Medicina interna sistematica, quinta edizione

Claudio Rugarli Professore Ordinario di Medicina Interna Università Vita-Salute S. Raffaele – Milano

Medicina interna sistematica QUINTA EDIZIONE

MASSON

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PARTE PRIMA

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO a cura di M. OBBIASSI, C. RUGARLI con la collaborazione, per l’anatomia patologica, di F. RADICE

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C A P I T O L O

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IPERTENSIONE ARTERIOSA M. C. BARBIERI

PREMESSE FISIOLOGICHE E GENERALITÀ Fattori fisici determinanti la pressione arteriosa Al fine di comprendere i meccanismi fisiologici che regolano la pressione sanguigna, è utile paragonare il sistema arterioso a un recipiente pieno di liquido, avente un foro di afflusso e uno di efflusso; il primo è rappresentato dall’aorta, attraverso cui il cuore pompa il sangue all’interno del recipiente, il secondo dalla moltitudine delle arteriole, attraverso cui il liquido lascia il sistema. In un modello di questo tipo, è evidente che variazioni a carico della pompa cardiaca o del calibro delle arteriole sono in grado di modificare la pressione all’interno del recipiente. I valori della pressione arteriosa possono essere, con una certa approssimazione, espressi con la formula: P=F×R dove la pressione P è data dal flusso F per la resistenza R. Il flusso è determinato dalla gettata cardiaca, la quale è sostanzialmente funzione di due fattori: il precarico e l’attività cardiaca. Il precarico è costituito dalla quantità di sangue che viene offerta alle camere cardiache durante la diastole; corrisponde al ritorno venoso. Esso dipende a sua volta da diversi fattori, il più importante dei quali è rappresentato dal volume ematico. L’attività cardiaca esprime l’efficienza della pompa all’interno del sistema. La resistenza R è data dalla formula: R=

8 L

 r4

dove  è la viscosità ematica, L è la lunghezza del tubo, r è il raggio medio arteriolare.

Di questi, nel caso della pressione arteriosa, L è trascurabile, in quanto la lunghezza delle arteriole è molto ridotta, mentre notevole importanza riveste il raggio arteriolare. I fattori in grado di influenzare in modo significativo la pressione arteriosa sono quindi essenzialmente quattro: il volume ematico, l’attività cardiaca, la viscosità del sangue e il raggio medio arteriolare. A. Volume ematico. È soggetto a variazioni diverse, le quali possono riguardare la parte corpuscolata o la parte fluida del sangue o entrambe. Diminuzioni critiche della massa circolante possono verificarsi in occasione di emorragie, con concomitante diminuzione della pressione arteriosa, che può giungere fino a un quadro di shock ipovolemico. Aumenti di volume a carico della parte corpuscolata si riscontrano per esempio nella policitemia, un’affezione caratterizzata da un aumento assoluto del numero dei globuli rossi. La componente fluida del sangue subisce delle modificazioni che sono strettamente legate alla concentrazione del sodio, il principale catione extracellulare. Il sodio è presente nel plasma alla concentrazione di 140 mEq/l ed è estremamente importante dal punto di vista osmotico, nel senso che sue variazioni in concentrazione sono in grado di aumentare o diminuire l’osmolalità plasmatica. Esistono diversi sistemi che regolano la concentrazione del sodio. Un primo sistema è rappresentato dal meccanismo della sete, che consente un aumentato apporto di acqua all’organismo dall’esterno, un secondo è costituito dalla secrezione dell’ormone antidiuretico, che agisce sui dotti collettori renali, rendendoli più permeabili all’acqua, e determinando ritenzione di acqua attraverso un maggior riassorbimento di questa rispetto ai soluti. L’attivazione di questi sistemi fa sì che un’aumentata quantità di sodio faccia aumentare la quantità di acqua nel compartimento extracellulare e, in seconda istanza, nel plasma, il quale si trova in

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equilibrio con esso: il risultato finale è costituito da un aumento della massa circolante e quindi della pressione sanguigna. È importante a questo punto osservare che esistono prove sperimentali del fatto che un’aumentata concentrazione di sodio nell’organismo aumenta la sensibilità delle arteriole agli stimoli costrittori. Accanto a questi meccanismi, bisogna prendere in considerazione anche la possibilità di una variazione non assoluta ma relativa della volemia, per ridistribuzione della massa sanguigna in determinati distretti. Per esempio, ha importanza il tono delle venule postcapillari. Bisogna tenere presente che le vene costituiscono il principale sistema di capacitanza dell’apparato circolatorio: il sangue risulta infatti distribuito per oltre il 50% all’interno del letto venoso. Se il tono venulare aumenta, la capacità complessiva del letto venoso diminuisce e questo fatto provoca una ridistribuzione del volume circolante, nel senso di un passaggio di liquidi verso l’area cardiopolmonare, con conseguente aumento del riempimento diastolico dei ventricoli e della gettata cardiaca. B. Attività cardiaca. È condizionata dal sistema autonomo vegetativo, attraverso il vago e il simpatico. Ai fini della regolazione della pressione arteriosa, la funzione più rilevante è svolta dal simpatico mediante la liberazione, a livello sinaptico, di sostanze neurormonali, la più comune delle quali è costituita dalla noradrenalina. In generale, esistono due tipi di recettori adrenergici,  e . A livello cardiaco i recettori  sono poco rappresentati. Per contro, i recettori , e specificamente i recettori 1, quando stimolati producono un aumento della frequenza e della forza di contrazione del cuore. Questo si traduce in un incremento della gettata cardiaca e, quindi, della pressione arteriosa. Un effetto contrario si avrà in caso di prevalenza dell’attività parasimpatica o di un danno intrinseco del muscolo miocardico. C. Viscosità ematica. Le modificazioni della viscosità ematica producono di fatto delle alterazioni pressorie di scarsa entità. Tra i fattori in grado di condizionare la viscosità del sangue, va citato per primo il rapporto tra plasma e globuli, il quale può essere alterato in caso di anemia in un senso, e di poliglobulia nell’altro. Un’altra causa di incremento della viscosità sanguigna è costituita dall’aumento nel plasma di determinate proteine, come si verifica nel mieloma multiplo o nel morbo di Waldenström. D. Raggio medio arteriolare. Costituisce il fattore più rilevante ai fini pressori, come può essere dedotto anche dalla formula fondamentale della resistenza, dalla quale risulta chiaro come il raggio appaia, al denominatore, elevato alla quarta potenza. I meccanismi che producono costrizione o, viceversa, dilatazione delle arteriole sono quindi di particolare importanza. Distinguiamo i fattori che influenzano il raggio medio arteriolare in tre categorie:

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• influenze neurovegetative • azione dell’angiotensina II • attività di sostanze agenti a livello locale. 1. Influenze neurovegetative. La muscolatura liscia delle arteriole è sottoposta al controllo del sistema neurovegetativo; anche in questo caso, come per il cuore, l’influenza fondamentale è data dal sistema simpatico, che agisce sui recettori  e . A livello arteriolare la stimolazione dei recettori  provoca una blanda dilatazione, mentre la stimolazione dei recettori  provoca vasocostrizione. L’attività prevalente è quella , e ciò equivale a dire che un importante stimolo simpatico porta a una riduzione del calibro arteriolare con concomitante aumento della pressione arteriosa. Il sistema parasimpatico ha invece un’attività vasodilatatrice, anche se quest’ultima è usualmente meno rilevante rispetto a quella opposta del simpatico. 2. Angiotensina II. Il raggio medio arteriolare è influenzato pure da vari mediatori solubili. Alcuni di questi hanno un effetto anche a distanza della sede nella quale sono prodotti (effetto endocrino). Questo è il caso dell’angiotensina II, sostanza derivata dall’angiotensina I (si veda di seguito) grazie all’azione di un enzima presente in tutte le cellule endoteliali, ma particolarmente a livello polmonare. L’angiotensina II è un potente vasocostrittore. 3. Sostanze agenti a livello locale. Altre sostanze agiscono invece solamente in stretta prossimità delle cellule che le hanno prodotte (effetto paracrino) e sono rilevanti nel determinare il calibro medio arteriolare in quanto sono generate nelle cellule endoteliali. Un’intensa attività vasocostrittrice (10 volte più potente di quella dell’angiotensina II) è esercitata dall’endotelina-1, membro di una famiglia di peptidi a 21 aminoacidi, dotati tutti di simili proprietà farmacologiche (ma probabilmente solo l’endotelina-1, che è formata nelle cellule endoteliali, è importante; non si sa dove venga sintetizzata l’endotelina-2, mentre l’endotelina-3 è principalmente associata con il sistema nervoso). L’endotelina-1 è formata a partire da un precursore di 38 o 39 aminoacidi per azione di un’endopeptidasi chiamata “enzima convertitore dell’endotelina”. La sua formazione è stimolata dall’epinefrina, dalla trombina e da altre sostanze e, in genere, è incrementata quando si verificano azioni lesive sull’endotelio. L’endotelina-1 ha certamente un ruolo in varie condizioni patologiche, ma è dubbio che contribuisca alla normale regolazione della pressione arteriosa. Il problema potrà essere meglio definito quando diverranno disponibili per la sperimentazione farmacologica degli inibitori dell’enzima convertitore dell’endotelina. Le cellule endoteliali producono anche una sostanza vasodilatatrice. Inizialmente indicata con il termine generico di EDRF (Endothelium-Derived Relaxing Factor, fattore rilassante di derivazione endoteliale), questa sostanza è stata identificata come ossido nitrico (NO2) ed è prodotta a partire dalla L-arginina. Questa scoperta è di grande interesse perché da tempo erano note le proprietà vasodilatatrici di vari nitrati (prototipo la ni-

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1 - IPERTENSIONE ARTERIOSA

troglicerina) impiegati a questo scopo in terapia medica. Oggi si può concludere che questi farmaci sono attivi in quanto possono condurre alla formazione di NO2 nelle pareti arteriose. Fisiologicamente, l’ossido nitrico è prodotto dalle cellule endoteliali per effetto dell’acetilcolina (e cioè dopo stimolazione parasimpatica) o come conseguenza dello stress longitudinale esercitato sulle pareti arteriose (cosiddetto “shear stress”; la parola inglese shear, in questo caso, significa che i diversi strati che compongono la parete arteriosa sono spostati longitudinalmente l’uno sull’altro). L’ossido nitrico ha sicuramente un ruolo nella regolazione della pressione arteriosa, in quanto la somministrazione ad animali da esperimento di analoghi della L-arginina che inibiscono la produzione di NO2 determina un effetto ipertensivo. All’endotelina-1 e all’ossido nitrico, che sono le più importanti sostanze vasoattive ad attività paracrina, se ne possono aggiungere altre che pur non essendo sprovviste di effetti generali sono probabilmente importanti soprattutto a livello locale. Tra le sostanze ad azione prevalentemente dilatatrice, vanno citate anzitutto le prostaglandine, derivati dall’acido arachidonico che possono venire considerati come degli ormoni a breve raggio d’azione. In particolare le prostaglandine della serie E (PGE) e I2 (prostaciclina) hanno un’azione prevalentemente dilatatrice, mentre i trombossani agiscono in senso contrario. Debbono infine venire ricordate le chinine, composti ad azione vasodilatatrice che vengono rilasciati a livello locale, in sede di infiammazione, e l’attività del sistema parasimpatico, anche se quest’ultima è usualmente meno rilevante rispetto a quella del simpatico.

E. Pressione massima e minima. Un ultimo dato di cui bisogna tenere conto nei fattori determinanti la pressione arteriosa è costituito dalla peculiarità del sistema cardiovascolare. In esso il cuore funziona come una pompa a intermittenza, provocando quindi modificazioni pressorie cicliche a livello vascolare. Tuttavia, il sistema vascolare non è rigido, ma è dotato di elasticità, che è evidente soprattutto a livello dell’arco aortico e dei grossi vasi; l’elasticità delle pareti è in grado di smorzare eccessive elevazioni di pressione legate alla sistole da un lato, ed è in grado di evitare eccessive cadute di pressione in diastole dall’altro. In sistole, infatti, i grossi vasi si dilatano, in diastole restituiscono forza all’interno del sistema con il ritorno elastico. L’intermittenza dell’azione cardiaca rende ragione della rilevazione dei valori pressori sistolici e diastolici, detti anche valori di pressione massima e minima; spiega inoltre la tendenza all’aumento della pressione sistolica e alla diminuzione della diastolica che si verifica con l’avanzare dell’età, quando un progressivo irrigidimento sclerotico dei vasi rende difettosa l’elasticità del sistema.

Sistemi di controllo della pressione arteriosa Il mantenimento dei valori pressori entro determinati limiti è essenziale per consentire un’adeguata perfusio-

ne di sangue a tutti i distretti corporei da un lato, ed evitare i danni vascolari provocati da una pressione troppo elevata dall’altro. Esistono dunque dei sistemi di regolazione della pressione sanguigna che possono agire con differente rapidità: entro pochi secondi, entro minuti, entro ore o giorni. Distinguiamo perciò meccanismi di controllo di prima linea, intermedi e a lungo termine. L’effetto dei primi è transitorio, mentre quello degli altri è duraturo. A. Meccanismi di controllo di prima linea. Come si è detto, questi entrano in funzione entro pochi secondi da possibili variazioni della pressione arteriosa, con il risultato di riportarla verso i suoi valori normali. I meccanismi di questo tipo sono tre: • baroriflessi arteriosi • ischemia del sistema nervoso centrale • attività di chemocettori arteriosi. 1. I baroriflessi arteriosi vengono messi in moto a partire da zone reflessogene presenti principalmente a livello del seno carotideo e, in seconda istanza, nell’arco aortico e nel ventricolo di sinistra. Queste zone “sentono” l’aumentata o diminuita sollecitazione meccanica che si ha quando si verificano delle variazioni della pressione in eccesso o in difetto ed inviano segnali adeguati al sistema nervoso centrale. Da quest’ultimo vengono emessi degli impulsi efferenti, attraverso il vago ed il simpatico. In presenza di valori pressori elevati, si ha un’inibizione del simpatico ed un’attivazione del vago, con conseguente riduzione della frequenza cardiaca e dilatazione arteriolare periferica. In caso contrario, si ha stimolazione del simpatico, con incremento dell’attività cardiaca e vasocostrizione periferica. Questo meccanismo, di tipo omeostatico, è finalizzato al mantenimento dei valori pressori a livelli i più costanti possibile. Esistono tuttavia delle eccezioni, o meglio il sistema è un poco più complesso di quanto finora descritto. Il sistema nervoso centrale è in grado di elaborare il tipo di segnali che gli vengono afferiti e di emettere a sua volta impulsi a questi adeguati: sarà per esempio differente il tipo di risposta nel caso che una pressione sistolica di 90 mmHg sia determinata da una brusca diminuzione della volemia, dovuta a un’emorragia, o piuttosto che una situazione pressoria del medesimo valore sia da attribuirsi a un meccanismo fisiologico nel corso del sonno. Nel primo caso si avrà una importante stimolazione del simpatico, mentre nel secondo non si verificherà alcuna controregolazione nervosa. In secondo luogo è opportuno rilevare che questo sistema sembra strutturato per intervenire nel breve periodo, onde affrontare variazioni nuove e repentine della pressione sanguigna. È dimostrato che con il passare del tempo il meccanismo sembra adeguarsi alle nuove condizioni variate: questo giustifica in parte lo stabilizzarsi di valori pressori elevati, una volta che questi siano occorsi. Questi riflessi sono molto importanti per evitare la caduta pressoria che si verificherebbe al passaggio dal clinostatismo all’ortostatismo, quando, per effetto della gravità, il sangue tenderebbe a dilatare, accumulandovi-

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si, i vasi venosi di capacitanza degli arti inferiori. I baroriflessi arteriosi assicurano una pronta vasocostrizione arteriolare e venulare che mantiene invariata la pressione, nonostante la variata posizione del corpo. Esistono d’altro canto persone, più facilmente in età avanzata, in cui questo sistema di regolazione è difettoso, e questo provoca una brusca caduta della pressione sanguigna al passaggio dalla posizione supina all’ortostatismo; questi pazienti sono soggetti ad episodi lipotimici, quando assumono la stazione eretta, per diminuito apporto di sangue al cervello, episodi che si risolvono con la caduta a terra, che ripristina una condizione di clinostatismo. 2. L’ischemia del sistema nervoso centrale si verifica ogni qual volta che, per effetto di una significativa diminuzione della pressione arteriosa, il flusso ematico al cervello diviene troppo basso per mantenere la normale attivazione dei neuroni cerebrali. Un centro nervoso situato nel bulbo risponde con un’intensa stimolazione simpatica che tende a riportare alla norma la pressione arteriosa. 3. I chemocettori arteriosi sono piccoli gruppi di cellule che sono raccolte in minuti ammassi (pochi millimetri di diametro) situati in prossimità dei barocettori. I chemocettori arteriosi inviano al sistema nervoso centrale segnali che inducono una stimolazione simpatica (e perciò una vasocostrizione e un aumento della pres-

Na+

Figura 1.2 - Rappresentazione schematica di un glomerulo renale. In grigio le cellule granulose dell’apparato iuxtaglomerulare e quelle della macula densa.

sione) ogni volta che percepiscono una diminuzione della pressione parziale di O2, o un aumento di quella di CO2 nel sangue arterioso. Sono particolarmente utili durante l’esercizio fisico, quando una dilatazione arteriolare a livello muscolare tenderebbe a far calare la pressione arteriosa. In queste circostanze i muscoli consumano O2 e producono CO2 creando le condizioni adatte per la stimolazione dei chemocettori.

Angiotensinogeno

Renina

Angiotensina 1

ACE2

Angiotensina 1-9

ACE

Angiotensina II

Aminopeptidasi Angiotensina 1-7

Angiotensina III

Figura 1.1 - Schema semplificato del sistema renina-angiotensina. (Da Boehm M., Nabel E.G.: Angiotensin-Converting Enzime 2. A new cardiac regulator. N. Engl. J. Med. 347: 1795, 2002, modificata.)

B. Meccanismi di controllo intermedi. Questi sono meccanismi che entrano in funzione entro alcuni minuti dall’instaurazione di variazioni della pressione arteriosa. Il più importante è rappresentato dal sistema renina-angiotensina (Fig. 1.1). Il merito della scoperta di questo sistema di regolazione va al fisiologo Goldblatt, il quale fu in grado di dimostrare che la riduzione mediante pinzatura del calibro dell’arteria renale è in grado di determinare nel cane l’insorgenza di un’ipertensione arteriosa. Tale ipertensione è mediata dalla liberazione di una sostanza prodotta dall’apparato iuxtaglomerulare renale e perciò denominata renina. In realtà la renina è prodotta a partire da un precursore originale, chiamato preprorenina che viene degradato a formare un precursore intermedio, detto prorenina. La preprorenina è sintetizzata e convertita a prorenina nelle cellule iuxtaglomerulari e in molti altri tessuti, quali il cervello, le cellule endoteliali del sistema vascolare periferico, le gonadi, la midollare e la corticale del surrene. La produzione di renina può perciò avvenire in molte sedi nell’organismo, ma l’apparato iuxtaglomerulare resta la più importante. La figura 1.2 mostra in modo schematico la struttura di tale apparato, di cui fanno parte le cellule granulose, presenti nella parte terminale dell’arteriola afferente, e le cellule della macula densa, che si trovano nel contesto del tubulo contorto prossimale, nella sua porzione

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terminale, quando questo torna a livello del glomerulo renale. Le cellule del primo tipo sono destinate alla produzione di renina, che viene sintetizzata e liberata in rapporto a determinati, opportuni stimoli. Questi stimoli sono rappresentati da: • eccitazione del barostato renale, funzione che viene esercitata dalle cellule granulose dell’arteriola afferente; a una ridotta pressione di perfusione corrisponde un’aumentata produzione di renina, mentre il contrario avviene se i livelli pressori sono aumentati; • attività di feed-back negativo esercitate dall’angiotensina II e dal potassio dietetico, un eccesso del quale sopprime la produzione di renina; • azione del sistema simpatico, attraverso la stimolazione dei recettori -adrenergici, che inducono la produzione di renina; • contenuto di sodio a livello tubulare. Il sodio viene largamente riassorbito a livello del tubulo prossimale; se il carico di sodio al termine del tubulo prossimale è ridotto, viene emesso un segnale che stimola la produzione di renina. La funzione della macula densa è dunque quella di sensore della concentrazione di sodio al termine del tubulo contorto prossimale. Il sistema renina-angiotensina riveste una notevole importanza nella regolazione della pressione arteriosa. La renina è un enzima proteolitico, che agisce su un substrato prodotto dal fegato, l’angiotensinogeno, staccandone un decapeptide denominato angiotensina I. Tale sostanza perde due residui aminoacidici della sua molecola ad opera di un enzima, l’enzima convertitore (che viene prodotto soprattutto a livello polmonare) e si forma un octapeptide molto potente, l’angiotensina II. Dall’angiotensina II ha origine un eptapeptide, l’angiotensina III, che è dotata della stessa attività dell’angiotensina II, ma è presente in piccole quantità e gioca un ruolo poco rilevante rispetto alla preminente angiotensina II. Quest’ultima ha diverse azioni importanti. La prima consiste in un’attività vasocostrittrice diretta, con riduzione del raggio medio arteriolare e conseguente aumento della pressione sanguigna. L’attività vasocostrittrice dell’angiotensina II ha importanti effetti a livello renale, dove questa sostanza provoca una riduzione del filtrato glomerulare per “raggrinzimento” dei glomeruli e diminuzione della loro superficie filtrante. La contrazione della parete arteriolare a monte delle arteriole efferenti determina una riduzione della pressione in questi vasi e facilita il riassorbimento di sodio e acqua nei tubuli prossimali. Infatti, i capillari che circondano i tubuli prossimali derivano dalle arteriole efferenti e l’azione di richiamo sul fluido assorbito attivamente nei tubuli prossimali è tanto maggiore quanto più bassa è la loro pressione idrostatica, in relazione alla pressione osmotica delle proteine che vi sono contenute. L’effetto netto è una riduzione della diuresi e dell’escrezione del sodio. Un’altra azione fondamentale è quella svolta a livello della corteccia surrenalica, dove l’angiotensina II sti-

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mola la produzione di aldosterone. Questo ormone è di primaria importanza nella determinazione del riassorbimento del sodio e dell’acqua a livello del tubulo distale del rene. Il sodio urinario, sfuggito al riassorbimento nelle parti più a monte del nefrone, viene scambiato con altri ioni, e in prima istanza con il potassio, che viene così escreto, e secondariamente con l’H+, che viene ricavato in loco dalla reazione H2O e CO2, mediata dall’enzima anidrasi carbonica. Si forma acido carbonico, dissociato in H+ e HCO3–, e l’H+ che si ottiene viene scambiato con il sodio. Questo processo di riassorbimento del sodio è dunque promosso e condizionato dagli ormoni della corteccia surrenalica ad azione mineralattiva, primo fra tutti l’aldosterone. Un aumentato riassorbimento di sodio provoca aumento del riassorbimento dell’acqua, quindi un aumento della massa circolante e di qui della pressione arteriosa. Bisogna inoltre tenere presente che il sodio trattenuto aumenta la sensibilità delle arteriole a stimoli di costrizione, contribuendo quindi ulteriormente ad incrementare i valori pressori. L’incremento della pressione arteriosa per effetto dell’angiotensina II è dovuto anche a un terzo meccanismo e cioè all’inattivazione di due peptidi vasodilatatori, la bradichinina e la kallidina. È per questa ragione che, sia pure raramente, la terapia con inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE inibitori) può comportare degli edemi dovuti ad eccesso di attività di questi peptidi. Un’azione molto importante dell’angiotensina II si esercita a livello del cuore, dove induce ipertrofia e fibrosi miocardica. Una serie di studi ha dimostrato che gli ACE inibitori prevengono la fibrosi miocardica e migliorano il rimodellamento ventricolare dopo infarto del miocardio e nello scompenso cardiaco. Un particolare importante è che l’angiotensina II può essere direttamente generata nelle cellule endoteliali dei vasi del miocardio dopo che questo ha subito un’ingiuria di qualsiasi tipo. Questo è un caso particolare di un meccanismo più generale (la diretta produzione di angiotensina II da parte dei vasi nei tessuti danneggiati) che interessa in modo particolare anche il rene. Non si deve, però, pensare che l’attività di questo sistema sulla pressione arteriosa e sul cuore si esaurisca in questi effetti diretti: in realtà la situazione è più complicata. È stato infatti di recente dimostrato che accanto al classico enzima convertitore dell’angiotensina, ne esiste un secondo, ACE2, che agisce sull’angiotensina I, principalmente nel rene e nel cuore, e che induce la formazione di un nonapeptide, angiotensina 1-9, che, per effetto del classico ACE, diviene un eptapeptide, angiotensina 1-7, che è un vasodilatatore (si veda la Fig. 1.1). Perciò, l’effetto dell’angiotensina I è ambivalente. Da un lato attraverso l’angiotensina II e il suo prodotto angiotensina III ha una attività vasocostrittrice, ma dall’altro attraverso l’angiotensina 1-7 ha una attività opposta. Questa duplicità non è una novità nei sistemi biologici e ha l’evidente fine di moderare le punte eccessive dell’attività prevalente, che nel sistema renina-angiotensina ha il compito di preservare i livelli della pressione arteriosa. Tuttavia la conoscenza del-

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l’ACE2 presenta aspetti molto interessanti per comprendere la propensione geneticamente determinata all’ipertensione arteriosa. Per quanto riguarda gli effetti sul cuore, esistono dei modelli nel topo che suggeriscono che l’ACE2 cooperi con l’ACE classico nel determinismo dei già descritti effetti nocivi indotti sul miocardio dall’angiotensina II. Perciò, da questo punto di vista, non sembra che l’attività del sistema renina-angiotensina sia ambivalente. Un altro aspetto importante del sistema renina-angiotensina deve essere ricordato. Infatti, la sua attivazione induce nelle cellule endoteliali la produzione di specie reattive dell’ossigeno, almeno in parte attraverso l’azione delle ossidasi legate a NADH e NADPH presenti sulla membrana di queste cellule. Il risultato è un’incrementata degradazione dell’ossido nitrico da parte di queste specie reattive dell’ossigeno e una menomazione della vasodilatazione indotta dall’attività endoteliale. Sembra che questo effetto possa essere contrastato da un antiossidante come l’acido ascorbico. L’efficienza del sistema renina-angiotensina per effetto di soli meccanismi vasocostrittori (e cioè indipendentemente da variazioni nell’escrezione di sodio) comporta una correzione delle variazioni della pressione arteriosa compresa tra metà e due terzi. L’efficienza è però completa se si aggiunge l’effetto che la consensuale produzione di aldosterone esercita sull’escrezione di sodio. Esistono altri meccanismi intermedi di regolazione della pressione arteriosa che si verificano quando questa aumenta. Uno è rappresentato dal cosiddetto rilasciamento da stiramento, ossia da un rilasciamento della muscolatura liscia arteriolare per effetto dello stiramento prolungato di questi vasi indotto dalla sollecitazione meccanica, dovuta all’aumento della pressione. Questo rilasciamento incrementa il raggio medio arteriolare e tende a ridurre la pressione. Un altro meccanismo è conseguente all’aumentata filtrazione di fluido attraverso la parete dei capillari, causata dalla maggiore pressione idrostatica alla loro estremità arteriosa che si ha quando sale la pressione arteriosa sistemica. Questa aumentata filtrazione tende a ridurre la volemia e a fare scendere la pressione.

C. Meccanismi di controllo a lungo termine. I meccanismi di controllo di prima linea ed intermedi non sono in grado di correggere completamente le possibili variazioni della pressione arteriosa, ma debbono essere considerati come dei dispositivi di sicurezza che, entrando rapidamente in funzione, evitano che i valori pressori si discostino troppo da quelli normali. Il solo meccanismo di controllo che è in grado di ovviare in maniera completa alle variazioni di pressione è quello a lungo termine che è legato alla capacità del rene di eliminare più acqua e sodio di quanto ne venga introdotto nel caso di aumenti pressori, e di eliminarne meno se la pressione invece è diminuita. Questo meccanismo entra in funzione non prima di un’ora dal momento nel quale la pressione varia e mantiene il divario tra eliminazione ed introduzione di acqua e di sodio fino a quando i valori di pressione non sono ritornati normali. A

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questo punto, eliminazione ed introduzione si equilibrano nuovamente. Il processo (e perciò l’aggiustamento totale della pressione) si completa in 2-4 giorni, ma in condizioni di instabilità circolatoria, come nell’incipiente scompenso cardiaco, può richiedere anche alcune settimane. Il meccanismo fondamentale di questa regolazione è la cosiddetta natriuresi da pressione. Quando la pressione arteriosa sale, si verifica conseguentemente un aumento dell’escrezione di sodio (natriuresi) che, a sua volta, tende a ridurre la pressione e a riportarla ai valori precedenti. Infatti, la perdita di sodio riduce la massa circolante e rende la muscolatura liscia arteriolare meno sensibile agli stimoli vasocostrittivi. La natriuresi da pressione è solo parzialmente spiegata da una riduzione della produzione di renina e dipende da meccanismi non ancora totalmente chiariti. Una possibilità è che il fenomeno sia totalmente emodinamico. L’aumento di pressione incrementa di per sé il filtrato glomerulare; inoltre, se la pressione è aumentata anche nelle arteriole efferenti, il riassorbimento di sodio e di acqua nei tubuli, pur essendo maggiore in assoluto (come conseguenza dei più elevati valori di filtrato glomerulare), è di grado minore se calcolato come frazione del filtrato glomerulare (per ragioni opposte a quelle che abbiamo esposto a proposito dell’azione antidiuretica dell’angiotensina II). Calcolando che la quantità di liquido che filtra attraverso i glomeruli e che viene riassorbita nei tubuli è notevolmente superiore al volume urinario, è comprensibile che piccolissime variazioni di questi parametri possano avere importanza nel determinare sostanziali modificazioni nell’escrezione del sodio. Un altro meccanismo che è stato considerato è la produzione di ormoni natriuretici che può verificarsi quando sale la pressione arteriosa. Uno di questi è stato di recente identificato ed è chiamato “fattore natriuretico atriale” o “atriopeptina”. È un polipeptide derivato da un precursore contenuto in granuli secretori che si trovano nei miociti degli atri. Esso viene rilasciato quando gli atri sono distesi (come può capitare quando è aumentata la massa circolante o quando questa viene “centralizzata” per contrazione dei piccoli vasi, comprese le venule) ed agisce incrementando il filtrato glomerulare ed inibendo la secrezione di renina e aldosterone (altre sue azioni sono una dilatazione arteriosa e venulare). In realtà, dopo questo primo ormone natriuretico, detto “peptide natriuretico di tipo A”, ne sono stati scoperti altri due, denominati di tipo B e di tipo C, prodotti rispettivamente dai ventricoli cardiaci quando aumenta la pressione telediastolica e dai vasi sanguigni in conseguenza dello stress longitudinale sulle pareti arteriose (“shear stress”). Tra questi particolarmente importante è il peptide natriuretico di tipo B che ha un ruolo vantaggioso nello scompenso cardiaco, in quanto modera alcuni effetti (la stimolazione simpatica, l’attivazione del sistema renina-angiotensina, la produzione di endotelina-1) utili per mantenere i livelli della pressione arteriosa in presenza di una diminuzione della gettata cardiaca, ma a lungo andare dannosi per il miocardio.

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CLASSIFICAZIONE L’ipertensione arteriosa viene definita da un aumento dei livelli pressori al di sopra dei valori che sono comuni nella popolazione normale. Dire quali valori debbano essere definiti eccessivi non è facile, dal momento che la pressione arteriosa della popolazione presenta delle variazioni che sono in rapporto a diversi fattori, tra i quali rilevanti sono l’età, il sesso e la razza. Così, gli studi di G. Pickering hanno potuto evidenziare come non sia possibile tracciare una linea di demarcazione netta tra persone che possono venire definite ipertese e persone che possono venire definite normotese. In una rappresentazione grafica non è possibile identificare due picchi, uno per l’ipotetico gruppo di sani e l’altro per i presunti ammalati. Ci si trova di fronte a una sola curva ad andamento gaussiano, in cui il numero di soggetti che presentano valori che si discostano poco dai valori medi è molto elevato, mentre il numero di coloro che hanno valori di pressione via via più lontani dalla media è sempre più piccolo. È tuttavia dimostrato da estesissimi studi retrospettivi effettuati da compagnie assicuratrici, che a valori pressori elevati corrisponde un’aspettativa di vita che è ridotta in modo direttamente proporzionale all’aumento dei livelli della pressione arteriosa. Attualmente si tende a considerare l’ipertensione arteriosa non come una malattia in senso stretto, quanto piuttosto come un fattore di rischio per l’insorgenza di malattie, e specificamente di affezioni cardiovascolari (cardiopatia ipertensiva, incidenti vascolari cerebrali, insufficienza renale). L’aumento dei valori pressori può riguardare sia i livelli della pressione sistolica che quelli della pressione diastolica. Esistono infatti condizioni cliniche in cui si ha un incremento della sola pressione massima e forme in cui si ha un aumento sia della pressione massima che di quella minima. Questo è naturalmente in rapporto agli eventi patogenetici di volta in volta chiamati in causa: è importante ricordare che l’attività cardiaca e il volume ematico condizionano soprattutto la pressione sistolica, mentre sulla diastolica agiscono essenzialmente i fattori influenzanti le resistenze periferiche, quindi la viscosità ematica, ma soprattutto le resistenze arteriolari determinate dal raggio medio arteriolare. Si tratta, naturalmente, di una distinzione in parte artificiosa in quanto gli effetti dei diversi meccanismi si ripercuotono su entrambe le componenti pressorie. Per la definizione di ipertensione sarebbe certamente più conveniente poter fare riferimento a un solo valore numerico. In teoria questo potrebbe essere rappresentato dalla pressione arteriosa media, della quale una stima approssimativa potrebbe essere ottenuta aggiungendo al valore della pressione minima un terzo del valore della pressione differenziale (differenza tra pressione massima e pressione minima). Tuttavia, la constatazione che anche il solo aumento della pressione sistolica costituisce un fattore di rischio rende poco utile il riferimento alla pressione media.

È quindi essenziale, nella definizione di un soggetto iperteso, tenere conto sia dei valori di pressione sistolica che diastolica. Le alterazioni considerate significative sono quelle che indagini epidemiologiche hanno evidenziato comportare un aumentato rischio di malattie dell’apparato cardiovascolare. Tali valori sono stati stabiliti da organizzazioni mediche internazionali e variano in rapporto all’età. Per soggetti di età superiore ai 45 anni si parla di ipertensione sistolica per livelli di pressione massima ≥ 160 mmHg e di pressione sicuramente normale per valori di pressione massima ≤ 140 mmHg. I soggetti con valori pressori intermedi vengono definiti come portatori di un’ipertensione “borderline”. Per i soggetti di età inferiore ai 45 anni la pressione massima viene considerata sicuramente normale al di sotto dei 130 mmHg. Per quanto riguarda la pressione minima si parla di ipertensione diastolica per valori ≥ 90 mmHg. Per ipertensione labile si intende una condizione caratterizzata dal riscontro alternativo di valori pressori normali o alterati in occasione di ripetuti controlli. Una classificazione di tutte le forme d’ipertensione arteriosa è riportata nella tabella 1.1.

Ipertensione sistolica A. Arteriosclerosi dell’arco aortico. Si tratta di un fenomeno che si verifica piuttosto comunemente con Tabella 1.1 - Classificazione dell’ipertensione arteriosa. Ipertensione sistolica Arteriosclerosi dell’arco aortico Insufficienza aortica Anemia Fistole arterovenose Ipertiroidismo Ipertensione sistodiastolica

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Ipertensione essenziale  95% Ipertensione secondaria  5% Endocrina – Feocromocitoma – Iperaldosteronismo primitivo (morbo di Conn) – Sindrome di Cushing – Sindromi adrenogenitali – Acromegalia Renale – Renovascolare – Parenchimatosa: glomerulonefrite acuta glomerulonefrite cronica pielonefrite cronica rene policistico nefropatia diabetica nefropatia da farmaci – Tumori secernenti renina Neurogena Coartazione aortica Pre-eclampsia Policitemia Ipertensione da farmaci

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l’avanzare dell’età. L’aumento della rigidità delle pareti aortiche non consente il fisiologico smorzamento dell’onda sfigmica, e non si ha, durante la diastole, la restituzione dell’energia elastica accumulata in sistole. In queste circostanze si ha un aumento della pressione massima e una diminuzione della minima. B. Insufficienza aortica. È, per definizione, l’incapacità da parte delle valvole semilunari aortiche di impedire un flusso retrogrado dall’aorta: in diastole esse consentono al sangue di refluire dall’aorta in ventricolo sinistro, e questo comporta una diminuzione delle resistenze periferiche, quindi della pressione minima; il ventricolo di sinistra, pertanto, ad ogni sistole, deve pompare all’interno del sistema arterioso non solo il sangue che gli giunge dall’atrio sinistro, ma anche quello rigurgitato dall’aorta in diastole; una quantità quindi globalmente maggiore, in grado di provocare un aumento della pressione massima. C. Anemia. Una marcata diminuzione del numero di globuli rossi determina una riduzione della viscosità ematica, quindi delle resistenze periferiche e della pressione diastolica. D’altro canto, il mantenimento di una normale ossigenazione dei tessuti richiede l’apporto di una quantità di sangue maggiore nell’unità di tempo: si ha pertanto un aumento dell’attività cardiaca e conseguentemente della pressione sistolica. In corso di anemie gravi, in rapporto alla diversa combinazione dei fattori sopracitati, si può avere un aumento della pressione massima con valori della pressione minima normali o ridotti. D. Fistole arterovenose. Si tratta di alterazioni congenite o acquisite, spesso dovute a traumi, in conseguenza delle quali si stabilisce un cortocircuito tra un’arteria e una vena, con l’esclusione del distretto arteriolare e capillare: questo comporta una riduzione delle resistenze periferiche e quindi della pressione diastolica, ed un conseguente meccanismo di compenso caratterizzato da un aumento dell’attività cardiaca e della pressione sistolica. E. Ipertiroidismo. Gli ormoni tiroidei in eccesso esercitano un duplice effetto sulla pressione arteriosa. In primo luogo agiscono direttamente a livello cardiaco, condizionando un aumento dell’attività cardiaca. In secondo luogo agiscono sinergicamente con la stimolazione dei recettori -adrenergici determinando una dilatazione che riguarda soprattutto le arteriole muscolari, con riduzione delle resistenze periferiche e della pressione diastolica.

Ipertensione sistodiastolica L’ipertensione arteriosa sistodiastolica non riconosce, nella gran parte dei casi, un’eziologia chiaramente determinabile. In circa il 95% dei pazienti non è possibile porre in evidenza il o i fattori eziopatogenetici in grado di spiegare il perché dell’aumento dei valori pressori.

Questa limitazione diagnostica viene definita con il termine “ipertensione essenziale”, il quale di per sé tende a dare credito ad una giustificazione intrinseca dell’evento stesso, mentre è chiaro che esistono delle cause, anche se a noi non chiare e probabilmente molteplici, le quali rendono ragione dell’insorgenza della malattia: si tratta verosimilmente di un disturbo dei meccanismi di regolazione della pressione arteriosa. Per quanto riguarda la discussione sui possibili fattori responsabili dell’instaurarsi di un’ipertensione arteriosa essenziale, si rimanda al paragrafo ad essa dedicato. Qui importa ricordare che la diagnosi di ipertensione essenziale è una diagnosi di esclusione: può quindi venire posta solo e soltanto quando siano state escluse tutte le altre ragioni di aumento dei livelli pressori. In circa il 5% dei casi è infatti possibile stabilire con certezza l’eziologia della malattia: si tratta delle ipertensioni cosiddette secondarie, che si verificano cioè nel contesto di, o a causa di, altre affezioni.

IPERTENSIONE ARTERIOSA ESSENZIALE Viene definita “essenziale” un’ipertensione arteriosa per la quale non sia individuabile un chiaro fattore eziologico. L’ipertensione essenziale è perciò caratterizzata negativamente e non è escluso che si tratti di un’entità nosologica eterogenea. È tuttavia possibile darne una definizione positiva, anche se generica, ricordando che si tratta di una condizione caratterizzata da un’alterata regolazione dei meccanismi che controllano la pressione arteriosa. Una questione preliminare è se l’ipertensione arteriosa essenziale debba essere o no considerata una malattia. In realtà, tenendo conto del fatto che la maggior parte degli ipertesi essenziali è assolutamente priva di sintomi, è forse corretto considerare l’ipertensione essenziale più che come una malattia autonoma, come un fattore di rischio di altre malattie: emorragie cerebrali, aneurismi dissecanti, insufficienza cardiaca da sovraccarico ventricolare sinistro, cardiopatia ischemica e altre lesioni su base aterosclerotica (si veda in seguito). L’ipertensione arteriosa essenziale è di gran lunga la forma più frequente di ipertensione arteriosa, rappresentando circa il 95% di tutte le ipertensioni. La sua prevalenza è molto notevole. Si stima che negli USA esistano circa 60 milioni di ipertesi. Su una popolazione di circa 218 milioni di abitanti, questo corrisponde ad una prevalenza attorno al 28% (1). Naturalmente, valutazioni epidemiologiche di questo tipo sono influenzate dai livelli di pressione arteriosa che sono convenzionalmente assunti come limite della normalità. (1) Prevalenza di una malattia = numero totale di individui portatori di una determinata condizione morbosa in un dato momento. Incidenza di una malattia = numero di nuovi casi di una determinata condizione morbosa che si verificano in un determinato intervallo di tempo (usualmente 1 anno).

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Nell’estesa valutazione epidemiologica compiuta nella cittadina statunitense di Framingham si accertò che la prevalenza dell’ipertensione arteriosa era di circa il 20% se si consideravano i valori pressori più elevati di 165/95 e del 45% se si allargava la definizione di ipertensione ai valori superiori a 140/90. Tenendo conto che l’ipertensione arteriosa essenziale costituisce il 95% di tutte le ipertensioni arteriose, si vede che la sua prevalenza doveva essere, su questa popolazione, del 19 e del 43% rispettivamente. A. Eziopatogenesi. Non è facile individuare l’eziopatogenesi dell’ipertensione arteriosa essenziale, probabilmente perché la sua genesi è multifattoriale e diversi meccanismi possono giocare un ruolo differente nei singoli individui. Esiste, tuttavia, a questo proposito una notevole letteratura e molte nozioni meritano di essere ricordate. Distingueremo, tuttavia, i fatti (accertati in campo umano o in modelli animali) e le teorie, che da questi sono state ricavate. 1. Fatti. • Associazione con l’età e con altri fattori. Nelle popolazioni occidentali la pressione arteriosa tende ad aumentare con l’età, gradualmente negli uomini, bruscamente, dopo la menopausa, nelle donne. In accordo con questo fatto, l’ipertensione essenziale è rara nei giovani e tende ad esordire in età media. Altri fattori associati con l’ipertensione essenziale sono l’obesità, l’iperuricemia, il diabete mellito e le iperlipoproteinemie. Questi ultimi sono tutti fattori di rischio per l’aterosclerosi (Cap. 3). • Ruolo dell’ereditarietà. Esiste una sicura propensione in alcune famiglie a sviluppare l’ipertensione essenziale. Il carattere non può essere collegato con un singolo gene trasmesso secondo le leggi di Mendel, ma è più verosimilmente legato ad influenze genetiche multiple. È molto interessante rilevare che, selezionando ceppi inbred di ratti, è stato possibile isolarne certi che sono ereditariamente ipertesi (ceppi Dahl, Milano, Okamoto). Alcuni di questi ratti diventano ipertesi solo dopo somministrazione di un eccesso di sale, ma altri lo fanno spontaneamente. Comunque, quando il rene di un giovane ratto di un ceppo normoteso viene trapiantato a un giovane ratto di un ceppo iperteso, quest’ultimo non sviluppa l’ipertensione. Il contrario avviene se il rene di un animale di un ceppo iperteso viene trapiantato a un ratto normoteso. Ossia, l’ipertensione segue il rene. I reni dei ceppi di ratti ipertesi sono caratterizzati da un difetto nella capacità di eliminare il sodio. Anche nell’uomo studi su gemelli monozigoti e dizigoti, normotesi, hanno dimostrato che la capacità di eliminare attraverso i reni un carico di sodio è geneticamente determinata. In parenti di primo grado di ipertesi si è visto che l’escrezione urinaria di sodio, dopo una lenta infusione di soluzione salina, è minore che di norma. È perciò verosimile che anche nell’uomo la propensione geneticamente determinata a sviluppare l’ipertensione essenziale sia, almeno in parte, collegata con una ridotta capacità dei reni ad eliminare il sodio.

11 Studi recenti hanno meglio precisato i condizionamenti genetici che facilitano livelli elevati di pressione arteriosa. In ratti è stato individuato un gene denominato BP1 (BP da “Blood Pressure”) che ha un’importante influenza sulla pressione arteriosa e che è collocato sul cromosoma 10, in stretta vicinanza con il gene che codifica l’enzima convertitore della angiotensina. Nell’uomo studi del genere sono più difficili, ma si è visto che giovani ipertesi i cui genitori erano pure ipertesi (e nei quali la componente genetica dell’ipertensione è presumibilmente più alta di quella ambientale) hanno nel plasma più alte concentrazioni di angiotensinogeno, cortisolo e 18-idrossi-corticosteroidi. Studi con tecniche di biologia molecolare hanno dimostrato in questi soggetti una frequenza significativamente più elevata di omozigosità per una certa variante di un gene che codifica per un recettore dei glicocorticoidi.

• Apporto dietetico di sodio. Il fabbisogno minimo di sodio per un adulto è di circa 400 mg al giorno. La dieta media di un abitante dei paesi sviluppati ne contiene una quantità da 10 a 25 volte superiore: un terzo aggiunto con la saliera e due terzi facenti parte del contenuto naturale degli alimenti. Fisiologicamente, il sistema renina-angiotensina e la natriuresi da pressione sono tanto efficienti che è possibile ingerire con gli alimenti tanto modestissime quantità di sale quanto dosi 50 volte più elevate senza che si abbiano variazioni della pressione. Tuttavia, studi epidemiologici compiuti su varie popolazioni hanno dimostrato che l’ipertensione essenziale è più frequente nelle popolazioni che, mediamente, hanno un maggior consumo dietetico di sale. Molto più difficile è dimostrare la correlazione tra apporto dietetico di sale e ipertensione essenziale nell’ambito delle singole popolazioni. Comunque, vari studi epidemiologici dimostrano che quando l’apporto dietetico di sodio è inferiore a 70 mEq al giorno (circa 1,6 g), ben poche persone sviluppano ipertensione arteriosa. • Influenza del sistema simpatico. L’aumento della pressione arteriosa dovrebbe esercitare un effetto deprimente sul tono del sistema simpatico attraverso la stimolazione delle zone reflessogene (barocettori) dell’arco aortico e del seno carotideo (baroriflessi). Perciò nella ipertensione essenziale l’attività del sistema simpatico dovrebbe risultare ridotta se i baroriflessi funzionassero normalmente. In realtà questo non avviene. Esistono due possibilità: a) potrebbe esistere un difetto primitivo nella sensibilità delle zone reflessogene dell’arco aortico e del seno carotideo e questa potrebbe essere la causa della ipertensione; b) il difetto di funzionamento dei baroriflessi potrebbe essere secondario all’ipertensione. La prima possibilità sembra esclusa dal confronto tra le caratteristiche cliniche dell’ipertensione essenziale e l’ipertensione che può essere realizzata sperimentalmente in cani cui vengano sezionate le vie afferenti provenienti dai barocettori arteriosi. Al contrario, la seconda possibilità sembra del tutto accettabile essendo stato dimostrato, in animali resi sperimentalmente ipertesi, che i baroriflessi vanno incontro ad un processo definito di “resetting” (parola inglese malamente traducibile come “risistemazione”), ossia si comportano come un meccanismo termostatico che venga portato ad un livello più elevato.

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Si è detto che negli ipertesi essenziali l’attività del sistema simpatico non è ridotta. Al contrario, esistono dati i quali fanno pensare che essa sia più elevata che di norma. Per esempio, gli ipertesi essenziali hanno, in media, una frequenza cardiaca leggermente più alta rispetto ai normotesi. Sembra che nell’ipertensione essenziale vi sia un aumento della noradrenalina nel plama e che vi sia una maggiore sensibilità dei vasi all’attività costrittrice della noradrenalina. Vari farmaci che interferiscono con l’attività del sistema simpatico hanno effetti terapeutici notevoli nell’ipertensione essenziale. Curiosamente sembra esistere una relazione tra la sensibilità all’apporto dietetico di sodio e l’attività del sistema simpatico. Studi in soggetti con ipertensione moderata hanno dimostrato che solo alcuni tendono ad avere una modificazione della pressione arteriosa consensuale con l’apporto dietetico di sodio (pazienti sodiosensibili), mentre in altri la pressione non viene modificata da queste variazioni dietetiche (pazienti sodioresistenti). La risposta pressoria alla noradrenalina è in media doppia nei soggetti sodio-sensibili rispetto a quelli sodio-resistenti. Si suppone che la sensibilità al sodio sia una conseguenza dell’ipersensibilità alle catecolamine. • Influenze psichiche. È notorio che in molti soggetti la misurazione della pressione arteriosa in ambienti estranei (per es., in ospedale), o da parte di persone con le quali non esiste familiarità, fa registrare valori più alti che d’abitudine, talora anche in misura sensibile. Curiosamente, questa pseudoipertensione si osserva più spesso in soggetti che non hanno segni oculari o elettrocardiografici attribuibili ad ipertensione. Si tratta perciò di una particolare reazione di difesa che è una testimonianza della capacità del sistema nervoso centrale di influenzare i livelli della pressione arteriosa. È stato anche dimostrato che l’esecuzione mentale di complicati calcoli matematici tende ad innalzare la pressione arteriosa, mentre vi è qualche segnalazione sul fatto che la pressione possa essere ridotta con il biofeed-back o con la meditazione trascendentale. Qual è quindi il ruolo dei fattori psichici nella genesi dell’ipertensione essenziale? Esistono studi animali molto indicativi a favore di questa possibilità. Quando dei ratti sono sottoposti a ripetuti ed inevitabili stimoli disturbanti, essi presentano valori pressori più elevati rispetto ad animali di controllo lasciati tranquilli, e questo effetto è mediato da un’iperattività del sistema simpatico. Nell’uomo, tuttavia, è molto difficile affermare che meccanismi simili possano essere operanti. Non si è dimostrata alcuna associazione tra l’ipertensione arteriosa e le sindromi psichiatriche definite. Studi eseguiti in Gran Bretagna ed in Svezia hanno dimostrato che gli ipertesi tendono ad accusare disagi (e a lamentarsi) meno dei normotesi. Potrebbe, tuttavia, anche darsi che l’ipertensione derivi proprio dalla repressione dell’espressione dei propri disagi. Il problema è di soluzione non agevole, considerando la difficoltà di eseguire studi ben controllati su questo argomento, e la facilità con la quale, in questo campo, si possono costruire delle ipotesi ad hoc.

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2. Teorie. Una teoria generale dell’eziopatogenesi dell’ipertensione essenziale può essere sviluppata tenendo conto dei dati sperimentali e clinici che assegnano un ruolo al rene, indipendentemente dalla preesistente presenza di una nefropatia (in tal caso la ipertensione non sarebbe più essenziale, ma secondaria). In realtà la ipertensione essenziale è un disordine complesso e probabilmente non ha una singola causa. Tuttavia, passi significativi sono stati fatti nella comprensione di una importante variante di questa condizione, definita ipertensione sensibile al sodio, ossia tale da moderarsi con un restrizione dell’apporto di questo elemento. Questa forma di ipertensione è meno comune nei giovani ipertesi, ma è abbastanza frequente negli ipertesi di età più matura e rappresenta un interessante modello per comprendere l’ipertensione essenziale. Si è parlato precedentemente della natriuresi da pressione, ossia del fatto che l’aumento della pressione arteriosa incrementa la natriuresi, ma la pressione che conta non è in realtà quella arteriosa sistemica, ma quella intrarenale, anche se ordinariamente le due pressioni si comportano parallelamente. In realtà la regolazione della pressione nei vasi sanguigni all’interno dei reni è sottoposta a una fine regolazione per il combinarsi di influenze vasocostrittrici e vasodilatatrici. Ai fini del presente discorso quelle che contano non sono tanto le influenze vasomotorie che coinvolgono i reni nel contesto di reazioni sistemiche, quanto quelle che hanno luogo a livello locale e che quindi possono modificare la percezione renale della situazione pressoria sistemica. Ossia, se i vasi renali sono costretti si avrà un calo della pressione a valle della costrizione e il segnale rappresentato dalla pressione arteriosa sistemica verrà attutito. Una vasocostrizione intrarenale può verificarsi per la produzione locale di angiotensina II, che può avvenire quando si verificano fenomeni lesivi a carico dei reni, o per la liberazione di endotelina-1. Gli stimoli vasodilatatori ad azione intrarenale sono forniti dalla sintesi di ossido nitrico, di kallikreina, di prostaglandine e di un vasodepressore endogeno, chiamato medullipina. Una serie di esperimenti eseguiti nei ratti ha dimostrato che, se si induce con vari mezzi un aumento transitorio della pressione arteriosa sistemica, questo può essere reversibile se l’incremento pressorio non dura troppo a lungo, ma che, in caso di durata più prolungata, residua uno stato ipertensivo che è sensibile alla riduzione del sodio dietetico. In questi esperimenti gli aumenti pressori erano indotti con la somministrazione di angiotensina II o di fenilefrina (per simulare un’aumentata attività simpatica) o di ciclosporina (un farmaco largamente impiegato nei trapianti d’organo e nelle malattie autoimmuni e che ha notoriamente un’attività nefrotossica), o provocando una ipopotassiemia, cui può conseguire la produzione di endotelina-1. La spiegazione che è stata data per l’effetto che può residuare alla sospensione di queste manipolazioni sperimentali è che tutti questi trattamenti provocano un’ischemia renale e che questa può mettere in moto un circolo vizioso che altera il bilancio tra vasocostrizione e vasodilata-

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zione intrarenale a favore della prima. L’ischemia renale, infatti, può indurre non solo la generazione locale di una sostanza vasocostrittrice come l’angiotensina II, ma anche la menomazione della produzione di sostanze vasodilatatrici come l’ossido nitrico. Questo può succedere non solo per un diretto effetto dell’angiotensina II, ma anche a seguito di un processo biologico più sottile e più importante. Infatti, l’ischemia renale regola verso l’alto nelle cellule dell’interstizio l’espressione di molecole che favoriscono l’adesione dei leucociti e determina un accumulo locale di cellule infiammatorie, le quali producono specie reattive dell’ossigeno che possono collaborare alla degradazione ossidativa dell’ossido nitrico. Questa spiegazione è in accordo con le alterazioni anatomiche che si osservano non solo negli animali sottoposti a questi esperimenti, ma anche in esseri umani affetti da ipertensione essenziale: una costrizione e un ispessimento della parete delle arteriole afferenti (per proliferazione delle cellule muscolari lisce) ed una infiltrazione leucocitaria interstiziale, di solito nella parte più esterna della midollare, che è la zona più sensibile all’ischemia, a causa della più alta attività metabolica della porzione a parete spessa della branca ascendente dell’ansa di Henle. Dal punto di vista funzionale si ha una riduzione del filtrato glomerulare per singolo nefrone e del coefficiente di ultrafiltrazione glomerulare. La conclusione è che qualsiasi sollecitazione che provochi un’ischemia renale, se sufficientemente prolungata, induce nel rene un’alterazione permanente che essenzialmente si traduce in un aumento delle resistenze vascolari intrarenali e in un’attenuazione della percezione dei livelli di pressione arteriosa sistemica. Conseguentemente, il rene, per ogni dato livello pressorio, tenderà a eliminare meno sodio di quanto dovrebbe fare normalmente. Gli autori che hanno condotto questi studi vedono tre fasi nello sviluppo dell’ipertensione sensibile al sodio. Nella prima fase, il rene è strutturalmente normale e il sodio è escreto normalmente. Tuttavia, possono verificarsi eventi che inducono una vasocostrizione renale, per esempio un’iperattività del sistema nervoso simpatico, fenomeno non raro negli ipertesi, e in questo caso si sviluppa un’ipertensione labile o borderline, che non è sensibile alla riduzione dell’apporto di sodio. In una seconda fase, il rene che ha subito numerose sollecitazioni che hanno condotto ad ischemia va incontro a un’alterazione permanente del bilancio tra vasocostrizione e vasodilatazione al suo interno che ridurrebbe la sua capacità di eliminare il sodio. In una terza fase, la ritenzione di sodio porta a un aumento della pressione arteriosa sistemica e questo fatto compensa il difetto nell’escrezione di sodio che si normalizza, ma a prezzo di livelli pressori più alti di quanto si dovrebbe avere normalmente. Questa ipertensione è sensibile alla riduzione del sodio dietetico, in quanto una ridotta esigenza di escrezione di sodio non ha bisogno di più elevati livelli di pressione arteriosa. È possibile che questa successione di eventi possa verificarsi più o meno facilmente in dipendenza di eventi concomitanti (come malattie tubulo-interstiziali, dosi

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eccessive di ciclosporina o prolungata ipopotassiemia) o di condizionamenti genetici. Questi ultimi sono stati messi in relazione con polimorfismi interessanti il trasporto del sodio attraverso le pareti dei tubuli renali o, come sostenuto recentemente, il numero dei nefroni presenti nei reni dei pazienti affetti da ipertensione essenziale. B. Fisiopatologia. L’aumento dei livelli pressori condiziona lo stabilirsi di una patologia vascolare: vengono danneggiati soprattutto alcuni organi particolarmente sensibili agli effetti delle variazioni della pressione arteriosa. L’ipertensione costituisce in primo luogo un fattore di rischio per l’insorgenza di aterosclerosi: si tratta di una forma particolare di arteriosclerosi (Cap. 3), la quale colpisce eminentemente le arterie di grande e medio calibro, in particolare le coronarie, ed è responsabile di un numero molto elevato di decessi (rappresenta la prima causa di morte negli USA). In secondo luogo, rilevanti aumenti pressori sono in grado di provocare una sofferenza anche a livello delle arteriole. Infatti, quando la pressione arteriosa aumenta, l’autoregolazione vasale interviene a determinare una costrizione, al fine di impedire che le arteriole stesse siano sottoposte ad un insulto meccanico eccessivo da parte dell’onda sfigmica. Tuttavia, tale autoregolazione può esercitarsi soltanto entro certi limiti, oltre i quali il meccanismo di protezione viene meno. In quest’ultimo caso, alcune macromolecole disciolte nel sangue vengono forzate attraverso le pareti arteriolari, dando una situazione patologica cui viene attribuito il nome di arteriolosclerosi. Tale processo, quando avviene in modo lento e prolungato, provoca l’insorgenza di una fibrosi della parete arteriolare. Quando invece l’evoluzione del quadro procede in modo brusco e tumultuoso, si può avere una fuoriuscita del contenuto ematico dalle arteriole, si possono cioè manifestare delle microemorragie ed evidenziarsi degli essudati: a livello delle pareti arteriolari si osservano lesioni necrotiche sotto forma di necrosi fibrinoide. La sofferenza arteriolare dovuta all’aumento dei valori pressori provoca effetti dannosi a livello di vari organi ed apparati, i quali possono venire considerati gli organi “bersaglio” dell’ipertensione: è infatti a carico di questi ultimi che tendono a svilupparsi quelle patologie per le quali l’ipertensione arteriosa viene considerata fattore di rischio, ed è in tali sedi che andranno ricercati i segni e i sintomi di un’eventuale compromissione. 1. Cuore. L’incremento dei valori pressori comporta un aumento del lavoro del ventricolo sinistro del cuore. Il protrarsi nel tempo di una tale situazione provoca ipertrofia del ventricolo sinistro e successivamente dilatazione, fino ad un quadro di scompenso cardiocircolatorio (si veda il Cap. 5). L’ipertrofia del ventricolo sinistro, peraltro, comporta un maggiore consumo di O2. Il flusso ematico a livello delle arterie coronarie, tuttavia, risulta spesso ridotto a causa di un’aterosclerosi, essa stessa favorita, come abbiamo precedentemente visto, dall’ipertensione arteriosa. Ne consegue che in pre-

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senza di ipertensione, più fattori concorrono allo svilupparsi di quella situazione patologica che va sotto il nome di cardiopatia ischemica, e che comprende una vasta gamma di quadri clinici (angina pectoris, infarto acuto del miocardio, ecc.), aventi tutti come denominatore comune un apporto di ossigeno al miocardio inadeguato rispetto al lavoro richiesto. 2. Encefalo. Disturbi vascolari cerebrali occorrono con maggior frequenza nei pazienti affetti da ipertensione arteriosa, sia sotto forma di trombosi che di emorragie. Le prime sono favorite dall’aterosclerosi, mentre le seconde sono frutto della rottura di microaneurismi cerebrali, in presenza di elevati livelli di pressione. In casi particolarmente gravi pazienti ipertesi possono andare incontro a coma, cui può seguire un recupero senza apparenti segni di lesioni a focolaio. Questa cosiddetta encefalopatia ipertensiva sembra dovuta a difetti dell’autoregolazione vasale nel circolo cerebrale, con l’instaurazione di numerose, minute lesioni diffuse, dovute ad edema o a piccole emorragie. 3. Rene. La sofferenza renale in corso di ipertensione è stata considerata a lungo conseguenza della ridotta irrorazione glomerulare dovuta a processi di arteriosclerosi ed arteriolosclerosi. Le moderne conoscenze sulla progressione dell’insufficienza renale cronica (Cap. 35) tendono piuttosto a valorizzare il danno emodinamico impartito ai glomeruli dall’aumento della tensione nei capillari glomerulari. • Ipertensione maligna (accelerata). Viene definita come ipertensione maligna o accelerata un’ipertensione caratterizzata da un aumento dei valori pressori di grado elevato, con pressione diastolica costantemente superiore a 130 mmHg. È opportuno ricordare che non tutti i pazienti con valori di pressione minima superiori a 130 mmHg sono affetti dalla forma maligna della malattia, mentre è vero il contrario. Dal punto di vista anatomopatologico, è presente necrosi fibrinoide arteriolare e contribuisce al quadro clinico una dilatazione delle arteriole cerebrali. L’ipertensione maligna, o accelerata, può esordire come tale, o rappresentare un aggravamento di qualsiasi altra forma di ipertensione arteriosa. Dal punto di vista patogenetico può essere attribuita ad un danneggiamento diretto dell’endotelio vascolare per effetto del trauma meccanico rappresentato dagli elevati livelli pressori. L’endotelio danneggiato libera a sua volta sostanze ad attività vasocostrittrice, come l’endotelina-1 di cui si è già parlato, e fa sì che la produzione di renina non venga inibita (come dovrebbe accadere per l’aumento della pressione arteriolare), ma incrementata (come conseguenza della vasocostrizione). Il risultato è che si instaura un circolo vizioso nel quale l’ipertensione genera sostanze vasocostrittrici e queste aggravano l’ipertensione. La malattia è caratterizzata da una compromissione grave, cardiaca, cerebrale e renale, che si realizza in un breve lasso di tempo dal momento della diagnosi, con evoluzione fatale entro l’anno, qualora non venga istituita prontamente terapia adeguata.

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Un’altra possibilità, per la verità rara, è che il danneggiamento endoteliale provochi una coagulazione disseminata intravascolare con difficoltà diagnostiche nei riguardi della porpora trombotica trombocitopenica e della sindrome emolitico-uremica (Cap. 52). C. Clinica. Da quanto fino a qui esposto, risulta chiaro che il quadro clinico dell’ipertensione arteriosa essenziale non complicata risulta assai scarno, mentre eventuali disturbi o alterazioni obiettive saranno presenti ed andranno ricercati a carico degli organi ed apparati “bersaglio”. Generalmente, il paziente iperteso, nel caso che l’ipertensione arteriosa non sia secondaria ad altre affezioni, risulta del tutto asintomatico. Viene descritta in alcune occasioni, in particolare in soggetti con ipertensione arteriosa grave, cefalea, prevalentemente occipitale, talvolta pulsante, e spesso più intensa al mattino al risveglio. Alcuni pazienti riferiscono vertigine soggettiva, acufeni, sensazione di instabilità, ma tali sintomi non sono costanti e molti di questi sono da attribuirsi più alla notevole sensibilità del pubblico nei confronti del problema che ad un reale malessere. D’altro canto la cefalea di per sé costituisce un disturbo estremamente comune, niente affatto caratteristico dell’ipertensione: semmai, vale la pena di ricordare che, nell’ambito dell’ipertensione, la cefalea è più comune nelle forme secondarie, in particolare nel feocromocitoma, in prima istanza, ma anche nell’iperaldosteronismo primitivo. Possono invece rendersi evidenti i sintomi e i segni della malattia vascolare provocata dall’ipertensione arteriosa. A carico dell’apparato cardiocircolatorio, i primi segni di una compromissione sono rappresentati da facile affaticabilità e dispnea da sforzo (vale a dire la difficoltà respiratoria che si manifesta per sforzi modesti e si prolunga per un tempo superiore a quello previsto). In alcune occasioni l’ipertensione arteriosa può essere svelata da un dolore anginoso e da un infarto acuto del miocardio. Un sintomo piuttosto comune è costituito altresì dall’epistassi, anch’essa imputabile a danno vascolare, così come da disturbi visivi, per compromissione retinica. Questi ultimi sono più frequenti nei pazienti affetti da ipertensione di grado elevato, e sono più spesso rappresentati da visione offuscata, scotomi (chiazze all’interno del campo visivo, scure o scintillanti), mosche volanti. Si sono registrati casi di cecità improvvisa. Non esistono segni clinici propri dell’ipertensione essenziale: l’unico dato obiettivabile è quello fornito dal manometro, in grado di rilevare le modificazioni dei valori della pressione stessa. Eventuali alterazioni a carico di altri organi ed apparati sono evidenziabili quando l’aumento dei valori pressori ha avuto modo di provocare effetti dannosi. Come abbiamo visto, la presenza di eventi patologici va ricercata a livello dell’apparato cardiocircolatorio, del sistema nervoso centrale, del rene. Per quanto riguarda la situazione cardiaca, possono essere presenti i reperti obiettivi caratteristici dello scompenso cardiaco nei suoi vari aspetti (Cap. 5).

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È utile l’esecuzione di un tracciato elettrocardiografico che può consentire, anche in assenza di qualsiasi sintomo, la rilevazione di alterazioni significative. Caratteristico dell’ipertensione arteriosa è il riscontro dei segni elettrocardiografici dell’ipertrofia ventricolare sinistra. Possono essere inoltre presenti alterazioni ischemiche di diversa entità. Una valutazione della compromissione vascolare può altresì ottenersi dall’esame del fondo dell’occhio mediante oftalmoscopio. Il fundus oculi, infatti, rappresenta l’unica sede in cui sono esplorabili le arteriole. Queste sono disposte in parte a decorso parallelo rispetto alle venule, in parte le incrociano. Nel caso di un’ipertensione di lieve entità, il fondo dell’occhio può apparire del tutto normale, ma quando l’ipertensione è grave o perdura nel tempo, provoca delle alterazioni arteriolari, documentabili a livello oculare. L’esame oftalmoscopico costituisce dunque un utile strumento di valutazione dell’entità della patologia vascolare ipertensiva. Le alterazioni retiniche possono essere naturalmente di entità varia, e sono state convenzionalmente suddivise (Keith-Wagener-Barker) in quattro gradi indicati con numero romano, in rapporto alla loro gravità; tale suddivisione in gradi costituisce tuttavia una forzatura, dal momento che non esiste una distinzione netta tra i vari quadri ed è attualmente poco adoperata. In condizioni normali, è possibile vedere con l’esame oftalmoscopico solo la colonna di sangue che riempie il lume dei vasi retinici, mentre la loro parete è invisibile. Una prima alterazione possibile, per effetto dell’ipertensione arteriosa, è il restringimento dei vasi arteriosi a causa dell’autoregolazione vasale (rapporto tra diametro delle arterie e diametro delle vene retiniche minore di 2:3). Questa alterazione (che corrisponde al I grado di retinopatia ipertensiva di Keith-WagenerBarker) non è assolutamente specifica dell’ipertensione e può verificarsi anche per una diminuzione della pressione arteriosa retinica in seguito a stenosi a monte dei vasi di calibro ridotto. Più significativo è il reperto di irregolarità del calibro delle arteriole, per l’esistenza di segmenti di dilatazione arteriolare dovuti a rottura dell’autoregolazione vasale in seguito all’aumento della pressione transmurale. Nella classificazione di Keith-Wagener-Barker il grado II della retinopatia ipertensiva è sostanzialmente rappresentato da alterazioni di natura arteriosclerotica. Si tratta di modificazioni che non sono specifiche dell’ipertensione arteriosa, ma che possono verificarsi anche in conseguenza dell’invecchiamento. Per effetto dell’arteriosclerosi, infatti, la parete arteriosa diventa visibile e si osserva una modificazione del colore delle arteriole che acquistano un colorito giallastro e, illuminate dalla fonte di luce dell’oftalmoscopio, assumono l’aspetto di un filo di rame. Sempre per effetto dell’arteriosclerosi, nel punto in cui le arteriole incrociano le venule, si ha uno schiacciamento dei vasellini venosi. All’esame oftalmoscopico si osserva un’interruzione del flusso ematico a livello venulare: questo fenomeno viene definito come “incroci arterovenosi”. Quando il trauma pressorio esercitato sulle arteriole retiniche è di grado particolarmente elevato, si possono verificare occlusioni con microinfarti o rotture della parete vasale. I microinfarti provocano la degenerazione di gruppi di fibre nervose retiniche in prossimità della lesione occlusiva, con un quadro oftalmologico di chiazze biancastre che sono state definite, per il loro aspetto, “essudati cotonosi”.

15 La rottura della parete arteriolare provoca invece vere e proprie emorragie, che appaiono come chiazze rosse: caratteristico è l’aspetto cosiddetto a fiamma, dovuto alla distribuzione del sangue lungo le fibre nervose. Gli essudati cotonosi e le emorragie a fiamma sono stati indicati per definire il III grado della retinopatia ipertensiva. In casi particolarmente gravi si può verificare un edema della papilla. La papilla ottica rappresenta la sede in cui le fibre del nervo ottico arrivano al bulbo e cominciano a sfioccarsi in direzione degli elementi retinici. Normalmente essa presenta margini netti che, nel caso di retinopatia di grado elevato, diventano caratteristicamente sfumati per la presenza di fluido tra le fibre nervose: questo segno indica l’esistenza di edema della papilla. Naturalmente il fenomeno condiziona in modo importante la funzione visiva e rende ragione dei vari e diversi disturbi oculari correlati all’ipertensione arteriosa: si tratta dei già descritti offuscamenti del visus, degli scotomi, ma anche di una temibile cecità improvvisa, soprattutto nel caso di un’ipertensione maligna. L’edema della papilla è stato indicato per definire la retinopatia ipertensiva di tipo IV. Tuttavia, gli essudati cotonosi e le emorragie a fiamma hanno lo stesso significato clinico dell’edema della papilla e cioè tutte queste alterazioni sono caratteristiche dell’ipertensione maligna (o accelerata).

D. Diagnosi. La grande maggioranza dei pazienti affetti da ipertensione, come risulta chiaro dall’analisi dei dati epidemiologici, è portatrice di un’ipertensione arteriosa essenziale. Scopo dell’indagine medica, con alcune riserve di cui discuteremo in seguito, è l’identificazione di quei soggetti nei quali l’aumento dei valori pressori è secondario ad un’altra patologia (rappresentano approssimativamente il 5% della popolazione degli ipertesi) e per i quali è possibile una soluzione terapeutica definitiva, più spesso chirurgica. Per una corretta valutazione del paziente, il primo passo diagnostico consiste nella conferma o meno dell’esistenza dell’ipertensione stessa. La rilevazione dei valori pressori deve venire effettuata a paziente in posizione supina da almeno dieci minuti e nelle condizioni di maggiore tranquillità possibile. Si è visto infatti che influenze emotive sono in grado di indurre oscillazioni anche importanti della pressione arteriosa. Inoltre, non ci si accontenterà di un’unica rilevazione, ma il dato eventualmente patologico andrà ricontrollato in più occasioni: in non pochi casi, un’ipertensione stabile può essere preceduta dal riscontro di valori in alcune occasioni alterati ed in altre entro i limiti di norma (ipertensione labile). Nella raccolta dei dati anamnestici, particolare attenzione deve venire posta all’eventuale presenza di una familiarità positiva, dal momento che questo dato è fortemente a favore di una forma essenziale. Inoltre, è opportuno rivolgere al paziente tutte quelle domande che possono orientare verso un’origine secondaria della malattia. A favore di un’ipertensione secondaria è l’insorgenza della stessa in giovane età, in presenza di valori particolarmente elevati sia di sistolica che di diastolica. D’altro canto, l’ipertensione arteriosa secondaria è di solito accompagnata da un corteo di sintomi e di segni, che ne faciliano l’individuazione. Questo è particolarmente vero per le ipertensioni di origine endocrina.

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Estrema attenzione deve venire rivolta a forme meno facilmente identificabili. È il caso per esempio della coartazione aortica: specie nei soggetti giovani, è opportuno effettuare sempre una rilevazione dei valori della pressione sia agli arti superiori che a quelli inferiori. Qualche problema diagnostico può insorgere nei confronti dell’ipertensione di origine renale, la quale può occorrere in completa assenza di sintomi o con sintomi e segni assai sudboli e poco appariscenti. Anche in questo caso un’anamnesi attenta (infezioni recidivanti delle vie urinarie, per es.) ed una visita accurata (soffio addominale da stenosi di un’arteria renale, aumento del volume di un rene alla manovra del ballottamento) potranno indirizzare verso l’eziologia dell’affezione. Non dovranno infine venire dimenticate eventuali influenze farmacologiche. La distinzione di un’ipertensione essenziale da un’ipertensione secondaria può tuttavia restare un quesito diagnostico difficile. Per quanto riguarda le particolari indagini di laboratorio strumentali da effettuarsi ai fini di questa distinzione, bisogna dire che alcune di queste vanno riservate soltanto a determinati pazienti. • Soggetti nei quali le indagini preliminari sono risultate indicative di una forma secondaria di ipertensione, suscettibile di trattamento eziologico definitivo. Questo è valido in particolare per i pazienti giovani, nei quali l’origine secondaria è più frequente, e per i quali un intervento chirurgico può essere definitivo. Spesso, per contro, persone anziane, pur con un’ipertensione secondaria, traggono solo scarsi vantaggi dal trattamento chirurgico, in quanto si sono ormai instaurate alterazioni vascolari sclerotiche irreversibili. • Soggetti con ipertensione di grado elevato, poco responsivi alla terapia medica. Vengono usualmente inclusi in questo secondo gruppo anche i pazienti che non riescono ad adeguarsi al regime prescritto (si parla, in tali casi, di scarsa “compliance” alla terapia). Questo metodo di procedere è dettato fondamentalmente da due considerazioni. La prima è che non tutte le indagini strumentali sono assolutamente prive di rischi per il paziente: in particolare, quelle per cui vengono utilizzati mezzi di contrasto iodati per via venosa comportano un pericolo, seppur ridotto, di reazioni di ipersensibilità, talvolta fatali. La seconda è che bisogna tener conto dei costi di questi esami. È dunque giustificato procedere all’approfondimento diagnostico solo a patto che sia ipotizzabile un successivo intervento terapeutico mirato, come conseguenza della diagnosi eziologica. Le valutazioni strumentali diagnostiche da eseguire verranno stabilite in rapporto all’orientamento fornito dall’esame clinico e dalle indagini di laboratorio e strumentali preliminari. Per quanto concerne i test più specifici, si rimanda ai capitoli relativi alle varie forme di ipertensione arteriosa secondaria.

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

E. Decorso e prognosi. Come si è detto, l’ipertensione arteriosa predispone a numerose affezioni cardiovascolari. Nel già citato studio epidemiologico di Framingham, il 37% degli uomini e il 51% delle donne che morirono per cause cardiovascolari avevano presentato in precedenza, in almeno tre occasioni, dei livelli di pressione arteriosa superiori a 140/90 mmHg. Alcune di queste morti possono essere attribuite all’effetto diretto sui vasi dell’elevata pressione arteriosa, come è il caso delle morti per emorragia cerebrale o per aneurisma dissecante. Queste si osservano di solito con livelli di pressione arteriosa superiori a 180 mmHg di sistolica e sono pressoché interamente prevenibili moderando la pressione con adatta terapia. La grande maggioranza delle morti osservate negli ipertesi è dovuta a cardiopatia ischemica. Questi casi sono, in prevalenza, caratterizzati da livelli di pressione arteriosa meno elevati, attorno a 140-160 mmHg di sistolica. Si è discusso se la riduzione di questi livelli pressori serva a prevenire la cardiopatia ischemica: studi recenti sembrano suggerire di sì. In assenza di trattamento, la prognosi di un’ipertensione benigna di lieve entità è di circa 20 anni, mentre quella di un’ipertensione maligna è di meno di un anno. F. Terapia. Sono disponibili attualmente molti efficaci trattamenti medici per l’ipertensione arteriosa. Elenchiamo i più importanti. 1. Diuretici. Agiscono promuovendo l’escrezione di sodio. In un primo momento riducono la volemia e la gettata cardiaca, successivamente riducono la sensibilità delle arteriole agli stimoli vasocostrittori. 2. -bloccanti. Sono farmaci che bloccano le sollecitazioni sui recettori -adrenergici, importanti soprattutto a livello cardiaco (la loro sollecitazione comporta tachicardia, aumento della forza di contrazione e della eccitabilità del miocardio). Non è ben chiaro come questi farmaci agiscano. Le azioni possono essere multiple: • sul cuore, riducendone la gettata; • sulle terminazioni nervose simpatiche, bloccando un meccanismo che promuove la liberazione di noradrenalina; • sull’apparato iuxtaglomerulare, riducendo la produzione di renina che, come si è visto, può essere un fattore aggravante dell’ipertensione arteriosa. Empiricamente, i -bloccanti si sono rivelati farmaci molto efficaci. Sono controindicati nell’asma bronchiale e nelle broncopneumopatie ostruttive (i recettori -adrenergici hanno, infatti, un’attività broncodilatatrice. 3. Vasodilatatori. Agiscono riducendo direttamente il tono arteriolare e le resistenze periferiche. Tra i vasodilatatori sono particolarmente interessanti i farmaci che bloccano nelle cellule i cosiddetti “canali del calcio”. Questi non solo contrastano la tendenza alla contrazione delle cellule muscolari lisce, e perciò alla vasocostrizione, ma inibiscono anche l’aggressività piastrinica, un processo che ha importanza nella patogenesi del-

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l’aterosclerosi (Cap. 3) e nella progressione dell’insufficienza renale cronica (Cap. 35). 4. Farmaci attivi sul sistema nervoso centrale. Agiscono riducendo centralmente il tono del sistema simpatico (-metildopa) o potenziando i baroriflessi (clonidina). 5. Inibitori dell’angiotensina. Esistono attualmente numerosi farmaci in grado di inibire l’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE, Angiotensin Converting Enzyme) e ridurre perciò la formazione di angiotensina II. In realtà questi farmaci sono efficaci non solamente nell’ipertensione renovascolare, ma anche nell’ipertensione essenziale. Uno dei vantaggi di questa inibizione sta nel fatto che viene contrastata l’azione dell’angiotensina II stimolante la proliferazione delle cellule mesangiali nel rene e delle cellule muscolari lisce nella parete dei vasi sanguigni. Questo fatto può conferire ai farmaci inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina un ruolo protettivo verso il danno renale e la progressione dell’aterosclerosi che potrebbero essere indotti dall’ipertensione arteriosa. Recentemente, sono stati introdotti nella pratica terapeutica anche farmaci capaci di inibire i recettori vascolari dell’angiotensina II.

IPERTENSIONI SECONDARIE Ipertensioni endocrine Feocromocitoma Il feocromocitoma rappresenta una causa rara di ipertensione e tuttavia il suo riconoscimento è estremamente importante in quanto la malattia è suscettibile di terapia chirurgica risolutiva. Si tratta di un tumore che interessa cellule di derivazione neuroectodermica, provenienti cioè dalla cresta neurale; alcune di queste, durante lo sviluppo embrionale, vanno incontro a migrazione in diversi distretti corporei, dove costituiscono aree di tessuto cromaffine (cosiddetto per la sua affinità per i sali di cromo). Queste cellule si ritrovano soprattutto nella midollare del surrene, ma anche a livello dei paragangli, strutture localizzate vicino ai gangli del sistema autonomo vegetativo: si tratta in genere di aree molto piccole, che tuttavia in alcune sedi, per esempio in corrispondenza dell’arteria mesenterica superiore o di alcuni rami simpatici, possono dare luogo, nel corso dello sviluppo embrionario o dei primi anni di vita, ad accumuli di dimensioni maggiori, come per esempio il cosiddetto organo di Zuckerkandl, destinato normalmente all’atrofia. Tessuto di questo tipo si trova anche in determinate zone sensibili dell’apparato arterioso, come il glomo carotideo; ma vi possono essere isole cromaffini, spesso di dimensioni molto ridotte, nelle sedi più diverse. La crescita tumorale può verificarsi a partire da uno qualsiasi di questi nuclei; nel 90% dei casi il tumore è

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localizzato nella midollare del surrene, nel 10% a livello di paragangli, cuore, vescica, prostata, ovaie. In questi ultimi casi il tumore è detto anche paraganglioma. La peculiarità di questi tumori è che essi mantengono la capacità di secernere catecolamine (adrenalina e noradrenalina) a partire dal substrato tirosina, e quindi di indurre una stimolazione dei recettori  e -adrenergici. Fanno eccezione i paragangliomi derivati dai gangli parasimpatici di testa e collo, che non sono cromaffini e spesso non sono funzionali, ponendo solo dei problemi di massa in espansione. Questi tumori, spesso localizzati nel corpo carotideo e nel glomo, sono anche detti chemodectomi. La prevalenza di secrezione dell’una o dell’altra sostanza varia da tumore a tumore: in generale i tumori surrenalici producono con maggiore frequenza adrenalina, dal momento che le cellule della midollare del surrene sono più facilmente fornite dell’enzima metilante necessario a convertire la noradrenalina in adrenalina. In questo caso è comunque usuale la secrezione associata di adrenalina e noradrenalina, mentre il prevalere o la secrezione della sola adrenalina è eccezionale. I tumori extrasurrenalici, per contro, producono più facilmente noradrenalina. La secrezione dell’una o dell’altra amina, come vedremo in seguito, condiziona i sintomi e alcune delle caratteristiche dell’andamento della pressione arteriosa. Il riscontro, al tavolo anatomico, di feocromocitomi è stimato intorno a 1 caso su 1000, superiore alla frequenza clinica della malattia che è intorno allo 0,1% della popolazione degli ipertesi. Mentre nella maggior parte dei casi si tratta di un’unica neoformazione benigna surrenalica, nel 10% dei casi ci troviamo di fronte ad una forma maligna, nel 10% ad una forma extrasurrenalica ed in un altro 10% a neoformazioni bilaterali o multiple. A. Eziopatogenesi. Trattandosi di forme tumorali, l’eziologia è ignota. In una minoranza di pazienti, tuttavia, sono in atto delle influenze ereditarie: infatti, una quota di feocromocitomi si presenta come parte di disordini ereditari complessi, trasmessi come carattere autosomico dominante ad elevata penetranza. Nel 66% di questi ultimi si tratta di un feocromocitoma isolato, piuttosto comunemente multiplo o maligno. Altrimenti, il feocromocitoma può presentarsi nel contesto di un’affezione denominata neoplasia endocrina multipla (e abbreviata comunemente in MEN, Multiple Endocrine Neoplasia dalle iniziali del nome della malattia in inglese), caratterizzata dalla presenza contemporanea di diversi tumori endocrini. Il feocromocitoma si presenta inoltre nel 10% dei casi di neurofibromatosi, una condizione sempre ereditaria caratterizzata dalla presenza di numerosi fibromi e neurinomi, evidenti soprattutto a livello cutaneo. Tra le forme di feocromocitoma trasmesse ereditariamente ricordiamo da ultimo l’associazione con la malattia di von Hippel-Lindau (malformazioni vascolari della retina e del cervelletto). Recentemente, sono stati compiuti importanti progressi nell’individuazione dei geni che condizionano

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una predisposizione al feocromocitoma e ai paragangliomi. Sono stati individuati, infatti, quattro geni che predispongono a questi tumori. Il primo, denominato RET, è un proto-oncogene che, se soggetto a una mutazione che lo attiva, causa un’attivazione costitutiva del recettore tirosina-chinasi. Conseguentemente, le cellule parafollicolari della tiroide che producono calcitonina e quelle cromaffini della midollare del surrene vanno incontro a iperplasia con un’elevata frequenza di successiva trasformazione neoplastica. Le mutazioni del gene RET sono associate con una particolare variante di MEN (Multiple Endocrine Neoplasia), detta MEN-2 (e distinta in una MEN-2A che combina il carcinoma midollare della tiroide e l’iperparatiroidismo e in una MEN-2B, nella quale si hanno anche un abito costituzionale particolare, detto marfanoide (2), e multipli neuromi sulle mucose). In questo caso la probabilità di sviluppare un feocromocitoma è di circa il 50%. Il secondo gene, denominato VHL, è un gene onco-soppressore che, se inattivato per una mutazione, tende a provocare la sindrome di von Hippel-Lindau che, come già si è accennato, è caratterizzata da emangiomi retinici e del sistema nervoso centrale (ma anche dalla propensione a sviluppare cisti pancreatiche e renali e carcinomi renali). In questo caso il rischio di sviluppare un feocromocitoma e del 10-20%. Infine, più recentemente, sono stati individuati altri due geni, denominati SDHD e SDHB che, se mutati, predispongono allo sviluppo di tumori del corpo carotideo. La neurofibromatosi non dipende da mutazioni di uno di questi quattro geni e la frequenza della sua associazione con il feocromocitoma è bassa (circa 1%). L’idea generale è che il feocromocitoma, quando è sporadico e senza una storia familiare, dipenda da una mutazione somatica di uno dei geni predisponenti e negli altri casi da una mutazione nella linea germinale. Nel passato si sosteneva che le alterazioni nella linea germinale, condizionanti l’insorgenza di feocromocitoma nel contesto di disordini ereditari complessi, fossero presenti nel 10% dei casi di questa malattia. Un’indagine recente eseguita in una vasta coorte di casi di feocromocitoma apparentemente sporadico (Neumann et al., 2002, citato da Dluhy, 2002) ha invece dimostrato che circa il 25% dei casi studiati aveva nella linea germinale una mutazione a carico di uno dei quattro geni di suscettibilità. Il fatto che i casi studiati non avessero apparentemente alcun segno delle malattie complesse associate a queste mutazioni non deve sorprendere, dato che la loro manifestazione può essere parziale, tardiva o anche del tutto mancante. Tuttavia, la lezione che si ricava da questo studio è che quando si incontra un feocromocitoma sarà sempre opportuno un approfondimento clinico, anche con indagini particolari alla ricerca delle condizioni possibilmente associate e che queste vanno estese ai familiari. In futuro, un’analisi genetica sarà in ogni caso appropriata in questi ammalati. (2) La sindrome di Marfan è un’alterazione costituzionale caratterizzata da lassità legamentosa, alta statura, basso rapporto tra tronco e arti, largo angolo costale e più evidente angolatura tra braccia e avambracci con gli arti superiori adesi al corpo e in supinazione.

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

B. Fisiopatologia. I segni clinici della malattia sono determinati dalla produzione, da parte del tumore, di catecolamine, adrenalina e/o noradrenalina. La noradrenalina ha un’attività prevalente sui recettori -adrenergici e la sua azione sull’apparato cardiocircolatorio si riflette fondamentalmente in una costrizione a livello delle arteriole, con conseguente riduzione del raggio medio arteriolare ed aumento dei valori pressori. L’adrenalina agisce sia sui recettori  che -adrenergici. La stimolazione di questi ultimi provoca una vasodilatazione delle arteriole muscolari, con un effetto antipertensivo. Tuttavia, l’adrenalina svolge un’azione importante a livello cardiaco, in quanto l’attivazione dei recettori -adrenergici in tale sede causa un aumento della frequenza e della forza di contrazione del cuore, con effetti notevoli sui livelli della pressione arteriosa. La prevalenza della secrezione dell’una o dell’altra amina simpatica condiziona quindi i sintomi riferiti dal paziente. Spesso la liberazione delle catecolamine nel sangue (si veda in seguito) può avere degli incrementi eccezionali e l’ipertensione può essere episodica. Quando viene secreta soprattutto adrenalina, possono aversi, contemporaneamente all’aumento pressorio, crisi di malessere caratterizzate da fenomeni vasomotori, sudorazione, cefalea, tachicardia, fini tremori e sensazione di ansia o di angoscia (questi ultimi effetti sono dovuti all’azione dell’adrenalina sul sistema nervoso centrale). In alcuni casi, accanto o invece di episodi ipertensivi, si può avere ipotensione ortostatica. Questo può verificarsi nel caso di tumori che producono grandissime quantità di adrenalina, per un’azione periferica che è contraria all’ipertensione, e una tachicardia estrema che condiziona una diminuzione della gettata cardiaca, per riduzione del tempo di riempimento diastolico. Episodi ipotensivi possono aversi anche a seguito di cosiddette “tempeste catecolaminiche”, liberazioni parossistiche di elevate quantità di questi ormoni, in conseguenza di necrosi emorragica nel contesto di un feocromocitoma. In tali casi possono essere particolarmente evidenti fenomeni cardiocircolatori dovuti ad una diretta azione lesiva delle catecolamine in estremo eccesso sulle cellule miocardiche, e forse anche ad una loro azione incrementante la permeabilità delle cellule endoteliali della circolazione polmonare. C. Clinica. Una peculiarità dei feocromocitomi è legata al fatto che, almeno nella metà dei casi, la secrezione delle amine vasoattive non avviene con flusso costante, ma si ha un immagazzinamento delle sostanze all’interno delle cellule tumorali, con dismissione di grandi quantità in determinate circostanze. Lo stimolo al rilascio delle catecolamine, cui corrisponde evidentemente una sintomatologia con andamento tipicamente parossistico, è costituito in genere da un aumento della pressione endoaddominale: il piegamento del busto, crisi di starnuti, di riso, un pasto abbondante, sforzi di defecazione o la stessa minzione (è questo il caso dei rarissimi feocromocitomi vescicali; però lo sforzo della minzione può provocare la dismissione di catecolamine anche da sedi diverse dalla vescica) possono scatenare

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la crisi ipertensiva. A volte può essere sufficiente l’esecuzione di una semplice urografia o persino una palpazione profonda dell’addome. In alcuni casi, peraltro, le crisi possono comparire senza un chiaro fattore scatenante; possono essere rare, con episodi a distanza di diversi mesi, oppure frequenti, più volte al giorno. La durata varia da pochi minuti a qualche ora, ma in genere non si tratta mai di periodi particolarmente lunghi; spesso si manifesta una tendenza ad un aumento della frequenza con il passare del tempo. L’andamento della pressione si può presentare sotto forme differenti. In un 25% circa di casi la pressione si mantiene usualmente a livelli normali, e su questi si inseriscono, ad intervalli più o meno ravvicinati, delle puntate ipertensive. In circa il 30% dei pazienti affetti da feocromocitoma, i valori pressori si presentano persistentemente elevati e a questa ipertensione di base si aggiungono puntate ipertensive parossistiche. Infine, in un altro 30% di pazienti, si rileva un’ipertensione stabile, senza crisi parossistiche. Un altro 15% ha un andamento dei valori pressori del tutto irregolare. È dunque importante rilevare che, se in un certo numero di casi i pazienti appaiono normotesi al di fuori dei periodi critici (ed è giusto quindi prendere in considerazione l’ipotesi di feocromocitoma di fronte ad episodi ipertensivi parossistici), la maggior parte dei pazienti presenta costantemente livelli pressori elevati e una parte di loro non ha mai crisi ipertensive. Dal punto di vista clinico, il paziente può essere del tutto asintomatico, per quanto questa evenienza sia rara, e correlata soprattutto a forme secernenti solo noradrenalina a flusso continuo. In genere tuttavia, il feocromocitoma comporta una forma di ipertensione più comunemente legata a sintomi, e quelli cardinali sono costituiti da cefalea, sudorazione profusa, cardiopalmo; a questi si possono aggiungere, particolarmente nelle forme secernenti adrenalina, sensazione di angoscia e tremori. Nei pazienti più anziani si possono manifestare sintomi tipo angina pectoris. Alla visita, oltre al rilievo di valori pressori spesso notevolmente elevati, si può osservare la presenza di magrezza, di sudorazione, stato di ansia estrema, con pupille dilatate, tremori. È inoltre importante ricercare in questi pazienti eventuali segni di poliendocrinopatie ed eventuali anomalie, quali neurofibromi. Più raramente il paziente si presenta con i sintomi e i segni di una cardiomiopatia dilatativa o ipertrofica (Cap. 8) e il quadro può costituire un’emergenza medica, per episodi acuti di ipotensione, accompagnati da tachicardia estrema ed edema polmonare. Le cause di questi fenomeni cardiocircolatori sono state illustrate a proposito della fisiopatologia. D. Diagnosi. La presenza di una pressione arteriosa ad andamento parossistico costituisce un elemento a favore della diagnosi di feocromocitoma, ma non ne dà la certezza. A questo scopo è necessario svolgere delle indagini di laboratorio e strumentali. Fino ad alcuni anni

orsono venivano utilizzate delle prove di scatenamento e/o di soppressione, il cui principio consiste nel somministrare sostanze in grado di scatenare ovvero di bloccare le crisi ipertensive. Tra le prime vanno citate l’istamina, che provoca un brusco rilascio di catecolamine, la tiramina oppure il glucagone. Queste prove sono attualmente cadute del tutto in disuso in quanto non scevre di pericoli per il paziente. Un’inibizione dell’azione delle amine vasoattive può essere ottenuta mediante la somministrazione di farmaci in grado di bloccare i recettori simpatici: in pazienti affetti da feocromocitoma un farmaco di questo tipo dovrebbe portare ad una riduzione dei valori pressori. A tale scopo viene usualmente utilizzata la fentolamina, un -bloccante: il test viene considerato positivo se dopo la somministrazione si ottiene una riduzione dei valori della pressione sistolica di 35 mmHg e della pressione diastolica di 25 mmHg. Bisogna tuttavia considerare che questo esame può dare fino ad un 25% di falsi positivi e che si presta alla valutazione dei soli pazienti che presentano un’ipertensione di base. Il metodo più sicuro consiste nel dosaggio delle catecolamine e dei loro metaboliti nel sangue e nelle urine (Fig. 1.3). Nelle urine si possono dosare adrenalina e noradrenalina, metanefrina e normetanefrina e l’acido vanilmandelico. La maggior parte delle catecolamine vengono escrete nelle urine metabolizzate: l’adrenalina e la noradrenalina vengono rinvenute in quantità dell’ordine di microgrammi, mentre l’acido vanilmandelico è nell’ordine dei milligrammi, pertanto il suo dosaggio risulta molto più semplice. Particolarmente utile risulta la valutazione dei derivati aminici dopo una crisi ipertensiva; quindi è opportuno iniziare la raccolta delle urine per 24 h subito dopo un episodio parossistico. L’unico inconveniente legato a questo esame è che molte sostanze sono in grado di modificare i livelli urinari di acido vanilmandelico, e tra queste innanzitutto molti alimenti contenenti vanillina, come i dolci, il tè, il caffè, diversi frutti (agrumi, banane) oltre ad innumerevoli farmaci. Alcuni laboratori particolarmente attrezzati sono in grado di effettuare il dosaggio di adrenalina e noradrenalina nel plasma.

Noradrenalina

Adrenalina COMT

Normetanefrina

Metanefrina MAO

Acido vanilmandelico COMT = catecol-orto-metiltransferasi MAO = monoaminossidasi

Figura 1.3 - Vie metaboliche di adrenalina e noradrenalina (schema semplificato).

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Una volta accertato un aumento dei livelli di catecolamine, si pone il problema della localizzazione del feocromocitoma: questo è abbastanza semplice se la neoformazione si trova a livello del surrene, cosa che accade approssimativamente nel 90% dei casi; l’ecografia è un esame strumentale incruento, in grado tuttavia di evidenziare neoformazioni di discrete dimensioni. Un analogo discorso si può fare per quanto riguarda la tomografia assiale computerizzata. L’arteriografia consente la visualizzazione di anomalie circolatorie del surrene colpito; un cateterismo venoso, in mani esperte, permette dosaggi selettivi delle catecolamine in diverse regioni, utili soprattutto nel sospetto di feocromocitomi extrasurrenalici. Queste manovre non sono del tutto esenti da rischi, in quanto possono esse stesse scatenare una crisi ipertensiva. Pertanto, di solito si pratica in loro concomitanza un blocco farmacologico dei recettori -adrenergici. E. Decorso - Prognosi - Terapia. La malattia è suscettibile di trattamento chirurgico radicale con una sopravvivenza media a 5 anni dall’intervento di oltre il 95% per le forme benigne. In circa il 75% di questi pazienti l’intervento comporta un ripristino dei valori pressori nell’ambito della normalità. Alternativamente la malattia conduce a tutte le conseguenze proprie dell’ipertensione arteriosa sugli organi bersaglio; in più esiste il rischio di puntate ipertensive estremamente pericolose e talvolta fatali. Nel 95% dei casi si tratta di un’eteroformazione benigna, tuttavia la diagnosi di malignità non può venire stabilita se non a posteriori, in rapporto alla tendenza o meno a dare metastasi. Le forme maligne sono più comuni nelle neoplasie extrasurrenaliche e interessano i linfonodi loco-regionali, quindi lo scheletro, il fegato, i polmoni, il sistema nervoso centrale. La prognosi delle forme maligne è variabile e, se in passato veniva descritta come particolarmente infausta, sono stati recentemente segnalati casi a più lunga sopravvivenza. Iperaldosteronismo primitivo L’iperaldosteronismo è una condizione caratterizzata dall’eccessiva produzione di aldosterone. Nella forma primitiva, meglio nota come sindrome di Conn, responsabile di tale iperproduzione è un adenoma, generalmente solitario, localizzato a livello surrenalico. Si tratta dunque di un tumore, pressoché invariabilmente benigno, delle cellule della zona glomerulosa della corteccia surrenalica, cellule capaci di secernere l’ormone mineralattivo. Nel 20-25% dei casi al tavolo operatorio non è possibile riconoscere una crescita neoplastica localizzata: l’eccesso di produzione di aldosterone risulta determinato da un’iperplasia bilaterale nodulare delle cellule corticali. L’iperaldosteronismo primario rappresenta una causa rara di ipertensione arteriosa, essendo responsabile di circa l’1% di tutte le anomalie pressorie. La malattia è molto più comune nel sesso femminile che in quello maschile, con un rapporto all’incirca di

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

2:1 e con un’età di insorgenza media compresa tra i 35 e i 50 anni. A. Fisiopatologia. Le conseguenze cliniche della malattia sono legate essenzialmente all’aumentata produzione di aldosterone: l’azione principale di tale ormone, come noto, si esplica a livello del tubulo distale del rene, ove esso promuove il riassorbimento del sodio in cambio della escrezione di potassio e di idrogeno-ioni. L’aumento della concentrazione del sodio provoca due importanti effetti ipertensivi: in prima istanza si ha un aumento del volume del liquido extracellulare, e quindi della volemia; in secondo luogo, l’ipernatremia rende più sensibili le cellule muscolari lisce delle pareti arteriolari agli stimoli di vasocostrizione. Questo aumento del sodio nel compartimento extracellulare nell’iperaldosteronismo, caratteristicamente non si accompagna alla presenza di edemi. In condizioni ordinarie, la ritenzione di sodio comporta un incremento della pressione osmotica del fluido extracellulare e questa, attraverso la stimolazione della secrezione di ormone antidiuretico, determina una ritenzione idrica corrispondente. Il risultato è un’espansione del volume di fluido extracellulare che, se supera un certo limite, conduce alla formazione di edemi. Nell’iperaldosteronismo primitivo questo non si verifica perché interviene un meccanismo di “sfuggita” che arresta la ritenzione di sodio e di acqua ad un nuovo punto di equilibrio, sufficiente a produrre ipertensione senza che si arrivi alla formazione di edemi. La sfuggita sembra determinata da una riduzione del riassorbimento di sodio nei tubuli renali prossimali, la quale compensa l’incremento del suo riassorbimento che ha luogo nei tubuli distali per effetto dell’aldosterone prodotto in eccesso. Questo minore riassorbimento di sodio nei tubuli prossimali si pensa sia mediato da un ormone natriuretico, la cui esistenza è postulata in base a considerazioni teoriche più che dimostrata. A livello del tubulo distale il sodio viene scambiato con il potassio: la ritenzione di sodio provocata dall’aldosterone si accompagna quindi ad ipokaliemia. Il potassio si trova normalmente in concentrazioni piuttosto scarse nel liquido extracellulare (3,5-5 mEq/l), mentre rappresenta un catione intracellulare importante e, nello specifico, svolge un ruolo fondamentale nel determinare il potenziale di membrana. Variazioni della potassiemia producono effetti non trascurabili sulle cellule eccitabili, in particolare sulle cellule miocardiche e su quelle muscolari. Un’altra conseguenza dell’ipopotassiemia è legata al fatto che essa provoca una diminuita sensibilità dei dotti collettori dei nefroni all’ormone antidiuretico, condizionando un’alterazione del meccanismo di concentrazione delle urine, con comparsa di poliuria. L’ipokaliemia prolungata favorisce inoltre infezioni renali interstiziali, sotto forma di pielonefriti che possono evolvere in forma cronica. A livello del tubulo distale, il sodio può alternativamente venire scambiato con ioni H+. Per ciascuno ione H+ escreto con le urine un HCO3– viene riassorbito nel

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plasma; di conseguenza, la promozione dello scambio tra Na+ e H+ operata dall’aldosterone conduce ad un eccesso di bicarbonati nel sangue. Questo fatto ha delle conseguenze sull’equilibrio acido-base. Come evidente dall’equazione di Henderson-Hasselbalch: pH = pK + log

[HCO3– ] [H2CO3 ]

l’aumento della concentrazione di HCO3– provoca un innalzamento del pH ematico, un’alcalosi metabolica, che viene compensata da meccanismi regolatori i quali inducono un aumento della PCO2. Ad un aumento dei bicarbonati nel sangue, tuttavia, può corrispondere un aumento dei bicarbonati nelle urine. È quindi usuale, nei pazienti affetti da iperaldosteronismo, riscontrare un aumento della concentrazione dei bicarbonati nel sangue e nelle urine, che risultano pertanto avere spesso un pH neutro o alcalino. B. Clinica. I pazienti affetti da iperaldosteronismo primitivo, nella maggior parte dei casi, non presentano caratteristiche cliniche peculiari rispetto a quelli con ipertensione arteriosa essenziale. Il sintomo riferito con maggiore frequenza è costituito dalla cefalea. A questa si possono tuttavia aggiungere, in un certo numero di soggetti, una certa affaticabilità e la comparsa di astenia muscolare, con un quadro che talvolta può giungere fino alla paresi temporanea degli arti; questi sintomi sono in stretto rapporto con l’escrezione renale di potassio e con la riduzione di quest’ultimo a livello delle membrane cellulari, sedi in cui lo ione gioca un ruolo fondamentale nella determinazione del potenziale d’azione. Il paziente può descrivere inoltre la presenza di poliuria e di nicturia, da attribuirsi alla ridotta capacità di concentrazione delle urine. La rilevazione della pressione arteriosa documenta in genere una ipertensione sistodiastolica, con livelli pressori non particolarmente elevati. L’esame obiettivo non evidenzia, per il resto, alcun segno degno di nota. La registrazione dell’elettrocardiogramma consente spesso di riconoscere i segni caratteristici dell’ipopotassiemia, quali un’onda U prominente, oltre a frequenti disturbi del ritmo cardiaco: extrasistoli sopraventricolari e ventricolari, tachicardie, tachiaritmie. Anche queste alterazioni della funzione cardiaca sono causate da modificazioni del potenziale di membrana delle cellule miocardiche, indotte dall’ipokaliemia. Nelle forme inveterate è usuale riscontrare le alterazioni elettrocardiografiche caratteristiche della dilatazione del ventricolo di sinistra. Tale aumento di volume della camera sinistra del cuore può venire direttamente osservato anche ai radiogrammi del torace. C. Esami di laboratorio. Il riscontro di livelli plasmatici di potassio persistentemente ridotti in un paziente affetto da ipertensione arteriosa, non in trattamento con diuretici, è fortemente sospetto per un iperaldosteronismo primitivo. I livelli della kaliemia sono generalmente molto ridotti, al di sotto di 3 mEq/l. La sodiemia

non è invece sostanzialmente alterata: la ritenzione di sodio produce, infatti, un incremento della quantità di sodio presente nell’organismo piuttosto che della sua concentrazione nel plasma e nel fluido extracellulare (questo avviene a causa della ritenzione consensuale di acqua assieme al sodio). L’esame delle urine evidenzia un’alterata capacità di concentrazione e la presenza frequente di pH alcalino o neutro. A livello ematico si ha un aumento della concentrazione di HCO 3– come da alcalosi metabolica compensata. Nelle forme gravi caratteristica è anche la riduzione della magnesiemia. D. Diagnosi. Il riscontro di dati di laboratorio compatibili con l’aldosteronismo non documenta necessariamente la presenza di un iperaldosteronismo primitivo. Esistono infatti diverse condizioni in cui l’aumento dell’aldosterone plasmatico è conseguente ad alterazioni fisiologiche e parafisiologiche della concentrazione della renina, alterazioni che condizionano un incremento dell’aldosteronemia: si parla, in questi casi, di iperaldosteronismo secondario, entità nosografica ben distinta dall’iperaldosteronismo primitivo (Fig. 1.4). Nel caso dell’iperaldosteronismo primitivo, la causa prima dell’aumento dell’aldosterone plasmatico è costituita da un adenoma funzionante, in grado di secernere l’ormone mineralattivo, o da un’iperplasia bilaterale nodulare della corteccia surrenale che ha un comportamento anomalo rispetto al tessuto normale. L’aumento dell’aldosterone plasmatico, infatti, induce un incremento della quantità di sodio presente nell’organismo e quindi del volume circolante, cui consegue una netta riduzione della reninemia: l’adenoma iperfunzionante risulta tuttavia assolutamente insensibile al segnale di blocco, costituito dalla riduzione della renina plasmatica, e persiste nella secrezione dell’ormone mineralattivo. Nell’iperaldosteronismo secondario, per contro, lo stimolo primitivo alla secrezione di aldosterone è costituito da una riduzione del volume plasmatico, che con-

Iperaldosteronismo secondario

Iperaldosteronismo primitivo

*A

Aldosterone

Renina

E

Aldosterone

Na+ A

Vol.

A

Renina

A

Na+ A

A

*

Vol. E

* Evento iniziante

C Effetto inducente C Effetto contrastante Figura 1.4 - Differenze di risposte ai meccanismi di controllo nell’iperaldosteronismo primitivo e secondario. Vol. = volume plasmatico.

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diziona, attraverso il barostato renale localizzato nell’apparato iuxtaglomerulare, la liberazione di renina. Ne risulta che, a differenza dell’iperaldosteronismo primitivo, la renina è costantemente elevata nella forma secondaria, così come il volume plasmatico è ridotto. Le condizioni in grado di provocare un iperaldosteronismo secondario richiedono tutte una riduzione del volume circolante, o, più precisamente, del volume di sangue che giunge ai reni. Tali condizioni comprendono: • la stenosi di un’arteria renale, che provoca una riduzione della pressione di perfusione a livello dell’apparato iuxtaglomerulare del rene omolaterale, con aumentata liberazione di renina; • un’alterata ripartizione dei fluidi nel compartimento extracellulare, quale quella che si può verificare in presenza di edemi; questi ultimi possono essere la conseguenza o di un’alterazione della funzione cardiaca o di una marcata ipoproteinemia cui concomita riduzione della pressione oncotica: anche in questa situazione si ha una riduzione della massa circolante, con innesco del meccanismo renina-angiotensina-aldosterone; • una riduzione del sodio plasmatico secondaria ad un trattamento con diuretici; la ridotta concentrazione del sodio provoca una diminuzione del volume plasmatico, cui consegue l’attivazione dei meccanismi renali di regolazione. Quest’ultima è una condizione relativamente frequente, indubbiamente la più frequente delle tre sopracitate, e particolarmente insidiosa in quanto si presenta in soggetti ipertesi, spesso ipokaliemici, proprio a causa del trattamento con sostanze diuretiche. Ci troviamo di fronte quindi ad una situazione da tenere sempre presente in pazienti ipertesi in cui si sospetti un iperaldosteronismo primitivo. La diagnosi differenziale verrà dunque impostata innanzitutto sul dato anamnestico dell’assunzione o meno di sostanze ad azione diuretica. Queste, se eventualmente presenti, verranno sospese, e verrà somministrato potassio. Una potassiemia che non ritorna entro i limiti di norma nonostante la somministrazione di potassio in un paziente che non assuma diuretici è fortemente suggestiva di iperaldosteronismo. Si effettua quindi il dosaggio della renina plasmatica, in condizioni basali e in una situazione che normalmente favorisce l’innalzamento dei valori della reninemia, e cioè la stazione eretta. Viene misurata la renina plasmatica in clinostatismo e dopo due ore di stazione eretta: caratteristicamente, nel caso dell’iperaldosteronismo primitivo la renina è soppressa sia in clinostatismo che in ortostatismo. Anche altre prove di stimolazione, in grado di fare aumentare la reninemia in soggetti normali, risultano inefficaci nella sindrome di Conn. Si tratta in particolare del dosaggio della renina dopo somministrazione di diuretici o di dieta povera in sodio, entrambi provvedimenti che inducono una riduzione del volume plasmatico e condizionano, in situazione di normalità, un aumento della reninemia. Contemporaneamente, viene effettuato anche il dosaggio

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

dell’aldosterone, che è abitualmente elevato. Il test può essere reso maggiormente sensibile, stabilendo delle condizioni che normalmente inducono un decremento della concentrazione di aldosterone: questo può essere ottenuto con l’infusione di una soluzione di cloruro di sodio, la quale, provocando ipervolemia, favorisce la riduzione dell’aldosteronemia. Analogo risultato si può ottenere con la somministrazione di desossi-corticosterone (DOC). Nella diagnosi differenziale bisogna tenere conto anche di una situazione che dà luogo ad esami di laboratorio del tutto simili a quelli tipici dell’iperaldosteronismo primitivo e che è legata all’ingestione di quantità elevate di liquirizia: essa contiene acido glicirrizico, una sostanza ad azione sodio-ritentiva. Una volta stabilita la natura primitiva dell’affezione, la localizzazione dell’adenoma o l’evidenziazione di un’iperplasia bilaterale (la differenza è importante ai fini terapeutici) può venire documentata con un’ecografia addominale e/o con una tomografia assiale computerizzata. L’arteriografia mette in evidenza, pressoché nella totalità dei casi, la sede precisa dell’eteroformazione. Particolarmente utile la flebografia, che consente oltre alla visualizzazione dei vasi che drenano l’adenoma, anche l’esecuzione di prelievi ormonali selettivi. E. Terapia. Il trattamento degli adenomi solitari è strettamente chirurgico. Il risultato di tale terapia è tanto migliore quanto più precoce è la diagnosi, dal momento che in pazienti ipertesi da lungo tempo si sviluppano delle alterazioni renali irreversibili (nefropatia ipopotassiemica). Nelle forme secondarie ad iperplasia surrenalica bilaterale il trattamento chirurgico non è usualmente indicato, in quanto non risolutivo, e il controllo della pressione viene ottenuto mediante l’utilizzazione di una sostanza ad azione antialdosteronica, lo spironolattone. Sindrome di Cushing Si tratta di una malattia endocrina caratterizzata da una eccessiva produzione di cortisolo, ad opera delle cellule della corteccia surrenalica. Le cause di tale iperproduzione sono svariate, e per lo studio di questa patologia si rimanda al capitolo 55, ove sono trattate le affezioni di origine endocrina. Per quanto riguarda il meccanismo responsabile dell’ipertensione in tale malattia, basti ricordare che il cortisolo, pur svolgendo la sua azione principale nella regolazione del metabolismo glucidico, non è privo di effetti mineralattivi, con un’attività del tutto simile a quella dell’aldosterone. Sindromi adrenogenitali Comprendono un gruppo di affezioni congenite caratterizzate da alterazioni del metabolismo degli ormoni sessuali, alterazioni che occorrono a livello del surrene (Cap. 58). Nella corteccia surrenalica vengono prodotti rispettivamente androgeni nella zona reticolata, cortisolo nella zona fascicolata e aldosterone nella zona glomerulosa.

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In questo caso, tuttavia, caratteristica sarà l’assenza di secrezione di androgeni, con mancanza di maturazione sessuale, ipogonadismo, sia nel maschio che nella femmina. Anche nella femmina, infatti, gli androgeni sono indispensabili alla produzione delle sostanze ad azione estrogenica.

Colesterolo

Pregnenolone

DOC

Desossi-cortisolo

Androgeni

Corticosterone Cortisolo Aldosterone

– 11--idrossilasi  17--idrossilasi

Figura 1.5 - Schema semplificato della conversione metabolica del colesterolo nei principali steroidi surrenalici. È indicato il punto sul quale agiscono gli enzimi il cui deficit può comportare ipertensione arteriosa.

Il substrato è costituito dal colesterolo (Fig. 1.5). Le sindromi adrenogenitali sono da attribuirsi a difetti a carico degli enzimi deputati alla sintesi dei diversi ormoni surrenalici. Sono stati descritti almeno cinque diversi tipi di deficit enzimatici, a trasmissione verosimilmente autosomica recessiva, e ciò spiegherebbe la sporadicità della malattia. In presenza di uno qualsiasi dei blocchi enzimatici possibili, si verifica una riduzione della concentrazione di alcuni degli ormoni finali e in particolare, in ciascuna delle forme descritte, di cortisolo. Il cortisolo esercita usualmente un’azione a tipo feed-back negativo sull’ACTH, a sua volta responsabile dell’attivazione della catena biosintetica. Un mancato aumento della concentrazione di cortisolo condiziona una continua produzione di ACTH e quindi uno stimolo continuo alla produzione di ormoni. Essendo tuttavia bloccate, per deficit enzimatico, alcune delle possibili vie metaboliche, i precursori saranno presenti in eccesso e saranno tutti convertiti in quegli ormoni per la cui sintesi non esistono ostacoli (e cioè gli ormoni sessuali maschili). Ai fini dell’ipertensione, due sono i difetti enzimatici rilevanti. • Il deficit di 11--idrossilasi, enzima necessario alla trasformazione del desossi-corticosterone (DOC) in corticosterone e del desossi-cortisolo in cortisolo. In assenza di tale enzima, oltre all’iperproduzione di androgeni, responsabili dei segni di virilizzazione, si avrà anche un accumulo di DOC, sostanza ad azione sodio-ritentiva, e quindi in grado di dare ipertensione, con un meccanismo analogo a quello dell’aldosterone. L’eccessiva produzione di ormoni maschili condizionerà inoltre virilizzazione dei soggetti di sesso femminile. • Il deficit di 17--idrossilasi, che ostacola la sintesi sia del cortisolo che degli androgeni, e consente come unica via metabolica quella che porta a produzione di DOC e aldosterone. L’ipertensione si verifica con un meccanismo del tutto analogo al precedente.

È dunque importante prendere in considerazione tale tipo di ipertensione in soggetti con anomalie dello sviluppo sessuale e alterazioni dei valori pressori ad insorgenza precoce. Acromegalia Responsabile dell’affezione è una produzione eccessiva di ormone somatotropo (GH), secondaria, nella maggior parte dei casi, ad un adenoma ipofisario. Nei casi in cui la malattia insorge in età precoce, quando lo sviluppo fisico non è ancora completato, questa condiziona gigantismo. Nelle forme ad insorgenza nell’età adulta si hanno comunque alterazioni della struttura corporea, che interessano non solo le ossa (cranio, ossa delle mani, dei piedi), ma anche i tessuti molli. L’ipertensione che si riscontra nel 20-50% dei pazienti affetti da acromegalia è verosimilmente da attribuirsi a un aumento del volume plasmatico e a un’aumentata responsività dei vasi all’angiotensina II.

Ipertensioni renali Vengono classicamente suddivise in due gruppi, le ipertensioni renovascolari e le ipertensioni parenchimatose. Ipertensione renovascolare Occorre nel caso in cui l’arteria renale, o uno dei suoi rami principali, siano stenotici. La stenosi serrata provoca una riduzione della pressione di perfusione del rene interessato, con attivazione del meccanismo renina-angiotensina-aldosterone. Questa alterazione è provocata nel 90% dei casi da lesioni aterosclerotiche, per lo più estese dall’aorta e interessanti la parte prossimale delle arterie renali; in questo caso i soggetti più colpiti sono persone anziane. Tuttavia, nel 10% dei casi la stenosi dell’arteria renale è dovuta a un ispessimento della sua parete nel tratto più distale, denominato displasia fibromuscolare, che si verifica più facilmente nei giovani e soprattutto in donne tra i 15 e i 50 anni d’età e che è perciò particolarmente importante perché suscettibile, più che nel caso dell’aterosclerosi, a una correzione mediante ricanalizzazione chirurgica o con angioplastica e posizionamento di stent. La displasia fibromuscolare può interessare l’intima, la media o l’avventizia, ma nel 90% dei casi riguarda la media e, in questo caso, progredisce nel tempo anche se raramente è associata a trombosi locale. Nei più rari casi di interessamento dell’intima o dell’avventizia, al contrario, l’evoluzione verso la dissezione della parete arteriosa o la trombosi sono piuttosto comuni. Non sono note le cause della displasia fibromuscolare.

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A. Diagnosi. Se non complicata, l’ipertensione renovascolare non è distinguibile dal punto di vista clinico dall’ipertensione essenziale e perciò può essere riconosciuta solo con indagini appropriate. Tuttavia, l’esecuzione di queste indagini in tutti gli ipertesi indiscriminatamente non è raccomandabile, per i costi economici e medici (intendendo per tali i possibili effetti negativi di alcuni procedimenti diagnostici). Perciò gli accertamenti vanno eseguiti solamente in ipertesi che presentino delle particolari caratteristiche cliniche, che possono indurre a sospettare un’ipertensione renovascolare. Queste riguardano le caratteristiche dell’ipertensione, l’esame fisico del paziente e alcune anomalie nelle indagini strumentali e di laboratorio. Si deve sospettare una stenosi di un’arteria renale ogni volta che un’ipertensione si instaura repentinamente, soprattutto se in assenza di un’anamnesi familiare significativa per ipertensione essenziale: se il soggetto ha un’età inferiore ai 50 anni si deve sospettare una displasia fibromuscolare, se ha un’età superiore si deve sospettare una lesione aterosclerotica. Visitando il paziente è possibile ascoltare un soffio sull’addome, su un fianco o in entrambe le sedi. Infine, nel caso di un’ipertensione renovascolare è possibile evidenziare ecograficamente un rene più piccolo del controlaterale, o trovare un’iperazotemia altrimenti non spiegata, specialmente se questa si verifica dopo la somministrazione di farmaci ACE-inibitori, o un’ipopotassiemia pure non spiegata. Queste alterazioni di laboratorio sono più probabili se la stenosi di una arteria renale è di natura aterosclerotica, dato che in presenza di questa alterazione è più facile che qualche anomalia vascolare colpisca anche il rene controlaterale rispetto a quello che è responsabile dell’ipertensione. L’ipopotassiemia è spiegata con un aumento della produzione di renina e della secrezione di aldosterone; tuttavia, il dosaggio della renina plasmatica è di scarso affidamento in questa condizione, dato che, una volta che l’ipertensione si è stabilita a seguito della stenosi di un’arteria renale, la produzione di renina tende a diminuire. Quando si è deciso di procedere agli accertamenti, i primi da eseguire sono quelli non invasivi. Prima di tutto una valutazione del flusso nelle arterie renali con la tecnica detta della ultrasonografia Duplex, che mette a profitto la riflessione di ultrasuoni da parte del sangue in movimento. Questa è una tecnica totalmente innocua e poco costosa, ma molto dipendente dall’abilità dell’operatore e che può perciò dare dei falsi negativi. Più affidabili sono dei procedimenti radiologici, come un’angiografia con tomografia computerizzata, nella quale questa tecnica di visualizzazione a strati delle strutture corporee è combinata con un’evidenziazione dei vasi arteriosi, grazie all’iniezione endovenosa di un mezzo di contrasto iodato. Quest’ultimo, però, può essere nefrotossico e può precipitare un’insufficienza renale. Da questo punto di vista più sicura appare la risonanza magnetica con l’impiego di gadolinio come mezzo di contrasto. Il gadolinio, infatti, non è nefrotossico e può essere adoperato in pazienti con insufficienza renale. L’unico limite di questa metodica è che risulta disturbata se in un’arteria renale è già stato posto uno stent (tubi-

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cino rigido che serve a mantenere adeguatamente pervio il vaso sanguigno). Una volta che una stenosi di un’arteria renale è stata documentata, conviene passare alla valutazione dell’entità della stenosi e questo viene fatto con tecniche radioisotopiche. Ossia, viene rilevata la variazione nel tempo della radioattività sulle regioni renali dopo iniezione di composti contenenti tecnezio radioattivo, un elemento con brevissima vita media e che perciò non pone problemi di esposizione a radioattività. Con queste tecniche è possibile calcolare il filtrato glomerulare dei singoli reni e valutare se esiste una sua riduzione unilaterale. Infine, in vista di procedimenti correttivi, possono essere impiegate anche tecniche invasive. L’arteriografia renale selettiva si ottiene mediante cateterizzazione, attraverso l’arteria femorale e quindi l’aorta, dell’arteria renale; viene quindi iniettato in questa sede un mezzo di contrasto iodato, mezzo che consente la visualizzazione diretta di eventuali alterazioni anatomiche in senso stenotico. Il mezzo di contrasto può altresì venire iniettato per via venosa, per ottenere una cavografia, o meglio una flebografia selettiva: il catetere può cioè venire sospinto sino all’imbocco delle vene renali, ove è possibile effettuare dei prelievi ematici, allo scopo di ottenere dosaggi di renina distinti dal sangue refluo dalle due vene. B. Terapia. Da quando esistono i farmaci inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE-inibitori) la terapia dell’ipertensione renovascolare può essere anche solamente medica. Nei pazienti con displasia fibromuscolare generalmente si ha un buon controllo della pressione arteriosa con il solo impiego degli ACEinibitori. La questione è più controversa nel caso in cui la stenosi di un’arteria renale sia dovuta ad aterosclerosi, dato che questi farmaci riducono la pressione a valle della stenosi e che perciò possono indurre insufficienza renale acuta quando entrambe le arterie renali siano interessate, evenienza non impossibile in caso di aterosclerosi, che tende a essere una malattia diffusa. Perciò, sia in molti casi di lesioni aterosclerotiche, che nelle forme di displasia fibromuscolare resistenti alla terapia medica, possono essere considerate soluzioni invasive di rivascolarizzazione. In passato era largamente adoperato l’intervento di bypass unilaterale aorto-renale, ossia si stabiliva una connessione tra l’aorta addominale e l’arteria renale interessata, a valle della stenosi. Attualmente, in molti centri questa tecnica è stata sostituita con bypass extra-anatomici, nei quali il bypass origina da vasi differenti dall’aorta, come i tronchi celiaco o mesenterici. Più semplici, quando possibili, sono le tecniche percutanee nelle quali, mediante puntura dell’arteria femorale, un catetere viene inserito nell’arteria renale stenotica ed impiegato o per un’angioplastica, ossia una dilatazione passiva dell’arteria stenotica mediante gonfiamento di un palloncino, o per l’inserimento di uno stent, o per entrambi i procedimenti. I casi nei quali l’ipertensione può essere considerata guarita dopo questi trattamenti sono in numero superiore nei casi di displasia fibromuscolare che in

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1 - IPERTENSIONE ARTERIOSA

quelli nei quali la stenosi dell’arteria renale è dovuta ad aterosclerosi (60% verso < 30%). Esiste, tuttavia, la possibilità di una recidiva dell’ipertensione per una restenosi dell’arteria che era stata trattata. Ipertensione parenchimatosa Con il termine di ipertensioni parenchimatose renali vengono descritte le alterazioni pressorie legate ad una patologia primitiva renale, cioè le ipertensioni in corso di nefropatia. Il meccanismo responsabile dell’innalzamento della pressione arteriosa in questi pazienti appare complesso, e sono stati invocati diversi fattori responsabili. In prima istanza, è possibile che si instauri una situazione del tutto simile a quella dell’ipertensione renovascolare, per interessamento, invece che dell’arteria renale, di numerose arteriole afferenti, a livello dell’apparato iuxtaglomerulare, nelle sedi in cui il parenchima renale è interessato dall’evento patologico. Alternativamente, è stato ipotizzato che il rene danneggiato non sia più in grado di produrre sostanze ad azione ipotensiva, tra le quali vanno citate per prime le prostaglandine e la bradichinina o, al contrario, possa produrre in eccesso sostanze ad azione ipertensiva, eventualmente diverse dalla renina. Un’altra ipotesi, che ha recentemente ricevuto alcune conferme sperimentali, chiama in causa come responsabili dell’ipertensione un’alterazione della capacità di escrezione del sodio da parte del rene e la conseguente ritenzione idrica. Le più comuni patologie renali in grado di indurre aumento dei valori pressori sono numerose. A. Glomerulonefrite acuta. Entrambi i reni, acutamente, sono interessati dall’evento infiammatorio, che comporta una riduzione drastica della funzione di filtrazione e quindi dell’escrezione di acqua e sodio. Si parla in questo caso di ipertensione reno-priva, in quanto secondaria ad un mancato funzionamento renale. B. Glomerulonefrite cronica. Questa condizione porta ad una progressiva riduzione del numero dei glomeruli renali funzionanti. È questa la condizione nella quale i possibili meccanismi responsabili dell’ipertensione sono maggiormente discussi. Verosimilmente, uno o più dei meccanismi sopracitati, in maniera maggiore o minore a seconda delle diverse situazioni, può concorrere all’instaurarsi dell’ipertensione. C. Pielonefrite cronica. L’infiammazione interstiziale che si ha in questa condizione può coinvolgere le diramazioni dell’arteria renale inducendo processi endoarteritici che agiscono con meccanismi analoghi a quelli dell’ipertensione renovascolare. D. Nefropatia diabetica. È una complicanza della malattia diabetica, che può presentarsi con differenti tipi di lesioni: glomerulosclerosi (malattia di Kimmelstiel-Wilson), arteriolosclerosi delle arteriole afferenti

ed efferenti, aterosclerosi dell’arteria renale, depositi peritubulari di glicogeno. E. Nefropatia da analgesici. Secondaria all’utilizzazione prolungata e a dosi elevate di farmaci contenenti fenacetina. È stata descritta con notevole frequenza in Australia. Tumori secernenti renina Si tratta di una rara patologia che interessa le cellule dell’apparato iuxtaglomerulare, le quali possono andare incontro a crescita neoplastica, generalmente benigna, e secernere aumentate quantità di renina (emangiopericitomi).

Altre forme di ipertensione secondaria Ipertensione neurogena Talvolta l’aumento dei valori pressori è dovuto ad un’alterata interpretazione delle afferenze barocettive a livello del sistema nervoso centrale. Ciò può verificarsi in corso di malattie organiche che interessino l’encefalo quali traumi, neoplasie e in tutte le condizioni in grado di provocare un aumento della pressione intracranica. Coartazione aortica Si tratta di una malformazione congenita, caratterizzata da una stenosi che ha luogo subito al di sotto dell’arco aortico. Il restringimento del tronco arterioso è situato a valle delle diramazioni arteriose che portano sangue all’encefalo e agli arti superiori (arteria anonima, carotide comune di sinistra, arteria succlavia di sinistra) (Fig. 1.6). L’aumento della pressione arteriosa è dunque rilevabile agli arti superiori, mentre i distretti corporei irrorati da vasi a partenza al di sotto della stenosi presentano livelli pressori ridotti. Tra i meccanismi responsabili dell’insorgenza di questa ipertensione distrettuale vanno citati un aumento delle resistenze, provocato dalla coartazione stessa, ed un possibile meccanismo analogo a quello dell’ipertensione renovascolare, per ridotta pressione di perfusione renale. La diagnosi di questa affezione è semplice (esame obiettivo, che dimostra fra l’altro assenza o la forte riduzione dei polsi femorali, radiografia del torace); è importante prendere in considerazione questa eventualità, particolarmente nei soggetti giovani, e misurare i livelli della pressione agli arti inferiori, che ha valori molto bassi. Pre-eclampsia Questa è una forma particolarmente importante di ipertensione che può insorgere nel terzo trimestre di gravidanza delle primigravide e che è accompagnata da sofferenza di vari organi e sistemi: rene, con insorgenza di proteinuria ed edemi (si veda il Cap. 35); sistema nervoso, con iniziale iperreflessia ed eventual-

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

A. Coartazione dell’aorta

I II III IV V

III VI VII VIII IX X

B. Tipo postduttale (adulto)

D. Arteria intercostale sollevata dalla costa per dimostrare l’erosione del solco costale operata dal vaso tortuoso

C. Tipo preduttale (bambino; 1 mese)

Figura 1.6 - Coartazione istmica dell’aorta e circoli collaterali.

mente convulsioni (eclampsia); sistema emocoagulativo, con coagulazione intravascolare disseminata (si veda il Cap. 52). La pre-eclampsia può perciò essere anche notevolmente grave e mettere in pericolo la vita della paziente. La patogenesi di questa condizione è ignota, ma un dato certo è che la malattia è determinata da qualche fattore prodotto dalla placenta, dato che, dopo il parto, l’ipertensione e le altre alterazioni morbose regrediscono. Sul meccanismo che determina la pre-eclampsia esistono alcuni indizi. Un’opinione largamente diffusa è che supposti fattori placentari agiscano sulle cellule endoteliali. Questa idea sembra confortata dal fatto che le lesioni anatomopatologiche nei reni sono caratterizzate da rigonfiamento dell’endotelio dei capillari glomerulari, con riduzione o addirittura obliterazione del loro lume. Esistono, d’altro canto, modelli animali che suggeriscono che nella preeclampsia sia ridotta la produzione di ossido nitrico, ossia, del fattore vasodilatatore di origine endoteliale. Nelle donne affette da questa condizione la dimostrazione di un meccanismo simile è però controversa.

È stato anche documentato che nelle donne affette da pre-eclampsia esiste un evidente incremento del tono del sistema simpatico, ma non è stato spiegato da che cosa questo dipenda. Nel 1997 è stato dimostrato che, nel siero sanguigno di donne affette da questa condizione, esiste un significativo aumento della concentrazione di due proteine chiamate rispettivamente “attivina A” e “inibina A” e che sono molto verosimilmente di origine placentare. Ma, posto che queste proteine, o altre di origine placentare, siano responsabili direttamente o indirettamente dei danni endoteliali e della iperattività simpatica, che cosa determina la loro iperproduzione nelle donne che sviluppano la pre-eclampsia? Una teoria largamente diffusa è che questo dipenda da un difetto della maturazione placentare, dovuto a mancata invasione del trofoblasto da parte delle arterie spirali, con conseguente ipossiemia placentare. Questa teoria è molto suggestiva perché stabilirebbe un parallelismo tra rene ischemico e placenta ischemica nella secrezione di sostanze che in ultima analisi determinano ipertensione arteriosa. Tuttavia, questo meccanismo patogenetico è ancora oggetto di discussione. Dal punto di vista clinico, la pre-eclampsia deve essere sospettata in donne nel terzo trimestre di gravidanza che presentano persistentemente valori pressori di almeno 140/85 mmHg. La terapia è quella solita dell’ipertensione (ma senza l’impiego di diuretici) e delle condizioni associate. Dato che la pre-eclampsia si risolve con il parto, questo deve essere anticipato nei casi più gravi. Policitemia L’aumento numerico dei globuli rossi provoca ipertensione con due meccanismi. Si ha infatti sia un’espansione della massa circolante che un incremento della viscosità ematica. Ipertensione da farmaci Numerosi sono i farmaci che, in via diretta o indirettamente, sono in grado di indurre ipertensione. Rappresentano una causa piuttosto frequente di ipertensione secondaria ed è opportuno documentarne l’assunzione al momento dell’anamnesi. • Corticosteroidi: sono dotati di attività mineralattiva, di entità maggiore o minore in rapporto ai diversi tipi di molecole di sintesi. Il meccanismo è analogo a quello responsabile della sindrome di Cushing. • Carbenoxolone: si tratta di un farmaco antiulceroso, ad attività molto simile, anche se inferiore per quanto concerne la potenza, all’aldosterone. • Liquirizia: l’acido glicirrizico, in essa contenuto, è dotato di attività aldosteronica. • Inibitori delle monoaminossidasi (I-MAO): utilizzati nella terapia delle sindromi depressive, possono scatenare l’attività ipertensiva di amine assunte con la dieta (tiramina). Tali sostanze sono infatti presenti in alcuni tipi di formaggi fermentati. Nu-

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1 - IPERTENSIONE ARTERIOSA

merosi sciroppi per la tosse, inoltre, contengono un’amina, la fenilpropolamina, anch’essa ipertensiva se assunta in concomitanza agli I-MAO. • Contraccettivi orali contenenti estrogeni possono, non infrequentemente, indurre ipertensione. Il fenomeno sembra legato ad un’attivazione, per aumentata sintesi dei precursori a livello epatico, del sistema renina-angiotensina-aldosterone.

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Una crisi ipertensiva può infine essere scatenata dalla brusca sospensione di farmaci ipotensivi. La clonidina, per esempio, può ridurre i livelli pressori con un’azione a livello centrale associata a riduzione della produzione periferica di catecolamine. Il ripristino di livelli elevati di catecolamine, che fa seguito alla sospensione repentina del farmaco, può essere causa di una crisi ipertensiva del tutto simile a quella propria del feocromocitoma.

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C A P I T O L O

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IPOTENSIONE ARTERIOSA M. C. BARBIERI

Viene definita ipotensione arteriosa una riduzione dei livelli pressori al di sotto dei valori medi che si rilevano nella maggior parte dei soggetti apparentemente sani. Valori di pressione sanguigna al di sopra di 140/90 mmHg comportano un rischio aumentato di contrarre malattie a carico dell’apparato cardiovascolare; per contro, il riscontro, in assenza di malattie associate, di valori pressori anche alquanto inferiori ai sopracitati, ad esempio di una pressione sistolica intorno ai 100 mmHg, non si accompagna, usualmente, ad alcun sintomo o conseguenza clinica rilevante, e appare invece correlato a una maggiore spettanza di vita. Variazioni cospicue della pressione arteriosa, specie se repentine, sono peraltro responsabili di quadri clinici importanti, quali la sincope e lo shock.

Eziopatogenesi I fattori in grado di provocare una riduzione della pressione sanguigna sono i medesimi che, in senso inverso, condizionano ipertensione arteriosa. Tali fattori sono già stati esaminati nel capitolo 1 a proposito dei meccanismi di controllo della pressione, al quale si rimanda per un riesame degli aspetti fisiopatologici. Dei fattori eziopatogenetici, i più rilevanti nel condizionare ipotensione arteriosa sono rappresentati da: • gettata cardiaca (che, a sua volta, è in rapporto alla forza di contrazione e alla frequenza cardiaca); • volume circolante; • resistenze periferiche. L’insorgenza di ipotensione può dunque essere la conseguenza di alterazioni a ciascuno dei seguenti livelli. A. Riduzione della gettata cardiaca. Può essere determinata da varie cause. • Una riduzione della forza di contrazione del muscolo cardiaco, per diminuita efficienza del miocardio stes-

so: le affezioni cardiache in grado di provocare un tale effetto sono numerose e, prima fra tutte, va citata la cardiopatia ischemica nella sua manifestazione più importante, l’infarto massivo del miocardio. • Alterazioni del ritmo cardiaco, sia nel senso di un aumento eccessivo che di una riduzione a livelli estremi della frequenza. Le tachicardie e le tachiaritmie al di sopra dei 200 battiti/min non consentono un adeguato riempimento delle camere cardiache tra una contrazione e la successiva, per accorciamento delle diastole, con conseguente riduzione della gettata cardiaca e, quindi, della pressione arteriosa. Anche una frequenza cardiaca al di sotto di 35-40 battiti/min condiziona una caduta importante della gettata: quest’ultima è infatti data dal prodotto della gettata pulsatoria per la frequenza stessa. B. Diminuzione della massa circolante. La causa più evidente di riduzione della massa circolante è rappresentata dalle emorragie, siano esse interne o esterne. Esistono tuttavia numerose altre condizioni in grado di determinare una riduzione del volume plasmatico e, in particolare, la perdita di acqua e/o di sali, la quale può avvenire per via renale, gastroenterica, cutanea. A livello renale, come noto, la perdita di sodio o di altre sostanze osmoticamente attive si accompagna a quella di acqua. In questi casi la diminuzione di liquidi riguarda non soltanto la massa circolante, ma tutto il dipartimento extracellulare. La perdita di acqua per via renale può essere secondaria a varie cause. • Una eliminazione del sodio per deficit degli ormoni mineralattivi deputati al riassorbimento di questo catione: avremo dunque ipotensione nel caso di ipocorticosurrenalismo (Cap. 58). Oltre alla ben nota malattia di Addison, esistono altre condizioni, seppure più rare, in grado di determinare ipotensione arteriosa con questo meccanismo: si tratta, per esempio, delle sindromi adrenogenitali (Cap. 58). La forma più comune di questa sindrome è caratterizzata da un

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deficit dell’enzima C21, idrossilasi, che condiziona una ridotta sintesi tanto di cortisolo quanto di ormoni mineralattivi. • Diabete mellito. La presenza a livello del tubulo renale di glucosio in eccesso, dotato di attività osmotica, determina poliuria e, quindi, disidratazione in tutto il compartimento extracellulare. • Diabete insipido. La perdita di liquidi a livello renale è in questo caso secondaria o ad una ridotta liberazione di ADH a livello diencefalo-ipofisario, o ad un’alterata sensibilità renale all’ormone stesso: questo provoca un mancato riassorbimento di acqua e, di conseguenza, ipovolemia. A livello gastrico, una riduzione della massa circolante può essere determinata da vomito e/o diarrea importanti, cui si associa perdita di acqua e di sali, particolarmente grave se non si provvede tempestivamente a un’adeguata reintroduzione di liquidi. A livello cutaneo è soprattutto in occasione di ustioni estese che si ha perdita di acqua, per evaporazione: la temperatura corporea di 37 °C è infatti sufficiente, qualora la superficie cutanea sia gravemente lesa, a provocare una dispersione di notevoli quantità di liquidi. Si è già ricordato, a proposito delle emorragie, che queste possono determinare ipotensione non solamente quando sono esterne, ma anche quando si raccolgono all’interno, in una cavità naturale del corpo (pleura: emotorace; peritoneo: emoperitoneo) o in sedi particolari (per es., in corrispondenza di fratture). Lo stesso può avvenire quando copiosi versamenti non ematici si raccolgono in cavità naturali, particolarmente nel peritoneo (ascite in corso di cirrosi epatica, di pancreatite). C. Riduzione delle resistenze periferiche. Il tono delle arteriole periferiche è sotto il controllo del sistema autonomo vegetativo. Quando un soggetto passa dalla posizione clinostatica a quella ortostatica, per motivi di gravità in un primo momento si ha un aumento della capacitanza delle vene degli arti inferiori e una riduzione del ritorno venoso al cuore. Questa ridotta pressione di perfusione viene percepita dai pressocettori dell’arco aortico e del seno carotideo e determina una pronta attivazione del simpatico. La stimolazione delle terminazioni adrenergiche a livello cardiaco (recettori ) provoca un aumento della frequenza e della forza di contrazione del miocardio, mentre a livello delle arteriole (recettori ) si ha costrizione. Un tale meccanismo consente di mantenere adeguati livelli pressori in tutti i distretti in ogni postura. In numerosi soggetti giovani, particolarmente di sesso femminile, esiste una tendenza ad avere valori di pressione costantemente bassi, con pressione sistolica compresa tra i 110 e i 90 mmHg: si tratta in genere di un modesto calo del tono vasomotore simpatico, di scarsa rilevanza clinica. Tali pazienti possono lamentare una certa sensazione di astenia, sonnolenza, facile stancabilità, più spiccate al mattino. Per contro, esisto-

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

no soggetti in cui i fenomeni ipotensivi, al passaggio alla stazione eretta, sono importanti e tali da condizionare vertigini e, in alcune occasioni, sincope. Usualmente l’attivazione dei meccanismi omeostatici è molto rapida e comporta alterazioni della pressione soltanto minime: al passaggio in ortostatismo si assiste generalmente ad una riduzione della pressione sistolica non superiore ai 10 mmHg, prontamente corretta. I soggetti in cui tali meccanismi di controllo sono difettosi sono affetti dalla cosiddetta ipotensione ortostatica. Il disturbo può essere la conseguenza di alterazioni a carico del sistema autonomo vegetativo, sia centrali che periferiche, ma più spesso si tratta di alterazioni di origine aterosclerotica, di placche ateromasiche a livello dell’arco aortico, le quali rendono i pressocettori largamente insensibili alle variazioni del flusso sanguigno. I pazienti hanno generalmente età avanzata, sono più spesso uomini, in cui i disturbi tendono a divenire progressivamente più seri. Per contro, affezioni neurologiche e non, di diversa natura, tra le quali vanno incluse tutte quelle in grado di provocare, a qualsiasi livello, un’interruzione delle vie sinaptiche deputate al controllo del tono vasomotore, possono manifestarsi a qualsiasi età, e in questo caso le caratteristiche cliniche delle diverse sindromi indirizzano alla diagnosi della malattia di base. Da ultimo ricordiamo che la somministrazione di sostanze farmacologiche in grado di modulare le funzioni del sistema vegetativo può essere responsabile di ipotensione ortostatica, con quadri spesso conclamati, fino allo stato di shock.

SINCOPE Viene definita sincope una brusca, ma transitoria, perdita di coscienza causata da diminuzione dei valori pressori, tale da provocare una diffusa ischemia del cervello. Si dice invece lipotimia il quadro determinato da una riduzione di flusso meno marcata: si manifesta con senso di debolezza generale, obnubilamento visivo e ottundimento sensoriale. I meccanismi in grado di causare sincope sono di fatto gli stessi esaminati nel paragrafo precedente riguardante l’eziopatogenesi dell’ipotensione. Ricordiamo, di seguito, le cause più comuni di sincope. A. Cause neurogene. 1. Sincope vaso-vagale: la forma più comune di sincope o, più spesso, di semplice lipotimia, nelle persone altrimenti sane, riconosce un meccanismo neurogeno mediato dal vago, e scatenato da sensazioni, le più varie, più spesso emozionali (ansia, stress, dolore intenso, ecc.). Può derivare da un precedente aumento del tono simpatico cui consegue la stimolazione di alcuni meccano-recettori posti nella parete del ventricolo sinistro. Questi attivano un riflesso vagale che induce vasodilatazione e bradicardia.

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Si ha, una riduzione delle resistenze arteriolari periferiche, cui non corrisponde un aumento ma piuttosto una diminuzione della frequenza cardiaca. Assumere la posizione sdraiata, meglio se con gli arti inferiori sopraelevati, è sufficiente a ripristinare il flusso cerebrale e a risolvere il quadro. 2. Sindrome del seno carotideo: si verifica più comunemente in persone anziane, con alterazioni di natura aterosclerotica dei pressocettori del seno carotideo; in questi pazienti, stimolazioni anche banali, quali quelle che possono verificarsi per la pressione del colletto o del rasoio, possono innescare una risposta vagale a livello cardiaco oltre che arteriolare, le cui conseguenze sono del tutto analoghe a quelle descritte per la sindrome vaso-vagale. Si tratta di una forma piuttosto rara. 3. Ipotensione ortostatica: tutte le forme di ipotensione ortostatica (si veda il paragrafo precedente) di particolare gravità possono condizionare una riduzione seria del flusso sanguigno cerebrale cui concomita sincope. B. Cause cardiache. Rappresentano la forma più pericolosa di sincope in quanto segno di profonde alterazioni della funzione cardiaca, le quali provocano una brusca riduzione della gettata cardiaca. La causa più comune è rappresentata dalle aritmie, per aumento o riduzione estrema della frequenza cardiaca. Tra queste, l’instaurazione di un blocco atrioventricolare completo è quella che conduce ai ripetuti episodi sincopali noti come sindrome di Morgagni-Adams-Stokes. Altre cause relativamente frequenti di sincope di origine cardiaca per ridotta gettata sono rappresentate dall’infarto massivo del miocardio, dalla stenosi dell’aorta, sia valvolare che subaortica ipertrofica idiopatica. Sincopi possono altresì verificarsi per una brusca interruzione della circolazione intracardiaca. Si tratta di forme più rare, rappresentate essenzialmente dal mixoma atriale e dal trombo a palla. Il mixoma atriale è un raro tumore benigno della parete dell’atrio, in grado di occludere l’ostio atrioventricolare, con concomitante blocco della circolazione sanguigna. Per il trombo atriale a palla il meccanismo ipotensivo è del tutto analogo a quello del mixoma. Particolare attenzione meritano alcune anomalie congenite, geneticamente determinate, che provocano, in soggetti per altri versi apparentemente sani, una predisposizione a sviluppare episodi di fibrillazione ventricolare o di torsione di punta. Tra questi un particolare rilievo ha la sindrome del Q-T lungo (Cap. 7). C. Diagnosi. È importante diagnosticare la causa di una sincope perché la prognosi varia moltissimo a seconda che questa derivi da una causa neurogena o cardiogena. Nel secondo caso, e soprattutto nelle forme nelle quali si possono sviluppare aritmie, il rischio di morte improvvisa è rilevante (circa 10% di mortalità a 6 mesi). Al contrario, la sincope vaso-vagale non comporta pericoli. È perciò importante che ogni paziente che presenta una sincope venga esaminato accuratamente ed esegua un elettrocardiogramma.

Tilting test Il tilting test (dall’inglese “to tilt”: inclinare) è una prova sempre più in uso impiegata dai cardiologi nell’ambito della diagnostica differenziale delle sincopi di natura da determinare. È un test di tipo provocativo e serve per smascherare la sincope di natura vaso-vagale. Il termine tilting è dovuto al fatto che la prova viene effettuata ponendo il paziente su un lettino inclinato di 60° (con la testa in su). Durante la prova viene effettuata una registrazione periodica dell’elettrocardiogramma e un monitoraggio della pressione arteriosa. Il risultato che si vuole ottenere è quello di indurre un progressivo sequestro di sangue negli arti inferiori con una riduzione del ritorno venoso al cuore. Nel soggetto normale la riduzione del ritorno venoso al cuore determina un aumento riflesso del tono simpatico. L’aumento del tono simpatico si manifesta con un incremento della frequenza cardiaca e delle resistenze vascolari periferiche. L’aumento della frequenza cardiaca e delle resistenze vascolari consente di mantenere la perfusione cerebrale in un ambito ottimale. Nei pazienti che manifestano un tilting test positivo, la riduzione del ritorno venoso al cuore mette in atto l’attivazione di alcuni meccanocettori posti nella parete del ventricolo sinistro. Questi meccanocettori, a loro volta, attivano un riflesso vagale. Il riflesso vagale induce vasodilatazione e bradicardia. L’ipovolemia relativa (provocata dalla posizione inclinata di 60°), la bradicardia e la vasodilatazione provocano un insufficiente apporto di sangue all’encefalo e la conseguente sincope. Il sintomo regredisce rapidamente riportando il lettino in orizzontale.

SHOCK Viene definito come shock uno stato in cui una riduzione importante della pressione arteriosa determina un’ipoperfusione grave dei tessuti la quale, se prolungata, conduce ad alterazioni irreversibili delle funzioni cellulari. È importante sottolineare come lo stato di shock sia definito essenzialmente dal danno metabolico cellulare, secondario alla ridotta irrorazione sanguigna.

Classificazione e fisiopatologia Si è visto che la pressione arteriosa è determinata dal prodotto della gettata cardiaca per le resistenze periferiche (Cap. 1). Perciò un’ipotensione tale da determinare shock si ha quando o cala la gettata cardiaca o diminuiscono le resistenze periferiche in misura tale da non potere essere compensate dai meccanismi di controllo della pressione arteriosa. Una classificazione fisiopatologica dello shock è presentata nella tabella 2.1.

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32 Tabella 2.1 - Classificazione fisiopatologica dello shock. Diminuzione della gettata cardiaca • Shock cardiogeno – Miopatico (infarto, cardiomiopatia dilatativa) – Meccanico (insufficienza mitralica grave, difetti del setto interventricolare, stenosi aortica, cardiomiopatia ipertrofica) – Aritmico • Ostruzione circolatoria – Tamponamento pericardico – Embolia polmonare massiva – Mixoma atriale, trombo a palla – Pneumotorace a valvola • Shock ipovolemico – Postemorragico – Da disidratazione (vomito, diarrea, poliuria del diabete mellito e del diabete insipido) – Secondario a ustioni Diminuzione delle resistenze periferiche (shock distributivo) • Shock settico • Shock anafilattico • Shock neurogeno

Come si vede, una causa importante di riduzione della gettata cardiaca è rappresentata da eventi patologici riguardanti il cuore (shock cardiogeno), sia interessanti l’efficienza del miocardio (per es., infarto), sia dovuti ad anomalie meccaniche intracardiache (per es., vizi valvolari), sia conseguenti ad aritmie (estrema bradicardia, estrema tachicardia). Ma anche se il cuore è integro, la gettata cardiaca si riduce quando è notevolmente diminuito il precarico. Questo può dipendere da ostacoli meccanici che impediscono la dilatazione delle cavità cardiache (come nel tamponamento pericardico) o da ostacoli al ritorno venoso verso le cavità cardiache di sinistra (embolia polmonare massiva) o di destra (ipertensione intratoracica nel pneumotorace valvolare). Infine, e questa è una comunissima causa di shock, il precarico può essere diminuito per una riduzione della massa circolante o a seguito di emorragie, o per disidratazione conseguente a perdita di acqua e sodio (shock ipovolemico). In tutti questi casi, per effetto dei meccanismi di controllo della pressione arteriosa di cui si è parlato nel capitolo 1, si ha una vasocostrizione periferica. Questa è di qualche utilità nel preservare la circolazione cerebrale e quella coronarica, ma non riesce a compensare la diminuzione della pressione ed aggrava la scarsa perfusione degli altri tessuti. Nello shock da diminuzione delle resistenze periferiche si ha una ridistribuzione del sangue che si accumula nei vasi venosi e perciò questo viene anche detto shock distributivo. In questo caso più fattori possono coesistere, come succede nello shock settico nel quale alla vasodilatazione periferica consegue un aumento della gettata cardiaca che tuttavia è inadeguata (si veda in seguito) per un effetto nocivo dello stato settico non solo sui vasi periferici ma anche sul miocardio. Qualcosa di analogo succede anche nello shock anafilattico. Nello shock neurogeno, gli stessi fattori che provocano

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la vasodilatazione periferica sono responsabili della mancata iperattività cardiaca. Perciò si può concludere che la diminuzione delle resistenze periferiche provoca shock quando contemporaneamente il cuore non riesce a incrementare la sua gettata in maniera compensatoria. Questa classificazione fisiopatologica deve essere considerata in maniera non troppo rigida. Infatti, esistono condizioni nelle quali più meccanismi di shock sono operanti. Per esempio, negli stati avanzati dello shock settico e dello shock anafilattico un’aumentata permeabilità capillare può provocare ipovolemia e diminuzione della gettata cardiaca. I riferimenti fisiopatologici sono però utili per l’interpretazione di alcuni dati clinici. Abbiamo visto che la vasocostrizione periferica è una caratteristica comune degli shock con diminuzione della gettata cardiaca. Questa vasocostrizione fa sì che la cute, soprattutto a livello delle estremità, sia fredda, pallida e talora vagamente marezzata con chiazze cianotiche. Questo manca invece quando l’elemento patogenetico dominante è la vasodilatazione periferica, e in questi casi, se non si verifica una ipovolemia, le estremità non sono fredde e pallide e si parla di “shock caldo”. Altri dati clinici utili sono di rilievo meno immediato e richiedono procedimenti invasivi che sono oramai divenuti correnti nei reparti di terapia intensiva. Questi sono la misurazione della pressione venosa centrale (PVC) e della cosiddetta “pressione di incuneamento”. L’introduzione, attraverso una vena periferica, di un catetere spinto fino a livello intratoracico e la misurazione della PVC sono oggi pratiche correnti in clinica. La PVC così misurata, in una grande vena della circolazione generale, riflette la pressione di riempimento delle cavità cardiache destre e normalmente ha valori compresi tra 5 e 8 mmHg (7-11 cm H2O). La misurazione della pressione di riempimento delle cavità cardiache sinistre è più complicata, ma può essere effettuata con il catetere di Swan-Ganz. È questo un catetere cardiaco con un piccolo manicotto gonfiabile a palloncino in punta. Il catetere è introdotto, partendo da una vena periferica, nel ventricolo destro prima e in seguito nell’arteria polmonare. A questo punto il manicotto viene gonfiato e il catetere spinto avanti finché il palloncino occlude uno dei rami dell’arteria polmonare. La pressione così misurata dal catetere è uguale a quella che si ha a valle, nelle vene nelle quali confluiscono i rami non occlusi della circolazione polmonare. Questa pressione, cosiddetta di “incuneamento” (traduzione non del tutto perfetta del termine inglese “wedge”), può essere considerata indicativa della pressione di riempimento delle cavità cardiache sinistre e normalmente è intorno a 12 mmHg (16 cm H2O). Anche questo parametro è molto importante nelle valutazioni fisiopatologiche in corso di shock, perché le funzioni ventricolari di sinistra e di destra possono essere compromesse in misura differente. Occorre ancora una volta ricordare che la pressione in un distretto vascolare è rappresentata dal prodotto del flusso per le resistenze. Per quanto riguarda le grandi vene intratoraciche, il flusso (quantità di sangue in arrivo) è essenzialmente determinato dalla gettata cardiaca,

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mentre le resistenze (difficoltà ad alloggiare il sangue in arrivo) sono largamente influenzate dalla capacità delle cavità cardiache ad accogliere sangue in diastole (quelle destre per la circolazione generale, quelle sinistre per la circolazione polmonare). È intuitivo che questa capacità si riduce nel caso aumenti la quantità di sangue che residua in queste cavità al termine della sistole; quindi un inefficiente svuotamento cardiaco aumenta le resistenze. Un altro importante fattore che influenza le resistenze è costituito dal tono venoso diastolico. Se il tono venoso è aumentato, il lume delle vene si restringe, vale a dire che la capacitanza del sistema venoso è diminuita; allora una maggiore frazione della massa sanguigna deve essere contenuta nelle cavità cardiache in diastole: la resistenza al loro riempimento sarà perciò aumentata. Se il tono venoso è diminuito (e perciò la capacitanza del sistema venoso è aumentata), risulta minore la frazione della massa sanguigna contenuta nelle cavità cardiache in diastole: la resistenza al loro riempimento sarà perciò diminuita. Se lo shock è causato da una brusca diminuzione della gettata cardiaca si ha, per intervento dei barocettori, una notevole vasocostrizione periferica ed un aumento del tono venoso con ridistribuzione del sangue verso i distretti venosi centrali e le cavità cardiache. Queste ultime però, per il motivo che ha determinato lo shock, riusciranno a svuotarsi meno che di norma in sistole e perciò presenteranno una maggiore resistenza al loro riempimento in diastole. Perciò un aumento della “pressione di incuneamento” significa che esistono difficoltà nello svuotamento del ventricolo sinistro e questo è tipico dello shock cardiogeno. Un aumento della PVC significa invece che le difficoltà riguardano il ventricolo destro e questo si verifica negli stati di ostruzione circolatoria. In quest’ultimo caso l’aumento della PVC è isolato (e cioè non accompagnato da aumento della pressione di incuneamento) quando l’ostruzione è da embolia polmonare massiva. Infine, tanto la PVC che la pressione di incuneamento sono basse nello shock ipovolemico e non sono mai aumentate (possono essere ridotte o normali) nei vari casi di shock distributivo. Perciò queste valutazioni emodinamiche possono essere utili nella diagnosi delle cause di shock.

Eziopatogenesi A. Shock da diminuzione della gettata cardiaca. 1. Shock cardiogeno. La causa più comune è rappresentata dall’infarto del miocardio, con conseguente riduzione dell’efficienza di pompa ventricolare (Cap. 7). Possono essere responsabili di shock cardiogeno alterazioni importanti del ritmo (Cap. 6). 2. Shock da ostruzione circolatoria. Si tratta di situazioni in cui esiste un ostacolo alla circolazione del sangue nell’albero arterioso, mentre la funzione del miocardio stesso non è compromessa.

• Tamponamento pericardico (Cap. 12). La presenza di abbondante liquido nella cavità pericardica (in una quantità variabile in rapporto alla velocità di formazione del versamento stesso) impedisce la normale attività cardiaca, per impossibilità del miocardio a distendersi durante la diastole. • Embolia polmonare (Cap. 13). L’occlusione di un ramo principale delle arterie polmonari comporta il blocco della circolazione in una porzione considerevole (fino alla metà della stessa nel caso di occlusione di una delle due arterie polmonari) dell’albero arterioso. • Trombo a palla, mixoma. Qualora un trombo a palla o un mixoma occluda soltanto parzialmente, ma costantemente, l’ostio valvolare atrioventricolare si avrà, invece che sincope, una permanente e grave riduzione della gettata cardiaca. • Pneumotorace a valvola (Cap. 20). In questa forma di pneumotorace si ha accumulo di aria nella cavità pleurica ad ogni atto inspiratorio, che può giungere a provocare una compressione del cuore e dei grossi vasi, con conseguente ostacolo all’efflusso di sangue. 3. Shock ipovolemico. L’ipovolemia rappresenta la causa più comune di shock. La riduzione del volume circolante può essere secondaria ad emorragie esterne o interne di cospicua entità o a perdita di acqua e/o sali, attraverso la via renale, gastroenterica, cutanea (si veda, a questo proposito, il paragrafo sull’eziopatogenesi dell’ipotensione). L’insorgenza di ipotensione o di shock è in rapporto all’entità e alla rapidità delle perdite: la presenza di perdite importanti ma non rapide evoca infatti meccanismi riflessi atti a mantenere una perfusione adeguata degli organi vitali (principalmente cuore e cervello). Anche tali meccanismi possono tuttavia alla lunga provocare seri danni metabolici nei distretti già sacrificati, fino a compromettere irreversibilmente le funzioni cellulari. B. Shock da diminuzione delle resistenze periferiche. 1. Shock settico. La base dello shock settico sta nel fatto che prodotti di derivazione batterica, attraverso la liberazione di mediatori endogeni o l’attivazione di meccanismi umorali di difesa, provocano una serie di modificazioni vascolari che sono generalizzate nell’intero organismo. Si tratta perciò della variante sistemica di processi che abitualmente hanno luogo in forma circoscritta nei processi infiammatori indotti dalle infezioni batteriche. Tra i fattori eziologici che determinano lo shock settico vanno elencati i seguenti: • • • •

tossine esogene; citochine; altri mediatori endogeni; sistemi di difesa umorali.

• Tossine esogene. Sono derivate direttamente dai microrganismi infettanti. Sono rappresentate da componenti della parete batterica (peptido-glicani, muramil

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dipeptide, acido lipoteicoico), da alcune esotossine batteriche (enterotossina B dello stafilococco, “Toxic Shock Syndrome Toxin” dello stafilococco – si veda in seguito –, esotossina A dello Pseudomonas) e soprattutto dalle endotossine dei Gram– (E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonas e Serratia). • Citochine. È dubbio che le tossine esogene possano agire da sole ed è più probabile che lo facciano agendo su vari fattori endogeni. Tra questi hanno particolare importanza le citochine, ossia ormoni a breve raggio prodotti da cellule che hanno un ruolo nell’immunità e nell’infiammazione e che agiscono, in condizioni ordinarie, o sulle stesse cellule che li hanno prodotti (attività autocrina) o su cellule contigue (attività paracrina). La loro produzione massiccia in corso di shock settico le pone in grado di esercitare effetti generali. Tra le citochine che hanno particolare importanza a questo riguardo se ne possono citare due, prodotte dai macrofagi: la interleuchina-1 (IL-1) e il Tumor Necrosis Factor (TNF). Queste sostanze hanno una attività pirogena e proteico-catabolica. Il TNF provoca vasodilatazione ed ha un’azione deprimente sul miocardio. • Altri mediatori endogeni. I prodotti batterici possono attivare l’enzima fosfolipasi A2 in una pluralità di cellule, con produzione di derivati dell’acido arachidonico dotati di attività vasodilatatrice (prostaglandine, leucotrieni). Anche il cosiddetto PAF (Platelet Activating Factor), un fosfolipide derivato principalmente dai leucociti circolanti, dalle piastrine e dalle cellule endoteliali, può essere liberato per effetto dell’azione di prodotti batterici ed esercita un potente effetto vasodilatatore. Altri mediatori che possono essere liberati sono l’istamina (derivata dai mastociti), le endorfine (pure vasodilatatrici) e una sostanza detta Myocardial Depressant Substance (MDS) la cui attività è definita dal nome. Di quest’ultima si sa solo che è una molecola di medie dimensioni del peso molecolare di circa 10.000 dalton. • Sistemi di difesa umorali. Questi sono rappresentati dal complemento, dal sistema delle chinine e dalla emocoagulazione. Il complemento è attivato per via alternativa (Cap. 68) da parte delle endotossine, con liberazione di componenti intermedi (C3a, C5a) in grado di degranulare i mastociti. Il derivato C5a ha anche un’azione chemiotattica positiva a lungo raggio sui neutrofili e il complesso C5bC6C7 ha un’attività chemiotattica dello stesso tipo a breve raggio. L’azione chemiotattica sui neutrofili (con la liberazione dei loro enzimi lisosomiali) è un’importante causa di danno vascolare specie a livello polmonare (si veda in seguito). Il sistema delle chinine provvede la produzione di bradichinina (vasodilatatrice) dal chininogeno. Il sistema della coagulazione può essere attivato simultaneamente a quello della fibrinolisi. Questo fatto provoca la cosiddetta coagulazione disseminata intravascolare (DIC; Cap. 52) che è comune nelle sepsi da Gram–.

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Come si vede i fattori che possono essere implicati nello shock settico sono molti, ma la loro attività può essere ricondotta a due meccanismi molto semplici. • Un’attività sulle pareti vascolari con prevalenza di vasodilatazione. Per quanto questa sia la più importante (onde il meccanismo patogenetico di questo tipo di shock) non mancano fenomeni di vasocostrizione che appaiono intercalati con quelli di vasodilatazione. Questo fatto, unitamente all’apertura di shunt arteriolo-venulari, spiega l’apparente paradosso di una ridotta ossigenazione tissutale nonostante la diminuzione delle resistenze periferiche. • Un’attività deprimente sul miocardio che limita l’aumento della gettata cardiaca in modo che questa, pur essendo aumentata in assoluto, non lo è in misura sufficiente a compensare la diminuzione delle resistenze periferiche. Gli effetti sul miocardio nello shock settico sono stati studiati recentemente ed hanno condotto a risultati interessanti. Le cavità ventricolari appaiono dilatate in modo che, pur essendo aumentata la loro gettata pulsatoria, è diminuita la frazione di eiezione (Cap. 5), ossia la frazione della quantità di sangue contenuta in diastole che viene espulsa in sistole. Per le ragioni che abbiamo esposto precedentemente il maggior volume di sangue contenuto nelle cavità ventricolari dovrebbe comportare un aumento della pressione a monte. Questo invece non si verifica nello shock settico, nel quale la pressione di incuneamento non è aumentata e può essere addirittura diminuita. La spiegazione data a questo paradosso è che il tipo di danno miocardico che si ha in queste circostanze, e che sarebbe dovuto principalmente alla già citata Myocardial Depressant Substance, comporta un aumento della “compliance” miocardica, ossia della distensibilità delle cavità ventricolari. 2. Shock anafilattico. Per una discussione sui meccanismi eziopatogenetici responsabili della genesi dell’anafilassi si rimanda al capitolo 68, a questo dedicato. Qui ricordiamo che, per quanto riguarda l’insorgenza di ipotensione acuta, collasso circolatorio e shock in corso di una reazione anafilattica, vengono chiamati in causa vari mediatori. L’istamina provoca una vasodilatazione nei vasi di calibro più piccolo e una vasocostrizione nei vasi di calibro maggiore. I due effetti agiscono in senso contrario sulle resistenze periferiche, ma nell’uomo prevale il primo. Tuttavia, l’azione dell’istamina è importante anche perché incrementa la permeabilità capillare e determina la fuoriuscita di acqua e soluti dal compartimento intravascolare, provocando di fatto un’ipovolemia. Oltre all’istamina, altri fattori possono determinare una vasodilatazione nello shock anafilattico: • le piastrine, indotte all’aggregazione dal fattore di attivazione delle piastrine (PAF) rilasciato dai mastociti, con conseguenti fenomeni di coagulazione intravasale disseminata (DIC) e di liberazione di chinine vasodilatatrici; • le prostaglandine, in particolare quelle della classe D2, ad azione marcatamente ipotensiva.

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In conclusione lo shock anafilattico è causato dalla combinazione di un’ipovolemia (che di per sé solleciterebbe per via riflessa una vasocostrizione) con varie sollecitazioni vasodilatatrici da parte dell’istamina e di altri fattori umorali. Anche nello shock anafilattico l’attività cardiaca è inferiore a quanto sarebbe necessario ai fini compensatori. È possibile che questo dipenda da un effetto nocivo dei leucotrieni sulla circolazione coronarica. 3. Shock neurogeno. Riconosce come meccanismo patogenetico una diminuzione delle resistenze periferiche secondaria ad alterazioni dei riflessi deputati al controllo del tono vasomotore. Le forme più comuni sono secondarie all’assunzione di farmaci a scopo suicida (barbiturici, fenotiazine). Più raramente è descritto shock dopo somministrazione di ganglioplegici, utilizzati nel trattamento dell’ipertensione, o di sostanze anestetiche. Infine, lesioni del midollo spinale sono chiaramente responsabili di alterazioni importanti del tono vasomotore. C. Problemi patogenetici particolari nello shock. Quale che sia la causa dello shock, l’esito finale è una diminuzione della perfusione di organi vitali ed una anossia tissutale. Ne derivano varie conseguenze importanti. La prima è l’utilizzazione, a scopo energetico, della via metabolica della glicosi anaerobica (meno vantaggiosa) al posto di quella aerobica, e la produzione di acido lattico, con conseguente acidosi metabolica. In uno stadio successivo, la carenza di energia compromette il funzionamento della pompa sodio-potassio, essenziale per il mantenimento dell’integrità delle membrane cellulari: lesioni a carico delle membrane lisosomiali sono dunque responsabili della liberazione di enzimi proteolitici e della necrosi cellulare che ne consegue. La necrosi cellulare consente inoltre la liberazione di sostanze vasoattive e l’attivazione della catena di eventi che portano alla coagulazione intravascolare disseminata. Da ultimo, per alterazioni metaboliche delle cellule muscolari lisce delle arteriole, si assiste ad una insensibilità di queste ultime agli stimoli di vasocostrizione, con sequestro di sangue nel letto capillare e venoso e, in definitiva, all’instaurarsi di un circolo vizioso irreversibile. È importante rilevare che, tra tutte le forme di shock, quello settico si presenta come il più grave perché le tossine possono agire danneggiando i tessuti in due modi: indirettamente, provocando la diminuita perfusione e l’anossia tissutale, e direttamente, attraverso una loro propria azione lesiva. Ma i danni tissutali provocati da qualsiasi tipo di shock sono tali da autoaggravarsi, in quanto possono determinare la liberazione di enzimi lisosomiali (lesivi sui tessuti ancora integri) e di sostanze vasoattive (che interferiscono ulteriormente con la regolazione della circolazione). Questo fatto spiega chiaramente perché lo shock, se sufficientemente prolunga-

to, raggiunge invariabilmente un punto di non ritorno al di là del quale ogni misura terapeutica si rivela inutile. La sofferenza cellulare è particolarmente grave a carico di alcuni organi, sia per una peculiare sensibilità di questi ultimi alla carenza di ossigeno, sia per le conseguenze temibili che una loro compromissione determina in tutto l’organismo. L’anossia tissutale persistente propria dello shock a livello dell’intestino provoca un’alterazione della permeabilità delle membrane cellulari: ne deriva un assorbimento indiscriminato di sostanze potenzialmente dannose, primi fra tutti i prodotti dei microrganismi che si trovano abitualmente all’interno del lume intestinale: il passaggio di prodotti batterici in circolo, attraverso la via intestinale, può quindi mettere in atto in via secondaria tutti i gravi meccanismi propri dello shock settico. A livello del polmone, le modificazioni delle pareti del letto capillare possono provocare una trasudazione dal sangue verso l’interstizio, inizialmente di liquido con pochi soluti e successivamente di liquido ricco di macromolecole e derivati cellulari: ne conseguono alterazioni importanti degli scambi gassosi a livello alveolare e lo svilupparsi di una grave insufficienza respiratoria, nota come “polmone da shock”. Il quadro è inscrivibile nelle forme di cosiddetta ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrome). Da ultimo, un organo particolarmente sensibile all’ipossia è rappresentato dal rene nel quale la ridotta perfusione provoca in prima istanza una necrosi tubulare e, in un secondo tempo, necrosi corticale: l’insufficienza renale prolungata che ne deriva è reversibile soltanto nel caso di necrosi a livello tubulare, in quanto la necrosi della corticale è definitiva.

Clinica L’instaurazione di uno stato di shock può essere più o meno brusca, in rapporto al fattore eziologico responsabile, e l’evoluzione progressiva (anche se più spesso rapida) via via che i meccanismi compensatori vengono reclutati, ma è bene ricordare che lo shock rappresenta un’emergenza medica in quanto soltanto la pronta correzione delle alterazioni emodinamiche evita lo svilupparsi di un circolo vizioso irreversibile. Nei casi con riduzione della gettata cardiaca e con ipovolemia, una riduzione della pressione di perfusione a livello dei recettori carotidei e aortici, come abbiamo detto, provoca una serie di riflessi atti alla salvaguardia di organi critici. In questi casi dunque, per attivazione del simpatico, si ha aumento della frequenza cardiaca e costrizione arteriolare: il paziente appare tachicardico, pallido, compare sudorazione fredda, piloerezione. Questi segni sono evidenziabili in tutte le forme di shock in cui esiste vasocostrizione periferica, mentre sono meno evidenti (esiste comunque sempre una diversione della massa circolante verso gli organi vitali) nelle forme in cui prevale una riduzione delle resistenze periferiche; in questo caso la cute del paziente appare calda e secca.

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A questi sintomi si aggiunge usualmente e progressivamente uno stato di agitazione ed irrequietezza (per ridotta perfusione cerebrale) ma, caratteristicamente, lo stato di coscienza è di norma conservato. La pressione arteriosa appare progressivamente ridotta, in particolare la pressione sistolica, con diminuzione crescente della pressione differenziale. Il polso periferico tende a divenire sempre più piccolo e frequente. A tutto questo si aggiunge una contrazione della diuresi, con quadri variabili dalla oliguria all’anuria franca. I sintomi respiratori comprendono tachipnea nelle fasi iniziali (mediata da riflessi neurovegetativi simpatici), ma possono progredire verso l’insufficienza respiratoria, sino ad un quadro di ARDS. A. Diagnosi. La diagnosi dello stato di shock è facile, mentre è più complicato individuare la forma particolare in causa e il suo meccanismo fisiopatologico. Come si è visto, un’informazione di vitale importanza è la valutazione della PVC. Al letto dell’ammalato, un giudizio orientativo per l’esistenza di una PVC alta può essere ricavato dalla constatazione di un turgore delle giugulari quando il collo del paziente è sollevato rispetto al piano del letto. Naturalmente è meglio che la PVC sia misurata direttamente con un catetere venoso. Una PVC alta, con estremità fredde, è un argomento a favore dello shock cardiogeno o di quello da ostruzione circolatoria. In caso di PVC bassa le possibilità sono due: o esiste ipovolemia (e allora le estremità sono fredde) o esiste vasodilatazione diffusa, come nello shock neurogeno (e allora le estremità sono calde). L’ipovolemia può essere determinata da un’emorragia non sempre manifesta (per es., in una cavità naturale o dell’apparato digerente prima che si verifichi una melena): in questo caso il valore dell’ematocrito sarà normale (se l’emorragia è recente) o diminuito (se non lo è). In tutti gli altri casi (disidratazione, ustioni, fasi avanzate dello shock settico) l’ematocrito sarà aumentato. La discriminazione di queste forme non è difficile per i dati anamnestici e clinici di accompagnamento. Lo shock anafilattico è facilmente riconoscibile sia per il dato anamnestico dell’introduzione, per lo più parenterale, di una sostanza estranea immediatamente prima della sua instaurazione, sia per i segni di accompagnamento (reazioni orticarioidi, broncospasmo). Deve, infine, essere sottolineato che i criteri diagnostici sopra indicati debbono essere impiegati con molto spirito critico perché non sono poche le forme di shock nelle quali coesistono più meccanismi (per es. sepsi in un paziente con infarto recente e che sia disidratato). B. Decorso e prognosi. Come si è detto, oltre una certa durata (ore) lo shock è irreversibile e conduce a morte del paziente nello spazio di uno o pochi giorni (per acidosi o per insufficienza respiratoria). È anche possibile che lo shock venga superato dalle terapie, ma che permanga il danneggiamento di qualche organo. Questo è soprattutto comune a livello renale, dove allo shock può conseguire un’insufficienza renale acuta per necrosi tubulare o corticale.

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C. Terapia. Gli stati di shock con PVC aumentata richiedono tempestivi provvedimenti volti alla rimozione dei fattori responsabili dell’instaurazione dello shock stesso. Un’insufficienza meccanica del miocardio può venire controllata dalla somministrazione di glicosidi della digitale o -mimetici (isoproterenolo). I -mimetici, ad azione inotropa positiva, aumentano tuttavia il consumo di O2 e possono provocare aritmie, con il rischio di un ulteriore aggravamento di un’ischemia preesistente. La dopamina, un precursore della noradrenalina, ha un effetto stimolante sul miocardio, senza provocare aumento delle resistenze periferiche. Presenta inoltre il vantaggio di aumentare il flusso di sangue a livello mesenterico e renale. In caso di aritmie è altresì importante una loro correzione tempestiva, a mezzo di antiaritmici, in quanto determinate aritmie riducono notevolmente la gettata cardiaca. La terapia degli stati di shock con PVC diminuita e con ipovolemia richiede in primo luogo il ripristino della massa circolante, quindi la pronta somministrazione di liquidi. Le soluzioni da infondere più idonee sono rappresentate non da quelle isotoniche, in quanto queste ultime tendono ad abbandonare, almeno in parte, il letto capillare, ma piuttosto soluzioni contenenti sostanze osmoticamente attive. A questo scopo vengono utilizzati, nell’immediato, il plasma o, meglio, i cosiddetti “plasma expanders”: si tratta di sostituti del plasma, costituiti da macromolecole dotate di potere osmotico, i quali, rispetto al plasma, presentano il vantaggio di non comportare rischi di infezione da virus dell’epatite. Nello shock emorragico, non appena possibile, si provvederà alla trasfusione di sangue. Gli -mimetici, ad azione vasocostrittrice, trovano indicazione soltanto nello shock neurogeno, con concomitante riduzione delle resistenze periferiche: negli altri casi, infatti, possono risultare addirittura dannosi, provocando un’ulteriore ipossia tissutale. La noradrenalina è però impiegata anche in altre forme di shock quando la dopamina non risulta sufficiente. Nel passato, i corticosteroidi sono stati lungamente usati ad alte dosi nello shock settico, per considerazioni teoriche (potrebbero stabilizzare le membrane lisosomiali) e perché la loro efficacia era stata documentata in qualche modello animale. Tuttavia, tre grandi studi clinici hanno recentemente dimostrato che non esiste alcuna differenza nella mortalità tra pazienti con shock settico trattati con corticosteroidi. Per di più i pazienti trattati con corticosteroidi erano più esposti a superinfezioni. Un’interessante terapia dello shock settico, che per ora è solo in fase sperimentale, è l’impiego di anticorpi monoclonali diretti contro le endotossine. Questo approccio sembra molto promettente. A questo trattamento andrà aggiunto un attento ed assiduo monitoraggio dei parametri vitali e dell’equilibrio metabolico: controllo della pressione arteriosa, della frequenza cardiaca, diuresi oraria, bilancio idrico ed elettrolitico, equilibrio acido-base, ventilazione polmonare.

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L’attenzione andrà quindi rivolta al trattamento eziologico dei fattori responsabili dell’instaurazione dello stato di shock: tamponamento cardiaco, sepsi, pneumotorace a valvola, ecc.

APPENDICE Sindrome dello shock tossico Questa sindrome, descritta verso la fine degli anni Settanta, si distingue dallo shock settico perché non è provocata dalla batteriemia (che, in questo caso, è per definizione assente), ma dalla messa in circolo di tossine prodotte da stafilococchi che colonizzano, in circostanze particolarmente favorevoli, alcune zone del corpo. La forma più tipica di sindrome dello shock tossico è dovuta a colonizzazione della vagina da parte di ceppi di Staphylococcus aureus, propiziata dall’impiego di tamponi vaginali in corrispondenza dei flussi mestruali in giovani donne. La produzione di tossine responsabili di questa sindrome sembra favorita dalla ridotta disponibilità locale di magnesio, dovuta a chelazione di quest’ultimo metallo da parte delle fibre sintetiche presenti nel tampone. È certo che gli stafilococchi isolati in corso di sindrome dello shock tossico producono una particolare tossina, denominata TSST-s (da Toxic-Shock-Syndrome Toxin) che è un potente stimolatore di interleuchina-1 (IL-1) da parte dei monocitimacrofagi. La IL-1 è il più potente pirogeno endogeno (oltre ad avere importanti effetti favorenti le reazioni immunita-

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rie), e questo spiega la febbre elevata che caratterizza questa condizione. Non spiega però molti altri effetti patogeni, compreso lo shock, che debbono essere provocati da altre tossine, in modo particolare attive sulla permeabilità dei piccoli vasi. Si deve ad un incremento della permeabilità vascolare se si ha spostamento di fluido dal compartimento intravascolare a quello extravascolare, con ipovolemia e shock. Dal punto di vista clinico, la sindrome dello shock tossico è definita da sei caratteristiche: • temperatura corporea elevata, intorno a 39-40 °C; • un rash cutaneo, che ha l’aspetto di eritrodermia: localizzata in varie parti del corpo, ma comunque coinvolgente le palme delle mani e le piante dei piedi; • desquamazione cutanea, che si verifica tardivamente (di solito quando la malattia è iniziata da una settimana); • ipotensione arteriosa, che va dalla semplice ipotensione ortostatica allo shock; • anomalie di vario tipo cliniche e di laboratorio, di almeno tre apparati tra i seguenti: gastrointestinale, epatico, muscolare, renale, cardiovascolare, nervoso. Le alterazioni mucose possono pesare nella diagnosi quanto le anomalie di uno degli apparati sopracitati; • assenza di batteriemia. La terapia è in gran parte di supporto e basata sulla generosa infusione di fluidi. Sembra che i corticosteroidi possano essere di qualche utilità. L’impiego di antibiotici antistafilococcici può servire a prevenire le recidive.

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C A P I T O L O

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MALATTIE DEI VASI M. C. BARBIERI, C. RUGARLI

ATEROSCLEROSI E ALTRE FORME DI ARTERIOSCLEROSI Con il termine di arteriosclerosi viene definita in modo generico la presenza di ispessimento ed indurimento della parete arteriosa. L’aterosclerosi rappresenta una forma particolare di arteriosclerosi, caratterizzata dalla deposizione di lipidi nel contesto dell’intima, a livello di grossi e medi vasi arteriosi, con localizzazione prevalentemente focale. Le sedi maggiormente colpite dalla malattia sono rappresentate dall’aorta e dai suoi rami principali, dai vasi del circolo cerebrale e degli arti inferiori, ma soprattutto dalle coronarie, dove l’affezione condiziona lo svilupparsi di cardiopatia ischemica, cioè di una sofferenza del miocardio conseguente all’ipossiemia determinata dal ridotto flusso sanguigno nei vasi aterosclerotici. La cardiopatia ischemica, nelle sue varie forme (angina pectoris, infarto acuto del miocardio, morte improvvisa, ecc.) rappresenta la prima causa di morte negli USA e in numerosi paesi occidentali industrializzati. La valutazione clinica di un’affezione tanto importante non appare tuttavia del tutto semplice, in quanto le alterazioni anatomiche a carico dei vasi interessati possono svilupparsi in modo del tutto asintomatico per vari anni: esiste, tuttavia, un largo accordo sul fatto che la presenza di manifestazioni di cardiopatia ischemica rappresenti l’indice più utile per una diagnosi definitiva di aterosclerosi negli studi epidemiologici. In base a questo criterio, i paesi più colpiti dalla malattia sono rappresentati dagli USA, dalla Finlandia, dalla Scozia, dal Canada e dall’Australia, mentre assai meno interessati sono l’America Latina e il Giappone (l’Europa si colloca in una posizione intermedia).

Eziologia Le osservazioni riguardanti la diversa incidenza e prevalenza della malattia in aree dove le abitudini di vi-

ta e di alimentazione appaiono molto differenti ha da sempre colpito l’attenzione dei diversi studiosi. In particolare è risultato immediatamente evidente un rapporto tra consumo di grassi animali e tendenza a sviluppare la malattia. La relazione esistente tra ipercolesterolemia ed aterosclerosi è del resto nota da molto tempo, e numerose sono state le conferme sperimentali a favore di uno stretto rapporto tra apporto lipidico (o, meglio, di determinati lipidi) e aterosclerosi. Intorno al 1912 fu possibile indurre aterosclerosi sperimentale in conigli sottoposti ad alimentazione ricca di colesterolo. Più recentemente (1973) un veterinario giapponese, Watanabe, riuscì ad individuare un ceppo di conigli (che da allora vengono chiamati conigli Watanabe) con livelli di colesterolo dieci volte superiori a quelli normali e affetti da aterosclerosi delle coronarie. È stato successivamente dimostrato che tali conigli presentano un difetto recettoriale delle membrane epatiche, geneticamente trasmesso come carattere autosomico dominante, del tutto simile a quello responsabile dell’ipercolesterolemia familiare. L’eziologia dell’aterosclerosi appare tuttavia complessa ed esistono difficoltà a rintracciare un unico fattore responsabile della malattia. Come accade per molte patologie, è verosimile che allo sviluppo della placca aterosclerotica contribuiscano, in vari gradi, diversi fattori patogenetici, che ci troviamo cioè di fronte ad una genesi multifattoriale. Il più celebre degli studi volti alla ricerca di tali fattori è quello condotto nella cittadina statunitense di Framingham da circa trent’anni, che ha consentito di mettere in evidenza elementi riconoscibili con frequenza maggiore nei soggetti affetti dalla malattia rispetto alla popolazione dei soggetti sani; a questi è stato attribuito il nome di fattori di rischio ed essi sono stati distinti in fattori di rischio sicuri e probabili (Tab. 3.1). Dalla tabella 3.1, così come dagli studi sperimentali sopracitati, appare evidente che un ruolo non trascurabile nell’aterogenesi è svolto da lipidi plasmatici, per cui si rende necessaria un’ampia digressione sul significato delle lipoproteine e delle iperlipoproteinemie.

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

Tabella 3.1 Aterosclerosi. Fattori di rischio. SICURI • Età • Sesso • Ipercolesterolemia • Ipertensione • Fumo di sigarette • Diabete

PROBABILI

“CORE” Grassi non polari

• Obesità • Ipertrigliceridemia • Scarsa attività fisica • Personalità

Lipoproteine e iperlipoproteinemie A. Lipoproteine. I grassi usualmente riconoscibili nel plasma sanguigno sono rappresentati da: • trigliceridi; • colesterolo libero ed esterificato; • fosfolipidi; • acidi grassi non esterificati (liberi). Ad essi sono deputate importanti funzioni a livello cellulare e, in particolare, i fosfolipidi e il colesterolo rappresentano elementi fondamentali delle membrane cellulari, mentre i trigliceridi e gli acidi grassi liberi costituiscono importanti fonti energetiche per le cellule. Un problema comune ai grassi presenti nel plasma è la loro insolubilità in ambiente acquoso. In particolare, i trigliceridi sono grassi neutri, del tutto privi di gruppi polari e pertanto assolutamente non miscibili all’acqua. Del colesterolo presente in circolo, i due terzi circa sono esterificati con acidi grassi, e di conseguenza non solubili, mentre un terzo è libero; esso presenta tuttavia soltanto un radicale idrossilico libero, che rende tale forma solo un poco più idrosolubile. Per contro, i fosfolipidi mostrano minori problemi di solubilizzazione in acqua, in quanto una parte importante della loro molecola è fornita di gruppi polari. Il trasporto dei lipidi nel plasma, quindi, indispensabile affinché essi possano raggiungere le sedi di utilizzo, richiede la presenza di sostanze idrosolubili in grado di veicolarli. A questo scopo è deputato un vasto gruppo di proteine, denominate appunto apoproteine, le quali svolgono, oltre a numerose altre importanti funzioni, di cui discuteremo più avanti, il ruolo di sostanze solubilizzanti. Nel plasma, i grassi sono dunque presenti sotto forma di composti, le cosiddette lipoproteine, costituiti da lipidi, apoproteine e fosfolipidi. Le lipoproteine possono quindi venire considerate le unità fisiche di trasporto dei lipidi nel sangue. La configurazione di tali composti (Fig. 3.1) prevede il posizionamento della parte lipidica, insolubile, al centro delle particelle “CORE”, mentre a diretto contatto con il mezzo acquoso sono situati, quasi a schermo, le apoproteine e i fosfolipidi, con quella parte della loro molecola contenente i gruppi polari rivolta verso l’esterno, a scopo solubilizzante. Appare chiaro che il contenuto di fosfolipidi e apoproteine sarà percentualmente tanto più elevato quanto più le particelle saranno piccole, in quanto in questo caso le strutture di superficie, più dense, sono più numerose.

Apoproteine

Fosfolipidi

Figura 3.1 Struttura delle lipoproteine con i trigliceridi e il colesterolo al centro e le apoproteine e i gruppi polari dei fosfolipidi alla periferia.

Questo fatto, come vedremo in seguito, ha importanti risvolti pratici nella distinzione delle diverse lipoproteine. Per quanto riguarda gli acidi grassi liberi, questi ultimi circolano nel plasma legati all’albumina, proteina idrosolubile, in grado quindi di svolgere perfettamente il compito di “trasportatore” ematico. Ai lipidi fin qui citati va aggiunto un altro gruppo reperibile in circolo soltanto dopo un pasto ricco di grassi. Di fatto, se si esaminano il plasma o il siero di un soggetto a breve distanza di tempo dall’assunzione di cibo, si osserva che essi non sono perfettamente trasparenti come di norma (il colore giallastro è dovuto a presenza di piccole quantità di bilirubina), ma piuttosto torbidi, lattescenti: a una situazione del tutto analoga si potrebbe giungere addizionando al siero di un soggetto a digiuno alcune gocce di latte. Il fenomeno è dovuto alla presenza di particelle lipidiche relativamente grosse, in grado di intercettare la luce, e quindi di conferire aspetto torbido, del tutto simili a quelle presenti nel latte e responsabili del suo caratteristico aspetto. Tali particelle vengono definite chilomicroni. È dunque importante potere operare una distinzione tra i diversi tipi di lipidi o, meglio, di lipoproteine presenti in circolo. La metodica fondamentale impiegata per la classificazione delle lipoproteine si basa sull’utilizzazione dell’ultracentrifuga analitica, che consente di separare le lipoproteine in base alla loro densità. Il siero sanguigno viene diluito con una soluzione salina, in modo che il miscuglio abbia una densità standard (per convenzione 1063), quindi viene sottoposto a centrifugazione ad elevata velocità: ora, è chiaro che quanto maggiore è la componente lipidica delle lipoproteine, cioè quanto più grosse sono le lipoproteine, tanto minore sarà il loro peso specifico. Pertanto, le lipoproteine di dimensioni maggiori vengono a galla, subendo una flottazione, mentre le più piccole e pesanti vanno incontro a sedimentazione. In base a questo metodo, le lipoproteine usualmente presenti in circolo sono state distinte come segue: • chilomicroni (solo il 2% in peso è costituito da proteine);

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3 - MALATTIE DEI VASI

• VLDL Very Low Density Lipoproteins: lipoproteine a densità molto bassa; • LDL Low Density Lipoproteins: lipoproteine a densità bassa; • HDL High Density Lipoproteins: lipoproteine ad alta densità (il 50% in peso è costituito da proteine). Un metodo più semplice, di largo impiego clinico in passato, è l’elettroforesi: si utilizza come supporto una striscia di un mezzo poroso, usualmente acetato di cellulosa, imbevuto in una soluzione tampone elettrolitica, e con le estremità connesse con due elettrodi, con polo positivo e polo negativo. Si “semina” quindi il siero sanguigno a quella estremità della striscia che è prossima al polo negativo, e si fa passare corrente. Le proteine, in una soluzione tampone con un pH prossimo alla neutralità, migrano verso il polo positivo e tanto più velocemente quanto più sono dotate di cariche elettriche. Dopo aver ottenuto la migrazione, si asciuga e si effettua la colorazione con sudan nero, un colorante specifico per i grassi. Con un particolare dispositivo viene misurata l’intensità di colorazione per ogni millimetro della striscia. È possibile così costruire una curva, le cui cuspidi corrispondono ai diversi tipi di lipoproteine, mentre l’altezza delle cuspidi stesse è in rapporto alla loro quantità (Fig. 3.2). In un normale tracciato elettroforetico delle lipoproteine vengono individuate almeno tre cuspidi: una prima, che corrisponde alla migrazione massima nel campo elettrico, detta delle -lipoproteine; una seconda, che corrisponde alla migrazione minima, detta delle -lipoproteine; una terza, sovrapposta alla branca ascendente della cuspide beta, detta delle pre--lipoproteine. I chilomicroni non migrano significativamente. Con una certa approssimazione, si può dire che le -lipoproteine corrispondono alle HDL, che le -lipoproteine corrispondono alle LDL e le pre- alle VLDL. Vediamo di analizzare nei dettagli la composizione di tali lipoproteine (Tab. 3.2). Le lipoproteine meno dense sono rappresentate dai chilomicroni che, all’elettroforesi, non migrano ma rimangono al punto di semina. Questo perché il loro contenuto proteico è estremamente basso. I grassi contenu

pre-

 Chilomicroni

Figura 3.2 Tracciato elettroforetico di lipoproteine di un siero normale.

Tabella 3.2 - Caratteristiche delle lipoproteine plasmatiche (sono elencate solo le lipoproteine normalmente presenti in concentrazioni significative nel plasma).

LIPOPROTEINE

LIPIDI DIAMETRO PREVALENTI APOPROTEINE (1) (Å) (CORE)

Chilomicroni

TRG (esogeni)

VLDL (pre-)

TRG (endogeni) COL E COL E

LDL () HDL ()

A (AI, AII, AIV) B 48 C (CI, CII, CIII) B100 C (CI, CII, CIII) B100 A (AI, AII) C (CI, CII, CIII) E

800-5000 300-800 180-280 50-120

TRG = trigliceridi COL E = colesterolo esterificato (1) Altre apoproteine sono state scoperte, tra le quali alcune denominate D, F, G e H. Le prime tre sono presenti nelle HDL e la loro funzione non è nota; l’apoproteina H è presente nei chilomicroni e ha il ruolo di cofattore per la lipasi delle lipoproteine. L’apoproteina (a) o apo(a) è presente in una frazione delle LDL cui viene attribuito il nome di lipoproteine (a).

ti nei chilomicroni, come abbiamo già detto, sono di provenienza alimentare. Sono rappresentati essenzialmente da trigliceridi cosiddetti esogeni, perché giungono all’organismo con la dieta, attraverso l’intestino. Abbiamo quindi le VLDL che, all’elettroforesi, costituiscono la cuspide delle pre-. I lipidi contenuti in queste lipoproteine sono ancora prevalentemente trigliceridi ma, questa volta, sintetizzati eminentemente dagli epatociti, e pertanto detti endogeni. Seguono le LDL, più dense, corrispondenti alle -lipoproteine. La parte lipidica è rappresentata largamente da colesterolo esterificato. Una frazione di queste lipoproteine ha una composizione particolare alla quale è stata recentemente attribuita importanza. Infatti, negli elementi che costituiscono questa frazione è presente non solamente l’apoproteina B100 (Tab. 3.2), ma anche una seconda apoproteina, che è legata alla B100 covalentemente con un ponte disolfuro e che è chiamata apo(a) (da non confondersi con la apoproteina A che si trova nei chilomicroni e nelle HDL). La apo(a) ha un alto grado di omologia con il plasminogeno, precursore della plasmina, l’enzima che degrada la fibrina e che perciò è in grado di solubilizzare i trombi (Cap. 52). Le lipoproteine LDL provviste della apo(a) sono anche chiamate lipoproteine (a). Da ultimo troviamo le HDL (-lipoproteine), le uniche che, all’ultracentrifugazione, sedimentano, a differenza di tutte le altre lipoproteine precedentemente citate, le quali flottano. Queste ultime contengono nella loro parte interna soltanto colesterolo esterificato. Ve ne sono, tuttavia, in circolo, anche altre, che normalmente non raggiungono concentrazioni significative a causa del loro rapido ricambio, e che sono di densità intermedia tra le VLDL e le LDL. Queste lipoproteine sono prodotte per effetto della degradazione dei chilomicroni e delle VLDL e contengono al loro interno trigliceridi ed esteri di colesterolo, in parti quasi uguali.

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ganismo. Innanzitutto è opportuno ricordare che esistono due tipi di vie, tra loro distinte: quella dei grassi di provenienza alimentare, la via esogena, e quella che dipende dalla mobilizzazione dei lipidi sintetizzati nell’organismo, la via endogena. Uno schema generale del trasporto dei lipidi nell’organismo è rappresentato dalla figura 3.3.

Sono dette IDL (Intermediate Density Lipoproteins) o “remnants” perché sono quanto rimane dalla degradazione di altre particelle. È importante osservare come esistano diversi tipi di apoproteine, tutte sintetizzate dal fegato, cui, come vedremo in seguito, sono deputate funzioni differenti. Le apoproteine vengono indicate con le lettere maiuscole dell’alfabeto e ulteriormente distinte in sottotipi con numeri romani. Le apoproteine non svolgono il semplice ruolo fisico di solubilizzare i lipidi, ma hanno un più importante significato funzionale, dato che alcune di esse possono influenzare il destino metabolico delle lipoproteine di cui fanno parte: sono esse, infatti, che si attaccano ai recettori delle cellule in cui è opportuno che il complesso lipoproteico penetri; e sono esse che attivano alcuni enzimi destinati a metabolizzare i grassi.

1. Via esogena. I lipidi assunti con la dieta sono rappresentati essenzialmente da trigliceridi (burro e derivati, grassi contenuti nella carne, oli vegetali) e da piccole quantità di colesterolo (uova). Il processo di digestione avviene ad opera delle lipasi, che scindono i trigliceridi in acidi grassi, ed è sotto questa forma che avviene l’assorbimento ad opera delle cellule epiteliali dell’intestino. Soltanto gli acidi grassi a catena breve possono essere indirizzati direttamente al fegato, attraverso la vena porta. Tutti gli altri, a livello della parete intestinale, vengono risintetizzati in trigliceridi e incorporati, insieme a piccole quantità di proteine, colesterolo e fosfolipidi, nei chilomicroni.

B. Trasporto dei lipidi. Esaminiamo quale sia il tragitto seguito abitualmente dai grassi all’interno dell’or-

Tessuti periferici Intestino

Recettore per B100

Macrofagi

COL

HDL

LCAT

FFA LDL B100

HDL C E

A C

CHY

IDL B100 C E

A B48 C E

LPL

COL E

COL E

RMN

VDL

B48 E

B100 C E

FFA

LPL

Fegato

Figura. 3.3 Trasporto dei lipidi. A sinistra, dall’intestino al fegato la via esogena; a destra, dal fegato ai tessuti la via endogena. Le linee continue indicano gli spostamenti delle apoproteine, le linee tratteggiate gli spostamenti dei lipidi. Le incorniciature rettangolari indicano il materiale che è scambiato tra le diverse lipoproteine, su fondo bianco se si tratta di apoproteine, su fondo grigio se si tratta di colesterolo (COL = colesterolo libero; COL E = colesterolo esterificato). L’incorniciatura ovale su fondo grigio indica gli acidi grassi liberi (FFA = Free Fatty Acids), che non sono scambiati tra lipoproteine, ma vengono utilizzati metabolicamente nella sede della loro liberazione (muscoli, tessuto adiposo), o veicolati nel plasma legati all’albumina. Nella figura, per ragioni di chiarezza, non sono indicate le vie di sintesi delle HDL (sono formate con una conformazione discoidale allo stato nascente nel fegato e nell’intestino) e, tra le vie cataboliche, è indicata solo quella in sede epatica. In realtà le HDL sono catabolizzate anche in altri tessuti e soprattutto nel rene. LPL = lipasi delle lipoproteine; LCAT = lecitina-colesterolo-acil-transferasi; A, C, E, B48 e B100 = corrispondono alle apoproteine indicate con la stessa lettera dell’alfabeto; IDL = Intermediate Density Lipoproteins; RMN = remnants.

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3 - MALATTIE DEI VASI

Entrano quindi nel circolo dei vasi linfatici, fino al dotto toracico e di qui nel circolo venoso. La loro presenza in circolo rende ragione, come abbiamo già osservato in precedenza, dell’aspetto lattescente del plasma sanguigno dopo un pasto, particolarmente se ricco di grassi. Il fenomeno ha una durata limitata, raggiungendo un massimo d’intensità circa quattro ore dopo il pasto, e regredendo in modo pressoché completo entro dodici ore. L’eliminazione dei chilomicroni dal circolo venoso avviene ad opera della lipasi delle lipoproteine (LPL) presente a livello dell’endotelio dei capillari del tessuto adiposo e del muscolo, ivi compreso il muscolo cardiaco: questa lipasi è attivata da un’apoproteina, l’apoproteina CII, presente nei chilomicroni, e induce la scissione dei trigliceridi e la liberazione di acidi grassi liberi. Questi ultimi a livello muscolare vengono utilizzati a scopo energetico, mentre nel tessuto adiposo sono risintetizzati sotto forma di trigliceridi, e quivi immagazzinati a scopo di riserva. Quando sono veicolati nel plasma, gli acidi grassi liberi non sono incorporati in lipoproteine, ma legati all’albumina. Altre modificazioni importanti riguardano la costituzione proteica dei chilomicroni impoveriti in trigliceridi a seguito dell’azione della lipasi delle lipoproteine. Avviene infatti una serie di scambi con le lipoproteine ad alta densità (HDL) presenti nel plasma. I chilomicroni cedono alle HDL le apoproteine A e C e ricevono in cambio apoproteina E e colesterolo esterificato. Le particelle che ne risultano, dette remnants dei chilomicroni, presentano perciò una costituzione profondamente modificata: meno trigliceridi e più colesterolo esterificato; inoltre, la presenza dell’apoproteina E è essenziale perché queste particelle siano captate dal fegato grazie all’interazione con un recettore specifico per questa apoproteina. A livello epatico, il colesterolo può venire utilizzato per la sintesi degli acidi biliari, e quindi venire eliminato, oppure essere eliminato con la bile senza alcuna metabolizzazione. Il colesterolo captato dal fegato viene peraltro utilizzato eminentemente per la sintesi di altre lipoproteine importanti nella via endogena. 2. Via endogena. Una larga parte dei grassi che vengono dosati nel sangue a digiuno non sono di origine alimentare, ma endogena e, come abbiamo appena avuto occasione di dire, vengono sintetizzati nell’organismo, principalmente a livello del fegato: si tratta soprattutto di colesterolo e trigliceridi, questi ultimi sintetizzati a partire dai carboidrati assunti con la dieta. La sintesi epatica è tale che, in condizioni di normalità, esiste una continua immissione di lipidi in circolo, indipendentemente dall’apporto esterno. Il trasporto di tali lipidi è affidato ad una classe specifica di lipoproteine, le VLDL: queste ultime contengono, oltre a colesterolo esterificato, una buona quantità di trigliceridi, e sono sottoposte esse stesse all’azione della lipasi lipoproteica (LPL) a livello dei capillari nei muscoli e nel tessuto adiposo. Il destino dei trigliceridi scissi in acidi grassi non esterificati da tale enzima è del tutto analo-

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go a quello degli stessi grassi derivanti dai chilomicroni: essi vengono infatti utilizzati come materiale energetico dalle cellule muscolari e immagazzinati sotto forma di trigliceridi negli adipociti. Dopo questo processo, le VLDL risultano modificate in particelle più piccole, più povere in trigliceridi e più ricche in colesterolo esterificato, anche perché ne ricevono una quota dalle HDL presenti nel plasma. Queste particelle sono i cosiddetti remnants delle VLDL o IDL, il cui destino è duplice. In parte esse possono essere captate dal fegato e sottoposte a trasformazione metabolica (il destino dei loro costituenti non è diverso da quello dei costituenti dei remnants dei chilomicroni). In parte esse possono essere ulteriormente trasformate nel plasma, cedendo le apoproteine C ed E alle HDL, e divenendo così LDL. Queste nuove lipoproteine, le LDL, derivano chiaramente dalle VLDL, dalle quali tuttavia si differenziano per contenuto in grassi e funzione: le LDL sono infatti deputate in prima istanza al trasporto di colesterolo esterificato ai tessuti diversi dal fegato, mentre le VLDL, come abbiamo visto, trasportano soprattutto trigliceridi. Le LDL sono catabolizzate più lentamente dei loro precursori e perciò queste lipoproteine sono più concentrate nel plasma, ove veicolano circa i tre quarti del colesterolo che vi è contenuto. È importante osservare che le LDL hanno ancora la possibilità di venire captate dal fegato, ma per la maggior parte sono destinate ad altri compiti. È infatti la captazione delle LDL da parte dei tessuti che rende ragione della clearance plasmatica di circa i due terzi di queste lipoproteine, e tale captazione è mediata dallo stesso tipo di recettori presenti sulle membrane degli epatociti (viene riconosciuta l’apoproteina B). I recettori tissutali sono soggetti a modulazione, nel senso che tendono ad essere più rappresentati nel caso che le cellule abbiano necessità di colesterolo, mentre tendono a diradarsi nel caso che le cellule siano sature di tale grasso (“down regulation”). Una riduzione dei recettori di membrana si verifica anche in presenza di un eccesso di molecole in grado di legarsi ad essi. Esistono cellule che captano colesterolo in modo consistente: si tratta delle cellule delle gonadi, ma soprattutto delle cellule della corteccia surrenalica, ove vengono sintetizzati gli ormoni steroidei. Inoltre, tutti i tessuti captano, seppure in quantità diversa, il colesterolo, in quanto quest’ultimo rappresenta un costituente essenziale delle membrane cellulari, che le rende meno “fluide”. 3. Assunzione da parte dei macrofagi. Le LDL circolanti possono essere captate dai macrofagi del sistema reticolo-endoteliale e dai monociti circolanti (precursori dei macrofagi tissutali) nell’ambito della loro funzione di cellule “spazzino”. Questa captazione è dipendente da un recettore diverso da quello tissutale per le LDL e che ha una elevata affinità per LDL chimicamente alterate mentre non riconosce le LDL native. Questo recettore è stato chiamato recettore “scavenger” (che in inglese significa spazzino) o recettore per le acetil-LDL (dato che la acetilazione è stata la prima al-

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terazione chimica delle LDL, sperimentalmente indotta, che ha condotto al riconoscimento di questo recettore) ed è stato trovato soltanto sui monociti-macrofagi, sulle cellule di Kupffer e sulle cellule endoteliali, specie su quelle dei sinusoidi epatici. I macrofagi che assumono le lipoproteine LDL alterate si caricano di goccioline lipidiche assumendo l’aspetto di “cellule schiumose”, di grande importanza per la patogenesi dell’aterosclerosi. Le alterazioni chimiche cui possono andare incontro in vivo i lipidi delle LDL sono di tre tipi: a) ossidazione di acidi grassi polinsaturi e generazione di radicali liberi dagli acidi grassi ossidati; b) degradazione della lecitina a isolecitina; c) coniugazione dei radicali liberi generati dall’ossidazione, mediante un legame covalente, con residui lisinici dell’apoproteina B100. Quest’ultimo processo è di particolare importanza perché comporta anche un’alterazione della porzione proteica delle LDL, conferendole una conformazione antigenica diversa da quella delle LDL native. Conseguentemente, l’organismo è in grado di mettere in moto una reazione immunitaria contro l’apoproteina B100 modificata, producendo anticorpi che si legano alle LDL alterate e facilitano la loro captazione da parte dei macrofagi. In questo caso, infatti, la captazione può avvenire anche indipendentemente dal recettore “scavenger”, grazie al recettore per la regione Fc delle immunoglobuline, di cui i macrofagi sono abbondantemente provvisti. Quest’ultimo meccanismo è particolarmente importante nei diabetici, nei quali l’apoproteina B100 può essere anche antigeneticamente modificata da legami con molecole di glucosio facilitati dall’iperglicemia (processo definito “glicazione”: Cap. 64). Occorre ricordare che queste alterazioni chimiche si verificano più facilmente su lipoproteine LDL che sono state impoverite del loro contenuto lipidico e sono perciò dette “piccole LDL dense”. È quindi comprensibile che queste siano particolarmente aterogenetiche. L’ossidazione degli acidi grassi resta comunque il meccanismo più importante di alterazione delle lipoproteine. Benché abbia poca tendenza a verificarsi nelle LDL circolanti, grazie alla protezione di sostanze antiossidanti presenti nel plasma, può avvenire con facilità quando le lipoproteine hanno uno stretto contatto con cellule, quali quelle endoteliali e gli stessi macrofagi, grazie all’azione di ossigenasi cellulari. Perciò una certa quantità di LDL ossidate si produce inevitabilmente anche in condizioni fisiologiche e la captazione da parte dei macrofagi assicura la loro rimozione. Questo è utile, perché è stato dimostrato che le LDL ossidate sono citotossiche e potrebbero danneggiare vari organi e tessuti. Il fatto che, in conseguenza della loro captazione, si formino cellule schiumose capaci, come si vedrà, di avviare i processi aterosclerotici, è una spiacevole conseguenza di questa utile funzione. 4. Rimozione del colesterolo dai tessuti. Quando le cellule muoiono, o nel normale processo di ricambio metabolico, si ha cessione di colesterolo libero. Questo colesterolo libero è assunto dalle HDL allo stato nascente (e cioè non ancora cariche di colesterolo). In questa forma le HDL sono sintetizzate dal fega-

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

to e dall’intestino e, venendo a contatto con le cellule, sono in grado di assumere l’eccesso di colesterolo libero che viene rilasciato da queste ultime. Il processo è completato dall’enzima plasmatico lecitina-colesteroloaciltransferasi (LCAT), che converte il colesterolo libero in esterificato. Così convertito, il colesterolo è trasferito nella parte interna delle HDL e questo conferisce loro una forma sferica (allo stato nascente queste particelle hanno una forma discoidale). Le HDL giocano un ruolo molto importante nel trasporto del colesterolo. Infatti asportano questa sostanza dai tessuti e la indirizzano, in forma esterificata, verso varie direzioni: a) verso i remnants dei chilomicroni e quindi al fegato; b) verso le VLDL e quindi, tramite le IDL, o al fegato o alle LDL che ne derivano (in quest’ultimo caso il colesterolo è riciclato verso i tessuti); c) direttamente al fegato attraverso il catabolismo delle HDL. Il destino metabolico del colesterolo nel fegato è già stato descritto. Le HDL, inoltre, sono molto importanti nel regolare la distribuzione delle apoproteine, che determina la conversione di alcune lipoproteine in altre. Assumono apoproteine A e C dai chilomicroni, cedendo la loro apoproteina E. Assumono anche apoproteine C ed E dalle IDL, consentendo la loro trasformazione in LDL. Non sorprende quindi che i livelli plasmatici di HDL siano di molta rilevanza. Si è visto che questo processo avviene principalmente nel fegato e nell’intestino ed è dipendente dalla sintesi delle appropriate apoproteine, tra le quali AI e AII sono le più importanti. La produzione dall’apoproteina AI è maggiore nelle donne che negli uomini ed è incrementata dalla somministrazione di estrogeni. È questo il motivo per cui le donne in età fertile hanno nel plasma livelli più elevati di HDL rispetto agli uomini. Il catabolismo delle HDL avviene in larga misura nel fegato e tuttavia può aver luogo anche in altre cellule. Oltre al fegato, il rene è un’importante sede di catabolismo delle HDL. La rilevanza delle lipoproteine nell’induzione di aterosclerosi è riportata nella tabella 3.3 Tabella 3.3 - Aterogenicità delle lipoproteine. (Da Havel e Rapaport, 1995, modificata.) Lipoproteine aterogenetiche – – – – –

Remnants dei chilomicroni Remnants delle VLDL IDL (Intermediate Density Lipoproteins) LDL (Low Density Lipoproteins) LP (a) (Lipoproteina “a piccolo”)

Nei comuni metodi analitici IDL, LDL e LP (a) sono dosate insieme e classificate tutte come LDL

Lipoproteine antiaterogenetiche – HDL Lipoproteine non aterogenetiche – Chilomicroni – VLDL (Very Low Density Lipoproteins)

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nei chilomicroni, mentre nel secondo di quelli endogeni, sintetizzati dal fegato e veicolati dalle VLDL.

Tabella 3.4 - Iperlipoproteinemie. COL I IIa IIb III IV V

TRG

VLDL

IDL

LDL

+ + + +

+ + + +

CHY +

+ +

+ + + +

+

C. Iperlipoproteinemie. Il complesso transito dei grassi nel sangue determina la presenza di lipidi nel plasma i cui livelli, nelle persone sane, sono contenuti entro valori prestabiliti. Esiste tuttavia la possibilità che si verifichino errori, o siano presenti deficit, i quali ostacolano il normale metabolismo dei grassi, con conseguente aumento dei livelli di una o più classi di lipoproteine. Approssimativamente venti anni or sono, le iperlipoproteinemie sono state classificate da Frederickson, il quale le ha indicate con i numeri romani (Tab. 3.4). 1. L’iperlipoproteinemia di tipo I è caratterizzata da un aumento di chilomicroni, e viene pertanto definita iperchilomicronemia o anche ipertrigliceridemia esogena, in quanto sono aumentati i trigliceridi di provenienza alimentare. I pazienti affetti caratteristicamente mostrano un aumento dei chilomicroni plasmatici dopo un pasto contenente grassi, che non è transitorio ma prolungato, e tale che il siero appare ancora lattescente oltre dodici ore dopo l’assunzione di cibo. 2. L’iperlipoproteinemia di tipo IIa è caratterizzata da un aumento delle LDL e quindi del colesterolo esterificato, il grasso che viene trasportato da tali lipoproteine. 3. L’iperlipoproteinemia di tipo IIb rappresenta una variante della forma IIa, in cui, oltre alle caratteristiche proprie della forma sopracitata (aumento di LDL e quindi di colesterolo esterificato) si ha un incremento anche delle VLDL, contenenti trigliceridi. 4. Nell’iperlipoproteinemia di tipo III si osserva un aumento tanto del colesterolo quanto dei trigliceridi, in assenza di incremento di alcuna lipoproteina normale: di fatto in questa forma di iperlipoproteinemia sono aumentati i remnants VLDL, cioè i prodotti intermedi derivanti dalla scissione delle VLDL ad opera della lipasi delle lipoproteine, e contenenti sia colesterolo che trigliceridi. L’elettroforesi dei pazienti affetti da questa forma mostra una banda lipoproteica allargata, in posizione  anomala. 5. L’iperlipoproteinemia di tipo IV è caratterizzata da un aumento delle VLDL e quindi dei trigliceridi: è importante osservare come, sia nell’iperlipoproteinemia di tipo I che in quest’ultima di tipo IV, i livelli dei trigliceridi siano elevati. Nel primo caso, tuttavia, si tratta di un aumento dei trigliceridi di origine esogena, presenti

6. L’iperlipoproteinemia di tipo V è caratterizzata da un aumento dei trigliceridi sia endogeni che esogeni, cioè interessa sia i chilomicroni che le VLDL: può essere considerata come una combinazione della forma I e della forma IV. Delle forme sopra descritte, le più comuni sono rappresentate dalla forma IIa, IIb e IV, mentre le altre sono assai meno frequenti e di raro riscontro clinico. D. Cause di iperlipoproteinemia. Vediamo ora di esaminare quali sono le cause in grado di determinare un aumento delle lipoproteine nel sangue. Innanzitutto le iperlipoproteinemie possono essere distinte in forme primitive ovvero secondarie ad altre malattie. Per quanto riguarda le forme primitive, trasmesse ereditariamente con diverse modalità, come vedremo in seguito, è opportuno distinguere due tipi di alterazioni. Da un lato, infatti, ci sono particolari forme ereditarie (per lo più determinate da un singolo gene mutato), che sono in grado di condizionare livelli elevati di lipoproteine nel plasma, talora anche molto notevoli, indipendentemente da fattori esogeni. Dall’altro lato ci sono le forme più comuni, nelle quali l’iperlipoproteinemia si verifica solamente se l’assetto genetico interagisce con fattori dietetici. L’importanza della dieta è stata ampiamente dimostrata, evidenziando correlazioni positive tra determinati alimenti e/o quantità dell’apporto alimentare e aumento dei lipidi nel sangue. Uno studio epidemiologico importante su questo problema è stato condotto sui giapponesi che, come noto, tendono ad alimentarsi di meno e ad utilizzare cibi diversi rispetto alle popolazioni dei paesi occidentali. Si è visto che i giapponesi che vivono in Giappone presentano livelli di lipidi plasmatici e rischio di ammalare di aterosclerosi inferiori a quelli degli americani, ma i livelli lipidici e il rischio appaiono del tutto identici rispetto ai popoli occidentali nella popolazione giapponese immigrata negli Stati Uniti. I fattori alimentari in grado di favorire l’aumento di colesterolo nel sangue, per aumentata sintesi epatica (e delle lipoproteine deputate al trasporto di tale grasso, le LDL), sono risultati essere gli acidi grassi saturi, cioè quelli privi di doppi legami sulla catena molecolare. Tali grassi sono contenuti in quantità rilevanti nella carne (soprattutto di mammiferi), nel latte e nei suoi derivati, nelle uova, tutti alimenti assunti in abbondanza nelle popolazioni ad alto tenore di vita. Per contro, i grassi polinsaturi (ricchi di doppi legami), contenuti negli oli vegetali (non nell’olio d’oliva, dato che l’acido oleico presenta un solo doppio legame) e nel pesce, maggiormente utilizzati in determinati paesi (Giappone, Italia meridionale) svolgono un ruolo protettivo nei confronti dell’ipercolesterolemia. A questo scopo sembra avere importanza soprattutto l’acido linoleico. Per quanto riguarda i livelli plasmatici di trigliceridi, è stata invece documentata una correlazione positiva tra

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apporto calorico globale e ipertrigliceridemia, con concomitante aumento delle VLDL così come tra assunzione di alcool e ipertrigliceridemia. Per inciso, non a caso, questo è il tipo di iperlipoproteinemia più comune in Italia, ove è assai diffuso un apporto calorico eccedente le necessità organiche particolarmente ricco in carboidrati. È d’altro canto importante osservare come questi fattori ambientali non siano affatto svincolati da influenze genetiche, nel senso che, affinché si verifichi un’iperlipidemia, è necessario che si stabilisca un’interrelazione tra fattori alimentari e predisposizione genetica. Come interagiscano i due fattori non è ancora del tutto chiaro, ma è probabile che alterazioni anche minime o parziali del metabolismo lipidico possano, in condizioni di aumentato apporto dietetico, indurre aumenti dei lipidi plasmatici dagli effetti dannosi. È infine importante ricordare che, mentre la correlazione tra ipercolesterolemia e aterosclerosi è stata ampiamente documentata, non tutti gli studiosi sono d’accordo sul ruolo aterogeno dell’ipertrigliceridemia, che sembra avere un’azione sfavorevole soltanto se presente in concomitanza ad un aumento del colesterolo. E. Iperlipoproteinemie primitive. I disordini del metabolismo lipidico in grado di determinare iperlipoproteinemia possono venire ereditati con modalità differenti (Tab. 3.5). Possiamo così distinguere le iperlipidemie condizionate dalla mutazione di un singolo gene da quelle a trasmissione multifattoriale. Le prime sono ereditate come carattere mendeliano autosomico e vengono definite iperlipoproteinemie familiari. Sono descritte come trasmissibili con questa modalità tutte le 5 classi di iperlipidemie. Per molte di queste malattie è stato possibile definire anche il meccanismo responsabile dell’aumento dei diversi lipidi in circolo. L’iperlipoproteinemia familiare di tipo I comprende due varianti, il deficit familiare di lipasi delle lipoproteine e il deficit familiare di apoproteina CII (quest’ultimo può anche assumere la forma dell’iperlipoproteinemia di tipo V). Entrambe le condizioni sono trasmesse come carattere recessivo e sono dovute a difetto funzionale della lipasi delle lipoproteine, nel primo caso per un’anomalia della struttura dell’enzima, e nel secondo caso per assenza dell’apoproteina CII, che è un indispensabile cofattore per la sua attività. L’iperlipoproteinemia di tipo IIa, o ipercolesterolemia familiare, è trasmessa come carattere dominante (ma gli omozigoti hanno alterazioni dei lipidi plasmatici molto più gravi degli eterozigoti) ed è dovuta a un difetto del recettore cellulare delle LDL. Quest’alterazione comporta un rallentamento della captazione cellulare delle LDL e un aumento del loro livello nel sangue. Si è stimato che il tempo che normalmente le LDL passano nel sangue prima del loro catabolismo è di 2,5 giorni, mentre è di 4-5 giorni negli eterozigoti e più lungo ancora negli omozigoti con questa anomalia. In realtà, le mutazioni implicate possono essere diverse e finora sono stati descritti più di 700 tipi di varianti anomale del gene del recettore delle LDL.

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Tabella 3.5. Iperlipoproteinemie primitive • Mutazione di un singolo gene – Iperlipoproteinemie familiari (tutti i tipi) – Iperlipoproteinemia multipla (o familiare combinata) • Multifattoriali – Ipercolesterolemia poligenica – Ipertrigliceridemia sporadica Iperlipoproteinemie secondarie (forme più comuni) • • • • • •

Diabete mellito Assunzione di alcool Contraccettivi orali Ipotiroidismo Sindrome nefrosica Malattie epatiche

Alcune di queste possono predisporre più di altre all’aterosclerosi. Negli omozigoti, ma anche occasionalmente in alcuni eterozigoti, lesioni ateromatose possono essere presenti nella radice dell’aorta ed estendersi nelle cuspidi valvolari aortiche, provocando una particolare forma di stenosi aortica sopravalvolare che può condurre a morte improvvisa. Esiste anche una rara forma di ipercolesterolemia familiare dovuta a una mutazione dell’apoproteina B100, che la rende meno adatta a legarsi a un normale recettore delle LDL. L’iperlipoproteinemia familiare di tipo III, o disbetalipoproteinemia familiare (per l’aspetto anomalo della banda delle -lipoproteine all’analisi elettroforetica) è trasmessa come carattere recessivo ed è dovuta ad una difettosa struttura dell’apoproteina E, che normalmente consente l’assunzione e il catabolismo dei remnants da parte del fegato. La frequenza degli omozigoti per questa anomalia è di circa 1:100, mentre la frequenza della disbetalipoproteinemia familiare è di circa 1:10.000. Devono perciò intervenire altri fattori in quell’1% degli omozigoti per questo carattere che sviluppano questa forma di iperlipoproteinemia. L’iperlipoproteinemia familiare di tipo IV, o ipertrigliceridemia familiare, è trasmessa come carattere autosomico dominante. Le forme più comuni sono dovute a un difetto funzionale della lipasi delle lipoproteine. Esiste anche una variante nella quale il difetto è a carico dell’apolipoproteina CII, che è l’attivatore di questa lipasi. L’aumento contemporaneo non solo delle VLDL, ma anche dei chilomicroni (tipo V), dipende dal fatto che entrambe queste lipoproteine competono per la stessa lipasi. Va ricordato che alcuni aumenti isolati della concentrazione dei trigliceridi nel sangue non escludono un aumento delle LDL, che possono essere presenti nella forma di “piccole LDL dense” povere di colesterolo, ma notevolmente aterogeniche. Il dosaggio dell’apoproteina B100 serve a individuare queste forme. Di tutte le iperlipoproteinemie familiari, il tipo IIa è quello gravato da una prognosi peggiore, in quanto i li-

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velli di colesterolo sono già tali alla nascita da danneggiare i diversi tessuti. Nei soggetti omozigoti, i livelli del colesterolo sono, in età adulta, pari a 6-8 volte i valori normali e in questi pazienti vengono descritti incidenti cardiaci prima del compimento dei vent’anni di età. La frequenza degli eterozigoti è stimata intorno a una persona ogni 500: si tratta di pazienti che presentano livelli di colesterolo da 3 a 4 volte superiori ai valori normali e il cui riconoscimento è estremamente importante per l’aumentato rischio di sviluppare precocemente patologie a carico dell’apparato cardiocircolatorio. In presenza di alti livelli di LDL è molto importante l’entità della frazione di queste lipoproteine che contiene anche la apo(a) – lipoproteine(a) –, in quanto il rischio di cardiopatia ischemica è tanto maggiore quanto più alto è il loro livello. Questo dipende da fattori genetici. La sintesi della apo(a) è infatti dipendente da un singolo locus che può essere occupato da vari alleli, ciascuno codificante una diversa isoforma della apo(a). A differenti isoforme corrispondono vari livelli quantitativi di sintesi della apo(a), e la concentrazione plasmatica di lipoproteine(a) di un singolo individuo è dipendente dal suo patrimonio genetico (uno stesso allele in duplicato nel caso di omozigoti, due alleli nel caso di eterozigoti). A parità di costituzione genetica determinante la sintesi di apo(a) gli individui con iperlipoproteinemia di tipo II hanno più alti livelli di lipoproteine(a) rispetto alla popolazione generale. Esiste poi una forma di iperlipoproteinemia, anch’essa ereditata come carattere autosomico dominante e caratterizzata da un aumento, in genere non particolarmente elevato, in alcune fasi della malattia di colesterolo e LDL (tipo IIa), in altre fasi di trigliceridi e VLDL (tipo IV), in altre ancora di colesterolo e trigliceridi (tipo IIb). Tipica della malattia è la modificazione delle alterazioni lipoproteiche nel tempo, che rende ragione della denominazione “multipla” o “familiare combinata”, oltre al riscontro, nel 50% circa dei parenti di primo grado, di una delle anomalie sopra descritte. In questi soggetti, generalmente il quadro lipidico appare normale fino ai vent’anni circa, con modificazioni progressive nel corso del tempo. Del secondo gruppo di iperlipoproteinemie fanno parte l’ipercolesterolemia poligenica e l’ipertrigliceridemia sporadica. Per entrambe queste affezioni non è stato possibile riconoscere un unico gene responsabile dell’insorgenza della malattia, ma è piuttosto probabile che proprio in queste forme giochi un ruolo determinante l’interrelazione che esisterebbe tra fattori alimentari e predisposizione genetica. In questi casi le lipoproteine LDL sono aumentate nel sangue non per un difetto del loro recettore, ma perché è incrementata la quantità di VLDL prodotte dal fegato. Le conseguenze cliniche delle iperlipoproteinemie variano in rapporto al tipo di errore metabolico e al componente lipidico eccedente in circolo. Un aumento consistente di chilomicroni (caratteristico delle dislipidemie di tipo I e V) comporta il grave pericolo di pancreatite acuta.

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Tutte le altre forme costituiscono un fattore di rischio importante per l’aterosclerosi. Dal punto di vista clinico, si tratta spesso di ammalati che non presentano alcun dato obiettivo peculiare al di fuori del riscontro, agli esami di laboratorio, di un aumento dei lipidi plasmatici. Una caratteristica importante dell’ipercolesterolemia familiare è la formazione di xantomi tendinei. Questi sono dovuti a un accumulo di colesterolo nella profondità dei tendini con una reazione fibrosa. Le sedi più comuni sono il tendine di Achille e i tendini sovrastanti alle nocche delle mani. Infiltrazioni dello stesso tipo si possono verificare in sede sottoperiostea, sulle tuberosità tibiali nella sede di inserzione del tendine patellare. Se in queste sedi si riscontrano tumefazioni ricoperte da cute normale e dure si deve controllare la colesterolemia. Gli xantomi nel tendine di Achille possono infiammarsi e provocare una tenosinovite. Istologicamente, queste lesioni assomigliano agli ateromi. L’arco corneale e gli xantelasmi non sono specifici dell’ipercolesterolemia familiare, ma in questa condizione si sviluppano più precocemente rispetto alla norma. Quando i depositi sono formati da trigliceridi (per esempio, nelle ipertrigliceridemie di tipo I, IV e V), si formano i cosiddetti xantomi eruttivi, ossia papule rilevate, con il centro giallastro e un alone eritematoso, localizzati prevalentemente alle natiche e agli altri punti di appoggio della superficie corporea. Nell’iperlipoproteinemia di tipo III coesistono entrambi i tipi di xantomi e, per di più, si osserva una colorazione giallastra delle creste cutanee delle palme e delle dita delle mani. È infine importante ricordare che si può avere ipercolesterolemia anche per un aumento delle lipoproteine HDL. Normalmente circa il 20% del colesterolo totale del plasma è veicolato da queste lipoproteine e tale quota percentuale è un poco più elevata nelle donne in età fertile e in coincidenza con particolari abitudini personali (attività fisica regolare, assunzione di quantità molto moderate di alcool). Tale aumento, che può essere conseguente anche ad una forma familiare (iperalfalipoproteinemia familiare), provoca in genere un modesto incremento del colesterolo totale e un discreto aumento della quota HDL; tale frazione lipoproteica è deputata all’eliminazione del colesterolo in eccesso e di fatto rappresenta un fattore di selezione positivo: i soggetti con questa particolarità presentano una maggiore longevità e una minore incidenza di infarto del miocardio. Per contro, soggetti con un deficit di colesterolo HDL tendono a manifestare aterosclerosi anche in assenza di ipercolesterolemia. F. Iperlipoproteinemie secondarie. Esistono diverse condizioni patologiche in grado di determinare iperlipoproteinemie secondarie. Vengono descritte in ordine di frequenza alcune forme tra le più comuni. 1. Diabete mellito. I pazienti affetti da diabete mellito possono sviluppare diverse forme di dislipidemie, la più comune delle quali è rappresentata da un aumento dei trigliceridi e delle VLDL (tipo IV). Questo dipende tanto da un aumento della produzione di VLDL dal fe-

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gato, quanto da una diminuzione dell’attività della lipasi delle lipoproteine. 2. Assunzione di alcool. L’assunzione di dosi elevate di alcool provoca un aumento dei trigliceridi e delle VLDL per inibizione dell’ossidazione degli acidi grassi e aumentata sintesi di trigliceridi a livello epatico. L’alcool rappresenta l’unico fattore dietetico in grado di dare da solo ipertrigliceridemia. 3. Contraccettivi orali. I contraccettivi contenenti estrogeni possono dare un aumento della trigliceridemia e delle VLDL plasmatiche (tipo IV) per aumentata secrezione epatica di lipoproteine particolarmente nelle donne che hanno una predisposizione genetica a sviluppare iperlipoproteinemie. 4. Ipotiroidismo. In corso di ipotiroidismo viene generalmente osservato un incremento del colesterolo e delle LDL (tipo IIa) per ridotto catabolismo delle LDL e dei remnants. 5. Sindrome nefrosica. Questa malattia è caratterizzata da una notevole perdita di proteine per gravi alterazioni renali, cui si associa generalmente un aumento di colesterolo e trigliceridi, con il carattere più spesso dell’iperlipoproteinemia di tipo IIb. 6. Malattie epatiche. La cirrosi biliare primitiva provoca un aumento di colesterolo, fosfolipidi e lipoproteine per mancata eliminazione del colesterolo in eccesso attraverso la bile. L’epatite acuta può condizionare un incremento delle VLDL per ridotta sintesi di enzimi di origine epatica (LCAT). G. Diagnosi delle iperlipoproteinemie. Nelle indagini di screening, eseguite per il riconoscimento del rischio di aterosclerosi, le determinazioni minime da effettuare sono il colesterolo e i trigliceridi nel siero e la valutazione della quantità di colesterolo legata alle lipoproteine HDL, che normalmente è circa il 20% del colesterolo totale del siero (un aumento di questa frazione è, infatti, un fattore di protezione piuttosto che di rischio). Per le valutazioni cliniche correnti non si adopera né l’ultracentrifuga, né l’elettroforesi, ma si dosano le concentrazioni di colesterolo totale nel siero e di colesterolo presente nelle HDL (quest’ultimo dopo avere isolato queste lipoproteine con un metodo fisico-chimico). La differenza tra i due valori permette di valutare la concentrazione nel siero del cosiddetto colesterolo non HDL, largamente rappresentato dal colesterolo presente nelle LDL. Per una stima migliore di quest’ultimo si possono dosare anche i trigliceridi e applicare la formula di Friedenwald: colesterolo LDL = colesterolemia totale – – [(trigliceridi del siero : 5) + colesterolo HDL] È anche possibile precipitare le lipoproteine LDL e dosare direttamente il colesterolo che contengono. La definizione di aumenti patologici dei lipidi plasmatici, tuttavia, non appare del tutto semplice, in quanto non esiste una distinzione netta tra valori nor-

mali e valori sicuramente patologici, ma si ha, al contrario, una notevole dispersione dei valori, con influenze legate all’ambiente e all’alimentazione. La relazione tra i livelli nel siero dei vari tipi di colesterolo e il rischio di malattia coronarica è riportata nella tabella 3.6. I valori normali sarebbero quelli che non comportano un rischio significativo. In realtà questo modo di esprimere i valori normali del colesterolo e dei trigliceridi del siero è del tutto convenzionale, perché la tendenza all’aumento si svolge gradualmente lungo tutto l’arco della vita e l’età di vent’anni è indicata solo per comodità di riferimento. Recentemente, il concetto di livelli di lipidi plasmatici normali (cioè presenti nella maggioranza degli individui normali di una data popolazione) è stato sostituito dal concetto di livelli “desiderabili”, cioè tali da comportare una significativa diminuzione del rischio di cardiopatia ischemica. In base a questo principio è stato suggerito che la colesterolemia venga mantenuta al di sotto di 200 mg/dl a tutte le età. La valutazione elettroforetica delle lipoproteine del siero è conveniente in tutti i casi, ma lo è soprattutto nell’iperlipoproteinemia di tipo III, dove una larga banda  anomala è caratteristicamente riconoscibile nel tracciato. Anche l’esame diretto del siero sanguigno (dopo conservazione per almeno 18 ore a 4 °C) è utile per caratterizzare un’iperlipoproteinemia. Nelle forme con aumento delle VLDL (tipo IV) o dei remnants (tipo III) il siero apparirà diffusamente torbido. Nelle forme accompagnate da iperchilomicronemia si avrà uno stato lattescente che galleggia sul rimanente siero, limpido (nel tipo I) o diffusamente torbido (nel tipo V). H. Altre alterazioni delle lipoproteine. Queste, almeno in forma rilevante, sono molto rare e vengono qui ricordate solo brevemente. Distinguiamo tre casi. 1. Alterazioni qualitative delle lipoproteine LDL. Sono presenti in soggetti con xantomi tendinei in assenza di una significativa ipercolesterolemia. Per lo più il difetto consiste in un esagerato assorbimento di steroli vegetali nell’intestino. La condizione prende il nome di -sitosterolemia, dato che il -sitosterolo sostituisce il colesterolo delle LDL e nei depositi tissutali. In altri casi il difetto è nel fegato e consiste in una ridotta conversione metabolica del colesterolo in acido Tabella 3.6 - Rischio di eventi coronarici in pazienti classificati in base ai livelli di colesterolo plasmatico LDL o non HDL. (Da Havel e Rapaport, 1995.) CATEGORIA DI RISCHIO

COLESTEROLO LDL mg/dl)

COLESTEROLO non HDL (mg/dl)

≥ 190

> 220

Alto

≥ 160

> 190

Desiderabile

< 130

< 160

Ottimale per pazienti coronaropatici < 100

< 130

Molto alto

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cheno-desossicolico. Il precursore metabolico colestanolo si accumula nelle lipoproteine LDL del plasma. La condizione è denominata, in dipendenza del quadro clinico che ne consegue, xantomatosi cerebrotendinea. 2. Deficit di chilomicroni, VLDL e LDL. Sono solitamente dovuti a difetti genetici nei quali è assente o ridotta la capacità di sintetizzare le apoproteine B48 e B100. In questi casi, oltre alle alterazioni dei lipidi (ipocolesterolemia, ipotrigliceridemia) e delle lipoproteine (--lipoproteinemia) sono presenti manifestazioni neurologiche (atassia spinocerebellare, retinite pigmentosa atipica), intestinali (malassorbimento) ed ematologiche (alterata conformazione delle emazie, detta acantocitosi). Il deficit di sintesi della sola apoproteina B100 consente normali livelli di trigliceridi nel siero dopo pasto grasso. Questi pazienti sono affetti da ritardo mentale e deficit di vitamina E. Infine, bassi livelli di lipoproteine, di trigliceridi e di colesterolo possono essere secondari ad altre malattie: sindromi da malassorbimento, cachessia da qualsiasi causa, mieloma secernente. In quest’ultimo caso si pensa che la riduzione delle lipoproteine possa dipendere dalla loro interazione con la proteina monoclonale prodotta in eccesso. 3. Deficit di HDL. Queste alterazioni sono più importanti delle precedenti perché condizionano, per motivi ovvi se si ricorda il ruolo delle HDL nel trasporto dei lipidi, un’incrementata predisposizione all’aterosclerosi coronarica. Il deficit di HDL può essere geneticamente determinato e dipendere da uno dei seguenti fattori: a) difetto di sintesi globale delle HDL (ipoalfalipoproteinemia); b) difetto di sintesi delle apoproteine AI e CIII; c) alterazione qualitativa della apoproteina AI che determina un incremento del catabolismo delle HDL; d) deficienza di lecitina-colesterolo-aciltransferasi (LCAT). Considerando il ruolo centrale delle HDL nella conversione di alcune lipoproteine a bassa densità (chilomicroni, VLDL) in altre, non stupisce che in alcuni casi si abbia un aumento nel plasma di queste lipoproteine, talora con depositi di lipidi nei tessuti. La malattia di Tangier è un caso particolare in cui l’apoproteina AI è qualitativamente anomala e, almeno negli omozigoti, i depositi lipidici causano un ingrandimento delle tonsille (che appaiono di colore arancione), epato-splenomegalia, linfo-adenomegalia, neuropatia periferica ed un opacamento corneale. Alcuni pazienti con un deficit congenito di HDL presentano solo l’opacamento corneale. Questa condizione è definita “malattia dell’occhio di pesce”. Riduzioni più modeste dei livelli di HDL possono essere coincidenti con il sesso maschile, la vita sedentaria, l’obesità, l’ipertrigliceridemia e il fumo. Agenti infettivi Recentemente si è molto valorizzato il carattere infiammatorio delle lesioni aterosclerotiche e, in questo ambito, si è supposto che agenti microbici e virus possano cooperare con altri fattori di rischio nell’eziologia

dell’aterosclerosi. Argomenti a favore di questa ipotesi sono il fatto che anticorpi contro certi agenti infettanti, Chlamydia pneumoniae e cytomegalovirus, sono trovati con maggiore frequenza in pazienti coronaropatici che in soggetti indenni da questa malattia e, più ancora, la diretta dimostrazione di proteine appartenenti alla Chlamydia nelle placche ateromatose. Un gruppo di Autori italiani ha dimostrato che l’infezione dello stomaco con un ceppo particolarmente virulento di Helicobacter pylori (si veda il Cap. 23) si accompagna ad un’aumentata frequenza di cardiopatia ischemica. Lo stesso è stato sostenuto da Autori americani per i microrganismi che provocano infezioni dentarie. In questi ultimi casi, i microrganismi non vanno direttamente a localizzarsi nelle placche aterosclerotiche, ma potrebbero esercitare quello che viene definito un “effetto eco”, cioè un effetto a distanza con modalità che verranno discusse più oltre. Come si vedrà a proposito della patogenesi, l’eziologia infettiva sarebbe importante perché metterebbe in moto dei processi infiammatori. L’ipotesi di un’eziologia infettiva per l’aterosclerosi è stata presa tanto sul serio da tre grandi compagnie americane che producono antibiotici, attivi sulla Chlamydia, da indurle ad iniziare sperimentazioni su larga scala per vedere se la cronica somministrazione di questi antibiotici a soggetti a rischio può prevenire gli incidenti dovuti a coronaropatia.

Patogenesi Nella patogenesi dell’aterosclerosi è importante distinguere due tappe. La prima, preliminare e che dà luogo a una lesione potenzialmente reversibile, consiste nell’accumulo sottointimale di un certo numero di macrofagi carichi di lipidi, cellule schiumose, che determinano un’alterazione anatomica caratteristica, detta stria lipidica. La seconda, non più reversibile e destinata all’evoluzione, conduce alla formazione delle caratteristiche placche aterosclerotiche. Tradizionalmente l’aterosclerosi era considerata una malattia da accumulo: troppi lipidi nel sangue avrebbero portato alla loro deposizione nelle pareti arteriose. Attualmente questo modo di vedere la patogenesi dell’aterosclerosi viene ritenuto semplicistico e incompleto. Innanzitutto, i livelli di lipidi nel sangue sono un fattore di rischio, ossia esprimono una certa probabilità di sviluppare la malattia, ma non rappresentano un fattore causale obbligatorio. Inoltre, un’elevazione del colesterolo nel siero, soprattutto nella sua forma LDL, è presente in circa il 50% dei casi di cardiopatia ischemica, ma nei rimanenti deve esistere qualche altro fattore che è indipendente dai lipidi e che, attualmente, viene connesso con un processo infiammatorio. Secondo questo modo di vedere la patogenesi dell’aterosclerosi non si attribuisce a un processo degenerativo ma a un processo infiammatorio sistemico. L’aterosclerosi viene perciò considerata affine ad altri processi infiammatori a evoluzione cronica sclerotica, come la

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cirrosi epatica, l’artrite reumatoide, la glomerulosclerosi, la fibrosi polmonare e la pancreatite cronica. A favore di questa tesi è dimostrato che un’elevata concentrazione di proteina C reattiva (PCR) nel siero si correla positivamente con la propensione alla cardiopatia ischemica. In questo caso non si tratta degli aumenti marcati, che comunemente si osservano nelle infezioni, ma di incrementi marginali, che con i moderni metodi di dosaggio di questa proteina sono facilmente evidenziabili ma che potevano sfuggire ai metodi semiquantitativi del passato. Questo non significa che i livelli di lipoproteine nel siero non abbiano importanza, dato che il colesterolo è contenuto nelle placche aterosclerotiche, ma che occorre anche un fattore che ne favorisca la deposizione nella parete delle arterie: questo fattore è l’infiammazione. Per comprendere come avvenga questo tipo di infiammazione occorre soffermarsi sul ruolo di vari tipi di cellule e, in particolare, delle cellule endoteliali, dei monociti, delle cellule muscolari lisce e dei linfociti T. Occorre anche dire qualcosa sulle piastrine. Le cellule endoteliali tappezzano all’interno tutto l’albero vascolare e si ritengono da tempo dotate di importanti proprietà fisiologiche, in particolare della già citata attività vasodilatatrice (grazie alla produzione di ossido nitrico) e della capacità di prevenire la formazione locale di trombi (in conseguenza della produzione di un particolare derivato dell’acido arachidonico, la prostaciclina, che inbisce l’aggregazione piastrinica). Inoltre, le cellule endoteliali sono in grado di produrre l’endotelina-1, e, almeno in alcune sedi, l’angiotensina II, o il peptide natriuretico C di cui si è parlato a proposito dell’ipertensione arteriosa. Quando le cellule endoteliali sono sottoposte a vari tipi di stimoli nocivi possono andare incontro a una particolare disfunzione che si traduce in una loro aumentata permeabilità alle macromolecole, e quindi anche alle lipoproteine, e in una maggiore adesività di monociti e linfociti T circolanti sulla loro superficie. Questo avviene per la derepressione di geni che fanno esprimere alla superficie delle cellule endoteliali molecole di adesione per i monociti e i linfociti T e che fanno produrre fattori chemoattraenti che favoriscono l’accumulo di queste cellule nella parete arteriosa. In conclusione, uno stimolo nocivo sulle cellule endoteliali della parete arteriosa promuove tanto una penetrazione locale di lipoproteine, quanto una concentrazione locale di cellule infiammatorie. A questo proposito è interessante ricordare che la derepressione nelle cellule endoteliali dei geni che condizionano l’infiammazione avviene più facilmente nelle sedi dove viene ad attenuarsi lo stress longitudinale della corrente sanguigna sulle pareti vascolari (“shear stress”, già ricordato) ossia nelle biforcazioni, nelle ramificazioni e nelle curvature delle arterie, che sono sia i luoghi dove il flusso del sangue arterioso tende a essere turbolento sia le sedi più comuni delle lesioni aterosclerotiche. Va infine ricordato che, tra le cellule infiammatorie, richiamate dalla disfunzione delle cellule endoteliali, non sono inclusi i granulociti neutrofili. I monociti sono i precursori dei macrofagi presenti nei tessuti che svolgono importanti attività. In primo

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luogo sono cellule fagocitiche, capaci perciò di interiorizzare materiale estraneo, che, nelle pareti arteriose, è rappresentato dalle macromolecole filtrate e, in particolare, dalle lipoproteine. In secondo luogo, possono digerire il materiale proteico così introdotto al loro interno e presentare ai linfociti T i peptidi che ne derivano, montati su molecole HLA (di istocompatibilità) di classe II, in modo da sollecitare delle risposte immunitarie specifiche. In terzo luogo possono secernere fattori solubili (citochine) che promuovono l’infiammazione, come l’interleuchina-1, il Tumor Necrosis Factor (TNF) e altre. Infine, possono proliferare localmente per effetto di una citochina chiamata Macrophage Colony-Stimulating Factor (MCSF). È chiaro perciò che i monociti hanno un ruolo chiave nell’infiammazione che conduce alle lesioni aterosclerotiche. Le cellule muscolari lisce sono presenti nella tunica media delle arterie, in quantità più o meno prevalente rispetto alle fibre elastiche a seconda del calibro dei vasi, e sono normalmente circondate da fibre di collageno I e III, che esercita un’attività inibitoria sulla loro capacità proliferative. Se, come può succedere per effetto dell’infiammazione, il collageno viene degradato, si ha proliferazione delle cellule muscolari lisce e la loro migrazione in un ambiente diverso da quello fisiologico, come avviene nelle placche aterosclerotiche, nelle quali le cellule muscolari lisce sono circondate da proteoglicani che contengono rade fibre collagene lassamente sparpagliate. La proliferazione e la migrazione dalla media verso l’intima delle cellule muscolari lisce fa sì che questi elementi possano interiorizzare lipoproteine nelle lesioni aterosclerotiche e contribuire al processo infiammatorio. I linfociti T sono i protagonisti delle risposte immunitarie adattative (specifiche) in quanto sono in grado di attivare questi processi in conseguenza del riconoscimento di peptidi montati su molecole HLA di classe II di altre cellule che hanno la funzione di presentare gli antigeni. Nelle risposte primarie si pensa che queste cellule che presentano gli antigeni siano elementi specializzati detti cellule dendritiche. Ma nelle risposte secondarie anche altre cellule, tra le quali i macrofagi, possono svolgere la stessa funzione. Tra i linfociti T, quelli CD4 positivi, a seguito di un riconoscimento antigenico specifico, liberano interleuchina-2, che è un fattore di proliferazione degli stessi linfociti, e altre citochine che direttamente o indirettamente provocano infiammazione. Si comprende perciò il ruolo importante dei linfociti T nel caso che in una lesione aterosclerotica i macrofagi presentino loro un antigene al quale sono sensibili. Le piastrine sono rapidamente attivate se a contatto con l’endotelio danneggiato, ma si suppone che possano contribuire allo sviluppo locale di infiammazione. Infatti, non appena sono attivate, esprimono alla superficie una molecola denominata CD40 ligando (CD40L). Questo significa che si può legare con la molecola corrispondente, denominata CD40, che è presente sui linfociti B, sui monociti-macrofagi e anche sulle cellule endoteliali. Questo legame dà luogo a un segnale: per esempio, il CD40L si trova sui linfociti T e vie-

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ne considerato importante per la cooperazione con i linfociti B. È stato dimostrato che il CD40L sulle piastrine attivate interagisce con le cellule endoteliali e le induce a esprimere molecole di adesione che facilitano il passaggio di monociti e linfociti T nella parete arteriosa. Fatte queste premesse, si può così delineare la patogenesi della aterosclerosi. Il primo passo deve essere rappresentato da un insulto nocivo sulle cellule endoteliali, che può essere fisico, chimico, infettivo o immunologico. Qui di seguito ne riportiamo alcuni. 1. Ipertensione arteriosa. È un classico stimolo fisico, particolarmente nelle sedi dove il flusso sanguigno è turbolento. 2. Radicali liberi. Si formano con il fumo di sigarette e rappresentano per le cellule endoteliali un insulto chimico. 3. Livelli superiori alla norma di omocisteina nel sangue. Non è ben chiaro in quale modo questa sostanza danneggi le cellule endoteliali. Elevati livelli di omocisteina possono essere geneticamente determinati (Cap. 52). Nei soggetti omozigoti si hanno lesioni arteriose molto gravi in giovane età, ma gli eterozigoti sono apparentemente normali, salvo una predisposizione ai fenomeni trombotici. È possibile che questa condizione possa anche avere un ruolo nell’induzione di lesioni aterosclerotiche. 4. Lipoproteine chimicamente modificate. Della possibilità di queste modificazioni si è già parlato a proposito dello smaltimento delle lipoproteine. È chiaro che è più facile che le lipoproteine modificate siano in quantità elevata se i livelli ematici di LDL sono costituzionalmente alti e questo stabilisce un collegamento diretto tra le iperlipoproteinemie e l’aterosclerosi. Un’altra modificazione importante si verifica nel diabete, per glicazione delle lipoproteine. In questa malattia esiste una particolare predisposizione all’aterosclerosi. 5. Infezioni. Di queste si è già parlato. È evidente che la localizzazione di un agente infettante direttamente nelle cellule endoteliali può indurre un’infiammazione locale. Un problema più controverso è il ruolo di infezioni croniche in sedi remote dalle lesioni aterosclerotiche, come una bronchite cronica, una prostatite cronica o una gengivite (o, come si è supposto, un’infezione cronica nello stomaco da Helicobacter pylori). Questa possibilità è stata considerata con attenzione perché è opinione diffusa che gli alterati livelli di PCR che si osservano nella cardiopatia ischemica non derivano da produzione di questa proteina nelle lesioni aterosclerotiche, ma altrove. Una spiegazione possibile è che dalle sedi di infezione cronica vengano messe in circolazione le citochine infiammatorie e che queste favoriscano l’evoluzione delle placche aterosclerotiche preesistenti. Che sia così sembra dimostrato dal fatto che anche infiammazioni sistemiche non infettive, come nella artrite reumatoide, favoriscono lo sviluppo di aterosclerosi.

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6. Reazioni immunitarie. Possono essere generate in loco se i macrofagi che hanno assunto lipoproteine alterate e perciò divenute antigeniche, le presentano ai linfociti T nelle stesse lesioni aterosclerotiche. Lo stesso può avvenire per quei microrganismi che possono localizzarsi direttamente nelle cellule endoteliali che coprono le lesioni. La sequenza degli eventi patogenetici può essere così delineata. 1. Uno qualsiasi dei fattori sopra indicati può provocare un danno endoteliale. Tra questi un ruolo di particolare importanza può essere esercitato dagli alti livelli ematici di LDL. 2. A seguito di questo danno, monociti e linfociti T aderiscono alla sede di lesione endoteliale e l’attraversano. Aumenta anche la permeabilità locale alle macromolecole e le lipoproteine penetrano nelle pareti arteriose. A questo processo dà un contributo la PCR presente nelle lesioni aterosclerotiche, sia che venga prodotta localmente, sia che vi pervenga attraverso la corrente sanguigna da lesioni distanti. È stato dimostrato che la PCR è un chemoattraente per i monociti e che, legandosi alle LDL, facilita la loro interiorizzazione in queste cellule. 3. I monociti, divenuti macrofagi, interiorizzano le lipoproteine, assumendo un aspetto particolare che è detto di “cellule schiumose”, e le digeriscono. Se questo processo va a buon fine la lesione è reversibile. È questo il caso delle cosiddette strie lipidiche. 4. Tuttavia, i macrofagi secernono anche citochine infiammatorie e il fattore di crescita per la loro moltiplicazione, il già citato MCSF. Aumentano perciò di numero e, promuovendo l’infiammazione, incrementano la permeabilità locale della barriera endoteliale e la penetrazione di lipoproteine. 5. Qualora i macrofagi presenti nelle lesioni aterosclerotiche presentino alla loro superficie, montati su molecole HLA di classe II, peptidi riconoscibili da parte dei linfociti T come segnali antigenici (e questi possono derivare anche da LDL modificate), quest’ultime cellule possono rilasciare nell’ambiente le citochine che direttamente o indirettamente promuovono l’infiammazione. 6. Le piastrine aderiscono all’endotelio danneggiato e vengono attivate. Oltre a determinare un rischio di trombosi, viene incrementato il processo infiammatorio locale. 7. L’eccesso di lipoproteine, e in particolare delle LDL ricche in colesterolo, può superare le capacità digestive dei macrofagi e il colesterolo liberato dai legami con le apoproteine può precipitare in forma cristallina nel loro citoplasma. I macrofagi possono perciò morire per apoptosi o per necrosi. In quest’ultimo caso liberano nell’ambiente gli enzimi litici che derivano dai loro lisosomi.

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8. Gli enzimi litici rilasciati dai macrofagi degradano le fibre collagene e consentono la migrazione dalla media verso l’intima di cellule muscolari lisce in grado di proliferare. In presenza di un eccesso di lipoproteine, le cellule muscolari lisce possono assumerle e, caricandosi di lipidi, prendere l’aspetto di cellule schiumose (a somiglianza di quanto fanno i macrofagi che, come si è visto, costituiscono la maggioranza delle cellule con questo aspetto). Possono perciò contribuire alla formazione delle “strie grasse”, le lesioni iniziali dell’aterosclerosi. Più facilmente, le cellule muscolari lisce attivano le loro capacità sintetiche, producendo sostanza fondamentale e fibre del connettivo e così dando origine a lesioni fibrose. Il loro ruolo sarebbe perciò fondamentalmente di tipo riparativo. Perciò, gli effetti lesivi sono seguiti da processi riparativi che sono esplicati principalmente dalle cellule muscolari lisce che sono presenti nella parete arteriosa. Ma perché le cellule muscolari lisce si impegnino in questi processi, è necessario che esse siano stimolate da vari fattori di crescita. Il più importante è prodotto dalle piastrine che aderiscono all’endotelio alterato o al connettivo dell’intima messo a nudo dalla retrazione delle cellule endoteliali (da qui la tendenza alla trombosi sulle lesioni ateromatosiche). Le piastrine così adese secernono un fattore chiamato PDGF (Platelet Derived Growth Factor) che è in grado di stimolare la proliferazione di cellule muscolari lisce della parete arteriosa. La formazione delle placche aterosclerotiche provoca un ispessimento delle pareti arteriose che inizialmente è compensato da una dilatazione graduale di questi vasi (“rimodellamento”). Ma, con il passare del tempo è inevitabile una stenosi dei lumi arteriosi con problemi di perfusione dei tessuti che sono alla base delle conseguenze cliniche dell’aterosclerosi. È molto importante anche la tendenza alla formazione di trombi sulle placche aterosclerotiche, che possono condurre a occlusioni vasali. Questo avviene per l’aggregazione di piastrine nelle zone di danneggiamento endoteliale ed è facilitato dal contesto infiammatorio delle lesioni arteriose. I fenomeni trombotici si verificano per lo più repentinamente (il che ha conseguenze importanti, per esempio nell’infarto del miocardio) e sono collegati con una caratteristica delle placche aterosclerotiche che viene denominata la loro instabilità. È, infatti, possibile che la capsula fibrosa che le ricopre sia sottile e possa rompersi o per trauma meccanico o per azione di enzimi litici liberati dai macrofagi. Questa rottura, anche se, come più spesso accade, costituisce una semplice fissurazione, provoca l’aggregazione piastrinica e la liberazione locale del fattore tessutale ad attività tromboplastinica e altri fattori emostatici (Cap. 52). Perciò, le placche aterosclerotiche instabili sono le più pericolose.

Anatomia patologica La lesione morfologica fondamentale dell’aterosclerosi è la placca ateromasica; essa è una raccolta di ma-

teriale fibro-grassoso a sede subintimale, con un’area centrale lipidica formata da colesterolo e suoi esteri, in parte circondata da uno strato fibroso. La placca ateromasica talvolta, ma non obbligatoriamente, è preceduta dalla “stria lipidica”, presente anche nel bambino, che appare come un’area focale di edema costituita da un accumulo di lipidi nell’intima. Le placche sono di colore biancastro o bianco giallastro e al taglio appaiono costituite da materiale poltaceo granulare e grassoso. Istologicamente, esse sono costituite da un accumulo di fibre connettivali e di matrice connettivale, che costituiscono in gran parte la componente superficiale, la cosiddetta cappa fibrosa, e da una proliferazione di cellule muscolari lisce disperse in quantità variabile nella cappa fibrosa. Infine, si osserva anche una deposizione di lipidi, che costituiscono la porzione più profonda e centrale della placca. Il materiale lipidico costituisce una massa disorganizzata alla cui formazione contribuiscono cristalli di colesterolo, residui cellulari e quantità variabili di fibrina e di altre proteine plasmatiche. Le variazioni morfologiche delle placche dipendono dalla diversa combinazione di tutte queste componenti. La placca ateromasica, aumentando di volume, tende a protrudere nel lume; nel suo pieno sviluppo, essa può andare incontro ad una serie di modifiche che danno luogo alle “placche complicate”. • L’ulcerazione della superficie e la successiva rottura della placca determinano lo svuotamento dei residui necrotici nel lume del vaso con conseguenti microembolie (emboli di colesterolo). • Sulla placca così lesa e fissurata si può verificare una trombosi, complicanza temibile, perché, nelle arterie di medio e piccolo calibro, può determinare occlusione del lume. • L’emorragia entro l’ateroma, dovuta sia alla lesione dell’endotelio che alla rottura delle sottili pareti dei capillari che vascolarizzano la placca. • Nelle fasi più avanzate della malattia gli ateromi possono andare incontro a massive calcificazioni, sino a trasformare il vaso in un condotto rigido e con la fragilità di un guscio d’uovo. • Infine, la placca ateromasica, anche se a localizzazione principalmente subintimale e con tendenza a evolvere in tutte le sue complicanze all’interno del lume, può, nei casi più gravi, determinare atrofia, da compressione sulla media, e frammentazione della componente elastica, così da diminuire la minor resistenza della parete in grado tale da permettere la dilatazione aneurismatica del vaso colpito.

Profilassi e terapia Da quanto sopra esposto è chiaro che per l’aterosclerosi la profilassi è particolarmente importante ed è legata alla dieta e allo stile di vita. La dieta non deve essere ricca di gassi animali, mentre sono utili gli alimenti vegetali (cosiddetta dieta mediterranea) e quelli di derivazione ittica. Occorre evitare l’eccesso di peso, svol-

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gere attività fisica e non fumare. Tutto questo fa parte della sapienza popolare, ma esistono altri particolari che sono meno conosciuti. Per esempio, si ritiene che le donne in età fertile siano relativamente risparmiate dall’aterosclerosi alle coronarie, ma non è vero che la terapia sostitutiva con ormoni femminili dopo la menopausa prolunghi questa protezione (al contrario, si è visto che nelle donne così trattate i livelli ematici di PCR aumentano). Si sa che esistono farmaci in grado di ridurre i livelli di lipidi plasmatici, ma alcuni meccanismi protettivi di questi farmaci non sono completamente noti. I farmaci impiegati a questo fine appartengono a tre classi: le statine, i fibrati e i derivati dell’acido nicotinico. Le statine sono indicate nelle iperliproteinemie nelle quali prevale l’aumento del colesterolo; i fibrati nelle forme nelle quali prevale l’aumento dei trigliceridi e i derivati dell’acido nicotinico (non disponibili come tali in Italia) nelle forme miste. Le statine sono farmaci molto efficaci nel ridurre i livelli di colesterolo plasmatici, ma possono esercitare azioni lesive sui muscoli (e, se queste sono massive, con liberazione nel sangue di mioglobina, possono anche provocare insuffìcienza renale acuta). Questo effetto nocivo si verifica più facilmente se le statine sono associate ad altri farmaci, come gli stessi fibrati o l’immunosoppressore ciclosporina A. Per questo motivo, quando si somministrano le statine, occorre controllare periodicamente nel sangue la concentrazione di enzimi derivati dai muscoli, come la creatinfosfochinasi (CPK). Con queste cautele, tuttavia, la somministrazione delle statine si è rivelata relativamente sicura e questi farmaci si sono rivelati utili sia nella profilassi primaria dell’infarto del miocardio (somministrazione a soggetti ipercolesterolemici che non avevano ancora avuto un infarto) che nella profilassi secondaria (somministrazione a soggetti che avevano avuto un infarto, per prevenire una recidiva). Un punto di grande interesse è che la profilassi secondaria è risultata utile anche in pazienti che avevano livelli normali di colesterolo nel sangue. Questo fa pensare che le statine svolgano un’attività anche direttamente sulla parete delle arterie, come suggerisce il fatto che questi farmaci sono in grado di ridurre i livelli di PCR nel sangue di pazienti con cardiopatia ischemica e che il numero dei progenitori delle cellule endoteliali circolanti nel sangue può essere significativamente aumentato quando vengono impiegati. Per i dettagli della terapia delle iperlipoproteinemie si vedano i testi di terapia.

Altre forme di arteriosclerosi Accanto all’aterosclerosi, esistono altre forme di arteriosclerosi, più rare, e in genere di minore rilevanza clinica, le quali possono presentarsi isolate o complicare una precedente degenerazione aterosclerotica dei vasi. A. Sclerosi mediale calcifica. Questa forma di arteriosclerosi, nota anche come sclerosi della media di Mönckeberg, dal nome dell’anatomopatologo tedesco

che per primo ne fece una descrizione, è caratterizzata dalla presenza di calcificazioni focali a livello della media, le quali interessano usualmente tutta la circonferenza di vasi arteriosi di tipo muscolare, di calibro medio-piccolo. Sono colpite soprattutto le arterie muscolari degli arti, inferiori e superiori, e quelle dei vasi che irrorano i genitali. Morfologicamente la lesione è caratterizzata da calcificazioni ad anello o a placca nella media delle arterie di medio e piccolo calibro (arterie a trachea di pollo). Le lesioni non causano restringimento del lume, ma perdita di elasticità della parete. L’intima e l’avventizia sono indenni.

La malattia colpisce prevalentemente persone di età avanzata e ha usualmente uno scarso significato clinico, in quanto non produce un restringimento dei vasi arteriosi, a meno che non si accompagni ad aterosclerosi. B. Arteriolosclerosi. Rappresenta, nella maggior parte dei casi, una complicazione dell’ipertensione, ed è caratterizzata dalla comparsa di fenomeni di ialinizzazione a livello dell’intima e della media delle arteriole di piccolo calibro, particolarmente delle arteriole renali (arteriolosclerosi ialina); ne deriva una moderata riduzione del lume dell’arteriola, con eventuale ischemia renale diffusa e ipotrofia dei reni. Sul piano morfologico si identificano due tipi istologici. L’arteriolosclerosi ialina, caratterizzata da ispessimento della parete per deposizione di materiale amorfo omogeneo, con riduzione del lume. L’arteriolosclerosi iperplastica, tipica dei pazienti con grave ipertensione, è caratterizzata da ispessimento della parete a bulbo di cipolla e da marcata riduzione del lume; nella forma iperplastica sono frequenti i depositi di sostanza fibrinoide e la necrosi acuta della parete del vaso, che integrano il quadro dell’arteriolite necrotizzante.

Nel caso di ipertensione maligna, il danno renale può manifestarsi altresì con la comparsa di fenomeni molto più gravi, di proliferazione di cellule (derivate dai miociti, pare) nelle pareti dell’arteriola con grave riduzione del lume; a questo si possono aggiungere fenomeni infiammatori e necrosi fibrinoide. Il quadro è chiamato arteriolosclerosi iperplastica.

Principali sindromi cliniche di origine arteriosclerotica Le conseguenze cliniche dell’aterosclerosi sono legate alla riduzione del calibro dei vasi interessati dalla malattia ed al conseguente ridotto apporto di ossigeno ai tessuti che da tali vasi dipendono per il fabbisogno energetico. La situazione che si viene a creare viene definita come ischemia, intendendo con questo termine una disponibilità di ossigeno inferiore a quelle che sono le esigenze di quel determinato organo in una situazione data. Il grado di ischemia provocato dalla malattia dipende da vari fattori.

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Innanzitutto dalla presenza o meno di circoli collaterali, in grado di supplire al ramo arterioso ristretto. È chiaro che il danno è tanto maggiore se è interessato un vaso arterioso cosiddetto terminale, cioè privo di collegamenti arteriosi collaterali. In secondo luogo è importante la velocità di instaurazione del restringimento stesso, in quanto un processo lento favorisce lo sviluppo, quando possibile, dei sopracitati circoli collaterali vicari. Da ultimo, ma non ultimo in ordine di importanza, viene il lavoro svolto in quel determinato momento dall’organo in causa, lavoro che condiziona direttamente il consumo di O2: è chiaro che un vaso arterioso stenotico può essere in grado di fornire una quantità di ossigeno sufficiente in condizioni di riposo, ma non di supplire alle aumentate richieste sotto sforzo. Una seconda, importante conseguenza clinica dell’aterosclerosi è rappresentata dalla possibile formazione locale di trombi, con ostruzione completa o pressoché completa di un’arteria. L’occlusione di un’arteria terminale provoca una brusca mancata irrorazione dei tessuti tributari del vaso, con comparsa di fenomeni di necrosi, noti altresì con il termine di infarto. Le sedi maggiormente suscettibili ai danni provocati dall’aterosclerosi sono menzionate di seguito. 1. Miocardio. Le arterie coronarie sono interessate assai frequentemente da processi aterosclerotici. Le forme cliniche spaziano dall’angina pectoris (forma ischemica) all’infarto acuto del miocardio, conseguenza di una trombosi delle coronarie. Per una trattazione di questi argomenti, si rimanda al capitolo dedicato alla cardiopatia ischemica (Cap. 7). 2. Encefalo. Le richieste di ossigeno da parte dell’encefalo sono caratteristicamente piuttosto elevate, ma non conoscono ampie oscillazioni. Se da un lato un deficit cronico di ossigenazione, secondario ad aterosclerosi delle arterie cerebrali, conduce ad una progressiva riduzione dei neuroni funzionanti, l’insorgenza di una trombosi o di un’emorragia cerebrale conduce alla sequela di eventi meglio nota come “ictus cerebri” (Cap. 84). 3. Apparato gastroenterico. La presenza di placche aterosclerotiche a livello del tronco celiaco o delle arterie mesenteriche può dar luogo ad un’ischemia intestinale cronica, la quale si rende più spesso evidente nel momento in cui aumentano le richieste di ossigeno, e cioè al momento della digestione. Caratteristicamente, i pazienti affetti da questa malattia, che in analogia all’equivalente miocardico viene definita anche “angina abdominis”, lamentano dolore addominale ad insorgenza postprandiale, frequentemente protratto anche per diverse ore. Fenomeni occlusivi più gravi, e l’eventuale formazione di veri trombi mesenterici, portano all’instaurazione di infarto mesenterico, cui concomita gangrena dell’intestino e peritonite diffusa. 4. Rene. La presenza di placche ateromasiche, a livello dell’arteria renale o di uno dei suoi rami principali,

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tali da occludere in gran parte o tutto il lume arterioso, è responsabile dell’insorgenza di ipertensione renale. D’altro canto, modificazioni aterosclerotiche o, più frequentemente, arteriolosclerotiche, dei vasi renali, possono condurre all’instaurazione progressiva di insufficienza renale cronica. 5. Arti. Placche ateromasiche tendono a localizzarsi con frequenza significativa a livello delle arterie che vascolarizzano gli arti, e particolarmente gli arti inferiori. Le sedi maggiormente colpite sono rappresentate dalle arterie iliache comuni, dalle arterie femorali (più spesso a livello del canale degli adduttori), mentre le arterie poplitee sono generalmente risparmiate al di sotto dell’origine dei loro tre rami principali. Più distalmente vengono interessate le arterie tibiali posteriori e le tibiali anteriori alla loro origine. I sintomi dell’affezione compaiono caratteristicamente in concomitanza all’aumento locale di richieste di ossigeno, cioè a dire con l’esercizio. Il dolore si manifesta dunque con la deambulazione, tanto più precocemente (da qualche centinaio di metri a pochi passi) quanto più grave è il restringimento del vaso, e tende a risolversi con il riposo: è questo il quadro noto con il nome di “claudicatio intermittens”, per il tipico andamento dei sintomi. La sede del dolore è utile per la localizzazione della stenosi. Una forma particolare dell’affezione, caratterizzata da dolore e astenia a carico di entrambi gli arti inferiori, e impotenza nel maschio, è legata alla presenza di una placca aterosclerotica a livello della biforcazione dell’aorta, ed è nota come “sindrome di Leriche”. Al fine di valutare la sede del tratto stenotico, accanto alla localizzazione del dolore, è di primaria importanza la valutazione dei polsi periferici: polso femorale, polso popliteo, tibiale posteriore, pedidio. Si può osservare una ridotta pulsatilità rispetto all’arto controlaterale, o assenza della pulsatilità stessa. A livello dei vasi di calibro maggiore, in presenza di un’ostruzione non completa, è altresì apprezzabile la presenza di soffi. Altri segni indiretti di una ridotta perfusione arteriosa sono dati dalla temperatura dei distretti interessati, che appaiono più spesso ipotermici, pallidi, con segni di ridotto trofismo (riduzione dell’apparato pilifero, distrofie ungueali, ulcerazioni cutanee), fino ad un quadro di vera e propria gangrena, nel caso di occlusione completa del circolo. Per una più precisa valutazione dell’entità e della sede della stenosi è quindi possibile fare ricorso ad indagini strumentali. In primo luogo all’oscillometria: si tratta di uno strumento che si basa sullo stesso principio dello sfigmomanometro, con in più la possibilità di trascrivere le oscillazioni impresse dall’onda cardiaca; è quindi possibile documentare l’ampiezza di tali oscillazioni a vari livelli degli arti e stabilire la sede e il grado di riduzione del flusso.

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Analoghi risultati si possono ottenere mediante l’utilizzazione dell’ultrasonografia (Doppler degli arti). Da ultimo, l’arteriografia consente una localizzazione assolutamente precisa delle lesioni arteriosclerotiche: questo esame viene generalmente riservato ai pazienti candidati a una correzione chirurgica.

Embolie di colesterolo Cristalli di colesterolo possono distaccarsi da placche aterosclerotiche ulcerate ed arrestarsi distalmente in piccoli vasi ove provocano una reazione infiammatoria. Questa evenienza è favorita da tre circostanze: a) chirurgia vascolare, in particolare su aneurismi aortici; b) cateterismo dell’aorta e dei suoi rami in occasione di un’angiografia o di uno studio emodinamico del ventricolo sinistro; c) instaurazione di una terapia anticoagulante o trombolitica. Dal punto di vista anatomopatologico l’embolia di colesterolo determina la formazione nella parete delle arteriole di un granuloma macrofagico, contenente i cristalli di colesterolo, cui consegue un ispessimento fibrotico dell’intima. Il quadro clinico dipende dal sito di origine delle embolie di colesterolo. Se questo si trova nell’aorta, e ciò avviene più spesso nell’aorta addominale, gli emboli di colesterolo si localizzano prevalentemente agli arti inferiori dando origine a lesioni cutanee dolenti, eritematose ed infiltrate del diametro di qualche centimetro che possono evolvere in necrosi, o a dolore ed arrossamento diffuso di qualche dito dei piedi. Se il punto di partenza è in qualche ramo dell’aorta, le manifestazioni possono essere viscerali, in pratica in qualunque sede, ma in forma più importante a carico dei reni (insufficienza renale rapidamente progressiva) e del cervello (amaurosi fugace, emianopsia o quadrantopsia, allucinazioni visive, accidenti vascolari cerebrali, encefalopatia diffusa per embolie ripetute). Quando le embolizzazioni di colesterolo sono multiple si verificano alterazioni dei segni di laboratorio di fase acuta (aumento della velocità di eritrosedimentazione, della proteina C reattiva, leucocitosi con neutrofilia e talora eosinofilia) e qualche volta anche alcune modificazioni che suggeriscono una malattia immunopatologica, quali la diminuzione nel siero delle frazioni complementari C3 e C4 ed una positività degli anticorpi antinucleo. Sul piano clinico la presenza di lesioni infiammatorie discrete, prevalentemente cutanee ed agli arti inferiori, assieme a segni di laboratorio di fase acuta può suggerire l’esistenza di una vasculite (Cap. 69). Si deve sospettare l’embolia di colesterolo quando il quadro clinico interviene in un soggetto nel quale sono già state riconosciute alterazioni aterosclerotiche e che di recente è andato incontro, a fini diagnostici o terapeutici, ad una delle circostanze favorenti l’embolia di colesterolo che abbiamo prima ricordato. La diagnosi di certezza si fa con la biopsia di una lesione e con la dimostrazione della presenza di cristalli di colesterolo in campioni fissati con formalina o al congelatore. In casi “fortunati” i cristalli di colesterolo

possono direttamente essere osservati sul fondo dell’occhio. La terapia dell’embolia di colesterolo dà poca soddisfazione. È bene sostituire gli anticoagulanti con degli antiaggreganti delle piastrine. I fenomeni infiammatori possono essere ridotti con l’impiego della colchicina o dei corticosteroidi. Ma nel complesso i risultati terapeutici sono frequentemente modesti.

PRINCIPALI MALATTIE DELL’AORTA L’aorta, il grosso tronco arterioso direttamente connesso al cuore, subisce a ogni contrazione sistolica l’urto della massa sanguigna in uscita dal ventricolo sinistro. È naturale che tale vaso sia particolarmente suscettibile da un lato a eventuali aumenti della pressione arteriosa e dall’altro sede preferenziale di processi aterosclerotici. Una modesta dilatazione e aumento di opacità dell’aorta, con accentuazione del “bottone” aortico, è abituale dopo i 50 anni; la comparsa di una linea di calcificazione sul margine del “bottone” è parafisiologica dopo i 60 anni. Le principali conseguenze degli insulti emodinamici sono rappresentate dagli aneurismi e dalla dissecazione del vaso stesso.

Aneurismi Consistono in una dilatazione abnorme e circoscritta permanente di un vaso, il più delle volte dovuta a indebolimento della parete da aterosclerosi o da lue. In base alla forma, si identificano aneurismi sacculari, fusati, cilindroidi. L’aneurisma dissecante, così chiamato impropriamente perché non provoca dilatazione del vaso, è caratterizzato da una soluzione di continuo intimale da cui penetra sangue, che dissocia gli strati della parete arteriosa tra il terzo medio e il terzo esterno della media. La dissecazione procede in senso prossimale o più frequentemente in senso distale; a volte l’elevata pressione del sangue che disseca la parete vasale può causare una seconda lacerazione intimale; si costituisce così un tragitto completo che col tempo può essere endotelizzato. In ogni modo, conseguenza della dilatazione aneurismatica è un aumento della tensione in tale sede, e quindi una maggiore probabilità di rottura del vaso. La causa più comune di aneurisma dell’aorta è rappresentata dall’aterosclerosi, più spesso in associazione all’ipertensione arteriosa. La distruzione delle fibre elastiche consente, sotto la spinta dell’onda sfigmica, una progressiva dilatazione e tensione del lume arterioso, con pericolo ingravescente di rottura del vaso. La sede maggiormente colpita da aneurismi di origine aterosclerotica è rappresentata dal tratto addominale

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

dell’aorta, più frequentemente al di sotto delle arterie renali. Più raramente, aneurismi aterosclerotici possono localizzarsi a livello del tratto discendente, in genere distalmente all’origine dell’arteria succlavia di sinistra. I pazienti affetti dall’anomalia, per lo più soggetti anziani, affetti da aterosclerosi e/o ipertensione, sono in genere asintomatici o paucisintomatici (può venire riferito un dolore addominale o lombare), fino all’insorgenza della drammatica complicazione dell’aneurisma, rappresentata dalla rottura: in questo caso, i soggetti colpiti mostreranno una rapida evoluzione verso un grave stato di shock, in concomitanza a un violento dolore addominale, spesso riferito come posteriore. Alla visita, nel caso di aneurismi addominali non complicati, accanto a segni suggestivi di aterosclerosi, è frequentemente possibile apprezzare una pulsazione in sede meso-epigastrica e addominale. La palpazione bimanuale permette di apprezzare che la massa si espande a ogni sistole in senso latero-laterale. In alcuni soggetti è altresì auscultabile, nella medesima sede, un soffio. Nel sospetto di aneurisma dell’aorta, le indagini appropriate sono rappresentate in prima istanza da una radiografia dell’addome (che consente di osservare la presenza di calcificazioni a livello dell’aneurisma stesso), quindi dall’ecografia addominale e dalla tomografia assiale computerizzata. La prognosi della malattia è largamente influenzata dalle dimensioni dell’aneurisma e dalla presenza concomitante o meno di cardiopatia: negli aneurismi a rapida crescita o con un diametro maggiore di 6 cm è in genere indicato un intervento correttivo, in quanto la rottura dell’aneurisma è gravata da un tasso di mortalità assai elevato. La diagnosi differenziale deve venire posta con le dilatazioni aneurismatiche di origine infettiva o traumatica. Una causa un tempo molto frequente di aneurismi dell’aorta è rappresentata dalla sifilide: gli aneurismi luetici tendono peraltro a localizzarsi con frequenza molto maggiore a livello dell’aorta ascendente e sono più spesso di tipo sacculare. Bisogna inoltre ricordare che anche altri agenti infettivi possono essere responsabili dell’insorgenza di aneurismi e tra questi particolarmente frequenti sono gli aneurismi micotici (in questo contesto, micotici vuol dire: da batteri). Un’altra patologia in grado di causare aneurismi, a localizzazione preferenziale nel tratto ascendente, è infine rappresentata dalla necrosi cistica della media, alterazione della parete arteriosa associata in alcuni casi alla sindrome di Marfan.

Dissecazione dell’aorta È rappresentata da un’interruzione della continuità degli strati della parete del vaso, cui consegue un progressivo scollamento degli strati stessi e un avanzamento di sangue nel contesto della parete del vaso. Si crea dunque una falsa via, che conduce ad effetti drammatici, qualora non venga effettuata una tempestiva correzione chirurgica (Fig. 3.4).

Sotto la pressione dell’onda sfigmica, infatti, la massa sanguigna tende a progredire all’interno della parete aortica, generalmente in senso anterogrado (soprattutto nel caso della dissecazione dell’aorta ascendente), ma talvolta anche in senso retrogrado (dissecazioni dell’arco e del tratto discendente). La dissecazione dell’aorta ascendente rappresenta la forma gravata da una prognosi più infausta, per una rapida evoluzione con interessamento dei grossi tronchi arteriosi a partenza nelle immediate vicinanze della lesione. La distorsione e l’occlusione di questi rami determinano importanti conseguenze: alterazioni neurologiche, cardiache, della perfusione a livello di diversi distretti corporei. Esiste inoltre una spiccata tendenza al diretto coinvolgimento del cuore: in circa la metà dei pazienti si sviluppa un’insufficienza aortica (per distorsione dell’apparato valvolare) e la morte sopravviene per rottura dell’aneurisma nel pericardio. Il più importante fattore predisponente alla dissecazione è rappresentato dalla necrosi cistica della media, la quale può essere associata alla sindrome di Marfan o, più spesso, all’ipertensione, alla coartazione dell’aorta o a una valvola aortica bicuspide.

Lacerazione dell’intima

Lume aortico

Sonda Falsa camera

La falsa camera contiene solo una parte del perimetro dell’aorta Lume aortico

Falsa camera

Sonda

La falsa camera raggiunge tutta la circonferenza aortica Falsa camera

Lume aortico

Lume aortico Rottura della parete esterna

Falsa camera Porta di rientro (autosvuotamento)

Figura 3.4 - Dissecazione dell’aorta. Le due immagini piccole in basso mostrano come l’aneurisma possa rompersi, ma anche come il sangue possa ritornare nel lume dell’aorta.

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3 - MALATTIE DEI VASI

Il sintomo cardine della dissecazione dell’aorta è rappresentato dal dolore, improvviso e violento, toracico, vuoi anteriore, vuoi posteriore. La diagnosi, che deve essere sempre presa in considerazione nel caso di dolore toracico importante, spesso associato ad anomalie della pulsatilità delle carotidi e/o dei valori pressori a carico dei due arti superiori (per interessamento dei grossi vasi arteriosi), deve venire confermata da esami strumentali da eseguirsi d’urgenza. La radiografia del torace standard mostra in genere un allargamento dell’ombra mediastinica superiore; è comunque indispensabile, in caso di sospetto di dissecazione, sottoporre il paziente ad un’aortografia urgente, per una valutazione più precisa della sede e delle dimensioni della lesione. L’instaurazione di un tempestivo trattamento ipotensivo e una correzione chirurgica sono infatti in grado di salvare la vita a una percentuale non trascurabile di pazienti.

PRINCIPALI MALATTIE DELLE VENE Cenni di anatomia e di fisiologia Le più frequenti malattie a carico del sistema nervoso riguardano i vasi degli arti inferiori. Al fine di meglio comprendere gli aspetti fisiopatologici, si rende dunque necessario un rapido riassunto dell’anatomia del circolo venoso di questo distretto. Il sistema di drenaggio degli arti inferiori è composto da un circolo venoso superficiale e da uno profondo, i quali sono messi in comunicazione tra loro da numerosi vasi, i cosiddetti vasi perforanti; inoltre, le due principali vene superficiali, la grande e la piccola safena, sboccano, alla loro terminazione, in due grossi tronchi venosi profondi. La grande safena prende origine sul lato medio-dorsale del piede e risale lungo la faccia mediale della gamba fino al ginocchio, superato il quale scorre nella docciatura tra i muscoli adduttori e il quadricipite, fino all’area subinguinale, ove sbocca nella vena femorale. La piccola safena inizia invece sul versante laterale del piede, per portarsi posteriormente e risalire, sulla linea mediana lungo il solco fra i due gemelli, fino alla fossa poplitea, ove si approfonda per sboccare nella vena poplitea. Tutti i principali vasi venosi dell’arto inferiore, vale a dire la grande e la piccola safena, i vasi venosi profondi e i vasi perforanti, sono dotati di valvole, che impediscono il reflusso di sangue verso la periferia. Un corretto drenaggio del sangue venoso dalle estremità in direzione del cuore richiede: • la pervietà del lume venoso; • un corretto funzionamento della pompa muscolare; • un’adeguata continenza del sistema valvolare. L’occlusione di uno qualsiasi dei tronchi venosi principali provoca infatti un’alterazione del flusso sangui-

gno (che è previsto dalla periferia al centro e dai vasi superficiali a quelli profondi), con conseguente sfiancamento del sistema valvolare. Il funzionamento della pompa muscolare, d’altro canto, è indispensabile in quanto la contrazione muscolare comprime i sinusoidi muscolari e provoca la chiusura delle valvole, favorendo così la propulsione del sangue verso il cuore. Le valvole del sistema venoso degli arti inferiori, infine, sono strutturate in modo da favorire anch’esse la risalita del sangue verso il cuore destro, e consentono infatti il flusso solo dal basso verso l’alto e dal sistema superficiale a quello profondo, per quanto concerne i vasi perforanti. Ne consegue che una congenita mancanza o una riduzione numerica delle valvole, così come uno sfiancamento del sistema stesso, comporta importanti conseguenze cliniche. È bene infatti ricordare che la “continenza” del sistema valvolare può venire messa in pericolo tanto da un’occlusione quanto da una dilatazione dei vasi venosi.

Vene varicose Con il termine di vene varicose si indica la dilatazione e la tortuosità dei vasi venosi superficiali, cui si associa insufficienza del sistema valvolare. Si tratta di una patologia relativamente frequente, che colpisce entrambi i sessi, anche se interessa con frequenza molto maggiore il sesso femminile (rapporto circa 5:1) e con un’età di insorgenza differente: la comparsa di vene varicose è infatti spesso associata alla gravidanza o alla menopausa per le donne, mentre per gli uomini esiste una più ampia distribuzione d’età, potendosi osservare casi nella giovinezza o anche in età piuttosto avanzata. Le sedi più colpite dalla malattia, come noto, sono rappresentate dal sistema della grande e della piccola safena. L’eziologia della malattia non è ancora del tutto chiarita, anche se giocano sicuramente un ruolo importante fattori ormonali, da un lato, ed ereditari, dall’altro. Sono stati infatti riconosciuti soggetti con valvole congenitamente ridotte o assenti. Sono inoltre fattori favorenti l’aumento della pressione endoaddominale e la stazione eretta prolungata. Da segnalare infine i rari casi conseguenti alla presenza di fistole arterovenose, a causa di aumentata pressione all’interno del sistema venoso. Quale che sia la causa prima della dilatazione delle vene superficiali, ne consegue un’impossibilità da parte del sistema valvolare a contenere e a sospingere in avanti la massa sanguigna, con conseguente stasi venosa, ulteriore dilatazione delle vene superficiali, distruzione delle valvole, anche delle vene perforanti, e da ultimo instaurazione di un circolo vizioso. Le vene varicose vengono classicamente distinte in primarie e secondarie. Si parla di forma primaria quando non esiste una concomitante patologia a carico del sistema venoso profondo, mentre la forma secondaria della malattia è legata ad un’ostruzione del sistema profondo, cui consegue insufficienza delle valvole delle vene perforanti (si veda in seguito Trombosi delle vene profonde).

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

La sintomatologia della malattia è comunemente caratterizzata da senso di peso agli arti inferiori e affaticabilità, particolarmente evidenti dopo stazione eretta prolungata. Nelle forme più avanzate e in quelle secondarie i sintomi sono più appariscenti e, a quelli sopra indicati, si aggiunge caratteristicamente edema. La diagnosi dell’affezione è per lo più clinica. In una prima fase, le vene tese possono essere percepite alla palpazione, anche se non all’ispezione; successivamente, si possono osservare i caratteristici “gavoccioli” varicosi, localizzati prevalentemente nel territorio di drenaggio della piccola e della grande safena. La presenza di vene varicose in sedi atipiche deve invece indurre al sospetto di un’ostruzione a livello del sistema profondo e quindi di una forma secondaria della malattia, o alla presenza di fistole arterovenose. Al fine di distinguere tra le due forme è utile effettuare il test di Brodie-Trendelenburg: il paziente viene fatto sdraiare in posizione supina e gli viene chiesto di sollevare un arto al di sopra del livello del cuore al fine di svuotare il letto venoso. Si lega quindi un laccio a mezza coscia con lo scopo di occludere le vene superficiali. Si fa poi assumere al paziente la stazione eretta e si osservano le modalità di riempimento della grande safena, con e senza laccio. In condizioni di normalità, quando il laccio è ancora stretto, si osserva un riempimento relativamente lento della safena dal basso verso l’alto; non si osserva alcuna ulteriore dilatazione della safena quando il laccio viene rimosso. In caso di incontinenza del sistema valvolare della grande safena, la situazione sarà analoga a quella precedentemente descritta con il laccio, ma alla sua rimozione si osserverà invece riempimento e dilatazione molto rapidi della safena, a procedere dall’alto verso il basso. In caso di vene varicose secondarie, infine, si osservano riempimento e dilatazione rapidi della grande safena anche con il laccio stretto, a causa dell’insufficienza del sistema valvolare delle vene perforanti, con ulteriore dilatazione della safena in caso di insufficienza anche del sistema valvolare della safena stessa, alla rimozione del laccio. A questo test è comunque utile aggiungere un Doppler venoso e, nelle forme dubbie, una flebografia. La prognosi della malattia, nella sua forma primaria, è sicuramente buona, mentre la forma secondaria può dare conseguenze assai più gravi e potenzialmente letali, quali la tromboembolia polmonare. La terapia della forma primaria si fonda essenzialmente sull’utilizzazione di calze elastiche, le quali riescono, nella maggior parte dei casi, a frenare l’evoluzione del processo. Nei casi più gravi, che comportano anche disturbanti conseguenze estetiche, può essere indicata l’utilizzazione di iniezioni sclerosanti o, meglio, lo stripping delle safene, anche se, da quando queste ultime vengono utilizzate per eventuali by-pass, si tende, quando possibile, a preservarle.

Occlusione venosa acuta La trombosi venosa può interessare da un lato il sistema venoso superficiale e dall’altro quello profondo.

I due eventi hanno un significato clinico, una prognosi ed una terapia molto diversi fra loro, per cui vale la pena di discuterne separatamente. A. Tromboflebite acuta. Si tratta di una trombosi acuta che interessa un segmento venoso superficiale e in questo caso l’evento infiammatorio gioca un ruolo preponderante nella genesi e nell’evoluzione della malattia. La trombizzazione del vaso venoso superficiale è con ogni probabilità secondaria all’infiammazione della parete venosa, e l’estensione dell’occlusione al distretto venoso profondo non è dimostrata e rappresenta quasi con certezza un evento assai raro. L’eziologia della malattia, fatta eccezione per i rari casi dovuti a manovre strumentali poco corrette (flebite chimica di origine iatrogena), è ancora poco chiara. Viene attribuita importanza ad alterazioni della parete del vaso venoso e a favore di questa ipotesi sono le ripetute flebiti che si manifestano in corso di tromboangioite obliterante, mentre alterazioni a carico dei meccanismi della coagulazione sarebbero responsabili delle forme che si osservano nei pazienti neoplastici (tromboflebiti migranti). Costituisce comunque un sicuro fattore favorente la presenza di vene varicose, possibilmente per la maggiore facilità a microtraumatismi. L’esordio della malattia è in genere brusco, caratterizzato dalla comparsa di vivo dolore a carico del vaso venoso interessato, che si presenta come un cordone arrossato e dolente. Coesistono in genere eritema ed edema, a carico dell’arto compromesso, e febbre. La diagnosi della malattia è clinica, va esclusa una linfangite o una cellulite batterica: nei casi dubbi è utile sottoporre il paziente ad un Doppler venoso che, in caso di tromboflebite, mostra invariabilmente trombizzazione del segmento interessato. La prognosi della malattia è di solito buona e la terapia si fonda sull’utilizzo di farmaci antinfiammatori, sul riposo e sulla sopraelevazione dell’arto affetto. B. Trombosi delle vene profonde. A differenza del quadro precedente, si tratta di una patologia assai seria, sia per l’esordio e il decorso particolarmente insidiosi, sia per le conseguenze spesso gravi e in alcune occasioni fatali. Com’è noto, infatti, trombi localizzati a livello delle vene profonde possono dar luogo ad emboli che, attraverso le camere cardiache di destra, raggiungono il polmone e provocano tromboembolia polmonare. La prevalenza della malattia, poi, non è affatto trascurabile: basti pensare che si calcola che circa un terzo dei pazienti al di sopra dei 40 anni che subiscono un intervento chirurgico maggiore o vengono colpiti da infarto miocardico acuto sviluppa trombosi delle vene profonde, complicata o non da tromboembolia polmonare, e che di questi circa la metà non vengono riconosciuti se non mediante accurate indagini cliniche e strumentali. La patogenesi della malattia chiama in causa tre fattori, e specificamente: la stasi venosa, di qualsiasi origine essa sia; alterazioni a carico della parete venosa;

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3 - MALATTIE DEI VASI

modificazioni della coagulazione, che favoriscono la formazione di trombi. Quale che sia l’importanza reciproca di questi fattori, sono ben noti gli eventi che favoriscono l’insorgenza di una trombosi venosa profonda, rappresentati da: • immobilizzazione a letto prolungata, specie se in concomitanza ad interventi chirurgici maggiori; • presenza di neoplasie, in particolare a carico del tratto gastroenterico e del polmone; • paralisi; • puerperio; • somministrazione di estrogeni (contraccettivi orali); • coagulazione intravascolare disseminata. Le sedi maggiormente colpite dalla malattia sono rappresentate dai vasi profondi degli arti inferiori, giunzione iliaco-femorale, femorale, poplitea e vasi venosi del polpaccio. Di queste, la trombosi delle vene del polpaccio è la più insidiosa, in quanto questo territorio è drenato da almeno tre grossi vasi venosi; ciò rende molto meno appariscenti i sintomi e i segni di ingorgo venoso. Esiste poi una forma, in verità piuttosto rara, di trombosi della succlavia, che può comparire dopo uno sforzo intenso con un arto in abduzione massimale. L’esordio clinico della malattia è per lo più insidioso ed esistono non pochi casi in cui l’affezione si manifesta con una tromboembolia polmonare. Fatta eccezione per la trombosi massiva ileofemorale, che provoca segni evidenti per interessamento di tutto l’arto inferiore (flegmasia alba dolens), i sintomi sono spesso aspecifici o del tutto assenti: senso di peso a carico di un arto, aggravato dalla deambulazione, modesta dolenzia o, più raramente, franco dolore. I segni clinici più comuni sono rappresentati dall’edema, dall’aumento della temperatura cutanea locale e dalla dolorabilità, che può e deve venire ricercata mediante alcune manovre semeiotiche: per quanto concerne la trombosi venosa delle vene del polpaccio, la dorsiflessione brusca del piede provoca in genere vivo dolore (segno di Homan), anche se questo non è un segno del tutto specifico. Viene poi da alcuni consigliato di gonfiare intorno all’arto interessato il manicotto di uno sfigmomanometro fino a raggiungere valori di pressione di 150-180 mmHg; ciò, nel caso di trombosi delle vene profonde, evocherebbe dolore, che non si manifesta altrimenti. È in ogni caso indispensabile, viste le possibili gravi conseguenze di un misconoscimento della malattia, non accontentarsi dei semplici segni clinici, ma utilizzare tutti i mezzi diagnostici a disposizione: tra questi, i più facilmente disponibili sono rappresentati dall’ultrasonografia Doppler, dalla pletismografia ad impedenza e dalla compressione ultrasonica. Nei casi dubbi è indicato il ricorso ad indagini cruente, quali la flebografia, o a metodi radioisotopici, come la fissazione del fibrinogeno marcato. La prognosi della malattia, buona se non complicata da tromboembolia polmonare, può essere gravata da un alto indice di mortalità, quando sopravvenga questa complicanza. Non sono poi del tutto infrequenti alterazioni permanenti a carico dell’arto colpito (“sindrome post-trombotica”).

La terapia si basa sull’utilizzazione di anticoagulanti per via venosa, e più precisamente sull’uso di eparina, somministrata prima in bolo e quindi in infusione continua (meglio se mediante pompa d’infusione) con lo scopo di mantenere il PTT da due a tre volte il valore del controllo, per un periodo variabile a seconda dell’entità e delle eventuali complicanze della malattia.

Sindrome post-trombotica Questo quadro può presentarsi dopo uno o più episodi di trombosi venosa profonda; in seguito a tale evento, infatti, permane spesso un’occlusione parziale del sistema venoso profondo. Ne consegue che il flusso sanguigno, attraverso il sistema valvolare inevitabilmente compromesso, viene dirottato nel letto venoso superficiale. Nel lungo periodo, e particolarmente con la stazione eretta prolungata, questa circolazione anomala con sovraccarico del circolo superficiale provoca edema e spesso rottura di piccoli vasi capillari in prossimità dei vasi perforanti. Si osservano quindi pigmentazione brunastra della cute, atrofia cutanea ed ostruzione linfatica secondaria. Nelle forme più avanzate non sono infrequenti ulcere da stasi in seguito a traumi anche irrilevanti, che pongono seri problemi di trattamento, ulcere che tendono a localizzarsi prevalentemente a livello dei malleoli mediali. Dal punto di vista clinico, il quadro è caratterizzato da senso di peso, che generalmente si aggrava con il trascorrere delle ore della giornata e con la stazione eretta prolungata, ed edema, più raramente dolorabilità. La terapia si fonda sull’utilizzo di calze elastiche contenitive, che debbono venire indossate al mattino prima di alzarsi dal letto e tenute continuativamente per tutto il tempo in cui il paziente mantenga la stazione eretta, con lo scopo di ostacolare il flusso di sangue attraverso le vene perforanti nel distretto venoso superficiale. Nei casi complicati da ulcerazioni, sono necessarie medicazioni chirurgiche settimanali, associate al bendaggio dell’arto interessato dal processo morboso.

APPENDICE Metodiche diagnostiche strumentali Alcuni avanzamenti tecnologici hanno reso possibile un considerevole progresso nell’esplorazione dello stato anatomico e funzionale dei vasi, sia arteriosi che venosi. Descriviamo qui di seguito alcune metodiche impiegate a questo scopo, cercando di spiegare i principi che ne sono alla base. A. Ultrasonografia Doppler. Un fascio di ultrasuoni viene fatto penetrare entro una sezione corporea e l’analisi degli echi generati all’interfaccia di costituenti con diversa impedenza acustica permette la ricostruzione della struttura profonda di quella sezione.

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Quando tra i tessuti esaminati sono presenti cavità contenenti sangue in movimento (come è il caso dei vasi sanguigni), gli ultrasuoni riflessi possono andare incontro al ben noto effetto Doppler. Questo consiste in una variazione della frequenza, che è in aumento se la riflessione dell’eco è operata da globuli rossi in movimento verso la sorgente degli ultrasuoni, ed in diminuzione se, al contrario, i globuli rossi riflettenti si allontanano dalla sorgente degli ultrasuoni. L’effetto varia a seconda dell’angolo formato dal fascio di ultrasuoni e dalla corrente sanguigna: è nullo se sono perpendicolari, ed è tanto maggiore quanto più l’angolo è acuto. È possibile registrare queste variazioni di frequenza ottenendo un grafico in funzione del tempo, nel quale gli aumenti di frequenza sono rappresentati da punti al di sopra di una linea orizzontale e le diminuzioni da punti al di sotto della stessa linea, con scarti proporzionali all’entità della variazione di frequenza dell’ultrasuono riflesso. Esistono due fondamentali tecniche di ultrasonografia Doppler: a onda continua e pulsato. Nel Doppler a onda continua l’emissione di ultrasuoni (che è dovuta a cristallo piezoelettrico attraversato da corrente elettrica) è continua ed un secondo cristallo (che converte gli ultrasuoni riflessi in corrente) funge da ricevitore. Vengono registrati gli echi generati da molti globuli rossi che si muovono simultaneamente con velocità differenti: l’analisi computerizzata dell’effetto Doppler è in realtà un grafico che rappresenta le velocità in funzione del tempo. Questa tecnica è buona per accertare la velocità massima dei globuli rossi, ma non discrimina il livello di profondità al quale si verifica. Nel Doppler pulsato lo stesso cristallo funge da generatore e ricevitore degli ultrasuoni, con un sistema che è largamente diffuso in ecografia. Questo è possibile in quanto il cristallo viene eccitato in modo da generare brevissime emissioni di ultrasuoni, spaziato da un tempo sufficiente a ricevere gli echi di ritorno tra un’emissione e l’altra. È possibile tarare il sistema in modo che l’eco di ritorno venga registrata solo dopo un certo tempo. Quanto più questo sarà relativamente lungo, tanto più profonda sarà la struttura esaminata (gli ultrasuoni viaggiano nel corpo alla velocità di 1540 m/sec). Con questo metodo è possibile investigare l’effetto Doppler a livelli prestabiliti e ridurre nella sua rappresentazione il numero di punti che scartano in alto o in basso dalla orizzontale. L’ultrasonografia Doppler ha una pluralità di impieghi. Utilissima in ecocardiografia, si presta allo studio di vasi periferici. Nelle arterie può servire a evidenziare variazioni di flusso ematico a valle di tratti stenotici od occlusi (dove il flusso ematico è assicurato da circoli collaterali), dimostrando anomalie nella velocità conseguita dai globuli rossi in relazione alle varie fasi del ciclo cardiaco. Nelle grandi vene l’ultrasono-

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

grafia Doppler può dimostrare la pervietà vasale o, al contrario, la presenza di occlusioni trombotiche. B. Angiografia. L’angiografia è una tecnica radiografica che viene realizzata iniettando, in una particolare sezione dell’albero circolatorio, un mezzo di contrasto radiopaco. Le radiografie scattate dopo tale iniezione permettono la visualizzazione della pervietà del calibro dei vasi attraversati dal mezzo radiopaco. L’iniezione può avvenire in un’arteria (arteriografia) o in una vena (venografia). C. Pletismografia a impedenza. La pletismografia è una tecnica ben nota di misurazione delle variazioni di volume di una sezione corporea periferica in dipendenza delle fasi del ciclo cardiaco e dell’afflusso di sangue. La quantità di sangue presente in un arto non modifica solo il suo volume, ma anche l’impedenza elettrica di una corrente che lo attraversa. Per impedenza elettrica s’intende una proprietà di una rete di resistenze, induttanze e condensatori tale da modificare una corrente che l’attraversi. Un segmento corporeo è certamente molto diverso da una rete di questo tipo, ma si comporta in maniera simile in quanto ha una sua impedenza elettrica. La pletismografia ad impedenza è adoperata nella diagnosi delle trombosi venose profonde agli arti. Il principio consiste nel provocare una congestione sanguigna dell’arto con un manicotto posto prossimalmente rispetto alla regione che si intende esplorare (e cioè a valle nel caso della circolazione venosa). Simultaneamente si fa passare una corrente attraverso l’arto e si registra l’impedenza elettrica, che aumenta con la congestione venosa. Si rilascia quindi il manicotto, in modo da decongestionare l’arto. Se le vene sono normalmente pervie, l’impedenza elettrica cala rapidamente e ritorna ai valori di base entro 3 sec. Se esiste un’occlusione trombotica di una vena, l’impedenza elettrica cala lentamente e, dopo 3 sec, appare ridotta in maniera molto modesta. D. Compressione ultrasonica. È possibile impiegare le ordinarie tecniche di ecotomografia per esplorare i tessuti degli arti ed i grossi vasi che vi sono contenuti. In questo modo dovrebbe essere possibile dimostrare la trombosi di una vena profonda, ma il reperto presenta molte incertezze. Un notevole perfezionamento è derivato dalla semplice idea di verificare come si modifica l’immagine ecotomografica esercitando con il generatore di ultrasuoni una compressione tale da fare collabire le pareti di una vena sottostante. Se le pareti della vena non collabiscono, questo può essere considerato un segno di trombosi. La sensibilità e la specificità di questo procedimento sembrano, secondo le prime indagini, molto soddisfacenti.

C A P I T O L O

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SEMEIOTICA CARDIOLOGICA M. OBBIASSI

SEMEIOTICA FISICA Le malattie del cuore sono molto comuni e il medico deve pensare ad esse tutte le volte che vede un paziente, qualunque sia il motivo della visita. Una parte dell’anamnesi dev’essere diretta a stabilire se vi sono motivi di sospetto. In caso negativo, l’esame fisico del paziente potrà limitarsi a un rapido controllo del polso, del cuore e della pressione arteriosa; in caso positivo, dovrà essere molto accurato e finalizzato alle ipotesi diagnostiche che il medico avrà fatto. Se il sospetto è fondato, si dovranno eseguire degli esami di laboratorio pianificati con cura, in modo da ottenere le informazioni che servono con il minor disagio possibile per il paziente. Gli esami di laboratorio di stretta pertinenza cardiologica, in ordine crescente di disagio e rischio per il paziente e di costo (per il paziente stesso o per la società) sono: l’elettrocardiogramma, l’esame radiologico, l’ecocardiogramma e diversi altri esami (che saranno specificati in seguito) chiamati non invasivi perché non comportano manualità di tipo chirurgico. Infine vi sono gli accertamenti invasivi; questi ultimi e parte degli esami speciali non invasivi sono di competenza dello specialista non solo per l’esecuzione ma anche per stabilire se sono necessari e indicati. In ogni caso si deve arrivare a conoscere: • la causa della cardiopatia (infettiva, reumatica, ipertensiva, congenita, ecc.); • le anormalità anatomiche esistenti (ci sono vizi valvolari? quali cavità sono dilatate? ecc.); • la compromissione funzionale che deriva dalla cardiopatia (c’è insufficienza cardiaca? ci sono aritmie? ci sono segni di ischemia del miocardio? ecc.); • quanto è compromessa l’efficienza fisica del paziente (a che livello di sforzo insorgono sintomi?). La risposta a questi quesiti determina infatti la condotta terapeutica.

Sintomi Esiste un certo numero di disturbi soggettivi che sono comunemente associati alle cardiopatie. Opportune domande permettono di stabilire se essi esistono, di che entità sono, in quali circostanze si manifestano: queste precisazioni sono indispensabili per valutarne l’importanza e per differenziarli da sintomi simili che non hanno origine cardiaca. I sintomi più comuni e importanti sono discussi qui di seguito. A. Dispnea. È una consapevolezza di respirare che dà disagio, variamente descritta dai pazienti come fame d’aria o come fatica nel respirare o con espressioni equivalenti. Deriva da congestione dei capillari polmonari, con edema interstiziale che irrigidisce i tessuti del polmone. Può svilupparsi in due modi: il più comune è uno sviluppo lento e graduale, nel qual caso il paziente avverte che si è stabilita una ridotta capacità di sforzo. È necessario definire esattamente questa sensazione, ponendo una serie di opportune domande: se il paziente sale per le scale, a che piano deve fermarsi per riposare? Se cammina con altri, resta indietro? In passato era diverso? Quali attività abituali sono diventate così faticose che ora vengono evitate? Questa serie di domande permette di stabilire se la dispnea da sforzo esiste realmente (molti nevrotici dichiarano dispnea, però di intensità variabile in diverse occasioni e non correlabile a una data intensità dello sforzo) e consente di stabilire se la dispnea insorge solo per sforzi inabituali (correre, camminare in salita, portare valigie) o anche per gli sforzi richiesti dalla vita di tutti i giorni (rifare i letti, sbrigare faccende domestiche, salire uno o due piani di scale), o infine se si manifesta anche a riposo. Una commissione della New York Heart Association (NYHA) ha proposto una classificazione del livello di sforzo in corrispondenza del quale insorgono disturbi di origine cardiaca. Questa classificazione, universalmente usata, è molto comoda per il medico, perché permette di registrare con un’unica indicazione il risultato di molte domande e risposte. Essa non fa riferimento solo

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alla dispnea, ma anche al dolore o al cardiopalmo (si veda in seguito) ed è così strutturata: appartengono alla classe I i soggetti che non hanno i disturbi citati anche in caso di sforzi intensi; alla classe II quelli che li hanno solo per sforzi inconsueti (correre, ecc.); alla classe III quelli che ne hanno anche per sforzi richiesti dalla vita comune (faccende domestiche, ecc.); alla classe IV coloro che hanno disturbi anche quando sono a riposo. La dispnea può insorgere anche all’improvviso: sotto sforzo intenso o per un’aritmia o un’ischemia; oppure durante il riposo notturno. In questo ultimo caso la dispnea dipende dal fatto che il paziente ha accumulato durante la giornata dei liquidi stravasati (edemi inapparenti) a livello degli arti inferiori, e che questi liquidi rientrano in circolo durante la stazione supina prolungata, aumentando la massa circolante. Si parla allora di una dispnea parossistica notturna (Cap. 5). Un sintomo equivalente minore, da ricercare in ogni sospetto cardiopatico, è rappresentato dalla necessità avvertita a un certo punto dal paziente di dormire con un numero di cuscini maggiore di quello abituale: quando questa misura viene adottata dal paziente (“per comodità, così riesco a dormire meglio”, oppure “perché se no mi sveglio e non riesco a respirare se non mi metto seduto”), si dice che esiste ortopnea. L’ortopnea (respirare con il tronco eretto) facilita l’espansione delle basi polmonari con diminuzione della congestione nel letto capillare e possibilità di aumento delle aree polmonari ben ventilate. B. Dolore toracico. Il più importante è quello legato all’ischemia del miocardio e dev’essere analizzato con grande attenzione, perché in questo campo l’anamnesi può essere più importante di tutti gli accertamenti successivi. Del dolore ischemico si parlerà nel capitolo 7; qui basti dire che è essenzialmente retrosternale, con o senza irradiazioni, di intensità piuttosto elevata, oppressivo, che non varia né con gli atti del respiro, né con i movimenti, né con la posizione. Può durare a lungo (nell’infarto) o pochissimi minuti (angina). Le caratteristiche soggettive del dolore, la sua topografia, la durata (orologio alla mano!) e i sintomi di accompagnamento permettono quasi sempre di distinguere fra il dolore ischemico (stenocardico) e i numerosi altri tipi di dolore toracico: il dolore della pericardite, i dolori pleurici, i dolori che originano dalle strutture parietali del torace, i dolori che originano nel collo o nell’addome e vengono riferiti al torace. L’analisi del dolore anginoso (o sospetto tale) comporta anche una precisa definizione delle circostanze in cui insorge: perciò, per esempio, se il dolore insorge regolarmente per sforzi di una determinata entità, è facile dire che il paziente appartiene alla II, III o IV classe NYHA. C. Astenia (senso di debolezza, di affaticabilità). È un sintomo che può derivare da una bassa gettata cardiaca, come da molte altre condizioni. Se esiste evidenza di insufficienza cardiaca, si deve tenerne conto; in caso contrario, si devono cercare spiegazioni extracardiache per questo sintomo.

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D. Palpitazione (cardiopalmo). Significa avvertire il battito del cuore. Ciò si verifica normalmente sotto sforzo molto intenso o in caso di eccitazione; in condizioni patologiche si manifesta quando la frequenza cardiaca è molto alta (tachicardie) o bassa (bradicardie) o il battito non è ritmico. È frequente che il paziente avverta dei battiti isolati: sono segno di extrasistolia (viene di solito avvertito il primo battito postextrasistolico). La sensazione di cardiopalmo è descritta abbastanza variabilmente da paziente a paziente e non è necessariamente un dato patologico; ha importanza soprattutto come possibile segno di aritmia (Cap. 6). E. Emottisi. L’emissione di sangue con l’escreato è relativamente frequente in caso di dilatazione e ipertensione delle vene bronchiali, specialmente comune nella stenosi mitralica; è però possibile in ogni tipo di ipertensione polmonare. In caso di emottisi si deve anche pensare all’infarto polmonare, che non è raro nei cardiopatici. Un escreato rosato è infine comune nell’edema polmonare acuto. F. Tosse. Accompagna molto spesso la dispnea di origine cardiaca, in relazione alla congestione dei vasi bronchiali e all’ipersecrezione bronchiale, ovvero all’espulsione di trasudato dal polmone. Qualche volta la tosse è persistente; la genesi è quella detta o dipende da compressione di elementi nervosi da parte di strutture cardiovascolari fortemente dilatate. G. Sincope o sindromi minori (spesso riferite come lipotimia o vertigine soggettiva) riferibili a caduta transitoria dell’irrorazione sanguigna del cervello. Le cause di origine cardiaca sono essenzialmente tre: un’aritmia che produca un’asistolia relativamente prolungata; l’insorgenza di una serie di battiti associati a bassa gettata (specie all’inizio di certe tachicardie parossistiche, finché non intervengono meccanismi di compenso); fenomeni di occlusione parziale o subtotale del flusso (avvengono nella stenosi aortica, nella cardiomiopatia ipertrofica, nel mixoma atriale).

Segni A. Esame generale. Prima di tutto si devono esaminare le condizioni generali del paziente. Molto spesso un cardiopatico ha aspetto normale e non appare sofferente; ma se la gettata cardiaca è insufficiente, il paziente appare sofferente, dispnoico, ansioso, eventualmente denutrito, con un colorito malsano (grigiastro o giallastro) o evidentemente cianotico. La cianosi compare quando nel sangue capillare l’emoglobina ridotta supera i 5 g per 100 ml di sangue e si vede come un colorito grigio-bluastro, diffuso più o meno a tutta la cute e le mucose o limitato a certi distretti: labbra, lobi delle orecchie, eminenze palmari, dita. B. Polsi arteriosi. Un primo apprezzamento dell’attività cardiaca si può avere dai polsi, in particolare quello radiale e carotideo. Si parlerà altrove di altri pol-

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si, il cui esame riguarda la semeiotica dell’apparato vascolare più di quella del cuore, come pure dei caratteri particolari che il polso radiale assume in particolari condizioni. In condizioni normali il polso radiale si apprezza facilmente; una difficoltà a percepirlo deve far pensare a una gettata pulsatoria bassa, oppure a una pressione arteriosa differenziale ridotta per caduta della pressione arteriosa sistolica o per elevazione della diastolica (quest’ultimo dato indica aumento delle resistenze periferiche). Palpando il polso per qualche tempo (meglio un minuto), si conta la frequenza cardiaca e si apprezzano altri due dati: se i battiti sono tutti uguali fra loro come ampiezza e se l’intervallo di tempo fra un battito e l’altro è sempre uguale o non lo è. Eventuali variazioni di ampiezza faranno sospettare un polso alternante oppure paradosso o un’aritmia, mentre variazioni nel ritmo sono indicative di aritmia. L’esame del polso carotideo, che si apprezza bene medialmente al muscolo sternocleidomastoideo all’altezza della laringe, può servire a confermare reperti sospettati all’esame del polso radiale e nell’ambito della ascoltazione. C. Polsi venosi. Se il paziente è semiseduto con un’inclinazione del tronco uguale o superiore a 45° rispetto al piano del letto, l’esame del collo non rivela vene (giugulari interne o esterne) turgide, oppure esse sono turgide solo alla base del collo. Se si osserva turgore in dette vene, v’è ipertensione nell’atrio destro (insufficienza del ventricolo destro o passaggio difficoltoso del sangue verso di esso). Il livello fino al quale le giugulari sono turgide dà una idea approssimativa della entità della pressione venosa (Fig. 4.1); in caso di ipertensione venosa importante, le vene sono turgide anche a malato seduto, vale a dire con inclinazione del tronco rispetto al piano del letto di 90°. Con un po’ di abilità, ponendo il paziente più o meno supino e illuminando il collo con un fascio di luce che

AD VD

Figura 4.1 Ispezione delle vene giugulari e stima della pressione venosa. Il limite superiore del turgore giugulare è tanto più alto rispetto all’atrio destro quanto più è elevata la pressione venosa (AD = atrio destro; VD = ventricolo destro).

lo colpisca tangenzialmente, è possibile vedere delle pulsazioni a carico di una o più delle vene citate, pulsazioni che riflettono le variazioni di pressione che in ogni ciclo cardiaco si verificano nell’atrio destro. Si interpretano queste pulsazioni riferendosi al polso carotideo, contemporaneamente palpato, la pulsazione del quale indica la sistole. Per reflusso epatogiugulare, infine, si intende la comparsa di turgore alle giugulari a seguito di una compressione (per 30-60 sec) del fegato: indica che il sangue spremuto dal fegato non è stato rapidamente smaltito da atrio e ventricolo destro. D. Ispezione del torace anteriore e precordio. Durante questa fase dell’esame obiettivo si valutano la frequenza, la ritmicità e la profondità del respiro. Si controlla l’eventuale presenza di anormalità della conformazione del torace: un gibbo o anche una semplice depressione del corpo dello sterno (“pectus excavatum”) possono avere significato clinico e sicuramente devono essere presi in considerazione nella valutazione della radiografia del torace, perché modificano il rapporto fra scheletro e cuore. Si chiama bozza precordiale la protrusione della gabbia toracica sul precordio, indice di cardiopatia congenita con cardiomegalia. Infine, si cercherà se ci sono pulsazioni visibili; in caso affermativo, si controllerà attentamente questo reperto con la palpazione. E. Palpazione. Va eseguita con paziente supino, facendolo eventualmente ruotare sul fianco sinistro. È bene che l’esaminatore stia sulla destra del paziente. Si palpa prima col palmo della mano, poi usando i polpastrelli di due o tre dita. La palpazione permette di apprezzare l’itto della punta (che corrisponde all’inizio della contrazione del ventricolo sinistro) nella maggioranza dei soggetti, anche se non nella totalità, poiché negli obesi e negli enfisematosi spesso l’itto non si apprezza affatto. Una rotazione del paziente sul fianco sinistro può permettere di apprezzarlo anche in pazienti in cui non si rileva in posizione supina. L’itto è contemporaneo al I tono e (praticamente) al polso carotideo. 1. Sede dell’itto. Normalmente l’itto è percepibile in V spazio intercostale 1 cm all’interno della linea emiclaveare; nei brachitipi, in persone obese o con il diaframma sollevato l’itto della punta può essere situato un poco più in alto, in IV spazio intercostale sull’emiclaveare. In casi patologici l’itto della punta può essere spostato. La causa principale di spostamento dell’itto è la dilatazione delle cavità cardiache. Se è dilatato il ventricolo sinistro, l’itto si sposta in basso e a sinistra, per cui si percepisce in corrispondenza del VI-VII spazio intercostale all’esterno dell’emiclaveare, in certi casi sino all’ascellare anteriore. Se si dilata il ventricolo destro l’itto risulta spostato lateralmente all’emiclaveare, non verso il basso. Quindi la sola localizzazione dell’itto della punta dà importanti informazioni sulle dimensioni dei ventricoli (Fig. 4.2).

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• un impulso nel II spazio intercostale destro deriva da ectasia dell’aorta ascendente (vizi aortici, aneurisma aortico, persona anziana); • una pulsazione relativamente estesa, sita all’interno dell’itto, che si prolunga durante tutta la sistole, è indicativa di aneurisma anteriore del ventricolo sinistro, non rara complicazione dell’infarto; oppure (la pulsazione è debole) a ischemia anteriore in atto; • invece dell’itto, si può avere in sistole una retrazione toracica: ciò si verifica in certi casi di pericardite costrittiva. Pulsazioni abnormi non sincrone con l’itto (si parla di doppio impulso) si possono avere:

• in fase presistolica internamente alla punta quando, per di-

Figura 4.2 Disegno di parete anteriore del torace con proiezione del cuore ed indicazione della posizione normale dell’itto, dell’angolo di Louis e della linea emiclaveare sinistra.

2. Caratteri dell’itto. La zona che normalmente pulsa sotto le dita ha un diametro di 2 cm o poco più, ha un’escursione (di 1-2 mm) e una durata molto breve (circa 40 msec per una frequenza cardiaca di 60 battiti/min). Per valutare l’ipertrofia o la dilatazione del ventricolo sinistro, è conveniente palpare l’itto della punta con il paziente in decubito laterale sinistro. Un impulso localizzato, energico, e spostato all’esterno suggerisce l’esistenza di un’ipertrofia; un più diffuso sollevamento dell’area della punta è caratteristico della dilatazione. 3. Reperti palpatori nella dilatazione del ventricolo destro. In caso di ipertrofia e dilatazione del ventricolo destro, la parete anteriore del ventricolo entra in stretto contatto con la parete inferiore dello sterno. Si ha quindi un impulso contemporaneo all’itto in corrispondenza del IV e V spazio intercostale sulla linea parasternale sinistra e/o dell’estremità inferiore dello sterno sulla linea mediana (infossando le dita sotto lo sterno, esse sono spinte verso il basso). Si possono percepire altri impulsi contemporanei o no all’itto. Essi vengono nominati qui di seguito per completezza, in quanto solo un elenco completo dei reperti palpatori possibili permette di giungere a una diagnosi precisa. Dato, però, che essi sono di non comune osservazione, questo elenco stampato in carattere più piccolo non è da tenere in considerazione in prima lettura. Sono pulsazioni contemporanee all’itto:

• un impulso in corrispondenza del II spazio intercostale sinistro sulla parasternale: esso è fisiologico nei bambini e nei giovani adulti molto magri; negli altri indica dilatazione dell’arteria polmonare (idiopatica, poststenotica, da iperafflusso o da ipertensione);

minuita distensibilità del ventricolo sinistro (ipertrofia concentrica, cardiomiopatia ipertrofica nella quale il doppio impulso è caratteristico, esiti di infarto), il riempimento del ventricolo diventa difficile e questo fatto costringe l’atrio sinistro a ipertrofizzarsi, sicché la contrazione atriale diventa vigorosa e spinge nel ventricolo sangue con pressione aumentata. Il reperto si associa al IV tono; • in fase diastolica, per diminuita distensibilità del ventricolo sinistro. Ciò si verifica in associazione al III tono, nei casi citati al paragrafo precedente (raramente) e nelle cardiomiopatie restrittive; oppure, in associazione a knock pericardico (nell’ascoltazione) nella pericardite costrittiva; • una pulsazione parasternale sinistra in fase telesistolica si può avere in caso di grave insufficienza mitralica, perché il rigurgito nell’atrio sinistro dilatato spinge in avanti il ventricolo destro; • raramente si ha analogo reperto telesistolico a destra dello sterno, in caso di insufficienza tricuspidale. Un’ipocinesia dell’itto della punta può essere associata ai versamenti pericardici, alla pericardite costrittiva, a tutti i casi in cui la gettata pulsatoria è bassa.

4. Fremiti. La palpazione, infine, fa talora sentire delle vibrazioni relativamente prolungate, simili a quelle che si percepiscono sul torace di un gatto che fa le fusa. I fremiti rappresentano l’espressione tattile di soffi intensi e hanno la medesima cronologia, durata e localizzazione dei soffi cui sono associati. F. Percussione. È un metodo di esame poco usato perché dà poche informazioni affidabili. In particolare non serve a giudicare se un cuore è ingrandito: la percussione non aggiunge nulla a quanto rilevato con la palpazione, anzi può confondere le idee. Si usa solo: • per assicurarsi, percuotendo fegato e bolla gastrica, che non vi sia situs viscerum inversus; • talora per orientarsi a cercare l’itto della punta. La tecnica è quella di una percussione piuttosto leggera, raggiata: raggiata vuol dire che, sapendo qual è la proiezione abituale del cuore sulla parete anteriore del torace, si percuote dall’esterno all’interno lungo i vari spazi intercostali, tenendo il dito plessimetro parallelo al margine del cuore che si vuol delimitare. Il passaggio dal suono chiaro polmonare a un suono ipofonetico corrisponde al margine cardiaco. È possibile delimitare (grossolanamente) solo il margine sinistro.

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– II spazio sinistro sulla parasternale o focolaio polmonare; – IV spazio intercostale sinistro al margine dello sterno o focolaio tricuspidale; punta del cuore o focolaio mitralico.

Figura 4.3 I focolai di ascoltazione del cuore.

G. Ascoltazione. Un’ascoltazione corretta comporta esercizio, concentrazione e ragionamento. Si appoggia il fonendoscopio almeno su quattro punti della parete toracica (focolai d’ascoltazione, Fig. 4.3): – II spazio intercostale destro sulla parasternale o focolaio aortico;

Ogni volta il problema è afferrare dei rumori deboli e dar loro significato. Per afferrarli, bisogna concentrare l’attenzione sulle diverse fasi del ciclo cardiaco, partendo dal I tono. Questo viene identificato con facilità perché è contemporaneo all’itto della punta o al polso carotideo (non a quello radiale, che arriva in ritardo!). Identificato il I tono, ci si concentra sulla fase successiva, cercando di identificare il II tono; poi sull’intervallo fra I e II tono, cioè la sistole. Infine sulla diastole. Con queste avvertenze si associa a una determinata fase del ciclo cardiaco l’eventuale percezione di altri rumori. Questi possono essere molto brevi (toni) o prolungati (soffi). Alla percezione di un tono o soffio deve seguire di volta in volta la sua identificazione: in quale fase del ciclo cardiaco l’ho sentito? Qual è il focolaio su cui l’ho sentito meglio? Quali sono le sue caratteristiche? Avendo presente quali sono i rumori possibili, ipotizzo che si tratti di... Le caratteristiche note per quel rumore corrispondono alla mia ipotesi? Ciò dimostra che l’ascoltazione del cuore non è un esercizio passivo, ma attivo; che le caratteristiche di ogni tono o soffio devono essere ben conosciute (Fig. 4.4); che dire “soffio sistolico” non significa niente, bisogna precisarne ulteriormente i caratteri (se necessario con altri esami), fino a quando non si sa di quale tipo di

I

tono, II tono; I tono successivo

I II

tono di intensità aumentata tono di intensità diminuita

III tono

IV tono; II tono sdoppiato

Soffio mesosistolico rude, di intensità 3/6, in crescendo-decrescendo

Soffio mesosistolico dolce, di intensità 3/6, in crescendo-decrescendo

Soffio olosistolico, soffio diastolico in decrescendo

Click sistolico, schiocco d’apertura

Figura 4.4 Simboli usati nella registrazione grafica di reperti dell’ascoltazione cardiaca.

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soffio sistolico si tratta. Vi sono, infatti, soffi sistolici clinicamente del tutto irrilevanti e altri la cui percezione può comportare provvedimenti immediati, necessari per la vita del malato. 1. Due toni cardiaci. L’esatta origine delle vibrazioni che generano i due toni è tuttora oggetto di discussione, ma in pratica si ammette che il I tono è prodotto dalla chiusura della mitrale e della tricuspide all’inizio della sistole, mentre il II tono è prodotto dalla chiusura delle semilunari aortiche e polmonari alla fine della sistole. La mitrale produce un rumore che si sente bene su tutti i focolai, mentre la tricuspide, che si chiude con un leggero ritardo rispetto alla mitrale, produce un rumore più debole, che si sente bene solo sul focolaio tricuspidale. Su questo è normale sentire due rumori in immediata successione, mentre sugli altri focolai la componente tricuspidale del I tono è molto più debole della componente mitralica o non si sente affatto. Anche le due componenti del II tono hanno intensità diversa: quella aortica è nettamente più forte e si sente bene su tutti i focolai; la componente polmonare, che si produce con un leggero ritardo rispetto alla prima, si sente bene sul focolaio della polmonare, poco o niente sugli altri focolai. Il ritardo della componente polmonare rispetto all’aortica è facilmente apprezzabile durante l’inspirazione (fase del respiro che fa aumentare l’afflusso di sangue al ventricolo destro), mentre diventa impercettibile durante l’espirazione: quindi ascoltando il focolaio polmonare si sente un II tono fisiologicamente doppio durante l’inspirazione e unico durante l’espirazione. Uno “sdoppiamento fisso” del II tono (sdoppiamento che si mantiene anche in fase espiratoria) è patologico. Vale la pena di dedicare attenzione al comportamento dello sdoppiamento del II tono con le fasi del respiro perché in alcuni casi patologici è la componente aortica a essere in ritardo su quella polmonare; in questo caso lo sdoppiamento è espiratorio e non inspiratorio (sdoppiamento paradosso). In caso di aumento della pressione in arteria polmonare, la componente polmonare del II tono diventa più intensa, mentre la durata dell’intervallo fra le due componenti si modifica variabilmente, spesso riducendosi: per questo si dice che l’ipertensione polmonare dà essenzialmente un’accentuazione del II tono. L’accentuazione si sente bene sia sul focolaio polmonare che su quello aortico, meno bene sugli altri due focolai principali di ascoltazione. Si è già detto che è essenziale distinguere il I tono dal II tono. Se il paziente ha una frequenza cardiaca piuttosto bassa, la distinzione è facile, perché l’intervallo fra I e II tono è molto più breve di quello fra II tono e I tono del battito successivo. Se la frequenza è alta, questa differenza diventa però difficile da apprezzare e si devono usare altri criteri per distinguere I e II tono. Essi sono: il I tono è sincrono con l’itto della punta e col polso carotideo; il II tono è quasi sempre più forte del I sul focolaio aortico. Quindi in caso di tachicardia si palpa l’itto e si ascolta sul focolaio aortico, avendo due criteri per differenziare I e II tono; memorizzata bene la

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distinzione rispetto al reperto palpatorio, si sposta il fonendoscopio centimetro per centimetro verso la punta, palpando la carotide: l’identificazione di I e II tono diventa così sicura anche alla punta. Un altro dato da notare è l’intensità del I tono (componente mitralica). Essa è elevata se al momento in cui inizia la sistole i lembi della mitrale sono penduli nella cavità ventricolare che è ancora in parte vuota; è meno elevata se sono già in posizione di semichiusura, come avviene quando il ventricolo è ben pieno di sangue. Pertanto l’intensità è alta nella tachicardia (diastole breve), nell’aumento di gettata (alla fine della diastole c’è ancora sangue che sta affluendo dall’atrio), se c’è stenosi mitralica (che ostacola il deflusso atrioventricolare), se l’intervallo P-R dell’elettrocardiogramma (e quindi l’intervallo fra contrazione atriale e ventricolare) è breve. Se l’intensità del I tono è particolarmente bassa, si deve pensare a un intervallo P-R lungo, oppure a scarsa contrattilità del ventricolo, o più comunemente a una cattiva trasmissione del suono per interposizione fra mitrale e fonendoscopio di grasso (soggetti obesi), aria (enfisema polmonare) o liquido (versamenti pericardici). In caso di stenosi mitralica, un I tono non accentuato indica che la valvola è rigida e fortemente deformata. 2. Toni aggiunti. In varie circostanze l’ascoltazione fa apprezzare, oltre ai due principali, altri rumori brevi. Questi possono avere tonalità (frequenza di vibrazione) alta e si sentono pertanto bene con il diaframma del fonendoscopio, oppure tonalità bassa; in questo secondo caso essi non si sentono bene con il diaframma ed è meglio usare la campana del fonendoscopio. La descrizione dei toni aggiunti può essere compresa e memorizzata solo quando si siano acquisite nozioni che saranno esposte in seguito. Si consiglia perciò di non leggere la parte scritta in caratteri piccoli in fase di prima lettura. III tono (T3). È un rumore a bassa frequenza che deriva da una vibrazione particolarmente accentuata delle pareti ventricolari al termine del riempimento rapido (0,14-0,16 sec dopo la componente aortica del II tono), cioè in protodiastole. Può essere debole o abbastanza forte. Esso si sente quando la quantità di sangue che all’apertura delle valvole atrioventricolari passa dall’atrio al ventricolo è cospicua (alta gettata), ovvero quando la distensibilità delle pareti ventricolari è molto bassa. Nel bambino (gettata alta, pareti toraciche sottili) il T3 si sente spesso in condizioni di completa normalità; nel giovane adulto se la gettata è alta non è reperto patologico; oltre i 40 anni di età si sente solo in casi di riempimento ventricolare patologico (soprattutto nell’insufficienza mitralica) o in caso di scompenso cardiaco. Si può avere un T3 di origine sinistra, che si sente bene alla punta, oppure di origine destra, che si sente bene sul focolaio della tricuspide. Per distinguere un T3 destro da un sinistro, si esegue la manovra di RiveroCarvalho: si fa inspirare il paziente e se il T3 è di origine destra aumenta di intensità. Knock pericardico. Esiste un altro tipo di tono aggiunto che si verifica in protodiastole. Esso è un po’ più precoce del T3 (ma è difficile apprezzare questo dato all’ascoltazione), mentre serve a distinguere i due toni il fatto che il knock ha un’alta tonalità. Si sente nella pericardite costrittiva ed è do-

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vuto a vibrazioni delle pareti ventricolari ristrette dal pericardio ispessito all’atto in cui avviene il rapido riempimento. Si sente soprattutto alla punta o sul mesocardio. Schiocco d’apertura della mitrale. È un terzo tipo possibile di tono aggiunto protodiastolico, ad alta tonalità, secco che si sente bene su punta e mesocardio, ma anche ai due focolai della base. Questo fatto è importante, perché se a prima vista si può interpretare lo schiocco come una componente polmonare accentuata di un II tono largamente sdoppiato, l’attenta ascoltazione del focolaio polmonare permette di sentire tre rumori distinti: sono le due componenti del II tono e lo schiocco. Di solito lo schiocco è dovuto a mitrale rigida (nella stenosi mitralica); raramente a semplice aumento del contenuto in sangue dell’atrio (insufficienza mitralica, alcuni vizi congeniti con shunt sinistro-destro). IV tono o tono atriale (T4). Si sente a diastole avanzata (presistole) ed è determinato da vibrazioni delle pareti ventricolari per afflusso di sangue dall’atrio a causa di un’energica contrazione dell’atrio stesso. È un rumore a bassa tonalità, che si sente alla punta. Perché insorga, occorre che le pareti ventricolari abbiano una distensibilità anormalmente bassa (ipertrofia, scompenso); è raro che un aumento eccessivo della gettata sia causa unica di un T4 di origine sinistra; se il ventricolo ispessito è quello destro, il T4 si sente meglio sul focolaio della tricuspide e si accentua con l’inspirazione (manovra di Rivero-Carvalho). Toni di eiezione (click da eiezione). Sono toni aggiunti secchi e brevi, ad alta tonalità, che si sentono durante la sistole, poco dopo il I tono (protosistole). Sono schiocchi d’apertura delle semilunari aortiche (o polmonari), oppure rumori di distensione di un’aorta (o polmonare) dilatata che si distende all’arrivo del sangue del ventricolo sottostante. Quelli di origine sinistra si sentono bene alla punta, oltre che sul focolaio aortico; quelli di origine polmonare si sentono soprattutto sul focolaio polmonare. Toni meso-telesistolici non da eiezione (click sistolici non da eiezione). Più tardivi dei toni da eiezione (meso o telesistolici), spesso multipli, derivano soprattutto da improvvisa messa in tensione di corde tendinee mitraliche di lunghezza funzionalmente ineguale alle altre. Sono molto spesso associati a prolasso della mitrale. Dal punto di vista diagnostico, bisogna porre attenzione a non confondere uno di questi toni con il II tono, perché allora il II tono sarà preso per un T3 o uno schiocco d’apertura (cercare lo sdoppiamento durante inspirazione, che è proprio di T2!).

3. Soffi in generale. Vi sono due tipi di rumori che originano dal cuore e hanno una durata apprezzabile: sono i soffi e gli sfregamenti pericardici. Qui si discutono i primi, che originano dal sangue che scorre nelle cavità cardiache o nei vasi. Generalmente il sangue scorre in modo relativamente tranquillo, cioè laminare. In determinate circostanze lo scorrimento si fa turbolento, con formazione di vortici e ribollimenti, come avviene nei torrenti. La turbolenza, che genera rumore, insorge: • quando vi sono brusche variazioni di ampiezza del letto di scorrimento (il sangue è costretto ad accelerare la velocità nelle strettoie, finite le quali si mescola con sangue che fluisce lentamente in tratti di cuore o vasi aventi un lume ampio); • quando il sangue scorre molto velocemente; • quando il sangue ha una viscosità molto inferiore alla norma (anemia).

In pratica il moto turbolento, eventualmente favorito dalla seconda e terza delle cause citate, avviene in corrispondenza di brusche variazioni d’ampiezza del lume, il più delle volte subito a valle delle valvole cardiache. I soffi hanno pertanto un punto di origine (per es., a livello di valvole semilunari aortiche stenotiche) dove la loro intensità è massima; un’irradiazione che segue il cammino della corrente turbolenta (nell’esempio citato, l’aorta ascendente e i grandi vasi del collo); un tempo di insorgenza e durata (nell’esempio citato, la sistole, durante la quale il sangue passa attraverso le valvole stenotiche, che in diastole sono chiuse); un’intensità, che può essere più o meno costante o variare nel tempo (nell’esempio, il soffio è in crescendo-decrescendo); un timbro (determinato da condizioni locali) che è piuttosto caratteristico (nel solito esempio, il soffio viene descritto come rude). Infine, il soffio può talora variare se mutano alcune condizioni: per provocare tali mutamenti si invita il paziente a eseguire delle manovre (per es., fare un piccolo sforzo) o gli si somministrano farmaci capaci di modificare rapidamente le condizioni emodinamiche. È consuetudine classificare l’intensità dei soffi in gradi, indicati come 1 (il soffio si percepisce a fatica, facendo la massima attenzione), 2 (il soffio è debole ma si sente senza fatica), 3 (abbastanza forte), 4 (forte), 5 (molto forte) e 6 (così forte che si sente anche senza appoggiare il fonendoscopio sul torace). Riepilogando, il soffio da stenosi aortica esemplificato in precedenza potrebbe essere definito come segue: soffio sistolico a tipo di eiezione (soffi sistolici), con massimo di udibilità sul focolaio aortico, irradiato al collo, di intensità 3/6, in crescendo-decrescendo, rude. Questa descrizione permette a qualunque altro medico di farsene un’idea precisa; al contrario una descrizione sommaria (tipo: soffio sistolico forte alla base del cuore) non sarebbe di alcuna utilità. Un ottimo modo di descrivere i soffi è quello grafico: usando alcune convenzioni, si può rappresentare il soffio in modo preciso, impiegando meno tempo di quanto ci voglia a descriverlo con parole (Figg. 4.4 e 4.5). 4. Soffi sistolici. Se ne distinguono diversi. • Olosistolici (o pansistolici), che durano tutta la sistole e sono caratterizzati dal fatto di iniziare con il I tono (non c’è alcun intervallo di silenzio fra il rumore del tono e quello del soffio) e terminano fondendosi col II tono (anzi possono proseguire per pochissimo

I

II

Figura 4.5 Rappresentazione grafica del soffio citato nel testo.

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tempo dopo il II tono). Si producono quando c’è un’anomala comunicazione in sistole fra due cavità in cui vige una pressione molto diversa. Ciò avviene: nell’insufficienza mitralica fra ventricolo e atrio sinistri; nell’insufficienza tricuspidale fra ventricolo e atrio destri; nella comunicazione intraventricolare fra i ventricoli sinistro e destro; in certi casi di comunicazione fra aorta e arteria polmonare. Ulteriori caratteristiche dei soffi citati saranno precisate parlando delle singole affezioni. • Mesosistolici (di eiezione). Originano tipicamente, ma non esclusivamente, in corrispondenza delle valvole semilunari aortiche e polmonari e sono caratterizzati dal fatto che cominciano dopo il (e non insieme al) I tono e finiscono prima del (senza fondersi col) II tono. Essendo legati all’eiezione, hanno un’intensità che cresce fino verso la metà della sistole e poi decresce. Soffi di questo tipo si associano a numerose condizioni cliniche, alcune delle quali non hanno alcun significato patologico; soffi simili possono anche non essere originati in corrispondenza delle semilunari, ma al di sopra o al di sotto di esse o anche in corrispondenza delle atrioventricolari. Sono le caratteristiche associate (irradiazione, timbro, ecc.) che permettono di distinguere fra le diverse possibilità. • Telesistolici. Più tardivi e in genere più brevi dei mesosistolici, questi soffi sono associati a disfunzione dei muscoli papillari nella cardiopatia ischemica o a talune anormalità dell’apparato mitralico nel prolasso di questa valvola. 5. Soffi diastolici. • Protodiastolici, che iniziano quasi immediatamente dopo il II tono. Sono caratteristici dell’insufficienza aortica e polmonare, hanno alta frequenza (timbro dolce) e si prolungano decrescendo in intensità durante la diastole. I soffi possono essere proto o protomeso o olodiastolici. Il soffio diastolico dell’insufficienza polmonare si sente quasi solo nel focolaio polmonare; quello dell’insufficienza aortica, più che sul focolaio aortico, si sente al meglio sul III spazio intercostale di sinistra, spesso lungo tutta la marginosternale sinistra; se è debole, si sente solo premendo il diaframma sul III spazio, a paziente seduto leggermente chino in avanti in fase espiratoria.

• Meso-telediastolici. Sono dovuti a una stenosi assoluta oppure relativa (relativa a un flusso di sangue eccessivo) attraverso la mitrale o la tricuspide. Si sentono in un’area ristretta, rispettivamente alla punta (meglio se in decubito laterale sinistro) e sul focolaio tricuspidale. La frequenza è bassa (rullio), spesso sono in crescendo perché aumentano di intensità nella telediastole a causa della contrazione atriale (rinforzo presistolico). Più che l’intensità del soffio, è importante la sua durata: in caso di stenosi mitralica grave, il soffio (che inizia subito dopo lo schiocco d’apertura della mitrale) si prolunga fino al I tono. Un soffio meso o telediastolico caratteristico si ha in presenza di insufficienza aortica grave, in aggiunta al soffio

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

già descritto: è il soffio Austin-Flint, che si sente alla punta e deriva da vibrazioni del lembo anteriore della mitrale in una fase in cui vi sono due vie di afflusso di sangue al ventricolo: il fisiologico flusso atrioventricolare e il patologico flusso che proviene dall’aorta insufficiente.

• Telediastolici, più spesso chiamati presistolici. Sono sostanzialmente soffi mesotelediastolici piuttosto deboli, e che pertanto si sentono solo quando la contrazione atriale determina un più elevato gradiente di pressione fra atrio e ventricolo. 6. Soffi continui o sistodiastolici. Occupano tutta o quasi la sistole e continuano più o meno a lungo in diastole. Derivano dall’esistenza di una comunicazione fra due compartimenti, in uno dei quali la pressione supera quella dell’altro sia in sistole sia in diastole. Tipico è il soffio del dotto di Botallo persistente, che mette in comunicazione l’aorta con il distretto dell’arteria polmonare. Reperti simili si hanno in vari casi di fistola arterovenosa, ovvero di grosso ostacolo sul decorso di un’arteria (per es., coartazione aortica) o anche di flusso abbondante in un circuito particolarmente tortuoso. Sono esempi di quest’ultima possibilità il “soffio mammario”, che si sente spesso sulla mammella durante l’ultima fase della gravidanza, l’“hum venoso” che si sente nella fossa sopraclaveare destra (ma anche altrove) in soggetti in posizione eretta (cessa se si comprime la giugulare interna), i soffi da aumentata circolazione bronchiale in certi pazienti con cardiopatie congenite. I due primi esempi citati non hanno alcun significato clinico: sono tipici soffi innocenti.

7. Sfregamenti pericardici. In caso di frizione fra foglietto parietale e viscerale del pericardio, associati in genere a pericardite con versamento ricco in fibrina, si sentono dei rumori prolungati, simili a soffi. Possono essere sistolici, protodiastolici o presistolici o combinati; possono avere localizzazione variabile, hanno tonalità abbastanza alta ma soprattutto un timbro grattante (la parola inglese “scratch” li riproduce bene). Altre caratteristiche degli sfregamenti, utili a differenziarli dai soffi, saranno esposte nel capitolo dedicato alle pericarditi.

METODI DI ESAME USATI IN CARDIOLOGIA Per studiare correttamente un cardiopatico, può essere necessario eseguire esami di laboratorio. Questi sono distinti in non specialistici, cioè quelli che si usano in ogni branca della medicina interna (velocità di sedimentazione, esame urine, ecc.) e specialistici, specifici della cardiologia. Di questi ultimi si darà una descrizione molto sommaria (perché spetta allo specialista sia chiederli che interpretarli) con tre eccezioni: l’elettrocardiogramma, l’esame radiologico del cuore e l’ecocardiogramma. Queste eccezioni rispondono alla logica che tutti i medici devono essere in grado di valutare alcuni aspetti essenziali della radiografia del torace e dell’elettrocardiogramma. Sono, infatti, gli esami che più servono a decidere se il paziente ha o non ha bisogno di ricorrere allo specialista; soprattutto, l’elettrocardio-

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grafo è in dotazione di qualunque Pronto Soccorso e permette in molti casi di stabilire se c’è o no una condizione clinica che richiede provvedimenti urgenti. L’ecocardiogramma, infine, ha sempre maggiori applicazioni nella pratica clinica.

Elettrocardiografia L’elettrocardiogramma (ECG) è una registrazione grafica che si ottiene misurando con un apposito apparecchio dei fenomeni elettrici che sono connessi con l’attività del cuore. Per comprendere l’elettrocardiografia conviene analizzare successivamente: • la genesi dell’attività elettrica del cuore a livello della singola cellula miocardica; • l’attività elettrica complessiva del cuore, come risultante dell’attività elettrica dei milioni di cellule che costituiscono il viscere cuore, le quali si attivano in una certa sequenza; • le modalità di registrazione dell’attività elettrica cardiaca sulla superficie corporea; • le caratteristiche dell’elettrocardiogramma normale. A. Genesi dell’attività elettrica cardiaca. L’attività elettrica cardiaca deriva da variazioni del potenziale di membrana, variazioni che sono parte integrante dell’eccitazione e precedono, determinandoli, i fenomeni meccanici che si verificano nel muscolo cardiaco. L’esposizione che segue, schematica e alquanto semplificata, serve a spiegare i fenomeni essenziali. Ogni cellula cardiaca è limitata da una membrana cellulare, la cui superficie esterna è in rapporto diretto con il liquido extracellulare, mentre la superficie interna di essa è in rapporto con il liquido intracellulare. La composizione del primo è diversa da quella del secondo, in particolare il liquido extracellulare contiene una concentrazione molto più elevata di ioni Na+ e Ca++, quello intracellulare una concentrazione più alta di ioni K+. Questi ioni non possono oltrepassare la membrana se non attraversando strutture proteiche specializzate: i “canali” rispettivamente di Na, K, Ca. I canali sono dotati di “chiuse” che, a seconda del grado di apertura, permettono o non permettono il passaggio degli ioni. Durante la fase di riposo delle cellule del miocardio comune (la minoranza delle “cellule pacemaker” ha un comportamento alquanto diverso e se ne parla nel capitolo delle aritmie), si può dire che i canali sono chiusi e che si ha una concentrazione complessiva di ioni positivi nei liquidi extracellulari leggermente maggiore di quella che si ha all’interno delle cellule; al contrario, ci sono un leggero eccesso di ioni negativi dentro le cellule e un leggero difetto di tali ioni all’esterno (le ragioni di questa differenza sono spiegate nel capitolo 6). Per questo motivo, il potenziale elettrico intracellulare è inferiore a quello extracellulare: se a questo si dà valore 0, il primo ha un valore di circa – 90 mV. Le cellule a riposo sono perciò polarizzate: dato che le cariche elettriche positive in eccesso all’esterno della membrana

Figura 4.6 Rappresentazione schematica del potenziale di membrana a riposo di una fibra miocardica (stilizzata come un rettangolo), sotto forma di cariche elettriche positive e negative che si fronteggiano ai due lati della membrana cellulare: membrana polarizzata.

cellulare e quelle negative in eccesso al suo interno tenderanno a fronteggiarsi, una rappresentazione schematica abbastanza realistica del potenziale di membrana a riposo è quella riportata nella figura 4.6. La differenza di potenziale fra esterno e interno della cellula che è stata descritta può essere misurata solo in laboratorio con una tecnica molto raffinata: l’apparecchio misuratore viene connesso da un lato a un elettrodo metallico posto sulla superficie del cuore (o tenuto con artifici a potenziale costante), dall’altro con un elettrodo ad ago estremamente sottile, che viene inserito all’interno di una singola cellula. Se invece gli elettrodi vengono posti sulla superficie del cuore a riposo, essi sono in relazione solo con la superficie esterna delle cellule, che sono tutte ugualmente polarizzate e hanno il medesimo potenziale elettrico: pertanto l’apparecchio misuratore registra differenza di potenziale zero. Per queste ragioni, quando tutte le fibre miocardiche sono a riposo non si registra alcuna attività elettrica cardiaca alla superficie del corpo, dato che i liquidi extracellulari (sia nel cuore che intorno ad esso, fino alla cute) hanno lo stesso valore di potenziale. Però quando il tessuto miocardico si eccita, le cose cambiano notevolmente. L’eccitazione può essere effettuata sperimentalmente in vari modi; fisiologicamente essa avviene perché si sono eccitate cellule vicine. L’essenza dell’eccitazione è rappresentata da una sottrazione di cariche positive dalla superficie delle cellule miocardiche, capace di ridurre in un singolo punto della membrana cellulare la polarizzazione di riposo. Questa riduzione provoca una brusca apertura dei canali del Na, sicché gli ioni Na+, che sono in concentrazione maggiore fuori della cellula, si precipitano all’interno di essa, riducendo il potenziale di membrana. In un tempo brevissimo (1 msec) si giunge all’annullamento del potenziale di membrana a riposo, ovvero alla depolarizzazione della membrana cellulare in quel punto. (Conviene ripetere che in realtà la sequenza dei fenomeni implicati nella generazione del potenziale d’azione delle cellule miocardiche è più complessa, ed è riportata in maggior dettaglio nel capitolo 6.) Una volta che l’eccitazione si è verificata in un punto, essa tende a propagarsi, in quanto la variazione di potenziale locale è in grado di sottrarre cariche elettriche positive dai punti contigui sulla membrana cellula-

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

A A.

END

B

C

D

EP

Figura 4.8 Una serie di cellule cardiache che, per un’onda di eccitazione che procede da sinistra a destra, sono in parte depolarizzate (A, B) e in parte ancora polarizzate (C, D).

END

EP

C. END

EP

B.

Figura 4.7 Propagazione dell’eccitazione in una fibra miocardica le cui estremità sono state denominate, per comodità di discorso, endocardica (END) ed epicardica (EP). La depolarizzazione, limitata inizialmente all’estremità endocardica (A), si propaga verso l’estremità epicardica (B) ed alla fine interessa tutta la fibra (C).

re, in una sequenza che si arresta solo quando tutta la cellula è depolarizzata. Una rappresentazione schematica di questo processo è riportata nella figura 4.7 (in realtà in figure di questo tipo i punti all’esterno e all’interno della membrana cellulare nella zona eccitata andrebbero indicati come né positivi né negativi, quindi senza segno di cariche elettriche; per ragioni pratiche, tuttavia, impiegheremo in questo caso il segno di negatività all’esterno, dato che quello che conta ai fini del presente discorso è che nelle zone eccitate l’esterno della membrana cellulare è più negativo che nelle zone non eccitate). Alla depolarizzazione segue la ripolarizzazione, che consiste essenzialmente in un ripristino dello stato di riposo. Essa si svolge in più fasi (è un processo relativamente lento) e comporta movimento di ioni Na+, Ca++ e K+, in parte passivi e in parte attivi, cioè un impiego di energia. Una ripolarizzazione completa e tempestiva, pertanto, può svolgersi solo se le condizioni metaboliche delle cellule sono buone. In caso contrario, la ripolarizzazione è tardiva o incompleta. B. Attività elettrica cardiaca globale. L’eccitazione del cuore insorge normalmente nel nodo del seno e si propaga passando da ogni cellula alla cellula immediatamente vicina, con progressione analoga a quella

già descritta a proposito di una singola cellula. In breve tempo tutto il miocardio atriale e poi tutto il miocardio ventricolare vengono invasi dallo stato di eccitazione, vengono cioè depolarizzati. Durante questa propagazione coesistono cellule depolarizzate e cellule polarizzate, tuttora in riposo. Anche la ripolarizzazione avviene in tempi diversi nelle diverse parti del cuore, con conseguente coesistenza di cellule più o meno depolarizzate e cellule ripolarizzate. La figura 4.8 mostra quello che, per un fisico, è il fenomeno che conta; fenomeno che si verifica, come si è detto, sia durante l’eccitazione sia durante il recupero dello stato di riposo (ripolarizzazione). La figura illustra una fila di cellule in un dato istante dell’eccitazione del cuore, eccitazione che progredisce da sinistra a destra. Le cellule A e B sono già state eccitate e hanno perso la polarizzazione di riposo: sulla loro superficie esterna non c’è più l’accumulo di cariche elettriche positive proprio della condizione di riposo, dato che molti ioni Na+ e Ca++ sono penetrati entro le cellule. Le cellule C e D sono invece tuttora polarizzate e sulla loro superficie esiste un eccesso di ioni positivi. A un fisico che guardi la figura salta agli occhi che fra la superficie di A e quella di B non v’è alcuna differenza di potenziale; così come non ce n’è fra la superficie di C e quella di D. Ma al confine fra la superficie di B e quella di C v’è una differenza nettissima di potenziale, esattamente come se al confine fra B e C fosse situato un generatore elettrico. La situazione definita nella figura è pertanto identica a quella che si avrebbe se al confine fra B e C vi fosse una pila, con polo positivo a destra e polo negativo a sinistra (Fig. 4.9). Ora, se si considera che i liquidi extracellulari sono degli ottimi conduttori elettrici (essendo soluzioni elettrolitiche), una pila situata a livello del cuore determina una conseguenza immediata: essa dà origine a un campo elettrico che comprende tutto il corpo (Fig. 4.10). In con-

PILA

A

B

C

D

Figura 4.9 La condizione esposta nella figura equivale alla presenza di una pila elettrica al confine fra le cellule B e C.

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Figura 4.10 Se esiste una pila in corrispondenza del cuore, con polo positivo sulla sinistra e polo negativo sulla destra, si crea un campo elettrico diffuso a tutto il corpo. Un voltmetro (elettrocardiografo) connesso da un lato con l’arto superiore sinistro e dall’altro con l’arto superiore destro, misurerà l’esistenza di un certo valore di differenza di potenzialità fra il primo e il secondo.

seguenza di ciò, ogni punto del corpo acquista un certo valore di potenziale elettrico che, schematizzando, sarà positivo nei punti del corpo più vicini al polo positivo della pila e sarà negativo nei punti del corpo più vicini al polo negativo di essa. È questa la base della registrazione elettrocardiografica. Se, infatti, nell’esempio dato, si misura con un apparecchio sensibile se v’è differenza di potenziale fra spalla sinistra e spalla destra, si vede che tale differenza esiste e che la prima ha un valore di potenziale maggiore della seconda (Fig. 4.10). Il fisico aggiunge che, nel caso che qui interessa, conviene usare, al posto del termine generatore (o pila), il termine di dipolo (Fig. 4.11), che può essere a sua volta convenientemente rappresentato (seguendo le comuni convenzioni della fisica) da un vettore; questo è diretto dal polo negativo verso quello positivo del dipolo e viene disegnato di lunghezza proporzionale al voltaggio della forza elettromotrice del generatore. Per i meno esperti può essere opportuno ripetere il ragionamento del fisico ampliandolo un po’. Si è detto che una cellula (o una fila di cellule) del miocardio in

A

B

C

D

Figura 4.11 La condizione raffigurata nella figura, che equivale alla presenza di una pila fra B e C (Fig. 4.9), può essere espressa con altri tipi di equivalenze. Si può considerare che anziché la pila fra B e C vi sia un dipolo, oppure che vi sia un vettore rappresentativo della f.e.m. del dipolo (o della pila). Con determinate specificazioni, la f.e.m. può essere rappresentata infatti come un vettore.

corso di eccitazione o recupero determina effetti elettrici sovrapponibili a quelli di una pila avente i poli rispettivamente situati in corrispondenza della parte polarizzata e di quella depolarizzata della cellula stessa. Dato che, in questo contesto, la pila non interessa come oggetto materiale, ma come simbolo di un generatore elettrico, si può sostituire al termine pila il termine dipolo, che indica l’esistenza in vicinanza dell’uno o dell’altro di due poli di un generatore elettrico ideale. Oppure, dato che la grandezza fisica che dà origine al movimento delle cariche in una pila è chiamato forza elettromotrice (f.e.m.), si può discutere in termini di f.e.m. La f.e.m., in generale, è una grandezza scalare, completamente definita dall’indicazione dell’unità di misura (volt in questo caso) e da un valore numerico (per es., questa f.e.m. è di 5 volt). Nel caso del cuore, si può dire che la f.e.m. è determinata dalla quantità delle cariche, positive e negative, che si fronteggiano nel dipolo in un dato momento. Perciò, se la quantità di tessuto miocardico nella quale è in corso la depolarizzazione (o la ripolarizzazione) è piccola (per es., negli atri, nel ventricolo destro), le cariche che costituiscono il dipolo sono poche e la f.e.m. è modesta. Se, invece, la quantità di tessuto miocardico nella quale hanno luogo questi eventi elettrici è grande (per es., nel ventricolo sinistro, soprattutto se ipertrofico), le cariche che costituiscono il dipolo sono molte e la f.e.m. è maggiore. Occorre però aggiungere che, nel caso della attività cardiaca, la f.e.m. da sola non basta a definire un dipolo, per il quale sono anche rilevanti la direzione (ossia l’orientamento nello spazio dei suoi due poli) e il verso (ossia da che parte sta il polo positivo e da che parte il negativo). Quindi se una cellula miocardica allungata in senso verticale ha l’estremità superiore depolarizzata e quella inferiore ancora polarizzata, si può dire che corrisponde a dipolo con un polo negativo in alto e polo positivo in basso e rappresentare in modo esatto la f.e.m. di questo dipolo con un vettore (graficamente esprimibile con una freccia), che abbia direzione verticale, verso dall’alto in basso (punta della freccia in basso) e lunghezza proporzionale al valore in volt della f.e.m. del dipolo (per es., freccia lunga 1 cm ogni 5 mvolt). Questo tipo di rappresentazione è utile, perché fa comprendere come la situazione che realmente esiste nel cuore (sia durante la eccitazione sia durante il recupero), cioè la presenza di numerosi confini fra cellule depolarizzate e cellule polarizzate, equivale alla presenza contemporanea di moltissimi dipoli. Se questi sono stati rappresentati da vettori, con un calcolo semplice si può dire qual è il loro effetto elettrico complessivo, quale può essere visto alla superficie del corpo, cioè a una certa distanza dal cuore: i moltissimi dipoli coesistenti determinano lo stesso effetto di un dipolo equivalente, ovvero del vettore risultante dalla somma di tutti i vettori originali (Fig. 4.12). Riassumendo, è vero che in ogni istante della eccitazione o del recupero del cuore ci sono milioni di dipoli variamente orientati nell’ambito di un viscere di forma geometrica complicata, ma essi si comportano come se ce ne fosse uno solo quando noi eseguiamo un elettro-

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R

Figura 4.12 R è il vettore che risulta dalla somma dei molti vettori rappresentati.

cardiogramma, cioè misuriamo differenze di potenziale fra vari punti della superficie del corpo; il vettore risultante in ogni singolo istante del ciclo cardiaco è chiamato vettore cardiaco di quell’istante. C. Registrazione dell’attività elettrica cardiaca. Nella pratica sperimentale è possibile porre due fili elettrici (elettrodi) direttamente su due punti di una fibra miocardica, collegarli chiudendo il circuito e misurare con un voltmetro la differenza di potenziale che eventualmente si verifica. In clinica una simile misurazione deve essere fatta a distanza dal cuore, ponendo i due fili elettrici su due diversi punti della superficie corporea; in essi il potenziale risulta eventualmente differente come conseguenza del campo elettrico generato dall’attività cardiaca. La posizione nella quale vengono posti i due fili elettrici costituisce quella che viene chiamata una “derivazione”. I caratteri più importanti di una derivazione sono il suo orientamento nello spazio (si parla di asse della derivazione) e la sua polarità. Per spiegare meglio questo concetto, immaginiamo una sfera di metallo riempita di una soluzione elettrolitica nel cui centro è contenuto un dipolo. Se noi poniamo in corrispondenza di due punti qualsiasi A e B della superficie della sfera due fili elettrici collegati con un voltmetro, noi otterremo una derivazione che, in questo caso, è detta bipolare. L’asse di questa derivazione è rappresentato dall’orientamento nello spazio della retta che congiunge i due punti A e B. Noi, a seconda del nostro punto di vista, potremo definire l’asse orizzontale, verticale, sagittale, obliquo più o meno secondo vari angoli rispetto alle tre coordinate dello spazio tridimensionale euclideo. La polarità della derivazione dipende dal fatto che i due fili elettrici non sono indifferentemente scambiabili rispetto alla deflessione che l’indice del voltmetro subisce quando registra la differenza di potenziale. Convenzionalmente viene definito “elettrodo positivo” quella estremità che fa spostare verso l’alto l’indice del voltmetro quando si trova dalla parte positiva del campo elettrico, e lo fa spostare verso il basso quando si trova

dalla parte negativa. Corrispondentemente viene definito “elettrodo negativo” quella estremità che fa spostare verso l’alto l’indice del voltmetro quando si trova dalla parte negativa nel campo elettrico, e lo fa spostare verso il basso quando si trova dalla parte positiva. Perciò, se poniamo questi due elettrodi su due punti A e B dei quali A sia più positivo di B, avremo una deflessione dell’indice del voltmetro verso l’alto se poniamo l’elettrodo positivo in A e quello negativo in B; avremo una deflessione della stessa entità, ma verso il basso, se invertiamo la posizione degli elettrodi. Finora abbiamo descritto come si realizza una derivazione bipolare. Esiste, tuttavia, un altro modo di registrare l’attività elettrica di un dipolo contenuto in una sfera. È possibile porre un solo elettrodo del circuito collegato al voltmetro in un punto qualsiasi della superficie della sfera (elettrodo esploratore) e mantenere il secondo elettrodo con vari artifici a potenziale zero (elettrodo indifferente). Una derivazione così fatta si chiama derivazione unipolare. L’asse di una derivazione unipolare è rappresentato dall’orientamento spaziale della retta che congiunge il centro della sfera, dove è sito il dipolo, con il punto sul quale è stato posto l’elettrodo esploratore. La sua polarità è determinata da quale dei due elettrodi, positivo o negativo, funge da elettrodo esploratore e quale da elettrodo indifferente. Esiste una relazione tra derivazioni bipolari e unipolari. Supponiamo che su due punti A e B della sfera siano posti i due elettrodi collegati con il voltmetro, il positivo in A e il negativo in B (derivazione bipolare). La deflessione dell’indice dello strumento così ottenuta sarà uguale alla somma delle deflessioni ottenute con due registrazioni unipolari, la prima con elettrodo positivo in A e negativo indifferente, la seconda con elettrodo negativo in B e positivo indifferente. Deve però essere chiarito che questa è una situazione teorica, perché in elettrocardiografia clinica si usano sempre derivazioni unipolari, nelle quali l’elettrodo positivo è quello esploratore, mentre l’elettrodo negativo è quello indifferente. L’orientamento e la polarità di una derivazione (quale che sia, bipolare o unipolare) sono della massima importanza ai fini della registrazione delle differenze di potenziale generate da un dipolo che, come si ricorderà, può essere espresso sotto forma di un vettore. Vale in proposito la seguente regola: la deflessione dell’indice del voltmetro è proporzionale alla proiezione del vettore sull’asse della derivazione (1); la deflessione è verso l’alto (positiva) se il vettore è diretto verso l’elettrodo positivo della derivazione, è verso il basso (negativa) se il vettore è diretto verso l’elettrodo negativo della derivazione. Perciò, se la derivazione del vettore è parallela a quella dell’asse della derivazione, la deflessione dell’indice del voltmetro (verso l’alto o verso il basso a seconda di dove siano l’elettrodo positivo e quello negati-

(1) Per chi ama la matematica: è uguale al prodotto scalare del vettore cardiaco per il vettore asse della derivazione, che si assume avere sempre modulo 1.

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vo) sarà massima. Se la direzione del vettore è perpendicolare all’asse della derivazione, la deflessione sarà nulla. Se la direzione del vettore è obliqua, la deflessione sarà tanto più prossima alla massima quanto minore sarà l’angolo formato con l’asse della derivazione. Restando sempre all’esempio della sfera con al centro un dipolo, non sfuggirà che, se registriamo all’esterno le differenze di potenziale con tre derivazioni perpendicolari secondo le tre direzioni dello spazio euclideo e confrontiamo le deflessioni dell’indice del voltmetro nelle tre derivazioni in un dato istante, avremo tutti gli elementi per ricostruire grandezza, direzione e senso del vettore corrispondente al dipolo. Vediamo come queste considerazioni teoriche si applicano alla elettrocardiografia clinica. L’elettrocardiografo non è altro che un voltmetro dotato di scarsissima inerzia e pertanto capace di indicare con fedeltà variazioni molto rapide delle differenze di potenziale. Il suo indice è collegato con una penna scrivente che disegna su un nastro di carta (che scorre a velocità costante) un tracciato, che sintetizza la successione degli spostamenti verso l’alto o verso il basso dello stesso indice in conseguenza delle variazioni del campo elettrico prodotto dal cuore. Il nastro di carta è stampato con quadretti di 1 mm di lato e viene fatto scorrere alla velocità di 25 mm/sec. Pertanto, due punti del tracciato elettrocardiografico che distino in orizzontale di 1 mm rappresentano due misure prese ad intervallo di 0,04 sec. L’apparecchio è anche tarato in modo che una deflessione di 1 mm di un punto rispetto a un altro (in alto ovvero in basso) indica una differenza di potenziale (in più o in meno) di 0,1 mV (millivolt). L’apparecchio ha due fili le cui estremità corrispondono rispettivamente all’elettrodo positivo e all’elettrodo negativo (e che sono indicati come tali dato che, per le ragioni che abbiamo prima visto, le posizioni dei due elettrodi non possono essere scambiate indifferentemente). Più complicato è spiegare come gli elettrodi dell’elettrocardiografo possono essere appoggiati alla superficie corporea, dato che la geometria del corpo umano è, evidentemente, molto diversa da quella di una sfera (esempio al quale ci siamo riferiti per spiegare le derivazioni). Tutte le derivazioni che vengono applicate in elettrocardiografia clinica sono frutto di una serie di geniali semplificazioni enunciate all’inizio di questo secolo dal fisiologo olandese Einthoven. Queste semplificazioni sono tradotte nei cinque postulati seguenti. • Il cuore umano può essere concepito come un generatore elettrico puntiforme. Da questo punto e solo da esso originano tutti i vettori risultanti rappresentativi dell’attività elettrica del cuore in ogni momento del suo ciclo. • Il corpo umano è un conduttore omogeneo, ossia è analogo a un recipiente pieno di una soluzione elettrolitica. • La spalla destra (indicata con il simbolo R, da right, destra), la spalla sinistra (indicata con il simbolo L, da left, sinistra) e un punto a metà strada tra la radice degli arti inferiori (indicato con il simbolo F, da feet, piedi) costituiscono i vertici di un triangolo

equilatero, detto triangolo di Einthoven. Il cuore è al centro del triangolo di Einthoven. • I tre vertici del triangolo di Einthoven e il cuore giacciono sullo stesso piano. Assumendo come punto di vista quello del medico che osserva il paziente in posizione eretta, questo piano può essere definito frontale. • I tre vertici del triangolo di Einthoven sono a una distanza tale dal cuore da poter essere considerata, ai fini della registrazione dell’attività elettrica, come una distanza infinita. (Qui infinito non significa tale da rendere la registrazione dell’attività elettrica impossibile, ma tale da rendere irrilevanti le variazioni di posizione del cuore e dei vertici che si verificano da un caso all’altro, per differenze somatiche dei vari soggetti.) Nessuno di questi cinque postulati è rigorosamente vero ma, come si è anticipato, essi costituiscono una approssimazione tanto soddisfacente della realtà da aver dato copiosi frutti pratici. Sulla base dei suoi postulati Einthoven definì tre derivazioni bipolari, che da allora restano le tre derivazioni standard della elettrocardiografia clinica. La prima derivazione, detta D1 si realizza ponendo l’elettrodo positivo in L e quello negativo in R. La seconda derivazione, detta D2, si realizza ponendo l’elettrodo positivo in F e quello negativo in R. La terza derivazione, detta D3, si realizza ponendo l’elettrodo positivo in F e quello negativo in L (Fig. 4.13). Si deve ammettere che la conformazione anatomica dei vertici del triangolo di Einthoven è poco propizia alla fissazione degli elettrodi. Tuttavia è importante riflettere sul fatto che gli arti possono essere considerati omologhi a fili elettrici e realmente hanno potenziali elettrici sensibilmente uguali alle rispettive radici: spal-

D1

R

L

D3

D2

F

Figura 4.13 Il triangolo di Einthoven e le tre derivazioni bipolari standard.

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

le e regione pubica. Così un elettrodo fissato al polso sinistro è da considerare collegato alla spalla sinistra (punto L), un elettrodo fissato al polso destro è da considerare collegato alla spalla destra (punto R) e un elettrodo fissato a una delle due caviglie è da considerare collegato al punto intermedio tra le radici degli arti inferiori (punto F). Quando si esegue un ECG si fissa in realtà anche un quarto elettrodo all’altra caviglia: serve come “messa a terra” dell’apparecchio; quindi, da un punto di vista medico, non ha importanza. È facile fissare gli elettrodi alle estremità degli arti mediante cinghie di gomma. Sulla base di quanto è stato detto prima, queste tre derivazioni giacciono sullo stesso piano frontale. Il loro orientamento spaziale viene definito dall’angolo che il loro asse fa con una linea orizzontale idealmente tracciata sul piano frontale (asse di riferimento). I valori numerici di questi angoli sono espressi in gradi, convenzionalmente indicando con il valore di 0° quella estremità della linea orizzontale che si trova a destra (dal nostro punto di vista, ma a sinistra dal punto di vista del soggetto nel quale viene eseguito l’elettrocardiogramma) e procedendo in senso orario. Per le derivazioni che con questo procedimento risulterebbero formare con l’asse di riferimento un angolo superiore a 180°, si trova conveniente procedere in senso antiorario e indicare l’angolo con il segno negativo (cioè, invece di parlare, per esempio, di un asse di 330°, è più conveniente dire che la stessa derivazione ha un asse di –30°). Risulta perciò evidente che, delle tre derivazioni standard, la D1, ha asse di 0°, la D2 ha asse di 60° e la D3 ha asse a 120° (Fig. 4.14).

–90° –120°

È merito del cardiologo americano Wilson avere individuato la possibilità di realizzare altre tre derivazioni, sempre sul piano frontale, queste ultime unipolari. Si è visto che in una derivazione unipolare l’elettrodo positivo del voltmetro viene adoperato come esploratore e quello negativo viene mantenuto a potenziale 0 e perciò è indifferente. Come può essere fatto questo con l’elettrocardiografo? Cominciamo dall’elettrodo negativo. Questo mantiene un potenziale fisso 0 (almeno in teoria) se è collegato con una resistenza che unisce (dentro l’apparecchio elettrocardiografico) i tre vertici del triangolo di Einthoven (cosiddetto “central-terminal” di Wilson). Allora si realizzano le derivazioni unipolari usando come elettrodo negativo il central-terminal e collegando l’elettrodo positivo, esploratore, con uno o l’altro dei vertici del triangolo di Einthoven. Sono appunto tre le derivazioni unipolari di cui stiamo parlando (Fig. 4.15). Esse sono chiamate rispettivamente: VR, se l’elettrodo esploratore è collegato al polso destro e, perciò, alla spalla destra; VL, se l’elettrodo esploratore è collegato al polso sinistro e, perciò, alla spalla sinistra; VF se l’elettrodo esploratore è collegato a una caviglia e perciò alla radice degli arti inferiori. Gli assi di queste derivazioni sono dati dalle rette che congiungono il cuore a ciascuno dei tre vertici del triangolo; essi sono rispettivamente –150° per VR, –30° per VL e 90° per VF (Fig. 4.16). Si è visto che la deflessione dell’indice del voltmetro registrata con una derivazione bipolare può essere considerata la somma delle deflessioni registrate con due unipolari. Perciò, in linea di massima, le deflessioni registrate con le derivazioni unipolari di Wilson dovrebbero essere di minore entità rispetto a quelle che si hanno con le derivazioni standard bipolari. Grazie ad un artificio, tuttavia, le deflessioni registrate con queste derivazioni unipolari pos-

–60°

–30° aVL

–150° aVR

+180° R

L

D10°

VR

VL

+30°

+150°

D3 +120°

D2 +60°

VF

aVF +90°

Figura 4.14 Gli assi delle derivazioni elettrocardiografiche periferiche. Si postula che gli assi siano tutti giacenti su uno stesso piano frontale al cui centro è situato il cuore. Le linee continue indicano gli assi effettivi delle derivazioni, le linee tratteggiate gli assi che si otterrebbero invertendo le posizioni degli elettrodi.

Figura 4.15 Metodi di registrazione delle derivazioni unipolari sul piano frontale con il “central-terminal” di Wilson.

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VR

VL

VF

V

Figura 4.16 Asse delle derivazioni unipolari di Wilson.

sono essere aumentate e rese comparabili a quelle che si hanno con le derivazioni bipolari. Basta scollegare ogni volta dal central-terminal il filo che corrisponde al vertice del triangolo sul quale si pone l’elettrodo esploratore (ossia: quando si registra VR, l’elettrodo indifferente è collegato solo con L e F; quando si registra VL, l’elettrodo indifferente è collegato solo con R e F; quando si registra VF, l’elettrodo indifferente è collegato solo con R e L). Le derivazioni così realizzate sono denominate rispettivamente aVR, aVL e aVF, dove la lettera “a” sta per “augmented”. Le sei derivazioni che si hanno sul piano frontale forniscono ben tre coppie di coordinate cartesiane, perpendicolari tra di loro (aVL e D2; D1 e aVF; aVR e D3). Se il corpo umano corrispondesse davvero al modello postulato da Einthoven, basterebbe una sola coppia di coordinate per ricostruire grandezza, direzione e senso del vettore cardiaco, in qualsiasi istante, sul piano frontale. Ossia, deve essere tenuto presente che queste sei derivazioni, dette anche derivazioni periferiche, consentono solo una descrizione bidimensionale del vettore cardiaco. Se, per esempio, in un dato istante l’attività elettrica del cuore generasse un vettore diretto dall’indietro in avanti, e perciò perpendicolare al piano frontale, nulla sarebbe possibile registrare con le derivazioni periferiche. Occorrono perciò delle altre derivazioni, giacenti in un altro piano, perpendicolare a quello frontale, e queste sono le derivazioni precordiali. Le derivazioni precordiali, che sono indicate con la lettera V seguita da un numero, sono tutte derivazioni unipolari realizzate mantenendo l’elettrodo negativo collegato con il central-terminal e ponendo l’elettrodo positivo su vari punti sulla superficie anteriore del torace, rispettivamente: al IV spazio intercostale destro sulla parasternale per la derivazione V1, al IV spazio sinistro sulla parasternale per la V2, a metà fra il punto di appli-

Figura 4.17 Sezione trasversa del torace e assi delle derivazioni precordiali. Si postula che questi assi giacciano tutti su un medesimo piano orizzontale (che coincide con quello raffigurato) e facciano tutti capo al cuore. È per consuetudine che di questi assi non si è disegnata la parte negativa, come si è fatto per gli assi delle derivazioni periferiche nella figura 4.14. La consuetudine deriva dal fatto che tutte le derivazioni precordiali sono unipolari; nulla impedisce però di immaginare il prolungamento (tratteggiato) degli assi al di là del “cuore”. È d’altra parte facile constatare che se si pone l’elettrodo esploratore sul dorso, in corrispondenza per esempio del prolungamento “negativo” dell’asse di V1, si registra un tracciato uguale (o quasi) a quello di V1, ma con polarità invertita (qR invece di rS). Il “quasi” deriva dal fatto che fra modello ideale e realtà fisica di un dato soggetto non vi è uguaglianza.

cazione di V2 e V4 per la V3, in V spazio sull’emiclaveare (punta del cuore) per la V4, in V spazio sull’ascellare anteriore per la V5 e in V spazio sull’ascellare media per la V6. Gli assi di tutte le derivazioni precordiali si postulano giacere su un medesimo piano orizzontale (trasversale) rispetto al corpo, che passa all’altezza del cuore; i vari assi uniscono il punto-cuore al punto di applicazione degli elettrodi, come in figura 4.17. Per quanto già spiegato nel testo che precede, ricordiamo in base a quali regole si possono avanzare deduzioni sul vettore cardiaco in base alle deflessioni registrate nelle varie derivazioni (e, rispettivamente, prevedere quali saranno le deflessioni in base alle caratteristiche del vettore). • Riassumendo: il vettore cardiaco di ogni istante del ciclo cardiaco influenza il potenziale elettrico di tutti i punti del corpo umano, in modo tale che l’elettrocardiografo registra in ogni derivazione una differenza di potenziale uguale alla proiezione del vettore stesso sull’asse di ogni derivazione. Nel medesimo istante del ciclo, pertanto, ogni derivazione registra un valore diverso; avendo tutti questi valori un rapporto che è noto con

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il vettore cardiaco (il rapporto è costituito dall’asse della derivazione), è possibile calcolare orientamento e grandezza del vettore cardiaco stesso. Per una valutazione semiquantitativa dei vettori, che in clinica è sufficiente, basta ricordare le regole seguenti (enunciate poco sopra): a) una deflessione positiva in una derivazione indica che il vettore è diretto verso l’elettrodo esploratore di essa (o, sulle bipolari, verso l’elettrodo connesso col polo positivo dell’elettrocardiografo); b) una deflessione negativa in una derivazione indica che il vettore che l’ha provocata è diretto in senso opposto all’elettrodo esploratore (o, nelle bipolari, come sopra); c) il voltaggio della deflessione è tanto più alto quanto più il vettore cardiaco è parallelo all’asse della derivazione; nel caso che il vettore sia perpendicolare all’asse stesso, la deflessione ha voltaggio zero. Per consolidata tradizione, in clinica si registrano 12 derivazioni, 6 periferiche e 6 precordiali, dalle quali è possibile farsi un’idea del vettore cardiaco nelle tre dimensioni dello spazio. D. Elettrocardiogramma normale. Il grafico in ogni derivazione è costituito da una serie di onde, positive o negative, intervallate da segmenti in cui la penna è sulla linea isoelettrica (posizione indicativa del fatto che in quel momento non vi era attività elettrica misurabile) (Fig. 4.18). L’esistenza di una serie di onde per ogni battito dipende dal fatto che l’attività elettrica correlata a ogni ciclo cardiaco è costituita da una serie di vettori di varia ampiezza e orientamento, come sarà specificato più avanti. Il grafico appare diverso nelle varie derivazioni semplicemente perché l’elettrodo esploratore di ciascuna di esse (o quello positivo nel caso delle bipolari) è situato in una posizione diversa da quella delle altre derivazioni; non è difficile constatare che se due derivazioni hanno assi con orientamento simile (per es. aVL con asse –30° e D1, con asse 0°) registrano grafici molto simili. In teoria si potrebbe registrare un minor numero di derivazioni ed estrapolare mentalmente o con un adatto apparecchio il tracciato delle altre: non lo si fa per ragioni storiche e perché la direzione degli assi, dedotta dai postulati secondo Einthoven, non è matematicamente esatta.

A

B A (a)

(c)

(d)

B

(b)

Figura 4.18 L’elettrocardiografo (rappresentato nella figura 4.10) ha misurato la differenza di potenziale fra due punti A e B della superficie del corpo umano. Nell’istante (a) la differenza fra A e B era 0, nell’istante (b) il potenziale di A era maggiore di quello di B, nell’istante (c) il potenziale di A era minore di quello di B, nell’istante (d) A e B avevano lo stesso valore di potenziale.

R T P Q

PQ

S

QRS

ST

QT

Figura 4.19 Nomenclatura dell’ECG. • Onda P: determinata dall’attivazione atriale. • Intervallo PR (o PQ): si misura dall’inizio della P all’inizio del QRS. • QRS: complesso delle deflessioni determinate dalla depolarizzazione dei ventricoli. Nell’ambito del QRS di ogni derivazione, viene chiamata Q l’onda negativa che precede un’onda positiva; viene chiamata R un’onda positiva (se vi è più di un’onda positiva la prima è R, la seconda R9, un’eventuale terza sarebbe R0); viene chiamata S un’onda negativa che segue la R (sarebbe S9 una S che seguisse R9). Se le onde citate hanno un voltaggio relativamente alto (4-5 mm o più), si indicano come Q, R e S con lettera maiuscola; se hanno un voltaggio basso, come q, r, s con lettera minuscola. • Tratto ST: dalla fine della S all’inizio dell’onda T, considerando valida la misura in cui esso è più lungo nelle derivazioni D1, D2 o D3. • Onda T: determinata dal recupero dei ventricoli. • Onda U (segue la T, non è rappresentata nella figura): incostante, di origine incerta (ripolarizzazione dei muscoli papillari?).

Ai fini della interpretazione clinica dell’ECG, d’altra parte, l’esattezza non serve: la variabilità individuale è infatti così elevata, che solo variazioni vistose rispetto al “normale” hanno significato. L’esperienza ha anche insegnato che non vi sono, oppure sono modeste, differenze fra ECG di uomo, donna, bambino (lattante escluso), soggetti magri e soggetti grassi. Per queste ragioni, le regole seguenti sono in prima approssimazione valide per tutti i soggetti. Prima di passare alla descrizione ragionata dell’ECG normale, occorre però che lo studente familiarizzi con la nomenclatura dell’ECG; questa è indicata nella didascalia della figura 4.19. L’eccitazione cardiaca, come è noto, comincia nel nodo del seno, che è situato in corrispondenza della parte alta dell’atrio destro al confine fra parete destra e posteriore. L’eccitazione del nodo del seno in sé – essendo il nodo piccolo – non dà manifestazioni elettriche rilevabili alla superficie del corpo. Poi la depolarizzazione, a partire dal nodo del seno, invade a macchia d’olio la muscolatura atriale, propagandosi verso l’avanti, fino a interessare tutto il miocardio dell’atrio destro, e verso sinistra fino a interessare tutto l’atrio sinistro. Il processo dura 0,08-0,10 sec e determina la prima onda dell’ECG, detta P. Questa ha forma arrotondata e corrisponde a vettori diretti verso l’avanti, il basso e a sinistra, sicché la P è positiva nelle derivazioni in cui l’e-

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lettrodo positivo (o l’elettrodo esploratore) è situato in basso, a sinistra e in avanti. È positiva cioè in D1, D2 aVF e in V1, (qui spesso c’è una breve negatività tardiva, in relazione all’eccitazione della parete posteriore dell’atrio sinistro), V2, e V3. È invece variabile (positiva, negativa o nulla) in aVL, V3, V4, V5, V6; è sempre negativa in aVR. Il voltaggio della P non supera ordinariamente i 2 mm e la sua durata deve essere inferiore a 0,12 sec. Attivati gli atri, l’eccitazione passa per il nodo atrioventricolare a bassa velocità: essendo il nodo piccolo, in ogni istante si eccitano poche cellule, quindi in questa fase l’attività elettrica è troppo scarsa per essere registrata. L’ECG in ogni derivazione presenta un tratto sulla linea isoelettrica: esso è posto fra la fine dell’onda P e l’inizio delle onde successive (QRS). È importante misurare l’intervallo di tempo che passa fra l’inizio della P e l’inizio del QRS: questo intervallo PR (o PQ) varia fra 0,12 e 0,20 sec (da 3 a 5 mm della carta). L’intervallo PQ finisce quando l’impulso, passato il nodo del seno, il fascio di His e le sue due branche, fino alle cellule di Purkinje del sottoendocardio, si diffonde nel miocardio comune dei ventricoli. Da questo momento il numero di cellule che si eccita in ogni istante è elevato (circa 20 milioni), sicché le onde dell’ECG che corrispondono all’attivazione dei ventricoli sono di voltaggi relativamente alti. Queste onde costituiscono nel loro insieme il “complesso QRS”, che ha morfologia diversa a seconda delle derivazioni e dura 0,08 sec in media (comunque meno di 0,12 sec). Conviene descrivere analiticamente il modo in cui avviene la diffusione dello stimolo nella massa ventricolare del cuore normale. 1. La zona di miocardio ventricolare che si depolarizza per prima è una regione della faccia sinistra del setto interventricolare; di qui l’eccitazione si approfondisce, in direzione della faccia destra del setto. Bisogna però ricordare che nel cuore in situ il setto è situato quasi parallelamente al piano frontale, col ventricolo destro in avanti e quello sinistro indietro. Quindi i primi vettori sono diretti verso l’avanti e a destra, determinando una deflessione negativa (q) in D1 aVL, V5 e V6 e un’onda positiva r in V1 e V2. Nelle altre derivazioni vi può essere r o q a seconda dei casi, come espressione di variabilità fisiologica. A brevissima distanza di tempo dall’inizio dell’attivazione del setto da sinistra a destra, comincia un’attivazione del setto da destra a sinistra (ad opera dell’impulso che ha percorso la branca destra del fascio di His). Però questa seconda ondata di depolarizzazione, essendo iniziata in ritardo rispetto alla prima, è completamente sopraffatta dalle f.e.m. dirette in senso opposto. Pertanto la fase iniziale del QRS, che dura circa 0,02 sec e corrisponde all’attivazione della parte media e inferiore del setto, è orientata a destra e in avanti e dà le onde prima nominate (Fig. 4.20A). 2. Dopo i primi 0,02 sec, inizia la fase di massiccia depolarizzazione delle pareti libere ventricolari, la quale procede dall’endocardio (dove vi è la rete di Purkinje) all’epicardio, interessando prima le regioni vicine

A.

B.

C.

D.

Figura 4.20 Diffusione dell’eccitazione nei ventricoli e vettori cardiaci corrispondenti alle diverse fasi. Sul lato sinistro di ogni figura è schematizzata una sezione frontale del cuore (ventricolo destro a sinistra), sul lato destro una sezione trasversale (ventricolo destro in basso) del cuore.

alla punta del cuore poi via via quelle vicine alla base. L’eccitazione interessa contemporaneamente il ventricolo sinistro e quello destro ma, dato che la massa del primo è molto maggiore, le f.e.m. prevalenti sono dirette a sinistra, indietro e leggermente verso il basso. In

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relazione ai vettori correlati si hanno grosse onde R in D1 aVF, V4, V5, V6; si hanno onde S in V1 e V2 e in aVR; il comportamento di D3, aVL e V3 è variabile. Questa fase dura almeno 0,04 sec e corrisponde ai due stadi indicati nella figura 4.20 come B e C.

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

ASSE DI QRS = +90° –150° aVR –30° aVL

3. Infine, negli ultimi 0,02 sec del QRS, si attiva la parte alta dei due ventricoli e del setto, essendo particolarmente tardiva l’eccitazione delle porzioni più posteriori. Vi è però notevole variabilità individuale. I vettori di questa fase tardiva danno origine a una non costante deflessione negativa (S) in D1, D2, V5, V6. Nelle altre derivazioni il comportamento è variabile (Fig. 4.20D). 4. Riassumendo, nel soggetto normale l’attivazione dei ventricoli consta di tre fasi principali, rispettivamente responsabili dell’aspetto del QRS nella sua parte iniziale, media e terminale. La prima fase, attivazione del setto, avviene da sinistra verso destra e dall’indietro in avanti: dà origine a due reperti che nel soggetto normale sono costanti: r in V1, V2 e q in una o più delle derivazioni D1, aVL, V5, V6. La seconda fase, in cui si attivano le pareti libere dei due ventricoli, dà origine a deflessioni di alto voltaggio dirette a sinistra e indietro; sono conseguenza costante di questa fase una deflessione S in V1, V2, e una deflessione R in D1, D2, V5, V6. La terza fase dell’attivazione, infine, ha un comportamento variabile; l’unico segno di essa che sia costante è la negatività terminale del QRS in V1 e V2. Nelle altre derivazioni si può avere o meno una piccola onda terminale di direzione opposta a quella principale. Esiste una maniera sintetica di esprimere la direzione prevalente nel piano frontale dei vettori correlati all’eccitazione della massa ventricolare. È il cosiddetto asse elettrico medio del QRS, che viene calcolato con le regole esposte nella didascalia della figura 4.21. In modo analogo si possono calcolare l’asse medio dell’onda P e quello dell’onda T. Quando si esamina un ECG in sede diagnostica, l’eventuale assenza dei caratteri di normalità del QRS che sono stati sottolineati deve far ritenere molto probabile che l’ECG sia patologico (Fig. 4.22). Oltre ai caratteri di normalità già detti, si dovrà controllare che il QRS non abbia altre tre caratteristiche: • presenza in qualunque derivazione, eccetto aVR, di onde q o Q di durata uguale o maggiore di 0,04 sec. L’eventuale presenza di q con questo carattere fa sospettare (non diagnosticare) un infarto; • presenza di un voltaggio del QRS molto alto, in particolare tale che la somma delle S di V1 e delle R di maggior voltaggio fra V5 e V6 superi il valore di 36. Voltaggi alti fanno sospettare un’ipertrofia ventricolare sinistra; • presenza di un voltaggio del QRS troppo basso, tale che in nessuna delle derivazioni periferiche l’onda più alta del QRS sia maggiore di 5 mm e in nessuna delle precordiali sia maggiore di 10 mm. Il “basso voltaggio” è comune nella pericardite costrittiva.

I

D10°

III

+30°

II

D3 +120°

D1 +60° aVF +90°

Figura 4.21 Determinazione dell’asse medio del QRS. Indica la direzione dell’asse medio dei vettori del QRS nel piano frontale. È una misura che ha notevole significato descrittivo e diagnostico. Nel normale l’asse varia fra –15° e +105°; se è diretto a sinistra di –15°, è indice di ipertrofia ventricolare sinistra o di blocco a carico della branca sinistra; se è diretto a destra di +105°, è segno molto significativo di ipertrofia ventricolare destra. Si dovrebbe dedurre da misure di superficie delle onde componenti il QRS, ma è abituale una valutazione approssimativa, che si fa guardando l’ECG. Il sistema più semplice è quello di osservare il QRS nelle sei derivazioni periferiche, allo scopo di vedere: a) se vi è una derivazione in cui il QRS è nullo, ovvero in cui la componente negativa e positiva sono equivalenti (quanto a superficie o voltaggio). Se questa derivazione esiste, si può dire che l’asse medio del QRS deve essere perpendicolare all’asse di questa derivazione. Esempio (si veda la figura): se è l’ECG nella derivazione D1 (0°) ad avere le caratteristiche dette, l’asse medio del QRS deve essere diretto a –90° o a +90°. Nel primo caso il QRS di aVL dev’essere fortemente positivo e quello di aVF negativo; nel secondo caso aVL sarà negativo e aVF positivo, anzi più positivo che in qualunque altra derivazione. b) Se nessuna derivazione ha il QRS con le caratteristiche descritte al punto a), si cerca nell’ambito delle 6 derivazioni periferiche considerate nella successione aVL, D1, aVR (= aVR invertita), D2, aVF, D3 quali sono le due derivazioni adiacenti che hanno rispettivamente il QRS negativo e positivo di minor voltaggio, tali che sia facile immaginare che se ci fosse una derivazione a mezza strada fra le due, essa avrebbe un QRS piatto o con positività e negatività equivalenti. Esempio: se D2 (+60°) ha un QRS prevalentemente positivo di basso voltaggio e aVF (+90°) un QRS negativo di basso voltaggio, è logico immaginare che si potrebbe registrare un QRS piatto a +75°. In questo caso, dato che la positività del QRS è a sinistra di +75°, si può dire che l’asse di QRS è a –15°. Come controprova, si dovrebbero avere in D1 e aVL dei QRS fortemente positivi, di voltaggio simile. In una minoranza di casi l’asse medio di QRS non può essere determinato con attendibilità: si parla di asse indeterminabile. Questa eventualità è spesso associata a presenza di S profonde in D1, D2 e D3, fatto che non ha necessariamente significato patologico ed è detto “cuore con punta indietro”. Con il procedimento descritto si possono calcolare l’asse dell’onda P e quello dell’onda T (asse medio di P e asse medio di T).

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aVL

aVR

D1

D3

aVF

IM o IS della parete laterale VS IVS BBS

V6 V5

D2

IM o IS parete inferiore VS IVD

V1

IM o IS parete laterale VS IVS BBS

V4 V2

V3

IM o IS parete anteriore VS IVS BBD

Figura 4.22 Derivazioni in cui è più comune osservare segni riferibili ad alterazioni di particolari parti del cuore. IM = infarto miocardio VS = ventricolo sinistro IS = ischemia IVD = ipertrofia VD IVS = ipertrofia VS BBD = blocco di branca destra BBS = blocco di branca sinistra VD = ventricolo destro

Finita la depolarizzazione della massa ventricolare, comincia la ripolarizzazione. Questa si realizza separatamente in ciascuna cellula, essendo più o meno rapida a seconda delle condizioni metaboliche locali. Pertanto la ripolarizzazione non si diffonde da cellula a cellula come la depolarizzazione. L’attività elettrica correlata alla ripolarizzazione è peraltro anch’essa riferibile a un vettore risultante per ogni istante e deriva, come si è già detto, dalla coesistenza di cellule già ripolarizzate con altre tuttora depolarizzate o in fase di ripolarizzazione iniziale. In generale, si ripolarizzano prima le cellule del sottoepicardio di quelle del sottoendocardio, che pur si erano depolarizzate prima. Questo dipenderebbe dal fatto che le cellule sottoendocardiche sono sottoposte durante la contrazione a una compressione maggiore di quella subita dalle cellule sottoepicardiche; meno probabilmente dipende da una fisiologica maggior durata della depolarizzazione delle prime. Comunque sia, statisticamente la ripolarizzazione è più precoce nel sottoepicardico e ciò determina l’esistenza di cellule ancora depolarizzate nel sottoendocardio, mentre le cellule sono già polarizzate nel sottoepicardio. Esistono per questa ragione vettori diretti dal primo verso il secondo e l’onda della ripolarizzazione è generalmente positiva nelle stesse derivazioni in cui è positivo il QRS (benché i processi dell’eccitazione e del recupero siano opposti e ci si aspetterebbe che originassero fenomeni elettrici di opposta polarità). L’ECG mostra, finito il QRS, un tratto sulla isoelettrica (tratto ST, che non deve essere slivellato sopra e sotto l’isoelettrica più di 1 mm). Il tratto ST è seguito da un’onda T più o meno arrotondata e asimmetrica, per avere una branca iniziale che è meno ripida di quella terminale. Essa è grosso modo concordante con la deflessione principale del QRS; più esattamente è positiva in D1, D2, aVF, V3, V4, V5, V6, spesso ma non necessariamente negativa in V1 e V2, sempre negativa in aVR, variabile nelle altre derivazioni. L’intervallo fra l’inizio del QRS e la fine della T viene chiamato intervallo QT e ha una durata che è correlata alla frequenza cardiaca: per una frequenza di 70 battiti/min, per esempio, essa è 0,36 ± 0,04 sec (Fig. 4.23).

E. Ipertrofie. Per interpretare gli ECG è importante visualizzare mentalmente l’orientamento dei vettori più rappresentativi (quello medio delle onde P, quelli iniziali, intermedio e tardivo del QRS, quello medio della T) in relazione alle coordinate del corpo umano: sono i singoli vettori orientati in avanti o indietro, verso l’alto o il basso, la destra o la sinistra? Questo tipo di visualizzazione aiuta molto a comprendere la genesi degli ECG patologici, i quali non sono altro che ECG normali variati per l’interferire di processi anormali. Le caratteristiche degli ECG anormali saranno esposte di volta in volta nei capitoli successivi. Qui si esporranno solo i quadri dovuti alla ipertrofia degli atri e dei ventricoli (Fig. 4.22). 1. Ipertrofia atriale destra. Questo quadro può essere determinato da ipertrofia delle pareti dell’atrio, secondaria a ipertensione nell’atrio per difficoltoso scarico del sangue nel ventricolo sottostante, o a dilatazione dell’atrio stesso (i due fenomeni sono spesso concomitanti). Si ha una caratteristica variazione dell’onda P, dovuta ad aumento delle f.e.m. correlate alla depolarizzazione dell’atrio destro. La P diventa negativa o almeno appiattita in aVL (derivazione a destra dell’asse della P); aumenta di voltaggio oltre i 2,5 mm in D2 e i 2 mm in aVF e acquista in queste derivazioni un aspetto a ogiva; diventa di alto voltaggio (2 mm o più) in V1 e V2, dove può essere solo positiva o positivo-negativa; non aumenta di durata (Fig. 4.24).

Figura 4.23 ECG normale. Asse medio di QRS +75°.

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

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V6

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Figura 4.24 Ipertrofia atriale destra e ventricolare destra. Asse elettrico indeterminabile (S1, S2, S3).

Figura 4.25 Ipertrofia atriale sinistra e ventricolare destra. Asse elettrico del QRS +105°.

2. Ipertrofia atriale sinistra. Da ipertensione nell’atrio o da dilatazione dello stesso o da disturbi della conduzione nell’ambito dei due atri. Dato che l’atrio sinistro è attivato con un leggero ritardo rispetto al destro, l’ipertrofia è caratterizzata soprattutto da un aumento di durata dell’onda P, che dura 0,12 sec o più; la P, inoltre, dimostra: un contorno accidentato, spesso con due cuspidi in D1, D2, aVL; negatività in D3 e spesso anche in aVF (spostamento a sinistra dell’asse della P); presenza di una porzione negativa in V1 di durata maggiore di quella della porzione positiva che la precede (Fig. 4.25).

è tipica del “sovraccarico sistolico” o “di pressione” del ventricolo sinistro e dipende dal fatto che la depolarizzazione delle pareti ipertrofiche (quindi di spessore aumentato) impiega più tempo del normale a percorrere la distanza fra endocardio ed epicardio (in media il QRS dura 0,10 sec anziché 0,08). Perciò le cellule depolarizzate per prime fanno in tempo a ripolarizzarsi prima che lo facciano le sottoepicardiche, depolarizzate per ultime. Vale a dire che, contrariamente a quello che avviene nel cuore normale, la ripolarizzazione procede – in generale – in senso endoepicardico. Questa è la causa principale d’inversione dell’onda T, cui si aggiunge però spesso rallentamento della ripolarizzazione da alterazioni del metabolismo cellulare. • Segni di ipertrofia atriale sinistra, che deriva dalla necessità di spingere sangue in un ventricolo le cui pareti sono più rigide del giusto.

3. Ipertrofia ventricolare sinistra. Le alterazioni dell’ECG derivano da una predominanza di f.e.m. dirette a sinistra e indietro ancora maggiore che di norma (Fig. 4.26). Ne derivano i fenomeni seguenti. • Voltaggio del QRS elevato: sono considerati patologici un voltaggio di R in aVL maggiore di 11 mm; una somma di RD1 + SD3 che resta maggiore di 18 mm quando si sia sottratto dal totale il risultato della somma di q(o S)1 + SD3; una somma della S in V1 + la R più alta in V5 o V6 maggiore di 36 (indice di Sokolow). • Deviazione a sinistra dell’asse elettrico (a –30° o al di là di questo valore). Sono inoltre presenti nell’ipertrofia anche le alterazioni seguenti. • Un’alterazione della ripolarizzazione tale che il tratto ST assume decorso discendente e l’onda T diventa negativa (con una morfologia caratteristica) in V5, V6 e in D1-aVL (meno spesso in D3-aVF). Questa alterazione

La diagnosi di ipertrofia ventricolare sinistra è da considerare tanto più probabile quanto più sono numerosi i segni di essa presenti nel singolo caso. Tutti i segni citati sono presenti solo nei casi più gravi. 4. Ipertrofia ventricolare destra. In questo caso la fisiologica preponderanza del ventricolo sinistro risulta attenuata e sono di maggior voltaggio rispetto alla norma i vettori diretti in avanti e in basso. Per questo: • l’asse elettrico è diretto più a destra che nel normale (+90°, +105°), essendo le R più alte in D2, aVF, D3. Queste R non sono però di voltaggio elevato; • vi sono in V1-V2 delle onde R più alte che di norma; la diagnosi è certa se sono alte 7 mm o più; • in V5-V6 vi sono abitualmente onde S più profonde che di norma, esse sono di voltaggio uguale o mag-

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4 - SEMEIOTICA CARDIOLOGICA

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D1

D2

D3

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Figura 4.26 Ipertrofia ventricolare sinistra di grado elevato. Asse elettrico –30°. In questo particolare ECG non vi è onda P.

giore di quello della R in V5 e maggiore della metà di quello della R in V6; • sia in V1-V2, sia in D2, D3, aVF le R sono seguite da T negative. Questo fatto è indicato come segno di sovraccarico del ventricolo destro (Fig. 4.27). F. ECG da sforzo. Vi sono pazienti con cardiopatia ischemica che hanno un ECG normale quando sono a

Figura 4.27 Ipertrofia ventricolare destra con segni marcati di sovraccarico. I voltaggi elevati fanno ritenere probabile una coesistenza di ipertrofia ventricolare sinistra. Asse elettrico +120°.

riposo, ma che dimostra anormalità sotto sforzo. Per studiare pazienti di questo tipo è stata elaborata una metodica ben standardizzata. Il soggetto viene connesso a un elettrocardiografo e fatto pedalare su un cicloergometro, che è regolato in modo che l’entità dello sforzo sia nota e possa essere variata. Si inizia con uno sforzo modesto, poi si incrementa il livello dello sforzo. Se l’ECG non dimostra anormalità, si eleva il livello fino a esaurimento fisico del paziente o a un limite dettato dall’esperienza, che varia con l’età del paziente e che è definito “limite massimale”. Molto spesso si usa un limite “sottomassimale” che corrisponde all’80-90% del primo. Si arresta la prova se compaiono disturbi seri o alterazioni significative dell’ECG, che sono essenzialmente costituite da uno slivellamento del tratto ST di 1 mm o più, con decorso discendente o orizzontale per 0,08 sec o più. Lo stesso test può essere impiegato per valutare l’entità dello sforzo che un cardiopatico può sopportare senza inconvenienti. In questo ambito è importante

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

rilevare, oltre alle eventuali alterazioni dell’ECG, l’entità della tachicardia connessa con un dato livello di sforzo e se la pressione arteriosa si eleva progressivamente con il livello dello sforzo o se a un certo punto manca di crescere: questo significa che il ventricolo sinistro non ce la fa a fornire il lavoro in più che gli viene chiesto. Altre applicazioni diagnostiche speciali dell’elettrocardiografia sono: • ECG dinamico secondo Holter; • ECG endocavitario e del fascio di His; • più una serie di procedure usate nell’ambito dell’esame elettrofisiologico del cuore. Dato che queste applicazioni hanno indicazioni in presenza di aritmie, saranno descritte nel capitolo 6.

Policardiografia Mediante opportuna apparecchiatura si possono registrare vari tipi di impulso o di vibrazioni connessi con l’attività cardiaca, gli impulsi meccanici vengono amplificati elettricamente e registrati come grafici. Questi servono come documentazione e possono essere analizzati con una precisione superiore a quella fornita dai sensi dell’osservatore. Tali sono la registrazione dei polsi arteriosi, dell’itto della punta, di polsi venosi (il polso giugulare riflette con una notevole fedeltà come varia durante ogni ciclo cardiaco la pressione nell’atrio di destra). Il fonocardiogramma traduce in un grafico le vibrazioni, che il medico apprezza come rumori (toni, soffi), prodotte dal cuore. Occorre però specificare che l’orecchio umano apprezza in modo diverso vibrazioni di differente frequenza (le sente a seconda dei casi più forti o più deboli di quello che esse realmente sono). Dato che questa caratteristica dell’orecchio umano non può essere riprodotta con assoluta fedeltà dalle apparecchiature (che, oggettivamente, sono più perfette), i grafici non riproducono esattamente le sensazioni del medico; sono però queste che costituiscono il parametro su cui è stata costruita la semeiotica dell’ascoltazione cardiaca. Pertanto il fonocardiogramma è utile in casi dubbi e permette in particolare misure accurate di tempo; non sostituisce l’ascoltazione.

Esami radiologici La radiografia del torace in proiezione postero-anteriore, con distanza tubo catodicoClastra superiore ai 2 m e paziente in piedi (teleradiografia standard del torace) rappresenta un esame prezioso e facile da ottenere. Se la distanza tubo catodicoClastra è minore, come avviene nelle radiografie fatte al letto, le radiazioni arrivano alla lastra non parallele e la grandezza del cuore non è valutabile. La radiografia standard del torace mostra l’ombra mediastinica in mezzo ai due campi polmonari, al di sopra del diaframma. Il limite destro si considera formato da

Figura 4.28 Rx torace standard, in proiezione postero-anteriore. (Da P.F. Cohn-J. Wynne, Metodiche diagnostiche in cardiologia clinica, Masson, Milano, 1985). Il paziente è affetto da insufficienza aortica. Il rapporto cardiotoracico si misura come segue: la distanza fra la linea mediana e il punto più sporgente dell’arco inferiore destro espresso in cm (C1) più la distanza fra linea mediana e il punto più sporgente dell’arco inferiore sinistro pure espresso in cm (C2), diviso per il diametro trasverso del torace all’altezza degli angoli cardiofrenici (T). Nel normale: C1 + C2 = v.n. B + B’)

Pre-eccitazione ventricolare (onda delta) Tachicardia sinusale

Tachicardia atriale

Tachicardia sopraventricolare

Flutter atriale (con blocco variabile)

Fibrillazione atriale

Ritmo ventricolare accelerato Tachicardia ventricolare

Torsione di punta

Fibrillazione ventricolare

Figura 6.6 - A. Rappresentazione schematica dei principali disturbi del ritmo: aritmie ipercinetiche. (Segue)

L’impulso che nasce dal focus ectopico atriale diffonde al nodo atrioventricolare e al fascio di His. Tale diffusione avviene per lo più in maniera del tutto normale e in questi casi la morfologia del complesso QRS del battito prematuro atriale è identica a quella dei battiti del ritmo sinusale di fondo. Tuttavia, se l’impulso ectopico è molto prematuro, diffonde al fascio di His mentre questo è ancora in condizioni di refrattarietà assoluta o relativa. Nel primo caso (refrattarietà assoluta) l’impulso ectopico viene “bloccato” e non raggiunge i ventricoli (all’onda P ectopica non segue il QRS): nel secondo caso (refrattarietà relativa) la conduzione a livello del nodo atrioventricolare e del fascio di His viene

rallentata con conseguente allungamento del tempo di conduzione atrioventricolare (P-R dell’ECG). Il recupero dal periodo refrattario a livello della parte più periferica del sistema di conduzione non è uniforme: in particolare, il periodo refrattario del ventricolo destro è più lungo di quello del ventricolo sinistro. L’onda di depolarizzazione di un battito ectopico atriale particolarmente precoce può quindi giungere alle branche mentre la branca destra è ancora in condizioni di refrattarietà e cioè funzionalmente bloccata. In questo caso l’unica via percorribile è la branca sinistra. Il QRS che segue la P ectopica è “aberrante” e mostra abitualmente una morfologia tipo blocco di branca destra (Fig. 6.7).

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO B. ARITMIE IPOCINETICHE

Bradicardia sinusale

Battito sfuggita giunzionale

Ritmo giunzionale

Blocco A-V di I grado PQ > 0,20 sec

Blocco A-V di II grado, Mobitz 1

Blocco A-V di II grado, Mobitz 2

Blocco A-V di III grado

C. BLOCCHI DI BRANCA

Blocco di branca sinistra completo

Blocco di branca destra completo

Figura 6.6 - B. Aritmie ipocinetiche. C. Blocchi di branca.

V1

Figura 6.7 - Extrasistolia sopraventricolare bigemina con conduzione aberrante tipo BBD.

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6 - ARITMIE

L’impulso ectopico atriale può penetrare nel nodo del seno e depolarizzare le cellule del segnapassi sinusale. Questa depolarizzazione precede quella del ritmo di base e “scarica” precocemente le cellule sinusali mentre queste sono avviate a raggiungere il potenziale di soglia nella fase 4 del potenziale d’azione. Il risultato è che anche il recupero delle cellule segnapassi e la successiva depolarizzazione spontanea vengono anticipati. L’esito finale è: a) la sequenza salta un battito (quello interrotto dalla depolarizzazione ectopica); b) il battito sinusale che segue il battito prematuro avviene prima del tempo che si avrebbe per la regolare cadenza del ritmo sinusale, se il battito interrotto dalla depolarizzazione ectopica non fosse stato saltato. Tuttavia, l’intervallo che segue il battito prematuro atriale è più lungo dell’intervallo tra due battiti normali, essendo costituito dalla somma del tempo impiegato dall’impulso prematuro a raggiungere e depolarizzare il nodo del seno più il tempo che il nodo del seno successivamente impiega per raggiungere nuovamente il potenziale di soglia, grazie al suo normale automatismo (è solo questa seconda Figura 6.8 - Lo schema serve a spiegare perché solitamente la pausa che segue un’extrasistole sopraventricolare è “parzialmente compensatoria”, mentre quella che segue un’extrasistole ventricolare è “compensatoria”. In questo tipo di rappresentazione l’asse orizzontale rappresenta il tempo, mentre quello verticale le diverse zone anatomiche del cuore: dall’alto al basso, il nodo senoatriale (S), gli atri (A), il nodo atrioventricolare (A-V) e i ventricoli (V) (questi ultimi sono indicati solo nella sezione B della figura). A. Sono rappresentati due battiti sinusali normali seguiti da un’extrasistole atriale (EX): questa si propaga in basso, verso il nodo atrioventricolare e i ventricoli, e in alto verso il nodo del seno che depolarizza. In questo caso, la terza depolarizzazione del nodo del seno (3) è rappresentata tra parentesi perché non è localmente generata, ma propagata dall’extrasistole. Dopo la depolarizzazione (3), il nodo del seno riprende il suo automatismo e l’intervallo tra (3) e 4 è uguale all’intervallo tra 1 e 2. A livello del nodo atrioventricolare (e dei ventricoli) l’intervallo tra l’extrasistole e il battito numero 4 è più lungo di un intervallo normale (come tra 1 e 2) perché è determinato, a livello del nodo del seno, dalla somma dell’intervallo normale (3)-4 più il tempo che l’impulso generato dall’extrasistole impiega a raggiungere il nodo del seno. Tuttavia la somma dei due intervalli, quello precedente e quello seguente l’extrasistole, è minore della somma di due intervalli normali (ossia la pausa non è compensatoria) perché in (3) il nodo del seno è stato depolarizzato in anticipo. B. Sono rappresentati due battiti sinusali normali, seguiti da un’extrasistole ventricolare (EX): questa si propaga in basso, verso le zone ventricolari non ancora eccitate; e in alto, verso il nodo atrioventricolare e gli atri. La propagazione verso gli atri è rallentata nel nodo atrioventricolare, cosicché l’impulso non fa in tempo a raggiungere il nodo del seno prima che questo si scarichi secondo il suo ritmo normale (impulso 3). Tuttavia, l’impulso 3 generato nel nodo del seno trova il tessuto miocardico in stato di refrattarietà per effetto dell’extrasistole ed arresta la sua propagazione. Solo l’impulso successivo, 4, che deriva dal nodo del seno, riesce a propagarsi. Il battito numero 4, a livello ventricolare, è separato dall’extrasistole da un intervallo più lungo rispetto a quello normale. La somma dei due intervalli, quello precedente e quello seguente l’extrasistole, è uguale alla somma di due intervalli normali (ossia la pausa è compensatoria) perché gli impulsi 2 e 4 sono stati generati normalmente nel nodo del seno, mentre l’impulso sinusale 3, pure generato normalmente, manca ed è sostituito dall’extrasistole.

componente quella che determina l’intervallo tra due sistoli normali). Se si sommano gli intervalli che separano il battito prematuro da quelli rispettivamente precedente e seguente, si ottiene un valore inferiore al doppio dell’intervallo tra due battiti normali: questo dipende dal già citato anticipo del battito sinusale che segue quello prematuro. Si può dire perciò che la pausa (allungata) che segue il battito prematuro non compensa l’accorciamento dell’intervallo che lo precede (pausa non compensatoria) (Fig. 6.8). Le extrasistoli atriali, solitamente, non modificano l’attività di pompa del cuore in modo significativo. Esse interferiscono con la gettata sistolica, essendo ridotte la durata della diastole ventricolare comandata dal battito prematuro e l’efficienza della contrazione atriale, ma queste alterazioni riguardano solo i battiti prematuri e sono di limitata importanza se le extrasistoli non sono numerosissime. Le extrasistoli atriali possono essere avvertite dal paziente oppure essere asintomatiche. Se vengono avvertite, vengono descritte come sensazione di cuore che si ferma o di sfarfallio nel petto.

1

2

(3)

4

S

A

EX

A-V

1

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EX

4

A.

2

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4

5

S A

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V

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EX

1

2

EX

4

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Il medico che visita il paziente apprezza un polso nel quale il ritmo regolare è interrotto più o meno frequentemente dall’apparente salto di un battito o da un battito anticipato di scarsa ampiezza (la diminuita gettata sistolica del battito prematuro fa sì che l’onda sfigmica corrispondente sia ridotta e sia mal percepita al polso radiale). All’ascoltazione del cuore si avvertono, di tanto in tanto, dei toni anticipati. All’esame obiettivo è pressoché impossibile distinguere le extrasistoli atriali da quelle che originano in altre sedi (giunzione e ventricoli). Solitamente le extrasistoli atriali sono aritmie benigne che non richiedono uno specifico trattamento antiaritmico. Può essere utile suggerire l’abolizione degli eventuali fattori favorenti l’aritmia. Nei casi caratterizzati da distensione della parete atriale, si deve cercare di migliorare il compenso emodinamico. B. Extrasistoli giunzionali. Le extrasistoli giunzionali sono meno comuni di quelle atriali e ventricolari. Hanno origine nella giunzione (nodo atrioventricolare e fascio di His) e possono diffondere sia verso gli atri che verso i ventricoli. L’ordine con cui l’impulso ectopico diffonde verso atri e ventricoli dipende dalle condizioni in cui questi si trovano quando l’impulso ha origine (condizione di normale eccitabilità o di refrattarietà assoluta o relativa). Gli atri possono pertanto essere attivati prima, dopo o contemporaneamente ai ventricoli. All’ECG l’onda P ha morfologia chiaramente anomala ed è posta prima, dopo il QRS, oppure è sovrapposta ad esso (in questo caso non si vede). Solitamente le extrasistoli giunzionali diffondono ai ventricoli in modo regolare determinando la formazione di QRS con morfologia analoga a quella dei complessi di base. Se il battito prematuro giunzionale è molto precoce, la diffusione dello stimolo nei ventricoli può essere aberrante.

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

Cause, fisiopatologia, sintomi e segni clinici delle extrasistoli giunzionali sono analoghi a quelle dei battiti prematuri atriali. Anche le extrasistoli giunzionali hanno solitamente andamento benigno e non richiedono un trattamento specifico. Per le somiglianze elencate ed essendo talora difficile distinguere all’ECG le extrasistoli atriali da quelle giunzionali, i due tipi di extrasistoli vengono spesso raggruppati sotto il termine di extrasistoli sopraventricolari. C. Extrasistoli ventricolari (battiti ectopici, battiti prematuri ventricolari). Le extrasistoli ventricolari costituiscono la forma di aritmia più frequente. Si possono manifestare sia in presenza che in assenza di cardiopatia. In assenza di cardiopatia, riconoscono gli stessi fattori favorenti descritti per le extrasistoli atriali. In presenza di cardiopatia, si manifestano molto frequentemente in corso di infarto miocardico, di scompenso ventricolare o di sovradosaggio digitalico. All’ECG le extrasistoli ventricolari sono caratterizzate da complessi QRS più larghi di quelli normalmente condotti (di solito la durata è superiore a 0,14 sec); non sono precedute da onde P; sono separate dal complesso QRS che li precede da un intervallo più breve di quello che separa due complessi QRS del ritmo di base (Fig. 6.9). Nella maggior parte dei casi l’impulso ectopico ventricolare non penetra nel nodo del seno e non interferisce con la formazione ritmica dell’impulso sinusale. Tuttavia il battito del ritmo sinusale successivo a quello che ha preceduto il battito prematuro è mancante, perché quando l’impulso che dovrebbe dargli origine parte dal nodo del seno, trova il miocardio in periodo refrattario a causa del battito prematuro di origine ectopica che si è verificato immediatamente prima (Fig. 6.8). La pausa che separa l’extrasistole dal successivo battito sinusale normalmente condotto (primo battito post-

Figura 6.9 - Ritmo sinusale in un soggetto con infarto acuto del miocardio interrotto da due coppie di extrasistoli ventricolari. La prima extrasistole di ciascuna coppia è precoce secondo le caratteristiche del fenomeno R/T.

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6 - ARITMIE

extrasistolico) è pertanto completamente compensatoria: l’intervallo fra il complesso normale che precede e quello che segue il battito prematuro è uguale a due cicli sinusali. Quando la frequenza del nodo del seno è sufficientemente bassa, è possibile che il battito del ritmo sinusale successivo al battito prematuro giunga ai ventricoli quando questi hanno già recuperato una normale eccitabilità. In questo caso l’extrasistole ventricolare si pone fra due battiti del ritmo sinusale senza interferire con la loro naturale cadenza. Se si verifica questa circostanza, si parla di “extrasistole interpolata”. Alcuni battiti prematuri ventricolari possono diffondere per via retrograda agli atri (battiti “retrocondotti”): la retroconduzione determina la formazione di un’onda P chiaramente anomala che si inscrive sul tratto ST del complesso ectopico. A volte un battito prematuro insorto molto precocemente può dare luogo a quello che viene chiamato fenomeno “R su T” (R/T): il QRS ectopico si inscrive sull’onda T del complesso che lo precede. Questa inscrizione coincide con il periodo cosiddetto vulnerabile dei ventricoli, e quindi il fenomeno R/T può dare il via ad aritmie ventricolari gravi (tachicardie e fibrillazione ventricolare). Se ogni complesso normale viene seguito regolarmente da un’extrasistole, si parla di bigeminismo extrasistolico; se il battito ectopico compare ogni due complessi normali, si parla di trigeminismo e così via. Il bigeminismo è particolarmente frequente in corso di intossicazione digitalica. Le extrasistoli ventricolari possono o meno essere pericolose in base a due parametri: il quadro clinico nel quale si manifestano e i caratteri elettrocardiografici. Il contesto clinico di maggior pericolo è l’infarto miocardico acuto, dove l’extrasistole ventricolare può innescare aritmie mortali. I caratteri elettrocardiografici potenzialmente più pericolosi sono: a) la precocità (associata a fenomeno R/T); b) la ripetitività (battiti prematuri in sequenze di due o tre); c) il polimorfismo (battiti prematuri che originano da foci ventricolari differenti); d) la frequenza (numero in un’ora). In sintesi, si può dire che l’extrasistolia ventricolare sporadica del sano è un’aritmia benigna che non va trattata. L’extrasistolia frequente con eventuali fenomeni R/T, coppie (due battiti prematuri in sequenza) o triplette (tre battiti prematuri in sequenza) che insorge nella fase acuta dell’infarto è una grave emergenza medica. I battiti prematuri interrompono la successione del ritmo cardiaco sinusale e compromettono la sequenza temporale fisiologica di riempimento e svuotamento delle camere cardiache. In particolare, il battito prematuro ventricolare interrompe il riempimento protodiastolico rapido del ventricolo e priva il riempimento ventricolare della quota dovuta alla sistole atriale. Questa interferenza è tanto maggiore quanto più il battito ectopico è precoce. La sistole indotta dal battito prematuro svuota un ventricolo che ha potuto riempirsi solo parzialmente e genera pertanto una gettata sistolica ridotta. Il battito sinusale che segue il battito prematuro ha un tempo di riempimento diastolico più lungo (pausa com-

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pensatoria). Ne consegue che la quantità di sangue presente al termine della diastole ventricolare del battito sinusale postextrasistolico è maggiore di quella presente al termine della diastole di base (sequenza sinusale regolare) e la gittata sistolica è maggiore. La sistole postextrasistolica può essere avvertita dal paziente come “colpo nel petto”. L’interferenza dei battiti extrasistolici ventricolari sull’emodinamica cardiaca è insignificante quando questi sono isolati, ma può essere grave se i battiti prematuri sono frequenti e il miocardio è malato. I battiti prematuri ventricolari possono essere sintomatici oppure no. Se non sono sintomatici, di solito sono rari. Se sono sintomatici, possono determinare due tipi di disturbo. Il primo è legato alla percezione dell’aritmia: il malato avverte l’irregolarità del battito cardiaco e lo descrive come “cuore che si ferma, perde colpi, dà colpi più forti”, ecc. Il secondo è determinato dai segni dello scompenso (dispnea e segni di bassa portata periferica). I disturbi legati allo scompenso si presentano per lo più quando il cuore ha già gravi deficit contrattili di base. Il medico che visita un paziente con battiti prematuri ventricolari registra l’irregolarità del ritmo del cuore, avvertendo, alla palpazione del polso periferico, il battito extrasistolico come una pulsazione anticipata di scarsa ampiezza, oppure come assenza di un battito. Il primo battito postextrasistolico è invece particolarmente ampio. I battiti extrasistolici precoci, infatti, inducono contrazione dei ventricoli ancora vuoti di sangue o quasi, cosicché la gettata pulsatoria è scarsa o nulla. In questo caso l’ascoltazione del cuore fa percepire, in coincidenza con l’extrasistole, un primo tono isolato, vale a dire non seguito da secondo tono (questo manca perché le valvole semilunari non hanno fatto in tempo ad aprirsi). Questa è la ragione per cui l’ascoltazione del cuore deve sempre accompagnare la palpazione del polso radiale. La sola palpazione, infatti, può essere fonte di errore in presenza di un’extrasistolia ventricolare bigemina molto precoce: in questo caso, dato che al polso si sentono solo i battiti sinusali e non quelli extrasistolici, si avrebbe l’impressione di una bradicardia sinusale ritmica (per es., 50 battiti/min) mentre l’ascoltazione permette di capire che la frequenza cardiaca è di 100 (50 battiti efficaci e 50 extrasistoli inefficaci). La terapia delle extrasistoli ventricolari deve essere principalmente rivolta alla rimozione della condizione che ha favorito il manifestarsi dell’aritmia: in particolare, va interrotta l’eventuale assunzione di sostanze eccitanti, va interrotta la digitale in caso di sovradosaggio, va corretto uno stato di scompenso cardiaco o un’eventuale ipopotassiemia. L’indicazione a un trattamento antiaritmico farmacologico è legata alla frequenza con cui l’aritmia si manifesta (numero di extrasistoli all’ora), ai sintomi che induce e alla condizione patologica alla quale è associata. Durante infarto miocardico acuto, in particolare, i battiti prematuri ventricolari richiedono un trattamento farmacologico. I farmaci principalmente impiegati sono quelli della I classe e l’amiodarone. Nell’infarto miocardico si usa la lidocaina per somministrazione endovenosa.

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Tachicardie sopraventricolari A. Tachicardia sinusale. La tachicardia sinusale dell’adulto è caratterizzata da una sequenza ritmica di battiti con frequenza superiore a 100/min che partono, come di norma, dal nodo del seno e danno luogo a una regolare successione dell’onda di attivazione del cuore. La frequenza di battiti è variabile da un momento all’altro, ma solitamente è compresa fra 100 e 180. La tachicardia sinusale si presenta all’ECG con una successione regolare di onde P di morfologia normale seguite regolarmente dal QRS. L’intervallo PQ è uguale o lievemente accorciato rispetto a quello di base. Il massaggio del glomo carotideo procura solo una lieve riduzione della frequenza nel momento in cui viene effettuato. Al termine del massaggio la frequenza risale rapidamente ai valori precedenti. La tachicardia sinusale, solitamente, insorge e termina senza quelle variazioni repentine della frequenza cardiaca che sono proprie della tachicardie ectopiche, come effetto riflesso di circostanze fisiologiche (esercizio fisico, emozioni) e patologiche (febbre, ipertiroidismo, scompenso cardiaco, ipotensione). All’ascoltazione il medico avverte toni frequenti, leggermente variabili con gli atti del respiro: spesso l’intensità dei toni è ridotta quando la tachicardia è secondaria a scompenso cardiaco. In questo caso sono presenti anche gli altri segni dello scompenso. Il polso periferico è piccolo e frequente.

B. Tachicardia atriale ectopica con blocco. Si tratta di una forma non molto frequente ma importante dal punto di vista clinico; si manifesta praticamente solo in soggetti malati. La tachicardia atriale ectopica esprime, nella maggior parte dei casi, un quadro di intossicazione digitalica, che si manifesta specie in presenza di ipopotassiemia. A volte l’aritmia complica il decorso clinico di una pneumopatia ostruttiva cronica. Nella tachicardia atriale ectopica con blocco l’attivazione nasce a livello atriale, in una sede diversa da quella del nodo del seno. Il focus ectopico stimola gli atri con una frequenza compresa fra i 150 e i 220 impulsi/min, ma una parte degli impulsi non raggiunge i ventricoli perché viene bloccata a livello della giunzione. Il blocco è dovuto al fatto che il tessuto che costituisce le strutture della giunzione non riesce a recuperare, fra uno stimolo e l’altro, una condizione di normale eccitabilità. La frequenza con cui i ventricoli vengono stimolati è dunque più bassa di quella di stimolazione atriale: tanto più bassa quanto maggiore è il grado di blocco giunzionale. All’ECG si osservano onde P di aspetto anomalo in successione rapida, a volte seguite e a volte no da un QRS che solitamente ha una morfologia analoga a quella del complesso normale. Quando non precedono un complesso QRS, le onde P sono seguite da un tratto isoelettrico (Fig. 6.10). La frequenza del QRS deriva ovviamente dal grado di blocco atrioventricola-

Figura 6.10 - Tachicardia atriale con conduzione 1:1. Durante la registrazione di base l’onda di attivazione atriale può essere confusa con l’onda T del complesso che precede. Con la stimolazione del seno carotideo si ottiene un transitorio arresto dell’attività atriale (↓); segue (*) una ripresa dell’attività atriale, che conduce per una volta ai ventricoli. Dopo altre due onde atriali non condotte (↓↓), riprende la tachicardia atriale ectopica con conduzione 1:1.

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re. Il blocco può essere fisso (il QRS segue regolarmente ogni seconda, terza, quarta, ecc., P ectopica) e variabile. L’effetto del massaggio del glomo carotideo è quello di aumentare temporaneamente il grado di blocco con una conseguente riduzione della frequenza del QRS. I pazienti con tachicardia atriale ectopica avvertono cardiopalmo che di solito inizia all’improvviso. La tachicardia prolungata e con una frequenza ventricolare elevata (basso grado di blocco atrioventricolare) può fare precipitare un quadro di scompenso cardiaco o di angina. Il medico, all’ascoltazione e alla palpazione del polso, avverte una frequenza cardiaca elevata per lo più (quando il blocco è fisso) rigorosamente ritmica; mancano le variazioni respiratorie della tachicardia sinusale. Si può registrare un calo pressorio e possono essere presenti segni di una bassa portata periferica. La terapia dev’essere tempestiva se sostiene un quadro di scompenso o di angina. In questi casi può essere utile ricorrere senz’altro alla cardioversione elettrica. Se l’aritmia è tollerata bene, la cardioversione può essere dilazionata e deve essere preceduta dalla correzione di eventuali squilibri elettrolitici oltre che dalla sospensione della digitale. C. Ritmo giunzionale accelerato. Il ritmo giunzionale accelerato (detto anche tachicardia nodale non parossistica) è caratterizzato da un esaltato automatismo di pacemaker siti intorno al nodo atrioventricolare. In condizioni normali la frequenza di attivazione intrinseca di questi pacemaker è di circa 40-60 battiti/min. In condizioni normali la frequenza aumenta e il ritmo ectopico prende il sopravvento sull’attivazione fisiologica del nodo del seno. L’aritmia è frequente in condizioni di tossicità digitalica, di febbre reumatica o di infarto miocardico diaframmatico. Da un punto di vista elettrocardiografico, il ritmo giunzionale accelerato si esprime come la successione regolare di complessi QRS di morfologia normale con una frequenza compresa fra i 70 e 140 battiti/min. La frequenza di attivazione aumenta con l’esercizio fisico e non risente del massaggio del glomo carotideo. Gli atri possono essere attivati per via retrograda (a questo proposito, si confronti quanto già detto a proposito delle extrasistoli giunzionali). In altri casi l’attivazione atriale può derivare come di norma dal nodo del seno; si hanno così onde P di aspetto normale, ma dissociate dall’attività ventricolare. In altre parole atri e ventricoli sono sottoposti a due ritmi-guida differenti, che nascono da due pacemaker distinti e che non hanno alcun rapporto temporale fra di loro. Il ritmo giunzionale accelerato di solito non dà sintomi e raramente richiede una terapia specifica; è indicata solo la terapia delle condizioni che ne hanno favorito l’insorgenza. La diagnosi coi soli segni fisici è pressoché impossibile: occorre l’ECG. D. Sindromi di pre-eccitazione ventricolare. Col termine di sindrome di pre-eccitazione ventricolare si intende un gruppo di condizioni patologiche nelle quali

una parte del miocardio ventricolare riceve precocemente l’impulso di eccitazione che proviene dagli atri. In altre parole l’attivazione che proviene dagli atri stimola alcuni settori dei ventricoli prima di quanto avverrebbe se l’impulso seguisse solo la normale via di conduzione rappresentata dalla giunzione atrioventricolare. Si è già visto che atri e ventricoli, in condizioni normali, sono elettricamente isolati e che lo stimolo proveniente dagli atri può raggiungere i ventricoli solo attraverso le strutture nel nodo A-V. Le sindromi di pre-eccitazione ventricolare sono possibili per la presenza di vie accessorie anomale, che connettono atri e ventricoli in aggiunta alle strutture normali del nodo A-V. Tali vie accessorie, a loro volta, sono caratterizzate da strutture muscolari lungo le quali lo stimolo viene condotto più velocemente che lungo il nodo A-V. Le vie accessorie possono essere congenite o acquisite. Esse possono connettere (Figg. 6.11 e 6.12): • la muscolatura atriale con la muscolatura ventricolare (fascio di Kent); • la muscolatura atriale con la parte distale delle strutture del nodo A-V (fibre di James); • il nodo A-V con la muscolatura ventricolare (fibre di Mahaim). La forma più frequente di pre-eccitazione ventricolare è quella dovuta alla presenza del fascio di Kent responsabile della sindrome di Wolff-Parkinson-White (WPW).

Fascio di Kent Fibre di James Fibre di Mahaim

Figura 6.11 - Nel disegno sono rappresentate le principali vie anomale di connessione atrioventricolari. Il fascio di Kent connette la muscolatura atriale con quella ventricolare; il fascio di James la muscolatura atriale con le vie di conduzione atrioventricolari; le fibre di Mahaim mettono in connessione le vie di conduzione atrioventricolari con la muscolatura ventricolare.

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FASCIO DI KENT

DEVIAZIONE DI JAMES

PR corto Onda  QRS ampio

PR corto QRS normale

FIBRE DI MAHAIM

JAMES + MAHAIM

PR normale Onda  QRS ampio

PR corto Onda  QRS ampio

Figura 6.12 - Nello schema sono riassunti i principali aspetti elettrocardiografici che caratterizzano la presenza di vie anomale.

Il fascio di Kent è un fascio muscolare anomalo, formato per lo più da fibre contrattili, che perfora lo scheletro fibroso del cuore e connette direttamente la muscolatura dell’atrio destro o sinistro con quella del ventricolo corrispondente a livello del setto e della parete libera. La sindrome di WPW è caratterizzata dalla presenza di: • normali onde P; • intervallo P-R più corto del normale (inferiore o uguale a 0,11 sec.); • presenza di un impastamento iniziale nel QRS (onda delta); • durata del QRS aumentata e complessi QRS di morfologia anomala; • elevata tendenza all’insorgenza di aritmie ipercinetiche sopraventricolari (in particolare tachicardie parossistiche). L’onda P è normale perché l’eccitazione atriale avviene come di norma. Il P-R è più corto del normale perché lo stimolo raggiunge i ventricoli attraverso la “scorciatoia” rappresentata dal fascio anomalo. L’onda  è dovuta all’eccitazione di quel settore di muscolo ventricolare che riceve l’impulso precocemente attraverso la via anomala. Il QRS è allargato perché l’inizio è precoce per la presenza dell’onda . La morfologia del QRS è alterata perché il QRS rappresenta la “fusione” fra lo stimolo che scende precocemente lungo la via anomala e quello che raggiunge i ventricoli attraverso la via normale. La presenza della via anomala rende ragione dell’elevata incidenza di aritmie ipercinetiche sopraventricolari

presenti nei pazienti con WPW. Le aritmie dei pazienti con WPW sono dovute al fenomeno del rientro. Il rientro si attua utilizzando la via anomala e la normale via di conduzione A-V. Solitamente, il periodo refrattario della via anomala è maggiore di quello del nodo A-V. Un battito prematuro sopraventricolare può trovare la via anomala in condizioni di refrattarietà e il nodo A-V normalmente eccitabile. In conseguenza di ciò, l’impulso segue la via normale per via anterograda iniziando la depolarizzazione ventricolare. Quando il miocardio ventricolare viene eccitato, la via anomala può avere recuperato una normale eccitabilità: l’impulso può, pertanto, essere condotto per via retrograda lungo la via anomala. Dopo il rientro, l’impulso può nuovamente ripercorrere per via anterograda la via normale e così via. Ha inizio, pertanto, un’aritmia ipercinetica sopraventricolare che può essere interrotta da un nuovo battito sopraventricolare. Il battito prematuro può infatti modificare ancora le caratteristiche di refrattarietà delle due vie e interrompere il rientro. Classicamente vengono distinti due tipi di sindromi di WPW in relazione alla morfologia dell’onda delta e del QRS. La diversa morfologia dell’onda delta è espressione di una diversa collocazione del fascio di Kent. Il punto in cui il fascio di Kent “abbocca” il ventricolo stabilisce quale parte di miocardio viene eccitata per prima. La successione dell’eccitazione ventricolare rende ragione sia dell’aspetto dell’onda delta, sia di quello del QRS. Semplicisticamente si può distinguere un WPW di tipo A e uno di tipo B.

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Nel tipo A l’attivazione precoce è a carico del ventricolo sinistro; nel tipo B è a carico del ventricolo destro. Nel tipo A l’onda  è diretta in avanti e i complessi QRS sono per lo più positivi nelle precordiali destre; nel tipo B l’onda  è diretta posteriormente e a sinistra e i complessi QRS sono per lo più negativi nelle precordiali destre. E. Tachicardia atriale parossistica o tachicardia parossistica sopraventricolare. La tachicardia atriale parossistica deriva da un ritmo ectopico che insorge nella parte bassa degli atri o meglio nella giunzione atrioventricolare. È indicata con vari nomi (tachicardia giunzionale, tachicardia parossistica sopraventricolare reciprocante, tachicardia nodale parossistica), di cui i più usati sono quello di tachicardia parossistica atriale (è il termine più tradizionale) o di tachicardia parossistica sopraventricolare (questo termine sottolinea che la tachicardia origina sopra i ventricoli, senza compromettersi sull’esatta localizzazione anatomica dell’origine, che difficilmente può essere definita con certezza, e ciò, del resto, non ha molta importanza). Il termine di “parossistica” sottolinea che la tachicardia è generalmente accessionale, con inizio improvviso (percepito dal paziente) e fine improvvisa (non sempre percepita subito). La tachicardia atriale parossistica è la forma più comune di tachicardia parossistica nel bambino e nel giovane. Può manifestarsi per la prima volta a qualunque età e solitamente è innescata da un’extrasistole atriale, giunzionale o ventricolare che dà il via al rientro. Il meccanismo patogenetico ritenuto più frequente nella genesi di quest’aritmia è quello del rientro. Il rientro può avvenire o interamente nelle strutture del nodo atrioventricolare oppure utilizzando il nodo atrioventricolare e una via precostituita nell’ambito della giunzione atrioventricolare. Spesso si tratta di vie accessorie che connettono atri e ventricoli in modo anomalo (si veda la sindrome di Wolff-Parkinson-White). Nella tachicardia atriale parossistica gli atri vengono attivati per via retrograda. All’ECG la tachicardia atriale parossistica è caratterizzata dalla sequenza ritmica di complessi compresa fra i 150 e 230 e che nella maggior parte dei casi hanno morfologia normale. L’onda P ha morfologia chiaramente anomala e ha un rapporto fisso con il QRS. L’aritmia di solito esordisce e cessa in modo improvviso. Il massaggio del glomo carotideo eseguito in corso di tachicardia o non fa nulla o risolve l’aritmia ripristinando il ritmo sinusale. La sintomatologia e l’obiettività della tachicardia atriale parossistica sono simili a quelle già descritte per la tachicardia atriale ectopica. La terapia della tachicardia atriale parossistica può essere distinta a seconda che si debba trattare l’evento acuto o se ne voglia impedire l’insorgenza. Nel primo caso si devono applicare le comuni manovre vagali (massaggio del glomo carotideo, manovra di Valsalva)

eventualmente seguite dalla somministrazione di verapamil per via venosa. Qualora manovre vagali e verapamil fossero inefficaci, si può ricorrere alla cardioversione elettrica. La cardioversione elettrica è indicata specie se l’aritmia è prolungata e male tollerata dal paziente. Il trattamento cronico consiste nel cercare di prevenire le extrasistoli responsabili dell’avvio del rientro. Allo scopo si impiegano i farmaci antiaritmici della I classe o l’amiodarone. È possibile anche cercare di intervenire sul meccanismo di rientro impiegando farmaci che modificano la conduzione a livello del nodo atrioventricolare: digitale, propranololo, ecc.

Tachiaritmie sopraventricolari A. Flutter atriale. Il flutter atriale è caratterizzato da un’attivazione atriale anomala molto rapida (compresa solitamente tra 220 e 360 impulsi/min) e regolare. L’impulso che proviene dagli atri viene vanamente “bloccato” a livello della giunzione atrioventricolare. Dall’entità di questo blocco dipende la frequenza di stimolazione ventricolare. Il flutter atriale solitamente insorge in pazienti affetti da: a) cardiopatia caratterizzata da distensione delle pareti degli atri (scompenso congestizio, valvulopatie mitralica e tricuspidale); b) processi infiammatori a carico degli atri; c) processi infiltrativi atriali. Nel flutter atriale all’elettrocardiogramma l’attivazione atriale è rappresentata dalla successione regolare di onde d’aspetto costante (cosiddette F) ben visibili nelle derivazioni D2 D3, aVF e V (Fig. 6.13), specie quando il blocco atrioventricolare è più marcato (quando cioè più di due onde F in successione non trasmettono l’impulso al ventricolo). Le onde F non sono separate da tratti di linea isoelettrica, ma si succedono una dopo l’altra con un aspetto complessivo che è stato definito “a denti di sega”. Il complesso QRS segue l’attivazione atriale in modo per lo più irregolare (blocco variabile). La morfologia del complesso ventricolare è solitamente analoga a quella normale. Il massaggio del seno carotideo aumenta il grado di blocco giunzionale e riduce temporaneamente la frequenza dei QRS. Il flutter atriale determina un’alterazione dell’emodinamica del cuore caratterizzata dalla perdita di una sistole atriale efficace e dalla riduzione del tempo diastolico di riempimento ventricolare e coronarico. La riduzione del tempo diastolico di riempimento ventricolare e coronarico è tanto maggiore quanto è maggiore la frequenza ventricolare. Il paziente avverte cardiopalmo in misura proporzionale alla frequenza cardiaca. Il cardiopalmo può essere “ritmico” e “aritmico”, a seconda che il blocco sia regolare o variabile. Possono essere presenti angina e i sintomi dello scompenso. L’obiettività è caratterizzata dall’ascoltazione di toni frequenti (ritmici o aritmici) accompagnati eventualmente da una riduzione della pressione arteriosa e da segni di bassa portata. Il trattamento del flutter atriale deve

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

V1

F

F

F

V2

V3

Figura 6.13 - Flutter atriale con blocco 2:1. La frequenza delle onde F è di 280/min; quella dei QRS di 140.

essere tempestivo se c’è angina o scompenso. Il farmaco di prima scelta è la digitale. Se la digitale non è efficace, è opportuno ricorrere alla cardioversione elettrica. B. Fibrillazione atriale. Nella fibrillazione atriale gli atri vengono eccitati in maniera caotica, disorganizzata, con una frequenza di attivazione variabile da 400 a 650 impulsi/min. Per lo più questo deriva dalla formazione di multipli, piccoli circuiti rientranti originati negli atri che collidono, si estinguono e si riformano. Un secondo meccanismo è stato riconosciuto recentemente ed è dovuto alla presenza di un focus che si scarica rapidamente e che è di solito collocato vicino allo sbocco delle vene polmonari. Dal punto di vista elettrocardiografico questo focus può simulare la comparsa di fibrillazione atriale. In entrambi i casi l’impulso viene variamente bloccato a livello del nodo atrioventricolare: il grado di questo blocco determina la frequenza di attivazione dei ventricoli. L’attivazione dei ventricoli avviene in modo del tutto irregolare con una frequenza solitamente elevata: 140-160 impulsi/min (Fig. 6.14). La fibrillazione atriale può insorgere in soggetti normali (specie se anziani) o malati. Nel giovane, la fibrillazione atriale si associa spesso alla cardiopatia reuma-

Figura 6.14 - Fibrillazione atriale.

tica, ischemica, alla tireotossicosi e alla cardiopatia ipertensiva. Esistono, tuttavia, anche casi di persone che senza cause organiche apparenti presentano crisi di fibrillazione atriale. In questa forma, il disturbo del ritmo viene chiamato “fibrillazione atriale solitaria”. Da un punto di vista elettrocardiografico, la fibrillazione atriale è caratterizzata dall’assenza di onde P. Le onde P sono sostituite da deflessioni di piccola ampiezza assolutamente irregolari; a queste seguono complessi QRS che si succedono a intervalli sempre diversi tra loro. L’irregolarità della risposta ventricolare rende variabile il tempo di recupero della normale eccitabilità. Questa variabilità spiega la frequente formazione di complessi QRS con morfologia aberrante. Come si è visto, il tempo di conduzione del tessuto del ventricolo destro è più lungo di quello del ventricolo sinistro: ne consegue che il complesso QRS condotto con aberranza ha, di solito, una morfologia tipo blocco di branca destra. La fibrillazione atriale può verificarsi in crisi episodiche o può essere persistente. Esperimenti compiuti su animali nei quali erano indotti ripetuti episodi di fibrillazione atriale hanno dimostrato che alla fine l’aritmia diveniva persistente. L’effetto elettrofisiologico era un

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marcato accorciamento del periodo refrattario degli atri e la perdita del normale allungamento della refrattarietà atriale quando la crisi di fibrillazione era superata e la frequenza cardiaca rallentava. Questo fenomeno, che può essere reversibile se il ritmo sinusale è mantenuto, viene chiamato rimodellamento elettrico atriale. La persistente tachicardia ha anche effetti sul miocardio, che presenta alterazioni ultrastrutturali cui corrispondono disfunzioni ventricolari. Questa cardiomiopatia che è mediata dalla tachicardia è spesso reversibile dopo ritorno al ritmo sinusale o se, pur persistendo la fibrillazione, la frequenza ventricolare viene mantenuta bassa con la terapia. Il paziente con fibrillazione atriale può essere sintomatico oppure no. La mancanza di sintomi è abituale se la somministrazione di digitale ha reso la frequenza ventricolare normale. I sintomi possono essere legati alla percezione dell’aritmia e alle sue conseguenze emodinamiche. La percezione dell’aritmia consiste nel sentire battiti frequenti e irregolari. Le conseguenze emodinamiche sono secondarie sia alla variabilità della durata del riempimento ventricolare e coronarico, sia alla perdita completa della contrazione atriale. Se la frequenza è molto elevata, la contrattilità è compromessa e il circolo coronarico è insufficiente, la fibrillazione atriale può fare precipitare una condizione di scompenso o angina. Il medico può diagnosticare facilmente una fibrillazione atriale con l’ascoltazione del cuore: i toni sono completamente aritmici, con pause sempre diverse tra un tono e il corrispondente successivo; anche l’intensità del primo tono varia continuamente. In presenza di fibrillazione atriale la frequenza cardiaca va valutata con l’ascoltazione. Il polso periferico, infatti, consente di registrare solo le sistoli emodinamicamente efficaci; non possono essere percepite quelle che insorgono molto vicino alla sistole che le precede quando il riempimento ventricolare è insufficiente (si veda quanto già detto a proposito delle conseguenze emodinamiche delle extrasistoli ventricolari precoci). A parte alcuni casi di fibrillazione atriale solitaria, la prognosi di questo disturbo del ritmo deve esser considerata sfavorevole. È certamente vero che molte persone con questo disordine possono condurre a lungo una vita soddisfacente, ma è anche vero che questa condizione facilita l’insorgenza di scompenso cardiaco (per la perdita di quella quota del precarico dovuta alla contrazione atriale, oltre che per la cardiomiopatia dovuta alla tachicardia), il peggioramento della cardiopatia ischemica (per l’aumento del consumo di ossigeno dovuto alla tachicardia) e, soprattutto, espone al rischio di tromboembolie. Per ragioni anatomiche, queste si localizzano prevalentemente nel distretto encefalico e sono un’importante causa di attacchi ischemici e ictus cerebrali. Qui di seguito riportiamo le linee generali di terapia della fibrillazione atriale, precisando che sono ricavate da una sola fonte (Falk, 2001), che i dettagli vanno ricercati sui testi di terapia e che molti procedimenti terapeutici è bene che siano lasciati nelle mani di specialisti.

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1. Fibrillazione atriale di recente insorgenza. La cardioversione elettrica si rende necessaria in presenza di edema polmonare o angina instabile, negli altri casi è sufficiente un trattamento farmacologico. Occorre distinguere i procedimenti volti a ridurre la frequenza dei ventricoli e a dar sollievo all’ammalato e quelli diretti a reintrodurre il ritmo sinusale. La digossina è piuttosto efficace nel rallentare la frequenza cardiaca, ma la sua massima azione è conseguita soltanto dopo varie ore. Un controllo più rapido della frequenza cardiaca è ottenuto con la somministrazione endovenosa di farmaci -bloccanti o di calcio-antagonisti, come il diltiazem e il verapamil. La conversione spontanea a ritmo sinusale entro 24 ore dall’inizio della fibrillazione atriale è comune e si verifica in circa i due terzi dei casi. Dopo ritorno al ritmo normale, una terapia antiaritmica di fondo e un trattamento anticoagulante sono indicati solamente in pazienti che hanno avuto o rischiano un episodio tromboembolico. Naturalmente, non è possibile sapere in anticipo se la regressione della fibrillazione atriale avverrà spontaneamente e una terapia antiaritmica precoce può essere considerata allo scopo di ottenere una cardioversione farmacologica, ma solo in pazienti nei quali l’aritmia è durata meno di 48 ore, altrimenti esiste il rischio che si siano formati coaguli negli atri fibrillanti e che si possano verificare embolie. Se non c’è questa controindicazione si possono impiegare vari farmaci per via endovenosa (per es., amiodarone o procainamide) o anche orale (per es., flecainide, propafenone, chinidina o disopiramide). In molti pazienti non è possibile stabilire da quanto tempo duri effettivamente la fibrillazione. In questo caso è consigliabile instaurare una terapia anticoagulante e tentare la cardioversione farmacologica solo dopo tre settimane. Un metodo per accorciare i tempi è di controllare preventivamente l’esistenza di trombi negli atri mediante l’ecocardiografia transesofagea. Se in seguito a questo esame si può escludere la presenza di trombi negli atri, si può eseguire il trattamento antiaritmico anche dopo un periodo più breve di terapia anticoagulante. 2. Crisi parossistiche ricorrenti di fibrillazione atriale. Questi pazienti presentano un significativo rischio di episodi tromboembolici e perciò debbono essere posti in terapia anticoagulante. Questa indicazione non vale per i ripetuti episodi di fibrillazione solitaria, riconoscibili perché si verificano in soggetti di età inferiore ai 65 anni, normotesi ed esenti da qualsiasi cardiopatia rilevabile. I farmaci antiaritmici impiegati in questi casi includono il propafenone, la flecainide e il sotalolo. 3. Fibrillazione atriale persistente. Si definisce così quest’alterazione del ritmo quando dura più di sette giorni. In questo caso la decisione sull’opportunità di cercare di riportare al ritmo sinusale il paziente è delicata. In una fibrillazione atriale persistente la probabilità di successo della cardioversione farmacologica è compresa tra il 10 e il 30%. Comunque, nel caso di un recupero del ritmo sinusale, sia con cadioversione far-

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macologica che con quella elettrica, è opportuna una terapia continua per evitare la recidiva della fibrillazione. Non è detto che, se uno specifico farmaco antiaritmico ha fallito nel riportare la fibrillazione a ritmo sinusale, quello stesso farmaco non sia efficace nel mantenere il ritmo sinusale dopo cardioversione elettrica. Vi sono pochi studi che comparano a questo riguardo i vari farmaci antiaritmici, ma è stato dimostrato che l’amiodarone è più efficace del sotalolo e del propafenone. Ovviamente, in casi di fibrillazione persistente è molto raccomandata una terapia anticoagulante a lungo termine, per esempio per via orale con dicumarolici. Si è discusso se un trattamento con aspirina possa essere ugualmente efficace, ma non esistono dimostrazioni sicure in questo senso. In genere, il trattamento anticoagulante con dicumarolici viene considerato indicato in presenza dei seguenti fattori di rischio per episodi tromboembolici: pregressi attacchi ischemici o veri e propri episodi di ictus, scompenso cardiaco o comunque disfunzione del ventricolo sinistro, età superiore ai 75 anni. Questa indicazione deve essere pesata tenendo conto della compliance del paziente nei riguardi di un buon controllo della terapia anticoagulante e del fatto che le persone anziane, con questi trattamenti, sono più facilmente soggette a emorragie. Inoltre, uno scompenso che determini una stasi cronica a livello epatico rende molto sensibile un paziente all’azione dei dicumarolici. Perciò, nel giudizio sulla terapia anticoagulante si devono valutare vantaggi e pericoli. 4. Fibrillazione resistente ai trattamenti farmacologici. La combinazione di una fibrillazione atriale persistente e una disfunzione sistolica è un problema significativo quando la digossina non riesce a controllare la frequenza ventricolare. In questi casi sono necessari trattamenti più interventistici, che elenchiamo qui di seguito. • Ablazione del nodo atrio-ventricolare con radiofrequenze e impianto di un pacemaker. In questo modo si determina un blocco atrio-ventricolare completo e il ritmo cardiaco è comandato dal pacemaker. • Ablazione del focus a rapida scarica che, se collocato nei pressi dello sbocco delle vene polmonari, può essere causa di alcuni casi di fibrillazione atriale. • Intervento del “labirinto”. È un intervento cardiochirurgico e il suo impiego è stato suggerito quando esistono anche altre indicazioni per la cardiochirurgia. Consiste nell’esecuzione di incisioni nella parete degli atri, in modo da creare una via stretta e tortuosa per la propagazione dello stimolo dal nodo seno-atriale a quello atrio-ventricolare. Le incisioni sono collocate in modo tale che nessuna area sia larga abbastanza da consentire multipli circuiti di rientro. • Terapia con pacemaker. Questa serve a prevenire le crisi di fibrillazione ed è basata sul principio che, se gli atri sono stimolati da un pacemaker, si evita la conduzione interatriale o intra-atriale inomogenea o ritardata che predispone allo sviluppo della fibrillazione atriale.

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• Defibrillatori atriali impiantabili. Anche questi sono indicati nella fibrillazione atriale ricorrente e sono programmati in maniera da terminare la fibrillazione con uno shock elettrico ogni volta che questa interviene.

Tachicardie ventricolari A. Ritmo idioventricolare accelerato (RIVA). Il RIVA si manifesta per esaltato automatismo di un pacemaker situato nel tessuto di conduzione distalmente al fascio di His. I pacemaker ventricolari hanno una frequenza di eccitazione intrinseca che è di circa 30-40/min. In condizioni normali la loro attività è quindi completamente mascherata dall’attività automatica del nodo del seno. In condizioni patologiche l’automatismo idioventricolare può aumentare fino a 60120/min e costituire il ritmo-guida del cuore. Il RIVA compare soprattutto in presenza di infarto diaframmatico acuto, di tossicità digitalica, di ipopotassiemia e di blocco atrioventricolare completo. All’ECG l’aritmia si presenta con una frequenza ritmica di complessi QRS di aspetto chiaramente anomalo e con una durata superiore ai 0,14 sec. A volte sono visibili delle onde P sinusali, dissociate dai QRS; altre volte possono essere presenti dei “battiti di fusione”. I battiti di fusione sono complessi QRS con morfologia intermedia fra il complesso anomalo e quello normale: essi sono dovuti alla contemporanea diffusione nei ventricoli dello stimolo condotto dall’onda P sinusale attraverso il nodo atrioventricolare e quello originato dal pacemaker ventricolare ectopico. Solitamente il RIVA non dà sintomi: ha un’evoluzione favorevole e non richiede trattamento. Può essere necessaria una terapia medica quando la dissociazione fra attività atriale e ventricolare comporta una compromissione emodinamica. In questi sporadici casi sono solitamente sufficienti piccole dosi di atropina per via venosa per fare aumentare la frequenza sinusale e sopprimere l’attività del centro ectopico. La diagnosi di RIVA senza l’ausilio dell’ECG è spesso impossibile. B. Tachicardia ventricolare. La tachicardia ventricolare è un’aritmia ipercinetica caratterizzata dalla sequenza di un minimo di 3 (spesso sono molti) battiti ectopici a origine ventricolare in immediata successione, aventi una frequenza superiore ai 120/min. La tachicardia ventricolare può essere non sostenuta o sostenuta. È non sostenuta se dura meno di 30 sec; è sostenuta se dura più di 30 sec. La frequenza, contrariamente a quello che si osserva nelle tachicardie parossistiche sopraventricolari, non è rigidamente fissa, ma varia leggermente (più o meno di 5 battiti/min, per es.) da un minuto all’altro. La tachicardia ventricolare insorge quasi sempre in soggetti portatori di gravi cardiopatie: ischemica, reumatica, primitiva. In rapporto a ciò, gli accessi di tachicardia ventricolare tendono a ripetersi, più o meno prolungati, finché la condizione che li ha favoriti non sia migliorata.

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Figura 6.15 - Tachicardia ventricolare.

All’ECG la tachicardia ventricolare si presenta con una successione ritmica, rapida di complessi QRS di durata superiore ai 0,14 sec. La morfologia dei complessi è diversa a seconda della sede da cui origina l’aritmia (ventricolo destro o ventricolo sinistro; Fig. 6.15). La tachicardia ventricolare deve essere distinta dalla tachicardia sopraventricolare che viene condotta ai ventricoli con aberranza. La diagnosi differenziale spesso è possibile col solo ECG di superficie, osservando i seguenti tre criteri: a) nella tachicardia atriale il complesso QRS è spesso preceduto dall’onda P in rapporto costante; b) nella tachicardia atriale condotta con aberranza, il complesso QRS ha spesso morfologia tipo blocco di branca destra; c) nella tachicardia ventricolare possono essere visibili onde P dissociate dai complessi ventricolari. La tachicardia ventricolare interferisce con la normale funzione del cuore attraverso tre meccanismi: a) priva il riempimento diastolico ventricolare della componente dovuta alla sistole atriale; b) l’elevata frequenza cardiaca riduce il tempo di riempimento diastolico del ventricolo e delle coronarie; c) la contrazione ventricolare indotta dall’impulso ectopico non è coordinata in maniera fisiologica e pertanto non è completamente efficace. Tutto ciò in cardiopatici. La tachicardia ventricolare è un’emergenza medica da trattare con urgenza perché: riduce la portata cardiaca, riduce la perfusione coronarica e può anticipare l’arresto cardiaco per fibrillazione ventricolare. Il paziente con tachicardia ventricolare avverte principalmente i sintomi legati alla bassa portata e alla ridotta perfusione coronarica: scompenso e angina. Il medico riscontra i segni obiettivi della bassa portata: ipotensione, ipoperfusione cutanea, dispnea, sudorazione, oliguria. All’ascoltazione del cuore i toni sono di scarsa intensità, frequenti, ritmici. La dissociazione fra attività atriale e ventricolare determina un caratteristico fenomeno che si nota ascoltando il cuore: di tanto in tanto le sistoli atriali e ventricolari si sovrappongono dando origine a un tono molto intenso (colpo di cannone). Il polso è piccolo e frequente. La pressione arteriosa è ridotta. La terapia dev’essere instaurata con urgenza. Vanno distinte due possibilità in base al quadro clinico. Se il paziente è in shock, va effettuata subito la cardioversione elettrica in anestesia. Se la pressione sistolica si mantiene su valori superiori a 85 mmHg, la cardioversione elettrica può essere dilazionata di 10 min. In questo caso è possibile procedere a un tentativo di trattamento medico con lidocaina endovenosa. Se il tentativo non è efficace, bisogna effettuare subito la cardioversione elettrica.

La terapia dell’aritmia deve sempre essere accompagnata dall’individuazione e dalla correzione di eventuali fattori che ne hanno favorito l’insorgenza. In particolare vanno corretti eventuali squilibri elettrolitici. C. Torsione di punta (“torsade de pointe”). La torsione di punta è un’aritmia ipercinetica ventricolare con caratteri morfologici elettrocardiografici prossimi alla tachicardia ventricolare; da questa, però, va tenuta distinta per alcune peculiarità terapeutiche. Da un punto di vista elettrocardiografico la torsione di punta è costituita da tratti di tachicardia ventricolare nei quali il QRS cambia progressivamente la propria morfologia, come se ruotasse gradualmente intorno a un’immaginaria linea isoelettrica di base. La torsione di punta insorge in soggetti in ritmo sinusale che presentano un intervallo QT notevolmente allungato. Questo fatto indica che vi sono zone del miocardio ventricolare che si ripolarizzano con molto ritardo. Ciò costituisce una condizione favorevolissima per l’instaurazione di rientri. L’allungamento del QT può essere congenito, secondario a squilibri elettrolitici (ipopotassiemia), secondario all’uso di alcuni farmaci (chinidina, disopiramide, alcune fenotiazine, antidepressivi triciclici). L’aritmia viene per lo più iniziata da un’extrasistole ventricolare tardiva. Può risolversi spontaneamente, recidivare o degenerare in fibrillazione ventricolare. La terapia della torsione di punta deve mirare a: a) rimuovere la causa che ha favorito l’allungamento dell’intervallo QT (correzione degli squilibri elettrolitici e sospensione di eventuali farmaci); b) aumentare la frequenza cardiaca. La frequenza può essere aumentata con la stimolazione endocavitaria mediante catetere stimolatore. Se non è rapidamente disponibile un catetere stimolatore, è opportuno tentare di indurre un aumento della frequenza del cuore con isoproterenolo. D. Fibrillazione ventricolare. La fibrillazione ventricolare definisce una condizione di attività elettrica e meccanica caotica e disorganizzata. I ventricoli sono percorsi da onde di eccitazione multiple e incoordinate che si modificano in continuazione, in rapporto al fatto che ognuna di esse si trova davanti cellule che hanno recuperato o che sono ancora in fase refrattaria (Fig. 6.16). Una volta instaurata, la fibrillazione non tende a cessare e quindi l’esito abituale è la morte. Durante la fibrillazione i ventricoli non si contraggono in maniera efficace, per cui il circolo è interrotto. La fibrillazione ventricolare, in assenza di cardioversione

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elettrica immediata, è una condizione terminale. Quest’aritmia è frequente causa di morte improvvisa nei pazienti con infarto acuto del miocardio. Unica terapia della fibrillazione ventricolare è la cardioversione elettrica. Non potendo praticare subito la cardioversione, è indispensabile eseguire il massaggio cardiaco esterno e la ventilazione assistita. L’interruzione del circolo per un tempo superiore a 2-3 min comporta, infatti, lesioni cerebrali irreversibili. E. Sindrome del Q-T lungo. Si tratta di una condizione geneticamente determinata riconoscibile per un allungamento, nell’elettrocardiogramma, dell’intervallo Q-T corretto per la frequenza cardiaca. Quest’alterazione è dipendente da una tra sei possibili mutazioni genetiche (le varianti genetiche sono designate con una sigla che va da LQT1 a LQT6) che producono anomalie del funzionamento nel cuore dei canali del sodio o del potassio. La penetranza di questi geni è però ridotta e l’espressione fenotipica è variabile. I soggetti con la sindrome del Q-T lungo possono stare benissimo, ma hanno una predisposizione a sviluppare episodi di fibrillazione ventricolare o torsione di punta. Possono perciò andare incontro a ripetuti episodi di sincope, ma anche a morte improvvisa. Esistono argomenti per ritenere che almeno una parte delle cosiddette “morti in culla” siano dovute a quest’alterazione genetica. La “morte in culla”, o SIDS (Sudden Infant Death Sindrome), è una condizione ben nota che si verifica repentinamente in neonati apparentemente sani nel primo anno di vita. In passato, per evitare questo drammatico incidente ci si limitava a raccomandare di evitare di mettere a dormire il neonato in posizione prona. Attualmente il Q-T lungo può essere dimostrato all’elettrocardiogramma nei primi giorni di vita e un trattamento efficace può essere istituito con mexiletina (un bloccante dei canali del sodio che accorcia in questi pazienti l’intervallo Q-T) o con propranololo. In ogni caso una sindrome del Q-T lungo dev’essere sopettata in tutti i casi di persone giovani che presentano ripetuti episodi di sincope, soprattutto se esiste familiarità per questo disturbo, dato che un trattamento appropriato può salvare la vita. Altre forme predisponenti a queste stesse aritmie e geneticamente determinate sono la cardiomiopatia ipertrofica (Cap. 8) e altre anomalie ancora più rare, che qui ricordiamo a titolo di esempio, come la sindrome di Brugada (associata con elevazione del segmento S-T in V1, V2 e V3) e la displasia aritmogenica del ventricolo destro (spesso caratterizzata da inversione dell’onda T in V1, V2 e V3). Trovare in una persona giovane un’ano-

Figura 6.16 - Fibrillazione ventricolare.

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malia elettrocardiografia non spiegabile dovrebbe spingere ad approfondire il caso consultando la letteratura.

ARITMIE IPOCINETICHE Il termine di aritmia ipocinetica definisce una condizione nella quale la frequenza atriale o ventricolare si riduce al di sotto di 60 impulsi/min: ciò per bradicardia ritmica, o perché molti impulsi vanno perduti. Questa condizione, come si è visto, si può manifestare come anomalia della formazione dell’impulso, oppure come anomalia della sua propagazione.

Disfunzioni del nodo del seno A. Bradicardia sinusale. Nella bradicardia sinusale l’impulso nasce come di norma dal nodo del seno, ma con una frequenza inferiore ai 60 battiti/min. La bradicardia sinusale è una condizione fisiologica nei soggetti giovani e negli atleti; è una condizione patologica (si veda la malattia del nodo del seno) quando si presenta in circostanze che di norma si associano a un aumento della frequenza cardiaca: scompenso di cuore, esercizio fisico, emozioni, ecc. B. Malattia del nodo del seno. Il termine di malattia del nodo del seno viene riferito a una serie di anomalie elettrocardiografiche eterogenee che hanno come carattere comune una disfunzione del nodo del seno. Solitamente la malattia del nodo del seno comprende una o più delle seguenti condizioni: • bradicardia sinusale persistente e inopportuna (si veda sopra); • blocco seno-atriale; • arresto seno-atriale senza comparsa di ritmi di scappamento; • sindrome bradicardia-tachicardia. Nel blocco seno-atriale l’impulso nasce a livello del nodo del seno, ma viene bloccato prima che possa diffondere agli atri. Da un punto di vista elettrocardiografico, il blocco seno-atriale è rappresentato dall’assenza di uno o più complessi P-QRS che interrompe una loro successione regolare. L’intervallo fra l’onda P che precede e quella che segue l’impulso bloccato (quando è uno solo) è uguale a due volte l’intervallo P-P normale. L’arresto seno-atriale (cioè la mancata formazione dell’impulso a livello del nodo del seno) è, sull’ECG di

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superficie, simile al blocco seno-atriale. Nel primo caso, infatti, l’impulso non si forma; nel secondo si forma, ma non diffonde agli atri. In entrambi i casi gli atri non vengono attivati e non danno luogo alla formazione dell’onda P e del seguente QRS. La mancata formazione degli impulsi a livello del nodo del seno dovrebbe consentire ai pacemaker latenti più distali (atriali e giunzionali) di emergere e di dare vita a quelli che vengono chiamati “ritmi di sfuggita o scappamento” (Fig. 6.17). Nella malattia del nodo del seno il blocco o l’arresto sinusale non si accompagna a ritmi di sfuggita efficaci e può determinare periodi di asistolia prolungati. La sindrome bradicardia-tachicardia si verifica in conseguenza del mancato intervento di ritmi di sfuggita efficaci (per es., un ritmo giunzionale regolare, avente frequenza intorno a 50/min) in caso di inattivazione prolungata del nodo del seno. Dopo una breve asistolia completa, si scatena qualche ritmo atriale patologico, solitamente una tachicardia atriale parossistica o una fibrillazione atriale. Pertanto la sindrome è caratterizzata dall’alternanza di periodi di aritmia ipercinetica atriale con tratti di bradicardia sinusale di grado marcato. Caratteristicamente, durante le fasi di bradicardia mancano i ritmi di sfuggita dei pacemaker latenti. La malattia del nodo del seno è solitamente determinata da una lesione a carico del tessuto di conduzione. La lesione può essere circoscritta al nodo del seno o più estesa; in genere è determinata da un processo ischemico, infiammatorio o degenerativo. I sintomi della malattia del nodo del seno sono per lo più secondari a ipoperfusione del cervello e si manifestano quando la frequenza cardiaca è molto bassa. Il paziente accusa vertigini, lipotimie o sincopi. Le manifestazioni di ischemia cerebrale, che seguono al deficit acuto della funzione cardiaca per la presenza di pause più o meno prolungate della attività del nodo

del seno, sono raggruppate nella sindrome di Morgagni-Adam-Stokes (MAS). La sindrome di MAS può essere così riassunta: se l’ischemia cerebrale dura dai 2 ai 5 sec il paziente avverte una vertigine; se dura 510 sec perde conoscenza e cade; se l’ischemia persiste per più di 15 sec, il paziente perde feci e urine e compaiono convulsioni, cianosi e respiro stertoroso. Se l’ischemia si protrae oltre i 30 sec il paziente è apparentemente morto. La mancata perfusione del cervello che non si risolve entro 3-4 min porta a lesioni ischemiche irreversibili delle cellule del sistema nervoso centrale. Nella fase tachicardica della sindrome bradicardia-tachicardia i sintomi e segni sono quelli già descritti nelle aritmie ipercinetiche. Se il medico visita il paziente nel momento dei sintomi, riscontra una frequenza cardiaca molto bassa con toni ritmici o aritmici a seconda dell’aritmia presente. La pressione arteriosa sistolica è in genere aumentata mentre la diastolica è ridotta. Ciò è dovuto all’aumento della gettata sistolica, che aumenta per compensare la riduzione della frequenza cardiaca. Se il paziente viene visitato lontano dalla crisi, l’obiettività può essere assolutamente normale. C. Ritmo giunzionale. Il ritmo giunzionale nasce dai pacemaker della giunzione atrioventricolare; esso si esprime quando viene a mancare l’impulso “guida” a origine più prossimale (nodo del seno). Da un punto di vista elettrocardiografico, l’aritmia è caratterizzata dalla successione ritmica di complessi QRS di aspetto normale con frequenza che solitamente varia da 40 a 60/min. A volte si può osservare un’attivazione atriale per via retrograda: tale attivazione retrograda si esprime con la formazione di onde P di aspetto chiaramente anomalo, che hanno peraltro un rapporto costante col QRS. Il ritmo giunzionale è spesso espressione di un sovradosaggio digitalico.

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Figura 6.17 - Arresto seno-atriale con ritmo di sfuggita giunzionale.

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Solitamente l’aritmia è asintomatica. Può generare sintomi e segni di scompenso quando l’aumento della frequenza e la componente sistolica atriale del riempimento ventricolare sono necessari per mantenere una portata cardiaca normale. In assenza di scompenso l’esame obiettivo può essere normale: il medico avverte solo la bradicardia.

Blocco atrioventricolare Il blocco atrioventricolare è una condizione caratterizzata da un’anomala diffusione dell’impulso dagli atri ai ventricoli. Classicamente il blocco atrioventricolare viene suddiviso in tre gradi a seconda della gravità. • Nel blocco atrioventricolare di I grado tutti gli impulsi che originano a livello atriale vengono condotti ai ventricoli con una velocità ridotta rispetto al normale. Ciò si esprime all’ECG con un allungamento dell’intervallo PQ che supera il limite normale massimo che è di 0,20 sec. Il complesso QRS che segue il blocco di I grado è normale. • Nel blocco atrioventricolare di II grado alcuni impulsi atriali raggiungono i ventricoli, altri no. Il blocco di II grado viene ulteriormente suddiviso in due varietà: il tipo I (Mobitz 1) e il tipo II (Mobitz 2). (Mobitz è l’Autore che propose questa classificazione). Nel tipo I la conduzione a livello del nodo atrioventricolare si allunga progressivamente fino al blocco completo. L’ECG mostra una serie di complessi P-QRS in cui, mentre le P sono ritmiche, cioè con intervalli P-P sempre uguali, l’intervallo PQ è progressivamente più lungo, fino alla comparsa di un’onda P bloccata, vale a dire non seguita dal QRS. Il complesso P-QRS che segue l’onda P bloccata solitamente riprende con un intervallo PQ normale; esso inizia una nuova serie, che finirà con la P bloccata (Fig. 6.18). Il progressivo allungamento del tempo di conduzione atrioventricolare (segno di conduzione progressivamente “affaticata”) è denominato “fenomeno di LucianiWenckebach”. Si può precisare che nel blocco atrioventricolare di II grado tipo Mobitz 1 la lunghezza dei cicli RR (intervallo fra onda R di un QRS e onda R del QRS che segue) tende a ridursi progressivamente. Questa riduzione si ha perché l’entita degli incrementi percentuali dell’intervallo PR tende progressivamente a ridursi. Ne deriva che l’intervallo RR più breve è quello immediatamente precedente l’onda P bloccata. Nel blocco atrioventricolare di II grado tipo Mobitz 2 vige, per quanto riguarda la conduzione atrioventrico-

lare, la legge del tutto o nulla: alcune volte l’impulso atriale raggiunge i ventricoli; altre volte no. Quando l’impulso raggiunge i ventricoli il tempo di conduzione atrioventricolare è costante. All’ECG si sono osservate onde P seguite regolarmente dal QRS dopo un intervallo PR costante. A queste si alternano onde P bloccate, prive cioè del complesso QRS seguente (Fig. 6.19). Il blocco atrioventricolare può insorgere o meno secondo una cadenza fissa. Se il blocco ha cadenza regolare, si parla di blocco 2:1, 3:1, 4:1, ecc. a seconda che il blocco insorga regolarmente dopo una, due, tre, quattro ecc. onde P normalmente condotte ai ventricoli. • Nel blocco atrioventricolare di III grado nessun impulso che origina negli atri può essere condotto ai ventricoli. All’ECG si osserva una sequenza di onde P prive del QRS corrispondente. I ventricoli vengono attivati da un pacemaker posto distalmente al nodo atrioventricolare: nella parte distale della giunzione o nei ventricoli. Nel primo caso, i complessi QRS si succedono con una frequenza di 40-60/min e hanno una morfologia analoga a quella dei QRS normalmente condotti (QRS stretti: essi durano 0,08-0,10 sec) (Fig. 6.20). Nel secondo caso, la frequenza è più bassa (inferiore a 40 battiti/min) e il complesso QRS è largo (più di 0,10 sec e, di solito, più di 0,12 sec) (Fig. 6.21). Nel blocco atrioventricolare di III grado i complessi QRS si succedono indipendentemente dalle onde P: si dice che il ritmo è “dissociato” perché i rapporti temporali fra complesso atriale e ventricolare sono del tutto casuali e dipendono dalla frequenza indipendente di ciascuno dei due. Da un punto di vista pratico, è importante diagnosticare la sede dei blocchi atrioventricolari, differenziando i blocchi situati sopra il fascio di His da quelli situati sotto. È importante, cioè, stabilire in quale punto l’impulso che proviene dagli atri viene interrotto. La distinzione (blocchi sopra e sottohissiani) porta con sé conseguenze prognostiche e terapeutiche determinanti. Nei blocchi posti sopra al fascio di His, infatti, l’attività automatica del cuore e l’eccitazione ventricolare sono in genere garantite dalla funzione dei pacemaker posti a livello del nodo atrioventricolare e del fascio di His. La frequenza intrinseca di questi pacemaker (40-60/min) garantisce una buona funzione cardiaca e raramente è responsabile di riduzioni critiche della frequenza cardiaca.

Figura 6.18 - Blocco A-V di II grado tipo Mobitz 1 (fenomeno di Luciani-Wenckebach). L’intervallo PQ si allunga progressivamente fino a quando una P non conduce. Nel primo tratto il blocco della P si ha dopo 4 attivazioni atriali; nel secondo dopo 3.

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aVL

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Figura 6.19 - Blocco atrioventricolare di II grado tipo Mobitz 2. Il blocco è di tipo 2:1. Si ha infatti un’onda P regolarmente condotta ai ventricoli e pertanto seguita dal QRS-T; ad essa segue un’altra bloccata e pertanto priva del complesso ventricolare che dovrebbe seguire.

P

P

P

P

P

Figura 6.20 - Blocco atrioventricolare completo. Il ritmo delle onde P è dissociato da quello dei QRS. La frequenza delle P è di 100/min; quella dei QRS di 36. Quando l’onda P cade casualmente durante il QRS-T, può essere nascosta o deformata (si vedano la terza e la quinta di quelle evidenziate).

Figura 6.21 - Blocco atrioventricolare completo. Il ritmo della P è di circa 4 volte superiore a quello del QRS. A un primo esame può sembrare che il rapporto fra l’onda P e il QRS sia costante e che pertanto si configuri il blocco atrioventricolare di I grado Mobitz 2, 4:1. In realtà l’intervallo PQ varia: si tratta di un blocco di III grado, con una dissociazione completa. Il ritmo dei QRS è di circa 20/min, quello delle P è di 82.

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Nei blocchi più distali (sottohissiani) l’eccitazione dei ventricoli è affidata ai pacemaker ventricolari: questi pacemaker hanno solitamente una frequenza ventricolare troppo bassa (25-35) per garantire un compenso emodinamico duraturo. Spesso, inoltre, frequenze così basse anticipano aritmie più gravi (fibrillazione ventricolare). La diagnosi di sede del blocco è possibile con certezza solo mediante elettrocardiogramma endocavitario. Esistono comunque alcuni dati desumibili dall’ECG di superficie che consentono di porre una diagnosi di buona probabilità. I criteri sono i seguenti: a) i blocchi di I grado e quelli di II grado tipo Mobitz 1 sono solitamente soprahissiani; b) i blocchi di III grado nei quali il QRS dissociato (originato cioè dal pacemaker secondario che dà origine al ritmo di scappamento) ha durata normale sono probabilmente soprahissiani; c) i blocchi di II grado tipo Mobitz 2 e quelli di III grado nei quali il ritmo di scappamento è sostenuto da complessi QRS allargati (di durata superiore agli 0,10-0,11 sec) sono probabilmente sottohissiani. La morfologia del QRS, infatti, deriva da due fattori: la sede di origine dell’impulso e la via seguita dall’impulso stesso per attivare i ventricoli. Se l’impulso nasce in una posizione prossimale al fascio di His, l’attivazione dei ventricoli avviene come di norma (con attivazione contemporanea delle due branche) e il QRS è normale. Se la sede di formazione dell’impulso è distale al punto in cui il fascio di His si divide nelle branche, la morfologia del QRS è alterata perché l’attivazione dei ventricoli avviene in modo anomalo. In particolare, se la sede del pacemaker sussidiario che dà il via al ritmo di scappamento è situata nel ventricolo sinistro, la morfologia del QRS è analoga a quella che si osserva nel blocco di branca destra; se la sede è nel ventricolo destro, la morfologia del complesso QRS è analoga a quella presente nel blocco di branca sinistra (si veda in seguito). L’origine dell’impulso in uno dei due ventricoli fa sì che l’onda di eccitazione raggiunga il ventricolo controlaterale attraverso il miocardio contrattile, proprio come avviene quando la branca controlaterale è bloccata. I blocchi atrioventricolari possono essere congeniti o acquisiti. I blocchi congeniti sono percentualmente rari, possono avere andamento familiare ed eventualmente associarsi ad altre cardiopatie. I blocchi acquisiti possono essere secondari a processi infettivi, possono manifestarsi per la prima volta in corso di cardite reumatica, nella cardiopatia ischemica e nelle cardiomiopatie primitive. Forme acquisite di blocchi sono pure quelli indotti da farmaci e quelli chirurgici. I blocchi chirurgici sono causati dall’involontaria lesione delle vie di conduzione da parte del chirurgo in corso di intervento sul cuore. I farmaci più frequentemente responsabili di blocco atrioventricolare sono gli antiaritmici del gruppo I A, il verapamil, l’amiodarone e i -bloccanti. La conduzione atrioventricolare è sottoposta alla regolazione vagale. Forti stimoli vagali possono aggrava-

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

re turbe della conduzione preesistenti; a volte uno stimolo vagale molto intenso può indurre blocchi atrioventricolari di grado elevato anche in soggetti sani. Tra i blocchi atrioventricolari elencati meritano un commento quelli che insorgono in corso di infarto miocardico acuto. Da un punto di vista pratico, è opportuno distinguere i blocchi che compaiono in corso di infarto inferiore da quelli che compaiono in corso di infarto anteriore. Nell’infarto inferiore i blocchi sono in genere soprahissiani e le vie di conduzione poste al di sotto del blocco sono indenni. Nell’infarto anteriore il blocco è più distale (sottohissiano) e si associa alla compromissione delle vie di conduzione. Nell’infarto anteriore il blocco evolve rapidamente con una tendenza elevata verso il blocco atrioventricolare totale. I sintomi dei blocchi dipendono da due fattori: a) dalla gravità del blocco e quindi dalla frequenza dei pacemaker sussidiari; b) dalla cardiopatia di base che ha determinato il blocco e da altre cardiopatie eventualmente associate. Il blocco di I grado non complicato è asintomatico e non consente una diagnosi senza ECG. Il blocco di II grado può essere sintomatico se è di grado elevato e soprattutto nel corso del passaggio a blocco di III grado: la frequenza cardiaca si riduce in maniera critica e compaiono i sintomi neurologici già descritti per la malattia del nodo del seno. In particolare può verificarsi la sindrome di Morgagni-Adam-Stokes. Il blocco di III grado è quasi sempre sintomatico; i sintomi sono legati alla scarsa irrorazione cerebrale o, eventualmente, allo scompenso cardiaco. I sintomi secondari allo scompenso compaiono soprattutto quando il blocco si manifesta in soggetti in compenso labile a causa della cardiopatia di base. Il medico che visita un paziente in blocco avverte una frequenza molto bassa sia all’ascoltazione che alla palpazione del polso. Tipicamente, nel blocco di III grado la bradicardia non si riduce per effetto dell’esercizio fisico. All’esame fisico il medico avverte che il primo tono cardiaco ha intensità variabile. Ciò dipende dal fatto che il rapporto temporale fra la sistole atriale e la sistole ventricolare varia continuamente. Quando la sistole atriale è sincrona con la sistole ventricolare, il primo tono è particolarmente intenso e viene chiamato “colpo di cannone”.

APPENDICE Blocchi di branca Si definisce blocco di branca la condizione nella quale la conduzione dell’impulso trasmesso attraverso il fascio di His è alterata a livello di una delle sue suddivisioni. Si parla di blocco di branca destra se la conduzione è bloccata a livello della branca destra; di blocco di branca sinistra quando il blocco è a livello della branca sinistra. I blocchi di branca possono essere completi o incompleti. Nel blocco di branca completo la conduzione

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6 - ARITMIE

è completamente interrotta; nel blocco incompleto la conduzione è solo rallentata. Nei cenni di anatomia si è già visto che la branca destra è un’entità anatomica discreta mentre la branca sinistra si sfilaccia, poco dopo la suddivisione del fascio di His, in una specie di ventaglio di fibre. Sia da un punto di vista elettrocardiografico che funzionale si è soliti raggruppare queste fibre in due gruppi: il gruppo antero-superiore e il gruppo postero-inferiore. In alcune condizioni patologiche la noxa patogena interessa uno solo dei due gruppi di fibre e risparmia l’altro. Si possono pertanto avere degli “emiblocchi”: anteriore sinistro, se è leso il gruppo di fibre antero-superiore; posteriore sinistro, se è leso il gruppo postero-inferiore. Se è bloccata una branca o una delle suddivisioni della branca sinistra, lo stimolo che proviene dall’atrio può raggiungere comunque i ventricoli. L’impulso percorre la branca indenne e diffonde al ventricolo controlaterale (omolaterale rispetto alla branca lesa) attraverso il tessuto contrattile non specifico. Lo stesso avviene se si stabilisce una condizione di blocco cosiddetto bifascicolato. Nel blocco bifascicolato si ha il blocco della branca destra e di uno dei due gruppi di fibre che costituiscono la branca sinistra. In questo caso l’unica via percorribile è il gruppo indenne della branca sinistra. Se anche questo gruppo non riesce più a condurre lo stimolo, l’impulso che proviene dagli atri non raggiunge i ventricoli: si ha un blocco atrioventricolare completo (di III grado). Esiste anche una condizione definita blocco trifascicolato. Il blocco trifascicolato si ha nelle seguenti condizioni: blocco di branca destra più emiblocco sinistro (anteriore o posteriore) e allungamento della conduzione atrioventricolare (perché il fascicolo integro della branca sinistra rallenta la conduzione dello stimolo); blocco di branca destra più emiblocco anteriore sinistro (o posteriore) che si alterna con emiblocco posteriore (o anteriore); blocco di branca destra alternato a blocco di branca sinistra. Il blocco trifascicolato esprime, cioè, una condizione nella quale l’unica struttura che in un dato momento è ancora in grado di condurre l’impulso tra atri e ventricoli “zoppica”. Il blocco trifascicolato anticipa molto spesso un blocco atrioventricolare completo. La diagnosi di blocco di branca all’elettrocardiogramma è di grande importanza per i seguenti motivi: a) perché evidenzia l’interessamento del tessuto di conduzione da parte di una determinata noxa patogena; b) perché consente di seguire nel tempo l’eventuale evoluzione del danno a carico del tessuto di conduzione. Questo secondo punto riveste una grande importanza pratica. L’esempio più significativo è costituito dai blocchi di branca che si instaurano in corso di infarto acuto. Se durante infarto acuto insorge un blocco di branca o un emiblocco, vuol dire che è danneggiato il circolo coronarico deputato al nutrimento della branca o del fascicolo leso. Il blocco acuto isolato di una branca è una condizione d’allarme. La conduzione atrioventricolare però è garantita dalla branca indenne. Se al blocco di

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branca isolato segue un blocco bi- o trifascicolato, l’ischemia coinvolge entrambe le branche. Ciò significa che il danno è grave e ha carattere evolutivo. In corso d’infarto, una condizione di blocco di branca seguita da un blocco bi- o trifascicolato anticipa spesso un blocco atrioventricolare completo e richiede senz’altro la posa di un pacemaker artificiale di “protezione”. Il carattere evolutivo del blocco delle branche in corso di malattia cronica (ischemica o degenerativa) non richiede soluzioni ugualmente urgenti. L’indicazione al pacemaker artificiale va rivalutata periodicamente di volta in volta, a seconda della rapidità con cui la malattia del tessuto di conduzione evolve e dei sintomi che produce. A. Blocco di branca destra. Nel blocco di branca destra la durata dell’attivazione ventricolare è allungata. Questo allungamento si esprime con un aumento della durata del QRS. Per convenzione, il blocco è detto completo quando determina una durata del QRS uguale o maggiore di 0,12 sec. L’aumento di durata è dovuto al fatto che l’onda di attivazione del ventricolo destro non proviene come di norma dalla branca destra. Il ventricolo destro viene attivato da un’onda che proviene dal ventricolo sinistro attraverso il miocardio contrattile del setto interventricolare. Ma la velocità di conduzione del miocardio contrattile è molto meno rapida di quella del tessuto di conduzione che costituisce la branca, pertanto il completamento dell’attivazione ventricolare è prolungato. Per semplicità, la sequenza di attivazione ventricolare in presenza di blocco di branca destra può essere arbitrariamente distinta in quattro fasi (Fig. 6.22). Prima fase. È la fase di attivazione del setto. Il setto viene attivato come di norma da sinistra a destra perché la branca sinistra è intatta. L’attivazione del setto determina l’inscrizione di un’onda R normale in V1 e di una piccola q in V6 e in D1. Seconda fase. L’attivazione del setto continua sempre in direzione sinistra-destra perché la branca destra è bloccata. Durante la seconda fase inizia anche l’attivazione del ventricolo sinistro. I potenziali determinati dall’attivazione del ventricolo sinistro sono maggiori di quelli dovuti all’attivazione settale. Ne deriva che la risultante dei vettori di attivazione del setto e del ventricolo sinistro è diretta sempre in avanti, ma un po’ a sinistra. Nella seconda fase si ha il completamento dell’onda R nelle precordiali destre e l’inizio dell’onda R nelle precordiali sinistre e in D1. Terza fase. Continua l’attivazione del setto (sempre da sinistra a destra) e si completa quella del ventricolo sinistro nelle regioni antero-laterale e basale. Anche in questa fase i potenziali del ventricolo sinistro sono dominanti. Il vettore risultante è diretto verso sinistra, inferiormente e, più o meno, posteriormente. Durante questa fase si inscrive l’onda S nelle precordiali destre e l’onda R nelle precordiali sinistre e in D1 raggiunge lo zenit.

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

DEPOLARIZZAZIONE VENTRICOLARE NEL BLOCCO DI BRANCA DESTRA

VETTORI DELLA ATTIVAZIONE VENTRICOLARE SUL PIANO ORIZZONTALE

Fase 1

Iniziale attivazione del setto (0,01 sec)

Fase 2

Continua l’attivazione del lato sinistro del setto e della porzione antero-apicale del ventricolo sinistro (0,04 sec)

Fase 3

Si completa l’attivazione del ventricolo sinistro e continua l’attivazione del setto (da 0,06 a 0,08 sec)

Fase 4

Si completa l’attivazione del setto e del ventricolo destro (0,12 sec o più)

COMPLESSI QRS NELLE DERIVAZIONI PRECORDIALI

3

3 3 3 V6 1

4

V2

2 4

2 V5

2 1

V1

3

4

V3

1

V4

2

2

2 4

1

1

2 4

1

4

1 4

3 3 V1

V2

V3

V4

V5

V6

Figura 6.22 - Rappresentazione schematica della depolarizzazione ventricolare nel blocco di branca destra.

Quarta fase. Si ha il completamento dell’attivazione settale, l’attivazione della parete apicale del ventricolo destro e infine della parete libera e della parte restante del ventricolo destro. Il vettore risultante della quarta fase è diretto a destra e anteriormente. Sul piano frontale può essere diretto sia superiormente che inferiormente. Durante questa fase si inscrive un’onda R nelle precordiali destre e una S nelle precordiali sinistre e in D1. Il blocco di branca destra apporta anche delle modificazioni dell’ripolarizzazione che derivano direttamente dall’alterata depolarizzazione ventricolare. Le alterazioni più significative si osservano nelle precordiali destre dove il segmento ST è slivellato verso il basso e l’onda T è invertita (Fig. 6.23). 1. Criteri riassuntivi elettrocardiografici di blocco di branca destra. • QRS di durata superiore a 0,12 sec. • Complesso RSR nelle precordiali destre (V1 e V2). L’onda R è solitamente di ampiezza maggiore di R. • Nelle precordiali sinistre (V5 e V6) complesso QRS con ampia S finale. • Ritardo di inscrizione della deflessione intrinsecoide

in V1 e V2 (oltre gli 0,07 sec). (Si dice deflessione intrinsecoide la durata dell’intervallo fra l’inizio del QRS e il momento in cui comincia la branca discendente della R. È una misura che si esegue solo nelle derivazioni precordiali.) • In D1 il complesso QRS mostra un’ampia S finale. • Il segmento ST è slivellato in basso e la T è negativa nelle precordiali destre. 2. Blocco di branca destra incompleto. I criteri elettrocardiografici sono analoghi a quelli del blocco completo, con la differenza che il QRS dura in genere fra 0,10 e 0,12 sec. B. Blocco di branca sinistra. Nel blocco di branca sinistra la durata dell’attivazione ventricolare è aumentata per motivi analoghi a quelli già descritti per il blocco di branca destra. Anche nel blocco di branca sinistra la sequenza di attivazione ventricolare può essere arbitrariamente divisa in quattro fasi (Fig. 6.24). Prima fase. È la fase di attivazione del setto che inizia dal lato destro perché la branca sinistra è bloccata. L’attivazione settale si dirige da destra a sinistra

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6 - ARITMIE

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porzioni posteriore e basale del ventricolo sinistro. Il vettore risultante è diretto senz’altro a sinistra e posteriormente. In questa fase si ha il nadir della S in V1 e lo zenit della R in V6 e D1. Quarta fase. Si completa l’attivazione delle pareti anteriore e laterale del ventricolo sinistro. Il vettore della quarta fase è sempre diretto a sinistra, ma un po’ più anteriormente rispetto a quello della terza fase. Questo vettore determina l’inscrizione di una R in V6 e D1 e completa l’inscrizione della S in V1. Anche nel blocco di branca sinistra la ripolarizzazione è alterata secondariamente all’alterata sequenza della depolarizzazione ventricolare. In particolare, il segmento ST è slivellato verso il basso nelle precordiali sinistre e in D1. In queste derivazioni l’onda T è invertita.

Figura 6.23 - Blocco di branca destra completo.

e dall’apice verso la base. Contemporaneamente l’attivazione diffonde all’apice e alla porzione anteriore del ventricolo destro. Perciò nella prima fase abbiamo la coesistenza di vettori del setto e del ventricolo destro (quello sinistro non è ancora depolarizzato). Il vettore settale è diretto a sinistra, posteriormente e inferiormente. Il vettore del ventricolo destro è diretto a destra, in avanti e inferiormente. Il vettore risultante deriva dalla grandezza e dalla direzione dei due vettori che lo costituiscono. Se prevale il vettore settale, il vettore risultante è diretto a sinistra, inferiormente e posteriormente. In questo caso in V1 si inscrive l’inizio di un complesso QS e in V6 e in D1 l’inizio di un’onda R. Se prevalgono invece i potenziali del ventricolo destro, il vettore risultante è diretto ancora inferiormente e a sinistra ma è un po’ ruotato in avanti. In questo secondo caso, in V1 si inserisce una piccola r e in V6 e D1 si avrà sempre l’inizio di un’onda R. Seconda fase. Continua e si completa l’attivazione del setto (sempre in direzione destra-sinistra) e si completa l’attivazione del ventricolo destro. I potenziali settali sono dominanti. Ne deriva che il vettore risultante è diretto a sinistra e posteriormente. All’ECG continua l’inscrizione del QS (o rS) in V1 e della R in V6 e D1. Terza fase. Ha luogo l’attivazione del ventricolo sinistro. L’attivazione è anomala: inizia e si completa nelle

1. Criteri di diagnosi di blocco di branca sinistra (Fig. 6.25). • QRS di durata superiore a 0,12 sec nelle derivazioni periferiche. • Complesso QS o rS nelle precordiali destre. L’onda S è ampia e profonda. • Complesso R o RsR nelle precordiali sinistre. L’onda R è ampia e impastata. • La deflessione intrinsecoide in V6 è spesso ritardata (oltre 0,07 sec). • Nelle derivazioni periferiche: D1 e aVL sono simili alle precordiali sinistre; D2, D3, aVF sono simili alle precordiali destre. • Il segmento ST è slivellato in basso e la T è negativa nelle precordiali sinistre e in D1. 2. Blocco di branca sinistra incompleto. I criteri di diagnosi elettrocardiografica di blocco di branca sinistra incompleto sono analoghi a quelli descritti per il blocco completo. La differenza viene fatta sulla base del QRS, che nel blocco incompleto è più breve: 0,10-0,12 sec. C. Emiblocchi. Normalmente l’onda di eccitazione diffonde in modo uniforme lungo i due gruppi di fibre in cui schematicamente viene distinta la branca sinistra: l’antero-superiore e la postero-anteriore. Se la conduzione viene bloccata a livello di uno dei due gruppi di fibre, la sequenza di attivazione ventricolare viene alterata. Nell’emiblocco anteriore è bloccato il gruppo antero-superiore: l’onda di eccitazione percorre il gruppo postero-inferiore di fibre e diffonde solo in un secondo tempo in avanti e in alto, attraverso il miocardio contrattile. La conseguenza elettrocardiografica è che il vettore QRS terminale è diretto a sinistra e in alto; l’asse elettrico è ruotato a sinistra; il QRS può essere lievemente allungato. Se è bloccato il fascicolo postero-inferiore, l’onda di attivazione percorre il gruppo di fibre antero-superiore e poi diffonde inferiormente e posteriormente attraverso il tessuto di conduzione non specializzato. Come conseguenza si avrà che il vettore QRS terminale è diretto inferiormente e posteriormente; l’asse elettrico è ruotato inferiormente a destra; il QRS può essere lievemente allungato.

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

DEPOLARIZZAZIONE VENTRICOLARE NEL BLOCCO DI BRANCA SINISTRA

VETTORI DELLA ATTIVAZIONE VENTRICOLARE SUL PIANO ORIZZONTALE

Fase 1

Attivazione del lato destro del setto e della porzione apico-anteriore del ventricolo destro (0,02 sec)

Fase 2

Completamento dell’attivazione del ventricolo destro e attivazione da destra a sinistra del setto (0,06 sec)

Fase 3

Attivazione della regione posterobasale del ventricolo sinistro (0,080,10 sec)

Fase 4

Attivazione della regione antero-laterale del ventricolo sinistro (0,12 sec o più)

COMPLESSI QRS NELLE DERIVAZIONI PRECORDIALI

3

3

4 4

2

4

3 1

1 V6 1

1

4

2

3

1

1 2

1 2

4

4

2

V5

4

2

2

3 3

V4 V1

V2

V3

3 V1

V2

V3

V4

V5

V6

Figura 6.24 - Rappresentazione schematica della depolarizzazione ventricolare nel blocco di branca sinistra.

1. Criteri di diagnosi di emiblocco. • Emiblocco anteriore sinistro – Asse elettrico del QRS deviato a sinistra oltre i –30°. – Piccole onde q in D1 e aVL. – Piccole onde r in D2, D3, aVF. • Emiblocco posteriore sinistro – Presenza di piccole onde r in D1 e aVL. – Piccole onde q in D2, D3 e aVF. – Asse elettrico ruotato verso destra oltre i 120°. • Blocchi bifascicolati. Il blocco bifascicolato è caratterizzato dal blocco della branca destra e di una delle due emibranche della branca sinistra. I criteri di diagnosi sono per lo più una somma dei criteri diagnostici dei singoli disturbi di conduzione. • Blocchi trifascicolati. Nel blocco trifascicolato l’ECG può mostrare: a) un blocco bifascicolato con un allungamento patologico (superiore a 0,20 sec) dell’intervallo PR; b) un blocco di branca destra e un emiblocco anteriore sinistro (o posteriore), alternato a un blocco di branca destra ed emiblocco posteriore sinistro (o anteriore); c) un blocco di branca destra alternato a un blocco di branca sinistra.

PROBLEMI DIAGNOSTICI PARTICOLARI NELLE ARITMIE L’aritmia può essere un evento costante, frequente o raro. Se è costante, è facilmente documentabile con un elettrocardiogramma di superficie eseguibile all’atto della visita del paziente. Un esempio di aritmia costante è la fibrillazione atriale cronica. Se l’aritmia è frequente (ma non costante), può essere assente nel momento in cui il medico visita il malato. In questo caso la diagnosi può a volte avvalersi del solo elemento anamnestico (è il caso dell’extrasistolia descritta come “la sensazione di perdita di battiti, di colpi irregolari, di sfarfallio”, ecc.) specie se chi la descrive non presenta segni obiettivi di cardiopatia e non manifesta sintomi riferibili a una compromissione emodinamica coincidente con la presunta aritmia. Diverso è il caso dell’aritmia frequente ma potenzialmente pericolosa, perché chi l’avverte è un cardiopatico (portatore per esempio di una cardiopatia ischemica), o perché l’aritmia si accompagna a sintomi gravi (neurologici o di scompenso). In questo caso lo strumento diagnostico più idoneo alla diagnosi è costituito dall’elettrocardiogramma dinamico (o ECG di Holter).

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6 - ARITMIE

D1

aVR

D2

aVL

D3

aVF

V1

V2

V3

V4

V5

V6

Figura 6.25 - Blocco di branca sinistra completo.

L’ECG di Holter consiste nella registrazione continua (in genere per 24 h) su nastro magnetico di una o due derivazioni (solitamente una derivazione degli atri e una precordiale) dell’elettrocardiogramma del paziente. La registrazione avviene mediante un registratore a batteria che il paziente indossa (le dimensioni del registratore sono quelle di una piccola radio a transistor) e porta con sé durante la normale attività di tutti i giorni. L’apparecchio è costruito in modo tale che il paziente può immettere un segnale nella registrazione del proprio ECG nel momento in cui avverte, eventualmente, sintomi. Il nastro viene poi stampato (o osservato su monitor o letto in maniera completamente automatizzata a seconda del modello dell’apparecchio), dando così modo di mettere in evidenza: a) il tipo di aritmia presente; b) se l’aritmia è responsabile o meno dei sintomi segnalati dal paziente. Diverso ancora è il caso dell’aritmia rara e potenzialmente pericolosa. L’elettrocardiogramma dinamico in questo caso è poco utile perché la probabilità di cogliere l’evento aritmico è bassa. Si ricorre allora a metodiche di tipo provocativo da riservare esclusivamente allo specialista fornito degli strumenti adeguati. Il modo più semplice per cercare di indurre l’aritmia è l’esercizio fisico. Si sottopone quindi il paziente a una prova da sforzo (il più delle volte viene impiegato il cicloergometro) con incrementi progressivi del carico di lavoro e con la registrazione continua dell’elettrocardiogramma (la registrazione dev’essere mantenuta per

qualche minuto anche nella cosiddetta fase di recupero dello sforzo, durante la quale frequentemente si manifestano alcune forme di aritmia). Nell’impossibilità clinica di eseguire una prova da sforzo o quando la prova da sforzo non è conclusiva, si può ricorrere allo studio elettrofisiologico. Lo studio elettrofisiologico è una metodica invasiva da riservare a un ambiente altamente specializzato, che consiste nel tentativo di creare, attraverso stimolazione elettrica dell’atrio e del ventricolo destro, le condizioni fisiopatologiche che sono alla base della formazione dell’aritmia. L’induzione programmata dell’aritmia consente di studiarne in dettaglio le caratteristiche, specie per quanto concerne la risposta ai vari farmaci antiaritmici. Lo studio elettrofisiologico viene effettuato introducendo un elettrodo stimolatore attraverso una vena periferica (solitamente la femorale) e spingendolo nel ventricolo destro sotto controllo fluoroscopico. L’elettrodo stimolatore è collegato all’esterno con un apparecchio in grado di inviare al ventricolo degli “extrastimoli”. Gli extrastimoli sono, di fatto, dei battiti prematuri indotti artificialmente, che possono essere sincronizzati con l’attività elettrica spontanea del cuore. Questa sincronizzazione consente all’operatore di fare “cadere” l’extrastimolo durante un momento prescelto della ripolarizzazione ventricolare. Questa tecnica cerca, in sostanza, di ricreare in laboratorio la condizione patologica che dà il via all’aritmia. Insieme col catetere dell’elettrodo stimolatore viene inserito (sempre per via femorale) anche un catetere re-

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

ventricolare. La registrazione dei potenziali endocavitari consente di conoscere esattamente la sede nella quale è situato il blocco: nell’atrio se è allungato il tempo P-A; nel nodo atrioventricolare se è allungato il tempo A-H; nelle branche e nel sistema di Purkinje se è allungato il tempo H-V. La conoscenza della sede del blocco orienta verso le misure terapeutiche più idonee. In particolare, può suggerire l’impianto di un pacemaker artificiale. La conoscenza della via seguita dall’impulso è particolarmente importante nella diagnosi e nella terapia di alcune aritmie da rientro. La via seguita da un determinato impulso può essere ricostruita osservando la successione con la quale avviene l’inscrizione dei vari potenziali endocavitari. Normalmente l’attivazione è quella già descritta: P-A-H-V; in condizioni patologiche l’ordine può essere incompleto e in parte invertito. Si prenda l’esempio di un’extrasistole ventricolare che induce un rientro a livello del nodo atrioventricolare. Alla deflessione V del battito ectopico ventricolare (inizio QRS ectopico) segue un’onda H da attivazione retrograda del fascio di His. A questa segue poi un’altra V d’attivazione ventricolare (inizio di un secondo QRS ectopico) che consegue al rientro attraverso il nodo atrioventricolare. La conoscenza di questo meccanismo patogenetico consente di orientare la scelta del farmaco antiaritmico (nel caso citato, per esempio, si sceglierà un farmaco

gistratore, il cui compito è quello di registrare i cosiddetti potenziali endocavitari (Fig. 6.26). L’ECG di superficie consente di registrare solo variazioni di potenziale elettrico di voltaggio relativamente elevato: l’onda P di attivazione atriale; il QRS di attivazione ventricolare; l’onda T di ripolarizzazione ventricolare. La registrazione endocavitaria fornisce utili informazioni supplementari. Mediante questa tecnica, infatti, possono essere registrati il potenziale determinato dall’attivazione del fascio di His (deflessione H) e il potenziale originato dall’attivazione della parte distale, bassa dell’atrio destro (deflessione A). La registrazione contemporanea dei potenziali endocavitari e di una derivazione elettrocardiografica consente di avere due tipi di informazione: a) scomporre il tempo di conduzione atrioventricolare (PR nell’ECG di superficie) in tre componenti: P-A; A-H; H-V (P rappresenta l’inizio della P dell’ECG; V rappresenta l’inizio del QRS sempre nell’ECG di superficie); b) conoscere in dettaglio la via seguita dall’impulso. Si è già visto che il significato prognostico di un blocco atrioventricolare è diverso a seconda della sede del blocco: soprahissiano o sottohissiano. L’ECG di superficie fornisce solo un dato complessivo e si limita a segnalare che esiste un disturbo di conduzione compreso fra il momento in cui la depolarizzazione atriale ha origine e il momento in cui inizia la depolarizzazione

R

P VCS

D2 Q AS AD

NAV

S

V

A H

H

HBE A

VS VD

AD AS D2 H HBE NAV V VCI VCS VD VS

= Potenziale di attivazione dell’atrio destro = Atrio destro = Atrio sinistro = Derivazione dell’ECG di superficie = Fascio di HIS e potenziale hissiano sull’ECG endocavitario = Elettrocardiogramma endocavitario = Nodo atrioventricolare = Complesso ventricolare = Vena cava inferiore = Vena cava superiore = Ventricolo destro = Ventricolo sinistro

VCI

Figura 6.26 - Elettrocardiogramma endocavitario. Si registra introducendo un catetere rilevatore attraverso una vena periferica (di solito la femorale) e posizionandolo al di sotto della commissura mediale della tricuspide in corrispondenza del fascio di His. È così possibile registrare i potenziali di attivazione dell’atrio destro e del fascio di His. Il tempo di conduzione fra l’inizio dell’attivazione atriale (inizio onda P) e quello dell’attivazione ventricolare (inizio onda Q) può così essere scomposto in alcune componenti (P-A; A-H; H-V) e mettere in evidenza con maggiore precisione la sede di eventuali disturbi di conduzione.

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6 - ARITMIE

che allunghi la conduzione a livello del nodo atrioventricolare per impedire il rientro nodale). Il catetere stimolatore può essere utilizzato anche a scopo terapeutico con la tecnica detta “dell’over-drive”. L’over-drive si può usare nella terapia del flutter e della tachicardia atriale e per alcuni casi di tachicardia ventricolare. La tecnica dell’over-drive consiste nello stimolare la camera (atriale o ventricolare) dalla quale prende origine l’aritmia con una frequenza superiore a quella intrinseca dell’aritmia che si vuole curare. La stimolazione viene mantenuta per 10-15 sec poi viene bruscamente interrotta. Se la pratica ha successo, dopo l’interruzione della stimolazione segue un breve periodo di asistolia, seguito a sua volta dalla ripresa del normale ritmo sinusale. L’over-drive atriale (utile quindi solo nel flutter e nella tachicardia atriale) può essere effettuato con tecnica non invasiva mediante catetere esofageo. L’esofago è adiacente alla parete posteriore degli atri. Per via orale è possibile inserire un piccolo elettrodo collegato a un filo contrassegnato da alcune tacche equidistanti. Il paziente può deglutire l’elettrodo aiutandosi con qualche sorso d’acqua. Il medico regge con una mano il filo collegato all’elettrodo e, aiutandosi con le tacche poste sul filo, calcola la distanza percorsa dall’elettrodo nell’esofago del paziente. L’elettrodo dev’essere po-

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sto a ridosso della parete posteriore degli atri. L’elettrodo ha due funzioni: di registrazione (il filo dev’essere collegato a una derivazione dell’elettrocardiografo) e di stimolazione (filo collegato a un pacemaker). La posizione corretta dell’elettrodo viene segnalata dalla registrazione di ampie onde di depolarizzazione atriale. Collegando il filo a un pacemaker e stimolando, è possibile “catturare” gli atri ed eseguire correttamente un over-drive secondo le modalità già descritte. La registrazione dell’attività atriale mediante catetere esofageo è molto utile anche per la diagnosi differenziale fra una tachicardia ventricolare e una tachicardia sopraventricolare condotta con aberranza. Nella tachicardia ventricolare l’attività atriale è dissociata da quella ventricolare. Nella tachicardia sopraventricolare condotta con aberranza il rapporto fra onda P e onda QRS è costante. Sia nella tachicardia ventricolare sia nella tachicardia sopraventricolare condotta con aberranza il complesso QRS è allargato oltre 0,10-0,12 sec. L’elevata frequenza del complesso ventricolare e l’allungamento del QRS tendono a mascherare l’attività atriale (onda P). La registrazione mediante elettrodo esofageo amplifica l’onda P che può essere facilmente registrata. Se è dissociata dal QRS, la tachicardia è ventricolare; se è in rapporto fisso con il QRS, è sopraventricolare condotta con aberranza.

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C A P I T O L O

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7

CARDIOPATIA ISCHEMICA C. SCHWEIGER

Generalità Il termine cardiopatia ischemica definisce uno spettro di malattie a diversa eziologia, in cui il fattore fisiopatologico unificante è rappresentato da uno squilibrio tra la richiesta metabolica e l’apporto di ossigeno al miocardio. La cardiopatia ischemica è, nella stragrande maggioranza dei casi, secondaria ad aterosclerosi ostruttiva dell’albero coronarico. Tuttavia, coronaropatia ostruttiva e cardiopatia ischemica non sono sinonimi, dal momento che può esservi una coronaropatia aterosclerotica senza che vi siano evidenti segni clinici di cardiopatia ischemica e, viceversa, le manifestazioni cliniche della cardiopatia ischemica si presentano talvolta senza che sia evidenziabile una coronaropatia organica. Oltre che da stenosi “fisse” di natura aterosclerotica, il miocardio può essere reso ischemico da stenosi “dinamiche” delle coronarie: in questo caso il meccanismo più documentato è uno spasmo coronarico. Altre cause meno comuni di ostacolo al flusso coronarico sono: un’embolia, una coronarite ostiale da aortite luetica, un’arterite coronarica nell’ambito di una vasculite (per es., una poliarterite nodosa). In età neonatale può verificarsi una ischemia miocardica per un’anomalia congenita delle coronarie, con insorgenza di una coronaria dall’arteria polmonare, che quindi veicola sangue non ossigenato. Al contrario, lo sbilanciamento tra domanda metabolica e apporto di ossigeno al miocardio può verificarsi anche con coronarie normali, per un aumento sproporzionato delle richieste. Ciò, tuttavia, avviene solo quando le richieste metaboliche sono particolarmente elevate, come per esempio in presenza di una marcata ipertrofia miocardica, specie se associata ad una valvulopatia aortica. Non è infrequente che due o più meccanismi fisiopatologici siano simultaneamente presenti, come ad esempio aterosclerosi coronarica e spasmo coronarico: quest’ultimo è infatti più frequente, e comunque è più facilmente ischemizzante, proprio a livello di alterazioni aterosclerotiche.

Le manifestazioni cliniche della cardiopatia ischemica sono le seguenti. • Arresto cardiaco primario: esso evolve rapidamente verso la morte improvvisa, in assenza di manovre rianimatorie o quando la rianimazione è inefficace.

Arteria coronaria s. Ramo circonflesso dell’arteria coronaria s. Arteria coronaria d. Ramo interventricolare anteriore (o arteria discendente anteriore sinistra) dell’arteria coronaria s. A.

Ramo circonflesso dell’arteria coronaria s.

Arteria coronaria d.

B.

Figura 7.1 - Anatomia del circolo coronarico. A. Vasi coronarici, prospettiva sterno-costale. B. Vasi coronarici, prospettiva diaframmatica.

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160

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

• Angina pectoris: essa è legata a uno squilibrio transitorio tra domanda e apporto metabolico al miocardio. L’ischemia è reversibile e non provoca danno anatomico permanente. Nel caso non infrequente in cui l’ischemia miocardica non si associ a sintomi, si parla di ischemia silente. • Infarto miocardico: consegue a un’ischemia miocardica protratta, che porta a danno cellulare irreversibile o necrosi miocardica. • Scompenso cardiaco: esso può manifestarsi come complicanza di un infarto acuto o pregresso, oppure può essere precipitato da episodi di ischemia miocardica transitoria o da aritmie. Nei casi senza segni clinici e/o elettrocardiografici di cardiopatia ischemica, la diagnosi è sempre presuntiva. • Aritmie: esse possono essere l’unico segno di una cardiopatia ischemica. In questo caso la diagnosi è solo presuntiva, a meno che con esami strumentali non si dimostri una sicura ischemia miocardica oppure una coronarografia non evidenzi una coronaropatia ostruttiva.

Epidemiologia La cardiopatia ischemica è di gran lunga la cardiopatia a maggiore incidenza (numero di nuovi casi insorti in un certo periodo di tempo in una data popolazione) e prevalenza (numero di casi affetti dalla malattia in una certa popolazione a un dato momento) nei paesi industrializzati dell’Occidente. Negli USA ogni anno muoiono per cardiopatia ischemica circa 550.000 soggetti e la prevalenza della malattia è di oltre 5 milioni di individui. In Italia le malattie cardiovascolari sono causa del 45-50% della mortalità globale; la cardiopatia ischemica da sola è, a sua volta, responsabile del 35% dei decessi dovuti a malattie cardiovascolari. In base a questi dati, si stima che la mortalità annuale per le forme tipiche della cardiopatia ischemica (angina, infarto e morte improvvisa) sia tra 70.000 e 80.000 casi. L’incidenza annuale di nuovi casi di infarto è circa 110.000; la prevalenza di infarto pregresso è di circa 500.000 casi e quella di angina pectoris (senza infarto pregresso) si aggira anch’essa attorno ai 500.000 casi. In Italia, quindi, vivono circa un milione di soggetti affetti da cardiopatia ischemica nelle sue forme più tipiche.

Eziologia L’aterosclerosi coronarica è di gran lunga la causa più frequente di cardiopatia ischemica e da un punto di vista pratico essa può esserne considerata la causa esclusiva. L’eziologia e la patogenesi dell’aterosclerosi sono trattate in dettaglio nel capitolo 3. Numerosi studi epidemiologici, condotti negli ultimi venticinque anni, hanno consentito di individuare alcune variabili individuali che si associano a un maggior rischio di malattia; queste variabili sono state definite fattori di rischio coronarico.

La tabella 7.1 elenca i fattori di rischio più importanti. Per quanto riguarda l’ipercolesterolemia, non è possibile definire un valore soglia al di sopra del quale inizi il rischio coronarico e al di sotto del quale tale rischio non esista. Negli ultimi anni si è tuttavia convenuto di adottare il seguente schema: • colesterolo totale < 200 mg/dl, valori consigliati; • colesterolo totale tra 200 e 240 mg/dl, rischio moderato; • colesterolo totale > 240 mg/dl, rischio elevato. A questi fattori di rischio se ne aggiungono altri, che diversamente da essi non sono modificabili. I più importanti sono: sesso, età e familiarità. È interessante che, nelle donne, esiste una correlazione tra menopausa precoce e mortalità cardiovascolare (largamente legata alla cardiopatia ischemica). L’associazione di più fattori di rischio aumenta la probabilità di malattia in misura più che additiva. È importante notare che la maggior parte dei fattori di rischio coronarico sono modificabili, cioè possono essere prevenuti e sono reversibili con adatte norme igieniche di vita e, se necessario, con adeguata terapia farmacologica. Tuttavia, oggi si è consapevoli che i classici fattori di rischio dell’aterosclerosi elencati nella tabella 7.1 non sono sufficienti a spiegare esaurientemente la patogenesi della cardiopatia ischemica. Un ruolo importante ha anche l’esistenza di un certo livello di infiammazione. Si è già visto nel capitolo 3 che l’infiammazione contribuisce allo sviluppo delle placche aterosclerotiche, ma più ancora l’esistenza di cellule infiammatorie nelle lesioni arteriose contribuisce a renderle “attive”, cioè più adatte a determinare localmente eventi trombotici. Questo può succedere per la fissurazione dell’orlo delle placche, con diretta esposizione al sangue di tessuto sottoendoteliale che attiva la coagulazione (si veda il capitolo 52). Inoltre, la liberazione locale di citochine infiammatorie, come l’interleuchina-1 (IL-1) e il Tumor Necrosis Factor (TNF), determina l’espressione del fattore tissutale promuovente la coagulazione da parte delle cellule endoteliali e dei monociti e blocca l’attività anticoagulante della proteina C (fattore di controllo della coagulazione, da non confondersi con la proteina C reattiva). Un’infiammazione a livello delle placche aterosclerotiche può essere favorita da infezioni, generalmente di grado lieve e subcliniche. Microrganismi come il cytomegalovirus e la clamidia possono localizzarsi nelle Tabella 7.1 - Fattori di rischio coronarico. MAGGIORI • Ipercolesterolemia • Ipertensione • Fumo

MINORI • • • •

Diabete Obesità Sedentarietà Caratteristiche psicologiche e stress • Ipertrigliceridemia

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7 - CARDIOPATIA ISCHEMICA

cellule endoteliali. È però anche possibile che agenti infettanti localizzati al di fuori delle arterie forniscano citochine infiammatorie che entrano nella circolazione e vanno a sollecitare l’infiammazione nelle placche aterosclerotiche. In questo modo anche comunissime infezioni, come la localizzazione gastrica dell’Helicobacter pylori, potrebbero giocare un ruolo. In accordo con questo punto di vista è la constatazione che livelli basali di proteina C reattiva più elevati della media (anche se nell’ambito dei limiti accettati come normali) sono predittivi di un futuro infarto del miocardio o di una trombosi cerebrale, ma non di una trombosi venosa. Estesi studi epidemiologici hanno dimostrato che, quando aggiustato per una varietà di fattori di rischio tradizionali, un livello di proteina C reattiva elevato nel sangue, sia pure di poco, è un fattore di rischio equivalente agli alti livelli di lipoproteine LDL per predire un futuro accidente coronarico. Non si deve, tuttavia, dimenticare che gli stessi stati di ipercoagulabilità favoriscono la trombosi delle coronarie. Da anni è noto che elevati livelli basali di fibrinogeno e di attività coagulante del fattore VII sono fattori di rischio per lo sviluppo di eventi coronarici. Tale è anche un livello elevato nel sangue dell’inibitore di tipo I dell’attivatore del plasminogeno (inibitore, cioè, di un sistema che promuove la fibrinolisi, ossia la dissoluzione dei coaguli di fibrina una volta che si sono formati; si veda Cap. 52). Per la verità, collegati con il rischio di eventi coronarici sembrano anche i livelli ematici del substrato che viene inibito, ossia dello stesso attivatore tissutale del plasminogeno. Tuttavia, sembra che questo sia un fenomeno secondario, dovuto al fatto che l’inibitore in concentrazione aumentata trascina con sé nel sangue anche il substrato con il quale si trova ad essere legato. Queste osservazioni sono interessanti, ma lasciano aperta la questione se queste alterazioni dell’emostasi sono solamente una conseguenza dell’infiammazione e dell’alterazione endoteliale che ne deriva, o se sono anomalie costituzionali che predispongono i pazienti all’aterosclerosi delle coronarie o alla trombosi. Occorreranno ulteriori studi per risolvere la questione. In conclusione, deve essere considerata superata la visione tradizionale che faceva dipendere la cardiopatia ischemica solo dall’ipercolesterolemia e dagli altri fattori di rischio “classici” di aterosclerosi. La correzione di questi fattori di rischio, se possibile, è certamente utile, ma riferirsi solo ad essi non esaurisce l’intera teoria. Anche i segni indiretti di una sottostante infiammazione e di uno stato di ipercoagulabilità vanno considerati, sebbene sia prematuro indicare come questi ultimi fattori di rischio possano essere rimossi.

Fisiopatologia Come si è detto, i due fattori che intervengono nella genesi dell’ischemia miocardica sono da una parte la riduzione del flusso coronarico e dall’altra l’aumento del

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consumo miocardico di ossigeno (MVO2). Vengono qui di seguito illustrate la regolazione del circolo coronarico e i fattori che determinano il MVO2. Regolazione del circolo coronarico • I vasi coronarici possono essere suddivisi in: vasi di conduttanza (grossi rami epicardici e loro diramazioni principali) e vasi di resistenza (rami intramiocardici e arteriole). • In condizioni basali, nel cuore l’estrazione di O2 è molto alta (circa il 70%); ne consegue che se la domanda metabolica aumenta, l’unico meccanismo di compenso è rappresentato da un proporzionale aumento del flusso coronarico, che si attua attraverso la vasodilatazione del distretto coronarico arteriolare (vasi di resistenza). La capacità massima di vasodilatazione secondaria a uno stimolo metabolico è definita riserva coronarica. • I fattori che regolano il circolo coronarico sono molteplici. Tra essi il più importante è sicuramente rappresentato dalla richiesta metabolica del muscolo cardiaco. Quando questa aumenta, si determina idrolisi di ATP e conseguente liberazione di adenosina nell’interstizio. Essa induce una vasodilatazione soprattutto a livello dei vasi di resistenza, con un conseguente aumento del flusso coronarico proporzionale all’aumento delle richieste metaboliche. L’adenosina non è la sola sostanza implicata nel processo, ma è verosimilmente la principale. Tra gli altri elementi che contribuiscono all’omeostasi della circolazione coronarica, sono particolarmente importanti quelli di tipo neuroumorale, quali per esempio le interazioni simpatico-parasimpatico e le prostaglandine. • Gli strati subendocardici sono generalmente i più esposti all’ischemia, soprattutto perché maggiormente esposti alla pressione diastolica endocavitaria. • Il flusso coronarico si attua soprattutto in diastole, poiché in sistole i rami intramurali vengono virtualmente occlusi dalla contrazione ventricolare. A questo proposito va ricordato che la tachicardia predispone allo sviluppo di ischemia, poiché, accorciando la durata della diastole, diminuisce il tempo disponibile al flusso coronarico. Sulla base di queste premesse fisiologiche si possono analizzare i fenomeni che si verificano a livello del circolo coronarico, quando questo sia interessato dall’aterosclerosi. • La presenza di una lesione aterosclerotica di un ramo epicardico determina, a valle della stenosi, una caduta di pressione che è proporzionale alla riduzione del calibro vasale. Il gradiente pressorio che così si crea stimola la dilatazione dei vasi di resistenza, allo scopo di mantenere un flusso adeguato in condizioni basali. Questo spiega l’assenza di segni clinici ed elettrocardiografici di ischemia anche in presenza di significativa aterosclerosi coronarica. • Se la stenosi riduce la sezione del ramo epicardico di oltre l’80%, si ha una riduzione del flusso anche in condizioni basali; in questa situazione l’albero coro-

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

narico è costretto ad impegnare gran parte della sua “riserva” per mantenere un apporto metabolico adeguato. • In questo caso, se la richiesta metabolica aumenta (si veda in seguito) il circolo coronarico non è più in grado di far fronte alle richieste, avendo esaurito la propria “riserva”, e quindi compare l’ischemia. • L’ischemia interessa inizialmente gli strati subendocardici che sono i più esposti. • Un aumento del tono coronarico legato a fattori neuroumorali può limitare temporaneamente la riserva coronarica, impedendo la vasodilatazione, e in questi casi l’ischemia può comparire per richieste metaboliche inferiori; questo spiega la variabilità della soglia ischemica che abitualmente si osserva in clinica.

sa: infatti lo spessore della parete è proporzionale alla radice cubica della sua massa, quindi lo spessore si accresce molto meno della massa miocardica e quindi l’effetto netto dell’ipertrofia è un aumento del consumo di O2. In clinica non è possibile rilevare tutte queste variabili; alcune di esse tuttavia sono facilmente misurabili, come la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa sistolica. Il prodotto tra queste due variabili (FC × PA sistolica) × 10–3 si chiama doppio prodotto ed è l’indice di MVO2 utilizzato nella pratica clinica.

Determinanti del consumo miocardico di O2

• alterazioni metaboliche; • alterazioni elettriche; • alterazioni meccaniche.

Il cuore è un organo aerobio e, in condizioni fisiologiche, la determinazione del fabbisogno miocardico di O2 fornisce un indice accurato del suo metabolismo complessivo. La quantità di energia richiesta per i processi metabolici basali e per l’attivazione elettrica dell’organo è minima. I principali determinanti del consumo miocardico di O2 sono invece: • frequenza cardiaca, • contrattilità, • tensione di parete. È intuitivo che l’aumento della frequenza cardiaca aumenti il MVO2; inoltre, la tachicardia agisce anche riducendo il flusso coronarico (si veda in precedenza). Il secondo fattore è la contrattilità: quanto essa è maggiore, tanto più alto è il consumo di O2. Il terzo fattore è la tensione della parete miocardica. Si è già visto, a proposito della meccanica miocardica (Cap. 5), che la tensione della parete di una cavità cardiaca o postcarico è dipendente direttamente da due fattori: a) la pressione sviluppata al suo interno; b) il raggio medio della cavità. La pressione sviluppata è determinata dalle resistenze all’eiezione del sangue. Il raggio medio è determinato dal riempimento della cavità, cioè sarà maggiore quanto più alto è il ritorno venoso o precarico. Quindi la tensione parietale dipende tanto dalla pressione endocavitaria quanto dal precarico; in pratica essa aumenta sia quando aumentano le resistenze, sia quando aumenta il ritorno venoso. Inoltre un aumento della tensione della parete di una cavità cardiaca (postcarico) determina la sua ipertrofia e quindi l’aumento della massa miocardica, a cui consegue un incremento del consumo di O2. L’instaurarsi dell’ipertrofia ha, tuttavia, anche un effetto indiretto favorevole, nel senso di ridurre il consumo di O2. Infatti essa tende a ridurre il postcarico, essendo questo inversamente proporzionale allo spessore della parete. Tuttavia quest’effetto favorevole sul consumo di O2 è annullato di fatto dall’aumento della mas-

Effetti dell’ischemia a livello miocardico Gli effetti indotti dall’ischemia a livello miocardico sono di tre tipi:

A. Alterazioni metaboliche. In condizioni di normale ossigenazione, il miocardio ha un metabolismo strettamento aerobio e catabolizza gli acidi grassi e il glucosio a CO2 e H2O. In presenza di ischemia gli acidi grassi non possono essere ossidati e il glucosio viene metabolizzato a lattato. Ciò comporta una diminuzione del pH intracellulare e una riduzione delle riserve di fosfati ad alta energia: l’adenosin-trifosfato (ATP) e il creatin-fosfato (CP). La riduzione delle riserve di ATP interferisce con lo scambio ionico a livello del sarcolemma, con aumento del Na+ e riduzione del K+ intracellulare. L’aumento del Na+ intracellulare ha come conseguenza un incremento del Ca++ intracellulare attraverso un aumentato scambio Na+-Ca++. La ridotta disponibilità di ATP abbassa anche l’assunzione di Ca++ da parte del reticolo sarcoplasmatico e riduce l’estrusione di Ca++ dalla cellula. L’aumento del Ca++ intracellulare produce un sovraccarico di Ca++ a livello dei mitocondri e ciò deprime ulteriormente la produzione di ATP. Il Ca++ risulta quindi avere un ruolo centrale nel circolo vizioso che porta al danno irreversibile della cellula in caso di ischemia persistente. A livello del tessuto ischemico si producono anche radicali liberi derivati dall’ossigeno, cioè molecole di ossigeno con un eccesso di elettroni che le rendono chimicamente reattive. I radicali dell’ossigeno, per mezzo di fenomeni di perossidazione, possono danneggiare la membrana cellulare e quindi contribuire al danno ischemico. Un fenomeno interessante e curioso è il fatto che il miocardio che ha subito un’ischemia diviene metabolicamente più resistente a un’ischemia successiva. Questo fenomeno, che è indipendente dalla neovascolarizzazione nelle ramificazioni delle coronarie, viene chiamato precondizionamento ischemico. Questo stato ha una fase precoce, che si verifica entro 2 ore da un episodio ischemico che non abbia condotto ad infarto, e una tardiva, che ha luogo 24 ore dopo e può durare da 1 a 3 giorni. Sembra che tanto la fase precoce quanto quella tardiva dipendano, almeno in parte, dalla libera-

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7 - CARDIOPATIA ISCHEMICA

• l’allungamento della fase 3 comporta un allungamento dell’intervallo Q-T e soprattutto modificazioni dell’onda T; queste modificazioni sono di tre tipi: a) alterazioni della forma, che tende a divenire appuntita e simmetrica; b) alterazioni dell’ampiezza che, secondo i casi, può aumentare o ridursi; c) alterazioni dell’orientamento dipendenti dalla direzione del vettore di ripolarizzazione.

zione locale di adenosina come conseguenza della degradazione di ATP nelle cellule miocardiche. In accordo con l’esistenza del precondizionamento ischemico sono le osservazioni relative alla minore gravità dell’infarto del miocardio preceduto da episodi anginosi, rispetto a quello che si verifica “a ciel sereno”. B. Alterazioni elettriche. Secondariamente alle alterazioni metaboliche, l’anossia altera le proprietà elettriche delle cellule miocardiche; queste modificazioni possono essere rilevate all’elettrocardiogramma. I segni elettrocardiografici caratteristici sono quelli di “ischemia”, “lesione”, “necrosi”. È importante ricordare che questi termini sono utilizzati in elettrocardiografia clinica per definire degli aspetti morfologici dell’elettrocardiogramma, senza necessariamente corrispondere in maniera precisa allo stato anatomico o fisiopatologico che essi suggeriscono.

Queste alterazioni del vettore di ripolarizzazione sono illustrate nella figura 7.2. In A è rappresentato un quadro normale: la depolarizzazione procede dall’endocardio verso l’epicardio e la ripolarizzazione in senso inverso, quindi i due fenomeni hanno direzione opposta, ma anche una polarità opposta e di conseguenza i vettori che ne derivano hanno la medesima direzione. In pratica il QRS e la T hanno la stessa direzione. In B è rappresentato un caso di ischemia degli strati subepicardici: per il ritardo della ripolarizzazione questa zona rimane negativa rispetto alle zone subendocardiche, per cui la ripolarizzazione avviene dall’endocardio verso l’epicardio e quindi con una polarità inversa rispetto al normale. In pratica l’onda T risulta invertita. In C è rappresentato un caso di ischemia subendocardica: in questo caso il ritardo della ripolarizzazione non inverte il senso generale della ripolarizzazione, ma ne altera la progressione. Il vettore di ischemia si aggiunge al vettore di ripolarizzazione normale dirigendosi dalla zona ischemica alla zona sana. Ne consegue che l’onda T registrata da un elettrodo epicardico è positiva e di ampiezza aumentata. In conclusione, nel caso di ischemia subepicardica si registra un’onda T negativa e in caso di ischemia subendocardica un’onda T positiva, alta e appuntita (Figg. 7.3 e 7.4).

1. Ischemia. Caratteristiche elettrofisiologiche: • la polarizzazione diastolica e il livello del potenziale a riposo sono normali (per le caratteristiche normali, si veda il capitolo 6); • anche la fase iniziale del potenziale d’azione non è alterata; infatti sono normali la fase 0 di ascensione rapida e le fasi 1 e 2 di caduta iniziale e di esordio della ripolarizzazione; • l’alterazione fondamentale è il prolungamento della fase 3 della ripolarizzazione. Conseguenze elettrocardiografiche: • l’assenza di alterazioni delle fasi 0, 1 e 2 ha come conseguenza l’assenza di modificazioni del QRS e del tratto S-T;

Normale

Ischemia subepicardica

Ischemia subendocardica

Endocardio PA

D

D R

D

R I

PA I

R Epicardio

ECG

A.

B.

PA = Potenziale d’azione D = Direzione del vettore di depolarizzazione

C.

R I

= Direzione del vettore di ripolarizzazione = Vettore patologico di ischemia

Figura 7.2 - Vettore di ripolarizzazione: orientamento normale e orientamento in caso di alterazioni.

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

I

II

III

aVR

aVL

aVF

V1

V2

V3

V4

V5

V6

Figura 7.3 - Donna di 70 anni con angina da sforzo e spontanea; marcata ischemia subepicardica anteriore estesa.

2. Lesione. Caratteristiche elettrofisiologiche: • la polarizzazione diastolica è incompleta con un potenziale a riposo attorno a –70 mV invece che a –90 mV; ne deriva un flusso di corrente diastolica dal tessuto anossico al tessuto sano; • anche la depolarizzazione è incompleta, con una riduzione dell’ampiezza del potenziale d’azione e rallentamento della velocità di ascesa (fase 0);

• la ripolarizzazione è di durata ridotta con accorciamento delle fasi 2 e 3 del potenziale d’azione; ne deriva un flusso di corrente sistolica, dal tessuto sano al tessuto anossico. Conseguenze elettrocardiografiche: • malgrado dal punto di vista elettrofisiologico sia presente una doppia corrente di lesione, diastolica e sistolica, all’elettrocardiogramma è visibile solo

I

II

III

aVR

aVL

aVF

V1

V2

V3

V4

V5

V6

Figura 7.4 - Uomo di 50 anni con angina da sforzo da oltre un anno; ischemia subendocardica anteriore.

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7 - CARDIOPATIA ISCHEMICA

•

• •

•

•

quella sistolica. Questo paradosso si spiega col fatto che la corrente di lesione diastolica sposta la linea isoelettrica, ma questo spostamento non è rilevabile per la mancanza di un punto di riferimento, essendo la linea isoelettrica stessa il punto di riferimento. Durante la sistole la corrente di lesione diviene evidente per l’influenza di due fattori: lo spostamento dovuto alla corrente diastolica, che a questo punto diviene svelato, e lo spostamento dovuto alla corrente sistolica vera e propria; i due fenomeni si sommano, essendo di senso opposto (Fig. 7.5). In termini vettoriali è come se comparisse un vettore di lesione che si dirige dal tessuto sano verso il tessuto anossico. In caso di lesione degli strati sottoepicardici, si genererà quindi un vettore di lesione diretto dall’endocardio all’epicardio e quindi all’ECG comparirà un sopraslivellamento del tratto S-T nel caso in cui l’elettrodo esplorante sia posto sulla superficie epicardica. In caso di lesione degli strati sottoendocardici, si genererà un vettore diretto dall’epicardio all’endocardio e quindi all’ECG comparirà un sottoslivellamento del tratto S-T nel caso in cui l’elettrodo sia posto sulla superficie epicardica (Figg. 7.6 e 7.7). Il complesso QRS, teoricamente, dovrebbe essere modificato per le alterazioni della fase iniziale del potenziale d’azione; in pratica, tuttavia, tali modificazioni sono troppo modeste per essere rilevate all’ECG convenzionale. Solo in circostanze particolari, quando è presente un’anossia molto marcata, come nel caso di infarto in fase iniziale o angina di Prinzmetal (si veda in seguito), si possono avere alterazioni dell’ampiezza e della durata del QRS.

Diastole

Sistole

0

Tessuto anossico Tessuto sano 90

Epicardio Tessuto anossico Tessuto sano Endocardio

Slivellamento visibile Sottoslivellamento diastolico

Sopraslivellamento sistolico

Figura 7.5 - Elettrogenesi della lesione subepicardica in rapporto alle alterazioni del potenziale cellulare a riposo e d’azione. (Si veda il testo.)

I

II

III

aVR

aVL

aVF

V1

V2

V3

V4

V5

V6

Figura 7.6 - Donna di 65 anni con angina da sforzo e spontanea da alcune settimane; lesione subendocardica anteriore.

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

D1

D2

D3

aVR

aVL

aVF

A.

B.

Figura 7.7 - Uomo di 57 anni sofferente di episodi di angina spontanea. A. Il tracciato registrato durante angina mostra una lesione subepicardica in sede inferiore (D2-D3-aVF) con aspetto speculare di lesione subendocardica in sede laterale alta (D1-aVL). In D1 è presente un’extrasistole. B. Il tracciato registrato subito dopo la regressione del dolore è normale.

3. Necrosi. Caratteristiche elettrofisiologiche. Nel caso di morte cellulare il tessuto miocardico perde la capacità di depolarizzazione e ripolarizzazione: esso diviene “elettricamente muto”. Conseguenze elettrocardiografiche. Il segno elettrocardiografico della necrosi è un’onda Q patologica nelle derivazioni prospicienti la necrosi. Una delle possibili spiegazioni di questo segno elettrocardiografico è la seguente. Il complesso QRS è generato da una serie di vettori che si producono in rapida successione per la depolarizzazione delle pareti ventricolari; questi vettori hanno direzione dall’endocardio all’epicardio; quindi i vettori di depolarizzazione della parete anteriore sono diretti verso l’avanti, quelli della parete inferiore verso il basso, quelli della parete posteriore posteriormente e così via. Quando si genera la necrosi di una certa zona di miocardio, a causa del venir meno dei vettori di quella zona, si genera uno squilibrio dovuto al prevalere dei vettori diretti in senso opposto. Il risultato finale è pertanto la comparsa di un vettore che “fugge” dalla zona di necrosi. Nel caso in cui l’elettrodo esplorante si trovi di fronte alla zona di necrosi, si avrà pertanto un’onda negativa che interessa la parte iniziale del complesso rapido ventricolare, cioè un’onda Q (Fig. 7.8). L’onda Q di necrosi ha alcune caratteristiche particolari che permettono di distinguerla dalla Q fisiologica presente in alcune derivazioni dell’elettrocardiogramma normale. Essa deve essere di durata superiore a 0,04 sec, spesso presenta delle uncinature, specie nella sua branca discendente iniziale, inoltre deve avere una determinata profondità il cui valore varia in rapporto alle derivazioni (si veda ECG nell’infarto). L’onda Q è il segno caratteristico della necrosi miocardica transmurale; vi possono essere, tuttavia, infarti che non interessano la parete miocardica per tutto il suo spessore e che vengono definiti intramurali.

Centrale N

n

Opposto

Marginale

Figura 7.8 - È rappresentata schematicamente una necrosi della parete libera del ventricolo sinistro (n). Il vettore N è il vettore patologico di necrosi che “fugge” dalla zona di necrosi (si veda il testo). Un elettrodo posto alla superficie epicardica prospiciente la necrosi registra un complesso QS; un elettrodo posto alla superficie epicardica in una zona di confine della necrosi registra un complesso QR; un elettrodo posto alla superficie epicardica in una zona opposta a quella della necrosi registra un complesso caratterizzato da un’alta onda R (aspetto speculare del complesso QS).

L’infarto interessante solo gli strati subepicardici è eccezionale; il suo aspetto elettrocardiografico sembra essere lo stesso della necrosi transmurale. L’infarto subendocardico è molto più comune; quando è interessata dalla necrosi più della metà dello spessore della parete, l’aspetto elettrocardiografico è simile a quello dell’infarto transmurale. Più spesso non si rilevano segni elettrici di necrosi, ma solamente alterazioni della ripolarizzazione. Si distinguono due tipi: • il primo è caratterizzato da marcato e persistente sottoslivellamento del tratto S-T, di solito anteriore e solo raramente inferiore; sembra che questo quadro elettrocardiografico corrisponda ad infarti subendocardici diffusi in soggetti con alterazioni coronariche gravi;

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7 - CARDIOPATIA ISCHEMICA

• il secondo è caratterizzato da un’ischemia subepicardica con inversione profonda e duratura delle onde T, in un territorio ben circoscritto; quest’aspetto, simile a quello dell’ischemia perinfartuale di una necrosi transmurale, corrisponderebbe ad una necrosi subendocardica limitata e ben circoscritta. C. Alterazioni meccaniche. 1. Effetti sulla contrazione ventricolare. In presenza di ischemia la funzione contrattile del miocardio risulta depressa; nella zona di miocardio ventricolare ischemico si manifesta un’asinergia segmentaria e una riduzione o abolizione del normale ispessimento sistolico. Indipendentemente dal fatto che l’ischemia sia transitoria o prolungata, se l’area ischemica è sufficientemente ampia si ha una depressione della funzione globale del ventricolo sinistro con riduzione della gettata sistolica, della portata cardiaca e della frazione di eiezione. Se l’ischemia interessa il 20-25% della massa ventricolare sinistra si ha evidenza clinica di scompenso. Se infine l’ischemia interessa i muscoli papillari o altri segmenti del miocardio, responsabili del normale funzionamento dell’apparato mitralico, si può instaurare un’insufficienza mitralica. Questi dati appaiono meglio spiegabili se si tiene conto che l’ischemia provoca apoptosi a carico delle cellule ischemiche. L’apoptosi è una forma di morte programmata nella quale le cellule si frammentano in piccoli corpiccioli, detti corpi apoptotici, ancora avvolti da una membrana cellulare. I corpi apoptotici sono particolarmente adatti, grazie a particolari modificazioni della membrana cellulare che li limita, ad essere fagocitati da altre cellule. Questo è utile per evitare gli effetti lesivi locali degli enzimi litici lisosomiali che vengono riversati nell’ambiente quando le cellule vanno incontro a necrosi. In passato si pensava che l’alterata funzione miocardica, che può causare scompenso cardiaco nella cardiopatia ischemica, fosse dovuta al sommarsi di minute lesioni necrotiche con successiva riparazione sclerotica (onde il termine ormai abbandonato, di “miocardiosclerosi”). Oggi si comprende, invece, che questo dipende dalla successione di apoptosi di alcune cellule miocardiche e successivo rimodellamento ventricolare. 2. Effetti sulla funzione diastolica. L’ischemia miocardica altera anche il rilasciamento ventricolare, come dimostra il rallentamento della riduzione della pressione (dP/dt negativo); altera, inoltre, l’assottigliamento della parete in diastole e prolunga il periodo di rilasciamento isovolumetrico. Queste alterazioni delle proprietà diastoliche ostacolano il normale riempimento del ventricolo e, assieme alla disfunzione contrattile, provocano un aumento della pressione diastolica che conduce ad una congestione venosa a monte. Per motivi non ancora ben chiariti, le alterazioni meccaniche conseguenti all’ischemia possono protrarsi anche a lungo, dopo la risoluzione dell’ischemia stessa. In alcuni casi sono sufficienti anche solo 15 min di ischemia, ovviamente senza danno necrotico conseguente, per dare luogo ad una depressione meccanica che può durare ore o giorni. Questo fenomeno è stato chiamato “miocardio contuso” (“stunned myocardium”).

ANGINA PECTORIS È una sindrome clinica derivante da un’ischemia miocardica transitoria, che non dà luogo a un danno miocardico permanente; il sintomo fondamentale è un dolore retrosternale oppressivo o costrittivo di breve durata.

Classificazione Per classificare l’angina si può fare riferimento a criteri fisiopatologici, a criteri descrittivi e infine a criteri clinico-prognostici. Nella tabella 7.2 viene riportato uno schema di classificazione; un’analisi dettagliata viene descritta di seguito nel testo. Criteri fisiopatologici L’ischemia miocardica può essere ricondotta a due meccanismi principali. 1. Una riduzione primitiva del flusso ematico miocardico, legato a variazioni dinamiche dell’area vascolare coronarica. È questa la cosiddetta angina primaria, il cui esempio più tipico, quasi paradigmatico, è rappresentato dall’angina variante di Prinzmetal, in cui uno spasmo di un grosso ramo epicardico determina un’ischemia transitoria. Condizioni meno drammatiche, ma certamente più frequenti sono rappresentate da: • variazioni del tono coronarico a livello di placche aterosclerotiche critiche ed eccentriche; • spasmo microvascolare del territorio dei vasi di resistenza; • microembolizzazione del letto distale con secondaria lisi; • variazioni del calibro vascolare epicardico legate a trombosi transitorie, sovrapposte a placche aterosclerotiche ulcerate. 2. Un aumento del fabbisogno metabolico miocardico, che eccede la possibilità di aumento del flusso coronarico, limitato dalla presenza di stenosi coronariche emodinamicamente significative. È questa la cosiddetta angina secondaria (Fig. 7.9). Possono essere incluse nell’angina secondaria anche le forme ischemiche legate ad alterazioni della capacità di vasodilatazione dei piccoli vasi intramiocardici che, pur in assenza di stenosi aterosclerotiche dei vasi epiTabella 7.2 - Classificazione dell’angina. • Criteri fisiopatologici

Angina primaria Angina secondaria

• Criteri descrittivi

Angina spontanea Angina mista Angina da sforzo

• Criteri clinico-prognostici

Angina stabile Angina instabile

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

15 B A

B

4 VARIABILE Riserva coronarica 3 residua

B C

10 METS

A

METS

10

15

4 FISSA Riserva coronarica 3 residua

A

A

CC

5

2

5

1

1

1

2

1 D

0

6

12 Ore

18

24

0

6

12

18

24

Ore

Figura 7.9 - La figura a sinistra illustra schematicamente un’angina secondaria pura. A causa di stenosi coronariche fisse, il flusso coronarico non può aumentare di oltre 3 volte rispetto al basale. Il soggetto non ha sintomi di angina in presenza di sforzi inferiori a 10 METS (1 MET corrisponde al consumo di ossigeno in condizione di riposo) (A). L’angina compare invariabilmente ogni volta che la richiesta metabolica supera i 10 METS (B). Nella figura a destra è invece illustrato un caso di angina mista (primaria e secondaria). In questo caso, come nel precedente, il flusso coronarico non può aumentare oltre 3 volte rispetto al normale, per cui il paziente ha l’angina ogni volta che le richieste metaboliche superano i 10 METS. Ma in questo caso la soglia di ischemia non è fissa, perché la riserva coronarica è variabile durante le ore del giorno a causa di ostruzioni dinamiche delle coronarie. Per esempio, in corrispondenza dei punti C, il paziente ha angina anche per sforzi inferiori a 10 METS, a causa di una sensibile riduzione della riserva coronarica per fattori funzionali. Infine, in corrispondenza del punto D, il paziente ha un grado di angina, pur in assenza di incremento delle richieste metaboliche; in questo caso la riserva coronarica è talmente ridotta (per es. per uno sforzo) che anche il flusso coronarico a riposo è insufficiente. (Da Maseri, Role of coronary artery spasm, JACC, vol. 9, n. 2, 1987).

cardici, riducono la riserva coronarica, che diventa così insufficiente a soddisfare un aumento delle richieste metaboliche miocardiche. È questo il meccanismo fisiopatologico ipotizzato nella cosiddetta sindrome X, che include pazienti che presentano evidenza clinica e strumentale tipica per ischemia, coronarie angiograficamente normali e assenza di fenomeni vasospastici del tipo di quelli descritti per l’angina primaria. Criteri descrittivi In clinica i meccanismi fisiopatologici alla base dell’angina primaria e dell’angina secondaria spesso sono presenti nello stesso paziente e questo dà luogo a uno spettro di quadri clinici estremamente variabile. Ad un estremo dello spettro vi è il paziente con angina spontanea (angina primaria pura), che presenta sempre episodi anginosi a riposo o comunque ad insorgenza imprevedibile, senza che sia possibile individuare una causa scatenante. All’estremo opposto vi è il paziente con angina da sforzo a soglia fissa (angina secondaria pura). In esso la sintomatologia è evocata, in modo riproducibile e prevedibile, sempre dallo stesso livello di attività fisica. Ma il quadro di più comune riscontro in clinica è rappresentato dal paziente con angina mista (angina primaria e secondaria associate). In questo caso sono presenti episodi a riposo ed episodi da sforzo; questi ultimi quasi sempre presentano una soglia di ischemia variabile. Il paziente, cioè, “nei giorni buoni” è in grado di fare sforzi di discreta entità senza che si manifesti ischemia; “nei giorni cattivi” è nettamente limitato e l’angina compare per la salita di due rampe di scale. In

pratica la presenza di stenosi coronariche emodinamicamente significative causa ischemia quando il consumo di O2 del miocardio raggiunge il livello soglia (componente secondaria), ma i molteplici e variabili meccanismi che alterano il flusso coronarico (componente primaria) modificano costantemente la soglia di ischemia. Nella pratica clinica, spesso si utilizzano definizioni come: “angina da freddo”, “angina postprandiale”, “angina da stress”, “angina da decubito”. In questi casi il termine serve solo ad individuare la causa scatenante l’episodio ischemico, alla base del quale sono comunque sempre presenti, anche se in misura diversa, i meccanismi fisiopatologici prima enunciati. Criteri clinico-prognostici In base a questi criteri, l’angina viene distinta in due forme nettamente diverse tra loro per la gravità del quadro clinico, ma soprattutto per la diversa evolutività. L’angina stabile è la forma cronica dell’angina. Essa può essere spontanea o mista, ma comunque è caratterizzata dalla sostanziale stabilità del quadro clinico con scarsa evolutività. L’angina instabile, raggruppa alcuni tipi particolari di angina, che mostrano una spiccata tendenza a evolvere verso l’infarto miocardico e/o la morte improvvisa. Sotto la dizione di angina instabile sono comprese: • angina di recente insorgenza (entro 4 settimane); • angina in crescendo: in questo caso una forma stabile mostra una riduzione progressiva della soglia d’ischemia; l’angina compare per sforzi sempre minori;

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7 - CARDIOPATIA ISCHEMICA

• angina a riposo: in questo caso l’angina si presenta a riposo, ma non con episodi isolati, bensì subentranti, di durata protratta e con scarsa sensibilità alla trinitrina; • angina precoce postinfartuale: in questo caso nella fase subacuta di un infarto si ripresentano dolori a riposo o per minimi sforzi. Nel caso dell’angina instabile il quadro coronarico (anatomico e angiografico) e i meccanismi fisiopatologici sono in parte diversi da quelli dell’angina stabile; in essa, infatti, l’alterazione dell’endotelio, l’aggregazione piastrinica e la trombosi giocano un ruolo preminente (Cap. 8). Dall’angina stabile alle sindromi coronariche acute Negli anni recenti l’analisi congiunta dei reperti anatomopatologici, dei quadri coronarografici (e ora anche coronaroscopici) e la più approfondita conoscenza dei meccanismi fisiopatologici ha consentito di elaborare una teoria unificante che spieghi i molteplici quadri della cardiopatia ischemica e soprattutto il passaggio da un quadro di stabilità clinica (angina cronica) ai vari quadri delle sindromi coronariche acute (angina instabile, infarto intramurale, infarto transmurale). • L’alterazione anatomopatologica fondamentale rimane la placca aterosclerotica che provoca la stenosi coronarica. • Nel caso di angina stabile, l’endotelio che ricopre la placca è integro e la superficie liscia. I meccanismi dell’angina sono quelli precedentemente enunciati. • Nel caso di angina in crescendo (la forma meno grave di angina instabile), la superficie endoteliale appare ulcerata e si rilevano emorragie subintimali, ma abitualmente non vi è trombosi. Il meccanismo per cui l’ulcerazione della placca provoca l’instabilità può essere la liberazione di sostanze vasocostrittrici, come il trombossano A2, da parte delle piastrine che si aggregano nella sede dell’ulcerazione. • Gli aggregati piastrinici possono dare luogo a microembolizzazioni coronariche. Secondo un’ipotesi, questo fenomeno può dar luogo a due distinti quadri clinici: a) la morte improvvisa dovuta ad aritmie fatali innescate dall’ischemia causata dall’embolizzazione; b) lo sviluppo di cardiomiopatia ischemica, conseguenza di ripetuti danni miocardici senza evidenza clinica o elettrocardiografica di infarto. • Nella maggior parte dei casi, tuttavia, i sintomi di instabilità regrediscono; il corrispettivo anatomico di questa stabilizzazione del quadro clinico è la riparazione dell’endotelio a livello della placca, la quale però mostra spesso un incremento delle proprie dimensioni. Ne consegue un’angina stabile con una soglia ischemica più bassa che in precedenza. In sintesi, si può schematizzare il seguente ciclo istopatologico a livello della placca aterosclerotica: ulcerazione, aggregazione piastrinica, possibili microembolizzazioni periferiche di aggregati piastrinici, riparazione dell’ulcerazione con progressione della placca. I

quadri clinici corrispondenti sono: angina in crescendo, eventuale morte improvvisa o sviluppo di cardiomiopatia, oppure ritorno a un quadro di angina stabile con soglia ischemica più bassa. A questo ciclo se ne può affiancare un altro a diversa evoluzione. Dopo l’ulcerazione dell’endotelio, all’iniziale aggregazione piastrinica può seguire la formazione di un trombo. Ma la trombosi è un fenomeno altamente dinamico: il trombo può progredire più o meno rapidamente, oppure può andare incontro a lisi spontanea ed eventualmente essere incorporato nella placca che si ricompone nella sua forma stabile. Da queste diverse possibilità evolutive derivano diversi quadri clinici. • Quando il trombo non è occlusivo, si può presentare la forma più grave di angina instabile: l’angina a riposo. Successive lisi e ricostituzioni del trombo giustificano l’andamento dei sintomi. • Quando il trombo progredisce rapidamente, senza tuttavia portare alla completa occlusione della coronaria, si può instaurare il quadro dell’infarto miocardico intramurale (infarto “non-Q”). • Se il trombo progredisce sino all’occlusione completa, si manifesta un infarto transmurale. Se la progressione del trombo è rapida, si può avere un infarto non preceduto da angina, come prima e imprevedibile manifestazione della cardiopatia ischemica. • Ultima possibilità evolutiva è l’organizzazione del trombo, con riparazione dell’ulcerazione e progressione della placca, che tuttavia si ricompone nella sua forma stabile; in questo caso si ritorna a un quadro di angina cronica, spesso a soglia più bassa. Questo schema a doppio ciclo, pur soffrendo di eccessiva semplificazione, consente di interpretare in modo unitario le diverse sindromi coronariche, spiegando i passaggi che legano le une alle altre (Fig. 7.10). Inoltre ha il grande pregio di centrare l’attenzione sull’endotelio, sull’aggregazione piastrinica e sulla trombosi. Di conseguenza sarebbero necessari interventi terapeutici che agissero selettivamente su quattro specifici bersagli: prevenire l’ulcerazione dell’endotelio, inibire l’aggregazione piastrinica, indurre la trombolisi e stimolare la riparazione dell’endotelio. Su due di questi obiettivi i risultati terapeutici sono già consolidati: gli antiaggreganti hanno dimezzato il numero di infarti e la mortalità dell’angina instabile; i farmaci trombolitici sono l’arma principale della terapia dell’infarto acuto.

Clinica A. Sintomi. La diagnosi di angina si basa soprattutto sulle caratteristiche del dolore toracico. Il sintomo tipico è un dolore oppressivo o costrittivo retrosternale: il paziente lo indica quasi sempre ponendo la mano aperta sulla regione sternale. A volte il dolore è irradiato al collo, alle spalle, alla superficie ulnare dell’arto superiore sinistro (ma anche del destro). La durata è variabile da 1-2 a 20 min. In molti casi (non sempre) è individuabile un fattore scatenante.

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

Ateroma stabile

Ateroma stabile Angina stabile

Riparazione dell’ulcera

Ulcerazione

Trombosi parziale

Organizzazione del trombo

Progressione della stenosi

Angina accelerata

Angina instabile

Pressione della stenosi

Aggregazione piastrinica Morte improvvisa Cardiomiopatia ischemica

Trombosi occlusiva Infarto miocardico

Figura 7.10 - Possibili quadri istopatologici che si sviluppano a partire dall’ateroma stabile e sindromi cliniche corrispondenti.

Questo è il quadro tipico, che difficilmente sfugge ad una diagnosi sulla base della sola anamnesi; tuttavia in molti casi la qualità del dolore è di natura più vaga, le sue proiezioni sono atipiche, manca assolutamente un fattore scatenante; è pertanto importante raccogliere un’anamnesi prossima accurata, seguendo uno schema che tenga presente le seguenti variabili. 1. Qualità del dolore: oppressione o pesantezza, bruciore, tensione, senso di affanno, sensazione di dolore profondo e non superficiale, inizio e cessazione graduali. Il dolore non è influenzato dagli atti respiratori, dalla posizione del corpo né dalla pressione della parete toracica. 2. Localizzazione: abitualmente il dolore è retrosternale mediano. Esso ha molteplici irradiazioni (si veda in seguito). Raramente si presenta solo nelle sedi di irradiazione senza essere presente in sede retrosternale. 3. Durata: da 1-2 a 20 min. Naturalmente durate diverse hanno significato diverso: quanto più prolungato è il dolore, tanto più grave è la situazione. 4. Fattori precipitanti: esercizio fisico, temperatura rigida, periodo postprandiale, rapporto sessuale, emozione (questi fattori non sono presenti in caso di angina spontanea). 5. Risposta alla trinitrina: regressione graduale del dolore dopo 1-5 min dall’assunzione sublinguale. 6. Irradiazioni: superficie ulnare dell’arto superiore sinistro (raramente del destro), spalle, mandibola, epigastrio, regione interscapolo-vertebrale. Nella valutazione dell’anginoso è importante tenere presente il grado di limitazione funzionale indotto dalla malattia, poiché questo è un indice, per quanto grossolano, della gravità del danno anatomico. A tale riguardo la Società Canadese di Cardiologia raccomanda la seguente classificazione. • Classe I: l’angina è provocata solo da sforzi fisici molto intensi ed inusuali per il soggetto; tutte le atti-

vità ordinarie possono essere svolte senza problemi. • Classe II: è presente una modesta limitazione dell’attività fisica; il soggetto ha angina se deve fare, per esempio, due rampe di scale, particolarmente in condizioni sfavorevoli (dopo un pasto o in una giornata fredda). • Classe III: il paziente è decisamente limitato nella sua attività fisica ed è sintomatico per sforzi lievi. • Classe IV: qualunque tipo di sforzo provoca angina, che può essere presente anche a riposo. A conclusione di questo paragrafo dedicato ai sintomi, va ricordato che il termine “angina” non è equivalente a “episodio ischemico transitorio”. Angina è il sintomo doloroso, ma l’ischemia transitoria si può manifestare anche con: • sintomi di insufficienza ventricolare sinistra; come è già stato detto in precedenza, l’ischemia altera la funzione diastolica e sistolica del ventricolo con aumento della pressione telediastolica; questo determina un incremento della pressione nei capillari polmonari, con conseguente dispnea; • in alcuni casi si può presentare una sintomatologia caratterizzata solo da astenia; essa è legata a una riduzione transitoria della funzione sistolica con diminuzione della portata e ipoperfusione muscolare; • l’ischemia miocardica provoca anche instabilità elettrica con conseguente possibilità di aritmie anche gravi; il paziente può avvertire cardiopalmo, soffrire di sincope o lipotimia, e in alcuni casi anche andare incontro a morte improvvisa; • in un certo numero di casi, molto più frequenti di quanto si ritenesse in passato, l’episodio ischemico transitorio può essere totalmente asintomatico; in questi casi si parla di “ischemia silente”. B. Esame obiettivo. L’esame obiettivo contribuisce in minima parte alla diagnosi di angina pectoris per due motivi: a) solo raramente è possibile esaminare il paziente durante un attacco anginoso; b) sia durante la

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7 - CARDIOPATIA ISCHEMICA

crisi, sia soprattutto nei periodi intervallari, l’obiettività può essere negativa. Un esame obiettivo generale può fornire indicazioni indirette, mettendo in evidenza un maggior rischio di cardiopatia ischemica: esempi di rilievo possono essere i segni di ipertensione, di obesità o di xantomi. L’esame obiettivo cardiaco potrà rilevare la presenza di patologie che possono essere causa di dolore toracico ed ischemia miocardica, pur in assenza di coronaropatie, quali la valvulopatia aortica o la cardiomiopatia ipertrofica. Si potrà inoltre escludere il prolasso mitralico, causa frequente di dolore toracico atipico, soprattutto in giovani donne. Sia il terzo che il quarto tono possono essere udibili in un soggetto anginoso, sia in fase cronica sia, particolarmente, durante l’episodio acuto. Sono legati alla ridotta funzione sistodiastolica indotta dall’ischemia. In alcuni casi si può rilevare la comparsa di un soffio da insufficienza mitralica, che regredisce con il passare della crisi, legato ad un malfunzionamento dei muscoli papillari, se l’ischemia interessa tale distretto. La comparsa di un impulso precordiale è indice di una transitoria discinesia indotta dall’ischemia. Infine, nel caso che l’ischemia interessi una cospicua porzione di miocardio, si possono manifestare segni di scompenso acuto del ventricolo sinistro; in alcuni casi la dispnea può essere l’unico segno dell’ischemia. Caratteristicamente questi segni, se non sono già presenti prima dell’episodio anginoso, regrediscono con la sua cessazione.

Esami strumentali Nella diagnostica strumentale dell’angina, si utilizzano varie metodiche, alcune semplici altre complesse, nella maggior parte dei casi non invasive. Solo quando non si riesce ad ottenere una ragionevole certezza diagnostica con gli esami più semplici si deve ricorrere agli esami più sofisticati. La strategia deve essere quella di procedere per passi successivi, ognuno dei quali deve essere giustificato dall’esito dell’indagine svolta al livello precedente. Le indagini strumentali sono principalmente le seguenti: • elettrocardiogrammi: a) a riposo; b) da sforzo; c) dinamico secondo Holter; • ecocardiogramma; • test radioisotopici: ventricolografia radioisotopica con tecnezio 99; scintigrafia miocardica con tallio 201 (entrambe le metodiche possono essere eseguite a riposo o associate allo sforzo); • coronarografia. A. ECG a riposo. In molti pazienti con angina pectoris, l’elettrocardiogramma a riposo può essere perfettamente normale (dal 25% al 50% dei casi). Eventuali modificazioni possono riguardare: 1. Il QRS: per la presenza di segni di un pregresso infarto o di un blocco di branca.

2. Il tratto ST: rispetto all’isoelettrica, le modificazioni si possono esprimere come: • sopraslivellamento: tradizionalmente questo aspetto è considerato espressione di ischemia subepicardica, anche se in realtà esso equivale a severa sofferenza ischemica transmurale del ventricolo sinistro. Tipico della fase acuta dell’infarto, si può osservare transitoriamente anche nell’angina cosiddetta di Prinzmetal, usualmente dovuta a spasmo occlusivo di un ramo epicardico; • sottoslivellamento: espressione di ischemia subendocardica; è la modificazione più tipica e frequente dell’angina pectoris. Per essere diagnostico, deve essere di entità superiore a 0,1 mV, con aspetto rettilineo o discendente. Più spesso è evidente solo in fase acuta; il tratto ST può comunque essere depresso anche cronicamente. 3. L’onda T: in un tracciato normale, questa deflessione è consensuale al QRS e quindi, generalmente, positiva. Significato ischemico possono avere onde T francamente negative o piatte; ancora una volta, queste modificazioni possono essere transitorie o croniche. Durante ischemia, può inoltre essere osservata: • una marcata positivizzazione ed appuntimento di onde T prima poco evidenti; • una positivizzazione di T prima negative (fenomeno della “pseudonormalizzazione”). Sulla base delle derivazioni interessate del tratto ST, si può ricavare un’indicazione della localizzazione dell’ischemia: • • • • •

D1-aVL, parete laterale alta; D2-D3-aVF, parete inferiore; V1-V2, setto interventricolare; V1-V4, parete antero-settale; V3-V6, parete antero-laterale. Va infine ricordato che:

• in presenza di ischemia subendocardica indotta da aumento del consumo di ossigeno, quale quella osservata tipicamente durante prove da sforzo, il maggior sottoslivellamento del tratto ST è quasi invariabilmente in V5, indipendentemente dalla sede anatomica dell’ischemia; • la specificità delle alterazioni elettrocardiografiche è sempre e comunque tanto maggiore quanto più esse sono correlabili alla sintomatologia; • alterazioni elettrolitiche (in particolare l’ipokaliemia) e alcuni farmaci (in particolare la digitale) possono indurre alterazioni del tratto ST non legate ad ischemia. B. ECG da sforzo. Come già accennato nelle premesse fisiopatologiche, lo scopo fondamentale del test da sforzo è quello di valutare la riserva coronarica, che è tanto più compromessa quanto maggiori sono la severità e l’estensione del danno aterosclerotico coronarico.

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La prova può essere eseguita essenzialmente in due modi: • con cicloergometro; il paziente pedala su una cyclette; • con tappeto rotante; il paziente cammina su di esso. In ambedue i casi, e secondo protocolli prefissati, lo sforzo compiuto dal soggetto può essere progressivamente incrementato (aumentando la resistenza della pedaliera nel primo caso e variando la velocità e l’inclinazione della pedana nel secondo), mantenendo un monitoraggio continuo dell’elettrocardiogramma e della pressione arteriosa. Il test verrà interrotto per esaurimento muscolare, per la comparsa di aritmie maggiori, di angina o per lo sviluppo di modificazioni ischemiche del tratto ST; un altro criterio di interruzione è rappresentato dalla comparsa di ipotensione, indice di severa disfunzione contrattile del ventricolo sinistro a sua volta secondaria a grave ischemia. Il monitoraggio continuo dell’elettrocardiogramma, della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa e la loro risposta a carichi di lavoro crescenti permettono di valutare i livelli di consumo miocardico di ossigeno che il paziente può tollerare senza sviluppare ischemia. Queste informazioni possono essere ottenute sia in assenza di terapia che per valutarne gli effetti. Se un test da sforzo è positivo, è importante considerare: • a quale carico di lavoro si manifestano le alterazioni ischemiche; ovviamente, alterazioni elettrocardiografiche che compaiono pochi minuti dopo l’inizio dell’esercizio o per bassi livelli di doppio prodotto hanno un significato più grave di quelle che si verificano per sforzi intensi; • il tempo necessario per il ritorno alle condizioni basali del tracciato; recuperi lenti (oltre i 5 min) indicano una sofferenza ischemica particolarmente grave del miocardio. Come ogni test, anche quello da sforzo è gravato da un certo numero di possibili: • falsi positivi; pazienti in cui il test è positivo, ma tutte le altre indagini non confermano la diagnosi di ischemia miocardica; è particolarmente frequente in soggetti con una bassa probabilità “pre-test” di presentare malattie aterosclerotiche (per es., donne giovani senza fattori di rischio); • falsi negativi; pazienti in cui il test è negativo, ma le altre indagini evidenziano ischemia; questi casi sono più frequenti nei soggetti in cui l’ischemia coinvolge la parete postero-inferiore del cuore, spesso difficile da esplorare elettrocardiograficamente. C. ECG dinamico secondo Holter. È definita in questo modo la registrazione ambulatoriale continua dell’elettrocardiogramma per lunghi periodi (24-48 h). L’apparecchiatura necessaria consta di un piccolo registratore portatile collegato a elettrodi posti sul torace del soggetto in esame. Sono generalmente registrate su

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cassetta, in continuo, due derivazioni elettrocardiografiche; il paziente tiene inoltre un diario della sintomatologia e delle sue attività giornaliere. Al termine dello studio, l’elettrocardiogramma viene analizzato mediante un “replay” ad alta velocità che consente di visualizzare in pochi minuti i dati registrati in 24 h. I vari sistemi disponibili consentono sia una valutazione visuale mediante un oscilloscopio a memoria sia l’analisi automatica basata sull’impiego di tecniche computerizzate. La metodica consente una valutazione sia delle modificazioni (sintomatiche e non) del tratto ST sia di eventuali aritmie. Il maggior vantaggio della tecnica è di permettere la valutazione del soggetto durante le sue normali attività quotidiane e di consentire la quantizzazione degli episodi ischemici e delle eventuali aritmie. Da un punto di vista diagnostico, essa è particolarmente indicata in pazienti con angina prevalentemente a riposo e in quelli in cui si sospetta la presenza di numerosi episodi asintomatici, per verificare l’efficacia del trattamento. D. Metodiche di medicina nucleare. Un contributo importante alla diagnosi di angina può essere dato dai test che utilizzano radioisotopi; essi non debbono essere considerati test routinari e quindi trovano indicazione solo nel caso di persistente dubbio diagnostico dopo l’espletamento degli esami più semplici. Vengono descritte le due metodiche più utilizzate. 1. Ventricolografia isotopica con 99Tc. Serve a “visualizzare” le cavità ventricolari e a dare informazioni sulla cinetica parietale. La tecnica consiste nella marcatura dei globuli rossi con 99Tc; con una gammacamera posta sul precordio e con una sincronizzazione elettrocardiografica è possibile misurare le variazioni di radioattività legate alle varie fasi del ciclo cardiaco; in questo modo si possono valutare i volumi sistolico e diastolico, la gettata sistolica, la funzione di eiezione (essa è il rapporto tra la gettata sistolica e il volume telediastolico) e, con un’opportuna elaborazione elettronica, è possibile valutare la cinesi delle pareti del ventricolo sinistro e destro. In pratica essa dà le stesse informazioni di una ventricolografia con mezzo di contrasto, ma non richiede il cateterismo del cuore ed espone ad una dose inferiore di radiazioni. Il test può essere eseguito a riposo o sotto sforzo. In presenza di un’ischemia transitoria spontanea o indotta dallo sforzo, si evidenziano temporanee alterazioni della cinesi parietale, conseguenti all’ischemia. Inoltre, nel paziente con cardiopatia ischemica, la frazione di eiezione, che sotto sforzo abitualmente aumenta, nel normale rimane fissa o addirittura si riduce. 2. Scintigrafia miocardica con 201Tl. Serve a valutare la perfusione miocardica. Il 201Tl è un analogo radioattivo del potassio. Iniettato in vena, questo tracciante viene rapidamente captato dalle cellule miocardiche. La sua estrazione dal sangue e la sua captazione da parte delle cellule miocardiche è funzione della perfusione coronarica e dell’integrità delle cellule.

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Quindi, in presenza di una riduzione del flusso e di un’ischemia cellulare si evidenzierà una zona “fredda” ipocaptante rispetto alle circostanti zone con flusso normale e senza ischemia. Per sensibilizzare la metodica, essa viene associata allo sforzo o ad altre forme di stress. La sua sensibilità e specificità sembrerebbero essere superiori a quelle dell’ECG da sforzo. Inoltre essa trova specifico impiego proprio nei casi in cui l’ECG da sforzo non è correttamente interpretabile come nel caso di blocco di branca sinistra, WPW, ipertrofia ventricolare sinistra, anomalie della ripolarizzazione da squilibrio elettrolitico o da farmaci come la digitale e molti antiaritmici (tutte queste situazioni alterano autonomamente la ripolarizzazione indipendentemente dalla presenza o meno di ischemia). E. Radiografia del torace. È generalmente del tutto normale in un soggetto affetto da angina pectoris senza storia di infarto pregresso. Può eventualmente evidenziare una dilatazione aortica se egli è iperteso, o se esiste una valvulopatia aortica associata, oppure una cardiomegalia con eventuali segni di impegno polmonare qualora esistano dei precedenti infartuali importanti. In alcuni casi si può utilizzare la scopia del torace con intensificatore di brillanza per la ricerca di calcificazioni coronariche: la loro eventuale presenza indica che esiste una coronaropatia e quindi rende più probabile la natura anginosa di eventuali dolori toracici. F. Ecocardiogramma. È una metodica di ultrasuoni che consente una valutazione accurata (ed assolutamente innocua per il paziente) di morfologia, dimensioni e contrattilità delle camere cardiache. In condizioni basali, può evidenziare alterazioni regionali della cinesi ventricolare legate a pregresso infarto, con zone di ipo- o acinesia e, talora, di discinesia (espansione paradossa sistolica della parete ventricolare). Alterazioni transitorie della cinesi ventricolare regionale possono anche essere documentate durante un episodio ischemico che si verifica durante l’esecuzione del test sia spontaneamente che a seguito di manovre provocative (esercizio isometrico, somministrazione di farmaci vasoattivi). Questo esame può rivelarsi molto utile qualora si sospetti la presenza di alterazioni reversibili della cinesi ventricolare che regrediscono dopo somministrazione di coronarodilatatori per via sublinguale o endovenosa. G. Cateterismo cardiaco e coronarografia. È una metodica diagnostica che prevede il cateterismo retrogrado dei grossi vasi e delle cavità cardiache mediante cateteri preformati, introdotti previa preparazione chirurgica dell’arteria brachiale e della vena basilica o la puntura percutanea dell’arteria e della vena femorale. Ovviamente il cateterismo delle cavità cardiache di destra e dei vasi polmonari comporterà un accesso venoso, mentre quello dell’aorta e della sezione sinistra richiederà l’approccio arterioso. Lo studio viene eseguito in anestesia locale utilizzando un’apparecchiatura radiologica che, permettendo la visualizzazione dei cateteri radiopachi, ne consente il posizionamento nelle varie cavità cardiache.

La metodica permette di: • misurare le pressioni delle sezioni destra e sinistra del cuore; • visualizzare con mezzo di contrasto radiopaco sia i grossi vasi che le cavità cardiache, in particolare, nel caso di pazienti con coronaropatia, il ventricolo sinistro, e valutarne la funzione contrattile; • iniettare selettivamente mezzo di contrasto nell’albero coronarico e visualizzarne dettagliatamente l’anatomia, evidenziando le eventuali lesioni aterosclerotiche (coronarografia). Per quanto in mani esperte il cateterismo sinistro con coronarografia presenti un bassissimo rischio di complicazioni maggiori e una mortalità inferiore all’1%, esso prevede notevoli competenze oltre che un grosso supporto tecnologico e va quindi eseguito in ambiente altamente specializzato. L’esame coronarografico fornisce un’informazione quasi esclusivamente anatomica e fondamentalmente statica dell’albero coronarico. Va ancora ricordato che esistono da un lato pazienti con coronarie angiograficamente normali ma evidenza clinico-strumentale di ischemia legata a fattori dinamici; dall’altro soggetti con aterosclerosi diffusa ma circoli collaterali ben sviluppati e modesta evidenza clinica di ischemia. La gravità della cardiopatia organica si correla quindi solo parzialmente con la severità clinica della malattia. Inoltre, l’assenza di alterazioni anatomiche documentabili all’angiografia non esclude necessariamente la diagnosi di cardiopatia ischemica. A questo proposito, è opportuno ricordare che in pazienti con coronarie normali nei quali il sospetto clinico di cardiopatia ischemica venga fortemente sostenuto sulla base di sintomi tipici, va considerata la possibilità che uno spasmo coronarico sia responsabile dei dolori anginosi. La condizione caratterizzata da dolori toracici, anomalie elettrocardiografiche sotto sforzo, ma con coronarografia normale è stata definita sindrome X cardiaca. Varie spiegazioni sono state date per la sua patogenesi, la quale da alcuni è addirittura associata ad un’anormale percezione sensitiva del dolore cardiaco. Tuttavia, studi compiuti con tecniche sofisticate hanno suggerito che in questi casi sia in atto un’ischemia secondaria a diminuita o assente vasodilatazione della microvascolatura coronaria, che conduce a relativa ipoperfusione del subendocardio. H. Iter diagnostico. A conclusione di questo paragrafo, è importante dare alcune indicazioni sull’approccio diagnostico al paziente anginoso, tenendo presente che ogni esame ha un costo per la collettività e che, nel caso della coronarografia, vanno anche considerate la pur bassa mortalità e la morbilità legate alla metodica. Vanno quindi scelti per ogni caso i test necessari ed appropriati. Possiamo supporre alcune condizioni. 1. Soggetti con dolore toracico atipico, assenza di particolari fattori di rischio, obiettività ed elettrocardiogramma normali: la presenza di angina pectoris può essere ragionevolmente esclusa.

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2. Pazienti con storia tipica di angina: il primo accertamento da considerare nella sequenza diagnostica è il test da sforzo:

aiuta nella diagnosi differenziale, che può essere definitivamente confermata con indagini radiologiche ed endoscopiche.

• se francamente negativo ad alto carico, la necessità di procedere ad una scintigrafia da sforzo si baserà su un’attenta valutazione clinica; è comunque improbabile la presenza di coronaropatia ostruttiva di grado severo e quindi non si pone indicazione per una valutazione angiografica invasiva; • se dubbio, prima di procedere ad una coronarografia sarà dirimente una scintigrafia da sforzo; • se positivo per alti carichi di lavoro, può essere logico instaurare una terapia e rivalutare il paziente a distanza; la coronarografia verrà eventualmente considerata se la risposta al trattamento medico è insoddisfacente; • se il test da sforzo è positivo a basso carico, si dispone di un’indicazione assoluta alla coronarografia.

3. Di origine psicologica: psiconevrosi e somatizzazioni.

La coronarografia è inoltre indicata nei casi in cui tutte le metodiche non invasive non siano riuscite a dirimere con ragionevole certezza il dubbio diagnostico e, soprattutto, in pazienti ospedalizzati con cardiopatia ischemica documentata e sintomi mal controllabili dal trattamento medico. Come si vede, nell’inter diagnostico una corretta valutazione clinica ed il test da sforzo sono gli elementi fondamentali e il ricorso a metodiche più sofisticate e costose (quali la scintigrafia e la coronarografia) va riservato a casi selezionati. L’elettrocardiografia dinamica secondo Holter è particolarmente indicata nei pazienti con episodi ischemici insorgenti prevalentemente a riposo, o test da sforzo positivo a basso carico, dove sarà importante valutare l’incidenza complessiva degli eventi ischemici.

Diagnosi differenziale Nella diagnosi differenziale dell’angina pectoris possono essere prese in considerazione svariate condizioni patologiche, tutte caratterizzate dalla presenza di dolore toracico. Le patologie più comuni possono essere classificate nel modo seguente. A. Disturbi non cardiovascolari. 1. Di origine neuromuscolare: costocondrite, sindrome radicolare cervico-dorsale, sindromi infiammatorie dell’articolazione scapolo-omerale. In questi casi il dolore ha localizzazioni diverse e non è correlato allo sforzo, ha durata a volte protratta, viene tipicamente esacerbato dai movimenti e/o dalla compressione. 2. Di origine gastrointestinale: esofagite, ernia iatale, gastrite, ulcera peptica e, meno frequentemente, colecistopatia. Nel caso di esofagite ed ernia iatale, la diagnosi differenziale può essere difficile perché la localizzazione è spesso retrosternale e, come in alcuni casi di angina, il dolore è “urente”: manca tuttavia l’associazione con lo sforzo, mentre è caratteristica l’esacerbazione postprandiale. La risposta alla terapia antiacida

B. Disturbi cardiovascolari. A questo gruppo appartengono alcune patologie cardiache e vascolari che oltre ad altri sintomi e segni presentano, anche se non costantemente, un dolore toracico. 1. Prolasso della mitrale. In alcuni casi il dolore può essere difficilmente differenziabile, altre volte è localizzato all’emitorace sinistro. I reperti ascoltatori e l’ecocardiogramma consentono il chiarimento diagnostico. 2. Cardiomiopatia ipertrofica. In questo caso il dolore può essere indistinguibile da quello dell’angina: l’esame obiettivo e l’ecocardiografia sono diagnostici. 3. Pericardite. Il sintomo dolore è in questo caso significativamente diverso: spesso la localizzazione non è retrosternale, si accentua con gli atti del respiro, classicamente si riduce con l’assunzione della posizione seduta; la diagnosi è confermata dal rilievo di sfregamenti pericardici (tuttavia spesso fugaci e quindi non sempre rilevabili). 4. Dissecazione aortica. Nel 90% dei casi è presente un fortissimo dolore retrosternale; esso esordisce improvvisamente e ha un’intensità massima sin dall’inizio, diversamente dal dolore ischemico che ha un andamento in crescendo; caratteristica è la proiezione del dolore al dorso e a volte anche posteriormente in basso (la sede del dolore segue la progressione della dissecazione aortica). 5. Embolia polmonare. Nel caso di embolia massiva si manifesta un improvviso dolore retrosternale, difficilmente distinguibile da quello dell’angina o dell’infarto miocardico: ad esso si associano dispnea intensa, cianosi, shock; se l’embolia non interessa un grosso tronco polmonare, il quadro può passare inosservato e il dolore toracico può comparire dopo alcune ore o giorni e in questo caso ha le caratteristiche del dolore pleuritico. C. Disturbi polmonari. 1. Pneumotorace. Il dolore è ad insorgenza acuta, localizzato all’emitorace interessato e proiettato alla spalla e all’arto superiore omolaterale; al dolore si associa dispnea. 2. Pleurite. Abitualmente la diagnosi differenziale è in questo caso semplice per la localizzazione del dolore, l’accentuazione con gli atti respiratori, le alterazioni dell’obiettività toracica.

Cenni di terapia La terapia si articola su varie componenti che sono: norme igieniche di vita, terapia farmacologica, terapia

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chirurgica. Abolizione del fumo, controllo di un’eventuale ipertensione arteriosa, riduzione dell’eccesso ponderale e correzione di un’eventuale dislipidemia prima con la dieta e, solo se questa non ottiene risultati o non è osservata, con i farmaci, sono interventi terapeutici indiretti ma da non dimenticare assolutamente. Nel caso di angina stabile da sforzo è stato recentemente consigliato anche l’esercizio fisico regolare ad un livello inferiore alla soglia d’angina; con l’allenamento si ottiene una riduzione della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa per livelli sottomassimali di sforzo: in questo modo il consumo di O2 miocardico si riduce e quindi la soglia d’angina durante sforzo si innalza. La terapia dell’attacco anginoso è l’assunzione di una perla di trinitroglicerina (o di altro nitroderivato ad azione pronta) per via sublinguale. La profilassi farmacologica delle crisi anginose deve trarre la propria impostazione dalla conoscenza dei meccanismi fisiopatologici dell’angina. Ciò che si tenta di ottenere con i farmaci è soprattutto una riduzione del MVO2 nel caso di angina secondaria, e un aumento del flusso coronarico nell’angina primaria. I farmaci abitualmente usati appartengono a tre gruppi: nitroderivati, calcio-antagonisti, -bloccanti. I nitroderivati agiscono per mezzo di una dilatazione prevalentemente a livello del distretto venoso; ciò riduce il ritorno venoso al cuore e quindi riduce il precarico che è uno dei fattori del MVO2. I nitroderivati provocano anche una dilatazione coronarica e questo meccanismo è utile nel caso di angina primaria. I calcio-antagonisti agiscono per mezzo di una dilatazione prevalente a livello del distretto arterioso, in questo modo essi riducono le resistenze periferiche (postcarico) e quindi riducono il MVO2; per quest’azione sono indicati nell’angina secondaria. Anch’essi come i nitroderivati, ed anzi in misura superiore ad essi, possiedono la capacità di dilatare le coronarie e quindi sono i farmaci di scelta nel caso di angina primaria su base vasospastica. Alcuni di essi come il verapamil hanno anche un effetto di depressione della contrattilità e quindi un ulteriore effetto di riduzione del MVO2. I -bloccanti agiscono esclusivamente riducendo il MVO2 attraverso la riduzione della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa e della contrattilità. Essi sono pertanto indicati soprattutto nell’angina secondaria. È importante tenere presente che il quadro clinico più comune è quello dell’angina mista, per cui i farmaci dei tre gruppi, avendo meccanismi diversi tra loro, possono essere utilmente associati, se la monoterapia è insufficiente. In caso di pazienti anginosi che presentino anche uno scompenso cardiaco o comunque una marcata riduzione della funzione ventricolare sinistra, i -bloccanti sono controindicati per il loro effetto negativo sulla contrattilità; viceversa, in questi casi possono risultare utili la digitale e i diuretici, non solo per la terapia dello scompenso, ma anche per quella dell’angina. Infatti, in presenza di un cuore dilatato è aumentata la tensione di parete e di conseguenza è aumentato il MVO2. Con l’utilizzo di digitale e diuretici si può ottenere una riduzio-

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ne della dimensione della cavità ventricolare e quindi un abbassamento del MVO2. Viceversa in cuori non dilatati la digitale è controindicata perché il suo effetto inotropo positivo aumenta il MVO2. Terapia chirurgica. Le procedure chirurgiche di rivascolarizzazione miocardica si basano sull’innesto di by-pass aortocoronarici con vena safena autologa e sull’impianto a livello coronarico delle arterie mammarie interne sinistra e destra, e recentemente anche dell’arteria gastroepiploica. Le tecniche di impianto arterioso garantiscono una durata maggiore rispetto alle tecniche di by-pass con vena safena. Attualmente è possibile operare con minimo rischio anche pazienti con grave compromissione della funzione ventricolare sinistra ed effettuare by-pass multipli senza aumentare il rischio operatorio, consentendo una rivascolarizzazione completa di tutti i distretti ischemici. L’indicazione è attualmente accettata per tutti i pazienti con angina invalidante, refrattaria alla terapia medica, purché il quadro coronarografico dimostri la fattibilità della rivascolarizzazione. Viceversa, nei pazienti asintomatici o paucisintomatici con la terapia medica, l’indicazione al by-pass è concordemente accettata nel caso di stenosi del tronco comune e nei pazienti con lesioni ostruttive a carico dei tre rami coronarici principali, specie se si associa una ridotta funzione ventricolare sinistra. Negli ultimi anni è andata affermandosi un’altra procedura di rivascolarizzazione miocardica: l’angioplastica coronarica. La procedura consiste nell’introdurre in coronaria appositi cateteri muniti, all’estremo distale, di un palloncino dilatabile. Posizionato il palloncino nella sede della stenosi, si procede alla dilatazione del tratto stenotico. Inizialmente la procedura era limitata alle stenosi prossimali interessanti un solo ramo coronarico; attualmente la sofisticazione tecnologica e la maggior esperienza acquisita consentono di dilatare anche stenosi multiple e periferiche. I limiti dell’angioplastica sono rappresentati dalla possibilità che la coronaria dilatata si occluda acutamente (ciò avviene in circa il 5% dei casi e per questo è necessario che la procedura venga eseguita con un’équipe chirurgica pronta ad intervenire immediatamente per effettuare un by-pass); inoltre, in una percentuale variabile tra il 25 e il 30% la coronaria dilatata va incontro a restenosi nei mesi successivi. La procedura è ripetibile a livello della restenosi. Pur con queste limitazioni, l’angioplastica presenta, nei casi correttamente selezionati, ovvi vantaggi rispetto al by-pass, a cui si affianca senza naturalmente sostituirlo. A conferma dell’efficacia di questa nuova tecnica sta il numero di procedure effettuate, che attualmente negli USA ha raggiunto e superato la cifra di 130.000 all’anno. Terapia dell’angina instabile Nel caso di angina instabile è assolutamente necessario il ricovero ospedaliero in rapporto al rischio di evoluzione verso l’infarto e/o la morte improvvisa.

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Se si tiene presente il quadro istopatologico coronarico che caratterizza i vari quadri dell’angina instabile, appare logico il ricorso a farmaci che inibiscono l’aggregazione piastrinica e facilitano la lisi del trombo. L’aspirina è in grado di dimezzare la mortalità e l’incidenza dell’infarto. I farmaci trombolitici sono stati usati con successo nelle forme più gravi e resistenti. Ovviamente, accanto a questi farmaci vengono utilizzati anche gli stessi farmaci indicati per l’angina stabile, spesso a dosaggio più elevato e per via venosa. In alcuni casi resistenti alla terapia farmacologia può essere indicata la coronarografia d’urgenza e il ricorso all’angioplastica coronarica o al by-pass.

INFARTO MIOCARDICO L’infarto miocardico è dovuto ad un’ischemia acuta che persiste sufficientemente a lungo da provocare la necrosi cellulare. Esso, pertanto, è caratterizzato da un’alterazione anatomica irreversibile del miocardio, diversamente da quanto accade nell’angina in cui l’alterazione è reversibile.

Patogenesi Nella maggior parte degli infarti transmurali (in questi casi la parete miocardica è interessata per tutto il suo spessore) l’esame coronarografico eseguito nelle prime ore ha permesso di evidenziare un’occlusione completa. Essa è dovuta nella stragrande maggioranza dei casi ad una trombosi; con molta minor frequenza è dovuta ad uno spasmo coronarico. Entrambi gli eventi si verificano preferenzialmente, per non dire esclusivamente, a livello di lesioni aterosclerotiche. Trombosi e spasmo possono coesistere ed anzi influenzarsi vicendevolmente; basta pensare al ruolo delle piastrine nella genesi del trombo e al fatto che esse liberano sostanze vasoattive, come il trombossano A2 che possiede una potente azione vasocostrittrice. A distanza di poche ore o anche di giorni si può verificare la ricanalizzazione della coronaria per lisi spontanea del trombo e risoluzione dello spasmo. Questo fatto spiegherebbe la minor incidenza di occlusioni coronariche rilevate agli esami autoptici e il riscontro (seppur occasionale) di vasi perfettamente normali in soggetti con precedente infarto. Nel caso di infarto intramurale (in questo caso la parete non è interessata per tutto il suo spessore ma solo nei suoi strati subendocardici) il rilievo più frequente è quello di un’occlusione subtotale o di un’occlusione totale in presenza di circolo collaterale. L’occlusione coronarica è dunque il fattore patogenetico più importante della necrosi miocardica, ma non è l’unico: ad esso se ne possono associare altri, che contribuiscono a far precipitare la necrosi o almeno a renderla più estesa. In presenza di un’ischemia miocardica da improvvisa riduzione del flusso in un distretto coronarico, si verifica un’aumentata increzione di catecolamine: questo fatto ha ripercussioni negative a livello miocardico. Infatti

un aumento delle catecolamine circolanti provoca un incremento della frequenza cardiaca e un aumento delle resistenze periferiche; inoltre esso stimola un aumento della contrattilità miocardica nelle zone non direttamente interessate dall’ischemia. Tutti questi eventi comportano un sensibile incremento del consumo miocardico di O2 e possono innescare un circolo vizioso che aggrava e prolunga l’ischemia miocardica sino a far precipitare la necrosi. Se la necrosi è già in atto, questa sequela di eventi fa sì che essa, alla fine, risulti più estesa.

Anatomia patologica L’infarto miocardico è determinato da improvvisa riduzione, anche relativa, o da arresto del flusso coronarico; esso, in rapporto all’estensione dello spessore della parete, può essere transmurale, subendocardico e subepicardico. Generalmente, le prime modificazioni macroscopiche si rendono visibili dopo 18-24 h dall’inizio della sintomatologia dolorosa. Sulla superficie di taglio il miocardio colpito appare pallido e secco e spicca sul tessuto normale circostante. Fra il 2° e il 4° giorno la zona dell’infarto mostra un sottile alone giallo prodotto dall’infiltrazione neutrofila. Questa zona si estende progressivamente, talora assumendo un colorito giallo-verdastro, verso il centro, che viene raggiunto intorno alla 5ª-6ª giornata. Lo spessore della parete cardiaca nell’area infartuata appare ridotto in conseguenza della rimozione della muscolatura necrotica. Successivamente l’area infartuata appare delimitata da una linea depressa rosso-porpora di tessuto di granulazione, che intorno alla 8ª-10ª giornata si estende rapidamente su tutta l’area. Dopo 4 settimane, l’area infartuale acquista gradualmente un aspetto gelatinoso grigiastro, sino a trasformarsi in cicatrice dura e retratta nel corso dei successivi 3-4 mesi. Il tempo richiesto per una completa sostituzione del tessuto necrotico e cicatrizzazione dipende dalle dimensioni dell’infarto originale. Tutte queste modificazioni morfologiche macroscopiche corrispondono a precisi quadri microscopici. Le miocellule, danneggiate in modo irreversibile, vanno incontro a necrosi coagulativa che con le normali colorazioni è visibile non prima che siano trascorse 12-15 h. Prima di tale tempo possono essere visibili, ma non sempre identificabili, un certo grado di edema, perdita delle strie trasversali, picnosi o cariolisi. La necrosi del muscolo e la scomparsa delle fibre si rendono evidenti dopo 48 ore, quando alla periferia dell’infarto comincia ad apparire un essudato ricco di neutrofili che si estende su tutta l’area infartuata in 4ª-5ª giornata e che con la liberazione di enzimi proteolitici determina la demolizione e la digestione del materiale necrotico. I neutrofili vengono sostituiti dai linfociti e contemporaneamente, intorno alla 7ª giornata, alla periferia dell’infarto compare una sottile zona di tessuto di granulazione. Entro 6-7 settimane, la zona necrotica viene totalmente sostituita dal tessuto di granulazione che si

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fa sempre meno ricco di cellule e vasi, mentre ha luogo un’abbondante neoformazione di fibre collagene. Entro 3-6 mesi la sclerosi cicatriziale è completata. Queste alterazioni morfologiche, caratteristiche dell’infarto transmurale, subiscono alcune modificazioni nell’infarto subendocardico, che consiste di aree multifocali di necrosi limitate al terzo-metà interna della parete ventricolare sinistra. Le lesioni focali sono meno chiaramente delimitate rispetto a quelle dell’infarto transmurale e possono essere sufficientemente sfumate, così da non essere visibili macroscopicamente. L’utilizzo dei sali di tetrazolio facilita l’evidenziazione e la demarcazione di queste aree necrotiche. Le miocellule normali, al contrario di quelle necrotiche, possiedono enzimi ossidativi che fanno assumere ad una soluzione incolore di sali di tetrazolio un colore bluporpora. Una sezione macroscopica di miocardio posta ad incubare in questa soluzione resterà totalmente incolore nelle zone infartuate. Numerose complicazioni si associano all’infarto miocardico; esse sono suddivise in precoci e tardive. Tra le prime, si ricorda la pericardite fibrinosa o fibrinoemorragica che si sviluppa in 2ª-3ª giornata, e che si localizza al di sopra della zona lesa e più raramente può essere generalizzata. Guarendo l’infarto, regredisce anche la pericardite, che a volte può lasciare esiti aderenziali, generalmente di tipo lasso. Negli infarti transmurali e subendocardici è frequente la trombosi parietale, dovuta alla concomitante lesione endocardica, favorita anche dalla diminuita forza contrattile del miocardio leso. La trombosi a sua volta può essere causa di emboli a localizzazione varia (encefalo, reni, milza, ecc.). La rottura di cuore, che si verifica nell’1-5% dei casi di infarto, è seguita da morte per tamponamento cardiaco. Essa è più frequente intorno alla 5ª-6ª giornata, corrispondente al momento di minor resistenza meccanica del focolaio ischemico, totalmente infiltrato da granulociti. Rotture si possono verificare anche nel setto interventricolare, con creazione di uno shunt, e nei muscoli papillari, in particolare il muscolo papillare postero-mediale; la rottura di un muscolo papillare può causare insufficienza acuta della valvola mitrale. Complicanza più tardiva è invece l’aneurisma ventricolare, che si verifica in infarti estesi in cui l’ampia cicatrice fibrosa può andare incontro a progressiva estroflessione nel corso di mesi o anni.

Localizzazione dell’infarto La sede di un infarto è in rapporto alla coronaria occlusa e la sua estensione dipende dal punto in cui l’occlusione è avvenuta (quanto più prossimale l’ostruzione tanto più estesa la necrosi). L’estensione della necrosi dipende anche dalla presenza o assenza di circoli collaterali. L’albero coronarico è formato da due rami a origine separata: • la coronaria sinistra; essa, dopo un breve tratto chiamato tronco comune, si divide in due rami: la di-

scendente anteriore o interventricolare anteriore e la circonflessa; • la coronaria destra. Abitualmente la coronaria sinistra irrora tutta la parte anteriore e laterale del cuore, la punta e gran parte del setto: dei due rami, quello più importante è sicuramente la discendente anteriore. La coronaria destra irrora la porzione infero-basale del ventricolo sinistro, la parte posteriore del setto e il ventricolo destro. Va tenuto tuttavia presente che la distribuzione dell’albero coronarico non è costante: si possono verificare casi in cui il territorio di distribuzione è più o meno esteso; si parla allora di predominanza sinistra e di predominanza destra. Quindi con una certa approssimazione si può dire che un’occlusione della discendente anteriore dà luogo ad un infarto anteriore e del setto, che l’occlusione isolata della circonflessa dà luogo ad una necrosi circoscritta in sede laterale. Un’occlusione della coronaria destra dà origine ad una necrosi inferiore ed eventualmente posteriore. In un terzo-un quarto dei casi di occlusione della coronaria destra è interessato anche il ventricolo destro.

Clinica A. Sintomi. Nella maggior parte dei pazienti l’anamnesi cardiovascolare può essere negativa: l’infarto è la prima manifestazione della cardiopatia ischemica. In altri casi l’anamnesi rivela un’angina stabile o un’angina instabile, oppure un pregresso infarto. Nella maggior parte dei pazienti non è identificabile alcun fattore scatenante; la maggior parte degli infarti avviene durante il riposo e durante lo svolgimento di un’attività leggera. Solo in una percentuale variabile dal 2 al 13% l’evento si verifica durante un esercizio fisico intenso; la percentuale che si manifesta durante il sonno varia dall’8 al 23%. Recentemente è stato segnalato un ritmo circadiano nell’insorgenza dell’infarto acuto: esso si manifesta con maggior frequenza nelle ore del mattino, dalle 6 alle 12 con il picco massimo attorno alle 9. Nelle prime ore del mattino sono stati pure riscontrati un aumento dell’aggregabilità piastrinica e un incremento delle catecolamine plasmatiche. È quindi possibile che alcune variazioni circadiane di fattori vasospastici e protrombotici siano alla base di questo fenomeno. Il sintomo fondamentale, come nel caso dell’angina, è il dolore. Esso è simile per qualità a quello anginoso, ma abitualmente è più intenso ed è di durata maggiore, di solito alcune ore. Al dolore spesso si associano astenia intensa, sudorazione algida, nausea e vomito (si veda in seguito). Quando il dolore compare durante uno sforzo, diversamente dal dolore anginoso, non regredisce con il riposo. Sebbene il dolore sia il sintomo fondamentale, esso non è sempre presente: una percentuale variabile dal 15 al 20% dei casi è senza dolore. Probabilmente la quota

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

di infarti senza dolore è anche maggiore perché, se non vi sono altri sintomi o segni, spesso il paziente non ricorre al medico. L’incidenza di infarti senza dolore è più alta nei diabetici ed aumenta con l’avanzare dell’età. Nei soggetti anziani l’infarto si può presentare solo con la comparsa di una dispnea improvvisa e a volte ingravescente, sino al quadro di edema polmonare acuto. Altre forme meno comuni di presentazione possono essere: una sincope, un’ipotensione non giustificata da altra causa, la comparsa di aritmie. B. Segni. A volte l’unico dato obiettivo rilevabile è solo quello della reazione al dolore: il paziente è caratteristicamente ansioso ed agitato, alla ricerca di diverse posizioni per alleviare il dolore. Questo comportamento è diverso da quello dell’angina, nel qual caso il paziente rimane fermo nel timore che il movimento accentui il dolore. Spesso il paziente è pallido e con sudorazione fredda; questi fenomeni sono legati ad un’increzione catecolaminica. In altri casi sono presenti nausea e vomito, mediati da una stimolazione vagale (soprattutto frequente nel caso di infarto inferiore). Il polso può presentare bradicardia, tachicardia o normofrequenza; molto comune è il rilievo di extrasistoli. La palpazione del precordio, specie nel caso di necrosi anteriore, può rilevare un impulso precordiale. All’ascoltazione si possono rilevare le aritmie già constatate alla palpazione del polso; molto frequente è il rilievo di quarto tono; la comparsa di un terzo tono può essere espressione di una necrosi estesa con compromissione della funzione ventricolare sinistra. In presenza di un malfunzionamento dei muscoli papillari è udibile un soffio meso-telesistolico alla punta. L’ascoltazione del torace nei casi non complicati non pone in evidenza alterazioni particolari: la presenza di rantoli bibasilari è espressione di insufficienza cardiaca. In alcuni casi quest’insufficienza può evolvere rapidamente verso l’edema polmonare acuto. Nei casi più gravi, in cui la compromissione della funzione di pompa del cuore è molto importante, il quadro clinico può essere quello dello shock: ipotensione, ipotermia e cianosi periferica, confusione mentale ed oliguria. In casi non complicati la pressione arteriosa nella fase iniziale non presenta un andamento costante: essa può rimanere invariata, aumentare o ridursi rispetto ai valori abituali del paziente. La temperatura cutanea mostra un transitorio innalzamento, abitualmente non superiore ai 38 °C, che si manifesta dopo 24-48 h dall’inizio dei sintomi.

Esami strumentali Si possono distinguere diversi gruppi di indagini strumentali che vengono eseguite nell’infarto o per

confermare la diagnosi o per valutare l’entità della necrosi: • • • • • •

indici aspecifici di necrosi e infiammazione. ECG. enzimi cardiaci. Rx torace. ecocardiogramma. test con radioisotopi.

A. Indici aspecifici di necrosi e infiammazione. Questi esami sono di scarsa importanza soprattutto perché non sono assolutamente specifici per l’infarto. Iperleucocitosi: inizia poche ore dopo l’infarto, raggiunge il suo massimo dopo 2-4 giorni e si normalizza di solito entro la settimana. VES: aumenta dopo 1-2 giorni dall’inizio dei sintomi e raggiunge i valori massimi dopo 4-5 giorni. Glicemia: comune è il riscontro di un’iperglicemia precoce e transitoria legata ad un’iperincrezione catecolaminica. B. ECG. I segni elettrocardiografici di infarto (Tab. 7.3) in fase acuta non sono stabili: la necrosi miocardica è un evento dinamico che evolve nel tempo e l’elettrocardiogramma testimonia, con la propria evoluzione, le successive alterazioni fisiopatologiche a livello miocardico. Abitualmente si distinguono quattro stadi di evoluzione (Fig. 7.11). I stadio. È caratterizzato da iniziali segni di necrosi (piccola onda Q) e marcati segni di lesione subepicardica (sopraslivellamento del tratto S-T). In questa fase il sopraslivellamento è talmente marcato che tende ad inglobare l’onda T e quindi maschera l’ischemia subepicardica (onda T negativa) della zona perinfartuale. Quest’aspetto è rilevabile nelle derivazioni prospicienti la necrosi; in quelle opposte si rilevano segni speculari: particolarmente comune una lesione subendocardica (sottoslivellamento di S-T) in sede inferiore, nel caso di necrosi anteriore, oppure una lesione subendocardica antero-settale in caso di necrosi inferiore. Le alterazioni elettrocardiografiche del I stadio sono caratteristiche delle prime ore dall’esordio dei sintomi. II stadio. In questa fase la lesione subepicardica (sopraslivellamento del tratto S-T) si attenua; i segni di ne-

I

II

III

IV

A. B.

Figura 7.11 - Rappresentazione schematica dell’evoluzione elettrocardiografica in 4 stadi in corso di infarto miocardico. A. Aspetto nelle derivazioni prospicienti la zona necrotica; B. aspetto nelle zone opposte alla zona necrotica (aspetto speculare).

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7 - CARDIOPATIA ISCHEMICA

crosi divengono più evidenti (l’onda Q si approfondisce), compare l’ischemia subepicardica (si rende evidente una T negativa). Questo stadio è quindi caratterizzato dalla simultanea presenza di necrosi-lesioneischemia. La durata di questo stadio è molto variabile: queste alterazioni elettrocardiografiche possono durare da poche ore a parecchi giorni. La persistenza per lungo tempo della lesione subepicardica (sopraslivellamento del tratto S-T), particolarmente comune negli infarti anteriori, può essere espressione di un aneurisma del ventricolo sinistro nella sede della necrosi.

Tabella 7.3 - Segni elettrocardiografici degli infarti.

• Anteriore – antero-settale – antero-puntale – anteriore esteso

• Settale profondo o “ad H” • Subendocardico

(Si vedano le Figg. 7.12-7.14).

Poiché in alcune derivazioni la presenza di onda Q è fisiologica, è necessario delineare alcune caratteristiche tipiche dell’onda Q patologica, indicativa di necrosi:

IV stadio. In alcuni casi, dopo alcune settimane o anche più precocemente, si può assistere alla progressiva riduzione dei segni di ischemia subepicardica (onde T negative) e a volte anche alla normalizzazione della ripolarizzazione. In questi casi l’unico segno elettrocardiografico del precedente infarto è un’onda Q di necrosi.

II

III

aVR

aVL

Onda Q in V1-V2-V3 Onda Q in V3-V4-V5 Onda Q in V1-V2-V3-V4-V5V6-D1-aVL Onda Q in V5-V6-D1-aVL Onda Q in D2-D3-aVF Onda R alta in V1-V2 con T positiva Onda Q in V7-V8-V9 Onda Q in D2-D3-aVF-V1V2-V3 Assenza di onde Q; alterazioni persistenti della ripolarizzazione.

• Laterale • Inferiore • Posteriore

III stadio. Questa fase è caratterizzata dalla scomparsa della lesione subepicardica (sopraslivellamento del tratto S-T) e dall’approfondimento dei segni di ischemia subepicardica (approfondimento delle onde T negative). I segni elettrocardiografici sono quindi quelli di necrosi e ischemia. In molti casi questo stadio si prolunga nel tempo, tanto da rimanere testimonianza definitiva dell’infarto pregresso.

I

QUADRO ELETTROCARDIOGRAFICO

SEDE

• durata superiore a 0,04 sec; • presenza frequente di uncinature o irregolarità nella sua branca discendente iniziale; • profondità variabile nelle diverse derivazioni.

aVF

V1

V2

V3

V4

V5

V6

6a ora

40a ora

21° giorno

Figura 7.12 - Uomo di 55 anni. Evoluzione elettrocardiografica tipica in caso di infarto inferiore o diaframmatico. Nelle derivazioni prospicienti la necrosi (D2-D3-aVF) si rileva alla 6ª ora una marcata onda di lesione subepicardica e un’iniziale necrosi; alla 40ª ora sono simultaneamente presenti segni di necrosi-lesione subepicardica ed ischemia; in 21ª giornata sono rilevabili solo necrosi e ischemia. Nelle derivazioni opposte alla zona di necrosi (da V1 a V4) sono rilevabili i classici segni speculari.

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

I

II

III

aVR

aVL

aVF

V1

V2

V3

V4

V5

V6

Figura 7.13 - Uomo di 59 anni. Esiti di infarto anteriore esteso. Sono presenti segni di necrosi da V1 a V6 e associati a segni di ischemia subepicardica, che si estendono anche in D1 e aVL. Persistono modesti segni di lesione subepicardica, che possono far sospettare una discinesia in sede di necrosi.

ratteristiche: a) presenza simultanea di Q in D2 e aVF; b) assenza di riduzione della profondità durante inspirazione forzata; c) profondità > 6 mm.

Quest’ultimo punto richiede le seguenti precisazioni: • • • • •

in aVL > 2 mm e > 25% della R; in D1 > 2 mm e > 50% della R; in D2 e aVF > 2 mm e > 25% della R; in V5 e V6 > 2 mm e > 15% della R; in D3 la diagnosi di Q patologica è spesso difficile; la diagnosi sarà più certa in presenza delle seguenti ca-

L’ECG non solo consente la diagnosi di infarto, ma anche la sua localizzazione approssimativa e il giudizio sulla sua estensione. Va tuttavia ricordato che la terminologia elettrocardiografica non rispecchia in modo assolutamente fedele la localizzazione anatomica.

I

II

III

aVR

aVL

aVF

V1

V2

V3

V4

V5

V6

V7

V8

V9

Figura 7.14 - Uomo di 66 anni. Infarto posteriore alla 3ª settimana. Sono presenti segni di necrosi-ischemia nelle derivazioni V8 e V9 prospicienti la necrosi. Sono pure rilevabili segni speculari della necrosi in V1 e V2 con ampia onda R e onda T positiva e simmetrica.

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7 - CARDIOPATIA ISCHEMICA

C. Esami emato-chimici. Gli enzimi abitualmente contenuti nelle cellule miocardiche sono presenti solo in minima quantità in circolo in condizioni normali. In caso di necrosi delle cellule queste sostanze vengono liberate in grande quantità nel sangue e quindi raggiungono valori nettamente superiori a quelli dell’ambito di normalità. Gli enzimi abitualmente utilizzati nella diagnosi di infarto sono: • CPK: (creatin-fosfo-chinasi), • SGOT: (transaminasi glutammico-ossalacetica), • LDH: (lattico-deidrogenasi). La cronologia di liberazione di queste sostanze non è la stessa; essa varia da enzima ad enzima, per cui per la diagnosi di infarto non solo è importante la concentrazione plasmatica degli enzimi, ma anche il loro anda-

6X Livelli plasmatici degli enzimi X normali

In base all’elettrocardiogramma gli infarti si distinguono come descritto nella tabella 7.3. Questa classificazione resta utile per la definizione dei vari tipi di infarto cardiaco, ma è inadeguata per individuare a livello di quale arteria coronarica si sia verificata l’occlusione. In linea di massima si può dire che l’infarto anteriore interessi la coronaria sinistra anteriore discendente, quello laterale la circonflessa e quello inferiore, nell’80% dei casi, la coronaria destra e, nei rimanenti, la coronaria sinistra circonflessa. Studi più accurati condotti analizzando le alterazioni che si hanno precocemente a carico del tratto S-T (e che sono un indicatore migliore dell’onda Q che può mancare negli infarti intramurali) hanno consentito analisi più precise. Nel caso degli infarti anteriori, un’elevazione del tratto S-T in V1, V2, V3 e aVL con un sottoslivellamento di più di 1 mm in aVF indica un’occlusione prossimale della coronaria sinistra anteriore discendente. L’elevazione di S-T in V1, V2 e V3, senza che in altre derivazioni vi siano sottoslivellamenti di questo tratto, indica un’occlusione di questa stessa arteria distalmente all’origine del primo ramo diagonale. Per quanto riguarda gli infarti inferiori, un’elevazione del tratto S-T in D3 di entità maggiore che in D2, e con sottoslivellamento di questo tratto di più di 1 mm in D1 e aVL, indica un’occlusione della coronaria destra. Invece, un’elevazione di S-T in D3 non superiore rispetto a D2 e con S-T isoelettrico o elevato in aVL indica un’occlusione della coronaria sinistra circonflessa. L’evoluzione nel tempo delle alterazioni del tratto ST sono anche un ottimo indice della riperfusione che consegue a un infarto del miocardio. Infatti, si pensa che quanto più rapidamente il tratto S-T si riporta sulla isoelettrica tanto migliore è la riperfusione del miocardio che segue l’infarto. Una rapida riduzione di più del 70% dell’elevazione del tratto S-T nelle derivazioni dove era più alterato è associata con il decorso più favorevole. L’assenza di una risoluzione delle alterazioni del tratto S-T dopo 90 minuti dall’esecuzione di una terapia fibrinolitica dovrebbe spingere a prendere in considerazione un’angioplastica (si veda in seguito a proposito della terapia).

CPK 4X

2X

LDH SGOT

1

2

3 4 5 6 7 8 Giorni dopo l’inizio dei sintomi

9

10

Figura 7.15 - Tipico andamento delle curve enzimatiche dopo infarto miocardico. CPK = creatin-fosfo-chinasi; SGOT = transaminasi glutammico-ossalacetica; LDH = idrossi-butirrico-deidrogenasi.

mento temporale (il tempo di comparsa e di ritorno ai valori basali). La figura 7.15 mostra appunto l’andamento temporale delle curve enzimatiche. Gli enzimi non solo confermano la diagnosi, ma permettono anche di dare un giudizio grossolano sull’entità della necrosi: infatti quanto più alta è la loro concentrazione nel plasma, tanto più estesa è la necrosi. Una valutazione più precisa della massa miocardica interessata dalla necrosi è possibile solo con l’analisi di una curva concentrazione-tempo, conoscendo la cinetica di rilasciamento, distribuzione ed eliminazione dell’enzima. Ciò raramente è fattibile in clinica; pertanto, spesso ci si basa sul picco massimo di concentrazione. In questo caso va tenuto presente che per dare un giudizio attendibile, il prelievo degli enzimi, specie di quelli che compaiono e scompaiono rapidamente, come CPK e SGOT, deve essere ripetuto almeno 3-4 volte al giorno, nelle prime 48 ore; altrimenti il picco di concentrazione plasmatica dell’enzima può sfuggire. Infine, è importante ricordare che la cardioversione elettrica ad alta energia, specie se ripetuta più volte, come per esempio nel caso di fibrillazioni ventricolari recidivanti, può far aumentare la concentrazione degli enzimi. L’utilizzo degli enzimi nella diagnostica dell’infarto presenta tuttavia un limite: essi non sono strettamente specifici, infatti queste sostanze non sono contenute solo nel miocardio, ma sono presenti anche in altri organi. Pertanto si può verificare un loro aumento in presenza di malattie muscolari, ictus cerebrale, soprattutto epatopatie (in questo caso si ha una riduzione del rapporto tra SGOT e transaminasi glutammico-piruvica; Cap. 25), crisi emolitiche. La CPK può aumentare anche semplicemente in seguito ad uno sforzo muscolare intenso o ad iniezioni intramuscolari. Per quanto riguarda la CPK sono stati identificati tre isoenzimi: MM di origine muscolare; BB di origine cerebrale; MB di origine miocardica. La CPK MB può essere considerata un enzima specifico del miocardio, almeno per quanto riguarda l’utilizzo clinico: essa è infatti presente in minime quantità anche nella prostata, nell’utero, nel dia-

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framma e nel piccolo intestino; tuttavia un suo incremento nel plasma a partenza da questi organi è possibile solo nel caso di interventi chirurgici che coinvolgano gli organi stessi. Nei pazienti sottoposti a trombolisi precoce, con efficace riperfusione della zona ischemico-infartuale, si ha una più rapida immissione in circolo degli enzimi miocardici; il picco delle CPK, che in media si raggiunge attorno alle 24 ore, in questi pazienti può verificarsi attorno alla 12ª ora. Pertanto la precocità del picco delle CPK può essere utilizzato in clinica come elemento indiretto che indica l’avvenuta riperfusione. Un indice molto sensibile di danneggiamento miocardico è stato sviluppato negli anni più recenti e consiste nel dosaggio, con anticorpi monoclonali, di alcune proteine che vengono rilasciate dal miocardio nel sangue e che sono la troponina T e la troponina I cardiache. Insieme con la troponina C, queste proteine regolano l’interazione calcio-dipendente tra miosina e actina nelle cellule muscolari. Mentre la troponina C del miocardio è identica a quella che si trova nelle cellule dei muscoli scheletrici, la sequenza aminoacidica delle troponine T e I cardiache è diversa da quella delle molecole corrispondenti che si trovano in altri muscoli. Questo ha permesso lo sviluppo di anticorpi monoclonali che ne consentono il dosaggio. La valutazione delle concentrazioni ematiche di troponina T e I è molto utile per accertare un danno miocardico nel caso del cosiddetto infarto non Q (privo cioè dei segni elettrocardiografici di necrosi). Livelli di troponina T superiori a 0,1 ng per millilitro, o di troponina I superiori a 0,4 ng per millilitro, si correlano con una mortalità più elevata dopo episodi ischemici cardiaci. Si è visto nel capitolo 3 che le piastrine attivate esprimono alla loro superficie la molecola del ligando del CD40 (CD40L). Questa molecola viene rapidamente rilasciata nella circolazione ed è stato stimato che più del 95% del CD40L circolante è derivato dalle piastrine. I livelli di questa molecola nel sangue sono stati valutati in pazienti con dolore precordiale per ottenere una stima dell’attivazione piastrinica e della formazione di un trombo. È chiaro che questo sarebbe un indice di infarto in atto più precoce della liberazione di enzimi o troponina da parte del miocardio danneggiato. In effetti, si è constatato che un’elevazione nel sangue del CD40L non indica di per sé che un infarto si è verificato, ma è associata con un significativo aumento del rischio di questo evento. D. Ecocardiogramma. Nei pazienti con infarto miocardico l’ecocardiogramma bidimensionale mette costantemente in evidenza zone di alterata cinesi: il rilievo di zone ipocinetiche o acinetiche permette non solo di confermare la diagnosi di infarto, ma anche di definire la sede in misura molto più precisa di quanto non consenta l’elettrocardiogramma. Oltre all’alterata cinesi, la zona infartuale presenta anche un minor spessore rispetto alle zone di miocardio non necrotico. La stima della funzione ventricolare sinistra, effettuata con l’ecocardiogramma, si correla bene a quella angiografica, ed è un utile elemento per formulare un giudizio prognostico.

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

Se l’ecocardiografia è affidabile nello scoprire e localizzare un infarto, meno precisa è nel quantizzarne l’estensione, poiché non è in grado di distinguere con esattezza tra tessuto necrotico e tessuto ischemico: entrambi, infatti, si contraggono in modo anomalo e quindi spesso l’ecocardiografia può sovrastimare la reale estensione della necrosi. Ulteriori sviluppi nella caratterizzazione dei tessuti per mezzo degli ultrasuoni potranno consentire una maggior affidabilità anche rispetto a questo problema. Particolarmente utile appare questo esame nella diagnosi precoce, al letto del malato, della maggior parte delle complicanze meccaniche dell’infarto: aneurisma, difetto interventricolare, malfunzionamento o rottura di un muscolo papillare, rottura della parete libera con tamponamento cardiaco. Inoltre è la tecnica più semplice e affidabile per diagnosticare un versamento pericardico o l’eventuale presenza di trombi ventricolari. Infine, con l’ecocardiografia si può rilevare un’alterata motilità delle pareti del ventricolo destro, una sua eventuale dilatazione e una riduzione della sua frazione di eiezione; questi sono tutti elementi che consentono di diagnosticare con sicurezza un infarto ventricolare destro, la cui diagnosi in base a criteri clinici ed elettrocardiografici può essere spesso difficile se non impossibile. E. Tecniche radioisotopiche. 1. Scintigrafia con 99Tc-pirofosfato. Con questa tecnica l’area infartuale appare come una zona “calda”; l’isotopo si localizza nella zona necrotica a seguito della maggiore concentrazione di calcio in tale tessuto. L’applicazione clinica è limitata: appare utile in quei casi di sospetto infarto in cui gli enzimi siano già negativi per ricovero tardivo e l’elettrocardiogramma non sia diagnostico. 2. Scintigrafia con 201Tl. Questa metodica ha un utilizzo limitato nelle fasi acute dell’infarto. Può servire a confermare la presenza di una zona necrotica, che in questo caso apparirà come un’area “fredda”. Molto maggiore è la sua importanza nella valutazione postinfartuale; in questo contesto la scintigrafia viene utilizzata in associazione allo sforzo o all’infusione di dipiridamolo, nei pazienti che non possono effettuare uno sforzo. Essa serve a individuare i pazienti con ischemia residua postinfartuale, che sono pertanto ad elevato rischio di futuri eventi ischemici. La sua effettuazione va tuttavia limitata a quei pazienti in cui esami più semplici e meno costosi, come l’elettrocardiogramma da sforzo, non siano diagnostici. Esempi di questo tipo sono i pazienti con quadri elettrocardiografici di base che non consentono l’analisi dell’ECG da sforzo (per es., blocco di branca sinistra) o molti pazienti con infarto anteriore in cui la sensibilità dell’elettrocardiogramma da sforzo è particolarmente bassa. 3. Ventricolografia con 99Tc. Con questa metodica è possibile valutare la cinesi delle pareti del ventricolo sinistro e del ventricolo destro. Essa quindi, come l’eco-

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7 - CARDIOPATIA ISCHEMICA

cardiografia, consente la localizzazione della necrosi e la valutazione della sua estensione. Con il calcolo dei volumi e della frazione di eiezione è possibile formulare un giudizio preciso sulla funzione ventricolare. Questo elemento è essenziale per formulare un giudizio prognostico: quanto maggiore è la compromissione della funzione ventricolare sinistra, tanto peggiore è la prognosi. 4. Tomografia ad emissione di positroni (PET). È una tecnica di recente introduzione, che per ora ha avuto limitate applicazioni in clinica. Merita di essere citata perché, diversamente dalle altre tecniche di “imaging”, che evidenziano alterazioni di morfologia e funzione, essa consente di valutare alterazioni di tipo metabolico a livello miocardico. Utilizzando l’isotopo FDG (18F2-fluoro-2-desossiglucosio) si può indagare il metabolismo del glucosio nel miocardio; in questo modo è possibile giudicare con precisione la “vitalità” o meno del miocardio ischemico. Se per esempio una zona giudicata asinergica all’ecocardiogramma o alla ventricolografia con 99Tc mostra alla PET la capacità di metabolizzare glucosio, essa deve essere considerata ancora vitale; viceversa, se tale zona mostra la perdita o la marcata depressione di tale capacità, il danno ischemico deve considerarsi irreversibile. Acquisire questo dato è di fondamentale importanza per decidere se il paziente potrà giovarsi di un intervento di rivascolarizzazione miocardica.

Complicanze Le complicanze di un infarto possono essere suddivise in tre grandi gruppi: 1. Complicanze aritmiche. 2. Complicanze emodinamiche: • compromissione della funzione di pompa; • rotture: – del setto, – del muscolo papillare, – della parete libera; • infarto del ventricolo destro; • aneurisma. 3. Complicanze ischemiche: • estensione della necrosi; • angina precoce postinfartuale. A queste se ne aggiungono altre non inquadrabili unitariamente. Esse sono: fenomeni tromboembolici; pericardite; sindrome di Dressler; sindrome spallamano. È importante tenere presente che molte di queste complicanze possono coesistere e complicare simultaneamente o in tempi successivi l’evoluzione di un medesimo infarto. A. Aritmie. 1. Premessa. Nella fase acuta di un infarto possono insorgere pressoché tutte le aritmie; in questo contesto esse assumono un significato particolarmente grave perché: a) possono influire negativamente sulla funzio-

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ne di pompa del cuore, che è già compromessa; b) possono portare ad un’estensione della necrosi sia attraverso una ridotta perfusione coronarica, sia attraverso l’aumento del consumo di O2; c) possono infine, anche le meno pericolose, evolvere rapidamente verso le aritmie maggiori, come la fibrillazione ventricolare o il blocco atrioventricolare totale e l’asistolia. Poiché le aritmie complicano le fasi precoci dell’infarto, spesso al suo esordio, e poiché alcune di esse non possono essere trattate efficacemente se non in ambiente ospedaliero, il ricovero immediato è l’unico modo efficace per poter ridurre la mortalità precoce. 2. Extrasistoli ventricolari. Esse compaiono probabilmente nel 100% dei casi di infarto: quando hanno alcune caratteristiche particolari, possono evolvere rapidamente verso la tarchicardia ventricolare e verso la fibrillazione ventricolare. Le caratteristiche di pericolosità delle extrasistoli ventricolari sono le seguenti: frequenza elevata (superiore a 10/min), bigeminismo e trigeminismo, presenza di coppie, precocità (all’ECG si rileva il fenomeno R/T, cioè l’extrasistole insorge in corrispondenza dell’onda T del complesso precedente), insorgenza da foci diversi (multifocali o polimorfe). 3. Tachicardia ventricolare. Quando tre o più extrasistoli ventricolari si presentano in rapida successione si parla di tachicardia ventricolare. Le tachicardie ventricolari possono presentarsi come brevi salve di extrasistoli, oppure essere persistenti. Nel caso delle brevi salve, spesso non si hanno conseguenze emodinamiche ma il rischio di fibrillazione ventricolare è molto elevato, specie nella fase acuta dell’infarto. Nel caso di tachicardia ventricolare persistente, che abitualmente ha una frequenza tra 150 e 200/min si verifica una riduzione marcata della portata cardiaca a cui si associa ipotensione, la perfusione coronarica si riduce, l’ischemia del miocardio si accentua, la portata si riduce ulteriormente. Si instaura un circolo vizioso che rapidamente aggrava il quadro clinico; in alcuni casi l’esordio della tachicardia ventricolare si accompagna a sincope per la brusca riduzione della portata a livello cerebrale. Per tutti questi motivi, le manovre terapeutiche (farmacologiche o cardioversione elettrica) debbono essere immediate. Una forma particolare di tachicardia ventricolare è il cosiddetto ritmo idioventricolare accelerato: in questo caso la frequenza della tachicardia è molto più bassa (90-100/min) e le conseguenze emodinamiche sono minori, il rischio di evoluzione verso la fibrillazione è molto modesto. Spesso quest’aritmia insorge in presenza di una bradicardia sinusale di base e regredisce con la tachicardizzazione. 4. Fibrillazione ventricolare. In questo caso i ventricoli si contraggono con una frequenza tra 400 e 600/min, in modo desincronizzato; il cuore è praticamente fermo e si instaura il quadro dell’arresto circolatorio. Un danno cerebrale irreversibile si instaura nel giro di pochi minuti. L’unica possibilità di sopravvivenza è legata alla pronta effettuazione di manovre di rianimazione cardiorespiratoria (massaggio cardiaco ester-

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no e respirazione artificiale) e all’effettuazione di una defibrillazione con shock elettrico. La fibrillazione ventricolare viene suddivisa dal punto di vista clinico in due tipi: la fibrillazione primitiva e la fibrillazione secondaria. Nel primo caso essa insorge in pazienti per il resto non complicati e con una buona situazione emodinamica; la seconda complica i quadri di grave deficit emodinamico e spesso ne rappresenta l’episodio terminale. La risposta alla terapia è molto buona nel primo caso, è modesta nel secondo caso. È di fondamentale importanza ricordare che la quasi totalità delle morti preospedaliere in caso di infarto sono dovute a fibrillazione ventricolare primitiva; essa, quindi, non è legata alla gravità della necrosi dal punto di vista emodinamico; perciò molti pazienti che muoiono per quest’aritmia, se potessero essere assistiti immediatamente, avrebbero una prognosi a distanza favorevole sia per la sopravvivenza che per la qualità di vita. Per tali motivi è assolutamente necessario ricoverare urgentemente ogni paziente; non solo quelli con diagnosi certa di infarto, ma anche quelli in cui il sospetto diagnostico sia fondato su base clinica. Tuttavia, poiché la maggior latenza nei tempi di ricovero di un infarto è legata al ritardo con cui il paziente avverte il medico, o comunque richiede un’assistenza, la soluzione di questo problema si basa fondamentalmente su una corretta educazione sanitaria che informi la gente sui sintomi d’allarme di un attacco coronarico. B. Aritmie sopraventricolari. La comparsa di flutter o fibrillazione atriale complica il 5-10% degli infarti miocardici. La loro insorgenza è spesso espressione di una compromissione funzionale del ventricolo sinistro con aumento della pressione telediastolica e conseguente dilatazione dell’atrio sinistro; probabilmente è proprio la dilatazione atriale il meccanismo più comune di innesco di queste aritmie. Pur essendo molto meno gravi delle aritmie ventricolari maggiori, esse richiedono una diagnosi precoce e un trattamento immediato per due ragioni: a) l’elevata frequenza ventricolare, che caratterizza queste aritmie nella maggior parte dei casi, comporta un aumento del consumo miocardico di O2 e quindi tende ad aggravare l’ischemia e può comportare un’estensione della necrosi; b) la mancanza della sistole atriale (specie in questi casi con funzione ventricolare sinistra già depressa) comporta una riduzione della portata cardiaca e quindi peggiora il quadro emodinamico. C. Aritmie ipocinetiche. 1. Bradicardia sinusale. Complica più frequentemente le fasi iniziali di un infarto inferiore ed è causata da un ipertono vagale. La sua importanza è legata al fatto che può ridurre (se di grado elevato) la portata cardiaca. Inoltre, l’esperienza acquisita con il monitoraggio elettrocardiografico precoce ha dimostrato che spesso la fibrillazione ventricolare insorge improvvisamente proprio in presenza di bradicardia spiccata.

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2. Blocchi atrioventricolari. Da un punto di vista elettrofisiologico, ma anche da un punto di vista clinico-pratico, è utile distinguere i blocchi che si verificano per interessamento delle strutture del tessuto di conduzione al di sopra del fascio di His (blocchi soprahissiani) dai blocchi che si manifestano per alterazioni a livello del fascio di His o della sua suddivisione nelle branche (blocchi hissiani o sottohissiani). I blocchi soprahissiani complicano più spesso un infarto inferiore, ma raramente sono espressione di una lesione necrotica interessante direttamente il tessuto di conduzione; più spesso essi sono dovuti ad ischemia o a edema perinfartuale e pertanto sono transitori. All’ECG si presentano come blocchi di I grado che possono evolvere verso un blocco di II grado tipo Mobitz 1 (con fenomeno di Luciani-Wenckebach) e quindi verso un blocco di grado elevato, sino al blocco atrioventricolare totale. Abitualmente, la progressione verso i gradi maggiori di blocco è lenta, i complessi ventricolari sono solitamente stretti. La risposta all’infusione di atropina è spesso favorevole e ciò consente di limitare l’applicazione di un pacemaker temporaneo per via transvenosa solo ai casi più avanzati e insensibili all’atropina. La prognosi è di solito favorevole. I blocchi sottohissiani si manifestano inizialmente con un blocco di conduzione intraventricolare, che all’ECG si manifesta come blocco di branca. Gli aspetti elettrocardiografici più frequenti sono l’emiblocco anteriore sinistro, il blocco di branca sinistro, l’associazione di emiblocco anteriore sinistro con blocco di branca destra e infine l’associazione di blocco di branca destra con emiblocco posteriore sinistro. Il P-Q può essere normale oppure può essere presente un blocco A-V di I grado. Questi quadri sono espressione di un interessamento diretto del tessuto di conduzione da parte della necrosi; si associano ad infarto anteriore e sono più comuni negli infarti particolarmente estesi. La loro pericolosità sta nel fatto che possono improvvisamente evolvere in modo brusco verso il blocco totale o addirittura verso l’asistolia. La prognosi è sfavorevole sia per la concomitante estensione della necrosi sia per il rischio di improvvisa comparsa del blocco A-V totale. Nei casi di comparsa di blocco di branca sinistra, blocco di branca destra associato ad emiblocco anteriore sinistro o ad emiblocco posteriore sinistro, è opportuno applicare un pacemaker temporaneo a scopo profilattico. In questi casi l’atropina è inefficace (Tab. 7.4). D. Complicanze emodinamiche. 1. Shock cardiogeno e scompenso. Sono le complicanze più gravi, caratterizzate dalla prognosi peggiore e da limitate possibilità terapeutiche. La loro trattazione in comune è giustificata dal fatto che entrambe conseguono ad una grave depressione della funzione di pompa del ventricolo sinistro. Esistono vari gradi di passaggio dal quadro dello scompenso a quello dello shock, secondo che prevalga un aumento della pressione telediastolica del ventricolo sinistro o una riduzione della portata cardiaca. Nei casi più gravi sono presenti entrambi i fenomeni.

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Tabella 7.4 - Diverse caratteristiche dei blocchi soprahissiani e sottohissiani nell’infarto miocardico acuto. MOBITZ 1 (SOPRAHISSIANO) • • • • • • • •

Lesione del nodo atrioventricolare Infarto inferiore Scompenso o shock in 1/3 Ritmo di sfuggita valido Rara progressione al blocco completo Mortalità non aumentata QRS stretto Sensibile all’influenza vagale (atropina efficace)

Clinicamente, l’aumento della pressione telediastolica del ventricolo sinistro si manifesta con un aumento della pressione a livello dei capillari polmonari. Quando questa pressione supera il valore di 15 mmHg, può iniziare la congestione vascolare polmonare (rilevabile all’Rx torace); quando supera i 20 mmHg, può iniziare la trasudazione negli alveoli e compaiono rantoli bibasilari; quando supera i 25 mmHg, si può manifestare il quadro di edema polmonare acuto. Viceversa, la riduzione della portata cardiaca è caratterizzata clinicamente da ipotensione (PA sistolica inferiore a 90 mmHg) con segni di ipoperfusione periferica quali: oliguria, confusione mentale, cute ipotermica. Queste manifestazioni cliniche di shock conclamato non si manifestano abitualmente sino a che l’indice cardiaco (cioè la portata cardiaca per m2 di superficie corporea) non scende sotto il valore di 2,2 l/min/m2. Attualmente in unità coronarica è possibile effettuare un monitoraggio emodinamico, introducendo da una vena del braccio un catetere sottile e flessibile munito in punta di un palloncino gonfiabile. Questo catetere, noto come catetere di Swan-Ganz, viene fatto procedere con relativa facilità sino a un ramo periferico dell’arteria polmonare destra o sinistra. Gonfiando il palloncino, si occlude temporaneamente il ramo periferico dell’arteria polmonare e quindi si può rilevare la pressione capillare polmonare che rispecchia fedelmente la pressione telediastolica del ventricolo sinistro. In alcuni casi, con lo stesso catetere, è possibile misurare anche la portata cardiaca con il metodo della termodiluizione; in alternativa, la portata cardiaca può essere misurata con altri metodi incruenti. In questo modo è possibile effettuare una valutazione emodinamica, sufficientemente precisa, direttamente al letto del malato, misurando sia la portata sia la pressione telediastolica del ventricolo sinistro. In questo modo è stato possibile suddividere, dal punto di vista emodinamico, i pazienti infartuati in quattro classi, in base al valore della pressione telediastolica e al valore dell’indice cardiaco. Nella tabella 7.5 il valore discriminante per la pressione capillare è 18 mmHg e quello per l’indice cardiaco è 2,2 l/min/m2. • Alla I classe appartengono i pazienti non complicati dal punto di vista emodinamico. • Alla II classe appartengono i pazienti con quadro di scompenso.

MOBITZ 2 (SOTTOHISSIANO) • • • • • • • •

Lesione del fascio di His o delle branche Infarto anteriore Scompenso o shock in 2/3 Ritmo di sfuggita instabile (a volte asistolia) Frequente progressione al blocco completo Mortalità aumentata QRS allargato Insensibile all’influenza vagale (atropina inefficace)

• Alla III classe i pazienti con quadro di shock. • Alla IV classe i pazienti con shock e scompenso. Come si vede, la mortalità ospedaliera cresce dalla I alla IV classe. Un quadro particolare di shock, con prognosi molto più favorevole rispetto a quella dello shock cardiogeno, è lo shock indotto da ipovolemia. Questo quadro non è raro nella fase acuta di un infarto. Fattori che contribuiscono al suo manifestarsi sono il vomito, la sudorazione profusa e l’aumentato tono vagale con vasodilatazione secondaria. Inoltre l’uso inappropriato di diuretici e di vasodilatatori può facilitarne l’insorgenza. In questi casi l’infusione di liquidi può rapidamente portare alla normalità il quadro emodinamico. 2. Perforazione del setto interventricolare. Quando la necrosi interessa il setto interventricolare, è possibile che nella sua porzione muscolare si verifichi una rottura. Il quadro emodinamico è caratterizzato da un brusco aumento della portata a livello del circolo polmonare per la presenza di shunt sinistro-destro che si viene ad instaurare acutamente; la portata sistemica si riduce e il ventricolo sinistro è sottoposto a un improvviso sovraccarico di volume. Ne consegue rapidamente un quadro di scompenso e/o di shock. L’incidenza è di circa 1% dei pazienti morti per infarto. Clinicamente la diagnosi può essere posta in base alla comparsa di un soffio olosistolico abitualmente di intensità elevata, massimo al mesocardio e a volte irradiato anche verso destra, associato a un fremito. Il secondo tono può apparire ampiamente sdoppiato. La diagnosi può essere confermata con l’ausilio del cateterismo cardiaco destro (che mostra in particolare la presenza di sangue con alto contenuto di ossigeno in arteria polmonare), dell’ecocardiografia bidimensionale e dell’angiocardiografia radioisotopica. Tabella 7.5 - Classificazione emodinamica dell’infarto in fase acuta e mortalità ospedaliera, secondo Forrester.

CLASSE

PRESSIONE CAPILLARE POLMONARE > 18 mmHg

INDICE CARDIACO < 2,2 l/min/m2

MORTALITÀ (%)

I II III IV

– + – +

– – + +

3 9 23 51

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L’evoluzione può essere rapidamente peggiorativa nell’arco di poche ore; in questo caso l’unica possibilità terapeutica è la correzione chirurgica urgente. In altri casi si può ottenere la stabilizzazione del quadro emodinamico e l’intervento correttivo può essere posposto. 3. Rottura o malfunzionamento del muscolo papillare. Quando la necrosi interessa anche uno dei muscoli papillari, sono possibili due evenienze: • malfunzionamento del muscolo, con conseguente rigurgito mitralico di variabile entità; • rottura del muscolo, con rigurgito mitralico massivo. La prima evenienza è abbastanza comune ed è diagnosticabile clinicamente per la comparsa di un soffio meso-telesistolico alla punta; il grado di compromissione emodinamica è in funzione dell’entità del rigurgito. Il fenomeno può essere transitorio. La seconda evenienza è per fortuna rara (circa l’1% dei pazienti morti per infarto) e si diagnostica per la comparsa di un soffio olosistolico alla punta, che si associa a un quadro di scompenso acuto dovuto all’improvviso sovraccarico di volume del ventricolo sinistro. Il cateterismo destro e l’ecocardiografia sono di ausilio nel confermare la diagnosi e nel porre la diagnosi differenziale con la perforazione del setto interventricolare. L’evoluzione è quasi sempre rapidamente peggiorativa; l’unica terapia efficace è quella chirurgica, con la sostituzione della valvola mitrale. 4. Rottura della parete libera. Circa il 5% degli infarti transmurali si complica con la formazione di una breccia a livello della parete libera del ventricolo sinistro. La complicanza è più frequente nelle persone anziane e nel sesso femminile; essa abitualmente compare tra la 3ª e la 10ª giornata dall’infarto. I segni clinici sono quelli del tamponamento cardiaco acuto. Un caratteristico aspetto è quello della dissociazione elettromeccanica: mentre il polso è completamente assente, l’attività elettrica del cuore si mantiene e all’ECG si rileva la persistenza di complessi ventricolari. Questa complicanza è rapidamente mortale. 5. Infarto ventricolare destro. Abitualmente la necrosi interessa il miocardio ventricolare sinistro e settale, tuttavia circa un terzo degli infarti inferiori mostrano anche un coinvolgimento del miocardio del ventricolo destro. Questa localizzazione passa spesso inosservata per la scarsità dei segni clinici ed elettrocardiografici; se l’interessamento del ventricolo destro è esteso, si possono manifestare segni di scompenso destro (congestione giugulare ed epatica) con o senza ipotensione. L’ecocardiografia bidimensionale e la ventricolografia radioisotopica hanno permesso di formulare questa diagnosi con molta maggior frequenza rispetto al passato. 6. Aneurisma ventricolare. Compare circa nel 1215% dei pazienti sopravvissuti a un infarto. Esso è rappresentato da una zona della parete ventricolare che non solo rimane acinetica, ma diviene discinetica, cioè si estroflette durante la sistole. Le zone più frequentemente interessate sono la punta e la parete anteriore del ventricolo sinistro. Le conseguenze di un aneurisma

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ventricolare possono essere di tre tipi: a) la sua presenza compromette la regolare dinamica di contrazione e riduce ulteriormente la frazione di eiezione; ne può conseguire un quadro di scompenso; b) in presenza di un aneurisma sono più frequenti le aritmie ventricolari minacciose (per es., la tachicardia ventricolare ricorrente) persistenti dopo la fase acuta; c) all’interno dell’aneurisma si formano più facilmente trombi murali che possono dare origine ad episodi embolici sistemici. All’obiettività si rileva un itto sollevante o un evidente impulso sistolico precordiale; quasi sempre è presente un terzo tono. All’ECG un segno comune è la persistenza di un sopraslivellamento del tratto S-T nella sede della necrosi, anche a distanza di tempo dalla fase acuta. La Rx torace può evidenziare un’alterazione del contorno del margine ventricolare; tuttavia un aneurisma può essere presente anche con un’ombra cardiaca assolutamente normale. L’ecocardiografia e la ventricolografia radioisotopica consentono la conferma della diagnosi di aneurisma, la valutazione della sua estensione e la sua localizzazione. Con l’ecocardiografia è possibile anche evidenziare la presenza di trombi. E. Complicanze ischemiche. La maggior parte dei pazienti non lamenta dolori anginosi nell’immediato periodo postinfartuale. Tuttavia, alcuni di essi possono presentare dolori spontanei o per sforzi modesti al momento della mobilizzazione; la comparsa di questi sintomi può essere premonitrice di una recidiva e di un’estensione dell’infarto. L’angina precoce postinfartuale ha assunto negli ultimi anni particolare rilevanza in rapporto all’effettuazione in fase acuta della terapia trombolitica. Se con la trombolisi si ottiene un’efficace riperfusione, ne consegue una limitazione dell’area necrotica, ma simultaneamente viene a crearsi una zona di miocardio “a rischio” costituita dalla zona di miocardio che è stato salvato, dalla trombolisi, ma che è esposto al danno ischemico. Questo rischio è legato sia alla possibile riocclusione trombotica della coronaria, sia alla presenza di una grave stenosi residua, su cui il trombo occlusivo si era precedentemente formato. Per questi motivi, anche se non si manifestano sintomi di angina, è importante valutare, abitualmente prima della dimissione, la presenza di un’eventuale ischemia residua. Ciò si attua eseguendo un test da sforzo sottomassimale, se necessario associato alla scintigrafia miocardica con 201Tl. Tutti i pazienti con ischemia residua, sia essa spontanea o indotta dal test da sforzo, hanno indicazione a coronarografia per valutare l’eventuale necessità di una rivascolarizzazione miocardica con by-pass o angioplastica coronarica. F. Complicanze varie. 1. Pericardite epistenocardica. In caso di infarto miocardico transmurale è possibile rilevare, dal punto di vista anatomopatologico, la presenza di una pericardite localizzata alla regione che sovrasta la necrosi mio-

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cardica nel 50% dei casi. Una pericardite diffusa fibrinosa o sierofibrinosa è presente nel 15% dei casi. Questa complicanza si verifica abitualmente tra il 2° e il 4° giorno dall’infarto. In una percentuale variabile dal 7 al 16% dei pazienti con infarto miocardico si rilevano sfregamenti pericardici; questa percentuale tuttavia sottostima la reale incidenza della pericardite, perché spesso gli sfregamenti sono fugaci e quindi sfuggono all’osservazione. Oltre agli sfregamenti, la caratteristica clinica più importante è il dolore toracico; spesso si pone un problema di diagnosi differenziale con un dolore ischemico, specie se non si rilevano sfregamenti; tuttavia, le caratteristiche del dolore pericardico (che aumenta con l’inspirazione, si riduce con l’assunzione della posizione seduta e abitualmente ha localizzazione e proiezioni diverse di quello ischemico) consentono la differenziazione. L’ECG può non presentare modificazioni, oppure mostrare una ripresa della lesione subepicardica e/o un’accentuazione dell’ischemia. Nel caso di una reazione pericarditica localizzata, Rx torace ed ecocardiogramma non sono diagnostici; lo diventano, specie il secondo, in presenza di un versamento pericardico diffuso. In questo caso è opportuno sospendere un’eventuale terapia anticoagulante in corso, per il rischio di emopericardio. 2. Sindrome di Dressler o pericardite postinfartuale. Questa sindrome (che è in sostanza un caso particolare di pericardite postpericardiotomica) è caratterizzata da febbre e da dolore pleuropericardico. Si ritiene che la sua genesi sia dovuta a un meccanismo autoimmune. Essa insorge da 1 a 6, talora a 12 settimane dopo un infarto. Il quadro clinico è dominato dalla febbre, che può raggiungere anche i 40 °C, e dal dolore con le caratteristiche della pericardite ed eventualmente della pleurite. La presenza di sfregamenti pericardici è costante, ma spesso fugace e per questo essi possono sfuggire all’esame obiettivo. L’ECG può mostrare i segni distintivi della pericardite; in questo caso essi sono più facilmente riconoscibili, perché abitualmente compaiono quando, ormai, i segni elettrocardiografici della necrosi sono stabilizzati. La Rx torace può dimostrare un ingrandimento dell’ombra cardiaca da versamento pericardico ed anche un versamento pleurico. L’ecocardiogramma mostra la presenza di versamento pericardico. 3. Tromboembolia. L’infarto miocardico è una situazione favorevole all’insorgenza di embolia polmonare e sistemica. L’embolia è più frequente negli infarti estesi, complicati da shock e scompenso. L’embolia polmonare è un reperto relativamente frequente in sede autoptica; a livello clinico, la sua insorgenza sfugge spesso all’osservazione se l’embolia è di modesta entità. L’attuale atteggiamento favorevole alla mobilizzazione precoce e all’uso di dosi profilattiche di eparina ne ha ridotto l’incidenza. L’embolia sistemica può conseguire alla formazione di trombi murali a livello del ventricolo sinistro; essa è più frequente nell’infarto anteriore e della punta, specie in presenza di aneurisma.

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Con l’ecocardiografia, trombi murali sono stati rilevati in oltre un terzo di tutti i pazienti con infarto anteriore o apicale. G. Cenni di terapia. Un sostanziale miglioramento della prognosi immediata di un infarto miocardico è stato ottenuto negli ultimi venti anni con l’istituzione delle Unità di Cura Coronarica (UCC). Queste aree di terapia intensiva consentono l’osservazione clinica continua, il monitoraggio elettrocardiografico, il monitoraggio emodinamico (quando indicato) e un immediato intervento terapeutico in caso di complicanze. Il settore in cui le UCC hanno dato i migliori risultati in termini di riduzione della mortalità è stato quello delle aritmie. Il monitoraggio elettrocardiografico consente il precocissimo rilievo dell’aritmia; la disponibilità immediata di strumentazione adeguata consente di effettuare la cardioversione elettrica in caso di fibrillazione ventricolare e la stimolazione cardiaca temporanea per via transvenosa in caso di blocchi atrioventricolari o intraventricolari. Le UCC hanno permesso anche di ridurre, seppur in misura limitata, la mortalità per complicanze emodinamiche. Il monitoraggio clinico e quello emodinamico consentono il rilievo precoce dei segni di shock e scompenso, permettono una valutazione precisa e infine guidano in modo razionale gli interventi terapeutici. Negli ultimi anni la terapia dell’infarto acuto ha subito sostanziali avanzamenti; essi si basano su tre presupposti: • la necrosi miocardica è conseguente all’occlusione trombotica di una coronaria; • la necrosi miocardica è un evento dinamico; prima che il danno ischemico irreversibile raggiunga le sue dimensioni definitive passano parecchie ore; • la prognosi del paziente che non muore acutamente per aritmie dipende dall’estensione della necrosi. Ne consegue che l’intervento terapeutico deve: • essere il più precoce possibile; • ottenere la ricanalizzazione della coronaria; • proteggere il miocardio ischemico. Per ottenere risultati significativi a livello di popolazione e non solo in singoli individui, questi interventi terapeutici devono essere di esecuzione relativamente facile e rapida e soprattutto effettuabili in qualsiasi struttura ospedaliera. 1. Ricanalizzazione della coronaria. Poiché l’occlusione coronarica è dovuta a un trombo, la sua ricanalizzazione dipende dalla lisi del trombo. Vari studi hanno dimostrato che alcuni farmaci trombolitici, tra cui la streptochinasi e l’attivatore tissutale del plasminogeno sono i più studiati, sono in grado di ricanalizzare l’arteria, se iniettati direttamente in coronaria. Ciò, tuttavia, limita enormemente la diffusione della terapia trombolitica, che può essere effettuata solo in strutture con laboratorio di emodinamica funzionante 24 ore al giorno. Inoltre, il tempo necessario all’effettuazione della coronarografia allunga i tempi della trombolisi. L’infusione venosa del farmaco trombolitico supera queste limitazioni. L’efficacia della trombolisi per via

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sistemica nel ridurre la mortalità e nel limitare l’estensione dell’infarto è stata ormai dimostrata da numerosi studi su larga scala. Il primo di questi è stato lo studio italiano GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell’Infarto) che ha evidenziato una riduzione media della mortalità di circa il 20%, con una riduzione di poco inferiore al 50% nei soggetti trattati entro la prima ora dalla comparsa dei sintomi. In questo e in altri studi l’agente trombolitico impiegato è stata la streptochinasi. In seguito si è visto che l’alteplasi (100 mg infusi endovena in 90 minuti, con metà dose entro 30 minuti) può ridurre ulteriormente la mortalità. Sono anche stati sperimentati vari analoghi dell’alteplasi che possono essere somministrati in bolo. Tuttavia, il trattamento trombolitico ha dei limiti. In primo luogo, il trombo si può frammentare e dare origine a una microembolizzazione distale. In secondo luogo, il trattamento con un farmaco trombolitico risolve soltanto la parte ricca in fibrina del trombo rosso, mentre la parte ricca di piastrine del trombo bianco resta inalterata. Infine, la fibrinolisi genera aumentate concentrazioni di trombina libera e attiva l’aggregazione piastrinica, il che può causare un ulteriore peggioramento della microcircolazione. Per ovviare a questi inconvenienti è opportuno anche praticare un trattamento antipiastrinico e antitrombinico (Cap. 52). Il più ovvio trattamento antipiastrinico è con aspirina. Questo farmaco ha una debole attività antipiastrinica, dato che agisce soltanto inibendo la sintesi di trombossano A2. Più efficaci sono i trattamenti che agiscono sul recettore glicoproteico IIb/IIIa, come l’anticorpo monoclonale abciximab, o altri farmaci con la stessa azione. Un trattamento antitrombinico può essere effettuato con eparina. L’eparina non frazionata agisce indirettamente, dato che richiede la presenza di antitrombina III. In una meta-analisi eseguita su pazienti con infarto precoce è stato dimostrato che inibitori diretti della trombina, come l’irudina, possono ridurre significativamente la mortalità a 30 giorni rispetto all’uso di eparina non frazionata. Tuttavia, l’eparina a basso peso molecolare offre gli stessi vantaggi. Poiché la trombolisi agisce solo sul trombo, ma non ha alcun effetto sulla stenosi aterosclerotica, su cui abitualmente il trombo si sviluppa, da alcuni studiosi è stato proposto di far seguire alla trombolisi la coronarografia di routine e l’eventuale effettuazione di un’angioplastica coronarica. Questa consiste in una dilatazione di una coronaria stenotica gonfiando un palloncino posto al termine del catetere che è stato introdotto nell’arteria. Un’altra possibilità è il posizionamento nella coronaria stenotica di uno stent, cioè un tubicino rigido che la mantenga pervia. Una meta-analisi su 23 studi randomizzati ha concluso che questi interventi sulle coronarie, che sono eseguiti per via percutanea, ma che richiedono adeguata organizzazione e abilità da parte dell’operatore, comportano una significativa riduzione della mortalità rispetto alla trombolisi farmacologica. Perciò, molto recentemente, l’European Society of Cardiology ha raccomandato che gli interventi di ricanalizzazione delle coronarie per via percutanea siano da considerare l’op-

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zione terapeutica da preferire quando possono essere eseguiti entro 90 minuti dopo il primo contatto medico. Rispetto all’angioplastica con palloncino, l’applicazione primaria di uno stent sembra ridurre la frequenza del reinfarto. È opportuno che tutte queste manovre siano eseguite sotto protezione di un inibitore della glicoproteina IIb/IIIa sulle piastrine. In ogni caso, l’efficacia di questi trattamenti è fortemente influenzata dal tempo che intercorre dai primi sintomi dell’infarto alla messa in atto della terapia. La coronarografia con angioplastica o l’introduzione di uno stent richiede più tempo per essere iniziata e, per questa ragione, spesso la trombolisi farmacologica è eseguita per prima (si è giunti addirittura a raccomandare che venga eseguita a domicilio del paziente, prima che venga trasportato in ospedale). In un esteso studio si è visto che la mortalità aumentava se il tempo che trascorreva tra l’uscita di casa e l’introduzione del palloncino superava le 2 ore. 2. Terapia delle complicanze. Ovviamente, a questa terapia aggressiva dell’infarto nelle sue fasi iniziali, si associa la classica terapia delle sue complicanze. Obiettivi iniziali sono la sedazione e il controllo del dolore. In caso di aritmie ventricolari, premonitrici di aritmie maggiori, il farmaco antiaritmico di prima scelta è la lidocaina. In alcune UCC questo farmaco viene somministrato profilatticamente a tutti i pazienti con infarto acuto, per prevenire l’insorgenza di fibrillazione ventricolare; quest’approccio non è tuttavia condiviso da tutti. In caso di aritmie sopraventricolari, tenuto anche conto del loro meccanismo di insorgenza, il farmaco di prima scelta è la digitale. La terapia dello shock ipovolemico si basa sull’infusione di liquidi: soluzione fisiologica o plasma expanders. Nel caso di compromissione della funzione ventricolare sinistra con quadri di shock cardiogeno e/o scompenso, si utilizzano due tipi di farmaci: i vasodilatatori e i farmaci inotropi. Purtroppo nei casi conclamati di compromissione della funzione ventricolare sinistra, conseguenti ad una necrosi miocardica estesa, la prognosi immediata rimane molto grave e la terapia farmacologica riesce ad ottenere successi solo parziali; inoltre, nei pazienti sopravvissuti persiste un grave deficit di pompa che condiziona pesantemente la prognosi a breve e lungo termine. L’unico intervento terapeutico realmente efficace è quello di riuscire a limitare, nelle fasi precoci dell’infarto, l’estensione della necrosi. 3. Prevenzione e trattamento a lungo termine. In pazienti ad alto rischio nei quali un intervento di ricanalizzazione delle coronarie non è stato eseguito in fase acuta, questo può essere programmato successivamente. In ogni caso lo stile di vita deve essere particolarmente curato, praticando esercizio fisico, evitando di essere sovrappeso, limitando gli acidi grassi saturi nella dieta e astenendosi dal fumo. Quattro farmaci sono importanti e possono essere raccomandati per una somministrazione ininterrotta in pazienti che hanno sofferto di un infarto

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del miocardio e nei quali si voglia mettere in atto una prevenzione secondaria: l’aspirina, i -bloccanti, gli ACEinibitori e le statine. L’aspirina si è rivelata, in molti studi, efficace quanto gli anticoagulanti nel prevenire un nuovo infarto. Sembra che la somministrazione in associazione di aspirina e anticoagulanti possa offrire una protezione migliore, anche se aumentano i rischi di emorragie. Nel passato si era raccomandato di sospendere la somministrazione di aspirina subito prima e immediatamente dopo gli interventi di bypass sulle arterie coronarie per il rischio di complicanze emorragiche. Attualmente sembra che un’assunzione precoce di aspirina sia vantaggiosa e in una recente Consensus Conference dei cardiologi americani è stato raccomandato di iniziare la sua somministrazione 6 ore dopo l’intervento. I -bloccanti, se non controindicati, e gli ACE-inibitori possono controllare il processo di rimodellamento ventricolare che può far seguito a un infarto e condurre a scompenso cardiaco. Le statine possono ridurre la mortalità e anche la probabilità di un nuovo infarto miocardico non fatale, indipendentemente dai livelli dei lipidi plasmatici del paziente. H. Postinfarto. Il paziente che non presenta complicanze viene mobilizzato dopo 4-5 giorni e dimesso in 10ª-12ª giornata. Per formulare un preciso giudizio prognostico, e fornire documentati consigli di vita e prescrizioni terapeutiche, è tuttavia necessario sottoporre il paziente ad una completa valutazione clinica e strumentale. Questa valutazione si basa su alcune indagini incruente; le principali sono tre: • ECG dinamico secondo Holter, per valutare la presenza di aritmie e l’eventuale comparsa di ischemia silente; • ecocardiografia e/o ventricolografia con 99Tc, per valutare la funzione di pompa del ventricolo sinistro; • ECG da sforzo, per valutare la capacità funzionale ed evidenziare un’eventuale ischemia residua non presente in condizioni di riposo. In casi selezionati l’ECG da sforzo andrà integrato con l’esecuzione di una scintigrafia miocardica con 201Tl. Associando l’esito di queste indagini, è possibile una stratificazione prognostica accurata. I pazienti senza aritmie significative, con buona funzione ventricolare e senza ischemia residua, hanno un rischio di morte e di eventi coronarici futuri molto basso (inferiore al 2% nel primo anno). Essi possono riprendere una vita normalmente attiva, senza particolari limitazioni. All’estremo opposto, i pazienti con una marcata riduzione della funzione di pompa (frazione di eiezione inferiore al 30%) e con persistenza di aritmie ventricolari complesse, hanno un elevato rischio di mortalità (circa 30-35% a un anno) e dovranno accettare sostanziali limitazioni alla propria attività. Infine, i pazienti che, pur essendo asintomatici, mostrano una risposta ischemica al test da sforzo, hanno un rischio elevato di andare incontro ad eventi ischemici. Se la soglia di ischemia è medio-bassa, è indicato uno studio coronarografico. Negli altri casi è indicata una terapia farmacologica; nel caso di persistenza di

ischemia da sforzo anche con adeguata terapia, è indicata la coronarografia. La terapia farmacologica cronica sarà dettata, nei pazienti con complicanza, dal tipo di complicanza e dall’esito della valutazione: terapia antischemica, terapia antiaritmica ed eventuale terapia dello scompenso. Tuttavia anche i pazienti senza complicanze possono giovarsi di alcune terapie farmacologiche, che in questo caso hanno semplicemente la funzione di prevenzione farmacologica secondaria; le uniche due terapie che hanno dimostrato un’efficacia a questo riguardo sono la terapia -bloccante e la terapia con antiaggreganti piastrinici. Nell’ottica della prevenzione secondaria sono di estrema importanza anche alcune norme igieniche di vita: abolizione del fumo, correzione dietetica di una eventuale dislipidemia e di un eccesso ponderale e infine una regolare attività fisica tarata sulla capacità funzionale del soggetto.

ISCHEMIA SILENTE In alcuni cani l’ischemia miocardica non si associa al classico sintomo di “angina”. In questi casi si parla di ischemia silente. La classificazione semplificata dell’ischemia silente distingue due gruppi: • ischemia costantemente silente (tipo I); • ischemia episodicamente silente (tipo II). Al primo gruppo appartengono: soggetti apparentemente sani, soggetti che hanno sofferto di un infarto miocardico senza sintomi (che viene occasionalmente scoperto in occasione della registrazione di un elettrocardiogramma) e soggetti che sviluppano una cardiomiopatia ischemica dovuta a progressivo danno ischemico del miocardio, senza che sia identificabile un pregresso infarto e in assenza di angina. Al secondo gruppo appartengono: soggetti con angina spontanea, da sforzo o mista, in cui una parte degli episodi di ischemia transitoria sono asintomatici; soggetti che dopo un infarto (sintomatico) presentano un test da sforzo con segni di ischemia miocardica in assenza di sintomi.

Frequenza L’incidenza dell’ischemia costantemente silente è difficilmente quantizzabile: in base allo studio di Framingham si può dire che in un quarto dei casi l’infarto è risultato “misconosciuto” e che in circa la metà di essi è stato veramente “silente”. Ancor più difficile è stabilire la prevalenza dell’ischemia silente nel sottogruppo di soggetti apparentemente sani. In una popolazione norvegese di 2000 soggetti maschi di età tra 40 e 59 anni apparentemente sani essa è risultata essere del 2,5%. Il rischio di morte cardiaca è stato calcolato in 0,7% all’anno; nella stragrande maggioranza dei casi l’evento morte è stato preceduto dalla comparsa di angina o infarto. Sulla base di questi dati, seppur limitati, non si ri-

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

tiene attualmente giustificato uno screening di massa per evidenziare un’eventuale ischemia silente nella popolazione adulta apparentemente sana. Molto più precisi sono i dati riguardanti l’incidenza dell’ischemia episodicamente silente: in base a studi con ECG dinamico secondo Holter, eseguiti in soggetti anginosi noti, ben tre quarti degli episodi di ischemia transitoria sono asintomatici. Infine, nei pazienti con esiti di infarto sottoposti a test da sforzo, quando il test risulta positivo per ischemia residua la positività è silente nella metà circa dei casi.

Fisiopatologia In base alle conoscenze sino ad ora acquisite, non vi sono elementi per affermare che i meccanismi fisiopatologici alla base dell’ischemia silente siano diversi da quelli dell’ischemia sintomatica. Prova indiretta di ciò è che gli episodi silenti e quelli sintomatici hanno la stessa distribuzione nell’arco della giornata e che rispondono allo stesso modo ai diversi interventi terapeutici. Resta da spiegare perché a volte sia presente il sintomo e altre volte esso manchi completamente. Si è ipotizzato che i pazienti con ischemia silente abbiano una soglia del dolore più alta. Ad avvalorare questa ipotesi vi è il riscontro di livelli di endorfine più elevati in questi soggetti rispetto a quelli con ischemia sintomatica. Quest’ipotesi può essere tuttavia valida per i soggetti con ischemia costantemente silente, mentre difficilmente può spiegare perché nello stesso paziente, e in tempi molto ravvicinati, un episodio sia silente e l’altro sintomatico. Per questo gruppo, che è il più numeroso, si

è avanzata l’ipotesi che il sintomo compaia in rapporto ad episodi di ischemia più gravi e prolungati. Difatti, durante le registrazioni Holter si è verificato che gli episodi sintomatici tendono ad associarsi a sottoslivellamenti del tratto S-T più marcati e più prolungati. Ma questo comportamento non è costante: anche nello stesso individuo si possono avere episodi prolungati, asintomatici ed episodi brevi accompagnati da angina. Anche l’ipotesi che la sensazione dolorosa sia legata alla stimolazione dei meccanocettori miocardici, e che quindi sia presente solo in presenza di un’acuta e marcata dilatazione ventricolare conseguente all’ischemia, non è stata confermata dalle osservazioni cliniche.

Prognosi e terapia L’esperienza sino ad ora accumulata non ha evidenziato significative differenze, da un punto di vista prognostico, tra l’ischemia sintomatica e quella silente, anche se si può speculare che l’assenza del dolore esponga il paziente a un maggior rischio, poiché non è spinto a interrompere l’attività o comunque ad attenuare o ad abolire l’eventuale causa scatenante. Poiché i meccanismi fisiopatologici sono gli stessi dell’ischemia, sintomatica, la terapia dell’ischemia silente non differisce sostanzialmente da quella dell’angina. Semmai, la consapevolezza che la maggior parte degli episodi ischemici sono asintomatici potrà consigliare di verificare l’efficacia della terapia non solo sulla base dell’andamento dei sintomi, ma anche con periodici controlli dell’ECG dinamico ed eventualmente del test da sforzo.

C A P I T O L O

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CARDIOMIOPATIE E MIOCARDITI M. OBBIASSI

Premessa Può essere utile iniziare questo capitolo ricordando che gran parte delle cardiopatie può essere ricondotta a poche alterazioni fisiopatologiche fondamentali, da cui deriva, per conseguenza, il quadro anatomo-clinico delle singole forme. Ecco un elenco delle cardiopatie principali correlate con le alterazioni fisiopatologiche che le caratterizzano. A. Cardiopatia ipertensiva. Deriva dall’esistenza prolungata di ipertensione arteriosa sistemica; questa aumenta le resistenze periferiche e quindi il postcarico del ventricolo sinistro. B. Cuore polmonare cronico. È conseguenza di ipertensione arteriosa polmonare, secondaria a broncopneumopatia cronica o ad affezioni dei vasi polmonari: l’ipertensione polmonare esercita sul ventricolo destro gli stessi effetti che l’ipertensione arteriosa sistemica esercita sul ventricolo sinistro. C. Vizi valvolari acquisiti. La stenosi di una o più valvole ostacola la fuoriuscita del sangue dalla cavità a monte, con aumento del lavoro cardiaco per sovraccarico di pressione mentre l’insufficienza valvolare, determinando rigurgito, dà origine a un sovraccarico di volume della cavità a monte e anche di quella a valle, con aumento del lavoro cardiaco. D. Difetti cardiaci congeniti. Si traducono in vizi valvolari, oppure in comunicazioni anomale fra cavità cardiache o fra cavità e vasi. L’effetto finale è di sovraccarico di pressione o di volume a carico di una o più sezioni del cuore. E. Pericarditi. Fondamentalmente ostacolano la dilatazione delle cavità cardiache, diminuendone la capacità; di qui una serie di conseguenze che vengono descritte nel capitolo pertinente e che si traducono soprattutto in riduzione del ritorno venoso e secondariamente del precarico.

F. Cardiopatia ischemica. Come conseguenza dell’ischemia di uno o più distretti, si hanno diminuzioni di contrattilità da parte del miocardio in stato di ischemia o perdita completa e definitiva di contrattilità per sostituzione di aree di miocardio con tessuto fibroso. In una minoranza di casi il paziente con restrizioni diffuse delle coronarie (pur non esitate nel classico infarto del miocardio) sviluppa piccoli focolai multipli di necrosi, che danno origine a numerose chiazze di fibrosi, disseminate qua e là. Il risultato è che la massa muscolare capace di produrre lavoro è fortemente diminuita. Alcuni chiamano questa condizione cardiomiopatia ischemica, ma è meglio non usare questo termine di cardiomiopatia per riservarlo alle affezioni in cui il miocardio rappresenta la struttura cardiaca primitivamente colpita da un processo morboso. In sintesi, i primi quattro tipi di cardiopatia elencati sono caratterizzati da anormalità emodinamiche, che costringono il miocardio (di per sé normale) a un superlavoro. Il quinto è caratterizzato da anormalità periviscerali, che impediscono al miocardio (di per sé normale) di svolgere bene il proprio lavoro. Il sesto quadro è caratterizzato dal fatto che restrizioni a carico delle grosse coronarie extramurali impediscono l’arrivo di rifornimenti indispensabili al metabolismo del miocardio, con conseguente sofferenza o morte di un miocardio di per sé normale. G. Cardiomiopatie. Esiste un settimo gruppo di cardiopatie, chiamate cardiomiopatie, che deriva dalla presenza di processi che danneggiano direttamente il miocardio, alterandone la funzionalità. I processi lesivi sono di vario tipo e agiscono in modo diverso da caso a caso, ma finiscono per produrre tre soli quadri fondamentali (si veda in seguito). Secondo l’elaborazione di una commissione internazionale, queste malattie sono così definite: le cardiomiopatie sono malattie che colpiscono il miocardio primariamente e non come conseguenza di ipertensione (sistemica o polmonare) o di anomalie congenite o valvolari, pericardiche o delle co-

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

ronarie. Si distinguono: a) cardiomiopatie primitive, a causa ignota, e b) cardiomiopatie secondarie, le quali hanno una causa nota o sono associate a malattie che coinvolgono altri organi o sistemi. Le cardiomiopatie rappresentano un capitolo della cardiologia che è stato sistematizzato di recente. Per questa ragione, fino a pochi anni fa, gran parte dei casi veniva interpretata erroneamente, come variante atipica di cardiomiopatia ischemica o ipertensiva, o altro; solo negli ultimi anni si è imparato a diagnosticarle e si è compreso che, nel loro complesso, non sono malattie rare. La figura 8.1 fornisce un elenco delle cardiomiopatie considerate dal punto di vista dell’eziologia o patogenesi. Nelle pagine che seguono, però, le varie forme sa-

Schema del ventricolo sinistro di cuore normale

Cardiomiopatia dilatativa

ranno discusse seguendo un’altra classificazione (Tab. 8.1) basata sul quadro clinico. Come già accennato, infatti, dal punto di vista clinico le varie cardiomiopatie (primitive o secondarie che siano) si presentano in tre sole maniere: col quadro clinico della cardiomiopatia dilatativa o con quello della cardiomiopatia ipertrofica Tabella 8.1 - Classificazione su base eziologica delle cardiomiopatie. I. Cardiomiopatia dilatativa 1. Idiopatica 2. Secondaria A. Cause infettive Virus Funghi Protozoi Metazoi B. Difetti del metabolismo Glicogenosi Mucopolisaccaridosi Deficienze elettrolitiche Deficit nutritivo C. Malattie immunopatologiche Lupus eritematoso sistemico Poliarterite nodosa Artrite reumatoide Sclerosi sistemica progressiva D. Malattie neuromuscolari Distrofia muscolare Distrofia miotonica Malattia di Friedreich Malattia di Refsum E. Reazioni tossiche e da ipersensibilità Alcool Farmaci Radiazioni ionizzanti F. Cardiomiopatia peripartum II. Cardiomiopatia ipertrofica

con gradiente (setto asimmetrico)

1. Idiopatica familiare 2. Idiopatica sporadica III. Cardiomiopatia restrittiva

Cardiomiopatia ipertrofica senza gradiente

Cardiomiopatia restrittiva

l’endocardio ispessito o il miocardio sono rigidi e inestensibili

Figura 8.1 - Rappresentazione schematica delle alterazioni che caratterizzano i tre tipi fondamentali di cardiomiopatia.

1. Miocardica A. Non infiltrativa Cardiomiopatia idiopatica Cardiomiopatia familiare Cardiomiopatia ipertrofica Sclerodermia Cardiomiopatia diabetica B. Infiltrativa Amiloidosi Sarcoidosi Malattia di Gaucher Malattia di Hurler Infiltrazione grassa C. Da accumulo Emocromatosi Glicogenosi 2. Endomiocardica Fibrosi endomiocardica Sindrome ipereosinofila Cardiopatia nel carcinoide Radiazioni Neoplasie metastatiche Farmaci (antracicline, serotonina, metisergide, ergotamina, busulfan)

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8 - CARDIOMIOPATIE E MIOCARDITI

o con quello della cardiomiopatia restrittiva. Prima di esporre questi tre quadri, verranno però discusse le miocarditi, che sono anch’esse delle cardiomiopatie, con caratteristiche particolari, però, dal punto di vista clinico e anatomopatologico, essendo forme schiettamente infiammatorie. Le miocarditi, a differenza delle cardiomiopatie propriamente dette, sono note da tempo ed è tradizione descriverle separatamente.

MIOCARDITI La miocardite è una cardiopatia che deriva da infiammazione del miocardio. La causa più comune è infettiva e quasi tutti gli agenti infettivi possono produrre miocardite, anche se con frequenza molto variabile da agente ad agente. Gli agenti infettivi che producono miocardite con frequenza elevata sono peraltro pochi, in particolare sono i virus coxsackie B, non rare sono le forme da virus echo e coxsackie A, rare quelle da adenovirus, virus influenzale, altri virus o batteri. Anche il virus HIV è stato considerato una possible causa di miocardite, data l’alta incidenza di questa malattia in pazienti positivi per infezione da questo virus. Tuttavia, mentre per gli enterovirus, come i coxsackie e gli echo, esistono dimostrazioni del loro genoma nel miocardio in corso di miocardite, una dimostrazione simile non si è mai avuta in occasione di infezione da HIV. Questo fatto rende incerto se il virus HIV provochi direttamente una miocardite o se questa sia dovuta ad altri virus che traggono vantaggio dall’immunodepressione. La lista degli altri agenti infettanti che sono stati associati con miocardite è lunga e include, oltre a vari batteri, anche miceti, protozoi, vermi e rickettsie. Basti qui ricordare che la più comune miocardite nel mondo è la malattia di Chagas, una malattia infiammatoria provocata dal protozoo Trypanosoma cruzi, che è endemica nelle zone rurali dell’America centrale e meridionale. Una miocardite può anche essere dovuta a cause non infettive. Tra queste vanno ricordate le reazioni allergiche a vari farmaci e il coinvolgimento del miocardio in malattie autoimmuni o comunque immunopatologiche, come il lupus eritematoso sistemico, la sclerosi sistemica (sclerodermia) e la sarcoidosi. Ma qualsiasi malattia di questo tipo può provocare una miocardite. Curiosamente, la polimiosite, che pure può comportare una miocardite, non lo fa comunemente. Con il termine di miocarditi tossiche si intendono processi infiammatori del miocardio provocati direttamente da sostanze chimiche (cioè senza la mediazione di una reazione allergica) o da agenti fisici (come lo shock elettrico, l’iperpiressia o le radiazioni). Tra queste, le forme più comuni sono quelle dovute al chemioterapico antitumorale doxorubicina e alla cocaina. Riguardo alla patogenesi delle miocarditi, è probabile che i processi immunopatologici abbiano un ruolo anche nelle forme nelle quali viene riconosciuta un’eziologia virale o tossica. Per riferirci alle più comuni miocarditi virali, è indubbio che i virus possono esercitare un’azione citotossica sui miociti e indurre una rea-

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zione infiammatoria che danneggia ulteriormente il miocardio. Il processo si può arrestare con l’eliminazione del virus e questo corrisponde al decorso acuto della malattia. Ma questa si presenta talora in forma subacuta o cronica: in questo caso è possibile che l’infezione inneschi un processo autoimmune. È stato dimostrato che l’iniezione a ceppi di topi geneticamente suscettibili di miosina cardiaca (ma non di miosina da muscolo scheletrico) induce una miocardite. Gli agenti infettanti potrebbero indurre uno stesso tipo di autoimmunità nel miocardio con un processo noto come “mimesi molecolare”, ossia una reazione immunitaria nei loro riguardi che coinvolge anche il cuore se questo possiede delle strutture molecolari simili a quelle che essi stessi posseggono. In effetti, sono stati dimostrati su vari agenti infettanti degli epitopi (unità molecolari di riconoscimento antigenico) che cross-reagiscono con la miosina cardiaca. Anche in assenza di mimesi molecolare, il danneggiamento diretto impartito al miocardio da infezioni, agenti tossici o insulti fisici può facilitare un processo autoimmune. Esiste, infine, una rara forma di miocardite, che colpisce prevalentemente i giovani e che ha un decorso molto sfavorevole, detta “miocardite a cellule giganti”, o di Fiedler, nella quale non si individua un agente e che, a giudicare dagli esiti di certe terapie, sembra comunque di natura autoimmune. I meccanismi immunopatologici messi in atto in corso di miocardite sono prevalentemente di tipo cellulare, anche se, come si vedrà a proposito della cardiomiopatia dilatativa, pure mecanismi di immunità umorale sembrano implicati. I meccanismi cellulari comportano tanto la risposta di linfociti T CD4 positivi, che direttamente o indirettamente provocano la produzione locale di citochine infiammatorie, quanto quella di linfociti T CD8 positivi, che esercitano un effetto citolitico diretto su cellule infettate da virus o che presentano alla superficie molecole nei riguardi delle quali si è scatenata una reazione autoimmune. Le alterazioni anatomo-patologiche proprie delle miocarditi possono essere rilevate non solo nelle autopsie, ma anche, in corso di malattia, mediante biopsie endomiocardiche. Esse consistono di due elementi: lisi dei miociti e infiltrazione linfocitaria. Secondo quelli che, a seguito di una Consensus Conference, sono detti “Criteri di Dallas”, una biopsia fornisce una diagnosi sicura di miocardite se alla microscopia ottica si osservano entrambe queste alterazioni e la diagnosi di endocardite borderline o in corso di sviluppo se esiste solo l’infiltrazione linfocitaria. Nella miocardite-prototipo, quella da coxsackie B, si ha infiammazione diffusa con infiltrati linfomonocitari nel connettivo interposto fra le travate di cellule miocardiche; una parte di queste va incontro a necrosi, non tanto all’inizio della malattia per azione diretta del virus, quanto nelle settimane successive per reazione immunitaria cellulo-mediata. Frequente è una piccola partecipazione pericardica. La guarigione è associata a fibrosi, di entità proporzionale all’estensione della necrosi. Infiltrati, edema e ne-

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crosi riducono la compliance miocardica e la sofferenza metabolica dei miociti esita in riduzione della contrattilità. Per questo si ha insufficienza cardiaca nei casi gravi, comparsa di disturbi di conduzione, se viene interessato il tessuto specifico, comparsa di aritmie ipercinetiche (che sono possibili finché il processo non sia completamente esaurito). È da rilevare che la miocardite è spesso asintomatica, anche se è una causa importante di morte improvvisa in adulti di meno di 40 anni di età (circa il 20% dei casi), ed è comune che venga riconosciuta soltanto ad esami autoptici. In pratica si pone diagnosi di miocardite quando, nell’ambito di una malattia infettiva, o durante la convalescenza, o in altre circostanze notoriamente associate con miocardite, compaiono segni di interessamento cardiaco. Questi sono variabilissimi come qualità ed entità: si va da una semplice tachicardia non giustificata dall’entità della febbre, a spossatezza, ad aritmie di ogni tipo, a dilatazione acuta o subacuta del cuore con eventuale comparsa di soffi da insufficienza valvolare (specie mitralica), a un franco scompenso cardiaco. Bisogna fare attenzione a segni anche modesti e praticare un ECG, che dimostra quasi sempre delle anormalità (più spesso a carico del tratto ST e della T, a volte anche del QRS, o aritmie). In caso di anormalità manifeste, si approfondirà la diagnosi con Rx, ecocardiogramma, ecc. Si eseguiranno anche prelievi per accertare il titolo di anticorpi anti-coxsackie B nel siero (ha valore un aumento di 4 volte del titolo in 15 giorni). La diagnosi è importante, perché solo quando ogni segno di miocardite sarà scomparso, il paziente potrà riprendere la vita normale; fino a quando esiste infiammazione c’è rischio, specie sotto sforzo, di aritmie anche mortali. In gran parte dei casi la miocardite guarisce in 4-6 settimane. In un numero imprecisato di casi però (senza rapporto evidente con la gravità della miocardite, che spesso passa del tutto inosservata), si pensa che questa si converta in cardiomiopatia dilatativa “idiopatica”. Raramente la malattia infiammatoria ha decorso protratto o cronico; in questo caso va seguita con biopsie del miocardio. La terapia delle miocarditi è basata, prima di tutto, sull’adozione di misure di supporto della funzione ventricolare, come descritto nella terapia dello scompenso cardiaco, e sul trattamento dei disturbi del ritmo possibilmente associati. In passato, è stata pratica comune la somministrazione di digossina a pazienti con miocardite. Tuttavia, studi recenti in un modello murino di miocardite virale hanno dimostrato che la digossina aumenta l’espressione di citochine infiammatorie e la mortalità. Perciò, nei pazienti con questa malattia è bene che la digossina sia somministrata con cautela e a basse dosi. Dato che le conseguenze a lungo termine di una miocardite sembrano legate a processi immunopatologici, molti ritengono che una terapia immunosoppressiva possa essere utile in questa malattia. Tuttavia, studi controllati che confrontavano questa terapia (inclusa la somministrazione di gamma-globuline endovena) con un placebo non hanno dimostrato alcun effetto benefico. Perciò,

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

l’immunosoppressione non dovrebbe essere usata come trattamento di routine nella terapia delle miocarditi. Diverso è il caso delle miocarditi in corso di malattie autoimmuni. In questi casi la terapia immunosoppressiva è decisamente raccomandata. Lo stesso vale per la miocardite a cellule giganti, nella quale trattamenti terapeutici immunosoppressivi hanno mostrato di alleviare la malattia e di prolungare la sopravvivenza.

CARDIOMIOPATIA DILATATIVA Il termine dilatativa sostituisce quello di cardiomiopatia congestizia (che si usava fino a qualche anno fa) perché la diagnosi è possibile anche prima che si sviluppi il quadro dell’insufficienza cardiaca. La malattia è caratterizzata da: • dilatazione del ventricolo sinistro (o di quello destro, o di entrambi) che si presenta ingrandito ma con pareti sottili; • riduzione della funzione contrattile che si evidenzia con riduzione della frazione di eiezione (che, indicativamente, è del 25% in luogo del 60% o più come di ogni altro indice di contrattilità); • assenza di motivi per ritenere che il quadro sia dovuto a cardiopatia ipertensiva, ischemica, valvolare o a difetti congeniti (come sottolineato nella premessa a questo capitolo). Questa descrizione si applica alla cardiomiopatia dilatativa idiopatica (o primitiva) che costituisce il prototipo di un gruppo di cardiomiopatie dilatative molto simili o identiche fra loro dal punto di vista del quadro clinico. Il gruppo comprende, oltre alla forma idiopatica, varie forme secondarie a causa nota o associate a malattie di altri organi o tessuti; le principali saranno elencate in seguito.

Cardiomiopatia dilatativa idiopatica Il primum movens è la perdita di efficienza contrattile da parte dei ventricoli, con riduzione della frazione di eiezione e persistenza di importante residuo telesistolico. In conseguenza di ciò i ventricoli si dilatano (aumenta il diametro delle cavità ventricolari), mentre le pareti ventricolari si ipertrofizzano ma di poco (molto meno di quanto avviene nell’insufficienza aortica per analogo sovraccarico di volume). La difficoltà di scarico in ventricoli, già quasi pieni all’inizio della diastole, fa dilatare anche gli altri. In più, è comune la presenza di trombi parietali in una o più cavità. Il quadro istologico nella forma idiopatica non è caratteristico: c’è un modico aumento del connettivo interstiziale; le cellule miocardiche hanno alcuni caratteri che ricordano le cellule ipertrofiche, ma non sono aumentate di diametro perché sono assottigliate dalla distensione delle cavità; non ci sono infiltrati infiamma-

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8 - CARDIOMIOPATIE E MIOCARDITI

tori significativi. Al microscopio elettronico si notano segni non specifici di sofferenza cellulare. A. Eziologia. Si pensa che il quadro clinico della cardiomiopatia dilatativa sia la conseguenza ultima di un danno grave e diffuso della funzionalità del miocardio. Il danno può essere conseguenza dell’azione di fattori svariati, che sono spesso noti nelle forme secondarie (per es., fattori tossici nella forma alcolica, accumulo di ferro endocellulare nell’emocromatosi, carenza di fosfati nell’ipofosfatemia, fenomeni infiammatori nelle malattie immunopatologiche), ignoti nella forma idiopatica. Quest’ultima viene diagnosticata quando manca un’ipotesi eziologica ragionevole e probabilmente non tutti i casi hanno la stessa eziologia. Si ritiene però, pur senza prove definitive, che la maggior parte dei casi “idiopatici” derivi da un processo autoimmune. Vi sono vari studi che appoggiano questo punto di vista. Infatti, in pazienti affetti da cardiomiopatia dilatativa sono stati individuati nel sangue vari autoanticorpi. Tra questi, tuttavia, non sono stati trovati quelli anti-nucleo e altri che sono comunemente rilevati nelle connettiviti sistemiche. Questa abbondanza di autoanticorpi nella cardiomiopatia dilatativa primitiva non significa che tutti siano patogenetici. Potrebbe solo significare che la cardiomiopatia dilatativa è l’evoluzione di una miocardite autoimmune nella quale, oltre ai ben noti meccanismi di immunità cellulare, sono implicati anche meccanismi di immunità umorale. È possibile che alcuni di questi anticorpi (anti-miosina? Anti-recettori adrenergici 1?) abbiano un ruolo nella patogenesi della malattia e che altri significhino solamente che il soggetto ha una propensione a sviluppare autoimmunità. Potrebbe anche darsi che queste reazioni umorali siano l’epifenomeno di un processo di immunità cellulare diretto contro antigeni differenti rispetto a quelli riconosciuti dagli autoanticorpi. L’alterazione anatomo-patologica propria della cardiomiopatia dilatativa, dominata dalla fibrosi, non è di aiuto per giudicare sull’origine autoimmune di questa malattia. Deve essere ricordato che esistono argomenti per ammettere che almeno alcune forme di cardiomiopatia dilatativa primitiva abbiano una base genetica. Sono stati selezionati ceppi di topi nei quali la mutazione di determinati geni comporta una cardiomiopatia di questo tipo. La mutazione del gene che codifica la proteina distrofina (che lega il citoscheletro di actina alla matrice extracellulare) provoca la morte dei miociti cardiaci e la cardiomiopatia dilatativa legata al cromosoma X in giovani uomini con distrofia muscolare di Duchenne. Mutazioni di altri geni collegati alla sintesi di glicoproteine associate alla distrofina possono pure provocare cardiomiopatia dilatativa nell’uomo. È importante il fatto che in uno studio prospettico quasi un terzo dei familiari asintomatici di pazienti con cardiomiopatia dilatativa mostrava segni ecocardiografici di disfunzione ventricolare sinistra. È perciò possibile che in questa malattia i fattori genetici abbiano più importanza di quanto si è finora pensato. Tuttavia, è probabile che, nella maggior parte dei casi, l’influenza dei geni non sia diretta, ma che invece costituisca un fattore predisponente all’effetto nocivo di altri meccanismi. Infatti, i già citati autoanticorpi si trovano

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più frequentemente tra i parenti di primo grado di pazienti con cardiomiopatia dilatativa primitiva che nella popolazione generale. Mediante tecniche di ibridizzazione degli acidi nucleici, è stato osservato che in una metà dei casi studiati (alcune decine) il miocardio conteneva frammenti di genoma di virus coxsackie. La scoperta fornisce un’alternativa all’ipotesi autoimmune per spiegare l’eziopatogenesi della cardiomiopatia dilatativa idiopatica: essa potrebbe essere conseguenza di un’infezione virale persistente. In alcuni individui la miocardite virale potrebbe non esitare, come di norma, in completa eliminazione dei virus. Questi, essendosi in qualche modo modificati, persisterebbero nelle cellule (senza ucciderle). A questa variazione funzionale dei virus dovrebbe essere necessariamente associato un altro fenomeno: mancanza di espressione sulla superficie delle cellule infettate di antigeni derivati dai virus, altrimenti i linfociti T citotossici e le cellule naturali killer li distruggerebbero. I virus modificati, che potrebbero anche propagarsi in modo diretto da cellula a cellula senza essere notati dal sistema immunitario, di tanto in tanto potrebbero però riacquisire patogenicità: il fatto si tradurrebbe di volta in volta in morte di poche cellule: troppo poche per dar luogo a manifestazioni cliniche o anche solo istologiche evidenti; ma abbastanza per determinare, col tempo, distruzione progressiva del parenchima. È però necessario sottolineare che, se esistono molti esempi noti di infezione virale persistente con riaccensioni, i virus coinvolti sono dotati di caratteristiche biologiche molto diverse da quelle dei coxsackie. Riassumendo: il quadro clinico della cardiomiopatia dilatativa può essere determinato da molte cause note, o costituire una delle manifestazioni di svariate malattie sistemiche; oppure non ha causa apparente. In questa ultima eventualità la causa rimane ignota perché non sono state fatte indagini sufficienti, o perché non esistono al giorno d’oggi indagini capaci di evidenziarla. È verosimile che la maggior parte dei casi in cui ciò avviene abbiano avuto un’infezione persistente, ovvero inusualmente esitata in una gravissima malattia autoimmune. B. Clinica. La malattia insorge subdolamente, all’inizio senza sintomatologia soggettiva; un esame fisico evidenzierà ingrandimento del cuore, III o IV tono. L’ecocardiogramma dimostra dilatazione delle cavità cardiache e dimostra che le pareti ventricolari sono sottili e ipocinetiche in ogni punto (mentre nella cardiopatia ischemica l’ipocinesia è segmentale, in corrispondenza delle zone ischemiche). Con il progredire del processo compaiono i sintomi soggettivi e i segni obiettivi dell’insufficienza cardiaca (sinistra, destra o globale) eventualmente arricchiti da: a) insufficienza mitralica relativa; b) disturbi della conduzione interventricolare (blocchi di branca); i relativi reperti si aggiungono ai segni elettrocardiografici di ipertrofia-dilatazione del ventricolo sinistro e ad alterazioni non specifiche del tratto ST e dell’onda T; c) presenza di aritmie, in particolare extrasistolia ventricolare o fibrillazione atriale (da distensione degli atri); d) embolie sistemiche o polmonari; e) dolore toracico, forse secondario a spasmo di piccoli rami coro-

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

narici. In presenza di una sindrome anginosa è opportuna una coronarografia, che dimostrerà che le coronarie extramurali sono integre. Altro esame non routinario che è indicato in questi pazienti è la biopsia del miocardio. Questa serve a distinguere la cardiomiopatia dilatativa idiopatica (il reperto che si trova è stato descritto in precedenza) da forme di miocardite a decorso cronico, di cardiomiopatia secondaria non sospettata o nelle quali il quadro istologico è molto diverso. La maggioranza dei pazienti muore entro due-tre anni dall’inizio dei sintomi per insufficienza cardiaca incontrollabile. Il trattamento è quello dello scompenso ma ha poco successo: la sola risorsa a lungo termine è il trapianto cardiaco. Attualmente la cardiomiopatia dilatativa (idiopatica) è la causa più frequente di trapianto.

Cardiomiopatie dilatative secondarie Le forme cliniche principali sono le seguenti. A. Cardiomiopatia alcolica. Relativamente comune nei grandi bevitori. Il quadro è indistinguibile da quello della forma idiopatica, ma mentre quest’ultima è inesorabilmente progressiva, la cardiomiopatia alcolica si arresta e può regredire se il paziente sospende completamente e definitivamente l’ingestione di alcolici. Si noti che la cardiomiopatia alcolica è diversa dalla cardiopatia da beri-beri, pure non rara negli alcolisti; in quest’ultima la gettata cardiaca è elevata e le resistenze periferiche sono basse, da cui il quadro clinico di scompenso ad alta gettata. B. Cardiomiopatia peripartum. Si sviluppa durante l’ultimo mese di gravidanza o nei primi mesi dopo il parto, specialmente in pluripare di oltre 30 anni. L’eziologia è sconosciuta. Nella maggior parte dei casi lo scompenso regredisce dopo mesi, con ritorno del cuore a volume normale o con persistenza delle dilatazioni. Nel secondo caso una gravidanza successiva è di solito fatale, nel primo caso la sintomatologia imprevedibilmente si ripresenta o meno. C. Cardiomiopatie nelle malattie neuromuscolari. Nella distrofia muscolare progressiva di Duchenne, in cui vi sono alterazioni congenite del miocardio che determinano tipicamente alte R, con rapporto R/S maggiore di 1 in V1, V2, si sviluppa a un certo punto una cardiomiopatia dilatativa incontrollabile. In altre malattie del gruppo (distrofia miotonica, distrofie segmentali) ciò avviene più raramente. In alcune forme viene elettivamente compromesso il tessuto di conduzione, con comparsa di blocchi. D. Cardiomiopatie da farmaci. Tipica è la forma da derivati dell’antraciclina (specie adriamicina) che insorge per azione tossica dose-dipendente. Sono stati anche descritti parecchi casi da antidepressivi triciclici, fenotiazine, emetina, litio, propellente per aerosol, irradiazione.

E. Cardiomiopatie secondarie a malattie sistemiche o di altri organi e tessuti. Quadri cardiaci simili a quello tipico, con qualche variante da caso a caso e con prognosi riferibile alla malattia principale, sono relativamente comuni nella maggior parte delle cosiddette malattie del connettivo e in presenza di tumori (Tab. 8.1). In tutte queste forme si ha il quadro clinico della cardiomiopatia dilatativa, con scompenso, quando il miocardio è diffusamente interessato, mentre in una fase meno avanzata il pericolo maggiore è rappresentato da possibili aritmie. Queste sono frequente causa di morte, particolarmente nella sclerosi sistemica progressiva.

CARDIOMIOPATIA IPERTROFICA Questa forma di cardiomiopatia è caratterizzata da un’importante ipertrofia del ventricolo sinistro, che non è associata a dilatazione (la cavità ventricolare è anzi piccola) e non è associata ad alcuna delle condizioni che notoriamente producono ipertrofia ventricolare sinistra, come l’ipertensione arteriosa o la stenosi aortica. In un’elevata percentuale di casi l’ipertrofia è più spiccata a livello del setto interventricolare, soprattutto della parte alta di questo, meno a livello delle pareti libere (ipertrofia asimmetrica). La contrazione del miocardio è molto valida, con una frazione d’eiezione superiore alla norma (70-90%). La principale conseguenza di questa condizione di ipertrofia è costituita dal fatto che la compliance del ventricolo sinistro è ridotta, vale a dire che il ventricolo è rigido, non cedevole. Inoltre, come si è detto, la cavità ventricolare è relativamente piccola. Da ciò deriva aumento della pressione che deve esercitare l’atrio sinistro per spingere sangue nel ventricolo sottostante. Questo fatto determina grave difficoltà ad aumentare la gettata quando il paziente compie sforzi e conseguentemente: • dispnea da sforzo; • lipotimie o sincopi da sforzo; • dilatazione dell’atrio sinistro e stasi che, alla lunga, si ripercuote sul circolo polmonare. L’insufficiente rilasciamento diastolico del ventricolo è inoltre causa frequente di angina pectoris, per ostacolo al flusso intramurale del sangue arterioso coronarico. Una seconda – anche se meno importante – caratteristica di questa cardiomiopatia è costituita dalla possibilità che, data l’ipertrofia massiva della parte alta del setto, si costituisca in sistole una sporgenza a livello subaortico (qualche volta la sporgenza c’è anche a destra, a livello subpolmonare), capace di ostacolare l’efflusso di sangue durante la sistole. In realtà l’eventuale ostacolo è dato dal sommarsi della sporgenza con un caratteristico spostamento in avanti della valvola mitralica (SAM) che si addossa al setto, e al piccolo volume della cavità ventricolare; per questo si parla di entità dinamica nel senso che l’ostruzione varia di entità in numerose circostanze. L’ostruzione aumenta se

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8 - CARDIOMIOPATIE E MIOCARDITI

aumenta la contrattilità (di qui controindicazione della digitale, dell’isoproterenolo, dello sforzo estremo) e se si riduce il volume della cavità (come avviene per diminuzione del ritorno venoso, se il paziente si mette improvvisamente in stazione eretta), o se diminuiscono le resistenze a valle (come avviene con la tachicardia o con la somministrazione di vasodilatatori o diuretici). Una terza, importante caratteristica della malattia, è la frequenza di aritmie, in particolare fibrillazione atriale (che è seguita da un rapido scompenso cardiaco), sindromi di pre-eccitazione, aritmie ventricolari gravi, che inducono morte improvvisa nel 50% dei casi. A. Eziopatogenesi. Nella maggioranza dei casi la forma è ereditaria come carattere dominante autosomico: i parenti stretti asintomatici presentano forme fruste della malattia. Negli altri casi non vi è familiarità. I casi con familiarità hanno, molto più spesso dei casi sporadici, ipertrofia asimmetrica, spesso con ostruzione e un caratteristico reperto istologico: le fibre miocardiche, specie nel setto, invece di essere più o meno regolarmente allineate, sono tipicamente “scompigliate”. Questo reperto istologico non è specifico ma indica un adattamento dell’architettura miocardica a condizioni di contrazione anormali che esistono già in uno stadio precoce dello sviluppo. Quanto al difetto che sta alla base della cardiomiopatia, si possono fare solo delle ipotesi sostenute da dati sperimentali non definitivi; in sostanza si pensa a un’eccessiva stimolazione catecolaminica o a un eccesso di Ca++ entro le cellule (in entrambi i casi si ha ipercontrattilità). B. Clinica. La sintomatologia e la compliance sono già state discusse. L’esame obiettivo è caratteristico nelle forme con ostruzione, più sfumato nelle altre. L’impulso apicale è doppio o triplo, si apprezza un polso carotideo che sale rapidamente ed è spesso doppio, si ha un IV tono; il reperto più comune e tipico è un soffio di eiezione in crescendo-decrescendo, che comincia abbastanza in ritardo rispetto al I tono e che ha il massimo di intensità in III-IV spazio, sulla parasternale sinistra, ma che si sente bene anche alla punta. In questa sede gli si somma un soffio olosistolico nei rari casi in cui si ha anche insufficienza mitralica. L’ECG mostra segni vistosi di ipertrofia ventricolare sinistra, spesso associati a Q pseudoinfartuali (dovute alla anormale distribuzione della massa settale) e ad aritmie. La Rx del torace mostra un cuore normale o leggermente ingrandito, con aorta ascendente non dilatata. Essenziale è l’ecocardiogramma, che dimostra uno spessore del setto fortemente aumentato e maggiore di quello della parte posteriore; nelle forme con ostruzione ci sono in più il SAM e chiusura precoce delle valvole aortiche. C. Prognosi. Il decorso è difficilmente prevedibile. La morte improvvisa colpisce più spesso i pazienti asintomatici che quelli sintomatici.

CARDIOMIOPATIA RESTRITTIVA Sono caratterizzate dal fatto che le pareti ventricolari sono aumentate di consistenza, così da aver perso la normale compliance: esse, quindi, non si dilatano durante la diastole, ostacolando il riempimento del ventricolo destro, di quello sinistro, o di entrambi i ventricoli. L’aumento di consistenza può derivare da fibrosi estesa del miocardio, da ipertrofia massiva, da infiltrazione del miocardio da parte di sostanze estranee (amiloidosi, emocromatosi, glicogenosi, neoplasie), oppure da un massiccio ispessimento dell’endocardio. In quest’ultimo caso la cavità ventricolare è rimpicciolita e parzialmente obliterata da connettivo fibroso e spesso anche da trombi endocavitari. Anche la contrazione può essere compromessa, ma l’anormalità essenziale è a carico della diastole, con forte aumento della resistenza al riempimento e riduzione della capacità dei ventricoli. Clinicamente i segni più appariscenti derivano dalla difficoltà di riempimento del ventricolo destro, con conseguente ipertensione venosa sistemica. Di qui giugulari turgide, epatomegalia, edemi, ascite. La pressione delle giugulari non si abbassa con l’inspirazione, può anzi aumentare (segno di Kussmaul). L’itto della punta si palpa di solito normalmente, e questo può essere criterio differenziale dalla pericardite costrittiva. I toni cardiaci sono di bassa intensità, spesso vi sono III e IV tono. L’ecocardiogramma mostra pareti ventricolari ispessite in modo simmetrico, con funzione sistolica normale o lievemente diminuita. Esso dimostra inoltre che non vi è pericardite. La Rx del torace mostra un cuore di volume leggermente aumentato e assenza di calcificazioni. Il cateterismo cardiaco dimostra che il grafico della pressione diastolica nei due ventricoli ha una caratteristica forma a radice quadrata (“dip” iniziale subito seguito da plateau), che le pressioni telediastoliche sono alte, che la gettata è bassa. L’ECG mostra basso voltaggio del QRS, alterazioni non specifiche di ST e T, aritmie. In corso di interessamento prevalente o isolato del ventricolo sinistro, il quadro è invece dominato dalla congestione polmonare. In tutti i casi possono essere coinvolte dal processo le valvole atrioventricolari, con relativa sintomatologia, e sono frequenti le embolie. I malati devono essere studiati a fondo, in primo luogo per distinguere se si tratta di cardiomiopatia restrittiva o di pericardite costrittiva (distinzione che può essere difficile), in secondo luogo per identificare la causa della cardiomiopatia: per questo è spesso utile la biopsia del miocardio. Il quadro clinico della cardiomiopatia restrittiva si riscontra nella fibrosi endomiocardica, malattia relativamente comune in certe regioni dell’Africa, e nella malattia endomiocardica di Loeffler, malattia rara ma presente anche nei nostri climi. La malattia di Loeffler è da considerare come una variante clinica con preminente interessamento cardiaco della sindrome ipereosinofila. Questa comprende manifestazioni cliniche a carico di

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vari organi o apparati, associate a un’ipereosinofilia persistente (1600 eosinofili/mm3 o più, per almeno 6 mesi) ed è descritta nel capitolo 19. La malattia endomiocardica di Loeffler inizia con una miocardite acuta, con reperto istologico di infiltrati cellulari ricchi di eosinofili e presenza quasi costante di trombi murali. In seguito si sviluppano fibrosi del miocardio e dell’endocardio, mentre scompaiono gli eosinofili. Dato che il quadro tardivo della malattia è uguale a quello della fibrosi endomiocardica, molti ritengono che le due malattie siano in realtà una sola. Per ragioni non spiegate, nella fibrosi endomiocardica mancherebbe la fase di malattia acuta iniziale (con febbre, rash cutanei, segni generali). Negli ultimi anni la malattia di Loeffler è stata interpretata come una malattia da ipersensibilità e si è visto che gli eosinofili, che sono anormalmente “attivati”, secernono sostanze cardiotossiche. Per questo si è cominciato a trattare i pazienti con cortisonici e immunosoppressori, modificando la prognosi di soprav-

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

vivenza: era in media di 1 anno, adesso è di oltre 5 anni; anzi, il 50% dei casi ha una remissione di durata indefinita. Il quadro della cardiomiopatia restrittiva è anche presente: • nella fibroelastosi endocardica dell’infante, caratterizzata da ispessimento massiccio dell’endocardio, che è ricchissimo di fibre elastiche; • nel quadro di un’amiloidosi (spesso nell’amiloidosi primaria, raramente nelle forme secondarie); l’amiloide infiltra massivamente l’interstizio fra le travate di miocardio, sicché le pareti ventricolari sono spesse e rigide; l’ECG dimostra caratteristicamente basso voltaggio (QRS inferiore a 5 mm in tutte le derivazioni periferiche, inferiore a 10 nelle precordiali); in fase conclamata, segni di stasi sistemica; • in una parte dei soggetti con sarcoidosi, emocromatosi, glicogenosi, mucopolisaccaridosi e neoplasie, in cui depositi estranei o granulomi o l’infiltrazione cellulare irrigidiscono le pareti del cuore.

C A P I T O L O

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ENDOCARDITI C. RUGARLI

Il termine endocardite indica un’infiammazione dell’endocardio che può interessare soprattutto, ma non esclusivamente, i lembi valvolari. Le cause di questa infiammazione possono essere infettive, immunologiche, o direttamente rappresentate da traumatismi esercitati dalla corrente sanguigna sull’endocardio. L’endocardite infettiva configura un’entità clinica autonoma, mentre le rimanenti endocarditi si inscrivono nel quadro clinico di altre malattie, nelle quali l’endocardite è un caso particolare dell’interessamento di vari organi e apparati.

ENDOCARDITE INFETTIVA A.

Il termine endocardite infettiva è più appropriato di quello, pure impiegato frequentemente, di endocardite batterica. Infatti, pur essendo i batteri gli agenti eziologici più comunemente implicati in questa malattia, il processo morboso può essere determinato anche da miceti. L’endocardite infettiva è caratterizzata dalla localizzazione all’endocardio, e per lo più sui lembi valvolari, di microrganismi, che anche se di per sé poco patogeni, i poteri di difesa dell’organismo non sono in grado di eliminare (Fig. 9.1). Per questo motivo si verificano un danno delle strutture valvolari e la persistente immissione in circolo di microrganismi, con prolungata stimolazione del sistema immunitario. Questa stimolazione è responsabile di molti dei sintomi e dei segni propri della malattia. Se non adeguatamente trattata, l’endocardite infettiva è mortale. Anche se i soggetti potenzialmente suscettibili all’endocardite infettiva sono molti, la malattia è relativamente rara.

Classificazione Una classificazione tradizionale distingue due forme di endocardite infettiva: acuta e subacuta.

B. B.

Figura 9.1 - Vegetazioni sulle valvole cardiache in corso di endocardite infettiva. A. Sulle semilunari aortiche, una delle quali è perforata. B. Sulla valvola mitrale.

Secondo questa distinzione, l’endocardite infettiva acuta è provocata da microrganismi virulenti, invasivi, che si impiantano anche su valvole cardiache sane, ove esercitano notevoli processi distruttivi. La immissione in circolo di questi microrganismi provoca frequentemente focolai infettivi metastatici in varie sedi. La durata della malattia, senza terapia, è di giorni o settimane. Anche con terapia appropriata la mortalità resta superiore al 50%.

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

L’endocardite infettiva subacuta è invece provocata da microrganismi poco virulenti e non invasivi, che praticamente si fissano solo su valvole cardiache già lese da precedenti processi patologici. A causa della scarsa virulenza dei microrganismi, la loro immissione in circolo difficilmente dà luogo a focolai infettivi metastatici, mentre prevalgono gli effetti della prolungata stimolazione del sistema immunitario. La durata della malattia, senza terapia, va da alcuni mesi fino a 1-2 anni. Con terapia appropriata si ha una frequenza elevata di guarigione. Questa distinzione non è più corrispondente alla realtà clinica comune. L’impiego precoce di antibiotici, se pure non a dosi sufficienti per una terapia efficace dell’endocardite infettiva, fa sì che, anche quando sono in causa microrganismi virulenti e invasivi, il quadro della malattia sia spostato verso quello proprio della forma subacuta. Perciò al giorno d’oggi, quest’ultima è la variante di endocardite di gran lunga più frequente, anche se esistono casi nei quali la malattia ha un’espressione che è a metà tra i due quadri tipici. Una classificazione più appropriata dell’endocardite infettiva è perciò basata sull’agente eziologico che l’ha prodotta.

Eziologia Numerosi microrganismi possono provocare l’endocardite infettiva. Essi sono per lo più derivati dal cavo orale e dalle alte vie aeree, dalla cute, dal colon, dall’apparato urogenitale. Il loro passaggio in circolazione è favorito da manovre, quali interventi odontoiatrici anche modesti, traumatismi cutanei anche banali (come nel caso di drogati da aghi per iniezione usati con scarsi accorgimenti igienici, o nella pratica medica da cateteri venosi mantenuti troppo a lungo in sede), indagini endoscopiche a livello del retto o del colon, cateterismi delle vie urinarie, raschiamenti uterini, inserimento di contraccettivi del tipo degli IUD (Intra Uterine Devices). Tuttavia, nella maggioranza dei casi di endocardite infettiva non si riesce ad individuare un fattore esogeno determinante la batteriemia (la stessa masticazione può provocare batteriemia in condizioni difettose di igiene del cavo orale). La tabella 9.1 elenca in forma sommaria gli agenti eziologici di endocardite infettiva. Per quanto la lista sia lunga, si può vedere che nel 60-80% dei casi sono implicati degli streptococchi poco patogeni. In era preantibiotica gli agenti eziologici erano, nella stragrande maggioranza dei casi, rappresentati da streptococchi del tipo viridans (ossia -emolitici), di solito provenienti dal cavo orale o dal faringe. Oggi la prevalenza di queste infezioni è diminuita e viene stimata inferiore al 50% di tutti i casi di endocardite infettiva, mentre sono aumentate le endocarditi da altri streptococchi, tra i quali particolarmente importanti lo S. faecalis (enterococco) e lo S. bovis, provenienti più spesso dall’intestino, dalle vie urinarie e dalle vie genitali femminili. Questi microrganismi hanno attitudine ad infettare valvole cardiache già precedentemente lese.

Tabella 9.1 - Agenti eziologici di endocardite infettiva. MICRORGANISMI • Streptococchi poco patogeni S. viridans S. faecalis S. bovis Altri streptococchi microaerofilici e di gruppo D • Stafilococchi S. aureus (1) S. epidermidis (2) • Altri microrganismi Streptococchi -emolitici di gruppo A (1) S. pneumoniae (1) N. gonorrhoeae (1) Brucelle (1) Enterici Gram– (1)(2) Funghi (2) – Candida – Aspergillus – Altri Rickettsie – Coxiella burneti (1) – Chlamydia psittaci

PREVALENZA APPROSSIMATIVA 60-80%

10-30%

10%

(1) Capacità significativa di infettare valvole sane. (2) Più frequenti in drogati e portatori di protesi valvolari.

Gli stafilococchi vengono al secondo posto come causa di endocardite infettiva e la loro provenienza è solitamente dalla cute (perciò sono una comune causa di endocardite nei drogati). Lo Staphylococcus aureus, che è notevolmente patogeno, può infettare anche valvole assolutamente integre (allora il quadro della malattia somiglia di più a quello descritto per la variante acuta), mentre lo Staphylococcus epidermidis colpisce più facilmente portatori di protesi valvolari. Rare sono invece le endocarditi da tutti gli altri microrganismi elencati nella tabella 9.1. Esse possono verificarsi come complicanza della malattia fondamentale (angina da streptococco -emolitico di gruppo A, polmonite da Streptococcus pneumoniae, gonorrea, brucellosi, febbre Q, psittacosi), ma gli agenti eziologici possono penetrare in circolo nella maniera già descritta, indipendentemente da altra patologia, per lo più attraverso la cute o le mucose. Tra questi ultimi, gli enterici Gram– e i funghi microscopici prevalgono tra i drogati e i portatori di protesi valvolari (a somiglianza dello Staphylococcus epidermidis). Molti di questi microrganismi possono insediarsi su valvole precedentemente sane.

Fattori di localizzazione Perché l’endocardite infettiva possa iniziarsi, occorre che i microrganismi si attacchino all’endocardio. Solo i microrganismi più virulenti possono farlo direttamente su cellule endoteliali integre, mentre quelli meno virulenti possono farlo solo se trovano delle circostanze favorevoli alla loro fissazione. Queste si verificano quando le cellule endoteliali vengono danneggiate e, in con-

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seguenza di questo danneggiamento, si ha la deposizione sull’endocardio di piastrine con o senza fibrina. I fattori meccanici che possono condurre a questo danneggiamento endoteliale sono stati studiati da Rodbard, il quale ha dimostrato che la condizione più propizia perché si verifichi questo processo e si abbia la fissazione di microrganismi sull’endocardio è rappresentata da un getto ematico spinto da una pressione elevata che, attraverso un orifizio ristretto, si riversi in una camera cardiaca a pressione bassa. Una condizione di questo tipo si può verificare, per esempio, in certi vizi valvolari. Nell’insufficienza mitralica, il getto è rappresentato dal sangue che rigurgita in sistole nell’atrio sinistro; nell’insufficienza aortica, dal sangue che rigurgita nel ventricolo sinistro in diastole; nella pervietà interventricolare, dal sangue che passa in sistole dal ventricolo sinistro (a pressione elevata) in quello destro (a pressione bassa). In tutti questi casi gli esperimenti di Rodbard hanno dimostrato che, a causa del flusso vorticoso, si ha un danno endoteliale, e una conseguente adesione dei microrganismi, immediatamente a valle dell’orifizio ristretto attraverso cui passa il getto ematico e, subordinatamente (localizzazione satellite), sulle strutture che sono investite direttamente dal getto ematico. Perciò, per restare agli esempi precedenti, nell’insufficienza mitralica la localizzazione delle lesioni avverrà preferibilmente sulla faccia atriale dei lembi valvolari e (localizzazione satellite) sulla parete dell’atrio sinistro; nell’insufficienza aortica avverrà sulla faccia ventricolare delle semilunari aortiche e (localizzazione satellite) sulle corde tendinee del ventricolo sinistro; nella pervietà interventricolare avverrà sul lato destro del setto interventricolare e (localizzazione satellite) sulla valvola tricuspidale e sulla parete opposta al setto del ventricolo destro. È importante tenere presente che, in assenza di batteriemia, in queste sedi di traumatismo endocardico possono episodicamente aversi piccoli depositi di piastrine, che però sono destinati a dissolversi rapidamente senza conseguenze. È solo quando alla deposizione di piastrine segue la fissazione di microrganismi che si innesca un processo irreversibile che conduce alla lesione tipica dell’endocardite infettiva. Il deposito di piastrine sull’endocardio è indispensabile per fornire ai microrganismi un punto di aggancio. Ma, una volta che i microrganismi si sono fissati, essi danneggiano ulteriormente l’endocardio amplificando la formazione del trombo e favorendo così, nel suo contesto, un ambiente adatto alla colonizzazione microbica. Da quanto fin qui detto risulta evidente che esistono fattori predisponenti allo sviluppo di un’endocardite infettiva. Essi sono infatti rappresentati da quelle anomalie cardiache acquisite o congenite (tra le quali i vizi valvolari) che creano le condizioni adatte alla fissazione dei microrganismi all’endocardio. I soggetti che presentano queste anomalie sono a rischio, mentre coloro che hanno un cuore integro lo sono molto meno e solamente nei riguardi di microrganismi molto virulenti. Nel passato circa il 90% dei casi di endocardite infettiva si verificava in soggetti con valvulopatie reumatiche e più spesso con malattie della valvola mitrale. Oggi, grazie alla diminuita

prevalenza della malattia reumatica, una valvulopatia acquisita di questo tipo si trova in meno della metà dei casi, mentre si riconoscono sempre più spesso endocarditi infettive che si sovrappongono a lesioni valvolari degenerative negli anziani, di solito a carico delle semilunari aortiche (più facili in caso di valvola bicuspide), ma anche possibili a livello dell’anulus della valvola mitrale. Anche le cardiopatie congenite possono predisporre all’endocardite infettiva. Tra queste ultime, il massimo di rischio si ha nella pervietà interventricolare e il minimo nella pervietà interatriale (anzi, in questa il rischio sembra nullo se non coesiste un’alterazione della valvola mitrale). Attualmente la più comune diagnosi di alterazione cardiovascolare riconosciuta come fattore predisponente all’endocardite infettiva è il prolasso della mitrale. Ciò dipende dall’elevata frequenza di questa condizione nella popolazione generale. Un rischio significativo sarebbe collegato anche con la persistenza del dotto di Botallo (e in questo caso la malattia viene definita “endocardite” in un senso lievemente improprio), se questa anomalia non venisse di solito corretta chirurgicamente piuttosto precocemente. Un altro fattore predisponente importante è la presenza, in contiguità con l’endocardio, di materiale estraneo, come avviene nei portatori di protesi valvolari. Un problema particolare riguarda i tossicomani da eroina i quali, oltre ad essere a rischio di endocardite per i ripetuti traumatismi cutanei da iniezione, possono anche sviluppare lesioni predisponenti all’endocardite a causa delle sostanze adulteranti che vengono mescolate alla droga. Si stima, infatti, che solo il 10% circa delle dosi iniettate sia formato da eroina, mentre il rimanente sia largamente rappresentato da lattosio e amido. L’iniezione endovenosa di questi contaminanti può ledere l’endocardio delle sezioni destre del cuore (le prime che vengono raggiunte dalla sede di iniezione) e creare le condizioni predisponenti alla fissazione di microrganismi. Per questo motivo l’endocardite infettiva nei drogati colpisce più facilmente la valvola tricuspide. Accanto a questi fattori predisponenti di natura meccanica, ne esistono altri di natura più propriamente biologica che è però difficile quantificare. Questi ultimi sono connessi con la risposta immunitaria dell’organismo che, anziché proteggere dalla malattia, sembra in questo caso favorirla, probabilmente perché i microrganismi parzialmente agglutinati dagli anticorpi si fissano più facilmente sull’endocardio. Si spiegherebbe in tal modo perché gli agenti più comuni di endocardite infettiva siano per lo più microrganismi largamente diffusi nell’ambiente, che hanno occasione di stimolare il sistema immunitario praticamente di tutti gli individui.

Meccanismi patogenetici La lesione elementare dell’endocardite infettiva è rappresentata da una vegetazione costituita da piastrine e fibrina, adesa da un lato all’endocardio e per il resto sporgente in una cavità cardiaca. Il volume della vege-

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tazione è per lo più modesto, ma in certi casi, particolarmente quando l’endocardite è provocata da miceti, può essere tanto grande da interferire con il passaggio del sangue attraverso la valvola colpita. Questa vegetazione costituisce un ottimo habitat per i microrganismi, i quali vi si possono moltiplicare in una situazione relativamente protetta rispetto all’azione delle cellule fagocitiche e degli anticorpi. Infatti, gli strati subendocardici, e particolarmente i lembi valvolari, non sono forniti di capillari e perciò le cellule fagocitiche (neutrofili, monociti) non possono concentrarvisi come fanno solitamente in altre sedi anatomiche quando esiste una localizzazione infettiva. D’altro canto, le stratificazioni di piastrine e di fibrina sulle vegetazioni coprono i microrganismi e li proteggono in qualche modo dall’azione degli anticorpi circolanti. È per questo motivo che, in assenza di terapia antibiotica, l’endocardite infettiva non guarisce spontaneamente. D’altro canto, la presenza delle vegetazioni cariche di microrganismi determina alcuni importanti effetti che così possiamo schematizzare: • azioni lesive locali, importanti soprattutto sui lembi valvolari; • il distacco di frammenti dalle vegetazioni che, trasportati dalla corrente sanguigna, possono provocare embolizzazione di vasi periferici; • la formazione di focolai infettivi metastatici da parte dei microrganismi veicolati dagli emboli infetti; • la persistente immissione in circolo di complessi antigene-anticorpo, nei quali l’antigene è rappresentato da prodotti microbici; • la cronica stimolazione del sistema immunitario. A. Azioni lesive locali. Sono rappresentate inizialmente dalla necrosi delle cellule endoteliali in corrispondenza della vegetazione e, successivamente, da un approfondimento dei fenomeni necrotici nel connettivo immediatamente sottostante. Si formano perciò delle lesioni cosiddette “ulcerative” che, in casi particolari, possono approfondirsi tanto da bucare da parte a parte un lembo valvolare, o da determinare il distacco di una corda tendinea, che resta perciò fluttuante nella cavità ventricolare. L’entità di queste lesioni ulcerative è dipendente dalla patogenicità del microrganismo: è perciò massima nelle più rare forme della variante “acuta”, mentre è più limitata nelle forme più comuni della variante “subacuta”, provocata da microrganismi poco patogeni. Alle volte, alla periferia delle vegetazioni possono formarsi dei veri e propri microascessi, i quali, se raggiungono l’anulus fibrosus di una valvola, possono farsi strada nella cavità pericardica determinando una pericardite. Questa evoluzione è, tuttavia, rara e si può verificare solo quando i microrganismi infettanti sono molto patogeni. Quando il processo endocarditico è localizzato alle valvole semilunari aortiche, la sua propagazione può anche danneggiare il sistema di conduzione cardiaco e determinare vari tipi di blocchi. B. Embolizzazione periferica. È più spesso determinata da frammenti molto piccoli delle vegetazioni.

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Questa microembolizzazione è sicuramente molto più comune di quanto sia clinicamente rilevabile e può provocare lesioni cutanee e mucose (si veda in seguito), retiniche e soprattutto renali sotto forma di una glomerulonefrite focale. Più rara, ma possibile, è anche la macroembolizzazione, con la conseguente comparsa di fenomeni ischemici in distretti dipendenti da vasi arteriosi periferici che risultano occlusi. Gli emboli di grosso volume sono provenienti più spesso da vegetazioni endocarditiche determinate da miceti (le quali, come si è visto, sono particolarmente grandi), ma sono possibili in qualsiasi tipo di endocardite. La loro localizzazione più comune è nella grande circolazione (dato che l’endocardite infettiva è più spesso localizzata nelle cavità sinistre del cuore), ma è possibile l’embolia polmonare quando l’endocardite è nelle cavità destre (come avviene quando il fattore favorente è la pervietà interventricolare, o nelle localizzazioni alla valvola tricuspide). C. Formazione di focolai infettivi metastatici. È una forma rara. Più spesso il fatto che i microemboli siano infetti conferisce una caratteristica infiammatoria alle lesioni periferiche determinate da questi. Solo con microrganismi molto patogeni (per esempio Staphilococcus aureus) è possibile la formazione di veri ascessi metastatici (per esempio in sede cerebrale o renale). Meno rara e più insidiosa è l’evenienza che si verifichi la lesione delle pareti di vasi arteriosi di medio calibro, o per localizzazioni metastatiche endoarteriche o per microembolizzazione infetta dei vasa vasorum. Questo determina la formazione di piccoli aneurismi (detti micotici) particolarmente importanti nella circolazione cerebrale, ove la loro rottura può portare ad emorragie subaracnoidee mortali. D. Persistente immissione in circolo di complessi antigene-anticorpo. È la caratteristica patogenetica più importante dell’endocardite infettiva nella forma più comunemente osservata al giorno d’oggi. In realtà, se anche i microrganismi non esercitano un’azione lesiva diretta particolarmente grave (sia perché scarsamente patogeni sia perché antagonizzati dalla terapia antibiotica), è inevitabile che essi riversino in circolo dei prodotti di loro derivazione e sollecitino la formazione dei corrispondenti anticorpi. In eccesso di antigene si possono formare complessi antigene-anticorpo solubili che sono trasportati con la circolazione e si depositano sulle pareti dei vasi sanguigni, determinando localmente dei fenomeni infiammatori per l’attivazione della sequenza complementare (Cap. 66). In questo processo si possono avere manifestazioni del tipo della “malattia da siero”, tra le quali meritano particolarmente di essere ricordate le artralgie (o addirittura l’artrite) e le infiammazioni delle sierose, inclusa l’evenienza che si sviluppi una pericardite. L’effetto più importante della circolazione di complessi antigene-anticorpo nell’endocardite infettiva è però la possibilità di una glomerulonefrite acuta diffusa, per la cui patogenesi si rimanda al capitolo 35. Un problema controverso è se alcune o tutte le lesioni mucocutanee e retiniche dell’endocardite infettiva,

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tradizionalmente attribuite a microembolizzazione infetta, non siano in realtà di natura “vasculitica” e determinate perciò da complessi antigene-anticorpo circolanti. In realtà i due meccanismi patogenetici non sono mutuamente esclusivi (i microemboli potrebbero veicolare microrganismi legati ai corrispondenti anticorpi). E. Stimolazione cronica del sistema immunitario. È dovuta non solamente alla risposta specifica nei confronti degli antigeni propri dei microrganismi infettanti, ma anche a sollecitazioni aspecifiche. Infatti, molti prodotti batterici stimolano la proliferazione dei linfociti B, indipendentemente dalla specificità antigenica contro cui questi sono diretti. La conseguenza è un’attivazione cosiddetta “policlonale” (perché interessa simultaneamente parecchi cloni di linfociti) della produzione anticorpale, che comporta lo sviluppo di un’ipergammaglobulinemia e la comparsa a titolo significativo di vari tipi di anticorpi non direttamente correlati con l’agente infettante: fattore reumatoide (talora con le caratteristiche di crioglobuline), anticorpi anticardiolipina (con falsa positività per le reazioni sierologiche per la sifilide), anticorpi anticuore. La formazione di questi ultimi è tuttavia favorita dal danneggiamento del miocardio dovuto all’estensione del processo endocarditico.

Clinica La forma di presentazione comune dell’endocardite infettiva è quella di un processo febbrile, di entità più o meno elevata, che risulta persistente e poco influenzato (o influenzato solo transitoriamente) da eventuali terapie antibiotiche condotte “alla cieca” in dosaggi convenzionali. Il sintomo che accompagna più frequentemente la febbre è rappresentato dalle artralgie, che possono spesso interessare uno o poche delle grandi articolazioni e talora assumere l’aspetto dell’artrite migrante. I pazienti più giovani depongono spesso di avere sofferto di malattia reumatica nell’infanzia o di aver presentato molte tonsilliti febbrili (e magari di essere stati tonsillectomizzati per questo), o di essere stati nel passato riconosciuti portatori di un “soffio” cardiaco. In altri casi il paziente è consapevole di essere portatore di un vizio congenito di cuore o di una protesi valvolare o di prolasso della mitrale. Nei pazienti più anziani questi riferimenti anamnestici spesso mancano, dato che, come si è visto, il fattore favorente l’endocardite è per lo più rappresentato da lesioni valvolari degenerative, spesso non rilevate o sottovalutate. In una minoranza dei casi, nell’anamnesi recente è deposto qualche intervento odontoiatrico o qualche altra pratica strumentale favorente la batteriemia. L’esame obiettivo dimostra una tachicardia (spesso in eccesso rispetto a quanto dovuto alla febbre) e un reperto cardiaco rappresentato da soffi di vario tipo. Nei giovani questi soffi coincidono con il reperto dei vizi valvolari deposti nell’anamnesi, negli anziani più spesso viene percepito un soffio sistolico di eiezione al focolaio aortico. La diffusione dell’impiego diagnostico

della ecocardiografia ha chiarito che possono darsi casi nei quali una vegetazione endocarditica è presente e un soffio non è percepibile. Questo avviene generalmente quando l’endocardite infettiva si sviluppa su valvole sane ed è in fase iniziale. Occorre precisare che, nella endocardite infettiva, i soffi percepiti inizialmente (e che sono dovuti ai fattori cardiaci predisponenti alla endocardite) possono modificarsi per il sopravvenire delle lesioni valvolari destruenti indotte dal processo patologico e per l’aggravamento dei vizi valvolari preesistenti o, in caso di rottura dei lembi valvolari, per l’instaurazione di vizi valvolari nuovi (per es., una insufficienza valvolare mitralica o aortica, dove prima esisteva solo una stenosi). In questo caso i soffi hanno spesso un particolare timbro musicale o sono percepiti come un “pigolio” (rumore che è stato attribuito ad una corda tendinea fluttuante libera in una cavità ventricolare). È importante ricordare che la rilevazione di un soffio cardiaco non è un reperto obbligatorio nella endocardite infettiva. Infatti nelle endocarditi del cuore destro (per es. nei drogati) e, più raramente, quando l’endocardite è localizzata in un trombo murale infetto, il reperto di un soffio può totalmente mancare. Solo raramente possono essere percepiti al cuore degli sfregamenti pericardici dovuti, come si è visto, a una pericardite indotta, o da propagazione di un focolaio infettivo o da sierosite nell’ambito di una reazione tipo “malattia da siero”. Piuttosto comunemente, nelle forme di endocardite infettiva della variante subacuta, viene constatata una splenomegalia. Se l’endocardite infettiva dura sufficientemente a lungo, si può avere una deformazione delle unghie “a vetrino d’orologio” (dita ippocratiche). Al giorno d’oggi è raro che l’esame obiettivo in una endocardite infettiva mostri molto di più di quanto precedentemente descritto. Tuttavia, il quadro classico della malattia comprende una serie di alterazioni mucocutanee e retiniche che oggi sono divenute relativamente rare, ma che meritano di essere ricordate. Le alterazioni meno infrequenti sono rappresentate da petecchie (piccoli punti rosso scuro delle dimensioni della capocchia di uno spillo che non scompaiono con la pressione) a localizzazione cutanea (ovunque sulla cute, ma soprattutto sulla porzione superiore della faccia anteriore del torace) e mucosa (palato, faringe, congiuntive). Le petecchie sottoungueali hanno una forma lineare e sono definite “a scheggia”, quelle mucose hanno spesso un centro chiaro. Più rare sono altre manifestazioni, come i noduli di Osler, le lesioni di Janeway e le chiazze di Roth. I noduli di Osler sono a localizzazione sottocutanea, del diametro di quasi un centimetro, arrossati e dolenti e si trovano più comunemente ai polpastrelli delle dita delle mani e dei piedi. Le lesioni di Janeway sono alterazioni maculari rilevate sul palmo delle mani. Le chiazze di Roth vengono rilevate all’osservazione con l’oftalmoscopio del fondo dell’occhio e consistono in emorragie retiniche con area centrale chiara. Il quadro clinico dell’endocardite infettiva può essere notevolmente aggravato dal sopravvenire di macroem-

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bolizzazione. Possono perciò verificarsi repentinamente perdita completa del visus in un occhio (occlusione embolica di un’arteria retinica), emiplegia (embolizzazione di un’arteria cerebrale), dolore, pallore e ipotermia in un arto (embolizzazione in un’arteria periferica), dolore in sede splenica (infarto splenico), dolore in sede renale seguito da ematuria macroscopica (infarto renale), dolore addominale con quadro di addome acuto (infarto mesenterico), infarto del miocardio (occlusione embolica di una coronaria). Il sopravvenire di un’emorragia subaracnoidea (rottura di un aneurisma) provoca un quadro drammatico, caratterizzato da cefalea con rigidità nucale e gravi alterazioni neurologiche, con evoluzione più spesso mortale.

Esami di laboratorio e strumentali I cosiddetti segni “di fase acuta” sono positivi e perciò si ha un aumento della velocità di eritrosedimentazione e positività per la proteina C reattiva nel siero. L’esame emocromocitometrico dimostra una leucocitosi con neutrofilia e, se il processo infettivo dura a lungo, un’anemia normocitica che è quella delle malattie croniche (infatti, si accompagna a sideremia ridotta con transferrinemia bassa; Cap. 44, Anemia delle malattie infiammatorie croniche). Un reperto caratteristico nell’endocardite infettiva è la presenza di macrofagi osservabili nello striscio di sangue, specialmente se eseguito con la prima goccia di sangue ricavata da puntura del lobo dell’orecchio. È molto comune la presenza di alterazioni del reperto urinario, che riflettono la frequente implicazione del rene nel processo morboso. Queste sono rappresentate più spesso da modesta proteinuria e microematuria. Tra gli altri esami di laboratorio, meritano di essere ricordati quelli che sono significativi di una prolungata stimolazione del sistema immunitario: ipergammaglobulinemia all’elettroforesi delle proteine del siero (frequente), positività del reuma-test in circa la metà dei casi, ma non della reazione di Waaler-Rose (Cap. 68), talora falsa positività della VDRL (reazione sierologica per la sifilide) o presenza di crioglobuline. In laboratori specializzati, possono essere messi in evidenza nel siero anticorpi anticuore in circa il 60% dei casi, complessi antigene-anticorpo circolanti nel 60-90% dei casi, e frequentemente una diminuzione dell’attività emolitica del complemento e della concentrazione della frazione C3 nel siero (segno di consumo del complemento da parte dei complessi antigene-anticorpo circolanti). La dimostrazione di batteriemia mediante emocoltura è frequentemente (ma non costantemente) positiva quando il sangue è prelevato in assenza di concomitante terapia antibiotica. Soltanto il 5-7% dei pazienti nei quali è stata formulata la diagnosi di endocardite infettiva con rigorosi criteri clinici, e nei quali non sono stati somministrati antibiotici, si presenta con emocolture sterili. Quando, in pazienti sospetti, le emocolture rimangono sterili dopo 48-72 ore, il clinico deve avvisa-

re il laboratorio della necessità di effettuare indagini più approfondite, come un’incubazione più prolungata e subculture su mezzi più arricchiti. La tecnica della “polymerase chain reaction” è stata impiegata per dimostrare microrganismi non coltivabili su vegetazioni escisse chirurgicamente, ed è una promettente possibilità per il futuro per la ricerca di agenti infettanti nel sangue nel caso di endocarditi infettive con emocolture negative. Un’indagine strumentale molto utile è rappresentata dall’ecocardiografia, che non solo è in grado di mettere in evidenza vizi valvolari preesistenti, ma anche di visualizzare direttamente le vegetazioni endocardiche. Queste ultime possono, tuttavia, sfuggire a questo tipo di indagine se hanno un diametro inferiore a 2 mm. Esistono casi nei quali una vegetazione endocarditica è rilevabile solo con l’ecocardiogramma transesofageo (generatore di ultrasuoni posto con una sonda in esofago) e non con la tecnica classica transtoracica. Infatti, un ecocardiogramma transtoracico può essere inadeguato in circa il 20% dei pazienti adulti, a causa di obesità, broncopneumopatia cronica ostruttiva o deformità toraciche. Nel complesso, tenendo conto della possibilità di falsi negativi (che sono più comuni nelle endocarditi su valvole protesiche), la sensibilità di un ecocardiogramma transtoracico nel rivelare vegetazioni endocarditiche può essere meno del 60-70%. L’ecocardiogramma transesofageo è più costoso e più invasivo, ma ha una sensibilità tra il 75 e il 95%. Come regola generale, è stato suggerito che la decisione sul tipo di ecocardiogramma da impiegare come prima scelta dipenda dalla probabilità a priori della diagnosi di endocardite infettiva. Questa probabilità è soggettiva e dipende dal giudizio clinico, e perciò attribuirle dei numeri può apparire molto approssimativo. Tuttavia, è stato proposto che, se la probabilità a priori di questa diagnosi è inferiore al 4% (cioè piuttosto bassa) un ecocardiogramma transtoracico è efficace in relazione al costo e clinicamente soddisfacente per escludere un’endocardite infettiva. Se la probabilià a priori è superiore al 60% (cioè alta) un ecocardiogramma transtoracico come prima scelta è pure conveniente, dato che è molto probabile che risulti dimostrativo e che siano pochi i casi nei quali bisogna eseguire successivamente anche un ecocardiogramma transesofageo. Se la probabilità a priori è intermedia, conviene adottare come prima scelta l’ecocardiogramma transesofageo, dato che non sarebbero pochi i casi nei quali un ecocardiogramma transtoracico negativo dovrebbe essere comunque seguito da un ecocardiogramma transesofageo.

Diagnosi L’endocardite infettiva dev’essere sospettata in presenza di ogni febbre di natura indeterminata che sia prolungata ed accompagnata da artralgie. Nel complesso il quadro clinico è piuttosto simile a quello di altre malattie a patogenesi immunopatologica, quali la malattia reumatica, la malattia da siero e il lupus eritematoso sistemico (Cap. 67). Il medico che pretendesse di

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trovare tutti i segni classici mucocutanei e retinici per riconoscere l’endocardite infettiva rischierebbe seriamente di mancare la diagnosi (con conseguenze disastrose). Infatti, come si è già detto, questi segni sono attualmente divenuti rari. Un altro indice di sospetto può essere conferito al quadro clinico dalla rilevazione di qualche soffio cardiaco. Tuttavia, questo reperto non è patognomonico perché può essere causato da altre condizioni (per es., recidiva di malattia reumatica: in questo caso il vizio valvolare si è instaurato nel primo episodio), oppure può essere dovuto alla coincidenza di un vizio valvolare pregresso con una malattia del tutto indipendente. Per contro, come si è detto, in presenza di endocardite del cuore destro può mancare qualsiasi soffio. Molto significativa è invece una variazione delle caratteristiche del soffio che, però, deve essere clamorosa, perché variazioni lievi possono essere dovute a cause banali (per es., cambiamenti nella frequenza cardiaca). Gli elementi più utili per la diagnosi sono le emocolture (che debbono essere prelevate più volte) e l’ecocardiografia bidimensionale. Si è visto che le emocolture sono spesso, ma non sempre, positive. Una negatività può essere dovuta al fatto che il paziente è stato trattato alla cieca con antibiotici prima del prelievo (e in questo caso possono passare vari giorni prima che le emocolture divengano positive) o al fatto che l’agente eziologico è un microrganismo insolito, oppure (per es., nel caso che sia uno streptococco anaerobio) che richieda terreni colturali particolari. Si è visto che anche l’ecocardiografia non è costantemente positiva (non oltre l’80% dei casi). Tuttavia la negatività contemporanea di emocolture ed ecocardiografia è piuttosto improbabile.

Terapia Il fondamento della terapia dell’endocardite infettiva consiste nella somministrazione quotidiana, per infusione venosa continua o con molte dosi refratte per via parenterale, di elevate quantità di antibiotici battericidi per un periodo prolungato di tempo (4 settimane o più). Dato che gli streptococchi, che sono gli agenti eziologici più comuni di questa malattia, sono di solito molto sensibili alla penicillina G, questo è il farmaco che viene adoperato più comunemente, di solito alla dose di 20.000.000 U o più, quotidianamente e per via venosa. Nel caso di endocardite da S. faecalis (enterococco) è consigliata la simultanea somministrazione di streptomicina, che è sinergica con la penicillina, o di un altro aminoglicoside. Altri antibiotici possono essere scelti in base alla sensibilità del microrganismo infettante isolato nelle emocolture, purché siano battericidi e siano impiegati a dosi elevate per via parenterale. In assenza di un’indicazione clinica per una causa sospetta, nelle endocarditi con emocolture negative che insorgono su valvole native il trattamento è individualizzato e basato sull’impiego di antibiotici come la penicillina, l’ampicillina, il ceftriaxone o la vancomicina, spesso in combinazione con un aminoglicoside. Nel ca-

so di endocardite su valvola protesica che insorga 12 mesi o più dopo l’intervento cardiochirurgico, è importante che il trattamento includa il ceftriaxone o il cefotaxime, per colpire anche alcuni organismi che raramente sono trovati sulle valvole native (cosiddetti organismi HACEK, acronimo che indica una pluralità di specie tra le quali alcune di Haemophilus, diverse da quello influenzae). Un caso particolarmene delicato è la terapia dell’endocardite della febbre Q (che, per fortuna, è assente in Italia da molti decenni). Per questa malattia, che ha una fortissima tendenza a recidivare, è indicata una terapia con doxiciclina e un fluorochinolonico per alcuni anni. L’associazione di doxiciclina con idrossiclorochina sembra dare buoni risultati anche per una durata di trattamento di “soli” 26 mesi. La terapia anticoagulante non è risultata efficace nel prevenire gli episodi tromboembolici e può facilitare le emorragie da aneurismi intracranici. Non è perciò raccomandata. La terapia chirurgica, con sostituzione della valvola ammalata, è utile in vari casi. Prima di tutto in pazienti che sviluppano uno scompenso cardiaco, ascessi perivalvolari o un’infezione che non si riesce a controllare nonostante una terapia antimicrobica molto energica. Secondariamente, in pazienti con endocardite provocata da microrganismi per i quali la terapia medica ha elevate probabilità di non essere coronata da successo, come nel caso di endocardite da Pseudomonas aeruginosa, da brucelle, da Coxiella burnetii (il già citato agente della febbre Q), da candida e altri funghi e probabilmente anche da enterococchi per i quali le indagini microbiologiche non dimostrano un regime battericida sinergistico. Le caratteristiche delle vegetazioni endocarditiche raramente giustificano un intervento chirurgico. Non sono state individuate caratteristiche “soglia”, di sede o dimensioni delle vegetazioni, che indichino una particolare predisposizione alle embolizzazioni, in modo che possa essere calcolato se i benefici dell’intervento chirurgico compensino i suoi rischi. Per di più, la persistenza delle vegetazioni, determinate ecograficamente, è comune dopo una terapia antibiotica coronata da successo e non, è necessariamente associata con complicanze tardive. Un punto delicato è se siste un’indicazione chirurgica per prevenire ulteriori embolizzazioni, dopo che una di queste si è verificata. È dimostrato che la frequenza degli emboli decresce rapidamente con un’efficace terapia antimicrobica e perciò una singola embolia non è un’indicazione per l’intervento se è in corso una terapia medica efficace. Al contrario, l’intervento chirurgico può comportare rischi di deterioramento neurologico e di morte, e perciò una recente complicanza neurologica dell’endocardite infettiva è stata considerata una relativa controindicazione a un intervento di protesi valvolare. Un approccio prudente è di ritardare la sostituzione valvolare, se fattibile, di 2-3 settimane dopo un infarto embolico del sistema nervoso centrale e di almeno un mese dopo un’emorragia cerebrale. Diverso è il caso se l’embolizzazione si ripete.

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Decorso e prognosi In assenza di terapia antibiotica, l’endocardite infettiva è invariabilmente mortale. La morte consegue ad emorragia subaracnoidea, incidenti embolici o scompenso cardiaco per gravi lesioni valvolari. Al giorno d’oggi è molto improbabile che un’endocardite infettiva, se pure non diagnosticata, venga lasciata priva di ogni terapia. Più facile è che terapie antibiotiche vengano date alla cieca secondo schemi convenzionali. Questa pratica è molto dannosa perché non è in grado di guarire l’endocardite, al massimo di attenuarne l’espressione clinica e di prolungarne il decorso. Inoltre può rendere negative le emocolture rendendo difficile la diagnosi clinica ed eziologica. Può perciò capitare che pazienti non diagnosticati ed inappropriatamente trattati, vadano avanti per mesi o anni con febbri recidivanti che restano inspiegate. Questi pazienti, prima o poi, sviluppano le complicanze proprie dell’endocardite infettiva e la loro prognosi è infausta. Se il processo morboso è sufficientemente prolungato, la compromissione renale può anche esitare in insufficienza renale cronica. Quando appropriatamente trattata, l’endocardite infettiva guarisce nella maggioranza dei casi se i microrganismi sono poco virulenti e in quasi la metà dei casi se i microrganismi sono molto virulenti. La mortalità complessiva resta tra il 20 e il 25% tanto per le endocarditi su valvole native, che per quella su valvole protesiche. Dal punto di vista anatomico, la guarigione è caratterizzata dalla sostituzione delle vegetazioni e delle lesioni valvolari con tessuto cicatriziale che si retrae. Possono perciò aggravarsi vizi valvolari preesistenti o crearsene di nuovi (insufficienza mitralica o aortica). Questi danni non sono, in genere, molto gravi se la malattia è diagnosticata e trattata precocemente.

ALTRE ENDOCARDITI Come si è anticipato, altre endocarditi possono essere provocate da meccanismi immunologici o da vari processi nel quadro di altre malattie. Di queste faremo

solo un breve cenno, rimandando ai rispettivi capitoli per una trattazione più estesa.

Endocarditi immunologiche Tra queste, va ricordata in primo luogo l’endocardite della malattia reumatica di cui si parlerà nel capitolo 67 e che è della massima importanza come causa di vizi valvolari in giovane età. Ha una patogenesi immunologica anche l’endocardite in corso di lupus eritematoso sistemico o endocardite verrucosa non batterica di Libman-Sacks, che è solitamente localizzata alle sezioni destre del cuore più frequentemente di quanto lo siano l’endocardite reumatica e quella batterica. In genere non provoca emboli, né è importante come causa di vizi valvolari acquisiti.

Endocarditi da meccanismi vari In questo gruppo può essere considerata l’endocardite delle sindromi ipereosinofile o endocardite di Loeffler (Cap. 48). Nel corso di queste sindromi si ha diffusa infiltrazione sottoendocardica sia nella sezione sinistra che in quella destra del cuore, con evoluzione fibrotica. Il quadro clinico è quello di una cardiomiopatia restrittiva (Cap. 8). Sull’endocardio possono tuttavia formarsi dei trombi, che possono dar luogo a embolizzazioni. Con il nome di endocardite trombotica abatterica o endocardite marantica si indica quello che costituisce, per lo più, solamente un rilievo patologico in alcune autopsie. In genere in pazienti defedati vengono trovate vegetazioni sterili sui lembi valvolari. Sul piano clinico l’importanza di questa endocardite sta nella possibilità di episodi embolici nella fase terminale della malattia fondamentale. L’endocardite trombotica in corso di neoplasie è legata a uno stato di ipercoagulabilità. L’associazione di flebotrombosi, endocardite trombotica ed embolizzazioni multiple in corso di neoplasie viene chiamata sindrome di Trousseau, dal nome del grande clinico del secolo XIX che non solo descrisse questa condizione morbosa, ma che ne fu affetto egli stesso e ne morì.

C A P I T O L O

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VIZI VALVOLARI R. SATOLLI, C. SCHWEIGER

CLASSIFICAZIONE

docardite infettiva, cardiopatia ischemica, cardiomiopatie, alterazioni primitive del connettivo.

I vizi valvolari sono anomalie di funzione delle valvole cardiache conseguenti ad alterazioni anatomiche dei lembi e/o dell’apparato valvolare nel suo complesso. Schematicamente, i vizi valvolari possono essere classificati in base a tre criteri principali:

VIZI VALVOLARI MITRALICI

1. Natura del vizio: • stenosi. L’ostio valvolare è ristretto e ostacola in misura più o meno grave il passaggio del sangue in senso anterogrado; • insufficienza. La valvola non è continente e quindi consente al sangue il rigurgito in senso retrogrado. L’insufficienza può essere dipendente o da lesione diretta della valvola oppure essere secondaria a dilatazione delle cavità cardiache; • steno-insufficienza. Le due alterazioni funzionali coesistono e quindi si verifica tanto un ostacolo al flusso anterogrado quanto un rigurgito in senso retrogrado; nel caso di vizi valvolari reumatici questa è la condizione più comune. 2. Sede del vizio: stenosi, insufficienza o steno-insufficienza possono verificarsi in ciascuna valvola o essere presenti in più valvole simultaneamente. Nell’adulto le valvole più comunemente interessate sono quelle delle sezioni sinistre del cuore (mitrale e aorta). In caso di eziologia reumatica, comune è l’associazione di vizi mitroaortici. Le valvole delle sezioni destre del cuore (tricuspide e polmonare) raramente sono sede di vizi primitivi nell’adulto; spesso il loro coinvolgimento è secondario alle conseguenze emodinamiche dei vizi valvolari di sinistra. Un interessamento primitivo delle valvole delle sezioni destre è più comunemente di natura congenita. 3. Eziologia del vizio: l’endocardite reumatica, anche se in costante declino, rimane la causa più comune dei vizi valvolari; altre cause sono anomalie congenite, en-

Stenosi mitralica A. Eziologia. Tra tutti i vizi valvolari, la stenosi mitralica è quello più strettamente dipendente da un’eziologia reumatica. Rarissimi casi sono di natura congenita. Da un punto di vista pratico, dunque, ogni stenosi mitralica può essere considerata di origine reumatica; tuttavia un’anamnesi positiva per malattia reumatica è presente solo nel 50% dei casi. Per ragioni sconosciute la stenosi mitralica è molto più frequente tra le donne, che rappresentano oltre i due terzi dei casi. B. Anatomia patologica. La stenosi mitralica è caratterizzata da lembi valvolari diffusamente ispessiti da tessuto fibroso e/o da depositi calcifici. Le commissure sono fuse, le corde tendinee sono accorciate e fuse. Ne consegue che le cuspidi valvolari diventano ipomobili e rigide e ciò causa il restringimento della valvola, che assume una forma ad imbuto. La superficie dell’ostio valvolare può passare dai 4-6 cm2 dell’adulto normale a valori inferiori a 1 cm2. Mentre il primitivo danno valvolare è causato direttamente dall’endocardite reumatica, la successiva progressione delle alterazioni, a volte molto lenta, avviene anche in assenza di recidive reumatiche. La spiegazione più probabile di questo fenomeno è che la progressione delle lesioni sia dipendente dal trauma cronico causato dalle alterazioni del flusso sulle strutture valvolari. In pratica l’insulto reumatico innesca un processo che poi si automantiene per ragioni emodinamiche. L’atrio sinistro appare dilatato e a volte si può rilevare la presenza di depositi di calcio nella sua parete. A livello delle arteriole polmonari, nelle fasi avanzate della malattia si possono verificare ipertrofia della

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media e fibrosi dell’intima; esse sono secondarie all’ipertensione venosa e a loro volta sono causa dell’ipertensione arteriosa polmonare che complica gli stadi avanzati della malattia. C. Fisiopatologia. Nell’adulto normale la superficie dell’ostio valvolare è di circa 4-6 cm2. Quando, a causa della stenosi, la superficie della valvola si riduce a meno di 2 cm2, il passaggio di sangue in diastole dall’atrio sinistro al ventricolo sinistro può essere mantenuto entro limiti fisiologici solo aumentando la pressione a livello dell’atrio sinistro; si genera quindi un aumento del gradiente diastolico di pressione transmitralico: da un punto di vista emodinamico è questa la caratteristica fondamentale della stenosi mitralica, a cui conseguono le altre. Quanto più stenotica sarà la valvola, tanto maggiore sarà il gradiente di pressione transmitralico. L’aumento di pressione a livello dell’atrio sinistro provoca a sua volta un incremento di pressione nelle vene e nei capillari polmonari; questa congestione venosa polmonare provoca aumento della rigidità del polmone ed è la causa prima della dispnea da sforzo. Ulteriori aumenti di pressione a livello dei capillari polmonari, specie se avvengono bruscamente, comportano una trasudazione all’interno degli alveoli e conducono al quadro clinico dell’edema polmonare. Un altro fenomeno conseguente all’ipertensione polmonare può essere la rottura di connessioni venose polmonari-bronchiali, che sono la causa di emottisi. Il gradiente transvalvolare è dipendente non solo dal grado di stenosi, ma anche da altri due fattori: la portata cardiaca e la frequenza cardiaca. Infatti quanto più alta è la quantità di sangue che nell’unità di tempo deve passare attraverso la valvola stenotica (portata cardiaca), tanto maggiore sarà la pressione a monte della valvola; infatti la pressione è direttamente proporzionale al flusso (portata cardiaca) e alle resistenze (grado di stenosi). Quindi, dato un certo grado di stenosi a livello mitralico, il gradiente aumenterà ogni volta che aumenta la portata. L’altro fattore determinante il gradiente transvalvolare è la frequenza cardiaca: in presenza di tachicardia, si accorcia la durata della diastole ed è proprio in diastole che avviene il passaggio di sangue dall’atrio al ventricolo; quindi in presenza di tachicardia, si riduce il tempo in cui una certa quantità di sangue deve passare attraverso la valvola, aumenta di conseguenza il flusso, per unità di tempo, e poiché la pressione è direttamente proporzionale al flusso, aumenta la pressione a livello atriale. Pertanto tutte le situazioni che aumentano la portata cardiaca e/o la frequenza causano un critico aggravamento del quadro emodinamico della stenosi mitralica. Per esempio, un soggetto totalmente asintomatico a riposo può presentare una grave dispnea in rapporto ad uno sforzo fisico (aumento della portata e della frequenza) o per la comparsa di fibrillazione atriale, che abitualmente al suo esordio è caratterizzata da un’elevata frequenza ventricolare. L’evoluzione successiva del quadro fisiopatologico e clinico della stenosi mitralica è legata allo sviluppo del-

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

l’ipertensione arteriosa polmonare; l’ipertensione venosa polmonare, attraverso meccanismi in gran parte ignoti, provoca una vasocostrizione a livello delle arteriole polmonari; si instaura progressivamente un’ipertensione arteriosa polmonare, che all’inizio è solo di tipo funzionale, cioè legata ad un aumento del tono della parete arteriolare, e quindi facilmente reversibile. All’ipertensione su base funzionale seguono col tempo alterazioni anatomiche con ipertrofia della media e fibrosi dell’intima delle arteriole polmonari; queste alterazioni provocano un’ipertensione parzialmente irreversibile, su base anatomica. Lo sviluppo di questa ipertensione arteriosa polmonare può essere considerato come un meccanismo di difesa: il “barrage” a livello delle arteriole crea un ostacolo a monte del sistema venoso polmonare, quindi tende a ridurre la congestione venosa e i sintomi ad essa legati. Tuttavia la comparsa di elevate resistenze arteriolari polmonari causa un sovraccarico di pressione a livello del ventricolo destro (aumento del postcarico). Questa camera cardiaca si ipertrofizza e quindi si dilata e può andare incontro a scompenso, dando origine ad un’insufficienza tricuspidale secondaria. La portata cardiaca si riduce, i fenomeni legati alla congestione polmonare si riducono ed anche scompaiono, ma si rendono manifesti i segni della bassa gettata e dello scompenso cardiaco destro (turgore giugulare, epatomegalia, edemi, facile affaticamento e astenia). In questo iter evolutivo della fisiopatologia della stenosi mitralica, l’unica camera cardiaca a non essere interessata è il ventricolo sinistro; nella stenosi pura esso infatti è protetto da qualsiasi ripercussione emodinamica, essendo posto a valle dell’ostacolo. Pertanto in questo vizio valvolare le dimensioni e la funzione del ventricolo sinistro sono normali, salvo che non coesistano fattori primitivamente miocardici, come per esempio una miocardiopatia reumatica. D. Clinica. 1. Sintomi. L’evoluzione della malattia è abitualmente lenta: tra l’episodio di cardite reumatica che provoca l’iniziale lesione valvolare e la comparsa dei primi sintomi intercorrono in media due decenni; per questo motivo è comune il rilievo dei segni cardiaci di stenosi mitralica, pur in assenza di qualsiasi disturbo. Abitualmente i primi sintomi compaiono in situazioni particolari caratterizzate da aumento della portata cardiaca e/o della frequenza cardiaca, come per esempio sforzo strenuo, gravidanza, anemia grave, tireotossicosi, febbre, fibrillazione atriale. Per l’aumento della pressione atriale sinistra e venosa polmonare causato da queste evenienze, compare dispnea; a volte l’esordio può essere costituito direttamente dal quadro dell’edema polmonare acuto. Con la progressione della stenosi, l’entità dello stress capace di indurre la dispnea si riduce progressivamente e il paziente comincia a subire limitazioni nelle proprie attività quotidiane. Successivamente o contemporaneamente si manifestano dispnea parossistica notturna ed ortopnea, legate

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10 - VIZI VALVOLARI

al fatto che, con il decubito supino, si ha una ridistribuzione del pool ematico e ciò è sufficiente ad incrementare la stasi a livello delle vene e dei capillari polmonari. L’evoluzione seguente è caratterizzata dalla comparsa di episodi di edema polmonare acuto, quasi sempre innescati da bruschi aumenti del flusso transmitralico (sforzo, ecc.) o da insorgenza di fibrillazione atriale. La comparsa di fibrillazione atriale stabile è un segno prognostico negativo; tuttavia va segnalato che vi sono casi di stenosi mitralica serrata con grave ipertensione polmonare, con persistenza di ritmo sinusale stabile. L’emottisi può essere il primo segno di una stenosi mitralica e comunque complica la fase della malattia caratterizzata da elevata pressione venosa polmonare. Quando e se si sviluppa l’ipertensione polmonare, i sintomi legati alla congestione polmonare si riducono e quindi diminuiscono di frequenza e gravità gli episodi di edema polmonare, dispnea parossistica, emottisi; viceversa compaiono o si aggravano i sintomi di scompenso destro e di bassa gettata: dolori addominali da distensione epatica, edemi, astenia, facile affaticabilità. Una complicanza abbastanza frequente della stenosi mitralica sono le embolie sistemiche: secondo alcune casistiche esse si manifestano nel 20% dei casi. Sono legate alla formazione di trombi nell’atrio sinistro, particolarmente nell’auricola, e la loro formazione è facilitata dalla presenza di fibrillazione atriale. I fenomeni embolici di conseguenza complicano abitualmente le fasi non precoci della malattia.

gravità della stenosi. Poiché esso si verifica nell’istante in cui la pressione nel ventricolo sinistro scende a valori inferiori a quelli nell’atrio sinistro e quindi la mitrale si apre, esso sarà tanto più precoce quanto più alta è la pressione nell’atrio sinistro, cioè quanto più grave è la stenosi. Subito dopo il tono o schiocco di apertura della mitrale inizia un soffio a bassa frequenza (rullio), che occupa la diastole per un periodo più o meno lungo in rapporto alla gravità della stenosi. Infatti quanto più serrata è la stenosi, tanto maggiore e costante durante la diastole è il gradiente di pressione (Figg. 10.1 e 10.2). In presenza di ritmo sinusale, nella fase presistolica, si ha una riaccentuazione del soffio (rinforzo presistolico), legata all’aumento del flusso transmitralico conseguente alla sistole atriale; se compare la fibrillazione atriale, scompare il rinforzo presistolico. Questi reperti ascoltatori sono più facilmente udibili alla punta e in decubito laterale sinistro. Essi sono resi più evidenti da

A.

AS

VS I

E. Esame obiettivo. L’obiettività cardiaca varia in rapporto alla gravità della lesione valvolare e in rapporto alla presenza o meno di ipertensione polmonare. 1. Palpazione: l’itto della punta è percepito in sede normale perché, come si è detto, il ventricolo sinistro non è interessato dalle ripercussioni emodinamiche della stenosi mitralica. In sede precordiale è avvertibile un fremito diastolico legato ai vortici creati dal passaggio di sangue attraverso la valvola stenotica. 2. Ascoltazione: il I tono appare di intensità accentuata e di breve durata. Una possibile spiegazione di questo reperto è la seguente: a causa della stenosi si mantiene un gradiente di pressione tra atrio e ventricolo durante tutta la diastole per cui la valvola rimane aperta anche in telediastole; per questo motivo quando aumenta la pressione ventricolare all’inizio della sistole e la valvola si chiude, i lembi collabiscono con maggior forza. La pausa sistolica nella stenosi mitralica pura è completamente libera. Il II tono è normale; esso risulta di intensità aumentata quando si sviluppa un’ipertensione arteriosa polmonare. In protodiastole è udibile un tono aggiunto caratteristico della stenosi mitralica: viene definito schiocco o tono di apertura della mitrale; esso è di breve durata e di alta frequenza (ben udibile con la membrana del fonendo) e segue la componente aortica del II tono con un intervallo variabile da 0,04 a 0,12 sec. La sua distanza dal II tono è inversamente proporzionale alla

T A II M

RD

B.

AS VS

I

T A II M

RD

Figura 10.1 - Rappresentazione schematica della durata del rullio diastolico e della sua intensità in rapporto alle pressioni intracavitarie. Il rullio persiste sino a quando è presente un significativo gradiente diastolico di pressione tra atrio sinistro e ventricolo sinistro; inoltre esso è tanto più intenso quanto maggiore è il gradiente. Pertanto in caso di stenosi serrata (A) il rullio occupa tutta la diastole dopo il tono di apertura della mitrale. In caso di stenosi lieve (B), esso occupa la protodiastole, indi scompare, per riapparire in telediastole quando il gradiente di pressione aumenta nuovamente per la presenza della sistole atriale (in caso di persistenza del ritmo sinusale). AS = atrio sinistro; VS = ventricolo sinistro; TAM = tono di apertura della mitrale; RD = rullio diastolico.

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Figura 10.2 - Stenosi mitralica. Il tracciato fonocardiografico mostra un I tono accentuato; poco dopo il II tono è presente un tono di apertura della mitrale (TAM), seguito da un rullio diastolico con lieve accentuazione presistolica. La simultanea registrazione di un apicocardiogramma dimostra che il TAM è sincrono con il punto Q.

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

In presenza di ipertensione polmonare e di bassa portata, si manifestano segni di scompenso destro con congestione venosa sistemica. Il paziente può apparire pallido e cianotico: infatti per la riduzione della portata cardiaca si ha una vasocostrizione periferica che è particolarmente spiccata nei distretti circolatori non essenziali, come per esempio la cute; la stasi venosa facilita la comparsa di cianosi periferica dovuta alla maggiore estrazione di ossigeno dal sangue capillare in distretti ipoperfusi; questi eventi possono spiegare la cosiddetta “facies mitralica”, caratterizzata da turgore giugulare, pallore cutaneo ma con cianosi dei pomelli e delle labbra. Con il progredire dello scompenso destro, si manifestano altri segni, come epatomegalia, edemi, astenia intensa. A livello cardiaco, per la dilatazione del ventricolo destro si può sviluppare un’insufficienza tricuspidale secondaria; in questo caso è udibile un soffio olosistolico ad alta frequenza sulla margino-sternale sinistra verso l’appendice ensiforme. Caratteristicamente il soffio da insufficienza tricuspidale si accentua con l’inspirazione e si riduce con la manovra di Valsalva: la prima infatti aumenta il ritorno venoso, la seconda lo riduce. F. Esami strumentali.

tutte quelle manovre che aumentano la portata e la frequenza cardiaca; per esempio, un reperto ascoltatorio dubbio può essere reso molto evidente facendo fare al paziente un esercizio fisico anche lieve. Quelli sino ad ora descritti sono i classici reperti della stenosi mitralica pura nella sua fase di ipertensione venosa e con lembi valvolari ancora mobili. Essi possono modificarsi nel tempo in rapporto all’evoluzione della malattia. Il I tono può ridursi di intensità per la presenza di calcificazioni e di ridotta mobilità dei lembi valvolari. Lo stesso può avvenire per il tono di apertura della mitrale, sempre in rapporto ad una maggiore rigidità dei lembi valvolari. Il rullio diastolico può ridursi di intensità e durata quando, per il progredire della stenosi e/o l’instaurarsi dell’ipertensione polmonare, si riduce la portata cardiaca. In sintesi, una stenosi mitralica grave può associarsi alla riduzione o anche alla scomparsa dei classici segni ascoltatori: in questo caso si parla di stenosi mitralica silente. Quando si sviluppa l’ipertensione polmonare arteriosa, si possono rilevare altri segni legati alla dilatazione dell’arteria polmonare: essi sono un click protosistolico sul focolaio della polmonare e un soffio diastolico in decrescendo ad alta frequenza sul focolaio della polmonare o sulla margino-sternale sinistra, espressione di un’insufficienza polmonare secondaria (soffio di Graham-Steel). È importante ricordare però che un soffio di questo tipo è, nella maggior parte dei casi, espressione di un’insufficienza aortica associata alla valvulopatia mitralica; la diagnosi differenziale delle due condizioni è molto difficile solo sulla base dell’ascoltazione.

1. Elettrocardiogramma. Tra le varie tecniche diagnostiche, l’ECG non è certamente la più sensibile e specifica per la diagnosi di stenosi mitralica, essa infatti non è in grado di evidenziare direttamente alterazioni valvolari, ma semplicemente di porre in evidenza eventuali dilatazioni e/o ipertrofie delle camere cardiache conseguenti al vizio valvolare. Pertanto il segno elettrocardiografico più caratteristico della stenosi mitralica è la dilatazione dell’atrio sinistro, rilevabile nel 90% dei pazienti con stenosi mitralica significativa. Essa è caratterizzata da un aumento della durata e dell’ampiezza della componente terminale della P. In D2 si rileva un’onda P bifida di durata superiore a 0,12 sec. In V1 la componente terminale negativa della P appare di durata superiore a 0,05 sec e di ampiezza superiore a 0,3 mV. I segni di dilatazione atriale sinistra si correlano più con il volume dell’atrio che con la pressione atriale. Con la comparsa di fibrillazione atriale, i segni di dilatazione atriale sinistra all’ECG non sono più rilevabili, ma caratteristicamente le onde di fibrillazione atriale, rilevabili soprattutto in V1, appaiono grossolane e di ampiezza superiore a 0,1 mV: quest’aspetto suggerisce appunto la presenza di dilatazione atriale sinistra. Nei casi in cui si instaura un’ipertensione arteriosa polmonare, si possono evidenziare i segni di ipertrofia ventricolare destra, caratterizzati da una rotazione verso destra dell’asse elettrico del QRS sul piano frontale e da un rapporto R/S in V1 superiore a 1. 2. Esame radiologico. In presenza di una stenosi mitralica pura di entità lieve-moderata, l’ombra cardiaca non appare ingrandita; la sua morfologia può essere alterata inizialmente solo per la dilatazione atriale sinistra.

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10 - VIZI VALVOLARI

Ciò è rilevabile in proiezione antero-posteriore per la presenza di un doppio contorno a livello dell’arco inferiore di destra e per la rettilineizzazione o la lieve prominenza dell’arco medio di sinistra, al di sotto dell’arco polmonare. In questa proiezione, e con una lastra a raggi duri, è facilmente rilevabile anche il sollevamento e l’orizzontalizzazione del bronco di sinistra, spinto dall’atrio sinistro dilatato. In proiezione laterale od obliqua anteriore destra è ben visibile la dilatazione dell’atrio di sinistra che si sviluppa posteriormente e provoca un’impronta sull’esofago (che può essere visualizzata con il solfato di bario) (Figg. 10.3 e 10.4). Con il progressivo aumento della dilatazione atriale sinistra e anche per la comparsa di ipertensione arteriosa polmonare, si ha un’accentuazione delle alterazioni morfologiche dell’ombra cardiaca, con una netta salienza sull’arco medio di sinistra per dilatazione dell’arteria polmonare e dell’auricola sinistra. In alcuni casi all’esame radiologico sono visibili calcificazioni a livello valvolare; tale reperto è di più facile riscontro all’esame radioscopico con intensificatore di brillanza. Di particolare interesse nello studio radiologico della stenosi mitralica è l’osservazione dei campi polmonari. In una fase iniziale della malattia caratterizzata da ipertensione venosa passiva, si può rilevare una ridistribuzione del flusso verso i campi polmonari superiori, le cui vene appaiono dilatate. In presenza di un’ipertensio-

Figura 10.3 - Donna di 47 anni con stenosi mitralica serrata. Rx torace in proiezione antero-posteriore. La dilatazione dell’atrio sinistro è visibile a livello dell’arco inferiore di destra per la presenza di un doppio contorno (A). La prominenza dell’arco medio di sinistra è dovuta alla dilatazione dell’auricula sinistra (B). Il bronco principale di sinistra appare sollevato e orizzontalizzato dall’atrio sinistro dilatato (D). A livello del seno costofrenico di destra sono presenti alcune brevi linee orizzontali (linee di Kerley B) dovute a edema e/o fibrosi dei setti interlobulari (C). (Da J.F. Stapleton, Essentials of Clinical Cardiology, F.A. Davis Company, Philadelphia, 1983).

A.

B.

Figura 10.4 - Stenosi mitralica. Proiezione obliqua anteriore destra. A. Aspetto radiologico con evidente impronta sull’esofago da parte dell’atrio sinistro dilatato; B. Rappresentazione schematica del reperto radiologico.

ne venosa cronica si possono rilevare alcune alterazioni caratteristiche: le linee di Kerley B; queste sono sottili linee radiopache orizzontali, più evidenti ai campi polmonari inferiori a livello del seno costofrenico laterale. Esse sono dovute a setti interlobulari ispessiti per edema e fibrosi. In caso di stenosi gravi e di lunga durata si possono rilevare anche le linee di Kerley A, più lunghe e spesse delle linee B e localizzate in sede parailare. Nei pazienti con ripetute emottisi si possono rilevare depositi di emosiderina: i macrofagi contenenti emosiderina riempiono gli spazi aerei e, se confluiscono tra loro, danno luogo a una fine nodulazione più evidente nei campi polmonari inferiori. 3. Ecocardiogramma. È questa la tecnica non invasiva più sensibile per la diagnosi di stenosi mitralica. La registrazione M-mode evidenzia uno spostamento anteriore in diastole del lembo mitralico posteriore. Diversamente da quanto accade nel normale, in cui i due lembi mitralici hanno in diastole un andamento tra loro speculare, anche se di diversa ampiezza, nella stenosi mitralica i due lembi mantengono durante la diastole un andamento parallelo, cioè si spostano entrambi anteriormente. All’esame si rileva anche una ridotta pendenza del tratto E-F del lembo anteriore in protodiastole. Ciò dipende dal fatto che il lembo anteriore non tende a ritornare in posizione in mesodiastole (il punto E corrisponde nell’ecocardiogramma alla massima apertura della valvola mitrale, quello F alla fase di riavvicinamento dei lembi che precede la contrazione atriale; Figg. 10.5 e 10.8). Questo segno ecocardiografico può verificarsi in altre condizioni, per esempio in presenza di una ridotta compliance del ventricolo sinistro, come nella cardiomiopatia ipertrofica. In presenza di lembi valvolari ancora mobili e quando la portata cardiaca non è sensibilmente ridotta, la riduzione di pendenza del tratto E-F è correlata alla gravità della stenosi.

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Figura 10.5 - Stenosi mitralica serrata con lembi ispessiti ma ancora mobili. Sono ben rilevabili i segni caratteristici della stenosi mitralica: ridotta pendenza diastolica del lembo anteriore; spostamento consensuale del lembo posteriore che assume un andamento parallelo rispetto al lembo anteriore; ispessimento e aumentata ecoriflettenza dei lembi.

L’ecocardiogramma può anche evidenziare un ispessimento ed un’aumentata ecoriflettenza dei lembi mitralici. Questi segni dipendono dalla fibrosi e/o calcificazione dei lembi mitralici. Gli echi appaiono multipli ed ispessiti. Con l’eco bidimensionale, oltre alle alterazioni sopra ricordate, è possibile valutare con relativa precisione anche l’area dell’orifizio mitralico. Dell’impiego dell’ecocardiografia Doppler per misurare l’area dell’orifizio della valvola mitrale nella stenosi mitralica si è già parlato nel capitolo 4 a proposito di questa tecnica diagnostica. Oltre alle alterazioni a carico della valvola, l’ecocardiografia consente di mettere in evidenza le ripercussioni della stenosi sulle altre strutture cardiache. Nella stenosi pura il ventricolo sinistro appare di dimensioni normali o ridotte; una sua dilatazione deve far pensare ad una patologia associata: insufficienza mitralica o valvulopatia aortica, oppure cardiomiopatia reumatica. L’atrio sinistro appare sempre dilatato e l’ecocardiogramma consente una misura precisa del grado di dilatazione. In caso di ipertensione arteriosa polmonare e di sovraccarico di pressione del ventricolo destro, si può rilevare un ventricolo destro dilatato. Segni indiretti, e non particolarmente affidabili, del grado di ipertensione polmonare possono essere desunti dalle alterazioni della valvola polmonare. 4. Cateterismo cardiaco. Il dato emodinamico caratteristico della stenosi mitralica è un gradiente di pressione transmitralico che permane per tutta la diastole. La sua misura si ottiene dal rilievo simultaneo delle curve pressorie nel ventricolo sinistro e nei capillari polmonari. La misura delle pressioni nel ventricolo sinistro viene ottenuta con cateterismo arterioso retrogra-

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do. La pressione nell’atrio sinistro non si ottiene direttamente, ma è equiparabile a quella ottenuta con un catetere in un’arteriola polmonare in posizione occludente (pressione capillare polmonare). Misurando poi le pressioni in arteria polmonare, si possono misurare le resistenze polmonari totali, che esprimono la somma delle resistenze dovute all’ostacolo a livello mitralico e di quelle dovute alle eventuali alterazioni secondarie a livello delle arteriole polmonari. In questo modo è quindi possibile calcolare il grado di ostacolo dovuto direttamente alla stenosi e quello dovuto al “barrage” precapillare. La conoscenza di questi dati è importante per una corretta indicazione chirurgica. Tuttavia, attualmente non si ritiene necessario sottoporre a cateterismo cardiaco tutti i soggetti per porre l’indicazione chirurgica, dal momento che l’ecocardiografia fornisce informazioni sufficienti in molti pazienti. G. Diagnosi differenziale. Un soffio diastolico puntale può essere rilevato in corso di cardite reumatica in fase acuta (soffio di Carey-Coombs), espressione di una “valvulite” con edema e ispessimento dei lembi valvulari. Esso si differenzia dal rullio della stenosi mitralica perché è un soffio dolce ad alta frequenza limitato alla protodiastole. Nell’insufficienza aortica grave si può rilevare un soffio diastolico a bassa frequenza in sede apicale (soffio di Austin-Flint). Questo soffio sembrerebbe dovuto al flusso anterogrado attraverso la mitrale, che è parzialmente chiusa dal brusco aumento della pressione telediastolica sinistra conseguente alla grave insufficienza aortica (si veda in seguito). Diversamente da quanto accade nella stenosi mitralica, questo soffio è solo meso-telediastolico e non si accompagna ad accentuazione del I tono e allo schiocco di apertura della mitrale. La patologia che più da vicino simula i reperti ascoltatori della stenosi mitralica è il mixoma dell’atrio sinistro. In questo caso la diagnosi differenziale può essere sospettata su base clinica per la variabilità dei reperti ascoltatori da un momento all’altro e da un decubito all’altro. Inoltre spesso sono presenti febbre, VES elevata e iperglobulinemia. La diagnosi definitiva viene facilmente posta per mezzo dell’ecocardiografia. H. Cenni di terapia. Tutti i pazienti portatori di un vizio valvolare reumatico devono effettuare la profilassi reumatica e la profilassi dell’endocardite infettiva. Nei pazienti sintomatici per dispnea è indicata la terapia diuretica; la terapia digitalica, viceversa, non trova indicazione nei pazienti con ritmo sinusale e senza segni di scompenso destro: infatti in questa fase della malattia i sintomi sono dovuti semplicemente all’ipertensione venosa polmonare passiva e il cardiocinetico non provocherebbe alcun miglioramento del quadro emodinamico. Nel caso di insorgenza di fibrillazione atriale, la digitale è indicata per controllare la frequenza cardiaca evitando la tachicardia che è particolarmente dannosa per i motivi già ricordati. Ovviamente la di-

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gitale va somministrata in caso di scompenso destro. In coloro che hanno avuto complicanze emboliche e che non vengono subito avviati all’intervento va instaurata una profilassi con farmaci anticoagulanti. I pazienti che manifestano una fibrillazione atriale relativamente recente, ma che non hanno un quadro emodinamico tale da giustificare un intervento, possono essere sottoposti ad una cardioversione elettrica o farmacologica. Se i sintomi non sono lievi, e soprattutto se vi è evidenza di un inizio di ipertensione polmonare, sono indicate misure di disostruzione meccanica della valvola mitrale, dato che un ulteriore ritardo peggiorerebbe la prognosi. In molti casi, la valvulotomia con un palloncino (dilatazione dell’ostio stenotico utilizzando un catetere) assicura un eccellente sollievo meccanico. La presenza di importanti calcificazioni valvolari, di grave distorsione sottovalvolare o di una coesistente insufficienza mitralica di qualche entità sconsiglia questa tecnica. In questi casi un miglioramento della sopravvivenza e una riduzione dei sintomi possono essere ottenuti con la commissurotomia (dilatazione dell’ostio stenotico a torace aperto), o con la ricostruzione della valvola o con la sostituzione.

Insufficienza mitralica A. Classificazione ed eziologia. L’apparato valvolare mitralico è composto dall’anulus mitralico, dai lembi valvolari, dalle corde tendinee e dai muscoli papillari; l’alterazione di ognuna di queste quattro strutture può causare insufficienza mitralica. Diversamente da quanto accade per la stenosi mitralica, la cui origine è pressoché esclusivamente reumatica, l’insufficienza mitralica ha diverse eziologie. In base alle strutture dell’apparato mitralico interessate e in base alle diverse eziologie, le varie forme di insufficienza mitralica possono essere classificate come in tabella 10.1. Una forma particolare di disfunzione dell’apparato mitralico che spesso si associa ad insufficienza mitralica è il prolasso mitralico: esso, per la sua specificità, verrà trattato a parte. Con il progressivo ridursi dell’incidenza della cardiopatia reumatica, l’insufficienza mitralica di origine reumatica rappresenta una percentuale sempre minore soprattutto delle insufficienze mitraliche pure; infatti, nel caso di eziologia reumatica, frequente è l’associazione con la stenosi mitralica e con la valvulopatia aortica. Diversamente da quanto accade per la stenosi, l’insufficienza mitralica reumatica non ha una maggior incidenza nel sesso femminile. Oltre che per la loro eziologia e per la struttura interessata, le insufficienze mitraliche si possono classificare anche in base alle modalità di insorgenza: acute e croniche. Questa distinzione è molto importante perché diverso è il comportamento fisiopatologico e quindi anche l’evoluzione clinica. Esempio classico di un’insufficienza mitralica cronica è quella di origine reumatica; gli esempi più comuni di insufficienza mitralica acuta

sono quelli da endocardite infettiva e da rottura del muscolo papillare da infarto miocardico. B. Fisiopatologia. Il meccanismo di chiusura normale della valvola mitrale è complesso. La chiusura mitralica è quasi completa ancor prima del periodo di contrazione isometrica e in questo gioca un ruolo la sistole atriale. Essa riempie il ventricolo che, in questa fase del ciclo cardiaco, non è in grado di distendersi ulteriormente; ciò provoca una brusca decelerazione della colonna sanguigna e i lembi valvolari si accostano. Al momento della sistole ventricolare la circonferenza dell’anello mitralico si riduce e questo consente ai lembi valvolari di collabire. L’anello scende un po’ nella cavità ventricolare sinistra, le pareti ventricolari si avvicinano, l’accorciamento dei muscoli papillari mantiene in tensione le corde e previene il prolasso dei lembi mitralici nell’atrio sinistro. L’ostio mitralico non continente rappresenta per il sangue contenuto nel ventricolo sinistro una via di uscita accessoria, in parallelo rispetto all’ostio aortico; per questa ragione la resistenza allo svuotamento del ventricolo sinistro in sistole è ridotta nei soggetti con insufficienza mitralica. Anzi, essendo la pressione atriale molto più bassa di quella aortica, il sangue può rigurgitare in atrio sinistro già durante la fase di contrazione isometrica. La quantità del rigurgito dipende dalle dimensioni della breccia e dal gradiente di pressione tra ventricolo sinistro e atrio sinistro. Perciò tutti gli eventi che comportano un aumento della pressione a livello

Tabella 10.1 - Varie forme di insufficienza mitralica. A. Alterazioni dei lembi valvolari • Endocardite reumatica • Endocardite infettiva • Anomalie congenite (difetto dei cuscinetti endocardici) • Alterazioni del connettivo (Marfan, Ehlers-Danlos) B. Alterazioni dell’anulus • Calcificazione idiopatica • Secondarie a dilatazione del ventricolo sinistro C. Alterazioni delle corde tendinee • Rottura – Idiopatica – Endocardite reumatica – Endocardite infettiva – Cardiopatia ischemica – Trauma • Allungamento – Idiopatico – Alterazioni del collagene (Marfan, Ehlers-Danlos) D. Muscoli papillari • Disfunzione o rottura – Cardiopatia ischemica – Trauma • Malallineamento – Aneurisma ventricolare sinistro – Cardiomiopatia ipertrofica – Fibroelastosi endomiocardica

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del ventricolo sinistro (per es., stenosi aortica associata o vasocostrizione periferica) comportano un aumento del rigurgito; viceversa, la riduzione delle resistenze all’efflusso dal ventricolo sinistro comporta una riduzione del rigurgito. Quindi nel caso dell’insufficienza mitralica si ha un coinvolgimento tanto della camera a valle quanto di quella a monte della valvola lesa e questa è la differenza sostanziale rispetto alla stenosi mitralica. A livello del ventricolo sinistro si crea un sovraccarico di volume: infatti ad ogni diastole ritorna al ventricolo sinistro, oltre alla quantità di sangue affluito dal circolo polmonare in atrio sinistro, anche la quota di sangue rigurgitato dal ventricolo all’atrio sinistro nella sistole precedente. Il ventricolo quindi si adatta dilatandosi e ipertrofizzandosi, pur conservando un rapporto tra spessore della parete e raggio della cavità abbastanza normale. La quantità di sangue espulso in aorta, cioè la gettata cardiaca efficace, tende a ridursi e quindi l’esito finale è quello di una riduzione della portata cardiaca. Nelle fasi iniziali della malattia, e comunque in assenza di un rigurgito massivo, la funzione contrattile del ventricolo sinistro si mantiene normale. La frazione di eiezione, che è una misura comunemente usata della funzione ventricolare (F.E. = vol. telediastolico – vol. telesistolico/vol. telediastolico), è normale in questa fase della malattia, anzi spesso appare aumentata. Infatti, il volume telediastolico è aumentato mentre il volume telesistolico è normale o ridotto perché l’espulsione del sangue dal ventricolo sinistro è facilitata dalla presenza del rigurgito in atrio. Pertanto il rilievo di una frazione di eiezione ai limiti inferiori della norma, nel caso dell’insufficienza mitralica, è già indice di una sensibile compromissione della funzione ventricolare sinistra, una sua riduzione anche modesta sotto i valori normali testimonia una grave compromissione della performance del ventricolo. A livello dell’atrio sinistro il rigurgito mitralico può causare fenomeni diversi in rapporto alla sua entità, ma soprattutto in rapporto alla modalità di insorgenza: acuta o cronica. Nel caso di insufficienza cronica si verifica un progressivo adattamento dell’atrio che tende a dilatarsi, raggiungendo a volte dimensioni enormi. La pressione all’interno dell’atrio, di conseguenza, non si innalza molto e quindi non si crea un’ipertensione venosa passiva a livello polmonare, o comunque non in misura pari a quanto avviene nella stenosi mitralica. Il disturbo emodinamico principale in questi pazienti è pertanto una riduzione della portata cardiaca, mentre non si manifestano i segni della stasi polmonare e quindi la dispnea è modesta o assente. Per questo motivo l’insufficienza mitralica cronica pura è il vizio meglio tollerato dal paziente e quello con la storia naturale più favorevole a lungo termine. Col passare del tempo, tuttavia, il ventricolo sinistro sottoposto al sovraccarico di volume può andare incontro a un deficit contrattile con aumento della pressione telediastolica, inoltre la dilatazione del ventricolo sinistro può causare una dilatazione dell’anulus mitralico e quindi un aumento secondario del rigurgito, instaurando un circolo vizioso che porta allo scompenso. Evidentemente quest’evoluzione

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peggiorativa è più rapida in presenza di patologie associate che interessano direttamente il miocardio ventricolare sinistro, come per esempio una cardiopatia ischemica o una cardiopatia ipertensiva. Completamente diversa è la situazione che si crea in presenza di un’insufficienza mitralica acuta, per esempio nel caso di rottura di corde tendinee in corso di endocardite infettiva o di rottura di un muscolo papillare in corso di infarto miocardico. In questi casi l’associazione di rigurgito massivo e di insorgenza brusca non consentono l’adattamento progressivo dell’atrio sinistro, il quale non si dilata. Pertanto si ha una rapida ascesa della pressione atriale sinistra e conseguentemente delle pressioni venose polmonari. L’evoluzione è rapidamente peggiorativa verso l’edema polmonare acuto. Tra questi due estremi esiste tutta una gamma di quadri intermedi in rapporto sia all’entità del rigurgito sia alle proprietà intrinseche dell’atrio sinistro, che può tendere più o meno a dilatarsi. C. Clinica. 1. Sintomi. Nei pazienti con insufficienza mitralica cronica non compaiono sintomi sino a quando il ventricolo sinistro non si scompensa. Pertanto, in molti casi, l’intervallo tra l’instaurarsi dell’insufficienza mitralica e la comparsa di sintomi è di decenni; alcuni casi con insufficienza lieve o moderata restano asintomatici per tutta la vita. Per i meccanismi sopra ricordati, i sintomi possono variare: nel caso che prevalga la dilatazione dell’atrio sinistro non vi è dispnea, mentre possono manifestarsi facile affaticamento e ridotta capacità di sforzo, in conseguenza della riduzione della portata cardiaca. L’insorgenza della fibrillazione atriale, che è pressoché costante nei pazienti con dilatazione dell’atrio sinistro, può aggravare i sintomi comportando una riduzione della portata cardiaca. Viceversa, nei pazienti con insufficienza acuta o comunque in quelli in cui non si verifica una dilatazione atriale sinistra, i sintomi sono simili a quelli della stenosi mitralica legati alla congestione venosa ed eventualmente all’ipertensione arteriosa polmonare secondaria. 2. Segni. La palpazione rileva un itto della punta sollevante e rapido, spesso spostato a sinistra e in basso rispetto alla localizzazione abituale in V spazio, 1 cm all’interno dell’emiclaveare. In protodiastole può essere palpabile all’apice un breve impulso che è l’equivalente palpatorio del III tono (si veda in seguito). All’ascoltazione il I tono è attutito e spesso difficilmente rilevabile, perché coperto da un soffio sistolico molto precoce. Se il I tono è forte, si deve pensare all’associazione di stenosi mitralica o comunque ad un’insufficienza mitralica non grave. La sistole è completamente occupata da un soffio detto appunto olosistolico, ad alta frequenza, ben udibile alla punta e irradiato all’ascella, dovuto al rigurgito di sangue in atrio sinistro. La sua intensità è abitualmente costante durante tutta la sistole; nei casi di insuf-

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ficienza acuta grave, può apparire in decrescendo perché l’elevata pressione all’interno dell’atrio riduce il gradiente pressorio ventricolo-atriale in telesistole. Il II tono è normale; può essere aumentato in caso di ipertensione polmonare secondaria. A distanza di 0,12-0,16 sec dalla componente aortica del II tono è rilevabile un tono aggiunto protodiastolico: si tratta di un III tono, legato alla brusca messa in tensione delle corde tendinee, dei muscoli papillari e dei lembi valvolari, al termine del riempimento rapido del ventricolo sinistro. Esso non va confuso con lo schiocco di apertura della mitrale: rispetto a questo è più tardivo e ha intensità e frequenza minori (si sente meglio con la campana del fonendo). In alcuni casi sono rilevabili entrambi ed allora si è di fronte ad una steno-insufficienza. L’assenza del III tono depone per un’insufficienza mitralica emodinamicamente non rilevante. La diastole abitualmente è libera, ma in casi di insufficienza mitralica massiva si può rilevare un soffio diastolico legato non già ad una stenosi mitralica associata, ma al fatto che l’elevata quantità di sangue che passa attraverso la mitrale in diastole (ritorno venoso polmonare più frazione di rigurgito) crea una stenosi mitralica relativa (Fig. 10.6). Al termine della diastole, in fase presistolica, è udibile un IV tono nei casi di insufficienza acuta massiva in ritmo sinusale: esso è legato ad una ridotta compliance del ventricolo sinistro. Reperti particolari si rilevano in presenza di cause specifiche di insufficienza mitralica: un malfunzionamento del muscolo papillare può dare origine ad un soffio che occupa solo la meso-telesistole; anche l’irradiazione del soffio può, in questo caso, essere diversa dall’abituale: l’interessamento del lembo valvolare po-

Figura 10.6 - Insufficienza mitralica pura. Il tracciato fonocardiografico mostra un I tono di intensità ridotta immediatamente seguito da un soffio olosistolico ad alta frequenza. È presente un evidente III tono sincrono con l’onda di riempimento rapido dell’apicocardiogramma (RR); ad esso fa seguito un breve soffio diastolico, che non indica la presenza di una stenosi mitralica organica, ma è espressione di una “stenosi relativa” rispetto all’elevato flusso diastolico secondario al rigurgito mitralico massivo (si veda il testo).

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steriore o del suo muscolo papillare o delle sue corde tendinee può dare un’irradiazione verso il mesocardio e la base. Infine, in presenza di rottura di corde tendinee si può avere un soffio di intensità e frequenza molto elevate, che si definisce soffio “a grido di gabbiano”. D. Esami strumentali. 1. Elettrocardiogramma. I principali segni elettrocardiografici conseguenti a insufficienza mitralica sono i seguenti. Segni di dilatazione atriale sinistra (si veda Stenosi mitralica) sono presenti in tutti i pazienti con insufficienza mitralica emodinamicamente significativa che mantengano il ritmo sinusale. La presenza di fibrillazione atriale è pressoché costante in caso di sensibile dilatazione dell’atrio sinistro. I segni di ipertrofia e sovraccarico del ventricolo sinistro sono presenti in circa la metà dei pazienti con insufficienza mitralica di grado elevato (Cap. 4). Circa il 15% dei pazienti mostra evidenza elettrocardiografica di ipertrofia ventricolare destra e solo il 5% di ipertrofia ventricolare combinata (sinistra e destra) (Cap. 4). 2. Esami radiologici. Alla lastra del torace la morfologia e la volumetria cardiaca appaiono alterate per dilatazione atriale e ventricolare sinistra, purché l’insufficienza sia di grado significativo. In proiezione anteroposteriore l’arco inferiore di sinistra è prominente e allungato; l’arco medio è sporgente per dilatazione atriale sinistra; il cappuccio aortico è normale; a destra è possibile rilevare un doppio contorno; il bronco sinistro può apparire orizzontalizzato. In proiezione laterale lo spazio retrocardiaco è ridotto e si può rilevare un’impronta sull’esofago baritato in conseguenza della dilatazione atriale e ventricolare sinistra (Fig. 10.7). Meno frequente che nella stenosi mitralica è il rilievo di calcificazioni mitraliche. I reperti a livello polmonare, tipici della stenosi mitralica, sono rilevabili solo nel caso di ipertensione polmonare secondaria a insufficienza acuta e/o a insufficienza coronarica grave con scompenso. Nel caso di insufficienza mitralica da calcificazione dell’anulus, tale calcificazione può essere rilevabile alla scopia con intensificatore di brillanza, in proiezione laterale od obliqua anteriore destra, come una C radiopaca. Il metodo più comune di valutazione semiquantitativa del rigurgito mitralico è la ventricolografia con mezzo di contrasto; questa tecnica richiede il cateterismo sinistro e l’iniezione di mezzo di contrasto nel ventricolo sinistro. In base al grado di opacizzazione dell’atrio sinistro e al tempo di lavaggio del mezzo di contrasto dall’atrio sinistro, il rigurgito può essere classificato in vari gradi. La ventricolografia sinistra con mezzo di contrasto consente anche di identificare il tipo e l’eziologia dell’insufficienza mitralica, per esempio evidenziando la rottura di una corda tendinea o la fissurazione di un lembo mitralico.

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A.

B.

Figura 10.7 - Insufficienza mitralica grave. Aspetto radiologico in proiezione antero-posteriore. A. Si rileva una cospicua cardiomegalia da dilatazione atriale e ventricolare sinistra. B. Lo stesso paziente dopo un intervento di anuloplastica mitralica: il buon esito dell’intervento è documentato dalla regressione della cardiomegalia. (Da F.J. Stapleton, op. cit.).

3. Ecocardiogramma. L’ecocardiogramma in molti casi consente di identificare direttamente la causa dell’insufficienza: in caso di endocardite batterica, possono rilevarsi delle vegetazioni a livello dei lembi o delle corde; in caso di rottura di una corda tendinea, si possono rilevare ampie e grossolane oscillazioni del lembo posteriore in diastole e un suo movimento posteriore in sistole; in caso di insufficienza mitralica da calcificazione dell’anulus è rilevabile una zona ecodensa tra la valvola e la parete posteriore del ventricolo. Qualunque sia la causa dell’insufficienza, all’ecocardiogramma sono rilevabili le sue conseguenze a livello atriale e ventricolare sinistro. Il ventricolo sinistro appare dilatato e caratteristicamente le sue pareti (setto interventricolare e parete posteriore) appaiono ipercinetiche, cioè mostrano ampie escursioni sistodiastoliche. L’atrio sinistro è dilatato. Con l’ecocardiogramma bidimensionale è spesso rilevabile direttamente il mancato collabimento dei lembi mitralici in sistole. Tuttavia, a differenza della stenosi mitralica, l’ecocardiografia provvede soltanto una valutazione semiquantitativa della gravità dell’insufficienza mitralica. Vari metodi sono stati elaborati per risolvere questo problema, ma nessuno è risultato pienamente soddisfacente. Successivi controlli ecocardiografici nel tempo (facilmente possibili perché la tecnica non è invasiva) permettono di valutare l’evoluzione della malattia. Un aumento del diametro diastolico del ventricolo sinistro, specie se associato ad una riduzione dell’ampiezza dei movimenti del setto e della parete posteriore, indica un deterioramento emodinamico e la comparsa di un deficit della funzione del ventricolo sinistro.

4. Tecniche radioisotopiche. La ventricolografia radioisotopica al primo passaggio consente non solo la valutazione dei volumi diastolico e sistolico del ventricolo sinistro e quindi la misura della frazione di eiezione, ma permette anche la misura quantitativa del rigurgito mitralico per mezzo del confronto tra gettata sistolica del ventricolo destro e gettata sistolica del ventricolo sinistro. In condizioni normali le due gettate sono sostanzialmente identiche; in caso di insufficienza mitralica la gettata sistolica del ventricolo sinistro è superiore, perché oltre alla quantità di sangue espulsa in aorta c’è la quantità di sangue che rigurgita in atrio sinistro; la differenza tra gettata sistolica del ventricolo sinistro e gettata sistolica del ventricolo destro esprime appunto l’entità del rigurgito. E. Diagnosi differenziale. La diagnosi differenziale con il soffio olosistolico da difetto interventricolare è molto difficile solo sulla base dell’ascoltazione, anche se nel caso del difetto interventricolare il soffio ha la massima intensità in sede parasternale sinistra e si irradia anche verso destra; le caratteristiche della lastra del torace, che evidenzia un iperafflusso polmonare nella pervietà interventricolare, consentono la diagnosi. Anche il soffio da insufficienza tricuspidale può creare problemi di diagnosi differenziale; esso tuttavia aumenta caratteristicamente durante l’inspirazione, mentre il soffio da insufficienza mitralica non viene influenzato dagli atti respiratori. F. Cenni di terapia. A differenza delle lesioni stenotiche, l’insufficienza mitralica può progredire insidiosamente, causando un danneggiamento del ventrico-

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lo sinistro anche prima che i sintomi di scompenso si verifichino. Per questa ragione, può essere indicato intervenire chirurgicamente anche in pazienti asintomatici se esistono segni strumentali di un eventuale danneggiamento del ventricolo sinistro. Due parametri possono essere considerati a questo riguardo: la frazione di eiezione e le dimensioni del ventricolo sinistro al termine della sistole. Come si è detto, in presenza di un’insufficienza mitralica la frazione di eiezione può essere aumentata, ma a patto che sia presente una normale funzione del miocardio. Se la frazione di eiezione scende a meno del 60% allora la prognosi peggiora. La valutazione delle dimensioni del ventricolo sinistro al termine della sistole ha il vantaggio, rispetto alla misura della frazione di eiezione, di essere meno dipendente dal precarico. Se, in caso di insufficienza mitralica, le dimensioni del ventricolo sinistro al termine della sistole superano i 45 mm, anche allora la prognosi peggiora. Perciò, in conclusione, vi è indicazione all’intervento chirurgico se si sviluppano sintomi non lievi, se la frazione di eiezione scende sotto il 60%, o se le dimensioni del ventricolo sinistro al termine della sistole sono superiori a 45 mm. La riparazione della valvola mitrale ha una mortalità operatoria più bassa e una migliore prognosi a distanza rispetto alla sostituzione valvolare con una protesi. In ogni caso è importante conservare le corde tendinee e le loro connessioni.

Prolasso della mitrale Il prolasso della mitrale è una sindrome clinica molto comune con un ampio spettro di gravità: si può passare dal soggetto completamente asintomatico, in cui l’anomalia è semplicemente un rilievo, ecocardiografico o ascoltatorio, al soggetto gravemente sintomatico per sincopi o per scompenso cardiaco. Il prolasso deriva da diversi meccanismi patogenetici che interferiscono con la normale funzione dell’apparato valvolare mitralico, e il fattore unificante è rappresentato dal fatto che durante la sistole, abitualmente in meso-telesistole, uno o entrambi i lembi valvolari, comunemente il lembo posteriore, prolassano all’interno dell’atrio sinistro. A. Incidenza e prevalenza. Il prolasso mitralico è probabilmente l’anomalia valvolare più comune; l’uso diffuso dell’ecocardiografia ha posto in evidenza la presenza di un prolasso in una percentuale variabile dal 5 al 10% di una popolazione generale. È importante non considerare “malati” tutti i portatori di segni ecocardiografici di prolasso; la maggior parte di costoro sono asintomatici e spesso divengono sintomatici per nevrosi d’ansia, quando ad essi viene comunicato con modalità non corrette che sono portatori di un’anomalia valvolare. L’anomalia è più frequente tra le donne giovani-adulte, ma è presente in entrambi i sessi e a tutte le età. B. Eziologia. Le cause del prolasso mitralico sono molteplici; nella maggior parte dei casi non è rilevabile alcuna causa specifica. In altri si riscontra una degene-

razione mixomatosa a livello dei lembi valvolari mitralici con aumento dei mucopolisaccaridi acidi; questo è un reperto frequente nei portatori di sindrome di Marfan. In altri casi il prolasso dipende da alterazioni di contrazione o allineamento dei muscoli papillari o da anomalie segmentarie di contrazione della parete del ventricolo sinistro; queste anomalie possono dipendere da cardiopatia ischemica o da cardiomiopatia ipertrofica o dilatativa. Un caso particolare è l’associazione di prolasso mitralico al difetto interatriale. Altre condizioni in cui è rilevabile il prolasso sono alcune anomalie scheletriche toraciche come il pectus excavatum e la “schiena diritta”. Si rileva, infine, un’aumentata incidenza familiare, che suggerirebbe una forma di ereditarietà autosomica dominante. C. Fisiopatologia. Le variazioni emodinamiche sono in rapporto all’entità del rigurgito mitralico, che in alcuni casi è assente e in altri può essere massivo. Comunque esse non si discostano, a parità di insufficienza, dalle ripercussioni emodinamiche rilevate nelle insufficienze mitraliche di altra natura. D. Clinica. 1. Sintomi. Le manifestazioni cliniche del prolasso sono estremamente variabili; in molti casi il rilievo è puramente ascoltatorio ed ecocardiografico, con assenza di sintomi. Quando presenti, i sintomi più comuni sono: palpitazioni, dolori toracici atipici, più raramente sincopi ed episodi di ischemia cerebrale transitoria. Nel caso di insufficienza mitralica importante si possono manifestare sintomi di scompenso. Le palpitazioni sono legate ad alcune aritmie particolarmente frequenti nel prolasso mitralico: extrasistoli ventricolari e sopraventricolari, tachiaritmie parossistiche sopraventricolari. In rarissimi casi sono presenti anche aritmie ventricolari maggiori, possibile causa degli sporadicissimi casi di morte improvvisa. I dolori toracici sono spesso atipici e facilmente distinguibili dal dolore toracico anginoso per la localizzazione in sede puntale e per la mancanza di correlazione con lo sforzo. In altri casi il dolore può mimare quello anginoso. La loro genesi non è sicuramente accertata, ma sembra essere legata alla tensione esercitata sui muscoli papillari dal lembo o dai lembi prolassanti. Le sincopi non sono frequenti; la loro origine può essere legata ad aritmie maggiori o in alcuni casi ad ipotensione posturale: infatti in alcuni pazienti è stata rilevata una disfunzione del sistema nervoso autonomo. Caratteristica comune a molti pazienti con prolasso della mitrale è un notevole grado di ansia, almeno in parte legato a sintomi fugaci e transitori come le palpitazioni, le sincopi e i dolori toracici. Nei portatori di prolasso mitralico sono più frequenti, rispetto alla popolazione generale, episodi ischemici cerebrali transitori, probabilmente su base embolica. Le manifestazioni di scompenso sono molto rare e comunque sempre legate ad un’insufficienza mitralica emodinamicamente rilevante.

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2. Segni. All’ispezione generale si possono rilevare pectus excavatum o schiena diritta, oppure alterazioni somatiche tipo Marfan. All’ascoltazione cardiaca il segno distintivo del prolasso è un click non espulsivo, cioè un click localizzato in meso-telesistole; occasionalmente vi sono più click. Il click a volte, ma non sempre, è seguito da un soffio ad alta frequenza che occupa la meso-telesistole. In genere la durata del soffio è proporzionale all’entità del rigurgito e quando esso è limitato alla telesistole il rigurgito è modesto. Questi reperti sono rilevabili alla punta e al mesocardio. Caratteristica è la variabilità nel tempo di questi reperti: nello stesso soggetto può essere udibile il click in un’occasione e il soffio senza click nella successiva; in altra occasione possono essere entrambi presenti oppure essere anche completamente scomparsi. Importante per la diagnosi è la variazione della cronologia del click e della durata del soffio in rapporto ad alcune specifiche manovre; si deve tenere presente infatti che la valvola mitrale comincia a prolassare quando la riduzione del volume ventricolare durante le sistole raggiunge un punto critico, in corrispondenza del quale i lembi valvolari non collabiscono più e prolassano nell’atrio; a questo punto si verifica il click e può iniziare il soffio. Pertanto, tutte le manovre che riducono il volume ventricolare sinistro e aumentano la contrattilità rendono il click precoce e il soffio più lungo; il contrario avviene per le manovre che aumentano il volume del ventricolo sinistro e riducono la contrattilità. Perciò, la manovra di Valsalva, l’assunzione rapida della posizione seduta e la tachicardia, riducendo il volume del ventricolo sinistro, producono un avvicinamento del click al I tono e un prolungamento del soffio; viceversa lo squatting (Cap. 11), l’esercizio isometrico intenso e la bradicardia, essendo manovre che tendono ad aumentare il volume del ventricolo sinistro, allontanano il click dal I tono e accorciano il soffio.

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

ECG dinamico secondo Holter. Esso non è indicato in tutti i pazienti con prolasso, ma può essere di notevole utilità in quei pazienti che avvertono frequenti palpitazioni, nei pazienti con lipotimie e sincopi e in quei pazienti in cui si rilevano aritmie all’ECG basale. ECG da sforzo. La sua esecuzione è indicata in quei pazienti che abitualmente svolgono attività fisica intensa o in quelli con storia di lipotimia e sincope. In questi casi esso ha la funzione di verificare l’eventuale insorgenza di aritmie correlate allo sforzo. In altri casi esso può essere utile nei pazienti con dolori toracici per la diagnosi differenziale con l’angina. 2. Esami radiologici. La radiografia del torace può confermare la presenza di anomalie scheletriche toraciche. La morfologia e la volumetria cardiache non sono alterate nel prolasso della mitrale salvo che in presenza di marcato rigurgito; in questo caso le alterazioni sono simili a quelle presenti nell’insufficienza mitralica di altra natura. 3. Ecocardiografia. Sicuramente è questo l’esame diagnostico più importante. L’alterazione più caratteristica all’ecocardiogramma monodimensionale è un brusco movimento all’indietro del lembo posteriore mitralico che inizia in mesosistole ed occupa la telesistole. In altri casi è rilevabile un movimento posteriore di entrambi i lembi mitralici che occupa tutta la sistole e che dà un aspetto “ad amaca” (Figg. 10.8-10.10).

E

F

E. Esami strumentali. 1. Elettrocardiogramma. Il tracciato non pone in evidenza alterazioni specifiche del prolasso mitralico. Tuttavia in alcuni casi sono rilevabili alterazioni della ripolarizzazione, soprattutto in sede inferiore (D2, D3, aVF) e più raramente in sede laterale (V5, V6). L’anomalia più comune è l’inversione o la difasicità della T; può essere presente anche sottoslivellamento del tratto ST. Queste alterazioni sono probabilmente secondarie ad ischemia dei muscoli papillari e della parete ventricolare nel loro punto di inserzione. Queste anomalie sono molto più frequenti nei pazienti sintomatici che negli asintomatici. L’ECG può a volte mettere in evidenza alcune aritmie: le forme più comuni sono l’extrasistolia ventricolare, anche frequente e bigemina, e le tachiaritmie sopraventricolari. Raramente si evidenziano tachicardia ventricolare e bradiaritmie.

Mesotelesistolico

E

F

Olosistolico

Figura 10.8 - Rappresentazione schematica dell’aspetto ecocardiografico (M-mode) del prolasso mitralico.

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10 - VIZI VALVOLARI

Il lembo anteriore mitralico spesso mostra un’escursione diastolica molto ampia, che lo porta ad addossarsi al setto interventricolare in corrispondenza del punto E. Alcuni prolassi non ben identificabili all’ecocardiogramma monodimensionale sono rilevabili con l’ecocardiografia bidimensionale. F. Storia naturale. L’andamento della malattia è, nella stragrande maggioranza dei casi, estremamente benigno, raramente l’insufficienza mitralica è di tale grado da causare segni di scompenso. Anche gli altri sintomi non mostrano abitualmente un progressivo aggravamento. I pazienti con prolasso sono esposti al rischio di endocardite batterica in misura superiore alla popolazione generale; tuttavia questo rischio appare modestissimo per coloro che presentano solo un click in assenza di insufficienza mitralica.

Figura 10.9 - Ecocardiogramma di un caso di prolasso telesistolico (freccia). L’anomalo movimento dei lembi mitralici corrisponde cronologicamente a un soffio telesistolico rilevabile al fonocardiogramma (2 frecce). (Da H. Feigenbaum, Echocardiography, Lea & Febiger, Philadelphia, 1986).

G. Cenni di terapia. Il paziente asintomatico in cui viene occasionalmente riscontrato un prolasso va rassicurato sulla benignità dell’anomalia e non richiede alcun trattamento. In presenza di palpitazioni disturbanti, con conferma elettrocardiografica di aritmie, può essere indicata una terapia antiaritmica; il farmaco di scelta è il propranololo. I pochi pazienti con insufficienza mitralica importante e con segni di scompenso vanno trattati come gli altri casi di insufficienza mitralica. Un problema particolare è posto dalla profilassi dell’endocardite infettiva; le opinioni non sono univoche, ma la tendenza più comune è di non sottoporre a profilassi quei soggetti che hanno solo il click o alterazioni ecocardiografiche minori.

VIZI VALVOLARI TRICUSPIDALI Stenosi tricuspidale La stenosi tricuspidale è un vizio valvolare poco frequente. La sua eziologia è quasi sempre reumatica; altre cause di ostacolo al passaggio di sangue attraverso la tricuspide sono le anomalie congenite (atresia della tricuspide) e i tumori dell’atrio destro o la sindrome da carcinoide (che tuttavia dà origine prevalentemente ad insufficienza). Quando l’eziologia è reumatica, il vizio è più frequente nelle donne; abitualmente non si presenta come vizio isolato, bensì quasi sempre in associazione ad una stenosi mitralica: esso infatti è presente nel 1510% dei casi di valvulopatia mitralica grave e, al tavolo autoptico, si reperta nel 15% dei casi di cardiopatia reumatica. Figura 10.10 - Ecocardiogramma in un caso di prolasso mitralico olosistolico (freccia). In questo caso al fonocardiogramma si registra un soffio olosistolico (2 frecce). (Da. H. Feigenbaum, op. cit.).

A. Fisiopatologia. Come nel caso della stenosi mitralica, la caratteristica fisiopatologica fondamentale della stenosi tricuspidale è la presenza di un gradiente di pressione tra atrio e ventricolo.

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Questo gradiente aumenta quando il flusso transvalvolare si incrementa: pertanto il gradiente diviene maggiore ogni volta che aumenta il ritorno venoso al cuore destro, come per esempio durante l’inspirazione e durante l’esercizio fisico; viceversa il gradiente si riduce quando il ritorno venoso si abbassa, per esempio durante l’espirazione o la manovra di Valsalva. Ciò va tenuto presente perché giustifica alcuni reperti ascoltatori caratteristici delle stenosi tricuspidali (si veda in seguito). Poiché le pressioni nel sistema venoso a monte della tricuspide sono basse, basta un gradiente diastolico di 5 mmHg per causare una congestione venosa importante con turgore giugulare, edemi ed eventualmente ascite. Poiché la stenosi tricuspidale è quasi sempre associata ad una stenosi mitralica, essa spesso svolge una funzione protettiva riducendo l’ipertensione venosa e arteriosa polmonare tipica della stenosi mitralica; infatti, per l’ostacolo al passaggio di sangue attraverso la tricuspide la portata cardiaca è bassa a riposo e non aumenta normalmente durante lo sforzo e quindi il gradiente di pressione transmitralico viene per così dire “mascherato”. B. Clinica. 1. Sintomi. I sintomi sono legati alla bassa portata e alla congestione venosa sistemica. I pazienti con stenosi tricuspidale lamentano quindi facile affaticabilità, senso di distensione addominale per epatomegalia e ascite e, a volte, una fastidiosa pulsazione al collo, per la distensione delle giugulari. I sintomi di congestione polmonare (dispnea, emottisi, ecc.) caratteristici della stenosi mitralica sono tipicamente assenti nella stenosi tricuspidale; anzi nel caso di valvulopatia mitralica, l’assenza di questi sintomi deve indurre a ricercare con attenzione una stenosi tricuspidale. 2. Segni. Spesso i reperti ascoltatori della stenosi tricuspidale sono oscurati da quelli della stenosi mitralica associata, ma un esame obiettivo accurato consente di rilevare quanto segue: • rullio diastolico all’angolo sternale inferiore sinistro; in caso di persistenza di ritmo sinusale, è presente un rinforzo presistolico (a volte è udibile solo quest’ultimo); • il soffio aumenta con l’inspirazione e si riduce con l’espirazione; • può essere presente un tono di apertura della tricuspide in protodiastole; • turgore giugulare, epatomegalia, ascite ed edemi declivi completano il quadro. È opportuno ricordare che quando la stenosi tricuspidale provoca una marcata dilatazione dell’atrio di destra, le variazioni respiratorie del soffio possono attenuarsi e addirittura scomparire: infatti le variazioni respiratorie del ritorno venoso vengono smorzate nell’atrio destro dilatato. C. Esami strumentali. 1. Elettrocardiogramma. In caso di persistenza del ritmo sinusale, si rilevano segni di dilatazione atriale

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

destra: onda P alta e appuntita (> 0,25 mV) in D2 e V1. Se questi segni compaiono in assenza dei segni di ipertrofia ventricolare destra in un paziente con scompenso destro, la diagnosi di stenosi tricuspidale è molto probabile. Poiché la stenosi tricuspidale si associa quasi sempre a una valvulopatia mitralica, il reperto elettrocardiografico più comune è quello di una dilatazione biatriale. 2. Radiografia del torace. Il segno radiologico caratteristico è una cardiomegalia dovuta a dilatazione dell’atrio destro (prominenza dell’arco inferiore destro) che si continua cranialmente in una vena cava superiore dilatata. Se il vizio è isolato, mancano i segni radiologici dell’ipertensione venosa ed arteriosa polmonare (si veda Stenosi mitralica). 3. Ecocardiogramma. I reperti ecocardiografici a carico della tricuspide sono simili a quelli rilevabili a carico della mitrale: riduzione della pendenza diastolica del lembo anteriore e movimento diastolico anteriore del lembo settale. D. Evoluzione e prognosi. La stenosi tricuspidale, se non è particolarmente grave, può essere ben tollerata per anni; ciò è comprensibile se si pensa che i sintomi di bassa portata, edemi periferici ed ascite, sono molto meglio tollerabili dei sintomi legati alla congestione polmonare tipici della stenosi mitralica; anzi, nel caso di associazione dei due vizi, la stenosi tricuspidale protegge il circolo polmonare. La prognosi del vizio isolato non è ben conosciuta, perché raramente esso si presenta isolato; in pratica la prognosi è sempre legata alla malattia multivalvolare. E. Terapia. La terapia risolutiva della stenosi tricuspidale è chirurgica; tuttavia l’uso appropriato di diuretici, la riduzione dell’apporto di sodio e dell’attività fisica riducono i sintomi e i segni.

Insufficienza tricuspidale Questo vizio va distinto in due tipi sostanzialmente diversi sia per eziologia che per quadro fisiopatologico: • insufficienza tricuspidale funzionale o secondaria; • insufficienza tricuspidale organica o primitiva. Il primo tipo è il più comune e trae origine da una dilatazione del ventricolo destro: l’insufficienza deriva da malposizione dei muscoli papillari (che non permette una regolare “tenuta” dei lembi valvolari), da abnorme tensione sulle corde tendinee e da dilatazione dell’anulus. La dilatazione del ventricolo destro trae quasi sempre origine da un’ipertensione polmonare; essa può essere primitiva, oppure secondaria a valvulopatia mitralica, a cardiopatie congenite (per es., difetto interventricolare), a cuore polmonare cronico. Il secondo tipo può essere di natura congenita (anomalia di Ebstein) oppure acquisita. In questi casi le

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10 - VIZI VALVOLARI

eziologie più comuni sono: a) reumatica (il vizio è quasi sempre associato a valvulopatia mitralica); b) ischemica (infarto ventricolare destro); c) degenerativa (alterazioni mixomatose dei lembi con prolasso); d) infettiva (da endocardite); e) traumatica; f) una forma particolare è quella secondaria a sindrome da carcinoide (Cap. 24). In questo caso vengono prodotte alcune sostanze vasoattive come la serotonina, la bradichinina, ed altre che danneggiano l’endocardio del cuore destro, con deposizione di materiale fibroso sulle cuspidi valvolari che possono divenire incompetenti. A. Fisiopatologia. Nel caso di insufficienza tricuspidale organica, il quadro che si instaura progressivamente è quello del sovraccarico di volume del ventricolo destro. Questa cavità cardiaca, infatti, ad ogni diastole riceve il sangue refluo venoso a cui si aggiunge la quantità di sangue rigurgitato in atrio destro durante la sistole precedente. Abitualmente il vizio è tollerato bene e l’evoluzione verso lo scompenso destro è lenta, anche se l’insufficienza tricuspidale è insorta acutamente (per es., nel caso di endocardite infettiva). In questo comportamento l’insufficienza tricuspidale si differenzia nettamente da quella mitralica che, quando è acuta, ha un’evoluzione rapidamente progressiva. Col passare del tempo si può tuttavia manifestare una compromissione della funzione ventricolare destra e, conseguentemente, possono comparire i segni dello scompenso destro. Nel caso di insufficienza tricuspidale funzionale o secondaria, il quadro è diverso perché essa si instaura già in presenza di un sovraccarico ventricolare destro con dilatazione secondaria. In questo caso la comparsa dell’insufficienza fa precipitare i segni di scompenso destro spesso preesistenti. Nel caso in cui l’ipertensione polmonare sia secondaria ad altra valvulopatia, la comparsa di insufficienza tricuspidale tende a ridurre i segni e i sintomi della congestione venosa polmonare. B. Clinica. 1. Sintomi. In assenza di ipertensione polmonare (insufficienza primitiva), il vizio è molto ben tollerato. Nel caso più comune di insufficienza secondaria a ipertensione polmonare, la portata cardiaca si riduce e si intensificano i sintomi legati all’ipertensione del circolo venoso sistemico; il quadro quindi comprende: facile affaticabilità, astenia, tensione addominale e dolenzia da distensione epatica. 2. Segni. I reperti ascoltatori tipici dell’insufficienza tricuspidale sono i seguenti: in sede parasternale al IV spazio o nell’area subxifoidea è udibile un soffio olosistolico ad alta frequenza. Nel caso di insufficienza primitiva, per esempio da trauma o da endocardite, il soffio è lieve e può essere non olosistolico. In presenza di una marcata dilatazione del ventricolo destro, il soffio viene ad occupare gran parte della regione precordiale e il soffio può essere udibile alla punta del cuore. In questo caso è difficilmente distinguibile dal soffio dell’insufficienza mitralica.

Il suo comportamento con gli atti respiratori è molto utile nella diagnosi differenziale: il soffio da insufficienza tricuspidale aumenta durante l’inspirazione (aumenta il ritorno venoso) e si riduce durante l’espirazione e la manovra di Valsalva (si riduce il ritorno venoso). In caso di insufficienza di grado cospicuo, può essere udibile sullo stesso focolaio anche un rullio diastolico, dovuto al fatto che la quantità di sangue che passa attraverso l’orifizio valvolare in diastole è aumentata (si crea una stenosi relativa). Ultimo reperto ascoltatorio può essere la presenza di un III tono originante dal ventricolo destro. Alla palpazione si può rilevare un impulso in sede parasternale sinistra dovuto al ventricolo destro dilatato. Le vene giugulari appaiono distese. Il fegato appare ingrandito e può essere palpabile una pulsazione sistolica, almeno in presenza di una significativa insufficienza; con l’aggravarsi del quadro di scompenso, il fegato diventa più duro e la pulsazione sistolica può non essere più rilevabile. Comune è il rilievo di ascite e pressoché costanti sono gli edemi periferici. C. Esami strumentali. 1. Elettrocardiogramma. Comune è la fibrillazione atriale. Quando è presente il ritmo sinusale, sono rilevabili i segni di dilatazione dell’atrio destro (si veda Stenosi tricuspidale). Nel caso più comune d’insufficienza tricuspidale secondaria è quasi sempre presente una deviazione assiale destra del QRS e spesso si associano i segni di ipertrofia ventricolare destra con ampie onde R nelle precordiali destre e profonda S nelle precordiali sinistre. Nelle forme secondarie ad altre valvulopatie si associano i segni elettrocardiografici tipici di queste. 2. Radiografia del torace. Abitualmente è evidente una marcata cardiomegalia secondaria alla primitiva lesione responsabile della dilatazione del ventricolo destro (per es., valvulopatia mitralica). A questi segni si associano quelli della dilatazione dell’atrio destro (si veda Stenosi tricuspidale). 3. Ecocardiogramma. Il ventricolo destro appare dilatato e abitualmente è presente un movimento paradosso del setto interventricolare, come nel caso del difetto interatriale (infatti in entrambi i casi si viene a creare la stessa situazione emodinamica di sovraccarico di volume del ventricolo destro). In casi particolari di insufficienza tricuspidale primitiva (per es., anomalia di Ebstein o prolasso tricuspidale), l’ecocardiogramma consente di evidenziare specifiche alterazioni. Con la tecnica dell’ecocontrastografia può essere messo in evidenza il rigurgito tricuspidale: la tecnica consiste nell’iniettare rapidamente in vena una modesta quantità di soluzione fisiologica; ciò provoca la comparsa di microcavitazioni che sono facilmente rilevabili all’ecocardiogramma; quando il “bolo” giunge al ventricolo di destra, se è presente un’insufficienza tricuspidale, si può rilevare che, almeno in parte, esso ritorna all’atrio destro invece di procedere verso la polmonare.

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222

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

ECG

A V

C

A.

Y X

V

B.

A

C

Y

V

C.

Figura 10.11 - Registrazione del polso giugulare. Tracciato normale (A); tracciato in caso di stenosi (B) o di insufficienza (C) tricuspidale.

E. Terapia. La terapia medica dell’insufficienza tricuspidale secondaria è quella della lesione primitiva; con ciò si possono ottenere la riduzione del rigurgito e dei sintomi che ne conseguono. La terapia chirurgica si basa su due procedimenti diversi: la sostituzione della valvola con protesi meccanica o biologica, oppure, più semplicemente, l’anuloplastica che consiste nel restringere, attraverso una particolare tecnica chirurgica, l’anello valvolare in modo da ridurre l’insufficienza dovuta alla dilatazione. Quando l’insufficienza tricuspidale è secondaria ad una valvulopatia mitralica, l’eventuale correzione chirurgica si associa a quella della valvulopatia primitiva. Nel caso particolare di insufficienza tricuspidale da endocardite batterica, spesso si procede all’escissione della valvola, senza procedere immediatamente all’impianto di una protesi. Ciò viene fatto solo dopo alcune settimane o mesi: questa procedura è possibile perché i pazienti possono tollerare abbastanza bene l’assenza della valvola e d’altra parte l’impianto immediato di una protesi li esporrebbe ad un rischio notevole di infezione della protesi impiantata.

VIZI VALVOLARI AORTICI 4. Polso giugulare. Questa tecnica poligrafica rimane di una certa utilità nel caso di vizi valvolari tricuspidali perché consente di registrare fedelmente le variazioni di volume delle giugulari che rispecchiano le variazioni di pressione a livello dell’atrio destro. Nella figura 10.11 sono riportati un tracciato normale ➀ e quelli rilevabili in caso di stenosi ➁ e insufficienza ➂ tricuspidale (per i rapporti temporali tra le onde giugulari e le fasi del ciclo cardiaco, si veda figura 5.1). In presenza di stenosi, si ha un’onda A gigante che riflette l’aumento di pressione nell’atrio destro durante la sistole atriale per la presenza della stenosi. Inoltre, poiché il riempimento ventricolare rapido è parzialmente impedito dall’ostacolo valvolare, la branca discendente dell’onda V è meno ripida che nel normale. Nel caso di insufficienza tricuspidale per la presenza del rigurgito in atrio destro scompare quasi completamente il collasso sistolico X, e l’onda V diviene più pronunciata. Nei casi gravi si ha fusione dell’onda C con l’onda V. D. Evoluzione e prognosi. L’insufficienza tricuspidale primitiva, se non è di grado marcato, è abitualmente ben tollerata e a lenta evoluzione. Nei casi di insufficienza tricuspidale secondaria, l’evoluzione clinica è prevalentemente determinata dalla lesione primitiva (valvulopatia mitralica, ipertensione polmonare primitiva, ecc.); la sua comparsa, tuttavia, determina un peggioramento dello scompenso destro. In questi casi l’entità del rigurgito e il quadro emodinamico complessivo dipendono dal successo o meno dei vari interventi terapeutici tesi a ridurre l’ipertensione polmonare.

In questo capitolo sono trattate le alterazioni della valvola aortica che comportano un suo imperfetto funzionamento. Si distinguono vizi in cui l’anomalia consiste soprattutto in un ostacolo all’espulsione sistolica del sangue dal ventricolo sinistro (stenosi aortica) e vizi in cui la valvola perde la capacità di impedire in diastole il rigurgito di sangue dall’aorta al ventricolo (insufficienza aortica). Dopo quelli mitralici, i vizi aortici sono i più frequenti e rappresentano circa un terzo di tutti i vizi valvolari riscontrati clinicamente. Circa il 75% dei pazienti con vizi valvolari aortici sono maschi.

Stenosi aortica Oltre alla stenosi aortica propriamente detta, esistono anche altre condizioni di ostacolo all’efflusso del ventricolo sinistro (a causa di strutture diverse dalla valvola). Schematicamente, un’ostruzione del ventricolo sinistro può determinarsi a quattro diversi livelli (Fig. 10.12). Le ostruzioni valvolari sono dovute per lo più a processi infiammatori o degenerativi, che si sovrappongono in molti casi a malformazioni congenite di varia gravità (si veda il paragrafo Eziopatogenesi); perciò si manifestano nell’adulto o nell’anziano, a meno che la malformazione sia molto grave sin dalla nascita. Le ostruzioni sopra e sottovalvolari, invece, sono sempre congenite e si manifestano nell’infanzia o nella giovinezza: consistono in diaframmi o restringimenti nelle immediate vicinanze dell’ostio valvolare. Dal punto di vista clinico e fisiopatologico, esse sono quasi del tutto sovrapponibili alle stenosi valvolari congenite.

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10 - VIZI VALVOLARI

Setto membranoso

Aorta Arteria polmonare

Stenosi valvolare aortica

Atrio destro

Lembo settale della tricuspide

Atrio sinistro

Lembo aortico della mitrale

Ventricolo sinistro

Ventricolo destro

A. STENOSI VALVOLARE

Ostruzione sopravalvolare

Aorta Arteria polmonare

Setto membranoso Atrio destro

Lembo settale della tricuspide

Atrio sinistro

Lembo aortico della mitrale

Ventricolo sinistro

Ventricolo destro

B. STENOSI SOPRAVALVOLARE

Ostruzione sottovalvolare

Aorta Arteria polmonare

Setto membranoso Atrio destro

Lembo settale della tricuspide

Atrio sinistro

Lembo aortico della mitrale

Ventricolo sinistro

Ventricolo destro

C. STENOSI SOTTOVALVOLARE

Aorta

Setto membranoso Lembo settale della tricuspide

Arteria polmonare Atrio destro

Atrio sinistro

Lembo aortico della mitrale Ostruzione tra lembo aortico e setto ipertrofico

Ventricolo destro

Ventricolo sinistro D. CARDIOMIOPATIA IPERTROFICA

Figura 10.12 - Un’ostruzione dell’efflusso del ventricolo sinistro può determinarsi a quattro diversi livelli. A. Valvolare, spesso con perdita delle commissure e con piccolo orifizio centrale. B. Sopravalvolare, il più delle volte per restringimento a clessidra dell’aorta ascendente. C. Sottovalvolare, per la presenza di diaframmi fibrosi congeniti al di sotto del piano valvolare. D. Tra il setto e il lembo aortico della mitrale, come avviene nella cardiomiopatia ipertrofica, dove il setto risulta ipertrofico e il lembo aortico della mitrale si muove in avanti durante la sistole.

L’ostruzione caratteristica (ma non costante) della cardiomiopatia ipertrofica (malattia su base ereditaria che si manifesta per lo più in età adulta) si produce durante la contrazione sistolica per avvicinamento del lembo anteriore mitralico al setto ipertrofico. La stenosi subaortica della cardiomiopatia ipertrofica presenta però caratteristiche fisiopatologiche e cliniche peculiari, per le quali si rimanda al capitolo delle cardiomiopatie. A. Eziopatogenesi. In più della metà dei casi di stenosi aortica la valvola presenta una struttura anomala congenita. Al posto delle tre normali cuspidi semilunari divise da tre commissure regolari (Fig. 10.13), la valvola può avere una sola cuspide (monocuspide) con un piccolo orifizio eccentrico. In questo caso i segni di ostruzione aortica sono presenti dalla nascita. Più frequentemente la valvola è bicuspide e la malformazione (che colpisce quasi il 2% della popolazione) non comporta di per sé una significativa ostruzione. L’eccessiva turbolenza del sangue attorno ai lembi valvolari anomali produce però, col passare degli anni, la comparsa di fibrosi, calcificazione e quindi imperfetta apertura dell’apparato valvolare. L’alterazione strutturale rende anche più facile l’impianto di un’endocardite infettiva, in seguito alla quale la stenosi può aggravarsi con un’insufficienza valvolare da parziale distruzione dei lembi. Anche le valvole tricuspidali possono presentare lembi irregolari di diversa dimensione e con parziale fusione delle commissure. Se ciò crea un aumento della turbolenza al flusso, col tempo può determinarsi una stenosi con lo stesso meccanismo detto sopra. In alcuni casi, infine, la stenosi si produce su una valvola completamente normale alla nascita. La causa di questo fatto è sconosciuta, ma si pensa che dipenda da processi simili a quelli che producono l’aterosclerosi delle coronarie. Infatti, questo tipo di stenosi aortica è associato con gli stessi fattori di rischio dell’aterosclerosi delle coronarie, quali l’ipertensione e l’ipercolesterolemia. La stenosi aortica di origine reumatica è raramente isolata: si accompagna per lo più a insufficienza aortica e soprattutto a vizi valvolari mitralici. Il processo infiammatorio produce fusione delle commissure, quindi irrigidimento e retrazione dei bordi valvolari (donde l’associata insufficienza) e formazione di noduli calcifici sulle superfici libere. La stenosi aortica degenerativa, che si attribuisce al logoramento d’uso della valvola, compare in seguito a progressiva fibrosi e calcificazione alla radice dei lem-

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224

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

Pressione (mmHg)

A.

240

200

Gradiente pressorio

160

B.

C.

120 AORTA 80

40

Atrio sinistro Ventricolo sinistro

0 Fonocardiogramma D.

P A

E. 1

2

ECG

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1.0

Tempo (sec)

Figura 10.13 - Diverse morfologie valvolari in caso di stenosi aortica. A. Valvola normale tricuspide. B. Stenosi congenita con valvola praticamente monocuspide e piccolo orifizio eccentrico. C. Stenosi di origine reumatica con vegetazioni e fusioni dei lembi, che presentano bordi ispessiti e retratti (coesiste insufficienza). D. Stenosi aortica calcifica di una valvola bicuspide. E. Stenosi aortica senile con calcificazione delle cuspidi di una valvola originariamente normale.

bi valvolari (che non possono quindi aprirsi normalmente, anche se le commissure restano libere) nelle persone anziane (oltre i 65 anni), oppure ad alterazioni aterosclerotiche nelle persone con grave ipercolesterolemia. Anche i soggetti colpiti da malattia di Paget (Cap. 33) sono particolarmente predisposti alla precoce comparsa di stenosi aortica degenerativa. B. Fisiopatologia. Quando l’area di apertura (ostio) della valvola aortica è ridotta rispetto al normale, il sangue che viene espulso in sistole dal ventricolo forma vortici attorno alle strutture valvolari. Queste turbolenze danno luogo ai rumori patologici (soffi) udibili sul torace. I vortici, col tempo, producono anche una fibrosi calcifica dei lembi valvolari, che tende ad aggravare progressivamente la stenosi sino ad alterare la funzione cardiaca (stenosi emodinamicamente significativa). Il restringimento valvolare costituisce un ostacolo all’eiezione del sangue. Per vincere questa resistenza e mantenere un flusso normale, la pressione nel ventricolo sinistro in sistole deve sempre superare di una certa entità la pressione in aorta (Fig. 10.14). Questa diffe-

Figura 10.14 - Nel diagramma è evidente il gradiente pressorio che si determina in sistole tra ventricolo sinistro e aorta. Il soffio da eiezione (sotto) raggiunge il suo massimo quando il gradiente pressorio ha la maggiore entità.

renza si chiama gradiente pressorio tra ventricolo e aorta ed è proporzionale all’ostruzione. Quando l’ostio valvolare si riduce a meno di un quarto del normale, il gradiente pressorio sale oltre i 50 mmHg: si parla allora di stenosi critica, in concomitanza con la quale compaiono in genere i primi sintomi della malattia. Il sovraccarico di pressione sistolica stimola un’ipertrofia concentrica del ventricolo sinistro: le pareti si ispessiscono notevolmente, mentre la cavità non si dilata e quindi il volume in toto del cuore aumenta poco. L’aumento di spessore delle pareti controbilancia l’aumento di pressione ventricolare sistolica, in modo da mantenere a valori quasi normali lo sforzo (o stress) di parete, cioè il postcarico. Ciò è dovuto alla legge di Laplace ed è spiegato in dettaglio nel capitolo 5. Grazie a ciò il ventricolo riesce a mantenere a lungo una prestazione normale, per lo meno a riposo, nonostante l’ostruzione. Il meccanismo di compenso dell’ipertrofia comporta però due costi. 1. Aumenta il consumo di O2 miocardico, per l’aumento della massa muscolare. A ciò si aggiunge un’accentuata compressione delle arterie coronarie (per l’aumento della pressione endocavitaria), che ne ostacola il

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10 - VIZI VALVOLARI

flusso, e un prolungamento della sistole. Tutti questi fattori insieme possono determinare un’ischemia miocardica (apporto di sangue ossigenato insufficiente in rapporto alle esigenze), anche in assenza di coronaropatia. 2. Diminuisce la distensibilità (“compliance”) del ventricolo sinistro. La maggior rigidità fa aumentare la pressione diastolica ventricolare anche in assenza di scompenso. Per ottenere un riempimento completo del ventricolo, l’atrio sinistro deve esercitare una contrazione più energica e si ipertrofizza. L’apporto atriale diviene indispensabile al buon funzionamento cardiaco: l’insorgenza di una fibrillazione atriale o di un blocco atrioventricolare (due condizioni che comportano la perdita di un’utile contrazione atriale) possono perciò far precipitare questo equilibrio precario. Lo sforzo fisico rappresenta però la situazione più frequente, capace di mettere a dura prova i meccanismi di compenso del cuore con stenosi aortica. Durante lo sforzo possono perciò determinarsi più facilmente tre gravi fenomeni fisiopatologici. 1. Il consumo di O2 cardiaco aumenta notevolmente sotto sforzo, mentre la perfusione coronarica è ostacolata dalla compressione estrinseca esercitata dal miocardio ipertrofico in tensione. Questo spiega la comparsa di angina da sforzo. 2. La pressione ventricolare sistolica aumenta enormemente nel tentativo di mantenere il flusso richiesto dall’esercizio muscolare. Ciò provoca un’abnorme stimolazione dei barocettori (recettori sensibili alle variazioni di pressione) ventricolari, i quali a loro volta innescano un riflesso di brusca vasodilatazione periferica. Si tratta, probabilmente, di un meccanismo regolatore che nel soggetto normale tende a impedire aumenti pericolosi della pressione ventricolare, riducendo le resistenze periferiche. Nel soggetto con stenosi aortica, però, il punto di massima resistenza è posto all’ostio valvolare e non è modificabile. Il riflesso dei barocettori ventricolari allora fa crollare le resistenze sistemiche, senza riuscire a ridurre la pressione ventricolare. La riduzione delle resistenze non può essere compensata da un adeguato aumento della portata cardiaca, per via dell’ostruzione all’efflusso. Perciò la pressione sistemica cade, anziché aumentare come avviene normalmente sotto sforzo, sino a dare segni di ipoperfusione cerebrale: lipotimia e sincope. La comparsa di gravi aritmie, soprattutto ventricolari, può prolungare la sincope o, in alcuni casi, scatenarla anche a riposo. 3. L’aumento di pressione ventricolare sistolica sotto sforzo fa aumentare il postcarico (sforzo di parete) sinché il ventricolo non riesce più a espellere in sistole tutto il sangue che riceve in diastole. Allora salgono le pressioni in atrio sinistro e nel circolo polmonare e compaiono i segni della congestione polmonare (dispnea da sforzo). Con l’aggravarsi della situazione, l’insufficienza ventricolare sinistra si manifesta per sforzi di sempre minor entità e infine anche a riposo, con segni e sintomi di scompenso cardiaco, dapprima

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solo sinistro e poi globale. Il ventricolo si dilata e ciò comporta spesso la comparsa di un’insufficienza mitralica, che compromette ancor più la situazione. Senza un intervento terapeutico il paziente giunge a morte entro pochi anni dall’insorgenza dei primi sintomi rilevanti (angina, sincope o dispnea). C. Clinica. Il paziente con stenosi aortica non presenta sintomi per molti anni, mentre l’ostacolo si aggrava progressivamente sino a raggiungere un’entità critica. A questo punto compaiono i primi disturbi, segno del fatto che il ventricolo non riesce più a compensare gli effetti negativi dell’ostruzione. I sintomi cardinali della stenosi aortica sono tre: dispnea, angina, sincope. Tutti insorgono in genere in occasioni di sforzi fisici. Nella maggior parte dei casi il primo sintomo è la dispnea da sforzo, mentre altri sintomi di insufficienza ventricolare sinistra (ortopnea, dispnea parossistica, edema polmonare) intervengono solo in fasi avanzate della malattia. La dispnea si accompagna spesso a un senso di peso toracico, che non deve essere confuso con la vera e propria angina pectoris presente in molti pazienti con stenosi aortica. Questa angina non è diversa dall’angina da sforzo tipica della coronaropatia: anzi, spesso una più o meno grave aterosclerosi coronarica si associa alla stenosi aortica, soprattutto nelle persone anziane. La sincope è il sintomo più raro (presente in circa il 10% dei pazienti). Insorge per lo più sotto sforzo (a meno che non sia scatenata da un’aritmia) ed è preceduta da sintomi premonitori. Spesso durante la perdita di coscienza vi sono convulsioni e perdita involontaria di urine o feci. L’esame obiettivo del paziente con stenosi aortica consente di rilevare segni a carico dei polsi e del cuore. La pressione è normale, a meno che non coesista un’ipertensione di altra origine. Nelle fasi avanzate della malattia la pressione sistolica può essere “decapitata” (con riduzione della pressione differenziale) per effetto della diminuzione di gettata sistolica. I polsi arteriosi sono normali sino a quando la stenosi non diviene emodinamicamente significativa: allora divengono tardi, cioè presentano una lenta ascesa dell’onda pressoria, per via dell’ostruzione che rallenta l’eiezione. Ciò si rileva bene con la registrazione del polso carotideo (Fig. 10.15). Quando la pressione differenziale cade, il polso diventa piccolo. La palpazione precordiale consente di rilevare un itto della punta più energico e prolungato solo quando compare una significativa ipertrofia ventricolare sinistra. Poiché nella stenosi pura l’ipertrofia è di tipo concentrico, e quindi il volume in toto del cuore non è aumentato, l’itto si trova pressoché nella sua sede normale. Quando il cuore si dilata per la comparsa di grave scompenso (oppure per la presenza contemporanea di un’insufficienza aortica), l’itto si sposta a sinistra e in basso. Quando lo scompenso coinvolge anche il ventricolo destro, compare un impulso xifoideo o parasternale sinistro basso. Con la palpazione, infine, si può rilevare anche un fremito (che è la sensazione tattile corri-

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

Polso carotideo Trasmissione del soffio

1 2 Soffio da eiezione sistolico

1

2

Figura 10.15 - Lo schema indica i focolai di massima intensità del soffio sistolico da eiezione caratteristico della stenosi aortica, con la tipica irradiazione verso i vasi del collo. In alto, il tracciato del polso carotideo mostra un’ascesa lenta e un’escursione ridotta (polso tardo e piccolo).

spondente a un soffio di bassa frequenza) in regione parasternale alta o nel giugulo. L’ascoltazione permette di rilevare numerosi segni che consentono in genere di accertare la presenza e la gravità della stenosi. Il segno più caratteristico è un soffio sistolico udibile in regione parasternale alta destra, spesso irradiato verso i vasi del collo e verso l’apice cardiaco. Il soffio è dovuto alle turbolenze prodotte dal sangue espulso attraverso l’ostio valvolare ristretto. Inizia dopo il I tono, cresce sino a raggiungere un massimo al culmine dell’eiezione, poi decresce e cessa prima del II tono. Il soffio segue quindi un andamento parallelo all’espulsione del sangue durante la sistole. La forma in crescendo e decrescendo (che conferisce alla registrazione del soffio una configurazione a diamante; Fig. 10.15) e l’interruzione prima del II tono sono caratteristiche dei soffi espulsivi e ne consentono la distinzione dai soffi di rigurgito (per es., da insufficienza mitralica). Il soffio della stenosi aortica spesso scompare sopra allo sterno e riappare nell’area della punta, simulando il soffio sistolico dell’insufficienza mitralica (fenomeno di Gallivardin). Il soffio della stenosi aortica è di bassa frequenza (per questo quasi sempre si accompagna a fremito) e di

tonalità aspra. La sua intensità non è proporzionale al grado della stenosi. Anzi, nelle fasi terminali della malattia, quando l’eiezione è molto ridotta per la grave ostruzione, il soffio può divenire molto debole e breve. D’altra parte, il soffio può essere intenso anche quando la stenosi è del tutto insignificante sul piano emodinamico. È molto frequente, soprattutto nelle persone anziane, il reperto di un soffio espulsivo aortico dovuto a una modesta calcificazione degenerativa valvolare, senza che vi sia alcuna reale ostruzione all’espulsione del sangue. Un soffio espulsivo aortico è frequente anche nei bambini e nei giovani, legato alla turbolenza prodotta da un’eiezione particolarmente energica, senza che vi sia alcuna alterazione valvolare. Quindi la presenza di una stenosi aortica può essere indicata solo da un quadro clinico complessivo e non da un soffio sistolico isolato. Nelle fasi iniziali della malattia (e soprattutto nei casi congeniti) il soffio della stenosi aortica è preceduto da un click d’eiezione. Si tratta di un rumore breve e secco prodotto dall’apertura brusca della valvola irrigidita: segue perciò a breve distanza il I tono. Quando, col progressivo aggravarsi della malattia, la struttura valvolare si altera al punto da impedire quasi completamente i movimenti dei lembi, il click scompare. È sempre assente sin dall’inizio nei casi di stenosi congenita sopra o sottovalvolare, nei quali, appunto, la valvola funziona normalmente. La componente aortica del II tono (A2) risulta spesso ridotta di intensità (per la scarsa mobilità dei lembi) oppure fusa con la componente polmonare (P2), per il prolungamento dell’eiezione sinistra causata dall’ostruzione. In alcuni casi il prolungamento della fase di espulsione sinistra può essere tale da far cadere A2 dopo P2. Si parla allora di sdoppiamento paradosso del II tono: infatti in questi casi lo sdoppiamento aumenta durante l’espirazione (che accorcia la durata d’eiezione destra e prolunga quella sinistra ritardando ancor più A2; Cap. 4) e si riduce o si annulla durante l’inspirazione (che ha effetti opposti sulle durate d’eiezione ventricolari). Lo sdoppiamento fisiologico invece si manifesta durante l’inspirazione e scompare con l’espirazione, poiché normalmente P2 cade dopo A2. Un’altra possibile causa di sdoppiamento paradosso del II tono nei pazienti con stenosi aortica è il blocco di branca sinistra. Il disturbo di conduzione, ritardando la contrazione del ventricolo sinistro, può far cadere A2 dopo P2. Il blocco di branca sinistra non è raro nei pazienti con stenosi aortica per la possibile “colata” dell’infiltrazione calcifica della valvola al contiguo sistema di conduzione ventricolare. L’ipertrofia concentrica comporta una riduzione di compliance del ventricolo sinistro, che si manifesta spesso con un tono aggiunto presistolico (IV tono) in corrispondenza della più energica contrazione atriale. Invece un III tono (o protodiastolico) compare solo quando sopravviene lo scompenso. Si manifestano allora tutti i segni (cardiaci, toracici e generali) di insufficienza ventricolare, dapprima solo sinistra e poi, per effetto dell’ipertensione polmonare che si instaura, anche destra (Cap. 5).

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10 - VIZI VALVOLARI

Figura 10.16 - Schema del torace in proiezione antero-posteriore di un uomo con stenosi aortica grave. La freccia indica la dilatazione poststenotica dell’aorta ascendente. In questo caso è anche visibile un discreto grado di ipertrofia ventricolare sinistra.

La diagnosi di stenosi aortica deve essere confermata con una serie di esami strumentali che permettono anche di meglio valutarne l’entità. L’elettrocardiogramma consente di apprezzare i segni dell’ipertrofia ventricolare sinistra, indotta dal sovraccarico di pressione, quasi sempre presente nelle stenosi significative (per la descrizione di tali segni, si veda il Cap. 4). Sono spesso presenti anche segni di dilatazione atriale sinistra, provocata dalla maggior resistenza che il ventricolo ipertrofico oppone allo svuotamento atriale. In qualche caso si trovano disturbi di conduzione atrioventricolari o intraventricolari (si è già citato il blocco di branca sinistro: ancora più frequente è l’emiblocco anteriore sinistro) dovuti a calcificazioni. La radiografia del torace mostra nella maggior parte dei casi un cuore quasi normale (l’ipertrofia è concentrica) con una punta arrotondata e l’aorta ascendente dilatata (Fig. 10.16). Quest’ultimo segno, chiamato dilatazione poststenotica, è dovuto all’effetto meccanico sulle pareti aortiche delle turbolenze provocate dall’ostruzione valvolare. L’esame fluoroscopico consente di evidenziare le calcificazioni valvolari: se sono assenti, è poco probabile che la stenosi sia significativa; viceversa, nelle persone anziane, vi possono essere notevoli calcificazioni senza ostruzioni importanti. Quando inizia lo scompenso, il ventricolo e l’atrio sinistri si dilatano e compaiono i segni radiologici di congestione polmonare. Con l’ecocardiogramma, mono e bidimensionale, è spesso possibile confermare la presenza e la gravità della stenosi (scarsa apertura delle cuspidi in una radi-

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ce aortica allargata), la presenza di calcificazioni (echi multipli e ispessiti), l’ipertrofia ventricolare concentrica e gli eventuali segni di scompenso. Con l’ecocardiografia è facile riconoscere la presenza di una valvola aortica bicuspide, condizione congenita che spesso è alla base di una stenosi progressiva. L’ecografia Doppler, soprattutto, consente di calcolare con notevole precisione il gradiente pressorio tra ventricolo e aorta. Infine, l’ecografia consente di individuare eventuali altre anomalie valvolari associate. Per giungere a una decisione finale riguardo all’opportunità di un intervento chirurgico può essere comunque necessario eseguire un cateterismo sinistro con angiocardiografia e coronarografia. L’esame cruento consente di raccogliere numerosi elementi utili: il gradiente pressorio tra ventricolo e aorta; l’area dell’ostio valvolare; il sito preciso dell’ostruzione (nei casi congeniti non valvolari); l’entità dell’ipertrofia e lo stato funzionale del ventricolo sinistro. Con le informazioni che è possibile oggi ottenere dall’ecocardiografia, il cateterismo cardiaco è indicato soprattutto per individuare eventuali lesioni coronariche aterosclerotiche, presenti nel 50% dei soggetti maschi sopra i 40 anni di età. D. Prognosi e cenni di terapia. Come si è già accennato, la stenosi aortica resta silente e asintomatica per molti anni, grazie alle riserve di compenso del ventricolo sinistro. Quando compaiono i primi sintomi gravi (angina, sincope, dispnea), inizia però un rapido declino che conduce a morte il paziente, in mancanza di intervento, entro 2-6 anni in media. Nel 15-20% dei casi la morte è improvvisa. La decisione terapeutica più difficile è la scelta del momento migliore per eseguire l’intervento chirurgico di sostituzione della valvola malata con una protesi (meccanica o biologica) nei pazienti con stenosi critica (gradiente pressorio superiore a 50 mmHg e orifizio ridotto a 1/4 o meno del normale). A differenza della stenosi mitralica la valvulotomia con palloncino ha dato, in genere, cattivi risultati. Infatti, la frequenza di serie complicanze, quali morte improvvisa, ictus, rottura dell’aorta e insufficienza aortica, è superiore al 10%. La mortalità dopo questo trattamento è del 60% dopo 18 mesi, e cioè paragonabile a quella dei soggetti non trattati. Perciò, l’intervento migliore è la sostituzione valvolare. L’unica eccezione a questa regola è il caso di bambini o giovani con stenosi valvolari congenite non calcifiche, nei quali può essere utile eseguire una semplice valvulotomia (taglio delle commissure per allargare l’ostio) anche in fase ancora asintomatica. Lo scompenso cardiaco e l’angina vengono trattati con farmaci nel modo abituale. Si deve consigliare, anche al paziente asintomatico, l’astensione da sforzi intensi e la profilassi antibiotica contro il rischio di endocardite infettiva (grave ma non frequente complicazione delle alterazioni strutturali della valvola aortica) in caso di manovre cruente come le estrazioni dentarie. La profilassi deve continuare anche dopo la sostituzione valvolare con una protesi.

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

Tabella 10.2 - Cause di insufficienza aortica.

Lesioni valvolari

Lesioni parietali

CRONICA

ACUTA

• Endocardite reumatica • Malformazioni congenite – valvola bicuspide – difetto settale i.v. – collagenopatie

• Endocardite infettiva • Trauma

• • • • •

• Dissecazione aortica

Sifilide Spondilite anchilosante Sindrome di Reiter Sindromi con artrite Medionecrosi cistica – sindrome di Marfan – dilatazione idiopatica • Ipertensione grave

Insufficienza aortica Nell’insufficienza aortica una quota del sangue espulso in sistole rigurgita nel ventricolo sinistro durante la diastole. Ciò può avvenire per lesioni che producono direttamente la distruzione o la retrazione delle cuspidi semilunari, oppure per lesioni che provocano la dilatazione della radice aortica, tale da impedire la perfetta chiusura dei lembi valvolari. L’insufficienza valvolare si può instaurare progressivamente, dando tempo al ventricolo di compensare il difetto (insufficienza cronica), oppure rapidamente, con effetti spesso catastrofici (insufficienza acuta). A. Eziopatogenesi. La tabella 10.2 elenca le cause più frequenti di insufficienza, suddivise per sede della lesione e per rapidità di insorgenza. La causa più frequente dei vizi valvolari oggi osservabili è probabilmente l’endocardite reumatica, malattia la cui incidenza nei paesi sviluppati è peraltro diminuita rapidamente negli ultimi decenni. Colpendo le cuspidi valvolari, il reumatismo ne provoca l’infiltrazione infiammatoria e la retrazione, spesso associata ad una fusione delle commissure (vizio combinato di stenoinsufficienza aortica). Col tempo, le turbolenze che si creano attorno alla valvola alterata ne accentuano l’accartocciamento e la retrazione, peggiorando l’insufficienza. Tutte le malformazioni congenite che facilitano il prolasso di una cuspide in ventricolo durante la diastole possono condurre a insufficienza aortica. Si può ricordare tra queste la malformazione bicuspide (il lembo più grande può prolassare), il difetto del setto interventricolare (vien meno il sostegno a una delle cuspidi), le malattie ereditarie del connettivo (per es., la sindrome di Ehlers-Danlos, in cui le cuspidi sono eccessivamente flessibili). Tra le cause di insufficienza aortica cronica che colpiscono la parete aortica, era un tempo frequente la sifilide. Oggi la malattia, pur non essendo scomparsa, giunge raramente allo stadio avanzato in cui si produce l’infiltrazione e la necrosi della tunica media aortica, con dilatazione, aneurisma ed eventualmente insufficienza valvolare.

Anche nella spondilite anchilosante (Cap. 69) vi è spesso una dilatazione della radice aortica, deformata dalla fibrosi, che conduce a insufficienza valvolare. In alcuni casi sono presenti anche disturbi di conduzione, per estensione della fibrosi alla parte membranosa del setto interventricolare, attraverso cui passa il fascio di His. Lo stesso accade in altre sindromi artritiche con lesioni associate di vari organi, come la sindrome di Reiter (uretrite e congiuntivite), l’artrite psoriasica, l’artrite associata a malattie gastrointestinali (come la colite ulcerosa), la sindrome di Behçet (ulcere orogenitali). Un caso particolare di necrosi della tunica media aortica è la forma cistica, caratteristica della sindrome di Marfan e della dilatazione idiopatica della radice aortica. Anche una grave ipertensione può provocare dilatazione della radice aortica e quindi insufficienza. Le cause acute più frequenti di insufficienza aortica acuta sono tre: endocardite infettiva, trauma, dissecazione aortica. Tutte le lesioni valvolari predispongono all’impianto di batteri sulle cuspidi e sulle strutture adiacenti. Perciò un’endocardite infettiva si può sovrapporre a una malformazione o a un vizio cronico precedente (stenosi o insufficienza), facendo precipitare una grave insufficienza acuta da distruzione dei lembi valvolari. Ancora più repetina è la comparsa di insufficienza aortica quando un trauma comporta la lacerazione o il distacco di una cuspide valvolare. Infine tutte le condizioni patologiche che colpiscono l’aorta possono condurre a un’ improvvisa dissecazione della sua parete; se la dissecazione aortica coinvolge la radice del vaso può provocare anche un’insufficienza valvolare acuta. B. Fisiopatologia. Quando i lembi valvolari aortici non chiudono perfettamente l’ostio, una parte del sangue espulso in aorta ritorna nel ventricolo sinistro durante la diastole. Questa quota di sangue, passando attraverso le strutture valvolari imperfettamente chiuse, produce turbolenze che danno luogo a un soffio udibile sul torace. Il getto di sangue rigurgitante, inoltre, fa vibrare il lembo anteriore mitralico, che si trova subito sotto la valvola aortica: la vibrazione è visibile con l’ecografia. Tutto il sangue che rigurgita dev’essere espulso durante la sistole successiva insieme alla normale quota di sangue che procede in avanti lungo l’albero arterioso. Il ventricolo quindi deve pompare un maggior volume per ogni sistole, pari alla somma della normale gettata sistolica più la quota rigurgitante. Questa massa di sangue dev’essere tutta espulsa in aorta, cioè in una camera ad alta pressione: ciò differenzia l’insufficienza aortica da quella mitralica. Nel caso della valvola mitrale, infatti, la quota rigurgitante viene pompata dal ventricolo verso l’atrio, cioè una camera a bassa pressione. Il ventricolo riesce a far fronte all’aumentato carico di lavoro grazie alla dilatazione, cioè all’aumento del volume diastolico provocato dallo stesso rigurgito. Aumentando il volume diastolico (cioè il precarico), le fibre miocardiche iniziano la contrazione partendo da

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10 - VIZI VALVOLARI

Pressione (mmHg)

Sistole

120 B

A

100 Resistenze periferiche 80

Diastole Aorta distesa

Ventricolo sinistro

AORTA 60

Ventricolo sinistro

40

20

Figura 10.18 - In sistole l’aorta si distende e accumula energia potenziale elastica, che restituisce in diastole spingendo il sangue verso la periferia. Se esiste un rigurgito aortico, quanto più alte sono le resistenze periferiche, tanto maggiore è la quota di sangue che torna indietro in ventricolo in diastole, e viceversa.

Atrio sinistro

a a

c

c 0

Soffio da Fonocardiogramma eiezione AP 1

Soffio da rigurgito

2

1

ECG

0

0,2

0,4

0,6

0,8

10

Tempo (sec)

Figura 10.17 - Il diagramma mostra l’andamento delle pressioni in atrio sinistro e ventricolo sinistro e in aorta in caso di insufficienza aortica. Si notano in particolare l’aumento di pressione diastolica ventricolare e la corrispondenza del soffio da rigurgito con la fase precoce della diastole, quando è massima la differenza di pressione tra aorta e ventricolo. Il soffio da eiezione sistolico è dovuto alla maggior quantità di sangue che il ventricolo deve espellere. Al termine della diastole, la pressione aortica raggiunge valori molto bassi: ciò è utile, in quanto alla sistole successiva il ventricolo raggiunge più rapidamente la pressione di apertura della valvola aortica (breve contrazione isometrica) e quindi ha più tempo per l’espulsione del sangue.

una maggiore lunghezza e questo, per la legge di Starling, aumenta l’efficienza ventricolare. La dilatazione però comporta, per la legge di Laplace, un aumento dello sforzo di parete o postcarico, che dipende dal raggio della cavità ventricolare, oltre che da altri fattori (Cap. 5). A ciò il ventricolo risponde con un’ipertrofia, cioè con un aumento di spessore delle pareti, che controbilancia l’aumento del raggio ventricolare, riportando il postcarico a valori quasi normali. Nella stenosi aortica, come si è visto, l’ipertrofia è concentrica, cioè senza dilatazione della cavità, in quanto è dovuta a un sovraccarico di pressione. Nell’insufficienza aortica, invece, dove il sovraccarico è prevalentemente di volume, si combinano ipertrofia e dilatazione. Il cuore raggiunge così, talvolta, dimensio-

ni enormi, che giustificano la definizione di cor bovinum. In ventricolo, durante la diastole, la pressione risulta maggiore rispetto al normale, anche di molto (Fig. 10.17). Ciò è dovuto al sangue che rigurgita e, in parte, alla ridotta distensibilità prodotta dall’ipertrofia. L’aumentata pressione diastolica ventricolare comporta una minor apertura della valvola mitrale e una sua anticipata chiusura al termine della diastole, prima che inizi la contrazione sistolica. Tuttavia, sino a quando non interviene una insufficienza ventricolare, l’aumento della pressione diastolica non si ripercuote in senso retrogrado su atrio sinistro, circolo polmonare e cuore destro. Così pure, in senso anterogrado, il ventricolo riesce a mantenere una normale portata sistemica, nonostante la quota di sangue che rigurgita. Ciò comporta l’espulsione, a ogni sistole, di una quantità di sangue anche doppia del normale (quota che rigurgita più quota anterograda). Per questo motivo tende ad aumentare la pressione sistolica arteriosa e vengono stimolati i barocettori carotidei. Ne deriva una vasodilatazione periferica riflessa che costituisce un utile meccanismo di compenso. In diastole, infatti, il sangue presente nell’aorta ascendente si distribuisce tra circolazione sistemica e rigurgito in ventricolo in rapporto alle diverse resistenze che incontra: quanto più basse sono le resistenze periferiche, tanto minore è la quota di sangue che torna indietro in ventricolo (Fig. 10.18). La vasodilatazione e il rigurgito stesso fanno molto rapidamente defluire il sangue dall’aorta e quindi fanno diminuire la pressione arteriosa in diastole, sino a raggiungere valori anche molto bassi. Ciò è utile, in quanto nella sistole successiva il ventricolo raggiunge più rapidamente la pressione di apertura della valvola aortica (contrazione isometrica; Cap. 5, Fisiopatologia della contrazione cardiaca) e ha quindi più tempo a disposizione per l’espulsione della grande quantità di sangue che deve pompare (Fig. 10.17). Durante l’esercizio fisico la vasodilatazione periferica si accentua ancor più e ciò consente al ventricolo di aumentare la portata cardiaca in risposta alle aumentate richieste metaboliche. Inoltre, la riduzione di durata della diastole, conseguente all’aumento di frequenza

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cardiaca, fa sì che durante lo sforzo il rigurgito diminuisca: ciò spiega l’ottima resistenza all’esercizio fisico di molti pazienti con insufficienza aortica. In conclusione: dilatazione ventricolare con ipertrofia e vasodilatazione periferica consentono al cuore, nei casi cronici, di mantenere una normale efficienza per molti anni, nonostante il vizio valvolare. Tuttavia i meccanismi di compenso hanno un prezzo in termini di irrorazione miocardica. L’ipertrofia comporta un aumento del consumo miocardico di O2 mentre la vasodilatazione riduce la pressione di perfusione coronarica durante la diastole, quando normalmente si ha la quota maggiore del flusso coronarico. La combinazione di aumentata richiesta di O2 e di ridotto apporto rende facile l’insorgenza di ischemia miocardica. Quando poi, col trascorrere degli anni, la funzione ventricolare comincia a deteriorarsi (per effetto della fibrosi e delle alterazioni della funzione sistolica e diastolica che accompagnano l’ipertrofia) si assiste spesso a un rapido e quasi catastrofico peggioramento. Ciò è dovuto a un circolo vizioso che si instaura tra riduzione della portata cardiaca e aumento delle resistenze periferiche. Quando la portata cardiaca diviene insufficiente rispetto alle richieste dell’organismo, si instaura una vasocostrizione riflessa che tende a mantenere costante il flusso negli organi nobili. In presenza di un’insufficienza aortica, però, per i motivi detti prima (Fig. 10.18), l’aumento delle resistenze periferiche comporta un aumento della quota di sangue che rigurgita in ventricolo. Ne conseguono un’ulteriore riduzione della portata sistemica, un’accentuazione riflessa della vasocostrizione e così via in un circolo vizioso che può condurre rapidamente a morte il paziente in mancanza di un intervento terapeutico tempestivo. Altrettanto catastrofico è l’andamento in caso di insufficienza valvolare acuta. Il ventricolo non ha il tempo di adattarsi alla nuova situazione con dilatazione e ipertrofia; il paziente va quindi incontro a un rapido quadro di scompenso sinistro, con edema polmonare, grave insufficienza di circolo ed eventualmente morte, se non interviene una correzione chirurgica. C. Clinica. Anche il paziente con insufficienza aortica, come quello con stenosi della stessa valvola, non presenta sintomi gravi per molti anni, mentre il ventricolo sinistro si dilata e si ipertrofizza progressivamente e il vizio aortico si aggrava sempre più. In questa fase gli unici disturbi possono consistere in palpitazioni e consapevolezza del battito cardiaco, sensazione fastidiosa che compare soprattutto in posizione sdraiata. Si tratta di un sintomo del tutto aspecifico, comune tra l’altro in pazienti con sindrome ansiosa, ma che in questo caso dipende dall’aumentata gettata sistolica del ventricolo sinistro e rapido svuotamento dell’aorta in diastole. Quando il ventricolo non riesce più a far fronte al sovraccarico di volume cui è sottoposto, compaiono i primi sintomi gravi: dispnea e angina. La dispnea da sforzo compare per prima, seguita da ortopnea e dispnea parossistica notturna, via via che

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

l’insufficienza cardiaca si aggrava. Anche l’angina è molto frequente, sia da sforzo che da riposo, indipendentemente dalla presenza di coronaropatia: l’ipertrofia comporta un aumento del consumo miocardico di O2, mentre la bassa pressione aortica diastolica compromette la perfusione coronarica. Sia la dispnea che l’angina si accompagnano a sudorazione profusa in maniera molto caratteristica per l’insufficienza aortica. La ragione di tale facilità alla sudorazione è ignota, ma probabilmente dipende dall’attivazione delle fibre colinergiche vasodilatatorie che si produce nell’insufficienza aortica. Diversamente dalla stenosi, non si osserva nei pazienti con insufficienza aortica la comparsa di sincope da sforzo. L’esame obiettivo nei pazienti con insufficienza aortica permette di rilevare molti segni periferici, relativi alla pressione e ai polsi, e centrali, palpatori e ascoltatori. I segni periferici dipendono essenzialmente dal brusco deflusso di sangue dall’aorta, che si verifica in diastole per effetto combinato del rigurgito e della vasodilatazione. Per questo motivo tutti i segni periferici di seguito illustrati, pur essendo caratteristici dell’insufficienza aortica, possono presentarsi anche in altre condizioni patologiche che comportino un altrettanto brusco deflusso di sangue dall’aorta durante la diastole. Per esempio: ampio dotto arterioso pervio; finestra aortopolmonare; rottura di un aneurisma del seno di Valsalva in atrio destro; fistola arterovenosa di grandi dimensioni (è questa la condizione più comune, presente per esempio nei pazienti uremici che necessitano di fistole arterovenose per il collegamento alla macchina di dialisi). Nei pazienti con insufficienza aortica la pressione arteriosa sistolica è aumentata, la diastolica fortemente diminuita, in modo che la pressione differenziale risulta notevolmente più ampia del normale. Queste variazioni dipendono grossolanamente dall’entità dell’insufficienza: si ritiene in genere poco significativo un vizio valvolare quando la pressione diastolica non scende al di sotto di 70 mmHg, purché non siano presenti segni di scompenso cardiaco. Con lo scompenso, infatti, sopravviene anche una vasocostrizione periferica che fa risalire la pressione arteriosa diastolica e attenua in genere tutti i segni periferici legati al brusco deflusso di sangue dall’aorta. Ciò non deve ingannare il medico: si tratta di un segno di grave peggioramento e non di miglioramento delle condizioni cliniche. Anche tutti gli altri segni periferici dipendono dall’aumentata pressione differenziale e dalla brusca caduta della pressione diastolica. Il polso viene definito celere, in opposizione al polso tardo della stenosi aortica (Fig. 10.19); ha una rapida salita e un’altrettanto rapida discesa e viene chiamato anche polso a martello pneumatico o polso di Corrigan. Talvolta il polso ha due cuspidi: si parla di polso bisferiens. Spesso è visibile da lontano la vivace pulsatilità delle arterie superficiali, soprattutto delle carotidi. In alcuni casi la pulsazione imprime un movimento ritmico ad alcuni segmenti corporei, per esempio la testa (segno di De Musset, dal nome dello scrittore francese affetto da insufficienza aortica luetica). Se si appoggia il fonendo sull’arteria femorale, si ode in sistole un doppio rumo-

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10 - VIZI VALVOLARI

Polso carotideo

Aree di massima intensità

1

2

1

2

Soffio protodiastolico in decrescendo

Figura 10.19 - Lo schema indica i focolai di massima intensità del soffio diastolico da rigurgito caratteristico dell’insufficienza aortica. In alto: il tracciato del polso carotideo mostra una rapida ascesa con una profonda incisura dicrota e un’altrettanto rapida discesa, con un’ampia escursione (polso celere e ampio).

re secco, descritto come un colpo di pistola (segno di Traube); se poi si preme il fonendo sulla stessa arteria, si può ascoltare un soffio sistolico o sistodiastolico (segno di Durozier). Entrambi questi segni sono legati alle celeri variazioni di pressione. Infine, vi è il polso capillare: se si preme un’unghia in modo sufficientemente leggero da far impallidire solo metà del letto ungueale, si osserva un’oscillazione della linea di demarcazione tra zona pallida e zona rosea, che rimane invece immobile nei soggetti normali (segno di Quincke). Un altro segno periferico di insufficienza aortica è il fatto che la pressione sistolica in un arto inferiore può essere trovata di almeno 30 mmHg più alta che in un arto superiore (segno di Hill). I segni cardiaci di insufficienza aortica consistono in alterazioni dell’itto e in soffi patologici. L’itto risulta spostato in basso e a sinistra per effetto combinato della dilatazione e dell’ipertrofia; inoltre risulta ampio e sollevante, in rapporto alla grande quantità di sangue che viene pompata per ogni sistole. Il soffio generato dal rigurgito di sangue dall’aorta in ventricolo si ascolta ovviamente in diastole (Fig. 10.19).

È un rumore ad alta frequenza che inizia subito dopo il II tono e va in decrescendo. In genere non è molto intenso e in alcuni casi è facile ignorarlo se non lo si cerca appositamente: si ascolta meglio col paziente in posizione seduta e col respiro fermo in espirazione, attraverso il diaframma del fonendoscopio. In genere, quando il vizio dipende da una lesione valvolare, l’area di massima intensità è la parasternale sinistra media (III-IV spazio); in caso di insufficienza da dilatazione dell’aorta, però, il soffio si sente meglio lungo la parasternale destra. La durata del soffio, più che la sua intensità, si correla con la gravità dell’insufficienza: quanto più a lungo dura il rigurgito, tanto più a lungo dura il soffio. Spesso si ode anche un soffio sistolico da eiezione aortica, con massimo di intensità alla base del cuore, dovuto semplicemente all’aumentata quantità di sangue espulsa dal ventricolo: di per sé non è indicativo della contemporanea presenza di stenosi aortica. Infine, nei casi di insufficienza grave, quando la pressione ventricolare aumenta molto durante la diastole per colpa del rigurgito, si ascolta un altro soffio nella fase media e terminale della diastole. È un rumore a bassa frequenza (definito rullio) assai simile al rumore prodotto da una stenosi mitralica. È dovuto alla parziale chiusura della mitrale per effetto dell’aumentata pressione ventricolare in diastole. Si chiama soffio di Austin-Flint e, a differenza del rullio da stenosi mitralica, non si accompagna a schiocco d’apertura né a rinforzo del I tono. In caso di insufficienza aortica acuta, tutti i segni periferici risultano più sfumati, a causa della grave vasocostrizione che si determina. Mancano anche i segni relativi a dilatazione e ipertrofia, che non hanno avuto tempo di prodursi, mentre i segni ascoltatori sono simili a quelli sopra descritti. In genere i pazienti con vizio acuto sono gravemente compromessi, tachicardici, con segni di ipoperfusione periferica sino allo shock e di congestione polmonare sino all’edema. Un quadro simile si verifica nell’insufficienza aortica cronica, quando insorge lo scompenso che tende rapidamente ad aggravarsi per la comparsa di vasocostrizione periferica. La valutazione di un paziente con insufficienza aortica comporta anche l’esecuzione di una serie di esami strumentali che confermano la diagnosi, contribuiscono a determinare la gravità del vizio, aiutano a indirizzare le decisioni terapeutiche. L’elettrocardiogramma, nei casi cronici, mostra i segni di ipertrofia ventricolare sinistra, indotta dal sovraccarico di volume: onde R alte nelle derivazioni sinistre e S profonde nelle destre, con sottoslivellamento di ST e T invertite in D1, aVL e V5-V6. Alcune cause di insufficienza aortica producono anche disturbi di conduzione tipo blocchi di branca (soprattutto sinistra) e blocchi atrioventricolari. Ciò è frequente, per esempio, nella spondilite anchilosante e in altre sindromi artritiche. Sono comuni nell’insufficienza aortica le aritmie ventricolari. La radiografia del torace mostra i segni di dilatazione e ipertrofia ventricolare sinistra: in proiezione anteroposteriore, allungamento dell’arco inferiore sinistro della silhouette, con spostamento in basso e in fuori della punta; in obliqua anteriore sinistra, sovrapposizione tra

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

A.

B.

Figura 10.20 - Radiografie del torace in proiezione antero-posteriore (A) e laterale (B) di un uomo con insufficienza aortica. In antero-posteriore si nota il ventricolo sinistro ipertrofico e dilatato; in laterale si nota la riduzione dello spazio posteriore tra il ventricolo sinistro dilatato e la colonna vertebrale.

riore destro che, sommandosi alla sporgenza dell’arco inferiore sinistro, conferisce al cuore la caratteristica configurazione “a scarpa”. Talvolta si apprezza anche una dilatazione dell’atrio sinistro; sono invece rare le calcificazioni valvolari nei casi di insufficienza pura. Quando inizia lo scompenso, compaiono i segni radiologici di congestione polmonare.

profilo sinistro del cuore e colonna vertebrale; in proiezione laterale, riduzione dello spazio tra profilo ventricolare sinistro e colonna vertebrale (Fig. 10.20). È molto frequente anche la dilatazione dell’arco aortico ascendente, in modo particolare quando l’insufficienza è provocata da una lesione della parete aortica. La dilatazione aortica si manifesta con una sporgenza dell’arco supe-

Fluttering diastolico

Valvola mitrale

S1

S2

S2

S1

Fono

0,5 sec

Figura 10.21 - Ecocardiogramma di un caso di insufficienza aortica grave. Si notano le vibrazioni ad alta frequenza del lembo anteriore mitralico (dette “fluttering”) prodotte dal getto di sangue che rigurgita dall’aorta. (Da M. Sokolow, M.B. McIloniy, Clinical Cardiology, Lange Medical Publications, Los Altos, 1979).

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10 - VIZI VALVOLARI

Con l’ecocardiogramma è possibile valutare la dilatazione e l’ipertrofia del ventricolo, l’aumentata escursione dei movimenti del setto e della parete posteriore e alcuni movimenti caratteristici della mitrale. Questi ultimi consistono in vibrazioni ad alta frequenza del lembo anteriore mitralico in diastole, prodotte dal getto di sangue che rigurgita dall’aorta. Le vibrazioni, dette “fluttering” (Fig. 10.21), sono presenti anche nei casi lievi e si manifestano pure sul setto interventricolare. Lo studio dei movimenti della mitrale permette anche di rilevare, nei casi più gravi, una precoce chiusura della valvola atrioventricolare per aumento della pressione ventricolare diastolica. L’ecografia consente talvolta anche di rilevare le dilatazioni, gli aneurismi e le dissecazioni dell’aorta ascendente responsabili di insufficienza aortica. Lo studio della funzione ventricolare può essere eseguito con l’ecografia periodicamente, in modo da cogliere i primi segni di deterioramento. L’ecografia Doppler e l’ecografia bidimensionale con Doppler a colori consentono una valutazione semiquantitativa dell’entità del rigurgito. Anche l’angiografia con radionuclidi permette di calcolare la frazione di sangue che rigurgita in ventricolo. Quando si prevede la necessità di un intervento chirurgico, è necessario comunque eseguire anche un cateterismo sinistro con angiocardiografia ed eventualmente coronarografia. L’esame cruento consente di stabilire con certezza la diagnosi (talvolta dubbia nei casi acuti), di valutare con maggior precisione l’entità del rigurgito, lo stato funzionale del ventricolo sinistro, la presenza contemporanea di altri vizi valvolari o di lesioni coronariche, da correggere durante l’eventuale intervento. D. Prognosi e cenni di terapia. Complessivamente la prognosi dell’insufficienza aortica è più favorevole di quella della stenosi aortica, poiché il sovraccarico di volume è meno gravoso per il ventricolo rispetto al sovraccarico di pressione. Tuttavia, anche per i pazienti con insufficienza aortica la sopravvivenza è limitata a pochi anni dopo che siano comparse le prime gravi manifestazioni di scompenso o di ischemia miocardica. Anche in questo caso, dunque, la scelta cruciale riguarda il momento migliore per eseguire l’intervento chirurgico, che consiste nella sostituzione della valvola con vari tipi di protesi (meccaniche o biologiche) ed eventualmente nella riparazione, con tecniche diverse, delle lesioni della parete aortica. Nei casi acuti spesso l’intervento si impone da solo come unica scelta. Nei casi cronici, invece, si attende normalmente che compaiano i primi segni di deterioramento ventricolare valutati con l’ecocardiografia, prima della comparsa dei sintomi. Teoricamente, sarebbe meglio anticipare l’intervento, eseguendolo quando ancora la funzione ventricolare è integra. Purtroppo l’elevato rischio operatorio (in alcuni casi la riparazione chirurgica di un’insufficienza è molto più difficile rispetto a quella di una stenosi), l’incertezza sulla durata delle protesi e l’impossibilità di prevedere quando le riserve ventricolari cominceranno a esaurirsi rendono per ora improponibile la chirurgia in fase precoce della malattia. Una regola empirica per stabilire il momento di un intervento chirurgico è la cosiddetta “re-

gola del 55”, ossia la sostituzione valvolare dovrebbe essere eseguita prima che la frazione di eiezione scenda sotto al 55% o che le dimensioni del ventricolo sinistro al termine della sistole superino i 55 mm. La terapia medica dello scompenso (in attesa di un eventuale intervento) si avvale dei farmaci abituali: particolarmente efficaci risultano, in questi pazienti, i vasodilatatori arteriosi che riducono l’entità del rigurgito. L’angina si tratta con nitriti. È importante consigliare, anche ai pazienti asintomatici, l’astensione dagli sforzi intensi, la limitazione del sale alimentare e la profilassi contro l’endocardite infettiva prima di ogni manovra cruenta.

VIZI VALVOLARI POLMONARI La stenosi della valvola polmonare è quasi esclusivamente una malformazione (isolata o associata ad altre) ed è perciò trattata nel capitolo 11, dedicato alle cardiopatie congenite. Raramente l’endocardite reumatica e quella infettiva colpiscono la valvola polmonare, producendo vizi significativi. L’insufficienza polmonare, invece, è per lo più secondaria ad una grave ipertensione polmonare di qualsiasi origine. L’elevata pressione nel circolo arterioso polmonare produce una dilatazione dell’anello valvolare e ne risulta un’insufficienza. Le manifestazioni cliniche dell’insufficienza polmonare sono di gran lunga oscurate dalle più gravi conseguenze dell’ipertensione polmonare e del cuore polmonare che ne consegue (Cap. 13). L’unico segno diretto del rigurgito di sangue in ventricolo destro è un soffio diastolico, molto simile al soffio da insufficienza aortica, che prende il nome di soffio di Graham-Steel. Le differenze col molto più frequente soffio da rigurgito aortico sono poche: si accentua in inspirazione (perché aumenta la massa di sangue nel circolo polmonare); si riduce con la manovra di Valsalva (espirazione forzata a glottide chiusa: la manovra produce l’effetto opposto sulla massa ematica polmonare); si accompagna ai segni di ipertensione polmonare (accentuazione della componente polmonare del II tono e click d’eiezione polmonare); comincia dopo la componente polmonare del II tono (visibile con la registrazione del fonocardiogramma), che risulta ritardata per via dell’ipertensione polmonare. Tutti gli altri segni clinici e strumentali fanno riferimento all’ipertensione polmonare e al cuore polmonare che ne consegue. La terapia si rivolge a correggere le cause dell’ipertensione polmonare e a sostenere la funzione del ventricolo destro.

VIZI VALVOLARI MULTIPLI Una lesione organica contemporanea di più valvole è prodotta quasi esclusivamente dall’endocardite reumatica. La combinazione di due o più vizi valvolari può dar luogo a una grande varietà di quadri clinici diversi. In questa sede si prenderanno in considerazione solo le

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interferenze più importanti che si manifestano tra vizi mitralici e aortici. Come regola generale si può affermare che il vizio più a monte, rispetto al flusso del sangue, produce effetti clinici più evidenti di quello più a valle. Questa regola ha due corollari per quanto riguarda le valvole mitrale e aortica. Il primo corollario è che la stenosi mitralica tende in genere a oscurare i segni dei vizi aortici con cui si accompagna. Questo avviene per effetto della riduzione del riempimento ventricolare, e quindi della gettata sistolica, che la stenosi mitralica comporta. D’altro canto le manifestazioni cliniche della stenosi mitralica stessa risultano accentuate e accelerate. Risulta particolarmente difficile valutare la presenza contemporanea di stenosi mitralica e insufficienza aortica. L’associazione di un soffio diastolico da rigurgito e di un rullio mitralico non basta a confermare l’esistenza di un doppio vizio. Nell’insufficienza aortica pura è infatti spesso presente il soffio di Austin-Flint che simula la stenosi mitralica (si veda il paragrafo sull’insufficienza aortica). D’altro canto l’ipertensione polmonare prodotta da una grave stenosi mitralica può dar luogo a un’insufficienza polmonare da dilatazione (si veda il paragrafo sui vizi polmonari) con un soffio di Graham-Steel che simula un’insufficienza aortica. Esiste quindi il doppio rischio

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

di ignorare un vizio mitroaortico combinato o di diagnosticarlo falsamente. Il secondo corollario è che i vizi valvolari aortici tendono in genere ad aggravare le manifestazioni dell’insufficienza mitralica con cui si accompagnano, e a produrre un rapido deterioramento del quadro clinico complessivo. Nella stenosi aortica l’ostacolo all’efflusso ventricolare aumenta l’entità del rigurgito verso l’atrio sinistro. Nell’insufficienza aortica la dilatazione del ventricolo prodotta dal sangue rigurgitante accentua l’insufficienza della valvola atrioventricolare. Anzi, può essere difficile distinguere un vero vizio organico doppio da una semplice insufficienza mitralica funzionale da dilatazione. Per la terapia è ovviamente di estrema importanza il riconoscimento dei vizi associati, perché la correzione di un solo vizio potrebbe risultare non sufficiente o addirittura in molti casi (per es., stenosi mitralica più vizi aortici) potrebbe aggravare il quadro clinico in modo pericoloso. Perciò è importante, in vista dell’intervento, un accurato studio ecocardiografico, emodinamico e angiografico per valutare accuratamente lo stato delle due valvole. La sostituzione con protesi di due valvole contemporaneamente, d’altra parte, comporta un rischio operatorio maggiore e risultati postoperatori meno soddisfacenti.

C A P I T O L O

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CARDIOPATIE CONGENITE (DELL’ADULTO) G. FERRARIO

Premessa Per malattie cardiovascolari congenite si intendono le anomalie della struttura o della funzione cardiocircolatoria presenti alla nascita. In questo testo si descrivono solo le forme più comuni cosiddette dell’adulto, cioè le forme più comuni fra quelle cardiopatie congenite che non portano a morte nell’infanzia. Si ritiene che circa lo 0,8% dei bambini nati vivi sia affetto da cardiopatia congenita. Nella tabella 11.1 si riportano i dati relativi all’incidenza delle singole cardiopatie congenite per 10.000 nati vivi. Complessivamente i soggetti di sesso maschile sono più affetti di quelli di sesso femminile, ma esistono notevoli differenze nel rapporto maschi/femmine tra forma e forma.

• L’uso di alcuni farmaci da parte della madre durante la gravidanza favorisce l’insorgenza di cardiopatie congenite: la talidomide, la difenilidantoina, i barbiturici, alcuni antitumorali. • I nati nella cui famiglia vi sono casi di cardiopatie congenite hanno più probabilità di avere vizi cardiaci congeniti.

Classificazione Esistono molte classificazioni di cardiopatie congenite. Quella più seguita (e che adotteremo) divide i difetti cardiaci congeniti in due gruppi: cianogeni e non cianogeni. Nel primo gruppo i pazienti hanno cianosi, nel secondo gruppo no. Ciascun gruppo viene poi ul-

Eziologia Nella maggior parte dei casi la causa della cardiopatia congenita non è nota. Sono state però formulate alcune correlazioni eziologiche di carattere generale. • La rosolia contratta dalla madre durante il primo trimestre di gravidanza aumenta l’incidenza di pervietà del dotto arterioso. • L’abuso di bevande alcoliche durante la gravidanza aumenta il rischio complessivo di cardiopatie congenite.

Tabella 11.1 - Incidenza delle principali cardiopatie congenite per ogni 10.000 bambini nati vivi. • • • • • • • •

Difetti del setto interventricolare Difetti del setto interatriale Pervietà del dotto arterioso Stenosi polmonare Tetralogia di Fallot Coartazione aortica Trasposizione dei grossi vasi Stenosi aortica

20 7 6 6 5 5 3 3

Tabella 11.2 - Classificazione delle principali cardiopatie congenite. Cardiopatie non cianogene • Flusso polmonare aumentato – Pervietà del dotto arterioso di Botallo – Difetti del setto interatriale – Difetti del setto interventricolare – Ritorno venoso polmonare anomalo • Flusso polmonare normale – Stenosi polmonare – Stenosi aortica – Coartazione aortica – Malattie del miocardio e dell’endocardio – Ventricolo sinistro ipoplasico Cardiopatie cianogene • Flusso polmonare ridotto – Tetralogia di Fallot – Atresia della tricuspide – Anomalia di Ebstein • Flusso polmonare aumentato – Trasposizione dei grossi vasi – Ventricolo destro a doppia uscita – Fistola arterovenosa polmonare

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

teriormente suddiviso in due sottogruppi a seconda che il flusso di sangue nel circolo polmonare sia aumentato oppure normale (o ridotto). Nella tabella 11.2 vengono riassunte le principali cardiopatie congenite, raccolte secondo la classificazione enunciata. Le cardiopatie citate rappresentano circa il 90% di tutte le anomalie cardiache congenite. La distinzione in cardiopatie cianogene e non cianogene non è sempre rigorosa. Possono esistere cardiopatie cianogene nelle quali l’ipossiemia del sangue arterioso è lieve e in questi casi il paziente non appare evidentemente cianotico. E vi sono, al contrario, casi di cardiopatie non cianogene che sviluppano cianosi per una serie di modificazioni emodinamiche che verranno ricordate di volta in volta. Nel testo che segue verranno trattate solo le più importanti cardiopatie congenite. Per altre, che sono pure menzionate nella tabella 11.2, si rimanda a testi specialistici.

Aorta

Dotto arterioso pervio

Atrio destro Arteria polmonare

Atrio sinistro

Ventricolo sinistro

Ventricolo destro

CARDIOPATIE NON CIANOGENE CON FLUSSO POLMONARE AUMENTATO Pervietà del dotto arterioso (di Botallo) Il dotto arterioso di Botallo è un vaso che, durante la vita fetale, connette l’arteria polmonare con l’aorta. Esso abbocca l’aorta in una posizione immediatamente distale all’origine dell’arteria succlavia sinistra. Durante la vita fetale il sangue passa dall’arteria polmonare in aorta. Alla nascita il dotto si stringe fino a chiudersi. Lo stimolo che induce l’obliterazione del dotto di Botallo è l’aumento della pressione di ossigeno nel sangue arterioso che segue ai primi atti respiratori. La chiusura del dotto arterioso avviene solitamente nel primo giorno di vita extrauterina; a volte è più tardiva. La pervietà del dotto dopo i tre mesi di vita è da considerare senz’altro patologica. La pervietà del dotto arterioso può essere un difetto isolato (Fig. 11.1) o essere associata ad altri difetti cardiaci congeniti. Le conseguenze emodinamiche del difetto isolato sono legate principalmente a due fattori: le dimensioni del dotto e l’entità delle pressioni e delle resistenze vascolari (sia del circolo polmonare sia del circolo sistemico). Il diametro del dotto può variare da pochi mm a circa 1,5 cm. Normalmente, nella vita extrauterina la pressione presente nell’aorta supera quella della polmonare. Il flusso ematico nel dotto arterioso pervio è pertanto diretto dall’aorta alla polmonare. Se il dotto è di dimensioni ampie, il flusso di sangue nel circolo polmonare aumenta di molto. L’aumentato flusso polmonare aumenta la pressione del piccolo circolo. Inizialmente tale aumento pressorio è reversibile e le pressioni ritornano a valori normali se il dotto viene chiuso chirurgicamente.

Figura 11.1 - Il dotto arterioso prende origine dall’arco aortico distalmente all’arteria succlavia sinistra e imbocca la polmonare subito prima della biforcazione.

A lungo andare, però, può verificarsi un processo noto come reazione di Eisenmenger: le arterie polmonari sottoposte a costante aumento pressorio vanno incontro ad alterazioni anatomiche irreversibili, con aumento persistente delle resistenze polmonari, che diventano superiori alle resistenze del circolo sistemico. Di necessità, la pressione nell’arteria polmonare diventa molto alta, maggiore di quella aortica. Quando questo avviene, la direzione del flusso del dotto arterioso si inverte: dall’arteria polmonare il sangue (non ancora ossigenato) va nell’aorta. L’inversione del flusso comporta un’immissione di sangue venoso nel circolo arterioso sistemico e il paziente diventa cianotico. A questo punto, il quadro clinico risulta completamente cambiato e si dice che il paziente ha una sindrome di Eisenmenger. Si parla di sindrome di Einsenmenger perché il fenomeno “reazione di Einsenmenger”, precedentemente descritto, può verificarsi, oltre che nella persistenza del dotto di Botallo, anche in altre cardiopatie congenite, in particolare nei difetti interventricolari e, raramente, nella comunicazione interatriale. Quando la reazione di Eisenmenger si è verificata, ne deriva un quadro clinico che è lo stesso qualunque sia stata la cardiopatia originale. Tale quadro clinico si chiama, appunto, sindrome di Einsenmenger. A. Sintomi. Se il dotto è piccolo, il paziente è asintomatico. Se il dotto è più ampio, il ventricolo sinistro è sottoposto a un sovraccarico di volume; la quantità di sangue che deve pompare, infatti, è costituita dalla somma di due quantità: quella che serve a nutrire i tessuti più la quantità che ricircola lungo il percorso aortapolmoni-atrio sinistro-ventricolo sinistro. In questo ca-

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11 - CARDIOPATIE CONGENITE (DELL’ADULTO)

so possono comparire i segni iniziali dello scompenso cardiaco: dispnea da sforzo e facile affaticabilità. Se il difetto non viene corretto, possono manifestarsi in seguito i sintomi dell’insufficienza ventricolare sinistra conclamata. Il dotto arterioso pervio può essere facilmente sede di infezione: si tratta dell’endoarterite infettiva del dotto che ha le stesse caratteristiche dell’endocardite infettiva. Nei casi che vanno incontro a reazione di Eisenmenger si stabilisce una condizione di sovraccarico di pressione a carico del ventricolo destro. Di qui, scompenso cardiaco di tipo destro. B. Segni. La maggior parte dei pazienti con pervietà del dotto di Botallo è di sesso femminile. Il segno di maggiore rilevanza ai fini della diagnosi è il soffio continuo tipico della pervietà del dotto. Solitamente, la pressione in aorta supera quella in arteria polmonare sia in sistole sia in diastole. Il flusso ematico attraverso il dotto è pertanto sia sistolico sia diastolico. Il passaggio di sangue attraverso il dotto determina un soffio intenso, sistodiastolico, che ha la sua massima intensità sul focolaio di ascoltazione della polmonare. Il gradiente diastolico fra aorta e polmonare è massimo quando le valvole semilunari si chiudono all’inizio della diastole. Il soffio, pertanto, è in crescendo-decrescendo con acme in prossimità del II tono. Se il soffio è particolarmente intenso è accompagnato da fremito alla palpazione. Il reperto ascoltatorio classico può modificarsi se il vizio si complica con un aumento significativo delle pressioni polmonari. Se la pressione del piccolo circolo aumenta in modo significativo, il gradiente fra aorta e polmonare si riduce. La riduzione del gradiente comporta una riduzione di intensità del soffio. L’aumento della pressione polmonare determina la comparsa dei segni ascoltatori dell’ipertensione polmonare: in particolare l’intensità della componente polmonare del II tono aumenta. Può essere presente cianosi solo se il vizio è grave e l’ipertensione polmonare inverte la direzione del flusso attraverso il dotto. C. Elettrocardiogramma. L’elettrocardiogramma è normale quando il dotto è piccolo. Se la pervietà del dotto è ampia, il ventricolo sinistro è sottoposto a un aumento significativo di lavoro: all’elettrocardiogramma compaiono i segni di ipertrofia del ventricolo sinistro. Se c’è reazione di Einsenmenger è il ventricolo destro a essere sottoposto a un sovraccarico di lavoro. In questo caso l’elettrocardiogramma mostra i segni dell’ipertrofia ventricolare destra (o segni di ipertrofia destra e sinistra combinati). D. Radiografia del torace. Valgono gli stessi presupposti fisiopatologici elencati per l’elettrocardiogramma: nei casi non complicati sono presenti i segni radiologici di ipertrofia del ventricolo sinistro, ma soprattutto l’arteria polmonare e i rami arteriosi polmona-

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ri appaiono distesi e dilatati in relazione al grande flusso di sangue che percorre il circolo polmonare. Nella radiografia del torace in proiezione antero-posteriore l’arteria polmonare appare dilatata e la trama dei vasi arteriosi polmonari è aumentata (quadro radiologico di “iperafflusso polmonare”). La sindrome di Eisenmenger è invece caratterizzata dal persistere della dilatazione dell’arteria polmonare e dei suoi rami principali, ma le zone periferiche dei campi polmonari sono particolarmente povere di trama (perché i vasi sono ristretti). E. Ecocardiografia. L’ecocardiografia bidimensionale può mettere direttamente in evidenza il dotto arterioso pervio. Possono essere presenti i segni di sovraccarico mono o biventricolare. Con la tecnica Doppler è possibile identificare la direzione anomala dei flussi. Nei casi non complicati, in diastole il flusso di sangue è diretto dall’aorta alla polmonare. Ponendo il volume campione nell’arteria polmonare, è possibile registrare un flusso anomalo diastolico turbolento. Col color-Doppler è possibile visualizzare direttamente il dotto. F. Cateterismo cardiaco. L’arteria polmonare riceve sangue arterioso proveniente dall’aorta. La misurazione del grado di ossigenazione del sangue (ossimetria) mette pertanto in evidenza una differenza di ossigenazione fra i campioni di sangue prelevati nell’arteria polmonare e quelli prelevati nel ventricolo destro. Mediante cateterismo si possono anche misurare direttamente le pressioni e le resistenze del circolo polmonare. Le pressioni e le resistenze del piccolo circolo possono, come si è visto, essere normali o aumentate a seconda del flusso di sangue che passa attraverso il dotto. G. Decorso. Il decorso naturale della pervietà del dotto arterioso dipende dalle dimensioni del dotto e dalle condizioni del circolo polmonare. Se il dotto ha dimensioni piccole, il paziente è asintomatico e le sue prospettive di vita non sono influenzate dalla cardiopatia. Se il vizio è molto ampio, il paziente può morire nei primi mesi di vita per scompenso cardiaco. Nei più frequenti casi intermedi il decorso clinico è caratterizzato da: assenza di sintomi fino all’adolescenza; dispnea da sforzo e affaticabilità precoce intorno ai vent’anni di età; scompenso cardiaco verso i quarant’anni. Il flusso ematico anomalo nel dotto pervio crea condizioni favorevoli per l’insorgenza di infezioni batteriche (endoarteriti) a carico del dotto stesso. Le endoarteriti del dotto possono manifestarsi in qualsiasi momento della vita. H. Terapia. La terapia è di tipo chirurgico: consiste nella chiusura del dotto. L’intervento è semplice e presenta una bassa incidenza di complicazioni. Non richiede l’impiego della circolazione extracorporea. Nei casi

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

complicati da ipertensione polmonare il rischio operatorio è maggiore. Va praticata di regola la profilassi antibiotica per l’endoarterite batterica.

Difetti del setto interatriale I difetti del setto interatriale (DIA) rappresentano la più frequente anomalia cardiaca congenita. È stato calcolato che i difetti interatriali costituiscono da soli il 15% dei difetti cardiaci congeniti nei soggetti che arrivano al primo anno di vita. La diagnosi di difetto interatriale viene frequentemente posta per la prima volta nell’età adulta. I soggetti di sesso femminile ne sono interessati in misura circa doppia rispetto ai maschi. Nella vita extrauterina il circolo venoso e il circolo arterioso sono completamente separati. In particolare a livello atriale, il setto interatriale impedisce che il sangue arterioso presente nell’atrio sinistro si mescoli col sangue venoso presente nell’atrio destro. Nei difetti interatriali questa condizione viene a cadere: l’atrio sinistro comunica tramite il difetto settale con l’atrio destro e, dato che in quest’ultimo la pressione è minore, si ha passaggio di sangue (shunt) da sinistra a destra. I difetti interatriali vengono suddivisi in tre varietà principali a seconda della sede: • il difetto tipo ostium secundum; • il difetto tipo ostium primum; • il difetto del seno venoso. Nel tipo ostium secundum il difetto interatriale è posto nella porzione media del setto a livello della regione del forame ovale. Nel tipo ostium primum il difetto è posto nella parte inferiore del setto a ridosso del piano atrioventricolare. Nel difetto del seno venoso la comunicazione interatriale avviene in prossimità dello sbocco della vena cava superiore nell’atrio destro. Più dell’80% dei DIA sono del tipo ostium secundum. Le dimensioni del difetto interatriale variano da pochi millimetri a 4-5 cm. Difetto interatriale tipo ostium secundum Il DIA consente una comunicazione fra atrio sinistro e atrio destro. Nell’atrio sinistro la pressione è più alta che nell’atrio destro, pertanto il flusso del sangue attraverso la comunicazione va da sinistra a destra. Conseguenze: parte del sangue arterioso ossigenato presente in atrio sinistro si mescola col sangue venoso dell’atrio destro; il flusso nel circolo polmonare aumenta di una quota corrispondente alla quantità di sangue che passa da sinistra a destra attraverso il difetto. L’entità di questa conseguenza è proporzionale a due fattori: le dimensioni del difetto e la pressione presente nel circolo polmonare. Solitamente il difetto ha dimensioni superiori ai 2 cm2 e consente un significativo passaggio di sangue

nell’atrio destro: ciò comporta un aumento del flusso di sangue nel circolo polmonare. Inizialmente l’aumentato flusso polmonare non modifica significativamente le pressioni polmonari. La pressione polmonare può aumentare nell’età adulta: dapprima in maniera reversibile e talora irreversibile (si veda quanto detto per il dotto arterioso pervio: reazione di Eisenmenger). Nei rari casi in cui l’ipertensione polmonare secondaria all’iperafflusso di sangue determina un aumento della pressione nel ventricolo destro, e secondariamente nell’atrio destro, il flusso attraverso la comunicazione si inverte: sangue venoso entra nel circolo arterioso e il paziente diviene cianotico; si ha allora la sindrome di Eisenmenger. A. Sintomi. La sintomatologia dipende dalle dimensioni del difetto. Nei difetti di media grandezza il paziente è asintomatico fino ai 16-18 anni di età. I primi sintomi sono la dispnea da sforzo e la facile affaticabilità; questi sintomi tendono a progredire col passare degli anni. I grossi difetti interatriali possono favorire l’insorgenza di infezioni delle vie respiratorie. La distensione degli atri dovuta all’iperafflusso di sangue facilita l’insorgenza di aritmie ipercinetiche sopraventricolari. B. Segni. La diagnosi di DIA viene solitamente sospettata all’ascoltazione cardiaca e viene poi confermata dagli esami strumentali. Il segno più caratteristico dell’ascoltazione è costituito dallo sdoppiamento del II tono cosiddetto fisso. Il II tono è composto dalla componente aortica e dalla componente polmonare. In condizioni normali la componente aortica precede quella polmonare. L’intervallo che separa le due componenti dipende dagli atti del respiro: in inspirazione l’intervallo è maggiore; in espirazione è minore, fino ad essere praticamente nullo. L’inspirazione, infatti, riduce la pressione intratoracica e facilita il ritorno di sangue venoso nell’atrio destro. L’aumento del ritorno venoso nell’altrio destro aumenta il volume di sangue nel ventricolo destro. Questo a sua volta aumenta il tempo necessario per lo svuotamento sistolico del ventricolo destro. L’aumento della durata della sistole del ventricolo destro fa ritardare la chiusura della valvola polmonare e perciò ritarda l’inscrizione della componente polmonare del II tono. Il contrario avviene nell’espirazione. In presenza di DIA, il flusso attraverso atrio destro, ventricolo destro e arteria polmonare è aumentato e costante sia in inspirazione che in espirazione. In espirazione, infatti, la quota di sangue “persa” dal circolo refluo venoso periferico (per aumento della pressione intratoracica) viene compensata dall’aumento del flusso attraverso il difetto. L’intervallo che separa P2 (componente polmonare del II tono) da A2 (componente aortica) è pertanto ampio e non varia con le fasi del respiro. Allo sdoppiamento fisso del II tono si accompagnano altri due segni ascoltatori: il soffio sistolico eiettivo udibile sul focolaio della polmonare e il rumore meso-

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diastolico che si apprezza sul focolaio di ascoltazione della tricuspide. Il primo è dovuto all’aumento del flusso di sangue in sistole attraverso la valvola polmonare; il secondo al flusso diastolico torrenziale attraverso la tricuspide. C. Elettrocardiogramma. L’aumento di flusso nel ventricolo destro determina il quadro elettrocardiografico di sovraccarico di volume del ventricolo destro: in V1 è presente un complesso rSr che è molto caratteristico. Nei casi in cui compare ipertensione polmonare, l’elettrocardiografia può mostrare il quadro classico dell’ipertrofia del ventricolo destro con sovraccarico sistolico: R in V1 con T negativa. D. Radiografia del torace. Alla radiografia del torace compaiono i segni di dilatazione dell’atrio destro, del ventricolo destro, dell’arteria polmonare e dei suoi rami. La vascolarizzazione polmonare è accentuata (quadro di iperafflusso polmonare). All’esame radioscopico i rami principali dell’arteria polmonare appaiono vistosamente pulsanti (danza ilare). E. Ecocardiogramma. I segni ecografici di DIA sono per lo più indiretti e sono rappresentati dal sovraccarico del ventricolo destro. In particolare l’ecocardiogramma TM mostra un ventricolo destro dilatato e un movimento paradosso del setto interventricolare. I difetti di una certa entità sono visibili direttamente con l’ecografia bidimensionale. Con la tecnica Doppler si può mettere in evidenza il flusso anomalo di sangue che, nelle condizioni non complicate, è diretto dall’atrio sinistro all’atrio destro attraverso il difetto settale. Il color-Doppler mostra direttamente il flusso di sangue che attraversa il DIA nella direzione sinistra-destra. F. Cateterismo. Il cateterismo cardiaco serve per misurare il contenuto di ossigeno nel sangue e per determinare le pressioni nelle camere destre del cuore e del circolo polmonare. L’ossimetria mette in evidenza un gradiente nel contenuto di ossigeno fra i campioni di sangue prelevati nell’atrio destro e quelli prelevati nella vena cava. Solitamente, le pressioni nel circolo polmonare dei DIA di media gravità sono normali. G. Decorso. La chiusura spontanea del DIA tipo ostium secundum è molto rara. Nella massima parte dei casi i sintomi compaiono nell’età adulta e sono progressivi in assenza di una correzione chirurgica. Il 75% dei soggetti non operati muore per insufficienza cardiaca verso i 50 anni d’età. H. Terapia. La terapia è chirurgica e consiste nella chiusura del difetto o per sutura diretta o per applicazione di un “patch”. Difetto interatriale tipo ostium primum Durante lo sviluppo embrionale la parte distale del setto interatriale si completa insieme con la formazione

del piano atrioventricolare e della parte prossimale membranosa del setto interventricolare. La costruzione ottimale di ciascuna di queste strutture dipende dallo sviluppo armonico delle altre. È per questo che, spesso, le anomalie di formazione del setto interatriale distale (tipo ostium primum) si accompagnano a vizi congeniti a carico del setto interventricolare membranoso e delle valvole atrioventricolari. I difetti più frequenti dell’apparato valvolare mitralico e tricuspidale che si accompagnano al DIA tipo ostium primum sono: a) fissurazione (cleft) dei lembi valvolari; b) corde tendinee corte; c) inserzione anomala dei muscoli papillari. Queste anomalie (da sole o variamente combinate fra loro) determinano un’insufficienza delle valvole atrioventricolari. Al DIA tipo ostium primum può associarsi anche un difetto di formazione del setto interventricolare nella sua porzione membranosa: il ventricolo sinistro è in diretta comunicazione col ventricolo destro. Il complesso DIA tipo ostium primum più difetto del setto membranoso interventricolare prende anche il nome di canale atrioventricolare comune. Le caratteristiche emodinamiche dell’ostium primum dipendono dalla presenza o meno di vizi associati e dalla loro gravità. L’ostium primum isolato, privo cioè di vizi associati a carico del setto interventricolare e delle valvole atrioventricolari, ha caratteri emodinamici sovrapponibili a quelli descritti per l’ostium secundum. Anche l’esame obiettivo, radiologico ed ecocardiografico dell’ostium primum isolato sono simili a quelli descritti nell’ostium secundum. L’elettrocardiogramma dell’ostium primum ha (rispetto all’elettrocardiogramma dell’ostium secundum) una peculiarità. Questa peculiarità deriva dall’anomala formazione del setto interatriale distale (ed eventualmente del setto interventricolare membranoso) che spesso coinvolge il tessuto di conduzione. Il gruppo di fibre anteriori della branca sinistra è il distretto più frequentemente coinvolto: da ciò un’anormale diffusione dell’eccitamento nel ventricolo sinistro. L’elettrocardiogramma mostra (in circa il 90% dei casi di ostium primum) il quadro dell’emiblocco anteriore sinistro: deviazione assiale sinistra marcata (–30°) associata ad onda q evidente in D1 e aVL. L’evoluzione naturale dell’ostium primum è più grave di quella dell’ostium secundum: la mortalità è più precoce e complessivamente più elevata. La terapia è di tipo chirurgico. Il DIA tipo seno venoso è il più raro delle tre forme di DIA. Il quadro clinico del DIA tipo seno venoso è sovrapponibile a quello tipo ostium secundum.

Difetti del setto interventricolare Per difetto del setto interventricolare (DIV) si intende un difetto di formazione del setto che separa i due ventricoli. Il difetto mette in comunicazione diretta il ventricolo destro con il ventricolo sinistro.

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

➀ ➁ ➂ ➃

Ventricolo destro

Figura 11.2 - Nel disegno sono rappresentate le quattro principali localizzazioni di difetto interventricolare. ➀ sopracristale; ➁ inferocristale; ➂ del setto membranoso; ➃ del setto muscolare.

I DIV sono un vizio cardiaco congenito frequente e vengono diagnosticati per lo più in età prepuberale; è rara la diagnosi di DIV nell’età adulta. Il DIV può presentarsi come vizio isolato o associato ad altre anomalie congenite. I DIV possono essere distinti in base a tre parametri: le dimensioni, la sede e il numero. • La dimensione del DIV può variare da pochi mm2 fino ad alcuni cm2. • La maggior parte dei DIV è posta a livello della porzione prossimale membranosa del setto. I difetti della porzione muscolare sono chiamati difetti settali muscolari. I difetti della porzione membranosa vengono ulteriormente suddivisi a seconda della loro collocazione relativamente alla crista ventricularis. La crista ventricularis è quella cresta muscolare che attraversa la parte posteriore del canale di efflusso del ventricolo destro. Si distinguono DIV sopracristali e inferocristali, a seconda che siano posti sopra o sotto la crista ventricularis (Fig. 11.2). La maggior parte dei DIV membranosi è sottocristale. I difetti sottocristali sono posti in prossimità della valvola aortica e possono accompagnarsi a difetti congeniti di questa valvola. I difetti sopracristali giacciono immediatamente al di sotto della valvola polmonare. • I difetti della porzione membranosa sono solitamente singoli. I difetti della porzione muscolare del setto interventricolare possono essere multipli.

A. Fisiopatologia. In presenza di difetto interventricolare, il sangue arterioso presente nel ventricolo sinistro può passare nel ventricolo destro. La direzione del flusso è da sinistra a destra perché la pressione nel ventricolo sinistro è maggiore di quella nel ventricolo destro. In presenza di DIV parte del sangue arterioso del ventricolo sinistro si mescola col sangue venoso presente nel ventricolo destro. L’entità del flusso attraverso il difetto dipende dalle dimensioni del difetto e dal gradiente pressorio presente fra ventricolo sinistro e ventricolo destro. Se il difetto è piccolo, il flusso di sangue verso il ventricolo destro è scarso; le pressioni nel ventricolo destro e nel circolo polmonare restano normali. Si usa spesso indicare questa condizione anomala, ma clinicamente innocua, come malattia di Roger. Se il difetto è grande, il flusso di sangue da sinistra a destra aumenta significativamente: aumenta la pressione del circolo polmonare. Inizialmente l’incremento pressorio è reversibile (si veda in precedenza Pervietà del dotto arterioso di Botallo); col tempo l’ipertensione polmonare può diventare irreversibile per la comparsa di anomalie dei vasi del piccolo circolo secondarie all’aumento del flusso (reazione di Eisenmenger). L’aumento di pressione nel circolo polmonare si ripercuote sul ventricolo destro. L’aumento di pressione del ventricolo destro riduce il flusso sinistra-destra attraverso il DIV. Se la pressione in ventricolo destro diventa simile a quella sistemica, il flusso attraverso il difetto può invertirsi: sangue venoso passa nel circolo sistemico arterioso con comparsa di cianosi (a questo punto si parlerà di sindrome di Eisenmenger). B. Sintomi. Se il difetto è piccolo, il paziente è asintomatico. I difetti più ampi determinano un aumento significativo del flusso e, al di là di una certa portata cardiaca, della pressione polmonare. I pazienti lamentano i sintomi della congestione polmonare: facile affaticabilità, dispnea da sforzo. Più tardi si può avere edema polmonare acuto. L’aumento del flusso polmonare altera i normali equilibri di ventilazione-perfusione e facilita (come nel DIA) la comparsa di infezioni a carico dei polmoni. La cianosi è presente solo nei casi con grave ipertensione polmonare e inversione del flusso attraverso il difetto. C. Segni. Il principale elemento di diagnosi di DIV deriva dall’ascoltazione del cuore. Il passaggio di sangue attraverso il difetto avviene in sistole, quando esiste un gradiente significativo tra la pressione del ventricolo sinistro e quella del ventricolo destro. Il flusso di sangue dal ventricolo sinistro al destro determina un rumore olosistolico. Il rumore si apprezza meglio sulla marginosternale sinistra a livello del IV spazio intercostale. Il soffio ha solitamente un’intensità compresa fra 4 e 6 sesti; ha forma per lo più “a plateau” (infatti il gradiente ventricolo sinistro-ventricolo destro si mantiene significativo per tutta la durata della sistole) e può accompagnarsi a fremito.

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11 - CARDIOPATIE CONGENITE (DELL’ADULTO)

In presenza di ipertensione polmonare grave, il flusso ventricolo sinistro-ventricolo destro è molto ridotto: il rumore tipico del DIV può essere assente e possono essere presenti solo i segni ascoltatori dell’ipertensione polmonare. I segni classici dell’ipertensione polmonare sono: un aumento d’intensità della componente polmonare del II tono, un soffio sistolico eiettivo sul focolaio polmonare ed eventualmente un click protosistolico di apertura della valvola polmonare. Se il DIV è sufficientemente ampio, il flusso polmonare è aumentato in modo significativo. L’aumento del flusso polmonare ritarda la chiusura della valvola polmonare: la componente P2 del II tono è ritardata. Lo sdoppiamento del II tono (più ampio quindi del normale) è comunque mobile con le fasi del respiro.

difetto è ampio è quello della gettata polmonare, che si considera eccessivamente alta se è 1,5 volte quella sistemica. I difetti ampi non operati portano a morte il 40% dei soggetti prima dei vent’anni e l’80% prima dei quaranta.

D. Elettrocardiogramma. Se il difetto è piccolo, l’elettrocardiogramma è normale. Se il difetto è ampio, sia il ventricolo sinistro che il ventricolo destro sono sottoposti ad un sovraccarico di lavoro. Questo aumento del lavoro determina la formazione di quadri elettrocardiografici di ipertrofia ventricolare sinistra, destra o biventricolare.

CARDIOPATIE NON CIANOGENE CON FLUSSO POLMONARE NORMALE

E. Radiografia del torace. L’aumento del lavoro dei ventricoli e l’aumento del flusso polmonare determinano i segni radiologici di dilatazione ventricolare (destra e sinistra), dilatazione dell’arteria polmonare e dei suoi rami principali, aumento della trama vascolare polmonare (iperafflusso polmonare). F. Ecocardiogramma. L’ecocardiogramma TM evidenzia i segni indiretti del sovraccarico del cuore: soprattutto aumento di diametro delle cavità. L’esame bidimensionale può, in alcuni casi, consentire la visione diretta del difetto. Per quanto riguarda la tecnica Doppler, si rimanda a quanto detto a proposito dell’uso della metodica nel DIA. Anche in questo caso l’esame mette in evidenza un flusso anomalo di corrispondenza del difetto. Il color-Doppler, inoltre, mette direttamente in evidenza il flusso anomalo. G. Cateterismo cardiaco. Il ventricolo destro riceve sangue arterioso dal ventricolo sinistro attraverso il DIV. Il sangue prelevato dal ventricolo destro è perciò più ossigenato di quello presente nell’atrio destro. Il cateterismo consente anche la misurazione delle pressioni nell’arteria polmonare. L’ossimetria e la misurazione delle pressioni polmonari consentono una stima indiretta dell’entità del difetto, mediante valutazione comparativa della portata (gettata/min) nel circolo polmonare e nel circolo sistemico. H. Evoluzione. I piccoli DIV possono chiudersi spontaneamente. Il difetto interventricolare piccolo che non si chiude ma ha scarsa rilevanza emodinamica (malattia di Roger) non necessita di intervento chirurgico. I difetti ampi non si chiudono spontaneamente e vanno sempre operati. Un parametro utile per decidere se un

Il flusso attraverso il difetto interventricolare crea una situazione emodinamica che facilita l’impianto di batteri a ridosso del difetto. L’infezione (endocardite) può avvenire anche se il difetto è piccolo. I. Terapia. La terapia è chirurgica e consiste nell’applicazione di un patch di materiale sintetico. Il DIV di qualunque dimensione richiede sempre la profilassi dell’endocardite batterica.

Stenosi polmonare Nella stenosi della polmonare è ostacolato lo svuotamento del ventricolo destro. L’ostruzione congenita allo svuotamento del ventricolo destro può avvenire per la presenza di malformazioni diverse. Queste malformazioni possono essere poste a livello della valvola polmonare ovvero nell’infundibolo sottovalvolare. L’ostruzione a livello valvolare è caratterizzata dall’assenza della valvola semilunare; la valvola è sostituita da un diaframma concavo che al centro ha una piccola apertura. L’ostruzione a livello dell’infundibolo può essere dovuta: a) alla presenza di una struttura fibrosa, posta immediatamente sotto il piano della valvola polmonare; b) a una diffusa ipertrofia muscolare dell’infundibolo. In ciascuna di queste varietà il ventricolo destro è sottoposto a un sovraccarico di lavoro, la cui entità dipende essenzialmente dalle dimensioni dell’ostruzione. Il sovraccarico di lavoro determina un’ipertrofia del ventricolo destro. L’ostruzione all’efflusso dal ventricolo destro fa aumentare la pressione all’interno del ventricolo e crea un gradiente pressorio sistolico fra ventricolo destro e arteria polmonare. Questo gradiente pressorio sistolico è necessario per mantenere il flusso attraverso l’ostruzione. L’aumento della pressione nel ventricolo destro può determinare, a monte, un aumento della pressione dell’atrio destro. Se l’aumento della pressione nell’atrio destro supera quella dell’atrio sinistro, si può avere l’apertura del forame ovale e passaggio di sangue venoso nel circolo arterioso. Il forame ovale, infatti, in molti casi si comporta come una porta incernierata su uno stipite: se viene spinta contro lo stipite resta chiusa, se viene spinta in direzione opposta si apre. In condizioni fisiologiche la struttura che chiude il forame ovale viene spinta da sinistra verso destra contro il profilo del forame (la pressione nell’atrio sinistro, infatti, supera quella del destro). Se la situazione pressoria si inverte, il forame ovale può aprirsi e consentire il passaggio di sangue da destra a sinistra.

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I sintomi dipendono dalla gravità dell’ostruzione. Se l’ostruzione è lieve, i sintomi sono assenti. L’ostruzione di media gravità solitamente è asintomatica fino all’età adulta. L’ostruzione grave è sintomatica anche nel bambino. I sintomi principali sono la dispnea e la facile affaticabilità. L’inversione del flusso attraverso il forame ovale può determinare la comparsa di cianosi. A. Segni. Il sangue che viene spinto dal ventricolo destro attraverso l’ostruzione determina la formazione del principale elemento di diagnosi: un rumore sistolico intenso, rude, udibile soprattutto sul focolaio di ascoltazione della polmonare. Il rumore della stenosi polmonare ha conformazione “a diamante” (in crescendo-decrescendo con acme centrale). L’intensità del soffio e la sua morfologia costituiscono una guida per stabilire la gravità dell’ostruzione. Quando il sangue passa attraverso l’ostruzione, infatti, il flusso cessa di essere laminare e diventa vorticoso, con rumore tanto più intenso quanto maggiore è l’ostruzione. Un secondo parametro è la morfologia del soffio. L’acme del soffio corrisponde al momento in cui è massimo il flusso di sangue attraverso l’ostruzione. Al flusso massimo corrisponde il massimo gradiente pressorio fra ventricolo destro e arteria polmonare. Se il massimo gradiente è precoce, l’ostruzione è lieve; se è tardivo, l’ostruzione è grave. Infatti, in presenza di una lieve ostruzione l’aumento di pressione endoventricolare, necessario per garantire il flusso attraverso l’ostruzione, è modesto. Tale modesto aumento viene raggiunto rapidamente. Se l’ostruzione è grave, l’incremento di pressione richiesto è più elevato e viene raggiunto solo tardivamente. L’ostruzione aumenta il tempo necessario per lo svuotamento del ventricolo destro. La valvola polmonare si chiude in ritardo e la componente polmonare del II tono è distante dalla componente aortica. Maggiore è l’intervallo, più grave è la stenosi. B. Elettrocardiogramma e radiografia del torace. Quando la pressione sistolica del ventricolo destro raggiunge o supera i 60 mmHg si ha sviluppo di un’ipertrofia ventricolare destra significativa che si manifesta all’ECG con onda R maggiore di 7 mm in V1 e V2, più deviazione a destra dell’asse di QRS e T negativa in V1-V2 e in D2, D3, aVF. La radiografia del torace mette in evidenza una dilatazione sovrastenotica dell’arteria polmonare e l’eventuale dilatazione del ventricolo destro. Sia la radiografia sia l’ecocardiografia sono alterate in misura proporzionale all’entità dell’ostruzione. Più l’ostruzione è grave, maggiore è il sovraccarico di lavoro cui è sottoposto il ventricolo destro. Il sovraccarico di lavoro determina un’ipertrofia del ventricolo destro che può essere apprezzata con gli esami strumentali. C. Ecocardiogramma. L’ecocardiogramma bidimensionale consente la visualizzazione diretta sia dell’infundibolo del ventricolo destro sia della valvola polmonare.

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

Con la tecnica Doppler si può mettere in evidenza il flusso turbolento sistolico presente nell’arteria polmonare a valle dell’ostruzione. La velocità massima del flusso registrata dopo l’ostruzione consente di risalire al gradiente pressorio transvalvolare. D. Cateterismo cardiaco. Mette in evidenza il gradiente pressorio a cavallo dell’ostruzione. A gradiente maggiore corrisponde un’ostruzione più grave. E. Evoluzione. Dipende dal grado di ostruzione. Ostruzioni lievi hanno un decorso favorevole: il paziente è asintomatico ed ha un’aspettativa di vita normale. Le ostruzioni gravi portano a morte il paziente prima della pubertà. La causa di morte principale è lo scompenso cardiaco intrattabile. I pazienti con stenosi polmonare sono esposti al rischio di endocarditi infettive. Il rischio è indipendente dalla gravità dell’ostruzione. F. Terapia. È di tipo chirurgico. È indicata in tutti i casi di stenosi polmonare ad eccezione dei casi lievi. Va praticata la profilassi dell’endocardite batterica.

Stenosi aortica A. Aorta bicuspide. L’aorta bicuspide è la cardiopatia congenita più frequente: può determinare stenosi oppure no. Nei casi di stenosi il quadro clinico è sovrapponibile a quello descritto per la stenosi acquisita. La bicuspidia che non genera stenosi è asintomatica. La diagnosi è per lo più occasionale. Viene posta spesso nel corso di un esame ecocardiografico eseguito per altri motivi. B. Coartazione dell’aorta. Per coartazione aortica si intende una costrizione congenita del vaso: l’aorta è di calibro ridotto per un tratto più o meno lungo. La sede più frequente di coartazione è a livello della parte superiore dell’aorta discendente. La coartazione aortica viene distinta in due forme principali: la forma “postduttale” o dell’adulto; la forma “preduttale” o infantile (Fig. 11.3). La forma postduttale viene anche chiamata dell’adulto perché consente la sopravvivenza fino all’età adulta. La forma infantile è più grave: difficilmente il paziente raggiunge l’età adulta. Sia la forma preduttale sia la forma postduttale ostacolano il regolare flusso di sangue dall’arco aortico all’aorta discendente. La diversità di prognosi dei due tipi di coartazione dipende dal diverso grado di ostruzione creato, il quale, a sua volta, dipende dalle diverse caratteristiche anatomiche. Nella forma dell’adulto la costrizione del vaso è solitamente circoscritta. L’ostruzione è situata in una posizione immediatamente distale al legamento arterioso (il residuo fibroso del dotto di Botallo). La forma infantile interessa l’aorta nel segmento prossimale al dotto di Botallo ed è di solito caratterizzata dall’ipoplasia di un tratto esteso dell’arco aortico.

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11 - CARDIOPATIE CONGENITE (DELL’ADULTO)

A.

Arteria succlavia sinistra

Aorta Legamento arterioso

Arteria polmonare

B. Aorta

Arteria succlavia sinistra Legamento arterioso Coartazione Arteria polmonare

Arteria succlavia sinistra C. Aorta

Coartazione Dotto arterioso Arteria polmonare

Figura 11.3 - I disegni confrontano un’aorta normale (A) con una coartazione postduttale (B) e una preduttale (C).

La coartazione aortica (nelle due forme) si può associare a costrizioni localizzate sia dell’arteria succlavia sinistra sia dell’aorta addominale. La forma infantile si associa spesso ad altri vizi cardiaci congeniti. I vizi più frequenti sono la valvola aortica bicuspide e la pervietà del dotto arterioso. C. Fisiopatologia. La coartazione aortica ostacola il regolare flusso di sangue attraverso il tratto prossimale dell’aorta discendente verso l’aorta toracica. Le conseguenze di questo ostacolo dipendono dalla gravità dell’ostruzione. La gravità dell’ostruzione, a sua volta, deriva dal calibro del vaso nel tratto coartato e dalla lunghezza della costrizione. L’ostacolo del flusso attraverso la coartazione determina due conseguenze emodinamiche principali: tutte le strutture vascolari che stanno a monte dell’ostruzione sono sottoposte ad aumento della pressione ematica; tutte quelle che stanno a valle sono sottoposte a riduzione della pressione. Aumenta perciò la pressione del sangue sia nell’arco aortico sia nei vasi che da esso originano: l’arteria succlavia sinistra, la carotide comune sinistra e l’arteria anonima. L’aumento di pressione nell’arco aortico aumenta la pressione sistolica del ventricolo sinistro. L’aumento di

pressione sistolica fa aumentare il lavoro del ventricolo sinistro. A valle dell’ostruzione la pressione diminuisce: è ridotta, in particolare, nell’aorta toracica e addominale e nei suoi rami principali. Si crea perciò un gradiente di pressione fra i vasi che originano dal tratto di aorta posto sopra e quelli che originano dal tratto posto sotto la coartazione; questo gradiente facilita il flusso di sangue attraverso le arterie che mettono in comunicazione i due distretti a lato della coartazione. Si sviluppa, cioè, un circolo collaterale costituito da arterie dilatate e tortuose. Il circolo collaterale contribuisce a ridurre il gradiente di pressione e di flusso determinato dalla coartazione. Il circolo collaterale principale è rappresentato dalle arterie succlavie e dai loro rami. Questi vasi, attraverso le arterie intercostali, portano sangue alle arterie mammarie interne. Le arterie mammarie interne sono variamente connesse col circolo arterioso collegato con l’aorta nella sua porzione distale alla coartazione. D. Sintomi. La varietà infantile di coartazione aortica è solitamente grave. Si manifesta molto precocemente con scompenso cardiaco. I sintomi della forma postduttale dipendono dal grado di ostruzione. Se l’ostruzione è lieve, il paziente può essere asintomatico fino all’età adulta. Nelle ostruzioni di media gravità i sintomi compaiono nell’adolescenza. La sintomatologia è quella dello scompenso ventricolare sinistro. A volte il paziente manifesta una facile affaticabilità, che viene riferita soprattutto agli arti inferiori. L’aorta, nella sede della coartazione, può essere sede di impianto di germi: i sintomi dell’arterite possono essere la prima manifestazione del vizio. E. Segni. I segni fisici principali della coartazione aortica sono rappresentati: a) dalla riduzione dei polsi femorali; b) dalla differenza di pressione arteriosa sistolica fra gli arti superiori e gli arti inferiori. Nel bambino piccolo questa differenza è dovuta essenzialmente alla riduzione della pressione arteriosa negli arti inferiori. Nell’adolescente e nell’adulto la differenza si accentua per un incremento progressivo della pressione negli arti superiori. Solitamente, il gradiente di pressione sistolica fra arti superiori e arti inferiori è superiore ai 30 mm di mercurio. Il sangue che passa attraverso l’ostruzione determina la formazione di un rumore sistolico che si apprezza sia sulla parasternale sinistra sia sul dorso in corrispondenza della colonna vertebrale toracica. Il soffio è in crescendo con un acme telesistolico. L’elettrocardiogramma mostra un’ipertrofia del ventricolo sinistro tanto più grave quanto maggiore è l’ostruzione. La radiografia del torace è caratteristica. Sono presenti i segni dell’ipertrofia ventricolare sinistra. I margini inferiori della parte posteriore delle coste presentano delle irregolarità. Queste irregolarità sono dovute all’erosione ossea determinata dalle arterie intercostali che, come si è visto, sono dilatate per la presenza del circolo collaterale.

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

Le incisure costali sono un segno radiologico tardivo, che solitamente compare dopo i 12 anni di età. L’ecocardiogramma bidimensionale può fornire la visione diretta della coartazione aortica. Il Doppler evidenza il flusso turbolento sistolico presente dopo la coartazione. La velocità massima del flusso registrata dopo l’ostruzione consente di valutare il gradiente di pressione posto a cavallo della coartazione. Se la coartazione non viene corretta, il paziente vive mediamente fino a 30-35 anni. F. Terapia. La terapia è chirurgica. L’età elettiva di intervento è fra 8 e 12 anni.

CARDIOPATIE CIANOGENE CON RIDOTTO FLUSSO POLMONARE Tetralogia di Fallot La tetralogia di Fallot è una cardiopatia congenita costituita da quattro fattori fondamentali: difetto del setto interventricolare; ostruzione all’efflusso dal ventricolo destro; destroposizione aortica; ipertrofia ventricolare destra. La tetralogia di Fallot è la più frequente cardiopatia cianogena congenita: rappresenta il 6% di tutti i vizi cardiaci congeniti. • Difetto interventricolare. Il difetto del setto interventricolare di solito è ampio; è per lo più localizzato a livello del setto membranoso. Nella maggior parte dei casi il difetto è posto sopra la crista ventricularis. • Ostruzione all’efflusso dal ventricolo destro. Solitamente l’ostruzione all’efflusso dal ventricolo destro è a livello infundibolare. L’alterazione anatomica può essere rappresentata sia da una costrizione di tutto l’infundibolo sia dalla presenza di una struttura fibrosa posta nella parte più bassa dell’infundibolo stesso. In circa il 20% dei casi l’ostruzione all’efflusso è rappresentata da una stenosi della valvola polmonare. • Destroposizione aortica. L’aorta, di solito, è posta a cavallo del setto interventricolare. Origina in parte dal ventricolo destro e in parte dal ventricolo sinistro. • Ipertrofia del ventricolo destro. L’ipertrofia del ventricolo destro deriva dalle condizioni emodinamiche che si vengono a creare per la presenza dei precedenti tre difetti. A. Fisiopatologia. Il sangue spinto dal ventricolo destro verso l’arteria polmonare viene ostacolato dall’ostruzione dell’infundibolo e solo in parte prende la via del circolo polmonare. I vasi polmonari sono pertanto ipoperfusi. La quota di sangue che non può passare nel circolo polmonare ha due vie alternative: l’aorta (che in parte origina dal ventricolo destro) e il difetto settale. L’aorta

nasce a cavaliere del difetto settale. Pertanto, anche il sangue che attraversa il setto entra nell’aorta, utilizzando la porzione del vaso che ha origine dal ventricolo sinistro. In entrambi i casi (direttamente in aorta o previo passaggio attraverso il setto) sangue venoso entra nel circolo sistemico. L’ingresso di sangue venoso nel circolo sistemico determina ipossiemia arteriosa e cianosi. Il ventricolo destro opera in condizioni di sovraccarico a causa delle elevate resistenze al flusso contro le quali deve lavorare: l’ostruzione polmonare e le pressioni sistemiche presenti sia nell’aorta sia nel ventricolo sinistro al di là del difetto settale. Il ventricolo destro, pertanto, diventa ipertrofico. L’entità del flusso relativo attraverso l’ostruzione polmonare e nel circolo periferico dipende dall’entità dell’ostruzione e dalle resistenze del circolo sia polmonare sia sistemico. B. Sintomi. La diagnosi avviene di solito precocemente. Il bambino piccolo è irritabile, piange con facilità e mangia poco. Durante il pianto compare o si accentua la cianosi. Ciò è dovuto a un aumento delle resistenze del circolo polmonare: l’aumento delle resistenze polmonari è secondario all’aumento della pressione intratoracica dovuta alla manovra di Valsalva effettuata durante il pianto. La stessa cosa avviene in altre condizioni caratterizzate da una manovra di Valsalva: tosse e defecazione. L’ipossigenazione arteriosa dovuta al passaggio di sangue venoso nel circolo arterioso comporta ipossigenazione del cervello. Se l’ipossigenazione cerebrale è marcata, si possono avere sincope e convulsioni. Il bambino con tetralogia di Fallot assume spesso la posizione di “squatting”. La posizione di squatting consiste in un accovacciamento a ginocchia piegate con le braccia che cingono le gambe. Questa posizione aumenta le resistenze arteriose periferiche. L’aumento delle resistenze del circolo arterioso ostacola il flusso di sangue verso l’aorta e verso il difetto settale. La manovra di squatting riduce pertanto l’ingresso di sangue venoso nel circolo sistemico e riduce la cianosi. I pazienti con tetralogia di Fallot accusano dispnea da sforzo. La dispnea è determinata dall’ipossigenazione del sangue arterioso e dall’ostacolo al circolo polmonare. C. Segni. Il paziente è cianotico. La cianosi si aggrava in corso di manovra di Valsalva. I segni ascoltatori sono dovuti principalmente all’ostacolo al flusso dal ventricolo destro e sono riconducibili a quanto già detto per la stenosi polmonare. 1. Elettrocardiogramma. Mette in evidenza un quadro massiccio di ipertrofia e sovraccarico del ventricolo destro. 2. Radiografia del torace. Sono presenti i segni di ipertrofia del ventricolo destro. L’aorta ascendente solitamente è dilatata. I campi polmonari sono ipoperfusi. 3. Ecocardiogramma. L’ecocardiografia mostra: a) i segni dell’ipertrofia del ventricolo destro; b) la collocazione a cavaliere dell’aorta.

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11 - CARDIOPATIE CONGENITE (DELL’ADULTO)

4. Cateterismo cardiaco. Si mette in evidenza: a) l’aumento di pressione del ventricolo destro; b) il passaggio diretto del catetere dal ventricolo destro nell’arco aortico; c) la ridotta ossigenazione del sangue arterioso. D. Evoluzione. Senza intervento, i pazienti con tetralogia di Fallot muoiono mediamente a 12 anni. Solo il 10% dei pazienti sopravvive fino all’età adulta. E. Terapia. La terapia è chirurgica e consiste nella chiusura del difetto interventricolare e nella rimozione dell’ostruzione del ventricolo destro.

Anomalia di Ebstein L’anomalia di Ebstein è una malformazione rara. Rappresenta circa l’1% di tutti i difetti cardiaci congeniti. La caratteristica principale dell’anomalia di Ebstein consiste nello spostamento verso il basso della valvola tricuspide. Nella sezione destra del cuore si creano due camere: una posta al di sopra e una al di sotto della tricuspide. La prima è costituita dall’atrio destro più la porzione di ventricolo destro posta al di sopra della tricuspide; la seconda dalla restante parte del ventricolo destro. Molto spesso la valvola tricuspide e l’apparato sottovalvolare hanno vari difetti di formazio-

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ne. L’anomalia di Ebstein si associa spesso ad altre cardiopatie congenite. La più frequente è il difetto interatriale. L’effetto emodinamico principale dell’anomalia di Ebstein è costituito dalla ridotta “performance” del ventricolo destro. Questa, a sua volta, è responsabile della riduzione di flusso di sangue nei polmoni e dell’ipertensione a monte: atrio destro e circolo venoso sistemico. Se la pressione nell’atrio destro supera quella nell’atrio sinistro, ci può essere passaggio di sangue in direzione destra-sinistra attraverso la pervietà del setto atriale. I sintomi principali sono la dispnea da sforzo e la facile affaticabilità. Nel 70-80% dei casi il paziente è cianotico per la presenza di un flusso destra-sinistra attraverso il setto interatriale. All’elettrocardiogramma si osservano P di tipo polmonare. Sono frequenti le aritmie ipercinetiche sopraventricolari dovute alla distensione dell’atrio destro. Alla radiografia del torace l’atrio destro è dilatato e la vascolarizzazione polmonare è ridotta. La diagnosi è confermata all’ecografia bidimensionale, dove è possibile avere la visione diretta dell’impianto anomalo della tricuspide. L’anomalia di Ebstein isolata ha di solito un decorso benigno. In assenza di cardiopatie associate, è sufficiente di solito la terapia medica per lo scompenso del ventricolo destro e per le aritmie.

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C A P I T O L O

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12

MALATTIE DEL PERICARDIO M. OBBIASSI

GENERALITÀ Il pericardio è un sacco a doppia parete che contiene il cuore. Le due pareti, che si continuano una con l’altra all’origine dei grandi vasi, sono rispettivamente il pericardio viscerale e quello parietale. Il pericardio viscerale avvolge la superficie esterna del cuore ed è costituito da uno strato di connettivo lasso e di adipe e da uno strato di cellule piatte mesoteliali; queste ultime tappezzano il versante viscerale della cavità pericardica (la cavità è virtuale nel senso che contiene solo 30-50 ml di liquido avente le caratteristiche di ultrafiltrato del plasma). Il pericardio viscerale è irrorato da rami arteriosi che provengono dalle coronarie e riceve linfa da rami che provengono dall’endocardio attraverso il miocardio. Il pericardio parietale è costituito, dall’interno all’esterno, da uno strato di cellule piatte analoghe a quelle del pericardio viscerale e da uno strato di connettivo fibroso; vasi e nervi derivano dal mediastino, e così i linfatici. Il pericardio parietale è collegato da legamenti fibrosi alle strutture vicine (sterno, diaframma, colonna); questo fatto impedisce spostamenti grossolani del viscere che potrebbero determinare ripiegature (inginocchiamento) dei grandi vasi. Il pericardio è utile, oltre che per questa funzione di fissazione, soprattutto perché riduce l’attrito tra cuore e organi vicini e perché costituisce una barriera al propagarsi di infezioni dal mediastino al cuore, non è però indispensabile, tanto che l’assenza congenita di esso, o l’eventuale asportazione chirurgica, non hanno conseguenze rilevanti. Le affezioni del pericardio non sono necessariamente associate a malattie del cuore, anzi nella maggior parte dei casi sono malattie che interessano essenzialmente il pericardio, o che sono associate a compromissione di altri organi. In quasi tutti i casi il fatto clinico fondamentale è costituito dalla comparsa nella cavità (che, come già detto, è normalmente quasi virtuale) di liquido più o

meno abbondante. Se il liquido (che può essere un trasudato, un essudato o sangue) penetra nella cavità pian piano, il pericardio parietale si sfianca facendo posto al liquido stesso senza che il cuore ne venga compromesso. In processi cronici si arriva a più litri (2 o 3, per es.) di liquido. Se, viceversa, il liquido si forma (o entra) nella cavità in un tempo breve, basta qualche centinaio di millilitri per produrre un effetto di compressione sul cuore che è responsabile di gravi conseguenze: tamponamento cardiaco. Di questo si parlerà in seguito. Quando il versamento liquido è un trasudato, si parla di idropericardio. Il liquido trasuda dai capillari quando si verifica un aumento persistente della pressione venosa nelle vene toraciche o quando esiste squilibrio fra pressione idrostatica e pressione oncotica. La causa più comune è lo scompenso cardiaco; meno spesso si tratta di sindrome nefrosica o altra condizione che porta all’anasarca. L’idropericardio è spesso associato a versamento pleurico destro o bilaterale. Si sviluppa quasi sempre lentamente e la sintomatologia è quella della malattia fondamentale. Si parla, invece, di emopericardio quando la cavità pericardica è invasa da sangue. Questo può provenire dal cuore (per rottura del cuore, per traumi o come complicanza dell’infarto del miocardio). In questo caso si ha tamponamento cardiaco e, in genere, morte rapida. In altri casi il sangue deriva da rottura di vasi che decorrono localmente: se si tratta di arterie, si sviluppa tamponamento; se si tratta di vene, specie piccole, e il sangue che penetra nella cavità è a bassa pressione e non è molto abbondante, il tamponamento manca, si instaura però un’infiammazione reattiva. La terza evenienza è che la cavità pericardica sia invasa da essudato, a causa di un’infiammazione della sierosa. Si parla allora di pericardite. Raramente esistono altre affezioni del pericardio come cisti e tumori. Questi ultimi si manifestano praticamente come una pericardite, e quindi saranno discussi nel paragrafo dedicato alle pericarditi.

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

PERICARDITI

Tabella 12.1 - Principali cause di pericardite. Cause infettive

Classificazione anatomo-clinica L’infiammazione del pericardio dà luogo a ispessimento del connettivo del foglietto viscerale o parietale o di entrambi, ma soprattutto l’essudato che si forma si riversa – superando il sottile mesotelio – nella cavità pericardica. L’infiammazione in atto è quindi sempre associata a versamento pericardico, più o meno abbondante. Il liquido ha i caratteri di un essudato. Se il liquido è scarso, contiene di solito parecchia fibrina. Si distinguono tre varianti di pericardite, con sintomatologia molto diversa. A. Pericardite acuta. Il versamento è scarso, mentre sono appariscenti i segni clinici della flogosi acuta: dolore, febbre, sfregamenti, quadro elettrocardiografico della pericardite acuta. Tutti questi sintomi e segni saranno descritti analiticamente in un paragrafo successivo. Nella maggior parte dei casi la pericardite acuta si risolve in qualche settimana. B. Pericardite cronica essudativa. Può seguire una pericardite acuta ma più spesso insorge subdolamente, per cui il quadro clinico è essenzialmente costituito dalla presenza di un versamento pericardico abbondante. Questo può passare inavvertito o dare i sintomi e i segni che saranno descritti in seguito. Il problema clinico è in questi casi costituito da un paziente con scarsa sintomatologia locale, in cui si evidenzia il versamento pericardico come manifestazione unica di malattia o come manifestazione di interessamento del pericardio nell’ambito di una malattia sistemica. C. Un terzo, molto diverso, quadro clinico è quello della pericardite cronica costrittiva, che si istituisce come esito di un processo infiammatorio di lunghissima durata (avvertito o non avvertito nel suo svolgimento), per ispessimento fibroso con coartazione del pericardio. Il quadro clinico deriva dal fatto che il cuore è “strozzato” dall’esterno, per cui non può dilatarsi in diastole quanto necessario. Per una corretta comprensione dei termini sopra impiegati, si precisa che, convenzionalmente, si intende per acuta una pericardite che dura meno di 6 settimane e per cronica una pericardite che dura più di 6 mesi. Una pericardite che dura tra 6 settimane e 6 mesi è detta subacuta, e può essere tanto una variante protratta della forma acuta, quanto una forma di passaggio tra pericardite acuta e pericardite cronica (essudativa o costrittiva).

Eziopatogenesi La tabella 12.1 fornisce un elenco delle cause di pericardite. Tutte le pericarditi possono esordire come forma acuta, molte possono cronicizzarsi o esordire senza

• Virus (idiopatica coxsackie B, echo, altri virus) • Batteri (M. tuberculosis, piogeni) • Miceti o protozoi (rare) Cause immunologiche • In corso di malattia reumatica • In corso di malattie “del connettivo” (lupus, sclerosi sistemica progressiva, artrite reumatoide) • In corso di “malattia da siero” e reazioni analoghe (per es., in corso di endocardite infettiva) • Consecutiva a lesioni del pericardio (postpericardiotomica, post-traumatica, sindrome di Dressler) • Pericardite recidivante Altre cause • • • •

Pericardite epistenocardica Pericardite neoplastica Radiazioni Emorragie intrapericardiche (traumi, terapia anticoagulante) • Uremia • Forme ad inquadramento nosologico incerto (per es., versamento pericardico in corso di mixedema)

sintomatologia vistosa e quindi presentarsi clinicamente come forme essudative croniche (in particolare la tubercolare, quelle secondarie a malattia del connettivo, quelle neoplastiche, quella da mixedema). Il termine di pericardite acuta (spesso detta benigna idiopatica) è tradizionale e serve a indicare una tipica pericardite acuta la cui causa non può essere accertata. È verosimile che si tratti di forma da virus. A. Pericarditi virali. Costituiscono il prototipo della pericardite acuta, che si risolve in 3-4 settimane. Nei casi in cui l’eziologia ha potuto essere accertata, sono risultati spesso coinvolti i virus coxsackie, gli echo, talora quelli della varicella o di Epstein-Barr. Va però rilevato che accertare l’eziologia virale non è facile ed è indaginoso: per questo nella maggior parte dei casi l’eziologia resta indeterminata e allora la pericardite viene classificata come “da virus indeterminato” o come “idiopatica”. B. Pericarditi batteriche. La più comune forma di pericardite batterica è quella tubercolare, che si presenta solitamente come pericardite cronica essudativa a esordio subdolo ed esita facilmente in pericardite costrittiva. Altre pericarditi batteriche sono rare e possono essere provocate da pneumococchi, streptococchi, stafilococchi, Haemophilus, Klebsiella, Pseudomonas, ecc. I germi possono arrivare al pericardio per via ematogena, attraverso una ferita, o provenire da visceri vicini. Sono esempi di quest’ultima possibilità le pericarditi che insorgono in corso di polmonite, da un ascesso sottodiaframmatico, per estensione da un’endocardite o da miocardite batterica. Ovviamente, le forme da piogeni daranno una pericardite purulenta.

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12 - MALATTIE DEL PERICARDIO

C. Pericardite reumatica. Oggi rara, fa parte della malattia reumatica. D. Pericardite nelle malattie del connettivo. Possibile nel lupus eritematoso sistemico (in forma acuta o cronica), nella sclerosi sistemica progressiva (piccoli versamenti cronici), nell’artrite reumatoide. E. Pericardite in corso di “malattia da siero” e reazioni analoghe. Più che dopo la somministrazione di sieri eterologhi (malattia da siero in senso stretto), questa forma di pericardite può essere osservata a seguito della somministrazione di farmaci o in altre condizioni morbose caratterizzate da complessi immuni circolanti (per es., nell’endocardite infettiva). F. Pericarditi a patogenesi immunitaria consecutive a lesioni del pericardio. Dopo interventi chirurgici che coinvolgono il pericardio, con sanguinamento nel pericardio stesso, è frequente (10-30% dei casi) che a distanza di 2 settimane-3 mesi insorga una pericardite acuta. Essa è attribuita a una reazione autoimmune rivolta contro antigeni del pericardio o del miocardio. Un’altra ipotesi (meno diffusa) postula un’infezione da virus facilitata dalla malattia chirurgica. Questa pericardite postpericardiotomica viene comunemente considerata unitariamente ad altre forme, tutte associate a lesioni del pericardio (o, data la sottigliezza del pericardio viscerale, del miocardio): la post-traumatica e la sindrome di Dressler; quest’ultima è una pericardite acuta che colpisce dopo 2 settimane-3 mesi fino al 5% dei pazienti con pregresso infarto del miocardio. G. Pericardite recidivante. Una complicanza possibile in ogni caso di pericardite acuta è costituita dalle recidive. In una notevole percentuale di casi (15% per dare una cifra indicativa), la guarigione della pericardite è seguita a distanza di settimane o qualche mese da una nuova pericardite acuta. Questa è verosimilmente di tipo immune, da considerare cioè una forma affine alla pericardite postpericardiotomica. Caratteristicamente, la pericardite recidivante guarisce facilmente, ma può ripetersi: in alcuni pazienti si hanno decine di recidive, una ogni 2 mesi. In alcuni casi, dopo anni di recidive, si è ottenuto spegnimento definitivo del processo solo dopo intervento chirurgico di pericardiectomia. H. Pericardite epistenocardica. Nell’infarto del miocardio transmurale la necrosi miocardica è associata a infiammazione (per presenza di enzimi proteolitici, ecc.) del pericardio sovrastante: in una parte dei pazienti la pericardite si rende clinicamente manifesta (in genere nella prima settimana). Dunque l’infarto può determinare due tipi di pericardite, a patogenesi differente. I. Pericardite neoplastica. Il pericardio appare coinvolto nel 5-10% dei riscontri autoptici in pazienti portatori di neoplasie. L’80% delle forme è associato a neoplasie polmonari, della mammella, leucemia, Hodgkin e linfomi non Hodgkin. Forme primarie neoplastiche sono

molto rare (mesoteliomi primari, fibrosarcomi, angiosarcomi). Il versamento assume per lo più caratteristiche emorragiche e spesso si assiste ad erosione di grossi vasi e della parete cardiaca stessa con emopericardio e tamponamento cardiaco. J. Pericardite da radiazioni. Complicanza frequente per grosse dosi applicate al torace nella terapia di tumori mammari, morbo di Hodgkin o altri linfomi mediastinici (terapie con dosi globali superiori a 4000 rads). Compare entro 12 mesi dal termine della terapia, anche se la forma cronica costrittiva si può manifestare molti anni dopo. Attualmente è la più comune causa di pericardite costrittiva nei bambini. K. Pericardite da uremia. Complicanza in corso di insufficienza renale cronica. L’eziologia è ignota, ma sostanzialmente legata a un’eccessiva esposizione a prodotti azotati. Si può ricordare che in passato, in era predialitica, la pericardite era considerata un indice molto significativo dell’uremia terminale: precedeva la morte di circa tre settimane. In genere questa pericardite regredisce dopo trattamento dialitico. Spesso però si mantiene in forma attenuata, a dimostrazione del fatto che sono vari i prodotti tossici non eliminati dai reni insufficienti (e non dializzabili) a provocarla. In alcuni casi il termine “pericardite” è impiegato per consuetudine, ma è di dubbia precisione. Si tratta di versamenti pericardici associati ad altre condizioni morbose, ma che non sono infiammatori. Tali sono il versamento pericardico che si può osservare in corso di mixedema, o quelli che raramente accompagnano le gravi anemie o la pervietà interatriale.

Fisiopatologia Prima di passare al quadro clinico delle pericarditi, conviene descriverne alcuni aspetti importanti e caratteristici. A. Dolore pericardico e sfregamento. Compaiono quando il versamento pericardico è di tipo essudativo, ricco in fibrina e di scarsa entità. Generalmente all’esordio delle pericarditi acute. In questi casi i foglietti del pericardio, divenuti “scabri”, sfregano l’uno sull’altro in conseguenza delle pulsazioni cardiache e per effetto delle sollecitazioni esercitate sul pericardio parietale dall’esterno (con gli atti respiratori, con il passaggio di boli nell’esofago, persino con alcuni movimenti della parete toracica). Questa situazione determina irritazione delle terminazioni nervose sensitive e provoca dolore, che è percepito per lo più in corrispondenza della parete toracica, ma che, quando l’irritazione origina dal pericardio parietale sovrapposto al diaframma, può essere localizzato ai lati del collo (questa porzione del pericardio è, infatti, innervata da rami del nervo frenico che origina dal plesso cervicale: il dolore è per-

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ciò riferito a metameri cervicali). Quando il fluido aumenta nel sacco pericardico, la fibrina viene diluita e i foglietti pericardici non sfregano più l’uno sull’altro. Il dolore si attenua e scompare. B. Versamento pericardico cospicuo. In una fase più avanzata delle pericarditi acute con versamento essudativo ricco in fibrina, in caso di versamenti essudatizi poveri in fibrina e in caso di versamenti trasudatizi (idrotorace), il liquido si accumula nel pericardio senza dare una sintomatologia vistosa. È caratteristico che in molti casi di pericardite essudativa cronica il versamento si costituisca e perduri senza che il paziente se ne accorga o quasi. All’inizio il paziente avvertirà solo una sensazione di “pienezza” o oppressione al torace, via via che il liquido si accumula, sfiancando il pericardio parietale. In seguito queste modeste sensazioni possono anche sparire, per ricomparire solo quando il liquido, essendo 2-3 l o più, costituisce una massa ingombrante, che interferisce con la distensione dei polmoni (da ciò “respiro corto”). Tutto ciò è correlato con un versamento che si istituisca lentamente e che abbia una bassa pressione: vicina a quella vigente negli atri del cuore, viscere che per tale ragione non viene compresso. C. Tamponamento cardiaco. Quando la pressione del versamento pericardico è alta, il liquido, oltre a spingere il pericardio parietale, comprime il cuore, interferendo con l’emodinamica degli atri e del ventricolo destro, che contengono sangue a bassa pressione. Il tamponamento è un’evenienza molto grave, che può insorgere all’improvviso e che può complicare ogni pericardite. È dovuto a improvviso aumento di essudazione nella cavità pericardica o a sanguinamento nella stessa (specie nei traumi, nei tumori o in caso di trattamento con anticoagulanti). Si definisce tamponamento la condizione in cui la presenza di liquido nella cavità pericardica interferisce con la funzione cardiaca, determinando compressione sugli atri ed essenzialmente sul ventricolo destro (che ha pareti sottili), con due conseguenze: a) impossibilità da parte del sangue di riempire il ventricolo destro compresso; da ciò deriva stasi acuta nell’atrio destro e nelle vene sistemiche; il paziente si presenta con intenso turgore giugulare e poi con stasi acuta del fegato; b) nei casi più gravi, il ridotto riempimento del ventricolo destro porta a una riduzione tale della gettata pulsatoria di questo ventricolo, che pochissimo sangue arriva al ventricolo sinistro; da ciò ipotensione arteriosa fino al collasso. Il tamponamento può realizzarsi per immissione di poche decine di ml di liquido se il pericardio parietale è inestensibile, mentre occorrono grandi quantità di liquido se il pericardio è sfiancato, come avviene nelle pericarditi essudative croniche. Il quadro è acutissimo nelle ferite del cuore (emopericardio da ferita), acuto nelle pericarditi acute, subacuto e generalmente incompleto (stasi a monte, senza collasso) nelle pericarditi essudative croniche. Nel tamponamento si osservano: pressione venosa elevata (superiore a 10 mmHg, spesso 20 o più); assenza in protodiastole della fisiologica discesa della pres-

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sione venosa, che si può osservare a livello delle giugulari come polso negativo Y; presenza di polso paradosso. Quest’ultimo fenomeno (che non è specifico del tamponamento ma deve farlo sospettare) è l’esagerazione di un fenomeno fisiologico: normalmente l’inspirazione è transitoriamente seguita da una diminuzione della pressione arteriosa; questa è secondaria a intrappolamento del sangue nel torace, la cui pressione negativa si accentua con l’inspirazione. Si ha polso paradosso se la caduta di pressione postinspirazione raggiunge o supera i 10 mmHg. Una possibile spiegazione del polso paradosso nel tamponamento cardiaco è che, in condizioni normali, la depressione intratoracica che si ha nell’inspirazione richiama sangue dalle grandi vene extratoraciche nelle cavità destre del cuore, perciò l’aumento del precarico che deriva da questo fatto compensa in parte l’intrappolamento inspiratorio di sangue nel torace. In corso di pericardite essudativa, il ventricolo destro è impedito nella sua distensione e perciò non si può avere un aumento del precarico nell’inspirazione. Oltre che nelle pericarditi, il polso paradosso può essere osservato nelle gravi sindromi respiratorie di tipo ostruttivo, quando l’aumento delle resistenze nelle vie respiratorie fa sì che nell’inspirazione la depressione intratoracica divenga particolarmente marcata. D. Disturbi emodinamici nella pericardite cronica costrittiva. Nella pericardite costrittiva il pericardio ispessito e rigido impedisce ai ventricoli di dilatarsi in diastole, fatto che determina come conseguenza un basso riempimento diastolico dei ventricoli stessi (soprattutto del destro), e una pressione necessariamente elevata nell’atrio e nelle vene a monte di esso. La gettata pulsatoria è bassa, nonostante la funzionalità del miocardio sia del tutto normale. Dunque si hanno una bassa gettata periferica più ipertensione e turgore delle vene giugulari, come di tutte le vene del grande circolo. Ne consegue epatomegalia da stasi che, essendo squisitamente cronica, dà origine al fegato ingrandito e duro della (pseudo) cirrosi tipica della stasi cronica. Ne derivano, pertanto, un’importante ascite, edemi periferici e, spesso, splenomegalia.

Clinica A. Pericardite acuta. Per pericardite acuta si intende un’affezione caratterizzata da infiammazione acuta del pericardio, le cui cause di questa sono già state ricordate e vi sono variazioni, a seconda dell’eziologia, del tipo di infiammazione e dell’estensione di questa. Però il quadro fondamentale è notevolmente uniforme. Esso ha come prototipo quello della pericardite da virus. Il quadro clinico è caratterizzato dai seguenti sintomi e segni. 1. Dolore localizzato al torace anteriore in sede precordiale o retrosternale, ma spesso irradiato al collo, alla spalla sinistra, ai due arti inferiori e al dorso. A volte è acuto, trafittivo, altre volte sordo e oppressivo, simile

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a quello dell’infarto miocardico. Un importante carattere differenziale è dato dal fatto che il dolore pericardico si accentua col respiro, con la rotazione del tronco, con la tosse. È spesso attenuato da una posizione seduta con busto inclinato in avanti. 2. Sintomatologia di accompagnamento. Si hanno febbre e spesso mialgie diffuse, malessere generale, astenia, tachicardia. 3. Sfregamenti. L’infiammazione del pericardio è costantemente accompagnata da formazione di essudato, che si versa nella cavità pericardica. L’essudato può essere più o meno abbondante e ricco di fibrina; i continui movimenti del cuore determinano la formazione, in corrispondenza della zona infiammata e nei suoi dintorni, di filamenti di fibrina (già gli antichi descrissero il caratteristico quadro anatomico del cor villosum). Questi filamenti, muovendosi a ogni contrazione cardiaca, fra un foglietto pericardico e l’altro fanno un rumore scrosciante, che si percepisce all’ascoltazione del cuore come rumore di sfregamento. Lo sfregamento può coincidere con la sistole, o con la presistole o con la protodiastole; si sente meglio comprimendo il fonendoscopio sul torace e facendo assumere al paziente la posizione seduta, con busto inclinato in avanti. Gli sfregamenti devono essere ricercati dal medico, che farà variare di posizione il paziente. Essi hanno la caratteristica di essere transitori: facilmente udibili in un’occasione, possono scomparire poche ore dopo (magari per riapparire modificati). Se il versamento aumenta di quantità, sicché la parete del pericardio parietale perde contatto con quella del pericardio viscerale, gli sfregamenti scompaiono. Se il versamento è abbondante, si può verificare il tamponamento cardiaco. Il paziente è ipoteso, presenta polso paradosso, turgore delle giugulari, epatomegalia. 4. Segni elettrocardiografici. È caratteristica della pericardite acuta nei primi giorni di malattia la presenza di uno slivellamento in alto del tratto ST, che interessa molte derivazioni (per es., 3-4 derivazioni periferiche e 4-5 precordiali). In aVR lo slivellamento è in basso, in V può essere in alto o in basso. Il QRS resta normale (carattere differenziale dall’infarto). Nei giorni successivi il tratto ST torna sull’isoelettrica, mentre nelle medesime derivazioni le T si appiattiscono e diventano negative; restano tali per diverse settimane, poi si rinormalizzano. Il QRS, invece, non varia come morfologia; però può, in caso di versamento abbondante, diminuire di voltaggio. Le variazioni ST-T sono secondarie a sofferenza degli strati più superficiali del miocardio, che ne altera la ripolarizzazione. La riduzione di voltaggio del QRS deriva da interposizione di uno spesso strato di liquido fra cuore e pericardio parietale, cioè fra cuore e superficie cutanea. 5. Aritmie. Non raramente il sottile miocardio degli atri soffre in modo notevole per l’infiammazione del pericardio sovrastante. Questo può manifestarsi all’ECG con aritmie atriali: extrasistolia atriale o fibrillazione atriale.

Figura 12.1 - Ecocardiogramma bidimensionale che mostra la presenza di un cospicuo versamento pericardico.

6. Diagnosi di versamento pericardico. La presenza di liquido presente in quantità eccessiva (più di 100 ml) nella cavità pericardica è facilmente accertabile con l’ecocardiogramma monodimensionale, che mostra una zona priva di echi fra la parete posteriore del ventricolo sinistro e il pericardio parietale sottostante; se il versamento è abbondante, c’è un’analoga immagine fra parete anteriore del torace e ventricolo destro. Le rimanenti strutture cardiache appaiono normali. L’ecocardiogramma bidimensionale fornisce immagini simili, però esso fornisce, talora, dati aggiuntivi in rapporto alla quantità del liquido (Fig. 12.1). 7. Ecocardiogramma. È un esame indispensabile se si sospetta una pericardite; molto meno importante la radiografia del torace, che mostra, solo in caso di versamento relativamente cospicuo, un allargamento dell’ombra cardiaca; e non è facile dire se questo sia dovuto a ingrandimento del cuore in sé o alla presenza di versamento, anche se nei casi tipici l’ombra cardiaca assume un aspetto “a fiasco”. 8. Esami ematochimici. Nella pericardite acuta vi sono i segni di fase acuta (aumento della VES, PCR, 2-globuline), e talora modestissimo aumento degli enzimi CPK (anche MB) e SGOT (Cap. 26); si sottolinea la parola modestissimo, perché questi esami sono utili per differenziare la pericardite acuta dall’infarto del miocardio, in cui detti valori sono chiaramente aumentati. 9. Pericardiocentesi. È un esame non privo di rischi (lacerazione del cuore o di una coronaria) e va eseguito solo da personale molto esperto nell’esecuzione del cateterismo cardiaco, ovvero da un chirurgo toracico. Si segue di solito la via sottoxifoidea, con controllo ecografico ed elettrocardiografico continuo. Ha un’indicazione diagnostica in caso di versamento persistente di dubbia diagnosi: i reperti che ci si possono attendere sono simili a quelli che si traggono dall’esame del liquido pleurico nelle pleuriti. C’è, inoltre, un’indicazione terapeutica rappresentata dal tamponamento cardiaco.

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10. Sintomatologia del tamponamento cardiaco. Questa grave complicazione può comparire in corso di pericardite o in assenza di malattia nota del pericardio (dopo traumi; se un tumore pericardico ignorato si mette a sanguinare). Può manifestarsi per versamento di soli 250 ml di liquido, o per versamento massivo. I sintomi fondamentali, come già detto, sono l’elevazione della pressione venosa (giugulari turgide, ecc.) e la caduta della pressione arteriosa. Il paziente è sofferente, dispnoico, tachicardico per compensare la bassa gettata pulsatoria. Oltre ai segni dell’ipertensione venosa, al polso piccolo, alla mancanza di soffi e toni aggiunti, al fatto che l’itto si sente poco o per nulla, si noteranno: il polso paradosso; a volte il segno di Kussmaul (turgore giugulare che non si riduce nell’inspirazione); la presenza sul radiogramma del torace di campi polmonari chiari; elettrocardiogramma con voltaggi ridotti o spesso alternanza elettrica (P, QRS e T hanno voltaggio quasi normale o nettamente ridotto a battiti alternati: ciò dipende dal fatto che il cuore fluttua nel sacco pericardico pieno di liquido); l’ecocardiogramma dimostra il versamento, il collasso diastolico del ventricolo destro, la fluttuazione responsabile dell’alternanza elettrica. Infine, un cateterismo cardiaco mostra i valori di pressione nelle cavità destre e le loro variazioni. Una pericardiocentesi d’urgenza può salvare la vita al malato. B. Pericardite cronica essudativa. Questa variante è provocata da molte cause, ma difficilmente da infezioni virali (che, come si è visto, provocano prevalentemente pericardite acuta). Un’importante causa di pericardite cronica essudativa è l’infezione tubercolare, così come lo sono molte forme a patogenesi immunitaria, o derivanti da cause varie non infettive né immunologiche. Nella pericardite cronica essudativa il versamento può raggiungere un volume molto cospicuo senza provocare tamponamento (che è peraltro possibile, sia pure come complicanza non frequente). Infatti, come si è detto, quando l’essudato si forma molto lentamente, il sacco pericardico può distendersi notevolmente. L’ingombro con fluido occupa perciò spazio nella cavità toracica causando dispnea, che è particolarmente avvertita a paziente supino. Per questo motivo il decubito preferito è quello ortopnoico. L’esame del cuore raramente consente la rilevazione di segni diagnostici (la diagnosi, infatti, come si vedrà, è strumentale). L’itto della punta, per lo più, non è palpabile, anche se talvolta può esserlo a paziente supino (in tal caso il liquido si sposta posteriormente) e allora viene rilevato in posizione normale (infatti il miocardio non è dilatato). Alla percussione l’aia cardiaca appare ingrandita cosicché, nei casi nei quali l’itto della punta è ancora palpabile, può succedere che questo risulti all’interno della punta del cuore determinata percussoriamente. Non esistono reperti ascoltatori caratteristici ed è difficile che si ascoltino sfregamenti. All’esame del torace è possibile rilevare un’ipofonesi al terzo inferiore dell’emitorace sinistro, dovuta alla compressione esercitata da un versamento particolarmente abbondante.

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

Quando interviene il tamponamento, i segni sono gli stessi già descritti discutendo della pericardite acuta: ipotensione arteriosa, polso paradosso, turgore delle giugulari, epatomegalia. Segni elettrocardiografici. Sono rappresentati da riduzione di voltaggio dei complessi QRS, oltre che dall’appiattimento o inversione dell’onda T in molte derivazioni. In molti casi, peraltro, specie se manca una fase acuta iniziale, l’ECG non presenta caratteristiche francamente patologiche. La radiografia del torace e l’ecocardiogramma mettono in evidenza i segni del versamento pericardico con le stesse modalità già descritte per la pericardite acuta. C. Pericardite cronica costrittiva. Rappresenta l’esito di una pericardite precedente, con formazione di tessuto di granulazione che oblitera buona parte della cavità pericardica e successivamente si retrae fino alla formazione di un tessuto fibroso cicatriziale che strozza il cuore, interferendo con il riempimento dei ventricoli. La pericardite iniziale può essere stata tubercolare (era il caso più comune in passato), oppure da piogeni, o da radiazioni, ma ogni possibile pericardite può avere un esito di questo tipo. Il paziente di solito lamenta astenia, che dipende dalla bassa gettata cardiaca, e, frequentemente, dispnea, ma solo da sforzo. All’esame obiettivo appare deperito (a causa della stasi venosa e linfatica a livello dell’intestino e a malassorbimento), subitterico (in conseguenza del fegato da stasi). L’addome è spesso globoso per la presenza di ascite e sono presenti edemi periferici. Dal punto di vista cardiocircolatorio spiccano alcuni segni importanti: a) le vene del collo sono turgide anche con il capo sollevato dal piano del letto, turgore che non si riduce nell’inspirazione profonda (segno di Kussmaul); b) l’ispezione delle vene giugulari turgide permette di osservare un brevissimo collasso sincrono con la protodiastole (infatti il ventricolo destro si distende rapidamente ma arresta bruscamente la sua dilatazione quando il sacco pericardico è messo in tensione); c) l’itto della punta non si palpa o se si palpa risulta in posizione normale; d) non ci sono soffi, ma può esserci un tono aggiunto protodiastolico, il “knock pericardico”, dovuto all’urto delle pareti ventricolari che si espandono in diastole contro il pericardio rigido. La radiografia del torace dimostra che l’ombra cardiaca non è ingrandita e che, nel 50% dei casi, presenta calcificazioni nel suo ambito. I campi polmonari sono chiari, senza la stasi venosa tipica dello scompenso globale e senza le gravi anormalità che si avrebbero in un cuore polmonare cronico. L’elettrocardiogramma non mostra alterazioni specifiche e il dato che prevale è la riduzione di voltaggio del QRS, con appiattimento o inversione dell’onda T in molte derivazioni. L’ecocardiogramma mostra soprattutto ispessimento del pericardio come un’eco ben definita, all’esterno della parete ventricolare, e una ridotta espansione diastolica. Molto tipico è il grafico della pressione endoventricolare: al termine della sistole la pressione cade per un tempo molto breve, per risalire quasi subito e re-

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stare più o meno allo stesso livello durante il resto della diastole (segno della radice quadrata, che si trova però anche nelle cardiomiopatie restrittive). In conclusione, i segni della pericardite cronica costrittiva sono molteplici e quasi sempre servono a far diagnosticare questa condizione. In qualche caso è difficile differenziare questo tipo di pericardite da una cardiomiopatia restrittiva e da qualche altra affezione: se il medico ha le idee chiare, moltiplicherà gli accertamenti fino ad arrivare a una diagnosi sicura. Se la diagnosi giusta è quella di pericardite costrittiva, infatti, il paziente può essere completamente guarito attraverso un intervento chirurgico di “decorticazione” del cuore. Tolto il pericardio, il paziente potrà avere delle difficoltà iniziali, da atrofia dei ventricoli sottoutilizzati per molto tempo, ma alla fine potrà riprendersi in modo completo.

Diagnosi Le pericarditi possono presentare vari problemi di diagnosi differenziale. Il dolore precordiale della pericardite acuta può essere scambiato per quello dell’infarto del miocardio, tanto più che anche in quest’ultima condizione possono essere rilevati degli sfregamenti pericardici (in caso di pericardite epistenocardica). Tuttavia, esistono importanti differenze che rendono facile la diagnosi differenziale. Infatti, il dolore della pericardite è influenzato dalla respirazione e, in certi casi, dai movimenti del torace e della deglutizione, mentre quello dell’infarto non lo è (anche in caso di pericardite epistenocardica). Inoltre, in corso di pericardite non si osserva mai nell’elettrocardiogramma la coesistenza di sopraslivellamento del tratto S-T e di inversione dell’onda T, mentre questo accade di regola nell’infarto (nel quale, inoltre, è comune la comparsa di onde Q patologiche). Infine, l’ecocardiogramma può mettere in evidenza il versamento proprio di una pericardite. La pericardite cronica essudativa, quando inizia subdolamente e non è preceduta da una pericardite acuta, può essere scambiata per uno scompenso cardiaco globale con cardiomegalia (questa impressione può essere rinforzata da una radiografia del torace che dimostri un ingrandimento del profilo cardiaco). La presenza di polso paradosso (in assenza di ostruzione delle vie respiratorie) è elemento indicativo solo in presenza di versamenti molto cospicui. Invece, l’ecocardiogramma è l’esame risolutivo, essendo molto sensibile nella dimostrazione dei versamenti pericardici. La pericardite cronica costrittiva presenta un quadro clinico somigliante a quello di tre condizioni morbose:

il tipo più comune di cirrosi epatica (Cap. 30), lo scompenso cardiaco cronico di tipo destro (Cap. 5), la cardiomiopatia restrittiva (Cap. 8). La presenza, nella pericardite cronica costrittiva, di turgore delle giugulari con segno di Kussmaul, non è giustificato nella cirrosi epatica di tipo comune (etilica o conseguente ad epatite cronica) e deve far sospettare l’origine cardiaca di sintomi e segni. Uno scompenso cronico di tipo destro, senza evidente cardiomegalia, è possibile nel cuore polmonare cronico (Cap. 13). Tuttavia, questo è per lo più associato a una pneumopatia cronica e le forme nelle quali i sintomi e i segni di una pneumopatia sono assenti sono poche (per es., esiti di embolizzazione polmonare multipla). Anche in quest’ultimo caso l’elettrocardiogramma dovrebbe presentare i segni dell’ipertrofia ventricolare e atriale destre, rendendo questa condizione distinguibile dalla pericardite costrittiva. La distinzione più difficile è quella con una cardiomiopatia restrittiva. In questo caso alcuni segni positivi (come le calcificazioni pericardiche alla radiografia del torace, alcuni segni ecocardiografici e, se necessario, esami invasivi, inclusa la biopsia del miocardio) permettono il riconoscimento della pericardite.

Decorso e prognosi La prognosi della pericardite acuta è di solito buona, salvo il pericolo di recidive. Le pericarditi croniche, essudative e costrittive, comportano una serie di conseguenze negative che interferiscono notevolmente sullo stato di validità. Pur essendo possibile una sopravvivenza di molti anni, le condizioni generali dei pazienti si deteriorano progressivamente e portano a uno stato di invalidità sempre più marcato e infine alla morte per qualche accidente sovrapposto.

Terapia La terapia delle pericarditi dovrebbe essere causale; ciò è possibile solo in pochi casi (pericarditi tubercolari, pericarditi da piogeni). Nelle pericarditi virali la terapia è perciò solo sintomatica, con antinfiammatori non steroidei impiegati prevalentemente per attutire il dolore. Nelle pericarditi immunologiche è molto utile l’impiego dei corticosteroidi. In tutte le altre forme il trattamento è quello della malattia fondamentale. In certe pericarditi croniche (essudative o costrittive) è indicato l’intervento chirurgico di pericardiectomia.

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C A P I T O L O

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CUORE POLMONARE R. SATOLLI

Si parla di cuore polmonare quando vi è dilatazione o ipertrofia del ventricolo destro conseguente a sovraccarico di pressione provocato da un’alterazione nella struttura o nella funzione dei polmoni. Sono escluse dalla definizione di cuore polmonare le dilatazioni o ipertrofie del ventricolo destro secondarie ad altre cause: dall’insufficienza del ventricolo sinistro alla stenosi mitralica, alle cardiopatie congenite. In tutti i casi di cuore polmonare la causa della dilatazione o ipertrofia ventricolare destra è un’ipertensione polmonare, cioè un aumento della pressione media oltre 20 mmHg, o della pressione sistolica oltre 30 mmHg. Si parla di cuore polmonare cronico quando l’ipertensione polmonare è tendenzialmente stabile e persistente, almeno sotto sforzo; di cuore polmonare acuto quando l’aumento della pressione polmonare è repentino e per lo più transitorio. La forma cronica è causata da alterazioni del letto vascolare (anatomiche) o dello scambio gassoso polmonare (funzionali). La forma acuta è provocata da un’embolia polmonare massiva. Nella forma cronica prevale l’ipertrofia e in quella acuta la dilatazione del ventricolo destro. Dalla definizione discendono alcuni importanti corollari. • Vi può essere ipertensione polmonare senza cuore polmonare. Ciò è vero sia quando l’ipertensione è causata da vizi congeniti o scompenso sinistro, sia quando l’ipertensione non è giunta a provocare un ingrandimento del ventricolo destro. Al contrario, non può esservi cuore polmonare senza ipertensione polmonare, almeno sotto sforzo. • Cuore polmonare non è sinonimo di scompenso destro. Quest’ultimo è una complicazione che sopravviene quando il sovraccarico di pressione supera i meccanismi di compenso (dilatazione, aumento del tono adrenergico, ipertrofia) del ventricolo destro. A sua volta lo scompenso destro può avere cause diverse dal cuore polmonare (cardiopatia ischemica, valvulopatie, vizi congeniti, scompenso sinistro, ecc.). • Poiché il primum movens del cuore polmonare risie-

de in una patologia polmonare, nessuna terapia risulta pienamente efficace se non mira in primo luogo a rimediare al problema polmonare.

CUORE POLMONARE CRONICO È una condizione patologica molto comune. Secondo stime approssimative rappresenta circa il 10% di tutte le cardiopatie e provoca quasi un terzo del totale dei casi di scompenso cardiaco. La broncopneumopatia cronica ostruttiva con enfisema è la malattia polmonare più frequentemente associata a cuore polmonare cronico e rappresenta oggi la quarta causa di morte nel mondo industriale. Ciò è dovuto in gran parte alla diffusione del fumo di sigaretta e degli altri inquinanti atmosferici. L’esposizione a tali fattori di rischio spiega perché il cuore polmonare sia più frequente nei maschi al di sopra dei 45 anni di età.

Eziopatogenesi e fisiopatologia All’origine del cuore polmonare vi è sempre una malattia o disfunzione dell’apparato respiratorio. Non tutte le pneumopatie, però, producono ipertrofia del ventricolo destro: il cuore polmonare è molto comune, per esempio, nella bronchite cronica mentre è raro nell’asma allergica. Il fattore determinante è l’ipertensione del piccolo circolo: in altre parole la malattia di base deve provocare in qualche modo un aumento delle resistenze vascolari polmonari. Ciò può avvenire teoricamente in due modi: o per alterazioni anatomiche dei vasi o per vasocostrizione (Tab. 13.1). Il circolo polmonare, come è noto, è dotato di un letto arterioso di grande capacità che può accogliere sotto sforzo un flusso di sangue tre volte maggiore del basale con modesti incrementi di pressione. La notevole capacità del letto polmonare, grazie alla quale il ventrico-

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

Tabella 13.1 - Cause di cuore polmonare cronico. MALATTIE O DISFUNZIONI RESPIRATORIE • Malattie vascolari – Ipertensione polmonare primitiva – Embolia polmonare ricorrente • Malattie interstiziali – Fibrosi interstiziali – Granulomatosi aspecifiche – Pneumoconiosi – Carcinoma infiltrante • Ipoventilazione alveolare generalizzata – Deficit neurologico – Deficit muscolare – Alterazioni della cassa toracica – Ostruzione delle vie aeree superiori – Obesità grave • Alterato rapporto ventilazione/perfusione – Pneumopatia cronica ostruttiva – Fibrosi cistica

MECCANISMI PATOGENETICI INTERMEDI

CAUSE DI IPERTENSIONE POLMONARE

A. Ostruzione e occlusione vascolare 1. Riduzione anatomica del letto vascolare polmonare

B. Distruzione, compressione, irrigidimento vascolare

C. Ipossia, acidosi

2. Vasocostrizione polmonare

D. Policitemia secondaria

3. Aumento della viscosità ematica

Combinazione di B, C e D

Combinazione di 1, 2 e 3

lo destro risulta protetto da aumenti di pressione che non potrebbe sopportare, si fonda soprattutto sul reclutamento progressivo di vasi arteriosi che rimangono chiusi in condizioni di riposo. Questi vasi costituiscono una riserva che consente di mantenere basse le resistenze vascolari polmonari in tutte le circostanze. L’esistenza di una tale riserva spiega perché è necessario che le alterazioni anatomiche dei vasi siano molto estese prima che si manifesti un’ipertensione polmonare. È noto che anche l’asportazione di un intero polmone (cioè il dimezzamento del letto vascolare) provoca solo modesti aumenti della pressione arteriosa nel polmone residuo. Si ritiene comunque che occorra la distruzione di due terzi del letto vascolare perché si manifesti una rilevante ipertensione polmonare. È quindi poco frequente che il cuore polmonare sia secondario a un’alterazione puramente anatomica dei vasi polmonari. Ciò avviene tuttavia, per esempio, in caso di ipertensione polmonare primitiva, una rara condizione a eziologia ignota (vedi appendice) in cui le resistenze del piccolo circolo risultano aumentate senza alcuna causa apparente, come accade per le resistenze del grande circolo nella molto più frequente ipertensione sistemica essenziale. Col tempo, l’ipertensione polmonare primitiva si accompagna a diffuse lesioni occlusive delle arteriole polmonari. Vi sono poi casi di embolia polmonare ricorrente (per lo più occulta) in cui pure si determina un’occlusione massiccia del letto vascolare polmonare. Oppure, infine, vi può essere una distruzione vasale per fibrosi diffusa dell’interstizio polmonare, pneumoconiosi (malattie polmonari dovute a inalazioni di polveri) o cancro. Nella maggior parte dei casi, tuttavia, le resistenze polmonari aumentano, almeno in parte, se non prevalentemente, in conseguenza di una vasocostrizione generalizzata del piccolo circolo.

Lo stimolo più potente per la costrizione dei vasi polmonari è l’ipossia (cioè la riduzione della pressione parziale di ossigeno) alveolare e arteriosa sistemica. L’ipossia alveolare provoca vasocostrizione per effetto diretto sulle arteriole e sui precapillari adiacenti. Si tratta di un meccanismo di compenso fisiologico, che tende a ridurre la perfusione “inutile” degli alveoli che sono poco o per niente ventilati. L’ipossia sistemica, meno importante per la patogenesi dell’ipertensione polmonare, agisce invece indirettamente, attraverso il sistema nervoso simpatico, e provoca costrizione non delle arteriole, ma delle arterie polmonari vere e proprie. L’ipossia alveolare è dovuta per lo più a un’ipoventilazione alveolare, cioè a una riduzione del flusso di aria negli alveoli polmonari. L’ipoventilazione può essere generalizzata quando il flusso d’aria è uniformemente ridotto in tutto il polmone. Ciò avviene in caso di alterazioni della cassa toracica (come nei pazienti con grave cifoscoliosi); oppure in caso di deficit neuromuscolare (paralisi dei muscoli respiratori, miastenia grave, distrofia muscolare, ecc.); o quando è inadeguata la funzione del centro nervoso respiratorio in presenza o in assenza di ostruzione delle vie aeree superiori: grave obesità e sindrome di Pickwick (vedi appendice), sindrome dell’apnea durante il sonno, ecc. Più spesso, però, la ventilazione è ridotta in alcuni distretti polmonari (per es., per ostruzione di alcune vie aeree) e normale in altri. In questi casi l’ipossia è prodotta da un cattivo equilibrio tra ventilazione e perfusione, che può determinarsi nonostante il meccanismo di adeguamento cui si accennava prima. Se gli alveoli poco ventilati sono normalmente perfusi, mentre quelli normalmente ventilati sono perfusi scarsamente, il risultato netto è identico a quello di un’ipoventilazione generalizzata, cioè l’ipossia. Ciò avviene nelle pneumopatie croniche ostruttive (che sono complessivamente la causa principale di cuore polmonare), so-

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13 - CUORE POLMONARE

prattutto nelle forme in cui la bronchite cronica prevale sull’enfisema. L’ipoventilazione alveolare provoca anche ritenzione di CO2, cioè ipercapnia. Di per sé la CO2 non esercita alcun effetto sui vasi polmonari, ma provoca acidosi respiratoria quando l’ipercapnia è di entità tale da superare i meccanismi di regolazione del pH ematico. L’acidosi, a sua volta, esalta fortemente gli effetti vasocostrittori polmonari dell’ipossia. L’ipercapnia, invece, provoca di per sé un’importante dilatazione delle arterie cerebrali con disturbi neurologici che, nei casi più gravi e acuti, giungono sino al coma. Per di più i centri nervosi respiratori si adattano all’ipercapnia, col rischio che si aggravi l’ipoventilazione se manca una sufficiente sollecitazione da parte dell’ipossia (come avviene in alcuni soggetti e specialmente in quelli affetti dalla cosiddetta sindrome di Pickwick). Perciò la somministrazione di ossigeno può, in alcuni casi, scatenare un aggravamento dell’ipoventilazione e dell’ipercapnia. L’ipossia provoca ipertensione polmonare anche con un altro meccanismo, oltre alla vasocostrizione. Quando il trasporto di ossigeno ai tessuti è insufficiente, il midollo osseo, stimolato dall’eritropoietina renale, produce una maggiore quantità di eritrociti, come tentativo di compenso. Questa policitemia secondaria, assai frequente nei pneumopatici cronici, comporta una maggiore viscosità del sangue e quindi anche una maggior resistenza al flusso. È questa un’altra causa di aumento delle resistenze polmonari, che tende ad aggravare l’ipertensione polmonare. Infine, anche l’aumento della portata cardiaca, che è pure un meccanismo di compenso quando il trasporto di ossigeno è insufficiente, provoca un aumento della pressione polmonare quando la riserva del letto vascolare è ridotta per distruzione anatomica o per vasocostrizione. Tutti questi fattori patogenetici (che possono sommarsi tra loro in vario modo) nelle prime fasi della malattia polmonare agiscono solo sotto sforzo o in occasione di un processo infettivo intercorrente o di altri eventi che aumentano le richieste metaboliche dell’organismo. L’ipertensione è quindi, dapprima, solo episodica. Qualunque sia la causa iniziale, l’ipertensione polmonare non è mai un fatto puramente meccanico, ma coinvolge i complessi meccanismi di regolazione svolti dall’endotelio; il quale, danneggiato da una pressione elevata, manifesta una disfunzione che contribuisce a mantenere e aggravare l’ipertensione stessa. Diminuisce la produzione endoteliale di fattori dotati di azione vasodilatante locale, come prostaciclina e ossido di azoto, mentre aumenta la liberazione di endotelina, un potente vasocostrittore. Per effetto delle stesse alterazioni, sono facilitate l’adesione all’endotelio e l’attivazione delle piastrine, mentre anche l’equilibrio dei fattori endoteliali che regolano la coagulazione si spostano a favore della formazione di fibrina (diminuiscono trombomodulina, eparan solfato, attivatore del plasminogeno, tutti fattori anticoagulanti o fibrinolitici; si veda Cap. 52).

L’endotelio sofferente libera anche fattori di crescita e citochine, che inducono migrazione e proliferazione delle cellule muscolari lisce, mentre sulla superficie endoteliale aumenta l’espressione di molecole di adesione, cui si legano piastrine e leucociti, aumentando la permeabilità e contribuendo al danno vascolare. Col tempo, tutto ciò produce alterazioni anatomiche irreversibili nelle arteriole polmonari (ispessimento dell’intima, con proliferazione di fibre muscolari, sino a raggiungere un aspetto simile a quello dei vasi sistemici), tendendo ad aumentare ancor più le resistenze al flusso. Contemporaneamente, l’aggravarsi della malattia polmonare di base riduce sempre più le riserve, anatomiche e funzionali, del letto vascolare polmonare. Come risultato, da un certo momento in poi l’ipertensione polmonare è costante anche a riposo. Ciò comporta per il ventricolo destro un notevole sovraccarico di lavoro, che viene compensato con la dilatazione e l’ipertrofia: è il cuore polmonare. In questa fase la pressione di riempimento del ventricolo destro (cioè la pressione al termine della diastole) aumenta per effetto combinato di un non completo svuotamento (dovuto alla dilatazione) e di una ridotta compliance o distensibilità (dovuta all’ipertrofia). Nonostante ciò, la gettata del ventricolo risulta normale o addirittura aumentata a riposo e si incrementa normalmente sotto sforzo. Il ventricolo diviene insufficiente quando non riesce a mantenere una gettata adeguata, dapprima sotto sforzo e poi anche a riposo. A questo punto aumentano molto le pressioni a monte, con congestione venosa sistemica, formazione di edemi periferici ed epatomegalia. Se l’insufficienza ventricolare destra persiste, si manifestano poi anche gli effetti dell’ipoperfusione periferica, che conducono, alla fine, al quadro di uno scompenso globale di circolo (Cap. 5), facilitato dall’ipossia miocardica.

Clinica La diagnosi di cuore polmonare non è sempre facile, almeno sinché non si manifesta un’insufficienza ventricolare destra. L’ipertrofia del ventricolo destro, di per sé, non produce sintomi e anche i segni clinici e strumentali sono spesso oscurati dalle alterazioni della cassa toracica provocate dalla malattia polmonare di base. Dal punto di vista soggettivo, solo in occasione di bruschi aumenti della pressione polmonare (per es., in occasione di uno sforzo intenso o di un’infezione respiratoria intercorrente) qualche paziente può talvolta accusare sincope od oppressione toracica simile ad angina. Si tratta probabilmente di episodi ischemici del ventricolo destro ipertrofico e ipossico. Tutti gli altri sintomi dipendono esclusivamente dalla malattia polmonare e sono prevalentemente rappresentati da dispnea e tosse. Per questo motivo, di fronte a un paziente che presenta una grave patologia respiratoria cronica, il medico deve sempre sospettare la presenza di un cuore polmonare, prima che insorga lo scompenso destro, e cer-

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care accuratamente i segni clinici e strumentali di ipertrofia destra. Il segno obiettivo più diretto di ipertrofia ventricolare destra è un impulso in regione parasternale sinistra inferiore; spesso, però, questo segno è mascherato dall’eccessiva distensione del parenchima polmonare. L’ascoltazione del cuore può rilevare alcuni segni indiretti di ipertensione polmonare: accentuazione della componente polmonare del II tono e click di eiezione polmonare, entrambi udibili soprattutto in II spazio intercostale sinistro sulla parasternale. Il click è un rumore secco ad alta frequenza, all’inizio della sistole, prodotto dall’apertura delle semilunari polmonari e talvolta seguito da un soffio d’eiezione legato al fatto che l’arteria polmonare è dilatata. Oltre che nell’ipertensione polmonare, il click è presente anche nella stenosi valvolare polmonare, ma in questo caso dipende da distensione della parete arteriosa. Poiché l’inspirazione riduce la pressione arteriosa polmonare, in questa fase del respiro si riduce anche l’intensità di click e soffio d’eiezione. Altri rumori patologici possono originare dal ventricolo destro. L’ipertrofia riduce la distensibilità del ventricolo e ciò può produrre un tono aggiunto al termine della diastole (telediastolico) o IV tono, in corrispondenza della contrazione atriale, che diviene più energica per vincere la resistenza ventricolare al riempimento. Quando il ventricolo diviene insufficiente, può comparire anche un tono aggiunto all’inizio della diastole (protodiastolico) o III tono, legato alla brusca dilatazione della parete ventricolare poco dopo l’apertura della tricuspide. Quest’ultima valvola può divenire insufficiente quando il ventricolo si dilata eccessivamente e compare allora un soffio di rigurgito, per tutta la durata della sistole (olosistolico). Poiché con l’inspirazione aumenta la quantità di sangue che affluisce al cuore destro, tutti i rumori patologici che originano dal ventricolo destro o dalla tricuspide aumentano durante tale fase del respiro. La ricerca di questo fenomeno costituisce la manovra di Rivero-Carvalho. L’energica contrazione atriale che produce il IV tono dà luogo anche a un’ampia pulsazione giugulare poco prima della sistole (comunemente chiamata onda A gigante). Se è presente un’insufficienza tricuspidale, compaiono pulsazioni giugulari sistoliche patologiche.

D1

D2

D3

Quando il cuore polmonare si complica con uno scompenso destro, compaiono i segni legati alla congestione venosa sistemica: edemi periferici, ascite, epatomegalia. Altri segni di cuore polmonare possono essere raccolti con esami strumentali, soprattutto elettrocardiogramma, radiografia del torace ed ecocardiografia. Sull’elettrocardiogramma si cercano i segni classici di ipertrofia e sovraccarico del ventricolo destro e di dilatazione dell’atrio destro. L’ipertrofia del ventricolo destro (Cap. 4) provoca una rotazione a destra e in avanti dei vettori prevalenti di depolarizzazione ventricolare: dalla normale posizione verso sinistra e indietro, i vettori si portano verso destra e in avanti. Ne risultano, sul piano orizzontale, onde R più alte in V (con rapporto tra R e S maggiore di 1) e onde S più profonde in V5-V6 (con rapporto tra R e S uguale o minore di 1). Inoltre, sul piano frontale l’asse elettrico risulta deviato a destra sino a oltre +110°. Si manifesta spesso, sul piano frontale, anche un’alterazione dei vettori ventricolari iniziale (depolarizzazione del setto) e finale (depolarizzazione della base), per accentuazione della componente destra rispetto a quella sinistra. Si osserva così un’onda iniziale dovuta a un vettore diretto da destra verso sinistra e in alto (onda Q in D3) e un’onda finale dovuta a un vettore diretto verso destra (onda S in D1). Il quadro elettrocardiografico che ne risulta si indica concisamente con la notazione S1Q3 (Fig. 13.1). Può comparire anche blocco incompleto o completo di branca destra. Il sovraccarico si manifesta con un’inversione delle onde T nelle precordiali destre e una depressione del tratto ST nelle derivazioni periferiche inferiori (D2-D3-aVF). La dilatazione atriale destra (i cui segni spesso precedono quelli ventricolari) provoca un aumento di voltaggio e di durata del vettore di depolarizzazione dell’atrio destro, rivolto grosso modo in basso e anteriormente. Ne risulta un aumento di voltaggio dell’onda P nelle derivazioni periferiche inferiori (P alta 2 mm o più, appuntita, detta “polmonare” in D2-D3-aVF) e nelle precordiali destre, dove si riduce la seconda fase negativa della P, normalmente presente in V1. Tutte queste alterazioni sono quasi sempre ben riconoscibili nei casi di cuore polmonare cronico non dovuto a broncopneumopatia ostruttiva.

V1

V3

V6

Figura 13.1 - Elettrocardiogramma in un caso di ipertrofia ventricolare destra. L’asse elettrico sul piano frontale è deviato a destra oltre i 110°. Vi sono una profonda onda S in D1 e un’onda Q in D3 (S1Q3). In V1 l’onda positiva è prevalente su quella negativa, mentre le due onde si equivalgono in V6. L’onda T è negativa in V1.

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Le cose cambiano quando è presente una malattia polmonare che provoca un’eccessiva distensione del parenchima polmonare: questo, purtroppo, è il caso più frequente nei malati di cuore polmonare. L’iperdistensione polmonare provoca una generale alterazione dei rapporti tra cuore e parete del torace, che manda all’aria tutti i classici segni elettrocardiografici appena descritti. Il cuore si abbassa (per abbassamento del diaframma), si verticalizza, ruota, si allontana dalla parete per interposizione di tessuto polmonare. Se poi, per qualsiasi motivo, coesiste anche un’ipertrofia del ventricolo sinistro, le cose divengono ancora più complicate. Il quadro abituale in presenza di enfisema polmonare è caratterizzato da onde S, che hanno un voltaggio maggiore delle R corrispondenti in tutte le precordiali o almeno da V1 a V5. Ciò è dovuto essenzialmente all’enfisema e non permette di valutare con sicurezza l’entità dell’ipertrofia ventricolare destra. L’asse elettrico del QRS sul piano frontale è spesso deviato a destra, talvolta molto a sinistra (–30°, –60°, –150°). Tenuto conto di ciò, la diagnosi non è facile. In pratica si devono ricordare tre concetti generali: a) il quadro elettrocardiografico classico di ipertrofia ventricolare destra è presente in meno di un terzo dei casi di cuore polmonare cronico con bronchite; b) quando il quadro elettrocardiografico classico è presente, di solito l’ipertrofia ventricolare è grave; c) spesso contano di più le variazioni nel tempo dell’elettrocardiogramma che la lettura di una singola registrazione. Per esempio, in corso di riacutizzazioni polmonari con ipertensione, possono comparire segni elettrocardiografici prima assenti, per poi scomparire al termine dell’episodio acuto: questo comportamento è molto significativo ai fini della diagnosi. Gli stessi criteri generali valgono per la radiografia del torace. L’ingrandimento delle cavità destre è spesso mascherato dalla distensione polmonare e dalla posizione verticale del cuore. Perciò anche in questo caso è necessario valutare l’evoluzione nel tempo del profilo cardiaco. Soprattutto, sono importanti le brusche variazioni di dimensione del cuore che si osservano in corso di episodi infiammatori acuti intercorrenti, che provocano ipertensione polmonare. L’ipertensione polmonare di grado elevato può essere però apprezzata radiologicamente quando appare una dilatazione delle arterie polmonari centrali con brusca “potatura” dell’albero vascolare verso la periferia. La radiografia è comunque preziosa per la valutazione della malattia polmonare di base. L’ecocardiografia mono e bidimensionale e Doppler permette di apprezzare la dilatazione e l’ipertrofia del ventricolo destro e l’ipertensione polmonare (quest’ultima indirettamente, attraverso i movimenti della valvola polmonare o dal profilo di flusso registrato col metodo Doppler). L’esecuzione di un buon ecocardiogramma è però assai difficile nei bronchitici cronici, per l’interposizione di tessuto aerato che è pessimo conduttore degli ultrasuoni. Alcuni esami di laboratorio possono completare la valutazione del paziente con cuore polmonare. L’esame

emocromocitometrico mette in evidenza la poliglobulia secondaria all’ipossia cronica. L’analisi dei gas ematici permette di valutare il grado di ipossia presente; l’ipercapnia si accompagna all’ipossia solo nei casi di ipoventilazione alveolare, mentre la tensione parziale di CO2 è normale o ridotta nei casi di ipertensione polmonare da alterazioni vascolari anatomiche. I test di funzione respiratoria permettono di valutare le alterazioni prodotte dalla malattia polmonare di base.

Prognosi e cenni di terapia La prognosi del cuore polmonare cronico dipende soprattutto dal decorso della malattia polmonare di base ed è comunque, generalmente, piuttosto grave. Nei pazienti con broncopneumopatia ostruttiva grave la mortalità è del 50% circa entro 5 anni. Nei casi con ostruzione anatomica cronica dei vasi polmonari, il decorso è solitamente infausto entro tempi ancor più brevi. I maggiori sforzi devono perciò essere rivolti a migliorare il quadro della malattia polmonare. Per impedire il progredire della malattia polmonare la misura di gran lunga più importante, nella maggioranza dei casi, è la sospensione dell’abitudine del fumo. Sul piano terapeutico sintomatico è di fondamentale importanza la somministrazione di ossigeno, quando è presente ipossia, purché si ponga particolare attenzione all’eventuale compresenza di ipercapnia, per il rischio già accennato di compromettere la ventilazione alveolare. Durante gli episodi di insufficienza respiratoria acuta è necessaria un’assistenza assidua del malato, con particolare attenzione al problema delle secrezioni, della terapia antibiotica e antinfiammatoria, dell’equilibrio gassoso e idroelettrolitico. Quando l’ipertensione polmonare non è secondaria all’ipossia, può essere utile la somministrazione di vasodilatatori arteriosi (per es., calcioantagonisti, idralazina o altro): quest’uso è però ancora sperimentale e dà risultati variabili. Quando infine il cuore destro diviene insufficiente è utile la consueta terapia con restrizione di sale, diuretici, vasodilatatori venosi. I farmaci inotropi, come digitalici e simili, sono meno efficaci sul ventricolo destro (per la scarsa massa muscolare, nonostante l’ipertrofia), soprattutto in presenza di grave acidosi e ipossia, che ne aumentano la tossicità riducendone l’effetto inotropo.

APPENDICE Ipertensione polmonare primitiva. Sindrome di Pickwick Due condizioni cliniche già citate come causa di cuore polmonare cronico meritano una breve trattazione particolare in questa sede. Sono l’ipertensione polmonare primitiva e la sindrome di Pickwick. A. Ipertensione polmonare primitiva. È una grave e rara malattia che colpisce prevalentemente le donne

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(rapporto donne:uomini = 2:1) in genere (ma non esclusivamente) tra i 20 e i 40 anni di età. Si definisce con questo termine un’alterazione del circolo polmonare inizialmente su base funzionale (vasocostrizione) e poi anatomica (restringimento delle fini diramazioni del circolo polmonare, obliterazione di alcune sue ramificazioni) in assenza di una causa evidente. Dal punto di vista anatomopatologico si distinguono tre tipi di alterazioni del circolo polmonare: arteriopatia polmonare plessogenica, arteriopatia polmonare trombotica, malattia veno-occlusiva polmonare. 1. L’arteriopatia polmonare plessogenica è presente nel 30-60% dei pazienti con ipertensione polmonare primitiva, in modo particolare nelle donne, ed è caratterizzata da un’ipertrofia muscolare ed iperplasia intimale delle arteriole polmonari, con strati fibrosi concentrici a mo’ di cipolla, fino all’ostruzione completa. Particolarmente caratteristica è la formazione di piccole lesioni plessiformi a parete sottile, connesse con le piccole arterie muscolari. Si pensa che si formino al seguito di necrosi della parete vascolare, dilatazione aneurismatica, trombosi locale, ricanalizzazione e proliferazione cellulare. 2. L’arteriopatia polmonare trombotica è presente nel 40-50% dei casi di ipertensione polmonare primitiva e colpisce uomini e donne in eguale misura. È caratterizzata da ispessimenti intimali eccentrici e da cuscinetti fibro-muscolari nella parete di arteriole polmonari. Queste alterazioni si accompagnano ad altre che più chiaramente dimostrano la precedente formazione di un trombo con successiva ricanalizzazione. Si potrebbe sospettare che questa sia l’evoluzione di una malattia tromboembolica polmonare, ma la presenza di questa arteriopatia in casi autoptici, nei quali la fonte di una embolizzazione polmonare non può essere dimostrata, suggerisce che, in realtà, i trombi siano formati localmente. 3. La malattia veno-occlusiva polmonare è molto rara (ne sono stati descritti circa 50 casi) ed è caratterizzata da una diffusa proliferazione e fibrosi intimale delle vene e venule polmonari. L’ipertensione arteriosa polmonare è secondaria all’ostruzione che si ha a livello venoso. L’eziopatogenesi dell’ipertensione polmonare primitiva è sconosciuta, ma si hanno in proposito alcune plausibili ipotesi. Si è visto che in questa malattia è frequentemente presente l’arteriopatia polmonare plessogenica. Ebbene, questa alterazione patologica non è caratteristica della sola ipertensione polmonare primitiva, ma si può verificare anche in casi di ipertensione polmonare secondaria, in modo particolare da iperafflusso, come capita in bambini con alterazioni congenite cardiovascolari, come shunt sinistra-destra e dotto arterioso patente. Si può perciò pensare che sia l’evoluzione anatomica di una vasocostrizione polmonare reattiva indotta da cause varie. D’altro canto, si è visto che l’ipertensione polmonare primitiva, pur avendo una diffusione mondiale, è presente con particolare frequenza ai tropici e alle altitudini elevate. Ne sono state descritte

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aggregazioni di casi in particolari aree geografiche e in famiglie. Per questi ultimi è stata proposta un’ereditarietà sia autosomica recessiva che autosomica dominante. La conclusione è che l’ipertensione polmonare primitiva potrebbe semplicemente rappresentare una risposta ipereattiva a stimoli multipli in persone suscettibili. La causa dell’ipertensione polmonare primitiva è sconosciuta nella maggior parte dei casi, ma alcune associazioni sono state notate. All’inizio degli anni Sessanta, in Europa, fu descritta un’epidemia di ipertensione polmonare primitiva in soggetti che assumevano, per sopprimere l’appetito, un analogo dell’amfetamina chiamato aminorex fumarato. Si è dimostrato che questo farmaco ha la capacità di costringere le arteriole polmonari, ma solo in soggetti predisposti lo fa in maniera significativa ai fini dello sviluppo della malattia. In seguito si è constatato che altri farmaci che sopprimono l’appetito, quali la fenfluramina e la dexfenfluramina, e la stessa amfetamina, possono essere associati con ipertensione polmonare. Lo stesso avviene in soggetti che hanno l’abitudine di inalare cocaina. Un altro fattore importante potrebbe essere di natura immunopatologica, dato che si è notato che la malattia è talora associata con il fenomeno di Raynaud (che può anche precederla di anni), la cui presenza in alcune connettiviti sistemiche è ben nota (Cap. 69). Anche la positività per autoanticorpi, in modo particolare per anticorpi antinucleo, è segnalata in alcuni casi di ipertensione polmonare primitiva. Si potrebbe così spiegare anche la prevalenza di questa malattia in giovani donne, dato che queste sono più suscettibili a molte malattie immunopatologiche. Un’ulteriore associazione segnalata è quella con la cirrosi epatica. In questa malattia non è raro che si abbia un certo grado di ipossia per l’apertura di shunt artero-venosi nel circolo polmonare. L’ipossia potrebbe determinare una costrizione arteriolare polmonare importante in soggetti predisposti, tanto da condurre a ipertensione polmonare primitiva. Un’ipotesi alternativa è che l’intestino produca delle tossine in grado di costringere il circolo polmonare e che queste tossine siano normalmente neutralizzate nel fegato. Il salto del fegato connesso con i circoli collaterali dell’ipertensione portale consentirebbe a queste tossine di provocare l’ipertensione polmonare primitiva in soggetti predisposti. Un’altra circostanza nella quale si osserva ipertensione portale senza altra causa apparente è l’infezione da HIV (0,5-2% di casi). In tutti i casi di ipertensione polmonare primitiva si è osservato che le cellule endoteliali del circolo polmonare producono aumentate quantità di trombossano e diminuite quantità di prostaciclina, con uno spostamento dell’equilibrio tra queste sostanze a favore di un’attività vasocostrittrice e protrombotica. Così pure, queste cellule endoteliali producono ridotte quantità di ossido nitrico, vasodilatatore, e incrementano le secrezioni del fattore vasocostrittore endotelina. Non è però noto se queste alterazioni siano primitive o secondarie a qualche altro meccanismo patogenetico.

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La fisiopatologia dell’ipertensione polmonare primitiva è spiegata dalle alterazioni arteriolari. Esiste incapacità di aumentare il flusso ematico attraverso il circolo polmonare e questo comporta vari disturbi sotto sforzo, che vanno dalla comunissima dispnea da sforzo alla sincope (vasodilatazione delle arteriole muscolari che non è bilanciata da un aumento della gettata cardiaca). L’ipertensione polmonare provoca il cuore polmonare cronico con tutte le conseguenze che abbiamo già descritto. La clinica è caratterizzata da una progressione molto graduale e ingravescente con il tempo. I sintomi più comuni sono la dispnea, l’astenia, la sincope (o malessere mal definito), il dolore toracico (da dilatazione dell’arteria polmonare) e le palpitazioni, tutti occasionati o aggravati dallo sforzo. L’esame obiettivo del torace non dà reperti significativi e quello del cuore dà segni di ipertrofia ventricolare destra solo in fase avanzata (Cap. 4). La Rx del torace mostra crampi respiratori chiari, con allargamento dei vasi polmonari centrali e un brusco restringimento di quelli periferici. La determinazione dei gas nel sangue arterioso rivela modesta ipossiemia senza ipercapnia. Le indagini emodinamiche dimostrano aumento della pressione nel ventricolo destro e nell’arteria polmonare con pressione di incuneamento normale (quest’ultima, si ricorda, misura la pressione nei capillari polmonari). Solo in due casi la pressione di incuneamento può essere elevata: negli stadi molto avanzati della malattia, quando l’estrema ipertrofia ventricolare destra disloca il setto e riduce la capacità di riempimento del ventricolo sinistro; nei rari casi di malattia veno-occlusiva polmonare, nei quali l’ostacolo è a valle dei capillari polmonari. La prognosi è generalmente cattiva e la morte si verifica entro alcuni anni, per lo più all’improvviso. Si pensa che sia dovuta al sopravvenire di fibrillazione atriale; nei casi avanzati il sovraccarico di pressione del ventricolo destro è tale che il venir meno dell’attività meccanica dell’atrio destro è bastante per determinare un’insufficienza circolatoria acuta. La diagnosi richiede l’esclusione delle cause note di ipertensione polmonare. È abbastanza facile dimostrare che non esistono malattie polmonari ostruttive o restrittive con interessamento interstiziale. Più difficile è escludere una pioggia di microembolizzazioni polmonari. La scintigrafia polmonare di ventilazione-perfusione può dimostrare delle anomalie in quest’ultimo caso, ma non sempre è risolutiva. Occorre perciò valutare attentamente gli elementi clinici. La terapia è basata sull’impiego di misure che possano rallentare la progressione della malattia. Gli antinfiammatori, corticosteroidei e non, e gli immunosoppressori si sono rivelati privi di efficacia. Utili, invece, sono risultati gli anticoagulanti (non gli antiaggreganti), l’ossigenoterapia e i vasodilatatori, in modo particolare i calcio-antagonisti e l’epoprostenolo. L’assunzione di estroprogestinici a scopo contraccettivo e la gravidanza possono peggiorare l’ipertensione polmonare primitiva.

B. Sindrome di Pickwick. Consiste in un’associazione di grave obesità, ipoventilazione alveolare, sonnolenza, cianosi, respirazione periodica, poliglobulia secondaria e infine cuore polmonare cronico. Il nome deriva dal titolo del libro di Charles Dickens (Pickwick Papers) in cui compare un ragazzo grasso, Joe, che si addormenta continuamente a metà dei discorsi. Il meccanismo fisiopatologico della sindrome è rappresentato dall’ipoventilazione alveolare, a sua volta probabilmente determinata dall’obesità (enorme aumento del lavoro respiratorio). La presenza contemporanea di sonnolenza e iperfagia suggeriscono, però, anche l’esistenza di qualche anomalia del sistema nervoso centrale, che potrebbe riguardare anche i centri respiratori. Nei pickwickiani la riduzione del peso comporta un rapido miglioramento clinico, con scomparsa dei segni di insufficienza respiratoria e di insufficienza cardiaca destra. La sindrome di Pickwick, salvo che per l’obesità, assomiglia a un’altra sindrome, nota come ipoventilazione idiopatica, che pure conduce a cuore polmonare cronico. Vi è infine una condizione, nota come sindrome dell’apnea durante il sonno (“sleep apnea”), nella quale il respiro cessa (per periodi di tempo superiori ai 10 sec) diverse decine di volte per ogni ora di sonno. La sindrome ha una variante centrale, per difetto dei centri respiratori, e una ostruttiva, che si manifesta nei grandi russatori con ostruzione delle vie aeree superiori, soprattutto a livello faringeo. Durante le apnee si manifestano ipossia arteriosa e ipercapnia, compaiono aritmie cardiache anche gravi e aumentano le pressioni arteriose polmonari e sistemiche. I pazienti, che non sono obesi, lamentano durante la veglia cefalea e sonnolenza, per l’insufficiente riposo notturno. Col trascorrere degli anni, la sindrome determina cuore polmonare e ipertensione sistemica, con tutte le possibili sequele. Nella variante ostruttiva può essere decisiva una terapia chirurgica.

CUORE POLMONARE ACUTO ED EMBOLIA POLMONARE Il cuore polmonare acuto è la brusca dilatazione del ventricolo destro causata da una repentina e grave ipertensione polmonare. La causa in assoluto più frequente è l’embolia polmonare, per cui questo capitolo è dedicato prevalentemente a tale condizione morbosa. Quadri di cuore polmonare acuto sono stati descritti, però, anche per altre cause che producono un brusco aumento della pressione polmonare, alcune delle quali, per la verità, rare o eccezionali (Tab. 13.2). L’embolia polmonare è un’ostruzione, più o meno estesa, dell’albero arterioso polmonare da parte di materiale estraneo che proviene da altri distretti vascolari (vene sistemiche o cuore destro) e raggiunge il piccolo circolo con la corrente ematica. Il materiale embolico è costituito, nella stragrande maggioranza dei casi, da frammenti di trombi che si staccano dalla sede in cui si sono formati: si parla perciò di tromboembolia polmo-

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Tabella 13.2 - Cause di cuore polmonare acuto. Ostruzione vascolare acuta

–

Embolia polmonare

Compressione e dislocazione vascolare acuta

– – – –

Pneumotorace iperteso Atelettasia massiccia Emotorace Enfisema mediastinico

La diagnosi clinica in vita è assai meno frequente (non più del 10-30% dei casi riscontrati all’autopsia), perché spesso l’embolia polmonare decorre inavvertita o quasi. L’ostruzione di una o poche arteriole polmonari non provoca infatti, solitamente, grossi danni né locali né generali. Nei successivi paragrafi si tratterà della tromboembolia in generale, oltre che delle sue manifestazioni più gravi: il cuore polmonare acuto e l’infarto polmonare.

Iperafflusso polmonare acuto

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Eziopatogenesi e fisiopatologia

Rottura di aneurisma aortico in arteria polmonare (o atrio o ventricolo destri) Rottura di setto (infarto miocardico)

nare. Più raramente l’embolo può essere costituito da altri materiali, come midollo adiposo o liquido amniotico (Tab. 13.3). La tromboembolia è una condizione assai frequente, soprattutto nei soggetti ricoverati in ospedale. Si trovano tracce di embolia recente o passata nel 25-30% del totale delle autopsie. In gruppi di pazienti più anziani e con fattori di rischio (di cui si parlerà in seguito) l’incidenza può superare, sempre all’autopsia, il 60% dei casi.

Tabella 13.3 - Natura degli emboli polmonari. Materiale solido – Frammenti di trombi (tromboembolia) – Tessuto adiposo midollare (traumi) – Frammenti di neoplasie Materiale liquido – Liquido amniotico (taglio cesareo o parto difficile) Materiale gassoso – Aria (ferite del collo o incidenti endovenosi)

Gli emboli polmonari originano nell’80-90% dei casi da trombi formatisi nelle vene profonde degli arti inferiori, (Fig. 13.2) in particolare in quelle sopra il ginocchio. Altre sedi di formazione dei trombi sono elencate nella tabella 13.4. La formazione di trombi direttamente nelle arterie polmonari è rara, salvo che nei pazienti con anemia falciforme (Cap. 44) e nei tossicodipendenti, che usano somministrarsi per via venosa farmaci o eccipienti capaci di produrre vasculiti e trombosi (per es., il talco). Secondo la classica teoria elaborata da Rudolf Virchow già alla fine dell’Ottocento, tre fattori possono favorire lo sviluppo di trombi venosi: la stasi, cioè il rallentamento della circolazione ematica; una lesione dell’endotelio; uno stato di ipercoagulabilità ematica. In pratica il fattore di gran lunga più importante è la stasi, che facilita l’aggregazione delle piastrine e la loro adesione all’endotelio. Prende così il via una catena di eventi che può condurre alla formazione del trombo (Cap. 52). La stasi nelle vene profonde degli arti inferiori è favorita soprattutto dalle condizioni di immobilità prolungata, che risultano perciò particolarmente rischiose per la tromboembolia (per altri fattori di rischio, si veda la tabella 13.4). Molto meno pericolose sono le trombosi infiammatorie (tromboflebiti) delle vene superficiali, da cui difficilmente si staccano frammenti embolici, in quanto il processo infiammatorio rende il trombo assai meno friabile.

Tabella 13.4 - Fattori di rischio per tromboembolia. SEDE DEL TROMBO

FATTORI PREDISPONENTI STASI

LESIONI DI PARETE

IPERCOAGULABILITÀ

• Vene profonde arti inferiori

Immobilità (paralisi, fratture, interventi chirurgici, viaggi aerei) Congestione venosa (scompenso cardiaco, gravidanza, insufficienza valvolare venosa)

Traumi agli arti Flebiti Lesioni degenerative (età, diabete, aterosclerosi)

Uso di estrogeni Carcinomi (ovaio, panreas, stomaco) Trombocitosi (post partum, postoperatoria) Deficit di proteine C, S o di antitrombina III

• Vene pelviche

Post partum Immobilità

Interventi chirurgici addominali Traumi pelvici

(come sopra)

• Atrio destro

Fibrillazione atriale Scompenso destro

Endocardite infettiva destra

(come sopra)

• Ventricolo destro

Trombi cavitari

Infarto della parete o del setto Cardiomiopatie

(come sopra)

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13 - CUORE POLMONARE

Origini principali

Origini poco comuni

Sezioni destre del cuore Vene ovariche o testicolari Vena iliaca esterna Vena femorale Vena femorale profonda Vena poplitea Vene tibiali Plesso soleale delle vene

Vena uterina Plesso pelvico Vena femorale circonflessa laterale Vena grande safena Vena piccola safena

Figura 13.2 - Origine delle embolie polmonari.

Altri fattori di rischio sono l’obesità, il fumo di sigarette e l’ipertensione arteriosa. Invece, nessuna associazione è stata osservata tra il rischio di embolia polmonare e l’ipercolesterolemia e il diabete. Fattori endocrini possono avere importanza nel predisporre all’embolia polmonare. Nelle donne questo avviene in gravidanza con l’assunzione della pillola contraccettiva. I contraccettivi di seconda generazione, che contengono come progestinico il norgestrel, o il levonorgestral o il norgestrienone, e basse dosi di estrogeni (meno di 50 g) incrementano di circa tre volte il rischio di embolia polmonare. I contraccettivi di terza generazione, che contengono come progestinico il desogestrel, o il gestodene o il norgestimato, impiegati allo scopo di ridurre effetti collaterali come l’acne o l’irsutismo, sembra che raddoppino il rischio di embolia polmonare rispetto a quelli di seconda generazione. Infine, un importante fattore predisponente all’embolia polmonare è rappresentato dall’esistenza di neoplasie, le cui cellule possono mettere in circolazione sostanze favorenti la formazione di trombina. Allo stesso modo, tutti gli stati di ipercoagulabilità (si veda Cap. 52) possono facilitare le trombosi venose e l’embolia polmonare.

L’embolo che si stacca dal trombo può essere singolo o multiplo, di piccole o grandi dimensioni. Un singolo embolo che occlude una piccola arteria polmonare il più delle volte non darà segni apparenti e verrà poi eliminato grazie al sistema fibrinolitico. Il circolo polmonare, infatti, è riccamente anastomizzato (cioè collegato da ponti vascolari) con la rete arteriosa bronchiale, di origine sistemica, che è in grado di vicariare il flusso a valle dell’ostruzione di singole arterie polmonari. Per di più, il parenchima polmonare è ossigenato anche direttamente dalla ventilazione alveolare. È questo il motivo per cui è raro il vero e proprio infarto polmonare, cioè la necrosi del tessuto polmonare, come avviene per esempio nel tessuto miocardico per ostruzione di un ramo coronarico. Perché l’infarto polmonare si verifichi sono necessarie alcune condizioni particolari: a) che sia ostruita un’arteria molto periferica, quasi sempre sottopleurica; b) che la circolazione nella rete arteriosa bronchiale e la ventilazione alveolare siano in qualche modo compromesse nella sede dell’embolia. Ciò si verifica, per esempio, nei pazienti con scompenso sinistro, stenosi mitralica, broncopneumopatia ostruttiva. L’infarto polmonare è sempre di tipo emorragico, al contrario dell’infarto miocardico che è invece ischemico. Poiché l’infarto è spesso sottopleurico, si ha frequentemente anche un versamento pleurico, talvolta emorragico, e una reazione infiammatoria della pleura. Numerosi piccoli emboli che si ripetono nel tempo (microembolia recidivante) possono arrivare ad occludere poco alla volta una notevole quota dell’albero arterioso polmonare (anche se molti vasi si riaprono in seguito grazie alla fibrinolisi). Ciò comporta un’ipertensione polmonare che si instaura lentamente e quindi un cuore polmonare cronico, come si è visto nel capitolo precedente. Perché si produca un cuore polmonare acuto, è necessario un grosso embolo che occluda l’arteria polmonare o le sue diramazioni principali, oppure una pioggia di emboli più piccoli che occludano contemporaneamente numerosi vasi minori. Come si è ricordato in precedenza, il circolo polmonare possiede una grande riserva di capacità, per cui è sperimentalmente possibile escludere più di metà dell’albero arterioso senza osservare ipertensione. In caso di embolia polmonare, si manifesta spesso una notevole ipertensione polmonare anche con ostruzioni ben inferiori al 50%. Questa discrepanza può avere due spiegazioni: a) i metodi di valutazione in vita (angiografia, si veda in seguito) o all’autopsia del grado di ostruzione arteriosa polmonare sottostimano la reale entità dell’embolia; b) oltre all’ostruzione meccanica, altri fattori nervosi o umorali contribuiscono, attraverso una vasocostrizione, ad aumentare le resistenze e quindi la pressione polmonare. Su questo punto la discussione è tuttora molto accesa, anche se la maggior parte degli studiosi propende per la seconda ipotesi. Sarebbero importanti soprattutto fattori umorali liberati dalle piastrine che aderiscono alla superficie dell’embolo incuneato nel lume arterioso. Questi fattori, soprattutto serotonina e alcune prosta-

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glandine (in particolare trombossano), possiedono un’intensa attività vasocostrittrice che potrebbe spiegare la discrepanza tra l’entità dell’embolia e gli effetti circolatori che provoca. Inoltre, il danno endoteliale prodotto dalla deposizione di fibrina innesca quella catena di alterazioni nei fattori di regolazione endoteliale già descritta precedentemente, col risultato di aumentare la vasocostrizione nel circolo polmonare. La grave ostruzione al flusso polmonare (meccanica o funzionale che sia) produce effetti sia a valle che a monte. A valle, la caduta del flusso provoca un insufficiente riempimento del ventricolo sinistro, aggravato dallo spostamento verso sinistra del setto interventricolare, per effetto della dilatazione del ventricolo destro. Perciò si riduce la gettata sistemica e compare ipoperfusione periferica di vario grado, sino allo shock. Si attivano ovviamente i meccanismi di compenso circolatori (vasocostrizione, stimolazione adrenergica, tachicardia) che tendono a mantenere una perfusione sufficiente negli organi nobili: cuore e cervello. Se queste compensazioni non sono sufficienti, vi può essere la sincope (improvvisa perdita di coscienza da insufficiente irrorazione cerebrale) quando l’ostruzione al flusso è transitoria, oppure la morte improvvisa quando la grave ostruzione persiste più a lungo. Questi eventi si verificano all’esordio dell’embolia, prima che i processi fibrinolitici e altri meccanismi compensatori possano intervenire a ripristinare il flusso in una parte almeno dell’albero arterioso polmonare. All’esordio, anche un diverso meccanismo può produrre la sincope: una forte stimolazione vagale, con vasodilatazione periferica e aritmie ipocinetiche, cioè con brusca riduzione della frequenza cardiaca. A monte dell’ostruzione aumenta la pressione nell’albero arterioso polmonare e nel ventricolo destro, che si dilata perché non riesce ad espellere in sistole tutto il sangue che contiene. La dilatazione comporta, per la legge di Starling, un aumento della forza di contrazione del ventricolo. Ciò consente, sino a un certo punto, di far fronte all’aumento del postcarico determinato dall’ipertensione polmonare e dalla dilatazione stessa (per la legge di Laplace l’aumento del raggio ventricolare produce aumento della tensione della parete ventricolare; Cap. 5). Oltre un certo limite la dilatazione risulta però controproducente e il ventricolo diviene insufficiente. L’aumento del lavoro ventricolare e la dilatazione comportano anche un aumento del consumo di ossigeno che, associato a un’eventuale ipoperfusione coronarica locale o generalizzata, può comportare un’ischemia miocardica, con i relativi sintomi. Quando il ventricolo destro diviene insufficiente, salgono le pressioni nell’atrio destro e nelle vene sistemiche e il fegato si distende acutamente. Se la dilatazione sfianca l’anello valvolare, compare anche un’insufficienza della valvola tricuspide, che aggrava la congestione venosa. L’aumento di pressione nel sistema venoso fa aumentare il riassorbimento di sodio e acqua a livello renale, mentre l’ipoperfusione del rene riduce la filtrazione nei glomeruli: compaiono oliguria e anuria. Gli effetti di un’embolia polmonare massiccia sull’apparato respiratorio non sono meno rilevanti.

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

Una grossa porzione degli alveoli non è più perfusa dal circolo polmonare, mentre continua a essere ventilata. Ciò equivale a un aumento rilevante dello spazio morto respiratorio: in altre parole, la ventilazione della superficie alveolare non perfusa è “persa” dal punto di vista funzionale. Negli alveoli non perfusi, rapidamente si riduce la CO2 (perché questa non viene più rifornita dal sangue) e l’ipocapnia alveolare è un potente stimolo alla costrizione di dotti alveolari e bronchioli. Si tratta di un meccanismo di compenso che tende a ridurre la ventilazione “inutile” degli alveoli non perfusi: è un effetto speculare rispetto alla vasocostrizione polmonare indotta dall’ipossia alveolare, che riduce la perfusione “inutile” degli alveoli non ventilati. Col passare delle ore, nel tessuto polmonare colpito dall’embolia si riduce anche la produzione del tensioattivo, una lipoproteina dotata della proprietà di ridurre la tensione di superficie del liquido che bagna la superficie interna degli alveoli, contribuendo a mantenerli pervi. Tale sostanza viene prodotta da cellule della parete alveolare, che richiedono per la sintesi una sufficiente ossigenazione. Quando il flusso ematico si interrompe per l’embolia, la produzione locale di tensioattivo diminuisce e, nel giro di 12-24 ore, gli alveoli collassano. Il risultato è un’atelettasia del parenchima polmonare colpito dall’embolia, che tardivamente ha lo stesso effetto compensatorio della precoce broncocostrizione. La ventilazione delle zone di polmone non colpite tende invece ad aumentare, nel tentativo di mantenere normali gli scambi gassosi. Ciò comporta iperpnea e tachipnea, con conseguente ipocapnia arteriosa sistemica (riduzione della CO2) e talvolta alcalosi respiratoria. Nonostante ciò, l’ossigenazione del sangue non è soddisfacente e si manifestano, quasi regolarmente, ipossia e ridotta saturazione in O2 del sangue arterioso sistemico. La causa dell’ipossia nell’embolia polmonare è tuttora oggetto di discussione tra gli studiosi. Possono essere in gioco diversi fattori: • l’ipoperfusione sistemica comporta un’accentuata estrazione di O2 da parte dei tessuti (aumenta cioè la differenza artero-venosa per la saturazione di O2); • il sangue venoso giunge allora ai polmoni più povero di O2 e non riesce a ossigenarsi completamente perché è molto aumentata la velocità di transito attraverso le poche zone ancora perfuse (la CO2, molto più diffusibile, fa invece in tempo a essere eliminata); • una broncocostrizione si produce anche al di fuori delle zone colpite dall’embolia, per effetto degli stessi fattori umorali che producono la vasocostrizione (serotonina e prostaglandine). La disomogenea distribuzione di broncocostrizione e vasocostrizione determina, nel complesso, una diffusa alterazione del rapporto tra ventilazione e perfusione. Vi sono alveoli poco perfusi ma ben ventilati (equivalenti a uno spazio morto) e alveoli poco ventilati ma ben perfusi (equivalenti a uno shunt destro-sinistro). Il risultato finale è un’ipossia arteriosa sistemica. Tutti questi effetti circolatori e respiratori si manifestano nelle prime ore successive a un’embolia polmo-

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13 - CUORE POLMONARE

nare grave. Intanto iniziano alcuni processi di recupero, che conducono (se il paziente non muore in fase acuta) al ripristino di una normale circolazione polmonare con normali scambi gassosi. I primi aggiustamenti sono meccanici: gli emboli vengono spinti dall’aumentata pressione arteriosa polmonare verso regioni più periferiche, dove fanno minor danno (perché la superficie di sezione del letto vasale è maggiore in periferia); si aprono rami arteriosi di riserva, normalmente non utilizzati; si arricchiscono le connessioni tra il circolo polmonare e le arterie bronchiali. Questi fenomeni ripristinano un flusso normale in molte zone prima occluse già entro poche ore. Intanto la fibrinolisi agisce sull’embolo riassorbendolo progressivamente, purché si tratti di materiale staccatosi da trombi non organizzati, cioè non invasi da tessuto connettivo. La fibrinolisi giunge a eliminare gli emboli freschi nel giro di qualche giorno. Un altro processo, più lento, che conduce alla riapertura di vasi occlusi è l’organizzazione. Le porzioni di embolo non ancora riassorbite vengono invase da cellule infiammatorie e fibroblasti e gradualmente trasformate in piccole placche di connettivo cicatriziale aderente alla parete del vaso. Questo processo richiede 2 o 3 settimane. Tuttavia, un recupero anatomico ed emodinamico incompleto dopo un episodio acuto di embolia polmonare è più comune di quanto prima si pensasse. Non è stata identificata alcuna anomalia della coagulazione, o della fibrinolisi o dell’endotelio dei vasi polmonari che spieghi questo effetto, con l’eccezione della positività degli anticorpi anticardiolipina, che sono stati trovati positivi nel 10% di questi casi. La condizione che consegue a un mancato ritorno alla normalità dopo uno o più episodi di embolia polmonare viene denominata ipertensione polmonare cronica tromboembolica. Questa è molto insidiosa perché i pazienti che ne sono affetti possono rimanere asintomatici per mesi o anni e, per la maggior parte, si presentano al clinico tardivamente nel corso dello sviluppo della malattia. La ragione per la quale questa malattia progredisce con il passare del tempo non è stata bene individuata. La progressione emodinamica può dipendere dal ricorrere di nuovi episodi tromboembolici o da trombosi in situ dell’arteria polmonare. Tuttavia, in molti pazienti è stato dimostrato un rimodellamento vascolare polmonare, con dimostrazione istopatologica di alterazioni delle pareti arteriose, tanto nei vasi coinvolti dall’embolia polmonare, quanto negli altri vasi.

Clinica La trombosi di vene profonde dà pochi o nulli segni di sé: solo nei casi più evidenti si manifesta con edemi e dolenzia dell’arto colpito. Perciò, nel tentativo di riconoscere in tempo la comparsa della trombosi, prima che embolizzi, sono stati proposti numerosi esami strumentali. Il più noto è il test del fibrinogeno marcato, che consiste nell’iniettare fibrinogeno marcato con iodio 125 (radioisotopo), aspettare che venga incorporato nel trombo e misurare dall’esterno la radioattività con-

centrata nella sede della lesione. Purtroppo il metodo funziona bene soltanto per i trombi della gamba e della coscia inferiore. Per trombi più alti è utile la pletismografia a impedenza, un metodo che evidenzia l’ostruzione al flusso venoso. In mani esperte, dà risultati abbastanza buoni l’esame Doppler, che misura il flusso venoso con l’impiego di ultrasuoni. Anche questo metodo, però, riconosce solo trombi che diano una marcata ostruzione del flusso ematico. Recentemente è stata documentata l’alta affidabilità di un test semplice, che valuta la comprimibilità delle vene femorali e poplitee con la sonda di un normale ecografo. Nei casi dubbi si esegue una flebografia con contrasto, ma si tratta comunque di un esame cruento. Si sta sviluppando la possibilità di eseguire una flebografia radioisotopica che consente anche di ottenere, contemporaneamente, una scintigrafia polmonare (si veda in seguito), che potrebbe risultare preziosa, per confronto, in occasione di un successivo sospetto episodio embolico. Nonostante questi esami, capita spesso che la trombosi venosa venga riconosciuta solo dopo che ha prodotto un’embolia polmonare. Se si tratta di una embolia polmonare di modesta entità, il paziente si limiterà ad accusare un’improvvisa dispnea, senza causa apparente, con leggera ipotensione e tachicardia. Il laboratorio può rilevare una modesta ipossia arteriosa. Questi episodi minori possono talvolta essere trascurati dal paziente, ma non devono mai essere sottovalutati da parte del medico, in quanto possono precedere invii embolici più massicci. Se l’embolia, pur essendo modesta, provoca un infarto polmonare (per la presenza di condizioni favorenti, come scompenso sinistro o stenosi mitralica), i sintomi e segni sono più numerosi. Oltre alla dispnea e alla tachipnea (aumentata frequenza respiratoria), compare dolore trafittivo toracico che si accentua con gli atti del respiro: è dovuto all’irritazione pleurica in corrispondenza dell’infarto e può comparire anche un giorno dopo l’embolia. Al dolore si associa spesso la tosse con un caratteristico espettorato ematico “rugginoso”. L’infarto polmonare è emorragico e il sangue che si raccoglie negli alveoli, degradato dalle cellule infiammatorie, conferisce allo sputo il colore rugginoso. Il polso è frequente e la pressione normale o bassa. Nella sede dell’infarto si possono rilevare numerosi segni, nessuno dei quali è però costante: sfregamenti pleurici (dovuti all’infiammazione della pleura sovrastante l’infarto), rantoli crepitanti (dovuti alla parziale atelettasia, cioè schiacciamento degli alveoli), sibili (dovuti alla broncocostrizione), raramente ottusità alla percussione (dovuta al riempimento infartuale degli alveoli o a un piccolo versamento pleurico). Nel complesso il quadro può simulare un focolaio broncopneumonico infettivo. Nel caso dell’infarto, però, i sintomi insorgono più repentinamente e la febbre (dovuta al riassorbimento di materiale necrotico) compare in un secondo tempo e raramente è elevata.

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Spesso comunque, anche in caso di infarto, la dispnea improvvisa e la tachicardia sono gli unici segni rivelatori. L’embolia massiccia con grave ostruzione al flusso polmonare produce un quadro clinico più drammatico. All’esordio il paziente può avere una sincope (perdita di coscienza per insufficiente flusso cerebrale) o un arresto cardiaco (per insufficiente irrorazione miocardica), quando l’ostruzione al flusso è completa o quasi. Oppure, quando il flusso si riduce molto ma resta sufficiente a perfondere cuore e cervello, può comparire un quadro di shock circolatorio con grave ipotensione, tachicardia, cute fredda e sudata, anuria. Spesso è presente un dolore retrosternale oppressivo, diverso dal dolore pleurico che è localizzato nella sede dell’embolia e si accentua col respiro. Il dolore retrosternale non varia col respiro ed è dovuto all’ischemia miocardica (ipoperfusione più aumento del consumo per dilatazione acuta) o alla brusca dilatazione dei grandi vasi polmonari (simile perciò al dolore dell’aneurisma aortico). È sempre presente grave dispnea, spesso con respiro frequente e superficiale, quasi sempre con tosse, agitazione, sudorazione profusa, cianosi. L’esame del torace può rivelare solo qualche sibilo (broncocostrizione). L’esame del cuore può mettere in evidenza segni di ostruzione e ipertensione vascolare polmonare e segni di dilatazione e insufficienza ventricolare destra. I primi si rilevano con l’ascoltazione in regione parasternale sinistra alta e sono: rinforzo e ritardo della componente polmonare del II tono (con sdoppiamento quasi fisso, cioè non variabile col respiro, del II tono); soffio sistolico d’eiezione polmonare di tonalità aspra; talvolta soffio sistolico sui campi polmonari (dovuto alle turbolenze nella sede di ostruzione). La dilatazione ventricolare destra, quando è cospicua, produce un impulso palpabile in sede parasternale sinistra bassa o paraxifoidea. Si ascolta un galoppo atriale o IV tono, dovuto al fatto che la contrazione atriale deve vincere una pressione diastolica più elevata in ventricolo. A questo galoppo corrisponde un’onda giugulare di insolita ampiezza subito prima della sistole (onda A gigante). Le giugulari, contrariamente al solito, si distendono durante l’inspirazione anziché vuotarsi: è il segno di Kussmaul e indica un ostacolo al riempimento del ventricolo destro (è presente anche nella pericardite costrittiva e nel tamponamento cardiaco). Quando il ventricolo si dilata molto, può comparire un’insufficienza tricuspidale (per sfiancamento dell’anello valvolare) con i relativi segni: soffio che copre tutta la durata della sistole e si accentua in inspirazione; tono aggiunto diastolico precoce (protodiastolico) o III tono; onda giugulare sistolica. Il sommarsi del III e IV tono per la tachicardia può dare un ritmo caratteristico, chiamato galoppo di sommazione. Quando il ventricolo diviene insufficiente, compaiono i segni della congestione venosa sistemica (turgore giugulare) e l’epatomegalia. Se il paziente sopravvive (e ciò accade in meno del 10% dei casi e soprattutto entro le prime 2 ore dall’e-

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

sordio), tutti i sintomi e segni progressivamente si riducono e poi scompaiono entro le 2 settimane successive. Si è già detto che la presentazione clinica dell’ipertensione polmonare cronica tromboembolica può essere insidiosa. Come in tutte le forme di ipertensione polmonare, i primi sintomi sono rappresentati da dispnea da sforzo e diminuita resistenza all’attività fisica. In realtà, bisognerebbe pensare ad anomalie della circolazione polmonare ogni volta che si sviluppa una dispnea per la quale non si trovino cause sicure. Con il progredire della malattia si manifestano i sintomi e i segni che abbiamo già descritto per l’ipertensione polmonare primitiva. Caratteristica dell’ipertensione polmonare cronica tromboembolica è la percezione di soffi, sincroni con l’attività cardiaca, all’ascoltazione del torace. Questo reperto, che è descritto in circa il 30% dei casi, è dovuto a turbolenze del flusso sanguigno quando attraversa trombi parzialmente occludenti o ricanalizzati. Poiché sulla base dei soli dati clinici la diagnosi può essere solo sospettata, è sempre necessario eseguire alcuni accertamenti strumentali, relativamente semplici: analisi dei gas arteriosi (e di alcuni enzimi ematici), elettrocardiogramma, radiografia del torace, ecocardiografia. L’analisi dei gas dimostra spesso la presenza di ipossia arteriosa, per lo più accompagnata da ipocapnia (riduzione della tensione di CO2) e alcalosi respiratoria. Una gasanalisi normale o quasi, però, non permette di escludere l’embolia. La concentrazione nel sangue dell’enzima LDH (di cui è ricco il tessuto polmonare) può essere aumentata, soprattutto in presenza di infarto; talvolta è leggermente aumentata anche la bilirubinemia (per la stasi epatica ed eventualmente per la lisi delle emazie stravasate). Se c’è un infarto, possono esservi leucocitosi e aumento della VES. L’elettrocardiogramma può essere del tutto normale. In caso di embolia grave, compaiono i segni di dilatazione e sovraccarico del ventricolo destro: deviazione dell’asse elettrico verso destra; onde P alte e appuntite in D2-D3 di tipo polmonare; inversione della T in V1-V2 e D3. Queste alterazioni regrediscono nel giro di ore o giorni con la risoluzione dell’embolia. Anche la radiografia del torace può essere normale. Un esame accurato permette però, a volte, di individuare alcuni segni sospetti. I più importanti sono: a) una differenza di diametro di vasi che dovrebbero essere uguali (se l’embolia ostruisce, per esempio, l’arteria polmonare destra, il ramo sinistro si dilata per accogliere un maggior flusso e la differenza di diametro diventa visibile); b) il brusco troncamento di un vaso (se il flusso è interrotto, a valle dell’embolo non vi è la radiopacità dovuta alla presenza del sangue nei vasi; c) aree di radiolucenza in alcune zone del polmone, confrontate con le controlaterali (per assenza di flusso di sangue, più radiopaco del tessuto aerato); d) aree di opacità (se vi è un infarto l’opacità è dovuta alle emorragie intralveolari, è di forma triangolare con la base in corrispondenza del margine pleurico e si accompagna spesso a un piccolo versamento; in assenza di infarto la

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comparsa di atelettasie può dar luogo ad aree di opacità di forma lineare, talvolta con elevazione del diaframma); e) assenza di pulsatilità di un vaso alla radioscopia (un segno diretto di ostruzione del vaso). L’esecuzione di una tomografia computerizzata (TC) spirale con mezzo di contrasto permette l’acquisizione continua di immagini durante un singolo atto respiratorio ed è utile per la dimostrazione di un’embolia polmonare. La tecnica della risonanza magnetica (RM) con l’impiego di gadolinio si è rivelata recentemente quasi altrettanto sensibile dell’angiografia polmonare per la diagnosi di embolia polmonare. Infine, l’ecocardiografia, bidimensionale e Doppler, consente di stimare la dilatazione del ventricolo destro e l’ipertensione polmonare. Nella maggior parte dei casi, questi esami consentono di confermare la diagnosi con sufficiente sicurezza per iniziare la terapia. Nei casi più gravi, che richiedono interventi terapeutici energici o rischiosi, è però necessario raggiungere la certezza diagnostica: diviene allora indispensabile eseguire esami più complessi, come la scintigrafia polmonare con radioisotopi e l’angiografia polmonare con mezzo di contrasto. La scintigrafia si esegue iniettando endovena microaggregati di albumina marcati con tecnezio 99m (emittente raggi gamma) e fotografando poi, in diverse riprese, la distribuzione del tracciante nei campi polmonari con uno strumento sensibile ai raggi gamma (gammacamera). Se un’area polmonare è poco perfusa (per ostruzione embolica), riceverà poca albumina marcata e la gammacamera rileverà in quella zona una scarsa radioattività. È raro che la scintigrafia sia completamente normale in presenza di embolia. Però anche altri processi patologici a carico del parenchima polmonare, che riducono localmente il flusso, danno simili alterazioni scintigrafiche: per esempio polmoniti, atelettasie, pneumotoraci. Per distinguerli, si può associare una scintigrafia ventilatoria, eseguita facendo respirare al soggetto aria mista con xenon 133 (gas emittente gamma): in caso di embolia le zone ipoperfuse sono normalmente ventilate (la radioattività da xenon si diffonde omogeneamente nel parenchima ed omogeneamente viene espirata), mentre negli altri casi si rileva anche un’ipoventilazione (le zone ipoperfuse ricevono anche poca radioattività da xenon o la eliminano lentamente). L’angiografia polmonare si esegue introducendo un catetere da una vena periferica e spingendolo, attraverso il cuore destro, sino all’arteria polmonare. Quando il catetere è in sede, si inietta il mezzo di contrasto (che opacizza tutto l’albero vascolare polmonare) e contemporaneamente si scattano diverse radiografie in successione. In mani esperte questo esame consente di riconoscere con certezza la presenza e la distribuzione degli emboli, che appaiono sotto forma di difetti di riempimento o di brusche interruzioni dei vasi. Il catetere, inoltre, permette di misurare parametri emodinamici, come pressioni e resistenze polmonari, portata cardiaca, ecc. Si tratta però di un esame cruento, la cui esecuzione deve essere giu-

stificata dalla gravità del paziente e dai rischi della terapia che si prevede di applicare.

Prognosi e cenni di terapia La profilassi della trombosi venosa, e quindi, indirettamente, dell’embolia polmonare, è raccomandata in tutti i pazienti a rischio (Tab. 13.1) e soprattutto nei pazienti chirurgici (in ortopedia, urologia, ginecologia, neurochirurgia e chirurgia generale), in quelli con infarto miocardico, o scompenso cardiaco o con ictus non emorragico. La profilassi si avvale della somministrazione di anticoagulanti (soprattutto eparina sottocute a basse dosi) e del ricorso a mezzi meccanici per ridurre la stasi venosa agli arti. Quando l’embolia si è già verificata, gli obiettivi da raggiungere con la terapia sono tre: • prevenire le recidive emboliche; • facilitare l’eliminazione dell’embolo; • correggere le alterazioni circolatorie e respiratorie. Il primo obiettivo si raggiunge con terapia anticoagulante (eparina e poi anticoagulanti orali), che va instaurata appena sorge il sospetto di embolia, se non vi sono controindicazioni, e prosegue sino a quando sussiste il rischio di recidive. Una manovra invasiva, talora necessaria in presenza di embolie recidivanti a partire dagli arti inferiori, è il posizionamento di un filtro nella vena cava inferiore. Il secondo obiettivo è pure facilitato dall’eparina (la fibrinolisi spontanea non è contrastata dalla formazione di nuova fibrina). I farmaci fibrinolitici (streptochinasi, urochinasi e attivatore tissutale del plasminogeno o t-PA) sono indicati nei casi di embolia massiva o con persistente ipotensione o non sensibili alla terapia con eparina, purché non esistano controindicazioni. Esistono procedimenti chirurgici che sono importanti nella terapia dell’embolia polmonare: dall’embolectomia, praticabile negli episodi acuti, alla tromboendoarteriectomia, che può essere utile in alcuni casi di ipertensione polmonare cronica tromboembolica. In questo secondo caso l’intervento è differente perché il materiale tromboembolico organizzato è fibrotico e aderisce alle pareti vascolari. Prima dell’intervento è opportuno valutare angiograficamente qual è lo stato dell’albero vascolare polmonare, dato che i trombi che è possibile rimuovere sono solo quelli collocati nei tronchi principali, lobari o segmentari prossimali delle arterie polmonari. Occorre anche valutare se esiste proporzionalità tra l’occlusione angiograficamente documentabile del circolo polmonare e la situazione emodinamica, perché se la seconda fosse più grave di quanto spiegabile con l’angiografia, sarebbe giustificato pensare all’interessamento di piccoli vasi e a una situazione non completamente correggibile con l’intervento chirurgico. La rimozione dei trombi occludenti i più grossi rami delle arterie polmonari provoca, molto comunemente, problemi di riperfusione, con aumento della permeabilità dei vasi riperfusi e danneggiamento polmonare da infiltrazione con granulociti neutrofili. Tuttavia, nella maggior parte dei ca-

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si, questi sono lievi e l’intervento può essere superato con successo. Nelle serie pubblicate che riportano più di 10 pazienti sottoposti a questa operazione, la mortalità era compresa tra il 5 e il 24%. Per la maggior parte dei pazienti il risultato era favorevole e, in alcuni casi, si assisteva ad una completa normalizzazione della pressione arteriosa polmonare e delle resistenze vascolari polmonari.

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

Il terzo obiettivo comporta la correzione dell’ipossia con la somministrazione di ossigeno e il sostegno del circolo in caso di scompenso o shock. In genere, se il paziente non muore entro le prime ore per embolia massiva (ciò accade in meno del 10% dei casi), il recupero successivo è completo. Emboli multipli recidivanti, o anche singoli episodi non completamente risolti, possono condurre al cuore polmonare cronico.

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PARTE SECONDA

MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO a cura di C. GRASSI, E. LONGHINI con la collaborazione, per l’anatomia patologica, di A. CANTABONI

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C A P I T O L O

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APPARATO RESPIRATORIO: STRUTTURA E FUNZIONI R. PARDI

CENNI DI ANATOMIA FUNZIONALE Albero respiratorio

Bronchioli

Sottosegmentali (circa 5 generazioni)

Piccoli bronchi (circa 15 generazioni

Bronchioli

Le vie aeree sono deputate al trasporto dell’aria inspirata dalla bocca al distretto alveolare, sede dello scambio gassoso tra aria e sangue. Esse possono essere funzionalmente divise in una zona di conduzione, ove non avvengono scambi respiratori, in una zona di transizione, che ha funzioni eminentemente di trasporto ed in piccola parte di scambio gassoso, ed infine in una zona respiratoria propriamente detta, che è la più estesa ed è sede degli scambi gassosi (Fig. 14.1). La zona respiratoria presenta poi suddivisioni anatomiche in lobi e segmenti (Fig. 14.2). La zona di conduzione è costituita, al di sotto della laringe, dalla trachea, dai due bronchi principali e quindi dai bronchi lobari e segmentari fino ai bronchioli terminali, con diametro intorno ai 2 mm. Questa zona, nella quale non avvengono scambi respiratori, è inclusa funzionalmente nello spazio morto anatomico che ha, in condizioni normali, un volume di circa 150 ml; inoltre è a questo livello che si genera la maggior resistenza al flusso delle vie aeree, in parte a causa dell’elevata turbolenza che esso presenta nelle primissime generazioni bronchiali. Dal punto di vista anatomico le vie aeree di conduzione sono caratterizzate dalla presenza di uno stroma cartilagineo di sostegno, strutturato ad anelli disposti in serie nella trachea e nei grossi bronchi, e a placche irregolari nelle successive diramazioni bronchiali; distalmente ai bronchioli terminali la parete bronchiale è invece priva di un supporto rigido ed è largamente rappresentata da fasci intrecciati di fibre muscolari lisce, a disposizione spiraliforme, e da fibre elastiche disposte longitudinalmente e circolarmente. Nelle vie aeree di conduzione è pure situato l’intero apparato mucosecernente dell’albero respiratorio, costituito dalle ghiandole tubuloacinose a secrezione sieromucosa e dalle cellule mucipare caliciformi, o “goblet-cells”. Entrambe queste

Segmentali

Bronchioli terminali (< 2 mm ∅) Lobulo secondario

Bronchioli respiratori Condotti alveolari e sacchi alveolari

Acino (lobulo primario)

Figura 14.1 - Rappresentazione schematica dell’albero respiratorio.

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MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

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Figura 14.2 - Schema dei segmenti polmonari. 1, apicale; 2, anteriore; 3, posteriore; 4, ascellare. Lobo medio: 5, laterale; 6, mediale. Lobo inferiore destro: 7, apicale; 8, anteriore; 9, mediale o cardiaco; 10, laterale; 11, posteriore. Lobo superiore sinistro: 12, apico-dorsale; 13, anteriore; 14, ascellare; 15, lingulare superiore; 16, lingulare inferiore. Lobo inferiore sinistro: 17, apicale; 18, antero-mediale; 19, laterale; 20, posteriore.

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14 - APPARATO RESPIRATORIO: STRUTTURA E FUNZIONI

strutture sono molto rappresentate nelle prime generazioni bronchiali e vanno via via diradandosi in quelle successive: per esempio, il rapporto tra cellule epiteliali e goblet-cells è di 5:1 circa nelle vie aeree principali di un individuo adulto sano e sale a 100:1 e più nelle pareti dei più piccoli bronchi. Questo rapporto può alterarsi in alcune condizioni patologiche caratterizzate, come si vedrà in seguito, dalla ipertrofia dell’apparato ghiandolare mucosecernente e dall’aumento della secrezione bronchiale. Nei bronchioli terminali si osservano inoltre particolari elementi cellulari, definiti cellule di Clara, che secondo alcuni sarebbero le principali produttrici del surfattante bronchiolo-alveolare. La zona di transizione è caratterizzata dalla comparsa, nel contesto delle pareti bronchiolari, ormai prive di cartilagini, di alveoli ove possono verificarsi scambi gassosi tra aria e sangue. Le strutture che più tipicamente posseggono questa doppia funzione sono definite bronchioli respiratori; distalmente a queste formazioni si trovano i dotti alveolari, interamente tappezzati da alveoli, e i sacchi alveolari propriamente detti, che costituiscono la zona respiratoria, sede elettiva dello scambio di gas tra aria e sangue. Gli alveoli di un adulto normale ammontano a circa 300 milioni, con una superficie respiratoria globale che si aggira intorno ai 100 m2. L’unità funzionale di scambio respiratorio è rappresentata dall’acino, tributario di un singolo bronchiolo terminale, che comprende i bronchioli respiratori, i dotti alveolari, i sacchi alveolari e gli alveoli. Vengono poi distinti il lobulo primario, che è tributario di un bronchiolo respiratorio e non possiede una vera identità anatomica, e il lobulo secondario, tributario di 3-5 bronchioli terminali, che è la più piccola porzione di parenchima polmonare interamente circondata da tessuto connettivo settale. Vanno infine considerati, tra le strutture caratteristiche della zona respiratoria, i pori alveolari di Kohn, che hanno sede nelle pareti alveolari e mettono in comunicazione alveoli contigui, e i canali di Lambert, che uniscono strutture bronchiolo-alveolari a bronchioli terminali. Il significato di queste strutture non è del tutto chiarito, ma è certo che esse contribuiscono in larga misura al mantenimento di una ventilazione omogenea nei vari distretti polmonari.

Cellule alveolari La parete alveolare dei mammiferi è costituita da due tipi cellulari distinti morfologicamente e funzionalmente: gli pneumociti di I ordine o “membranosi” e gli pneumociti di II ordine o “granulari”. Un terzo tipo di cellula a sede alveolare, anche se non direttamente connessa alla sua struttura, è il macrofago alveolare, delle cui fondamentali caratteristiche funzionali si dirà nel paragrafo concernente l’immunologia del polmone. Gli pneumociti di I ordine o membranosi svolgono funzioni di rivestimento (coprono circa il 90% dell’intera superficie alveolare) e attraverso il loro sottile citoplasma

(< 0,1 ), in diretta connessione con le cellule endoteliali del capillare alveolare, si compie il passaggio dei gas tra sangue e aria alveolare. Queste cellule hanno una ridottissima attività fagocitica e sono sprovviste di capacità rigenerativa, contrariamente agli pneumociti di II ordine. È stata peraltro osservata la possibile trasformazione di uno pneumocita membranoso in uno di tipo granulare e la conseguente acquisizione della capacità rigenerativa. È inoltre importante rilevare che è possibile anche il fenomeno inverso, e cioè la graduale trasformazione di una cellula alveolare di II tipo in una di I tipo. Ciò assicura al parenchima polmonare una certa possibilità di rigenerazione. Le cellule alveolari di II ordine o granulari, pur meno numerose (rappresentano il 15% della popolazione cellulare alveolare), sembrano strutturalmente e funzionalmente più complesse di quelle membranose. Esse hanno aspetto cuboidale, con nucleo rilevato e citoplasma dotato di microvilli, e sono ricche di organuli citoplasmatici che ne indicano l’elevata attività metabolica e secretoria: questi elementi sono infatti i principali produttori del surfattante alveolare. A queste cellule sono state attribuite altre funzioni, tra cui la difesa contro agenti ossidanti e la partecipazione nel trasporto di fluidi ed elettroliti. Come già detto, in caso di trauma parenchimale queste cellule sono in grado di moltiplicarsi attivamente, trasformandosi in cellule alveolari di tipo membranoso.

Surfattante alveolare Il surfattante alveolare è una sostanza chimicamente complessa costituita da una frazione fosfolipidica, la dipalmitoil-fosfatidil-colina (o dipalmitoil-lecitina) associata ad una apoproteina. Esso è prodotto essenzialmente dalle cellule granulari della parete alveolare e in parte dalle cellule di Clara site nella mucosa dei bronchioli respiratori. La principale funzione del surfattante alveolare è quella di modulare la tensione superficiale delle pareti alveolari durante le fasi della respirazione, al fine di impedirne la rottura o il collabimento. Il surfattante è disposto come un film continuo sulla superficie alveolare (lining alveolare) e ha un turn-over rapidissimo, essendo continuamente degradato (sembra ad opera di macrofagi alveolari) e risintetizzato. Per meglio comprendere l’insostituibile funzione che il surfattante alveolare svolge nella dinamica respiratoria, è necessario considerare gli alveoli come bolle di gas di piccolissime dimensioni in comunicazione tra di loro (ciò non è molto lontano dalla realtà): sulle pareti alveolari agisce la tensione superficiale, dipendente dalla coesione tra le molecole della fase liquida della bolla (le pareti alveolari). Tale forza si genera in quanto i legami tra le molecole del liquido sono molto più forti di quelli tra il liquido e il gas, con il risultato che la superficie liquida tende a divenire la più piccola possibile (l’alveolo ha la tendenza a collabire). La pressione esercitata dalla tensione superficiale su una bolla di liquido è espressa dalla legge di Laplace:

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278

MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

P=

2T r

Interstizio alveolare A

dove T è la tensione superficiale e r il raggio della bolla (o dell’alveolo). Cosa avviene durante gli atti respiratori? Nella fase espiratoria, riducendosi il volume polmonare, il raggio alveolare si accorcia ed in tal modo la pressione (P) sulle pareti alveolari aumenta, tendendo a produrre il collabimento dell’alveolo: in questa fase il riarrangiamento delle molecole del surfattante alveolare riduce notevolmente la tensione superficiale dell’alveolo, prevenendone il collabimento. Processo inverso si ha durante la fase inspiratoria: l’aumento del raggio alveolare (al denominatore nella equazione) tende a ridurre la pressione (P) che agisce sull’alveolo e perciò tende a far “scoppiare” l’alveolo (come quando una bolla di liquido aumenta troppo di dimensioni): in questo caso, assumendo una nuova disposizione, il surfattante alveolare aumenta la tensione superficiale dell’alveolo ed in tal modo previene questa eventualità. La secrezione del surfattante alveolare è influenzata da molte sostanze; è noto per esempio che numerosi ormoni, tra cui i corticosteroidi, gli ormoni tiroidei o le prostaglandine sono in grado di favorirne la produzione. Questa sostanza si forma relativamente tardi nella vita fetale e una sua insufficiente produzione può impedire la regolare espansione del parenchima polmonare che si osserva alla nascita.

Interstizio polmonare Esso può essere funzionalmente suddiviso in due compartimenti, definibili come grosso interstizio, che comprende il connettivo peribroncovascolare e subpleurico, ed il piccolo interstizio, compreso tra il versante capillare e quello alveolare delle pareti degli alveoli: il piccolo interstizio riveste una grande importanza funzionale sia per le proprietà meccaniche dell’organo che per alcune attività metaboliche (Fig. 14.3). Il piccolo interstizio presenta delle zone cosiddette espansibili, ove più lassa è la giunzione alveolo-capillare e nelle quali si trovano cellule macrofagiche, fibroblasti e cellule mononucleate (linfociti e monociti), oltre ad una componente fibrillare costituita da collagene e in piccola parte da fibre elastiche; a questo livello si può avere accumulo di fluidi in condizioni patologiche o migrazione di cellule macrofagiche ripiene di materiale estraneo o, ancora, esuberante deposizione di tessuto fibroso. Le zone inespansibili del piccolo interstizio sono spazi virtuali presenti nelle regioni dove più stretto è il contatto tra cellule alveolari ed endotelio capillare e nelle quali avviene lo scambio gassoso aria-sangue.

Clearance mucociliare Un ruolo fondamentale nella difesa dell’apparato respiratorio è svolto dalla clearance mucociliare. A questo proposito è necessario prendere in considerazione le caratteristiche delle secrezioni bronchiali: le ghiandole

C

C

A

A

GR

C

C A

A

Figura 14.3 - Rappresentazione schematica della zona di scambio gassoso polmonare. A = alveolo; C = capillare; GR = globulo rosso.

bronchiali producono una secrezione viscoelastica composta da un mezzo acquoso in cui si ritrovano disciolte: • sostanze ad attività antibatterica tra cui il lisozima e la ferritina, che sottrae il ferro ai batteri; • sostanze proteiche in parte provenienti dal sangue (albumina), in parte di produzione locale (IgA); • sostanze mucopolisaccaridiche in prevalenza acide e in minor quota neutre. Queste ultime sono le responsabili della viscoelasticità del muco, il quale è disposto in un doppio strato, gel verso l’esterno e sol verso la superficie mucosa. È in questo strato di sol che si muovono le ciglia. Le ciglia sono capaci di movimenti ritmici di tipo pendolare, la cui fase rapida è rivolta verso la laringe. In questo modo il materiale particolato penetrato nell’apparato respiratorio e adeso allo strato di muco viene eliminato, procedendo ad una velocità di circa 2 cm/min. Qualsiasi alterazione della struttura delle ciglia, e quindi della loro funzione, o delle caratteristiche reologiche del muco con aumento della viscosità, determina gravi danni a carico dell’apparato respiratorio. Tra gli altri fattori in grado di indurre un rallentamento del battito ciliare, vanno ricordati l’abbassamento della temperatura dell’aria inspirata o l’eccessiva introduzione di bevande alcoliche, che giustifica la maggiore suscettibilità allo sviluppo di infezioni respiratorie da parte degli etilisti cronici.

CENNI DI IMMUNOLOGIA DELL’APPARATO RESPIRATORIO La superficie respiratoria (circa 100 m2) è la più estesa area corporea a diretto contatto con l’ambiente ester-

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no; a questo livello si sono perciò sviluppati numerosi meccanismi di difesa la cui azione combinata previene l’insorgenza di patologie causate da contaminanti esterni, siano essi di natura fisica, chimica o biologica. Accanto alle difese di tipo meccanico, quali, per esempio, la clearance mucociliare, esistono nell’apparato respiratorio meccanismi immunologici specializzati nella prevenzione di aggressioni da parte di agenti infettivi in particolare. Tali meccanismi coinvolgono il versante umorale della risposta immune (per es., le IgA secretorie) o quello cellulare (per es., i macrofagi alveolari).

Difese umorali: le IgA secretorie Le IgA normalmente presenti a livello dell’apparato respiratorio sono strutturate in dimeri dell’unità fondamentale immunoglobulinica (Cap. 50) legati tra loro da una catena polipeptidica non immunoglobulinica, detta catena J (junction), e da un secondo frammento definito componente secretoria, che conferisce al dimero la capacità di attraversare le cellule epiteliali della parete bronchiale. La sintesi della molecola completa delle IgA secretorie avviene in due fasi distinte: nella prima fase si verifica la sintesi della IgA monomerica e della componente J da parte delle plasmacellule presenti nella sottomucosa. Le IgA vengono poi secrete dalle plasmacellule sotto forma di dimeri uniti alla catena J. In una seconda fase, durante l’attraversamento delle cellule epiteliali della mucosa, il dimero viene saldamente legato, mediante ponti disolfurici, alla componente secretoria: questa frazione è infatti prodotta dalle cellule dell’epitelio bronchiale e intestinale, oltre che da altri organi (rene, dotti ghiandolari, ecc.). Il ruolo delle IgA secretorie a livello della mucosa bronchiale è riconducibile a quello di una vera vernice immunologica che protegge la superficie respiratoria dalla aggressione da parte di agenti estranei con caratteri di antigeni. Per quanto riguarda le infezioni virali, sembra che le IgA siano in grado di prevenire o comunque di limitare la colonizzazione virale sull’epitelio della mucosa bronchiale. Per quanto attiene alla possibilità di difesa antibatterica, sembra che le IgA svolgano questa funzione in base alla proprietà di attivare il complemento per la via alternativa (Cap. 68) quando sono legate all’antigene. È inoltre dimostrato che le IgA sono in grado di ridurre l’adesività batterica sulla superficie mucosa. L’importanza di queste immunoglobuline nell’organizzazione della difesa immunitaria locale del polmone è provata dalle complicanze infettive o dallo sviluppo di bronchiectasie che frequentemente colpiscono soggetti portatori di deficit congenito selettivo delle IgA.

Difese cellulari: il macrofago alveolare La difesa immunitaria non specifica del polmone si vale eminentemente della presenza dei macrofagi alveo-

lari, che costituiscono la popolazione cellulare prevalente (> 80%) osservabile nel liquido di lavaggio broncoalveolare. Queste cellule, di origine monocitaria, migrano nel compartimento alveolare ove vanno incontro a processi moltiplicativi e differenziativi per l’adattamento alle condizioni aerobiche presenti a questo livello. La funzione di queste cellule è essenzialmente quella di depurare gli spazi alveolari da materiali organici o inorganici o da microrganismi provenienti dall’ambiente esterno. Per svolgere questa attività il macrofago alveolare è dotato di attiva capacità fagocitica e di un corredo enzimatico estremamente ricco (proteasi acide, lipasi, desossiribonucleasi, ecc.) e in grado di degradare la maggior parte della sostanze fagocitate. Il comportamento del macrofago alveolare è largamente influenzato dalle caratteristiche fisico-chimiche delle sostanze fagocitate. Nel caso di polveri inerti (per es., catrame) il macrofago svolge appieno la propria funzione di “spazzino”, fagocitando e degradando la particella e successivamente migrando attivamente in una regione ove possa risalire verso l’esterno tramite la clearance mucociliare, oppure nelle guaine linfatiche peribroncovascolari, da dove viene poi trasportato in stazioni linfoghiandolari o negli spazi subpleurici. Solo se inalate in grande quantità queste polveri possono superare le capacità di depurazione del sistema macrofagico e restare depositate nell’interstizio polmonare (come si verifica nelle pneumoconiosi). Lo stesso accade quando l’agente inalato è una sostanza citotossica (per es., biossido di silicio o asbesto) con l’aggravante che, dopo aver fagocitato queste sostanze citotossiche, il macrofago va incontro a lisi cellulare e alla liberazione degli enzimi lisosomiali che fanno parte del suo corredo enzimatico, innescando un processo che conduce ad un profondo danneggiamento del polmone. L’azione battericida, a livello dell’apparato respiratorio, si vale anche dell’apporto di anticorpi, prevalentemente della classe IgG, che fungono da opsonine, agevolando cioè la fagocitosi del macrofago, cui sono adese mediante il proprio tratto Fc. È bene ricordare che, poiché le molteplici attività illustrate vengono dinamicamente e continuamente svolte da questo tipo cellulare, l’eccessivo impegno per la depurazione di un agente inalato può compromettere l’efficacia di altri meccanismi difensivi (per es., l’attività battericida). È per esempio dimostrato che nei fumatori il compartimento macrofagico è meno funzionale ed esiste una maggiore suscettibilità allo sviluppo di infezioni batteriche. Il macrofago svolge infine un’azione di elaborazione degli antigeni e di produzione di citochine, iniziando così il processo immunitario.

FISIOPATOLOGIA DELLA RESPIRAZIONE La respirazione è un atto automatico, ancorché soggetto a controllo volontario, che assolve la funzione di ricambio costante di gas tra l’aria e il sangue, permet-

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MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

tendo il passaggio continuo di ossigeno (O2) dall’aria al torrente circolatorio e la contemporanea rimozione dell’anidride carbonica (CO2) prodottasi per effetto del metabolismo tissutale. Già si è visto nelle pagine precedenti come l’apparato respiratorio si sia evoluto mirabilmente dal punto di vista anatomico per assicurare l’efficienza degli scambi gassosi con il minimo dispendio energetico e il massimo rendimento. Basti pensare che la superficie respiratoria, sede di tale processo, è di gran lunga la più estesa area corporea (circa 100 m2) a contatto con l’ambiente esterno. L’efficienza della respirazione è inoltre assicurata dall’armonica e contemporanea attività di tre funzioni, che nelle prossime pagine verranno esaminate: la ventilazione, che consente all’ossigeno di raggiungere gli alveoli, sede dello scambio gassoso, e alla CO2 di essere espulsa all’esterno; la diffusione, mediante la quale i gas possono attraversare le sottili pareti alveolari in modo bidirezionale e, infine, la perfusione ematica del polmone, che assicura il trasporto dell’ossigeno alla periferia e quello della CO2 prodotta dai tessuti al distretto alveolare.

Controllo della respirazione Perché respiriamo? La corretta risposta a questa domanda, apparentemente ovvia, prevede la conoscenza dei meccanismi che regolano gli atti respiratori, consentendo di mantenere normalmente entro limiti ristretti le concentrazioni dei gas nel sangue arterioso, anche qualora il loro fabbisogno (per l’O2) o la loro produzione (per la CO2) aumentino in modo notevole. La ritmicità della respirazione è conseguente all’attività autonoma (pacemaker) ed interdipendente di due gruppi di cellule neuronali presenti nella formazione reticolare del bulbo (centri respiratori bulbari) e associate in parte all’inspirazione ed in parte all’espirazione. Tali centri sono collegati sia alla periferia, tramite fibre nervose afferenti del nervo vago e del nervo glossofaringeo (si veda in seguito), sia a formazioni nervose situate più cranialmente, e precisamente nella sostanza reticolare del ponte (centri respiratori del ponte). Il centro apneustico pontino agisce in senso stimolatorio sulle cellule inspiratorie bulbari (la sezione del SNC subito al di sopra di tale struttura produce atti inspiratori profondi seguiti da brevi e forzate espirazioni) ed è a sua volta controllato in senso inibitorio dal sovrastante centro pneumotassico (sezionando il SNC al di sopra di questo centro si ottiene una respirazione grossolanamente normale). I centri respiratori bulbari ricevono inoltre afferenze direttamente dalla corteccia cerebrale, sia di tipo eccitatorio sia inibitorio, che sono responsabili del possibile controllo volontario della respirazione. Su questo complesso sistema neurologico di regolazione intervengono in senso modulatorio stimoli di natura chimica e fisica. La ventilazione è infatti regolata dai livelli di CO2 e dal pH del sangue arterioso mediante chemoriflessi e da riflessi da trazione originati dal polmone, dalla parete toracica e da altre zone dell’albero respiratorio.

La risposta ventilatoria alla CO2 costituisce indubbiamente il segnale più sensibile ed importante per il controllo periferico della respirazione, ed è primariamente dovuta alle variazioni del pH del liquido cefalorachidiano che, come è noto, possono prodursi per alterazioni nella concentrazione di questo gas nel sangue arterioso. A livello del pavimento del IV ventricolo cerebrale esistono infatti chemorecettori sensibili a variazioni del pH microambientale, che stimolano la ventilazione in caso di incrementi anche modesti dell’acidità del liquido cefalorachidiano. La sensibilità di questo sistema regolatorio è accresciuta dal fatto che il liquido cefalorachidiano, a causa del suo scarso contenuto cellulare e proteico, ha un potere tampone molto inferiore a quello del sangue in toto. Meno ragguardevole è lo stimolo iperventilatorio conseguente in modo diretto ad aumenti della PCO2 arteriosa, che origina dai recettori vasosensibili aortici e carotidei. Pure una riduzione della PO2 arteriosa stimola la ventilazione, anche in questo caso mediante riflessi originati dai chemorecettori aortici e carotidei e condotti dai nervi vago e glossofaringeo. Va però affermato che tale stimolo di per sé non è efficace quanto quello rappresentato dagli incrementi di PCO2, e la sua maggiore importanza sta proprio nel sinergismo che si realizza quando le due condizioni (aumento della PCO2 e diminuzione della PO2) sono contemporaneamente presenti. Questo fenomeno, molto rilevante dal punto di vista fisiopatologico, viene chiamato interazione tra stimolo da alta CO2 e da basso O2. Tra gli stimoli fisici che regolano la respirazione, il più importante è il riflesso da inflazione, o riflesso di HeringBreuer, che origina da stimoli condotti dal vago e provenienti da recettori di distensione presenti a livello bronchiale e del parenchima polmonare, e che consiste nella interruzione dell’inspirazione quando il volume polmonare raggiunge un valore soglia. Osservazioni recenti hanno tuttavia ridimensionato il ruolo svolto da questo riflesso, particolarmente nei confronti dei volumi polmonari normali; esso si instaurerebbe quando il volume di aria introdotto ad ogni atto respiratorio (e definito volume corrente), supera i 1000 ml (cioè è circa doppio rispetto al normale). Avendo dato una prima parziale risposta al quesito “perché respiriamo”, è bene analizzare le modalità secondo le quali la respirazione si compie, che, come abbiamo visto, comprendono i meccanismi della ventilazione, della diffusione e della perfusione e le relazioni tra queste funzioni.

Ventilazione La ventilazione è il meccanismo mediante il quale l’aria presente a livello alveolare, desaturata di O2 ed arricchita in CO2 proveniente dal sangue venoso misto polmonare, viene costantemente ricambiata con aria atmosferica, che ha un’elevata PO2 ed è praticamente priva di CO2 (Tab. 14.1). Questo processo comprende aspetti statici, legati alle caratteristiche di elasticità del complesso polmoni-gabbia toracica, e dinamici, rappre-

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Tabella 14.1 - Pressioni parziali dei gas respiratori (in mmHg).

• • • • •

Aria inalata Vie aeree Alveoli Sangue arterioso Sangue venoso

PO2

PCO2

PN2

156 149 100 97 50

0 0 40 40 46

589 564 573 573 573

sentati prevalentemente dalle resistenze offerte al flusso aereo nelle vie respiratorie. L’attività ventilatoria è possibile grazie all’operato dei muscoli inspiratori principali, come il diaframma, mentre la fase espiratoria, in condizioni basali, si compie in modo passivo: il ritorno elastico polmonare tende a riportare l’organo al livello di volume preinspiratorio. La distensibilità del polmone isolato, che viene valutata con l’esame delle variazioni di volume dell’organo ottenibili applicando una pressione positiva all’interno delle vie aeree, è definita compliance polmonare, e ai volumi polmonari normali si aggira intorno ai 200 ml/cmH2O. La figura 14.4 rappresenta una tipica curva pressione-volume e dimostra come ai volumi polmonari

più alti la compliance tenda a ridursi progressivamente, essendo necessaria una pressione elevata per ottenere piccole variazioni di volume. Pur essendo questo parametro di fondamentale importanza per l’esplorazione funzionale delle caratteristiche statiche dell’organo, è bene considerare che in pratica polmoni e gabbia toracica formano un complesso mantenuto solidale dalla depressione intrapleurica e che va studiato nel suo insieme. Durante l’inspirazione si crea infatti una depressione nelle vie aeree che genera un flusso d’aria diretto dalla bocca agli alveoli, mentre nel corso dell’espirazione si realizza il fenomeno inverso. La figura 14.5 mostra la relazione pressione-volume del complesso polmoni-gabbia toracica, comparata alla stessa curva ottenibile sul polmone isolato (a destra nel diagramma) o sulla gabbia toracica isolata (a sinistra). La curva centrale è l’unica valutabile in vivo. Viene costruita facendo respirare un soggetto in uno spirometro e ponendo un sondino esofageo per misurare le variazioni di pressione. Il soggetto in esame viene invitato ad eseguire una manovra massimale inspiratoria e successivamente viene misurata la pressione esofagea a glottide

% CPT 100 –10 cmH2O 90

100%

70

60

–2,5 cmH2O

50

50%

Polm one (P)

Volume

Parete toracica a riposo

P+ G

80

Ga bbia tor. (G)

Pressione intrapleurica

Pausa espiratoria

CV

40

30

20 Polmone a riposo 0 +10

0

–10

–20

VR

10

–30

Pressione intrapleurica

0 –20

Figura 14.4 - Curva pressione-volume del polmone isolato: si noti la differente compliance rilevabile nelle varie zone polmonari (più elevata nelle zone basali, più bassa in quelle apicali). La linea tratteggiata rappresenta una curva ottenibile in patologie polmonari caratterizzate da una ridotta compliance.

–10

0

+10

+20

+30

Pressione nelle vie aeree (cmH2O)

Figura 14.5 - Curva pressione-volume del polmone isolato (P), della gabbia toracica isolata (G) e del complesso polmone-gabbia toracica (P + G). CPT = capacità polmonare totale. (Per la spiegazione si rimanda al testo.)

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tale (CV) corrisponde al massimo di aria ventilabile ed è ottenuta sottraendo il volume residuo alla capacità polmonare totale (CV = CPT – VR = 5000 ml circa). Vedremo nelle prossime pagine come la misura del VR, che riveste una grande importanza diagnostica, richieda il ricorso ad uno strumento particolare, il pletismografo corporeo, oppure a tecniche di diluizione di un gas indicatore. Respirando normalmente, ad una frequenza di 12-15 atti respiratori/min, l’aria totale ventilata è pari a circa 500 × 15 = 7500 ml/min. Non tutta questa quantità è tuttavia realmente disponibile agli scambi gassosi, poiché essa in parte si distribuisce nelle vie aeree di conduzione: questo volume è pari a circa 150 ml e viene definito spazio morto anatomico (SMA). La ventilazione alveolare al minuto è perciò ottenibile dalla formula (500 – 150) × 15/min ed è pari a circa 5200 ml/min. L’importanza pratica di tale assunto consiste nel fatto che per aumentare la quantità reale di aria disponibile per gli scambi gassosi è più conveniente incrementare la profondità degli atti respiratori (cioè il VC) piuttosto che la loro frequenza; in quest’ultimo caso infatti, poiché ad ogni atto respiratorio circa 150 ml di aria si distribuiscono nello spazio morto anatomico, si avrà un notevole aumento dell’aria non scambiabile a livello alveolare. Oltre allo spazio morto anatomico, deve essere considerato lo spazio morto fisiologico (SMF), che comprende, oltre allo spazio morto anatomico, anche quella quantità di aria che raggiunge unità alveolari non perfuse. Vedremo in seguito che questa condizione si realizza fisiologicamente in alcuni distretti alveolari delle regioni apicali, ma nel soggetto normale ha un’importanza trascurabile: lo SMF può invece aumentare considerevolmente in alcune situazioni patologiche. Un ulteriore aspetto fisiologico della ventilazione meritevole di approfondimento riguarda le differenze riscontrabili nelle varie regioni polmonari, dagli apici alle basi.

chiusa (in assenza di flusso, quindi). Desufflando progressivamente la gabbia toracica ad intervalli fissi e registrando le rispettive pressioni esofagee è possibile quindi ottenere la “curva pressione-volume in rilasciamento del sistema toraco-polmonare”. Si può osservare in figura come vi sia un punto in cui la pressione è 0: si tratta del punto di equilibrio tra le due forze contrastanti, quelle generate dal polmone che tende a rimpicciolirsi e quelle generate dalla gabbia toracica che tende a dilatarsi. Questo fenomeno è ben dimostrabile introducendo dell’aria nel cavo pleurico e annullando così la depressione intrapleurica (che mantiene solidali polmoni e gabbia toracica): si osservano allora una parziale dilatazione del torace e una contemporanea riduzione del volume polmonare. La figura 14.5 dimostra inoltre che il volume di equilibrio per il polmone (quello in cui l’organo non ha più tendenza a collassare spontaneamente) è addirittura inferiore al volume residuo (cioè al minimo volume polmonare ottenibile con una prolungata espirazione), mentre quello della gabbia toracica (quando viene meno la sua tendenza ad espandersi) corrisponde al 75% circa della capacità vitale (si veda in seguito). Veniamo ora alla definizione dei volumi polmonari statici, che sono illustrati nella figura 14.6. Durante la respirazione tranquilla si ha ad ogni atto respiratorio la costante immissione ed emissione di una certa quantità di aria, che viene definita volume corrente (VC) ed è pari a circa 500-700 ml nel normale. Un’inspirazione profonda consente di incrementare al massimo il volume polmonare, fino al raggiungimento della capacità polmonare totale (CPT), che è intorno ai 6 l nell’adulto. D’altra parte, prolungando quanto più è possibile la espirazione, si espelle una certa quantità di aria (riserva espiratoria), ma non tutta quella presente nei polmoni. Quest’ultima è detta volume residuo (VR) ed è pari a circa 1200 ml, mentre il volume di aria contenuto nei polmoni al termine di una espirazione tranquilla è definito capacità funzionale residua (CFR). La capacità vi-

CV = 5.000 ml ca. VC = 500 ml ca.

CV CPT = 6.000 ml ca. CFR = 2.500 ml ca. VR = 1.200 ml ca.

CPT

VC

CFR VR

Figura 14.6 - Valutazione dei volumi polmonari statici mediante spirometria. CV = capacità vitale; VC = volume corrente; CPT = capacità polmonare totale; CFR = capacità funzionale residua; VR = volume residuo.

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14 - APPARATO RESPIRATORIO: STRUTTURA E FUNZIONI

Le zone basali del polmone sono in condizioni normali più ventilate di quelle apicali e ciò è largamente dovuto a ragioni gravitazionali: facendo decombere un soggetto in posizione supina, si osserva infatti che in questo caso le zone posteriori dell’organo ventilano di più rispetto a quelle anteriori. La spiegazione di questo fenomeno sta nei diversi valori della depressione intrapleurica presenti ai vari livelli dell’organo (Fig. 14.4). Essa infatti è meno negativa nelle regioni basali, con un gradiente totale tra apici e basi di circa 10 cmH2O. Questa differenza pressoria permette di “sostenere” il polmone in ortostatismo, ma fa sì che le regioni basali (sottoposte ad una minore trazione da parte della depressione pleurica e quindi meno espanse) siano più distensibili, si trovino cioè in una porzione più ripida della curva pressione-volume. Al contrario, le regioni apicali sono relativamente più espanse di quelle basali a causa della maggiore depressione intrapleurica, e la loro compliance è perciò minore (si è in una porzione più piatta della curva pressione-volume). Questa situazione può essere meglio compresa se si paragonano le basi polmonari ad un palloncino semisgonfio e perciò più facile da insufflare, e gli apici ad un palloncino già molto gonfio, nel quale poca aria può essere introdotta ed unicamente insufflandola ad elevate pressioni. Dopo aver considerato gli aspetti statici della ventilazione, è bene soffermarsi brevemente su quelli dinamici, che acquistano grande rilievo in alcune condizioni patologiche; questi sono essenzialmente rappresentati dalla resistenza tissutale al processo di ventilazione, che ha in condizioni normali un’importanza trascurabile, ma può aumentare notevolmente in soggetti gravemente obesi, nella cifoscoliosi e nelle fibrosi polmonari, e dalla resistenza delle vie aeree, che costituisce invece uno dei fattori in grado di esercitare la maggiore influenza sulla funzione respiratoria. È noto dalla fisiologia che la resistenza è il fattore che determina una caduta di pressione ai due estremi di un tubo nel quale si abbia un flusso di gas o di liquido, ed è espressa dalla relazione R = P/V (R, resistenza; P, gradiente pressorio ai due estremi del tubo; V, flusso). Le caratteristiche della resistenza ad un flusso laminare in tubi rigidi sono ben descritte dalla legge di Poiseuille: V = ( P1 – P2 )

Resistenza (cmH2O/sec) vie aeree 0,8

0,6

0,4

 r4 8l

dove (P1–P2) rappresenta il gradiente pressorio,  r4 la sezione del tubo al quadrato, 1 la lunghezza del tubo e  la viscosità del fluido. Da questa relazione si deduce che: R=

ca nel determinare la resistenza al flusso aereo: piccole riduzioni del calibro bronchiale possono produrre notevoli aumenti della resistenza nelle vie aeree. È doveroso ricordare che un flusso laminare è presente solo nelle vie aeree di piccolo calibro, mentre nella trachea e nei grossi bronchi si sviluppa fisiologicamente un flusso con caratteri di turbolenza, che impongono di considerare alcuni fattori addizionali (espressi in fisiologia dal numero di Reynold); ciò non altera tuttavia l’importanza dei fattori ricordati nel determinare la resistenza al flusso aereo nell’albero respiratorio. La figura 14.7 mostra che la maggiore resistenza al flusso aereo è situata nelle vie aeree di calibro maggiore, fino alla settima generazione bronchiale; le vie aeree di calibro inferiore ai 2 mm contribuiscono normalmente in misura trascurabile (inferiore al 20%) alla resistenza globale. La spiegazione di questo fenomeno, apparentemente paradossale, sta nel numero prodigioso di piccole vie aeree, che rende l’area totale di sezione trasversale di questo tratto dell’albero respiratorio molto grande (Fig. 14.8). Come variano le resistenze nell’albero bronchiale durante le fasi della respirazione? Durante l’inspirazione il progressivo aumento del volume polmonare determina un lieve incremento del calibro bronchiale, in quan-

0,2

Bronchioli terminali

Bronchi segmentali

8l  r4

cioè la resistenza al flusso laminare è direttamente proporzionale alla lunghezza del tubo ed alla viscosità del fluido e, ciò che è più importante, inversamente proporzionale alla quarta potenza del raggio del tubo! Con riferimento all’apparato respiratorio, ciò significa che il calibro delle vie aeree ha un’importanza criti-

0

5

10 15 Generazioni vie aeree

20

Figura 14.7 - Valori di resistenza al flusso nelle vie aeree in rapporto al calibro bronchiale. La maggior resistenza è presente nelle prime generazioni bronchiali. (Per la spiegazione, si rimanda al testo.)

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284

MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

Flusso (l/sec)

Area totale di sezione (cm2)

A = Forzata B = Submassimale C = Prima lenta, quindi forzata

A

500

B

400

C

300

200 Zona di conduzione

Zona respiratoria

CPT

Volume

–5

100 Bronchioli terminali

0

5

10

15

VR

–7 0

–2

0

0

20

Generazione vie aeree

Figura 14.8 - Area totale delle vie aeree in rapporto alla generazione bronchiale. A causa del loro numero elevato, le piccole vie aeree presentano un’area totale di sezione molto grande.

to le pareti bronchiali si distendono, per effetto della trazione esercitata dal parenchima polmonare sullo stroma elastico-connettivale di sostegno dei bronchi: per questo motivo durante l’inspirazione e in generale ai volumi polmonari più elevati le resistenze al flusso aereo sono minori. Ciò che accade nel corso dell’espirazione è invece rappresentato in figura 14.9 e permette di capire perché sia virtualmente impossibile espellere completamente l’aria contenuta nei polmoni, anche producendo un’espirazione forzata. La figura 14.9 mostra che, al termine di un’inspirazione tranquilla (Fig. 14.9, 3), mantenendo la glottide aperta, non vi è alcun gradiente pressorio tra gli alveoli e la bocca, per cui vi è assenza di flusso aereo. Le vie aeree sono tuttavia mantenute pervie dalla depressione intrapleurica, che è tanto maggiore quanto più elevato è il volume polmonare, a causa del ritorno elastico dell’organo. All’inizio dell’espirazione (Fig. 14.9, 4) aumenta la pressione tanto nel cavo pleurico che negli alveoli. In questi ultimi la pressione è uguale a quella del cavo pleurico più quella dovuta al ritorno elastico del polmone: permane perciò una pressione maggiore all’interno delle vie aeree rispetto all’esterno, che mantiene un’azione distensiva sui bronchi. Il gradiente pressorio tra l’interno e l’esterno delle vie aeree tende però a ridursi lungo il decorso dell’albero bronchiale, dagli alveoli alla laringe; a causa della resistenza incontrata dal flusso aereo lungo il suo percorso, la pressione all’interno dei bronchi tende infatti a diminuire. In teoria, perciò, deve esistere un punto all’interno delle vie aeree, in cor-

2 - Inspirazione

1 - Preinspirazione

–8

+ 30 0

3 - Fine inspirazione

0

+ 38

0

4 - Espirazione forzata

Figura 14.9 - Variazione delle resistenze nelle vie aeree durante la respirazione. Il diagramma superiore dimostra come la velocità di flusso espiratorio sia indipendente dallo sforzo nella parte terminale dell’espirazione. La parte inferiore della figura mostra il fenomeno della compressione dinamica delle vie aeree. (Per la spiegazione, si rimanda al testo.)

rispondenza del quale la pressione all’interno dei bronchi sarà uguale a quella all’esterno, e a valle del quale i bronchi risulteranno compressi (dato che la pressione esterna supererà quella interna). Questo punto è spostato prossimalmente verso gli alveoli da tre fattori: • la riduzione del gradiente di pressione tra interno ed esterno degli alveoli, ovvero (che è lo stesso) la riduzione di quella frazione di pressione totale endoalveolare che è dovuta al ritorno elastico del polmone (si noti bene: la frazione, non necessariamente il valore assoluto!); • l’aumento della resistenza delle vie aeree; • la compressibilità dei bronchi. Quanto più prossimale è il punto nel quale la pressione endobronchiale eguaglia quella all’esterno, tanto maggiori divengono le resistenze e tanto più ridotto risulta il flusso espiratorio.

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14 - APPARATO RESPIRATORIO: STRUTTURA E FUNZIONI

Questo fatto è importante se si considera quanto avviene nell’espirazione forzata, che è realizzata contraendo i muscoli espiratori ed incrementando la pressione intrapleurica. Diventa allora operativo il fattore prima ricordato (il ritorno elastico è invariato, ma la pressione totale endoalveolare è aumentata) e l’uguaglianza tra pressione endobronchiale e pressione esterna si verifica in un punto anatomicamente individuabile anche nel polmone normale. Questo fatto determina una regolazione del flusso espiratorio massimo (MEF), indipendentemente dall’entità dello sforzo espiratorio, dato che si bilanciano i due effetti contrastanti dell’incremento della pressione intratoracica (che tende ad aumentare il flusso) e dell’aumento delle resistenze (che tende a diminuirlo). Il MEF è quindi dipendente dal volume del polmone (quando questo è elevato il ritorno elastico è maggiore), dalla sua elasticità, dalla resistenza delle vie aeree e dalla loro compressibilità. Sono perciò chiari tre fatti: • il flusso massimo che si ottiene con un’espirazione forzata è ai valori più alti quando il polmone è totalmente disteso e si riduce man mano che diminuisce di volume (mentre le resistenze si comportano in senso opposto); • a un volume polmonare particolarmente basso il ritorno elastico è talmente modesto da non riuscire a vincere l’aumento delle resistenze (di fatto a questo punto la pressione positiva intratoracica, comprimendo le più fini diramazioni bronchiali, può determinarne la chiusura): a questo punto il flusso espiratorio diviene 0 ed il volume polmonare corrisponde al volume residuo; • a parità di volume, il flusso massimo che si ottiene con un’espirazione forzata dipende da caratteristiche intrinseche del polmone, come la sua elasticità, la pervietà e la compressibilità delle vie aeree.

Diffusione La diffusione dei gas attraverso la membrana alveolocapillare si compie in modo passivo, e il passaggio avviene perciò dal versante in cui il gas è più concentrato (dove ha cioè la più elevata pressione parziale) a quello in cui lo è di meno. Il principio che regola la diffusione di un gas attraverso una lamina di tessuto è espresso dalla legge di Fick, che afferma che la quantità di gas che diffonde in un tessuto nell’unità di tempo è direttamente proporzionale all’area (A) del tessuto e alla differenza di concentrazione del gas nei due versanti (P1 – P2) e inversamente proporzionale allo spessore del tessuto stesso (T): V gas =

A ( P1 – P2 ) D T

La relazione comprende anche una costante di diffusione (D) che è caratteristica di ciascun gas e dipende dalla sua solubilità e dal peso molecolare. È intuitivo

285

come la diffusione dei gas respiratori sia estremamente agevolata dalle caratteristiche della superficie di scambio a livello polmonare, che ha un’area enorme (80-100 ml) ed uno spessore ridottissimo (inferiore ad 1 m). Sulla base di queste conoscenze, è possibile analizzare il comportamento dei due gas respiratori per quanto attiene alla loro diffusione, che dipenderà quindi in larga misura dal gradiente pressorio presente ai due lati della membrana alveolare e dalle caratteristiche intrinseche di diffusibilità dei due gas. La tabella 14.1 mostra la composizione dell’aria alveolare, che ha una concentrazione di O2 (circa 100 mmHg) inferiore a quella dell’aria atmosferica ed una concentrazione di CO2 (40 mmHg) molto superiore. Ciò è in relazione al fatto che a livello alveolare si ha una commistione tra i gas di provenienza ematica e quelli inalati dall’esterno. La pressione parziale dei gas nel sangue venoso misto che giunge ai capillari polmonari è invece di 50 mmHg per l’O2 (pressoché totalmente legato all’emoglobina) e di 46 mmHg per la CO2. Esiste dunque a livello della membrana alveolo-capillare un gradiente pressorio nettamente favorevole all’O2 (+ 50 mmHg in direzione alveolo-sangue) rispetto a quello della CO2 (+ 6 mmHg in direzione sangue-alveolo). Questo “vantaggio” in favore dell’O2 è peraltro eliminato dalla notevole diffusibilità della CO2, che è circa 20 volte superiore a quella dell’O2: i due gas diffondono dunque attraverso la membrana alveolare in direzione opposta ma con velocità pressappoco uguali. Altri fattori importanti, oltre a quelli ricordati, sono tuttavia in grado di influenzare la diffusione transmembrana dei gas respiratori: i principali sono costituiti dalla velocità del flusso ematico a livello del capillare polmonare e dalle modalità di combinazione di O2 e CO2 con l’emoglobina. La figura 14.10 dimostra che in condizioni normali sia l’O2 che la CO2 diffondono molto rapidamente attraverso la membrana alveolare e la reazione raggiunge l’equilibrio (cioè le pressioni parziali nel sangue e nell’alveolo si eguagliano) quando il sangue venoso misto polmonare ha trascorso solo un terzo del tempo normalmente impiegato ad attraversare l’alveolo. Ciò costituisce un’importante riserva di diffusione e dimostra che anche un notevole aumento della velocità del flusso ematico nel piccolo circolo (per es., in seguito ad uno sforzo) non altera minimamente le pressioni parziali raggiunte dai due gas nel sangue arterioso. Tale situazione può essere patologicamente alterata o per riduzione del gradiente pressorio transmembrana o per aumento di spessore della membrana alveolare o, infine, per grave riduzione della superficie globale di scambio respiratorio: tutti questi fattori rallentano in misura variabile la velocità di diffusione dei due gas potendo condurre ad un mancato raggiungimento dei valori normali di O2 e CO2 nel sangue arterioso. È interessante notare, a titolo di esempio, che l’unica condizione fisiologica in cui può realizzarsi un’ipossiemia arteriosa è rappresentata dal compimento di uno sforzo a grandi altitudini, ove è presente una ridotta pressione atmosferica (e quindi una bassa pressione alveolare di O2).

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286

MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

PaO2 (mmHg) 100

Normale PaO2 (mmHg)

ico olog Pat 45 ico patolog Molto

50

Pat olo gico

40

Sforzo

Normale Sforzo

0 0,25 A.

0,50

0,75

1,00

0,25 B.

Tempo nel capillare (sec)

0,50

0,75

1,00

Tempo nel capillare (sec)

Figura 14.10 - Modalità di diffusione dei gas respiratori attraverso la membrana alveolo-capillare. La riserva di diffusione dei due gas, dovuta alla rapidità con la quale essi raggiungono le condizioni di equilibrio ai due versanti della membrana, spiega perché in condizioni patologiche (linee tratteggiate) le pressioni parziali dei due gas possono mantenersi entro limiti normali. Un aumento della velocità del flusso ematico (per es., dopo uno sforzo) può però condurre ad ipossiemia (A) ed ipercapnia (B).

Un’ultima ma importante considerazione riguarda le modalità di combinazione dei due gas respiratori con l’emoglobina (Hb). La curva di dissociazione dell’Hb per l’O2 ha la nota morfologia a “S” italica, con andamento molto ripido al centro e piatto ai due estremi (Fig. 14.11): si noti che ai valori di PO2 normalmente vigenti nell’alveolo (100 mmHg) la percentuale di saturazione dell’Hb si approssima al 100%. Ciò significa che un incremento anche notevole della PO2 in un alveolo già ventilato in modo efficiente ha

Perfusione polmonare e relazioni ventilazione/perfusione

% Hb satura 100

80

60 t°

PCO2

60

80

pH

40

20

0

effetti trascurabili sulla percentuale di saturazione dell’Hb per questo gas. Al contrario, la dissociazione dell’emoglobina per la CO2 avviene in modo pressoché lineare, e quindi una riduzione della pressione di questo gas a livello alveolare si accompagna ad una proporzionale diminuzione della sua concentrazione nel sangue capillare che lascia gli alveoli. Le conseguenze cliniche di questo diverso comportamento sono notevolissime e verranno esaminate a proposito dell’insufficienza respiratoria.

20

40

100

PO2 (mmHg)

Figura 14.11 - Curva di dissociazione dell'emoglobina per l’O2. La curva è spostata a destra (diminuzione di affinità dell’Hb per l’O2) da aumenti della temperatura e della PCO2 oltre che da riduzioni del pH.

Il piccolo circolo, attraverso il quale passa ovviamente la stessa quantità di sangue che nel circolo sistemico, è un sistema vascolare a bassa resistenza, costituito da arterie prevalentemente a struttura elastica, regolato in senso vasomotorio dalle arteriole precapillari (1001000  di diametro) a struttura muscolare e che si distribuisce in un numero enorme di capillari (300 miliardi) lunghi 10-14  con diametro di 7-9 , nei quali i globuli rossi scorrono in unica fila. Nel piccolo circolo vige una pressione assai bassa e pertanto la circolazione polmonare risente in modo spiccato della forza di gravità. Distinguiamo tre zone polmonari: • una zona superiore, ove la pressione alveolare è più alta di quella arteriolare e venulare; qui la circolazione è assai ridotta e il rapporto ventilazione/perfusione è elevato; questa zona viene perfusa con aumenti di portata (sforzo) in caso di elevazione di pressione nel piccolo circolo e rappresenta quindi una zona di riserva (definita spazio morto fisiologico);

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14 - APPARATO RESPIRATORIO: STRUTTURA E FUNZIONI

• una zona intermedia, ove la pressione alveolare è superiore a quella venulare ma inferiore a quella arteriolare; • una zona inferiore, in cui sia la pressione arteriolare che quella venulare superano la pressione alveolare e la perfusione dipende dal gradiente pressorio arteriolo-venulare; il rapporto ventilazione/perfusione è inferiore all’unità in questa regione polmonare. Oltre alla forza di gravità, anche altri fattori sono in grado di interferire nella regolazione della perfusione polmonare: alcuni di essi sono di origine riflessa, come la arteriolocostrizione da stimolazione ipossica o da elevazione della pressione atriale sinistra; la ipossiemia, capace di produrre vasocostrizione diretta delle arteriole precapillari ha pertanto un significato finalistico: quello di deviare il sangue da regioni ipoventilate ad altre normoventilate, onde mantenere il più possibile omogeneo il rapporto ventilazione/perfusione. Anche l’acidosi possiede un’azione vasocostrittrice che può risultare sinergica con quella dell’ipossiemia. Molte sostanze hanno azione sul piccolo circolo ma il loro significato fisiologico è incerto (epinefrina, isoproterenolo, serotonina, istamina). Il polmone è dotato inoltre del circolo arterioso bronchiale che provvede all’irrorazione delle vie aeree, mentre la pleura viscerale è irrorata dal circolo polmonare.

Prove di funzionalità respiratoria L’esplorazione strumentale delle funzioni polmonari descritte nelle pagine precedenti rappresenta un presidio diagnostico indispensabile in ambito pneumologico. Inoltre, un corretto approccio terapeutico non può prescindere in questo campo dalla conoscenza il più possibile accurata della funzionalità respiratoria prima e dopo il trattamento che si intende instaurare. A. Ventilazione. Lo studio delle proprietà statiche del polmone viene eseguito misurando la compliance dell’organo ed i volumi polmonari statici. La valutazione della compliance è un’indagine piuttosto complessa poiché prevede l’introduzione di un palloncino pressostatico all’interno dell’esofago per la registrazione indiretta dei regimi pressori intrapleurici ai vari volumi polmonari (si tratta di costruire una curva pressione-volume), e viene perciò riservata a condizioni cliniche particolari. La valutazione della compliance polmonare può essere eseguita registrando la pressione intraesofagea dopo qualche secondo che il soggetto ha raggiunto un certo volume polmonare (compliance statica), ovvero nel corso di una respirazione continua a diverse frequenze respiratorie (compliance dinamica o dipendente dalla frequenza). Quest’ultima valutazione consente di mettere in luce l’eventuale presenza di unità polmonari meno ventilate rispetto alla norma, in quanto all’aumentare della frequenza respiratoria il difetto di venti-

287

lazione in queste zone tenderà ad aggravarsi (perché l’aria inspirata avrà meno tempo per raggiungere gli alveoli ipoventilati) e quindi le variazioni di volume globale del polmone, per una data pressione intraesofagea, saranno minori (si avrà cioè una progressiva riduzione della compliance all’aumentare della frequenza respiratoria). La compliance polmonare statica è aumentata nell’enfisema polmonare, a causa della perdita di ritorno elastico dell’organo, che diviene più distensibile, mentre è caratteristicamente ridotta nelle malattie interstiziali polmonari o qualora sia presente una congestione venosa del piccolo circolo (per es., in corso di insufficienza ventricolare sinistra). I volumi polmonari statici vengono misurati con uno spirometro, costituito da una campana mobile, collegata ad una penna scrivente, che oscilla in seguito agli atti respiratori che il soggetto compie in un boccaglio collegato allo strumento. Uno spirometro corredato di un analizzatore di gas, comunemente elio, consente di valutare la capacità funzionale residua (CFR) e di conseguenza anche il VR e la CPT. In alternativa può essere usato il pletismografo corporeo, costituito da un box chiuso entro il quale il soggetto compie atti respiratori mediante un boccaglio che permette la registrazione della P nelle vie aeree. Contemporaneamente vengono registrate le variazioni di volume all’interno del box, che sono proporzionali alle variazioni di volume della gabbia toracica nel suo insieme. Mediante la spirometria è possibile inoltre analizzare gli aspetti dinamici della ventilazione, cioè le variazioni di volume polmonare in funzione del tempo, che consentono anche, in misura diretta o indiretta, di valutare le resistenze delle vie aeree. La principale tra queste valutazioni, per i suoi risvolti pratici, è sicuramente rappresentata dal volume espiratorio massimo al primo secondo (VEMS o, per gli Autori anglosassoni, Forced Expiratory Volume, FEV1): questa prova funzionale consiste nel misurare la quantità di aria espulsa nel primo secondo di un’espirazione forzata partendo dalla CPT, e nel normale corrisponde all’80% circa della CV. Il rapporto tra il VEMS e la CV è definito indice di Tiffeneau e normalmente è appunto pari a 0,8 circa; si vedrà in seguito quale sia la sua importanza pratica nella diagnostica pneumologica. Indicazioni simili al VEMS fornisce la valutazione della massima velocità di flusso medio espiratorio (Maximal Middle Expiratory Flow Rate, MMFR) al 75% e al 25% della CV, la cui misurazione è illustrata nella figura 14.12 e che dà una stima della pendenza della curva ottenibile durante una espirazione forzata ponendo i volumi polmonari in funzione del tempo. Grande valore diagnostico ha inoltre l’esame della curva flusso/volume (Fig. 14.13), ottenuta con uno pneumotacografo, che mette in relazione la velocità del flusso espiratorio (in 1/sec) ai volumi polmonari. Questa valutazione viene ottenuta facendo espirare forzatamente il soggetto, al termine di una inspirazione profonda, dalla CPT al VR e misurando contemporaneamente il flusso espiratorio. La figura dimostra come la fase ascendente della curva presenti una notevole pendenza in condizioni norma-

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288

MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

0

Litri

1

MMFR 25-75

2 VEMS = 80% CV (FEV1) 3

4

0

1

2

3

4

Tempo (sec)

Figura 14.12 - Determinazione del VEMS e della MMFR su una curva di espirazione forzata. (Per la spiegazione si rimanda al testo.)

Normale Ostruttivo Restrittivo

Flusso (l/sec)

Volume polmonare CPT

VR

Figura 14.13 - Aspetto della curva flusso/volume in condizioni normali (linea continua) e patologiche (linea tratteggiata). (Per la spiegazione si rimanda al testo.)

li, mentre la fase discendente appare decisamente meno inclinata: la morfologia della curva flusso/volume è una diretta conseguenza delle resistenze presenti nelle vie aeree, che, come abbiamo visto, sono minime agli alti volumi polmonari (in cui il calibro bronchiale è maggiore) ed aumentano progressivamente via via che il volume polmonare si riduce e la compressione dinamica delle vie aeree si verifica sempre più prossimalmente rispetto agli alveoli. L’analisi della curva flusso/volume consente perciò di ottenere utili informazioni particolarmente sullo stato della resistenza nelle vie aeree. A questo proposito è bene ricordare che l’andamento della curva flusso/volume è influenzato prevalentemente dalla collocazione del punto in cui avviene la compressione delle vie aeree durante l’espirazione forzata, secondo le modalità illu-

strate nella figura 14.9; poiché la caduta di pressione nelle vie respiratorie si verifica secondo un gradiente in direzione alveoli-bocca, il punto in cui la pressione endobronchiale e quella intrapleurica sono in equilibrio sarà inizialmente nelle prime diramazioni bronchiali e tenderà a spostarsi via via più prossimalmente rispetto agli alveoli nel corso dell’espirazione, a causa della progressiva riduzione del gradiente pressorio che è all’origine del flusso aereo. Ciò significa che la parte iniziale della curva flusso/volume (ai più alti volumi polmonari) è influenzata dalla resistenza nelle vie aeree maggiori, mentre quella terminale (per es., a volumi corrispondenti al 50% o al 25% della CV) riflette il grado di resistenza presente nelle piccole vie aeree. Una valutazione approssimativa delle resistenze presenti nelle vie aeree di maggior calibro può quindi essere desunta misurando il picco di flusso, cioè la massima velocità del flusso aereo ottenibile nel corso di una espirazione forzata. Generalmente il picco di flusso (valori normali circa 10 l/sec) si raggiunge entro il primo secondo dell’espirazione forzata e il suo significato in termini funzionali non si discosta molto da quello del VEMS. Tale parametro è però facilmente valutabile con semplici apparecchi disponibili in commercio e che il paziente può impiegare da solo domiciliarmente, ottenendo così informazioni frequenti sul grado di resistenza delle vie aeree in condizioni basali o in seguito alle terapie praticate. L’esame del flusso espiratorio a volumi polmonari progressivamente minori (si usa il termine massimo flusso espiratorio al 75, 50, 25% della CV o, secondo la terminologia anglosassone, Maximal Expiratory Flow, MEF 75, 50, 25%) sembra invece fornire indicazioni sufficientemente attendibili sulla resistenza nelle piccole vie aeree, che, come ricordato in precedenza, non contribuiscono in condizioni normali per più del 20% alle resistenze globali e risultano quindi difficilmente valutabili con le comuni indagini funzionali. Esistono poi altri test specialistici che consentono di esaminare la resistenza nelle piccole vie aeree, ma la loro conoscenza va oltre gli scopi della presente trattazione. Oltre alla valutazione indiretta delle resistenze nelle vie aeree ottenibili con la misura del VEMS, del MMFR o con l’analisi della curva flusso/volume, è possibile una misurazione diretta di questo parametro mediante l’impiego del pletismografo corporeo, che consente di calcolare sia la pressione nelle vie aeree sia il flusso espiratorio. Le resistenze delle vie aeree si esprimono come differenza di pressione tra gli alveoli e la bocca per unità di flusso aereo (cmH2O/l/sec). Le prove funzionali esposte fino a questo momento, che esplorano gli aspetti statici e dinamici della ventilazione, consentono di individuare due tipi fondamentali di patologia: in un caso si ha un disturbo caratterizzato essenzialmente da un aumento delle resistenze nelle vie aeree (sindrome ostruttiva), mentre nell’altro caso le resistenze appaiono normali ma si osserva una armonica riduzione dei volumi polmonari statici (sindrome restrittiva); non infrequentemente, tuttavia, si hanno quadri misti (sindrome disventilatoria di tipo

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289

14 - APPARATO RESPIRATORIO: STRUTTURA E FUNZIONI

Volume

Normale

Tempo

0

1

2

Ostruttivo

CV

sec

0

1

2

3

Restrittivo

CV

sec

0

1

5l

CV

5l

CV

3l

VEMS

4l

VEMS

1l

VEMS

2,8 l

%

80

%

33

%

90

CV

CV

2 sec

Figura 14.14 - Morfologia della curva di espirazione forzata in condizioni normali e in presenza di alterazioni di tipo ostruttivo o restrittivo.

misto), che condividono alcune caratteristiche di ambedue le condizioni. La sindrome ostruttiva, espressione di incremento delle resistenze al flusso aereo, consegue più spesso a malattie in cui si abbia spasmo della muscolatura liscia bronchiale (asma) o riduzione del calibro bronchiale dovuta a edema della mucosa o ad ipersecrezione (bronchite cronica); infine, anche l’enfisema polmonare, caratterizzato da una perdita di strutture connettivali ed elastiche e da più facile collassabilità del polmone, può dare luogo ad alterazioni funzionali di tipo ostruttivo. Le alterazioni principali dal punto di vista funzionale consistono in un aumento del VR, dovuto al più precoce incremento delle resistenze nelle vie aeree durante l’espirazione, che condiziona un maggior intrappolamento di aria nei polmoni quando il flusso respiratorio diviene 0 e che può accompagnarsi ad un aumento consensuale della CPT; la CV è invece generalmente normale o al più lievemente ridotta. Poiché l’aumento del VR è particolarmente spiccato nell’enfisema, l’incremento del rapporto VR/CPT (o indice di Motley), normalmente inferiore a 0,3, viene considerato un indice funzionale di enfisema. Nella tipica sindrome ostruttiva si ha inoltre costantemente una riduzione del VEMS, del rapporto VEMS/CV (indice di Tiffeneau) e del MMFR (Figg. 14.14 e 14.15). Alterata è pure la morfologia della curva flusso/volume, che presenta una riduzione del picco di flusso ed un aspetto concavo nella fase discendente (Fig. 14.13) con riduzione del MEF50 e del MEF25, particolarmente quando si abbia un coinvolgimento delle piccole vie aeree. La sindrome restrittiva, caratterizzata da una riduzione di tutti i volumi polmonari statici, si realizza in

qualsiasi condizione morbosa, a carico del polmone o della gabbia toracica, in cui sia presente una ridotta distensibilità (compliance) dell’organo. Ciò può accadere per effetto di gravi malformazioni scheletriche (cifoscoliosi, ecc.), o ancora in seguito ad alterazioni fibrotiche dei foglietti pleurici o del parenchima polmonare (pneumopatie diffuse interstiziali); anche la congestione venosa del piccolo circolo, secondaria ad insufficienza ventricolare sinistra, rende il polmone meno distensibile producendo tipiche alterazioni restrittive. Va precisato tuttavia che la sindrome restrittiva pura è, come tale, piuttosto infrequente, associandosi non di rado ad un variabile grado di ostruzione. Dal punto di vista funzionale si osserva in questi casi la riduzione “armonica” (i rapporti tra le varie capacità sono cioè mantenuti) di CPT, CV e VR, mentre il VEMS è generalmente ridotto in valore assoluto, ma il rapporto VEMS/CV può essere normale o addirittura aumentato. Nella tipica sindrome restrittiva, essendo inalterate le resistenze, la curva flusso/volume ha l’aspetto illustrato in figura 14.13 con la fase iniziale della curva molto ripida (anche se il picco di flusso è in assoluto diminuito) e la fase terminale tendenzialmente convessa (cioè il MEF50, 25 è inalterato o aumentato rispetto al volume polmonare). B. Diffusione. Le prove di funzionalità respiratoria che riguardano l’esame della capacità di diffusione sono anch’esse di grande importanza, ma di più complessa esecuzione. Il test più utilizzato è quello della diffusione del monossido di carbonio (CO) mediante respiro singolo: il CO viene utilizzato poiché si lega molto avidamente con l’Hb e la sua diffusibilità è no-

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290

MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

Normale

Restrittivo

Ostruttivo

CPT 75%

75%

75% 50%

Volume (I)

a

50%

a 25%

a

50%

b b

25%

25% b

MMFR: 1,4

MMFR: 3,5

VR

MMFR = Tempo (sec)

MMFR: 3,7

a b

Figura 14.15 - Determinazione del MMFR in condizioni normali e nelle sindromi di tipo ostruttivo o restrittivo.

tevolissima, caratteristiche che consentono un rapidissimo attraversamento della membrana alveolo-capillare, rendendo pressoché ininfluente in questo processo la perfusione alveolare (che, come abbiamo visto, può invece condizionare il più lento passaggio transmembrana di CO2 ed O2). Nel test del “respiro singolo” viene fatta inalare una concentrazione nota di CO in una miscela gassosa e viene misurata la sua concentrazione nell’aria espirata dopo 10 sec di apnea, risultando, quindi, inversamente proporzionale alla diffusione di questo gas. La capacità di diffusione è tipicamente ridotta qualora sia presente un ispessimento della membrana alveolo-capillare (come nelle pneumopatie diffuse interstiziali), ma anche in presenza di un’estesa distruzione delle superfici di scambio respiratorio; è questo il caso dell’enfisema di tipo panacinare (Cap. 16). Va infine ricordato che la completa esplorazione della funzione respiratoria non può prescindere dalla misurazione delle concentrazioni dei gas respiratori nel sangue arterioso (emogasanalisi): solo conoscendo questi valori è possibile diagnosticare l’entità e ricercare le esatte cause di una insufficienza respiratoria.

INSUFFICIENZA RESPIRATORIA Con il termine insufficienza respiratoria (IR) si definisce una condizione clinica caratterizzata da un difetto di ossigenazione del sangue, con riduzione della pressione arteriosa di O2 (ipossiemia), conseguente ad una alterazione dello scambio gassoso a livello polmonare. L’ipossiemia, che è l’elemento saliente dell’insufficienza respiratoria, può o meno essere associata ad incremento della pressione arteriosa di CO2 (ipercapnia). L’insufficienza respiratoria viene definita laten-

te quando le tensioni dei gas nel sangue arterioso sono normali in condizioni di riposo, ma tendono ad alterarsi in seguito a sforzi ben tollerati dal soggetto normale. Si parla invece di insufficienza respiratoria manifesta quando l’alterazione emogasanalitica è già presente a riposo. Eziopatogenesi. Una classificazione eziopatogenetica della IR è data nella tabella 14.2, ove sono illustrati i quattro meccanismi patogenetici principali che verranno descritti in seguito; è bene ricordare che nella maggior parte dei casi in ogni condizione morbosa capace di condurre ad IR sono operanti contemporaneamente due o più tra i meccanismi elencati ed è spesso difficile identificare con precisione l’alterazione patogenetica primariamente responsabile del disturbo.

Alterazioni del rapporto ventilazione/perfusione (VA/Q) È questo sicuramente il meccanismo patogenetico più comune in corso di insufficienza respiratoria (Fig. 14.16) e si verifica ogni qualvolta vi sia una diffusa disomogeneità sia della ventilazione polmonare che della perfusione dell’organo, con perdita dei normali rapporti tra le due funzioni. Si è già detto dell’esistenza di riflessi tesi a mantenere il più possibile omogeneo il rapporto VA/Q, come il riflesso di vasocostrizione ipossica di von Euler o quello di broncocostrizione, che esclude dalla ventilazione alveoli non adeguatamente perfusi. Tuttavia gli squilibri tra ventilazione e perfusione non sono completamente eliminabili, e il sangue che lascia gli alveoli più perfusi che ventilati sarà più ricco in CO2 e più povero in O2. Il sangue che lascia gli alveoli più ventilati che perfusi sarà invece più povero di CO2 ma non più ricco di O2 che di norma: questo deriva dalla

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14 - APPARATO RESPIRATORIO: STRUTTURA E FUNZIONI

Tabella 14.2 - Classificazione eziopatogenetica dell’insufficienza respiratoria (IR). 1. IR da prevalente difetto di ventilazione alveolare • Alterazioni del SNC con depressione dei centri respiratori – Tossiche (barbiturici, oppiacei, gas narcotici, CO, CO2 ad alte concentrazioni) – Traumatiche – Neoplastiche (tumori cerebrali con aumento della pressione endocranica) – Degenerative (sclerosi laterale amiotrofica) – Idiopatiche (sindrome di Pickwick) • Alterazioni midollari con difettosa funzione dei muscoli respiratori – Infettive (poliomielite anteriore acuta) – Traumatiche – Degenerative (sclerosi laterale amiotrofica) • Alterazioni del sistema nervoso periferico • Alterazioni neuromuscolari – Poliradicolonevriti (sindrome di Guillain-Barré) – Tossiche (stricnina, curaro, anticolinesterasici) – Infettive (tetano, botulismo, rabbia) – Degenerative (miopatie, miastenia gravis) • Malattie del torace e della pleura – Traumatiche (fratture costali multiple) – Degenerative (cifoscoliosi, spondilite anchilosante) – Pneumotorace valvolare, imponenti versamenti pleurici • Ostruzione delle alte vie aeree – Corpi estranei, edema glottideo, spasmi muscolari, tumori 2. IR da prevalente difetto di diffusione • ARDS • Malattie diffuse interstiziali del polmone • Edema polmonare acuto 3. IR da prevalente shunt arterovenoso • • • •

Cardiopatie congenite cianogene Bronchiectasie Fistole arterovenose polmonari, emangiomi Difetti di ventilazione regionali (atelettasie, polmoniti lobari, versamenti pleurici)

4. • • • •

IR da prevalente alterazione del rapporto VA/Q Enfisema cronico ostruttivo Asma bronchiale in stadio avanzato Bronchiolite obliterante Malattie diffuse interstiziali in stadio avanzato

diversa forma delle due curve di dissociazione della CO2 e dell’O2 per l’emoglobina. La mescolanza del sangue derivante dai due tipi di alveoli, e che si raccoglie nelle vene polmonari, tenderà perciò ad avere una normale PCO2 ed una bassa PO2. L’accresciuto lavoro respiratorio, necessario a mantenere un efficace compenso al difetto iniziale, rende i centri respiratori progressivamente meno sensibili agli incrementi di CO2 arteriosa, cosicché nelle fasi più avanzate del disturbo questi pazienti si adattano a valori di PCO2 più elevati che di norma, riducendo parzialmente il lavoro respiratorio. Per questo motivo non è infrequente, in presenza di un alterato rapporto VA/Q, il

Alterazioni del rapporto ventilazione-perfusione

C B A VA Q

PO2 = 50 mmHg

VA :N Q

PO2 = 97 mmHg

VA : Q

PO2 = 100 mmHg

Figura 14.16 - Rappresentazione schematica di una unità polmonare con alterato rapporto VA/Q. Accanto ad un alveolo normoventilato e normoperfuso (B), se ne osserva uno più perfuso che ventilato (A) ed uno più ventilato che perfuso (C). Tale situazione, in base ai principi fisiopatologici esposti, esita in un’ipossiemia arteriosa. Infatti: (50 + 97 + 100) : 3 = 82,3 mmHg di PO2.

riscontro di ipercapnia in associazione all’ipossiemia arteriosa. Nel caso dell’alterazione del rapporto VA/Q l’inalazione di miscele gassose ad elevato contenuto di O2 consente di correggere parzialmente l’ipossiemia arteriosa.

Alterazioni della cinetica di diffusione Questa situazione può verificarsi in ogni condizione morbosa che determini un ispessimento della membrana alveolo-capillare (Fig. 14.17) ovvero una estesa riduzione della superficie di scambio respiratorio; un primo meccanismo di compenso al difetto di diffusione dei gas respiratori è rappresentato dalla notevole “riserva di diffusione” posseduta da entrambi i gas che, come osservato nelle pagine precedenti, dipende dalla estrema velocità con cui ordinariamente si compie il loro passaggio attraverso la membrana alveolo-capillare. A meno che il difetto di diffusione non sia molto grave, quindi, le alterazioni dei valori di PO2 e la PCO2 saranno evidenti solo in seguito ad uno sforzo, quando il tempo di contatto tra sangue capillare ed alveolo tende fisiologicamente a ridursi. Molto spesso un difetto di diffusione dei gas a livello alveolare si accompagna ad ipossiemia associata a valori normali o ridotti di PCO2. Una tradizionale spiegazione di questa situazione si riconduce alla maggiore diffusibilità della CO2 rispetto all’O2 e da ciò dipenderebbe il fatto che l’ipoventilazione compensatoria corregge più facilmente l’ostacolo alla diffusione verso gli alveoli della CO2 che quello della diffusione verso i capillari dell’O2. Recentemente sono stati avanzati dubbi su questa spiegazione e si ritiene che, ad eccezione dei difetti di diffusione estesi a

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MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

Difetto di diffusione O2 = 150 CO2 = 0

O2 = 100 CO2 = 40

O2 = 130 CO2 = 40

O250

O297

O250

O2

CO245

CO240

CO245

CO2NO

Figura 14.17 - Rappresentazione schematica delle variazioni dei gas respiratori in una unità polmonare con un deficit di diffusione (a destra) rispetto ad una unità normale (a sinistra).

tutto il parenchima polmonare, la ragione del diverso adeguamento dei due gas respiratori vada ricercata nel diverso profilo della curva di dissociazione dell’Hb per O2 e CO2, come illustrato a proposito delle disomogeneità del rapporto VA/Q. Come nel caso della ipoventilazione alveolare, anche in presenza di un difetto di diffusione l’ipossiemia arteriosa può essere corretta con l’inalazione di miscele ad elevato contenuto di O2 capaci di “forzare” il passaggio di questo gas attraverso la membrana alveolare alterata.

Shunt arterovenoso Questa condizione si realizza quando una parte del sangue venoso raggiunge il sistema arterioso senza passare da zone ventilate del polmone (Fig. 14.18). Gli shunt arterovenosi più frequenti sono extrapolmonari,

ma possono attuarsi in alcuni casi anche a livello polmonare quando una zona di parenchima viene esclusa dalla ventilazione pur essendo normalmente perfusa: è questo il caso della polmonite lobare, dell’atelettasia o di cospicui versamenti pleurici che esercitano una compressione su estese regioni del polmone. Nello shunt arterovenoso si instaura un’ipossiemia che caratteristicamente non è correggibile facendo inalare al soggetto O2 in elevata concentrazione: ciò dipende dal fatto che la mescolanza del sangue ossigenato con quello shuntato provoca sempre una notevole caduta dei livelli di PO2, non essendo possibile – per quanto si inali O2 – di aumentare la percentuale di saturazione di O2 nell’Hb che lascia gli alveoli già normalmente ventilati e perfusi (sempre in virtù della particolare morfologia della curva di dissociazione della Hb per l’O2). Anche in questo caso, come nel precedente, l’iperventilazione compensatoria sarà invece efficace nel ripristinare valori normali di PCO2, producendo talvolta una modesta ipocapnia.

Ipoventilazione alveolare In questo caso si realizza una riduzione del ricambio di aria a livello alveolare (Fig. 14.19) che fa sì che la composizione del gas alveolare tenda progressivamente ad approssimarsi ai valori presenti nel sangue venoso misto dei capillari polmonari, come dimostra la tabella 14.1. Questo meccanismo si instaura spesso a causa di malattie extrapolmonari ed è sempre caratterizzato dalla presenza di ipercapnia in associazione all’ipossiemia arteriosa. Ciò dipende dal fatto che esiste una relazione pressoché lineare tra l’entità della ventilazione alveolare e la concentrazione di CO2 nel sangue arterioso, per cui se, per esempio, la ventilazione alveolare si dimezza, la PCO2 si raddoppia. Esiste inoltre una precisa relazione (espressa in fisiologia dall’equazione dei gas alveolari) tra le concentrazioni di O2 e CO2 nel sangue arterioso che dimostra come, in presenza di un’ipoventilazione alveolare, ad un aumento della PCO2 corri-

Shunt a-v O2 = 150 CO2 = 0

O2 = 150 CO2 = 0

O2 = 100 CO2 = 40

O2 = 100 CO2 = 35

A.

O2 = 50 Normale CO2 = 45

B.

O2 = 97 CO2 = 40 O2 = 50 CO2 = 45

O2 = 100 CO2 = 35 O2 = 50 CO2 = 45

O2 = 75 CO2 = 40

Figura 14.18 - Variazione delle pressioni arteriose dei gas respiratori in una unità polmonare ove esiste uno shunt a-v (A) rispetto a una unità normale (B).

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14 - APPARATO RESPIRATORIO: STRUTTURA E FUNZIONI

Ipoventilazione alveolare

O2 = 150 CO2 = 0

O2 = 150 CO2 = 0

O2 = 100 CO2 = 40

O2 = 50 CO2 = 45

A.

B.

O2 = 50 Normale O2 = 97 CO2 = 45 CO2 = 40

O2 = 50 CO2 = 45

O2 CO2

Figura 14.19 - Variazione delle pressioni arteriose dei gas respiratori in una unità polmonare ipoventilata (B) rispetto ad una unità normale (A).

sponda invariabilmente un calo parallelo della PO2. È quindi possibile affermare che, se un paziente affetto da insufficienza respiratoria non presenta un aumento della PCO2, non ha una ipoventilazione alveolare. L’ipossiemia presente nel corso di un’ipoventilazione alveolare è correggibile in parte facendo inalare al soggetto miscele gassose ad elevato contenuto di O2, cioè incrementando notevolmente a livello alveolare il gradiente pressorio transmembrana per questo gas. Non è invece possibile eliminare l’accumulo di CO2 se non migliorando la ventilazione con farmaci o ricorrendo ad un ventilatore meccanico, e vedremo nella sezione dedicata alle terapie come questa misura terapeutica rappresenti l’unico rimedio realmente efficace in queste forme di insufficienza respiratoria.

Fisiopatologia e clinica L’esistenza di ipossia e ipercapnia comporta varie conseguenze a carico dell’organismo, che si esprimono principalmente a tre livelli: a) il metabolismo; b) la regolazione della ventilazione; c) il flusso ematico cerebrale. Quando esiste ipossia, l’apporto di ossigeno ai tessuti è ridotto e perciò è menomata l’ossidazione dell’acido piruvico, che deriva dalla glicolisi anaerobica dei carboidrati nel fegato e nei muscoli. Conseguentemente si accumula nell’organismo acido lattico e si verifica acidosi metabolica. L’apporto di energia ai tessuti è diminuito e la resintesi dei composti contenenti legami fosforici ad alta energia è compromessa. Varie funzioni cellulari risultano menomate. La ventilazione è aumentata perché l’ipossiemia determina stimolazione dei chemorecettori dell’arco aortico e del seno carotideo, oltre che direttamente del centro respiratorio. Tuttavia, quando l’ipossiemia è molto grave (PaO2 40 mmHg) la sofferenza cerebrale può condizionare, al contrario, una depressione della ventilazione che, in casi estremi, può giungere all’apnea.

Il flusso ematico cerebrale è aumentato in presenza di ipossia e l’incremento può raggiungere il 50% dei valori di base. Questo fatto rispecchia una regola più generale, per la quale un’ipossia di un qualsiasi tessuto determina un incremento della perfusione ematica; ciò evidentemente è utile perché consente un migliore apporto di ossigeno. Fanno eccezione le arteriole polmonari, ove l’ipossiemia determina una vasocostrizione (anch’essa utile perché riduce gli squilibri tra apporto ventilatorio di ossigeno e perfusione degli alveoli). L’aumento della perfusione ematica cerebrale dovuto all’ipossia può essere annullato se coesistono ipocapnia o alcalosi metabolica (per es., per troppo generoso impiego di diuretici). Questi eventi, quindi, possono, a parità di PaO2, precipitare i sintomi cerebrali dell’ipossia. L’ipercapnia provoca acidosi respiratoria e stimola la ventilazione. Quest’ultimo effetto è però legato alle variazioni brusche della PaCO2 e tende ad esaurirsi quando i livelli di CO2 nel sangue restano persistentemente elevati. L’esaurirsi dello stimolo iperventilatorio, facile se l’ipossiemia è contemporaneamente annullata da un’imprudente somministrazione di ossigeno, può consentire notevoli incrementi della PaCO2. L’ipercapnia provoca aumento del flusso ematico cerebrale, che può accrescersi fino al 200% e, in casi estremi, determinare addirittura edema cerebrale. Tra tutti gli organi e tessuti che soffrono per l’insufficienza respiratoria, il più vulnerabile è il cervello, la cui sofferenza condiziona il quadro clinico della encefalopatia respiratoria. L’ipossia cerebrale (che è parallela all’ipossiemia) determina effetti diversi, a seconda che si instauri acutamente o che sia cronica. Un’ipossia acuta produce alterazioni psichiche e incoordinazione motoria, con un quadro clinico che somiglia all’ebbrezza alcolica. Quando l’ipossia è cronica, i sintomi prevalenti sono l’astenia, la sonnolenza, l’apatia, la difficoltà di concentrazione e la ridotta capacità lavorativa. Come si è visto, le più importanti cause di ipossia – gli squilibri tra ventilazione e perfusione e l’ipoventilazione alveolare – sono, la prima spesso e la seconda sempre, accompagnate da ipercapnia. Il quadro clinico dell’encefalopatia respiratoria è perciò determinato dalla coesistenza di ipossia e di ipercapnia. Si ritiene conveniente distinguere quattro stadi. • Nel primo stadio il paziente lamenta frequentemente cefalea, presenta sonnolenza durante il giorno e insonnia di notte, lamenta deficit dell’attenzione e della memoria, turbe del carattere. • Nel secondo stadio si verificano vere e proprie turbe psichiche, riduzione della vigilanza, perdita della memoria recente, ridotta visione crepuscolare, ridotta acuità visiva e auditiva, allucinazioni, tremori. • Nel terzo stadio lo stato confusionale è completo, con disorientamento temporo-spaziale e delirio. Durante la contrazione dei muscoli volontari si possono verificare brevi successive interruzioni del tono muscolare di fondo, che danno luogo a quel fenomeno denominato “asterixis” (che è stato efficacemente definito anche come un mioclono negativo). L’asterixis si rende bene evidente agli arti superiori estesi e

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protesi in avanti, sotto forma di brevi piccole cadute, seguite da una pronta correzione, con l’aspetto complessivo di un tremore particolare che è stato definito “flapping” perché ricorda, con qualche fantasia, il battito delle ali di una farfalla (“to flap” in inglese significa “battere le ali”). I pazienti con encefalopatia respiratoria in terzo stadio possono porre problemi di diagnosi differenziale. L’asterixis può infatti essere presente anche in altre encefalopatie metaboliche e, in particolare, nell’insufficienza epatica grave. Inoltre, l’edema cerebrale può comportare alterazioni dell’esame del fondo dell’occhio quando viene osservato con un oftalmoscopio (si veda quanto scritto a proposito dell’ipertensione arteriosa nel capitolo 1), che possono fare nascere il dubbio dell’esistenza di un tumore cerebrale. • Nel quarto stadio esiste midriasi, i riflessi sono torbidi, si possono verificare mioclonie o convulsioni. Possono essere presenti turbe neurovegetative (sudorazione, bradicardia o tachicardia) e deficit neurologici a focolaio (paresi, paralisi). Il paziente alla fine entra in coma e, se la condizione non è corretta, va incontro a exitus.

MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

Terapia. Il principio fondamentale della terapia della IR è quello di ripristinare un adeguato apporto di ossigeno ai tessuti e, quando essa sia presente, di rimuovere efficacemente la CO2 ritenuta nel sangue arterioso. Il primo scopo può essere raggiunto mediante l’ossigenoterapia, basata sull’inalazione, con apparecchiature di diverso tipo, di miscele gassose ad elevato contenuto di O2 (dal 40 al 60% e oltre). Va tenuto presente che l’ossigenoterapia può avere conseguenze indesiderate per il paziente, soprattutto quando viene protratta nel tempo con concentrazioni elevate del gas. Tra le più temibili complicanze dell’ossigenoterapia va segnalata la depressione dei centri respiratori bulbari che, in soggetti con gravi e prolungate ipercapnie, sono stimolati unicamente dall’ipossiemia arteriosa. La riduzione dei valori di PCO2 può essere ottenuta solo migliorando la ventilazione alveolare del paziente; questo obiettivo può tuttavia essere difficoltoso e talvolta impossibile da raggiungere senza il ricorso alla ventilazione meccanica, una pratica rianimatoria talora indispensabile in pazienti portatori di IR in fase molto avanzata, non responsivi alle terapie mediche ordinarie.

C A P I T O L O

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15

SEMEIOTICA FISICA E STRUMENTALE DELL’APPARATO RESPIRATORIO R. PARDI

SEMEIOTICA FISICA Il progresso delle tecniche semeiologiche strumentali ha ormai raggiunto, anche per quanto attiene l’apparato respiratorio, un elevato grado di perfezionamento. Pur tuttavia non è minimamente svalutata l’importanza dell’approccio semeiologico fisico, semplicemente basato sui sensi dell’esaminatore, ed anzi esso ha tuttora un insostituibile valore diagnostico, fornendo inoltre la possibilità di contatto diretto, non mediato da strumentazioni tecniche, tra medico e paziente. Similmente a quanto accade per altri organi o apparati, anche l’esame semeiologico fisico del torace si vale dei quattro tempi fondamentali dell’esame obiettivo, costituiti da ispezione, palpazione, percussione ed auscultazione.

Ispezione Un corretto approccio semeiologico si basa sulla suddivisione delle zone da esaminare per mezzo di punti di repere o linee convenzionali che consentano di descri-

1

vere con maggiore precisione la localizzazione di un reperto. A livello toracico hanno importanza le seguenti linee (Fig. 15.1), le quali delimitano le regioni illustrate in figura 15.2. 1. Anteriormente Linee verticali (Fig. 15.1): • medio-sternale: nel punto di mezzo dello sterno (2); • margino-sternale: al margine laterale dello sterno (3); • parasternale: a circa un dito trasverso dalla precedente; • emiclaveare: dal punto di mezzo della clavicola (1); • ascellare anteriore: lungo il pilastro anteriore del cavo ascellare (9); • ascellare media: nel punto di mezzo del cavo ascellare (8). Linee orizzontali: • clavicolare: lungo la clavicola (4); • sottomammaria; inferiormente alla regione mammaria (sesta costa) (5);

23

4

7

8

5

6 Anteriore

Figura 15.1 - Ispezione del torace: linee di repere anteriori e laterali.

Laterale

9

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296

MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

• xifo-costale: lungo il margine inferiore dell’arcata costale (6). 2. Posteriormente Linee verticali (Fig. 15.2): • spondiloidea: lungo le apofisi spinose vertebrali (1); • paravertebrale: circa 2 dita trasverse lateralmente alla precedente (2); • medioscapolare: nel punto di mezzo della scapola (3); • ascellare posteriore: lungo il pilastro posteriore del cavo ascellare (Fig. 15.1; 7). Linee orizzontali: • sovrascapolare: limite superiore della scapola (4); • angolare della scapola: limite inferiore della scapola (5). L’esame ispettivo del torace si completa con l’osservazione della conformazione del torace; esistono numerose anomalie della conformazione toracica che non hanno un equivalente clinico: tra esse, il torace imbutiforme, con depressione della metà inferiore dello sterno, o quello carenato, con sterno sporgente a forma di carena. Maggiore rilevanza presentano le deformazioni toraciche che possono condizionare in senso negativo la meccanica ventilatoria o che rappresentano le conseguenze di una patologia respiratoria. Si riconoscono così le alterazioni statiche e dinamiche. Tra le prime vanno segnalate le deviazioni del rachide, come la cifoscoliosi o il gibbo. Entrambe queste condizioni si accompagnano ad una variabile riduzione dei movimenti respiratori della gabbia toracica e possono esitare, nei casi gravi, in una forma di insufficienza respiratoria. Tra le alterazioni della gabbia toracica conseguenti a malattie respiratorie, deve essere ricordato il caso particolare del torace a botte, che presenta un aumento dei diametri trasversi e antero-posteriori e risulta notevolmente ipoespandibile. Esso è la conseguenza della cro-

12

3

B

4

C 5 A 6

Posteriore

Figura 15.2 - Ispezione del torace: linee di repere e aree da esse delimitate nelle regioni posteriori. A = regione mediobasale; B = regione sovrascapolare; C = regione interscapolo-vertebrale.

nica iperdistensione polmonare che caratterizza gli stati enfisematosi. Tra le alterazioni dinamiche possono essere obiettivabili in talune circostanze delle retrazioni o delle dilatazioni circoscritte ad un solo emitorace, che generalmente si accompagnano ad una ridotta motilità respiratoria. Retrazione si può avere in presenza di fibrosi polmonare retraente (definita fibrotorace e frequentemente esito di malattie infiammatorie croniche del parenchima polmonare) o in caso di atelettasia lobare (collasso degli alveoli polmonari per perdita del loro contenuto aereo). Talora l’emitorace retratto presenta notevole rientramento inspiratorio degli spazi intercostali, quale conseguenza dell’aumentata depressione intrapleurica che si oppone alla minore tendenza alla distensione del polmone affetto. Tra le dilatazioni circoscritte di un emitorace vanno segnalate quelle conseguenti a cospicui versamenti pleurici o a pneumotorace, che possono essere meglio discriminate sulla base degli altri tempi dell’esame obiettivo del torace.

Palpazione La palpazione del torace consente di ottenere una migliore definizione di alcuni reperti ispettivi, quali la simmetria della gabbia toracica e l’espandibilità dei due emitoraci. Utilizzando entrambe le mani, saldamente appoggiate sulla superficie cutanea e unite sulla linea mediana con l’estremità del primo dito, l’esaminatore ne osserva l’allontanamento dalla linea mediana durante l’inspirazione. Questa manovra deve essere ripetuta in più punti dalle regioni apicali a quelle basali, sia anteriormente che posteriormente. Sarà così meglio apprezzabile una eventuale asimmetria dinamica già osservata ispettivamente. La più elettiva informazione ottenibile dall’esame palpatorio del torace consiste tuttavia nel rilievo del fremito vocale tattile (FVT). È questa una sensazione vibratoria percepibile appoggiando la mano a piatto sul torace ed esercitando una modica pressione mentre il paziente pronuncia una parola ricca di consonanti. Il termine correntemente impiegato nel nostro Paese è costituito dalla parola “trentatré” mentre in altri Paesi, per esempio quelli anglosassoni, si usa far pronunciare il numero “ninety-nine” (99). Il FVT prende origine dalle vibrazioni delle corde vocali che hanno luogo durante la fonazione e che si trasmettono alle parti solide dell’albero respiratorio attraverso la colonna aerea tracheobronchiale. Il FVT deve essere rilevato appoggiando la mano in regioni simmetriche del torace (per comparare il reperto di un lato con quello controlaterale) e procedendo dalle zone apicali a quelle basali. È consigliabile l’impiego di una sola mano per evitare errori dovuti a differenze di sensibilità da parte dell’esaminatore. Perché il FVT possa essere normalmente trasmesso sono necessari: • l’integrità dell’organo di fonazione (corde vocali); • la pervietà delle vie aeree in tutto il loro decorso.

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15 - SEMEIOTICA FISICA E STRUMENTALE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

È ovvio che, in condizioni normali, il FVT sarà meglio percepito in soggetti con scarso pannicolo adiposo sottocutaneo e qualora l’intensità della voce sia sufficientemente elevata con una tonalità non troppo acuta. Va inoltre ricordato che il FVT è fisiologicamente più avvertibile nell’emitorace destro, per la diversa angolazione rispetto alla trachea del bronco principale di questo lato. A. Condizioni associate ad aumento del FVT. Il FVT aumenta ogni qualvolta si ha un aumento della componente solida nel parenchima polmonare che risparmi la pervietà delle vie aeree: ciò si verifica in presenza di un addensamento infiammatorio o di altra natura, di un infarto emorragico polmonare (necrosi circoscritta di tessuto polmonare a seguito di ostruzione di rami dell’arteria polmonare), di una fibrosi o di atelettasia da compressione, non causata cioè da una completa ostruzione bronchiale (che abolirebbe il FVT). Anche in presenza di cavità polmonari comunicanti con un bronco e non ripiene di liquido si avvertirà un rinforzo del FVT. B. Condizioni associate a riduzione del FVT. Riduzione o abolizione del FVT si ha in presenza di una malattia delle corde vocali che comprometta la capacità di fonazione, e ogni qualvolta si verifichi un’ostruzione bronchiale (per es., nell’atelettasia conseguente ad ostruzione bronchiale e successivo riassorbimento dell’aria negli alveoli del territorio dipendente). Inoltre il FVT è ridotto diffusamente nell’enfisema polmonare, in cui si ha estesa distruzione dei setti alveolari che trasmettono il FVT dalle vie bronchiali alla parete toracica. Ancora, una riduzione del FVT si accompagna all’interposizione di un mezzo estraneo tra polmone e parete toracica, come nel caso della presenza di una falda aerea (pneumotorace) o liquida (versamento pleurico) nella cavità pleurica. La presenza di un aumento o di una riduzione del FVT è critica per determinare se un’ottusità rilevabile alla percussione (si veda in seguito) sia da attribuire rispettivamente ad addensamento polmonare (HFVT) o a versamento pleurico (hFVT).

Percussione La percussione del torace, grazie alle caratteristiche di sonorità peculiari di questa struttura, è in grado di

Ottuso

Ipofonetico

fornire una quantità di informazioni che, associate a quelle ottenibili con le altre manovre semeiologiche, consentono in molti casi di definire in modo dettagliato un reperto patologico. La tecnica percussoria comunemente utilizzata nella semeiotica del torace o di altri apparati è quella digitodigitale, in cui l’esaminatore impiega un dito (generalmente il III della mano sinistra) come plessimetro, fermamente appoggiato sulla regione da percuotere, e con lo stesso dito della mano controlaterale, che funge da plessore, imprime dei colpi in rapida successione sul plessimetro. Il movimento del plessore dovrebbe essere il più fluido possibile e dovrebbe essere articolato sul polso piuttosto che sul gomito. Accanto a questa forma mediata di percussione, ne esiste una immediata, eseguita con una sola mano che funge da plessore, mentre il plessimetro può essere costituito da un segmento osseo (per es., la clavicola). Quest’ultima tecnica viene in genere impiegata per effettuare una percussione “orientativa”, grossolana, sulle regioni toraciche, al fine di rilevare reperti patologici molto evidenti. La percussione del torace genera un rumore (cioè un insieme di suoni provenienti da materiali a diversa densità) che trae origine dalla messa in vibrazione delle strutture sottostanti al plessimetro ed è rappresentativo del rapporto esistente tra materiale gassoso e materiale solido presente a questo livello. In condizioni normali il rumore ottenibile percuotendo la maggior parte delle zone del torace è definito suono chiaro polmonare ed è l’espressione del normale rapporto tra parenchima polmonare ed aria presente durante una respirazione tranquilla. Esso ha una discreta intensità, una frequenza piuttosto ridotta ed una durata alquanto prolungata (Fig. 15.3). Ogni qualvolta la componente solida a livello parenchimale aumenta a scapito di quella gassosa il suono evocato assume caratteri di minore intensità e durata e di maggiore frequenza: diviene cioè ipofonetico. Qualora, in particolari condizioni patologiche, il contenuto aereo del polmone venga completamente sostituito da materiale solido, il suono evocato viene definito ottuso (si parla anche di ottusità di coscia riferendosi alle caratteristiche di sonorità percussoria di questo segmento corporeo). Al contrario, nelle condizioni in cui il parenchima polmonare subisce un danno che ne aumenti la componente gassosa a scapito di quella solida, il suono

Chiaro

Iperfonetico

Aumento intensità Aumento frequenza

Figura 15.3 - Caratteristiche del suono percussorio a livello toracico.

Timpanico

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MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

Laterale

Posteriore

Figura 15.4 - Modalità di esecuzione della percussione delimitativa delle regioni posteriori del torace.

percussorio assume un carattere più intenso, con minore frequenza e maggiore durata: diviene cioè iperfonetico (simile a quello ottenibile percuotendo un guanciale). In particolari condizioni il suono percussorio acquista una notevole sonorità ed un timbro timpanico, che ricorda quello emesso da una cassa di risonanza ricoperta da una membrana elastica in tensione. Le principali condizioni patologiche polmonari che si accompagnano ad ipofonesi plessica sono gli addensamenti di qualsiasi natura, la fibrosi polmonare, i versamenti pleurici e l’atelettasia, oltre al cospicuo aumento del pannicolo adiposo sottocutaneo. L’iperfonesi si osserva tipicamente nell’enfisema polmonare o in soggetti estremamente magri. In presenza di pneumotorace o di cavità estese a contenuto gassoso il suono percussorio può acquistare un timbro timpanico. Tali reperti acquistano ovviamente significato solo se adeguatamente comparati agli altri tempi dell’esame obiettivo ed in particolare alla palpazione ed alla auscultazione. La percussione del torace ha una duplice finalità: quella di delimitare il parenchima polmonare rispetto

Laterale

Figura 15.5 - Campi di Krönig (in tratteggio).

agli organi contigui (percussione delimitativa) e quella di confrontare un eventuale reperto con la regione simmetrica controlaterale (percussione comparativa). La percussione delimitativa deve essere eseguita mantenendo il dito che funge da plessimetro parallelo al margine che si intende delimitare (Fig. 15.4). Le regioni apicali dei polmoni sono delimitabili percuotendo simmetricamente la regione cutanea sita sul margine libero del muscolo trapezio (zona del cucullare). È possibile, in condizioni normali, delimitare a questo livello delle zone disposte “a bretella” in cui si avverte un suono chiaro polmonare, contrapposto all’ottusità delle parti molli site medialmente e lateralmente. Queste due regioni sono definite campi di Krönig e hanno una larghezza di 4-6 cm (Fig. 15.5). Processi patologici di natura infettiva o neoplastica a localizzazione apicale possono determinare la riduzione o la scomparsa dei campi di Krönig, evocando una ipofonesi o una franca ottusità in questa regione. La percussione delimitativa del torace si completa con la determinazione del margine inferiore del polmone sia anteriormente che posteriormente; in questo caso

Posteriore

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15 - SEMEIOTICA FISICA E STRUMENTALE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

Respiro normale

Pausa inspiratoria

Figura 15.6 - Delimitazione percussoria delle basi polmonari. La figura illustra la necessità di eseguire una percussione leggera (ovale piccolo) onde evitare di mettere in risonanza gli organi sottostanti.

il dito plessimetro dovrà essere posto parallelamente agli spazi intercostali (1). Una volta stabilito il punto di passaggio tra il suono chiaro polmonare e l’ottusità degli organi sottostanti, l’esaminatore dovrà determinare la mobilità inspiratoria delle basi polmonari; per fare ciò è necessario porre il dito plessimetro immediatamente al di sotto della falda inferiore di suono chiaro polmonare e invitare il paziente a compiere una profonda inspirazione; eseguendo una percussione durante questa manovra, si avvertirà, in condizioni normali, una modificazione della sonorità percussoria che da ottusa diverrà chiara, a causa del riempimento dello sfondato costo-frenico da parte del polmone ripieno d’aria (Fig. 15.6). La normale escursione delle basi polmonari durante un’inspirazione forzata è di 3-4 cm. In numerose condizioni patologiche tale escursione è ridotta o abolita.

ro bronchiale ed il murmure vescicolare (Fig. 15.7). Il respiro bronchiale è un rumore soffiante percepibile in una piccola regione prossimale alla trachea, in prossimità della linea mediana, sia anteriormente che posteriormente. Esso è generato dal passaggio dell’aria nella trachea e nell’albero bronchiale e presenta un’intensità crescente durante l’inspirazione e gradualmente decrescente durante la fase espiratoria. Pur essendo generato anche dalle più fini diramazioni bronchiali, il respiro bronchiale è, nella maggior parte delle regioni toraciche, mascherato dal rumore proveniente dagli alveoli polmonari, le cui pareti sono messe in vibrazione dall’arrivo del flusso aereo durante l’inspirazione; tale rumore, che acquista intensità udibile a causa dell’enorme numero (circa 300.000.000) di alveoli, è definito murmure vescicolare ed è paragonabile al rumore generato dallo stormire delle foglie mosse dal vento. La sua caratteristica principale è quella di essere ben percepibile durante la fase inspiratoria, ma di avere un brusco calo di intensità durante l’espirazione. Le alterazioni patologiche dei rumori respiratori sono essenzialmente di tre tipi: • riduzione o abolizione del murmure vescicolare; • presenza del respiro (o soffio) bronchiale in una regione ove esso non sia normalmente percepibile; • presenza di rumori aggiunti di provenienza bronchiale, parenchimale o pleurica. Il murmure vescicolare si riduce o scompare qualora venga meno la ventilazione degli alveoli (come in presenza di un addensamento o di una atelettasia) ovvero quando le pareti alveolari siano estesamente distrutte, come nell’enfisema polmonare. Anche in presenza di un versamento pleurico o di uno pneumotorace il mur-

1

Auscultazione Il processo di auscultazione del torace è una delle più raffinate indagini semeiologiche fisiche, per l’estrema ricchezza di dettagli che esso può fornire. L’orecchio esercitato potrà svelare alterazioni anche minime della funzione respiratoria, frequentemente non evidenziabili anche dalle più sensibili tecniche strumentali. L’auscultazione è una tecnica comunemente mediata da uno strumento, il fonendoscopio, costituito da una campana assai piatta ricoperta da un diaframma in materiale sintetico e raccordata mediante dei tubicini agli auricolari. Esso ha oggi pressoché rimpiazzato l’antica tecnica immediata di auscultazione, in cui l’esaminatore appoggiava direttamente l’orecchio al torace del paziente. I rumori respiratori normalmente percepibili all’auscultazione polmonare sono essenzialmente due, cioè il respi(1) La percussione delimitativa delle basi polmonari dovrà essere leggera, per evitare di mettere in vibrazione strutture profonde che renderebbero faticoso il rilievo del movimento inspiratorio delle basi.

2

3

Soffio bronchiale Murmure vescicolare

Figura 15.7 - Respiro bronchiale e murmure vescicolare. 1, situazione normale; 2, addensamento polmonare, con abolizione del murmure e persistenza del respiro bronchiale; 3, versamento pleurico, con abolizione del murmure e smorzamento del respiro bronchiale (soffio bronchiale “dolce”).

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MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

mure vescicolare risulta trasmesso in misura minore alla parete toracica. Spesso, in corrispondenza di una regione in cui gli alveoli sono meno ventilati, si rende evidente il respiro bronchiale, non più mascherato dai rumori di pertinenza alveolare: ciò si verifica in presenza di addensamenti parenchimali, purché non costituiti da essudati troppo fluidi (che generano altri rumori di cui si dirà in seguito). Un respiro bronchiale a tonalità dolce può essere apprezzabile al margine superiore di un versamento pleurico, laddove gli alveoli sono compressi dal liquido ed esso non ha uno spessore tale da abolire qualsiasi rumore respiratorio sottostante. Anche in presenza di un enfisema polmonare può comparire un respiro “aspro”, chiaramente percepibile durante la fase espiratoria, che risulta spesso prolungata in questi pazienti. Rumori aggiunti. I rumori respiratori aggiunti, cioè non presenti in condizioni normali, sono classificabili come umidi e secchi in base alla presenza o meno di secrezione fluida nelle vie aeree. I rumori umidi di provenienza bronchiale sono i rantoli, che vengono descritti come piccole, medie e grosse bolle a seconda del calibro del bronco nel quale si trova una abbondante secrezione. Il rumore generato in queste circostanze è paragonabile a quello delle bolle che si formano soffiando con cannucce di diverso calibro in un bicchiere pieno di liquido (Fig. 15.8). I rantoli sono generalmente percepibili durante l’intero ciclo respiratorio, anche se talora sono meglio avvertibili in inspirazione. La loro peculiare caratteristica è quella di modificarsi o di scomparire per qualche atto respiratorio allorquando il paziente emette un colpo di tosse, rimuovendo in tal modo le secrezioni bronchiali. I rumori umidi di provenienza parenchimale sono i crepitii (o rantoli crepitanti). Essi so-

no tipicamente avvertibili alla fine dell’inspirazione e spesso nelle regioni basali di entrambi i polmoni. Si è discusso sulla genesi dei crepitii polmonari: secondo la maggior parte degli Autori non è necessaria la presenza di un essudato (o di un trasudato) endoalveolare perché si generino i crepitii; sarebbe sufficiente un’imbibizione dell’interstizio capace di produrre il collabimento delle pareti alveolari. Ad esso farebbe seguito lo scollamento improvviso provocato dall’ingresso dell’aria negli alveoli che sarebbe alla base dell’insorgenza dei rantoli crepitanti. Questo reperto è caratteristico del polmone da stasi, in cui appunto si ha la presenza di una trasudazione di liquido negli spazi interstiziali. I crepitii inspiratori sono paragonabili al rumore generato dallo stropiccìo dei capelli sopra l’orecchio. Essi si modificano scarsamente dopo un colpo di tosse. I rumori secchi di origine bronchiale sono definiti ronchi e sono generati dal passaggio dell’aria attraverso le pareti bronchiali rese scabrose da essudati particolarmente densi, da edema della mucosa o da spasmo della muscolatura liscia bronchiale. A seconda del calibro del bronco interessato, i ronchi sono classificati come russanti (simili al rumore generato da una persona che russa), quando originano dalla trachea o dai grossi bronchi, gementi (o gemiti) e sibilanti (o sibili) qualora provengano dai bronchioli di più piccolo calibro. I rumori secchi sono generalmente avvertibili sia durante l’inspirazione che durante la fase espiratoria. Essi sono caratteristici delle flogosi bronchiali acute e croniche, in cui spesso sono associati a rantoli, e delle broncocostrizioni da processo espansivo endobronchiale o da spasmo della muscolatura liscia (asma bronchiale). In quest’ultimo caso sono udibili durante la fase espiratoria, che può risultare notevolmente prolungata.

Rantoli (rumori umidi)

Piccole bolle

Medie bolle

Grosse bolle

Ronchi (rumori secchi)

Sibilanti

Gementi

Russanti

Figura 15.8 - Rappresentazione schematica dei rumori patologici di provenienza bronchiale.

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15 - SEMEIOTICA FISICA E STRUMENTALE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

Enfisema

Anteriore

Laterale

Is = Torace a botte

Pe = Iperfonesi plessica

Pa = Riduzione FVT

Au = Riduzione murmure vescicolare

Figura 15.9 - Semeiotica fisica dell'enfisema polmonare. Is = ispezione; Pa = palpazione; Pe = percussione; Au = auscultazione.

Vanno infine menzionati i rumori di provenienza pleurica: questi sono definiti sfregamenti e originano dalla confricazione dei foglietti pleurici resi scabrosi da un processo infiammatorio e dalla successiva deposizione di fibrina. È bene ricordare che in presenza di un versamento pleurico le due pleure, parietale e viscerale, vengono ad essere distaccate tra loro e quindi non possono generare alcun rumore. Gli sfregamenti pleurici sono caratteristici delle pleuriti fibrinose o “secche”, ovvero rappresentano l’esito permanente di un processo infiammatorio a questo livello.

Gli sfregamenti pleurici sono meglio avvertibili allorquando è maggiore la escursione delle due pleure, cioè all’inizio dell’inspirazione e dell’espirazione; ciò nonostante è spesso difficile distinguerli dai crepitii inspiratori. A questo proposito si veda la tabella 20.3, ove sono riportati i principali caratteri distintivi tra sfregamenti pleurici e crepitii inspiratori. Vengono riportati nelle figure 15.9 e 15.10, a titolo di esempio, i reperti semeiologici combinati di due quadri morbosi piuttosto comuni, l’enfisema polmonare e l’addensamento parenchimale.

Addensamento

Anteriore

Laterale

Is = Non significativa

Pe = Ipofonesi plessica

Pa = Rinforzo FVT

Au = Rantoli e/o soffio bronchiale

Figura 15.10 - Semeiotica fisica dell’addensamento parenchimale. Is = ispezione; Pa = palpazione; Pe = percussione; Au = auscultazione.

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MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

Sintomi e segni fondamentali Nella semeiotica pneumologica meritano menzione per la loro frequenza ed importanza i seguenti sintomi e segni: la tosse, l’espettorato, l’emottisi, la cianosi e la dispnea. La tosse è un fenomeno riflesso, che partendo da recettori a carico delle prime e grandi vie aeree, ma anche dalla pleura e perfino da sedi extrapleuriche, quali l’orecchio medio, percorre la via afferente del vago e del glossofaringeo, giunge ad un centro bulbare della tosse e si realizza tramite impulsi che giungono alla laringe, al diaframma, ai muscoli intercostali e ai muscoli respiratori accessori. Si distinguono tre fasi: a) inspirazione profonda; b) espirazione violenta e glottide chiusa; c) improvvisa apertura della glottide ed emissione dell’aria ad alta velocità con rimozione di materiale contenuto nelle vie aeree. La tosse può essere a colpi isolati, accessionale, convulsiva con tirage finale. Può essere anche secca (tosse della stasi polmonare, della neoplasia iniziale, della pleurite, delle fasi iniziali di una crisi d’asma) o produttiva, con emissione di espettorato mucoso o purulento. È un sintomo spesso precoce nella bronchite cronica e nella neoplasia polmonare, ma purtroppo spesso trascurata da pazienti e medici. L’espettorato è l’esito di una abnorme produzione di muco da parte delle formazioni ghiandolari della mucosa bronchiale, che viene stimolata da fattori irritanti o infettivi. L’uomo normale produce 100 cm3 di muco al giorno, che viene eliminato dalle vie aeree ad opera della attività ciliare e deglutito inavvertitamente. Ma se la produzione di muco cresce, allora esso viene eliminato tramite la tosse. In questo caso il muco è diverso dalla norma anche per caratteristiche viscoelastiche e per composizione mucopolisaccaridica (aumento delle frazioni neutre sulle acide) e cellulare. In patologia sarà necessario rilevare variazioni quantitative e qualitative. Fra le prime ricordiamo l’espettorazione modica, da quella abbondante, fino alla broncorrea (tipica quella del carcinoma broncoalveolare) e alla vomica o emissione massiva di grande quantità di espettorato (fase di svuotamento di ascesso polmonare o di cisti idatidea). Qualitativamente distingueremo l’espettorato sieroso (cancro alveolo-bronchiolare), mucoso (asma bronchiale), mucopurulento (bronchiti), purulento (bronchiectasie, ascesso polmonare), putrido (gangrena polmonare), emorragico (neoplasie ed escavazione polmonare). Dallo studio citologico dell’espettorato riconosceremo la presenza di marker della flogosi (macrofagi, neutrofili), di processi allergici (eosinofili e cristalli di Charcot-Leyden), oppure di germi (BK, germi vari, materiale per studio colturale) e infine di cellule neoplastiche. L’emottisi (o emoftoe) è l’emissione di sangue con tosse dalle vie aeree. Può essere quantitativamente assai variabile, dalla striatura ematica dell’espettorato alla emottisi massima irrefrenabile. Può essere presente quasi in ogni malattia dell’apparato respiratorio, ma ac-

quista grande valore diagnostico per la frequente incidenza nelle neoplasie polmonari, nelle bronchiettasie, nelle polmoniti (espettorato rugginoso), nella tromboembolia dell’arteria polmonare. La cianosi è l’espressione clinica di un deficit di saturazione in O2 dell’emoglobina e compare quando sono presenti almeno 5 g/dl di emoglobina insatura. È una colorazione bluastra che interessa prevalentemente le estremità e le zone ove la cute è più trasparente (prolabi, letto ungueale). Può dipendere da un deficit di saturazione arteriosa (deficit del polmone) oppure da un eccesso di estrazione di O2 a livello dei tessuti (deficit di portata cardiaca). La cianosi da deficit polmonare può essere corretta da ossigenoterapia, mentre non lo è quella dovuta a shunt destro-sinistro cardiaco. L’anemia può mascherare una cianosi, che invece può essere facilitata dalla poliglobulia. Aspetti particolari come variazioni cromatiche possono dipendere dalla presenza di emoglobine abnormi (metaemoglobina, sulfoemoglobina) o da legami peculiari dell’Hb come nel caso della carbossiemoglobina (color ciliegia). Se la cianosi persiste a lungo, possono comparire le cosiddette dita a bacchetta di tamburo, caratterizzate da convessità dell’angolo fra parti molli e letto ungueale e da aumento di volume dell’ultima parte della falange. Anatomicamente esse corrispondono ad aumento del letto vascolare e del tessuto fibroso da cause non note. Esse possono comparire nelle malattie polmonari croniche con desaturazione arteriosa, precocemente nel cancro polmonare, nelle cardiopatie congenite cianogene, ma anche nella cirrosi epatica e nella colite ulcerosa. Per dispnea si intende la sensazione penosa di fame di aria, che deve essere distinta dalla semplice iperventilazione e dalla polipnea. La dispnea è clinicamente classificabile come: • dispnea da sforzo; • dispnea da cammino normale; • dispnea per gesti abituali del vivere (parlare, pettinarsi); • dispnea a riposo; • dispnea da posizione supina (che obbliga a stare seduti) o ortopnea. Molte sono le teorie patogenetiche e tutte probabilmente sono in parte vere: • alterata ematosi con ipossiemia (stimolo periferico sulle zone vasosensibili) e con ipercapnia (stimolo centrale); • fenomeni riflessi a partenza da recettori polmonari (recettori J alveolocapillari nelle stasi polmonari); • fenomeni di integrazione centrale per comando inviato in periferia (tensione) e variazione di volume polmonare ottenuta (lunghezza) con partenza da recettori muscolari; • conseguenza di affaticamento della muscolatura respiratoria per aumento di lavoro e quindi di costo energetico del respiro (broncopneumopatie croniche) o per alterazioni neuromuscolari (miastenia, miopatie, affezioni neurologiche);

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15 - SEMEIOTICA FISICA E STRUMENTALE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

• per elevazione della soglia corticale di percezione (dispnea psicogena). Clinicamente è importante il rilievo di respiro discinetico. Normalmente durante l’inspirazione la parete addominale per abbassamento del diaframma è spinta in fuori. Se il diaframma è affaticato, esso viene aspirato dalla pressione negativa endotoracica e l’espansione della cassa toracica è accompagnata da rientramento epigastrico. La dispnea può essere obiettivata quando il rapporto fra: ventilazione massima – ventilazione minuto × 100 ventilazione massima è inferiore a 70. Secondo le caratteristiche di presentazione, si distinguono una dispnea espiratoria (stenosi delle vie aeree intratoraciche ed intrapolmonari), una dispnea inspiratoria (stenosi delle vie aeree extratoraciche) ed una dispnea parossistica (a brusca insorgenza e di notevole intensità).

SEMEIOTICA STRUMENTALE Il ruolo fondamentale della semeiotica strumentale è sostenuto dalla radiologia. Abbiamo a disposizione i mezzi descritti di seguito. • Radioscopia: da usare con prudenza per l’elevato grado di esposizione cui sottopone pazienti ed operatori; ha un ruolo fondamentalmente orientativo e dinamico. • Teleradiografia nelle due posizioni ortogonali: queste sono rese necessarie per ridurre al minimo gli errori legati alla sovrapposizione di immagini. Può essere realizzata con finalità particolari in espirazione, ma generalmente viene effettuata in apnea inspiratoria. • Tomografia: tecnica che, sfruttando la rotazione del tubo radiogeno a paziente fermo, consente di studiare lo strato che coincide con il piano dell’asse del movimento. I piani sono numerati dal dorso al petto e dal mediastino alla periferia e registrati di centimetro in centimetro. • Metodiche utilizzanti un mezzo di contrasto: – pneumotorace diagnostico: l’introduzione di aria nel cavo pleurico consente di distinguere le alterazioni polmonari da quelle parietali e mediastiniche; – pneumomediastino: l’introduzione di aria attraverso il giugulo permette di definire meglio le caratteristiche di formazioni mediastiniche; – broncografia: l’introduzione mediante sonda di un preparato organico di iodio permette lo studio dettagliato della morfologia delle vie aeree; – angiografia: l’opacizzazione dei vasi polmonari con introduzione mediante catetere di un preparato organico idrosolubile di iodio consente lo studio

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morfologico del piccolo circolo. Più rare le indicazioni per la contrastografia del circolo bronchiale. Sono importanti per una buona interpretazione delle immagini radiologiche alcune indicazioni topografiche. Qui di seguito vengono riportati analiticamente gli aspetti radiologici delle più comuni patologie broncopolmonari, con elementi di diagnosi differenziale. Si consiglia il lettore di consultare questa sezione al termine dello studio delle diverse condizioni morbose, esposte dettagliatamente nei capitoli successivi. Nei campi polmonari distinguiamo le regioni parailari e mantellari, procedendo dal centro alla periferia, e le regioni apicali, sottoclaveari, mediopolmonari e basali, procedendo in senso verticale; nel radiogramma laterale lo spazio retrosternale, retrocardiaco e l’ombra mediastinica. Consideriamo in primo luogo le alterazioni della trasparenza polmonare. Il polmone, per il suo contenuto aereo, è più trasparente delle formazioni viciniori. Un aumento di trasparenza si avrà per un aumento assoluto o relativo del contenuto aereo. Si possono distinguere ipertrasparenze diffuse e localizzate. Fra le prime ricordiamo l’enfisema polmonare con segni di iperdistensione (diaframma basso, angoli costofrenici ottusi, torace a botte, aumento del diametro dello spazio retrosternale) e di distruzione parenchimale (struttura vascolare ad albero d’inverno, diminuzione della trama, presenza di bolle). Rientrano quivi le distrofie polmonari con rarefazioni più o meno estese del parenchima polmonare senza segni di iperdistensione. Infine ricordiamo lo pneumotorace (pnx) spontaneo con collasso polmonare parziale (pnx ipoteso) o con tendenza ad erniare verso l’altro lato a livello del mediastino supero-anteriore e di quello infero-posteriore (pnx iperteso). Le ipertrasparenze localizzate possono essere extrapolmonari (pnx saccato o ernie transdiaframmatiche di organi cavi addominali). Le più comuni sono quelle intrapolmonari. Fra queste, la bolla di enfisema (a margini sottili), le cavità uniche o multiple di origine malformativa (bronchiectasie congenite, sequestro extralobare, cisti broncogena, polmone policistico). Le più importanti ipertrasparenze localizzate sono quelle derivate da processi distruttivi a carico del parenchima polmonare. In questi casi le pareti della cavità sono ispessite. Vi può essere un livello idroaereo, oppure le pareti sono assai irregolari (neoplasia escavata). Cavità possono ancora derivare da infarto polmonare o da pneumoceli (escavazioni iperinsufflate della polmonite stafilococcica del bambino) o da ciste idatidea (contenente la membrana idatidea nei suoi vari aspetti). Particolare è il caso del micetoma legato allo sviluppo, nel contesto di una cavità preesistente, di un ammasso fungino (aspergillo), per cui la cavità assume la forma a mezzaluna. Ipertrasparenze di forma irregolare (a binario, a stria, a grappolo) si possono riscontrare in caso di bronchiectasie. Tutte le ipertrasparenze possono essere meglio studiate con l’esame tomografico. Una compromissione della trasparenza polmonare si ha nelle cosiddette opacità polmonari. Si devono distinguere anche qui quelle extrapolmonari da quelle intrapolmonari. Fra le prime, i versamenti pleurici, siano essi saccati, scissurali, del grande cavo con le tipiche disposizioni e le masse di origine mediastinica (adenopatie, timomi, aneurismi, ecc.). Per quanto concerne le opacità intrapolmonari, ricordiamo che il disegnarsi al loro interno di un broncogramma aereo, espressione di vie aeree pervie, è un segno di benignità.

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304 Le opacità polmonari rotondeggianti si classificano a seconda della loro dimensione: opacità nodulare miliarica 1-3 mm, opacità nodulare sopramiliarica 3 mm-1 cm, opacità rotondeggianti vere 1-6 cm, opacità massive sopra i 6 cm. Esse sono in genere uniche, rotondeggianti o bozzute, possono contenere calcificazioni o meno. Numerosissime malattie possono avere questa espressione radiologica, ma oggi l’evento più comune è rappresentato dalla neoplasia polmonare maligna. Molto più raro è il caso della neoformazione benigna (adenoma, amartoma, condroma) o metastasi isolate o infine forme flogistiche (tubercoloma) o parassitarie (cisti idatidea). Per la diagnosi differenziale possono essere utili la presenza di calcificazioni (tubercoloma) e di escavazioni, la sede e le dimensioni, i contorni a spicule (neoplasie maligne). Opacità nodulari: sono rappresentate da opacità multiple di diametro da 1-3 mm (miliariche) o fino a 1 cm (sopramiliariche). Possono avere queste caratteristiche la miliare tubercolare (piccoli noduli), la nodulazione emosiderosica (stasi cronica), la nodulazione pneumoconiotica, la nodulazione metastatica, la nodulazione sarcoidotica, la nodulazione della proteinosi alveolare, la nodulazione della carcinosi endolinfatica. Sono comunque più di 80 le malattie che possono dare questo tipo di alterazione polmonare. Opacità massive: sono di forma varia, di dimensione superiore ai 6 cm. Il caso più comune è ancora la neoplasia maligna che può essere ilare, periferica o tipo Pancoast quando occupa la regione apicale con frequenti alterazioni osteolitiche associate. Altrettanto rare sono le forme flogistiche e parassitarie (con tutte le caratteristiche della cisti idatidea quali il segno della membrana galleggiante). Possono infine tutte andare incontro ad escavazione con pareti spesse ed irregolari. Opacità a chiazze: corrispondono a processi flogistici endoalveolari, in genere a genesi batterica o da allergia collagenosica, di piccole dimensioni, contorni sfumati con tendenza a confluire e presenza di broncogramma aereo. Anche l’edema polmonare cardiogeno può assumere questo aspetto, tuttavia le alterazioni sono localizzate in zona peri-ilare (immagine a farfalla) e bibasilare. Opacità a stria: sono delle fini opacità di cui distinguiamo tre forme principali: • le strie basilari da ridotta ventilazione che possono comparire nei versamenti ascitici, nei casi di limitata ventilazione, da dolore puntorio; • le strie a chiazzette da fase iniziale di atelettasia da ostruzione bronchiale centrale (importanti per la diagnosi precoce di neoplasia broncogena); • le strie che accompagnano la stasi circolatoria o strie di Kerley da edema dei setti interlobulari, distinti in tipo A dei campi medio polmonari, in tipo B localizzate a livello dei seni costofrenici e perpendicolari alla pleura, in tipo C con disposizione a fine reticolo. Opacità segmentarie o lobari: in questo caso le opacità hanno disposizione di tipo segmentario o lobare e una loro esatta valutazione richiede l’esame nelle due proiezioni ortogonali. Due sono i casi più comuni: uno è il processo flogistico limitato dalle scissure, l’altro è l’atelettasia che consegue ad ostruzione bronchiale e a riassorbimento dell’aria negli alveoli. In questo secondo caso i margini scissurali sono concavi per la retrazione. L’infarto polmonare può presentarsi come un addensamento a triangolo, un nodulo unico o multiplo o infine un addensamento occupante l’angolo costofrenico. Quando un addensamento occupa tutto un emitorace, si parla

MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

di opacità emitoraciche, anch’esse con tendenza all’espansione (versamento massivo) o alla retrazione (atelettasia totale con eventuale versamento ex vacuo). Un capitolo a parte è costituito dalle alterazioni del normale disegno polmonare nel senso della sua accentuazione. Possiamo distinguere le seguenti evenienze. A. Alterazioni originate da modificazioni vascolari. Fra queste vanno ricordati i quadri di iperafflusso (comunicazioni cardiache sinistro-destre) con ombre ilari arteriose accentuate, pulsanti ed aumento del disegno polmonare. Nel caso di ipertensione arteriosa polmonare da aumento delle resistenze, i vasi ilari sono accentuati, ma il disegno mantellare è ridotto. Nel caso infine di ostacolo al deflusso polmonare, si possono rilevare ingrandimento di arterie e vene ilari, sfumatura dei contorni e segni più o meno spiccati di stasi polmonare o di edema polmonare. L’esame della morfologia cardiaca sarà sempre di grande aiuto. B. Alterazioni originate da patologia dell’interstizio polmonare. In fase iniziale è caratteristico l’aspetto a vetro smerigliato, successivamente compare reticolazione sotto forma di fini strie intrecciate. In fase più avanzata vi sarà una reticolonodulazione ed infine il cosiddetto polmone ad alveare, caratteristico della fase terminale. Qualche volta la fase iniziale di un processo flogistico acuto può presentarsi sotto l’aspetto di una fine reticolazione. È la cosiddetta fase interstiziale della polmonite virale. C. Alterazioni da processo flogistico cronico a carico dei bronchi. In questo caso può comparire un’accentuazione del disegno polmonare fino ad immagini a stria e a binario, meglio individuabili con la tomografia. I processi bronchiectasici in fase avanzata possono dare immagini addensate e pluriconcamerate. Particolare attenzione va posta allo studio degli ili polmonari. Ili piccoli o assenti sono espressione di alterazioni ipoplastiche vascolari. Ili accentuati possono essere di origine vascolare (ipertensione polmonare), da masse di tessuto neoformato o da ingrandimento di linfoghiandole (aspetto polilobulato). Patognomoniche sono le calcificazioni della linfoadenite tubercolare di vecchia data e le calcificazioni a guscio d’uovo della silicosi. Da ultimo, consideriamo le alterazioni di trasparenza da causa pleurica. I versamenti pleurici modesti (meno di 300 cm3) sono spesso difficilmente dimostrabili perché nascosti nello sfondato pleurico. Se il versamento è di maggiore entità, esso assume il tipico aspetto risalente verso la periferia. Il margine superiore è spesso sfumato. Altre volte il versamento si distribuisce a camicia, riducendo uniformemente la trasparenza dell’emitorace. I versamenti interlobari avranno disposizione sospesa a seconda della scissura e vanno studiati con apposite proiezioni. Le neoplasie pleuriche forniscono addensamenti a diversa morfologia ma con angolo di attacco alla parete ottuso.

Un progresso nella diagnostica radiologica del torace è nato dall’utilizzazione della tomografia assiale computerizzata. Questa, infatti, consente lo studio di sezioni trasverse del torace con notevole dettaglio dell’anatomia. Le indicazioni principali per la sua utilizzazione sono: • ricerca di noduli metastatici; • ricerca di masse neoplastiche non evidenziabili dalla radiologia convenzionale; • studio del mediastino per la dimostrazione di masse o adenopatie.

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15 - SEMEIOTICA FISICA E STRUMENTALE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

Grande importanza hanno assunto oggi in pneumologia, almeno per alcune specifiche indicazioni, le indagini basate sull’utilizzo di radionuclidi. L’esame più comunemente utilizzato è la scintigrafia da perfusione con macroaggregati. In questo modo si possono dimostrare difetti di perfusione da ostruzione vascolare, come nella tromboembolia dell’arteria polmonare e nelle obliterazioni del circolo da invasione neoplastica. Anche la ventilazione può essere indagata con questi mezzi diagnostici. Si possono usare traccianti gassosi (il più comune è lo 133Xenio), oppure particelle marcate aerosolizzate. Nel primo caso si evidenzieranno disomogeneità di ventilazione, velocità di clearance alveolare, volumetria polmonare regionale. Ma l’indicazione clinica più importante è la dimostrazione di preesistente ventilazione in regioni private della perfusione nella diagnosi di tromboembolia della polmonare. L’inalazione di particelle marcate dimostrerà anch’essa la distribuzione della ventilazione, ma si realizzeranno quadri diversi di deposizione, a seconda della sede di maggiore broncocostrizione. Inoltre si potrà avere una valutazione obiettiva dell’efficacia della clearance mucociliare seguendo nel tempo velocità e modalità di depurazione del materiale inalato (per es., ridotto nei deficit funzionali delle ciglia, come nella sindrome di Kartagener). Una terza utilizzazione dei radionuclidi è il fenomeno della captazione positiva da parte di tessuti patologici. Ricordiamo la captazione di 67Gallio da parte dei tessuti tumorali maligni (differenza con i tumori beni-

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gni) e da parte delle componenti cellulari dell’infiammazione. Quest’ultima proprietà è sfruttata per la dimostrazione di alveolite interstiziale in fase attiva. Uno spazio sempre più rilevante nella diagnostica pneumologica è oggi occupato dalla broncoscopia a fibre ottiche, che, utilizzando un mezzo flessibile, è realizzabile in quasi tutti i malati con poca sofferenza. Si può così avere visione diretta della lesione, anche se è situata nei lobi superiori, grazie alla manovrabilità della punta dello strumento, indirizzabile a piacere. È possibile prelevare campioni bioptici e realizzare una biopsia transbronchiale, così come, iniettando soluzione fisiologica e riaspirandola, si può ottenere il cosiddetto liquido di lavaggio broncoalveolare, sul quale dosare enzimi (aumento di collagenasi ed elastasi in processi flogistici a componente neutrofila), condurre studi citologici qualitativi (cellule neoplastiche) oppure quantitativi (quantificando le componenti di macrofagi, linfociti e neutrofili) o infine batteriologici (ricerca del BK, prelievi di campioni batteriologici nelle forme opportuniste o resistenti al trattamento antibiotico). Da ultimo, accenniamo alla necessità in alcuni casi di ricorrere al prelievo bioptico, poiché la biopsia transbronchiale spesso non fornisce una quantità di materiale sufficiente. La biopsia di formazioni solide polmonari può essere fatta tramite ago per puntura transparietale, con possibili complicanze quali lo pneumotorace e l’emotorace, oppure tramite intervento toracotomico per forme a carattere interstiziale. La biopsia pleurica, necessaria a volte per la diagnosi differenziale di versamenti e di tumori pleurici, può essere realizzata tramite toracoscopia e aghi appositi.

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C A P I T O L O

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MALATTIE DELLE VIE RESPIRATORIE E SINDROMI OSTRUTTIVE R. PARDI

INFEZIONI DELLE VIE RESPIRATORIE Le infezioni acute delle prime vie respiratorie sono certamente l’evento morboso più frequente, rappresentando da sole il 50-60% di tutte le malattie acute. Pur trattandosi, nella maggior parte dei casi, di patologie di scarsa gravità, tali infezioni sono responsabili, particolarmente nei bambini, del 20% circa dei decessi dovuti a malattie respiratorie; la maggior rilevanza sociale ed epidemiologica spettante a queste malattie riguarda però l’assenza scolastica o lavorativa, che è causata da infezioni delle prime vie aeree nel 30-50% dei casi negli adulti e nel 60-80% nei bambini in età scolare. Gli agenti eziologici di questo eterogeneo gruppo di manifestazioni cliniche sono in gran parte virali, ed il recente progresso delle tecniche diagnostiche di laboratorio ha consentito una loro più precisa identificazione (Tab. 16.1). L’enorme varietà di sierotipi virali presenti nell’ambiente (circa 150 appartenenti ad una dozzina di gruppi di virus) e potenzialmente responsabili di malattie respiratorie può ben spiegare l’elevata frequenza annuale di tali affezioni nella popolazione generale, oltre che nei singoli individui; è stato infatti calcolato che negli USA ogni individuo è soggetto in media ad 1,4 infezioni respiratorie all’anno, con differenze relative all’età, alle abitudini di vita ed alle condizioni igienico-sanitarie. Questo gruppo di malattie presenta forme morbose largamente sconfinanti l’una nell’altra e spesso con caratteri mal definiti. Vale perciò la pena di analizzare distintamente le loro caratteristiche da vari punti di vista: clinico, eziologico, epidemiologico. A. Clinica. Tutto l’albero respiratorio può essere attaccato da queste particolari infezioni, ma di solito vi è una localizzazione prevalente: nel naso e nei seni paranasali (rinite e sinusite), nel faringe (faringite), nella laringe (laringite), nella trachea (tracheite) e nei bronchi (bronchite). Spesso, tuttavia, più sezioni dell’albero re-

spiratorio possono essere colpite simultaneamente con quadri misti. L’importanza del quadro clinico può essere influenzata dall’età. Nei bambini che, per ragioni di taglia corporea, hanno bronchioli di piccolo calibro, una bronchiolite può indurre una grave insufficienza respiratoria. Sempre nei bambini, una laringite può essere accompagnata da spasmo dei muscoli della glottide con ostruzione respiratoria alta (crup). Possono essere presenti sintomi costituzionali consistenti in febbre, talora anche elevata, malessere generale, cefalea, dolori muscolari e ossei. A volte, come nell’influenza, questi sintomi possono essere nettamente prevalenti sulle manifestazioni dovute a interessamento delle vie respiratorie, con una netta sproporzione tra la compromissione generale e gli altri sintomi e segni. Al contrario, in molti altri casi le manifestazioni locali possono essere pressoché esclusive, senza o con pochi sintomi costituzionali. B. Eziopatogenesi. Nella maggior parte dei casi si tratta di infezioni virali. Anche alcuni altri microrganismi possono essere implicati, soprattutto nelle complicanze, ma, a parte l’impegno degli streptococchi in alcune forme di faringite, il loro ruolo è meno importante. Perciò, in questo discorso più generale parleremo di

Tabella 16.1 - Cause più comuni di infezioni delle vie respiratorie. • • • • • • • • • •

Rhinovirus Coronavirus Virus influenzali Virus respiratorio sinciziale Virus parainfluenzali Adenovirus Enterovirus (coxsackie, echovirus) Herpes virus Metapneumovirus Virus sconosciuti

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virus riservando dei cenni agli altri microrganismi nella trattazione delle singole forme morbose. Nella tabella 16.1 sono elencati i virus che più comunemente sono implicati nelle infezioni delle vie respiratorie. È rilevante il fatto che, pur essendo disponibili oggi metodi sensibili e specifici per identificare i virus su materiale facilmente accessibile, come le secrezioni mucose prodotte nelle infezioni delle vie respiratorie, esistono ancora non pochi casi nei quali si deve concludere che sono implicati virus ancora sconosciuti. Questo accade nel 20-30% dei casi di raffreddore comune. Lo stesso metapneumovirus è stato scoperto solo di recente in bambini con infezioni respiratorie. Eppure, le indagini sierologiche hanno dimostrato che questo virus colpiva gli esseri umani da almeno 50 anni, che aveva una diffusione mondiale e che in Olanda, dove si è studiato il problema, praticamente tutti i bambini entro i 5 anni di età ne erano stati infettati. I rhinovirus hanno una predilezione per le alte vie respiratorie e sono la più frequente causa di raffreddore in tutti i gruppi di età. È stato anche dimostrato che questi virus sono in grado di replicarsi nelle vie respiratorie basse e perciò possono provocare infiammazione anche di questa sezione dell’albero respiratorio, talora, in pazienti immunocompromessi, con quadri clinici gravi. Tuttavia, le infezioni da rhinovirus sono per lo più limitate e con scarsi sintomi costituzionali. Esistono più di 100 sierotipi di rhinovirus, il che rende l’immunità nei loro confronti molto problematica. In passato i coronavirus erano considerati solamente un agente eziologico secondario del raffreddore. Recentemente, in Asia si è manifestata una grave forma di sindrome acuta respiratoria con danneggiamento alveolare, denominata SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) che è stata riconosciuta essere provocata da un coronavirus. Di questa parleremo a proposito delle polmoniti, non trattandosi in senso stretto di un’infezione delle sole vie aeree superiori (si veda il Cap. 17). Dei virus influenzali parleremo più dettagliatamente in seguito. Il virus respiratorio sinciziale (Respiratory Syncytial Virus: RSV) e il virus parainfluenzale hanno caratteristiche simili. Questi virus sono principalmente noti come “virus dei bambini”, dato che l’RSV è, negli USA, la causa del 10-30% delle ospedalizzazioni infantili per tracheobronchite, del 50-90% delle ospedalizzazioni per bronchiolite e del 5-4% di quelle per polmonite. Il virus parainfluenzale (del quale esistono più sierotipi) causa uno spettro di malattie respiratorie simili a quelle provocate dall’RSV, ma con un minore numero di ospedalizzazioni. Nel complesso, il virus parainfluenzale provoca meno bronchioliti dell’RSV e più localizzazioni laringee con spasmo (crup). Reinfezioni con l’RSV e con il virus parainfluenzale possono verificarsi e sono comuni tanto nei bambini quanto negli adulti. Queste reinfezioni, per lo più lievi, sono però importanti in quanto le persone affette possono contagiare bambini che non hanno mai sperimentato un contatto con questi virus e che possono perciò sviluppare delle forme cliniche gravi. Inoltre, queste reinfezioni non sono sempre

MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

lievi e possono assumere, anche negli adulti, un quadro clinico indistinguibile da quello della influenza. I rimanenti virus (adenovirus, enterovirus) sono molto più raramente causa di infezioni delle vie respiratorie con quadri clinici variabili. Un problema importante è chiarire in quale modo i virus che abbiamo menzionato provochino un danno delle vie respiratorie. La spiegazione più ovvia è che essi abbiano un effetto citopatico sulle cellule epiteliali che ricoprono le vie respiratorie e che l’infiammazione sia conseguenza della liberazione di enzimi lisosomiali da parte delle cellule distrutte. Questo è certamente vero per i virus influenzali e per gli adenovirus. Tuttavia, almeno per i rhinovirus non sembra che le cose stiano così. Questi virus non sono citopatici, ma sembrano indurre infiammazione attraverso la produzione da parte delle cellule infettate di citochine infiammatorie, come, per esempio, l’interleuchina-6 e l’interleuchina-8, avviando una cascata nella generazione di tutta una serie di mediatori dell’infiammazione. Un altro aspetto interessante di queste infezioni è la loro capacità di scatenare asma bronchiale. Tutti i virus possono indurre questo effetto, ma in modo particolare l’RSV. Questo sembra dipendente dal fatto che la risposta immunitaria a questo virus è dipendente dai linfociti helper di tipo 2, che producono citochine che favoriscono le risposte immunitarie dello stesso tipo. Le reazioni allergiche sono pure determinate da queste risposte. C. Epidemiologia. Le infezioni virali delle vie respiratorie sono estremamente contagiose e, in ogni caso, il materiale infettante è rappresentato dalle secrezioni espulse nell’ambiente con i colpi di tosse o con gli starnuti. La trasmissione dei virus che provocano infezioni delle vie respiratorie può avvenire in tre modi. 1) Contatto delle mani con secrezioni che contengono il virus o direttamente da una persona infetta o indirettamente da superfici ambientali che possono essere contaminate. In questo caso il contatto è seguito da autoinoculazione nel naso o negli occhi mediante gesti inconsapevoli. 2) Particelle di aerosol di piccolo diametro disseminate nell’ambiente dalle persone infettate e che restano sospese nell’aria per un periodo prolungato. In questo caso il contagio può avvenire anche senza che ci sia stato un contatto diretto con una persona infetta. 3) Inalazione diretta di particelle di aerosol di maggior diametro eliminate da una persona infetta. Sebbene sia possibile che ognuno di questi meccanismi sia implicato in tutte le infezioni delle vie respiratorie, esistono delle vie di trasmissione preferenziali a seconda dei virus interessati. Così, il meccanismo numero 1, autoinoculazione con le mani contaminate, è la più efficiente via di trasmissione per i rhinovirus, mentre il meccanismo numero 2, inalazione di piccole particelle di aerosol da espettorato infetto persistenti nell’ambiente, è prevalente nell’influenza. Esiste un’evidente stagionalità nell’incidenza delle infezioni virali delle vie respiratorie, che hanno solitamente un picco di frequenza nella stagione fredda (e nella stagione delle piogge nei Paesi tropicali). Questo

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16 - MALATTIE DELLE VIE RESPIRATORIE E SINDROMI OSTRUTTIVE

fatto ha portato alla comune credenza che siano favorite dalle basse temperature. Esperimenti eseguiti con i rhinovirus su volontari sani hanno smentito questa opinione. Forse la stagionalità dipende dal fatto che dall’autunno alla primavera è più probabile che molte persone si trovino assieme in luoghi affollati, a cominciare dalle scuole, e questo aumenta le occasioni di contagio. In genere, le infezioni virali delle vie respiratorie sono più frequenti nell’età infantile. Si è visto che l’incidenza di raffreddore è inversamente proporzionale all’età. Abbiamo già parlato della predilezione per l’infanzia dell’RSV e del virus parainfluenzale.

Rinite (raffreddore comune) Questa comunissima manifestazione morbosa (definita “common cold” dagli Autori in lingua inglese) è causata da una varietà di agenti virali. Tra questi i più comuni sono i rhinovirus, che sono responsabili di raffreddore nel 30-50% dei casi. Al secondo posto vengono i coronavirus (10-15%), al terzo i virus influenzali (5-15%), al quarto, alla pari, l’RSV e i virus parainfluenzali (circa 5%) e, in coda, gli adenovirus e gli enterovirus (meno del 5%). Nel 20-30% dei casi l’agente eziologico resta sconosciuto. È ignota la proporzione dei raffreddori provocati dai metapneumovirus. Le infezioni da rhinovirus sono le meglio conosciute perché sono state estesamente studiate nei volontari sani. La dose infettante dei rhinovirus è piccola. In esperimenti con volontari sani si è visto che oltre il 95% dei soggetti privi di anticorpi contro un determinato sierotipo di questi virus risultava infettato con l’inoculazione nasale di questo stesso sierotipo, almeno a giudicare dalla dimostrazione della presenza del virus nelle secrezioni nasali nei giorni seguenti. Tuttavia, per ragioni che restano non spiegate, solo il 75% degli individui infettati sviluppa i sintomi di raffreddore. Questo significa che ci si può contagiare anche a contatto con individui apparentemente sani, ma, in realtà, a loro volta infettati. L’eliminazione nasale dei rhinovirus nelle persone infettate ha il suo massimo 2 giorni dopo l’inoculazione nasale, ma piccole quantità di virus possono essere scoperte nelle secrezioni nasali fino a 3 settimane dopo l’infezione. Si calcola che i bambini in età prescolare abbiano da 6 a 12 raffreddori all’anno, mentre la media scende ad 1,8 all’anno per i soggetti in età adulta. Tra i fattori predisponenti a questo genere di affezione vanno menzionati l’eventuale preesistenza di rinite allergica ed il sesso, essendo il raffreddore più frequente, per motivi imprecisati, nei soggetti di sesso femminile, particolarmente durante la fase ovulatoria per le donne in età feconda. La reazione assai precoce che si instaura nei confronti dell’agente virale, che ne consente in genere la rapida eliminazione, sembra largamente attribuibile alla produzione di interferon da parte delle cellule infettate, ma è in questi casi regolarmente presente una reazione immunitaria, sia di tipo cellulo-me-

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diato che umorale, in grado di proteggere l’individuo da una successiva reinfezione (da parte dello stesso sierotipo virale) nei 2 anni seguenti il primo contatto. Tuttavia, questa immunità è di modesta utilità pratica dato che, come si è visto, il raffreddore può essere provocato da una pluralità di virus e che, tra gli stessi rhinovirus, esistono tanti diversi sierotipi che non danno immunità crociata. I rhinovirus si localizzano soprattutto nelle fosse nasali, ove sono presenti condizioni microambientali favorevoli alla loro sopravvivenza, quali una temperatura leggermente inferiore ai 37 °C ed un pH non troppo acido. È stato recentemente caratterizzato il recettore cellulare per i rhinovirus: si tratta di una molecola utilizzata nei processi adesivi cellula-cellula nel sistema immunitario, e definita ICAM-1 (Inter-cellular Adhesion Molecule-1). L’infezione virale della mucosa nasale determina una vasodilatazione e un aumento della permeabilità vascolare, che a sua volta causa ostruzione nasale e rinorrea. Una stimolazione colinergica fa aumentare la secrezione nella mucosa nasale e provoca starnuti È stato dimostrato che l’effetto del raffreddore nelle alte vie respiratorie non è limitato alle cavità nasali, ma interessa anche i seni paranasali. Perciò, una sinusite transitoria non è necessariamente espressione di una complicanza batterica. Clinica. Le manifestazioni cliniche della rinite insorgono generalmente dopo una breve preincubazione (24-48 ore) e consistono in secrezione nasale abbondante inizialmente acquosa, ma che tende nelle ore successive a divenire più viscosa, assumendo talora aspetto purulento; la secrezione nasale può essere associata a modesta faringodinia e, talora, a sensazione di malessere e di stordimento. L’estensione dell’infezione oltre la mucosa rinofaringea può rendersi responsabile di tosse e, più di rado, di processi otitici o sinusitici peraltro solitamente secondari ad una superinfezione batterica a carico delle mucose danneggiate dal virus. L’evoluzione di questa affezione respiratoria è in genere estremamente benigna, in quanto tende ad autolimitarsi nel volgere di 3 o 4 giorni. Non esistono al momento terapie o profilassi efficaci nei confronti del raffreddore, per cui ci si può limitare all’impiego di farmaci sintomatici, atti a ridurre la secrezione nasale (vasocostrittori ad azione locale) e la faringodinia. Tentativi di una terapia anti-virale sono stati praticati e sono ancora allo studio. L’uso dell’interferon-, che aveva suscitato molte speranze, si è rivelato inconcludente. Risultati modesti si sono avuti con terapie specifiche dirette contro i rhinovirus, per esempio con molecole adatte a bloccare l’interazione di questi virus con il loro recettore, ICAM-1. Recentemente, sono stati sperimentati alcuni nuovi antivirali, quali il pleconaril, una sostanza che si lega al capside virale, e il ruprintivir, un inibitore di una proteasi dei rhinovirus umani. Il pleconaril, che si assume per bocca ed è efficace non solo contro i rhinovirus, ma anche contro gli enterovirus, riduce di 1-1,5 giorni la durata del raf-

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MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

freddore purché sia assunto entro 24-36 ore dall’inizio dei sintomi.

Faringite Questa affezione, molto comune nei soggetti in età infantile, riconosce un’eziologia virale solo nella metà circa dei casi, mentre la restante percentuale è per lo più prodotta da batteri, tra i quali particolarmente importanti, per le complicanze che possono produrre, gli streptococchi -emolitici di gruppo A. I virus più comunemente implicati in questa patologia sono gli adenovirus e gli herpesvirus, ma potenzialmente ogni virus può localizzarsi ed esplicare i propri effetti citopatogeni a livello della mucosa faringea; tra gli altri devono essere ricordati i virus coxsackie, responsabili di una grave faringite acuta (detta erpangina) spesso associata a manifestazioni di carattere sistemico. L’agente virale è solitamente inalato, anche se è possibile (particolarmente per gli adenovirus) una sua penetrazione attraverso il sacco congiuntivale. Dopo 1 o 2 giorni di incubazione insorgono le manifestazioni cliniche, generalmente limitate ad una variabile faringodinia (mal di gola) che può essere avvertita dal paziente in modo continuo o unicamente durante la deglutizione. L’esame obiettivo della mucosa faringea dimostra in questi casi un diffuso arrossamento, talora associato alla presenza di placche biancastre, dovute all’accumulo di leucociti e per lo più localizzate sulle tonsille e sui pilastri palatini (faringite essudativa). Talora possono essere tumefatti i linfonodi latero-cervicali. Raramente possono comparire manifestazioni generalizzate (febbre, malessere generale) che, nel caso del virus di Epstein-Barr, configurano il quadro della mononucleosi infettiva. In corso di infezione da adenovirus può talvolta essere presente un chiaro interessamento congiuntivale, con arrossamento e bruciore oculare. Si parla allora di febbre faringo-congiuntivale. Anche in questo caso l’evoluzione della malattia è spesso benigna e i disturbi si attenuano fino a scomparire nel volgere di pochi giorni. La persistenza per più di una settimana di faringodinia, eventualmente associata a sintomi costituzionali, deve far pensare ad una forma sfumata di mononucleosi.

Laringite L’interessamento della mucosa laringea o laringo-tracheale da parte di un’infezione virale è appannaggio preferenziale dei virus parainfluenzali, di cui si conoscono 4 sierotipi patogeni. L’infezione è contratta per inalazione e si sviluppa prevalentemente in soggetti in età infantile, dopo un periodo di incubazione di 5 o 6 giorni. Il paziente lamenta dolore laringeo (cioè basso, a livello della cartilagine laringo-tracheale) comunemente associato a disfonia o a pressoché completa afonia.

Non di rado è presente tosse irritativa, non produttiva, dovuta al danneggiamento dell’epitelio tracheale. Molto raramente tale infezione può progredire fino a dare un quadro di polmonite virale, mentre più comune è l’eventualità di una sovrapposizione batterica, responsabile di processi otitici o sinusitici. Anche in questo caso la malattia è autolimitantesi e si giova unicamente di terapie sintomatiche.

Influenza Questa malattia, estremamente diffusa in tutto il mondo, deve essere considerata come la più grave tra le virosi respiratorie, non solo perché ad essa è associata, direttamente o indirettamente, un’elevata mortalità, ma anche perché è responsabile delle più consistenti perdite di ore lavorative o scolastiche annuali dovute a malattia. L’agente eziologico, il virus influenzale, è un piccolo virus a RNA a singola elica, appartenente alla famiglia delle Orthomixoviridae, di cui sono conosciute tre varianti (A, B e C), le cui peculiari caratteristiche strutturali sono alla base della singolare epidemiologia di questo evento morboso. 1. Caratteristiche del virus. Delle tre varianti conosciute di questo agente virale, il virus di tipo A è quello maggiormente patogeno per l’uomo. Esso è provvisto al suo interno di otto piccoli frammenti di RNA a singola elica e presenta un rivestimento proteico (capside) costituito principalmente da due glicoproteine strutturalmente differenti tra loro e responsabili sia della patogenicità del virus che della sua antigenicità (cioè della proprietà di evocare una risposta immunitaria da parte dell’organismo infetto). La prima, detta emoagglutinina (H per l’iniziale del termine inglese), consente al virus di ancorarsi alla superficie cellulare, ove esistono recettori specifici per la sostanza (il termine emoagglutinina si riferisce in particolare alla proprietà di legarsi alla superficie eritrocitaria); la seconda, detta neuraminidasi (N), possiede un’attività enzimatica deputata alla lisi delle molecole di acido neuraminico che mantengono legato il virus alla cellula e consente in tal modo il distacco della particella virale dalla superficie cellulare ed il suo passaggio da una cellula all’altra, necessario alla propagazione dell’infezione (Fig. 16.1). Entrambe queste strutture sono in grado di evocare una risposta immunitaria sia di tipo umorale che di tipo cellulare da parte dell’organismo infetto, che consente la prevenzione di una successiva reinfezione; a questo riguardo risultano particolarmente efficaci gli anticorpi antiemoagglutinina, che impediscono l’ancoraggio del virus alla cellula e quindi il suo ciclo replicativo intracitoplasmatico. L’immunità che si stabilisce in seguito all’infezione da virus influenzale è protettiva ed estremamente duratura, ma risulta spesso inefficace a causa dell’estrema variabilità del virus, che è soggetto a notevoli riarrangiamenti del proprio materiale genetico, cui corrispondono variazioni strutturali delle proteine capsidiche e quindi delle caratteristiche di antigenicità della particel-

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16 - MALATTIE DELLE VIE RESPIRATORIE E SINDROMI OSTRUTTIVE

La classificazione dei virus influenzali responsabili di epidemie viene operata facendo seguire al tipo del virus responsabile (A, B o C), la sede e l’anno di identificazione. Fa eccezione il virus responsabile della pandemia del 1918, che è stato identificato con molto ritardo rispetto all’epoca della malattia. Le caratteristiche antigeniche delle due glicoproteine di membrana vengono invece indicate con numeri progressivi.

N

H

Figura 16.1 - Rappresentazione schematica della struttura esterna del virus influenzale. N = neuraminidasi; H = emoagglutinina.

la. Tale fenomeno è conseguente all’elevata frequenza di ricombinazione del materiale genetico segmentato del virus, che avviene sia tra diversi sottotipi di virus umani, sia tra il virus influenzale umano e quello di altre specie animali (suini, equini, volatili domestici), e può realizzarsi qualora una cellula venga contemporaneamente infettata da due virus differenti. Il fenomeno della ricombinazione genica interessa principalmente la molecola di emoagglutinina ed è responsabile di periodiche (ogni 10-15 anni) variazioni strutturali del virus, che rendono conto delle più gravi e diffuse epidemie di influenza (pandemie), in quanto la popolazione diviene suscettibile all’infezione virale in misura proporzionale alla variazione antigenica occorsa. Variazioni antigeniche di entità minore, determinate da mutazioni puntiformi nei singoli frammenti di RNA, sono responsabili di piccole epidemie e, poiché si verificano pressoché costantemente, esse sostengono il livello endemico che questa malattia presenta in tutta la popolazione mondiale. 2. Epidemiologia (Tab. 16.2). La prima pandemia influenzale di cui si abbia conoscenza avvenne nel 1889, ma le caratteristiche del virus che la produsse sono ignote. In seguito si ebbero tre grosse pandemie, causate da altrettante consistenti variazioni nella struttura del virus. La prima, occorsa nel 1918 (e denominata “spagnola”), provocò la morte di più di 20 milioni di individui e fu causata da un virus con caratteristiche in parte simili all’agente eziologico di una grave epidemia influenzale suina accaduta in quegli anni nel continente americano; fu perciò denominato (la sua identificazione avvenne circa 15 anni più tardi) A/Swine/1931 e la sua struttura classificata come HswN1.

La seconda grande pandemia si ebbe nel 1957 (“asiatica”) e fu prodotta da un virus denominato A/Japan/1957, con struttura radicalmente differente (H2N2) rispetto a quello responsabile della “spagnola”. Questa pandemia interessò più di 40 milioni di persone nel solo continente americano. La terza pandemia influenzale (meno grave delle precedenti) si è avuta nel 1968 ed è stata prodotta da un virus (A/Hong Kong/1968; H3N2) con struttura solo parzialmente differente rispetto al precedente. È interessante notare che nelle due ultime pandemie (1957 e 1968) i soggetti più anziani hanno mostrato un certo grado di resistenza all’infezione, probabilmente dovuto a somiglianze strutturali di questi due virus con quello che produsse la pandemia del 1889. Nei periodi intercorrenti tra le tre grandi pandemie si ebbero epidemie influenzali di minore gravità, a causa della parziale somiglianza dei virus responsabili con quelli menzionati, che rendeva la popolazione meno suscettibile all’infezione. Si ebbero infatti epidemie nel 1933 (virus A/Puerto Rico/1934 con struttura H0N1) e nel 1947 (virus A/FM 1/1947 con struttura H1N1). Nel 1976 si ebbe un caso isolato di influenza fatale (a Fort Dix nel New Jersey su una recluta militare) prodotto da un virus con caratteristiche simili a quello responsabile della pandemia del 1918. Ciò destò molta preoccupazione per le potenziali conseguenze di una nuova pandemia di tale portata, ma fortunatamente quel virus, evidentemente meno adattato all’organismo umano, si propagò in modo limitato. Nel 1978 si è avuta infine l’inattesa ricomparsa del virus H1N1 che aveva prodotto l’epidemia del 1947. Tale evento contraddisse la convinzione che la comparsa di una nuova variante del virus dovesse necessariamente far scomparire quella precedente, in quanto da quell’anno coesistono due tipi di virus A strutturalmente molto diversi tra loro (con struttura H3N2 ed H1N1). Solo i soggetti nati dopo il 1957 (che non avevano quindi anticorpi protettivi per quel virus) si ammalaroTabella 16.2 - Principali tipi di virus influenzale responsabili di epidemie.

1889 1918 1933 1947 1957 1968 1978 1979

Pandemia Pandemia Epidemia Epidemia Pandemia Pandemia Epidemia Epidemia Epidemia 1980 Epidemia

VIRUS

STRUTTURA VIRALE

? A/Swine/1931 A/Puerto Rico/1934 A/FM 1/1947 A/Japan/1957 A/Hong Kong/1968 A/USSR/1978 A/Bangkok/1979 A/Brazil/1979 B/Singapore/1980

? HswN1 H0N1 H1N1 H2N2 H3N2 H1N1 H3N2 H1N1 –

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no di questa forma di influenza e l’epidemia fu perciò di modesta entità. Dopo quell’anno, si sono avute solo epidemie circoscritte, causate da mutazioni parcellari nel genoma virale (fenomeno della “deriva antigenica”) sia per i virus di tipo A che per quelli di tipo B. Nel 1997 a Hong Kong si verificò nel pollame una epidemia di influenza. Il virus fu identificato e classificato come H5N1. Il contagio umano da parte di questo virus non si rivelò impossibile, ma comunque fu raro. In totale furono riportati 18 casi confermati, ma si ebbero 6 decessi. Di fronte al pericolo di una nuova pandemia umana le autorità di Hong Kong ordinarono la soppressione di 1.300.000 polli. L’atteggiamento degli esperti di fronte al pericolo di una pandemia influenzale da virus H5N1 è duplice. Da un lato, la rarità dei contagi umani sembra rassicurante; ma, dall’altro lato, si teme che questo virus aviario possa infettare i maiali. Questi animali posseggono cellule dotate di recettori sia per l’emoagglutinina dei virus influenzali aviari sia di quelli umani. Una doppia infezione in questi animali potrebbe consentire una ricombinazione genetica in grado di originare un nuovo ceppo di virus patogeno nell’uomo. A. Patogenesi. Similmente a quanto accade per la maggior parte delle infezioni respiratorie, la penetrazione del virus influenzale nell’organismo avviene di solito per inalazione di secrezioni infette espulse con la tosse o con lo starnuto da soggetti portatori. Il virus è in grado di moltiplicarsi nel citoplasma di pressoché tutte le cellule dell’epitelio respiratorio (ciliate, mucosecernenti, ghiandolari) che, entro pochi giorni dall’infezione, presentano aspetti degenerativi nucleocitoplasmatici e vanno incontro a necrosi. Oltre alla mucosa rinofaringea, appare quasi costantemente interessata dal processo infettivo anche quella tracheobronchiale, mentre è infrequente l’interessamento di organi al di fuori dell’apparato respiratorio, quali per esempio il sistema nervoso centrale, con quadri di meningite o meningo-encefalite. Comunemente si ritiene che la mortalità e la morbilità dell’influenza aumentino negli anni estremi della vita, e cioè nei bambini e nei vecchi, ma ciò non è sempre vero. Nell’epidemia di “spagnola” del 1918 vi furono 20 milioni di morti e una parte sproporzionatamente grande di questi fu rappresentata da giovani adulti. Tra i 18 casi di infezione da virus H5N1 che si verificarono a Hong Kong nel 1997 si osservarono questi dati: 5 morti su 9 adulti infettati, un solo morto su 9 bambini sotto i 12 anni infettati. Appare evidente che esistono ceppi di virus influenzale che sono letali soprattutto per le persone giovani e robuste. In questo caso il fattore che conta è una vivace immunità innata, quella messa in atto dai macrofagi e che comporta la produzione di citochine quali gli interferoni e il TNF- (Tumour Necrosis Factor: TNF). Questa immunità è in grado di eliminare i virus, ma provoca anche effetti sistemici sull’organismo dai quali derivano principalmente i sintomi dell’influenza. Si pensa che alcuni virus influenzali, come quello dell’influenza suina e il virus H5N1, siano resistenti all’azione di queste cito-

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chine, pur essendo capaci di stimolarne intensamente la produzione. Il risultato è che si mette in atto un circolo vizioso nel quale il virus continua a replicarsi e induce la secrezione di quantità progressivamente maggiori di interferon e TNF, che sono inutili per controllare l’infezione, ma molto dannosi per l’integrità dell’organismo. Il risultato finale può essere un distress acuto respiratorio (si veda Appendice, Cap. 17), l’emofagocitosi (eritrociti fagocitati da cellule macrofagiche attivate, segno di iperattività di questa linea cellulare) e una disfunzione multiorgano che può portare a morte. Questa caratteristica letale di alcuni virus influenzali sembra dovuta a mutazioni di un gene che codifica una proteina non strutturale del virus, denominata NS1. È interessante notare che questa resistenza all’immunità innata sembra esclusiva di virus di derivazione animale, e cioè geneticamente condizionati a un ambiente citochimico diverso da quello umano. B. Clinica. L’influenza colpisce individui di ogni età e ha una certa prevalenza stagionale, essendo più comune nei mesi invernali o all’inizio della primavera. Le manifestazioni cliniche della malattia insorgono dopo un breve periodo di incubazione (1-2 giorni) durante il quale il virus può già essere eliminato nell’ambiente dal soggetto infetto, e consistono prevalentemente in una febbre a carattere remittente-intermittente, che può raggiungere anche valori elevati (39,5 °C) e che si accompagna a dolori ossei e muscolari diffusi. Frequentemente sono presenti cefalea e dolore retrorbitale, oltre ad un notevole malessere generale, che accompagna l’aumento della temperatura corporea. Sintomi e segni di interessamento dell’albero respiratorio consistono spesso in una tosse scarsamente produttiva ed in una modesta faringodinia, cui talora si accompagna una secrezione nasale acquosa con sensazione di naso chiuso. L’esame obiettivo del malato affetto da influenza non complicato è in genere del tutto negativo e solo occasionalmente è possibile ravvisare, all’auscultazione del torace, ronchi diffusi dovuti all’interessamento flogistico della mucosa tracheobronchiale. Durante l’acme dell’alterazione febbrile il paziente si presenta notevolmente prostrato, con cute calda ed arrossata e una modesta tachicardia, anche se spesso l’entità di tale reperto può essere inferiore a quanto prevedibile sulla base dei valori della temperatura corporea (bradicardia relativa). Il corteo sintomatologico descritto, che è abbastanza caratteristico e non giustifica il troppo frequente ricorso al termine “influenza” usato per definire le comuni virosi respiratorie, tende a risolversi spontaneamente entro 3 o 4 giorni dalla sua insorgenza, con rare eccezioni in cui esso può protrarsi per 1 o 2 settimane. La completa guarigione si realizza in genere dopo un periodo più o meno prolungato, durante il quale il paziente avverte una sensazione di profonda astenia. L’evento più temibile dell’infezione da virus influenzale è certamente rappresentato dalle complicanze, che sono spesso fatali e che tendono per lo più ad insorgere

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in soggetti anziani defedati o affetti da malattie cardiovascolari o polmonari croniche, in donne gravide o in bambini di età inferiore ad 1 anno. La complicanza più frequente è rappresentata da una polmonite, che nel 20% dei casi è dovuta al diretto interessamento dei setti alveolari da parte dell’agente virale, mentre nella restante percentuale è prodotta da una superinfezione batterica a questo livello, più spesso causata dallo Pneumococcus e dallo Staphylococcus aureus. La polmonite influenzale condivide le caratteristiche principali delle polmoniti virali ed assume frequentemente notevole gravità, a causa del diffuso interessamento flogistico-necrotico dei setti alveolari, che conduce il paziente ad un’insufficienza respiratoria acuta spesso fatale. L’esame obiettivo mostra in questi casi un paziente gravemente dispnoico, talora cianotico, con tosse scarsamente produttiva ed emissione di un escreato denso e spesso emoftoico. L’esame semeiologico del torace dà di regola scarse informazioni (a causa del prevalente interessamento interstiziale), mentre utili possono risultare l’indagine radiografica del torace ed alcuni esami ematochimici, che evidenzieranno un notevole aumento dei valori degli indici di flogosi per lo più associato ad una marcata leucopenia. Nel caso di una polmonite da superinfezione batterica, il paziente presenterà in genere tosse altamente produttiva con escreato mucopurulento, un quadro semeiologico del torace più indicativo ed una variabile leucocitosi neutrofila nel sangue periferico. Meno comune è la complicanza meningo-encefalitica, probabilmente dipendente da un particolare tropismo presentato da alcuni sottotipi virali nei confronti delle strutture del sistema nervoso centrale (tale evenienza fu frequente, per esempio, nel corso della pandemia del 1918), che si manifesta con i tipici sintomi di interessamento meningo-encefalico. Raramente, e per lo più nel corso di infezione da virus di tipo B e nei bambini, è stata descritta una complicanza caratterizzata da meningo-encefalite con edema cerebrale e steatosi epatica (sindrome di Reye), la cui patogenesi sembra in parte attribuibile all’inibizione indotta dal virus di alcune attività enzimatiche mitocondriali appartenenti al ciclo dell’urea; anche a questa complicanza, come a quelle precedentemente descritte, è associato un alto tasso di mortalità. C. Terapia e profilassi. Non esiste una terapia specifica per l’infezione da virus influenzale e nella maggior parte dei casi l’impiego degli antibiotici in tali circostanze, purtroppo molto diffuso, è controindicato per il rischio connesso alla selezione di ceppi batterici poliresistenti. Tale trattamento trova indicazione qualora sia presente una superinfezione batterica evidente, o nei soggetti a maggior rischio per lo sviluppo di tale complicanza (anziani defedati, cardiopatici, broncopneumopatici, ecc.). La vaccinoprofilassi antinfluenzale ha il suo maggior limite nel notevole trasformismo di questo agente virale, che muta periodicamente le proprie caratteristiche antigeniche.

La strategia seguita è quella di utilizzare per l’immunizzazione i ceppi virali più diffusi in un dato momento, modificando annualmente la composizione del vaccino e sottoponendo a profilassi antinfluenzale solo i soggetti a maggior rischio di complicanze fatali; tale procedura si dimostra efficace in senso protettivo nel 70-90% dei casi. Tutte le organizzazioni mediche statunitensi che hanno preso posizione sulla vaccinazione antinfluenzale raccomandano di effettuarla in soggetti con le caratteristiche indicate nella tabella 16.3 In genere, viene comunque consigliato di vaccinare anche tutti gli individui tra i 50 e i 64 anni d’età, dato che in questo gruppo sono numerose le persone ad alto rischio di complicanze, anche se non tutti sono d’accordo su questo punto. Comunque, la vaccinazione è ritenuta non inopportuna per chiunque ne faccia richiesta, con l’ eccezione di coloro che hanno una storia di allergia alle uova o abbiano avuto reazioni sospette con precedenti dosi del vaccino antinfluenzale. Le reazioni avverse in soggetti non allergici alle uova o ad altri componenti del vaccino sono rarissime e di solito di poco conto. Nel 1976, quando negli USA si affacciò il timore di un’epidemia influenzale provocata da un virus di Tabella 16.3 - Soggetti nei quali è consigliato praticare la vaccinazione antinfluenzale. Persone con aumentato rischio di complicanze • Persone di 65 anni o più anziane • Residenti in istituzioni di ricovero che accolgono persone di qualsiasi età affette da condizioni morbose croniche • Adulti o bambini con malattie croniche respiratorie (inclusa asma) o cardiovascolari • Adulti o bambini che nell’anno precedente hanno richiesto cure mediche continuate o ricoveri ospedalieri a causa di malattie croniche metaboliche (incluso il diabete mellito), disfunzioni renali, emoglobinopatie o immunosoppressione (inclusa l’immunosoppressione causata da terapie o dall’infezione da parte del virus HIV) • Bambini e adolescenti (di età dai 6 mesi ai 18 anni) che ricevono trattamenti cronici con Aspirina e che perciò sono a rischio di sindrome di Reye se contraggono l’influenza • Donne che si troveranno ad essere nel secondo o terzo trimestre di gravidanza durante la stagione dell’influenza Persone che possono trasmettere l’influenza ad altri che sono a rischio aumentato • Medici, infermiere e altro personale di ospedali o ambulatori, inclusi coloro che lavorano in servizi di ambulanza di pronto intervento • Impiegati di istituzioni di ricovero per cronici che hanno contatti con le persone che vi risiedono • Impiegati di pensionati per anziani • Persone che danno assistenza domiciliare a persone con rischio aumentato di complicanze • Membri della famiglia (inclusi i bambini) che convivono nello stesso domicilio con persone con rischio aumentato di complicanze

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derivazione suina (e cioè simile a quella del 1918), fu iniziato un programma di vaccinazione di massa, che fu presto interrotto per l’emergenza di un certo numero di casi di sindrome di Guillain-Barré (poliradicolonevrite). Non sembra che esistano rischi significativi di questo tipo con i vaccini attualmente impiegati. Per le persone vaccinate nelle stagioni 1992-93 e 1993-94 è stato calcolato che si è avuto un eccesso di casi di sindrome di Guillain-Barré di uno su un milione. Nelle stagioni seguenti nemmeno questo eccesso è stato confermato. È stato anche dimostrato che la vaccinazione antinfluenzale non è nociva a bambini o adulti affetti da asma bronchiale, anche in forma grave. In effetti, è raccomandato che tutti coloro che sono affetti da asma ricevano questo vaccino annualmente. Un problema interessante è se il costo della vaccinazione di adulti giovani e sani sia bilanciato dai risparmi derivanti dalla riduzione delle assenze lavorative o anche dal ridotto impiego di antibiotici o dal minor numero di indagini cliniche o di ricoveri ospedalieri. Gli studi eseguiti in proposito hanno avuto risultati variabili, ma nel complesso un largo uso della vaccinazione antinfluenzale sembra economicamente vantaggioso quando i ceppi virali presenti nel vaccino sono simili a quelli che causano in un determinato momento la malattia, ma la spesa eccede i risparmi se i ceppi virali presenti nel vaccino sono abbastanza diversi da quelli diffusi nell’ambiente. Dato che il picco di attività dell’influenza è compreso tra la fine di dicembre e l’inizio di marzo, e che il tempo necessario perché un adulto sviluppi gli anticorpi protettivi è di un paio di settimane, è consigliabile che la vaccinazione antinfluenzale abbia luogo tra l’inizio di ottobre e la fine di novembre.

ALLERGIA RESPIRATORIA L’apparato respiratorio rappresenta una tra le sedi più comuni di localizzazione delle manifestazioni allergiche, poiché tutti gli individui sono costantemente esposti ad una moltitudine di antigeni presenti nell’aria atmosferica e quindi inalati, come polveri, muffe o pollini. Le classiche manifestazioni cliniche dell’allergia respiratoria sono la rinite allergica e l’asma. Queste malattie sono caratterizzate dall’esistenza di una predisposizione familiare, dall’insorgenza dei sintomi nell’infanzia o in età giovane adulta, dalla frequente esacerbazione stagionale e da una prognosi a lungo termine generalmente favorevole. Il meccanismo patogenetico in causa è quello illustrato nel paragrafo dedicato all’allergia (nel Cap. 68) e consiste nella degranulazione IgE-mediata delle mastzellen (il termine italiano è mastociti; nel testo i due termini verranno usati indifferentemente) presenti a livello della mucosa respiratoria e dei granulociti basofili, che rappresentano l’equivalente circolante delle mastzellen, con liberazione di mediatori chimici precostituiti o neoformati (prevalentemente istamina e SRS-A) in grado di produrre flogosi locale e contrazione della

muscolatura liscia bronchiale. Nel presente paragrafo verranno brevemente esaminate le caratteristiche dei principali allergeni respiratori e, successivamente, la rinite allergica; nel paragrafo seguente verrà invece trattata la sindrome asmatica nelle sue varianti cliniche.

Allergeni respiratori Si tratta di una immensa varietà di sostanze che presentano le caratteristiche morfostrutturali e le dimensioni (diametro tra 15 e 60 m) idonee alla penetrazione per via inalatoria nel tratto respiratorio e allo scatenamento di una reazione allergica negli individui sensibili. Gli allergeni sono molecole di 10.000-40.000 D (Dalton) di peso molecolare, di natura proteica o glicoproteica anche se, forse, anche grosse molecole glicidiche hanno tale proprietà. Tali molecole sono contenute in particelle di dimensioni inferiori ai 25 m di diametro aerodinamico medio (d.a.m.). Normalmente solo quelle di d.a.m. attorno ai 5 m penetrano al di sotto delle corde vocali, ma si sono rinvenuti pollini di diametro superiore nel lavaggio bronchiale di alcuni pazienti. La penetrazione di tali particelle, normalmente filtrate dalle vie aeree superiori, dipende dalla concentrazione delle stesse e dalla pervietà e integrità anatomica delle vie aeree superiori. Le principali tra tali sostanze comprendono i pollini, le muffe e i funghi, le polveri domestiche e i prodotti organici (deiezioni, forfora) di derivazione animale. Una loro parziale elencazione è data nella tabella 16.4. I pollini maggiormente implicati nei fenomeni allergici sono quelli anemofili (veicolati dall’aria), ma raramente anche quelli entomofili (veicolati dagli insetti), se presenti in notevoli concentrazioni, possono essere allergogeni. La componente responsabile dell’allergia nel polline è costituita da una glicoproteina che fuoriesce dai pori pollinici in ambiente umido e che ha normalmente la funzione di “segnale di riconoscimento” per il fiore della stessa specie che deve essere fecondato. Le manifestazioni allergiche presentano in questo caso un decorso più o meno rigorosamente stagionale, cioè legato al periodo di fioritura delle piante implicate, che varia generalmente da 2 a 8 settimane e durante il quale si ha la massima concentrazione atmosferica del polline corrispondente, il maggior grado di dispersione nell’aria dei pollini e, conseguentemente, la massima distanza dalla sorgente cui questi possono giungere. Per ogni regione geografica esiste un differente calendario della pollinazione, che è in relazione al tipo di vegetazione presente ed alle condizioni meteorologiche, in grado di influenzare grandemente il periodo di massima fioritura. Gli alberi i cui pollini sono responsabili più spesso di allergia respiratoria sono gli olivi e le querce, gli appartenenti alla famiglia del pioppo, gli aceri e, tra i sempreverdi, le cupressacee. Caratteristicamente gli alberi presentano una pollinazione particolarmente breve (di solito non superiore a 2 settimane) e limitata a zone relativamente prossime alla pianta produttrice. È quindi

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meno frequente il riscontro di pollinosi da alberi nelle zone urbane e industrializzate, ove tali pollini raggiungono per lo più concentrazioni trascurabili. Il periodo di fioritura precede generalmente quello di altre piante ed è limitato ai mesi di marzo-aprile. I pollini di altre piante, quali le graminacee, costituenti principali dell’erba da fieno (prato naturale), sono più spesso causa di allergia respiratoria. Il periodo di fioritura è in questi casi più prolungato (6-8 settimane) e si verifica più tardivamente rispetto a quello degli alberi, nei mesi di maggio-giugno. I pollini di queste piante sono di dimensioni ridotte e diffondono nell’aria atmosferica in zone molto vaste, fino a decine di chilometri dall’area di produzione. Concentrazioni anche molto ridotte di tali pollini (fino a 50 elementi/m3) possono peraltro scatenare una reazione allergica in individui sensibili. Le piante della famiglia delle Composite (tra cui: Ambrosia o Ragweed, e Artemisia) fioriscono invece più tardi rispetto alle precedenti, da metà agosto a inizio ottobre, e sono comunissima causa di allergia negli USA, anche se esistono insediamenti in Europa. Vanno infine ricordate le Orticacee, tra cui Parietaria officinalis, presente per lo più nelle regioni centro-meridionali italiane fino a 800 m di altitudine e in alcune aree della pianura padana, che presenta un periodo di fioritura da luglio a ottobre, ma in alcune zone anche più prolungato, potendo raggiungere i 7-8 mesi/anno e rendendosi in pratica responsabile, perciò, di manifestazioni allergiche perenni. I funghi e i lieviti possono essere responsabili, tramite le loro spore, di manifestazioni allergiche. Alcuni di essi sono presenti tutto l’anno e sono ubiquitari: Aspergillus sp., Cladosporium o Hormodendrum, Penicillus, Candida, anche se in alcuni periodi, generalmente in autunno, le loro spore sono presenti con maggior frequenza. Altri presentano una chiara stagionalità, essendo diffusi prevalentemente sui vegetali: Alternaria, Pul-

lularia, Epicoccum, ecc. Si può comunque affermare che la dispersione delle loro spore è strettamente correlata agli ambienti agricoli (grano, fieno, depositi vegetali) ma anche a particolari ambienti domestici con elevato grado di umidità. Va tenuta presente la possibilità che alcuni funghi o lieviti usati in campo industriale o alimentare (Penicillus, Aspergillus, Mucor nella produzione di antibiotici, enzimi, steroidi, acidi organici) possano determinare sensibilizzazioni nell’ambiente di lavoro o allergie alimentari (Candida, Mucor, Fusarium e lieviti in genere usati nell’industria alimentare o presenti come inquinante delle materie prime). Anche i condizionatori d’aria possono essere fonte di dispersione di spore fungine. Più raramente possono aversi reazioni allergiche in individui che ingeriscono alimenti contenenti funghi o lieviti, quali la birra, alcuni vini ed i formaggi fermentati. Tra gli allergeni perenni, cioè presenti costantemente in alcuni ambienti indipendentemente da fattori stagionali, vanno ricordati le polveri domestiche e i prodotti di derivazione animale. La polvere domestica è un composto eterogeneo derivato da fibre, funghi, batteri, insetti, piante, oltre a prodotti di desquamazione di origine umana o animale; sembra tuttavia che la maggior parte degli individui sensibili a tale complesso di allergeni, presenti per lo più allergia nei confronti di costituenti della cuticola e degli escrementi di un acaro microscopico, Dermatophagoides (presente in due varietà principali, D. pteronyssinus e D. farinae), che può raggiungere concentrazioni elevate nella polvere domestica (fino a 2000 elementi/g) e che si nutre dei prodotti di desquamazione epiteliale, annidandosi perciò nei cuscini, materassi, tappeti, ecc. Questi acari sono inoltre presenti nei granai e nei depositi alimentari. L’esposizione a tali allergeni è pressoché perenne, anche se si osservano esacerbazioni durante le procedure di pulizia domestica e miglioramento della sintomatolo-

Tabella 16.4 - Periodo di massima esposizione agli allergeni in Italia. ALLERGENE • Alberi – Betulla – Olivo – Nocciolo – Ontano • Erbe – Graminacee (Festuca, Poa, Lolium, Dactylis, Holcus, Phleum, ecc.) – Composite (Artemisia, Ambrosia) – Plantago – Parietaria • Polveri domestiche – Acari – Scarafaggi • Forfore animali (cani, gatti, cavalli) • Derivati degli insetti • Funghi e lieviti (Alternaria, Aspergillus, Cladosporium, ecc.)

ITALIA SETTENTRIONALE

ITALIA MERIDIONALE

Febbraio-Maggio Maggio Marzo-Aprile Marzo

Dicembre-Marzo Aprile-Maggio Gennaio-Febbraio Marzo-Aprile

Maggio-Agosto

Giugno-Luglio

Agosto-Settembre Maggio-Agosto Giugno-Settembre

Luglio-Settembre Giugno-Luglio Febbraio-Luglio/Settembre-Novembre

Perenne (inverno) Perenne (inverno) Perenne Perenne

Perenne Perenne Perenne Perenne

Perenni (autunno)

Perenni (estate-autunno)

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gia nei periodi estivi, allorquando si trascorre una maggiore quantità di tempo all’aria aperta. La forfora animale (derivati epiteliali, annessi cutanei, ma anche saliva, deiezioni, ecc.) è uno degli allergeni più spesso implicati nello sviluppo di allergia respiratoria: gli animali più spesso in causa sono i gatti, i cani e i cavalli e, in misura molto minore, i volatili domestici. Pur essendo le allergie a tali sostanze tanto più intense quanto maggiore e duratura risulti l’esposizione, va tenuto presente che alcuni di questi prodotti possono essere veicolati a distanza da oggetti, indumenti, ecc., presenti nei luoghi ove è soggiornato l’animale, determinando reazioni anche a distanza dall’animale responsabile. Recentemente sono stati compiuti notevoli progressi nella purificazione degli allergeni e si è stabilito un sistema di denominazione per le proteine che sono state identificate. Questo è basato su una sigla di quattro lettere, che si riferiscono al nome della specie implicata, seguita da un numero che rappresenta l’ordine di identificazione. Così Der p 1 e Der p 2 sono antigeni dell’acaro Dermatophagoides pteronyssinus, Bla g 1 e Bla g 2 si riferiscono allo scarafaggio Blatella germanica, e Fel d 1 è ricavato dal pelo di gatto, Felix domesticus. Con anticorpi monoclonali si può misurare la concentrazione di queste proteine sia nelle polveri domestiche, sia nell’aria. I geni per molti di questi allergeni sono stati clonati. Alcuni alimenti possono infine determinare una sintomatologia respiratoria di natura allergica, anche se la reale incidenza è ancora incerta. I soggetti più colpiti sembrano essere i bambini; gli allergeni più importanti sono: i latticini, le uova, la soia, il merluzzo, ecc. Va ricordato a questo proposito che tali allergeni possono essere presenti in alimenti apparentemente non correlati con la sostanza base, che tuttavia è presente come ingrediente: olio, sale, addensanti a base di colla di pesce, ecc.

leucotrieni e le prostaglandine, oltre ai fattori chemiotattici per gli eosinofili, sembrano le principali sostanze in grado di determinare l’aumento della permeabilità capillare, l’ipersecrezione mucosa e sierosa e l’accumulo locale di eosinofili che caratterizzano la malattia. La dimensione dell’allergene inalato sembra avere importanza critica per le conseguenze cliniche che esso è potenzialmente in grado di produrre: gli allergeni di più grosse dimensioni (20-60 ) sono quelli implicati nella patogenesi delle manifestazioni rinitiche, poiché vengono più facilmente trattenuti nelle fosse nasali e in questa sede sottoposti a parziale digestione enzimatica (ad opera del lisozima e di altri enzimi presenti nel secreto nasale), che ne facilita la penetrazione negli strati più profondi della mucosa nasale. In queste condizioni la mucosa nasale diviene particolarmente suscettibile a stimoli di natura irritativa (aria fredda, fumo, agenti irritanti aspecifici) che sono in grado di sollecitare l’arco riflesso colinergico (tramite i recettori irritativi subepiteliali) che determina l’aumento delle secrezioni nasali e bronchiali oltre che, talvolta, la contrazione della muscolatura liscia bronchiale (ciò può spiegare certe reazioni broncospastiche conseguenti all’inalazione di allergeni di grosse dimensioni). Analogamente, le conseguenze della risposta flogistica ad un particolare allergene rendono la mucosa nasale più sensibile al contatto ed alla sensibilizzazione verso ulteriori sostanze allergeniche, che hanno più facile accesso alle mastzellen situate in profondità nella mucosa nasale. In presenza di una rinite allergica di severa entità si possono poi verificare fenomeni di iperplasia della mucosa nasale, che portano allo sviluppo di formazioni polipoidi nelle fosse nasali, capaci di esacerbare i sintomi da ostruzione.

La rinite allergica (impropriamente definita da alcuni “febbre da fieno” in quanto il fieno non è l’unico agente causale e la febbre è di regola assente) è un’infiammazione IgE-mediata delle fosse nasali, frequentemente associata ad interessamento congiuntivale, che produce rinorrea, prurito, starnuti ed ostruzione nasale. Come nel caso dell’asma allergico, l’entità dei sintomi dipende dalle allergie individuali implicate, dalla loro intensità e dalle condizioni climatiche locali. Si calcola che soffra di questo disturbo il 10% circa della popolazione infantile (fino ai 5 anni di età) ed il 20% della popolazione fino ai 10 anni di età.

B. Clinica. Le manifestazioni cliniche caratteristiche della rinite allergica sono il prurito locale, la rinorrea (con secrezione abbondante ed acquosa) e gli starnuti (fino a 10-20 consecutivamente) accompagnati da progressiva ostruzione nasale. Tali disturbi presentano esacerbazioni stagionali, in relazione all’allergene responsabile, con periodi intervallari asintomatici; frequentemente la sintomatologia si accompagna a congiuntivite con prurito, arrossamento, lacrimazione e dolore oculare, mentre meno comuni sono i sintomi relativi ad un processo sinusitico o ad una faringite allergica concomitante. Quando l’ostruzione nasale è severa, l’accumulo di secrezioni all’interno dei seni paranasali può rendersi responsabile di intensi fenomeni cefalalgici, per lo più frontali, generalmente presenti unicamente nei periodi di esacerbazione della sintomatologia rinitica. In alcuni casi, in dipendenza dell’allergene implicato e di fattori di ordine individuale, la rinite può accompagnarsi o essere seguita da una sindrome asmatica a carattere accessionale o continuo.

A. Eziopatogenesi. Come già ripetutamente accennato, la maggior parte – se non tutte – delle manifestazioni cliniche della rinite allergica è conseguente alla liberazione locale delle sostanze di derivazione mastocitaria rilasciate in seguito al contatto con uno o più degli allergeni citati in precedenza. Tra queste, l’istamina, i

C. Esami di laboratorio. L’unico dato ematochimico di un certo interesse nel corso di un processo rinitico può essere il riscontro di una eosinofilia ematica. Di grande importanza è invece il riscontro di un incremento delle IgE sieriche totali (PRIST) o specifiche (RAST) per un determinato allergene, che contribuisce in modo

Rinite allergica

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determinante alla formulazione di una corretta diagnosi. In tempi recenti si sono inoltre diffusi metodi immunoenzimatici di dosaggio (per es., ELISA). D. Diagnosi. La diagnosi di rinite allergica non presenta in genere difficoltà particolari, date le caratteristiche cliniche ed il tipico andamento stagionale. È particolarmente importante in questi soggetti individuare l’allergene o gli allergeni responsabili del quadro clinico, e a tale scopo ci si avvale delle prove cutanee (PRICK-test) e sierologiche (PRIST-RAST) menzionate nel paragrafo sull’allergia (nel Cap. 68). Da questa condizione morbosa deve essere tenuta distinta la rinite vasomotoria non allergica, caratterizzata da un’iperreattività della mucosa nasale ad una varietà di stimoli ambientali e nella quale non è dimostrabile alcuna forma di allergia nasale. In questa condizione sono generalmente assenti il prurito nasale e le esacerbazioni stagionali, non si riscontra eosinofilia ematica ed i livelli di IgE totali e specifiche appaiono nella norma. In alcuni casi la rinite non allergica vasomotoria è associata ad una sintomatologia asmatica su base intrinseca, rendendo più difficoltoso l’approccio diagnostico. E. Basi razionali di terapia. La terapia farmacologica della rinite allergica prevede l’impiego locale di sostanze ad azione vasocostrittrice antinfiammatoria (corticosteroidi) o antistaminica, in grado di limitare gli effetti conseguenti alla liberazione dei mediatori mastocitari, ma il cui impiego prolungato può comportare effetti collaterali indesiderati. Interessante, ma non sempre efficace, appare l’impiego di farmaci la cui azione principale è l’inibizione della degranulazione mastocitaria (come il disodiocromoglicato), che devono essere utilizzati profilatticamente qualche tempo prima dell’inizio del periodo di pollinazione e che richiedono perciò la precisa nozione degli allergeni implicati nella malattia. Molto utile può rivelarsi in alcuni casi la terapia iposensibilizzante specifica, che consiste nella protratta e ripetuta somministrazione, per via sottocutanea, di dosi progressivamente crescenti dell’allergene responsabile; i principi fisiopatologici di tale trattamento, purtroppo non sempre efficace, sono illustrati nel capitolo dedicato all’allergia.

ASMA BRONCHIALE L’asma bronchiale è una sindrome (cioè un complesso di sintomi e segni che riconosce molteplici eziologie) (Tab. 16.5) caratterizzata da un aumento reversibile della resistenza delle vie aeree, generalmente a carattere accessionale, con periodi di crisi seguiti da intervalli asintomatici, conseguente a spasmo della muscolatura liscia bronchiale, eventualmente associato a edema della mucosa ed ipersecrezione di muco. Come si dirà in seguito, alla realizzazione di questa patologia concorrono fattori di origine esogena ed endogena, ampiamente sovrapposti tra loro nel determinare l’intensità, la periodicità ed in ultima analisi l’evolu-

Tabella 16.5 - Classificazione dell’asma. Asma allergico È il prodotto dell’interazione tra fattori costituzionali, locali ed ambientali. Fattore costituzionale è l’atopia (tendenza a rispondere all’esposizione a sostanze estranee con l’iperproduzione di IgE); fattore locale è l’iperreattività bronchiale eventualmente sostenuta da fattori esterni; fattore ambientale è l’esposizione ad irritanti, virus, allergeni. L’esposizione all’allergene verso cui sono state prodotte le IgE presenti su mastociti, basofili, macrofagi e piastrine provoca l’innesco di una serie di reazioni che, attraverso la liberazione di numerosi mediatori chimici, coinvolgono a cascata ulteriori cellule e mediatori in grado di scatenare e mantenere la contrazione della muscolatura liscia, l’edema della mucosa, le modificazioni delle secrezioni bronchiali, l’infiammazione bronchiale e quindi l’iperreattività e verosimilmente le modificazioni della circolazione polmonare e bronchiale. Altre forme di asma 1. “Asma da Aspirina”, in realtà determinato da uno squilibrio enzimatico, presente spesso senza causa apparente ma esacerbato in modo violento dall’assunzione di antinfiammatori non steroidei ad azione inibente le ciclo-ossigenasi. 2. Asma da additivi alimentari, con meccanismi eziopatogenetici diversi in parte sconosciuti; il più frequente sembra essere l’asma da solfiti, verosimilmente determinato dal deficit di sulfito-ossidasi, ma sono descritti l’asma da glutammato di sodio, da tartrazina, da benzoati, ecc. 3. Asma professionale, in cui possono intervenire meccanismi allergici, enzimatici, irritativi e altri sconosciuti. La forma più studiata è quella da toluendiisocianato, ma sono frequenti quelle da esposizione a farine, a polveri vegetali, soprattutto il cotone, a enzimi proteolitici, ecc. 4. Asma da sforzo, da inalazione di aria fredda, da inalazione di aerosol ipertonici o ipotonici; può essere manifestazione particolare di altri tipi di asma ed è determinato dall’eccitazione dei recettori di stiramento, dal brusco raffreddamento delle vie aeree, dallo squilibrio endo-extracellulare del sodio, ecc. 5. Asma da infezioni: le infezioni virali, in particolare, possono determinare broncospasmo per la disepitelizzazione e permeabilizzazione della mucosa bronchiale, particolarmente nei bambini, con conseguente “messa a nudo” dei recettori nervosi. 6. Asma psichico. 7. Asma da causa sconosciuta. In tutti questi tipi di asma entrano in gioco con maggior o minor intensità: • Fattori nervosi: maggiore o minore eccitabilità dei recettori afferenti, maggiore o minore presenza di recettori effettori, maggiore o minore funzionalità del sistema nervoso autonomo. • Fattori umorali: presenza in circolo di catecolamine e sensibilità dei recettori  e . • Fattori cellulari: maggiore o minore presenza o efficacia di alcune cellule (mastociti, eosinofili, neutrofili, ecc.), diversa capacità di liberare mediatori chimici della anafilassi (“releaseability”). • Fattori scatenanti o aggravanti possono essere: – esposizione ad allergeni – esposizione ad aria fredda e sforzo – esposizione a nebbia – esposizione ad irritanti atmosferici – esposizione ad atmosfera inquinata da solfiti – infezione delle prime vie aeree – uso di farmaci (-bloccanti, antinfiammatori, ecc.) – turbe psichiche.

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zione della malattia, che in alcuni casi può risultare estremamente grave, potendo portare, fortunatamente in rari casi, alla morte del paziente per insufficienza respiratoria. L’asma bronchiale rappresenta una malattia di comune occorrenza, se si considera che ne soffre approssimativamente il 4-5% della popolazione in età infantile ed adulta, e ad esso si accompagna una mortalità non trascurabile, che secondo recenti statistiche raggiunge gli 0,4 × 100.000 soggetti ogni anno in età compresa tra i 5 ed i 40 anni ed i 10 × 100.000/anno in età superiore ai 60 anni. A. Premesse fisiopatologiche. Per meglio comprendere le basi patogenetiche dell’asma, è necessario soffermarsi sugli aspetti fisiopatologici della regolazione del tono della muscolatura liscia bronchiale, che solo in tempi recenti sono stati in buona parte definiti. Come illustrato nella figura 16.2, la regolazione del tono della muscolatura liscia bronchiale è il risultato di un fine equilibrio tra influenze di natura neuroendocrina, alcune delle quali tendono a produrre contrazione delle cellule muscolari lisce che fanno parte della parete bronchiale, mentre altre ne determinano il rilasciamento. 1. Il sistema parasimpatico esercita in condizioni normali la maggior influenza sul tono della muscolatura bronchiale. Tale influenza si concreta in una contrazione delle miocellule bronchiolari e la sua attività appare prevalentemente mediata da fibre vagali: queste generano un arco riflesso a partenza da recettori irrita-

tivi, presenti a livello subepiteliale nelle prime generazioni bronchiali (ne sono sprovvisti i bronchioli aventi diametro inferiore ad 1 mm) e costituiti da terminazioni nervose libere, che si spingono immediatamente al di sotto delle giunzioni intercellulari dell’epitelio di rivestimento delle vie aeree. Le fibre afferenti vagali si connettono ai nuclei centrali del nervo vago, da cui prendono origine fibre efferenti che, in ultima analisi, stabiliscono contatto con recettori di tipo prevalentemente muscarinico, presenti a livello delle membrane muscolari. I recettori irritativi bronchiali sono dotati di scarsa specificità, potendo essere stimolati da numerosi ed eterogenei fattori di natura esogena (particelle inalate, agenti chimici, abbassamento della temperatura dell’aria inalata, ecc.) o endogena (mediatori chimici, congestione venosa polmonare). Alla loro stimolazione concorrono inoltre condizioni che li rendono più esposti agli stimoli esogeni sopraindicati mediante il danneggiamento delle cellule epiteliali (come nel corso di un’infezione virale) o il semplice aumento della permeabilità dell’epitelio bronchiale (quale si può verificare nel corso di una reazione flogistica locale). In risposta a tale complessa varietà di stimolazioni, i recettori irritativi determinano, in via riflessa, broncospasmo come fenomeno più appariscente, ma anche iperventilazione, tosse ed aumento della funzione mucosecernente, in ragione dell’intensità e della durata dello stimolo iniziale. 2. Il sistema simpatico è il principale responsabile del rilasciamento della muscolatura liscia bronchiale, agendo in questo senso, come in numerosi altri distretti

-adrenergici Parasimpatico

Recettori irritativi

-adrenergici

PgE2

LT

cAMP

PgI2

PgF2 TXA2

H, LT

Inibisce la degranulazione

Figura 16.2 - Regolazione del tono broncomotore. Nella figura a sinistra sono rappresentati gli stimoli broncocostrittori e a destra quelli broncodilatatori. (Per la spiegazione si rimanda al testo.) cAMP = AMP ciclico; H = istamina; LT = leucotrieni; Pg = prostaglandine; TXA = trombossano.

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corporei, quale antagonista funzionale del sistema parasimpatico. L’attività ortosimpatica è legata alla presenza di recettori adrenergici, prevalentemente di tipo 2, a livello delle cellule muscolari lisce, che in risposta alla liberazione locale di noradrenalina (o alla presenza di adrenalina di origine surrenale e di provenienza ematogena) determinano la stimolazione del sistema adenilciclasico di membrana, cui conseguono l’innalzamento dei livelli intracellulari di 3,5 adenosin-monofosfato ciclico (cAMP) e il rilasciamento della muscolatura liscia. Il cAMP rappresenta indiscutibilmente il mediatore ultimo della broncodilatazione, com’è documentato dall’azione di molteplici sostanze che sono in grado di innalzarne i livelli intracitoplasmatici o mediante stimolazione dell’adenilciclasi (catecolamine, prostaglandine, ecc.) o tramite inibizione dell’enzima fosfodiesterasi (metilantine, i più utilizzati tra i farmaci broncodilatatori) deputato alla degradazione del cAMP neoformato. Oltre ai recettori 2, sono stati dimostrati, a livello della membrana delle cellule muscolari bronchiali, recettori adrenergici di tipo 1: tali recettori mediano la contrazione della muscolatura liscia, ma in condizioni normali la loro densità sulle miocellule bronchiali è estremamente ridotta (esiste un rapporto all’incirca di 9:1 tra recettori 2 ed 1) e, in seguito a stimolazione simpatica, viene a prevalere nettamente l’effetto di rilasciamento mediato dai recettori 2. Ad ulteriore conferma delle strette connessioni esistenti a questo livello tra sistema orto e parasimpatico, è stata di recente documentata la presenza di fibre adrenergiche inibitorie a livello dei gangli parasimpatici peribronchiali, con funzione di controllo diretto dell’influenza vagale sul tono broncomotore: quest’ultima funzione sarebbe la principale svolta dal sistema ortosimpatico nel controllo del tono broncomotore. Questa convinzione deriva dall’oggettiva difficoltà di dimostrare la presenza di fibre nervose di tipo adrenergico direttamente a livello delle cellule muscolari lisce bronchiali. Più recentemente è stata dimostrata a livello bronchiale, oltre che in altri distretti corporei (intestino, vescica, ecc.), la presenza di fibre di tipo non adrenergico e non colinergico (dette NANC) che, secondo alcuni, sarebbero le principali responsabili delle funzioni antagoniste a livello bronchiale nei confronti del sistema vagale. Il mediatore ultimo di questo sistema regolatorio (definito anche “purinergico”) sarebbe rappresentato da un oligopeptide molto simile o identico al peptide intestinale vasoattivo (Vasoactive Intestinal Peptide: VIP). 3. Il controllo endocrino della contrazione bronchiale è largamente dipendente dalla presenza locale dei prodotti di derivazione dell’acido arachidonico. Come illustrato nel capitolo dedicato all’allergia (Cap. 68), tali composti possono essere considerati ormoni a breve raggio di azione, prodotti cioè a partire da costituenti di natura fosfolipidica delle membrane cellulari (Fig. 16.3) e destinati ad agire localmente, causa la loro brevissima emivita. Per quanto attiene al tono broncomo-

tore, i componenti di maggiore interesse appaiono le prostaglandine (PgE1,2 e PgF2 in particolare), derivate dalla via ciclo-ossigenasica del metabolismo dell’acido arachidonico, ed i leucotrieni, prodotti dall’attivazione della via lipo-ossigenasica. Le PgE sono i principali composti di questo gruppo ad avere funzione di rilasciamento della muscolatura liscia bronchiale e tale funzione si compie tramite l’incremento dei livelli di cAMP conseguente all’attivazione del sistema adenilciclasico di membrana. Funzione broncocostrittrice possiedono invece le PgF2 e soprattutto i leucotrieni, in particolare il LTC4 e il LTD4, i quali sono per lo più derivati dagli eosinofili, dai mastociti e dai macrofagi interstiziali polmonari e si identificano con le sostanze a reazione lenta dell’anafilassi (SRS-A); questi due ultimi composti appaiono molto più efficaci (circa 500 volte) delle PgF2 e della stessa istamina (circa 1000 volte), anch’essa di derivazione prevalentemente mastocitaria e di cui è nota l’azione broncocostrittrice, mediata da recettori H1, nel determinare l’intensità e la durata della broncocostrizione. Oltre ad un’azione diretta sulla cellula muscolare liscia, i derivati dell’acido arachidonico, come del resto la stessa istamina, sono in grado di agire indirettamente in senso broncocostrittore, determinando vasodilatazione locale con aumento della permeabilità capillare e conseguente stimolazione dei recettori irritativi bronchiali. Nell’individuo normale il mantenimento del tono broncomotore dipende dall’equilibrio dinamico di tali complesse funzioni, ed in particolare dal rapporto antagonistico tra sistema parasimpatico da un lato e sistema simpatico, coadiuvato in misura minore da alcune classi di prostaglandine (PgE), dall’altro. Come vedremo, la perturbazione di questi delicati sistemi di regolazio-

Membrana cellulare

Fosfolipasi

Acido arachidonico

Ciclo-ossigenasi

Lipo-ossigenasi

Prostaglandine, trombossani

Leucotrieni

Figura 16.3 - Rappresentazione schematica della via sintetica dei prodotti di derivazione dell’acido arachidonico.

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ne, o l’eccessivo prevalere dell’uno sugli altri, può contribuire in modo determinante a creare il substrato patologico necessario affinché si determini la broncocostrizione caratteristica dell’asma. 4. L’intervento dei mediatori umorali di cui abbiamo appena parlato è subordinato a eventi cellulari che si verificano nella parete bronchiale e che coincidono con un certo tipo di processo infiammatorio. In questo hanno un ruolo importante i granulociti eosinofili. Queste cellule differiscono dai granulociti neutrofili per due caratteristiche. In primo luogo, pur essendo capaci di fagocitare ed uccidere batteri, non hanno un ruolo importante nella difesa contro i microrganismi patogeni, ma piuttosto hanno il compito di liberare nell’ambiente sostanze capaci di danneggiare i parassiti pluricellulari come gli elminti (queste sostanze sono dotate di capacità lesive anche sui tessuti sani dell’organismo quando sono infiltrati dagli eosinofili). In secondo luogo, si tratta di cellule a vita più lunga dei neutrofili e con una notevole attitudine a localizzarsi nei tessuti, dove possono sopravvivere per varie settimane. Tre tappe sono importanti perché gli eosinofili svolgano un ruolo in un processo patologico: uno stimolo alla loro produzione nel midollo, un’attrazione verso la sede dove sono destinati a concentrarsi grazie alla liberazione di fattori chemiotattici positivi e la loro “attivazione”, ossia la conversione in uno stato metabolicamente più attivo e di maggiore efficienza per quanto riguarda le funzioni effettrici. La produzione di eosinofili nel midollo è stimolata da varie citochine: il GM-CSF (Granulocyte-Monocyte Colony Stimulating Factor, Cap. 43), prodotto da linfociti T, monociti, fibroblasti e cellule endoteliali; l’interleuchina-3, prodotta dai soli linfociti T; l’interleuchina-5, prodotta da una sottopopolazione di linfociti T helper, detti Th2 (Cap. 68). Solo l’interleuchina-5 è specifica per gli eosinofili, mentre il GM-CSF e l’interleuchina-3 stimolano anche la produzione di altri leucociti. Una chemiotassi positiva verso gli eosinofili è esercitata da fattori umorali liberati dai linfociti T positivi per l’antigene di differenziazione CD4 (che includono i linfociti T helper), come l’interleuchina-2 e un fattore denominato genericamente “chemoattraente dei linfociti”. Questo potrebbe spiegare perché gli eosinofili sono più abbondanti nei tessuti con un’interfaccia epiteliale con l’ambiente esterno. È comprensibile che in questa sede le sollecitazioni antigeniche dall’ambiente esterno siano più frequenti e i linfociti T presenti localmente abbiano più spesso occasione di liberare chemoattraenti per gli eosinofili. L’attivazione degli eosinofili è provocata dalle stesse citochine che ne determinano la produzione: GM-CSF, interleuchina-3 e interleuchina-5. Altre citochine, tra le quali il PAF (Platelet Activating Factor), un fosfolipide modificato prodotto da piastrine, cellule endoteliali e leucociti (tra i quali gli stessi eosinofili), possono attivare queste cellule. Gli eosinofili attivati possono esercitare un potente effetto broncocostrittore e determinare un edema della mucosa e un’ipersecrezione di muco, grazie all’azione del leucotriene C4 (da cui derivano il D4 e l’E4) e del-

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lo stesso PAF, tutte sostanze che in queste condizioni vengono rilasciate da queste cellule nell’ambiente. Le medesime sostanze che sono in grado di lisare i parassiti pluricellulari (proteina basica maggiore, proteina cationica degli eosinofili ed altre) danneggiano l’epitelio bronchiale, un fenomeno ben noto in corso di asma bronchiale. È chiaro che gli eosinofili non sono le sole cellule infiammatorie capaci di indurre broncocostrizione. I macrofagi interstiziali liberano le stesse sostanze broncocostrittrici, ma non possono aumentare di numero altrettanto facilmente degli eosinofili. I granulociti neutrofili producono invece prevalentemente leucotriene B4, che è importante nei processi infiammatori, ma non ha un’azione diretta sui bronchi. D’altro canto la concentrazione locale nei bronchi e l’attivazione degli eosinofili sembra più importante della loro iperproduzione, dato che l’eosinofilia nel sangue periferico è rara nell’asma mentre, al contrario, eosinofilie estreme, come possono osservarsi nelle sindromi ipereosinofile (Cap. 48), non sono necessariamente accompagnate da asma. B. Eziopatogenesi. La patogenesi dell’asma bronchiale è estremamente complessa e a tutt’oggi non completamente delucidata, ma è rilevante sottolineare che l’ostruzione bronchiale caratteristica della malattia si verifica in risposta ad una varietà di stimoli di natura fisica, chimica o biologica, che, per la maggior parte degli individui, risultano del tutto privi di patogenicità. Questa considerazione implica l’esistenza di precise condizioni predisponenti allo sviluppo della sindrome asmatica, capaci di rendere le vie aeree iperreattive nei confronti di numerosi fattori ambientali altrimenti innocui. Lo schema generale della patogenesi dell’asma bronchiale è riportato nella figura 16.4. 1. Fattori predisponenti. Ci sono forti sospetti che esistano fattori costituzionali, su base ereditaria, che determinano un’iperreattività bronchiale e predispon-

Fattori predisponenti

Iperreattività bronchiale

Broncocostrizione

Stimoli

Infiammazione

Figura 16.4 - Patogenesi dell’asma bronchiale. Spesso più fattori causali sono alla base delle manifestazioni broncospastiche.

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gono all’asma. Naturalmente questa non è una malattia ereditaria e, se un condizionamento genetico esiste, è chiaro che deve essere poligenico e interagente con fattori esogeni. Un primo fattore da considerare è la predisposizione genetica alle malattie allergiche, cioè all’atopia, ossia una tendenza, accertata in certe famiglie, a dare con facilità risposte immunitarie con anticorpi della classe IgE. Questo però non è sufficiente a spiegare l’asma, perché esistono molte persone con rinite allergica che non soffrono di broncocostrizione. Recentemente si è constatato che esiste un polimorfismo, geneticamente determinato, dei recettori -2-adrenergici. Si è visto che gli individui con certi particolari recettori vanno incontro più facilmente al fenomeno della desensibilizzazione recettoriale, ossia alla perdita di sensibilità ai farmaci -2-agonisti dopo il loro impiego in un trattamento piuttosto prolungato. Quanto questo sia rilevante ai fini del condizionamento genetico alla predisposizione all’asma è oggetto di attenzione. Non è detto che i fattori predisponenti siano solamente di natura genetica. Essi possono essere acquisiti in conseguenza di determinate condizioni ambientali. Per esempio, si è visto che la frequenza di malattie allergiche, particolarmente l’eczema, ma possibilmente anche l’asma, è maggiore nei bambini figli di donne che fumano. In effetti, l’aumento della frequenza di asma nei Paesi sviluppati è andato di pari passo con la diffusione del fumo tra le donne in età fertile. Così pure si sospetta l’importanza di fattori dietetici: l’eccessivo consumo di sale e la riduzione nella assunzione di sostanze antiossidanti (per es., vitamina C) costituirebbero un fattore predisponente per l’asma. È stato anche dimostrato che la riduzione delle infezioni, o comunque dell’esposizioni microbiche in età infantile, rende più facile lo sviluppo successivo di asma. Questa constatazione, spiegata con la cosiddetta “ipotesi dell’igiene” (ossia troppa igiene favorisce l’asma) è di grande interesse per la spiegazione della patogenesi dell’allergia e verrà trattata più diffusamente nel capitolo 68. Infine è aperta la questione se fattori puramente psicologici possano predisporre all’asma con un meccanismo psicosomatico. Su questo punto le evidenze restano molto discutibili. 2. Iperreattività bronchiale. È chiaro che questa consiste in un alterato bilancio tra fattori fisiologici inducenti broncocostrizione e broncodilatazione (si vedano le premesse fisiopatologiche). I principali sospetti su un condizionamento genetico dell’asma si appuntano proprio su uno squilibrio di questo tipo. Tuttavia è anche importante ricordare che fattori esogeni, o direttamente, o indirettamente attraverso l’induzione di infiammazione, possono contribuire a determinare la iperreattività bronchiale. Il prevalente contributo alla patogenesi della malattia di fattori esogeni o endogeni (costituzionali) aveva, in passato, suggerito la distinzione tra asma estrinseco e asma intrinseco. L’iperreattività bronchiale è valutata misurando la broncocostrizione dopo inalazione di metacolina.

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3. Stimoli. Questi sono di natura specifica (allergeni) e aspecifica. Gli allergeni implicati sono tutti quelli elencati nella tabella 16.4. Deve essere però sottolineato che attualmente ha una notevole prevalenza l’asma provocato da allergeni ai quali si è esposti nell’ambito domestico, in modo particolare acari e pelo di gatto (meno frequentemente, antigeni da scarafaggio, pelo di cane e il fungo microscopico Alternaria). Gli allergeni più importanti per l’asma occupazionale sono gli isocianati, la polvere di farina, la polvere di legno e le proteine delle urine di animali da esperimento. I cosiddetti fattori irritativi hanno un ruolo più ambiguo, nel senso che non è chiaro se siano in grado di provocare autonomamente asma o se rendano il sistema bronchiale più sensibile all’azione di allergeni. La polluzione ambientale facilita certamente l’asma. L’aumento della prevalenza di questa malattia nei Paesi sviluppati si è accompagnato ad una diminuzione della concentrazione atmosferica di prodotti della combustione del carbon fossile (contaminanti particolati e anidride solforosa) e incremento della concentrazione di inquinanti derivati dalla combustione dei carburanti per veicoli a motore (biossido di azoto e ozono). Può darsi che questi ultimi abbiano particolare importanza nello scatenare l’asma. Comunque, studi accurati sulla rilevanza della polluzione atmosferica nella patogenesi di questa malattia sono difficili e le evidenze in proposito sono solo indirette. Anche in ambienti domestici la produzione di biossido di azoto può essere aumentata nelle cucine con fornelli a gas. Anche il ruolo di infezioni virali delle prime vie respiratorie è discutibile. È certo che le infezioni da rhinovirus hanno importanza nell’esacerbazione dell’asma, ma non ci sono prove sul fatto che questi virus inducano direttamente la malattia. Al contrario, i bambini che hanno avuto molte infezioni respiratorie non accompagnate da asma sembrano più resistenti allo sviluppo di questa malattia. È possibile che le infezioni facilitino l’orientamento dei linfociti T CD4+ verso l’atteggiamento funzionale Th1 che è antagonista allo sviluppo di allergia. 4. Infiammazione. Questa è solitamente conseguenza di una reazione allergica e dovuta alla liberazione di citochine infiammatorie da parte di mastociti e di cellule richiamate nella fase tardiva della reazione, principalmente eosinofili. In questo senso ha molta importanza che si sviluppi nelle vie respiratorie una reazione immunitaria mediata da linfociti CD4+ con orientamento funzionale Th2 (si veda il Cap. 68). Questo orientamento è favorito della citochina “interleuchina-4” (IL-4), prodotta dagli stessi linfociti Th2 e che agisce perciò con un meccanismo “autocrino”. L’IL-4 derivata dai linfociti Th2 ha una diretta attività broncocostrittrice. Questi linfociti determinano anche la secrezione di “interleuchina-5”; (IL-5), una citochina che stimola la produzione e l’attivazione di granulociti eosinofili, e di “interleuchina-13” (IL-13) che, almeno in modelli sperimentali nel topo, si è rivelata capace di un’intensa attività broncocostrittrice. Tuttavia, anche l’infiammazione non im-

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munologicamente mediata dà un contributo all’iperreattività bronchiale e determina broncocostrizione. È possibile che in questo senso agiscano gli stimoli, come gli inquinanti atmosferici e i virus, che rendono più sensibili i bronchi all’effetto degli allergeni. Come verrà spiegato più in dettaglio nel capitolo 68, l’orientamento Th2 dei linfociti T è inibito dai linfociti Th1, che esercitano tale effetto attraverso la produzione di interferon-. Recentemente, è stato scoperto un fattore di trascrizione, chiamato T-bet, che orienta la differenziazione dei linfociti T verso Th1. Studi immunoistochimici di campioni di tessuto polmonare umano hanno dimostrato che T-bet non era dimostrabile nei linfociti all’interno dei bronchi di soggetti asmatici, mentre lo era in quelli presenti all’interno dei bronchi di soggetti normali. In topi nei quali il gene T-bet era deliberatamente eliminato (topi knockout) si verificavano alterazioni bronchiali drammatiche, sotto forma di un’infiltrazione di eosinofili e linfociti e con un rimodellamento bronchiale identico a quello dell’asma allergico. Per di più questi animali presentavano un’iperresponsività delle vie aeree e il loro liquido di lavaggio bronchiale conteneva aumentate quantità di citochine prodotte da cellule Th2. È notevole il fatto che questi animali avevano alterazioni bronchiali così gravi senza alcuna sensibilizzazione e relativa reazione allergica. Questi dati suggeriscono che un difetto nella produzione di T-bet sia un importante fattore di predisposizione all’asma, non solamente allergico. Le cellule muscolari lisce della parete bronchiale e le mastcellule hanno un ruolo importante nell’infiammazione che conduce all’asma bronchiale. È stato dimostrato che le cellule muscolari lisce delle vie aeree possono proliferare quando stimolate da citochine infiammatorie e secernerne a loro volta, innescando un circolo vizioso. Per di più, quando sono così sollecitate le cellule muscolari lisce delle vie aeree esprimono alla loro superficie delle molecole di adesione e in questo modo attraggono localmente linfociti T e cellule infiammatorie. Tra queste sono molto importanti le mastcellule, perché capaci di rilasciare nell’ambiente istamina, leucotrieni e citochine infiammatorie, non solo per effetto della reazione tra allergeni e IgE specifiche presenti alla loro superficie, ma anche con meccanismi non immunologici, quali le variazioni della pressione osmotica nell’ambiente cellulare. Perciò, la proliferazione delle cellule muscolari lisce e il fatto che concentrino alla loro superficie i mastociti è un fondamentale fattore nel determinismo dell’iperreattività bronchiale. Una menzione particolare meritano le reazioni asmatiche conseguenti all’assunzione di farmaci, in particolare quelli appartenenti al gruppo degli anti-infiammatori non steroidei, come l’acido acetilsalicilico (Aspirina) o l’indometacina. Si stima che i pazienti con questa particolare forma di asma siano tra il 3 e il 10% di tutti gli asmatici. Si tratta anche di una forma con caratteristiche cliniche particolari, in quanto in questi casi l’asma è frequentemente accompagnato da rinorrea e, talora, da orticaria, reazioni vasomotorie o dolore addo-

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minale dopo l’assunzione di Aspirina o di altri farmaci con lo stesso meccanismo d’azione. Questi pazienti hanno spesso una grave rinosinusite e poliposi nasale. Tali reazioni non sono mediate da meccanismi immunologici, non sono cioè conseguenti a fenomeni di allergia nei confronti delle sostanze sopraindicate: esse sarebbero invece legate al particolare meccanismo d’azione dei farmaci di questo gruppo, che, come è noto, sono dei potenti inibitori dell’enzima ciclo-ossigenasi e della sintesi prostaglandinica. I farmaci responsabili della cosiddetta “asma da Aspirina” sono in realtà tutti gli inibitori della ciclo-ossigenasi-1 (COX-1), mentre gli inibitori della ciclo-ossigenasi-2 (COX-2) non sembrano provocare questo tipo di risposta. Il meccanismo della loro azione sembrerebbe legato al fatto che i soggetti sensibili a questi farmaci avrebbero sulle loro cellule un’aumentata espressione dei recettori per i leucotrieni LTC4 e LTD4, che hanno una potente attività broncocostrittrice. Tale reazione sarebbe poi aggravata dal contemporaneo incremento nella sintesi dei leucotrieni, dovuto anche al fatto che, risultando inibito l’enzima ciclo-ossigenasi, si realizzerebbe in questi casi una maggiore disponibilità di substrato (acido arachidonico) per la via metabolica lipo-ossigenasica. È interessante il fatto che, in questi soggetti la cauta somministrazione quotidiana di dosi progressivamente crescenti di Aspirina porta all’abolizione delle risposte patologiche respiratorie indotte da questo e da altri farmaci con lo stesso meccanismo di azione. Questa “insensibilità” è persa se si interrompe la somministrazione quotidiana del farmaco. A questo gruppo appartiene inoltre la rara forma di asma indotta dalla tartrazina, un colorante giallo usato nel passato quale additivo alimentare e ancor oggi come costituente delle capsule di molte sostanze farmacologiche. La tartrazina agirebbe direttamente provocando per via aspecifica, e non immunologica, la degranulazione delle mastcellule presenti a livello bronchiale, ma a tutt’oggi il suo meccanismo d’azione non è chiaro. C. Anatomia patologica. I lumi bronchiali e bronchiolari sono occupati da tappi composti da muco denso. I tappi di muco contengono aggregati in forma di spirale di cellule epiteliali sfaldate, granulociti eosinofili e cristalloidi proteici derivati dalla membrana dei granulociti eosinofili. La parete è edematosa ed è infiltrata da cellule infiammatorie fra cui spiccano i granulociti eosinofili, che a volte costituiscono sino al 50% degli elementi. Le ghiandole mucipare sottomucose sono aumentate di volume e, a causa dei prolungati periodi di broncocostrizione, vi è ipertrofia della muscolatura liscia. Occasionalmente, vi sono piccole aree di bronchiectasie sacculari e di atelettasia ed enfisema. Nei casi complicati da infezioni batteriche si sovrappone il quadro della bronchite. D. Fisiopatologia. L’elemento fisiopatologico dominante nell’asma è costituito dall’ostruzione bronchiale conseguente, come abbiamo visto, allo spasmo della muscolatura liscia ed eventualmente all’edema della

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mucosa ed alla stratificazione di muco sulle pareti bronchiali. Da un punto di vista funzionale si realizza perciò in questo caso una tipica sindrome ostruttiva con aumento della resistenza nelle vie aeree e riduzione di vario grado del VEMS, dell’indice di Tiffeneau e della capacità vitale forzata (CVF). L’incremento della resistenza nelle vie aeree è caratteristicamente più pronunciato durante l’espirazione, in quanto fisiologicamente il calibro bronchiale è ridotto in questa fase; l’espirazione risulta inoltre particolarmente penosa nel paziente in preda ad una crisi asmatica, poiché essa si compie normalmente in modo passivo, senza il sussidio dei muscoli respiratori. L’esame dei volumi statici dimostra un variabile incremento del volume residuo (VR), associato ad aumento della capacità polmonare totale (CPT): ciò appare in massima parte attribuibile ad un fenomeno di intrappolamento di aria distalmente ai bronchioli terminali, conseguente al precoce collabimento delle vie aeree ostruite che si realizza durante la fase espiratoria. L’ostruzione bronchiale determina infatti, durante la espirazione, una più precoce caduta della pressione dell’aria all’interno del lume bronchiale, lungo il decorso degli alveoli alla bocca; la pressione positiva che vige in questa fase a livello intrapleurico eguaglierà così in un punto più prossimale rispetto agli alveoli quella esistente all’interno delle vie aeree, producendo il collassamento dei bronchi. Questo fenomeno è ben evidenziabile mediante l’analisi della curva flusso-volume, che dimostra l’estrema riduzione della velocità e del picco di flusso aereo durante l’espirazione, ed è inoltre deducibile dalla differente valutazione ottenibile misurando il volume residuo col metodo pletismografico (ove risulta più elevato) rispetto al metodo di diluizione dell’elio. In questo senso l’asma bronchiale è comparabile ad uno stato enfisematoso acuto su base però puramente funzionale, in assenza delle caratteristiche alterazioni strutturali tipiche dell’enfisema polmonare. È bene tuttavia ricordare che, anche negli intervalli asintomatici, il soggetto asmatico presenta spesso un certo grado di ostruzione bronchiale, di regola associata a modeste alterazioni degli indici statici di funzionalità polmonare (aumento del VR, della CFR e della CPT). Anche gli scambi gassosi risultano alterati nel corso di una crisi asmatica, principalmente a causa di una notevole disomogeneità del rapporto ventilazione/perfusione (VA/QA). È anche questa una conseguenza della ostruzione bronchiolare, che determina una ridotta ventilazione di distretti alveolari normalmente perfusi (effetto shunt) in modo estremamente variabile da una regione all’altra del polmone (secondo alcuni a causa delle differenti concentrazioni raggiunte localmente dai mediatori ad azione broncocostrittrice). Come è noto dal capitolo 6, dove si tratta della fisiopatologia respiratoria, le alterazioni del rapporto VA/QA si accompagnano costantemente ad un certo grado di ipossiemia arteriosa, di regola associata a valori normali o ridotti di PCO2 (talora con modesta alcalosi respiratoria), conseguenti all’iperventilazione compensatoria, che risulta oltremodo efficace nel rimuove-

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re l’eccesso di CO2 alveolare ma non nel ripristinare normali valori di PO2. Nel corso di una crisi asmatica è inoltre presente un modesto grado di ipoventilazione alveolare, per lo più dovuto all’iperdistensione degli spazi alveolari, che si accompagna ad aumento dello spazio morto funzionale (cioè della quantità di aria, al centro dell’alveolo dilatato, non disponibile per gli scambi gassosi). Il fenomeno dell’ipoventilazione alveolare può invece divenire predominante nel cosiddetto stato di male asmatico, quando la broncocostrizione persiste per molte ore malgrado l’intervento terapeutico. In questi casi, a causa dell’affaticamento dei muscoli respiratori, l’iperventilazione compensatoria diviene progressivamente meno efficiente, con la conseguenza di un graduale incremento dei valori di PCO2, che in talune circostanze può esitare in carbonarcosi, acidosi respiratoria e morte per insufficienza respiratoria. In questi casi l’ossigenoterapia deve essere praticata malgrado ad essa possa accompagnarsi una riduzione dello stimolo ventilatorio centrale. Tale problema andrà affrontato per mezzo della ventilazione assistita. Va infine ricordato che in presenza di una grave crisi asmatica si possono avere conseguenze rilevanti sulla funzionalità cardiaca, che sono per lo più la risultante dell’incremento delle resistenze vascolari polmonari (a causa del fenomeno riflesso della vasocostrizione ipossica, che tende a deviare il sangue arterioso polmonare verso distretti alveolari normoventilati) con sovraccarico di pressione nella sezione destra del cuore. Si avranno perciò anomalie elettrocardiografiche con onde P di tipo “polmonare”, deviazione assiale destra ed inversione dell’onda T in alcune derivazioni precordiali: in alcuni casi possono poi manifestarsi disturbi di conduzione. Tutte queste condizioni sono solitamente transitorie e tendono a regredire al termine dell’attacco asmatico. E. Clinica. L’asma bronchiale può presentarsi in ogni età della vita e con modalità differenti in relazione agli agenti eziologici responsabili, al terreno genetico preesistente ed a numerosi altri fattori di ordine socioambientale. In generale, tuttavia, si deve affermare che l’asma su base allergica colpisce più spesso soggetti in età infantile o adolescenziale, nei quali è spesso presente una precisa familiarità per malattie allergiche, se non addirittura una storia individuale di allergopatie (orticaria, eczema atopico, ecc.). L’asma non allergico insorge invece preferibilmente in età medio-adulta, dopo i 30 anni, spesso senza che sia chiaramente individuabile una causa scatenante. La manifestazione caratteristica della sindrome asmatica è la dispnea, che può essere di variabile intensità e che generalmente esordisce in modo improvviso. La dispnea è in questi casi prevalentemente espiratoria e può accompagnarsi a sibili espiratori udibili anche a distanza; spesso il soggetto tende ad assumere spontaneamente una posizione semiortopnoica (frequentemente seduto con gomiti appoggiati al tavolo) per agevolare quanto più possibile gli atti respiratori.

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Molto comunemente la crisi asmatica si accompagna, o è seguita, da una tosse scarsamente produttiva, con espettorazione di muco estremamente viscoso. È bene ricordare che la tosse rappresenta spesso in questi pazienti un fenomeno riflesso conseguente alla stimolazione dei recettori irritativi bronchiali ed in alcuni casi essa può essere l’elemento rilevatore di una situazione asmatica. Come già ricordato nelle pagine precedenti, la presentazione più tipica dell’attacco asmatico è a crisi di durata estremamente variabile, da pochi minuti ad alcune ore, e generalmente seguite da intervalli liberi da sintomatologia (anche se, come descritto, persistono usualmente le alterazioni funzionali caratteristiche della sindrome ostruttiva). Meno comunemente l’asma può avere carattere subcontinuo, senza che si abbia tra una crisi e l’altra un completo ritorno ad una situazione di normalità. La condizione più grave è infine rappresentata dal cosiddetto stato di male asmatico in cui il paziente presenta per lunghi periodi (talora per giorni) intensi fenomeni broncospastici di regola scarsamente responsivi ai comuni presidi terapeutici. È in questa condizione che si può assistere all’evoluzione più grave della malattia asmatica, che sia pure raramente può esitare in una forma di insufficienza respiratoria fatale per il paziente. Qualora la crisi sia particolarmente grave, il paziente può presentare sudorazione profusa e cianosi labiale o ungueale. Le caratteristiche di periodicità della sintomatologia asmatica sono largamente dipendenti dall’eventuale esposizione all’agente causale implicato. Così nell’asma allergico generalmente la malattia si manifesta a carattere stagionale (quando siano implicati pollini di alberi e graminacee) e meno frequentemente a carattere continuo (nel caso di allergia a Dermatophagoides). Tipica è l’insorgenza di accessi asmatici notturni o nella prima mattina in soggetti che presentano allergie alle polveri domestiche ed in particolare al Dermatophagoides, che alligna frequentemente nei cuscini e nei materassi. Il manifestarsi di crisi asmatiche nell’ambiente di lavoro è, come abbiamo detto, altamente indicativo di un asma di natura “occupazionale”. Meno caratteristiche possono essere le circostanze in cui si manifesta l’asma non allergico o intrinseco: la sintomatologia può in questi casi presentarsi in seguito ad uno sforzo (talora anche a diverse ore di distanza), dopo esposizione all’aria fredda o essere precipitata da uno stress emotivo. Nel caso dell’asma causato da idiosincrasia a determinati farmaci, questo tende ovviamente a manifestarsi in seguito all’assunzione delle sostanze implicate, accompagnandosi eccezionalmente a fenomeni vasomotori, con ipotensione talora molto grave fino a quadri di shock. Più spesso tuttavia, particolarmente quando il farmaco responsabile venga assunto per lunghi periodi ed a bassi dosaggi, la sintomatologia può presentarsi in modo subdolo, con carattere di continuità, rendendo difficoltoso l’approccio diagnostico. È in ogni caso essenziale (nel corso della raccolta anamnestica) risalire con la massima accuratezza alle situazioni ambientali e cronologiche nelle quali il disturbo tende a manifestarsi. Solo in questo modo è possibile restringere il novero delle sindromi asmatiche su base idiopatica (cioè

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senza una causa apparente) ed individuare gli strumenti profilattici e terapeutici più efficaci. L’esame obiettivo di un soggetto in preda ad una crisi asmatica rivela in genere un paziente visibilmente sofferente, spesso con un caratteristico decubito ortopnoico o semiortopnoico e, nei casi più gravi, come si è detto, sudato e subcianotico. Il torace appare iperinflato in atteggiamento inspiratorio e sono spesso visibili i gruppi muscolari respiratori accessori contratti (per es., lo sternocleidomastoideo). La palpazione del torace non è in questi casi molto indicativa, potendo al più rilevare una modesta riduzione del FVT; più utile è l’esame percussorio, che dimostra un’iperfonesi diffusa compatibile con lo stato enfisematoso acuto che il paziente presenta. La percussione delimitativa del torace dimostrerà un allargamento dei campi di Krönig ed un abbassamento delle basi polmonari, che risulteranno ipomobili. L’auscultazione, infine, consentirà di apprezzare pressoché sull’intero ambito toracico ronchi gementi o sibilanti, prevalentemente espiratori, espressione dell’ostruzione bronchiale e bronchiolare in atto, salvo nei casi di broncospasmo serrato, in cui può non esservi alcun rumore espiratorio a causa dello stato enfisematoso acuto. F. Esami di laboratorio. Non esistono alterazioni ematochimiche caratteristiche dell’asma bronchiale, se si eccettua la frequente presenza, nei casi a patogenesi allergica, di una modesta eosinofilia (con numero di eosinofili superiore a 400/mm3), peraltro non specifica di questa patologia. Più utile è il ricorso ad esami più raffinati che consentano di meglio indagare l’eventuale presenza di allergia nei confronti di particolari sostanze: tra questi i principali sono il PRIST ed il RAST, dei cui dettagli tecnici si parla nel capitolo dedicato all’allergia, che andrebbero tuttavia riservati ai casi in cui l’anamnesi e le caratteristiche di decorso della malattia orientino verso un possibile stato atopico. Esami complementari che possono contribuire al perfezionamento della diagnosi sono rappresentati dalla analisi microscopica dell’espettorato prodotto nel corso di una crisi asmatica, che potrà, soprattutto nei casi a patogenesi allergica, dimostrare la presenza di abbondanti granulociti eosinofili e talora di particolari elementi figurati, quali i cristalli di Charcot-Leyden (esagonali, formati da prodotti del catabolismo degli eosinofili) o le spirali di Curshmann (di natura glicoproteica, riproduzioni a stampo del lume bronchiolare). L’esame radiologico del torace non fornisce di regola informazioni di maggiore utilità rispetto a quello semeiologico fisico, dimostrando tutt’al più lo stato iperdistensivo polmonare con iperdiafania dei campi polmonari ed appiattimento degli emidiaframmi. Tuttavia una radiografia standard del torace si impone in questi pazienti, al fine di escludere altre patologie polmonari responsabili di manifestazioni cliniche analoghe. G. Diagnosi. La diagnosi clinica di asma bronchiale non presenta in genere difficoltà, specie se adeguatamente confermata da un’attenta anamnesi personale e familiare dell’ammalato.

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Più difficoltoso e talora impossibile può essere il riconoscimento dell’agente o degli agenti responsabili della malattia, dato che spesso non si riesce a dimostrare in modo inequivocabile una precisa relazione di causa-effetto tra esposizione ad eventuali fattori asmigeni e scatenamento della sintomatologia. È comunque utile ricorrere in alcuni casi ad un completo esame allergologico del paziente, eseguendo esami sierologici quali il PRIST ed il RAST (per il dosaggio delle IgE totali e specifiche), test cutanei (PRICKtest) con batterie dei più comuni allergeni presenti nell’ambiente ed eventualmente test di provocazione bronchiale specifica (facendo inalare quantità infinitesimali di allergeni durante l’esecuzione di un test spirometrico) o aspecifica (utilizzando per lo più sostanze colinergiche, istamina, nebbia ultrasonica di H2O o facendo fare uno sforzo fisico). Di fondamentale importanza è l’esecuzione, in periodo di relativo benessere onde limitare i disagi per il paziente, di test di funzionalità respiratoria, che potranno dimostrare il grado di ostruzione bronchiale presente e la sua eventuale reversibilità dopo trattamento con farmaci broncodilatatori. Tra le patologie che entrano in diagnosi differenziale con l’asma bronchiale vanno citate essenzialmente le ostruzioni delle alte vie respiratorie e il cosiddetto asma cardiaco; le prime sono comuni soprattutto in età infantile e possono derivare da edema infiammatorio o allergico della glottide, da infezioni virali a livello laringeo (pseudocroup) o da inalazione di corpi estranei. In questi casi la dispnea è presente sia durante l’inspirazione che nel corso dell’espirazione e si accompagna ad un caratteristico stridore laringeo (“cornage” per gli Autori francesi). L’incremento della depressione intrapleurica che si accompagna all’inspirazione determina inoltre, in presenza di un’ostruzione alta delle vie aeree, il rientramento visibile delle fosse sovraclaveari e degli spazi intercostali (“tirage”). L’asma cardiaco è una condizione indicativa di insufficienza ventricolare sinistra e precede di regola l’evoluzione verso un quadro di edema polmonare acuto. Il broncospasmo nell’insufficienza ventricolare sinistra è dovuto all’imbibizione, per trasudazione di liquidi, degli spazi interstiziali peribronchiali, capace di produrre restringimenti del calibro dei bronchi e stimolazione riflessa dei recettori irritativi presenti a questo livello. È in questi casi pressoché costantemente presente un quadro di cardiopatia organica preesistente associato al rilievo auscultatorio di rantoli crepitanti alle basi, che sono assenti nell’asma bronchiale puro. H. Decorso e prognosi. Le caratteristiche evolutive della malattia asmatica sono molto diverse a seconda che essa sia insorta in età infantile o adulta. L’asma infantile, comparso entro i primi dieci anni di vita, tende a regredire completamente in un’elevata percentuale di casi (superiore al 60%), soprattutto nei soggetti che non presentano una significativa storia individuale di malattie allergiche. Meno buona è la prognosi per l’asma insorto in età adulta che, particolarmente quando ha carattere continuo o subcontinuo, tende a

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persistere nel tempo ed a complicarsi talora con infezioni bronchiali. È in questo gruppo di pazienti che si ravvisa la maggiore mortalità indotta dalla malattia. I. Terapia. Nel caso di asma allergico l’iposensibilizzazione con gli allergeni rilevanti può essere utile in molti, ma non in tutti i pazienti. Tuttavia, questo trattamento rappresenta una terapia di fondo e non esenta dai provvedimenti che debbono essere applicati in ogni caso quando l’asma è in atto. Questi sono di vario tipo e le relative indicazioni sono correlate alla gravità della malattia. Quando l’asma è lieve e si verificano solo attacchi sporadici, talora indotti dall’esercizio fisico, è sufficiente l’impiego al bisogno di farmaci -agonisti a breve durata di azione per inalazione (per es., salbutamolo e terbutalina). Questi farmaci non danno beneficio se assunti regolarmente e, così facendo, alcuni pazienti, secondo un punto di vista discusso, possono anche peggiorare. La pietra miliare del trattamento anti-asmatico è però rappresentata dai corticosteroidi inalati, quali il beclometasone, il fluticasone e la budesonide. Questi sono indicati in tutti i casi di asma relativamente lieve nei quali sarebbe necessaria più di un’inalazione al giorno di -agonisti per controllare gli attacchi. Con i corticosteroidi inalati si ottengono spesso buoni risultati con piccole dosi. In caso di risultati non completamente soddisfacenti, l’aumento delle dosi aggiunge poco all’efficacia e aumenta gli effetti collaterali, che sono rappresentati dagli stessi provocati dai corticosteroidi per via sistemica. Se le piccole dosi dei corticosteroidi inalati non bastano, è meglio aggiungere un farmaco di tipo diverso. Tra questi, un posto di rilievo hanno i -agonisti a lunga durata di azione, sempre per inalazione, come il salmeterolo e il formoterolo (che agisce più rapidamente del salmeterolo e può essere impiegato anche per il trattamento dgli attacchi acuti). Dopo inalazione, questi farmaci hanno una durata di azione di oltre 12 ore e possono essere somministrati regolarmente due volte al giorno con buoni risultati sul controllo dell’asma e sulla riduzione delle esacerbazioni della malattia. Sono anche disponibili trattamenti alternativi rappresentati dalla teofillina, dagli anti-leucotrieni (inibitori della lipo-ossigenasi, come lo zileuton, o antagonisti dei leucotrieni, come il montelukast e lo zafirlukast) e dagli anti-muscarinici (come l’ipratropio e l’ossitropio). È però da segnalare che la teofillina, che un tempo era un cardine dei trattamenti anti-asmatici, in somministrazione regolare si è dimostrata inferiore ai -antagonisti a lunga durata di azione per via inalatoria e per di più ha una bassa finestra terapeutica. Gli anti-leucotrieni sono assunti per via orale e possono essere utili per il trattamento dell’asma accompagnato da rinite. Gli anti-muscarinici sono particolarmente indicati nell’asma correlato a stimoli irritativi. Talora (circa nell’1% dei casi), l’asma resiste a tutti questi trattamenti e occorre adoperare i corticosteroidi per via sistemica. Dato che questi trattamenti debbono essere prolungati, è consigliabile ridurre gradualmente

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la dose di attacco fino a una dose di mantenimento modesta (per es., 5-7,5 mg di prednisone al giorno). Quando questa dose di mantenimento non è sufficiente è consigliabile aggiungere dei farmaci immunodepressori (per es., metotrexate o ciclosporina) che agiscono sinergicamente con i corticosteroidi e consentono di mantenerne bassa la dose.

MALATTIE CRONICHE OSTRUTTIVE DEL POLMONE Il presente capitolo tratterà principalmente di due condizioni patologiche croniche dell’apparato respiratorio estremamente diffuse nella popolazione e perciò di grande rilevanza sociale: la bronchite cronica e l’enfisema polmonare (BroncoPneumopatie Croniche Ostruttive: BPCO). Come vedremo, queste due entità nosologiche presentano ampie sovrapposizioni ed entrambe si accompagnano ad una cronica compromissione del flusso attraverso le vie aeree. È stato recentemente documentato che le BPCO sono causa diretta o indiretta di più di 20.000 decessi annui negli USA e sono seconde solo alle malattie cardiache quale causa di invalidità parziale o totale allo svolgimento dell’attività lavorativa. La prevalenza di queste malattie varia dal 2% nelle donne all’8% negli uomini nell’età compresa tra i 40 ed i 65 anni.

Bronchite cronica È questa una condizione irritativa cronica dell’albero respiratorio, caratterizzata da un’iperproduzione di muco a livello delle ghiandole mucose bronchiali. Secondo una definizione clinica, infatti, si considera bronchitico cronico un soggetto che presenti tosse produttiva quotidianamente per almeno 3 mesi di 2 anni consecutivi. Tale definizione in realtà, per quanto universalmente accettata, si è ben presto dimostrata insufficiente nel descrivere questa patologia broncopolmonare, in particolare per quanto riguarda il danno, sempre presente nei bronchitici cronici, a livello delle piccole vie aeree (< 2 mm di diametro): esse infatti contribuiscono in minima parte all’iperproduzione di muco, a causa della scarsissima presenza di ghiandole a questo livello, ma sono la sede principale dell’ostruzione cronica al flusso aereo, che tanta parte ha nel determinare le più gravi conseguenze fisiopatologiche e cliniche di questa malattia. A. Eziologia. Diversamente dalle bronchiti acute, per lo più causate, come abbiamo visto, da svariati agenti infettivi, la bronchite cronica è conseguente all’azione protratta di agenti irritanti sulla mucosa bronchiale: tra essi di gran lunga più frequenti risultano essere il fumo di sigaretta e la polluzione atmosferica. Sulla base delle menomazioni provocate dagli agenti menzionati, intervengono poi, come fattori concausali,

le ricorrenti complicanze infettive, batteriche o di altra natura, che contribuiscono ad aggravare il danno preesistente a livello delle vie aeree. La relazione tra fumo di sigaretta e bronchite cronica è lampante: è stato calcolato che il 20% dei fumatori di 15-20 sigarette al giorno in età superiore ai 40 anni soffre di bronchite cronica; questa percentuale può salire al 50-60% tra coloro che fumano 40 sigarette al giorno. Osservazioni recenti hanno inoltre dimostrato come anche i bambini conviventi con genitori dediti al fumo possono risentire dei suoi effetti dannosi, non andando incontro ad un pieno sviluppo delle capacità funzionali dell’apparato respiratorio. Il secondo fattore in causa nel determinare l’insorgenza di bronchite cronica è l’inquinamento atmosferico: la morbilità e la mortalità relative a questa patologia sono infatti nettamente più elevate nelle aree urbane e industrializzate rispetto a quelle rurali. Anche se non è stato finora identificato un particolare inquinante responsabile dello sviluppo di bronchite cronica, sembra che sostanze gassose quali l’anidride solforosa o gli agenti tossici in particelle, anche a causa della loro più elevata concentrazione in alcune aree urbane, siano più direttamente in causa. Va poi affermato che fumo ed inquinamento atmosferico agiscono sinergicamente nel produrre il danno alla mucosa respiratoria che è all’origine della bronchite cronica. B. Patogenesi. Gli aspetti patogenetici della bronchite cronica e dell’enfisema polmonare sono largamente interconnessi, e sono deducibili dall’esame dei danni strutturali provocati alla mucosa respiratoria dalla cronica inalazione dei prodotti catramosi contenuti nel fumo di sigaretta o di svariati inquinanti atmosferici. Nella mucosa delle prime generazioni bronchiali di un fumatore cronico sono evidenziabili modificazioni prevalentemente conseguenti all’azione irritativa di queste sostanze: si creano infatti aree più o meno estese di metaplasia squamosa dell’epitelio bronchiale e, soprattutto, si osserva una marcata ipertrofia dell’apparato ghiandolare mucosecernente, che giustifica ampiamente l’ipersecrezione mucosa caratteristica della malattia. A questo primo elemento rilevante si associano anche un variabile edema flogistico della mucosa bronchiale ed alterazioni morfologiche e funzionali delle ciglia vibratili, che appaiono più corte e meno mobili rispetto al normale. È stato suggerito che il fumo di tabacco contenga sostanze ciliotossiche capaci di interferire con alcuni enzimi ossidativi delle cellule ciliate, e quindi di compromettere la piena efficienza della clearance mucociliare. All’aumento della produzione di muco corrisponde perciò una menomazione delle strutture deputate alla sua espulsione. In alcuni casi nella bronchite cronica, oltre all’ipertrofia ghiandolare e all’edema infiammatorio della mucosa, si può sovrapporre un terzo elemento caratteristico che è costituito dallo spasmo della muscolatura li-

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scia bronchiale, che può insorgere precocemente ed interessare prevalentemente le piccole vie aeree (< 2 mm di diametro), contribuendo notevolmente a menomare la normale funzione respiratoria del paziente. Anche lo spasmo muscolare della parete bronchiale è ascrivibile all’irritazione cronica prodotta dal fumo di sigaretta; in questi soggetti, infatti, a causa delle già descritte alterazioni a carico della mucosa respiratoria, si rendono più accessibili all’aria inalata le terminazioni nervose sensitive, che costituiscono i recettori irritativi presenti nella sottomucosa delle vie aeree e che, come abbiamo visto, sono in grado di evocare per via riflessa (tramite il nervo vago) la contrazione della muscolatura liscia bronchiale. È stato inoltre osservato che, a causa dell’insulto flogistico sulle pareti bronchiali, si produce una deplezione dei recettori -1-adrenergici siti a livello delle miocellule bronchiali che, come abbiamo visto, svolgono un ruolo di protezione nei confronti di agenti broncocostrittori. La conseguenza è un cronico incremento del tono broncomotore di questi pazienti, che si accompagna ad una ridotta soglia di irritabilità delle vie bronchiali. Si potrà perciò creare un circolo vizioso che tenderà a perpetuare il fenomeno della broncocostrizione, rendendo il paziente più sensibile non solo al fumo di sigaretta ma anche ai molteplici fattori irritanti di natura chimica, fisica o biologica presenti nell’aria inalata. C. Anatomia patologica. La mucosa può essere arrossata ed irregolarmente ispessita, oppure biancastra e sottile; a volte essa è ricoperta da muco o muco-pus, talora così abbondante da riempire il lume dei bronchi e dei bronchioli. Le cellule mucipare calciformi sono aumentate di numero rispetto alle cellule di rivestimento; queste ultime possono presentare metaplasia malpighiana con displasia di grado variabile. L’elemento diagnostico più importante è il notevole aumento di volume delle ghiandole mucipare, che viene quantificato calcolando l’indice di Reid, cioè il rapporto fra lo spessore dello strato delle ghiandole e lo spessore della parete fino alla cartilagine. L’indice di Reid, normalmente inferiore a 0,4, aumenta nei bronchitici cronici proporzionalmente alla gravità e alla durata della malattia. Edema, infiammazione e fibrosi della mucosa, unitamente all’iperproduzione di muco tenacemente adeso alla parete, causano una cospicua riduzione del calibro del lume dei piccoli bronchi e dei bronchioli. L’organizzazione dell’essudato da parte di tessuto di granulazione e la successiva evoluzione cicatriziale causano la bronchiolite fibrosa obliterante. D. Fisiopatologia. La bronchite cronica è caratterizzata dalla discrepanza tra quantità di muco prodotta (che è aumentata) e clearance mucociliare (che è ridotta). È perciò impossibile l’eliminazione della secrezione bronchiale senza ricorrere al meccanismo ausiliario della tosse (in un individuo normale circa 100 ml al giorno di secrezione mucosa vengono eliminati dalla

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clearance mucociliare in assenza di tosse). Se l’alterazione delle vie aeree si ferma a questo stadio, si parla di bronchite cronica semplice. Esiste comunque sempre la possibilità che si abbia un certo grado di ostruzione delle vie respiratorie dovuto all’edema della mucosa delle più fini diramazioni bronchiali oltre che, come si è visto, alla tendenza alla broncocostrizione. Questa componente può essere molto variabile da un individuo all’altro, in alcuni determinando solamente una riduzione delle prestazioni ventilatorie sotto sforzo ed in altri una vera e propria sintomatologia asmatica. I livelli più elevati di broncospasmo sono verosimilmente favoriti da fattori costituzionali, come l’esistenza di uno stato atopico nel paziente. La bronchite cronica è caratterizzata da una notevole propensione alle infezioni respiratorie che, in questi pazienti, è ascrivibile in parte alla compromissione della normale attività ciliare, cui consegue un ristagno di secrezioni, e in parte alla ridotta efficienza dei macrofagi alveolari, costantemente impegnati nel processo di rimozione dei prodotti catramosi inalati col fumo. E. Clinica. La bronchite cronica si sviluppa più frequentemente nell’età adulta, sopra i 40 anni, ed interessa prevalentemente il sesso maschile, anche se questa differenza va attenuandosi a causa dell’ormai trascurabile divario tra i due sessi per quanto concerne le abitudini tabagiche. La caratteristica clinica più evidente, e a lungo isolata, della malattia, consiste in una tosse con espettorato particolarmente abbondante al risveglio, allorquando vengono eliminate le secrezioni accumulatesi nelle ore notturne (bronchite cronica semplice). Tipicamente il paziente tende ad assuefarsi rapidamente alla cosiddetta “tosse del fumatore”, tanto da non farne menzione quando viene intervistato dal medico. Tuttavia nel corso degli anni il ricorso all’aiuto del medico diviene più costante, sia perché il disturbo tende ad essere presente durante l’intera giornata, sia per la frequente insorgenza di sovrapposizioni infettive a carico delle prime vie respiratorie. Le complicanze infettive si manifestano più spesso nei mesi invernali (anche due o tre volte nella stessa stagione) e comportano un’esacerbazione della tosse e dell’espettorazione con modificazioni del carattere dell’escreato, che da grigio madreperlaceo tenderà a divenire giallastro o verdastro, di aspetto mucopurulento. A seconda dell’agente eziologico implicato, vi potranno poi essere febbre e talora la progressione verso un quadro di franca broncopolmonite. L’esame del malato affetto da bronchite cronica è nella maggior parte dei casi del tutto negativo. È comunque frequente rilevare, all’auscultazione del torace, rumori secchi di origine bronchiale, come ronchi a carattere “russante” generati dal passaggio dell’aria sulle pareti bronchiali alterate dal processo flogistico; talora si rendono evidenti rumori umidi grossolani, prodotti dall’eccesso di secrezioni a livello delle prime generazioni bronchiali mentre, in presenza di una sovrapposizione infettiva, tutti questi elementi possono essere presenti contemporaneamente, dando luogo a quello che viene definito un “concerto” di rumori.

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MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

In una minoranza di pazienti può inoltre divenire prevalente dal punto di vista clinico la componente broncospastica, che si rende manifesta soggettivamente con dispnea e dal punto di vista obiettivo con la presenza all’auscultazione del torace di ronchi gementi o sibilanti, sia a carattere accessionale che ad andamento cronico e persistente. Questa condizione viene definita come bronchite cronica “asmatica”. Va infine ricordato che l’evoluzione naturale della bronchite cronica è rappresentata dall’enfisema polmonare, che è rilevabile autopticamente nell’80% e più dei soggetti che erano portatori di bronchite cronica. Come vedremo trattando più in dettaglio questa patologia, secondo alcuni un certo grado di enfisema polmonare si determinerebbe già nelle fasi precoci di un processo bronchitico cronico, allorquando si osserva un progressivo incremento delle resistenze al flusso nelle piccole vie aeree, che determina un costante “intrappolamento” di aria distalmente rispetto ai bronchioli terminali. F. Esami di laboratorio. Non esistono alterazioni bioumorali caratteristiche della bronchite cronica, perlomeno nella sua fase iniziale; in altre parole, la malattia tende lungamente a mantenersi localizzata all’albero respiratorio, senza produrre conseguenze sistemiche. In presenza di una riacutizzazione del processo bronchitico, conseguente ad una sovrapposizione batterica, potranno talvolta essere rilevabili alterazioni degli indici di flogosi (aumento della VES, delle 2-globuline, ecc.); solo nelle fasi avanzate del processo si avranno le alterazioni ematologiche, oltre che strumentali, caratteristiche dell’insufficienza respiratoria che consegue allo sviluppo di enfisema polmonare e di cui si parlerà nelle prossime pagine. G. Diagnosi. La diagnosi di bronchite cronica è, come abbiamo visto, eminentemente clinica, e si basa sul riscontro di tosse produttiva persistente con i caratteri già indicati. Più sensibili possono risultare le indagini strumentali di funzionalità respiratoria. Anche nei pazienti non ancora considerati enfisematosi, si assisterà infatti ad un progressivo decremento del VEMS (Tab. 16.6), associato ad un aumentato rapporto tra VR e CPT (indice di Motley). Queste alterazioni sono la testimonianza del danno ostruttivo presente a livello delle vie aeree, associato pressoché costantemente ad un’iperinflazione degli spazi aerei distali ai bronchioli terminali. È utile ricordare nuovamente che esistono test specifici, anche se meno standardizzati, per la valutazione della resistenza al flusso nelle piccole vie aeree, i quali possono risulta-

Tabella 16.6 - Decremento del VEMS in portatori di BPCO. DECLINO VEMS/ANNO Normali Fumatori senza BPCO Fumatori con BPCO

20-25 ml 40-45 ml 50-75 ml

re precocemente alterati nei pazienti affetti da bronchite cronica: tra questi, il “volume di chiusura” e la “compliance dipendente dalla frequenza”.

Enfisema polmonare Con il termine “enfisema” si definisce una condizione patologica caratterizzata dalla presenza di materiale gassoso in una sede nella quale esso è normalmente assente (per es., enfisema sottocutaneo) o, nel caso del polmone, di un’abnorme quantità di aria in rapporto al materiale solido che costituisce il parenchima dell’organo. Vengono perciò identificati, da un punto di vista anatomoclinico, vari tipi di enfisema: l’enfisema “vicariante”, che interessa un solo polmone nei soggetti che hanno perso l’uso di quello controlaterale; l’enfisema senile, caratterizzato da un’atrofia delle strutture polmonari con aumento relativo della quota di aria; l’enfisema acuto da iperdistensione alveolare, che si realizza durante una grave crisi asmatica. La variante più comune di enfisema polmonare non rientra però in queste categorie: essa è la conseguenza della più o meno estesa distruzione delle strutture fibrose, elastiche e collagene che formano la matrice dell’organo, a cui conseguono la riduzione del ritorno elastico del polmone disteso ed il mantenimento in stato di iperdistensione degli spazi alveolari. Questo tipo di enfisema, al quale si farà riferimento nel presente paragrafo, viene anche definito enfisema cronico ostruttivo per sottolineare le caratteristiche di ordine clinico e funzionale che, come abbiamo visto, sono in parte condivise dalla bronchite cronica. A. Eziopatogenesi. Come già accennato, l’elemento caratteristico dell’enfisema polmonare è rappresentato dalla distruzione delle strutture collagene ed elastiche dell’organo; è ormai accertato che tale fenomeno è largamente ascrivibile all’azione di enzimi proteolitici endogeni, ed in particolare dell’enzima elastasi, abbondante, come è noto, nel citoplasma delle cellule infiammatorie presenti nell’apparato respiratorio: i macrofagi alveolari ed i granulociti neutrofili. Poiché tali cellule sono costantemente coinvolte nei processi di difesa verso agenti provenienti dall’ambiente esterno, il loro potenziale lesivo nei confronti della struttura polmonare sarebbe enorme se non fosse operante un meccanismo atto a limitare l’azione delle proteasi endogene; tale meccanismo è costituito dall’1-antitripsina, una glicoproteina ad attività antiproteasica identificata circa vent’anni or sono, e la cui caratterizzazione biochimica e funzionale ha consentito significativi progressi nella comprensione della patogenesi dell’enfisema polmonare. È probabile, tuttavia, che anche altre anti-iproteasi abbiano un ruolo, anche se meno definito (per es., la 2-macroglobulina). La 1-antitripsina (1-AT) (il termine è riferito alla mobilità elettroforetica) è una sostanza glicoproteica, di peso molecolare 51.000 D, costantemente sintetizzata dal fegato ed immessa nel torrente circolatorio; essa ha la proprietà di legarsi avidamente agli enzimi proteoliti-

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ci che costituiscono il patrimonio enzimatico di macrofagi e polimorfonucleati, inattivandoli e limitando così le conseguenze della loro liberazione nell’ambiente alveolare. È ormai accertato che l’enfisema polmonare può svilupparsi qualora venga alterato il normale rapporto tra i livelli di proteasi endogene e quelli di antiproteasi (1-AT), a favore delle prime. Come vedremo, questa condizione può determinarsi come conseguenza di fattori di carattere genetico e/o ambientale. La sintesi dell’1-AT è soggetta ad un polimorfismo genetico, che ne determina sia le caratteristiche qualitative (ne esistono 25 varianti nell’uomo) sia i livelli plasmatici. Sono state fino a questo momento identificate tre varianti principali di 1-AT, codificate da geni differenti, e denominate con la sigla Pi (Protease Inhibitor) seguita da una lettera che ne indica la mobilità elettroforetica; M (= media velocità), S (= slow, cioè bassa velocità) e Z (che sta per “molto lenta”, essendo Z l’ultima lettera alfabetica). Queste varianti vengono ereditate con modalità autosomica recessiva a penetranza variabile e ad esse sono associati livelli plasmatici differenti di 1-AT. Il genotipo omozigote per il gene M (PiMM) è di gran lunga il più diffuso nella popolazione (Tab. 16.7) e ad esso corrispondono livelli normali di 1-AT. I genotipi omozigoti PiSS e PiZZ sono invece assai rari, ma associati a livelli progressivamente decrescenti di 1-AT, pari al 60% e al 15% del normale, rispettivamente. I portatori del genotipo omozigote ZZ, che costituiscono lo 0,1% circa della popolazione e che presentano i livelli più bassi di 1-AT (di solito inferiori a 50 mg/dl), sono quelli a maggior rischio per lo sviluppo di enfisema polmonare; esso insorge infatti nel 60-90% di tali soggetti entro i 50 anni di età, a seconda che sia presente o meno l’abitudine al fumo di sigaretta quale fattore concausale. I soggetti eterozigoti per i geni sopra menzionati, anch’essi relativamente rari nella popolazione, presentano livelli intermedi di 1-AT: per esempio, al genotipo PiMZ sembra corrispondere l’insorgenza di enfisema solo in alcune famiglie. Il motivo delle differenze così cospicue nei livelli ematici di certi particolari genotipi di 1-AT sembra risiedere in peculiarità di sintesi che rendono difficile alla proteina il rilasciamento da parte del fegato verso il sangue; è in-

Tabella 16.7 - Frequenza dei principali fenotipi relativi alla concentrazione di 1-AT e associazione con lo sviluppo di enfisema.

FENOTIPO

% DELLA CONCENTRAZIONE ASSOCIAZIONE CON POPOLAZIONE DI 1-AT (USA) (% DEL NORMALE) ENFISEMA

PiMM PiMS PiMZ

89,5 7,1 3,0

PiZZ PiZS

0,1 0,2

100 75 57 Famiglie 16 37

NO NO In alcune SI Ignota

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teressante notare, a titolo di esempio, che nei soggetti PiZZ si verifica un accumulo di 1-AT negli epatociti, cui consegue in una elevata percentuale di casi lo sviluppo di alterazioni anche notevoli della funzionalità epatica nel corso degli anni, tanto che il 15% di questi individui muore per grave epatopatia. A queste considerazioni di estremo interesse si contrappone però il dato che malgrado la frequenza di soggetti geneticamente predisposti all’enfisema sia assai modesta, questa patologia risulta estremamente diffusa nella popolazione. Esistono quindi fattori di ordine ambientale, oltre che ereditario, in grado di condurre allo squilibrio del rapporto proteasi/antiproteasi che determina l’insorgenza di enfisema. Ancora una volta si è potuto identificare che il fumo di sigaretta è il maggior responsabile all’origine di tale fenomeno, attraverso una serie di meccanismi che concorrono nel produrre il danno alle strutture collagene ed elastiche del polmone. In primo luogo è stato osservato che la percentuale di granulociti neutrofili, i maggiori produttori di proteasi ed elastasi, è nettamente più elevata nel liquido di lavaggio broncoalveolare dei fumatori e che i macrofagi alveolari liberano attivamente tali enzimi nell’ambiente alveolare in misura maggiore rispetto ai non fumatori; inoltre, si è potuto dimostrare che in soggetti dediti al fumo si verifica una parziale inattivazione dell’1-AT ad opera di agenti ossidanti contenuti nel fumo stesso o liberati nell’ambiente alveolare dalle cellule macrofagiche o dai granulociti neutrofili, che ne sono particolarmente ricchi. Infine, la più frequente occorrenza di infezioni batteriche e virali che caratterizza il decorso clinico dei bronchitici cronici, rappresenta un ulteriore fattore di accumulo di elementi infiammatori e quindi degli enzimi in essi contenuti, a livello dell’albero respiratorio. Questi ed altri fattori sembrano essere alla base dello stretto legame eziopatogenetico esistente tra fumo di sigaretta, bronchite cronica ed enfisema polmonare. Come ampiamente prevedibile dai dati emersi fino a questo momento, fattori genetici ed ambientali possono poi agire sinergicamente nel determinare l’entità e la precocità di insorgenza dell’enfisema polmonare. B. Anatomia patologica. L’enfisema polmonare è un aumento di volume permanente degli spazi aerei distali al bronchiolo terminale, associato a distruzione delle loro pareti. Ambedue i polmoni si presentano aumentati di volume, tanto che all’apertura della cavità toracica i margini anteriori possono raggiungere la linea mediana e coprire completamente il pericardio; la forma può essere irregolare per la presenza di bolle e per la diversa gravità delle lesioni in parti diverse del polmone. La pleura è normalmente liscia e lucente e lascia trasparire il colore pallido grigiastro o roseo del parenchima ed un reticolo antracotico a larghe maglie ed a grosse chiazze. La consistenza è soffice, la pressione sul polmone produce un lieve crepitio, simile a quello prodotto dalla compressione della neve fresca; la superficie mantiene l’impronta della mano.

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Istologicamente, le pareti alveolari sono sottili, ipovascolari, con riduzione e frammentazione delle fibre elastiche, e delimitano spazi aerei ampi, nei quali sporgono monconi di setti alveolari distrutti; la confluenza di spazi vicini e la sovradistensione danno origine alle bolle. Benché le alterazioni istologiche siano le medesime, la loro diversa distribuzione nell’ambito dell’acino polmonare dà luogo a quattro varianti morfologiche di enfisema, che possono essere riconosciute esaminando con una lente di ingrandimento la superficie di taglio dei polmoni. 1. Enfisema centroacinare: sono colpite le parti centrali dell’acino, che corrispondono ai bronchioli respiratori, mentre le parti periferiche (distali) sono normalmente indenni. È la forma più frequente in assoluto ed è la più comune nei fumatori. Predilige i segmenti apicali dei lobi superiori (Figg. 16.5 e 16.6). 2. Enfisema panacinare: le parti centrali e periferiche del lobulo sono ugualmente interessate. È la forma associata a deficit di 1-antitripsina. Predilige le parti basse del polmone, soprattutto le basi, ed i margini anteriori (Figg. 16.5 e 16.7). 3. Enfisema parasettale (o distale): le parti periferiche dell’acino sono sede delle lesioni, mentre le parti centrali sono normali. Predilige la zona sottopleurica

MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

della metà superiore dei polmoni e comunemente è prossimità di aree di fibrosi. Bolle enfisematose grosse dimensioni sono particolarmente frequenti; loro posizione sottopleurica è alla base di molti casi pneumotorace spontaneo in giovani.

in di la di

4. Enfisema irregolare: gli acini sono interessati irregolarmente, in prossimità di aree di fibrosi. Il termine enfisema è impropriamente usato in altre situazioni; nell’enfisema compensatorio aumenta il contenuto aereo del parenchima residuo dopo pneumonectomia o lobectomia senza distruzione dei setti alveolari. Anche nell’enfisema senile non vi è distruzione del parenchima, ma solo iperdistensione dei bronchioli respiratori e dei dotti alveolari, mentre gli alveoli sono addirittura più piccoli del normale. L’enfisema da ostruzione è anch’esso solo un’iperdistensione, da aria intrappolata a valle di un’ostruzione completa, e in questo caso l’aria entra dalle aree circostanti attraverso i pori di Kohn o i canali bronchiolo-alveolari di Lambert, o di un’ostruzione parziale con meccanismo a valvola. L’iperdistensione lobare congenita infantile è legata a quest’ultimo meccanismo: l’ipoplasia delle cartilagini bronchiali permette alla parete bronchiale di collabire durante l’espirazione, impedendo la fuoriuscita dell’aria inspirata. La definizione enfisema bolloso indica la presenza, in sede sub-

A.

B.

C.

Figura 16.5 - Calchi delle vie respiratorie terminali: (A) nel polmone normale; (B) nell’enfisema centroacinare; (C) nell’enfisema panacinare. (Da Casali L.: Manuale di malattie dell’apparato respiratorio. Masson, Milano, 2001.)

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ziale l’aumento del contenuto aereo non si verifica negli spazi aerei, come in tutti i casi sin qui considerati; da una lacerazione parenchimale l’aria entra negli spazi interstiziali del polmone durante l’inspirazione e vi rimane intrappolata durante l’espirazione. L’accumulo progressivo può spingere l’aria del polmone nel tessuto lasso mediastinico e poi nel sottocutaneo.

Figura 16.6 - Quadro radiologico di un enfisema centroacinare. (Da J. Chrétien, Pneumologia, Masson, Milano, IIa ed., 1984.)

pleurica, generalmente ai margini anteriori o agli apici, di spazi enfisematosi di diametro superiore a 1 cm; la loro rottura causa pneumotorace. Nell’enfisema intersti-

Figura 16.7 - Quadro radiologico di un enfisema panacinare. (Da J. Chrétien: Pneumologia, Masson, Milano, IIa ed., 1984)

C. Fisiopatologia. Il difetto fondamentale del polmone enfisematoso è una menomazione della capacità di ritorno elastico dopo la sua distensione inspiratoria, a causa della distruzione delle fibre elastiche. La spinta espiratoria (che fisiologicamente è rappresentata pressoché esclusivamente dal ritorno elastico polmonare) è perciò diminuita e gli alveoli tendono a restare iperdistesi. Tuttavia, quando l’alterazione è di grado elevato, i muscoli ausiliari espiratori vengono messi in azione. Ma questo determina un incremento della pressione intratoracica e i bronchioli periferici, privi di stroma cartilagineo, vengono compressi e ridotti di calibro in quella parte del loro decorso (di regola la meno prossima agli alveoli) nella quale la pressione intratoracica eccede la pressione dell’aria che fluisce al loro interno. Questo fatto incrementa le resistenze delle vie aeree durante la respirazione e rende ancora più difficile la espulsione dell’aria dagli alveoli iperdistesi. Per quanto riguarda gli scambi gassosi, è da ricordare che una menomazione caratteristica dell’enfisema è la riduzione della superficie alveolo-capillare a causa della distruzione di numerosi setti alveolari e della fusione di vari alveoli in sacche aeree di volume maggiore. Questo fatto comporta una riduzione della diffusione dei gas tra sangue e aria alveolare e un aumento dello spazio morto funzionale cui conseguono, se la ventilazione non viene aumentata, un’ipossiemia e un’ipercapnia (meno comunemente perché, come si è visto, la CO2 diffonde più facilmente dell’O2 attraverso la membrana alveolo-capillare). In realtà, le alterazioni più rilevanti sono dipendenti da squilibri tra ventilazione e perfusione. Questi sono particolarmente gravi nell’enfisema centroacinare, nel quale la dilatazione al centro dell’acino ha l’effetto di compromettere il trasferimento dell’O2 dai bronchioli terminali agli alveoli. Infatti, il trasporto di O2 per convenzione durante la ventilazione avviene normalmente solo fino ai bronchioli terminali e da questo punto agli alveoli ha luogo per diffusione. Nell’enfisema centroacinare è come se uno spazio morto fosse stato aggiunto in serie, lungo le vie respiratorie, immediatamente a monte degli alveoli. La distanza che dovrebbe essere percorsa dall’O2 per diffusione risulta perciò di fatto allungata e gli alveoli tributari dell’ectasia centroacinare finiscono per essere inevitabilmente ipoventilati. Ne consegue ipossiemia e, se la ventilazione non viene congruamente aumentata, anche ipercapnia. L’incremento della ventilazione in misura tale da correggere l’ipercapnia risulta particolarmente difficile quando coesiste un’ostruzione delle vie respiratorie. Come si vede, perciò, la capacità di prevenire alterazioni della PO2 e della PCO2 nel sangue arterioso è largamente dipendente dalla capacità del paziente di in-

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crementare la ventilazione. In relazione a questo meccanismo, assumono una certa importanza la cosiddetta “spinta ipossica” (“hypoxic drive”: ossia la sensibilità dei chemorecettori periferici all’ipossiemia) e la corrispondente sollecitazione da parte dell’ipercapnia (dipendente dalla sensibilità del centro midollare all’incremento della PCO2). La sensibilità ad entrambi questi stimoli varia cospicuamente da un soggetto all’altro, ma in tutti, quando per una ragione qualsiasi si realizza una prolungata ipercapnia, il centro midollare tende ad adattarsi ai più elevati livelli di PCO2. L’entità della “spinta ipossica” in un dato soggetto assume perciò una particolare importanza. Nel caso di un enfisema panacinare (e cioè con limitati squilibri tra ventilazione e perfusione) e con una buona “spinta ipossica”, si potrà avere un incremento della ventilazione tale da correggere completamente l’ipossiemia e da aumentare la eliminazione di CO2 in misura tale da determinare ipocapnia. In questi casi il soggetto evita l’ipossiemia (e la cianosi) a prezzo di una accentuazione della dispnea. Ne risulta il quadro clinico dello “sbuffatore rosa” (“pink puffer” nella letteratura anglosassone). Nel caso di un enfisema centroacinare (e cioè con notevoli squilibri tra ventilazione e perfusione) la correzione dell’ipossiemia con l’iperventilazione diviene difficile. Si aggiunga che, nel caso che la “spinta ipossica” sia debole, lo stimolo a iperventilare dipende prevalentemente dall’ipercapnia alla quale, come si è visto, il centro midollare tende ad adattarsi. Ne conseguono un incremento della ventilazione largamente inadeguato ed una grave ipossiemia. La cronica presenza di ipossiemia arteriosa ha inoltre altre conseguenze: essa produce l’increzione di eritropoietina da parte del rene, che ha lo scopo di incrementare l’eritropoiesi per compensare il ridotto apporto di O2 ai tessuti. Questo tende a determinare poliglobulia e ad aggravare la cianosi. A livello polmonare, come conseguenza, si verifica poi il fenomeno della vasocostrizione ipossica. La vasocostrizione arteriolare e l’aumento della viscosità ematica secondario alla poliglobulia determinano un progressivo incremento delle resistenze vascolari nel piccolo circolo, che si ripercuote sul ventricolo destro con un sovraccarico di pressione. A questi processi può conseguire un quadro di cuore polmonare cronico (Cap. 13) che può determinare, in fase di scompenso, l’insorgenza di edemi declivi (e perciò il paziente è gonfio). Ne risulta il quadro clinico del cosiddetto paziente “blu e gonfio” (“blue and bloated” nella letteratura anglosassone, detto anche “blue bloater”, che letteralmente significherebbe “aringa blu”, una definizione che sembrerebbe incomprensibile dal punto di vista fenomenologico se non celasse, verosimilmente, un gioco di parole). Queste due modalità di risposta, con i quadri clinici corrispondenti, debbono essere in realtà considerate gli estremi di uno spettro nel quale tutte le gradazioni intermedie sono possibili. I pazienti enfisematosi che sviluppano ipercapnia sono in condizione di andare incontro ad acidosi respiratoria, uno squilibrio che può divenire particolarmente pericoloso quando la ventilazione è depressa o per una

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ossigenoterapia mal condotta o per la somministrazione di farmaci (sedativi) che menomano le sollecitazioni respiratorie. D. Clinica. Gli aspetti clinici dell’enfisema polmonare sono estremamente variabili, anche se riconducibili a due quadri fondamentali, tra i quali si inscrive una varietà di situazioni intermedie. Nel quadro definito di tipo A è generalmente prevalente la componente enfisematosa, che corrisponde spesso, ma non costantemente, all’enfisema di tipo panacinare. Il quadro di tipo B è invece spesso caratterizzato dal prevalere della componente bronchitica, cui è associato l’enfisema centroacinare. Questi due quadri clinici sono stati in passato identificati con le due tipologie cliniche caratteristiche descritte nella fisiopatologia: in realtà è abbastanza accettabile dire che il tipo A comprende più spesso il quadro del pink puffer (sbuffatore rosa) in quanto è spesso intensamente dispnoico a riposo e non presenta cianosi mucosa e cutanea. Il tipo B include invece più spesso il quadro del blue bloated (blu e gonfio) con riferimento alla presenza di cianosi e all’habitus, che può tendere all’obesità ed è spesso caratterizzato dalla contemporanea presenza di edemi (Tab. 16.8). È bene ripetere che queste due espressioni cliniche caratteristiche dell’enfisema polmonare rappresentano gli estremi di una gamma assai più vasta di quadri nei quali possono prevalere le manifestazioni dell’uno o dell’altro tipo. L’esame obiettivo di un paziente enfisematoso può variare molto in ragione del prevalere della componente bronchitica o di quella enfisematosa pura. Rispettivamente potrà o meno essere rilevabile cianosi, più spesso in sede labiale e sottoungueale, ma talora presente anche a livello cutaneo; in linea generale questo segno è tanto più evidente quanto minore è l’intensità della dispnea a riposo. Un attento esame delle mani potrà talora svelare la presenza di ippocratismo digitale, cioè di quella alterazione dell’ultima falange che è caratteristica dei portatori di broncopneumopatia cronica, anche se può essere presente in altre patologie.

Tabella 16.8 - Aspetti clinici dell’enfisema polmonare. TIPO A TIPO B (PINK PUFFER) (BLUE BLOATED) Tosse Escreato

– –

Dispnea ++ Murmure vescicolare ↓ Habitus Magro Iperdiafania ai raggi X ++ Diaframma Abbassato Rapporto cuore/polmone < 1:2,5 Ematocrito < 50% Cuore polmonare cronico – Edemi declivi –

++ ++ (viscoso, opaco, mucopurulento) Variabile Normale Normale o obeso – Normale > 1:2,5 > 50% + +

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Il torace del paziente enfisematoso, a causa della cronica iperinflazione polmonare, appare aumentato in tutti i suoi diametri ed assume la caratteristica deformazione “a botte”, in modo analogo a quanto può accadere, acutamente e reversibilmente, nel corso di una grave crisi asmatica. All’aumento di volume della cassa toracica corrisponde però una sua ridotta mobilità inspiratoria ed espiratoria, causata dallo svantaggioso equilibrio dinamico presente ai grandi volumi polmonari tra gabbia toracica, parenchima polmonare e muscoli respiratori accessori. La palpazione del torace è in genere poco significativa in questi pazienti, in quanto questa tecnica possiede una ridotta sensibilità; solo nei più gravi enfisematosi, in cui il rapporto tra materiale gassoso e materiale solido a livello polmonare è molto aumentato, si potrà evidenziare una riduzione ubiquitaria del FVT. Alla situazione appena descritta può corrispondere inoltre, dal punto di vista percussorio, un quadro di iperfonesi plessica diffusa; a questo proposito un indice abbastanza sensibile della presenza di enfisema è dato dalla scomparsa dell’aia di ottusità cardiaca (Cap. 4) dovuta alla sovrapposizione dei polmoni iperinflati sul versante anteriore del cuore. La percussione delimitativa del torace dimostra inoltre l’abbassamento delle basi polmonari, che risulteranno ipomobili, ed un allargamento delle regioni corrispondenti agli apici polmonari (campi di Krönig); anche queste sono conferme indirette dello stato di iperinflazione cui vanno incontro i pazienti enfisematosi. Anche l’auscultazione del torace darà informazioni differenti a seconda del tipo di enfisema: nei pazienti prevalentemente bronchitici, il reperto sarà quello descritto per la bronchite cronica, con ronchi russanti o gementi diffusi, eventualmente associati a rantoli grossolani; nei soggetti enfisematosi puri, l’unico elemento rilevabile può invece essere rappresentato da un’ubiquitaria riduzione del murmure vescicolare, causata dall’estesa distruzione dei setti alveolari. Nella maggior parte dei casi in realtà questi elementi potranno essere contemporaneamente presenti ed il solo esame obiettivo del torace non consentirà di identificare con precisione il tipo di enfisema da cui il paziente è affetto. E. Esami di laboratorio. Come già detto a proposito della bronchite cronica, non esistono alterazioni ematochimiche patognomoniche di enfisema polmonare; tuttavia, anche se il deficit ereditario di 1-AT è come tale piuttosto raro, in presenza di un quadro di enfisema grave in un soggetto di età inferiore ai 50 anni si imporrà un’analisi elettroforetica delle proteine plasmatiche, con relativo dosaggio dei livelli dell’antiproteasi. Nelle fasi avanzate della malattia, e più spesso nei pazienti di tipo B, sarà possibile il riscontro di poliglobulia, con valore di ematocrito uguale o superiore a 50% e aumento del numero dei globuli rossi. Va ricordato che in presenza di poliglobulia il sangue diviene più viscoso e quindi la VES tende a ridursi progressivamente anche a livelli molto bassi (1-2 mm/h); qualora si abbia la sovrapposizione di un processo in-

fettivo o infiammatorio, in questi casi la VES può risultare “falsamente” normale. Infine, in presenza di un quadro di enfisema datante da molti anni, sarà utile ricorrere all’emogasanalisi su sangue arterioso, per definire meglio l’entità dell’ipossiemia arteriosa e l’eventuale presenza di ipercapnia ed acidosi respiratoria. F. Diagnosi. La diagnosi di enfisema polmonare, oltre che sull’indagine anamnestica e clinica, dovrà basarsi sull’esame radiologico del torace e sui dati relativi alle prove di funzionalità respiratoria. In presenza di enfisema puro (quadro di tipo A), l’Rx del torace mostra una caratteristica iperdiafania dei campi polmonari, dovuta alla rarefazione della trama connettivale e vascolare soprattutto nelle regioni periferiche del polmone; l’aumento del volume polmonare può essere inoltre desunto dall’orizzontalizzazione delle coste e dall’abbassamento del diaframma con perdita del normale profilo curvilineo delle due cupole diaframmatiche, che appaiono in questi casi appiattite e, all’esame radioscopico, estremamente ipomobili. Sempre a causa dell’iperinflazione polmonare caratteristica dell’enfisema, si potrà osservare un aumento dello spazio retrosternale, cioè della falda di tessuto polmonare compresa tra il margine posteriore dello sterno e quello anteriore del cuore. Nel quadro di tipo B prevalgono in genere i segni radiologici relativi all’impegno del cuore destro, che consegue all’aumento delle resistenze vascolari nel piccolo circolo, con congestione degli ili polmonari ed eventuale allargamento dell’ombra cardiaca. È da notare che in presenza di questo quadro radiologico si possono talora osservare i segni elettrocardiografici caratteristici del cuore polmonare cronico (Cap. 13), con spostamento a destra dell’asse elettrico sul piano frontale e onda P di tipo “polmonare”. Gli esami di funzionalità respiratoria documenteranno la presenza di una sindrome disventilatoria di tipo ostruttivo, con marcata riduzione del VEMS associata ad aumento del volume residuo e del rapporto VR/CPT (questo rapporto, detto indice di Motley, è considerato un segno assai indicativo della presenza di enfisema). G. Basi razionali di terapia. Non esiste al giorno d’oggi alcun rimedio farmacologico efficace per l’enfisema polmonare una volta che questo si sia instaurato, anche se in tempi recenti sono state proposte terapie sperimentali basate sulla somministrazione di 1-AT o di agenti in grado di aumentarne la sintesi a livello epatico. Più realisticamente, è conveniente agire in senso preventivo, limitando l’entità dei fattori di rischio ed intervenendo tempestivamente sulle complicanze, ad esempio infettive, che possono accelerare la progressione di una bronchite cronica verso un quadro di grave enfisema e di insufficienza respiratoria.

Bronchiectasie Il termine bronchiectasia definisce un’alterazione morfostrutturale dei bronchi di calibro superiore ai

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A.

B.

C.

Figura 16.8 - Aspetto alla TC del torace di bronchiectasie. (A) Cilindriche (frecce); (B) con esteso ristagno mucoso (cunei); (C) cistiche e varicose con livelli fluidi. (Da Prokop M., Galansky M.: Spiral and Multislice Computed Tomography of the Body. Thieme, Stuttgard-New York, 2003.)

2 mm, consistente in una dilatazione cronica della parete bronchiale, prodotta dalla distruzione più o meno circoscritta dello stroma muscolo-connettivale di sostegno. Quest’alterazione può essere focale, e cioè interessare solamente un lobo o uno o più segmenti, oppure può essere diffusa e coinvolgere entrambi i polmoni, prevalentemente nei loro lobi inferiori. Le manifestazioni cliniche che frequentemente si accompagnano a tale patologia derivano per lo più dalla sovrapposizione di processi infettivi o dall’insorgenza di fenomeni emorragici nel contesto delle pareti bronchiali alterate (Fig. 16.8). L’esatta incidenza di questa patologia nella popolazione generale non è facilmente determinabile, poiché il suo riconoscimento è legato alle complicanze settiche o emorragiche, e in assenza di queste il disturbo può decorrere del tutto inosservato. Sembra comunque che la prevalenza di bronchiectasie potesse essere stimata intorno all’1‰ verso la metà degli anni Cinquanta, ma che sia andata progressivamente riducendosi in seguito all’avvento degli antibiotici ad ampio spettro di azione, fino a valori inferiori allo 0,1‰ in tempi più recenti. A. Eziopatogenesi. Per quanto l’esatta patogenesi delle bronchiectasie sia ancora in parte non chiarita, è certo che molti fattori debbono concorrere a creare le condizioni locali capaci di alterare la struttura delle pareti bronchiali, producendone in seguito la dilatazione. Analogamente a quanto accade nella patogenesi dell’enfisema, sembra che i principali effettori del processo distruttivo a carico dello stroma muscolo-connettivale di sostegno del bronco siano le cellule infiammatorie, ed in particolare i granulociti neutrofili: è noto infatti che tali elementi cellulari possiedono un corredo di enzimi litici (proteasi ed elastasi in particolare) capaci di operare la distruzione intracitoplasmatica delle cellule batteriche fagocitate ma potenzialmente in grado, qualora siano liberati in grande quantità nell’ambiente extracellulare, di determinare la digestione enzimatica

dei tessuti circostanti. Poiché il maggiore afflusso di granulociti neutrofili a carico della mucosa bronchiale si realizza allorquando si sviluppa a questo livello un processo infettivo, specie se ripetuto nel tempo e di natura batterica, risulta evidente che l’insorgenza di bronchiectasie è influenzata in modo determinante dalle infezioni e da fattori che rendono l’albero respiratorio più suscettibile allo sviluppo di infezioni. Come vedremo tra breve, tali fattori possono essere acquisiti o congeniti, ed a ciò si deve la convinzione probabilmente errata che esistano bronchiectasie “primitive”, mentre al loro sviluppo concorrono costantemente fattori predisponenti, eventualmente già presenti alla nascita. Tra le condizioni predisponenti allo sviluppo di infezioni bronchiali ricorrenti e quindi di bronchiectasie, vanno soprattutto considerate quelle che si accompagnano ad una compromissione delle difese antibatteriche del soggetto oltre ad un eterogeneo gruppo di circostanze nelle quali si realizza un ristagno cronico di secrezioni a livello bronchiale, che facilita l’insediamento di focolai di infezione. 1. Infezioni. All’origine delle bronchiectasie vi possono essere infezioni contratte nell’infanzia. La diffusione della vaccinazione contro la pertosse ha molto ridotto questa evenienza. Tuttavia, altre infezioni infantili possono ancora avere un ruolo, soprattutto quelle provocate da Staphylococcus aureus, che sono particolarmente comuni in corso di fibrosi cistica. Un posto di rilievo come causa di bronchiectasie a tutte le età ha la infezione primaria con il Mycobacterium avium complex, che probabilmente conduce a questo tipo di alterazione per il coesistere di un’alterazione genetica che determina un difetto di processazione dei patogeni intracellulari. Anche l’infezione da Aspergillus fumigatus può provocare bronchiectasie. Questo fungo microscopico è spesso un commensale nelle vie respiratorie, ma l’aspergillosi broncopolmonare allergica è una condizione che può verificarsi in soggetti asmatici e che può danneggiare i bronchi prevalentemente con

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l’infiammazione conseguente alla reazione immunitaria al microrganismo, ma anche, come è stato dimostrato recentemente, per una azione lesiva diretta dell’aspergillo. Una volta che le bronchiectasie si sono sviluppate, la colonizzazione batterica è costantemente presente nei bronchi dilatati e contribuisce, in un circolo vizioso, al peggioramento della condizione patologica. I microrganismi più comunemente trovati nei bronchi di pazienti con bronchiettasie sono Haemophilus influenzae e Pseudomonas aeruginosa. È discusso se le infezioni virali abbiano un ruolo nel peggioramento delle bronchiectasie. Tuttavia, studi in vitro hanno dimostrato che i granulociti neutrofili di pazienti con bronchiectasie, quando sono infettati con ceppi di influenza A (ma non con ceppi di influenza B), riducono la produzione di lisozima e l’attività battericida. Potrebbe perciò darsi che questa infezione virale possa contribuire a un accresciuto carico batterico e all’esacerbazioni. 2. Condizioni associate a riduzione dei poteri di difesa antibatterica. Tale eventualità può realizzarsi in una varietà di condizioni, congenite o acquisite, di immunodeficienza, che frequentemente si manifestano con ricorrenti infezioni non solo broncopolmonari ma anche a carico di altri organi o apparati. Le principali immunodeficienze sono quelle caratterizzate da ipogammaglobulinemia, con riduzione più o meno marcata di una o più classi immunoglobuliniche. Con riferimento alla patogenesi delle bronchiectasie, ha particolare rilievo il difetto congenito selettivo di IgA, che oltre ad essere una tra le più frequenti immunodeficienze, è quella più spesso associata a complicanze infettive broncopolmonari. Il ruolo della deficienza di sottoclassi IgG in pazienti con livelli quasi normali di IgG totali è controverso, dato che le valutazioni di laboratorio presentano molte incertezze e i valori normali sono più bassi nei bambini e aumentano con l’età. In genere si può concludere che il deficit di qualche sottoclasse di IgG ha un ruolo nella patogenesi delle bronchiectasie se l’immunizzazione intenzionale con qualche antigene batterico, come con la vaccinazione contro l’Haemophilus influenzae o contro lo pneumococco, non dà luogo a una risposta anticorpale soddisfacente. Ai deficit qualitativi o quantitativi della sintesi anticorpale vanno poi associate le immunodeficienze da alterata capacità fagocitaria: la principale tra esse è la cosiddetta malattia cronica granulomatosa dell’infanzia, dovuta a congenite alterazioni metaboliche e funzionali delle cellule fagocitiche cui consegue il frequente sviluppo di processi infettivi, spesso causati da germi a ridotta virulenza (per es., Staphylococcus epidermidis). 3. Condizioni associate a ristagno di secrezioni bronchiali. Si tratta di disturbi molteplici e a differente eziologia, anche in questo caso di natura congenita o acquisita, che compromettono la normale efficienza della clearance mucociliare, la quale, come abbiamo visto, costituisce una fondamentale barriera dinamica nei confronti dei microrganismi provenienti dall’aria inala-

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ta. Tra le malattie generali che comportano un difetto di tale meccanismo, va innanzitutto ricordata la fibrosi cistica. Un’altra condizione morbosa che si accompagna al ristagno di secrezioni bronchiali e alle bronchiectasie è la rara discinesia primaria delle ciglia. Tale disturbo è conseguente ad un’alterazione strutturale delle ciglia vibratili, che si realizza ubiquitariamente nell’organismo e che porta alla loro completa immobilità. Questa è una condizione ereditata come carattere autosomico recessivo con penetranza variabile ed è dovuta a un’alterazione di una proteina chiamata dineina, che è responsabile della ripiegatura coordinata dell’asse ciliare. Approssimativamente metà dei pazienti con questa anomalia presentano la sindrome di Kartagener, che è caratterizzata da sinusiti croniche (o talvolta agenesia dei seni frontali) e bronchiectasie, causate dal ristagno di secrezioni, associate alla presenza di situs viscerum inversus (in quanto il movimento ciliare sembra coinvolto nella rotazione viscerale che si ha durante lo sviluppo embrionale). Inoltre i pazienti di sesso maschile presentano infertilità, dovuta alla presenza di spermatozoi privi di motilità. Tra le condizioni locali che determinano ristagno di secrezioni a livello bronchiale, devono essere ricordate le ostruzioni localizzate (da tumefazioni linfoghiandolari, da processi neoplastici endoluminali, da corpi estranei) o diffuse (asma bronchiale, bronchiolite obliterante). Vanno infine considerate le rare malformazioni dell’albero bronchiale, come le agenesie parziali, i difetti strutturali delle pareti (broncomalacia), il sequestro broncopolmonare (area di parenchima polmonare non ventilata, perfusa da un ramo arterioso aberrante di provenienza aortica) ed altre anomalie congenite che determinano un difettoso funzionamento dei meccanismi di clearance del secreto bronchiale. 4. Altre condizioni. Per ragioni che non sono state del tutto chiarite, le bronchiectasie si verificano più facilmente in corso di artrite reumatoide e di malattie infiammatorie intestinali, soprattutto nella colite ulcerosa. B. Anatomia patologica. I lobi inferiori, bilateralmente, sono i più colpiti; la lesione può essere limitata a un segmento polmonare, se le bronchiectasie sono secondarie ad ostruzione bronchiale. I bronchi colpiti sono dilatati lungo tutta la circonferenza (bronchiectasie cilindriche) o per un segmento di questa (bronchiectasie sacculari); sulla superficie di taglio del polmone i bronchi dilatati sono riconoscibili fino in prossimità della pleura; in casi particolarmente gravi il parenchima può avere aspetto cistico. I lumi bronchiali sono tappati da essudato purulento, al di sotto del quale frequentemente la mucosa è ulcerata. Istologicamente vi sono aree di necrosi purulenta della parete bronchiale nelle fasi acute; la riparazione avviene con tessuto fibroso che sostituisce le componenti elastiche e muscolari distrutte; dalle aree circostanti avviene la riepitelizzazione per scivolamento; spesso l’epitelio ha subito metaplasia malpighiana.

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C. Fisiopatologia. Come vedremo, le manifestazioni cliniche legate alla presenza di bronchiectasie sono spesso imponenti, anche qualora tali alterazioni siano in un’area molto circoscritta dell’albero respiratorio. Esse risultano dal ristagno e dal conseguente accumularsi delle secrezioni bronchiali a livello delle pareti bronchiali dilatate, ove con estrema facilità si verifica l’insediamento di focolai di infezione. Non altrettanto può dirsi per quanto concerne le anomalie funzionali, che insorgono generalmente in presenza di alterazioni bronchiectasiche diffuse e persistenti da lungo tempo. È in questi casi frequente il riscontro di un certo grado di ostruzione bronchiale (riduzione del VEMS) che sembra conseguire all’accumulo di secrezioni dense all’interno del lume bronchiale e che condiziona una ridotta ventilazione dei distretti alveolari distali ai bronchi alterati; raramente, tuttavia, tali anomalie funzionali sono in grado di compromettere seriamente l’efficienza globale degli scambi gassosi a livello polmonare, a meno che non siano contemporaneamente presenti altri fattori predisponenti, quali l’abitudine al fumo o una malattia ostruttiva polmonare cronica di altra natura (per es., enfisema polmonare). D. Clinica. Le bronchiectasie interessano prevalentemente individui in età infantile, ma talvolta possono decorrere in modo pressoché asintomatico fino all’età giovane adulta; l’elemento clinico più caratteristico di un paziente affetto da bronchiectasie è la tosse, che ha carattere cronico e produttivo, accompagnandosi ad emissione di un escreato mucopurulento, spesso molto copioso (fino a 50-100 ml). L’espettorazione è più abbondante al mattino e può essere agevolata da manovre di drenaggio posturale, attuate dallo stesso paziente che assume posizioni idonee allo svuotamento dei bronchi interessati (per es., in posizione prona con il capo rivolto verso il basso). Come già accennato precedentemente, è poi comune l’insorgenza di complicanze settiche, sotto forma di bronchiti e broncopolmoniti recidivanti, o emorragiche, causate dalla rottura di vasi arteriosi dilatati nel contesto delle pareti bronchiali alterate. Tali emorragie più spesso occorrono sotto forma di striature ematiche nell’espettorato (emoftoe) o, più raramente, come copiose emissioni di sangue rutilante (emottisi), che possono avere gravi conseguenze per il paziente. L’esame obiettivo del paziente affetto da bronchiectasia dimostra frequentemente la presenza di dita ippocratiche che spesso insorgono in associazione a malattie broncopolmonari croniche. L’esame palpatorio e percussorio del torace non è di regola molto indicativo, mentre può essere rilevante il riscontro auscultatorio di rantoli, spesso grossolani, in corrispondenza di una regione polmonare circoscritta; naturalmente, in presenza di una complicanza broncopneumonica, il quadro semeiologico assumerà le caratteristiche proprie di tale patologia. L’esame radiologico standard del torace può essere del tutto negativo in presenza di bronchiectasie circoscritte e non complicate, poiché esse sono spesso situate nelle regioni basali del polmone e risultano perciò mascherate dalle immagini delle cupole diaframmati-

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che. Trova in questi casi un’indicazione elettiva l’indagine broncografica, ottenuta iniettando nell’albero bronchiale un mezzo di contrasto, che consente la visualizzazione delle eventuali alterazioni morfologiche delle pareti bronchiali. E. Diagnosi. L’esistenza di bronchiectasie può essere sospettata su base clinica in presenza di tosse persistente con espettorato cronicamente purulento e ripetuti episodi di polmonite. La dimostrazione diretta della loro presenza era in passato ottenuta con la broncografia con mezzo di contrasto, introdotta in diagnostica nel 1922. Oggi questa tecnica è abbandonata ed è sostituita dalla TC (tomografia computerizzata) ad alta risoluzione. Questa viene condotta senza mezzo di contrasto e mostra, in caso di bronchiectasie, dilatazione del lume delle vie aeree, che le rende almeno 1,5 volte più larghe dei vasi vicini, mancanza del restringimento delle vie aree in direzione della periferia, costrizioni varicose lungo le vie aeree e, infine, dilatazioni cistiche al termine di un bronco. La TC spirale può rivelare più fini dettagli, perché riduce gli artefatti da movimento, ma richiede una maggiore dose di radiazioni. Le prove di funzionalità ventilatoria sono frequentemente alterate in senso ostruttivo. F. Terapia. La terapia delle bronchiectasie è basata sui seguenti provvedimenti: 1) igiene broncopolmonare; 2) soppressione della colonizzazione microbica; 3) trattamento delle esacerbazioni acute; 4) chirurgia. 1. Igiene broncopolmonare. È tradizionalmente ottenuta con il drenaggio posturale, ossia il paziente è posto prono su un letto, con la testa sporgente dall’orlo e tenuta bassa. La manovra riesce meglio se vengono dati dei colpi sul torace, paragonati a quanto si fa per svuotare del tutto una bottiglia con un contenuto viscoso (gli americani parlano di una bottiglia di ketchup). Queste manovre non sono confortevoli per il paziente e sono state largamente sostituite con apparati meccanici che ottengono lo stesso effetto. È anche conveniente che le secrezioni bronchiali siano fluide, e perciò sono opportuni una buona idratazione e l’impiego di fluidificanti, come l’acetilcisteina per aerosol. Per mantenere pervie le vie respiratorie si è anche fatto uso di corticosteroidi per via inalatoria ottenendo risultati vantaggiosi. 2. Soppressione della colonizzazione microbica. È importante, dato che la persistente infezione ha un ruolo di rilievo nel progressivo peggioramento delle bronchiectasie. Studi controllati hanno dimostrato che cicli di eritromicina, o altro macrolide, o di chinolonici (per es., ciprofloxacina o levofloxacina), che sono i soli farmaci per uso orale ai quali è sensibile la Pseudomonas aeruginosa, condotti a lungo, fino a 8 settimane, inducevano una riduzione del volume dell’espettorato e un miglioramento della funzione polmonare. Il problema, tuttavia, consiste nella facile acquisizione di resistenza agli antibiotici da parte dei microrganismi e nella possibilità di mancati risultati alla ripetizione delle terapie.

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Perciò è utile poter anche ricorrere a trattamenti alternativi, come la somministrazione di antibiotici per aerosol. In questo caso si può ricorrere a farmaci non utilizzabili per via orale. Due studi controllati impiegando per aerosol tobramicina o gentamicina hanno dimostrato qualche vantaggio. Per le infezioni provocate dal Mycobacterium avium complex, l’American Thoracic Society raccomanda un trattamento con azitromicina o claritromicina, rifampicina o rifabutina, ed etambutolo. La terapia tradizionale per l’aspergillosi broncopolmonare è basata sull’impiego di corticosteroidi, in accordo con l’idea che il danno ai bronchi sia provocato dalla reazione immunologica a questo fungo. Tuttavia, anche l’impiego di itraconazolo si è dimostrato utile. 3. Esacerbazione acuta. In un paziente con bronchiectasie si manifesta con un aumento del volume dell’espettorato, della tosse e della dispnea, oltre che con la comparsa di febbre. In questo caso occorre iniziare subito una terapia antibiotica e i chinolonici (ciprofloxacina o levofloxacina) per 7-10 giorni sono la terapia più indicata. 4. Chirurgia. È oggi meno impiegata che in passato e viene adottata per rimuovere un lobo o dei segmenti polmonari nelle forme focali o per ristabilire la pervietà bronchiale in caso di tumori benigni ostruenti o di corpi estranei.

Fibrosi cistica La fibrosi cistica è una malattia geneticamente determinata, autosomica e recessiva, che è causata da una mutazione in un gene, posto nel cromosoma 7, che codifica una proteina chiamata “Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator”, o con l’acronimo CFTR (e perciò il gene è indicato con la stessa sigla in corsivo, CFTR), che, come dice il nome, ha un ruolo importante nella regolazione del flusso di ioni attraverso la membrana cellulare. In realtà, le mutazioni descritte a carico del gene CFTR sono più di 1000 e sono raggruppate in sei classi. Tuttavia, le anomalie possibili sono fondamentalmente tre: la proteina CFTR non è sintetizzata (classe 1); la proteina CFTR è ripiegata in maniera anomala dopo essere stata sintetizzata nel reticolo endoplasmico ed è perciò degradata all’interno delle cellule senza riuscire a raggiungere la membrana cellulare (classe 2); la proteina CFTR raggiunge la membrana cellulare, ma non funziona correttamente (classi 3, 4 e 6). Nella classe 5 vi è un difetto parziale della produzione o della ripiegatura della proteina CFTR. Tutte le classi della fibrosi cistica sono caratterizzate da problemi, che descriveremo in dettaglio, tra i quali prevalgono quelli respiratori derivanti da una particolare viscosità delle secrezioni bronchiali e da ripetute infezioni respiratorie. Le classi 1, 2 e 3, che sono le più comuni, sono anche associate con insufficienza pancreatica. La prevalenza della fibrosi cistica è di circa di 1 su 3.000 nascite tra le popolazioni caucasiche dell’Europa e del

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Nordamerica, mentre è molto più rara in altre popolazioni nelle quali è stata valutata, come negli afro-americani (1 su 17.000) o nella popolazione asiatica delle Hawaii (1 su 90.000). In Italia la prevalenza dei portatori sani (eterozigoti) è circa l’1%. È stato anche sostenuto che geni diversi da CFTR possano determinare un’alterazione patologica simile alla fibrosi cistica, ma spesso i pazienti con questa supposta forma variante della malattia presentavano sintomi che potevano essere spiegati con altre condizioni morbose. A. Patogenesi. La proteina CFTR funge da canale per il trasporto dei cloruri mediato da AMP-ciclico e regola le funzioni di altre vie di conduttanza transmembrana. La sua assenza o alterazione provoca conseguenze diverse in varie strutture anatomiche, diversità spiegate dalle distinte peculiarità delle loro funzioni fisiologiche. A livello dell’epitelio bronchiale si hanno una menomazione della secrezione dei cloruri verso l’esterno delle cellule e un incremento dell’assorbimento di sodio dal lume bronchiale. Questo assorbimento è un processo fisiologico che è normalmente sottoposto a una inibizione tonica da parte della proteina CFTR. Nella fibrosi cistica l’impermeabilità ai cloruri e l’aumentato assorbimento di sodio dovute alla mutazione del gene CFTR determinano un aumento della differenza di potenziale transepiteliale al di sopra dei normali 30 mV. Insieme all’assorbimento di sodio è anche aumentato l’assorbimento di acqua e, conseguentemente, il muco che tappezza le vie aeree diviene più denso, più difficile da espellere con la clearance muco-ciliare, tende a ristagnare e a formare dei blocchi che occludono le più fini vie respiratorie e ad essere colonizzato da microrganismi. Questa colonizzazione non sembra dipendente solo da fattori meccanici, dato che i microrganismi implicati appartengono selettivamente a due specie, Staphylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa. Una riduzione della secrezione di liquido si verifica anche nel lume dell’intestino, delle vie biliari e dei dotti deferenti. Nel pancreas l’assenza dei canali per il passaggio transmembrana degli ioni cloro limita il meccanismo di secrezione di bicarbonato e di acqua. Questo comporta un ristagno di enzimi pancreatici all’interno dell’organo, la loro attivazione e lo sviluppo di una pancreatite che conduce gradualmente alla distruzione dell’organo, per lo più limitata alla parte esocrina, ma, in alcuni casi quando il processo è avanzato, anche con il coinvolgimento delle insule e la comparsa di diabete mellito. Nei pazienti con fibrosi cistica la produzione di sudore da parte delle cellule acinari è normale. Tuttavia, a causa dell’incapacità di assorbire cloruri da parte delle cellule epiteliali dei dotti sudoripari, si ha una menomazione dell’assorbimento di NaCl contenuto nel sudore che attraversa i dotti e l’eliminazione di questo sale con il sudore è maggiore che di norma. B. Clinica. Dal punto di vista clinico esistono due varianti di fibrosi cistica, definite rispettivamente classica

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e non classica. Nella prima qualsiasi attività del gene CFTR è assente, nella seconda è invece presente almeno una copia di un gene che è mutato, ma che non elimina del tutto le funzioni della proteina CFTR. Nei pazienti con la variante classica della fibrosi cistica la concentrazione di NaCl nel sudore è decisamente aumentata ed è compresa tra 90 e 110 mmol per litro, mentre in quelli con la variante non classica la concentrazione è meno elevata, tra 60 e 90 mmol per litro, e talora borderline, tra 40 e 59 mmol per litro, o normale, ossia < 40 mmol per litro. Il quadro clinico della forma classica della fibrosi cistica è dominato da gravi e croniche infezioni delle vie respiratorie, provocate per lo più da S. aureus o P. aeruginosa, con progressivo deterioramento della funzione respiratoria e facilità allo siluppo di bronchiectasie. È comune anche la presenza di pansinusite e di polipi nasali. In conseguenza di questa importante compromissione respiratoria, i pazienti presentano comunemente dita ippocratiche, con unghie a vetrino di orologio. Nel 25-30% dei pazienti si hanno gravi alterazioni epatobiliari consistenti nella ritenzione della secrezione biliare e nello sviluppo di una cirrosi biliare focale, di proliferazione dei dotti biliari, di colecistite cronica e di colelitiasi. L’insufficienza pancreatica esocrina è costante, mentre lo sviluppo di diabete è relativamente raro. Alla nascita, nel 15-20% dei casi, in conseguenza della diminuita presenza di fluido nell’intestino, si può avere un ileo da meconio. Anche in seguito si possono avere episodi di occlusione intestinale o si può verificare un prolasso rettale. È presente anche una azoospermia ostruttiva che, nella vita adulta, conduce a infertilità. La perdita di eccessive quantità di NaCl con il sudore può portare a una situazione simile alla sindrome di Bartter (si veda il Cap. 37). Nella forma non classica della fibrosi cistica le infezioni batteriche delle vie respiratorie insorgono più tardivamente e sono meno gravi, mancano le alterazioni epatobiliari e la pancreatite si sviluppa solo nel 5-20% dei casi. Non si osservano problemi a proposito della pervietà dell’intestino, mentre l’azoospermia è comunque presente. In una parola, il quadro clinico è dominato dai problemi respiratori (ma sempre con l’infertilità), mentre le manifestazioni patologiche intestinali, epatobiliari e pancreatiche sono per lo più assenti. C. Decorso e prognosi. Trattandosi di una malattia genetica i sintomi e i segni si presentano per lo più già alla nascita o poco dopo. Si stima che i pazienti che raggiungono l’età adulta sono approssimativamente il 34% e che circa il 10% vive oltre l’età di 30 anni. La morte interviene a seguito di infezioni o di gravi carenze nutritizie. D. Diagnosi. Nella forma classica della fibrosi cistica la diagnosi è suggerita dal quadro clinico. Tuttavia, nella forma non classica il quadro clinico è più incerto e, in ogni caso, occorre una diagnosi sicura. Una diagnosi genetica analizzando il DNA, che pure è possibile, è resa complicata dall’elevatissimo numero di mutazioni che possono provocare questa malattia. Due test sono

MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

perciò importanti: la misurazione del potenziale transepiteliale nella mucosa nasale e la valutazione del contenuto di NaCl nel sudore. E. Terapia. È possibile influenzare il contenuto di liquido nelle vie aeree somministrando ai pazienti un attivatore della secrezione di cloruri, come l’uridin-trifosfato (UTP) o un’inibitore dell’assorbimento cellulare di sodio, come l’amiloride. Entrambi questi farmaci hanno un’emivita breve, ma sono allo studio farmaci con lo stesso effetto, ma con un’emivita più lunga. La vera terapia dovrebbe consistere nel trapianto genico, in modo da restituire al paziente una normale funzione della proteina CFTR. Tentativi in questo senso sono stati fatti impiegando come vettori adenovirus o lipidi cationici, ma i risultati sono stati di breve durata. Per di più, la ripetizione della somministrazione di adenovirus porta a una reazione immunitaria nei loro confronti che rende inefficace il trapianto genico, mentre non è detto che i lipidi cationici veicolino il gene nelle cellule che normalmente producono la proteina CFTR. Quando la produzione di CFTR è ridotta e non completamente assente, un suo incremento può essere ottenuto con l’antibiotico gentamicina. Nel caso di fibrosi cistica di classe 2 si può fare in modo che almeno una parte della CFTR prodotta raggiunga la membrana cellulare somministrando sostanze che la legano e la accompagnano (funzione chaperon) come il fenilbutirrato, l’8-ciclopentil-1,3-dipropilxantina (CPX) e la genisteina. La terapia delle infezioni respiratorie è simile a quella descritta nel paragrafo relativo alle bronchiectasie. Una terapia anti-infiammatoria con cortisonici per via sistemica non può essere proseguita a lungo per gli effetti negativi sulla crescita nei pazienti in età infantile e per i seri effetti collaterali. I cortisonici per aerosol esercitano un beneficio sull’iperreattività bronchiale, ma non prevengono il deterioramento della funzione polmonare. L’ibuprofen a dosi elevate è stato impiegato con risultati promettenti, ma la finestra terapeutica di questo farmaco è stretta, dato che dosi troppo basse possono favorire l’accumulo di neutrofili nelle vie respiratorie e dosi troppo alte possono determinare importanti effetti collaterali, soprattutto a carico dell’apparato digerente. L’uso di citochine anti-infiammatorie o di inibitori delle citochine infiammatorie è ancora largamente sperimentale. Dato che nella fibrosi cistica i danni più importanti a carico delle vie aeree sono prodotti dagli enzimi proteolitici rilasciati dai neutrofili, inibitori di questi enzimi sono stati somministrati per aerosol con risultati promettenti. Si è anche cercato di aumentare la fluidità delle secrezioni bronchiali con inalazione di acetilcisteina, con risultati modesti, o con DNasi ricombinante, con risultati interessanti. Meno efficace, ma molto più economica, è l’inalazione di una soluzione salina ipertonica, che non sembra priva di utilità. Infine, una soluzione radicale è il doppio trapianto di polmoni o il trapianto cuore polmoni. La sopravvivenza a 3 anni si osserva in circa il 60% dei pazienti così trapiantati, con risultati migliori negli adulti che nei bambini.

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16 - MALATTIE DELLE VIE RESPIRATORIE E SINDROMI OSTRUTTIVE

APPENDICE Sindrome dell’apnea da sonno La sindrome dell’apnea da sonno (Sleep Apnea Syndrome: SAS) è un problema che colpisce circa il 10% delle persone di oltre 65 anni di età e consiste nell’insorgenza di brevi periodi di apnea durante il sonno. Per quanto brevi, questi periodi di apnea provocano il risveglio di chi ne è affetto e sono molto disturbanti in quanto non consentono un sonno riposante. Per di più, l’anossia che comportano può provocare, persistendo il disturbo, varie complicanze importanti a carico del cuore, come aritmie o scompenso cardiaco destro (si veda il Cap. 13). Anche lo sviluppo di ipertensione arteriosa non è raro, probabilmente facilitato dallo stato di tensione psichica derivante dalla mancanza di un sonno riposante. Esistono due meccanismi che provocano l’apnea da sonno. Il primo può essere considerato a pieno diritto come una sindrome ostruttiva delle vie respiratorie, solo che in questo caso le vie respiratorie interessate sono le primissime, a livello faringeo, e l’ostruzione deriva dall’inadeguato tono della muscolatura delle prime vie aeree che, durante il sonno, si rilassano e collassano quando il diaframma e i muscoli della gabbia toracica si contraggono negli atti inspiratori e creano una pressione negativa intratoracica. In questo modo si realizza una vera e propria ostruzione meccanica all’ingresso dell’aria nelle vie respiratorie più basse. Questo distur-

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bo si verifica più facilmente, ma non necessariamente, negli obesi ed è spesso accompagnato dal fenomeno del russare. Esiste una seconda variante della sindrome dell’apnea da sonno, di origine centrale, che consiste in transitori arresti delle contrazioni del diaframma e dei muscoli della gabbia toracica. Finora la terapia di questa sindrome è stata realizzata in maniera piuttosto ingombrante, grazie ad apparati meccanici, collegati con il naso del paziente, che provvedono in maniera costante o fasica a mantenere una pressione positiva nelle vie aeree. Questi apparati finiscono a loro volta per disturbare il sonno dei pazienti e anche quello dei loro coniugi, che sono per lo più costretti a dormire in un’altra stanza. Recentemente sono state fatte osservazioni che suscitano delle speranze in pazienti portatori di pacemaker per il controllo di aritmie e che soffrono di apnea da sonno. Si è visto che, in questi soggetti, la regolazione durante la notte della stimolazione atriale con una frequenza di 15 battiti superiore a quella osservata in una notte nella quale il pacemaker non era attivo preveniva le crisi di apnea. La supposizione è che questa aumentata frequenza atriale inibisca una prevalenza di tono vagale che sarebbe in realtà responsabile della sindrome della apnea da sonno. È notevole il fatto che queste osservazioni siano state compiute tanto in pazienti con la forma ostruttiva della sindrome, quanto in pazienti con la forma centrale. Perciò l’attenzione è attualmente rivolta all’inibizione vagale come possibilità terapeutica.

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C A P I T O L O

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POLMONITI R. PARDI

Con il termine “polmonite” si intende definire un processo infiammatorio, generalmente a decorso acuto o subacuto, che interessa il parenchima polmonare, distalmente ai bronchioli terminali, e che riconosce nella maggior parte dei casi una eziologia infettiva. Si tratta di malattie relativamente frequenti, con andamento spesso benigno, soprattutto da quando sono correntemente disponibili per l’impiego terapeutico gli antibiotici. Gli agenti eziologici che possono provocare polmonite sono vari e sono implicati con diversa frequenza a seconda che la polmonite sia contratta nella comunità (ossia al di fuori di ospedali o comunque istituzioni collettive di assistenza) o in ospedale. La ragione deriva dal fatto che la flora batterica che contamina gli ambienti ospedalieri è selezionata dai trattamenti antibiotici ai quali sono stati sottoposti i pazienti dai quali i microrganismi sono derivati. La tabella 17.1 riporta la prevalenza relativa di varie specie microbiche come gli agenti eziologici di polmonite contratta nella comunità nel periodo 1966-1995 negli USA. Questa tabella è certamente lacunosa, in quanto è possibile che l’identificazione di alcuni agenti eziologici sia stata particolarmente difficile e sia perciò sottovalutata. Inoltre, non si fanno riferimenti alla Legionella che, comunque, non è stata identificata prima del 1977 e si propaga con modalità particolari (si veda in seguito). Comunque è chiaramente percepibile che le cause più comuni di polmonite contratta nella comunità sono rappresentate da infezioni da parte di un numero limitato di batteri. È da rilevare che i microrganismi che più frequentemente provocano le polmoniti contratte in ambiente ospedaliero sono quelli che nella tabella 17.1 sono caratterizzati dalla più alta mortalità. Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella, Escherichia coli ed altre enterobatteriacee. Una possibile classificazione delle polmoniti può essere basata su alcune caratteristiche degli agenti eziologici. Si ritiene perciò pratico distinguere le polmoniti in tre gruppi.

1. Polmoniti da microrganismi patogeni largamente diffusi nell’ambiente, che possono trovarsi allo stato saprofitico nel cavo orale, nelle fosse nasali, sulla cute o nell’apparato digerente. In questo caso la malattia è largamente determinata dal venir meno dei meccanismi di protezione, che impediscono a questi microrganismi l’accesso agli alveoli e la loro moltiplicazione. Dal punto di vista anatomopatologico, esiste un importante essudato all’interno degli alveoli (polmoniti alveolari). La polmonite si presenta in forma sporadica e non contagiosa. 2. Polmoniti da diffusione aerogena e inalazione di microrganismi che non hanno ordinariamente un rapporto saprofitico con individui sani e che sono propagati da altri individui malati o indifferentemente attraverso la contaminazione ambientale. In queste polmoTabella 17.1 - Frequenza dei vari agenti eziologici di polmonite acquisita nella comunità negli USA, nel periodo 1966-1995. Studio su 7075 pazienti. (Da Fine M.J. et al., JAMA, 275: 13441, 1996, modificata.) AGENTE EZIOLOGICO • • • • • •

PAZIENTI CON AGENTE MORTALITÀ (%) IDENTIFICATO (%)

Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Mycoplasma pneumoniae Staphylococcus aureus Specie miste Altri batteri, tra i quali: – Pseudomonas aeruginosa – Klebsiella spp. – Escherichia coli – Chlamydia pneumoniae – Chlamydia psittaci – Proteus spp. • Virus, tra i quali: – influenza A – virus respiratorio sinciziale – adenovirus

63 12 7 2 4 9 – – – – – – 3 – – –

12,3 7,4 1,4 31,8 23,6 61,6 35,7 35,3 9,8 0,0 8,3 9,0 5,0 0,0

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MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

niti i meccanismi di protezione bronchiale hanno meno importanza che nelle precedenti, probabilmente perché gli agenti eziologici che le provocano hanno tendenza a coinvolgere anche la mucosa delle vie respiratorie, dalla quale l’infezione si propaga agli alveoli con un interessamento interstiziale (che può essere prevalente o aggiungersi alla componente alveolare). Alcune polmoniti di questo tipo possono presentarsi in piccole epidemie o, almeno, in più casi in una stessa famiglia. 3. Polmoniti in soggetti immunodepressi, provocate da virus, batteri, miceti e protozoi che sono largamente diffusi nell’ambiente, di regola innocui in persone con un sistema immunitario ben funzionante, ma che diventano “patogeni opportunisti” quando il sistema immunitario è menomato. Sono alveolari e/o interstiziali a seconda dell’agente eziologico. Si tratta di regola di complicanze di altre condizioni morbose che hanno determinato l’immunodepressione. Questa classificazione è, tuttavia, schematica, dato che alcune polmoniti del primo e del secondo tipo si verificano più facilmente in soggetti immunodepressi, anche se gli agenti eziologici implicati non possono essere considerati in senso stretto “patogeni opportunisti”.

Fattori predisponenti Una polmonite può svilupparsi in un soggetto completamente sano, ma nella maggior parte dei casi sono presenti condizioni che predispongono all’inalazione fino al distretto alveolare di un agente patogeno, limitando in misura variabile i meccanismi di difesa presenti a livello dell’albero respiratorio. Tali meccanismi di difesa sono già stati menzionati nei capitoli introduttivi di questa Parte e consistono nell’efficienza del riflesso della tosse, nella clearance mucociliare, nelle peculiari caratteristiche del secreto bronchiale (ricco in IgA secretorie), nel complesso sistema fagocitario alveolare (macrofagi in particolare) ed infine nelle caratteristiche dell’ambiente alveolare, che in condizioni normali è secco e rivestito dal surfattante alveolare, fattori questi fortemente sfavorenti l’attecchimento e il successivo sviluppo di eventuali agenti infettanti a questo livello. Il perfetto funzionamento di meccanismi suddetti rende virtualmente impossibile ad un microrganismo di qualsiasi natura la penetrazione fino al distretto alveolare, dove potrebbe esplicare effetti patogeni. Esistono tuttavia numerose condizioni in cui uno o più dei presidi difensivi sopra esposti risultano compromessi: il riflesso della tosse può mancare in patologie che condizionano la mancata chiusura della glottide (paralisi del nervo laringeo ricorrente, presenza di cateteri transtracheali, ecc.) o l’inefficiente contrazione della muscolatura espiratoria (malattie neuromuscolari o gravi alterazioni della gabbia toracica); l’efficienza della clearance mucociliare può essere compromessa da fattori che riducono o alterano il battito ciliare, come le infezioni virali delle prime vie aeree (che possono produrre necrosi delle cellule ciliate), l’alcool o la riduzione della tem-

peratura dell’aria inalata (per esposizione al freddo) e ancora l’assunzione di anestetici generali durante interventi chirurgici (tali farmaci hanno azione paralizzante sul movimento ciliare ed inibente il riflesso tussigeno); alterazioni delle proprietà fisico-chimiche del secreto bronchiale possono limitarne le funzioni difensive: tra queste, l’aumento della viscosità (come nella mucoviscidosi, una malattia ereditaria in cui si ha aumento della viscosità di tutte le secrezioni esocrine) o la ridotta concentrazione di IgA secretorie (ciò può verificarsi in presenza di difetti congeniti di questa classe di Ig). Vanno poi ricordate condizioni che possono compromettere le capacità fagocitiche del compartimento macrofagico alveolare, come il diabete, in cui si hanno alterazioni funzionali delle cellule ad attività fagocitica (granulociti, macrofagi), il fumo di sigaretta e la polluzione atmosferica, che costituiscono cause di sovraccarico funzionale per questo elemento cellulare. Infine, la secchezza dell’ambiente alveolare può venir meno in circostanze nelle quali si verifichi una trasudazione di fluidi a livello interstiziale o alveolare, prima fra tutte l’insufficienza ventricolare sinistra acuta e cronica. Va inoltre ricordato che la generica compromissione del sistema immunitario che consegue a malattie croniche debilitanti o a trattamenti farmacologici immunodeprimenti (cortisonici, citostatici, ecc.) è frequente causa di infezioni broncopolmonari, in cui risultano spesso coinvolti agenti definiti patogeni “opportunisti”.

POLMONITI DA MICRORGANISMI POSSIBILMENTE SAPROFITICI In epoca preantibiotica queste malattie costituivano un vero flagello per la popolazione, a causa della loro relativa frequenza e della povertà di mezzi diagnostici e terapeutici disponibili. Oggi le polmoniti di questo tipo non dovrebbero rappresentare in teoria un serio problema terapeutico per il medico, ma il progresso delle condizioni di assistenza e più in generale lo sviluppo sociale hanno determinato l’insorgenza di nuove condizioni predisponenti (vita in ambienti chiusi ed affollati, più frequente ospedalizzazione, impianti di condizionamento d’aria) e soprattutto la selezione di numerosi ceppi batterici resistenti alla maggior parte degli antibiotici disponibili. È recente, inoltre, il riconoscimento del ruolo di specie batteriche precedentemente non conosciute e capaci di produrre quadri clinici gravi e di difficile individuazione. A. Eziologia. La maggior parte dei microrganismi possibilmente saprofitici più frequentemente coinvolti nello sviluppo di una polmonite fa parte della normale flora batterica rinofaringea, che è generalmente confinata alle primissime vie aeree ed è costituita da varie specie batteriche, aerobie ed anaerobie, in equilibrio biologico tra loro (Tab. 17.2). Il potenziale patogeno di questi microrganismi può esplicarsi qualora essi raggiungano le più basse vie aeree o nei casi in cui un ceppo si svilup-

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17 - POLMONITI

Tabella 17.2 - Batteri più frequentemente causa di polmonite batterica in relazione alle diagnosi cliniche. • Soggetti precedentemente sani • Complicanza di malattia virale

S. pneumoniae S. pneumoniae S. aureus • Malattia polmonare cronica S. pneumoniae preesistente (BPCO); diabete; H. Influenzae etilismo K. pneumoniae • Pazienti immunodepressi S. pneumoniae (malattie neoplastiche, terapia P. aeruginosa steroidea o immunosoppressiva) Enterobacteriaceae Anaerobi • Polmoniti ab ingestis Enterobacteriaceae Anaerobi

pi grandemente a scapito degli altri (ciò può avvenire, per es., in seguito a protratte terapie antibiotiche). Lo pneumococco (Streptococcus pneumoniae) è un microrganismo capsulato Gram+ che rappresenta l’agente eziologico di gran lunga più frequente della polmonite batterica. Le componenti polisaccaridiche della capsula del germe determinano differenze nelle caratteristiche antigeniche di superficie, che rendono conto di un’ottantina di differenti sierotipi. Tra questi, quelli con la numerazione più bassa (dall’1 all’8), e il tipo III in particolare, sembrano possedere la maggiore virulenza. Lo pneumococco è presente come comune saprofita rinofaringeo nel 20-40% delle persone normali, anche se ciò si verifica soprattutto per i sierotipi non patogeni del microrganismo. Sierotipi patogeni possono essere isolati dal rinofaringe di soggetti sani nel periodo invernale o in corso di epidemie di polmonite, ma va ricordato che non è sufficiente la semplice presenza del germe a questo livello perché esso causi un interessamento polmonare. Il meccanismo della patogenicità dello pneumococco è stato diffusamente studiato. Si è visto che la capsula polisaccaridica è della massima importanza, in quanto rende resistenti questi microrganismi all’azione dei granulociti neutrofili. Solo dopo la formazione di anticorpi specifici contro gli antigeni polisaccaridici della capsula la fagocitosi è possibile. Perciò, in assenza di terapia antibiotica, gli pneumococchi sono liberi di proliferare per vari giorni fino a quando non viene raggiunto un livello sufficiente di anticorpi nel sangue. Tuttavia, i polisaccaridi capsulari di per sé non sono patogeni. Importanti in questo senso sono alcuni componenti della parete (sottocapsulare) della cellula batterica, che hanno un’importante attività proinfiammatoria, esercitano un notevole effetto chemotattico positivo sui granulociti neutrofili e facilitano l’edema e la migrazione degli elementi corpuscolati del sangue (compresi gli eritrociti) al di fuori dei capillari, determinando delle interruzioni nelle giunzioni tra le cellule endoteliali e quelle alveolari. Queste sostanze attivano anche notevolmente la cascata dell’emocoagulazione. I componenti solubili derivati dalla degradazione della parete cellulare degli pneumococchi sono particolarmente attivi e questo spiega perché i sintomi e i

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segni della polmonite possono peggiorare quando si ha fagocitosi dei microrganismi (una volta che si sono formati gli anticorpi anticapsulari) o la loro distruzione da parte degli antibiotici. Perciò, la mortalità di una polmonite da pneumococco non dipende dall’ipossiemia determinata dall’estensione del processo patologico, ma dalla concentrazione di componenti della parete cellulare che viene raggiunta. Se questa è elevata, la distruzione dei microrganismi può condurre a morte il paziente per shock settico. Infine, una proteina intracellulare degli pneumococchi, chiamata pneumolisina, è citotossica praticamente su tutte le cellule del polmone. La polmonite da pneumococco è comunemente preceduta da un’infezione virale delle prime vie aeree, che, come ampiamente illustrato, può ridurre sensibilmente le difese locali dell’apparato respiratorio. Nel caso degli pneumococchi, il ruolo di una precedente infezione virale è particolarmente importante perché quest’ultima induce sulle cellule alveolari la comparsa di recettori per un mediatore dell’infiammazione, il PAF (Platelet Activating Factor), che contiene fosforilcolina. Nella parete cellulare degli pneumococchi è presente pure fosforilcolina e perciò questi microrganismi possono sfruttare i recettori del PAF per aderire alle cellule alveolari (questa adesione non è impedita dalla capsula batterica). Lo Staphylococcus aureus è anch’esso un saprofita estremamente diffuso, a livello cutaneo in particolare. Come lo pneumococco, anche lo stafilococco può causare polmonite in persone precedentemente in buona salute, anche se molto frequentemente la polmonite da stafilococco si manifesta come complicanza di un’influenza; nel corso delle grandi epidemie influenzali, infatti, si osserva un marcato aumento nell’incidenza di polmoniti stafilococciche. Diversamente dalle due specie batteriche ora ricordate, gli altri batteri responsabili di polmonite, a causa della loro minore virulenza, colpiscono per lo più soggetti defedati, anziani o affetti da malattie croniche. Non di rado, inoltre, questi agenti infettivi sono causa di polmoniti in pazienti ospedalizzati. Così Klebsiella pneumoniae è un bacillo Gram– che può causare quadri anche molto gravi di polmonite, con mortalità che può giungere al 20-50%. Generalmente questo germe acquista particolare virulenza in soggetti alcolisti o affetti da malattie croniche come la bronchite cronica o il diabete. In questi soggetti Klebsiella pneumoniae può colonizzare stabilmente l’intero albero respiratorio. Haemophilus influenzae è generalmente considerato una non comune causa di polmonite batterica, ma casistiche nosocomiali dimostrano che nel 15% circa dei casi esso è responsabile di tale affezione. Questo coccobacillo Gram– colpisce più frequentemente soggetti in età infantile o portatori di bronchite cronica, nei quali viene spesso isolato dalle prime vie respiratorie. Vanno infine considerati quali possibili agenti eziologici di polmonite altri bacilli Gram–, quali Pseudomonas aeruginosa ed Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Proteus, Serratia). Il primo colpisce soggetti estre-

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mamente defedati, nei quali la prognosi è generalmente influenzata negativamente dalla presenza di gravi malattie di base; non raramente la polmonite da Pseudomonas si sviluppa in soggetti precedentemente sottoposti a protratte terapie antibiotiche. Ciò è da mettere in relazione al venir meno in questi soggetti della flora batterica saprofita del cavo orale e del rinofaringe, che costituisce un fattore limitante all’attecchimento ed alla colonizzazione di queste strutture da parte di germi ad elevata virulenza. Le polmoniti da Enterobacteriaceae, estremamente rare, si verificano per lo più in ambienti ospedalieri, ove possono selezionarsi ceppi dotati di elevata resistenza ai più comuni antibiotici disponibili. Un caso particolare è la cosiddetta polmonite ab ingestis, derivata da inalazione di materiale rigurgitato dallo stomaco. Questa polmonite è determinata di regola da flora mista con prevalenza di enterici Gram– ed anaerobi ed è facilitata dalla compromissione dello stato generale del paziente, che comporta diminuzione della secrezione gastrica (la quale costituisce una barriera contro la colonizzazione batterica dello stomaco) e del riflesso della tosse. È possibile dopo interventi chirurgici. B. Patogenesi. Le diverse modalità di insorgenza di una polmonite sono in relazione, come abbiamo visto, sia all’entità delle difese messe in opera dall’organismo sia alle caratteristiche di virulenza proprie del germe infettante. In base a queste complesse interazioni, possono avere origine quadri estremamente polimorfi da un punto di vista clinico ed anatomopatologico. Quando la risposta flogistica ad un agente batterico risulti particolarmente intensa e prevalentemente costituita da essudato fluido, il processo può diffondere più o meno rapidamente dalla regione alveolare colpita a quelle contigue, fino a raggiungere la pleura viscerale; viene in questo caso a realizzarsi il quadro della polmonite lobare, cioè estesa ad un intero lobo. L’agente eziologico pressoché esclusivo della polmonite lobare è lo pneumococco, a causa della sua forte azione edemigena. Va tuttavia sottolineato che il quadro classico della polmonite lobare è oggi molto raro, molto verosimilmente come conseguenza indiretta dell’avvento della terapia antibiotica. Si ritiene utile, tuttavia, mantenere la trattazione separata delle due condizioni cliniche, soprattutto perché la polmonite lobare rappresenta un esempio paradigmatico di correlazione tra i reperti della semeiologia fisica del torace e quelli fisiopatologici ed istopatologici nelle varie fasi della malattia.

Nei casi in cui un microrganismo dia luogo ad una reazione flogistica di minore intensità o costituita da essudato particolarmente denso, incapace di diffondere ad alveoli contigui, il processo tende ad estendersi attraverso le più fini diramazioni bronchiali, propagandosi poi a piccoli gruppi di alveoli tributari. Si osserva così il quadro della broncopolmonite a focolai isolati o multipli, che raramente giunge ad interessare regioni molto estese di parenchima polmonare. Tra i due quadri descritti, si iscrive una varietà di condizioni intermedie, che dipendono dal rapporto che viene a stabilirsi tra agente infettante ed organismo af-

MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

fetto, oltre che dall’efficacia e tempestività del trattamento farmacologico intrapreso. C. Anatomia patologica. Le polmoniti alveolari sono caratterizzate da essudazione purulenta negli spazi respiratori. Nella fase iniziale della malattia, i capillari alveolari sono dilatati; gli alveoli contengono essudato fluido, con pochi granulociti, in cui si possono riconoscere gli agenti causali mediante colorazioni speciali. Dopo un giorno i neutrofili riempiono e distendono gli spazi alveolari; i granulociti sono all’inizio ben conservati e nel loro citoplasma si possono identificare gli agenti causali; l’essudato, soprattutto in caso di polmonite lobare, è anche ricco di emazie stravasate e di fibrina, in forma di filamenti che continuano negli alveoli circostanti attraverso i pori di Kohn. Dopo alcuni giorni, i granulociti appaiono in degenerazione, le emazie sono lisate e la fibrina è ancora più abbondante. Attorno al settimo giorno dall’inizio della malattia l’essudato, in precedenza reso compatto dalla fibrina, inizia ad essere lisato dagli enzimi granulocitari e viene eliminato, in parte dai macrofagi, in parte per espettorazione. La velocità con cui gli agenti causali diffondono nel polmone condiziona l’estensione, a focolai o lobare, della polmonite. Nella forma lobare la diffusione molto rapida fa sì che gli eventi patologici sopra descritti siano sincroni, tanto che si possono riconoscere anche macroscopicamente i seguenti stadi evolutivi. 1. Congestione, in cui il lobo (o i lobi) interessato è arrossato, aumentato di volume e, modicamente, di consistenza. 2. Epatizzazione rossa, in cui il lobo ha colore rosso cupo, a causa del persistere della congestione e del gran numero di emazie stravasate, ed ha consistenza parenchimatosa, simile a quella del fegato, per l’accumulo di granulociti e di fibrina. L’estensione del processo sino al parenchima sottopleurico causa una pleurite fibrinosa o fibrinopurulenza. 3. Epatizzazione grigia, in cui la consistenza permane parenchimatosa per l’accumulo di essudato fibrinopurulento, ma il colore vira al grigio perché le emazie intralveolari vengono lisate e l’essudato, molto abbondante e compatto, comprime i capillari alveolari. La pleurite è più intensa e, se i germi invadono il cavo pleurico, si ha empiema. 4. Risoluzione, in cui, per la lisi dell’essudato, il lobo diminuisce di consistenza ed inizia a riassumere il colore roseo normale. La reazione pleurica, invece, raramente si risolve completamente; possono residuare ispessimenti fibrosi della pleura viscerale o aderenze fra i due foglietti. Nel caso della polmonite a focolai (broncopolmonite), la diffusione dei germi è meno massiva e meno rapida. Anche nei casi in cui i focolai confluiscono sino ad occupare un intero lobo, il processo infiammatorio non è sincrono in tutto il lobo, ma caratterizzato da focolai in diverso stadio. I focolai, di colore da grigio-ro-

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seo a giallastro, sono rilevati sulla superficie di taglio del polmone, finemente granulosi, di dimensioni variabili, in rapporto all’entità della confluenza, e a contorni policiclici. Nelle persone iporeattive, particolarmente anziani ospedalizzati, i focolai più che all’ispezione sono riconoscibili alla palpazione come aree nodulari di consistenza aumentata; minuscoli frammenti di parenchima prelevati dalle aree di polmonite affondano in acqua, essendo gli spazi aerei occupati da essudato (docimasia idrostatica). Alla risoluzione della polmonite segue la restitutio ad integrum. Microrganismi particolarmente virulenti possono però causare ascessi polmonari, con necrosi del parenchima che potrà essere riparata solo con tessuto cicatrizzante; altre volte, l’essudato va incontro a fluidificazione parziale e l’essudato residuo viene organizzato da tessuto di granulazione che, trasformandosi in tessuto fibroso, dà luogo ad aree di carnificazione polmonare. D. Fisiopatologia. La compromissione della funzione respiratoria durante una polmonite è direttamente proporzionale all’estensione del processo morboso. Nelle polmoniti lobari classiche un intero lobo può risultare temporaneamente escluso dalla ventilazione, determinando un quadro di shunt, in cui sangue venoso misto salta il distretto alveolare senza venire ossigenato e depurato del contenuto di CO2. Ne consegue un’ipossiemia di grado variabile, che contrariamente all’ipercapnia concomitante, non può essere completamente eliminata dall’iperventilazione compensatoria. Inoltre, anche la somministrazione di miscele gassose ad elevato contenuto di O2 (40-60%) non è in grado di correggere l’ipossiemia: come osservato in precedenza, è questa una caratteristica peculiare dello shunt arterovenoso polmonare. La polmonite lobare (in misura maggiore rispetto alla broncopolmonite) può divenire, specie se in presenza di malattie polmonari croniche preesistenti (o di altri fattori predisponenti, quali gravi anemie, scompenso cardiocircolatorio, ecc.), causa di grave insufficienza respiratoria.

Polmonite lobare A. Clinica. Nel 60-75% dei casi questa particolare e oggi infrequente forma di polmonite, causata quasi esclusivamente dallo pneumococco, è preceduta da un’affezione virale delle prime vie aeree. Il paziente, più spesso adulto e di sesso maschile, riferisce improvvisa comparsa di febbre elevata (38,5-39,0 °C), spesso accompagnata da brivido scuotente. Molto precocemente può insorgere dolore pleurico, più spesso nelle regioni posteriori del torace, che ha carattere puntorio, cioè acuto e localizzato in un’area molto circoscritta. A causa di tale dolore, determinato dalla confricazione dei foglietti pleurici interessati dal processo flogistico, il paziente presenta un respiro superficiale e frequente onde limitare, a scopo antalgico, le escursioni della gabbia toracica.

La dispnea antalgica, caratterizzata da atti respiratori superficiali e frequenti, ha conseguenze svantaggiose da un punto di vista funzionale, in quanto aumentano la quota di ventilazione dissipata (ad ogni atto respiratorio va sottratta la quantità di aria che non raggiunge gli alveoli ed è trattenuta a livello dello spazio morto) ed il consumo di ossigeno dovuto al lavoro respiratorio. È perciò questa una possibile causa ulteriore di insufficienza respiratoria e di cianosi in questi pazienti.

Precocemente il paziente lamenta l’insorgere di tosse, inizialmente secca ma ben presto con caratteri di maggior produttività. Nelle fasi avanzate della malattia l’escreato può assumere il caratteristico aspetto “croceo” (cioè di colore rugginoso, a causa della commistione con materiale di derivazione ematica). L’esame obiettivo di un paziente affetto da polmonite lobare può essere molto indicativo; è presente uno stato di marcata sofferenza soggettiva, con intensa dispnea e talvolta cianosi labiale ed ungueale. Non raramente sono osservabili lesioni erpetiche a livello labiale (la cosiddetta “febbre del labbro”) dovuta alla riattivazione del virus herpes simplex, che è presente talora in forma quiescente nei gangli paraspinali e nei gangli dei nervi cranici, e in condizioni particolari (tra le quali le infezioni pneumococciche e meningococciche) può migrare attraverso gli assoni fino alla cute dando luogo alle caratteristiche lesioni flogistiche circoscritte ad aspetto vescicolare. L’ispezione del torace può evidenziare una limitazione delle escursioni respiratorie dell’emitorace colpito; ciò è dovuto sia all’effettiva riduzione della distensibilità del polmone ripieno di essudato, sia all’atteggiamento antalgico messo in opera dal malato. La palpazione può documentare, in corrispondenza del lobo affetto, un rinforzo circoscritto del fremito vocale tattile, dovuto alla più facile trasmissibilità delle vibrazioni delle pareti bronchiali durante la fonazione, attraverso il materiale solido raccoltosi entro gli alveoli. Questo reperto è più evidente nelle fasi di consolidamento del processo, quando l’essudato endoalveolare assume maggiore consistenza. All’esame percussorio del torace, la zona affetta si presenta ipofonetica inizialmente, francamente ottusa nella fase di stato della malattia. I dati più indicativi potranno però derivare dall’esame auscultatorio del torace, che dà reperti variabili in funzione dello stadio della malattia. Nella fase iniziale (quando l’essudato è ancora fluido) si ascoltano rantoli crepitanti (definiti, nella trattatistica tradizionale, crepitatio indux). Quando interviene l’epatizzazione rossa, il reperto è dominato da un soffio bronchiale aspro. L’inizio della risoluzione del processo morboso è contrassegnato dalla ricomparsa di rantoli fini, non solo inspiratori, ma anche espiratori (crepitatio redux); la ricomparsa del murmure vescicolare è segno della completa eliminazione dell’essudato e della ripresa della ventilazione degli alveoli. B. Esami di laboratorio. L’elemento saliente, oltre al movimento degli indici di flogosi (aumento della VES, delle 2-globuline, positivita della proteina C reattiva), è in questi casi rappresentato dalla comparsa di una cospicua leucocitosi neutrofila con globuli bianchi in numero sensibilmente superiore ai 10.000/mm3 e

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notevole incremento percentuale dei granulociti neutrofili (80-90%). C. Diagnosi e aspetti radiologici. La diagnosi della polmonite lobare è in genere facile in presenza del quadro clinico tipico. La conferma viene dal quadro radiologico (Fig. 17.1). Nella polmonite pneumococcica classica si osserva un addensamento del parenchima polmonare, confinato ad un lobo (più spesso inferiore) e talvolta esteso anche ad altri lobi. La risoluzione del processo, che si completa generalmente entro l’8a-10a settimana, può lasciare quali reliquati delle più o meno evidenti aderenze pleuriche. Va tuttavia ricordato che un quadro radiologico simile è ormai di raro riscontro anche quando l’agente eziologico è lo pneumococco. D. Decorso e prognosi. L’evoluzione della polmonite lobare da pneumococco è generalmente benigna, considerata l’estrema sensibilità del germe ai più comuni antibiotici (penicillina). Tuttavia, almeno negli USA, si è constatato che è in aumento il numero dei ceppi di pneumococco insensibili ad antibiotici di largo impiego. Su un totale di 1527 ceppi isolati tra il novembre 1994 e l’aprile 1995 ne sono stati trovati il 9,5% con notevole resistenza alla penicillina, il 14,1% con una resistenza intermedia e il 23,6% con una sensibilità ridotta. Per quanto riguarda gli altri antibiotici, la resistenza era del 3% per il cefotaxime, 3% per il ceftriaxone, 12% per il cefuroxime, 10% per i macrolidi (eritromicina, claritromicina e azitromicina), 7,5% per la tetraciclina e 18% per il cotrimoxazolo. In passato, prima dell’impiego degli antibiotici, un momento critico della malattia si aveva intorno alla 7a giornata. In quel momento, la comparsa di un sufficiente titolo di anticorpi consentiva la distruzione di un elevato numero di microrganismi. Poteva seguire la guarigione,

A.

ma anche aversi il decesso per liberazione massiva di componenti proinfiammatori della parete della cellula batterica. Ancora adesso questo può succedere se un trattamento antibiotico efficace avviene in ritardo. In effetti, pur non essendo alta in percentuale la mortalità da polmonite da pneumococco, questa è la più alta in termini assoluti tra le polmoniti contratte in comunità (si veda Tab. 17.1) a causa della diffusione di questa infezione.

Broncopolmonite A. Clinica. Il quadro clinico più frequentemente osservabile, ma assai meno caratteristico di quello della polmonite lobare. Nella maggior parte dei casi il paziente è anziano o già da tempo portatore di malattie ad andamento cronico (diabete, bronchite cronica, neoplasie). Spesso una broncopolmonite può complicare la degenza ospedaliera e in questi casi non di rado è causata da germi poliresistenti alla terapia antibiotica. L’insorgenza è brusca, con febbre elevata e dispnea, ma raramente il paziente lamenta dolore toracico, essendo inconsueto l’interessamento pleurico. L’espettorato, nella maggior parte dei casi, non è indicativo di un particolare agente infettante, anche se viene descritto con aspetto a gelatina di ribes nella polmonite da K. pneumoniae, di colore verdastro in quella da P. aeruginosa o con odore fetido in quella causata da germi anaerobi. Nelle broncopolmoniti da pneumococco è molto comune, come già ricordato, il riscontro di lesioni erpetiche a livello della rima labiale. Anche l’esame obiettivo di un paziente affetto da broncopolmonite non apporta elementi decisivi per la diagnosi, in quanto spesso il processo è circoscritto e profondo; ispezione, palpazione e percussione del torace possono risultare del tutto negative, ad eccezione dei casi in cui i singoli focolai broncopneumonici abbiano tendenza a con-

B.

Figura 17.1 - Quadro radiologico di polmonite lobare interessante a destra il lobo medio: (A) proiezione antero-posteriore e (B) laterale. (Da Casali L.: Manuale di malattie dell’apparato respiratorio. Masson, Milano, 2001.)

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fluire; in questi casi sarà possibile obiettivare, generalmente nella regione basale del polmone, un’area più o meno circoscritta ove si renderanno percepibili un rinforzo del fremito vocale tattile ed una ipofonesi plessica. Purtuttavia, l’esame auscultatorio del torace può in questi casi fornire informazioni preziose sulla natura e sulla sede del processo. Data la notevole sovrapposizione delle varie fasi evolutive della malattia (diversamente da quanto accade nella polmonite lobare), saranno avvertibili rumori umidi fini (rantoli crepitanti o a piccole bolle) laddove l’essudato si presenti più fluido, associati a soffio bronchiale, espressione di essudato denso. Infrequenti, nel caso della broncopolmonite, i segni di interessamento pleurico, a causa della sede generalmente profonda del processo. B. Esami di laboratorio. Come nel caso della polmonite lobare, anche in presenza di broncopolmonite le alterazioni degli esami ematochimici sono del tutto aspecifiche e consistono in una leucocitosi neutrofila talora molto spiccata associata ad aumento degli indici di flogosi. Qualora l’agente batterico sia un Gram–, endotossine prodottesi nel corso di una setticemia possono determinare alterazioni a carico di vari organi, e dei reni in particolare. Non va tuttavia dimenticato che spesso un paziente affetto da broncopolmonite batterica presenta malattie organiche preesistenti ed eventualmente responsabili di alterazioni dei principali esami ematochimici. C. Diagnosi ed aspetti radiologici. In molti casi la diagnosi clinica di broncopolmonite è solo presuntiva, non essendovi elementi indicativi per questa condizione morbosa. La comparsa di febbre elevata e tosse produttiva in un paziente ospedalizzato o affetto da una delle malattie croniche ricordate in precedenza deve tuttavia suggerire questa possibilità. Decisivo risulta l’esame radiologico del torace il quale, se ben eseguito (focolai posteriori possono essere mascherati dall’ombra cardiaca nella proiezione postero-anteriore!), consente di evidenziare addensamenti multipli a margini sfumati e tendenti a confluire, spesso confinati ai segmenti basali o posteriori dei lobi inferiori (Fig. 17.2). Sulla base del solo esame radiologico non è quasi mai possibile ottenere informazioni sull’agente eziologico, anche se alcuni microrganismi tendono a dare con maggiore frequenza quadri radiologici particolari: è il caso dello S. aureus, che produce alterazioni tendenti ad ascessualizzarsi o a formare immagini bollose multiple, definite pneumatoceli. Anche la broncopolmonite da P. aeruginosa, peraltro assai infrequente, può assumere un aspetto peculiare, caratterizzato da immagini nodulari multiple, rotondeggianti, che sono espressione di focolai necrotici o ascessuali ripieni di liquido. Ulteriori conferme per la diagnosi eziologica possono derivare dalle emocolture eseguite durante una puntata febbrile o dall’esame batterioscopico dell’espettorato (colorato con metodo Gram), qualora esso dimostri l’assoluta prevalenza di una specie batterica sulle altre. Meno attendibile risulta l’esame colturale dell’espettorato, a causa della frequentissima presenza della flora batterica mista che colonizza le mucose rinofaringee.

Figura 17.2 - Broncopolmonite a focolai multipli: addensamenti disomogenei a carico dell’intero polmone destro.

D. Decorso e prognosi. Le broncopolmoniti batteriche sono nella maggior parte dei casi eventi circoscritti e perciò non in grado di determinare quadri di grave insufficienza respiratoria. La prognosi è quindi legata all’entità delle condizioni morbose eventualmente preesistenti, oltre che alle caratteristiche di virulenza proprie dell’agente eziologico: particolarmente gravi risultano essere le alterazioni del parenchima polmonare, e quindi della funzione respiratoria, conseguenti ad infezioni da P. aeruginosa. Un altro fattore prognosticamente sfavorevole è rappresentato dalla sempre più frequente insorgenza di ceppi batterici (stafilococco, pseudomonas, enterobatteri) resistenti alla maggior parte degli antibiotici disponibili. E. Terapia. La terapia della polmonite lobare e della broncopolmonite obbedisce agli stessi principi, cioè, si basa sulla somministrazione precoce di antibiotici ai quali l’agente eziologico accertato o presunto sia sensibile. Come si è visto, la causa più comune delle polmoniti di questo tipo acquisite in comunità è rappresentata dallo S. pneumoniae, o pneumococco, e perciò la terapia deve essere rivolta principalmente contro questo microrganismo. Prima dell’impiego di sulfamidici e antibiotici, la polmonite da pneumococco, per lo più nella forma di polmonite lobare, aveva una mortalità del 33%. I sulfamidici furono introdotti nella terapia delle polmoniti da pneumococco nel 1930 e, nel 1941, quando la sulfadiazina era il farmaco di elezione, la mortalità era ridotta a circa l’8%. La successiva introduzione in terapia della penicillina ridusse la mortalità a valori prossimi allo zero. Tuttavia, come si è già detto a proposito della polmonite lobare, con il passare del tempo la resistenza degli pneumococchi alla penicillina è progressivamente aumentata e si è diffusa nel mondo. Questo dipende dal fatto che, per agire, la penicillina deve legarsi a particolari proteine presenti sulla superficie degli pneumococchi e dal fatto che si sono selezionati ceppi che, per effetto di

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mutazioni, sintetizzano proteine con bassa affinità per la penicillina e altri antibiotici della stessa classe. Fortunatamente, non mancano altri antibiotici che possono essere efficaci, quali le cefalosporine e i macrolidi. Negli anni Novanta si è diffuso l’impiego dei fluorochinolonici come monoterapia e, in realtà, gli studi eseguiti in quel periodo dimostravano che i ceppi di pneumococco resistenti all’azione di questa classe di farmaci si mantenevano al di sotto dell’1%. Recentemente, sono stati trovati ceppi di pneumococco resistenti alla levofloxacina e perciò è possibile che anche nei riguardi di questi farmaci stia crescendo la percentuale di ceppi di pneumococco resistenti. Quindi, è stata fatta la raccomandazione di non impiegare per il trattamento di una polmonite batterica i fluorochinolonici se questi sono già stati impiegati recentemente per un’altra indicazione. Le cefalosporine di terza generazione e i fluorochinolonici hanno il vantaggio di avere un ampio spettro antibatterico e perciò di poter essere efficaci anche quando una polmonite è provocata da microrganismi diversi dagli pneumococchi. L’ideale sarebbe poter isolare il microrganismo responsabile della polmonite e scegliere la terapia in base alla sua sensibilità agli antibiotici. Tuttavia, questo avviene raramente e per lo più la scelta deve essere fatta in base ai dati clinici, empiricamente. A questo proposito è utile ricordare che le polmoniti contratte in comunità sono prevalentemente dovute a pneumococco, mentre quelle acquisite in ambiente ospedaliero sono più spesso provocate da stafilococchi o da Gram–.

POLMONITI DA DIFFUSIONE AEROGENA Spesso ed erroneamente si ritiene che le polmoniti di questo gruppo riconoscano tutte un’eziologia virale: in realtà numerosi sono gli agenti infettivi in grado di determinare questa affezione isolatamente o nel quadro di un interessamento multisistemico. Il termine “atipiche”, coniato da un Autore inglese alla fine degli anni Venti, si riferiva ad affezioni polmonari ad eziologia non chiara, il cui quadro clinico si allontanava più o meno vistosamente da quello delle polmoniti allora più diffuse. Fra gli elementi differenziali di maggiore rilievo devono essere considerati quelli epidemiologici, patogenetici e clinici. Diversamente dalle polmoniti del primo gruppo, queste tendono a presentarsi in piccole epidemie, spesso fulminanti, a causa della maggior virulenza degli agenti eziologici, che possono colpire soggetti del tutto sani, in cui non sono riscontrabili i fattori predisponenti comunemente in causa nelle polmoniti da batteri. Solo la polmonite da legionella colpisce più facilmente soggetti anziani o comunque immunodepressi. La propagazione della polmonite è dovuta a contagio interumano non sempre evidente (talora la persona contagiata è affetta da quella che appare una semplice infezione delle prime vie respiratorie), o a contagio simultaneo di parec-

Tabella 17.3 - Agenti eziologici di polmoniti da diffusione aerogena. • Schizomiceti: – Legionella • Procarioti difettivi: – Mycoplasma pneumoniae (1) – Chlamydia psittaci – Coxiella burneti • Virus: – virus influenzale – adenovirus – virus del morbillo – virus della varicella – virus respiratorio sinciziale (1) La polmonite da Mycoplasma pneumoniae costituisce da sola il 40-69% delle polmoniti di questo gruppo.

chi individui da una singola fonte di contaminazione ambientale (come avviene nella polmonite da legionella), o ancora a contagio di uno o più uomini da animali (come avviene nella febbre Q e nella psittacosi). Il processo infiammatorio si svolge prevalentemente, se non esclusivamente, nell’interstizio polmonare (polmonite interstiziale). I setti alveolari sono ispessiti da essudato, la cui parte corpuscolata è costituita da cellule infiammatorie mononucleate: linfociti, istiociti e, a volte, plasmacellule; solo nelle forme più gravi vi sono anche granulociti neutrofili. Gli alveoli sono liberi, ma a volte contengono materiale tenuemente eosinofilo, più denso in prossimità dei setti alveolari, dove assume l’aspetto di membrane ialine, simili a quelle della sindrome da sofferenza acuta respiratoria dell’adulto (ARDS). Le lesioni della polmonite interstiziale possono essere a focolai o estendersi ad interi lobi polmonari, anche bilateralmente. La guarigione avviene con restitutio ad integrum. Ciò determina una delle caratteristiche cliniche patognomoniche delle polmoniti non batteriche, e cioè la discrepanza tra il reperto obiettivo toracico, che può essere scarso o del tutto assente, e quello radiologico, che dimostra l’esteso coinvolgimento dell’interstizio polmonare nel processo patologico. Eziologia. L’incidenza delle polmoniti non batteriche è andata crescendo progressivamente negli ultimi anni, in parte grazie all’affinamento dei mezzi diagnostici, che ha contribuito ad assegnare ad agenti infettivi ben caratterizzati molte polmoniti in passato ad eziologia incerta. Al giorno d’oggi le polmoniti non batteriche rappresentano più del 50% delle affezioni polmonari su base infettiva. Nella tabella 17.3 viene dato un sommario elenco dei principali agenti eziologici e della loro rispettiva prevalenza.

Legionellosi Una menzione particolare merita la legionellosi, una polmonite di relativamente recente identificazione che ha caratteri clinici intermedi tra le forme batteriche e le forme virali o micoplasmiche.

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Questa singolare forma di polmonite deve la sua identificazione alla particolare occasione nella quale fu inizialmente riconosciuta: ne furono infatti colpiti simultaneamente 182 membri della Legione del Dipartimento della Pennsylvania, in occasione di una convenzione annuale della American Legion svoltasi a Philadelphia nel luglio del 1976. Più del 15% dei soggetti colpiti, tutti in età avanzata, morì senza che fosse possibile creare una difesa organizzata contro lo sconosciuto agente causale della fulminea epidemia. Ben presto si poté identificare il germe responsabile, un bacillo Gram– che, sebbene non caratterizzato, era già in precedenza implicato in numerose microepidemie di polmonite occorse in diversi Paesi. Oggi sono conosciute ben 40 differenti specie di legionella delle quali, però, meno di metà sono risultate patogene per l’uomo. In realtà, la Legionella pneumophila è la più patogena ed è responsabile del 90% dei casi di legionellosi nell’uomo. Per quanto più di 14 sierogruppi di questa specie di legionella siano stati identificati, il sierogruppo 1 è implicato nell’80% dei casi di polmonite da L. pneumophila. La trasmissione della legionellosi avviene per via indiretta, attraverso l’inalazione di minute goccioline derivate da acqua contaminata dal microrganismo. Questo, infatti, può restare vivo a lungo nell’acqua, anche in quella potabile, ed è facilitato nella sua sopravvivenza dalla presenza nell’acqua di batteri o protozoi, nel citoplasma dei quali si può moltiplicare. La fonte di propagazione all’uomo sono gli umidificatori negli impianti di condizionamento d’aria, le attrezzature ospedaliere di terapia respiratoria e i bagni con idromassaggio. È comprensibile, perciò, che si verifichi in piccole epidemie riguardanti persone esposte contemporaneamente a fonti di acque contaminate. Queste avvengono più facilmente in alberghi, ospedali, navi da crociera. Sono però non infrequenti casi sporadici. Secondo uno studio condotto a Pittsburg tra il 1988 e il 1997, l’incidenza delle polmoniti da legionella era tra il 2 e il 9% di tutte le polmoniti contratte in comunità (si confronti questo dato con quelli della Tab. 17.1). Fattori favorenti la polmonite da legionella sono il fumo, le broncopneumopatie croniche e l’immunosoppresione (specialmente quella causata da terapia corticosteroidea). Anche un recente intervento chirurgico è un fattore di rischio per le infezioni nosocomiali. Sorprendentemente, l’incidenza di polmoniti da legionella è bassa nei pazienti affetti da AIDS. Dal punto di vista anatomopatologico, la polmonite da legionella è fibrinopurulenta, a focolai, spesso confluenti sino ad occupare un intero lobo. La polmonite da legionella ha un’insorgenza generalmente brusca, con febbre elevata (39,5-40 °C) e tosse produttiva con espettorato talvolta ematico. Il paziente colpito è, come si è detto, spesso anziano o portatore di malattie immunodeprimenti (specie neoplasie ematologiche associate a diminuzione dei livelli di immunoglobuline circolanti). Frequentemente sono presenti segni di compromissione del sensorio rappresentati da torpore, sonnolenza, cefalea. Elementi clinici caratteristici sono inoltre la presenza di diarrea acquosa (nel 50% dei casi) e di bradicardia relativa.

Tabella 17.4 - Utilità dei metodi di laboratorio per la diagnosi di legionellosi. (Da Stout J.E., Yu V.L., 1997.) TEST

SENSIBILITÀ SPECIFICITÀ % %

• Coltura dello sputo 80 • Immunofluorescenza diretta sullo sputo 33-70 • Test per l’antigene urinario 70 • Test sierologico per anticorpi 40-60

100 96-99 100 96-99

L’esame obiettivo del torace non è molto indicativo e documenta di regola la presenza di una zona circoscritta di rinforzo del FVT, associata ad ipofonesi plessica e a rumori umidi localizzati; se non adeguatamente curata, la malattia tende a estendersi progressivamente interessando i lobi adiacenti e controlaterali e accompagnandosi spesso a versamento pleurico essudativo. L’esame radiologico del torace evidenzierà inizialmente un addensamento disomogeneo localizzato, con tendenza alla progressione in caso di insuccesso della terapia. La diagnosi di legionellosi può essere sospettata su base clinica, quando si osserva una polmonite nel corso di piccole epidemie limitate allo stesso ambiente, il malato presenta delle cause predisponenti, coesiste diarrea e l’iponatriemia è particolarmente spiccata. Esistono, tuttavia, delle tecniche diagnostiche di laboratorio che sono decisive per una diagnosi corretta. La sensibilità e la specificità di queste sono riportate nella tabella 17.4. La coltura dell’espettorato è raramente praticata perché tecnicamente difficile, anche se oggi sono stati sviluppati terreni colturali che rendono possibile l’identificazione delle legionelle. Più semplice la colorazione dello sputo con immunofluorescenza diretta, ossia il trattamento di uno striscio di espettorato con anticorpi specifici anti-legionella fluorescenti (meglio se monoclonali). Tuttavia, spesso l’espettorato manca perché la tosse non è produttiva. Perciò è utilissima la ricerca dell’antigene urinario della legionella. Questa tecnica è applicabile solo nel caso delle infezioni da L. pneumophila del sierogruppo 1, che però è, come si è visto, il microrganismo di questo genere più comunemente implicato nelle polmoniti nell’uomo. Questo test è molto pratico perché le urine sono molto più facili ad ottenersi dell’espettorato e perché può restare positivo a lungo anche dopo terapia antibiotica. Il test sierologico richiede, per lo più, l’esecuzione di vari prelievi, a distanza di tempo durante l’evoluzione della malattia, per dimostrare un’ascesa del titolo anticorpale. In genere, occorre che il titolo salga di almeno quattro volte dal primo prelievo e raggiunga al minimo un valore di 1:128. Tuttavia, un titolo di 1:256 è di per sé diagnostico. Nell’esecuzione del test sierologico debbono essere valutati gli anticorpi sia della classe IgG sia della classe IgM, perché, in alcuni casi, solo questi ultimi aumentano. Questa malattia presenta comunque caratteri di gravità che impongono l’esecuzione di una corretta e tempestiva diagnosi e la messa in opera della terapia più efficace.

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Fortunatamente molti antibiotici sono efficaci in questa malattia: prima di tutto i macrolidi (eritromicina, claritromicina, azitromicina, roxitromicina), ma anche i chinolonici (levofloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina), le tetracicline (tetraciclina, doxiciclina, minociclina), il contrimoxazolo e la rifampicina. L’evoluzione naturale di questa malattia può inoltre complicarsi con l’insorgenza di un’insufficienza renale, che è stata attribuita alla liberazione di endotossine da parte della legionella.

Polmonite da Mycoplasma pneumoniae Il Mycoplasma pneumoniae (agente di Eaton o Pleuro Pneumoniae Like Organism: PPLO) è responsabile di più del 50% delle polmoniti non batteriche e l’andamento della malattia da esso causata può essere considerato il prototipo delle polmoniti atipiche (si parla anche di polmonite atipica primaria). Questo microrganismo ha proprietà in comune sia con i virus (filtrabilità) che con i batteri (contenuto sia di DNA che di RNA e capacità di replicarsi in sede extracellulare; sensibilità ad alcuni antibiotici) ed è estremamente patogeno per l’intero albero respiratorio, dalla mucosa otolaringea all’interstizio alveolare. A. Aspetti epidemiologici. La polmonite da micoplasma si sviluppa caratteristicamente in microepidemie, spesso a carattere familiare, anche se non sono rari i casi sporadici. Il microrganismo è veicolato nella mucosa delle prime vie aeree, spesso in bambini in età scolare, i quali possono trasmetterlo agli altri membri della famiglia attraverso goccioline di saliva volatili. È inoltre da ricordare che la polmonite causata da questo agente infettivo è presente allo stato endemico nei centri di addestramento per reclute militari, anche se solo una piccola percentuale (circa il 5%) dei soggetti portatori sviluppa una malattia clinicamente rilevabile. La polmonite da micoplasma non ha una prevalenza stagionale caratteristica, mentre vengono descritte periodiche epidemie di tale affezione (ad intervalli di qualche anno). B. Patogenesi. M. pneumoniae penetra nell’organismo attraverso l’aria inalata e si insedia nelle cellule ciliate della mucosa bronchiale. Contrariamente a quanto accade per molti virus, questo microrganismo è sprovvisto di effetto citopatogeno diretto, ma è in grado di evocare una marcata reazione flogistica locale, caratterizzata da massiva migrazione di elementi cellulari infiammatori (polimorfonucleati e macrofagi). Dalla sede iniziale il processo può propagarsi, attraverso il connettivo peribronchiale, fino all’interstizio alveolare e agli alveoli, generando in tal modo una polmonite. La più diretta conferma di questa modalità di propagazione sta nell’osservazione che gli addensamenti radiologicamente osservabili in corso di polmonite atipica primaria tendono a propagarsi, salvo rare eccezioni, dalle regio-

ni ilari in senso centrifugo verso il mantello polmonare. La vivace reazione flogistica che si determina nei confronti del micoplasma sembra dovuta all’elevato potere immunogeno degli antigeni glicolipidici di superficie del microrganismo; tali strutture verosimilmente possiedono caratteristiche in comune con antigeni dell’organismo in grado di evocare, attraverso un meccanismo di cross-reattività, fenomeni di natura autoimmunitaria. Nel 50% circa dei pazienti colpiti si osserva infatti la comparsa di autoanticorpi diretti contro antigeni di superficie dei globuli rossi (antigeni I, detti “pubblici” perché presenti nella maggior parte degli individui). Tali autoanticorpi hanno la peculiarità di agglutinare le emazie a temperature inferiori ai 25 °C e vengono perciò definiti “crioagglutinine”. La presenza di crioagglutinine può avere un valore diagnostico nel sospetto di infezione da micoplasma, anche se esse non sono specifiche di questa condizione, potendo essere presenti in altre infezioni virali (per es., mononucleosi infettiva) o nel corso di malattie linfoproliferative. Ulteriori testimonianze del particolare atteggiamento del sistema immunitario nei confronti del M. pneumoniae sono date dalla frequente falsa positività della reazione di Wassermann per la diagnosi di infezione luetica (in cui viene utilizzato un antigene lipidico bovino strutturalmente simile a costituenti delle membrane cellulari umane) e dall’associazione talora osservata tra infezione micoplasmica e alcune malattie articolari (per es., la sindrome di Reiter) per le quali è stata supposta una patogenesi autoimmunitaria. Va infine menzionata la frequente insorgenza in pazienti affetti da polmonite micoplasmica di anticorpi diretti contro un ceppo di streptococco non-emolitico (detto MG), il cui significato è oscuro ma che non sembrano legati alla patogenesi della malattia. La determinazione del titolo di tali anticorpi, sebbene non correntemente utilizzata, può possedere un significato diagnostico. C. Fisiopatologia. L’infezione da M. pneumoniae è relativamente frequente, ma ha caratteri di estrema benignità, per cui sono scarse le documentazioni anatomopatologiche del processo. La lesione principale consiste in un infiltrato flogistico, costituito in prevalenza da polimorfonucleati, che si estende dal connettivo peribronchiale lungo i vasi ematici e linfatici nei setti interlobulari e nel piccolo interstizio. Questa reazione flogistica può estendersi anche alle pareti alveolari, interessando interi segmenti del parenchima polmonare. Le lesioni non sono mai tali da interferire in maniera significativa con la funzionalità respiratoria, che perciò, a differenza delle polmoniti batteriche, non si presenta compromessa in questa malattia. Notevole e costante è invece l’irritazione delle vie respiratorie, che contribuisce ad alcuni aspetti determinanti del quadro clinico. D. Clinica. Il periodo di incubazione della malattia che, come detto, si sviluppa frequentemente in microepidemie, è di 2-3 settimane. Il paziente colpito da polmonite atipica primaria è più spesso un giovane adulto,

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generalmente di sesso maschile e in precedenza del tutto sano. I disturbi iniziali sono similinfluenzali e risultano dall’esteso interessamento da parte dell’agente eziologico della mucosa delle prime vie aeree. Il paziente presenta mal di gola, tosse stizzosa non produttiva e comunemente dolore auricolare, causato dalla propagazione della flogosi nell’orecchio medio fino alla membrana timpanica (quadro di miringite bollosa). La febbre è raramente assente, ma insorge per lo più gradualmente e non raggiunge di regola valori elevati (38,5-39 °C). Successivamente la malattia si propaga all’interstizio polmonare, non determinando tuttavia una sintomatologia rilevante, a causa dell’estensione in genere limitata del danno parenchimale. Sovente sono presenti sintomi costituzionali, quali malessere generale, cefalea frontale (talora fino ad un quadro di irritazione meningea) ed artromialgie diffuse. Diversamente dalle comuni virosi respiratorie, tale corteo sintomatologico tende a protrarsi nel tempo in mancanza di un intervento terapeutico efficace, ed è questo il motivo per il quale tali pazienti richiedono l’aiuto del medico. Anche se non trattata, tuttavia, questa forma di polmonite ha andamento benigno e, nella maggior parte dei casi, si risolve spontaneamente nel volgere di qualche settimana. L’esame obiettivo del torace di un paziente affetto da polmonite atipica primaria è in genere assai poco indicativo, a causa dell’interessamento prevalentemente interstiziale. Nel caso di addensamenti sufficientemente estesi si può apprezzare un’ipofonesi percussoria, talvolta associata alla presenza di rantoli crepitanti nelle regioni basali del polmone colpito, espressione di propagazione della flogosi a livello del distretto alveolare. Gli esami di laboratorio più comuni mostrano in genere alterazioni poco significative, che si traducono in un aumento degli indici di flogosi eventualmente associato ad una leucocitosi neutrofila per lo più modesta e talora del tutto assente. E. Diagnosi. La diagnosi di polmonite da micoplasma si basa essenzialmente su dati clinici ed epidemiologici: la malattia colpisce spesso più membri di una stessa famiglia e determina una sintomatologia per lo più scarsa, con febbre non elevata e tosse secca di tipo irritativo. Un utile contributo diagnostico può derivare dalla ricerca delle crioagglutinine, presenti in più della metà dei pazienti colpiti a partire dalla 1a-2a settimana dall’esordio clinico e tendenti a ridursi entro la 4a-6a settimana. Viene considerato significativo un titolo superiore a 1:32 o comunque soggetto ad un aumento di almeno 4 volte nel corso di 4-6 settimane dal primo riscontro. La diagnosi può inoltre essere agevolata dalla ricerca di anticorpi antimicoplasma fissanti il complemento, che possono però persistere in titoli elevati per molti anni dall’avvenuta infezione e sono di non comune esecuzione nella maggioranza dei laboratori. L’esame radiologico del torace è di decisiva importanza per la diagnosi di certezza di questa polmonite, in

ragione della povertà di indicazioni fornite dal quadro clinico e dagli esami di laboratorio. Vengono in genere osservati addensamenti tenui ed omogenei (detti a vetro smerigliato) più spesso ai lobi inferiori e con distribuzione dall’ilo alla periferia. Tali addensamenti possono avere carattere segmentario o sottosegmentario e sono generalmente unici, anche se la malattia trattata in modo non adeguato può propagarsi ad entrambi i lobi polmonari. Estremamente raro risulta l’interessamento pleurico. F. Decorso, prognosi e terapia. La polmonite atipica primaria è una malattia ad andamento benigno e generalmente guarisce con completa restitutio ad integrum nel volgere di 3-4 settimane o in un tempo sensibilmente più breve qualora venga instaurata una terapia antibiotica efficace (costituita in prima istanza dalle tetracicline o dall’eritromicina). Raramente può insorgere quale complicanza un’anemia emolitica autoimmune da crioagglutinine, ascrivibile ad un titolo anticorpale molto elevato o ad una escursione termica insolitamente ampia degli autoanticorpi prodottisi, che in tal modo possono determinare fenomeni di emoagglutinazione a temperature vicine a quella corporea.

Polmonite da Chlamydia Le clamidie sono microrganismi incapaci di replicarsi al di fuori delle cellule, ma che posseggono sia DNA che RNA, una parete cellulare e ribosomi simili a quelli dei batteri Gram–. Sono inoltre sensibili ad alcuni antibiotici (tetraciclina, eritromicina e derivati). Esistono tre specie di clamidie che possono infettare gli essere umani: Chlamydia trachomatis, C. pneumoniae e C. psittaci. La prima è responsabile di infezioni genitali e perinatali oltre che del tracoma e della congiuntivite a corpi inclusi. Sia pure raramente, può provocare endocardite infettiva, peritonite e pleurite. La seconda provoca una polmonite molto simile a quella da micoplasma. La terza è largamente diffusa nel mondo animale, infettando molte specie di mammiferi e uccelli. Solo da questi ultimi il microrganismo può passare all’uomo. In questo caso il microrganismo è veicolato dai pappagalli e da altri psittaciformi (dal greco “psittakós”: pappagallo), ma anche da molte altre varietà di uccelli (polli, piccioni, ecc.), per cui è stato introdotto il termine di ornitosi. C. pneumoniae può causare faringiti acute, sinusiti, bronchiti e polmoniti soprattutto nei giovani adulti. Anche negli adulti più anziani l’infezione è possibile e può essere molto grave se si tratta di un primo contatto o attenuata se il paziente ha avuto contatti con il microrganismo in precedenza e possiede anticorpi specifici. L’immunità dopo l’infezione è, infatti, di lunga durata, ma non permanente. Nei soggetti esposti, C. psittaci è in grado di determinare l’insorgenza di una grave forma di polmonite interstiziale e necrotizzante, che spesso può diffondersi ad estese aree di parenchima polmonare e causare in-

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sufficienza respiratoria (da necrosi diffusa delle cellule alveolari con limitazione dell’efficienza degli scambi gassosi). La malattia insorge insidiosamente, con scarsa sintomatologia respiratoria e maggiore evidenza di interessamento sistemico: sono spesso presenti febbre (non elevata), malessere generale e di solito una violenta cefalea frontale. Non raramente compaiono segni di compromissione miocardica (alterazioni elettrocardiografiche, turbe del ritmo) ed epatica (alterazione degli esami di funzionalità con evidenza di necrosi epatocellulare). Gli esami di laboratorio in corso di psittacosi sono poco indicativi: non è in genere presente leucocitosi e, anzi, nelle forme gravi si può osservare una transitoria leucopenia. Come accennato, gli indici di funzionalità epatica possono risultare alterati. È disponibile, anche se non frequentemente utilizzata, una tecnica di ricerca di anticorpi fissanti il complemento, che tuttavia possono risultare positivi per molti anni in soggetti che hanno in passato sviluppato un’infezione asintomatica da Chlamydia. La diagnosi di psittacosi si fonda sul dato anamnestico di esposizione agli uccelli portatori del microrganismo e sul quadro radiologico toracico, che evidenzia la presenza di addensamenti multipli e disomogenei, spesso diffusi ad entrambi i polmoni: anche in questa forma di polmonite è caratteristica la differenza tra l’entità delle lesioni radiologiche e l’obiettività toracica, che può essere del tutto negativa. La prognosi della malattia può essere grave se non viene attuato un trattamento antibiotico, analogo a quello efficace nella polmonite da micoplasma (tetraciclineeritromicina).

Polmonite da Coxiella burneti (febbre Q) Coxiella burneti è una rickettsia, microrganismo con caratteristiche batteriologiche simili a quelle delle Chlamydiaceae, presente in molte specie di animali allo stato saprofitico. Essa è all’origine di una malattia febbrile, fino a non molti anni or sono di origine oscura (da cui la denominazione “febbre Q” da “query”: non conosciuto), che si sviluppa particolarmente nei contadini e negli allevatori di bestiame. Il microrganismo è presente nelle deiezioni di tali animali (soprattutto ovini) o nella placenta espulsa durante il parto, e può dare polmonite se inalato sotto forma di aerosol. La malattia insorge dopo un periodo di 2-3 settimane di incubazione ed è caratterizzata da febbre di tipo generalmente remittente (mai comunque superiore ai 39 °C), linfoadenomegalia (più spesso dei linfonodi latero-cervicali) e splenomegalia. Anche in questo caso i segni clinici dell’interessamento polmonare sono assai modesti, e consistono in tosse secca, stizzosa e con scarso espettorato talvolta striato di sangue. L’esame del torace è indicativo della presenza di polmonite prevalentemente interstiziale, ma che talora può organizzarsi in addensamenti più omogenei, analoghi a quelli osservabili nella polmonite atipica primaria. Il

quadro è estremamente benigno e può risolversi rapidamente dopo trattamento antibiotico (con farmaci già riferiti a proposito della polmonite atipica primaria). Le possibili complicanze sono costituite da un’epatite acuta (in un terzo circa dei casi) o da un’endocardite clinicamente indistinguibile da quelle ad eziologia batterica.

Polmoniti virali Numerosi virus a RNA o DNA sono in grado di causare polmonite se inalati fino al distretto alveolare, anche se tale evenienza è assai infrequente grazie all’efficienza delle difese antivirali presenti nel tratto respiratorio, che generalmente impediscono la penetrazione dell’agente virale distalmente alle prime generazioni bronchiali. Le polmoniti virali hanno tuttavia spesso carattere di notevole gravità, sia per l’esteso interessamento interstiziale che ad esse consegue, sia per la mancanza di farmaci antivirali realmente efficaci. A. Eziologia. Diverse famiglie di virus, generalmente gli stessi che provocano infezioni delle prime vie respiratorie, sono implicate nelle infezioni polmonari, ma solo per alcuni di essi è stato possibile stabilire una precisa relazione causa-effetto tra infezione e genesi della polmonite, mentre nella maggior parte dei casi un’infezione virale può complicarsi con una polmonite ad eziologia batterica. La patogenesi delle polmoniti virali è strettamente legata al loro potere necrotizzante sulle cellule alveolari che è alla base di fenomeni di flogosi a livello dell’interstizio alveolare; ad essi frequentemente consegue la formazione a questo livello di membrane ialine, costituite da materiale amorfo prodottosi per precipitazione di proteine plasmatiche sui detriti cellulari accumulatisi nell’alveolo. Le membrane ialine formatesi per effetto del danno citopatogeno indotto dal virus hanno un duplice effetto sfavorevole sull’integrità funzionale polmonare: esse determinano infatti un globale irrigidimento dell’organo (diminuita compliance) e inoltre compromettono il normale scambio gassoso a livello della membrana alveolo-capillare. La conseguenza di queste alterazioni, quando esse siano estese a gran parte del parenchima polmonare, è un’insufficienza respiratoria acuta, spesso ad andamento fatale, denominata ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrome). B. Clinica. Le manifestazioni cliniche delle polmoniti virali sono in gran parte comuni per i vari agenti implicati: sono tuttavia presenti aspetti epidemiologici e modalità di propagazione peculiari di alcuni virus, cui si farà cenno nelle pagine seguenti. La maggior parte dei pazienti colpiti da polmonite virale è in età pediatrica, ma non sono rari i casi in cui tale affezione si sviluppa nell’adulto. Le polmoniti virali in età adulta sono spesso caratterizzate dalla prognosi più sfavorevole, in quanto si sviluppano di frequente in organismi defedati da malattie preesistenti.

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L’esordio della malattia si identifica comunemente con un’affezione virale delle prime vie aeree, con febbre non elevata, tosse secca ed eventualmente faringodinia e congiuntivite. In questi casi, però, il quadro clinico tende a non risolversi spontaneamente entro qualche giorno come accade di regola nelle affezioni da virus respiratori; il paziente diviene via via più sofferente, con febbre più elevata, artromialgie diffuse, dispnea ingravescente e cianosi. L’esame obiettivo del torace risulterà tuttavia scarsamente alterato, mostrando al più la presenza di rantoli crepitanti nelle regioni inferiori dei polmoni. Gli esami di laboratorio potranno documentare un modesto aumento della VES e, spesso, una leucopenia di grado variabile. Ancora una volta sarà l’esame radiologico del torace a fornire le maggiori indicazioni, evidenziando addensamenti tenui, a vetro smerigliato generalmente diffusi ad entrambi i polmoni. In corso di polmonite virale è comune l’interessamento multisistemico conseguente alla fase viremica della malattia; saranno perciò spesso presenti tumefazioni linfonodali indolenti a carico di più stazioni ed un modesto grado di splenomegalia, oltre ad una sintomatologia neurologica caratterizzata da cefalea ed eventuali segni di irritazione meningea. Come ripetutamente accennato, le polmoniti virali sono malattie gravi nella più parte dei casi (l’eccezione più rilevante è la polmonite provocata da adenovirus), sia per le caratteristiche patogene intrinseche degli agenti responsabili sia per le frequenti complicanze che si originano nel corso del processo morboso. Tra queste vanno ricordate le sovrapposizioni batteriche a livello polmonare o extrapolmonare, di comune occorrenza e conseguenti al marcato effetto immunodeprimente di alcuni virus in particolare (per es., il virus del morbillo). L’ARDS è una complicanza respiratoria che può rappresentare l’evoluzione più grave di una polmonite virale, ma che non è affatto specifica di tale condizione, potendo conseguire ad una varietà di insulti fisicochimici o biologici a carico del parenchima polmonare (Tab. 17.5). C. Aspetti particolari delle polmoniti virali. La polmonite da virus influenzale è un’evenienza assai rara, in quanto l’interessamento polmonare in corso di influenza è generalmente dovuto ad una sovrapposizione batterica (S. aureus o pneumococco). La malattia è comunque assai grave e associata a elevata mortalità. Frequentemente il paziente affetto da polmonite influenzale è in età senile o presenta una cardiopatia (generalmente un vizio valvolare) da molti anni, che ha condizionato un progressivo indebolimento delle difese locali e sistemiche nei confronti delle infezioni virali. Gli adenovirus (ne esistono numerosi sierotipi) determinano nella maggior parte dei casi affezioni delle prime vie aeree, propagandosi alla mucosa bronchiale sia attraverso l’inalazione sia mediante inoculazione nel sacco congiuntivale. Si possono così osservare due sindromi caratteristiche: la “febbre faringo-congiuntivale”, frequente nei bambini e spesso contratta nelle piscine, e la “malattia acuta respiratoria” (Acute Respiratory Disease: ARD),

Tabella 17.5 - Principali cause di ARDS. • Polmoniti interstiziali su base infettiva (virus, miceti, ecc.) • Inalazione di sostanze tossiche (gas a base di cloro, NO2, ozono, O2 in alte concentrazioni) • Overdose di narcotici (eroina, metadone, ecc.) • Gravi e protratte ipotensioni arteriose (“polmone da shock”)

affezione delle vie aeree superiori che si sviluppa in microepidemie spesso tra le reclute militari. È in quest’ultima categoria di soggetti che talora può insorgere, quale complicanza, una polmonite interstiziale, che al solito ha andamento benigno. Il virus del morbillo può causare polmonite interstiziale quale rara complicanza nel decorso della malattia esantematica, e ciò si verifica per i giovani adulti che contraggono l’infezione. Anche il virus della varicella può essere associato, con maggiore frequenza negli adulti, allo sviluppo di una polmonite interstiziale, che tipicamente segue di 2 o 3 giorni la comparsa dell’esantema vescicolare, e tende a non risolversi con completa restitutio ad integrum dell’organo: frequentemente sono osservabili, anche a distanza di anni da tale forma di polmonite, microcalcificazioni diffuse all’intero parenchima polmonare. Deve infine essere ricordato il virus respiratorio sinciziale, responsabile di gravissime infezioni respiratorie in età neonatale o nella primissima infanzia, che consistono soprattutto in quadri di bronchiolite obliterante con elevati tassi di mortalità. Grave sindrome acuta respiratoria (SARS) (*) Nel novembre del 2002 si verificò il primo caso, che risultò mortale, di una grave malattia respiratoria con caratteristiche cliniche ed epidemiologiche particolari, che in seguito fu denominata grave sindrome respiratoria acuta (Severe Acute Respiratory Syndrome: SARS). Il caso si verificò nella provincia cinese di Guandong, un’area agricola con una popolazione di 75 milioni di abitanti, dediti per lo più all’agricoltura, e ricca di fattorie con abbondanza di grandi e piccoli animali. L’attenzione della comunità medica internazionale fu però sollecitata nel febbraio 2003, quando un medico proveniente dalla provincia di Guandong si ammalò mentre era alloggiato al nono piano di un hotel di Hong Kong e, successivamente, 12 ospiti dello stesso albergo, dei quali 7 che avevano le loro stanze al nono piano, svilupparono la stessa malattia. Queste persone viaggiarono e trasportarono la malattia nel Vietnam, a Singapore, in Canada, in Irlanda e negli USA. Un numero limitato di casi di SARS fu osservato anche in Italia. Il 17 aprile 2003 erano stati registrati 3389 casi e 165 decessi (una mortalità del 4,9%) in 27 Paesi. Successivamente, furono adottati severi (*) Con la collaborazione di A. Lazzarin.

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provvedimenti per il contenimento dell’epidemia, i casi registrati cominciarono a declinare e la malattia apparve eradicata già nell’estate del 2003. Tuttavia, rimasero i timori di una sua ricomparsa nei mesi invernali e, nel dicembre 2003, un primo nuovo caso fu descritto in Cina. Al momento in cui viene scritto questo testo non è possibile dire quale sarà in futuro l’importanza di questa nuova malattia, ma, per riuscire a contenerla, è utile che venga conosciuta. A. Eziologia ed epidemiologia. L’agente eziologico della SARS è stato rapidamente scoperto ed è stato identificato come un coronavirus, diverso da tutti quelli precedentemente noti, che è stato chiamato SARSCoV. La sequenza dei nucleotidi di questo RNA-virus è differente da quella di tutti i coronavirus già conosciuti e perciò si pensa che derivi da un ospite animale e che abbia acquisito la capacità di infettare l’uomo. Ordinariamente, i coronavirus noti provocano nell’uomo solo lievi infezioni della prime vie respiratorie, principalmente raffreddori, ma sono causa di gravi epidemie nel bestiame da allevamento e nei polli. Il SARS-CoV è stato isolato nell’espettorato dei pazienti affetti e nelle loro feci. Questo fa pensare che la via di trasmissione principale sia quella aerogena, come nel caso dell’influenza e di altre infezioni delle vie respiratorie, ma che sia possibile anche una trasmissione indiretta attraverso materiali contaminati dalle feci. Un problema interessante è se esista una riserva naturale di questo virus. Si è accertato che i soggetti infettati, ma che non hanno sviluppato ancora i sintomi della malattia, non eliminano il virus e questo sembra escludere la possibilità che esistano, tra gli esseri umani, dei portatori sani di questa infezione che possano diffonderla. L’esistenza di una riserva animale è più difficile da escludere. Sperimentalmente sono stati infettati con il SARS-CoV dei macachi che però si sono ammalati di una forma morbosa respiratoria simile a quella umana. Sarebbero pericolosi degli animali apparentemente sani che eliminassero questo virus. Virus simili al SARS-CoV sono stati isolati da zibetti dell’Hymalaia venduti a un mercato di animali vivi nella provincia di Guandong. I risultati di vari studi rendono credibile l’ipotesi che una riserva animale esista per il SARS-CoV e per altri virus a questo antigenicamente correlati. Tuttavia, al momento nel quale viene scritto questo testo non si hanno dati sufficienti per identificare con certezza la riserva naturale del SARS-CoV o gli animali responsabili della trasmissione interspecifica del virus. Va ricordato che la trasmissione interspecifica di un virus virulento e trasmissibile dovrebbe essere un evento raro. Si è detto che, prima di sviluppare la sintomatologia morbosa, i soggetti infettati non eliminano il virus e non propagano il contagio. Inoltre, la quantità di virus eliminato è scarsa nei primi giorni di malattia e cresce con il tempo, raggiungendo un massimo durante la 2a settimana di malattia. Questo dovrebbe rendere facile il controllo della diffusione dell’infezione se i pazienti venissero isolati dopo i primi sintomi, quando sono poco contagiosi. Sfortunatamente, non è facile capi-

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re tempestivamente se si tratta di SARS o no, dato che la presentazione è abbastanza simile a quella di altre malattie comuni, per esempio dell’influenza. B. Clinica. A differenza di altre infezioni respiratorie, la SARS ha un periodo di incubazione lungo, tra 4 e 7 giorni, ma talora fino a 14 giorni. Le vie aeree superiori non appaiono interessate, mentre si ha una progressiva diffusione del virus alle basse vie respiratorie con la comparsa di tosse secca e di quelle che sono le caratteristiche comuni alle polmoniti virali, ossia di scarsi reperti fisici all’esame del torace, ma segni di consolidamento osservati radiologicamente. Circa il 40% dei pazienti che hanno sviluppato questa malattia ha presentato insufficienza respiratoria e ha avuto necessità della ventilazione assistita. Si è già visto che la mortalità è superiore al 4%. Dal punto di vista degli esami di laboratorio sono state descritti una leucopenia con linfopenia, una trombocitopenia e un aumento delle transaminasi e della creatin-fosfochinasi (CPK). La sola terapia che è apparsa di qualche efficacia è stata l’impiego di ribavirina, meglio endovena, e, nei casi più gravi, di cortisonici.

POLMONITI IN SOGGETTI IMMUNODEPRESSI Alcuni agenti infettivi, che solo eccezionalmente sono causa di polmonite in soggetti con normale efficienza del sistema immunitario, possono risultare implicati nella patogenesi di questa patologia polmonare qualora sia presente una marcata compromissione della risposta immune. Tra questi agenti alcuni meritano particolare menzione: cytomegalovirus (CMV), Pneumocystis carinii e alcune specie di miceti (Candida e Aspergillus). L’elemento in comune ad agenti biologici così dissimili tra loro è rappresentato dal tipo di risposta che essi sono in grado di evocare da parte del sistema immunitario e che consiste nell’impegno prevalente del versante cellulare (particolarmente linfociti T e macrofagi) dell’immunità. È infatti in condizioni morbose nelle quali si determina un deficit prevalente dell’immunità cellulo-mediata che tali polmoniti possono svilupparsi, spesso a causa di una riattivazione degli agenti implicati, talora già presenti allo stato quiescente o saprofitico nell’organismo affetto. I pazienti a maggior rischio per lo sviluppo di una polmonite causata da uno o più dei microrganismi citati sono i soggetti portatori di neoplasie avanzate, specie se di tipo ematologico (leucemie acute e croniche, linfomi, discrasie plasmacellulari), quelli sottoposti a trapianti di organo (soprattutto rene e midollo osseo) o quelli a lungo trattati con farmaci immunosoppressori (cortisonici e citostatici). La causa principale del notevole aumento di incidenza delle polmoniti da P. carinii, CMV e miceti che si è registrato negli ultimi 7-8 anni è tuttavia, senza dubbio alcuno, la diffusione dell’AIDS, condizione che può esordire clinicamente con una grave

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infezione polmonare causata da uno o più dei microrganismi sopraccitati. Molte infezioni che si sviluppano in pazienti affetti da AIDS sono il risultato della riattivazione endogena, causata dal grave deficit dell’immunità cellulo-mediata, di microrganismi quiescenti, normali saprofiti facenti parte della flora batterica a livello cutaneo e mucoso o in precedenza responsabili di infezioni asintomatiche in questi individui. Per esempio, gli haitiani colpiti da AIDS spesso sviluppano gravi infezioni tubercolari e l’incidenza di tale infezione nella popolazione haitiana è superiore rispetto a quella di altre comunità, a riprova di una maggiore esposizione da parte di questa popolazione al bacillo tubercolare. Una recente casistica raccolta in centri statunitensi, ove la prevalenza di AIDS è particolarmente elevata, ha dimostrato che oltre la metà dei pazienti soffre di infezioni polmonari, per lo più causate da P. carinii, da solo o in associazione ad altri microrganismi. La polmonite da P. carinii è la più comune infezione, potenzialmente letale, in pazienti affetti da AIDS. Questo organismo è stato a lungo considerato un protozoo, ma studi recenti effettuati analizzando l’RNA ribosomiale hanno dimostrato che è più strettamente imparentato con i funghi. Recenti esperimenti suggeriscono che esiste una eterogeneità tra i vari ceppi di P. carinii e questo può avere importanza per spiegare alcune differenze nella patogenicità dell’organismo tra i diversi pazienti. P. carinii è largamente diffuso nell’ambiente e, praticamente, tutti hanno occasione di venirne a contatto per via inalatoria. A 3 anni la maggior parte dei bambini possiede anticorpi contro P. carinii, senza che si abbia alcuna manifestazione clinica della malattia, neppure nella forma lieve di rinite e bronchite. È aperta la questione se la polmonite, che può intervenire negli immunodepressi, sia dovuta ad invasività di P. carinii persistenti nella flora microbica residenziale dell’ospite o a reinfezione. A questo riguardo, la natura fungina di P. carinii suggerisce l’interessante possibilità che stadi di sviluppo dell’organismo non ancora identificati (per es., spore) possano giocare un ruolo importante nell’infezione. P. carinii provoca una polmonite interstiziale più spesso bilaterale e diffusa. Clinicamente, il disturbo esordisce spesso in modo subacuto, con febbre remittente-intermittente, fino a 39 °C, tosse scarsamente produttiva e dispnea con respiro tachipnoico. Come in altre polmoniti a prevalente interessamento interstiziale, il quadro semeiologico del torace è in genere povero di indicazioni, ma può essere di grande aiuto, nell’indirizzare correttamente la diagnosi, il contemporaneo riscontro di linfoadenopatie diffuse, candidiasi orale, ulcere perianali e sarcoma di Kaposi a livello cutaneo, tutte manifestazioni comunemente osservabili in pazienti colpiti da AIDS. Il quadro radiologico del torace tipicamente rivela infiltrati diffusi bilaterali o, più di rado, confinati ad un solo lobo o in sede apicale, nel qual caso il quadro può essere simile a quello di una tubercolosi apicale. In molti pazienti possono essere presenti linfonodi ilari e mediastinici aumentati di volume, ma questo riscontro è più spesso dovuto alla concomitante presenza di sarcoma di Kaposi o infezione tubercolare.

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Gli esami di laboratorio in genere non sono molto indicativi. Possono essere presenti leucopenia e, dato questo abbastanza tipico, incremento dei livelli plasmatici di lattico-deidrogenasi (LDH), verosimilmente a causa dell’esteso danno a carico delle cellule alveolari. In ragione dell’estensione dell’interessamento polmonare, possono poi comparire i segni ematochimici dell’insufficienza respiratoria, in particolare un’ipossiemia arteriosa di grado variabile. La diagnosi batteriologica, in genere agevole a causa dell’enorme numero di microrganismi presenti in sede di infezione, dovrebbe essere condotta su liquido di lavaggio broncoalveolare, ma è utile tentare preliminarmente l’isolamento del microrganismo dall’escreato, peraltro estremamente scarso in questi casi. Recentemente sono state sviluppate tecniche sensibili per identificare anche livelli molto bassi di infezione da P. carinii, grazie all’amplificazione delle sue sequenze geniche con la cosiddetta “Polymerase Chain Reaction” (PCR) o reazione a catena della polimerasi. La terapia dell’infezione da P. carinii si basa a tutt’oggi sull’impiego, preferibilmente per via parenterale, del trimethoprim sulfametoxazolo, un’associazione di antibiotici efficace contro questo microrganismo, anche se gravata da notevoli effetti tossici. La prognosi della polmonite da P. carinii è purtroppo non favorevole, particolarmente in pazienti affetti da AIDS. Basti pensare che la sopravvivenza media di pazienti con AIDS che si presentano con questa infezione è di soli 318 giorni, rispetto a 750 giorni per i pazienti in cui il disturbo iniziale è rappresentato da sarcoma di Kaposi extrapolmonare. L’infezione da cytomegalovirus (CMV) è in realtà un’evenienza assai frequente, com’è dimostrato dal fatto che più del 50% della popolazione adulta presenta anticorpi circolanti specifici per questo virus, ma eccezionalmente essa si rende sintomatica, realizzando quadri di polmonite interstiziale, isolati o nel quadro di un interessamento multisistemico. I soggetti più a rischio per lo sviluppo di questa affezione sono coloro che ricevono trapianti d’organo, nei quali l’incidenza della polmonite da CMV può raggiungere il 20%; sembra che lo squilibrio dell’immunità cellulo-mediata conseguente alle protratte terapie immunosoppressive o ad una reazione di rigetto nei confronti di un tessuto trapiantato (o, nel caso di trapianti di midollo osseo, ad una “graft versus host reaction”), sia determinante per la riattivazione del CMV, spesso presente, come molti altri virus consimili (per es., herpes simplex o zoster), allo stato quiescente nell’ospite. La polmonite da CMV insorge spesso insidiosamente, con febbre, tosse stizzosa e dispnea ingravescente, fino all’insufficienza respiratoria conclamata. Come per altre polmoniti interstiziali, l’esame obiettivo del torace è scarsamente indicativo, mentre il quadro radiologico è abbastanza caratteristico e dimostra diffuse alterazioni micronodulari, estese talvolta all’intero parenchima polmonare. Gli esami di laboratorio documentano in genere una leucopenia, contrariamente a quanto si verifica nelle infezioni da CMV in soggetti non immunodepressi, nei quali si può osservare una leucocitosi con linfocitosi

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atipica analoga a quella prodotta dal virus di EpsteinBarr nella mononucleosi infettiva. La diagnosi di polmonite da CMV, oltre che dal quadro clinico e radiologico, può essere agevolata dalla ricerca di anticorpi circolanti anti-CMV, peraltro presenti a basso titolo nella maggior parte dei soggetti normali. Nei casi dubbi potrebbe rendersi necessaria l’esecuzione di una biopsia polmonare, che evidenzierà una polmonite interstiziale con i caratteristici corpi inclusi intracellulari. Come per tutte le polmoniti che insorgono in soggetti immunodepressi, la prognosi di questa malattia è sfavorevole e la mortalità assai elevata (1040%), anche in ragione del fatto che non esiste una terapia specifica. Va inoltre ricordato che l’infezione da CMV è di per sé causa di ulteriore immunodepressione e predispone alla sovrapposizione di infezioni da altri patogeni opportunisti: non sarà perciò inconsueto il riscontro contemporaneo di infezioni polmonari da CMV e, per esempio, da P. carinii. In conclusione del paragrafo dedicato alle infezioni polmonari in soggetti immunodepressi, devono essere ricordate le infezioni micotiche, e in particolare quella da Candida, che sono estremamente rare ma di notevole gravità. L’interessamento polmonare è caratteristico delle forme disseminate di candidiasi, in cui molti organi (cute, esofago, endocardio, retina, ecc.) risultano colonizzati per via ematogena dal micete, nel quadro di un grave stato di immunodepressione. Oltre a difetti dell’immunità cellulare specifica (mediata da linfociti T e macrofagi), spesso questi pazienti presentano deficit del versante cellulare aspecifico della risposta immune (mediato prevalentemente da granulociti neutrofili), non di rado conseguenti a prolungati trattamenti corticosteroidei. La polmonite da Candida si sviluppa per lo più insidiosamente, con febbre, tosse stizzosa e dispnea; raramente sono assenti segni obiettivabili di disseminazione ematogena (soprattutto a livello cutaneo) dell’agente eziologico. Il quadro radiologico è del tutto aspecifico, non essendo distinguibile da quello di altre polmoniti interstiziali. La diagnosi si basa sull’identificazione del micete nel sangue prelevato nel corso della diffusione ematogena o in biopsie su tessuti affetti. La prognosi di questa grave polmonite è spesso fatale, malgrado esistano farmaci antimicotici efficaci, poiché la candidiasi disseminata è generalmente espressione di gravissima e talora irreversibile compromissione delle difese immunitarie.

APPENDICE Sindrome da sofferenza acuta respiratoria La sindrome da sofferenza acuta respiratoria (Adult Respiratory Distress Syndrome: ARDS) è una condizione patologica che può essere provocata da parecchie cause che producono tutte lo stesso risultato: un danneggiamento diffuso polmonare con un’insufficienza

MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

respiratoria che non può essere corretta incrementando la quantità di ossigeno inalato. Inizialmente fu indicata con l’acronimo ARDS, con enfasi sul riferimento agli adulti, per distinguerla dalla “Neonatal Respiratory Distress Syndrome”, anche detta malattia delle membrane ialine, conseguente all’inadeguata produzione di surfattante alveolare durante lo sviluppo fetale. Attualmente, si preferisce la denominazione che è nel titolo di questo paragrafo (ma l’acronimo resta sempre ARDS), dato che gli stessi meccanismi che provocano questa condizione morbosa negli adulti possono essere operativi anche nei bambini. Recentemente, è stato anche introdotto il termine “danno acuto polmonare” per indicare le forme meno gravi di questa sindrome. A. Eziologia. Come si è anticipato, le cause di questa sindrome sono varie e sono tutte accomunate dal fatto che sono in grado di impartire un danneggiamento alle cellule endoteliali che rivestono i capillari polmonari e alle cellule epiteliali che tappezzano gli alveoli. Possiamo distinguerle in dirette e indirette. Tra le cause dirette, le più comuni sono le polmoniti e l’aspirazione del contenuto gastrico. Tra quelle indirette, sono importanti le sepsi e i traumi gravi con shock e trasfusioni multiple. Ma qualsiasi evento che porti a danneggiamento acuto del tessuto polmonare può causare una sindrome da sofferenza acuta respiratoria. B. Patogenesi. Il danneggiamento delle cellule endoteliali dei capillari polmonari determina una loro aumentata permeabilità e consente la trasudazione nell’interstizio di fluido ricco di proteine. La sofferenza delle cellule epiteliali che tappezzano gli alveoli giunge fino alla loro necrosi e al denudamento di buona parte delle pareti alveolari. Il venir meno delle funzioni degli pneumociti di tipo II ha gravi conseguenze, in quanto si annulla la loro capacità di trasportare gli ioni e così riassorbire l’acqua e gli elettroliti che si sono fatti strada nel lume alveolare. Nel caso di polmoniti in atto, i microrganismi riescono più facilmente a penetrare nel lume dei capillari polmonari e a sviluppare una sepsi, la quale, a sua volta, può essere una causa aggiuntiva di danno polmonare. Anche in assenza di processi infettivi, si sviluppa un processo infiammatorio con una notevole concentrazione di granulociti neutrofili nelle sedi di sofferenza polmonare. Si è discusso sul meccanismo di questa infiammazione sovrapposta, ma è molto probabile che in prima istanza dipenda dalla necrosi cellulare. È noto che le cellule necrotiche rilasciano sostanze che promuovono l’infiammazione ed è perciò ragionevole pensare che sia questo processo che mette in moto la liberazione di una cascata di mediatori locali proinfiammatori (citochine). Tutto questo ha gravi conseguenze, in quanto risulta diminuita la compliance polmonare e sono numerosi gli alveoli che divengono inutili per gli scambi respiratori poiché atelettasici o ripieni di fluido, e anche negli alveoli aerati è diminuito il trasporto di ossigeno attraverso la membrana alveolo-capillare. Per quanto molto grave, questo processo non è irreversibile. I pneumociti di tipo II possono rigenerare quelli di tipo I che erano stati distrutti e recuperare le funzioni

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perdute. Anche le proteine idrosolubili possono essere riassorbite, insieme con l’acqua e con gli elettroliti, e venire così rimosse dal lume alveolare. Più complicato è il riassorbimento delle proteine che hanno mutato il loro stato fisico e sono divenute idroinsolubili. Queste possono essere rimosse dagli alveoli solamente attraverso un processo di endocitosi da parte delle cellule alveolari o dei macrofagi. Tuttavia, la loro mancata rimozione porta alla loro stratificazione sulle pareti alveolari e alla formazione di membrane ialine. Queste non solo danneggiano gli scambi alveolo-capillari, ma costituiscono anche la base per una successiva evoluzione fibrotica. La fibrosi può anche essere facilitata da un processo di riparazione epiteliale insufficiente o disorganizzato. C. Clinica. La sindrome da sofferenza acuta respiratoria è dominata da in grave insufficienza respiratoria che non è corretta dalla somministrazione di ossigeno e che, radiologicamente, è caratterizzata da infiltrati polmonari bilaterali sparpagliati nei campi polmonari. Nel 1994 l’American-European Conference Committee ha stabilito alcuni criteri per la sua diagnosi, qui di seguito riportati. La sindrome deve avere un’insorgenza acuta, il quadro radiologico del torace deve essere caratteristico, deve essere escluso un aumento della pressione capillare polmonare o di quella presente nell’atrio sinistro (l’edema polmonare può dare, infatti, un quadro clinico simile) e, particolare più importante, deve essere significativamente ridotto il rapporto tra pressione di ossigeno nel sangue arterioso e frazione di ossigeno inspirato (rapporto tra la pressione dell’ossigeno e quella totale dell’aria inspirata). Secondo i criteri stabiliti in quella occasione, se questo rapporto è inferiore o uguale a 200 si può parlare di sindrome da sofferenza acuta respiratoria, se è inferiore o uguale a 300 si deve parlare solo di un danno acuto polmonare.

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D. Prognosi. La prognosi della sindrome da sofferenza acuta respiratoria è grave, con una mortalità che è stata stimata tra il 40 e il 60%. La mortalità è più alta tra i pazienti anziani, tra quelli affetti da malattie concomitanti, come le epatopatie croniche, o che per effetto di una sepsi hanno la contemporanea disfunzione di altri organi (principalmente reni e fegato). Tra i pazienti che sopravvivono, la funzione respiratoria ritorna nella maggior parte dei casi quasi normale entro 6-12 mesi. In una minoranza residua una menomazione importante a causa dello sviluppo di una fibrosi polmonare. E. Terapia. La terapia della sindrome da sofferenza acuta respiratoria è delicata. La ventilazione assistita è certamente utile, ma richiede particolari cautele perché, se condotta in maniera inappropriata, può causare di per sé danni ai polmoni (questa è materia difficile e controversa, che lasciamo interamente agli specialisti). Un certa restrizione di fluidi può essere utile per limitare la trasudazione di liquido negli alveoli, ma deve essere bilanciata dalla necessità di mantenere un adeguato volume circolatorio. I glicocorticoidi, somministrati nell’intento di ridurre la componente infiammatoria, si sono dimostrati di qualche efficacia solo dopo il superamento della fase acuta. Numerosi altri farmaci sono stati provati e trovati inefficaci. Le sole speranze derivano dal possibile effetto dei simpaticomimetici -agonisti, inalati o per via generale, che potrebbero accelerare la rimozione del fluido dagli spazi alveolari, e dalla possibilità di stimolare le capacità rigenerative degli pneumociti di tipo II con un fattore di crescita denominato keratinocyte growth factor. Sperimentalmente, questo fattore è apparso capace di esercitare un’azione protettiva nei riguardi di varie forme di danneggiamento polmonare.

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C A P I T O L O

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INFEZIONI SISTEMICHE A PREVALENTE LOCALIZZAZIONE POLMONARE R. PARDI

TUBERCOLOSI La tubercolosi (TBC) è una malattia infettiva e contagiosa, causata principalmente da Mycobacterium tuberculosis complex, che interessa nella maggior parte dei casi i polmoni, ma che può localizzarsi in numerosi altri organi, tra i quali il rene, l’apparato scheletrico, le meningi e l’apparato genitale. Questa malattia ha rappresentato per secoli una delle principali cause di morte in tutta la popolazione mondiale e ad essa spetta un ruolo di prim’ordine non solo nella letteratura medico-biologica degli ultimi due secoli, ma anche nell’opera di grandi letterati dell’epoca (si pensi, per es., alla Montagna incantata di Thomas Mann). Il processo più significativo nella conoscenza della natura della malattia si deve a Robert Koch, che per primo ne identificò chiaramente l’eziologia infettiva nel 1882. A questa scoperta ne sono seguite altre che hanno progressivamente ridotto la mortalità da infezione tubercolare; ma anche se attualmente la TBC non costituisce più un reale pericolo per l’umanità, alcuni aspetti della sua patogenesi permangono oscuri, e ad essi si aggiungono problemi derivanti dall’emergenza di ceppi batterici resistenti al trattamento farmacologico o dotati di particolare virulenza. Epidemiologia. L’incidenza e la prevalenza della malattia tubercolare si sono notevolmente ridotte dalla fine degli anni Quaranta, epoca in cui furono introdotti in terapia i primi farmaci antitubercolari, ai nostri giorni. Si calcola che nel 1980 vi siano stati circa 15.000 nuovi casi di TBC in Italia (ma questa cifra sottostima la reale incidenza della malattia poiché solo le forme bacillifere sono soggette a denuncia obbligatoria nel nostro Paese), con una prevalenza di circa 200.000 soggetti affetti da TBC nell’ambito dell’intera popolazione nazionale. Anche la mortalità per TBC ha subito una drastica riduzione negli ultimi 40 anni, passando nel nostro Paese

dai quasi 50.000 morti/anno del 1947 a poco meno di 2000 nel 1980. La tendenza al decremento della malattia è andata tuttavia arrestandosi in questi ultimi 3 o 4 anni e ciò è stato messo in relazione (particolarmente negli USA) ai fenomeni di immigrazione di profughi provenienti da regioni nelle quali la malattia è presente allo stato endemico (per es., Sud-Est asiatico). La ridotta morbosità tubercolare e, più in generale, il miglioramento delle condizioni di vita hanno inoltre determinato una notevole riduzione del numero di individui che viene precocemente a contatto con il bacillo tubercolare, indipendentemente dallo sviluppo successivo di malattia. La valutazione di questo parametro statistico, definito “indice di infezione” viene effettuata mediante le “prove tubercoliniche” di cui si dirà in seguito e ha dimostrato che attualmente circa il 10% dei soggetti in età inferiore ai 20 anni viene infettato dal germe, mentre agli inizi del Novecento questo valore percentuale superava l’80%. Tuttavia, la diffusione della tubercolosi nel mondo è aumentata negli ultimi anni a causa della propagazione dell’infezione da HIV. Si stima che circa l’11% dei nuovi casi di tubercolosi nel 2000 si siano verificati in soggetti infettati con il virus HIV, con notevoli variazioni tra le diverse zone geografiche: 38% nell’Africa subsahariana, 14% nei Paesi più sviluppati e solo l’1% nelle regioni del Pacifico occidentale. Circa due milioni di persone sono morte di tubercolosi nel 2000 e il 13% di queste era anche infettato con il virus HIV.

Eziopatogenesi I germi del genere Mycobacterium (famiglia Mycobacteriaceae, ordine Actinomycetales) che risultano patogeni per l’uomo appartengono al gruppo M. tuberculosis complex, che comprende M. hominis (anche definito bacillo di Koch, o BK), il più diffuso e dotato di maggiore virulenza, e M. bovis, principale agente eziologico della TBC bovina e di alcune forme, oggi rare, di TBC intestinale nell’uomo, contratta ingerendo latticini

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provenienti da animali infetti. Vanno poi ricordati i micobatteri atipici, di cui si dirà in seguito, che sono responsabili di quadri clinici sfumati ma spesso resistenti alle comuni terapie antitubercolari. Il Mycobacterium tuberculosis complex è un gruppo di germi a struttura bacillare, dotati di granuli polari ed estremamente resistenti ad una varietà di agenti chimico-fisici: essi sopravvivono per mesi all’essiccamento quando si trovano inglobati in materiali organici ed al riparo dalla luce; resistono inoltre ad elevate temperature (100 °C per 2 ore) e al trattamento con alcool e acidi. Quest’ultima caratteristica sta alla base della colorazione di Ziehl-Nielsen, che ne consente l’identificazione batterioscopica. Tra le altre proprietà del BK meritevoli di menzione vi è inoltre l’aerobiosi obbligata, che esprime l’assoluta necessità di elevate tensioni di O2 affinché il germe possa moltiplicarsi attivamente. Le sopraccitate caratteristiche di resistenza proprie del BK sono largamente ascrivibili alla sua peculiare struttura: tra i costituenti principali del corpo batterico si ricordano le cere (tra i cui costituenti vi è l’acido micolico, che conferisce l’alcool-acido resistenza), che sono responsabili del particolare tipo di risposta adottata dall’organismo nei confronti del bacillo tubercolare. Queste sostanze, per quanto protettive nei confronti dell’aggressione immunitaria, rendono scarsamente permeabile il corpo batterico ai substrati metabolici necessari per la crescita, e ciò spiega l’estrema lentezza di moltiplicazione caratteristica di questo germe. Vanno inoltre ricordate la componente proteica, ad elevato potere sensibilizzante, e quella lipidica, che comprende il “fattore cordale”, in grado di determinare un particolare tipo di aggregazione dei bacilli tubercolari in coltura (a serpentina). A. Interazione tra bacillo e organismo. Il bacillo tubercolare, a differenza della maggior parte dei batteri patogeni per l’uomo, è sprovvisto di costituenti propri (eso ed endotossine) capaci di esercitare un’azione lesiva diretta nei confronti dell’organismo infetto. Ciò che determina l’entità e la gravità del danno conseguente all’infezione tubercolare è esclusivamente il tipo di risposta immunitaria che contro di essa viene organizzato. Spesso, infatti, imponenti fenomeni flogistici e necrotici si verificano nei tessuti che sono teatro della “battaglia” che vede protagonisti il bacillo di Koch ed il sistema immunitario: le conseguenze dell’aggressione immunitaria sono spesso sproporzionate rispetto alla sua efficacia, dal momento che, come si vedrà in seguito, il germe sopravvive talvolta per anni all’interno dell’organismo infetto. La risposta immunitaria nei confronti del BK è un classico esempio di reazione cellulomediata, nella quale, cioè, svolgono un ruolo preminente linfociti T e macrofagi, con scarsa o nulla partecipazione di cellule produttrici di anticorpi (linfociti B e plasmacellule) o di altri fattori umorali (per es., il sistema del complemento). Schematicamente è possibile identificare due aspetti dell’immunità antitubercolare, che agiscono contemporaneamente ed in sinergismo fra loro.

MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

1. Immunità naturale. Costituisce la prima barriera atta a distruggere il germe non appena esso raggiunge la sede di infezione. I principali artefici di questo processo sono i macrofagi alveolari, dato che nella maggior parte dei casi il BK penetra nell’organismo attraverso la via inalatoria. La distruzione di BK in questa fase dipende sia dal potere battericida intrinseco del macrofago alveolare che dalle caratteristiche di virulenza del bacillo inalato. È ben dimostrato che, mentre i macrofagi immaturi, di recente derivazione dai monociti circolanti, hanno scarso potere battericida, quelli residenti negli alveoli, attivati in modo non specifico da particelle inalate o da altri fattori microambientali, sono rapidamente in grado di distruggere il BK inalato prima che esso possa moltiplicarsi. Il potere antibatterico dei macrofagi alveolari è indipendente dalla presenza o meno di una precedente sensibilizzazione nei confronti di tale agente, ma è soggetto a notevoli variazioni individuali, determinate da fattori congeniti o acquisiti. Ciò è stato ampiamente documentato sperimentalmente nell’animale (esistono ceppi di animali suscettibili ed altri resistenti all’infezione tubercolare), ma del resto è noto che anche nella specie umana esistono differenze etniche nella suscettibilità allo sviluppo di TBC. Le popolazioni caucasiche e del Nord Europa, selezionate da secoli di epidemie tubercolari letali, sono oggi più resistenti al bacillo di Koch rispetto ai neri africani, agli indiani americani o agli asiatici, tra i quali ancor oggi la TBC costituisce malattia di notevole gravità. Inoltre, nell’ambito dei singoli gruppi etnici, sono stati identificati fattori genetici che rendono l’organismo più o meno efficiente nel distruggere il bacillo tubercolare. Recentemente, la capacità del BK di potersi mantenere vivo e non essere distrutto dai macrofagi non attivati è stata messa in relazione con qualche attività di questo microrganismo che impedisce la fusione delle vescicole fagosomiche con i lisosomi. Quando un macrofago fagocita dei microrganismi, questi sono interiorizzati entro vescicole, i cosiddetti fagosomi, derivate da una introflessione della membrana plasmatica. Queste poi si fondono con le vescicole costituite dai lisosomi, vero apparato digerente delle cellule, che contengono enzimi proteolitici in ambiente acido. Nel “fagolisosoma” risultante dalla fusione dei due tipi di vescicole, i microrganismi sono uccisi, digeriti e smontati in peptidi espressi alla superficie cellulare, collegati con molecole MHC di classe II. È il complesso molecola MHC di classe II più peptidi di derivazione microbica che stimola i linfociti T CD4+ e avvia una reazione immunitaria specifica. Ebbene, come si è anticipato, questo processo è impedito in misura maggiore o minore (a seconda dello stato dei macrofagi, per condizionamento genetico o per circostanze acquisite) nel caso del BK. Per quanto riguarda i fattori genetici, qualche acquisizione recente è stata conseguita studiando la tubercolosi sperimentale del topo. In questo animale è stato individuato un gene che conferisce resistenza al BCG (ceppo di M. tuberculosis attenuato, del quale si parlerà anche in seguito) e ad altri microrganismi intracellulari. Questo gene è chiamato Nramp-1 (da Natural Resistance Associated Macrophage Protein-1). Un gene corri-

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18 - INFEZIONI SISTEMICHE A PREVALENTE LOCALIZZAZIONE POLMONARE

spondente nell’uomo è stato trovato sul cromosoma 2 e si è dimostrato che il suo polimorfismo è associato con la diversa suscettibilità degli individui all’infezione tubercolare. La funzione della proteina codificata da questo gene non è nota, anche se si sa che è una molecola con una collocazione transmembrana plasmatica. Come già osservato in precedenza, la funzionalità del compartimento macrofagico alveolare può essere compromessa da una varietà di condizioni patologiche acquisite, che rendono queste cellule metabolicamente meno efficienti (per es., diabete, malattie immunodeprimenti, tra cui l’infezione da HIV, che può interessare direttamente i macrofagi) o ne producono un sovraccarico funzionale (per es., pneumoconiosi, fumo di sigaretta e polluzione atmosferica). Si può quindi affermare che, essendo il potere battericida dei macrofagi alveolari essenziale nel determinare la progressione o la regressione dell’infezione tubercolare, le condizioni che rendono questo processo meno efficiente costituiscono un fondamentale fattore di suscettibilità allo sviluppo della malattia conclamata. Qualora i macrofagi alveolari non riescano ad eliminare completamente i bacilli inalati, si può assistere ad una fase, detta simbiotica, nella quale i BK si moltiplicano attivamente in macrofagi immaturi, di derivazione ematica, senza che vengano stimolati i processi battericidi ad opera di questi ultimi ed in assenza di effetti citocidi da parte del BK. La crescita esponenziale del bacillo tubercolare in questa fase prelude all’intervento dell’immunità acquisita antitubercolare, mediata dai linfociti T. 2. Immunità acquisita. Si stabilisce quando l’antigene (o gli antigeni) bacillare, adeguatamente “presentato” da cellule specializzate che sono di tipo macrofagico, determina l’attivazione dei linfociti T specificamente sensibili verso i propri determinanti. Questo tipo di reazione, definita di ipersensibilità ritardata (o di tipo IV secondo Gell e Coombs), necessita di un certo periodo di tempo (alcuni giorni) per realizzarsi, richiedendo tra l’altro una dose soglia di antigene, che in questo caso implica l’iniziale moltiplicazione del BK inalato durante la cosiddetta fase simbiotica. Essa culmina nella liberazione locale di mediatori solubili, detti linfochine, da parte dei linfociti T, cui conseguono l’attivazione e la proliferazione, nella sede dell’antigene, di macrofagi di provenienza ematica e di altri linfociti T. Le citochine implicate in questo processo sono l’interleuchina-12 e l’interleuchina-18 che sono rilasciate dai macrofagi infettati e agiscono sui linfociti T, e l’interferon-, che è prodotto dai linfociti T e che agisce a sua volta sui macrofagi. Questo meccanismo è largamente in causa nel determinare l’intensità della risposta flogistica alla intradermoreazione tubercolinica, un test diagnostico di grande importanza che verrà considerato nelle pagine seguenti. I linfociti impegnati in questo processo sono linfociti T CD4+, che riconoscono alla superficie dei macrofagi dei peptidi derivati da tubercoloproteine, montati su molecole MHC (HLA nell’uomo) di classe II. Essi hanno due effetti, uno positivo ed un altro negativo. L’effetto positivo consiste nell’attivare i macrofagi e nel

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renderli capaci di uccidere i BK, evidentemente consentendo la fusione tra fagosomi e lisosomi. L’effetto negativo è invece rappresentato dal fatto che, in certe circostanze, i linfociti T derivati da questa sensibilizzazione uccidono i macrofagi. I macrofagi perciò rilasciano i loro enzimi litici nei tessuti e li danneggiano. Questo disfacimento cellulare dà luogo a quel particolare tipo di necrosi che, per la sua consistenza, viene definita con l’aggettivo “caseosa”. Sfortunatamente, i BK presenti nei macrofagi uccisi non muoiono, ma vengono riversati all’esterno e sono in grado di infettare altri macrofagi. Perciò, l’effetto negativo dell’attività dei linfociti T sensibilizzati agli antigeni del BK è privo di ogni azione protettiva, ma provoca solo danni. Per questo motivo è stato definito nel passato “allergia tubercolare”, un termine che non dovrebbe essere oggi più accettato (dato che l’allergia in senso stretto è quella mediata dagli anticorpi della classe IgE), ma che esprime bene il significato di una reazione immunitaria che è, di per sé, dannosa anziché protettiva. Non è perfettamente definito ciò che determina la differenza tra gli effetti positivi e quelli negativi, ma esistono molti motivi per ritenere che i secondi derivino da una stimolazione antigenica eccessiva, e cioè da un’elevata carica batterica. Questo spiega la particolare morfologia del granuloma tubercolare. Al centro, dove la concentrazione dei BK è più elevata, esiste necrosi caseosa, mentre alla periferia, dove la concentrazione batterica è più bassa, c’è il vallo di linfociti e macrofagi attivati (sotto forma di cellule epitelioidi e cellule giganti). La zona di caseificazione è piccola se localmente pochi bacilli hanno dato origine alla lesione. È grande se i bacilli impegnati sono molti e, in questo caso, il drenaggio del materiale caseoso attraverso i bronchi può dare origine alle caverne. La conclusione è che il particolare esito dell’infezione da BK è dipendente dalle interazioni tra le caratteristiche del microrganismo (quale, tra l’altro, la sua virulenza, ossia la capacità di replicarsi) e lo stato del sistema immunitario. Se la risposta immunitaria è mancante si determina uno stato, rapidamente mortale, definito tubercolosi disseminata areattiva. In questo caso il BK, pur essendo, come si è visto, sprovvisto di una virulenza propria, è letale perché interferisce metabolicamente con i tessuti dell’organismo. Se la risposta immunitaria è scarsa si ha una propagazione ematogena dell’infezione e si verifica quella che è detta tubercolosi miliare (si veda in seguito a proposito degli aspetti anatomopatologici). Se la risposta immunitaria è normale l’infezione può essere controllata. Se la risposta immunitaria è eccessiva si formano estese lesioni caseose che possono drenare nei bronchi. In questo caso l’infezione si può propagare attraverso le vie aeree da una zona del polmone ad altre. Le interazioni tra microrganismo e sistema immunitario possono variare da individuo a individuo ed anche nello stesso individuo in momenti diversi, in relazione a fattori capaci di alterare la normale efficacia della risposta.

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MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

B. Aspetti anatomopatologici delle lesioni tubercolari. La TBC è il prototipo delle malattie granulomatose dell’uomo; la lesione elementare prende il nome di tubercolo, una struttura microscopica oganizzata, costituita da cellule epitelioidi (macrofagi) e cellule giganti multinucleate di Langhans, circondate da un vallo di fibroblasti fra cui sono interposti linfociti. Assai spesso la parte centrale del tubercolo va incontro a necrosi caseosa. Le lesioni visibili a occhio nudo sono costituite da aggregati di tubercoli. L’entità della reazione fibroblastica, da un lato, e della necrosi, dall’altro, che sono il corrispettivo morfologico del tipo di reazione immunitaria del paziente, condiziona l’evoluzione della malattia ed è, in ultima analisi, responsabile delle varietà di quadri anatomoclinici con cui la TBC si può presentare nell’apparato respiratorio. Infatti, la lesione granulomatosa è l’espressione di una risposta immunitaria incapace di eliminare totalmente l’agente responsabile, che viene in tal modo confinato all’interno della lesione e reso innocuo; il bacillo di Koch è in grado di sopravvivere per anni all’interno delle lesioni granulomatose, ove esiste una bassa tensione di O2 che ne impedisce l’attiva moltiplicazione (il germe è aerobio obbligato) riducendone altresì le esigenze metaboliche e realizzando così una sorta di “ibernazione”. L’intensa reazione fibroblastica è caratteristica dei pazienti con immunità normale, infettati da una carica batterica modesta; la produzione di tessuto connettivo tende a delimitare il focolaio tubercolare ed a limitare quindi la diffusione del processo; la necrosi è modesta ed i bacilli di Koch restano confinati all’interno dei granulomi. Al contrario, risposte immunitarie eccessive, sia per caratteristiche proprie del paziente che per una carica batterica cospicua, causano abbondante e precoce necrosi caseosa, senza dar tempo ai fibroblasti di organizzare un vallo protettivo; l’estensione della necrosi causa disseminazione di bacilli che colonizzano progressivamente le zone circostanti e possono così essere esposti a tensioni di O2 sufficienti a riattivarli. Occorre aggiungere che lo stato immunitario del paziente influenza non solo il tipo delle lesioni, ma anche la loro diffusione. Quando le reazioni immunitarie sono normali o energiche, il processo patologico, più o meno grave, tende a restare circoscritto. Quando le reazioni immunitarie sono deboli, i bacilli tubercolari possono disseminarsi in varie parti dell’organismo e provocare una pluralità di lesioni, singolarmente piccole, ma tanto diffuse da provocare grave compromissione dell’organismo (tubercolosi miliare, cosiddetta per l’aspetto a grani di miglio delle singole lesioni).

delle interazioni che in un dato momento si stabiliscono tra il bacillo di Koch e le difese immunitarie dell’ospite. Su questa base si distinguono due forme principali di TBC, che vengono definite TBC primaria e TBC postprimaria: la forma primaria consegue al primo contatto che viene a stabilirsi tra il bacillo tubercolare e l’organismo ospite, mentre quella postprimaria si verifica in soggetti già in precedenza sensibilizzati nei confronti del germe, e nei quali sono perciò operanti i meccanismi dell’immunità acquisita di cui si è detto. Tra le due forme cliniche intercorre abitualmente un periodo di latenza la cui durata è però imprevedibile, potendo variare da pochi mesi a decine di anni. La dimostrazione dell’avvenuta sensibilizzazione nei confronti del bacillo di Koch è rappresentata dalla conversione, da negativa a positiva, dell’intradermoreazione tubercolinica (si veda in seguito), che costituisce perciò uno dei principali elementi discriminativi tra TBC primaria e postprimaria. Questa regola generale presenta tuttavia delle eccezioni, rappresentate da soggetti nei quali, malgrado l’esistenza di un precedente contatto col bacillo tubercolare, si assiste alla negativizzazione della reattività tubercolinica, a causa di molteplici fattori che verranno in seguito presi in esame e che tendono a deprimere la risposta immunitaria antitubercolare. In questi casi può talora essere difficoltoso, sulla base delle sole manifestazioni cliniche, distinguere tra forma primaria e postprimaria della malattia.

TUBERCOLOSI PRIMARIA La via di penetrazione di gran lunga più frequente (85-95% dei casi) del bacillo di Koch è quella inalatoria. Più spesso il germe si trova inglobato in minuscole goccioline di saliva, espulse con la tosse da soggetti malati e bacilliferi, cioè portatori di forme “aperte” di tubercolosi, nelle quali avviene una continua emissione di germi dalle lesioni polmonari all’esterno, attraverso l’albero respiratorio. Per completezza, tuttavia, devono essere segnalate altre vie di penetrazione, tra le quali quella enterogena (per ingestione di latticini provenienti da animali infetti da TBC bovina), quella cutanea (attraverso soluzioni di continuo sulla cute, frequente nel passato fra gli anatomopatologi) e quella faringea (attraverso piccole lesioni della mucosa del cavo orale). È infine ammessa una forma congenita di contagio, per lo più contratta tramite l’inalazione, con i primi atti respiratori, di liquido amniotico contaminato dal bacillo tubercolare in madri portatrici di tubercolosi in fase attiva.

Forme cliniche di tubercolosi nell’uomo

Patogenesi

La più convincente dimostrazione del ruolo svolto dal sistema immunitario nella patogenesi della tubercolosi nell’uomo deriva dalle diverse espressioni cliniche della malattia. Queste, come vedremo, sono il risultato

A. Via inalatoria. Qualora le goccioline di saliva contenenti il BK siano di dimensioni sufficientemente piccole (inferiori a 10  di diametro), esse possono raggiungere il distretto alveolare stabilendo a questo li-

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18 - INFEZIONI SISTEMICHE A PREVALENTE LOCALIZZAZIONE POLMONARE

CONTAGIO (via inalatoria in soggetti PPD-negativi) MODESTA CARICA INFETTANTE

ELEVATA CARICA INFETTANTE

Immunità normale

Immunità scarsa

Immunità vivace (allergia tubercolare

Complesso primario

Diffusione ematogena

Fenomeni essudativi a diffusione locale

Fenomeni essudativi a diffusione locale

Diffusione ematogena

Guarigione

TBC miliare acuta disseminata

Epitubercolosi Eritema nodoso Pleurite tubercolare

Polmonite caseosa Tisi primaria

TBC miliare acuta disseminata

Immunità vivace (allergia tubercolare)

Immunità normale

Immunità scarsa

Figura 18.1 - Patogenesi della TBC primaria.

Meningi Ossa Reni Surreni Epididimo Salpingi Linfonodi

Figura 18.2 - Sedi elettive di possibile localizzazione del bacillo tubercolare.

vello la sede primaria di infezione (Fig. 18.1). Tale sede è generalmente situata nei lobi inferiori (o alla base dei lobi superiori), sia per ragioni gravitazionali sia perché le regioni basali del polmone sono quelle maggiormente ventilate. La localizzazione primaria del BK è inoltre più frequente a destra, forse a causa della particolare conformazione dell’albero respiratorio (il bronco principale di destra forma un angolo più ottuso con la trachea rispetto a quello controlaterale). Una volta raggiunto il distretto alveolare, il BK subisce l’aggressione da parte dei macrofagi alveolari, costantemente attivi nei processi di fagocitosi di agenti estranei presenti nell’aria inalata. In condizioni di normale efficienza di questi elementi cellulari, e qualora la carica infettante sia molto mo-

desta, l’attecchimento del germe può essere impedito e l’infezione può decorrere in modo del tutto silente, senza lasciare reliquati. Invece, nei casi in cui la carica batterica inalata sia piuttosto rilevante o il compartimento macrofagico alveolare meno efficiente, il BK può persistere più a lungo nella sede di infezione, dando origine ai fenomeni flogistici e necrotici accennati in precedenza, che culminano nella sensibilizzazione dell’organismo verso il germe e nella successiva formazione dei granulomi tubercolari. Nel corso di tale periodo, che si protrae per alcune settimane e durante il quale la risposta immunitaria antitubercolare è ancora incompleta, è possibile che alcuni germi sfuggano al controllo locale operato dai macrofagi alveolari e tendano a propagarsi in sedi distanti da quella iniziale. La propagazione avviene di regola per via linfatica, attraverso i vasi linfatici dell’interstizio polmonare, fino ai linfonodi satelliti dell’ilo (interbronchiali, peribronchiali, paratracheali) e per via ematica attraverso le arteriole polmonari; il bacillo potrà così raggiungere altre regioni dello stesso polmone, mentre attraverso il sistema venoso dell’organo potrà disseminarsi, tramite la circolazione sistemica, in numerosi altri organi o tessuti. Per le sue particolari esigenze metaboliche, il BK si localizzerà preferenzialmente in organi nei quali sia presente un’elevata tensione di O2 quali appunto i polmoni (ed in particolare le regioni apicali, ove esiste un elevato rapporto ventilazione/perfusione e quindi una più alta pressione alveolare di O2), le epifisi ossee, i reni, le ghiandole surrenali, le meningi e l’apparato genitale (le salpingi nella donna e l’epididimo nell’uomo) (Fig. 18.2). Al termine del periodo necessario affinché si compiano i fenomeni di sensibilizzazione nei confronti del bacillo di Koch, questo viene prontamente circoscritto nella sede iniziale e in quelle che nel frattempo è riuscito a colonizzare; si formano così i granulomi tubercolari che risultano clinicamente innocui, se non fosse per il potenziale rischio connesso alla possibile sopravvivenza del BK all’interno dei centri necrotici.

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Il documento storico dell’avvenuta infezione tubercolare a livello polmonare è rappresentato dal “complesso primario”: esso consiste in una triade caratteristica, rappresentata da un focolaio viscerale (di Kuss-Ghon) nella sede ove è avvenuta la localizzazione iniziale del germe, associato ad una linfangite, cioè ad un processo flogistico nei linfatici che drenano il distretto alveolare ove è avvenuta la penetrazione, e da una linfonodite satellite nelle stazioni linfonodali ove si scarica la linfa proveniente dalla regione infetta. Le tre componenti del complesso primario spesso decorrono del tutto inosservate clinicamente e la loro presenza può essere svelata solo radiologicamente (in virtù delle calcificazioni talvolta presenti a livello del focolaio viscerale e di quello linfonodale). Quella descritta è l’evenienza, fortunatamente comune, di una risposta immunitaria normale ad una modesta carica infettante che ha come uniche conseguenze l’acquisizione della reattività tubercolinica e la possibile ibernazione di BK vivi e potenzialmente patogeni all’interno delle lesioni granulomatose. Esistono tuttavia condizioni particolari nelle quali anche l’infezione primaria può dare segno di sé: la prima di queste condizioni è quella in cui un soggetto presenta una ridotta risposta immunitaria nei confronti del bacillo di Koch non riuscendo a circoscriverlo completamente e ad arrestare il ciclo moltiplicativo. In questo caso si può assistere alla disseminazione imponente ed ubiquitaria del bacillo sia a livello polmonare che in molti altri organi, che realizza il quadro della cosiddetta TBC miliare (dall’aspetto “a grano di miglio” delle numerosissime lesioni tubercolari osservabili negli organi colpiti) e che può avere conseguenze cliniche gravissime per il paziente. Non a caso questa eventualità si osserva più spesso nei bambini di età inferiore ai 3-4 anni, nei quali non è ancora avvenuta una completa maturazione del sistema immunitario. Una seconda possibilità è che il soggetto presenti una intensa reattività nei confronti del bacillo tubercolare e i suoi costituenti ovvero che esso venga a contatto con un’elevata carica infettante. Si assisterà in questi casi ad imponenti fenomeni essudativi tendenti però a diffondere solo localmente, nella sede di penetrazione del BK ed in quelle immediatamente adiacenti, poiché in questi soggetti il sistema immunitario è oltremodo efficace, anche se con conseguenze non desiderate, nell’impedire la diffusione del germe. Si potrà allora rendere manifesto, sia clinicamente che radiologicamente, il complesso primario con le sue componenti viscerale e linfonodale; in queste condizioni, inoltre, i focolai viscerali sottopleurici potranno generare reazioni infiammatorie capaci di coinvolgere i foglietti pleurici, producendo quadri imponenti di pleurite essudativa, spesso apparentemente del tutto isolati. La persistenza di questi processi potrà infine produrre estese aree di necrosi caseosa e quindi la distruzione dei tessuti affetti, con evoluzione clinica talora sfavorevole. B. Altre vie di penetrazione. Anche quando il bacillo tubercolare penetra nell’organismo per vie differenti da quella inalatoria si viene a costituire la triade

MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

caratteristica del complesso primario; nel caso della via enterogena, tramite la quale nel passato si sviluppava la infezione da M. bovis, il focolaio viscerale si trova nella mucosa intestinale (più spesso del tenue), mentre quello adenopatico ha sede nei linfonodi mesenterici satelliti. Il processo può rimanere circoscritto a queste strutture oppure, come nel caso delle infezioni polmonari, può diffondersi ad altri organi, secondo le stesse modalità illustrate in precedenza. La penetrazione del bacillo tubercolare a livello del cavo orale (anche in questo caso l’agente eziologico più frequente nel passato era M. bovis), con formazione del complesso primario a questo livello, può produrre l’interessamento dei linfonodi latero-cervicali che, in presenza di reazioni flogistiche particolarmente intense, possono ulcerarsi creando un quadro caratteristico definito “scrofola”. Tuttavia si ammette oggi che l’interessamento dei linfonodi latero-cervicali possa verificarsi anche come conseguenza della propagazione per via linfoematica del germe da un focolaio primario situato a livello polmonare.

Clinica, diagnosi, evoluzione e prognosi Le manifestazioni cliniche conseguenti all’infezione primaria da BK erano fino a tempi recenti appannaggio quasi esclusivo dell’età infantile; attualmente, però, solo il 10-15% degli individui viene a contatto con il bacillo tubercolare prima dei 20 anni di età e non di rado, quindi, la forma primaria tende a colpire soggetti in età giovane adulta. Come abbiamo visto, nella maggior parte dei casi il complesso primario a livello polmonare non dà alcun segno di sé o tutt’al più può determinare, di regola alcune settimane dopo l’infezione, una modesta alterazione febbrile (37,5-38 °C) dovuta alla reazione flogistica locale o ad occasionali gettate batteriemiche a partenza dalla sede primaria. Il focolaio viscerale tende in questi casi a regredire (più spesso con evoluzione fibrocalcifica) e la sua presenza può essere svelata radiologicamente alcuni mesi più tardi, sotto forma di un piccolo addensamento nodulare-calcifico nei due terzi inferiori del polmone. Più lenta è la guarigione del focolaio adenopatico, peraltro asintomatico nella maggior parte dei casi. Come già ricordato, entro 4-6 settimane al massimo dall’infezione si determina l’acquisizione della reattività tubercolinica, che indica l’avvenuta sensibilizzazione nei confronti del bacillo tubercolare. Nei soggetti che presentano una vivace reazione immunitaria verso il BK (“allergia tubercolare”) o che vengono infettati da notevoli quantità di bacilli, anche il complesso primario si rende clinicamente evidente: negli adulti è più comune un’intensa reazione flogistica perifocale nella sede di penetrazione (definita epitubercolosi), che si accompagna a febbre in genere non elevata ed a malessere generale, con un quadro similinfluenzale. L’esame obiettivo può essere del tutto negativo in questi pazienti, ma l’indagine radiologica eviden-

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18 - INFEZIONI SISTEMICHE A PREVALENTE LOCALIZZAZIONE POLMONARE

zierà un addensamento a contorni sfumati nella sede corrispondente al focolaio viscerale. Nei bambini sono invece le componenti linfangitica e adenopatica quelle che più spesso si rendono clinicamente manifeste: la tumefazione dei linfonodi ilari (che spesso tendono a confluire tra di loro) potrà creare un ingombro mediastinico svelabile sia obiettivamente (con una ipofonesi percussoria in regione paravertebrale inferiormente alla IV vertebra toracica) sia radiologicamente (allargamento, a contorni policiclici, dell’ombra mediastinica). L’aumento di dimensioni dei linfonodi ilari può avere conseguenze anche gravi per il paziente: la compressione esercitata sul bronco lobare medio (che ha pareti particolarmente sottili) da linfonodi interbronchiali tumefatti può determinare un’ipoventilazione del lobo corrispondente, fino ad una vera atelettasia da compressione bronchiale (sindrome del lobo medio). Va tuttavia precisato che la sindrome del lobo medio non è complicanza esclusiva dell’infezione tubercolare, ma può verificarsi ogni qualvolta linfonodi tumefatti per processi infiammatori o neoplastici comprimano dall’esterno le pareti del bronco lobare medio. Inoltre in alcuni casi la vivace reazione flogistica sul linfonodo interessato dal processo tubercolare può coinvolgere le pareti dei bronchi adiacenti fino alla creazione di tragitti fistolosi (fistole ganglio-bronchiali) cui consegue un importante corteo sintomatologico, con febbre elevata e tosse altamente produttiva, che produce l’espettorazione di bacilli tubercolari in grande quantità. Ulteriori manifestazioni cliniche indicative di un’intensa allergia tubercolare al primo contatto col germe sono rappresentate dalla pleurite tubercolare e dall’eritema nodoso: la pleurite tubercolare è un processo frequentemente essudativo, con abbondante versamento, che si verifica entro pochi mesi dall’infezione primaria, per lo più in giovani adulti in precedenza del tutto sani. È proprio l’insorgenza improvvisa di questo quadro, in assenza di un focolaio broncopneumonico precedente o concomitante, che deve suggerire la sua possibile eziologia tubercolare. Di scarsa utilità è di solito la ricerca del BK nel liquido essudatizio che costituisce il versamento, in quanto raramente (meno del 20% dei casi) è possibile isolare il germe a questo livello. Ciò è in accordo con il fatto che questa complicanza si verifica in soggetti che presentano intensi fenomeni di allergia tubercolare, che come abbiamo visto non necessitano del bacillo integro per manifestarsi, ma anche unicamente dei suoi costituenti di natura proteica o lipidica. In questi soggetti è infatti pressoché costantemente presente un’intensa reattività tubercolinica. L’eritema nodoso è un processo caratterizzato dalla comparsa di noduli sottocutanei arrossati e dolenti, più spesso sulla superficie estensoria degli arti inferiori, ed è espressione della deposizione a questo livello di complessi immuni circolanti nei quali verosimilmente l’antigene è in questi casi rappresentato da costituenti del bacillo tubercolare. Va ricordato che l’eritema nodoso non è affatto specifico dell’infezione tubercolare, potendosi riscontrare in numerose altre condizioni morbo-

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se (sarcoidosi, infezioni streptococciche, allergia a farmaci, ecc.). Tuttavia la sua presenza in un soggetto giovane con una modesta alterazione febbrile deve indurre il medico a ricercare una possibile infezione da bacillo di Koch. Vanno infine ricordate alcune rare complicanze dell’infezione tubercolare primaria in soggetti con vivace reazione immunitaria verso il BK: spesso queste si verificano per inalazione di massive quantità di bacilli e consistono in estesi processi infiammatori e necrotici del parenchima polmonare che tendono rapidamente ad estendersi dalla sede iniziale ed a confluire, creando quadri definiti di polmonite caseosa (ad interessamento lobare, sublobare o segmentario). La sintomatologia è in questi casi imponente, con febbre elevata (39 °C), tosse più o meno produttiva, marcata astenia e rapido dimagramento. L’esame obiettivo del torace dimostra la presenza dell’addensamento parenchimale quando esso è sufficientemente esteso: si avvertirà così un rinforzo localizzato del FVT, associato ad ipofonesi plessica ed a rumori prevalentemente umidi (rantoli crepitanti, subcrepitanti e a piccole bolle) alla auscultazione. Anche l’esame radiologico del torace potrà dare utili informazioni in questi pazienti, dimostrando addensamenti piuttosto omogenei, unici o multipli e con tendenza a confluire, più spesso, nei campi medi e inferiori del polmone. L’evoluzione di questi quadri morbosi può essere talora molto grave, con estesa necrosi tissutale ed escavazione nella sede del processo (la cosiddetta tisi primaria) cui può conseguire una grave compromissione della funzionalità polmonare. Il termine “tisi” che viene qui citato per la prima volta, deriva dalla parola greca “phtisis”, che letteralmente significa “consunzione” e si riferisce ai casi di tubercolosi caratterizzati da abbondante perdita di sostanza, con formazione di processi cavitari (caverne tubercolari) nelle aree tissutali sede dei fenomeni di necrosi caseosa.

L’infezione tubercolare primaria può avere conseguenze cliniche rilevanti anche in soggetti che presentano una scarsa reattività immunitaria verso il BK. Come abbiamo visto, si tratta spesso di bambini di età inferiore ai 3-4 anni, nei quali il bacillo tubercolare tende a disseminarsi in modo incontrollato per via ematogena non solo ad entrambi i polmoni, ma anche in numerosi altri organi. Si realizza così il quadro della tubercolosi miliare acuta disseminata, che si accompagna ad una grave compromissione generale del paziente, similmente a quanto accade negli stati setticemici (questo quadro è anche definito tifobacillosi o sepsi di Landouzy): il paziente presenta sopore, febbre elevata e dispnea. Le complicanze più gravi derivano dall’esteso interessamento polmonare, con grave compromissione del rapporto ventilazione/perfusione ed insufficienza respiratoria, o da quello miningeo, cui conseguono i segni neurologici caratteristici dei quadri di meningite. Talvolta la diffusione miliare tende a non estendersi ubiquitariamente ma a rimanere circoscritta ai polmoni (TBC miliare regionale o circoscritta), dove interessa preferibilmente le regioni apicali per i motivi esposti

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in precedenza. Il quadro radiologico del torace dimostrerà in questi casi un’uniforme distribuzione nei campi polmonari delle caratteristiche lesioni micronodulari “a grano di miglio” con scarsa tendenza a confluire tra loro. Altre condizioni morbose possono produrre quadri radiologici simili (sarcoidosi, pneumoconiosi), ma l’interessamento degli apici polmonari è abbastanza caratteristico dell’infezione tubercolare. A causa della debole reattività immunitaria antitubercolare che è alla base della tubercolosi miliare, questi soggetti non presentano in genere alcuna reattività tubercolinica. A. Esami di laboratorio. Le alterazioni ematochimiche proprie della tubercolosi primaria sono in genere del tutto aspecifiche e possono consistere in un modesto aumento degli indici di flogosi (VES, 2-globuline) associato ad una leucocitosi neutrofila di lieve entità. B. Diagnosi. La diagnosi di infezione primaria può essere molto difficoltosa quando essa decorre in modo paucisintomatico. È utile indagare sulla presenza di una possibile fonte di contagio (soggetti malati e bacilliferi) nell’ambiente (familiare o lavorativo) in cui vive il paziente. Di grande importanza può essere il riscontro, mediante l’esecuzione delle prove tubercoliniche, della acquisizione di reattività antitubercolare, in soggetti precedentemente negativi, proprio in coincidenza delle manifestazioni cliniche. Nei casi in cui sia possibile (versamenti pleurici, espettorazione abbondante, interessamento meningeo) si può rivelare utile la ricerca del BK su campioni di liquidi biologici provenienti dai tessuti affetti. Per quanto riguarda le tecniche di questa ricerca si veda in seguito. C. Evoluzione e prognosi. Nella maggioranza dei casi l’evoluzione dell’infezione primaria è del tutto benigna, anche se ad essa si accompagna il rischio di sviluppare in seguito una forma postprimaria. Tale rischio è stimato intorno al 5-15% entro 5 anni dalla prima infezione e al 3-5% in un periodo successivo ai 5 anni. Più grave può essere l’evoluzione dei quadri essudativi ad esteso interessamento polmonare o delle forme miliari disseminate: in questi casi sono determinanti la tempestività e l’efficacia dell’intervento terapeutico, cui si farà breve riferimento al termine del presente capitolo.

TUBERCOLOSI POSTPRIMARIA Le manifestazioni cliniche della TBC postprimaria si verificano nei soggetti nei quali si è già avuto in precedenza un contatto con il bacillo tubercolare, che ha determinato la sensibilizzazione del sistema immunitario e la conseguente acquisizione della reattività tubercolinica. Questa catena di eventi è ben riproducibile nell’animale sperimentale e sta alla base del cosiddetto fe-

MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

nomeno di Koch: inoculando cavie con micobatteri tubercolari vivi o uccisi al calore, a distanza di 4-6 settimane da una precedente inoculazione, si ottiene localmente una reazione infiammatoria caratterizzata da arrossamento e da infiltrazione di elementi linfomonocitari, che tende in breve tempo a risolversi. Questa reazione esprime la liberazione locale di linfochine da parte dei linfociti T sensibilizzati verso il BK, a cui consegue l’arrivo in loco e l’attivazione di cellule macrofagiche e la successiva formazione delle tipiche lesioni infiammatorie tubercolari; trattandosi di una reazione immunitaria cellulo-mediata, essa richiede un certo periodo di tempo (48-72 h) per manifestarsi completamente. Da questo fenomeno trae origine l’intradermoreazione tubercolinica, il test diagnostico più comunemente utilizzato per documentare l’avvenuto contatto con il bacillo di Koch ed i cui dettagli pratici verranno esposti nelle pagine seguenti.

Patogenesi Nella maggior parte dei casi (80%) la forma postprimaria della malattia non origina da una reinfezione esogena con il bacillo tubercolare, bensì dalla riattivazione endogena di bacilli sopravvissuti all’interno delle lesioni caratteristiche del ciclo primario (Fig. 18.3). Questa affermazione deriva dal fatto che è spesso impossibile reperire in questi soggetti una fonte esogena di contagio e che in condizioni normali un individuo già precedentemente sensibilizzato nei confronti del BK è in grado di neutralizzare rapidamente una nuova carica bacillare di provenienza esogena a meno che questa non sia di entità considerevole. Si deve tuttavia ammettere che, affinché una riattivazione endogena abbia luogo, deve verificarsi un momentaneo indebolimento dei sistemi di controllo abitualmente efficaci nel prevenire questa eventualità. È in realtà dimostrato che l’efficacia delle difese immunitarie antitubercolari può risultare compromessa da numerose condizioni ambientali, tra le quali vanno ricordati la scarsa igiene o gli stati di denutrizione, la prolungata esposizione al freddo, la gravidanza, il surmenage fisico, la contemporanea insorgenza di malattie immunodeprimenti (alcune infezioni virali come il morbillo, il diabete mellito, le malattie neoplastiche), o, ancora, il trattamento con farmaci immunodepressori (corticosteroidi, citostatici). A queste condizioni, anche a molti anni di distanza dalla prima infezione, è possibile che bacilli contenuti all’interno delle lesioni granulomatose tissutali o linfoghiandolari sfuggano al controllo locale operato dalle cellule macrofagiche, ritrovando una situazione ambientale favorevole (elevata tensione di O2) alla propria crescita e moltiplicazione. Va da sé che in presenza di un tale indebolimento del sistema immunitario anche una reinfezione esogena ha maggiori probabilità di svilupparsi, ma, come già affermato, considerazioni di ordine epidemiologico sembrano indicare come questa opportunità sia poco frequente. La riattivazione e la successiva moltiplicazione dei bacilli tubercolari all’interno dell’organismo costitui-

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18 - INFEZIONI SISTEMICHE A PREVALENTE LOCALIZZAZIONE POLMONARE

RIATTIVAZIONE ENDOGENA (80% dei casi) (1) o reinfezione esogena in soggetti PPD-positivi

SCARSA CARICA INFETTANTE

ELEVATA CARICA INFETTANTE

Immunità vivace (allergia tubercolare)

Immunità normale

Immunità scarsa

Riattivazione locale

Diffusione ematogena

Diffusione ematogena, emolinfatica, linfatica o endocanalicolare

Diffusione ematogena

Focolai nodulari-apicali (TBC di Simon)

TBC miliare acuta o discreta

Infiltrato di Assmann-Redeker, forme essudative polmonari (polmonite caseosa, lobite, ecc.) o extrapolmonari

TBC miliare acuta o discreta

Guarigione

Immunità normale

Immunità scarsa

Evoluzione tisiogena

(1) Il termine “riattivazione endogena” si riferisce allo stato immunitario che si instaura dopo l’evento che ha consentito la diffusione dei bacilli dal focolaio latente, evento che di per sé spesso coincide con una depressione immunologica transitoria.

Figura 18.3 - Patogenesi della TBC postprimaria.

scono però un importante stimolo immunogenico e si accompagnano, nella maggior parte dei casi, ad una risposta secondaria da parte del sistema immunitario già sensibilizzato, che ha come conseguenza lo sviluppo delle lesioni tissutali caratteristiche della forma postprimaria della malattia: queste lesioni tenderanno a manifestarsi sia nelle sedi colonizzate dal bacillo di Koch durante la fase primaria che in quelle raggiunte successivamente alla riattivazione endogena. Anche in questo caso le vie di propagazione seguite saranno per lo più quella ematogena, quella linfatica (o emolinfatica, attraverso i linfatici tributari del dotto toracico e quindi, tramite la vena azygos, del circolo generale) o quella endocanalicolare: tale evenienza si realizza per esempio quando bacilli vivi o vitali vengono drenati da una lesione parenchimale all’interno di un bronco e da qui possono propagarsi in distretti alveolari distanti rispetto a quello inizialmente colonizzato (situazioni analoghe possono verificarsi a livello di altri canali naturali, quali gli ureteri, le tube, il dotto deferente, il tubo digerente, ecc.). La più comune manifestazione polmonare della forma postprimaria è probabilmente la cosiddetta TBC nodulare-apicale (di Simon) che ha luogo nella sede più frequentemente colonizzata dal bacillo di Koch nel corso delle gettate batteriemiche successive all’infezione primaria: questa variante clinica è il prodotto della riattivazione locale di bacilli precedentemente “ibernati” nel contesto delle lesioni granulomatose situate in regione apicale, e si accompagna generalmente a modesti fenomeni di essudazione perifocale con scarsa tendenza alla confluenza ed andamento per lo più benigno. Meno favorevole è invece l’evoluzione di un’altra variante clinica della TBC postprimaria, detta infiltrato tisiogeno precoce di Assmann-Redeker: questa lesione si verifica tipicamente in regione retro o sottoclaveare, cioè inferiormente rispetto alla forma precedentemen-

te descritta, ed è il risultato di una reinfezione esogena ad opera di una carica batterica elevata o della propagazione ematogena da un focolaio polmonare silente; in entrambi i casi si verificano imponenti fenomeni essudativi, espressione di intensa reattività tubercolare, che tendono a confluire ed a produrre estese aree di necrosi caseosa, con precoce evoluzione verso la formazione di caverne. I fenomeni necrotici, che culminano nella cavitazione, possono coinvolgere vasi arteriosi polmonari, producendo alterazioni morfologiche delle pareti (aneurismi di Rassmussen) ed eventualmente la rottura, cui conseguono talvolta importanti fenomeni emorragici. Ancora più sfavorevole è l’evenienza in cui materiale caseoso, proveniente da un focolaio riattivato e ricco di bacilli tubercolari, venga drenato in un bronco e da qui si propaghi per via endocanalicolare alle regioni polmonari tributarie del bronco interessato, realizzando quadri di broncopolmonite tubercolare a focolai multipli o di polmonite caseosa (difficilmente distinguibili sul piano clinico da quelle del ciclo primario). In casi estremi, fortunatamente rari, un intero lobo polmonare può essere interessato dai processi essudativi conseguenti alla riattivazione endogena del bacillo di Koch: si parla allora di lobite tubercolare (Fig. 18.4A-B). Il quadro delle manifestazioni polmonari della TBC postprimaria comprende inoltre la tubercolosi endobronchiale e laringea, in sedi cioè raggiunte dai bacilli tubercolari durante il drenaggio all’esterno di lesioni parenchimali infette, e la tubercolosi pleurica (contrapposta alla pleurite tubercolare del ciclo primario), dovuta allo svuotamento nel cavo pleurico di materiale caseoso contenente bacilli vivi e proveniente da un focolaio parenchimale sottopleurico. Tutte le lesioni parenchimali postprimarie che esprimono una vivace reazione immunitaria antitubercolare, e che sono cioè caratterizzate da intensi fenomeni essudativi, possono evolve-

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A.

B.

Figura 18.4 - Lobite tubercolare (lobo medio) in radiogrammi eseguiti in proiezione postero-anteriore (A) e latero-laterale (B). (Da J. Chrétien, Pneumologia, Masson, Milano, IIa ed., 1984.)

re nella formazione di caverne qualora il processo non venga tempestivamente arrestato dall’intervento terapeutico: le fasi dell’evoluzione verso la tisi, che può realizzarsi nel corso di molti anni, vengono definite ulcero-caseosa (con prevalenza di fenomeni necrotici), fibro-ulcerosa (con iniziale deposizione di tessuto fibroso intorno alla lesione) e fibro-sclerotica (con estesa sostituzione fibrotica del tessuto polmonare). Tale evoluzione è oggi fortunatamente rara, e i casi attualmente osservabili sono per lo più rappresentati da reliquati della malattia tubercolare contratta in epoca preantibiotica e prechemioterapica. L’altro versante delle manifestazioni cliniche della TBC postprimaria comprende le circostanze nelle quali il sistema immunitario non riesce a circoscrivere adeguatamente il bacillo tubercolare nella sede in cui esso si è riattivato. Si determina così l’ubiquitaria diffusione ematogena del germe, che caratterizza le forme miliari della TBC postprimaria e che produce l’esteso interessamento tubercolare del polmone (Fig. 18.5) oltre che di molti altri organi, similmente a quanto può accadere durante l’infezione primaria. La riattivazione endogena del bacillo tubercolare, con tutte le sequele dianzi esposte, a livello di focolai extrapolmonari prodottisi durante il ciclo primario, caratterizza il quadro della TBC extrapolmonare postprimaria, che interessa organi quali il rene, le ghiandole surrenali, l’apparato scheletrico o l’apparato genitale. Queste localizzazioni del processo tubercolare possono subire, similmente a quanto accade nel polmone, un’evoluzione tisiogena, con estesa necrosi caseosa e successiva cavitazione a livello dei parenchimi infetti. Questi organi, com’è ovvio, possono inoltre essere colonizzati durante la diffusione ematogena bacillare caratteristica delle forme miliari, e in essi verranno a costituirsi le tipiche lesioni granulomatose, talvolta tanto diffuse da compromettere seriamente l’integrità anatomica e funzionale dell’organo.

Figura 18.5 - Forma miliare tubercolare. (Da J. Chrétien, Pneumologia, Masson, Milano, IIa ed., 1984.)

Clinica La gravità delle manifestazioni cliniche della TBC postprimaria dipende ovviamente dalla sede interessata dal processo morboso e dall’entità di tale interessamento; in generale, comunque, è possibile affermare che l’esordio della malattia, oggi più comune in soggetti di età medio-adulta, è subdolo (in passato si parlava di “mal sottile”) e caratterizzato da astenia, dimagramento, malessere generale, spesso attribuiti dal paziente ad un periodo di sovraffaticamento o ad una dieta non adeguata. Elemento caratteristico di questa fase della malattia è la febbricola (37,5-38 °C) persistente, con prevalenza nelle ore serali, che tende a perdurare anche per parecchie settimane, contribuendo all’ulteriore compromissione delle condizioni generali del paziente. Tipicamente, durante le ore notturne, la defervescenza della

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18 - INFEZIONI SISTEMICHE A PREVALENTE LOCALIZZAZIONE POLMONARE

febbre si accompagna a profusa sudorazione, spesso avvertita dal paziente in misura maggiore rispetto al disturbo che ne è la causa. Un altro elemento clinico rilevante, anche se poco specifico, è rappresentato dalla tosse, più spesso presente in soggetti portatori di forme essudative polmonari, specie se con drenaggio di materiale caseoso all’interno delle vie bronchiali; la tosse tende ad essere in questi casi scarsamente produttiva, talora (se vi è interessamento laringeo) con tonalità abbaiante, ma nella maggior parte dei casi essa può essere considerata dallo stesso paziente come “tosse da fumo” e perciò sottovalutata. Più indicativa può essere la comparsa nell’espettorato di striature ematiche (emoftoe) dovute alla erosione di piccoli vasi da parte del processo tubercolare. La rottura di vasi di maggiori dimensioni (aneurismi di Rassmussen) può invece causare cospicue emorragie di sangue venoso dal tratto respiratorio (emottisi), ad evoluzione talvolta fatale. Va comunque sottolineato che oggi tali episodi sono per lo più conseguenti a patologie diverse da quella tubercolare (per es., tumori polmonari). Nei casi in cui si verifica un esteso interessamento del parenchima polmonare da parte di un processo miliare o di un fenomeno essudativo che coinvolga un intero lobo, il sintomo fondamentale può essere la dispnea, espressione dello squilibrio ventilazione/ perfusione e della compromissione della funzione respiratoria. Più grave può essere l’espressione clinica della disseminazione miliare della malattia. Come osservato in precedenza, questa grave e spesso fatale condizione clinica è il risultato dell’estesa disseminazione per via ematogena del bacillo tubercolare, con successiva colonizzazione di molti organi. È bene ricordare che questa grave variante della TBC postprimaria tende ad essere oggi più frequente anche in Paesi socioeconomicamente avanzati per il crescente fenomeno dell’immigrazione e per la diffusione dell’AIDS, condizione che si associa a grave deficit dell’immunità cellulo-mediata. Le caratteristiche cliniche della TBC miliare variano grandemente nelle diverse comunità: nei paesi in via di sviluppo essa è principalmente una malattia infantile e si manifesta in modo acuto entro un anno dall’infezione primaria. Al contrario, nei Paesi industrializzati il disturbo colpisce per lo più soggetti in età avanzata o immunodepressi, nei quali può manifestarsi in modo insidioso, con una persistente febbricola come unico elemento rilevante clinicamente. Esistono tuttavia varianti meno gravi di disseminazione miliare, ad andamento torbido e protratto nel tempo, definite forme miliari discrete. L’esame obiettivo del torace di un paziente affetto da TBC polmonare postprimaria fornisce di regola informazioni assai scarse e talora può essere del tutto negativo (come nel caso di processi paucinodulari apicali). Tuttavia, in presenza di fenomeni essudativi parenchimali di una certa entità si potranno apprezzare aree di ipofonesi più o meno circoscritte, eventualmente associate al rilievo auscultatorio di rantoli crepitanti, subcrepitanti e a piccole bolle, un quadro peraltro indistinguibile da quello di una comune broncopolmonite batterica. Più caratteristico può essere il rilievo obiettivo in

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presenza di una lesione cavitaria di sufficienti dimensioni: se essa presenta contenuto liquido-caseoso, potrà dar luogo al reperto auscultatorio di rantoli a grosse bolle, mentre nel caso in cui essa abbia contenuto aereo (per drenaggio del materiale necrotico presente all’interno) e pareti distese dai fenomeni di fibrosi, si potrà avvertire un suono timpanico alle percussione ed un caratteristico soffio bronchiale “anforico” all’auscultazione. Infine, in presenza degli esiti in fibrosi di processi tubercolari che interessano la pleura (corticopleurite) o il parenchima polmonare nelle regioni apicali, si potrà rilevare la completa perdita del normale suono chiaro percussorio a questo livello, con riduzione o scomparsa dei campi di Krönig. L’esame radiologico delle lesioni tubercolari a livello polmonare può essere invece molto caratteristico, contribuendo in modo determinante alla formulazione della diagnosi (Fig. 18.6). La forma nodulare-apicale si rende visibile sotto forma di addensamenti nodulari unici o multipli, con aloni perifocali a margini sfumati e tendenti a confluire, più spesso confinati ad una sola regione apicale. L’evoluzione tisiogena, caratteristica dell’infiltrato di Assmann-Redeker, è denotata dalla comparsa di aree iperdiafane a margini irregolari nel contesto dell’addensamento in sede retro e sottoclaveare. Nel caso di forme essudative molto estese, si possono poi osservare addensamenti multipli ad aspetto cotonoso, talvolta confluenti e rigidamente limitati dai piani scissurali (lobite tubercolare). Ormai raro è il riscontro degli esiti fibrosclerotici di una tisi cronica a livello polmonare, che si evidenziano come tralci fibrosi o fibrocalcifici in grado di distorcere profondamente la struttura dell’organo, tanto da produrre retrazioni dell’emitorace corrispondente visibili all’esame obiettivo del malato. Già si è detto dell’aspetto radiologico della disseminazione miliare a livello polmonare; giova ricordare che essa è più frequente, nel caso della malattia tubercolare, nelle regioni apicali. Due casi particolari, anche se di raro riscontro, di lesioni radiologiche tubercolari sono infine rappresentati dal tubercoloma (Fig. 18.7), immagine radiopaca rotondeggiante, talora di grosse dimensioni, dovuta alla confluenza di più noduli o al mancato drenaggio di una caverna ripiena di materiale caseoso, e dall’infiltrato fugace che si evidenzia come addensamento sfumato, prevalentemente interstiziale, e può decorrere in presenza di eosinofilia ematica. A. Esami di laboratorio. La fase postprimaria della malattia non si accompagna ad alterazioni ematochimiche caratteristiche: durante i periodi di attività è comunque generalmente presente un modesto incremento degli indici di flogosi (VES, 2-globuline, ecc.), eventualmente associato ad una leucocitosi neutrofila di lieve entità. È stato in passato enfatizzato l’incremento percentuale dei monociti nel sangue periferico, fino all’inversione del normale rapporto tra linfociti e monociti. Fondamentale diviene il tentativo di isolare il bacillo tubercolare dalle lesioni sospette o, più comunemente, dai liquidi biologici provenienti da sedi infette (espettorato, liquido pleurico, urine o aspirato gastrico in soggetti che deglutiscono il materiale di provenienza bronchiale).

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A.

B.

C.

D.

Figura 18.6 - Vari aspetti di tubercolosi polmonare alla TC del torace: (A) tubercolosi miliare, (B) tubercolosi a diffusione broncogena con noduli acinari confluenti a distribuzione centrolobulare, (C) infiltrati peribronchiali, (D) addensamento lobare con multipli noduli acidari nell’altro lobo, indicanti una diffusione broncogena. (Da Prokop M., Galansky M.: Spiral and Multislice Computed Tomography of the Body. Thieme, Stuttgard-New York, 2003.)

za di lesioni “aperte”, cioè in comunicazione con l’albero bronchiale o con altri canali naturali, e quindi l’eventuale negatività delle prove batteriologiche dianzi esposte non esclude affatto che il paziente sia portatore di una malattia tubercolare in fase attiva.

Figura 18.7 - Aspetto alla TC del torace di tubercoloma. Si noti la zona centrale del nodulo calcificata. (Da Prokop M., Galansky M.: Spiral and Multislice Computed Tomography of the Body. Thieme, Stuttgard-New York, 2003.)

È bene ricordare che la semplice identificazione batterioscopica di bacilli acido-alcool resistenti non è di per sé sufficiente a porre diagnosi di TBC in fase attiva, in quanto esistono batteri saprofiti che condividono le caratteristiche batteriologiche e tintoriali del BK. Si rendono perciò necessarie prove colturali (su terreni appositi) o biologiche (oggi pressoché abbandonate) mediante inoculazione in animali di laboratorio (cavia, coniglio, topo o hamster) del materiale sospetto. L’effettuazione di tali indagini richiede però diverse settimane, un periodo talvolta eccessivo per consentire l’inizio di una terapia efficace e tempestiva. Esistono, però, tecniche di biologia molecolare, basate sull’amplificazione di materiale genetico del Mycobacterium tuberculosis, che consentono una diagnosi rapida con elevata sensibilità. Va inoltre ricordato che il bacillo tubercolare può essere espulso all’esterno solo in presen-

B. Diagnosi. La diagnosi di TBC postprimaria può non essere agevole, data la povertà e l’estrema aspecificità della sintomatologia; l’eventualità di una malattia tubercolare dovrebbe perciò essere considerata in tutti i casi di alterazioni febbricolari datanti da alcune settimane e caratterizzate da estrema astenia e dimagramento. Altre condizioni cliniche possono tuttavia decorrere con tale sintomatologia: tra queste l’ipertiroidismo ed alcune malattie infettive croniche (per es., la brucellosi cronica) o neoplastiche. Uno stato febbricolare può inoltre caratterizzare alcune situazioni nevrotiche (atteggiamenti neurodistonici), soprattutto in donne in giovane età. Il riscontro delle alterazioni radiologiche a livello toracico descritte in precedenza può essere di grande aiuto per giungere alla diagnosi corretta; tali alterazioni, particolarmente in soggetti anziani, pongono tuttavia problemi diagnostico-differenziali con le neoplasie broncopolmonari. Nei soggetti anziani o immunodepressi e negli immigrati asiatici con malattia criptica disseminata, la diagnosi viene spesso omessa poiché non viene presa in considerazione. Oltre alla sintomatologia descritta, possono comparire anomalie della crasi ematica, quali anemia, leucopenia o piastrinopenia, dovute ad ipersplenismo o ad interessamento midollare. Sono inoltre talora rilevabili alterazioni ematochimiche, quali iponatriemia dovuta ad inappropriata secrezione di ormone antidiuretico. L’intradermoreazione tubercolinica rappresenta una ulteriore e fondamentale indagine, che testimonia la sensibilizzazione del sistema immunitario nei confronti del BK e che in talune circostanze può rivestire un’importanza diagnostica decisiva. La prova era in passato

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18 - INFEZIONI SISTEMICHE A PREVALENTE LOCALIZZAZIONE POLMONARE

eseguita utilizzando la vecchia tubercolina di Koch, ottenuta per esposizione al calore e successiva filtrazione di micobatteri tubercolari. Oggi si preferisce impiegare un derivato proteico purificato (Purified Protein Derivative: PPD) del bacillo tubercolare, dotato di elevato potere cutireattivo e privo di effetti non specifici. L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha stabilito di assumere come Unità Tubercolinica (UT) la quantità di 0,2 g di PPD (pari a 10 g di vecchia tubercolina). Generalmente vengono iniettati per via intradermica 0,1 ml di un preparato contenente 50 UT/g/ml, pari dunque a 5 UT (preparazione “a forza intermedia”). Significato analogo possiede il “test-tine”, costituito da quattro punte metalliche montate su un supporto di plastica ed imbevute in una soluzione di PPD e poi essiccata, pari a 5 UT. Questo tipo di reazione, per la sua praticità, si presta meglio alle rilevazioni di massa. È importante sottolineare che la quantità standard di PPD utilizzata nella ID-reazione dovrebbe essere ridotta (a 1 UT o meno) quando si sospetti una malattia tubercolare in fase attiva, onde evitare reazioni troppo intense, fino alla formazione di escare nella sede di iniezione o nei linfonodi satelliti; in caso di risposta negativa alle dosi ordinarie, queste possono essere anche considerevolmente aumentate. La reazione all’iniezione intradermica del preparato (definita intradermoreazione alla Mantoux ed eseguita correntemente sulla faccia volare dell’avambraccio) consiste nella comparsa locale, 24-72 ore dopo la somministrazione, di un eritema cutaneo associato ad un indurimento palpabile. A scopo diagnostico devono essere considerate le dimensioni dell’indurimento, mentre quelle dell’eritema sono espressione di reattività non specifica. La reazione è considerata negativa quando l’indurimento ha diametro inferiore ai 5 mm, dubbia per diametro compreso tra 5 e 10 mm e positiva quando esso supera i 10 mm (Fig. 18.8). È importante segnalare che la positività della ID-reazione alla PPD non significa malattia in atto, ma unicamente l’avvenuta sensibilizzazione nei confronti del BK e possibilmente una tubercolosi latente. Solo nel caso di intense positività a basse concentrazioni di PPD e in presenza di elementi clinici e radiologici sospetti si è autorizzati a considerare possibile la diagnosi di TBC in fase attiva, diagnosi che dovrà poi essere confermata dalle indagini batteriologiche. Come già ricordato, la reattività tubercolinica può essere perduta in presenza di malattie immunodeprimenti (neoplasie, sarcoidosi, alcune virosi) o durante il trattamento con farmaci immunosoppressori; essa è inoltre caratteristicamente assente nel corso di forme miliari con estesa diffusione della malattia, espressione di debole reazione immunitaria antitubercolare. Anche nei soggetti con infezione da virus HIV la reazione alla tubercolina è molto variabile e non viene in genere raccomandata. Deve esser aggiunto che, pure in persone non immunologicamente compromesse, la reazione cutanea alla tubercolina non ha una sensibilità del 100% per diagnosticare un’infezione da M. tuberculosis. È stato dimostrato, infatti, che il 10-20% dei pazienti con una dimostrata infezione tubercolare e non

A.

B. sono

C.

Figura 18.8 - Tecnica della intradermoreazione alla tubercolina. A. Durante l’iniezione si mantiene il taglio obliquo della punta dell’ago rivolto verso l’alto per evitare una inoculazione troppo profonda. B. La lettura definitiva è dopo 72 ore. La zona infiltrata viene apprezzata con la palpazione e si segnano i suoi limiti. C. Si misura il diametro trasversale della zona infiltrata. Se è inferiore a 5 mm la reazione è considerata negativa.

immunocompromessi può risultare negativo al test tubercolinico. Un problema da considerare è che la preventiva vaccinazione con BCG può determinare una positività al test cutaneo alla tubercolina e rendere dubbio il significato di questa indagine diagnostica. Questa difficoltà non va sopravvalutata, dato che uno studio ha dimostrato che solo l’8% della persone che erano state vaccinate con BCG alla nascita erano positive alla tubercolina 15 anni dopo. Anche la reattività alla tubercolina di persone genuinamente infettate con il bacillo tubercolare può svanire con il passare degli anni. Il test eseguito in queste persone può però agire come richiamo e causare una positività a un test successivo, dando la falsa impressione di un’infezione recente. Perciò gli individui che sono

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sottoposti a questo test annualmente, come certi addetti a servizi sanitari, dovrebbero praticare la reazione in due tempi, con una seconda intradermoreazione effettuata un settimana dopo che una prima sia risultata negativa. Un avanzamento diagnostico interessante è stato lo sviluppo di un test in vitro basato sul rilasciamento di interferon- da parte di sangue intero in seguito all’aggiunta di PPD. La concordanza di questo test con la reatività cutanea alla tubercolina è assoluta. Nonostante alcune affermazioni contrarie, non sembra che questo test sfugga alle false positività dovute alla vaccinazione con BCG. Tuttavia, un perfezionamento è stato realizzato impiegando non più il PPD, ma l’antigene ESAT-6, che non è presente nel BCG, e, così modificato, il test del rilascio di interferon- da sangue intero rappresenta un sostanziale progresso. La tecnica più sicura per dimostrare un’infezione tubercolare in atto è però la dimostrazione dei bacilli tubercolari in materiali biologici ottenuti dai pazienti, principalmente dall’espettorato. A questo scopo il tradizionale esame batterioscopico su vetrino con la colorazione di Ziehl-Neelsen resta ancora molto utile, anche se è positivo solamente nel 50-80% dei casi in soggetti con infezione tubercolare documentata con esami colturali. È però accertato che gli individui con espettorato negativo all’esame batterioscopico sono meno infettanti di quelli positivi. Ciò non toglie che il 15-20% dei casi di trasmissione di tubercolosi avvenga da pazienti negativi all’indagine batterioscopica. Micobatteri atipici, particolarmente in pazienti infettati con il virus HIV, tendono a essere presenti nell’espettorato in quantità molto minori e perciò raramente sono osservati sui preparati batterioscopici. L’esame colturale, in presenza di un sospetto clinico, è perciò altamente raccomandabile, almeno nei Paesi con diffusione della tubercolosi limitata e perciò meno probabile a priori. La cultura può avvenire su mezzo solido (mezzo di Lowenstein-Jensen a base di uova o di Middlebrook a base di agar) o su mezzo liquido. Il primo ha il vantaggio di dare migliori informazioni sulla natura dei bacilli isolati, ma richiede 6 settimane o più per una crescita soddisfacente dei microrganismi, il secondo può dare positività già dopo 7-21 giorni; perciò entrambi dovrebbero essere eseguiti. Un esame colturale positivo presenta anche il vantaggio di poter valutare in vitro la sensibilità del microrganismo agli agenti terapeutici e perciò può essere opportuno anche in presenza di una positività all’esame batterioscopico. Sono anche state sviluppate tecniche di amplificazione degli acidi nucleici dei bacilli tubercolari con la PCR (Polymerase Chain Reaction, reazione a catena della polimerasi) direttamente su materiale biologico ricavato da pazienti con sospetta tubercolosi. La specificità di questi test è elevata, tra il 95 e il 98%, ma la sensibilità varia: alta – 95% – in pazienti con esame batterioscopico positivo (nei quali la loro utilità è limitata), ma solo del 48-53% nei pazienti con esame batterioscopico negativo. Questi test possono ancora essere positivi dopo un trattamento efficace, a causa della dimostrazione di residuo materiale genetico. Quindi non servono per monitorare l’efficacia della terapia.

MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

Infine, l’analisi del DNA dei microrganismi tubercolari può individuarne i ceppi (“fingerprinting”) ed essere utile per studiare l’epidemiologia della tubercolosi.

Terapia Non esiste una vaccinazione pienamente efficace contro la tubercolosi. La vaccinazione con il BCG (bacillo di Calmette-Guérin, un ceppo attenuato di bacillo tubercolare) ha una buona efficacia (intorno al 70%) nei bambini nel prevenire le forme più gravi di tubercolosi, come la miliare e la meningite tubercolare. I risultati sono molto più variabili negli adulti nella prevenzione della tubercolosi polmonare. La terapia della tubercolosi è basata sull’impiego di chemioterapici antitubercolari con strategie che variano a seconda che il trattamento sia impiegato nella tubercolosi attiva o nella tubercolosi latente. A. Tubercolosi attiva. Il trattamento della tubercolosi attiva è basato sull’impiego di più farmaci contemporaneamente. La terapia con un singolo farmaco non dovrebbe essere mai tentata, né un singolo farmaco dovrebbe essere aggiunto a un trattamento con più farmaci, qualora questo si rivelasse inefficace. Il rischio della acquisizione di resistenza a un singolo farmaco da parte del bacillo in corso di tubercolosi attiva, quando la replicazione dei microrganismi è sostenuta, è infatti consistente. Per i dettagli della terapia rimandiamo all’ottimo articolo di Frieden et al. del 2003) (si veda la bibliografia). Qui ne sintetizziamo i punti più importanti. I principali farmaci antitubercolari e le loro dosi negli adulti sono riportati nella tabella 18.1 Gli schemi di trattamento raccomandati dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) sono riportati nella tabella 18.2 L’isoniazide, la rifampicina, la pirazinamide e l’etambutolo non sono teratogenici e possono essere impiegati in donne in gravidanza. Tutti possono essere responsabili di effetti tossici dei quali ricordiamo solo i più importanti: epatotossicità per isoniazide, rifampicina e pirazinamide; tossicità uditiva e renale per la streptomicina; neurite ottica per etambutolo. Nel caso che uno o più di questi farmaci debbano essere sospesi per tossicità (o che si rivelino inefficaci) è bene tenere presente che esistono farmaci di riserva dei quali diamo un semplice elenco: capreomicina, ciprofloxacina e altri fluorochinolonici, cicloserina, etionamide e protionamide, kanamicina e amicacina, acido amino-salicilico, rifabutina. B. Tubercolosi latente. Si considerano affetti da tubercolosi latente quei soggetti che non hanno alcun segno clinico di tubercolosi attiva, ma che sono positivi all’intradermoreazione alla tubercolina o al test di rilasciamento di interferon- in vitro su sangue intero. Questi individui possono essere considerati a rischio di sviluppare una tubercolosi attiva, ma questo rischio è molto differente da un caso all’altro. Esistono perciò due problemi: chi, tra persone che stanno clinicamente bene, de-

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18 - INFEZIONI SISTEMICHE A PREVALENTE LOCALIZZAZIONE POLMONARE

Tabella 18.1 - Principali farmaci antitubercolari e loro dosi negli adulti. FARMACI Isoniazide (H) Rifampicina (R) Pirazinamide (Z)

Etambutolo (E) Streptomicina (S)

DOSE QUOTIDIANA

DOSE 3 VOLTE ALLA SETTIMANA

5 mg/kg (Mx 300) 600 mg (Mx 600) 1,5 g (per peso < 50 kg) 2,0 g (per peso 50-74 kg) 2,5 g (per peso > 75 kg) 15-25 mg/kg (Mx 2,5 g) 15 mg/kg (Mx 1 g)

10 mg/kg (Mx 900) 600 mg (Mx 600) 2,0 g (per peso < 50 kg) 2,5 g (per peso 50-74 kg) 3,0 g (per peso > 75 kg) 30 mg/kg 15 mg/kg (Mx 1 g)

Mx = dose massima

Tabella 18.2 - Schemi di trattamento antitubercolare raccomandati dall’OMS. CONDIZIONE CLINICA

FASE INIZIALE

FASE DI PROSECUZIONE

Casi nuovi

HRZE oppure HRZS per 2 mesi (1) (quot. o 3 v/sett.)

HR per 4 mesi (quot. o 3 v/sett.) HE per 6 mesi (quot.)

Casi già trattati (2)

HRZES per 2 mesi e HRZE per 1 mese (quot. o 3 v/sett.)

HRE per 5 mesi (quot. o 3 v/sett.)

Le lettere maiuscole dell’alfabeto indicano i farmaci come riportato nella tabella 18.1. (quot. = quotidianamente; 3 v/sett. = tre volte alla settimana). (1) L’alternativa con streptomicina (S) in luogo dell’etambutolo (E) è raccomandabile nei casi gravi di tubercolosi polmonare ed extrapolmonare (soprattutto se associati a grave infezione da HIV) oppure nei casi di tubercolosi polmonare anche meno gravi, ma batterioscopicamente positivi. (2) Recidiva o interruzione di terapia.

ve essere sottoposto a un test cutaneo alla tubercolina (o, se possibile, al test in vitro dell’interferon-) e chi, una volta trovato positivo, deve essere trattato con farmaci. La risposta alla prima domanda è che debbono essere sottoposte a questa valutazione le persone che hanno buone probabilità di essere state infettate recentemente e quelle che hanno condizioni di vita che comportano un rischio aumentato di contrarre l’infezione con il bacillo della tubercolosi. Hanno buone probabilità di essere stati infettati recentemente i soggetti che hanno avuto contatti stretti con persone che sono affette da una tubercolosi attiva o lavoratori di area sanitaria che prestano servizio in strutture dove vengono trattati pazienti affetti da tubercolosi. Hanno condizioni di vita che comportano un rischio aumentato le persone di recente immigrate da aree economicamente disagiate e comunque tutti coloro che sono senza casa o che vivono in situazioni precarie. Per quanto riguarda chi sottoporre a trattamento, la decisione dipende dal grado di positività della reazione cutanea alla tubercolina, come indicato nella tabella 18.3, ricavata da Jasmer et al., 2002 (si veda la bibliografia). Per quanto riguarda il tipo di trattamento, questo è molto più semplice che nella tubercolosi attiva ed è per lo più basato sulla somministrazione di isoniazide come monoterapia (negli adulti, 300 mg al giorno), per 6-9 mesi. Come alternativa si può impiegare la rifampicina (negli adulti, 600 mg al giorno) per 4 mesi. Nei soggetti adulti per i quali non si può contare su una sufficiente affidabilità nell’eseguire terapie prolungate si può adottare un trattamento con due farmaci: rifampicina

Tabella 18.3 - Positività della cutireazione tubercolinica che indica la necessità di trattamento in caso di tubercolosi latente. (Da R.M. Jasmer et al., 2003.) DIAMETRO DELL’INFILTRATO > 5 mm

> 10 mm

SOGGETTI – Persone infettate con il virus HIV – Contatti stretti con ammalati di tubercolosi possibilmente infettante – Persone con una radiografia del torace indicativa di una pregressa tubercolosi – Pazienti immunosoppressi che ricevono una dose equivalente di prednisone > 15 mg/dì per almeno 1 mese – Immigrati recentemente arrivati (< 5 anni) da Paesi con alta prevalenza di tubercolosi – Persone con condizioni mediche che aumentano il rischio di tubercolosi (diabete, malnutrizione, silicosi, insufficienza renale, gastrectomia, neoplasie, ecc.) – Persone senza casa o viventi in condizioni disagiate – Lavoratori di area sanitaria – Bambini di età inferiore a 4 anni – Consumatori abituali di droghe iniettabili – Persone che hanno acquisito recentemente (entro 2 anni) una positività tubercolinica > 10 mm (conversione alla positività)

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MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

(300 mg al giorno) e pirazinamide (2 g al giorno) per due mesi. Questo trattamento non è raccomandato per le donne gravide e per i bambini.

MICOBATTERIOSI M. tuberculosis complex e M. leprae sono le due specie micobatteriche che più frequentemente causano malattia nell’uomo. Tuttavia, molte altre specie sono state isolate negli ultimi cento anni, le quali, pur normalmente presenti nell’ambiente, solo di rado sono patogene per l’uomo (Tab. 18.4). Per la maggior parte, infatti, esse sono specie opportunistiche, che acquistano potere patogeno in presenza di una grave compromissione delle difese immunitarie dell’ospite. A causa dello sviluppo della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), l’incidenza delle micobatteriosi è andata progressivamente aumentando negli ultimi anni, e questa condizione morbosa dovrebbe essere seriamente presa in considerazione di fronte ad un paziente immunodepresso con febbre di lunga durata. Dal punto di vista terminologico, poiché la definizione “tubercolosi” è di tipo istopatologico, non sarebbe scorretto definire in tal modo le infezioni causate da micobatteri diversi da M. tuberculosis complex, in quanto essi provocano lesioni istologicamente indistinguibili da quelle causate dal più diffuso micobatterio patogeno. Tuttavia, per maggiore chiarezza, si preferisce definire come “atipiche” le micobatteriosi che sono oggetto di questa trattazione. A. Epidemiologia e patogenesi. Sfortunatamente, sia l’epidemiologia che la patogenesi delle micobatteriosi sono a tutt’oggi poco note, ma è presumibile che il contatto con questi germi sia pressoché universale e che il loro ingresso per via transcutanea, inalatoria o gastroenterica decorra per lo più in modo asintomatico. La via di diffusione gastrointestinale sembra particolarmente comune nei soggetti affetti da AIDS, almeno nelle casistiche statunitensi, ove l’isolamento nelle feci di alcune specie di micobatteri, come M. avium complex, è di assai comune riscontro. Tabella 18.4 - Virulenza delle specie micobatteriche nell’uomo. SPECIE • • • • • • • • • • •

M. tuberculosis complex M. avium complex M. kansasii M. marinum M. szulgai M. simiae M. xenopi M. fortuitum complex M. gordonae M. terrae Molte altre

VIRULENZA ++++ +++ +++ +++ +++ ++ ++ + – – –

Istopatologicamente, le lesioni da micobatteri atipici sono molto simili a quelle causate da M. tuberculosis e solo l’isolamento colturale di una delle varie specie può essere di utilità diagnostica. È bene ricordare che talvolta, in pazienti con grave compromissione delle difese immunitarie, il quadro istopatologico può assumere caratteristiche inusuali. B. Clinica. In una minoranza di casi l’infenzione da micobatteri atipici, contratta per via inalatoria, digestiva o cutanea, si traduce in una serie di manifestazioni cliniche, in genere ad esordio insidioso, che comprendono l’interessamento polmonare (più comune), linfonodale, cutaneo e, più di rado, renale o genitale. Queste malattie colpiscono più spesso soggetti con preesistenti affezioni respiratorie croniche (bronchite cronica, pneumoconiosi, ecc.) e, a livello polmonare, tendono a produrre lesioni infiltrativo-nodulari con tendenza precoce alla cronicizzazione e all’evoluzione fibrosclerotica. L’interessamento linfonodale è invece più comune nei bambini e le sedi preferenziali sono quella latero-cervicale e sottomandibolare (si ritiene, in questi casi, che il germe penetri dalla mucosa del cavo orale). Vanno infine considerati l’interessamento cutaneo e quello oculare, talora causati da bagni in piscina (M. marinum). La diagnosi di micobatteriosi può essere molto difficoltosa a causa delle particolari caratteristiche batteriologiche degli agenti causali. C. Cenni di terapia. Malgrado questi germi possano dimostrarsi resistenti in vitro ai comuni farmaci antitubercolari, le infezioni da micobatteri atipici si giovano in genere di trattamenti combinati con i classici farmaci impiegati nella terapia antitubercolare, quali la rifampicina, l’isoniazide e l’etambutolo. Purtroppo, le infezioni polmonari da M. avium complex, frequenti in pazienti affetti da AIDS, sono in genere resistenti a tali trattamenti, ed è auspicabile che farmaci attualmente in fase sperimentale nell’uomo, come la rifabutina, che sembrano dotati di qualche efficacia, saranno disponibili nel prossimo futuro.

ACTINOMICOSI L’actinomicosi è una malattia cronica causata da microrganismi della famiglia delle Actinomycetaceae, la cui specie patogena più diffusa è rappresentata dall’Actinomyces israelii. Gli actinomiceti sono microrganismi filamentosi anaerobi, che colonizzano abitualmente la cavità orale ed occasionalmente si rendono responsabili di un’infezione clinicamente rilevabile. L’actinomicosi può localizzarsi a livello cervico-facciale, addominale o toracico. Solo quest’ultima condizione verrà trattata in questa sede. A. Epidemiologia e patogenesi. L’actinomicosi è endemica in tutto il mondo e colpisce individui di ambo i sessi in ogni età. Tipicamente, la malattia si svi-

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18 - INFEZIONI SISTEMICHE A PREVALENTE LOCALIZZAZIONE POLMONARE

luppa in soggetti affetti da carie dentarie o disturbi periodontali, condizioni in cui il numero di questi microrganismi può aumentare notevolmente, in seguito ad aspirazione di materiale infetto. A livello tissutale, il microrganismo si sviluppa in colonie che possono raggiungere alcuni millimetri di diametro e che danno luogo ad una intensa reazione infiammatoria, con partecipazione di granulociti neutrofili e macrofagi. Le lesioni hanno tendenza all’ascessualizzazione ed alla formazione di tragitti fistolosi, anche se a livello polmonare la lesione può precocemente consolidarsi senza dar luogo alla formazione di ascessi. In un secondo tempo si ha la comparsa in sede di lesione di fibroblasti, con deposizione di uno spesso vallo di tessuto fibroso. A differenza della lesione tubercolare, tuttavia, la formazione di un granuloma organizzato è in questo caso estremamente rara, così come il riscontro di cellule giganti. A causa della tendenza alla formazione di tragitti fistolosi, spesso l’actinomicosi si estende alle strutture contigue alla sede iniziale di lesione, non rispettando le normali vie anatomiche di diffusione. Lesioni actinomicotiche possono perciò apparire a livello cutaneo, sottocutaneo o scheletrico in sedi anche distanti dalla localizzazione primaria. B. Clinica. L’actinomicosi polmonare esordisce in modo subdolo ed il quadro sintomatologico è spesso molto modesto in relazione alla diffusione, sia locale che sistemica, della malattia. Il paziente presenta tosse, più spesso produttiva con escreato giallastro e inodore, accompagnata da febbricola e perdita di peso. L’esame obiettivo del torace può essere del tutto negativo se la lesione è profonda, o può mettere in evidenza ipofonesi plessica localizzata e rumori umidi all’auscultazione, qualora la lesione sia sufficientemente superficiale e in comunicazione con un bronco. Comunemente, per le ragioni espresse in precedenza, si può avere interessamento mediastinico, con empiema e pericardite, ovvero l’apertura di tragitti fistolosi, drenanti materiale purulento, a livello della parete toracica. C. Diagnosi. La radiografia del torace mette in evidenza infiltrati unici o multipli, generalmente ben circoscritti. Nella metà circa dei casi si osservano formazioni cavitarie. A causa della diffusione non limitata da barriere anatomiche, le lesioni possono coinvolgere più di un lobo, estendendosi attraverso le fessure interlobari. Il quadro radiologico, unitamente all’andamento clinico del disturbo, può porre problemi di diagnosi differenziale con altre malattie broncopolmonari croniche, come il tumore broncogeno o l’infezione tubercolare. Gli esami di laboratorio non sono in questi casi molto informativi, potendo tutt’al più evidenziare una leucocitosi con neutrofilia e, nei casi a più lungo decorso, una modesta anemia di tipo normocromico normocitico. La diagnosi batteriologica presenta difficoltà derivanti dal fatto che Actinomyces fa parte della normale flora batterica della cavità orale, per cui il suo riscontro nell’escreato è privo di significato diagnostico. La pre-

senza del microrganismo dovrebbe essere perciò ricercata in frammenti bioptici di tessuti affetti o in secrezioni normalmente sterili. Possono perciò essere utili in questi casi l’esecuzione di una biopsia transbronchiale sotto controllo broncoscopico e il successivo esame colturale sul materiale aspirato. Nei casi in cui sia presente una fistolizzazione con drenaggio all’esterno, sono raccomandabili l’esame microscopico e quello colturale delle secrezioni. D. Cenni di terapia. Actinomyces è estremamente sensibile alla penicillina, che rappresenta perciò il farmaco di scelta in questi casi. A causa dell’elevata tendenza di questa condizione morbosa alla recidiva, il trattamento dovrebbe essere protratto per alcuni mesi, con controllo periodico del quadro radiografico ed eventuale ripetizione degli esami batteriologici. Nei casi di marcato impegno mediastinico, può rendersi necessario un intervento chirurgico di drenaggio o di decompressione.

NOCARDIOSI La nocardiosi è un’infezione polmonare subacuta o cronica, causata dall’actinomicete aerobico Nocardia asteroides o, meno comunemente, da N. brasiliensis o da N. caviae. Oltre che al polmone, questa condizione può localizzarsi a livello cutaneo o sottocutaneo, mentre più raramente si può avere interessamento renale o del sistema nervoso centrale. A. Epidemiologia e patogenesi. Nocardia è abbondantemente presente nel concime naturale, ove contribuisce al decadimento della materia organica ivi contenuta, sotto forma di miceli anemofili, la cui inalazione è verosimilmente alla base dello sviluppo dell’infezione polmonare. Alternativamente, la malattia può essere contratta per inoculazione diretta, transcutanea, del microrganismo. La nocardiosi è una malattia infrequente (ne vengono diagnosticati 800-1000 nuovi casi ogni anno negli USA), ma la sua incidenza è in aumento, poiché particolarmente suscettibili all’infezione risultano i soggetti immunodepressi, sottoposti a trattamenti farmacologici immunosoppressivi o affetti da malattie infettive o infiammatorie croniche, tra cui l’AIDS. Come nel caso dell’actinomicosi, la lesione più tipica in corso di nocardiosi è l’ascesso, con abbondante presenza di granulociti neutrofili e macrofagi e spiccata tendenza alla colliquazione. B. Clinica e diagnosi. L’insorgenza della malattia è subdola, con tosse scarsamente produttiva, malessere generale, anoressia e febbre di grado moderato. Non di rado si possono avere periodi di remissione alternati a riesacerbazioni della durata di giorni o settimane. L’esame radiografico del torace evidenzia infiltrati di tipo nodulare, frequentemente con escavazioni centrali, mentre un empiema mediastinico può manifestarsi in

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un terzo circa dei casi. Anche in questo caso, come per l’actinomicosi, la diagnosi differenziale si pone con neoplasie broncopolmonari o tubercolosi. L’esame batteriologico dell’escreato può in questi casi risultare diagnostico, poiché la colonizzazione delle vie aeree da parte dei microrganismi, in assenza di malattia conclamata, è estremamente infrequente.

MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

C. Cenni di terapia. I farmaci di scelta sono in questo caso le sulfonamidi, che andrebbero somministrate per periodi prolungati, onde ridurre il rischio di recidive. Nei casi in cui la malattia si sviluppa in pazienti sottoposti a terapie immunosoppressive, può essere indicata la riduzione dei dosaggi di tali farmaci.

C A P I T O L O

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19

MALATTIE INFIAMMATORIE POLMONARI NON INFETTIVE R. PARDI

Le malattie infiammatorie polmonari non infettive costituiscono un gruppo estremamente eterogeneo di condizioni morbose, alcune ad esclusivo interessamento polmonare, altre in cui il polmone è solo uno dei parenchimi colpiti. Esse verranno considerate in un unico capitolo a causa degli aspetti patogenetici e fisiopatologici in gran parte comuni alle varie condizioni. Verrà peraltro mantenuta una distinzione tra il vasto gruppo delle pneumopatie diffuse interstiziali (PDI) ed altre malattie in cui l’interessamento polmonare è più spesso rappresentato da infiltrati circoscritti, unici o, più spesso, multipli.

PNEUMOPATIE DIFFUSE INTERSTIZIALI È questo un gruppo di malattie in cui le strutture maggiormente colpite sono quelle alveolari e dell’interstizio polmonare, il quale, come osservato in precedenza (Cap. 14), comprende cellule epiteliali ed endoteliali oltre a strutture di derivazione mesenchimale. La grande maggioranza di queste condizioni morbose si sviluppa nell’arco di lunghi periodi di tempo (mesi o anni) poiché, se è vero che i singoli fattori eziologici possono causare disturbi ad insorgenza acuta, solo in seguito ad esposizioni protratte all’agente nocivo si determina il processo di fibrosi polmonare diffusa che accomuna queste malattie. A. Aspetti patogenetici. L’opinione corrente sulle modalità di insorgenza delle PDI è che esse seguano meccanismi patogenetici in gran parte comuni, indipendentemente dall’agente eziologico responsabile. Pressoché tutte le malattie interstiziali del polmone sembrano originare con una alveolite, cioè con un accumulo di cellule infiammatorie e/o linfociti entro gli spazi alveolari ed il piccolo interstizio. È dall’interazione tra un agente lesivo e queste cellule che origina la complessa serie di eventi biochimici e metabolici che culminerà

nella deposizione a questo livello di tessuto fibroso. Tra le molte interazioni sperimentalmente osservate tra agenti fibrogenici e cellule infiammatorie, alcune meritano particolare attenzione; sulla base del meccanismo patogenetico di partenza si riconoscono modalità immunologiche e non immunologiche di reazione ad un agente fibrogenico. 1. Interazioni non immunologiche. Interazione diretta tra agente fibrogenico e fibroblastico (Fig. 19.1). Una varietà di sostanze (per es., le fibre di asbesto) sono in grado di determinare alterazioni morfologiche e biochimiche dei fibroblasti, sconvolgendone in senso qualitativo e quantitativo alcune delle proprietà funzionali, quali la sintesi del collagene, la motilità o la capacità di fagocitare e degradare a livello intracellulare la matrice neosintetizzata. Interazione indiretta, mediata dal macrofago, dell’agente fibrogenico con il fibroblasto (Fig. 19.2). È questo il caso di alcune pneumoconiosi, come quelle prodotte dall’inalazione di particelle di silice: le cellule macrofagiche, danneggiate dalla fagocitosi dell’agente lesivo, muoiono liberando nel mezzo enzimi lisosomiali che distruggono altri macrofagi e in tal modo perpetuano il processo; si ha inoltre la liberazione di fattori solubili in grado di stimolare la proliferazione di fibroblasti e la Agente fibrogenico Alterazioni morfologiche e biochimiche F Proliferazione, sintesi di nuovo collagene Fibrosi

Figura 19.1 - Meccanismi patogenetici delle PDI: interazione diretta tra agente fibrogenico e fibroblasto. F = fibroblasto.

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MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

Agente fibrogenico Fagocitosi e citolisi

M

fibroblasti, o, ancora, in alterazioni nella distribuzione e nei rapporti delle cellule parenchimali. In questo contesto è facile immaginare l’effetto devastante di una alveolite, diffusa e persistente, sulla struttura e sulla funzione del parenchima polmonare. Le figure da 19.1 a 19.4 rappresentano in modo schematico i principali meccanismi patogenetici che, indipendentemente dall’agente eziologico, possono contribuire allo sviluppo del processo alveolitico e, in ultima analisi, alla deposizione di tessuto fibroso a livello interstiziale.

Fattori stimolanti

F Proliferazione, sintesi di nuovo collagene Fibrosi

Figura 19.2 - Meccanismi patogenetici delle PDI: interazione indiretta, mediata dai macrofagi alveolari, tra agente fibrogenico e fibroblasto. M = macrofago; F = fibroblasto.

sintesi di nuovo collagene. Questa modalità di sviluppo della fibrosi, definita “teoria dei due stadi” (agente lesivo → macrofago → fibroblasto) ha trovato ampie conferme sperimentali per una grande varietà di PDI. 2. Interazioni immunologiche. Interazione indiretta, mediata da linfociti, dell’agente fibrogenico con il fibroblasto (Fig. 19.3). I linfociti probabilmente svolgono un ruolo essenziale nello sviluppo di lesioni granulomatose, in quanto la stimolazione antigenica da parte dell’agente responsabile può in alcuni casi dare origine a produzione di linfochine in grado di indurre la produzione di collagene da parte dei fibroblasti; tale processo può attuarsi direttamente o indirettamente, mediante il rilascio di fattori stimolanti la proliferazione fibroblastica da parte dei macrofagi alveolari. Interazione, complemento-mediata, dell’agente fibrogenico con granulociti neutrofili (PMN) (Fig. 19.4). Nei casi in cui l’agente lesivo possiede caratteristiche di antigene ed è in grado di mediare l’attivazione della cascata del complemento, si osserva una massiva migrazione di polimorfonucleati neutrofili nella sede del processo. La lisi di queste cellule esita nella liberazione di enzimi proteolitici (elastasi e collagenasi). Qualora si abbia un’insufficiente azione protettiva da parte delle antiproteasi endogene (1-antitripsina), si osserva la comparsa di lesioni parenchimali che possono essere prevalentemente distruttive (come nell’enfisema) o consistere invece in una abnorme rigenerazione connettivale (come nella fibrosi polmonare idiopatica). Le conseguenze di questa complessa rete di interazioni tra cellule infiammatorie e agente fibrogenico sono desumibili dallo studio istopatologico dei tessuti affetti; esse possono consistere in fenomeni di citotossicità o di proliferazione di specifici tipi cellulari, come appunto i

B. Aspetti fisiopatologici. Nel corso della sua evoluzione, una PDI determina una menomazione progressiva e spesso irreversibile della funzione respiratoria: le proprietà meccaniche e di elasticità dell’organo vengono precocemente alterate dalla deposizione di tessuto fibroso, cosicché i polmoni risultano rigidi, meno distensibili: si ha cioè una costante riduzione della compliance polmonare statica. Alte pressioni transpolmonari sono necessarie per produrre modesti incrementi del volume polmonare, come risulta dall’analisi della curva pressione-volume: le cause di tale fenomeno sono molteplici, comprendendo, oltre all’aumento della componente fibrosa-anelastica a livello interstiziale, anche una variabile riduzione della componente elastica e, inoltre, alterazioni qualitative e quantitative nella produzione del surfattante alveolare dovute al danneggiamento o alla desquamazione delle cellule produttrici, gli pneumociti di II ordine o “granulari”; la conseguenza di questo processo è la formazione di zone microatelettasiche, che contribuiscono a ridurre ulteriormente le

Agente fibrogenico Stimolazione antigenica

L

Linfochine

M

Fattori stimolanti

Fattori stimolanti

F Proliferazione Fibrosi

Figura 19.3 - Meccanismi patogenetici delle PDI: interazione mediata dai linfociti dell’agente fibrogenico con macrofagi alveolari e fibroblasti. L = linfocita; M = macrofago; F = fibroblasto.

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19 - MALATTIE INFIAMMATORIE POLMONARI NON INFETTIVE

Agente fibrogenico + Anticorpi

Complessi immuni

Attivazione del complemento

PMN M

Alterazioni morfologiche e funzionali

Fattori stimolanti F

Fibrosi

Figura 19.4 - Meccanismi patogenetici delle PDI: interazione complemento-mediata dell’agente fibrogenico con polimorfonucleati neutrofili (PMN) e fibroblasti (F). M = macrofagi.

caratteristiche di distensibilità del parenchima polmonare. A causa del globale irrigidimento del polmone fibrotico, il costo meccanico ed energetico della respirazione diviene elevato, rendendo necessario il mantenimento di elevate frequenze respiratorie con basso volume corrente, in grado di limitare al minimo le escursioni della gabbia toracica; il respiro superficiale e frequente è infatti, come vedremo, una delle caratteristiche cliniche più evidenti nel paziente affetto da PDI. Oltre alle proprietà meccaniche, anche quelle strettamente ventilatorie sono compromesse in modo caratteristico nella PDI conclamata. Si configura quindi il quadro della “sindrome disventilatoria restrittiva”, che nella sua accezione classica rappresenta l’equivalente, in termini funzionali, della fibrosi polmonare. Si assiste così ad una “armonica” riduzione dei volumi polmonari (CPT, CV, VR), mentre le resistenze delle vie aeree risultano inalterate, almeno nelle fasi iniziali della malattia. Anche il VEMS è diminuito in assoluto rispetto alla norma, ma non in rapporto alla globale riduzione della capacità polmonare, avendosi così la conservazione di un normale indice di Tiffeneau VEMS CV

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Questo fondamentale aspetto della sindrome restrittiva è ben valutabile osservando il profilo della curva flusso-volume: il flusso espiratorio massimo risulta ridotto, se paragonato ai valori assoluti, ma normale o addirittura aumentato in rapporto ai volumi polmonari propri di questa particolare condizione morbosa. È importante sottolineare che nelle fasi più avanzate della malattia la deposizione di tessuto fibroso e più in generale il sovvertimento strutturale dell’organo interessano anche il connettivo peribronchiolare, determinando stiramento e ostruzione delle più fini diramazioni bronchiali: alla primitiva e fondamentale componente restrittiva si viene così ad aggiungere una variabile quota di ostruzione, configurando in tal modo quadri disventilatori di tipo “misto”, restrittivi e ostruttivi. Vanno infine considerate le alterazioni degli scambi gassosi conseguenti all’insorgere di una PDI, che dimostrano come questo gruppo di malattie possa esitare in un’insufficienza respiratoria conclamata. Tra i meccanismi in grado di causare un’insufficienza respiratoria, quelli prevalenti nella PDI sono il cosiddetto blocco alveolo-capillare e la disomogeneità del rapporto ventilazione/perfusione. È dall’esame di questi due meccanismi patogenetici che si possono comprendere le cause della caratteristica alterazione del quadro emogasanalitico proprio della PDI, almeno nella sua fase iniziale, caratterizzata da un variabile grado di ipossiemia associato a valori di pressione arteriosa di CO2 normali o ridotti, in presenza di un pH arterioso pressoché normale. È facilmente intuibile come la deposizione di tessuto fibroso a livello dell’interstizio alveolare possa alterare la cinetica della diffusione dei gas attraverso la membrana alveolare, anche se va precisato che questa evenienza è propria delle fasi molto avanzate di un processo di fibrosi polmonare diffusa: la conseguenza di ciò è una riduzione dei valori di PO2 e un aumento del gradiente alveolo-arterioso di O2. Come è noto, questi squilibri della pressione parziale dei gas ematici sono in grado di provocare una stimolazione riflessa dei centri respiratori a partenza dai recettori vasosensibili aortici e carotidei con conseguente aumento della ventilazione; tale meccanismo di compenso è efficace nel ripristinare la normale tensione di CO2 nel sangue arterioso, in ragione della maggiore diffusibilità di questo gas (circa 20 volte superiore a quella dell’O2) e della particolare curva di dissociazione dell’emoglobina per questo gas; in alcuni casi è anzi osservabile un certo grado di ipocapnia. Tuttavia, tale meccanismo di compenso non consente di eliminare la presenza di una variabile ipossiemia, soprattutto a causa della contemporanea esistenza di disomogeneità del rapporto ventilazione/perfusione. Le alterazioni del rapporto ventilazione/perfusione sono ampiamente giustificate dal notevole sovvertimento strutturale sia a carico delle strutture alveolari sia, nelle fasi più avanzate della PDI, del letto vascolare polmonare. A questo si aggiunga che un processo di fibrosi interstiziale, per quanto diffuso a tutto il polmone, produce ispessimento della membrana alveolo-capillare con differente intensità da una regione all’altra dell’organo, in-

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troducendo un ulteriore sovvertimento del normale rapporto ventilazione/perfusione. Anche in questo caso, le unità ventilatorie conservate sono in grado di promuovere un efficace “lavaggio alveolare” della CO2 accumulata, ma non altrettanto di riportare a valori normali la pressione parziale di O2 nel sangue arterioso. Ciò può essere meglio compreso osservando la morfologia della curva di dissociazione dell’emoglobina per l’ossigeno. Le regioni iperventilate, con elevata PO2, si trovano in un punto della curva in cui l’emoglobina è già pressoché totalmente satura di O2: aumenti anche cospicui della PO2 in questi distretti non producono un significativo incremento della saturazione ossiemoglobinica. C. Clinica. Nella maggioranza dei casi le PDI presentano modalità di insorgenza e di decorso clinico in parte sovrapponibili, indipendentemente dall’agente eziologico responsabile, particolarmente a causa dei lunghi periodi di tempo necessari perché la malattia si manifesti appieno. Deve essere inoltre precisato che non esistono manifestazioni cliniche patognomoniche di PDI, per cui l’approccio diagnostico dovrà in molti casi valersi essenzialmente dei dati anamnestici e strumentali disponibili. Una delle più precoci e costanti manifestazioni cliniche che caratterizzano l’esordio di una PDI è la dispnea, inizialmente da sforzo, quindi presente anche a riposo. Il paziente presenta inoltre una costante e caratteristica tachipnea (respiro superficiale e frequente) che, come abbiamo visto, è finalistica per limitare il più possibile il lavoro respiratorio conseguente alla perdita di elasticità del parenchima polmonare. Le cause dell’aumento della frequenza degli atti respiratori vanno ricercate, oltre che nei motivi citati in precedenza, anche nella stimolazione dei recettori da stiramento siti a livello iuxtabronchiale e iuxtacapillare (recettori J), che è molto maggiore in un polmone fibrotico, sottoposto a notevoli forze di trazione, ed esita in un’esasperazione del fisiologico riflesso di Hering-Breuer. Nelle fasi più progredite della malattia compare invariabilmente tosse, generalmente di tipo irritativo, cioè secca e stizzosa, per la frequente assenza di ipersecrezione bronchiale in questi pazienti. Un terzo segno clinico fondamentale, anche se caratteristico delle fasi avanzate di una PDI, è la cianosi, inizialmente presente dopo il compimento di uno sforzo e generalmente limitata alle mucose labiale ed ungueale oltre che ai pomelli delle guance. L’osservazione che la cianosi, espressione della presenza nel sangue capillare di una quota di emoglobina ridotta superiore ai 5 g/100 ml, compare prevalentemente in seguito a sforzo, è ben in accordo col fatto che l’ossigeno presenta una “riserva di diffusione”, caratterizzata dal tempo di transito del sangue attraverso il capillare alveolare: in presenza di una membrana alveolare normale, la saturazione dell’emoglobina da parte dell’O2 alveolare è completa quando il sangue ha compiuto circa un terzo del suo percorso attraverso il capillare alveolare, ma può richiedere tutto il tempo di transito disponibile in presenza di un ispessimento della membrana che ostacoli la diffusione dei gas,

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come è appunto il caso della PDI. L’accelerazione del flusso ematico che fa seguito all’esecuzione di uno sforzo può rendere insufficiente il tempo necessario per una completa saturazione ossiemoglobinica a livello alveolare in questa malattia, determinando così l’insorgenza di cianosi. Tra le manifestazioni cliniche meno frequenti e caratteristiche in corso di PDI va infine menzionata la febbre, che tuttavia non ha mai caratteri particolari: essa è capricciosa, episodica e spesso compare solo in periodi di poco successivi all’esposizione all’agente patogeno. L’esame obiettivo del malato affetto da PDI è assai poco indicativo, almeno per quanto attiene all’apparato respiratorio; l’ispezione può evidenziare una caratteristica tachipnea che si accompagna, nelle fasi più avanzate, ad una variabile riduzione delle escursioni respiratorie del torace; in presenza di aree di fibrosi sufficientemente estese e tendenti alla confluenza, è possibile ravvisare un modesto rinforzo del FVT, associato a riduzione, nelle stesse regioni, della fonesi plessica. Più utile può essere l’auscultazione del torace, che in presenza di una modesta trasudazione di fluidi a livello alveolare evidenzia dei rantoli crepitanti, in genere limitati alla fase terminale dell’inspirazione e più spesso localizzati alle basi polmonari, anche nel caso di una fibrosi diffusa a tutto il parenchima polmonare. Quando siano presenti alterazioni stenosanti dei piccoli bronchi, ai quadri sopramenzionati si aggiungono segni di broncospasmo (sibili, gemiti), generalmente localizzati ad una o più regioni del torace. D. Aspetti radiologici. L’esame radiologico del torace riveste una grande importanza nell’approccio clinico e diagnostico ad una PDI, ma va subito precisato che esso consente di formulare una precisa diagnosi eziologica solo in una minoranza dei casi, poiché molte fibrosi interstiziali presentano aspetti radiologici non specifici, quale riflesso delle modalità di interessamento del parenchima polmonare che, come abbiamo visto, sono in gran parte comuni ai vari processi. Ciò nondimeno, la radiografia del torace costituisce un insostituibile strumento nelle mani del medico per apprezzare il grado di evoluzione di una malattia interstiziale del polmone, in quanto la progressione spesso inarrestabile, ancorché lenta, di questi processi patologici, si associa a particolari quadri radiologici; schematicamente l’evoluzione di una PDI riconosce quattro quadri radiologici fondamentali, anche se è doveroso precisare che tali malattie possono essere a lungo silenti da un punto di vista radiologico e, inoltre, che può esistere una notevole sovrapposizione tra i vari quadri sotto elencati. • Quadro a vetro smerigliato: questo quadro, del tutto aspecifico, corrisponde ad una ridotta trasparenza dei campi polmonari ed è in genere più evidente alle basi (anche per il maggior spessore del parenchima a questo livello). • Quadro nodulare: le opacità nodulari, estremamente variabili per dimensioni (da < 1,5 a > 10 mm) sono in genere ben distinte le une dalle altre, potendo an-

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19 - MALATTIE INFIAMMATORIE POLMONARI NON INFETTIVE

che in questo caso essere diffuse o prevalentemente localizzate ad un’area del parenchima. • Quadro reticolare: questo aspetto, caratterizzato dalla presenza di linee radiopache tra loro intrecciate a delimitare areole ipertrasparenti, è di difficile interpretazione, non essendo, nei quadri meno conclamati, facilmente distinguibile dalla normalità, in particolare nei soggetti anziani. Molto frequente è la contemporanea presenza di immagini nodulari sovrapposte al quadro appena descritto a costituire l’aspetto “reticolo-nodulare” dell’immagine radiologica. • Quadro a nido d’ape (“honey-comb lung”): questo quadro rappresenta lo stadio più avanzato di una patologia dell’interstizio polmonare, indipendentemente dall’eziologia di base; è sempre associato ad una grave menomazione funzionale dell’organo. Radiologicamente è visibile un fitto reticolo a trama spessa, che delimita areole ipertrasparenti di piccole dimensioni (< 10 mm di diametro). I quadri radiologici delle PDI sono atti ad indicare il grado di danno ormai stabile più che l’attività del processo metabolico. Questo infatti non ha una propria espressione radiologica. Lo stesso tipo di informazione si può ottenere dalla valutazione del danno funzionale respiratorio (riduzione dei volumi polmonari e della compliance, diminuzione della diffusione di CO, aumento del gradiente alveolo-arterioso di O2). La diagnosi di alveolite ed una valutazione della sua intensità possono invece essere fornite da due altri tipi di indagine: la prima è basata sull’entità della captazione del radiogallio; l’altra deriva dallo studio citomorfologico del liquido di lavaggio broncoalveolare, che potrà evidenziare un aumento patologico della percentuale di linfociti o di polimorfonucleati neutrofili. Sullo stesso liquido è importante la valutazione delle concentrazioni degli enzimi collagenasi ed elastasi. E. Cenni di terapia. È bene precisare che la terapia farmacologica di queste condizioni morbose può incidere sulla fase iniziale, alveolitica, ma non ha alcun effetto sulla malattia stabilizzata. La terapia si basa sull’impiego dei corticosteroidi, per il loro elevato potere antinfiammatorio e per la loro possibile interferenza nei meccanismi patogenetici, in particolare di tipo immunologico, del processo. Nelle forme resistenti alla corticoterapia, secondo alcuni può essere efficace l’impiego di farmaci immunosoppressori, che limitano l’intensità dei processi immunologici cellulo-mediati (azatioprina, metotrexate, ciclofosfamide). La tabella 19.1 illustra una classificazione delle malattie infiammatorie polmonari non infettive operata sulla base dei meccanismi eziopatogenetici.

Pneumopatie interstiziali da agenti irritanti Come già ricordato in precedenza, l’apparato respiratorio rappresenta un’estesissima area a diretto contatto con l’ambiente esterno e con i suoi contaminanti di natura fisica, chimica o biologica.

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La presenza dei sistemi di depurazione meccanica delle vie aeree esposti in precedenza limita in misura considerevole il rischio di malattie da inalazione di sostanze dannose; queste si possono sviluppare quando le particelle inalate hanno un diametro compreso tra 1 e 5 m, tale da consentirne la penetrazione fino al distretto alveolare ed interstiziale. Anche in questo caso, però, il compartimento macrofagico alveolare è in genere efficace nel compiere una rapida eliminazione dell’agente introdotto, a meno che questo non sia citotossico, ovvero inalato in quantità eccessiva rispetto alla capacità di depurazione delle cellule macrofagiche. Esistono infine condizioni particolari in cui l’individuo esposto sviluppa un’ipersensibilità verso un particolare inalante che condiziona l’insorgenza della patologia respiratoria. Quasi tutte le reazioni polmonari prodotte dall’inalazione di agenti irritanti vanno considerate pneumopatie professionali, in quanto si sviluppano in soggetti esposti nell’ambiente di lavoro a sostanze tossiche. In linea generale è possibile distinguere manifestazioni polmonari acute, causate dall’esposizione massiva all’agente irritante, ed altre croniche, dovute alla prolungata inalazione di piccole quantità della sostanza. 1. Materiali gassosi. Il gas più comunemente implicato in un danno del parenchima polmonare è l’ossigeno, che viene impiegato nella pratica clinica in pazienti con insufficienza respiratoria. L’inalazione cronica di miscele ad alto contenuto di O2 (40-60%) può infatti produrre un danno interstiziale, sembra a causa di un’azione citotossica diretta del gas ad elevata concentrazione sull’epitelio alveolare. Altri gas sono raramente responsabili di danni polmonari cronici. Il potenziale lesivo di un gas dipende in larga misura dalla sua solubilità, oltre che dalla dose inalata; gas molto solubili (cloro, ammoniaca) determinano in genere un’irritazione delle prime vie aeree, cui consegue una sintomatologia acuta (tosse, broncospasmo) che provoca l’allontanamento della nube di gas. Qualora invece il gas sia scarsamente solubile (per es., anidride solforosa), esso è in grado di penetrare nelle vie aeree inferiori, dove può determinare una cronica irritazione e, in ultima analisi, una fibrosi interstiziale. Un caso particolare di pneumopatia professionale da cronica inalazione di gas è quello dei riempitori di silos, esposti cronicamente al biossido di azoto che si forma durante la fermentazione dei foraggi ivi contenuti. Il danno interstiziale conseguente all’inalazione di un gas è raramente obiettivabile e per lo più determina alterazioni delle prove di funzionalità respiratoria (diminuita capacità di diffusione di CO, diminuita compliance polmonare); solo in seguito ad esposizioni estremamente prolungate a basse concentrazioni del gas si sono osservati casi di insufficienza respiratoria conclamata. 2. Polveri organiche. La malattia da esposizione a polveri di cotone, definita bissinosi, rappresenta un’entità clinica riconosciuta da più di duecento anni, ma ancor oggi attuale, considerando ad esempio che negli USA più di 200.000 lavoratori sono professionalmente esposti a questa sostanza. Inoltre, effetti analoghi sono

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MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

Tabella 19.1 - Classificazione delle malattie infiammatorie polmonari non infettive. A. Pneumopatie diffuse interstiziali (PDI) • Agenti irritanti – Materiali gassosi

– – –

Polveri organiche Polveri chimiche Polveri inorganiche

–

Radiazioni ionizzanti

• Cause immunologiche – Alveoliti allergiche estrinseche

– –

Fibrosi polmonare in corso di connettiviti Reazioni da farmaci

gas: cloro, anidride solforosa, ammoniaca, biossido di azoto, ossigeno fumi: ossido di Zn, Cu, Mn, Cd, Fe, Mg, Ni, ecc. bissinosi fibre sintetiche (poliesteri, nylon, acrilici), bachelite composti silicei: biossido di silice, asbesto, talco, caolino, silicati di Fe, Al, ecc., mica carbone: polvere di carbone, grafite metalli: berillio, cadmio, alluminio, titanio, tungsteno esterne (terapeutiche) inalate (accidente nucleare) paraquat polmone del contadino (M. faeni), bagassossi (T. saccari), coltivatori di funghi (M. faeni), umidificatori (T. vulgaris), formaggi (P. casci), lavoratori del legno (C. corticae, graphium), lavoratori del malto (A. clavatus e A. fumigatus), allevatori di piccioni (materiale organico), fiutatori di postipofisi (proteine bovine e suine), lavoratori delle pellicce, lavoratori del caffè, lavoratori dei detersivi (B. subtilis) lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, polimiosite-dermatomiosite, sclerosi sistemica, sindrome di Sjögren citostatici: busulfan, bleomicina, ciclofosfamide, metotrexate, nitrosouree, mitomicina, clorambucil, azatioprina antibiotici: nitrofurantoina, penicillina, sulfonamide altri farmaci: difenilidantoina, sali d’oro, metisergide, carbamazepina, penicillamina, -bloccanti

• Stasi linfatica – Insufficienza cardiaca congestizia – Embolie polmonari ricorrenti – Linfangite carcinomatosa • Cause sconosciute – Polmoniti interstiziali idiopatiche – Proteinosi alveolare – Istiocitosi a cellule di Langerhans (granuloma eosinofilo) – Sarcoidosi B. Forme circoscritte o a focolai multipli • Infiltrati polmonari eosinofili

da farmaci, da miceti, da parassiti, da allergeni alimentari, da pollini, da cause sconosciute

• Vasculiti

a prevalente interessamento polmonare: malattia di Churg-Strauss, malattia di Wegener, granulomatosi linfomatoide

• Sindrome di Goodpasture

stati osservati per altre polveri organiche come quelle della juta, della canapa e del lino. La bissinosi è generalmente una malattia che si manifesta con crisi asmatiformi, più intense qualora l’inalazione della polvere di cotone riprenda dopo qualche giorno di intervallo (da cui la denominazione di “febbre del lunedì”). Esistono dimostrazioni che il broncospasmo provocato dall’inalazione di queste sostanze sia mediato dalla liberazione di istamina nelle vie aeree, con meccanismo non immunologico. La malattia è più grave in fumatori e nei soggetti atopici. Non sono state finora osservate alterazioni croniche ed irreversibili causate con certezza dall’inalazione di queste polveri organiche, anche se alcuni sostengono che l’incidenza di bronchite cronica, con ipersecrezione mucosa, sia maggiore nei lavoratori dei

cotonifici. Da più di un decennio si è inoltre potuto osservare che manifestazioni respiratorie simili a quelle della bissinosi insorgono in una piccola percentuale dei lavoratori di industrie tessili a contatto con fibre sintetiche (nylon, poliesteri, acrilici, ecc.). 3. Polveri inorganiche. È necessario menzionare innanzitutto le malattie causate da composti silicei (biossido di silicio ed altri silicati, composti dall’associazione del silicio con minerali diversi), che rappresentano le più frequenti pneumopatie professionali e sono anche denominate pneumoconiosi; secondo una accezione più vasta del termine, per pneumoconiosi si intende invece ogni malattia interstiziale polmonare causata da inalazione di polveri inorganiche. In base al potenziale fi-

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brogenico degli agenti inalati, le pneumoconiosi vengono anche suddivise in non collagenosiche (siderosi, antracosi), clinicamente meno gravi, e collagenosiche (silicosi, asbestosi, talcosi, berilliosi, alluminosi), che sono responsabili delle forme prognosticamente più sfavorevoli. La silicosi, l’asbestosi e le reazioni a metalli saranno trattate più diffusamente in seguito. L’antracosi polmonare è una pneumopatia molto comune, ma raramente dà manifestazioni clinicamente rilevanti, poiché essendo il carbone una polvere non citotossica, va incontro all’efficace depurazione operata dai macrofagi alveolari, che migrando nei linfatici e negli spazi subpleurici creano depositi funzionalmente innocui della sostanza. È stato calcolato che i due polmoni possono tollerare la deposizione di carbone in grande quantità (circa 30 g) senza apprezzabili conseguenze. 4. Radiazioni ionizzanti. L’irradiazione del polmone è una ben nota causa di pneumopatia diffusa interstiziale e si verifica più comunemente dopo cicli di radioterapia su neoplasie toraciche (carcinoma mammario, linfoma, ecc.). La probabilità di sviluppare una pneumopatia interstiziale è in questi casi correlata al volume polmonare irradiato ed alla frequenza di somministrazione. Generalmente le lesioni fibrotiche insorgono dopo 4-6 mesi dall’irradiazione. È doveroso sottolineare che esiste un preciso sinergismo tra farmaci citostatici, ossigenoterapia e radioterapia nel determinare l’insorgenza di fibrosi polmonare. Inoltre la terapia radiante sul torace sembra determinare una maggiore suscettibilità allo sviluppo di infezioni polmonari da Pneumocystis carinii, particolarmente in pazienti immunodepressi. 5. Veleni: paraquat. Quale causa di pneumopatia interstiziale da agenti irritanti è da ultimo meritevole di menzione il paraquat (1,1-dimetil-4,4 dipiridile cloridrato), un erbicida in grado di determinare, se ingerito, avvelenamenti acuti e mortali, con lesioni cardiache e renali oltre che polmonari. Il danno al parenchima polmonare che segue l’ingestione di paraquat sembra essere conseguente alla generazione di radicali ossidrilici altamente tossici verso l’epitelio alveolare. La deposizione di tessuto fibroso osservabile dopo intossicazione da paraquat è precoce ed interessa sia l’interstizio polmonare che gli stessi alveoli. Circa il 50% dei soggetti che presentano un avvelenamento da paraquat va incontro a morte prima che sia attuabile qualsiasi forma di terapia. Anche in questo caso l’inalazione “terapeutica” di O2 si è dimostrata in grado di accelerare il processo di fibrosi interstiziale, similmente a quanto osservato a proposito delle fibrosi da radiazioni.

Silicosi La più importante pneumoconiosi di tipo collagenosico, per la sua rilevanza clinica ed epidemiologica, è senz’altro la silicosi, malattia causata dall’inalazione

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protratta di biossido di silicio, un materiale cristallino che si presenta generalmente sotto forma di quarzo (cristalli esagonali), tridimite (cristalli esagonali) o cristobalite (cristalli cubici). Numerose categorie di lavoratori sono esposte alla cronica inalazione di polvere di silicio: tra queste, i minatori, i ceramisti, gli operai dei cementifici ed in particolare i sabbiatori, che sono sottoposti ad elevatissime concentrazioni atmosferiche di questa sostanza e possono sviluppare la malattia in tempi relativamente brevi. A. La patogenesi (Fig. 19.5) della silicosi è stata in passato sufficientemente indagata; il biossido di silicio rappresenta il prototipo di polvere citotossica per il macrofago alveolare, in grado cioè, una volta fagocitata, di provocare la perdita della motilità della cellula e la sua lisi intralveolare, con liberazione di enzimi litici e innesco della reazione flogistica, che porterà in ultima analisi alla deposizione di tessuto fibroso. Accanto a questo ben noto meccanismo patogenetico, ne devono però essere invocati altri, che sono in un certo senso peculiari della silicosi e che probabilmente sono connessi alla struttura del composto. Nei pazienti portatori di silicosi è comunemente osservabile una varietà di disordini imputabili ad una cronica stimolazione del sistema immunitario ed in particolare ad un’esaltazione di alcuni processi umorali che possono esitare nella produzione di autoanticorpi (anticorpi antinucleari, fattori reumatoidi) o nell’associazione di questa pneumoconiosi con malattie immunopatologiche (per es., artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva). Secondo alcuni, la causa di un tale fenomeno sarebbe da attribuire ad un effetto “adiuvante” svolto dalle particelle di silice, che sarebbero cioè in grado di potenziare la risposta immune verso determinati antigeni. La presenza costante, nella sede delle lesioni silicotiche, di materiale nucleare di origine macrofagica o granulocitaria, giustificherebbe la frequente comparsa di autoanticorpi diretti contro tali strutture. Localmente, la messa in moto di meccanismi immunitari (formazione di complessi antigene-anticorpo, attivazione del sistema del complemento), contribuirebbe ad aggravare la reazione infiammatoria a livello interstiziale, rendendo più probabile lo sviluppo di fibrosi polmonare. Va inoltre segnalato che è stata suggerita una predisposizione genetica, legata al sistema HLA, per lo sviluppo della malattia conclamata: in particolare si è osservata una maggiore frequenza dell’aplotipo HLA BW21 in soggetti portatori di silicosi. B. Anatomia patologica. Le lesioni iniziali consistono nell’accumulo intralveolare di detriti lipoproteici e nella presenza di un infiltrato infiammatorio di linfociti ed istiociti nei setti alveolari. La successiva deposizione di collagene provoca una fine nodularità diffusa soprattutto nei lobi superiori, riconoscibile, più che all’ispezione, alla palpazione, come grani di sabbia. Lentamente i noduli aumentano di volume e confluiscono fino a formare, nell’arco di anni, grossolane cicatrici, con aree nerastre dovute alla deposizione di pigmento

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MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

Biossido di silicio

Fagocitosi da parte dei macrofagi alveolari

Formazione di immunocomplessi e attivazione del complemento

M

Lisi cellulare

Chemiotassi su neutrofili M

Fattori stimolanti

Fibrosi interstiziale

PMN

Alveolite

Effetto adiuvante

Comparsa di autoanticorpi

Figura 19.5 - Patogenesi della silicosi. M = macrofago alveolare; PMN = polimorfonucleato.

antracotico, che impartiscono al parenchima colpito aspetto e consistenza di “copertone da camion”. A volte il centro delle aree cicatrizzanti va incontro a necrosi colliquativa, per ischemia o per sovrapposizione di TBC. Frequente è la deposizione di sali di calcio. Lesioni analoghe a quelle polmonari si trovano nei linfonodi ilomediastinici. Le lesioni avanzate contengono ormai poche cellule infiammatorie; il connettivo è ialinizzato e, poiché la sua deposizione è avvenuta per strati successivi, i noduli appaiono costituiti da bande concentriche; fra queste vi sono delle fessure che contengono cristalli, birifrangenti quando vengono osservati con i filtri polarizzatori incrociati a 90°. Il coinvolgimento da parte dei noduli silicotici di bronchi e bronchioli causa aree di enfisema e/o atelettasia; l’interessamento dei vasi causa ischemia. C. Clinica. Il quadro clinico della silicosi non è molto caratteristico e la diagnosi deve essere desunta dalla presenza di lesioni radiologiche compatibili, dalla storia di un’esposizione sufficientemente prolungata alla polvere di silice e dall’assenza di malattie polmonari capaci di produrre manifestazioni clinico-radiologiche sovrapponibili a quelle della silicosi (per es., sarcoidosi, granulomatosi polmonare). Negli anni passati la malattia generalmente si sviluppava dopo molti anni (10-20) di continua esposizione alle particelle di silice e aveva un esordio estremamen-

te insidioso; il recente progresso delle tecnologie lavorative ha fatto sì che le concentrazioni di biossido di silicio nell’aria inspirata possano essere molto superiori che in passato, determinando più precocemente l’insorgere di un danno obiettivabile. Ciò è particolarmente vero per i sabbiatori (adibiti alla pulitura delle facciate degli stabili mediante l’impiego di polveri abrasive), che talora sono esposti a concentrazioni di silice 300 volte superiori a quelle consentite a norma di legge. Nel 30% circa di questi lavoratori si è osservato lo sviluppo di lesioni silicotiche, spesso dopo periodi di esposizione relativamente brevi (7-8 anni). Il danno funzionale presente nei portatori di silicosi è documentabile con i comuni test di funzionalità respiratoria; nei casi avanzati è evidenziabile una tipica sindrome restrittiva, con riduzione dei volumi polmonari e della compliance e con diminuita capacità di diffusione per il CO. Solo nelle fasi tardive si svilupperà una forma irreversibile di insufficienza respiratoria, con dispnea e tachipnea a riposo, cianosi labiale e ungueale, con le tipiche alterazioni emogasanalitiche (ipossiemia associata a normoipocapnia). D. Esami radiografici. Le lesioni radiografiche della silicosi (Fig. 19.6) sono molto caratteristiche, anche se non sempre presenti in forma tipica: esse consistono in opacità rotondeggianti o irregolari di varie dimensio-

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19 - MALATTIE INFIAMMATORIE POLMONARI NON INFETTIVE

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portatori di asbestosi, di neoplasie broncopolmonari o di altra natura (mesoteliomi pleurici e peritoneali, tumori del tratto gastroenterico) a riprova della cancerogenicità di questo composto siliceo e della necessità di un’accurata opera di prevenzione. La malattia interessa prevalentemente i lavoratori a contatto con materiali contenenti asbesto, come i fresatori, i saldatori, gli isolatori o gli operai di industrie per la fabbricazione di tessuti o vernici isolanti a base di asbesto. L’asbesto è presente in natura in due forme principali: fibre serpentine costituite da materiale crisotile (silicato di Mg) e fibre anfibole formate principalmente da crocidolite (silicati di ferro e sodio). La forma crisotile è la più diffusa, costituendo da sola l’80-90% dell’asbesto presente sul mercato. Silicosi

Figura 19.6 - Lesioni radiologiche della silicosi. Formazioni nodulari di varie dimensioni compaiono più spesso nelle regioni superiori dei polmoni. A livello ilare sono possibili calcificazioni linfonodali “a bulbo di cipolla”.

ni, spesso con tendenza a confluire ed in genere confinate ai lobi superiori di entrambi i polmoni. Ciò sembra dovuto alla migliore efficienza del drenaggio linfatico nelle zone inferiori dell’organo, che consente la migrazione delle particelle di silice verso le stazioni linfonodali ilari, ove peraltro si evidenziano spesso lesioni radiologiche caratterizzate da aumento di volume dei linfonodi e da tipiche calcificazioni concentriche “a bulbo di cipolla”. Nelle fasi avanzate la trazione esercitata dalle zone di polmone fibrotico sul parenchima circostante può determinare l’insorgenza di bolle di enfisema. Come già accennato in precedenza, tipiche lesioni silicotiche possono essere associate a manifestazioni proprie di malattie immunopatologiche (LES, AR, SSP). L’associazione di silicosi con artrite reumatoide sieropositiva è definita sindrome di Caplan. In questi casi gli esami di laboratorio sveleranno un movimento degli indici di flogosi (VES, PCR, 2-globuline), associato alla presenza di ipergammaglobulinemia e di fattore reumatoide in titoli significativi. I pazienti silicotici sono inoltre particolarmente suscettibili allo sviluppo di infezioni polmonari, ed in particolare a quelle da micobatterio tubercolare e da micobatteri atipici. Va infine ricordato che nei casi dubbi la diagnosi di certezza può essere effettuata solo mediante prelievo bioptico ed analisi delle lesioni con luce polarizzata o in microscopia elettronica, per evidenziare i cristalli di biossido di silicio.

Asbestosi L’asbestosi è una pneumoconiosi prodotta dall’inalazione di fibre di asbesto, sotto varie forme e per lunghi periodi di tempo. L’importanza di questa malattia risiede in particolare nella maggiore incidenza, osservata nei

A. Nella patogenesi (Fig. 19.7) delle lesioni da asbesto ha molta importanza la forma delle fibre inalate: fibre lunghe (> 5) e sottili, aghiformi, penetrano più facilmente negli spazi alveolari, mentre fibre corte (< 5) e spesse sono generalmente rimosse dalla clearance mucociliare. Una volta raggiunti gli alveoli, le fibre di asbesto vengono fagocitate da macrofagi alveolari che le ricoprono di materiale proteico misto a ferro; questi corpi ferruginosi, a forma di bacchetta di tamburo, si possono trovare nell’escreato, come indizio d’avvenuta inalazione. L’asbesto è tossico per le cellule fagocitiche, determinandone, similmente a quanto avviene nella silicosi, la necrosi intralveolare con liberazione di mediatori litici in grado di innescare il processo fibrogenico. Inoltre, l’asbesto si è dimostrato capace di danneggiare l’epitelio alveolare direttamente o indirettamente, tramite l’attivazione, per la via alternativa, del sistema del complemento, con funzione chemiotattica sui neutrofili ed attività citolitica. L’azione cancerogena dell’asbesto è al centro di molte controversie: l’opinione corrente è che essa non si esplichi direttamente sulle cellule epiteliali e mesoteliali, ma che piuttosto consista nel predisporre tali cellule all’azione di sostanze a provata attività carcinogenetica, come gli idrocarburi aromatici del fumo di sigaretta. È infatti noto che l’azione combinata di asbesto e fumo di sigaretta aumenta esponenzialmente il rischio di sviluppare un tumore broncogeno, portandolo fino a 80-90 volte rispetto alla popolazione generale (il fumo da solo aumenta di circa 10 volte il rischio di neoplasia broncogena, mentre l’asbestosi isolata lo aumenta di circa 5 volte). Le alterazioni morfologiche legate all’asbestosi consistono in fibrosi interstiziale inizialmente più accentuata nei lobi inferiori; nelle aree fibrose si trovano fibre di asbesto e corpi ferruginosi. Sono inoltre caratteristiche le spesse placche ialine, a volte calcificate, della pleura parietale. B. Clinica. Le manifestazioni cliniche della asbestosi insorgono in modo generalmente insidioso, dopo molti anni di esposizione, e sono per lo più conseguenti al processo di fibrosi diffusa instauratosi (sindrome restrittiva). Non di rado però questi pazienti manifestano segni e sintomi di bronchite cronica, con tosse produttiva persistente. Ciò sembra essere l’esito

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MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

Fibre di asbesto Fagocitosi e citolisi

Clearance mucociliare

Attivazione del complemento Azione diretta

M

PMN

Attivazione e proliferazione F M Corpi di asbesto nell’espettorato

Fibrosi Asbestosi

Figura 19.7 - Patogenesi dell’asbestosi. M = macrofago alveolare; PMN = polimorfonucleato; F = fibroblasto.

Figura 19.8 - Lesioni radiologiche dell’asbestosi. Sono caratteristiche le calcificazioni pleuriche, più spesso in sede sopradiaframmatica.

dell’impianto di fibre di asbesto nella mucosa bronchiale e bronchiolare, con irritazione cronica a questo livello. Come già detto, i pazienti portatori di asbestosi ammalano più spesso di neoplasie broncopolmonari o a carico di altri organi (mesoteliomi pleurici o peritoneali, neoplasie del tratto gastroenterico). L’insorgenza di una neoplasia fa seguito ad un periodo di latenza che può raggiungere i 10-20 anni dall’esposizione all’asbesto, ed è in genere tanto più frequente quanto maggiore è stata tale esposizione.

più frequentemente implicati in patologie respiratorie si ricordano l’alluminio, l’antimonio, il cadmio ed il berillio. Il cadmio, chiamato in causa come agente cancerogeno, è responsabile inoltre di lesioni a livello dell’interstizio renale. Le lesioni prodotte a carico dell’interstizio polmonare da parte del berillio sono di tipo granulomatoso, con aspetto similsarcoidotico, probabilmente come conseguenza di un coinvolgimento della immunità cellulo-mediata nei pazienti esposti.

C. Il quadro radiologico (Fig. 19.8) dell’asbestosi è caratteristico e consiste in una reticolonodulazione fine e diffusa a tutto il polmone, con eventuale prevalenza alle basi. Tipiche sono le placche calcifiche osservabili a livello pleurico (più spesso a livello della pleura diaframmatica), che sono espressione della migrazione e del successivo impianto dell’agente lesivo nei foglietti pleurici parietale e viscerale. Le lesioni pleuriche, che sono del tutto benigne e non sembrano avere alcuna relazione prognostica con lo sviluppo di mesoteliomi, possono decorrere isolatamente, senza che sia radiologicamente obiettivabile un interessamento del parenchima polmonare.

Pneumopatie interstiziali da cause immunologiche

D. La diagnosi di asbestosi si basa sulla presenza di un’anamnesi lavorativa compatibile con lo sviluppo della malattia e sul riscontro delle tipiche lesioni radiologiche. Indicativo, ma non patognomonico di asbestosi, è il riscontro di macrofagi alveolari contenenti corpi di asbesto nell’espettorato.

Lesioni da metalli Numerosi metalli sono in grado di produrre lesioni polmonari gravi ed irreversibili. Ciò si verifica generalmente in lavoratori esposti cronicamente all’inalazione dei vapori di questi metalli allo stato di fusione. Tra i

Alveoliti allergiche estrinseche (polmoniti da ipersensibilità) A. Eziopatogenesi. Le alveoliti allergiche estrinseche (AAE) sono penumopatie immunologiche che interessano numerose categorie di lavoratori e rappresentano il risultato dell’interazione, a livello alveolare, tra un antigene inalato e cellule immunocompetenti in un soggetto sensibile a tale antigene. Lo spettro delle manifestazioni cliniche conseguenti a tale interazione può andare da quadri lievi, similinfluenzali, a gravi ed irreversibili forme di fibrosi diffusa interstiziale. Due caratteristiche fondamentali differenziano in particolar modo queste malattie dall’asma bronchiale su base allergica. 1. Caratteristiche dell’antigene. Si tratta di antigeni complessi, generalmente costituiti da spore fungine (più spesso da ceppi di actinomiceti termofilici) o da detriti organici di derivazione animale. Tali sostanze devono avere dimensioni tali da consentirne la penetrazione fino al distretto alveolare (inferiori ai 5). Sulla base degli agenti eziologici fino ad oggi riconosciuti, è chiaro che numerose AAE con differenti denominazioni sono in realtà causate da un unico agente e dovrebbero virtualmente essere considerate come entità cliniche identiche.

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19 - MALATTIE INFIAMMATORIE POLMONARI NON INFETTIVE

2. Tipo di reazione immunologica. Le AAE sono il risultato di una reazione immunologica di III tipo secondo Gell e Coombs, in cui un antigene solubile reagisce con un anticorpo a livello di un tessuto, attivando il sistema del complemento. All’attivazione del complemento fa seguito l’innesco di una reazione flogistica locale, con chemiotassi sui polimorfonucleati neutrofili, liberazione di mediatori litici (proteasi acide, collagenasi) e danneggiamento locale del tessuto affetto (fenomeno di Arthus). L’anticorpo in causa in una reazione di questo tipo è di classe IgG, diversamente da quanto accade nell’asma allergico. A questo proposito, va sottolineato che il risultato della formazione di un complesso immune all’interno dell’organismo dipende, oltre che dalla quantità assoluta di antigene ed anticorpo che determina l’intensità della reazione flogistica, anche dalle proporzioni relative tra i due costituenti del complesso. In una situazione di eccesso di anticorpo o debole eccesso di antigene, gli immunocomplessi tendono a precipitare e a localizzarsi perciò nella sede di introduzione dell’antigene, mentre qualora si verifichi un notevole eccesso di antigene i complessi formatisi risultano solubili e perciò in grado di raggiungere, tramite il circolo, sedi distanti da quella dell’introduzione (in genere rene, cute ed articolazioni). La recente introduzione nella pratica clinica delle tecniche di lavaggio broncoalveolare ha inoltre dimostrato che nella patogenesi delle AAE svolgerebbero un ruolo importante i linfociti T, che predominano nella popolazione cellulare ottenibile dopo lavaggio alveolare in pazienti affetti da queste condizioni morbose. B. Epidemiologia. Le AAE si manifestano in una ridotta percentuale di lavoratori esposti, a dimostrazione della probabile predisposizione individuale (finora non dimostrata geneticamente) allo sviluppo del quadro morboso. Il polmone da contadino, che tra le AAE è quello che possiede la maggior rilevanza epidemiologica per il nostro Paese, ha una prevalenza del 310% tra i lavoratori del settore ed è più frequente nelle regioni molto piovose, ove il processo di essiccazione del fieno è meno completo e quindi più agevole risulta lo sviluppo dei miceti responsabili della malattia (Micropolyspora faeni). Maggiore è la prevalenza di AAE negli allevatori di piccioni o di pappagallini, tra i quali può raggiungere il 20%. Una tale forma di AAE è peraltro più comune nei Paesi anglosassoni, ove è più diffuso il costume dell’allevamento di volatili. Recentemente ha acquistato una crescente importanza la AAE causata da umidificatori e condizionatori d’aria, nei quali possono svilupparsi varie colonie di actinomiceti, che vengono poi diffusi nell’ambiente ed inalati da un gran numero di individui. Si è calcolato che la prevalenza di soggetti con manifestazioni respiratorie causate da umidificatori e condizionatori d’aria contaminati varia tra il 15 ed il 52% dei lavoratori esposti. C. Clinica. È unanimemente riconosciuto che esistono due modalità distinte di insorgenza delle manifestazioni cliniche di AAE. Nella forma acuta, 6-8 ore

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dopo (a causa della reazione di tipo semiritardato) l’inalazione dell’antigene si osserva la comparsa di un quadro similinfluenzale, con febbre, malessere generale, tosse e dispnea; in alcuni casi il quadro si manifesta alla ripresa dell’attività lavorativa, dopo qualche giorno di interruzione del contatto con l’antigene, similmente a quanto accade nella bissinosi. Tali manifestazioni sono però generalmente di breve durata e tendono a risolversi spontaneamente dopo alcune ore. È questo uno dei maggiori criteri differenziali tra AAE acute e polmoniti infettive, dato che il quadro radiologico ottenuto durante la fase di acuzie può essere molto simile, mostrando opacità polmonari multiple sfumate, con tendenza a confluire. Le alterazioni radiologiche generalmente scompaiono parallelamente alla remissione della sintomatologia. Le forme croniche di AAE si manifestano nei soggetti con minore grado di ipersensibilità verso l’antigene inalato e che perciò permangono più a lungo a contatto con tale sostanza; questi soggetti paradossalmente possono manifestare a lungo termine le complicanze più gravi di una AAE, che consistono in una fibrosi polmonare diffusa. Dopo mesi o anni di esposizione, compare una dispnea inizialmente da sforzo, quindi anche a riposo, eventualmente associata a tosse irritativa. Le prove di funzionalità respiratoria documenteranno in questi casi la tipica sindrome restrittiva, con riduzione dei volumi polmonari, della compliance e della capacità di diffusione per il CO. Lo stadio finale di una AAE è quello del polmone a nido d’ape, comune a tutte le forme molto avanzate di pneumopatia diffusa interstiziale. D. La diagnosi di AAE, specie nelle forme croniche, può essere molto difficoltosa. Essa si basa sul riscontro nel siero di pazienti affetti di anticorpi precipitanti, di classe IgG, diretti contro l’antigene in questione. Sfortunatamente questo test non è molto specifico, sia perché esso risulta positivo in numerosi soggetti esposti all’agente inalante ma che non presentano alcun sintomo di AAE, sia per la difficoltà di ottenere antigeni sufficientemente purificati. La recente introduzione dell’esame citologico sul liquido di lavaggio broncoalveolare può permettere di ottenere maggiori informazioni sull’intensità del danno alveolare. Nelle forme acute gli esami di laboratorio possono evidenziare alterazioni degli indici di flogosi (VES, 2-globuline, ecc.). E. La terapia delle AAE si identifica con quella delle pneumopatie diffuse interstiziali e consiste nell’impiego di corticosteroidi, farmaci in grado di limitare l’intensità del processo infiammatorio e di deprimere le reazioni immunitarie che ne sono responsabili. Questa terapia non è però di alcuna efficacia nelle forme avanzate della malattia in cui si è instaurato un processo irreversibile di fibrosi polmonare. Di fondamentale importanza è l’allontanamento dei soggetti ipersensibili dalla sorgente dell’antigene; quanto più precocemente ciò sarà ottenuto, tanto maggiori saranno le probabilità di successo della terapia intrapresa.

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Fibrosi polmonare in corso di connettiviti Una fibrosi polmonare può essere osservata in corso di varie connettiviti sistemiche, come il lupus eritematoso sistemico, l’artrite reumatoide, la polimiosite-dermatomiosite (particolarmente frequente nei pazienti con anticorpi anti transfer-RNA sintetasi, quali l’antigene Jo-1), la sclerosi sistemica (o sclerodermia) e la sindrome di Sjögren. Anche nella spondilite anchilosante, che non può, a rigor di termini, essere classificata tra le connettiviti, si può osservare una fibrosi bilaterale dei lobi superiori dei polmoni che può essere complicata da un’evoluzione fibro-cavitaria. La patogenesi della fibrosi polmonare in queste malattie è riconducibile a quei meccanismi immunopatologici che sono stati ricordati all’inizio di questo capitolo. Dal punto di vista clinico, queste forme non differiscono dalle altre pneumopatie diffuse interstiziali. Reazioni a farmaci Numerosi farmaci sono in grado di determinare un processo di fibrosi interstiziale polmonare, generalmente quando assunti in dosi cumulative molto alte, anche se sono state descritte reazioni idiosincrasiche, non dipendenti dalla dose impiegata. È generalmente accettato che le reazioni polmonari da farmaci siano la conseguenza di fenomeni di ipersensibilità, che culminano in reazioni immunologiche di III tipo a livello alveolare ed interstiziale, con processo identico a quello delle AAE, ma con la differenza che il farmaco giunge al polmone per via ematogena anziché inalatoria. A parziale conferma di ciò, starebbe la frequente presenza di eosinofilia ematica in pazienti che soffrono di questa complicanza. Tuttavia, almeno in alcuni casi è possibile che il danno polmonare indotto dal farmaco sia il risultato di una azione citotossica diretta sull’epitelio alveolare, eventualmente associata a stimolo alla produzione di collageno. Anche le reazioni polmonari da farmaci, come le AAE, hanno una duplice modalità di insorgenza. 1. Reazioni acute si sono osservate praticamente solo in seguito all’assunzione di nitrofurantoina, un disinfettante delle vie urinarie molto diffuso. Le manifestazioni cliniche consistono in questo caso in febbre, tosse e dispnea, mentre l’esame radiografico del torace evidenzia nella fase acuta opacità polmonari multiple e confluenti. 2. Forme croniche di ipersensibilità polmonare da farmaci sono talora osservate dopo l’uso di dosi elevate di chemioterapici antiblastici, farmaci utilizzati nella terapia farmacologica antitumorale. Tra essi i più frequentemente responsabili di una tale complicanza sono la bleomicina, il metotrexate, la mitomicina C, la ciclofosfamide ed il clorambucil. Più recentemente sono state descritte reazioni analoghe in pazienti che assumevano penicillamina o sali d’oro. Nelle forme croniche l’esordio è insidioso e la sintomatologia costituita da dispnea da sforzo e tosse stizzosa; le prove di funzionalità respiratoria documentano una riduzione globale dei volumi polmonari ed una ridotta diffusibilità

MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

di CO. Queste forme sono generalmente irreversibili e l’unica terapia consiste nell’interruzione del farmaco responsabile. È opportuno ricordare che la gravità delle manifestazioni polmonari indotte da farmaci può essere maggiore in pazienti che contemporaneamente sono sottoposti a terapia radiante sul torace e/o a inalazione cronica di ossigeno.

Pneumopatie interstiziali da stasi linfatica La congestione venosa del piccolo circolo conseguente ad insufficienza cronica del ventricolo sinistro causata da vizi valvolari (per es., stenosi mitralica) o da altre malattie miocardiche, determina un aumento della pressione idrostatica nei capillari polmonari ed una persistente trasudazione di fluidi nell’interstizio polmonare, oltre ad una stasi linfatica di grado variabile. Ciò può rendersi responsabile a lungo termine di una più o meno intensa reazione fibrotica, secondo alcuni innescata dal cronico stravaso di emosiderina, o di altre sostanze, nel piccolo interstizio. Esistono altre condizioni associate ad un tale fenomeno. 1. Tromboembolie polmonari. Sono evenienze molto comuni e nella maggior parte dei casi responsabili di una sintomatologia acuta con elevata mortalità. Tuttavia in alcune circostanze si può avere la ricorrente insorgenza di tromboembolie di modesta entità, che possono determinare un accumulo interstiziale di fluidi ed una reazione flogistica perivascolare cronica; l’esito di queste forme consiste talora in una fibrosi polmonare diffusa. 2. Linfangite carcinomatosa. Costituisce una delle possibili modalità di presentazione delle metastasi tumorali (da qualsiasi sede esse provengano) a livello polmonare e consiste in una disseminazione interstiziale di foci neoplastici di piccole dimensioni, che vengono drenati dai linfatici e diffondono in estese zone del parenchima polmonare. La conseguenza di ciò può essere una fibrosi interstiziale, che generalmente è più intensa alle regioni basali e determina un quadro radiologico caratterizzato da una fine reticolo-nodulazione a questo livello. In ogni paziente, specie se si tratta di un soggetto anziano in condizioni generali assai scadute, che presenti questo quadro radiologico in assenza di un ovvio fattore causale, si dovrebbe sospettare una linfangite carcinomatosa e ricercare la presenza di un tumore primitivo in una sede distante dal polmone.

Pneumopatie interstiziali da cause sconosciute Polmoniti interstiziali idiopatiche Si tratta di un gruppo di malattie accomunate da un diffuso interessamento polmonare che esita in fibrosi,

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19 - MALATTIE INFIAMMATORIE POLMONARI NON INFETTIVE

con una progressiva e importante menomazione della funzione respiratoria. Dal punto di vista clinico sono accomunate dalla tosse non produttiva e dalla dispnea, prima solo da sforzo e poi anche a riposo. Inizialmente erano classificate globalmente sotto la voce “fibrosi polmonare idiopatica”, ma attualmente quest’ultima denominazione è riservata a quella che un tempo veniva chiamata “polmonite interstiziale di tipo usuale”, mentre è stata riconosciuta l’individualità anatomopatologica e clinica di altre forme che in passato erano confuse con questa malattia. Questi progressi sono stati conseguiti grazie ai perfezionamenti delle tecniche radiologiche e alla diffusione delle biopsie polmonari. Dal punto di vista anatomopatologico la polmonite desquamativa interstiziale (detta anche bronchiolite respiratoria con malattia interstiziale polmonare) è caratterizzata da un relativamente uniforme ispessimento, o da un ispessimento centrato sui bronchioli, dei setti alveolari, accompagnato da un notevole accumulo all’interno degli alveoli di macrofagi carichi di pigmento. Dal punto di vista clinico la polmonite desquamativa interstiziale è notevolmente collegata con il fumo di sigarette ed è discretamente responsiva alla terapia cortisonica. La polmonite interstiziale non specifica e la polmonite interstiziale acuta sono forme caratterizzate da una diffusa infiammazione con evoluzione in fibrosi dell’interstizio polmonare. L’aspetto anatomopatolgico è quello di un processo sincrono nell’intero polmone. Nella variante acuta si osservano segni di danneggiamento delle cellule di rivestimento alveolare con collasso dei setti alveolari denudati di cellule e una proliferazione degli pneumociti di tipo II, chiaramente con intenti riparativi. Entrambe queste polmoniti interstiziali idiopatiche sono sensibili alla terapia cortisonica. Di altre due forme parleremo più in dettaglio. Fibrosi polmonare idiopatica (o polmonite interstiziale di tipo usuale) La fibrosi polmonare idiopatica (FPI) era in passato considerata un processo infiammatorio che esitava in fibrosi. Questo punto di vista non è stato confermato e l’opinione attuale è che questa malattia dipenda da una successione di insulti polmonari non infiammatori che esitano direttamente in fibrosi. Il problema non sembra tanto legato al verificarsi degli insulti, quanto a un’anomalia dei processi riparativi e a un’abnorme reazione dell’organismo, con un’eccessiva propensione a sviluppare fibrosi nei polmoni (e forse anche altrove). Infatti, non esiste alcuna correlazione tra i dati di laboratorio indicanti infiammazione con lo stadio della malattia e la sua prognosi. Inoltre, la terapia corticosteroidea è del tutto inefficace. Dopo un’insulto, l’epitelio alveolare deve iniziare un processo di riparazione che consiste nella rapida riepitelizzazione dell’area denudata, attraverso un processo di proliferazione, migrazione e differenziazione cellulare. Nella fibrosi polmonare idiopatica questo processo sembra lento e difettoso. Infatti, in questa malattia la capacità degli pneumociti di tipo II di rigenerare gli

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pneumociti di tipo I danneggiati è seriamente menomata. Al contrario, le cellule alveolari liberano citochine, come, per esempio, il fattore di crescita trasformante- (TGF-), che promuovono la proliferazione di fibroblasti e miofibroblasti e l’evoluzione in fibrosi. È da notare che questo non è di per sé patologico ed è comune nei processi di riparazione dopo danno tissutale; ma, mentre normalmente l’efficacia dei processi riparativi inibisce l’eccesso di cicatrizzazione, questo non sembra avere luogo nella fibrosi polmonare idiopatica. Perché questo accada non è chiaro. Fino al 3% dei casi di fibrosi polmonare idiopatica sembra avere una aggregazione familiare, e perciò è possibile che esercitino un ruolo fattori genetici. Tuttavia, questo ruolo, se c’è, è certamente secondario e verosimilmente deve interagire con fattori ambientali. Tra questi i più importanti sembrano il fumo di sigaretta e le infezioni virali latenti, anche se nessun virus specifico è stato trovato associato con questa malatia. Dal punto di vista anatomopatologico il processo morboso appare come una successione di eventi, ciascuno dei quali esitante in focolai di fibroblasti che sono al centro di una fibrosi interstiziale che alla fine interessa entrambi i polmoni. Dal punto di vista clinico la fibrosi polmonare idiopatica è caratterizzata da tosse non produttiva e da dispnea ingravescente. Questa è dovuta a una progressiva riduzione della compliance polmonare e a un aumento del lavoro speso nella respirazione. Una tipica radiografia polmonare rivela opacità reticolari bilaterali che sono prevalenti alla periferia dei polmoni e ai lobi inferiori. Con il tempo si verificano dilatazioni degli spazi aerei distali, con l’acquisizione di un aspetto a nido d’ape (“honeycombing”). La cicatrizzazione può comportare la formazione di bronchiectasie da trazione. Il tipico aspetto dei polmoni a una TC ad alta risoluzione conferma questi reperti e mostra anche opacità lineari intralobulari e un irregolare ispessimento dei setti (Fig. 19.9). La malattia è progressivamente evolutiva e l’esito è mortale, anche se è difficile anticipare i tempi di progressione (ma la mediana di sopravvivenza dopo una diagnosi confermata dalla biopsia è di meno di 3 anni). Il 40% dei pazienti muore per insufficienza respiratoria, ma la morte spesso è dovuta a complicanze, quali infezioni di bronchiectasie e scompenso cardiaco. Dal punto di vista terapeutico, in assenza di una certezza diagnostica (l’incertezza è facile, tenendo conto della somiglianza con altre polmoniti interstiziali idiopatiche), conviene comunque provare un trattamento cortisonico; ma se, dopo tre mesi, questo risultasse inefficace, è meglio sospenderlo. Purtroppo, al momento non esistono altri mezzi terapeutici soddisfacenti. Gli studi in corso sono indirizzati all’impiego di sostanze in grado di inibire la formazione di collageno. Qualche speranza era stata suscitata dalla colchicina e dalla penicillamina, ma studi nei quali la diagnosi era controllata con criteri molto stretti non hanno dimostrato l’efficacia di queste sostanze. In altri studi si è cercato di indurre apoptosi (morte cellulare programmata) dei fibroblasti, come avviene nei normali processi di riparazione delle ferite, nei quali la formazione di cicatrice

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Figura 19.9 - Vari aspetti radiologici di fibrosi polmonare alla TC del torace: (A) alveolite acuta, (B) chiazze di opacizzazione a vetro smerigliato con bronchiectasie da trazione, (C) fibrosi iniziale con una banda sottopleurica (in basso), (D) fibrosi avanzata con aspetto a nido d’ape e bronchiectasie da trazione. (Da Prokop M., Galansky M.: Spiral and Multislice Computed Tomography of the Body. Thieme, Stuttgard-New York, 2003.)

non deve essere esuberante. Non esiste al momento nessun farmaco specifico che eserciti questa azione, ma alcuni studi sperimentali con la lovastatina sono incoraggianti. Comunque, la ricerca è ancora attiva in questo campo.

bilisca la fibrosi, le aree infiltrate possono avere carattere migrante, svanire e ricomparire altrove (Fig. 19.10). La malattia ha un decorso cronico, ma ha prognosi migliore della fibrosi polmonare idiopatica, in quanto è sensibile alla terapia cortisonica.

Bronchiolite obliterante con polmonite organizzativa L’alterazione anatomopatologica caratteristica della brionchiolite obliterante con polmonite organizzativa (Bronchiolitis Obliterans with Organizing Pneumonia: BOOP) può essere secondaria a vari tipi di lesioni polmonari (infezioni, connettiviti, reazioni a farmaci, inalazione di sostanze irritanti, reazioni da ipersensibilità, aspirazione), ma più spesso è idiopatica e a questa ci si riferisce con la definizione sopra indicata o con quella di polmonite organizzativa criptogenetica. In questi casi esiste un’infiammazione centrata nell’interstizio peribronchiale e attorno ai dotti alveolari, mentre caratteristiche escrescenze, formate da tessuto di granulazione, occludono gli spazi aerei distali. Negli alveoli dipendenti da questi si verifica un’infiltrazione linfoistiocitica che evolve verso fibrosi. Caratteristicamente, questa fibrosi è collocata all’interno delle più piccole vie aeree, onde il nome della malattia. La malattia colpisce in eguale misura ambo i sessi e si verifica più comunemente tra i 40 e i 60 anni; l’insorgenza è subacuta in un lasso di tempo di settimane o mesi. I pazienti tipicamente si lamentano all’inizio di sintomi lievi, come una tosse cronica non produttiva e dispnea da sforzo. L’esame obiettivo del torace può fare percepire dei rantoli crepitanti bibasilari, ma può anche essere completamente negativo. La radiografia del torace mostra un quadro di diffuso interessamento interstiziale con aree bilaterali, asimmetriche di consolidamento e singoli o multipli noduli nel contesto dei polmoni. Alla TC si nota che le aree di consolidamento sono prevalentemente peribronchiali o sottopleuriche. Prima che si sta-

Proteinosi alveolare Questa entità clinica, recentemente riconosciuta, non è una malattia rigorosamente interstiziale, essendo causata dall’accumulo endoalveolare di materiale lipidico (probabilmente costituito in prevalenza da surfattante alveolare) e proteico. L’ipotesi patogenetica corrente è che la malattia consegua ad un’iperproduzione di surfattante alveolare da parte delle cellule alveolari di II tipo (granulari) ed alla successiva compromissione funzionale dei macrofagi alveolari, che fagocitano grandi quantità di tale sostanza. Le manifestazioni cliniche della proteinosi alveolare sono indistinguibili da quelle proprie di altre forme di fibrosi diffusa polmonare, ma questi pazienti presentano una particolare suscettibilità allo sviluppo di infezioni respiratorie ad eziologia batterica o micotica. La diagnosi è effettuata mediante il riscontro, su materiale bioptico, di un accumulo della sostanza lipoproteica, PAS-positiva, all’interno degli alveoli polmonari. Istiocitosi a cellule di Langerhans (granuloma eosinofilo) Si tratta di una malattia a eziologia sconosciuta e di incerto inquadramento nosografico, caratterizzata da accumuli localizzati di istiociti con aspetto anomalo in varie sedi corporeee. Inizialmente, considerando la difficoltà di caratterizzare questi istiociti, le varie forme di questa malattia erano complessivamente indicate con il termine di istiocitosi X. Ora si sa che questi istiociti sono forme anomale delle cellule di Langerhans, ossia di cellule che hanno il compito di assumere gli antigeni,

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Figura 19.10 - Vari aspetti radiologici della BOOP (Bronchiolitis Obliterans with Organizing Pneumonia) alla TC del torace. (Da Prokop M., Galansky M.: Spiral and Multislice Computed Tomography of the Body. Thieme, Stuttgard-New York, 2003.)

elaborarli e presentarli ai linfociti T. Questo è stato accertato con tecniche immuno-istochimiche che hanno permesso di riconoscere alla superficie delle cellule caratteristiche di questa malattia molecole che sono proprie delle cellule di Langerhans, chiamate CD1a e S-100. Per questo motivo è stata avanzata l’ipotesi che la malattia derivi da un disordine della regolazione del sistema immunitario tale da condurre a un’esagerata risposta fisiologica delle cellule di Langerhans a un antigene, che potrebbe essere anche un agente infettivo non identificato. L’aggregazione di queste cellule in differenti sedi caratteristiche ha portato a descrivere diverse forme morbose. Una forma acuta disseminata, di solito osservata in bambini sotto i due anni di età, è chiamata malattia di Letterer-Siwe ed è caratterizzata da febbre, rash cutaneo, epatosplenomegalia, anemia e trombocitopenia. Una forma cronica, osservata prevalentemente, ma non esclusivamente nei bambini, è stata chiamata malattia di Hand-Schuller-Christian ed è contrassegnata dalla triade diabete insipido (per localizzazione alla base del cranio e interessamento dell’ipofisi posteriore), proptosi (spostamento in avanti di uno o entrambi i bulbi oculari) e lesioni ossee distruttive. Non è detto che tutte queste lesioni debbano verificarsi contemporaneamente. Solo il 15% degli adulti affetti da istiocitosi a cellule di Langerhans presenta manifestazioni di questo tipo. La maggior parte è affetta da quello che viene chiamato granuloma eosinofilo, ossia un interessamento diffuso interstiziale dei polmoni. Il termine granuloma eosinofilo è stato anche impiegato per indicare lesioni isolate delle ossa. Il riferimento agli eosinofili dipende dalla presenza di queste cellule nelle lesioni, ma, come si è visto, esse non costituiscono l’elemento caratterizzante. Come per tutte le forme di questa malattia, la causa del granuloma eosinofilo è sconosciuta. Tuttavia, è stata constatata una forte associazione con il fumo di sigaretta. Dal punto di vista anatomopatologico la lesione polmonare è caratterizzata da numerosi noduli, formati da accumulo delle cellule anomale, sparpagliati nei

campi polmonari. Questi hanno tendenza con il tempo a evolvere in fibrosi e a provocare la formazione di cisti dovute a distruzione delle pareti delle più fini vie respiratorie e alla loro dilatazione. Dal punto di vista clinico, la malattia all’inizio può essere asintomatica, ma in seguito è caratterizzata da tosse e dispnea. Si possono anche verificare febbre e segni clinici e di laboratorio di un’infiammazione persistente, come anoressia, perdita di peso, aumento della velocità di sedimentazione e della proteina C reattiva nel sangue. Il quadro radiologico è caratterizzato da un interessamento interstiziale con presenza di noduli e piccole lesioni cistiche, localizzate prevalentemente ai lobi superiori con le basi che sono risparmiate. La malattia può avere un decorso recidivante, con risoluzione e ricomparsa dei noduli, e una durata di molti anni. L’esito è comunque in fibrosi con possibile insufficienza respiratoria. L’efficacia della terapia cortisonica è dubbia, mentre, nei fumatori, la cessazione del fumo è sicuramente utile. Sarcoidosi La sarcoidosi, o reticoloendoteliosi benigna, o malattia di Besnier-Boeck-Schaumann, è una malattia granulomatosa cronica, ad evoluzione sistemica, la cui eziologia è tuttora sconosciuta. Tale disordine può colpire qualsiasi organo, anche se le più comuni sedi di localizzazione sono i linfonodi (in particolare quelli intratoracici), i polmoni, il fegato e la milza, la cute e l’occhio. Per questo motivo il paziente affetto da sarcoidosi può presentarsi inizialmente a molti medici specialisti, ed è estremamente importante conoscere questa condizione morbosa la quale, ancorché rara in Italia, può creare serie difficoltà diagnostiche. A. Epidemiologia. I dati riguardanti l’esatta distribuzione geografica della sarcoidosi sono, come accade per molte altre condizioni morbose, largamente influenzati dall’accuratezza dei presidi diagnostici e dalla loro applicazione sulla popolazione, che variano grandemente nei diversi Paesi. In generale, è possibile affer-

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mare che la sarcoidosi è nettamente più frequente nei paesi a clima freddo, quali quelli nordeuropei. La prevalenza della sarcoidosi nei Paesi scandinavi varia infatti intorno al 50-65/100.000 abitanti, mentre essa è notevolmente minore nei Paesi a clima temperato, tra cui l’Italia, ove la prevalenza dei casi di sarcoidosi è stimata sui 10-11 casi/100.000 abitanti (vale a dire circa 5500-6000 pazienti sarcoidotici in tutto il Paese). Vanno inoltre segnalate differenze riguardanti la maggiore gravità clinica della sarcoidosi nei soggetti di razza nera. Inoltre, la malattia è molto meno frequente nella razza asiatica. B. Eziopatogenesi. L’eziologia della sarcoidosi è ignota. Il ruolo di vari fattori eziologici considerati nel passato (infeziosi tubercolari o da micobatteri atipici, agenti chimici, pollini di conifere, virus, miceti) non è stato confermato. Ricerche più recenti di amplificazione del DNA di microrganismi su materiale patologico di sarcoidosi hanno dato risultati contraddittori per quanto riguarda il Mycobacterium tuberculosis e più indicativi in riferimento al Propionibacterium acnes. Quest’ultimo dato sembra in armonia con il fatto che la sarcoidosi tende a manifestarsi in un’età nella quale l’acne è decisamente prevalente. Il processo patogenetico fondamentale sembra la cronica reazione immunitaria, con un processo implicante l’immunità cellulare, ad un antigene la cui eliminazione si presenta difficoltosa. L’invariabile compromissione polmonare della malattia ha fatto supporre che l’antigene sia esogeno e venga introdotto mediante inalazione. Comunque, l’opinione prevalente è che la sarcoidosi abbia più che una causa, ciascuna delle quali può promuovere un differente quadro della malattia. Un altro fattore importante è la predisposizione genetica. A favore di questa possibilità esistono vari argomenti, oltre alla già descritta diversa prevalenza in differenti popolazioni. In primo luogo, esiste una più alta probabilità di sviluppare la sarcoidosi (nei vari studi risultata da 36 a 73 volte più elevata rispetto ai controlli) nei familiari di primo e secondo grado dei pazienti con questa malattia. In secondo luogo, esiste un’associazione tra lo sviluppo di sarcoidosi e la presenza di certi antigeni del sistema maggiore di istocompatibilità. Gli alleli HLA-DR 11, 12, 14, 15 e 17 sembrano conferire suscettibilità alla malattia, mentre gli alleli HLA-DR 1 e 4 e quello HLA-DQ* 0202 sembrano protettivi. Gli studi immunologici hanno chiarito che le lesioni della sarcoidosi sono dipendenti da una risposta immunitaria prolungata a un antigene che l’organismo ha difficoltà ad eliminare, piuttosto che dall’azione lesiva diretta di un agente esogeno. La reazione propria della risposta è dovuta ai linfociti T CD4+ con l’atteggiamento funzionale definito Th1 (Cap. 68). Queste cellule, quando incontrano il corrispondente antigene, liberano citochine (ossia ormoni a breve raggio), quali l’interferone- e l’interleuchina-2. Queste citochine aiutano a reclutare altri linfociti T con lo stesso orientamento funzionale. Queste cellule reclutano ed attivano macrofagi che, a loro volta, secernono citochine ad attività

MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

proinfiammatoria, tra le quali un ruolo centrale sembra esercitato dall’interleuchina-18. La persistenza di questo processo conduce alla formazione del granuloma. Il granuloma sarcoidotico è costituito da un ammasso di istiociti, trasformati in cellule epitelioidi, fra cui si trovano cellule giganti di Langhans, o da un corpo estraneo circondato da un vallo fibroblastico, tanto più ricco di tessuto fibroso quanto più lunga è la durata della malattia. Questo granuloma è assai simile ai granulomi che si possono osservare in corso di sifilide terziaria, lebbra, infezioni da funghi, berilliosi; si distingue da quello della tubercolosi per l’assenza di necrosi. I corpi di Schaumann ed i corpi asteroidi, benché piuttosto frequenti nei granulomi della sarcoidosi, non sono tuttavia diagnostici. In più del 60% dei casi le lesioni granulomatose regrediscono entro 2-5 anni. In questi casi si ha un influsso entro le lesioni di linfociti CD8+. Questi linfociti venivano in passato indicati come linfociti “soppressori”, termine andato in disuso dopo che l’attenzione si era spostata verso altri linfociti, prevalentemente CD4+, definiti “regolatori”. Attualmente, il ruolo di freno alle reazioni immunitarie dei linfociti CD8+ è stato confermato e perciò il loro intervento nella risoluzione delle lesioni sarcoidotiche risulta comprensibile. Nei casi nei quali non si ha regressione delle lesioni, la sarcoidosi evolve cronicamente verso la fibrosi. In sede di lesione in corso di sarcoidosi il sistema immunitario appare iperattivo. Questa iperattività immunitaria è anche dimostrabile, genericamente, per quanto riguarda il sistema dell’immunità umorale (mediata da antigeni solubili e dipendente dai linfociti B). Infatti, in corso di sarcoidosi è comune rilevare un’iper--globulinemia (che corrisponde ad un incremento della concentrazione delle immunoglobuline nel siero), titoli anticorpali elevati, particolarmente verso agenti infettanti ubiquitari, come il virus di Epstein-Barr e Mycoplasma pneumoniae, e complessi antigene-anticorpo circolanti che sono rilevanti per la genesi di alcune manifestazioni della malattia (si veda in seguito). Un apparente paradosso appariva nel passato il fatto che, in contrasto con quanto visto per l’immunità umorale, in questa malattia i processi mediati dalla immunità cellulare (e cioè dai linfociti T) appaiono in genere menomati al di fuori delle sedi di lesione. Una testimonianza di questo fatto è l’anergia, comune in corso di sarcoidosi, alle reazioni cutanee di tipo ritardato ad antigeni ubiquitari quali Candida, Tricophyton, l’antigene parotitico e gli antigeni streptococcici streptochinasistreptodornasi. Anche la risposta alla PPD si negativizza in corso di sarcoidosi in soggetti precedentemente positivi, anche se questa negatività manca quando la tubercolosi è in fase attiva (e l’impegno del sistema immunitario è particolarmente intenso), ad indicare che il difetto dell’immunità cellulare è più quantitativo che qualitativo. Il paradosso è stato risolto recentemente grazie allo sviluppo di metodi che consentono di distinguere, nell’ambito dei linfociti T, quelli che influenzano le reazioni immunitarie promuovendole (detti “helper” o aiutanti) e quelli che le regolano (detti tradizionalmente soppressori, ma che sarebbe meglio chiamare regolatori).

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19 - MALATTIE INFIAMMATORIE POLMONARI NON INFETTIVE

Nella sarcoidosi il rapporto tra linfociti T helper e soppressori è aumentato rispetto alla norma in sede di lesione, ma è diminuito altrove. Questo potrebbe significare che i linfociti helper sono concentrati in sede di lesione, mentre diventano meno frequenti negli altri distretti corporei. La prevalenza relativa dei linfociti soppressori al di fuori delle lesioni sarcoidotiche sarebbe all’origine dell’anergia descritta per le reazioni della immunità cellulare in questa malattia. C. Fisiopatologia. Le manifestazioni morbose della sarcoidosi dipendono dal particolare impegno del sistema immunitario, dalla localizzazione anatomica dei granulomi sarcoidotici, dalla loro eventuale evoluzione fibrosa e da alcune conseguenze indirette di questo processo patologico. I sintomi e i segni derivanti dall’impegno del sistema immunitario si manifestano di solito nelle forme acute e consistono in generiche manifestazioni di malattia infiammatoria (febbre, segni di laboratorio di “fase acuta”) ed in fenomeni patologici particolari che possono essere attribuiti a deposizione nei tessuti di complessi antigene-anticorpo con attivazione locale del complemento e liberazione di alcuni suoi frammenti promuoventi l’infiammazione. Tali sono le artralgie o la franca artrite che si può osservare più spesso in soggetti giovani di sesso femminile all’esordio della malattia, alcune manifestazioni oculari come l’uveite e l’episclerite, e specialmente l’eritema nodoso, che è una lesione infiammatoria conseguente alla deposizione, a livello della giunzione dermoipodermica, di complessi immuni circolanti. Sfortunatamente i tentativi finora compiuti per caratterizzare l’antigene che costituisce tali immunocomplessi non hanno dato esito favorevole. È bene precisare che queste manifestazioni non sono specifiche della sarcoidosi e possono presentarsi ogni qualvolta la quantità di complessi immuni circolanti sia tale da superare la capacità di depurazione da parte dei macrofagi fissi del sistema reticolo-istiocitario. Lo stesso eritema nodoso può comparire con caratteristiche indistinguibili da quelle della sarcoidosi in altre condizioni morbose, come la TBC primaria, le infezioni da streptococco -emolitico o in corso di reazioni di ipersensibilità a farmaci (per es., sulfamidici, penicillina, ecc.). I sintomi e i segni derivanti dalla localizzazione anatomica dei granulomi sarcoidotici sono evidenti soprattutto nei polmoni, dove le localizzazioni nell’interstizio e la propensione all’evoluzione fibrosa possono configurare il quadro di una pneumopatia diffusa interstiziale con i caratteri descritti in precedenza. È però possibile avere localizzazioni sarcoidotiche in altre sedi quali i linfonodi, il fegato, la milza, la cute, le ghiandole salivari e lacrimali, l’occhio (uvea e corpo ciliare), le ossa, i muscoli, i nervi periferici. Alcune di queste localizzazioni possono essere prive di conseguenze, ma altre ne possono avere di importanti (si veda in seguito). Tra le conseguenze indirette della sarcoidosi esiste una non ben spiegata ipersensibilità alla vitamina D,

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probabilmente dipendente da una più marcata conversione di questa nella sua forma attiva 1-25 diidrossicolecalciferolo. Le conseguenze sono l’ipercalcemia (per gli effetti dell’ipercalcemia, si veda il Cap. 60) e soprattutto l’ipercalciuria, alla quale può conseguire nefrocalcinosi, cioè la deposizione di sali di calcio a livello dell’interstizio renale. D. Clinica. La sarcoidosi insorge prevalentemente durante il 3°-4° decennio di vita, con una lieve predilezione per il sesso femminile. L’esordio può essere acuto, con eventuale successiva cronicizzazione, o insidioso, assumendo dall’inizio caratteri di cronicità. Come già accennato in precedenza, la sarcoidosi può colpire ab initio ogni organo e quindi le manifestazioni più precoci possono essere estremamente variabili. Le stazioni linfoghiandolari profonde, a sede mediastinica, sono pressoché costantemente interessate dal processo, ma possono non dare alcun segno di per sé per lunghi periodi. È perciò più frequente l’evenienza di un giovane paziente che si presenta dal medico a causa di una persistente e capricciosa febbricola, che raramente supera i 38 °C ma che può essere resistente ai comuni farmaci antipiretici. Nel corso degli accertamenti strumentali il riscontro radiologico, spesso casuale, di un’adenopatia ilare bilaterale, con tipico aspetto “a farfalla”, assume un notevole valore diagnostico. Un’altra frequente possibilità (15-35% dei casi) è che la malattia esordisca con un eritema nodoso, manifestazione non specifica della sarcoidosi, ma estremamente indicativa: in presenza di un eritema nodoso è sempre consigliabile l’esecuzione di una radiografia del torace, che può evidenziare la caratteristica adenopatia ilare. L’associazione di adenopatia ilare, eritema nodoso, febbre e poliartralgie viene definita sindrome di Löfgren e rappresenta una forma in genere ad esordio acuto di sarcoidosi. Esiste inoltre una ulteriore modalità di presentazione della sarcoidosi, denominata febbre uveoparotidea di Heerfordt, in cui alla febbre, con i caratteri sopradescritti, si associano alterazioni oculari (uveite, congiuntivite) ed interessamento della ghiandola parotide, spesso con lesioni del nervo facciale omolaterale. La malattia conclamata può coinvolgere isolatamente o in contemporaneità numerosi organi o apparati. 1. Localizzazione intratoracica. È questa la più frequente localizzazione della sarcoidosi, essendo presente nella quasi totalità dei pazienti con malattia in fase attiva. Essa può decorrere isolata o in associazione ad altre manifestazioni; è bene precisare, tuttavia, che l’interessamento intratoracico può seguire quello degli altri organi e non deve perciò essere considerato come il più sicuro indice di sarcoidosi. I pazienti affetti da sarcoidosi intratoracica vengono schematicamente suddivisi in quattro stadi in base all’evoluzione clinica e radiologica della malattia. • I stadio (Fig. 19.11). Costituisce il 60% dei pazienti affetti da sarcoidosi, i quali presentano unicamente l’interessamento dei linfonodi ilari (adenopatia ilare

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Figura 19.11 - Sarcoidosi, I stadio. Si noti il reliquato di pneumoperitoneo a seguito di una laparoscopia per la ricerca di una localizzazione epatica. (Da J. Chrétien, Pneumologia, Masson, Milano, IIa ed., 1984.)

“a farfalla”) con assenza di lesioni a livello del parenchima polmonare. In questi pazienti è frequente, come unico sintomo, una tosse secca e stizzosa, causata da compressione e stiramento dei bronchi contigui e linfonodi aumentati di volume. • II stadio (Fig. 19.12). In questo gruppo di pazienti l’interessamento dei linfonodi ilari è associato a lesioni del parenchima polmonare, che possono essere micro o macronodulari (< 3 cm di diametro) e coinvolgono generalmente entrambi i polmoni in modo diffuso. La sintomatologia a carico dell’apparato respiratorio è, in questi pazienti, regolarmente presente, e generalmente consiste in una dispnea di intensità variabile, eventualmente associata a tosse irritativa. • III stadio. È costituito da pazienti che presentano l’interessamento del parenchima polmonare sopra descritto, ma nei quali si è avuta la scomparsa della adenopatia ilare. In questo stadio le lesioni polmonari sono ancora reversibili ed infatti una buona percentuale di questi pazienti viene a guarigione nell’arco di alcuni anni. • IV stadio. È costituito dalla piccola percentuale di pazienti nei quali la malattia evolve in fibrosi polmonare diffusa, con le conseguenze cliniche e funzionali menzionate nella parte introduttiva di questo capitolo. Questi pazienti sviluppano nel corso degli anni una insufficienza respiratoria conclamata, con il quadro radiologico del cosiddetto “polmone a nido d’ape” (“honeycomb lung”). 2. Sistema linfatico. Come affermato dianzi, sono i linfonodi profondi, mediastinici, ad essere più frequentemente interessati in corso di sarcoidosi. Tuttavia non di rado si osserva una linfoadenomegalia a carico di altre stazioni, come le latero-cervicali, sotto-mandibolari, retro-occipitali, epitrocleari ed in-

Adenopatie ilari poco visibili Opacità microreticolo nodulari diffuse

Figura 19.12 - Sarcoidosi, II stadio. (Da J. Chrétien, Pneumologia, Masson, Milano, IIa ed., 1984.)

guinali. I linfonodi colpiti appaiono aumentati di volume, indolenti alla palpazione e di consistenza duro-elastica. 3. Occhio. È colpito in un quarto dei pazienti con sarcoidosi, con modalità differenti a seconda che si abbia un esordio acuto, in cui spesso si osserva una congiuntivite, con arrossamento e lacrimazione, o insidioso: in questo caso compare più spesso una uveite, con forte tendenza alla cronicizzazione. Complicanza, fortunatamente rara, della sarcoidosi oculare è il glaucoma, che può esitare in una completa cecità. 4. Cute. L’eritema nodoso compare nel 15-35% dei pazienti, spesso come manifestazione precoce. È bene ricordare che esso non è specifico di sarcoidosi, potendo accompagnare numerose altre condizioni morbose (TBC, infezioni streptococciche, reazioni a farmaci). Quando presente, tende a risolversi spontaneamente entro 2-4 settimane dall’insorgenza. Tra le lesioni cutanee più tipiche della sarcoidosi cronica vi è il lupus pernio, caratterizzato da alterazioni circoscritte, rilevate, violacee, localizzate al viso, orecchie, dita e ginocchia. Anche nella forma acuta della malattia possono comparire lesioni cutanee, in genere di tipo maculopapuloso.

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5. Fegato e milza. Il coinvolgimento di questi organi è estremamente frequente (> 70%) in corso di sarcoidosi, ma di rado si accompagna a serie manifestazioni cliniche. Generalmente si può osservare una lieve epatosplenomegalia. Più raramente, qualora le lesioni granulomatose siano particolarmente numerose ed esercitino compressione sulle radici dei canalicoli biliari, può comparire un ittero colestatico. Pure infrequente è la sindrome da ipersplenismo, caratterizzata dalla triade anemia (normocromica e normocitica), leucopenia e piastrinopenia. Essa compare nei casi di notevole incremento volumetrico della milza, non essendo perciò specifica di sarcoidosi, ed è causata dal sequestro a livello dei sinusoidi splenici di elementi corpuscolati del sangue periferico (GR, GB, PP) con conseguente carenza relativa nel distretto circolatorio. 6. Lesioni miocardiche. Il granuloma sarcoidotico si localizza raramente al miocardio (< 5% dei casi); sede elettiva di localizzazione è il setto interventricolare. Le conseguenze cliniche sono in genere costituite da disturbi di conduzione o del ritmo. Solo in caso di massivo interessamento miocardico si può avere uno scompenso cardiaco manifesto. Va però ricordato che questo può conseguire all’aumento delle resistenze vascolari polmonari secondario alla fibrosi diffusa interstiziale: si realizza in questi casi il quadro del cuore polmonare cronico. 7. Lesioni renali. La localizzazione dei granulomi sarcoidotici a livello renale è un evento eccezionale. Danni renali possono però conseguire alla deposizione di sali di calcio a livello dell’interstizio renale, che porta al quadro della nefrocalcinosi. Questa infrequente complicanza è dovuta ad un disturbo metabolico, la cui patogenesi non è del tutto chiarita e che consiste in una variabile ipercalcemia e soprattutto in una marcata ipercalciuria. Sembra che questa evenienza sia dovuta ad una ipersensibilità, presente in alcuni sarcoidotici, all’azione favorente della vitamina D sull’assorbimento intestinale di Ca++: ne risulterebbe un aumento dei livelli ematici di Ca++, con ipoparatiroidismo secondario che determinerebbe un ridotto riassorbimento di calcio a livello tubulare e quindi ipercalciuria. La nefrocalcinosi è tuttavia un’evenienza infrequente in corso di sarcoidosi e tende a manifestarsi solo nelle forme ad evoluzione cronica della malattia. Fra le complicanze molto rare della sarcoidosi, è doveroso menzionare i danni neurologici che possono essere periferici (localizzazione a livello della guaina mielinica) o centrali (interessamento meningeo). È stata anche osservata una rara associazione con diabete insipido secondario ad una lesione dell’asse ipotalamoipofisario. E. Diagnosi. La diagnosi di sarcoidosi si fonda prevalentemente su elementi clinici, essendo – come abbiamo visto – molto caratteristico il quadro di adenopatia ilare bilaterale a farfalla, più o meno associato ad interessamento del parenchima polmonare o di

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altri organi. In questo senso hanno molta importanza le indagini radiologiche sui polmoni. L’uso routinario della TC è controverso, perché in molti casi non fornisce informazioni più utili ed è costoso. Tuttavia, vi sono caratteristici reperti alla TC che sono importanti per la diagnosi, anche se non sono specifici per la sarcoidosi, come la presenza di adenopatie mediastiniche e ilari, l’interessamento polmonare con prevalenza ai lobi superiori, le irregolarità peribronchiali e i noduli subpleurici. La TC può essere utile per la dimostrazione delle lesioni extrapolmonari della sarcoidosi, che possono essere pure evidenziate con la RM. Un utile contributo alla diagnosi può derivare dalla esecuzione di test cutanei di ipersensibilità ritardata ad antigeni ubiquitari (PPD, Candida, streptochinasi, streptodornasi), che possono evidenziare una completa anergia. Le prove di funzionalità respiratoria possono risultare alterate, anche in assenza di lesioni polmonari radiologicamente obiettivabili, tuttavia ciò è più frequente per le forme di sarcoidosi in III e IV stadio. Uno dei test più frequentemente alterati è quello della capacità di diffusione di CO. Nelle fasi avanzate si può realizzare un quadro di tipo restrittivo puro o misto restrittivo ed ostruttivo. La diagnosi di certezza della malattia deriva tuttavia dall’esecuzione di un prelievo bioptico, che può essere agevolmente eseguito qualora sia presente un interessamento cutaneo o linfonodale superficiale. Altre sedi utili per una biopsia, anche se con minori probabilità di successo, sono il pannicolo adiposo sovraclaveare ed il fegato (85% di positività nelle forme acute; 20% nelle forme croniche). Più recentemente si sono sviluppate metodiche molto sensibili per la diagnosi di sarcoidosi in fase attiva: tra queste, la scintigrafia polmonare con 67Gallio, un tracciante che si fissa al tessuto polmonare affetto dalla malattia; tuttavia, questo indicatore può fissarsi ad altri tessuti, infiammatori o neoplastici, a livello polmonare, non essendo perciò specifico di sarcoidosi. Va infine menzionato il dosaggio dei livelli plasmatici dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), che risultano frequentemente elevati in corso di sarcoidosi. Sfortunatamente, anche questo test è poco specifico. Da ultimo va ricordata l’estrema utilità dell’esame citologico del liquido di lavaggio broncoalveolare, che in corso di sarcoidosi in fase attiva evidenzia un completo sovvertimento dei naturali rapporti tra le cellule alveolari: in particolare si osserva un aumento percentuale dei linfociti (prevalentemente T), che potranno giungere al 60% della popolazione totale, rispetto al 7-10% presente in condizioni normali. La diagnosi differenziale per la sarcoidosi deve essere posta con altre malattie che possono localizzarsi a livello dei linfonodi mediastinici, come i linfomi o le neoplasie polmonari primitive e metastatiche; devono poi essere menzionate le altre malattie granulomatose a sede polmonare, come la TBC, la silicosi, alcune pneumoconiosi. F. Esami di laboratorio. Va subito ricordato che non esistono elementi caratteristici per questa malattia. Nella sarcoidosi in fase attiva è frequente il riscontro di

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un movimento degli indici di flogosi (VES, PCR, 2-globuline). Spesso sono inoltre osservabili una leucopenia, un aumento delle -globuline sieriche e, come già ricordato, un’ipercalciuria, associata o meno ad ipercalcemia. Può infine aversi, nelle forme acute, un aumento dei livelli di idrossiprolina urinaria. G. Decorso e prognosi. La sarcoidosi può durare a lungo, ma poi andare spontaneamente in remissione. In altri casi può restare attiva per tutto il resto della vita. I pazienti con la sindrome di Löfgren hanno la prognosi migliore. Nel caso della localizzazione intratoracica, la remissione si verifica nel 60-80% dei casi in I stadio, nel 50-60% di quelli in II stadio e in meno del 30% di quelli in III stadio. Sebbene, nel complesso, la prognosi della sarcoidosi sia buona, circa nel 50% dei pazienti residua qualche lieve segno di disfunzione d’organo. H. Terapia. È stato sostenuto che la terapia più soddisfacente della sarcoidosi, sia per il paziente che per il medico, è non fare alcuna terapia. In realtà, un trattamento si rende necessario solo in pazienti sintomatici e in casi particolari, come quando esistono problemi neurologici, cardiaci, oculari tali da mettere in pericolo la vista, grave coinvolgimento respiratorio o ipercalcemia. In questi casi un trattamento corticosteroideo (20-40 mg di prednisone al giorno, come attacco, e 5-10 mg al giorno, come mantenimento) è indicato. L’impiego dei corticocosteroidi per aerosol (budesonide, fluticasone) in aggiunta a quelli per via sistemica, nel caso che questi ultimi non diano risultati soddisfacenti alle dosi indicate, è una possibilità interessante, ma non si è dimostrato che siano realmente utili. Efficaci sono risultati invece altri farmaci, dagli antimalarici (clorochina, idrossiclorochina) a farmaci più impegnativi per i loro effetti collaterali, come l’azatioprina, il metotrexate, la ciclosporina e la ciclofosfamide. Interessante appare la possibile efficacia della pentossifillina (400-1200 mg al giorno), della talidomide (50-200 mg al giorno, utile per le lesioni cutanee, ma non per quelle polmonari) e di un anticorpo monoclonale anti-TNF (infliximab). Quest’ultimo agente terapeutico si è rivelato utile in casi di sarcoidosi refrattaria ad altri trattamenti, ma ha l’inconveniente di aumentare il rischio di tubercolosi, sia come riattivazione, sia come nuova infezione.

FORME CIRCOSCRITTE O A FOCOLAI MULTIPLI Infiltrati polmonari eosinofili In questa denominazione viene compreso un eterogeneo gruppo di condizioni cliniche caratterizzate dalla presenza di due manifestazioni principali: un infiltrato endoalveolare polmonare a carattere fugace, persistente o recidivante, ed un’intensa eosinofilia, generalmente riscontrabile sia nel sangue periferico sia, soprattutto,

nella sede del processo alveolitico (e quindi nell’espettorato o nel liquido di lavaggio broncoalveolare). Ciò che differenzia queste forme morbose da quelle precedentemente esposte (AAE, reazioni da farmaci) è essenzialmente la modalità di risposta dell’organismo ad un determinato agente, che può consistere in reazioni immunoallergiche di I tipo, di III tipo o di entrambi e che si concreta nel massivo impegno dei leucociti eosinofili a livello del parenchima polmonare. A. Eziopatogenesi. Numerosi fattori eziologici sono stati identificati come possibili responsabili di queste sindromi, ma in una percentuale non trascurabile di casi non è stato possibile evidenziare un agente sicuramente responsabile del quadro: si parla in questi casi di pneumopatia eosinofila idiopatica. Tra gli agenti causali più frequentemente implicati in una sindrome eosinofila polmonare, si ricordano: • parassiti (ascaridi, toxocara, filaria); • miceti (Aspergillus fumigatus, Candida albicans); • farmaci (streptomicina, penicillina, sulfamidici, antidiabetici orali). Da questi andrebbero tenuti distinti i quadri di eosinofilia periferica che talora si associano a forme di asma allergico, come quelle da pollini o da allergeni alimentari, in quanto è rarissima in questi casi la presenza di infiltrati polmonari radiologicamente obiettivabili. Inoltre, anche la presenza di eosinofilia eventualmente associata a vasculiti sistemiche o a prevalente interessamento polmonare deve essere considerata parte del quadro più generale di quelle situazioni morbose. Per meglio comprendere la patogenesi delle eosinofilie polmonari è necessario accennare alla complessa rete di interazioni nella quale sono coinvolti i leucociti eosinofili (Fig. 19.13). Numerose cellule immunocompetenti sono in grado di produrre fattori solubili chemiotattici per gli eosinofili (Eosinophil Chemotactic Factor: ECF) capaci di attirarli nella sede di una reazione immunologica; tra queste, i mastociti, in seguito alla degranulazione operata da una reazione tra un allergene e le IgE omocitotrope site sulla superficie cellulare (reazioni di I tipo). Gli stessi linfociti T CD4+, nel loro atteggiamento funzionale di linfociti Th2, secernono l’interleuchina-5, che agisce sul midollo osseo promuovendo la produzione di granulociti eosinofili. Infine, è accertato che alcune frazioni del complemento (C3 e C5), attivate dalla fissazione ad un complesso antigene-anticorpo (reazioni di III tipo), sono chemiotattiche sugli eosinofili circolanti, promuovendone in tal modo la massiva migrazione nella sede del processo. Gli eosinofili possiedono un patrimonio enzimatico in grado di limitare l’intensità delle reazioni precedentemente esposte o di esercitare un’azione destruente su alcuni agenti biologici (parassiti). I principali mediatori di tale funzione sono l’istaminasi (che catabolizza l’istamina), alcune proteine basiche ed una mieloperossidasi. Sfortunatamente in alcuni casi, e qualora vengano prodotte in eccesso, queste stesse sostanze esercitano un danno diretto sulle strutture epiteliali, aggravando

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19 - MALATTIE INFIAMMATORIE POLMONARI NON INFETTIVE

2. Infiltrati persistenti. Spesso in questi casi non è individuabile una precisa eziologia e non di rado queste forme, pur non associate ad una sintomatologia acuta, tendono ad evolvere progressivamente verso una fibrosi diffusa. L’esame radiologico del torace svela la presenza di infiltrati più evidenti che nelle forme acute e con scarsa tendenza alla regressione. + Ag

T

(IV)

L

+ IgE + Ag E MZ (I)

Ag + IgG + C (III)

Figura 19.13 - Coinvolgimento dei leucociti eosinofili nei processi immunitari. Reazioni di I tipo (mediate da mastociti e basofili), di III tipo (mediate da immunocomplessi) e di IV tipo (mediate da linfociti T) sono in grado di convogliare gli eosinofili nella sede di lesione. L = linfocita T; MZ = mastocita; E = eosinofilo.

così le conseguenze dei processi flogistici che hanno determinato la migrazione e l’attivazione in situ degli eosinofili. B. Clinica. Come già affermato in precedenza, gli elementi comuni a queste sindromi sono l’eosinofilia periferica (variabile dall’8-10% al 40-60%) e la presenza di infiltrati polmonari, generalmente multipli, che interessano preferibilmente le zone del mantello polmonare, senza una precisa distribuzione lobare o segmentale, anche se sono più frequenti nelle regioni basali. Nella maggior parte dei casi eosinofilia e alterazioni polmonari decorrono associate, regredendo parallelamente nel tempo. Dal punto di vista clinico sono essenzialmente riconoscibili tre modalità di decorso di una pneumopatia eosinofila. 1. Infiltrati polmonari fugaci a tipo Löffler. Più frequentemente ad eziologia parassitaria (specie nei bambini) o nel quadro di una reazione a farmaci, possono decorrere del tutto asintomatici ed il reperto di un infiltrato polmonare, con i caratteri descritti, può essere del tutto casuale. Generalmente queste forme hanno la tendenza a regredire spontaneamente dopo qualche settimana, ma è descritta la possibilità di recidive, talvolta in sedi differenti da quella primitiva.

3. Infiltrati associati a sindrome asmatica. È questo il tipico caso dell’aspergillosi broncopolmonare allergica, malattia causata dal rigoglioso sviluppo nelle vie respiratorie di Aspergillus fumigatus, che si manifesta con insorgenza periodica di infiltrati polmonari mono o bilaterali associati ad una sintomatologia asmatica accessionale. Questo quadro, che insorge in pazienti atopici che manifestano reazioni sia di tipo immediato (IgE-mediate) che di tipo semiritardato (IgG-mediate) nei confronti dell’Aspergillus, va tenuto distinto dalle AAE causate dallo stesso agente (per es., nei lavoratori del malto), che non necessitano di un “terreno atopico” per estrinsecarsi. Si ritiene che in questi pazienti la sintomatologia asmatica sia conseguente alla reazione IgE-mediata nelle prime vie respiratorie, mentre gli infiltrati polmonari farebbero seguito ad immunoreazioni di III tipo (con attivazione del complemento) a livello alveolare. Non di rado l’aspergillosi broncopolmonare si accompagna a manifestazioni sistemiche con febbre (38,5-39 °C) e alterazioni degli indici di flogosi. C. Diagnosi. La diagnosi si basa sul riscontro di anticorpi precipitanti (IgG) nel siero dei pazienti affetti e sulla positività dei test allergometrici verso l’Aspergillus, quali il Prick-test o il Rast (che evidenzia anticorpi della classe IgE). Nelle forme acute e sintomatiche si può inoltre osservare un aumento degli indici di fase acuta (VES, 2-globuline, proteina C reattiva).

Vasculiti Per la trattazione sistematica di queste malattie si rimanda al capitolo 69. In questa sede è necessario ricordare che alcune vasculiti interessano elettivamente il polmone, pertanto in questi casi sono pressoché costanti sintomi e segni riferibili all’apparato respiratorio. Responsabili di un tale quadro sono, in particolare, la malattia di Churg-Strauss, la granulomatosi di Wegener e la granulomatosi linfomatoide. Esistono inoltre altre forme verosimilmente infiammatorie ma che pongono, sul piano anatomopatologico, problemi di diagnosi differenziale con i linfomi polmonari (Cap. 20). Tra queste, si ricordano lo pseudolinfoma, la polmonite interstiziale linfoide, la granulomatosi e angioite linfocitica benigna e la granulomatosi sarcoide necrotizzante. Si deve aggiungere che tutte queste diagnosi sono “anatomopatologiche” e che l’individualità nosografica delle malattie così denominate è ancora oggetto di studio.

Della granulomatosi di Wegener e della malattia di Churg-Strauss si parla estesamente nel capitolo 69. Verrà qui analizzata in maggior dettaglio la granulomatosi linfomatoide.

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È questa una malattia caratterizzata dall’infiltrazione di vari organi da parte di una popolazione cellulare polimorfa, costituita da cellule linfoidi e da elementi infiammatori organizzati in lesioni angiocentriche ed angiodistruttive di tipo pseudogranulomatoso. La malattia colpisce principalmente, ma non esclusivamente, il polmone; altri organi meno frequentemente interessati sono i reni, il sistema nervoso centrale e la cute. È ancora incerta l’attribuzione di questa entità morbosa al gruppo delle vasculiti piuttosto che a quello delle malattie emolinfoproliferative: l’evoluzione del quadro verso un linfoma è riportata solo nel 10-15% dei pazienti, ma raggiunge il 50% secondo altre casistiche, ed è la più comune causa di morte in questi pazienti. La malattia colpisce prevalentemente soggetti di sesso maschile in età medio-adulta e le manifestazioni cliniche all’esordio sono più spesso rappresentate da tosse secca, irritativa, associata a sintomi costituzionali (febbre, astenia, malessere generale). Meno comune è la presentazione con lesioni cutanee, anomalie neurologiche centrali o periferiche ed interessamento oculare o linfoghiandolare. La radiografia del torace dimostra la presenza di lesioni infiltrative di tipo nodulare, più spesso diffuse e bilaterali. Tali lesioni possono entrare in diagnosi differenziale con alcuni quadri di infezione tubercolare e con neoplasie polmonari, specialmente di tipo metastatico. Gli esami di laboratorio non danno purtroppo utili informazioni, per cui la diagnosi deve basarsi sull’esame istologico di materiale ottenuto mediante biopsia transbronchiale in corso di esame broncoscopico. La terapia si basa sull’impigo di steroidi e di farmaci citostatici, come la ciclofosfamide. Malgrado la risposta iniziale al trattamento sia spesso soddisfacente, la recidiva è comune e la prognosi a lungo termine del disturbo è infausta, con una mortalità del 60-90%.

MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

Mentre la malattia di Churg-Strauss e la granulomatosi linfomatoide interessano prevalentemente il circolo polmonare, nella granulomatosi di Wegener è frequente il coinvolgimento delle prime vie aeree (laringe, trachea, bronchi) da parte delle lesioni granulomatose che, ulcerandosi, possono produrre gravi disturbi locali oltre all’interessamento parenchimale. Nel caso delle vasculiti a prevalente interessamento sistemico (lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva), il coinvolgimento del parenchima polmonare sembra essere molto frequente, anche se nella maggior parte dei casi esso decorre in modo del tutto asintomatico. Qualora il danno polmonare si renda manifesto, esso consiste generalmente in una fibrosi interstiziale diffusa, che realizza un quadro di sindrome restrittiva.

Sindrome di Goodpasture È questa una rara malattia conseguente alla comparsa di autoanticorpi circolanti (prevalentemente di classe IgG) diretti contro la membrana basale glomerulare ed alveolare. La malattia sembra avere una base di ereditarietà, manifestandosi talvolta in gemelli monozigoti. Le manifestazioni polmonari della sindrome di Goodpasture consistono in emorragie dal tratto respiratorio, talvolta imponenti (emottisi), ma più frequentemente occulte. In alcuni casi possono insorgere reazioni fibrotiche diffuse interstiziali a rapida evoluzione. L’interessamento renale, per il quale si rimanda al capitolo 36, consiste in una forma di glomerulonefrite che generalmente determina entro un anno l’insorgenza di una grave insufficienza renale. La malattia ha in genere una rapida evoluzione e risulta fatale entro 2 anni dalla comparsa, anche perché attualmente non si conoscono terapie efficaci nel limitare l’intensità delle manifestazioni renali e polmonari.

C A P I T O L O

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MALATTIE DELLA PLEURA R. PARDI

La pleura viscerale e quella parietale formano una membrana sierosa senza soluzione di continuità, che riveste il polmone creando un piano di clivaggio atto ad agevolarne le escursioni respiratorie. In condizioni normali i due foglietti pleurici sono separati da uno spazio virtuale che contiene una piccola quantità di liquido, continuamente filtrato e riassorbito tra il compartimento vascolare e quello extravascolare, secondo modalità che verranno in seguito brevemente esposte. La pleura può essere primitivamente o secondariamente interessata da processi morbosi di svariata natura, che possono unicamente dare adito ad una sintomatologia dolorosa caratteristica (dovuta all’irritazione della pleura parietale, che è riccamente dotata di innervazione sensitiva) ovvero determinare un cospicuo aumento della quantità di liquido presente tra i due foglietti pleurici (versamento pleurico). Per meglio comprendere la patogenesi delle più frequenti forme di versamento pleurico, è necessario esaminare brevemente i meccanismi fisiologici che regolano la formazione ed il riassorbimento del liquido pleurico. Com’è noto dalla fisiologia, la dinamica di produzione di un fluido tra un versante vascolare ed uno extravascolare è regolata dalla legge di Starling (Tab. 20.1), che stabilisce il ruolo svolto in questo processo dalla pressione idrostatica e da quella colloidosmotica delle proteine plasmatiche nei due diversi compartimenti. La pressione idrostatica tende a far fuoriuscire fluido dai Tabella 20.1 - Legge di Starling. Accumulo di fluido = K [(Pc – Pi) – (pl – i)] – Q linf K Coefficiente di permeabilità Pc Pressione idrostatica capillare  Pressione colloidosmotica interstiziale  Fattore di permeabilità delle macromolecole Pi Pressione idrostatica del fluido interstiziale pl Pressione colloidosmotica del plasma Q linf Flusso linfatico

capillari verso la cavaità pleurica, mentre la pressione colloidosmotica delle proteine plasmatiche (che è sempre superiore a quella delle proteine che si trovano nel liquido contenuto nel cavo pleurico) tende a richiamare fluido verso l’interno dei capillari. Il primo processo prevale a livello dell’estremità arteriosa dei capillari ed il secondo a livello della estremità venosa. Nella circolazione generale, in condizioni normali, l’entità dei due processi si bilancia e non si ha trasferimento netto di fluido dal compartimento intravascolare a quello extravascolare. Questa regola vale anche per i vasi sanguigni che irrorano la pleura parietale, che appunto appartengono alla circolazione generale (rami delle arterie intercostali e mammaria interna). La pleura viscerale è però irrorata dal circolo polmonare, nel quale la pressione colloidosmotica delle proteine plasmatiche è, ovviamente, identica a quella nel circolo generale, ma la pressione idrostatica nei capillari è più bassa (circa 20 cmH2O in meno). Quindi, a questo livello, la tendenza al richiamo di fluido dal liquido pleurico verso i capillari è superiore alla tendenza della sua fuoriuscita. Ne consegue che nella pleura si ha fisiologicamente una netta prevalenza delle forze di richiamo del fluido verso il compartimento intravascolare. Una conseguenza di questa situazione è che la via di drenaggio preferenziale del liquido dovrebbe essere verso il circolo polmonare che irrora la pleura viscerale piuttosto che verso il circolo generale che irrora la pleura parietale. I versamenti pleurici possono verificarsi per tre meccanismi: • aumento della permeabilità capillare alle proteine del plasma, e in questo caso si tratta di essudati; • aumento della pressione idrostatica nei capillari e/o diminuzione della pressione colloidosmotica delle proteine del plasma, e in questo caso si tratta di trasudati; • fuoriuscita di linfa o sangue nella cavità pleurica. Gli essudati sono conseguenti a processi infiammatori della pleura o ad una invasione neoplastica. Se aumenta la permeabilità capillare alle proteine del plasma, una

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MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

parte di queste si trasferirà all’interno del cavo pleurico e verrà perciò a diminuire la differenza delle pressioni colloidosmotiche all’interno ed all’esterno dei capillari. Sarà perciò ridotta la forza che richiama il fluido dal cavo pleurico verso il sangue, mentre è invariata quella che agisce in senso opposto. Le conseguenze di questo squilibrio possono essere molto notevoli e si vedrà che gli essudati pleurici possono essere di notevole volume. Un essudato ha tipicamente un elevato contenuto proteico (> 3 g/dl) e densità uguale o superiore a 1,016-1,018. Un’altra caratteristica degli essudati è che essi contengono cellule infiammatorie: linfociti, monociti, granulociti neutrofili. Solitamente queste cellule sono messe in evidenza centrifugando il liquido di versamento ed esaminando microscopicamente il sedimento. Quando le cellule sono molto abbondanti, esse possono alterare le caratteristiche fisiche del liquido di versamento e renderlo opalescente o addirittura torbido. È il caso di certi versamenti infiammatori che accompagnano polmoniti batteriche: da pneumococco, da stafilococco aureo, da anaerobi, da klebsiella e da altri Gram–. In questi casi il liquido pleurico è talmente ricco di granulociti neutrofili da assumere un aspetto purulento. La malattia viene allora definita empiema pleurico (Fig. 20.1). L’empiema pleurico può anche avere un’eziologia tubercolare, ma questa evenienza è, al giorno d’oggi, molto rara. Un empiema pleurico può verificarsi anche per propagazione al cavo pleurico, per contiguità, di ascessi sottofrenici. I trasudati, come si è detto, possono essere determinati da due fattori. Il primo di questi, l’aumento della pressione idrostatica nei capillari, si verifica tipicamente in corso di scompenso cardiaco. Come è stato spiegato nel capitolo 5, lo scompenso cardiaco può essere schematicamente distinto in scompenso sinistro e destro. Nel primo caso l’aumento della pressione idrostatica nei capillari riguarda la circolazione polmonare e nel secondo la circolazione generale. In base a quanto scritto precedentemente, il maggior effetto ai fini della formazione di un trasudato pleurico dovrebbe essere uno scompenso sinistro, dato che il circolo polmonare

A.

B.

Figura 20.1 - Aspetti alla TC del torace di empiema pleurico (A) e di ascesso polmonare (B). Nel secondo caso sono evidenti gli angoli acuti ai confini con la pleura (frecce). (Da Prokop M., Galansky M.: Spiral and Multislice Computed Tomography of the Body. Thieme, Stuttgard-New York, 2003.)

sembra essere la via di drenaggio preferenziale del liquido pleurico. L’evidenza empirica indica, invece, che uno scompenso sinistro puro (tale da determinare in casi acuti asma cardiaco ed edema polmonare) ha poco effetto sulla formazione di un trasudato pleurico, mentre, viceversa, questo può essere significativo in coincidenza con trasudati in altra sede (edemi periferici, ascite) tipici di uno scompenso destro. D’altro canto uno scompenso destro in assenza di un aumento di pressione delle vene e dei capillari polmonari (per es., come conseguenza di un cuore polmonare cronico) ha scarsa tendenza a produrre idrotorace. Si deve perciò concludere che il trasudato pleurico si forma, in corso di scompenso cardiaco, quando la pressione capillare è aumentata tanto nel circolo polmonare che in quello generale e cioè in corso di scompenso globale, sia sinistro che destro (che è una condizione piuttosto comune). Il secondo fattore che può determinare un trasudato pleurico è, come si è visto, una diminuzione della pressione colloidosmotica delle proteine del plasma, che riduce la forza di richiamo del fluido dal cavo pleurico verso il sangue capillare, tanto nella pleura parietale che in quella viscerale. Questo si verifica nella sindrome nefrosica e nelle gravi sindromi da malassorbimento accompagnate da enteropatia protidodisperdente. Una combinazione di questi due fattori si ha nella cirrosi epatica, nella quale si può avere tanto un’ipoalbuminemia (e perciò una diminuzione della pressione colloidosmotica delle proteine del plasma) quanto un aumento della pressione nei capillari della pleura parietale. Questi sono infatti tributari della vena azygos e delle vene mammarie interne, nelle quali si riversa una parte dei circoli collaterali venosi che si formano in questa malattia come conseguenza dell’ipertensione portale. Perciò in questi vasi la pressione è aumentata a causa dell’iperafflusso. Un trasudato pleurico che si produce con un meccanismo che resta non chiarito è quello della cosiddetta sindrome di Meig, caratterizzata dalla presenza di un versamento pleurico in donne con un tumore pelvico, per lo più ovarico e di natura benigna (fibroma, cistoma). Tipicamente il trasudato pleurico ha un basso contenuto proteico (< 3 g/dl) e densità inferiore a 1,015. Per ragioni che non sono state sufficientemente chiarite, ma che evidentemente sono connesse con l’asimmetria del drenaggio venoso, il trasudato pleurico si verifica più facilmente (o comunque più intensamente) a destra che a sinistra. Nel linguaggio corrente un trasudato pleurico viene anche indicato con il termine di idrotorace. Il terzo meccanismo di formazione dei versamenti pleurici dipende da due possibilità. La prima è dovuta a ostruzione di vasi linfatici. Questa può avvenire a livello dei linfonodi mediastinici inferiori dei quali sono tributari i vasi linfatici della pleura viscerale, oppure a livello del dotto toracico (e in questo caso l’ostruzione è di solito neoplastica). In entrambi i casi si raccoglie nella cavità pleurica del liquido ricco di proteine ed il versamento si verifica con lo stesso meccanismo già descritto per gli essudati. Quando è ostruito il dotto toracico, si può avere fuoriu-

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20 - MALATTIE DELLA PLEURA

scita del suo contenuto nel cavo pleurico; il versamento presenta un aspetto chiloso ed è perciò detto chilotorace. Un’altra possibilità è che un versamento pleurico si formi a seguito di un’emorragia in questa cavità sierosa, condizione che è detta emotorace. Questo può accadere per traumi, ma anche in corso di neoplasia broncopolmonare o pleurica ovvero secondariamente ad un esteso infarto emorragico polmonare. Le proteine del sangue riducono la differenza tra la pressione colloidosmotica del plasma e quella del contenuto della cavità pleurica, favorendo un trasferimento di fluido all’interno di questa ultima. Se perciò l’emorragia si instaura con gradualità, il versamento pleurico non sarà formato da sangue puro, ma da sangue variamente diluito, nel quale gli eritrociti possono essere largamente lisati e l’emoglobina trasformata (cosiddetti versamenti “laccati” comuni in corso di neoplasie). Esame del liquido pleurico. Il primo problema alla soluzione del quale l’esame del liquido pleurico può dare un importante contributo è la distinzione tra un essudato e un trasudato. A questo proposito sono applicati i criteri indicati per la prima volta nel 1972 da una serie di Autori e chiamati criteri di Light, dal nome del primo autore della pubblicazione che li ha analizzati. Questi criteri sono riportati nella tabella 20.2 Questi criteri hanno un’ottima sensibilità (individuazione dei veri positivi), ma in circa il 20% dei casi possono risultare positivi anche se il versamento è un trasudato, ossia hanno una specificità intorno all’80%. Perciò, nel caso che il contesto clinico faccia pensare a un trasudato e i criteri di Light fossero positivi, è bene ricorrere a un’altra valutazione e cioè alla differenza tra la concentrazione di albumina nel siero e la concentrazione di albumina nel versamento. Nel caso di un essudato questa non supera 1,2 g/dl. È sconsigliabile, tuttavia, basarsi solo su questo criterio perché la sua sensibilità non è molto elevata. Un altro importante aspetto dell’esame del liquido pleurico è la valutazione del suo contenuto cellulare. In genere, gli essudati contengono più cellule dei trasudati, ma è la valutazione della qualità del contenuto cellulare del versamento che ha la massima importanza per diagnosticare le cause di un versamento pleurico. Una prevalenza di neutrofili (più del 50%) indica un processo acuto e particolarmente una pleurite consensuale a una polmonite (pleurite para o metapneumonica), ma Tabella 20.2 - Criteri di Light per la distinzione tra essudati e trasudati pleurici.

Si ha essudato se si verifica uno o più dei seguenti punti: • Rapporto tra contenuto di proteine nel versamento e contenuto di proteine nel siero > 0,5 • Rapporto tra livelli di LDH nel versamento e livelli di LDH nel siero > 0,6 • Livelli di LDH nel versamento superiori ai due terzi del limite superiore di norma dei livelli di LDH nel siero LDH = lattico-deidrogenasi.

anche un’embolia polmonare, mentre rende poco probabile una diagnosi di neoplasia o di tubercolosi. Una prevalenza di cellule mononucleate indica invece un processo cronico. In particolare, una prevalenza di linfociti è caratteristica delle pleuriti tubercolari e dei processi neoplastici. Un contenuto di eosinofili superiore al 10% è insolito nella tubercolosi e nelle neoplasie, mentre può essere osservato in due terzi dei casi di infiammazione pleurica secondaria a penetrazione di aria (idropneumotorace) o di sangue (emotorace) nella cavità pleurica. Un’eosinofilia nel versamento pleurico è possibile in tutte le sindromi caratterizzate da ipereosinofilia (si veda il Cap. 48). Nel caso di neoplasie l’esame citologico del liquido pleurico può essere importante per determinare la natura neoplastica del versamento e per definire di quale neoplasia si tratta. L’esame microscopico di uno striscio del versamento pleurico e le indagini colturali possono essere utili in varie condizioni. Per esempio, l’esame di uno striscio colorato con il Gram e una coltura possono consentire la diagnosi eziologica di una pleurite para o metapneumonica. Raramente si riesce a dimostrare la presenza di micobatteri nei versamenti pleurici mediante un esame batterioscopico, tranne che nel caso di un empiema tubercolare o in corso di AIDS. Le colture, invece, possono essere informative. Dal punto di vista chimico esistono alcune valutazioni molto utili nell’analisi dei versamenti pleurici. Si è già parlato dei livelli di lattico-deidrogenasi (LDH): basti ricordare che il contenuto di LDH in un versamento pleurico è dipendente dal fatto che vi sono cellule in disfacimento ed è tanto più alto quanto maggiore è l’infiammazione, ma anche che può essere originato dal disfacimento di cellule neoplastiche. Anche il contenuto di glucosio può essere significativo. Bassi livelli di glucosio in un versamento pleurico (meno di 60 mg/dl) indicano che il paziente ha un versamento parapneumonico o neoplastico. Un’elevata concentrazione di amilasi è indicativa di una pancreatite. Il dosaggio dell’adenosina-deaminasi in un versamento pleurico può essere utile per riconoscere una pleurite tubercolare: livelli di questo enzima superiori a 40 U/l sono stati trovati quasi costantemente quando un versamento pleurico è di origine tubercolare e solo raramente quando le cause sono altre. Lo stesso vale per le concentrazioni di interferon- nel liquido pleurico.

PLEURITI A. Eziopatogenesi. La pleurite è un processo infiammatorio della membrana sierosa che riveste il polmone. Essa può decorrere isolatamente o, più comunemente, nel corso di un analogo interessamento polmonare e può essere associata o meno ad un versamento pleurico (pleurite essudativa). L’eziopatogenesi delle pleuriti è estremamente variabile ed è riconducibile a tre principali fattori causali: infettivi, immunologici e irritativi. Le pleuriti infettive sono nella maggior parte dei casi sostenute da microrganismi di natura batterica

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e non di rado si sviluppano come complicanze di un processo broncopneumonico. Si parla allora di pleurite parapneumonica, quando essa decorre associata all’infezione polmonare, o metapneumonica se essa insorge successivamente alla polmonite. L’interessamento pleurico in corso di polmonite dipende primariamente dalla sede dell’interessamento parenchimale (focolai sottopleurici daranno più spesso un coinvolgimento della sierosa) e secondariamente dalle caratteristiche del germe infettante (che può evocare risposte flogistiche con essudato più o meno fluido, in grado di estendersi in modo variabile dal focolaio iniziale a distretti parenchimali da esso distanti) e che può essere uno qualsiasi fra gli agenti eziologici di polmoniti batteriche. Una menzione particolare merita la pleurite tubercolare che, come si è visto, può costituire una complicanza tardiva di un’infezione primaria (nel qual caso decorre in genere isolata) o far parte di un quadro più complesso di TBC postprimaria, ma che in genere si sviluppa in soggetti con intensa allergia tubercolare, predisposti cioè a dare risposte flogistiche imponenti non solo nei confronti del bacillo tubercolare integro e vitale, ma anche di suoi costituenti di natura lipidica o proteica. Le pleuriti infettive di origine virale sono assai infrequenti; tra esse va ricordata la pleurodinia epidemica o sindrome di Bornholm, causata da un virus coxsackie B e consistente per lo più in una sintomatologia dolorosa di carattere pleurico associata a dolori muscolari a livello toracico. Tale processo morboso ha decorso generalmente benigno ed autolimitantesi nel volgere di 1 o 2 settimane, ed ha la tendenza e svilupparsi in giovani adulti o bambini sotto forma di piccole epidemie. Le pleuriti causate da processi immunitari sono piuttosto infrequenti e spesso insorgono nel contesto di un interessamento più generale delle membrane sierose quali il pericardio o il peritoneo, in un quadro definito di polisierosite. Le condizioni morbose che più tipicamente possono presentare tale complicanza sono le collagenopatie e, tra queste, in particolare il lupus eritematoso sistemico, malattia nella quale un coinvolgimento polisierositico avviene nel 40-45% dei casi. Meno frequentemente quadri di polisierosite possono insorgere in corso di artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva e di altre collagenopatie. La patogenesi dell’interessamento pleurico nelle malattie del collagene non è del tutto chiarita, ma viene per lo più ascritta alla deposizione di immunocomplessi circolanti a livello delle pareti dei piccoli vasi pleurici, con conseguente attivazione del complemento e scatenamento di una reazione flogistica. Un caso particolare di pleurite su base immunitaria è rappresentato dalla sindrome di Dressler, o sindrome postinfartuale, che consiste nell’associazione di pericardite, pleurite e polmonite e che può insorgere da qualche giorno fino a 6 settimane dopo un infarto del miocardio. Secondo alcuni, la patogenesi della sindrome di Dressler potrebbe consistere in un processo di autoimmunità diretto contro antigeni di derivazione pericardica, liberatisi durante il processo necrotico che ha interessato miocardio ed epicardio. Il coinvolgimento pleurico sarebbe da attribuire ad una reazione

MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

crociata dovuta a somiglianze antigeniche tra le diverse componenti delle membrane sierose. È bene ricordare che una sindrome con caratteristiche cliniche analoghe a quella descritta può complicare il decorso postoperatorio di interventi di cardiochirurgia. Vanno infine ricordate le pleuriti su base irritativa, che comprendono un eterogeneo gruppo di condizioni patologiche nelle quali l’esatto meccanismo patogenetico del coinvolgimento pleurico non è sempre noto, ma non sembra rientrare tra quelli illustrati precedentemente. Di questo gruppo fanno parte per esempio le pleuriti su base traumatica, quelle in corso di infarto polmonare, o ancora quelle causate da una neoplasia broncopolmonare che per contiguità abbia interessato il cavo pleurico. B. Fisiopatologia. Il processo infiammatorio provoca un’iperemia della pleura ed un’iniziale fuoriuscita di proteine dall’interno dei capillari: tra queste è incluso il fibrinogeno, che si converte in fibrina. Se il processo infiammatorio si arresta a questo stadio, la pleurite viene detta fibrinosa o secca (per l’assenza di un significativo versamento). La deposizione di fibrina tra i due foglietti pleurici ne rende scabrose le superfici e determina una stimolazione, esacerbata dai movimenti respiratori, delle terminazioni sensitive che innervano riccamente la pleura parietale. Il dolore che ne deriva è riferito per lo più alla regione cutanea sovrastante la lesione, ad eccezione dei casi di interessamento della pleura diaframmatica che, nella sua parte centrale, è innervata dal nervo frenico (radici sensitive da C3 a C5) e nelle sue parti periferiche da nervi intercostali e la cui stimolazione determina un dolore riferito alle spalle o all’addome superiore. Se la permeabilizzazione dei capillari pleurici è maggiore, si verifica un versamento con il meccanismo descritto precedentemente. Il versamento può anche essere molto abbondante (alcuni litri). La meccanica ventilatoria non subisce in genere alterazioni rilevanti in corso di pleurite. Ciò può verificarsi unicamente nel caso di imponenti versamenti pleurici che esercitino una compressione sul polmone omolaterale, tale da ridurne la capacità ventilatoria, fino a quadri di atelettasia (cioè di totale assenza di ventilazione nel distretto parenchimale interessato). In questi casi l’integrità funzionale del letto vascolare polmonare nei segmenti ipoventilati potrà realizzare quadri di shunt arterovenoso con ipossiemia associata a normo o ipocapnia (per effetto dell’iperventilazione compensatoria nei distretti alveolari integri). C. Clinica. Come osservato in precedenza, frequentemente una pleurite è preceduta o si accompagna ad un quadro morboso di altra natura, del quale può rappresentare una possibile complicanza. Sarà perciò in questi casi più evidente la sintomatologia riguardante la malattia di base, sia essa di natura infettiva, infiammatoria o neoplastica. Il sintomo principale causato da un processo flogistico che coinvolga la pleura parietale è il dolore, che come si è detto ha caratteristiche peculiari, in genere facilmente identificabili; esso è piuttosto superficiale, di tipo puntorio (“a pugnalata”), riferito ad una regione cutanea circoscritta sovrastante la lesione

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pleurica e tipicamente esacerbato dai movimenti respiratori. Già si è detto dell’irradiazione particolare della sintomatologia dolorosa che si realizza quando sia interessata la pleura diaframmatica. La presenza del dolore condiziona generalmente la dinamica della respirazione, che a scopo antalgico assume caratteri di maggiore superficialità e frequenza; può essere inoltre presente tosse secca, su base puramente irritativa. Qualora al primitivo processo infiammatorio si sovrapponga un cospicuo versamento o nel caso in cui esso insorga ab initio, il quadro clinico tende ad assumere caratteristiche differenti: è in queste circostanze modesto o assente il dolore, a causa della separazione dei due foglietti pleurici operata dalla raccolta liquida, mentre può comparire una dispnea a riposo qualora il versamento eserciti compressione su un’estesa area di parenchima polmonare, riducendone la capacità ventilatoria. L’esame obiettivo del torace può dare importanti informazioni, particolarmente nel caso in cui sia presente un versamento di una certa entità (Fig. 20.2). All’ispezione, il malato può presentare, oltre all’eventuale dispnea, una ridotta escursione respiratoria dell’emitorace colpito, che in caso di versamento potrà essere più espanso di quello controlaterale. Questi pazienti tendono inoltre ad assumere un decubito supino preferenziale, che è sul lato sano per i soggetti colpiti da pleurite fibrinosa, al fine di limitare la sensazione dolorosa, mentre è su quello malato in presenza di un abbondante versamento, che tenderebbe altrimenti a comprimere gli organi mediastinici ostacolando il ritorno venoso al cuore. All’esame palpatorio del torace solo la presenza di un versamento cospicuo potrà essere evidenziata, poiché in questo caso la falda liquida interposta tra i due foglietti pleurici (che tende a disporsi per ragioni gravitarie nelle zone declivi del torace) produrrà lo smorzamento o addirittura l’abolizione del fremito vocale tattile fisio-

logico. Questo potrà essere conservato superiormente al versamento, consentendo in alcuni casi, come vedremo, di ottenere informazioni sulla natura trasudatizia o essudatizia dello stesso. Quando il paziente è nella tipica posizione in cui viene eseguito l’esame obiettivo del torace (ossia è seduto), il versamento tenderà comunque a disporsi verso il basso, ma il suo limite superiore seguirà un decorso relativamente orizzontale solo nei trasudati. Negli essudati il livello superiore del versamento tenderà invece ad essere curvilineo, con convessità superiore, creando una linea di passaggio tra il suono chiaro polmonare e quello ipofonetico o francamente ottuso sottostante alla falda liquida (che ostacola la trasmissione delle vibrazioni generate dalla percussione digito-digitale). Tale linea è denominata di Damoiseau-Ellis ed ha generalmente decorso obliquo dal basso verso l’alto e da mediale a laterale. Solitamente questa particolare disposizione degli essudati viene attribuita alla superiore viscosità che in questi casi il versamento pleurico ha rispetto al trasudato: il liquido più viscoso potrebbe, in alcune zone, risalire per capillarità tra i foglietti pleurici. Questa spiegazione non sembra persuasiva, perché la risalita di un fluido per capillarità avviene solo per spessori sottilissimi, largamente al di sotto di quelli rilevabili con la percussione. Molto più convincente è un’altra spiegazione, che attribuisce importanza al fatto che i foglietti pleurici infiammati sarebbero appiccicosi. Per questo motivo il versamento potrebbe scollarli più facilmente in corrispondenza delle pareti laterali del torace, dove le forze elastiche che tendono a retrarre i polmoni sarebbero maggiori. Un ulteriore argomento a favore di questo punto di vista è che lo spostamento gravitario di un essudato pleurico, che si ha in conseguenza di un cambiamento del decubito del paziente (per es., passaggio dalla posizione seduta al decubito laterale dal lato del ver-

Versamento pleurico

Posteriore Is: emitorace dilatato Pa: FVT abolito

Laterale Pe: ottusità Au: soffio bronchiale

Figura 20.2 - Semeiotica del versamento pleurico. Is = ispezione; Pa = palpazione; Pe = percussione; Au = auscultazione. (Si veda anche il Cap. 15.)

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samento) e che può essere sempre rilevato dallo spostamento del confine della ipofonesi (od ottusità), avviene lentamente in corso di pleurite mentre è relativamente rapido in presenza di idrotorace. Deve essere aggiunto che queste regole che abbiamo ricordato a proposito della rilevazione percussoria dei confini dei versamenti pleurici hanno molte eccezioni. Infatti, la preesistenza di aderenze pleuriche (collegamenti connettivali tra pleura parietale e viscerale, esito di pregressi processi pleuritici) può imporre al versamento, sia esso essudatizio o trasudatizio, una disposizione variabile da caso a caso. In alcuni casi, in una ristretta regione paravertebrale, sita superiormente al versamento, sarà possibile apprezzare un’area iperfonetica (triangolo di Garland) con tendenza al timpanismo (suono di Skoda) dovuta allo spostamento superiore del polmone, che tende a “galleggiare” nel versamento. La compressione e la dislocazione controlaterale del mediastino da parte del versamento potranno talora dar luogo ad una ristretta area paravertebrale di ipofonesi, definita triangolo ipofonetico di Grocco. È bene tuttavia precisare che tali reperti sono mal definibili anche in presenza di cospicui essudati e che, come vedremo, il sussidio delle indagini strumentali (l’esame radiologico in particolare) è indispensabile per giungere ad una corretta diagnosi. La figura 20.3 mostra il reperto percussorio di un tipico essudato, peraltro non sempre presente e dipendente dalla entità della raccolta di liquido. L’auscultazione del torace darà reperti diversi a seconda che la pleurite sia solo fibrinosa o che comporti la formazione di un versamento. Nel primo caso, la confricazione dei due foglietti pleurici resi scabrosi da un processo infiammatorio, ma in assenza di versamento, genera degli sfregamenti udibili in una regione circoscritta in corrispondenza della lesione. I caratteri differenziali tra tali reperti di rantoli crepitanti comunemente udibili nei casi di congestione venosa del piccolo circolo sono illustrati nella tabella 20.3.

2

1

3

Posteriore 1 Linea di Damoiseau-Ellis 2 Triangolo di Garland 3 Triangolo di Grocco

Figura. 20.3 - Semeiotica della pleurite essudativa. (Per la spiegazione si veda il testo.)

Tabella 20.3 - Caratteri differenziali tra rantoli crepitanti e sfregamenti pleurici.

FASE DELLA RESPIRAZIONE

Modificazione dopo colpi di tosse Accentuazione per aumento di pressione del fonendoscopio Sede

RANTOLI CREPITANTI

SFREGAMENTI PLEURICI

FINE INSPIRAZIONE

INSPIRAZIONE ED ESPIRAZIONE

++

–

–

+

Frequentemente bibasilari

Più spesso in una regione circoscritta

Quando invece esiste un versamento di volume sufficiente, l’auscultazione evidenzierà una completa assenza del murmure vescicolare (silenzio respiratorio) in corrispondenza della parte più bassa della falda liquida, se si eccettua il suo limite superiore, ove il ridotto spessore del versamento consentirà di apprezzare un soffio bronchiale caratteristicamente attutito (soffio bronchiale dolce) dovuto alla compressione del polmone schiacciato dal versamento. Vanno infine menzionati alcuni reperti auscultatori meno comuni riscontrabili in presenza di un versamento pleurico ed il cui meccanismo patogenetico è riconducibile all’abolizione dei rumori di provenienza alveolare ed alla modificazione di quelli originati a livello bronchiale: si tratta dell’accentuazione della trasmissione della voce bisbigliata (pectoriloquia afona) e della modificazione della tonalità della voce (egofonia). L’esame radiologico del torace (Fig. 20.4) può essere particolarmente utile nel corso di una pleurite, soprattutto se associata ad un versamento. Si apprezza in questi casi un’area di opacità omogenea la cui estensione è direttamente proporzionale all’entità del versamento, potendo variare dalla semplice obliterazione dello sfondato costofrenico omolaterale alla pressoché totale scomparsa del disegno polmonare in un emitorace. Il margine superiore della opacità, rettilineo ed orizzontale nel caso di un trasudato, tenderà ad assumere aspetto sfumato ed obliquo in presenza di un essudato. In alcuni casi l’evacuazione del liquido pleurico accumulatosi può consentire di mettere in luce un processo patologico polmonare, infettivo o neoplastico, sottostante. Gli esami di laboratorio più comuni mostreranno, in corso di pleurite, le alterazioni proprie della malattia di base. È bene ricordare che gli indici di flogosi (VES, 2-globuline, PCR, ecc.) sono ovviamente alterati in presenza di una pleurite su base infiammatoria. D. Diagnosi. Quando il reperto obiettivo è rappresentato solamente dall’auscultazione di sfregamenti pleurici, la diagnosi di pleurite (in questo caso pleurite fibrinosa) è giustificata solamente in coincidenza con il caratteristico dolore ed i sintomi e segni di malattia acuta infiammatoria: febbre, indici di flogosi positivi

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talvolta l’interessamento pleurico, con o senza versamento, può apparire del tutto isolato. In questi casi si dovrebbe considerare, fino a prova contraria, l’eziologia della pleurite come tubercolare in soggetti in giovane età (inferiore ai 40 anni) e come tumorale in soggetti anziani. Di grande utilità risultano, quando tecnicamente eseguibili, l’aspirazione mediante toracentesi di un campione di liquido ed il successivo esame chimico-fisico. La toracentesi è una tecnica che consente di accedere alla cavità pleurica mediante la puntura della parete toracica a livello di uno spazio intercostale, ed ha il fine di aspirare il liquido di un cospicuo versamento a scopo diagnostico o evacuativo. La sede prescelta è in genere nella parete posteriore del torace, qualche centimetro al di sotto del livello superiore del versamento. L’ago viene fatto penetrare subito al di sopra del margine superiore della costa, onde evitare di ledere il fascio nervovascolare intercostale (che decorre lungo il margine inferiore di essa). Dell’analisi del liquido di versamento si è già parlato.

Figura 20.4 - Quadro radiologico (proiezione postero-anteriore) di un versamento pleurico massivo a livello dell’emitorace sinistro. (Da J. Chrétien, Pneumologia, Masson, Milano, IIa ed., 1984.)

agli esami di laboratorio. La rilevazione isolata di sfregamenti pleurici è priva di significato perché questi possono dipendere dagli esiti di una pregressa pleurite (si veda in seguito). Quando esiste un versamento pleurico, il problema è di esaminare se esso sia dovuto ad una pleurite essudativa o se sia un idrotorace. Alcuni elementi semeiologici già ricordati aiutano in questa differenziazione: l’essudato della pleurite si dispone secondo la linea di Damoiseau e si sposta lentamente con le variazioni del decubito; il trasudato dell’idrotorace ha margine superiore più orizzontale e si sposta prontamente con le variazioni del decubito. Tuttavia, come abbiamo già detto, esistono molte eccezioni a queste regole: per esempio, se in una cavità pleurica esistono delle aderenze per una pregressa pleurite, un versamento anche di natura trasudatizia potrà essere variamente saccato. Nella discriminazione tra pleurite ed idrotorace deve perciò sempre essere tenuto presente un criterio clinico globale e cioè ci si deve chiedere se esistano da un lato sintomi e segni di una malattia infiammatoria o neoplastica, e dall’altro se esistano i presupposti per un idrotorace: scompenso cardiaco o ipoprotidemia plasmatica. Una volta accertato che è in atto una pleurite, bisogna cercare di risalire alla sua causa. Questo non è sempre agevole; nella maggior parte dei casi sussistono condizioni predisponenti dovute ad una malattia preesistente, ma

E. Decorso e prognosi. Il decorso di una pleurite è strettamente connesso a quello della malattia nel contesto della quale essa si è sviluppata, anche se in alcuni casi gli esiti di un processo flogistico a carico della pleura possono persistere indefinitamente. Si tratta per lo più di aderenze cicatriziali visibili radiologicamente (“pinzature”) in corrispondenza delle quali si possono udire sfregamenti e che appaiono del tutto innocue dal punto di vista funzionale. Fanno eccezione alcuni reliquati fibrotici, per lo più conseguenti a processi tubercolari estesi (cotenne pleuriche) che possono gravemente alterare le proprietà meccaniche ed elastiche del polmone. F. Terapia. La terapia della pleurite o del versamento pleurico si deve uniformare a quella della malattia di base; in presenza di imponenti versamenti si rende tuttavia opportuna, in alcuni casi, una toracentesi evacuativa, che consenta un recupero funzionale del polmone altrimenti compresso dal liquido accumulatosi. Il trattamento dei versamenti pleurici di origine neoplastica richiede una descrizione più dettagliata: circa il 25% dei casi non richiede alcun intervento terapeutico, in quanto il versamento è di piccola entità, non provoca sintomi e si modifica molto lentamente. I versamenti causati da neoplasie sensibili ai farmaci antiproliferativi o ai trattamenti ormonali possono rispondere ad un trattamento sistemico. La toracentesi fornisce un beneficio sintomatico generalmente transitorio nei casi non più responsivi al trattamento sistemico e nelle neoplasie primariamente poco sensibili alla chemioterapia. Il ricorso ripetuto alla toracentesi può provocare l’infiltrazione neoplastica del tragitto traumatico e la successiva invasione della parete toracica. Si può impiantare stabilmente un tubo toracostomico per drenare, quando necessario, il versamento, ma questa metodica, da sola, non è efficace nell’assicurare un controllo a lungo termine. Si è così affermata la pratica di introdurre nel cavo pleurico agenti di per sé non dotati di attività anti-

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neoplastica (tetracicline, talco) o farmaci antiproliferativi (bleomicina, adriamicina, alchilanti, alcaloidi della Vinca, cis-platino), con l’obiettivo di provocare una fibrosi pleurica ed impedire in questo modo la riformazione del versamento. Con intento in parte differente (induzione di una risposta immune) sono instillati nel cavo pleurico anche modificatori della risposta biologica (Corynebacterium parvum, BCG, OK432, interferoni, interleuchina-2). I farmaci più estesamente testati e più comunemente utilizzati nella pratica clinica sono le tetracicline, la bleomicina e il Corynebacterium parvum. La loro attività è pressoché sovrapponibile, con capacità di controllo del versamento nel 70% dei casi. La pleurectomia ed il talcaggio (che devono essere effettuati in anestesia generale) sono manovre gravate da un’elevata mortalità e morbilità, e devono pertanto essere riservate ai casi refrattari.

PNEUMOTORACE SPONTANEO Il termine “pneumotorace” significa presenza di aria nella cavità pleurica e definisce una condizione patologica piuttosto infrequente ma potenzialmente di estrema gravità. In condizioni normali la cavità pleurica è costituita da uno spazio virtuale privo d’aria ove sono presenti valori negativi di pressione (depressione intrapleurica: valore medio 5 cm H2O) determinati dalla forza di retrazione elastica dei polmoni (che tendono a collassarsi) e della gabbia toracica (che tende ad espandersi). Il passaggio dei gas dal compartimento intravascolare all’interno della cavità pleurica è ostacolato dal fatto che la pressione dei gas ematici è normalmente inferiore a quella atmosferica (Fig. 20.5). L’aria può penetrare nella cavità pleurica qualora si abbia una soluzione di continuo nel foglietto parietale o in quello viscerale delle sierose. Ciò può accadere in seguito a traumi con ferite penetranti nel torace, per rottura spontanea di alveoli prossimali alla pleura viscerale ovvero per introduzione deliberata di aria nella cavità a scopo terapeutico o diagnostico: si parla, allora, rispettivamente, di pneumotorace traumatico, spontaneo o artificiale. In questo paragrafo verrà preso in esame unicamente lo pneumotorace spontaneo, che rappresenta la varietà più comune, ma va detto che le considerazioni fisiopatologiche e cliniche che riguardano lo pneumotorace spontaneo sono largamente sovrapponibili per le diverse forme di pneumotorace. A. Eziopatogenesi. Non è a tutt’oggi ben stabilita l’esatta eziologia dello pneumotorace spontaneo, che nel passato veniva attribuita erroneamente ad una possibile complicanza di un’infezione tubercolare. Sembra accertato che nella maggior parte dei casi tale evento consegua ad una rottura spontanea di bolle di enfisema congenite in sede sottopleurica. A parziale conferma di tale ipotesi stanno la non infrequente predisposizione familiare allo sviluppo di pneumotorace spontaneo ed il riscontro occasionale di un deficit di 1-antitripsina in

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questi pazienti. Cause più rare di pneumotorace spontaneo sono costituite dalla rottura di microascessi (pneumatoceli) in corso di polmoniti infettive, per lo più stafilococciche, o dalla formazione di cisti sottopleuriche da tensione distalmente ad un bronchiolo parzialmente ostruito, per esempio, da un processo neoplastico che consenta l’ingresso di aria nel distretto alveolare corrispondente ma non la sua fuoriuscita. Un passaggio di aria nella cavità pleurica può infine prodursi nel corso di brusche variazioni della pressione intratoracica, quali possono avvenire durante una rapida ascesa verso quote con pressione subatmosferica, o nel corso di una troppo celere decompressione attuata da coloro che operano in acque profonde. In presenza di una soluzione di continuo della membrana pleurica la depressione esistente nel cavo pleurico esercita un effetto di suzione che attira l’aria nel suo interno; tale processo, protraendosi a lungo, può ridurre o addirittura invertire i valori pressori intrapleurici, con gravi conseguenze funzionali per il polmone omolaterale, che,

A. Inspirazione.

B. Espirazione.

Figura 20.5 - Meccanismo dello pneumotorace valvolare. A. L’aria entra nella cavità pleurica attraverso una lesione della parete toracica o, più spesso, della superficie del polmone (entrambe rappresentate in figura ma raramente coesistenti). B. L’aria non può uscire dalla cavità pleurica perché un frustolo di tessuto chiude, come una valvola, la via di penetrazione.

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per effetto del proprio ritorno elastico, non più controbilanciato dalla pressione negativa intrapleurica, tenderà a collassarsi, addossandosi progressivamente all’ilo. Sono conosciute tre varietà di pneumotorace con riferimento alla sua patogenesi. Si parla di pneumotorace chiuso quando, in seguito all’ingresso di aria nella cavità pleurica, si realizza la repentina chiusura della lesione ed il flusso si interrompe; qualora la soluzione di continuo rimanga costantemente pervia, si realizza uno pneumotorace aperto, mentre la condizione più grave, e purtroppo più comune, si verifica allorquando un lembo di tessuto pleurico o polmonare fluttua con meccanismo a valvola sulla lesione, consentendo l’ingresso dell’aria nella cavità pleurica, ma non la sua fuoriuscita (pneumotorace valvolare). B. Fisiopatologia. Le conseguenze funzionali e cliniche di uno pneumotorace dipendono in larga misura dalla sua entità e dall’eventuale insorgenza di un meccanismo valvolare in grado di generare valori pressori fortemente positivi all’interno della cavità pleurica. Il collassamento del polmone che può realizzarsi in tale circostanza ne compromette la capacità ventilatoria, determinando uno squilibrio del rapporto ventilazione/ perfusione a questo livello. A ciò consegue una riduzione dei valori di PO2 che può avere conseguenze anche gravi, soprattutto in presenza di una preesistente broncopneumopatia cronica. L’iperventilazione compensatoria che si realizza nel polmone controlaterale è in genere efficace nel limitare gli incrementi della PCO2 arteriosa e solitamente i meccanismi riflessi di vasocostrizione ipossica a carico del polmone collassato (von Euler) riducono notevolmente lo squilibrio ventilazione/perfusione iniziale, ripristinando i precedenti valori di PO2 arteriosi. Oltre che per le proprietà funzionali polmonari, uno pneumotorace valvolare di notevole entità può avere conseguenze per gli organi mediastinici, ed in particolare per le grosse vene che afferiscono al cuore, la cui pervietà è assicurata dai valori negativi di pressione normalmente vigenti nel cavo pleurico. L’ostacolo al ritorno venoso dovuto alla compressione di tali vasi può in casi estremi condurre ad uno shock cardiogeno da ostruzione circolatoria. Nei casi più gravi l’aria sotto pressione presente nel cavo pleurico può progredire nel tessuto sottocutaneo verso il collo o la parete toracica, realizzando una condizione definita enfisema sottocutaneo, anch’esso potenzialmente grave per il rischio connesso alla compressione delle strutture vascolari decorrenti nel collo. C. Clinica. Lo pneumotorace spontaneo insorge più comunemente in soggetti in età medio-adulta (30-40 anni) di sesso maschile (rapporto M:F = 5/6:1), per lo più in buona salute, oppure in pazienti affetti da malattie broncopolmonari croniche. L’insorgenza della malattia è spesso improvvisa, manifestandosi talvolta durante l’esecuzione di un violento sforzo fisico, e si accompagna a dolore pleurico “a pugnalata” ed a dispnea. Tali manifestazioni possono gradualmente attenuarsi fino a scomparire nel caso di pneumotorace chiuso di modesta entità, ovvero possono aggravarsi nel volgere di poche ore se si instaura un meccanismo a

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valvola. Nei casi più gravi la dispnea diviene marcata e si associa a crescente ansietà ed agitazione, con polso rapido e filiforme, fino ad un quadro di shock che può condurre a morte il paziente. Cianosi cutanea marcata può comparire in corso di pneumotorace di notevole entità, ovvero per lesioni modeste in pazienti già affetti da insufficienza respiratoria. Occasionalmente può essere visibile e palpabile un enfisema sottocutaneo di variabile entità, per lo più evidenziabile a livello del collo, delle fosse sovra e sottoclaveari o della parete toracica. L’esame obiettivo del torace può fornire utili indicazioni in presenza di uno pneumotorace di una certa entità. L’emitorace corrispondente alla lesione può apparire iperespanso, soprattutto qualora si sia instaurato un meccanismo valvolare. La palpazione evidenzierà una riduzione del FVT in corrispondenza della falda aerea sottostante. A questo livello (ciò costituisce un elemento differenziale rispetto al versamento pleurico) la percussione evocherà un suono iperfonetico, talora con timbro timpanico. Auscultatoriamente si potrà apprezzare una riduzione, fino alla completa scomparsa, del murmure vescicolare. Nei casi di grave pneumotorace valvolare si potrà avere la positività del “segno della moneta”, ottenuto percuotendo una moneta appoggiata al torace con un’altra posta di taglio ed appoggiando il fonendoscopio dalla parte opposta del torace, ove sarà udibile un suono simile a un clangore metallico. Tutte le manovre semeiologiche saranno più indicative se eseguite facendo decombere il paziente sul lato sano e consentendo in tal modo alla falda aerea di spostarsi verso l’alto e di essere meglio evidenziabile. Il quadro radiologico (Fig. 20.6), essenziale per confermare la diagnosi di pneumotorace, dimostra la falda

Figura 20.6 - Quadro radiologico di pneumotorace spontaneo in proiezione posteroanteriore. Il polmone destro è collassato (i suoi margini sono indicati dai cunei). (Da Casali L.: Manuale di malattie dell’apparato respiratorio. Masson, Milano, 2001.)

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aerea intrapleurica, più spesso nelle regioni superiori del torace, come un’area di completa diafania, nella quale non è ravvisabile il normale disegno broncovascolare polmonare. Nei casi gravi il polmone appare rimpicciolito ed addossato al proprio ilo. Qualora fossero precedentemente presenti aderenze pleuriche, la raccolta aerea potrebbe apparire saccata e più spesso appare confinata nei campi superiori del polmone. La visione radioscopica in presenza di uno pneumotorace aperto evidenzierà un movimento pendolare del mediastino, attratto verso il lato sano durante l’inspirazione e spostato controlateralmente durante l’espirazione. D. Diagnosi. La diagnosi di pneumotorace spontaneo dovrebbe essere considerata in tutti i casi di dolore toracico puntorio ad insorgenza improvvisa, eventualmente associato a dispnea ingravescente. Altre patologie possono esordire con un quadro simile, come l’infarto miocardico o polmonare o la perforazione di un’ulcera peptica, ma generalmente l’esame obiettivo del malato, associato ad un’indagine radiologica del

MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

torace, è sufficiente a chiarire l’esatta natura del disturbo. E. Decorso, prognosi e terapia. Uno pneumotorace chiuso di modeste dimensioni può risolversi spontaneamente nel volgere di qualche settimana, per completo riassorbimento dell’aria presente nel cavo pleurico, senza determinare conseguenze cliniche o funzionali rilevanti. Molto meno favorevole può risultare il decorso di uno pneumotorace valvolare, che, se non tempestivamente diagnosticato e trattato, può condurre il paziente ad una insufficienza cardiorespiratoria letale. Si rende in questi casi necessario un pronto intervento terapeutico, basato sull’introduzione, mediante toracentesi, di un ago nella cavità pleurica che consenta la continua eliminazione dell’aria ivi presente. Nei casi di pneumotorace cronico o recidivante può essere utile il ricorso all’immissione in cavità pleurica di soluzioni sclerosanti che impediscano il distacco dei foglietti pleurici ed il conseguente accumulo di aria a quel livello.

C A P I T O L O

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MALATTIE DEL MEDIASTINO E DEL DIAFRAMMA E. LONGHINI

SINDROME MEDIASTINICA Si intende con questo termine un complesso di quadri clinici molto vario la cui patogenesi è per tutti legata o ad una perdita delle caratteristiche di lassità del tessuto connettivo mediastinico o all’occupazione da parte di tessuto abnorme dello spazio mediastinico. Nel primo caso, i diversi organi mediastinici perdono l’indipendenza funzionale per cui ognuno di essi subisce le conseguenze dell’attività di movimento degli altri. Nel secondo caso, la patologia si manifesterà in modo diverso con il variare delle dimensioni della massa abnorme, della sua velocità di crescita e della sua localizzazione. In primo luogo è opportuno considerare le conseguenze della compressione esercitata sui singoli organi e in un secondo tempo trarne notizie topografiche. Grandi vene intratoraciche. La pressione negativa endotoracica ha un’importante azione di facilitazione sul ritorno venoso del sangue al cuore. La perdita della lassità connettivale mediastinica può quindi determinare stasi venosa ed addirittura portare ad un aumento paradosso della pressione venosa durante l’inspirazione. Le conseguenze cliniche della compressione dei grossi vasi venosi afferenti al cuore destro sono già state esposte nel capitolo riguardante le neoplasie broncopolmonari, che rappresentano una causa tra le più comuni di questo quadro morboso. Una compressione del dotto toracico darà edemi agli arti inferiori e all’arto superiore sinistro con versamenti pleurici, la cui caratteristica sarà di essere chilosi. Per ragioni di rigidità strutturale non risulteranno compressibili le arterie sistemiche o polmonari; lo saranno invece le vene polmonari, con conseguente stasi ed edema che interesseranno i distretti polmonari ad esse affluenti. La compressione delle vie aeree, che si manifesterà all’inizio con dispnea e tosse irritativa, darà luogo in un secondo tempo, per compressione tracheale, a rumori inspiratori (tirage) con rientro del giugulo e degli spazi

intercostali ed a rumori espiratori (cornage). Se sarà compresso un bronco principale o una sua diramazione, si potrà reperire all’ascoltazione del torace un sibilo inspiratorio caratteristico. La compressione dell’esofago sarà rilevata dalla disfagia, dolorosa o meno, dapprima per cibi solidi. Varia sarà infine la sintomatologia da compressione delle formazioni nervose. Frequente il dolore con distribuzione intercostale, cervicale, o del nervo frenico (base del torace, collo). L’irritazione del nervo frenico darà singhiozzo e spasmi diaframmatici dolorosi. In un secondo tempo comparirà paralisi dell’emidiaframma corrispondente. La compressione del simpatico avrà anch’essa due fasi in successione. La fase irritativa con esoftalmo, midriasi pupillare, retrazione della palpebra superiore, e la fase paralitica con miosi, enoftalmo, ptosi palpebrale (quest’ultimo quadro è definito sindrome di BernardHorner). Saranno presenti alterazioni della circolazione nel distretto cervico-brachiale. Più clamorosi i segni di compressione del vago. In fase irritativa si avranno tosse, bradicardia, alterazioni del ritmo con deficit di conduzione; in fase paralitica, tachicardia e turbe del ritmo ipercinetiche sopraventricolari (flutter e fibrillazione atriale). L’irritazione del ricorrente sarà seguita da spasmo laringeo e la paralisi porterà a disfonia con voce bitonale. La paralisi bilaterale darà stenosi laringea grave da mancata abduzione delle corde vocali. I quadri clinico-sintomatologici sopra delineati compaiono in diversa associazione, a seconda della topografia della lesione mediastinica. Di conseguenza, si distinguono più sindromi. • Sindrome del mediastino superiore, in cui prevalgono i segni di compressione a carico della cava superiore, del vago e del simpatico. • Sindrome del mediastino anteriore, con interessamento della vena cava, dispnea e sintomatologia dolorosa retrosternale.

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• Sindrome del mediastino medio, con dispnea, tosse, cianosi e paralisi del ricorrente. • Sindrome del mediastino posteriore, con compressione delle radici spinali e dell’esofago. La semeiologia obiettiva permetterà di rivelare, alla ispezione, turgore delle giugulari, cianosi, edema con peculiare distribuzione, circoli collaterali, tumefazioni linfoghiandolari. Con la palpazione si potranno a volte accertare tumefazioni pulsanti (aneurismi) o meno (neoplasie). La percussione rivelerà ottusità abnormi e l’ascoltazione rumori respiratori di origine stenotica. Altri segni extratoracici potranno aiutare nell’indirizzo diagnosticoeziologico; fra questi, si ricordano l’ipertiroidismo, l’iperparatiroidismo, la miastenia (indicativa di neoplasia toracica), l’ippocratismo digitale e la sindrome di Pierre-Marie od osteoartropatia pneumica (indicativi di neoplasia bronchiale), i sintomi generali del morbo di Hodgkin ed i segni ematologici di leucemia. Di grande aiuto nella diagnosi di sindrome mediastinica, specie per quanto riguarda la possibile eziologia, è la radiografia del torace (aneurismi dell’aorta, neoplasie polmonari, adenopatie ilomediastiniche, masse retrosternali). Dati di maggiore dettaglio saranno ottenuti dalla stratigrafia, dalla TC, dal contrasto esofageo, dall’angiografia digitale per via venosa ed arteriosa. È utile, in casi particolari, lo pneumomediastino. L’introduzione di aria attraverso la fossa giugulare consente di contrastare in via negativa le varie formazioni contenute nel mediastino e di studiarle nei dettagli. Infine, cenno particolare merita la mediastinoscopia. Lo strumento introdotto attraverso il giugulo consente il prelievo bioptico sotto diretto controllo visivo. Il mediastino può essere interessato anche da processi flogistici acuti primitivi (apparentemente) o secondari (lesioni esofagee traumatiche, da corpo estraneo, neoplastiche). I sintomi saranno ipertermia, dolore intenso retrosternale e stato settico associati ai diversi segni prima elencati a proposito della sindrome mediastinica. Quando il mediastino è interessato da processi flogistici cronici, si ha invasione e sostituzione del tessuto connettivo lasso con lesioni granulomatose (TBC, lue) o con tessuto fibroso denso (patologia autoimmune, alterazione iatrogena da metisergide). Come già detto, accanto alla sintomatologia della malattia di base, avremo i segni della sindrome mediastinica legati alla perdita di indipendenza motoria dei vari organi. Con la definizione enfisema mediastinico si intende la fuga di aria attraverso i polmoni e le pleure lese verso il mediastino ed eventuale successiva diffusione al sottocutaneo. L’eziologia può essere traumatica, da lesione tumorale o infettiva, complicanza di pneumotorace spontaneo a valvola. La sintomatologia soggettiva è legata a compressione delle formazioni mediastiniche; si rilevano scomparsa delle normali ottusità alla percussione e crepitazione sottocutanea alla pressione. La radiografia rivela aria li-

MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

Tabella 21.1 - Cause di sindrome mediastinica. • Mediastino superiore

• Mediastino anteriore

• Mediastino medio • Mediastino posteriore

– Ipertrofia e tumori della tiroide (intratoracica) – Tumori delle paratiroidi – Tumori del timo – Disembriomi – Aneurisma aortico – Linfoadenopatia – Tumori del timo – Disembriomi – Cisti pleuropericardiche – Tumori connettivali – Ernie diaframmatiche (Morgagni) – Linfoadenopatie – Linfomi – Linfoadenopatie – Aneurisma aortico – Cisti broncogene – Tumori neurogeni – Cisti broncogene e gastroenterogene – Ernie diaframmatiche (Bochdalek) – Meningocele

bera fra i diversi visceri e nel sottocutaneo. Di per sé il quadro morboso non è in genere grave e la terapia è quella della malattia primitiva. Traumi o rotture spontanee di vasi possono causare emomediastino. Nel caso di rotture aortiche la morte è rapida. In caso di rottura del dotto toracico si può avere chilomediastino. Riportiamo in tabella 21.1 un elenco delle affezioni tumorali in seno al mediastino, che rappresentano il 90% della patologia mediastinica.

MALATTIE DEL DIAFRAMMA E DELLA MUSCOLATURA RESPIRATORIA Cenni di fisiopatologia Il diaframma è un muscolo dall’attività peculiare. Esso infatti si contrae parecchie volte al minuto per tutta la vita. È costituito da miofibrille di diversa composizione e significato strutturale: • fibre a rapida contrazione, basso contenuto di enzimi ossidativi e di mioglobina, con alta attività glicolitica e bassa resistenza alla fatica; • fibre a rapida contrazione, alto contenuto di enzimi ossidativi e di mioglobina, con alta resistenza alla fatica; • fibre a lenta contrazione, con caratteristiche intermedie alle precedenti e pure resistenti alla fatica. Come per ogni altro muscolo, nel diaframma l’optimum funzionale è legato al rapporto lunghezza-tensione. Vi è quindi una lunghezza ideale alla quale il muscolo esprime la forza maggiore. Se il torace è in atteggiamento inspiratorio, la lunghezza iniziale è minore e la forza espressa dal diaframma è pertanto minore.

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21 - MALATTIE DEL MEDIASTINO E DEL DIAFRAMMA

Il diaframma è il principale muscolo inspiratorio. Contraendosi, il muscolo si abbassa, aumenta il volume toracico e riduce quello addominale, sposta le coste in fuori e in avanti (movimento obbligato dall’asse delle articolazioni costo-vertebrali). Questa azione è facilitata dalla forma a cupola del diaframma e quindi dalla disposizione parallela diaframma-parete costale nelle zone periferiche del diaframma. Si comprende come sia negativo il fatto che il diaframma passi dalla forma a cupola a quella piatta, come nell’enfisema polmonare. Infatti in tal caso il rapporto tensione/lunghezza peggiora e le parti laterali del diaframma esercitano una trazione delle coste verso l’interno. Nell’enfisema e nella broncopneumopatia cronica ostruttiva si ha da un lato aumento del lavoro (per aumento delle resistenze delle vie aeree) e dall’altro un basso rendimento (diaframma piatto). Da qui la possibilità di giungere ad uno stato di fatica muscolare, che a sua volta diviene causa prima di insufficienza respiratoria. il segno semeiologico premonitore della fatica diaframmatica è il rientrare dell’epigastrio durante l’inspirazione. Sono muscoli ad attività inspiratoria gli intercostali esterni, gli scaleni e gli sternocleidomastoidei. Sono invece ad attività espiratoria gli intercostali interni e gli addominali. Scaleni e sternocleidomastoidei sono inspiratori accessori e intervengono solo quando l’attività inspiratoria aumenta; i muscoli espiratori sono inattivi nella respirazione a riposo, poiché l’espirazione è in tal caso passiva a spese della retrazione elastica del polmone. Il diaframma può essere colpito nella sua forza di contrazione fino alla paralisi per cause nervose, neuromuscolari o muscolari. Lesioni neurologiche centrali che possono compromettere l’attività del diaframma in toto sono riportate nella tabella 21.2. Nelle prime quattro, l’insufficienza respiratoria da alterata funzione muscolare fa parte del quadro terminale di forme ad evoluzione cronica. Nella poliomielite, invece, l’insufficienza respiratoria è acuta sia essa da lesione spinale (cellule delle corna anteriori) o da lesione bulbare (lesione dei centri respiratori). Anche nel tetano l’insufficienza respiratoria è acuta per contrazione tetanica del diaframma (blocco interneuronale). Lesioni neurologiche periferiche che possono portare a paralisi diaframmatiche sono pure riportate nella tabella 21.2. In particolare, le lesioni del nervo frenico possono essere bilaterali o unilaterali e precedute da fasi irritative il cui sintomo è il singhiozzo. Infine, insufficienze respiratorie da deficit muscolare si possono avere nelle miopatie primitive. Se la paresi o paralisi diaframmatica è bilaterale, consegue insufficienza respiratoria da ipoventilazione, aggravata dalla facile sovrapposizione di infezioni batteriche (deficit del meccanismo della tosse). Il diaframma, durante l’inspirazione, viene trascinato in alto e l’epi-

411 Tabella 21.2 - Lesioni neurologiche che compromettono l’attività diaframmatica. • Lesioni centrali – Sclerosi laterale amiotrofica – Patologia malformativa della cerniera atlante-occipitale – Sindrome siringomielica – Amiotrofie spinali – Poliomielite – Tetano – Traumi cervicali • Lesioni periferiche – Polineurite di Guillain-Barré – Polineurite difterica – Polineurite da porfiria acuta intermittente – Lesioni delle radici cervicali 3, 4, 5 – Lesioni del frenico (compressive, virali, tossiche) – Miastenia – Botulismo (blocco delle sinapsi colinergiche) – Intossicazione da magnesio – Veleni animali

gastrio pertanto rientra. È particolarmente mal tollerato il decubito supino, perché il peso degli organi addominali sospinge ulteriormente il diaframma in direzione craniale. La terapia è la ventilazione artificiale. Nel caso della paralisi diaframmatica unilaterale, un solo emidiaframma apparirà innalzato e ancor più innalzato durante l’inspirazione (utile l’osservazione in scopia) e il mediastino subirà sbandamento poiché sarà trascinato verso il lato sano durante l’inspirazione. Il danno funzionale consiste in una limitazione della funzione ventilatoria. È mal tollerato il decubito supino. Sempre ben tollerato è invece il cedimento di una parte della parete diaframmatica: la cosiddetta eventratio diaframmatica. In questo caso la compromissione funzionale è sempre modesta. Gravi quadri di insufficienza respiratoria possono invece accompagnare lesioni traumatiche del torace; per esempio, quando si realizzi una disconnessione costale multipla, la parete toracica del lato colpito può rientrare durante l’inspirazione. In questo caso durante l’inspirazione il polmone sano inalerà l’aria proveniente dal polmone del lato leso e viceversa durante l’espirazione (fenomeno dell’aria pendolare). L’insufficienza respiratoria può essere allora ovviata solo tramite ventilazione artificiale con pressione positiva alla bocca e successivo intervento chirurgico. Il diaframma può subire fratture da trauma addominale a glottide aperta o da trauma toracico a glottide chiusa. In questi casi si avrà una migrazione di organi addominali nel torace con quadri clinici assai complessi in cui si mescolano i segni dello shock emorragico e dell’insufficienza respiratoria. Radiologicamente si potranno rilevare sbandamento mediastinico e spazi aerei endotoracici da migrazione di organi cavi, da non confondersi con lo pneumotorace spontaneo.

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MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

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PARTE TERZA

MALATTIE DELL’APPARATO DIGERENTE a cura di C. RUGARLI con la collaborazione, per l’anatomia patologica, di A. FARAVELLI

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C A P I T O L O

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MALATTIE DELL’ESOFAGO V. BALDINI

L’esofago si estende dall’ipofaringe allo stomaco e ha le caratteristiche anatomofunzionali di canale di transito dotato di strutture, prevalentemente muscolari, che adempiono ad un duplice compito: • facilitare la progressione degli ingesti; • ostacolare il reflusso di materiali (alimenti, chimo, succo gastrico) dalla cavità gastrica al lume esofageo e da questo nella cavità orofaringea. A. Il primo compito si realizza attraverso la coordinazione dell’attività, in parte volontaria e in parte involontaria, della deglutizione e dell’attività peristaltica, involontaria, della muscolatura liscia dell’esofago. L’attività propulsiva esofagea è dovuta soprattutto ad onde peristaltiche primarie, le quali, partendo dall’estremità prossimale, si propagano a tutto l’esofago; esse sono evocate da un meccanismo riflesso indotto dall’atto della deglutizione, ma nella loro propagazione ha fondamentale importanza la stimolazione del plesso nervoso intrinseco (analogo a quello di Auerbach dello stomaco e dell’intestino), determinata dalla distensione della parete esofagea da parte del bolo ingerito. La distensione locale dell’esofago provoca, inoltre, l’insorgenza di onde peristaltiche secondarie, che rafforzano l’effetto di quelle primarie; esse sono indipendenti dall’atto della deglutizione, partono a livello del restringimento aortico dell’esofago o subito al di sotto e si estinguono in corrispondenza dell’estremità inferiore del tratto toracico di questo organo. Esistono anche, almeno in certe condizioni correlate a disordini primitivi e secondari della motilità e del transito esofageo (si veda in seguito), onde peristaltiche terziarie, costituite da contrazioni autonome non coordinate, che interessano soltanto brevi tratti dell’esofago e non possiedono carattere propulsivo. Radiologicamente, le onde peristaltiche secondarie conferiscono spesso a questo organo un aspetto caratteristico denominato “a clessidra”, mentre quelle terziarie possono dare origine ad immagini bizzarre e variabili come quelle “a cavaturacciolo” e “a rosario”.

Per la comprensione del normale processo di transito esofageo, bisogna anche ricordare che la formazione dell’onda peristaltica primaria è preceduta di circa 0,5 secondi dall’insorgenza di un’onda negativa di rilasciamento, la quale percorre l’esofago più velocemente della prima, in maniera che lo sfintere esofageo inferiore sia rilasciato al momento dell’arrivo del bolo alimentare deglutito. B. Il secondo compito è legato alla presenza di meccanismi di tipo sfinterico sia a livello della giunzione faringoesofagea (sfintere esofageo superiore) sia di quella esofagogastrica. Le caratteristiche anatomofunzionali di quest’ultima, che è di fondamentale importanza nell’impedire il reflusso di materiale dallo stomaco nell’esofago, vengono descritte in questo stesso capitolo, trattando il problema del reflusso gastroesofageo (si veda in seguito). La patologia esofagea è tipicamente caratterizzata da una variabile compromissione delle funzioni proprie di questo organo (di cui si è detto al punto A e al punto B) e clinicamente si associa all’insorgenza di una triade di sintomi comprendente disfagia, rigurgito e dolore, i quali verranno presi in esame più dettagliatamente nei paragrafi successivi di questo capitolo. Per quanto riguarda il problema della diagnosi delle malattie dell’esofago, l’esame radiologico con solfato di bario rappresenta certamente la metodica più importante per lo studio di questo organo, mentre meno utile in molti casi, anche per le possibili complicanze (soprattutto emorragia e perforazione), è l’indagine endoscopica, la quale ha, peraltro, il vantaggio di consentire l’effettuazione di prelievi bioptici del tessuto esofageo per un eventuale esame istologico necessario in caso di dubbio diagnostico. Molto importante è anche, soprattutto in certi casi (come per esempio in presenza di neoplasia esofagea), la citologia esfoliativa dell’esofago, che può essere significativa dal punto di vista diagnostico in un’elevata percentuale di pazienti.

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MALATTIE DELL’APPARATO DIGERENTE

La semeiotica fisica è invece di scarsissima rilevanza in tutte le affezioni di questo organo, poiché l’esofago, per la maggior parte, è situato in posizione profonda ed è quindi pochissimo accessibile a manovre di questo tipo.

DISFAGIA S’intende con disfagia (difficoltà a mangiare) un disturbo della progressione del bolo alimentare, solido o liquido, nel suo passaggio attraverso l’esofago. A volte la disfagia è accompagnata da dolore, generalmente in regione retrosternale (odinofagia o disfagia dolorosa), e può essere provocata dalla semplice deglutizione di materiale salivare. Le disfagie possono essere di origine organica, per patologia intrinseca o estrinseca (da compressione) del canale digerente, oppure funzionale, conseguente ad affezioni neuromuscolari dell’esofago. Le prime, dette anche disfagie vere ed in genere progressivamente ingravescenti, sono prevalenti per i cibi solidi; le seconde si manifestano soprattutto per i liquidi.

Disfagie organiche Fra le disfagie organiche, cioè quelle conseguenti ad impedimento meccanico nella progressione degli alimenti, ricordiamo in particolare alcune forme. A. Disfagia da malattie esofagee regressivo-carenziali. La più frequente è quella correlata alla sindrome di Plummer-Vinson (o anche disfagia sideropenica), la quale si riscontra talvolta nell’ambito dell’anemia sideropenica. Infatti, in presenza di carenza di ferro, per effetto dell’alterazione del normale trofismo dei tessuti epiteliali conseguente a questa condizione, si può instaurare un processo infiammatorio a carico del faringe, che interessa soprattutto la porzione distale (ipofaringe), con formazione di strutture (simili a “creste”) che aggettano all’interno del lume dell’esofago, dando origine alla disfagia, la quale di solito ha le caratteristiche della disfagia dolorosa. Un quadro sovrapponibile a quello della sindrome di Plummer-Vinson può essere riscontrato a livello della porzione terminale dell’esofago e corrisponde alla presenza dei cosiddetti anelli di Schatzki, con la differenza che nel primo caso si tratta di “creste” o membrane, rivestite da epitelio squamoso, che occupano in genere solo una parte della parete esofagea, mentre gli anelli interessano l’intera circonferenza dell’organo e sono rivestiti da epitelio squamoso sulla superficie superiore e da epitelio colonnare su quella inferiore. L’eziologia degli anelli di Schatzki è sconosciuta; in genere non è presente alcun processo infiammatorio della mucosa; di solito sono asintomatici ed il loro riscontro è occasionale. In qualche caso si accompagnano a disfagia intermittente in relazione alla deglutizione di boli solidi, che causano una temporanea ostruzione, specialmente quando l’introduzione del cibo avviene in condizioni di stress.

B. Disfagia da sclerosi progressiva sistemica o sclerodermia (Cap. 69). Malattia del collageno in cui si ha deposizione generalizzata nella cute e nei visceri di tessuto connettivo. In questi casi è frequente l’interessamento dell’esofago che si trasforma in un tubo quasi inerte, per cui gli alimenti progrediscono soltanto in seguito alla deglutizione (i muscoli striati faringei sono in genere risparmiati dalla malattia) e per effetto della forza di gravità, instaurandosi pertanto disfagia con andamento progressivamente ingravescente nel tempo. C. Disfagia da dermatomiosite (Cap. 69). Altra malattia del collageno, che colpisce particolarmente la cute ed i muscoli ed in cui la disfagia è piuttosto frequente per l’interessamento, abbastanza comune, della muscolatura della porzione inferiore del faringe. D. Disfagia da diverticoli o tumori dell’esofago. È conseguente alla compressione che queste formazioni, soprattutto se di notevoli dimensioni, possono esercitare su questo organo, sia di tipo intrinseco che di tipo estrinseco, con graduale sviluppo di stenosi esofagea e, quindi, di disfagia da ostacolo meccanico. E. Disfagia da compressioni estrinseche dell’esofago. È correlata, per esempio, ad affezioni della tiroide (gozzo o tumore), per quanto riguarda la porzione superiore di questo organo oppure, per quanto riguarda l’esofago toracico, a patologia del mediastino (soprattutto neoplasie).

Disfagie funzionali Le disfagie funzionali sono dovute ad alterazioni motorie per patologia neuromuscolare dell’esofago. Disfagia da cause neuromuscolari La disfagia può essere conseguenza di svariate affezioni neuromuscolari, le quali possono coinvolgere differentemente le tre principali fasi della deglutizione: fase orale, fase faringea e fase esofagea propriamente detta (alcune di queste forme possono essere considerate anche di natura organica). • Disfagia orale: malattia di Parkinson, poliomielite bulbare, distrofia muscolare, malattia del motoneurone, siringomelia (per acinesia e debolezza muscolare con difficoltà nella masticazione a formare il bolo e ad iniziare la deglutizione). • Disfagia faringea: malattia del motoneurone, poliomielite, sindrome midollare laterale (da danno midollare), miastenia gravis, dermatomiosite, distrofia miotonica (da danno della muscolatura striata). • Disfagia esofagea: acalasia e malattia di Chagas (si veda in seguito), spasmo esofageo diffuso (si veda in seguito), neuropatia autonomica (come nel diabete mellito), sclerosi multipla (in tutti questi casi è presente un’alterazione di natura neurologica), sclerodermia, lupus eritematoso sistemico, distrofia mioto-

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nica (in questi casi è presente un deficit dell’attività muscolare). Le forme più importanti di questo gruppo sono in particolare lo spasmo esofageo diffuso e l’acalasia. Spasmo esofageo diffuso Questa condizione può dipendere da molteplici cause: lo spasmo esofageo è abbastanza frequente nelle persone anziane, indipendentemente da qualsiasi stimolo irritativo in rapporto alla naturale modificazione funzionale delle strutture neuromuscolari di questo organo che si instaura con l’invecchiamento; ma la causa più comune è il rigurgito gastroesofageo, in quanto l’HCl esercita un effetto irritativo sulla parete esofagea, che può provocare una contrazione spastica della muscolatura liscia. Altre volte lo spasmo esofageo è correlato alla neuropatia diabetica o alla sclerosi laterale amiotrofica; spesso esso non si accompagna ad alcuna causa evidente, soprattutto nelle persone ansiose, ed è provocato da ripetute deglutizioni di materiale salivare. I pazienti con spasmo esofageo possono lamentare disfagia e dolore retrosternale alla deglutizione di boli alimentari, soprattutto quelli ricchi di fibre collagene (come la carne) o di bevande fredde o gasate. Spesso, tuttavia, lo spasmo insorge del tutto indipendentemente dalla deglutizione, provocando una sensazione di costrizione, talora anche violenta, o anche di semplice fastidio, in regione retrosternale. Tale sintomatologia può rivestire particolare importanza, in quanto essa può simulare il dolore tipico dell’angina pectoris e dell’infarto del miocardio, condizioni con le quali va posta in questi casi la diagnosi differenziale. L’esame radiologico con pasto baritato conferma l’esistenza di un’alterazione della motilità esofagea, evidenziando la presenza al III inferiore di questo organo di immagini caratteristiche (esofago a clessidra, esofago a cavatappi, esofago a rosario) dovute all’esistenza di contrazioni segmentarie (peristalsi terziaria), non coordinate, che non consentono la progressione del bolo alimentare; tale alterazione della motilità esofagea può essere anche documentata mediante esofagomanometria. Acalasia È una condizione più importante, in cui l’alterazione della motilità esofagea non è soltanto funzionale, ma ha anche un particolare substrato anatomico, a differenza di quanto avviene nello spasmo esofageo diffuso. L’acalasia è un disordine cronico della motilità esofagea, caratterizzato da mancato rilasciamento dello sfintere esofageo inferiore; provoca ostacolo al transito del bolo alimentare a livello della giunzione esofagogastrica, ristagno del cibo a monte e conseguente dilatazione esofagea. La patogenesi di questa affezione è correlata a degenerazione delle cellule nervose del plesso gangliare mioenterico di Auerbach in corrispondenza del III inferiore dell’esofago, la quale determina ipertonia dello sfintere esofageo inferiore (onde la denominazione di cardiospasmo con cui viene anche chiamata l’acalasia) ed incoordinazione motoria, con scomparsa della peristalsi primaria e secondaria e con insorgenza di contra-

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zioni segmentarie non coordinate e non propulsive (peristalsi terziaria). A conferma di questo fatto, studi farmacologici hanno dimostrato che in questi pazienti la somministrazione di sostanze ad attività parasimpaticomimetica (acetil--metil-colina o Mecholyl) provoca violente contrazioni segmentarie dell’esofago riferibili, secondo la legge di Cannon, ad abnorme sensibilità da denervazione. Anche la risposta dello sfintere esofageo inferiore alla gastrina, che è mediata sempre dal sistema parasimpatico, appare aumentata in presenza di acalasia e fortemente incrementata con il test al Mecholyl. Questa malattia, che colpisce entrambi i sessi con lieve prevalenza per quello femminile, compare di regola tra i 20 e i 40 anni e la sua eziologia è sconosciuta; in Brasile l’acalasia è spesso associata alla malattia di Chagas, in cui la distruzione dei plessi intramurali esofagei è dovuta all’azione della neurotossina liberata dalla rottura delle pseudocisti di Trypanosoma cruzi, ma questa eziologia non porta chiarimenti sulle cause delle altre forme di questa affezione. L’acalasia ha un decorso cronico e la sintomatologia si instaura molto gradualmente; nelle prime fasi i disturbi sono più rari, provocati solo dalla deglutizione rapida e dall’ingestione di cibi liquidi (disfagia paradossa), specie se freddi e alcolici. Tale disfagia può essere risolta dalla manovra di Valsalva (espirazione forzata a glottide chiusa) che, aumentando la pressione esofagea, consente di vincere la resistenza rappresentata dallo spasmo dello sfintere esofageo inferiore, almeno finché lo sfintere esofageo superiore è continente. In seguito la disfagia diventa costante (100% dei casi); il paziente presenta spesso rigurgito (70%), precoce e poco abbondante in principio, successivamente più abbondante, costituito da materiale alimentare ingerito molto tempo prima, spesso maleodorante per fenomeni putrefattivi (foetor orale), nelle fasi avanzate. Il rigurgito è soprattutto frequente durante il riposo a letto in rapporto alla posizione orizzontale. La disfagia, che talvolta esordisce in relazione a grave stress, a gravidanza, a ingestione di grandi quantità di cibo, si accompagna spesso a sensazione di fastidio, di peso e talvolta (20% dei casi) anche di dolore retrosternale. Per effetto della disfagia, del rigurgito e della conseguente anoressia, si instaura una progressiva perdita di peso fino a vera e propria cachessia nelle forme più gravi e nelle fasi più avanzate. Il paziente, per ovviare al ristagno del materiale alimentare, è costretto ad assumere forti quantità di acqua, in maniera da aumentare la pressione all’interno dell’esofago, così da permettere il graduale passaggio del cibo attraverso il cardias. Tuttavia il ristagno degli alimenti determina a lungo andare una progressiva dilatazione dell’esofago a monte della lesione (megaesofago) per graduale sfiancamento della parete, la quale può anche arrivare a provocare fenomeni compressivi sugli organi limitrofi (cuore, polmoni, tronchi nervosi); quando l’ectasia esofagea è divenuta di alto grado, tosse capricciosa è presente frequentemente.

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Il quadro clinico può avere andamento continuo oppure intermittente con fasi di aggravamento parossistiche; nelle fasi più avanzate le complicanze possono essere varie e gravi: infezioni polmonari, spesso ab ingestis, perforazione esofagea, esofagite, carcinoma esofageo (5% dei casi). La diagnosi di acalasia è fondata soprattutto sul quadro clinico e su quello radiologico; quest’ultimo, nelle fasi precoci, quando mancano ancora i segni della dilatazione, mostra la scomparsa progressiva della bolla gastrica, l’assenza di peristalsi nella porzione distale dell’esofago e il ristagno di bario in regione sovracardiale. In presenza di megaesofago si evidenzia la dilatazione di tutta la parte toracica del viscere con progressivo restringimento del segmento inferiore, di aspetto uniforme, e passaggio centrale filiforme “a coda di topo” del mezzo di contrasto. La centralità del restringimento e la sua graduale accentuazione a partire dalla regione sovrastante dilatata sono elementi differenziali importanti nei confronti di stenosi neoplastiche o di altra natura. Nella porzione dilatata l’opacizzazione della colonna di bario può non essere uniforme per commistione con residui di alimenti che ristagnano nell’esofago; in scopìa i movimenti della parete non appaiono peristaltici, ma disordinati ed irregolari, dovuti a contrazioni di carattere segmentario non propulsive. L’esame endoscopico consente di evidenziare la scomparsa delle pliche mucose nella porzione dilatata, mentre in quella stenotica il disegno mucoso appare normale; inoltre tale indagine è importante per la diagnosi differenziale tra acalasia e stenosi organiche di altra natura. L’esofagomanometria dimostra in questi casi l’aumento della pressione esofagea, l’ipertonia dello sfintere esofageo inferiore e l’irregolare variazione delle pressioni intraluminali in rapporto all’alterazione della motilità con la scomparsa della normale attività peristaltica; inoltre tale indagine consente di registrare l’abnorme risposta contrattile della porzione distale dell’esofago con il test al Mecholyl. La terapia di questa malattia ha come scopo quello di ridurre lo spasmo dello sfintere esofageo inferiore senza ridurne la funzione antireflusso gastroesofageo: tale obiettivo viene perseguito con terapia medica (antispastici) o, più spesso, meccanica con dilatazione esofagea, mediante speciale apparecchio pneumatico, o chirurgica, con intervento di cardiotomia extramucosa. Bolo isterico Tra le forme di disfagia funzionale di origine faringea può essere ricordato, infine, il quadro del cosiddetto bolo isterico. Esso consiste nella sensazione di una ostruzione in gola che solo in una certa parte dei casi interferisce con la deglutizione; in genere non si osserva perdita di peso. Questa condizione può essere considerata come una disfagia di natura psicogena, ma la terminologia in realtà è impropria perché questo disturbo si verifica non tanto in associazione con personalità isteriche, quanto piuttosto ossessive e/o depresse.

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REFLUSSO GASTROESOFAGEO Si intende con questo termine il reflusso di materiale gastrico in esofago. Tale evento è fisiologicamente ostacolato da alcuni meccanismi anatomici e funzionali, rappresentati soprattutto dallo sfintere esofageo inferiore e dalla presenza di un angolo acuto (angolo di His) a livello del passaggio tra l’esofago e lo stomaco. 1. Di primaria importanza è sicuramente la funzione dello sfintere esofageo inferiore: esso non è un vero e proprio sfintere in senso anatomico, in quanto è costituito direttamente dalle tonache della parete della porzione terminale dell’esofago che, in sede sovracardiale, formano questa struttura dotata di attività sfinterica. Infatti, mediante l’esofagomanometria (che permette di determinare i livelli di pressione intraluminale nei diversi segmenti di questo organo), è possibile individuare, subito al di sopra del cardias, una zona di circa 3-4 cm dove si riscontra una elevata pressione (10-17 mmHg) nell’intervallo tra due successive deglutizioni. Durante la deglutizione, invece, per un meccanismo riflesso dovuto al passaggio del bolo alimentare in faringe, lo sfintere esofageo inferiore si rilascia prima dell’arrivo dell’onda peristaltica primaria propulsiva. Oltre che dal riflesso orofaringeo, il controllo di questo sfintere viene esercitato anche da riflessi locali modulati dal pH gastrico (un pH neutro tende ad aumentare il numero dei reflussi gastroesofagei) e da segnali a partenza gastrica mediati dalla gastrina, la cui increzione da parte delle cellule della regione antrale dello stomaco indurrebbe un aumento del tono dello sfintere esofageo inferiore. Anche la dieta sembra possedere una certa importanza nella regolazione di questo sfintere, nel senso che un pasto ricco di proteine tende ad aumentarne il tono, mentre i grassi sembrano ridurlo. 2. Un secondo meccanismo molto importante nel prevenire il reflusso di materiale gastrico in esofago è rappresentato dalle caratteristiche anatomofunzionali della giunzione gastroesofagea, in cui un ruolo determinante è quello svolto dall’angolo di His e, in minor misura, dalle fibre muscolari del diaframma. Infatti, l’impianto ad angolo acuto dell’esofago sullo stomaco, a livello del fondo, fa sì che per effetto della pressione all’interno della cavità gastrica si determini una chiusura a valvola dell’estremità inferiore dell’esofago quando lo stomaco è ripieno di ingesti, impedendo in tal modo il reflusso di materiale verso l’alto attraverso il cardias. Inoltre, in corrispondenza del passaggio dell’esofago attraverso il diaframma (a livello, cioè, del cosiddetto iato esofageo), questo organo è completamente delimitato dalle fibre del pilastro diaframmatico interno destro, le quali sono disposte come “a sciarpa” e, contraendosi, esercitano un’azione occludente di pinzettamento sull’estremità inferiore di quest’organo. Per questo motivo, viene mantenuta la normale angolatura al passaggio tra stomaco ed esofago da cui dipende in gran parte la fisiologica continenza dal cardias, anche

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durante la fase inspiratoria, quando l’abbassamento del diaframma tenderebbe ad appianare tale angolo e, inducendo una depressione all’interno del torace, favorirebbe il richiamo di materiale gastrico in esofago. Una funzione simile è svolta anche dalle fibre della tonaca muscolare del fondo dello stomaco, che sono disposte “a fionda” intorno alla giunzione gastroesofagea di cui concorrono a mantenere le normali caratteristiche anatomofunzionali. A. Eziopatogenesi. Il reflusso gastroesofageo può riconoscere cause diverse. 1. Incontinenza dello sfintere cardiale nel neonato, condizione che in genere va incontro a spontanea risoluzione verso i 2-3 anni, potendo, però, lasciare talvolta degli esiti dovuti ad importante esofagite, con possibile evoluzione verso una stenosi cicatriziale. 2. Sforzi fisici, che possono determinare un eccessivo aumento della pressione endoaddominale, in particolare se sostenuti dopo un pasto abbondante, specialmente se ricco di grassi che ritardano lo svuotamento gastrico, così come altre sostanze, quali il cioccolato, il fumo, il caffè o anche certi farmaci (per es., gli anticolinergici). 3. La causa più frequente di reflusso gastroesofageo è la presenza di ernia iatale, condizione in cui si ha la dislocazione dello stomaco o, comunque, come avviene di solito, di una parte di questo nella cavità toracica attraverso lo iato esofageo del diaframma. Le ernie iatali vengono distinte in tre tipi diversi secondo la classificazione di Akerlund: • da brachiesofago (o esofago corto); • da scivolamento; • da rotolamento (ernie paraesofagee). a) L’ernia da esofago corto si associa a brachiesofago, cioè a un diminuito sviluppo in lunghezza di questo organo per ragioni congenite o acquisite (per es., retrazione cicatriziale dell’esofago in seguito ad ingestione di caustici), per cui è possibile che il cardias e parte dello stomaco risalgano all’interno della cavità toracica (1-2% di tutte le ernie iatali). b) L’ernia da scivolamento costituisce l’80-90% di tutte le ernie iatali e risulta, quindi, in assoluto la principale causa di reflusso gastroesofageo. È presente in tutte le età (può essere congenita o acquisita), ma in particolar modo in quella adulta ed ancor più in quella senile, prediligendo il sesso femminile; talvolta si presenta con una certa tendenza alla familiarità, indicando l’esistenza di una predisposizione anatomica su base costituzionale. L’alterazione anatomica fondamentale è rappresentata da una particolare lunghezza o lassità del legamento frenoesofageo (che è una diretta continuazione della membrana esofagea vera e propria di Laimer), il quale normalmente si accolla alla superficie inferiore del diaframma in corrispondenza del passaggio dell’esofago attraverso lo iato, delimitando una zona di tessuto lasso in cui decorrono vasi e nervi.

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Il cedimento di questo legamento (la cui eccessiva lunghezza o maggiore lassità può essere di carattere congenito) e la conseguente erniazione dello stomaco possono essere favoriti da diverse condizioni, in particolar modo quelle che inducono un aumento della pressione endoaddominale (per es., accessi ripetuti di tosse o la presenza di obesità di grado rilevante con abbondante adipe addominale). In questi casi, se l’organo erniato è rappresentato soltanto dal cardias, si verificherà reflusso gastroesofageo con conseguente eventuale esofagite peptica di grado variabile; in altri casi può superare lo iato gran parte o addirittura l’intero stomaco e il quadro clinico si complica per la comparsa di sintomi dovuti alla compressione di organi presenti nel mediastino. Inoltre, è frequente, nelle forme più gravi, lo stiramento del legamento gastrosplenico, che provoca una congestione venosa nella rete vascolare della mucosa erniata con conseguente stillicidio emorragico (solo di rado emorragia massiva), responsabile di anemia sideropenica. c) L’ernia paraesofagea o da rotolamento, più rara della precedente, si instaura per un meccanismo di erniazione e di rotazione intorno allo iato, in seguito al quale il cardias rimane in sede normale sottodiaframmatica, mentre una parte dello stomaco migra all’interno del torace, disponendosi lateralmente all’esofago e formando una specie di tasca richiusa su se stessa. Questa varietà di ernia iatale comporta piuttosto raramente problemi importanti legati al reflusso gastroesofageo, mentre sono più rilevanti le manifestazioni conseguenti alle alterazioni vascolari ed alla compressione degli organi intratoracici. 4. Infezione da Helicobacter pylori. Alcuni studi clinici hanno suggerito che l’infezione dello stomaco da parte di H. pylori (si veda in seguito) possa proteggere contro il reflusso gastroesofageo. In realtà questa possibilità è ancora in discussione. Tuttavia, quando esiste rigurgito gastroesofageo ed è documentata la presenza di H. pylori, è conveniente praticare una terapia eradicante contro questo microrganismo perché la frequente assunzione di farmaci che sopprimono l’acidità gastrica, che è comune in presenza di rigurgito, può aggravare l’infiammazione del corpo gastrico indotta da questa infezione e aumentare il rischio di carcinoma gastrico. B. Clinica. Il quadro clinico del reflusso gastroesofageo è caratterizzato fondamentalmente da pirosi e rigurgito. La pirosi, cioè la sensazione di bruciore, è prevalentemente retrosternale o xifoidea, insorge di solito circa un’ora dopo i pasti e, soprattutto in presenza di ernia iatale, è accentuata dal decubito (specialmente in posizione supina, tanto che il paziente è spesso costretto a dormire con due cuscini), dall’esercizio fisico violento (per es., sollevando pesi) e dalla flessione del tronco in avanti (segno dell’“allacciamento della scarpa”). Talvolta, la pirosi è accompagnata o anche sostituita da dolore crampiforme retrosternale o epigastrico. Il rigurgito può essere postprandiale e, soprattutto, notturno (segno del “cuscino bagnato”) e talvolta assu-

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me le caratteristiche del mericismo (o ruminazione, cioè rinvio consapevole verso il cavo orale di alimenti già ingeriti o succo gastrico, i quali successivamente vengono di nuovo deglutiti). Frequente è anche la presenza di aerofagia. Tutti gli altri sintomi sono riconducibili alle complicanze che possono sopravvenire e sono rappresentati soprattutto da disfagia (conseguente alla stenosi cicatriziale che può complicare una grave esofagite peptica), anemia sideropenica (per la già ricordata sofferenza delle strutture vascolari della parete gastrica) e disturbi da compressione degli organi intratoracici, quali, in particolare, crisi di tipo anginoso (da compressione cardiaca diretta o da riflessi viscero-viscerali) e crisi di dispnea (da compressione polmonare). C. Complicanze. Se il reflusso di materiale gastrico è sporadico, raramente provoca problemi significativi; se, invece, si verifica un continuo contatto della mucosa esofagea con la secrezione acida dello stomaco, si sviluppa un quadro di esofagite peptica, la quale può evolvere in taluni casi verso una vera e propria ulcera con possibile successiva retrazione cicatriziale responsabile di stenosi esofagea. In particolare, la classificazione della esofagite secondo Savary-Miller-Monnier distingue quattro stadi: 1. erosioni non confluenti; 2. erosioni confluenti, ma non occupanti l’intera circonferenza dell’esofago; 3. erosioni occupanti tutta la circonferenza dell’esofago; 4. ulcera o stenosi. Lo stimolo irritativo può, inoltre, condurre nel tempo ad una metaplasia dell’epitelio pavimentoso dell’esofago che assume le caratteristiche di un epitelio cilindrico colonnare: in questo caso si parla più correttamente di esofago di Barrett (si veda in seguito), la cui importanza è soprattutto correlata al fatto che esso si associa con particolare frequenza con l’ulcera peptica e con il carcinoma dell’esofago (in genere adenocarcinoma). La flogosi cronica della porzione inferiore dell’esofago può anche predisporre ad una complicanza rara, ma grave, rappresentata dalla sindrome di Mallory-Weiss, la quale è caratterizzata dalla lacerazione della mucosa e della sottomucosa dell’esofago terminale, fino alla rottura del viscere, con insorgenza di disfagia dolorosa molto marcata oltre che di ematemesi e/o melena. In genere questa sindrome si verifica in corso di vomito ripetuto e abbondante ed è provocata dal brusco aumento della pressione intragastrica ed intraesofagea; il quadro clinico può anche essere caratterizzato da importanti manifestazioni di carattere generale, conseguenti soprattutto al grave squilibrio idroelettrolitico ed acidobasico (alcalosi ipocloremica). Infine, può essere ricordata la cosiddetta triade di Saint, associazione di ernia iatale, litiasi biliare e diverticolosi del colon, soprattutto frequente in donne anziane, verosimilmente correlata ad una comune predisposizione individuale legata ad una abnorme lassità tissutale (specialmente per quanto riguarda l’associazione di

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ernia iatale e diverticolosi del colon) ed al ruolo favorente esercitato dalla litiasi biliare, attraverso meccanismi riflessi viscero-viscerali, nei confronti sia della formazione di ernie dello iato sia di diverticoli del grosso intestino. D. Diagnosi. Esistono diverse indagini per lo studio del reflusso gastroesofageo e delle condizioni che ne provocano l’insorgenza, indagini che, di fatto, sono utili per la diagnosi di tutte le malattie dell’esofago. 1. L’esame radiologico dell’esofago con solfato di bario è il metodo più semplice e consente di evidenziare la presenza di ulcera o stenosi esofagea; eseguito con il paziente in diverse posizioni (soprattutto quella di Trendelenburg), può permettere di dimostrare il reflusso del bario in esofago e l’eventuale presenza di ernia iatale. 2. L’esofagoscopia è importante per rilevare l’esistenza di esofagite o di ulcera, consentendo anche di effettuare biopsie per l’esame istologico della mucosa (particolarmente utile per riconoscere l’esistenza di aree di metaplasia, come nell’esofago di Barrett, e per escludere la presenza di processi neoplastici). Per la descrizione di questa metodica diagnostica si rimanda al Cap. 22. 3. Una tecnica attendibile è il monitoraggio del pH esofageo mediante l’impiego di un sondino nasogastrico, che consente di evidenziare una variazione verso valori acidi in occasione di eventuali reflussi. 4. L’esofagomanometria è una metodica che permette di determinare le variazioni di pressione all’interno dell’esofago, potendosi in questo modo, per esempio, evidenziare una riduzione dei livelli pressori a carico dello sfintere esofageo inferiore, segno indiretto della sua incontinenza. Questa tecnica consiste nell’introduzione attraverso la bocca di una sottile sonda, la quale porta alla sua estremità terminale dei micropalloncini gonfiati con aria o dei piccoli fori collegati ad un circuito ad acqua: il sistema è connesso con un registratore e consente di valutare le variazioni di pressione all’interno dell’esofago indotte dall’attività contrattile della parete muscolare (la stessa metodica può essere utilizzata per qualsiasi altro tratto del canale alimentare). 5. Molto promettente e con il vantaggio di non essere invasivo è l’esame con il tecnezio radioattivo (99Tc) somministrato per via orale: la positività dell’indagine scaturisce dalla registrazione della presenza del radioisotopo nell’esofago correlata all’eventuale reflusso di materiale gastrico attraverso il cardias.

Altre cause di esofagite: esofagite non peptica A. Candidiasi esofagea. L’infezione clinica più importante dell’esofago è la candidiasi o moniliasi. Essa

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colpisce in genere soggetti compromessi dal punto di vista immunologico, affetti da neoplasie maligne, diabete mellito o ipotiroidismo, o sottoposti a prolungati trattamenti con farmaci immunosoppressivi (come i corticosteroidi) o con antibiotici a largo spettro. Il fenomeno è particolarmente comune in soggetti affetti da sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). Un altro fattore predisponente è l’alterazione dello svuotamento esofageo, come si verifica nel caso di carcinoma, di stenosi dell’esofago di altra natura o di disturbi significativi della motilità. La maggior parte dei pazienti è asintomatica, ma possono essere presenti disfagia o odinofagia di grado variabile. All’esame endoscopico la candidiasi si caratterizza per la presenza di chiazze biancastre aderenti (in genere osservabili anche sul palato duro e molle per la contemporanea esistenza di candidiasi del cavo orale), di variabile grandezza, costituite da aggregati di ife, sovrapposte ad una mucosa esofagea di aspetto iperemico e, nei casi più severi, anche ulcerata. La candidiasi può essere dimostrata microscopicamente sulle biopsie e sugli strisci citologici. L’esame radiologico può essere del tutto normale, ma può anche mostrare un profilo mucoso irregolare, frastagliato o nodulare, fino a evidenziare vere e proprie ulcerazioni, accompagnate occasionalmente da restringimento segmentario del lume esofageo. B. Esofagite erpetica. L’infezione esofagea da Herpes simplex (meno comune di quella da Candida, con la quale può essere clinicamente confusa) colpisce anch’essa pazienti immunocompromessi, gravemente debilitati o in condizioni terminali, ma è stata anche occasionalmente descritta in soggetti normali. Può essere del tutto asintomatica o produrre disfagia o odinofagia fino, raramente, a sanguinamento importante. Non vi sono caratteristiche radiologiche specifiche. L’esame endoscopico mostra, di solito, la presenza di ulcerazioni superficiali isolate o confluenti, mentre sono assenti le caratteristiche chiazze biancastre della candidiasi. La diagnosi viene confermata dal riscontro dei tipici corpi inclusi eosinofili nelle biopsie e da una elevazione nel siero degli anticorpi fissanti il complemento diretti contro l’Herpes simplex. C. Esofagite da farmaci. Numerosi farmaci sono ritenuti possibile causa della formazione di ulcere o stenosi esofagee. Tra questi si annoverano il bromuro di emepronio, i sali di potassio, le preparazioni di ferro, alcuni analgesici e antibiotici e perfino i -bloccanti. È stato inoltre ipotizzato che la somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei si associ ad una maggiore incidenza di stenosi esofagee benigne. È particolarmente frequente che l’esofagite da farmaci colpisca pazienti anziani o debilitati, nei quali lo svuotamento esofageo può essere facilmente compromesso: le diverse sostanze farmacologiche possono restare nell’esofago più a lungo del normale, provocando danno tissutale locale.

D. Esofagite da radiazioni. L’irradiazione toracica (come quella abitualmente attuata in caso di neoplasie polmonari o, comunque, processi neoplastici mediastinici) può essere seguita da esofagite. I sintomi insorgono, in genere, settimane o mesi dopo l’inizio del trattamento e consistono in disfagia e odinofagia di variabile intensità. E. Esofagite da agenti chimici o fisici. L’esofagite da agenti chimici può essere conseguenza della ingestione accidentale (specialmente nei bambini) o a scopo suicida di acidi o, più comunemente, di alcali forti (tra i comuni detersivi domestici si trovano, per esempio, numerose sostanze corrosive, come la candeggina). L’ingestione di questi composti provoca necrosi coagulativa dei tessuti, con un grado variabile di penetrazione attraverso gli strati muscolari della parete esofagea, che dipende dal tempo di contatto e dalla concentrazione (quindi soprattutto a livello dei restringimenti fisiologici di questo organo), fino ad arrivare, nelle forme più gravi, a perforazione vera e propria con mediastinite satellite. Abitualmente, dopo trattamento d’emergenza adeguato (ingestione di una sostanza tampone per neutralizzare l’agente tossico, infusione abbondante di liquidi e terapia analgesica), dopo alcuni giorni avviene la guarigione con formazione di tessuto di granulazione, riepitelizzazione e successiva cicatrizzazione. La sintomatologia è caratterizzata da dolore urente retrosternale e/o epigastrico, accompagnato da disfagia, odinofagia, scialorrea, conati di vomito e vomito conclamato, spesso di materiale ematico, a volte contenente frammenti di mucosa necrotica; nelle forme più severe è presente shock. Per quanto riguarda l’esofagite da agenti fisici, va ricordato che l’esofago può essere soggetto a lesioni di tipo traumatico. Di queste la più frequente è quella che si può verificare in corso di vomito incoercibile, soprattutto se lo sfintere esofageo superiore si rilascia durante i conati, oppure quella dovuta a traumi stradali o a cause iatrogene (per es., esami endoscopici). In questi casi si possono verificare lacerazioni e perforazioni del viscere come nella cosiddetta sindrome di MalloryWeiss, di cui si è già parlato.

DIVERTICOLI DELL’ESOFAGO I diverticoli sono estroflessioni, in genere sacciformi, della parete o soltanto di parte delle tonache che costituiscono la parete dei vari tratti del canale alimentare; la formazione può essere unica (o solitaria) oppure multipla e può presentare varie dimensioni; la sacca diverticolare, composta da corpo e fondo, è dotata spesso di un restringimento (colletto) in corrispondenza del passaggio attraverso la parete del viscere. I diverticoli vengono distinti in congeniti ed acquisiti; possono essere presenti in tutto il canale alimentare con incidenza decrescente nel colon, nel duodeno e nell’esofago.

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Dal punto di vista eziopatogenetico, i diverticoli possono riconoscere due cause fondamentali: • diverticoli da pulsione, dovuti ad aumento della pressione endoluminale, in genere conseguente ad incoordinazione motoria fra segmenti contigui della parete del viscere; • diverticoli da trazione, dovuti alla presenza di aderenze per pregressi fenomeni flogistici, che determinano retrazione cicatriziale con trazione della parete del viscere verso l’esterno. Questi due meccanismi patogenetici possono essere talvolta contemporaneamente in gioco ed in questo caso si parla più correttamente di diverticoli di tipo misto, da trazione-pulsione. I diverticoli dell’esofago sono più frequentemente localizzati a livello dei restringimenti anatomici di questo organo e quindi soprattutto: • subito a monte dello sfintere esofageo superiore; • a livello del III medio dell’esofago (esofago toracico); • subito a monte dello sfintere esofageo inferiore. I diverticoli del primo tipo sono rappresentati dal cosiddetto diverticolo di Zenker (diverticolo da pulsione), erniazione della parete esofagea (in genere solo della mucosa, sottomucosa e, in parte, della tonaca muscolare) a livello dell’ipofaringe in corrispondenza del triangolo di Laimer (locus minoris resistentiae della tonaca muscolare dell’esofago delimitato dalle fibre orizzontali ed oblique del muscolo cricofaringeo). In questi casi, l’aumento di pressione, responsabile della formazione del diverticolo, è dovuto ad incoordinazione fra la contrazione della muscolatura striata dell’ipofaringe e quella dello sfintere esofageo superiore. La disfagia costituisce il sintomo fondamentale: dapprima intermittente e quindi continua, si manifesta prevalentemente per i cibi solidi ed è legata al riempimento e alla distensione della sacca diverticolare durante il pasto, per cui il paziente tende a sperimentare varie posizioni del capo e del collo per migliorare la deglutizione, modificando i rapporti tra diverticolo ed esofago. Frequente è la presenza di rigurgiti, specialmente in posizione supina, che talvolta sono tardivi rispetto al pasto oppure paradossi, costituiti cioè da alimenti di un pasto precedente, mentre i cibi ingeriti più di recente sono in grado di superare l’ostacolo. L’alito è spesso fetido in rapporto allo sviluppo di processi putrefattivi dei materiali trattenuti nella sacca diverticolare; si possono, inoltre, verificare complicanze, quali polmonite ab ingestis oppure quelle dovute a compressione degli organi vicini se le dimensioni del diverticolo sono notevoli: nervo laringeo ricorrente (disfonia), albero tracheobronchiale (crisi di dispnea e soffocamento). I diverticoli dell’esofago toracico (diverticoli paratracheali) sono diverticoli da trazione, in genere dovuti alla presenza di aderenze tra la parete esofagea e linfonodi mediastinici, spesso per esiti di processi flogistici tubercolari. Molte volte sono asintomatici; in altri casi

MALATTIE DELL’APPARATO DIGERENTE

sono presenti modesta disfagia, sensazione di arresto del cibo, talora dolore. Le complicanze sono identiche a quelle dei diverticoli dell’ipofaringe, ma in genere risultano assai più rare. I diverticoli dell’esofago inferiore sono detti anche epifrenici e sono di solito dovuti ad un meccanismo di pulsione, per un aumento di pressione correlato all’incoordinazione fra peristalsi esofagea propulsiva e rilasciamento dello sfintere esofageo inferiore in seguito alla presenza di discinesie funzionali. Il sintomo più importante è il rigurgito, specialmente durante le ore notturne, di cospicue quantità di liquido verosimilmente accumulatosi nel corso della giornata. La diagnosi dei diverticoli esofagei è fondata sull’esame radiologico con solfato di bario, che consente di evidenziare il riempimento della sacca diverticolare attraverso il colletto. La prognosi è favorevole, ma può essere aggravata dall’insorgenza di complicanze, soprattutto di polmoniti ab ingestis, ma anche dalla frequente sovrapposizione di processi infiammatori, quali diverticolite con possibile perforazione e mediastinite. La terapia dei diverticoli dell’esofago è essenzialmente chirurgica, ma l’intervento è solitamente limitato a quelli che raggiungono cospicue dimensioni e possono essere causa di gravi disturbi. La terapia medica può consistere nell’impiego di farmaci in grado di regolarizzare la motilità esofagea (metoclopramide, domperidone, cisapride); utili possono essere anche particolari accorgimenti dietetici (abolizione di cibi e bevande in grado di sviluppare gas), così come l’assunzione da parte del paziente, nel periodo postprandiale, di posture che favoriscano il drenaggio della sacca diverticolare.

ESOFAGO DI BARRETT L’esofago di Barrett è una condizione patologica descritta da questo Autore nel 1950 (viene anche definita “endobrachiesofago”), caratterizzata dalla presenza nel tratto distale dell’esofago di epitelio colonnare in luogo del normale epitelio squamoso. Per quanto l’esofago di Barrett possa comparire anche in età pediatrica, esso è di gran lunga più frequente nei soggetti adulti o anziani (l’età media alla diagnosi è di 60 anni); è più comune nell’uomo che nella donna (2:1), assai più comune negli individui di razza bianca che nelle altre razze. Dal punto di vista eziopatogenetico questa patologia si correla nella quasi totalità dei casi alla presenza di malattia da reflusso gastroesofageo: essa, infatti, si manifesta nel 10-15% dei pazienti con esofagite peptica, a sua volta provocata dal reflusso di materiale gastrico acido all’interno dell’esofago, in particolare a livello del tratto distale che è quello maggiormente coinvolto dal reflusso.

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L’epitelio squamoso dell’esofago viene danneggiato dal secreto gastrico e col tempo le cellule squamose vengono sostituite da un epitelio colonnare cosiddetto “specializzato” (in cui sono presenti “goblet cells”) che costituisce una forma di metaplasia intestinale incompleta (per la quale è noto che il rischio di degenerazione neoplastica è molto più elevato che per la metaplasia intestinale completa). La frequenza nella popolazione generale dell’esofago di Barrett è molto variabile nelle diverse casistiche (da 20 a 400 su 100.000), ma il dato statisticamente più rilevante è che la diagnosi di questa malattia è largamente sottostimata rispetto alla sua reale prevalenza (ben oltre il 50% dei casi non verrebbe riconosciuto in quanto, per l’esiguità dei sintomi, i pazienti non vengono sottoposti all’esofagoscopia, che è la metodica diagnostica fondamentale, la quale consente di identificare l’epitelio colonnare dell’esofago con il suo tipico colore rosso ed il suo aspetto vellutato che si distingue nettamente dall’epitelio squamoso, di aspetto più chiaro). Dal punto di vista clinico la sintomatologia è quella caratteristica del reflusso gastroesofageo: pirosi retrosternale, rigurgito, dolore retrosternale, in variabili combinazioni e differente intensità. L’importanza dell’esofago di Barrett risiede nel fatto, ormai ben acquisito, che esso rappresenta il maggiore fattore di rischio nei confronti dell’adenocarcinoma esofageo, neoplasia ad elevato grado di malignità la cui incidenza è andata progressivamente aumentando nel corso degli ultimi decenni.

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Attualmente la percentuale di sviluppo di questo tumore nei pazienti adulti con esofago di Barrett è stimata intorno all’1% per anno. Di qui la necessità che i soggetti affetti da questa malattia siano sottoposti a rigorosi programmi di sorveglianza (controlli regolari nel tempo, anche ogni 6-12 mesi, di marker oncofetali come il CEA, ma soprattutto dell’esofagoscopia con prelievi bioptici della mucosa esofagea distale o anche dell’ecografia endoscopica, quest’ultima in grado di documentare – in mani esperte – la presenza di displasia della mucosa) nell’ipotesi che la diagnosi precoce di cancro dell’esofago ne possa ridurre in qualche modo la morbilità e la mortalità, migliorando, di converso, la sopravvivenza. Quanto alla terapia dell’esofago di Barrett esistono segnalazioni, per altro non univoche, riguardo alla possibilità della sua ablazione mediante laser (laser Nd:YAG), ma non è chiaro se questo trattamento (di fotoablazione) sia in grado di ridurre il rischio di adenocarcinoma in questi pazienti. Per quanto riguarda la terapia medica è la stessa della malattia da reflusso gastroesofageo nelle sue forme più gravi e consiste nell’impiego di inibitori della pompa protonica (omeprazolo, lansoprazolo, pantoprazolo), di procinetici (cisapride, ecc.) e citoprotettori (sucralfato, alginato di sodio), per periodi piuttosto lunghi, di 6-12 mesi, eventualmente con ulteriori cicli di 2-3 mesi in rapporto all’andamento del quadro clinico.

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C A P I T O L O

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SEMEIOTICA FISICA E STRUMENTALE Aspetti anatomofunzionali Lo stomaco è la parte più espansa di tutto il canale alimentare; la sua notevole capacità contenitiva (10001500 ml) e le peculiari modalità di svuotamento attribuiscono a questo organo il ruolo di “serbatoio” dei materiali ingeriti, funzione che riveste grande importanza perché gli alimenti subiscano quelle modificazioni preliminari che sono necessarie per il regolare svolgimento dei processi digestivi propriamente detti che avvengono nell’intestino tenue. Un’adeguata permanenza degli ingesti nello stomaco, in presenza di un’efficiente attività secretoria, consente di realizzare: • la chimificazione, modificazione chimico-fisica del bolo alimentare in poltiglia semiliquida, adatta per il successivo attacco degli enzimi intestinali e pancreatici; • la sterilizzazione, strettamente dipendente dalla secrezione di HCl, che previene la colonizzazione batterica del tenue e le sue spesso rilevanti conseguenze (Cap. 24); • l’aggiustamento osmotico dei liquidi ingeriti, per diluizione con i secreti gastrici dei liquidi ipertonici e per concentrazione di quelli ipotonici attraverso parziale assorbimento di acqua. Inoltre, i meccanismi di regolazione dello svuotamento gastrico consentono il passaggio graduale del chimo acido in duodeno, altro fattore che garantisce l’ottimale svolgimento della digestione e dell’assorbimento a livello dell’intestino tenue. Dal punto di vista anatomofunzionale, è importante distinguere, nello stomaco: • regione cardiale; • fundus o fornice (al di sopra del piano orizzontale che passa a livello del margine superiore del cardias);

• corpo (compreso tra piano orizzontale e il piano che, partendo dall’incisura angolare della piccola curvatura, si dirige in basso verso la grande curvatura gastrica); • regione antrale (detta anche, più impropriamente, pilorica); • canale pilorico. Seguendo un criterio più strettamente funzionale, si possono invece distinguere nello stomaco due regioni principali: • quella del fondo e del corpo; • quella antrale (o pilorica). Il fondo e il corpo gastrico rappresentano una sorta di sacca di deposito per il materiale alimentare, mentre l’attività meccanica peristaltica è essenzialmente svolta dalla porzione antrale. Per quanto riguarda la funzione secretiva, il fondo e il corpo secernono il pepsinogeno e l’HCl, mentre la regione antrale produce il muco; le ghiandole della mucosa gastrica contengono tre tipi principali di cellule: le parietali, che secernono l’HCl e il fattore intrinseco; le principali, che secernono il pepsinogeno (in realtà si tratta di più frazioni); e le mucipare, che producono il muco. Ciò che interessa, perché ha una certa importanza per quanto riguarda la patologia, è ricordare la regolazione di questa secrezione, che è minima a digiuno, ma può aumentare, in seguito all’assunzione del cibo, anche in misura considerevole: per esempio, per quanto riguarda la secrezione di HCl, a digiuno è di 1-5 mEq di HCl/h; per uno stimolo massimale, per esempio con istamina o con pentagastrina (quest’ultima è una sostanza di sintesi formata da 5 AA, dei quali gli ultimi 4 sono gli stessi dell’estremità C terminale della gastrina, e viene somministrata per via im in misura di 6 g/kg), sale a 20-40 mEq di HCl/h. Fisiologicamente, un primo stimolo importante che si esercita sulle cellule secernenti pepsinogeno e HCl è rappresentato dall’attività vagale. Sembra che il vago

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agisca a due livelli: da una parte stimola direttamente le cellule gastriche, dall’altra agisce sui mastociti presenti nel connettivo della tonaca propria della mucosa; in seguito a tale stimolazione, i mastociti liberano istamina, la quale, agendo sui recettori H2, contribuisce alla secrezione di HCl. La stimolazione vagale si esercita anche a livello del settore distale dello stomaco, quello antropilorico, dove determina la secrezione di gastrina, sostanza ormonale prodotta dalle cellule antrali G, che fanno parte del cosiddetto sistema APUD (Cap. 24); tale secrezione è inoltre regolata da segnali che provengono dall’interno dello stomaco, alcuni dei quali sono stimolanti, altri inibenti: in particolare, i peptidi e gli aminoacidi hanno azione stimolante la produzione di gastrina, mentre invece l’acidità tende di per sé a frenarla. La gastrina entra quindi nel sangue e, agendo come un ormone, promuove la secrezione di HCl, il quale poi, a sua volta, blocca la produzione di gastrina (meccanismo di feedback negativo). Questo sistema di controllo della secrezione cloridropeptica è molto importante e diversamente efficace nei singoli individui, per cui di fatto esistono persone che secernono fisiologicamente quantità differenti di HCl (e pepsinogeno), come verrà descritto nel paragrafo dedicato all’ulcera peptica. Molte sono le cause di questo fenomeno e la più importante è la diversa entità della massa delle ghiandole presenti nel fondo e nel corpo gastrico. Fisiologicamente gli uomini hanno una massa superiore rispetto alle donne, avendo in effetti un’acidità gastrica un poco superiore, così come maggiore è normalmente nei soggetti di sesso maschile la produzione di gastrina (più cellule G presenti nella mucosa della regione antropilorica). Esistono quindi differenze individuali che si riflettono in diverse attitudini a sviluppare certe condizioni patologiche correlate alla differente produzione di HCl e pepsinogeno, che verranno esaminate nei paragrafi seguenti. Oltre alla gastrina, esistono altri ormoni, prodotti dalla mucosa duodenale e digiunale, ma anche da porzioni più distali dell’intestino, che hanno importanza variabile nel regolare svolgimento dei processi digestivi. Essi sono rappresentati soprattutto dalla secretina, dal GIP (Gastric Inhibitory Polypeptide) e dalla colecistochinina-pancreozimina. Lo svuotamento gastrico determina l’arrivo nel duodeno di un materiale che, anche se in parte neutralizzato dagli alimenti, mantiene una discreta acidità; la presenza degli ioni H+ stimola le cellule S della mucosa duodenale a secernere l’ormone secretina, il quale a sua volta stimola il pancreas esocrino a secernere bicarbonati ioni (HCO3– ). Questo è molto utile perché i bicarbonati reagiscono con gli ioni H+, si formano CO2 e H2O e l’acidità viene così neutralizzata: tale reazione è della massima importanza perché il duodeno non resiste ad un pH basso e quindi potrebbe essere danneggiato (di solito il contenuto duodenale è neutro o addirittura alcalino, perché la produzione di HCO3– pancreatica tende ad essere in eccesso).

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L’arrivo di glucosio e grassi in duodeno stimola invece la produzione del GIP, prodotto dalle cellule K della mucosa del tenue, il cui effetto principale è quello di inibire la secrezione e la motilità gastrica (oltre ad altre azioni minori, tra cui quella insulinotropa). D’altro canto, per effetto di enzimi digestivi, in duodeno e in digiuno si liberano aminoacidi e acidi grassi, i quali stimolano la formazione di CCK (colecistochinina) e PZ (pancreozimina) da parte delle cellule I. Mentre un tempo si pensava che fossero due ormoni diversi, attualmente è noto che si tratta di un’unica sostanza, dotata però di duplice azione; infatti la CCK-PZ determina la contrazione della colecisti e stimola il pancreas esocrino alla produzione di un secreto particolarmente ricco di enzimi. Della secretina e della colecistochinina-pancreozimina si parlerà più diffusamente nel capitolo dedicato alla fisiologia del pancreas (Cap. 32).

ESAMI STRUMENTALI La parte fondamentale della semeiotica fisica dell’apparato digerente è costituita dalla raccolta di una accurata anamnesi. Non esiste, infatti, per gli organi di questo apparato, una semeiotica fisica ricca come per l’apparato respiratorio o per quello cardiocircolatorio: in questo caso, la parte più importante dei dati che vengono offerti al medico è rappresentata dai sintomi, cioè dai disturbi soggettivi avvertiti dal paziente. Contro la modestia dei segni obiettivi, sta invece la ricchezza della semeiotica strumentale, costituita essenzialmente da indagini radiologiche ed endoscopiche, oltre ad altre di carattere più particolare. Per quanto riguarda lo stomaco e il duodeno, molto importante è lo studio di questi organi mediante esame radiologico con solfato di bario, soprattutto se eseguito con la tecnica del doppio contrasto. A differenza della rappresentazione del lume offerta dal pasto opaco convenzionale, la radiologia a doppio contrasto è una tecnica di visualizzazione della mucosa: in questa metodica lo stomaco e il duodeno vengono distesi mediante la somministrazione di compresse o granuli che liberano gas o facendo deglutire al paziente una bevanda con un alto contenuto di CO2; l’intera superficie mucosa viene ripetutamente verniciata con un sottile strato di bario (la quantità complessiva somministrata al paziente a digiuno varia tra 50 e 200 ml). Il pasto opaco a doppio contrasto è rapido, ben tollerato e non necessita di premedicazione; la migliore accuratezza diagnostica rispetto alla metodica convenzionale è fuori di dubbio: sensibilità e specificità diagnostiche si aggirano rispettivamente intorno al 90 e all’85%. Il principale svantaggio consiste nel fatto che l’interpretazione delle radiografie richiede considerevole esperienza e gli errori diagnostici derivano in genere da errata interpretazione piuttosto che da mancata visualizzazione della lesione. Fondamentale completamento dell’indagine radiologica è in molti casi l’esame endoscopico (gastroduodenoscopia), il quale consente l’osservazione diretta di

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eventuali affezioni gastriche o duodenali e permette di effettuare prelievi bioptici, quando l’incertezza della diagnosi renda necessario l’esame istologico. I moderni endoscopi, strumenti flessibili a fibre ottiche (generalmente a visione frontale), consentono una completa ispezione del lume dell’esofago, dello stomaco e del duodeno prossimale (fino a tutto il secondo tratto e, talora, anche parte del terzo). L’esame può essere effettuato anche ambulatorialmente; il paziente deve essere a digiuno da almeno 6-8 h e non aver fumato. Si pratica di solito una premedicazione, che consiste in un’anestesia faringolaringea con un gel o uno spray di xylocaina; inoltre, circa 30 min prima, si può somministrare al malato per via ev una piccola dose di sedativo (per es., 5-10 mg di diazepam = Valium) ed eventualmente anche un antispastico miorilassante (per es., 20-40 mg di butilbromuro di joscina) per migliorare la tollerabilità dell’esame e ottenere un’ipotonia duodenale, così da consentire l’esplorazione in condizioni ottimali. Con il paziente in decubito laterale sinistro, si introduce in faringe il gastroscopio attraverso un boccaglio di protezione tenuto tra i denti e si invita il malato a deglutire mentre lo strumento viene spinto, sotto visione diretta, lungo il lume esofageo e quindi, attraverso lo sfintere esofageo inferiore, nello stomaco fino all’antro e di qui, attraverso il piloro, nel bulbo e nella seconda porzione del duodeno. Se necessario, come già detto, si possono eseguire, nel corso dell’esame, biopsie mirate multiple per lo studio istopatologico; si possono anche prelevare dei campioni per l’esame citologico della mucosa, eventualmente con la tecnica del washing e/o del brushing. Nella maggior parte dei casi, l’esame è ben tollerato e in mani esperte richiede non più di 10-15 min per l’esecuzione; dopo l’endoscopia, se era stata praticata una premedicazione, è bene che il paziente non assuma nulla per bocca per almeno un’ora. Questa indagine è indicata di fronte a qualsiasi sintomatologia o affezione che richieda lo studio del tratto superiore dell’apparato digerente; praticamente non esistono vere controindicazioni, né per quanto riguarda l’età, né per la presenza di eventuali malformazioni vascolari (aneurismi, varici esofagee, ecc.) o malformazioni vertebrali. Gli incidenti di rilievo sono estremamente rari e la mortalità risulta eccezionale, con rischio più elevato per le endoscopie eseguite in situazioni di emergenza (la complicanza principale è la perforazione dell’esofago cervicale). Molte volte (per es., in caso di gastrite atrofica, ulcera peptica o neoplasia gastrica) può essere utile la valutazione della secrezione cloridropeptica dello stomaco, che può essere indagata mediante sondaggio gastrico, con studio della secrezione acida eseguito sia in condizioni basali sia dopo stimolazione con pentagastrina. Questa indagine viene effettuata raccogliendo campioni di secreto gastrico ogni 15 min per 2 h complessive a partire dal tempo 0 (0-15 min, 30 min, 45 min, 60 min; subito dopo il prelievo al sessantesimo minuto, si somministra la pentagastrina per via im (6 g/kg) e quindi si procede ancora, ogni 15 min, fino al termine della 2a h).

GASTRITI Sono malattie infiammatorie dello stomaco che vengono abitualmente distinte in gastriti acute e gastriti croniche.

Gastriti acute Le gastriti acute sono processi infiammatori della mucosa gastrica, che possono essere provocati da agenti eziologici di varia natura e, pertanto, possono presentare caratteristiche estremamente differenti. Anche la comune indigestione può essere considerata una forma frusta di gastrite acuta semplice: in questo caso si verifica una compromissione del normale processo digestivo, dovuta all’assunzione di alimenti che, per qualità e/o quantità, esplicano lo stesso effetto lesivo che, nelle gastriti vere e proprie, è correlato all’azione di sostanze irritanti sulla superficie mucosa dello stomaco. La forma più importante di gastrite acuta è la gastrite erosiva, denominata anche gastrite emorragica, la quale rappresenta una causa frequente di sanguinamento del tratto gastroenterico superiore. A. Anatomia patologica. Istologicamente la mucosa gastrica presenta segni di flogosi acuta con iperemia diffusa ed erosioni multiple, spesso sanguinanti, cioè soluzioni di continuità della superficie dello stomaco, le quali, a differenza di quanto avviene in caso di ulcera, non si estendono in profondità oltre la muscularis mucosae. Le erosioni possono rimarginarsi rapidamente e completamente con perfetta restitutio ad integrum della mucosa oppure, più raramente, allargarsi ed approfondirsi ulteriormente nella tonaca sottomucosa ed in quella muscolare, evolvendo in vere e proprie ulcere. B. Eziopatogenesi. Le cause di gastrite acuta erosiva sono varie: • farmaci, soprattutto acido acetilsalicilico e, in genere, tutti gli antinfiammatori non steroidei; • alcool, caffè, fumo di sigaretta; • ustioni, sepsi, traumi, interventi chirurgici, shock, gravi malattie polmonari o renali o epatiche. 1. La patogenesi dell’effetto lesivo dell’acido acetilsalicilico è stata ben individuata ed è correlata a due distinti meccanismi. Il primo è comune anche agli altri farmaci antinfiammatori non steroidei ed è legato al fatto che tutte queste sostanze possiedono un’attività inibitoria nei confronti dell’enzima ciclo-ossigenasi, necessario per la sintesi, a partire dall’acido arachidonico, delle prostaglandine, sostanze che svolgono un ruolo importante nella genesi dei processi infiammatori; poiché, d’altra parte, le prostaglandine esercitano anche un’azione protettiva nei riguardi dell’integrità della mucosa gastrica, l’inibizione della loro sintesi, indotta da questi farmaci, può favorire la comparsa di gastrite erosiva acuta. In realtà oggi è no-

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to che esistono due varianti di ciclo-ossigenasi, I (COXI) e II (COX-II); la prima, cosiddetta costitutiva, presiede alla sintesi delle prostaglandine che esercitano effetti benefici (a livello gastrico stimolando la produzione di muco e bicarbonati e aumentando il flusso sanguigno), mentre l’altra, chiamata induttiva, porta alla sintesi di prostaglandine che svolgono attività proinfiammatoria (i FANS agiscono indiscriminatamente su COX-I e COXII ed è prevalente il danno dovuto all’inibizione di COXI; il FANS ideale sarebbe quello in grado di bloccare soltanto COX-II, ma solo di recente sono state individuate molecole, come celecoxib e rofecoxib, con tali caratteristiche). Il secondo è invece caratteristico dell’acido acetilsalicilico ed è correlato al fatto che questo acido ha un basso pK, per cui al pH molto acido dello stomaco è in forma non dissociata. Le cellule della mucosa gastrica impediscono il passaggio delle sostanze in forma ionica, ma quelle indissociate e solubili nei lipidi sono in grado di attraversare la membrana cellulare per diffusione passiva. All’interno delle cellule il pH è neutro; l’acido acetilsalicilico si dissocia in forma ionica e, comportandosi da acido, danneggia le cellule stesse alterando la barriera mucosa: in tal modo si determina una sorta di breccia nell’epitelio di superficie che permette la retrodiffusione massiccia di H+ provenienti dalla secrezione gastrica, con caduta della differenza di potenziale ed estensione del danno a carico della mucosa. L’acido acetilsalicilico, a certe concentrazioni, provoca invariabilmente un’irritazione della mucosa gastrica e, se la dose singola è sufficientemente elevata, può essere causa di gastrite acuta erosiva (questo spiega l’opportunità di assumere questo farmaco preferibilmente a stomaco pieno, perché in questo modo viene diluito nel contenuto gastrico e la sua concentrazione a livello della mucosa è minore). 2. Anche l’assunzione di discrete quantità di alcool, per l’azione irritativa diretta di questo sulla mucosa gastrica, può essere responsabile della insorgenza di gastrite acuta, così come l’abituale assunzione di caffè poiché la caffeina (e le sostanze aromatiche presenti nel caffè decaffeinato) incrementano la produzione di acido da parte della mucosa. Analogo effetto può determinare il fumo di sigaretta, per l’azione lesiva che la nicotina esercita sull’epitelio di superficie, di cui viene alterata la normale funzione di “barriera”. 3. Infine, la gastrite acuta erosiva può insorgere in seguito ad ustioni estese, sepsi, traumi estesi, stati di shock, importanti interventi chirurgici o anche in corso di gravi malattie polmonari, renali e/o epatiche (per es., insufficienza renale acuta o cronica, cirrosi epatica avanzata, ecc.). In tutti questi casi la patogenesi non è ben chiara e probabilmente entrano in gioco di volta in volta condizioni predisponenti individuali: tuttavia si ammette che siano implicati meccanismi neuro-vegetativi mediati dal vago, che porterebbero ad un’alterazione dell’irrorazione sanguigna della mucosa gastrica con conseguente ipossia, la quale comprometterebbe l’inte-

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grità funzionale dell’epitelio di superficie, riducendone la resistenza nei confronti dell’HCl e favorendo in tal modo l’insorgenza di gastrite. C. Clinica. In molti casi la gastrite acuta erosiva decorre in maniera del tutto asintomatica; in altri casi, e sono la maggioranza, il quadro clinico è rappresentato da una sindrome dispeptica caratterizzata soprattutto da epigastralgie, che insorgono specialmente a stomaco vuoto, quando l’HCl non è mescolato con gli alimenti, oppure dopo l’ingestione di sostanze irritanti. In alcuni casi, però, la gastrite acuta erosiva può provocare ematemesi e/o melena, in quanto le erosioni possono sanguinare (gastrite acuta emorragica): in caso di ematemesi, il sangue, provenendo dallo stomaco che secerne HCl, presenta un caratteristico colorito marrone per denaturazione della Hb (vomito caffeano); in caso di emorragie di minore entità, il sangue viene eliminato con le feci ed assume un tipico colorito nerastro (melena). Queste emorragie, se cospicue, possono anche provocare la comparsa di shock emorragico e di anemia acuta postemorragica. La diagnosi di gastrite acuta è fondata sulla gastroscopia, poiché spesso l’esame radiologico con solfato di bario, anche con doppio contrasto, risulta negativo, in quanto le lesioni sono troppo superficiali per modificare l’immagine radiografica. La prognosi di questa malattia è di regola buona: infatti la gastrite acuta erosiva ha un decorso abitualmente di breve durata poiché, cessato l’effetto della noxa lesiva, le erosioni tendono a rimarginarsi completamente con restitutio ad integrum della mucosa. In qualche caso, però, le lesioni, persistendo l’azione irritativa nel tempo, possono approfondirsi ulteriormente, evolvendo in ulcere vere e proprie.

Gastriti croniche Le gastriti croniche sono state tradizionalmente distinte in due gruppi: • atrofiche; • ipertrofiche. Tuttavia, è oggi riconosciuto che la più importante forma di gastrite cronica è quella provocata dalla infezione da parte di Helicobacter pylori, che perciò tratteremo prima delle altre due. Gastrite cronica batterica (da H. pylori) A partire dal 1983, per merito di Warren e Marshall, è stata individuata la presenza nella mucosa gastrica di microrganismi spiraliformi Gram–, cui è stato dato il nome dapprima di Campylobacter pylori e, in seguito, di Helicobacter pylori, proprio in relazione alla loro forma elicoidale. H. pylori è un batterio Gram–, spiraliforme, curvo o al massimo con 3 spire e con 3-7 flagelli unipolari. Più recentemente è stato dimostrato che anche nell’uomo è possibile che lo stomaco venga infettato da un’altra specie microbica, H. heilmannii, un batterio

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spiraliforme trovato più comunemente in cani, gatti, maiali e primati non umani. La prevalenza di questa infezione negli esseri umani è di circa lo 0,5% e le conseguenze sono sostanzialmente le stesse di quelle descritte per H. pylori. L’infezione da H. pylori è una delle più diffuse nel mondo, essendo seconda solo alla infezione da Streptococcus mutans, l’agente eziologico della carie. Circa la metà della popolazione mondiale ne risulta colpita, anche se il batterio è più diffuso nei Paesi in via di sviluppo, verosimilmente perché favorito dalle precarie condizioni igienico-sanitarie. Nei paesi industrializzati dell’Europa e del Nord America l’infezione aumenta progressivamente dai primi anni di vita all’età adulta con un’incidenza di circa l’1% per una prevalenza del 50% dopo il 5° decennio di vita. Nei Paesi in via di sviluppo l’incidenza è più elevata (circa 10%) già nel primo decennio e la prevalenza in età giovane-adulta raggiunge valori dell’80-90%. Nei pazienti con diagnosi endoscopica ed istologica di gastrite cronica, la prevalenza oscilla tra il 60 e il 90%, in quelli con ulcera duodenale è compresa tra il 90 e il 100%, mentre in presenza di ulcera gastrica la prevalenza è un poco inferiore (circa 80%), probabilmente per l’esistenza nello stomaco di aree di metaplasia intestinale e di atrofia gastrica che non sono propizie per la crescita del batterio. Per quanto riguarda la trasmissione di H. pylori si ritiene che essa avvenga per via interumana, prevalentemente orale nei Paesi industrializzati (saliva, placca dentaria, secreto gastrico, manovre endoscopiche, ecc.) e fecale-orale in quelli in via di sviluppo (acqua inquinata, materiale fecale, vegetali contaminati con liquami fognari, ecc.). A. Fisiopatologia. La presenza di questo microrganismo riveste grande importanza, tenendo conto del fatto che, solitamente, l’ambiente gastrico è poco propizio alla colonizzazione batterica per la sua acidità. Per altro, H. pylori possiede tre caratteristiche che permettono al batterio di sopravvivere all’interno del lume, normalmente sterile, dello stomaco, di penetrare all’interno della mucosa e di svilupparsi in essa colonizzandola: la produzione di grandi quantità di ureasi, un alto grado di motilità per la presenza dei flagelli e una notevole capacità di aderire alle cellule epiteliali. In particolare H. pylori è in grado di scindere l’urea grazie all’enzima ureasi di cui è provvisto: perciò, a partire dall’urea presente nella secrezione gastrica, viene prodotta ammoniaca, la quale alcalinizza l’ambiente immediatamente circostante il batterio, neutralizzando l’HCl, e determina lo sviluppo di condizioni adatte alla sopravvivenza di questo microrganismo all’interno della mucosa dello stomaco (l’ureasi catalizza l’idrolisi dell’urea con produzione di ammoniaca e carbammato; quest’ultimo si scinde spontaneamente formando un’altra molecola di ammoniaca e acido carbonico). Qui la virulenza di H. pylori si esprime mediante l’adesione all’epitelio gastrico, proprietà, questa, che dipende dall’azione di alcune molecole presenti alla superficie del microrganismo, tra le quali la meglio carat-

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terizzata è una molecola di 78 kD, denominata Bab-A. Sembra che lo stesso processo di adesione sia rilevante nel determinare l’entità del danneggiamento gastrico. Tuttavia, una volta che è avvenuta l’adesione, la maggior parte dei ceppi di H. pylori agisce sull’epitelio gastrico producendo un’esotossina, che è una proteina di 95 kD chiamata Vac-A. Questa si inserisce nella membrana epiteliale e forma dei canali esamerici, voltaggiodipendenti, attraverso i quali bicarbonati e anioni organici possono essere rilasciati dall’interno delle cellule, contribuendo alla nutrizione dei microrganismi. Le cellule sottoposte all’azione di Vac-A sviluppano al loro interno dei vacuoli e risultano danneggiate. Un’altra delle esotossine prodotte da H. pylori è una proteina di peso molecolare tra 120 e 128 kD, estremamente immunogena (Cag-A), espressa in circa il 70% dei ceppi produttori di Vac-A, il cui meccanismo d’azione non è ancora del tutto conosciuto, ma che sembra stimolare la liberazione di citochine (come IL-6, IL-8, ecc.) in grado di favorire lo sviluppo di alterazioni infiammatorie a carico della mucosa gastrica. La risposta immunitaria dell’ospite nei riguardi della infezione da H. pylori dipende tanto dall’immunità innata che da quella adattiva, ma non è molto efficace nel distruggere il microrganismo, mentre può contribuire a danneggiare la mucosa gastrica. Le stesse cellule dell’epitelio gastrico possono produrre, come risposta all’infezione, quelle citochine proinfiammatorie che ordinariamente sono rilasciate dai macrofagi. Tra queste sono particolarmente importanti l’interleuchina-1, l’interleuchina-6, l’interleuchina-8 e il tumour necrosis factor . L’interleuchina-8 è una chemochina che ha un potente effetto di attrazione sui granulociti neutrofili e apparentemente ha un ruolo centrale nell’evoluzione dell’infezione. L’immunità adattiva dipende dall’azione dei linfociti T, che possono avere due orientamenti: Th1 e Th2. L’orientamento Th1 è importante per eliminare i microrganismi a localizzazione intracellulare, mentre quello Th2, che contribuisce alla formazione di anticorpi solubili, è utile per eliminare i microrganismi a localizzazione extracellulare, come nel caso di H. pylori. Paradossalmente, in questa infezione la risposta immunitaria è prevalentemente del tipo Th1. Questa distorsione della risposta immunitaria potrebbe contribuire alla persistenza del microrganismo sulla mucosa gastrica. B. Clinica. L’infezione da H. pylori può interessare prevalentemente l’antro pilorico (gastrite a prevalenza antrale, che è anche la forma più comune); lo stomaco intero (pangastrite non atrofica); o il corpo gastrico (gastrite atrofica). La prima forma è caratterizzata da iperacidità, la seconda da acidità normale e la terza da ipoacidità. Gli effetti più importanti dell’infezione consistono nella predisposizione allo sviluppo di altre e più importanti malattie. La più comune gastrite a prevalenza antrale predispone allo sviluppo di ulcera duodenale. In effetti, la maggioranza delle ulcere peptiche è dovuta all’infezione da H. pylori. Il rischio di sviluppare un’ulcera peptica nel corso della vita è stata stimata intorno

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al 3% negli USA e al 25% in Giappone. Questo rischio si riduce drasticamente se si provvede all’eradicazione del microrganismo. La pangastrite non atrofica predispone ai linfomi detti MALT (Mucosal Associated Lymphoma). In effetti, si è visto che tra il 72 e il 98% (a seconda delle casistiche studiate) dei linfomi gastrici MALT sono associati con l’infezione da H. pylori. Per di più, l’eradicazione con terapia antibiotica dell’infezione può indurre da sola la regressione di un linfoma gastrico MALT nel 70-80% dei casi. La gastrite atrofica da H. pylori predispone all’ulcera gastrica, alla metaplasia intestinale della mucosa gastrica, alla sua displasia e, in ultima analisi, al carcinoma gastrico. In uno studio prospettico giapponese, citato nella rassegna di Suerbaum e Michetti del 2002 (si veda la bibliografia di questo capitolo), furono seguiti per 7,8 anni 1526 soggetti affetti da infezione con H. pylori e si osservò che il 2,9% di questi sviluppava un carcinoma gastrico. Al contrario, nello stesso periodo di tempo, nessuno tra i 253 pazienti infettati che ricevettero una terapia eradicante sviluppò la neoplasia gastrica. È controverso se l’infezione da H. pylori possa essere responsabile di una sindrome dispeptica non associata con ulcera. Spesso la dispepsia dipende da altre ragioni. Uno studio controllato ha suggerito che l’eradicazione di questo microrganismo migliora i sintomi dispeptici in circa il 9% dei pazienti che presentano questi disturbi in assenza di ulcera, il che è francamente poco. La conclusione è che questa infezione può essere comunemente asintomatica. Delle relazioni tra infezione da H. pylori e rigurgito gastroesofageo si è già parlato a proposito di questa forma patologica. L’adesione di H. pylori alla mucosa gastrica determina alterazioni istologiche e modificazioni di tipo funzionale sulla secrezione acida e sulla produzione di enzimi ed ormoni quali gastrina, pepsinogeno e somatostatina. Per quanto riguarda il quadro istologico, la presenza del batterio determina un processo infiammatorio acuto o cronico prevalente in corrispondenza dell’antro gastrico, caratterizzato da un variabile infiltrato di granulociti, linfociti e plasmacellule oltre che da lesioni degenerative e vacuolari dell’epitelio e da rapido turnover cellulare. Le alterazioni fisiopatologiche indotte da H. pylori riguardano soprattutto la produzione di gastrina, HCl e pepsinogeno: in questi soggetti si riscontra, infatti, un aumento della gastrinemia (verosimilmente dovuto all’infiammazione causata dalla colonizzazione batterica dell’antro gastrico) e del pepsinogeno (come conseguenza dell’aumentato turn-over cellulare), mentre viene inibita la secrezione di somatostatina da parte delle cellule D. L’azione stimolante sulle cellule G ed inibente su quelle D determina una significativa ipergastrinemia con conseguente incremento della secrezione acida gastrica (queste modificazioni fisiopatologiche, peraltro, sono presenti soltanto in una parte dei pazienti H. pylori+). C. Diagnosi, decorso e prognosi. Per quanto riguarda la diagnosi, occasionalmente l’esame radiologico,

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altrimenti non significativo, può evidenziare una stenosi nella regione antrale confondibile con un’alterazione di tipo neoplastico. Nel siero di questi pazienti, a differenza di quanto avviene nella gastrite atrofica del fondo e del corpo, non si riscontrano anticorpi diretti contro le cellule parietali gastriche né contro il fattore intrinseco, né anticorpi antitiroide. La diagnosi è pertanto, anche in questo caso, fondamentalmente istologica e quindi si avvale soprattutto della gastroscopia, indispensabile anche per la differenziazione della gastrite dalle neoplasie della regione antro-pilorica, nei confronti delle quali, comunque, questa affezione sembra avere il significato di lesione precancerosa. Per quanto riguarda H. pylori, i test per la diagnosi di questa infezione possono essere distinti in: 1) invasivi e 2) non invasivi, a seconda che sia necessario o meno l’esame endoscopico. 1. Metodiche invasive a) Istologia. Questa tecnica è fondata sull’osservazione diretta di H. pylori dopo prelievi bioptici eseguiti a livello gastrico; i frammenti bioptici vengono colorati, di regola, con ematossilina-eosina o con Giemsa, oppure con colorazioni all’argento (colorazione di WarthinStarry). Il metodo possiede ottime sensibilità e specificità e permette di rilevare sia la carica batterica sia la gravità della gastrite. b) Test rapido all’ureasi. Il metodo sfrutta il fatto che questo microrganismo è in grado di produrre grandi quantità di ureasi; il test consiste nell’immergere il campione bioptico in apposite provette contenenti un mezzo di coltura ricco di urea che viene scissa con produzione di ammoniaca. L’aumento del pH che ne consegue viene rilevato da un indicatore (per es., impiegando brodo di carne, il colore passa dal giallo-bruno al rosa). Il viraggio del colore avviene entro 30-60; il test è molto semplice e viene eseguito direttamente dall’endoscopista; sensibilità e specificità sono intorno al 90-95%. c) Coltura. Certamente è l’indagine diagnostica più precisa, ma è eseguita assai di rado per i costi elevati e la complessità del suo allestimento; infatti, H. pylori è un germe difficile da coltivare, che richiede un accurato prelievo bioptico, la semina in appositi terreni di coltura e specifiche condizioni ambientali. Nella pratica clinica la coltura viene richiesta quando si vuole testare la sensibilità dei vari ceppi microbici agli antibiotici (per es., in caso di resistenza alla terapia); la specificità è del 100%. 2. Metodiche non invasive a) Sierologia. L’infezione da H. pylori determina una risposta immunitaria che persiste per tutta la sua durata: tale risposta è caratterizzata dall’iniziale transitoria produzione di IgM cui fa seguito un aumento, in poche settimane, di IgG e IgA. Il titolo delle Ig rimane persistentemente elevato in presenza di gastrite cronica

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attiva e tende lentamente a ridursi dopo l’eradicazione del batterio. Esso viene determinato mediante tecniche immunoenzimatiche (per es., ELISA) dotate di discreta sensibilità e specificità (95%), tuttavia il titolo da assumere come limite di significatività per definire un soggetto infetto (cut-off) può variare nei diversi laboratori. Esistono anche test rapidi che sono basati sulla determinazione di anticorpi IgG e/o IgA (specie anti-Cag-A) su sangue intero (una goccia di sangue capillare da un dito introdotta nel “pozzetto” del test; risposta entro 10; sensibilità e specificità: 90%). Per le sue caratteristiche l’indagine sierologica è molto utile per gli studi epidemiologici, ma non per valutare l’efficacia del trattamento (l’eradicazione determina una progressiva diminuzione del titolo anticorpale, ma sono necessari 6-12 mesi perché il titolo ritorni a livelli normali). b) Breath test. Il test si basa sulla capacità dell’ureasi prodotta da H. pylori di scindere l’urea marcata con carbonio radioattivo (13C) somministrata per os al paziente. La scissione dell’urea libera anidride carbonica marcata con 13C che passa nell’aria espirata e viene rilevata nei campioni raccolti ad intervalli di 10 mediante gascromatografo. Il test si esegue somministrando al paziente, tenuto a digiuno, 100 mg di urea marcata con 13C in 50 ml di acqua: il risultato è positivo se nei campioni di aria espirata il rapporto CO2 13/CO2 12 è > 5. Questa metodica è in grado di rilevare anche piccole tracce di ureasi e, quindi, di mettere in evidenza infezioni batteriche di minima entità; il test è innocuo, ma i costi sono piuttosto alti e la metodica è eseguibile soltanto in centri specializzati. c) Ricerca di antigene di H. pylori nelle feci. Questo test ha una sensibilità tra l’89 e il 98% e una specificità di oltre il 90%, ed è utile per seguire l’andamento dell’infezione, dato che si negativizza dopo l’eradicazione a patto che venga eseguito 8 settimane dopo il completamento della terapia. Si è rivelato il test più pratico per la valutazione dell’infezione nei bambini e può divenire il test non invasivo di scelta in questo gruppo di soggetti. D. Terapia. La Consensus Conference di Maastricht (settembre 1996) ha distinto tre categorie di pazienti per quanto riguarda l’indicazione al trattamento in caso di positività per H. pylori. 1. Trattamento raccomandato: ulcera peptica (gastrica e/o duodenale) attiva o no; linfoma MALT a basso grado; gastrite con importanti alterazioni morfologiche (metaplasia, displasia); gastrite associata a resezione di carcinoma gastrico. 2. Trattamento consigliato: storia familiare di carcinoma gastrico; gastrite associata a pregressa gastroresezione per ulcera peptica; gastrite associata a trattamento con FANS; (con opinione non unanime) dispepsia funzionale ed esofagite da reflusso. 3. Trattamento discutibile: portatori asintomatici; prevenzione di carcinoma gastrico.

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Il fondamento della terapia medica è la somministrazione simultanea di due antibiotici, insieme a un farmaco che riduca l’acidità gastrica, la quale potrebbe menomare la loro attività antibatterica. I trattamenti più diffusi perciò utilizzano un inibitore della pompa protonica e, a questo riguardo, si è visto che è adeguata la somministrazione per 2 volte al giorno, per tutta la durata della terapia, di 20 mg di omeprazolo o di dosi equivalenti di un altro farmaco della stessa classe. Per quanto riguarda gli antibiotici, più comunemente viene consigliata l’associazione di claritromicina (500 mg 3/die) con amoxicillina (1 g 2-3/die), oppure con metronidazolo o altro nitroimidazolo (500 mg 2/die). Anche la tetraciclina è efficace nei riguardi di H. pylori, ma è stata impiegata in misura assai minore. La durata della terapia consigliata è di 1 settimana in Europa e 2 settimane negli USA. Una meta-analisi ha indicato che una terapia di 2 settimane ottiene l’eradicazione del microrganismo in una percentuale di casi che è del 7-9% superiore rispetto ai risultati ottenuti con un trattamento di 1 settimana. Risultati corrispondenti sono stati ottenuti impiegando, invece di un inibitore della pompa protonica, la ranitidina (150 mg 2/die) insieme a bismuto colloidale subcitrato (240 mg 2/die). Gli antibiotici impiegati sono gli stessi che sono stati associati agli inibitori della pompa protonica, ma si è anche osservato che, quando si impiega il bismuto, buoni risultati si possono ottenere anche con la sola claritromicina non associata ad altro antibiotico. Nel caso che il trattamento non abbia condotto a una eliminazione di H. pylori, si possono applicare terapie di seconda linea. Se la terapia era stata attuata solo per 1 settimana, si possono ripetere gli stessi farmaci per 2 settimane. Più sicuro è effettuare una terapia con quattro farmaci, aggiungendo il bismuto alla tripla terapia che include un inbitore della pompa protonica. Sono stati studiati altri regimi antibiotici includenti la tetraciclina, il metronidazolo ad alte dosi e la rifabutina, ma per questi si rimanda alla letteratura specializzata. Gastrite da rigurgito duodeno-gastrico Questa forma di gastrite, detta anche impropriamente pilorica, è piuttosto frequente, ma spesso asintomatica. A. Eziopatogenesi. Fino a qualche anno fa si era ipotizzato che fosse provocata, nella maggior parte dei casi, dal reflusso del contenuto duodenale, in particolare dei sali biliari, attraverso il piloro, nello stomaco. Il piloro non ha le caratteristiche funzionali di uno sfintere vero e proprio, ma si comporta come un dispositivo valvolare, con una fase di rilasciamento all’arrivo dell’onda peristaltica per permettere il passaggio del contenuto gastrico e con una fase di contrazione che si protrae un poco più a lungo rispetto a quella delle porzioni duodenali immediatamente sottostanti, in maniera da impedire il reflusso di materiale intestinale nello stomaco. In presenza di situazioni patologiche a carico del duodeno ed in particolare a livello del bulbo duodenale, come si verifica soprattutto nell’ulcera peptica, si possono

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instaurare alterazioni della motilità con la comparsa di contrazioni peristaltiche abnormi, tali da permettere il rigurgito del contenuto duodenale attraverso il piloro. Tale fenomeno riveste particolare importanza, in quanto i sali biliari esercitano sulla mucosa gastrica un effetto lesivo analogo a quello dovuto all’acido acetilsalicilico e ad altre numerose sostanze (farmaci, alcool, ecc.) con comparsa di alterazioni della barriera mucosa che risultano inversamente proporzionali al pH gastrico, divenendo particolarmente spiccate in presenza di ipercloridria. I pazienti con ulcera peptica duodenale presentano quasi sempre una gastrite antrale, in quanto l’effetto lesivo del contenuto duodenale si ripercuote soprattutto in questa sede, che è quella immediatamente investita dal rigurgito. Nella maggior parte dei casi la gastrite antrale non si accompagna ad alcuna sintomatologia e non richiede alcun trattamento; eventualmente può essere presente la sintomatologia correlata all’ulcera peptica che l’ha provocata, quando questa, appunto, sia la causa di questa forma di gastrite. In altri casi può essere presente una sindrome dispeptica di tipo ipostenico (dispepsia dismotility-like) con sensazione di nausea, pesantezza epigastrica postprandiale, a volte dolorabilità modesta. Gastriti atrofiche Sono molto più comuni e possono, a loro volta, essere differenziate in due forme: • gastriti atrofiche del fondo e del corpo; • gastriti atrofiche della regione antrale. Gastrite atrofica del fondo e del corpo (gastrite di tipo A) È un’affezione piuttosto frequente, la cui incidenza e prevalenza sono andate via via aumentando con l’introduzione come metodo diagnostico dell’endoscopia e dell’esame istologico della mucosa gastrica mediante prelievi bioptici; si pensa, infatti, che questa forma di gastrite sia presente in circa il 25% dei soggetti in età adulta ed in oltre il 50% delle persone anziane. A. Anatomia patologica. Dal punto di vista anatomopatologico, la gastrite atrofica del fondo e del corpo può essere distinta in tre varianti principali: • gastrite superficiale; • gastrite atrofica; • atrofia gastrica. La mucosa gastrica comprende due strati: quello più superficiale, costituito da cellule epiteliali, privo di ghiandole, il quale è a diretto contatto con la cavità dello stomaco e ha normalmente un turn-over molto rapido, essendo completamente sostituito ogni 5 giorni; quello più profondo, lo strato ghiandolare, costituito da cellule il cui turn-over è molto più lento e dotate di specifiche funzioni; di queste fanno parte, per esempio, le cellule parietali produttrici di HCl e fattore intrinseco, le cellule principali che sintetizzano i pepsinogeni, le cellule ghiandolari della regione cardiale e di quella an-

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tropilorica produttrici di muco, e le cellule endocrine, come le cellule G della regione antrale, produttrici di gastrina. 1. Nella gastrite superficiale le alterazioni infiammatorie interessano soltanto lo strato epiteliale della mucosa, mentre le strutture ghiandolari restano indenni. 2. Gastrite atrofica. È una forma più grave, nella quale si riscontra un parziale sovvertimento della componente ghiandolare con notevole infiltrazione di linfociti e plasmacellule nella lamina propria; in misura variabile le cellule parietali e principali sono sostituite da cellule simili a quelle dell’epitelio intestinale (metaplasia intestinale) e da cellule secernenti mucina. 3. Atrofia gastrica. È la variante più grave, in cui sia lo strato epiteliale sia quello ghiandolare della mucosa sono completamente sovvertiti e sono presenti soltanto cellule producenti mucina e cellule di tipo intestinale. L’esistenza di una relazione fra queste tre varianti di gastrite cronica è incerta, sebbene alcuni studi bioptici sembrino indicare che la forma superficiale possa evolvere verso la forma atrofica e verso l’atrofia gastrica. B. Eziopatogenesi. Non è perfettamente conosciuta, tuttavia si ritiene che una buona parte dei casi (verosimilmente la maggioranza) sia dovuta ad una reazione autoimmunitaria diretta contro le cellule parietali della mucosa gastrica. Infatti, in una discreta percentuale di questi pazienti è possibile dimostrare nel siero e a livello del secreto gastrico, mediante la tecnica dell’immunofluorescenza, anticorpi diretti contro queste cellule (in presenza di anemia perniciosa, anticorpi anticellule parietali si riscontrano nel siero nell’85-90% dei casi e nel succo gastrico nel 75%; in assenza di anemia perniciosa, nel 30-60% dei casi; anticorpi di questo tipo si trovano, peraltro, anche nel 5% circa delle persone anziane indipendentemente dalla presenza di questa malattia). È stato anche sostenuto il ruolo della familiarità nella eziopatogenesi di questa forma di gastrite cronica ed è stato osservato che nei parenti dei pazienti affetti da gastrite atrofica di tipo A si riscontra con frequenza superiore a quella nella popolazione generale la presenza di anticorpi anticellule parietali gastriche. Un altro elemento a favore dell’ipotesi autoimmunitaria riguardo all’eziopatogenesi della gastrite atrofica di tipo A è la sua frequente associazione con altre malattie di dimostrata o verosimile natura autoimmune, come, per esempio, il diabete mellito, l’anemia perniciosa, la malattia di Addison, la tiroidite di Hashimoto. C. Fisiopatologia. I pazienti con gastrite cronica superficiale hanno di solito livelli normali di secrezione acida o, tutt’al più, questa è solo lievemente ridotta. Nella forma di gastrite atrofica, il numero delle cellule parietali e principali è diminuito e quindi dovrebbe essere diminuita anche la secrezione acida, ma questo è in parte compensato dal fatto che esiste una correlazione inversa tra la produzione di HCl e quella di gastrina, per cui la diminuita secrezione basale di acido determina

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un’aumentata secrezione di gastrina che corregge l’ipocloridria. In questi casi, pertanto, la secrezione basale tende ancora entro certi limiti a mantenersi normale (o a diminuire in misura non rilevante) in rapporto ad un aumento della secrezione di gastrina, mentre è variamente compromessa la secrezione acida massimale che è direttamente correlata al numero delle cellule parietali. In presenza di atrofia gastrica, infine, si riscontra achilia completa, con assenza sia della secrezione di HCl sia di pepsinogeni per la perdita totale delle cellule parietali e principali della mucosa. La secrezione di gastrina è elevata perché la regione antrale è indenne e la sua produzione da parte delle cellule G è aumentata per mancanza del feed-back negativo HCl-gastrina. D. Clinica. La maggior parte dei pazienti con gastrite cronica, soprattutto se di tipo superficiale o di tipo atrofico, non presenta alcuna sintomatologia e per questo la malattia, anche se molto frequente, viene spesso ignorata. Esiste in questo caso una discrepanza tra le alterazioni anatomiche e la situazione funzionale, per cui il quadro clinico non appare, di regola, correlato a quello anatomopatologico. Soltanto in presenza di atrofia gastrica, cioè di achilia completa, le funzioni digestive possono essere compromesse in misura significativa. In rapporto alla mancata secrezione acida si ha inappetenza, cioè anoressia, e, per il rallentato svuotamento gastrico, si manifesta dispepsia ipostenica (dispepsia dismotility-like) con sensazione di nausea, pesantezza epigastrica postprandiale, talora dolorabilità modesta. In questo caso, inoltre, è possibile l’instaurarsi di una sintomatologia di carattere sistemico, in rapporto all’alterato assorbimento della vitamina B12 per il deficit di fattore intrinseco con sviluppo di anemia perniciosa. È anche possibile l’insorgenza di anemia sideropenica per la diminuita produzione di HCl necessario per la riduzione del Fe+++ a Fe++, forma nella quale il Fe, non legato a strutture porfiriniche, viene assorbito nell’intestino tenue. E. Diagnosi. La diagnosi di gastrite cronica è fondamentalmente istologica e quindi è affidata soprattutto alla gastroscopia, che è senz’altro il metodo diagnostico di gran lunga più indicativo, mentre l’esame radiologico con pasto baritato non ha, di regola, grande utilità. Lo studio della secrezione gastrica basale e dopo stimolazione con pentagastrina è utile per la valutazione dell’ipoachilia, così come il dosaggio della gastrinemia, che risulta spesso elevata in queste forme di gastrite cronica in rapporto alla diminuita secrezione di HCl. Di particolare interesse sono infine alcuni dati di laboratorio, come l’esame emocromocitometrico, la sideremia, la transferrinemia, il test di Schilling e la ricerca nel siero di anticorpi anticellule parietali gastriche e antimicrosomi tiroidei. F. Decorso e prognosi. Le prove sperimentali riguardo l’evolutività di questa malattia nei vari stadi istologici sono ancora scarse, soprattutto in rapporto alla modesta sintomatologia, per cui la gastrite cronica viene di solito diagnosticata già in fase piuttosto avanzata.

La prognosi è di regola favorevole, ma può essere aggravata dalla comparsa di complicanze come l’anemia sideropenica e, soprattutto, l’anemia perniciosa. Per quanto riguarda, infine, l’associazione con il carcinoma gastrico, la gastrite cronica atrofica è considerata una lesione precancerosa: infatti, l’osservazione protratta (oltre 10 anni) di pazienti con questa malattia ha dimostrato che nell’8-10% dei casi si sviluppa un carcinoma gastrico e tale evoluzione è particolarmente evidente in presenza di atrofia gastrica con anemia perniciosa associata. G. Terapia. La gastrite cronica non consente al momento attuale una terapia specifica, ma soltanto un trattamento sintomatico volto alla correzione delle turbe della motilità e della secrezione gastrica ed all’abolizione dei fattori lesivi più probabili (spezie, caffè, alcool, farmaci, fumo). Di particolare importanza è, inoltre, la correzione degli eventuali stati carenziali con somministrazione di Fe e vitamina B12 in presenza di anemia sideropenica e di anemia perniciosa. Gastriti ipertrofiche Sono affezioni molto più rare delle gastriti atrofiche e, in verità, esse dovrebbero essere definite meglio iperplastiche, in quanto si associano non ad un aumento di volume (ipertrofia), ma di numero (iperplasia) delle cellule della mucosa gastrica. Si dovrebbe inoltre preferire il termine “gastropatia” a quello di gastrite, poiché in queste forme manca spesso l’evidenza istopatologica di un processo infiammatorio della mucosa o, se presente, esso non è di regola di entità cospicua. L’esatto inquadramento di queste forme di gastrite è ancora incerto ed esistono, al riguardo, diverse valutazioni da parte dei radiologi e degli endoscopisti; il concetto di gastrite iperplastica è stato inizialmente formulato in rapporto al riscontro all’esame radiologico dello stomaco a piccolo ingrandimento di pliche mucose più grosse e più spesse che nella norma. Tale aspetto, in molti casi, corrisponde soltanto ad un transitorio atteggiamento funzionale della mucosa, che non trova conferma all’esame endoscopico, per cui in questi pazienti il termine gastrite iperplastica non è appropriato, poiché non si tratta di modificazioni di carattere permanente. Nelle vere gastriti di questo tipo, le alterazioni della mucosa sono costanti, con la presenza di pliche ispessite e tortuose che conferiscono alla superficie interna dello stomaco, sia all’esame radiologico che a quello endoscopico, un aspetto che ricorda quello delle circonvoluzioni cerebrali (aspetto cerebriforme). Le gastriti iperplastiche vengono distinte in gastropatia ipersecretiva e malattia di Ménétrier. Gastropatia ipersecretiva È una forma assai poco comune ed è caratterizzata dall’aumento significativo della secrezione gastrica di HCl e pepsinogeni. Tale situazione può essere dovuta ad un aumento del numero delle cellule parietali e principali per l’iperplasia

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delle strutture ghiandolari che determina una secrezione gastrica, soprattutto di HCl, a livelli estremi rispetto alla media, tanto da provocare lo sviluppo di una gastropatia ipersecretiva. In questo caso i valori sierici di gastrina, sia basali sia dopo la stimolazione, risultano normali o anche diminuiti per il feedback negativo HCl-gastrina. Un’altra possibile causa è la presenza di una sindrome di Zollinger-Ellison che comporta una eccessiva produzione di gastrina, con conseguente incremento della secrezione di HCl (e di pepsinogeni) anche in assenza di un vero e proprio aumento del numero delle cellule ghiandolari gastriche. L’eccessiva produzione di acido, in entrambe le circostanze, determina modificazioni della mucosa tali da provocare l’insorgenza di gastrite ipersecretiva. Nella maggior parte dei casi questi soggetti non presentano alcuna sintomatologia o, tutt’al più, lamentano disturbi correlati alla presenza di ulcera duodenale che talvolta si associa a questa malattia o alla sindrome di Zollinger-Ellison che ne determina la comparsa. In una minoranza di questi pazienti, tuttavia, la mucosa gastrica presenta alterazioni di carattere infiammatorio simili a quelle della malattia di Ménétrier ed è possibile, in tal caso, la comparsa di una gastropatia protidodisperdente, di regola di modesta entità.

per effetto delle erosioni superficiali; talvolta si sviluppa ulcera gastrica, mentre la degenerazione neoplastica in carcinoma è piuttosto rara, ma possibile. La dispersione di proteine, quando è molto cospicua, può determinare ipoprotidemia e, in particolare, ipoalbuminemia con diminuzione della pressione oncotica, per cui è facilitata la formazione di edemi. La secrezione gastrica è caratterizzata da ipoacloridria e da abbondante presenza di mucina; radiologicamente le pliche sono ispessite e rilevate come è tipico nelle gastriti iperplastiche, ma la diagnosi richiede abitualmente la conferma endoscopica con esame istologico e citologico, necessari per la diagnosi differenziale nei confronti soprattutto del carcinoma gastrico. La terapia medica si basa sulla somministrazione di una dieta iperproteica e, nei casi più gravi, di plasma ed albumina per via parenterale. La terapia chirurgica si rende necessaria (di regola in forma di gastrectomia parziale) in caso di complicanze emorragiche gravi e per ridurre la protidodispersione gastrica.

Malattia di Ménétrier Anche questa è una forma di gastrite iperplastica poco comune, che è stata descritta per la prima volta da Ménétrier nel 1888 e la cui eziologia è sconosciuta. L’aspetto macroscopico è quello caratteristico della gastrite iperplastica, così come nella gastropatia ipersecretiva, con pliche ispessite e cerebriformi, ma l’ispessimento della mucosa è correlato all’iperplasia delle cellule producenti mucina, mentre si osserva una spiccata distruzione delle strutture ghiandolari con perdita delle cellule parietali e principali per cui non si verifica ipersecrezione, ma, al contrario, iposecrezione. La mucosa gastrica è interessata da un processo infiammatorio verosimilmente secondario alla rottura di cisti formate dalla proliferazione dell’epitelio mucoide che, in alcuni casi, si approfondano fino alla muscularis mucosae e tale processo infiammatorio è responsabile della distruzione delle formazioni ghiandolari e della conseguente iposecrezione gastrica. In genere le alterazioni della mucosa interessano soprattutto il fondo e il corpo dello stomaco, specialmente a livello della grande curvatura (la regione antrale è risparmiata in più del 50% dei casi), ma possono essere presenti anche in forma diffusa. La reazione flogistica determina modificazioni vascolari, con aumento della permeabilità delle pareti dei vasi sanguigni, soprattutto dell’endotelio dei capillari, con passaggio nella secrezione gastrica di notevole quantità di essudato, in cui sono particolarmente rappresentate le proteine, la cui perdita costituisce l’evento più rilevante di questa malattia. Questi pazienti lamentano di solito dolore spontaneo in epigastrio, ma soprattutto postprandiale, accompagnato da anoressia, nausea, vomito, perdita di peso e, talora, diarrea. Possono verificarsi emorragie gastriche

Il termine ulcera peptica viene impiegato per indicare un gruppo di affezioni dell’apparato gastroenterico caratterizzate dalla presenza di lesione ulcerosa e nella cui patogenesi avrebbe un ruolo comune la secrezione cloridropeptica. Per definizione, l’ulcera, a differenza dell’erosione, è una perdita di sostanza che si approfonda oltre la muscularis mucosae e raggiunge la tonaca muscolare. Da un punto di vista nosografico vengono distinte ulcere acute e ulcere croniche.

ULCERA PEPTICA

Ulcere acute Per quanto riguarda l’eziopatogenesi, le ulcere acute sono assimilabili alla gastrite acuta erosiva; infatti tutte le cause di gastrite acuta erosiva possono anche provocare ulcerazione della mucosa gastrica o duodenale (talvolta ulcere ed erosioni possono essere presenti contemporaneamente). In particolare, ulcere acute si possono verificare in seguito a gravi ustioni, shock e traumi chirurgici, in genere nelle prime 24-48 h; tali lesioni vengono definite ulcere da stress o di Curling e si ritiene che il meccanismo patogenetico più probabile sia correlato all’ischemia e alla conseguente ipossia che tali condizioni possono provocare a livello della mucosa gastrica. Esistono, inoltre, ulcere acute che si accompagnano a particolari situazioni in cui, per contro, non si riscontra gastrite erosiva: tali lesioni si verificano dopo traumi cranici o dopo interventi di neurochirurgia, o in presenza di tumori cerebrali e vengono chiamate ulcere di Cushing. Il meccanismo patogenetico di queste ulcere è ritenuto di natura neurogena, cioè legato a stimolazione di

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centri ipotalamici, che, attraverso un’iperattività vagale, provocherebbe un incremento della secrezione cloridropeptica tale da ledere la mucosa. Le ulcere acute si formano rapidamente in coincidenza con l’evento scatenante ed in genere rapidamente vanno incontro a guarigione, per cui la sintomatologia ad esse correlata è di regola assai modesta tranne che per il rischio di emorragie, che possono essere anche molto gravi (in pratica dal punto di vista clinico si comportano come le gastriti acute erosive).

Ulcere croniche Le forme più diffuse di ulcera peptica sono quelle a carico del duodeno e dello stomaco, ma di fatto l’ulcera può formarsi in tutte quelle sedi in cui la secrezione di HCl e pepsinogeni può giungere a contatto con la mucosa: giunzione esofagogastrica, dove la secrezione cloridropeptica può arrivare in seguito a rigurgito gastroesofageo; stomaco, che è la sede in cui la secrezione viene prodotta; duodeno, in cui la secrezione si riversa quando lo stomaco si svuota; diverticolo di Meckel, malformazione disontogenetica dovuta ad anomala involuzione del dotto onfalomesenterico, in presenza di isole ectopiche di mucosa gastrica. Anche la sindrome di ZollingerEllison, provocata da un tumore secernente gastrina (si veda in seguito), può essere considerata una forma particolare di ulcera peptica. Sebbene, allo stato attuale delle cose, l’eziologia dell’ulcera sia ancora in parte sconosciuta, numerosi studi sull’uomo e sugli animali hanno messo in luce il ruolo cruciale dell’acido cloridrico e della pepsina nello sviluppo di tale patologia. La presenza o meno di ulcera peptica è l’effetto della delicata interazione tra fattori aggressivi (secrezione cloridropeptica) e fattori protettivi (capacità di difesa della mucosa): l’ulcera peptica è il risultato della rottura di questo equilibrio, che determina il prevalere dell’azione aggressiva dell’acido e della pepsina sulla capacità di resistenza della mucosa gastrica e duodenale. Nel soggetto normale, la mucosa gastrica e del tratto prossimale del duodeno presenta una notevole capacità di difesa nei confronti dell’attività erosiva della secrezione cloridropeptica. Nessun altro tessuto è dotato di questa proprietà, come è dimostrato dalla possibile insorgenza di lesioni a carico della mucosa esofagea se esposta all’azione dei succhi gastrici o dalle frequenti ulcerazioni della mucosa dell’intestino tenue quando essa viene chirurgicamente connessa con la mucosa gastrica secernente. Molti progressi sono stati compiuti nella conoscenza dei meccanismi che regolano la secrezione gastrica e dei fattori che favoriscono lo sviluppo dell’ulcera peptica. In particolare, la conoscenza della fisiologia gastrica fornisce utili elementi per la definizione della patogenesi dell’ulcera e costituisce il fondamento anche degli interventi terapeutici in questa malattia. A. Fisiologia gastrica. Lo stomaco possiede una straordinaria capacità di secernere acido: le cellule pa-

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rietali (oxintiche) sono in grado di produrre acido cloridrico attraverso un processo che implica una fosforilazione ossidativa. Queste cellule, localizzate nelle ghiandole del fondo e del corpo gastrico, hanno la proprietà di secernere ioni idrogeno ad una concentrazione che è 3 milioni di volte superiore a quella ematica. In questo processo di secrezione di ioni H+ nel lume gastrico, un ruolo fondamentale è quello della cosiddetta pompa protonica, che implica l’intervento di uno specifico enzima (idrogeno-potassio adenosin-trifosfatasi, H+, K+ATPasi) localizzato sui microvilli dei canalicoli secretori delle cellule parietali. Questo enzima, chiamato anche pompa acida, scambia ioni H+ provenienti dalle cellule parietali con ioni K+ provenienti dai canalicoli secretori di questi elementi, che sono in diretta comunicazione con il lume dello stomaco: esso, in pratica, rappresenta la via finale comune di tutte le principali vie attraverso le quali si esercitano gli stimoli attivanti la produzione di HCl (Fig. 23.1). La concentrazione di acido cloridrico prodotto direttamente dalle cellule parietali è di circa 160 mM/l. Per ogni ione H+ secreto viene prodotto anche uno ione Cl–, mentre la secrezione di ioni Na+ è inversamente proporzionale a quella di ioni H+ (un meccanismo a pompa fa scambiare ioni Na+, che passano all’esterno delle cellule parietali, e ioni K+, che passano all’interno, con la formazione di NaHCO3 a livello della tonaca propria) (Fig. 23.2). Per ogni ione H+ immesso nel lume gastrico, uno ione bicarbonato è rilasciato nel torrente circolatorio, provocando la cosiddetta “onda alcalina”, la cui entità è proporzionale alla secrezione di H+. I bicarbonati vengono formati a partire dall’acido carbonico, prodotto dalla riduzione dell’anidride carbonica ad opera dell’enzima anidrasi carbonica, presente a livello delle cellule parietali (H2O + CO2 → H2CO3 → H+ e HCO3). Secondo un’ipotesi recente, definita “delle due componenti”, le cellule parietali secernono HCl puro che si mescola, in proporzioni variabili, con un secreto alcalino prodotto dalle cellule non parietali e simile, per composizione ionica, al liquido extracellulare. B. Meccanismi di regolazione della secrezione gastrica. La secrezione acida gastrica è regolata da numerosi fattori chimici, nervosi e ormonali. I principali agenti stimolanti sono la gastrina e le fibre vagali colinergiche postgangliari che agiscono a livello dei recettori muscarinici delle cellule parietali. 1. Gastrina. È una sostanza ad attività ormonale che viene secreta dalle cellule G della mucosa antropilorica e costituisce il più potente fattore stimolante la secrezione gastrica acida: esistono vari tipi di gastrina a diverso peso molecolare a seconda del numero di aminoacidi che compongono la catena polipeptidica di questo ormone; i più noti sono tre: “little” (G17, gastrina formata da 17 aminoacidi), “mini” (G14 = 14 AA) e “big” (G34 = 34 AA). La maggior parte della gastrina (oltre il 90%) presente a livello della mucosa antrale è in forma di G17 che esiste, a sua volta, in un tipo II con un residuo di tirosina solforilato in posizione 12 ed

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Farmaci antimuscarinici (pirenzepina)

Ca++ Inibitori della pompa protonica (omeprazolo)

Acetilcolina Ca++

H+

Gastrina

ATPasi

K+

Adenil-ciclasi cAMP Cl–

Istamina ATP

Figura 23.1 - Rappresentazione schematica delle principali vie attraverso le quali viene stimolata la produzione di HCl da parte delle cellule parietali della mucosa gastrica con i relativi mediatori (acetilcolina: vago, gastrina, istamina) e rappresentazione della pompa protonica H+/K+ quale via finale comune degli stimoli inducenti la secrezione gastrica di acido. Nella figura sono anche indicati, per completezza, i siti di azione dei principali farmaci impiegati nel trattamento dell’ipercloridria.

H2-antagonisti (cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina)

Sierosa

Cellula parietale

Mucosa

in un tipo I con un residuo di tirosina in posizione 12 non solforilato; la G17 è presente anche a livello della mucosa duodenale, soprattutto nel tratto più prossimale. Per contro, circa i due terzi della gastrina presente in circolo sono rappresentati dalla G34, i cui 17 aminoacidi terminali ripetono la stessa sequenza della G17; i livelli plasmatici di gastrina nel soggetto normale sono compresi tra 40 e 80 pg/ml ed aumentano a circa 200300 pg/ml dopo un pasto normale. Va ricordato che l’effetto stimolante la secrezione gastrica acida è maggiore per la G17 (circa 6 volte) rispetto alla G34; inoltre la stessa azione della gastrina è posseduta anche dalla pentagastrina, che è un peptide sintetico di 5 AA, dei quali 4 sono gli stessi della porzione C terminale della gastrina e che viene utilizzato per i test funzionali di stimolazione. Nell’ulcera duodenale la produzione di gastrina è aumentata: infatti, mentre a digiuno i livelli di gastrinemia sono praticamente normali, dopo il pasto essi risultano nettamente aumentati così come sono aumentati in tal caso i livelli di gastrina a livello della mucosa antrale.

La ragione di questa aumentata produzione di gastrina nell’ulcera duodenale non è ben chiara: fattori liberatori della gastrina sono l’acetilcolina (nervo vago), le proteine che giungono nello stomaco, l’alcool, la distensione gastrica antrale, l’insulina, il calcio, l’adrenalina e la bombesina; quelli inibitori sono la diminuzione del pH antrale, il GIP (Gastric Inhibitory Polypeptide), la secretina, il VIP (Vasoactive Intestinal Polypeptide), il glucagone, la calcitonina, la noradrenalina (Cap. 23). Nell’ulcera duodenale è stato ipotizzato che vi possa essere un numero maggiore di cellule G geneticamente determinato, ma non si escude che la continua stimolazione gastrica a livelli più elevati presente in questa malattia possa provocare un’aumentata replicazione delle cellule parietali (per l’effetto positivo sul trofismo gastrico della gastrina) con conseguente aumento del loro numero e quindi una maggiore produzione di acido. 2. Vago. L’azione stimolante della gastrina e quella del nervo vago sulla secrezione acida gastrica sono strettamente correlate.

Tunica propria

Na+

K+

CO2

Figura 23.2 - Rappresentazione schematica del processo di formazione di HCl a livello delle cellule parietali della mucosa gastrica.

Lume

_

HCO3

CO2 + H2O _ HCO3 + H+

Cl–

Pompa

H+

Diffusione passiva

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L’azione del vago sulle cellule parietali si esercita attraverso tre differenti modalità: a) stimolazione diretta degli elementi oxintici; b) stimolazione delle cellule G della regione antrale alla produzione e secrezione di gastrina; c) aumento della sensibilità delle cellule parietali allo stimolo gastrinico. Per comprendere l’importanza, da un lato, e la non esclusività nel controllo, dall’altro, del vago nella secrezione gastrica acida, è interessante ricordare come la vagotomia porti ad una riduzione del 70% di tale secrezione, pur in presenza di cellule parietali normalmente funzionanti. La dimostrazione dell’esistenza di uno stato di iperattività vagale nei soggetti con ulcera duodenale appare assai difficile, in quanto valutabile solo indirettamente, tuttavia l’esperienza conferma che molti di questi pazienti sono vagotonici, cioè presentano anche altre manifestazioni caratteristiche di questa condizione, che, peraltro, non è necessariamente riscontrabile in ogni caso. 3. Istamina. Un’altra sostanza di grande importanza nell’ambito della fisiologia gastrica è l’istamina: essa è presente in concentrazioni elevate nei mastociti della tonaca propria al di sotto della porzione di mucosa in cui si trovano le cellule parietali. Gli elementi contenenti istamina sono a stretto contatto con le cellule oxintiche, nella proporzione di un mastocita per ogni 2-3 cellule parietali. Per molti anni, il ruolo dell’istamina nella stimolazione della secrezione acida gastrica è stata oggetto di controversie: da una parte, alcuni Autori sostenevano che l’istamina fosse l’effettore ultimo sia della gastrina sia del nervo vago, mentre da altri veniva posto in dubbio il ruolo di questo mediatore nel controllo della secrezione. L’interesse circa il ruolo dell’istamina nella regolazione della secrezione gastrica fu risvegliato dalla scoperta degli antagonisti dei recettori H2 (localizzati sulle cellule parietali gastriche, su quelle cardiache atriali e su quelle della muscolatura liscia uterina): questi farmaci hanno un effetto del tutto trascurabile sui recettori H1, sui quali agiscono invece gli antistaminici convenzionali, mentre inibiscono significativamente sia la secrezione gastrica acida basale sia la risposta secretoria indotta dai più diversi stimoli (pasto, gastrina, istamina, ipoglicemia, stimolazione vagale). Queste evidenze sperimentali conducono a tre importanti conclusioni: a) l’istamina gioca un ruolo rilevante nella regolazione della secrezione acida gastrica; b) essa esercita di fatto un’azione analoga a quella della gastrina e dell’acetilcolina, per cui sulle cellule parietali, in pratica, esistono tre tipi di recettori per questi tre diversi effettori; c) è ancora dubbio se l’istamina sia, in realtà, l’effettore ultimo comune nella stimolazione delle cellule parietali (Fig. 23.1). Lo stimolo fisiologico per la secrezione gastrica è senza dubbio l’ingestione di cibo. Abitualmente la risposta secretoria viene distinta in tre fasi in relazione ai molteplici fattori che contribuiscono alla sua regolazione: cefalica, gastrica e intestinale.

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La fase cefalica consiste nella risposta secretoria allo stimolo visivo ed olfattivo del cibo; la fase gastrica è indotta dall’arrivo degli alimenti nello stomaco; la fase intestinale viene innescata dal passaggio del chimo gastrico nel tratto prossimale dell’intestino. Di fatto, ciascuna delle tre fasi è estremamente complessa e sotto l’influenza di molteplici stimoli secretori. La fase cefalica sembra essere sotto l’esclusivo controllo del nervo vago, i cui effetti sulla secrezione gastrica sono già stati ricordati. Nella fase gastrica, in cui il cibo, giunto nello stomaco, stimola recettori chimici e meccanici situati sulle sue pareti, la distensione meccanica provoca un aumento della secrezione e, in misura minore, stimola il rilascio di gastrina. Tenendo conto che tale effetto è inibito dall’atropina, è verosimile ritenere che esso sia mediato da riflessi vagali; il cibo, nel lume gastrico, stimola la secrezione attraverso un incremento della liberazione di gastrina, soprattutto per effetto della componente proteica e dei relativi prodotti di digestione, mentre è debole, in questo senso, l’azione dei glucidi e dei lipidi, i quali, peraltro, non esercitano alcuno stimolo diretto sulla secrezione acida. L’arrivo del chimo gastrico nel tratto prossimale del tenue innesca la fase intestinale del processo digestivo. In condizioni sperimentali, l’introduzione di un pasto a base di peptoni (contenente proteine della carne parzialmente digerite) provoca un aumento della secrezione acida gastrica, ma non un incremento della gastrina; è stato ipotizzato, al riguardo, che il cibo nel tenue induca il rilascio di un ormone, presumibilmente un polipeptide, diverso dalla gastrina, che sarebbe completamente degradato a livello epatico. Molteplici sono, comunque, i fattori in grado di influenzare la secrezione gastrica. Dei fattori ambientali e voluttuari si parlerà più avanti a proposito degli agenti eziologici dell’ulcera peptica (si veda in seguito). Il passaggio del chimo acido nel duodeno inibisce la secrezione gastrica attraverso la stimolazione della secrezione di secretina (ormone polipeptidico di 27 AA, prodotto dalle cellule endocrine S dell’intestino tenue, soprattutto nel duodeno e nel digiuno). Anche la presenza di grassi nel duodeno inibisce la secrezione acida, forse attraverso la liberazione di GIP, prodotto dalle cellule K presenti in tutto il tenue (specialmente a livello del duodeno e del digiuno), il quale blocca la produzione della gastrina e inibisce la secrezione cloridropeptica comunque indotta. Molte altre sostanze di natura peptidica sono in grado di inibire la secrezione gastrica, come, per esempio, la somatostatina, l’urogastrone, il VIP e il glucagone (e peptidi ad esso simili come la glicetina); lo stesso effetto esercitano anche altre condizioni come l’ipercalcemia, l’iperglicemia e l’iperosmolarità intraduodenale, per quanto il meccanismo patogenetico non sia ben chiaro. C. Epidemiologia. L’ulcera peptica, gastrica e duodenale, è una malattia molto comune: considerando statistiche autoptiche di soggetti fra i 45 e i 65 anni di età e comprendenti sia ulcere in atto sia lesioni cicatriziali di ulcere pregresse è stata riscontrata la presenza di

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questa malattia nel 25-30% degli uomini e nel 15% circa delle donne. Una buona parte di questi casi è clinicamente asintomatica e la diagnosi avviene in maniera casuale; la malattia è più frequente negli uomini che nelle donne: per l’ulcera duodenale il rapporto uomo-donna è 2,2:1, per quella gastrica 1,1:1. L’ulcera duodenale, a sua volta, è molto più comune di quella gastrica: negli uomini il rapporto tra ulcera duodenale e ulcera gastrica è 5,5:1, nelle donne questo rapporto è 2,8:1. L’età di maggior incidenza è compresa tra i 20 e i 50 anni, ma soprattutto tra i 35 e i 45; con il passare degli anni diventa sempre più rara l’ulcera duodenale, mentre diventa più frequente quella gastrica; al di sopra dei 60 anni, quest’ultima diviene più comune di quella duodenale. L’ulcera è al 21° posto fra le cause di assenza dal lavoro in Italia ed al 15° posto fra le cause di morte. I dati epidemiologici sopra riportati sembrano indicare che i fattori eziopatogenetici agiscono soprattutto a livello del duodeno più che a livello dello stomaco e più nell’uomo che nella donna, e confermano la notevole diffusione di questa malattia nella popolazione generale. D. Eziopatogenesi. È possibile affermare che il processo ulcerativo è il risultato di un’anomala interazione fra la mucosa gastrica e duodenale e la secrezione cloridropeptica in rapporto o all’incremento di fattori aggressivi, prevalentemente nell’ulcera duodenale, o alla diminuzione di fattori protettivi, prevalente nell’ulcera gastrica. L’eziologia di questa malattia è senz’altro complessa e verosimilmente multifattoriale; in tal senso sono stati identificati diversi fattori di rischio, la cui contemporanea presenza in svariate combinazioni può rendere più probabile la comparsa dell’ulcera peptica senza che ciascuno di essi sia in grado di per sé di provocare la malattia. 1. Meccanismi di difesa della mucosa gastroduodenale (citoprotezione). Sono stati identificati diversi fattori in grado di esercitare un’azione protettiva della mucosa gastroduodenale nei confronti della secrezione acida. • Controllo dell’acidità gastrica attraverso un meccanismo di feed-back negativo HCl-gastrina. L’aumentata produzione di HCl, come si è già accennato a proposito delle gastriti, determina un’inibizione della liberazione di gastrina da parte delle cellule G antrali. Si può dire, quindi, che un effetto inibitorio sulla secrezione acida viene esercitato dall’acido stesso presente nello stomaco o nel duodeno. L’abbassamento del pH intragastrico al di sotto di 3 provoca una parziale inibizione della liberazione di gastrina, mentre un’ulteriore riduzione a 1,5 (o meno) ne blocca completamente il rilascio da parte di qualsiasi agente stimolante. Esistono prove sperimentali che indicano che la somatostatina sia coinvolta in questo meccanismo di inibizione del rilascio di gastrina a causa dell’acidificazione del contenuto gastrico: elevate concentrazioni di somatostatina sono state riscontrate a livello di

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cellule endocrine della mucosa antrale (cellule D), le quali possiedono propaggini citoplasmatiche che si estendono fino alle cellule G, a livello delle quali si esplicherebbe l’effetto inibente di questa sostanza; tuttavia non si esclude che la somatostatina possa agire direttamente, con analogo meccanismo, sulle cellule parietali della mucosa gastrica. Infine, anche la presenza di acido nel duodeno induce l’inibizione della secrezione acida gastrica, probabilmente attraverso il rilascio di secretina e/o di altri peptidi intestinali. • Secrezione di muco. Il muco gastrico, prodotto dalle cellule mucipare delle ghiandole cardiali, fundiche e piloriche, e dalle cellule mucipare del rivestimento epiteliale, è presente in due forme: in soluzione nel succo gastrico e adeso alle pareti dello stomaco a formare un sottile strato di gel. Si pensa che il muco abbia un ruolo importante nella prevenzione della formazione delle lesioni ulcerose; la sua secrezione viene favorita da stimoli chimici, meccanici e colinergici. Il muco gastrico contiene una glicoproteina ad alto peso molecolare (2 × 106), formata da quattro subunità unite da ponti disolfuro. La depolimerizzazione delle subunità della glicoproteina, ottenuta per digestione proteolitica o per rottura dei ponti disolfuro, rende il muco incapace di formare quello strato di gel viscoso, che normalmente si stratifica sulle pareti gastriche, permettendo la diffusione degli ioni, ma non la penetrazione di macromolecole, quali la pepsina (p.m. 34.000). I bicarbonati, secreti dalle cellule epiteliali, vengono trattenuti nello strato di muco, contribuendo così alla formazione di un gradiente di pH che risulta più alcalino nel punto di contatto con la parete gastrica e più acido verso il lume dello stomaco. Il muco gastrico, inoltre, contiene, negli individui cosiddetti “secretori” (che rappresentano il 75% della popolazione), le glicoproteine dei determinanti il gruppo sanguigno del sistema AB(H). • Capacità delle cellule della mucosa gastrica di impedire la retrodiffusione di H+. In condizioni normali, la retrodiffusione di ioni idrogeno viene impedita dallo strato di cellule epiteliali e dalle giunzioni serrate esistenti tra cellula e cellula. La barriera mucosa gastrica avrebbe un ruolo importante nell’impedire lo sviluppo dell’ulcera peptica: la rottura di questa barriera da parte di agenti quali acidi biliari, salicilati, alcool e acidi organici deboli determina la retrodiffusione degli ioni idrogeno dal lume agli spazi intra ed intercellulari. Le conseguenze di tale retrodiffusione sono molteplici: danno cellulare, rilascio di istamina da parte dei mastociti con ulteriore stimolazione della secrezione acida, danno dei piccoli vasi sanguigni, lesioni emorragiche della mucosa e, infine, lesioni ulcerose superficiali. Una rottura della barriera mucosa potrebbe avere un importante ruolo nella patogenesi anche delle gastriti acute e croniche emorragiche, di frequente associate all’uso di salicilati o altri FANS o alcool e di altre alterazioni della mucosa gastrica.

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• Vascolarizzazione. Un danneggiamento della mucosa potrebbe essere indotto anche da un diminuito afflusso sanguigno, associato a retrodiffusione di ioni idrogeno. Il mantenimento di un regolare e normale flusso di sangue, infatti, è essenziale per la conservazione dell’integrità della barriera. La particolare struttura degli strati muscolari dello stomaco (possibilità di episodi transitori di ischemia), la povertà di circoli anastomotici mucoso-sottomucosi e l’apporto ematico non cospicuo che caratterizza questo distretto sono fattori che possono predisporre al manifestarsi del processo ulcerativo. • Ruolo delle prostaglandine (PG). Le PG sono presenti in concentrazione elevata nella mucosa gastrica. Numerose classi di PG, in particolare quelle della serie E (PGE1 e, soprattutto, PGE2) e F, si sono dimostrate in grado di prevenire il danno della mucosa gastrica provocato dai più svariati agenti. È possibile che le PG endogene abbiano un ruolo importante nel mantenere l’integrità della barriera mucosa, esercitando un effetto citoprotettivo: piccoli danneggiamenti della mucosa possono indurre la sintesi di PG, potenziando così la sua resistenza a fattori aggressivi (il fenomeno viene definito citoprotezione adattiva o indiretta; si definisce, invece, citoprotezione diretta la capacità delle PG o di altre sostanze di proteggere la mucosa gastroduodenale dall’insulto di noxae lesive in dosi non antisecretive). L’azione delle PG è duplice: da una parte esse inibiscono la secrezione acida sia basale sia sotto stimolo e dall’altra potenziano i fattori di resistenza della mucosa (sono, cioè, come già detto, citoprotettive), anche se il meccanismo o i meccanismi alla base di questa azione non sono completamente chiariti. È stato osservato che le PG della classe E, oltre a inibire la secrezione, producono diversi effetti a livello gastrico: a) stimolano la secrezione di muco; b) stimolano la secrezione di bicarbonati a livello dello stomaco e del duodeno; c) mantengono un adeguato flusso ematico in corrispondenza della mucosa gastrica; d) concorrono al mantenimento della differenza di potenziale elettronegativo esistente tra il lume gastrico ed il versante sieroso agendo direttamente sulle pompe ioniche delle cellule gastriche; e) stimolano i processi di ricambio e quelli rigenerativi degli elementi epiteliali; f) stabilizzano i lisosomi intracellulari. È stata anche ipotizzata una possibile relazione tra l’effetto citoprotettivo delle PG e la presenza nell’epitelio gastrico di gruppi SH-sulfidrilici non proteici tra cui il più significativo sembra essere il glutatione ridotto (GSH), forse a causa della sua funzione “scavenger” dei radicali liberi coinvolti nel danno della membrana. 2. Agenti eziologici dell’ulcera peptica. Il danno tissutale che si traduce nella formazione dell’ulcera è in gran parte provocato dagli effetti proteolitici della pepsina e da quelli erosivi dell’HCl. L’HCl catalizza l’attivazione del pepsinogeno a pepsina e contribuisce a mantenere un pH idoneo all’azione dell’enzima. L’atti-

vità della pepsina appare ridotta a valori di pH superiori a 4, mentre è completamente e in modo irreversibile inattivata a pH neutro o alcalino. Nel succo gastrico sono presenti diversi tipi di pepsina e di pepsinogeno, le cui caratteristiche sono state definite per mezzo di metodiche immunochimiche; sono stati, in tal modo, distinti in due gruppi: pepsinogeno I (comprendente i pepsinogeni da 1 a 5) e pepsinogeno II (comprendente i pepsinogeni 6 e 7). Il pepsinogeno di tipo I è localizzato soprattutto in corrispondenza delle cellule principali e mucipare del corpo e del fondo gastrico, mentre il pepsinogeno II si trova, oltre che a livello degli elementi sopra citati, anche in quelli delle ghiandole di Brunner duodenali e nelle cellule mucipare delle ghiandole cardiali. Entrambi i tipi di pepsinogeno sono presenti nel plasma, mentre nelle urine si può rilevare soltanto il pepsinogeno I. Esiste una buona correlazione tra i livelli sierici di pepsinogeno I ed i valori di secrezione acida gastrica massimale; più in generale, si può affermare che gli stessi stimoli agenti sulla secrezione acida gastrica agiscono anche sulla secrezione di pepsinogeno e pepsina; la secretina, invece, per quanto sia in grado di esplicare un’azione inibitoria sulla secrezione di HCl, stimola quella di pepsinogeno. Esistono, comunque, per quanto riguarda la patogenesi dell’ulcera, differenze significative tra l’ulcera gastrica e l’ulcera duodenale: per esempio, è stato riscontrato che il numero delle cellule parietali delle ghiandole del fondo e del corpo gastrico, valutato con approssimazione in rapporto all’entità della loro secrezione, è diverso nei due tipi di ulcera peptica. Nello stomaco normale si stima che esista circa un miliardo di cellule parietali e la secrezione di HCl per ogni ora sotto stimolazione massimale (a digiuno la secrezione è molto scarsa: 1-5 mmoli/h) può arrivare fino a 40 mmoli con valore medio di 24 mmoli/h nell’uomo e 18 mmoli/h nella donna, tenendo conto, peraltro, che l’acidità tende a ridursi con l’età in modo progressivo. In sintesi, i valori di acidità dopo stimolazione massimale con pentagastrina o istamina (si veda in seguito) possono avere il seguente significato: 0 mmoli/h = acloridria 0-10 mmoli/h = ipocloridria 10-40 mmoli/h = normocloridria > 40 mmoli/h = ipercloridria. Nei pazienti con ulcera duodenale, il numero delle cellule parietali è maggiore (circa il doppio) e la secrezione massimale è quasi 2 volte quella che si ha normalmente (in media 40-45 mmoli/h), anche se al riguardo esiste una notevole variabilità individuale. I valori basali, inoltre, sono solitamente superiori a 5 mmoli/h, ma va ricordato, però, che circa il 40% dei soggetti con ulcera duodenale ha una secrezione acida nei limiti della norma (nella sindrome di Zollinger-Ellison, per esempio, la secrezione acida basale nei due terzi dei casi è superiore a 15 mmoli/h e talora anche a 100; si veda in seguito). Nell’ulcera gastrica, la situazione è differente; il numero delle cellule parietali è di circa 800 milioni e la

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Tabella 23.1 - Secrezione di HCL-H dopo stimolo con pentagastrina o istamina. N. CELLULE PARIETALI

DOSAGGI DOPO STIMOLAZIONE

Soggetto normale

1 × 109

18-24 mmoli/h (valore medio)

Ulcera duodenale

1,9 × 109

40-45 mmoli/h

Ulcera gastrica

0,8 × 109

15-20 mmoli/h

secrezione massimale è spesso (circa 60% dei casi) normale o anche di poco inferiore alla norma (valori medi: 15-20 mmoli/h) (Tab. 23.1). Anche i valori basali sono molto di frequente inferiori a quelli che si riscontrano nel soggetto sano. Se ne deduce che nell’ulcera duodenale è presente effettivamente un’ipersecrezione, mentre nell’ulcera gastrica di regola vi è piuttosto un’iposecrezione. Dunque è possibile affermare che esiste una differenza dal punto di vista patogenetico tra i due tipi di ulcera peptica, nel senso che l’ipersecrezione è il fattore patogenetico fondamentale nell’ulcera duodenale, mentre in quella gastrica è importante soprattutto la diminuita resistenza della mucosa nei confronti di svariate noxae lesive. Va comunque ricordato che esistono numerosi casi in cui la distinzione non è netta e in cui, quindi, l’ulcera è dovuta alla variabile combinazione di questi due fattori. 3. Principali agenti eziologici dell’ulcera peptica • Fattori ambientali e voluttuari. Sono importanti perché si tratta di situazioni modificabili almeno in parte, sulle quali è possibile intervenire sia in senso propriamente terapeutico sia in senso preventivo. Tra i fattori voluttuari, il solo che con certezza facilita l’insorgenza sia dell’ulcera gastrica sia di quella duodenale è il fumo di sigaretta; tra i fumatori, l’ulcera peptica è 2 volte più frequente che tra i non fumatori e nei soggetti sottoposti ad intervento chirurgico la frequenza di recidive è assai più elevata nei fumatori che nei non fumatori. Numerosi meccanismi sono stati ipotizzati per spiegare l’effetto del fumo di sigaretta: la stimolazione della secrezione acida, l’alterazione del flusso vascolare e della motilità gastroduodenale, l’induzione del reflusso biliare, la riduzione della produzione di prostaglandine. Si può dire, in sintesi, che l’effetto del fumo di sigaretta sia multifattoriale e variabile da individuo a individuo, tuttavia è probabile che l’azione più importante della nicotina sia l’inibizione della secrezione di bicarbonati da parte del pancreas esocrino, attraverso l’inibizione della secretina che stimola tale secrezione; in tal modo diminuisce la capacità di neutralizzazione della secrezione acida gastrica che giunge nel duodeno. In realtà sono stati presi in considerazione molti altri fattori ritenuti importanti per quanto riguarda l’insorgenza dell’ulcera e soprattutto è stata data importanza ai fattori dietetici, anche se al riguardo non esiste nulla di sicuramente provato; per esempio sembra

che alcune popolazioni che ricorrono abitualmente a diete più ricche di fibre vegetali presentino una minore incidenza di questa malattia, mentre è stato sostenuto l’effetto lesivo di alcuni alimenti irritanti come le spezie. Particolare attenzione merita l’alcool, il quale può sicuramente provocare ulcere acute, mentre non è certo che possa dare origine a ulcere croniche, per il fatto che gli alcolisti sono spesso anche epatopatici ed è difficile stabilire se l’ulcera sia conseguenza dell’alcool o dell’epatopatia; è certo comunque che nell’uomo l’ingestione di etanolo non determina abitualmente una stimolazione della secrezione acida né della produzione di gastrina (infatti, alla concentrazione sufficiente per superare la barriera mucosa gastrica, superiore al 14%, l’alcool riduce la secrezione cloridropeptica). Il caffè e tutte le sostanze contenenti caffeina stimolano la secrezione gastrica acida attraverso un meccanismo non ancora ben definito (ma sembra senza modificare la produzione di gastrina) e lo stesso effetto possono avere i cibi particolarmente ricchi di calcio, ma la correlazione fra queste sostanze e l’ulcera peptica non appare molto chiara. Anche i fattori lavorativi sono stati considerati importanti ed è stato detto che l’ulcera insorge più facilmente nel manager il quale è continuamente impegnato in attività di grande responsabilità: questo, in realtà, non sembra affatto vero, in quanto gli stress del manager (stress psicologici) agirebbero sfavorevolmente soprattutto sulle coronarie, mentre l’ulcera, soprattutto quella gastrica, risulta più frequente nella popolazione delle classi socioeconomiche inferiori dove, almeno di regola, lo stress è soprattutto di natura fisica. • Fattori genetici. Non si intende in alcun modo dire che l’ulcera peptica è una malattia ereditaria (si tratta infatti di una malattia acquisita), tuttavia, come accade in molti altri casi, può essere ereditata una certa predisposizione a sviluppare questa malattia. Fa parte dell’osservazione comune che in famiglie di ulcerosi la frequenza dell’ulcera peptica è maggiore che nella popolazione generale. A questo proposito si devono considerare alcuni marcatori genetici, cioè caratteristiche geneticamente determinate, la cui presenza nei soggetti con ulcera peptica è significativamente più elevata che nella popolazione generale tanto da potersi assumere, in un certo senso, come marker genetici di questa malattia. – Aumentati livelli di pepsinogeno I nel siero: il pepsinogeno è il proenzima proteolitico, precursore della pepsina, secreto dalle cellule principali delle ghiandole gastriche; si distinguono due frazioni: il pepsinogeno I, che è quello più specifico, prodotto dalle ghiandole del fondo e del corpo, e il pepsinogeno II, prodotto dalle ghiandole dell’antro pilorico (ghiandole di Brunner dell’intestino tenue). Il pepsinogeno I passa anche in circolo e quindi è possibile determinarne il livello; in tal modo è stato riscontrato che esistono soggetti che hanno livelli più alti di questa sostanza e che que-

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sti individui hanno più probabilità di ammalare di ulcera peptica. Il carattere “elevati livelli di pepsinogeno I” nel sangue si trasmette come autosomico dominante. – Gruppo sanguigno 0: i soggetti di gruppo 0 hanno un rischio di questa malattia moltiplicato per 1,4 (il gruppo A è invece correlato soprattutto al carcinoma dello stomaco). – Carattere non secretore: le sostanze gruppo-specifiche che si trovano sui globuli rossi e sulle altre cellule e che appartengono al sistema AB0 possono essere presenti in forma solubile in vari liquidi biologici, per esempio nel sangue, nella saliva e nel secreto di altre ghiandole. Coloro che hanno queste sostanze (A, B, sostanza H per i soggetti di gruppo 0) nelle secrezioni, compresa quella gastrica, si chiamano secretori; il carattere secretore viene trasmesso come autosomico dominante; il 75% della popolazione è secretore, il 25% non secretore. È stato visto che i non secretori hanno un rischio di ulcera peptica moltiplicato per 1,5. – 0 non secretore: la coesistenza del gruppo 0 con il carattere non secretore moltiplica il rischio per 2,5. – HLA-B5: è stato riscontrato che i soggetti con Ag di istocompatibilità HLA-B5 presentano un rischio di ammalare di ulcera peptica moltiplicato per 2,9 rispetto alla media della popolazione generale. • Farmaci. Sono gli stessi che provocano gastrite acuta erosiva e, quindi, in primo luogo, l’acido acetilsalicilico e tutti gli altri antinfiammatori non steroidei (FANS) per l’inibizione della sintesi delle prostaglandine attraverso il blocco della ciclo-ossigenasi (si veda Gastriti). L’incidenza di ulcera peptica clinicamente evidente in relazione al trattamento con FANS è stimata tra il 2 e il 4% per paziente/anno; inoltre, è stato osservato che questi farmaci determinano un incremento della frequenza di alcune complicanze dell’ulcera come, in particolare, l’emorragia e la perforazione (l’insorgenza sia di ulcera sia delle sue complicanze è più facile se sono presenti altri fattori predisponenti, come il fumo di sigaretta o l’abuso di alcolici o, comunque, una diatesi ulcerosa nell’anamnesi). Sembra certo che l’effetto di queste sostanze sia dose-dipendente, anche se i valori “soglia” non sono stati definiti con certezza (per es., per l’acido acetilsalicilico, il rischio di sanguinamento gastrointestinale aumenta in misura significativa a partire dalla dose di 325 mg/die); per quanto riguarda la durata del trattamento, si può affermare che gli effetti lesivi dei FANS si verificano per lo più nel corso della prima settimana e, comunque, di regola, entro il primo mese (ma in taluni casi anche dopo un intervallo ben maggiore, talora di qualche anno). In tutti i casi il rischio di ulcera è più elevato nei soggetti anziani, specialmente al di sopra dei 60 anni, ed è più alto a carico dello stomaco che del duodeno, mentre le complicanze dell’ulcera la cui insorgenza è riconducibile ai FANS si riscontrano con uguale frequenza nello stomaco e nel duodeno.

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Infine, va ricordato che la presenza di colonizzazione da Helicobacter pylori è riscontrabile nell’80% dei pazienti con ulcera gastrica non associata a FANS e solo nel 40% circa di quelli in cui l’ulcera si correla all’uso di questi farmaci: ciò può far pensare che possano sussistere due tipi di ulcera associata a FANS: il primo in cui la lesione si manifesta ex novo su una mucosa gastrica normale e l’altro in cui si abbia piuttosto una riesacerbazione, indotta da queste sostanze, di una sottostante diatesi ulcerosa (e che in quest’ultimo caso siano presenti, insieme, gastrite antrale e colonizzazione da H. pylori). • Helicobacter pylori. Del ruolo eziologico di H. pylori nell’ulcera peptica e nella gastrite antrale s’è già ampiamente parlato a proposito delle gastriti (si veda il paragrafo relativo). Qui si può ricordare che questo microrganismo è presente nel 90% circa dei casi di ulcera duodenale e nell’80% circa di ulcera gastrica. Il meccanismo d’azione di H. pylori nei confronti della mucosa gastroduodenale non è ancora ben conosciuto: è stato ipotizzato, per esempio, che questo bacillo possa alterare la composizione del secreto mucoso che riveste la parete dello stomaco compromettendo in tal modo la sua capacità di impedire la retrodiffusione di H+ (da questo punto di vista è interessante osservare che questo germe colonizza aree di mucosa duodenale coinvolte in processi infiammatori in cui sono presenti zone di metaplasia gastrica, mentre non è di regola dimostrabile in aree di mucosa duodenale del tutto indenni). Inoltre, per la sua ricchezza in ureasi, H. pylori potrebbe essere lesivo della mucosa attraverso la conversione dell’urea presente nel secreto gastrico in ammoniaca, la quale, a sua volta, potrebbe avere un effetto tossico diretto sulla parete dello stomaco o indiretto, modificando il pH pericellulare e alterando così la permeabilità della mucosa e l’attività delle pompe ioniche da cui dipendono i processi di trasporto transmembrana. H. pylori potrebbe, ancora, ledere la mucosa attraverso la produzione di una o più tossine non ancora identificate e, infine, è stato ipotizzato che esso potrebbe, attraverso la conversione di urea in ammoniaca, neutralizzare in parte l’acidità del succo gastrico inibendo il feed-back negativo HCl-gastrina, per cui quest’ultima verrebbe prodotta in quantità maggiore dalle cellule G antrali. • Fattori psicosomatici. Sono sicuramente importanti almeno nell’ulcera duodenale, mentre non sembrano avere rilevanza nell’ulcera gastrica; a questo proposito, secondo alcuni orientamenti di medicina psicosomatica, il meccanismo psicodinamico specifico dell’ulcera peptica consisterebbe nel conflitto tra il desiderio di rimanere in una condizione infantile di dipendenza e le aspirazioni di indipendenza dell’Io adulto. La frustrazione dei desideri recettivi di dipendenza e d’affetto da parte dell’Io adulto crea uno stimolo emotivo cronico, capace di esercitare un effetto stimolante sulle funzioni gastriche attraverso un meccanismo regressivo che converte il desiderio represso

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di affetto e di dipendenza in desiderio di essere nutrito. Si ritiene che questa situazione conflittuale costituisca un fattore importante nello scatenare l’ulcera duodenale, tenendo presente che la tensione emotiva sembra stimolare la secrezione acida, tuttavia i fattori psicosomatici non vanno mai presi in considerazione da soli, ma sempre in associazione ad altre condizioni predisponenti. • Stress. Le stesse ulcere acute, che sono provocate da traumi, ustioni, interventi chirurgici, shock, possono in qualche raro caso evolvere in ulcera cronica. • Altre malattie. L’ulcera peptica può essere associata con una certa frequenza ad alcune malattie; l’ulcera gastrica si associa a: – bronchite cronica ed enfisema polmonare: forse l’ipossia è responsabile della lesione della mucosa gastrica; – artrite reumatoide: la causa non è nota; in passato si pensava che fossero responsabili i farmaci impiegati nella terapia di questa malattia, tenendo conto che si tratta di sostanze (antinfiammatori non steroidei e cortisonici, soprattutto) in grado di esercitare un effetto lesivo sulla mucosa dello stomaco, ma questa ipotesi non sembra essere attendibile e si ritiene che l’associazione sia legata non alla terapia, ma alla malattia vera e propria, anche se la ragione di questo è sconosciuta. L’ulcera duodenale può essere associata a: – cirrosi epatica: l’esistenza di un’importante compromissione funzionale epatica comporterebbe la mancata neutralizzazione di sostanze ad attività istamino-simile di provenienza intestinale le quali potrebbero, in tal modo, passare nella circolazione generale stimolando la secrezione gastrica; – carcinoma del pancreas: in questa neoplasia si può avere secrezione di gastrina (come nella malattia di Zollinger-Ellison) con conseguente stimolazione della secrezione acida dello stomaco; – iperparatiroidismo: non è chiaro se l’ulcera sia correlata all’ipercalcemia presente in queste condizioni oppure alla produzione di gastrina da parte di adenomi paratiroidei. Ulcera gastrica o duodenale può anche essere presente nell’insufficienza renale cronica in stadi avanzati dell’uremia, in rapporto all’aumentata concentrazione di sostanze irritanti sulla mucosa gastroenterica, come l’urea e l’ammoniaca. I complessi meccanismi eziopatogenetici dell’ulcera peptica sono riassunti nella figura 23.3. E. Anatomia patologica. L’ulcera peptica si localizza in alcune sedi predilette: quelle in cui la mucosa che viene a contatto diretto con la secrezione cloridropeptica presenta secrezione alcalina; quelle in cui esiste una condizione circolatoria più sfavorevole; quelle di transizione tra zone formate da tessuti di tipo diverso; quelle soggette a reflusso acido (esofago terminale) o biliare (regione prepilorica o a livello dello stomaco nei gastroresecati).

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Per tali motivi l’ulcera predilige: • nello stomaco, la piccola curvatura (complessivamente l’85% dei casi, 3/4 nella porzione inferiore ed 1/4 in quella superiore) e, in particolare, l’angulus e la regione antrale (60%), considerando l’importanza del reflusso duodenogastrico come fattore patogenetico; molto meno frequente la localizzazione a livello della regione iuxtacardiale (2-5%), della parete posteriore (10-20%), della grande curvatura (poco più dell’1%) e della parete anteriore (1%); • nel duodeno, oltre il 90% dei casi è localizzato nel bulbo o sulla faccia anteriore o su quella posteriore o su quella superiore; nel 3-5% dei casi l’ulcera è nella seconda porzione del duodeno; eccezionale è la localizzazione nella III e IV porzione del duodeno, cioè sovra e sottovateriana. Le ulcere possono essere uniche o multiple (2-3 o più) e, in questo caso, in stadio a volte diverso. Dal punto di vista anatomopatologico, l’ulcera per definizione è una perdita di sostanza che si approfonda oltre la muscularis mucosae, a differenza dell’erosione superficiale. Il cratere è emisferico o imbutiforme; il bordo è di regola netto e rilevato per la presenza di fenomeni infiammatori; inoltre la presenza sui bordi di epitelio rigenerativo tendente a riepitelizzare l’ulcera differenzia questa malattia dal carcinoma gastrico (in questo epitelio non si trovano cellule parietali e principali, ma solo cellule producenti muco e talora isole di metaplasia intestinale). Il fondo della lesione presenta tre strati: uno superficiale formato da materiale necrotico, uno intermedio costituito da tessuto di granulazione ed uno profondo formato da tessuto fibrotico cicatriziale; se l’ulcera è recente, il fondo può presentare aspetto emorragico, mentre se l’ulcera è di vecchia data si possono avere fenomeni di stenosi per la retrazione della cicatrice fibrosa: la stessa reazione fibrosa può provocare ispessimento della parete delle arteriole sottostanti l’area ulcerosa, con sviluppo di stenosi e con possibile ischemia ed ipossia della mucosa.

Fumo di sigaretta Fattori genetici Stress

FANS H. pylori

HCl + pepsina Alterazioni dei meccanismi di difesa della mucosa Z–E

Ulcera

Figura 23.3 - Rappresentazione schematica dei principali meccanismi eziopatogenetici nell’ulcera peptica.

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F. Fisiopatologia. Il sintomo più importante dell’ulcera peptica (che può decorrere anche in forma asintomatica) è il dolore, che insorge quando la secrezione cloridropeptica viene a contatto con l’ulcera stessa; quindi esiste una stretta relazione tra l’insorgenza della sintomatologia dolorosa e la secrezione acida e poiché, d’altra parte, quest’ultima è correlata con l’assunzione del cibo, ne consegue che in questa malattia il dolore è tipicamente in relazione con l’introduzione dei pasti. Gli alimenti stimolano la produzione di HCl nello stomaco sia attraverso la fase cefalica sia attraverso quella gastrica, quest’ultima dovuta all’azione meccanica del cibo nello stomaco ed a quella più specifica delle proteine che provocano la liberazione di gastrina; quindi, l’introduzione del cibo rappresenta in questo senso un fattore svantaggioso, aumentando la secrezione di acido e di conseguenza la probabilità di insorgenza del dolore. D’altra parte gli alimenti svolgono anche un’azione favorevole perché il cibo mescolandosi con la secrezione gastrica diluisce l’HCl ed in parte lo neutralizza; naturalmente quando si parla di cibo si intendono miscele complesse di sostanze eterogenee e quindi le differenze sono molteplici in rapporto alla qualità ed alla quantità degli alimenti che vengono consumati. A questo proposito è provato che l’acidità gastrica è neutralizzata dai cibi più comuni e sembra che un’azione importante in questo senso sia svolta dalle proteine della dieta; infatti queste sostanze, oltre che stimolare la secrezione gastrica, possiedono anche la capacità di neutralizzare l’acido, tenendo conto della loro proprietà di poter essere dissociate sia come acidi sia come basi in rapporto al valore del pK e del pH del mezzo in cui le proteine si trovano. Poiché il pK delle proteine è intorno a 4 ed il pH dello stomaco è più basso, le proteine sono dissociate come basi e possono perciò reagire con gli H+ e neutralizzare parzialmente l’acidità gastrica. Il cibo, dunque, favorisce inizialmente la produzione di HCl e può quindi provocare l’insorgenza del dolore (dolore precoce), ma in seguito è capace di neutralizzare la secrezione favorendo la sua scomparsa; soltanto quando il materiale alimentare non è più nello stomaco e nel duodeno, l’HCl non viene più neutralizzato e di nuovo compare la sintomatologia dolorosa (dolore tardivo). Questo particolare meccanismo spiega la tipica modalità di insorgenza del dolore in questa malattia in rapporto alla differente localizzazione dell’ulcera. Nel caso di ulcera gastrica alta, l’ingestione di alimenti provoca immediatamente la comparsa di dolore perché la lesione è vicina alla porzione di stomaco (corpo e fondo) ricca di ghiandole con cellule parietali in cui viene secreta la maggior quantità di HCl quando si ha lo stimolo del cibo; queste ulcere presentano di regola dolore assai precoce e sono scarsamente suscettibili all’azione neutralizzante degli alimenti, per cui in questo caso il dolore precoce ed il dolore tardivo tendono a fondersi. Se l’ulcera gastrica è più bassa, il dolore può essere bifasico: si può avere un dolore immediato appena ingeriti gli alimenti, che in seguito scompare per l’azione

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neutralizzante del cibo che tende a raccogliersi nella porzione più distale dello stomaco; più tardi il dolore ritorna (dopo un paio d’ore), quando la cavità gastrica si svuota. In caso di ulcera duodenale, si ha solo il dolore tardivo: infatti quando inizia la secrezione acida per l’introduzione degli alimenti, non esiste comunicazione tra stomaco e duodeno, in quanto il piloro si chiude e quindi manca l’effetto immediato della secrezione gastrica sull’ulcera duodenale. Questo effetto si manifesta solamente quando lo stomaco si svuota e quando si svuota lo stesso bulbo del duodeno (che è la sede più frequente dell’ulcera) per cui in questi casi si ha solo un dolore tardivo che insorge circa 3-4 h dopo il pasto. Inoltre il dolore dell’ulcera duodenale ha anche la caratteristica di essere eliminato con l’introduzione di altro cibo; esso viene chiamato infatti dolore “da fame”, in quanto compare a distanza di tempo dal pasto e viene eliminato con l’ingestione di altri alimenti: ciò perché l’introduzione del cibo provoca la chiusura dell’anello pilorico e quindi il ristagno della secrezione acida nello stomaco, impedendo che questa raggiunga il duodeno. Anche di notte, che è il periodo più lungo della giornata in cui non si ingeriscono alimenti, si può avere dolore in caso di ulcera duodenale: infatti si raccoglie una certa quantità di secrezione a digiuno che, per quanto abitualmente piccola, può col tempo essere sufficiente a risvegliare il dolore; di regola questo insorge verso le prime ore del mattino, fra le 2 e le 3 di notte, in quanto manca l’azione neutralizzante degli alimenti sulla secrezione acida che si è nel frattempo formata. G. Clinica. I soggetti con ulcera peptica hanno più spesso un’età fra i 35 e i 45 anni e comunque nella gran parte dei casi fra i 20 e i 50; questi pazienti sono in genere in buone condizioni generali ed anche in buone condizioni di nutrizione, nonostante soffrano cronicamente di disturbi gastrici. Il dolore nell’ulcera peptica ha un andamento tipicamente ciclico (ci sono periodi in cui è presente ed altri in cui è assente), talvolta a carattere stagionale con accentuazione nelle stagioni intermedie, primavera ed autunno, per ragioni sconosciute (l’andamento stagionale è caratteristico soprattutto dell’ulcera duodenale). Il dolore è localizzato in corrispondenza dell’epigastrio ed è di tipo crampiforme; come tutti i dolori viscerali, la sua sede non è molto precisa, a differenza di quanto avviene per i dolori superficiali, che sono ben localizzati e circoscritti (infatti l’innervazione sensitiva delle strutture superficiali è molto ricca e quindi permette discriminazioni spaziali molto fini; al contrario, i dolori viscerali hanno sempre una localizzazione piuttosto vaga, perché le terminazioni sensitive viscerali sono meno fitte e quindi la proiezione superficiale del dolore è meno precisa). Il dolore dell’ulcera peptica, come già detto, compare in relazione con i pasti, ma con un andamento differente nell’ulcera gastrica rispetto a quella duodenale: poiché, in sintesi, il dolore è provocato dal pasto nell’ulcera gastrica, mentre è migliorato dagli alimenti in quella duodenale, ne consegue che nel primo caso i pa-

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zienti tendono a mangiare di meno ed a perdere peso, mentre nel secondo caso tendono a mangiare di più e più spesso ed a ingrassare. In qualche caso, in particolare nell’ulcera della faccia posteriore del bulbo, il dolore può essere avvertito in sede anomala in corrispondenza delle ultime vertebre dorsali, in rapporto al frequente interessamento del pancreas; in altri casi, specialmente nell’ulcera gastrica, che è sempre associata alla presenza di gastrite, il dolore può essere accompagnato da disturbi dispeptici, come nausea e vomito postprandiale, soprattutto in seguito ad alimentazioni troppo abbondanti o all’introduzione di cibi di per sé irritanti; lo stomaco, infatti, reagisce agli stimoli irritativi mediante movimenti antiperistaltici che provocano l’insorgenza del riflesso del vomito. D’altra parte questi pazienti imparano presto a correggere le abitudini alimentari sfavorevoli e, in particolare, ad evitare le bevande alcoliche e le sostanze irritanti, come le spezie cotte e i grassi fritti, che sono quelle che più favoriscono la secrezione acida e quindi la comparsa della sintomatologia dolorosa. Dal punto di vista obiettivo, i segni di questa malattia sono assai scarsi; in una certa percentuale dei casi è presente in questi soggetti una piega sul volto disposta parallelamente, ma più lateralmente, rispetto al solco naso-labiale. Questa ruga sarebbe dovuta al fatto che la sensazione di nausea tende a far contrarre i muscoli del viso, fissando in maniera permanente le pieghe provocate dalle espressioni mimiche più comuni (segno di Campanacci). L’esame obiettivo dell’addome è del tutto negativo in assenza del dolore spontaneo, mentre se questo è presente la palpazione in epigastrio lo accentua lievemente; esiste, perciò, in questa malattia una evidente sproporzione tra la sintomatologia dolorosa soggettiva, molto fastidiosa, e quella che si può evocare con la palpazione dell’addome. Non esiste, infine, alcuna alterazione ematochimica significativa dell’esistenza di ulcera peptica, se non in rapporto alla presenza di complicanze o ad altra malattia associata. Va sottolineato, comunque, a proposito degli aspetti clinici dell’ulcera peptica, che molti pazienti con malattia in fase attiva sono del tutto asintomatici: ciò condiziona una significativa, anche se non facilmente quantificabile, sottostima della reale frequenza della malattia. Studi recenti, condotti con l’ausilio di tecniche endoscopiche, hanno messo in luce una scarsa correlazione tra attività della malattia, risoluzione della sintomatologia e cicatrizzazione dell’ulcera. Dal momento che molti pazienti sono asintomatici, non si può escludere che un’ulcera, anche in assenza di dolore, sia potenzialmente causa di emorragia gastrointestinale, stenosi pilorica o di perforazione, cioè delle più frequenti complicanze di questa malattia. A questo proposito, si può ricordare che la cosiddetta ulcera “silente” è più frequente certamente di quanto si pensi (probabilmente intorno al 25% circa dei casi). Molti soggetti, per esempio, che fanno uso di FANS presentano delle complicanze come primo segno della malattia senza una storia clinica di ulcera preesistente;

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l’ulcera silente, infine, è particolarmente comune nelle persone anziane, così come è piuttosto frequente la comparsa di recidiva di malattia ulcerosa in pazienti con storia di ulcera peptica (con o senza terapia di mantenimento) a lungo del tutto asintomatici. H. Diagnosi. L’ulcera peptica è un esempio di malattia in cui l’anamnesi è di fondamentale importanza per quanto riguarda la diagnosi, soprattutto in presenza di una storia tipica di dolori epigastrici, crampiformi, in varia relazione con l’assunzione dei pasti. Tuttavia la diagnosi deve essere accertata con manovre strumentali e queste sono sostanzialmente rappresentate da: • radiografia dello stomaco e del duodeno con pasto di solfato di bario; • endoscopia. 1. L’esame radiologico del primo tratto del canale digerente è una tecnica di primaria importanza nella diagnosi di questa malattia e rappresenta l’esame che ha permesso le prime valide correlazioni fra sintomatologia clinica e presenza di ulcera peptica; inoltre questa indagine, oltre allo studio morfologico della parete dello stomaco e del duodeno, risulta di grande utilità per l’osservazione della motilità e dello svuotamento dei visceri, specialmente per quanto riguarda la diagnostica differenziale con le neoplasie gastriche, la patologia da reflusso e le complicanze dell’ulcera, soprattutto la stenosi. Il segno radiologico diretto più tipico dell’ulcera gastrica è la presenza della nicchia ulcerosa, rilevabile a riempimento completo nel 50-70% dei casi, che appare come un’immagine di “plus”, cioè come una estroflessione della parete, dovuta al bario che riempie il cratere dell’ulcera. A piccolo riempimento è possibile studiare il disegno delle pliche gastriche e in questo caso è considerato un segno indiretto della presenza di ulcera l’immagine delle pliche convergenti verso la nicchia ulcerosa, talora con andamento concentrico, o comunque convergenti verso un punto della parete anche senza che sia evidente il cratere dell’ulcera. Nel duodeno, se l’ulcera è localizzata sulla faccia anteriore o sulla faccia posteriore del bulbo, in una normale proiezione antero-posteriore, l’immagine radiologica più caratteristica è quella di un “bottone chiaro”, cioè un’area più intensamente radiopaca che si sovrappone alla normale opacità delle restanti porzioni del duodeno; se l’ulcera è, invece, situata sulla faccia superiore del bulbo, nelle stesse proiezioni l’immagine è quella della nicchia (quindi di plus) come per l’ulcera gastrica. Segni radiologici indiretti di ulcera duodenale sono considerati le deformazioni del bulbo stesso, che può assumere aspetti molto variabili (per es., a trifoglio o ad alabarda), con disposizione delle pliche assai irregolare. 2. L’esame endoscopico, eseguito con strumento a fibre ottiche, è sicuramente la metodica diagnostica più importante, soprattutto per l’ulcera gastrica in rapporto al problema della diagnosi fra ulcera e cancro dello sto-

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maco; infatti, mentre l’ulcera duodenale non ha tendenza a trasformarsi in tumore (le neoplasie del duodeno sono rarissime), il rischio esiste per l’ulcera gastrica, in quanto la rigenerazione degli elementi cellulari sui margini del cratere ulceroso facilita la comparsa di carcinoma sulle aree displasiche; d’altra parte il tumore più che una complicanza dell’ulcera può essere considerato una complicanza della gastrite cronica che ha dato origine all’ulcera, così come può accadere che l’ulcera insorga in corrispondenza di una neoplasia preesistente (carcinoma ulcerativo). L’endoscopia è in grado di risolvere il problema con la possibilità di eseguire prelievi bioptici mirati, così come può essere utile lo studio della citologia esfoliativa mediante tecnica del washing o del brushing della lesione. Accanto alla diagnostica strumentale esistono alcuni test funzionali, nell’ulcera peptica, di particolare rilevanza: la secrezione di HCl durante il pasto è 3 milioni di volte superiore alla quantità di HCl nel sangue; la secrezione basale è di 0-5 mmoli/h con minimo alle 5 e alle 11 e massimo alle 18 e all’1, quindi la secrezione di HCl, a differenza di quella di gastrina, presenta un ciclo circadiano. Il test di secrezione gastrica viene effettuato, con pazienti a digiuno, mediante l’introduzione di un sondino nasogastrico radiopaco fino a metà della regione antrale; dopo aver provveduto ad un completo svuotamento del viscere, si raccoglie, mediante aspirazione continua con manovra manuale, il succo gastrico, che viene diviso in quattro campioni, uno ogni 15 min; quindi si procede alla stimolazione della secrezione con l’impiego di sostanze idonee e si raccoglie di nuovo il succo gastrico per altri 4 o 8 campioni, sempre ogni quarto d’ora. Le sostanze che possono essere impiegate come stimolanti sono, in particolare: istamina (40 g/kg), insulina (0,2 U/kg) e pentagastrina (6 g/kg) per via im o sc (insulina solo per via ev); di regola si utilizza per comodità e per i minori effetti collaterali la pentagastrina. Con questo metodo si possono determinare i seguenti parametri: • BAO (Basal Acid Output): valore basale, espresso dalla somma dei valori ottenuti nella prima ora (3 ± 2,5 mEq/h); • PAO (Peak Acid Output): dopo stimolazione, esprime la somma dei due valori più alti e contigui ottenuti nella seconda ora moltiplicati per due (valore normale: 20 mEq/h); • MAO (Maximal Acid Output): dopo stimolazione, esprime la somma dei valori ottenuti nella seconda ora (valore medio: 20 mEq/h; valore massimo: 40 mEq/h). Come già ricordato altrove, in presenza di ulcera duodenale, i valori basali e dopo stimolazione sono tendenzialmente più elevati che nei soggetti sani, mentre, nell’ulcera gastrica, i valori basali sono più bassi rispetto ai controlli e quelli dopo stimolazione sono sovrapponibili a questi ultimi. Nell’ulcera peptica comune il BAO è spesso inferiore al 70% del MAO; per quanto riguarda la gastrina, i li-

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velli plasmatici nel soggetto normale si aggirano fra i 40 e gli 80 pg/ml ed aumentano a circa 200-300 pg/ml dopo il pasto. La gastrinemia può risultare al di sopra della norma nell’ulcera duodenale ormonedipendente ed in quella gastrica in cui si associ una gastrite cronica atrofica di tipo A per alterato feed-back HCl-gastrina, mentre non è alterata in molti casi di ulcera con ipercloridria per efficacia del feed-back HCl-gastrina (si veda anche Gastrite atrofica). I. Decorso e prognosi. L’ulcera peptica è una malattia ad andamento ciclico, cioè tende a recidivare e ha lunga durata; più che di vera guarigione si deve, quasi sempre, parlare di remissione della malattia con facilità alle riacutizzazioni, specie stagionali. Con adeguato trattamento, la prognosi è comunque sempre benigna e la recidiva eventuale può andare incontro a cicatrizzazione ancor più rapidamente della lesione primaria; la prognosi peggiora sensibilmente, per contro, quando la malattia sia caratterizzata dalle complicanze descritte di seguito. 1. Emorragia: si può verificare in tutte le ulcere peptiche (10-20% dei casi e nel 40% di questi si osservano emorragie ricorrenti) ed è dovuta ad erosione della parete di una vena o di un’arteria o al sanguinamento del tessuto di granulazione. L’ulcera può sanguinare in due modi: o con grosse emorragie singole che possono provocare shock emorragico, o con stillicidio occulto cronico (10-15 ml ogni volta). Nel primo caso, che può anche essere la prima manifestazione di un’ulcera acuta ignorata, il paziente presenterà ematemesi e melena con emissione di sangue trasformato, perché a contatto con l’HCl (vomito caffeano), e di feci nere (feci melenatose); talvolta l’ematemesi è rappresentata da sangue rosso vivo, non digerito, in quanto di provenienza esofagea o gastrica senza aver subito trasformazioni da parte dell’HCl; in tutti questi casi si possono avere i sintomi tipici dello shock ipovolemico: pallore, sudorazione, tachicardia, ipotensione, lipotimia. Nel secondo caso, la quantità di sangue è troppo piccola per essere evidente (non colora le feci e quindi non c’è melena, non dilata lo stomaco e quindi non è presente ematemesi), ma a lungo andare vengono depauperate le scorte di ferro e si instaura un’anemia sideropenica, che è la conseguenza dello stillicidio cronico; in questi pazienti è positiva comunque la ricerca di sangue occulto nelle feci. 2. Perforazione: avviene per rottura dell’ulcera nel cavo peritoneale ed è una delle cause più comuni di peritonite acuta; ha maggiore incidenza nei soggetti di sesso maschile di età soprattutto fra i 25 e i 40-50 anni, e si verifica in una percentuale variabile di casi (dal 2 al 25%; in media 5-10%; è 10 volte più frequente nell’ulcera duodenale che in quella gastrica); le sedi predilette sono: parete anteriore del duodeno (80-90%), piccola curva gastrica (10-20%), parete posteriore del duodeno (perforazione “coperta” con penetrazione negli organi vicini).

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La durata della malattia non sembra avere influenza sulla velocità con la quale i processi infiammatori ed ulcerativi penetrano attraverso la tonaca muscolare e la sierosa (la velocità può essere rapidissima o lentissima); in genere si ammette che tutte le ulcere croniche con sintomatologia grave persistente e ricorrente presentano il rischio di perforazione. In corrispondenza della superficie sierosa la perforazione a livello duodenale supera raramente i 2-3 mm di diametro, mentre le perforazioni gastriche possono raggiungere anche 1 cm di larghezza; la parete circostante è friabile, iperemica, rivestita da essudato fibrino-purulento. Il versamento peritoneale tende ad aumentare progressivamente nelle ore che seguono alla perforazione; verso la 12a h assume carattere purulento, mentre in principio è formato unicamente da succo gastrico o enterico; inoltre nella cavità peritoneale è presente gas costituito da aria deglutita. Si possono verificare due evenienze. • Perforazione libera: dolore a pugnalata con sede in epigastrio e variamente irradiato; il paziente è pallido, sudato, con addome retratto per contrattura di difesa e segno di Blumberg nettamente positivo (addome a tavola); il dolore si può irradiare da sinistra a destra, obliquamente lungo la radice del mesentere, e talora obbliga il soggetto a tenere le cosce flesse sul bacino per diminuire il tono della parete addominale in posizione di difesa; all’esame obiettivo è scomparsa l’area di ottusità epatica per la presenza di aria, mentre la radiografia dell’addome a vuoto dimostra in ortostatismo una raccolta gassosa in regione sottodiaframmatica; all’ascoltazione la peristalsi è assente per ileo paralitico. • Perforazione coperta: è tipica dell’ulcera della parete posteriore del duodeno; con la perforazione l’ulcera può penetrare negli organi vicini, soprattutto testa del pancreas, lobo sinistro del fegato, legamento gastroepatico, vie biliari. La sintomatologia consiste di solito in un’intensificazione dell’abituale dolore ulceroso, ma spesso, specialmente in caso di penetrazione nel pancreas, il dolore è irradiato al dorso, marcato, continuo, non trae giovamento dal cibo e dalle sostanze alcalinizzanti. La peritonite è circoscritta e la perforazione può essere documentata con esame radiografico dell’apparato digerente con Gastrografin (non con solfato di bario); l’evoluzione può portare ad un quadro di peritonite acuta diffusa; la diagnosi differenziale va posta nei confronti della peritonite da perforazione di altro viscere cavo, pancreatite, infarto intestinale, rottura o dissecazione di aneurisma dell’aorta. 3. Stenosi: è una complicanza frequente delle ulcere iuxtapiloriche, sia gastriche sia soprattutto duodenali (20-25% dei casi); all’inizio la stenosi è spastica per contrattura irritativa provocata dalla vicinanza dell’ulcera; in seguito si sviluppa una stenosi organica per linfangite intramurale, che, raggiungendo l’anello pilorico, ne provoca la sclerosi cicatriziale con restringimento permanente.

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In caso di stenosi discreta, lo stomaco si svuota con lentezza, ma con un’adeguata alimentazione il disturbo è tollerato abbastanza bene con periodiche riacutizzazioni legate ad ogni ripresa del processo ulcerativo (spasmo pilorico); in caso di stenosi serrata, il sintomo più importante è il vomito, che spesso è provocato dal paziente stesso per evitare l’eccessiva distensione gastrica; talvolta vengono espulsi anche gli alimenti ingeriti alcuni giorni prima e la conseguenza di questa situazione è la comparsa di disidratazione, perdita di peso, squilibrio elettrolitico (per eccessiva perdita di HCl si può instaurare tetania alcalosica). In questi soggetti il ristagno gastrico notturno è superiore a 50 ml (valore normale) ed alla palpazione dell’addome si avverte una sensazione di “guazzamento” in sede epigastrica. 4. Degenerazione carcinomatosa: è pressoché esclusiva dell’ulcera gastrica e di quella perianastomotica del gastroresecato (è calcolabile fra il 3 ed il 9% dei casi); di questo problema si discuterà nel capitolo 41. L. Terapia. La terapia dell’ulcera peptica può essere medica o chirurgica. 1. La terapia medica ha lo scopo di ridurre l’effetto lesivo dell’HCl sulla mucosa; questo può essere ottenuto con provvedimenti di vario genere. • Dieta. Sebbene numerosi regimi dietetici siano stati raccomandati nella terapia dell’ulcera peptica, non esiste alcuna evidenza sperimentale che una dieta leggera o priva di spezie e succhi di frutta riduca la secrezione acida, favorisca la cicatrizzazione della lesione o attenui la sintomatologia. Per molti anni è stata adottata una dieta a base di latte e panna, la cui efficacia terapeutica non è stata mai provata e che, per contro, può favorire lo sviluppo della sindrome da latte ed alcali (alcalosi metabolica ed ipercalcemia). Non essendo, quindi, chiaramente necessario uno stretto controllo dietetico, è opportuno consigliare al paziente di eliminare quei cibi che nella sua esperienza personale provocano un’esacerbazione della sintomatologia. Si può dire, in sintesi, che una dieta normale va associata alla terapia con antiacidi di vario tipo; se mai le uniche restrizioni dietetiche di carattere generale sono l’eliminazione del caffè, con o senza caffeina, delle bevande contenenti caffeina e la abolizione del consumo di alcool. Inoltre può essere ricordato che la quantità di proteine nella dieta non deve essere elevata, perché queste sostanze stimolano la secrezione di gastrina e quindi di HCl; i grassi, invece, purché cotti in maniera semplice, hanno un’azione favorevole in quanto stimolano la secrezione di GIP, colecistochinina e pancreozimina che inibiscono la produzione di acido; importante è inoltre l’abolizione anche di droghe, spezie e farmaci gastrolesivi. Tenendo poi conto della relazione esistente tra l’assunzione dei pasti e l’insorgenza del dolore, è opportuno frazionare i pasti in maniera da prevenire la comparsa del dolore tardivo (soprattutto nell’ulcera duodenale).

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• Antiacidi. Per lungo tempo la terapia con antiacidi ha costituito il trattamento più comunemente impiegato nell’ulcera peptica, gastrica e/o duodenale. Da studi endoscopici è stato osservato che queste sostanze accelerano il processo di cicatrizzazione della malattia. Nella pratica terapeutica sono stati utilizzati differenti tipi di antiacidi come, per esempio, il carbonato di calcio ed il bicarbonato di sodio (entrambe queste sostanze sono dei potenti antiacidi, ma non vengono più utilizzate nel trattamento dell’ulcera per la loro tendenza a provocare la sindrome da latte ed alcali). Attualmente i preparati antiacidi più largamente e comunemente impiegati sono miscele di idrossido di alluminio e magnesio con l’aggiunta, in alcuni casi, di altri composti, che possiedono capacità neutralizzante molto variabile (tra gli effetti collaterali, l’idrossido di alluminio tende a provocare stipsi, mentre l’idrossido di magnesio può indurre diarrea). • Farmaci anticolinergici. I farmaci anticolinergici, come l’atropina, agiscono sui recettori muscarinici antagonizzando l’azione dell’acetilcolina, ma i primi preparati di questo gruppo presentavano troppi effetti collaterali di carattere generale (secchezza delle fauci, disturbi dell’accomodazione, ecc.), per cui sono state studiate altre sostanze (come la pirenzepina) che agiscono selettivamente sull’innervazione vagale a livello gastrico, ma anche in questo caso gli effetti collaterali a livello generale sono ancora parzialmente presenti ed inoltre tutti gli antivagali non solo riducono la secrezione, ma anche la motilità dello stomaco che si svuota con ritardo, favorendo, perciò, una più prolungata stimolazione alla produzione di acido da parte degli alimenti. • H2 antagonisti. È noto da molti anni che gli antistaminici convenzionali, che inibiscono rapidamente gli effetti dell’istamina a livello della muscolatura liscia dell’intestino e dell’albero bronchiale, non hanno alcuna efficacia sulla secrezione acida stimolata dalla stessa istamina. I recettori delle cellule parietali gastriche per questa sostanza sono stati classificati come recettori H2, mentre quelli inibiti dai comuni antistaminici, come recettori H1. Gli antagonisti dei recettori H2, potenti inibitori della secrezione acida basale e sotto stimolo, hanno trovato un crescente impiego nella terapia dell’ulcera peptica, soprattutto in quella duodenale, dove l’ipersecrezione rappresenta, come si è visto, la condizione patogenetica fondamentale. Sebbene abbiano lo stesso meccanismo d’azione, gli anti-H2 in commercio differiscono tra loro per la struttura chimica: i più comuni sono la cimetidina (il primo anti-H2 disponibile nella pratica clinica), la ranitidina (6 volte più potente della cimetidina), la famotidina (da 8 a 10 volte più potente della ranitidina), la nizatidina, ecc. • Farmaci citoprotettivi. Vi sono numerose sostanze che non agiscono neutralizzando o inibendo la secrezione acida gastrica, ma attraverso il ripristino o il potenziamento delle difese della mucosa gastroduo-

denale (cosiddetti cito o gastroprotettori). Di questi preparati, i più noti e più comunemente utilizzati sono il sucralfato (che si stratifica sul tessuto di granulazione dell’ulcera impedendo la diffusione dell’acido verso il fondo della lesione), il bismuto colloidale subcitrato (che forma, in ambiente acido, a contatto con il succo gastrico un complesso bismuto-proteine sulla lesione ulcerosa che la protegge dall’azione corrosiva di HCl e pepsina), il carbenoxolone (che agisce a livello delle pompe ioniche favorendo il processo di riepitelizzazione della mucosa; la sua azione è simile a quella dell’aldosterone: di qui il maggiore assorbimento di Na a livello renale con rischio di ipertensione, per cui questo farmaco è oggi quasi del tutto abbandonato) e il sulglicotide. Di questo gruppo fanno parte i derivati sintetici delle prostaglandine della serie E1 e E2 (misoprostol, rioprostol, enprostil, ecc.), della cui azione citoprotettiva si è già parlato. Va ricordato, in particolare, che questi farmaci sono impiegati soprattutto nella prevenzione delle gastroduodenopatie da FANS in cui le prostaglandine di sintesi rappresentano la terapia più efficace in assoluto. • Omeprazolo. L’omeprazolo è, tra i farmaci attualmente disponibili, il più potente inibitore della secrezione acida gastrica. Il suo peculiare meccanismo d’azione consiste nell’inibizione specifica irreversibile della pompa protonica H+-K+-ATPasi-dipendente, che è la via finale comune degli stimoli inducenti la secrezione di acido nello stomaco (analogo meccanismo d’azione hanno altri composti benzilimidazolici come il pantoprazolo, il lansoprazolo e altri). • Terapia per H. pylori. Se n’è già parlato a proposito delle gastriti antrali (si veda). Di fatto la combinazione di due o tre farmaci s’è rivelata senza dubbio la scelta migliore per ottenere le più elevate percentuali di eradicazione. In particolare sembra che il sale citrato di bismuto colloidale rappresenti il cardine di tali associazioni di cui dovrebbero far parte antibiotici come l’amoxicillina ed il metronidazolo, ma anche claritromicina e tetracicline. 2. La terapia chirurgica va limitata alla minoranza dei casi in cui la terapia medica non si rivela efficace, quindi, soprattutto, quando l’ulcera ha particolare tendenza a recidivare o nelle ulcere gastriche con segni di atipia cellulare per il rischio di degenerazione neoplastica o in presenza di complicanze. L’intervento può consistere in vagotomia selettiva o superselettiva con o senza piloroplastica oppure in gastrectomia parziale (Billroth I con gastroduodenostomia o Billroth II con gastrodigiunostomia) o anche, in qualche caso, in gastrectomia subtotale.

Sindrome di Zollinger-Ellison La sindrome di Zollinger-Ellison è una condizione caratterizzata dalla presenza di ulcere multiple dell’apparato gastroenterico (stomaco, duodeno e, talora, esofago

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e digiuno) con spiccata ipersecrezione cloridro-peptica dovuta in genere a tumori di cellule G delle isole di Langerhans del pancreas, producenti la gastrina (normalmente presenti in questa sede soltanto nel periodo fetale), che è una sostanza responsabile di ipersecrezione gastrica e, quindi, della formazione delle ulcere. Circa il 90% dei tumori producenti gastrina è localizzato nel pancreas, il 5% nel tratto prossimale del duodeno, mentre in una piccola percentuale questi gastrinomi si trovano nella milza, nello stomaco, a livello delle paratiroidi o delle ovaie; quando i tumori sono presenti contemporaneamente in sedi diverse, si parla di adenomatosi multipla. È una condizione piuttosto rara in cui la secrezione gastrica basale è sensibilmente aumentata (la gastrinemia basale è molto elevata, al di sopra di 220-300 pg/ml con incremento notevole dopo i pasti, anche oltre 1000 pg/ml; il BAO è aumentato: 20-30 mEq/h), mentre dopo stimolazione massimale l’incremento è modesto, in quanto un’ulteriore stimolazione della massa delle cellule parietali è possibile soltanto in misura limitata (in questa sindrome il BAO è superiore al 60% del MAO). L’eccessiva secrezione acida provoca alterazioni anche in corrispondenza dell’intestino tenue: infatti la

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quantità di acido che raggiunge il duodeno ed il digiuno supera la capacità neutralizzante della secrezione pancreatica e svolge un’azione irritante con conseguente diarrea cronica di tipo acquoso, talvolta con i caratteri della steatorrea; questa diarrea sarebbe anche favorita dall’elevata gastrinemia, poiché la gastrina è in grado di inibire l’assorbimento digiunale di Na+ e H2O e di stimolare la secrezione di K+ da parte della mucosa intestinale: ne consegue in questi pazienti lo sviluppo di una sindrome da malassorbimento. La prognosi della sindrome di Zollinger-Ellison è grave, non tanto per la potenziale malignità di questi tumori (anche se nella maggior parte dei casi essi possono essere considerati maligni e possono dare tardivamente metastasi), quanto per l’aggressività della malattia ulcerosa che, per effetto dell’elevata ipercloridria, tende a dare con particolare frequenza gravi complicanze, come perforazione ed emorragia. La terapia di scelta è quella chirurgica e l’intervento di elezione è la gastrectomia totale o subtotale per asportare tutta la massa cellulare acidosecernente; la terapia medica, fondata sull’impiego di farmaci inibitori dei recettori H2 dell’istamina (cimetidina, ranitidina, ecc.) o anche dell’omeprazolo, va limitata ai casi meno gravi.

C A P I T O L O

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MALATTIE DELL’INTESTINO V. BALDINI

ENTERITI ASPECIFICHE Con il termine enterite aspecifica si intende ogni forma di patologia infiammatoria dell’intestino. Queste affezioni possono essere segmentarie o, più spesso, diffuse, coinvolgendo diversi tratti dell’apparato gastroenterico (gastroenterocoliti o comunque enterocoliti), primitive, dovute a cause che alterano le caratteristiche anatomofunzionali della mucosa intestinale (infezioni batteriche, parassitosi, azione lesiva di alcuni farmaci), o secondarie, conseguenti a malattie di altri organi o apparati (stati tossici, allergopatie, endocrinopatie, ecc.) rispetto alle quali possono evolvere in maniera autonoma. In relazione al decorso clinico, le enteriti vengono abitualmente distinte in acute e croniche.

Enteriti acute Le forme acute sono per lo più provocate da cause infettive; infatti, il contenuto intestinale anche in condizioni fisiologiche non è sterile: nel tenue i microrganismi presenti sono normalmente in piccola quantità, ma la loro concentrazione tende ad aumentare in senso craniocaudale fino al 107/g e oltre nel colon (si veda in seguito). La proliferazione eccessiva della normale flora saprofitica intestinale o la presenza di microrganismi di per sé patogeni può determinare l’insorgenza di un diffuso processo infiammatorio della mucosa, soprattutto a carico del colon. È possibile, infatti, che germi saprofitici naturali possano proliferare al di là del dovuto, specialmente in seguito ad un’imperfetta digestione degli alimenti, i quali, in questo caso, giungendo nel colon non ancora completamente digeriti, costituiscono certamente un ottimo terreno di crescita per la flora batterica presente normalmente in questo tratto dell’intestino, potendosi, pertanto, sviluppare un processo infiammatorio aven-

te prevalentemente le caratteristiche della colite acuta. Per quanto riguarda, invece, i microrganismi di per sé patogeni in grado di provocare enterocolite acuta (enterocolite specifica), si rimanda alla parte quattordicesima dedicata alle malattie infettive, dove vengono trattate le più importanti forme cliniche di questo tipo. Una considerazione a parte meritano, infine, le infiammazioni acute del colon correlate con l’assunzione di farmaci, soprattutto certi antibiotici come la licomicina, la clindamicina, le tetracicline e l’ampicillina (si veda in seguito). A. Clinica. Il quadro clinico è generalmente caratterizzato dai sintomi e segni propri della colite; la sintomatologia è, in genere, quella di una colica del grosso intestino con dolori e bruciori addominali diffusi, subcontinui o intermittenti, molto spesso associati a meteorismo, borborigmi e, talvolta, a tenesmo (stimolo doloroso alla defecazione non seguito dall’evacuazione del contenuto intestinale) in caso di prevalente irritazione rettale. Sono presenti, inoltre, disturbi dell’alvo, caratterizzati soprattutto da diarrea, cui si accompagna, di solito, diminuzione fino a completa scomparsa della sintomatologia dolorosa, la quale, peraltro, si ripresenta rapidamente. Le feci sono in genere abbondanti, liquide, di colore prevalentemente giallastro, ma non uniforme, per la scarsa miscelazione delle varie componenti secretive ed alimentari, acide, contenenti residui alimentari indigeriti. Frequentemente, i fenomeni putrefattivi possono prevalere su quelli fermentativi e le feci tendono ad assumere colore brunastro, diventano alcaline, ricche di muco e, in caso di flogosi purulente, acquistano carattere puruloide. Il numero delle scariche dell’alvo è, in genere, moderato (1-2 al giorno) nelle affezioni del colon destro, mentre è elevato (fino a 15-20) in quelle del colon sinistro. La febbre può essere presente con carattere remittente nelle coliti tossinfettive, mentre è di tipo intermittente in quelle da piogeni.

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Altri sintomi abbastanza comuni possono essere: nausea e vomito (da riflessi gastrocolici), cefalea, dolori articolari (conseguenti a stato infettivo o a localizzazioni piogeniche o a reazioni da immunocomplessi) ed alterazioni cutanee di tipo dermatosico. Nelle forme più gravi possono essere presenti marcata astenia, disidratazione (con lingua secca ed impaniata) e modificazione dei parametri circolatori (ipotensione e tachicardia). L’esame obiettivo dell’addome evidenzia, in genere, dolorabilità diffusa (ma spesso più evidente ai quadranti di sinistra, più di rado a quelli di destra) alla palpazione profonda, iperestesia cutanea, moderata difesa da contrattura della parete muscolare, spasmo diffuso, più accentuato di solito all’emiaddome di sinistra, dove il colon contratto viene apprezzato come una corda dolente alla palpazione (corda colica).

Enteriti (coliti) croniche Raramente conseguono alle forme acute, in quanto, per lo più, esordiscono in maniera subdola ed insidiosa. Il quadro clinico è caratterizzato prevalentemente da disturbi dell’alvo con diminuzione o, più frequentemente, aumento o, ancora più spesso, irregolarità delle scariche; tipica è la presenza di un certo numero di evacuazioni che insorgono subito dopo l’ingestione di cibi piuttosto caldi o ricchi di verdure e latticini o dopo stress ed esposizione al freddo. Le feci sono spesso ricche di muco, a volte solide e scarse, di frequente poltacee, più di rado liquide, quasi sempre fetide al mattino (diarrea notturna o “del risveglio”). È opportuno ricordare che, a differenza di quanto presente nella tipica sintomatologia da colon irritabile, le turbe dell’alvo, in caso di patologia organica del colon, possono insorgere anche nei periodi di riposo e, per esempio, risvegliare dal sonno. Dolori addominali localizzati o, più spesso, diffusi, più o meno intensi, sono piuttosto frequenti e si accompagnano, di regola, alle defecazioni. Contrariamente a quanto avviene per le coliti acute, non vi sono in genere sintomi di sofferenza generale al di là di variabile anoressia, modesta astenia, dispepsia ipostenica (si veda in seguito). A. Diagnosi. La diagnosi di colite è fondata, oltre che sull’anamnesi del paziente e sul quadro clinico, soggettivo ed obiettivo, sulle già ricordate caratteristiche delle feci, che devono essere studiate nei loro aspetti fisico-chimici e batteriologici e, inoltre, su tecniche strumentali, fra le quali in primo luogo l’esame radiologico, quello endoscopico e l’esame bioptico. Nelle coliti acute e croniche, l’esame radiologico con mezzo di contrasto per via orale può evidenziare l’esistenza di variabili alterazioni del transito intestinale, mentre il clisma opaco, specialmente se eseguito con la tecnica del “doppio contrasto”, può dimostrare la presenza di alterazioni anatomiche e funzionali, di cui è possibile anche, con questa metodica, definire l’estensione senza, naturalmente, precisare la causa del processo infiammatorio.

L’esame endoscopico (rettosigmoidoscopia o pancolonscopia) deve essere eseguito con prudenza nelle coliti acute per evitare fenomeni di sanguinamento della mucosa coinvolta dal processo infiammatorio, mentre normalmente non presenta controindicazioni nelle forme croniche. La sua importanza dal punto di vista diagnostico è rilevante in tutti i casi, poiché questa metodica consente l’osservazione diretta della mucosa e permette di effettuare prelievi bioptici per l’esame istologico del tessuto interessato al fine di ottenere una diagnosi di certezza della malattia. B. Terapia. La terapia delle enterocoliti è medica, tranne che in presenza di rare complicanze di tipo proliferativo o stenotico di particolare gravità, in cui è indicato l’intervento chirurgico. Il trattamento medico è generalmente correlato all’eziopatogenesi della malattia e, comunque, è fondato sulla restrizione alimentare (nelle coliti acute è spesso necessaria per un certo tempo una dieta liquida o semiliquida), eliminando, soprattutto, tutti i cibi irritanti e provvedendo, nel contempo, specialmente nelle forme acute, a mantenere una buona reidratazione e il normale equilibrio elettrolitico.

Enterocolite pseudomembranosa L’enterocolite pseudomembranosa è una malattia molto grave e spesso drammatica, caratterizzata da necrosi dell’intestino con interessamento prevalente a carico del retto e del sigma, ma che può localizzarsi in corrispondenza di qualunque tratto del colon e, talvolta, al tenue e perfino allo stomaco. A. Eziopatogenesi. Attualmente è noto che l’infezione da Clostridium difficile è responsabile praticamente di tutti i casi di colite pseudomembranosa e di oltre il 20% dei casi di diarrea associata ad antibiotici senza colite. Infatti il quadro clinico che si manifesta in questi pazienti è generalmente correlato all’uso prolungato di antibiotici, i quali alterano la normale flora microbica del colon (quest’ultimo è abitualmente sede di più di 500 specie diverse di batteri e le feci di un soggetto normale contengono circa 1012 germi/g); questo favorisce la colonizzazione di questo tratto dell’intestino da parte di C. difficile ed il rilascio delle sue tossine che sono responsabili dell’insorgenza di un processo infiammatorio con conseguente danno della mucosa. Quasi tutti gli antibiotici possono causare infezione da C. difficile, ma i più importanti, perché più frequentemente in gioco, sono la lincomicina e la clindamicina (che provocano diarrea in circa il 10% dei pazienti trattati e che nell’1% dei casi determinano colite pseudomembranosa) e, con minore frequenza, penicilline e cefalosporine, ma anche tetracicline, macrolidi, cloramfenicolo, sulfamidici (più raro che siano in causa i chinolonici ed estremamente raro che siano in gioco gli aminoglicosidi). Il C. difficile è un bacillo Gram+, anaerobico, identificato da Hall e O’Toole nel 1935 e così chiamato per la

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24 - MALATTIE DELL’INTESTINO

grande difficoltà di isolarlo in coltura per la sua crescita molto lenta. Esso produce due esotossine di natura proteica, la tossina A, di 308 kD, e la tossina B, di 250-270 kD: entrambe sono in grado di provocare una reazione infiammatoria a livello della mucosa intestinale danneggiandola (la tossina B è circa 1000 volte più potente della tossina A), ma il loro meccanismo d’azione in sede intracellulare è tuttora poco conosciuto. B. Anatomia patologica. Il quadro istologico della colite pseudomembranosa indotta dal C. difficile può essere distinto in tre forme diverse: il tipo I, che coincide con lo stadio più precoce delle lesioni, è caratterizzato da sporadica necrosi epiteliale accompagnata dalla presenza di infiltrato infiammatorio all’interno del lume del colon. Il tipo II presenta un essudato prominente alla superficie della mucosa che fuoriesce come “la lava di un vulcano in eruzione” (“summit lesion”) da un’area di ulcerazione dell’epitelio. Infine, il tipo III è caratterizzato da una più diffusa necrosi epiteliale e da ulcerazioni ricoperte da pseudomembrane grigiastre o giallastre, costituite da mucina, fibrina, neutrofili, detriti cellulari. Quando l’infezione da C. difficile si risolve, la mucosa ritorna del tutto normale, a parte una certa irregolarità delle strutture ghiandolari. C. Clinica. Le presentazioni cliniche dell’infezione da C. difficile comprendono, in ordine di crescente gravità, forme del tutto asintomatiche, la colite associata ad antibiotici senza pseudomembrane, la colite pseudomembranosa e la colite fulminante (fortunatamente le varianti più gravi sono anche quelle meno comuni). La colite da C. difficile è una condizione piuttosto frequente, generalmente acquisita in ambiente ospedaliero: più del 50% dei neonati sani sono portatori asintomatici di questo microrganismo contro circa l’1% degli adulti, ma grosso modo il 25% degli adulti recentemente trattati con antibiotici è positivo per C. difficile (negli USA circa il 60% dei bambini e degli adulti presenta anticorpi diretti contro le tossine di questo batterio). Il quadro clinico è caratterizzato da diarrea di variabile entità a seconda delle gravità dell’infezione: nella colite da antibiotici e soprattutto nella colite pseudomembranosa, la diarrea è di regola profusa (in qualche caso le feci sono “sierose”, fino a 10 l/die) e si accompagna a dolore e distensione addominale, febbre, nausea, anoressia, malessere generale, disidratazione. La diarrea e le altre manifestazioni cliniche insorgono, di solito, durante o poco dopo la fine del trattamento antibiotico, ma in certi casi, peraltro piuttosto rari, esse compaiono anche dopo parecchie settimane dall’interruzione della terapia. D. Diagnosi. La diagnosi di laboratorio dell’infezione da C. difficile è legata in primo luogo all’identificazione delle sue tossine nelle feci: è possibile riconoscere sia la tossina A che la tossina B mediante test

dotati di alta sensibilità (70-90%) e specificità (99%), ma va ricordato che non sussiste correlazione tra la quantità di queste tossine nelle feci e la gravità del quadro clinico. L’esame colturale delle feci per la ricerca del C. difficile è meno utile, in quanto non è possibile distinguere in questo modo tra le colonie di batteri produttori di tossine e quelle di batteri non produttori e, quindi, non patogeni. È possibile anche riconoscere nel siero dei pazienti la presenza di anticorpi specifici anti-C. difficile, metodica molto utile ai fini epidemiologici, ma di rilevanza clinica relativa poiché non è ancora chiaro il significato di questi anticorpi, se, cioè, siano effettivamente protettivi o no. E. Terapia. Il primo provvedimento nel trattamento della diarrea e/o della colite in caso di sospetta o accertata infezione da C. difficile è di interrompere, se possibile, la terapia antibiotica cui si correla l’insorgenza del quadro clinico. Se quest’ultimo è di grado modesto, nessun altro provvedimento è di solito necessario; se, per contro, le manifestazioni cliniche sono di grado cospicuo o sono persistenti (o anche se la terapia antibiotica non può essere interrotta per motivi clinici), sarà indispensabile ricorrere ad adeguata terapia medica. I farmaci più attivi, somministrati per os, sono il metronidazolo (250 mg × 4/die) e la vancomicina (125 mg × 4/die): un miglioramento sintomatologico può essere atteso entro 72 ore e la diarrea e la colite si risolvono completamente in più del 95% dei pazienti dopo 10 giorni di terapia (per i soggetti che non sono in grado di assumere farmaci per os spontaneamente si potrà ricorrere al posizionamento di sondino nasogastrico oppure al metronidazolo per via ev per la sua escrezione biliare, mentre per questa via la vancomicina non viene usata perché del tutto inefficace). Altri farmaci utili sono la bacitracina (25.000 U × 4/die), la colestiramina (4 g × 4/die), la teicoplanina e i chinolonici (questi ultimi, come la teicoplanina, utilizzabili anche per via parenterale). In caso di ripresa della diarrea dopo la sospensione del trattamento (10-20% dei casi entro 1-3 settimane), andrà ripetuto un nuovo ciclo di cura con metronidazolo o vancomicina oppure, in caso di resistenza a tali farmaci, sarà preferibile fare ricorso a terapia mirata dopo coltura delle feci per C. difficile e determinazione dell’antibiogramma.

TOSSINFEZIONI ALIMENTARI Per tossinfezioni alimentari si intendono quelle sindromi morbose a carattere generalmente gastroenterico acuto, con notevoli e prevalenti sintomi tossici, provocate dall’ingestione di alimenti contaminati da determinati microrganismi viventi o dalle sostanze specificamente da questi elaborate.

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A. Eziopatogenesi. Mentre in passato gli episodi di tossinfezione alimentare avevano prevalentemente carattere familiare e quindi potevano passare più facilmente inosservati, attualmente interessano un numero considerevole di persone in seguito alle modificazioni dei sistemi di vita (mense aziendali, pranzi consumati fuori casa) ed alla maggiore tendenza a consumare cibi conservati. Gli alimenti che più frequentemente risultano responsabili di intossicazioni sono: • latte e derivati: stafilococco enteritogeno, salmonelle; • carne: C. perfringens, stafilococco; • insaccati e cibi inscatolati sotto vuoto: C. botulinum (anaerobiosi), salmonelle; • uova: salmonelle, stafilococco enteritogeno; • pesce, molluschi: Vibrio cholerae, V. parahaemoliticus, salmonelle. Qualsiasi cibo, comunque, può essere contaminato mediante manipolazione anche da Escherichia coli, shigelle e salmonelle da parte di portatori sani di tali germi o in quanto veicolati da insetti. Le tossinfezioni alimentari, quindi, riconoscono fondamentalmente due grandi categorie di elementi eziologici: • tossine elaborate da germi che si sono riprodotti nell’alimento durante la sua preparazione, conservazione o manipolazione; • microrganismi che possono aver contaminato l’alimento anche immediatamente prima della sua consumazione e che si riproducono poi direttamente nell’apparato gastroenterico. Appartengono al primo gruppo germi detti enterotossici, quali C. botulinum, C. perfringens, Bacillus cereus, V. cholerae, E. coli enterotossica, V. parahaemoliticus; mentre vengono detti enteropatogeni o enteroinvasivi i germi capaci di agire direttamente ledendo la mucosa intestinale, quali shigelle, salmonelle, Yersinia enterocolitica e stafilococco enteritogeno (che però agi-

sce fondamentalmente mediante produzione di una esotossina). Il germe, penetrato all’interno dell’apparato gastroenterico, può impiantarsi semplicemente a livello della mucosa superficiale, oppure infiltrarsi anche profondamente, come avviene per le salmonelle. Le tossine, a loro volta, possono agire con meccanismo puramente funzionale, attivando l’adenilciclasi ed inducendo, quindi, tramite un incremento dell’AMP ciclico intracellulare, un aumento della secrezione endoluminale di ioni cloro ed una inibizione del riassorbimento del sodio. Tale modalità d’azione, tipica di V. cholerae ed E. coli, provocherebbe diarrea senza, peraltro, comportare alterazione organica della mucosa. In altri casi, invece, la tossina ha un’azione lesiva diretta sulla mucosa, producendo pertanto una vera e propria gastroenterite. B. Clinica. I quadri clinici che possono conseguire a tutti questi agenti e meccanismi eziologici sono estremamente vari (Tab. 24.1); esistono, tuttavia, delle caratteristiche comuni, anche se presenti in misura diversa nelle varie situazioni. • Prima di tutto, la tendenza alla diffusione in piccole epidemie. • Un periodo molto breve di incubazione (da 1 fino ad un massimo di 72 h), seguito da un esordio brusco della sintomatologia. • Sintomi prevalentemente a carico dell’apparato gastroenterico: nausea, vomito (particolarmente importante nell’intossicazione da stafilococco enteritogeno), scialorrea, distensione addominale, meteorismo, dolori colici, diarrea talvolta profusa (evenienza molto accentuata nell’infezione da C. perfringens e V. cholerae). • Mancanza o comunque modestia della febbre. • Regressione spontanea, se non sopravvengono complicazioni, nel giro di pochi giorni o addirittura di poche ore. Tali quadri possono complicarsi con sintomi extraintestinali, che si manifestano più facilmente nel bambino, come conseguenza di uno stato di disidratazione e di alterazione dell’equilibrio elettrolitico ed acido-basico.

Tabella 24.1 - Principali caratteristiche cliniche delle più comuni tossinfezioni alimentari. MICRORGANISMO E. coli (particolari sierotipi)

INCUBAZIONE (ORE) 24-72

VOMITO

DIARREA

FEBBRE

ALTRE CARATTERISTICHE

±

++

+

Quadro aspecifico; esordio brusco ed evoluzione spontanea in 2-3 giorni

Stafilococco enteritogeno

1-18

+++

+

–

Esordio brusco in piccole epidemie, evoluzione spontaneamente favorevole in 48 h

Salmonelle

8-48

±

++

+

Graduale o brusca comparsa di diarrea; evoluzione abitualmente favorevole; non è raro esito in portatore

C. perfringens

8-16

±

Rara

–

Evoluzione spontanea in 1-4 giorni

Shigellae

24-72

±

++

+

Brusca comparsa di diarrea con frequente emissione di sangue e muco con le feci; compromissione del sensorio

V. cholerae

24-72

+

+++

–

Diarrea profusa, rapidamente compromettente in forma grave le condizioni generali

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In altri casi, soprattutto in corso di infezione da C. botulinum, la sintomatologia a carico dell’apparato digerente può essere blanda e talvolta rimanere misconosciuta prevalendo, invece, alterazioni neurologiche (diplopia, disfagia, disfonia, dispnea, interessamento di altri nervi cranici), riferibili all’azione specifica della tossina entrata in circolo. Nel caso della presenza del germe a livello della mucosa intestinale, è sempre possibile il suo passaggio in circolo con conseguente stato settico, evenienza temibile in particolar modo nei bambini molto piccoli, nei quali vi è una certa immaturità della funzione di barriera della mucosa gastroenterica, specie nei confronti dei germi Gram–. Per quanto riguarda la descrizione più precisa dei quadri clinici delle tossinfezioni maggiormente diffuse, rimandiamo alla parte quattordicesima.

SINDROMI DA MALASSORBIMENTO Comprendono situazioni differenti e numerose, nelle quali è presente un’alterazione dell’assorbimento di svariati costituenti nutritivi. Queste condizioni non sono sempre correlate a malattie primitive dell’intestino tenue, poiché si possono verificare anche nell’ambito di patologie che interessano altri organi o apparati o anche nell’ambito di malattie sistemiche in cui si manifestano alterazioni funzionali in questa parte dell’apparato digerente cui può conseguire l’insorgenza di una sindrome di questo tipo. L’intestino tenue è la sede elettiva di queste manifestazioni, in quanto a questo livello avvengono i processi fondamentali di assorbimento di tutti i costituenti nutritivi essenziali (carboidrati, aminoacidi, acidi grassi, vitamine, sali minerali); il colon, invece, svolge una funzione importante soltanto nell’assorbimento dell’acqua (da cui la particolare frequenza con la quale la diarrea accompagna i processi patologici che si verificano in questa parte dell’intestino). Da un punto di vista didattico, è utile la classificazione di queste affezioni in due gruppi principali: • sindromi da malassorbimento parziale (in cui il difetto riguarda soltanto l’assorbimento di alcune sostanze); • sindromi da malassorbimento globale (in cui il difetto riguarda l’assorbimento di tutte le sostanze).

Sindromi da malassorbimento parziale Comprendono forme diverse, che sono riportate nella tabella 24.2. Malassorbimento solo di certi carboidrati Questa condizione è piuttosto frequente, anche se spesso viene sottovalutata, ed è dovuta ad un deficit di

enzimi, le disaccaridasi, che sono normalmente presenti nell’orletto a spazzola delle cellule dell’epitelio dell’intestino tenue. I carboidrati rappresentano una componente fondamentale della dieta di tutti gli individui in ogni età; i disaccaridi presenti negli alimenti o che derivano da molecole glucidiche più complesse sono quantitativamente molto importanti e sono costituiti soprattutto da lattosio (glucosio + galattosio) e saccarosio (lo zucchero comune formato da glucosio + fruttosio). Gli enzimi necessari per la scissione di questi composti nei corrispondenti monosaccaridi sono rispettivamente le lattasi e le invertasi (o saccarasi), di cui esistono tipi diversi per ciascun enzima. Più spesso il difetto enzimatico è quello a carico delle lattasi, le quali svolgono una funzione fondamentale nella prima infanzia quando, cioè, l’alimentazione lattea è insostituibile. Va ricordato che in genere nei mammiferi la concentrazione delle lattasi nell’orletto a spazzola delle cellule intestinali tende a diminuire nel tempo e questo fenomeno è particolarmente importante presso alcune popolazioni (per es., in quelle di razza negra ed in quelle orientali, la stragrande maggioranza degli individui perde quasi completamente questi enzimi in età adulta), mentre in altre è molto più limitato (per es., nelle popolazioni caucasiche e, quindi, anche tra gli europei, nel 75% dei soggetti la concentrazione delle lattasi non diminuisce per tutta la durata della vita). Il deficit acquisito di lattasi è, comunque, il più diffuso esempio di carenza di disaccaridasi: in questi casi il lattosio non viene normalmente idrolizzato in glucosio e galattosio e come tale non può essere assorbito (si tratta di un malassorbimento parziale, selettivo, perché riguarda soltanto il lattosio, mentre tutte le altre sostanze vengono assorbite normalmente). Le conseguenze di questa situazione sono molto importanti, non soltanto per la mancata utilizzazione metabolica del lattosio contenuto soprattutto nel latte e nei latticini, ma anche perché il lattosio non assorbito agisce osmoticamente richiamando acqua nel lume intestinale e provocando diarrea e, se è presente anche una certa distensione delle anse del tenue, anche borborigmi per meteorismo eccessivo e dolori addominali (se questi soggetti, però, si astengono dal bere latte, stanno del tutto bene). Esistono poi, dei casi più rari nei quali il deficit di lattasi è congenito; questo fatto rappresenta un problema molto grave perché il bambino alla nascita è comTabella 24.2 - Sindrome da malassorbimento parziale. • Malassorbimento solo di certi carboidrati (da deficit di disaccaridasi) • Malassorbimento di lipidi + vitamine liposolubili (da stasi biliare o da farmaci che provocano deficit di sali biliari) • Malassorbimento di lipidi + vitamine liposolubili + vitamina B12 (da lesioni dell’ileo terminale o da colonizzazione batterica del tenue) • Malassorbimento di lipidi + protidi + glucidi complessi + vitamine liposolubili (da insufficienza del pancreas esocrino)

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pletamente dipendente dal latte per quanto riguarda la sua alimentazione, per cui si tratta di una condizione molto seria ed importante cui possono conseguire notevoli alterazioni del trofismo di tutti i tessuti oltre che delicati problemi terapeutici (ma oggi esiste in commercio anche il latte a basso contenuto di lattosio). La diagnosi di deficit di lattasi non è sempre agevole, specialmente nell’infanzia, perché la stessa sintomatologia (soprattutto diarrea e dolori addominali) può insorgere anche nel caso di un’allergia alimentare ad alcuni costituenti, in special modo proteine, del latte (che è uno degli agenti più importanti di induzione di allergia alimentare). Per questa ragione nel bambino (nell’adulto di solito non è necessario) può essere opportuno eseguire, a scopo diagnostico, una prova da carico con lattosio per via orale: si somministrano, in genere, 25 g di lattosio in 250 ml di acqua a digiuno e quindi si determina la glicemia; se il lattosio viene idrolizzato normalmente, il glucosio così ottenuto viene rapidamente assorbito e la glicemia aumenta di almeno 20 mg/100 ml; se, invece, la glicemia non aumenta o l’incremento è inferiore, si può concludere che esiste un deficit dell’assorbimento del glucosio per carenza parziale o totale di lattasi. Come controprova si può dare al soggetto una miscela di glucosio e galattosio già scissi e si valutano le modificazioni della glicemia: se questa aumenta in seguito a tale prova, mentre non aumenta o aumenta poco somministrando il lattosio direttamente, il deficit di lattasi è confermato. Una maggiore sensibilità diagnostica può essere ottenuta, in questi pazienti, ove siano disponibili le necessarie apparecchiature, con il cosiddetto breath test all’H2. Nell’uomo la produzione di H2 è limitata al colon per fermentazione batterica dei carboidrati; l’H2 diffonde attraverso la parete intestinale e viene eliminato con il respiro. Il test viene eseguito somministrando a digiuno 12,5 g di lattosio (o 250 ml di latte); campioni d’aria aspirata vengono raccolti in condizioni basali e ad intervalli di 30 min; l’H2 viene determinato con tecnica gascromatografica: un incremento dell’H2 di 20 ppm (parti per milione) al di sopra del valore basale è indicativo di deficit di lattasi, in quanto il lattosio non assorbito costituisce un eccellente substrato per la produzione batterica di H2 nel colon. Un altro esempio di deficit di disaccaridasi è quello, peraltro molto più raro, che riguarda le invertasi (o saccarasi), enzimi che scindono il saccarosio in glucosio e fruttosio. Questo difetto enzimatico è di natura congenita ed è abbastanza facilmente riconoscibile in quanto questi soggetti, ingerendo sostanze zuccherate (il saccarosio è lo zucchero comune), lamentano l’insorgenza di diarrea e di dolori addominali, la cui intensità varia in rapporto con l’entità di questo deficit che, comunque, è in genere sempre di tipo parziale. Malassorbimento di lipidi + vitamine liposolubili Queste forme di malassorbimento parziale possono essere dovute a carenza di sali biliari o in seguito alla presenza di colestasi o, più di rado, per effetto dell’azione di alcuni farmaci.

MALATTIE DELL’APPARATO DIGERENTE

I sali biliari sono i sali che si formano nel fegato dalla coniugazione degli acidi biliari, acido colico e acido chenodesossicolico (questi sono gli acidi biliari primari; da questi, che derivano dal metabolismo del colesterolo, si possono formare quelli secondari, l’acido desossicolico e l’acido litocolico rispettivamente) con due sostanze aminoacidiche, la taurina e la glicina (il processo di coniugazione di questi acidi è molto importante per impedire la diffusione passiva di queste sostanze, una volta giunte nel lume intestinale, attraverso la mucosa, che ne ridurrebbe rapidamente la disponibilità). La produzione giornaliera di sali biliari da parte del fegato è di circa 400 mg, che corrisponde alla quantità di queste sostanze che viene eliminata con le feci, mentre la quantità che prende parte ai processi digestivi è molto superiore (circa 16 g nelle 24 h, ma anche 2030). Infatti, questi sali, una volta raggiunto l’intestino con la bile attraverso il coledoco e dopo aver svolto la propria attività a livello del tenue, vengono in gran parte riassorbiti in corrispondenza dell’ileo terminale (l’assorbimento non deve avvenire prima, perché altrimenti resterebbero troppo poco nell’intestino e sarebbero poco utilizzati) e tornano con il sangue portale al fegato per essere quindi “riciclati” nuovamente (esiste, cioè, un circolo enteroepatico dei sali biliari e solo una piccola quantità è effettivamente eliminata ogni giorno con le feci) (Fig. 24.1). L’azione dei sali biliari è duplice: • Spostano il pH ottimale della lipasi pancreatica da 8,5 a 6,5: questo è molto importante perché nel duodeno l’acidità gastrica è solo parzialmente neutralizzata dai bicarbonati prodotti dal pancreas, per cui non si arriva mai al pH di 8,5 ottimale per l’azione della lipasi pancreatica. I sali biliari permettono che questo enzima svolga al meglio la propria attività

400 mg

16 g

400 mg

Figura 24.1 - Metabolismo dei sali biliari nell’organismo. Dal fegato, dove vengono prodotte, queste sostanze giungono con la bile nell’intestino tenue dove partecipano ai processi digestivi, per essere quindi riassorbite in gran parte a livello dell’ileo terminale e ritornare al fegato (circolo enteroepatico dei sali biliari), mentre soltanto una piccola parte viene eliminata con le feci.

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a un pH lievemente acido (6,5), che è poi quello che di fatto è presente nel duodeno e nel digiuno. • L’azione più importante dei sali biliari è quella di consentire l’assorbimento dei grassi nel tenue: i trigliceridi presenti negli alimenti della dieta, per opera soprattutto della già menzionata lipasi pancreatica, vengono idrolizzati in glicerolo ed acidi grassi; normalmente la lipasi pancreatica scinde i trigliceridi in monogliceridi e due residui di acidi grassi; i monogliceridi, a loro volta, per opera della monogliceride lipasi, vengono idrolizzati a glicerolo e ad acidi grassi. L’importanza dei sali biliari nell’assorbimento di questi composti sta nel fatto che essi sono delle sostanze tensioattive, per cui possono concorrere alla formazione di piccole particelle chiamate “micelle”, dentro le quali sono contenuti acidi grassi e monogliceridi. Sotto questa forma i grassi possono essere assorbiti dalle cellule della mucosa intestinale; in caso contrario, essendo insolubili in acqua, formerebbero nell’intestino degli agglomerati piuttosto voluminosi le cui dimensioni impedirebbero l’assorbimento. Questo processo è molto importante anche perché nella parte centrale delle micelle, disciolte nei grassi, si trovano le vitamine liposolubili (A, D, E, K), per il cui assorbimento è quindi indispensabile la presenza dei sali biliari. Le cause di una carenza di queste sostanze nell’intestino tenue possono essere diverse, ma le più importanti sono le seguenti. Colestasi. La stasi biliare può insorgere in seguito ad un ostacolo al deflusso della bile o a livello delle vie biliari intraepatiche o a livello delle vie biliari extraepatiche: questa condizione corrisponde al quadro della cirrosi biliare, primitiva (se l’ostacolo è localizzato nelle fini ramificazioni biliari intraepatiche) o secondaria (quando, invece, l’ostruzione interessa le vie biliari extraepatiche). In entrambi i casi si verifica un’alterazione del normale deflusso della bile e, quindi, del passaggio dei sali biliari nell’intestino, cui può conseguire nel tempo l’insorgenza di una sindrome da malassorbimento (questa situazione, peraltro, si associa soltanto alle forme in cui l’ostacolo al deflusso biliare è parziale perché, se l’ostruzione è totale, il rapido sviluppo di grave insufficienza epatica risulta, in genere, essere letale prima che si possano avere i sintomi e i segni del malassorbimento). Farmaci. Alcuni farmaci interferiscono nel metabolismo dei sali biliari favorendo l’insorgenza di una sindrome da malassorbimento di questo tipo. I più importanti in questo senso sono la colestiramina e la neomicina. 1. Colestiramina. È una resina la quale, nell’intestino, lega i sali biliari e ne impedisce il riassorbimento determinandone una maggiore eliminazione con le feci (di solito viene impiegata proprio nei casi di colestasi per contrastare la maggiore ritenzione dei sali biliari che provoca prurito). Per effetto della sua azione, a livello epatico aumenta la sintesi dei sali biliari (perché

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ne vengono eliminati di più), ma se questi nell’intestino si legano alla colestiramina, vengono inattivati e viene compromesso l’assorbimento dei grassi e delle vitamine liposolubili. 2. Neomicina. Ha lo stesso meccanismo d’azione della colestiramina; è un antibiotico che non viene assorbito e viene per questo utilizzato di solito in caso di infezione intestinale; l’inattivazione dei sali biliari è responsabile di malassorbimento soltanto quando la somministrazione è prolungata e si accompagna sempre ad una certa azione irritativa sulla mucosa intestinale, che può aggravare tale condizione. Le conseguenze di un deficit dei sali biliari sono diverse ed importanti. In primo luogo si verifica un parziale malassorbimento dei grassi (parziale perché la carenza di queste sostanze non è mai assoluta), che vengono perciò eliminati con le feci in quantità maggiore con insorgenza di steatorrea (si veda in seguito). In secondo luogo si realizza un difetto di assorbimento delle vitamine liposolubili. 3. Vitamina A. Nelle forme più gravi si verifica emeralopia (perdita della visione crepuscolare; la vitamina A o axeroftolo o retinolo partecipa alla formazione della porpora retinica) o anche xeroftalmia (secchezza delle congiuntive) o cheratomalacia (intorbidamento della cornea), mentre anche in quelle più lievi, che sono le più frequenti, è piuttosto comune il riscontro di ipercheratosi follicolare (manifestazione cutanea caratterizzata da un processo infiammatorio a carico dei follicoli piliferi, follicolite, con accentuazione dello strato corneo dell’epidermide; la vitamina A regola il normale trofismo dei tessuti epiteliali, specialmente dell’epidermide). 4. Vitamina E. Questa vitamina (detta anche tocoferolo) possiede proprietà antiossidante, ma non sono chiare le conseguenze di una sua eventuale carenza nell’organismo. 5. Vitamina D. Questa sostanza è indispensabile per l’assorbimento intestinale del calcio (Ca++); la sua carenza comporta generalmente un’alterazione della normale distribuzione del calcio nell’organismo tra scheletro e liquidi biologici con perdita di calcio nelle ossa. Ne consegue lo sviluppo, nei bambini, di rachitismo e, negli adulti, di osteomalacia. Inoltre, per effetto della calcemia bassa si ha una stimolazione delle paratiroidi, le quali tendono a produrre una maggiore quantità di paratormone (iperparatiroidismo secondario), il quale, attraverso l’attivazione degli osteoclasti, provocherà un ulteriore danneggiamento delle ossa con successiva perdita di calcio per riportare nei limiti della norma di livello della calcemia. 6. Vitamina K. Questa vitamina è utile perché il fegato possa operare la sintesi di alcuni fattori della coagulazione (II, VII, IX, X), per cui il suo deficit può provocare l’insorgenza di una sindrome emorragica (si veda il Cap. 27, dedicato all’insufficienza epatica). Inoltre va ricordato che in questi casi, anche se l’assorbimento dei grassi è compromesso per la mancata

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formazione delle micelle, la loro digestione avviene comunque (anche se non del tutto normale) e gli acidi grassi non assorbiti legano nell’intestino il calcio presente negli alimenti della dieta formando dei saponi insolubili, per cui un’ulteriore quota di calcio viene sottratta all’assorbimento. Questo processo è svantaggioso anche perché il calcio serve normalmente per legare l’acido ossalico (contenuto in molti alimenti, soprattutto vegetali) con cui forma dei complessi insolubili di ossalato di calcio che non vengono assorbiti se non in minima parte. Se il calcio è sottratto in gran parte dagli acidi grassi, ne resterà di meno per legare l’acido ossalico; questo perciò verrà maggiormente assorbito ed aumenterà nel sangue la concentrazione di questa sostanza con possibile formazione di calcoli di ossalato di calcio (che sono tra i più comuni calcoli urinari). A. Clinica. Il quadro clinico di questi pazienti è caratterizzato soprattutto da un progressivo deterioramento delle condizioni generali per graduale perdita di peso, in quanto non sono in grado di utilizzare una buona parte del materiale calorico ingerito con la dieta (i grassi sono la principale fonte calorica per l’organismo, possedendo un elevato equivalente calorico: 9,3 cal/g). Ne consegue che se questi soggetti non introducono quantità elevate di altri alimenti, tenderanno a dimagrire pur mangiando normalmente (se un individuo perde peso senza che le sue abitudini alimentari siano cambiate, bisogna pensare alla possibilità che esista un malassorbimento, anche se possono essere in gioco altre cause, come, per es., un eccessivo consumo di calorie quale si verifica in caso di ipertiroidismo). Inoltre questi pazienti lamentano di regola modificazioni dell’alvo nel senso che, per effetto della presenza di una maggiore quantità di grassi, le feci appaiono untuose, schiumose, maleodoranti (steatorrea) con alvo tendenzialmente diarroico (e comunque non stitico). Se è presente colestasi, le feci sono ipocromiche per deficit dei bilinogeni fecali. Il difetto di assorbimento della vitamina D provocherà dolori ossei per osteomalacia; quello della vitamina K darà una particolare propensione alle emorragie, non spontanee, ma prolungate con facile insorgenza di ecchimosi per traumi anche modesti; il deficit di vitamina A potrà determinare ipercheratosi follicolare. B. Diagnosi. L’esame più importante è quello delle feci, le quali contengono una maggiore quantità di grassi (steatorrea), rappresentati soprattutto da acidi grassi e saponi e, in minor misura, da trigliceridi. L’esame delle feci può essere effettuato in due modi. • Stemperare le feci con acqua e colorare con Sudan III (colorante classico per i grassi); le goccioline di trigliceridi si colorano in rosso-arancione, quelle di acidi grassi in giallo e possono essere facilmente osservate al microscopio ottico (questo metodo non tiene conto della quantità dei grassi presenti nella dieta). • Può essere effettuato, più correttamente, dopo pasto contenente una quantità di grassi standardizzata (70120 g/die per 5-6 giorni, che è poi la quantità di gras-

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si che introduce normalmente un soggetto adulto che non si sottoponga a particolari restrizioni dietetiche). Si misura chimicamente la quantità di grassi presenti nelle feci per 72-96 h e quindi si calcola il valore medio giornaliero: la quantità normale è compresa tra 3 e 7 g nelle 24 h (normalmente, cioè, i grassi vengono quasi completamente assorbiti); in caso di steatorrea la quantità giornaliera di grassi eliminata con le feci è superiore a 7 g e può arrivare anche a valori molto elevati, talora fino a 50 g (soprattutto trigliceridi, ma anche acidi grassi e monogliceridi poiché l’attività della lipasi pancreatica è parzialmente conservata). Questo secondo metodo è poco utilizzato nella pratica comune, ma certamente più corretto e preciso. Per quanto riguarda gli esami del sangue, l’esistenza di una steatorrea può essere diagnosticata in modi diversi. • Determinando i livelli di carotene (provitamina A): questa sostanza viene assorbita insieme con i grassi, per cui, se esiste un malassorbimento di questi ultimi, i caroteni nel sangue saranno presenti in quantità ridotta (questo esame viene eseguito poco perché tecnicamente piuttosto complesso). • Si può riscontrare ipocalcemia (per il deficit di vitamina D); talvolta, però, pur essendoci un difetto nell’assorbimento del calcio, l’ipocalcemia non è evidente: infatti, si ha, in questi casi, un compenso da parte delle paratiroidi che producono paratormone in quantità maggiore, il quale mobilizza il calcio dalle ossa nel sangue per cui la calcemia tende ad essere riportata nei limiti della norma, mentre si riduce la fosforemia per effetto dell’aumentata escrezione urinaria del fosforo indotto da questo ormone. La conferma indiretta di questa iperattività delle paratiroidi può venire dall’aumento dei livelli plasmatici della fosfatasi alcalina (FA): infatti, quando le ossa sono sottoposte a rimaneggiamento, si ha un incremento dell’attività degli osteoblasti che producono questo enzima, mentre l’attività degli osteoclasti è correlata da un incremento della fosfatasi acida (questo dato deve essere valutato in rapporto all’età del soggetto: i valori normali della fosfatasi alcalina sono, infatti, molto più elevati fisiologicamente nei bambini e, in genere, negli individui in fase di crescita, in cui esiste una fisiologica iperattività degli osteoblasti). • Un altro dato importante è il tempo di protrombina (o tempo di Quick, che è un indice significativo della concentrazione nel plasma di vari fattori della coagulazione, protrombina innanzitutto, ma anche dei fattori VII, IX e X, la cui sintesi nel fegato necessita della presenza di vitamina K). Se esiste un deficit dell’assorbimento della vitamina K, si ha un allungamento del tempo di protrombina. D’altra parte, se l’attività protrombinica è bassa, non è scontato che sia presente un malassorbimento della vitamina K, perché può verificarsi la stessa situazione nei casi di grave insufficienza epatica, quando il fegato non è in grado di utilizzare questa sostanza.

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Per discriminare queste due possibilità, si esegue il test di Koller. Esso consiste nel determinare l’attività protrombinica prima e dopo la somministrazione per via parenterale di vitamina K, in maniera che questa possa giungere al fegato anche in presenza di malassorbimento intestinale. In questo modo, se esiste un malassorbimento, l’attività protrombinica si normalizza, mentre se il difetto è dovuto ad insufficienza epatica, essa rimane alterata (nel primo caso il tempo di Quick si accorcia, nel secondo rimane allungato rispetto ai valori normali). Malassorbimento di lipidi + vitamine liposolubili + vitamina B12 Questa forma di malassorbimento parziale può essere dovuta a due cause principali: • alterazioni dell’ileo terminale; • colonizzazione batterica del tenue. 1. In presenza di processi patologici che coinvolgono l’ileo terminale, come avviene per esempio nel morbo di Crohn (malattia infiammatoria cronica che predilige questa porzione dell’intestino, tanto che viene chiamata anche ileite terminale), è compromesso il riassorbimento dei sali biliari. L’escrezione fecale di queste sostanze è perciò aumentata (ciò provoca diarrea con meccanismo osmotico) ed è diminuito il pool di sali biliari ricircolanti attraverso il circolo enteroepatico. Conseguentemente, si ha una diminuzione dei sali biliari disponibili nell’intestino per l’assorbimento dei grassi, per cui si verifica malassorbimento di questi ultimi e delle vitamine liposolubili (come descritto in precedenza). Inoltre, poiché in questo tratto dell’intestino avviene l’assorbimento della vitamina B12, si aggiungerà anche un deficit di questa sostanza con possibile insorgenza di anemia megaloblastica. 2. Il contenuto del tenue non è sterile, ma i microrganismi presenti normalmente sono in piccola quantità, in quanto l’acidità gastrica ne distrugge un buon numero nello stomaco e, inoltre, il movimento del contenuto intestinale dallo stomaco verso le porzioni distali impedisce una colonizzazione ascendente di questo tratto dell’intestino. In condizioni normali, la concentrazione dei microrganismi tende ad aumentare procedendo in senso craniocaudale, come confermano i dati che seguono: • porzioni prossimali del tenue (duodeno e digiuno), 103/g di contenuto; • ileo terminale, 105/g di contenuto; • colon, 107/g di contenuto e anche oltre fino a 1012 nelle feci. Come si può vedere, il tenue, soprattutto nelle sue porzioni più prossimali, che sono quelle più importanti ai fini dell’assorbimento, è poco colonizzato, mentre i germi sono particolarmente numerosi nel colon (la normale flora batterica saprofitica intestinale è rappresentata soprattutto da streptococchi, lattobacilli, stafilococchi, E. coli, bacteroidi, bifidobatteri e clostridi, con discreta prevalenza di anaerobi; le specie batteriche iden-

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tificate sono non meno di 400-500, appartenenti a 4550 generi e 5-10 famiglie diverse). Si possono, però, verificare delle situazioni che determinano un aumento critico di questi microrganismi nell’intestino tenue, alcune delle quali sono dovute a particolari alterazioni anatomiche che coinvolgono questo tratto del canale gastroenterico. • Stenosi multiple. Si tratta di solito di restringimenti cicatriziali, conseguenti in genere a processi infiammatori granulomatosi (come, per es., il morbo di Crohn), che conferiscono all’intestino un caratteristico aspetto radiologico a salsicciotto. In questi casi si verifica un rallentamento del transito del contenuto del tenue e, poiché il normale movimento intestinale si oppone alla colonizzazione per via ascendente dal colon, quest’ultima diventa più probabile. • Fistole. Se si formano fistole tra due anse intestinali (morbo di Crohn, neoplasie intestinali), nell’ansa isolata, che resta esclusa dal normale transito rapido del contenuto intestinale, i microrganismi possono proliferare notevolmente e da questa sede la colonizzazione può in seguito estendersi variamente altrove. • Diverticoli. Nel tenue sono piuttosto rari e sono su base malformativa; si tratta di estroflessioni della parete intestinale, in cui il materiale ristagna creando una situazione propizia per lo sviluppo dei microrganismi. • Ansa cieca. È conseguenza di un intervento chirurgico per ulcera peptica (gastrectomia parziale con anastomosi gastrodigiunale secondo Billroth II) in cui viene interrotta la normale continuità fra stomaco e bulbo del duodeno e si stabilisce un’anastomosi fra lo stomaco e la regione dell’angolo formato dal passaggio del duodeno nel digiuno (angolo di Treitz). Questa tecnica chirurgica comporta la creazione di un’ansa duodenale cieca, in cui il ristagno del contenuto intestinale favorisce la colonizzazione batterica. La proliferazione di microrganismi nel tenue può essere provocata, inoltre, da alterazioni della motilità intestinale correlate all’esistenza di malattie di carattere sistemico. Tale condizione si può riscontrare, per esempio, nell’ambito della sclerodermia (o sclerosi progressiva sistemica) in seguito ad interessamento da parte del processo sclerotico della parete del tenue e di altre parti del canale alimentare con coinvolgimento dei plessi nervosi intramurali situati a livello della tonaca sottomucosa e muscolare; o anche in presenza di diabete mellito, in cui può manifestarsi una neuropatia periferica vegetativa con compromissione dei plessi nervosi della parete intestinale, conseguente deficit della motilità e successiva colonizzazione batterica. L’esistenza di proliferazione batterica nel tenue può essere dimostrata con il già ricordato breath test all’H2. Utilizzando come substrato, per esempio, del lattulosio somministrato per via orale, mentre nel soggetto normale si riscontra un picco di H2 nei campioni di aria espirata solo al momento dell’arrivo del lattulosio nel colon, in caso di colonizzazione batterica del tenue il picco di H2 di origine colica è preceduto da un picco

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più precoce corrispondente alla produzione batterica di H2 nel tenue. Il malassorbimento provocato dalla proliferazione dei microrganismi nel tenue è dovuto a cause diverse. I batteri deconiugano i sali biliari scindendo il legame tra acidi biliari e glicina e taurina; gli acidi biliari non coniugati vengono assorbiti rapidamente per diffusione passiva attraverso la mucosa, per cui ne viene ridotta la possibilità di utilizzazione nel lume intestinale. Questa situazione comporta in sostanza un difetto dei sali biliari con le stesse conseguenze già descritte. Inoltre i microrganismi che colonizzano il tenue consumano la vitamina B12, che è un eccellente fattore di crescita per i batteri, depauperando progressivamente le riserve di questa sostanza nell’organismo. Tuttavia le manifestazioni cliniche correlate alla carenza di questa vitamina si verificano soltanto dopo molto tempo, in quanto il fabbisogno giornaliero è piccolo e le scorte relativamente abbondanti (tale condizione deve protrarsi per 2-3 anni prima che le riserve si esauriscano). Il quadro clinico che si instaura è quello di una anemia megaloblastica, di cui si parla nel capitolo 44. Infine, i microrganismi presenti nel tenue provocano delle trasformazioni chimiche sui grassi non assorbiti per il deficit dei sali biliari con formazione di idrossiacidi; questi ultimi hanno un’azione irritativa sulla parete del tenue che determina diarrea, la quale si aggiunge alla steatorrea tipica di questi pazienti. Malassorbimento di lipidi + protidi + glucidi complessi + vitamine liposolubili Questa forma di malassorbimento parziale è dovuta ad insufficienza del pancreas esocrino, la quale può essere distinta in primaria e secondaria (Tab. 24.3). Insufficienza pancreatica esocrina primaria È quella che si instaura quando esiste qualche malattia del pancreas che determina un deficit della secrezione esocrina di questo organo. Le cause più comuni sono le seguenti. • Pancreatiti: in particolare le pancreatiti croniche recidivanti, che provocano con il tempo una progressiva sostituzione del tessuto parenchimale esocrino con tessuto cicatriziale fibroso e rappresentano la causa più frequente di insufficienza pancreatica. • Tumori: le neoplasie del pancreas possono provocare insufficienza della secrezione esocrina, sia per il grave sovvertimento della struttura di quest’organo, sia per l’ostruzione dei dotti pancreatici con conseguenTabella 24.3 - Insufficienza pancreatica esocrina. • Pancreatiti – Tumori – Resezioni – Mucoviscidosi • Secondaria – Sindrome di Zollinger-Ellison – Svuotamento gastrico rapido – Gastrectomia subtotale

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te impedimento al passaggio delle secrezioni nel duodeno. • Resezioni: gli interventi chirurgici di resezione parziale del pancreas conseguenti a pancreatiti o neoplasie possono determinare, per il danno anatomico che ne deriva, insufficienza esocrina. • Mucoviscidosi. Si veda il capitolo 32. Insufficienza pancreatica esocrina secondaria È quella che si instaura quando esiste qualche malattia al di fuori del pancreas che è in grado di provocare un danno a carico della componente esocrina di questo organo. Le cause più comuni sono rappresentate dalle condizioni qui sotto elencate. 1. Sindrome di Zollinger-Ellison. È una sindrome dovuta a tumori di cellule G producenti gastrina (Cap. 23), nel 90% dei casi localizzati nel pancreas. La gastrina, prodotta in eccesso, determina, anche in condizioni basali, una notevole secrezione gastrica acida che supera la capacità di neutralizzazione dei bicarbonati della secrezione pancreatica; l’insufficienza pancreatica è determinata dal fatto che gli enzimi pancreatici hanno un pH ottimale alcalino, per cui il mancato tamponamento dell’acidità gastrica ne riduce l’attività. 2. Svuotamento gastrico rapido. Questa evenienza non si verifica mai se lo stomaco è integro, mentre è la frequente conseguenza di interventi chirurgici di piloro-plastica (come avviene, per esempio, in caso di stenosi pilorica congenita o acquisita, quest’ultima spesso come complicanza di ulcera peptica). Se la tenuta del piloro, in seguito all’intervento, diventa imperfetta, come spesso accade se si esegue contemporaneamente una vagotomia, lo stomaco può svuotarsi troppo rapidamente ed il contenuto gastrico diluisce gli enzimi pancreatici la cui attività, pertanto, risulta diminuita. 3. Gastrectomia subtotale. Questo intervento, che viene eseguito spesso per tumori gastrici o anche per ulcera gastrica, può determinare un malassorbimento per due ragioni: • lo stomaco si svuota rapidamente ed il suo contenuto diluisce le secrezioni pancreatiche con conseguente ridotta attività di queste ultime; • la secrezione cloridropeptica è diminuita perché una larga parte dello stomaco è stata asportata; per questo parecchi residui proteici restano indigeriti nell’intestino, rappresentando un substrato favorevole allo sviluppo di microrganismi e, quindi, di colonizzazione batterica, altra causa di malassorbimento. A. Fisiopatologia. Il pancreas è una ghiandola molto importante nell’ambito dei processi digestivi che si svolgono nell’organismo, in quanto il suo secreto contiene enzimi che intervengono normalmente nella degradazione dei grassi (lipasi pancreatica), dei carboidrati (amilasi pancreatica) e delle proteine (tripsinogeno, chimotripsinogeno, endopeptidasi). Ne consegue che un deficit della secrezione pancreatica determina una imperfetta digestione di tutti i costituenti nutritivi

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essenziali, i quali, perciò, non potranno essere normalmente assorbiti. Nelle feci si avrà una quantità eccessiva di grassi, carboidrati e proteine: i primi, che non vengono assorbiti regolarmente anche se non esiste un deficit dei sali biliari perché questi esercitano meglio la propria azione se i grassi sono stati digeriti dalla lipasi pancreatica, provocheranno steatorrea, cui si assocerà un deficit delle vitamine liposolubili. La perdita di carboidrati e di proteine fa sì che nell’intestino tenue rimanga materiale che favorisce lo sviluppo di microrganismi e quindi la comparsa di colonizzazione batterica: di qui anche l’insorgenza di processi fermentativi e putrefattivi con formazione di diverse sostanze gassose in grado di provocare accentuato meteorismo e distensione delle anse intestinali. Inoltre, in tutti questi casi, la presenza di composti indigeriti, soprattutto quelli glucidici, nell’intestino, determinerà per meccanismo osmotico richiamo di acqua e, quindi, comparsa di diarrea (diarrea osmotica), che potrà associarsi alla già ricordata steatorrea. B. Clinica. Le conseguenze dal punto di vista clinico del malassorbimento dei grassi (e delle vitamine liposolubili) sono identiche a quelle descritte in altra parte di questo capitolo. In questi soggetti, però, le ripercussioni sulle condizioni generali sono ancora maggiori perché alla perdita dei grassi si aggiunge quella delle proteine e dei carboidrati; la prima, in particolare, è responsabile di debolezza muscolare e di astenia oltre che della comparsa di edemi correlati ad ipoalbuminemia (soprattutto al volto la mattina ed alle caviglie la sera). C. Diagnosi. L’esame delle feci è estremamente significativo. 1. La presenza di steatorrea può essere dimostrata con l’impiego del Sudan III, che permetterà di evidenziare la quantità eccessiva di trigliceridi o acidi grassi presente nelle feci. 2. La presenza di sostanze proteiche indigerite può essere dimostrata per il riscontro al microscopio ottico di fibre carnee (le proteine contenute negli alimenti sono di origine diversa, animale o vegetale, ma la maggior parte dell’apporto proteico è quello che deriva dalla carne), le quali sono fibre muscolari striate che presentano un caratteristico aspetto ovalare o cilindrico, spesso con striatura trasversale. 3. La presenza di materiale di natura glucidica può essere dimostrata con il riscontro nelle feci di particelle di amido che si possono evidenziare anche in questo caso con l’impiego di una soluzione iodata (liquido di Lugol) che colora in blu l’amido presente, il quale può essere, quindi, facilmente osservato al microscopio ottico. I test di laboratorio per lo studio dell’assorbimento intestinale forniscono gli stessi risultati descritti in altra parte di questo capitolo. Può essere utile, inoltre, distinguere il malassorbimento dovuto ad insufficienza pancreatica esocrina da

un difetto della parete intestinale, responsabile di malassorbimento globale (si veda in seguito). Per discriminare queste due possibilità, si può eseguire il cosiddetto test allo xilosio, il quale è uno zucchero (un pentoso) che viene bene assorbito attraverso la parete intestinale sia per diffusione passiva sia attraverso il sistema di assorbimento attivo del glucosio senza essere sottoposto alla metabolizzazione rapida cui vanno incontro gli altri carboidrati abitualmente introdotti con la dieta; per questo la sua concentrazione nel sangue aumenta anche in assenza di quegli enzimi che sono normalmente necessari per la digestione dei carboidrati, purché venga somministrato per os come tale, mentre tale concentrazione non aumenta se esiste un danno a carico della parete intestinale che impedisce l’assorbimento di questa sostanza. Il test viene effettuato somministrando 25 g di xilosio per via orale e valutando la sua escrezione urinaria nelle cinque ore successive: in condizioni normali (e comunque quando non esiste un’alterazione a carico della parete intestinale), vengono eliminati, in tale periodo di tempo, almeno 4,5 g di questa sostanza. In tutti i casi in cui l’escrezione urinaria è inferiore e, soprattutto, quando non raggiunge i 2,5 g, si può affermare che l’assorbimento dello xilosio è compromesso; quest’ultima condizione si verifica, come già detto, soltanto in presenza di danno della parete intestinale e, quindi, di malassorbimento globale, mentre nell’insufficienza pancreatica il test risulta normale. Significato ancora più probante ha la determinazione della xilosemia a 120 min dal carico orale di questo zucchero, che nel soggetto normale è superiore o uguale a 30 mg/100 ml (se inferiore, vuol dire che si è in presenza di malassorbimento globale). L’esistenza di un’insufficienza del pancreas esocrino può essere, peraltro, indagata mediante alcuni test di stimolazione, tra i quali può essere ricordato il test della secretina, sostanza ormonale, prodotta dalle cellule S dell’apparato gastroenterico (soprattutto nel duodeno e nel digiuno), che stimola la secrezione di bicarbonati da parte del pancreas esocrino. Per questo test, la secretina viene somministrata per via ev (1 U/kg) e si valuta la secrezione pancreatica mediante un sondino introdotto nel duodeno; se la concentrazione di bicarbonati è compresa tra 90 e 130 mEq/l, si può affermare che le vie pancreatiche sono regolarmente pervie e che la funzionalità del pancreas esocrino è normale.

Sindromi da malassorbimento globale Possono essere dovute a cause diverse in cui si verifica una diminuzione della capacità complessiva di assorbimento o in seguito ad un deficit globale di tutte le funzioni cellulari o per effetto della riduzione della superficie (e quindi del numero complessivo delle cellule assorbenti). Le cause principali di questa forma di malassorbimento sono riportate nella tabella 24.4.

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Tabella 24.4 - Sindromi da malassorbimento globale. CAUSE PRINCIPALI • • • • • • •

Malattia celiaca Malattia di Whipple Enterite da radiazioni Malattia di Crohn Ischemia del tenue Amiloidosi intestinale

• • • • • •

Ostruzione linfatica Stasi venosa Infezioni Resezioni intestinali Farmaci Altre cause

Gastroenterite allergica

Malattia celiaca e malattia di Whipple Sono trattati a parte in relazione alla loro particolare importanza (soprattutto per il primo) dal punto di vista nosologico. Enterite da radiazioni La terapia radiante (raggi X), che viene spesso impiegata nel trattamento delle neoplasie addominali e pelviche, produce alterazioni intestinali variabili in rapporto alla dose ed alla durata del trattamento. Queste radiazioni inibiscono la proliferazione cellulare ed il loro effetto risulta più accentuato a livello di quei tessuti che presentano un elevato turn-over, come è il caso della mucosa intestinale, che può facilmente andare incontro ad atrofia con conseguente sviluppo di sindrome da malassorbimento globale (in fasi avanzate si potranno avere anche ulcerazioni, fibrosi, stenosi intestinale). Malattia di Crohn In questa malattia è comune il malassorbimento dei grassi per effetto della perdita di sali biliari (il circolo enteroepatico di queste sostanze è alterato perché il loro recupero avviene soprattutto nell’ileo terminale, che è la regione più colpita nel Crohn). Con quello dei grassi si ha anche il malassorbimento delle vitamine liposolubili e della B12, il cui assorbimento avviene normalmente nell’ileo distale. Si possono, però, avere forme della malattia di Crohn in cui vengono coinvolti tratti molto estesi del tenue (Crohn diffuso) ed in questi casi il malassorbimento acquista carattere globale interessando tutti i fattori nutritivi essenziali. Ischemia del tenue È una condizione non molto rara; la causa più comune è l’aterosclerosi, il cui danno ischemico si ripercuote soprattutto a livello del distretto coronarico (angina pectoris, infarto del miocardio), renale e cerebrale, ma può interessare qualsiasi distretto dell’apparato vascolare e, quindi, anche le arterie mesenteriche. Importante è specialmente il coinvolgimento dell’arteria mesenterica superiore, che può determinare l’insorgenza della cosiddetta angina abdominis (proprio ad indicare la sua somiglianza patogenetica con l’angina pectoris), caratterizzata da dolore crampiforme accessionale, in sede epigastrica o diffuso a tutto l’addome, in coincidenza con il periodo postprandiale (10-30 min dopo i pasti, al momento, cioè, della digestione, quando a livello intestinale è necessaria una maggiore quantità di sangue) e

della durata di 1-2 h. Nel tempo l’ischemia cronica provoca alterazioni trofiche della mucosa intestinale che possono determinare l’insorgenza di malassorbimento globale. La stessa situazione indotta dall’aterosclerosi, che resta, comunque, la causa più frequente, può verificarsi per effetto di altre condizioni, tra cui meritano di essere ricordate le vasculiti, malattie infiammatorie a carattere sistemico in cui è frequente e spesso importante l’interessamento dell’apparato gastroenterico. Amiloidosi intestinale L’interessamento dell’apparato gastroenterico è piuttosto comune in presenza di amiloidosi. Esso può derivare dalla diretta deposizione di amiloide nella parete del tratto gastrointestinale a qualunque livello oppure dall’infiltrazione da parte di questa sostanza delle strutture del sistema nervoso autonomo di questo apparato. Nel primo caso la deposizione di amiloide si localizza di solito inizialmente a livello della tonaca sottomucosa in sede perivascolare ed in seguito si estende progressivamente a tutta la parete. Per effetto sia di questa infiltrazione sia dal danno vascolare che ne consegue, la mucosa va incontro ad un progressivo sovvertimento con possibile insorgenza, di volta in volta, di fenomeni di ostruzione, di ulcerazione, di sanguinamento e di protidodispersione fino, talvolta, ad un quadro di vera e propria atrofia, con conseguente malassorbimento globale se è coinvolto l’intestino tenue. L’amiloidosi che interessa l’apparato gastroenterico può essere sia di tipo primario sia di tipo secondario (Cap. 50); in quest’ultimo caso essa può associarsi ad altre condizioni patologiche che coinvolgono questo apparato come, per esempio, la tubercolosi, le malattie infiammatorie croniche intestinali, i linfomi addominali, il morbo di Whipple. Gastroenterite allergica È una condizione che provoca malassorbimento soprattutto durante l’infanzia ed è correlata alla presenza di allergia alimentare. Nei soggetti nei quali esiste un’allergia nei confronti di alcuni alimenti (in cui si riscontra molto spesso un deficit delle immunoglobuline di classe A che favorisce l’assorbimento di allergeni di origine alimentare), la cronica introduzione di queste sostanze provoca l’insorgenza di un processo infiammatorio a carico della parete dello stomaco e dell’intestino tenue cui può conseguire la comparsa di una sindrome da malassorbimento globale. L’elemento tipico di questa condizione, dal punto di vista anatomopatologico, è la presenza a livello della tonaca sottomucosa di una notevole infiltrazione di eosinofili che aumentano anche nel sangue (da cui la denominazione di gastroenterite allergica o eosinofila). Ostruzione linfatica Può essere dovuta a cause diverse. A. Linfomi intestinali. I linfomi primitivi a localizzazione intestinale sono prevalentemente distribuiti a li-

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vello dell’intestino tenue: questi tumori rappresentano, infatti, la più comune forma di linfoma extralinfonodale in Medio Oriente dove, nei soggetti adulti, costituiscono circa il 50% dei linfomi extralinfonodali ed il 75% di tutti i linfomi del tratto gastroenterico. Nei Paesi occidentali tale patologia è molto meno frequente e rappresenta circa il 20% dei linfomi extralinfonodali ed il 30% dei linfomi gastroenterici. Una peculiare varietà di linfoma primitivo del piccolo intestino è la cosiddetta malattia immunoproliferativa del piccolo intestino (IPSID), caratterizzata da una tipica distribuzione geografica (regioni mediterranee e mediorientali) e denominata anche linfoma mediterraneo (o linfoma mediorientale) o linfoma primitivo del tratto superiore del piccolo intestino o malattia delle catene pesanti  (o malattia di Seligmann, 1968). La varietà IPSID del linfoma primitivo del piccolo intestino colpisce entrambi i sessi con uguale frequenza, insorge di solito nel secondo-terzo decennio di vita e si localizza soprattutto a livello del duodeno e del digiuno; essa è caratterizzata da una diffusa infiltrazione della lamina propria della mucosa intestinale da parte di cellule linfoplasmocitoidi che secernono frammenti di catene pesanti delle immunoglobuline di classe A, i quali, in una variabile percentuale di questi pazienti, si possono riscontrare nel siero e nelle urine (non si dimostrano, invece, catene leggere). La varietà “occidentale” del linfoma primitivo del piccolo intestino (non-IPSID) non ha una precisa distribuzione geografica, è più frequente nel sesso maschile (1,5-2,0:1), insorge di regola nel quinto-sesto decennio di vita (ma talora compare in soggetti molto più giovani, anche durante l’infanzia) e si localizza soprattutto a livello dell’ileo e della regione ileocecale. A differenza di quanto si verifica nella forma IPSID, non esistono marker sierologici in questi linfomi e, in particolare, non si riscontrano mai nel siero di questi pazienti frammenti di catene pesanti e/o leggere. Le cause di malassorbimento in presenza di linfomi intestinali, primitivi o secondari, possono essere diverse: un’infiltrazione diffusa della mucosa dell’intestino tenue con sostituzione delle normali cellule assorbenti oppure un’infiltrazione della parete con ostacolo al circolo linfatico (circa 1,5 l nelle 24 h in un soggetto adulto) o ancora la presenza di stenosi neoplastiche con stasi del contenuto intestinale e proliferazione batterica. In questo paragrafo, può, inoltre, essere ricordata brevemente l’iperplasia nodulare linfoide, una condizione patologica caratterizzata dalla presenza di multipli noduli linfatici, che interessa l’apparato gastroenterico e, in particolare, l’intestino tenue in forma diffusa (o più raramente segmentaria). L’importanza di questa malattia è sicuramente rilevante al di là della sua rarità: infatti, per quanto il decorso e la prognosi siano tuttora oggetto di controversie, sembra di poter affermare che essa abbia il significato di forma di passaggio tra l’iperplasia linfoide benigna ed il linfoma intestinale vero e proprio, nei confronti del quale viene considerata da diversi Autori come condizione precancerosa (come, del resto, vale per la malattia celiaca; si veda in seguito), soprattutto nei riguardi della cosiddetta malattia immunoproliferativa del pic-

463 colo intestino, nei confronti della quale l’iperplasia nodulare linfoide presenta molte affinità cliniche. Questa affezione colpisce soprattutto soggetti adulti e si accompagna molto spesso ad una sindrome da immunodeficienza primaria e, in particolare, ad ipo--globulinemia comune variabile (di cui costituisce una complicanza in circa il 20% dei casi), mentre è estremamente più rara nei soggetti con livelli sierici normali di immunoglobuline, per quanto anche in questi casi sia stata supposta l’esistenza di un’alterazione qualitativa della immunità umorale, oppure la presenza di un deficit selettivo di IgA secretorie (le IgA secretorie rappresentano, a livello intestinale, il principale meccanismo di difesa nei confronti di tutti gli agenti infettivi e delle sostanze antigeniche in genere che giungono a contatto della mucosa). Si può affermare, perciò, che all’origine della malattia esiste sempre una compromissione dei sistemi protettivi immunitari dell’intestino, che favorirebbe l’instaurarsi di processi infettivi (soprattutto giardiasi) con proliferazione batterica e con conseguente abnorme stimolazione delle strutture linfatiche della parete enterica che, in una certa percentuale di casi, assumono le caratteristiche morfologiche dell’iperplasia nodulare linfoide (abnorme proliferazione di linfociti e/o macrofagi della lamina propria della mucosa e della sottomucosa fino alla formazione di veri e propri follicoli e noduli aventi diametro di 3-5 mm). Dal punto di vista clinico, i pazienti presentano tutti i sintomi e segni di malassorbimento globale: in genere le manifestazioni cliniche sono più accentuate negli adulti, in cui le alterazioni della mucosa coinvolgono di solito tutto l’intestino tenue, mentre nell’infanzia e nell’adolescenza, in cui le lesioni sono spesso limitate all’ileo terminale, il quadro clinico può essere paucisintomatico o anche del tutto asintomatico.

B. Tubercolosi intestinale. L’interessamento intestinale della tubercolosi può essere primario se la malattia si localizza primitivamente a livello dell’apparato gastroenterico, includendo i linfonodi mesenterici (questa forma era molto più diffusa un tempo, quando era comune la tubercolosi bovina) oppure secondario (o postprimario), come conseguenza di una forma polmonare con formazione di caverne nell’ambito della quale il bacillo di Koch espulso con l’espettorato può essere deglutito determinando un interessamento secondario a livello intestinale o anche di una forma di tipo miliare in cui i bacilli raggiungono l’intestino per via ematogena (oggi la diffusione ed il miglioramento della chemioterapia antitubercolare hanno fortemente ridotto anche la frequenza di questa evenienza). C. Linfangectasie. Sono malformazioni congenite dei vasi linfatici intestinali che, con il passare degli anni, portano a vera e propria ectasia con formazione di “laghi” linfatici, in cui la linfa ristagna e trasuda nell’interno del lume. Il ristagno dà luogo a malassorbimento e la trasudazione esterna comporta una notevole protidodispersione. Il malassorbimento da ostruzione linfatica interessa in primo luogo i grassi, che vengono in parte direttamente assorbiti per via linfatica (acidi grassi a catena lunga), ma coinvolge in seguito anche i carboidrati e le proteine; inoltre, in questo caso, come già ricordato, è spesso presente notevole perdita di proteine per enteropatia protidodisperdente.

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Stasi venosa È una condizione che si verifica soprattutto nello scompenso cardiaco cronico di tipo congestizio, in cui è presente stasi venosa generalizzata che coinvolge, perciò, anche l’apparato gastroenterico, ed ancor più nella pericardite costrittiva, in cui il pericardio si trasforma in un sacco fibroso che costringe il cuore e, soprattutto, lo sbocco della vena cava inferiore, determinando un notevole ristagno di sangue in tutto il circolo venoso tributario di questo vaso e, quindi, anche nell’intestino. La stasi venosa genera malassorbimento globale che di regola non raggiunge entità rilevante; tuttavia l’ipertensione venosa determina anche un difficoltoso deflusso della linfa dal dotto toracico alla cava superiore: la conseguente stasi linfatica aggrava il malassorbimento e comporta anche la presenza di protidodispersione (come in caso di ostruzione linfatica). Infezioni Esistono diverse malattie infettive, più frequenti nei Paesi tropicali, in cui l’interessamento della mucosa intestinale può provocare l’insorgenza di malassorbimento globale. A. Sprue tropicale. È una malattia (da non confondere con la sprue non tropicale o malattia celiaca) che colpisce soggetti che vivono o si recano nei paesi tropicali (Indie occidentali, India, Sud-Est asiatico). Viene considerata una malattia infettiva perché è provato che migliora con l’impiego di antibiotici a largo spettro (tetracicline); tuttavia la sua eziologia e patogenesi rimangono ancora oggi sconosciute: a questo proposito la notevole efficacia della terapia antibiotica confermerebbe l’importanza di possibili agenti infettivi, la cui identificazione non è, però, nota (alcuni studi epidemiologici hanno dato particolare rilevanza ai batteri coliformi, alla Klebsiella pneumoniae e all’Enterobacter cloacae, ma l’esame batteriologico del contenuto intestinale di questi pazienti non è spesso differente da quello di soggetti normali). Il quadro clinico della sprue tropicale può essere, in linea di massima, distinto in due fasi: quella acuta, caratterizzata da ripetute scariche di diarrea acquosa, saltuariamente con muco e sangue, accompagnate da anoressia, nausea e distensione addominale; quella cronica, in cui sono predominanti i sintomi e i segni del malassorbimento globale: dimagramento, astenia ingravescente, pallore da anemia, stomatoglossite, turbe della coagulazione, edemi da iponchia (diminuzione della pressione oncotica). Un quadro in parte riconducibile alla sprue tropicale è quello che caratterizza la cosiddetta diarrea del viaggiatore, particolarmente frequente nei nordamericani che si recano nel Messico (“vendetta di Montezuma”). Quando si fa un viaggio da un Paese dal clima temperato ad un altro dal clima tropicale, può succedere che nei primi due giorni di permanenza in questo paese insorga diarrea di variabile entità che, talvolta, in caso di soggiorno molto prolungato, diventa cronica fino a determinare malassorbimento.

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Questa diarrea viene interpretata, similmente a quella della sprue tropicale, come conseguenza di una modificazione della normale flora batterica intestinale in questi soggetti, con prevalente sviluppo di ceppi batterici, soprattutto di E. coli, diversi da quelli abituali saprofitici, verso i quali non esiste adattamento da parte del sistema immunitario; insorge così una reazione specifica con conseguente processo infiammatorio che danneggia la mucosa e provoca malassorbimento. B. Elmintiasi. Solo la tenia (saginata o solium) è ancora abbastanza diffusa in Italia, mentre altre elmintiasi (per es., da Ancylostoma duodenalis e da Strongyloides stercoralis) non si riscontrano nel nostro Paese; in genere, in tutti questi casi, ma soprattutto nell’infestazione da cestodi (tenia), il malassorbimento è di grado piuttosto lieve. C. Parassitosi intestinali da protozoi. La più importante è quella da Giardia lamblia (lambliasi), che si contrae in genere dopo viaggi soprattutto nell’Europa orientale (per es., in Russia dove esiste una certa diffusione di questo protozoo). Le forme vegetative del parassita si localizzano nelle cripte della mucosa duodenale, ma possono penetrare all’interno della parete, dove formano cisti che vengono eliminate con le feci. L’infestazione avviene con acqua ed alimenti contaminati (in Italia è relativamente frequente: a Milano circa il 10% della popolazione è portatore di questo parassita). Il quadro clinico della lambliasi è caratterizzato da disturbi dispeptici, riferibili a duodenite, diarrea, coliche biliari (di rado anche ittero), sindrome da malassorbimento globale da infestazione intestinale massiva con frequente steatorrea. La diagnosi può essere fatta con esame coprologico a fresco, che consente di evidenziare la presenza di forme cistiche (nelle feci formate) o vegetative (nelle scariche liquide); talora il parassita è dimostrabile solo nel secreto duodenale. La terapia è fondata sull’impiego del metronidazolo per via orale. Resezioni intestinali Sono correlate ad interventi chirurgici che comportano la resezione di tratti piuttosto estesi dell’intestino tenue (per neoplasia, malattia di Crohn, ecc.), con conseguente diminuzione della sua superficie. In genere il malassorbimento si verifica quando la resezione, come già detto, è piuttosto ampia e, soprattutto, coinvolge le porzioni prossimali del tenue. In certi casi tale resezione con interventi di by-pass tra il digiuno prossimale e l’ileo distale viene effettuata in soggetti gravemente obesi proprio allo scopo di provocare un malassorbimento per ottenere un notevole calo ponderale di questi pazienti; l’intervento non è privo di conseguenze sfavorevoli, tra cui, la più frequente, l’insorgenza di steatosi epatica, anche molto grave, talora mortale (Cap. 30). Farmaci Esistono diversi farmaci che possono provocare malassorbimento, alcuni dei quali danno malassorbimento globale, altri malassorbimento parziale.

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Farmaci che danno malassorbimento globale 1. Colchicina. È un farmaco ad azione antinfiammatoria non steroidea che viene elettivamente impiegato nella terapia dell’attacco acuto di gotta, ma spesso viene anche assunto cronicamente a piccole dosi per la prevenzione di questi attacchi. In realtà, la colchicina è dotata anche di attività antimitotica, cioè inibisce la replicazione cellulare e questo effetto è particolarmente evidente a livello dei tessuti che presentano un elevato turn-over e quindi anche sull’epitelio della mucosa intestinale. Si può, perciò, avere una diminuzione del numero delle cellule e, quindi, della superficie totale di assorbimento con conseguente insorgenza di malassorbimento globale. 2. Farmaci citostatici. Numerose sostanze possiedono azione citostatica (o antimitotica) e vengono impiegate nell’ambito di trattamenti chemioterapici utilizzati nella terapia delle neoplasie, delle malattie ematologiche, mieloproliferative ed immunopatologiche. Il loro effetto sull’assorbimento intestinale è quello già ricordato a proposito della colchicina. 3. Lassativi. Molte di queste sostanze agiscono attraverso un’azione irritativa sulla mucosa intestinale ed in questo modo determinano un aumento del contenuto idrico del lume e, soprattutto, un incremento dell’attività peristaltica e, quindi, della motilità che può indurre malassorbimento, specialmente in caso di consumo cronico di questi farmaci. 4. Antibiotici. Il malassorbimento può essere dovuto all’azione irritativa diretta di alcuni farmaci, tra i quali un posto di rilievo spetta agli antibiotici, di cui l’esempio più comune è la neomicina. In genere si tratta di antibiotici che non vengono assorbiti, per cui restano nell’intestino dove svolgono la propria azione; se vengono somministrate a lungo, queste sostanze possono modificare le caratteristiche della flora batterica intestinale e, inoltre, molte di esse esplicano anche un’azione irritativa diretta sulla parete (per es., la neomicina provoca soprattutto perdita delle disaccaridasi), per cui si può verificare malassorbimento se vengono impiegate cronicamente. Farmaci che danno malassorbimento parziale 1. Colestiramina e neomicina. Se ne è già parlato in precedenza in questo capitolo oltre che, per quanto riguarda la neomicina, appena più sopra. 2. Contraccettivi orali (estroprogestinici) e fenilidantoina (anticonvulsivante). Queste sostanze interferiscono con l’assorbimento dell’acido folico e quindi possono provocare anemia di tipo macrocitico-megaloblastico. Altre cause di malassorbimento 1. Ipo--globulinemia. Questa denominazione, per quanto preferibile a quella di a--globulinemia (la completa assenza di -globuline non c’è mai), è da ritenersi impropria in quanto le immunoglobuline mancanti non migrano tutte alla elettroforesi insieme con le -globuline, ma anche in parte con le  e, in minima parte, con le -globuline. Si tratta di una rara condizione congenita o

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acquisita in cui il deficit di anticorpi comporta la frequente insorgenza di processi infettivi, particolarmente comuni a carico dell’apparato respiratorio (sinusiti, broncopolmoniti, ma spesso anche otiti). Questi soggetti hanno di frequente una diarrea cronica accompagnata da malassorbimento globale la cui causa più probabile sembra debba ricondursi all’effetto lesivo dell’abituale flora batterica saprofitica intestinale: infatti, delle immunoglobuline, le IgA hanno la particolare tendenza a passare nelle secrezioni esterne per mezzo di un processo di secrezione attiva (queste molecole, che hanno una tipica struttura “a dimeri”, si legano ad un “componente secretorio” e passano in diversi secreti, come per esempio il secreto bronchiale, la saliva, il secreto intestinale). Le IgA presenti nelle secrezioni formano una sorta di “vernice immunologica” protettiva, come una specie di barriera alla penetrazione di sostanze estranee dannose ed anche di eventuali microrganismi; il deficit di IgA (1 individuo ogni 400 ha una carenza di queste immunoglobline), se si associa a quello delle altre classi di immunoglobuline (che non possono, perciò, compensare, almeno parzialmente, tale difetto), potrebbe favorire l’insorgenza di malassorbimento dovuto all’azione dannosa della normale flora batterica intestinale mancando questa particolare condizione protettiva. 2. Sindrome carcinoide. Nelle forme più gravi di questa sindrome può essere presente malassorbimento globale (si veda in seguito). 3. Endocrinopatie. Ricordiamo le più importanti. • Diabete. Il malassorbimento sarebbe dovuto in questa malattia alla modificazione della motilità intestinale per effetto della neuropatia vegetativa oppure alla alterazione funzionale delle cellule della mucosa a causa dell’ischemia mesenterica correlata all’angiopatia diabetica. • Ipertiroidismo. Il malassorbimento è riconducibile all’accelerato transito da aumentata motilità intestinale per ipertono vagale che provoca spesso in questi soggetti diarrea cronica. • Ipoparatiroidismo e pseudoipoparatiroidismo. Il malassorbimento, peraltro raro, può essere ricondotto ad ipereccitabilità (da ipocalcemia) a livello delle terminazioni parasimpatiche colinergiche anche dell’apparato gastroenterico, con conseguenti modificazioni dell’attività peristaltica. • Ipocorticosurrenalismo. Il malassorbimento, presente nelle forme più gravi, può essere spiegato con la stimolazione dei centri bulbari (specie quelli vagali) in conseguenza della disidratazione comune in questi casi e dell’aumentata eccitabilità della muscolatura liscia correlata all’iperpotassiemia; è frequente, allora, la comparsa di dolori addominali diffusi, nausea, vomito ed anche diarrea cronica. A. Fisiopatologia e clinica. Le condizioni generali dei pazienti affetti da malassorbimento globale sono in genere molto scadenti; infatti, almeno nelle forme di una certa entità e durata, essi appaiono piuttosto magri e deperiti per progressivo calo ponderale e lamentano

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astenia notevole per spiccata debolezza muscolare. Nelle forme più gravi è frequente la presenza di dita a bacchetta di tamburo e di iperpigmentazione della cute e delle mucose, simile a quella che si riscontra nel morbo di Addison, dovuta ad ipersecrezione di ACTH, la cui interpretazione rimane tuttora sconosciuta. I sintomi e segni di questa condizione sono correlati al mancato assorbimento di tutti i fattori nutritivi essenziali. • Il mancato assorbimento dei grassi provoca steatorrea. • I carboidrati non digeriti e non assorbiti restano nel lume intestinale dove, per meccanismo osmotico, richiamano acqua determinando diarrea (diarrea osmotica). • Il deficit di assorbimento di aminoacidi essenziali comporta un difetto della sintesi delle proteine; inoltre, in molti di questi casi, per effetto della presenza di un processo infiammatorio a carico della parete dell’intestino, si verifica frequentemente una modificazione della permeabilità capillare che consente la fuoriuscita di fluido contenente sostanze proteiche. Si instaura, in tal modo, una perdita di proteine attraverso la parete intestinale, realizzandosi quella condizione che viene chiamata enteropatia protidodisperdente, la quale non è una malattia a sé stante, ma è una sindrome che si può riscontrare in diverse condizioni patologiche, come, per esempio, nella già ricordata malattia di Ménétrier o anche nella sindrome di Zollinger-Ellison e nelle neoplasie dello stomaco e del colon. La perdita di proteine ha conseguenze importanti: infatti, se tale perdita è superiore alle capacità di compenso da parte dell’organismo (nel senso che la sintesi delle proteine non è in grado di compensare le perdite), si verificherà una diminuzione della concentrazione plasmatica totale delle proteine, la quale interesserà soprattutto l’albumina, perché le piccole dimensioni della molecola ne favoriscono l’eliminazione in caso di protidodispersione (lo stesso evento si instaura in altre condizioni, come per esempio nella sindrome nefrosica, per effetto dell’eccessiva escrezione urinaria di queste sostanze e, in particolare, dell’albumina). In caso di enteropatia protidodisperdente, se la perdita è notevole, può, dunque, instaurarsi diminuzione della concentrazione plasmatica delle proteine e, soprattutto, dell’albumina con conseguente riduzione della pressione oncotica o colloido-osmotica del sangue. Questa riveste molta importanza funzionale in quanto è la forza che si oppone alla pressione idrostatica nella regolazione degli scambi di fluido a livello del distretto capillare tra il sangue circolante e l’interstizio, nel senso che tende a richiamare fluido dall’interstizio verso il capillare. In condizioni normali, in corrispondenza dell’estremità arteriosa di un’ansa capillare, la pressione idrostatica è maggiore di quella oncotica e ci sarà fuoriuscita di fluido verso l’interstizio (acqua ed elettroliti, ma non proteine), mentre in corrispondenza dell’estremità venosa la pressione idrostatica è diminuita e quella onco-

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tica rimane uguale, ma prevale sulla prima richiamando fluido all’interno dei vasi, in maniera da mantenere in definitiva una condizione di equilibrio tra compartimento vascolare e compartimento extravascolare. Se si verifica, come nell’enteropatia protidodisperdente, una diminuzione della concentrazione plasmatica delle proteine, diminuisce anche la pressione oncotica, mentre quella idrostatica rimane invariata, per cui si determina la fuoriuscita di liquido nell’interstizio a livello dell’estremità arteriosa dei capillari senza che questo venga recuperato in corrispondenza dell’estremità venosa. Il liquido trasudato nell’interstizio si raccoglie nell’ambito del connettivo lasso dei diversi tessuti e si ha la formazione di edemi, i quali, quando sono dovuti a carenza di proteine, vengono chiamati discrasici (edema significa gonfiore). L’edema si localizza soprattutto, almeno inizialmente, al volto in regione periorbitale (specialmente al mattino) e nelle zone declivi, alle caviglie, in regione perimalleolare (specialmente la sera); l’edema discrasico è un edema molle, a differenza di quello da stasi linfatica che è “duro”, per cui con la digitopressione resta l’impronta del dito o segno della fovea. Nelle forme più gravi, il liquido si raccoglie anche nelle cavità corporee, pleurica (con formazione di idrotorace) e peritoneale (ascite), fino a coinvolgere l’interstizio di tutti i tessuti in misura rilevante (edema generalizzato); in questo caso si parla più propriamente di stato anasarcatico. Oltre ai costituenti nutritivi fondamentali (grassi, carboidrati, proteine) vengono interessate dal malassorbimento molte altre sostanze di grande importanza. 1. Le vitamine liposolubili (A, D, E, K) restano coinvolte nel malassorbimento dei grassi. 2. Le vitamine idrosolubili vengono assorbite solo parzialmente e le conseguenze più importanti sono quelle riguardanti la carenza di vitamina B12 e di acido folico (quest’ultima si rivela clinicamente in maniera più precoce rispetto a quella da deficit di B12, perché le scorte di acido folico in rapporto al fabbisogno dell’organismo sono proporzionalmente molto inferiori). La carenza di queste sostanze è responsabile dell’insorgenza di anemia macrocitica-megaloblastica. Il malassorbimento delle altre vitamine del gruppo B (B1 e B6 in particolare) può provocare alterazioni a carico degli epiteli con frequente coinvolgimento della mucosa linguale, che può apparire francamente disepitelizzata (glossite); la carenza di vitamina PP può, invece, determinare, se molto grave, la comparsa di una sindrome caratterizzata da dermatite eritemato-desquamativa, soprattutto evidente nelle regioni del corpo esposte alla luce, diarrea, alterazioni neurologiche e psichiche (pellagra). 3. Il difetto di assorbimento delle sostanze minerali può avere importanti conseguenze; in particolare, il diminuito assorbimento di calcio aggrava gli effetti della carenza di vitamina D, mentre il malassorbimento di ferro può provocare l’insorgenza di anemia sideropeni-

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ca e, associandosi spesso al già ricordato deficit di vitamina B12 e di acido folico, può dare origine a quadri complessi ed atipici di anemia. Anche il difetto di assorbimento del potassio e la conseguente ipopotassiemia possono assumere molta importanza, poiché questa sostanza svolge un ruolo di primo piano nel determinare i potenziali delle membrane cellulari e la sua carenza si ripercuote soprattutto sull’attività delle cellule muscolari (con tendenza ad astenia marcata) e specialmente sul miocardio, dove l’ipopotassiemia può provocare, in particolare, disturbi del ritmo che possono essere anche molto gravi (Cap. 6). Infine, in questi casi si può avere malassorbimento di sodio il quale si accompagna alla perdita di acqua per meccanismo osmotico, per cui è frequente l’insorgenza di grave stato di disidratazione. B. Diagnosi 1. Esistono vari test di laboratorio che possono essere utili nella diagnosi di malassorbimento globale. • Il test allo xilosio, che nell’insufficienza pancreatica esocrina è normale, risulta in genere gravemente alterato in presenza di malassorbimento globale; in questo caso lo xilosio eliminato con le urine nelle 5 h successive alla sua somministrazione per via orale è sempre inferiore a 4,5 g (spesso al di sotto di 2,5), così come la xilosemia a 120 min è variamente inferiore a 30 mg/100 ml, confermando che esiste un malassorbimento importante di questa sostanza. • Tutti i test per lo studio dell’assorbimento dei lipidi e delle proteine risultano alterati (si vedano i paragrafi precedenti); in particolare le feci, per effetto del malassorbimento proteico e/o della presenza di enteropatia protidodisperdente, contengono una maggiore quantità di azoto aminoacidico e proteico (azotorrea); tuttavia il dosaggio dell’azoto è spesso impreciso perché è frequente la presenza nelle feci di molecole contaminanti che possono alterare il risultato di questa determinazione. • L’esistenza di enteropatia protidodisperdente può essere dimostrata con il cosiddetto test di Gordon: esso consiste nella somministrazione per via ev di albumina marcata con iodio radioattivo (125I albumina), valutando la percentuale di radioattività nelle feci raccolte per i quattro giorni successivi; in un soggetto normale, la radioattività nelle feci è pari allo 0,10,7% di quella iniziale, mentre in caso di enteropatia protidodisperdente, tale percentuale è compresa tra il 2 ed il 40% (questi valori riflettono il fatto che mentre di norma viene perduto ogni giorno dal 5 al 10% del pool albuminico totale, in questi pazienti si può arrivare al 50-60%). 2. La diagnosi di malassorbimento globale può essere fatta anche con l’ausilio dell’esame radiologico dell’apparato digerente mediante solfato di bario con studio del tenue, tenendo però conto del fatto che l’esplorazione radiologica di questa parte dell’intestino non è molto semplice, perché si tratta di una porzione di notevole lunghezza che non si riempie mai del tutto con-

A.

B.

Figura 24.2 - Aspetto radiologico dell’intestino tenue. A. In condizioni normali con tipico aspetto “a boa di piume”. B. In caso di malassorbimento globale con aspetto “pulverulento” (segno del “moulage”), in cui la colonna di bario è notevolmente frammentata generando un’immagine a zolle irregolari.

temporaneamente e le cui anse hanno contorni non ben definiti (contrariamente a stomaco e colon) e sono largamente sovrapposte. Normalmente, l’aspetto radiologico del tenue è caratteristico e viene detto “a boa di piume”, che bene si adatta ad esprimere il profilo irregolare e dentellato del suo contorno, dovuto alla presenza delle pliche e dei villi che tappezzano la mucosa di questo tratto dell’intestino (Fig. 24.2). Se esiste una malattia diffusa del tenue, come nel caso del malassorbimento globale, il quadro radiologico viene modificato sensibilmente: le porzioni ripiene di bario generano di solito un’immagine a zolle irregolari (come di tante masserelle) per cui nel suo complesso il tenue assume un aspetto “pulverulento” (Fig. 24.2). 3. L’esame più importante dal punto di vista diagnostico è la biopsia intestinale, che viene effettuata con l’impiego di sonde particolari che vengono introdotte nel tenue e che portano all’estremità una piccola capsula fatta in modo tale che, con un comando impartito dall’operatore, consente di eseguire una o più biopsie della mucosa intestinale. Con questo metodo è possibile effettuare l’esame istologico della parete, che permette di evidenziare le alterazioni presenti in maniera da determinare la natura della lesione responsabile del malassorbimento. Malattia celiaca La malattia celiaca, detta anche sprue celiaca o enteropatia da glutine, è un’affezione primitivamente intestinale, ma che ha molte importanti conseguenze a distanza, e che dipende da un’inappropriata risposta immunitaria da parte dei linfociti T contro il glutine ingerito nella dieta in soggetti geneticamente predisposti. Dal punto di visto clinico questa malattia è nota fin dal primo secolo dopo Cristo, ma la sua relazione con il glutine è stata scoperta solo nel 1940. La malattia è prevalente soprattutto in Europa e tra le popolazioni di ori-

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gine nordeuropea (come nell’America del Nord, in Australia e Nuova Zelanda, tra la popolazione bianca del Sud Africa, ecc.), è rara in Asia e in Africa e ha una prevalenza non bene accertata nell’America del Sud. Fino a non molti anni fa, quando ci si limitava a valutazioni cliniche grossolane, la prevalenza della malattia nei Paesi europei o con popolazione di origine europea non veniva considerata significativamente elevata (per es., negli USA 1:3000), ma, da quando esistono più fini criteri sierologici per valutare anche i casi più sfumati, si è scoperto che tra queste popolazioni la prevalenza della malattia celiaca è ben più elevata, aggirandosi intorno all’1%. Il glutine è un componente del grano, dell’orzo e della segale (non del riso, dell’avena o del mais) che contiene la proteina che è responsabile dell’inappropriata risposta immunitaria, la gliadina. Il condizionamento genetico alla reazione alla gliadina (che è però una propensione e non un fattore determinante assoluto) è dipendente dalla presenza o meno di alcuni antigeni di istocompatibilità di classe II (e cioè presenti non su tutte le cellule nucleate, ma solo su alcune che svolgono funzioni immunitarie importanti) e in particolare l’HLA-DQ2 e, meno frequentemente, l’HLA-DQ8. A. Eziopatogenesi. La gliadina, ingerita con la dieta, dovrebbe essere completamente degradata fino al livello di singoli aminoacidi da parte degli enzimi digestivi. Tuttavia, si è scoperto che esiste un componente fatto di 33 aminoacidi che resiste a questa degradazione e che può attraversare intatto l’epitelio intestinale, giungendo così a contatto con le cellule del sistema immunitario. Tra queste, hanno particolare importanza le cellule dendritiche che hanno la funzione di presentare gli antigeni ai linfociti T. Queste cellule interiorizzano il componente della gliadina di 33 aminoacidi, lo digeriscono smontandolo in oligopeptidi e veicolano questi ultimi alla loro superficie, dove sono costitutivamente presenti le molecole HLA di classe II. Tra questi peptidi ve ne sono almeno tre che sono in grado di stimolare i linfociti T e sono tutti accomunati dalla presenza di glutamina. Nei tessuti è presente l’enzima transglutaminasi, che sottopone a un processo di deamidazione i residui di glutamina, trasformandoli in acido glutammico. I peptidi con acido glutammico hanno una particolare attitudine a legarsi con le molecole HLA-DQ2 e HLADQ8 e il complesso che ne risulta ha una forte capacità stimolatoria sui linfociti T CD4+, iniziando così una risposta immunitaria che porta alla produzione locale di citochine infiammatorie e alla cooperazione con i linfociti B che producono anticorpi antigliadina. Non si tratta però solamente di una specie di reazione allergica a un antigene estraneo, perché si mette anche in moto un’autentica reazione autoimmune che ha per bersaglio proprio la transglutaminasi tissutale. Per combinazione questo antigene si trova anche nell’endomisio e perciò, ben prima che questi meccanismi molecolari fossero chiariti, si era scoperta nel siero sanguigno di pazienti con malattia celiaca la presenza di autoanticorpi antiendomisio, senza che risultasse chiaro il perché dell’associazione con gli anticorpi antigliadina. Il processo in-

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fiammatorio che ha luogo nella parete intestinale aumenta la permeabilità della mucosa, innescando perciò un circolo vizioso che peggiora l’andamento della malattia. Dal punto di vista patologico il risultato è una iperplasia delle cripte e un appiattimento dei villi, con estesa infiltrazione da parte di cellule infiammatorie della lamina propria e dello strato epiteliale. Un’altra conseguenza rilevante che può verificarsi è l’induzione di un difetto di produzione di lattasi, che comporta anche un’intolleranza al latte e ai latticini, se già non era presente. Purtroppo, il meccanismo patogenetico non si limita ai processi esposti sopra ed esistono ancora particolari rilevanti che non sono chiari. Per esempio, circa il 30% delle persone con ascendenza nordeuropea possiede l’antigene HLA-DQ2 e tuttavia solo una piccola proporzione di questi soggetti sviluppa la malattia celiaca. Evidentemente sono implicati altri fattori. Occorre però riflettere che l’intestino è un’importante sede di esposizione ad antigeni estranei e che l’organismo è attrezzato per non dare risposte immunitarie superflue. Questo avviene quando gli antigeni sono presentati alle cellule dendritiche senza che queste vengano fatte maturare, maturazione che dipende da sollecitazioni messe in moto da stimoli cosiddetti “di pericolo” e che impegnano di regola il sistema dell’immunità innata. Quando le cellule dendritiche processano gli antigeni in assenza di segnali “di pericolo” tendono ad attivare circuiti imunologici regolatori piuttosto che reazioni aggressive. È perciò possibile che negli individui geneticamente predisposti l’inappropriata reazione alla gliadina e l’autoimmunità che ne consegue insorgano solo in quei casi in cui questi meccanismi regolatori vengono superati da segnali “di pericolo”, che potrebbero essere rappresentati dall’azione di microrganismi, anche in assenza di segni clinici manifesti di infezione. B. Clinica. La malattia celiaca insorge abbastanza spesso nell’infanzia, ma in realtà si può presentare a qualsiasi età, tanto che sono in aumento i casi diagnosticati dopo i 60 anni. La gravità di sintomi e segni dipende dall’estensione della malattia lungo l’intestino, in quanto le forme meno estese, che solitamente interessano solo la porzione prossimale del tenue, possono provocare problemi sfumati che non sono immediatamente riconducibili a una sindrome da malassorbimento. In realtà, un’alterazione dell’alvo con diarrea si verifica solamente in circa il 50% dei casi. Nei casi conclamati è presente diarrea, talora con steatorrea e tutti quei problemi che sono caratteristici di un malassorbimento globale. Tuttavia, anche in assenza di diarrea è possibile osservare difetti parziali attribuibili anche ad altre cause. Per esempio, è abbastanza comune osservare solamente un’anemia da mancanza di ferro (più raramente anche da mancanza di acido folico e/o vitamina B12) oppure una stomatite aftosa recidivante. Sia nelle forme conclamate sia in quelle parziali è possibile che, sia pure raramente, si osservino fenomeni quali aumento delle transaminasi, trombocitosi dovuta a iposplenismo, disordini neurologici (polineuropatia, atassia, epilessia, talora con calcificazioni cere-

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brali), infertilità, aborti ricorrenti, alterazioni cutanee come cheratosi follicolare e alopecia. È perciò opportuno, in presenza di problemi clinici di questo tipo non facilmente spiegabili, indagare se è in atto una malattia celiaca. Esiste anche un’associazione con altre condizioni patologiche. Sicuramente con un’alterazione cutanea denominata dermatite erpetiforme e caratterizzata da lesioni papulo-vescicolari molto pruriginose localizzate preferenzialmente sulle superfici estensorie degli arti, ma anche al tronco e al collo. È documentata anche l’associazione della malattia celiaca con altre condizioni, alcune delle quali di sicuro significato immunopatologico, come il diabete di tipo I, la tiroidite autoimmune, la sindrome di Sjögren, l’artrite reumatoide e la nefropatia a depositi di IgA. È probabile che, in questi casi, una generica propensione a reazioni immunologiche vivaci e all’autoimmunità determini sia la malattia celiaca che la condizione associata. Questa considerazione ha condotto a ritenere possibili altre associazioni con malattie a patogenesi immunopatologica, come le pericarditi recidivanti, l’epatite autoimmune, la cirrosi biliare primitiva, le malattie infiammatorie intestinali, la malattia di Addison, le connettiviti sistemiche e le vasculiti. Queste ultime associazioni tuttavia, vengono ritenute possibili, ma non sono completamente documentate. In altri casi l’associazione dipende da alterazioni congenite di altro tipo, come nel caso della sindrome di Down o della fibrosi cistica. La malattia celiaca può condurre a importanti complicaze, come linfomi intestinali, carcinoma dell’orofaringe, dell’esofago e dell’intestino tenue o anche ad alterazioni importanti non neoplastiche dell’intestino tenue, come una digiunoileite ulcerativa o la cosiddetta sprue collagenosica, che comporta un’alterazione anatomica permanente della struttura del tenue rendendo il malassorbimento non correggibile con l’eliminazione dalla dieta del glutine. C. Diagnosi. Il procedimento diagnostico più accurato è rappresentato dalla biopsia della mucosa digiunale, che rivela le lesioni caratteristiche. Tali lesioni sono reversibili, infatti la mucosa può riassumere un aspetto normale dopo alcuni mesi di dieta senza glutine. La biopsia per via endoscopica è preferibile a quella con capsula collegata a un sondino, perché consente di eseguire un prelievo mirato dove la parete intestinale appare microscopicamente alterata. Esistono tuttavia metodi sierologici molto più semplici, che per questo motivo, sono molto più largamente adoperati, anche in studi di screening. Questi consistono nella ricerca nel siero sanguigno degli anticorpi caratteristici della malattia. Gli anticorpi antigliadina hanno una sensibilità (presenza di anticorpi quando è presente la malattia) del 75-90% se della classe IgA e poco meno se della classe IgG, e una specificità (assenza di anticorpi in assenza di malattia) dell’82-95% se della classe IgA e poco meno se della classe IgG. Gli anticorpi della classe IgA antiendomisio, valutati con immunofluorescenza indiretta su sezioni di cordone ombelicale umano o, più raramente, su

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esofago di scimmia, hanno una sensibilità dell’85-98% e una specificità del 97-100%. Questo test è abbastanza complicato e costoso e perciò può essere sostituito con la ricerca diretta degli anticorpi antitransglutaminasi. Esiste un test ELISA che impiega la transglutaminasi tissutale di cavia e che ha una sensibilità pari o leggermente superiore (95-98%) a quella del test per gli anticorpi antiendomisio in immunofluorescenza, ma una specificità leggermente inferiore (94-95%) e un test “dot blot” che usa transglutaminasi di tessuti umani e che ha una sensibilità del 93% e una specificità del 99%. Anche la positività di questi anticorpi si negativizza dopo alcuni mesi di dieta senza glutine. D. Terapia. La terapia fondamentale è l’eliminazione dalla dieta di tutti i cibi contenenti derivati del grano, dell’orzo e della segale, sostituendoli con riso, mais, patate, soia o tapioca. Almeno inizialmente, è meglio evitare anche l’avena. Anche la birra deve essere eliminata, mentre è possibile consumare liberamente vino e liquori, whisky compreso. Purtroppo piccole quantità di glutine si possono trovare anche in additivi alimentari, emulsionanti o stabilizzanti, o in farmaci (capsule e compresse contenenti amido) e perciò è opportuno controllare che un qualsiasi cibo o medicinale non contenga glutine. È opportuno, almeno inizialmente, astenersi anche dal consumo di latte o latticini, dato che, come si è detto, può intervenire anche un deficit della produzione intestinale di lattasi. Queste misure, che debbono essere proseguite per tutta la vita, sono gravose e perciò una soluzione più semplice sarebbe desiderabile. Qualche speranza è stata suscitata dalla constatazione che una prolil-endopeptidasi di origine batterica è in grado di degradare il peptide di 33 aminoacidi presente nel glutine e resistente all’azione degli enzimi digestivi. È possibile che l’assunzione di questa sostanza annulli gli effetti tossici del glutine nella malattia celiaca. Malattia di Whipple La malattia di Whipple è una malattia infettiva a distribuzione sistemica, ma con un’importante localizzazione intestinale che può condurre a malassorbimento. La scoperta che si tratta di una malattia infettiva è relativamente recente, anche se questa forma morbosa fu descritta per la prima volta nel 1907. Già allora Whipple notò che nei macrofagi infiltranti la parete intestinale di pazienti con questa malattia erano presenti vacuoli contenenti quelli che apparivano essere microrganismi a forma di bastoncino, colorabili con sali di argento, ma non attribuì loro un significato eziologico. Al contrario, valorizzò la presenza di materiale lipidico nelle radici dei dotti chiliferi dilatati e pensò che ci si trovasse di fronte a una malattia del ricambio che chiamò “lipodistrofia intestinale”. Successivamente, fu dimostrato che in questa condizione i macrofagi contengono materiale colorabile con acido periodico-Schiff (PAS) e questo fu considerato molto importante per la diagnosi per mezzo di biopsie della parete del duodeno terminale o del digiuno. La colorazione con PAS è specifica per i mucopolisaccaridi e oggi si sa che il mate-

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riale trovato nei macrofagi nella malattia di Whipple è rappresentato da mucopolisaccaridi della capsula dei microrganismi che la provocano. Fu solo nel 1961 che con la microscopia elettronica si dimostrò la presenza di corpi bacilliformi nei tessuti (non solo nell’intestino) e nel 1967 fu descritta una struttura batterica unica che suggeriva un’eziologia infettiva specifica per questa malattia. Oggi il microrganismo causale è bene identificato e questo ha portato ad acquisizioni importanti anche sulla patogenesi della malattia di Whipple. A. Eziopatogenesi. L’agente causale della malattia di Whipple è stato identificato con tecniche di biologia molecolare nel 1991 ed è stato chiamato successivamente Tropheryma whipplei. La sua identificazione è stata così difficile per alcune sue caratteristiche intrinseche. Per cominciare, il microrganismo, che colora malamente con il Gram, si moltiplica lentamente e non è capace di farlo in ambiente privo di cellule. Inoltre, quello che viene osservato nei vacuoli dei macrofagi non è rappresentato tanto da microrganismi integri, quanto da loro frammenti. Si aggiunga che si tratta di un microrganismo molto difficile da coltivare. Dopo aver tentato di coltivarlo su macrofagi “inattivati” con interleuchina-4 (una citochina che si pensa freni le reazioni immunitarie) o su linee di cellule tumorali (come le cellule HeLa), solo nel 1999 si è riusciti a propagarlo in una linea di fibroblasti umani. Si pensa che T. whipplei sia largamente diffuso nell’ambiente e che la sua penetrazione nell’organismo umano avvenga attraverso la contaminazione dell’acqua. Infatti, con la tecnica della PCR (Polymerase Chain Reaction, reazione a catena della polimerasi) il microrganismo è stato trovato nei liquami di fogna e nelle feci umane. Dal lume intestinale il microrganismo può farsi strada prima nella parete dell’intestino tenue e poi in altri organi o tessuti, dando luogo a una malattia con un’importante compromissione enterica, ma che è sostanzialmente sistemica. Una questione aperta è quale sia la riserva naturale di questo microrganismo e non è escluso che questa sia rappresentata dagli stessi esseri umani che lo eliminano nell’ambiente, verosimilmente con le feci. Trattandosi però di una malattia rara, una larga diffusione è spiegabile solamente ammettendo che molti individui possano essere infettati da questo microrganismo senza presentare malattia, e questo sembra essere proprio il caso. Nasce allora il problema patogenetico del perché, a parità di possibilità di infezione, solo alcuni individui si ammalano. Una prima possibilità è un condizionamento genetico. In alcuni studi si è dimostrato che i soggetti affetti da malattia di Whipple sono positivi per l’antigene di istocompatibilità HLA-B27 con una frequenza che è quattro volte superiore rispetto a quella presente nella popolazione generale. Tuttavia questo dato non è stato confermato in tutte le popolazioni e, in particolare, in quella italiana in uno studio del 2001 di Olivieri et al. Più che pertinente alla genetica il problema sembra di tipo immunologico. È oggi dimostrato che, perché si sviluppi la malattia di Whipple, non basta l’infezione con T. whipplei, ma occorre anche che vi sia un deficit

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dell’immunità cellulare esercitata dai linfociti T CD4+ e, in particolare, da quelli definiti Th1. Questi hanno un ruolo importante nel suscitare nell’ambiente risposte infiammatorie in seguito alle sollecitazioni specifiche degli antigeni e nel favorire l’eliminazione dei microrganismi attraverso la attività dei macrofagi. Si tratta, tuttavia, di una strana menomazione immunologica, perché essa sembra specifica per l’agente eziologico della malattia di Whipple e non riguardare genericamente tutti gli antigeni. Infatti, le reazioni cutanee di tipo ritardato agli antigeni di richiamo non sono compromesse. Inoltre, non sembra che i pazienti con malattia di Whipple siano predisposti anche ad altre infezioni. Sembra però incontrovertibile che questo difetto specifico dell’immunità si verifichi nella malattia di cui stiamo parlando. Nelle sedi di lesione sono presenti relativamente pochi linfociti e molti macrofagi. Nel sangue circolante è ridotta la percentuale di monociti veicolanti alla superficie la molecola CD11b, che serve a facilitare la fagocitosi dei microrganismi e la loro successiva uccisione ad opera dell’interferon-. In effetti, i macrofagi dei pazienti con questa malattia dimostrano una diminuzione della fagocitosi e una diminuita produzione di interleuchina-12, una citochina che ha importanti funzioni nella regolazione delle risposte di immunità cellulare. Tutto questo spiega perché la malattia di Whipple sia cronica e non possa guarire spontaneamente come avviene in molte infezioni. B. Clinica. La malattia di Whipple è rara e non è disponibile alcuna valida stima della sua incidenza. I casi descritti riguardano soprattutto europei e, in misura minore, nordamericani. Soltanto pochi casi sono stati descritti in altre popolazioni. L’età più colpita è quella di mezzo, con un’età media alla diagnosi di circa 50 anni. È controverso se il sesso più colpito sia quello maschile o quello femminile. Per quanto la malattia sia considerata soprattutto a localizzazione intestinale, è certamente vero che si tratta di una malattia sistemica. Una lista di tutte le possibili caratteristiche cliniche della malattia di Whipple è presentata nella tabella 24.5. Come si vede dalla tabella 24.5, l’artropatia è più comune della diarrea e può anche precederla di alcuni anni. Si tratta di un’artrite cronica, migrante, non distruttiva, con alterazione dei segni di fase acuta (aumento della velocità di sedimentazione e della proteina C reattiva) e con negatività per la presenza di fattore reumatoide e perciò classificata, se la diarrea non è contemporaneamente presente, come una artrite siero-negativa (si veda il Cap. 71). Nei soggetti positivi per l’antigene di istocompatibilità HLA-B27 è facile la presenza di sacroileite. L’artrite è abbastanza frequentemente accompagnata da mialgie. La perdita di peso e la diarrea sono anche i problemi clinici più comuni al momento della diagnosi. Come si è detto, questa si accompagna a un malassorbimento globale con tutte le conseguenze che abbiamo descritto per questa condizione. L’interessamento linfonodale è pure non raro e, quando si localizza ai linfonodi mesenterici, è palpabile e

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Tabella 24.5 - Manifestazioni cliniche della malattia di Whipple (Da Marth e Raoult, 2003, modificata). • Caratteristiche cliniche principali – Perdita di peso – Artropatia – Diarrea – Dolori addominali • Segni e sintomi frequenti – Febbre – Linfoadenopatia – Iperpigmentazione – Soffi cardiaci – Mialgie – Masse addominali – Compromissione dell’occhio e del SNC – Tosse cronica – Splenomegalia – Epatomegalia

90% 85% 75% 60% 45% 45% 35% 30% 25% 20% 15% 15% 10% 10%

mostra ecograficamente masse addominali. Dello stesso significato dell’interessamento linfonodale sono la splenomegalia e l’epatomegalia. Un segno curioso è l’iperpigmentazione cutanea che, come si vede nella tabella 24.5, non è rara ed è utile per la diagnosi clinica. È molto simile a quella della malattia di Addison (si veda il Cap. 58), anche se nella malattia di Whipple la funzione surrenalica è intatta. Un commento particolare meritano i soffi cardiaci, che sono dovuti a endocardite infettiva per localizzazione del T. whipplei alle valvole cardiache. Generalmente questa endocardite si verifica in presenza di altre localizzazioni del microrganismo, ma sono descritti casi di interessamento cardiaco isolato e, in queste circostanze, la presentazione è quella di un’endocardite infettiva della quale non si riesce a dimostrare l’eziologia. Molto importanti, anche se non comuni, sono le localizzazioni della malattia all’occhio e al sistema nervoso centrale (SNC). Le prime possono dare luogo a oftalmoplegia, uveite, retinite e, come conseguenza, si può arrivare alla perdita della vista. Le seconde possono provocare nistagmo, mioclonie, atassia e demenza. Come si è visto, la malattia è cronica e, se non è trattata, può essere mortale. C. Diagnosi. Il primo procedimento diagnostico da effettuare in presenza del sospetto di una malattia di Whipple è una biopsia duodenale. Questa dimostra non solamente un appiattimento dei villi e un’infiltrazione con macrofagi, ma soprattutto la presenza di cellule “schiumose”, che sono macrofagi con granuli di materiale che diventano rosso porpora con la colorazione PAS. In realtà, essendo la malattia di Whipple un’infezione sistemica, macrofagi PAS-positivi sono stati dimostrati in quasi tutti gli organi. Questo è un dato diagnostico importante, ma non totalmente specifico, in quanto cellule con caratteristiche analoghe si possono osservare in altre infezioni, per esempio da Mycobacterium avium-intracellulare, da Rhodococcus equi o da Bacillus cereus. Tuttavia, se il quadro clinico è tipico, una positività di cellule con queste caratteristiche è suf-

ficiente per porre la diagnosi. Più complicata è la situazione di fronte a quadri clinici atipici e a localizzazioni diverse da quelle intestinali. In questi casi è utile la ricerca diretta del T. whipplei su vari materiali biologici, a seconda delle possibili localizzazioni. La ricerca con microscopia elettronica non è delle più semplici e non può essere raccomandata per la pratica clinica. È però possibile dimostrare il microrganismo con l’immunoistochimica, dato che è stata riconosciuta l’esistenza di cross-reattività tra alcuni suoi antigeni e quelli di altri microrganismi quali shigelle e Streptococcus agalactiae. Trattando il materiale in esame con anticorpi contro questi ultimi, è possibile dimostrare la loro fissazione sul T. whipplei. Con questo sistema si è dimostrata la presenza di questo microrganismo nei monociti circolanti di pazienti con malattia di Whipple in fase attiva. Il metodo migliore, però, è la dimostrazione del materiale genetico del microrganismo con la PCR, che è possibile eseguire su tessuto da biopsie duodenali, sul liquido sinoviale (con il vantaggio di diagnosticare precocemente la natura di un’artrite), su linfonodi, su valvole cardiache (ovviamente dopo che sono state rimosse con interventi di cardiochirurgia), sull’umor vitreo e sul liquido cefalo-rachidiano. L’utilità della saliva e delle feci per questo metodo di diagnosi resta incerta, mentre il sangue non sembra un materiale affidabile. Una diagnosi sierologica volta a dimostrare gli anticorpi anti T. whipplei nel siero sanguigno sarebbe un test diagnostico molto utile. Tuttavia, per fare questo occorrerebbe disporre dell’antigene e si è visto come è difficile ottenere colture di questo microrganismo o, comunque, materiale utilizzabile per questo scopo. La conoscenza della sua costituzione genetica promette, però, di individuare alcuni epitopi significativi e di poterli sintetizzare, in modo da utilizzarli in laboratorio con quella facilità necessaria per una diagnosi sierologica. D. Terapia. La terapia è antibiotica e può portare a ottimi risultati. La diarrea e la febbre possono risolversi in una settimana, mentre l’artropatia e gli altri eventuali sintomi e segni richiedono un poco più di tempo e comunque scompaiono entro poche settimane. Tuttavia, le recidive sono comuni e perciò la terapia deve essere condotta per un lungo periodo. La ragione di questo sta nel fatto che il T. whipplei, come si è visto coltivandolo su cellule HeLa, è in grado di moltiplicarsi in vacuoli a pH 5. L’alta acidità compromette l’attività degli antibiotici. La terapia attualmente consigliata è il ceftriaxone, 2 g/die per via endovenosa (o penicillina per via endovenosa più streptomicina) per 2 settimane, seguito da cotrimoxazolo per os (160 mg di trimetoprim più 800 mg/die di sulfametoxazolo) per più di un anno. Nel caso di allergia alle cefalosporine o ai sulfamidici, può essere adoperata la tetraciclina o la minociclina. Tuttavia, le tetracicline consentono una più elevata probabilità di recidive e non passano in quantità rilevante la barriera ematoencefalica. In casi individuali sono stati sperimentati anche i fluorochinolonici. Nel caso di resistenza alle terapie antibiotiche è stata anche adoperata con successo la somministrazione di interferon-.

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MALATTIE DELL’APPARATO DIGERENTE

Nei pazienti che hanno una buona risposta clinica è opportuno eseguire biopsie della mucosa duodenale dopo 6 e dopo 12 mesi dall’inizio della terapia. Il trattamento antibiotico può essere interrotto se, dopo 12 mesi, non si osservano più cellule contenenti materiale PAS-positivo. In caso contrario, il trattamento deve essere proseguito. Le localizzazioni cerebrali sono più facili quando si verificano recidive. In questo caso il trattamento deve essere controllato cercando con la PCR il microrganismo nel liquor ogni 6 mesi e sospendendolo solo dopo la sua negativizzazione.

APUDOMI E SINDROME DEL CARCINOIDE Apudomi Con il termine apudomi vengono denominati tutti i tumori che derivano dalle cellule del cosiddetto sistema APUD (Amine Precursor Uptake and Decraboxilation). A. Origine. Le cellule del sistema APUD non sono presenti soltanto a livello dell’apparato digerente, ma in numerose altre sedi e hanno in comune la medesima origine embriologica. Infatti queste cellule derivano tutte dalle creste neurali primitive, che originano dal canale neurale e formano i gangli spinali, mentre cellule isolate o piccoli nuclei di cellule migrano in varie sedi dell’organismo dove acquistano differenti significati funzionali. Tuttavia la caratteristica comune delle cellule APUD, qualunque sia la loro sede, è di avere particolari proprietà biochimiche identiche per tutti questi elementi cellulari: possedere un certo contenuto di amine e la tendenza ad assumere precursori aminici (“uptake”) e a decarbossilare (“decarboxilation”) questi precursori trasformandoli in amine vere e proprie. Quindi queste cellule sono in grado di produrre amine ed inoltre hanno la proprietà di sintetizzare ormoni peptidici, e queste caratteristiche riflettono la loro origine neuroectodermica, in quanto la sintesi di amine e peptidi riproduce un atteggiamento funzionale proprio del sistema nervoso dove i mediatori chimici della trasmissione degli impulsi sono rappresentati da sostanze di questo tipo. A questo proposito, peraltro, recenti acquisizioni sembrano dimostrare che non tutte queste cellule hanno un’origine neuroectodermica, ma che in parte derivino dall’endoderma (in particolare quelle presenti nell’apparato respiratorio e nell’apparato gastroenterico) e che acquistano la capacità di produrre amine ed ormoni peptidici soltanto nelle diverse sedi in cui esse migrano nel corso dello sviluppo embrionale in seguito ad un processo di ulteriore differenziazione funzionale, assumendo proprietà tipiche degli elementi neuroectodermici.

Al microscopio ottico, queste cellule sono argirofile: infatti i granuli citoplasmatici, contenenti lo specifico peptide, si colorano con sali d’argento se, contemporaneamente, viene impiegato un agente riducente; alcune di queste cellule argirofile sono anche argentaffini (si colorano d’argento senza l’impiego di sostanze riducenti), come le cellule enterocromaffini dei tumori carcinoidi (si veda oltre). Le cellule APUD possono anche essere messe in evidenza mediante fluorescenza con formaldeide-ozono oppure con metodo immunocitochimico (per es. una enolasi neurone-specifica è presente nelle cellule APUD cerebrali); infine, il riscontro al microscopio elettronico di granuli neurosecretori può avere valore diagnostico nella identificazione di questi elementi e permettere una differenziazione in sottotipi. Le cellule del sistema APUD si trovano in varie sedi (Tab. 24.6). Nell’ipofisi anteriore vengono prodotti due ormoni importanti, l’ACTH (adrenocorticotropo) e l’MSH (melanotropo), che vengono secreti rispettivamente dalle cellule C e dalle cellule M, e che hanno struttura chimica molto simile. Nel corpo carotideo si trovano cellule APUD che secernono in piccola quantità catecolamine (adrenalina e noradrenalina) e 5-HT (5-idrossitriptamina o serotonina). Nella tiroide le cellule C producono un ormone peptidico molto importante nel metabolismo del calcio, la calcitonina. Anche nell’apparato respiratorio si pensa esistano cellule di questo tipo, dette cellule P, che sono intercalate in piccolissima quantità tra le cellule dell’epitelio bronchiale e per le quali si ipotizza la produzione di una sostanza vasoattiva ad azione dilatatrice, il cui effetto, peraltro, sui vasi sanguigni è fisiologicamente assai scarso. Tab. 24.6 - Cellule ed ormoni del sistema APUD. • Ipofisi anteriore – ACTH (cellule C) – MSH (cellule M) • Corpo carotideo – Catecolamine (adrenalina e noradrenalina) – 5-HT (serotonina o 5-idrossitriptamina) • Tiroide – Calcitonina (cellule C) • Apparato respiratorio – Sostanza ad azione vasoattiva (cellule P) • Apparato digerente – Ormoni G-I – 5-HT (cellule enterocromaffini o argentaffini o cellule Ec) – Ormoni pancreatici: glucagone (cellule A) insulina (cellule B) somatostatina (cellule D, che eccezionalmente possono produrre anche gastrina) • Apparato urinario – Urogastrone (cellule U) • Midollare del surrene – Adrenalina e noradrenalina

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24 - MALATTIE DELL’INTESTINO

L’apparato digerente è molto ricco di cellule APUD, le quali secernono tutti gli ormoni gastrointestinali, fra i quali si possono ricordare: gastrina = cellule G; secretina = cellule S; colecistochinina-pancreozimina = cellule I; VIP = Vasoactive Intestinal Polypeptide = cellule D1; somatostatina = cellule D; GIP (Gastric Inhibitory Polypeptide) = cellule K. Queste cellule sono localizzate in modo sparso tra le cellule dell’epitelio intestinale, mentre al fondo delle cripte si trovano altre cellule dette argentaffini o enterocromaffini che producono serotonina (o 5-idrossitriptamina). Anche nel pancreas, nelle isole di Langerhans, ci sono cellule APUD: cellule A, che producono il glucagone; cellule B, che producono l’insulina; cellule D, che producono la somatostatina ed, eccezionalmente, anche gastrina. Il glucagone e l’insulina sono ormoni peptidici che giocano un ruolo fondamentale nell’ambito del metabolismo glucidico; la somatostatina, che viene prodotta anche a livello dell’antro gastrico, del duodeno e del digiuno, è il fattore inibente la secrezione dell’ormone della crescita e viene normalmente prodotta anche nel diencefalo. Si ipotizza che cellule APUD siano presenti pure a livello dell’apparato urinario anche se la sede è ignota (cellule U); nelle urine, infatti, viene trovato un ormone peptidico chiamato urogastrone, che si ritiene prodotto da queste cellule, che agisce inibendo, sembra, la motilità e la secrezione gastrica. Molto importante è la midollare del surrene, la cui origine dalle creste neurali primitive è ben nota e che secerne adrenalina e noradrenalina. Infine le paratiroidi non sarebbero costituite da cellule APUD secondo criteri classici, ma l’ormone peptidico (paratormone) prodotto da queste ghiandole è coinvolto in alcune manifestazioni patologiche di questo sistema. B. Caratteristiche. Esiste, quindi, un lungo elenco di cellule che secernono amine e ormoni peptidici, alcune delle quali hanno una funzione endocrina secondaria, mentre altre rivestono in questo senso un ruolo rilevante (per es., midollare del surrene ed isole di Langerhans del pancreas). Tutte queste cellule possono dare origine a tumori, chiamati apudomi, i quali, oltre ad avere il comportamento tipico di tutte le neoplasie, presentano la caratteristica di produrre sostanze dotate di attività ormonale o farmacologica responsabili dell’insorgenza di sindromi cliniche particolari. La situazione più semplice è quella di un tumore singolo che produce un solo ormone o una sola amina; si possono però avere combinazioni diverse: per esempio, è possibile che insorgano (evenienza non frequente, ma neppure tanto rara), più tumori simultaneamente, in sedi diverse, che fanno, comunque, tutte parte del sistema APUD. Questa condizione è detta adenomatosi endocrina multipla (MEN = Neoplasie Endocrine Multiple), per la presenza, per lo più, di adenomi di strutture ghiandolari secernenti ormoni diversi; ne esistono due tipi principali, entrambi di natura ereditaria e familiare e di carattere autosomico dominante.

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• Tipo I (sindrome di Werner): paratiroidi, ipofisi, pancreas (cellule D, secernenti gastrina); • Tipo II (sindrome di Sipple): paratiroidi, tiroide (cellule C), midollare del surrene. Il tipo I è caratterizzato dalla presenza di adenoma (o iperplasia) delle paratiroidi, adenoma della ipofisi e adenoma (o anche adenocarcinoma) del pancreas, quest’ultimo a carico in genere delle cellule D secernenti gastrina, cui consegue comparsa di sindrome di Zollinger-Ellison, la quale, perciò, può esistere sia in forma isolata (apudoma delle cellule D) sia nell’ambito di una adenomatosi multipla endocrina. Più raramente sono presenti iperplasia o neoplasia della corteccia surrenale e della tiroide. Il tipo II è caratterizzato, invece, dalla contemporanea presenza di carcinoma midollare della tiroide (con elevati livelli circolanti di calcitonina secreta dal tumore) e di feocromocitoma (tumore benigno della midollare del surrene che produce adrenalina e noradrenalina; Cap. 1). In realtà esistono due varietà di MEN di tipo II: nella prima (MEN IIa o sindrome di Sipple vera e propria) è presente anche, nel 50% dei casi, iperplasia delle paratiroidi, mentre nella seconda (MEN IIb o sindrome di Schimke) il carcinoma midollare della tiroide e il feocromocitoma si associano a neurinomi cutaneo-mucosi (100% dei casi) e ad alterazioni scheletriche (80% dei casi) che conferiscono al paziente un habitus di tipo marfanoide. Queste sindromi sono in realtà piuttosto rare ed è molto più comune il caso in cui il tumore è unico e si sviluppa in uno degli organi del sistema APUD, anche se può accadere che le cellule di questa neoplasia non producano soltanto la sostanza da esse abitualmente sintetizzata, ma anche altre sostanze prodotte da cellule facenti parte di questo sistema o, più di rado, ormoni peptidici o non, la cui sintesi non avviene normalmente in queste sedi. In altri casi, può accadere che tumori, in genere carcinomi, derivati dalla proliferazione di cellule non facenti parte del sistema APUD, acquistino la proprietà di secernere ormoni peptidici normalmente prodotti da elementi di questo sistema o anche ormoni peptidici o non, che di regola non vengono sintetizzati da cellule di questo tipo, determinando l’insorgenza di una sindrome paraneoplastica correlata alla variabile combinazione delle sostanze prodotte. Gli esempi più frequenti di questo genere sono: • carcinoma polmonare a piccole cellule, che produce ACTH, ADH, calcitonina e paratormone; • tumori insulari, che producono insulina, ACTH, VIP, 5-HT e HCG; • carcinoma midollare della tiroide, che produce calcitonina, ACTH e 5-HT; • tumori carcinoidi, che producono 5-HT, ACTH, istamina, bradichina, prostaglandine e altre sostanze (si veda in seguito). Il più importante di tutti è il carcinoma a piccole cellule (o microcitoma, che è il più maligno dei tumori pol-

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monari, il quale può dare origine ad una sindrome paraneoplastica con secrezione di diversi ormoni peptidici. Il più frequente è l’ACTH, cui può corrispondere un quadro di ipercorticosurrenalismo (sindrome di Cushing); spesso viene prodotto l’ADH (ormone antidiuretico), che non è normalmente sintetizzato da nessuna cellula del sistema APUD, ma a livello del sistema nervoso centrale, da cellule del peduncolo diencefalico, per essere poi immagazzinato nell’ipofisi posteriore (a questa sintesi può corrispondere un quadro di inappropriata secrezione di ADH); talvolta è prodotta da questi tumori la calcitonina, mentre meno frequente è la formazione di altre sostanze, come, per esempio, il paratormone (riguardo le paratiroidi esistono delle incertezze poiché non è provato che queste ghiandole facciano parte del sistema APUD; tuttavia esse sono spesso coinvolte nella adenomatosi endocrina multipla ed inoltre il paratormone può essere secreto da tumori di questo tipo, per cui è possibile che sussista una relazione fra la secrezione paratiroidea e gli ormoni del sistema APUD). Importanti sono anche i tumori insulari, che possono originare da tutti e tre i tipi di cellule delle isole di Langerhans: i più interessanti, comunque, sono quelli che secernono insulina, che è il normale prodotto di sintesi delle cellule B. Queste neoplasie possono produrre anche ACTH (e dare quindi un quadro di ipercorticosurrenalismo), VIP (che è un ormone intestinale che ha azione vasodilatatrice e che determina perdita di liquidi dalle cellule della mucosa enterica), 5-TH o serotonina e HCG (gonadotropina corionica umana), ormone peptidico prodotto normalmente dalla placenta (e quindi, di regola, non da cellule facenti parte del sistema APUD). Interessante è ricordare che la sintesi di queste sostanze non avviene sempre simultaneamente, ma anche in forma sequenziale, di modo che il quadro clinico di questi pazienti può modificarsi in maniera rilevante nel corso del tempo in rapporto agli effetti prodotti dagli ormoni che vengono secreti nelle diverse fasi di sviluppo di queste neoplasie. Un altro tumore che può presentare queste caratteristiche è il carcinoma midollare della tiroide che deriva dalle cellule C, producenti normalmente calcitonina, ma che in questi casi possono sintetizzare anche ACTH e 5-HT.

Tumori carcinoidi A. Distribuzione e caratteristiche secretive. I tumori carcinoidi originano dalle cellule argentaffini dell’intestino (apudomi intestinali), che normalmente producono 5-HT, ma che possono secernere anche ACTH, istamina, bradichinina, prostaglandine ed altre sostanze. Non sono i soli apudomi che possono originare dall’intestino perché è possibile, anche se si tratta di una evenienza molto rara, che la neoplasia derivi da cellule che producono il GIP (cellule K) o anche da altre cellule di questo sistema ed in questi casi le sostanze prodotte sono quelle corrispondenti alla funzione specifica di questi elementi cellulari, ma anche altri peptidi in combinazioni molto variabili di volta in volta.

Il tumore carcinoide può essere, quindi, definito un apudoma dell’intestino, ma va tenuto presente che durante lo sviluppo embrionale cellule analoghe a quelle argentaffini migrano in altre sedi ed, in particolare, a livello delle strutture dell’intestino primitivo anteriore, da cui derivano organi che non fanno tutti parte dell’apparato digerente (polmoni, stomaco, pancreas, vie biliari): ne consegue che, in realtà, tumori carcinoidi si possono trovare anche in queste sedi (specialmente a livello bronchiale e gastrico) o addirittura nell’ovaio; di fatto dal punto di vista embriogenetico, questo organo non appartiene in alcun modo al sistema APUD, tuttavia ha la caratteristica di essere talvolta la sede di particolari tumori benigni che vengono chiamati teratomi, nell’ambito dei quali è possibile lo sviluppo di una neoplasia carcinoide (il teratoma è una “mostruosità”, una formazione abortiva, che si forma da una singola cellula, ma in cui si riscontrano strutture presenti normalmente in tessuti diversi). I carcinoidi sono chiamati in questo modo perché i primi anatomopatologi che li descrissero furono colpiti dal fatto che le cellule di questi tumori assomigliano un poco a quelle dei carcinomi; in realtà queste neoplasie hanno un grado di malignità modesto e metastatizzano poco e tardivamente, quindi il decorso è solitamente prolungato e la morte, in genere, sopravviene per gli effetti dovuti alle sostanze che il tumore produce e non a causa della neoplasia direttamente. I tumori carcinoidi sono rari ed ancor più rara è la sindrome che ne deriva; si calcola che la loro prevalenza nella razza caucasica sia di 1,5/100.000; soltanto una minima parte di questi è funzionante, anche se le percentuali variano a seconda delle casistiche. Si manifestano nei due sessi praticamente con uguale frequenza; l’età di esordio è variabile, ma rispetto ad altre neoplasie gastrointestinali hanno la tendenza a svilupparsi in età più giovanile. Le sedi più colpite sono l’appendice, l’ileo, il digiuno e il retto; assai più raramente si localizzano a livello dello stomaco, del duodeno, del cieco, del colon ascendente o discendente; eccezionale la localizzazione esofagea. I carcinoidi producono sostanze diverse: • • • • • •

5-HT (5-idrossitriptamina o serotonina); ACTH; istamina; prostaglandine; bradichinina; sostanza che produce il flushing.

La più importante è la serotonina (5-HT), la cui sintesi avviene a partire dal triptofano, aminoacido essenziale che viene assunto con le proteine della dieta; per opera di un enzima, la triptofano-idrossilasi, che è presente in modo particolare nelle cellule argentaffini del sistema APUD, si forma il 5-HTP (5-idrossitriptofano) per aggiunta di un gruppo ossidrilico OH in posizione 5; in seguito alla decarbossilazione di quest’ultimo, si ottiene la 5-HT (5-idrossitriptamina o serotonina). È interessante ricordare che i carcinoidi che si sviluppano in organi al di fuori dell’intestino (ma non quelli ovarici) non arrivano a produrre questa sostanza poiché le

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cellule sono sprovviste della decarbossilasi specifica ed il processo si arresta con la formazione del 5-HTP. Inoltre non tutti i carcinoidi intestinali hanno uguale attività secernente la 5-HT: infatti i più attivi in questo senso sono quelli prossimali, del tenue, specialmente del III distale dell’ileo, mentre non hanno, in pratica, attività secernente quelli del colon e del retto, cioè delle porzioni più distali. La 5-HT, prodotta dal tumore, viene messa in circolo e immagazzinata soprattutto nelle piastrine: il metabolismo di questa sostanza si svolge principalmente nel fegato, dove per opera degli enzimi monoamino-ossidasi (MAO) ed aldeide-deidrogenasi si forma l’acido 5-idrossi-indol-acetico (5-HIAA), che è il prodotto finale del suo catabolismo e che viene escreto con le urine; il suo incremento ha significato diagnostico importante. I tumori carcinoidi possono produrre anche ACTH, istamina, soprattutto quelli gastrici, prostaglandine (PGE2 e PGF2a) e bradichinina; in realtà, quest’ultima non è prodotta direttamente dalla neoplasia, ma la sua concentrazione nel sangue aumenta sempre in presenza di questi tumori; molto probabilmente, dunque, questi operano la sintesi di una sostanza che stimola la produzione della bradichinina. Quest’ultima ha una struttura peptidica (8 residui di aminoacidi) e si forma da un precursore che è il chininogeno, proteina prodotta dal fegato, sulla quale agisce un enzima proteolitico, la callicreina, che stacca dal chininogeno un peptide di 9 residui di aminoacidi, che è la lisilbradichinina; questa, infine, a livello polmonare e per opera di un enzima convertitore perde il radicale lisilico e si trasforma in bradichinina. La callicreina è notevolmente stimolata nella sua attività delle catecolamine e poiché è stato osservato che la produzione di bradichinina è strettamente correlata alla secrezione di queste, è probabile che la sostanza prodotta dal carcinoide sia proprio la callicreina. Infine, è stata ipotizzata la formazione da parte di questi tumori di una sostanza (o forse di più sostanze) non ancora ben identificata (sostanza X o anche sostanza P), che potrebbe essere un ignoto ormone peptidico, responsabile della comparsa in questi pazienti del fenomeno del flushing, cioè di arrossamento al volto. B. Fisiopatologia. Prima di tutto, perché un tumore carcinoide provochi l’insorgenza di un quadro clinico vero e proprio, è necessario che i suoi prodotti di escrezione siano presenti in circolo in forma attiva. Per le forme più comuni, cioè quelle del tenue, nessun effetto generale dovuto alla 5-HT compare se non ci sono metastasi epatiche: infatti il tumore produce questa sostanza e la immette nel circolo portale, tramite il quale giunge al fegato dove viene metabolizzata ed inattivata. Perciò, affinché la 5-HT possa giungere nella circolazione generale ed esplicare la propria attività, è necessario che esistano delle metastasi nel fegato che determinino un “salto” del distretto epatico o, comunque, una importante compromissione funzionale di questo organo. Non è così per i carcinoidi dell’ovaio perché le sostanze prodotte in questa sede non raggiungono il cir-

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colo portale (e quindi il fegato), per cui la neoplasia, anche in assenza di metastasi, può provocare l’insorgenza di un quadro clinico più o meno accentuato in rapporto alla quantità di 5-HT che viene secreta. Per contro, i carcinoidi che derivano dall’intestino primitivo anteriore secernono 5-HTP (e non 5-HT), per cui, di regola, non si manifestano in questi casi i disturbi dovuti alla eccessiva liberazione di 5-HT oppure compaiono in forma molto parziale e cioè nella misura in cui il 5-HTP viene convertito altrove in 5-HT. C. Azione biologica delle sostanze prodotte dai tumori carcinoidi. 1. 5-HT. Ha un’attività stimolante sulla muscolatura liscia, che si esplica essenzialmente a livello bronchiale, dove provoca broncocostrizione e quindi asma, ed a livello intestinale, dove provoca ipermotilità e quindi diarrea, la quale può essere tanto importante da determinare malassorbimento. Inoltre questa sostanza provoca facilmente fibrosi in sedi diverse, ma soprattutto a livello dell’endocardio dei lembi valvolari e delle pareti delle cavità destre nel cuore con frequente insorgenza di vizi valvolari (tricuspide e semilunari polmonari). Questa fibrosi da 5-HT, la cui interpretazione rimane sconosciuta (è certo, però, che questa sostanza, aggiunta a colture di fibroblasti, ne esalta l’attività) si manifesta in modo particolare a livello del cuore destro, probabilmente in quanto questa sostanza giunge in concentrazione elevata in queste sedi dove esplica la propria attività prima di essere verosimilmente inattivata a livello polmonare, per cui non è più in grado di agire sulle cavità sinistre del cuore. Un’altra sede in cui può manifestarsi fibrosi da 5-HT è la regione retroperitoneale con possibile retrazione del mesentere e deformazione delle anse intestinali, che assumono un atteggiamento detto “a paracadute”; nelle forme più gravi la fibrosi retroperitoneale può provocare ostruzione dei linfatici intestinali con insorgenza di sindrome da malassorbimento, o anche stenosi degli ureteri con alterazione della pervietà delle vie urinarie. Un altro effetto dovuto alla 5-HT che compare, per altro, soltanto quando la secrezione è particolarmente elevata, è una sindrome da avitaminosi simile alla pellagra, la quale è correlata alla carenza di vitamina PP. Infatti, in condizioni fisiologiche, il triptofano, che è il precursore della 5-HT, viene utilizzato solo in piccola parte per la sintesi di questa sostanza, mentre una quota maggiore è destinata alla formazione di proteine endogene e di acido nicotinico, che è il precursore della vitamina PP (pro-vitamina PP). In caso di tumore carcinoide il triptofano viene utilizzato in gran parte per la formazione di 5-HT, per cui si determina un deficit di vitamina PP, caratterizzato clinicamente da dermatite eritemato-desquamativa, presente soprattutto nelle regioni esposte alla luce, diarrea, alterazioni neurologiche e psichiche, anche di natura demenziale. 2. ACTH. Non viene sempre prodotto; se la secrezione è abbondante, genera un quadro di ipercorticosurrenalismo (sindrome di Cushing).

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3. Istamina. Ha azione broncocostrittrice e provoca vasodilatazione a livello cutaneo; inoltre può facilmente indurre la formazione di ulcera peptica. 4. Prostaglandine. La PGE ha azione broncodilatatrice; la PGF2a broncocostrittrice. 5. Bradichinina. Possiede azione vasodilatatrice generalizzata (con possibile insorgenza di ipotensione anche marcata) ed inoltre stimola la secrezione delle ghiandole lacrimali e salivari. Per quanto riguarda, infine, la sostanza (o le sostanze) da cui deriva il flushing, è già stato ricordato che la loro natura è tuttora sconosciuta, ma si ipotizza che possa trattarsi della cosiddetta sostanza P, ormone peptidico facente parte del gruppo degli ormoni gastrointestinali, secreto normalmente dalle cellule Ec1, localizzate a livello dell’antro gastrico, del tenue e del colon, le quali secernono abitualmente sia questa sostanza sia la 5-HT. D. Clinica. Il paziente affetto da sindrome carcinoide soltanto raramente presenta disturbi di tipo continuo, poiché questi tumori tendono di solito ad immagazzinare le sostanze prodotte liberandole poi in seguito al verificarsi di certe condizioni; il quadro clinico è, perciò, caratterizzato dalla insorgenza di crisi brusche, favorite da alcuni fattori scatenanti, tra i quali vanno annoverati in primo luogo gli stress psicofisici, certi alimenti (soprattutto vino, formaggi fermentati, come il gorgonzola o il gruviera, che contengono notevoli quantità di amine e specialmente di tiramina) ed anche alcuni farmaci, come gli inibitori dell’enzima MAO (anti-MAO), che vengono largamente impiegati come psicofarmaci nel trattamento delle sindromi depressive. In tutti questi casi si verifica un accumulo di amine nell’organismo, che provoca il precipitare della situazione e l’insorgenza brusca dei sintomi e dei segni caratteristici della sindrome carcinoide, che possono essere di genere assai vario. 1. Manifestazioni vasomotorie. Il flushing è la manifestazione clinica più suggestiva della sindrome da carcinoide; esso consiste in un intenso arrossamento (eritema) al volto, al collo e, talora, nella parte superiore del tronco, che si manifesta bruscamente in seguito a sforzi violenti o ad emozioni intense (o anche, come già detto, in seguito alla ingestione di certi alimenti, soprattutto quelli molto aromatizzati, o di alcool o di alcuni farmaci), accompagnato spesso da fastidiosa sensazione di calore in corrispondenza delle zone interessate. Questo fenomeno è generalmente parossistico e si protrae normalmente per qualche minuto (fino a 5 min) e poi regredisce completamente, ma se la malattia esiste da molto tempo ed il paziente ha ripetute crisi di flushing, il colorito non ritorna più normale e resta un certo caratteristico arrossamento ai pomelli. In molti casi, inoltre, a livello della regione nasale, del mento e del collo, si possono osservare delle teleangiectasie, cioè dilatazioni permanenti dei piccoli vasi della cute, come si verifica nell’etilismo cronico.

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La causa del flushing non è nota con certezza: sarebbe dovuto alla cosiddetta sostanza P (piuttosto che alla serotonina o alla bradichinina), ma non esistono prove sicure in tal senso (solo nel tumore carcinoide dello stomaco il fenomeno è sicuramente attribuito alla istamina). Esso può essere provocato sperimentalmente dalla somministrazione endovenosa di catecolamine in piccola quantità (del resto il flushing compare negli stati di stress psicofisico, in cui si ha sempre liberazione di questi ormoni) oppure di pentagastrina (0,25 g ev), quest’ultima in grado di indurre flushing nella maggior parte dei pazienti con sindrome da carcinoide; infine, in circa 1/3 dei casi, questo fenomeno può essere provocato dalla assunzione di alcool (per es. 10 ml di etanolo). 2. Manifestazioni gastroenteriche. La diarrea è un sintomo molto frequente, quasi come il flushing; la sua entità è molto variabile ed in alcuni pazienti ha carattere episodico, con diversi giorni consecutivi di diarrea, seguiti da giorni o anche settimane di alvo normale. A causa della ipermotilità intestinale, possono essere presenti borborigmi e dolore addominale di tipo colico; il dolore può anche essere secondario ad occlusione subacuta dovuta al tumore primitivo e, più di frequente, a fibrosi retroperitoneale che, come già ricordato, può determinare torsione delle anse con grave ostacolo alla canalizzazione intestinale, fino a vera e propria occlusione. Nella sindrome da carcinoide è anche possibile, per quanto di rado, la comparsa di malassorbimento, tuttavia nelle fasi avanzate della malattia è frequente il riscontro di cachessia neoplastica vera e propria. Infine, reperto praticamente costante in questa sindrome, è l’epatomegalia; le metastasi epatiche hanno in genere dimensioni assai maggiori di quelle del tumore primitivo; esse possono provocare dolore addominale, specialmente se vanno incontro a necrosi, la quale, per effetto del rilascio di notevoli quantità di agenti biologicamente attivi, può determinare un drammatico, anche se di solito transitorio, aggravamento delle condizioni generali del paziente (crisi carcinoide). 3. Manifestazioni polmonari. Broncospasmo è stato osservato in circa il 20% dei soggetti con sindrome da carcinoide, talvolta soltanto in associazione a preesistente asma o bronchite. Esso può essere anche particolarmente intenso ed in genere, se presente, si accentua sempre durante le crisi di flushing. 4. Manifestazioni cardiache. La fibrosi, indotta dalla 5-HT, si sviluppa prevalentemente a carico dell’endocardio dei lembi valvolari e delle pareti delle cavità del cuore destro (le lesioni possono estendersi al cuore sinistro, ma sono assai rare in assenza di contemporanea compromissione del cuore destro). Si possono instaurare vizi valvolari, soprattutto a carico delle semilunari polmonari (specialmente stenosi) e della tricuspide (stenosi o, più spesso, insufficienza). La sintomatologia cardiaca può essere di modesta entità, anche in presenza di interessamento valvolare severo, tuttavia è piuttosto frequente, nel corso della malattia, l’insorgenza di scompenso cardiaco congestizio.

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5. Manifestazioni da disvitaminosi. In relazione alla carenza di vitamina PP (dovuta al fatto che grandi quantità di triptofano possono essere consumate nella sintesi di 5-HT) si può sviluppare una sindrome di avitaminosi simile alla pellagra, con dermatite eritemato-desquamativa, presente soprattutto nelle regioni esposte alla luce, diarrea e alterazioni neurologiche e psichiche di grado variabile (fino a demenza e stato confusionale). 6. Malattia di Peyronie. È stata descritta in pazienti con sindrome da carcinoide ed è caratterizzata da induratio e fibrosi dei corpi cavernosi; essa è dovuta a proliferazione fibrotica, la quale presenta interessante somiglianza con la fibrosi che accompagna altre manifestazioni di questa sindrome. E. Varianti della sindrome. La sindrome da carcinoide può anche presentare varianti rispetto al quadro clinico descritto; le principali sono quelle correlate al carcinoide bronchiale ed al carcinoide gastrico. 1. Carcinoide bronchiale. La maggior parte dei carcinoidi bronchiali non è secernente e quelli che lo sono producono 5-HT soltanto in piccola quantità, mentre secernono quantità più elevate di sostanze vasoattive; pertanto essi presentano caratteri clinici distinti rispetto a quelli della classica sindrome da carcinoide. Il flushing è di regola più intenso e prolungato; le crisi possono protrarsi anche per alcune ore o anche giorni e sono accompagnate da iperemia congiuntivale, edema facciale e palpebrale, sudorazione, lacrimazione e salivazione; possono associarsi ansia ed ipotensione arteriosa severa che, occasionalmente, può provocare collasso circolatorio; frequente è la presenza di cefalea. In pazienti che sopravvivono a lungo, la colorazione della pelle del volto tende ad assumere nel tempo una sfumatura rossoviolacea, quasi cianotica; la cute si ispessisce e la facies assume un aspetto particolare chiamato “facies leonina”; si riscontra anche aumento di volume delle ghiandole salivari e lacrimali. 2. Carcinoide gastrico. Il flushing è di colore rosso vivo, a chiazze, spesso con caratteristico contorno serpiginoso, ed è correlato al rilascio di istamina da parte di questi tumori, i quali, in genere, non producono 5-HT (poiché sono privi dell’enzima 5-HTP-decarbossilasi). L’associazione del flushing con l’assunzione di certi cibi è spesso piuttosto comune, mentre la presenza di diarrea e di lesioni cardiache è molto meno frequente che nella sindrome da carcinoide da tumore ileale. Il carcinoide gastrico è stato oggetto di un rinnovato interesse in seguito al riscontro che l’omeprazolo (un potente inibitore, a lunga durata d’azione, della secrezione acida gastrica) produce lesioni similcarcinoidi nello stomaco di ratto dopo somministrazione cronica. È stato dimostrato che ciò è conseguenza della iperplasia delle cellule ECL della mucosa gastrica (secernenti istamina), iperplasia che si correla con i livelli sierici di gastrina e che, si pensa, rappresenti una risposta alla prolungata inibizione acida piuttosto che un diretto effetto carcinogeno del farmaco. Recentemente, lesioni

simili sono state osservate in pazienti con anemia perniciosa, nei quali sono presenti elevati livelli sierici di gastrina. Sulla base di questi riscontri, sembra probabile che il carcinoide gastrico sia dovuto ad iperplasia delle cellule ECL secernenti istamina nella mucosa gastrica in risposta ad uno stimolo prolungato, come la ipergastrinemia. F. Diagnosi. In presenza di sindrome carcinoide, la diagnosi può essere sospettata abbastanza facilmente; esiste, comunque, un test biochimico fondamentale in questo senso che è rappresentato dal dosaggio nelle urine dell’acido 5-idrossi-indolacetico (5-HIAA), che è il prodotto finale del catabolismo della 5-HT secreta da tutti i tumori carcinoidi, sia di quelli classici intestinali, sia di quelli secernenti presenti in altra sede. Questo acido viene normalmente eliminato in piccole quantità, inferiore a 9 mg nelle 24 h; se l’escrezione giornaliera è superiore a 25 mg (ma può anche essere 50 o addirittura 100), la diagnosi di sindrome carcinoide è certa. È importante ricordare che si possono avere dei falsi positivi perché esistono degli alimenti (frutta, specialmente banane, noci, ananas) che contengono 5-HT (per cui mangiandoli aumenta la quantità di 5-HIAA e quindi il dosaggio di questa sostanza richiede una dieta priva di frutta) e dei falsi negativi perché si conoscono dei farmaci, come la fenotiazine (neurolettici impiegati come sedativi) che interferiscono con il dosaggio del 5-HIAA nel senso che ne riducono i livelli rispetto a quelli reali. Valori di 5-HIAA nelle urine di 24 h compresi tra 10 e 25 mg possono essere suggestivi di sindrome da carcinoide, ma si possono riscontrare anche in altre condizioni patologiche, come la malattia celiaca e l’occlusione intestinale acuta. In qualche caso può essere utile il dosaggio della 5-HT nel sangue intero, peraltro disponibile attualmente solo in alcuni centri specializzati; in realtà questo test misura la 5-HT piastrinica, poiché nel plasma questa sostanza, in forma libera, è presente soltanto in minima quantità o anche del tutto assente (valore limite normale: 300 ng/ml). La valutazione della cromogramina nel siero è stata ritenuta utile anche per la diagnosi di tumori carcinoidi. Più difficile risulta spesso la ricerca del tumore e delle eventuali metastasi anche con approfondite indagini strumentali (eco, scintigrafia, TC, risonanza), tenendo conto del fatto che la neoplasia può essere anche molto piccola e nonostante questo dare dei disturbi importanti, in quanto non c’è correlazione tra le dimensioni del tumore e le sue capacità secretive. G. Decorso, prognosi, terapia (*). La chirurgia rappresenta il trattamento curativo di tutte le forme suscettibili di exeresi radicale. I tassi di guarigione sono dell’80-90% per i tumori del piccolo intestino, del retto e del polmone, sfiorano il 100% per le localizzazioni appendicolari ma scendono notevolmente per i tumori gastrici, pancreatici e colici. Il trattamento delle forme avanzate ha due obiettivi: il controllo della sindrome da (*) Con la collaborazione di E. Bucci e G. Di Lucca.

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carcinoide (quando presente) e il tentativo di ridurre la progressione tumorale. La terapia sintomatica della sindrome da carcinoide utilizza una serie di farmaci la cui efficacia è per lo più limitata ad un solo aspetto del quadro clinico (vale a dire, i farmaci attivi sui sintomi gastroenterici non sono attivi sul flushing e viceversa), parziale e transitoria. La paraclorofenilalanina (PCFA) è un bloccante della triptofano-idrossilasi che interviene dunque sulla sintesi di serotonina; la sua indubbia efficacia è tuttavia ostacolata da gravi effetti collaterali sul sistema nervoso centrale. Un blocco della serotonina può essere tentato anche a livello recettoriale soprattutto con la ciproeptadina. Sul flushing sono invece più attivi bloccanti adrenergici come l’-metildopa e la fenossibenzamina, i cui effetti collaterali cardiovascolari sono però spesso intollerabili. Altri farmaci usati a scopo sintomatico sono gli antistaminici (anti-H1 e anti-H2), i corticosteroidi (che riducono il flushing con meccanismo non del tutto chiaro), i 2-agonisti (per il broncospasmo) e gli oppiacei (per la diarrea). Un notevole progresso è stato fatto negli ultimi anni con l’introduzione dell’analogo della somatostatina SMS 201-995 (octreotide). La somatostatina naturale è infatti efficace nel bloccare la secrezione di serotonina con un meccanismo complesso, ma ha un’emivita brevissima (3 min) e dovrebbe quindi essere somministrata in infusione continua. L’octreotide ha invece un’emivita di 90 min, per cui può essere somministrato a dosi refratte, in genere per via sottocutanea. A dosi di 100 g 3 volte al giorno abolisce completamente il flushing nel 50-60% e la diarrea nel 25-30% dei pazienti: i sintomi sono migliorati in misura superiore al 50% in un’altra metà dei pazienti. Gli effetti collaterali sono minimi. Purtroppo, anche l’azione dell’octreotide tende ad indebolirsi con il passare del tempo, tanto che oltre la metà dei pazienti non ne trae più beneficio dopo 1 anno; tuttavia, alcuni di essi rispondono all’aumento delle dosi. È interessante l’osservazione di occasionali regressioni tumorali indotte dall’octreotide. Da quanto detto, si evince che questo farmaco è diventato l’agente di prima scelta per il trattamento della sindrome da carcinoide. Un altro farmaco che si sta affermando nel trattamento della sindrome da carcinoide e dei tumori carcinoidi è l’interferon- (IFN-). Esso agisce probabilmente a più livelli, con un effetto eminentemente citostatico. Anche con l’IFN- il controllo dei sintomi viene ottenuto in più del 50% dei pazienti, ma gli effetti collaterali sono più pesanti. Più frequenti rispetto all’octreotide sembrano essere invece le riduzioni obiettive delle dimensioni tumorali. In questo modo può essere introdotta la sezione dedicata al trattamento antitumorale propriamente detto. Un primo punto da sottolineare è che la rimozione chirurgica deve essere tentata ogni qual volta appaia possibile anche per le metastasi, in quanto nessuna terapia medica è in grado di guarire definitivamente un carcinoide metastatico. Sono segnalate lunghe sopravvivenze dopo resezioni di metastasi epatiche singole o in numero ridotto. Sempre a livello epatico, si ottengono buoni risultati con la chemioembolizzazione o con

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la legatura dell’arteria epatica, associata o meno a chemioterapia. I tumori carcinoidi sono considerati scarsamente sensibili ai farmaci antiproliferativi, in virtù della loro lenta crescita. I farmaci più attivi sono il 5-fluorouracile (5-FU), l’adriamicina e una nitrosourea di origine batterica, la streptozotocina (STZ). Anche se mancano sicure evidenze di superiorità della polichemioterapia è diffusa la tendenza ad utilizzare questi farmaci in associazione. La percentuale di risposte obiettive è intorno al 30-40% con durata di 6-8 mesi. In un recente studio randomizzato, l’IFN- è risultato più efficace dell’associazione 5-FU + STZ nel controllo dei sintomi e nella percentuale di risposte, ma non si sono osservate differenze nella sopravvivenza. La tossicità dell’IFN- non deve essere sottovalutata. Sono in corso studi sull’associazione degli agenti più attivi (octreotide, IFN-, chemioterapia).

MALATTIE INFIAMMATORIE INTESTINALI Con la definizione malattie infiammatorie intestinali si indicano alcune condizioni morbose croniche ad eziologia sconosciuta e patogenesi complessa. Esse sono la malattia di Crohn e la colite ulcerosa. La malattia di Crohn è una affezione cronica granulomatosa che può colpire, con distribuzione segmentaria, qualsiasi sezione dell’apparato digerente, dalla bocca all’ano, ma più comunemente interessa l’ileo terminale o il colon. La colite ulcerosa è un’infiammazione cronica degli strati superficiali del colon coinvolgente preferenzialmente l’ampolla rettale ove può anche essere localizzata esclusivamente (proctite ulcerosa). In passato si riteneva che queste due malattie fossero gli estremi di uno spettro continuo di forme morbose con caratteristiche intermedie nelle quali c’era prevalenza o dell’uno o dell’altro quadro, ma attualmente si pensa che si tratti di entità distinte che condividono alcuni aspetti di condizionamento genetico e di rischi ambientali, ma che differiscono per altri versi. Tuttavia, in entrambi i casi si può dire che l’alterazione patologica derivi da un’inappropriata e continua attivazione del sistema immunitario della mucosa intestinale stimolato dalla normale flora batterica intestinale. Questa aberrante risposta è molto probabilmente facilitata da difetti della funzione di barriera dell’epitelio intestinale e dell’attività locale del sistema immunitario. A. Epidemiologia. Le malattie infiammatorie intestinali sono più comuni tra i caucasici che tra gli africani e gli orientali; in particolare la loro frequenza è da 3 a 6 volte maggiore tra gli ebrei che tra i non ebrei; più in generale essa è più elevata nel Nord America e nel Nord Europa e sta aumentando anche nelle regioni più meridionali del continente europeo, mentre rimane più bassa in tutte le altre aree geografiche del mondo (estremamente rara in Africa, India, Sud America).

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I dati epidemiologici più attendibili sono quelli relativi ai Paesi scandinavi e agli USA; per la colite ulcerosa (comprendendo la proctite), la prevalenza è variabile da 50 a 150 casi/100.000 abitanti. Di particolare interesse sono i dati riscontrati tra gli ebrei, poiché gli ashkenazi di origine europea-americana presentano una prevalenza più elevata degli ebrei nati in Israele e degli ebrei africani o asiatici. Per quanto riguarda l’incidenza, per la colite ulcerosa i valori sono compresi tra 5 e 11 casi/100.000 abitanti/anno: all’aumento osservato prima degli anni Sessanta, ha fatto seguito una situazione di stazionarietà e, quindi, di progressiva riduzione, almeno negli USA; in altre aree geografiche, invece, per esempio in Scozia, Norvegia, Svezia, Islanda, è stato riscontrato un costante aumento dell’incidenza della malattia. Quanto alla malattia di Crohn, la sua incidenza è minore di quella della colite ulcerosa (circa 2 casi/100.000 abitanti/anno); peraltro essa è andata via via crescendo fino agli anni Settanta-Ottanta, quando ha raggiunto una sorta di plateau (in particolare l’incidenza è aumentata negli ultimi 25 anni nel Nord Europa con livelli, in Svezia, di 6/100.000 abitanti/anno). L’aumento dell’incidenza può essere almeno in parte spiegato con il miglioramento dei presidi diagnostici e con la conseguente più precisa definizione della patologia stessa e, d’altra parte, lo studio di tali modificazioni epidemiologiche può essere d’aiuto, a sua volta, nell’identificazione dei fattori di rischio per questa malattia. Per esempio, è stato ipotizzato un ruolo protettivo nei confronti dello sviluppo della malattia di Crohn da parte del latte materno e diversi studi hanno dimostrato come nella gran parte delle aree geografiche del mondo negli ultimi decenni sia aumentata l’abitudine di utilizzare latte vaccino. Al contrario, nel Nord Europa il consumo di latte artificiale sta diminuendo e, se è vero che l’allattamento materno è un fattore protettivo nei confronti della malattia, ci si dovrebbe attendere, come è avvenuto negli USA, una riduzione della sua incidenza in tali Paesi (dove oggi essa è particolarmente elevata), nel corso dei prossimi 10-20 anni (è possibile, come si dirà più avanti, che nella malattia di Crohn un ruolo eziopatogenetico sia sostenuto da patologie infettive contratte in età infantile ed in questo senso si spiegherebbe l’importanza del latte materno nel fornire al bambino una protezione immunitaria passiva, per effetto del passaggio di anticorpi, nei riguardi di tali malattie). Alcuni valori orientativi sull’incidenza e prevalenza delle malattie infiammatorie croniche intestinali nell’Europa occidentale e negli USA sono riportati nella tabella 24.7. Come si vede, l’incidenza della malattia di Crohn è di circa 2 casi/100.000 abitanti/anno e la prevalenza di 20-40/100.000. Nel caso della colite ulcerosa sono state distinte la colite ulcerosa vera e propria e la proctite ulcerosa e l’incidenza globale di queste due forme è di circa 10-15/100.000/anno; per quanto riguarda l’incidenza, i valori della proctite sono più bassi rispetto a quelli della colite ulcerosa, mentre per la prevalenza i dati sono, nel complesso, sovrapponibili.

Questo dipende dal fatto che la proctite è una malattia meno grave, per cui il numero di casi tende ad aumentare nel tempo. La prevalenza complessiva è di circa 100-150/100.000, cioè all’incirca l’1‰. Tutti i gruppi di età sono a rischio per le malattie infiammatorie croniche intestinali, anche se è raro il riscontro di queste patologie al di sotto di 10 anni e al di sopra di 80. Il picco maggiore di incidenza si colloca, comunque, tra 15 e 35 anni per i maschi e tra 20 e 40 per le femmine, con un secondo picco comune tra i 50 e i 60 anni. Per quanto riguarda il sesso, non sembra emergere dalle casistiche più recenti una differenza significativa, con un rapporto uomo/donna variabile da 1,1:1,0 a 0,9:1,0 secondo le aree geografiche prese in esame. In relazione alla razza, come già ricordato, queste malattie sono più comuni tra i bianchi che tra i negri; i soggetti di razza negra viventi negli USA sono più colpiti che non quelli delle regioni meridionali dell’Africa; tra gli abitanti della Nuova Zelanda, infine, l’incidenza è 20 volte più elevata negli immigrati europei rispetto agli aborigeni. B. Eziopatogenesi. Si è detto che la causa delle malattie infiammatorie croniche intestinali è sconosciuta: è perciò molto verosimile che esse non dipendano da un singolo agente eziologico, ma dall’interazione di più fattori che si trovano casualmente a coincidere. Oggi si sa che la patogenesi di queste malattie è complessa e sostanzialmente può essere ricondotta a tre fattori interagenti tra di loro: una suscettibilità geneticamente determinata, un’induzione ad opera della microflora batterica intestinale e un danneggiamento dei tessuti come esito di una reazione immunitaria. 1. Condizionamento genetico. Le malattie infiammatorie intestinali non sono trasmesse come un carattere mendeliano, ma molto verosimilmente il loro sviluppo dipende dalla coincidenza di più geni interagenti tra di loro e con fattori ambientali. Che un condizionamento genetico esista è provato da varie osservazioni, tra le quali le già citate differenze nella prevalenza di queste malattie in diverse popolazioni, la cosegregazione della tendenza a svilupparle in certe genealogie familiari in associazione ad alcuni rari disordini geneticamente determinati e soprattutto la loro concentrazione in determinate famiglie. Si è visto, infatti, che i parenti di primo grado di un paziente con una malattia infiammatoria intestinale hanno un rischio da 4 a 20 volte più elevato rispetto alla popolazione generale di sviluppare a Tabella 24.7 - Incidenza e prevalenza nell’Europa Occidentale e negli USA. INCIDENZA PREVALENZA (/100.000/ANNO) (/100.000) Malattia di Crohn Colite ulcerosa Proctite ulcerosa

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loro volta una malattia di questo tipo e che per essi il rischio assoluto di contrarre questa forma morbosa è di circa il 7%. Vi è una concordanza maggiore tra i gemelli monozigoti che tra i dizigoti. Nel complesso, sembra esserci un condizionamento genetico maggiore per la malattia di Crohn che per la colite ulcerosa, anche se i familiari di pazienti con una delle due malattie di questo gruppo possono sviluppare più facilmente anche la seconda. Gli studi genetici su questo argomento hanno fatto sostanziali progressi grazie allo studio del genoma dei pazienti con microsatelliti marcatori del DNA. Lo screening del DNA di membri di famiglie con più casi di malattie infiammatorie intestinali ha permesso di identificare un’area sul cromosoma 16, apparentemente collegata con la forma morbosa, nei pazienti affetti da malattia di Crohn, ma non in quelli con colite ulcerosa. Una dettagliata mappa del cromosoma 16 ha condotto all’identificazione di un gene responsabile, almeno in parte, di questo collegamento, che è stato denominato NOD2. I soggetti omozigoti per mutazioni del gene NOD2 hanno un rischio 20 volte più elevato di sviluppare la malattia di Crohn rispetto a coloro che posseggono il gene non variato, ma anche gli eterozigoti avrebbero un rischio aumentato, sia pure in misura minore. Come si vedrà, lo studio del funzionamento del gene NOD2 ha chiarito anche alcuni aspetti patogenetici delle malattie infiammatorie intestinali. In realtà, solo il 20% dei pazienti con malattia di Crohn è omozigote per il gene NOD2 e sono state individuate varie altre regioni genomiche collegate sia con la malattia di Crohn che con la colite ulcerosa, che perciò, almeno in parte, condividono il condizionamento genetico. 2. Ruolo della microflora batterica intestinale e della reazione immunitaria nei suoi confronti. Fisiologicamente l’intestino contiene un’abbondante popolazione microbica nei riguardi della quale la risposta immunitaria deve essere mantenuta in limiti controllati. In realtà, l’intestino è sottoposto a stimolazioni antigeniche che vanno al di là di quelle dovute ai microrganismi e includono piccolissime quantità di proteine alimentari non perfettamente digerite (se non fosse così non esisterebbe l’allergia alimentare). Perciò è attrezzato per dare risposte immunitarie di due tipi: regolatorie, che risultano frenanti, ed effettrici, che per essere tali debbono prevalere sulle prime. Entrambe sono attuate da linfociti appositamente differenziati per la rispettiva funzione, definiti Tr1 e Th3 per quanto riguarda l’attività regolatrice, e Th1 e Th2, per quanto riguarda l’attività effettrice. Esistono nell’organismo anche altri linfociti regolatori, definiti T-CD4, CD25, ma la loro funzione a livello intestinale non è ancora bene accertata. I linfociti Tr1 secernono preferibilmente la citochina IL-10 e quelli Th3 il Trasforming Growth Factor- (TGF-). Entrambe queste citochine frenano le reazioni immunitarie. I linfociti Th1 e Th2 sono specializzazioni funzionali dei linfociti T-CD4+, i primi con attitudine a secernere IL-2 e interferon- (e a dare localmente le risposte infiammatorie proprie dell’immunità cel-

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lulare) e i secondi inclini a secernere principalmente IL-4 e IL-5 (e a cooperare con i linfociti B, favorendo la produzione di anticorpi, tra i quali quelli della classe IgE, e a indurre eosinofilia). Normalmente, nei riguardi degli antigeni alimentari e nei riguardi dei microrganismi non patogeni, che debbono essere trattati come innocui commensali, quali lattobacilli o bifidobatteri o ceppi particolari di E. coli o enterococco, prevalgono le risposte regolatrici. Nei riguardi di microrganismi potenzialmente patogeni le reazioni immunitarie debbono svolgere la loro funzione protettiva senza pagare il prezzo di lesioni tissutali e per questo è stato detto che negli individui sani la mucosa intestinale è in uno stato di infiammazione controllata (fisiologica). L’esito di queste reazioni è la formazione di anticorpi della classe IgA, che sono secreti nel lume intestinale, si legano con i microrganismi e rendono facile la loro eliminazione da parte delle cellule fagocitiche. Nelle malattie infiammatorie intestinali l’infiammazione non è più controllata e provoca lesioni tissutali. Nella malattia di Crohn questo avviene per una reazione dominata dalle cellule TCD4+ con atteggiamento funzionale Th1, nella colite ulcerosa si ha invece una reazione dovuta principalmente a cellule con atteggiamento funzionale Th2, ma atipiche nel senso che producono IL-5 e TNF-, ma non IL-4. Per comprendere che cosa determini la scelta tra una reazione immunitaria regolatrice e una effettrice occorre ricordare alcuni concetti già espressi a proposito della malattia celiaca. Come si è già detto, gli antigeni debbono essere presentati ai linfociti T da parte di altre cellule, tra le quali hanno un ruolo preminente le cellule dendritiche, che li digeriscono, li smontano in peptidi ed esprimono questi alla loro superficie vincolati con molecole del sistema maggiore di istocompatibilità (HLA). Anche i macrofagi e i linfociti B possono svolgere la funzione di cellule presentanti gli antigeni, ma il ruolo delle cellule dendritiche è più importante. Se le cellule dendritiche non sono sollecitate da segnali che possono essere definiti “di pericolo”, la reazione che viene indotta è quella di tipo regolatrice, se invece questi segnali ci sono, la reazione è di tipo effettrice. La base molecolare di questi segnali nella risposta ai microrganismi patogeni è stata individuata ed è stata riconosciuta dipendente dalla stimolazione di alcuni recettori particolari, posti sulle cellule che presentano gli antigeni, da parte di molecole presenti alla superficie dei microrganismi. Si tratta di grosse molecole e i recettori corrispondenti non individuano la loro fine struttura molecolare, come nelle risposte specifiche dell’immunità adattativa, ma una loro struttura di insieme (“pattern”), e perciò sono stati chiamati Pattern Recognition Molecules (PRM). È stata identificata un’importante famiglia di recettori di questo tipo per molecole microbiche, che sono denominati TLR ( Toll Like Receptors). I microrganismi presenti nell’intestino hanno accesso alle cellule presentanti gli antigeni, prima di tutto nelle placche di Peyer, che sono particolarmente specializzate per questa funzione, ma anche lungo tutta la superficie dell’intestino. È ben vero che le giunzioni serrate

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si è avanzato il sospetto che il Mycobacterium paratuberculosis avesse un ruolo eziologico specifico nella malattia di Crohn, ma le prove raccolte in proposito non sono conclusive. Lo stesso può dirsi per il virus del morbillo, per il quale in passato si era pure sospettato un ruolo eziologico. È invece verosimile che la prevalenza relativa nell’intestino di microrganismi per i quali una risposta immunitaria effettrice è necessaria, rispetto a microrganismi commensali, che non richiedono questa risposta, è importante nella patogenesi delle malattie infiammatorie intestinali, come sembra dimostrato da una certa efficacia terapeutica degli antibiotici per via orale e della somministrazione di “probiotici” (microrganismi commensali).

tra le cellule dell’epitelio intestinale rappresentano una barriera, ma va anche ricordato che, intercalate tra queste, ne esistono alcune, denominate cellule M, che consentono il passaggio ai microrganismi. Per di più, le cellule dendritiche possono insinuare delle propaggini del loro corpo cellulare tra le cellule epiteliali e venire a contatto con i microrganismi direttamente nel lume intestinale. Se la risposta è quella fisiologica, l’infiammazione, come si è visto, è frenata. Ma se, come nella malattia di Crohn, la risposta immunitaria ai microrganismi è dominata dalle cellule con atteggiamento funzionale Th1, le citochine che esse secernono inducono i macrofagi a produrre citochine infiammatorie, come l’IL-1, l’IL-6 e il TNF. Per di più, vengono prodotte localmente delle metalloproteinasi, come la stromolisina-1, che sono importanti mediatori della distruzione tissutale. Inoltre, le citochine infiammatorie agiscono anche sulla microvascolatura locale, inducendo la sopraregolazione di molecole di adesione e il reclutamento di altre cellule infiammatorie, quali neutrofili e monociti. In queste condizioni, i macrofagi secernono anche IL-12, che rinforza la polarizzazione dei linfociti verso la funzione TH1, espandendo il processo in un circolo vizioso. Meno chiaro è quello che accade nella colite ulcerosa, ma è possibile che l’azione lesiva del contenuto dei granuli degli eosinofili giochi un ruolo. Per quanto riguarda le cause dell’alterata risposta immunitaria ai microrganismi intestinali si veda a proposito della patogenesi delle singole forme morbose.

È una malattia infiammatoria cronica dell’intestino descritta nel 1932 da Crohn (ma anche di Ginzburg e Oppenheimer), da cui la denominazione, generalmente caratterizzata da reazione di tipo granulomatoso; colpisce tratti ben localizzati, donde il termine di enterite regionale o enterite segmentaria, dizione non del tutto corretta in quanto la malattia può interessare qualsiasi sezione del canale alimentare, dalla cavità orale fino all’orifizio anale, anche se la localizzazione più frequente è l’ileo terminale, dove è stata originariamente descritta (di qui la vecchia denominazione di ileite terminale).

3. Fattori ambientali condizionanti. Come si è visto, il condizionamento genetico non spiega totalmente lo sviluppo delle malattie infiammatorie intestinali. Per fare solo un esempio, la concordanza per la malattia di Crohn tra gemelli identici è alta, ma è tuttavia solo del 45%. Devono perciò coesistere altri fattori ambientali che condizionano lo sviluppo di queste malattie. Tra la miriade di fattori ambientali che sono stati studiati, pochi sono risultati sicuramente implicati. Tra questi va ricordato in primo luogo l’impiego di antinfiammatori non steroidei, che possono provocare delle recrudescenze di queste malattie, verosimilmente attraverso un aumento della permeabilità intestinale. È anche documentato che un’appendicectomia precoce riduce l’incidenza della rettocolite ulcerosa. Il fumo di sigaretta ha un curioso effetto: protegge contro la rettocolite ulcerosa, ma aumenta il rischio di malattia di Crohn. Sono stati selezionati ceppi di topi e ratti inbred con tendenza a sviluppare una colite cronica con meccanismi patogenetici simili a quelli delle malattie infiammatorie intestinali. In questi animali si è visto che la flora batterica nel lume intestinale è probabilmente un fattore centrale; se sono mantenuti in ambiente sterile, non si sviluppa una colite “spontanea”, ma si verifica immediatamente non appena questi animali sono colonizzati con batteri. Questo è in accordo con quanto si è detto a proposito delle reazioni immunitarie nell’intestino. Tuttavia, si può anche supporre che certi particolari microrganismi abbiano un ruolo caratteristico nell’indurre le malattie infiammatorie intestinali. In passato,

A. Eziopatogenesi. Della patogenesi generale delle malattie infiammatorie intestinali si è già detto. Nel caso della malattia di Crohn ulteriori informazioni possono essere ricavate dallo studio del funzionamento del gene NOD2. Si è scoperto, infatti, che questo gene codifica una proteina la cui funzione è simile a quella dei recettori di pattern sulle cellule che presentano gli antigeni ai linfociti T. L’alterazione di questa proteina, come si osserva nei pazienti con malattia di Crohn, dovrebbe portare a una ridotta percezione degli stimoli dei microrganismi e perciò a una menomata induzione delle risposte immunitarie effettrici, che è precisamente il contrario di quanto si osserva in questa condizione morbosa. In effetti, almeno nei macrofagi, si è dimostrato che in presenza di un’alterazione del gene NOD2 la stimolazione cellulare è ridotta. E tuttavia esistono varie spiegazioni per questo paradosso. In primo luogo, i macrofagi fungono da cellule “spazzino” e quindi sottraggono competitivamente gli antigeni che fagocitano dal contatto con le cellule dendritiche e dalla conseguente induzione di risposte immunitarie adattive. In secondo luogo, il gene NOD2 ha anche un’azione nell’induzione di apoptosi, ossia morte programmata, delle cellule del sistema immunitario. Potrebbe perciò darsi che, in presenza di una sua alterazione, le reazioni immunitarie siano più prolungate e più intense. Il problema merita di essere studiato più a fondo, anche tenendo conto dei possibili effetti del gene NOD2 sulle cellule dell’epitelio intestinale.

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Un problema che solitamente non viene discusso è il perché della localizzazione segmentaria della malattia di Crohn. È interessante il fatto che le localizzazioni preferenziali di questa malattia siano in sedi nelle quali si ha ristagno del contenuto intestinale, come immediatamente a monte della valvola ileo-cecale, ossia nell’ileo terminale, e in regione perianale. Si può ragionevolmente supporre che in queste zone sia più facile che dei microrganismi provenienti dal lume intestinale abbiano l’opportunità di indurre quella particolare risposta immunitaria di tipo Th1, che è alla base della patogenesi della malattia. La segmentarietà può essere spiegata con una sorta di reazione catastrofica che si verifica, per il circolo vizioso di cui abbiamo già parlato, nelle sedi dove occasionalmente il processo patologico ha avuto la possibilità di iniziare. B. Anatomia patologica. La malattia, come già ricordato, può colpire qualsiasi tratto dell’apparato digerente, dalla bocca all’ano; la localizzazione faringea o esofagea è rarissima; un po’ meno rara, anche se molto difficile, è quella allo stomaco e al duodeno; dal digiuno, procedendo distalmente, la localizzazione della malattia di Crohn diventa più comune fino all’altezza della valvola ileo-cecale con frequenza massima all’ileo terminale (ultimi 60 cm); la frequenza diminuisce ancora a livello del colon per aumentare nuovamente per quanto riguarda la localizzazione all’ano. È molto comune che la localizzazione non sia singola, ma che diversi tratti dell’intestino siano contemporaneamente colpiti, soprattutto a livello del tenue o in parte nel tenue ed in parte nel colon: in questo caso si parla di forma diffusa della malattia di Crohn, ma è importante ricordare che la malattia ha sempre una distribuzione segmentaria con alternanza di tratti coinvolti e di tratti normali (lesioni a salto) con margini netti di separazione tra i segmenti colpiti e quelli indenni (la lunghezza di ciascun segmento varia da 5 a 30 cm). La malattia è più frequentemente localizzata all’ileo (ileite), interessando tipicamente la sua porzione più distale (circa 60% dei casi); piuttosto comune è il coinvolgimento del colon (soprattutto colon ascendente) sia da solo (malattia di Crohn del colon: circa 10%) sia associato a quello ileale (ileocolite: 40% circa); il retto è interessato nel 5% dei casi e ancora più raro è l’interessamento duodenale e/o gastrico (1%). In una piccola percentuale di pazienti, soprattutto bambini e adolescenti, si osserva anche un importante ed esteso interessamento del digiuno oltre che dell’ileo. Nelle sezioni coinvolte dalla malattia le alterazioni infiammatorie interessano tutti gli strati della parete intestinale (mucosa, sottomucosa, muscolare, sierosa), a differenza di quanto avviene nella colite ulcerosa, tendendo inoltre a propagarsi attraverso il mesentere fino ai linfonodi mesenterici, che risultano comunemente compromessi. La lesione è di tipo granulomatoso ed il granuloma ha caratteristiche simili a quelle del granuloma tubercolare con presenza di cellule epitelioidi e di cellule giganti, ma non è mai presente necrosi caseosa, anche se questo tessuto tende ad andare incontro a fenomeni ne-

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crotici, per cui la mucosa può ulcerarsi e, al di sotto di essa, possono formarsi tragitti fistolosi. Questi ultimi, piuttosto frequenti nella malattia di Crohn, sono importanti in quanto le anse intestinali interessate dal processo infiammatorio tendono ad accollarsi l’una all’altra oppure alla parete addominale o agli organi retroperitoneali; quindi le fistole possono mettere in connessione due anse oppure possono addirittura aprirsi in altri organi (per es., vescica, uretere, vagina) o anche all’esterno, soprattutto in corrispondenza delle cicatrici chirurgiche oppure in sede periombelicale o perineale. Talvolta i tragitti fistolosi hanno lunghezza considerevole e possono raggiungere anche la regione glutea e quella dell’anca. Peraltro gli aspetti anatomopatologici di questa malattia non sono sempre assolutamente caratteristici e, a tale riguardo, va segnalato che negli ultimi anni, grazie anche al miglioramento dei presidi diagnostici, è stato possibile riconoscere l’esistenza di numerose forme di malattia infiammatoria intestinale di carattere aspecifico, la cui relazione con il Crohn (e/o la colite ulcerosa) è tuttora discussa: tra queste si possono includere la colite “linfocitica” (o “microscopica”, detta anche colite “minimal change”, caratterizzata da abbondante infiltrato linfocitario della mucosa), la colite “collagenosica”, in cui la parete intestinale è abnormemente ricca di connettivo, e patologie che insorgono dopo particolari interventi chirurgici (per es., colite a carico dei segmenti funzionalmente esclusi dopo by-pass intestinale, come nel caso della colostomia secondo Hartmann in presenza di neoplasia oppure colite a carico della neoampolla rettale dopo intervento di proctocolectomia totale ed anastomosi ileo-anale in caso di trattamento chirurgico di colite ulcerosa). C. Fisiopatologia. Le conseguenze, dal punto di vista funzionale, sono molto importanti: il processo infiammatorio, che coinvolge anche ampi tratti dell’intestino, altera i meccanismi di assorbimento di diverse sostanze: in particolare il riassorbimento dei sali biliari (e quindi il circolo enteroepatico di questi sali), che avviene soprattutto nell’ileo terminale, è abitualmente compromesso, per cui si verifica una perdita di queste sostanze con conseguente deficit nell’assorbimento dei grassi e comparsa di steatorrea. Inoltre i sali biliari possono legare nel lume intestinale gli ioni di calcio, riducendo la loro disponibilità a reagire con l’acido ossalico per formare ossalato di calcio, che è insolubile e non viene assorbito. Residua perciò nell’intestino una maggiore quantità di acido ossalico, che è assorbito (da cui la frequente iperossaluria osservata in questi pazienti) con conseguente aumentata incidenza di litiasi renale. Si può instaurare anche malassorbimento di alcune vitamine, soprattutto vitamina B12, che viene assorbita normalmente nell’ileo distale, oltre che delle vitamine liposolubili per la ridotta disponibilità dei sali biliari (in particolare vitamina D e vitamina K). Quando la malattia è diffusa a tratti molto estesi del tenue, il malassorbimento può essere globale, coinvolgendo tutti i fattori nutritivi in maniera analoga a

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quanto si verifica nella malattia celiaca o nella sprue tropicale. Di regola si verifica diarrea, la cui patogenesi è verosimilmente riconducibile al ridotto assorbimento dei sali biliari a livello ileale, per cui giungono nel colon dove esercitano azione lassativa inibendo per meccanismo osmotico il riassorbimento di acqua e sali; è probabile, peraltro, che entrino in gioco altri fattori: per esempio, a causa delle alterazioni infiammatorie, soprattutto quando sono estese, si verifica importante malassorbimento di tutte le sostanze e, in particolare, dei carboidrati che danno luogo, per effetto osmotico, a diarrea; questa, inoltre, può essere provocata anche dalla frequente colonizzazione batterica secondaria che si instaura nelle porzioni colpite. D. Clinica. Il paziente di regola è giovane o adulto (20-40 anni), anche se vi possono essere delle eccezioni con esordio in età più avanzata (anche verso 60 anni). La sintomatologia può essere inizialmente subdola, se si eccettuano le forme più rare ad esordio acuto; in principio il paziente può avere soltanto febbre che non ha caratteri tipici e la cui origine non è ben spiegata; in seguito compaiono dolori addominali, soprattutto in corrispondenza della regione ileo-cecale e quindi nel quadrante inferiore destro (fossa iliaca destra), dove la malattia si localizza più spesso (il dolore è spontaneo, sordo, continuo e si accentua alla palpazione, e in questa sede è frequente, all’esame obiettivo, il reperto palpatorio di masse irregolari dolenti a salsicciotto). In secondo luogo il paziente lamenta diarrea, che non è delle più clamorose (3-4 scariche al giorno), con feci semiliquide, a volte francamente acquose, ma di regola senza presenza di sangue visibile (anche se è frequente il sanguinamento occulto), talora con i caratteri veri e propri della steatorrea. Se la malattia progredisce, si possono avere facilmente altri disturbi e, tra i più importanti, vanno ricordati quelli correlati alla frequente localizzazione anale, che comporta spesso la formazione di un infiltrato perianale dolente e l’insorgenza di fistole (che pongono il problema della diagnosi differenziale con fistole ed ascessi comuni in questa sede di origine diversa, legati cioè all’infezione da microrganismi aspecifici). Nei casi più gravi la fistolizzazione della parete intestinale può provocare sanguinamento, di regola con presenza di sangue occulto nelle feci e più raramente con emorragie di una certa entità. Se le fistole si approfondano e raggiungono gli organi interni, si possono avere importanti complicanze: per esempio, se il tragitto fistoloso si apre nella vescica o nell’uretere si può verificare rigurgito di materiale intestinale non sterile nelle vie urinarie, con facile insorgenza di infezioni; la stessa cosa può accadere in caso di passaggio di materiale fecale in vagina. Se le fistole si aprono verso l’esterno (cicatrici chirurgiche, regione periombelicale, regione perineale), si può avere la formazione sulla superficie addominale di un orifizio fistoloso dal quale fuoriesce materiale sieroematico e che non ha tendenza a chiudersi.

Nelle forme più gravi, che rappresentano la minoranza, i pazienti presentano importante compromissione delle condizioni generali; il malassorbimento è globale e può comportare notevole perdita ponderale fino, talora, a vero e proprio stato cachettico; è presente allora un quadro di avitaminosi multipla ed è frequente il riscontro di dita a bacchetta di tamburo. E. Diagnosi 1. Il laboratorio non dimostra alterazioni specifiche: infatti si riscontrano segni di fase acuta con incremento della VES, delle mucoproteine e delle 2-globuline e con positività della PCR; è comune una leucocitosi con neutrofilia. Un curioso dato di laboratorio è la positività nel siero di anticorpi diretti contro il Saccharomyces cerevisiae nel 50% o più dei pazienti con malattia di Crohn. Se la malattia è di grado elevato e di lunga durata, si sviluppa anemia con le caratteristiche dell’anemia delle malattie croniche o, più di rado, dell’anemia sideropenica dovuta allo stillicidio ematico cronico o anche dell’anemia megaloblastica (se la malattia coinvolge l’ileo terminale con malassorbimento di vitamina B12). 2. L’esame radiologico dell’apparato digerente con mezzo di contrasto (solfato di bario) è di grande importanza dal punto di vista diagnostico o mediante clisma opaco (se la valvola ileo-cecale non è a perfetta tenuta e consente il passaggio del bario dal colon nel tenue) o mediante clisma del tenue; in particolare è caratteristico l’aspetto dell’ileo terminale, stenotico ed irregolare (aspetto a ciottolato) anziché a boa di piume; a volte il tratto colpito appare a tal punto stenotico da risultare di aspetto filiforme (segno della cordicella di Kantor), mentre il tratto immediatamente a monte può risultare dilatato (l’associazione di tratto filiforme, area a ciottolato e ansa dilatata costituisce la cosiddetta triade di Bodart, non frequente, ma patognomonica) (Fig. 24.3). È anche possibile, per le spiccate irregolarità presenti, che il mezzo di contrasto salti addirittura il tratto terminale dell’ileo di cui, perciò, manca l’evidenziazione radiologica (segno del “salto”). 3. La diagnosi più precisa è quella istologica, mediante biopsia della mucosa intestinale; questa può essere effettuata facilmente se esiste una lesione perianale oppure una fistola con apertura verso l’esterno, mentre per le lesioni interne è necessario eseguire biopsie mirate con l’ausilio di sonde speciali sotto controllo radiologico o in corso di esame endoscopico. La diagnosi differenziale va posta soprattutto nei confronti della colite ulcerosa e, tenendo conto della più frequente localizzazione del Crohn a livello dell’ileo terminale, nei confronti dell’appendicite acuta, nella quale, però, di solito sono più marcate la dolorabilità addominale e la resistenza parietale e in cui abitualmente l’alvo non è diarroico, ma chiuso a feci e gas. F. Complicanze. La malattia di Crohn può presentare numerose complicanze che vengono distinte in locali e sistemiche.

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• squilibrio elettrolitico: ipocalcemia, ipomagnesiemia, ipokaliemia, ecc.; • ipoalbuminemia: per la presenza di deficit nutrizionale e/o di enteropatia protidodisperdente; • anemia sideropenica o megaloblastica o delle malattie croniche: per perdita di ferro o per carenza di vitamina B12 (in caso di interessamento dell’ileo distale) o come conseguenza di un processo infiammatorio cronico; • steatorrea: da deficit di sali biliari cui si correla malassorbimento di lipidi e vitamine liposolubili oltre che incremento del potere litogeno della bile (con formazione di calcoli nella colecisti) e aumentato assorbimento di ossalati con possibile insorgenza di litiasi renale.

Figura 24.3 - Aspetto alla TC dell’addome di una malattia di Crohn. Si vede l’ansa terminale dell’ileo con parete ispessita. (Da Prokop M., Galansky M.: Spiral and Multislice Computed Tomography of the Body. Thieme, Stuttgard-New York, 2003.)

1. Complicanze locali. • Occlusione intestinale (20-30%): inizialmente dovuta all’edema di origine flogistica del segmento intestinale colpito; in seguito correlata all’evoluzione fibrotica che può portare al restringimento del lume (se la malattia interessa lo stomaco si può instaurare stenosi pilorica); • fistole entero-enteriche, entero-cutanee o entero-vescicali con importanti conseguenze soprattutto di natura infettiva; • perforazione intestinale: evenienza fortunatamente rara poiché, come abbiamo visto, il processo infiammatorio interessa a tutto spessore la parete intestinale determinandone frequentemente un ispessimento; • malassorbimento: per effetto della flogosi della mucosa con forme di malassorbimento parziale (per interessamento dell’ileo distale con overgrowth batterico e malassorbimento di lipidi, vitamine liposolubili e vitamina B12) o di malassorbimento globale; • neoplasie: l’incidenza di neoplasie è significativamente maggiore rispetto alla popolazione generale, anche se inferiore rispetto a quella dei pazienti con colite ulcerosa (ciò vale sia per il carcinoma del tenue sia per quello del colon; per quest’ultimo, in particolare, il rischio è circa 5 volte più alto di quello atteso nella popolazione generale). 2. Complicanze sistemiche. a) Nutrizionali e/o metaboliche: • calo ponderale, ipoatrofia muscolare, ritardo di crescita nel bambino;

b) Cutanee e mucose. Si riscontrano nel 15% circa di tutti i casi di malattia infiammatoria cronica intestinale. La più frequente è l’eritema nodoso (comune anche nella sarcoidosi, nella tubercolosi ed in altre affezioni croniche), sotto forma di infiltrati nodulari arrossati, moderatamente dolenti, localizzati soprattutto alla superficie estensoria delle gambe. Si tratta in pratica di una vasculite provocata da immunocomplessi circolanti che si depositano in corrispondenza di piccoli vasi dermoipodermici. Un’altra manifestazione cutanea associata al Crohn è il pioderma gangrenoso, che si presenta inizialmente sotto forma di vescicole sterili localizzate per lo più agli arti inferiori. La successiva coalescenza delle vescicole porta alla formazione di vere e proprie pustole la cui rottura determina la comparsa di ulcere che possono sovrainfettarsi. La patogenesi di questa manifestazione è sconosciuta, ma si suppone che sia in gioco lo stesso meccanismo che dà origine all’eritema nodoso. Possibile è anche la comparsa (nel 5-10% dei casi) di stomatite aftosa, specialmente nel corso delle fasi di riacutizzazione della malattia. c) Muscolo-scheletriche. Altra complicanza della malattia di Crohn è l’artrite, che fa parte di quelle artropatie enteropatiche che sono relativamente comuni sia in questa malattia che nella colite ulcerosa (1025% dei casi). Sono mono o poliartriti, spesso a carattere migrante, che colpiscono soprattutto le caviglie, le ginocchia, le anche, i polsi, ma anche qualunque altra articolazione, con dolore, tumefazione, discreta impotenza funzionale e negatività delle reazioni sierologiche per l’artrite reumatoide (artrite sieronegativa). È verosimile che la patogenesi di questa artrite associata all’enterite regionale sia legata alla localizzazione a livello articolare di complessi antigene-anticorpo circolanti; essa si correla, di fatto, alle fasi di attività della malattia ed in genere è più frequente nelle forme a localizzazione colica che non in quelle a sola localizzazione a livello del tenue. Le artropatie associate alle malattie infiammatorie intestinali possono essere suddivise in artriti periferiche, che presentano una prevalenza molto variabile

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(fino al 25% dei casi in alcune casistiche), ed artriti della colonna (o assiali), che si identificano nella spondilite anchilosante e nella sacroileite (con prevalenza di circa il 10%). Mentre le forme periferiche compaiono più frequentemente nelle pancoliti che nei pazienti con malattia localizzata e, come ricordato, si correlano alle fasi di attività di queste patologie, le forme assiali presentano un decorso indipendente da quello della malattia di base ed hanno spesso, a differenza delle artriti periferiche, evoluzione invalidante con fusione dei corpi vertebrali (formazione di sindesmofiti) o dell’articolazione sacroiliaca. In circa il 30-35% dei casi, la spondilite anchilosante precede le manifestazioni cliniche della colite ulcerosa o del morbo di Crohn e l’80% di questi pazienti è positivo per l’antigene di istocompatibilità HLA-B27. A differenza delle forme periferiche, la terapia della malattia di base non influenza il decorso delle forme assiali. d) Oculari. Le manifestazioni oculari del morbo di Crohn possono presentarsi in forme diverse: cheratocongiuntivite (denominata flittenulare), sclerite e/o episclerite, ma, soprattutto, uveite (con alterazioni infiammatorie a carico della parete anteriore e/o posteriore del corpo ciliare). Tutte queste manifestazioni sembrano correlate dal punto di vista patogenetico ad un meccanismo immunitario fondato sulla deposizione di immunocomplessi e la loro comparsa starebbe ad indicare un andamento particolarmente aggressivo della malattia. e) Epatobiliari. • Steatosi epatica: alterazioni della funzionalità epatica sono frequenti nelle malattie infiammatorie intestinali, più nella colite ulcerosa, in verità, che nella malattia di Crohn; in pazienti gravemente compromessi ed in stato di malnutrizione viene spesso riscontrato un incremento delle transaminasi, della -glutamil-transpeptidasi e della fosfatasi alcalina come espressione, il più delle volte, di steatosi epatica di natura carenziale (e, eventualmente, correlata alla terapia corticosteroidea), la quale tende a regredire con il miglioramento dei segni e/o sintomi di attività della malattia; • colelitiasi; • pericolangite: per interessamento flogistico delle più fini ramificazioni biliari intraepatiche; • colangite sclerosante: nel 75% dei casi è correlata a malattia infiammatoria intestinale (di questi l’87% si associa a colite ulcerosa ed il 13% a malattia di Crohn); • epatite cronica “attiva”; • cirrosi epatica o cirrosi biliare; • colangiocarcinoma. f) Vascolari. Nella malattia di Crohn non è infrequente la comparsa di trombosi venosa e, soprattutto, di condizioni di trombofilia (anche senza il riscontro

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clinico di trombosi) per ipercoagulabilità (forse in rapporto alla liberazione di citochine e/o sostanze tissutali in grado di interferire con l’emostasi) e/o per disidratazione (comune nelle forme più gravi se il paziente non viene adeguatamente supportato con terapia infusionale). Come in tutte le malattie infiammatorie croniche, anche nella malattia di Crohn, soprattutto nelle forme a decorso molto protratto, è possibile, per quanto di rado, lo sviluppo di amiloidosi secondaria che si manifesta spesso con accentuazione dei sintomi e segni di malassorbimento con epatosplenomegalia e danno renale (con significativa proteinuria). G. Decorso e prognosi. La malattia è tipicamente cronica e come tale non si ha mai guarigione completa; generalmente l’andamento clinico è caratterizzato dall’alternanza di periodi più o meno protratti di relativa quiescenza e di fasi di riacutizzazione. Di fronte ad ogni paziente con malattia di Crohn è utile che il medico cerchi di “classificare” il caso secondo due criteri: l’attività di malattia, cioè l’intensità del processo infiammatorio, e la gravità della stessa, correlando quest’ultimo dato alla sua estensione, alle complicanze ed alle conseguenze metabolico-nutrizionali. Tale valutazione è di fondamentale importanza per l’impostazione di un programma terapeutico che sia il più possibile adeguato alla situazione di ogni singolo caso. A tale proposito sono stati elaborati degli indici, alcuni dei quali anche molto complessi, che consentono di definire con buona approssimazione il grado di attività e la gravità della malattia con immediate pratiche ripercussioni sulla strategia terapeutica da seguire in ciascun paziente. Di questi indici, tra i quali CDAI (Crohn’s Disease Activity Index), LCDAI (Laboratory Crohn’s Disease Activity Index), riportiamo nella tabella 24.8 il più semplice o “Simple Index” (o di Harvey e Bradshaw). In linea di massima la prognosi della malattia di Crohn è meno favorevole che non quella della colite ulcerosa, se si fa eccezione per l’enterite regionale acuta, spesso evidenziata nel corso di interventi laparotomici nel sospetto di appendicopatia acuta: più dei 2/3 di questi pazienti non vanno incontro alle complicanze tipiche di questa affezione e rispondono positivamente alla terapia medica o possono essere con successo trattati chirurgicamente. Nelle forme con interessamento colico o ileocolico, la prognosi è più severa nel senso che questi pazienti sembrano presentare nel tempo una risposta via via meno brillante alle sole cure mediche ed in oltre il 75% di questi casi si sviluppano complicanze che richiedono il ricorso a soluzioni chirurgiche, dopo le quali, comunque, le recidive sono piuttosto frequenti, tanto più quanto più diffusa è la malattia. Nel complesso la mortalità aumenta con la durata del processo morboso e si aggira globalmente intorno al 510% di tutti i casi (le cause più frequenti sono la peritonite e la sepsi).

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Tabella 24.8 - Simple Index (punteggio relativo ai diversi sintomi e/o segni). • Condizioni generali – Buone 0 – Discrete 1 – Cattive 2 – Molto cattive 3 – Pessime 4 • Dolore addominale – Assente 0 – Lieve 1 – Moderato 2 – Grave 3 • Massa addominale – Nessuna 0 – Dubbia 1 – Sicura 2 – Sicura e dolente

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• Numero di scariche liquide al giorno – per ogni scarica 1 punto • Complicanze (artralgie, eritema nodoso, uveite, ulcere aftoidi, pioderma gangrenoso, ragadi anali, fistole, ascessi): 1 punto per ogni complicanza Simple Index < 4 = malattia clinicamente in remissione Simple Index > 4 = malattia ad attività moderata o grave (a seconda del punteggio)

H. Terapia. Per quanto riguarda la terapia medica, i farmaci fondamentali sono rappresentati dalla salazopirina (salicilazo-sulfapiridina + acido 5-aminosalicilico) o dal solo acido 5-aminosalicilico, cui si deve di fatto l’azione antinfiammatoria, mentre la sulfapiridina si comporta soltanto da vettore ed è responsabile della maggior parte degli effetti collaterali: intolleranza gastrica, tossicità epatica, nefropatia interstiziale, mielotossicità, anemia megaloblastica (da deficit di folati), anemia emolitica, infertilità maschile (reversibile entro 3 mesi dalla sospensione del trattamento, per riduzione del numero e della motilità degli spermatozoi). L’acido 5-aminosalicilico esiste in commercio in preparazioni diverse in cui tale molecola è associata a “vettori” che ne consentono la liberazione a svariati livelli dell’intestino, per cui nella scelta del prodotto si dovrà tener conto anche della localizzazione ed estensione della malattia: per esempio, olsalazina, dimero dell’acido 5-aminosalicilico; mesalazina, in cui l’acido 5-aminosalicilico è legato a resine che ne determinano la liberazione a diverso pH (come Eudragyt S: pH > 7, o Eudragyt L: pH > 6) oppure è associato a granuli di atilcellulosa con rilascio tempo-dipendente. Generalmente, nelle forme lievi può essere sufficiente l’uso della salazopirina o dell’acido 5-aminosalicilico, mentre nelle forme moderate e/o gravi, specie in fase acuta, si dovrà fare ricorso ai corticosteroidi (a dosaggio variabile fino, in genere, a 1 mg/kg/die di prednisone), che andranno somministrati per diverse settimane fino alla risoluzione dei sintomi e dei segni di maggiore attività della malattia per continuare poi con la salazopirina o l’acido 5-aminosalicilico. Nel caso che

i trattamenti corticosteroidei debbano essere prolungati, si è pensato di ridurre i possibili effetti collaterali impiegando per via orale un corticosteroide antinfiammatorio ad azione prevalentemente locale come la budesonide. Tuttavia, è possibile che anche con questo farmaco si verifichino inconvenienti, perché, se è vero che al primo passaggio epatico può essere inattivato per più del 90%, è anche vero che ha un’affinità per i recettori dei corticosteroidi che è tra 50 e 100 volte superiore rispetto al prednisone. Su questo punto si veda anche quanto è scritto a proposito della terapia della colite ulcerosa. Non ci sono prove che i corticosteroidi siano in grado di influenzare la durata dei periodi di remissione né di diminuire la frequenza delle recidive (di qui il loro impiego limitato nel tempo), mentre qualche beneficio in tal senso sembra venire dall’uso prolungato della salazopirina o dell’acido 5-aminosalicilico, anche se la letteratura non è al riguardo univoca. Nelle forme di malattia di Crohn con interessamento rettale e/o del colon sinistro potrà essere opportuno il ricorso ai corticosteroidi e/o alla salazopirina (o acido 5-aminosalicilico) per via rettale sotto forma di clisteri (la mesalazina è disponibile anche in supposte utili, peraltro, soltanto nelle localizzazioni più distali). In alcuni casi, specialmente in presenza di ascessi e/o di fistole, potrà essere necessario l’impiego di antibiotici (per es., metronidazolo e/o chinolonici e/o aminoglicosidi), mentre nei pazienti che non rispondono alle terapie sopra ricordate (forme cortico-resistenti o cortico-dipendenti in cui la risposta al cortisone è soltanto parziale o in cui non è mai possibile la sospensione completa del cortisone) si dovranno utilizzare farmaci immunosoppressori come l’azatioprina o la 6-mercaptopurina o la ciclosporina A, o anche il metotrexate (in tutti questi casi che non rispondono in maniera efficace alla terapia “convenzionale”, la prognosi è, naturalmente, più sfavorevole). Di recente sono stati impiegati in terapia anche antagonisti dei leucotrieni e anticorpi anti-TNF- con risultati abbastanza incoraggianti, per quanto riferiti a casistiche ancora piuttosto limitate e, dunque, meritevoli di ulteriori conferme. Nelle forme che non beneficiano delle sole cure mediche, è opportuno il ricorso alla terapia chirurgica, specialmente in presenza di complicanze (stenosi, fistole, perforazione, ascessi) e ciò si verifica, come già detto, in più dei 2/3 dei casi in cui la malattia ha localizzazione colica o ileocolica. Infine, è rilevante ricordare l’importanza nel morbo di Crohn (specie nelle fasi di acuzie) della dieta, la quale dovrà essere leggera, povera di scorie e senza latte; inoltre, dal momento che questi pazienti sono frequentemente malnutriti, dovrà essere ipercalorica e supplementata di vitamine e sali minerali. Nelle fasi di più intensa riacutizzazione può essere anche indispensabile il ricorso alla nutrizione enterale con diete elementari, in genere ben tollerate dal paziente e che apportano sostanze utili per il normale trofismo della mucosa intestinale come la glutamina riducendo, nel contempo, la quantità di substrati, che rap-

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presentano la fonte di molecole ad attività proinfiammatoria come i leucotrieni e diminuendo inoltre l’assorbimento di antigeni di provenienza intestinale da parte delle cellule enteriche. Spesso, peraltro, è preferibile, in tali circostanze, il ricorso alla nutrizione parenterale “totale”, che, mettendo “a riposo” l’intestino (“bowel rest”), consente, di solito, una più rapida risoluzione del processo infiammatorio e che, inoltre, permette rapidamente di apportare al paziente sostanze che servono a correggere gli squilibri idroelettrolitici, talora anche molto gravi, che caratterizzano le fasi di acuzie della malattia.

Colite ulcerosa La colite ulterosa o rettocolite ulcerosa è una malattia infiammatoria cronica che colpisce la mucosa di una parte o di tutto il colon, soprattutto nelle porzioni distali (retto) con ulcerazioni superficiali facilmente sanguinanti. A. Eziopatogenesi. Tutti i fattori ricordati nella parte generale sono stati considerati a proposito dell’eziologia della colite ulcerosa. Numerosi tentativi volti all’identificazione di un agente infettante specifico sono stati senza successo. Attualmente gli studi in questa direzione si rivolgono con particolare attenzione al possibile ruolo di virus e di forme batteriche deficitarie della parete cellulare (forme-L). I fattori alimentari sono stati considerati con maggiore insistenza e si è ripetutamente supposto che la colite ulcerosa possa dipendere da allergia a qualche additivo alimentare o a qualche costituente dietetico. La connessione di questa malattia con uno tra i 10.000 circa additivi alimentari impiegati nelle società opulente è risultata comunque difficile. Più suggestiva è la possibilità che possa esistere allergia a qualche costituente del latte vaccino, dato che un paziente su cinque migliora decisamente dopo abolizione del latte. D’altra parte, è stato dimostrato che le fasi di riacutizzazione della colite ulcerosa si accompagnano ad una relativa diminuzione della produzione di lattasi da parte dell’intestino (perché questo avvenga è piuttosto strano: la lattasi è prodotta dalle cellule del tenue e non da quelle del colon). L’effetto dannoso del latte sarebbe perciò dovuto al suo contenuto in lattosio (come si è già detto a proposito del malassorbimento) e non ai suoi costituenti potenzialmente antigenici. D’altro canto, anche una genuina ipersensibilità ai costituenti del latte vaccino potrebbe essere un fenomeno secondario. Un’attenzione particolare è stata attribuita al ruolo dei fattori psicosomatici nella genesi della colite ulcerosa. I soggetti più colpiti, infatti, sono persone appartenenti a classi socialmente e culturalmente più elevate, in cui l’istruzione superiore si suppone che possa generare più facilmente problemi psichici. È stato riscontrato, infatti, che la malattia colpisce con particolare frequenza soggetti che hanno problemi psichici ed è stato spesso osservato che le fasi di riacu-

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tizzazione coincidono con periodi di stress psichico. Questo ha indotto a formulare l’ipotesi di una possibile origine psicosomatica della colite ulcerosa e si è cercato di delineare la personalità caratteristica di questi pazienti: in genere si tratta di individui dal carattere debole, disarmati nell’affrontare le difficoltà della vita, dipendenti dal prossimo (genitore, fratello maggiore o altri), che rappresenta una figura protettiva; individui che hanno notevoli difficoltà nei rapporti interpersonali, chiusi, di scarsa comunicativa, spesso con atteggiamento ostile verso gli altri. L’unico dato, peraltro, che sembra avere una conferma sperimentale, ma che con la colite ulcerosa offre un legame abbastanza debole, è la presenza in questi soggetti di tratti di tipo ossessivo-compulsivo. D’altra parte, non tutti i pazienti con colite ulcerosa presentano anomalie psichiche, che vengono documentate con certezza solo in circa il 50% dei casi; inoltre resta sempre da appurare se questi disturbi sono precedenti alla malattia o ne sono una conseguenza. Recentemente è stato affrontato questo problema con particolare attenzione e con metodi più scientifici: negli USA sono stati messi a confronto due gruppi di pazienti comparabili per condizioni ambientali e socioeconomiche, il primo con colite ulcerosa e l’altro con colon irritabile, e si è valutata l’incidenza dei fattori psichici nei due casi. Tale indagine non ha mostrato differenze significative tra i due gruppi, se mai evidenziando con maggiore frequenza la presenza di disturbi psichici nei soggetti con colon irritabile, condizione che è certamente correlata a questi problemi, ma di cui non è mai stata osservata la conversione in colite ulcerosa. In conclusione, si può affermare che il colon è largamente influenzato da fattori psicologici (che, per es., possono alterare la motilità intestinale), ma non è lecito considerare la colite ulcerosa una malattia esclusivamente psicosomatica, mentre è legittimo annoverare i disturbi psichici tra le condizioni predisponenti (a conferma di questo sarebbe anche l’importanza, almeno in una parte dei casi, della psicoterapia che, comunque, non risulta mai sufficiente se impiegata da sola). Comunque, quali che siano i fattori che agiscono primitivamente sul colon, è certo che una reazione immunitaria secondariamente indotta nei riguardi dei batteri che vi sono contenuti contribuisce alla patogenesi della malattia. Dell’alterata reazione immunitaria ai microrganismi intestinali in questa malattia si è già detto nella parte generale e, per ora, non esistono spiegazioni adeguate (per es., a livello di analisi genetica) per questo fatto. La localizzazione delle lesioni della colite ulcerosa sono diverse rispetto a quelle della malattia di Crohn, anche se in certi casi di localizzazione al colon di quest’ultima possono nascere problemi di diagnosi differenziale. Il fatto che le lesioni della colite ulcerosa siano prevalenti nelle sezioni distali del colon (quelle prossimali possono essere risparmiate, ma quelle distali mai) fa supporre che la localizzazione della malattia sia collegata con la densità della popolazione microbica, dato che questa aumenta nell’intestino mano a mano che si passa dalle porzioni prossimali a quelle dista-

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li. Ma l’interpretazione di tutto questo è per ora solamente ipotetica.

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Tabella 24.9 - Quadro clinico della colite ulcerosa. MALATTIA

B. Anatomia patologica. La colite ulcerosa si localizza soprattutto nelle porzioni distali del colon, in primo luogo al retto, che non viene mai risparmiato dalla malattia; se questa è molto circoscritta, colpisce soltanto il retto ed in questo caso viene chiamata proctite ulcerosa. Di solito vengono coinvolte diverse porzioni del colon, soprattutto quelle distali, mente solo in casi molto gravi tutto il colon è colpito contemporaneamente e si parla di pancolite ulcerosa. Per quanto riguarda il quadro anatomopatologico, le lesioni iniziali sono rappresentate da piccoli ascessi che si formano sul fondo delle cripte di Lieberkuhn; questi microascessi presentano inizialmente accumulo di linfociti ed in seguito anche di granulociti eosinofili, neutrofili e plasmacellule, che costituiscono degli aggregati di cellule infiammatorie che si localizzano subito al di sotto dell’epitelio, tra questo e la tonaca propria, mai peraltro organizzati in strutture granulomatose, come accade invece nel Crohn. Il processo è per lo più superficiale ed interessa la mucosa e la sottomucosa, molto più raramente gli strati più profondi (anche qui, a differenza dell’enterite regionale). L’alterazione dell’irrorazione della mucosa conseguente a tale processo infiammatorio provoca la formazione di ulcerazioni facilmente sanguinanti che sono distribuite lungo tutto il tratto coinvolto dalla malattia (lesioni continue, non segmentarie); le ulcere sono superficiali e si presentano con margini sfrangiati e sottominati, e di regola si arrestano al limite con la tonaca muscolare. Tra un’ulcera e l’altra, il tessuto infiammatorio determina frequentemente un ispessimento della mucosa con la formazione di pseudopolipi. C. Fisiopatologia. Le conseguenze dal punto di vista funzionale sono molto importanti: in particolare, il processo infiammatorio, coinvolgendo tratti anche estesi del colon, provoca l’insorgenza di dolori addominali ed altera il meccanismo di assorbimento di diverse sostanze, soprattutto dell’acqua, con tendenza a favorire l’insorgenza della diarrea. Inoltre la mucosa fragile ed ulcerata sanguina facilmente, con frequenti proctorragie, che possono portare a progressiva anemizzazione. D. Clinica. L’esordio più tipico è nel terzo decennio di vita. Le forme più lievi interessano solo il retto (proctite ulcerosa) ed in questo caso le feci possono essere normali; non c’è diarrea perché il riassorbimento di acqua avviene lungo tutto il colon, ma si può avere emissione di sangue rosso vivo non mescolato con le feci, ma spruzzato sopra perché proveniente dall’ultima porzione dell’intestino. Inoltre si verifica tenesmo rettale, cioè continua sensazione di defecare perché lo stimolo alla defecazione, legato alla distensione dell’ampolla rettale, insorge precocemente in rapporto alla presenza del processo infiammatorio che coinvolge il retto.

LIEVE

Numero di scariche 5 ≤ 10 > 10 Frequente Continuo > 37,5 °C > 37,5 °C > 90/min > 90/min > 10,5 g/dl < 10,5 g/dl > 30 > 30 Significativo Megacolon Dolorabilità Dolorabilità + distensione

I disturbi possono simulare la presenza di emorroidi, anche se in questo caso è presente più spesso stipsi. Nella proctite ulcerosa il quadro clinico può limitarsi a questo anche se, in genere, è coinvolto sempre, almeno in una certa misura, anche il colon. In presenza, invece, di colite ulcerosa vera e propria, la sintomatologia è più importante e di entità diversa in rapporto all’estensione del tratto di intestino colpito dalla malattia. Le forme più lievi possono essere molto simili alla proctite, ma le feci sono diarroiche e possono contenere sangue mescolato con esse e non spruzzato sopra perché proviene da tratti più prossimali del colon e quindi viene rimescolato insieme al contenuto intestinale. I movimenti peristaltici possono, nelle forme più gravi, provocare la comparsa di dolori di tipo colico diffusi ai diversi quadranti addominali; inoltre, in rapporto all’intensità delle manifestazioni infiammatorie, può essere presente febbre, talora anche molto elevata. Non si verifica malassorbimento; non si rilevano obiettivamente tumefazioni addominali; non si formano, di regola, fistole. La malattia ha un andamento tipicamente ciclico con alternanza di fasi di quiescenza e di fasi di riacutizzazione, che spesso coincidono con traumi psichici, stati d’ansia, preoccupazioni, a conferma dell’importanza dei fattori psicologici nell’ambito di questa malattia. Dal punto di vista clinico vengono distinte forme lievi, moderate e gravi della malattia; a questo proposito la più nota classificazione è quella di Truelove e Witts, che riportiamo nella tabella 24.9. Il quadro clinico è sempre dominato da disturbi soggettivi; quelli obiettivi sono di regola modesti, almeno nella maggior parte dei casi: l’addome può presentare una variabile dolorabilità alla palpazione ma, di regola, senza difesa muscolare, in quanto le lesioni non si estendono al peritoneo. E. Diagnosi 1. Gli esami di laboratorio non sono specifici; nei periodi di acuzie della malattia si possono trovare alterati i segni di fase acuta: aumento della VES, mucoproteine e 2-globuline e positività della PCR; è presente spesso

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anche leucocitosi neutrofila. Interessante è ricordare che in questa malattia (talora anche nel Crohn) si riscontrano a volte, nel siero, anticorpi anticitoplasma dei neutrofili (ANCA, generalmente P-ANCA), presenti più spesso in alcune vasculiti (Cap. 69). 2. L’esame radiologico fondamentale è il clisma opaco (solfato di bario per clistere), il quale deve essere effettuato con cautela e a bassa pressione per evitare che pressioni elevate provochino, per l’aumentata fragilità della parete del colon, fenomeni di perforazione. Il clisma opaco è significativo se le lesioni interessano tratti estesi del colon (praticamente normale, invece, nella proctite ulcerosa); in questo caso, a grande riempimento, il colon assume un aspetto caratteristico detto “a tubo di stufa”, liscio per la perdita del regolare disegno ad austrature che conferiscono normalmente un tipico aspetto a salsicciotto dovuto alla successione delle contrazioni segmentarie che servono a mescolare il contenuto intestinale (Fig. 24.4).

A.

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A piccolo ingrandimento, si possono vedere diffuse irregolarità delle pareti che sono dovute all’alternarsi di ulcerazioni e di pseudopolipi. 3. L’esame più importante dal punto di vista diagnostico è la rettosigmoidoscopia, che permette di osservare direttamente l’aspetto della mucosa del retto, che è sempre coinvolto, del sigma e di parte del colon (l’esplorazione endoscopica di tutto il colon può essere ottenuta mediante pancolonscopia). Normalmente la mucosa si presenta di colore rosa pallido con il fine disegno dei vasi sanguigni in superficie; in caso di colite ulcerosa di grado lieve, la mucosa appare iperemica (aspetto come di velluto rosso) con facile tendenza al sanguinamento; nelle forme più gravi si riscontrano ulcere e pseudopolipi che consentono una diagnosi di certezza. 4. Una tecnica alternativa per la valutazione dell’attività del processo infiammatorio consiste nel determinare l’escrezione fecale di granulociti autologhi marcati con 111In (indio 111) somministrati per via ev. Ulteriori indicazioni possono essere fornite dalla scintigrafia intestinale con granulociti marcati con 111In o 99Tc (tecnezio 99): tale tecnica consente di visualizzare l’estensione della malattia e la sua attività, che risultano correlate con l’intensità di fissazione del tracciante. Infatti, la scintigrafia è in grado di valutare l’estensione del processo flogistico con un’accuratezza paragonabile a quella delle indagini radiologiche o endoscopiche; l’intensità di captazione delle cellule nei segmenti intestinali interessati dalla malattia è strettamente correlata con il grado di attività del processo infiammatorio, mentre la determinazione della radioattività fecale ne è una misura diretta e precisa. La diagnosi differenziale va posta soprattutto con la malattia di Crohn, da cui la colite ulcerosa viene distinta sia per le diverse caratteristiche del quadro anatomopatologico sia per alcune caratteristiche cliniche (le principali caratteristiche distintive tra le due affezioni sono riportate nella tabella 24.10). Più semplice, anche sul piano clinico, la distinzione nei confronti del cosiddetto colon irritabile. Non sempre agevole, invece, la diagnosi differenziale nei riguardi di altre patologie, come la colite acuta infettiva, la colite pseudomembranosa, l’amebiasi e talora il linfoma addominale o la tubercolosi intestinale. F. Complicanze. Si possono distinguere quelle locali e quelle generali.

B.

Figura 24.4 - Aspetto radiologico del colon. A. Con le tipiche austrature. B. Con aspetto caratteristico “a tubo di stufa” nella colite ulcerosa.

1. La complicanza locale più frequente è il sanguinamento legato alla presenza delle ulcere della mucosa con possibile stillicidio cronico ed insorgenza di anemia sideropenica; in taluni casi si possono avere emorragie cospicue con sviluppo di anemia acuta postemorragica. Piuttosto rara (4% circa dei casi), ma più comune che nel Crohn, è l’insorgenza di perforazione, che può verificarsi in relazione all’approfondamento delle ulcere oltre la tonaca sottomucosa oppure in seguito a manovre diagnostiche imprudenti (clisma opaco ad alta pressione). Insolita è la fistolizzazione, assai più rara che nel

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MALATTIE DELL’APPARATO DIGERENTE

Tabella 24.10 - Caratteristiche differenziali delle malattie infiammatorie intestinali. COLITE ULCEROSA

MALATTIA DI CROHN

• Caratteristiche anatomopatologiche – Lesioni segmentarie – Interessamento transmurale – Formazione di granulomi – Formazione di microascessi – Fibrosi – Interessamento linfonodale – Interessamento rettale

– Raro – ++ + – +++ (95%)

+++ ++ ++ (50%) Rara ++ ++ +

• Caratteristiche cliniche – Diarrea – Proctorragia – Dolore addominale – Massa addominale palpabile – Fistole – Megacolon tossico – Carcinoma del colon

+++ ++ + – Molto rare + +

++ + ++ ++ +++ – Molto raro

– 95% +++ Indenne Indenne Diffusamente iperemica Presenza di pseudopolipi Perdita del disegno plicale A tubo di stufa

+++ + (meno del 50%) +– Stenotico A volte coinvolto Aspetto a ciottolato irregolare

• Caratteristiche endoscopiche e radiologiche – Lesioni segmentarie – Interessamento rettale – Friabilità della mucosa – Ileo terminale – Ileo prossimale – Aspetto della mucosa (in endoscopia) – Aspetto del contorno intestinale (in radiologia)

Crohn, per un approfondamento delle ulcerazioni fino ad interessare l’intero spessore della parete intestinale e di cui la variante più comune è quella di una fistola rettovaginale che si osserva talvolta nella donna. Altra complicanza locale è la stenosi, che può subentrare quando si sviluppino, tra una fase di riacutizzazione e l’altra, processi di cicatrizzazione tali da provocare un restringimento cospicuo nel lume intestinale. È possibile anche l’insorgenza di megacolon tossico (5-7% dei casi), soprattutto nelle forme più gravi, in cui il processo infiammatorio coinvolge i plessi nervosi mioenterici e provoca paralisi con distensione del colon (si ammette la presenza di megacolon tossico se il diametro del colon trasverso raggiunge almeno i 10 cm). Si tratta di una condizione molto grave, perché in questo caso, attraverso la mucosa, possono essere assorbite numerose sostanze tossiche per l’organismo con conseguenze anche estremamente importanti e, talora, anche fatali. Dal punto di vista clinico, questa complicanza è caratterizzata dalla presenza di sintomi e segni di interessamento peritoneale (dolori addominali ingravescenti, notevole distensione gassosa delle anse intestinali, pallore, disidratazione, tachicardia, febbre e, talvolta, confusione mentale; tipica è la riduzione delle scariche dell’alvo con l’insorgenza del megacolon tossico); macroscopicamente il colon appare assottigliato e fragile con saltuaria evidenza di microperforazioni; le alterazioni istologiche non differiscono, nel complesso, da quelle osservate nella colite ulcerosa grave, ma in modo caratteristico sono transmurali e coinvolgono tutte le tonache della parete fino alla sierosa.

Frammentato

Infine, tra le complicanze locali di questa malattia, va ricordato il carcinoma del colon: l’incidenza di questa patologia, nell’ambito dei pazienti con colite ulcerosa, è molto controversa. Infatti, le svariate indagini eseguite in tal senso mostrano che la prevalenza del carcinoma del colon, in presenza di pancolite, è compresa tra il 5 e il 40% dei casi (contro un rischio atteso nella popolazione generale del 2%). Nei pazienti con colite ulcerosa la neoplasia può manifestarsi in maniera più uniforme per quel che riguarda la sua distribuzione nel colon, a differenza di quanto si verifica nella popolazione generale, in cui essa insorge con maggiore frequenza a livello della giunzione retto-sigma, dove, peraltro, è anche più facilmente diagnosticabile. Un ulteriore elemento che rende più ardua l’identificazione della neoplasia in questi pazienti è costituito dall’aspetto che la mucosa assume, spesso irregolare, con ulcerazioni e pseudopolipi, tanto da non consentire facilmente il riconoscimento radiologico e/o endoscopico di una neoformazione di piccole dimensioni. In ogni caso, quali che siano le reali dimensioni del problema, appare evidente che il rischio di questa complicanza non è omogeneamente distribuito tra tutti i pazienti: in particolare, tra i fattori di rischio generici, gli unici che abbiano retto ad una rigorosa verifica clinica sono la diffusione delle lesioni e la durata della malattia. Scarso rilievo sembrano avere, invece, l’età di insorgenza della colite ulcerosa, la gravità del quadro clinico, l’andamento cronico continuo senza remissioni, la presenza di complicanze extraintestinali e le terapie praticate.

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Il maggior rischio in relazione allo sviluppo di carcinoma del colon è costituito in assoluto dalla estensione della malattia: l’interessamento di tutto il colon anticipa di almeno 10 anni l’epoca di insorgenza della neoplasia rispetto ad un quadro di colite sinistra (del tutto trascurabile sarebbe, peraltro, il rischio nei pazienti portatori di semplice proctite). Per quanto concerne la durata della malattia in relazione all’insorgenza di questa neoplasia, non sembra più avere significato la vecchia segnalazione di un intervallo libero di almeno 25-30 anni: studi recenti sembrano evidenziare, infatti, un aumento del rischio già a partire dagli 8-10 anni dall’esordio del quadro clinico della malattia (in media esso comincia ad aumentare dopo 10-15 anni dall’epoca delle prime manifestazioni cliniche; l’incidenza complessiva nei pazienti con pancolite è compresa tra lo 0,5 e l’1,0% per anno). Possibile, per quanto raro, è anche il riscontro di colangiocarcinoma nei soggetti con colangite sclerosante complicante la colite ulcerosa (Cap. 31). 2. Le complicanze di carattere generale sono in parte le stesse della malattia di Crohn: per esempio, anche nella colite ulcerosa si possono riscontrare manifestazioni cutanee (eritema nodoso, pioderma gangrenoso) o mucose (stomatite aftosa), manifestazioni oculari (cheratocongiuntivite flittenulare, uveite), manifestazioni articolari (artrite, spondilite anchilosante). Nella colite ulcerosa, però, si possono instaurare altre complicanze che sono in genere estremamente più rare nel Crohn e sono quelle a carico del fegato e delle vie biliari. La più comune è la colangite sclerosante, processo infiammatorio che coinvolge le più sottili vie biliari intraepatiche ed extraepatiche con formazione di tessuto fibroso che provoca un progressivo restringimento di queste ramificazioni e, quindi, comparsa di colestasi (Cap. 31). L’eziopatogenesi di questa malattia è sconosciuta, ma l’ipotesi più probabile è che sia in gioco un meccanismo autoimmunitario, lo stesso che provocherebbe l’insorgenza, nei pazienti con colite ulcerosa, di epatite cronica attiva e di cirrosi biliare primitiva con frequenza superiore a quella che si osserva nella popolazione generale. Infine, va segnalato che in questa malattia è più elevata l’incidenza di carcinomi delle vie biliari. G. Decorso e prognosi. La malattia ha andamento ciclico con alternanza di fasi di quiescenza e di fasi di riacutizzazione. La mortalità dell’attacco acuto iniziale è intorno al 5% ed è correlata in genere all’estensione della malattia (più elevata in caso di pancolite), all’età del paziente (specialmente se al di sopra di 60 anni) ed all’eventuale insorgenza di megacolon tossico. Per quanto riguarda la forma cronica della colite ulcerosa, che è di gran lunga la più frequente, la prognosi è alquanto variabile, in genere più favorevole per le forme localizzate al colon sinistro e per la proctite ulcerosa, mentre è abitualmente peggiore nelle forme più estese (nella pancolite, meno del 50% dei pazienti sopravvive a 15 anni di distanza dall’esordio della malattia).

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H. Terapia. La terapia medica, fondata essenzialmente sull’impiego della salazopirina (o dell’acido 5-aminosalicilico) e dei corticosteroidi consente di ottenere la remissione nelle forme acute di colite ulcerosa in circa il 90% dei casi. I corticosteroidi (sia per via sistemica sia per via topica rettale) rappresentano certamente il cardine della terapia nelle fasi acute della malattia sicuramente nelle forme gravi, ma anche in quelle moderate, mentre, in quelle lievi, è sufficiente, di solito, il ricorso alla salazopirina o all’acido 5-aminosalicilico per via sistemica (orale) e/o rettale (quest’ultima di per sé adeguata al controllo della malattia nelle forme a localizzazione più distale, retto o retto-sigma). In sostanza, la terapia medica ricalca a grandi linee quella della malattia di Crohn: anche qui, nelle forme più gravi, in fase di acuzie, è indispensabile l’impiego degli steroidi (prednisone: 0,75-1,0 mg/kg/die) eventualmente in associazione con la ciclosporina A nei casi in cui il quadro clinico non migliori rapidamente con il cortisone da solo. Tuttavia, a differenza che nella malattia di Crohn, nella colite ulcerosa gli antibiotici sono di scarsa utilità. Nelle forme cortico-resistenti o cortico-dipendenti, anche nella colite ulcerosa come nel Crohn si farà ricorso agli immunosoppressori per uso “cronico” (azatioprina o 6-mercaptopurina; meno il metotrexate e la ciclosporina A). Nelle fasi di acuzie delle varianti più gravi, inoltre, il paziente andrà alimentato con nutrizione parenterale “totale” (mettendo a riposo l’intestino per favorire la risoluzione del processo infiammatorio) e, in genere, sarà utile l’impiego di antibiotici (aminoglicosidi più teicoplanina o vancomicina o metronidazolo). Negli ultimi anni sono stati sperimentati nuovi farmaci per la terapia della colite ulcerosa, come i cortisonici a scarso assorbimento e con elevato metabolismo epatico di “primo passaggio” (per ridurre gli effetti collaterali degli steroidi in caso di uso prolungato), ma i risultati conseguiti con la budesonide, il beclometasone dipropionato, il tixocortolo pivalato e il fluticasone propionato sono stati solo parzialmente confortanti. Qualche beneficio sembra derivare anche dagli acidi grassi a catena corta per uso topico (acetato, butirrato, propionato), poiché da essi si formano nell’intestino i corpi chetonici da cui le cellule del colon traggono anche il 75% dell’energia necessaria al proprio metabolismo, o anche dagli acidi grassi omega-3 (olio di pesce) per os (come l’acido eicosopentaenoico), che deviano il metabolismo dell’acido arachidonico verso prodotti ad attività proinfiammatoria modesta rispetto a quelli che normalmente hanno origine da questa sostanza (leucotrieni in particolare). Sempre nell’ambito degli aspetti inerenti alla terapia medica della colite ulcerosa, discusso è il ruolo della psicoterapia, che, comunque, si dimostra efficace, generalmente in associazione con la restante terapia medica, in una discreta percentuale di pazienti (circa il 50%). Bisogna poi ricordare che, nel 75% circa dei casi in cui si ottiene la remissione clinica, si va incontro nel

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tempo allo sviluppo di recidive e che, nel 20-25% di questi pazienti, si rende necessario il ricorso alla terapia chirurgica. Quest’ultima può essere presa in considerazione quando la malattia diviene fortemente debilitante per il paziente, ne limiti sensibilmente l’attività o in presenza di complicanze di rilievo (perforazione, emorragia massiva, megacolon tossico, eventuale degenerazione neoplastica). L’intervento chirurgico consiste in una colectomia totale o subtotale e rappresenta, comunque, in ogni caso (come nel Crohn) l’alternativa ad una terapia medica non efficace.

DISTURBI FUNZIONALI DELL’APPARATO DIGERENTE Disturbi funzionali dello stomaco I disturbi funzionali dello stomaco possono essere molteplici, ma per semplicità di esposizione vengono prese in esame le due condizioni principali: • aerofagia; • dispepsia funzionale. Aerofagia Per aerofagia si intende l’ingestione di aria. Anche in condizioni normali, lo stomaco contiene sempre una certa quantità di aria, la quale riempie il fondo gastrico generando l’immagine radiologica della cosiddetta “bolla gastrica” (area iperchiara in corrispondenza del fondo gastrico subito al di sotto dell’emidiaframma sinistro). Obiettivamente, alla percussione si apprezza, in questa sede, un suono iperfonetico ed iperchiaro con un timbro timpanico: quest’area si proietta sulla parete anteriore dell’emitorace sinistro a livello del cosiddetto spazio semilunare di Traube, delimitato medialmente dal margine epigastrico del fegato e dalla punta del cuore, superiormente dal margine inferiore del polmone sinistro, inferiormente dall’arcata costale sinistra e lateralmente dalla milza. L’aria viene ingerita normalmente durante la deglutizione (al di fuori di questa, infatti, lo sfintere esofageo superiore è contratto), ma non può evidentemente accumularsi nello stomaco perché questo si dilaterebbe in maniera eccessiva, per cui deve essere almeno in gran parte eliminata (ogni deglutizione, infatti, convoglia verso lo stomaco circa 3 ml di aria, e ciò significa vari litri di gas in un giorno). Una parte di quest’aria percorre il canale alimentare e giunge nell’intestino, dove normalmente è presente una certa quantità di gas (a digiuno circa 200 ml), che parzialmente è costituita dall’aria deglutita e in parte proviene dai processi putrefattivi e fermentativi, che si svolgono abitualmente in questa sede a partire dalle sostanze di origine alimentare per opera della flora batte-

rica intestinale, con formazione soprattutto di CO2, N2, e CH4, ma anche H2 e O2. I gas sono in parte eliminati attraverso le eruttazioni, in parte vengono assorbiti ed eliminati con l’aria espirata (specialmente H2 e CH4), ma la maggior quantità viene espulsa con flatulenze attraverso il retto (in media circa 500 ml al giorno). Esistono persone che abitualmente introducono quantità di aria eccessive: si tratta, in genere, di soggetti ansiosi con impronta ipocondriaca (hanno esagerato timore della malattia organica e concentrano per un processo di somatizzazione la propria attenzione sulle funzioni gastriche), i quali tendono a deglutire spesso saliva ed insieme con questa “ingoiano” aria (questa viene ingerita soprattutto se il momento della deglutizione della saliva avviene dopo un’inspirazione profonda, come si verifica, per esempio, sospirando, quando cioè esiste una più marcata depressione intratoracica). Inoltre queste persone, essendo persuase di avere lo stomaco dilatato e di avere la necessità di frequenti eruttazioni, cercano di forzare queste ultime, ma questo è possibile solo ingoiando altra aria che, però, non sempre può essere eliminata completamente (viene espulsa quella presente in esofago, ma non quella che si trova nello stomaco), per cui in tutti questi casi il problema della aerofagia, anziché migliorare, tende ad aggravarsi. Clinicamente, quando la quantità di aria ingerita aumenta in maniera considerevole, si può configurare la cosiddetta sindrome aerofagica, che è caratterizzata da sensazione di ripienezza postprandiale, distenzione addominale e frequenti eruttazioni, che possono anche essere assai intense e sono spesso seguite dalla scomparsa o dall’attenuazione della sintomatologia. In qualche caso (e la cosa è particolarmente frequente proprio nei soggetti ansiosi), per ragioni riflesse, si possono manifestare anche dolore in sede toracica, specialmente retrosternale, e talora anche disturbi del ritmo cardiaco con insorgenza di extrasistoli, persuadendo ancor più questi pazienti di essere portatori di vera e propria malattia e, quindi, rafforzandoli nella loro ipocondria. L’aerofagia non costituirebbe un vero e proprio disturbo se l’attenzione del paziente non si polarizzasse sulle fastidiose sensazioni che ne derivano; esiste, cioè, un notevole divario tra l’entità della “malattia” rilevabile obiettivamente in rapporto all’alterazione dei parametri funzionali (che, se presente, è sempre trascurabile) e quella della sintomatologia soggettiva lamentata. Il sentirsi malato, soprattutto nelle persone ansiose, deriva largamente dal polarizzare l’attenzione su certe funzioni organiche e, nel caso particolare della sindrome aerofagica, il focalizzarsi sulla sensazione di tensione epigastrica finisce per peggiorare le cose, inducendo questi soggetti, come si è detto, a compiere eruttazioni forzate che risultano in pratica controproducenti. Quando l’aria presente in eccesso giunge nell’intestino (dove si trovano già i gas qui prodotti), si può instaurare meteorismo, il quale, dal punto di vista clinico, è caratterizzato da gonfiore e tensione dolorosa addominale con importante e diffuso timpanismo alla percussione e con quelle sensazioni di gorgoglio dovute al passaggio dell’aria attraverso le anse intestinali, che

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vengono chiamate borborigmi (la causa più frequente del meteorismo è l’esistenza di alterazioni della motilità e del transito, mentre minore importanza sembra possedere la maggior produzione di gas da parte della flora batterica intestinale). L’approccio terapeutico più razionale in questi casi è rappresentato soprattutto da un adeguato rapporto con il paziente, in maniera che questi sia correttamente informato sulla reale limitata importanza dei suoi disturbi; eventualmente si potrà cercare di influenzare con terapia medica la motilità intestinale mediante farmaci in grado di ridurla (come gli anticolinergici) o di incrementarla (metoclopramide, domperidone cisapride, ecc.). Dispepsia funzionale Per dispepsia si intende il complesso dei disturbi soggettivi che conseguono ad alterazioni organiche o funzionali del tratto digestivo superiore (la dispepsia organica e quella funzionale sono ugualmente frequenti: 50% rispettivamente dei casi). Nella popolazione generale, la prevalenza di questa condizione è compresa tra il 20 e il 40%; i soggetti con dispepsia rappresentano il 35-50% dei pazienti che si sottopongono a visita specialistica gastroenterologica e la dispepsia è responsabile del 5-10% di tutte le visite ambulatoriali dei medici di famiglia (e ciò pur tenendo conto del fatto che non più di 1/4 dei pazienti con dispepsia recente consulta il medico per tale motivo). La dispepsia organica può riconoscere cause diverse. • Malattie gastroenteriche: ulcera peptica, reflusso gastroesofageo, patologie delle vie biliari (litiasi biliari, ecc.), gastrite, duodenite, pancreatite, neoplasie dell’apparato digerente, sindromi da malassorbimento, ecc. • Malattie metaboliche: diabete mellito, malattie della tiroide, iperparatiroidismo, alterazioni elettrolitiche, ecc. • Farmaci: FANS (antinfiammatori non steroidei), antibiotici, digitale, teofillina (metilxantine in genere), ecc. • Altre malattie: cardiopatia ischemica, collagenopatie (sclerosi progressiva sistemica), ecc. Per quanto riguarda la dispepsia funzionale, la vecchia classificazione in: 1. dispepsia ulcer-like (similulcerosa); 2. dispepsia dismotility-like (da disordini della motilità); 3. dispepsia biliary-like (da patologie delle vie biliari; 4. dispepsia gerd-like (da GERD, reflusso gastroesofageo) è oggi abbandonata; in particolare si tende adesso a tenere distinta la dispepsia da altre condizioni quali la sindrome dell’intestino irritabile (si veda in seguito) e la malattia da reflusso gastroesofageo (si veda Cap. 22), che presentano caratteristiche cliniche e meccanismi fisiopatologici differenti. Attualmente le sindromi dispeptiche vengono distinte in tre varianti principali.

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1. Dispepsia ulcer-like, il cui quadro clinico è caratterizzato da dolore (epimesogastralgie) spesso alleviato dal cibo e/o dagli antiacidi, dolore che insorge frequentemente prima dei pasti, a volte periodico e/o notturno. 2. Dispepsia dismotility-like, caratterizzata da nausea e/o vomito (una o più volte al mese), gonfiore o distensione epigastrica (per meteorismo eccessivo), anoressia e/o calo ponderale, dolore spesso aggravato dall’assunzione di cibo, presente soprattutto dopo i pasti (con sensazione di ripienezza postprandiale) e alleviato dalla eruttazione. 3. Dispepsia essenziale, con sintomi sfumati che non rientrano con certezza nelle varianti 1. e 2. L’eziopatogenesi della dispepsia funzionale è sconosciuta, ma si formulano in proposito alcune ipotesi. In tutte le forme di dispepsia di questo tipo, controverso è il ruolo della dieta: soltanto allergie alimentari e assunzione di cibi molto ricchi di grassi sembrano avere un effetto rilevante nella patogenesi dei disturbi (i grassi, in particolare, rallentano lo svuotamento gastrico e possono indurre sintomi quali sazietà precoce e distensione addominale). È opportuno, in questo senso, che il paziente tenga un “diario alimentare” in maniera da evitare quegli alimenti che provocano maggiori fastidi (oltre ai grassi, per es., menta, cioccolato, bevande acide, ecc.) e che siano limitate o, meglio, soppresse alcune abitudini voluttuarie come alcool e fumo; i pasti devono essere piccoli e frequenti, e non veloci perché la masticazione sia completa. Anche lo stress può essere nocivo, mentre per quanto riguarda la secrezione cloridropeptica non sono state evidenziate differenze significative nella secrezione acida basale e dopo stimolo tra soggetti con dispepsia e soggetti normali, né è stata dimostrata una relazione tra entità della secrezione acida ed intensità della sintomatologia dispeptica, per quanto in una discreta percentuale di casi sia stato osservato un significativo beneficio con l’impiego di antiacidi (forse per una più elevata sensibilità delle cellule della mucosa gastrica a concentrazioni di idrogenioni intraluminali ancora nei limiti di norma). Nella dispepsia dismotility-like è stata ipotizzata l’esistenza di un’alterazione della motilità gastroduodenale, specialmente a livello antropilorico (ridotta motilità antrale e rallentato svuotamento gastrico si riscontrano nel 40-50% dei casi), così come di un’alterazione della secrezione di ormoni e/o neuropeptidi in grado di influenzare la motilità gastroenterica (motilina, colecistochinina-pancreozimina, prolattina, ecc.); inoltre è stata descritta, in questi pazienti, un’anomalia della sensibilità viscerale autonomica con ridotta soglia sensitiva alla distensione gastrica, anche se non è chiaro a quale livello sussista tale alterazione (per abnorme comportamento dei recettori della parete dello stomaco e/o della modulazione del segnale lungo le vie di conduzione e/o dell’elaborazione centrale dello stimolo proveniente dalla periferia).

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In tutte le forme di dispepsia funzionale, infine, è controverso il significato eziopatogenetico dell’H. pylori, responsabile, come già detto in altro capitolo, della gastrite antrale (gastrite B): il batterio è presente nel 50-60% di questi pazienti, soprattutto in quelli con dispepsia ulcer-like, ma la sua eradicazione non è sempre accompagnata dalla risoluzione della sintomatologia. Quanto alla terapia, è importante rassicurare il paziente riguardo l’assenza di patologia organica e il carattere benigno e a prognosi favorevole di questa condizione: ruolo decisivo, in questo ambito, è quello del buon rapporto medico-paziente, della capacità del medico di comprendere la natura dei sintomi, l’influenza che essi hanno sulla vita di relazione del paziente, ecc. (tutto ciò implica, da parte del curante, sincera disponibilità all’ascolto). È opportuna, inoltre, un’anamnesi accurata a proposito delle abitudini voluttuarie come alcool e fumo, l’abuso di farmaci (per es., FANS) e si deve raccomandare, come già è stato sottolineato, una dieta equilibrata con preferibilmente pasti piccoli e frequenti (e non veloci). Riguardo alla terapia eziologica, è consigliato in questi casi, secondo le indicazioni della Consensus Conference di Maastricht del 1996 (si veda il Cap. 22), il trattamento eradicante dell’infezione da H. pylori, per quanto i risultati non siano sempre soddisfacenti. Nella dispepsia ulcer-like sarà utile l’impiego di antisecretivi (anti-H2 come la ranitidina), antiacidi (idrossido di magnesio e alluminio, magaldrato anidro) e citoprotettori (sucralfato, sulglicotide, bismuto colloidale subcitrato). Nella dispepsia dismotility-like, più efficace sarà il ricorso a procinetici (antagonisti dei recettori 5-HT3 e agonisti dei recettori 5-HT4 della serotonina come cisapride e clebopride e/o antagonisti dei recettori della dopamina come metoclopramide, domperidone, levosulpiride) e ansiolitici e/o antidepressivi a basse dosi (benzodiazepine, amitriptilina), questi ultimi tenendo conto della rilevanza della componente funzionale sempre presente in questi soggetti. Il trattamento va proseguito per 4-8 settimane con ulteriori cicli più brevi di 2-3 settimane ciascuno, con gli stessi farmaci o, in caso di scarso successo, con farmaci alternativi.

Disturbi funzionali del colon I disturbi funzionali del colon costituiscono un argomento molto importante perché rappresentano circa il 30-50% di tutta la patologia gastroenterica. La maggior parte dei pazienti che vengono seguiti nella pratica ambulatoriale con disturbi cronici a carico dell’apparato digerente presenta problemi di questa natura. Di fondamentale importanza, in questo senso, è il comportamento della motilità del colon, alle cui modificazioni si correla l’insorgenza della maggior parte di questi quadri clinici. Il colon, in condizioni normali, presenta due tipi di movimenti: quello più comune consiste nella formazio-

ne di anelli di contrazione della muscolatura liscia che danno luogo alle cosiddette austrature; in questo modo il contenuto intestinale viene per così dire segmentato e quindi, nello spazio compreso tra due austrature successive, può essere adeguatamente rimescolato e portato a contatto con la mucosa della parete. Le contrazioni che concorrono alla formazione delle austrature (contrazioni segmentarie trasversali di rimescolamento) si susseguono ogni 4-5 min e, di solito, dopo una serie di contrazioni ne segue un’altra che è sfasata rispetto alla precedente (l’austratura dell’una corrisponde alla fase di distensione dell’altra), in maniera che il regolare funzionamento dell’attività motoria assume grande importanza nell’ambito delle due fondamentali attività funzionali del colon: il riassorbimento dell’acqua e l’immagazzinamento delle feci. Normalmente, attraverso la valvola ileo-cecale, giunge nel colon circa 1 litro di materiale fluido intestinale nelle 24 h, mentre la quantità che viene giornalmente eliminata corrisponde a circa 150 ml, per cui una gran parte (85%) del contenuto idrico presente nel colon viene riassorbita durante il transito in questa parte dell’intestino. L’altra funzione delle austrature è quella di trattenere il contenuto intestinale facendo da serbatoio delle feci e questo ha notevole vantaggio pratico, in quanto limita la defecazione a poche circostanze, quando è socialmente conveniente. Il meccanismo di espulsione delle feci è, peraltro, legato ad un altro tipo di movimento, rappresentato da contrazioni peristaltiche propulsive che insorgono prossimalmente, percorrono tutto il colon e spingono in avanti il contenuto intestinale; questo secondo tipo di movimento è molto più raro dell’altro, poiché queste onde propulsive si verificano soltanto 2-3 volte nelle 24 h. La regolazione delle contrazioni segmentarie è legata all’attività colinergica, cioè all’attività del sistema parasimpatico, mentre quella delle contrazioni lunghe propulsive è influenzata anch’essa da questo sistema, ma è soprattutto correlata a meccanismi riflessi, nel senso che il meccanismo espulsivo viene messo in atto quando il colon avverte una certa distensione, la quale viene percepita tanto più facilmente quanto minore è la compliance (cioè la distensibilità) del colon e viceversa. Ne consegue che, se il colon è molto distensibile, come per esempio nel megacolon, la sua compliance è molto aumentata e quindi prima che le pareti dell’intestino avvertano la sollecitazione e parta l’impulso alla evacuazione trascorre un intervallo di tempo relativamente prolungato (infatti il megacolon è caratterizzato da una notevole tendenza a trattenere il contenuto intestinale ed a concentrarlo molto per spiccata sottrazione di acqua). Invece, se le pareti del colon sono interessate da un processo flogistico, come nella colite ulcerosa, la distensibilità è minore, la compliance è diminuita e quindi lo stimolo all’espulsione delle feci viene avvertito molto precocemente anche per piccole quantità di contenuto intestinale; in questi casi i movimenti propulsivi divengono più frequenti, favorendo l’insorgenza della diarrea, tipica, per esempio, della colite ulcerosa e di altre malattie del colon.

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È importante anche ricordare che tra i due tipi di movimento descritti sussiste normalmente una relazione inversa, nel senso che se un’onda propulsiva si verifica mentre le austrature sono molto sviluppate, queste ultime rappresentano di per sé un impedimento, cioè costituiscono un ostacolo alla progressione delle onde propulsive stesse. Quindi, se l’attività motoria del colon è aumentata (e le austrature sono molto accentuate), l’attività evacuativa viene ostacolata e si sviluppa tendenza alla stipsi; se, invece, tale attività è diminuita (e le austrature sono poco accentuate), gli ostacoli all’espulsione delle feci risultano minori e si ha tendenza alla diarrea. In particolari situazioni (ileo dinamico), la motilità del colon può essere completamente assente (sia quella segmentaria sia quella propulsiva) ed in tal caso si instaura un quadro di vera e propria paralisi intestinale (all’ascoltazione dell’addome, assenza completa di peristalsi). In condizioni normali, la regolazione dell’alvo è legata ad un corretto equilibrio tra i movimenti di propulsione e quelli di rimescolamento, responsabili della formazione delle austrature; in questo caso la defecazione è regolata dall’attività delle onde propulsive che spingono il materiale fecale verso l’ampolla rettale, la cui distensione determina la partenza di un segnale che provoca l’insorgenza dell’impulso dell’evacuazione. Tale stimolo, nell’uomo, non è così impellente come negli animali perché esistono dei meccanismi di adattamento che sono sotto il controllo della volontà; in particolare la contrazione dello sfintere anale ed il rilasciamento della muscolatura addominale consentono di ridurre la pressione all’interno dell’addome, di aumentare la compliance dell’ampolla rettale e permettono di modulare il meccanismo di espulsione del contenuto intestinale. Colon irritabile I disturbi funzionali del colon possono determinare l’insorgenza di una sindrome clinica molto frequente, denominata colon irritabile, caratterizata da: • disturbi dell’alvo con alternanza di periodi di stipsi e periodi di diarrea; • frequente presenza di dolori addominali; • assenza di alterazioni di tipo organico (sindrome puramente funzionale). È una condizione estremamente comune e rappresenta certamente il disordine digestivo più frequente (30-50% di tutta la patologia gastrointestinale). Colpisce più spesso soggetti giovani-adulti; la maggior parte dei pazienti ha un’età compresa tra i 20 e i 50 anni; in circa il 20% dei casi l’esordio avviene prima dei 20 anni; le donne sono più colpite degli uomini. Gli Autori americani chiamano il colon irritabile preferibilmente “intestino irritabile”, perché si suppone che l’alterazione della motilità correlata a questa condizione non riguardi soltanto il colon, ma anche altri tratti dell’intestino.

Sinonimi attualmente abbandonati per il loro significato equivoco sono quelli di colite spastica e di colite cronica, in primo luogo in quanto questa sindrome non è soltanto di natura spastica ed inoltre perché nel colon irritabile non sono presenti alterazioni flogistiche della parete intestinale. A. Eziopatogenesi. L’eziologia è certamente complessa, ma si ritiene che nella maggior parte dei casi il colon irritabile abbia un’origine psicosomatica, pur non escludendo l’importanza di altri fattori. Molto spesso, infatti, i pazienti con colon irritabile hanno una personalità particolare che è stata definita di tipo ossessivo-compulsivo: in genere si tratta di soggetti ordinati, puntuali, coscienziosi, precisi, metodici, ma vivono questa condizione caratteriale in maniera piuttosto ossessiva e nel contesto di una situazione di conflittualità in cui gli istinti aggressivi vengono continuamente repressi. Proprio a questo difficile equilibrio tra aggressività e repressione è stata ricondotta la diversa tendenza dell’atteggiamento dell’alvo in questi soggetti, nel senso che, nelle fasi in cui il controllo dell’aggressività è incompleto, aumenta la motilità del colon con accentuazione della formazione delle austrature e quindi prevalenza di stipsi, mentre nelle fasi di intensa repressione la motilità diminuisce con riduzione delle austrature e prevalenza di diarrea. D’altronde è esperienza abbastanza comune che persone che devono affrontare situazioni particolarmente impegnative, verso le quali avvertono un senso di timore o disagio, presentano facilmente diarrea. La conoscenza del significato di questa situazione psicologica nell’insorgenza del colon irritabile è molto importante, perché il medico ha il compito di indirizzare questi pazienti verso il riconoscimento della reale origine funzionale dei disturbi gastroenterici evitando di alimentare il sospetto dell’esistenza di una patologia organica e, di conseguenza, la somministrazione cronica di farmaci, non privi a lungo andare di effetti collaterali sfavorevoli. Insieme ai fattori psichici, che rappresentano certamente la condizione più importante, altre circostanze possono giocare un ruolo favorevole nella genesi del colon irritabile come, per esempio, particolari abitudini alimentari (dieta a basso contenuto di scorie, intolleranza verso certi alimenti) o di vita (abitudini sedentarie) o anche farmacologiche (abuso di lassativi). B. Clinica. Nell’ambito della diagnosi di sindrome dell’intestino irritabile, la sintomatologia assume un ruolo centrale. Nel tempo, diversi Autori hanno elaborato elenchi di criteri diagnostici dotati di sensibilità ed accuratezza accettabili (intorno al 70%), dei quali i più seguiti sono quelli di Manning e quelli di Roma. 1. Criteri di Manning: • dolore che si attenua con la defecazione; • feci molli all’insorgenza del dolore;

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• • • •

emissioni più frequenti; distensione addominale evidente; emissione di feci miste a muco; sensazione di evacuazione incompleta delle feci. 2. Criteri di Roma:

a) sintomi continui o ricorrenti per almeno 3 mesi: dolore o fastidio addominale che si attenuano dopo la defecazione o associati a modificazione della frequenza dell’evacuazione e/o della consistenza delle feci; b) alterazione delle caratteristiche dell’evacuazione per almeno il 25% del tempo (3 o più delle seguenti manifestazioni): • alterazione del ritmo delle evacuazioni; • alterazione della consistenza delle feci (aumentata o diminuita; talora feci acquose); • alterazione della defecazione (difficoltosa, impellente, sensazione di evacuazione incompleta); • mucorrea; • sensazione di gonfiore o di distensione addominale. I pazienti con colon irritabile presentano tipicamente disturbi dell’alvo, alcuni con prevalenza di stipsi, altri di diarrea, ma generalmente si alternano in questi soggetti periodi di stipsi e periodi di diarrea di varia durata. L’alterazione più comune è la stipsi, spesso con emissione difficoltosa delle feci, di consistenza aumentata, che vengono talvolta descritte come capriniformi (feci “a palline”), a conferma dell’aumentata formazione delle austrature del colon che costituiscono un maggiore ostacolo alla progressione del contenuto intestinale; altre volte si ha emissione di scibale nastriformi che in qualche modo riproducono la forma del canale intestinale ristretto dalle austrature; frequente è la presenza di muco nelle feci. In altri casi si ha prevalenza di diarrea la quale, a differenza di tutte le forme di diarrea che si verificano nelle malattie del tenue, è dovuta ad eccesso del contenuto idrico (nelle feci non si trovano residui alimentari indigeriti e, infatti, in questi soggetti non si instaura deperimento delle condizioni generali). Questa distinzione è molto importante per riconoscere la sede della affezione responsabile di una diarrea cronica, se a livello del tenue o del colon, tenendo conto che nel primo caso si verifica anche progressivo deterioramento generale in rapporto al malassorbimento sempre presente quando la lesione colpisce il tenue. Frequente è la presenza di dolori addominali: questi non sono molto forti, ma fastidiosi e sono avvertiti di regola durante il giorno, mentre sono assenti di notte; insorgono in momenti diversi senza alcuna relazione particolare con l’assunzione dei pasti; si localizzano a tutto l’addome e spesso hanno carattere vagante, ma la sede più frequente è nel quadrante inferiore di sinistra. I dolori non sono continui e si manifestano per periodi di tempo più o meno lunghi; di regola non impediscono affatto un’esistenza del tutto normale, tuttavia il paziente è sempre infastidito e disturbato e può li-

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mitare anche sensibilmente la propria attività soprattutto in relazione alla diversa entità della componente ansiosa che caratterizza questi soggetti. Spesso i dolori cessano o comunque si attenuano anche notevolmente con la defecazione o anche solo con l’emissione di gas. All’esame obiettivo dell’addome, il colon può apparire contratto, specialmente a livello del discendente e del sigma (quadrante inferiore sinistro): in queste sedi il colon contratto viene apprezzato come una corda un poco dolente alla palpazione, soprattutto quella profonda (corda colica). Esiste sempre un’evidente sproporzione tra la sintomatologia dolorosa riferita soggettivamente e quella provocata dalla palpazione addominale, quest’ultima, in genere, piuttosto trascurabile. C. Diagnosi, decorso, prognosi e terapia. Il colon irritabile è facilmente riconoscibile e non pone particolari problemi diagnostici. Gli esami di laboratorio risultano sempre normali, così come l’esame delle feci, il clisma opaco e l’esame endoscopico del retto, del sigma e del colon, che molto spesso vengono eseguiti per escludere l’esistenza di una patologia di natura organica. La prognosi è buona, in quanto di per sé questa condizione non tende ad evolvere in alcuna malattia organica e, di regola, i pazienti riescono a mantenere il proprio abituale standard di vita. Peraltro il colon irritabile ha durata piuttosto lunga, anche se le differenze tra i singoli casi sono talvolta notevoli e l’andamento dei disturbi è variabile nel tempo prima che questi soggetti raggiungano un migliore equilibrio psichico, che costituisce anche l’unico vero obiettivo di un corretto approccio terapeutico. Nel caso, comunque, di sindrome del colon irritabile con dolore addominale e stipsi è utile un elevato apporto idrico (> 2 litri/die), di fibre (ispagula, ecc.; si veda in seguito), di farmaci ansiolitici (per es., benzodiazepine), procinetici (cisapride, domperidone, ecc.) e antispastici. Tra questi ultimi possono essere utilizzati prodotti diversi come i derivati del bromuro (cimetropio, prifinio, pinaverio, ottilonio bromuro) o anche mebevarina o trimebutina, ecc. In caso di sindrome dell’intestino irritabile con prevalenza di diarrea può essere opportuno il ricorso agli antidiarroici come terapia sintomatica (loperamide, difenossilato, ecc.) oppure ai cosiddetti “probiotici” (fermenti lattici) o agli antibiotici attivi sulla flora batterica intestinale (rifaximina, paromomicina, neomicina, ecc.) Anche in questo caso, peraltro, come nella dispepsia funzionale, è prioritario l’intervento sulle abitudini voluttuarie del paziente: la dieta deve essere equilibrata (i pasti assunti a orari “fissi”, masticando lentamente), evitando quegli alimenti che per esperienza personale sono mal tollerati; l’idratazione deve essere abbondante (sia in caso di prevalente stipsi sia in caso, ovviamente, di diarrea); il fumo e l’alcool vanno ridotti o, meglio, aboliti. È importante mantenere un regolare programma di esercizio e di attività fisica, non rimandare lo stimolo ad evacuare, abituandosi ad andare in bagno preferibilmente sempre alla stessa ora del giorno.

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Tutto ciò può contribuire, se non ad eliminare, almeno ad attenuare, anche in gran parte, la sintomatologia; per quanto riguarda, infine, il trattamento farmacologico, esso non solo andrà personalizzato, ma anche messo in atto soltanto quando l’approccio educazionale e nutrizionale risultino inefficaci.

• Diarrea motoria: un transito intestinale accelerato può costituire il fattore determinante o favorente la diarrea, in quanto riduce i tempi utili per i normali processi di digestione e di assorbimento, come si verifica nella sindrome del colon irritabile, oppure in seguito ad ipersecrezione di serotonina (sindrome del carcinoide) o anche dopo vagotomia.

Diarrea

Questi modelli fisiopatologici raramente si riscontrano isolati; più spesso, infatti, la diarrea è il risultato della compartecipazione di meccanismi patogenetici differenti: così, per esempio nelle sindromi da malassorbimento si realizzano contemporaneamente, una iperosmolarità intraluminale, una iperattività peristaltica per stimolazione parietale da aumento del contenuto intestinale e, talvolta, se è presente anche un processo flogistico a carico della mucosa, una alterazione dei normali scambi idroelettrolitici. Pertanto una soddisfacente classificazione delle diarree, piuttosto che su distinzioni fisiopatogenetiche, può essere forse meglio formulata in rapporto a criteri eziologici, per cui si rimanda alla trattazione delle singole patologie in cui tale sintomo costituisce una componente importante del quadro clinico.

La diarrea consiste nell’emissione di feci che, per peso globale o per numero di evacuazioni nelle 24 h, superano i valori “normali” (per ragioni scientifiche, si è considerato come indice attendibile l’eliminazione di feci di peso superiore a 200 g al giorno; poiché normalmente le feci contengono circa il 75% di acqua e poiché l’aumento di peso delle feci è in gran parte dovuto al loro contenuto idrico, un altro modo per definire in senso funzionale la diarrea potrebbe essere quello di “malassorbimento di acqua”). Convenzionalmente per diarrea si intende un aumento (> 80%) del contenuto in acqua delle feci che può associarsi ad un aumento della frequenza (> tre volte/die) delle scariche dell’alvo e del peso delle feci (nei Paesi occidentali > 150-250 g/die a seconda dell’apporto di fibre vegetali con la dieta). Una classificazione della diarrea che tenga conto dei meccanismi fisiopatologici attraverso cui si realizza può essere la seguente. • Diarrea osmotica: la presenza nel lume intestinale di eccessiva quantità di materiale osmoticamente attivo richiama abnormemente acqua (questa condizione si può verificare in seguito a maldigestione o malassorbimento alimentare, come nel caso di deficit di lattasi con accumulo di lattosio nell’intestino, o per causa iatrogena, in seguito alla somministrazione di alcuni lassativi, come per esempio il solfato di magnesio). • Diarrea secretiva: esiste un’ipersecrezione attiva di acqua ed elettroliti da parte della mucosa intestinale, come si può verificare in molte infezioni o tossinfezioni intestinali, oppure in affezioni che secernono particolari sostanze ad attività neuroendocrina (come nel colera pancreatico o sindrome di Verner-Morrison, adenoma delle cellule di Langerhans secernente VIP o anche nella sindrome di Zollinger-Ellison per la secrezione di gastrina: queste sostanze attiverebbero l’adenilciclasi di membrana con formazione di AMP ciclico, che stimolerebbe i processi di secrezione mucosa verosimilmente per un aumento di permeabilità delle cellule epiteliali gastroenteriche); una ipersecrezione idroelettrolitica si può instaurare anche per l’effetto lesivo diretto dei sali biliari sulla mucosa del colon. • Diarrea da alterazione della mucosa: lesioni della membrana delle cellule epiteliali possono alterare la permeabilità all’acqua e agli elettroliti, con ripercussioni sugli scambi tra lume intestinale e compartimento extraluminale (situazioni di questo tipo si verificano, per esempio, nella malattia celiaca e nelle malattie infiammatorie croniche intestinali come il Crohn e la colite ulcerosa).

Stipsi La stipsi è un’alterazione dell’alvo caratterizzata dalla emissione infrequente e difficoltosa di scarse quantità di feci di consistenza aumentata per eccessiva disidratazione. La stipsi può essere quantificata in termini di frequenza delle evacuazioni, di consistenza delle feci, di peso giornaliero delle feci, di presenza o meno di fastidio alla defecazione o in base al tempo di transito. Nei Paesi industrializzati dell’Occidente, il peso medio giornaliero delle feci è di 150-250 g con una frequenza, nella gran parte della popolazione, di una evacuazione al giorno. In realtà il peso giornaliero delle feci e la frequenza delle evacuazioni sono influenzati da numerosi fattori culturali e comportamentali, così da variare alquanto nelle diverse comunità (per es., i vegetariani producono una quantità di feci maggiore dei non vegetariani; nei paesi del Terzo mondo, il peso delle feci oscilla tra i 250 e i 500 g/die e può essere anche più elevato in soggetti apparentemente sani). La stipsi si associa, di solito, ad un’evacuzione difficile dovuta sia a sforzo che a fastidio anale per il passaggio di feci dure e disidratate; spesso, inoltre, il paziente riferisce una sensazione di evacuazione incompleta. A. Epidemiologia. Nei Paesi anglosassoni, circa 1 persona su 100 consulta ogni anno il proprio medico di famiglia per stipsi. Stime statistiche dimostrano che intorno al 10% della popolazione generale riferisce stipsi o, comunque, un’evacuazione difficoltosa. Questa condizione è più frequente nel sesso femminile e, nelle donne, anche il tempo di transito tende ad essere più rallentato. La frequenza della stipsi, inoltre, aumenta oltre i 65 anni di età, tanto che almeno 1 anziano su 5 è sofferente di tale disturbo.

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Complessivamente il 99% della popolazione generale dichiara da 3 a più evacuazioni settimanali fino a 3 evacuazioni giornaliere. Il consumo di lassativi è, verosimilmente, un buon indice della prevalenza della stipsi, anche se i lassativi possono essere assunti indipendentemente dalle abitudini alvine, dalla dieta e dal retroterra culturale. Nei Paesi anglosassoni, il 20% circa della popolazione fa uso di lassativi occasionalmente ed il 5% circa più di una volta alla settimana. Il consumo di lassativi aumenta significativamente con l’età: al di sotto dei 20 anni è raro che essi vengano assunti più di una volta alla settimana, mentre tale consumo aumenta fino al 10-15% nella popolazione di mezza età ed al 20-30% in quella di oltre 65 anni. B. Eziopatogenesi. Le cause di stipsi sono piuttosto numerose, ma quelle più frequentemente riscontrate nella pratica sono: dieta incongrua, sedentarietà, mestruazioni e gravidanza, farmaci e sindrome dell’intestino irritabile (colon irritabile). Sostanzialmente due sono i meccanismi patogenetici della stipsi: in primo luogo, nel lume intestinale può essere presente una quantità di materiale insufficiente a stimolare la normale attività motoria (stipsi da dieta a basso contenuto di fibre con riduzione dei processi di fermentazione nel colon); in secondo luogo, la normale attività neuromuscolare del colon e del riflesso anorettale può essere compromessa, come nel colon irritabile, nella malattia diverticolare, nel morbo di Hirschsprung ed in altre forme di megacolon. È opportuno ricordare, peraltro, che nella maggior parte dei casi l’esatto meccanismo patogenetico della stipsi non è stato ancora definito. Le principali condizioni predisponenti a tale disturbo sono le seguenti. 1. Dieta. Il normale contenuto colico è costituito da materiale cellulare (batteri anaerobi e cellule vegetali) mescolato in un gel formato da acqua, glicoproteine (muco) e polisaccaridi di origine batterica. La quantità di massa fecale dipende essenzialmente dalla presenza di cellule microbiche e vegetali. La microflora ricava energia per la propria crescita dai carboidrati di origine sia dietetica che endogena; il contributo dato dal muco è probabilmente trascurabile, considerando che soggetti con dieta priva di fibre producono solo una minima quantità di materiale fecale. Le fibre alimentari sono costituite principalmente da polisaccaridi provenienti dalla parete delle cellule vegetali ed includono molti polimeri di carboidrati costituiti da esosi (glucosio, galattosio), pentosi (xilosio, arabinosio) ed acidi uronici. I carboidrati assunti con la dieta giunti nel colon vengono scissi dalla flora anaerobia fermentativa qui presente, con produzione di acidi grassi a catena corta (o volatili), quali acido acetico, propionico e butirrico, ma anche idrogeno, metano, diossido di carbonio ed energia. È attraverso questi processi fermentativi che i batteri del colon traggono energia e si moltiplicano. Il contenuto in fibre della dieta condiziona il contenuto intestinale e la produzione di massa fecale attra-

MALATTIE DELL’APPARATO DIGERENTE

verso quattro meccanismi: a) le fibre non degradate mantengono la loro struttura cellulare e richiamano acqua nel lume intestinale come una spugna, così da aumentare la massa fecale; b) la fermentazione delle fibre e dell’amido stimola la crescita microbica ed aumenta l’escrezione fecale di materiale batterico; c) piccole quantità di gas restano intrappolate in questo materiale, contribuendo ad aumentare la massa fecale; d) l’aumentata massa fecale accelera il transito e riduce la disidratazione del contenuto colico. La dieta a basso contenuto di fibre è un’importante causa di stipsi, soprattutto nei Paesi industrializzati, dove l’apporto di fibre è inferiore a 15 g/die. Proprio a causa della scarsa assunzione di fibre, la stipsi è frequente in soggetti che adottano diete dimagranti, in pazienti con anoressia nervosa, diabetici o con malattia celiaca, dove per ragioni terapeutiche è necessario eliminare alimenti che ne siano particolarmente ricchi (la stessa situazione si può verificare nelle diete seguite in ambiente ospedaliero). 2. Alterazioni motorie. È ampiamente noto che le alterazioni della motilità colica sono una causa frequente di stipsi: alterazioni neuronali determinanti stipsi sono presenti nelle lesioni del midollo spinale, nella malattia di Hirschsprung ed in alcune alterazioni rettoanali, ma non sono state dimostrate in sindromi più frequenti, quali la malattia diverticolare del colon o il colon irritabile. In particolare, in alcuni pazienti, facenti normalmente uso di una dieta appropriata, in cui non è dimostrabile alcuna alterazione colica, si riscontra, peraltro, un rallentamento del tempo di transito intestinale (cioè del tempo impiegato dal materiale alimentare ad attraversare l’intestino, che è un’importante determinante della funzione colica). Infatti, in presenza di un tempo di transito rallentato, i processi di scissione delle fibre avvengono in maniera più completa e la crescita microbica è meno efficace, dando luogo a feci ancor più disidratate e di maggiore consistenza. Ciò si verifica talora in presenza di dolicocolon o di megacolon, o anche in condizioni di assoluta normalità. La stipsi è anche un sintomo prevalente nella malattia diverticolare del colon e nella sindrome del colon irritabile: nella prima è presente un ispessimento della tonaca muscolare del sigma con una aumentata pressione intraluminale in risposta a stimoli prodotti dal cibo e/o da farmaci; nella seconda possono essere presenti alterazioni della motilità colica, di cui si è già detto nel paragrafo precedente. Infine la stipsi, associata ad alterazioni motorie, può essere presente nella cosiddetta malattia di Hirschsprung ed in alcune affezioni del sistema nervoso centrale. La prima, chiamata anche megacolon congenito, è causata dall’assenza congenita a livello della parete intestinale dei plessi di Meissner e Auerbach, di solito limitata ad un segmento distale del colon con dilatazione del segmento ad esso prossimale. In questo caso il riflesso di rilasciamento anorettale è compromesso, cosicché la distensione rettale non produce rilasciamento dello sfintere anale interno con conseguente insorgenza di stipsi. Per quanto riguarda il sistema nervoso centrale, lesioni midollari al di sopra dell’arco lombosacrale (L2),

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pur non associandosi a compromissione dei riflessi anorettali, producono una perdita della sensibilità anale e rettale. Ciò si può verificare in numerose patologie, tra le quali ricordiamo la sclerosi multipla, il morbo di Parkinson e lesioni di varia natura del midollo spinale. 3. Varie. Numerose possono essere le cause di stipsi, la cui corretta interpretazione patogenetica non è tuttora chiara: l’inattività fisica (probabilmente per una ridotta attività motoria del colon), il ciclo mestruale e la gravidanza (forse per squilibri ormonali e per la dislocazione del colon da parte dell’utero gravido), fattori psichiatrici (particolarmente nelle sindromi depressive e nelle demenze), alterazioni endocrine (ipotiroidismo, ipercalcemia, ipopotassiemia), farmaci (soprattutto antiacidi con alluminio, morfina e derivati, anticolinergici, antipertensivi, antidepressivi, preparati a base di ferro). C. Fisiopatologia. Dal punto di vista fisiopatologico esistono tre tipi di stipsi: con transito normale, con transito rallentato e con disordini defecatori o dell’evacuazione rettale. In uno studio eseguito su più di 1000 pazienti con stipsi cronica si è visto che la forma con transito normale è la più comune (59% dei pazienti), seguita dai disordini della defecazione (25%), dal transito rallentato (13%) e da una combinazione di disordini della defecazione e transito lento (3%). Nella più comune forma a transito normale hanno una certa importanza i fattori psicosociali che inducono i pazienti a sopprimere lo stimolo della defecazione. Per lo più non è diminuita la frequenza delle evacuazioni, ma è avvertito il fastidio dell’eliminazione di feci dure e possono coesistere gorgoglii e sensazione di fastidio o addirittura dolore addominale. In questi soggetti può essere presente un diminuito stimolo alla defecazione per aumentata compliance dell’ampolla rettale e ridotta sensazione del suo riempimento. Si tratta di una forma di stipsi che risponde bene all’aumento delle fibre dietetiche, eventualmente con l’aggiunta di un lassativo osmotico. I disordini della defecazione dipendono più comunemente da disfunzione del pavimento pelvico o dello sfintere anale. Quando non avviene la defecazione, il muscolo puborettale, che ha due inserzioni ravvicinate sulla faccia posteriore del pube e avvolge posteriormente ad ansa la porzione inferiore del retto, stira anteriormente quest’ultimo a formare un angolo (angolo anorettale), che è normalmente di 80-110 gradi. Perché la defecazione avvenga, occorre che il muscolo puborettale si rilassi e il pavimento pelvico si abbassi di almeno un cm, in modo da ampliare l’angolo anorettale di almeno 15 gradi. Contemporaneamente si deve rilassare lo sfintere anale. Se questi movimenti non avvengono in maniera coordinata si verifica un disturbo della defecazione. Le cause più comuni di questo tipo di stipsi sono connesse con alterazioni dolorose dell’ano, come ragadi o emorroidi, o del retto, come l’intussuscezione, il rettocele (nelle donne il prolasso della parete anteriore del retto verso la parete posteriore della vagina) o disturbi di motilità del pavimento pelvico.

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La sipsi a lento transito è per lo più dovuta a errate abitudini dietetiche, come poche fibre nell’alimentazione, ma nei casi più gravi può essere anche dipendente da alterazioni nel numero dei neuroni dei plessi mioenterici e diminuita formazione del neurotrasmettitore eccitatorio denominato sostanza P, o da anormalità nella formazione di sostanze inibitorie, come il peptide intestinale vasoattivo (VIP) o l’ossido nitrico. Il megacolon congenito, o malattia di Hirschsprung, è una forma estrema di stipsi a lento transito con simili caratteristiche neuropatologiche. In questo caso il difetto congenito è rappresentato da un arresto della migrazione caudale delle cellule della cresta neurale e dalla conseguente assenza delle cellule gangliari nella parte distale dell’intestino. D. Clinica. Nella maggior parte dei casi una buona anamnesi e una esauriente valutazione clinica generale sono sufficienti per farsi un’idea delle cause della stitichezza. Nella minoranza dei casi che appaiono di più difficile risoluzione occorre praticare valutazioni particolari. In primo luogo si può misurare di quanto si abbassa il pavimento pelvico quando il paziente si rilassa. Un abbassamento di meno di un centimetro indica un disturbo della defecazione. Sono anche opportune un’osservazione della regione anale alla ricerca di fistole o emorroidi esterne e un’esplorazione rettale. Le indagini strumentali sono rappresentate dalla valutazione della velocità di transito attraverso il colon, dalla manometria anorettale, dal test di espulsione del palloncino e dalla defecografia. La velocità di transito attraverso il colon è valutata con una radiografia dell’addome eseguita 120 ore dopo che il paziente ha ingerito un marcatore radio-opaco in capsule gelatinose. La ritenzione di più del 20% dei marcatori indica un transito rallentato. Se questi sono ritenuti solo nella parte bassa del colon sinistro e nel retto, esiste un disordine della defecazione. La manometria anorettale permette di misurare la pressione dello sfintere anale a riposo (prevalentemente quella dello sfintere interno), la massima contrazione volontaria dello sfintere esterno, la presenza o assenza di rilasciamento dello sfintere anale interno alla distensione del retto con un palloncino (riflesso inibitorio anorettale), la sensazione di ripienezza rettale e la capacità degli sfinteri anali di rilasciarsi con lo sforzo defecatorio. L’assenza del riflesso inibitorio anorettale suggerisce la possibilità di una malattia di Hirschsprung. Tuttavia, nella maggior parte dei pazienti, un difetto nel riflesso anorettale è dovuto a ritenzione di feci e diminuita distensibilità dell’ampolla rettale da parte del palloncino. Il test di espulsione del palloncino viene eseguito inserendo nel retto un palloncino di lattice contenente 50 ml di acqua e chiedendo al paziente di espellerlo in un servizio igienico. L’incapacità di espellere il palloncino in 2 minuti suggerisce l’esistenza di un disturbo della defecazione. Infine, la defecografia viene eseguita instillando nel retto un composto di bario molto denso e visualizzando con film radiografici o con video il comportamento

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dell’opacità quando il paziente, seduto su una comoda radiotrasparente, è a riposo, contrae lo sfintere anale o si sforza di defecare. Questa tecnica è utile per valutare se lo svuotamento del retto è completo, per misurare l’angolo anorettale e l’abbassamento del pavimento pelvico e per svelare anomalie strutturali che interferiscono con la defecazione, come il rettocele, il prolasso interno della mucosa o la intussuscezione. E. Terapia. Contrariamente a una opinione largamente condivisa, l’aumento dell’apporto di liquidi non contrasta la stipsi se non nei pazienti disidratati. Anche l’attività fisica non sembra di grande giovamento. È utile invece aumentare l’apporto di fibre nella dieta fino a 20-25 g/die gradualmente in 2 settimane. Questo può essere fatto incrementando il consumo di frutta e verdura, ma anche assumendo supplementi di fibre di origine commerciale. Solo nei casi più ostinati è lecito il ricorso ai lassativi, comunque sempre con moderazione e preferendo fra questi quelli con minori effetti collaterali: quelli che incrementano la massa fecale, quelli emollienti le feci e il

MALATTIE DELL’APPARATO DIGERENTE

lattulosio (disaccaride formato da galattosio e fruttosio, non idrolizzato nel piccolo intestino dove esercita attività osmotica; inoltre, giunto nel colon, viene fermentato e riduce il pH; l’effetto globale è un aumento della massa fecale). I cosiddetti lassativi stimolanti aumentano la motilità intestinale e le secrezioni. È stato sostenuto che questi lassativi, a lungo andare, provochino alterazioni organiche del colon, indicate con il nome di “colon catartico” e consistenti in una dilatazione e perdita di austrature. Tuttavia, i dati disponibili non danno supporto a questa teoria. Con i lassativi stimolanti contenenti antrachinoni l’uso prolungato provoca una pigmentazione nero-brunastra della parete del colon (melanosis coli) provocata dall’accumulo di cellule epiteliali apoptotiche che sono state fagocitate da macrofagi. Questa pigmentazione non predispone al carcinoma o ad altre anomalie del colon e scompare sospendendo l’assunzione di questi lassativi. Dati preliminari suggeriscono che l’inoculazione di tossina botulinica nel muscolo puborettale possa essere utile nei disturbi della defecazione. Infine, in casi gravi, si è arrivati alla colectomia e alla ileorettostomia.

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PARTE QUARTA

MALATTIE DEL FEGATO, DELLE VIE BILIARI E DEL PANCREAS a cura di C. RUGARLI con la collaborazione, per l’anatomia patologica, di A. FARAVELLI

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C A P I T O L O

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SEMEIOTICA FUNZIONALE DEL FEGATO V. BALDINI

La semeiotica funzionale del fegato è lo studio delle caratteristiche funzionali (e, in parte, anche di quelle anatomiche) di quest’organo attraverso l’esecuzione di indagini di laboratorio e strumentali di vario genere.

ESAMI DI LABORATORIO I diversi test biochimici che servono per indagare lo stato funzionale degli epatociti vengono correntemente indicati come prove di funzionalità epatica. È opportuno, peraltro, ricordare che la maggior parte di questi parametri ematochimici possono assumere un significato ambiguo, nel senso che essi possono risultare alterati non soltanto in corso di malattie epatiche, ma anche in presenza di affezioni di altri organi e apparati, quindi devono sempre essere interpretati criticamente. Occorre, perciò, sottolineare che il giudizio sullo stato funzionale del fegato difficilmente può essere ricavato dal risultato di un semplice esame di laboratorio, ma deve essere acquisito integrando i risultati di parecchi esami ed il quadro clinico del paziente: infatti, anche nel caso delle malattie che interessano il fegato, i sintomi ed i segni che caratterizzano la malattia (adeguatamente raccolti con l’anamnesi e attraverso l’esame obiettivo) rappresentano sempre l’elemento più importante tra tutti quelli che devono essere considerati nell’ambito del problema diagnostico di qualsiasi malattia. Molteplici sono le prove di funzionalità epatica di natura biochimica e, ai fini pratici, vengono solitamente distinti vari gruppi di indagini. Un primo gruppo di esami serve per valutare lo stato degli epatociti (funzionale e, entro certi limiti, anche anatomico). Comprende tre tipi di test. • I primi sono quelli che esprimono lo stato di permeabilità delle membrane cellulari: se esiste una sofferenza degli epatociti, la membrana di queste cellu-

le non è più in grado di svolgere le normali funzioni di barriera e, quindi, è più permeabile che di norma. Naturalmente, questa abnorme permeabilità è soprattutto rilevante in presenza di necrosi degli epatociti quando queste cellule riversano all’esterno tutto il loro contenuto. Questi test sono molto sensibili e mettono in evidenza anche piccole alterazioni funzionali degli epatociti in cui sia presente uno stato di sofferenza della membrana cellulare; se sono alterati in modo elevato, indicano, invece, l’esistenza di un processo necrotico. • Il secondo tipo di esami riguarda le funzioni sintetiche degli epatociti. Queste cellule sintetizzano normalmente una notevole quantità di sostanze e, quindi, attraverso la determinazione della concentrazione di queste nel sangue è possibile avere un’indicazione delle capacità di sintesi degli epatociti. • Il terzo tipo comprende test più complessi, i quali indagano simultaneamente diverse attività funzionali svolte normalmente nelle cellule epatiche. Un secondo gruppo di esami serve per indagare le funzioni escretorie degli epatociti. In realtà un’alterazione di queste indagini può indicare l’esistenza di una lesione sia a livello delle cellule parenchimali sia a livello delle vie biliari intra o extraepatiche; pertanto si tratta di test che consentono di mettere in evidenza un difetto della funzione escretoria epatica, senza indicare la sede della lesione responsabile di tale alterazione. Un terzo gruppo di esami serve per indagare lo stato delle cellule di Kupffer e simultaneamente l’esistenza di particolari condizioni funzionali del sistema immunitario, frequentemente coinvolto nell’ambito delle malattie che colpiscono il fegato. Esiste, infine, un quarto gruppo di esami il quale serve per indagare aspetti particolari della funzionalità epatica e che viene illustrato in seguito.

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MALATTIE DEL FEGATO, DELLE VIE BILIARI E DEL PANCREAS

Stato degli epatociti A. Permeabilità delle membrane. In presenza di malattie epatiche acute o croniche, si può rilevare nel sangue l’aumento delle concentrazioni di diversi enzimi ed in particolare: • • • •

SGOT (v. n. 0-29 mU/ml); SGPT (v. n. 0-36 mU/ml); LDH (v. n. 80-300 mU/ml); -GT (v. n. 5-36 mU/ml nell’uomo; 4-23 mU/ml nella donna); • OCT (v. n. 8-20 mU/ml); • Aldolasi (v. n. 0,9-6,5 mU/ml). Questi parametri (i valori normali riportati in parentesi ed espressi in milliunità per millilitro possono variare in parte nei diversi laboratori a seconda della metodica impiegata per la loro determinazione) sono i più importanti e i più sensibili. La loro alterazione indica sempre l’esistenza di una modificazione della normale permeabilità della membrana epatocitaria: in caso di lesione degli epatociti e, a maggior ragione, in presenza di necrosi, la membrana di queste cellule non potrà adempiere alla sua normale funzione di barriera permettendo la fuoriuscita degli enzimi intracellulari, la cui concentrazione nel sangue risulterà, perciò, superiore rispetto ai livelli normali. Infatti, bisogna ricordare che piccole quantità di questi enzimi sono sempre presenti in circolo anche in condizioni fisiologiche, per cui il loro incremento non rappresenta un fenomeno del tipo cosiddetto “tutto o nulla”, ma costituisce un fenomeno quantitativo, proporzionale, cioè, al grado della lesione presente a livello della membrana cellulare degli epatociti.

1. SGOT e SGPT. I più importanti enzimi per lo studio dello stadio di permeabilità di membrana sono rappresentati senza dubbio dalle transaminasi: SGOT (siero-glutammico-ossalacetico-transaminasi) e SGPT (siero-glutammico-piruvico-transaminasi). Questi enzimi vengono anche denominati aminotransferasi in quanto determinano, nell’ambito delle reazioni cui prendono parte, lo spostamento di gruppi aminici. Nel caso della reazione che viene catalizzata dalla transaminasi glutammico-ossalacetica, il gruppo aminico proviene dall’acido glutammico che si trasforma in acido -chetoglutarico e reagisce con l’acido ossalacetico, il quale diviene acido aspartico. Questa reazione è reversibile: in tal caso, dall’acido aspartico il gruppo aminico viene donato all’acido -chetoglutarico e si formano acido ossalacetico e acido glutammico (per questa ragione questa transaminasi viene anche chiamata aspartato-transferasi, sigla AST). Nella reazione catalizzata dalla transaminasi glutammico-piruvica, il gruppo aminico dell’acido glutammico viene trasferito all’acido piruvico che diviene alanina, mentre si forma acido -chetoglutarico. Questa transaminasi viene perciò detta anche alanina-transferasi (ALT). Attualmente la terminologia AST e ALT è preferita alla più vecchia definizione SGOT-SGPT. Le transaminasi (come tutti gli enzimi) sono espresse in Unità Internazionali. Ini-

zialmente i laboratori avevano elaborato una serie di unità di misura empiriche che venivano indicate con nomi propri; adesso la tendenza è quella di impiegare delle Unità Internazionali, intendendo con ciò la quantità di enzima che trasforma una micromole del substrato in un minuto. Adottando quindi questa denominazione, si può esprimere l’attività degli enzimi o in Unità per litro o in milliunità per millilitro. Per quanto riguarda le transaminasi, vengono considerati normali i valori fino a 29 mU/ml per la AST e fino a 36 mU/ml per la ALT. In realtà, come è già stato ricordato, questi valori non sono uno standard uguale in tutti i laboratori, poiché in rapporto alle diverse metodiche seguite vi possono essere delle piccole differenze. Le transaminasi non si trovano soltanto nel fegato; una loro alterazione non significa quindi inequivocabilmente che esiste un’epatopatia. Infatti questi enzimi possono aumentare nel sangue anche in corso di lesione di altri tessuti, fondamentalmente quelli muscolari. In particolare, vi è un organo che più di tutti può liberare questi enzimi: il cuore; se si verifica, per esempio, infarto del miocardio, le cellule muscolari necrosate liberano nel sangue le transaminasi che contengono. Anche se più raramente, un aumento delle transaminasi può essere testimonianza di patologia del tessuto muscolare striato (per es., in corso di miosite o dermatomiosite). Quindi, per un’interpretazione corretta di un incremento delle transaminasi, è estremamente importante una valutazione completa e accurata del quadro clinico nella sua totalità. Esistono tuttavia alcuni dati che riconducono un aumento delle transaminasi essenzialmente a una patologia epatica: infatti, in corso di infarto del miocardio si osserva un incremento delle transaminasi di modesta entità (i valori al massimo si quadruplicano) e di breve durata (poco più di 48-72 h); viceversa, in corso di epatopatia, l’incremento di questi enzimi può essere, anche se non obbligatoriamente, molto più elevato raggiungendo talvolta valori di 500-1000 mU/ml e oltre, ma soprattutto appare di durata decisamente superiore. Questo avviene soprattutto quando vi sono lesioni epatiche acute e comunque solo in corso di processi di una certa gravità. Un altro dato che richiama l’attenzione sul fegato è l’incremento più significativo dei valori della ALT rispetto alla AST, a differenza di quello che solitamente accade in presenza di sofferenza miocardica. Anche questo dato, però, deve essere inteso in senso critico, essendo valido solo per aumenti molto elevati; per modesti incrementi è possibile che si verifichi anche il caso contrario, come accade per lo più in corso di epatopatie croniche e cirrosi, a causa di una maggiore compromissione mitocondriale. Infine, ricordiamo la possibilità di discriminare tra lesione epatica e lesione muscolare in presenza di incremento delle transaminasi, dosando l’attività di un altro enzima, la creatinfosfochinasi (CPK), che viene liberato in circolo in misura notevole solo in corso di sofferenza muscolare. 2. LDH (latticodeidrogenasi). Questo enzima catalizza l’ossidazione dell’acido lattico ad acido piruvico. È contenuto in numerosi tessuti e per tale motivo non è un

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indice molto sensibile di alterazione epatocellulare, potendo aumentare anche in corso di infarto del miocardio, necrosi dei muscoli scheletrici, anemie emolitiche, leucemie e processi neoplastici, oltre che in corso di epatopatie acute e croniche. Sarebbe comunque possibile isolare tramite elettroforesi l’isoenzima di derivazione epatica; in realtà, ciò non è mai necessario in quanto è possibile risalire al significato dell’incremento delle LDH da un’analisi dell’intero quadro clinico e degli altri esami di laboratorio. I v. n. sono compresi tra 80 e 300 mU/ml. 3. -GT (-glutamil-transpeptidasi). Viene considerato un enzima specifico del fegato, essendo presente in alta concentrazione sia nell’epatocita che nei dotti biliari. Incrementi notevoli di questo enzima si verificano, in realtà, soltanto in corso di colestasi; tuttavia elevazioni della sua concentrazione possono essere osservate anche in corso di somministrazione di alcuni farmaci quali la difenilidantoina ed i barbiturici, oltre che di tutti i farmaci che possono provocare colestasi. Inoltre questo enzima è particolarmente sensibile all’azione dell’alcool, di cui può, quindi, rivelare l’iniziale epatotossicità. Va ricordato, infine, che in fase di guarigione dell’epatite acuta, la -GT è l’ultima attività enzimatica che si normalizza. I v. n. sono lievemente differenti nei due sessi (nell’uomo 5-36 mU/ml e nella donna 4-23 mU/ml). 4. OCT (ornitil-carbamil-transferasi). Nel complesso il suo comportamento è analogo a quello delle transaminasi, rispetto alle quali è tuttavia meno sensibile come indice di danno epatocellulare acuto o cronico e per tale motivo non viene dosato frequentemente. I suoi v. n. sono compresi tra 8 e 20 mU/ml. 5. Aldolasi. Il suo incremento ha significato analogo a quello delle transaminasi, rispetto alle quali sarebbe un indice più fedele della presenza di un fenomeno necrotico e della sua estensione. Essa aumenta anche in corso di tumori del fegato, distrofia muscolare progressiva, infarto del miocardio, anemie emolitiche e tumori molto estesi. I v. n. sono compresi tra 0,9 e 6,5 mU/ml. B. Funzioni sintetiche. In corso di epatopatie acute, ma soprattutto croniche, le normali attività sintetiche degli epatociti risultano variamente compromesse, per cui si riscontra nel plasma la riduzione di quelle sostanze normalmente prodotte dal fegato: • • • • •

fattori della coagulazione; albumina; pseudocolinesterasi; colesterolo e i suoi esteri; transferrina.

Mentre con i test precedenti si indagava soltanto sullo stato funzionale ed anatomico degli epatociti, con la valutazione di questi parametri è possibile avere delle indicazioni di carattere quantitativo dell’attività del parenchima epatico, vale a dire del numero degli epatociti ancora funzionanti dopo eventuali eventi necrotici, o comunque lesivi, a carico di questo organo. 1. Fattori della coagulazione. Il fegato sintetizza la maggior parte dei fattori responsabili della coagulazio-

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ne del sangue ed in particolare sicuramente il fibrinogeno (fattore I), i cosiddetti fattori vitamina K-dipendenti (II, VII, IX, X) e il fattore V, la cui sintesi è diminuita solo in caso di grave epatopatia. In caso di deficit della funzione sintetica del fegato nei confronti di tali fattori, osserveremo un allungamento del cosiddetto tempo di Quick o tempo di protrombina: questo esame consiste nella determinazione del tempo di coagulazione del plasma dopo aggiunta di tromboplastina tissutale; in questo modo possiamo indagare la via estrinseca della coagulazione, escludendo la via intrinseca, normalmente più lenta. Un allungamento del tempo di Quick implica, quindi, la presenza di un deficit dei fattori I, II, V, VII e X, come accade spesso in corso di epatopatia di una certa entità. Bisogna però ricordare come un tempo di Quick prolungato, riscontrato in corso di patologia epatica, non sempre indichi un’alterazione della funzione sintetica della cellula, ma possa segnalare anche un deficit della vitamina K, come può accadere in corso di colestasi. In questo secondo caso, assisteremo ad una normalizzazione del suo valore dopo la somministrazione per via parenterale della vitamina K (test di Koller). Il tempo di protrombina viene spesso valutato in percentuale rispetto ad un plasma di controllo: il valore viene considerato normale se compreso tra l’80 e il 100%, sicuramente patologico se al di sotto del 70%. 2. Albumina. In corso di epatopatie croniche si osserva una graduale diminuzione della concentrazione delle proteine plasmatiche totali (v. n. circa 7 g/100 ml), con una riduzione particolare dell’albumina, che rappresenta normalmente il 60% delle proteine totali (v. n. assoluto circa 4,0-4,5 g/100 ml). Anche in questo caso non si tratta di un esame del tutto specifico della funzione sintetica del fegato, in quanto l’albumina può diminuire anche in seguito ad eccessiva eliminazione attraverso il filtro renale (sindrome nefrosica), attraverso la parete intestinale (enteropatie protido-disperdenti) o anche attraverso la cute (gravi ustioni di III grado). È inoltre possibile che il fegato non riesca a sintetizzare le proteine in quantità sufficiente, non a causa di un suo deficit funzionale o organico, ma per la mancanza di substrati, come si verifica in corso di malassorbimento intestinale o di gravi stati di malnutrizione, in cui può essere presente una rilevante carenza degli aminoacidi necessari per la sintesi delle proteine. 3. Pseudocolinesterasi. È una proteina enzimatica prodotta anch’essa dal fegato e presente nel sangue, in grado di idrolizzare l’acetilcolina; a differenza dell’omonimo enzima presente a livello delle placche neuromuscolari e delle sinapsi nervose, può agire anche su altri substrati. È un indice molto sensibile dell’attività sintetica del fegato ed il suo monitoraggio in corso di epatopatia permette di giudicarne l’andamento e la prognosi. I valori normali sono compresi tra 2400 e 4800 mU/ml. 4. Colesterolo e suoi esteri. Il fegato è l’organo più importante per quanto riguarda la sintesi del colesterolo, per cui molto spesso in corso di epatopatie croniche

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(salvo che negli itteri ostruttivi) è possibile osservare una riduzione della colesterolemia totale e, in particolare, si evidenzia una diminuzione del rapporto tra colesterolo esterificato e colesterolo totale (normalmente superiore ai 2/3), poiché il processo di esterificazione avviene ad opera degli epatociti. 5. Transferrina. È una proteina (1-globulina) sintetizzata dal fegato, destinata al trasporto del ferro nel sangue. In corso di malattie epatiche non è raro riscontrare la presenza di una carenza di transferrina associata a valori di sideremia normali o di poco aumentati, questi ultimi dovuti a liberazione del ferro da parte degli epatociti nei quali è normalmente contenuto sotto forma di ferritina, qualora sia presente un’importante componente necrotica. Gli esami che indagano in merito alla funzione sintetica del fegato ci permettono di rilevare l’esistenza sia di un deficit funzionale sia di un vero e proprio deficit numerico degli epatociti. Queste informazioni, associate a quelle che possiamo ricavare dagli esami riguardanti la permeabilità di membrana, possono già fornirci l’indicazione della natura e dell’entità del quadro patologico in atto, se si tratta, cioè, di un’alterazione puramente funzionale o se vi è anche un deficit numerico quantitativo; per esempio, trovare alterati gli enzimi e diminuiti gli indici di sintesi significa che esiste un processo lesivo in atto; viceversa qualora si riscontri soltanto una diminuzione degli indici di sintesi, si potrà supporre l’esistenza soltanto di una diminuzione del numero degli epatociti del parenchima. C. Test complessi. Si tratta di esami che sono in grado di indagare in merito a più di una funzione epatica e la cui interpretazione, quindi, deve essere guidata dalle altre indagini già menzionate. I più importanti sono: • bilirubinemia; • urobilinuria; • test con BSF. 1. Bilirubinemia. Come vedremo nel capitolo dedicato agli itteri (Cap. 26), la bilirubina è una sostanza prodotta per lo più dalla degradazione della molecola dell’eme dell’emoglobina e che viene metabolizzata da parte del fegato. In presenza di una sofferenza degli epatociti, è possibile riscontrare alti livelli sia di bilirubina indiretta (veicolata dalle proteine plasmatiche), sia di quella diretta (coniugata con acido glicuronico). Questo parametro è però indice di una sofferenza cellulare di discreta entità, essendo la capacità di metabolizzazione del fegato nei confronti della bilirubina piuttosto elevata. 2. Urobilinuria. Normalmente l’urobilinogeno, sostanza che si forma nell’intestino a partire dalla bilirubina per opera della flora batterica (Cap. 26), non compare nelle urine. Riscontrarne la presenza, qualora si possa escludere l’esistenza di un’anemia emolitica, indica l’incapacità da parte del fegato di ricaptarlo una volta che venga riassorbito da parte del circolo portale

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e quindi di eliminarlo nuovamente per via biliare (alterazione del circolo entero-epatico dei bilinogeni). 3. Test con BSF (tetra-bromo-sulfonftaleina). Questa sostanza viene captata dal fegato attivamente, viene coniugata con glutatione e cisteina ed in seguito viene escreta attivamente dalla cellula epatica, seguendo quindi un iter metabolico molto simile a quello della bilirubina. Il test da carico con BSF viene eseguito iniettando in vena tale sostanza in misura di 5 mg/kg, e valutandone la concentrazione dopo 45 min, la quale in condizioni normali non deve essere superiore a circa il 5% della concentrazione raggiunta immediatamente dopo la somministrazione. Valori di concentrazione superiori indicano un’alterazione dell’attività funzionale epatica, anche se non è possibile risalire a quale tipo di funzione è menomata; tale esame, pertanto, non riesce a dare in realtà nessuna informazione superiore a quelle che possiamo ricavare dagli altri test menzionati più sopra (oggi questo test è praticamente abbandonato per il rischio di gravi effetti collaterali come lo shock anafilattico).

Funzioni escretorie Le funzioni escretorie del fegato possono essere indagate attraverso diverse indagini di laboratorio e in particolare: • fosfatasi alcalina (v. n. 70-220 mU/ml negli adulti e 100-622 mU/ml nei bambini); • 5-N (5-nucleotidasi) (v. n. 0-1,6 U/ml); • bilirubinemia diretta; • colesterolemia; • cupremia. Le funzioni escretorie sono alterate in tutte quelle condizioni che comportano una colestasi sia intraepatica che extraepatica. 1. Fosfatasi alcalina. Sebbene questo enzima sia principalmente sintetizzato nel tessuto osseo, nell’intestino, nella placenta e nel rene, tuttavia il fegato, oltre ad eliminarlo con la bile, concorre alla sua produzione a livello dei duttuli biliari. Per un motivo non ancora perfettamente chiarito, tale produzione epatica aumenta in corso di colestasi. È un test molto sensibile, ma poco specifico: va ricordato, infatti, che la fosfatasi alcalina viene prodotta anche dagli osteoblasti, risultando quindi aumentata durante l’accrescimento, durante la fase di riparazione di una frattura ossea, in presenza di patologie proliferative primarie o secondarie a carico dell’apparato scheletrico, in caso di rachitismo, osteomalacia, iperparatiroidismo, osteite deformante. La concentrazione della fosfatasi alcalina è dipendente dall’età del soggetto, raggiungendo i massimi valori proprio nelle prime 4 settimane di vita (4-5 volte quelli dell’adulto), per poi decrescere lentamente fino alla pubertà quando si ha un ulteriore incremento; verso i 1620 anni raggiunge i livelli caratteristici dell’adulto; negli anziani, infine, si riscontra un modesto aumento. Altra condizione importante che si associa ad elevazione

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della fosfatasi alcalina è la gravidanza ed in particolare si osserva un incremento di circa due volte i valori durante il terzo trimestre, di tre volte durante il travaglio, per ritornare nella norma 2-3 settimane dopo il parto. Per quanto riguarda il fegato, la fosfatasi alcalina è aumentata quando vi sia colestasi, ma anche in presenza di tumori del fegato primitivi e secondari, anche senza ittero, e talvolta nell’epatite cronica attiva, meno frequentemente nella cirrosi epatica compensata. Modeste elevazioni si rilevano anche nelle epatopatie secondarie a morbo di Hodgkin, a metaplasia mieloide e in quelle condizioni nelle quali esiste un interessamento degli spazi portali. I v. n. sono in rapporto a quanto descritto più sopra, differenti secondo l’età: negli adulti sono compresi tra 70 e 220 mU/ml, mentre nei bambini variano da 100 a 622 mU/ml. 2. 5-N (5-nucleotidasi). Sono enzimi apparentemente limitati alle membrane citoplasmatiche degli epatociti. Il loro incremento ha lo stesso significato visto per la fosfatasi alcalina. Non modificandosi in corso di patologie ossee, possono rendersi utili nel differenziare l’aumento della fosfatasi alcalina di origine epatica da quella extraepatica. In pratica l’esame è utile soltanto nell’inquadramento del paziente anitterico. I v. n. sono inferiori a 1,6 U/ml. 3. Bilirubinemia diretta. Può aumentare in tutte le circostanze di colestasi sia intra che extraepatiche, ma perché questo si verifichi è necessario che vi sia un ostacolo di una certa entità, per cui si tratta di un test molto meno sensibile rispetto alla fosfatasi alcalina. 4. Colesterolemia. A differenza di quanto accade in caso di prevalente danno della funzione sintetica del fegato, in presenza di colestasi osserveremo frequentemente un incremento del colesterolo, associato a un aumento delle lipoproteine, in particolare delle betalipoproteine. 5. Cupremia. Aumenta in presenza di colestasi per riduzione della sua escrezione con la bile. In altri casi l’aumento di questa sostanza è correlato a un deficit congenito della sintesi epatica della ceruloplasmina, che è la proteina vettrice del rame in circolo, come si verifica nel morbo di Wilson.

Stato delle cellule di Kupffer e reazioni immunitarie in caso di epatopatie Il riscontro di iper--globulinemia è frequentemente associato alla presenza di malattia epatica, soprattutto se di natura cronica. In molti casi questo reperto di laboratorio è giustificato dal fatto che diverse epatopatie hanno alla base un meccanismo patogenetico di tipo immunitario. In altri casi questo non accade ed allora l’iper--globulinemia risulta essere un indice molto importante dello stato delle cellule di Kupffer, appartenenti al sistema macrofagico (sistema reticolo-endoteliale). Queste cellule svolgerebbero normalmente un’azione inibitoria (di “blocco”) nei confronti di strutture mole-

colari con proprietà antigeniche di derivazione intestinale: queste sostanze, giunte al fegato attraverso il circolo portale, non venendo più “bloccate” dalle cellule di Kupffer, coinvolte nell’ambito del processo patologico epatico, possono entrare con maggiore facilità nella circolazione generale ed esercitare il proprio potere antigenico, determinando, in questo modo, una stimolazione anticorpale superiore alla norma, della quale l’iper--globulinemia è la più evidente testimonianza.

Altri esami Nel corso di una malattia che interessa il fegato, è possibile ricorrere, oltre a quelli fin qui ricordati, ad altri esami di vario genere e diverso significato, nel tentativo di meglio inquadrare le caratteristiche e l’entità della sofferenza del parenchima epatico e, inoltre, nell’intento di riconoscerne la causa o, comunque, i fattori favorenti il danno a carico di questo organo. In particolare, possiamo ricordare i seguenti esami: • • • •

ammoniemia; colalemia; -fetoproteina; anticorpi evidenziabili mediante immunofluorescenza; • marker dei virus dell’epatite; • 1-antitripsina. 1. Ammoniemia. Un’importante funzione del fegato è rappresentata dalla sintesi dell’urea a partire dall’ammoniaca (ciclo di Krebs-Henseleit); quest’ultima sostanza deriva dal processo di deaminazione degli aminoacidi. L’ammoniaca può essere prodotta a livello del fegato, ma soprattutto vi giunge attraverso il circolo portale dall’intestino dove si forma per opera della flora batterica che agisce sugli aminoacidi derivanti dalla digestione delle proteine contenute negli alimenti della dieta. Va anche ricordato, però, che l’ammoniaca è prodotta anche a livello dei tubuli renali dove, per la maggior parte, è impiegata per limitare l’acidità titolabile delle urine ed è perciò escreta sotto forma di ione ammonio. Un incremento nel sangue dell’ammoniaca può essere indicativo sia della presenza di un suo alterato metabolismo a livello epatico, sia dell’eventuale esistenza di uno shunt porto-sistemico con la conseguente possibilità, da parte delle sostanze di provenienza intestinale, di “saltare” il distretto epatico e di passare direttamente nel circolo sistemico. Questo può verificarsi, per esempio, in presenza di circoli collaterali indotti dall’instaurarsi di ipertensione portale oppure formatisi dopo intervento chirurgico di anastomosi porto-cavale, effettuato allo scopo di correggere la stessa ipertensione portale. La produzione di ammoniaca, e quindi di ione ammonio, è favorita ulteriormente da un’alimentazione carnea, dalla somministrazione di aminoacidi, da emorragie del tratto gastroenterico (peraltro molto frequenti nei pazienti epatoepatici), da proliferazione della flora batterica intestinale.

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L’incremento dell’ammoniemia è di grande importanza in quanto questa sostanza ha un ruolo fondamentale nell’instaurarsi dell’encefalopatia porto-sistemica. I v. n. sono inferiori a 65 (nella donna) e a 80 (nell’uomo) g/100 ml.

marker dell’epatite. Questi non sono altro che antigeni riferibili ai diversi virus dell’epatite o anticorpi diretti contro di questi; attualmente sono disponibili test sierologici per l’identificazione dei virus A, B, C, D, E, G come verrà descritto nel capitolo 29.

2. Colalemia. Gli acidi biliari possono essere valutati mediante tre metodiche: gas-cromatografica, radioimmunologica (RIA) ed enzimatica. Essi possono risultare aumentati in coincidenza di un’epatite acuta, di un’epatite cronica attiva, di cirrosi, di colestasi intra o extraepatica. Il prelievo per un dosaggio corretto di queste sostanze deve essere eseguito circa due ore dopo il pasto; infatti, in questa fase si è già verificata la contrazione postprandiale della colecisti, provocando un importante afflusso di acidi biliari nel duodeno e di conseguenza nel sistema portale. Un dosaggio degli acidi biliari nel circolo sistemico in questo determinato momento ci permette quindi di svelare alterazioni anche minime della capacità di captazione degli epatociti. In realtà, un patologico incremento degli acidi biliari potrebbe essere mascherato da una diminuzione totale del loro “pool”, come può accadere per diminuita sintesi in corso di epatite acuta e di cirrosi o per un deficit nel loro riassorbimento a livello del tenue per una concomitante alterazione della mucosa intestinale.

6. 1-antitripsina. Si tratta di una proteina prodotta dal fegato e geneticamente controllata, la cui carenza può favorire l’insorgenza di una patologia sia a carico dell’apparato respiratorio (Cap. 14) sia a carico del fegato, dove è possibile l’insorgenza di un quadro di cirrosi (Cap. 30).

3. -fetoproteina. Si tratta di una proteina normalmente prodotta dal fegato durante il periodo embrionale. Può essere presente in concentrazione superiore alla norma anche nell’adulto nel caso di una importante rigenerazione del tessuto epatico. Per tale motivo si comprende come un suo incremento sia tanto più probabile e tanto più elevato quanto più importante è la componente di rigenerazione cellulare che caratterizza un determinato processo patologico a carico del fegato. Un aumento, anche se di solito modesto, può quindi essere riscontrato anche in corso di epatite acuta in fase di remissione, nelle epatiti croniche, nelle cirrosi, per raggiungere concentrazioni molto elevate nel 60% circa dei carcinomi primitivi e, talora, nelle metastasi del fegato. Questa proteina viene dosata nel siero con metodo radioimmunologico (RIA): valori normali sono considerati quelli inferiori a 15 ng/ml. 4. Anticorpi dosati tramite la tecnica di immunofluorescenza. Possono essere di grande aiuto nella diagnosi eziologica e patogenetica di un’epatopatia. Prima di tutto ricordiamo gli anticorpi antimitocondri, presenti in oltre il 95% dei pazienti affetti da cirrosi biliare primitiva. Anche se un certo incremento di questi anticorpi può riscontrarsi in caso di epatite cronica attiva e in alcuni casi di intossicazione da farmaci, un alto titolo è generalmente diagnostico di cirrosi biliare primitiva, qualora il quadro clinico sia compatibile con questa. Il riscontro, frequente in corso di epatite cronica attiva, di anticorpi antimuscolo liscio, antimicrosomi, antinucleo è invece di minore interesse diagnostico, essendo questi ultimi aspecifici. 5. Marker del virus dell’epatite. In molti casi è possibile risalire all’evento eziologico di un’affezione epatica, tramite il riscontro nel plasma dei cosiddetti

ESAMI STRUMENTALI Le indagini strumentali per lo studio del fegato sono diverse; ricordiamo le caratteristiche principali di quelle più importanti. A. Esami radiografici. L’esame radiologico diretto dell’addome (cioè senza mezzo di contrasto) è solitamente di non grande importanza dal punto di vista diagnostico per quanto riguarda le malattie del fegato, consentendo tutt’al più di evidenziare la presenza di calcificazioni epatiche (per es., quelle dovute a cisti da echinococco) o spleniche. Questa metodica non è, in genere, di grande aiuto per quanto riguarda la definizione dei contorni di questi organi, anche se a questo scopo può essere ottenuto un risultato migliore mediante la creazione di uno pneumoperitoneo diagnostico, cioè attraverso l’introduzione nella cavità peritoneale di 1-2 litri di aria o di ossigeno, in quanto le condizioni di maggiore contrasto che si realizzano con questa tecnica permettono di ottenere una migliore definizione del contorno (e, quindi, delle dimensioni) sia del fegato che della milza. Anche gli esami radiografici con mezzo di contrasto per lo studio di questi organi non rivestono più oggi la stessa importanza diagnostica di un tempo, sia per le difficoltà tecniche di esecuzione sia per la maggiore affidabilità di altre metodiche sviluppatesi nel corso degli ultimi anni. Può essere, comunque, ricordata la splenoportografia, che viene eseguita mediante iniezione di un mezzo di contrasto iodato direttamente nel parenchima splenico (dopo opportuna determinazione della pressione all’interno della milza) e permette la visualizzazione del circolo portale e di eventuali circoli collaterali, come si verifica in tutti i casi in cui si instaura ipertensione portale o di discreta entità. Più importante della precedente è senz’altro l’indagine angiografica per lo studio del fegato e della milza; la metodica più comune è l’arteriografia selettiva del tripode celiaco, la quale viene eseguita mediante cateterismo selettivo partendo dall’arteria femorale, punta all’altezza dell’inguine, e risalendo con la sonda fino a raggiungere il tripode celiaco, dove viene direttamente introdotto, con iniezione a bolo, il mezzo di contrasto, ottenendosi, in tal modo, la visualizzazione dell’albero

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arterioso splenico ed epatico (per esigenze particolari si può far procedere il catetere fino a penetrare nei singoli rami, realizzando così arteriografie supero ultra selettive). Oltre alla breve fase arteriografica, questa metodica consente di studiare in un tempo immediatamente successivo la fase venosa, che costituisce una vera e propria portografia di ritorno (la portografia, a sua volta, può essere completata dallo studio della fase venosa dell’arteriografia dell’arteria mesenterica superiore, la quale, per effetto del maggiore flusso in questo vaso, spesso permette una migliore osservazione del tronco portale). L’arteriografia si dimostra utile soprattutto nella diagnosi delle neoplasie benigne e maligne del fegato, primitive e secondarie, o, comunque, in presenza di processi espansivi di qualsiasi natura (per es., cisti parassitarie, amebiche in particolare, o ascessi epatici di diverso genere), in cui si riscontrano sempre dislocazioni ed alterazioni morfologiche e del decorso dell’arteria epatica e dei suoi rami intra o extraepatici. B. Scintigrafia epatica (epatosplenica). Le cellule del parenchima epatico e le cellule di Kupffer hanno la proprietà di captare elettivamente sostanze radioattive iniettate per via endovenosa che emettono raggi gamma, i cui impulsi vengono registrati mediante particolari apparecchi di rilevazione e consentono di ottenere l’immagine “fotografica” (scintigrafica) dell’organo che viene indagato. Le sostanze che vengono abitualmente impiegate per questa indagine sono il Rosa-Bengala 131I o la BSF-131I, che vengono captate dagli epatociti, oppure l’Au198 colloidale e, soprattutto, il solfuro di tecnezio (99Tc), i quali vengono, invece, captati dalle cellule di Kupffer. Il tracciante (in genere si utilizza il 99Tc) raggiunge il fegato e la milza per via arteriosa e consente la visualizzazione di entrambi questi organi, in quanto questa sostanza viene captata anche dalle cellule del reticolo endoteliale presenti nella milza. In condizioni normali il fegato mostra alla scintigrafia un’immagine caratteristica col profilo tipico “a cappello napoleonico”, in cui la distribuzione del tracciante è omogenea nel contesto di tutto l’organo, mentre in presenza di malattie epatiche, in particolare quelle croniche, in cui esiste un variabile sovvertimento della normale struttura del fegato, si riscontra una diffusa diminuzione della captazione con variabile grado di disomogeneità nella distribuzione intraparenchimale del colloide radioattivo. Inoltre, in questi casi, sono solitamente presenti diverse “lacune di captazione” (o “aree fredde”), che corrispondono ai focolai di necrosi o di più abbondante formazione di tessuto connettivo, le quali si accompagnano tipicamente ad ipercaptazione della milza e, talora, anche del midollo osseo aventi significato vicariante. La presenza all’indagine scintigrafica di aree fredde non captanti è particolarmente caratteristica quando il fegato è interessato da processi neoplastici, primitivi o secondari, purché il diametro di questi raggiunga almeno i 2 cm.

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C. Ecografia ed ecotomografia. Il fegato è l’organo che offre nel complesso le maggiori possibilità nel campo della diagnostica mediante indagine ultrasonografica. Questa metodica non ha carattere invasivo e non comporta nessun rischio per il paziente, per cui non presenta, in pratica, alcuna controindicazione. Gli ultrasuoni, vibrazioni meccaniche di frequenza superiore a 20.000 Hz (cioè oltre il limite di percezione dell’orecchio umano), vengono emessi da particolari apparecchi chiamati trasduttori; le onde ultrasoniche progrediscono all’interno dei tessuti e vengono in parte riflesse a livello delle superfici di passaggio fra strutture aventi tra loro differenti densità (impedenza) essendo, quindi, raccolte dallo stesso trasduttore che le ha prodotte, dove generano onde di pressione che sono trasformate in segnale elettrico, il quale viene amplificato e registrato graficamente mediante un oscilloscopio. L’indicazione più frequente di questa indagine in campo addominale è l’esame di masse palpabili, consentendo la differenziazione di quelle solide da quelle a carattere cistico o ascessuale e permettendo, inoltre, la determinazione del volume dei visceri e la loro esatta localizzazione come indagine preliminare ad altre manovre strumentali (bioptiche o di drenaggio soprattutto). Nel caso particolare del fegato, l’ecografia e l’ecotomografia permettono di evidenziare le caratteristiche morfologiche di questo organo e l’eventuale presenza di un processo espansivo primitivo o secondario, oppure di formazioni cistiche o ascessuali oltre che di un eventuale marcato sovvertimento della normale architettura epatica, come si può verificare in caso di epatopatia cronica di grado rilevante. D. Tomografia computerizzata. La tomografia computerizzata (TC) rappresenta la tecnica di indagine morfologica indiretta più di recente introdotta nello studio del fegato. La metodica è fondata sull’esplorazione del corpo del paziente mediante un minuto pennello di raggi Roentgen che lo attraversa su un piano perpendicolare (o di poco obliquo) rispetto al suo asse longitudinale. Dal lato diametralmente opposto a quello dell’emittente dei raggi X, l’intensità del raggio trasmesso, ovviamente dipendente dalla densità dei tessuti attraversati, viene registrata da un’apposita apparecchiatura e trasformata in un valore numerico. Questa esplorazione viene eseguita, in sequenza, per un numero molto elevato di volte, spostando la sorgente dei raggi Roentgen sullo stesso piano intorno al paziente per un arco di 180°; un calcolatore annesso all’apparecchio radiologico, opportunamente predisposto, ha il compito di integrare i dati e di ricostruire matematicamente l’immagine che meglio corrisponde a quella reale. Questa metodica consente di esplorare sezioni orizzontali del corpo del paziente di spessore che va da poco più di 1 cm a pochi millimetri e viene ripetuta tutte le volte necessarie per esaminare completamente l’organo o la regione in studio (il tempo di scansione per una singola sezione con le apparecchiature più moderne è estremamente ridotto: soltanto 2 sec).

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Il parenchima epatico presenta all’indagine tomografica densità omogenea di regola superiore a quella degli altri organi addominali (pancreas, rene, milza): i diversi tipi di patologia epatica di carattere diffuso (per es., la cirrosi) sono in genere mal distinguibili dal fegato normale, mentre i processi “occupanti spazio” (soprattutto neoplasie primitive o secondarie, formazioni cistiche o ascessuali) risultano di norma identificabili con facilità. Infatti, il potere di risoluzione di questa metodica è tale da permettere l’identificazione di formazioni dell’ordine di pochi centimetri di diametro e, inoltre, di definire i rapporti con le normali strutture dell’organo e con i tessuti circostanti. La somministrazione endovenosa di un mezzo di contrasto nel corso dell’indagine tomografica consente di ottenere la visualizzazione di eventuali formazioni vascolari (per es., angiomi), poiché con tale accorgimento si ottiene una migliore evidenziazione di queste strutture rispetto a quelle parenchimali ed alle vie biliari, le quali presentano un’immagine tomografica sostanzialmente immodificata anche dopo impiego del contrasto. Più di recente è stata introdotta, per la diagnosi delle malattie epatiche, anche la risonanza magnetica nucleare in cui si fa ricorso, come nell’ecografia, agli ultrasuoni mediante l’impiego di apparecchiature molto complesse e costose. Questa metodica trova applicazione soprattutto nella diagnosi di alcune forme di epatopatia cronica quali le neoplasie, l’emocromatosi, la malattia di Wilson, la cirrosi (specialmente quella biliare primitiva) ed in alcune patologie coinvolgenti il sistema vascolare (vena porta, vene sovraepatiche, cava inferiore) e le vie biliari. E. Laparoscopia. La laparoscopia è una metodica diagnostica che risponde soprattutto all’esigenza di esaminare gli organi addominali, in particolare il fegato, senza far ricorso ad un vero e proprio intervento chirurgico. Sulla scorta di una larga esperienza accumulata nel corso degli ultimi venti anni, si può senz’altro affermare che si tratta di una tecnica diagnostica di notevole efficacia ed affidabilità, essendo praticamente priva di complicazioni di una certa importanza. L’indagine viene eseguita mediante l’introduzione di uno strumento ottico attraverso un foro praticato sulla parete addominale anteriore, previa insufflazione nella cavità peritoneale di gas inerte (pneumoperitoneo diagnostico), ottenendosi, in questo modo, l’osservazione del fegato e degli altri organi addominali, soprattutto a livello della superficie superiore ed anteriore. Se la malattia epatica è di tipo diffuso (per es., epatite acuta), in linea di massima la laparoscopia non ha una precisa indicazione, poiché in questi casi la diagnosi definitiva verrà comunque dalla biopsia ed il problema dell’errore di campionamento non è rilevante. Per contro, quanto più la lesione epatica ha una distribuzione disomogenea nel contesto del parenchima (per es., è quanto si verifica nella cirrosi e nelle neoplasie sia primitive che secondarie), tanto più la laparoscopia trova indicazione opportuna e più alta è la “resa” di questa tecnica diagnostica. Va ricordato, inoltre, che la laparoscopia può essere completata da alcune indagini strumentali e in partico-

MALATTIE DEL FEGATO, DELLE VIE BILIARI E DEL PANCREAS

lare dalla colangiografia diretta e dalla biopsia (epatica o di altri organi addominali). La prima può essere eseguita pungendo direttamente il fondo della colecisti o raggiungendo la cistifellea attraverso il parenchima epatico con successiva introduzione di un mezzo di contrasto iodato (attualmente questa metodica è scarsamente utilizzata a vantaggio di altre tecniche di cui si parla nel capitolo dedicato alle malattie delle vie biliari, Cap. 31). Per quanto riguarda la biopsia epatica in corso di laparoscopia, questo esame viene normalmente effettuato mediante l’impiego di un ago tru-cut introdotto attraverso il laparoscopio ed ha il grande vantaggio di permettere di scegliere la sede del prelievo in corrispondenza delle aree di maggiore interesse diagnostico (biopsia “mirata” o “a cielo aperto”), a differenza di quanto avviene nel caso della normale biopsia “a cielo coperto”. F. Biopsia epatica (a cielo coperto). L’esame bioptico del fegato fa ormai parte della normale routine diagnostica per le malattie di questo organo. Attualmente, per questa indagine, si ricorre sempre alla tecnica della biopsia per aspirazione con ago di Menghini (non si usano più invece l’ago di Vim-Silverman e l’ago trucut, quest’ultimo impiegato se mai, come s’è visto, per le biopsie in corso di laparoscopia). La tecnica della biopsia con ago Menghini (l’ago, che ha un diametro esterno di 1,4-1,8 mm, consiste in una cannula ad estremità tagliente, in cui penetra un mandrino il quale presenta, in prossimità della sua estremità, una profonda incisura della lunghezza di circa 2 cm) è molto agevole: si esegue con una semplice anestesia di superficie con il paziente preferibilmente in decubito supino; l’ago viene affondato lateralmente, alla cieca, in una zona di elezione nell’ambito dell’aia di ottusità epatica assoluta, scelta, per la maggiore sicurezza della manovra, posteriormente alla linea ascellare anteriore, in genere tra questa e l’ascellare media, di regola in corrispondenza dell’VIII-X spazio intercostale. Non è necessaria alcuna particolare preparazione del paziente, ma è indispensabile che l’emostasi sia efficace: tempo di stillicidio inferiore a 3 min, attività protrombinica non inferiore al 50% (meglio se non al di sotto del 70%) e numero di piastrine non inferiore a 100.000 mm3. L’ago viene introdotto in aspirazione nel parenchima con il paziente in apnea al termine di una normale espirazione ed il frammento di tessuto epatico, tagliato con un meccanismo “a ghigliottina”, si raccoglie nell’incisura del mandrino e viene, quindi, recuperato dopo la rapida estrazione dell’ago. Dopo l’esecuzione della biopsia è prudente che il paziente giaccia immobile, supino o sul fianco destro a digiuno per almeno 12 h ed è opportuno che le sue condizioni siano controllate per le prime 24-48 h; per lo più la manovra non comporta alcun disagio locale o generale, a parte un modesto indolenzimento in regione ipocondriaca, talora proiettantesi verso la spalla dallo stesso lato ed accentuantesi nell’inspirazione profonda.

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25 - SEMEIOTICA FUNZIONALE DEL FEGATO

La biopsia è l’indagine diagnostica certamente più importante in tutte le malattie epatiche purché di tipo diffuso (cirrosi, epatite acuta o cronica, per es.), sia acute che croniche, pur tenendo conto del fatto che la tecnica a cielo coperto ha lo svantaggio di non essere mirata. Per un corretto esame istologico del tessuto, è però necessario che il frustolo ottenuto con la biopsia presenti caratteristiche adeguate: lunghezza di almeno 3 cm, spessore di almeno 2 mm, presenza di almeno 2-3 spazi portali. Per quanto riguarda le lesioni focali (neoplasie primitive, metastasi, ecc.), la biopsia epatica dovrebbe essere eseguita o in corso di laparoscopia/laparotomia o sotto guida ecotomografica. In questi casi, comunque, si pre-

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ferisce spesso ricorrere all’agoaspirazione con ago sottile, tecnica meno invasiva, che non richiede necessariamente l’ospedalizzazione del paziente e che consente di ottenere l’esame citologico (non istologico) della lesione epatica. Se correttamente eseguita, la biopsia epatica a cielo coperto con ago di Menghini può essere senz’altro considerata una tecnica solo relativamente rischiosa (incidenza di complicanze gravi o mortali: circa 1‰); i pericoli maggiori sono certamente rappresentati dalla possibile rottura di formazioni cistiche (per es., cisti da echinococco) o dall’eventuale insorgenza di emoperitoneo (per rotture di grossi vasi o di formazioni angiomatose) e di coleperitoneo (per rottura di grossi collettori biliari).

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C A P I T O L O

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ITTERI V. BALDINI

L’ittero o itterizia è una colorazione giallastra di tonalità più o meno intensa della cute e delle mucose, in particolare a livello delle sclere, dovuta ad accumulo di bilirubina nell’organismo (> 2-2,5 mg/100 ml). La bilirubina è una sostanza presente normalmente nel sangue (< 1 mg/100 ml), ma se la sua concentrazione aumenta provoca la comparsa di una colorazione giallastra (la bilirubina ha questo colore) che può localizzarsi in tutti i tessuti e che è tanto più intensa quanto più questi sono ricchi in fibre elastiche poiché l’elastina ha una notevole affinità per questa sostanza. Obiettivamente il colorito itterico appare evidente a livello della cute nelle forme più marcate, soprattutto a livello delle sclere (la parte bianca degli occhi), dove l’ittero è presente anche nelle forme più lievi in cui la colorazione giallastra è apprezzabile soltanto in questa sede (se la bilirubinemia non supera i 2-2,5 mg/100 ml): in questo caso si parla più correttamente di subittero. La diagnosi di subittero può talora essere impropria: per esempio, molte persone, soprattutto anziane, hanno il bianco degli occhi un po’ giallo perché al di sotto della congiuntiva bulbare si deposita una certa quantità di grasso che provoca la comparsa di questo colore; in questo caso, però, il colorito giallastro si localizza lateralmente e medialmente in prossimità delle due commessure, mentre in presenza di ittero vero e proprio tale colorazione è presente in maniera diffusa a livello della sclera, come può essere osservato facendo volgere lo sguardo prima verso l’alto e quindi verso il basso in modo da poterne esaminare l’intera superficie. Un altro problema di diagnosi differenziale è quello legato al cosiddetto pseudoittero, in cui un tenue colorito giallastro è presente a livello della cute, soprattutto alle palme, ma non a livello delle sclere che restano bianche. Questo pseudoittero non è dovuto ad un aumento della bilirubina, ma ad altre sostanze, soprattutto carotenoidi, che vengono assunti attraverso l’ingestione di alcuni vegetali (specialmente arance) oppure che si accumulano in soggetti affetti da certe malattie, come il diabete e l’ipotiroidismo, forse per accumulo di precur-

sori della vitamina A (più raramente lo pseudoittero è legato ad altre sostanze, come l’acido picrico, l’acridina, usata in passato come antimalarico, il trinitrotoluene, l’urocromo).

METABOLISMO DELLA BILIRUBINA La patogenesi dell’ittero è correlata ad un incremento della concentrazione della bilirubina nel sangue (Fig. 26.1). Questa sostanza per l’80-85% proviene dalla Hb dei globuli rossi circolanti: quando questi, dopo in media 120 giorni, giungono al termine del loro ciclo vitale, vengono distrutti nella milza ed il gruppo eme della Hb viene convertito in bilirubina attraverso la rottura dell’anello tetrapirrolico e la formazione di un composto intermedio detto biliverdina. Una piccola quota di bilirubina (10-15%) deriva direttamente dal midollo osseo per un processo di eritropoiesi inefficace, che è presente sempre anche in condizioni fisiologiche: infatti nella formazione dell’Hb si può verificare qualche difetto di sintesi per cui la struttura dell’eme non viene utilizzata, ma viene direttamente catabolizzata con formazione di un’ulteriore quota di bilirubina; oppure questa può derivare dall’Hb proveniente da precursori di globuli rossi che nel midollo non arrivano a completa maturazione, per cui anche in questo caso si ha degradazione della molecola emoglobinica già a livello midollare. Infine, una quota assai piccola di bilirubina (circa 5%) si forma anche nel fegato, a partire da precursori eminici che sono presenti nella molecola dei citocromi e della mioglobina. La bilirubina è una sostanza scarsamente idrosolubile e poiché il plasma sanguigno può essere considerato alla stregua di una soluzione acquosa è necessario che sia veicolata in circolo da altre molecole che facciano da

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MALATTIE DEL FEGATO, DELLE VIE BILIARI E DEL PANCREAS

1-2 mg/24 h

BIL- A

BIL- GA

150-250 mg/24 h

Figura 26.1 - Metabolismo della bilirubina in condizioni fisiologiche. La bilirubina, prodotta in gran parte dall’attività eritrocateretica della milza, è presente in circolo sotto forma di complessi bilirubina-albumina e viene captata dagli epatociti dove viene coniugata con 2 molecole di UDPGA; la bilirubina coniugata viene escreta con la bile e giunge nell’intestino, dove per opera della flora batterica si formano i bilinogeni, i quali in parte vengono eliminati con le feci e in parte vengono riassorbiti e ritornano al fegato (circolo enteroepatico dei bilinogeni) che li immette nuovamente nell’intestino; una piccola quantità di bilinogeni sfugge al fegato, passa nella circolazione generale e viene eliminata con le urine. BIL-A = bilirubina + albumina; BIL-GA = bilirubina coniugata con acido glicuronico.

vettori; in questo caso il trasporto avviene per mezzo dell’albumina e sotto forma di complessi bilirubina-albumina questa sostanza circola nel sangue in cui, in condizioni fisiologiche, è presente nella concentrazione di < 1 mg/100 ml, determinando il particolare colorito giallastro sia del plasma che del siero, oltre che la sfumatura giallognola del colore della cute. La bilirubina presente in circolo è quasi del tutto in forma di bilirubina indiretta (o non coniugata), che è quella legata all’albumina: questa bilirubina si colora mediante reazione colorimetrica con il diazo-reattivo di Erlich (reazione di Van der Bergh) soltanto quando il siero viene trattato con un solvente organico (di solito alcool metilico), cioè si colora con metodo indiretto, mentre si definisce bilirubina diretta (o coniugata) la piccola quota (< 0,20 mg/100 ml), che si colora con il diazo-reattivo di Erlich trattando il siero direttamente senza la necessità di estrazione di questa sostanza mediante solvente organico. Questa piccola quota di bilirubina diretta, che è solubile in acqua, è quella che si forma nel fegato, dove la bilirubina viene captata dagli epatociti e viene sottoposta ad un processo di coniugazione (glicurono-coniuga-

zione) con 2 residui di acido glicuronico per ciascuna molecola di bilirubina, prima di essere escreta attraverso il polo biliare di queste cellule. Nel plasma circolante, il legame tra la bilirubina e l’albumina è di natura fisica ed è quindi facilmente reversibile; a livello epatico, la bilirubina indiretta è in grado di attraversare la membrana degli epatociti sia per passare all’interno delle cellule sia per refluire in circolo, ma negli epatociti si trovano anche alcune proteine che hanno notevole importanza nel processo di captazione di questa sostanza: vengono chiamate ligandine e ne sono stati identificati due tipi, Y e Z, di cui la più importante è la prima. Queste proteine servono a legare la bilirubina a livello della membrana degli epatociti e una volta formatosi questo legame il complesso bilirubina-ligandina non può più diffondere verso l’esterno, ma si accumula all’interno del citoplasma. Negli epatociti, la bilirubina, captata sia direttamente sia attraverso l’intervento delle ligandine, viene coniugata, come già ricordato, con 2 molecole di acido uridindifosfoglicuronico (UDPGA) per azione di un enzima detto glicuronil-transferasi: da questa reazione si forma bilirubina coniugata con acido glicuronico (oltre a uridindifosfato) che viene escreta attraverso il polo biliare della cellula. Quest’ultima è la tappa limitante nel metabolismo della bilirubina a livello epatico, poiché mentre la captazione di questa sostanza in caso di aumentata formazione può essere incrementata anche 10 volte, la capacità di escrezione può crescere soltanto 5 volte rispetto ai valori normali. L’escrezione della bilirubina coniugata è pressoché totale e soltanto una quantità trascurabile refluisce verso il polo sanguigno dell’epatocita e può, quindi, essere presente in circolo (< 0,20 mg/100 ml). La bile, contenente la bilirubina, subisce un’ulteriore trasformazione nella colecisti, dove viene sottoposta soprattutto ad un processo di concentrazione, e quindi giunge attraverso il coledoco e lo sfintere di Oddi nell’intestino. Nel tenue, ma soprattutto nel colon, avviene l’ultima tappa del metabolismo della bilirubina, che per opera della flora batterica intestinale subisce processi di natura riduttiva ed è convertita in bilinogeni; con questo termine si intendono sostanze diverse di cui le più importanti sono l’urobilinogeno, il mesobilirubinogeno e lo stercobilinogeno; in passato veniva chiamato stercobilinogeno quello trovato nelle feci ed urobilinogeno quello presente nelle urine, mentre s’è visto che in realtà si tratta in ogni caso di miscele di tutte queste sostanze, ma convenzionalmente si parla adesso unicamente di urobilinogeno sia per quanto riguarda le feci sia per quanto riguarda le urine. La trasformazione della bilirubina in bilinogeni è importante per il processo di colorazione del materiale fecale; queste sostanze vengono escrete in buona parte con le feci (150-250 mg/24 h): di per sé sono incolori, ma per effetto di processi di ossidazione che si verificano nel colon, si formano composti pigmentati che sono responsabili del caratteristico colore delle feci.

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26 - ITTERI

Una parte dei bilinogeni viene riassorbita attraverso la mucosa intestinale e mediante il circolo enteroepatico giunge di nuovo al fegato, che capta queste sostanze e poi le elimina nuovamente nell’intestino; in condizioni fisiologiche solo una piccolissima quantità di bilinogeni sfugge al fegato e passa nella circolazione generale giungendo, infine, a livello del rene. I bilinogeni sono sostanze idrosolubili e quindi possono attraversare il filtro glomerulare ed essere eliminati con le urine; però la quantità totale che giunge nel sangue e viene escreta dal rene è molto piccola (circa 1-2 mg/24 h), tanto che con i comuni metodi biochimici non si trovano nelle urine, dove la presenza di queste sostanze acquista sempre significato patologico. In sintesi, perciò, in condizioni normali, nel sangue è presente una certa quantità di bilirubina, che è quella legata all’albumina, la quale non passa il filtro glomerulare perché non idrosolubile e, quindi, non compare nelle urine, ed una piccolissima quantità di bilinogeni (indicati, come già detto, con l’unico termine di urobilinogeno) che essendo idrosolubili possono passare nelle urine (ma in misura normalmente indosabile), infine, una certa quantità di bilinogeni o di prodotti di degradazione di questi è presente nelle feci.

PATOGENESI DEI VARI TIPI DI ITTERO Gli itteri vengono classificati in genere in rapporto al diverso meccanismo di produzione della bilirubina di volta in volta implicato nell’insorgenza di questa condizione. In particolare vengono distinti: • • • • •

lirubina indiretta, mentre un incremento di grado minore si avrà a carico della bilirubina coniugata, il cui livello nel plasma rimane, invece, pressoché normale. In questi casi aumenta anche la formazione di urobilinogeno nell’intestino (e la sua eliminazione con le feci che divengono, perciò, più colorate) per cui la quantità di questa sostanza che viene riassorbita attraverso il circolo enteroepatico e ritorna al fegato è superiore ai livelli normali, tanto che gli epatociti non sono in grado di metabolizzarla completamente, eliminandola di nuovo nelle vie biliari e, di conseguenza, una quota superiore a quella, trascurabile, che si ha in condizioni normali sfugge nella circolazione generale, passa, cioè, nel plasma e giunge al rene, venendo eliminata con le urine e potendo così essere rilevata con i comuni metodi biochimici. In sintesi, in queste forme di ittero si riscontrano (Fig. 26.2): • iperbilirubinemia di tipo indiretto, che non è molto elevata perché il fegato è in grado di metabolizzare questa sostanza anche in misura superiore a quella normale; • feci più colorate (pleiocromiche), perché contengono una maggiore quantità di urobilinogeno; • urine con urobilinuria, per l’aumentata produzione e riassorbimento di urobilinogeno, mentre non è presente bilirubina nelle urine perché l’iperbilirubinemia è di tipo indiretto e questa bilirubina, legata all’albumina, non è in grado di superare il filtro glomerulare.

itteri da eccessiva produzione della bilirubina; itteri da difetto di captazione della bilirubina; itteri da difetto di coniugazione della bilirubina; itteri da difetto di escrezione della bilirubina; itteri da ostruzione meccanica delle vie biliari.

BIL- A

Itteri da eccessiva produzione della bilirubina BIL- GA

Un’aumentata formazione di bilirubina non dipende esclusivamente da una maggiore eritrocateresi a livello della milza, ma certamente la causa più frequente è proprio l’iperemolisi splenica, come si verifica tipicamente nelle anemie emolitiche. Quando la bilirubina è prodotta in eccesso, giunge al fegato in quantità maggiore costringendo l’organo ad un sovraccarico di lavoro metabolico; d’altra parte, come già ricordato, il fegato è in grado di aumentare la capacità di captazione di questa sostanza, mentre la capacità di coniugazione e quella di escrezione possono aumentare in misura molto minore. Ne consegue che la quantità di bilirubina che viene metabolizzata, in caso di iperproduzione, potrà risultare inferiore proporzionalmente a quella che giunge al fegato finché si verificherà un incremento di questa sostanza in circolo, sotto forma di bi-

Figura 26.2 - Metabolismo della bilirubina in caso di ittero da eccessiva produzione. • Notevole aumento della bilirubina indiretta; • incremento minore della bilirubina coniugata; • aumentata produzione di bilinogeni con conseguente maggiore eliminazione con le feci (feci pleiocromiche) e con le urine di queste sostanze. BIL-A = bilirubina + albumina; BIL-GA = bilirubina coniugata con acido glicuronico.

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Le cause principali di queste forme di ittero da iperproduzione di bilirubina sono: • • • •

anemie emolitiche; stravasi ematici; infarti emorragici; eritropoiesi inefficace (iperbilirubinemia da shunt).

A. Anemie emolitiche. Possono provocare la comparsa di ittero in quanto sono caratterizzate da un’eccessiva distruzione dei globuli rossi, la cui vita media ha durata variamente abbreviata rispetto al valore normale (circa 120 giorni); ne consegue un incremento nella produzione della bilirubina che determina l’insorgenza di ittero, se la quantità prodotta è superiore a quella che il fegato è in grado di metabolizzare. L’ittero compare, quindi, soltanto quando l’emolisi è cospicua, mentre è assente nelle forme lievi in rapporto alla capacità di compensazione del fegato; se, tuttavia, l’anemia emolitica è di natura cronica, l’ittero può manifestarsi facilmente anche in forme di entità non grave, poiché l’ipossia dovuta all’anemia stessa danneggia cronicamente le capacità funzionali di questo organo diminuendo, in particolare, la capacità di metabolismo della bilirubina. B. Stravasi ematici. Ittero da iperproduzione di bilirubina può verificarsi in seguito a grossa emorragia in una cavità naturale (stravasi ematici ritenuti, non emorragia all’esterno) oppure nell’interstizio, tra le fasce o a livello del tessuto sottocutaneo. Tali situazioni possono verificarsi, per esempio, negli emofilici o anche in soggetti senza deficit della coagulazione in seguito a gravi traumatismi; in questi casi, la distruzione dei globuli rossi avviene in loco con iperproduzione di bilirubina e possibile comparsa di ittero durante il periodo di riassorbimento della raccolta ematica. C. Infarti emorragici. Analoga situazione si verifica in caso di infarto emorragico, soprattutto in seguito ad infarto polmonare, che è frequentemente accompagnato per un certo periodo di tempo da ittero, solitamente di grado lieve, dovuto alla distruzione dei globuli rossi in corrispondenza del tessuto necrotico con conseguente iperproduzione di bilirubina. D. Eritropoiesi inefficace. Ittero da iperproduzione di bilirubina può manifestarsi in tutte quelle condizioni in cui aumenta l’entità della eritropoiesi inefficace, rispetto ai livelli presenti in condizioni fisiologiche. In questi casi, alcuni precursori dei globuli rossi (una percentuale superiore a quella normale) a livello midollare non giunge a completa maturazione, ma viene rapidamente distrutta: ne consegue un maggiore catabolismo sia del gruppo eme, che non viene utilizzato per la sintesi della Hb, sia della molecola stessa della Hb in quanto incorporata in una cellula che non ha completato il proprio ciclo di maturazione e viene quindi precocemente distrutta.

MALATTIE DEL FEGATO, DELLE VIE BILIARI E DEL PANCREAS

Queste forme di ittero sono caratteristiche in corso di malattie primitive della eritropoiesi (talassemia, anemie megaloblastiche, porfiria eritropoietica) e vengono anche definite iperbilirubinemie da shunt, in quanto non sono legate all’attività eritrocateretica della milza, ma direttamente alla distruzione dei globuli rossi nel midollo.

Itteri da difetto di captazione o di coniugazione della bilirubina Queste forme di ittero, in cui il fegato è coinvolto direttamente a differenza di quanto avviene per quelle di tipo I, possono essere prese in esame insieme in quanto, anche se i meccanismi patogenetici implicati sono differenti (in un caso quello di captazione e nell’altro quello di coniugazione), le ripercussioni sul metabolismo della bilirubina sono praticamente identiche. La quantità di questa sostanza che viene prodotta è normale, ma il fegato non è in grado di metabolizzarla completamente, in quanto esiste un deficit del processo di captazione o di coniugazione, per cui in parte la bilirubina non viene captata o refluisce in circolo: ne consegue un aumento della bilirubina circolante legata all’albumina e quindi l’insorgenza di iperbilirubinemia di tipo indiretto. La quantità di bilirubina coniugata che viene escreta è diminuita e quindi diminuiscono anche la quantità di urobilinogeno fecale, il riassorbimento di questa sostanza attraverso il circolo enteroepatico ed il suo passaggio nella circolazione generale. In sintesi, in queste forme di ittero, si riscontrano (Fig. 26.3): • iperbilirubinemia indiretta; • modesta diminuzione dell’urobilinogeno fecale senza significative modificazioni del colore delle feci; • diminuzione dell’urobilinogeno nelle urine dove è presente in quantità indosabili con i metodi comuni; • assenza di bilirubina nelle urine perché questa, legata all’albumina, non passa il filtro glomerulare. Itteri da difetto di captazione della bilirubina I principali difetti di captazione della bilirubina si verificano in alcune particolari condizioni: • • • •

sindrome di Gilbert; ittero postepatitico (o di Kalk); scompenso cardiaco e/o shunt porta-cava; ittero da farmaci (acido flavaspidico, novobiocina).

A. Sindrome di Gilbert. È chiamata anche piccola colemia familiare o ittero intermittente giovanile; è una condizione ereditaria, a carattere autosomico dominante a penetranza incompleta, in cui esiste un difetto parziale della captazione della bilirubina, verosimilmente correlato ad una diminuzione di quelle pro-

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BIL- A

BIL- GA

Figura 26.3 - Metabolismo della bilirubina in caso di ittero da difetto di captazione o di coniugazione. • Variabile aumento della bilirubina indiretta (massimo nella sindrome di Crigler-Najjar di I tipo); • diminuzione della bilirubina coniugata fino a completa assenza (Crigler-Najjar di I tipo); • variabile diminuzione dell’urobilinogeno fecale; • variabile diminuzione dell’urobilinogeno nelle urine; • assenza di bilirubina nelle urine. BIL-A = bilirubina + albumina; BIL-GA = bilirubina coniugata con acido glicuronico.

teine (ligandine) deputate alla captazione di questa sostanza nel fegato. Si tratta di una condizione (non può essere considerata una vera e propria malattia) relativamente comune soprattutto nella popolazione giovanile (in Italia 1-2%) che tende, di solito, a regredire spontaneamente con il passare degli anni (questa sindrome è molto rara oltre i 40 anni). Questi soggetti non presentano alcuna sintomatologia particolare a parte la colorazione itterica della cute e delle sclere, la cui intensità varia anche rapidamente nel tempo in rapporto alle modificazioni della bilirubinemia che oscilla abitualmente tra i 2 e i 3 mg/100 ml. Non si riscontrano altre alterazioni: i valori dei parametri di funzionalità epatica sono tutti normali, così come normale è l’esame bioptico del fegato. Esistono, peraltro, varie forme di Gilbert, ed in particolare, sono stati distinti due tipi principali, tipo I e tipo II, anche se la distinzione non ha sempre valore assoluto: nel Gilbert di tipo I esiste soltanto un difetto nella captazione epatica della bilirubina, mentre nel tipo II, oltre a questo, è stata dimostrata anche una iperemolisi da diminuita sopravvivenza dei globuli rossi con conseguente aumentata formazione di bilirubina. In realtà è molto probabile che i soggetti con Gilbert di tipo II abbiano in partenza un difetto di captazione più lieve, il quale viene messo in evidenza solo per una qualsiasi causa intercorrente come può essere in caso di

diminuita sopravvivenza dei globuli rossi e, quindi, di iperproduzione della bilirubina (quindi la distinzione è artificiosa poiché si tratta, in pratica, della stessa condizione che si manifesta con un diverso grado del difetto di captazione). Inoltre, sia nel Gilbert di tipo I sia in quello di tipo II è stato anche riscontrato un variabile deficit a carico della glicurono-coniugazione (e forse proprio questa è la causa più importante tra tutte nella maggior parte dei casi). È stato infatti dimostrato che in questi pazienti il gene che codifica per l’UDPGA (responsabile per il 99% della coniugazione della bilirubina) presenta delle mutazioni che determinano minore efficacia dell’enzima; in rapporto ad esse è oggi possibile distinguere la sindrome di Gilbert in due varianti: una, più lieve e più comune, trasmessa come carattere autosomico recessivo, e una, più rara e più grave, trasmessa come carattere autosomico dominante, imparentata con la sindrome di Crigler-Najjar (pag. 520). I soggetti con il Gilbert sono persone del tutto normali, che non lamentano alcun disturbo a parte l’inconveniente estetico del colorito giallognolo della cute e delle sclere; tuttavia esistono problemi diagnostici in quanto deve essere esclusa l’esistenza di un’eventuale epatopatia. L’unico dato di laboratorio alterato è la bilirubinemia che è sempre aumentata ed è praticamente tutta di tipo indiretto; la diagnosi differenziale nei confronti delle iperbilirubinemie indirette da anemia emolitica (e da tutte le altre cause di aumentata produzione) va posta valutando l’urobilinogeno nelle urine che è aumentato in questi casi, mentre è normale o, anche, ridotto nel Gilbert. Comunque, la diagnosi di questa sindrome, che ha sempre prognosi del tutto buona e che non richiede alcuna terapia è, peraltro, confermata mediante l’esecuzione di alcuni test, in particolare due. • La prova del digiuno (300 cal/die × 2 giorni), che provoca un aumento della bilirubinemia (e quindi dell’ittero) di almeno 2 mg/100 ml in presenza di sindrome di Gilbert, equivalendo ad una condizione di stress che riduce transitoriamente le capacità funzionali del fegato (lo stesso risultato si ottiene somministrando acido nicotinico o suoi derivati). • Il test con barbiturici (fenobarbital), la cui somministrazione per 3 giorni consecutivi alla dose di 100 mg/die per via orale provoca una diminuzione della bilirubinemia, in quanto queste sostanze si comportano da induttori enzimatici facilitando le reazioni chimiche nel fegato e quindi anche quelle di captazione e di coniugazione della bilirubina. B. Ittero postepatitico. Una condizione del tutto identica a quella che si verifica nella sindrome di Gilbert si può avere per un certo periodo di tempo dopo un’epatite virale acuta (ittero postepatitico o di Kalk): questo difetto di captazione può protrarsi abbastanza a lungo, anche diversi mesi, ma poi regredisce spontaneamente. L’unico sintomo è l’ittero, che può persistere più a lungo dopo un episodio di epatite virale itterica o che può anche far seguito ad un episodio di epatite anitteri-

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ca, trascorsa in forma inapparente, e la cui diagnosi viene fatta a posteriori proprio in relazione alla comparsa ad un certo punto, in questi soggetti, di ittero dovuto a difetto di captazione della bilirubina. C. Scompenso cardiaco e/o shunt porta-cava. Situazioni analoghe si possono avere in altri casi: per esempio, nello scompenso cardiaco congestizio o in presenza di shunt porta-cava. Nel primo caso, per effetto della congestione, si verifica stasi venosa a carico del sistema delle grosse vene e quindi, a monte, anche a livello del fegato (fegato da stasi) per cui si può avere un modesto ittero a bilirubina indiretta dovuto a difetto di captazione nell’ambito di un danno globale delle funzioni epatocitarie. Lo stesso può accadere in pazienti, di regola con cirrosi epatica, che vengono sottoposti a terapia chirurgica per la correzione dell’ipertensione portale con la creazione di uno shunt tra rami della porta e rami della cava inferiore: questo comporta il “salto” del distretto epatico con conseguente compromissione delle normali funzioni epatocitarie. D. Ittero da farmaci. Anche alcuni farmaci possono dare ittero di questo tipo: in particolare l’acido flavaspidico, usato come antielmintico e la novobiocina, un antibiotico che può interferire sia con il processo di captazione sia con quello di coniugazione della bilirubina a livello epatico. Itteri da difetto di coniugazione della bilirubina I difetti di coniugazione della bilirubina possono verificarsi in diverse condizioni: • ittero neonatale: – da immaturità enzimatica; – da inibizione da siero materno (sindrome di Lucey-Driscoll); • ittero da latte materno; • sindrome di Crigler-Najjar (I e II tipo); • ittero da farmaci. A. Ittero neonatale. La condizione più comune è l’ittero neonatale; capita, infatti, molto spesso che i bambini nei giorni immediatamente successivi alla nascita diventino un po’ itterici (si parla anche di ittero fisiologico del neonato). Questo ittero, assai meno importante di quello che si verifica nella eritroblastosi da incompatibilità maternofetale, è dovuto ad un deficit della coniugazione per un difetto transitorio dell’enzima glicuronil-transferasi, che necessita di alcuni giorni prima di mettersi a funzionare a pieno regime. L’ittero esordisce dopo 3-4 giorni per regredire spontaneamente in ottava-decima giornata ed è in genere di grado piuttosto lieve. Un’altra forma di ittero neonatale, non dovuta ad immaturità della glicuronil-transferasi, è quella legata all’inibizione di questo enzima da parte di una sostanza presente nel siero della madre (pregnano 3--20--diolo) che giunge al feto attraverso il circolo materno- fetale.

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B. Ittero da latte materno. Nel lattante alimentato al seno si può verificare ittero, anche in questo caso di natura transitoria, in quanto il latte materno contiene una sostanza di tipo steroideo (che è ancora il pregnano 3--20--diolo) la quale, come è già stato detto, è in grado di inibire la glicuronil-transferasi. C. Sindrome di Crigler-Najjar. Una forma molto più grave è quella nota come sindrome di CriglerNajjar, di cui esistono due varianti (tipo I e tipo II): in entrambi i casi si ha un difetto congenito dell’enzima glicuronil-transferasi che nel tipo I è pressoché totale (forma autosomica recessiva) mentre nel tipo II è solo parziale (forma autosomica dominante a penetranza incompleta). Questo comporta un grave ostacolo al metabolismo della bilirubina da parte del fegato e si instaura iperbilirubinemia indiretta di grado anche molto elevato, soprattutto nel Crigler-Najjar di tipo I (> 20 mg/100 ml, ma talvolta 40-50 mg); in questa situazione l’albumina può legare una buona quantità della bilirubina in eccesso, ma se i livelli di questa sono molto alti, essa tenderà comunque a depositarsi nei tessuti dell’organismo, soprattutto quelli ricchi di lipidi e, quindi, in particolare nel tessuto nervoso. L’ittero si manifesta già nel periodo neonatale e questi bambini si presentano di regola fortemente itterici, ma soprattutto sviluppano una condizione neurologica, detta ittero nucleare o Kernittero, che consiste nella deposizione di bilirubina a livello dei nuclei grigi della base, con insorgenza di alterazioni neurologiche che sono in genere tanto gravi da non permettere la sopravvivenza oltre i primi anni di vita (Crigler-Najjar di tipo I in forma omozigote; gli eterozigoti, invece, non presentano alcun disturbo, ma sono portatori di questo carattere e lo trasmettono ai discendenti). La variante di tipo II è più lieve poiché il deficit dell’attività glicuronil-transferasica è soltanto parziale; in questo caso l’ittero è sempre accentuato con valori di bilirubina indiretta tra i 5 e i 20 mg/100 ml, ma tale condizione non comporta l’insorgenza di alcun quadro neurologico importante ed è compatibile con una vita del tutto normale. D. Ittero da farmaci. Anche alcuni farmaci possono provocare la comparsa di ittero per compromissione della glicurono-coniugazione: tra questi ricordiamo, in particolare, il cloramfenicolo, la rifampicina e la novobiocina; quest’ultima, come già ricordato, inibisce anche il processo di captazione.

Itteri da difetto di escrezione della bilirubina o da ostruzione meccanica delle vie biliari L’ostacolo all’escrezione della bilirubina può essere localizzato a diversi livelli: infatti può esistere un difetto del meccanismo di escrezione già in corrispon-

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denza del polo biliare dell’epatocita oppure l’ostacolo può essere situato a livello delle vie biliari vere e proprie, sia quelle intraepatiche sia quelle extraepatiche. In genere, vengono distinti itteri da colestasi intraepatica ed itteri da colestasi extraepatica in cui, comunque, le ripercussioni sul metabolismo della bilirubina sono identiche. La bilirubina è prodotta in quantità normale, la captazione e la coniugazione avvengono regolarmente, ma l’escrezione è ostacolata e questo determina un accumulo di bilirubina diretta che a lungo andare influenza negativamente, per il sovraccarico di lavoro metabolico, sia la capacità di captazione sia la capacità di coniugazione di questa sostanza da parte degli epatociti. Ne consegue un certo incremento anche della bilirubina indiretta, ma soprattutto di quella coniugata che non può essere eliminata normalmente nell’intestino per cui refluisce nel sangue ed entra nella circolazione generale; la bilirubina diretta, il cui aumento è variabile a seconda del grado di ostruzione, è solubile in acqua, può superare il filtro glomerulare e viene eliminata con le urine; per contro diminuisce la formazione dei bilinogeni e quindi la presenza nelle feci e nelle urine di urobilinogeno che può anche essere del tutto assente se l’ostruzione biliare è completa. In sintesi, in queste forme di ittero, si riscontrano (Fig. 26.4): • iperbilirubinemia, soprattutto di tipo diretto (la bilirubina diretta, in questi casi, costituisce più del 50% della bilirubinemia totale); • diminuzione dell’urobilinogeno nelle feci, che nelle forme più gravi (in cui l’ostruzione è molto accentuata) possono essere completamente acoliche (le feci hanno l’aspetto della creta, di colorito grigiastrobiancastro); • presenza di bilirubina nelle urine e diminuzione fino a completa assenza di urobilinogeno. Naturalmente, a seconda del grado di ostruzione, si possono avere innumerevoli situazioni intermedie: in particolare, se l’ostacolo è soltanto parziale, una quota di bilirubina coniugata riesce a giungere nell’intestino, per cui si può avere la formazione di una piccola quantità di bilinogeni che passano in parte nelle feci (che in questo caso sono ipocoliche, e non acoliche) ed in parte vengono riassorbiti, tornano al fegato, sfuggono nella circolazione generale e vengono eliminati con le urine (l’assenza o la presenza di urobilinogeno nelle urine consente la distinzione tra difetto di escrezione biliare completo o soltanto parziale). Il difetto di escrezione può essere da colestasi intraepatica o extraepatica; la distinzione è molto importante, non tanto da un punto di vista medico, quanto per gli eventuali provvedimenti chirurgici che possono essere necessari in molti di questi casi. Le prime vie biliari sono costituite dai canalicoli che sono delimitati dalla giusta opposizione del polo biliare degli epatociti; questi confluiscono a loro volta nei duttuli o colangioli, che si trovano tra un lobulo e l’altro, e quindi la bile passa in dotti di calibro sempre maggiore fino alle ramificazioni dell’epatico che con-

BIL- GA

BIL- A

Figura 26.4 - Metabolismo della bilirubina in caso di ittero da difetto di escrezione o da ostruzione meccanica delle vie biliari. • Modesto aumento della bilirubina indiretta; • notevole incremento della bilirubina coniugata; • diminuzione dell’urobilinogeno nelle feci fino a completa assenza (feci ipocoliche fino ad acolia completa); • presenza di bilirubina nelle urine e diminuzione fino a completa assenza di urobilinogeno. BIL-A = bilirubina + albumina; BIL-GA = bilirubina coniugata con acido glicuronico.

vergono nel dotto epatico finale il quale, insieme con il cistico ed il coledoco, fa parte delle vie biliari extraepatiche. Colestasi intraepatica • Epatite colestatica – cirrosi biliare primitiva – colangite sclerosante. • Sindrome di Dubin-Johnson e sindrome di Rotor. • Colestasi ricorrente familiare. • Colestasi gravidica. • Colestasi da farmaci. • Colestasi da perossisomopatie. A. Epatite colestatica – cirrosi biliare primitiva – colangite sclerosante. In alcune forme di epatite acuta, soprattutto quella virale (si parla allora di epatite colestatica), il difetto nel metabolismo della bilirubina è fondamentalmente di natura colestatica con ostacolo all’escrezione a livello dei canalicoli biliari mentre le altre funzioni degli epatociti vengono meglio conservate. Questo andamento prolunga la malattia di circa 1-2 mesi rispetto al decorso più tipico, ma non ne modifica la prognosi in senso peggiorativo. Situazioni analoghe si possono verificare anche in corso di malattie epatiche di natura cronica in cui si instaura un ostacolo a livello dei canalicoli biliari o dei duttuli: in particolare, tale condizione è caratteristica

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della cirrosi biliare primitiva e della colangite sclerosante (in quest’ultima più raramente).

di tipo diretto; regredisce completamente a breve distanza dal parto.

B. Sindrome di Dubin-Johnson – sindrome di Rotor. Sono due condizioni molto simili, caratterizzate entrambe da colestasi intraepatica per deficit della capacità degli epatociti di escrezione della bilirubina attraverso il polo biliare. Il difetto è sempre parziale e quindi l’iperbilirubinemia, che è prevalentemente di tipo diretto, non raggiunge mai livelli molto elevati (2-6 mg/100 ml) e l’ittero non è di regola particolarmente intenso. Le due forme hanno entrambe carattere ereditario (autosomico recessivo quella di Dubin-Johnson e autosomico dominante a penetranza incompleta quella di Rotor) e la distinzione non è clinica, ma soltanto anatomopatologica, in quanto nella prima, con la biopsia, si dimostra la presenza negli epatociti di un pigmento brunoscuro la cui componente principale è costituita da una sostanza melanino-simile (tale reperto è completamente assente nella sindrome di Rotor).

E. Colestasi da farmaci. Molti farmaci possono provocare l’insorgenza di ittero da colestasi intraepatica interferendo con il meccanismo di escrezione canalicolare della bilirubina; questa proprietà, che non è sempre dose-dipendente, è caratteristica di numerose sostanze: steroidi anabolizzanti (in genere 17-alchil sostituiti), contraccettivi orali (in questo caso il meccanismo è analogo a quello legato all’iperestrogenismo della colestasi gravidica), clorpromazina (e altri derivati fenotiazinici), antibiotici (rifampicina ed eritromicina, quest’ultima in forma di estolato).

C. Colestasi ricorrente familiare (o benigna o malattia di Summerskill-Walshe, 1959). È una condizione ereditaria che interessa soggetti giovani e che si manifesta in forma ricorrente (cioè ciclicamente) con lieve aumento della bilirubina diretta nelle fasi in cui la colestasi è presente e che regredisce senza lasciare conseguenze né funzionali né morfologiche. Ben più grave è la colestasi intraepatica progressiva familiare (o malattia di Byler, 1975), forma piuttosto rara a carattere ereditario, in cui l’ittero ha un andamento progressivamente ingravescente e la prognosi è assai più severa (la morte per cirrosi epatica con insufficienza epatica progressiva si verifica di solito durante l’infanzia o l’adolescenza). D. Colestasi gravidica (o malattia di Svanborg, 1954). È una condizione più importante e relativamente frequente; questa sindrome si manifesta di solito nel terzo trimestre di gravidanza, talvolta anche nel secondo, e sembra sia correlata alle particolari caratteristiche ormonali proprie di questo periodo (soprattutto l’iperestrogenismo). La colestasi gravidica non è dovuta semplicemente al difetto di escrezione della bilirubina a livello del polo biliare dell’epatocita (come avviene nel DubinJohnson, nel Rotor, nella colestasi ricorrente familiare) in quanto l’ostruzione riguarda non solo i canalicoli, ma, forse, anche i duttuli biliari, per cui non si ha soltanto ritenzione della bilirubina, ma anche di tutte le altre sostanze presenti nella bile e, in particolare, dei sali biliari. Infatti, in questi casi, il sintomo più importante è il prurito intenso e diffuso, dovuto appunto all’aumentata concentrazione di queste sostanze nel sangue (queste donne vengono trattate con particolari resine a scambio ionico, per esempio la colestiramina, che inibiscono il riassorbimento intestinale dei sali biliari). L’ittero di regola non è mai molto intenso ed è sempre caratterizzato da iperbilirubinemia prevalentemente

F. Colestasi intraepatica da perossisomopatie. I perissosomi sono strutture cellulari che svolgono importanti funzioni nell’ambito del metabolismo degli epatociti. Si distinguono forme diverse di perossisomopatie che si manifestano soprattutto in epoca neonatale o, comunque, nei primi anni di vita. a) Deficit funzionale o anatomico dei perissosomi: • malattia di Zellweger o sindrome cerebro-epatorenale; • malattia di Refsum; • adrenoleucodistrofia neonatale. b) Deficit funzionale (non numerico) dei perissosomi: • pseudomalattia di Zellweger. c) Deficit enzimatico dei perissosomi (numericamente normali): • malattia di Refsum dell’adulto; • adrenoleucodistrofia X-linked; • acatalasemia. Colestasi extraepatica • Calcolosi biliare. • Neoplasie. Calcolosi biliare – Neoplasie. Ittero da colestasi extraepatica si può verificare in tutte quelle condizioni in cui è presente un’ostruzione a carico delle vie biliari di calibro maggiore. Le cause di gran lunga più comuni sono rappresentate dalla presenza di calcolosi biliare o di neoplasie, sia a carico delle vie biliari stesse sia a carico di altri organi, ma in grado di provocare ostacolo al deflusso della bile (in particolare neoplasie della testa del pancreas). Tutte queste condizioni verranno prese in esame nel capitolo 31 dedicato alla patologia delle vie biliari. A conclusione di questo capitolo, una menzione particolare va fatta per quella che è, forse, la forma più comune di ittero, cioè l’ittero epatocellulare (o ittero misto), che si instaura quando è presente un’epatopatia in senso stretto (epatite o cirrosi). Infatti se la lesione interessa direttamente la cellula epatica, tutte le funzioni metaboliche risultano compromesse (captazione, coniugazione, escrezione) e si possono instaurare delle situa-

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zioni intermedie tra quelle caratterizzate da iperbilirubinemia prevalentemente di tipo indiretto (in cui la bilirubina diretta è sempre inferiore al 20% di quella totale) e quelle con iperbilirubinemia prevalentemente di tipo diretto (in cui la bilirubina diretta è sempre superiore al 50% del totale); in questi casi l’incremento riguar-

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da sia la bilirubina indiretta sia quella coniugata (che costituisce, però, anche il 30-40% della bilirubina totale) a conferma del fatto che i meccanismi patogenetici implicati sono differenti e variamente combinati nell’ambito di un deficit globale della funzionalità epatocitaria.

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C A P I T O L O

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INSUFFICIENZA EPATICA V. BALDINI

L’insufficienza epatica è una condizione caratterizzata da una compromissione globale della funzionalità epatocitaria, che si instaura nel corso delle più svariate epatopatie quando il danno presente nel fegato raggiunge livelli elevati. Il termine di insufficienza epatica viene spesso impiegato in maniera impropria in quanto viene riferito anche a situazioni in cui si riscontra soltanto l’alterazione di alcune prove di funzionalità epatica in assenza di una compromissione funzionale importante di questo organo (questa condizione corrisponde alla cosiddetta “piccola” insufficienza epatica che attualmente non trova più posto nella classificazione nosografica delle malattie epatiche). La questione ha carattere convenzionale, ma in pratica si ritiene corretto parlare di insufficienza epatica soltanto quando il deficit funzionale è globale e di grado rilevante e comporta l’insorgenza di sintomi e segni che sono espressione del venir meno delle normali attività di tale organo. Queste manifestazioni possono essere di genere diverso e vengono distinte in: • • • • • • •

generali; cutanee; endocrine; ematologiche; cardiovascolari; neurologiche; renali.

MANIFESTAZIONI GENERALI Le manifestazioni di carattere generale riguardano le ripercussioni nell’organismo delle alterazioni metaboliche correlate alla compromissione della funzionalità epatica. A. Metabolismo glucidico. Il fegato ha un ruolo molto importante nella regolazione del metabolismo

glucidico; infatti questo organo opera la sintesi del glicogeno, che rappresenta il polisaccaride di riserva dei carboidrati e che permette la rapida immissione in circolo del glucosio in rapporto alle necessità metaboliche dell’organismo attraverso il processo della glicogenolisi. Non solo, in questa sede avviene la sintesi di Insulinlike growth factor 1 e 2 (IGF 1 e IGF 2) che svolgono attività ipoglicemizzante (la quale si riduce in presenza di insufficienza epatica) e, ancora, diminuisce, in caso di epatopatia significativa, il catabolismo dell’ormone della crescita (growth hormone o GH) che abitualmente antagonizza l’azione dell’insulina a livello postrecettoriale, per cui tende ad instaurarsi iperglicemia che, a sua volta, stimola l’attività delle cellule  delle insule pancreatiche (analogamente è alterato il catabolismo della somatostatina che fisiologicamente ha effetto ipoglicemizzante). Il fegato, inoltre, è anche l’organo in cui si svolge la gluconeogenesi, cioè la sintesi di glucosio a partire da precursori non glucidici, soprattutto aminoacidi: questo processo è della massima importanza perché consente di mantenere i livelli della glicemia entro i limiti normali in circostanze variabili, evitando eccessive fluttuazioni (per es., l’ipoglicemia a distanza dai pasti), che potrebbero avere negative ripercussioni sui tessuti più sensibili a queste modificazioni e, soprattutto, sul cervello. Sia la glicogenosintesi sia la gluconeogenesi sono caratterizzate da una notevole capacità di adattamento, per cui è necessario che il difetto di funzionalità epatica sia molto accentuato prima che si instauri una compromissione significativa di questi processi metabolici; ne consegue che l’insorgenza della ipoglicemia, dovuta alla mancanza delle scorte di glicogeno ed alla diminuzione della gluconeogenesi, si verificherà soltanto negli stadi più avanzati di svariate epatopatie, acute o croniche (epatite fulminante, cirrosi epatica): in questi casi, inoltre, l’ipoglicemia può anche essere correlata alla ridotta inattivazione epatica dell’insulina per difetto dell’insulinasi (iperinsulinismo). In stadi meno avanzati dell’insufficienza epatica, in cui è ancora presente un discreto equilibrio metabolico,

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è frequente, per contro, la comparsa di iperglicemia: infatti nel 50-80% dei casi di cirrosi si riscontra una sensibile diminuzione della tolleranza glucidica, anche se soltanto nel 10-15% di questi pazienti si osserva un diabete conclamato. Questo non vuol dire che il diabete sia una malattia comunissima tra gli epatopatici, ma il rischio, se confrontato con quello della popolazione generale, è certamente aumentato. La malattia epatica costituisce, quindi, per il soggetto geneticamente predisposto, un fattore di rischio nei confronti del diabete; peraltro, è importante distinguere fra il diabete vero e proprio di origine epatica che insorge in un soggetto predisposto e le alterazioni della glicoregolazione presenti in tutte le epatopatie croniche, senza dimenticare che in certi casi può essere il diabete stesso a provocare l’insorgenza di epatopatia (steatosi in relazione alla dislipidemia tipica del diabete, microangiopatia diabetica con conseguente ischemia ed ipossia epatica). L’insorgenza del diabete in corso di malattia epatica sembra sia correlata al fatto che il fegato esercita normalmente un’attività di inibizione sul glucagone, ormone iperglicemizzante che viene metabolizzato in questo organo: infatti, in presenza di insufficienza epatica, l’emivita del glucagone pancreatico è allungata ed è abituale il riscontro di iperglucagonemia; in questi casi, inoltre, in cui il deficit funzionale non è ancora molto accentuato (si avrebbe, allora, come già detto, iperinsulinismo) anche l’azione dell’insulina è parzialmente inibita verosimilmente a causa di particolari fattori umorali, soprattutto di carattere ormonale. B. Metabolismo proteico. L’alterazione fondamentale riguardo il metabolismo proteico è un difetto delle funzioni sintetiche delle proteine del plasma e soprattutto dell’albumina; ne consegue il riscontro all’elettroforesi di ipoalbuminemia con conseguente riduzione della pressione oncotica e quindi tendenza allo sviluppo di edemi (l’emivita dell’albumina è di 25 giorni e perciò devono trascorrere almeno 3-4 settimane prima che i livelli plasmatici di questa proteina si abbassino in misura rilevante tanto da risultare apprezzabili). C. Metabolismo lipidico. Il fegato svolge un ruolo fondamentale nel metabolismo dei grassi nell’organismo, come dimostra la particolare frequenza della steatosi epatica (o fegato grasso), di cui si parla in un altro capitolo. Inoltre il fegato è l’organo deputato alla sintesi degli acidi biliari e quindi, in caso di insufficienza epatica, si può verificare una diminuzione della formazione di queste sostanze e, di conseguenza, anche dei sali biliari e della loro escrezione nell’intestino: questo comporta un deficit dell’assorbimento dei grassi e di tutte le vitamine liposolubili (A, D, E, K), evenienza non rara in corso di malattie epatiche soprattutto di natura cronica. D. Metabolismo dei farmaci. Molti farmaci vengono metabolizzati nel fegato dove vengono sottoposti a processi di coniugazione con sostanze diverse e quindi

MALATTIE DEL FEGATO, DELLE VIE BILIARI E DEL PANCREAS

eliminati nelle vie biliari; pertanto, in presenza di insufficienza epatica di grado cospicuo, il metabolismo di questi composti avviene soltanto in forma parziale e possono instaurarsi più facilmente fenomeni di natura tossica dovuti ad iperaccumulo del farmaco stesso o di qualche metabolita intermedio.

MANIFESTAZIONI CUTANEE La manifestazione cutanea più frequente è certamente l’ittero, colorazione giallognola della cute e delle mucose che compare quando la bilirubinemia supera i 2-2,5 mg/100 ml, evidenziandosi inizialmente soltanto a livello delle sclere (subittero) e quindi anche a livello della cute. Se la lesione è soprattutto a carico degli epatociti (ittero a bilirubina indiretta), il colorito cutaneo può presentare una sfumatura rosso-arancione (ittero rubinico), come nell’atrofia epatica subacuta, mentre se il danno coinvolge prevalentemente l’escrezione biliare della bilirubina (ittero a bilirubina diretta), la sfumatura è verdastra (ittero verdinico). Inoltre, in corso di epatopatia cronica, si può verificare un’aumentata deposizione nella cute di melanina il cui meccanismo patogenetico è sconosciuto (verosimilmente è in gioco un’abnorme stimolazione dell’asse ipofiso-surrenalico con incrementata produzione di ACTH e, consensualmente, di MSH, che è l’ormone melanotrofo), per cui questi soggetti presentano talvolta un colorito grigiastro (ittero melanico) che impone la diagnosi differenziale con l’ittero bronzino dell’emocromatosi. Se l’ittero è dovuto ad un difetto di escrezione, si accompagnerà anche a ritenzione dei sali biliari e quindi alla presenza di prurito diffuso di intensità variabile a seconda del grado di ostruzione. Quanto agli annessi cutanei, in caso di insufficienza epatica di grado cospicuo, come spesso si verifica nella cirrosi, le unghie possono assumere un tipico aspetto biancastro (unghie bianche o di Terry). Altre manifestazioni cutanee dell’insufficienza epatica sono: l’eritema palmare e gli spider naevi. A. Eritema palmare. Consiste in un arrossamento, a margini molto netti, che scompare alla digitopressione (eritema), al palmo delle mani, soprattutto evidente in corrispondenza delle eminenze tenar ed ipotenar. L’eritema palmare, che è frequente in corso di malattie epatiche croniche, non è patognomonico dell’esistenza di epatopatia: infatti, può essere riscontrato anche in soggetti del tutto normali oppure in presenza di pneumopatie croniche di vario genere. B. Spider naevi. Vengono chiamati anche angiomi a ragno o stelle neviche e sono molto più importanti e più specifici dell’eritema palmare: di regola esprimono l’esistenza di insufficienza epatica di grado elevato, la loro comparsa in breve tempo ed in gran numero indica evolutività della malattia ed ha significato prognostico sfavorevole.

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27 - INSUFFICIENZA EPATICA

Il termine “spider” (ragno) ricalca bene il caratteristico aspetto di queste manifestazioni: si tratta di dilatazioni vascolari dovute alla presenza di venule che si dispongono a formare un groviglio intorno ad un’arteriola centrale da cui si dipartono piccole ramificazioni che appunto assomigliano alle zampe di un ragno (o a raggi di stella). Queste lesioni hanno un diametro complessivo di circa 1-2 cm e compaiono praticamente soltanto nel territorio di distribuzione della vena cava superiore (volto, torace, arti superiori), mentre sono rarissime all’addome e agli arti inferiori (la ragione di questa distribuzione è sconosciuta). Sono dovute a piccoli shunt arterovenosi tra un’arteriola e una venula che si formano a livello cutaneo ed infatti una compressione puntiforme accentuata nella porzione centrale fa scomparire transitoriamente questa figura, mentre una compressione più debole determina la comparsa di una ritmica pulsazione trasmessa dalla arteriola che partecipa alla creazione di questi cortocircuiti. Sia la patogenesi dell’eritema palmare sia quella degli spider naevi non è ben nota: in entrambi i casi un ruolo importante è certamente quello della vasodilatazione arteriolare e della formazione di shunt arterovenosi (di cui, per es., è particolarmente ricco il palmo della mano), ma non si esclude l’importanza di fattori ormonali, forse l’iperestrogenismo, come proverebbe la frequente comparsa di spider naevi durante la gravidanza per regredire completamente dopo il parto, anche se un rapporto causale tra queste condizioni non è sicuramente dimostrato. Molto meno frequente è la presenza, in corso di insufficienza epatica, di xantelasmi palpebrali (in genere parte nasale della palpebra superiore) o di depositi lineari di colesterolo, soprattutto in presenza di cirrosi biliare primitiva (dove è comune l’ipercolesterolemia); o anche di semplice aumento della temperatura cutanea con sensazione di calore al termotatto, verosimilmente in rapporto ad alterazioni circolatorie (condizione circolatoria iperdinamica) per la presenza in circolo di sostanze vasoattive che il fegato non è in grado di inattivare normalmente.

Questo meccanismo riguarda soprattutto gli ormoni steroidei, quindi quelli sessuali e quelli del corticosurrene, il cui metabolismo risulta, pertanto, variamente compromesso in presenza di insufficienza epatica. Le manifestazioni endocrine più importanti interessano, infatti, le caratteristiche sessuali del soggetto, come dimostrano la riduzione della libido, dell’attività sessuale e l’ipogonadismo del cirrotico (in cui la sintesi del testosterone è significativamente diminuita ed è ridotto il livello di testosterone circolante). Nell’uomo, dove tali manifestazioni sono più evidenti che nella donna, si instaura una perdita progressiva dei caratteri sessuali secondari con acquisizione di alcuni caratteri femminili (femminilizzazione): soprattutto si ha una perdita dei peli la cui distribuzione si altera con diminuzione specialmente alle ascelle ed al pube, ma anche al torace, all’addome e agli arti. Inoltre, in un’epatopatia importante, si verifica ginecomastia, cioè un’ipertrofia delle ghiandole mammarie, che interessa di solito entrambi i lati, anche se in misura diseguale; si tratta di una ginecomastia vera (alla palpazione si apprezza la struttura ghiandolare) e non di una pseudoginecomastia, dovuta soltanto all’accumulo di grasso in corrispondenza della regione mammaria. L’ipotesi patogenetica originaria di un difetto del catabolismo e dell’eliminazione degli estrogeni da parte del fegato non sembra adesso sempre sostenibile poiché né l’emivita plasmatica né la velocità di “clearance” metabolica di questi ormoni sono modificate in tutti i pazienti con cirrosi e non esiste sempre proporzionalità tra grado di insufficienza epatica e manifestazioni cliniche di femminilizzazione; pertanto, la patogenesi rimane tuttora sconosciuta. Nella donna, dove, come già ricordato, questi fenomeni sono sempre meno evidenti, si può avere amenorrea ed ipotrofia della ghiandola mammaria, cioè manifestazioni di natura opposta a quelle che si riscontrano nell’uomo e che determinano una perdita dei caratteri femminili senza, peraltro, giungere a forme conclamate di virilizzazione. Anche la patogenesi di queste alterazioni, in cui certamente entrano in gioco squilibri ormonali complessi, è tuttora sconosciuta.

MANIFESTAZIONI ENDOCRINE

MANIFESTAZIONI EMATOLOGICHE

Il fegato ha un ruolo molto importante nel metabolismo di diversi ormoni, in primo luogo in quanto opera la sintesi di diverse proteine deputate al trasporto di queste sostanze in circolo (per es., la globulina che trasporta la tiroxina e la transcortina che trasporta gli ormoni steroidei) ed in secondo luogo in quanto nel fegato molti ormoni vengono sottoposti ad un processo di coniugazione analogo a quello che avviene per la bilirubina e, così coniugati e dopo opportune trasformazioni, possono essere eliminati nell’intestino ed essere immessi nel circolo enteroepatico: ciò consente il ritorno in circolo di queste sostanze o di loro derivati permettendo l’escrezione urinaria dei prodotti del catabolismo ormonale.

Le ripercussioni più importanti dal punto di vista ematologico in corso di epatopatia cronica sono quelle riguardanti il metabolismo dell’acido folico. L’acido folico è presente negli alimenti della dieta sotto forma di folati (cioè di poliglutammati), i quali per essere assorbiti devono essere degradati ad opera della -glutamilpeptidasi (o coniugasi) fino ad ottenere l’acido pteroilglutammico, che viene assorbito dalle cellule della mucosa intestinale dove si forma l’N-5-metilfolato. Quest’ultimo giunge al fegato dove viene trasformato nella sua forma attiva attraverso un processo di riduzione (che consiste nell’aggiunta di 4 atomi di H) con formazione di acido tetraidrofolico (o acido folinico).

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Il fegato è anche l’organo in cui si raccolgono le scorte di acido folico (5-10 mg) che sono abitualmente sufficienti a coprire il fabbisogno quotidiano di circa 20-30 giorni tenendo conto che tale fabbisogno è pressappoco 100-200 volte superiore a quello della vitamina B12 (100-200 g/die contro 1 g/die). In presenza di insufficienza epatica, specie se di grado cospicuo, il processo di immagazzinamento e, soprattutto, quello di attivazione dell’acido folico potranno essere variamente alterati con insorgenza di anemia macrocitica megaloblastica, la quale, per esempio, si riscontra in circa il 30% dei pazienti con cirrosi epatica. Anche una sindrome emorragica fa parte del quadro abituale dell’insufficienza epatica grave: infatti, il fegato, come già ricordato, è l’organo responsabile della formazione di numerosi fattori della coagulazione (I, II, V, VII, IX, X), alcuni dei quali (II, VII, IX, X) sono vitamina K dipendenti nel senso che la loro sintesi richiede come fattore necessario la presenza di questa vitamina. Se il danno epatico è rilevante, si verificherà un deficit della formazione di queste sostanze con conseguente tendenza a manifestazioni emorragiche, le quali potranno essere favorite anche dalla presenza di piastrinopenia, che insorge in rapporto all’ipersplenismo legato alla splenomegalia più o meno rilevante, ma comunque assai frequente nelle epatopatie croniche di grado marcato. In alcuni casi, la diminuzione della sintesi dei fattori della coagulazione (II, VII, IX, X) è correlata ad una difettosa produzione o escrezione dei sali biliari con conseguente malassorbimento della vitamina K; il test di Koller in tali condizioni risulta positivo se la compromissione funzionale epatocitaria non è ancora rilevante (Cap. 24).

MANIFESTAZIONI CARDIOVASCOLARI Nelle epatopatie di grado avanzato si possono riscontrare manifestazioni cardiovascolari che sono fondamentalmente di due tipi: in primo luogo un aumento della gittata cardiaca, il quale non viene di solito rilevato clinicamente, ma solo attraverso indagini strumentali; tuttavia, in caso di preesistente cardiopatia, questo evento può assumere un significato più importante, poiché l’aumento della gittata può avvenire solamente aumentando la frequenza cardiaca con possibile insorgenza, nelle forme più gravi, di tachicardia accentuata e cardiopalmo. In secondo luogo è possibile la comparsa di un certo grado di cianosi (quando l’Hb ridotta nel sangue capillare supera i 5 g/100 ml in valore assoluto), che è piuttosto frequente quando l’insufficienza epatica è di entità cospicua. La patogenesi di queste manifestazioni sembra sia correlata alla particolare tendenza, osservata in corso di epatopatia, alla formazione di shunt arterovenosi sia a livello del circolo polmonare, in maniera che il sangue in parte non viene ossigenato (da cui la comparsa di

cianosi), sia a livello di altri distretti circolatori con conseguente riduzione delle resistenze periferiche e quindi aumento della gittata cardiaca.

MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE Le manifestazioni neurologiche dell’insufficienza epatica sono dovute soprattutto all’azione tossica dell’ammoniaca (NH3) anche se esistono altre sostanze che pure svolgono un ruolo patogenetico importante in questo senso. L’NH3 viene normalmente prodotta in due sedi: la quantità maggiore si forma nell’intestino dove questa sostanza è ottenuta per deaminazione di aminoacidi, che fanno parte dell’apporto dietetico proteico, ad opera della flora batterica (l’ammoniemia del soggetto normale è di 50 + 30 g/100 ml). L’NH3 viene assorbita dalla mucosa intestinale e, tramite il circolo portale, giunge al fegato dove attraverso il ciclo di Krebs-Henseleit (o ciclo della ornitina-citrullina-arginina) viene trasformata completamente, in condizioni normali, in urea, sostanza priva di tossicità che entra nella circolazione generale e viene eliminata con le urine. L’NH3, prodotta nell’intestino, può talvolta passare direttamente in circolo, come avviene in caso di grave insufficienza epatica in cui il difetto funzionale degli epatociti è così rilevante che il ciclo di Krebs-Henseleit diventa insufficiente, per cui non è possibile la completa trasformazione dell’NH3 in urea (e quindi in parte l’NH3 passa in circolo) oppure quando, in caso di ipertensione portale, si formano degli shunt tra rami della porta e rami della cava superiore o inferiore, per cui viene “saltato” il distretto epatico con conseguente passaggio diretto nel sangue della NH3. L’altra fonte di produzione di questa sostanza è il rene: i tubuli renali producono NH3 che viene convertita in ammonio-ioni (NH4+), i quali servono per ridurre l’acidità titolabile nelle urine. Di solito la quantità di NH3 che si forma nel rene non è molto rilevante, a meno che non esistano importanti alterazioni dell’equilibrio acido-base nell’organismo; la reazione che avviene a livello dei tubuli distali è riportata nella figura 27.1. Le cellule tubulari producono NH3 che reagisce con l’H2O formando un ammonio-ione (NH4+) + 1 ione ossidrilico (OH–); l’NH4+ non attraversa la membrana cellulare e quindi se l’NH3 prodotta dai tubuli viene convertita nel lume in NH4+, questo non può più essere riassorbito, mentre l’NH3 è in grado di passare facilmente attraverso la parete delle cellule. L’equilibrio della reazione è spostato a seconda che esista acidosi o alcalosi: l’acidosi determina lo spostamento di questo equilibrio verso destra, mentre l’alcalosi produce un effetto contrario. Di conseguenza, quando nell’organismo si instaura per esempio alcalosi metabolica, una maggiore quantità di NH3, sintetizzata a livello dei tubuli renali, viene riassorbita e ritorna in circolo; questo fatto è piuttosto importante perché i pazienti affetti da epatopatia, per la particolare tendenza

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27 - INSUFFICIENZA EPATICA

ALCALOSI

NH3 + H2O

NH 4+ + OH –

ACIDOSI

Figura 27.1 - Modificazione dell’equilibrio acido-base a livello dei tubuli renali distali. Conversione dell’NH3 prodotta dalle cellule tubulari in ammonio-ioni (NH 4+).

alla formazione di edemi, devono utilizzare frequentemente terapie con farmaci diuretici e molti di questi composti (per es., i tiazidici) provocano alcalosi metabolica determinando perciò, indirettamente, un incremento dell’ammoniemia. L’NH3 è una sostanza dannosa in quanto essa è in grado di superare la barriera ematoliquorale, entrando in contatto diretto con le cellule nervose sulle quali esercita un’azione tossica importante la cui spiegazione, peraltro, non è ben chiarita: è stato ipotizzato che l’NH3 alteri la funzionalità delle membrane neuronali o che provochi un’alterazione del metabolismo delle cellule nervose verosimilmente reagendo con l’acido -chetoglutarico, che viene convertito in acido glutammico. Quest’ultimo, reagendo a sua volta con NH3 presente in eccesso, può trasformarsi in glutammina oppure, ed è questa la reazione più importante dal punto di vista clinico, viene decarbossilato ad acido -amminobutirrico (GABA), il quale svolge un ruolo fondamentale come neurotrasmettitore ad attività inibitoria a livello delle sinapsi del SNC e giustifica il progressivo passaggio verso una condizione di generale rallentamento psicomotorio che caratterizza gli stadi più avanzati dell’encefalopatia epatica (il recettore per il GABA è parzialmente in comune con quello delle benzodiazepine: di qui l’importanza di evitare l’impiego di queste ultime nei soggetti con grave malattia epatica e la relativa utilità dal punto di vista terapeutico, in presenza di encefalopatia, del flumazenil, che è antagonista delle benzodiazepine a livello recettoriale). Peraltro, le manifestazioni neurologiche dell’insufficienza epatica, come è già stato ricordato, non dipendono soltanto dalla NH3, ma anche da altre sostanze che pure esercitano un’azione tossica sulle cellule nervose. Fra queste, importanti sono soprattutto delle amine che si formano nell’intestino a partire dagli aminoacidi delle proteine alimentari e che normalmente vengono inattivate nel fegato analogamente a quanto avviene per l’NH3; in particolare, è stata osservata l’importanza di una modificazione del normale rapporto tra la concentrazione plasmatica e liquorale degli aminoacidi a catena ramificata e quella degli aminoacidi aromatici, nel senso che un incremento di questi ultimi, come si verifica in corso di insufficienza epatica grave, comporte-

rebbe l’eccessivo passaggio attraverso la barriera ematoencefalica di fenilalanina e tirosina con formazione di due falsi neurotrasmettitori, -feniletanolamina ed octopamina. Infatti, anche se il meccanismo patogenetico di queste sostanze è ancora in parte sconosciuto, l’ipotesi più attendibile è che esse si comportino da falsi neurotrasmettitori alterando o bloccando a livello delle sinapsi la trasmissione degli impulsi nervosi, sostituendosi nei siti specifici ai neurotrasmettitori normali. Altre sostanze in grado di danneggiare le cellule nervose sono i mercaptani che sfuggono alla captazione ed al metabolismo epatico ed entrano in circolo (il metilmercaptano ed altre sostanze volatili vengono eliminati con l’alito producendo il caratteristico foetor hepaticus), superano la barriera ematoencefalica ed alterano l’attività funzionale delle membrane neuronali interferendo anche, almeno in parte, nei normali processi di trasformazione della NH3. Azione analoga sembrano possedere anche gli acidi grassi a catena corta, che giungono direttamente al fegato tramite il circolo portale una volta assorbiti a livello intestinale, quando la loro concentrazione plasmatica aumenta in rapporto al diminuito metabolismo di queste sostanze, come si verifica in caso di importante compromissione della funzionalità epatica. Infine, la stessa ipoglicemia, che si può instaurare nelle forme più gravi ed avanzate dell’insufficienza epatica, è molto dannosa in quanto le cellule del sistema nervoso sono particolarmente sensibili alla diminuzione della concentrazione plasmatica del glucosio.

Clinica Dal punto di vista clinico la situazione è un poco differente a seconda che il quadro neurologico sia dovuto all’esclusione funzionale del fegato (“salto del fegato”), in seguito alla formazione di circoli collaterali porta-cava (encefalopatia porto-sistemica) in cui è predominante il ruolo patogenetico della NH3 e delle altre sostanze tossiche già ricordate, oppure al difetto vero e proprio delle funzioni epatocitarie (encefalopatia epatica) in cui il quadro clinico è caratterizzato da quelle manifestazioni che esprimono il venir meno delle capacità funzionali di questo organo. Le differenze non sono comunque rilevanti: in entrambi i casi il paziente sviluppa gradualmente uno stato confusionale, un difetto della capacità di attenzione e di concentrazione, alterazioni della personalità con modificazione delle normali abitudini comportamentali, una certa tendenza alla sonnolenza con riduzione progressiva dello stato di vigilanza. È comune la presenza di alito particolarmente fetido (foetor hepaticus), dovuto a sostanze di tipo aromatico (metil-mercaptano, solfuro di metile, ecc.) che si formano nell’intestino ad opera della flora batterica e che non vengono degradate ed eliminate dal fegato e che, essendo volatili, vengono allontanate attraverso i capillari polmonari con la respirazione, generando la tipica alitosi di questi pazienti.

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Il tono muscolare è alterato: se si esamina la motilità volontaria degli arti, si riscontra un certo grado di ipertonia, ma il paziente non è capace di mantenere il tono muscolare per un tempo sufficientemente prolungato; questo fa sì che gli arti, in particolare quelli superiori, possano presentare un tremore del tutto caratteristico, che viene denominato asterixis o “flapping tremor”. Questo tremore ricorda lo sbattere d’ali di una farfalla ed è soprattutto evidente a paziente supino con gli arti superiori diritti ed estesi e le dita delle mani divaricate: in questa posizione gli arti tendono a cadere e poi vengono corretti con tendenza a caduta più lenta ed a correzione rapida, manifestandosi il caratteristico tremore ad ampie scosse, che è molto importante da un punto di vista diagnostico in quanto tipico in caso di grave epatopatia (più rara la sua comparsa in presenza di uremia e di ipercapnia). Il paziente può presentare un progressivo deterioramento delle proprie condizioni neurologiche fino all’insorgenza di coma (coma epatico): in questo caso si ha una perdita ingravescente, fino a divenire completa, della coscienza, tachipnea (aumento della frequenza del respiro) in rapporto ad uno stato di acidosi metabolica, perdita graduale dei riflessi, fino a morte per deficit completo delle funzioni omeostatiche del fegato (in rapporto all’entità del quadro clinico e alle modificazioni elettroencefalografiche, Gitlin ha distinto l’encefalopatia epatica in stadi: da 0, che corrisponde all’assenza di segni e/o sintomi neurologici fino a 4, con quadro di coma e attività elettroencefalografica caratterizzata da tipiche onde lente “delta”, ma si deve ricordare anche l’esistenza della cosiddetta encefalopatia “latente” in cui il quadro neurologico è completamente normale così come, di regola, anche quello elettroencefalografico e che può essere svelata soltanto attraverso test psicometrici; la sua importanza risiede nel fatto che essa può indicare stadi precocissimi di encefalopatia, i quali, senza opportuni provvedimenti, tenderanno nel tempo ad evolvere in forme più gravi). Se l’encefalopatia è di tipo epatico, la situazione è assai poco rimediabile ed in genere il decorso è irreversibile e lo stato di coma è aggravato anche dall’esistenza di marcata ipoglicemia; se, invece, l’encefalopatia è di tipo porto-sistemico, sono possibili alcuni accorgimenti terapeutici i quali possono migliorare, anche se solo in forma transitoria, l’andamento del quadro clinico in questi soggetti. In particolare, peraltro, in tutti i casi è fondamentale la riduzione della formazione e dell’assorbimento della NH3 a livello intestinale: per questo è possibile la somministrazione di diete a basso contenuto proteico (non più di 0,8-1,0 g/kg/die) o anche di antibiotici in grado di distruggere i microrganismi responsabili della produzione di questa sostanza agendo sulla flora enterica putrefattiva più che su quella fermentativa (neomicina, paromomicina, rifaximina, ecc.; antibiotici ad assorbimento intestinale estremamente limitato). Inoltre, può essere molto utile l’impiego di particolari carboidrati (come il lattulosio o galattosido fruttosio

MALATTIE DEL FEGATO, DELLE VIE BILIARI E DEL PANCREAS

oppure il lattitolo o galattosido sorbitolo), che vengono metabolizzati a livello del colon dove essi favoriscono lo sviluppo della flora fermentativa (che utilizza gli zuccheri) a scapito di quella putrefattiva (che utilizza le proteine), analogamente agli antibiotici di cui s’è parlato più sopra. Queste sostanze determinano anche un effetto lassativo osmotico causando un’aumentata eliminazione di NH3 e, attraverso la produzione di acido lattico, inducono acidosi metabolica nel colon con passaggio di NH3 dai vasi parietali all’interno del lume e successiva eliminazione con le feci di questo composto. Più controverso, nella terapia dell’encefalopatia epatica, è il ruolo di altre opzioni terapeutiche come, per esempio, l’impiego dello zinco, il cui razionale sta nel fatto che alcuni degli enzimi (2 su 5) che entrano nel ciclo di Krebs-Henseleit richiedono, per essere attivi, la presenza di questa sostanza, che si comporta come cofattore e che risulta carente nella maggior parte dei pazienti con epatopatia di grado significativo (oppure l’utilizzazione di altri composti che fanno parte del ciclo dell’urea e che risultano deficitari in questi casi o anche degli aminoacidi a catena ramificata, preferibili a quelli aromatici della cui tossicità s’è già detto). Infine, è stato suggerito l’impiego di sostanze chelanti del manganese (come il calcio acetato disodico) poiché la deposizione di questo composto nei gangli della base contribuirebbe al quadro clinico dell’encefalopatia.

MANIFESTAZIONI RENALI Nelle epatopatie croniche in fase avanzata si possono instaurare alterazioni della funzionalità renale le quali caratterizzano la cosiddetta nefropatia funzionale epatica o sindrome epatorenale. In questa condizione la funzionalità renale è sempre gravemente compromessa, con creatininemia in genere oltre 1,5-2,5 mg/100 ml e con marcata riduzione della diuresi giornaliera: la funzione tubulare conservata (rapporto tra osmolarità urinaria e plasmatica > 1, rapporto tra creatinina urinaria e plasmatica > 30, concentrazione del Na+ urinario molto bassa < 10 mEq/l); l’esame delle urine non è significativo; la biopsia renale può essere normale. L’insorgenza di questa sindrome in presenza di insufficienza epatica acquista significato prognostico assai sfavorevole, come dimostra il fatto che, in questo stadio, la mortalità a breve termine nella cirrosi supera il 90% dei casi. La patogenesi della nefropatia funzionale epatica è tuttora sconosciuta: interviene sicuramente, come fattore principale, una vasocostrizione intrarenale con riduzione dell’irrorazione e del filtrato glomerulare, verosimilmente in rapporto all’azione di sostanze vasoattive che il fegato non è in grado di inattivare normalmente.

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27 - INSUFFICIENZA EPATICA

Tabella 27.1 - Classificazione della funzionalità epatica secondo Child-Pugh: calcolo. FATTORE

GRADO

PUNTEGGIO

Ascite

Non presente Modesta Cospicua Bilirubinemia totale (mg/dl) 3 Tempo di protrombina > 1-4” * 4 < pt < 6” * > 6” * Encefalopatia Non presente Lieve Grave Albuminemia (g/dl) > 3,5 2,8 < alb < 3,5 < 2,8 * Rispetto ai valori normali. CLASSE

PUNTEGGIO

A B C

5-6 7-9 >9

1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3

Alla fine di questo capitolo ci sembra opportuno ricordare che la maggior parte degli Autori, per la definizione del grado di insufficienza epatica, qualunque sia la patologia che la determina (sia acuta sia cronica), fa riferimento alla classificazione di Child-Pugh. Essa, che riportiamo nella tabella 27.1, prende in esame 5 parametri clinici (ascite, bilirubinemia, tempo di Quick, encefalopatia, albuminemia) cui viene attribuito un punteggio da 1 a 3 a seconda della gravità del deficit (1 se lieve, 3 se grave): la somma totale corrisponde al punteggio di Child-Pugh che consente di distinguere i pazienti epatopatici in tre classi, A, B, C. Tale distinzione ha un rilevante valore prognostico ed una significativa ricaduta sul piano pratico: per esempio, i pazienti in classe C sono, in genere, esclusi da certe soluzioni terapeutiche come l’epatectomia parziale (lobectomia, segmentectomia), ma anche, di solito, da trattamenti come la chemioembolizzazione in caso di epatocarcinoma poiché la porzione restante del parenchima non garantisce livelli funzionali accettabili (lo stesso dicasi per la terapia con interferone in presenza di cirrosi come possibile prevenzione nei confronti dello sviluppo di tumore epatico).

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C A P I T O L O

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IPERTENSIONE PORTALE V. BALDINI

L’ipertensione portale è una condizione che può instaurarsi nel corso di svariate epatopatie di entità cospicua o anche in seguito a malattie di natura diversa che non coinvolgono direttamente il fegato.

FISIOPATOLOGIA

rara; può esistere una fistola tra arteria e vena splenica: in questo caso l’arteria splenica invece di passare nella milza (e quindi perdere una certa quota di pressione per effetto delle resistenze presenti in questo organo), sbocca direttamente, a causa dell’esistenza di una fistola, nella vena splenica, dove si instaura un notevole iperafflusso di sangue che finisce per coinvolgere anche la porta, alla cui formazione partecipa anche la vena splenica.

Il fegato è un organo riccamente vascolarizzato ed il flusso ematico totale è di circa 1,5 l/min, di cui l’80% proviene dalla vena porta ed il 20% dall’arteria epatica; questo sangue, attraversato il distretto epatico, defluisce nelle vene sovraepatiche, che sono tributarie della vena cava inferiore. Nella porta, che si forma per la confluenza della vena mesenterica superiore e della vena splenica, la pressione normale è di 7-10 mmHg e tra questa e le vene sovraepatiche esiste normalmente un piccolo gradiente di pressione (nelle vene sovraepatiche la pressione è di 2-6 mmHg) consentendo il flusso regolare del sangue nel distretto epatico. Quando questo gradiente, di solito non superiore a 5 mmHg, aumenta al di sopra di 10-12 mmHg, si instaura la sindrome dell’ipertensione portale.

B. Notevole splenomegalia (da emopatia). È una condizione piuttosto frequente: infatti in diverse malattie ematologiche si può riscontrare una notevole splenomegalia; in particolare le forme più conclamate sono quelle che si manifestano in corso di leucemia mieloide cronica e di mielofibrosi idiopatica. Se la milza è molto ingrandita, aumenta anche la capacità di serbatoio del sangue nei seni venosi della polpa splenica e quindi le resistenze che questo organo stabilisce tra arteria e vena splenica sono diminuite; ne consegue che la milza più congesta di sangue determina l’insorgenza di iperafflusso nella vena splenica e quindi anche nella porta, con conseguente sviluppo di ipertensione portale.

CAUSE

Ipertensione portale da aumentate resistenze

Le cause di ipertensione portale sono fondamentalmente due: un aumento dell’afflusso (cioè nella porta arriva più sangue e le resistenze sono invariate o anche diminuite) e un aumento delle resistenze nel circolo portale (Fig. 28.1).

In questi casi il fegato è coinvolto direttamente. L’aumento delle resistenze può verificarsi a diversi livelli:

Ipertensione portale da iperafflusso

A. Prima del distretto epatico l’aumento delle resistenze nel circolo portale è caratteristico soltanto in caso di trombosi della vena porta, che determina un’ostruzione al deflusso del sangue in questo vaso o a livello del tronco portale comune o in uno dei due rami principali, destro e sinistro, prima dell’ingresso nell’ilo epatico.

In questi casi il fegato non è coinvolto direttamente. A. Fistole arterovenose. È una causa molto importante di ipertensione portale, ma è una situazione molto

• preepatico (prima del fegato); • intraepatico (a livello del fegato); • postepatico (oltre il fegato).

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MALATTIE DEL FEGATO, DELLE VIE BILIARI E DEL PANCREAS

Insufficienza della tricuspide

Ostruzione delle vene epatiche (sindrome di Budd-Chiari)

Pericardite costrittiva

A.

Varici esofagee modeste o assenti

Splenomegalia moderata

Varici esofagee

Epatomegalia

Cirrosi epatica

Splenomegalia evidente

Varici esofagee B.

Splenomegalia notevole

C.

Trombosi della vena porta

Figura 28.1 - Meccanismi di ipertensione portale. Da cause postepatiche (A), intraepatiche (B) e pre-epatiche (C).

Una trombosi della vena porta, chiamata piletrombosi, è un’evenienza poco comune ed in genere insorge soltanto quando sono presenti altri fattori concomitanti che la favoriscono: molto spesso questo quadro si sovrappone ad un iniziale processo infiammatorio della porta (pileflebite), per esempio in seguito ad interventi chirurgici sull’addome o a sepsi ombelicale o generalizzata o a pancreatite acuta o cronica, oppure si associa a processi neoplastici (in particolare del pancreas) che provocano una compressione su questo vaso o del fegato con progressiva invasione della porta, a malattie ematologiche (policitemia, trombocitemia) o anche a particolari trattamenti farmacologici (contraccettivi orali).

B. A livello intraepatico l’aumento delle resistenze può verificarsi sia in sede presinusoidale sia in sede parasinusoidale. Per comprendere il significato di questa distinzione, bisogna rifarsi alla tipica struttura anatomofunzionale del fegato, fondata primariamente sulla presenza di formazioni esagonali denominate lobuli epatici. In corrispondenza dei punti di convergenza dei lati di queste strutture esagonali, si trovano gli spazi portali (o anche triadi portali) in cui convergono: • rami della porta, tramite i quali giunge il sangue del circolo portale;

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• rami dell’arteria epatica, i quali portano il sangue di questa arteria; • duttuli biliari, in cui il flusso del secreto biliare avviene in senso contrario a quello del sangue portale ed epatico. Negli spazi portali originano anche i vasi linfatici che, seguendo per lo più il tragitto delle vie biliari, convergono in gran parte all’ilo epatico. Altri vasi linfatici, facendosi strada nel connettivo tra i lobuli, raggiungono la superficie di questo organo, convergendo quindi anch’essi in buona parte verso la regione dell’ilo (non si riconoscono, invece, vasi linfatici all’interno dei lobuli epatici). I rami vascolari mescolano il proprio contenuto in corrispondenza degli spazi portali ed entrano nei lobuli percorrendo i sinusoidi verso i quali è rivolto il polo vascolare degli epatociti, disposti a formare delle travate che occupano l’intero lobulo, sostenute da una sottile impalcatura di fibre reticolari. Il sangue, percorrendo i lobuli dalla periferia verso il centro, converge verso la vena centrolobulare da cui defluisce attraverso ulteriori diramazioni venose giungendo, infine, nelle vene sovraepatiche. In rapporto a questa particolare struttura anatomofunzionale, si può distinguere il caso in cui l’ostacolo al circolo portale è localizzato a livello degli spazi portali (presinusoidale) oppure all’interno dei lobuli epatici (parasinusoidale) con differenze anche rilevanti tra le due forme per quanto riguarda il quadro clinico. Infatti, se il processo patologico che ha determinato l’ipertensione portale è a livello degli spazi portali, si avrà anche un ostacolo alla raccolta della linfa, in corrispondenza delle radici dei vasi linfatici. Se, invece, il processo patologico è localizzato all’interno dei lobuli, il drenaggio linfatico resterà integro e questo tipo di circolazione potrà accogliere una notevole quantità di fluido trasudato dai rami della vena porta in conseguenza dell’aumento della pressione al loro interno. Ne deriverà un notevole iperafflusso linfatico e la facile trasudazione di liquido da questi vasi, alla superficie ed all’ilo del fegato, verso la cavità peritoneale. Perciò, l’ostacolo portale a livello parasinusoidale determina versamento addominale (ascite) più facilmente di quanto non si verifichi quando l’ostruzione si verifica a livello presinusoidale. Le condizioni patologiche in grado di provocare ostacolo intraepatico al circolo portale sono numerose, ma quella certamente più importante è rappresentata dalla cirrosi, in cui si ha un notevole sovvertimento dell’architettura lobulare con rilevante formazione di tessuto connettivo. Nella cirrosi portale di tipo classico, l’ostacolo al circolo è parasinusoidale in quanto lo sviluppo della fibrosi avviene all’interno dei lobuli, mentre nella cirrosi biliare, dove la fibrosi interessa prevalentemente gli spazi portali, l’ostacolo è di tipo presinusoidale. Un cenno a parte, tra le forme di ipertensione portale da ostruzione presinusoidale, merita la schistosomiasi o bilharziosi, dovuta soprattutto allo Schistosoma mansoni e allo S. japonicum, parassiti che si riproducono nel-

la parete del colon e le cui uova raggiungono, attraverso le vene mesenteriche, il circolo portale arrestandosi in corrispondenza degli spazi portali. C. A livello postepatico l’aumento delle resistenze può verificarsi in presenza di trombosi delle vene sovraepatiche (sindrome di Budd-Chiari), in genere secondaria a neoplasie che arrivano a determinare una compressione su queste vene oppure a policitemia o anche all’uso prolungato di alcuni farmaci (contraccettivi orali). In altri casi esiste trombosi della vena cava inferiore che si estende fino a coinvolgere lo sbocco delle sovraepatiche oppure è presente pericardite costrittiva. In quest’ultima condizione si ha una flogosi cronica della sierosa cardiaca, che evolve in sostituzione cicatriziale con fusione dei due foglietti pericardici e formazione di un sacco fibroso non distensibile in cui è contenuto il cuore; questo tessuto fibroso può determinare uno strangolamento a livello del passaggio delle grosse vene, soprattutto della cava inferiore, all’interno del pericardio e questo ostacolo si ripercuote a monte sulle vene tributarie di questo vaso e quindi anche sulle sovraepatiche e, più a monte ancora, sul circolo portale. La stessa situazione, d’altra parte, si verifica anche nello scompenso cardiaco congestizio, in cui l’aumento della pressione venosa nelle grandi vene si ripercuote a monte fino ad interessare anche il circolo della porta.

CONSEGUENZE Splenomegalia e ipersplenismo In presenza di ipertensione portale, si verifica un aumento di pressione in tutti i rami che confluiscono nella vena porta e quindi anche nella vena splenica; pertanto si sviluppa una tendenza al ristagno di sangue nella milza, la quale riceve sangue arterioso regolarmente tramite l’arteria splenica, mentre il sangue venoso non defluisce normalmente con la vena splenica perché questa è soggetta ad un regime pressorio elevato; ne consegue un aumento di volume di questo organo per stasi circolatoria con dilatazione variabile dei seni venosi della polpa rossa (splenomegalia congestizia). Se questa condizione si protrae abbastanza a lungo nel tempo, provoca inevitabilmente una certa fibrosi nel contesto della milza ed in questo caso si parla più correttamente di splenomegalia fibrocongestizia; la differenza è importante perché in presenza di semplice congestione, rimuovendo la causa di questa, è possibile la progressiva riduzione della splenomegalia, mentre se esiste fibrosi, la milza non può più ritornare completamente nelle condizioni originarie anche se è rimosso l’ostacolo al passaggio del sangue attraverso la vena splenica. È interessante ricordare che a parità di livelli di ipertensione portale, il grado di splenomegalia congestizia varia molto nei diversi casi, con aumento di volta in

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MALATTIE DEL FEGATO, DELLE VIE BILIARI E DEL PANCREAS

volta estremamente differente del volume della milza: questo è molto importante poiché, quanto più questo organo si ingrandisce, tanto più rilevante è il quadro di ipersplenismo che si accompagna alla splenomegalia. La milza esercita normalmente una funzione emocateretica, la quale consiste nel sequestro e nella distruzione degli elementi circolanti ematici al termine del loro ciclo vitale o prematuramente se anomali: questo avviene per i globuli rossi, i granulociti e le piastrine, ma non per i linfociti ed i monociti. Ora, se la milza è ingrandita, e soprattutto se è ingrandita perché congesta, tenderà a sequestrare ed a distruggere gli elementi figurati del sangue in quantità superiore alla norma e, se la produzione midollare non aumenta in proporzione, si avrà una diminuzione di queste cellule nel sangue circolante: questa condizione caratterizza l’ipersplenismo, che è una sindrome ematologica in cui sono presenti anemia, granulocitopenia e piastrinopenia (esistono, peraltro, numerose situazioni intermedie nel senso che talvolta l’ipersplenismo è associato soltanto alla presenza di piastrinopenia, che di solito è la manifestazione più precoce, altre volte sono presenti sia piastrinopenia che granulocitopenia, altre volte, infine, anche anemia). Un discorso particolare è quello che va fatto per la splenomegalia in corso della cosiddetta malattia di Banti, descritta nell’Ottocento da questo anatomopatologo italiano. Nella descrizione originale, questa malattia caratterizzava un processo patologico primitivo della milza con ipersplenismo (anemia, piastrinopenia, granulocitopenia) e conseguentemente ipertensione portale ed epatopatia (cioè la malattia avrebbe interessato primariamente la milza e solo secondariamente il fegato ed il circolo portale). Questa malattia non ha resistito all’esame critico del tempo ed al giorno d’oggi non se ne ammette l’esistenza come entità clinica a sé stante poiché si sostiene che si tratti in realtà soltanto di una classica cirrosi epatica, responsabile in un secondo tempo dell’insorgenza di ipertensione portale, splenomegalia ed ipersplenismo. È rimasta, tuttavia, l’abitudine di indicare come sindromi bantiane tutte le malattie del fegato nelle quali la componente congestizia della milza e l’ipersplenismo sono particolarmente evidenti.

punto di vista emodinamico, anche in condizioni patologiche; è il caso, per esempio, del circolo di Retzius, che è costituito dalle vene della parete addominale posteriore (soprattutto quelle lombari), che sono tributarie sia della cava superiore che di quella inferiore. Molto importante, invece, è il circolo profondo che può formarsi a livello dello stomaco e dell’esofago: quest’ultimo, in corrispondenza del III distale, è dotato di un plesso venoso che è tributario del sistema azygos ed emiazygos, mentre a livello della piccola curvatura dello stomaco, nella sua porzione più craniale, è presente la vena coronarica stomacica che è tributaria della porta. Tra questi due sistemi esistono delle anastomosi che, in presenza di ipertensione portale, si sviluppano in misura variabile in quanto il sangue della coronarica stomacica inverte il proprio flusso e si fa strada attraverso il plesso esofageo, il quale, in questo caso, si dilata in maniera notevole dando luogo alla formazione delle cosiddette varici esofagee (Fig. 28.2). Queste ultime rivestono grande importanza perché si tratta di ectasie venose localizzate subito al di sotto della mucosa (a livello della tonaca sottomucosa), poco protette nei confronti degli insulti meccanici, potendosi, pertanto, rompere anche in seguito a piccoli traumi. La rottura delle varici esofagee provoca, in genere, grosse emorragie (con ematemesi e melena), le quali possono anche essere mortali, come dimostra il fatto che tale evenienza rappresenta una delle principali cause di morte nei pazienti con ipertensione portale. La presenza delle varici gastroesofagee può essere documentata sia con esame radiografico sia, direttamente, mediante esofagoscopia; nel primo caso, con mezzo di contrasto, le varici appaiono come immagini di minus, sotto forma di aree rotondeggianti (gavoccio-

Formazione di circoli collaterali Quando esiste un ostacolo al deflusso del sangue nel sistema portale a livello del distretto epatico, il sangue tende a farsi strada per altre vie. Anche in condizioni normali, del resto, esistono delle anastomosi, abitualmente di poca importanza dal punto di vista emodinamico, tra circolo portale e rami venosi tributari delle vene cave: se la pressione nella porta è più alta che di norma, il sangue tende a forzare queste anastomosi per poter defluire nelle cave attraverso queste vie secondarie di compenso (circoli collaterali). I circoli collaterali porta-cava sono abitualmente distinti in profondi e superficiali: tra i primi, ve ne sono alcuni che non hanno praticamente alcuna rilevanza dal

Figura 28.2 - Formazione delle varici esofagee in caso di ipertensione portale. Il sangue della vena coronarica stomacica, che decorre lungo la piccola curvatura dello stomaco ed è tributaria della porta, inverte il proprio flusso e, attraverso anastomosi fisiologicamente presenti, si fa strada nel plesso venoso del III distale dell’esofago tributario del sistema azygos ed emiazygos (e quindi della cava superiore), il quale si dilata formando le cosiddette varici esofagee.

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li varicosi), che interrompono il regolare profilo di questo organo, generando figure complesse indicate abitualmente con il termine di immagini “a legno tarlato”. Un altro importante circolo collaterale profondo è quello che si sviluppa a livello del plesso emorroidario, che normalmente contribuisce alla perfetta tenuta dell’orifizio anale; in realtà si tratta di tre plessi venosi: quello superiore, che è tributario della vena mesenterica inferiore che, a sua volta, è tributaria della porta; quello medio e quello inferiore che sono tributari di rami dell’iliaca interna o ipogastrica e quindi del sistema della vena cava inferiore. Anche a questo livello, perciò, è possibile, in caso di ipertensione portale, l’inversione del flusso sanguigno del plesso emorroidario superiore verso quelli medio e inferiore, con conseguente dilatazione di questi vasi e formazione di emorroidi sintomatiche; queste sono varici del plesso emorroidario, che si formano anche in assenza di ipertensione portale e possono essere distinte in interne ed esterne; se la pressione in questo distretto è molto elevata, queste dilatazioni venose possono rompersi e sanguinare provocando emorragie di entità anche cospicua, anche se, di regola, meno gravi di quelle che si hanno in seguito a rottura delle varici esofagee. Oltre a quelli profondi, esistono anche circoli collaterali superficiali (Fig. 28.3), il più importante dei quali è quello che si può formare a livello dell’ombelico: in questa sede, infatti, si trova il legamento rotondo, diretto verso il fegato, che rappresenta la porzione inferiore del legamento falciforme che sostiene questo organo. Durante il periodo fetale nel legamento rotondo decorre la vena ombelicale, che normalmente si chiude dopo la nascita anche se talvolta questo vaso può mantenersi

Figura 28.3 - Circoli collaterali superficiali in caso di ipertensione portale. Nella parte centrale dell’addome i reticoli venosi di tipo porta-cava, in cui il sangue è diretto verso l’alto (cava superiore) al di sopra dell’ombelico e verso il basso (cava inferiore) al di sotto dell’ombelico; nelle parti laterali i reticoli venosi di tipo cava-cava, in cui il sangue è sempre diretto verso l’alto (dalla cava inferiore alla cava superiore).

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pervio per ragioni malformative; anche in condizioni normali, tuttavia, restano nel legamento rotondo delle piccole vene dette paraombelicali che defluiscono verso il fegato e che prendono anche il nome di vene porte accessorie. Le vene paraombelicali, che sono vene profonde, mantengono una connessione con vasi superficiali situati alla superficie anteriore dell’addome e che sono denominati vene epigastriche, le quali sono tributarie sia della cava superiore sia di quella inferiore. In presenza di ipertensione portale, il flusso sanguigno nelle vene paraombelicali si inverte e dalla profondità si dirige in quantità maggiore verso la superficie nelle vene epigastriche, che, di conseguenza, si dilatano formando reticoli venosi bene evidenti sull’addome intorno all’ombelico. I libri di semeiotica riportano che queste vene così dilatate danno origine ad un’immagine chiamata caput medusae, ma tale figura, caratterizzata da tante diramazioni venose serpiginose che si dipartono concentricamente dall’ombelico, è di fatto estremamente rara perché compare solamente nei casi in cui è conservata la pervietà della vena ombelicale. Di solito, invece, si evidenziano soltanto sulla superficie anteriore dell’addome, a partire da breve distanza dall’ombelico, reticoli venosi formati da diramazioni dirette verso il torace in alto ed in basso verso l’inguine. Il flusso sanguigno è diretto verso il basso nelle vene al di sotto dell’ombelico che confluiscono nella safena ed iliaca esterne (che fanno capo alla cava inferiore) e verso l’alto in quelle al di sopra dell’ombelico che confluiscono nella succlavia (tributaria della cava superiore). Questo circolo superficiale, che si forma al centro dell’addome, è un circolo porta-cava ed è correlato al drenaggio di sangue portale attraverso il sistema delle vene cave, come è stato già descritto; la sua comparsa non riveste particolare significato sfavorevole a parte l’aspetto estetico, ma è importante dal punto di vista semeiotico perché consente di fare diagnosi di ipertensione portale anche in assenza di altri elementi clinici. È possibile, tuttavia, che sulla superficie anteriore dell’addome si formi un reticolo venoso di tipo diverso, non porta-cava, ma cava-cava, che si sviluppa quando per una qualsiasi ragione si ha un ostacolo al deflusso del sangue attraverso la vena cava inferiore. In questo caso la corrente sanguigna cerca di aggirare l’ostacolo percorrendo delle anastomosi che esistono in superficie tra rami delle vene inguinali, tributarie della cava inferiore e rami delle vene toraciche laterali, tributarie delle vene brachiali e, attraverso le vene ascellari e succlavie, della cava superiore. Il circolo cava-cava è disposto lateralmente (rispetto a quello porta-cava che occupa una posizione centrale anche se non sempre i limiti reciproci appaiono netti) ed il sangue è sempre diretto verso l’alto anche per i vasi che si trovano al di sotto dell’ombelico (cioè dalla cava inferiore alla cava superiore); in pratica, perciò, determinando con semplici manovre di semeiotica la direzione della corrente sanguigna in questi reticoli venosi, si può risalire alla sede dell’ostacolo, se, cioè, è a livello portale o a quello della cava inferiore.

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Ascite Per ascite si intende la presenza di liquido nella cavità addominale: questa non è una cavità virtuale (come quella pleurica o quella pericardica) e anche normalmente contiene piccole quantità di liquido, tuttavia convenzionalmente si parla di ascite quando la quantità di liquido presente è piuttosto cospicua (nelle forme più gravi si possono raccogliere anche 10-20 litri). Patogenesi. L’ipertensione portale dovrebbe, in teoria, già di per sé poter provocare la comparsa di ascite, in quanto nel circolo portale aumenta in questo caso la pressione a livello del versante venoso del distretto capillare: tale aumento di pressione determina la trasudazione di fluido negli spazi interstiziali e quindi anche nella cavità peritoneale secondo quello che è il meccanismo fondamentale della formazione degli edemi. Questa ipotesi patogenetica non è, però, stata confermata dagli studi sperimentali condotti sugli animali: per esempio, nei cani la stessa legatura della vena porta non determina l’insorgenza di ascite; non solo, ma in presenza di ipertensione portale da iperafflusso o anche da trombosi della porta (ostacolo pre-epatico) o da ostruzione intraepatica presinusoidale, spesso l’ascite non compare oppure è di entità piuttosto modesta in rapporto alla gravità dell’ostacolo al circolo portale. È stato, pertanto, osservato che perché si abbia ascite è necessario che l’ostruzione sia a livello parasinusoidale o anche più oltre, e questo fatto ha portato a riconoscere che il ruolo patogenetico preminente nella genesi dell’ascite è rappresentato dall’aumentata formazione di linfa la quale, in questi casi, trasuda all’esterno dei linfatici posti alla superficie e all’ilo epatico, e si raccoglie nella cavità addominale. Possono tuttavia essere presenti altre condizioni che favoriscono il passaggio di trasudato anche dagli stessi rami venosi del sistema portale: in primo luogo la diminuzione della pressione oncotica delle proteine del plasma, la quale normalmente si oppone alla pressione idrostatica (che nell’ipertensione portale è aumentata a livello dell’ansa venosa dei capillari di questo circolo) ed impedisce il passaggio di liquido dal compartimento vascolare negli spazi interstiziali. La pressione oncotica è correlata soprattutto alla concentrazione dell’albumina e tende facilmente a diminuire nelle epatopatie, in quanto la maggior parte delle proteine plasmatiche, in particolare l’albumina, vengono sintetizzate nel fegato: questo fatto, perciò, concorre a rendere più rilevante la formazione del versamento nella cavità addominale. L’altra circostanza che agisce in questo senso è l’iperaldosteronismo secondario: l’aldosterone è un ormone mineralattivo sintetizzato nella zona glomerulare della corteccia surrenale. Lo stimolo alla produzione ed alla secrezione di questa sostanza è rappresentato dalla riduzione del volume ematico circolante (ipovolemia, come si verifica in presenza di ascite per effetto della trasudazione di liquido nella cavità peritoneale), la quale influenza l’attività dell’apparato iuxtaglomerulare in rapporto alla ridotta perfusione renale determinando un

incremento della produzione di renina. Questa sostanza trasforma l’angiotensinogeno in angiotensina I, la quale, a sua volta, per opera dell’enzima convertitore, è convertita in angiotensina II, che è la sostanza realmente responsabile della stimolazione della sintesi dell’aldosterone. L’aumento dei livelli di aldosterone circolante è molto frequente nei cirrotici: questo ormone, a livello dei tubuli renali distali, favorisce il riassorbimento di Na+ e, conseguentemente, anche di H2O che tenderebbe a compensare la diminuzione della volemia. D’altra parte, Na+ e H2O riassorbiti significano anche maggiore quantità di liquido che finisce per raccogliersi nella cavità peritoneale, creandosi un circolo vizioso che aggrava, anziché migliorare, l’ascite. In questo senso l’iperaldosteronismo secondario può essere considerato un fattore in grado di moltiplicare in maniera sfavorevole gli effetti dei principali meccanismi patogenetici responsabili della formazione del versamento nella cavità addominale. La ritenzione idrico-salina sembra sia favorita anche dall’alterata regolazione del metabolismo dell’ormone ADH o per iperincrezione adiuretinica in risposta all’ipovolemia o in seguito alla diminuita inattivazione epatica di questa sostanza per difetto funzionale degli epatociti. Di minore importanza sarebbe l’effetto sodioritentivo degli estrogeni correlato al frequente riscontro di iperestrogenismo, mentre poco noto è il ruolo patogenetico delle prostaglandine e di altre sostanze, come la callicreina, le chinine e l’ossido nitrico, il cui intervento, peraltro, nella regolazione del metabolismo del Na+ nell’organismo è certo. In tutti i casi in cui è presente, dunque, l’ascite costituisce una condizione molto importante perché essa comporta una ridistribuzione estremamente sfavorevole del liquido extracellulare nell’organismo, in quanto una rilevante quantità di liquido con tutti gli elettroliti che vi sono contenuti e con un’importante quota di proteine è in qualche modo sequestrata e sottratta al compartimento circolante con conseguente insorgenza di ipovolemia. Le caratteristiche obiettive dell’addome in presenza di versamento ascitico sono descritte nel capitolo 30 dedicato alla cirrosi epatica. D’altra parte, in ogni caso di ascite obiettivamente dimostrabile è indicata l’esecuzione di una manovra strumentale, chiamata paracentesi (in genere esplorativa, ma talvolta, entro certi limiti, anche evacuativa), la quale ha lo scopo di permettere di conoscere la natura del liquido addominale. La paracentesi si esegue a paziente supino leggermente ruotato sul fianco sinistro dopo aver fatto svuotare la vescica; il punto di elezione è nel quadrante inferiore sinistro, tra il III medio ed il III esterno di una linea che congiunge l’ombelico e la spina iliaca anteriore-superiore di sinistra (non nel quadrante inferiore destro, in quanto il cieco ha un meso più breve di quello del sigma e, quindi, sfugge meno facilmente di fronte alla punta dell’ago che penetra all’interno dell’addome, aumentando il rischio di perforazione intestinale). Nell’indagine esplorativa un campione di 50 ml è sufficiente per un esame completo del li-

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quido, del quale è necessario descrivere il colore, la trasparenza, l’odore, la reazione di Rivalta, la densità, il contenuto proteico, le caratteristiche citologiche ed, eventualmente, quelle colturali. In particolare, il contenuto proteico è estremamente importante per stabilire la natura del versamento (trasudato, essudato o misto), la quale rappresenta un indice prezioso per quanto riguarda l’orientamento diagnostico nei diversi casi in cui è presente ascite. Il trasudato e l’essudato si differenziano in quanto nel primo il peso specifico è inferiore a 1016 (75% dei casi) e le proteine sono al di sotto di 3 g% (nell’essudato il peso specifico è superiore a 1016, 75% dei casi, e le proteine sono più di 3 g%); proprio in rapporto alla differente composizione proteica, in caso di essudato è positiva la reazione di Rivalta, mentre è negativa in presenza di trasudato. Tale reazione consiste nel mettere in un calice, contenente 250 ml di acqua lievemente acidulata con 2-3 gocce di acido acetico glaciale, poche gocce del liquido in esame: se si tratta di un essudato, le gocce scendono sul fondo formando una nubecola, simile al fumo di sigaretta, immagine che è assente, invece, in caso di trasudato. Il trasudato tipico depone per l’esistenza di ipertensione portale intra o postepatica o di stato anasarcatico su base emodinamica o discrasica; l’essudato tipico, invece, per una peritonite carcinomatosa o tubercolare; un liquido misto, infine, può associarsi a neoplasie maligne oppure ad emorragie endoperitoneali o a contaminazione batterica o infiammatoria asettica di un trasudato, talvolta anche in seguito alla ripetizione ravvicinata della paracentesi. In rapporto alla natura del processo patologico responsabile della formazione del versamento, possono variare altre caratteristiche dell’ascite: per esempio, il colore, che di regola nella cirrosi è giallo-paglierino, può diventare fortemente giallognolo (in caso di ittero), oppure emorragico (per carcinosi peritoneale o emoperitoneo da neoplasia epatica o extraepatica) o anche tor-

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bido (per contaminazione batterica, come nell’ascite settica) o, ancora, lattiginoso (o opaco o opalescente), come si verifica in caso di ascite chilosa (per ostruzione, di solito tumorale, dei grandi collettori linfatici) o pseudochilosa, in cui il versamento rimane torbido dopo centrifugazione a 1500 giri ed ha aspetto opaco per assestamento colloidale delle micelle protidiche in esso contenute. L’esame citologico dimostra normalmente scarsi leucociti (meno di 500/mm3) e cellule mesoteliali di sfaldamento, ma in caso di carcinosi peritoneale sono presenti frequentemente cellule neoplastiche, così come può aumentare sensibilmente il numero dei neutrofili nella peritonite “spontanea” del cirrotico e nelle peritoniti batteriche in genere, in cui l’esame colturale, di norma negativo, può risultare positivo per germi comuni di provenienza intestinale, soprattutto E. coli. Per quanto riguarda, più in particolare, la cosiddetta peritonite batterica spontanea, essa indica un’infezione batterica del liquido ascitico non secondaria a patologia infettiva intra- o extra-addominale. In base ai valori della leucometria e all’esame colturale del liquido ascitico si possono distinguere tre varianti: • peritonite batterica spontanea propriamente detta (50%): > 250 polimorfonucleati/mm e coltura positiva; • neutrascite (25%): > 250 polimorfonucleati/mm e coltura negativa; • batteriascite (25%): < 250 polimorfonucleati/mm e coltura positiva. Questa condizione insorge tipicamente nella cirrosi avanzata ed è correlata al passaggio di batteri dal lume intestinale al sangue e da qui al liquido ascitico (soprattutto Gram– e, in particolare, come già detto, E. coli); la terapia è fondata sull’impiego di antibiotici (cefalosporine, ecc.) con risoluzione del quadro in circa l’80% dei casi (ma con recidiva entro 1 anno anche del 70%).

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C A P I T O L O

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EPATOPATIE ACUTE V. BALDINI

EPATITI VIRALI Si definisce epatite virale un processo flogistico a carico del fegato, secondario ad infezione virale, caratterizzato da necrosi parenchimale ed infiltrato infiammatorio, a decorso acuto o cronico. Numerosi virus sono in grado di provocare un’epatite (cytomegalovirus, virus herpes simplex e varicella-zoster, coxsackie, virus della febbre gialla, virus di EpsteinBarr in corso di mononucleosi infettiva, ed altri), ma classicamente con il termine di epatite virale ci si riferisce all’infezione da virus primitivamente epatotropi, dei quali quelli fino ad oggi noti sono: virus dell’epatite A, virus dell’epatite B, virus dell’epatite D, virus dell’epatite C, virus dell’epatite E, virus dell’epatite G (oltre che virus GBV-A e GBV-B e, forse, virus dell’epatite F). In questo capitolo vengono prese in esame, appunto, le caratteristiche epidemiologiche, eziopatogenetiche, anatomopatologiche e cliniche dell’epatite provocata dai virus suddetti. In seguito, viene descritta l’epatite sinciziale, una forma di epatite, acuta o cronica, di recente definizione, ma su cui non c’è concordanza in letteratura. Per la descrizione di altre forme di epatite ad eziologia infettiva, si rimanda alla parte quattordicesima. La storia dell’epatite virale è lunga di alcuni millenni; ne parlano già la letteratura antica cinese, i Talmud babilonesi e gli scritti di Ippocrate del IV sec. a.C. In una lettera dell’VIII sec. d.C. di papa Zaccaria all’arcivescovo di Magonza, San Bonifacio, si incontra il concetto di “ittero castrense” ad indicare la particolare frequenza dell’ittero tra i soldati impegnati nelle campagne militari (“ittero da campagna”) e nelle operazioni di assedio. Nel 1842 Virchow formulava la teoria patogenetica fondamentale dell’“ittero catarrale” che tanta fortuna ebbe per moltissimo tempo e che attribuiva l’insorgenza di questa malattia alla formazione di un tappo di muco a livello dello sfintere di Oddi, nella papilla di Vater, responsabile di ostruzione delle vie biliari.

L’esistenza di una formula di epatite ad eziologia infettiva e trasmissione parenterale è stata riportata per la prima volta nel 1885 da Lurman in un gruppo di marinai di Brema, dopo vaccinazione antivaiolosa con vaccino di Jenner. Nel 1912 Cockayne coniava il termine di “epatite infettiva” per descrivere la forma epidemica della malattia e nel 1947 MacCallum introduceva i termini di epatite A e di epatite B; nel 1955 De Ritis, Coltorti e Giusti descrivevano l’esistenza della cosiddetta “sindrome enzimoplastica” (“transaminite”), cioè dell’epatite con aumento delle transaminasi, ma senza ittero, mentre nel 1973 Piazza introduceva il concetto di “trasmissione parenterale inapparente”, che allargava enormemente le vie di possibile diffusione e contagio degli agenti eziologici dell’epatite, la cui identificazione era nel frattempo cominciata con la scoperta dell’antigene Australia (Blumberg, 1965) e del virus B (particella di Dane, 1970). Eziologia A. Virus dell’epatite A (HAV). È stato classificato come enterovirus 72 e appartiene alla famiglia delle Picornaviridae, che comprende anche i poliovirus e i rinovirus, questi ultimi responsabili del comune raffreddore. Peraltro, alcune caratteristiche dell’HAV sono differenti da quelle degli altri virus appartenenti ai quattro generi che costituiscono questa famiglia, in particolare per quel che riguarda la struttura, la funzione del capside e le modalità di replicazione. L’HAV è molto stabile dal punto di vista genetico, tanto che fino ad oggi ne è stato identificato un solo sierotipo (e 7 genotipi, di cui 4 patogeni per l’uomo); scoperto da Feinstone nel 1973, ha un diametro di 27 nm, simmetria icosaedrica, senza involucro; il genoma è formato da una molecola di RNA lineare, a catena singola, di 7478 nucleotidi; il capside è costituito da tre proteine (VP1, VP2, VP3), delle quali la più importante è la VP1.

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La coltura di questo virus può essere ottenuta su diversi substrati cellulari dell’uomo o della scimmia; la sua replicazione si verifica esclusivamente nel citoplasma ed è piuttosto lenta, così come lentamente le particelle virali vengono rilasciate dalle cellule infettate (il meccanismo di rilascio non è tuttora conosciuto con certezza). Tuttavia la caratteristica più peculiare dell’HAV è che questo virus, almeno in vitro, non ha alcun effetto citopatico, il che lo differenzia da molti altri generi della famiglia Picornaviridae, i cui componenti sono in grado di danneggiare direttamente le cellule entro le quali si moltiplicano. B. Virus dell’epatite B (HBV). La storia della scoperta di questo virus è interessante. Nel 1967 Krugman e i suoi collaboratori accertarono che esistono almeno due tipi di epatite virale, una delle quali (chiamata allora epatite da siero e ora in buona parte rappresentata dall’epatite B) a trasmissione parenterale e la seconda a trasmissione fecale-orale (che è praticamente l’epatite A). Nel 1965 Blumberg cercava l’esistenza di un polimorfismo per le proteine del siero legato all’epatite virale e trovò una proteina che chiamò “antigene Australia” e che risultò, in seguito, essere il principale antigene di superficie del virus dell’epatite B (HBsAg). Oggi questo virus è ben conosciuto e si sa che è il membro prototipo di una famiglia virale detta degli epadnavirus (virus DNA epatotropi). Questi virus hanno un particolare tropismo per gli epatociti, ma possono penetrare in piccola quantità anche in cellule di altro tipo, come nei reni, nel pancreas e nelle cellule mononucleate del sangue, dove però non danno segni morbosi di infezione extraepatica. I virioni del virus dell’epatite B (HBV) sono particelle con un doppio guscio, del diametro di 40-42 nm (particelle di Dane), con un involucro esterno di natura lipoproteica che ha incluse tre glicoproteine, o antigeni di superficie. All’interno di questo involucro c’è il nucleocapside virale, detto “core” (nocciolo), che contiene il genoma virale, un segmento parzialmente duplicato di DNA, e una polimerasi, che è responsabile della sintesi del DNA virale nelle cellule infettate. Oltre ai virioni, le cellule infettate con HBV producono due distinte particelle lipoproteiche, del diametro di 22 nm (sferiche e cilindriche con lo stesso diametro), costituite da lipidi derivati dall’ospite e da glicoproteine, che non sono altro che HBsAg prodotto in eccesso e rilasciato nel sangue sotto forma di gusci vuoti, privi all’interno del core e del suo contenuto (Fig. 29.1). Il numero di queste particelle supera quello dei virioni completi in un rapporto compreso tra 1.000:1 e 10.000:1. Il genoma dell’HBV ha soltanto quattro regioni funzionali. La prima codifica tre antigeni virali di superficie, tra i quali quello di 24 kD è il più abbondante ed è l’HBsAg. Una di queste tre proteine, detta L (o S1) sembra avere un ruolo chiave nel legame del virus con il suo recettore alla superficie delle cellule nelle quali penetra. Una seconda regione codifica due altri antigeni importanti, come si vedrà, per le valutazioni sierologiche: il primo è chiamato HBcAg ed è espresso sulla

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membrana del core, il secondo è chiamato HBeAg ed è contenuto nel core e non si sa bene quale sia la sua funzione. Una terza regione codifica la polimerasi virale, e una quarta una proteina X che è assolutamente indispensabile per la replicazione virale in vivo. Esistono sette principali genotipi dell’HBV indicati con le lettere dell’alfabeto da A a G, con diversa distribuzione nelle varie parti del mondo. Il genotipo A è ubiquitario, quelli B e C sono prevalenti in Asia, quello D nell’Europa del Sud, quello E in Africa, quello F negli USA e quello G tanto negli Usa quanto in Francia. A differenza dei genotipi del virus dell’epatite C, i genotipi dell’HBV non hanno un ruolo ben definito nella possibilità di predire la risposta al trattamento, anche se esiste qualche suggerimento in proposito. La caratteristica principale del ciclo di replicazione degli epadnavirus è la replicazione del DNA attraverso la trascrizione inversa di un intermediato RNA. I virioni, si attaccano alla superficie cellulare, il loro involucro si fonde con questa e le particelle del core penetrano nel citosol e sono trasportate nel nucleo. Qui il loro DNA viene convertito in una forma chiusa circolare covalente (cccDNA) che serve come stampo trascrizionale per la RNA polimerasi II dell’ospite. Questo enzima genera una serie di trascritti che costituiscono l’RNA virale. Questo viene trasportato nel citoplasma dove la sua traduzione provvede alla formazione dell’involucro virale, del core, della polimerasi e delle altre proteine, compresa la proteina X. Queste sono assemblate e durante il processo una singola molecola di RNA genomico è incorporata nel core che si va formando. Una volta che l’RNA virale è inserito nel capside comincia la

42 nm

HBeAg 27 nm HBcAg 22 nm HBsAg(Au)

Figura 29.1 - Rappresentazione schematica degli aspetti morfologici e della struttura del virus dell'epatite B (HBV). In alto, particella di Dane; in basso, particelle sferiche e cilindriche.

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trascrizione inversa e in sequenza vengono formati i due filamenti del DNA virale. Un fatto importante è che alcune particelle di core che contengono il genoma maturo vengono di nuovo trasportate indietro nel nucleo delle cellule infettate, dove forniscono materiale per costituire un pool stabile intranucleare di cccDNA che funga da stampo trascrizionale. Le altre vengono indirizzate alla superficie cellulare, dove acquisiscono lipoproteine per il loro involucro sulle quali montano gli antigeni di superficie consentendo l’esportazione dei virus. Come si è visto, gli antigeni di superficie possono in misura prevalente essere gemmati dalla membrana cellulare, anche se non contengono il resto del virus. C. Virus dell’epatite D (HDV). Il virus dell’epatite D è unico nella virologia animale: il suo ciclo vitale è difettivo in quanto richiede la presenza del virus dell’epatite B per la propria trasmissione. A differenza dell’HBV, l’HDV infetta solo gli epatociti poiché non sono state riconosciute altre sedi della sua replicazione. Il virione, scoperto da Rizzetto nel 1977, è una particella di 36-37 nm, sferica, costituita da due proteine strutturalmente correlate di 24-27 e 27-29 kD, che formano l’HDVAg, e da un genoma a RNA all’interno di un capside rivestito da un involucro che è rappresentato dall’antigene di superficie di HBV (HBsAg). L’HDV è il più piccolo ss-RNA virus che si conosca ed è particolare perché l’RNA ha una conformazione circolare, a catena singola, che dà origine ad una struttura secondaria a bastoncello a doppia elica, simile a quella di diversi virus che possono provocare malattie nelle piante. Come già ricordato, l’HDV è un virus difettivo che richiede l’azione permissiva dell’HBV per esercitare la sua attività infettiva (l’HBV ha, dunque, funzione di virus “helper”): pertanto, in base alla classificazione corrente, l’HDV rientra nella categoria dei virus “satelliti”, di cui, fino ad ora, rappresenta l’unico esempio nella virologia animale. La biologia dell’epatite D è complessa poiché concerne l’interazione di due agenti distinti con un ospite comune: fino ad oggi non sono stati identificati recettori per l’HDV sugli epatociti, tuttavia è possibile che esso possa penetrare all’interno delle cellule mediante l’HBsAg di cui si riveste (non è chiaro, peraltro, il motivo per cui l’HDV si limiti ad infettare soltanto gli epatociti dal momento che l’HBV ha anche sedi di replicazione extraepatica). L’inizio della replicazione avviene nel nucleo e, tenendo conto che l’HDV non contiene polimerasi, è probabile che questo processo coinvolga la polimerasi della cellula ospite senza il contributo del genoma di HBV e/o di HDV; il ciclo di replicazione non è ancora conosciuto nei dettagli, ma sembra procedere attraverso un meccanismo cosiddetto a “rolling-circle” in cui il genoma è replicato dalla RNA polimerasi dell’ospite (per la replicazione è necessaria la forma piccola di HDVAg, cioè la proteina p24-27, mentre la forma più grande, cioè la proteina p27-29, è importante per l’“impaccamento” del RNA).

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D. Virus dell’epatite non-A, non-B (NANB). Questa epatite è stata descritta inizialmente intorno alla metà degli anni Settanta come un’epatite trasmessa mediante trasfusione di sangue e/o di emoderivati. In seguito, gli studi epidemiologici hanno suggerito che il 90-95% delle epatiti post trasfusionali (in Nord America ed in Europa occidentale) fosse da correlare eziologicamente ad almeno un virus diverso dai virus HAV e HBV (e per tale motivo chiamato NANB), ma differente anche da tutti gli altri virus epatotropi conosciuti. Le indagini retrospettive svolte su sieri di soggetti che nel 1955 avevano sviluppato a Nuova Delhi una “epatite epidemica”, così come i dati clinici e sierologici raccolti nel corso di epidemie di epatite nelle repubbliche della ex Unione Sovietica, Kashmir (nel nord dell’India), Birmania e Messico, caratterizzate da una trasmissione per via enterica attraverso l’acqua e da una spiccata virulenza nelle donne in gravidanza (anni Settanta-Ottanta), hanno poi suggerito l’esistenza di un altro virus NANB diverso da quello dell’epatite NANB post trasfusionale. Negli anni successivi si sono accumulate molte conoscenze che hanno portato alla conferma dell’ipotesi che l’epatite post trasfusionale e quella epidemica sono di fatto due entità cliniche distinte, la prima correlata al virus C e l’altra al virus E (si veda oltre). E. Virus dell’epatite C (HCV). Per molti anni dopo l’identificazione dei virus A e B dell’epatite era noto che in seguito a trasfusioni si potevano sviluppare epatiti, di solito croniche, non attribuibili a nessuno di questi due virus. Si era perciò postulata l’esistenza di un terzo virus chiamato Non-A, Non-B (NANB), in seguito riconosciuto, e chiamato HCV (virus dell’epatite C). L’HCV è un RNA-virus che appartiene alla famiglia dei flavivirus ed è imparentato con quelli dell’epatite G, della febbre gialla e della dengue. I componenti strutturali dell’HCV includono il “core” e due proteine dell’“envelope”. Due regioni della proteina dell’envelope E2, chiamate regioni ipervariabili 1 e 2, sono sottoposte a una frequenza di mutazioni estremamente elevata; questo spiega perché la presenza di anticorpi contro l’HCV spesso non sia significativa della sua eradicazione, come invece accade per il virus dell’epatite B. Infatti, gli anticorpi favoriscono la selezione di mutanti che sfuggono alla loro azione. La proteina E2 contiene anche un sito capace di legarsi a una molecola, chiamata CD81, presente sugli epatociti e sui linfociti che, come si vedrà, sono le cellule nelle quali selettivamente penetra il virus. Sono stati distinti sei genotipi e molti sottotipi dell’HCV. Negli USA e nell’Europa occidentale prevalgono i genotipi 1a e 1b, seguiti dai genotipi 2 e 3. La conoscenza del genotipo di un virus in corso di infezione è importante perché può predire la sensibilità alla terapia con interferon. Infatti, le risposte sono migliori con i genotipi 2 e 3 piuttosto che con l’1. Come già detto i genotipi possono a loro volta essere distinti in sottotipi (per es., il genotipo 1 nei sottotipi 1a e 1b); inoltre, nello stesso paziente, per mutazioni genomiche di modesta entità si possono formare delle va-

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MALATTIE DEL FEGATO, DELLE VIE BILIARI E DEL PANCREAS

Regione strutturale C

E1

E2/NS1

Regione non strutturale NS2

Ag c-22

NS3

NS4 a-b

Ag c-100

NS5 a-b

asiatico (Indonesia e Birmania), in Africa (Algeria, Costa d’Avorio, Ghana, Ciad, Etiopia, Sudan, Somalia, Kenia, ecc.) e in America (Centro America, Messico soprattutto, e Sud America).

Ag

NS5 Ag c-33 _____________ Ag c-200 _____________________ Figura 29.2 - Rappresentazione schematica del genoma del virus C e sito degli antigeni principali.

rianti chiamate “isolati” e “quasispecie”, che potrebbero giustificare la comparsa del fenomeno della resistenza alla terapia con IFN dopo risposta iniziale (“breakthrough”; si veda oltre). Il genoma di questo virus codifica per una struttura poliproteica nella quale vengono distinte una regione “strutturale” e una regione “non strutturale”: la prima contiene il gene C che codifica per il nucleo-capside (core e capside) e due porzioni E1 ed E2 (o NS1) che corrispondono a due glicoproteine (definite appunto E1 ed E2), le quali costituiscono l’involucro (“envelope”) del virione; la seconda comprende 4 porzioni (NS2, NS3, NS4 a-b, NS5 a-b), che codificano per proteine non strutturali ad attività enzimatica. Il genoma del virus C è rappresentato schematicamente nella figura 29.2, dove sono anche indicati gli antigeni (e la loro collocazione) utilizzati per i test diagnostici per l’identificazione di anticorpi anti-HCV, di cui si parlerà più avanti. Le regioni più variabili del genoma della particella virale, responsabili con le loro mutazioni della formazione dei diversi tipi e sottotipi di HCV, sono E2 (o NS1), NS2 e NS5, mentre quelle più stabili sono C, NS3 e NS4. F. Virus dell’epatite E (HEV). L’agente eziologico che era precedentemente conosciuto come virus dell’epatite NANB trasmessa per via enterica è stato identificato come un nuovo virus chiamato virus dell’epatite E (HEV). Si tratta di un RNA-virus, scoperto nel 1980, a singola elica, di forma lineare; il virione completo, che ha simmetria icosaedrica ed è sferico, è costituito da un nucleo e da un capside privo di involucro ed ha un diametro di 27-34 nm. Di questo virus sono stati identificati quattro ceppi di diversa provenienza geografica, tre genotipi, ma un solo sierotipo; la sua classificazione tassonomica presenta delle difficoltà, tuttavia si può dire che esso ha delle caratteristiche correlate alla famiglia delle Caliciviridae, genere calicivirus (e, in parte, delle Togaviridae). Il sito di replicazione, come per l’HCV, è sconosciuto; la trasmissione avviene per via oro-fecale (enterica) ed il mezzo di diffusione di gran lunga più importante sembra essere l’acqua. L’HEV è responsabile di epidemie di variabile entità ed è stato riconosciuto soprattutto nei paesi dell’Est Europa (ex Unione Sovietica), in India, Pakistan, Sud-Est

G. Nuovi virus dell’epatite. Gli ultimi tre decenni hanno portato un progressivo arricchimento delle conoscenze in tema di epatite virale con l’identificazione di una serie di virus epatotropi indicati con le lettere dell’alfabeto, da A ad E, di cui s’è parlato fin qui. Peraltro, per quanto fossero disponibili test specifici per la determinazione di tutti questi virus, l’eziologia di una certa percentuale di epatiti rimaneva sconosciuta, il che suggeriva l’esistenza di altri agenti infettivi non ancora noti. Per esempio, negli Stati Uniti, di tutte le epatiti acute il 47% è dovuto al virus A, il 34% al virus B e il 17% al virus C; c’è, dunque, un 2% di casi che va attribuito ad altri agenti eziologici. Nel 1994 è stato descritto un nuovo virus a trasmissione enterica, provvisoriamente chiamato virus dell’epatite F (si veda oltre), ma le evidenze relative a questo agente non sono state sufficientemente circostanziate ed il suo riconoscimento come nuovo virus epatitico è da molti considerato tuttora prematuro (se non inopportuno). Più di recente sono stati identificati altri due agenti eziologici di epatite che sono stati denominati GBV-C e virus dell’epatite G (HGV). Le indagini di caratterizzazione a livello molecolare hanno dimostrato senza alcun dubbio che questi virus sono, in realtà, due “isolati”, quasi identici, dello stesso virus, riconosciuto come un nuovo genere della famiglia delle Flaviviridae. Di fatto, l’identificazione di GBV-C risale agli anni Sessanta dal sangue di un chirurgo americano di Chicago (le cui iniziali erano appunto G.B.), colpito da epatite acuta itterica, in grado di trasmettere l’infezione dopo inoculazione nel tamarino, piccola scimmia sudamericana. In verità, tale agente era risultato composto, in un primo tempo, da due virus, GBV-A e GBV-B, capaci di indurre epatite nelle scimmie; in seguito Simons e coll., 1995, hanno isolato un terzo virus, GBV-C, in grado di provocare epatite anche nell’uomo e nel 1996 Linnen e coll. hanno identificato il virus HGV in un paziente con epatite cronica e coinfezione da HCV. Il genoma di HGV è costituito da RNA con circa 9300-9400 nucleotidi (che codificano per circa 3000 aminoacidi) e presenta notevoli somiglianze con quello di altri virus della famiglia delle Flaviviridae: in particolare tra HGV e GBV-C si riscontra identità del 95% nella sequenza aminoacidica e dell’85% in quella nucleotidica (in pratica si può dire che HGV e GBV-C sono 2 “isolati” indipendenti dello stesso virus e costituiscono un nuovo genere nell’ambito della famiglia delle Flaviviridae), mentre tra HGV e GBV-C da una parte e GBV-A, GBV-B e HCV dall’altra l’identità nelle sequenze nucleotidiche è solo del 30% circa. La struttura di HGV (e di GBV-C) è del tutto sovrapponibile a quella di HCV con una regione strutturale (di cui fanno parte le porzioni C, E1, E2 o NS1) e una regione non strutturale (NS2, NS3, NS4, NS5).

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Si ipotizza, infine, che anche per questo virus, come per l’HCV, esistano diversi genotipi, almeno 8, con variabili differenze per quanto riguarda le rispettive sequenze nucleotidiche. H. Recentissima, infine, è l’identificazione di un nuovo virus epatitico denominato TT virus (TTV), un DNA-virus (forse un parvovirus), che è stato riscontrato in una discreta percentuale di soggetti con epatite NANBNCNENG e che, in Gran Bretagna ed in Giappone, dove sono state fatte le prime segnalazioni, è presente nel 25-45% dei pazienti con epatite fulminante o epatite cronica criptogenetica, nel 30-70% degli emofilici e nel 2-12% dei donatori “sani”. In Italia studi preliminari indicherebbero che questo nuovo virus dell’epatite sia piuttosto frequente nei soggetti sottoposti a regolare trattamento trasfusionale (talassemici, emofilici) e nei donatori “sani” (oltre il 20% dei casi) suggerendo che la via di trasmissione sia soprattutto, ma non esclusivamente, quella parenterale; peraltro il suo ruolo patogenetico come responsabile di malattia epatica non sembra essere, almeno allo stato attuale delle conoscenze, particolarmente significativo. Le principali caratteristiche dei virus dell’epatite sono riportate nella tabella 29.1. Epidemiologia A. Epatite A. Il virus dell’epatite A (HAV) viene eliminato con le feci ed il massimo titolo viene raggiunto 2 settimane prima e 1 dopo l’insorgenza della malattia; in tale periodo il virus è presente anche nella saliva e nel siero, per quanto in concentrazione molto inferiore che nelle feci. Pertanto, dal punto di vista epidemiologico, la modalità di trasmissione più importante è quella oro-fecale anche se sono stati segnalati alcuni casi, peraltro molto rari, di trasmissione per via ematica (mentre finora non è stata dimostrata alcuna responsabilità da parte della saliva). In quasi tutti i casi la diffusione del virus A si verifica attraverso l’ingestione di acqua e/o cibi contaminati da feci umane (al riguardo va ricordato che non esiste lo stato di portatore cronico di HAV, come invece accade per l’HBV, e, dunque, l’unico serbatoio dell’infezione è costituito da soggetti infettati acutamente, sottolineando che l’eliminazione del virus con le feci avviene sia per le forme sintomatiche sia per quelle asintomatiche nella stessa misura e con le stesse modalità ricordate al principio di questo paragrafo). Tabella 29.1 - Principali caratteristiche dei virus dell’epatite. DIAMETRO SIMMETRIA GENOMA (NM) Virus A (HAV) Virus B (HBV) Virus D (HDV) Virus E (HEV) Virus C (HCV) Virus G (HGV) GBV-C virus GBV-A e GBV-B Virus F (HFV)

27 42 36-37 27-34 50-60

icosaedrica sferica sferica icosaedrica sferica simile ad HCV come HGV simili ad HCV ?

RNA DNA RNA RNA RNA

FAMIGLIA Picornaviridae Hepadnaviridae ? Caliciviridae Flaviviridae

L’infezione da HAV ha diffusione ubiquitaria e si può manifestare sia in forma sporadica sia epidemica; essa è largamente influenzata dalle condizioni igienico-sanitarie essendo più frequente nelle regioni a basso livello socioeconomico: in tali aree geografiche la gran parte delle infezioni viene contratta dai bambini (anche se a questa età essa è spesso asintomatica); per contro, nei paesi a più alto tenore di vita (America del Nord e Nord Europa), l’infezione è più frequente tra i giovani e gli adulti (poiché la trasmissione, in questi casi, avviene in un’età in cui l’infezione è sintomatica, l’incidenza della malattia può risultare paradossalmente più elevata che nei paesi con condizioni igienico-sanitarie precarie). In Italia l’infezione è tuttora piuttosto comune e la malattia colpisce soprattutto l’infanzia e l’adolescenza con particolare riguardo per i bambini delle scuole materne ed elementari. In tutti i casi i fattori di rischio riportati più spesso tra i pazienti con epatite A sono: coabitazione, contatti tra bambini negli asili e nelle scuole, viaggi in zone endemiche, attività omosessuale e tossicodipendenza (tuttavia in più del 40% dei casi non vengono evidenziati fattori di rischio). Dal punto di vista epidemiologico grande importanza riveste la determinazione degli anticorpi anti-HAV di classe IgG: grazie a tale dato è stato possibile dimostrare che la percentuale dei soggetti immuni tende ad accrescersi con l’età e che nelle regioni ad elevata endemia (tra cui l’Italia) più del 90% della popolazione adulta risulta immune nei confronti dell’infezione da HAV. Peraltro, attualmente è disponibile il vaccino per l’epatite A, che garantisce una protezione a lungo termine e che sicuramente avrà un impatto significativo sugli aspetti epidemiologici di questa malattia (si veda oltre). B. Epatite B. Questo virus ha una grande importanza epidemiologica, perché si stima che infetti cronicamente più di 400 milioni di persone nel mondo e che sia la causa di 316.000 casi per anno di carcinoma epatico (si pensa che l’82% dei 530.000 casi di carcinoma epatico che si hanno annualmente nel mondo siano conseguenza di epatiti virali). La massima diffusione di questo virus è tra i cinesi e nell’Africa subsahariana. Il virus dell’epatite B è presente a titolo elevato nel sangue e negli essudati dei soggetti con infezione acuta e/o cronica: per molti anni, infatti, s’è ritenuto che le sole modalità di trasmissione fossero rappresentate dalle trasfusioni di sangue e/o emoderivati (l’epatite B era denominata, per questa ragione, epatite da siero, anche per distinguerla dall’epatite epidemica da HAV che si trasmette, come s’è visto, per via oro-fecale). In realtà, oggi è noto che il virus B può essere trasmesso per vie differenti da quella parenterale classica e cioè per quella che si definisce “via parenterale inapparente”. Di fatto si riscontrano titoli virali di variabile entità anche nel liquido seminale, nelle secrezioni vaginali e nella saliva, mentre né le feci né le urine, purché non contenenti siero o sangue, rappresentano un serbatoio di HBV.

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Dal punto di vista epidemiologico le tre principali modalità di trasmissione del virus sono: la via sistemica (infezione tramite sangue infetto o liquidi corporei nel personale sanitario, trasfusioni di sangue, scambio di siringhe tra tossicodipendenti), quella sessuale (eterosessuale o omosessuale tra maschi) e quella verticale (da madre a figlio durante il parto). In caso di coabitazione la trasmissione avviene di solito attraverso lesioni cutanee (per es., in presenza di eczema e/o impetigine) oppure per la condivisione di oggetti potenzialmente contaminati da sangue (quali spazzolini da denti, rasoi a lama, pettini, forbici, asciugamani, ecc.) o, anche, raramente, per mezzo di punture o morsicature. Per quanto infrequenti sono stati descritti casi nosocomiali dopo impropria disinfezione di strumenti medici (per es., aghi per agopuntura o procedure per “piercing” o tatuaggi) o tra il personale sanitario infettato da pazienti durante manovre invasive. L’HBV ha una diffusione ubiquitaria: circa il 45% della popolazione mondiale vive in regioni geografiche dove questo virus è altamente endemico (e in cui quasi il 10% dei soggetti è cronicamente infetto); circa il 43% in aree di moderata endemicità (dal 2 al 7% è cronicamente infetto) e circa il 12% in aree a bassa endemicità (meno del 2% è cronicamente infetto); in tutto il mondo si calcola che i portatori di HBV siano tra i 300 e i 400 milioni. Lo stato di portatore cronico del virus B, in cui è positivo l’antigene di superficie HBsAg (si veda in seguito), è diversamente rappresentato nelle varie regioni del mondo: piuttosto raro (0,1-0,5%) in Nord America e nel Nord Europa (in particolare 0,1% negli USA, Scandinavia e Gran Bretagna; tra lo 0,1 e lo 0,5% in Europa centrale, per esempio in Germania ed in Francia), ma estremamente frequente, fino al 20-30% della popolazione, in alcuni paesi del Sud-Est asiatico ed in alcune aree tropicali. In Italia i portatori cronici sono circa il 3% (2% al nord e 4% al sud e nelle isole) e il 40% circa della popolazione adulta risulta positivo per anticorpi anti-HBs: nel complesso, dunque, si può considerare il nostro paese come un’area a moderata-media endemia in cui, peraltro, sono state identificate delle “sacche” dove lo stato di portatore cronico supera anche di gran lunga (almeno 10 volte) il dato medio del 3%. L’infettività è massima nei soggetti HBsAg+ e anche HBeAg+ (l’HBeAg è un altro antigene del virus B; si veda oltre): la via più frequente di trasmissione, attualmente, è quella attraverso i rapporti eterosessuali (con uno o più partner con epatite da HBV: circa 40% del totale), seguita dalla tossicodipendenza (circa 15%), dalle pratiche omosessuali (circa 10%), dalla coabitazione (circa 2%), da attività svolte in ambiente sanitario (1%). La trasmissione verticale è molto importante per mantenere livelli elevati di endemia nella popolazione: infatti se la madre è HBsAg e HBeAg positiva, il neonato diventa invariabilmente portatore cronico di HBsAg. Peraltro, l’epidemiologia dell’epatite B è già in parte cambiata (per es., negli USA dalla metà degli anni

MALATTIE DEL FEGATO, DELLE VIE BILIARI E DEL PANCREAS

Ottanta il numero dei casi di epatite B è diminuito del 50%) ed è destinata a cambiare ulteriormente nel tempo in seguito alla introduzione del vaccino anti-HBV (disponibile dal 1980). La vaccinazione nel nostro paese è obbligatoria per tutti i neonati a partire dal terzo mese di vita e, per i soggetti che non sono già stati vaccinati in precedenza, nel dodicesimo anno; inoltre essa è vivamente raccomandata a tutti i gruppi di adulti ad alto rischio di infezione ed, in particolare, al personale sanitario, tossicodipendenti, omosessuali maschi, ecc. C. Epatite D. Le modalità di trasmissione del virus dell’epatite D sono in fondo le stesse dell’epatite B poiché l’HDV viene trasmesso ai soggetti già infettati da HBV o per coinfezione (infezione simultanea HBVHDV) o per superinfezione di un portatore cronico di HBV (in verità viene riconosciuto un terzo tipo di trasmissione in caso di trapianto di fegato dove la reinfezione, da parte del virus , del fegato trapiantato sembra verificarsi, per ragioni non ancora definite, anche senza l’apparente supporto di HBV). Peraltro la prevalenza di questa infezione differisce anche notevolmente in rapporto alle diverse aree geografiche e non è sempre correlata alla distribuzione geografica dei portatori cronici di HBsAg: infatti, in molti paesi a bassa endemia per l’HBV, tra i soggetti HBsAg+ la prevalenza dell’infezione da HDV è spesso modesta; nei paesi ad alta endemia per l’HBV, la prevalenza di HDV può variare (per es., tende ad essere bassa in Asia ed Africa, mentre è moderata o alta in altri casi come in Spagna, Italia, Turchia, Egitto e Sud America). Negli USA si ritiene che il 4% circa delle epatiti acute da HBV sia associato ad infezione da HDV, mentre tra i donatori di sangue HBsAg+ la prevalenza di HDV è del 2-8%. Nei paesi occidentali la diffusione dell’HDV è particolarmente elevata in alcune aree urbane specialmente delle grandi città, tra la popolazione di basso livello socioeconomico, soprattutto tra i tossicodipendenti (tra i tossicodipendenti HBsAg+ la percentuale dei soggetti con anticorpi anti-HDV varia dal 20 al 50-55%). Gli studi epidemiologici indicano che la trasmissione dell’HDV avviene principalmente per effetto dell’uso di droghe per via endovenosa e, meno frequentemente, per via sessuale; meno comune, rispetto a quanto si verifica per l’HBV, è la trasmissione per via verticale (da madre a figlio durante il parto). Fortunatamente, in Italia, il livello di endemicità dell’infezione da HDV nei portatori cronici di HBsAg s’è ridotto dal 34,4% del 1987 al 14,3% del 1992 (soprattutto al nord, dal 19,1 al 9%). La vaccinazione contro il virus B, impedendo la moltiplicazione del virus e, quindi, la produzione di HBsAg, non permette la replicazione del virus  e ne riduce, di conseguenza, la diffusione (per quanto i soggetti più esposti all’infezione da HDV e per i quali la profilassi attiva è inutile sono i portatori cronici del virus B, nei quali l’HDV provoca in genere una malattia di notevole gravità).

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D. Epatite C (epatite NANB post-trasfusionale). Il virus dell’epatite C, HCV, è la principale causa di epatite NANB trasmessa per via parenterale: 90% circa dei casi di epatite post-trasfusionale tra cui molto numerosi sono quelli di epatite anitterica e/o paucisintomatica (attualmente il rischio di contrarre un’infezione da HCV con una trasfusione è stimato pari a 1 ogni 100.000-110.000 unità trasfuse; in Italia la frequenza di epatite C post-trasfusionale è di 0,4 per milione). Si tratta di un virus che infetta un numero elevato nel mondo, stimato attorno a 170 milioni, con una prevalenza di individui portatori di anticorpi nei suoi riguardi (che, come si vedrà, nella maggior parte dei casi significano l’esistenza di un’infezione attiva) che varia molto nelle diverse zone geografiche. La più alta prevalenza è in Egitto dove la sieropositività interessa dal 6 al 20% della popolazione. L’HCV è presente (più spesso a basso titolo) nel sangue di soggetti infetti e viene riscontrato solo occasionalmente in altri liquidi biologici; sono state identificate vie di trasmissione parenterale, sessuale, perinatale, ma in molti casi di epatite C non è riconoscibile alcun tipo di esposizione (trasmissione parenterale inapparente). La via di trasmissione più importante per l’HCV è quella ematica, attraverso trasfusioni di emoderivati o di sangue o tramite siringhe di uso promiscuo (il rischio di trasmettere l’infezione con una puntura di ago sporco di sangue di un soggetto HCV-Ab+ è del 3-10%; la prevalenza di positività per HCV-Ab è piuttosto elevata, 7090%, negli emofilici politrasfusi, nei pazienti con epatite acuta NANB trasfusionale e nei tossicodipendenti). Molti soggetti, positivi per HCV-Ab, depongono in anamnesi di essersi sottoposti a interventi chirurgici oppure a manovre odontoiatriche o altre procedure parenterali come tatuaggi, fori dei lobi auricolari, fori nasali, agopuntura, ecc. Per quanto riguarda il problema della trasmissione del virus C per via sessuale e verticale (perinatale), gli studi epidemiologici hanno fornito risultati piuttosto contrastanti: l’HCV-Ab è presente nel 12% circa dei soggetti con promiscua attività eterosessuale, ma solo nel 2-5% degli omosessuali e dei pazienti con malattie trasmesse per via sessuale (in alcune casistiche la percentuale di infezione tra i soggetti aventi rapporti sessuali con individui HCV-Ab+ è però anche del 30%, mentre in altri studi è nettamente inferiore). Il rischio di trasmissione verticale di HCV non sembra essere molto elevato (tra lo 0 e il 13%), ma alcuni lavori recenti sottolineano, al riguardo (e anche per quel che si riferisce alla trasmissione per via sessuale), l’importanza che riveste il titolo della viremia (per es., a proposito del contagio perinatale è stato osservato che la trasmissione si può verificare soltanto da madri con viremia superiore o uguale a 10 copie genomiche/ml). Peraltro, se l’ipotesi di una trasmissione verticale intrauterina di HCV sembra poco probabile, è possibile che il contagio avvenga invece durante il parto, tenendo conto che l’HCV-RNA è stato ritrovato nei fluidi puerperali e nel cordone ombelicale del 40% dei nati da madri HCV-Ab+ (nel neonato l’HCV-Ab ricevuto passiva-

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mente dalla madre è piuttosto fugace e abitualmente non è più presente nel siero dopo 6-8 mesi) e sicuramente non più dopo 18 mesi). In caso di trasmissione perinatale la percentuale di cronicizzazione dell’infezione da HCV è molto bassa con l’eccezione dei neonati da madri HIV-Ab+ e/o con carica virale elevata, superiore a 10 copie/ml (è tuttora oggetto di discussione l’opportunità di consentire l’allattamento al seno alla madre HCV-RNA+, per quanto nel latte materno non sia mai stato messo in evidenza il genoma virale). La diffusione del test per la ricerca degli anticorpi anti-HCV e, più di recente, quella della PCR per l’HCVRNA hanno permesso di aprire nuove prospettive per quanto riguarda gli studi epidemiologici sull’epatite C consentendo di identificare con precisione i fattori di rischio associati allo sviluppo di questa infezione: per esempio, negli USA, dove ogni anno si registrano circa 150.000 casi di epatite acuta da HCV (tenendo conto che nello stesso paese circa l’1,4% della popolazione, pari a 3,5 milioni di individui, è HCV-Ab+), il 5% è correlato a trasfusioni, il 36% alla tossicodipendenza, il 3% ad attività professionali a rischio (operatori sanitari, ecc.), l’1% alla dialisi, il 13% a contatti sessuali multipli o a coabitazione. Nel 42% dei casi, invece, non è riconoscibile una causa evidente di infezione e di questi il 35% è riferibile ad uno stato socioeconomico basso (ma a questo proposito resta aperto il problema della cosiddetta trasmissione parenterale inapparente del virus di cui s’è già fatto cenno in questo paragrafo). Alcuni Autori non escludono che il virus C possa avere anche una trasmissione mediata da artropodi, ma i dati riguardanti questa ipotesi sono alquanto limitati e incerti. E. Epatite E (epatite NANB epidemica). Il virus E è la causa principale delle epatiti sporadiche ed epidemiche nei paesi in via di sviluppo. L’infezione è, peraltro, presente in forma sporadica anche nei paesi industrializzati, portata da soggetti che provengono da aree endemiche. Il virus E dell’epatite viene eliminato con le feci e la sua unica modalità di diffusione è quella della trasmissione fecale-orale, in genere attraverso l’acqua potabile inquinata dai liquami di scarico (la trasmissione da persona a persona non sembra essere probabile o comunque rilevante tenendo conto della bassissima incidenza di casi segnalati tra conviventi). L’incidenza di mortalità tra le donne in gravidanza è assai più elevata di quella riscontrata negli altri pazienti, rispettivamente 15-20% rispetto a 0,5-3,0%. Si possono verificare epidemie, soprattutto durante la stagione delle piogge, nelle aree in cui le condizioni sanitarie sono scadenti, come per esempio all’interno di campi profughi nei paesi in via di sviluppo (dagli anni Cinquanta sono state segnalate parecchie epidemie in diversi paesi tra i quali l’India, il Pakistan, la Birmania, l’Indonesia, la Cina, il Messico e molti stati dell’Africa, Somalia, Algeria, Costa d’Avorio, Ghana, Ciad, Etiopia, Sudan, ecc.).

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Nei Paesi in via di sviluppo si possono anche verificare trasmissioni sporadiche di tipo endemico, ma vi sono pochi dati riguardanti l’insorgenza di queste forme di epatite; negli USA i casi di epatite E sono rari e tutti sono stati osservati in soggetti che si erano recati di recente in zone endemiche per HEV. L’Europa non è ritenuta un’area endemica per questa infezione, tuttavia alcuni studi epidemiologici hanno evidenziato che anticorpi anti-HEV sono presenti nel 22% dei pazienti affetti da epatite cronica B o C, nel 7% dei pazienti con epatite acuta NANBNC sporadica, nel 5% circa delle donne gravide di origine asiatica o africana e nell’1,5% dei donatori di sangue (in Italia è stato riscontrato che la prevalenza di anti-HEV nella popolazione sana è dell’1% circa, mentre tra i tossicodipendenti è dell’1,94% e nei pazienti con epatite acuta NANBNC del 6,5%). Non è a tutt’oggi noto per quanto tempo il virus venga eliminato nelle feci dei soggetti infetti né se esista lo stato di portatore cronico, anche se si ritiene che ciò sia poco probabile soprattutto per l’assenza di cronicizzazione della malattia. F. Epatite NANB sporadica. Tra i dati a favore dell’esistenza di altri virus che possono causare epatite acuta e/o cronica in aggiunta a quelli fin qui descritti, sta il fatto che talvolta non si riesce a dimostrare la presenza di HCV nei pazienti post-trasfusi con epatite ed in alcuni casi di infezione NANB sporadica. In certi casi, inoltre, l’epatite NANB viene diagnosticata in soggetti sicuramente mai trasfusi e/o senza alcuna esposizione parenterale all’infezione, mentre in una piccola percentuale di questi pazienti è ipotizzabile un contagio per via fecale-orale. L’inquadramento nosografico di questa varietà di epatite, più simile all’epatite NANB epidemica che a quella post-trasfusionale, potrà essere chiarito quando si farà completa luce sulle modalità di trasmissione del virus C e saranno disponibili, su più larga scala, marker sierologici per la diagnosi di epatite NANB a trasmissione fecale-orale. G. Epatite G (HGV). Sembra ormai accertato che la trasmissione del virus G (così come quella da GBV-C) avvenga per via parenterale. La prevalenza di questo virus in alcune categorie di soggetti è la seguente: • popolazione generale: 0,5-1,5%; • donatori con ALT normale: 1,5%; con ALT alterata: 2,0-2,5%; • epatite acuta NANBNC: 33%; • epatopatia cronica alcolica: 8%; • epatite cronica B: 10%; • epatite cronica C: 20%; • politrasfusi (talassemici, emofilici): 18%; • tossicodipendenti: 30-35%. Il virus G è responsabile da solo dello 0,3% di tutte le epatiti acute negli USA ma, nonostante le scoperte sulle caratteristiche virologiche e sulla biologia molecola-

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re di questo agente infettivo, il suo significato clinico resta ancora alquanto incerto. Il problema da chiarire è se esso sia realmente un’importante causa di epatite acuta e se questa possa davvero evolvere in epatite cronica grave. Di fatto, alla luce delle attuali conoscenze, si può dire che l’HGV è sicuramente in grado di indurre, indipendentemente dalla presenza di altri virus epatotropi, sia malattia epatica acuta che cronica, ma sembra che da solo non sia capace di provocare epatopatia clinicamente rilevante (per quanto siano stati anche descritti rarissimi casi di epatite fulminante correlata a questa infezione, in assenza, cioè, di altri agenti infettivi identificati) e ciò vale non solo per l’epatite acuta, ma anche per l’epatite cronica e/o la cirrosi. D’altra parte è stato osservato che nei casi in cui l’HGV si associa all’epatite da HCV (coinfezione HCV-HGV), il che si verifica nel 20% dei pazienti HCV-positivi, il quadro clinico di quest’ultima non si differenzia da quello dell’epatite, acuta o cronica, da HCV soltanto, per cui si può affermare che l’infezione da HGV non sembra influenzare le caratteristiche cliniche della malattia indotta dal virus C e che esclusivamente a quest’ultima si correla, in ogni caso, la gravità sul piano clinico dell’epatite (così come nessuna influenza l’HGV sembra avere sulla risposta al trattamento terapeutico con IFN in questi pazienti); e lo stesso vale in caso di coinfezione HGV-HBV (10% circa dei pazienti HBV-positivi). Anatomia patologica L’epatite virale è caratterizzata, dal punto di vista anatomopatologico, dalla presenza di fenomeni necrotici e degenerativi delle cellule che formano le classiche travate dei lobuli epatici. La necrosi epatocitaria può essere più o meno estesa e si accompagna sempre ad un’infiltrazione di grado variabile di elementi infiammatori, cellule mononucleate, soprattutto linfociti, ma anche plasmacellule ed eosinofili. I fenomeni degenerativi a carico degli epatociti possono essere differenti, come per esempio la degenerazione vacuolare con rigonfiamento balloniforme (“ballooning”) del nucleo e con la formazione nel citoplasma di corpi rotondeggianti, fortemente eosinofili, di aspetto omogeneo, chiamati corpi acidofili (“Councilmann-like bodies”, del tutto simili a quelli che si riscontrano nel fegato dei pazienti affetti da febbre gialla), i quali costituiscono uno degli elementi più caratteristici del quadro istologico dell’epatite virale. Le manifestazioni degenerative si accompagnano a parziale rigenerazione epatocitaria e ad iperplasia delle cellule di Kupffer, mentre è costante un certo grado di colestasi, che appare più accentuata nella forma colestatica di questa malattia. Nell’epatite virale, inoltre, lo stroma reticolare inter ed intralobulare è conservato; a volte è possibile osservare all’esame istologico la presenza di particolari formazioni dette “setti o ponti passivi” (a differenza di quelli “attivi” dell’epatite cronica attiva), dovuti al fatto che si hanno zone di necrosi a ponte (“bridging“)

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tra lobuli contigui con collasso dell’impalcatura di reticolina. Queste strutture sono costituite da materiale necrotico proveniente da epatociti degenerati, detriti cellulari e rare cellule infiammatorie (contrariamente a quanto si verifica nel caso dei setti attivi in cui la componente flogistica è molto più importante), organizzati in formazioni a ponte per effetto della presenza dello stroma reticolare che si collassa e che fa da materiale cementante (si possono avere ponti centro-centrali, centro-portali, porto-portali a seconda della loro disposizione). La presenza di queste formazioni sembra possedere un significato prognostico sfavorevole perché indica una più probabile evoluzione della malattia verso la cronicizzazione; questo vale soprattutto nel caso dell’epatite cronica (Cap. 30), in cui il riscontro di queste strutture si accompagna più spesso all’evoluzione verso la cirrosi, mentre nel caso dell’epatite acuta il valore prognostico è meno rilevante. Patogenesi A. Epatite A. La patogenesi dell’epatite A non è stata ancora chiarita. Il virus viene diffuso nell’ambiente attraverso le feci dove giunge con la bile dopo essere stato liberato dagli epatociti infettati. È ignoto come il virus, una volta ingerito con cibi o acqua contaminati, attraversi la mucosa intestinale e si localizzi nel parenchima epatico; il passaggio attraverso il canale intestinale, tra l’altro, non sembra costituire una tappa fondamentale ai fini della localizzazione epatica: infatti, studi condotti sugli animali da esperimento hanno dimostrato la possibilità di trasmettere l’infezione attraverso l’inoculazione in vena di materiale infetto. Al pari di quanto si verifica per altri enterovirus, è comunque possibile che la prima tappa di questo processo sia costituita dalla replicazione delle particelle virali nell’epitelio intestinale (ipotesi che, di recente, avrebbe anche trovato conferma sperimentale). In aggiunta, non sono ancora stati chiariti i meccanismi attraverso i quali il virus A provoca la necrosi cellulare (in vitro, come già detto, l’HAV non ha dimostrato attività citopatica) né quelli che conducono alla guarigione dei pazienti colpiti da questa infezione. Nella scimmia il virus viene eliminato in grande quantità nelle feci prima che si manifestino le alterazioni biochimiche della malattia e che compaiano gli anticorpi e la sua eliminazione tende ad aumentare fino all’insorgenza dei segni bioumorali dell’epatite per diminuire poi in coincidenza con la comparsa della risposta immunitaria nei riguardi del virus, che è mediata non soltanto dagli anticorpi circolanti, ma anche dai linfociti T citotossici CD8+ HAV-specifici in grado di provocare la lisi degli epatociti infettati (tale effetto, a quanto sembra, è virus-specifico e sarebbe in qualche modo funzionalmente correlato al complesso di istocompatibilità). B. Epatite B. Il ciclo di replicazione dell’HBV non è direttamente citotossico per le cellule infettate. Infatti, molte persone cronicamente infettate con questo virus sono del tutto asintomatiche e hanno un danno epa-

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tico minimo nonostante il virus vada incontro a una vivace replicazione intraepatica. Così pure si è visto che i soggetti immunodepressi infettati con l’HBV hanno spesso una compromissione epatica modesta, ma una notevole tendenza all’evoluzione cronica. Perciò si deve concludere che il danno epatico deriva da una risposta immunitaria dell’ospite agli antigeni del virus espressi sulle cellule del fegato. Questa risposta è largamente dovuta a meccanismi di immunità cellulare, esercitati da cellule T CD4+ che riconoscono peptidi derivati dalle proteine virali montati su molecole HLA di classe II, verosimilmente su cellule dendritiche nella fase di induzione della risposta e sugli stessi epatociti nella fase effettrice. Normalmente gli epatociti non esprimono alla superficie molecole HLA di classe II, ma possono farlo per effetto di alcune citochine e particolarmente dell’interferon-. Il risultato dell’attivazione dei linfociti T CD4+ è un’azione di aiuto (“helper”) per i linfociti B e per i linfociti T CD8+, oltre che una promozione dell’infiammazione attraverso la produzione diretta o indiretta di citochine infiammatorie, quali il TNF- e l’interferon-. Anche i linfociti T CD8+ riconoscono peptidi derivati da proteine virali, ma questa volta montati su molecole MHC di classe I, costitutivamente presenti sulle cellule infettate, e in questo modo possono teoricamente esercitare un’azione citotossica nei loro riguardi. Questa azione è manifestamente dannosa per il fegato, ma nello stesso tempo utile per l’eliminazione del virus. Studi più recenti hanno dimostrato che il numero degli epatociti uccisi attraverso un’interazione diretta con i linfociti citotossici è molto piccolo e chiaramente insufficiente per spiegare il danno che si produce nel fegato. Si è data perciò importanza alla produzione locale di citochine infiammatorie, le quali potrebbero anche avere un diretto effetto anti-virale che potrebbe esplicarsi senza che il fegato venga danneggiato. Nel corso dell’epatite da HBV si verifica anche una vivace reazione anticorpale (1), il cui ruolo nell’eliminazione del virus non è totalmente chiaro, che è spesso oscurata dalla prevalenza quantitativa nel sangue degli antigeni contro i quali sono diretti. Comunque, la dimostrazione della presenza di anticorpi contro determinati antigeni dell’HBV (sieroconversione) indica che si è verificata un’efficace risposta immunitaria protettiva contro il virus. L’epatite da virus B può avere un’evoluzione cronica che è tanto più facile quanto minore è l’età di chi viene infettato e quanto più debole è il suo apparato immunologico. Per i neonati con infezione perinatale o per i bambini di età inferiore a un anno, il rischio che l’infezione divenga cronica è del 90%. Per i bambini tra uno e cinque anni il rischio è del 30%, mentre per i bambini di età superiore e per gli adulti immunocompetenti il rischio è di circa il 2%. Se la persistenza cronica del virus che si replica avviene con un trascurabile danno epatico, il soggetto è definito portatore di HBV, se, invece, determina un danno epatico significativo e persi(1) Gli anticorpi anti-HBsAg sono denominati HBsAb; quelli antiHBcAg e quelli anti-HBeAg rispettivamente HBcAb e HBeAb.

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stente il soggetto è considerato affetto da epatite cronica da HBV. C. Epatite D. I meccanismi patogenetici dell’epatite D non sono ancora conosciuti. Studi clinici e sperimentali hanno dimostrato che l’infezione da HDV è seguita in tutti i casi dallo sviluppo di malattia epatica, a differenza di quanto avviene per l’HBV: ciò suggerisce l’ipotesi che questo virus abbia un effetto citotossico diretto sugli epatociti. L’argomento rimane, peraltro, controverso e non si può escludere completamente una patogenesi di tipo immunologico, ma, in sintesi, il reale meccanismo attraverso il quale si produce il danno a carico del fegato in questi pazienti non è noto. A questo proposito va aggiunto che sono stati identificati diversi genotipi di HDV e l’associazione di un solo genotipo con una variante particolarmente virulenta della malattia nelle regioni settentrionali del Sud America induce a ritenere che la genetica di HDV possa avere un ruolo importante nel decorso di questa epatite. D. Epatite C. Sembra probabile che il danno epatico provocato dall’HCV sia dovuto a un meccanismo simile a quello descritto per l’epatite da virus B. Infatti, la presenza di linfociti nel parenchima epatico in questa malattia è stata interpretata come evidenza di un danno mediato da una reazione immunitaria. In teoria, questo danno dovrebbe essere seguito da un’eliminazione del virus e da una guarigione, una possibilità che è stata dimostrata sperimentalmente negli scimpanzé e anche con osservazioni cliniche nell’uomo. Tuttavia, nell’infezione da HCV le risposte dell’immunità cellulare sono deboli dal punto di vista sia quantitativo, sia qualitativo, almeno per quanto riguarda le cellule T CD8+ specificamente dirette contro il virus. Risultano, infatti, menomate la loro capacità di produrre citochine antivirali e la loro attività citotossica. È da ricordare che l’HCV si localizza non solo negli epatociti, ma anche nei linfociti, anche se è dubbio se questa sia la causa della risposta immunitaria poco vivace. Quello che è importante è che l’infezione da HCV raramente produce un quadro di epatite acuta e più spesso evolve insidiosamente in epatite cronica. L’epatite da virus C ha una notevole tendenza a provocare manifestazioni extraepatiche, alcune delle quali, come si vedrà a proposito della clinica delle epatiti croniche, possono essere genericamente definite di tipo “reumatico” (per usare un termine che ha deviato dal suo significato originale per indicare processi di origine immunopatologica). Quattro anomalie biologiche extraepatiche sono state descritte nell’epatite da virus C con una frequenza superiore al 5%: comparsa di crioglobuline, di anticorpi antinucleo, di anticorpi antimuscolo liscio e diminuita concentrazione di tiroxina nel sangue. Almeno una di queste anomalie biologiche è presente in circa il 50% dei pazienti. Una crioglobulinemia mista è osservata in circa il 40% dei pazienti con epatite cronica da HCV, anche se l’importante vasculite che ne può derivare si verifica soltanto nel 2-3% dei casi. La presenza degli altri autoanticorpi in questa malat-

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tia solitamente non è associata con manifestazioni cliniche particolari. Le basse concentrazioni ematiche di tiroxina si osservano in circa il 10% dei pazienti, ma solo l’1% ha anche alte concentrazioni di TSH nel sangue. La prevalenza di casi con anticorpi antitiroide nel sangue tra i pazienti con epatite cronica da HCV è la stessa che nella popolazione generale. E. Epatite E. Anche il meccanismo patogenetico dell’epatite E non è tuttora conosciuto. È noto che questo virus non causa epatopatia cronica o viremia persistente; inoltre, caratteristica importante di questa forma di epatite è l’elevata frequenza di decessi riscontrata nelle donne in gravidanza (15-20%), soprattutto durante il 3° trimestre (epatite fulminante). I fattori patogenetici correlati ad una così elevata mortalità non sono noti, sebbene in associazione con la malattia sia stata osservata una rilevante incidenza di coagulazione intravascolare disseminata. Anche le caratteristiche istopatologiche dell’epatite E non sono omogenee, riconoscendosi almeno due quadri principali dal punto di vista antatomopatologico: uno, più frequente, di tipo “colestatico” con stasi biliare canalicolare e disposizione pseudoghiandolare delle cellule parenchimali; l’altro, più raro, di tipo “standard”, con alterazioni più tipiche dell’epatite acuta: necrosi focale, degenerazione balloniforme, formazione di corpi acidofili e infiltrati infiammatori costituiti soprattutto da elementi polimorfonucleati (monociti, linfociti). Marker sierologici Si definiscono marker sierologici dell’epatite quegli antigeni e quegli anticorpi che compaiono nel siero in seguito all’infezione dei virus epatitici, i quali consentono di identificare l’eziologia dell’infezione e permettono di valutarne, in modo sufficientemente preciso, l’andamento nel tempo. A. Virus dell’epatite A. La diagnosi di epatite A si basa sulla dimostrazione nel siero di anticorpi IgM contro il virus, che sono presenti nel 99% dei pazienti quando essi giungono all’osservazione del medico. Già all’esordio clinico della malattia sono riscontrabili nel siero sia IgM che IgG anti-HAV: i primi compaiono più precocemente (al comparire delle manifestazioni cliniche) e raggiungono i titoli più elevati nella fase acuta scendendo poi a livelli non determinabili entro 12 mesi (di solito, peraltro, già dopo 6 mesi). Tuttavia, già durante la fase di convalescenza della malattia, diviene predominante la produzione di IgG, che persistono assai più a lungo, in pratica per tutta la vita. La presenza in un soggetto di anti-HAV IgM è indicativa di infezione in atto o convalescenza, mentre la presenza dei soli anticorpi IgG anti-HAV indica infezione pregressa: questi ultimi, dunque, sono di grande utilità negli studi epidemiologici e per il riconoscimento dei soggetti immuni nei confronti dell’infezione. Il decorso clinico e l’andamento dei marker sierologici nell’epatite acuta di tipo A sono riassunti nella figura 29.3.

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29 - EPATOPATIE ACUTE

Epatiti virali acute Febbre Ittero Nausea, vomito HAV nelle feci

Valori normali ALT Incubazione

1

2

3

4

5

6

7

3

4

5

6

12

15-50 giorni Settimane

Contagio

Mesi Dopo l’esposizione

ALT

IgM anti-HAV

IgG anti-HAV

Figura 29.3 - Decorso clinico e comportamento dei marker sierologici nell'epatite acuta di tipo A. (Da M. Moroni, R. Esposito, F. de Lalla, Manuale di Malattie Infettive. VI ed., Masson, Milano, 2003; modificata)

B. Virus dell’epatite B. 1. Il primo marker sierologico di HBV, in ordine di tempo, è l’HBsAg (antigene di superficie), chiamato un tempo “antigene Australia” perché scoperto da Blumberg nel 1965 nel siero di un aborigeno australiano. La sua struttura antigenica è complessa e si riconoscono almeno 5 specificità antigeniche: un determinante gruppo-specifico “a”, presente in tutti i sieri HBsAg+ e due paia di determinanti di sottotipo, “d” o “y” e “w” o “r” (ma anche “q” o “x” o “g”), tenendo conto che “w” è distinto, a sua volta, in almeno 4 varianti. In base alle diverse possibili associazioni sono stati identificati 8 sottotipi principali di HBsAg (per es.: ayw, ayr, ecc.), la cui distribuzione geografica è molto variabile (quelli prevalenti in Nord America, Europa e Africa sono adw e ayw; rarissimo in tutto il mondo, salvo che presso alcune popolazioni dell’Oceania, il sottotipo ayr). Peraltro, il recente riscontro, proprio in Italia, di soggetti positivi nello stesso tempo per HBsAg e anti-HBs (dopo vaccinazione) fa anche supporre l’esistenza emergente di una variante di HBV priva del determinante gruppo “a” o nella quale tale determinante sia “mascherato”.

L’HBsAg è presente nel sangue nell’80-85% dei pazienti con epatite B da 30 a 90 giorni prima dell’esordio clinico della malattia e per le 3-4 settimane successive; nei casi in cui la malattia evolve favorevolmente, infatti, al termine di questo periodo il titolo di HBsAg diminuisce fino a divenire non più determinabile in coincidenza o anche prima della comparsa di anti-HBs (che si riscontrano a partire da 3 a 6 mesi dopo l’infezione). Negli altri casi, ad evoluzione meno favorevole, l’HBsAg può essere dimostrato nel sangue più a lungo e per un periodo di tempo molto variabile; se poi l’epatite cronicizza così come nei portatori cronici “sani”, l’HBsAg resterà positivo per tutta la vita (si veda Cap. 30). Questo antigene, oltre che nel siero, può essere presente, con frequenza diversa, in altri liquidi organici: urine, saliva, goccioline di Flugge, secreto rinofaringeo, lacrime, umore acqueo, sperma, secreto gastrico e intestinale, bile, colostro, secreto vaginale, liquor, versamento ascitico e pleurico, liquido sinoviale. Infine, l’HBsAg evoca la formazione di anticorpi specifici, anti-HBs di classe IgM e IgG: questi ultimi (che vengono prodotti anche dopo vaccinazione) persi-

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stono indefinitamente per quanto il loro titolo si riduca nel corso di molti anni, mentre quelli IgM sono riscontrabili nel siero soltanto per breve tempo (gli anticorpi anti-HBs, a differenza di quelli anti-HBc, sono neutralizzanti e, dunque, la loro presenza indica clinicamente infezione pregressa, cioè non in fase attiva). 2. Un altro degli antigeni correlati all’infezione da HBV è l’HBcAg (cioè l’antigene core di HBV). Esso non è dimostrabile nel siero in forma libera, ma soltanto nel nucleo degli epatociti con tecnica di immunofluorescenza (gran parte delle particelle HBcAg+ isolate dai virioni contengono DNA e DNA-polimerasi). Il core, nel quale si trovano numerosi polipeptidi di peso molecolare tra 19.000 e 38.000, è un antigene virus-specifico e induce la formazione di anticorpi specifici anti-HBc, IgM e IgG: i primi sono dimostrabili nel siero 1-2 settimane dopo la comparsa di HBsAg (ma talora possono anche precederla), mentre i secondi la seguono di qualche settimana, di solito in coincidenza con il riscontro dell’incremento delle transaminasi e con l’insorgenza delle manifestazioni cliniche. Gli anticorpi IgM anti-HBc sono caratteristici della fase acuta della malattia e sono riscontrabili solo per alcuni mesi dopo l’episodio acuto (non oltre 6 mesi a titolo significativo); la loro persistenza al di là di tale periodo, se in concentrazione significativa, è indice di cronicizzazione dell’epatite. Nell’intervallo compreso tra la scomparsa di HBsAg e la comparsa di HBsAb, l’HBcAb IgM può rappresentare l’unico marker sierologico di una recente infezione di HBV (tale periodo è denominato “finestra di convalescenza” o “core-window”). Per contro gli HBcAb IgG sono molto utili ai fini epidemiologici: infatti essi si fanno via via predominanti durante la convalescenza e di regola sono dimostrabili nel sangue per tutta la vita così da costituire il più attendibile marker sierologico di pregressa infezione da HBV. 3. Un terzo marker di HBV è l’HBeAg che si riscontra nel siero poco dopo la comparsa di HBsAg. Sembra ormai certo che esso consista di un complesso di antigeni (almeno tre frazioni, e1, e2, e3) e che sia strettamente correlato con HBsAg tanto da essere presente soltanto nel sangue di pazienti HBsAg+. Tale antigene è in pratica un “frammento” di HBcAg: questi due antigeni sono, infatti, prodotti dallo stesso gene (gene del “core” o del nucleocapside) dell’HBV, il quale ha la caratteristica di possedere due distinti codoni iniziatori (il codone iniziatore è localizzato sul mRNA nel punto in cui l’RNA transfer deve fissarsi per portare il primo aminoacido della catena sintetizzato a livello ribosomiale). Quando il trasferimento del prodotto di trascrizione virale comincia dal primo codone, si ha la sintesi di una proteina costituita da un polipeptide codificato dalla regione del core e da un secondo polipeptide codificato dalla regione del precore (cosiddetta perché situata prima del core sullo stesso cromosoma): quest’ultima codifica per un peptide “marcatore” che guida la proteina verso il reticolo endoplasmatico dove tale peptide viene

MALATTIE DEL FEGATO, DELLE VIE BILIARI E DEL PANCREAS

rimosso e la proteina, ulteriormente modificata, viene secreta come HBeAg (quindi l’HBeAg è un antigene solubile e viene riversato nella circolazione). Al contrario, il trasferimento che comincia dal secondo codone porta alla sintesi di una proteina priva del peptide “marcatore” del precore, che rimane all’interno della cellula e che rappresenta l’antigene del core (HBcAg, il quale, dunque, è un elemento strutturale del virus). In caso di epatite ad evoluzione favorevole, l’HBeAg scompare nel giro di breve tempo (circa 15 giorni) al punto che in molti pazienti non è più dimostrabile già all’esordio clinico della malattia, mentre gli anticorpi specifici (HBeAb), che non sono neutralizzanti, compaiono nel siero intorno alla 4ª-5ª settimana di malattia, precedendo la comparsa di HBsAb, ma seguendo quella di HBcAb. Si può dire che HBeAg sia nel complesso un buon marcatore di infettività sia in presenza di infezione acuta sia di infezione cronica. Tuttavia l’opinione largamente diffusa che il DNA virale circolante scompaia quando appaiono gli anticorpi anti-HBeAg è scorretta e dipende dal fatto che in passato non esistevano tecniche sufficientemente sensibili per dimostrare il DNA virale nel sangue. Anche se in questi casi i livelli di DNA virale nel sangue sono bassi, essi non sono trascurabili, dato che possono aggirarsi tra 103 e 105 per ml. Considerando la breve emivita dei virioni di HBV (approssimativamente un giorno), questi livelli possono essere compatibili con un’attiva replicazione virale nel fegato. Tra gli asiatici si è osservato che pazienti con anticorpi anti-HBeAg nel sangue possono avere ancora esacerbazioni dell’epatite cronica. 4. Il più fedele indice di replicazione virale è la valutazione del DNA dell’HBV (HBV-DNA) nel sangue. Esistono metodi tradizionali di ibridizzazione molecolare che hanno un limite inferiore di sensibilità tra 700.000 e 140.000 copie del virus per ml di sangue. Un metodo commercialmente disponibile e più sensibile si basa sulla Polymerase Chain Reaction (PCR) e ha un limite inferiore di sensibilità di 200 copie per ml. In realtà si è visto che anche soggetti che sviluppano anticorpi contro gli HBsAg e che sono clinicamente guariti possono ancora contenere nel sangue un limitato numero di copie di HBV-DNA. Il siero sanguigno di soggetti in questa situazione è stato iniettato in scimpanzé e non si è trasmessa l’infezione. Per quanto questi soggetti non sembrino perciò infettanti, esiste il sospetto che anche dopo guarigione clinica piccole quantità di HBV-DNA restino nel sangue a lungo, se non per tutta la vita. L’andamento nel tempo dei marker sierologici del virus B è riassunto nella figura 29.4. C. Virus dell’epatite D. Come per l’HBcAg anche l’HDV-Ag non è determinabile nel siero, ma è evidenziabile nel nucleo degli epatociti infettati alla fine del periodo di incubazione e al principio dell’epatite provocata da questo virus. Anche l’HDV, inoltre, induce la sintesi di anticorpi specifici anti- (anti-HDV) IgM e IgG: in genere nel caso di infezione simultanea con HBV (coinfezione)

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553

29 - EPATOPATIE ACUTE

Epatiti virali acute Ittero Sintomi

HBsAg HBeAg HBV-DNA

Valori normali ALT Incubazione 15-50 giorni

1

2

3

4

5

6

7

8

3

4

5

6

12

Mesi

Settimane Dopo l’esposizione ALT

Anti-HBs

Anti-HBe

IgM anti-HBc

IgG anti-HBc

Figura 29.4 - Decorso clinico e comportamento dei marker sierologici nell'epatite di tipo B ad evoluzione favorevole. (Da M. Moroni, R. Esposito, F. de Lalla, Manuale di Malattie Infettive. VI ed., Masson, Milano, 2003; modificata)

compaiono solo IgM, mentre se si tratta di sovrainfezione in portatore di HBV, alla formazione di IgM segue rapidamente quella di IgG a titolo elevato. Questi anticorpi hanno un andamento variabile nel tempo: in particolare, se l’epatite non diventa cronica, le IgM persistono solo per qualche settimana, mentre le IgG si possono riscontrare per molti mesi. L’andamento nel tempo dei marker sierologici del virus D è riassunto nella figura 29.5. D. Virus dell’epatite C. La diagnosi di infezione da HCV si avvale della determinazione nel siero di anticorpi anti-HCV e di HCV-RNA, quest’ultimo mediante la tecnica della PCR (Polymerase Chain-Reaction). Con i kit che sono oggi disponibili (ELISA, cioè Enzyme-Linked Immunosorbent Assay di II e III generazione), l’anti-HCV mette in evidenza anticorpi diretti contro gli antigeni non strutturali C100-3 (NS3), C33 (NS2, NS3), C200 (NS2, NS3, NS4) e contro l’antigene strutturale C22-3 (porzione C del virus): il primo anticorpo che è dimostrabile nel siero è quello diretto contro C22-3 seguito da anti-C33 e quindi da anti-C100-3. Mentre la risposta anticorpale anti-HCV con i test di I generazione (anti-C100-3) risulta positiva soltanto

piuttosto tardi rispetto all’inizio dell’attività virale (832 settimane), con i test di II generazione il ritardo è ridotto a 2-3 settimane e con quelli di III anche a 1-2 settimane (praticamente sovrapponibile a quello correlato alla determinazione di HCV-RNA con PCR), tenendo conto che la sensibilità dei test ELISA varia dal 7080% (I generazione) al 92-95% (II), fino al 97% (III). Negli ultimi anni sono stati sviluppati cosiddetti test di conferma anti-HCV per risolvere, per quanto non in tutti i casi, il problema delle false positività con i test ELISA di screening (essi consentono di ottenere la visualizzazione della reazione antigene-anticorpo con i singoli antigeni virali strutturali e non strutturali impiegati nei test ELISA, per cui per ogni generazione di test ELISA sono disponibili i corrispondenti test di conferma, il cui prototipo è il RIBA o “immunoblotting”, Recombinant Immunoblot Assay). Il significato biologico e clinico degli anticorpi antiHCV non è completamente chiaro: essi, abitualmente, persistono per alcuni anni (4-5 anni) dopo la guarigione dell’epatite acuta, mentre nei pazienti (50-75% di tutti i casi) in cui la malattia evolve verso la cronicizzazione restano determinabili a titolo anche elevato per un tempo indefinito (ma non mancano casi di epatite cronica

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MALATTIE DEL FEGATO, DELLE VIE BILIARI E DEL PANCREAS

Epatiti virali acute Ittero Sintomi

HDAg HDV-RNA

HBsAg

Valori normali ALT Incubazione 15-50 giorni

1

2

3

4

5 6

7

8

3

4

Settimane Contagio

5

6

12

Mesi Dopo l’esposizione

ALT

Anti-HBs

IgM anti-HDV

IgG anti-HDV

Figura 29.5 - Decorso clinico e comportamento dei marker sierologici nella coinfezione HBV/HDV ad evoluzione favorevole. (Da M. Moroni, R. Esposito, F. de Lalla, Manuale di Malattie Infettive. VI ed., Masson, Milano, 2003; modificata)

con perdita di anti-HCV e casi con positività intermittente in relazione all’andamento delle transaminasi). La presenza di anti-HCV sembra coesistere con l’espressione di un antigene codificato dal virus (HCVAg) nel fegato, ma va sottolineato che esistono certamente momenti di infezione cronica in cui può essere presente HCV-RNA, nel fegato e nel siero, senza che sia possibile determinare l’anti-HCV in circolo. Si può, quindi, concludere che, allo stato attuale delle conoscenze, l’antiHCV vada interpretato come un anticorpo non neutralizzante il virus, a comparsa relativamente tardiva e presente soltanto in concomitanza con la espressione di antigeni virali o come “memoria” di una infezione recente. Dal momento che tale anticorpo non è indice di avvenuta immunizzazione (che potrebbe essere testimoniata da altre specificità anticorpali verso antigeni virali differenti e non ancora identificati), esso non sembra prestarsi a studi epidemiologici sulla diffusione dell’infezione nella popolazione generale e nei soggetti a rischio, in particolare. Ulteriori ricerche potranno certamente meglio definire il significato biologico e clinico di questo marker dell’epatite C e portare nuovi contributi alla conoscenza degli aspetti epidemiologici di questa malattia.

E. Virus dell’epatite E. La diagnosi sierologica di epatite E è estremamente ardua ed attualmente realizzabile solo in centri altamente specializzati. Sono, comunque, disponibili test immunoenzimatici per la ricerca nel siero degli anticorpi specifici anti-HEV; inoltre è possibile fare ricorso a test di elettromicroscopia e di immunofluorescenza per mettere in evidenza l’antigene associato al virus E (HEVAg) nel tessuto epatico. Clinica Dal punto di vista clinico, l’epatite acuta, qualunque sia l’eziologia, può essere distinta in 4 stadi: • • • •

periodo di incubazione; periodo prodromico (o preitterico); periodo conclamato (o itterico); periodo di risoluzione (o convalescenza).

A. Periodo di incubazione. È asintomatico (al più possono essere già presenti nel siero alcuni marker specifici di infezione come nel caso di epatite da HBV). A seconda dell’eziologia, il periodo di incubazione ha durata variabile:

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29 - EPATOPATIE ACUTE

• • • •

epatite A: 15-45 giorni (media: 30 giorni); epatite B: 30-180 giorni (media: 60 giorni); epatite C: 15-180 giorni (media: 50 giorni); epatite E: 15-65 giorni (media: 40 giorni).

B. Periodo prodromico. Ha durata variabile da 3-4 giorni a 2-3 settimane, ma talvolta può anche mancare. Esso è caratterizzato da una sindrome pseudoinfluenzale con febbre non elevata (37,5-38,5 °C), malessere generale, astenia, disturbi dispeptici (anoressia, nausea, lingua impaniata, meteorismo, ecc.); più di rado vomito e diarrea. Piuttosto frequente è la presenza di dolore in ipocondrio destro (che può a volte simulare una colica biliare o appendicolare), che è correlato alla distensione della glissoniana per effetto della flogosi diffusa del fegato. Nell’epatite da HBV (ma è possibile anche in quella da HCV) non sono rari sintomi e/o segni che possono ricordare la malattia da siero e che sono dovuti alla deposizione di immunocomplessi circolanti in varie sedi (artralgie simmetriche alle grandi articolazioni, pseudoreumatismo epatitico, mialgie, cefalea, esantemi maculo-papulosi al tronco ed agli arti, eruzioni orticarioidi) che possono protrarsi per 2-3 settimane. È possibile anche l’interessamento renale (glomerulonefrite), vascolare (panarterite) e la comparsa di crioglobulinemia (quest’ultima di gran lunga più comune nell’epatite da HCV); inoltre, non infrequente nell’epatite B dell’infanzia (e di cui s’è già detto nel paragrafo dedicato alla patogenesi) è l’acrodermatite papulosa di Crosti e Gianotti in cui piccole lesioni eritemato-papulose, non pruriginose, si localizzano al volto, al tronco ed agli arti in forma simmetrica e che regrediscono poi spontaneamente nel giro di circa 15 giorni, così come la linfoadenopatia che spesso accompagna le manifestazioni cutanee (peraltro delle manifestazioni extraepatiche dell’epatite si parla più diffusamente nel paragrafo dedicato alla clinica delle epatiti croniche; si veda Cap. 30). Nello stadio prodromico il fegato è di solito modicamente aumentato di volume e un poco dolente e dolorabile e verso la fine di questa fase si registra l’incremento delle transaminasi (che raggiungono il livello più alto in genere nel periodo immediatamente precedente lo stadio itterico) e della bilirubina. C. Periodo conclamato. Si protrae per 2-6 settimane ed è caratterizzato dalla comparsa di ittero che, di regola, è seguita dalla risoluzione nel giro di qualche giorno dei sintomi prodromici. L’ittero può avere intensità assai variabile, dal semplice subittero (o ittero sclerale) fino ad ittero cutaneomucoso bene evidente (esso è abitualmente di tipo misto con incremento, cioè, sia della bilirubina indiretta che di quella diretta). Le feci diventano ipocoliche (per la diminuzione dei bilinogeni fecali), le urine ipercromiche, scure, color “marsala” (se osservate in strato sottile hanno colorito giallo-oro) per l’escrezione di bilirubina. Il fegato è ingrandito nella maggior parte dei casi (consistenza parenchimatosa, margine arrotondato a

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non più di 2-3 cm dall’arcata costale); specialmente nelle forme da HBV e/o da HCV può essere presente lieve splenomegalia (alla palpazione dell’addome il polo inferiore della milza è apprezzabile poco al di sotto dell’arcata costale); in quelle da HAV è frequente la diarrea (20% degli adulti, 60% dei bambini). Il fegato è spesso dolorabile anche se in misura non rilevante; in qualche caso esso appare di dimensioni ridotte rispetto alla norma oppure il suo volume dapprima aumenta ed in seguito si riduce: questo fatto acquista significato prognostico sfavorevole perché sta ad indicare che in questo organo si verificano processi necrotici di discreta entità e, quindi, che l’epatite è di grado marcato. In questa fase della malattia le transaminasi sono aumentate, talora anche moltissimo, con inversione del rapporto AST/ALT, così come la fosfatasi alcalina e la -glutamiltranspeptidasi (queste ultime in misura variabile in rapporto all’entità della colestasi); gli indici di sintesi epatica sono alterati più o meno marcatamente (protrombina, colinesterasi, colesterolo), mentre all’elettroforesi si può osservare, a partire dalla 2ª-3ª settimana, un incremento delle -globuline. Occorre anche qui, peraltro, ricordare che non soltanto è molto comune l’assenza di sintomi e/o segni prodromici dell’epatite, ma che anche la fase conclamata di questa malattia è spesso tanto modesta da non consentire la diagnosi in relazione al solo quadro clinico: infatti i casi veramente manifesti rappresentano una minoranza, soprattutto nell’infanzia, quando il rapporto tra epatiti non sintomatiche ed epatiti sintomatiche è di circa 10:1, mentre negli adulti tale rapporto è un poco inferiore, ma è certo che le epatiti che non vengono riconosciute in fase acuta (per l’assenza di ittero e degli altri segni clinici) sono sicuramente più del 50% di tutti i casi (e forse anche il 75% e, per l’epatite C, anche il 90-95%). D. Periodo di risoluzione. Il decorso dell’epatite acuta è favorevole nella maggior parte dei casi con completa restitutio ad integrum del fegato dal punto di vista anatomico e funzionale; in genere la guarigione avviene entro 20-45 giorni dall’insorgenza dell’ittero (quando presente) e anche prima in età pediatrica. La convalescenza è molto spesso lunga e alcuni disturbi possono protrarsi sensibilmente nel tempo (dispepsia, lieve subittero, sensazione di “peso” in ipocondrio destro, malessere generale). Per questo motivo è stata definita una sindrome postepatitica caratterizzata soprattutto dalla persistenza di sintomatologia dispeptica e che spesso non è correlata né ad alterazioni degli indici di funzionalità epatica né del quadro istologico; per contro, in altri casi, può essere presente ittero (ittero postepatitico o di Kalk, possibile anche nelle forme anitteriche all’esordio) per un difetto nella captazione e nella coniugazione della bilirubina e le transaminasi possono restare un poco elevate, mentre la biopsia epatica può dimostrare lesioni sovrapponibili a quelle che si osservano nell’epatite cronica persistente, cioè un quadro di “portite”. Questa evoluzione prolungata nel tempo non pregiudica la pos-

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sibilità di guarigione completa, ma identifica quella variante di malattia che si colloca tra l’epatite acuta e quella cronica e che si definisce protratta (si veda oltre). Da ultimo va ricordato che, escludendo l’epatite da HAV e quella da HEV per cui non è descritta la possibile trasformazione in malattia cronica, l’epatite da HBV e, ancor più, quella da HCV possono evolvere in epatite cronica, come rappresentato nella tabella 29.2. Diagnosi La diagnosi di epatite virale è fondata essenzialmente sulle indagini di laboratorio. Nel sangue, curiosamente, l’alterazione dei cosiddetti parametri di flogosi è di regola modesta: in particolare l’aumento della VES non è mai rilevante anche nelle forme più gravi di questa malattia; anzi, può accadere che quando la VES è elevata per la presenza di un’altra patologia (per es., di carattere flogistico e neoplastico), se si sovrappone un’epatite virale, si verifichi addirittura una diminuzione del suo valore. Una possibile spiegazione di questo fatto è che in caso di sofferenza epatica, si riduce la sintesi del fibrinogeno da parte di questo organo e poiché questa sostanza concorre in grande misura, insieme ad altre componenti, all’incremento della VES, la sua ridotta formazione può giustificare il modesto aumento di questo parametro in tutti i casi di epatite e la sua diminuzione se l’epatite si sovrappone ad altre malattie in cui la VES è molto elevata. Per quanto riguarda l’esame emocromocitometrico, non ci sono modificazioni a carico dell’emoglobina, dei globuli rossi e delle piastrine, mentre si riscontra una variabile leucopenia, cioè una diminuzione del numero dei globuli bianchi in assoluto che interessa tutti i tipi di leucociti per cui la formula leucocitaria non subisce particolari modificazioni. Si può, peraltro, riscontrare un incremento (relativo o anche assoluto) dei linfociti, che sono le cellule più direttamente coinvolte nel processo immunitario di questa malattia. I dati ematochimici più importanti per la diagnosi sono certamente quelli relativi allo studio della funzionalità epatica: soprattutto significativa è l’alterazione delle transaminasi, il cui aumento esprime il danno degli epatociti, in particolare per quanto riguarda la perdita di integrità funzionale ed anatomica della membrana cellulare in conseguenza della sofferenza epatocitaria provocata dall’infezione virale. L’enzima che presenta il maggiore incremento è l’alanina aminotransferasi (ALT) che aumenta in misura proporzionalmente più rilevante dell’aspartato aminotransferasi (AST) con tipica inversione del loro normale rapporto; l’aumento delle transaminasi può raggiungere livelli elevatissimi, anche ben oltre 1000 U (v. n. < 45 U/l, riferimento variabile da laboratorio a laboratorio), talora addirittura valori molto più alti e questo è un dato importantissimo perché in nessun’altra condizione patologica (per es., infarto del miocardio o malattie muscolari), l’aumento di questi enzimi raggiunge livelli di questo genere, per cui la diagnosi di epatite è in questi casi praticamente certa.

MALATTIE DEL FEGATO, DELLE VIE BILIARI E DEL PANCREAS

Tabella 29.2 - Possibili evoluzioni cliniche dell’epatite C e B. STORIA NATURALE DELL’INFEZIONE DA HBV Soggetti contagiati da HBV 100.000 (100%)

Epatite acuta 10.000 (10%)

Infezione asintomatica 90.000 (90%) Epatite fulminante < 1%

Epatite cronica 10.000 (10%)

Portatori cronici asintomatici 4000 (4%) (40% di EC)

Epatite cronica attiva 3000 (30% di EC)

Epatite cronica persistente-lobulare 3000 (3%) (30% di EC)

Cirrosi epatica 3000 (1) (3%)

Carcinoma epatico 300 (2) (0,3%) STORIA NATURALE DELL’INFEZIONE DA HCV Soggetti contagiati da HCV 100.000 (100%)

Epatite acuta 5000 (5%)

Infezione asintomatica 95.000 (95%) Epatite fulminante < 0,5%

Epatite cronica 50.000 (50%)

Epatite cronica persistente-lobulare 40.000 (40%)

Epatite cronica attiva 10.000 (10%)

Cirrosi epatica 25.000 (25%)

Carcinoma epatico 2500 (2,5%) (3)

(1) Il 50% dei casi di ECA + ECP + ECL evolve in cirrosi. (2) Il 10% dei casi di cirrosi epatica evolve in epatocarcinoma. (3) 2,5% di tutti i soggetti contagiati = 10% dei casi di cirrosi.

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29 - EPATOPATIE ACUTE

Anche i parametri che esprimono le capacità sintetiche degli epatociti possono presentare variabili alterazioni, specialmente nelle forme più gravi o di più lunga durata, con diminuzione dell’albumina, dell’attività protrombinica, della colesterolemia e della colinesterasi. Nell’elettroforesi sieroproteica si può riscontrare spesso una modesta iper--globulinemia che nell’epatite acuta non è tanto dovuta ad un difetto della funzione delle cellule di Kupffer (in questo caso praticamente indenni), quanto piuttosto al fatto che questa malattia è caratterizzata da una reazione immunitaria con maggiore formazione di anticorpi, cui corrisponde l’incremento delle -globuline. Nelle forme itteriche è presente iperbilirubinemia di tipo misto (bilirubinemia diretta tra il 20 ed il 50% di quella totale); nella varietà colestatica dell’epatite, l’ittero è di tipo colestatico e la bilirubina diretta supera il 50% della bilirubinemia totale. Per quanto riguarda l’esame delle urine, questo dimostra la presenza di bilirubina la cui escrezione è responsabile della particolare colorazione delle urine in tali soggetti (infatti, poiché l’iperbilirubinemia è di tipo misto, aumenta la frazione coniugata, solubile in acqua, che può superare il filtro glomerulare). Inoltre per il difetto parziale dell’escrezione della bile, che si verifica sempre in questa malattia, diminuisce la formazione dei bilinogeni e quindi si riduce la presenza di urobilinogeno sia nelle urine sia, soprattutto, nelle feci, che appaiono di conseguenza più chiare, cioè ipocromiche. Decorso Il quadro clinico dell’epatite acuta si protrae, in genere, per 4-6 settimane, ma vi sono casi che guariscono prima e casi che persistono più a lungo, anche per alcuni mesi (si parla allora, più correttamente, di epatite protratta). Convenzionalmente, l’epatite non viene considerata cronica se non supera la durata di 6 mesi. Complicanze Sono piuttosto rare e possono essere rappresentate da: • miocardite, per diretto interessamento del miocardio da parte del virus; • pancreatite, per localizzazione del virus nel pancreas; • anemia aplastica, conseguente a diffusa distruzione degli elementi staminali emopoietici del midollo in seguito alla localizzazione del virus in questa sede; • carcinoma epatico. Varianti cliniche A. Epatite fulminante. È la forma più grave di epatite e corrisponde al quadro anatomopatologico della necrosi epatica massiva o atrofia giallo-acuta del fegato. Questa condizione si verifica quando una reazione immunitaria vivace si sovrappone ad un’invasione diffusa degli epatociti da parte del virus (l’epatite fulminante è dovuta soprattutto al virus B ed a quello non-A non-B). Essa si instaura, in particolare, in soggetti giovani, in floride condizioni generali e con un sistema im-

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munitario perfettamente efficiente o anche in pazienti inizialmente immunodepressi per effetto di particolari terapie farmacologiche alla cui sospensione la risposta anticorpale, dapprima inibita, si manifesta in misura eccessiva. Il quadro clinico ha un esordio simile a quello di qualsiasi altra forma di epatite, ma entro brevissimo tempo (pochi giorni) il paziente sta molto male, per la rapida insorgenza di una grave sofferenza neurologica dovuta alla comparsa di un quadro di encefalopatia epatica correlato al venir meno delle funzioni epatocitarie (per la cui descrizione si rimanda al capitolo 27 relativo all’insufficienza epatica). Per gli effetti tossici di diverse sostanze, tra cui in particolare l’ammoniaca, che si accumulano nel sangue, e per le negative conseguenze sull’attività delle cellule nervose dell’ipoglicemia che si instaura in questi casi, il paziente presenta un progressivo, ma rapidissimo deterioramento delle proprie condizioni neurologiche e psichiche, fino all’insorgenza di coma vero e proprio. Inoltre, per il grave difetto di sintesi dei fattori epatici della coagulazione, si possono avere manifestazioni emorragiche in varie sedi (cerebrali, cutanee, mucose o a livello di diversi organi interni); è comune la presenza di alito fetido (foetor hepaticus) per la mancata inattivazione epatica di sostanze di tipo aromatico che si formano nell’intestino ad opera della flora batterica (soprattutto metilmercaptano). L’ittero nell’epatite fulminante è conclamato e le transaminasi possono raggiungere livelli elevatissimi (2000-3000 U); l’attività protrombinica può essere molto ridotta; obiettivamente si osserva una diminuzione del volume del fegato. In circa il 90% dei casi, il quadro evolve in maniera irreversibile fino all’exitus, il quale sopravviene in genere entro pochi giorni; nessun provvedimento terapeutico si rivela veramente efficace in questi pazienti se non il trapianto di fegato. B. Necrosi submassiva. È una forma importante, ma meno grave della precedente (anche in questo caso si tratta di virus B o non-A non-B, raramente di virus A). Nel fegato si verifica necrosi diffusa degli epatociti, ma non così estesa da provocare l’insorgenza di encefalopatia epatica, mentre si possono avere altre importanti manifestazioni di insufficienza epatica, soprattutto quelle legate a deficit delle capacità sintetiche degli epatociti (si potranno riscontrare, perciò, ipoalbuminemia, riduzione dell’attività protrombinica e degli altri fattori della coagulazione di origine epatica). Questa forma di epatite, per quanto grave, va incontro a guarigione con rigenerazione degli epatociti distrutti; tuttavia la struttura di questo organo rimane così sovvertita che in questi casi l’evoluzione verso la cirrosi è pressoché costante. C. Epatite colestatica. Rappresenta l’1-2% di tutte le forme di epatite e colpisce in genere soltanto soggetti adulti. Per effetto della maggiore ostruzione al deflusso della bile che caratterizza questi casi, l’aumento

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della bilirubinemia è più marcato e l’ittero è, quindi, più intenso, con le caratteristiche dell’ittero colestatico (bilirubina diretta oltre il 50% della bilirubinemia totale). Inoltre, un sintomo tipico di questa varietà di epatite è il prurito in rapporto alla maggiore ritenzione dei sali biliari. Il decorso sembra essere più protratto che nella forma classica di questa malattia. D. Epatite con complessi antigene-anticorpo circolanti. È una forma che consegue ad infezione da virus B e virus C e costituisce circa il 5% di tutti i casi di epatite; colpisce soltanto soggetti in età adulta. Il quadro clinico ricorda quello della malattia da siero (febbre, artralgie, eritema, edema angioneurotico, glomerulonefrite) ed è correlato alla deposizione di questi immunocomplessi in varie sedi. Non sempre, in questi casi, compare l’ittero. E. Epatite protratta. È detta anche epatite a lunga risoluzione o recidivante e rappresenta il 5-10% di tutti i casi. Il quadro clinico si protrae, a volte con andamento recidivante, per più di 3 mesi; le transaminasi possono restare elevate anche per 1 anno. Va detto, però, che convenzionalmente l’epatite viene definita cronica se la sua durata supera i 6 mesi. In molti casi, infine, l’epatite può manifestarsi in forma clinicamente lieve o anche asintomatica; talvolta i disturbi prodromici non vengono seguiti dal quadro classico della malattia e la diagnosi è, allora, particolarmente difficile. Questo succede spesso, per esempio, nell’epatite A, in cui il quadro prodromico non accompagnato dalle manifestazioni cliniche della fase conclamata della malattia può far pensare a un’infezione virale di altro tipo con coinvolgimento dell’apparato gastroenterico; oppure nell’epatite B o C, quando la sintomatologia riproduce sostanzialmente le caratteristiche della malattia da siero. In genere, comunque, queste forme di epatite inapparente guariscono spontaneamente al pari delle altre, anche se in una piccola percentuale di questi soggetti si potranno avere delle conseguenze in futuro, con possibile insorgenza di epatite cronica o, anche, di cirrosi. Prognosi La prognosi dell’epatite virale acuta è generalmente buona. In pratica la malattia guarisce completamente nella totalità dei casi in cui l’infezione è dovuta ad HAV e nella maggior parte di quelli da HBV e HCV, ma si deve tenere conto della possibile evoluzione in malattia cronica, soprattutto per i pazienti con epatite HCV-correlata (si veda tabella 29.2). Anche l’epatite E è di regola di modesta entità e le sue caratteristiche cliniche non appaiono differenti da quelle dell’epatite da HAV, HBV o HCV, ma sono segnalate forme estremamente gravi e addirittura mortali in corso di gravidanza, soprattutto nel 3° trimestre, nelle quali sono frequentemente osservabili segni di coagulazione intravascolare disseminata (10% dei casi).

MALATTIE DEL FEGATO, DELLE VIE BILIARI E DEL PANCREAS

L’epatite fulminante è del tutto eccezionale in caso di malattia da HAV e ricorre in circa l’1% dei pazienti con epatite da HBV e in meno dello 0,5% dei casi di epatite da HCV (nei casi di coinfezione HBV-HDV la prognosi è nel complesso favorevole in quanto il 90% guarisce completamente, a eccezione di certe popolazioni a rischio come i tossicodipendenti, in cui la frequenza di epatite fulminante sembra essere circa 3 volte più elevata che negli altri casi). La prognosi della variante a necrosi massiva è tuttora generalmente infausta con exitus nel 90% circa dei pazienti, mentre per quanto riguarda la prognosi a lungo termine delle altre forme di epatite acuta, essa è correlata in linea di massima all’eziologia. Per il virus A non c’è evidenza di portatore cronico e non è mai stata dimostrata l’evoluzione di questa epatite in malattia cronica; lo stesso vale per l’epatite E. Per contro, la cronicizzazione è possibile sia per l’epatite da HBV che da HCV (oltre che da HDV e, forse, da HGV): per la prima tale evenienza si verifica nel 510% di tutti i casi, mentre per l’epatite C tale percentuale si ritiene addirittura del 70-80% (di qui la maggiore pericolosità di quest’ultima per l’aumentato rischio di ulteriore trasformazione in cirrosi epatica e/o epatocarcinoma). Indici prognostici di probabile evoluzione cronica dell’epatite virale acuta A. Epatite B. Indici prognostici sfavorevoli sono: persistenza di HBV-DNA nel sangue dopo oltre 1 mese dall’esordio della malattia a titolo superiore a 10 pg/ml, positività di complessi HBsAg/IgM oltre 4-5 settimane, mancata clearance di HBeAg e assenza di anticorpi anti-pre-S2 dopo circa 8 settimane. Peraltro il marker sierologico più significativo (insieme con HBV-DNA) di cronicizzazione è la persistenza di HBsAg per oltre 6 mesi (che può indicare o portatore sano o malattia cronica). B. Epatite D. L’evoluzione in epatite cronica è suggerita, a parte i segni già ricordati per l’HBV, dalla persistenza nel tempo di anticorpi anti-HDV IgM e/o IgG e di HDV-RNA nel siero e di HDV-Ag nel nucleo degli epatociti. C. Epatite C. La cronicizzazione dell’epatite C è segnalata sia dalla persistenza di incremento di ALT (come indice di citolisi) sia di HCV-RNA nel siero. A tale proposito si può ricordare che nell’epatite C l’andamento delle transaminasi può assumere quadri differenti; nella maggior parte dei casi si osserva una curva monofasica (l’aumento di AST e ALT compare dopo 6-10 settimane dall’infezione e la normalizzazione dei valori si verifica in circa 6-8 settimane); in altri casi il quadro è polifasico con ripetuti rialzi dei valori nell’arco di alcuni mesi, con successivo graduale ritorno alla normalità. Infine, si può anche osservare un andamento “a plateau” con una modesta elevazione delle transaminasi anche nella fase acuta della malattia e ritorno alla norma in tempi piuttosto lunghi.

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29 - EPATOPATIE ACUTE

L’andamento polifasico o a plateau delle transaminasi sembrano essere correlati con una maggiore incidenza di evoluzione cronica; analoga considerazione si può fare nei casi in cui, dopo l’episodio epatitico acuto, i livelli delle transaminasi rimangono persistentemente elevati. Perciò è importante seguire nel tempo questi pazienti anche dopo la guarigione clinica e l’apparente (temporanea) normalizzazione degli indici bioumorali di funzionalità epatica. Come precedentemente ricordato, la persistenza di anticorpi anti-HCV sembra essere peculiare dei casi di epatite C a evoluzione cronica; la loro positività a distanza di 1-2 anni da un episodio epatitico acuto sembra rappresentare un indice prognostico, se pure tardivo, di probabile evoluzione cronica di questa forma di epatite. D. Epatite virale e carcinoma epatico. Da ultimo va ricordata la possibilità che l’epatite rappresenti una condizione predisponente nei confronti del carcinoma primitivo del fegato. A questo proposito può essere importante segnalare che, per esempio, in Italia il 66% di queste neoplasie è correlato all’infezione da virus C e che circa il 20-25% dei pazienti con carcinoma epatico è HBsAg+, mentre il 15-20% è positivo per altri marker dell’epatite B. Le possibili evoluzioni cliniche dell’epatite C e B sono rappresentate nella tabella 29.2. Terapia Non è disponibile alcuna terapia specifica per l’epatite acuta virale ed il trattamento si fonda tuttora su due classiche misure: il riposo e la dieta. Fino al persistere di astenia profonda e di malessere generale, è opportuno che il paziente osservi un riposo praticamente assoluto che dovrà protrarsi nel tempo fino a quando il livello delle transaminasi non sia francamente diminuito; la ripresa dell’attività fisica, comunque, dovrà essere sempre lenta e graduale. La dieta sarà assai ristretta (liquidi zuccherati essenzialmente) nei primi giorni di malattia; in seguito verrà consigliata una dieta ricca di glucidi e proteine; utili, in tutti i casi, specie all’inizio, quando il malato ha difficoltà ad alimentarsi (per i disturbi dispeptici frequenti in questa fase), soluzioni glucosate (1500-3000 ml/die); si dovrà, inoltre, sospendere qualunque trattamento farmacologico non strettamente indispensabile. Per quanto riguarda l’epatite C, grande interesse hanno suscitato i recenti positivi risultati riportati in letteratura relativi ad alcuni trial terapeutici con l’interferone, di cui viene sfruttata la ben nota azione antivirale, e che già da tempo viene impiegato con successo nella terapia delle epatiti croniche attive (B, C, D). A conclusione di questo paragrafo, si può fare un cenno sull’importanza della profilassi per queste malattie ricordando che il miglioramento delle condizioni igienico-sanitarie rappresenta, verosimilmente, il più efficace mezzo di prevenzione. Utile, da questo punto di vista, può essere il ricorso all’immunoprofilassi passiva o attiva.

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1. La prima è possibile, in pratica, solo per l’epatite A e l’epatite B, ma non trova indicazione per l’epatite da HCV. Per quanto riguarda l’epatite A si ritiene che la somministrazione di immunoglobuline (Ig) umane standard possa fornire una certa protezione nei confronti dell’infezione da HAV, se non prevenendola (come pure è possibile), almeno modificandone in senso favorevole la sintomatologia e permettendo in tal modo lo sviluppo dell’immunità naturale (cosiddetta immunizzazione “passivo-attiva”). Per conseguire questo obiettivo, le Ig devono essere somministrate il più presto possibile (meglio se entro 24-48 ore dal contagio). Nelle aree in cui l’infezione è endemica, come l’Italia, la dose consigliata è di 0,06-0,12 ml/kg e va ripetuta dopo 6 mesi in caso di permanenza nella zona a rischio. Quanto all’epatite B la profilassi passiva può essere attuata con Ig umane specifiche (Human big = HBIG: 0,06 ml/kg im subito e dopo 1 mese; nel caso di neonati da madre HBsAg+: HBIG 0,2 ml/kg im entro 2 giorni dal parto e dopo 1, 3, 6 mesi) somministrate molto precocemente (meglio se entro 24 ore dal contagio). Questa profilassi non garantisce protezione assoluta nei confronti dell’epatite B, ma è in grado, spesso, di attenuarne la sintomatologia, mentre, come già detto, non sembra esserci nessun vantaggio dall’impiego di Ig nei confronti dell’infezione da HCV. 2. Per l’epatite A e per l’epatite B è praticabile un’immunoprofilassi attiva mediante l’impiego di vaccini specifici. Il ciclo primario di vaccinazione si compone di 3 dosi di cui la 2a va somministrata (sempre per via im) dopo 1 mese dalla prima (o anche dopo 15 giorni) e la 3a dopo 6-12 mesi (sempre dalla 1a): esso è in grado di assicurare un’efficace protezione contro l’epatite A per molto tempo. Nel caso dell’epatite B, l’introduzione della vaccinazione ha contribuito a modificare profondamente l’epidemiologia di questa malattia con rilevanti implicazioni riguardo le possibili evoluzioni dell’infezione, come dimostra la netta riduzione, nei paesi in cui essa è endemica, della frequenza di epatite cronica HBV-correlata così come di cirrosi e di epatocarcinoma dopo la diffusione del vaccino su larga scala. In molti paesi, tra cui l’Italia, la vaccinazione è obbligatoria e si effettua nei nuovi nati nel corso del primo anno di vita (mesi 3°, 5°, 11° o 12°) e in tutti gli adolescenti, se non già vaccinati, nel corso del 12° anno di vita. Un’adeguata protezione si stabilisce nel soggetto adulto dopo poche settimane dalle prime 2 dosi ed è correlata generalmente a titoli di anticorpi anti-HBs superiori a 10 mU/ml. I primi vaccini ricombinanti erano prodotti a partire dal materiale antigenico corrispondente alla proteina S dell’involucro virale, ma quelli più recenti vengono preparati anche con l’ausilio delle proteine pre-S1 e pre-S2 e risultano ancora più efficaci.

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MALATTIE DEL FEGATO, DELLE VIE BILIARI E DEL PANCREAS

EPATITE SINCIZIALE È una nuova forma di epatite, acuta o cronica, la quale è stata descritta solo recentemente ed è caratterizzata, all’esame istologico del fegato, dalla presenza di strutture sinciziali giganti formate dalla fusione di un variabile numero di epatociti. La presenza di cellule giganti all’esame istologico del fegato è relativamente frequente durante l’infanzia ed in giovane età, in corso di epatite cronica attiva o di epatite acuta neonatale o di atresia biliare. Per contro, tale reperto è molto raro negli adulti potendosi riscontrare, talora, in alcune forme di epatite autoimmune e/o di epatite tossica da farmaci. Negli ultimi anni la presenza di cellule giganti nel fegato a formare strutture sinciziali è stata associata all’infezione da parte di virus della famiglia Paramyxoviridae e, in particolare, al genere Paramyxovirus (virus parainfluenzali 1, 2, 3, 4A e 4B e virus della parotite). La tendenza a provocare la fusione degli elementi cellulari nei tessuti colpiti a formare veri e propri sincizi è una caratteristica non infrequente, dal punto di vista anatomopatologico, delle infezioni dovute a virus della famiglia Paramyxoviridae: per esempio, nella polmonite da virus del morbillo strutture sinciziali si possono trovare nella parete degli alveoli polmonari e cellule giganti (cellule di Warthin-Finkeldey) si osservano nel tessuto linfatico. Analoga manifestazione si riscontra, tipicamente, nelle affezioni a carico dell’apparato respiratorio da pneumovirus, per questo definito anche virus respiratorio sinciziale. Quella delle Paramyxoviridae è una numerosa famiglia di virus, la maggior parte dei quali sono patogeni per gli animali, ma alcuni di essi anche per l’uomo; in particolare, nel genere Paramyxovirus, le particelle virali hanno di regola forma sferoidale (a simmetria icosaedrica) con diametro di 150-250 nm (ma anche, talvolta, di 100 fino a 700 nm); il nucleo-capside ha un diametro tra i 12 e i 17 nm e possiede alcune estroflessioni in superficie. L’epatite come conseguenza dell’infezione da Paramyxoviridae è un evento ben noto: per esempio, nel morbillo essa è descritta, per quanto spesso in forma clinicamente silente o paucisintomatica, in circa il 75% dei casi, ma la malattia epatica è tipicamente lieve e transitoria con completa guarigione in tutti i casi, senza alterazioni istologiche specifiche e, in particolare, con assenza di cellule giganti. Ben diversa è la storia clinica dell’epatite sinciziale, che può manifestarsi sia in forma di epatite acuta che di epatite cronica, ma sempre con particolare aggressività tanto che nei pochi casi descritti si è giunti spesso al decesso o si è dovuto far ricorso al trapianto di fegato. La diagnosi di epatite sinciziale è formulata in base al quadro anatomopatologico: esso evidenzia una variabile, ma in genere rilevante, sostituzione delle cellule lobulari da parte di strutture sinciziali anche di notevole grandezza (con differente numero di nuclei, fino a 30).

Nel citoplasma di queste cellule giganti, alla microscopia elettronica, sono spesso contenute particelle pleiomorfe di 150-250 nm e strutture filamentose, queste ultime talora disposte a formare aggregati di diametro compreso tra 12 e 17 nm con talune propaggini periferiche che ricordano da vicino il nucleo-capside dei paramyxovirus. Dal punto di vista eziologico, è interessante ricordare che omogenati di tessuto epatico di soggetti con epatite sinciziale, iniettati in scimpanzé, determinano un notevole incremento del titolo degli anticorpi antiparamyxovirus, confermando il ruolo eziopatogenetico di questi ultimi nella genesi dell’epatite sinciziale, anche se non è ancora possibile stabilire quale virus (o quali virus) di questo genere siano specificamente implicati in tale patologia essendo necessari ulteriori studi virologici per acquisire informazioni più precise al riguardo. In conclusione, rimane il convincimento che l’epatite sinciziale a cellule giganti sia un’entità clinica di recente descrizione che può conseguire ad un’infezione da paramyxovirus: essa, per quanto rara, è senz’altro meritevole di segnalazione per la particolare aggressività del quadro clinico e la severità della sua prognosi.

EPATITI TOSSICHE (*) Le epatiti non hanno esclusivamente eziologia infettiva, poiché vengono descritti con sempre maggiore frequenza casi in cui la sofferenza epatica è legata piuttosto all’azione tossica di svariate sostanze, tra le quali un posto molto importante è quello occupato dai farmaci. In queste circostanze il termine di epatite è appropriato e giustificato in quanto la distruzione degli epatociti provocata da tali sostanze, cioè la necrosi di queste cellule, si accompagna, dal punto di vista anatomopatologico, alla presenza di alterazioni più o meno accentuate di tipo infiammatorio, legate appunto al processo di disfacimento delle strutture epatocitarie. Esistono sostanze tossiche che tipicamente inducono un danno epatico il quale può essere anche tanto grave da risultare mortale. Tale è l’intossicazione etilica acuta, l’effetto di funghi velenosi, del fosforo, dei solventi organici e degli idrocarburi del petrolio. Ma l’effetto tossico più comune nei Paesi ad alto livello di sviluppo è dovuto ai farmaci.

EPATITE DA FARMACI E SUE EVOLUZIONI CRONICHE L’epatite da farmaci è una potenziale complicanza di qualsiasi trattamento farmacologico poiché il fegato è l’organo principale nel metabolismo di tutti i farmaci (nonché di qualunque sostanza tossica). (*) V. Baldini e G. Casella.

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29 - EPATOPATIE ACUTE

Il danno epatico da farmaci può essere espressione di un’alterazione diretta delle funzioni intracellulari dell’epatocita e/o dell’integrità della membrana cellulare oppure può trattarsi di un danno indiretto immuno-mediato. Circa il 10% di tutte le epatiti sono imputabili a farmaci e tale percentuale aumenta fino al 40% nei soggetti con età superiore a 50 anni; inoltre più del 25% di tutte le epatiti fulminanti sono correlabili a farmaci. L’epatite da farmaci si definisce acuta se il danno epatico non si protrae per più di 3 mesi, mentre è cronica se si mantiene più a lungo nel tempo. A. Fisiologia del metabolismo dei farmaci. La maggior parte delle sostanze farmacologiche entra nel nostro organismo attraverso l’apparato digerente e per l’assorbimento è importante il grado di lipofilia delle molecole, cui si correla la capacità di captazione da parte delle cellule della mucosa nonché quella degli epatociti. Il fegato è l’organo fondamentale del metabolismo dei farmaci, i quali, in questa sede, subiscono particolari modificazioni che portano alla formazione di composti idrofili che possono essere escreti attraverso il rene o anche la bile. Questa biotrasformazione avviene principalmente in due fasi. 1. La prima consiste in reazioni di ossidazione o demetilazione che sono mediate dal citocromo P450, il quale è costituito da un’apoproteina e da un gruppo emeprostetico e che esiste in almeno 300 varianti diverse (è presente anche nel tratto gastroenterico, nel rene, nel cervello, ecc.). 2. La seconda consiste in reazioni di glicurono-coniugazione o di solfatazione in cui svolgono un ruolo fondamentale l’acido glicuronico e il glutatione; a seguito di questa trasformazione hanno origine composti sufficientemente idrosolubili da poter essere eliminati dall’organismo per via renale o biliare. B. Fisiopatologia dell’epatite da farmaci. La più comune reazione responsabile di necrosi cellulare è la creazione di legami covalenti tra il metabolita tossico e le proteine cellulari e/o il DNA epatocitario, la quale innesca un processo ossidativo con formazione di anione superossido e/o radicali liberi dotati di variabile tossicità nei confronti degli epatociti. In linea di massima, le epatiti da farmaci (e quelle tossiche più in generale) possono essere distinte in due gruppi principali: • epatiti tossiche dose-dipendenti; • epatiti tossiche idiosincrasiche. 1. Epatiti tossiche dose-dipendenti. In questo caso la tossicità epatica della sostanza è correlata alla dose della stessa, nel senso che per piccole dosi l’effetto tossico è praticamente assente, mentre il danno epatico si instaura con necrosi epatocitaria più o meno estesa se la sostanza viene assunta in quantità elevata. Fanno parte di questo gruppo sostanze come:

• • • • •

alcool etilico; CCl4 (tetracloruro di carbonio); tricloroetilene; fosforo giallo; amanitina (Amanita phalloides).

Tra le sostanze responsabili di epatite tossica dose-dipendente, certamente la più comune è l’alcool etilico, il quale, a piccole dosi, in genere non ha effetti dannosi; a dosi più alte, intermedie, può dare danni epatici di tipo cronico (si veda in seguito Steatosi epatica); a dosi molto elevate è responsabile di epatite tossica con necrosi acuta degli epatociti. Lo stesso danno può essere, inoltre, provocato da sostanze di uso industriale se vengono assunte in quantità elevata, come il CCl4, il tricloroetilene ed il fosforo giallo (questi composti, se vengono assunti in dose minore, ma per un periodo di tempo prolungato, danno invece lesioni croniche di tipo steatosico). Un’alterazione analoga è quella che si verifica in caso di avvelenamento da Amanita phalloides (un fungo molto simile alla Amanita caesarea che è invece mangereccio), la quale contiene una sostanza fortemente tossica, l’amanitina, che determina nel giro di 24-48 h dall’assunzione necrosi massiva degli epatociti, con conseguenze quasi sempre letali e con un quadro molto simile a quello dell’atrofia giallo-acuta. 2. Epatiti tossiche idiosincrasiche. Non sono legate alla dose della sostanza scatenante (bastano anche quantità molto piccole), perché insorgono in relazione ad una particolare ipersensibilità individuale, peraltro non frequente, nei confronti di queste sostanze. In questo gruppo sono compresi numerosi farmaci, tra i quali possiamo ricordare: • farmaci che danno epatite tossica di tipo citotossico (alotano, difenilidantoina, sulfamidici, isoniazide, etambutolo, paracetamolo, fenilbutazone, indometacina, -metildopa); • farmaci che danno epatite tossica di tipo colestatico (clorpromazina, imipramina, benzodiazepine, solfaniluree – specie tolbutamide –, diuretici tiazidici, dicumarolo e derivati). Le reazioni idiosincrasiche ai farmaci, indicanti una particolare ipersensibilità individuale verso queste sostanze, sono fortunatamente piuttosto rare e sono correlate a meccanismi ancora poco conosciuti. In alcuni casi questo fenomeno sembra legato unicamente ad un processo di carattere immunitario correlato ad una particolare predisposizione ereditaria di alcuni soggetti: si avrebbe, cioè, una reazione anticorpale nei confronti del farmaco presente a livello degli epatociti, i quali restano, di conseguenza, coinvolti in questo processo, similmente a quanto accade nell’epatite virale. In altri casi si tratterebbe di alterazioni enzimatiche geneticamente determinate che provocherebbero l’insorgenza di una risposta anomala ad alcuni farmaci. Osservazioni sperimentali, infine, sembrano prospettare in alcuni casi un anomalo comportamento dei processi di ossidazione nel fegato di diversi composti in relazione ad un’alterata affinità del citocromo P450.

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Altre volte il danno epatico da farmaci ha un meccanismo patogenetico più chiaro: ci sono sostanze, per esempio, che possiedono un’intrinseca epatotossicità agendo direttamente, provocando cioè una diretta lesione del parenchima, o indirettamente, inibendo in tal caso importanti processi metabolici delle cellule epatiche (Tabb. 29.3 e 29.4). C. Caratteristiche anatomopatologiche dell’epatite da farmaci. Il danno epatico da farmaci può assumere caratteristiche differenti dal punto di vista istopatologico; le varianti principali sono le seguenti. 1. Epatite colestatica. I farmaci che possono indurre colestasi (con quadro istologico di “ingorgo biliare” a carico delle vie biliari intraepatiche e, spesso, modesto danno epatocitario) sono numerosissimi: ormoni sessuali (estradiolo) e antagonisti degli stessi (flutamide), Tabella 29.3 - Farmaci dotati di epatotossicità intrinseca. • Farmaci che provocano danno parenchimale (citotossici) – Feocromocitoma – Antiblastici (6-mercaptopurina, azatioprina, ametopterina, L-asparaginasi, vincristina, vinblastina) – Tetracicline (dose-dipendente; possono dare anche steatosi epatica) • Farmaci che provocano danno colestatico – Contraccettivi orali – -metildopa – Antitiroidei (metimazolo, tiouracile) • Farmaci che provocano danno misto – PAS – Sulfamidici – Eritromicina estolato – Cloramfenicolo – Triacetiloleandomicina – Acido nicotinico e derivati

Tabella 29.4 - Farmaci che interferiscono nel metabolismo della bilirubina. • Iperemolisi – Fenilidrazina – -metildopa – Fenacetina – Sulfamidici – Acetanilide – nitrofurantoina – Chinidina – Cloramfenicolo • Competizione con il legame bilirubina-albumina – Sulfamidici – Salicilati • Inibizione della captazione e del trasporto intracellulare della bilirubina – Acido flavaspidico (principio attivo della felce maschio) – Novobiocina • Inibizione dei processi di coniugazione della bilirubina – Novobiocina • Inibizione dell’escrezione canalicolare della bilirubina – Rifampicina

MALATTIE DEL FEGATO, DELLE VIE BILIARI E DEL PANCREAS

steroidi anabolizzanti (fluossimesterone, ossimetolone), psicofarmaci (clorpromazina, carbamazepina, inibitori della MAO come imipramina, aloperidolo, ecc.), antibiotici (rifampicina, eritromicina, trimetoprim+sulfametossazolo, nitrofurantoina, ecc.), diuretici tiazidici, solfaniluree (glibenclamide, tolbutamide, ecc), antiaritmici (ajmalina, propafenone), citostatici (azatioprina, alcaloidi della vinca, ecc.), ecc. Il meccanismo patogenetico della colestasi da farmaci è complesso ed è probabile che entrino in gioco fattori diversi come l’alterazione del flusso biliare per deficit della pompa Na-K ATPasi di membrana o quella delle “tight junctions” delle cellule epatocitarie o anche dell’omeostasi del Ca++ intracellulare. Una variante particolare dell’epatite colestatica (in cui, per definizione, l’aumento della fosfatasi alcalina è almeno due volte rispetto ai livelli normali) è la cosiddetta “vanishing bile duct syndrome”, cioè la persistenza di colestasi (clinica e/o biochimica) a distanza di 6 mesi dalla sospensione del farmaco (questa condizione è anche presente nelle fasi iniziali del rigetto cronico dopo trapianto di fegato). Il suo “prototipo” è quello dell’epatite da clorpromazina, ma essa può essere correlata ad altre sostanze come ajmalina, carbamazepina, fenitoina, amoxicillina+ clavulanato, ecc. e può manifestarsi in due forme principali, maggiore (in cui oltre all’alterazione dei parametri bioumorali di colestasi sono presenti segni e/o sintomi come prurito, ittero, xantelasmi e/o xantomi e che può protrarsi anche per anni) e minore (in cui è presente soltanto l’incremento di fosfatasi alcalina e -glutamil-transpeptidasi). 2. Epatite granulomatosa. Il quadro istologico è simile a quello della sarcoidosi con presenza di granulomi non caseosi nel parenchima epatico. Tra i farmaci che possono provocare questa forma di epatite sono da ricordare: allopurinolo, antiaritmici (chinidina, procainamide, fenitoina, diltiazem), alotano, diazepam, isoniazide, ecc. Diversamente dalla forma precedente (e come in tutte le successive) l’epatite è propriamente epatocellulare (con incremento di ALT di almeno due volte rispetto ai valori normali) oppure, più di rado, di tipo misto (con aumento sia di ALT che di fosfatasi alcalina di due volte o più rispetto ai livelli di norma). 3. Epatite cronica attiva. Istologicamente l’aspetto è quello dell’epatite autoimmune (frequente il riscontro, in questi casi, di anticorpi antinucleo, fattore reumatoide, anemia emolitica Coombs positiva, di eosinofilia, ecc.). I farmaci che più spesso danno origine a questa variante di epatite sono: -metildopa, ossifenisatina (lassativo non più in commercio), acetaminofene, nitrofurantoina, ecc. 4. Steatosi epatica. Numerose sono le sostanze che possono indurre questo tipo di alterazione a livello epatico e di queste ricordiamo in particolare: amiodarone, fialuridina (analogo nucleosidico impiegato in passato nel trattamento dell’epatite cronica HBV-correlata), altri

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29 - EPATOPATIE ACUTE

farmaci antivirali (zidovudina, didanosina), tetracicline, L-asparaginasi, acido valproico, corticosteroidi, ecc. Il meccanismo patogenetico non è del tutto chiaro, ma si ipotizza che questi composti abbiano un’azione diretta sui processi ossidativi mitocondriali con diminuita sintesi delle apoproteine delle LDL, che comporta un rallentamento nel trasporto dei lipidi dal fegato e, di conseguenza, un accumulo di questi all’interno degli epatociti (in certi casi, in soggetti geneticamente predisposti o per assunzione cronica del farmaco, si può arrivare fino a quadri di cirrosi epatica vera e propria). 5. Cirrosi epatica. È il danno epatico che consegue più frequentemente all’impiego di farmaci come metotrexate (si consiglia di eseguire biopsia epatica se si raggiunge la dose totale di 2,5 g), vitamina A (acido trans-retinoico), -metildopa, sostanze da cui hanno origine metaboliti in grado di stimolare processi di fibrosi nell’ambito del parenchima epatico. 6. Malattia veno-occlusiva. Diversi farmaci ad attività citostatica (ciclofosfamide, azatioprina, 6-mercaptopurina, citosina arabinoside, bleomicina, doxorubicina, dacarbazina, mitomicina, tamoxifene, ecc.) sono responsabili di alterazione endoteliale specialmente a livello delle piccole venule del fegato in grado di produrre trombosi (tale manifestazione fa parte anche della “graft versus host disease” dopo trapianto di midollo allogenico). In qualche caso tale processo si verifica anche a carico di vasi di calibro più grande come le vene sovraepatiche con insorgenza di quadri sovrapponibili alla sindrome di Budd-Chiari (epatomegalia, ascite, ittero). 7. Epatite da cefalosporine. Le cefalosporine e, più in particolare, alcune di esse (soprattutto ceftriaxone, cefazolina, cefamandolo, cefoperazone, ecc.) possono provocare alterazioni epatiche di genere diverso sia interferendo nel metabolismo della protrombina, sia con meccanismo tossico diretto, sia favorendo la formazione di calcoli nelle vie biliari (quest’ultima specialmente da parte del ceftriaxone). Per quanto riguarda gli effetti sul metabolismo della protrombina, queste sostanze sono in grado di determinare ipotrombinemia attraverso modificazioni della flora batterica intestinale (con riduzione della produzione di vitamina K2) o inibendo direttamente la -carbossilasi (enzima indispensabile per la sintesi dei fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti) o anche agendo ad altri livelli all’interno del ciclo della vitamina K (da cui dipende la sintesi dei fattori II, VII, IX, X). D. Clinica. I sintomi e i segni dell’epatite tossica possono risultare estremamente variabili; nella maggior parte dei casi il danno epatico non raggiunge la soglia dell’evidenza clinica e può essere svelato soltanto mediante approfondite indagini di laboratorio. Nei casi più rilevanti il quadro clinico è molto simile a quello dell’epatite virale (forma similepatitica) di cui ripropone, in misura più o meno evidente, le stesse manifestazioni; quando l’intossicazione è sufficientemente

intensa ed il danno epatocitario sufficientemente esteso, il quadro può giungere all’atrofia giallo-acuta. L’ittero è spesso presente; frequente è il riscontro di epatomegalia, in genere, però, di grado modesto. Per quanto riguarda gli esami di laboratorio, è comune l’iperbilirubinemia (che a seconda dei casi, come s’è visto, potrà essere prevalentemente indiretta o coniugata oppure di tipo misto); l’aumento delle transaminasi è variabile, ma sempre inferiore a quello che si ha nell’epatite virale; nelle forme colestatiche è comune l’incremento della -GT e della fosfatasi alcalina; soprattutto nella varietà idiosincrasica, è frequente la presenza di eosinofilia, di grado variabile. E. Decorso, prognosi e terapia. L’evoluzione dell’epatite da farmaci (e di quella tossica più in generale), salvo rari casi, è favorevole; infatti la sospensione del trattamento con il farmaco responsabile o dell’assunzione della sostanza responsabile della lesione epatocitaria comporta la progressiva attenuazione delle manifestazioni cliniche e la progressiva risoluzione delle alterazioni istopatologiche. Normalmente, in questi casi non è necessario alcun provvedimento terapeutico, ma quando l’epatite assume rilevanza clinica maggiore (è il caso delle forme di epatite fulminante da farmaci o tossici diversi come l’amanitina), in cui il quadro è quello di “intossicazione” vera e propria, sarà necessario il ricorso ad appropriata terapia d’emergenza (come, per esempio, in presenza di avvelenamento da funghi quando può anche rendersi indispensabile il trapianto di fegato). In tutte queste circostanze il paziente andrà trattato con idratazione abbondante in maniera da mantenere una diuresi elevata per ottenere la maggiore e più rapida eliminazione possibile dei metaboliti tossici, mentre di qualche supporto potranno essere farmaci come l’acetilcisteina (donatore di gruppi tiolici e, quindi, in grado di potenziare l’attività detossicante del glutatione; per esempio in caso di epatite da acetaminofene) o come la S-adenosilmetionina (75 mg/kg/die) che, migliorando i processi di transmetilazione e di transulfurazione, ripristina la fluidità di membrana, normalizza l’attività della Na-K ATPasi e aumenta il flusso biliare consentendo una maggiore eliminazione delle sostanze tossiche.

SINDROME DI REYE La sindrome di Reye, descritta per la prima volta nel 1963, è un’affezione acuta la quale colpisce esclusivamente soggetti al di sotto dei 15 anni di età. Clinicamente essa è caratterizzata da encefalopatia con andamento progressivo, vomito incoercibile, insufficienza epatica fulminante, ipoglicemia. Dal punto di vista istologico si riscontra la presenza di steatosi epatica grave, steatosi tubulare renale, edema cerebrale e degenerazione neuronale a livello dell’encefalo, cui corrispondono, alla microscopia elettronica, alterazioni strutturali dei mitocondri nelle cellule dei tessuti colpiti.

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La causa di questa sindrome è sconosciuta anche se si ritiene verosimile l’intervento di fattori tossici o infettivi (virali). In particolare, è stato dimostrato che i soggetti con sindrome di Reye nei giorni precedenti l’esordio di questa patologia spesso hanno fatto uso di acido acetilsalicilico e presentano, infatti, livelli sierici elevati di salicilati (un’elevata salicilemia è in grado di alterare i mitocondri a livello cellulare producendo fenomeni degenerativi sovrapponibili a quelli che si riscontrano in questi casi). È stato anche osservato che la sindrome di Reye esordisce di solito entro 1-3 giorni dopo un’infezione delle prime vie respiratorie, soprattutto se provocate da virus dell’influenza (di tipo B o di tipo A) o da virus della varicella e si suppone, pertanto, un ruolo eziologico di questi mi-

MALATTIE DEL FEGATO, DELLE VIE BILIARI E DEL PANCREAS

crorganismi (o anche di altri virus delle prime vie aeree). Dal punto di vista clinico, compare in principio vomito persistente insieme con uno stato confusionale che rapidamente evolve con crisi convulsive generalizzate fino al coma vero e proprio. Il fegato è abitualmente aumentato di dimensioni, mentre l’ittero è caratteristicamente assente o di modesta entità; aumentano le transaminasi e diminuisce la sintesi di protrombina; sono presenti, inoltre, spiccata ipoglicemia e notevole iperammoniemia. La mortalità è del 50% circa e la causa di morte più comune è l’edema cerebrale con la conseguente ipertensione endocranica. Non è descritta l’insorgenza di epatopatia cronica nei pazienti che sopravvivono alla fase acuta di questa affezione.

C A P I T O L O

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EPATOPATIE CRONICHE V. BALDINI

STEATOSI EPATICA La steatosi epatica è una condizione in cui si verifica un accumulo negli epatociti di trigliceridi (grassi neutri) che diventano dimostrabili con le comuni metodiche istochimiche sotto forma di piccole goccioline localizzate nel citoplasma. Il quadro clinico che si manifesta in questi casi è in genere di natura cronica, molto più di rado di tipo acuto ed in larga parte è sovrapponibile a quello delle epatiti tossiche. Il contenuto di grassi nel fegato normale è di 2-4 g/100 g di tessuto, mentre i trigliceridi diventano evidenti al microscopio ottico se i grassi costituiscono oltre il 5-7%; si parla, invece, più correttamente di “fegato grasso” se più del 50% degli epatociti presenta nel citoplasma questi depositi di materiale lipidico. L’accumulo di trigliceridi nel fegato è correlato, da un punto di vista metabolico, o ad un apporto eccessivo di queste sostanze o ad un difetto del loro smaltimento o anche ad entrambi questi fattori. Un eccessivo apporto di trigliceridi al fegato si verifica quando giungono a questo organo acidi grassi non esterificati (NEFA) in quantità superiore alla norma, per aumentata mobilizzazione dei grassi dai depositi adiposi (lipolisi), oppure quando la sintesi degli acidi grassi nel fegato è aumentata; per contro, un difetto di mobilizzazione dei grassi si verifica quando esiste un deficit più o meno marcato della capacità, da parte degli epatociti, di sintetizzare le lipoproteine (per compromissione della formazione della componente proteica) che servono per il trasporto dei trigliceridi dal fegato nel sangue, oppure quando è compromesso il catabolismo degli acidi grassi per difetto della -ossidazione epatocitaria. Oltre alla steatosi epatica da farmaci, già ricordata nel Cap. 29, esistono altre condizioni che possono provocare questa alterazione: di tipo nutrizionale, come in caso di malnutrizione proteica, iponutrizione, nutrizione parenterale totale, perdita di peso troppo rapida, chi-

rurgia gastrointestinale per obesità; oppure in corso di malattie infiammatorie intestinali, di diverticolosi dell’intestino tenue con estesa colonizzazione batterica o anche in corso di infezione con il virus HIV. Due sono però le forme di maggiore interesse: la steatosi epatica alcolica e quella non alcolica. Di queste parleremo più diffusamente. Steatosi epatica alcolica A. Patogenesi del danno epatico da etanolo. L’etanolo abitualmente assunto con le bevande alcoliche danneggia gli epatociti attraverso meccanismi diversi, metabolici e tossici. L’alcool ingerito è rapidamente assorbito, in piccola parte già a livello della mucosa orale e nello stomaco; le tappe fondamentali del suo metabolismo si svolgono nel fegato, dove l’etanolo è sottoposto inizialmente ad un processo di deidrogenazione (ossidazione) ad opera dell’enzima alcool-deidrogenasi, NAD-dipendente, presente nel citoplasma solubile degli epatociti: da questa reazione si formano acetaldeide e NADH2, quest’ultimo per riduzione del NAD (coenzima nicotinamide adenindinucleotide). L’acetaldeide viene in seguito ulteriormente ossidata ad acido acetico per opera di un altro enzima NAD-dipendente, l’acetaldeide-deidrogenasi, con nuova formazione di NADH2; l’acetato, a sua volta, viene convertito nella forma attiva, che è l’acetil-CoA, il quale può avere due diversi destini metabolici: quello di essere inserito nel ciclo di Krebs (o dell’acido citrico o degli acidi tricarbossilici) e, quindi, di essere utilizzato come materiale energetico oppure quello di essere impiegato come substrato per la sintesi degli acidi grassi (Fig. 30.1). In definitiva, quindi, l’ingestione di alcool comporta anche un aumento della formazione di acidi grassi, i quali, a loro volta, possono essere utilizzati nel fegato come materiale energetico attraverso il processo di -ossidazione, ma questa via catabolica richiede la presenza di un substrato in grado di fare da accettore di H+ e questo substrato è ancora il NAD; ne consegue che questo processo ossidativo è favorito dalla presenza del NAD,

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NAD

Etanolo Alcool-deidrogenasi Acetaldeide NAD Acetaldeidedeidrogenasi Acetato

NADH2 Catabolismo ossidativo

NADH2 Acidi grassi

Acetil-CoA Ciclo acido citrico

Figura 30.1 - Destino metabolico dell’etanolo nell’organismo.

ma se questo è convertito nella sua forma ridotta, NADH2, come si verifica per l’ingestione di alcool, sarà diminuita la disponibilità di questo coenzima e perciò il catabolismo degli acidi grassi potrà avvenire in misura minore. L’alcool, pertanto, favorisce l’insorgenza della steatosi agendo in due modi: da un lato aumentando la sintesi degli acidi grassi, dall’altro riducendo la disponibilità del NAD e quindi rendendo meno efficiente il catabolismo di queste sostanze. Per effetto di tali modificazioni metaboliche, gli acidi grassi vengono maggiormente utilizzati per la formazione di trigliceridi che, di conseguenza, possono accumularsi nel citoplasma degli epatociti provocando la comparsa di steatosi. Inoltre, è stato dimostrato che l’alcool danneggia anche i mitocondri e i ribosomi, determinando il disaccoppiamento della catena respiratoria e della fosforilazione ossidativa (quindi una compromissione dei processi ossidativi cellulari) e un deficit delle sintesi proteiche. Queste ultime sono compromesse anche in quanto negli etilisti cronici esiste sempre un certo grado di malnutrizione proteica; infatti l’alcolista tende di regola a ridurre la quantità di alimenti della propria dieta, in primo luogo perché l’alcool è di per sé una buona fonte energetica (1 g = 7 cal), per cui genera in questi soggetti, se assunto in discreta quantità e regolarmente, una sensazione di sazietà che comporta una riduzione nell’assunzione degli altri alimenti; in secondo luogo, questa sostanza provoca facilmente una gastrite cronica (che è strettamente correlata all’insorgenza dell’epatopatia etilica), la quale determina la comparsa di disturbi dispeptici (nausea, anoressia), per cui questi soggetti mangiano di meno, anzi spesso diventano fortemente inappetenti e hanno anche la sensazione che la digestione migliori assumendo regolarmente piccole quantità di alcool il quale, in realtà, finisce per aggravare ulteriormente il danno a livello del fegato. In tutti questi casi, percio, è presente una malnutrizione proteica con conseguente deficit dell’apporto degli aminoacidi necessari per la sintesi della componente proteica (apoproteina) delle lipoproteine che servono per veicolare i trigliceridi dal fegato nel sangue; in più, tale deficit delle sintesi proteiche si aggiunge a quello

correlato al danno mitocondriale e ribosomiale che, come è già stato ricordato, è sempre presente negli etilisti cronici. Un sistema accessorio di ossidazione dell’alcool è stato identificato nei microsomi (MEOS = Microsomal Ethanol Oxidizing System) e rende ragione delle interferenze metaboliche fra alcool e farmaci. L’uso regolare e continuato di questa sostanza comporta un’accelerazione del suo metabolismo e questo adattamento metabolico sembra sia dovuto all’aumento di attività del sistema MEOS: in tal modo, tutto l’apparato microsomiale epatocitario, responsabile del metabolismo dei farmaci e caratterizzato da scarsa specificità, risulta essere attivato. Come conseguenza importante, l’etilista cronico può catabolizzare in modo accelerato diversi farmaci il cui metabolismo ha sede nel reticolo endoplasmatico liscio degli epatociti; al contrario, in caso di eccesso acuto e grave di alcool, si può verificare una competizione per quanto riguarda il metabolismo epatico tra alcool e farmaci e l’effetto di questi ultimi può risultare potenziato. B. Anatomia patologica. Il danno epatico da eccessivo consumo di etanolo si manifesta sotto forma di svariati quadri morfologici. Nelle prime fasi la steatosi è l’aspetto dominante: gran parte degli epatociti presentano il citoplasma ricolmo di goccioline lipidiche, la cui entità sarà, comunque, in relazione alla dose di alcool assunta, alle capacità metaboliche individuali e, soprattutto, alla durata nel tempo dell’abitudine di fare ricorso ad abbondante consumo di bevande alcoliche. È importante ricordare che questa fase è completamente reversibile, poiché in essa non sono documentabili alterazioni dell’impalcatura di sostegno del lobulo epatico. Da questa fase ancora reversibile si passa, se il paziente non interrompe l’iperassunzione di alcool, alla fase di epatite alcolica vera e propria: gli epatociti steatosici, non più in grado di trattenere nel citoplasma i trigliceridi accumulati, vanno incontro ad un processo di graduale distruzione ed i grassi si riversano nell’interstizio dove producono effetti citotossici e richiamano elementi di carattere flogistico (soprattutto granulociti neutrofili), cui fa seguito anche la deposizione di collageno, processo, quest’ultimo, che sembra essere favorito dall’alcool stesso secondo un meccanismo ancora non ben conosciuto. Nel tempo, la fibrosi interstiziale può associarsi a necrosi epatocitaria di grado variabile con, a questo punto, irreversibilità delle alterazioni morfologiche a carico della struttura epatica. Le aree di fibrosi si fondono progressivamente formando “ponti” che congiungono tra loro gli spazi portali e che delimitano pseudolobuli rigenerativi, creando le condizioni per l’evoluzione del quadro verso la cirrosi epatica. C. Clinica. Se è di grado modesto la steatosi può passare del tutto inosservata; il paziente può stare del tutto bene, tutt’al più, obiettivamente, si può riscontrare una certa epatomegalia. Se, invece, il processo è più importante, la steatosi si associa a qualche segno biochimico di insufficienza epatica con alterazione di al-

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30 - EPATOPATIE CRONICHE

cune prove funzionali di laboratorio (in particolare, incremento della -GT, specialmente se l’eziologia è alcolica, modesto aumento delle transaminasi e della fosfatasi alcalina, maggiore ritenzione della BSF e, talvolta, lieve incremento della bilirubina). D’aiuto alla diagnosi può risultare un’ecografia (con il classico aspetto “brillante”), anche se la diagnosi di certezza viene posta solo con la biopsia epatica. Nelle forme più gravi, in cui la sofferenza degli epatociti è più marcata, possono essere presenti anche sintomi clinici di insufficienza epatica, fino ai casi di carattere fulminante (per es., la steatosi gravidica) in cui si può instaurare un quadro sovrapponibile a quello di un’epatite tossica, cioè un quadro acuto con necrosi degli epatociti ed una condizione di insufficienza funzionale epatica tanto grave da poter risultare mortale. A parte, comunque, questi casi particolarmente gravi, ma fortunatamente molto rari, la prognosi della steatosi epatica è generalmente buona e con la rimozione dell’agente eziologico si ha la regressione completa del quadro clinico ed istologico con restitutio ad integrum del paziente. In certi casi, tuttavia, specialmente se la steatosi è massiva e si protrae a lungo nel tempo, nonostante l’eliminazione dell’agente causale la regressione completa non avviene e la steatosi diventa la condizione preliminare dell’insorgenza di un’epatopatia cronica di entità più rilevante, generalmente di tipo cirrotico; in particolare, questo vale per la steatosi alcolica in rapporto alla possibile evoluzione di questa in cirrosi epatica (per quanto riguarda la relazione tra steatosi alcolica e cirrosi epatica etilica, si rimanda al paragrafo Cirrosi epatica classica). Steatosi epatica non alcolica Con il termine steatosi epatica non alcolica si definisce un’alterazione patologica in tutto simile a quella alcolica, senza tuttavia che esista un eccessivo consumo di etanolo o che sia in atto alcuna di quelle cause tossiche, nutrizionali o di altro genere che abbiamo ricordato precedentemente. Si tratta di una condizione che può essere anche grave e condurre a steatoepatite, a cirrosi epatica e ad insufficienza epatica anche fatale. La steatosi epatica non alcolica non è una condizione rara perché colpisce dal 10 al 24% della popolazione generale in vari paesi. Negli obesi si osserva tra il 57,5% e il 74% degli individui. In Giappone si è stimato che ne è affetto il 2,6% dei bambini e uno studio italiano (Franzese et al., 1997, citato da P. Angulo, 2002) ha dimostrato che la prevalenza sale al 52,8% nei bambini obesi. A. Eziopatogenesi. Si pensa che la steatosi epatica non alcolica sia determinata dalla coesistenza di fattori genetici favorenti con alcune condizioni sovrapposte (esse stesse con un certo condizionamento genetico). Tra queste vi sono l’obesità, il diabete mellito e l’iperlipidemia (in modo particolare l’ipertrigliceridemia). La prevalenza di questa malattia aumenta infatti di un fattore di 4,6 nei pazienti obesi con almeno 30 di indice di massa corporea (si veda il Cap. 67). L’obesità più importante a questo riguardo è quella con localizzazio-

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ne preferenziale al tronco. Il diabete associato con un aumentato rischio di steatosi epatica non alcolica è quello di tipo 2. B. Patogenesi. La patogenesi è complessa e implica vari processi metabolici, connessi con l’assunzione di acidi grassi da parte degli epatociti, la loro sintesi e la loro ossidazione in queste cellule e la capacità di queste ultime di esportare trigliceridi con le lipoproteine. Un fattore molto importante è rappresentato dalla resistenza dei tessuti all’insulina, con conseguente aumentate lipolisi e iperinsulinemia. L’aumentata lipolisi nel tessuto adiposo incrementa la quantità di acidi grassi che sono messi a disposizione degli epatociti, mentre l’iperinsulinemia aumenta la sintesi di acidi grassi in queste cellule e riduce la sintesi dell’apolipoproteina B-100 che serve per mobilizzare i trigliceridi nelle lipoproteine VLDL. In molti casi il processo si ferma qui, ma in altri (non è noto perché proprio in questi), l’alterazione epatica progredisce verso la steatoepatite e la cirrosi epatica. Si pensa che ciò dipenda dalla formazione di metabolici tossici, come gli acidi grassi dicarbossilici che si formano per aumentata -ossidazione degli acidi grassi nei microsomi e da prodotti dello stress ossidativo. Questi processi provocano necrosi degli epatociti, infiammazione ed evoluzione in fibrosi e cirrosi epatica. C. Clinica ed evoluzione. Per lo più la steatosi epatica non alcolica è completamente asintomatica e può essere messa in evidenza da un aumento delle transaminasi nel sangue (o di altri enzimi significativi di sofferenza epatica) o da un’epatomegalia, in assenza di cause infettive o tossiche che ne diano ragione. L’evoluzione è per lo più benigna. In un periodo compreso tra 3,5 e 11 anni si è visto che il 13% di questi pazienti andava incontro a miglioramento o addirittura a risoluzione dell’epatopatia, il 59% restava stazionario e il 28% progrediva verso più gravi forme di sofferenza epatica. Questa evoluzione è facilitata dalla coesistenza di infezione con il virus dell’epatite C. D. Diagnosi. L’esistenza di una steatosi deve essere ipotizzata in ogni paziente, anche non obeso né diabetico né con un’iperlipoproteinemia, con aumento delle transaminasi nel sangue, o anche solo della -GT, in assenza di evidenza dell’infezione con virus epatotropi o di esposizione ad agenti tossici. In genere, l’aumento della transaminasi glutammico-piruvica, o alanina-transferasi (ALT), è superiore a quello della transaminasi glutammico-ossalacetica o aspartato-transferasi (AST). Quando il rapporto tra le concentrazioni di questi due enzimi si avvicina all’unità, o addirittura si inverte, si deve concludere che un processo fibrotico è in atto. Un’ultrasonografia dimostra un diffuso aumento dell’ecogenicità del fegato a confronto con i reni. Indipendentemente dalle cause, la cirrosi epatica ha un’apparenza simile all’ultrasonografia. Nel caso della steatosi, la tomografia computerizzata (TC) mostra una bassa densità del parenchima epatico. In certi casi la steatosi si dispone “a zolle” e l’ultrasonografia e la TC possono

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sollevare il dubbio di lesioni neoplastiche sostitutive. In questi casi una RM può risolvere il dubbio. La biopsia epatica dà un reperto indistinguibile da quello della steatosi epatica alcolica. Una volta accertata la steatosi, occorre escludere le cause note di questo processo patologico e, in particolare, l’eccessiva introduzione di alcool etilico. Si può escludere che questa sia la causa della steatosi se il paziente consuma quotidianamente meno di 20 g di alcool etilico, se è una donna, e meno di 30 g se è un uomo. Per orientarsi conviene ricordare che, approssimativamente, 10 g di alcool etilico sono contenuti in 120 ml di vino, in 350 ml di birra e in 45 ml di un superalcolico. E. Terapia. Una buona norma, quando si diagnostica una steatosi epatica non alcolica ed esiste una condizione associata, è correggere quest’ultima. Nel caso di obesità, è dimostrato che la riduzione del peso si accompagna a un miglioramento dei livelli degli enzimi di derivazione epatica nel sangue. Tuttavia, è opportuno che il dimagramento non sia troppo rapido, perché in questo caso può verificarsi o peggiorare la steatonecrosi e aversi un’evoluzione in fibrosi. Anche il diabete mellito e le iperlipoproteinemie dovrebbero essere controllate. In ogni caso è opportuna l’astinenza dall’alcool. Tra i farmaci, si è dimostrato che il gemfibrozil (che riduce i trigliceridi del siero), la metformina (che è anche utile nel diabete di tipo secondo) e la vitamina E possono migliorare le prove di funzionalità epatica. Anche l’acido ursodesossicolico può essere utile. Altre forme di steatosi Esistono numerose altre forme di steatosi epatica che possono manifestarsi nel corso di svariate situazioni. Tutte le condizioni in cui è presente denutrizione o malnutrizione cronica possono provocare la comparsa di steatosi; infatti, in questi casi l’organismo utilizza come fonte energetica principale i grassi, che vengono, perciò, mobilizzati dai depositi adiposi in quantità maggiore con incremento dell’apporto al fegato di acidi grassi e conseguente aumentata formazione in questo organo di trigliceridi. In particolare ciò si verifica in caso di malnutrizione proteica quando non vengono ingerite proteine ad alto valore biologico (quelle di origine animale), come avviene nella cosiddetta sindrome Kwashiorkor (sindrome pluricarenziale in cui vengono a mancare anche molte vitamine, ma soprattutto è rilevante il deficit di apporto proteico). Le malnutrizioni proteiche possono essere osservate anche in soggetti che non si alimentano regolarmente per ragioni psichiche (per es., nell’anoressia psichica) oppure in soggetti che per motivazioni particolari seguono delle diete squilibrate in cui è carente soprattutto l’apporto di proteine: in tutti questi casi si sviluppa un difetto nella sintesi della componente proteica delle lipoproteine con conseguente ridotta mobilizzazione dei grassi dal fegato. Tra le cause di steatosi tossica vanno ricordate alcune sostanze come il CCl4 (tetracloruro di C) ed il fosforo giallo, che a dosi elevate provocano un’epatite tossica, mentre a dosi più modeste, se vengono assunte per lun-

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go tempo, determinano steatosi per difetto della formazione delle lipoproteine in rapporto alla compromissione delle sintesi proteiche (danno a carico di mitocondri e ribosomi). Tra i farmaci è stato osservato che le tetracicline possono provocare steatosi con meccanismo tossico dose-dipendente per interferenza con le sintesi proteiche se vengono somministrate per via ev a dosi superiori a 1 g/die. Una forma molto particolare di steatosi è quella che si sviluppa in caso di by-pass dell’intestino tenue, secondo una tecnica chirurgica che comporta il “salto” di una parte di questa porzione dell’intestino (si seziona prossimalmente il tenue e si abbocca il moncone prossimale ad un moncone distale opportunamente sezionato) in maniera da escludere un ampio tratto del tenue normalmente destinato alle funzioni di assorbimento. Questa operazione, che viene attualmente messa in atto in pazienti gravemente obesi che non riescono a dimagrire anche con diete molto severe, proprio allo scopo di ridurre l’assorbimento intestinale, può portare alla comparsa di steatosi epatica anche di grado cospicuo, talora anche mortale, in quanto il diminuito apporto di aminoacidi ed il conseguente deficit delle sintesi proteiche determinano un’aumentata mobilizzazione dei grassi dai depositi per coprire il fabbisogno energetico dell’organismo. In rari casi, e per ragioni sconosciute, anche in corso di gravidanza si può instaurare una forma iperacuta, talora fulminante, di steatosi che può esitare in un’insufficienza epatica di entità anche gravissima, spesso addirittura mortale. Fegato e gravidanza (*) L’insorgenza di malattia epatica si verifica nello 0,10,2% di tutte le gravidanze. Normalmente, in questa condizione il fegato non aumenta di volume ed il riscontro di epatomegalia nel 3° trimestre di gravidanza ha sempre significato patologico (mentre del tutto normale può essere la presenza, a partire dalla fine del 1° trimestre, di manifestazioni cliniche abitualmente correlate ad epatopatia come spider naevi, angiomi o eritema palmare). Nel corso del periodo gravidico si verificano nell’organismo della donna numerose modificazioni di significato fisiologico, alcune delle quali coinvolgono, in maniera più o meno diretta, la funzionalità epatica. In particolare, nel 3° trimestre si osserva una riduzione delle proteine sieriche che nel 50% dei casi scendono al di sotto di 6 g/dl con lieve incremento delle - e -globuline e con lieve diminuzione di quelle  (il rapporto albumina/globuline si abbassa da 1,3 a 0,7). Il tempo di protrombina, di regola, rimane normale, ma verso la fine della gravidanza si registra spesso un aumento di fibrinogeno, protrombina, fattori VII, VIII, IX, X e plasminogeno. La colesterolemia aumenta a partire dal 4° mese e raggiunge i livelli massimi in corrispondenza dell’8° mese (valori di colesterolemia non superiori a 500 mg/dl possono essere considerati normali). (*) V. Baldini e G. Casella.

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La fosfatasi alcalina aumenta già nella prima metà della gestazione e l’incremento è progressivo fino al termine della gravidanza esclusivamente per il contributo della frazione placentare dell’enzima (frazione termostabile), così come avviene per l’-fetoproteina. Un certo aumento si verifica, in particolare nel 3° trimestre, anche per le lattico-deidrogenasi, mentre, nello stesso periodo, diminuiscono le pseudocolinesterasi in circa i 2/5 dei casi. Nessuna variazione, per contro, si riscontra normalmente a carico della -glutamil-traspeptidasi e delle transaminasi e l’incremento di queste ultime rappresenta l’indice di maggior valore diagnostico nelle epatopatie che insorgono durante la gravidanza. Le malattie epatiche che compaiono nel periodo gestazionale possono essere di tipo diverso; di esse si ricordano qui le varianti principali distinguendo, in primo luogo, tra epatopatie in gravidanza (da cause esterne o precedenti alla gravidanza stessa) ed epatopatie della gravidanza (da cause legate a quest’ultima). Epatopatie in gravidanza A. Ittero. L’ittero in gravidanza si verifica in 1 caso su 1500 con un’incidenza tra 1:300 e 1:5000. Il 40% degli itteri è determinato da patologie infettive, il 20% da colestasi intraepatica e il 10% da altre complicanze della gestazione, mentre piuttosto rare sono le forme correlate a litiasi biliare o a emolisi. Tutte le forme di ittero in gravidanza predispongono ad un parto prematuro. B. Epatite acuta. L’epatite virale è la causa più frequente di ittero in gravidanza, ricordando che le gestanti non sono maggiormente suscettibili all’infezione da virus epatotropi rispetto ai soggetti normali. L’epatite può insorgere in qualsiasi periodo della gravidanza ed il suo decorso non è diverso da quello tipico anche se l’ittero ed i sintomi più comuni (febbre, nausea, vomito, astenia) sono spesso più lievi e meno rilevante l’incremento delle transaminasi (ALT di rado > 1000 U/l). Peraltro l’impronta colestatica può essere più accentuata nelle pazienti gravide e, talora, può protrarsi anche nel corso del puerperio. La mortalità è identica, o perfino minore, rispetto a quella della popolazione generale (in media 1,8%) con l’eccezione per l’epatite da virus E (15-20%). Un parto prematuro si verifica nel 40-90% delle madri itteriche e la sorte finale del bambino dipende dal suo stato di maturità gestazionale, mentre nelle forme più gravi, con insufficienza epatica acuta, è frequente l’aborto spontaneo (l’aborto spontaneo o indotto migliora, comunque, il quadro clinico della malattia). Diversi altri agenti infettivi possono essere responsabili, con variabile frequenza, di epatite acuta in gravidanza; in particolare, va ricordata la gravità dell’infezione da virus erpetici, soprattutto da herpes simplex. C. Epatite cronica. L’epatite cronica permette una gravidanza normale, con l’eccezione delle forme più

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gravi in cui può essere riscontrato un variabile grado di sofferenza fetale. Nel caso di epatite autoimmune, che viene spesso diagnosticata in età fertile, è consigliabile il proseguimento della terapia corticosteroidea (e/o di altri immunosoppressori come l’azatioprina) per tutta la durata della gravidanza. D. Cirrosi epatica. La cirrosi epatica e la gravidanza sono raramente concomitanti poiché nelle pazienti cirrotiche la fecondazione è impedita per effetto della amenorrea o oligomenorrea o a seguito di cicli anovulatori. In genere, peraltro, la gestazione è ben tollerata e solo in 1/5 dei casi compaiono sintomi e/o segni di scompenso della malattia (ascite, ittero, ecc.) e l’evento è particolarmente importante quando si verifica nel 1° trimestre di gravidanza (in questo caso si consiglia l’induzione dell’aborto). Il rischio di rottura di varici gastroesofagee è maggiore nel 3° trimestre e molto temibile è l’emorragia post partum poiché la trombocitopenia da ipersplenismo accentua il rischio di sanguinamento rilevante. In sintesi, nelle pazienti con cirrosi scompensata si osserva un’aumentata incidenza di danni fetali: 8% di aborti, 10% di nati morti e 15% di prematuri. E. Ittero da farmaci. L’ittero da farmaci è piuttosto frequente in gravidanza e può essere determinato da: • somministrazione di farmaci in pazienti affetti da carenza di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi (“favismo”); • farmaci con azione tossica diretta (per es., nitrofurantoina, tetracicline, ecc.); • farmaci che interferiscono con la secrezione biliare (per es., clorpromazina, ecc.). F. Ittero da litiasi biliare. La litiasi biliare si verifica nelle pazienti gravide per riduzione della motilità della colecisti con svuotamento rallentato di questo organo e la sua incidenza aumenta nei casi in cui sia presente colestasi ricorrente intraepatica della gravidanza (si veda Cap. 26). G. Ittero da iperbilirubinemie croniche idiopatiche. La sindrome di Gilbert e la sindrome di Rotor non sono influenzate e non influenzano la gravidanza, mentre la sindrome di Dubin-Johnson può determinare un marcato aumento della bilirubinemia che si correla ad un rischio variabile di aborto spontaneo e di mortalità perinatale. La gravidanza e l’uso di contraccettivi orali possono provocare la comparsa di ittero nelle donne affette da colestasi intraepatica ricorrente benigna (si veda Cap. 26). H. Anemie emolitiche. In gravidanza, condizioni di emolisi cronica come quella della sferocitosi congenita possono aggravarsi e, in qualche caso, può rendersi necessaria la splenectomia. Un’elevata mortalità per la madre ed il bambino si verifica, inoltre, in presenza di emoglobinopatie come l’anemia drepanocitica (S-C) o le varianti S-S e/o C-C.

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I. Altre patologie. Nella malattia di Wilson la gravidanza è ben tollerata purché venga trattata con regolarità (con l’impiego di agenti chelanti come la D-penicillamina o la trientina), poiché l’interruzione del trattamento può determinare epatite fulminante. Nella cirrosi biliare primitiva la gravidanza è piuttosto rara poiché la sua maggiore incidenza si verifica in età menopausale e, comunque, se presente, viene abitualmente ben tollerata. Regolare è anche il decorso della gestazione in caso di emocromatosi che, peraltro, come la cirrosi biliare, si manifesta di regola dopo la fine del periodo fertile. Per quanto riguarda, infine, le malattie neoplastiche del fegato, va ricordato che l’iperplasia focale nodulare e l’adenoma epatico sono tumori estrogeno-sensibili e abitualmente aumentano di dimensioni nel corso della gravidanza, tanto da richiedere talvolta il ricorso all’intervento chirurgico per la loro asportazione. Epatopatie della gravidanza A. Iperemesi gravidica. Si verifica nel 1° trimestre (al più tardi entro la 20ª settimana di gestazione) e i sintomi principali sono rappresentati da nausea e vomito. In più del 50% dei casi si riscontra un aumento degli enzimi epatici, in genere non particolarmente rilevante (transaminasi e fosfatasi alcalina non più di 2-3-4 volte rispetto ai valori normali), mentre la bilirubinemia di rado supera i 4 mg/dl (più spesso iperbilirubinemia di tipo misto). La causa di tali alterazioni sembra potersi correlare alle particolari condizioni di nutrizione delle donne in gravidanza (in cui è piuttosto frequente qualche problema di malnutrizione) e/o ad anomalie nell’escrezione della bilirubina. I valori ritornano rapidamente entro i limiti di norma dopo pochi giorni di adeguata nutrizione (la nutrizione parenterale totale rappresenta, infatti, un’efficace terapia e permette una regolare crescita fetale, mentre la metoclopramide costituisce una valida risorsa per il controllo del vomito e della nausea, anche se bisogna tenere conto dei suoi effetti collaterali per la sua attività sul sistema nervoso centrale). B. Colestasi intraepatica della gravidanza. Di essa s’è già detto nel capitolo 26; il sintomo principale è il prurito, diffuso in tutto il corpo e, spesso, più marcato durante la notte. L’ittero si manifesta nel 20-60% delle pazienti, in genere dopo qualche settimana dall’esordio del prurito e, come quest’ultimo, persiste fino al momento del parto per poi scomparire rapidamente. La colestasi intraepatica (sindrome di Svanborg) è più frequente nelle donne con storia familiare di tale patologia e in quelle che hanno sofferto di colestasi durante l’assunzione di contraccettivi orali (tra l’altro, in presenza di questa condizione il rischio di sviluppare colelitiasi è costantemente aumentato). La bilirubinemia può essere elevata (iperbilirubinemia diretta), ma raramente supera i 6 mg/dl; le transaminasi aumentano di 2-10 volte e la fosfatasi alcalina anche di 4-5 volte rispetto ai livelli normali (per contro,

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l’incremento della concentrazione degli acidi biliari va da 10 a 100 volte). La colestasi intraepatica è associata ad aumentato rischio di nascita prematura e/o aborto ed il suo trattamento comprende l’impiego della colestiramina (chelante dei sali biliari) oppure degli acidi biliari, o anche della S-adenosilmetionina, mentre il fenobarbital è efficace per la terapia del prurito notturno (ma si correla alla comparsa di anomalie a carico del feto). C. Steatosi epatica acuta della gravidanza. Si verifica di solito nel 3° trimestre di gravidanza e la sua incidenza è di 1 ogni 13.000 gravidanze (più colpite le donne con gravidanze gemellari e quelle con deficit di 3-idrossi-coenzima A-deidrogenasi che comporta la riduzione del processo di -ossidazione degli acidi grassi a livello mitocondriale negli epatociti). La sintomatologia esordisce in maniera insidiosa con nausea e vomito (70% dei casi), dolori in epigastrio e/o in ipocondrio destro (50-80%), sindrome similinfluenzale, malessere generale, anoressia e, dopo 1-2 settimane, ittero, mentre è infrequente il prurito. Tutti gli indici di funzionalità epatica sono variamente alterati (transaminasi oltre 300 U/l, iperammoniemia, ipoalbuminemia) ed è possibile l’insorgenza, in una certa percentuale di casi, di epatopatia di entità anche molto grave con encefalopatia ingravescente fino al coma vero e proprio (tra l’altro, si riscontra coagulazione intravascolare disseminata in circa il 75% di queste pazienti). Se la steatosi acuta non viene prontamente diagnosticata e trattata, la mortalità materna e fetale può raggiungere l’85% dei casi e l’interruzione immediata della gravidanza è consigliata in un’elevata percentuale di pazienti (per quelle che arrivano al parto, le condizioni possono permanere gravi anche per le successive 24-48 ore, ma in seguito il più delle volte migliorano gradualmente ed il trapianto di fegato è raramente necessario). D. Pre-eclampsia ed eclampsia. Si manifestano nel 2° e 3° trimestre di gravidanza e l’incidenza è compresa tra il 5 e il 10% (tra i fattori di rischio si annoverano l’ipertensione arteriosa, l’età avanzata e le gravidanze multiple). Clinicamente, la pre-eclampsia è caratterizzata da ipertensione (aumento della pressione sistolica di 30 mmHg e di quella diastolica di 15 mmHg rispetto ai valori del 3° trimestre di gravidanza o qualunque valore al di sopra di 140/90 mmHg), edemi, proteinuria e, con minore frequenza, cefalea, deficit del virus, iperreflessia, mentre l’eclampsia si accompagna anche a convulsioni e coma. L’incremento delle transaminasi è variabile, ma in genere non rilevante (di rado > 500 U/ml) così come quello della bilirubina (di solito < 5 mg/dl) e livelli più elevati possono suggerire la presenza di infarto epatico, ematoma sottocapsulare o epatite virale. L’eziopatogenesi è sconosciuta, ma sembra correlarsi ad un’alterata reattività endoteliale che determina ipertensione e deposito intravascolare di fibrina; le possibili complicanze sono rappresentate da edema cerebrale,

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infarto epatico, insufficienza renale acuta, scompenso cardiaco, sindrome da distress respiratorio. La mortalità materna è inferiore all’1% se la diagnosi e la terapia sono tempestive; la mortalità natale è legata alla gravità delle manifestazioni cliniche. In caso di pre-eclampsia grave è possibile l’insorgenza della cosiddetta “HELLP syndrome” (emolisi, elevati enzimi epatici, piastrinopenia, pre-eclampsia) che si osserva nello 0,1-0,6% di tutte le gravidanze, ma nel 412% di tutte le pre-eclampsie di grado marcato. La HELLP syndrome si verifica, per i 2/3 dei casi, tra la 27a e la 36a settimana di gestazione e, in 1/3, dopo il parto. L’ittero è presente solo nel 5% dei casi; la mortalità materna si aggira intorno all’1-3% (ma in alcune casistiche anche al 25%) e quella perinatale è di circa il 35%. Meno frequente, rispetto alla steatosi acuta della gravidanza, la coagulazione intravascolare disseminata (20-40%). Il parto rappresenta il trattamento principale di questa sindrome purché si associ a completa maturità fetale (meglio se dopo la 36a settimana di gestazione); in certi casi può rivelarsi utile l’impiego di corticosteroidi e della plasmaferesi (quest’ultima soprattutto in presenza di persistente trombocitopenia). E. Sindrome di Budd-Chiari. È una complicanza molto rara della gravidanza ed è spesso associata all’uso di contraccettivi orali (di tutti i casi descritti in letteratura circa il 15% delle sindromi di Budd-Chiari si verifica in pazienti gravide). Il quadro clinico è caratterizzato dalla classica triade dolore addominale, ascite, epatomegalia con insufficienza epatica ad esordio acuto e con andamento ingravescente; l’eziopatogenesi è correlata a trombosi delle vene sovraepatiche con necrosi epatocitaria ed ipertensione portale. In una discreta percentuale di casi sono presenti condizioni ereditarie determinanti trombofilia come fattore V Leiden, deficit di proteina C e/o proteina S, ecc.

EPATITI CRONICHE L’epatite cronica è una malattia necrotico-infiammatoria del fegato in cui si verifica persistenza nel tempo (per più di 6 mesi) dei fenomeni di necrosi delle cellule epatiche e dei processi di carattere infiammatorio, evidenziabili in varia misura all’esame istologico, che sono tipici dell’epatite. Per convenzione, quest’ultima viene definita acuta se l’alterazione delle transaminasi (in particolare ALT) non si protrae per oltre 6 mesi (in realtà, come s’è visto nel capitolo precedente, la fase clinica dell’epatite acuta ha una durata, di solito, di 4-6 settimane; se è maggiore, l’epatite viene più correttamente chiamata “protratta”). L’epatite cronica può essere provocata da agenti diversi, infettivi e non; per quanto riguarda l’epatite virale

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cronica, la maggior parte dei virus che possono determinare malattia acuta (si veda Cap. 29) è anche in grado di indurre epatite cronica (ad eccezione di HAV e HEV). Ne consegue che questa malattia può sussistere in forme diverse, dal punto di vista eziologico, clinico, biochimico e sierologico, e la sua storia naturale può risultare molto variabile; per contro, le caratteristiche istopatologiche, in tutti i casi, sono sovrapponibili indipendentemente dalla causa e ad esse si fa riferimento per la sua classificazione. Classificazione istopatologica delle epatiti virali croniche La classificazione anatomopatologica dell’epatite cronica classicamente distingue due varianti principali, quella ad attività “moderata” e quella ad attività “severa”, quest’ultima, in linea di massima, riconducibile all’epatite cronica “attiva”. A. La variante ad attività moderata comprende, a sua volta, tre forme differenti. 1. Epatite reattiva aspecifica. È caratterizzata da alterazioni istologiche minime o modeste: aree focali di necrosi epatocitaria, attivazione delle cellule del Kupffer e modesto infiltrato di elementi mononucleati negli spazi portali. Può essere considerata, in fondo, come una forma di passaggio, almeno dal punto di vista anatomopatologico, tra l’epatite cronica lobulare (ECL), rispetto alla quale le alterazioni in sede lobulare sono più modeste, e l’epatite cronica persistente (ECP), in cui l’infiltrato infiammatorio a carico degli spazi portali è più abbondante (si veda in seguito). 2. Epatite cronica persistente (ECP). Corrisponde, sul piano morfologico, alla cosiddetta epatite portale. In questa variante della malattia, descritta da Smetana nel 1954, il reperto istopatologico è caratterizzato da infiltrazione, più o meno rilevante, degli spazi portali da parte di elementi mononucleati, soprattutto linfociti (“portite”). Peraltro, la lamina limitante è indenne e la struttura lobulare conservata (i fenomeni necrotici sono scarsissimi e rappresentati esclusivamente da piccole aree di necrosi focale senza “piecemeal necrosis” o necrosi “a spizzichi”, che, invece, contraddistingue l’epatite cronica attiva). Abbastanza spesso si può osservare un aspetto cosiddetto “a ciottolato” degli epatociti, dovuto alla parziale sovrapposizione delle cellule con citoplasma pallido ed espanso e nucleo bene evidente, mentre, con particolari tecniche di colorazione, è possibile mettere in evidenza cellule “a vetro smerigliato” e nucleo “sabbioso”, per la presenza rispettivamente di HBsAg nel citoplasma e di HBcAg nel nucleo. 3. Epatite cronica lobulare (ECL). È stata descritta da Popper e Schaffner nel 1971 per definire un reperto istopatologico caratterizzato da alterazioni necrotiche e infiammatorie a livello lobulare sovrapponibili a quelle che si riscontrano più tipicamente nell’epatite acuta. In questi casi l’infiltrato infiammatorio a livello portale è

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in genere modesto, mentre in sede lobulare, nelle fasi di attività della malattia, si osservano lievi segni di flogosi e di necrosi focale (“spotty necrosis”).

anatomopatologiche e cliniche della ECA, che la contraddistinguono nettamente dalle altre due varietà di epatite cronica.

B. La variante ad attività severa dell’epatite cronica corrisponde alla cosiddetta epatite cronica “attiva” (o “aggressiva” o ECA) nelle diverse forme ad attività minima, lieve, moderata e grave. Dal punto di vista anatomopatologico l’alterazione fondamentale è rappresentata dalla piecemeal necrosis, che è più o meno evidente in rapporto alla gravità della malattia. Per piecemeal necrosis si intende necrosi periportale con alterazione della lamina limitante (che separa lo spazio portale dal parenchima lobulare) e con un infiltrato di cellule infiammatorie (in particolare linfociti) che appaiono in stretto rapporto con gli epatociti, i quali mostrano quadri differenti di sofferenza. In alcuni casi, inoltre, si può riscontrare la presenza di setti fibrotici (setti “attivi”, cioè ricchi di elementi infiammatori), che concorrono al progressivo sovvertimento dell’architettura lobulare che è espressione della graduale evoluzione della malattia in cirrosi epatica. L’entità dei fenomeni necrotici e di quelli infiammatori può essere molto variabile così come il grado di fibrosi che in genere accompagna questa forma di epatite; le differenti caratteristiche istologiche di questa malattia riflettono il diverso andamento del quadro clinico (si veda oltre). I caratteri distintivi più significativi della ECP, della ECL e della ECA sono riportati nella tabella 30.1. Attualmente, peraltro, la classificazione delle epatiti croniche fa riferimento da una parte al grado delle alterazioni necrotico-infiammatorie (“grading”) e, dall’altra, al grado di fibrosi (“staging”), e tali criteri hanno portato a una nuova definizione nosografica di questa malattia che va sostituendo la tradizionale classificazione in ECP, ECL e ECA (si veda Epatite autoimmune). Tuttavia, da un punto di vista pratico, può essere conveniente rifarsi ancora a quest’ultima e trattare separatamente da un lato l’ECP e l’ECL e dall’altro l’ECA, tenendo conto delle molte somiglianze esistenti tra i primi due tipi sia per quel che riguarda le caratteristiche istologiche sia per quel che concerne la storia clinica, e considerando, nel contempo, le peculiarità eziologiche,

Epatite cronica persistente ed epatite cronica lobulare L’epatite cronica persistente (ECP) e l’epatite cronica lobulare (ECL) conseguono ad un’infezione da virus dell’epatite B e/o da virus dell’epatite non-A non-B. In generale, entrambe queste forme di epatite cronica non hanno un decorso progressivo e l’evoluzione verso l’insufficienza epatica e la cirrosi è estremamente rara. Tuttavia, in alcuni casi, può accadere che un’epatite cronica attiva non venga riconosciuta se l’osservazione diagnostica viene effettuata durante un periodo di remissione della malattia, in coincidenza del quale il quadro istologico può anche essere suggestivo di ECP o di ECL. Un’altra eccezione alla non evolutività della ECP e della ECL è rappresentata da quei pazienti con positività per l’HBsAg, nei quali una sovrinfezione da parte del virus D può condurre allo sviluppo di ECA. A. Clinica. La maggior parte dei pazienti con ECP o ECL è asintomatica; in alcuni casi può essere riferita una sintomatologia del tutto aspecifica sotto forma di disturbi dispeptici di variabile grado (anoressia, nausea, peso epigastrico postprandiale, talora anche vomito). L’esame obiettivo è di solito normale, tuttavia può essere apprezzabile, di frequente, una modesta epatomegalia con dolorabilità alla palpazione dell’addome in ipocondrio destro. Gli esami di laboratorio mostrano, di regola, un lieve aumento delle transaminasi, della -GT e della fosfatasi alcalina e tale alterazione può persistere nel tempo per molti mesi o anche per anni. Nelle fasi di attività della ECL, i livelli sierici delle transaminasi possono essere anche vicini a quelli che si riscontrano abitualmente nell’epatite virale acuta. Le funzioni sintetiche del fegato sono generalmente conservate (tempo di Quick normale o moderatamente allungato, non deficit di pseudocolinesterasi, buona sintesi di albumina) ed è molto rara la presenza di ittero rilevante.

Tabella 30.1 - Caratteri distintivi fondamentali tra ECP, ECL e ECA. ECP • Aspetti clinici Esordio simile a quello dell’epatite acuta Episodi acuti ricorrenti Interessamento extraepatico Prognosi • Aspetti istologici Piecemeal necrosis Sede del processo infiammatorio Architettura lobulare Fibrosi Evoluzione in cirrosi

ECL

ECA

70% Infrequenti Raro Buona

90% Frequenti Raro Buona

30% Frequenti Frequente Variabile

Assente (o eccezionale) Spazi portali

Assente (o eccezionale) Spazi portali e lobuli epatici (in fase attiva) Conservata Assai modesta Eccezionale

Tipica Spazi portali e lobuli epatici Sovvertita Frequente Frequente

Conservata Assai modesta Eccezionale

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B. Terapia. Una volta stabilita la diagnosi di ECP o di ECL, mediante agobiopsia epatica, nessuna terapia è necessaria dal momento che tali forme di epatite non tendono ad evolvere in fibrosi e in cirrosi, salvo alcuni casi eccezionali. In presenza di queste malattie, sono, per altro, raccomandabili periodici controlli clinici e di laboratorio (per es., ogni 6-12 mesi a seconda dei casi), fino a che i valori delle transaminasi non si siano normalizzati o si mantengano stabili poco al di sopra dei limiti di normalità, e allo scopo di identificare quei rari pazienti nei quali si verifica sfortunatamente un’evoluzione di queste epatopatie verso l’ECA. Epatite cronica attiva A. Eziologia. La capacità del virus B di provocare ECA è ben accertata da tempo al di là di ogni dubbio: infatti, una larga percentuale dei pazienti affetti da questa malattia sono positivi per l’HBsAg; non solo, ma abbastanza spesso, la presenza di HBsAg nel siero si accompagna a quella per l’HBeAg. Tuttavia, è ugualmente certo che non tutti i casi di ECA sono provocati da HBV: infatti, è stato osservato che nella maggior parte di questi pazienti si riscontra la persistente negatività di HBsAg (e degli altri marker sierologici di HBV). Per tale motivo, in passato venivano distinte, dal punto di vista eziologico (e/o eziopatogenetico), due forme principali di ECA: • ECA senza autoanticorpi (o con autoanticorpi a basso titolo) nel siero; • ECA con autoanticorpi nel siero a titolo elevato (o relativamente elevato). Per autoanticorpi si intendono anticorpi diretti contro vari costituenti dell’organismo, non organo-specifici (antinucleo, antimuscolo liscio, antimitocondrio), ma anche organo-specifici (per es., anti-LKM-1, anti SLA, ecc.; si veda oltre). Le forme di ECA senza autoanticorpi, che sono più comuni nel sesso maschile e prevalentemente distribuite nell’Europa meridionale ed in Oriente, si ammetteva fossero provocate dalla persistente azione infettante del virus dell’epatite. Escluso, per ragioni epidemiologiche, il virus A (che non sembra essere in grado di indurre ECA anche se recenti segnalazioni indicherebbero alcune rare eccezioni a tale affermazione), queste forme di ECA so-

no state correlate eziologicamente ai virus non-A non-B; oggi, tenendo conto delle conoscenze acquisite sulle caratteristiche dei virus dell’epatite (e di cui s’è ampiamente parlato nel capitolo 29), si può senz’altro affermare che la stragrande maggioranza di questi casi è da riferire al virus C (l’HDV può dare, infatti, ECA, ma, per le cose già dette, sarebbe presente una contemporanea infezione da HBV; non è stata dimostrata, invece, la cronicizzazione dell’epatite da HEV). Le forme con autoanticorpi ad alto titolo, che sono più comuni nelle donne e prevalentemente distribuite nel Nord Europa e negli USA, si suppone siano genuinamente autoimmuni. In questi casi è sempre possibile che il virus B e i virus non-A non-B abbiano avuto un ruolo scatenante il processo autoimmune, ma questa relazione eziologica resta congetturale nella maggior parte dei casi. Un ruolo eziologico preciso nell’induzione dell’epatite cronica attiva con meccanismo autoimmune è stato riconosciuto per alcuni farmaci: l’ossifenisatina, un lassativo non in commercio in Italia, e l’-metildopa, un preparato antipertensivo molto comune anche nel nostro paese, talvolta responsabile anche di epatopatia tossica con meccanismo idiosincrasico (in tutti questi casi, naturalmente, l’epatite è HBsAg–). Occorre precisare che l’epatite cronica attiva indotta da farmaci è eccezionalmente rara (altri farmaci cui può essere associata sono: la nitrofurantoina, l’isoniazide e il dantrolene). Un interessante aspetto della varietà autoimmune dell’epatite cronica è il fatto che è riconoscibile un certo condizionamento genetico nella predisposizione a questa malattia. Infatti, tra i pazienti che ne sono affetti è dimostrabile una frequenza decisamente più elevata di alcuni antigeni di istocompatibilità come HLA-B8, HLA-DR3, HLAA1, HLA-DR4, ecc., rispetto alla popolazione generale. Delle caratteristiche dell’epatite autoimmune, comunque, si parla più ampiamente nel paragrafo ad essa dedicato - pag. 579, mentre la tabella 30.2 riporta in forma riepilogativa gli aspetti clinici più significativi delle forme di ECA di cui s’è detto. B. Patogenesi. Il modello più studiato e conosciuto di ECA è sicuramente quello da HBV, il quale bene si presta alla definizione dei principali aspetti eziopatogenetici di questa malattia.

Tabella 30.2 - Caratteristiche significative delle diverse forme di ECA. HBsAg+ Sesso (donna/uomo)

HBsAg– NON AUTOIMMUNE (HCV+)

20:80

AUTOIMMUNE

50:50

65:35

Prevalenza di anticorpi (anti-nucleo, antimuscolo liscio, ecc.)

Scarsa e a titolo basso

Scarsa e a titolo basso

Elevata e a titolo alto

Distribuzione geografica

Oriente, Sud Europa (praticamente ubiquitaria)

Oriente, Sud Europa (praticamente ubiquitaria)

USA, Nord Europa

Associazione con HLA-DR3, HLA-B8, HLA-A1, ecc.

Assente

Assente

Presente

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Come già ricordato nel capitolo precedente (si veda Cap. 29), è noto da tempo che il virus dell’epatite B non è direttamente citopatico e si ammette che il danno provocato da HBV negli epatociti, sia nell’epatite acuta sia in quella cronica, sia piuttosto l’espressione della risposta immunitaria dell’organismo nei confronti dell’infezione. La patogenesi della ECA (da HBV e, verosimilmente, anche da HCV) non differisce da quella dell’epatite acuta, alla cui descrizione si rimanda (si veda Cap. 29). Nelle forme HBsAg+ ed in quelle HBsAg– non autoimmuni (da HCV), è verosimile che un importante bersaglio della reazione immunitaria siano proteine codificate dai virus alla superficie degli epatociti, dal virus B nel primo caso e dal virus C nel secondo. In questo comportamento l’epatite cronica attiva non differirebbe dall’epatite acuta virale; come in quest’ultima, infatti, anche in tali varianti dell’epatite cronica attiva si può avere la formazione di particolari autoanticorpi (antimuscolo liscio, antinucleo o altri), ma in genere, come si è visto, con prevalenza scarsa ed a titolo basso. Si pensa che, in questo caso, l’autoimmunità sia un epifenomeno del danneggiamento cellulare indotto dall’infezione virale e che venga messa in moto dalla denaturazione di antigeni presenti a livello degli epatociti (gli antigeni denaturati, perciò, non verrebbero più riconosciuti come costituenti del se stesso ed evocherebbero una risposta immunitaria). Nell’ECA di origine più genuinamente autoimmune, il bersaglio della reazione immunitaria è, invece, costituito esclusivamente da autoantigeni: questi sono non soltanto costituenti del se stesso denaturati, ma anche costituenti allo stato nativo come gli antigeni LKM-1 o SLA, ecc. (si veda oltre). Inoltre, come s’è visto, la prevalenza degli autoanticorpi è elevata in questa variante della malattia ed il loro titolo nel siero è sempre piuttosto alto. Si può discutere che cosa metta in moto questo processo autoimmunitario, ma è certo che tra l’autoimmunità che si verifica in questa forma di ECA e quella delle altre varianti di questa epatopatia esiste una sostanziale differenza. Infatti, nella ECA sostenuta dai virus B e C, l’autoimmunità si mantiene fintanto che persiste il danno degli epatociti dipendente dalla presenza del virus; invece, nella ECA autoimmune, l’autoimmunità si mantiene indipendentemente dalla persistenza di ogni causa esogena. Si pensa, perciò, che nella varietà autoimmune della ECA il difetto fondamentale consista in un’inadeguata regolazione delle risposte immunitarie per inefficienza dei meccanismi di controllo messi in atto normalmente dai linfociti T “suppressor” (quei linfociti, cioè, che sono preposti alla modulazione delle normali risposte immunitarie e che agiscono come “barriera” contro l’autoimmunità). Questa condizione sembra essere geneticamente determinata, come è dimostrato dalla frequente associazione della malattia con gli antigeni di istocompatibilità HLA-DR3, HLA-B8, HLA-A1, HLADR4 (gli stessi che sono prevalenti in altre malattie a patogenesi autoimmunitaria): non è, perciò, sorpren-

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dente che in una buona percentuale di casi di ECA autoimmune coesistano altre manifestazioni cliniche a patogenesi autoimmunitaria. In sintesi, è chiaro che in tutte le forme di questa malattia l’immunità cellulare gioca un ruolo molto importante, quale che sia il bersaglio della reazione (il processo immunitario si realizza attraverso le modalità tipiche di una reazione di tipo IV secondo Gell e Coombs). D’altra parte, anche l’immunità umorale svolge un ruolo di rilievo nell’ambito della patogenesi della ECA in quanto, come già visto per l’epatite acuta, gli anticorpi circolanti possono formare complessi antigeneanticorpo di dimensioni tali da poter essere fagocitati dalle cellule macrofagiche con conseguente eliminazione del virus. C. Storia naturale dell’infezione da HBV e HCV. Le conoscenze, acquisite più di recente, sulle caratteristiche del virus B ed, in particolare, dei suoi principali marker sierologici, rivestono particolare importanza nel comprendere la storia naturale dell’infezione da HBV. Attualmente, infatti, si possono formulare soltanto alcune ipotesi riguardo il motivo per cui taluni individui non sono in grado di eliminare il virus e sviluppano un’infezione cronica e perché solo alcuni di essi presentano una malattia necrotico-infiammatoria del fegato. Secondo recenti ricerche, relative al periodo di incubazione dell’epatite B, sembrerebbe che i linfociti T citossici siano sensibilizzati, in ordine di tempo, prima nei confronti degli antigeni pre-S e, quindi, immediatamente prima della comparsa degli anticorpi anti-HBc IgM, nei confronti di HBcAg. In seguito, pochi giorni prima dell’insorgenza dei segni biochimici di necrosi epatocellulare, vi sarebbe una spiccata accentuazione della risposta verso HBcAg. È possibile che la sensibilizzazione dei linfociti T citotossici nei confronti di tale antigene (che non sembra dimostrabile nei soggetti con ECA da HBV) possa risultare importante non soltanto nella patogenesi del danno epatocitario nella fase acuta della malattia, ma anche nell’indurre la clearance di HBV e, quindi, la sua guarigione. Ai fini della guarigione, tuttavia, è indispensabile che, oltre all’eliminazione delle cellule infettate (effetto, come già detto, della reazione immunitaria cellulomediata), venga anche impedita l’infezione di altri epatociti da parte di virus liberati con la necrosi delle cellule infettate (e ciò può avvenire solamente in presenza di un’adeguata produzione di anticorpi neutralizzanti). A questo proposito, di recente, nella regione pre-S2 del genoma di HBV, è stato identificato il gene che codifica per una proteina che si comporta da recettore per l’albumina polimerizzata. Sulla membrana degli epatociti, d’altra parte, esiste un recettore analogo e questo ha indotto a formulare l’ipotesi che sia proprio l’albumina polimerizzata ad avere il ruolo di struttura “ponte” tra la particella virale e la superficie delle cellule, così da essere responsabile dell’adesione del virus agli epatociti, che rappresenta il momento indispensabile perché abbia il via l’infezione (da questo punto di vista si ipotizza anche che la for-

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mazione di anticorpi anti-pre-S2 consenta di bloccare i recettori per l’albumina polimerizzata e, di conseguenza, di impedire che vengano infettati gli epatociti indenni ottenendo, in questo modo, di neutralizzare l’HBV favorendone nel contempo la “clearance”, cioè l’eliminazione dall’organismo). Una volta avvenuta l’infezione, come già descritto nel capitolo 29 dedicato all’epatite acuta, si sviluppa la risposta immunitaria dell’ospite, responsabile del quadro clinico della malattia così come della sua risoluzione nelle forme, che sono la stragrande maggioranza, ad evoluzione favorevole con guarigione completa ed eliminazione del virus. Il bersaglio dei linfociti T a livello delle cellule epatiche è sempre rappresentato da HBcAg e HBeAg, ma quando la reazione immunitaria non è adeguata potranno verificarsi due condizioni: • la malattia evolve in epatite cronica; • il paziente rimane portatore cronico di HBsAg. La prima evenienza si verifica nel 5-10% di tutti i casi (per l’epatite da HCV la percentuale è molto più elevata, ben oltre il 50% dei casi e fino all’80%). Il portatore cronico di HBsAg è un soggetto che si mantiene positivo per HBsAg per oltre 6 mesi dall’epoca dell’infezione (in tutto il mondo si calcola che i portatori cronici di HBsAg siano tra i 300 e i 400 milioni). Dal punto di vista clinico, tuttavia, questi pazienti possono presentare un comportamento molto differente (diverso può essere il quadro sintomatologico, biochimico ed istologico) così come molto variabile può essere la capacità di trasmettere l’infezione agli individui con i quali hanno rapporti abituali o sporadici (soprattutto partner sessuali), talora molto elevata, talora estremamente infrequente se non addirittura assente. Nel caso in cui i pazienti non mostrino alcun segno clinico di malattia, essi vengono di regola denominati portatori cronici “sani” di HBsAg (assenza di manifestazioni cliniche di qualsiasi genere, normalità delle transaminasi, HBV-DNA assente nel siero o presente in quantità non significativa), per quanto tale definizione possa risultare impropria poiché, come è noto, anche una buona parte dei soggetti con epatite cronica attiva è praticamente asintomatica. Infatti, come si dirà più avanti, questa malattia può presentarsi in forme molto disparate ed il quadro clinico, nel suo complesso, non consente in ogni caso di riconoscere l’epatite a carattere non evolutivo da quella che, invece, ha tendenza a trasformarsi più o meno rapidamente in cirrosi. Inoltre, anche il livello delle transaminasi non sempre rappresenta un indice attendibile della gravità della malattia poiché, pur in presenza di epatite cronica grave, il valore di ALT può ancora essere normale o solo modicamente alterato e possono verificarsi periodiche, spontanee fluttuazioni (queste ultime sono ancora più caratteristiche nell’epatite cronica HCV-correlata in cui l’andamento di ALT è definito a “yo-yo” o “a montagne russe”, dove ad ogni elevazione si ritiene probabile corrisponda una poussée viremica). Per tali ragioni la diagnosi differenziale tra portatore

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sano di HBsAg e paziente con epatite cronica HBV-correlata richiede il supporto fondamentale dell’esame istologico del fegato mediante biopsia. Nel primo caso, infatti, il parenchima epatico non presenta alcuna modificazione istologica oppure alterazioni molto lievi di carattere infiammatorio; semmai il reperto più suggestivo è la frequente presenza nel portatore sano di cellule “a vetro smerigliato” (“groundglass cells”), spesso in quantità rilevante, che sono l’espressione degli epatociti nel cui citoplasma si trovano concentrazioni significative di HBsAg (il nucleo di queste cellule può, a sua volta, assumere aspetto “sabbioso” per la presenza di HBcAg). D’altra parte non sempre è possibile, in questi pazienti, per svariati motivi, l’esecuzione della biopsia epatica ed in tal caso, come valida alternativa, si potrà ricorrere, a scopo diagnostico, alla determinazione degli indici di replicazione virale. I pazienti con epatite cronica attiva da HBV presentano livelli sierici variamente aumentati di HBV-DNA (a indicare l’esistenza in circolo di virioni completi), mentre nei portatori sani l’HBV-DNA non è determinabile nel siero o solo a livelli estremamente bassi (e, comunque, non significativi di replicazione virale, non superiori a 10 pg/ml). In questo caso l’HBV-DNA è integrato nel genoma dell’ospite e continua a codificare per l’HBsAg, ma non per gli altri antigeni del virus (in particolare HBeAg): ciò potrebbe essere la conseguenza del fatto che nei portatori sani è presente un virus difettivo come effetto di una mutazione nel genoma virale tale da rendere il virus stesso relativamente o del tutto inefficiente nella replicazione, ma ancora capace di operare la sintesi di alcune sue componenti come l’HBsAg (questa ipotesi troverebbe conferma nella recente identificazione di mutanti di HBV in pazienti con HBV-DNA nel siero, ma in mancanza di HBeAg, per quanto in altri casi, come si dirà più avanti, l’assenza di HBeAg nel sangue possa avere, invece, significato prognostico sfavorevole). D. Clinica. L’epatite cronica attiva consegue spesso ad un episodio di epatite acuta che direttamente evolve in forma cronica oppure, in circa la metà dei casi preceduti da epatite acuta, questa apparentemente guarisce e solo dopo un periodo di tempo compreso fra 3 mesi e 2 anni gradualmente si instaura l’epatite cronica. Esistono, poi, dei casi che esordiscono direttamente come forma cronica. Il quadro clinico della malattia è molto vario soprattutto perché molto differente può essere la gravità delle manifestazioni con cui essa si presenta. Esistono, infatti, forme apparentemente lievi in cui il paziente lamenta soltanto una certa astenia e modesta dispepsia; l’obiettività addominale evidenzia epatomegalia di grado anche modesto, spesso senza evidente splenomegalia, mentre le indagini di laboratorio mostrano una non rilevante alterazione dei parametri di funzionalità epatica. In altri casi, più gravi, il quadro clinico è simile a quello dell’epatite virale acuta ed è caratterizzato dalla presenza di ittero, epatomegalia an-

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che cospicua e splenomegalia, con fegato dolente alla palpazione; inoltre, sono spesso presenti alterazioni cutanee tipiche nell’insufficienza epatica di lunga durata, come l’eritema palmare e gli spider naevi; infine, anche le indagini di laboratorio documentano una compromissione più accentuata della funzionalità epatica. In pratica, l’evenienza più comune è quella di un andamento piuttosto irregolare con alternanza di periodi di relativa quiescenza, in cui il paziente sta abbastanza bene ed il quadro clinico è modesto, e di periodi di riacutizzazione, caratterizzati da sintomi e segni più marcati di insufficienza epatica, similmente a quanto avviene nell’epatite acuta. È abbastanza comune che le forme più gravi siano accompagnate da sintomi di carattere generale, soprattutto nelle fasi di recrudescenza dell’attività della malattia: in questi casi possono essere presenti febbre, dolori articolari (artralgie), manifestazioni cutanee pruriginose di tipo eritematoso, alterazioni infiammatorie delle sierose (per es., pleurite). In molti casi, dunque, l’epatite cronica attiva ha un quadro clinico simile a quello dell’epatite acuta, da cui si differenzia, in genere, per la minore acuzie della sintomatologia e per la sua maggiore durata nel tempo. Per quanto riguarda, invece, l’epatite cronica persistente, il quadro clinico è in genere di grado lieve e rappresenta, di solito, la prosecuzione nel tempo senza soluzione di continuità dell’epatite acuta con manifestazioni soggettive ed obiettive che hanno andamento piuttosto lineare e la cui entità è solitamente modesta. Anche le indagini di laboratorio confermano la presenza di una non rilevante compromissione dei parametri di funzionalità epatica. Alla fine di questo paragrafo è opportuno ricordare che il quadro clinico dell’epatite cronica può essere caratterizzato anche dalla presenza di diverse manifestazioni extraepatiche, generalmente a patogenesi immunologica. Esse sono di gran lunga più frequenti nell’epatite cronica da HCV rispetto a quella da HBV e comprendono una vasta gamma di patologie. Talora si tratta soltanto di sintomi generici quali artralgie, mialgie, parestesie oppure prurito e sindrome sicca o fenomeno di Raynaud. È stato stimato che uno almeno di questi sintomi è presente nel 74% dei pazienti con epatite cronica da HCV. L’associazione più ricorrente è quella con la crioglobulinemia mista essenziale (tipo II, ma anche III; si veda Cap. 69), la cui correlazione con il virus C è strettissima: anticorpi anti-HCV e/o HCV-RNA si riscontrano in più del 98% dei casi di crioglobulinemia mista, mentre circa il 35% dei pazienti con epatite cronica HCV-correlata presenta crioglobulinemia mista (di qui l’opportunità di ricercare l’HCV in tutti i soggetti con questa malattia e, viceversa, di indagare l’eventuale presenza di crioglobuline quando viene posta la diagnosi di epatite cronica da virus C). Nei pazienti in cui tali condizioni sono associate, il quadro clinico dell’epatite potrà comprendere i sintomi e/o segni tipici della crioglobulinemia come artralgie, fenomeno di Raynaud, porpora, glomerulonefrite, neuropatia, ecc.

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Un’altra patologia che si accompagna abbastanza spesso con l’epatite cronica da HCV è la porfiria cutanea tarda, la più comune forma di porfiria, che esiste in una variante sporadica (tipo I) e in una variante, meno frequente, familiare (tipo II) e che è dovuta alla ridotta attività dell’enzima uroporfirinogeno decarbossilasi (si veda Cap. 65); anticorpi anti-HCV e/o HCV-RNA sono presenti nel 60-80% dei casi (molto più rara, come per la crioglobulinemia mista, l’associazione con l’epatite da HBV), ma non è nota la causa di questa stretta correlazione tra le due patologie. Anche la glomerulonefrite membranosa e/o membrano-proliferativa è piuttosto comunemente associata con l’epatite cronica, sia B che C, come dimostra la presenza di antigeni virali negli immunocomplessi depositati a livello glomerulare, a indicare che questi virus sono in grado di innescare la reazione immunitaria che porta all’insorgenza del danno renale (a conferma di ciò sta il fatto che, come nella crioglobulinemia mista, anche in questo caso, buoni risultati, dal punto di vista terapeutico, si possono ottenere con l’impiego dell’IFN). Meno frequente è l’associazione, comunque ben maggiore per l’epatite da HCV che da HBV, con la sindrome di Sjögren (si veda Cap. 69), in percentuale molto variabile nelle diverse casistiche (dal 5-10 fino al 50% dei casi) o anche con il lichen ruber planus (la prevalenza di malattia epatica nei pazienti con questa patologia cutanea è superiore al 35%). Ancora più rara è la correlazione con la tiroidite autoimmune, la fibrosi polmonare idiopatica e le ulcere corneali di Mooren (queste ultime sono lesioni croniche, dolorose, che interessano la circonferenza della porzione periferica della cornea e possono progredire fino a perdita completa del visus; esse possono essere idiopatiche o conseguenti a interventi chirurgici per patologia oculare o a traumi o a infezioni da virus herpes zoster). Il virus dell’epatite B, inoltre, è frequentemente riscontrato nei soggetti con panarterite nodosa e, meno comunemente, in quelli con vasculite leucocitoclastica (si veda Cap. 69). Infine va ricordato che è stata di recente segnalata una significativa prevalenza di infezione da HCV tra i pazienti con linfoma non-Hodgkin a cellule B (tale segnalazione, inizialmente frutto di studi effettuati in Italia, è stata confermata in seguito anche da Autori americani). La causa di questa associazione non è nota, ma si ipotizza, anche tenendo conto della strettissima correlazione tra epatite cronica da HCV e crioglobulinemia mista, che il virus C possa svolgere un ruolo importante nell’induzione della proliferazione clonale delle cellule B (peraltro, su questo argomento saranno necessari ulteriori studi al fine di chiarirne l’esatto meccanismo patogenetico). E. Diagnosi. Gli esami di laboratorio mostrano un quadro simile a quello dell’epatite acuta, anche se di regola di intensità minore e di durata differente, poiché le alterazioni della funzionalità epatica tendono a mantenersi nel tempo ed eventualmente ad accentuarsi in relazione alla progressiva distruzione degli epatociti.

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Il dato più caratteristico è l’aumento delle transaminasi, con il tipico prevalente incremento della ALT che si riscontra anche nell’epatite virale acuta: rispetto a quest’ultima, inoltre, nell’epatite cronica attiva l’aumento delle transaminasi è generalmente di entità minore e i valori presentano frequenti oscillazioni in accordo con l’alternanza di fasi di quiescenza e di riacutizzazione della malattia. Sempre modesto è, invece, l’incremento di questi enzimi nella forma cronica persistente. Anche le funzioni sintetiche del fegato risultano a lungo andare variamente compromesse, come appare, soprattutto, dalla diminuita formazione di fattori della coagulazione con allungamento del tempo di protrombina, dal difetto di sintesi del colesterolo (con conseguente ipocolesterolemia) e della pseudocolinesterasi, e dall’ipoalbuminemia che caratterizza l’elettroforesi delle proteine del siero in tali pazienti. In quest’ultima è anche comune la presenza di ipergammaglobulinemia, tipicamente di tipo policlonale, come si verifica di regola nelle malattie a patogenesi immunitaria, in cui l’abnorme stimolazione dei B-linfociti comporta un aumento della produzione di anticorpi (tra questi è possibile il riscontro anche di autoanticorpi, per esempio antinucleo, antimuscolo liscio o anche antitiroide o cellule parietali gastriche, così come del fattore reumatoide, ecc.; tali autoanticorpi sono, ovviamente, ben più frequenti nell’epatite autoimmune vera e propria). In questi pazienti è positiva la ricerca di HBsAg (ed, eventualmente, di altri marker di HBV come, per esempio, HBeAg e HBV-DNA) e di HCV-RNA (oltre che di anticorpi anti-HCV) nel siero, che consentono di identificare l’eziologia dell’epatite cronica (70% circa da HCV, 20% da HBV, 10% da HBV+HCV). Il problema della diagnosi differenziale si pone soprattutto per la distinzione fra la forma attiva e la forma persistente o lobulare, oppure fra la prima e la cirrosi epatica. In genere, la presenza di un quadro clinico piuttosto modesto e di modeste alterazioni dei parametri di funzionalità epatica con assenza costante di autoanticorpi depone per un’epatite cronica persistente o lobulare; tuttavia, per quanto i criteri clinici possano essere importanti nella diagnosi differenziale tra queste epatopatie, molto spesso la certezza può derivare soltanto dall’esame istologico mediante biopsia, purché, naturalmente, questa indagine fondamentale possa essere effettuata per l’assenza di controindicazioni (soprattutto rischio di sanguinamento con emorragia peritoneale o emoperitoneo, se esiste un deficit della coagulazione, o anche di coleperitoneo per rottura di un grosso collettore della bile in presenza di grave colestasi). L’ecografia non risulta invece diagnostica, mostrando un’aspecifica diffusa alterazione dell’ecostruttura epatica. Una volta fatta la diagnosi di epatite cronica con l’esame istologico del fegato è importante riconoscere, se possibile, se si tratti di epatite classica piuttosto che di epatite autoimmune, sia per ulteriore approfondimento diagnostico sia, soprattutto, per il differente approccio terapeutico che contraddistingue le due varianti della malattia.

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F. Decorso e prognosi. L’epatite cronica, in genere, può essere completamente asintomatica per anni, anche molti, e questo spiega perché la diagnosi sia frequentemente tardiva. L’epatite cronica persistente o lobulare ha una prognosi molto favorevole; il paziente, in genere, sta del tutto bene e la malattia, anche se dopo molti mesi o diversi anni, evolve verso la guarigione completa. Ben diversa, invece, è l’evoluzione dell’epatite cronica attiva, la cui prognosi è, di regola, molto grave: infatti, esistono solo sporadici casi nei quali la malattia, pur non guarendo, non tende a progredire. Nella stragrande maggioranza dei pazienti essa tende a progredire col tempo, determinando l’insorgenza di un’insufficienza epatica di grado elevato ed esitando in cirrosi (le casistiche mostrano che nelle forme di epatite cronica attiva non trattate la mortalità entro i primi 10 anni dalla diagnosi è circa del 50%). Inoltre, in questo caso, si possono verificare importanti complicanze, tra le quali certamente la più grave è l’epatocarcinoma primitivo del fegato, il quale insorge in corso di questa malattia con frequenza nettamente superiore che nella popolazione generale. Un’altra complicanza, meno nota, è l’acidosi tubulare renale, che si riscontra in circa il 25% dei casi. Quest’ultima condizione sarebbe sostenuta da un meccanismo autoimmunitario legato al fatto che le cellule del tratto ascendente dell’ansa di Henle e quelle del tubulo distale (che sono le regioni più importanti per i processi di acidificazione delle urine) possiedono una glicoproteina, denominata con il termine di proteina di Tamm-Horsfall, che ha caratteristiche antigeniche comuni con le proteine della membrana epatocitaria; in questo modo, il tubulo renale può essere coinvolto nel processo di aggressione autoimmunitaria diretto primitivamente contro il fegato e che è alla base del meccanismo patogenetico dell’epatite cronica attiva. Delle associazioni morbose che si possono verificare nell’epatite cronica da virus dell’epatite C si è già detto in precedenza. Vi sono casi nei quali la presentazione clinica avviene solo quando si è verificata qualcuna delle complicanze sopra ricordate, più comunemente viene diagnosticata una cirrosi epatica, ma, nella maggior parte dei casi, la diagnosi di epatite cronica è casuale, a seguito del reperto di aumento dei livelli ematici delle transaminasi nel corso di indagini di laboratorio eseguite per le più varie motivazioni. È ragionevole pensare che l’epatite cronica sia tanto più grave quanto più alte sono le transaminasi, ma la valutazione più attendibile è data dal reperto della biopsia epatica. Anche alcuni marker sierologici possono avere un significato prognostico. Per esempio, nell’epatite cronica da HBV trovare anticorpi contro l’HBeAg (sieroconversione) è generalmente considerato un segno positivo, anche se, come si è già detto, non è vero che questo significhi l’assenza del DNA dell’HBV nel sangue. Esistono casi nei quali l’HBeAg nel sangue non è dimostrabile e tuttavia non è avvenuta la sieroconversione. In questi casi si è verificata una mutazione a carico del gene che codifica questo antigene e generalmente le tran-

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saminasi sono parecchio elevate e la prognosi non è buona. G. Terapia. Per valutare l’effetto terapeutico dei farmaci impiegati nelle epatiti croniche di origine virale occorre fissare degli obiettivi che debbono essere raggiunti e che, comunque, per tutte le forme includono la normalizzazione delle transaminasi. Per l’epatite cronica da HBV questi sono stati indicati nella perdita della positività per l’HBeAg, che sia avvenuta o meno la sieroconversione, insieme con la scomparsa del DNA virale nel sangue, almeno come è dimostrabile con i metodi di ibridizzazione (abbiamo visto che una scomparsa completa in realtà non si verifica). Al giorno d’oggi si richiede una negativizzazione del DNA virale nel sangue valutandolo con la tecnica della PCR. Nell’epatite cronica da HCV l’obiettivo da raggiungere è la negativizzazione dell’RNA virale nel sangue. In entrambe le forme si chiede una normalizzazione del quadro istologico alla biopsia epatica. La terapia dell’epatite cronica di origine virale è stata impostata su basi promettenti dopo che nell’armamentario terapeutico sono stati introdotti gli interferoni (INF). Gli IFN costituiscono un gruppo eterogeneo di proteine prodotte dalle cellule eucariote in risposta a stimoli di vario genere e dotate di proprietà antivirali, antiproliferative e immuno-modulanti. Tali sostanze vengono classificate in tipo I e tipo II: al primo appartengono IFN- (prodotto da leucociti o cellule linfoblastoidi) e IFN- (prodotto da fibroblasti), mentre al secondo tipo appartiene solo l’IFN- (prodotto soprattutto da T-linfociti). Fino ad oggi è stato studiato in modo particolare l’IFN- (che è poi quello di gran lunga più utilizzato in terapia, assai più che non l’IFN-), la cui sintesi è controllata da più geni (almeno 13 nell’uomo), localizzati sul cromosoma 9, ciascuno dei quali è responsabile della sintesi di una specifica proteina funzionale (in realtà, mentre la stimolazione di cellule umane dà origine ad una miscela di molti, almeno 18, sottotipi di IFN-, con la tecnologia molecolare ricombinante è possibile ottenere frazioni composte da un unico sottotipo). L’IFN agisce come antivirale attraverso l’induzione della sintesi di alcune proteine (le più importanti e meglio conosciute sono la 2-5-oligo-adenilato-sintetasi e la protein-chinasi) in grado, a loro volta, di inibire di fatto la sintesi proteica. Nella terapia dell’epatite cronica di origine virale è comunemente impiegato l’INF- e la sua azione è duplice, in quanto da un lato esercita un effetto diretto antivirale e dall’altro incrementa l’attività del sistema immunitario, anche perché aumenta sugli epatociti la densità delle molecole HLA di classe I che, come si è detto, veicolano peptidi originati dagli antigeni virali e che sono il bersaglio delle reazioni citotossiche mediate dai linfociti T CD8+. Purtoppo, gli effetti collaterali della terapia con INF- sono considerevoli e consistono in febbre, mialgie, leucopenia, piastrinopenia e depressione. Oltre al prezzo dovuto ai pesanti effetti collaterali, esiste anche un altro inconveniente da considerare per

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la terapia con INF- ed è un certo aumento delle transaminasi all’inizio della terapia. Questo è un effetto del potenziamento delle reazioni immunologiche, ma controindica l’uso del farmaco quando l’epatopatia è in fase avanzata, perché, in questi casi, il trattamento potrebbe precipitare un’insufficienza epatica sintomatica. Altri farmaci importanti sono gli analoghi dei nucleosidi, che bloccano selettivamente la trascrittasi inversa virale. Per quanto riguarda l’epatite cronica da HBV, la somministrazione di INF- (da 5 a 10 milioni di unità sottocute tre volte alla settimana per almeno tre mesi) è stato per anni il cardine della terapia. In una meta-analisi eseguita su 498 pazienti seguiti per 6-12 mesi (si veda in C.L. Lai et al., 2003), con un trattamento di questo tipo si era ottenuta perdita dell’HBeAg nel 33% dei casi, DNA virale nel sangue non dimostrabile con tecniche di ibridizzazione nel 37% e scomparsa dell’HBsAg nell’8%. Si è visto che la sieroconversione per l’HBeAg non significa scomparsa del DNA virale nel sangue valutato con la più sensibile tecnica della PCR. Si è sostenuto che la terapia con INF- dell’epatite cronica da HBV è utile anche quando questa è già evoluta in cirrosi, in quanto ridurrebbe il rischio di epatocarcinoma. Molto più promettenti nell’epatite cronica da HBV sono gli antivirali analoghi dei nucleosidi, che sono anche perfettamente tollerati in quanto privi di sostanziali effetti collaterali. Due di questi sono introdotti nell’armamentario terapeutico e sono la lamivudina e l’adefovir. Il primo farmaco ha l’inconveniente di indurre facilmente resistenza da parte del virus, mentre la probabilità che si sviluppi resistenza al secondo sembra bassa. Sono allo studio numerosi altri farmaci con queste caratteristiche (tenofovir, emtricitabina, clevudina, entecavir, telbuvidina) e perciò questo campo sembra destinato a ulteriori sviluppi. La terapia combinata con INF- e lamivudina non sembra conferire particolari vantaggi rispetto alla terapia con la sola lamivudina. Nel caso dell’epatite cronica da HCV non sempre è indicato il trattamento, dato che in molti casi questa forma morbosa ha un andamento blando e di lunga durata. In genere, non è indicato il trattamento nei pazienti che, pur avendo elevati i livelli di transaminasi (e particolarmente di ALT) nel sangue, alla biopsia epatica hanno solo minime o comunque lievi alterazioni necrotiche e pochi segni di infiammazione. In questi casi basta monitorare le transaminasi e ripetere una biopsia epatica ogni 3-5 anni, tenendosi pronti a iniziare la terapia se il quadro cambiasse. Esiste invece un’indicazione al trattamento nei pazienti con un più grave quadro alla biopsia epatica sia per quanto riguarda la necrosi, sia per la presenza di segni anche iniziali di fibrosi. Per questa forma di epatite cronica l’INF- resta il trattamento più importante. La terapia classica è con INF-, 3 milioni di unità sottocute tre volte alla settimana, con una valutazione della positività o meno dell’RNA dell’HCV nel sangue dopo 24 settimane, dato che con tale trattamento l’effetto sulle transaminasi è piuttosto rapido, ma quello riguardante la positività del virus è lento. Con questa monoterapia la percentuale di

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negativizzazioni virologiche al termine di un trattamento di 48 settimane è risultata intorno al 40% con i genotipi virali 2 e 3 e del 15% con i genotipi virali 1, 4 ,5 e 6, ma entro qualche mese si è nuovamente verificata una positivizzazione in circa la metà dei casi. Perciò, la percentuale delle risposte virologiche persistenti è, nel migliore dei casi, intorno al 20%. Un miglioramento delle risposte si può ottenere con la terapia combinata che associa all’INF- la ribavirina, un antivirale che può tuttavia avere tra i suoi effetti collaterali l’emolisi e lo sviluppo di anemia. Il farmaco è anche teratogeno, perciò è assolutamente controindicato in gravidanza e comunque nelle donne fertili che non praticano una forma affidabile di contraccezione. La ribavirina va somministrata alla dose di 1200 mg al giorno per os (1000 mg per queli che pesano meno di 75 kg). La durata del trattamento è dipendente dal genotipo e dalla carica virale. Nel caso dei genotipi 2 e 3, se dopo 24 settimane la ricerca dell’RNA del virus nel sangue è negativa, il trattamento può essere sospeso. Nel caso degli altri genotipi, anche se dopo 24 settimane la ricerca dell’RNA del virus nel sangue è negativa, conviene prolungare il trattamento per altre 24 settimane. Quando invece non si ha una negativizzazione dell’RNA virale nel sangue dopo 24 settimane, conviene comunque considerare questa forma di trattamento un insuccesso e sospenderlo. Con questa terapia combinata, le negativizzazioni virologiche al termine del trattamento sono dell’80% per i genotipi virali 2 e 3 e del 35% con i genotipi 1, 4, 5 e 6. Con i genotipi più favorevoli la risposta virologica persistente era intorno al 40%. Più recentemente, è stata introdotta in terapia una forma di INF- legata al polietilenglicole (PEG) e perciò definita INF peghilato, che ha il vantaggio di essere assorbito lentamente, in modo da potere essere iniettato solo una volta alla settimana e di essere anche più efficace perché sono ridotte le oscillazioni dei livelli ematici di INF- nel sangue. La dose di questo farmaco, espressa in microgrammi, è calcolata in base al peso corporeo o in quantità fissa a seconda della preparazione. Nel 2002 è stata approvata la terapia combinata con INF peghilato e ribavirina. La somministrazione di questi due farmaci, per la stessa durata prevista quando viene impiegato l’INF non peghilato, ha condotto a una negativizzazione dell’RNA virale nel sangue, al termine del trattamento, nell’88% dei casi con i genotipi 2 e 3 e nel 48% dei casi con i genotipi 1, 4, 5 e 6. A distanza di tempo, nei casi più favorevoli si può osservare una risposta virologica persistente in circa il 60% dei pazienti. Epatite autoimmune L’epatite autoimmune è una malattia infiammatoria cronica ad eziologia sconosciuta associata alla presenza di autoanticorpi circolanti e di livelli elevati di -globuline nel siero. Le prime descrizioni di questa entità clinica risalgono agli anni Cinquanta ad opera di vari Autori (si ricordi, per esempio, la definizione di epatite lupoide formulata da Mackay nel 1956, da non confondersi con l’epa-

topatia che può manifestarsi nel corso del LES) ed in seguito ne sono state via via evidenziate, in maniera precisa, le caratteristiche cliniche ed istologiche che fanno di questa malattia un’epatopatia sicuramente importante e con prognosi nel complesso piuttosto grave. Nello stesso tempo è stato osservato che, in fondo, nessuno degli aspetti clinici ed istologici dell’epatite autoimmune è davvero specifico, tanto che essa può essere considerata come una sindrome clinica ad eziologia multifattoriale e come uno dei problemi diagnostici più complessi per la difficoltà di distinguerla da altre malattie epatiche a patogenesi autoimmune, come la cirrosi biliare primitiva e la colangite sclerosante primitiva, e per l’esistenza di forme di passaggio (“overlap syndrome”; si veda oltre). A. Eziopatogenesi. L’eziologia è sconosciuta, ma si suppone che l’epatite autoimmune insorga in soggetti geneticamente predisposti (è stata riscontrata una significativa correlazione con alcuni antigeni di istocompatibilità come HLA-B8, HLA-DR3, HLA-A1, HLADR4, HLA-DRw52a), in cui un qualche agente lesivo (più spesso un virus, ma anche farmaci o altre sostanze epatotossiche) inneschi una reazione autoimmune diretta contro antigeni epatocitari, determinando l’insorgenza di un processo infiammatorio ad andamento progressivo che può esitare in fibrosi e cirrosi epatica. La patogenesi di questa malattia ricalca, ad ogni modo, quella della classica epatite cronica di origine virale. B. Anatomia patologica. Il quadro istologico dell’epatite autoimmune, per quanto possa essere caratteristico, non è specifico, sovrapponendosi in diversa misura a quello dell’epatite cronica attiva. Come in quest’ultima è presente un variabile infiltrato di cellule mononucleate negli spazi portali che supera la lamina limitante ed invade lo spazio lobulare; nell’infiltrato si osservano, di regola, numerose plasmacellule (di qui il termine di epatite plasmacellulare) oltre che linfociti e ad esso si associa in vario grado piecemeal necrosis. Anche qui, come nelle altre forme di epatite cronica, secondo la nuova classificazione di Gerber, Hoofnagle e Desmet (1995), è possibile definire l’entità della malattia dal punto di vista istopatologico attraverso il “grading” (cioè l’entità del processo necrotico-infiammatorio) e lo “staging” (cioè l’entità della fibrosi conseguente ai fenomeni flogistici e necrotici che caratterizzano l’epatite), cui viene attribuito un punteggio da 0 a 4 secondo i seguenti parametri: GRADING 0 1 2 3 4

Epatite Epatite Epatite Epatite Epatite

solo portale lobulare minima lobulare lieve lobulare moderata lobulare grave

STAGING Fibrosi Fibrosi Fibrosi Fibrosi Cirrosi

assente portale periportale settale

Tale classificazione si può considerare alternativa a quella meno recente che distingue l’epatite cronica, dal punto di vista istologico, in attiva e persistente, ol-

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tre che lobulare (con diversi gradi di “aggressività”) e viene attualmente seguita dalla maggior parte degli Autori. C. Clinica. Il quadro clinico è molto variabile, potendo comprendere forme anche del tutto asintomatiche o, per lo meno, paucisintomatiche, in cui la diagnosi è fondata solo o quasi esclusivamente sulle alterazioni dei parametri bioumorali, fino a forme molto gravi, ad andamento “acuto”, che ricordano da vicino l’epatite fulminante. In fondo, le caratteristiche cliniche dell’epatite autoimmune ricordano in gran parte, se non del tutto, quelle dell’epatite cronica attiva (cui si rimanda); se mai in questi casi, specialmente nelle varianti più gravi, sono più frequenti e più marcate alcune manifestazioni di carattere sistemico quali febbre, artralgie, rash cutanei, sierositi, ecc., espressione della particolare attivazione del sistema immunitario presente in tutti questi pazienti e di cui l’ipergammaglobulinemia è il segno indiretto (si tratta, infatti, di regola, di patologie da immunocomplessi circolanti). D. Diagnosi. Come già detto in principio, l’epatite autoimmune si caratterizza per la presenza di numerosi autoanticorpi circolanti a titolo significativo (≥ 1:80). Questi possono essere di tipo diverso e proprio la loro particolare distribuzione è alla base dell’attuale classificazione di questa malattia (classificazione di Homberg, 1987), per quanto le continue nuove acquisizioni sull’argomento paiano destinate ad apportare, in proposito, ulteriori aggiornamenti nel corso dei prossimi anni. Si distinguono, in particolare, 4 varianti principali. 1. Epatite autoimmune di tipo 1. È la variante caratterizzata sierologicamente dalla presenza di anticorpi antinucleo (ANA, prevalentemente con pattern omogeneo) e di anticorpi antimuscolo liscio (ASMA, soprattutto diretti contro F-actina più che contro G-actina). È più frequente nel sesso femminile, soprattutto nelle donne giovani (il rapporto uomo/donna varia da 1:3 a 1:5) e si associa spesso (5% dei casi nelle fasi iniziali fino al 50% in quelle avanzate della malattia), come peraltro tutte le forme di questa epatite, a manifestazioni autoimmuni extraepatiche: anemia e/o trombocitopenia autoimmune, gastrite atrofica (di tipo perniciosiforme), fenomeno di Raynaud, artrite, tiroidite, sindrome di Sjögren (ma anche sierosite, glomerulonefrite, colite ulcerosa, fibrosi polmonare e/o retroperitoneale, polimiosite, ecc.), che, in verità, come s’è visto, possono comparire anche nell’ambito del quadro clinico della classica epatite cronica ad eziologia virale. 2. Epatite autoimmune di tipo 2. È caratterizzata, dal punto di vista sierologico, dalla presenza di anticorpi anti-LKM-1 (anticorpi antimicrosomi di fegato e di rene). Questi sono stati descritti da Rizzetto nel 1973, sono diretti contro il citocromo P450 2D6 e nel 70% circa dei casi si associano anche ad anticorpi anti-LC1 (anti-citosol degli epatociti, che, forse, potrebbero identificare un particolare sottotipo di questa va-

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riante di epatite autoimmune, verosimilmente correlato a farmaci). Anche questa forma, che va distinta da quelle con positività per anticorpi anti-LKM-2 (epatite da acido tienilico) e/o per anticorpi anti-LKM-3 (10-15% dei pazienti con epatite cronica HDV-correlata), colpisce soprattutto soggetti di sesso femminile, nel 50% dei casi si manifesta durante l’infanzia (nell’altro 50% in età adulta) e in una discreta percentuale di pazienti l’esordio avviene sotto forma di un episodio acuto con ittero e importante alterazione delle transaminasi e, talora, con quadro clinico di insufficienza epatica di entità cospicua. Anche in questi soggetti è frequente l’associazione con manifestazioni autoimmuni extraepatiche e tra queste, oltre a quelle già ricordate in precedenza, è piuttosto comune il diabete mellito di tipo I; inoltre tale variante della malattia è presente in circa il 20% dei pazienti con sindrome poliendocrina autoimmune di tipo I (nella quale si possono riscontrare altri autoanticorpi, anti-LM, che reagiscono solo contro i microsomi di fegato e non quelli renali e che sono tipici anche della epatite da idralazina). Infine, va ricordato che l’epatite autoimmune di tipo 2 viene distinta, dalla maggior parte degli Autori, in due sottotipi, 2a e 2b. Il sottotipo 2a ha tutte le caratteristiche già descritte, mentre quello 2b si differenzia per la positività non soltanto di anti-LKM-1, ma anche degli anticorpi antiHCV (anche il virus C, infatti, può dare origine a fenomeni autoimmuni con positività per anticorpi antiLKM-1) e degli anticorpi anti-GOR (questi ultimi sono diretti contro un epitopo di HCV, un antigene nucleare a struttura peptidica formato da 27 aminoacidi). Il sottotipo 2b è variamente distribuito nelle diverse aree geografiche: 5-10% di tutte le forme di epatite autoimmune negli USA e in Gran Bretagna; circa 50% in Francia e Germania; 70-90% in Italia. Nell’eziopatogenesi di questa variante della malattia si ritiene, dunque, che un ruolo centrale sia quello del virus C (che sarebbe responsabile dell’innesco della reazione autoimmune) e ciò rende ulteriormente ragione delle difficoltà diagnostiche che si possono incontrare nell’identificazione dell’epatite autoimmune cui s’è già fatto cenno in principio (problema della diagnosi differenziale tra epatite autoimmune vera e propria ed epatite da HCV con fenomeni autoimmuni associati). 3. Epatite autoimmune di tipo 3. Descritta da Manns nel 1987, è caratterizzata sierologicamente dalla presenza di anticorpi anti-SLA (antiantigene solubile epatico, identificato nella citocheratina 8 e 18) e, a volte, di anticorpi anti-ASGP-R (antirecettore delle asialo-glicoproteine, che possono essere presenti anche nella variante di tipo 1); sempre assenti, per contro, ANA e ASMA. Molto rara in Italia, le sue caratteristiche cliniche sono sostanzialmente sovrapponibili a quelle delle forme 1 e 2, includendo anche le possibili manifestazioni extraepatiche che si riscontrano in una variabile percentuale di questi pazienti.

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4. Epatite autoimmune di tipo 4. È la variante cosiddetta “criptogenetica”, in cui la patogenesi autoimmune è supposta, ma non provata per la negatività di tutti gli autoanticorpi fin qui ricordati a proposito delle altre forme di questa malattia. Non si esclude, peraltro, in questi casi, un ruolo patogenetico di farmaci (in teoria moltissimi composti farmacologici potrebbero esserne responsabili vuoi con meccanismo tossico diretto vuoi per idiosincrasia o anche per un fenomeno allergico, o anche per più meccanismi lesivi contemporaneamente) o di altre sostanze tossiche. Di qui il fatto che la diagnosi, in fondo, viene formulata per esclusione e, ancora, l’importanza di un’accurata anamnesi del paziente alla ricerca delle possibili cause della malattia. In conclusione di questo paragrafo ci sembra opportuno ribadire la notevole difficoltà di una corretta diagnosi di epatite autoimmune, in quanto in molti pazienti le manifestazioni cliniche sono incomplete oppure si associano tra loro in maniera non caratteristica e, comunque, non soddisfano la globalità dei criteri necessari per formulare con certezza la diagnosi di questa malattia. A rendere ancora più complesso il problema sta il fatto, già ricordato, che anche nella classica epatite virale da HBV e/o da HCV (o anche da HDV) possono essere presenti, in una certa percentuale di casi, fenomeni autoimmuni come, per esempio, la positività di certi autoanticorpi (ANA, ASMA, anti-LKM-1, ecc.) e alcune manifestazioni extraepatiche (artralgie, ecc.), più tipiche, ma non patognomoniche, dell’epatite autoimmune vera e propria. Alla luce delle attuali conoscenze è stata proposta una classificazione generale delle epatopatie con connotazioni autoimmuni che è la seguente: a) forme classiche, idiopatiche: • • • •

epatite autoimmune di tipo 1 (ANA+, ASMA+); epatite autoimmune di tipo 2 (LKM-1+); epatite autoimmune di tipo 3 (SLA+); cirrosi biliare primitiva (AMA+, ossia anticorpi antimitocondri); • colangite sclerosante primitiva (pANCA+, ossia anticorpi anticitoplasma dei neutrofili a localizzazione periferica); b) varianti idiopatiche (sindrome “overlap”): • colangite autoimmune (o colangiopatia autoimmune) con positività per ANA e/o ASMA (non per AMA), ma con prevalente coinvolgimento delle vie biliari intraepatiche più che del parenchima; • sindrome “overlap” epatite autoimmune-cirrosi biliare primitiva; • sindrome “overlap” epatite autoimmune-colangite sclerosante primitiva; • epatite criptogenetica (negatività di tutti gli autoanticorpi); c) varianti associate ad infezione virale o terapia farmacologica:

• epatite cronica HCV-correlata con autoanticorpi; • epatite cronica da farmaci con autoanticorpi (idralazina, -metildopa, acido tienilico, ecc.). E. Terapia. Tenendo conto della patogenesi dell’epatite autoimmune, la terapia è fondata sull’impiego dei corticosteroidi e/o di altri immunosoppressori. Lo scopo della terapia è duplice: indurre la remissione della malattia e mantenere la remissione nel tempo. I farmaci fondamentali sono gli steroidi (per es., prednisone, a partire da 1 mg/kg/die a scalare con gradualità nel tempo fino alla dose minima di mantenimento, che consenta un buon controllo della patologia, da mantenere molto a lungo) da soli o in associazione con altri immunosoppressori (in particolare l’azatioprina). Come già detto, il trattamento va proseguito a lungo, almeno per 4 anni, ma nella maggior parte dei casi anche per tutta la vita (solo il 10-30% dei pazienti rimane in remissione dopo 4 anni di terapia). La remissione è dimostrata dalla persistente normalizzazione delle transaminasi (che talora, peraltro, si possono attestare su livelli di poco superiori a quelli normali) e confermata dal quadro istologico, che evidenzia una significativa riduzione delle alterazioni necrotico-infiammatorie nel parenchima. Dopo la sospensione della terapia, comunque, i pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo clinico per l’elevato rischio di recidiva (si ricorda che l’epatite autoimmune è una delle possibili indicazioni al trapianto di fegato in caso di evoluzione sfavorevole della malattia con progressiva insorgenza di insufficienza epatica di grado elevato).

Altre epatiti (epatopatie) croniche Si è visto a proposito delle epatiti tossiche (Cap. 29) che una reazione infiammatoria può facilmente verificarsi intorno a focolai necrotici che coinvolgono gli epatociti. Inoltre, la denaturazione di costituenti propri di queste cellule può portare a reazioni autoimmunitarie nei loro confronti. È perciò comprensibile che l’insorgenza di un quadro di epatite cronica possa verificarsi anche per effetto di azioni lesive a carico del fegato, diverse da quelle che sono implicate nell’epatite cronica attiva e persistente. Un elenco riassuntivo di tutte le cause di danno epatico che possono provocare un quadro di epatite cronica è riportato nella tabella 30.3. Tabella 30.3 - Cause di epatite (epatopatia) cronica. • Infettive, immunologiche – Epatite cronica attiva o persistente • Tossiche – Epatite cronica etilica • Metaboliche – Epatite cronica della malattia di Wilson – Epatite cronica da deficit di 1-antitripsina • Da stasi ematica • Da stasi biliare

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L’impiego o meno del termine “epatite cronica” in questi casi è privo di equivoci per l’anatomopatologo ma piuttosto ambiguo per il clinico. Il patologo, infatti, può rilevare, attraverso l’esame istologico del materiale ottenuto mediante biopsia epatica, i segni caratteristici dell’infiammazione e formulare correttamente la diagnosi di epatite. Il clinico, al contrario, deve giudicare le cose dal quadro morboso e dedurre indirettamente l’esistenza della componente infiammatoria in un’epatopatia cronica (a meno che non si ricorra all’aiuto del patologo eseguendo, come già detto, una biopsia epatica, ma questa manovra, pur poco pericolosa, ma comunque sgradevole per il paziente, è eticamente giustificata solo di fronte a rilevanti incertezze prognostiche e terapeutiche). Capita perciò spesso che il clinico usi, in caso di un quadro morboso piuttosto grave e simile a quello dell’epatite cronica attiva, il termine “epatite cronica” (seguito dalla specificazione della causa apparente) e, in caso di un quadro clinicamente più lieve, il termine meno compromettente di “epatopatia cronica” (sempre seguito dalla specificazione della causa apparente). La tabella 30.3 indica le cause, diverse da quelle infettive ed immunologiche, che più comunemente possono provocare un quadro di epatite cronica. La prima di queste cause è l’abuso di alcool etilico, una condizione che, come si è visto, molto comunemente provoca steatosi epatica. La cosiddetta epatite cronica etilica è dovuta non solamente a fenomeni necrotici indotti dall’alcool negli epatociti, ma anche ad una reazione autoimmune nei confronti di autoantigeni epatocitari denaturati. Quest’ultima componente sembra geneticamente determinata e connessa con l’individuale propensione a sviluppare reazioni autoimmunitarie ed è più frequente nei soggetti di sesso femminile. Il riconoscimento di un’epatite cronica etilica è facile di fronte ad un quadro grave di compromissione epatica, mentre nei casi più lievi (che sono anche i più frequenti), è sempre piuttosto difficile, in assenza di una biopsia epatica, decidere se ci si trova di fronte ad un’epatite cronica etilica o ad una steatosi epatica. Di fronte a queste incertezze, il termine di epatopatia cronica etilica è frequentemente impiegato. Per quanto riguarda le altre cause (tutte assai meno frequenti dell’alcool etilico), un quadro di epatite cronica accompagna frequentemente la malattia di Wilson ed il deficit di 1-antitripsina: si tratta, in entrambi i casi, di disordini congeniti di cui si parla nella parte dedicata alle varianti meno comuni della cirrosi epatica. La stasi ematica nel fegato (scompenso cardiaco, pericardite costrittiva, trombosi delle vene sovraepatiche o sindrome di Budd-Chiari) e la stasi biliare difficilmente provocano una sofferenza epatica tanto grave da giustificare il termine di “epatite cronica”. Più comunemente si utilizza in questi casi la generica definizione di “epatopatia cronica”, anche se questo non deve far dimenticare che tanto la stasi ematica quanto quella biliare sono importanti cause di cirrosi, come verrà spiegato in seguito.

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CIRROSI EPATICA CLASSICA La cirrosi epatica è una malattia molto comune, ben definita sia dal punto di vista anatomopatologico sia dal punto di vista fisiopatologico. La definizione anatomopatologica è quella di una epatopatia cronica caratterizzata da un’alterazione della normale struttura del fegato per la presenza di: • fenomeni regressivi di tipo necrotico a carico degli epatociti; • fibrosi connettivale coinvolgente anche il tessuto reticolare intralobulare; • rigenerazione nodulare. Dal punto di vista fisiopatologico, la conseguenza di queste modificazioni anatomopatologiche che sovvertono in maniera radicale la tipica architettura di tale organo è l’insorgenza di ipertensione portale e di insufficienza epatica. La malattia può essere provocata da cause diverse, le quali hanno in comune il fatto di essere in grado di determinare un danno a carico degli epatociti. A. Eziopatogenesi. Le cause principali di cirrosi sono: • • • • • •

alcool etilico; epatite acuta e cronica attiva; stasi biliare (cirrosi biliare); cause circolatorie; cause metaboliche; cause non identificate (cirrosi criptogenetica o da epatite inapparente).

Secondo la causa in gioco, si possono avere forme diverse di cirrosi; quella più comune è la cirrosi etilica, che corrisponde alla classica cirrosi portale di Morgagni-Laennec, correlata all’uso regolare e continuativo di alcool etilico in discreta quantità. In realtà, questa varietà di cirrosi può far seguito a qualsiasi forma di steatosi epatica (non soltanto a quella etilica che è, comunque, di gran lunga la condizione più frequente) purché il danno epatocitario sia di grado cospicuo: per esempio, presso i Bantù del Sudafrica è descritta una cirrosi di origine nutrizionale, preceduta da un quadro di steatosi, provocata da grave carenza nella dieta di proteine ad alto valore biologico, ricche di aminoacidi essenziali. In Italia, peraltro, l’unica forma di steatosi che può evolvere in cirrosi è quella provocata dall’alcool. La seconda causa di cirrosi per frequenza è quella rappresentata dai processi regressivi correlati all’epatite acuta o cronica attiva: forme molto gravi di epatite virale (come quella con necrosi submassiva) possono evolvere direttamente in cirrosi, mentre estremamente comune è l’insorgenza di questa malattia in seguito ad epatite cronica attiva. Al terzo posto è da ricordare, tra le cause di cirrosi, la stasi biliare, ovviamente se di tipo cronico, cioè molto protratta nel tempo: in questo caso si parla più correttamente di cirrosi biliare, che può essere primitiva o secondaria; meno frequente è la comparsa di cirrosi per

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cause circolatorie (stasi cronica nel fegato) o metaboliche (per tutte queste forme meno comuni, si veda in seguito). Infine esistono cirrosi che vengono diagnosticate, ma la cui causa rimane sconosciuta: in questi casi si parla di forme criptogenetiche, ma non si esclude che molte di queste rappresentino, in realtà, la conseguenza di un’epatite virale inapparente. Dal punto di vista patogenetico, tra queste varie forme esistono alcune differenze, ma in tutti i casi l’aspetto anatomopatologico dimostra la presenza di quelle alterazioni che sono state ricordate in principio nella definizione della malattia. È importante ricordare, peraltro, che il fegato è un organo con notevoli capacità rigenerative (per es., in caso di tumore epatico è possibile ricorrere chirurgicamente ad epatectomie parziali anche molto estese) e di fatto molte delle condizioni che possono portare alla cirrosi sono responsabili di lesioni a carico degli epatociti che potrebbero essere riparate per effetto delle potenzialità rigenerative dell’organo. Di conseguenza, bisogna domandarsi perché in alcuni pazienti queste alterazioni non tendano a regredire, ma ad evolvere progressivamente fino a provocare il sovvertimento della struttura epatica caratteristico della cirrosi. Nel caso dell’epatite cronica attiva, la spiegazione è di per sé evidente in quanto si tratta di un processo di tipo cronico che si automantiene nel tempo, per cui i fenomeni degenerativi di carattere necrotico continuano a verificarsi superando le capacità rigenerative delle cellule epatiche (della possibile evoluzione in cirrosi della epatite cronica attiva da HBV e/o da HCV s’è già parlato a proposito delle epatiti croniche, cui si rimanda). Più complesso è, invece, il problema del ruolo eziopatogenetico dell’alcool nel determinismo della cirrosi: in primo luogo è evidente che esiste una notevole differenza nella suscettibilità individuale nei confronti della tossicità di questa sostanza. Il paziente alcolista tipico presenta anamnesticamente un consumo giornaliero di almeno mezzo litro di vino (o una quantità equivalente di altri alcolici, per es., birra) da circa 10 anni o anche più. La quantità e la durata del consumo di alcool, piuttosto che il tipo di bevanda alcolica o le modalità di assunzione, sembrano essere importanti nel determinare il danno epatico; in generale, il tempo di latenza, precedente lo sviluppo della cirrosi, è inversamente proporzionale al consumo giornaliero di alcool; d’altra parte è noto che ci sono persone che, pur bevendo parecchio, non sviluppano alcuna epatopatia o, al più, soltanto una steatosi, mentre altre, pur non assumendo bevande alcoliche in quantità elevata, nel tempo possono andare incontro a cirrosi (di 100 soggetti etilisti cronici, non più di 20-30 si ammalano di questa epatopatia; dopo circa 10 anni di sicuro abuso di alcool, la cirrosi si manifesta in non più del 10% dei casi e dopo 15 anni nel 50%). Il fegato della donna è molto più sensibile all’effetto tossico dell’etanolo: se la quantità rischio è per l’uomo di 60-80 g di alcool puro al giorno, per la donna questa misura si riduce pressappoco alla metà perché, verosi-

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milmente, fattori genetici e/o ormonali interferiscono nel processo metabolico e nella risposta immunitaria al danno epatocitario. Esiste, quindi, una diversa suscettibilità individuale nei confronti dell’alcool ed è stato dimostrato che la velocità di metabolizzazione di questa sostanza è geneticamente determinata, ma nessun difetto metabolico è stato identificato con certezza nei cirrotici o nei loro familiari, anche se è stata supposta l’esistenza di differenti livelli cellulari di quegli enzimi (alcool-deidrogenasi ed acetaldeide-deidrogenasi) che intervengono nel catabolismo dell’etanolo. Inoltre, per quanto la malnutrizione di per sé non sembri essere in grado di provocare l’insorgenza della cirrosi, è possibile che fattori nutrizionali intensifichino gli effetti nocivi del consumo cronico dell’alcool sul fegato. Recentemente, però, alcuni dati dimostrerebbero che anche nel caso della cirrosi etilica può essere in atto un meccanismo cronico di distruzione degli epatociti simile a quello che si verifica nell’epatite acuta e nell’epatite cronica attiva: infatti, è stato osservato che l’alcool è in grado di alterare le proteine di superficie degli epatociti attraverso un processo di depolimerizzazione delle molecole proteiche di queste cellule, processo che sarebbe dovuto, di fatto, all’acetaldeide (che si forma nell’ambito del metabolismo dell’etanolo). In questo modo verrebbe modificata la struttura terziaria di queste proteine e quindi verrebbero esposte in superficie strutture che sono antigenicamente estranee all’organismo, provocando l’insorgenza di una reazione immunitaria da parte di quest’ultimo nei loro confronti. In pratica, si può affermare che anche nella cirrosi alcolica, almeno in una certa parte dei casi (più spesso nei soggetti di sesso femminile), si verifica una reazione immunitaria contro gli epatociti analoga a quella che si instaura, per esempio, nell’epatite cronica. Queste considerazioni rivestono grande importanza in quanto spiegherebbero la differente sensibilità individuale verso l’alcool e, quindi, il fatto che solo una parte dei soggetti etilisti cronici ha un’epatopatia che evolve in cirrosi: tale comportamento sarebbe correlato a differenze costituzionali individuali ed alla particolare propensione di alcuni soggetti a sviluppare certe reazioni immunitarie. Dal punto di vista clinico, ma soprattutto per quel che riguarda le caratteristiche istologiche, il passaggio della steatosi alcolica alla cirrosi avviene attraverso uno stadio intermedio, che corrisponde all’epatite alcolica in cui la lesione epatocitaria non è più reversibile per il sovrapporsi dei fenomeni immunitari già ricordati. In questi soggetti è più frequente il riscontro dell’antigene di istocompatibilità HLA-B8 ed è tipica la presenza nel fegato dei cosiddetti corpi ialini di Mallory all’interno del citoplasma cellulare (formazioni acidofile rotondeggianti, di aspetto ialino e leggermente granuloso, che derivano dalla denaturazione di sostanze proteiche di strutture citoplasmatiche di vario tipo). B. Anatomia patologica. Tutte le cirrosi epatiche, qualunque sia la loro eziologia, hanno aspetto istologico comune nelle sue caratteristiche fondamentali: esso

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è costituito da un sovvertimento della struttura del fegato diffuso a tutto l’organo, in relazione alla presenza di necrosi parenchimale, rigenerazione nodulare e fibrosi generalizzata. Quale che sia la causa della cirrosi (alcool, infezione virale, stasi biliare), l’evento iniziale della malattia è la necrosi degli epatociti. Se questa è di grado non cospicuo e, soprattutto, se non coinvolge intere filiere adiacenti di epatociti, le cellule residue si riproducono e tendono a rimpiazzare quelle distrutte, disponendosi secondo l’andamento delle fibrille reticolari dell’impalcatura lobulare. Se invece la necrosi è massiva, l’impalcatura di fibrille reticolari, non più sostenuta dai pochi epatociti residui, va incontro ad un vero e proprio “collasso”: gli epatociti rigenerati, privi di un orientamento specifico, formano strutture nodulari, chiamate pseudolobuli rigenerativi, che, pur costituiti da epatociti citologicamente normali, non ripetono la struttura a filiera tipica delle cellule di questo organo, struttura normalmente interposta tra canalicolo biliare e capillare sinusoide secondo la classica architettura del lobulo epatico normale. A questo disordine architetturale contribuisce, inoltre, la deposizione di tessuto connettivo fibroso che sostituisce le aree parenchimali distrutte. Oltre alle conseguenze metaboliche degli alterati rapporti spaziali fra epatociti da un lato e sinusoidi e canalicoli biliari dall’altro, la distorsione dell’architettura lobulare causa l’insorgenza di ipertensione portale: infatti, il letto ematico portale intraepatico è alterato e ridotto mentre i setti fibrosi ed i pseudolobuli deformano e comprimono i piccoli rami della vena porta e delle vene sovraepatiche (l’ipertensione portale è di tipo intraepatico parasinusoidale). Il quadro clinico del paziente cirrotico, del resto, in genere è condizionato più che dalla diminuzione quantitativa degli epatociti funzionanti, dall’alterazione dei rapporti architetturali fra epatociti, reticolo di sostegno, dotti biliari, vasi e sinusoidi. Le alterazioni morfologiche della cirrosi sono irreversibili e progressive, per quanto con andamento variabile nel tempo, anche se viene eliminato l’agente eziologico responsabile della malattia. I noduli rigenerativi possono essere di varie dimensioni ed in genere, convenzionalmente, si distinguono la cirrosi micronodulare, se i noduli hanno un diametro inferiore a 3 mm e la cirrosi macronodulare, se hanno diametro superiore; esistono, inoltre, forme di questa malattia in cui coesistono noduli di dimensioni diverse, piccoli e grandi (cirrosi micro macronodulare). Di solito, peraltro, la forma micronodulare è quella che si riscontra più spesso in caso di cirrosi etilica, mentre la forma macronodulare è più tipica della cirrosi postepatitica. Nell’ambito di queste formazioni nodulari, si riscontrano spesso alterazioni in qualche modo correlate alla malattia che ha condotto all’insorgenza della cirrosi: così, nella cirrosi etilica saranno presenti segni riferibili alla precedente epatite alcolica (steatosi, infiltrato granulocitario, corpi di Mallory), mentre nella cirrosi postepatitica potranno essere presenti focolai di necrosi

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epatocitaria, epatociti con aspetto a vetro smerigliato ed importante infiltrazione linfocitaria. In molti casi, peraltro, il quadro morfologico del fegato cirrotico non permette di arrivare a identificare il fattore causale della malattia, in quanto i quadri sopra descritti possono presentarsi in forma assai sfumata ed essere concomitanti tra loro anche per la non infrequente coesistenza di condizioni differenti (alcool + virus, come si riscontra in una discreta percentuale di questi pazienti). C. Fisiopatologia. Il sovvertimento della normale struttura epatica determina l’insorgenza di un ostacolo al circolo portale che si sviluppa a livello intraepatico: infatti, molti spazi nei quali normalmente circola il sangue vengono occupati da tessuto connettivo e numerose connessioni vascolari portali sono interrotte. Di conseguenza si verifica un notevole aumento delle resistenze a livello intraepatico e, quindi, si instaura ipertensione portale. Per di più, nei pazienti con cirrosi epatica si verifica una vasodilatazione generalizzata, ma che interessa in modo particolare il distretto splancnico, con una risultante circolazione iperdinamica. Infatti, già prima che si instauri l’ascite, si ha un aumento del volume sanguigno e della gettata cardiaca, che compensano la vasodilatazione periferica mantenendo normale la pressione arteriosa. Questo avviene grazie alla messa in opera di tutti i meccanismi di compenso, quali l’attivazione del sistema renina-angiotensina, così come la stimolazione simpatica e la produzione non osmotica di ormone antidiuretico, che avvengono quando viene percepita una diminuzione del volume ematico (in realtà, questa percezione dipende dalla diminuzione di pressione che si verificherebbe per effetto della vasodilatazione). Dati sperimentali e clinici indicano che la diminuzione delle resistenze periferiche nella cirrosi epatica è dovuta all’incrementata produzione di ossido nitrico da parte delle cellule endoteliali dei vasi del distretto splancnico, anche se non è chiaro perché questo avvenga. Conseguentemente, una maggiore quantità di sangue è dislocata verso la circolazione portale e ciò aggrava l’ipertensione in questa sezione vascolare. D’altro canto, l’iperattivazione dei meccanismi di compenso messi in opera per bilanciare tale squilibrio può provocare vasocostrizione in sedi particolari, come nel caso del rene, nel quale si verifica una ritenzione di sodio per aumentato riassorbimento tubulare di tale elettrolita. Questo è un fattore molto importante nel provocare ascite ed edemi. Un’eccessiva vasocostrizione renale è alla base di un’insufficienza renale acuta che può verificarsi in corso di cirrosi e che prende il nome di sindrome epato-renale. L’ipertensione portale provoca costantemente l’insorgenza di ipersplenismo, con il quadro ematologico tipico, e la formazione di circoli collaterali; inoltre, nelle forme di questa malattia secondarie all’abuso di alcool etilico o ad epatite, è comune la comparsa di ascite perché l’ostacolo è per lo più parasinusoidale, quindi è coinvolta anche la circolazione linfatica, condizione

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importante perché si formi un versamento nella cavità peritoneale. L’esistenza dei circoli collaterali, a sua volta, fa sì che una parte del sangue che proviene dal distretto portale “salti” il fegato, cioè giunga nel sistema delle vene cave senza essere passato attraverso i sinusoidi epatici: ciò ha importanti conseguenze funzionali perché riduce la possibilità che si compiano quelle operazioni biochimiche che l’organo esegue in condizioni normali; in particolare, questa situazione si ripercuote sul processo di detossicazione dell’HN3 e delle amine di provenienza intestinale. Quindi il paziente cirrotico è esposto in misura notevole alla cosiddetta encefalopatia porto-sistemica per effetto del passaggio diretto nella circolazione generale di NH3 e di altre sostanze tossiche sul sistema nervoso centrale. Inoltre, in presenza di cirrosi, il numero degli epatociti funzionanti tende progressivamente a diminuire in rapporto allo sviluppo dei fenomeni di reazione fibrotica; in fase iniziale le capacità rigenerative degli epatociti possono, in qualche modo, compensare i fenomeni necrotici e quindi le funzioni epatiche possono mantenersi per un certo periodo di tempo ancora pressappoco normali o poco deficitarie, ma negli stadi più avanzati la possibilità di compenso verrà meno ed interverrà sempre, in forma più o meno grave, un quadro di insufficienza epatica, che potrà anche essere mortale giungendo a provocare emorragie massive per compromissione della coagulazione ed encefalopatia epatica, fino a coma irreversibile. D. Clinica. L’anamnesi patologica del cirrotico è spesso ricca di dati interessanti. L’evenienza più comune è quella che si tratti di un bevitore, il quale in passato (molti mesi o, più spesso, molti anni prima) è stato riconosciuto portatore di epatopatia, in genere di tipo steatosico (assai più di rado è stata fatta diagnosi di epatite alcolica), ma può anche accadere che questi pazienti non lamentino disturbi importanti fino a quando il quadro clinico della malattia non è ben manifesto. In altri casi, il paziente depone di aver sofferto di un’epatite virale che può essersi verificata anche molti anni prima; in molti casi è comune trovare qualche dato clinico e di laboratorio che permette di riconoscere la preesistenza di epatite cronica attiva; altre volte, infine, la causa resta sconosciuta e nessun dato anamnestico o clinico o di laboratorio è utile per la sua identificazione. In genere la malattia ha un esordio lento e graduale; il paziente giunge al medico in seguito alla comparsa di disturbi digestivi di tipo dispeptico: è anoressico e l’inappetenza riguarda un po’ tutti i cibi, avverte sensazione di pesantezza epigastrica postprandiale, la digestione è lunga e laboriosa e, soprattutto, è presente senso di tensione addominale che, inizialmente, è dovuta a meteorismo eccessivo (cioè aria e gas in eccesso nelle anse intestinali), ma che nelle fasi più avanzate può riconoscere cause diverse, assai più gravi, come, in particolare, la presenza di versamento peritoneale.

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Un altro disturbo che può apparire inizialmente è la comparsa di edemi alle caviglie, cioè in regione perimalleolare, soprattutto nelle ore serali. Il paziente che presenta questa sintomatologia è ancora, in genere, un soggetto in buone condizioni generali (cirrosi florida), ma in altri casi, quando il quadro clinico della malattia è più completo, il medico può spesso notare un aspetto caratteristico: la sagoma del paziente sembra quella di una persona florida, perfino grassa, con l’addome prominente, ma nello stesso tempo la faccia appare emaciata e si rileva il netto contrasto tra l’aspetto “magro” della parte superiore del corpo e l’aspetto “grasso” di quella inferiore (Dante, nell’Inferno, parlando di mastro Adamo lo chiama “uom fatto in guisa di liuto”): in realtà, in questi casi l’addome è globoso perché vi è ascite, non perché vi è adipe, mentre l’ipotrofia muscolare generalizzata e la progressiva perdita di peso per l’anoressia e la dispepsia giustificano il deterioramento delle condizioni generali. Talvolta è presente febbre, generalmente con le caratteristiche di una febbricola persistente, più di rado di febbre elevata, verosimilmente in rapporto ai processi flogistico-necrotici che si sviluppano nel parenchima o anche alle frequenti infezioni endogene presenti nella cirrosi, dovute a batteri di provenienza intestinale. A volte, soprattutto nelle forme più gravi e negli stadi più avanzati, è presente dolore in ipocondrio destro ed in epigastrio, sordo, profondo, spontaneo, ma sempre accentuato dalla palpazione, più raramente di tipo colico. Il medico, passando poi ad esaminare più attentamente il paziente, può osservare un’alterazione del colorito cutaneo che è frequentemente itterico: nella cirrosi, specialmente nelle forme secondarie all’abuso di alcool etilico o ad epatite, l’ittero non è mai molto intenso e spesso manca del tutto; se l’iperbilirubinemia è modesta, può essere notato soltanto ittero sclerale (o subittero). Spesso, specialmente se la malattia dura da lungo tempo, è presente una particolare pigmentazione della cute che appare di colorito più bruno che di norma per aumentata deposizione di melanina (ittero melanico); degli altri segni cutanei è praticamente costante l’eritema palmare ed è piuttosto frequente l’esistenza di stelle neviche nella parte superiore del corpo (viso, parte superiore del tronco). Comuni sono anche alcune alterazioni alle estremità degli arti superiori, con dita a bacchetta di tamburo, cioè ippocratiche, verosimilmente correlate al fatto che per effetto della frequente formazione di shunt arterovenosi a livello periferico si può instaurare ipossia di questi tessuti. Altro segno frequente è la presenza di porpora cutanea, cioè di piccole manifestazioni emorragiche puntiformi (petecchie, ma talora anche ecchimosi) diffuse in tutto il corpo per difetto dei fattori della coagulazione e di teleangectasie “vinose”, anche queste diffuse, ma tipiche al volto (facies etilica), per dilatazione permanente dei piccoli vasi della pelle. Il paziente con cirrosi epatica, inoltre, più comunemente che nella popolazione generale è portatore di retrazione dell’aponeurosi palmare (malattia di Dupuytren), fenomeno che si può verificare anche indipendentemente dalla cirrosi e che comporta la tendenza a

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mantenere le ultime dita in flessione con notevole impedimento all’estensione. In tali soggetti, quando si palpa il palmo della mano, si può apprezzare questa retrazione fibrosa dell’aponeurosi sotto forma di un indurimento dei tessuti ben evidente al tatto. Un altro segno che viene osservato con una discreta frequenza è una certa tumefazione della regione parotidea, la cui spiegazione è sconosciuta; oltre a questo esistono alterazioni a carico degli annessi cutanei che rientrano nelle manifestazioni di origine endocrina dell’insufficienza epatica, in particolare quelle di natura sessuale: gli uomini perdono i peli sul torace, sull’addome, al pube e alle ascelle e sviluppano un certo grado di ginecomastia; le donne, al contrario, hanno un’ipoatrofia mammaria e tendono di frequente a presentare amenorrea. La parte più importante dell’obiettività è quella a carico dell’addome; questo appare tipicamente globoso in tutti i cirrotici in fase avanzata della malattia, ma l’aspetto può essere anche molto vario: ci sono pazienti nei quali si osserva un addome globoso e molto teso, perché contiene molta aria e molto liquido che si è formato da poco; a volte, invece, l’addome è, come si dice, batraciano, cioè tende, con il paziente in decubito supino, ad essere particolarmente sporgente, svasato sui fianchi e sul pube e questo si verifica quando l’addome è stato molto disteso dal versamento ascitico il quale, in seguito, per una ragione qualsiasi è stato riassorbito anche parzialmente, senonché i tessuti non riprendono la fisionomia originaria (si tratta soprattutto di persone di una certa età i cui tessuti non sono più molto elastici) e l’addome si affloscia assumendo, quindi, un aspetto batraciano (Fig. 30.2). È piuttosto comune anche la formazione di un’ernia ombelicale, probabilmente non soltanto in relazione all’aumento della tensione endoaddominale, ma anche, in parte, per le modificazioni delle caratteristiche strutturali del tessuto connettivo che si manifestano in questi pazienti. All’ispezione dell’addome è caratteristica la presenza di circoli collaterali superficiali: i reticoli venosi di tipo porta-cava occupano una posizione centrale e si dipartono dall’ombelico, risultando tanto più marcati quanto più è rilevante il grado di pervietà delle vene paraombelicali; meno frequente è la presenza di un circolo cava-cava, localizzato tipicamente alla periferia dell’addome, che può essere osservato soprattutto nei casi in cui c’è molto liquido nella cavità peritoneale, il quale esercita una pressione discreta sulla cava inferiore: poiché la pressione all’interno di questa è modesta, può accadere che se il versamento è abbondante tale vaso viene schiacciato provocando un ostacolo al ritorno del sangue venoso in questo distretto. La compressione della cava inferiore, insieme con la diminuzione della pressione oncotica dovuta all’ipoalbuminemia, è una delle cause della formazione degli edemi agli arti inferiori. La palpazione dell’addome, eseguita prima dolcemente e quindi ripetuta con pressione maggiore della mano a piatto, consente di apprezzare, per lo più, un notevole grado di tensione; la differenza rispetto a un addome grasso consiste nel fatto che in quest’ultimo si

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riesce sempre ad apprezzare con la percussione l’esistenza di un certo grado di meteorismo; nel caso, invece, che esista ascite, purché di entità discreta, alla percussione si potrà dimostrare la presenza di una zona sicuramente ottusa, generalmente nelle parti declivi dell’addome a paziente in decubito supino, con limite superiore concavo verso l’alto (Fig. 30.2); per avere conferma del versamento, si potrà eseguire la percussione su una zona sicuramente ottusa, per esempio su un fianco avendo fatto decombere il paziente da quel lato e poi, lasciando la mano al limite di questa ottusità per essere sicuri di percuotere sempre sullo stesso punto, si fa adagiare il paziente sul fianco opposto; il liquido tenderà a raccogliersi da questo lato e perciò dove prima c’era ottusità il suono diventerà timpanico in rapporto alla presenza delle anse intestinali non più mascherate dal versamento. Per un’ulteriore conferma, l’operazione potrà essere ripetuta facendo decombere il paziente sull’altro fianco: il suono cambierà in senso opposto a dimostrare che il liquido si sposta con la gravità (Fig. 30.3). Con questa tecnica, fondamentale nella semeiotica addominale in presenza di ascite, possono essere messi in evidenza versamenti già di una certa entità (almeno 3-4 l); se la quantità è minore, il dubbio può restare ancora dopo tali manovre e in tal caso conviene far mettere il paziente in decubito genu-pettorale (cioè a carponi a pancia in giù), per cui il liquido si raccoglie tutto in basso intorno all’ombelico dove, alla percussione, può allora essere rilevata una zona di ottusità. In caso di versamento cospicuo, si possono mettere in evidenza, infine, due segni semeiologici importanti: quello del fiotto e quello del ghiacciolo. Il primo consiste nel mettere la mano a piatto su un fianco del paziente in decubito supino; l’altra mano imprimerà delle lievi scosse sul fianco opposto e le vibrazioni che si ge-

Figura 30.2 - Disposizione del liquido ascitico (parte grigia) nella cavità peritoneale in caso di versamento libero con limite superiore concavo verso l'alto (paziente in decubito supino). Alla percussione dell'addome, al di sotto di tale linea si apprezza ottusità (per la presenza del versamento), mentre al di sopra si apprezza suono timpanico (per la presenza di anse intestinali che galleggiano sul liquido).

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Figura 30.3 - Disposizione del liquido ascitico (parte grigia) nella cavità peritoneale in caso di versamento libero con paziente in decubito laterale sinistro. Il liquido si raccoglie nell'emiaddome di sinistra, dove alla percussione si apprezza ottusità, mentre al di là del limite del versamento il suono è timpanico. L'opposto si verifica se il paziente si dispone in decubito laterale destro.

nereranno in questo modo si trasmetteranno attraverso il liquido fino ad essere percepite dalla mano dell’operatore posta a piatto dall’altra parte; è utile che la manovra sia completata dall’intervento di un secondo operatore che disponga la propria mano a taglio dal lato ulnare, sulla linea mediana, esercitando una discreta pressione sull’addome, facendo in modo che le vibrazioni si propaghino attraverso il versamento e non attraverso la superficie addominale. Il segno del ghiacciolo consiste, invece, nell’imprimere una pressione sul fegato (ancora in fase di epatomegalia) che galleggia sul liquido fino ad affondarlo nell’addome; poiché il fegato viene immediatamente risospinto verso l’alto, la mano dell’operatore lasciata aderente alla parete addominale avvertirà il “colpo” dovuto all’organo che rimbalza in superficie. Per quanto riguarda le dimensioni del fegato, alla percussione ed alla palpazione l’organo, come già ricordato altrove, può risultare, nei diversi casi, ora più grande ora più piccolo; di regola, comunque, nelle fasi più avanzate della malattia il volume tende a diminuire per il prevalere della componente fibrosa. Per contro, in rapporto alla presenza di ipertensione portale è costante il riscontro di splenomegalia anche se di grado variabile, con milza aumentata anche di consistenza. E. Diagnosi. Esami di laboratorio e strumentali. La semeiotica di laboratorio nella cirrosi è molto importante. Per quanto riguarda l’esame emocromocitometrico, il paziente è spesso anemico e questa anemia riconosce due cause principali: può essere un’anemia macrocitica, dovuta ad insufficiente conversione epatica di acido folico in acido folinico e talora anche a malassorbimento intestinale per stasi venosa nel circolo portale (quest’ultimo può essere responsabile non solo di anemia macrocitica, ma anche megaloblastica); oppure l’anemia è di tipo normocitico e normocromico ed è correlata all’iperspleni-

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smo, cioè al fatto che i globuli rossi sono più facilmente sequestrati e distrutti nella milza ingrandita. Spesso, prima della comparsa dell’anemia, l’ipersplenismo è caratterizzato soltanto dalla presenza di granulocitopenia e piastrinopenia. L’alterazione delle prove di funzionalità epatica, che in qualche caso può essere anche molto modesta, riguarda in modo particolare, soprattutto nella cirrosi etilica, la -GT (-glutamil-transpeptidasi), perché questo enzima è molto sensibile all’azione tossica dell’alcool; anche le transaminasi sono in genere aumentate, di poco nelle forme lievi, dove possono anche essere normali, in misura maggiore nelle forme più gravi, ma sempre con valori inferiori a quelli che si riscontrano nelle fasi floride delle epatiti sia acute che croniche; inoltre, in queste ultime l’aumento più marcato è quello della transaminasi glutammico-piruvica (ALT), mentre in molti casi di cirrosi etilica l’incremento è soltanto, e comunque più rilevante, a carico della transaminasi glutammico-ossalacetica (AST). La fosfatasi alcalina aumenta soltanto nei casi in cui è presente ostruzione delle vie biliari, la quale si può manifestare nelle fasi più avanzate sia della cirrosi etilica che di quella postepatitica; la bilirubinemia, per quanto l’ittero non sia di regola intenso, è di solito superiore alla norma e si tratta sempre di iperbilirubinemia di tipo misto, come accade in tutti i casi nei quali è presente una sofferenza degli epatociti. Negli stadi più avanzati della malattia si possono riscontrare alterazioni di laboratorio indicative di grave insufficienza epatica, come, per esempio, l’aumento dell’ammoniemia, sia perché questa sostanza “salta” il fegato sia perché il ciclo di Krebs-Hanseleit è meno efficiente; inoltre, tutte le funzioni sintetiche risulteranno compromesse con conseguente diminuzione del colesterolo, dell’attività protrombinica e della pseudocolinesterasi. Molto importanti e caratteristiche sono le alterazioni dell’elettroforesi delle proteine del siero: infatti si riscontra una diminuzione del picco dell’albumina perché questa proteina viene sintetizzata nel fegato (deficit delle funzioni sintetiche), mentre si ha un notevole aumento, a banda larga, policlonale delle -globuline, tipico delle epatopatie croniche (nel mieloma e nelle malattie immunoproliferative l’aumento è talora notevole, ma a banda stretta ed alta, monoclonale, con un picco simile a quello dell’albumina). La causa fondamentale dell’incremento delle -globuline nella cirrosi è una aumentata formazione di anticorpi (che sono -globuline), per un difetto della funzione delle cellule di Kupffer, normalmente adibite a un ruolo di filtro nei confronti degli antigeni di provenienza intestinale che giungono al fegato tramite il circolo portale (il sovvertimento della normale architettura epatica con i numerosi cortocircuiti che determinano il “salto” del distretto epatico da parte del sangue portale comporta un importante deficit della funzione di queste cellule). In rapporto con l’ipergammaglobulinemia, sta anche la frequente positività (circa 50% dei casi), in questi soggetti del RA-test (presenza del fattore reumatoide). In sintesi, per quanto riguarda l’elettroforesi delle proteine, il dato fondamentale è quello della riduzione del-

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l’albumina, talvolta anche nettamente al di sotto del 50% della protidemia totale, e dell’aumento delle -globuline, spesso oltre il 30-35%; l’ipoalbuminemia è importante perché contribuisce, per effetto della diminuzione della pressione oncotica, alla formazione degli edemi periferici, di solito perimalleolari, insieme con la stasi nel sistema della vena cava inferiore. La diagnosi di cirrosi epatica può avvalersi anche di indagini strumentali, soprattutto radiologiche e scintigrafiche: le prime, per esempio, consentono di dimostrare l’esistenza di circoli collaterali profondi che si formano per l’ipertensione portale (quelli superficiali addominali e quelli emorroidari possono essere diagnosticati facilmente); così la ricerca delle varici esofagee, prognosticamente molto importanti perché la loro rottura può provocare emorragie anche mortali, può essere effettuata oltre che direttamente, con esame esofagoscopico, anche indirettamente con radiografia dell’esofago con solfato di bario che, in presenza di varici, evidenzia un quadro caratteristico di figure “a legno tarlato” (si veda Cap. 28). La scintigrafia con 198Au oppure con 99mTc, che vengono captati dalle cellule di Kupffer, documenta il notevole sovvertimento della struttura epatica e la presenza di diverse “lacune di captazione” (o aree fredde), che corrispondono ai focolai di necrosi e di più abbondante formazione di tessuto connettivo; tipico, comunque, della cirrosi (come del resto dell’epatite cronica attiva) è un quadro scintigrafico caratterizzato da una captazione diffusamente ridotta e non omogenea con ipercaptazione della milza, aumentata di dimensioni, e, talora, anche del midollo osseo, di significato vicariante. Utile può essere anche l’esame ecotomografico, che può confermare l’irregolarità della struttura epatica, mentre l’agobiopsia, se positiva, conferma la diagnosi in maniera definitiva, anche se in molti casi l’esame risulta difficoltoso perché il fegato cirrotico ha consistenza disomogenea per l’alternarsi di tralci fibrotici rigidi e di isole di tessuto parenchimale circondate da connettivo, per cui il frustolo tende a frammentarsi in tanti piccoli frustolini, spesso di difficile lettura. La diagnosi di questa malattia è più ardua nelle forme più sfumate: per esempio, capita spesso di trovare un paziente con una storia di epatite o di etilismo che, all’esame obiettivo, presenta un’epatomegalia, ma che non ha ascite, circoli collaterali evidenti, ittero, spider naevi, tutt’al più ha eritema palmare e gli esami di laboratorio mostrano piastrinopenia, granulocitopenia, ipergammaglobulinemia e qualche alterazione del quadro enzimatico. Questo paziente, nonostante l’assenza di molti segni tipici, è già da considerare portatore di cirrosi, anche se in forma lieve, perché è sicuramente affetto da ipersplenismo (per la piastrinopenia e la granulocitopenia), condizione che non può instaurarsi se non in presenza di ipertensione portale (naturalmente fatto salvo il caso che quest’ultima non riconosca altra causa particolare); se esiste ipertensione portale, vuol dire, infatti, che pur con un quadro clinico e di laboratorio di modesta entità, nel fegato il sovvertimento della normale architettura è arrivato già a determinare un ostacolo intraepatico al

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circolo portale, con le importanti conseguenze che sono legate a questa evenienza. Anche i più piccoli segni di ipertensione portale devono, quindi, orientare verso la diagnosi di cirrosi. Altre volte la diagnosi di questa malattia si prospetta ancora più dubbia (per esempio, non c’è ipergammaglobulinemia o è di grado lieve e i segni ematologici di ipersplenismo sono poco significativi) ed in questi casi la soluzione del problema diagnostico è demandata alla biopsia epatica, naturalmente se fattibile in rapporto alle eventuali alterazioni della coagulazione, frequenti in tali pazienti, soprattutto per quanto riguarda la distinzione fra questa malattia e l’epatite cronica, differenziazione che sul piano clinico spesso è molto sfumata. F. Decorso e prognosi. La malattia è cronica, quindi non ha tendenza a regredire; si possono, comunque, verificare due evenienze fondamentali: quella per cui l’applicazione regolare della terapia e, soprattutto, la rimozione completa della causa del danno epatico (per es., l’abolizione assoluta delle bevande alcoliche) consentono di arrestare o, meglio, rallentare sensibilmente l’evoluzione del processo patologico (la malattia non guarisce; il fegato, una volta alterato nella sua struttura, non ritorna normale, ma il quadro non progredisce o progredisce con andamento estremamente lento e questo si accompagna spesso ad un miglioramento anche notevole delle condizioni soggettive ed obiettive del paziente). Purtroppo, però, nella maggior parte dei casi, la compromissione funzionale del fegato, in rapporto all’entità del danno strutturale, è arrivata ad un punto tale (difficile da stabilire per ciascun paziente) che anche dopo la rimozione (quando possibile) della causa scatenante, l’evoluzione della malattia è comunque ingravescente fino all’insorgenza di insufficienza epatica incompatibile con la sopravvivenza (nella cirrosi epatica etilica, per esempio, la sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi è inferiore al 50% se l’etilismo, benché ridotto, persiste nel tempo, mentre è superiore al 60% se il consumo di bevande alcoliche è completamente abolito). Una complicanza molto grave della cirrosi è lo sviluppo di un tumore primitivo del fegato, statisticamente molto più frequente in questi pazienti che nella popolazione generale: l’epatoma maligno, che è praticamente sempre di tipo epatocellulare, è correlato soprattutto alla cirrosi postepatitica piuttosto che a quella alcolica (Cap. 41). La morte nella cirrosi dipende fondamentalmente da due cause: • emorragie, in particolare da rottura di varici gastroesofagee che in questi soggetti, per il contemporaneo deficit dei fattori della coagulazione, possono essere gravissime ed anche mortali; • grave insufficienza epatica con graduale evoluzione verso lo stato di coma. Quest’ultimo, talvolta, è ancora reversibile, almeno transitoriamente, se il numero degli epatociti funzionanti è ancora adeguato: per esempio, in caso di ence-

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falopatia porto-sistemica dovuta ad accumulo di HN3 e di altre sostanze tossiche per il sistema nervoso centrale che hanno by-passato il fegato, è possibile, con opportuni provvedimenti terapeutici (si veda Terapia), ottenere, almeno per qualche tempo, un miglioramento delle condizioni del paziente, ma nei casi in cui la necrosi epatocitaria è massiva, allora il quadro di encefalopatia epatica non permetterà più alcuna prospettiva favorevole anche con le più appropriate manovre terapeutiche: il coma, in questi casi, risulterà sempre mortale. Nel complesso, quindi, la cirrosi epatica ha una prognosi molto grave: il paziente è un malato cronico nella migliore delle ipotesi (e va attentamente sorvegliato nel tempo), ma spesso va incontro a morte in un arco di tempo non troppo lungo (in media alcuni anni, 5-10, pur rimuovendo l’agente causale in gioco, per es., l’alcool) ed ancor prima se la causa della malattia non viene rimossa. G. Terapia. Anche nel caso della cirrosi epatica, come in tante altre malattie, la prevenzione, più che la terapia, rappresenta la condizione fondamentale per modificare il decorso e la prognosi di questa epatopatia. Gli interventi terapeutici, d’altra parte, tendono anch’essi piuttosto ad impedire l’ulteriore progressione della malattia o hanno carattere puramente sintomatico. Di grande importanza, in questi pazienti, è il trattamento dell’encefalopatia epatica, acuta e/o cronica, i cui obiettivi essenziali consistono nell’eliminazione e controllo dei fattori scatenanti e nella riduzione dei livelli ematici di ammoniaca e di altre sostanze di natura tossica, limitando l’assorbimento delle proteine e dei composti azotati prodotti a livello intestinale. Le proteine alimentari devono essere ridotte o addirittura, in presenza di encefalopatia acuta, escluse dalla dieta; in caso di emorragia digestiva, il sangue accumulatosi nell’intestino deve essere rapidamente evacuato mediante l’impiego di clisteri e lassativi, con l’intento di ridurre il carico di materiale azotato. L’assorbimento di ammoniaca può essere diminuito con la somministrazione di lattulosio o lattitolo, disaccaridi di sintesi che non vengono metabolizzati nell’intestino tenue e giungono, quindi, immodificati nel colon, dove sono degradati dai batteri saccarolitici, di cui favoriscono lo sviluppo soprattutto a scapito della flora proteolitica (che è quella che produce la maggior quantità di ammoniaca). Dalla scissione del lattulosio e del lattitolo (che, tra l’altro, si comportano anche come lassativi osmotici), hanno origine acidi grassi a basso peso molecolare, in particolare acido lattico, i quali determinano una riduzione del pH intestinale, cui consegue una riduzione dell’assorbimento di ammoniaca per la formazione di NH4+ (ione ammonio non assorbibile). Inoltre, la produzione intestinale di ammoniaca può essere ridotta anche dalla somministrazione di alcuni antibiotici come la neomicina, la paromomicina, la kanendomicina, la ribostamicina, i quali vengono scarsamente assorbiti ed agiscono modificando la flora batte-

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rica, riducendo la componente proteolitica a vantaggio di quella saccarolitica. Ancora in discussione, per contro, è l’efficacia terapeutica nell’encefalopatia epatica di alcuni provvedimenti come l’impiego di glutatione ridotto (particolarmente utile, sembra, nei casi di encefalopatia alcolica) e/o di miscele di aminoacidi a catena ramificata. Nella cirrosi epatica scompensata, in presenza di ascite e di edemi discrasici (da iponchia), potrà essere opportuno il ricorso alla somministrazione di albumina e di diuretici (furosemide, acito etacrinico, ecc.) e/o antialdosteronici (spironolattone, canceonato di potassio) badando, con particolare attenzione, a mantenere un buon equilibrio idroelettrolitico. L’utilità dei corticosteroidi in questi pazienti è tuttora oggetto di controversie, ma si ritiene che il loro impiego sia giustificato solo nelle fasi di particolari acuzie o negli stadi più avanzati della malattia, in mancanza, in tal caso, di soluzioni terapeutiche più appropriate. L’eventuale esistenza di sindrome emorragica da piastrinopenia e/o da deficit dei fattori epatici della coagulazione può richiedere l’impiego di vitamina K, plasma fresco, miscele di fattori della coagulazione e/o trasfusione di piastrine. Nell’ambito della terapia medica della cirrosi epatica, infine, è estremamente interessante ricordare che di recente è stata segnalata l’efficacia dell’interferone nell’inibire o rallentare il processo di fibrosi nei soggetti affetti da epatopatia cronica. Pertanto tale farmaco, già largamente impiegato nel trattamento dell’epatite cronica attiva, ha trovato applicazione anche nella cirrosi, con risultati abbastanza incoraggianti, pur nella relativa esiguità delle casistiche fin qui disponibili. Infatti, nei frustoli di biopsia epatica, dopo almeno 1 anno di terapia con interferone, è stata osservata una riduzione del TGF-1 (Trasforming Growth Factor 1), correlata con l’espressione di pro-collageno I-mRNA e con il peptide pro-collageno III sierico, indice di fibrosi epatica; inoltre, negli stessi casi, è stata riscontrata la riduzione del TGF- e di H3-istone-mRNA (marker della sintesi del DNA), espressione dell’attività rigenerativa del fegato. Per quanto riguarda, invece, la terapia chirurgica della cirrosi epatica, va ricordata la possibilità di far ricorso, in presenza di grave ipertensione portale, ad interventi particolari per la creazione di shunt porto-cavali o anche spleno-renali, il cui effetto sulla prognosi di questi pazienti è, peraltro, molto variabile. Provvedimenti chirurgici specifici, inoltre, possono rendersi indispensabili in caso di emorragie gastrointestinali da rottura di varici gastroesofagee, qualora il sanguinamento sia copioso o quando gli episodi emorragici siano frequenti (sclerosi delle varici per via endoscopica, legatura delle varici, ecc.). Nella cirrosi epatica, come in tutte le altre epatopatie acute e/o croniche, infine, quando l’insufficienza epatica raggiunge livelli estremamente gravi, non correggibili con altra terapia (e quando sussistano le condizioni necessarie), può essere presa in considerazione l’ipotesi del trapianto di fegato, di cui ormai esiste larga e positiva esperienza anche nella cirrosi scompensata.

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CIRROSI MENO COMUNI Esistono diverse forme di cirrosi che con un termine piuttosto generico possono essere definite “cirrosi meno comuni”, le quali presentano alcuni aspetti peculiari rispetto alla classica cirrosi epatica. Le principali varietà di queste cirrosi sono elencate di seguito. • Cirrosi da stasi biliare (cirrosi biliare): – primaria (colestasi intraepatica); – secondaria (colestasi extraepatica). • Cirrosi da cause circolatorie (cirrosi da stasi venosa): – cirrosi cardiaca; – pericardite costrittiva; – sindrome di Budd-Chiari. • Cirrosi da cause metaboliche: – galattosemia – glicogenosi di tipo IV forme infantili; – deficit di 1-antitripsina; – morbo di Wilson; – emocromatosi.

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Cirrosi biliare Primitiva È una malattia cronica, progressiva, che si instaura per la presenza di una difficoltà al deflusso della bile a livello delle fini vie biliari intraepatiche. Come molte altre malattie è stata definita primaria, in quanto in passato era completamente sconosciuta la causa della alterazione delle vie biliari responsabile della colestasi e della successiva insorgenza di questa varietà di cirrosi. Viene anche chiamata colangite cronica sclerosante non suppurativa, ad indicare l’esistenza di un processo infiammatorio di natura cronica a livello delle più piccole ramificazioni biliari in assenza di un agente eziologico infettivo conosciuto. La malattia è caratterizzata da distruzione dei piccoli dotti biliari intraepatici, infiammazione portale e fibrosi progressiva. La prevalenza è di 1,9-15,1 casi/100.000 abitanti e l’incidenza è di 3,9-15,0 casi/milione di abitanti/anno (la cirrosi biliare primitiva colpisce soggetti di qualunque razza ed è causa dello 0,6-2,0% dei decessi per cirrosi in tutto il mondo). A. Eziopatogenesi. Attualmente è dimostrato che la cirrosi biliare primitiva è una malattia autoimmune (in un certo senso si può dire che ha qualche affinità, dal punto di vista eziopatogenetico, con l’epatite cronica attiva, con la differenza che l’autoimmunità invece di essere diretta nei confronti degli epatociti è rivolta verso le vie biliari intraepatiche). In effetti, è provato che in questa malattia si verifica una distruzione dei duttuli (o colangioli) biliari provocata da un meccanismo autoimmunitario, anche se la ragione per cui tale processo si manifesta in questa sede ed in questa forma ancora non è nota.

In una piccola percentuale di casi, la cirrosi biliare primitiva è preceduta da un episodio di epatite virale acuta ad impronta colestatica, ma di regola questa malattia insorge primitivamente, in maniera insidiosa, senza che sia presente alcun sintomo o segno che faccia pensare all’epatite. Gli argomenti a favore del carattere immunitario della cirrosi biliare primitiva sono diversi: in primo luogo la netta prevalenza, riportata in tutte le casistiche, nel sesso femminile, colpito circa 10 volte più di quello maschile (tutte le malattie autoimmuni colpiscono più le donne che gli uomini; in questo caso si tratta, in genere, di soggetti di mezza età, tra 35 e 60 anni). Un altro dato importante a favore di tale ipotesi è la presenza, nel siero di questi pazienti, di vari tipi di autoanticorpi che possono essere messi in evidenza con la tecnica dell’immunofluorescenza. Esistono, in primo luogo, autoanticorpi diretti contro i duttuli biliari, i quali, probabilmente, hanno notevole significato patogenetico, ma non rivestono grande importanza dal punto di vista diagnostico perché sono poco specifici, potendosi trovare anche in corso di altre epatopatie. Gli autoanticorpi più caratteristici di questa malattia, fondamentali per la diagnosi, sono, invece, quelli diretti contro i mitocondri (AMA), i quali, soprattutto se presenti a titolo elevato, rappresentano il marker immunologico più caratteristico della cirrosi biliare primitiva: tali anticorpi, infatti, si riscontrano in oltre il 95% dei casi, mentre sono molto meno comuni o addirittura assenti nelle altre malattie epatobiliari (nella ECA questi anticorpi, che sono in genere delle IgG, ma talora anche IgM o IgA, sono presenti a basso titolo nel 3040% dei casi). Altri argomenti a sostegno di questa ipotesi sono la presenza di abbondante infiltrato linfocitario in corrispondenza delle lesioni infiammatorie periduttulari, come si verifica in tutti i processi patologici di questo tipo, e la frequente associazione con altre malattie a patogenesi immunitaria. Recentemente è stato anche sostenuto che nello sviluppo della cirrosi biliare primitiva sembrano svolgere un certo ruolo patogenetico fattori di carattere genetico, ma non è stato identificato alcun meccanismo di trasmissione ereditaria della malattia. È stata riscontrata, per esempio, una certa familiarità nella distribuzione di questa affezione ed una più frequente presenza nei familiari sani di anticorpi antiduttuli biliari o di altre anomalie di carattere immunologico, anche in assenza di questa o di altra malattia (la sua prevalenza, nelle famiglie in cui uno dei componenti sia affetto dalla malattia, è circa 1000 volte più alta che nella popolazione generale). Da alcuni Autori, inoltre, è stata osservata l’associazione della cirrosi biliare primitiva con l’antigene di istocompatibilità HLA-DR8 (per contro, in questi pazienti sembra sia estremamente bassa la frequenza di HLA-DR5). Per quanto riguarda più strettamente la patogenesi della cirrosi biliare primitiva, è stato dimostrato che in questa malattia le cellule epiteliali dei duttuli biliari esprimono in superficie antigeni di istocompatibilità

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(MHC) di I e II classe: ciò suggerisce l’intervento determinante di processi immunitari ed, in particolare, essenziale potrebbe essere il ruolo dei linfociti CD8+ ad attività citotossica nel meccanismo di distruzione delle strutture duttulari (il processo patogenetico richiama, in fondo, quello della ECA, in cui, però, il bersaglio della reazione immunitaria è rappresentato dagli epatociti; si veda ECA, pag. 572). Una seconda possibilità è quella di un meccanismo patogenetico fondato sull’attività citotossica di particolari linfociti (linfociti K = killer) in grado di distruggere le strutture duttulari dopo essersi legati ad anticorpi ad esse adesi attraverso specifici recettori per l’Fc delle immunoglobuline (ADCC, Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity). Infine, nella patogenesi della cirrosi biliare primitiva è possibile l’intervento delle cellule NK (natural killer), la cui citotossicità è indotta dalla diretta interazione tra queste cellule e le cellule bersaglio (in tal caso gli elementi epiteliali dei duttuli biliari) senza la mediazione di anticorpi adesi a queste ultime (di fatto, come già ricordato altrove, le cellule K e NK sono linfociti dello stesso tipo che di volta in volta possono comportarsi funzionalmente come cellule K o come cellule NK). Espressione indiretta delle anomalie dell’immunità cellulare in questa malattia è anche il fatto che nel sangue periferico dei pazienti con cirrosi biliare primitiva il numero dei linfociti T è abitualmente diminuito, a conferma dell’esistenza di alterazioni significative dell’attività di queste cellule e del loro ruolo patogenetico, come dimostra il loro sequestro a livello degli spazi portali e la loro infiltrazione a carico dei duttuli biliari, di cui si parla nel paragrafo che segue. In sintesi, si può affermare che per quanto la causa della cirrosi biliare primitiva sia ancora sconosciuta, molti dati sembrano suggerire che sia dovuta a qualche alterazione, verosimilmente geneticamente determinata, dell’immunoregolazione, la cui natura precisa, peraltro, non è nota. Il fatto che la concordanza tra gemelli unicoriali sia del 50% induce a ritenere che siano necessari fattori addizionali acquisiti in grado di danneggiare le cellule dei duttuli biliari perché la malattia si manifesti in soggetti geneticamente predisposti (tra i fattori scatenanti sono stati considerati, in particolare, il trattamento cronico con interferone, per la sua capacità di indurre processi autoimmuni, e l’epatotossicità di alcuni farmaci come la clorpromazina). Di grande interesse dal punto di vista patogenetico è l’espressione, nella cirrosi biliare primitiva, sulla superficie luminale delle cellule dell’epitelio biliare, di molecole sovrapponibili antigenicamente alla subunità E2 del complesso piruvato-deidrogenasi mitocondriale (di cui si parla più avanti), le quali potrebbero essere il “target” di una reazione anticorpale da parte di IgA presenti nella bile o, anche, dare origine a peptidi che, legati ad antigeni di istocompatibilità di classe II e I, potrebbero essere il bersaglio di linfociti T rispettivamente CD4+ e CD8+. I primi potrebbero promuovere una infiammazione locale, mentre i secondi potrebbero essere direttamente citotossici.

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In aggiunta alla distruzione dei duttuli biliari mediata dai T linfociti, nella cirrosi biliare primitiva si determina un danno secondario degli epatociti correlato all’accumulo nel fegato di elevate concentrazioni di sostanze normalmente eliminate con la bile, come gli acidi biliari (questi ultimi, in particolare, sarebbero responsabili della cosiddetta degenerazione “schiumosa” degli epatociti, presente spesso in questa malattia). Del resto, la stessa colestasi determina un’aumentata espressione sulla superficie degli epatociti di antigeni di istocompatibilità di classe I (MHC I) e II (MHC II), così da rendere tali cellule un più facile bersaglio di un eventuale danneggiamento immunomediato (a tal proposito si può ricordare che il trattamento di questa malattia con gli acidi biliari, come l’acido urso-desossicolico o l’acido tauro-urso-desossicolico, riduce l’espressione di MHC I sulle cellule epatiche e mitiga l’effetto epatotossico degli acidi biliari normalmente presenti nella bile, come l’acido colico e l’acido chenodesossicolico, ecc.). B. Anatomia patologica. La cirrosi biliare primitiva viene abitualmente distinta dal punto di vista anatomopatologico in quattro stadi che rappresentano, anche, fasi progressivamente ingravescenti della malattia (tuttavia il fegato può essere colpito in maniera non uniforme e diversi stadi istologici, a volte anche tutti e quattro, possono essere osservati in uno stesso frustolo bioptico: in tal caso la definizione dello stadio, “staging”, è stabilita sulla base delle alterazioni istologiche più avanzate). • Stadio I (o stadio portale o colangitico). Il primo stadio è caratterizzato da una intensa, ma focale, distruzione, a livello degli spazi portali, dei duttuli biliari, i quali appaiono circondati da un ricco infiltrato di cellule mononucleate, soprattutto T linfociti (specialmente CD4+ ad attività “helper”), ma anche istociti, eosinofili e plasmacellule, talora organizzate in strutture simili a granulomi con, a volte, vere cellule giganti. I linfociti che infiltrano l’epitelio dei duttuli biliari, e che verosimilmente sono anche responsabili della distruzione di questi ultimi, sono elementi CD8+ (ad attività “citotossica”), piuttosto che cellule NK (natural killer); per contro, la maggior parte dei linfociti che infiltrano gli spazi portali sono CD4+ (ad attività “helper”), ma sono presenti anche linfociti B. • Stadio II (o stadio periportale). Nel secondo stadio le lesioni sono più diffuse; a livello degli spazi portali, il numero dei duttuli biliari ancora indenni è assai ridotto, mentre sono presenti strutture duttulari neoformate (stadio della proliferazione duttulare) di aspetto atipico, distribuite in maniera disordinata e spesso accompagnate da aggregati di cellule linfoidi. In questo stadio può essere riscontrato un quadro di epatite periportale caratterizzata da infiltrati di cellule di natura infiammatoria e dall’erosione più o meno estesa della lamina limitante con piecemeal necrosis degli epatociti periportali. Da ultimo, in questa fase della malattia è già presente un certo grado di fibrosi che coin-

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volge, a questo punto, in modo prevalente, solo gli spazi portali. • Stadio III (o stadio settale). Rappresenta un’ulteriore evoluzione delle alterazioni anatomopatologiche precedentemente descritte con, in particolare, accentuazione della fibrosi (stadio precirrotico) e la formazione di ponti (setti) attivi o, più spesso, passivi, questi ultimi ricchi di tessuto connettivo e assai poveri di cellule, che connettono tra loro gli spazi portali. In questo stadio i duttuli biliari sono estremamente ridotti per numero e presentano aspetti francamente anomali. • Stadio IV (o stadio cirrotico). Costituisce l’evento finale della malattia ed è caratterizzato dalla presenza di un quadro di franca cirrosi (più spesso macronodulare che micronodulare), non facilmente distinguibile da quello della classica cirrosi portale se non per la tipica assenza dei duttuli biliari in corrispondenza degli spazi portali, dove il processo si localizza inizialmente, e per la presenza dei cosiddetti “laghi di bile”, che si formano in relazione alla colestasi intraepatica, la quale, per un fenomeno di natura meccanica, provoca a lungo andare alterazioni di carattere degenerativo anche a carico degli epatociti fino a necrosi vera e propria. Tipico di questo stadio della cirrosi biliare primitiva è anche l’abnorme deposizione di rame all’interno delle cellule epatocitarie, conseguenza della colestasi cronica che caratterizza tale malattia. Nella cirrosi biliare primitiva, in cui le alterazioni anatomopatologiche sono inizialmente e prevalentemente localizzate a livello degli spazi portali, si determina, come in tutte le forme di cirrosi, un ostacolo al circolo portale di tipo intraepatico, ma in questo caso, a differenza di quanto avviene per la varietà alcolica o postepatitica, l’ostruzione non è parasinusoidale, ma presinusoidale, nel senso che non si verifica all’interno dei lobuli epatici (almeno per una certa parte del decorso della malattia) ma in corrispondenza degli spazi portali. Questo fatto spiega perché nella cirrosi biliare primitiva (come del resto anche in quella secondaria) si abbia scarsa tendenza alla formazione di ascite, tenendo conto che la congestione linfatica, che ne è la causa principale, si instaura soprattutto quando l’ostacolo al circolo portale è intraepatico e parasinusoidale (Cap. 28). C. Clinica. La malattia insorge in maniera insidiosa e colpisce soprattutto donne di mezza età. Il paziente presenta ittero, che nella cirrosi biliare primitiva e secondaria rappresenta la manifestazione clinica fondamentale in relazione alla colestasi cronica e che può essere anche molto intenso. L’ittero, che col tempo può accompagnarsi ad una certa pigmentazione cutanea di natura melaninica, è di tipo colestatico con prevalente incremento della bilirubina diretta, che costituisce più del 50% della bilirubinemia totale; le feci sono chiare per la diminuzione dei bilinogeni, fino a diventare (raramente) cretacee, biancastre-grigiastre, nelle forme in cui l’ostruzione è pressoché completa;

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le urine sono scure per la presenza di bilirubina, mentre l’urobilinogeno urinario diminuisce fino a completa assenza. Molto spesso questi pazienti, per effetto della ritenzione dei sali biliari, lamentano prurito diffuso, il quale, in molti casi, è anche il sintomo più precoce, precedendo anche la comparsa dell’ittero. A carico della cute, l’altra manifestazione caratteristica di questa varietà di cirrosi è la comparsa di xantelasmi e di xantomi, entrambi correlati all’ipercolesterolemia, tipica di questa malattia. Gli xantomi sono depositi di colesterolo che si formano a livello sottocutaneo, soprattutto in prossimità delle grosse articolazioni, con l’aspetto di vegetazioni giallastre; gli xantelasmi sono piccole chiazze biancastre-giallastre, in genere solo un poco rilevate, che si localizzano in particolare in corrispondenza della parte nasale delle palpebre, specialmente quella superiore; anch’essi sono formati da accumuli di colesterolo in sede sottocutanea. Il quadro clinico della cirrosi biliare primitiva è inoltre caratterizzato da tutti i sintomi e segni di insufficienza epatica che sono presenti nella cirrosi epatica classica, a parte la scarsa tendenza alla comparsa di ascite; sono, invece, frequenti altre manifestazioni dovute all’ipertensione portale, specialmente in fase tardiva, in particolare è comune la formazione di circoli collaterali, soprattutto a livello del plesso emorroidario con comparsa di emorroidi e del plesso gastroesofageo con formazione di varici. L’epatomegalia, inizialmente modesta, si accentua progressivamente nel tempo fino a diventare anche molto notevole; la splenomegalia è frequente, ma non rilevante; nelle forme più gravi sono presenti i segni dell’ipersplenismo. A lungo andare il deficit dei sali biliari nell’intestino determina malassorbimento dei grassi, con possibile insorgenza di steatorrea (che è piuttosto frequente in questi pazienti), e delle vitamine liposolubili (A, D, K) con conseguenti manifestazioni patologiche a carico della cute (soprattutto ipercheratosi follicolare), dei tessuti oculari (cheratomalacia, emeralopia), dello scheletro (osteomalacia) e di sindrome emorragica (per deficit dei fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti). L’elevata colalemia mantiene il prurito e danneggia la mucosa gastrica con possibile sviluppo di gastrite; infine, il difetto di acidi biliari nella bile facilita la colelitiasi che complica circa un terzo dei casi di questa malattia. D. Diagnosi. Esami di laboratorio. I dati di laboratorio presentano il quadro delle alterazioni ematochimiche caratteristico della cirrosi epatica classica, ma con alcuni elementi peculiari. Di questi il più comune è l’iperbilirubinemia, con netta prevalenza della bilirubina diretta che rappresenta più del 50% della bilirubinemia totale, a differenza di quanto avviene nella cirrosi classica dove l’iperbilirubinemia è di tipo misto come si verifica in caso di sofferenza epatocellulare (la bilirubina è usualmente normale all’esordio, ma aumenta nel corso della malattia nel 60-70% dei casi; un livello molto ele-

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vato della bilirubinemia ha significato prognostico sfavorevole). Inoltre è presente ipercolesterolemia che spiega la esistenza di xantomi e xantelasmi. Di solito, quando esiste insufficienza epatica la colesterolemia diminuisce perché, normalmente, il fegato opera la sintesi di tale sostanza; in questo caso si instaura ipercolesterolemia perché, normalmente, il colesterolo viene eliminato con la bile e quindi, per effetto della colestasi cronica, la sua concentrazione plasmatica aumenta anche se la produzione è minore e viene facilitato il suo deposito in varie sedi come, per esempio, nella cute, dove viene immagazzinata da cellule fagocitarie. Una conseguenza, comunque, del difetto delle capacità sintetiche del fegato sta nel fatto che, pur essendo aumentata la colesterolemia totale, la frazione di colesterolo esterificato (l’esterificazione avviene in quest’organo) è diminuita (normalmente è il 50-60% del colesterolo totale). I pazienti con cirrosi biliare primitiva in stadio iniziale mostrano, di solito, un lieve incremento di LDL e VLDL ed un discreto aumento di HDL: questo spiega perché essi, pur avendo una notevole ipercolesterolemia, non presentano un rischio elevato di aterosclerosi (un altro fattore protettivo in tal senso è la presenza di bassi livelli sierici di lipoproteina a, che è un fattore di rischio indipendente per coronaropatia sclerotica); nelle fasi più avanzate della malattia, per contro, aumenta la concentrazione sierica di LDL e diminuisce quella di HDL e si riscontrano livelli significativi di lipoproteina X, lipoproteina anomala spesso osservata nei pazienti con colestasi cronica, che favorisce lo sviluppo di aterosclerosi. Un altro dato indicativo della colestasi è il notevole aumento di quegli enzimi che sono significativi della stasi biliare, la -glutamil-transferasi (-GT) e, soprattutto, la fosfatasi alcalina (ALP), quest’ultima spesso notevolmente elevata; minore è invece l’incremento delle transaminasi. Anche la cupremia, cioè la concentrazione sierica del rame, è aumentata in questi pazienti, così come si instaura nel tempo un abnorme accumulo epatocitario di tale sostanza pur in assenza di un deficit della sintesi della ceruloplasmina come, invece, si verifica nel morbo di Wilson (si veda in seguito). Nelle urine è presente bilirubina (la bilirubina diretta supera il filtro renale) e le feci sono ipocoliche per la diminuzione dei bilinogeni fecali, in genere mai completamente acoliche, perché l’ostruzione biliare, di regola, non è assoluta. Questi dati di laboratorio sono comuni a tutte le cirrosi biliari, mentre la caratteristica fondamentale della forma primaria è la presenza in circolo di particolari autoanticorpi, come è già stato ricordato. Di questi il più caratteristico in senso diagnostico è quello diretto contro i mitocondri (AMA), che viene ricercato con la tecnica dell’immunofluorescenza ed è presente in oltre il 95% dei casi (con una specificità per questa malattia del 98%; la loro presenza ed il loro titolo, peraltro, non hanno significato prognostico). Questi anticorpi sono di tipo diverso in quanto sono diretti contro differenti antigeni mitocondriali: quelli più comuni sono gli AMA anti-M2 che sono diretti con-

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tro un antigene della membrana interna dei mitocondri. Sono stati descritti anche AMA anti-M4, anti-M8 e antiM9, tutti diretti contro antigeni della membrana mitocondriale esterna; di regola, questi anticorpi si associano a quelli anti-M2 (a parte gli AMA anti-M9, che possono essere presenti da soli) ed è stato osservato che la presenza degli AMA anti-M8 si accompagna ad un andamento particolarmente aggressivo della malattia, mentre gli AMA anti-M9 sembrano essere utili per la diagnosi nelle fasi iniziali e asintomatiche o paucisintomatiche della malattia (in verità è verosimile, sulla scorta di recenti acquisizioni, che tutti gli AMA siano quelli denominati anti-M2, mentre gli anti-M4, anti-M8, anti-M9 sarebbero, probabilmente, degli artefatti di laboratorio). Di fatto, comunque, oggi è noto che gli AMA sono diretti contro la subunità E2 (diidrolipamide-S-acetiltransferasi) di una famiglia di enzimi funzionalmente correlati tra loro (2-oxoacido-deidrogenasi). Essa comprende piruvato-deidrogenasi, 3-metil-2oxobutanoato-deidrogenasi e oxoglutarato-deidrogenasi, enzimi che catalizzano il trasferimento riduttivo di un gruppo acetilico dal loro substrato specifico al coenzima A per la sua oassidazione nel ciclo di Krebs (ciascuno di essi può rappresentare il target antigenico per gli AMA, ma la piruvato-deidrogenasi è quello più importante). Anticorpi antimuscolo liscio (ASMA) e antinucleo (ANA) si riscontrano nel 70% circa di questi pazienti (sono presenti di frequente anche nell’epatite cronica); spesso è positivo il fattore reumatoide (RA test), che è una IgM (nella cirrosi biliare primitiva le IgM sono aumentate nell’80% dei casi, per quanto molte volte si tratta di IgM anomale, monomeriche e non pentameriche come sono quelle normali), il cui bersaglio è la regione Fc delle IgG e che si riscontra soprattutto nella artrite reumatodie, ma anche in molte altre condizioni patologiche nelle quali il sistema immunitario è intensamente stimolato. Frequente è, inoltre, la presenza di crioglobuline così come di anticorpi antitiroide, antipiastrine, anticentromero, anti-Scl-70, anti-SSA (o anti-Ro) e/o anti-SSB (o anti-La), questi ultimi tipici della sindrome di Sjögren; positiva può risultare la ricerca di immunocomplessi circolanti. E. Associazioni morbose della cirrosi biliare primitiva. Un’altra caratteristica della cirrosi biliare primitiva è che essa si associa spesso ad altre malattie, le quali riconoscono quasi tutte una patogenesi di tipo immunitario. La sindrome di Sjögren si associa alla cirrosi biliare primitiva nel 50-75% circa dei casi: essa può manifestarsi in forma isolata oppure accompagnarsi ad altre malattie, come, per esempio, l’epatite cronica attiva o l’artrite reumatoide. Si tratta di un processo autoimmune, detto anche sindrome sicca, che provoca la distruzione progressiva delle ghiandole salivari e lacrimali e di altre ghiandole esocrine: il paziente lamenta sensazione di sabbia negli occhi, cheratite, cherato-congiuntivite, bocca secca per xerostomia e, per effetto della

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scarsa salivazione, facile insorgenza di carie dentaria che, generalmente, in questi soggetti si sviluppa molto rapidamente. Nel 60% circa dei casi la cirrosi biliare primitiva si associa al morbo di Raynaud o anche semplicemente alla presenza del fenomeno di Raynaud senza malattia vera e propria. Questo fenomeno consiste in una brusca vasocostrizione che si verifica a livello delle dita (di solito alle mani) dopo esposizione al freddo; per esempio, in acqua fredda le dita (una sola o più) diventano improvvisamente bianche, presentano parestesie (formicolii), fanno male; in seguito, dopo la rapida vasocostrizione, subentra paralisi vascolare e le dita diventano rosse e cianotiche; poi, nel giro di alcuni minuti, tale fenomeno regredisce spontaneamente. Esso può manifestarsi anche in soggetti del tutto normali, specialmente di sesso femminile, oppure compare nell’ambito di malattie a patogenesi immunitaria, come il lupus e, soprattutto, la sclerodermia; quando il fenomeno di Raynaud si verifica in forma ripetuta ed insistente, può portare ad alterazioni trofiche delle dita; in questo caso si parla più correttamente di morbo di Raynaud. Spesso nella cirrosi biliare primitiva sono presenti dolori articolari, la cui patogenesi è correlata alla presenza di complessi antigene-anticorpo circolanti; si tratta generalmente di artralgie e non di artrite perché le articolazioni colpite, che più di frequente sono grosse articolazioni, non presentano segni obiettivi di flogosi acuta. Una franca artrite è descritta, peraltro, nel 5-25% dei casi, mentre assai più rara è l’associazione con l’artrite reumatoide, l’artrite psoriasica e la condrocalcinosi. Nel 15-20% circa dei casi si può avere sclerodermia, la malattia in cui più spesso si manifesta il fenomeno di Raynaud; non solo, ma in questi soggetti può essere presente un quadro clinico particolare denominato sindrome CRST e caratterizzato dalla contemporanea esistenza di C: calcinosi, cioè deposizione di Ca nelle parti molli; R: fenomeno di Raynaud; S: sclerodattilia, con ispessimento e retrazione della cute delle dita delle estremità superiori ed inferiori; T: teleangectasie, dilatazioni vascolari permanenti del circolo cutaneo presenti in sedi diverse. Nel 15-25% circa dei casi la cirrosi biliare primitiva si associa ad ipotiroidismo, dovuto alla distruzione progressiva della tiroide per effetto di un meccanismo autoimmunitario (si possono trovare in circolo anticorpi antitiroide), il quale può manifestarsi nel corso della malattia, ma che può anche insorgere prima della sua diagnosi. Piuttosto frequente è l’associazione con l’osteomalacia, la quale, come già ricordato, è dovuta al fatto che i sali biliari passano nell’intestino in quantità minore, per cui si verifica malassorbimento dei grassi e delle vitamine liposolubili, in particolare, della vitamina D con conseguente riduzione dell’assorbimento intestinale di Ca. Insieme con l’osteomalacia può essere presente osteoporosi, la cui causa non è ben conosciuta, ma sembra si possa mettere in relazione ad una compromissione della attività degli osteoblasti che si correla ad una

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diminuzione delle proteine della sostanza fondamentale del tessuto osseo. Una vera e propria complicanza della cirrosi biliare primitiva può essere considerata, infine, l’acidosi tubulare renale, che abitualmente, peraltro, non dà segni clinici, ma che può essere messa in evidenza mediante opportune indagini di laboratorio che documentano un difetto del processo di acidificazione delle urine nel 3050% di questi pazienti. L’acidosi tubulare renale è una complicanza anche dell’epatite cronica attiva e la sua patogenesi è stata descritta nel capitolo dedicato a quest’ultima. Un’altra manifestazione che si associa di frequente alla cirrosi biliare primitiva è la comparsa di batteriuria asintomatica e di cistite acuta, spesso recidivante, così come è relativamente comune l’insorgenza di steatorrea, che si verifica più spesso nei pazienti con malattia in stadio avanzato e che è dovuta alla diminuita eliminazione nell’intestino degli acidi biliari per effetto della colestasi (essa può trarre beneficio dalla riduzione nella dieta dei grassi saturi e dall’incremento dei trigliceridi a catena corta o media). F. Decorso e prognosi. La malattia è cronica ed ha un andamento progressivamente ingravescente per quanto molto variabile nei singoli casi (in genere, i pazienti asintomatici hanno un’aspettativa di vita migliore dei pazienti sintomatici; la sopravvivenza dall’epoca della diagnosi è di circa 10-15 anni per i primi e di 7-8 anni per i secondi). Nelle forme più tipiche la morte si verifica in seguito a coma epatico, ma è piuttosto comune anche l’insorgenza di emorragie fatali del tratto gastroenterico superiore per rottura di varici esofagee, soprattutto nei casi in cui l’ipertensione portale si manifesta più precocemente. In una ridotta percentuale di casi la cirrosi biliare primitiva evolve in epatocarcinoma (assai meno, per es., della colangite sclerosante), mentre è interessante ricordare che in questi pazienti, prevalentemente di sesso femminile, è stata segnalata una maggiore incidenza rispetto alla popolazione generale di carcinomi della mammella (ma non c’è concordanza di opinioni su questo dato). Riguardo la storia naturale di questa malattia, peraltro, si può sottolineare che esistono diversi modelli prognostici che fanno riferimento ai principali indici di funzionalità epatica allo scopo di stabilire, con buona approssimazione, l’andamento della malattia e individuare il momento più opportuno (timing) per ricorrere al trapianto di fegato, che per tutti questi pazienti rappresenta l’opzione terapeutica più importante (in pratica ci si rifà alla classificazione di Child, della quale s’è già parlato nel capitolo 27: la prognosi è, ovviamente, peggiore per i pazienti in stadio C rispetto a quelli in stadio A o B). G. Terapia. Non esiste alcuna terapia specifica per la cirrosi biliare primitiva. Tenendo conto del ruolo fondamentale dei processi autoimmunitari nella patogenesi di questa malattia, la terapia medica è fondata sull’impiego di immunosoppressori, cortisonici in particolare,

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ma la reale efficacia di tali farmaci sull’andamento del quadro clinico dei pazienti è tuttora discussa. Di fatto non sembra che i corticosteroidi, così come i citostatici (per es., azatioprina) o altri farmaci come la penicillamina, siano in grado di migliorare né la sopravvivenza né la progressione istologica né l’andamento dei principali esami di laboratorio della malattia. Se mai la penicillamina, essendo un chelante del rame, può essere utile per ridurre l’accumulo di questa sostanza nel fegato, come di solito si verifica per effetto della colestasi. Più recentemente anche la colchicina, il clorambucil e l’acido urso-desossicolico sono stati impiegati nel trattamento della cirrosi biliare con risultati ancora contraddittori, ma apparentemente non proprio incoraggianti. In particolare la colchicina, secondo alcuni Autori, migliorerebbe sia l’andamento dei parametri ematochimici della malattia sia il quadro clinico che quello istologico, ma non c’è concordanza in letteratura su quest’ultimo punto, senza dimenticare gli importanti effetti collaterali di un trattamento protratto nel tempo con tale farmaco, soprattutto per la possibile comparsa di alterazioni della crasi ematica e di neuropatia periferica (la colchicina inibisce la formazione del fuso mitotico interferendo, in tal modo, sulla replicazione cellulare e, pertanto, sarebbe in grado di rallentare l’evoluzione del processo fibrotico). Anche il clorambucil è capace di inibire la replicazione delle cellule (agendo come sostanza alchilante) e sembrerebbe in grado di ritardare la progressione della malattia, ma anche in questo caso la possibilità di impiego a lungo termine del farmaco è limitata dai suoi potenziali, gravi effetti collaterali (soprattutto mielotossicità). Tra i farmaci immunosoppressori, inoltre, confortanti risultati sono stati ottenuti con il metotrexate (o aminopterina, antimetabolita che inibisce la sintesi dei nucleotidi pirimidinici) sia riguardo ai test biochimici che al quadro sintomatologico ed anche istologico della malattia: esso, impiegato in dose settimanale da 7,5 a 15 mg, sembra essere in grado di ridurre l’entità del processo infiammatorio e la distruzione dei dotti biliari, ma va ricordata la sua notevole tossicità (mielotossicità, epatotossicità, tossicità a carico delle mucose, tossicità polmonare con polmonite interstiziale nel 15-20% dei casi). Incoraggianti, nel complesso, sembrano essere, comunque, i risultati dell’impiego terapeutico dell’acido urso-desossicolico (alla dose di 13-15 mg/kg/die), il quale è in grado di migliorare sia l’andamento dei parametri bioumorali sia quello del quadro clinico della cirrosi biliare primitiva, come confermano numerosi studi condotti a tale proposito (ma, sembra, soltanto se utilizzato negli stadi precoci della malattia, assai meno in quelli più avanzati). È stato, infatti, dimostrato che in presenza di malattie autoimmuni che coinvolgono le strutture biliari gli epatociti sono variamente danneggiati, per effetto della colestasi cronica, in seguito all’accumulo di acidi biliari

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endogeni quali l’acido cheno-desossicolico e l’acido colico. Il razionale dell’impiego terapeutico dell’acido ursodesossicolico starebbe nel fatto che quest’ultimo, più idrofilo e meno lesivo, sostituirebbe parzialmente gli acidi biliari endogeni contribuendo a ridurre il processo infiammatorio a carico del fegato attraverso la diminuzione della stasi biliare. Inoltre, l’acido urso-desossicolico sarebbe in grado di inibire il riassorbimento intestinale degli acidi biliari endogeni, interferendo con il circolo enteroepatico di questi ultimi. Probabilmente, infine, questa sostanza possiede anche un effetto diretto sul sistema immunitario: infatti, è stato dimostrato che essa è in grado di ridurre l’abnorme espressione di antigeni di istocompatibilità di I e II classe sugli epatociti e sulle cellule duttali (in particolare di MHC I sugli epatociti) di pazienti con cirrosi biliare primitiva o colangite sclerosante, del cui significato patogenetico s’è già detto (caratteristiche analoghe a quelle dell’acido urso-desossicolico possiede un suo derivato, l’acido tauro-urso-desossicolico, che deriva dal primo dopo coniugazione con la taurina). Per quanto riguarda la terapia sintomatica, si può ricordare che per il trattamento del prurito la colestiramina è il farmaco d’elezione, agendo come chelante dei sali biliari il cui accumulo, per la presenza della colestasi, è una delle cause principali di questo sintomo, spesso assai fastidioso (di recente è stato ipotizzato che il prurito sia dovuto soprattutto all’accumulo di sostanze oppiacee di origine endogena, endorfine-like, e positivi risultati sono stati ottenuti, in molti casi resistenti alla terapia convenzionale, con l’impiego degli antagonisti degli oppiacei come il naloxone). Il malassorbimento dei grassi, correlato al deficit di sali biliari nell’intestino, richiede l’uso di trigliceridi a catena corta o media, mentre il deficit di vitamine liposolubili necessita di un trattamento sostitutivo con vitamina A, D, K (raramente vitamina E); in particolare, per quel che riguarda l’osteoporosi, può essere utile la somministrazione cronica o a cicli di vitamina D e sali di calcio oltre che di difosfonati. La terapia chirurgica è limitata alle forme secondarie della cirrosi biliare per eliminare le cause della colestasi extraepatica, mentre per quelle primitive può essere utilizzata solo nel trattamento di eventuali complicanze (per es., interventi di shunt porta-cava o anche di tipo diverso per grave ipertensione portale). Occorre però ricordare che per questi pazienti, specialmente in caso di rapida progressione dell’insufficienza epatica o di ricorrenti episodi di emorragia del tratto gastroenterico superiore (per rottura di varici esofagee), è ritenuto opportuno il ricorso al trapianto di fegato, come avviene già da diversi anni, ormai, con risultati abbastanza incoraggianti riguardo ai vantaggi in termini di qualità di vita e di sopravvivenza. Secondaria È una malattia che insorge in seguito a stasi biliare cronica provocata da processi patologici che interessano le vie biliari extraepatiche (colestasi extraepatica).

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Le cause più comuni sono rappresentate dalla calcolosi coledocica, da processi neoplastici delle grosse vie biliari o che determinano ostruzione del coledoco, per esempio del pancreas, o anche dalla colangite cronica sclerosante, che è una complicanza della colite ulcerosa e della malattia di Crohn. Tutte queste condizioni provocano stasi biliare, la quale, col tempo, determina anche a monte, a livello del parenchima epatico, uno stato di sofferenza con insorgenza di epatopatia cronica prima e quindi di cirrosi vera e propria, definita secondaria in quanto correlata alla preesistente stasi biliare. La cirrosi biliare secondaria può colpire soggetti di ogni età, uomo o donna, con uguale frequenza; a differenza della forma primaria, che insorge in maniera insidiosa, questi pazienti presentano frequentemente nell’anamnesi episodi di coliche epatiche e sono spesso portatori noti di calcolosi biliare, oppure episodi ripetuti di colangite con febbre, ittero, sintomi e segni di flogosi acuta delle vie biliari. Le caratteristiche anatomopatologiche, cliniche e di laboratorio sono quelle della cirrosi primaria, tuttavia occorre tenere presente che la patogenesi non è autoimmunitaria, quindi non saranno presenti in questa malattia quegli autoanticorpi tipici della forma primaria, molto importanti proprio per la diagnosi differenziale tra le due varietà di cirrosi biliare. Allo stesso modo, la forma secondaria non si associa a quelle malattie di carattere autoimmunitario che spesso si accompagnano alla cirrosi biliare primitiva. La terapia è fondamentalmente chirurgica e rivolta all’eliminazione delle cause responsabili della colestasi extraepatica, soprattutto negli stadi precoci della malattia quando il danno epatico non è ancora molto avanzato; la terapia medica ha significato solo sintomatico.

successivo ristagno a monte del sangue e stasi venosa nel distretto epatico. Sindrome di Budd-Chiari Analoga situazione è presente nella cosiddetta sindrome di Budd-Chiari, evenienza piuttosto rara dovuta a trombosi delle vene sovraepatiche: essa può verificarsi in seguito ad ipoplasia congenita di queste vene (in tal caso è conservata la pervietà della vena ombelicale con possibile comparsa di imponenti circoli collaterali che vanno sotto il nome di caput medusae, di osservazione estremamente rara), oppure, più spesso, è secondaria a neoplasie, che arrivano a provocare una compressione su questi vasi, o anche a policitemia o all’uso prolungato di alcuni farmaci, come per esempio i contraccettivi orali. In tutti questi casi, per effetto della stasi venosa cronica nel fegato, si verifica almeno inizialmente una sofferenza soprattutto centrolobulare, cioè a livello delle cellule che si trovano intorno alla vena centrale, che è deputata al drenaggio del sangue dal lobulo epatico: se tale condizione si protrae nel tempo, si sviluppa fibrosi in questa sede e quindi si può dire che si instaura una sorta di inversione della normale struttura lobulare, nel senso che gli spazi portali vengono a trovarsi al centro di una corona di aree di fibrosi localizzate in corrispondenza delle vene centrolobulari. Il quadro clinico è analogo a quello della cirrosi classica, anche se le conseguenze, sia per quanto riguarda la funzionalità epatica sia per quanto riguarda le ripercussioni dell’ipertensione portale, sono in genere più modeste e la prognosi è migliore. Caratteristica di questa forma di cirrosi dal punto di vista obiettivo è la notevole epatomegalia che si instaura progressivamente nel tempo, con sensibile aumento anche della consistenza di tale organo; tipico, in rapporto alla stasi venosa, il turgore delle giugulari.

Cirrosi da cause circolatorie Cirrosi cardiaca La causa più comune di questa varietà di cirrosi è lo scompenso cardiaco congestizio: in questo caso si verifica stasi venosa a livello di tutta la grande circolazione e quindi anche a carico delle vene sovraepatiche, per cui si instaura ristagno cronico di sangue nel fegato, che diventa congesto (fegato da stasi cronica). Nel tempo le ripercussioni in questo organo della stasi venosa cronica provocano la comparsa di un quadro di tipo cirrotico denominato “cirrosi cardiaca”. Pericardite costrittiva Una conseguenza dello stesso genere si può avere anche nella pericardite costrittiva, quando l’infiammazione cronica del sacco pericardico che diventa fibrotico determina la comparsa di una compressione sul cuore, soprattutto all’imbocco della vena cava inferiore, con

Cirrosi da cause metaboliche Alcune di queste forme sono caratteristiche dell’età infantile e sono dovute ad alterazioni metaboliche per difetto congenito di alcuni enzimi, come nel caso della galattosemia e della glicogenosi di tipo IV. Galattosemia È una condizione in cui si riscontra un deficit nella conversione epatica del galattosio in glucosio; il neonato ingerisce abitualmente grosse quantità di galattosio con il latte (il lattosio, infatti, è un disaccaride costituito da galattosio e glucosio); l’accumulo di questo zucchero provoca nel tempo grave sofferenza epatica con sviluppo di cirrosi, oltre che danno cerebrale con oligofrenia, e a livello oculare provoca insorgenza di cataratta.

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Glicogenosi di tipo IV È una delle forme di glicogenosi, condizioni metaboliche in cui, in rapporto a difetto congenito di alcuni enzimi implicati nel metabolismo del glicogeno, questa sostanza si accumula in sedi diverse dell’organismo, dove provoca danni cellulari di vario genere. Nella glicogenosi di tipo IV (o malattia di Andersen) è presente un deficit dell’enzima amilo-1,4-1,6-transglucosidasi (o enzima ramificante): in questo caso si forma un polimero di glicogeno a catene rettilinee, a struttura, per così dire, fibrosa, il quale è in grado di danneggiare gli epatociti, accumulandosi soprattutto nel fegato fino alla comparsa di un quadro di cirrosi. Cirrosi da deficit di 1-antitripsina L’1-antitripsina (1-AT) è una sostanza glicoproteica prodotta dal fegato che ha la proprietà di legarsi agli enzimi proteolitici (in particolare la tripsina), i quali costituiscono il patrimonio enzimatico di macrofagi e polimorfonucleati, inattivandoli e limitando così le conseguenze della loro eventuale liberazione nei diversi tessuti. La sintesi della 1-AT è soggetta ad un polimorfismo genetico che ne determina sia le caratteristiche qualitative (ne esistono almeno 25 varianti nell’uomo corrispondenti ad altrettanti alleli) sia i livelli plasmatici. In particolare, i soggetti portatori del genotipo omozigote PiZZ, che rappresentano circa lo 0,1% della popolazione e che presentano i livelli più bassi di 1-AT (di solito inferiori a 50 mg/dl rispetto ai valori normali di 200-400 mg/dl), appaiono caratterizzati da un rischio elevato riguardo allo sviluppo di enfisema polmonare, il quale insorge nel 60-90% di tali soggetti entro i 50 anni di età. È interessante ricordare che circa il 10% degli individui con genotipo omozigote PiZZ presentano in tenera età alterazioni epatiche sotto forma di epatite e, soprattutto, di cirrosi; si ritiene, infatti, che il 15-20% delle epatopatie croniche nell’infanzia sia dovuto proprio ad un deficit di 1-AT. Negli adulti la più comune manifestazione a carico del fegato di questa condizione è la progressiva comparsa di un quadro classico di cirrosi, micronodulare o macronodulare, la quale può in seguito evolvere in epatocarcinoma in una discreta percentuale di casi. La patogenesi di queste alterazioni epatiche, che non sembrano essere correlate al danno che si instaura a carico dell’apparato respiratorio, non è molto chiara, tuttavia si pensa che siano dovute all’incapacità degli epatociti di rilasciare le molecole di 1-AT, le quali sarebbero differenti da quelle normali e perciò si accumulano nel citoplasma di tali cellule danneggiandole progressivamente. Istologicamente, infatti, il citoplasma di questi epatociti contiene in numero variabile granuli eosinofili PAS positivi, che sarebbero formati da aggregati di 1-AT avente caratteristiche strutturali abnormi; infatti, nei soggetti PiZZ, questa molecola conterrebbe in posizione 292 un residuo di acido glutammico in luogo di un

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residuo di lisina per una trasposizione di acidi nucleici (guanina al posto di adenina). Malattia di Wilson È una malattia metabolica descritta da Wilson nel 1912 in cui si ha un difetto parziale o totale nel fegato della sintesi della proteina chiamata ceruloplasmina (è una 2-globulina), che serve per il trasporto in circolo del rame. La malattia ha carattere familiare ed ereditario e si trasmette con meccanismo autosomico recessivo (è asintomatica in forma eterozigote); è diffusa in tutte le razze ed in ogni area geografica e la sua prevalenza è di circa 1/30.000 abitanti. A. Patogenesi. Il rame è presente in tracce nell’organismo, soprattutto nel fegato, nel rene, nel cervello ed in minor misura nel plasma (cupremia normale: negli adulti, 80-160 g/dl; nei neonati, 10-70 g/dl; nei bambini, 30-150 g/dl). La sua funzione non è ancora completamente chiarita; il rame è contenuto in diversi alimenti, in particolare noci, crostacei, fegato, cioccolato, legumi, funghi; viene assorbito nell’intestino e tramite il circolo portale giunge al fegato, che lo immette nella circolazione generale dove viene veicolato dalla ceruloplasmina e, in piccola parte e con legame più labile, dall’albumina. La sua eliminazione avviene essenzialmente per via biliare. Questo oligoelemento sembra agire come cofattore di alcuni enzimi, quali citocromossidasi, monoamminossidasi e tirosinasi. Verosimilmente, l’alterazione primitiva del normale metabolismo del rame, che caratterizza la malattia di Wilson dal punto di vista patogenetico, è dovuta ad un deficit della capacità dei lisosomi epatici di eliminare questa sostanza attraverso la bile, per cui essa si accumula nel fegato inibendo la conversione di apoceruloplasmina in ceruloplasmina, cioè nella forma attiva di tale proteina, quella che è in grado di legare il rame. Va peraltro ricordato che in qualche raro caso la malattia di Wilson può sussistere anche in presenza di livelli normali di ceruloplasmina, essendo dovuta, allora, al fatto che questa proteina, verosimilmente per le caratteristiche anomale della sua struttura, presenta ridotta affinità per il rame rispetto alla norma. Il gene che codifica per la ceruloplasmina (proteina di 1411 aminoacidi) è stato identificato sul braccio lungo del cromosoma 13 e di esso sono state descritte circa 100 mutazioni associate alla malattia di Wilson, la più frequente delle quali comporta la sostituzione, in posizione 1069, dell’istidina da parte della glutamina. B. Clinica. Se è presente un difetto della sintesi della ceruloplasmina nella sua forma attiva, la maggior parte o anche tutto il rame è trasportato dall’albumina, da cui si separa facilmente depositandosi in diversi organi e specialmente nel fegato, nel rene e nel cervello. A livello epatico l’accumulo di rame può determinare l’insorgenza di quadri diversi, in particolare di epatite acuta (spesso a carattere fulminante), di epatite cro-

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nica attiva, soprattutto di cirrosi epatica (classica cirrosi portale) e, molto raramente, di epatocarcinoma. A carico del rene, si può verificare la comparsa di ematuria, di proteinuria, di acidosi tubulare renale o anche di sindrome di Fanconi (il danno è prevalentemente tubulare). Nel cervello l’eccessivo accumulo di rame ha distribuzione ubiquitaria (potendosi avere anche quadri di demenza di Alzheimer), tuttavia è più frequente e più marcato a livello dei nuclei della base, in particolare quello lenticolare, con importante sindrome neurologica caratterizzata da variabile compromissione dell’attività del sistema extrapiramidale. Inoltre, una tipica manifestazione della malattia di Wilson è la comparsa del cosiddetto anello di Kayser-Fleischer, di colore bruno-verde, visibile alla periferia della cornea e dovuto alla deposizione di un pigmento contenente rame in corrispondenza della membrana di Descemet sulla superficie posteriore della cornea. L’anello di Kayser-Fleischer, che può essere visibile alla semplice osservazione del paziente, ma che può meglio essere osservato mediante lampada a fessura, può essere assente se la malattia insorge durante l’infanzia, soprattutto se in forma acuta, mentre negli adulti con franco interessamento neurologico e/o psichiatrico, la sua presenza è costante (la sua assenza, in tali casi, deve far escludere la diagnosi di malattia di Wilson). La malattia di Wilson è affezione molto rara e, soprattutto, la cirrosi epatica che si può associare a questa condizione è caratteristica dell’infanzia, manifestandosi, di solito, in soggetti di età non superiore a 10 anni. C. Diagnosi. La diagnosi di malattia di Wilson, oltre che sulle caratteristiche del quadro clinico, è fondata sul riscontro di una diminuzione della concentrazione sierica di ceruloplasmina al di sotto di 20 mg/dl (valore normale: 25-50 mg/dl) e di un elevato contenuto in rame del tessuto epatico prelevato con biopsia (più di 250 g/g di tessuto secco). Secondo i criteri di Sternlieb, devono essere presenti almeno due condizioni tra: • • • •

anello di Kayser-Fleischer; alterazioni neurologiche caratteristiche; ridotti livelli di ceruloplasmina; aumentata concentrazione epatica di rame.

Inoltre, in questi pazienti si osserva un incremento dell’escrezione urinaria di rame, con livelli di cupruria superiori a 100 g/24 h (valore normale: 15-75 g/24 h). Tale valore aumenta ulteriormente in seguito all’impiego terapeutico di sostanze chelanti il rame per favorirne l’allontanamento dall’organismo come, in particolare, la penicillamina. La penicillamina rappresenta il fondamentale sussidio nella cura di questa affezione, pur tenendo conto della sua elevata tossicità (può causare sindrome nefrosica, reazioni allergiche cutanee, leucopenia fino ad agranulocitosi, piastrinopenia); somministrata per via orale alla dose di 1 g/die, essa consente, infatti, di raggiungere ra-

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pidamente valori di cupruria al di sopra di 1000 g/24 h (in genere, inizialmente, tra 1 e 3 g/24 h stabilizzandosi poi intorno a 1,5 mg) in maniera da ridurre progressivamente l’eccesso di rame nei diversi tessuti dell’organismo fino al ripristino di livelli normali. Emocromatosi ereditaria (*) L’emocromatosi è una malattia genetica autosomica recessiva caratterizzata da eccessivo assorbimento intestinale di ferro e conseguente deposito di ferro nelle cellule parenchimali di diversi organi, principalmente del fegato. Il deposito epatocitario di ferro contraddistingue questa condizione, definita anche primitiva o idiopatica, dall’emosiderosi, che si riferisce all’accumulo di ferro secondario o acquisito, in relazione a emolisi o eritropoiesi inefficace, eccessivo apporto di ferro per terapie parenterali inappropriate o per ripetute trasfusioni di sangue. Nell’organismo il metabolismo del ferro è regolato da un complesso meccanismo per la cui descrizione si rimanda al capitolo 44. Dal momento che non esiste un sistema di eliminazione del ferro in eccesso, la quantità di ferro assorbita a livello intestinale è attentamente controllata e mantenuta entro i limiti normali di 1-2 mg/die. Il ferro assorbito in misura eccessiva tenderà a depositarsi in diversi tessuti, principalmente nel fegato, legato a proteine di deposito, ferritina ed emosiderina. L’eccesso di ferro favorisce la formazione di specie reattive dell’ossigeno che danneggiano le strutture cellulari, determinando necrosi e sostituzione fibrotica. L’emocromatosi idiopatica fu descritta da von Recklingausen nel 1889 come “diabete bronzino”, dizione che sottolineava alcune delle caratteristiche della malattia conclamata, il diabete e la pigmentazione cutanea. La malattia si rende clinicamente evidente soltanto nei soggetti omozigoti. È una patologia rara, ma causata da un genotipo relativamente frequente: nelle popolazioni del Nord Europa il genotipo omozigote ha una prevalenza intorno a 1:300-1:500 e l’eterozigote rappresenta il 6-10%. Il genotipo condiziona la suscettibilità a sviluppare sovraccarico di ferro, ma la penetranza è ridotta, in quanto l’espressione della malattia dipende dall’età e dal sesso; può essere favorita dall’alimentazione di carne e dall’introito alcolico e mascherata da donazioni o perdite di sangue, ma può variare anche in relazione al background genetico. L’associazione dell’emocromatosi con alcuni aplotipi del sistema maggiore di istocompatibilità, in primis l’HLA-A3, fu riconosciuta negli anni settanta ed è stata l’osservazione base che ha portato al clonaggio posizionale del gene nel 1996. Il linkage con il sistema maggiore di istocompatibilità ha permesso di stabilire che il locus della malattia mappa sul braccio corto del cromosoma 6 e ha facilitato, successivamente, il clonaggio di HFE, il gene responsabile localizzato nella regione telomerica rispetto all’HLA di classe I. La mutazione principale del gene HFE determina la sostituzione dell’aminoacido cisteina in posizione 282 con ti(*) C. Camaschella

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rosina (C282Y) nella proteina, mentre una mutazione minore è rappresentata dalla sostituzione istidina- > acido aspartico in posizione 63 (H63D). Il 60-95% dei pazienti affetti da emocromatosi con sovraccarico epatico di ferro sono omozigoti per la mutazione C282Y, una minoranza presenta l’eterozigosità composta per le due mutazioni (genotipo C282Y/H63D), mentre gli omozigoti H63D sviluppano raramente i segni clinici del sovraccarico di ferro. Altre mutazioni di HFE sono rare e, quando presenti, sono in eterozigosi composta con la mutazione principale C282Y. Altri pazienti non hanno mutazioni in HFE, ma di altri geni, tra cui il secondo recettore della transferrina, l’esportatore di ferro ferroportina, e, nelle forme ad esordio clinico precoce (cosidetta emocromatosi giovanile), l’epcidina e l’emogiuvelina. A. Fisiopatologia. HFE codifica per una proteina di istocompatibilità di classe I atipica, molto espressa nel fegato e nel duodeno, in associazione alla 2-microglobulina. La presenza della mutazione C282Y determina la rottura di un legame disolfuro e la perdita della connessione con la 2-microglobulina, per cui la molecola HFE non viene più presentata sulla membrana cellulare. L’effetto della mutazione C282Y e dell’assenza del gene HFE nel causare emocromatosi sono documentati in modelli animali. È stato dimostrato che HFE interagisce con il recettore della transferrina nel ciclo endosomico del ferro, ma come regoli l’assorbimento è rimasto a lungo ignoto. È stato inizialmente proposto che HFE, in associazione al recettore della transferrina, rappresenti il sensore del ferro a livello della cripta intestinale, in grado di programmare l’assorbimento delle cellule dei villi a seconda delle necessità dell’organismo. Recentemente, dopo l’identificazione di epcidina come regolatore principale del ferro (si veda il Cap. 44) in grado di bloccare sia l’assorbimento intestinale che il riciclaggio di ferro dal macrofago, una serie di studi sta dimostrando che HFE regola l’epcidina. La fisiopatologia del sovraccarico genetico di ferro dipenderebbe da assenza di epcidina nell’emocromatosi giovanile (per inattivazione del gene che codifica epcidina o per inattivazione della proteina correlata emogiuvelina), mentre un’insufficiente, inappropriata produzione di epcidina sarebbe alla base del sovraccarico più modesto che si osserva nella forma classica di emocromatosi da mutazioni di HFE. B. Clinica. La forma classica di emocromatosi si manifesta nel 75% dei casi tra i 40 e i 60 anni, quando si raggiunge l’eccesso di ferro che determina complicanze clinicamente evidenti (in genere 10-20 g di ferro totale a fronte di valori normali compresi tra 3 e 4 g). La malattia è molto più frequente nell’uomo che nella donna (5-10:1), in relazione alle caratteristiche del metabolismo del ferro nella donna in età fertile. La periodica perdita mestruale (circa 25-30 mg di ferro) e la perdita di ferro correlata alle gravidanze ritardano l’accumulo di questo elemento nel sesso femminile e le complicanze cliniche si evidenziano dopo la menopausa.

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I sintomi iniziali sono aspecifici e consistono in astenia, apatia, artralgie, dolori addominali. Le manifestazioni cliniche dipendono dall’accumulo di ferro nei diversi organi, fegato, pancreas, cuore, ipofisi e altre ghiandole endocrine, cute e articolazioni. Il fegato è il primo organo a essere interessato in tutti i pazienti: il ferro in eccesso determina necrosi cellulare, fibrosi progressiva sino all’insorgenza di cirrosi, con le caratteristiche cliniche della cirrosi portale. L’epatomegalia è comune, così come le alterazioni delle transaminasi o della -glutamiltranspeptidasi. La biopsia epatica effettuata in fase conclamata mette in evidenza, dopo colorazione di Perl, l’accumulo epatocitario di ferro e il tipico gradiente decrescente dalla zona portale a quella centrolobulare, caratteristico della malattia. L’insufficienza epatica e l’ipertensione portale sono di raro riscontro. Il ferro, nei pazienti cirrotici, favorisce l’evoluzione in epatocarcinoma, che nei pazienti diagnosticati in fase cirrotica resta la causa principale di morte. Nel pancreas, il ferro depositato danneggia le isole di Langerhans, causando diabete mellito insulino-dipendente, che si riscontra nel 30-60% dei pazienti con malattia in fase avanzata. La familiarità per diabete, oltre al danno da ferro ed un certo grado di insulino-resistenza, favoriscono l’instaurarsi della complicanza. L’interessamento del sistema endocrino è molteplice. Nei maschi giovani si osserva perdita della libido e impotenza, spesso già alla presentazione, atrofia testicolare più tardivamente. Nella donna si può instaurare amenorrea secondaria o menopausa precoce. L’ipogonadismo è di origine ipofisaria e correlato a una riduzione selettiva delle gonadotropine ed è il sintomo più costante nell’emocromatosi giovanile. Ipotiroidismo, ipoparatiroidismo e iposurrenalismo sono complicanze molto rare. Il ferro può depositarsi a livello del miocardio con compromissione dei miociti, comparsa di miocardiopatia restrittiva e scompenso cardiaco a rapida evoluzione o aritmie, soprattutto sopraventricolari. L’interessamento cardiaco è comune nella forma giovanile, caratterizzata da rapido accumulo di notevoli quantità di ferro. L’eccesso di ferro nella cute determina il tipico colorito grigio-ardesiaco (bronzino), dovuto soprattutto all’aumento di melanina. Tale colorito è comune nei pazienti con malattia avanzata o nei giovani con sovraccarico di ferro grave. L’artropatia è molto variabile nelle diverse casistiche e si associa alla deposizione di cristalli di pirofosfato di calcio a livello della sinovia, con comparsa di pseudogotta, oppure nelle cartilagini articolari con insorgenza di condrocalcinosi o del connettivo periarticolare. Le articolazioni maggiormente interessate sono le metacarpofalangee del secondo e terzo dito delle mani e l’articolazione del polso. La triade cirrosi epatica, iperpigmentazione cutanea e diabete mellito è attualmente di raro riscontro, in considerazione della diagnosi sempre più precoce. D. Diagnosi. La diagnosi clinica si basa sull’evidenza di cirrosi epatica, pigmentazione cutanea, diabete mel-

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lito, cardiomiopatia, artrite, ipogonadismo o anche solo una di queste complicanze, in presenza di anomalie dei parametri del ferro. Il sospetto diagnostico richiede la conferma con il test genetico o la biopsia epatica, che, oltre al deposito di ferro, fornisce dati circa il danno istologico (grado di fibrosi, cirrosi). I livelli di sideremia sono aumentati già nei giovani, mentre la capacità totale ferro-legante del plasma (Total Iron Binding Capacity o TIBC) è variamente diminuita; ne risulta un incremento del valore di saturazione della transferrina (al di sopra del 45% e sino al 100%, contro valori normali di 25-35%). L’aumento della saturazione della transferrina è caratteristico sin dagli stadi iniziali della malattia e riflette il maggior assorbimento di ferro e il più rapido rilascio alla transferrina circolante del ferro di riciclaggio macrofagico. L’incremento della ferritina (oltre i 200 ng/ml nella donna e oltre 300 ng/ml nell’uomo) è indice di accumulo di ferro. La diagnosi, sospettata in base ai valori dei parametri di ferro, viene confermata dal riscontro della mutazione causale in HFE (omozigosi C282Y, eterozigosi composta C282Y/H63D) o di altre mutazioni di HFE o di altri geni. Nei casi positivi è utile lo screening familiare, per identificare soggetti in fase preclinica. Nei casi negativi al test genetico la diagnosi richiede la dimostrazione dell’incremento di ferro a livello epatico. È caratteristico il deposito epatocitario con risparmio delle cellule di Kuppfer negli stadi iniziali. Con la biopsia epatica è inoltre possibile effettuare il dosaggio quantitativo del ferro di deposito. Il valore normale di LIC (Liver Iron Concentration) è < 36 mol/g tessuto. Da tale valore si può calcolare l’Hepatic Iron Index (HII), che corregge il LIC per l’età in anni del paziente. Nelle forme di malattia conclamata HII è > 1,9 nel maschio e > 1,7 nella donna. Tuttavia anche questo indice può essere variabile e ridotto nelle fasi iniziali. La RM può dimostrare un segnale T2 alterato in presenza di deposito di ferro significativo, ma non offre una quantizzazione standardizzata. La diagnosi differenziale va posta con il sovraccarico di ferro secondario a malattie ematologiche, nelle quali è presente anemia grave da emolisi o eritropoiesi inefficace come le sindromi talassemiche. In questi casi l’incremento dell’attività eritropoietica stimola l’assorbimento di una maggiore quantità di ferro a livello intestinale. Inoltre, nelle emolisi è aumentato il turnover del ferro derivato dalla distruzione degli eritrociti e questi soggetti vengono di regola sottoposti a terapia trasfusionale cronica per correggere l’anemia. Incremento della ferritina con saturazione della transferrina normale o elevata si riscontra in tutte le epatopatie croniche, a eziologia alcolica o virale. L’alcool favorisce l’assorbimento di ferro; inoltre, il vino rosso contiene una discreta quantità di ferro che induce accumulo epatocitario simile a quello dell’emocromatosi. La porfiria cutanea tarda (PCT) è un difetto della sintesi dell’eme da deficit di urodecarbossilasi su base ereditaria o acquisita, associata a deposito di ferro epatico, che rappresenta un trigger sulle manifestazioni della malattia (si veda Cap. 65). Spesso coesistono infezione da HCV e mutazioni del gene HFE.

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Valori di iperferritina con saturazione della transferrina normale o borderline si riscontrano nell’ambito del quadro dell’insulino-resistenza in soggetti con sindrome plurimetabolica. Il test genetico e la biopsia epatica consentono la diagnosi corretta. Presso alcune popolazioni africane subsahariane, in particolare i Bantù, che nelle feste tribali bevono una bevanda alcolica fermentata in recipienti che rilasciano ferro, è presente una patologia da sovraccarico di ferro con deposito sia epatocitario che reticoloendoteliale, correlata all’eccessiva introduzione ma anche ad un background genetico anomalo, ma non correlato a mutazioni di HFE. E. Decorso e prognosi. La presentazione della malattia è radicalmente cambiata da quando è disponibile la diagnosi molecolare. Molti soggetti con genotipo positivo presentano solo alterazioni dei parametri del ferro e non manifestano sintomi clinici. Quando la diagnosi viene posta in fase precirrotica ed il paziente adeguatamente trattato, la prognosi è ottima e la sopravvivenza media sovrapponibile a quella della popolazione di controllo. La principale causa di morte nei pazienti non trattati è rappresentata dall’epatocarcinoma negli adulti e dallo scompenso cardiaco nelle forme giovanili, mentre l’insufficienza epatica è rara. F. Terapia. Si basa sulla rimozione del ferro mediante salassi regolari, in genere settimanali. Vengono rimossi 400-500 ml di sangue sino a deplezione di ferro, considerata tale per valori di ferritina < 30 g/L. Poiché 500 ml di sangue contengono circa 250 mg di ferro la salassoterapia è la modalità più efficace, oltre che più economica, di rimozione del ferro. Quando i livelli sierici di ferritina sono ritornati normali si instaura una terapia di mantenimento (in genere un salasso di 500 ml ogni 2-3 mesi) per mantenere la ferritina tra 50-100 g/L. La ferrodeplezione riduce l’epatosplenomegalia e la pigmentazione cutanea, migliora la funzionalità epatica, cardiaca e la tolleranza ai carboidrati. Non ha effetto sull’artropatia, sull’ipogonadismo e sul diabete manifesto, complicanze che richiedono terapia sostitutiva a vita. Nei casi in cui la salassoterapia sia controindicata per anemia concomitante, per scompenso cardiaco o epatopatia avanzata, viene impiegata la desferrioxamina alla dose di 20-40 mg/kg sottocute con apposito cronoinfusore per 8-10 h al giorno Il deferiprone, chelante del ferro per os, trova indicazioni nel sovraccarico secondario, in alternativa alla desferrioxamina, ma non è ancora approvato per l’emocromatosi. Nei pazienti diagnosticati in fase cirrotica, il trapianto di fegato rappresenta un’opzione valida purché effettuato dopo deplezione di ferro. Alcuni pazienti giovani sono stati sottoposti con successo a trapianto cardiaco. Emosiderosi L’emosiderosi si osserva, comunemente, a seguito di trasfusioni croniche di sangue per anemie congenite, quali la talassemia omozigote o per disordini acquisiti come le mielodisplasie. Raramente il sovraccarico si in-

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staura per cause iatrogene, per somministrazione inappropriata di ferro per via parenterale. In questi casi, in cui il deposito è a livello del sistema reticolo-endoteliale, si parla più correttamente di emosiderosi. Le complicanze principali sono identiche a quelle dell’emocromatosi, ma si realizzano per sovraccarichi maggiori di ferro, dal momento che il deposito nel sistema reticolo-endoteliale è meglio tollerato. Un esempio classico è rappresentato dalla talassemia maior, quando la terapia tra-

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sfusionale non è adeguatamente bilanciata dalla terapia ferrochelante. In questi casi si può sviluppare cardiomiopatia, cirrosi, ipogonadismo, diabete o altre complicanze endocrine e pigmentazione cutanea. Il trattamento si basa sulla somministrazione di chelanti del ferro, quali la desferrioxamina sottocute con cronoinfusore per 10-12 h al giorno o, nei casi in cui tale terapia non è tollerata, sull’uso del chelante orale deferiprone.

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C A P I T O L O

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MALATTIE DELLE VIE BILIARI V. BALDINI

FISIOLOGIA DELL’APPARATO BILIARE La bile è un liquido isotonico, pigmentato, secreto dalle cellule dei lobuli epatici in una vasta rete di canalicoli di grandezza progressivamente maggiore, formata dai canalicoli biliari, dai colangioli o duttili e dai più grossi dotti biliari, i quali ultimi decorrono affiancati ai vasi linfatici e alle diramazioni della vena porta e dell’arteria epatica, all’interno degli spazi portali, situati tra i lobuli epatici. I dotti interlobari si riuniscono, poi, a formare i dotti biliari settali, i quali, a loro volta, danno origine ai dotti epatici destro e sinistro che, congiungendosi, formano il dotto epatico comune. Il dotto epatico comune riceve, poi, il dotto cistico, proveniente dalla cistifellea, per formare il dotto biliare comune, o coledoco, che sbocca nel duodeno, spesso associato al dotto pancreatico maggiore, attraverso l’ampolla di Vater. Si possono perciò distinguere, teoricamente, due tipi di bile: • la bile epatica, che ha una composizione elettrolitica simile a quella del plasma (bile A); • la bile colecistica, che subisce a livello della cistifellea un notevole riassorbimento di cationi e di anioni inorganici (cloro-ioni e bicarbonato-ioni) risultandone quindi impoverita (bile B). La loro composizione è per il resto simile ed, in particolare, la bile è formata per l’82% da acqua, per il 12% da acidi biliari, per il 4% da lecitina ed altri fosfolipidi, per lo 0,7% da colesterolo esterificato; sono inoltre presenti bilirubina coniugata, proteine (tra cui IgA), elettroliti, muco e, spesso, farmaci o loro prodotti metabolici. Fra tutti questi componenti, un ruolo di primo piano (soprattutto per la prevenzione della calcologenesi) è svolto dagli acidi biliari, derivati dal colesterolo, divisibili in due classi:

• acidi biliari primari, che vengono sintetizzati dal fegato partendo dal colesterolo; sono l’acido colico e l’acido cheno-desossicolico, che sono poi coniugati con glicina o con taurina ed escreti nella bile formando i sali biliari; • acidi biliari secondari, che si formano nel colon grazie all’azione della flora batterica intestinale sugli acidi biliari primari; sono l’acido desossicolico e l’acido litocolico. È da notare, poi, che in pazienti con colestasi cronica possono trovarsi altri acidi biliari secondari e, particolarmente, l’acido urso-desossicolico (uno stereoisomero del cheno-desossicolato). La funzione dei sali biliari è fondamentale per permettere la solubilizzazione in acqua di sostanze lipofile e, nel nostro caso, soprattutto, del colesterolo; gli acidi biliari sono, difatti, dei detergenti, che in soluzione acquosa e al di sopra di una concentrazione critica di circa 2 mM formano aggregati molecolari detti micelle, che permettono, appunto, la solubilizzazione dei grassi. È chiaro, allora, come la solubilità del colesterolo nella bile dipenda, oltre che dalla sua concentrazione, anche da quella degli acidi biliari, dei lipidi e della lecitina. Si ricorda, infine, che gli acidi biliari svolgono anche altri ruoli fisiologici e, soprattutto, facilitano l’assorbimento dei grassi introdotti con la dieta, sempre tramite un meccanismo micellare di trasporto, e ottimizzano l’azione della lipasi pancreatica in ambiente a pH di 6,5 (Cap. 24). Nell’arco di una giornata vengono prodotti dai 500 ai 600 ml di bile, ma solo 0,3-0,6 g di acidi biliari. Al riguardo, va sottolineata la presenza di tre meccanismi importanti nel regolare il flusso della bile: • il trasporto attivo di acidi biliari dall’epatocita dentro i canalicoli biliari; • il trasporto di sodio-ioni, mediato da una ATPasi e indipendente dai sali biliari; • la secrezione duttulare, mediata dalla secretina e cAMP-dipendente, che sembra derivare dal trasporto attivo di sodio-ioni e bicarbonato-ioni nei canalicoli, con conseguente movimento passivo di acqua.

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I sali biliari presenti nella bile giungono attraverso il coledoco nell’intestino tenue, dove svolgono la loro funzione emulsionante, finché, a livello dell’ileo terminale, vengono in larga parte riassorbiti con un meccanismo di trasporto attivo (mentre, in piccola parte, vengono riassorbiti lungo tutto l’intestino tenue con un meccanismo passivo). Una volta riassorbiti, i sali biliari entrano nel flusso ematico portale e vengono rapidamente captati dagli epatociti, riconiugati e nuovamente secreti nella bile. È questo il circolo enteroepatico, che spiega come mai il fegato sintetizza solo circa 400 mg die ex novo di acidi biliari, perché questa è la quota di sali biliari eliminati in una giornata con le feci. Ciò permette una certa stazionarietà della quota totale di acidi biliari presenti in un dato momento nel soggetto normale, anche perché durante la digestione di un pasto normale gli acidi biliari sono sottoposti ad uno o più circoli enteroepatici; inoltre, il ritorno degli acidi biliari al fegato inibisce la 7--idrossilasi, l’enzima limitante per la reazione che permette la sintesi di nuovi sali biliari, per cui si ha un blocco nella sintesi di queste sostanze a tipo feed-back negativo. Perciò, quando vi è una marcata riduzione dell’assorbimento intestinale dei sali biliari (come avviene in molte forme di malassorbimento), il fegato è in grado, dal momento che la 7-idrossilasi non è inibita, di aumentare la velocità di sintesi di queste sostanze a circa 5 g/die, la qual cosa può essere sufficiente per ripristinare la normale quota di acidi biliari. Un ultimo aspetto fisiologico delle vie biliari va considerato, prima di addentrarsi nel problema patogenetico della colelitiasi, ed è quello della situazione dinamica delle vie biliari e del loro controllo. Normalmente, lo sfintere di Oddi (situato nella parte terminale del coledoco) è contratto, offrendo quindi un ostacolo al flusso della bile dal dotto biliare comune al duodeno, e ciò ha fondamentalmente due fini: • impedire il reflusso di contenuto duodenale all’interno del dotto biliare ed, eventualmente, di quello pancreatico; • rendere possibile il riempimento della colecisti. Ne consegue che nella cistifellea si costituisce una riserva di bile, che verrà “spremuta” nel dotto cistico e, quindi, nel duodeno, al momento del bisogno. Difatti, il fattore più importante per la funzione della colecisti è un ormone peptidico che viene rilasciato dalle cellule I della mucosa duodenale e digiunale proprio in seguito all’assunzione di cibo e, più precisamente, di grassi ed aminoacidi, la colecistochinina, la quale svolge quattro funzioni principali:

MALATTIE DEL FEGATO, DELLE VIE BILIARI E DEL PANCREAS

riassorbimento energia-dipendente di acqua ed elettroliti attraverso la mucosa; a questo proposito, va anche notato come pressoché l’intero pool di costituenti biliari può essere sequestrato nella cistifellea durante il digiuno notturno, per essere poi liberato in concomitanza con il primo pasto della giornata.

ESAMI DIAGNOSTICI La morfologia e la funzione delle vie biliari possono essere studiate mediante indagini radiologiche e scintigrafiche, sondaggio duodenale ed esami biochimici, batteriologici e citologici della bile. A. Esami radiologici. 1. La radiografia diretta dell’addome è l’esame più semplice e di primo impiego nello studio delle malattie delle vie biliari e non di rado fornisce informazioni di notevole utilità diagnostica. In particolare, i radiogrammi “in bianco” dell’addome consentono di individuare calcoli radiopachi situati nella sede della colecisti o delle vie biliari e calcificazioni della parete colecistica. In presenza di una fistola biliodigestiva, è possibile osservare l’esistenza di gas nella cistifellea o anche nel coledoco. 2. La colecistografia orale è utile per studiare la morfologia, il contenuto e la dinamica della colecisti; le altre parti dell’albero biliare, di regola, non si evidenziano perché in esse il mezzo di contrasto non viene sufficientemente concentrato. Talora sono necessarie diverse immagini con il paziente in posizione eretta ed in decubito laterale destro allo scopo di verificare se eventuali difetti di riempimento della colecisti sono fissi alla sua parete o mobili nel suo interno. Viene, inoltre, saggiata la contrattilità di questo organo con radiogrammi scattati a 15 e 30 min dopo pasto grasso; questa tecnica offre anche il vantaggio di permettere, talvolta, la visualizzazione del dotto cistico e dell’epatocoledoco. La visualizzazione della colecisti con questa metodica è normalmente impossibile se la bilirubinemia è superiore a 2 mg/100 ml o se la ritenzione della BSF è maggiore del 40% dopo 45 min.

• aumento della contrattilità colecistica; • diminuzione della resistenza opposta dallo sfintere di Oddi al passaggio della bile; • aumento della secrezione di bile da parte del fegato, e, in conseguenza dei primi tre fattori; • aumento della quantità di bile presente in duodeno.

3. La colangiografia endovenosa è l’indagine di scelta per evidenziare i dotti biliari, specialmente nei pazienti colecistectomizzati. Può essere impiegata anche quando vi siano controindicazioni alla colecistografia (diarrea, colite ulcerosa), tuttavia, a causa delle non infrequenti reazioni indesiderate, non si dovrebbe mai utilizzare tale indagine nei casi in cui è sufficiente l’esecuzione della colecistografia. La colangiografia endovenosa è controindicata nei pazienti con idiosincrasia ai mezzi di contrasto; la visualizzazione delle vie biliari non avviene quando la bilirubinemia è superiore a 3 mg/100 ml e la ritenzione della BSF è maggiore del 40% dopo 45 min.

Come si vede, quindi, la colecisti ha una funzione di serbatoio per la bile, a livello del quale si ha anche un

4. La colangiografia percutanea trova un’indicazione elettiva nel caso di ittero ostruttivo; è, infatti, in gra-

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do di dimostrare la sede dell’ostruzione e la dilatazione conseguente dei dotti biliari. Consiste nell’introduzione, sotto controllo radioscopico, di un ago collegato ad un catetere nel parenchima epatico fino ad incontrare un dotto biliare. Tra le possibili complicazioni di questa metodica si annoverano le emorragie e la peritonite biliare. 5. La colangiografia retrograda per via endoscopica consente di visualizzare per via retrograda i dotti biliari, la colecisti ed eventuali calcoli, restringimenti o dilatazioni. La tecnica consiste nell’introduzione, sotto controllo endoscopico, di una sonda nella papilla del Vater, attraverso la quale viene iniettato il mezzo di contrasto. 6. La colangiografia intraoperatoria viene eseguita, durante intervento chirurgico sulle vie biliari, mediante l’iniezione diretta del mezzo di contrasto nella colecisti o nei dotti. B. Ecografia e tomografia. L’ecografia e la tomografia assiale computerizzata sono metodiche che possono rivelarsi utili nella diagnosi di molte affezioni delle vie biliari. Le indicazioni relative sono trattate nei differenti capitoli dedicati alle malattie di questo apparato. C. Scintigrafia. Le vie biliari possono essere indagate mediante indagine scintigrafica ottenuta, in genere, con l’impiego di acidi imino-diacetici marcati con il 99Tc (tecnezio 99). Queste sostanze, iniettate per via endovenosa, vengono captate elettivamente dal fegato e quindi escrete con la bile: in questo modo si ottiene inizialmente un’immagine scintigrafica del fegato e, in un tempo immediatamente successivo, della colecisti e delle altre vie biliari. Con questa metodica è anche possibile seguire nel tempo l’escrezione del tracciante radioattivo con la bile, ricavando preziose informazioni sulla funzionalità della colecisti. D. Sondaggio duodenale. Questa indagine è importante per lo studio della dinamica della secrezione biliare nell’intestino tenue. Mediante una sonda introdotta sotto controllo radioscopico nel duodeno, si raccolgono campioni di bile ad intervalli prestabiliti che possono essere sottoposti ad analisi chimica, batteriologica e citologica. Normalmente si procede eseguendo prelievi ogni 2-5 min e distinguendo cinque periodi differenti. 1. Periodo coledocico. Ha una durata indefinita; infatti quando l’estremità del sondino giunge nel duodeno, lo sfintere di Oddi si apre e rimane aperto finché il sondino non viene rimosso; la bile che defluisce inizialmente è rappresentata da quella presente nel coledoco, mentre i successivi campioni sono costituiti da bile epatica appena secreta (il tempo coledocico è alterato in presenza di gravi ipertonie dello sfintere di Oddi). 2. Periodo di chiusura dell’Oddi. Si ottiene instillando nel duodeno olio e solfato di magnesio; la chiusura si protrae per 4-5 min durante i quali il flusso biliare si

arresta completamente (se il periodo di chiusura supera i 10-12 min si deve sospettare l’esistenza di uno spasmo dello sfintere). 3. Periodo di flusso della bile A. Inizia subito dopo la fine del periodo di chiusura dello sfintere di Oddi ed è caratterizzato dal deflusso di bile chiara “epatica” (durata: 2-6 min). 4. Periodo di flusso della bile B. È caratterizzato dal deflusso di bile “colecistica” scura (durata: 20-30 min); può mancare nel caso di esclusione organica della colecisti. 5. Periodo di flusso della bile C. È caratterizzato dal deflusso di bile color giallo-citrino, formata da una miscela di bile A, succo pancreatico e succo duodenale. Durante l’effettuazione del sondaggio duodenale, è anche possibile saggiare la risposta delle vie biliari alla somministrazione di varie sostanze e farmaci, quali, in particolare, la secretina e la colecistochinina-pancreozimina. E. Analisi chimica, batteriologica e citologica della bile. Queste indagini possono essere effettuate sui diversi campioni di bile ottenuti mediante sondaggio duodenale. L’analisi chimica viene eseguita soprattutto allo scopo di valutare la componente proteica e le diverse frazioni lipidiche, per stabilire in particolare il grado o indice litogenico della bile (rapporto tra quantità attuale e quantità massima di colesterolo che può essere mantenuto in soluzione acquosa da una data quantità di fosfolipidi e sali biliari). L’esame batteriologico è utile per l’identificazione dei microrganismi responsabili di eventuali processi flogistici a carico delle vie biliari, soprattutto in rapporto alla necessità di instaurare un trattamento antibiotico mirato. Infine, l’esame citologico della bile può essere importante in presenza di affezioni infiammatorie di questo apparato, in cui è frequente il riscontro di un’elevata quantità di leucociti oppure, nel sospetto di neoplasie delle vie biliari, per l’eventuale presenza di cellule atipiche.

COLECISTITI Colecistite acuta La colecistite acuta è un processo infiammatorio localizzato alla colecisti, spesso esteso al dotto cistico, e quasi costantemente associato alla colelitiasi, di cui viene considerato una complicanza. Colpisce con maggiore frequenza individui adulti e di sesso femminile e si ritiene che più del 95% delle colecistiti acute dipenda inizialmente da un’ostruzione calcolotica del dotto cistico, che provoca stasi biliare e favorisce l’irritazione chimica della mucosa. L’invasione batterica, in genere, compare in una fase successiva ed è dovuta più frequentemente a germi

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Gram–, a stafilococchi, streptococchi e clostridi. Sono, inoltre, da ricordare le colecistiti acute da Salmonelle typhi e paratyphi e le forme da Shigella dyssenteriae. A. Anatomia patologica. All’esame anatomopatologico si distinguono diverse forme di colecistite acuta in rapporto alla variabile gravità del processo flogistico. Nelle fasi iniziali si osserva, in genere, il quadro della colecistite semplice o catarrale, caratterizzato da edema della parete ed iperemia della mucosa, con presenza di infiltrati cellulari di carattere flogistico (neutrofili e mononucleati) a livello della sottomucosa. Il cistico è quasi sempre occluso, la colecisti è distesa, ripiena di secreto biliare e di essudato infiammatorio. 1. Il flemmone della colecisti è un processo infiammatorio che interessa la parete della cistifellea a tutto spessore fino allo strato peritoneale esterno. La mucosa è spesso ulcerata, con aree di carattere emorragico; la sierosa peritoneale è ricoperta da essudato fibrinoso, in maniera da realizzare un quadro di peritonite circoscritta. Istologicamente si dimostra un’invasione diffusa della parete colecistica da parte di elementi polimorfonucleati, i quali possono raccogliersi in formazioni microascessuali. I flemmoni sostenuti da germi del gruppo dei clostridi, specialmente dal Clostridium perfrigens, assumono in genere l’aspetto della colecistite gassosa in rapporto alla presenza di gas nella parete e nel lume della vescichetta biliare, come si verifica talora nei diabetici. 2. L’empiema della colecisti è il quadro che si instaura quando il processo suppurativo modifica il contenuto della colecisti, il quale diventa purulento o addirittura emorragico, mentre i sali biliari e la bilirubina vengono riassorbiti dalla parete, la cui permeabilità è notevolmente alterata (in genere complica un idrope precedentemente formatosi). 3. La colecistite gangrenosa o necrotica compare quando l’interessamento flogistico del cistico e del colletto della colecisti favorisce la compressione sui vasi del circolo venoso, con conseguente stasi e congestione della parete della cistifellea che evolve verso la necrosi e, quindi, in gangrena umida ed, eventualmente, perforazione. B. Clinica. La sintomatologia della colecistite acuta decorre quasi sempre parallelamente all’evoluzione dell’ostruzione del dotto cistico. I sintomi principali sono il dolore e la febbre; nelle forme di colecistite semplice il dolore inizia con i caratteri della colica biliare, ma, in genere, dopo aver raggiunto l’acme, tende a persistere con modeste variazioni. Presenta i caratteri del dolore viscerale ed è di tipo sordo e gravativo, localizzato all’ipocondrio destro o all’epigastrio: la sua insorgenza può dipendere dalla distensione della parete della cistifellea secondaria all’occlusione del cistico o dalla contrazione spastica della muscolatura di questo organo. Al dolore si associano con frequenza nausea e vomito.

MALATTIE DEL FEGATO, DELLE VIE BILIARI E DEL PANCREAS

La febbre è costantemente presente e di intensità variabile. L’esame obiettivo mette in evidenza una dolorabilità diffusa al quadrante addominale superiore destro, ma elettiva in corrispondenza del punto colecistico (inserzione a livello dell’arco costale destro del margine esterno del muscolo retto addominale). Il segno di Murphy è quasi sempre positivo (si veda in seguito). Di regola un attacco di colecistite è relativamente breve, risolvendosi in alcuni giorni (5-7) o poco più; se il processo infettivo persiste nel tempo, la colecisti può riempirsi di materiale purulento e si instaura il quadro dell’empiema: in questo caso una massa rappresentata dalla cistifellea distesa può rendersi palpabile a lungo nella regione sottocostale destra. Quando la flogosi ha interessato il peritoneo (flemmone colecistico), il dolore diventa somatico, vivissimo, ben localizzato, riferito alla scapola destra ed agli ultimi spazi intercostali, accentuato, in genere, dagli atti respiratori. La temperatura è molto elevata; insorgono malessere generale, nausea, vomito e brividi e l’evoluzione può portare rapidamente verso la peritonite generalizzata. All’esame obiettivo dell’addome, sono presenti difesa muscolare del quadrante superiore destro ed iperalgesia cutanea. Le forme necrotiche si manifestano fin dal principio con una sintomatologia gravissima, con dolore intenso e trafittivo all’ipocondrio destro, vomito biliare, grave collasso e rapida evoluzione verso la peritonite generalizzata. In tutte queste forme l’ittero è eccezionale, tranne nel caso che si associ una calcolosi del coledoco. Una particolare variante clinica di colecistite acuta è quella definita “filtrante”, caratterizzata dall’evoluzione di un quadro di colecistite semplice verso il coleperitoneo e l’ileo biliare, in assenza di sintomi e segni conclamati di perforazione e di peritonite generalizzata. Essa dipende da uno stato di avanzata atrofia della parete colecistica, probabilmente dovuto a precedenti episodi flogistici, che consente il passaggio di sostanze contenute nella bile e, in particolare, dei sali biliari, i quali svolgono un’azione irritante sulla sierosa peritoneale. Un’altra variante clinicamente significativa è la colecistite enfisematosa o gassosa (più frequente, come già detto, nei diabetici), caratterizzata dalla presenza di gas nel lume della colecisti, nella sua parete e, talvolta, anche nei dotti biliari e nell’area pericolecistica. Ne sono responsabili germi anaerobi, tra i quali, in primo luogo, il Clostridium perfringens; la sintomatologia è più grave, il dolore più acuto e spesso nelle fasi avanzate può subentrare un quadro tossiemico generalizzato. C. Diagnosi. Gli esami di laboratorio mettono in evidenza, nella fase di acuzie, un’intensa leucocitosi neutrofila (fino a 15-20.000 globuli bianchi/mm3) ed un significativo incremento della velocità di eritrosedimentazione. Gli enzimi epatici (soprattutto transaminasi, -glutamil-transpeptidasi, fosfatasi alcalina) non subiscono variazioni significative; talvolta si riscontrano modesti aumenti dell’amilasemia.

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In genere la diagnosi è fondata sull’accurata valutazione degli elementi clinici già ricordati; la radiografia in bianco dell’addome fornisce scarse indicazioni, ma può dimostrare eventuali calcoli radiopachi; la colecistografia per via orale non deve essere eseguita durante la fase acuta della malattia. D. Decorso, prognosi e terapia. La prognosi delle colecistiti è buona nelle forme non complicate in rapporto ad una precoce ed appropriata terapia; meno favorevole in caso di flemmone della colecisti ed in presenza di complicanze, specialmente in relazione all’età avanzata o al deterioramento delle condizioni generali del paziente. La complicanza più temibile della colecistite acuta è la perforazione, la quale può verificarsi con tre modalità differenti: circoscritta con la formazione di ascessi, libera nella cavità peritoneale, libera in un segmento dell’apparato digerente. La perforazione circoscritta è la più comune e si instaura in quanto i visceri circostanti aderiscono alla colecisti infiammata impedendo la libera perforazione. La sua comparsa è suggerita da elevate puntate febbrili, dolore acuto in corrispondenza del quadrante addominale superiore destro e dalla frequente presenza di una massa ipocondriaca palpabile (“piastrone”). La perforazione nella cavità peritoneale compare solo nell’1-2% dei pazienti, ma è associata ad una mortalità del 30% circa. Generalmente è il fondo della colecisti che si perfora a causa della diffusione del processo flogistico e della distensione della cistifellea; inizialmente il paziente può sentirsi meglio in rapporto allo svuotamento del contenuto di questo organo nella cavità peritoneale, ma assai precocemente insorgono i sintomi gravissimi della peritonite purulenta. Infine, la perforazione nell’intestino determina la formazione di una fistola biliodigestiva. Il trattamento medico è elettivo nelle forme non complicate ed è fondato sull’impiego precoce di antibiotici e, nei casi con importante sintomatologia dolorosa, di analgesici (da evitare la morfina e gli oppiacei naturali che, determinando una contrazione dello sfintere di Oddi, aumentano la pressione all’interno delle vie biliari). L’intervento chirurgico dovrebbe essere eseguito nelle forme non complicate una volta superata la fase di acuzie o riservato ai casi che non rispondono alla sola terapia medica. Il rilievo di calcoli in un paziente che ha superato un episodio di colecistite acuta pone una precisa indicazione alla colecistectomia.

Colecistite cronica Le affezioni infiammatorie croniche della colecisti possono essere distinte in forme alitiasiche e forme secondarie a colelitiasi. Si ammette, in genere, che la quasi totalità delle colecisti croniche sia correlata alla presenza di calcoli, mentre le forme alitiasiche sarebbero complessivamente piuttosto rare. La genesi delle forme litiasiche è riferita all’azione irritante cronicamente indotta dai calcoli sulla parete

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della colecisti ed all’eventuale sovrapposizione di una flogosi batterica. Le colecistiti croniche alitiasiche, invece, riconoscono come fattori predisponenti alterazioni funzionali delle vie biliari, quali, per esempio, l’ipertonia dello sfintere di Oddi o del dotto cistico o anche malformazioni congenite a carico di quest’ultimo. In alcuni casi assume importanza l’irritazione cronica della colecisti da parte di sostanze chimiche (per es., certi farmaci), in altri il reflusso di secreto pancreatico secondario a protratte discinesie del coledoco o del duodeno. Inoltre, si ritiene che anche l’equilibrio ormonale possa giocare un ruolo patogenetico rilevante: nella donna, infatti, un’elevata concentrazione di estrogeni circolanti sembra favorire l’insorgenza dei processi flogistici in rapporto ad un’azione depolimerizzante esplicata da queste sostanze sui mucopolisaccaridi dei tessuti connettivi ed, in effetti, le colecistiti in genere risultano significativamente più frequenti nel sesso femminile. Infine, tra i fattori predisponenti, notevole importanza viene attribuita all’insediamento nella mucosa della colecisti di alcuni microrganismi (steptococchi, enterococchi, particolari ceppi di Escherichia coli), il quale può avvenire attraverso varie vie, soprattutto quella ematogena e quella endocanalicolare. A. Anatomia patologica. L’aspetto anatomopatologico della cistifellea interessata da un processo flogistico cronico è alquanto variabile. Esistono circostanze in cui le dimensioni di questo organo sono molto ridotte per la sclerosi marcata delle pareti ed altri in cui la colecisti appare notevolmente dilatata ed ipotonica; spesso sono evidenti aderenze con organi vicini: in particolare con il fegato, il colon, il pancreas ed il duodeno. La mucosa può apparire atrofica o, più raramente, ispessita, talvolta con ulcerazioni multiple; le tonache della parete sono sostituite più o meno completamente dalla proliferazione fibroblastica con presenza di infiltrati linfomonocitari. B. Clinica. La sintomatologia della colecistite cronica è alquanto subdola e polimorfa. Il dolore, che è il sintomo principale, ha caratteri molto variabili: in genere, è meno intenso che nella colecistite acuta avendo la stessa sede e le stesse irradiazioni; l’andamento può essere caratterizzato da brevi crisi, spesso insorgenti dopo disordini alimentari, o da periodi dolorosi più o meno prolungati; in alcuni casi, periodicamente, si possono manifestare vere coliche biliari. La febbre è piuttosto frequente, ha un andamento irregolare ed, in genere, accompagna o segue la sintomatologia dolorosa. La nausea ed il vomito sono disturbi piuttosto comuni e quasi sempre sono presenti turbe dispeptiche sotto forma di inappetenza, sensazione di peso epigastrico postprandiale, intolleranza ai grassi, alitosi, eruttazioni e senso di amaro in bocca (“bocca amara”). I disordini dell’alvo consistono soprattutto in episodi diarroici ed in certi casi nell’alternanza di diarrea e di stipsi, correlati ad incoordinazione tra la secrezione colecistica e l’arrivo degli alimenti in duodeno.

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MALATTIE DEL FEGATO, DELLE VIE BILIARI E DEL PANCREAS

L’esame obiettivo non fornisce elementi di sicura evidenza: in genere, si riscontra una vivace dolorabilità alla palpazione in corrispondenza del quadrante addominale superiore destro ed alla pressione sul punto colecistico; frequente è la positività del segno di Murphy. Va ricordato, inoltre, che le colecistiti croniche possono associarsi a disturbi di altri organi: in questo senso, di particolare importanza sono le cosiddette sindromi colecistocardiache, caratterizzate dalla contemporanea presenza di disturbi della cistifellea, turbe coronariche e del ritmo cardiaco, la cui interpretazione è ancora molto incerta. Per quanto riguarda le sindromi colecistopancreatiche, esse sono caratterizzate dalla comparsa di una pancreatite cronica o di ripetuti episodi di pancreatite acuta durante il decorso della colecistite cronica: la sintomatologia clinica è, in questi casi, piuttosto complessa per il sovrapporsi di disturbi connessi con la patologia pancreatica. C. Diagnosi. La diagnosi è fondata soprattutto sul sondaggio duodenale, che può evidenziare il mancato deflusso della bile B ed alterazioni del periodo colecistico. La colecistografia e la colangiografia endovenosa dimostrano spesso la presenza di calcoli. D. Decorso, prognosi e terapia. La prognosi di questa affezione è sostanzialmente quella della litiasi della colecisti (si veda in seguito). La terapia delle forme infettive consiste nell’impiego di antibiotici; l’intervento di colecistectomia è indicato, invece, nelle forme associate a colelitiasi.

COLELITIASI Con il termine di colelitiasi si indica la presenza di calcoli nella cistifellea o nei dotti biliari. A. Epidemiologia. La calcolosi delle vie biliari rappresenta una delle maggiori cause di morbilità, ospedalizzazione e spesa medica per la nostra società. Al riguardo, le statistiche americane riportano una prevalenza del 20% nelle donne al di sopra dei 40 anni e dell’8% negli uomini di pari età, tanto che si può stimare esistano in questo Paese dai 16 ai 20 milioni di soggetti portatori di colelitiasi e si può affermare che l’incidenza di questa malattia (sempre negli USA) è di circa 800.000/1.000.000 di nuovi casi ogni anno. B. Patogenesi. Per poter comprendere la patogenesi di questa affezione, occorre prima dare una definizione e considerare poi un differente meccanismo patogenetico a seconda della natura dei calcoli presenti. I calcoli biliari sono strutture cristalline formate dalla concrezione o dalla accrezione dei costituenti normali o non della bile e possono essere distinti in due grossi gruppi:

• calcoli contenenti colesterolo; • calcoli pigmentati. I primi costituiscono l’80% circa dei calcoli biliari e sono suddivisibili, a loro volta, in due classi, e cioè i calcoli puri di colesterolo (10%) ed i calcoli misti (70%); la restante quota (circa il 20%) è rappresentata dai calcoli pigmentati. Per quanto concerne la loro composizione, i calcoli misti e quelli puri di colesterolo contengono in prevalenza colesterolo monoidrato e, per una piccola quota, sali biliari, proteine, acidi grassi, fosfolipidi; i calcoli colesterinici puri sono, di solito, singoli, chiari, grandi, mentre quelli misti sono, in genere, piccoli e multipli. I calcoli pigmentati sono composti soprattutto da bilirubinato di calcio e contengono meno del 10% di colesterolo; sono anch’essi piccoli e multipli, di consistenza dura, amorfi al taglio e radiopachi in molti casi. Come già è stato detto, i due tipi di calcoli, dal punto di vista patogenetico, vanno tenuti distinti. 1. Calcoli di colesterolo e calcoli misti. La bile è formata, oltre che da acqua, da tre elementi fondamentali: il colesterolo, gli acidi biliari e la lecitina; è proprio il variabile rapporto tra queste tre componenti che spiega il verificarsi della calcologenesi, come appare indicato nella figura 31.1. La bile può diventare litogenica per vari motivi, che fondamentalmente possono essere ricondotti a due: • aumentata secrezione biliare di colesterolo, come può verificarsi nell’ambito di particolari situazioni costituzionali, dietetiche e metaboliche (come per esempio in presenza di obesità o di dislipidemia o anche per effetto dell’aumentata attività dell’idrossi-metil-glutaril-coenzima A-reduttasi (HMGCoA-red), l’enzima limitante il processo di sintesi del colesterolo; • diminuita secrezione epatica di sali biliari e fosfolipidi, che può essere conseguente o a difetti di sintesi epatica (come avviene in un raro errore congenito del metabolismo, la xantomasi cerebrotendinea) o a difetti concernenti il circolo enteroepatico di questi costituenti (per es., resezione o malattia ileale), o a ridotta attività della 7--idrossilasi, enzima fondamentale per la sintesi degli acidi biliari primari. Comunque, con entrambi i meccanismi si ottiene un unico risultato, che è quello di far aumentare il rapporto colesterolo litogenico/acidi biliari e ciò facilita la formazione di calcoli. Si possono, perciò, considerare tre momenti nella formazione di un calcolo: • la sovrasaturazione biliare di colesterolo; • la formazione di un nucleo di cristallizzazione, costituito, per lo più, da cristalli di colesterolo monoidrato; • l’accrescimento del calcolo per accrezione o concrezione, fino a creare aggregati macroscopici. Da ultimo, possono essere considerati i fattori predisponenti, attualmente riconosciuti come tali, per la formazione dei calcoli di colesterolo puri e misti.

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Ci sono, anzitutto, fattori geografici rappresentati dal fatto che nell’Europa del Nord e in tutta l’America la frequenza di calcolosi biliare colesterinica è maggiore che nei paesi orientali (si riconosce anche una probabile familiarità e quindi si sottolinea l’importanza di fattori ereditari). Vi sono poi delle malattie metaboliche, come il diabete o l’obesità, che tendono ad aumentare la secrezione epatica di colesterolo, facilitando così la sovrasaturazione della bile. Analogo effetto ha una dieta ipercalorica o, comunque, ricca di grassi saturi, o la terapia con un farmaco utilizzato nel trattamento dell’aterosclerosi e delle dislipidemie quale il clofibrato (o derivati), o eventi fisiologici come la gravidanza. Vi sono, invece, fattori che tendono a diminuire l’azione dei sali biliari e, tra questi, il malassorbimento, dovuto a malattia ileale o a resezione intestinale, e l’assunzione di contraccettivi per via orale od altri estrogeni, ed è proprio per il fatto che gli estrogeni diminuiscono la secrezione dei sali biliari, che le donne sono maggiormente colpite dalla colelitiasi, nella misura di 4:1 nei confronti degli uomini. Ultimo evento favorente, dal punto di vista statistico, la formazione di calcoli biliari è l’età, soprattutto tra i maschi, essendo maggiore l’incidenza di questa malattia oltre i 40 anni. 2. Calcoli pigmentati. In questo caso, l’elemento dominante è l’aumentata produzione di bilirubina insolubile, non coniugata, nella bile, tanto che se ne ha la precipitazione sotto forma di cristalli di bilirubinato di calcio, che possono aggregarsi a formare calcoli pigmentati, oppure possono costituire il nucleo di accrescimento di calcoli misti di colesterolo. Questa forma di calcolosi, come riportato in seguito, è più frequente nei

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Figura 31.1 - Triangolo di Small-Admirand. Solubilità del colesterolo nella bile in funzione delle concentrazioni di fosfolipidi (lecitina), acidi biliari e colesterolo. Rappresentando in un sistema di coordinate triangolari le concentrazioni molari di queste sostanze, è possibile di volta in volta, in rapporto ai corrispondenti valori in %, determinare un punto, intersezione delle tre coordinate (ciascuna parallela all’asse che precede in senso orario), il quale è indicativo della composizione della bile in quel particolare momento. Si possono in questo modo distinguere tre zone differenti: • zona in cui si ha formazione di micelle di colesterolo stabili in soluzione (area di insaturazione); • zona in cui le micelle di colesterolo sono metastabili (area metastabile o di solubilità instabile); • zona in cui si ha precipitazione di cristalli di colesterolo (area di soprasaturazione: bile litogena). (Da Coppo M., Manenti F., Epatologia, pag. 59, UTET, 1981)

paesi orientali, anche se nei paesi occidentali gli stati emolitici cronici e, soprattutto, le epatopatie alcoliche sono associate con un’aumentata incidenza di calcoli pigmentati. Inoltre, quando esiste infezione cronica delle vie biliari, può aversi la produzione di -glicuronidasi batteriche, che scindono la bilirubina coniugata, rendendola insolubile e facilitando la formazione dei calcoli pigmentati. Perciò, in questa forma di calcolosi, a differenza della precedente, valgono i seguenti fattori di rischio: • fattori geografici-genetici, con maggiore incidenza nei paesi orientali e in ambiente contadino; • emolisi cronica; • cirrosi etilica; • infezione cronica delle vie biliari, infezione parassitaria; • età avanzata. C. Clinica. La litiasi biliare è spesso del tutto silente, tanto che a volte è diagnosticata come reperto casuale in corso di manovre diagnostiche eseguite ad altro scopo che non quello di dimostrare una colelitiasi. Comunque, quando la colecisti è infiammata a causa dei calcoli presenti al suo interno, o quando i calcoli espulsi dalla colecisti migrano nel dotto cistico o nel dotto biliare comune, la sintomatologia diventa chiara ed è spesso molto caratteristica. In particolare, il sintomo più specifico e peculiare della colelitiasi è la cosiddetta colica biliare, generata dall’aumentata pressione nelle vie biliari ostruite, con dilatazione della cistifellea e tentativo, da parte della muscolatura liscia dei dotti biliare o cistico, di vincere l’ostacolo contraendosi. Questi eventi generano il tipico dolore colico, viscerale, gravativo, al quadrante superiore destro

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dell’addome, con frequente irradiazione all’area interscapolare, alla scapola destra o alla spalla. Tale dolore, che inizia improvvisamente e può persistere anche per 34 ore, recede poi più o meno rapidamente, potendo però lasciare un senso di fastidio o di dolore lieve in ipocondrio destro, sensazione che può permanere per 24-48 h. Il quadro sintomatologico di una colica biliare non è, comunque, rappresentato soltanto dal dolore, poiché frequentemente è associato a nausea e vomito (biliare, ma anche alimentare). Talora si può rilevare anche la presenza di febbre preceduta da sensazione di freddo con brividi, tuttavia è raro che questo si verifichi nel corso di una colica non complicata e più frequentemente sta ad indicare la probabile associazione con una colecistite, una pancreatite o una colangite. La colica biliare può essere precipitata dall’assunzione di un pasto ricco in lipidi o, comunque, abbondante, soprattutto se gli alimenti vengono introdotti dopo un prolungato periodo di digiuno. Questo fatto è importante anche perché, assai spesso, una sintomatologia di tipo dispeptico, con senso di pesantezza epigastrica, specialmente dopo un pasto abbondante, è erroneamente diagnosticata come colica biliare. All’esame obiettivo, se è interessato il coledoco, si può rilevare la presenza di ittero; inoltre, si riscontra di solito la positività del cosiddetto segno di Murphy. Questo è caratterizzato dall’arresto dell’inspirazione del paziente, invitato ad inspirare profondamente (in decubito supino), se con la mano a piatto viene esercitata una pressione sul punto cistico (reperibile considerando a livello dell’arco costale destro l’inserzione del margine esterno del muscolo retto addominale); in questo modo, abbassandosi il diaframma, il fondo della colecisti, interessata da processo flogistico, viene a contatto con la mano dell’operatore, suscitando così la comparsa del dolore e l’arresto dell’inspirazione. D. Diagnosi. 1. I dati di laboratorio nel paziente con colica biliare non sono molto significativi; l’unica alterazione particolare può essere un aumento della bilirubina, prevalentemente quella coniugata (ittero colestatico) nel 25% dei casi, spiegabile in presenza di calcolosi del coledoco per effetto dell’ostruzione biliare e causa dell’ittero di cui s’è già detto. Inoltre è possibile il riscontro di un incremento variabile (per la stessa ragione) della -glutamiltranspeptidasi (-GT) e della fosfatasi alcalina (FA). 2. Gli esami strumentali sono, invece, un supporto fondamentale per confermare la presenza di calcoli biliari, sospettata con l’anamnesi e l’esame obiettivo del paziente. I mezzi diagnostici strumentali utili per lo studio della colelitiasi sono essenzialmente quattro: • radiografia in bianco dell’addome (cioè senza mezzo di contrasto); • colecistografia orale; • esame ecografico della colecisti e delle vie biliari; • metodiche radioisotopiche.

MALATTIE DEL FEGATO, DELLE VIE BILIARI E DEL PANCREAS

La radiografia in bianco dell’addome in antero-posteriore o in laterale può dimostrare soltanto la presenza di calcoli radiopachi, cioè ricchi di calcio (lo sono il 1015% dei calcoli misti e il 50% circa dei calcoli pigmentati) ed è il primo approccio strumentale nei confronti di questi pazienti. L’esame radiografico senza mezzo di contrasto può essere anche utile nella diagnosi di una colecisti calcifica, di una cistifellea a porcellana, o di un ileo biliare. La colecistografia orale è una metodologia che, molto usata un tempo, è oggi molto meno utile dopo l’avvento dell’esame ecografico, meno invasivo e più preciso. Questa tecnica comporta la somministrazione di un mezzo di contrasto iodato, sotto forma di compresse, per os, il quale viene elettivamente eliminato con la bile. I falsi positivi sono rari, ma i falsi negativi raggiuntono il 5-10%. È possibile avere con questa metodica una mancata opacizzazione della colecisti, che è riferibile ad ostruzione del dotto cistico (per cui il mezzo iodato non arriva alla cistifellea), o ad un’infiammazione cronica della colecisti (per cui il mezzo iodato non si concentra al suo interno). La mancata visualizzazione della cistifellea si ha anche quando la bilirubina sierica è maggiore di 2-4 mg/dl, o quando c’è un difetto di escrezione epatica o un diminuito assorbimento del mezzo di contrasto. Come detto, l’esame ecografico della colecisti, è oggi di fondamentale importanza nella diagnosi di questa malattia, ed è molto efficace nell’identificazione dei calcoli (la mancata visualizzazione della cistifellea all’ecografia in un paziente a digiuno è indicativa per una sottostante malattia colecistica). Con questa metodica, che utilizza gli ultrasuoni, possono essere identificati con certezza calcoli di 2 mm di diametro e definita la loro eventuale mobilità, se essi modificano la posizione in rapporto al decubito del paziente. Un vantaggio ulteriore di questa metodica rispetto alla colecistografia orale è che i falsi positivi e negativi sono solo il 2-4%. Nelle metodiche radioisotopiche si somministrano in vena sostanze radioattive (acidi iminodiacetici legati al 99Tc), che vengono rapidamente estratte dal sangue ed eliminate con la bile in alta concentrazione, anche in presenza di aumentate concentrazioni di bilirubina sierica. In questo caso, la mancata visualizzazione della colecisti può indicare un’ostruzione del dotto cistico, una colecistite acuta o cronica, o un’assenza dell’organo per pregressa colecistectomia (i metodi radioisotopici hanno la loro maggiore applicazione nella diagnosi di colecistite acuta). E. Complicanze. Si è visto come, spesso, la calcolosi sia asintomatica; qual è, allora, in questo caso, la sua possibile evoluzione? Il rischio per i pazienti asintomatici di sviluppare una forma sintomatica o una complicanza è relativamente ridotto, più precisamente è del 10% a 5 anni dalla diagnosi di colelitiasi, del 15% a 10 anni e del 18% a 15 anni, mentre pazienti che non abbiano manifestato alcun sintomo entro 15 anni dalla diagnosi hanno poche probabilità di avere disturbi in periodi successivi.

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D’altra parte, più precoce è l’inizio della malattia (quindi, più giovane è il paziente), tanto maggiore è la probabilità di passare ad una forma sintomatica di calcolosi biliare. Va ricordato, inoltre, che pazienti con calcolosi asintomatica della colecisti e mancata visualizzazione della stessa all’esame colecistografico più facilmente incorrono in complicanze, che d’altra parte, com’è ovvio, sembrano essere più comuni nei pazienti sintomatici. Queste complicanze sono diverse tra loro ed hanno varia gravità, richiedendo spesso un intervento chirurgico per la loro risoluzione. Una delle complicanze più frequenti è l’insorgenza di un’infiammazione acuta o cronica della colecisti (colecistite) in seguito alla calcolosi, evento che secondo alcuni sarebbe spesso, però, precedente alla calcolosi stessa, essendone, anzi, un fattore favorente. Oppure può verificarsi un idrope della colecisti, cioè la distensione del viscere dovuta all’accumularsi del muco, continuamente prodotto dalla cistifellea, al suo interno e che non può essere drenato spontaneamente per l’ostruzione calcolotica del dotto cistico. Quando in presenza di idrope si sovrappone un’infezione da germi patogeni, si ha la trasformazione di questa condizione in un empiema, intendendosi con ciò una raccolta di pus nella colecisti, determinata dalla suppurazione del contenuto colecistico. Tale ascesso colecistico, se non trattato prontamente, può dar luogo ad una perforazione della cistifellea, con seguente coleperitoneo (cioè fuoriuscita di bile in peritoneo), oppure può aversi la perforazione nei visceri vicini, per cui si formano delle fistole tra colecisti e vie biliari, tra colecisti e stomaco, tra colecisti e colon, tra colecisti e duodeno. In quest’ultimo caso, può passare un calcolo direttamente nell’intestino e questo calcolo può essere emesso con le feci, ma se raggiunge dimensioni critiche di 3-5 cm, può migrare nell’ileo fino alla valvola ileo-ciecale, dove si blocca e causa un ileo meccanico, che prende il nome di ileo biliare. Altra eventuale complicanza può verificarsi quando i calcoli sono piccoli e multipli, perché questi possono migrare dal coledoco al duodeno, e il loro passaggio ripetuto può dare una papillite, che può esitare in una sclerosi, con successiva stenosi dell’ampolla del Vater. In particolare, poi, l’ostruzione della papilla del Vater può determinare sia colestasi ed ittero, sia un reflusso biliare nel dotto pancreatico, con possibile evoluzione in una pancreatite cronica con l’andare del tempo. Infine, va ricordato che in meno del 2% dei casi di colelitiasi si va incontro alla cosiddetta degenerazione biliare, fino al riscontro di un carcinoma della colecisti: in particolare il carcinoma della cistifellea è, nelle donne, sovrapposto a una precedente colelitiasi intorno al 90% dei casi. F. Terapia. Due sono le possibili terapie per la colelitiasi: • la terapia chirurgica; • la terapia medica, attuata con acidi cheno-desossicolico o urso-desossicolico o tauro-meso-desossicolico.

• La terapia chirurgica, con intervento di colecistectomia, va applicata solo in pazienti sintomatici, con notevoli dolori, ripetuti nel tempo, oppure in pazienti con qualche complicanza seguente ad una colelitiasi. • La terapia medica, invece, è utile soprattutto in soggetti che abbiano dei calcoli radiotrasparenti, cioè privi di componente calcifica; in questo caso, si ha una dissoluzione completa o parziale dei calcoli approssimativamente nel 50-60% dei casi; va detto che la velocità di assottigliamento dei calcoli è di circa 1 mm al mese in media, per cui vengono trattati con buoni risultati solo i calcoli inferiori al centimetro e mezzo (la reale efficacia di questo trattamento è comunque tuttora oggetto di notevoli controversie).

COLANGITE SCLEROSANTE La colangite sclerosante primitiva è una malattia caratterizzata da flogosi cronica delle vie biliari con andamento progressivamente ingravescente fino a determinare la graduale insorgenza di sindrome colestatica ed, eventualmente, l’evoluzione in cirrosi epatica con ipertensione portale ed insufficienza epatica di grado elevato. A. Epidemiologia. La colangite sclerosante primitiva interessa, di regola, l’intero sistema biliare (87% dei casi), mentre molto più raramente sono coinvolte le sole vie biliari intraepatiche (11%) e ancor meno (2%) solo quelle extraepatiche (l’interessamento isolato delle più fini ramificazioni biliari intraepatiche viene più correttamente definito pericolangite); la colecisti ed il dotto cistico sono interessati in circa il 15% dei casi. La colangite sclerosante può sussistere come entità clinica a sé stante oppure può associarsi ad altre malattie: in quest’ultimo caso, che è poi l’evenienza più comune (oltre l’80% di tutti i casi), essa si riscontra soprattutto nell’ambito delle malattie infiammatorie croniche intestinali (75% circa dei casi) ed, in particolar modo, nella colite ulcerosa (87% dei pazienti con malattia infiammatoria cronica intestinale e colangite sclerosante) piuttosto che nella malattia di Crohn (13%). In maniera diversa si può dire che nella colite ulcerosa la prevalenza della colangite sclerosante è compresa tra il 50 ed il 75% e l’incidenza tra il 2,5 ed il 7,5% (in questo caso la colangite può anche precedere nel tempo le altre manifestazioni cliniche della malattia). In altri casi la colangite sclerosante insorge nell’ambito di sindromi fibrosclerotiche (quali la fibrosi retroperitoneale, mediastinica e/o periureterale), ma è stata descritta anche in associazione con la celiachia, la tiroidite di Riedel, la pancreatite cronica, la sindrome di Sjögren, l’artrite reumatoide, il diabete mellito, la porpora trombocitopenica autoimmune, certe vasculiti, ecc. Più rara l’associazione con l’ipo--globulinemia comune variabile, la porfiria cutanea tarda, il timoma, l’istiocitosi X, la linfoadenopatia angioimmunoblastica, la malattia di Hodgkin. La colangite sclerosante, la cui prima descrizione risale al 1924 ad opera di Pierre Delbet, è una malattia

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relativamente rara (all’incirca 100 volte meno frequente dell’epatopatia alcolica), ma rappresenta negli Stati Uniti la quarta indicazione in assoluto tra gli adulti al trapianto di fegato e la seconda in assoluto in Gran Bretagna. La sua prevalenza è compresa tra 1 e 6 casi/100.000 abitanti; è più frequente nell’uomo che nella donna (da 2:1 a 3:1) e l’età di massima incidenza è nel 3°-4°-5° decennio di vita. B. Eziopatogenesi. La causa della colangite sclerosante primitiva è sconosciuta, anche se sono state avanzate a questo proposito diverse ipotesi. 1. Fattori infettivi. Molto interessante è la stretta associazione della colangite sclerosante e delle malattie infiammatorie croniche intestinali. Studi di modelli animali suggeriscono che queste ultime possano essere interpretate come espressione di una particolare interazione tra certi difetti geneticamente determinati del sistema di immunoregolazione e le difese dell’ospite, con conseguente riduzione delle resistenze nei confronti delle infezioni batteriche così da permettere a qualche microrganismo facente parte della normale flora enterica di acquisire particolare virulenza e di innescare il processo infiammatorio caratteristico di queste patologie (infatti le malattie infiammatorie intestinali non compaiono negli animali “germ-free”). Le caratteristiche patogenetiche della colangite sclerosante potrebbero essere simili: dal momento che la bile normalmente non è sterile, ma contiene batteri di provenienza intestinale, si può supporre che la combinazione di un’infezione microbica e di una particolare suscettibilità alle infezioni, congenita o acquisita, possa condurre ad una cronica infezione delle vie biliari (per altro riscontrata solo in una minoranza dei casi di colangite sclerosante). D’altra parte, è ben noto che la terapia antibiotica non è efficace nella colangite sclerosante, se non parzialmente e negli stadi iniziali (quando ancora non è presente stenosi delle vie biliari) più che in quelli avanzati e che, inoltre, non esiste correlazione tra la gravità della colite ulcerosa e quella della colangite; quest’ultima, poi, può insorgere anche molti anni prima della colite o anni dopo un intervento di colectomia totale. Anche alcuni virus sono stati chiamati in causa come il cytomegalovirus, il reovirus 3 e il virus della rosolia (virus capaci, soprattutto il reovirus 3, di provocare colangite ed atresia biliare negli animali da esperimento, nei primati e nei neonati), ma anche l’ipotesi di un’eziologia virale della malattia non ha trovato alcuna attendibile conferma. 2. Fattori tossici. Sono stati considerati diversi agenti tossici come possibile causa della colangite sclerosante primitiva, ma per nessuno di essi sono state trovate prove significative in tal senso. Per esempio, è stato preso in esame il ruolo degli acidi biliari (per un loro eccessivo accumulo dovuto ad un’aumentata produzione intestinale o ad un abnorme assorbimento), del rame (è stata riscontrata in questi soggetti l’esistenza di un’alterazione del metabolismo di questa sostanza con accumulo intraepatocitario ed aumentata escrezione

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urinaria ed è stata ipotizzata una relativa epatotossicità del rame, ma non è tuttora chiaro se si tratti di un evento primitivo o piuttosto di un fenomeno secondario alla colestasi), di svariati agenti chimici (è stata osservata colangite sclerosante in seguito all’iniezione di una soluzione a base di formaldeide al 20% e di cloruro di Na o di alcool al 20% nelle cisti da echinococco epatiche comunicanti con le vie biliari; lesioni del tutto simili sono state riprodotte sperimentalmente in ratti con l’iniezione di formaldeide o di cloruro di Na al 20% nell’albero biliare). 3. Fattori genetici. L’esistenza di una predisposizione genetica nella colangite sclerosante primitiva è avvalorata in primo luogo dal frequente riscontro, in questi pazienti, di alcuni antigeni di istocompatibilità come HLA-B8 (circa 60% dei casi, ma anche 80% in presenza di associazione colangite sclerosante-colite ulcerosa) o HLA-DR3 (70-75% circa dei casi). Inoltre, circa il 70% dei pazienti HLA-DR3 negativi, sono risultati HLA-DR2 positivi, mentre HLA-DRw52a, che è in linkage disequilibrium con HLA-DR3, è presente in oltre il 95% dei casi di colangite sclerosante con positività per HLA-DR3. Ancora, si può riscontrare, in una certa percentuale di casi (piuttosto limitata peraltro), la presenza di HLADR4, che sembra essere correlato ad una prognosi sfavorevole per una progressione della malattia decisamente più rapida. Infine, sempre a proposito dell’importanza dei fattori genetici nella genesi di questa malattia, appare significativo il fatto che siano stati descritti diversi casi di aggregazione familiare tra colangite sclerosante e colite ulcerosa. 4. Fattori immunitari. I fattori immunitari hanno verosimilmente un ruolo patogenetico determinante anche se i precisi meccanismi del loro intervento non sono ben conosciuti (si può ricordare, anche qui, che la colangite sclerosante si associa molto spesso ad altre malattie con anomalie dell’immunoregolazione come le malattie infiammatorie croniche intestinali, la tiroidite, il diabete mellito di tipo I, ecc.). Nei pazienti con colangite sclerosante sono state descritte alterazioni sia dell’immunità umorale sia di quella cellulare: tra le prime la presenza di ipergammaglobulinemia, elevati livelli di IgM, anticorpi antimucosa del colon, immunocomplessi circolanti, anticorpi antimuscolo liscio (ASMA, circa 70-75% dei casi), anticorpi antinucleo (ANA, 70%); estremamente rari, per contro, a differenza di quanto avviene nella cirrosi biliare primitiva, gli anticorpi antimitocondrio (AMA, 35% dei casi). Più di recente, grande interesse ha suscitato il frequente riscontro, in questi pazienti (60-85% dei casi), di p-ANCA (anticorpi anticitoplasma dei neutrofili), presenti molto spesso anche nella colite ulcerosa, dove, tra l’altro, il loro titolo si correla con l’andamento della malattia. Inoltre, in maniera analoga a quanto avviene nella cirrosi biliare primitiva, nella colangite sclerosante è stata osservata un’aberrante espressione degli antigeni

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di istocompatibilità di classe II (studi sperimentali effettuati sugli animali hanno dimostrato che la colestasi, di per sé, è in grado di indurre un’espressione aberrante di questi antigeni sulle cellule epiteliali dei dotti biliari e ciò rende tali cellule più suscettibili ad un danno immuno-mediato e consente loro di svolgere anche il ruolo di cellule deputate alla presentazione di antigeni, cioè di cellule APC). Questo suggerisce che anche nella patogenesi di questa affezione un ruolo importante sia quello legato ai fenomeni di autoimmunità: s’è visto, per esempio, che le cellule dell’epitelio biliare in questi pazienti esprimono un antigene, normalmente presente sulle cellule della mucosa del colon, che costituisce, di regola, un bersaglio della reazione immunitaria che si verifica nella colite ulcerosa (perciò è possibile ipotizzare un meccanismo patogenetico comune alla base del danno a carico della mucosa del colon e dell’epitelio biliare; a conferma di questo sta il fatto che circa il 65% dei pazienti con colangite sclerosante possiede IgG dirette contro un epitopo specifico presente sia sulle cellule del colon sia su quelle delle vie biliari e che può essere messo in evidenza con l’anticorpo monoclonale MAb7 E12 H12). Per quanto riguarda l’immunità cellulare, inoltre, è certo che essa gioca un ruolo importante nella patogenesi della colangite sclerosante: questa, infatti, è caratterizzata da una colangite fibrosclerosante in cui è presente un variabile infiltrato di linfociti T, il cui numero totale in circolo è diminuito, mentre è sensibilmente aumentato in corrispondenza degli spazi portali, con incremento, in questa sede, del rapporto CD4/CD8 rispetto al sangue circolante (ma resta da stabilire se queste alterazioni immunologiche siano fenomeni primitivi o piuttosto secondari al danno che si instaura a carico delle vie biliari). C. Anatomia patologica. Gli aspetti istologici della colangite sclerosante non sono abitualmente patognomonici, ma sono stati identificati quattro stadi in rapporto alla progressiva evoluzione della malattia. Essi ricalcano, in linea di massima, la stadiazione anatomopatologica della cirrosi biliare primitiva e vengono denominati rispettivamente: • • • •

stadio I: epatite portale; stadio II: epatite periportale (fibrosi periportale); stadio III: fibrosi settale (con necrosi “a ponte”); stadio IV: cirrosi biliare.

Nel primo stadio è presente degenerazione delle cellule epiteliali dei dotti biliari che vengono infiltrati da linfociti e neutrofili; a volte si osserva proliferazione dei dotti biliari negli spazi portali, vacuolizzazione delle cellule dell’epitelio duttulare e formazione delle cosiddette lesioni “a bulbo di cipolla” (“onion skin lesions”), costituite da anelli concentrici di tessuto connettivo che circondano i dotti biliari (quest’ultima rappresenta l’alterazione istologica patognomonica della colangite sclerosante, ma è rilevante il fatto che essa è raramente osservata nelle biopsie epatiche di questi pazienti). Nel secondo stadio la fibrosi ed il processo infiammatorio coinvolgono il parenchima periportale e si in-

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staura, per la distruzione degli epatociti, piecemeal necrosis come nell’epatite cronica attiva. I dotti biliari, in questa fase, sono già francamente diminuiti e la fibrosi periportale è l’alterazione più caratteristica. Nel terzo stadio si formano setti fibrosi che connettono tra loro gli spazi portali con comparsa di necrosi “a ponte”. Il quarto stadio, infine, è caratterizzato da vera e propria cirrosi con le tipiche alterazioni istologiche della cirrosi biliare. Poiché il quadro anatomopatologico della colangite sclerosante, come già detto, non è patognomonico (se non in rari casi), la diagnosi, di solito, come verrà anche ricordato più avanti, viene fatta mediante la colangiografia, mentre la biopsia epatica è utilizzata per la sua conferma e per determinare lo stadio evolutivo della malattia. D. Clinica. Il quadro clinico può essere molto vario: in genere, comunque, i pazienti con colangite sclerosante presentano, in misura progressivamente ingravescente, sintomi e segni di ostruzione biliare quali ittero, prurito, dolore addominale, soprattutto in ipocondrio destro, e, talvolta, febbre, sempre presente nei casi in cui si riscontra colangite (peraltro piuttosto rara in assenza di pregresse manovre chirurgiche o diagnostiche strumentali). L’insieme di dolore al quadrante addominale superiore destro, ittero e febbre costituisce la cosiddetta triade di Charcot, relativamente frequente in tutte le patologie a carico delle vie biliari. L’ittero (ittero colestatico con bilirubinemia diretta maggiore del 50% della bilirubinemia totale) può essere costante o intermittente; la bilirubina nel siero è usualmente compresa tra 2 e 10 mg/dl. Le urine sono scure per la presenza di bilirubinuria. Nelle fasi più avanzate della malattia possono comparire ostruzione biliare completa, cirrosi biliare secondaria con epatosplenomegalia, insufficienza epatica e ipertensione portale, quest’ultima responsabile di ascite ed eventualmente anche di episodi di sanguinamento per rottura di varici esofagee. E. Diagnosi. Può essere posta sulla base del reperto colangiografico, che evidenzia l’aspetto irregolare dell’albero biliare con ispessimento dei dotti e con alternanza di tratti stenotici e di tratti dilatati dei rami intraepatici ed extraepatici delle vie biliari con tipico aspetto “a rosario” o “a filo di perle”. La colangiopancreatografia retrograda perendoscopica rappresenta, comunque, la metodica diagnostica di scelta nei casi sospetti, dal momento che l’interessamento dei dotti intraepatici può rendere difficile o impossibile l’esecuzione di una colangiografia percutanea transepatica. Una volta posta la diagnosi di colangite sclerosante è necessario effettuare ulteriori indagini allo scopo di evidenziare eventuali patologie associate ed, in particolare, come già ricordato, le malattie infiammatorie croniche intestinali.

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La biopsia epatica non è sempre diagnostica: in fase precirrotica, come s’è già detto, le alterazioni principali sono rappresentate da fibrosi periduttulare, infiltrato di cellule mononucleate negli spazi portali e proliferazione dei duttuli biliari; in quelle tardive si evidenzia un notevole incremento della componente fibrotica fino ad un quadro di cirrosi vera e propria. Come nella cirrosi biliare primitiva e in tutte le altre forme di colestasi cronica, anche nella colangite sclerosante si riscontra un variabile accumulo di rame. Gli esami di laboratorio mostrano una significativa alterazione degli indici di colestasi: l’aumento della fosfatasi alcalina e della -GT è costante (la fosfatasi alcalina, in particolare, è un indice molto sensibile dell’andamento della malattia); le transaminasi sono variamente aumentate, ma, in genere, non in misura rilevante; la bilirubina può restare a lungo normale ed un suo persistente incremento oltre 1,5-2,5 mg/dl sembra un segno prognostico sfavorevole e indicherebbe che la malattia è irreversibilmente progredita e non più sensibile, di fatto, alla terapia medica (l’ittero, quando presente, è di tipo colestatico con bilirubina diretta che rappresenta oltre il 50% di quella totale). L’iper--globulinemia è presente in circa il 30% dei pazienti e nel 40-50% aumentano le IgM, analogamente a quanto si osserva nella cirrosi biliare primitiva, con la quale sussistono i maggiori problemi di diagnosi differenziale (le principali caratteristiche cliniche, sierologiche ed istologiche di queste patologie sono riportate nella tabella 31.1). F. Complicanze. Le principali complicanze a breve e a lungo termine della colangite sclerosante sono rappresentate da colangiti batteriche ricorrenti, litiasi biliare, sindrome da malassorbimento (soprattutto di lipidi e vitamine liposolubili), osteoporosi secondaria a deficit di vitamina D e diatesi emorragica da deficit dei fattori della coagulazione, emorragie digestive per la già ricor-

data eventuale rottura di varici gastroesofagee a seguito di ipertensione portale. Tra tutte le complicanze della colangite sclerosante, comunque, certamente il colangiocarcinoma rappresenta quella in assoluto più grave. Esso si verifica con un’incidenza del 5-20%, ma tale percentuale sembra sottostimare la reale frequenza della malattia, in quanto circa il 60% delle diagnosi di neoplasia viene posto in corso di trapianto ortotopico di fegato o durante l’esame autoptico. La diagnosi clinica di colangiocarcinoma risulta spesso assai difficile in quanto i segni e i sintomi del tumore sono, di frequente, sovrapponibili a quelli della stessa colangite sclerosante (incremento persistente e, di solito, ingravescente degli indici di colestasi ed, in particolare, della bilirubinemia, ittero franco con andamento via via progressivo, peggioramento delle condizioni generali con grave astenia e perdita di peso fino a cachessia vera e propria). In tutti questi casi, inoltre, particolarmente rilevante sarà l’aumento del CA 19.9, marker tumorale che risulta alterato in tutti i casi di colestasi, ma che in presenza di colangiocarcinoma può raggiungere livelli estremamente elevati (comunque sopra 100 U/ml). G. Decorso, prognosi e terapia. La malattia ha decorso cronico ed estremamente vario con pazienti che restano asintomatici anche per diversi anni. Sono stati fatti numerosi studi per l’identificazione dei fattori prognostici principali della colangite sclerosante, ma non è stata dimostrata alcuna correlazione certa, anche se l’età avanzata, lo stadio istologico, elevati livelli di bilirubina e di fosfatasi alcalina, la presenza di epatosplenomegalia e l’associazione con la colite ulcerosa o il morbo di Crohn sembrano rappresentare indici prognostici sfavorevoli. La sopravvivenza media dal momento della diagnosi è di circa 12 anni (più lunga nei pazienti asintomatici all’epoca della diagnosi).

Tabella 31.1 - Caratteristiche cliniche della colangite sclerosante primitiva (CSP) e della cirrosi biliare primitiva (CBP).

Rapporto uomo/donna Età di presentazione Colangiti Prurito Fosfatasi alcalina Bilirubinemia totale Transaminasi IgM AMA • Malattie associate – Colite ulcerosa – Sindrome di Sjögren • Caratteristiche istologiche – Lesione florida dei dotti biliari – Fibrosi periduttulare • Aspetti radiologici – Colangiografia • Complicanze – Colangiocarcinoma

CSP

CBP

3:2 30-50 anni Frequenti Frequente Elevata Elevata (specie in fase avanzata) Moderatamente elevate Elevate + + Assenti

1:10 50-65 anni Molto rare Frequente Elevata Elevata (specie in fase avanzata) Moderatamente elevate Elevate + + + Presenti (> 95%)

Frequente Rara (< 2%)

Assente Frequente (> 60%)

Assente Diagnostica

Diagnostica Assai modesta

Diagnostica

Negativa

5-20%

Molto raro

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Per quanto riguarda il trattamento, esso ricalca a grandi linee quello della cirrosi biliare primitiva e di tutte le altre sindromi colestatiche a cui si rimanda (si veda il Cap. 30). Nei casi in cui sia presente ostruzione biliare completa o parziale, ma in ogni caso di grado elevato, può essere indicata una terapia chirurgica: intervento di anastomosi bilioenterica o posizionamento di drenaggio biliare interno od esterno. Tali procedure, tuttavia, sono spesso complicate da colangiti ricorrenti che possono ulteriormente favorire la progressione della malattia verso la fibrosi. L’utilità della colectomia nei pazienti con colangite sclerosante associata a colite ulcerosa è ancora controversa. Inoltre, in alcuni casi di stenosi delle vie biliari può essere presa in considerazione la dilatazione me-

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diante cateterismo per via endoscopica o transepatica con applicazione di appositi stent. Infine, va ricordato che la colangite sclerosante primitiva rappresenta, come già detto, una delle principali indicazioni in ordine di frequenza al trapianto di fegato (dopo trapianto in pazienti con colangite sclerosante primitiva o cirrosi biliare primitiva la sopravvivenza a 2 anni è di oltre l’80%, ma il numero di reinterventi e la frequenza di rigetto cronico e di ritrapianti sarebbero maggiori tra i soggetti con colangite sclerosante che non in quelli con cirrosi biliare). Peraltro, ci sono dati che riportano un certo incremento dell’incidenza di carcinoma del colon dopo trapianto di fegato nei pazienti con colangite sclerosante e colite ulcerosa, per cui si raccomanda, in tutti questi casi, un continuo e attento follow-up nel tempo.

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MALATTIE DEL PANCREAS V. BALDINI

ASPETTI ANATOMOFISIOLOGICI (*) Il pancreas è una grossa ghiandola a secrezione esocrina ed endocrina, situata nello spazio retroperitoneale a ridosso della parete addominale posteriore, all’altezza della I e II vertebra lombare. È disposto trasversalmente interponendosi tra il duodeno da una parte e la milza dall’altra e viene anatomicamente distinto in tre parti e cioè, da destra verso sinistra: testa (la parte più voluminosa), corpo e coda (la parte più piccola). La componente esocrina del pancreas ha la struttura di una ghiandola acinosa composta: gli acini sono formati da cellule secernenti raccolte in formazioni lobulari e fanno capo ad una fitta rete di dotti di calibro progressivamente crescente. Questi confluiscono nei due dotti pancreatici maggiori: quello di Wirsung (dotto principale), che sbocca a livello della seconda porzione del duodeno in corrispondenza della papilla di Vater (unitamente al coledoco), immettendo il proprio secreto nell’intestino attraverso lo sfintere di Oddi; quello di Santorini, il quale presenta a sua volta due sbocchi, uno nel Wirsung e uno direttamente nel duodeno a livello della papilla duodenale minore. La componente endocrina è costituita dalle isole di Langerhans, presenti soprattutto nella coda, meno nel corpo ed ancor meno nella testa, formate da cellule di tipo diverso, che producono ormoni polipeptidici di differente significato funzionale, di cui si parla in altri capitoli cellule A (producenti glucagone), cellule B (producenti insulina) e cellule D (producenti soprattutto somatostatina, ma anche gastrina). Il pancreas esocrino, del quale ci occupiamo in questo capitolo, produce da 1500 a 3000 ml nelle 24 h di un secreto piuttosto denso, isotonico, alcalino (pH medio: 8), costituito per il 98% da acqua e per il resto da elettroliti (soprattutto bicarbonati: 120-300 mEq al giorno, ma anche sodio, potassio, cloro, calcio, zinco,

(*) Con la collaborazione, per l’anatomia patologica, di I. Sassi.

fosfati e solfati) e da sostanze organiche, rappresentate essenzialmente da enzimi. La secrezione pancreatica esocrina ha un significato funzionale estremamente importante: infatti, essa fornisce gli enzimi necessari per la digestione della maggior parte delle sostanze alimentari (glucidi, lipidi, protidi) e, inoltre, attraverso la produzione di bicarbonati fa sì che nel tenue (in particolare già nel duodeno e nel digiuno), si instauri il pH ottimale per l’attività di questi enzimi neutralizzando, insieme con la secrezione intestinale e quella biliare, l’acidità del chimo gastrico. Questa secrezione è regolata da fattori ormonali, che sono di gran lunga i più importanti, e da fattori nervosi. L’acidità del contenuto gastrico rappresenta normalmente lo stimolo per la secrezione di secretina, un ormone polipeptidico formato da 27 aminoacidi, prodotto dalle cellule S della mucosa duodenale e digiunale, ed in parete ileale, il quale a sua volta stimola il pancreas alla produzione di un secreto ricco di acqua ed elettroliti (soprattutto bicarbonati) ma relativamente povero di enzimi. La presenza nel tenue di acidi grassi liberi a lunga catena di atomi di carbonio e di certi aminoacidi essenziali (triptofano, valina, metionina, fenilalanina) provoca, invece, la liberazione da parte delle cellule I della mucosa duodenale e digiunale di pancreozimina-colecistochinina (CCK-PZ), un ormone polipeptidico formato da 33 aminoacidi, il quale stimola il pancreas esocrino alla produzione di un secreto ricco di enzimi ed a basso contenuto di bicarbonati (la gastrina, che all’estremità carbossilica terminale della sua molecola ha gli stessi 5 aminoacidi della pancreozimina-colecistochinina, è invece una sostanza che possiede soltanto debole azione stimolante sul pancreas, con la produzione di un secreto povero di enzimi). Per quanto riguarda la regolazione nervosa, il sistema parasimpatico, mediante il nervo vago, esercita anch’esso un certo controllo della secrezione del pancreas esocrino, in parte attraverso la liberazione di gastrina (che aumenta in seguito all’attività vagale) ed in parte

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MALATTIE DEL FEGATO, DELLE VIE BILIARI E DEL PANCREAS

attraverso l’azione diretta dell’acetilcolina sulle cellule acinose di tale organo (per effetto di questa stimolazione il pancreas produce normalmente piccole quantità di secreto ad elevato contenuto di enzimi). Inoltre, la stimolazione vagale provoca una maggiore produzione di VIP (Vasoactive Intestinal Peptide), un ormone polipeptidico secreto dalle cellule D1, del tenue, dello stomaco, del colon e del pancreas, il quale, a sua volta, favorisce la secrezione pancreatica esocrina. Infine, l’attività del pancreas esocrino è stimolata anche dai sali biliari che nell’intestino, come già è stato detto (Cap. 24), prendono parte ad alcuni processi digestivi (specialmente per quanto riguarda la digestione dei grassi) in cui è essenziale anche l’intervento degli enzimi di origine pancreatica. Gli enzimi prodotti dal pancreas esocrino sono riportati nella tabella 32.1; essi esplicano azione diversa: • glicolitica, • lipolitica, • proteolitica, partecipando ai processi digestivi di tutti i costituenti essenziali della dieta. 1. L’-amilasi pancreatica è una glicosidasi che scinde i legami -1-4-glicosidici delle molecole di amido (amilosio ed amilopectina) in oligosaccaridi e disaccaridi (maltosio). 2. Gli enzimi lipolitici comprendono la lipasi (che ha un ruolo fondamentale nella digestione dei grassi operando l’idrolisi dei trigliceridi a digliceridi, monogliceridi ed acidi grassi), le fosfolipasi A e B (che provocano la degradazione dei fosfolipidi), la colesterolo-esterasi (che catalizza l’esterificazione del colesterolo) e la lipoprotein-lipasi (o fattore chiarificante, che è responsabile della degradazione delle lipoproteine ed, in particolare, dei chilomicroni). Tabella 32.1 - Enzimi pancreatici. Glicolitici • -amilasi Lipolitici • • • •

Lipasi; Fosfolipasi A e B; Colesterolo-esterasi; Lipoprotein-lipasi.

Proteolitici • Endopeptidasi – Tripsina; – Chimotripsina; – Elastasi; – Collagenasi; • Esopeptidasi – Carbossipeptidasi; – Aminopeptidasi; • Nucleasi – Ribonucleasi; – Desossiribonucleasi.

I sali biliari stimolano normalmente l’attività della fosfolipasi (sia A che B) e della colesterolo-esterasi, mentre inibiscono la lipasi presente in forma libera nell’intestino, ma non quella legata alla colipasi, che è un’altra componente della secrezione pancreatica. 3. Gli enzimi proteolitici comprendono: • endopeptidasi, che agiscono scindendo i legami peptidici fra gli aminoacidi presenti all’interno delle molecole proteiche; • esopeptidasi, che scindono i legami peptidici all’estremità carbossilica ed aminica terminali di queste molecole; • nucleasi, che intervengono nella degradazione degli acidi nucleici. Questi enzimi vengono secreti dal pancreas sotto forma di precursori inattivi, chiamati zimogeni o proenzimi: nell’intestino, l’enterochinasi, un enzima prodotto dalle cellule della mucosa duodenale, determina l’attivazione del tripsinogeno a tripsina attraverso il distacco di un dipeptide (lisina-isoleucina) in corrispondenza dell’estremità N-terminale della sua molecola; a sua volta, la tripsina provoca, in rapida successione (“a cascata”), l’attivazione di tutti gli altri proenzimi proteolitici presenti nella secrezione pancreatica nelle corrispondenti sostanze attive. Le conseguenze di un’insufficienza funzionale del pancreas esocrino sono già state descritte nel capitolo dedicato alle sindromi da malassorbimento, cui si rimanda (Cap. 24).

ESPLORAZIONE FUNZIONALE L’esplorazione funzionale del pancreas esocrino può essere effettuata con metodiche diverse che consentono di evidenziare l’eventuale presenza di uno stato di insufficienza di tale organo (anche di queste indagini s’è già detto nel Cap. 24). Può essere qui ricordato che fra i test di stimolazione, oltre a quello con la secretina, è possibile fare ricorso anche a quello con secretina + pancreozimina-colecistochinina (o anche con la sola pancreozimina-colecistochinina): mentre il test con la secretina permette di valutare la produzione di bicarbonati da parte del pancreas esocrino, quello con pancreozimina-colecistochinina (4U/kg ev) è utile per la determinazione quantitativa della secrezione pancreatica di enzimi (in particolare amilasi, lipasi, tripsina e chimotripsina).

ESAMI STRUMENTALI Gli esami strumentali per lo studio del pancreas sono diversi e vengono abitualmente impiegati per la diagnosi delle malattie che interessano questo organo. Di queste metodiche si parlerà più dettagliatamente nei singoli capitoli dedicati alle affezioni del pancreas.

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32 - MALATTIE DEL PANCREAS

FIBROSI CISTICA DEL PANCREAS (*) La fibrosi cistica (FC) del pancreas (o mucoviscidosi o malattia fibrocistica del pancreas, identificata nel 1936 da Fanconi) è una malattia congenita ereditaria, a carattere autosomico recessivo, caratterizzata da alterazioni degenerative cistiche che interessano non soltanto il pancreas, ma anche altri organi a struttura ghiandolare, in particolare, l’apparato digerente e quello respiratorio. Relativamente frequente nell’infanzia (fino a 1:1600 nati), soprattutto nella popolazione caucasica (un individuo su venti di questa razza è eterozigote per quanto riguarda questa condizione), è di eccezionale riscontro nell’adulto. Nella razza caucasica, la mucoviscidosi è anche la più frequente causa di morte tra le malattie ereditarie durante l’infanzia. A. Eziopatogenesi. Per la eziopatogenesi si veda il capitolo 16. B. Anatomia patologica. Il quadro anatomopatologico è caratterizzato da degenerazione del tessuto acinoso e da sclerosi del tessuto interstiziale con dilatazione cistica dei dotti; negli stadi più avanzati, si osserva marcata atrofia delle strutture acinose con diffusa degenerazione degli elementi ghiandolari ed iperproduzione di muco, la quale coinvolge di solito anche le formazioni ghiandolari dell’apparato respiratorio, di tutto l’apparato gastroenterico e le ghiandole salivari. C. Clinica. La malattia fibrocistica si manifesta per lo più durante la prima infanzia ed è caratterizzata da rallentamento dello sviluppo staturale e ponderale, disturbi dispeptici, diarrea con feci grasse e schiumose (steatorrea), notevole meteorismo. Molto importanti sono anche le manifestazioni a carico dell’apparato respiratorio: comune è la comparsa di bronchite cronica con frequenti episodi di riacutizzazione, di focolai broncopneumonici o anche di manifestazioni di carattere allergico come asma bronchiale, riniti ricorrenti, febbre da fieno. Caratteristica di questa malattia è la modificazione della composizione fisico-chimica del sudore con elevata concentrazione di sodio e cloro. Il quadro clinico della mucoviscidosi nell’infanzia può essere molto variabile in rapporto alla prevalente localizzazione delle lesioni; in genere, nei primi anni di vita predominano i disturbi a carico dell’apparato respiratorio, mentre quelli che riguardano l’apparato gastroenterico compaiono di solito più tardivamente. La compromissione dell’apparato respiratorio è la più frequente causa di morte di questi pazienti, che nella maggior parte dei casi si verifica entro il secondo decennio di vita. L’interessamento pancreatico è presente in circa l’85% dei casi di mucoviscidosi, con insufficienza del pancreas esocrino di grado variabile in rapporto all’estensione del danno anatomico. (*) V. Baldini e S. Rusconi

La steatorrea è spesso marcata ed è associata a deficit delle vitamine liposolubili; frequente è il malassorbimento della vitamina B12 e quello dei sali biliari. In circa il 40% dei casi è alterato il test di tolleranza al glucosio, mentre raramente insorge vero e proprio diabete. Tra le complicanze più importanti si segnalano: emorragie retiniche, cirrosi biliare (5-10%) ed occlusione intestinale meccanica (ileo da meconio, 15%), che si instaura in genere dopo breve tempo dalla nascita per effetto dell’elevata vischiosità delle secrezioni intestinali. È interessante notare come recenti studi di genetica, dopo la scoperta del gene FC, sembrino essere in grado di predire il decorso clinico di alcuni pazienti, evidenziando l’esistenza di un’associazione tra particolari genotipi e quadri clinici: sembrano cioè esistere diverse mutazioni geniche per la FC in grado di dare diversi gradi di interessamento polmonare e/o pancreatico. D. Diagnosi. Il test diagnostico di maggiore importanza, soprattutto nelle forme dell’infanzia, che sono le più frequenti e le più gravi, consiste nella determinazione della concentrazione del sodio e del cloro nel sudore dopo stimolazione ionoforetica con pilocarpina (si considerano significativi dell’esistenza di questa malattia livelli rispettivamente superiori a 80 e 60 mEq/l). Lo studio della funzionalità pancreatica con test alla secretina o con colecistochinina-pancreozimina rivela un’importante ed ingravescente compromissione di questo organo, sia per la produzione di bicarbonati sia per quella di enzimi pancreatici. Sono inoltre disponibili test per lo screening neonatale: il test del meconio, basato sul rilievo di albumina non digerita nelle prime feci dei pazienti, per l’esistenza, nel 90% dei casi già alla nascita, di insufficienza pancreatica e il test fondato sul dosaggio della tripsina nel sangue dei neonati, concentrazione che si è potuto appurare essere elevata negli individui affetti da FC. Infine, oggi è possibile, nelle famiglie con casi noti di FC, eseguire uno studio genetico che permette di accedere a programmi di diagnosi prenatale attraverso lo studio del DNA trofoblastico prelevato intorno alla 10a settimana con biopsia transaddominale. Non ancora sufficientemente affidabile è invece la ricerca diretta, nella popolazione generale, di portatori di mutazioni geniche per FC. E. Terapia. La terapia è rivolta a correggere il malassorbimento dovuto all’insufficienza pancreatica con adeguato trattamento sostitutivo; l’impiego di antibiotici è spesso indispensabile per la frequente presenza di processi infettivi a carico dell’apparato respiratorio. Sembra possibile ipotizzare, in un futuro non troppo lontano, una terapia genica, basata sulla sostituzione o aggiunta del gene normale alle cellule degli individui malati.

PANCREATITI Pancreatite acuta La pancreatite acuta è una malattia infiammatoria acuta del pancreas esocrino, dovuta ad un processo di

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autodigestione del parenchima pancreatico innescato dalla prematura attivazione degli enzimi prodotti dalle cellule acinose di questo organo, i quali fisiologicamente vengono attivati soltanto a livello del tenue per opera delle enterochinasi, a contatto con i costituenti fondamentali della dieta (protidi, lipidi, glucidi). Clinicamente si manifesta con sintomi locali (soprattutto ai quadranti addominali superiori), con frequenti ripercussioni su altri organi ed apparati (soprattutto gastroenterico, vie biliari, apparato respiratorio, cuore e reni) e con alterazioni sistemiche (shock, gravi squilibri metabolici ed emocoagulativi). A. Eziologia. Gli eventi che possono provocare la pancreatite acuta sono veramente numerosi; si riconoscono con maggiore frequenza i seguenti. 1. Affezioni delle vie biliari. Rappresentano il fattore eziologico più frequente nei paesi mediterranei, in particolar modo per quanto riguarda la litiasi biliare. A questo proposito si prospettano due possibili meccanismi d’azione: o il calcolo ostruisce il dotto di Wirsung (che sbocca in ampolla comunemente al coledoco nel 70% dei soggetti), provocando un ostacolo al flusso del secreto pancreatico, oppure può accadere che la bile, normalmente a pressione più alta, refluisca nel Wirsung qualora un calcolo ostruisca lo sfintere di Oddi. È importante ricordare, poi, che anche un’eventuale colecistite può indurre di per sé uno spasmo dello sfintere con meccanismo riflesso, provocando anche in questo modo un ostacolo al passaggio della secrezione pancreatica. 2. Abuso di alcool. L’abuso di alcool è molto frequente nell’anamnesi di questi pazienti. L’azione lesiva di questa sostanza sul pancreas sembra realizzarsi attraverso diverse modalità non ancora completamente chiarite; in particolari osservazioni sperimentali e cliniche sono state documentate modificazioni quantitative e qualitative del secreto pancreatico indotte dalla somministrazione di etanolo, riferibili a meccanismi neurovegetativi (stimolazione vagale) ed ormonali (aumentata liberazione di gastrina, maggiore sensibilità dei recettori pancreatici alla secretina ed alla colecistochininapancreozimina). Tali effetti prodotti dall’alcool si traducono in due conseguenze di particolare rilevanza. • Induzione di maggiore acidità a livello del duodeno e conseguente aumentata stimolazione alla liberazione di secretina e di colecistochinina-pancreozimina, con produzione di notevoli quantità di secreto pancreatico ricco di bicarbonati ed enzimi. • Ostacolo al deflusso del secreto pancreatico (e biliare) in seguito a spasmo dello sfintere di Oddi. Attualmente, rilevante significato patogenetico viene attribuito all’aumentata concentrazione, nel secreto pancreatico, di proteine, conseguente ai processi sopra ricordati, per cui queste sostanze precipiterebbero all’interno dei dotti con formazione di aggregati (“plugs”) responsabili dell’ostruzione delle vie escretrici, dove si dispongono costituendo come dei piccoli “calcoli”.

MALATTIE DEL FEGATO, DELLE VIE BILIARI E DEL PANCREAS

La deposizione di calcio nella matrice proteica dei plugs può nel tempo condurre alla formazione delle caratteristiche calcificazioni della pancreatite cronica calcifica (si veda in seguito), la quale è molto spesso correlata all’etilismo cronico. Per quanto detto sopra, si può affermare che un’abbondante ingestione di alcool è in grado di provocare un ristagno acuto del secreto pancreatico nei dotti, che possono venire distesi fino alla rottura permettendo, quindi, la diffusione nel parenchima di sostanze enzimatiche, le quali, attivandosi, darebbero origine al processo di autodigestione di questo organo. I principali meccanismi di azione dell’alcool nella patogenesi della pancreatite acuta sono riportati nella figura 32.1. 3. Squilibri metabolici. Non raramente si rileva in questi soggetti una condizione di dislipidemia di I e soprattutto di IV tipo. L’ipotesi più suggestiva per spiegare questa associazione è quella della possibilità da parte della lipasi di ottenere, a partire dai trigliceridi, presenti in quantità superiori alla norma, una maggiore produzione di acidi grassi, responsabili di un’azione tossica diretta sul parenchima. Fattori favorenti di questa patologia risultano comunque essere anche altre malattie metaboliche, quali il diabete (coma diabetico iperosmolare), l’emocromatosi, la porfiria acuta, l’uremia, oppure la gravidanza. 4. Alterazioni endocrine. Sicuramente documentata è l’associazione della pancreatite acuta con l’iperparatiroidismo e con l’ipercalcemia anche di altra natura, probabilmente dovuta alla capacità dei calcio-ioni di attivare la tripsina. 5. Cause iatrogene. Casi di pancreatite acuta sono stati descritti in corso di trattamento con corticosteroidi ad alte dosi, forse a causa di una maggiore viscosità del secreto o di una maggiore carica enzimatica endocellu-

ALCOOL

Stimolazione vagale

Aumento della sensibilità del pancreas alla CCK-PZ

Aumento della concentrazione delle proteine nel succo pancreatico

Deposito dei sali di calcio

Precipitazione delle proteine

Calcificazioni pancreatiche

Ostruzione dei dotti pancreatici

PANCREATITE

Figura 32.1 - Meccanismi di azione dell’alcool nella patogenesi della pancreatite.

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32 - MALATTIE DEL PANCREAS

lare indotte dal farmaco; altri farmaci, però, vengono chiamati in causa: tiazidi, fenformina, contraccettivi, paracetamolo, azatioprina, sulfasalazina. Interventi chirurgici sullo stomaco, duodeno e vie biliari (specialmente se interessanti la papilla di Vater) possono favorire l’insorgenza della pancreatite acuta tramite una lesione traumatica diretta sulla ghiandola, in particolare sul sistema vascolare e sul sistema escretore. Da ultimo, ricordiamo che la pancreatite acuta può essere favorita da una metodica diagnostica quale la pancreatografia endoscopica retrograda, quando il mezzo di contrasto venga iniettato nel Wirsung sotto controllo endoscopico a pressione troppo elevata, con possibilità di rottura dei dotti e diffusione nel parenchima. 6. Forme infettive. Per lo più risultano essere complicanze di altre affezioni pancreatiche; tuttavia, anche se raramente, possono rappresentare un evento primitivo, in particolar modo in corso di parotite, epatite acuta, mononucleosi, scarlattina, tifo, infezioni da Coxsackie, da stafilococchi e streptococchi. 7. Forme associate ad altre patologie. Esistono numerose altre affezioni che si associano alla pancreatite acuta, con il ruolo di condizioni predisponenti o come fattori scatenanti: traumi addominali, affezioni cardiocircolatorie (scompenso cardiaco congestizio, infarto del miocardio, insufficienza vascolare celiaco-mesenterica, aortite e aneurisma dell’aorta addominale), intossicazioni (saturnismo), malattie gastroenteriche (ulcera gastrica e duodenale, gastroresezione, colite ulcerosa), affezioni renali (glomerulonefrite acuta e cronica).

8. Pancreatite idiopatica. La sua eziologia è del tutto sconosciuta. Rappresenta circa il 40% dei casi e si presenta praticamente sempre in forma clinicamente molto grave. B. Patogenesi. La pancreatite acuta è fondamentalmente un fenomeno di autodigestione di questo organo, determinato dall’attivazione intrapancreatica degli enzimi prodotti dalle cellule acinose, enzimi che fisiologicamente vengono attivati soltanto a livello duodenale per opera delle enterochinasi. Intervengono in questo evento meccanismi diversi e non ancora completamente chiariti (Fig. 32.2). Abbiamo già visto come sia importante il ristagno del secreto pancreatico a cui può conseguire la rottura dei canalicoli e quindi l’invasione dell’interstizio da parte delle sostanze enzimatiche. Un altro elemento che gioca sicuramente un ruolo fondamentale è il deficit del sistema fisiologico degli inibitori triptici, deficit che si può realizzare o per una carenza da iperconsumo, come reazione ad una massiccia attivazione enzimatica, o per un loro insufficiente apporto come conseguenza di alterata sintesi o anche di turbe vascolari distrettuali. L’associazione con patologie delle vie biliari viene spiegata anche dall’effetto detergente che la bile e gli acidi biliari refluiti nei dotti pancreatici possono esercitare sulle cellule acinose, provocandone una necrosi coagulativa, e dall’attivazione contemporanea della fosfolipasi A e formazione di lisolecitina a partire dalla lecitina, con le conseguenze che vedremo in seguito. L’evento primitivo, nella maggior parte dei casi, è dovuto all’attivazione del tripsinogeno a tripsina, la quale,

FASE CONCLAMATA FASE DI INNESCO

Tripsina attiva

Lesioni vascolari

Edema Emorragia

Liberazione e attivazione di tutti i sistemi enzimatici

Lisi delle membrane cellulari Acidosi Degranulazione di granulociti e mast-cells

Attivazione del complemento

Procarbossipeptidasi proelastasi

Carbossipeptidasi Elastasi Fase conclamata

Chimotripsinogeno

Ribonucleasi Chimotripsina

Profosfolipasi

Fosfolipasi

Lipasi

Amilasi

Digestione fibre elastiche proteine acidi nucleici

Digestione strutture lipidiche Liberazione di acidi grassi

Digestione glicogeno e polisaccaridi

Attivazione della tripsina EFFETTI SISTEMICI

Figura 32.2 - Rappresentazione schematica degli eventi patogenetici della pancreatite acuta, distinti in una fase iniziale di innesco ed in una fase conclamata. Le lesioni vascolari, sempre presenti, possono costituire il momento iniziale ed amplificatore della flogosi.

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tuttavia, nel processo di autodigestione che si svolge nel pancreas ha un ruolo solo in parte diretto, svolgendo la sua azione proteolitica non tanto sulle proteine delle strutture pancreatiche, quanto piuttosto su tutti gli altri proenzimi che, attivandosi in questo modo, diverrebbero i veri responsabili delle alterazioni organiche sia locali che sistemiche. Infatti, vere e proprie “colate” possono riversarsi nella cavità peritoneale, con coinvolgimento di parecchi organi; e ancora, ingenti quantità di sostanze attive possono riversarsi nel sangue, coinvolgendo quindi tutto l’organismo con gravi conseguenze di carattere generale. Le fosfolipasi, per esempio, agiscono inducendo la formazione di lisofosfolipidi (lisolecitina, lisocefalina) che, venendo incorporate nelle strutture membranose delle cellule ne provocano la morte. All’azione dell’elastasi vengono attribuite, in gran parte, le alterazioni della parete vascolare parzialmente responsabili degli eventi emorragici che spesso si verificano nel pancreas colpito da questa malattia. La lipasi, la cui penetrazione nelle cellule adipose del tessuto intra e peripancreatico è favorita dall’azione detergente dei sali biliari eventualmente refluiti nel pancreas per via duttale, provoca una steatonecrosi, di solito particolarmente rilevante nei soggetti obesi. Da tutti questi fenomeni consegue l’aspetto quanto mai variegato del pancreas, la cui struttura anatomica è alterata più o meno diffusamente da zone di necrosi cellulare, di steatonecrosi, di colliquazione con formazione di pseudocisti, di edema, di emorragia, di suppurazione secondaria, variamente presenti. L’azione della tripsina può inoltre innescare altri importanti eventi legati all’attivazione di due sistemi “a catena”: prima di tutto il sistema dei peptidi vasoattivi, quali bradichinina, callicreina, callidina, che inducono vasodilatazione e aumento della permeabilità vasale con conseguente ipovolemia; in secondo luogo, si possono verificare notevoli alterazioni dell’equilibrio nell’ambito del sistema emocoagulativo, sia in senso fibrinolitico, sia in senso procoagulante (per attivazione della protrombina), potendosi instaurare, in questo modo, anche un quadro di coagulopatia intravascolare disseminata (DIC), con possibilità di gravi emorragie. Per tutti questi motivi si realizza frequentemente uno stato di shock e, a questo proposito, importante sembrerebbe anche la liberazione da parte del pancreas di un fattore detto Myocardial Depressant Factor (MDF), dotato di azione inotropa negativa sul miocardio; tale fattore verrebbe liberato in circolo non soltanto in corso di pancreatite acuta, ma anche in seguito ad altri eventi capaci di indurre un’ipossia e acidosi tissutale del pancreas, come si verifica, d’altra parte, in condizioni di shock anche di altra natura. I più importanti effetti sistemici della necrosi pancreatica acuta sono riassunti nella figura 32.3. Si verificano, quindi, numerosi fenomeni strettamente concatenati tra di loro, che rendono la pancreatite acuta un evento caratterizzato da un decorso veramente imprevedibile, capace di precipitare da un momento all’altro.

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C. Anatomia patologica. Il quadro anatomopatologico è caratterizzato da variabile associazione di edema, emorragie intraparenchimali e necrosi (Fig. 32.4). Nella pancreatite acuta edematosa, la ghiandola appare aumentata di volume, con diffusa congestione capillare ed imbibizione sierosa nell’interstizio. Con il progredire dei processi di autodigestione si manifestano, nell’ambito del parenchima, fenomeni necrotici di variabile entità cui si associano spesso manifestazioni emorragiche. La presenza di importanti fenomeni necrotici ed emorragici determina un notevole sovvertimento delle caratteristiche morfologiche e strutturali di questo organo, in cui la normale architettura lobulare diviene non più riconoscibile. D. Clinica. Nella sua manifestazione più caratteristica, la pancreatite acuta colpisce di preferenza soggetti attorno ai 50 anni, buoni mangiatori e buoni bevitori. La sintomatologia si manifesta in modo improvviso, insorgendo dopo 12-24 h da un pasto copioso, ricco di grassi e di bevande alcoliche. Sintomo fondamentale è il dolore, sempre importante, violento, descritto dal paziente come atroce, trafittivo, resistente ai comuni antinfiammatori e analgesici. Raggiunge l’acme in pochi minuti, a volte in ore, resta poi grave e costante, diminuendo gradualmente nel corso dei giorni o delle settimane seguenti, comunque mai prima di 48 h dal suo esordio. Si può accentuare col movimento e con la respirazione, trovando soltanto un po’ di sollievo dalla posizione seduta a busto piegato in avanti. Esordisce in epigastrio con una distribuzione “a sbarra”, portandosi verso l’ipocondrio di destra, più raramente verso l’ipocondrio di sinistra; l’irradiazione più frequente è posteriore a livello della regione dorsolombare. Spesso è presente vomito importante che, a differenza di quello di origine gastrica, non apporta sollievo, neppure momentaneo, al dolore e anzi talvolta lo aggrava. Nel corso dei primi giorni si sviluppa febbre attorno ai 38-39 °C. Il paziente si presenta con aspetto sofferente, può osservarsi ittero, presente nel 30% dei casi, che può essere dovuto a litiasi biliare oppure a compressione del coledoco per edema della testa del pancreas o per la presenza di pseudocisti. La pressione arteriosa tende a diminuire, fino al verificarsi di un vero e proprio stato di shock, con i caratteristici segni: polso piccolo e frequente, talora aritmico, marcata ipotensione, cute fredda, oliguria, segni di ipossia cerebrale. Nonostante la gravità della sintomatologia dolorosa, all’esame dell’addome solo nel 30% dei pazienti si presenta reazione di difesa e la contrattura muscolare tipica di altre condizioni di addome acuto. È presente frequentemente meteorismo, in particolar modo in epigastrio e agli ipocondri; pressoché costante è il verificarsi di ileo paralitico. Dopo 1-2 giorni possono comparire leggere ecchimosi ai fianchi (segno di Grey-Turner) o in zona periombelicale (segno di Cullen), segni tipici anche se non costanti. Talora è presente ascite, più frequentemente un versamento pleurico basilare sinistro o tromboflebiti agli arti inferiori.

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32 - MALATTIE DEL PANCREAS

Squilibri endocrini

Compressione sulle vie biliari

Diffusione degli enzimi nelle cavità sierose

Sequestro di plasma nell’area necrotica

Diffusione degli enzimi nel torrente circolatorio

Liberazione di sostanze tossiche

Calcitonina

Ittero Glucagonemia

PTH

Polmone da shock

Insulinemia Ca++

Turbe del metabolismo glicidico

Versamento sieroso

Alterazioni elettrolitiche

Febbre Leucocitosi Turbe psichiche

Insufficienza respiratoria acuta

Ipovolemia

Azione sulla coagulazione

MDF

DIC Sindrome colestatica

Alterazioni cardiache

Ipotensione

Insufficienza renale

SHOCK

Figura 32.3 - Effetti sistemici della necrosi pancreatica acuta.

Primo stadio: edema e congestione

Pancreatite emorragica avanzata: vescicole emorragiche, necrosi adiposa Ascesso necrotico, gangrena

Figura 32.4 - Pancreatite acuta. Dall’alto al basso: edema, emorragie e necrosi del grasso omentale, ascessi e gangrena.

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L’evoluzione della pancreatite acuta è estremamente variabile, dipendendo da diversi fattori: dall’entità del quadro clinico, dall’elemento eziologico, dall’insorgenza di complicanze. Infatti abbiamo già visto come possa essere estremamente probabile l’evenienza di uno stato di shock; a questo si aggiunge la possibilità che si inneschi una coagulopatia intravascolare disseminata, con il grave rischio di fenomeni emorragici o anche di fenomeni trombotici a livello dei vari organi, specialmente a carico del rene e del sistema nervoso centrale. Complicanza temibile è poi l’insufficienza respiratoria acuta, dovuta ad un’alterazione diretta del surfattante da parte delle fosfolipasi pancreatiche presenti nel sangue e ad invasione degli alveoli da parte di liquidi, proteine plasmatiche, sotto l’influenza di peptidi vasoattivi capaci di alterare la permeabilità vascolare. Si verifica così la formazione di “pseudomembrane ialine”, formate da proteine plasmatiche e frammenti di materiale tensioattivo, ricalcando la condizione che si verifica nella malattia delle membrane ialine del neonato; si parla, in questo caso, di sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). E. Diagnosi. Allorché il quadro clinico si manifesta in modo caratteristico, la diagnosi non presenta in genere grosse difficoltà. Esistono comunque numerosi casi in cui la sintomatologia, i dati anamnestici e l’obiettività possono orientare verso una diagnosi di “addome acuto” di altra origine. 1. I dati di laboratorio di maggiore importanza diagnostica sono indicati di seguito. • Amilasemia: è il test diagnostico di maggiore rilevanza, in particolar modo quando si hanno valori molto elevati; l’amilasemia, solitamente, raggiunge il picco massimo entro 24 h e ritorna normale entro 3-4 giorni (valore normale con metodo uromogenico: 70-300 UI/l). • Amilasuria: la valutazione dell’enzima sulle urine raccolte almeno in 2 h, meglio nell’arco delle 24 h, spesso risulta elevata anche se l’amilasemia è normale (valore normale con metodo uromogenico: < 2000 UI/l). • Elevati risultano anche i valori degli enzimi endocellulari, transaminasi e latticodeidrogenasi, tanto più quanto più estesa è la necrosi cellulare. Aumenta anche la concentrazione della lipasi e solitamente questo valore resta alterato più a lungo rispetto a quello dell’amilasemia. Qualora sia presente colestasi, si osserverà anche elevazione di bilirubina, -glutamiltranspeptidasi e fosfatasi alcalina. Pressoché costanti sono la leucocitosi neutrofila e l’elevazione della velocita di sedimentazione e della PCR. Si può avere iperglicemia e ipertrigliceridemia: se il siero è lattescente, l’amilasemia può essere falsamente ridotta a valori normali per effetto di un inibitore specifico. La calcemia, inizialmente elevata, può abbassarsi in 36-48 h poiché il calcio interstiziale forma dei sali con gli acidi grassi liberati nel tessuto pancreatico e peripancreatico.

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Il riscontro associato di iperamilasemia, iperglicemia e ipocalcemia è fortemente suggestivo per una pancreatite acuta. Ricordiamo, inoltre, le modificazioni dell’ematocrito, che può aumentare in caso di fenomeni essudativi in peritoneo, per un fenomeno di emoconcentrazione, ma che più comunemente subisce una diminuzione: una riduzione maggiore del 10% nei primi 2 giorni o una diminuzione continua suggeriscono la presenza di un’importante componente emorragica. Importante è poi il controllo dei valori della potassiemia, che tendono ad aumentare in relazione alla necrosi cellulare, a meno che non prevalga una deplezione dovuta all’importante vomito frequentemente presente. Alterati possono risultare i parametri della funzionalità renale, come conseguenza dello stato di shock. 2. Indagini strumentali. Prima di tutto dev’essere eseguita una radiografia a vuoto dell’addome sia in clino che in ortostatismo, evitando in fase acuta l’uso di mezzi baritati, anche a causa della presenza di ileo paralitico; talvolta si possono vedere delle calcificazioni in corrispondenza dell’area pancreatica, segno però di una pregressa infiammazione; oppure è possibile evidenziare calcoli radiopachi o l’aspetto ambrato di un ascesso. Può essere presente un ileo paralitico localizzato nel quadrante superiore di sinistra o in quello centrale dell’addome (segno dell’“ansa sentinella”); ma, soprattutto, la radiografia dell’addome in bianco è importante per escludere altre cause di addome acuto (perforazione di un viscere, occlusione intestinale acuta, ecc.). Anche la tomografia computerizzata (TC) (Fig. 32.5) e l’ecografia possono essere utili dal punto di vista diagnostico evidenziando l’aumento delle dimensioni del pancreas e la disomogeneità della sua struttura, in rapporto allo stato di edema e alla presenza di manifestazioni necrotiche ed emorragiche che caratterizzano questo organo in presenza di pancreatite acuta. Particolarmente utile è la valutazione dell’enhancement

Figura 32.5 - Pancreatite acuta di lieve entità alla TC dell’addome. Si nota un rigonfiamento del pancreas che ha margini sfumati. (Da Prokop M., Galansky M.: Spiral and Multislice Computed Tomography of the Body. Thieme, StuttgardNew York, 2003.)

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(maggiore evidenza dell’immagine) che si può verificare alla TC dopo iniezione di mezzo di contrasto. Dato che, in presenza di necrosi, la microcircolazione pancreatica è distrutta, l’enhancement manca dove si è verificato tale evento. Questa tecnica ha un’accuratezza del 90% quando il tessuto pancreatico che è andato incontro a necrosi supera il 30% del volume dell’organo. Altre indagini strumentali per lo studio del pancreas (di cui si parlerà a proposito della pancreatite cronica) possono essere eseguite soltanto quando sia stata superata la fase acuta della malattia. Qualora la diagnosi non sia certa e sia presente un quadro di addome acuto, è comunque giustificato ricorrere alla laparotomia esplorativa. F. Terapia. Una volta che la pancreatite acuta si è verificata, la terapia è volta soprattutto a limitarne le conseguenze dannose. Infatti, il tessuto pancreatico necrotico ha una notevole tendenza a essere sede di infezioni e queste sono la causa di circa l’80% dei decessi per pancreatite acuta. È importante ricordare che non è facile distinguere una pancreatite acuta sterile da una che si è infettata perché entrambe possono causare febbre, leucocitosi e grave dolore addominale. Tuttavia, è bene avere un elevato indice di sospetto perché una pancreatite acuta infetta ha, senza trattamento antibiotico, una mortalità prossima al 100%. Le infezioni, solitamente, sono originate dal colon e provocate da microrganismi presenti nell’intestino. È possibile avere una valutazione dello stato batteriologico del pancreas mediante aspirazione con ago sottile sotto guida TC. Una tecnica terapeutica che ha dato buoni risultati è la decontaminazione intestinale con antibiotici per uso orale e rettale. Meglio è una somministrazione sistemica per via endovenosa. Nella letteratura medica, buoni risultati vengono riportati con l’impiego di imipenem-cilastatina, mentre non è risultata utile la pefloxacina. Deve però essere rilevato che la sensibilità della flora batterica intestinale agli antibiotici varia con il tempo e il luogo in dipendenza dell’uso più o meno largo che se ne fa, perciò queste indicazioni debbono essere considerate con cautela. È comune, in tali pazienti, affrontare le aumentate esigenze metaboliche con una nutrizione parenterale somministrata atraverso un catetere venoso centrale. Si è però visto che anche una nutrizione enterale, con un sondino nasoenterico spinto sotto controllo radiologico al di là del legamento di Treiz, è ben tollerata e non ha alcun effetto negativo. In presenza di calcolosi è risultata utile la colangiopancreatografia retrograda endoscopica con sfinterotomia biliare. Tuttavia, questa tecnica dev’essere impiegata con giudizio perché può essere veicolo di infezioni ed è riservata ai pazienti nei quali si sospetta un’ostruzione biliare sulla base di un’iperbilirubinemia e di una colangite clinicamente evidente. Il procedimento terapeutico classico è, però, chirurgico e consiste nella rimozione del tessuto pancreatico necrotico (“débridement”). Oggi si preferisce ritardare, se possibile, questo tipo di terapia e provare a vedere se l’evoluzione può essere favorevole con l’energica applicazione dei trattamenti medici sopra riportati. Sono an-

che allo studio metodi di débridement meno invasivi, come l’irrigazione e il drenaggio attraverso cateteri percutanei o per via endoscopica. G. Decorso e prognosi. La prognosi delle forme emorragiche è molto grave, specialmente per quelle postoperatorie; la mortalità può superare il 50% dei casi. Nelle forme lievemente edematose la mortalità è nettamente inferiore, meno del 10%, tenendo presente che in questo caso esiste la possibilità di forme che rimangono non diagnosticate per la loro scarsa rilevanza clinica. La diagnosi ed il trattamento sono, comunque, sempre di estrema urgenza, soprattutto nelle forme clinicamente evidenti, in relazione al carattere di gravità e di estrema imprevedibilità delle complicanze, come già ricordato. La pancreatite acuta può risolversi come episodio unico e isolato; se alla base della patologia vi è la litiasi biliare, è possibile un’evoluzione verso forme ricorrenti, qualora non venga eliminata la causa; se l’agente responsabile è l’alcool, frequentemente si andrà incontro ad una forma cronica. Le sequele a lungo termine di questa malattia includono anche un difetto della funzione esocrina che, con metodi sofisticati, può essere messa in evidenza nella maggior parte dei pazienti fino a due anni dopo una grave pancreatite acuta, e che talora risulta importante e richiede la somministrazione di enzimi pancreatici. Anche se una lieve intolleranza al glucosio è frequente, un vero e proprio diabete mellito non è comune come sequela di questa malattia.

Pancreatite cronica (*) La pancreatite cronica è una malattia infiammatoria di tipo cronico del pancreas caratterizzata da alterazioni di carattere flogistico e da progressiva distruzione del parenchima pancreatico, con irreversibile evoluzione verso l’atrofia e la sclerosi di questo organo. La pancreatite cronica è un’affezione relativamente frequente e colpisce prevalentemente il sesso maschile, soprattutto nella varietà più comune, quella dovuta all’alcool. A. Epidemiologia. Recenti indagini epidemiologiche hanno evidenziato che la pancreatite cronica può presentare caratteri differenti in rapporto alle diverse aree geografiche: per esempio, nelle regioni temperate questa malattia sembra colpire con netta prevalenza individui di sesso maschile (85% dei casi), si manifesta generalmente nel 4°-5° decennio di vita e si può presentare indifferentemente nelle due forme di pancreatite calcifica e non calcifica (si veda in seguito). Nei paesi dell’Europa meridionale (quindi anche in Italia), l’incidenza è di circa lo 0,4-0,5% prevalendo, in genere, la forma calcifica che è correlata soprattutto all’abuso di bevande alcoliche. (*) V. Baldini e S. Rusconi

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Nell’Europa settentrionale, invece, sembra prevalere la varietà non calcifica della pancreatite cronica, mentre quella calcifica torna ad essere più frequente nelle regioni tropicali (in India l’incidenza è del 5% circa) ed in genere nei paesi a basso tenore di vita e di sviluppo economico: in questi ultimi, inoltre, la malattia ha spesso un’insorgenza più precoce (1°-2° decennio di vita), colpisce in egual misura i due sessi ed è spesso associata ad un quadro di grave malnutrizione, specie per quanto riguarda l’apporto proteico. B. Eziopatogenesi. Le cause della pancreatite cronica possono essere diverse; l’elenco di quelle principali è riportato nella tabella 32.2. La causa più frequente di questa malattia è l’etilismo cronico, come confermano le ricerche epidemiologiche che dimostrano come, nei paesi sviluppati, il 60-70% delle pancreatiti croniche sia legato al consumo di alcool; non è comunque documentabile una correlazione diretta tra la quantità assunta di questa sostanza e la possibilità di insorgenza della malattia, ma è ben evidente che l’eccessiva introduzione di alcool si accompagna ad una sua più elevata incidenza, soprattutto quando si associa ad un rilevante apporto calorico giornaliero (specie proteico), verosimilmente manifestandosi in soggetti predisposti sul piano genetico. L’azione lesiva dell’alcool nei confronti del parenchima pancreatico si esplica attraverso meccanismi in gran parte diversi da quelli descritti per il fegato, in quanto il tessuto pancreatico è assai povero in alcool-deidrogenasi e scarsamente sensibile agli effetti tossici dell’acetaldeide. Per la descrizione dei meccanismi patogenetici del danno pancreatico dovuto all’alcool, si rimanda a quanto già riportato nel capitolo dedicato alla pancreatite acuta. Numerose ricerche sperimentali hanno dimostrato che anche alterazioni trofopatiche, in particolare la carenza di sostanze proteiche, sono in grado di determinare deficit funzionale del pancreas esocrino, regredibile, entro certi limiti, con il ripristino di una dieta equilibrata. Il prolungarsi nel tempo di tale condizione può determinare, però, l’insorgenza di alterazioni irreversibili a carico di questo organo, con sviluppo progressivo di un quadro di pancreatite cronica. Tabella 32.2 - Cause di pancreatite cronica. • • • • •

• • • •

Etilismo cronico Malnutrizione (da grave carenza di proteine) Fibrosi cistica Litiasi biliare Patologie di origine duttale – Stenosi dell’ampolla di Vater – Litiasi del Wirsung – Pancreatite acuta, pseudocisti e tumori pancreatici determinanti stenosi duttale Iperparatiroidismo Emocromatosi Pancreatite traumatica Pancreatite ereditaria

Importanti sembrano essere anche, dal punto di vista patogenetico, l’ipertensione duttale ed il reflusso biliare, anche se questi fattori sono rilevanti soprattutto nella genesi della pancreatite acuta: infatti, è verosimile ritenere che l’ostruzione delle vie escretrici (compressione da pseudocisti, neoplasie a lenta evoluzione, odditi o papilliti croniche, litiasi coledociche) rappresenti, in una certa percentuale di casi, un fattore lesivo, in grado di instaurare e mantenere un processo flogistico cronico a carico del pancreas con successiva evoluzione verso una progressiva atrofia parenchimale. L’intervento di fattori immunitari è stato prospettato di recente sia per quanto riguarda l’insorgenza sia per l’evoluzione della pancreatite cronica; tuttavia, questa ipotesi eziopatogenetica attende ancora una valida conferma sperimentale e clinica. Sono stati, infine, descritti alcuni casi di pancreatite cronica su base ereditaria, verosimilmente correlati ad un carattere autosomico dominante a penetranza incompleta; la patogenesi di questa forma non è ancora ben chiara: secondo alcuni sarebbe legata ad una malformazione del Wirsung o della papilla di Vater, mentre per altri entrerebbero in gioco alterazioni metaboliche congenite non ben definite. C. Anatomia patologica. Da un punto di vista macroscopico, il pancreas appare in genere aumentato di volume e di consistenza per la presenza di variabile quantità di tessuto fibroso (più di rado il volume è ridotto). I dotti escretori si presentano dilatati e tale dilatazione può essere di grado notevole con eventuale riscontro, all’interno del lume, di calcoli o formazioni calcifiche (pancreatite cronica calcifica). Microscopicamente, nel pancreas esocrino prevalgono fenomeni degenerativi a carico delle cellule acinose, con progressiva atrofia del parenchima, graduale sviluppo di tessuto fibroso e notevole sovvertimento della normale struttura ghiandolare. Nell’ambito di questo processo di sclerosi, si associa alla compromissione della componente acinosa un variabile grado di sofferenza delle isole di Langerhans. D. Clinica. Il quadro clinico della pancreatite cronica può essere molto variabile, in rapporto alle diverse forme di questa malattia ed alla diversa gravità del danno a carico del pancreas (Fig. 32.6). Dal punto di vista clinico possono essere distinte due varietà principali: • pancreatite cronica ad andamento uniformemente progressivo; • pancreatite cronica ricorrente. La pancreatite cronica calcifica può essere considerata, clinicamente, come una forma particolare di pancreatite ricorrente, di cui ricalca, in genere, il tipico andamento a fasi alterne con periodi di riacutizzazione e periodi di relativa quiescenza. 1. Il dolore è certamente il sintomo più importante, soprattutto nelle forme croniche ricorrenti, mentre in quelle ad andamento progressivo la sintomatologia do-

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Figura 32.6 - Aspetti della pancreatite cronica. (A) Infiammazione moderata della testa del pancreas. (B) Infiammazione di tutto l’organo con calcificazioni e compressione delle vie biliari che sono dilatate. (C) Fibrosi pancreatica con formazione di numerose cisti.

lorosa può essere anche molto modesta o addirittura assente in una certa percentuale di casi (10%: painless pancreatitis). Il dolore può essere sordo e continuo oppure acuto e intermittente, ad insorgenza postprandiale precoce o tardiva (2-3 h) o anche notturna; spesso è scatenato dall’ingestione di un pasto copioso (soprattutto se ricco di grassi) oppure di abbondanti quantità di alcool; molte volte, peraltro, la causa scatenante rimane sconosciuta ed il dolore insorge in modo assolutamente capriccioso. La sintomatologia algica si manifesta in genere a crisi della durata di molte ore (10-30) e può, nel corso della malattia, prolungarsi fino al punto in cui il dolore diventa continuo con intervalli liberi di breve durata. La sede più frequente del dolore è la regione epigastrica con irradiazione all’ipocondrio destro, più di rado a quello sinistro, e, talora, posteriormente al dorso (e anche in regione lombare), spesso con distribuzione “a cintura” o “a sbarra”, così come nella pancreatite acuta. Il dolore è solitamente accentuato dal decubito dorsale ed è attenuato dalla flessione del tronco in avanti, dal decubito laterale destro e dalla compressione dell’addome. 2. I disturbi dispeptici sono molto frequenti e sono caratterizzati da diminuzione progressiva dell’appetito (spesso elettiva per alcuni cibi come la carne e i grassi), peso epigastrico, nausea, eruttazioni, rigurgiti, meteorismo, flatulenze. Si tratta spesso di sensazioni penose che si protraggono per molte ore dopo i pasti e che costringono i pazienti a gravi restrizioni alimentari.

3. Il dimagramento costituisce un segno clinico costante nelle fasi più avanzate dalla malattia ed è la causa più importante del progressivo deterioramento delle condizioni generali, fino a vera e propria cachessia. La perdita di peso è causata essenzialmente dalla riduzione dell’apporto calorico alimentare, correlato alla dispepsia e, inoltre, dal malassorbimento dipendente dall’insufficienza funzionale del pancreas esocrino. 4. Disordini intestinali, rappresentati prevalentemente da meteorismo e diarrea (fino a vera e propria steatorrea), sono relativamente frequenti; insorgono, a volte, a breve distanza dai pasti, ma più spesso tardivamente e sono soprattutto associati all’ingestione abbondante di cibo (specialmente grassi). La causa di questi disturbi è l’accelerato transito intestinale secondario all’azione irritante dei prodotti alimentari non completamente digeriti e, soprattutto, all’aumento del contenuto intestinale conseguente al deficit digestivo e di assorbimento. 5. L’ittero costituisce un sintomo abbastanza frequente ed ha le caratteristiche dell’ittero ostruttivo; presenta spesso fasi alterne di accentuazione (in rapporto alle fasi di riacutizzazione della malattia nella forma ricorrente) e di parziale o completa remissione. Può essere di origine pancreatica (edema, sclerosi, pseudocisti) per compressione sul coledoco, o, più di rado, extrapancreatica per effetto di patologie che spesso si associano alla pancreatite (litiasi biliare, colangite).

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L’esame obiettivo di questi pazienti è di solito poco significativo, se si eccettua il progressivo, notevole deterioramento delle condizioni generali. Alla palpazione dell’addome è talora possibile riscontrare dolore in regione epigastrica o nell’area coledoco-pancreatica o anche nei punti di Desjardins (5-6 cm dall’ombelico sulla linea che unisce questo al cavo ascellare destro) e di Calot (simmetrico al precedente). E. Diagnosi. 1. Anamnesi. Un’accurata indagine anamnestica con la ricerca di particolari abitudini alimentari (abuso di alcool, dieta abbondante ricca di grassi) e di pregresse o concomitanti affezioni biliari o gastroduodenali, che spesso si associano alla pancreatite cronica, è certamente importante per la diagnosi di questa malattia insieme con la corretta valutazione del dolore. Quest’ultimo rappresenta senz’altro, dal punto di vista clinico, l’elemento più rilevante, anche se spesso è difficile riconoscerne con sicurezza l’origine pancreatica per la sua somiglianza con quello di altre sindromi digestive. 2. Esami di laboratorio. Il dosaggio nel siero e nelle urine di amilasi e lipasi risulta in genere normale, salvo che nelle fasi di riacutizzazione della pancreatite cronica ricorrente, in cui, talvolta, si può riscontrare un incremento di questi enzimi. L’aumento della bilirubina (in particolare della bilirubina diretta), della -glutamil-transpeptidasi e della fosfatasi alcalina, si verifica quando è presente colestasi secondaria a compressione del coledoco (quindi, quando vi è ittero). Lo studio funzionale del pancreas esocrino con il test alla secretina e/o con il test alla colecistochinina-pancreozimina è importante, in quanto fornisce una significativa indicazione del rapporto fra danno anatomico e deficit funzionale: infatti, si ammette che questi test risultino alterati quando il danno funzionale a carico del pancreas esocrino è almeno del 75% rispetto ai livelli di attività normale. Estremamente frequente è la presenza di quantità eccessive di grassi nelle feci, mentre è normale, di regola, il test allo xilosio. Nel 40% circa dei casi è presente malassorbimento della vitamina B12; più comune, specie nelle forme avanzate di questa malattia, il deficit delle vitamine liposolubili. L’iperglicemia e la glicosuria sono generalmente manifestazioni tardive in rapporto alla progressiva distruzione delle isole di Langerhans nelle zone coinvolte dal processo flogistico e dalla successiva reazione sclerotica; diabete vero e proprio si instaura solo in circa il 15% dei casi. 3. Esami strumentali. Il “gold standard” per la diagnosi della pancreatite cronica è la pancreatografia retrograda perendoscopica, indagine in grado di classificare le alterazioni morfologiche della ghiandola. Numerose sono le indagini strumentali che possono fornire un valido supporto diagnostico nelle pancreatiti croniche: • esame radiologico dell’addome senza mezzo di contrasto che, in caso di pancreatite calcifica, evidenzia la presenza di calcificazioni nel contesto dell’organo;

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• ecografia addominale con studio della loggia pancreatica; • tomografia computerizzata (TC) con più alta sensibilità e specificità; • studio radiologico dell’apparato digerente con mezzo di contrasto, colangiografia transepatica percutanea, arteriografia pancreatica selettiva, biopsia pancreatica percutanea per aspirazione. Tutte queste indagini, di cui si parlerà più dettagliatamente nel capitolo dedicato ai tumori del pancreas (Cap. 41), possono essere di aiuto, in alternativa alla laparotomia esplorativa, nella diagnosi differenziale tra la pancreatite cronica ed altre affezioni del pancreas, in particolare il carcinoma pancreatico. La distinzione tra queste due forme è spesso estremamente ardua per quanto, di solito, in presenza di tumore il decadimento delle condizioni generali si instaura più rapidamente, il dolore è più persistente e l’ittero ostruttivo più frequente e con andamento più progressivo. F. Complicanze. Le complicanze della pancreatite cronica possono essere diverse. 1. Il malassorbimento della vitamina B12 si verifica in circa il 40% dei pazienti in cui la pancreatite cronica è correlata all’ingestione di alcool e praticamente in tutti i casi in cui la pancreatite è dovuta alla presenza di fibrosi cistica. Tale malassorbimento viene, in genere, sensibilmente corretto mediante la somministrazione di enzimi pancreatici, soprattutto proteasi: infatti, esso sembra riferibile all’eccessivo legame della vitamina B12 con sostanze aventi struttura simile a quella del fattore intrinseco (ma di cui non possiedono la capacità di permettere l’assorbimento di questa vitamina), in grado di legare molecole di natura proteica e che normalmente vengono degradate dalle proteasi contenute nella secrezione pancreatica esocrina. Il deficit funzionale che accompagna la pancreatite cronica fa sì che queste sostanze non vengano degradate normalmente (per la carenza di proteasi), per cui competono con il fattore intrinseco legando la vitamina B12 in quantità eccessiva ed impedendone l’assorbimento. 2. La maggior parte dei pazienti con pancreatite cronica presenta una diminuita tolleranza al glucosio (confermata con la prova da carico orale di questo zucchero), ma l’insorgenza di vero e proprio diabete e delle sue complicanze (retinopatia, angiopatia, nefropatia, neuropatia) è piuttosto infrequente. Può essere presente, peraltro, una retinopatia periferica non di origine diabetica, ma correlata ad un deficit di vitamina A dovuto al malassorbimento delle vitamine liposolubili. 3. Emorragie gastrointestinali, anche con ematemesi e melena, possono verificarsi per la rottura di varici gastroesofagee, dovute all’ipertensione portale correlata alla trombosi della vena splenica secondaria alla pancreatite cronica, specie se è coinvolta la coda di questo

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organo; dalla vena splenica, infatti, la trombosi può estendersi alla porta, con possibile formazione di varici gastroesofagee. 4. L’ittero (di tipo ostruttivo) è piuttosto comune, come già è stato ricordato, in rapporto alla compressione del coledoco da parte della testa del pancreas, il quale aumenta di volume per l’edema che accompagna il processo infiammatorio o anche in rapporto alla colestasi cronica secondaria alle alterazioni flogistiche che coinvolgono la porzione intrapancreatica del coledoco. Tale ostruzione cronica delle vie biliari può, nel tempo, condurre a colangite sclerosante ed a cirrosi biliare secondaria. 5. L’incidenza del carcinoma del pancreas è maggiore in questi soggetti, soprattutto in caso di pancreatite cronica calcifica, che non nella popolazione generale. 6. Complicanze più rare sono: • tromboflebiti migranti, a patogenesi sconosciuta, agli arti inferiori; • steatonecrosi sottocutanea, che si manifesta sotto forma di noduli rossastri sulla cute, soprattutto degli arti inferiori; • sierositi con versamento pleurico, pericardico e peritoneale (in cui si riscontra, di solito, elevata concentrazione di amilasi); • dolori ossei, verosimilmente secondari alla necrosi che coinvolge il tessuto adiposo intramidollare; talvolta si possono avere artrite-artralgie alle piccole e grandi articolazioni sia agli arti superiori che a quelli inferiori. G. Decorso, prognosi e terapia. Il decorso della pancreatite cronica è molto vario, ma in genere progressivamente ingravescente, pur alternandosi periodi di relativa remissione e periodi di riacutizzazione della sintomatologia (soprattutto nella varietà ricorrente). La prognosi è spesso severa e, comunque, in gene-

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re correlata alla persistenza di quelle condizioni che ne hanno favorito l’insorgenza: per esempio, nel caso di pancreatite cronica dovuta ad etilismo, è stato riscontrato che quando il paziente continua ad ingerire bevande alcoliche la mortalità è del 50% nel giro di 5-10 anni. La terapia della pancreatite cronica può essere medica e/o chirurgica. 1. La terapia medica è diretta soprattutto al trattamento del malassorbimento e del dolore e consiste nell’impiego regolare di preparati a base di estratti pancreatici (contenenti, cioè, gli enzimi normalmente presenti nella secrezione pancreatica esocrina) oltre che di quelle sostanze (per es., vitamine liposolubili) di cui è costante la carenza in caso di insufficienza pancreatica e che vengono somministrate per via parenterale. Di particolare importanza è anche un adeguato regime dietetico, ricorrendo ad un’alimentazione ricca in proteine e zuccheri e con un contenuto in grassi limitato (comunque non superiore al 25% delle calorie totali). Inoltre, l’abolizione assoluta delle bevande alcoliche rappresenta un provvedimento terapeutico di grandissimo valore anche nei casi in cui non costituiscano il fattore eziologico fondamentale. Per quanto riguarda la terapia del dolore, i farmaci che vengono normalmente impiegati sono gli stessi utilizzati nella pancreatite acuta e comprendono tutti gli analgesici noti, tenendo conto dell’estrema variabilità della risposta individuale nei confronti di queste sostanze. In presenza di diabete, è indispensabile il ricorso al trattamento con insulina. 2. La terapia chirurgica è necessaria quando è presente colestasi, con soluzioni tecniche differenti nei diversi casi per consentire di ripristinare il flusso della bile o quando la sintomatologia dolorosa si dimostra ribelle a qualsiasi trattamento; spesso, in questi casi, è necessario ricorrere alla pancreatectomia subtotale.

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MALATTIE DEL FEGATO, DELLE VIE BILIARI E DEL PANCREAS

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PARTE QUINTA

MALATTIE DELLE OSSA a cura di C. RUGARLI

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C A P I T O L O

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MALATTIE DELLE OSSA G.F. CIBODDO

REGOLAZIONE DELLA FORMAZIONE DELL’OSSO L’osso è costituito da una matrice organica su cui si determina la deposizione di una fase minerale solida. La componente organica è costituita per il 95% da collageno di tipo I (contenente due catene 1 e una catena 2). La fase minerale solida è composta prevalentemente da calcio e fosforo in un rapporto tale da formare idrossiapatite in parte cristallina e in parte amorfa con formula bruta: Ca10(PO4)6(OH)2 La struttura ossea non è però fissa e stabile, ma subisce continui rimaneggiamenti ad opera di due popolazioni cellulari: gli osteoblasti e gli osteoclasti. Mentre i primi hanno un ruolo nella sintesi di matrice ossea e nella sua successiva mineralizzazione, i secondi determinano il riassorbimento dell’osso. Gli osteoblasti derivano da cellule progenitrici mesenchimali (preosteoblasti) e sintetizzano il collageno e le altre proteine su cui si ha la deposizione della matrice ossea. Tra queste è importante l’osteonectina, che ha struttura analoga alla fibronectina ed è in grado di legare sia il calcio che il collageno, formando un possibile sito di innesco della calcificazione dell’osso. L’osteoblasto, dopo aver prodotto la matrice dell’osso può rimanere localizzato nell’interno di tale struttura, trasformandosi in un osteocita interno nella sua caratteristica lacuna o, in alternativa, restare alla superficie come osteoblasto a riposo. Il riassorbimento dell’osso viene invece effettuato dagli osteoclasti: cellule che possono essere mono o plurinucleate e che derivano, presumibilmente, da una cellula staminale emopoietica. Essi sono caratterizzati dall’avere una membrana finemente festonata dalla parte rivolta verso la superficie ossea. Proprio attraverso tale membrana avvengono i processi di riassorbimento dell’osso.

Nell’adulto sano i processi di riassorbimento e neoformazione ossea sono accoppiati e il continuo rimaneggiamento della struttura ossea sembra importante per il mantenimento della forza meccanica dell’osso. Tutti questi processi sono sotto il controllo di sistemi endocrini. In particolare, il paratormone e la 1,25 (OH)2 vitamina D stimolano il riassorbimento ed hanno un effetto inibitorio sugli osteoblasti. La calcitonina inibisce il riassorbimento con un’azione diretta sugli osteoclasti mediante specifici recettori. Esiste poi tutta una serie di fattori locali che hanno importanza nell’omeostasi ossea: tra questi vanno ricordati le prostaglandine, l’eparina prodotta dai mastociti, oltre ad alcune citochine (sostanze attive a breve raggio, prodotte da cellule del sistema immunitario) che agiscono aumentando l’attività o la differenziazione degli osteoclasti in modo diretto o indiretto. Recentemente è stata posta notevole attenzione al ruolo dell’interleuchina-1 (citochina prodotta dai macrofagi) che appare in grado di favorire il riassorbimento osseo attivando in modo indiretto gli osteoclasti. Al contrario, l’interferon- è in grado di inibire il riassorbimento osseo con un meccanismo ancora non chiaro.

Metabolismo del calcio e del fosforo Il calcio svolge un ruolo fondamentale in diverse funzioni cellulari agendo sulla permeabilità e sulla capacità di depolarizzazione delle membrane biologiche soprattutto a livello neuromuscolare: è perciò necessario che la sua concentrazione sia mantenuta entro un ambito rigorosamente costante. La concentrazione normale del calcio totale plasmatico è compresa tra 8,8 e 10,4 mg/dl (usualmente viene misurata in tal modo, ma se si preferisce utilizzare la determinazione in mM/l secondo il sistema SI è possibile effettuare la conversione: sapendo che il peso atomico è, per il calcio, di 40, i valori normali saranno 2,22,6 mM/l).

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MALATTIE DELLE OSSA

È importante ricordare che dal punto di vista fisiologico la quota di calcio significativa è solo quella ionizzata e non legata alle proteine plasmatiche. Per determinare quindi la percentuale di calcio libero, bisogna conoscere quella del calcio legato, la quale è proporzionale alla concentrazione delle proteine plasmatiche di trasporto, la principale delle quali è l’albumina. Esiste una semplice formula per calcolarla approssimativamente:

METABOLISMO DEL CALCIO

Intestino 1 2

% Ca legato alle proteine = = Alb 4 g/dl × 8 + Glob 3 g/dl × 2 + 3 = 41%.

Ca++ plasmatico

Per esempio, in un soggetto normale che abbia 4 g/dl di albumina e 3 g/dl di globuline:

3

Alb 4 g/dl × 8 + Glob 3 g/dl × 2 + 3 = 41%. La quota legata alle proteine è quindi circa il 40%, il calcio libero sarà del 60% circa. Questo può presentarsi in due forme: per un 10% circa è libero, ma non ionizzato in quanto sottoposto ad un legame organico non dissociabile con citrati, bicarbonati e altri acidi deboli. La quota restante, circa il 50% (4,5 mg%) è quella realmente più importante e sottoposta alla regolazione ormonale. La concentrazione del calcio è legata assai strettamente a quella del fosforo. Nel soggetto normale la sua concentrazione plasmatica viene espressa in riferimento alla massa di fosforo elementare, in quanto i fosfati si presentano in diverse forme ioniche: il valore normale è quindi compreso tra 2,8 e 4,0 mg (P)/dl (1,0-1,4 mM/l). Solo il 12% è legato alle proteine. Esiste una relazione inversa tra le due concentrazioni di calcio e fosforo plasmatiche: infatti oltre un certo livello si ha il superamento del prodotto di solubilità e la deposizione di fosfato di calcio nei tessuti. Quindi se i fosfati sono alti, la calcemia tende a calare e se sono bassi tende ad aumentare. Il mantenimento di una concentrazione costante di calcio e fosforo è un processo attivo regolato da vari fattori soprattutto ormonali, che interagiscono a tre livelli: intestino, osso e rene (Fig. 33.1). A. Metabolismo del calcio 1. Intestino. L’intestino è la sede di assorbimento del calcio proveniente dalla dieta. In condizioni normali si introducono circa 600-1000 mg di calcio al giorno, soprattutto con l’assunzione di latte e derivati. Nell’adulto è assorbito solo il 40-50%. Una quota maggiore è assorbita in gravidanza, nell’allattamento e durante la crescita. L’assorbimento non avviene in maniera incondizionata perché è dipendente dalla presenza di vitamina D in forma attiva. La sede principale dell’assorbimento è l’ileo prossimale e in minor misura quello distale. Tra gli altri fattori che hanno un ruolo nell’assorbimento del calcio, il paratormone sembra agire in modo indiretto attraverso l’attivazione della vitamina D. È poi interessante segnalare l’azione facilitante del lattosio. Il suo ruolo è importante perché tale disaccaride è contenuto nel latte e nel neonato il suo assorbimento facilita quello del calcio. Al contrario, alcuni ali-

Osso

4 Rene

Vitamina D in forma attiva Lattosio Fitati Attività osteoblastica [Ca] x [P] GH Osteoclasti Paratormone Vitamina D in forma attiva Sollecitazioni meccaniche Calcitonina Ormoni sessuali Paratormone Calcitonina

Figura 33.1 - La concentrazione plasmatica del calcio dipende da tre sistemi: per l’assorbimento dall’intestino, per l’escrezione dal rene e per la più fine regolazione dall’osso. Nella figura sono presentati i vari fattori che agiscono ai diversi livelli per mantenere costante la concentrazione.

menti vegetali contengono dei derivati dell’acido fitico (fitati) che interferiscono negativamente con l’assorbimento del calcio. Essi, infatti, chelano il calcio e lo rendono non assorbibile dall’intestino. 2. Osso. Nel corpo umano sono presenti circa 1-2 kg di calcio e la maggior parte di esso si trova nell’osso sotto forma di fosfati amorfi e cristallini di idrossiapatite. L’osso è importante nel metabolismo del calcio circolante perché rappresenta un pool di riserva relativamente stabile ma il cui ricambio è continuo; se il livello ematico è alto, il calcio tende a depositarsi nell’osso e se è basso può essere mobilizzato verso il sangue. Esistono diversi fattori che agiscono su questi scambi. Un ruolo di primaria importanza hanno gli osteoblasti che, come abbiamo già detto, favoriscono la deposizione del calcio nell’osso. Tra le loro diverse azioni quella che più facilmente si può valutare dal punto di vista clinico è la secrezione dell’enzima fosfatasi alca-

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lina. Tale enzima è in grado di scindere il pirofosfato la cui azione è inibente sulla calcificazione dell’osso. Poiché la fosfatasi alcalina, una volta formata, si riversa nel torrente circolatorio, ad ogni aumento dell’attività osteoblastica si avrà un aumento della fosfatasi alcalina plasmatica. Alla luce di tali dati si capisce come nei bambini la fosfatasi alcalina sia fisiologicamente elevata; in essi, infatti, rappresenta un indice dell’accrescimento. È importante però ricordare che tale enzima può aumentare anche nella stasi biliare e non è possibile distinguerne l’origine mediante i più comuni test di attività enzimatica. Sarà quindi importante la correlazione con il quadro clinico o, nel caso persistano ancora dei dubbi, lo studio elettroforetico degli isoenzimi. Tra gli altri fattori di fondamentale importanza per la calcificazione dell’osso, è particolarmente rilevante il valore del prodotto della concentrazione molare dei calcio-ioni per la concentrazione molare dei fosfatoioni (prodotto di solubilità). È sufficiente che almeno uno dei due termini sia alto perché si abbiano dei valori favorevoli alla mineralizzazione dell’osso. È proprio su questo punto che si ha l’azione che in modo indiretto favorisce la deposizione del calcio nell’osso da parte della vitamina D attiva: essa, infatti, come ruolo principale ha quello di aumentare l’assorbimento intestinale di calcio e fosforo, determinando un aumento delle loro concentrazioni plasmatiche e facilitando la calcificazione. Un altro fattore che promuove la deposizione del calcio nell’osso è l’ormone della crescita (GH), che probabilmente ha anche un effetto favorente sulla costituzione della matrice organica dell’osso. È opportuno quindi considerare i fattori che agiscono in senso opposto. Un ruolo predominante hanno in tal senso gli osteoclasti, i quali vengono attivati dal paratormone che facilita il riassorbimento del calcio e la sua mobilizzazione verso il plasma. Anche la vitamina D, per quanto ciò possa apparire strano, come sua azione diretta facilita la decalcificazione dell’osso. Tale effetto è comunque evidente soprattutto a dosaggi soprafisiologici. Tra i fattori che si oppongono al riassorbimento dell’osso è opportuno ricordare in primo luogo le sollecitazioni meccaniche: infatti un osso che resta a lungo immobile (per es., per un’ingessatura) tende a decalcificarsi. È infine rilevante l’azione di alcuni ormoni tra cui, in particolare, la calcitonina e gli ormoni sessuali. 3. Rene. Il suo ruolo è importante perché attraverso di esso avviene l’escrezione del calcio, che in un soggetto adulto sano con un’introduzione media di calcio, è tra i 100 ed i 400 mg al giorno. Il calcio ionizzato passa nel filtro glomerulare ed è in buona parte riassorbito nel tubulo prossimale. È necessario ricordare che la calciuria è direttamente proporzionale all’escrezione di altri elettroliti, tra cui, in particolare, il sodio. Anche a questo livello agiscono paratormone e calcitonina, ma mentre il primo favorisce il riassorbimento del calcio, la seconda ha un’azione opposta di tipo calciurico.

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B. Metabolismo del fosforo. Il fosforo è uno dei principali componenti dei tessuti e non solo dell’osso. È implicato in quasi tutti i processi metabolici ed energetici. Mentre l’assorbimento intestinale del calcio è incompleto e dipende dalla presenza della vitamina D, quello del fosforo è più efficiente; normalmente va dal 70 al 90%; non è quindi in questa sede che avviene il controllo della sua concentrazione plasmatica. Così pure a livello osseo: si avrà deposizione insieme al calcio ad opera dei fattori che favoriscono la calcificazione e riassorbimento ad opera dei fattori che determinano il rilascio del calcio. La sede più importante di regolazione della concentrazione plasmatica del fosforo è il rene. Il fosforo, filtrato attraverso il glomerulo, è riassorbito in gran parte a livello del tubulo prossimale. In condizioni normali tale riassorbimento è in stretto rapporto all’assunzione dietetica: quanto maggiore è questa, tanto minore è il riassorbimento e viceversa. Per essere riassorbiti nei tubuli renali prossimali, i fosfati debbono penetrare nelle cellule che li rivestono contro un gradiente elettrochimico e riescono a fare questo grazie all’azione di una molecola che funge da trasportatore e che è denominata NPT2a. Questa vincola i fosfati presenti nell’urina primitiva e li trasporta all’interno delle cellule con un processo che è quantitativamente tanto maggiore quanto più alta è la sua densità alla superficie cellulare. Tale densità è influenzata negativamente dal paratormone e da un fattore circolante nel sangue che è stato di recente scoperto e denominato FGF-23 (Fibroblast Growth Factor 23). Il loro effetto è, infatti, quello di veicolare dalla superficie all’interno delle cellule la molecola NPT2a e farla penetrare nei lisosomi dove viene distrutta: conseguentemente i fosfati sono assorbiti in minore quantità. In senso contrario agisce il basso apporto dietetico di fosfati: in questo caso la densità di NPT2a alla superficie delle cellule dei tubuli renali aumenta e i fosfati vengono assorbiti in misura maggiore. C. Paratormone (PTH). È un ormone polipeptidico formato da una singola catena di 84 aminoacidi. La sua secrezione avviene a livello delle ghiandole paratiroidi sotto forma di un precursore inattivo di peso molecolare maggiore. La sua attività biologica appare risiedere nella sequenza aminoterminale. Il suo metabolismo e la sua inattivazione avvengono presumibilmente a livello epatico e renale. Poiché i radio-immuno-assay attualmente disponibili non sono in grado di distinguere le forme attive da quelle inattive dell’ormone, la misura dei livelli di paratormone in circolo ci dà solo un’idea grossolana dell’attività secretoria delle paratiroidi. L’ormone, a livello cellulare, agisce mediante l’interazione con uno specifico recettore di membrana e conseguente attivazione di un’adenilciclasi, che forma come secondo messaggero adenosin-monofosfato ciclico (cAMP). Il cAMP attiverà le successive reazioni all’interno della cellula bersaglio. L’azione ultima fisiologica del PTH è il mantenimento della concentrazione del calcio extracellulare; infatti lo stimolo principale alla sua secrezione è proprio l’ipocal-

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cemia. Il PTH agisce in modo diretto a livello osseo e renale, favorendo la dissoluzione della componente minerale ossea, aumentando quindi il flusso di calcio dall’osso al sangue e riducendo la clearance renale del calcio, e in modo indiretto a livello enterico attraverso lo stimolo alla sintesi di 1,25(OH)2 vitamina D3. L’azione del paratormone a livello osseo è duplice: • riassorbimento di calcio e fosforo nel sangue, nell’arco di pochi minuti dalla sua secrezione; • rimodellamento dell’osso attraverso un aumento dell’attività e del numero degli osteoclasti, azione, questa, a comparsa più lenta ma più duratura nel tempo. È pure significativa l’azione a livello renale, sede in cui tende ad aumentare il riassorbimento del calcio ma a favorire l’escrezione del fosforo. Tale azione è importante perché, se le concentrazioni di calcio e fosforo aumentano in modo parallelo, si supera il prodotto di solubilità e si determina la deposizione di fosfato di calcio. D. Calcitonina. È anch’essa un ormone polipeptidico a catena singola composto da 32 aminoacidi. È secreta dalle cellule parafollicolari (cellule C) della tiroide come preormone e sembra agire a livello delle cellule bersaglio utilizzando, come secondo messaggero, il cAMP. Poco si sa sui meccanismi che regolano la sua produzione nell’uomo. Essa pare avere una potente azione ipocalcemizzante e ipofosfatemizzante e il suo ruolo fisiologico sembra, in un certo qual modo, quello di antagonizzare il paratormone: infatti a livello osseo riduce il riassorbimento osseo e a livello renale aumenta l’escrezione del calcio. Tali azioni sono state ben dimostrate nell’animale, mentre nell’uomo in condizioni normali il suo ruolo è ancora incerto. In effetti non si evidenziano alterazioni significative dei livelli di calcio o fosforo sia quando l’ormone è completamente assente (per es., in pazienti che hanno subito una tiroidectomia totale) o è assai elevato (per es., in pazienti affetti da carcinoma midollare della tiroide, tumore secernente calcitonina). Ulteriori studi sono necessari per meglio definire il suo ruolo fisiologico nell’uomo, anche se in condizioni morbose, quali il morbo di Paget, la calcitonina appare sicuramente efficace. E. Vitamina D. Più che una vitamina, oggi si considera un vero e proprio ormone. Infatti, quando si ha un’adeguata esposizione alla luce solare, non è necessario l’apporto dietetico. La sua sintesi e il metabolismo sono presentati nella figura 33.2. La sua struttura base è di derivazione steroidea. Il primo precursore è il 7-deidro-colesterolo (provitamina D3). Questo, una volta giunto nella cute e sottoposto all’azione dei raggi ultravioletti (290-320 nm), subisce una trasformazione fotochimica con la rottura di un anello (B) della base steroidea e la formazione della cosiddetta previtamina D3. Questa è un composto instabile e termolabile che nell’arco di 48 ore si trasforma in vitamina D3 vera e propria (colecalciferolo). La vitamina D3 è la forma più caratteristica di tale vitamina, in quanto è quella che l’uomo è in grado di metabolizzare autonomamente.

MALATTIE DELLE OSSA

7-deidro-colesterolo [provitamina D3] Cute Raggi UV Previtamina D3 (9, 10 secosterolo) Lumisterolo Tachisterolo Temperatura [Forme inattive] Vitamina D3 CH2 HO Fegato Vitamina D325-idrossilasi

25 OH vitamina D3

Rene

25 OHD3 1-idrossilasi

25 OH 26 -idrossilasi 25 OH 24-idrossilasi 25,26(OH)2D3 1-idrossilasi

1,25(OH)2D3

24-idrossilasi

24,25(OH)2D3 1-idrossilasi 1,24,25(OH)3D3

1,25,26(OH)3D3

Figura 33.2 - Biosintesi e metabolismo della vitamina D.

Esiste un’altra molecola strettamente legata che può svolgere le stesse funzioni della vitamina D3: si tratta dell’ergocalciferolo, vitamina D2. Tale sostanza è di origine vegetale e differisce dalla vitamina D3 solo per un doppio legame e un gruppo metilico nella catena laterale. Entrambe le vitamine hanno uguale metabolismo e utilizzazione biologica. La vitamina D1 ha invece soltanto un valore storico, in quanto fu la prima forma di vitamina D ad essere scoperta ed era presumibilmente una miscela della vitamina D2 e D3. Esistono sistemi di regolazione per prevenire l’eccessiva produzione di vitamina D3: il primo è dato dalla protezione offerta dalla melanina, che compete con il 7-deidro-colesterolo per i raggi UV, il secondo è la possibile formazione di composti inefficaci (lumisterolo 3, tachisterolo 3). Nell’individuo anziano la capacità della cute di produrre vitamina D è ridotta.

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Nel fegato la vitamina D3 subisce un’idrossilazione a 25OH vitamina D3 da parte di un enzima (vitamina D325-idrossilasi) contenuto a livello mitocondriale e microsomiale. La 25OHD3 è uno dei principali metaboliti circolanti della vitamina D3; la sua concentrazione plasmatica normale varia da 5 a 80 ng/ml. Non vi sono stretti meccanismi di controllo sulla formazione di questo metabolita, la cui concentrazione è proporzionale alla concentrazione della vitamina D3 in circolo. Tali livelli possono essere ridotti nelle gravi epatopatie. La 25OHD3 in vivo non appare attiva alle concentrazioni fisiologiche, ma per la sua attivazione è necessario il trasporto ad opera di una proteina vettrice specifica fino al rene, dove si avrà un’ulteriore idrossilazione a livello 1 o 24. La sede di idrossilazione più importante è in posizione 1 e avviene a livello del tubulo convoluto prossimale ad opera di una 25OHD3 1-idrossilasi mitocondriale, la cui azione è sottoposta al controllo del paratormone che ne stimola l’attività a seguito dell’ipocalcemia. Il composto così ottenuto, 1, 25(OH)2D3, è il principale metabolita attivo della vitamina D ed esercita esso stesso un feedback inibitorio sull’enzima 25OHD3 1idrossilasi, riducendone l’attività quando la sua concentrazione è elevata e favorendo la formazione di un composto meno attivo, la 24,25(OH)2D3. In condizioni particolari, altri ormoni favoriscono la formazione di 1,25(OH)2D3. Gli estrogeni, la prolattina e il GH agiscono in tal senso in condizioni di particolare necessità di calcio, quali la gravidanza, l’allattamento e la crescita. Al contrario, nel corso dell’insufficienza renale cronica la produzione di tale ormone appare deficitaria. Recentemente è stato descritto un terzo enzima presente a livello renale capace di idrossilare la vitamina D3 in posizione 26, dando origine alla formazione di altri metaboliti: 25,26(OH)2D3, 1,25,26(OH)3D3. Anche se tali composti a livello sperimentale sembrano avere qualche funzione sull’assorbimento del calcio e del fosforo intestinale, il loro significato fisiologico resta poco chiaro. L’ormone 1,25(OH)2D3 è sicuramente la forma più attiva tra i derivati della vitamina D. La sua concentrazione plasmatica varia tra i 25 e i 75 pg/ml. Viene veicolato mediante una proteina di trasporto dal rene all’intestino, dove favorisce l’assorbimento di calcio e fosforo interagendo con specifici recettori posti sulle cellule epiteliali intestinali. In condizioni fisiologiche non ha notevoli effetti a livello osseo, tranne forse un modesto sinergismo con il PTH; a dosi elevate ha invece una notevole capacità di mobilizzazione del calcio dall’osso. A livello renale il suo effetto non è noto. Appare possibile che le concentrazioni di 1,25(OH)2D3 e quelle di 24,25(OH)2D3, siano in equilibrio nell’organismo e che la produzione dell’una o dell’altra molecola vari a seconda della necessità di assorbimento di calcio. Quando il fabbisogno è aumentato, aumenta la produzione della prima; quando poi tale necessità decresce, si ha una riduzione della produzione di 1,25(OH)2D3 e un aumento della produzione di 24,25(OH)2D3, composto meno attivo del precedente.

Negli ultimi anni sono stati trovati recettori per l’1,25(OH)2D3 in numerosi tessuti e in cellule diverse da quelle classicamente interessate al metabolismo del calcio e del fosforo. Tra queste: cute, mammella, cellule  del pancreas, linfociti B e T attivati, monociti. Non si sa ancora quale sia il ruolo fisiologico di tale ormone su queste cellule, ma può essere rilevante. Per esempio, esso induce i monociti a produrre interleuchina-1 e a trasformarsi in macrofagi, inibisce la produzione di interleuchina-2 da parte dei T linfociti, riduce il tasso di proliferazione di linee tumorali in coltura e ne favorisce la differenziazione.

OSTEOPOROSI Osteoporosi è un termine generico che significa aumentata porosità dell’osso. È caratterizzata dalla riduzione della massa ossea per unità di volume in presenza di un rapporto normale tra matrice organica e fase minerale. Sono diverse le patologie che possono causare tale alterazione. È la più comune malattia metabolica dell’osso. In studi condotti negli USA su ampie casistiche si è visto che ne erano affetti il 25% delle donne e il 18-20% degli uomini al di sopra dei 70 anni. L’80% dei pazienti sono portatori della forma senile o postmenopausale; il restante 20% è interessato da forme secondarie a diverse patologie (Tab. 33.1).

Tabella 33.1 - Classificazione dei diversi tipi di osteoporosi. • Forme ad eziologia ignota – Idiopatica (giovanile e adulta) – Postmenopausa – Senile • Associata a deficit nutrizionali – Malnutrizione – Deficit di calcio – Scorbuto – Sindromi da malassorbimento • Associata a malattie ereditarie – Osteogenesis imperfecta – Sindrome di Ehler-Danlos – Sindrome di Marfan – Omocistinuria – Sindrome di Menkes • Associata a malattie endocrine – Ipogonadismo – Tireotossicosi – Sindrome di Cushing – Diabete mellito – Acromegalia • Associata a patologie croniche – Artrite reumatoide e sindromi correlate – Tumori maligni – Epilessia – Alcolismo – Broncopneumopatie croniche ostruttive • Da cause iatrogene – Immobilizzazione

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Eziopatogenesi A. Forme idiopatiche. Gli studi su tale malattia sono resi difficili dal fatto che un certo grado di perdita ossea è presente in tutti gli individui nel corso dell’invecchiamento. È infatti noto che la massa ossea raggiunge il massimo tra i 20 e i 35 anni per poi decrescere progressivamente. Tale calo è significativo e si calcola che possa raggiungere il 50% a livello dei corpi vertebrali e il 25-30% a livello delle ossa lunghe in un’età compresa tra 60 e 70 anni. Quello della massa ossea globale è quindi un valore importante: infatti, nei soggetti con una massa adeguata i fenomeni osteoporotici saranno meno gravi che in quelli con una massa ossea scarsa. Si è così potuto evidenziare che la massa ossea raggiunge valori più elevati nei soggetti di razza nera rispetto a quelli di razza bianca o gialla, nei maschi rispetto alle femmine, mentre appare deficitaria negli individui ipogonadici o malnutriti. Alla luce di queste e di altre evidenze sperimentali sono state formulate diverse ipotesi sull’eziologia dell’osteoporosi. Alcuni studi danno importanza a un deficit di azione della calcitonina, in quanto i livelli circolanti di tale ormone sono più bassi nella donna che nell’uomo, la risposta agli stimoli secretivi decresce in entrambi i sessi con l’età e appare particolarmente deficitaria nei soggetti osteoporotici. Altri Autori ritengono più rilevante il ruolo degli estrogeni in quanto la terapia con tali ormoni tende ad inibire il riassorbimento osseo nella donna e riduce l’ipercalcemia dell’iperparatiroidismo. In effetti, in donne che sono entrate precocemente in menopausa a seguito di interventi chirurgici o radioterapia si ha precoce comparsa di osteoporosi, che può essere controllata con un trattamento sostitutivo a base di estrogeni a lungo termine. Tale terapia, specie se associata alla somministrazione di calcio, può ridurre l’incidenza di fratture vertebrali e del collo del femore. Nonostante i numerosi studi, non è mai stato dimostrato il preciso ruolo del paratormone e degli ormoni corticosteroidi, mentre non sono ancora stati valutati a fondo gli effetti delle prostaglandine e dei fattori di attivazione degli osteoclasti prodotti dai linfociti. Tra gli altri fattori che possono avere un ruolo concausale nella patogenesi dell’osteoporosi appare rilevante l’immobilizzazione. Una vita sedentaria e la mancanza di esercizio fisico possono quindi determinare una riduzione delle forze meccaniche sull’osso ed aumentare la progressione di tale forma. Infine, vale la pena di segnalare che una dieta eccessivamente acida (troppo ricca in proteine) potrebbe condurre a una demineralizzazione dell’osso nel tentativo di tamponare tale carico acido e che la terapia cronica con eparina può essere associata ad osteoporosi; e ciò ha fatto supporre che anche fisiologicamente l’eparina possa avere un ruolo nel controllo della mineralizzazione ossea. Tra le forme idiopatiche si distinguono due tipi principali. L’osteoporosi di tipo I colpisce caratteristicamente donne nella postmenopausa in un’età compresa tra 50 e 65 anni ed ha come elemento distintivo un’importante perdita di osso trabecolare, con un risparmio

relativo dell’osso corticale. I disturbi più comuni sono i crolli vertebrali e le fratture dell’avambraccio. È presente un quadro di ipoparatiroidismo, forse compensatorio dell’aumentato riassorbimento osseo. L’osteoporosi di tipo II colpisce una notevole percentuale di soggetti di età superiore a 75 anni di entrambi i sessi. Si ha perdita sia di osso trabecolare che corticale e sono quindi frequenti le fratture del collo del femore, dell’omero prossimale, della tibia e della pelvi. I livelli di paratormone sono, in genere, leggermente più elevati che di norma. B. Forme secondarie. Mentre in alcune di queste la eziopatogenesi non è chiara, in altri casi può essere compresa alla luce delle alterazioni determinate dalla malattia principale. L’eccesso di corticosteroidi, per esempio, sia di origine esogena che endogena induce osteoporosi, attraverso il duplice meccanismo di ridotta formazione e aumento del riassorbimento dell’osso. I glicocorticoidi hanno il loro massimo effetto sulle zone scheletriche con una maggiore proporzione di osso trasecolare piuttosto che di osso corticale. Essi agiscono con vari meccanismi che includono una diretta inibizione degli ormoni gonadici e la soppressione della produzione ipofisaria di gonadotropine, cui consegue una ridotta secrezione di androstenedione, che è un substrato per la sintesi sia del testosterone che dell’estrone. Inoltre, i glicocorticoidi inibiscono la differenziazione e la replicazione degli osteoblasti, la loro capacità di sintetizzare collageno e la durata della loro vita media. Per di più riducono l’assorbimento di calcio, inducendo un iperparatiroidismo secondario. Molto importanti sono, a questo proposito, i glicocorticoidi assunti a scopo terapeutico. È stato dimostrato che dosi di prednisolone (approssimativamente equivalente in attività al prednisone) di 2,5 mg al giorno sono sufficienti ad aumentare il rischio di fratture vertebrali. È stato anche dimostrato che donne che assumono glicocorticoidi inalati per la terapia dell’asma perdono più osso rispetto a quelle che non praticano questa terapia. I glicocorticoidi, infatti, potenziano l’azione del paratormone e dell’1,25(OH)2D3, a livello osseo deprimono la sintesi del collageno e, infine, riducono l’assorbimento intestinale del calcio con un meccanismo indipendente della vitamina D. L’insufficienza gonadica, quando è presente fin dall’infanzia, provoca un minore sviluppo dello scheletro e, conseguentemente, una minore massa ossea; le probabilità che con l’età si raggiunga un grado significativo di osteoporosi sono rilevanti; del ruolo degli estrogeni nell’osteoporosi postmenopausa si è già parlato. Anche i soggetti con neoplasia prostatica trattati con leuprolide, un farmaco che in somministrazioni prolungate inibisce la secrezione di gonadotropine e la steroidogenesi nell’ovaio e nel testicolo, hanno una rapida perdita di osso. L’osteoporosi che accompagna l’ipertiroidismo, l’acromegalia e il diabete mellito ha patogenesi poco chiara. Esistono, infine, alcune malattie ereditarie del connettivo che si accompagnano a tale forma morbosa. Tra

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relato ad un’emorragia retroperitoneale conseguente al collasso vertebrale. Nelle forme più avanzate si può notare una significativa riduzione di altezza del paziente. Ciò è particolarmente comune nei casi in cui si ha interessamento delle vertebre dorsali. Si determina così una caratteristica accentuazione della cifosi dorsale e, per compenso, della lordosi sacrale, che determina un’ulteriore riduzione della statura apparente.

queste, la sindrome di Marfan e l’omocistinuria. Anche gli eterozigoti per quest’ultima condizione, con livelli ematici di omocisteina moderatamente elevati e senza le gravi alterazioni organiche della forma conclamata della malattia (si veda Cap. 52), hanno, oltre a un’aumentata incidenza di malattie cardiovascolari, anche un incrementato rischio di fratture osteoporotiche.

Fisiopatologia

Esami di laboratorio

Il processo di rimaneggiamento dell’osso prosegue durante tutto il corso della vita. L’osteoporosi può quindi essere correlata ad una ridotta deposizione ossea o ad un aumentato riassorbimento. Studi di cinetica dell’osso mediante l’uso di isotopi radioattivi del calcio e dello stronzio indicano che nell’anziano il riassorbimento osseo è aumentato, mentre la deposizione sembra mantenersi costante. Ciò determina le caratteristiche alterazioni anatomopatologiche:

Sono di solito poco significativi: calcemia e fosforemia sono normali e così pure la fosfatasi alcalina, la quale, però, può elevarsi subito dopo una frattura per poi riportarsi rapidamente a valori normali. L’idrossiprolinuria è normale o lievemente aumentata.

Esami strumentali

• allargamento dei canali vascolari con ridotto numero e ampiezza di trabecole; • aumento del numero degli osteoni incompleti; • aumento del numero di lacune osteocitarie disabitate, cioè riempite di sali minerali; • aumento della superficie di riassorbimento.

A. Esami radiografici. La perdita di calcio deve essere superiore al 25% perché si abbiano modificazioni dell’aspetto osseo significative dal punto di vista radiologico. Sono molto importanti le alterazioni a livello dei corpi vertebrali, ove si può evidenziare soprattutto una rarefazione del tessuto spongioso dovuta al diradamento delle trabecole. Caratteristicamente, le vertebre mostrano una striatura verticale dovuta alla ristrutturazione dell’osso, con perdita di trabecole orizzontali e ispessimento di quelle verticali: ciò si verifica nel tentativo di resistere alla compressione (Fig. 33.3).

Quando tali lesioni superano un punto critico, l’osso può non resistere più alle sollecitazioni meccaniche e subire una frattura. A tal punto l’osteoporosi è un problema clinico manifesto.

Clinica Il soggetto caratteristicamente maggiormente colpito è una donna che ha passato da qualche anno la menopausa. Benché l’osteoporosi sia una malattia ossea sistemica, le sue manifestazioni cliniche sono più rilevanti a livello della colonna vertebrale e della pelvi. Talora sono colpiti il polso, l’anca, l’omero e la tibia secondo i quadri descritti precedentemente. Il sintomo di presentazione più frequente è un dolore alla schiena con irradiazione segmentaria nel territorio di distribuzione della radice nervosa interessata. Tale dolore è di solito causato dal collasso di un corpo vertebrale, soprattutto a livello dorsale basso o lombare. È caratteristicamente acuto e la sua comparsa può essere generalmente collegata anamnesticamente ad uno sforzo brusco o ad un trauma. È esacerbato dai movimenti e dalla manovra di Valsalva. In genere si riduce e cessa entro una o due settimane, talora persiste come un senso di oppressione meno ben localizzato ma comunque sempre riferito all’area precedentemente interessata. Obiettivamente si può rilevare una deformità della colonna, di solito in cifosi, una dolorabilità a livello dei processi spinosi o delle coste nel territorio colpito. Talora, durante un episodio acuto, si può evidenziare una distensione delle anse intestinali e, nei casi più gravi, un vero e proprio quadro di ileo, probabilmente cor-

A.

B. Figura 33.3 - (A) Vertebra toracica cuneizzata in caso di osteoporosi. (B) Corpi vertebrali a spina di pesce con avvallamento biconcavo. Si osserva un’estrema accentuazione dei margini vertebrali. (Da Bohndorf K., Imhof H., Pope T.L., Jr.: Diagnostica per immagini muscolo-scheletrica. Masson, Milano, 2003)

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Appaiono, invece, relativamente conservati i piatti vertebrali determinando un aspetto particolare detto “vertebra delimitata”. Conseguenti alla rarefazione sono i cedimenti e le fratture; dapprima le vertebre appaiono biconcave, talora con infossamento del nucleus polposus nel corpo vertebrale (nodulo di Schmorl), poi può comparire un vero e proprio collasso caratterizzato da deformazione a cuneo trapezoidale anteriore o appiattimento della vertebra. A livello delle ossa lunghe è presente un assottigliamento della corticale, dovuto ad un riassorbimento endostale, con facilità alle fratture. B. Altri esami. In alcuni casi, per una corretta diagnosi può essere necessaria la biopsia ossea, la quale permette una corretta valutazione anatomopatologica. Utili risultano la densitometria ossea e la tomografia computerizzata quantitativa.

Diagnosi differenziale Va posta nei confronti delle altre malattie metaboliche dell’osso e di alcuni tipi di neoplasie. L’osteomalacia può essere simile all’osteoporosi dal punto di vista clinico; è però caratterizzata da ipofosforemia, ridotti livelli di vitamina D e dei suoi metaboliti e aumento della fosfatasi alcalina. Nei casi di dubbio, la biopsia ossea è dirimente. L’iperparatiroidismo può accompagnarsi ad una osteopenia, evidenziata radiologicamente, non accompagnata dal reperto di un’osteite fibrosa. Tuttavia è generalmente presente ipercalcemia e, spesso, ipofosfatemia. Infine si devono considerare le neoplasie a localizzazione ossea, soprattutto il mieloma multiplo, le leucemie e i linfomi nonché le metastasi da carcinoma. Mentre in molti casi la diagnosi di mieloma è facilitata dai reperti sierologici (ipersedimetria, anemia, alterazioni dell’elettroforesi, proteinuria di Bence-Jones), talora può essere necessaria la biopsia ossea. Tale esame può dirimere i dubbi in presenza di sospette neoplasie di altro tipo.

Decorso e prognosi Una diagnosi precisa è di fondamentale importanza: infatti esistono forme di osteoporosi secondarie per le quali il riconoscimento e il trattamento delle malattie di fondo può comportare un progressivo miglioramento della situazione ossea fino alla guarigione; ciò è vero soprattutto per le forme secondarie a malattie endocrine: sindrome di Cushing, insufficienza gonadica, tireotossicosi, acromegalia e diabete. Per quanto riguarda l’osteoporosi nelle sue forme più comuni (senile, postmenopausa e idiopatica), è bene ricordare che vi sono casi in cui l’osteoporosi decorre in modo del tutto asintomatico per molto tempo o anche per sempre, altri casi in cui il paziente subisce uno o due collassi vertebrali, non seguiti da ulteriori problemi

per molti anni, e infine casi in cui si hanno invece disturbi rilevanti dovuti a collassi vertebrali multipli, fratture ripetute, calo di statura e importante sintomatologia dolorosa.

Terapia Si è già detto che le forme secondarie di osteoporosi rispondono al controllo della malattia di base. In tutti gli altri casi la prevenzione è di fondamentale importanza: il rischio di osteoporosi può essere ridotto aumentando il valore massimo della massa ossea in età giovanile o riducendo le perdite ossee successive. Per questo motivo si dovrebbe incoraggiare l’esercizio fisico, che è in grado di migliorare il tenore calcico osseo. È importante evitare le abitudini che facilitano l’osteoporosi come il fumo e l’abuso di alcolici, oltre a fare molta attenzione nell’uso di farmaci che inducono perdite di calcio. Si dovrebbe mantenere un adeguato apporto di calcio: la dose attualmente raccomandata è di 1200-1500 mg al giorno negli adolescenti e 800 mg negli adulti. Alcuni Autori ritengono che nelle donne postmenopausa la dose dovrebbe essere elevata a 1500 mg. Negli anziani e nei soggetti con malassorbimento del calcio può essere utile associare la vitamina D (800 U al dì). La terapia delle forme acute comprende il riposo a letto, evitando però un’immobilizzazione prolungata. È utile tenere al caldo la zona interessata nonché l’uso di analgesici a dosi adeguate. Nella fase di rieducazione possono essere vantaggiosi la fisioterapia e l’uso di un corsetto rigido. Più rilevante, ma ancora non del tutto standardizzata, è la terapia di fondo dell’osteoporosi primitiva, la quale si basa sull’uso di farmaci di diverse famiglie. Farmaci che inibiscono il riassorbimento dell’osso A. Estrogeni. Agiscono direttamente sull’osso attraverso recettori ad alta affinità. Se la terapia è iniziata poco dopo la menopausa, è in grado di ridurre in modo significativo la perdita ossea accelerata che si verifica in tale fase della vita delle donne: si stima che possa ridurre del 50% l’incidenza di fratture correlate all’osteoporosi. Se la terapia con estrogeni è iniziata quando vi è già osteoporosi, è ancora efficace seppure in minor misura. Anche il raloxifene, modulatore selettivo dei recettori degli estrogeni, si è dimostrato utile nel trattamento dell’osteoporosi. B. Calcitonina. Ha proprietà analgesiche e pochi effetti collaterali. È in grado di incrementare la massa ossea vertebrale in donne con osteoporosi postmenopausa, soprattutto quando è presente un turn-over osseo elevato; tuttavia sembra meno efficace degli estrogeni nel ridurre la perdita di osso corticale. La calcitonina di salmone è più efficace di quella umana, tuttavia il suo uso può determinare la comparsa di anticorpi neutralizzanti: per ovviare a tale inconveniente è meglio sommi-

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nistrarla a dosi basse e intervallate, preferibilmente per via nasale. C. Difosfonati. Sono analoghi del pirofosfato con una potente azione inibente sul riassorbimento osseo. I difosfonati sono impiegati anche per il trattamento delle metastasi ossee, ma per la terapia dell’osteoporosi sono per lo più assunti per os. Sfortunatamente, per os questi farmaci hanno una bassa biodisponibilità e possono provocare infiammazione esofagea e, raramente, ulcerazione in questa sede. Perciò i difosfonati raccomandati per os, come l’alendronato, devono essere assunti a stomaco vuoto, con il paziente in posizione eretta, che subito dopo beve un bicchiere d’acqua e che resta in questa posizione o seduto senza mangiare niente per almeno trenta minuti. La compliance è molto migliore se una dose più alta di alendronato, rispetto a quella quotidiana, viene assunta una volta alla settimana. Abbastanza pratica è anche la somministrazione intramuscolare di clodronato ogni 7-14 giorni. Recentemente si è visto che in donne postmenopausa con bassa densità minerale ossea, un anno dopo la somministrazione per via endovenosa di 4 mg di acido zoledronico, un difosfonato molto potente che viene raccomandato nel trattamento delle ipercalcemie neoplastiche, i marcatori dell’aumentato ricambio osseo rimanevano ancora soppressi. Per quanto questo farmaco debba essere somministrato per via endovenosa, la lunga durata del suo effetto potrebbe raccomandarlo nel trattamento dell’osteoporosi. D. Altri farmaci inibenti il riassorbimento. Gli steroidi anabolizzanti sono in grado di mantenere o incrementare la massa ossea nelle donne, tuttavia per i loro effetti collaterali (alterazioni epatiche, alterazione dei livelli delle lipoproteine, androgenismo) hanno poco spazio nel trattamento dell’osteoporosi femminile. Il calcitriolo agisce incrementando il riassorbimento del calcio ma può anche stimolare la funzione degli osteoblasti. Infine, i diuretici tiazidici possono ritardare le perdite ossee e ridurre il numero di fratture. Farmaci che stimolano la formazione ossea Fluoruri. Stimolano la formazione e aumentano la densità dell’osso nelle donne in postmenopausa. È necessario somministrare contemporaneamente calcio per evitare difetti di mineralizzazione. Tuttavia, l’osso che si forma non ha una struttura del tutto normale e la sua fragilità può essere aumentata, per cui alcuni Autori mettono in dubbio l’utilità di tale terapia. Altri farmaci Paratormone. Anche se ad alte concentrazioni plasmatiche stimola il riassorbimento osseo, tale ormone può invece favorire la formazione dell’osso se somministrato in modo intermittente a basse dosi. Tale stimolazione appare mediata da un’aumentata produzione di “insulin-like growth factor I” da parte delle cellule ossee. Quindi sono in corso studi sul suo uso pratico.

OSTEOGENESI IMPERFECTA L’osteogenesi imperfecta è una malattia geneticamente determinata che comporta un’aumentata fragilità ossea, una diminuzione della massa scheletrica e altre alterazioni a carico del tessuto connettivo. È comunemente classificata in quattro varianti che dalla più lieve (assenza di importanti deformità ossee) alla più grave (letale nel periodo perinatale per insufficienza respiratoria da multiple fratture costali) vanno nel seguente ordine: tipo I < tipo IV < tipo III < tipo II. A queste sono state aggiunte recentemente altre tre varianti che, a differenza delle prime, dipendono da mutazioni genetiche non ancora identificate e presentano un quadro di gravità clinica intermedio. Patogenesi. L’osteogenesi imperfecta dipende da un’alterazione della sintesi del collageno di tipo 1. Questo è costituito da tre catene peptidiche che formano una struttura a tripla elica. Due di queste sono uguali e denominate -1, e sono codificate dal gene COL1A1, e la terza è denominata -2 ed è codificata dal gene COL1A2. Perché queste catene peptidiche possano intrecciarsi regolarmente occorre che abbiano un residuo di glicina ogni terza posizione. L’osteogenesi imperfecta dipende da mutazioni dei geni COL1A1 o COL1A2. Nel caso del tipo 1 la mutazione consiste in un’espressione prematura del codone di stop di COL1A1. I prodotti della trascrizione di un gene con una tale mutazione sono instabili e vengono distrutti. Conseguentemente, solo delle catene peptidiche -1 normali vengono prodotte dai fibroblasti, ma in quantità minore che di norma. Nel caso degli altri tre tipi classici, le mutazioni comportano la sostituzione di glicina nelle catene peptidiche -1 o -2, con effetti differenti a seconda dell’aminoacido che la sostituisce. Perciò, in tutti questi tipi dell’osteogenesi imperfecta, si ha un’alterazione nella formazione dell’osso, che appare assottigliato nella sua componente corticale e rarefatto in quella trabecolare, ed è più facilmente suscettibile di andare incontro a fratture anche per traumi modesti. Solo nei casi con i difetti più gravi si hanno deformazioni ossee, difetti dell’accrescimento corporeo e alterazioni di altre strutture anatomiche nella cui costituzione entra il collageno di tipo 1. Clinica. Nei casi più lievi possono anche mancare le fratture scheletriche e i pazienti vengono classificati come affetti da un’osteoporosi precoce. I soggetti con osteogenesi imperfecta di tipo I sono solitamente di aspetto normale, o di statura lievemente inferiore alla media e, oltre alla facilità di fratture per traumi modesti, non hanno altre alterazioni somatiche all’infuori di un segno che è caratteristico di questa malattia, cioè le sclere blu. Nei casi più gravi i pazienti hanno statura molto bassa, scoliosi, sclere grigiastre, dentinogenesi imperfecta, iperlassità dei legamenti e difetti dell’udito. Questi ultimi difetti spesso non sono evidenti nei primi decenni di vita, ma si accentuano in età più matura. Nei pazienti con osteogenesi imperfecta di tipo II si posso-

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no avere fratture nella vita intrauterina e, come si è detto, mortalità perinatale. Diagnosi. Tradizionalmente, per la diagnosi è stata attribuita molta importanza a due segni, che sono le sclere blu e la dentinogenesi imperfecta. Tuttavia, sclere scure o bluastre possono essere osservate anche in bambini normali, mentre la dentinogenesi imperfecta si osserva soprattutto nei denti da latte piuttosto che nella dentizione permanente dei pazienti con osteogenesi imperfecta. In complesso, la diagnosi di questa malattia può essere difficile quando non vengono segnalati familiari con lo stesso disordine e la fragilità ossea non è associata con evidenti anomalie extrascheletriche. In questi casi l’analisi dei geni del collageno di tipo 1 dà informazioni importanti. Un metodo impiegato è quello di valutare la quantità e la struttura delle molecole di procollageno derivate dai fibroblasti della cute del paziente coltivati in vitro. Alternativamente, il DNA geomico può essere estratto dai leucociti del paziente e si possono cercare direttamente le mutazioni a carico dei geni COL1A1 e COL1A2. Terapia. I pilastri della terapia dell’osteogenesi imperfecta sono la fisioterapia, la riabilitazione e la chirurgia ortopedica. Fino al 1987 non era stata dimostrata alcuna terapia medica efficace per questa condizione. Da allora, tuttavia, le prospettive sono migliorate perché si è dimostrata una certa efficacia clinica (prevenzione delle fratture) e radiologica del trattamento con difosfonati. Per lo più gli studi di questo tipo sono stati effettuati con pamidronato endovena, ma ne esiste almeno uno con alendronato per os.

OSTEOMALACIA E RACHITISMO Questo gruppo di malattie comporta un indebolimento diffuso e alterazioni strutturali dell’osso, causati da un’inadeguata mineralizzazione della matrice osteoide. La condizione patologica che ne consegue si chiama rachitismo se si verifica nel bambino, osteomalacia nell’adulto. Nel rachitismo si ha un difetto di mineralizzazione non soltanto a livello osseo, ma anche a livello della matrice cartilaginea epifisaria; ciò determina le caratteristiche deformazioni presenti in questa malattia.

Eziopatogenesi Le cause che possono determinare rachitismo e osteomalacia sono molto numerose. Infatti, perché si abbia l’ossificazione non è sufficiente l’attività degli osteoblasti, ma è necessaria un’adeguata quantità di calcio e fosforo nel sito di mineralizzazione: la riduzione di uno o dell’altro può rendere inoperanti i meccanismi di deposizione. Quindi, tutti i fattori che determinano uno squilibrio in tal senso possono causare tale malattia (la classificazione dei diversi tipi di rachitismo e osteomalacia è riportata nella Tab. 33.2).

Tabella 33.2 - Classificazione dei rachitismi e delle osteomalacie. Carenza di vitamina D – Deficit dietetico: • assunzione insufficiente • malassorbimento – Deficit di sintesi endogena (ridotta esposizione ai raggi UV) Alterato metabolismo della vitamina D – Difetto dell’idrossilazione epatica: • gravi epatopatie • uso di anticonvulsivanti – Difetto dell’idrossilazione renale: • ereditario (sindromi da vitamina D dipendenzatipo I) • acquisito (insufficienza renale cronica) – Difetto dei recettori per la 1,25(OH)2D3 (sindrome da vitamina D dipendenza-tipo II) Acidosi metabolica cronica – Insufficienza renale cronica – Assunzione cronica di farmaci: acetazolamide, cloruro di ammonio – Acidosi tubulare distale Alterazioni del metabolismo del fosforo – Deficit dietetico + assunzione di antiacidi non assorbibili – Difetto del riassorbimento tubulare: • isolato • sindrome di Fanconi Altre cause

A. Rachitismi e osteomalacie correlati a deficit o alterazioni del metabolismo della vitamina D. Il tipo più classico di rachitismo è causato dal deficit di vitamina D. Storicamente, tale patologia è stata descritta in bambini di basse condizioni economiche residenti in città industriali nordiche. Tali bambini avevano un ridotto apporto alimentare di vitamina D già sintetizzata, nonché un’inadeguata esposizione alla luce del sole (correlata alle abitudini di vita e all’inquinamento atmosferico) per cui anche la sintesi endogena era difettosa. Oggi, in Italia, tale causa di rachitismo è rara, ma si può riscontrare più facilmente nei paesi del Terzo mondo. Talora è possibile che si sviluppi osteomalacia in persone anziane che non si espongono mai alla luce del sole e la cui alimentazione è carente in vitamina D. Osteomalacia può anche comparire per il ridotto apporto alimentare di vitamina D in soggetti affetti da sindromi da malassorbimento di diverso tipo, quali il morbo celiaco dell’adulto e il morbo di Crohn e in tutte le patologie in cui sia presente steatorrea, come le ostruzioni croniche delle vie biliari o nell’insufficienza pancreatica cronica. Il deficit di vitamina D può dipendere però, oltre che dalla riduzione dell’apporto alimentare o della sintesi endogena, anche da un’alterazione nella successiva conversione metabolica, cioè nell’idrossilazione che si verifica in posizione 25 e in posizione 1. La prima di queste avviene a livello epatico e alterazioni di tale tappa sono molto rare anche in corso di

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epatopatie gravi: è possibile, però, un’interferenza metabolica a questo livello in soggetti che assumono farmaci anticonvulsivanti, come il fenobarbital e la difenilidantoina. La seconda idrossilazione avviene a livello del rene ed è piuttosto comune un deficit di questa tappa in corso di insufficienza renale avanzata. Esistono, infine, due rare sindromi ereditarie dette “rachitismi vitamina D dipendenti di tipo I e II”. Nel primo tipo i pazienti presentano in circolo una quantità normale di vitamina D, ma un livello sierico ridotto di 1,25(OH)2D3 che appare dovuto a un deficit congenito isolato della tappa ossidativa renale della vitamina D. Nel secondo tipo è presente un deficit quantitativo o funzionale dei recettori tissutali per 1,25(OH)2D3, i cui livelli sierici sono aumentati in un tentativo di correzione del deficit. Tali forme si dicono vitamina D dipendenti in quanto possono essere corrette con alte dosi di vitamina D o meglio dei suoi metaboliti attivi. È importante a questo punto capire quale può essere la patogenesi del difetto di mineralizzazione ossea da deficit di vitamina D. Un’insufficiente quantità o funzione della vitamina D determina una riduzione dell’assorbimento intestinale del calcio e una ridotta mobilizzazione del calcio dall’osso con conseguente ipocalcemia. L’ipocalcemia, a sua volta, stimola la secrezione di paratormone che tende ad aumentare la calcemia ma, contemporaneamente, determina una maggiore escrezione renale di fosforo con conseguente ipofosforemia. Se la fosforemia si abbassa oltre un certo livello, non è più possibile una normale mineralizzazione. Nelle forme più gravi è anche presente ipocalcemia ad aggravare il quadro. Va ricordato che il deficit di vitamina D provoca anche effetti patologici extraossei quali l’ipocalcemia e le convulsioni, che possono verificarsi in bambini di età inferiore ai 6 mesi nati da madri affette da osteomalacia subclinica, perciò non trattata. Nei bambini e negli adolescenti carenti di vitamina D e con una grave ipocalcemia può anche osservarsi una miopatia prossimale e addirittura uno scompenso cardiaco che simula una cardiomiopatia. Così pure il deficit di vitamina D può indurre una mielofibrosi con pancitopenia reversibile con il trattamento correttivo. B. Acidosi metabolica cronica. Tale condizione è in grado di determinare un difetto della mineralizzazione ossea in modo del tutto indipendente dall’azione della vitamina D. Infatti nell’acidosi si ha un eccesso di ioni H+ in circolo. Per tamponare l’azione si mettono in moto dei meccanismi di compenso; tra questi è caratteristico lo scambio di ioni H+ con altri cationi: per esempio ioni K+ intracellulari, ma soprattutto calcio-ioni ossei. Se i calcio-ioni vengono sottratti con questo meccanismo, l’osso non avrà più un prodotto calcio-fosforo ottimale e si manifesterà una progressiva decalcificazione. Tale meccanismo è uno di quelli che opera nell’insufficienza renale cronica, ma si può evidenziare

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anche in soggetti in terapia cronica con acetazolamide e ammonio cloruro. C. Alterazioni del metabolismo del fosforo. La deplezione di fosfati può provocare rachitismo e osteomalacia per alterazione del rapporto calcio-fosforo in senso negativo. Ciò si può verificare in soggetti che assumono una dieta povera di fosfati e, contemporaneamente, fanno uso di notevoli quantità di antiacidi non assorbibili. Esistono, tuttavia, tre condizioni patologiche caratterizzate da ipofosfatemia e da rachitismo od osteomalacia resistenti al trattamento con vitamina D. Tutte queste condizioni sono dipendenti dall’eccesso di attività di un fattore circolante denominato FGF23 (Fibroblast Growth Factor 23) e che, come si è già spiegato a proposito del metabolismo dei fosfati, riduce l’assorbimento di fosfati nei tubuli renali. La prima di queste condizioni, detta rachitismo ipofosfatemico autosomico dominante, dipende da una mutazione che rende l’FGF23 resistente alla scissione della sua molecola a opera di un enzima ancorato alla membrana cellulare, prevalentemente su quella degli osteoblasti, e denominato PHEX (il gene corrispondente, PHEX, presente sul cromosoma X, è così chiamato a significare: Phosphate-regulating gene with Homologies to Endopeptidase on X chromosome). Conseguentemente, l’FGF23 circolante aumenta, i fosfati sono riassorbiti in misura minore nei tubuli renali, si determina ipofosfatemia e si verificano alterazioni ossee di tipo rachitico. La seconda di queste forme morbose è più comune della precedente ed è detta rachitismo ipofosfatemico legato al cromosoma X; essa è dipendente da una mutazione che colpisce direttamente il gene PHEX. Questa malattia tende a rendersi evidente nel secondo decennio di vita. Infine, esiste l’osteomalacia oncogenica, provocata da tumori che secernono FGF23. In questo caso si parla di osteomalacia piuttosto che di rachitismo, dato che la forma è solitamente acquisita nell’età adulta. I tumori che la provocano sono per lo più benigni e di origine connettivale. Si tratta spesso di tumori di parti molli, molto vascolarizzati, con abbondanti cellule fusiformi e giganti, frequentemente classificati come emangiopericitomi. È frequente che questi tumori siano piccoli e che l’osteomalacia sia diagnosticata prima che il tumore venga rilevato. Talora è complicato anche reperire il tumore e in questi casi può essere difficile la diagnosi differenziale con le forme geneticamente determinate che, sia pure eccezionalmente, possono avere un’insorgenza tardiva. D. Altre cause. Esistono infine forme più rare, quali l’ipofosfatasia ereditaria (deficit di fosfatasi alcalina), il trattamento con dosi eccessive di fluoruri o etidronato di sodio, l’alimentazione parenterale totale per lungo tempo, l’intossicazione da alluminio in soggetti dializzati, ecc.

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Fisiopatologia La fisiopatologia dell’osteomalacia e del rachitismo è grossolanamente simile, anche se i fenomeni sono più marcati e più evidenti nel rachitismo, in cui è inoltre caratteristicamente presente un interessamento della matrice cartilaginea epifisaria. Peculiare di tali malattie è la continua produzione, da parte degli osteoblasti, di matrice organica ossea che non viene adeguatamente mineralizzata: si forma un tessuto cosiddetto “osteoide” non calcificato. Tale tessuto è più leggero e deformabile di quello normale. Mentre nell’osteomalacia tale fenomeno si verifica in un osso già formato, nel rachitismo ciò avviene anche a livello della cartilagine epifisaria di accrescimento che appare ingrossata, disorganizzata, con profonde irregolarità strutturali. Tra la cartilagine epifisaria e l’osso metafisario si può evidenziare una zona intermedia, costituita da bottoni vascolo-connettivali fra cui sono interposte estroflessioni cartilaginee. Tali fenomeni determinano la possibile comparsa di deformazioni scheletriche come tumefazioni nelle sedi delle cartilagini di accrescimento ipertrofiche, curvature patologiche a livello delle diafisi delle ossa lunghe, dovute alle influenze meccaniche sull’osso non più sufficientemente rigido, difetti di sviluppo (ritardo staturale e della dentizione). Le forme più gravi di rachitismo e di osteomalacia possono determinare l’insorgenza di fratture spontanee. Infine, l’ipocalcemia, quando è presente, può determinare ipotonia e debolezza muscolare, fino a provocare, se molto accentuata, tetania.

Clinica A. Rachitismo. I disturbi si possono dividere in due gruppi: quelli dovuti alle alterazioni scheletriche e quelli dovuti all’ipocalcemia. Nei bambini più piccoli (fino a 4 mesi) le alterazioni sono soprattutto a livello del cranio, che può presentare caratteristiche zone di rammollimento (craniotabe) e ritardo nella chiusura delle fontanelle. In età più avanzata (16-18 mesi) le lesioni colpiscono soprattutto gli arti inferiori in correlazione con l’inizio della deambulazione: si avrà una curvatura del femore e della tibia, talora anche dell’avambraccio e della pelvi. Comune l’interessamento delle articolazioni condrocostali (rosario rachitico) e le alterazioni diafiso-epifisarie degli arti (più evidenti a livello di polsi e caviglie). Sono pure comuni le fratture e i ritardi di dentizione: la carie è assai frequente per le alterazioni dello smalto. Sono generalmente presenti ipotonia e irritabilità muscolare; nei casi più gravi l’ipocalcemia può determinare tetania, fino a quadri di laringospasmo e convulsioni. B. Osteomalacia. Si instaura, in genere, su uno scheletro già maturo e quindi il decorso può essere as-

sai subdolo. Usualmente i pazienti lamentano dolori ossei spontanei diffusi e dolorabilità alla palpazione. Le zone più comunemente interessate sono il rachide lombosacrale e la pelvi. È pure comune una debolezza muscolare, soprattutto a livello dei cingoli. Il paziente può avere difficoltà di movimento, più evidenti quando si deve alzare dalla posizione supina o seduta, ed è talora difficile distinguere se tale difficoltà è dovuta ai dolori ossei o all’ipostenia muscolare. Sono facili le fratture spontanee e il collasso di corpi vertebrali. Rara la tetania. È importante ricordare che talora l’osteomalacia può essere solo uno degli aspetti della patologia principale che l’ha determinata, come ad esempio l’insufficienza renale cronica o la malattia celiaca dell’adulto.

Esami di laboratorio Gli esami più importanti da prendere in considerazione sono la calcemia, la fosforemia e la concentrazione dei diversi metaboliti della vitamina D. Tali valori possono essere però alterati in modo dissimile a seconda delle diverse forme di rachitismo o di osteomalacia e della loro gravità. 1. Nei deficit di vitamina D la calcemia è normale o bassa, la fosforemia e la 25OHD3 sono caratteristicamente bassi. In alcuni casi però la 1,25(OH)2D3 non è ridotta. La fosfatasi alcalina è di solito elevata. Generalmente la calciura è bassa, mentre la fosfaturia è normale. Talora si riscontrano aminoaciduria e lieve acidosi, correlabili all’iperparatiroidismo secondario. 2. Nell’insufficienza renale cronica si ha iperfosfatemia, lieve ipocalcemia con una concentrazione normale di 25OHD3 mentre è caratteristicamente bassa quella di 1,25(OH)2D3. 3. Nei pazienti con tubulopatie renali si ha generalmente una calcemia normale con ipofosforemia; nella sindrome di Fanconi si evidenziano anche altri reperti, quali glicosuria, aminoaciduria, acidosi, ipouricemia.

Esami strumentali A. Esami radiologici. Sono molto importanti e talora un reperto radiologico alterato precede la comparsa di manifestazioni cliniche. Nel rachitismo le alterazioni sono più evidenti a livello delle cartilagini di accrescimento epifisario. La superficie limitante dell’osso diafisario perde il suo aspetto preciso e netto e tende ad allargarsi, presentandosi irregolare e bombata: viene perciò detta “a coppa”. L’opacità dell’osso è ridotta, di solito, in modo abbastanza omogeneo; la comparsa dei nuclei di ossificazione è ritardata. Tali alterazioni sono ben evidenti alle estremità distali di radio e ulna. Nei casi più gravi si evidenziano le caratteristiche deformazioni delle ossa lunghe, che appaiono incurvate secondo le linee di forza.

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Nell’osteomalacia si ha una demineralizzazione diffusa soprattutto a livello di rachide, pelvi ed estremità inferiori. Tale reperto è associato a una riduzione delle trabecole e all’assottigliamento della corticale. Un aspetto patognomonico è la presenza di fessure di decalcificazione simmetriche, di lunghezza variabile da pochi millimetri ad alcuni centimetri, perpendicolari alla superficie ossea. Vengono dette pseudofratture o zone di Looser-Milkman e si manifestano, di solito, dove un’arteria penetra nell’osso; si ritiene perciò che possano essere causate dal trauma meccanico delle pulsazioni arteriose su un osso di minore resistenza. Le loro sedi più frequenti sono: bacino, III prossimale dei femori, coste, scapole, clavicole. Infine, seppure più raramente che nel rachitismo, si possono manifestare curvature delle ossa lunghe. Sono invece frequenti i crolli vertebrali e le fratture patologiche. Nei pazienti con alterazioni tubulari renali ed insufficienza renale cronica si può osservare un aumento piuttosto che una riduzione della densità ossea con ispessimento trabecolare e corticale. L’osso è comunque ricco di tessuto osteoide, abnorme dal punto di vista strutturale e facilmente soggetto a fratture. B. Altri esami. In alcuni casi è utile per la diagnosi la biopsia ossea, che può rilevare la presenza di tessuto osteoide incompletamente mineralizzato. I gradi più lievi di osteomalacia possono essere evidenziati con la colorazione di sezioni sottili non decalcificate utilizzando il metodo tricromico di Goldner.

Diagnosi La diagnosi del rachitismo è in genere facile; è però importante stabilire con precisione la sua causa: deficit di vitamina D, alterazioni del suo metabolismo, tubulopatie renali, ecc. Più difficoltà richiede talora la diagnosi di osteomalacia, che deve essere riconosciuta tra le altre osteopatie endocrine o metaboliche. Nell’iperparatiroidismo primitivo la calcemia è elevata anziché ridotta; nell’insufficienza renale con iperazotemia si ha un’elevata fosforemia con ipocalcemia. In contrapposizione con i reperti dell’osteomalacia, nell’osteoporosi calcemia, fosforemia e fosfatasi alcalina sono normali mentre il quadro radiografico può essere simile. Nel morbo di Paget calcemia e fosforemia sono normali, mentre il quadro radiografico in rari casi può essere dubbio.

Assai impegnativi sono gli episodi acuti di ipocalcemia che possono determinare crisi tetaniche, nel corso delle quali lo spasmo laringeo e le possibili convulsioni arrivano a mettere in pericolo la vita del paziente. L’osteomalacia decorre, in genere, in modo meno grave, ciò non di meno si può arrivare ad importanti limitazioni funzionali dovute alle fratture patologiche, ai crolli vertebrali e all’ipotonia muscolare.

Terapia È diversa a seconda delle cause della forma morbosa. La vitamina D per os (è indifferente che sia D2 o D3) corregge i deficit alimentari a un dosaggio tra le 2.000 e le 4.000 UI al dì. Può essere comodo somministrare 50.000-100.000 UI ogni 7 giorni sempre per os. Nei bambini con tetania si può iniziare con dosi maggiori (300.000-600.000 UI ogni 7-10 giorni) accompagnate da supplementi di calcio. È necessario monitorare il quadro radiologico, la calcemia, la fosforemia e, se possibile, i valori di vitamina D in circolo per evitare il rischio di sovradosaggio di vitamina D, che determina ipercalcemia e ipercalciuria e si manifesta con una sindrome caratterizzata da disturbi gastroenterici, dimagramento, febbricola, irritabilità, astenia, cute secca e desquamante, calcificazioni renali e vascolari. Nei pazienti in cui l’ipovitaminosi D sia correlata con una sindrome da malassorbimento, le dosi usuali di vitamina D non sono sufficienti ed è necessaria la somministrazione di alte dosi (50.000-100.000 UI al dì per os), associate a dosi elevate di calcio. In alcuni casi si rende necessaria la somministrazione parenterale (10.000 UI al dì im) o l’uso di metaboliti idrossilati. Nei casi in cui esista un deficit di idrossilazione a livello epatico (epatopatie croniche, trattamenti anticonvulsivanti), si può somministrare vitamina D (4.00040.000 UI al dì) o il suo metabolita 25OHD3. Nell’insufficienza renale cronica si usavano, fino ad alcuni anni fa, alte dosi di vitamina D (da 50.000 a 1.000.000 di UI al dì per os), ma attualmente, poiché è stato reso disponibile l’1,25(OH)2D3 (calcitriolo), si preferisce la sua somministrazione alla dose di 0,25-1,0 µg al dì per os. Più complesso e controverso è il trattamento in presenza di tubulopatie ereditarie: in genere si somministra vitamina D ad alte dosi (da 50.000 a 500.000 UI al dì per os) o il suo analogo calcifediolo (0,25-2,0 µg al dì). Poiché tale trattamento non corregge per niente l’ipofosfatemia, è consigliabile un supplemento di fosforo (1,0-3,6 g al dì per os).

Decorso e prognosi L’evoluzione del rachitismo può essere più o meno impegnativa a seconda dell’entità del deficit di mineralizzazione e dell’età di insorgenza. Decorso particolarmente grave hanno le forme accompagnate da deficit nutrizionale totale: quadri generalmente riscontrabili in paesi del Terzo mondo.

MALATTIA DI PAGET È una malattia cronica, diffusa o localizzata, dello scheletro adulto, caratterizzata da eccessivo riassorbimento osseo, a cui fa seguito una reazione riparativa fibrosa o ossea disordinata e riccamente vascolarizzata.

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Si manifesta clinicamente con dolori e alterazioni della struttura ossea. Tra le possibili complicanze, è importante lo scompenso cardiaco ad alta gittata. Poiché la malattia è spesso asintomatica, è difficile calcolare con precisione la sua incidenza. Studi radiografici mostrano una prevalenza circa del 3% al di sopra dei 40 anni per arrivare al 10% sopra gli 80 anni. È comune una familiarità positiva. Gli uomini ne sono affetti più spesso delle donne. La malattia è relativamente frequente in Europa, Australia e Nuova Zelanda ed è rara in Africa, Giappone, America Meridionale, India, Medio Oriente, Scandinavia.

Eziologia È sconosciuta. Nel corso del tempo sono state prese in considerazione diverse possibili cause: tra queste hanno avuto particolare rilievo, in passato, un’ipotesi endocrina e una vascolare. Tuttavia una vera e propria conferma sperimentale è sempre mancata. Oggi l’eziologia più accreditata, anche se non del tutto sicura, è quella virale. Esistono dati indiretti a favore di tale ipotesi. Tra questi il riscontro di inclusi intranucleari negli osteoclasti di soggetti affetti da malattia di Paget. Le caratteristiche di tali inclusi sarebbero simili a quelle dei nucleocapsidi di virus della famiglia del morbillo. Secondo altri Autori invece il virus respiratorio sinciziale sarebbe l’agente più facilmente implicato nell’eziologia della malattia di Paget. Ulteriori studi sono necessari per convalidare o meno tali ipotesi.

Patogenesi La malattia di Paget è caratterizzata da un’accelerazione del metabolismo osseo. Ciò è stato valutato mediante l’uso di radioisotopi del calcio (45Ca) o di altri nucleotidi aventi affinità per l’osso (stronzio, ecc.). Si è così visto che il ricambio osseo può arrivare ad essere 20 volte superiore al normale. Nelle zone colpite si ha dapprima un riassorbimento circoscritto della matrice ossea da parte di osteoclasti attivati, a cui segue una neoformazione ossea, la quale però ha caratteri abnormi, in quanto le trabecole ossee neoformate appaiono di aspetto bizzarro, distorte ed ispessite. Generalmente le fasi distruttive e riparative avvengono in zone ossee vicine, dando origine a quadri intermedi cosiddetti “a mosaico”. Se, col passare del tempo, l’attività osteolitica si riduce, si potrà avere la formazione di un osso duro, denso e poco vascolarizzato (fase sclerotica).

Fisiopatologia L’accentuato turn-over osseo è ben documentato dall’incremento della fosfatasi alcalina, mentre si accompagna raramente ad alterazioni dei valori di calcemia e fosforemia, in quanto tali ioni vengono riutilizzati per la formazione delle nuove strutture ossee. Esistono tut-

tavia dei casi in cui il bilancio tra distruzione e sintesi ossea può sbilanciarsi in senso catabolico: per esempio, a seguito di immobilizzazioni prolungate, fratture ossee importanti, ecc. È allora possibile che si abbia una franca ipercalcemia e ipercalciuria. Nel riassorbimento osseo si ha distruzione non solo della componente inorganica ma anche di quella organica: sarà quindi aumentato il catabolismo del collageno il quale contiene una notevole quantità di aminoacidi idrossilati, quali la OH-prolina e la OH-lisina. Una volta che tali aminoacidi siano stati rimossi dalla matrice organica, non possono più essere riutilizzati dall’organismo e ciò determina un’elevata eliminazione urinaria di oligopeptidi contenenti OH-prolina e OH-lisina. Il sovvertimento della struttura ossea comporta la possibile comparsa di alterazioni evidenti anche macroscopicamente. Infatti quando la malattia colpisce ossa sottoposte a carico si possono avere modificazioni anche notevoli della loro morfologia: caratteristica è la curvatura che assumono le tibie e i femori. Questa curvatura segue infatti le linee di carico principali: nel femore avrà concavità mediale e nella tibia concavità posteriore. Si determina così quell’aspetto caratteristico degli arti inferiori detto “a parentesi”. È importante ricordare che l’osso pagetico è riccamente vascolarizzato e il flusso sanguigno è assai aumentato nelle sedi delle lesioni ossee. In passato era stato ipotizzato che in tali zone fossero presenti fistole arterovenose, ma tale dato non è stato confermato dai più recenti studi anatomici. Quando la malattia è diffusa e interessa più di un terzo dello scheletro, si può arrivare a un significativo aumento della gittata cardiaca, fino alla possibile comparsa di scompenso circolatorio.

Storia naturale In molti pazienti il riscontro della malattia è casuale e avviene grazie a radiografie effettuate per altri motivi o per il riscontro fortuito di un aumento della fosfatasi alcalina. Il più comune sintomo di presentazione è il dolore osseo, che di solito è di tipo profondo, mal localizzato, spesso accentuato dall’attività fisica. Cefalea, lombalgia e dolori agli arti inferiori sono le manifestazioni più frequenti. Talora, invece, i sintomi sono dovuti alle deformazioni o all’aumento volumetrico di alcune ossa. Il paziente può lamentare un’alterata deambulazione, in quanto l’accentuata curvatura di una tibia o di un femore gli impedisce di camminare senza zoppicare. In altri casi si rende conto di un incremento volumetrico del cranio poiché un cappello che era solito usare non gli sta più. Meno spesso i sintomi di presentazione sono vertigini e ipoacusia dovute a una compressione ossea sull’VIII nervo cranico a livello della rocca petrosa. Raramente possono comprire disturbi neurologici fino alla tetraplegia da danno midollare a livello del grande forame occipitale, provocata dalla neoproduzione di osso pagetico in tal sede (platiblasia).

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Mielopatie, seppure più raramente, possono manifestarsi anche in altri segmenti della colonna, causate dall’eccessiva crescita ossea o dal crollo di corpi vertebrali lesionati dalla malattia. Generalmente, all’esordio, la lesione pagetica è singola, successivamente si può avere l’interessamento di più distretti. Nell’ordine le ossa più frequentemente colpite sono: bacino, femore, teca cranica, tibia, colonna vertebrale, clavicola e omero.

Densità irregolare

Espansione

Complicanze Le fratture patologiche sono molto comuni. Possono manifestarsi spontaneamente o a seguito di traumi anche lievi. Talora, nelle ossa soggette a carico le fratture sono incomplete ed essendo per lo più localizzate alla parte convessa dell’osso tendono ad accentuarne la curvatura. Durante le fasi in cui prevalgono le lesioni di tipo litico si può avere un aumento dell’escrezione urinaria di calcio e ciò può spiegare una certa propensione di tali pazienti alla formazione di calcoli nelle vie urinarie. Un’altra complicanza (di cui si è già detto nella fisiopatologia) è lo scompenso cardiaco cosiddetto “ad alta gittata” dovuto ad un aumento del lavoro miocardico a seguito dell’aumentato flusso ematico. Temibile è la comparsa di un sarcoma osseo che può essere multicentrico in 1/5 dei casi. La sua incidenza è attorno all’1% benché nei pazienti ad interessamento osseo plurimo possa essere più elevata. Spesso è annunciato da un aumento considerevole dei livelli di fosfatasi alcalina, da dolori intensi e modificazioni evidenti dell’osso. Talora è comunque asintomatico. La prognosi, in tale caso, è generalmente sfavorevole. In altri casi compaiono granulomi riparativi che assomigliano a tumori gigantocellulari: essi possono essere localmente erosivi, ma non metastatizzano.

Esami di laboratorio I valori di calcio e fosforo sono generalmente normali nel siero e nelle urine. Talora è presente un aumento della calciuria, eccezionale l’ipercalcemia. L’andamento del metabolismo osseo è ben documentato dal livello della fosfatasi alcalina nel siero e dell’idrossiprolina nelle urine.

Esami strumentali A. Esami radiografici. Sono un indispensabile strumento di diagnosi. Permettono di evidenziare i diversi stadi della malattia. La prima fase di tipo osteolitico è quella di più difficile riconoscimento ed è caratterizzata dalla cosiddetta “osteoporosi circoscritta”, ben evidente a livello della teca cranica. Segue la fase mista in cui alle aree litiche si alternano zone di aumentata opacità radiografica corrispondenti alla riparazione ossea, dando il tipico quadro “a mosaico”.

Figura 33.4 - Stadio sclerotico del morbo di Paget a livello del cranio (aspetto “cotonoso”). (Da Bohndorf K., Imhof H., Pope T.L., Jr.: Diagnostica per immagini muscolo-scheletrica. Masson, Milano, 2003)

Nella fase sclerotica della malattia l’osso può mostrare un aumento diffuso della densità: ciò si verifica spesso nelle ossa del massiccio facciale, ma può, talora, essere osservato a livello vertebrale con un quadro di eburnizzazione simile a quello che può essere presente nella malattia di Hodgkin (Fig. 33.4). Grazie alle radiografie si possono localizzare eventuali fratture e deformazioni ossee. Importante lo studio del cranio per riconoscere un eventuale danno a livello della base. B. Esami scintigrafici. La scintigrafia ossea con polifosfonato è utile come esame di screening per valutare le zone dello scheletro colpite e per monitorare il decorso della malattia. 99Tc

Diagnosi La malattia di Paget si differenzia dalle altre malattie metaboliche ossee per la presenza delle caratteristiche lesioni radiografiche associate a normali valori di calcemia e fosforemia con fosfatasi alcalina elevata. Talora l’aspetto dell’osso, specie a livello del bacino, può essere simile a quello determinato da metastasi di varie neoplasie, tra cui, in particolare, il carcinoma della prostata.

Decorso e prognosi Mentre nella maggior parte dei casi la malattia è localizzata e ha scarsa tendenza evolutiva, talora il decorso è progressivo e si arriva ad un interessamento generalizzato con quadri di invalidità anche importanti. I fattori prognostici sfavorevoli sono le complicanze più gravi: scompenso cardiaco e trasformazione sarcomatosa.

Terapia Non esiste una terapia eziologica. L’indicazione all’eventuale trattamento è data dalla sintomatologia presente.

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MALATTIE DELLE OSSA

In realtà, molti pazienti non necessitano di alcuna terapia. I problemi per cui più spesso è richiesto l’intervento medico sono: dolori ossei, deformazione progressiva di segmenti scheletrici, ipercalcemia o ipercalciuria, scompenso cardiaco. I dolori ossei di entità moderata possono essere controllati con gli antinfiammatori non steroidei (in particolare indometacina e acido acetilsalicilico); nelle forme molto gravi, soprattutto se è presente degenerazione sarcomatosa, può essere necessario ricorrere ai narcotici (meperidina, morfina). La calcitonina (50-100 U al dì) è in grado di determinare miglioramenti notevoli della sintomatologia dolorosa ed in una certa percentuale di casi può indurre la normalizzazione dei parametri biochimici. Nelle forme gravi, tuttavia, la calcitonina non è in grado di indurre remissione. In tali forme può essere vantaggioso l’uso dell’etidronato di sodio, un composto difosfonato, che può essere somministrato per os ad un dosaggio di 5-10 mg/kg. Tale farmaco può indurre una remissione biochimica anche nelle forme più gravi, ma non è mai stata dimostrata una vera guarigione ossea e il suo uso a lungo termine è oggetto di dubbi per la possibile comparsa di osteomalacia come effetto collaterale. Interessante è anche l’uso di un altro difosfonato, il clodronato, la cui azione è rapida e non possiede un effetto inibente sulla mineralizzazione. Alcune sperimentazioni sembrano promettenti per quanto riguarda l’uso di farmaci citostatici quali l’actinomicina D, il nitrato di gallio e la mitramicina.

ALTRE MALATTIE DELLE OSSA E DELLE CARTILAGINI Displasia fibrosa (sindrome di Albright) È caratterizzata da una diffusa osteite fibrosa, aree di pigmentazione e alterazioni endocrine (in particolare pubertà precoce nella donna). Esistono, tutavia, casi in cui la displasia si presenta isolatamente. L’eziologia è sconosciuta. Dal punto di vista anatomopatologico è presente un sovvertimento dell’osso trabecolare, che è costituito da un tessuto fibroelastico di aspetto benigno con una struttura lassa e spiraliforme. Si distinguono tre varianti: 1. Forma monostotica. La più comune, può essere asintomatica o condurre a fratture patologiche. Colpisce in particolare le ossa del massiccio facciale e le coste; meno spesso il femore o la tibia. La diagnosi viene posta in genere tra i 20 e i 30 anni di età. 2. Forma poliostotica. Rappresenta circa un quarto dei casi, spesso con un interessamento anche di oltre la metà delle ossa scheletriche. Talora può colpire solo un emisoma. La diagnosi viene posta, in genere, nell’infanzia.

3. Sindrome di Albright. È più comune nella donna. Il decorso clinico è assai variabile. Le lesioni ossee sono in genere scoperte per la comparsa di deformità o fratture. Comune è l’interessamento delle ossa del capo dove può manifestarsi con: cefalea, convulsioni, alterazioni dei nervi cranici, ipoacusia, emorragie a livello del cuoio capelluto. Spesso è presente precocità sessuale. Caratteristiche le lesioni cutanee pigmentate, che consistono di chiazze isolate (da una a sei) di colore bruno con bordo frastagliato, localizzate ad un emisoma. Rara la trasformazione sarcomatosa. Non è nota alcuna terapia.

Altre displasie ossee e cartilaginee Sono assai numerose e la loro classificazione è attualmente descrittiva. I progressi attuali nello studio della biochimica dei polisaccaridi e delle malattie genetiche a essi connesse permetteranno negli anni prossimi una migliore classificazione. Merita di essere ricordata l’acondroplasia. Si tratta di una malattia ereditaria con un tratto autosomico dominante, che determina il più comune tipo di nanismo su base non endocrina. È caratterizzata da un difetto nella proliferazione della cartilagine di accrescimento delle ossa lunghe. Nei soggetti eterozigoti lo sviluppo mentale e sessuale è normale e così pure la vita media, gli omozigoti, in genere, muoiono poco dopo la nascita.

IPEROSTOSI Si tratta di un aumento della massa ossea per unità di volume, che si può evidenziare radiologicamente come un aumento della densità, talora con alterazioni della morfologia e dell’architettura del tessuto osseo. Può essere dovuta ad un aumento della formazione di nuovo osso o a un ridotto riassorbimento di quello già formato. Le principali cause di iperostosi sono riportate nella tabella 33.3.

OSTEOPETROSI Si tratta di una patologia eterogenea sia come gravità sia come età di insorgenza sia come trasmissione genetica. Il meccanismo di base è comunque sempre un difetto nel riassorbimento osseo. Generalmente si distinguono varianti infantili più gravi e forme dell’adulto a decorso più benigno. Le forme infantili sono ereditate generalmente come autosomiche recessive, mentre nell’adulto si osservano forme autosomiche dominanti e casi sporadici. Le alterazioni biochimiche alla base sono in genere sconosciute, tuttavia esiste una condizione in cui tale difetto è stato evidenziato. Si tratta del caso in cui l’osteopetrosi

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33 - MALATTIE DELLE OSSA

Tabella 33.3 - Le principali cause di iperostosi. • Alterazioni osteomalaciche (sindrome da vitamina D resistente, insufficienza renale cronica) • Osteite da raggi • Avvelenamento da agenti chimici (fluoro, fosforo, berillio, arsenico, vitamina A, piombo, bismuto) • Malattie endocrine (iperparatiroidismo primitivo, acromegalia, ipotiroidismo) • Malattia di Paget (fase osteosclerotica) • Forme associate a neoplasie maligne (metastasi, localizzazioni di linfomi) • Forme associate a malattie ematologiche (eritroblastosi fetale, anemia falciforme, malattie mieloproliferative, mastocitosi sistematica, ecc.) • Osteopetrosi infantile (autosomica recessiva, a decorso maligno) • Osteopetrosi dell’adulto (dominante, benigna) • Altre forme (osteomielosclerosi, displasia diafisaria progressiva – malattia di Camurati-Engelmann, iperostosi frontale interna, iperostosi generalizzata con pachidermia, ecc.).

è associata all’acidosi renale tubulare e alla presenza di calcificazioni cerebrali: il difetto biochimico di tale forma è noto, si tratta di un deficit di un isoenzima dell’anidrasi carbonica (il tipo II); tale enzima ha un ruolo fondamentale nella costituzione del microambiente acido che si trova a livello della membrana a spazzola degli osteoclasti; una riduzione della sua funzione ha un ruolo nell’alterare il riassorbimento osseo. In tutte le forme si ha una riduzione del riassorbimento osseo con alterazioni di quel processo di continuo rimodellamento dell’osso che conduce ad una maggiore fragilità e ad una maggiore predisposizione alle fratture.

Anatomia patologica Tipicamente è presente un osso denso e sclerotico in cui si distingue con difficoltà corticale e midollare. Si possono osservare parecchi osteoclasti, che possono essere apparentemente normali o presentare alterazioni nel loro orletto a spazzola. Sono in genere interessate le ossa lunghe, talora anche il bacino, le coste, il cranio o altri segmenti ossei.

Clinica Le forme infantili sono le più gravi. Possono esservi problemi ematologici causati dall’invasione delle cavità midollari con conseguente anemia mieloftisica associata a mielopoiesi extramidollare (a livello di fegato, milza e linfonodi) o problemi neurologici causati da compressione dei nervi nei loro canali di uscita dal cranio (atrofia ottica, esoftalmo, alterazioni della motilità oculare, paralisi facciale e sordità). Nelle forme più lievi dell’adulto la malattia, nel 50% dei casi, è asintomatica: spesso il riscontro è casuale o il paziente può giungere all’osservazione del medico per fratture, osteomieliti, dolori ossei o paralisi di nervi cranici.

Esami di laboratorio e terapia Nell’adulto, in genere, non vi sono alterazioni significative di calcio, fosforo e fosfatasi alcalina; nelle forme infantili si può osservare ipofosfatemia, lieve ipocalcemia e aumento della fosfatasi acida. In genere non è necessario alcun trattamento per le forme dell’adulto, che sono di prognosi favorevole. Le forme più gravi del bambino sono rapidamente fatali: in alcuni casi è stato tentato, con successo, un trapianto di midollo da parenti HLA identici.

OSTEOMIELITE Si tratta di un’infezione dell’osso. Può essere causata da diversi microrganismi: più comunemente batteri, meno spesso funghi o virus. A. Eziopatogenesi. I microrganismi possono raggiungere l’osso attraverso tre diverse vie: diffusione ematogena, passaggio da una sede contigua di infezione, introduzione diretta dell’organismo nell’osso attraverso un trauma. Le sedi di più comune localizzazione dell’osteomielite ematogena sono quelle molto vascolarizzate e ricche di midollo: negli adulti, quindi, soprattutto le vertebre, nei bambini anche le ossa lunghe. L’osteomielite, che deriva per contiguità da un’infezione vicina, si verifica spesso quando vi è la suppurazione dei tessuti molli a seguito di un trauma, un’ulcera da decubito o neoplastica, un’ustione. Nei diabetici o nei soggetti con una insufficienza vascolare agli arti inferiori si ha spesso, come porta di ingresso, un’ulcera cutanea (particolarmente al piede). B. Anatomia patologica. Durante la fase acuta i normali fenomeni infiammatori, a causa della rigidità dell’osso, determinano un aumento della pressione intramidollare con fenomeni ischemici e trombotici. Dopo alcuni giorni si può delimitare un’area frammentata in segmenti devitalizzati, detti sequestri. I processi riparativi si giovano della proliferazione fibroblastica e della formazione di nuovo osso che circonda la lesione (cosiddetto sarcofago). L’agente eziologico più comune è Staphylococcus aureus, pure frequenti sono i bacilli Gram- aerobi, spesso di provenienza dalle vie urinarie. Nei tossicodipendenti è comune l’infezione da Pseudomonas aeruginosa. A livello vertebrale non sono eccezionali le localizzazioni tubercolari o fungine. C. Clinica. L’osteomielite ematogena può derivare da un’infezione lontana: un ascesso, un’endocardite infettiva, un’infezione delle vie urinarie o altre ancora. Le forme vertebrali possono manifestarsi di colpo con rachialgia e quadro settico, ma di solito si evidenziano in modo più subdolo. La rachialgia è il sintomo più tipico e di solito non si modifica con il decubito, non risponde ai comuni analgesici e al riposo.

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MALATTIE DELLE OSSA

Obiettivamente si ha dolorabilità alla palpazione e alla percussione sulla vertebra interessata, talora spasmo della muscolatura paravertebrale. L’osteomielite post traumatica e quella derivante da un’infezione contigua possono essere localizzate in ogni sede. Dal punto di vista clinico, si manifestano con edema, dolore e calore locale; spesso sono presenti tragitti fistolosi. Sono rari i segni generali di malattia. D. Esami diagnostici. In genere, i primi sospetti derivano da una radiografia o da una scintigrafia caratteristica. Tuttavia, per una diagnosi corretta è necessario un esame colturale per l’identificazione dell’agente responsabile. Raramente le emocolture sono positive.

Per lo più è necessario effettuare un agoaspirato o una vera e propria biopsia ossea della zona interessata. Rara la leucocitosi, mentre spesso la velocità di eritrosedimentazione è elevata. E. Terapia. Si basa sul riposo a letto e su un’opportuna terapia antibiotica per via parenterale della durata di 4-6 settimane. L’antibiotico deve essere mirato al germe evidenziato in coltura. Nelle forme croniche ematogene e in quelle post traumatiche o contigue ad un’infezione, in genere la terapia antibiotica non è sufficiente ma deve essere accompagnata dalla rimozione chirurgica di tutto l’osso necrotico e dall’eliminazione della cavità risultante con innesti ossei o altre procedure.

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PARTE SESTA

MALATTIE DEL RENE E DELLE VIE URINARIE a cura di C. RUGARLI, A. SESSA con la collaborazione, per l’anatomia patologica, di A. CANTABONI

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C A P I T O L O

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34

SEMEIOTICA FUNZIONALE: LE PROVE DI FUNZIONALITÀ RENALE G. COLOMBO

PREMESSE DI FISIOPATOLOGIA Glomerulo A. Cenni di anatomia e fisiologia (Fig. 34.1). Nell’uomo ciascun rene è costituito da oltre un milione di unità, i “nefroni”. La parte del nefrone deputata ai meccanismi di filtrazione è rappresentata dal cosiddetto corpuscolo renale o malpighiano, formato dal glomerulo, un gomitolo lobulato di 5-8 capillari, ripiegati in 2040 anse, derivato dalla dilatazione dell’arteriola afferente. Tra le anse capillari è contenuto del connettivo ricco di cellule, che prende il nome di mesangio. Il batuffolo capillare è avvolto da un’espansione a fondo cieco del tubulo urinifero, la cosiddetta capsula di Bowman, rivestita da epitelio pavimentoso semplice. La membrana basale della capsula si ripiega sulle anse dei capillari, formando la sottile membrana basale capillare. Essa, inoltre, si unisce con l’avventizia dell’arteriola afferente, che rifornisce il glomerulo, e con quella dell’arteriola efferente, che lo drena. Il rivestimento epiteliale della capsula adeso alle anse capillari forma lo strato altamente specializzato dei podociti. Questi ultimi sono elementi cellulari dotati di appendici, dette pedicelli, adese alla membrana basale. Tali propaggini, fondendosi tra loro, formano una serie di fenestrature fra una cellula e l’altra del diametro di 7-15 m. Figura 34.1 - Rappresentazione schematica della parte iniziale del nefrone e di alcune forze che regolano la filtrazione glomerulare ed il riassorbimento tubulare. PIG = pressione idrostatica dei capillari glomerulari; POG = pressione oncotica delle proteine contenute nei capillari glomerulari; PIC = pressione idrostatica nella capsula di Bowman; PIP = pressione idrostatica nei capillari peritubulari; POP = pressione oncotica delle proteine contenute nei capillari peritubulari; PIT = pressione idrostatica nei capillari peritubulari. La membrana glomerulare (un particolare è rappresentato in basso) è costituita dall’endotelio del capillare, dalla membrana basale e dal foglietto viscerale della capsula di Bowman (formato dai podociti).

Le arteriole afferenti ed efferenti, circondate da elementi muscolari contrattili, costituiscono resistenze variabili al flusso di sangue attraverso il gomitolo capillare e i capillari peritubulari postglomerulari. All’ingresso del vaso nella capsula di Bowman, le cellule della media e dell’avventizia formano un cuscinetto ispessito attorno all’arteriola afferente, denominato manicotto o cuscinetto polare; esso è spazialmente Capsula di Bowman

Arteriola afferente

Capillare glomerulare

PIG POG PIC Capillare

PIP

Tubulo

peritubulare

POP PIT

SANGUE

CAPSULA DI BOWMAN

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MALATTIE DEL RENE E DELLE VIE URINARIE

prossimo ad un segmento specializzato del tubulo appartenente allo stesso nefrone, che prende il nome di macula densa; insieme costituiscono quello che viene chiamato l’apparato iuxtaglomerulare. La parete glomerulare risulta quindi formata dalla parete endoteliale e dal foglietto viscerale della capsula di Bowman. Tra essi è presente la membrana basale, costituita da un gel glicoproteico fortemente idratato, che ha un ruolo essenziale nel meccanismo di filtrazione, poiché ostacola il passaggio di molecole di grosse dimensioni. Attraverso la parete glomerulare avviene l’ultrafiltrazione dell’urina primitiva. Questo processo permette di separare l’acqua contenuta nel plasma ed i costituenti non proteici dalle cellule e dalle macromolecole proteiche (colloidi) contenute nel sangue. Qualitativamente si tratta dello stesso processo che avviene nei capillari sistemici. Le differenze tra i due distretti sono quantitative. La forza che determina la filtrazione è la pressione idrostatica, o meglio la pressione che si crea per differenza tra la pressione idrostatica nei capillari glomerulari e quella presente nella capsula di Bowman. Questo spiega perché in condizioni di grave ipotensione (shock, ipovolemia da disidratazione) si verifichi una diminuzione della forza di filtrazione, essendo ridotta la differenza fra le due pressioni idrostatiche. Viceversa una ridotta filtrazione può anche essere dovuta ad un aumento della pressione nella capsula di Bowman (uropatia ostruttiva da ipertrofia prostatica o da calcolosi renale occludente le vie escretrici). La diminuzione della filtrazione glomerulare può ridursi fino a cessare del tutto. Un altro elemento fondamentale nel fenomeno di filtrazione glomerulare è rappresentato dalla pressione oncotica, ossia dalla pressione osmotica esercitata dalle proteine del plasma; essa tende a richiamare acqua all’interno dei capillari, operando pertanto in senso inverso rispetto alla forza idrostatica filtrante. Si tratta di una forza modesta in condizioni fisiologiche, che tuttavia, in stati di disidratazione con aumento della concentrazione proteica e quindi della pressione oncotica nei capillari, assume una notevole importanza, causando la diminuzione del filtrato glomerulare. In conclusione, i fattori che regolano la filtrazione glomerulare sono tre:

stanze che fanno contrarre le cellule mesangiali, in modo particolare l’angiotensina, la vasopressina e il trombossano A2, provocano una specie di “raggrinzimento” dei glomeruli e diminuiscono il filtrato glomerulare per riduzione della superficie filtrante. Sostanze che rilassano le cellule mesangiali, come per esempio le prostaglandine E2 e I2, hanno l’effetto opposto ed aumentano il filtrato glomerulare. La parete glomerulare è un ultrafiltro, cioè un filtro che permette il passaggio del solvente e solo di alcuni soluti. Essa possiede tuttavia caratteristiche che la distinguono da qualsiasi altro filtro.

• la pressione arteriosa nei capillari glomerulari; • la concentrazione di proteine plasmatiche; • la pressione nelle vie escretici urinarie.

1. Valutazione del filtrato glomerulare attraverso la clearance della creatinina. Dal punto di vista quantitativo, il calcolo del filtrato glomerulare si fa con la clearance di particolari sostanze di piccole dimensioni, che sono totalmente filtrate e che non devono essere secrete o riassorbite a livello del tubulo. Per clearance si intende la quantità di sangue depurata da una certa sostanza nell’unità di tempo:

In realtà i fattori che regolano la filtrazione glomerulare sono solamente tre se si considera il glomerulo una struttura statica. Tuttavia le acquisizioni recenti hanno permesso di accertare due fatti importanti: le cellule del mesangio hanno proprietà contrattili e sono perciò simili alle cellule muscolari lisce; le cellule mesangiali sono sensibili a varie sostanze vasoattive, alcune delle quali (per es., derivati dall’acido arachidonico) possono anche essere prodotte localmente. Ne consegue che so-

• La membrana filtrante non è un ultrafiltro classico, in quanto non possiede pori cilindrici. • La superficie delle cellule che la rivestono sul versante epiteliale è dotata di carica negativa, come le proteine del plasma quando sono dissociate; si creano pertanto forze elettrostatiche repulsive che si oppongono al passaggio di queste ultime attraverso la fenestratura creata dai podociti. Sono stati intrapresi studi per correlare il diametro delle molecole con la permeabilità attraverso la membrana glomerulare. Essi hanno dimostrato che vengono filtrate particelle fino a un diametro di 17 Å, quindi tutti i cristalloidi. Solo quando il diametro supera tale valore, la capacità di filtrazione diminuisce linearmente, fino ad un diametro compreso tra i 40 ed i 60 Å; oltre tale limite la filtrazione è nulla. Queste dimensioni corrispondono a proteine globulari del peso molecolare di 65.00080.000 D (pesi equivalenti a quelli dell’albumina e della transferrina). Pertanto le piccole molecole proteiche passano attraverso il filtro. Considerando che nelle 24 ore il filtrato glomerulare è di circa 180 litri, si verificherebbe una cospicua perdita proteica se la maggior parte di tali molecole non venisse riassorbita nei tubuli prossimali. Infatti il contenuto proteico delle urine definitive è di circa 1-2 mg/100 ml ed è rappresentato da globuline a basso peso molecolare, enzimi e da piccolissime quantità di albumina. B. Indici di funzionalità glomerulare. Di fronte a stati patologici dell’emuntorio renale è di fondamentale importanza la valutazione qualitativa e quantitativa delle condizioni dell’ultrafiltro glomerulare. A questo scopo bisogna tener conto di vari parametri.

Clearance =

U × V (conc. urin. × vol. urin./min) P (conc. plasm.)

Per valutare la clearance si può ricorrere a sostanze con le caratteristiche suddette, iniettate endovena, come

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l’insulina (polisaccaride del fruttosio); oppure, più semplicemente, si possono prendere in considerazione sostanze contenute fisiologicamente nel plasma, come la creatinina. Tenendo conto dei dati seguenti (qui riportati a titolo di esempio): • concentrazione plasmatica di creatinina (P) = 0,75 mg/100 ml; • concentrazione urinaria di creatinina (U) = 90 mg/100 ml; • volume urinario (V) = 1,04 ml/min (considerando 1500 ml il volume urinario nelle 24 ore);

Creatininemia (mg/dl)

34 - SEMEIOTICA FUNZIONALE: LE PROVE DI FUNZIONALITÀ RENALE

la clearance della creatinina sarà data da: Clearance creatinina =

90 × 1,04 = 125 ml/min. 0,75

Questo è il valore normale equivalente al filtrato glomerulare in un uomo del peso di 70 kg ed alto 170 cm. In individui di differente taglia corporea la clearance della creatinina può assumere valori diversi, ma convenzionalmente essa viene riferita ai 70 kg e ai 170 cm mediante appositi nomogrammi. Nel valutare la clearance, quando si considera la creatinina, bisogna tener presente che, in condizioni particolari, può avvenire una secrezione o un riassorbimento della sostanza nei tubuli renali. Nel primo caso (sindrome nefrosica) si avrà un aumento della concentrazione urinaria e quindi la clearance sarà sovrastimata. Nel secondo caso (scompenso cardiaco, oppure in condizioni fisiologiche nella prima infanzia) la clearance sarà sottostimata. Bisogna infine ricordare che il valore della clearance non ci è utile per comprendere se, in alcune condizioni patologiche, vi è un cattivo funzionamento di tutti i glomeruli, oppure solo di una parte di essi. 2. Valutazione della creatinina e dell’urea nel plasma. La quantità di una determinata sostanza che viene filtrata attraverso i glomeruli nell’unità di tempo si chiama “carico filtrato” ed è espressa dal prodotto del filtrato glomerulare (in ml/min) per la concentrazione della sostanza nel plasma. Per una sostanza come la creatinina, che ai fini pratici non è secreta né riassorbita nei tubuli, la quantità escreta con le urine è uguale al carico filtrato. Questo significa che quando il filtrato glomerulare è ridotto, la quantità di creatinina escreta con le urine può essere mantenuta normale solamente a prezzo di un aumento della sua concentrazione nel plasma, aumento che risulterà inversamente proporzionale alla diminuzione del filtrato glomerulare. Questa particolare relazione consente che la concentrazione di creatinina nel plasma (o nel siero, che ai fini pratici è lo stesso), o creatininemia (valori normali tra 0,6 e 1,2 mg/dl, ovvero 53-106 mmol/l), possa essere assunta come indice del filtrato glomerulare, senza bisogno di calcolare la clearance della sostanza (Fig. 34.2).

25

50

70

100

FG %

Figura 34.2 - Rapporto fra creatininemia e filtrato glomerulare. Il grafico mette in evidenza che la concentrazione plasmatica di creatinina è inversamente proporzionale al valore del filtrato glomerulare. Il valore della creatininemia può pertanto essere assunto come indice indiretto della funzionalità glomerulare.

Infatti, se il filtrato glomerulare fosse dimezzato, la creatinina dovrebbe essere raddoppiata; se il filtrato glomerulare fosse ridotto ad un decimo la creatinina dovrebbe essere incrementata dieci volte e così via. Perciò in presenza di una creatininemia di 6 mg/dl si potrà stimare che il filtrato glomerulare sarà compreso all’incirca tra 25 ml/min (= 125 ml/min : 5, assumendo come valore normale di creatininemia il limite superiore di 1,2 mg/dl, che in questo caso risulterebbe quintuplicato) e 12,5 ml/min (125 ml/min : 10, assumendo come valore normale di creatininemia il limite inferiore di 0,6 mg/dl, che in questo caso risulterebbe decuplicato). Come si vede, la stima del filtrato glomerulare attraverso la creatininemia non può essere precisa a causa dell’impossibilità di definire un singolo valore per la creatininemia normale. Sono state elaborate formule per rendere più attendibile questa valutazione, tenendo conto che la creatinina è di origine muscolare. Perciò la creatininemia è normalmente più elevata nelle persone giovani e robuste e più bassa nelle persone anziane e con muscolatura atrofica. Comunque è certamente vero che la clearance di questa sostanza è un indice più preciso. Tuttavia questa maggior precisione è in larga parte illusoria, a causa dell’errore inerente alla determinazione della creatinina, tanto nel sangue che nelle urine, nel caso del calcolo della clearance. Perciò, ai fini pratici, la stima del filtrato glomerulare attraverso la creatininemia è del tutto soddisfacente. Anche l’urea, nonostante sia sottoposta ad importanti operazioni che hanno luogo nei tubuli (si veda in seguito), viene escreta nelle urine in quantità proporzionale al suo carico filtrato. La concentrazione di urea plasmatica potrebbe perciò essere pure assunta come stima del filtrato glomerulare.

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Si rammenta che, per consuetudine, la concentrazione di urea nel plasma in Italia viene ancora indicata con il termine azotemia (1) (valori normali tra 20 e 45 mg/dl, ovvero 3,3-7,5 mmol/l). Tuttavia questo indice è molto meno affidabile, potendo aumentare anche indipendentemente dalla diminuzione del filtrato glomerulare quando prevale il catabolismo proteico, come in caso di eccesso di apporto di proteine o, al contrario, di carenza proteica (in tal caso sono catabolizzate le scorte tissutali rappresentate dalle proteine dei muscoli e del fegato), negli stati febbrili, o sotto l’effetto di alcuni farmaci (tetracicline). 3. Determinazione di proteinuria. Le variazioni qualitative del filtrato glomerulare si verificano quando, per alterata ultrafiltrazione, avviene un abnorme passaggio di molecole proteiche. Si parla di proteinuria quando la quantità di proteine eliminata con le urine nelle 24 ore supera i 100 mg (con una diuresi normale questa proteinuria corrisponde a una concentrazione di proteine urinarie di circa 10 mg/100 ml). La proteinuria dovuta a patologia del glomerulo è detta appunto glomerulare. In altre condizioni essa può verificarsi per alterazioni tubulari, ossia la funzione di ultrafiltro del glomerulo è intatta, ma a causa del mancato riassorbimento da parte dei tubuli prossimali delle minime quantità di proteine che normalmente passano il filtro glomerulare, queste vengono concentrate nelle urine e danno origine ad una proteinuria significativa. Vari esperimenti effettuati su animali e nell’uomo dimostrano una relazione fra la riduzione del numero di siti anionici (proteoglicani), di cui il glomerulo è ricco a livello della membrana basale, e la comparsa di proteinuria. La riduzione dei siti in questi modelli sperimentali è infatti associata ad una perdita di selettività, sia per quanto riguarda la carica elettrica, sia per quanto concerne le dimensioni delle molecole che attraversano la membrana basale glomerulare; questo fenomeno è probabilmente dovuto a cambiamenti fisico-chimici della matrice della membrana basale, che si possono verificare in varie forme di sindrome nefrosica congenite o acquisite. La determinazione di proteinuria nelle urine si effettua al giorno d’oggi con l’uso di cartine impregnate di un colorante (blu di tetrabromofenolo). Queste cartine sono in grado di svelare una proteinuria di 5 mg/100 ml, ma sono sensibili soprattutto all’albumina e possono perciò dare dei falsi negativi quando la proteinuria è rappresentata in larga misura da altre proteine, come nel caso della proteinuria di Bence-Jones (catene leggere immunoglobuliniche) che si osserva nel mieloma. Un dosaggio più affidabile della proteinuria può essere eseguito precipi(1) Il termine esprimeva originariamente la concentrazione di azoto incoagulabile nel siero (cioè azoto non proteico e presente invece in piccole molecole come l’urea, la creatinina e l’acido urico). In seguito, almeno in Italia, è rimasta la consuetudine di mantenere il termine che designa il tutto per indicare quella parte che è rappresentata dall’urea. In realtà sarebbe corretto parlare di “urea plasmatica” ed abbandonare il termine “azotemia”.

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tando le proteine urinarie con acido solfosalicilico. Utile è l’analisi del tracciato elettroforetico delle proteine urinarie, per distinguere la proteinuria glomerulare da quella di origine tubulare. Infatti, nel primo caso prevale il contenuto di albumina rispetto a quello di globuline; nel secondo caso sono maggiormente rappresentate piccole molecole che hanno un’ampia gamma di mobilità nella regione globulinica e che includono la 2-microglobulina (un costituente degli antigeni di istocompatibilità di classe I). Indipendentemente dall’entità della proteinuria giornaliera, la selettività della proteinuria è maggiore quando il danno della membrana glomerulare è più modesto, è minore quando il danno è di entità più elevata. Sono stati elaborati vari metodi per valutare la selettività della proteinuria. In uno di questi, per esempio, la selettività nella proteinuria viene calcolata dal rapporto della clearance delle IgG (p.m. 160.000) e di una proteina a basso peso molecolare, (per esempio, la transferrina che ha un p.m. simile all’albumina: 80.000 D); una proteinuria è altamente selettiva quando tale indice è uguale o inferiore a 0,10; poco selettiva quando l’indice è compreso fra 0,10 e 0,20; non selettiva quando l’indice è superiore a 0,20. Esistono altri metodi, tutti basati sul rapporto tra la clearance di due molecole proteiche con dimensioni differenti.

Tubulo prossimale A. Cenni di anatomia. Il tubulo prossimale si collega alla capsula di Bowman ed in prossimità del corpuscolo di Malpighi forma la cosiddetta pars convoluta, costituita da numerose anse: si addentra successivamente nel raggio midollare, trasformandosi in pars recta, raggiungendo gli strati più profondi della corticale. Il tubulo prossimale è costituito da epitelio monostratificato di cellule cuboidali, che poggiano su una membrana basale permeabile all’acqua e ai soluti, così da permettere il passaggio di essi dal lume tubulare ai capillari peritubulari. Le cellule, il nucleo delle quali è sito alla loro base, presentano, rivolta verso il lume tubulare, una superficie irregolare con orletto a spazzola, formato da filamenti di circa 1  non dotati di motilità. Le cellule adiacenti sono unite da “giunzioni strette” al punto di contatto di quella parte delle loro superfici che si affaccia verso il lume del tubulo. La vascolarizzazione dei tubuli è essenzialmente di tipo portale, poiché il sangue che perfonde i capillari peritubulari proviene per la maggior parte dai capillari glomerulari. B. Cenni di fisiologia e indici di funzionalità del tubulo prossimale. Nel tubulo si ha una modificazione della qualità dell’urina primitiva, in quanto in esso avviene la secrezione di alcune sostanze ed il riassorbimento di altre. 1. Secrezione. Si ha una secrezione quando vi è il passaggio di molecole dal sangue peritubulare o dall’interstizio o dalle cellule verso il lume del tubulo con

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meccanismo attivo o passivo. Tra le sostanze secrete dal tubulo ricordiamo:

Il trasporto attivo può essere definito come un movimento di particelle contro un gradiente potenziale elettrochimico, con dispendio di energia metabolica. Se il sistema è deprivato di energia metabolica, il flusso di una sostanza trasportata attivamente può diminuire fino al punto di cessare completamente. Una tale situazione si verifica se il sistema viene raffreddato o deprivato di ossigeno, oppure esposto all’azione di specifici inibitori metabolici, come il dinitrofenolo (DNP) che ostacola la formazione di legami fosfato ad alta energia. Alcune sostanze possono essere attivamente riassorbite senza che vi sia alcun limite; altre, invece, presentano un limite massimo oltre il quale il processo si arresta. Tale limite viene definito trasporto massimo tubulare (Tm) o Tubular maximum di riassorbimento. Il fenomeno Tm non è dovuto ad esaurimento dell’energia disponibile, ma alla saturazione di un ipotetico “carrier” sito sulla membrana delle cellule del tubulo. Riportiamo qui di seguito qualche dettaglio relativo ai processi di riassorbimento che hanno luogo nel tubulo prossimale e che sono di maggior importanza fisiopatologica.

• • • • •

acidi o basi deboli; farmaci (penicillina, salicilati, ecc.); ioni NH +4 H+; sostanze come l’acido paraminoippurico (PAI); tiamina (vitamina B1).

Il meccanismo di secrezione è poco importante ai fini delle modificazioni qualitative delle urine, a parte la secrezione di ioni H+, che contribuisce ad acidificare le urine e che avviene sia a livello del tubulo prossimale che distale. Ricordiamo infine che alcune sostanze, in particolare il PAI, vengono impiegate per valutazioni funzionali. Dal momento che il PAI viene sia filtrato a livello del glomerulo che secreto dal tubulo, la clearance di tale sostanza è un valore che indica l’entità del flusso ematico attraverso il rene. L’infusione di PAI endovena ad una velocità tale da non saturare il meccanismo di trasporto attivo (Tubular maximum di secrezione = Tm PAI = 80 mg/min) attraverso la parete del tubulo, in modo che la sostanza venga totalmente escreta, ci permette di ottenere la clearance secondo la seguente formula: Clearance PAI =

U×V = flusso plasmatico renale effettivo P

U = concentrazione PAI nelle urine P = concentrazione PAI nel plasma V = volume delle urine (ml/min). Tale valutazione non viene quasi mai impiegata per interesse clinico. È infine da ricordare la possibilità di calcolare l’escrezione urinaria con l’impiego di PAI marcato con iodio radioattivo. 2. Riassorbimento. Per riassorbimento si intende il passaggio di sostanze dal lume tubulare attraverso la parete fino all’interstizio e ai capillari peritubulari. Il riassorbimento facilita la conservazione di sostanze che sono essenziali per l’omeostasi dell’organismo, come acqua, glucosio ed altri zuccheri, aminoacidi ed elettroliti. Alcune, come il glucosio e gli aminoacidi, vengono assorbite principalmente o esclusivamente a livello del tubulo prossimale; altre, come l’acqua e il sodio, vengono riassorbite anche in parti più distali del nefrone. Il riassorbimento può essere attivo o passivo. Tra le sostanze riassorbite passivamente ricordiamo l’urea. I soluti interessati da un trasporto attivo nel tubulo, prossimale sono: • • • • • • • •

glucosio; Na+, K+, fosfati; aminoacidi; creatina; acido ascorbico; corpi chetonici; acido urico; solfati.

3. Riassorbimento del glucosio. Entro un certo ambito di concentrazione tutto il glucosio presente nel tubulo prossimale è riassorbito. Al di là di una certa concentrazione, il riassorbimento cessa di essere totale. Dato che la concentrazione di glucosio nel filtrato glomerulare è uguale a quella del plasma (glicemia), si può indicare un valore glicemico al di sopra del quale il glucosio non è più totalmente riassorbito nel tubulo prossimale e compare perciò nelle urine: questo valore costituisce la soglia renale al glucosio ed è normalmente circa 180 mg/100 ml. Per concentrazioni di glucosio superiori alla soglia renale, il riassorbimento tubulare del glucosio può ancora essere incrementato, ma l’incremento non è della stessa entità dell’aumento della concentrazione della sostanza nel filtrato glomerulare e risulta progressivamente minore fino al raggiungimento di un valore che rimane costante, per quanto la concentrazione di glucosio nel filtrato glomerulare possa ulteriormente aumentare. È questo il Tm di riassorbimento del glucosio, che nell’uomo è di 375 mg/min e nella donna di 300 mg/min. Nei soggetti normali, anche dopo un pasto abbondante, non si oltrepassano mai valori di glicemia equivalenti alla soglia renale e, pertanto, non si avrà mai glicosuria. Nei pazienti diabetici, invece, si verifica correntemente una glicosuria. Si può avere glicosuria anche in assenza di diabete, quando si determina una tubulopatia prossimale, con danneggiamento del “carrier”; in tal caso il valore di Tm sarà inferiore rispetto alla norma provocando una glicosuria anche con valori glicemici al di sotto della normale soglia renale al glucosio. Una glicosuria renale può verificarsi per ragioni congenite o per patologie acquisite. 4. Riassorbimento del sodio (Fig. 34.3). Anche il sodio viene riassorbito a livello del tubulo prossimale me-

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MB

Lume

Capillare

Na+ Cl– Na+ + Cl– H2O

Figura 34.3 - Rappresentazione schematica del meccanismo di trasporto degli ioni Na+ e Cl– a livello del tubulo prossimale. La descrizione dettagliata è contenuta nel testo.

diante trasporto attivo contro gradiente elettrochimico. La differenza di potenziale fra il lume del tubulo e l’interno delle cellule può essere misurata mediante microelettrodi, assumendo arbitrariamente come punto di riferimento = 0 il valore nel liquido peritubulare. Poiché la concentrazione intracellulare di sodio è relativamente bassa rispetto al plasma e al liquido peritubulare, il passaggio di sodio dal lume del tubulo alle cellule può anche avvenire passivamente. Tuttavia il trasporto dello ione dalle cellule all’interstizio e ai capillari peritubulari necessita di un sistema attivo contro gradiente. A questo scopo esiste una pompa NA+/K+, detta pompa elettrogenica del sodio. La natura della pompa del sodio è poco nota. Si suppone che sia costituita da una molecola vettrice la quale si combina con uno ione sodio, in corrispondenza del margine citoplasmatico della membrana peritubulare, e lo rilascia verso il liquido extracellulare, ruotando nell’ambito della membrana. La sorgente di energia sarebbe rappresentata, almeno in parte, da ATP. In tal modo la pompa espelle lo ione Na+ attivamente contro gradiente di concentrazione. Per ragioni elettrochimiche si ha un conseguente passaggio passivo di ioni cloro, cosicché si ottiene una concentrazione di NaCl e soluti molto elevata negli spazi intercellulari; secondariamente a tale fenomeno, si ha richiamo di acqua dall’interno del tubulo attraverso le “giunzioni strette” intercellulari. Nei capillari peritubulari vi è una condizione esattamente opposta, rispetto a quelli glomerulari: in essi, a causa delle scarse resistenze a valle e dell’elevata concentrazione proteica secondaria al processo di filtrazione glomerulare, già avvenuto a monte, si ha una pressione oncotica superiore alla pressione idrostatica; que-

sto comporta un richiamo di acqua e di elettroliti all’interno dei capillari. Il riassorbimento di acqua e soluti a livello del tubulo prossimale è isosmotico, cioè il liquido che si trova nel tubulo si riduce di volume, ma non cambia concentrazione rispetto all’urina primitiva filtrata dal glomerulo. Il riassorbimento nel tubulo prossimale ammonta al 75% del filtrato glomerulare. Tuttavia, deve essere rilevato che la quantità di sodio ed acqua riassorbita nel tubulo prossimale è influenzata da eventi che hanno luogo nei glomeruli. Se, infatti, la frazione di filtrazione glomerulare (filtrato glomerulare come frazione della quantità di sangue che passa nei glomeruli nell’unità di tempo) è aumentata, ne consegue che il sangue che lascia i glomeruli attraverso le arteriole efferenti, e che in seguito dà origine ai capillari peritubulari, avrà una concentrazione proteica pure aumentata. Maggiore perciò sarà il richiamo osmotico esercitato dalle proteine plasmatiche sul fluido che si trova tra le cellule tubulari. Se, viceversa, la frazione di filtrazione glomerulare è bassa, le proteine plasmatiche andranno incontro solo a un modesto incremento di concentrazione ed il richiamo osmotico sarà meno intenso. Nel primo caso il riassorbimento di fluido nel tubulo prossimale (e perciò di sodio) sarà più elevato, nel secondo caso sarà di minore entità. È da ricordare che a questa azione di richiamo osmotico del fluido riassorbito nei tubuli prossimali si oppone la pressione idrostatica nei capillari peritubulari. Modeste variazioni di questa pressione idrostatica possono incrementare (se la pressione idrostatica è diminuita) o ridurre (se la pressione idrostatica è aumentata) il riassorbimento di acqua e di sodio nei tubuli prossimali. Questi meccanismi sono invocati per spiegare, almeno in parte, l’effetto antinatriuretico dell’angiotensina II e quello natriuretico dell’ipertensione (Cap. 1). 5. Riassorbimento di aminoacidi e proteine. Avviene normalmente nel tubulo prossimale e senza particolari limiti, in condizioni normali. Anche le proteine normalmente comparse nel filtrato glomerulare vengono riassorbite dalle cellule del tubulo prossimale, che le metabolizzano. Quando questo processo non avviene in misura normale, si verifica la cosiddetta proteinuria tubulare, che può avere luogo in caso di tubulopatie che portino ad un danneggiamento del meccanismo di riassorbimento. 6. Riassorbimento dei fosfati. Il riassorbimento dei fosfati è inibito dal paratormone. Questa regolazione assume importanza nell’insufficienza renale cronica, come verrà spiegato nel capitolo 35.

Meccanismi di concentrazione e diluizione A. Cenni di anatomia e fisiologia. La concentrazione e diluizione delle urine sono processi di importanza fondamentale per il mantenimento dell’omeostasi dell’organismo, consentendo di eliminare soluti in ec-

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cesso rispetto all’acqua, quando questa deve essere risparmiata, ed acqua in eccesso rispetto ai soluti quando si verifica la situazione opposta. La concentrazione e la diluizione delle urine sono determinate da una serie di operazioni che impegnano tre strutture:

Occorre, prima di tutto, soffermarsi sui meccanismi di fuoriuscita dei soluti dalla branca ascendente dell’ansa di Henle. Essi sono di due tipi diversi: passivo, nella prima porzione, a parete sottile; attivo, nella seconda porzione, a parete spessa. Subito dopo il gomito dell’ansa di Henle il contenuto del tubulo ha una concentrazione di soluti identica rispetto all’interstizio in termini quantitativi, ma qualitativamente differenti (Fig. 34.4). Infatti, in questo punto, all’interno del tubulo vi è più sodio e meno urea che all’esterno (le ragioni di questa differenza verranno spiegate in seguito). Vi sarà, perciò, tendenza del sodio a fuoriuscire dal tubulo e tendenza dell’urea a penetrarvi. Lo scambio dei soluti non può essere simmetrico, poiché la porzione sottile della branca ascendente dell’ansa di Henle è molto permeabile al sodio e poco all’urea. La conseguenza è che la fuoriuscita del sodio dal tubulo prevale rispetto alla penetrazione dell’urea, con un bilancio netto di trasporto passivo di soluti dall’interno del tubulo verso l’interstizio. Nella seconda porzione, a parete spessa, della branca ascendente dell’ansa di Henle, l’estrazione dei soluti è un processo attivo che avviene con dispendio di energia. È infatti operante, a questo livello, una “pompa” che agisce primitivamente sui cloro-ioni, sottraendoli dal lume del tubulo e trasportandoli all’esterno, cui consegue, per il mantenimento della neutralità elettrochimica, un analogo movimento passivo di sodio-ioni. Queste proprietà delle due branche dell’ansa di Henle sono fondamentali per comprendere la sua capacità di operare in un processo che è stato definito moltiplicatore controcorrente. Il moltiplicatore controcorrente serve a generare un incremento nella concentrazione dei soluti nell’interstizio della piramide renale, incremento che è progressivamente crescente dalla base verso l’apice della piramide e che fa sì che, a questo livello, la pressione osmotica, ovvero la tonicità del fluido interstiziale, sia normalmente nell’uomo circa quadrupla rispetto a quella che generalmente si ha nello spazio extracellulare. Vedremo che questa tonicità crescente dalla base verso l’apice della piramide è di importanza fondamentale nel processo di concentrazione delle urine. Prima, però, consideriamo come opera il moltiplicatore controcorrente. Per motivi pratici analizziamo preliminarmente una situazione del tutto irreale e cioè vediamo che cosa succederebbe se dei soluti fossero estratti dalla branca ascendente dell’ansa di Henle in un solo punto, indicato con il numero 1 nella figura 34.5A. È facile concludere che la concentrazione dei soluti si accrescerebbe nell’interstizio in corrispondenza del punto 1 e che dall’interno della branca discendente, sempre a livello dello stesso punto, fuoriuscirebbe dell’acqua, richiamata dall’aumento della pressione osmotica nell’interstizio. Giova infatti ripetere che la parete della branca discendente dell’ansa di Henle è permeabile all’acqua e non ai soluti e si comporta perciò come una membrana semipermeabile. Come conseguenza di questo processo, però, si avrebbe un incremento della concentrazione

• l’ansa di Henle; • l’interstizio delle piramidi renali; • i dotti collettori. L’ansa di Henle comprende la branca spessa discendente, costituita dalla pars recta del tubulo prossimale; le branche sottili, discendente ed ascendente; la branca spessa ascendente, ovvero la porzione della pars recta del tubulo distale. I nefroni il cui corpuscolo renale è sito nei due terzi esterni della corticale (nefroni corticali) hanno un’ansa relativamente corta. I nefroni con corpuscolo renale sito nel terzo interno della corticale (nefroni iuxtamidollari) hanno anse relativamente lunghe. I segmenti sottili di alcune di queste anse si estendono fino alla punta della papilla. La configurazione a forcina dell’ansa di Henle (branche ascendente e discendente in stretta contiguità) era una volta considerata di significato unicamente morfogenetico. Solo più recentemente è stato ad essa assegnato un significato funzionale nel meccanismo di concentrazione delle urine. La caratteristica funzionale fondamentale dell’ansa di Henle è che la sua branca discendente è impermeabile ai soluti, ma consente il libero passaggio dell’acqua, mentre la sua branca ascendente è impermeabile all’acqua, ma consente o determina la fuoriuscita di soluti (Fig. 34.4).

Attivo Cl– Passivo H20

Na+

H20

Na+ Urea

[Na+] 1676 [Urea] 124 mOsm 1800

[Na+] 900 [Urea] 900 mOsm 1800

Figura 34.4 - Concentrazione in soluti all’interno del gomito dell’ansa di Henle (a sinistra e in basso) e all’esterno (a destra e in basso). Nella figura sono indicati anche i movimenti attivi e passivi dell’acqua e dei soluti attraverso le pareti dell’ansa. I dati numerici sono stati scelti arbitrariamente a scopo esemplificativo.

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V

V

V

X

V

X 1

X

1 2

1 2 3

A.

B.

C.

D.

Figura 34.5 - Effetto dell’estrazione di soluti dalla branca ascendente dell’ansa di Henle. In (A) è rappresentata la situazione che si verrebbe a creare se una quantità x di soluti venisse estratta nell’unità di tempo dal punto 1; in (B) quello che accadrebbe se la stessa quantità venisse estratta in due punti 1 e 2; in (C) il risultato nell’estrazione della stessa quantità in tre punti 1, 2 e 3; in (D) la situazione reale con i soluti riassorbiti lungo tutti i punti nella branca ascendente (per la spiegazione si veda il testo).

dei soluti all’interno della branca discendente e questo contenuto ipertonico si porterebbe verso il gomito dell’ansa e l’apice della piramide. Così spostandosi, il contenuto della branca discendente equilibrerebbe la propria pressione osmotica con tutti i punti dell’interstizio che si trovano tra il punto 1 e il gomito dell’ansa. La conseguenza sarebbe che tra il punto 1 e il gomito dell’ansa la pressione osmotica, tanto nel lume del tubulo che dell’interstizio, sarebbe più elevata che tra il punto 1 e la radice dell’ansa. Pertanto, l’estrazione di soluti dalla branca ascendente avviene in un solo punto, ma l’ipertonia nell’interstizio non è limitata a quel livello e viene ripartita verso il gomito dell’ansa dalla direzione del flusso che si ha nella branca discendente. Immaginiamo adesso che dei soluti siano estratti dalla branca ascendente dell’ansa di Henle in due punti, che nella figura 34.5B indichiamo come 1 (verso la radice dell’ansa) e 2 (verso il gomito). È facile concludere, in base alle considerazioni sopra esposte, che la pressione osmotica nell’interstizio e nella branca discendente sarà più alta tra 1 e 2 che tra 1 e la radice dell’ansa e più alta ancora tra 2 e il gomito dell’ansa, che tra 1 e 2. Si saranno cioè creati due gradienti di pressione osmotica, la quale sarà progressivamente crescente dalla radice al gomito dell’ansa. Si immagini lo stesso processo a tre livelli, 1, 2, 3, nella figura 34.5C e si vedrà che i gradienti di pressione osmotica diventano tre e che l’ipertonia verso il gomito dell’ansa è ulteriormente accresciuta. Adesso si immagini una serie infinita di punti in corrispondenza dei quali i soluti sono estratti lungo l’intera estensione della branca ascendente dell’ansa di Henle (Fig. 34.5D). Sarà facile concludere che la pressione osmotica nel lume della branca discendente e nell’interstizio sarà progressivamente (e cioè non a gradini, come negli

esempi precedenti) crescente dalla radice al gomito dell’ansa, quindi dalla base all’apice della piramide renale. Ciò coincide con quello che si verifica nella realtà. Attraversando l’ansa di Henle, il fluido che vi è contenuto perde acqua (circa il 5% del filtrato glomerulare nella branca discendente) e soluti (sotto forma di sodioioni e cloro-ioni nella branca ascendente) che finiscono per essere riassorbiti. Il riassorbimento è però in proporzione maggiore per i soluti che per l’acqua. Infatti, al termine dell’ansa di Henle, il contenuto del tubulo è ipotonico rispetto al contenuto del tubulo prossimale che, come si è visto, è isotonico rispetto al filtrato glomerulare. Questo fatto non è sorprendente se si riflette che la principale operazione del moltiplicatore controcorrente è creare un’area di ipertonia verso l’apice della piramide renale e quindi all’eccesso di soluti che viene a verificarsi in questa sede deve corrispondere un difetto nel fluido che proviene dall’ansa. Inoltre il riassorbimento di soluti dall’ansa di Henle (nella branca ascendente) è il processo primitivo che determina, in via secondaria, il riassorbimento di acqua (nella branca discendente). Nell’interstizio della piramide renale viene non solo creata un’ipertonia, ma questa deve anche essere mantenuta. Infatti, se in questo territorio circolasse sangue capillare con la stessa pressione osmotica del plasma normale, cioè molto più bassa che nell’interstizio, si avrebbero rapidi scambi di acqua e soluti tra lume capillare ed interstizio, che annullerebbero facilmente l’ipertonia generata dal moltiplicatore controcorrente. La particolare disposizione anatomica dei vasi retti impedisce che questo avvenga. Come è noto, i vasi retti sono diretti verso l’apice della piramide renale, si ripiegano a gomito e ritornano con un decorso parallelo a quello di penetrazione nella

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Aria

Calore Acqua

Soluti

Figura 34.6 - Schema dimostrativo dell’analogia esistente fra la funzione di “scambiatore controcorrente” dei vasi retti ed un impianto termico costituito da un bruciatore, dotato di un tubo di afflusso di aria e di un tubo di efflusso dei prodotti di combustione. La disposizione parallela delle due vie permette di recuperare parte del calore perduto nell’efflusso dei prodotti di combustione. Ugualmente, la disposizione parallela dei vasi retti fa in modo che si conservi l’ipertonia nell’interstizio all’apice della piramide.

piramide. Possono, perciò, comportarsi come uno “scambiatore controcorrente”. La fisiologia ha mutuato questo termine dalla terminologia degli impianti termici. Si immagini un bruciatore con un tubo di deflusso dei prodotti della combustione. Attraverso questa seconda via verrà dispersa una buona parte del calore generato. Se, però, la prima via verrà fatta decorrere parallela alla seconda, parte del calore perduto attraverso il deflusso dei prodotti della combustione verrà ceduto all’aria che alimenta il bruciatore e, quindi, recuperato per il sistema (Fig. 34.6). Lo stesso si può dire per l’ipertonia nel caso della piramide renale e dei vasi retti. In questo caso l’interstizio dell’apice della piramide può essere paragonato al bruciatore, la branca afferente del vaso retto alla via di afflusso dell’aria e la branca efferente alla via di efflusso dei prodotti della combustione. L’ipertonia che andrebbe perduta attraverso la branca efferente del vaso retto è largamente recuperata dalla branca afferente e indirizzata nuovamente verso l’apice della piramide renale. È importante ricordare che, a differenza del “moltiplicatore controcorrente”, rappresentato dall’ansa di Henle, lo “scambiatore controcorrente”, rappresentato dai vasi retti, non genera l’ipertonia nell’interstizio della piramide renale, ma tende a conservarla. I dotti collettori, che fanno seguito ai tubuli distali, attraversano la piramide renale dalla base all’apice, con un decorso parallelo a quello dell’ansa di Henle dei nefroni iuxtamidollari. Il fluido che vi penetra è ridotto di

volume, a causa dell’assorbimento di acqua (circa il 15% di filtrato glomerulare), che segue passivamente il riassorbimento di sali che ha luogo nel tubulo distale (si veda in seguito). La sua pressione osmotica è però invariata rispetto a quella del fluido che ha lasciato l’ansa di Henle; è, cioè, ipotonico. In assenza di ormone antidiuretico la parete del dotto collettore è impermeabile all’acqua. Il fluido che lo attraversa non varierà, perciò, la propria pressione osmotica e verrà emessa urina ipotonica. È questa la base del processo della diluizione delle urine. In presenza di una quantità massima di ormone antidiuretico, la parete del dotto collettore diviene permeabile all’acqua. Il suo contenuto viene perciò ad equilibrarsi con le pressioni osmotiche progressivamente crescenti che si hanno muovendosi dalla base all’apice della piramide renale. Esso acquisisce, perciò, nel tratto terminale, una pressione osmotica prossima a quella dell’interstizio verso l’apice della piramide renale e verrà emessa urina ipertonica. È questa la base del processo della concentrazione delle urine. Una menzione particolare merita la permeabilità all’urea del dotto collettore. Esso è infatti impermeabile a questa sostanza tranne che nel suo tratto terminale, quello che attraversa la parte apicale della piramide renale. In presenza di ormone antidiuretico avviene perciò che il riassorbimento di acqua nel tratto prossimale del dotto collettore comporta un incremento della concentrazione di urea al suo interno. Quando questa soluzio-

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ne concentrata attraversa il tratto distale, che è permeabile all’urea, la sostanza fuoriesce dal dotto collettore e penetra in notevole quantità nell’interstizio. È questa la base di quella particolare composizione di soluti nell’interstizio, verso l’apice della piramide renale, che, come si è visto, è particolarmente ricca di urea, con importanti conseguenze per la fuoriuscita di soluti dalla branca ascendente dell’ansa di Henle (Fig. 34.4). Conseguentemente una dieta ricca di proteine, che comporta una buona produzione di urea, migliora le capacità che il rene ha di concentrare le urine. Altri fattori che influenzano la concentrazione dell’urina • Un aumento del flusso ematico midollare e papillare riduce l’ipertonicità tissutale, asportando soluti osmoticamente attivi. Nell’antidiuresi l’ADH riduce il flusso ematico midollare. • L’ADH, oltre ad aumentare la permeabilità dei dotti collettori all’acqua e all’urea, sembra anche stimolare il meccanismo attivo di trasporto dei soluti nella branca ascendente dell’ansa di Henle. A. Patologia dei meccanismi di concentrazione e diluizione. Per comprendere alcune alterazioni patologiche dei meccanismi renali di concentrazione e diluizione, è conveniente soffermarsi su alcuni aspetti quantitativi del moltiplicatore controcorrente. Si è visto che il processo primario è l’estrazione di soluti dalla branca ascendente dell’ansa di Henle e che l’evento immediatamente seguente è l’equilibramento osmotico tra l’interstizio divenuto ipertonico e il contenuto della branca discendente dell’ansa. Questo equilibramento osmotico è esattamente sovrapponibile a quello che si ha, attraverso una membrana semipermeabile, tra due recipienti contenenti due soluzioni a diversa pressione osmotica. Posto che sia mantenuto costante il volume del recipiente contenente quella tra le due soluzioni che è ipertonica, è intuitivo che la pressione osmotica finale dell’intero sistema all’equilibrio sarà tanto più prossima a quella di questa prima soluzione quanto meno è grande il recipiente contenente la seconda delle due soluzioni, quella ipotonica. Possiamo assimilare questo secondo recipiente alla branca discendente dell’ansa di Henle e considerare il suo volume corrispondente al flusso nell’unità di tempo del fluido che vi è contenuto. Se il flusso è lento, quindi, sarà favorita l’ipertonia nella branca discendente dell’ansa e nell’interstizio; se il flusso è invece veloce l’ipertonia sarà acquisita meno facilmente. Questo fatto ha alcune rilevanti conseguenze fisiopatologiche. Supponiamo che il filtrato glomerulare sia diminuito diffusamente in tutti i nefroni (come può accadere nell’ischemia renale o nella glomerulonefrite acuta), ne conseguirà che il flusso del fluido in ogni nefrone sarà rallentato e l’interstizio della piramide renale acquisirà livelli di ipertonia particolarmente elevati e le urine tenderanno ad essere concentrate. Vediamo ora che cosa accade quando il flusso del fluido in tutti i nefroni è più veloce, come avviene nella cosiddetta “diuresi osmotica”. Questa si ha quando il

MALATTIE DEL RENE E DELLE VIE URINARIE

filtrato glomerulare contiene in quantità significativa una qualche sostanza non riassorbibile nei tubuli prossimali (come si verifica dopo l’infusione endovenosa di mannitolo, che viene appunto impiegato come diuretico). In questo caso, infatti, il riassorbimento di sodio ed acqua nel tubulo prossimale è ostacolato dall’aumento della pressione osmotica che tende a verificarsi nel lume del tubulo, a causa dell’incremento della concentrazione della sostanza filtrata non riassorbibile; quindi sodio ed acqua sono riassorbiti di meno nel tubulo prossimale e una quantità maggiore di fluido entra nell’unità di tempo nell’ansa di Henle, l’ipertonia dell’interstizio della piramide renale tende ad essere ridotta ed il rene è menomato nella sua capacità di concentrare le urine. D’altro canto, in queste condizioni, sarà aumentata la velocità di flusso anche nella branca ascendente dell’ansa di Henle. Quindi l’estrazione di una determinata quantità di soluti nell’unità di tempo avverrà a carico di una quantità di soluzione superiore a quella che si ha normalmente, la riduzione di concentrazione in quest’ultima risulterà di grado minore ed il fluido che lascia l’ansa di Henle sarà meno diluito. Perciò quando il flusso entro l’ansa di Henle è più veloce che di norma, il rene avrà non solo una ridotta capacità di concentrare le urine, ma anche di diluirle. Questo fenomeno è rilevante nell’insufficienza renale cronica, come verrà in seguito spiegato. Il meccanismo della concentrazione può anche essere alterato quando i dotti collettori non possono più essere resi permeabili all’acqua dall’ormone antidiuretico, o per carenza dell’ormone (diabete insipido diencefalo ipofisario) o per insensibilità dei dotti collettori all’azione dell’ormone (diabete insipido renale). B. Clinica dei meccanismi di concentrazione e diluizione. Per comprendere le modificazioni a cui l’urina va incontro durante il percorso attraverso l’ansa di Henle, bisogna richiamare il concetto di osmolalità, che indica il numero di particelle osmoticamente attive in una soluzione per kg di solvente (o, nel caso il solvente sia l’acqua, per litro di solvente) (2). L’osmolalità è funzione del numero di particelle in soluzione, indipendentemente dalla loro massa, carica elettrica e dimensioni. L’unità di misura nei liquidi biologici viene espressa in milliosmoli per chilogrammi di acqua (mOsm/kg H2O). L’osmolalità del filtrato glomerulare è normalmente attorno a 300 mOsm/kg H2O e si mantiene tale fino al termine del tubulo prossimale. Anche l’osmolalità del plasma è intorno a 300 mOsm/ kg H2O. Ai fini del discorso che segue, un fluido può essere definito isosmotico quando la sua osmolalità è uguale a quella del plasma; iperosmotico quando è maggiore di essa; iposmotico quando è minore. Il metodo più preciso per la valutazione clinica dei meccanismi di concentrazione e diluizione sarebbe quello della valutazione dell’osmolalità urinaria, i cui valori possono oscillare da un minimo di 30, nel caso in (2) Simile, ma non identico, è il concetto di osmolarità, che indica il numero di particelle osmoticamente attive per un litro di soluzione.

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cui le urine siano molto diluite (diabete insipido o diuresi idrica), ad un massimo di 1400 mOsm/kg, quando le urine sono molto concentrate (disidratazione o iperincrezione di ADH). Solitamente, per comodità, si considera il valore del peso specifico delle urine. Bisogna qui ricordare che l’osmolalità è funzione del numero di molecole di soluto, mentre il peso specifico è dato dal numero di molecole moltiplicato per il peso molecolare di ciascuna. Per misurare il peso specifico si raccolgono le urine in un recipiente di vetro e si pone in esse un densimetro (galleggiante appositamente tarato su cui è indicata una scala graduata corrispondente ai pesi specifici). Se le urine hanno un peso specifico molto basso, il densimetro si immerge fino a che la superficie del liquido raggiunge le tacche più alte della scala. Viceversa, quando il peso specifico è elevato, il densimetro tenderà ad immergersi poco. In condizioni normali, il peso specifico è espresso in numeri superiori a 1000, che è il valore convenzionalmente assunto per l’acqua distillata. In pazienti con urine molto diluite il peso specifico è di circa 1002. In condizioni di massima antidiuresi, cioè quando la concentrazione di soluti è molto elevata, si possono raggiungere valori di 1035. Pertanto quando la funzionalità renale è normale, la capacità di concentrazione e diluizione permette variazioni del peso specifico fra 1002 e 1035. Solitamente le urine prelevate al mattino hanno un peso specifico elevato. In condizioni patologiche, che comportino la presenza di soluti ad elevato peso molecolare (glucosio, proteine) si avrà un peso specifico molto elevato, mentre di poco varierà l’osmolalità, che si mantiene attorno a 300 mOsm/kg. In tal caso bisogna proprio far riferimento alla valutazione dell’osmolalità per avere indicazioni precise sulla capacità di concentrazione e diluizione delle urine. È talvolta necessario raccogliere più campioni di urina nella giornata e misurarne il peso specifico, poiché nella norma esso cambia nel corso delle 24 ore. Quando si riscontrano valori costanti, è molto probabile che sia menomato il meccanismo di concentrazione e diluizione. Esistono alcuni test clinici utili in questo senso.

A. Cenni di anatomia e fisiologia. Il tubulo distale è costituito da una pars recta (che forma la branca ascendente spessa dell’ansa di Henle) e presenta un decorso rettilineo, risalendo fino al corpuscolo di Malpighi, in prossimità del quale il decorso si fa tortuoso. Le cellule della pars recta sono cuboidali; diventano cilindriche e addensate nella zona a contatto dell’arteriola afferente del relativo glomerulo, formando così una placca denominata macula densa. Alla base delle cellule si notano delle invaginazioni della membrana cellulare tra le quali, nel citoplasma, si allineano i mitocondri in modo analogo a quelli delle cellule del tubulo prossimale. Due sono le funzioni principali del tubulo distale. 1. Secrezione di ioni H+ (Fig. 34.7): è un’operazione che avviene anche nel tubulo prossimale. Per ragioni metaboliche si ha normalmente una produzione di acidi nell’organismo e per mantenere costante il pH dei liquidi corporei (7,35-7,45) è necessaria l’eliminazione degli acidi in eccesso. La secrezione degli ioni H+ da parte del tubulo prossimale e distale evita che la riserva dell’organismo di ioni bicarbonato venga depauperata. Come il sodio, anche HCO3– viene liberamente filtrato attraverso il glomerulo e la quantità giornaliera filtrata è nell’uomo di circa 4,5 mEq/l. Tutto il bicarbonato filtrato viene attivamente riassorbito con meccanismo attivo fino al valore plasmatico di 26-28 mM/l che rappresenta la cosiddetta soglia renale del bicarbonato. Oltre tale concentrazione si ha escrezione con le urine. Lo schema rappresenta il meccanismo di riassorbimento dell’HCO3– filtrato. Determinante è, a livello dei tubuli renali, la presenza dell’enzima anidrasi carbonica, che permette la formazione di H2CO3 (acido carbonico) all’interno delle

LUME

N2O + CO2

PARETE H2O + CO2 H2CO3

C

• Prova della concentrazione: si induce un’increzione di ADH non facendo bere il paziente per almeno 12 ore e somministrando un pasto asciutto (pane e formaggio) prima della raccolta delle urine; alternativamente, si inietta intramuscolo ADH e successivamente si raccolgono più campioni di urina, ogni 2 ore circa, misurandone il peso specifico, che deve essere elevato (1030) dopo 7-8 ore dall’inizio della prova. Se le urine non si concentrano, si conclude per un malfunzionamento del meccanismo di concentrazione. • Prova della diluizione: oggi è caduta in disuso. Consiste nel far bere al paziente 1 l di acqua in un quarto d’ora; dopodiché si misura il peso specifico delle urine ogni mezz’ora.

Tubulo distale

HCO–3 + H+

H+ + HCO–3

H+ + HCO–3 Na+ Aldosterone Na+ K+

Figura 34.7 - Secrezione di ioni H+ e K+ a livello del tubulo distale; riassorbimento attivo degli ioni HCO3– e Na+. L’ormone aldosterone favorisce tali scambi.

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cellule e nel tubulo, a partire da H2O e CO2. L’acido carbonico, come tale, è instabile e tende a dissociarsi in H+ + HCO3– (bicarbonato-ioni). Gli ioni H+ vengono secreti dalle cellule nel lume tubulare e, per ogni ione secreto, viene riassorbito un anione HCO3–. Tale bilanciamento è importantissimo per il mantenimento dell’equilibrio acido-base. Nel lume del tubulo gli H+ secreti si combinano con gli anioni HCO3– qui presenti e rigenerano H2O e CO2. L’acqua viene escreta come tale, mentre l’anidride carbonica è riassorbita passivamente attraverso le pareti del tubulo. Comunque può capitare che l’entità della secrezione di H+ superi la capacità dei bicarbonati urinari di neutralizzarli. Una riduzione eccessiva del pH urinario viene impedita anche da altri sistemi tampone (Fig. 34.8). • Sistema dei fosfato-ioni (HPO4– –): nel tubulo prossimale e distale gli H+ si combinano con ioni fosfato bivalenti, ottenendo la formazione di ioni monovalenti (H2PO4–). • Produzione di ammoniaca (NH3): le cellule del tubulo distale producono ammoniaca (NH3) a partire dalla glutammina; essa diffonde passivamente dal citoplasma verso il lume del tubulo e qui, combinandosi con H+, forma ioni ammonio (NH4+), che non possono essere riassorbiti dal tubulo e restano come tali nelle urine definitive. Il risultato di tali reazioni è, in condizioni normali, il mantenimento del pH urinario fra 5 e 8. In particolari condizioni (diete ricche di bicarbonati o altri alcali) le urine possono essere lievemente alcaline. 2. Riassorbimento del sodio: sia nel tubulo prossimale che in quello distale gli ioni H+ sono secreti scambiandoli con ioni Na+, che vengono assorbiti. Gli ioni Na+, nel tubulo distale, sono scambiati non solo con gli ioni H+ ma anche con gli ioni K+. Questi scambi sono favoriti dall’ormone aldosterone.

LUME

PARETE

HPO–4 – + H+ H2PO–4

NH3 NH+4

NH3

+ H+

H+

Figura 34.8 - Sistema tampone dei fosfati e secrezione di ammoniaca nella situazione della acidità urinaria.

ESAMI DI LABORATORIO E STRUMENTALI Esame delle urine È utile non solo per la funzionalità renale, ma anche per valutare il buon funzionamento di altri organi. Consiste nella determinazione di vari parametri: • • • • • • • •

aspetto e colore; pH; peso specifico; ricerca di proteine; ricerca di emoglobina; ricerca di glucosio; ricerca di corpi chetonici; ricerca di bilinogeno e di pigmenti biliari.

È inoltre di fondamentale importanza l’esame microscopico del sedimento urinario. 1. Aspetto. Nella norma le urine si presentano limpide e di colore paglierino. Il colore può essere più o meno intenso a seconda della concentrazione dei soluti. Un aspetto particolare si ha in alcune condizioni patologiche tra cui ricordiamo: a) in presenza di sangue le urine assumono color “lavatura di carne”; b) in presenza di bilirubina hanno color marsala; c) in presenza di protoporfirine mostrano color “vino di Porto” dopo esposizione all’aria. 2. Determinazione del pH. Utile per valutare l’efficienza dei sistemi tampone. 3. Peso specifico. È indice di funzionalità del sistema di concentrazione e diluizione. 4. Ricerca di proteine. Viene effettuata con l’uso di strisce di carta trattate con blu di tetrabromofenolo; a seconda dell’intensità della proteinuria si ha una variazione di colore della cartina, confrontabile con la corrispondente scala colorimetrica. Questo metodo è sensibile in modo particolare all’albumina e non mette in evidenza, per esempio, la proteinuria di Bence-Jones. Quando è particolarmente evidente la presenza di proteine (valori normali fino a 10 mg/100 ml) si ricorre al dosaggio quantitativo, utilizzando il reattivo di Esbach o, meglio ancora, l’acido solfosalicilico al 3%. In condizioni normali la proteinuria giornaliera non supera i 150 mg. Valori al di sotto di 1 g nelle 24 ore possono presentarsi in situazioni patologiche non strettamente renali (stati febbrili, sforzi fisici, gravidanza, ecc.). La proteinuria è significativa se il rapporto tra la concentrazione di proteine e quella di creatinina nelle urine (in mg per 100 ml, ma comunque calcolata con le stesse unità) è superiore a 0,3, o se l’escrezione di proteine nelle 24 ore è più di 300 mg. Una condizione particolare è quella della proteinuria ortostatica posturale, che si verifica per lo più in giovani adolescenti (più spesso di sesso femminile) dopo

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prolungata stazione eretta. In tali soggetti è utile la valutazione della proteinuria in clinostatismo, con raccolta delle urine dopo riposo notturno, poi in ortostatismo, dopo 2 ore di stazione eretta e in circostanze di moderata antidiuresi. Si possono osservare tre situazioni differenti.

6. Ricerca di glucosio. Nella norma è assente. Vi è glicosuria in corso di diabete mellito o in presenza di diabete renale.

• La proteinuria è presente sia in clino sia in ortostatismo: sicuramente è da patologia renale. • La proteinuria c’è solo talvolta in ortostatismo, ma mai in clinostatismo: si tratta di una proteinuria posturale, priva di significato patologico. • La proteinuria è sempre presente in ortostatismo: nel 50% dei casi la biopsia è positiva per una pregressa nefropatia, oppure per un’iniziale nefropatia. Nel caso in cui la proteinuria delle 24 ore superi la quantità di 1 g, siamo in presenza di una sicura nefropatia. 5. Ricerca di emoglobina. Bisogna distinguere due condizioni: • ematuria (presenza di globuli rossi interi nelle urine); • emoglobinuria (presenza di emoglobina disciolta nelle urine). Nel primo caso vi è sicuramente un’alterazione del filtro renale che, normalmente, non permette il passaggio di emazie. La seconda si verifica in corso di anemie emolitiche. Si parla di ematuria microscopica quando nel sedimento urinario sono presenti due o più emazie per campo ad alto ingrandimento (alcuni però adottano un criterio meno stringente e certi arrivano addirittura a porre come limite inferiore la presenza di 10 emazie/mg). Una ematuria microscopica transitoria può osservarsi anche dopo un vigoroso esercizio fisico subito prima della raccolta delle urine, dopo rapporti sessuali, o da contaminazione mestruale. L’esame microscopico del sedimento permette di distinguere le due situazioni. In presenza di un’ematuria è importante stabilire se questa sia di origine renale o di altra derivazione (neoplasie renali o vescicali, nefrolitiasi, malattia cistica del rene, necrosi papillare, difetti metabolici come ipercalciuria o iperuricosuria). È indicativa di un’origine renale dell’ematuria la presenza di cilindri ematici nel sedimento urinario e, in loro assenza, di globuli rossi dismorfici. Alcune incertezze possono restare quando un significativo numero di emazie normali coesiste con quelle dismorfiche. È specifica per l’origine glomerulare dell’ematuria la presenza nel sedimento urinario, osservato con microscopio a contrasto di fase, di una particolare forma di emazie anomale, definite acantociti. Queste hanno un aspetto a ciambella, con attaccate piccole bolle che sono derivate dalla membrana cellulare. Un’acantocitosi superiore al 5% delle emazie urinarie si è rivelata rispettivamente di una sensibilità del 52 e del 73% e di una specificità del 98 e del 100% in due studi che hanno comparato questo dato con quello di biopsie renali.

7. Ricerca di corpi chetonici. Negli adulti sono presenti solo in caso di chetoacidosi diabetica. 8. Ricerca di bilinogeno e pigmenti biliari. La presenza di tali sostanze depone per un’epatopatia o, nel caso del solo bilinogeno, per un’anemia emolitica. Per tutte le determinazioni suddette ci si avvale di metodi colorimetrici analoghi a quello descritto per le proteine. Nel caso in cui sia presente glicosuria è indicato eseguire un dosaggio quantitativo. Esame microscopico del sedimento: normalmente nel sedimento sono visibili cristalli (di acido urico, urati amorfi, ossalati, fosfati) che ci possono dare qualche indicazione, in presenza di calcolosi urinaria, per meglio definire le componenti del calcolo. Cellule di sfaldamento dell’epitelio delle vie urinarie sono presenti in condizioni fisiologiche. Indici di una patologia renale sono: • la presenza di elementi corpuscolati (emazie e leucociti); • la presenza di cilindri, cioè di formazioni che assumono tale aspetto poiché riproducono lo stampo del tubulo renale; sono costituiti per lo più da una glicoproteina secreta dal tubulo (uromucoide). In base all’aspetto si distinguono vari tipi di cilindri: • • • • •

ialini: costituiti solo da uromucoide; cerei: costituiti da proteine e lipidi; epiteliali: contenenti cellule dell’epitelio tubulare; leucocitari: contenenti granulociti; ematici: contenenti emazie intere, patognomonici della glomerulonefrite; • granulosi: solitamente derivati da degenerazione di cilindri ricoperti da cellule (epiteliali, leucocitari od ematici).

Esami batteriologici Nei casi di infezione delle vie urinarie, la più importante procedura diagnostica consiste nella caratterizzazione dell’agente patogeno e nella conta dei batteri nelle urine. A questo scopo le urine vanno raccolte quanto più asetticamente è possibile, utilizzando il cosiddetto campione del mitto intermedio (scartando cioè le urine emesse per prime e per ultime durante la minzione), raccogliendole in un recipiente sterile e conservandole a freddo fino al momento dell’analisi. Una grossolana stima quantitativa può essere fatta con la colorazione di Gram sul sedimento urinario. In questo modo è possibile evidenziare la presenza di batteri nelle urine fresche, quando la batteriuria è superiore a 100.000 colonie/mm. È possibile anche effettuare la coltura di esse in appositi terreni e procedere quindi alla conta delle colonie

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MALATTIE DEL RENE E DELLE VIE URINARIE

batteriche che si sviluppano: l’urinocoltura si considera non significativa quando il numero di colonie è inferiore a 10.000, dubbia fra 10.000 e 100.000, sicuramente positiva per una conta superiore a 100.000/mm. I differenti tipi di terreni colturali disponibili per la semina dei campioni da testare permettono di identificare con precisione il genere a cui appartiene l’agente patogeno. L’esame viene completato con l’antibiogramma: le colonie batteriche vengono cimentate su piastre contenenti differenti antibiotici; in questo modo è possibile valutare, almeno in vitro, la sensibilità del microrganismo isolato a vari antibiotici che potrebbero essere impiegati in vivo.

cati con tecnezio99 o il citrato di gallio67 (che si fissa intensamente nel caso di lesioni a carattere infiammatorio). Il tracciante raggiunge il rene per via vascolare e si fissa al parenchima. La metodica ci permette di avere notizie sulle dimensioni, la forma, la posizione dei reni e sulla presenza di eventuali masse nel contesto del parenchima renale. Nel caso di tumori renali, se la massa è vascolarizzata, sarà evidenziata da maggior fissazione del tracciante; se la neoplasia è invece scarsamente vascolarizzata o presenta nel suo contesto aree necrotiche, sarà rappresentata da un’immagine scintigrafica lacunare. Qualora ci si trovi di fronte a formazioni cistiche a contenuto liquido (ascessi o lesioni tubercolari) si avrà ugualmente un’ipocaptazione.

Esami strumentali

Il radionefrogramma è un test ampiamente utilizzato per lo studio dell’ipertensione reno-vascolare. L’indagine viene effettuata mediante iniezione endovenosa di radioippurano (sostanza che viene sia filtrata dal glomerulo che secreta a livello dei tubuli). È utile per una valutazione della funzionalità dell’emuntorio renale. Ha il vantaggio di poter essere utilizzata anche con valori di azotemia superiori a 50 mg/dl e di 1,7 mg/dl di creatininemia, in quanto, anche in queste condizioni, si ottiene un risultato attendibile nel 95% dei casi. Il tracciante, una volta iniettato, raggiunge il rene in pochi minuti. Qui vengono registrate, in tempi successivi, tre fasi, corrispondenti a tre segmenti sulla curva di rappresentazione nel grafico, in cui si pone in ascissa il tempo e in ordinata la percentuale di radioattività (Fig. 34.9):

Al giorno d’oggi sono disponibili molteplici tecniche di indagine (ecografiche, scintigrafiche, radiologiche, ecc.) che offrono al clinico un supporto indispensabile per un orientamento diagnostico. 1. Ecografia. L’ecodiagnostica è una tecnica di indagine che permette di ottenere immagini relative al distretto studiato sfruttando la riflessione di un fascio di ultrasuoni in corrispondenza dell’interfaccia tra tessuti di densità differente. I segnali acustici ottenuti dal passaggio del fascio ultrasonico attraverso i tessuti vengono registrati da una sonda nella quale avviene la conversione del segnale acustico in segnale elettrico e, quindi, in immagini. L’ecografia ha il vantaggio di essere una tecnica non invasiva, assolutamente innocua per il paziente. Dà la possibilità di determinare con precisione la sede e le dimensioni dei reni, la presenza di formazioni occupanti spazio e la loro natura liquida o solida. Così, per esempio, un ascesso perirenale è rappresentato come un’area ecopriva che circonda il rene; l’idronefrosi si presenta come una dilatazione del sistema collettore, che è anecogeno: una neoformazione solida renale crea echi intensi, mentre una formazione liquida è anecogena. L’esame permette inoltre di definire con sufficiente precisione i limiti fra una lesione e il parenchima circostante. Infine, può essere utile per la ricerca di calcificazioni nel contesto del parenchima renale (rene a mastice) o delle vie escretrici (calcolosi). 2. Scintigrafia. È una tecnica che permette, mediante l’iniezione endovenosa di traccianti radioattivi, di ottenere informazioni morfologiche e funzionali sull’emuntorio renale. Si distinguono due procedimenti: • scintigrafia renale statica (indicazioni morfologiche); • scintigrafia renale sequenziale o radionefrogramma (indicazioni funzionali). Per l’esecuzione della scintigrafia statica si usano varie molecole a cui si fissano i traccianti radioattivi, tra cui ricordiamo il glucoeptonato e il ferroascorbato mar-

• segmento I: fase vascolare; • segmento II: fase di captazione parenchimale; • segmento III: fase escretoria.

II III

I

Figura 34.9 - Scintigrafia renale sequenziale. La sostanza radioattiva, iniettata endovena, raggiunge il rene in pochi minuti. La gammacamera registra la captazione del tracciante a livello del rene. Le due curve che si ottengono costituiscono i nefrogrammi separati di ogni rene. Si descrivono tre segmenti principali, corrispondenti alla fase vascolare (I), alla captazione parenchimale (II), alla fase escretoria (III).

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Nel caso di un ritardo dell’arrivo del tracciante al rene, a causa di un’alterazione della vascolarizzazione (stenosi dell’arteria renale o altre anomalie) si avrà una curva ascendente meno ripida. La seconda fase permette di valutare se il radioippurano viene normalmente filtrato e secreto dal parenchima renale. La terza fase evidenzia situazioni di ostacolo nell’escrezione urinaria, che si tradurranno, nel grafico, in un ritardo della fase discendente della curva. L’esame si svolge in circa 20 min. Fornisce dati sulla funzionalità dei due distretti renali (che vengono valutati comparativamente) e permette di discriminare quale delle tre fasi è compromessa, onde procedere allo studio del caso con tecniche mirate (per es., l’angiografia, nella patologia vascolare).

Nell’ambito dell’esame urografico è possibile utilizzare la tecnica del cosiddetto wash-out, impiegata per lo studio dei pazienti ipertesi, per ricercare eventuali condizioni di ritardo nella perfusione renale (per es., in caso di stenosi di un’arteria renale). Si procede come per l’urografia e, dopo l’iniezione del contrasto iodato, si scattano radiogrammi minutati (cioè dopo 1, 3, 5, 7, ecc. min). Il rene ischemico elimina con ritardo rispetto al rene controlaterale (inoltre, di solito, è più piccolo e concentra di più il mezzo di contrasto). Se si somministra un potente diuretico (furosemide) si ottiene un lavaggio dei reni, che avverrà con maggior ritardo in presenza di stenosi dell’arteria afferente. Per conferma sarà comunque utile eseguire un’arteriografia (si veda in seguito). d) Pielografia ascendente: richiede l’introduzione di un catetere uretrale, che può essere spinto fino al bacinetto del lato da indagare. Attraverso il catetere viene iniettato il mezzo di contrasto, in modo da riempire bacinetto e calici. Si usano composti iodati idrosolubili. È utile per ottenere un’immagine fedele delle cavità escretrici, con caratteristiche di forma e grandezza. e) Arteriografia renale: è l’indagine più precisa per la visualizzazione dei vasi sanguigni renali. Viene solitamente eseguita mediante puntura dell’arteria femorale all’inguine, introducendo apposito catetere che viene fatto risalire lungo l’aorta, fino a che l’estremità del catetere si trova subito a monte dell’imbocco delle arterie renali (il procedimento viene seguito in radioscopia). Attraverso il catetere vengono iniettati 40-60 ml di mezzo di contrasto iodato. Vengono scattati radiogrammi successivi, mediante seriografi che permettono di ottenere 2-3 lastre/sec. L’indagine permette di studiare selettivamente un solo distretto renale, incannulando direttamente l’arteria renale del lato da esaminare. Vengono in tal modo successivamente visualizzati il circolo arterioso, capillare e venoso, dando la possibilità di discriminare fra alcune condizioni patologiche (cisti, tumori, malattie vascolari) ciascuna caratterizzata da una diversa modalità di vascolarizzazione. f) Angiografia digitale (numerica): è una tecnica di recente introduzione. Consiste in un particolare tipo di angiografia che si basa sul principio di realizzare una soppressione di immagini parassite (dovute alla sovrapposizione di strutture ossee e parti molli). A tale scopo, le immagini reali vengono tradotte in immagini cosiddette “numeriche”, grazie ad un particolare computer (convertitore analogico numerico). Pertanto la diversa intensità di ciascun raggio del fascio X emergente dai tessuti (con differente densità) verrà tradotta in un numero. In questo modo è possibile selezionare le immagini numeriche corrispondenti alle aree opacizzate dal mezzo di contrasto (che saranno isodense). L’esame ha un potere risolutivo sovrapponibile a quello dell’arteriografia, richiede l’introduzione di un minor quantitativo di mezzo di contrasto e, talora, quando si

3. Esami radiologici a) Esame diretto dell’addome: per la sua esecuzione non si usano mezzi di contrasto. Ci può dare indicazioni su: presenza dei reni, loro sede e dimensioni, forma ed orientamento di essi, calcificazioni nel contesto del parenchima renale e delle vie urinarie, o extrarenali (calcoli, processi tubercolari, calcificazioni nell’ambito di lesioni neoplastiche, ecc.). b) Stratigrafia delle logge renali: consiste in una serie di radiogrammi scattati focalizzando successivamente piani sempre più profondi (in senso postero-anteriore) delle logge renali, per poter avere informazioni più precise circa eventuali lesioni presenti in tale sede e la loro estensione. c) Pielografia di eliminazione (o urografia): è l’esame più importante per lo studio delle cavità renali e degli ureteri. Viene effettuata mediante iniezione endovenosa di mezzo di contrasto contenente iodio, che possiede la prerogativa di essere esclusivamente eliminato attraverso il filtro renale, in concentrazione sufficiente a dare un’immagine di riempimento opaco delle cavità renali, degli ureteri e della vescica. Si esegue una radiografia preliminare, subito dopo l’iniezione di contrasto. Radiogrammi successivi vengono scattati a diversi intervalli di tempo. In condizioni normali, l’indagine completa si svolge nell’arco di 4560 min. Nei radiogrammi eseguiti durante l’eliminazione del mezzo iodato attraverso il parenchima, si ottiene il cosiddetto “effetto nefrografico” di visualizzazione del parenchima (dovuto verosimilmente all’accumulo di esso nel lume dei tubuli). L’urografia è un’indagine eminentemente funzionale e permette di indagare la modalità di secrezione (maggiore o minore concentrazione, rapidità di eliminazione nelle diverse parti dell’emuntorio renale) e le condizioni di riempimento delle cavità pieliche, la capacità di contrarsi degli ureteri, l’eventuale presenza di ostacoli lungo il loro decorso; possono essere visualizzate inoltre alterazioni delle pareti e del contenuto vescicale. Bisogna tuttavia ricordare che l’indagine è controindicata nei casi di mieloma multiplo e di malattia di Waldenström.

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vogliano informazioni sul circolo intraparenchimale, è possibile utilizzare la via venosa. Presenta le stesse indicazioni dell’arteriografia. g) Tomografia assiale computerizzata (TC): si tratta di una tecnica radiologica computerizzata che permette di ottenere immagini seriate di sezioni trasversali e longitudinali del corpo, distanziate tra loro di 2 cm, con visualizzazione degli organi contenuti nel distretto esaminato. Nel caso dei reni si ottengono informazioni precise sulla morfologia e sui rapporti che contraggono con gli organi contigui. Lo stesso mezzo di contrasto utilizzato per l’urografia viene iniettato per opacizzare le cavità renali e le vie escretrici. Un mezzo iodato somministrato per via orale permette di evidenziare le anse intestinali. Talora una sovrapposizione di sezioni può essere necessaria per la ricerca di piccole lesioni. Nel caso della patologia renale, numerose sono le indicazioni per l’esecuzione della TC. Valutazione di masse renali: • cisti, tumori, masse infiammatorie, ematomi e masse vascolari, pseudotumori e idronefrosi localizzata; • ricerca di neoplasie occulte; • staging di tumori. Valutazione di processi patologici iuxtarenali: • anomalie di posizione dei reni o dislocamento di essi per presenza di masse adiacenti (per es., tumori retroperitoneali); • anomalie di sviluppo (per es., l’agenesia).

MALATTIE DEL RENE E DELLE VIE URINARIE

Studio dei reni senza mezzo di contrasto, nel caso di pazienti allergici: • presenza di idronefrosi o masse renali; • valutazione delle dimensioni dei reni ed eventuale presenza di calcificazioni. Valutazione nel caso di dilatazioni delle vie escretrici per presenza di ostruzioni (neoformazione o calcoli) lungo il loro percorso: • controllo di reni trapiantati; • controllo preliminare nel caso si debba eseguire una biopsia renale o una nefrostomia.

Biopsia renale La biopsia renale viene eseguita per via transcutanea con ago bioptico (Vim-Silverman o Tru-Cut); il materiale che si ottiene è un frammento di parenchima renale lungo 20 mm con diametro 2 mm che può essere sezionato in diverse parti: una fissata in glutaraldeide, per l’esame ultrastrutturale, una congelata per lo studio immunoistochimico con immunofluorescenza diretta (IF) e una fissata in formalina ed inclusa in paraffina per l’esame al microscopio ottico; vengono allestite di solito quattro sezioni, colorate poi con ematossilina-eosina, PAS, tricromica di Masson, impregnazione argentica; ulteriori sezioni possono essere colorate per l’amiloide, le fibre elastiche, la fibrina. In IF per uso diagnostico si utilizzano antisieri per IgG, IgA, IgM, frazioni C3, C4, C1q del complemento, fibrinogeno.

C A P I T O L O

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35

INSUFFICIENZA RENALE G. COLOMBO

L’insufficienza renale è una condizione caratterizzata da importante depressione delle capacità di filtrazione glomerulare dei reni e da una conseguente menomazione dell’efficienza con la quale questi organi preservano l’omeostasi dell’organismo. Sul piano fisiopatologico si distinguono un’insufficienza renale acuta ed un’insufficienza renale cronica. La prima si instaura tanto rapidamente da provocare sintomi e segni caratteristici nell’arco di pochi giorni. La seconda si sviluppa invece molto lentamente nel tempo (mesi, anni) e perciò consente la messa in opera di una serie di meccanismi di compenso. Il quadro clinico risulta modificato perché è influenzato dalle conseguenze di questi meccanismi di compenso (che, almeno inizialmente, costituiscono l’elemento fisiopatologico dominante).

INSUFFICIENZA RENALE ACUTA Con il termine di insufficienza renale acuta (IRA) si indica una sindrome clinica dipendente da un rapido deterioramento della funzione renale, tale da provocare una drastica riduzione della filtrazione glomerulare, con accumulo di scorie azotate nell’organismo e conseguente tossicità sistemica. A. Eziopatogenesi. La IRA dipende da una pluralità di meccanismi che sono illustrati nella tabella 35.1. Il meccanismo prerenale è dipendente da una critica riduzione della perfusione glomerulare e della pressione di filtrazione in questa sede. Tutte le cause di shock possono determinarlo (Cap. 2). Il meccanismo postrenale è connesso con un aumento della pressione nella capsula di Bowman, così che la differenza di pressione tra i capillari glomerulari e l’interno della capsula è drasticamente ridotta, con un risultato analogo a quanto descritto per il meccanismo precedente. I meccanismi renali sono molteplici e complessi. Tra le lesioni glomerulari e/o vascolari un posto di

rilievo hanno forme particolarmente gravi di glomerulonefriti acute. Nella glomerulonefrite acuta si ha un interessamento di tutti i nefroni e conseguente riduzione del filtrato glomerulare in ciascuno di essi, anche se non è comune che tale processo possa condurre ad una vera e propria insufficienza renale acuta. La necrosi corticale si verifica qualora vi sia un’ischemia, più o meno estesa, del parenchima renale dovuta ad embolizzazione multipla, od occlusioni trombotiche diffuse nei vasi arteriosi dei due reni, tali da provocare la distruzione della maggior parte dei glomeruli, con conseguente impossibilità di effettuare un’adeguata funzione di filtrazione. Ciò si può verificare anche nei gravi stati di shock per l’estremo grado di ischemia renale. Ricordiamo poi che le reazioni responsabili del rigetto di trapianto provocano una necrosi corticale per trombizzazione dei vasi sanguigni. La necrosi arteriolare è dovuta ad ostruzione a livello dell’arteriola afferente al glomerulo, con conseguente arresto del flusso plasmatico nel glomerulo. Si può verificare in casi di ipertensione maligna, una condizione che, tuttavia, è più facilmente responsabile di insufficienza renale cronica. Si può verificare anche in corso di vasculiti e di porpora trombotica trombocitopenica. Tra le lesioni tubulo-interstiziali vanno ricordate le nefriti interstiziali e la necrosi papillare, che può aversi in coincidenza con gravi episodi pielonefritici, specialmente nei diabetici e in soggetti che abusano di farmaci analgesici, particolarmente di fenacetina (Cap. 37). Anche la diffusa occlusione tubulare per precipitazione di cristalli può ridurre criticamente il filtrato glomerulare arrestando il flusso tubulare. La precipitazione intratubulare di farmaci (per es., sulfamidici) è oggi rara, mentre molto più importante è quella di acido urico in presenza delle iperuricemie estreme che possono osservarsi in pazienti con malattie neoplastiche (particolarmente leucemie) sottoposti a terapie citotossiche. La precipitazione intratubulare di proteine può verificarsi in pazienti con mieloma e pro-

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672 Tabella 35.1 - Cause di insufficienza renale acuta. Prerenali • Riduzione assoluta del volume sanguigno effettivo – Emorragie, perdita gastrointestinale di fluidi (da diarrea, vomito o suzione nasogastrica), perdite renali (da diuretici o da glicosuria), da traumi, interventi chirurgici o ustioni • Riduzione relativa del volume sanguigno effettivo – Sepsi, insufficienza epatica, shock anafilattico, farmaci vasodilatatori, sindrome nefrosica, anestetici • Insufficienza miocardica – Infarto, embolia polmonare, scompenso cardiaco congestizio, tamponamento cardiaco • Menomazione dei meccanismi di autoregolazione renale – Somministrazione di farmaci inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina in pazienti con stenosi delle arterie renali • Occlusione di arterie o vene renali – Trombosi, tromboembolia, grave stenosi provocata da aterosclerosi o aneurismi dissecanti Renali • Lesioni glomerulari o vascolari – Glomerulonefrite acuta, glomerulonefrite rapidamente progressiva, tossiemia della gravidanza, sclerodermia, ipertensione maligna, poliarterite microscopica, porpora trombotica trombocitopenica, necrosi corticale (infarti renali bilaterali, rigetto di trapianto iperacuto) • Lesioni tubulo-interstiziali – Nefriti interstiziali da farmaci (per es., meticillina), da infezioni o lesioni da neoplasie (linfomi, leucemie, sarcoidosi), da necrosi della papilla (abuso di analgesici, diabete) • Necrosi tubulare acuta – Da ischemia (principalmente come conseguenza di eventi prerenali), da antibiotici nefrotossici (per es., gentamicina o kanamicina), da metalli pesanti (mercurio o cisplatino), da solventi (tetracloruro di carbonio, glicole etilenico), da agenti radiografici di contrasto, da cristalli intratubulari (acido urico, ossalati), da proteine in corso di mieloma multiplo, da pigmenti intratubulari (emoglobina, mioglobina) Postrenali • Ostruzione alta – Brusca ostruzione ureterale di uno o entrambi i reni • Ostruzione bassa – Brusca ostruzione allo svuotamento vescicale (più comune, per es., ipertrofia prostatica)

teinuria di Bence-Jones quando le urine sono concentrate per disidratazione. La condizione più interessante, per la sua frequenza e per la sua reversibilità, è la necrosi tubulare acuta. Parleremo più diffusamente, nel capitolo, dei fattori che possono indurre questa importante condizione morbosa e dei meccanismi fisiopatologici che, attraverso un danno tubulare, provocano una così grave riduzione del filtrato glomerulare. Occorre qui ricordare che la necrosi tubulare acuta si instaura senza che siano evidenti cause prerenali o postrenali, o malattie glomerulari o tubulo-interstiziali.

MALATTIE DEL RENE E DELLE VIE URINARIE

B. Fisiopatologia. Nella IRA il filtrato glomerulare si riduce drasticamente, spesso a valori inferiori all’1% del suo valore normale. Se il riassorbimento tubulare di acqua e soluti ha luogo come in condizioni normali (oltre il 99% dell’acqua e circa il 99,5% del sodio riassorbiti) è inevitabile che si abbia un’estrema oliguria e frequentemente anuria (per oliguria si intende un volume urinario nelle 24 ore inferiore a 400 ml; con il termine di anuria si indica non solamente la soppressione totale della diuresi, ma anche un volume urinario nelle 24 ore inferiore a 100 ml). Questo, in effetti, avviene quando la IRA è dovuta a un meccanismo prerenale o a lesioni glomerulari e/o vascolari ed anzi, quando il meccanismo è prerenale, il riassorbimento tubulare di sodio è esaltato, dato che l’organismo tende a preservare la volemia attraverso la produzione di renina e di angiotensina II a cui consegue l’incremento della secrezione di aldosterone. Dato che il rene compie delle normali operazioni su un filtrato glomerulare ridotto, in queste circostanze le urine potranno essere concentrate (non è detto che lo siano sempre). Nel caso di lesioni tubulo-interstiziali, ma soprattutto in corso di necrosi tubulare acuta, la frazione del filtrato glomerulare che è riassorbita nei tubuli è diminuita rispetto alla norma. Così, per esempio, un paziente con necrosi tubulare acuta può riassorbire solo il 90-95% del sodio passato nel filtrato glomerulare e l’80-90% dell’acqua. Non è chiaro perché questo avviene: verosimilmente potrebbe essere il risultato del danneggiamento tubulare che è proprio della necrosi tubulare acuta. Comunque la conseguenza è che l’oliguria e l’anuria potranno essere osservate nella necrosi tubulare acuta, ma se il filtrato glomerulare non è diminuito a valori estremi (per es., è intorno a 3-5 ml/min), ed il riassorbimento tubulare di acqua avviene meno che di norma (per es., solo per l’80%), l’oliguria potrà anche mancare e la diuresi potrà apparire all’incirca normale. In conclusione, la IRA da necrosi tubulare non è sempre e necessariamente oligurica o anurica. Per le ragioni già esposte a proposito dell’insufficienza renale cronica, quando il riassorbimento tubulare è diminuito, l’aumentato flusso di urina per singolo nefrone farà sì che l’osmolalità urinaria sia molto prossima a quella del filtrato glomerulare. La riduzione del riassorbimento tubulare di acqua e di sodio nella necrosi tubulare acuta spiega anche un altro fenomeno. Infatti, nella fase di regressione di questa condizione morbosa si osserva comunemente poliuria. Evidentemente, il recupero delle normali funzioni tubulari avviene con ritardo rispetto al ripristino del filtrato glomerulare. In tutte le forme di IRA le concentrazioni plasmatiche di urea e di creatinina aumentano progressivamente fino a raggiungere livelli tali da fare in modo che la produzione di queste sostanze pareggi la loro eliminazione. Se il riassorbimento frazionale di sodio che ha luogo nei tubuli è diminuito, la ritenzione di questo elemento avverrà meno velocemente. Tuttavia, è proprio nella IRA che, nello spazio di pochi giorni, alla riten-

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35 - INSUFFICIENZA RENALE

zione nell’organismo di urea e di scorie azotate, si aggiungono anche la ritenzione di sodio, di potassio, di fosfati, di urati e l’acidosi metabolica. C. Clinica. Quando è possibile riconoscere l’evento scatenante la IRA il suo quadro clinico può manifestarsi con la successione di tre fasi: • fase iniziale; • fase di mantenimento; • fase di recupero (nei casi, come la necrosi tubulare acuta, nei quali la IRA sia reversibile). La fase iniziale è caratterizzata per lo più da oliguria o anuria (ma nel 25-50% dei casi di necrosi tubulare acuta la diuresi quotidiana è superiore a 800 ml per le ragioni che abbiamo già spiegato). I sintomi e i segni dipendenti da alterazioni dell’omeostasi dell’organismo non sono immediatamente evidenti, anche se dal punto di vista degli esami di laboratorio, è possibile dimostrare un progressivo aumento della concentrazione di urea nel plasma e della creatininemia. La fase di mantenimento corrisponde all’espressione conclamata dei sintomi e segni. Le manifestazioni cliniche più evidenti saranno a carico dell’apparato digerente, dell’apparato circolatorio e del sistema nervoso. A carico dell’apparato digerente si notano anoressia, nausea, vomito, dolori addominali diffusi. Nel 10-30% dei pazienti si può avere un sanguinamento gastroenterico deteminato da vari fattori: la formazione di ulcere gastriche acute da stress (per lo stesso evento morboso che ha determinato la IRA) combinata con il difetto dell’emostasi che verrà meglio descritto in seguito, a proposito dell’insufficienza renale cronica. A carico dell’apparato circolatorio le manifestazioni prevalenti sono dovute alla ritenzione di sodio e di potassio. La ritenzione di sodio determina ipertensione e, se l’apporto esogeno di sodio ed acqua non è giudiziosamente ridotto, sono facili il sovraccarico ventricolare sinistro e l’edema polmonare. Possono svilupparsi anche edemi periferici nel quadro di uno scompenso globale congestizio di cuore. L’iperpotassiemia determina alterazioni elettrocardiografiche, che verranno descritte a proposito dell’insufficienza renale cronica e, nei casi più gravi, può essere causa di morte provocando arresto cardiaco. A carico del sistema nervoso le manifestazioni possono essere provocate dalla ritenzione di urea e di cataboliti azotati, ma anche dall’acidosi metabolica e dall’iponatremia in caso di eccessiva somministrazione di acqua. I pazienti possono presentare sopore, confusione, disorientamento, agitazione psicomotoria, scosse muscolari di tipo mioclonico. Gli esami di laboratorio dimostrano un marcato aumento dell’urea nel plasma e della creatinina nel siero. Solitamente queste due sostanze aumentano proporzionalmente ma, nei casi di IRA conseguente a lesioni muscolari con mioglobinuria, la creatininemia è aumentata in misura proporzionalmente maggiore. La natremia è spesso normale, anche quando vi è un eccesso di sodio nell’organismo, perché è comune che in queste circostanze sia ritenuta

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anche acqua in misura corrispondente. La natremia è diminuita quando l’apporto di acqua è eccessivo. La potassiemia è comunemente aumentata, per lo più con valori superiori a 6-6,5 mEq/l. I bicarbonati plasmatici sono decisamente diminuiti, fino a valori di 1-2 mEq/l. Si notano inoltre iperuricemia, iperfosfatemia (e conseguentemente ipocalcemia) e ipermagnesiemia. È comune l’esistenza di un’anemia normocitica e normocromica, dovuta non a difetto di produzione di eritropoietina, ma a emodiluizione, nei casi nei quali vi è una ritenzione di acqua e di sodio nell’organismo, e a una diminuita sopravvivenza delle emazie nell’ambiente plasmatico uremico. In casi di IRA reversibile, ossia nella necrosi tubulare acuta, il periodo oligurico (o più esattamente di marcata riduzione del filtrato glomerulare dato che, come si è visto, l’oliguria può mancare), che corrisponde alle fasi iniziali e di mantenimento, dura in media da 10 a 14 giorni, ma può anche essere ridotto a poche ore (e allora i sintomi e segni uremici nemmeno si verificano) o estendersi fino a 6-8 settimane. Trascorso questo periodo si verifica la fase di recupero che, sul piano clinico, è caratterizzata da un aumento della diuresi fino a una franca poliuria e da un’attenuazione e regressione dei sintomi e segni uremici. Anche gli esami di laboratorio progressivamente si normalizzano. La fase di recupero dura da pochi giorni a circa un mese ed è seguita spesso da completo recupero della funzione renale. Tuttavia, in alcuni casi di necrosi tubulare acuta può residuare un difetto permanente del filtrato glomerulare o di qualche funzione tubulare. D. Diagnosi. Nella IRA è importante riconoscere il meccanismo che l’ha determinata, soprattutto è importante accertare se è in atto una necrosi tubulare acuta, perché questa condizione è reversibile. Un primo problema può essere la distinzione di una necrosi tubulare acuta da una IRA da meccanismo prerenale o da esistenza di una sofferenza glomerulare (da glomerulonefrite o da alterazioni vascolari). Si è visto che in questo secondo caso il riassorbimento frazionale di acqua e di sodio che ha luogo nei tubuli è normale o aumentato, mentre nella necrosi tubulare acuta è diminuito. Ne consegue che il sodio sarà pressoché assente nelle urine dei pazienti con IRA per cause prerenali o glomerulari, mentre sarà presente in concentrazioni superiori a 20 mEq/l (più spesso tra 40 e 90 mEq/l) in pazienti con necrosi tubulare acuta. Questa differenza nel riassorbimento tubulare ha anche altre conseguenze. Infatti le molecole che non sono né escrete né riassorbite nei tubuli come la creatinina (e in parte l’urea) si troveranno nelle urine definitive tanto più concentrate quanto maggiore nei tubuli è il riassorbimento frazionale di acqua. Se il volume quotidiano delle urine è un centesimo del filtrato glomerulare, la creatinina nelle urine sarà cento volte più concentrata che nel plasma (ove la concentrazione è uguale a quella del filtrato glomerulare). Se il volume quotidiano delle urine è una qualsiasi altra frazione l/x del filtrato glomerulare, la creatinina nelle urine sarà sempre x volte più concentrata che nel plasma. Questo signifi-

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ca che dal rapporto tra concentrazione di creatinina in un campione di urine delle 24 ore (U) e nel plasma (P) si può stabilire quale frazione dell’acqua passata nel filtrato glomerulare è stata riassorbita in quel giorno nei tubuli. È chiaro che nella IRA da meccanismo prerenale o glomerulare, nella quale il riassorbimento tubulare frazionale dell’acqua è elevato, il rapporto tra concentrazioni di creatinina nelle urine e nel plasma (U/P) sarà elevato, sempre superiore a 10 e per lo più ben oltre 20. Al contrario nella necrosi tubulare acuta, che è accompagnata da una riduzione del riassorbimento tubulare frazionale dell’acqua, il rappporto U/P verrà trovato di solito tra 5 e 10. Anche il peso specifico delle urine può essere di qualche aiuto. Si è visto che nella IRA da meccanismi prerenali o glomerulari le urine possono (anche se non necessariamente) essere concentrate, mentre nella necrosi tubulare acuta hanno di solito osmolalità prossima a quella del filtrato glomerulare. Questo significa che trovare un peso specifico delle urine intorno a 1010-1012 non è discriminante, ma che un peso specifico elevato delle urine esclude la necrosi tubulare acuta. L’esame del sedimento urinario può essere pure di notevole aiuto nella diagnosi. Se sono presenti pochi elementi figurati, o soltanto cilindri ialini, è molto probabile che si tratti di una forma di IRA prerenale o di un’uropatia ostruttiva; nel caso di necrosi tubulare acuta ritroviamo cilindri granulosi pigmentati, più raramente ematici, e molte cellule dell’epitelio tubulare; la presenza di cilindri ematici è suggestiva di una patologia glomerulare o vascolare di tipo infiammatorio; se osserviamo nel sedimento numerosi leucociti, talora raggruppati a formare dei cilindri, la diagnosi più probabile è di pielonefrite acuta diffusa o di necrosi della papilla; il riscontro di cilindri granuloso-pigmentati con emoglobina nelle urine chimicamente positiva, in assenza di emazie visibili nel sedimento, è suggestiva per emoglobinuria o mioglobinuria; se osserviamo un gran numero di cristalli di acido urico, si tratta verosimilmente di una nefropatia acuta da urati. E. Decorso e prognosi. Il decorso e la prognosi dipendono dalla IRA. In tutte le forme, il quadro clinico uremico conclamato è molto pericoloso ed era una frequente causa di morte prima dell’avvento delle terapie dialitiche. Anche oggi notevoli pericoli possono derivare dalle complicanze infettive che si verificano nel 30-70% dei casi e che interessano soprattutto l’apparato respiratorio. F. Terapia. Nella IRA da meccanismi prerenali e postrenali la terapia deve essere indirizzata principalmente alla correzione delle cause che sono in atto nei singoli casi. Nel paziente con IRA deve essere mantenuto un accurato equilibrio per quanto riguarda l’apporto di acqua e di sodio, in modo che l’assunzione non superi le perdite. Occorre inoltre impedire l’eccessivo aumento della potassiemia sottraendo dall’organismo questo elemento grazie alla somministrazione orale o per clistere di resine scambiatrici di cationi.

MALATTIE DEL RENE E DELLE VIE URINARIE

La conversione dell’oliguria a uno stato non oligurico sembra una misura terapeutica utile. A questo proposito è molto importante il riconoscimento dei meccanismi dell’IRA, cioè se sia prerenale, renale o postrenale. Teoricamente, la somministrazione di fluidi sembrerebbe appropriata solo nell’IRA prerenale. Tuttavia, provare a vedere se la diuresi si incrementa con la somministrazione di fluidi è appropriato in tutti i pazienti che non mostrano segni di sovraccarico di volume. Se non vi è un’adeguata risposta alla somministrazione di fluidi è giustificato il ricorso a diuretici dell’ansa. Una dose suggerita per la furosemide è di 100-200 mg per infusione endovenosa. Alcuni autori hanno suggerito l’infusione continua di furosemide alla dose di 10-40 mg per ora. Se la diuresi non si incrementa entro una o due ore, la dose di furosemide può essere raddoppiata e si può aggiungere un diuretico tiazidico. Va ricordato che la somministrazione prolungata di alte dosi endovena di furosemide può comportare un danneggiamento dell’udito. Anche l’infusione di dopamina è stata considerata come una misura terapeutica utile in corso di IRA con oliguria. La dopamina, infatti, è un vasodilatatore renale selettivo che aumenta la natriuresi. Questo farmaco dovrebbe agire incrementando la diuresi entro le prime sei ore di trattamento. Se la diuresi non aumenta in questo lasso di tempo, l’infusione di dopamina dovrebbe essere sospesa. Un’adeguata regolazione della dieta può ridurre la formazione di urea e altre sostanze tossiche nell’organismo. La misura fondamentale è però la terapia dialitica (emodialisi o dialisi peritoneale), che ha notevolmente migliorato le prospettive di questa forma morbosa.

INSUFFICIENZA RENALE CRONICA L’insufficienza renale cronica (IRC) è una condizione caratterizzata da una depressione delle capacità di filtrazione glomerulare che si instaura lentamente. A differenza che nell’insufficienza renale acuta, nella IRC la lentezza con la quale progredisce il difetto funzionale renale consente la messa in opera di una serie di meccanismi di compenso. Questi sono tali da permettere la vita in condizioni ragionevolmente tollerabili fino a quando il filtrato glomerulare è ridotto di circa il 90% e qualche sorta di vita (in presenza cioè di gravi manifestazioni morbose) anche quando il filtrato glomerulare è ridotto del 97-99%. La IRC è irreversibile e, generalmente, progressiva. Nella fase iniziale la IRC è completamente asintomatica, nella fase intermedia i suoi sintomi e segni compromettono poco il benessere del paziente, ma nelle sue fasi avanzate e terminali la IRC determina una grave sindrome clinica che viene indicata con il termine di uremia. Si stima che nell’Europa occidentale e negli USA l’incidenza della IRC sia di circa 10-15 casi per 100.000, riconosciuti ogni anno.

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35 - INSUFFICIENZA RENALE

Eziopatogenesi

Progressione della IRC

La IRC può essere determinata da una pluralità di cause che interferiscono:

L’esame istologico di un rene arrivato a stadi avanzati di IRC fornisce poche informazioni sulle cause iniziali di questo processo. I glomeruli appaiono sclerotici con accumulo di grandi quantità di matrice extracellulare, le regioni periglomerulari e l’interstizio sono pure fibrotici; nell’interstizio si osservano numerosi elementi infiammatori (macrofagi e linfociti); i tubuli sono in prevalenza atrofici. Appare perciò evidente che un meccanismo comune conduce ad uno stesso esito nefropatie che inizialmente si presentavano con caratteristiche diverse, siano esse glomerulari che tubulo-interstiziali (Capp. 36 e 37). Debbono perciò essere spiegati tre problemi:

• con l’integrità anatomica dei nefroni; • con l’apporto ematico dei glomeruli; • con la pressione idrostatica nella capsula di Bowman (aumentandola per ostruzione delle vie urinarie). Un elenco delle cause più importanti è riportato nella tabella 35.2. È comprensibile che le glomerulopatie si trovino in un posto importante tra le cause di IRC, ma anche le nefropatie interstiziali e il rene policistico, potendo comportare l’obliterazione di interi nefroni, possono dare un contributo importante alla riduzione del filtrato glomerulare. Un diminuito apporto ematico ai glomeruli, per le cause vascolari elencate nella tabella 35.2 coincide con un abbassamento della pressione di filtrazione. Inoltre, l’ostruzione delle vie urinarie determina IRC per gli stessi motivi spiegati a proposito dell’insufficienza renale acuta. La differenza è solo di grado (ostruzione parziale) e di tempo (ostruzione cronica). Occorre, tuttavia, aggiungere che questa causa di IRC si osserva raramente al giorno d’oggi, perché è comune che le ostruzioni delle vie urinarie siano corrette chirurgicamente.

Tabella 35.2 - Principali cause di insufficienza renale cronica. Alterazioni anatomiche dei nefroni • Glomerulopatie – Glomerulonefriti ad evoluzione cronica – Nefropatia diabetica – Amiloidosi • Nefropatie interstiziali – Pielonefrite cronica – Tubercolosi renale – Nefropatia gottosa (e da altre cristallurie: cistinosi, ossalosi) – Nefropatia ipopotassiemica – Nefropatia da analgesici • Rene policistico Cause vascolari – – – –

Arteriosclerosi delle arterie renali Ipertensione maligna Poliarterite nodosa Microembolizzazione multipla in corso di endocardite infettiva

Ostruzione delle vie urinarie – Calcolosi bilaterale – Stretture o compressioni ureterali bilaterali (per es., fibrosi retroperitoneali, neoplasie) – Vescica neurologica – Ostruzione del collo vescicale – Ipertrofia prostatica

• perché un danno glomerulare limitato tende a progredire fino a condurre alle alterazioni sopra descritte; • con quale meccanismo una nefropatia inizialmente limitata all’intestizio coinvolga successivamente anche i glomeruli; • in quale modo una nefropatia inizialmente limitata ai glomeruli comporta anche danni all’interstizio e ai tubuli. I primi due problemi sono spiegati dalla cosiddetta “teoria emodinamica”. Questa assume che, se il filtrato glomerulare è in un certo grado cronicamente ridotto, i glomeruli residui funzionanti sono esposti ad una iperperfusione compensatoria e ad iperfiltrazione. Questo stato comporta una serie di eventi dannosi a carico delle cellule dei glomeruli con progressiva distruzione dei nefroni residui. Una volta avviato, perciò, il processo tende ad aggravarsi. Che questo possa avvenire nelle nefropatie glomerulari è intuitivo. Tuttavia, anche nelle malattie tubulo-interstiziali l’obliterazione del lume di un certo numero di tubuli abolisce la funzione glomerulare corrispondente. Il risultato è perciò lo stesso. Più complicato è spiegare il terzo problema e cioè come una nefropatia primitivamente glomerulare si estenda successivamente all’interstizio. Esistono varie teorie in proposito e ne ricordiamo due basate su meccanismi immunologici. Secondo la prima, esistono sulle cellule dei glomeruli e dei tubuli antigeni identici o cross-reagenti. Una glomerulopatia, di qualsivoglia origine, rompe la tolleranza immunologica a questi antigeni e perciò la reazione autoimmune, nata nei glomeruli, si estende ai tubuli e all’interstizio nel quale sono contenuti. Un’altra teoria si riferisce al fatto che la maggior parte delle malattie glomerulari hanno una patogenesi immunologica (Cap. 36). Perciò i complessi immuni, le frazioni attivate del complemento e i mediatori infiammatori generati nei glomeruli possono essere trasportati, per via linfatica e attraverso le arteriole efferenti, verso l’interstizio. In ogni caso la conseguenza è un’infiltrazione dell’interstizio con macrofagi e linfociti e la liberazione da queste cellule di mediatori con varie azioni patogene. A questo punto bisogna spiegare perché l’iperperfusione e l’iperfiltrazione glomerulare comportano un danneggiamento progressivo dei glomeruli sottoposti a

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MALATTIE DEL RENE E DELLE VIE URINARIE

queste sollecitazioni. Il movente iniziale sta nel fatto che il traumatismo meccanico induce la liberazione di vari mediatori attivi da parte di cellule che strutturalmente fanno parte dei glomeruli (cellule endoteliali, cellule mesangiali), o che vi affluiscono in quantità aumentata dal sangue (monociti che vengono localmente attivati a macrofagi), o da parte delle piastrine che più facilmente aderiscono alle pareti glomerulari e vengono attivate. Questi mediatori hanno varie funzioni, tra le quali ricordiamo le più importanti.

• proteine e fosfati nella dieta; • iperlipidemia.

1. Vasodilatazione intrarenale. Questo effetto è molto importante perché è alla base dell’iperperfusione e dell’iperfiltrazione da cui discende tutta la cascata degli eventi patologici che portano al progressivo danneggiamento renale. Il mediatore più importante che esercita questa azione è il cosiddetto Insulin-like Growth Factor-1 (IGF1), prodotto dalle cellule mesangiali e dalle cellule principali dei dotti collettori. L’IGF1 ha anche un’attività mitogena sulle cellule mesangiali.

B. Proteinuria. La proteinuria può comportare, con il passare del tempo, vari tipi di danno renale. In primo luogo, il passaggio in quantità eccessive di proteine attraverso la membrana glomerulare, ed il loro riassorbimento tubulare, può comportare un danno delle cellule epiteliali della capsula di Bowman e di quelle che costituiscono la parete dei tubuli prossimali. In secondo luogo, se la proteinuria è tale da superare la capacità riassorbitiva dei tubuli prossimali, si possono formare cilindri nella porzione distale dei nefroni e ciò può portare a danno epiteliale a questo livello, con susseguente infiammazione interstiziale. Infine, si sostiene che quando esiste proteinuria aumenta la quantità di macromolecole che vengono intrappolate nel mesangio. Ma questo fatto comporta uno stimolo alla proliferazione delle cellule mesangiali con tutte le conseguenze che abbiamo già visto.

2. Sollecitazioni proliferative su cellule mesangiali. Queste sono esercitate da vari fattori, tra i quali il più importante è il cosiddetto Platelet Derived Growth Factor (PDGF) del quale si è già parlato nel capitolo 3 a proposito dell’aterosclerosi. Il PDGF è prodotto non solo dalle piastrine, ma anche dalle cellule endoteliali, dai macrofagi e dalle stesse cellule mesangiali. Tra le sostanze che pure stimolano la proliferazione delle cellule mesangiali ci sono due citochine (ormoni a breve raggio): l’interleuchina-1 (IL-1) e l’interleuchina-6 (IL-6) prodotte dai macrofagi. Infine, anche l’angiotensina II (Cap. 1) ha un effetto favorente la proliferazione delle cellule mesangiali (e anche di quelle muscolari lisce e di quelle epiteliali dei tubuli prossimali). 3. Aumentata sintesi di matrice extracellulare. Questa è dovuta al cosiddetto Transforming Growth Factor- (TGF-), una sostanza prodotta da molte cellule nell’organismo e, in questo caso, principalmente da macrofagi e piastrine, e che agisce sulle cellule endoteliali e mesangiali inducendole a secernere proteoglicani, fibronectina e collageno. Il TGF- stimola anche la proliferazione delle cellule mesangiali e dei fibroblasti. Da quanto sopra detto risulta evidente il ruolo centrale delle cellule mesangiali nella progressione della IRC. Infatti, esse producono l’IGF1 che determina l’iperperfusione e l’iperfiltrazione glomerulare. In conseguenza di questi eventi si concentrano nei glomeruli macrofagi e piastrine che, attraverso altri mediatori, come il TGF-, il PDGF, le IL-1 e IL-6, inducono alla proliferazione le cellule mesangiali. Ma questo fatto incrementa ulteriormente la produzione di IGF1. Inoltre, il TGF- fa secernere alle cellule mesangiali componenti della matrice extracellulare. Il risultato è un progressivo procedere verso la fibrosi. Questa sequenza di eventi è accelerata da alcuni fattori di rischio, che sono i seguenti: • ipertensione arteriosa; • proteinuria;

A. Ipertensione arteriosa. Può accelerare la progressione di una nefropatia verso l’insufficienza renale cronica con lo stesso meccanismo con il quale può indurre di per sé un danno renale (Cap. 1). Si pensa che la ipertensione arteriosa aggiunga un danno emodinamico ulteriore a quello conseguente all’iperperfusione dei glomeruli residui funzionanti.

C. Proteine e fosfati nella dieta. Nell’animale da esperimento una dieta ricca di proteine facilita l’ipertrofia glomerulare e una dieta povera di proteine la ostacola. Nell’uomo si è osservato che una dieta ricca di proteine accelera l’evoluzione di una glomerulopatia verso l’insufficienza renale cronica e una dieta povera di proteine la rallenta. È possibile perciò che questo effetto sia mediato da un’influenza delle proteine dietetiche sull’ipertrofia glomerulare. È infatti dimostrato che una dieta povera di proteine riduce la quantità di IGF1 circolante e, probabilmente, anche di quello renale. Tuttavia vari altri meccanismi potrebbero contribuire a questo risultato. Nell’animale da esperimento è stato dimostrato che la riduzione dei fosfati dietetici rallenta la progressione dell’insufficienza renale cronica. Si è supposto che questo dipenda dalla prevenzione della precipitazione di fosfato di calcio nei lumi tubulari, nell’interstizio e nello stesso citoplasma delle cellule parenchimali renali. Nell’uomo manca una dimostrazione convincente di un ruolo dei fosfati dietetici nella progressione dell’insufficienza renale cronica, dato che non è facile ridurre i fosfati nella dieta indipendentemente da una riduzione delle proteine. D. Iperlipidemia. Nella patogenesi dell’aterosclerosi i livelli dei lipidi plasmatici hanno un ruolo impotante nel determinare il danno endoteliale, l’infiltrazione monocitica e la proliferazione delle cellule muscolari lisce. Considerando le analogie tra cellule mesangiali e cellule muscolari lisce delle arterie si è pensato che alti livelli di lipidi plasmatici possano esercitare un’azione lesiva dello stesso tipo anche sui glomeruli.

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35 - INSUFFICIENZA RENALE

Fisiopatologia A. L’ipotesi del nefrone intatto. Notevoli progressi sono stati compiuti nella comprensione della patogenesi della IRC grazie alla cosiddetta ipotesi del nefrone intatto. Questa ipotesi assume che, nella IRC, le cose vadano come se il numero dei nefroni si riducesse progressivamente e i nefroni residui fossero in grado di svolgere adeguatamente i loro compiti fino a tentare un compenso per il difetto di funzione dovuto ai nefroni perduti. In precedenza, i nefrologi erano stati colpiti dall’irregolarità delle lesioni patologiche nei reni affetti da IRC e dalla ovvia considerazione che, in queste condizioni, è altamente improbabile che tutti i nefroni siano compromessi allo stesso modo e nella stessa misura. Per ripetere una similitudine del nefrologo Neal S. Bricker, l’opinione tradizionale era che, nei reni cronicamente danneggiati, i nefroni si comportassero come i membri di un’orchestra che suona cacofonicamente. Esistono, invece, validi argomenti per escludere che le cose vadano così e in realtà, sostiene sempre Bricker, la situazione può essere paragonata a quella di un’orchestra i cui elementi vadano progressivamente diminuendo di numero, ma nella quale i superstiti continuino a rispettare l’armonia dell’esecuzione ed anzi si sforzino di compensare il contribuito degli assenti. Gli argomenti sperimentali a favore di questo punto di vista sono molti e noi ne citeremo solo uno, sempre riportato da Bricker. È possibile, in un animale da esperimento, danneggiare notevolmente un singolo rene in modo che solo questo risulti cronicamente insufficiente e l’altro resti integro. Si può misurare, per ciascuno dei due reni, il filtrato glomerulare e una qualunque funzione tubulare. Ebbene, questi due parametri saranno entrambi decisamente minori nel rene danneggiato che in quello normale, ma il rapporto tra filtrato glomerulare e funzione tubulare risulterà lo stesso in entrambi i reni. Questo significa che tanto i nefroni del rene sano, quanto i nefroni residui funzionanti del rene cronicamente compromesso si comportano allo stesso modo e obbediscono alla stessa regolazione del bilancio glomerulo-tubulare (che è il rapporto tra il filtrato glomerulare di ciascun singolo nefrone e le sue funzioni tubulari). Il danneggiamento di un rene potrà spostare la regolazione di questo bilancio verso livelli diversi da quelli che si avevano normalmente (per es., le funzioni tubulari potranno essere incrementate in relazione al filtrato glomerulare), ma tutti i nefroni, compresi quelli del rene sano, si adegueranno alla nuova norma e risulteranno omogenei. È questa la base dell’ipotesi del nefrone intatto. B. Meccanismi di compenso. Si è visto che, nella IRC, i nefroni residui tentano un compenso per il difetto di funzione dovuto ai nefroni perduti. Esiste un solo modo per farlo e cioè che ciascun nefrone residuo elimini più soluti di quanto faccia normalmente: una quantità tanto maggiore quanto più elevata è la frazione di nefroni che sono andati perduti e la cui funzione deve essere supplita.

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Questo risultato può essere ottenuto con due meccanismi. Il primo è proprio di quei soluti che non vengono sottoposti affatto, o lo sono poco, ad operazioni di riassorbimento o secrezione nei tubuli, come nel caso della creatinina e dell’urea. Per queste sostanze, una maggiore escrezione per singolo nefrone può essere ottenuta solo grazie ad un aumento della loro concentrazione nel plasma e quindi nel filtrato glomerulare. Per esempio, se il filtrato glomerulare è ridotto a un terzo del normale e la concentrazione plasmatica della creatinina è triplicata, l’escrezione globale di questa sostanza non subisce variazioni, nonostante la diminuzione del numero di nefroni funzionanti (in realtà è questa la base della stima del filtrato glomerulare in dipendenza della creatininemia). Questo non può essere considerato un vero meccanismo di compenso, in quanto la maggiore escrezione di soluti è ottenuta a spese di un aumento della loro concentrazione nel plasma, proprio ciò che sarebbe compito del rene di evitare. Tuttavia la concentrazione plasmatica di queste sostanze risulta inversamente proporzionale al filtrato glomerulare e perciò aumenta significativamente solo quando quest’ultimo è molto ridotto (si veda Fig. 34.2). È per questo che la creatininemia resta nell’ambito della norma fino a quando il filtrato glomerulare è circa dimezzato. Un secondo meccanismo che può consentire, in corso di IRC, una maggiore escrezione di soluti in ciascuno dei nefroni residui riguarda quelle sostanze che sono riassorbite e secrete dai tubuli in quantità rilevante. In queste circostanze è sufficiente che una sostanza sia riassorbita in misura minore, o secreta in misura maggiore, perché la sua escrezione per singolo nefrone sia aumentata, senza che la sua concentrazione nel plasma si discosti dalla norma. Questo processo, che è un genuino meccanismo di compenso, ha effettivamente luogo nei nefroni residui in corso di IRC, ma non si verifica per tutti i soluti con la stessa efficienza. Per fosfati, urati, potassio e idrogenioni è tale da impedire l’aumento della loro concentrazione nel plasma fino a gradi avanzati di insufficienza renale cronica (anche se, nel caso degli idrogenioni, l’organismo dispone di altri meccanismi di compenso per tentare di mantenere costante il pH del liquido extracellulare; Cap. 63). Per il sodio questo tipo di compenso si svolge meglio che per gli altri soluti. Nella realtà clinica, tuttavia, un certo accumulo di sodio nell’organismo è comune nelle fasi avanzate della IRC. Questo dipende dal fatto che la ritenzione di una certa quantità di sodio va di pari passo con la ritenzione di una corrispondente quantità di acqua. La sodiemia non aumenta, ma si espande il volume del fluido extracellulare e quindi si incrementa la volemia. Ma questo incremento migliora la perfusione glomerulare e il filtrato glomerulare per singolo nefrone risulta più elevato. Si crea così una nuova situazione di equilibrio che tende a ristabilire il bilancio tra sodio introdotto e sodio eliminato con le urine. Il miglioramento dell’escrezione urinaria di sodio, in dipendenza dell’aumento della quantità di questo elemento che è presente nell’organismo, può perciò essere considerato un ulteriore meccanismo di compenso.

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C. Effetti sull’osmolalità urinaria. Questi meccanismi di compenso non sono senza prezzo. Un primo prezzo viene pagato per il fatto che i soluti trasportati da ogni singolo nefrone sono aumentati nella IRC (o per aumento della loro concentrazione nel filtrato glomerulare, o per un loro minore riassorbimento tubulare). Questo fa sì che una quantità di fluido maggiore giunga al termine del tubulo prossimale di ciascun nefrone (dove, come si ricorderà, il riassorbimento di acqua e soluti è isosmotico) e che l’efficienza dei meccanismi di concentrazione e diluizione delle urine sia compromessa. L’ampiezza dell’ambito entro il quale può essere fatta variare l’osmolalità delle urine in dipendenza delle necessità dell’organismo (da un minimo di 40 a un massimo di 1200 mOsm/kg) si restringe perciò progressivamente con l’avanzare della IRC. Inizialmente può essere solo una limitazione del potere di eliminare urine diluite o concentrate (ipostenuria), ma, quando il filtrato glomerulare cade a 25 ml/min o meno, la concentrazione delle urine eliminate è praticamente fissa (isostenuria) e molto vicina a quella del filtrato glomerulare, che è di 300 mOsm/kg (in realtà, anche in stadi avanzati delle IRC e in presenza di quella che appare una genuina isostenuria, piccole variazioni dell’osmolalità urinaria possono ancora verificarsi: per es., tra 250 e 350 mOsm/kg). Una conseguenza importante di questa alterazione è che, in un paziente con IRC sufficientemente avanzata, una certa quantità di soluti possa essere eliminata dai reni solamente assieme ad una corrispondente quantità di acqua e cioè quanta ne occorre per un’osmolalità delle urine prossima a 300 mOsm/kg. Questo fa sì che i pazienti con IRC abbiano tendenza alla poliuria e alla nicturia. Per esempio, un paziente con un carico obbligatorio di soluti di 600 mOsm che debbono essere escreti nelle urine nelle 24 ore, dovrà eliminare circa 2 litri di urine se la concentrazione di queste non può discostarsi molto da 300 mOsm/kg. La stessa quantità di soluti potrà essere escreta da un soggetto normale in un volume quattro volte minore (500 ml), dato che normalmente le urine possono essere concentrate fino a 1200 mOsm/kg. Questo esempio mostra come il volume delle urine nei pazienti con IRC sia dipendente dal carico obbligatorio di soluti che debbono essere escreti nelle urine nelle 24 ore, che è influenzato da fattori dietetici (si pensi, per es., all’apporto di cloruro di sodio). Se i soluti da eliminare con le urine sono in misura ridotta, o per una scarsa introduzione alimentare o perché sono perduti per altra via (vomito, diarrea), la poliuria può mancare. Questo accade piuttosto spesso nelle fasi molto avanzate della IRC ed in presenza di sintomi uremici. È importante notare che il paziente con IRC, che ha da un lato una riduzione del filtrato glomerulare e dall’altro la poliuria, riassorbe nei tubuli una quota di acqua e di soluti molto minore che di norma. Così, mentre un soggetto normale riassorbe ordinariamente più del 99% del suo filtrato glomerulare di 180 l/24 h, un paziente con un filtrato glomerulare di 5 ml/min (e

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quindi di 7,21/24 h), eliminando 2 litri di urine al giorno, ne riassorbe solo il 72%. La quota del filtrato glomerulare che viene riassorbita nei tubuli diminuisce con il progredire della IRC. Questa situazione comporta importanti conseguenze sulla flessibilità che il rene normalmente mostra nel regolare l’escrezione di acqua e sodio. Per quanto riguarda l’acqua che questo avvenga è ovvio. Infatti, nella IRC avanzata, una certa quantità di acqua, né più né meno, deve essere eliminata obbligatoriamente dai reni assieme a una certa quantità di soluti e questo avviene indipendentemente dalla quantità di acqua che viene introdotta nell’organismo. Se quindi l’apporto di acqua venisse ridotto, la conseguenza sarebbe una contrazione del liquido extracellulare, con gravi effetti sulla stessa funzione renale (si avrebbe, infatti, ipovolemia che diminuirebbe la perfusione dei nefroni residui). Se l’apporto di acqua fosse eccessivo si avrebbe invece un’iperidratazione. Per il sodio un effetto di questo tipo sembra meno evidente, dato che nella IRC il riassorbimento tubulare di questo elemento viene regolato, in modo da mantenere costante la sua concentrazione nel plasma. Questa regolazione è però meno pronta che di norma. Perciò, se l’apporto di sodio è persistentemente aumentato, occorreranno alcuni giorni perché sia aumentata corrispondentemente la sua escrezione; se l’apporto di sodio è persistentemente diminuito, occorreranno pure alcuni giorni perché la sua escrezione sia ridotta in misura corrispondente. Di fronte a variazioni brusche ed episodiche dell’apporto di sodio (o a perdite di questo elemento per vomito o diarrea), il paziente con IRC si trova, nel breve periodo, di fronte al rischio dell’accumulo o della deplezione di questo elemento. D. Il “trade-off”. La preservazione di una normale escrezione urinaria di soluti nella IRC, grazie alla riduzione del loro riassorbimento tubulare, implica che esistono dei meccanismi generali regolatori che, secondo ogni evidenza, operano indipendentemente per ciascun soluto. Questi meccanismi debbono “sentire” che un soluto è trattenuto nell’organismo e agire in conseguenza sul rene ostacolando il riassorbimento tubulare dello stesso soluto. Finora il solo meccanismo che è stato riconosciuto adeguarsi sicuramente a questo modello è quello che regola il riassorbimento tubulare dei fosfati. Se l’escrezione urinaria dei fosfati diminuisce, per effetto della riduzione del filtrato glomerulare, la concentrazione dei fosfati nel plasma deve aumentare. Ma questo comporta un aumento del prodotto tra calcio e fosfati plasmatici, la deposizione di fosfato di calcio nelle ossa e una diminuzione della calcemia. La diminuzione della calcemia stimola a sua volta la produzione di paratormone (PTH), tra le azioni del quale vi è un’inibizione del riassorbimento di fosfati nei tubuli prossimali renali. Questa inibizione compensa il diminuito passaggio di fosfati nel filtrato glomerulare e ristabilisce la normalità della loro concentrazione nel plasma. Tutto avviene come previsto con un prezzo che viene pagato, infatti l’escrezione urinaria di fosfati si mantiene inalterata in presenza di una secrezione di

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PTH superiore alla norma. Se il filtrato glomerulare si riduce ulteriormente, il meccanismo di compenso si rende nuovamente operativo, ma a prezzo di una secrezione di PTH ancora superiore. Il compenso si può spostare continuamente di livello, mantenendo la fosfatemia e la fosfaturia normali, nonostante una riduzione progressiva del filtrato glomerulare, ma determinando una secrezione di PTH progressivamente maggiore, fino a quando il riassorbimento di fosfati nei tubuli prossimali è inibito completamente. A questo punto il compenso di arresta. Ma il PTH non agisce solo sui reni. Ha, tra l’altro, un importante effetto sulle ossa e l’iperparatiroidismo è caratterizzato proprio da un’osteopatia. Il beneficio guadagnato nei reni da questo meccanismo di compenso sarà perciò scontato altrove, in questo caso nelle ossa. Si sarà verificato quello che il già citato nefrologo Bricker chiama il “trade-off ” (baratto, scambio). Anche altri problemi morbosi propri dell’uremia sono stati connessi con gli elevati livelli ematici di PTH: varie alterazioni del sistema nervoso centrale e periferico; il prurito cutaneo e l’irritazione congiuntivale (per deposizione di sali di calcio); l’impotenza sessuale; la propensione a sviluppare ulcera peptica. Secondo Bricker esistono altri meccanismi regolatori per differenti soluti, ciascuno dei quali è in grado di dar luogo a un corrispondente effetto di “trade-off ”, e questo potrebbe spiegare molti sintomi e segni della IRC e, in particolare, dell’uremia. Si vedrà che in questa sindrome clinica esistono molti sintomi e segni che non possono essere semplicemente attribuiti alla ritenzione di scorie tossiche. L’ipotesi di Bricker è che debbano essere considerati dovuti a “trade-off ”. Questa ipotesi è molto brillante, ma sfortunatamente, oltre a quello dell’escrezione dei fosfati e del PTH, nessun altro meccanismo regolatore di questo tipo è stato finora accertato. Esistono indizi interessanti a proposito dell’escrezione del sodio, il cui riassorbimento isosmotico nei tubuli prossimali renali è stato supposto inibito da un presunto ormone natriuretico (si veda quanto scritto a proposito della patogenesi dell’ipertensione essenziale nel capitolo 1). Questo ormone agirebbe nei riguardi del sodio in maniera analoga a quanto fa il PTH nei riguardi dei fosfati. Ossia la sua produzione verrebbe stimolata in dipendenza di alcuni segnali significativi di un eccesso di sodio nell’organismo e l’incremento dei suoi livelli ematici riporterebbe alla norma l’eliminazione renale di sodio. Quale sarebbe il “trade-off ” dell’ormone natriuretico? È stato sostenuto che questo presunto ormone agisce su tutte le membrane cellulari, inibendo la ATPasi Na+ e K+ dipendente. Quindi, in presenza di un’aumentata produzione di ormone natriuretico, la pompa che assicura il trasporto di sodio e potassio attraverso le membrane cellulari sarebbe meno efficiente. È noto che tale pompa è fondamentale per mantenere la diversa ripartizione di questi cationi, con una prevalenza di potassio nell’ambiente intracellulare e di sodio nell’ambiente extracellulare, e per determinare il potenziale di membrana. In effetti, negli uremici è stata dimostrata una menomazione della ATPasi Na+ e K+ dipendente e

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una riduzione dell’efficienza del trasporto di sodio e potassio attraverso le membrane cellulari. In dipendenza di questo fatto il contenuto di sodio intracellulare è, negli uremici, maggiore che di norma e molte funzioni cellulari possono risultare alterate. Inoltre, la pompa sodio-potassio comporta il consumo di energia: una riduzione della sua efficienza potrebbe spiegare l’ipotermia che si osserva nei pazienti uremici. Nonostante il ruolo del supposto ormone natriuretico appaia in questo senso molto suggestivo, non è però ancora possibile stabilire se la sua iperincrezione abbia veramente un ruolo in queste alterazioni cellulari dell’uremia, dato che potrebbero essere dovute anche ad altri fattori (per es., un effetto diretto di sostanze tossiche ritenute). E. Alterazioni di funzioni renali non escretorie. Per la natura dei processi patologici che possono condurre la IRC, i reni si trovano ad essere variamente danneggiati dal punto di vista anatomico in questa condizione. Ciò determina il venir meno anche di alcune funzioni non escretorie del rene. Ne ricorderemo tre: • la produzione di eritropoietina; • la degradazione di ormoni peptidici; • la conversione della vitamina D nella sua forma attiva. 1. La produzione di eritropoietina è un meccanismo fondamentale di regolazione dell’eritropoiesi (Cap. 44). La diminuita produzione di questa sostanza contribuisce all’anemia, che è piuttosto comune nella IRC. 2. Numerosi ormoni peptidici sono degradati nel rene: PTH, insulina, glucagone, GH, LH e prolattina. I loro livelli ematici possono perciò risultare elevati. La mancata degradazione di questi ormoni ha varie conseguenze. I livelli ematici in PTH, che già abbiamo visto aumentati per effetto del “trade-off ”, vengono mantenuti a livelli ancora più elevati. La persistente iperinsulinemia determina una riduzione dei recettori di questo ormone sulle cellule bersaglio, particolarmente sugli adipociti, e condiziona uno stato di relativa resistenza a questo ormone. Il contemporaneo aumento del glucagone circolante può peggiorare la tolleranza ai carboidrati. Anche la gastrinemia può essere aumentata in corso di IRC e questo fatto può contribuire alla già citata propensione che gli uremici hanno a sviluppare ulcera peptica. 3. La conversione della vitamina D nella sua forma attiva avviene largamente nei reni. La vitamina D3, o colecalciferolo, originata nella cute per effetto delle radiazioni ultraviolette dal 7-deidro-colesterolo, viene trasformata nel fegato in 25-OH-colecalciferolo. Questo composto sembra privo di effetti biologici alle concentrazioni fisiologiche ma è attivo in vitro. Dal fegato il 25-OH-colecalciferolo è trasportato al rene che può operare una ossidrilazione in altre due posizioni, 1 e 24. L’1-25(OH)2-colecalciferolo è il composto fisiologicamente più attivo sull’assorbimento intestinale di calcio e fosforo. La formazione dell’125(OH)2-colecalciferolo nel rene è incrementata dal

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paratormone e dall’ipocalcemia, è inibita dalla calcitonina e dall’ipercalcemia. Un esteso danno renale può ridurre la formazione di questo composto attivo e determinare ipocalcemia (e quindi iperparatiroidismo secondario con un meccanismo diverso da quello che abbiamo visto a proposito del “trade-off ”) e alterazioni ossee: rachitismo nel bambino, osteomalacia nell’adulto. F. L’evento finale: l’uremia. Il termine uremia dovrebbe significare la presenza di costituenti delle urine nel sangue. In realtà è impiegato per indicare la sindrome clinica che si ha nelle fasi molto avanzate della IRC. Nell’uremia vengono superati quei meccanismi di compenso che a lungo mantengono l’omeostasi dell’organismo nonostante il grave e progressivo deterioramento della funzione renale. Possono perciò verificarsi eventi fisiopatologici che non sono presenti nella fase di compenso della IRC. Desideriamo qui soffermarci su due di questi eventi che non sono stati analizzati nei paragrafi precedenti. • Il raggiungimento di livelli molto elevati nel sangue della concentrazione di urea e di altre scorie metaboliche. • Il superamento dei limiti entro i quali sono sufficienti i compensi tubulari nell’escrezione di varie sostanze importanti per l’omeostasi dell’organismo. 1. Nell’uremia si hanno livelli molto elevati nel sangue di sostanze come l’urea, la creatinina ed altre, per l’escrezione delle quali non esistono meccanismi di compenso a livello tubulare. L’accumulo nel sangue di sostanze potenzialmente tossiche è sempre stato considerato il fattore fondamentale dell’uremia, tanto da essere in realtà quello che ha dato il nome a questa condizione morbosa. Le molecole che sembrano esercitare la maggiore azione tossica sono i prodotti intermedi del metabolismo proteico ed aminoacidico, la cui escrezione avviene quasi esclusivamente attraverso il rene. L’urea sembra essere la molecola maggiormente responsabile dal punto di vista quantitativo. Essa rappresenta più dell’80% dell’azoto escreto nelle urine in pazienti con IRC che hanno un apporto dietetico di 40 g o più di proteine al giorno. I composti guanidinici sono quelli più ricchi di azoto (guanidina, metil e dimetilguanidina, creatinina, creatina, acido guanidico-succinico). Altri prodotti del catabolismo proteico ed aminoacidico implicati sono le amine alifatiche e molti derivati degli aminoacidi aromatici (triptofano, tirosina, fenilalanina). Non è noto a tutt’oggi il ruolo di queste sostanze nella patogenesi dei singoli disturbi in corso di IRC. Tuttavia si sa che l’urea provoca la comparsa di alcuni sintomi quali l’astenia, l’anoressia, il vomito, la cefalea. La creatinina, che di per sé non è tossica, potrebbe generare sintomi disturbanti negli uremici in seguito alla conversione in altre sostanze come la sarcosina e la metilguanidina. Esistono vari indizi che fanno pensare

MALATTIE DEL RENE E DELLE VIE URINARIE

che un ruolo tossico importante è svolto, negli uremici, da alcune sostanze polipeptidiche a peso molecolare maggiore di quelle finora ricordate. Un argomento a favore di questa possibilità è che la neuropatia degli uremici sembra migliorare di più con la dialisi peritoneale intermittente che con l’emodialisi cronica, nonostante che con la prima delle due tecniche terapeutiche la creatininemia e l’urea plasmatica si riducano di meno. La dialisi peritoneale intermittente sembra più adatta a rimuovere proprio le sostanze di peso molecolare più elevato. In realtà molti ricercatori hanno dimostrato nel siero degli uremici un’aumentata concentrazione di sostanze con peso molecolare tra 300 e 3500, che analiticamente hanno rivelato una natura polipeptidica. 2. Nell’uremia salgono pure, ma in misura minore, i livelli ematici di altre sostanze, per l’escrezione delle quali il meccanismo di compenso a livello tubulare è operativo fino a stadi avanzati della IRC. Tra queste modificazioni si possono ricordare l’iperuricemia, l’acidosi metabolica e l’iperpotassiemia. Le ultime due condizioni meritano di essere approfondite. L’acidosi metabolica si instaura quando, nella fase avanzata della IRC, il rene è menomato nella sua capacità di eliminare gli idrogenioni. Dato che per ogni H+ eliminato un HCO3– viene riassorbito, l’effetto iniziale sarà un’acidosi ipercloremica, nella quale la diminuita concentrazione plasmatica di bicarbonati è bilanciata da un corrispondente aumento della concentrazione dei cloruri. Nelle fasi più avanzate si ha ritenzione nell’organismo di acidi fissi (non volatili) provenienti dal metabolismo di aminoacidi solforati (acido solforico) e di composti organo-fosforici (acido fosforico): la concentrazione plasmatica dei bicarbonati sarà perciò diminuita anche a beneficio di un incremento di solfati e fosfati plasmatici e il “gap” degli anioni risulterà aumentato. Esistono vari meccanismi compensatori per l’acidosi dell’uremia. Il primo, e più ovvio, è l’iperventilazione con maggiore eliminazione di CO2 e modificazione dell’equazione di Henderson-Hasselbalch in modo da mantenere costante il pH del liquido extracellulare (Cap. 63). Il secondo meccanismo consiste in uno scambio di H+ provenienti dal plasma con Ca++ presenti nelle ossa. Questo scambio può contribuire alla decalcificazione delle ossa e può comportare ipercalcemia se non sono prevalenti altri fattori che deprimono i livelli di calcio nel sangue (iperfosfatemia, osteomalacia renale). Il terzo meccanismo dipende da uno scambio tra H+ provenienti dal plasma con K+ intracellulare. Questo scambio riduce l’asimmetrica distribuzione dei cationi dai due versanti delle membrane cellulari e il potenziale di membrana. L’iperpotassiemia ha pure importanti ripercussioni sul potenziale di membrana, particolarmente a livello delle cellule eccitabili. Le conseguenze più evidenti sono a livello dei muscoli scheletrici (astenia, crampi) e del miocardio, con alterazioni di funzioni che possono giungere alla morte per fibrillazione ventricolare.

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35 - INSUFFICIENZA RENALE

Clinica della IRC allo stadio dei sintomi iniziali Grazie ai numerosi meccanismi di compenso dei quali si è parlato precedentemente, la IRC deve raggiungere un grado piuttosto avanzato prima di provocare sintomi e segni. Con una certa approssimazione si può dire che i primi più lievi sintomi riguardanti la diuresi vengono rilevati solo quando il filtrato glomerulare è ridotto intorno ai 30 ml/min e i sintomi uremici veri e propri si verificano quando il filtrato glomerulare raggiunge valori attorno a 10 ml/min, o ancora più bassi. È perciò pratico distinguere il quadro dei sintomi iniziali della IRC da quello dell’uremia vera e propria. IRC allo stadio dei sintomi iniziali. Il primo dato che può attirare l’attenzione del paziente e del medico è la tendenza alla poliuria. La quantità di urine nelle 24 ore sarà variabile in dipendenza del carico obbligato di soluti che deve essere escreto nelle urine, ma con facilità vengono raggiunti valori oltre i 2000 ml. È facile che la poliuria sfugga nelle ore diurne e che venga rilevata solamente la nicturia. Questa è molto più facile a constatarsi dato che normalmente, nelle ore notturne, quando non vi è introduzione di liquidi, è più probabile che le urine vengano concentrate. Non potendo effettuare questo processo, il paziente con IRC dovrà urinare anche di notte. Il fenomeno colpisce particolarmente i giovani (gli anziani urinano più facilmente di notte per ragioni connesse con la continenza vescicale) e nei bambini, nei quali può assumere l’aspetto dell’enuresi notturna. Alla poliuria fa seguito una polidipsia. Altri sintomi e segni possono essere scarsi e poco caratteristici. Può essere notato un ritardo di accrescimento nei bambini e di maturazione sessuale negli adolescenti. Il paziente può essere astenico ed apparire pallido se ha già sviluppato anemia. In un certo numero di cavi viene constatata ipertensione arteriosa, che, in questo stadio, è più facilmente dovuta al fattore morboso determinante la IRC che al difetto di funzione renale. A. Esami di laboratorio. Un singolo esame delle urine può essere molto poco significativo e, al massimo, può dare notizie su una nefropatia che ha determinato la IRC (eventuale presenza di proteinuria, ematuria, piuria, cilindruria). Spesso, comunque, un singolo esame delle urine può risultare normale. Le notizie importanti sono quelle riguardanti l’osmolalità urinaria che può essere direttamente misurata o, molto praticamente, stimata attraverso il peso specifico delle urine. Quando ci si avvicina all’isostenuria il peso specifico delle urine di discosta di poco da valori intorno a 10101012. Ancora una volta deve essere sottolineato che trovare questi valori di peso specifico in un singolo campione di urine non significa nulla, perché ciò può casualmente capitare in qualsiasi soggetto normale e sano. È solo la persistenza di questi valori in numerosi campioni di urine, raccolti lungo tutto l’arco della giornata, che può suggerire l’esistenza di un’isostenuria.

Meglio ancora se questa viene dimostrata con una prova della concentrazione (Cap. 34). Gli esami ematochimici dimostrano un aumento della concentrazione di urea nel sangue e di creatinina nel siero. La determinazione della clearance della creatinina documenta la riduzione del filtrato glomerulare. Se, nell’esame emocromocitometrico, si dimostra anemia, questa risulta del tipo normocitico, normocromico. B. Diagnosi. La presenza di poliuria può suggerire l’esistenza di altre condizioni morbose, in particolare di diabete mellito o di diabete insipido. Il solo peso specifico delle urine è già utile per discriminare tra queste possibilità diagnostiche, dato che nel diabete mellito esso è più elevato (a causa della glicosuria) e nel diabete insipido è più basso (perché in questa condizione l’acqua è eliminata in eccesso rispetto ai soluti) dei valori tipici della isostenuria. Comunque, lo studio del peso specifico delle urine in vari campioni e le indagini ematochimiche consentono di solito la diagnosi di IRC senza difficoltà.

Clinica dell’uremia Il passaggio dallo stadio dei sintomi iniziali della IRC a quelli dell’uremia vera e propria avviene con gradualità, anche se possono darsi eventi accidentali che peggiorano criticamente la funzione renale e scatenano bruscamente il quadro clinico dell’uremia: una perdita di acqua e sodio (vomito, diarrea) che determina ipovolemia, oppure l’impiego di un farmaco nefrotossico. Il quadro conclamato dell’uremia è molto complesso ed è conveniente descriverlo in riferimento ai singoli organi e apparati che risultano compromessi. 1. Apparato digerente. La concentrazione dell’urea è aumentata non solo nel sangue, ma anche nella saliva e nelle altre secrezioni dell’apparato digerente, ove può andare incontro a fermentazione ammoniacale ad opera di microrganismi. L’ammoniaca ha un notevole effetto irritativo. Si comprende, perciò, perché i disturbi a carico dell’apparato digerente siano molto comuni negli uremici e talora i più precoci. Essi comprendono una sensazione di cattivo sapore in bocca, l’anoressia, la nausea e il vomito. Le emorragie dal tubo gastroenterico (ematemesi, melena) sono particolarmente facili, sia perché questi pazienti sviluppano con facilità ulcera peptica, sia perché, come si vedrà, hanno difetti di funzione delle piastrine. Un segno importante che negli uremici può essere riferito all’apparato digerente è il cosiddetto fetore uremico, ossia un alito caratteristicamente urinoso. Questo è dovuto non solo all’azione dei microrganismi sulle sostanze azotate che compaiono in concentrazione maggiore nella saliva, ma anche alla eliminazione per via respiratoria di cataboliti volatili che non sono eliminati per via urinaria. L’esame del cavo orale può dimostrare lingua impatinata, un diffuso arrossamento della mucosa ed anche la formazione di ulcere.

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2. Cute. Il paziente può avvertire prurito. La cute è pallida, con una sfumatura giallo-sporco (che si pensa sia conferita dalla deposizione di cataboliti azotati combinata con un certo grado di genuina iperpigmentazione). La pigmentazione gialla è particolarmente evidente a livello del letto ungueale. L’eccesso di urea nel sudore può determinare fenomeno di irritazione cutanea sotto forma di manifestazioni eritemato-papulose (uremidi). L’evaporazione del sudore lascia sulla pelle un sottile strato di cristalli di urea. 3. Apparato circolatorio. Circa metà degli uremici sono ipertesi e si pensa che questa condizione sia dovuta all’eccesso di sodio che si viene ad avere nell’organismo nelle fasi più avanzate della IRC. Tuttavia, la ridotta introduzione di sodio con la dieta, o la perdita di questo elemento con vomito o diarrea, comporta frequentemente una diminuzione della pressione arteriosa e talora addirittura il passaggio all’ipotensione. Al contrario, se l’apporto di sodio viene bruscamente aumentato, è facile che l’ipertensione si aggravi e che si possa avere sovraccarico ventricolare sinistro ed edema polmonare acuto. Comunque, un certo grado di congestione polmonare può verificarsi anche in assenza di sovraccarico di fluidi e quando la pressione capillare polmonare è normale o solo lievemente aumentata (polmone uremico) a motivo di un’aumentata permeabilità dei capillari alveolari indotta dalle tossine uremiche. Una caratteristica alterazione dell’uremia è la cosiddetta pericardite uremica. Si tratta di una pericardite essudativa, tale da poter comportare il tamponamento cardiaco. Si pensa che sia dovuta all’effetto irritante di cataboliti tossici oltre che ad emorragie intrapericardiche favorite dal difetto di funzione delle piastrine. Altre alterazioni cardiache importanti sono quelle legate all’iperpotassiemia. Le manifestazioni cliniche legate a questa alterazione compaiono quando i valori oltrepassano i 5 mEq/l e se si raggiungono valori di 8-9 mEq/l il paziente raramente sopravvive. A mano a mano che la potassiemia aumenta, compaiono le caratteristiche alterazioni elettrocardiografiche che, in ordine temporale, sono: allungamento del tratto P-Q; approfondimento dell’onda S, comparsa di onde appuntite, allargamento del complesso QRS, progressivo appiattimento dell’onda R. Negli stadi più avanzati il tracciato può presentare scomparsa dell’onda P, onda R solo accennata, onda S molto profonda subito seguita da un’onda T molto accentuata. Un simile tracciato è il preludio di una fibrillazione ventricolare che può portare a morte improvvisa. La figura 35.1 dimostra il parallelismo tra aumento della potassiemia e le alterazioni elettrocardiografiche. 4. Sistema neuromuscolare. I disturbi a carico del sistema neuromuscolare negli uremici sono provocati dalla convergenza di varie cause, quali la ritenzione di urea ed altri metaboliti tossici, gli aumentati livelli di secrezione del PTH, l’acidosi e gli squilibri elettrolitici. A carico del sistema nervoso centrale i primi sintomi sono sfumati e rappresentati dalla difficoltà di concentrazione e dall’insonnia. In seguito compaiono perdita di memoria e disturbi del comportamento, tremori, agi-

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R T

U

A. P–R R T

U B. S

P–R

T

R C.

T

P–R S R D.

T S R E.

S

Figura 35.1 - Alterazioni del tracciato elettrocardiografico in corso di iperpotassiemia. A mano a mano che la concentrazione plasmatica del potassio aumenta, si assiste al progressivo allungamento del tratto P-Q, approfondimento dell’onda S, comparsa di onde T appuntite, allargamento del complesso QRS, appiattimento dell’onda R.

tazione psicomotoria, convulsione e, nei casi estremi, coma. Si verifica una neuropatia periferica, prevalentemente sensitiva e localizzata agli arti inferiori. È frequentemente presente un’irrequietezza agli arti inferiori con l’impulso irresistibile di dover cambiare spesso la loro posizione (restless leg syndrome, ovvero sindrome delle gambe irrequiete). Quando la neuropatia è più avanzata sono frequenti parestesie dolorose agli arti inferiori, che possono svegliare il paziente dal sonno. I sintomi muscolari sono rappresentati dall’astenia, in certi casi particolarmente spiccata a carico dei gruppi muscolari prossimali degli arti, da crampi muscolari e singhiozzo (contrazione del diaframma). 5. Occhi. Una sensazione di bruciore agli occhi e un arrossamento congiuntivale sono dipendenti da calcificazioni metastatiche in presenza di un’elevata secrezione di PTH. Disturbi del visus possono essere dipendenti da gradi elevati di ipertensione e da edema della papilla. 6. Sangue. L’anemia negli uremici è dipendente non solamente dal difetto di produzione di eritropoietina da parte dei reni, ma anche da altri fattori che divengono importanti in questa fase estrema della IRC: una diminuita sopravvivenza degli eritrociti (per un difetto extracorpuscolare collegato verosimilmente con le alterazioni biochimiche dell’ambiente plasmatico) e il possi-

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35 - INSUFFICIENZA RENALE

bile sanguinamento dell’apparato digerente. La funzione delle piastrine nei processi emostatici è menomata dall’uremia: sembra che questo effetto sia dovuto all’accumulo di acido guanidino-succinico. 7. Alterazioni metaboliche ed endocrine. Alcuni sintomi e segni degli uremici sono dipendenti da alterazioni metaboliche. Un esempio è l’ipotermia che è collegata con un difetto della ATPasi Na+, K+ dipendente e con una riduzione dell’energia spesa nella pompa del sodio e del potassio. Un altro è il respiro di Kussmaul, caratterizzato da atti respiratori profondi, frequenti e regolari, dovuto all’acidosi. Tra le alterazioni metaboliche ed endocrine un posto di rilievo merita la cosiddetta osteodistrofia renale, che assume aspetti diversi a seconda del fattore patogenetico prevalente: osteopatia fibrocistica quando prevale l’iperparatiroidismo secondario; rachitismo (nel bambino) e osteomalacia (nell’adulto) quando prevale il difetto di vitamina D. I disturbi più evidenti sono quelli dell’accrescimento nel bambino e, a tutte le età, i dolori ossei e la tendenza alle fratture spontanee. Tra le alterazioni più genuinamente endocrine quelle più evidenti a livello clinico riguardano le funzioni sessuali: nell’uomo si ha impotenza e oligospermia e nella donna amenorrea. A questi fenomeni si accompagna una diminuita produzione di ormoni sessuali, in particolare di testosterone nell’uomo (nonostante un incremento dei livelli ematici di LH). L’origine di questa menomazione non è chiara, ma, almeno in parte, sembra connessa con la malnutrizione e con la negatività del bilancio azotato. Altre alterazioni metaboliche ed endocrine sono rilevanti più a livello degli esami di laboratorio che come causa di sintomi e segni. A. Esami di laboratorio. Le indagini sulle urine e gli esami ematochimici danno lo stesso tipo di informazioni di cui si è già parlato a proposito della IRC allo stadio dei sintomi iniziali. Solamente, verranno trovate molto elevate (10 volte i livelli ematici normali e più) le concentrazioni di urea nel sangue e di creatinina nel siero. La determinazione della clearance della creatinina fa rilevare valori del filtrato glomerulare di pochi ml/min. Altre alterazioni ematochimiche rilevanti sono l’iperuricemia, l’ipertrigliceridemia (con iperlipoproteinemia di tipo IV) e l’anomalia della curva glicemica dopo un carico di glucosio (in senso diabetogeno), mentre la glicemia a digiuno è di solito normale. L’acidosi metabolica, come si è già detto, comporta una diminuzione dei livelli ematici di bicarbonati con un aumento del “gap” degli anioni. L’iperpotassiemia è propria degli stadi più avanzati dell’uremia. La sodiemia può essere diminuita se esiste iperidratazione. La calcemia può essere variamente alterata: diminuita se prevale il difetto di vitamina D, aumentata in corso di grave acidosi. Una calcemia normale non esclude l’iperparatiroidismo secondario: infatti, nella IRC, l’aumentata secrezione di PTH è impiegata per mantenere normale la concentrazione dei fosfati nel liquido extracellulare e, in assenza di una diminuzione

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della concentrazione dei fosfati nel plasma, un’ipercalcemia non si può avere perché sposterebbe verso l’alto il prodotto delle concentrazioni tra calcio e fosforo. È comune, invece, un aumento della concentrazione plasmatica della fosfatasi alcalina, conseguenza del rimaneggiamento osseo che ha luogo nell’osteodistrofia renale. B. Diagnosi. Il quadro clinico dell’uremia è così caratteristico da non porre problemi diagnostici. Solo quando le alterazioni di apparati si presentano isolatamente possono porre il problema della loro dipendenza da altre condizioni morbose. Il riconoscimento, con gli esami di laboratorio, del difetto di funzione renale risolve facilmente questa incertezza. C. Decorso e prognosi. In assenza di trattamento dialitico l’uremia è mortale in un periodo relativamente breve (se la durata debba essere calcolata in mesi o in settimane dipende dal fatto che sia più o meno precoce il termine dal quale viene calcolato il decorso della sindrome uremica). Qualche soddisfazione terapeutica anche in assenza di dialisi può essere ottenuta in quei pazienti nei quali una IRC solo modestamente sintomatica viene precipitata da fattori intercorrenti. In questi casi la correzione della volemia o la sospensione di un farmaco nefrotossico può ristabilire la situazione precedente anche per un periodo relativamente lungo. L’avvento della dialisi ha permesso di prolungare notevolmente la vita del paziente con IRC. Bisogna comunque ricordare che questi soggetti presentano una notevole vulnerabilità nei confronti degli agenti infettivi (per es., nei pazienti dializzati si ha un’elevata incidenza di epatiti virali), la quale può seriamente compromettere il decorso della malattia. D. Terapia. Nella fase terminale la IRC può essere trattata solamente con la dialisi e il trapianto renale (si veda in seguito). Prima che queste misure estreme si rendano indispensabili, interventi utili possono essere eseguiti per rallentare quei fattori di progressione della IRC che sono stati precedentemente ricordati. Esponiamo le linee essenziali di questi trattamenti. 1. Dieta. La misura dietetica più importante è la riduzione dell’apporto di proteine e fosfati, che solitamente procedono di pari passo dato che queste sostanze sono contenute negli stessi alimenti. L’apporto proteico quotidiano varia perciò da 1-1,2 g/kg per le forme più lievi (filtrato glomerulare tra 50 e 80 ml/min) fino a 0,6 g/kg per le forme più gravi (filtrato glomerulare tra 5 e 25 ml/min). Quando l’apporto proteico quotidiano è molto ridotto deve essere limitato solo a proteine di alto valore biologico (può essere anche limitato a 0,3 g/kg con l’aggiunta di aminoacidi fino all’apporto azotato equivalente a 0,6 g/kg di proteine). Si è detto che la diminuzione dell’apporto dei fosfati è in qualche modo parallela a quella delle proteine. Una riduzione ulteriore può essere ottenuta, negli stadi più avanzati della IRC, assumendo supplementi di carbonato di calcio con i pasti.

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MALATTIE DEL RENE E DELLE VIE URINARIE

Costituiscono i cardini della terapia dell’insufficienza renale.

quidi extracellulari in condizioni normali. Una membrana semipermeabile, interposta fra i due fluidi, permette il passaggio dei metaboliti tossici e degli elettroliti in eccesso dal plasma verso la soluzione. Attualmente l’emodialisi viene eseguita regolarmente, in appositi reparti ospedalieri o anche a domicilio, in pazienti con IRC e con minima funzione renale residua. Gli schemi di trattamento sono tre volte alla settimana per 4-6 ore, o due volte alla settimana a seconda della funzione renale residua. In tal modo si può proseguire anche per molti anni, permettendo al paziente una condizione di relativo benessere, pur restando il grosso problema psicologico di dover accettare una situazione di vita così limitata. Per quanto la dialisi permetta un buon compenso del quadro clinico, non consente di correggere alcuni disturbi quali l’anemia, l’ipertensione arteriosa, l’osteodistrofia e le disfunzioni sessuali. Inoltre è un presidio terapeutico molto costoso. Una soluzione alternativa di grande interesse è la dialisi peritoneale continua ossia l’immissione e la sottrazione cicliche di 2 litri di un’appropriata soluzione nella cavità peritoneale, la cui superficie serve da membrana dializzante. La dialisi peritoneale offre dei vantaggi teorici rispetto all’emodialisi, in particolare sembra più adatta ad eliminare i polipeptidi a medio peso molecolare cui si attribuisce la responsabilità di alcuni sintomi uremici. Impiegata inizialmente solo nell’insufficienza renale acuta, la dialisi peritoneale è oggi adottata regolarmente anche nella terapia della IRC ed è preferita all’emodialisi in alcuni pazienti: nei bambini, in soggetti di età superiore ai 60 anni, nei diabetici, in presenza di problemi cardiocircolatori, quando gli accessi vascolari per l’emodialisi si sono deteriorati o quando esistano controindicazioni all’eparina (la cui azione anticoagulante è indispensabile nell’emodialisi). Grazie ad un accesso permanente alla cavità peritoneale con un catetere di silastic, la dialisi peritoneale può essere eseguita regolarmente secondo varie tecniche, la più efficace delle quali sembra la cosiddetta CAPD (Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis, che significa dialisi peritoneale continua ambulatoriale). Con questo metodo la soluzione da dialisi è sempre presente in peritoneo ed è rinnovata 4-5 volte al giorno. Il principale problema con la dialisi peritoneale è la sterilità. Se le manovre non sono condotte accuratamente esiste, infatti, il rischio di indurre peritonite. Il costo della CAPD è superiore a quello dell’emodialisi domiciliare, ma inferiore a quello dell’emodialisi in ambiente ospedaliero.

A. Dialisi. L’emodialisi consiste nella depurazione del sangue dei metaboliti tossici che vi si accumulano, mediante l’uso di apparecchi dotati di un sistema di entrata collegato con un’arteria del paziente, ed un sistema di uscita collegato con una vena. Solitamente la connessione dell’apparecchio da dialisi con il sistema vascolare del paziente viene resa agevole (mediante aghi) praticando preliminarmente una fistola arterovenosa sull’arto superiore del paziente. Il sangue che penetra nell’apparecchio giunge a contatto con un’apposita soluzione che è prossima alla composizione dei li-

B. Trapianto renale. Prima di tutto occorre precisare che il trapianto renale può essere consigliato solo a pazienti ancora giovani in buone condizioni generali. La situazione ottimale è che vi sia la possibilità di trovare un donatore identico al ricevente per quanto riguarda il corredo antigenico relativo agli antigeni del gruppo AB0 e a quelli di istocompatibilità (HLA). È questo il caso di due fratelli gemelli identici. Più frequentemente, il trapianto viene effettuato fra soggetti non identici che dimostrano un minor numero di incompatibilità.

Un problema controverso è rappresentato dall’apporto di acidi grassi polinsaturi con la dieta (acidi grassi essenziali, contenuti in alcuni oli vegetali). Tra questi è compreso l’acido arachidonico da cui derivano le prostaglandine E2 e I2. Queste possono esercitare una funzione benefica sulla funzione renale e, in tal senso, il consumo di acidi grassi essenziali può essere incoraggiato. Inoltre, questi costituenti dietetici tendono a ridurre la colesterolemia e perciò ad eliminare uno dei fattori di rischio per la progressione della IRC. D’altro canto, queste prostaglandine sono mediatori dell’infiammazione e, nelle nefropatie associate ad un’importante componente infiammatoria, la riduzione dietetica degli acidi grassi essenziali può essere protettiva (così sembra dimostrato in modelli sperimentali animali). 2. Farmaci. I farmaci più impiegati sono quelli necessari per la riduzione della pressione arteriosa. In questo senso gli inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE-inibitori) e i farmaci bloccanti i canali del calcio (calcio-antagonisti) sembrano rallentare la progressione della IRC più di quanto non sia spiegabile con la sola diminuzione dei livelli pressori. Un commento particolare meritano gli ACE-inibitori cui si deve una riduzione delle resistenze a livello delle arteriole efferenti glomerulari, in conseguenza della diminuzione dell’angiotensina II disponibile. Questa modificazione può ridurre la pressione nei capillari glomerulari ed impedire il progressivo danneggiamento renale, postulato secondo la teoria emodinamica della progressione della IRC. Tuttavia, in caso di stenosi dell’arteria renale bilaterale, o anche in un singolo rene quando la funzione dell’altro è perduta, la caduta delle resistenze a valle dei glomeruli può comportare una diminuzione critica del filtrato glomerulare. Sono perciò farmaci che vanno impiegati con cautela. Altri farmaci che possono essere impiegati sono quelli volti alla riduzione dei livelli ematici di colesterolo e di trigliceridi. Infine, farmaci che ostacolano l’aggregazione piastrinica, come l’acido acetilsalicilico e il dipiridamolo, possono ostacolare la progressione della IRC attraverso l’inibizione degli effetti nocivi delle piastrine a livello dei glomeruli lesi.

Dialisi e trapianto renale

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35 - INSUFFICIENZA RENALE

L’intervento chirurgico consiste nel posizionamento del rene in fossa iliaca, abboccandolo all’arteria e alle vene iliache. Dopo l’intervento può però verificarsi il rigetto del trapianto. Esistono tre tipi di rigetto: iperacuto, acuto e cronico. • Rigetto iperacuto: avviene nelle ore successive all’intervento, in pazienti già sensibilizzati (per es., da un precedente trapianto). Il danno consiste in una necrosi da trombosi intravascolare. • Rigetto acuto: si verifica nell’arco di giorni e comporta un danneggiamento meno radicale del rene in

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quanto può essere fatto regredire con alte dosi di corticosteroidi. • Rigetto cronico: lo si sospetta in presenza di un lento deterioramento della funzione renale che si verifica dopo più di 3 mesi dal trapianto. Non è detto che il ricostituirsi di una IRC sia sempre dovuto a reazioni di istocompatibilità (cioè sia un vero rigetto). Può dipendere anche dal rinnovarsi, nel rene trapiantato, dalla stessa malattia che aveva causato la IRC o dall’effetto di farmaci nefrotossici o dall’insorgenza ex novo di una nefropatia. La biopsia renale può servire a risolvere i dubbi in proposito.

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C A P I T O L O

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MALATTIE GLOMERULARI C. RUGARLI, A. SESSA

GLOMERULOPATIE Generalità Con il termine di glomerulopatia si indica un gruppo molto eterogeneo di condizioni patologiche che interessano l’integrità e le funzioni dei glomeruli renali. Queste condizioni dipendono da cause sistematiche, perciò la compromissione glomerulare è sempre bilaterale e simmetrica. Dal punto di vista fisiopatologico le conseguenze delle glomerulopatie sono abbastanza semplici e dipendono da due tipi di alterazioni del filtrato glomerulare: qualitative e quantitative. Le alterazioni qualitative presentano a loro volta due aspetti. Il primo è un’alterazione delle proprietà di ultrafiltro della membrana glomerulare, con passaggio nelle urine di proteine in quantità superiore a quella minima che si verifica fisiologicamente (e che, di solito, non viene rilevata). È questa la base della proteinuria. Il secondo aspetto dipende da lesioni dell’integrità anatomica della membrana glomerulare, dovute di regola all’azione di enzimi litici liberati da cellule infiammatorie. In questo caso varie cellule ematiche possono farsi strada attraverso la membrana glomerulare e comparire nelle urine; principalmente globuli rossi, ma anche leucociti se questi sono affluiti al glomerulo in dipendenza del processo infiammatorio. È questa la base dell’ematuria e della leucocituria. Le alterazioni quantitative del filtrato glomerulare consistono in una sua riduzione (insufficienza renale), che può essere di grado lieve ma anche molto notevole e giungere a frazioni minime del valore normale. Si vedrà che è molto importante la modalità con la quale si verifica questa riduzione e che si hanno effetti molto differenti a seconda che la riduzione del filtrato glomerulare sia brusca o molto graduale. Le alterazioni qualitative del filtrato glomerulare possono verificarsi in assenza di alterazioni quantitative e queste ultime possono aversi in presenza di alterazioni

qualitative nulle o minime (tanto da essere addirittura rilevate con i metodi ordinari), così che, a prima vista, le alterazioni dei due tipi sembrano indipendenti le une dalle altre. Tuttavia, come verrà spiegato meglio in seguito, se un processo patologico glomerulare dura sufficientemente a lungo, tende a mettere in moto meccanismi che lo fanno progredire e, in ultima analisi, conducono a sostituzione sclerotica dei glomeruli. Perciò è difficile che le alterazioni del filtrato glomerulare persistano per molto tempo restando solo qualitative; la tendenza è, invece, che intervenga anche una riduzione del filtrato glomerulare, riduzione che può progressivamente aggravarsi nel tempo. Queste modalità di alterazioni fisiopatologiche nelle glomerulopatie possono variamente combinarsi tra di loro e dar luogo ad un’ampia gamma di quadri clinici, riconducibili però a un limitato numero di sindromi. Ma se sul piano clinico il panorama delle malattie dovute a glomerulopatie appare piuttosto semplice, non è così sul piano patogenetico ed anatomopatologico. I recenti progressi conseguiti con i modelli sperimentali e con l’impiego dei più moderni metodi di indagine morfologica, applicati alle biopsie renali, hanno dimostrato che le glomerulopatie sono molto più eterogenee di quanto appaia dal solo punto di vista clinico e che una singola sindrome clinica può, da un caso all’altro, essere provocata da diversi meccanismi patogenetici e corrispondere a differenti quadri patologici. Alternativamente, un dato quadro patologico con un corrispondente processo patogenetico può provocare o l’una o l’altra tra varie sindromi cliniche, anche se esistono associazioni preferenziali. Questa constatazione ha provocato un importante cambiamento nosografico perché alla classificazione tradizionale delle glomerulopatie, basata su criteri clinici, si è sovrapposta una classificazione più analitica che si rifà in larga parte ai quadri anatomopatologici. Non deve sfuggire che questa classificazione anatomopatologica è pienamente adeguata agli impieghi clinici, perché la pratica della biopsia renale è sufficientemente diffusa, al giorno d’oggi, da rendere possibile la diagnosi anatomopatologica in ogni singolo caso.

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La classificazione più largamente seguita delle glomerulopatie rappresenta comunque un compromesso tra i criteri patogenetici, anatomopatologici e clinici. Una distinzione fondamentale è tra glomerulopatie primitive e secondarie. Le prime si presentano come malattie a sé stanti, mentre le seconde si inscrivono nel quadro di malattie più complesse che interessano anche altri organi e apparati, oltre ai reni. Nell’ambito tanto delle glomerulopatie primitive che di quelle secondarie il termine glomerulonefrite è riservato a quelle in cui è evidente un processo infiammatorio nella determinazione del danno glomerulare. Più precisamente, con il termine di glomerulonefrite si indica una malattia caratterizzata da infiammazione intraglomerulare e proliferazione cellulare associata a ematuria. La proliferazione cellulare può riguardare tanto le cellule mesangiali che quelle endoteliali ed epiteliali. Anche l’infiltrazione con granulociti neutrofili derivati da fenomeni essudativi locali viene considerata una componente delle alterazioni proliferative intraglomerulari. La proliferazione è considerata intracapillare o endocapillare quando si riferisce alle cellule mesangiali o endoteliali, extracapillare quando riguarda cellule poste nella capsula di Bowman. La proliferazione di cellule epiteliali e monociti in questo spazio può avvolgere il glomerulo in una specie di capsula a forma di semiluna (“crescent” in inglese). Il termine di glomerulosclerosi è impiegato per indicare un aumento nel glomerulo di materiale omogeneo non fibrillare con la stessa apparenza ultrastrutturale della membrana basale o della matrice mesangiale. Si parla di fibrosi solamente quando si ha deposizione di collageno di tipo I e di tipo III, più comunemente come conseguenza di cicatrizzazione di lesioni a semiluna, o tubulo-interstiziali. Le glomerulopatie primitive sono per lo più ad azione ignota ed il loro meccanismo patogenetico, nella maggior parte dei casi, è di natura immunopatologica. Dato che le alterazioni immunopatologiche si traducono frequentemente in processi infiammatori, è comprensibile che molte glomerulopatie primitive siano in realtà delle glomerulonefriti. La classificazione correntemente seguita delle glomerulopatie primitive è quella che le distingue in base ad alcuni quadri anatomopatologici caratteristici, ai quali sono preferenzialmente associati determinati processi patogenetici e quadri clinici. Ecco un elenco delle glomerulopatie primitive (le singole entità elencate verranno dettagliatamente descritte e discusse nei paragrafi che seguono): • glomerulonefrite proliferativa essudativa (o endoteliale essudativa, o proliferativa endocapillare); • glomerulonefrite proliferativa extracapillare; • glomerulonefrite proliferativa focale a depositi di IgA; • glomerulonefrite proliferativa mesangiale; • glomerulonefrite membrano-proliferativa; • glomerulopatia a lesioni minime; • glomerulosclerosi focale; • glomerulopatia membranosa.

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A questo elenco deve essere aggiunta un’altra forma determinata da fattori eredo-familiari e denominata “a membrana sottile”. Questa nefropatia è caratterizzata da normalità dei glomeruli alla microscopia ottica e membrana glomerulare sottile alla microscopia elettronica. Un elenco delle glomerulopatie secondarie è presentato nella tabella 36.1. Un’esposizione analitica di ciascuna glomerulopatia che riportasse per ognuna l’eziopatogenesi, l’anatomia patologica e la clinica, sarebbe fortemente ripetitiva e didatticamente inefficace. Abbiamo perciò deciso di trattare l’argomento da due punti di vista: – il primo, che riguarda l’eziopatogenesi e l’anatomia patologica, è un punto di vista generale che vale per tutte le glomerulopatie; – il secondo, invece, partendo dalle singole sindromi cliniche e riferendosi particolarmente a queste, risale alle glomerulopatie che le hanno determinate. Concluderemo il capitolo con qualche dettaglio sulle glomerulopatie secondarie.

Tabella 36.1 - Glomerulopatie secondarie. Glomerulopatie secondarie a patogenesi immunitaria (glomerulonefriti secondarie) • In corso di malattie infettive – Gravi infezioni viscerali – Endocardite infettiva – Nefrite da shunt – Malaria • In corso di malattie immunopatologiche sistemiche – Lupus eritematoso sistemico – Porpora di Henoch-Schönlein – Crioglobulinemia mista e altre vasculiti • In corso di epatopatie – Epatite virale di tipo B – Epatite cronica attiva – Cirrosi epatica • In concomitanza di patologia polmonare – Sindrome di Goodpasture • In corso di neoplasie Glomerulopatie secondarie a patogenesi non immunitaria • Glomerulopatia diabetica • Glomerulopatia in corso di amiloidosi • Glomerulopatie da cause vascolari – Arteriosclerosi – Stasi venosa • Glomerulopatia della porpora trombotica trombocitopenica e della sindrome emolitico-uremica • Glomerulopatie nel quadro di malattie eredo-familiari – Nefrite ereditaria ematurica (malattia di Alport) – Sindrome nefrosica congenita – Osteo-onico displasia (sindrome nail-patella) – Angiocheratoma diffuso (malattia di Fabry)

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Eziopatogenesi È oggi accertato che una vasta gamma di agenti eziologici, ignoti o conosciuti, può provocare glomerulopatie in conseguenza di alcuni fondamentali processi patogenetici. Il problema è perciò meglio affrontato dal punto di vista della patogenesi ed è importante ricordare che, a questo proposito, una distinzione preliminare deve essere fatta tra meccanismi patogenetici immunologici e non immunologici. A. Meccanismi patogenetici immunologici. I più sicuri meccanismi immunologici implicati nella patogenesi delle glomerulopatie (glomerulonefriti) sono dovuti all’azione di anticorpi solubili e sono di due tipi: • anticorpi che reagiscono con antigeni insolubili delle strutture glomerulari, che possono essere costituenti della membrana basale (e allora si tratta di autoanticorpi) o antigeni di provenienza ematica che restano intrappolati nel glomerulo; • anticorpi che reagiscono con antigeni solubili circolanti, in un rapporto tale da dar luogo a complessi antigene-anticorpo pure solubili, che hanno tendenza a depositarsi nei glomeruli. Le glomerulonefriti indotte da autoanticorpi antimembrana basale costituiscono meno del 5% di tutte le glomerulonefriti umane. La loro patogenesi è stata accertata a partire da modelli sperimentali nei quali si era dimostrata la possibilità di indurre glomerulonefrite in animali mediante l’iniezione di antisieri eterologhi diretti contro gli antigeni della membrana basale. Nell’uomo questo meccanismo patogenetico è stato accertato con vari metodi, alcuni morfologici indiretti, dei quali si parlerà in seguito, ed altri immunologici diretti basati sulla dimostrazione, nel siero dei pazienti (o in eluati da reni nefritici), di anticorpi che reagiscono contro membrane basali glomerulari. Una forma morbosa caratterizzata da glomerulonefrite dovuta ad anticorpi antimembrana basale ed emottisi ricorrenti prende il nome di malattia di Goodpasture. Si pensa che, alla base di questo processo, ci sia una reazione autoimmune contro un antigene comune presente sia nella membrana basale glomerulare, sia nella membrana basale dei vasi polmonari. Più raramente, pazienti con anticorpi antimembrana basale nel sangue presentano solo una patologia respiratoria, sotto forma di emosiderosi polmonare idiopatica, nella quale l’accumulo di ferro nell’interstizio del polmone deve essere messo in relazione con la trasformazione del sangue stravasato in ripetuti episodi emorragici. Questo significa che gli stessi antigeni presenti nella membrana basale glomerulare si trovano pure nella membrana basale dei vasi polmonari. È noto che l’autoimmunità può essere scatenata da alterazioni strutturali di autoantigeni, sufficienti a dare una risposta immunitaria cross-reagente anche con gli stessi antigeni non alterati. È verosimile che alterazioni di questo tipo, indotte da agenti esogeni, possano verificarsi abbastanza facilmente nei polmoni, che sono a contatto con l’ambiente esterno. In effetti, in un limitato nu-

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mero di casi, la glomerulonefrite da autoanticorpi antimembrana basale con patologia polmonare associata è stata osservata dopo inalazione di idrocarburi o infezione con virus influenzale A2. Tuttavia, nella maggior parte dei casi un agente esogeno inalato non è riconosciuto. Alternativamente, il danno primitivo potrebbe aver luogo nel rene ed essere provocato da vari tipi di lesioni ischemiche o immunologiche di altro tipo (per es., la deposizione di complessi antigene-anticorpo). Il fatto stesso che sia così difficile rintracciare delle cause per la formazione di autoanticorpi antimembrana basale fa pensare che i condizionamenti esogeni possano essere poco significativi e che l’elemento più importante debba essere ricercato in un qualche fattore costituzionale che rende l’individuo particolarmente propenso a produrre questo particolare tipo di autoanticorpi, magari in conseguenza di un ampio ventaglio di sollecitazioni occasionali. La dimostrazione che esiste un’associazione tra questo meccanismo patogenetico di glomerulonefrite e l’antigene di istocompatibilità HLA-DR2 rende verosimile questo punto di vista. L’autoantigene in causa nella malattia di Goodpasture è stato identificato nelle membrane basali come due epitopi (regioni molecolari riconosciute dagli anticorpi), discontinui, nella porzione non collagenosica della catena 3 del collageno di tipo IV. Si è visto che la formazione di autoanticorpi antimembrana basale è un caso particolare di reazione immunitaria contro antigeni insolubili glomerulari, l’altro essendo rappresentato dalla risposta anticorpale contro antigeni di provenienza ematica (per es., batterici o autoantigeni) che restano intrappolati nel glomerulo, più comunemente nel mesangio. Questa seconda possibilità sembra importante nel lupus eritematoso sistemico nel quale complessi istoni-DNA possono collegarsi alla superficie delle cellule glomerulari e depositarsi nella membrana basale. In tal caso gli anticorpi anti-DNA possono combinarsi localmente con questo loro bersaglio. Una volta che si sono fissati alla membrana basale gli autoanticorpi possono danneggiarla attivando la sequenza complementare, con un processo analogo a quello che sarà descritto in seguito a proposito delle glomerulonefriti da immunocomplessi. Tuttavia, in una minoranza di pazienti con questo tipo di glomerulonefrite non si dimostrano frazioni del complemento fissate sulla membrana basale e perciò deve essere operante qualche altro meccanismo lesivo non bene identificato. Le glomerulonefriti indotte da complessi antigeneanticorpo circolanti sono di gran lunga le più comuni, rappresentando oltre il 75% di tutte le glomerulonefriti umane. Il modello sperimentale cui esse si riferiscono è quello della malattia da siero, acuta e cronica. Come è noto, nella malattia da siero acuta (singola iniezione di una proteina eterologa), esiste una fase transitoria nella quale la produzione anticorpale non ha ancora raggiunto il suo massimo e possono formarsi complessi in lieve eccesso di antigene (complessi immuni), che per questo motivo sono solubili e circolano. In questa fase, nell’animale da esperimento può verificarsi una glomerulonefrite che è transitoria, in quanto il successivo incremento della produzione anticorpale dà luogo alla formazione di complessi più grossi, eliminati attraverso

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la fagocitosi dal sistema reticolo-istiocitario. Nella malattia da siero cronica la ripetuta somministrazione di una proteina eterologa può bilanciare la produzione dei corrispondenti anticorpi e mantenere il rapporto antigene-anticorpo entro valori tali da determinare la presenza di complessi immuni nel sangue per un periodo prolungato. Si possono così indurre nell’animale da esperimento varie forme di glomerulonefrite, nelle quali le alterazioni istologiche glomerulari sono dipendenti dalla quantità e dalle dimensioni dei complessi immuni (si veda in seguito). Da quanto detto risulta evidente che qualsiasi antigene che evochi un’adatta risposta anticorpale (cioè non troppo intensa, in modo che i complessi siano formati in lieve eccesso di antigene e siano solubili e circolanti) può indurre glomerulonefrite con questo meccanismo patogenetico. Una lista degli antigeni esogeni ed endogeni che possono provocare glomerulonefrite con questo processo è presentata nella tabella 36.2. Nonostante la lista sia numerosa è bene precisare che, nella maggior parte dei casi, l’antigene implicato nelle glomerulonefriti da complessi immuni resta sconosciuto. Tra gli antigeni noti, particolarmente importanti sono quelli della membrana plasmatica di alcuni tipi di streptococco -emolitico di gruppo A tra i quali il più importante è il tipo 12. La tipizzazione avviene in base alle caratteristiche antigeniche di una proteina di membrana, detta proteina M, che non si identifica con le proteine responsabili della risposta immunitaria che provoca la glomerulonefrite. La capacità nefritogena degli streptococchi, nota fin dal secolo scorso, è maggiore rispetto a quella degli altri microrganismi. Tra gli antigeni endogeni la capacità nefritogena massima è riconosciuta ai complessi immuni formati con gli antigeni nucleari e con le immunoglobuline nella crioglobulinemia mista (Cap. 69). Tuttavia, tanto in corso di infezioni quanto nelle condizioni autoimmuni sopra ricordate, la glomerulonefrite colpisce solo una frazione degli individui affetti. Per esempio, anche quando avviene l’infezione con un tipo nefritogeno di streptococco -emolitico di gruppo A, il rischio di glomerulonefrite è dell’ordine del 10-12%. Tabella 36.2 Le più importanti cause di glomerulonefrite. CAUSE INFETTIVE

CAUSE NON INFETTIVE

• Streptococco -emolitico A • Streptococcus viridans • Staphylococcus aureus • Staphylococcus albus • Pneumococco • Enterococco • Haemophilus influenzae • Brucella • Salmonella • Proteus • Pseudomonas • E. coli • Micobatteri • Virus (epatite B) • Treponema • Plasmodi

• Antigeni eterologhi – Sieri – Farmaci • Antigeni autologhi – DNA (lupus) – Crioglobulinemia mista – Antigeni neoplastici – Antigeni tubuli renali • Antigeni sconosciuti in corso di: – porpora anafilattoide – altre nefriti

Evidentemente perché si sviluppi una glomerulonefrite da complessi immuni non basta che si abbia una risposta immunitaria all’antigene, ma occorre anche che la risposta sia di un tipo particolare, in modo che i complessi risultanti abbiano le caratteristiche fisico-chimiche (per es. le dimensioni) adatte a provocare la loro deposizione nei glomeruli. A questo riguardo potrebbero avere importanza fattori predisponenti costituzionali. Un caso particolarmente interessante è quello che si verifica nella nefropatia da IgA. In questa, che è la più diffusa forma di glomerulonefrite in tutto il mondo, si ammette che esista, alla radice, un’anomalia intrinseca nella produzione di IgA da parte di pazienti che ne sono affetti. L’anomalia può consistere in una capacità eccessiva di produrre anticorpi di questa classe immunoglobulinica (che spesso sono presenti nel sangue in concentrazione superiore al normale) o in un’alterazione qualitativa di queste molecole, quale una loro anormale glicosilazione. In quest’ultimo caso i complessi immuni contenenti IgA sfuggono alla captazione da parte dei macrofagi (i quali per farlo si servono di recettori particolari – recettori per le asialoglicoproteine – che riconoscono le regioni molecolari glicosilate) e possono depositarsi nei glomeruli renali. I depositi immuni nei glomeruli sono rappresentati principalmente da forme polimeriche della sottoclasse IgA1. In realtà, solo nel 15% dei pazienti si ha un deposito renale isolato di IgA, spesso coesistendo IgG e IgM. Tuttavia, si pensa che la reazione ad antigeni ubiquitari, principalmente agenti di infezioni nell’apparato respiratorio, possa scatenare la nefropatia da IgA. Nei glomeruli si dimostra la componente C3, ma non quella C1 e C4 del complemento, a indicare che i complessi immuni contenenti IgA attivano il complemento per la via alternativa. Il meccanismo con il quale i complessi immuni provocano il danno glomerulare è legato in primo luogo all’attivazione della sequenza complementare. Come è noto, quando un antigene è legato ad anticorpi della classe IgM o IgG in un’adatta configurazione spaziale ha luogo l’attivazione della cosiddetta “via classica” del complemento. Gli anticorpi della classe IgA aggregati (e certe IgG) possono anche attivare la sequenza complementare attraverso la cosiddetta “via alternativa”. Alcuni dei prodotti intermedi solubili che si formano hanno importanti proprietà biologiche promuoventi la infiammazione. In particolare, i frammenti C3a, C4a e C5a si comportano come “anafilatossine”, ossia determinano la liberazione di istamina dai mastociti (e dai granulociti basofili) e attraverso questa provocano un aumento della permeabilità vascolare, che a sua volta fa sì che sia facilitata la deposizione di complessi immuni nei glomeruli, amplificando il meccanismo patologico iniziale. Il frammento C5a, invece, ha una potente azione chemiotattica positiva sui granulociti neutrofili, che perciò si accumulano nella sede di deposizione dei complessi immuni liberando i loro enzimi lisosomiali; questi possono così danneggiare le strutture glomerulari favorendo l’adesione e l’aggregazione di piastrine, le quali, a loro volta, sono pure in grado di liberare sostanze farmacologicamente attive, inclusa l’istamina. Risulta perciò evidente che i veri protagonisti del

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danno glomerulare sono i granulociti neutrofili, mentre i mastociti (e i granulociti basofili) e le piastrine servono ad amplificare il processo patologico. Sembra tuttavia che, oltre ai granulociti, anche i macrofagi abbiano un ruolo nell’induzione del danneggiamento glomerulare. Oltre a questi due fondamentali meccanismi patogenetici immunologici di glomerulonefrite ne esistono altri meno documentati. In certi pazienti con una particolare forma di glomerulonefrite, detta membrano-proliferativa (si veda in seguito) si può trovare nel sangue un autoanticorpo, detto fattore nefritico, che reagisce con componenti attivati della via alternativa del complemento stabilizzandoli. Dato che l’attivazione di questi componenti si verifica in piccola quantità spontaneamente, la loro stabilizzazione porta all’attivazione della sequenza complementare per via alternativa. L’esistenza sulle cellule endoteliali dei glomeruli renali di recettori per il frammento C3b potrebbe costituire il fattore di localizzazione nei glomeruli delle frazioni del complemento attivate per via alternativa dal fattore nefritico. Tuttavia non esistono modelli sperimentali che comprovino il ruolo immunopatologico del fattore nefritico e la sua specie-specificità ha reso impossibile il suo impiego nel trasferimento passivo di questa particolare glomerulonefrite in primati subumani. L’attivazione del complemento per via alternativa può, tuttavia, contribuire alla patogenesi anche di altre forme di glomerulonefrite. Un meccanismo immunopatologico diverso da quelli sopra ricordati potrebbe essere operativo in un’altra forma di glomerulonefrite, detta a lesioni minime (si veda in seguito). Questa malattia è molto sensibile a terapie efficaci nei processi immunopatologici e tuttavia nei glomeruli dei pazienti che ne sono affetti non si riesce a dimostrare la presenza di immunoglobuline e complemento. Si è perciò supposto che in questo caso il danno glomerulare sia determinato da sostanze solubili rilasciate dai linfociti. L’esatta definizione di questo possibile meccanismo immunopatologico è soggetto di interessanti studi, ma non può ancora essere considerata conclusiva. B. Meccanismi patogenetici non immunologici. Possiamo raccogliere questi meccanismi patogenetici in tre gruppi: vascolari, metabolici, da aumentata adesione piastrinica nei capillari glomerulari e attivazione dei fattori della coagulazione. 1. Le glomerulopatie di origine vascolare sono fondamentalmente dovute ad alterazioni che comportano un diminuito afflusso di sangue arterioso ai glomeruli. Diminuendo la pressione idrostatica nei capillari glomerulari si riduce anche il filtrato glomerulare. È chiaro che un processo di questo tipo può verificarsi per stenosi aterosclerotica di entrambe le arterie renali, ma questo processo patologico è raramente così simmetrico da coinvolgere in misura corrispondente tutti i glomeruli. Più importanti sono le lesioni arteriolosclerotiche, del tipo caratteristico dell’ipertensione maligna, le quali colpiscono uniformemente tutte le arteriole afferenti.

Anche vasculiti, come la panarterite nodosa, possono ridurre il filtrato glomerulare con lo stesso meccanismo. Nella sclerosi progressiva sistematica (o sclerodermia) le arteriole renali possono essere coinvolte in un diffuso, grave vasospasmo che può ridurre drasticamente il filtrato glomerulare. È interessante notare che in molte di queste glomerulopatie a patogenesi vascolare si osservano anche variazioni qualitative del filtrato glomerulare, sotto forma di proteinuria. È possibile che, prima ancora che l’arteriolosclerosi riduca il flusso ematico ai glomeruli, l’ipertensione arteriosa danneggi direttamente l’endotelio dei capillari e provochi reazioni del tipo che descriveremo a proposito dei meccanismi di progressione delle glomerulopatie. Un danno endoteliale potrebbe essere anche determinato dall’ischemia glomerulare. 2. Le glomerulopatie di origine metabolica sono dovute o ad alterazioni biochimiche delle strutture connettivali glomerulari, come sembra, almeno in parte, essere il caso nella glomerulopatia diabetica (ma si veda in seguito per una discussione più approfondita di questo argomento), o a deposizione di macromolecole a livello della membrana basale e del mesangio come sembra essere il caso dell’amiloidosi. 3. Le glomerulopatie da aumentata adesione piastrinica e attivazione dei fattori della coagulazione sono importanti, tenendo conto del notevole sviluppo di superficie dei capillari glomerulari e della molteplicità di occasioni che possono portare in questa sede ad una adesione (e poi aggregazione) piastrinica e ad attivazione delle prime tappe del processo di emocoagulazione. Le piastrine, adese e poi aggregate, possono liberare sostanze ad attività proinfiammatoria (come il trombossano A2), oltre ad altre sostanze che, come si vedrà, possono comportare importanti alterazioni anatomiche dei glomeruli. Inoltre l’attivazione delle prime tappe del processo di coagulazione può ovviare la cascata complementare e danneggiare i glomeruli con il meccanismo che abbiamo già descritto a proposito delle glomerulopatie a patogenesi immunologica. Alterazioni endoteliali propizie a questo meccanismo patogenetico possono essere secondarie ad altri meccanismi patogenetici, immunologici, vascolari e metabolici. Tuttavia possono anche verificarsi in maniera apparentemente primitiva, come nel caso della porpora trombotica trombocitopenica e della sindrome emolitico-uremica, condizioni determinate da un’abnorme adesività piastrinica. È probabile che un’incrementata adesività piastrinica, secondaria ad alterazioni connettivali geneticamente determinate, sia anche alla base di alcune glomerulopatie ereditarie.

Metodi di studio La conoscenza delle glomerulopatie ha conseguito notevoli progressi grazie all’introduzione nella pratica clinica della biopsia renale e delle più moderne tecniche di indagine immunologica.

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Queste metodiche hanno completamente trasformato le conoscenze su tale argomento e hanno consentito di riconoscere forme morbose individuali non altrimenti definibili. È opportuno perciò qualche riferimento a queste metodiche prima di parlare delle principali forme di glomerulopatie. A. Metodiche microscopiche. Molte notizie sulla patologia glomerulare sono ricavate con la semplice microscopia ottica (per uno schema della morfologia del glomerulo si veda la figura 36.1). Infatti le alterazioni microscopiche glomerulari possono dare un’idea dei meccanismi patogenetici implicati. Per esempio, le dimensioni dei complessi antigene-anticorpo (che, come si è visto, sono il fattore patogenetico responsabile della maggior parte delle glomerulopatie) influenzano la loro localizzazione e le alterazioni morfologiche risultanti: nel mesangio per i complessi più grossi (con relativo eccesso di anticorpi), nelle pareti dei capillari per i complessi di dimensioni intermedie (antigeni ed

A.

B.

Figura 36.1 - Schema di un glomerulo normale. A. In grigio è rappresentata la matrice del mesangio, contenente cellule mesangiali e capillari (rappresentati in sezione trasversa e con una singola cellula endoteliale sezionata per capillare) accollati alla membrana basale (linea spessa nera); dal lato della capsula di Bowman i podociti fronteggiano i capillari; B. particolare di un’ansa capillare che dimostra due podociti (P), una cellula endoteliale (E) con la parete fenestrata e due cellule mesangiali (M).

anticorpi ad equivalenza) e sul versante epiteliale della membrana basale per i complessi più piccoli (in eccesso di antigene). Inoltre, tutti i danni importanti della membrana basale – soprattutto, ma non esclusivamente, se provocati da autoanticorpi contro questa struttura – comportano la deposizione di fibrina nella capsula di Bowman, cui consegue l’accumulo di cellule figurate di provenienza ematica con formazione di ammassi cellulari che, seguendo la conformazione della capsula, assumono alla microscopia ottica l’aspetto di “semilune”. Queste semilune possono arrivare a obliterare il lume della capsula di Bowman e ad abolire completamente la funzione dei singoli glomeruli. Altre metodiche molto importanti nello studio delle glomerulopatie sono rappresentate dall’immunofluorescenza e dalla microscopia elettronica. 1. L’immunofluorescenza (che è una metodica nella quale confluiscono la morfologia e l’immunologia) serve a individuare in un preparato microscopico la presenza e la collocazione di sostanze antigenicamente definite. Nella sua forma più semplice il metodo è basato sul trattamento del preparato microscopico con un antisiero contenente anticorpi diretti contro l’antigene del quale si va alla ricerca. Questi anticorpi sono stati preliminarmente coniugati con una sostanza che diviene fluorescente quando sollecitata con luce ultravioletta. Se gli anticorpi trovano l’antigene nel preparato microscopico vi restano attaccati e quindi è possibile visualizzarli grazie alla localizzazione della fluorescenza che si sviluppa quando il preparato è osservato con uno speciale microscopio a luce ultravioletta. Nel caso delle glomerulopatie vengono impiegati antisieri diretti contro le varie classi di immunoglobuline umane e contro varie frazioni del complemento. La presenza di immunoglobuline e complemento nei glomeruli di una biopsia renale indica la natura immunitaria del processo patogenetico di una glomerulopatia. La loro collocazione spaziale può dare dei suggerimenti ulteriori: per esempio, una disposizione lineare di immunoglobuline e complemento lungo la membrana basale indica che la glomerulopatia è provocata da autoanticorpi antimembrana basale; una disposizione a masserelle discrete o, come si dice, granulare indica invece la deposizione di complessi immuni. Altri dati interessanti derivano dalla individuazione delle classi di immunoglobuline depositate nei glomeruli o della relativa prevalenza della deposizione di complemento. 2. La microscopia elettronica è utile per cogliere alterazioni minime delle cellule delle strutture glomerulari non individuabili con la microscopia ottica ordinaria. Inoltre permette di visualizzare la collocazione di materiale omogeneo derivante dalla deposizione di anticorpi e complemento e di costituenti degradati delle strutture glomerulari. B. Metodiche immunologiche. Oltre all’immunofluorescenza, di cui si è già parlato, le metodiche immunologiche più correntemente impiegate sono la ricerca dei complessi immuni circolanti e la determina-

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zione della concentrazione di alcuni fattori del complemento nel siero. Esistono molte metodiche per la ricerca dei complessi immuni circolanti, che non sono coincidenti tra di loro, nel senso che ciascuna individua meglio complessi con caratteristiche particolari. Il modo migliore per ricercare i complessi immuni circolanti sarebbe perciò l’impiego di parecchie metodiche in parallelo, ma questo è difficile al di fuori dei centri specialistici. Quando vengono impiegate solo una o due metodiche è facile che questa ricerca risulti negativa anche in caso di glomerulonefrite indotta da complessi antigene-anticorpo circolanti. La valutazione dei fattori del complemento nel siero è utile perché, se nei glomeruli ha luogo un processo patologico che comporta il loro consumo, la loro concentrazione ematica sarà diminuita. È possibile stimare l’attività emolitica del complemento nel siero (che, facendo riferimento alla diluizione di siero che consente il 50% di emolisi in un sistema emolitico definito, è indicata con la sigla CH50), ma è ugualmente comune l’impiego di tecniche analitiche più precise. Di solito si dosano i fattori C1q, C3 e C4, che possono essere tutti diminuiti se il complemento è attivato per la via classica, mentre l’attivazione per la via alternativa tende a far calare prevalentemente la concentrazione di C3 risparmiando quella di C1q e C4.

Anatomia patologica È importante tenere presente il significato di alcuni termini che spiegheremo preliminarmente (Fig. 36.2). Una glomerulopatia è definita diffusa quando tutti i glomeruli sono coinvolti nel processo patologico, è invece considerata focale quando, in entrambi i reni, glomeruli alterati sono intercalati con glomeruli sani. Dal punto di vista del singolo glomerulo la glomerulopatia è definita globale se tutti i lobuli che lo formano sono ugualmente compromessi, è chiamata segmentaria se alcuni lobuli sono interessati ed altri no. Nella esposizione che segue ci soffermeremo principalmente sull’anatomia patologica delle glomerulopatie primitive, mentre faremo cenno alle glomerulopatie secondarie successivamente. Questa particolare attenzione alle glomerulopatie primitive è giustificata dal fatto che la loro classificazione è fondamentalmente anatomopatologica. Le glomerulopatie primitive sono tutte a patogenesi immunopatologica e in buona parte presentano lesioni istologiche francamente infiammatorie (di tipo tale, cioè, che giustifica la denominazione di glomerulonefrite). Le modalità del processo immunopatologico sono alla base delle lesioni elementari. Gli anticorpi antimembrana basale provocano fratture di questa membrana ed eventualmente la formazione di accumuli pericapillari di macrofagi con aspetto epitelioide (semilune: si veda in seguito). I complessi antigene-anticorpo provocano lesioni diverse a seconda delle loro dimensioni: quelli piccoli si localizzano sul versante epiteliale della membrana glomerulare (come nel caso della glomerulopatia membranosa), quelli intermedi sono trattenuti a

Diffusa

Globale

Focale

Segmentaria

Figura 36.2 - Rappresentazione schematica della possibile distribuzione nel rene ed estensione nel glomerulo delle lesioni delle glomerulopatie.

livello endoteliale, dove vengono attirate dal sangue cellule infiammatorie (è il caso della glomerulonefrite proliferativa essudativa), i più grossi sono intrappolati nel mesangio (spazio connettivale compreso tra le anse dei capillari glomerulari) dove provocano proliferazione delle cellule che vi sono contenute. Altre variazioni delle lesioni patologiche dipendono dalla natura dell’antigene (che, però, nelle glomerulopatie primitive resta spesso sconosciuto) e dalla classe degli anticorpi. In alcuni casi (glomerulopatie a lesioni minime) le lesioni sono visibili solo al microscopio elettronico e la connessione con i meccanismi patogenetici è più difficile (si veda in seguito). Riportiamo la descrizione delle lesioni patologiche caratteristiche delle più importanti forme di glomerulopatie primitive. A. Glomerulonefrite proliferativa essudativa (detta anche essudativa endoteliale) (Fig. 36.3). Questa forma è caratterizzata da proliferazione, in tutti i glomeruli, non solo delle cellule mesangiali, ma anche delle cellule endoteliali con numerosi infiltrati granulocitari (da qui l’aggettivo “essudativa”). Tra tutte le glomerulonefriti primitive la proliferativa essudativa è quella più spesso ad eziologia nota, essendo provocata in primo luogo da infezione con ceppi nefritogeni di streptococco -emolitico di gruppo A e subordinatamente da altri agenti infettivi, batteri, virus e parassiti. La patogenesi di questa malattia sembra dovuta alla deposizione nei glomeruli di complessi immuni nei quali l’antigene è rappresentato da prodotti dello streptococco -emolitico di gruppo A (come già anticipato) e di altri microrganismi. Tuttavia, esistono elementi per ritenere

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MALATTIE DEL RENE E DELLE VIE URINARIE

A.

B.

Figura 36.3 - Glomerulonefrite proliferativa essudativa. A. Si ha rigonfiamento e proliferazione delle cellule endoteliali e mesangiali, presenza nel mesangio, nel lume capillare e nella capsula di Bowman di fagociti polimorfonucleati; all’esterno della membrana basale sono visibili (in nero) depositi di materiale amorfo che formano i cosiddetti “humps”; B. particolare di un’ansa capillare contenente un granulocita neutrofilo (GN). (P = podocito; E = cellula endoteliale; M = cellula mesangiale)

sangiali ed endoteliali glomerulari e da infiltrazione di leucociti polimorfonucleati e monociti, così che le anse dei capillari glomerulari appaiono più dilatate del normale e conferiscono un aspetto lobulato al glomerulo. Alle volte è possibile identificare, sul versante della membrana basale, dei fini noduli parietali, visibili come goccioline rosse con la colorazione tricromica di Masson, che quasi certamente corrispondono agli “humps” visti in microscopia elettronica (si veda in seguito). In alcuni glomeruli ed in certi casi è possibile riconoscere la presenza di proliferazione cellulare all’interno della capsula di Bowman con la formazione di semilune. Lo studio dei glomeruli per mezzo della microscopia elettronica evidenzia l’ipertrofia e l’iperplasia sia delle cellule mesangiali che endoteliali, e la presenza di granulociti neutrofili ed eosinofili nei lumi dei capillari glomerulari. L’aspetto elettromicroscopico più caratteristico è rappresentato dalla presenza di depositi parietali elettrondensi, a sede sottoepiteliale, con dimensioni variabili da 1 a 3 m sia in lunghezza che in larghezza, chiamati “humps” per il loro aspetto “a gobba”. Altri depositi elettrondensi possono essere identificati anche all’interno delle membrane basali dei capillari glomerulari e, sebbene più raramente, a sede sottoendoteliale. Durante le fasi di guarigione della glomerulonefrite acuta, gli “humps” tendono a scomparire nello spazio di alcune settimane e le membrane basali dei capillari glomerulari presentano irregolarità di spessore ed anche di densità; l’iperplasia e l’ipertrofia delle cellule mesangiali possono persistere per alcuni mesi e la matrice mesangiale appare incrementata. La microscopia immunofluorescente evidenzia depositi parietali a sede sottoepiteliale e mesangiale, a piccoli grani, diffusi di IgG e C3 con un aspetto definito “a cielo stellato”. Usualmente è più evidente e più persistente la positività del C3 che non quella delle IgG; può esservi positività per IgM e per fibrinogeno. Non raramente la positività dell’immunofluorescenza è limitata al C3.

B. Glomerulonefrite proliferativa extracapillare o glomerulonefrite rapidamente progressiva (Fig. 36.4). Questa forma è caratterizzata dalla formazione di semilune in più del 50% (e spesso più dell’80%) dei glomeruli, in aggiunta a lesioni glomerulari di altro tipo. La glomerulonefrite proliferativa extracapillare può essere conseguente ad infezioni, allo stesso modo della

che questo non sia il solo meccanismo patogenetico implicato. Con l’immunofluorescenza si dimostra, infatti, una deposizione granulare di immunoglobuline (IgG) e di complemento (che è in accordo con la patogenesi da complessi immuni). Tuttavia, usualmente, la positività è più marcata per il complemento che per le IgG e, tra le frazioni complementari, quella più rappresentata nei glomeruli è C3, mentre C1q e C4 sono presenti in scarsa quantità. Questo reperto ha suggerito che anche l’attivazione del complemento per via alternativa contribuisce alla patogenesi della glomerulonefrite proliferativa essudativa. Dal punto di vista anatomopatologico si osserva un quadro caratteristico. In microscopia ottica tutti i glomeruli sono interessati uniformemente da proliferazione delle cellule me-

Figura 36.4 - Glomerulonefrite proliferativa extracapillare con la caratteristica semiluna che oblitera lo spazio della capsula di Bowman.

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proliferativa essudativa, ma è spesso ad eziologia sconosciuta e perciò definita idiopatica. Le forme postinfettive hanno la stessa patogenesi della glomerulonefrite proliferativa essudativa. La patogenesi delle forme idiopatiche è varia. In circa il 20% dei casi (tipo I) l’immunofluorescenza dimostra nei glomeruli una disposizione lineare di immunoglobuline e complemento e si mettono in evidenza nel siero sanguigno autoanticorpi antimembrana basale. Nel 30% dei casi (tipo II) l’immunofluorescenza rileva nei glomeruli depositi granulari di immunoglobuline e complemento e, nel siero sanguigno, non si dimostrano autoanticorpi antimembrana basale. Queste forme sono perciò dovute alla deposizione di complessi immuni. Nei rimanenti casi (tipo III) non si rilevano all’immunofluorescenza né immunoglobuline, né complemento nei glomeruli. Queste forme sono definite perciò paucimmuni. Nell’80% di queste particolari glomerulonefriti, definite paucimmuni, si possono tuttavia trovare autoanticorpi nel siero, e precisamente autoanticorpi diretti contro il citoplasma dei neutrofili (ANCA: Anti Neutrophil Cytoplasmic Antibodies). Questi sono caratteristicamente presenti in alcune vasculiti, quali la granulomatosi di Wegener, la poliangite microscopica e la malattia di Churg e Strauss (si veda il Cap. 69), che possono includere nel loro quadro clinico anche una glomerulonefrite rapidamente progressiva. Tuttavia, spesso gli ANCA vengono trovati nella glomerulonefrite proliferativa extracapillare indipendentemente dai segni sistemici di vasculite. Dal punto di vista anatomopatologico si è già detto che l’elemento distintivo della glomerulonefrite proliferativa extracapillare è l’estesa formazione di semilune. Le semilune sono costituite prevalentemente da cellule monocitarie di provenienza ematica attraverso fratture delle pareti dei capillari glomerulari, che svolgono un’azione fagocitaria (macrofagi) e si trasformano in cellule epitelioidi sotto lo stimolo di prodotti di degradazione della fibrina, giunti nello spazio di Bowman; da ultimo, si riconoscono cellule fibroblastiche e fibre collagene. Alcune pareti dei capillari glomerulari presentano fratture estese. Nelle lesioni più vecchie, questa proliferazione a semiluna diventa meno cellulare e appare costituita da fibroblasti e da tessuto collagene e si assiste all’obsolescenza completa del glomerulo. C. Nefropatia da IgA (malattia di Berger). Questa particolare forma di glomerulonefrite fu descritta da Berger e Hinglais nel 1968 ed è caratterizzata, come dice il suo nome, da depositi focali mesangiali di immunoglobuline e complemento, con la peculiarità che tra le immunoglobuline prevalgono quelle della classe IgA. Si tratta di una malattia non rara che nell’Europa occidentale ha un’incidenza da 15 a 40 nuovi casi per milione di abitanti/anno e una prevalenza che può arrivare all’1,3% della popolazione. Per molti anni è stata considerata una condizione benigna, ma oggi è chiaro che in un significativo numero di casi può progredire verso l’insufficienza renale cronica.

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Le cause della nefropatia da IgA sono sconosciute. Sono riportati casi di aggregazione familiare della malattia e questo ha suggerito la possibilità che fattori genetici siano importanti. L’associazione con certi antigeni del sistema HLA è apparsa controversa, mentre l’analisi dell’intero genoma ha mostrato delle associazioni interessanti. L’opinione attuale è che la nefropatia da IgA sia condizionata da uno o più geni in combinazione con circostanze ambientali. Sulla patogenesi di questa malattia si sono conseguiti progressi interessanti che sintetizzeremo nei seguenti punti. 1. Se un rene di donatore normale viene trapiantato a un paziente che è in insufficienza renale a seguito di una nefropatia da IgA, esiste un significativo rischio che anche il rene trapiantato sviluppi la stessa malattia. Quindi, si tratta di un’affezione sistemica che si manifesta a livello renale. 2. Le IgA umane sono distinte in due sottoclassi: IgA1 e IgA2. Le plasmacellule associate con la mucosa respiratoria e con quella intestinale producono IgA di entrambe le sottoclassi, quelle presenti nel midollo, nei linfonodi e nella milza producono solo IgA1. I depositi di IgA presenti nei glomeruli renali in questa nefropatia sono solo della sottoclasse IgA1, perciò non provengono dalle mucose. 3. Si è notato che l’inizio della nefropatia da IgA può avvenire in coincidenza con infezioni delle vie aeree superiori e ciò aveva condotto all’opinione che il sistema immunitario delle mucose fosse iperattivo in questa malattia. Tale idea era anche rinforzata dalla constatazione che alcuni pazienti che ne sono affetti presentano livelli più elevati rispetto alla norma di IgA libere o legate alla fibronectina. Oggi esistono elementi per concludere in senso contrario, e cioè che, quando è cimentato con gli antigeni, il sistema immunitario delle mucose è meno efficiente che di norma nei pazienti con nefropatia da IgA. Conseguentemente, una quantità superiore di antigeni non viene bloccata a livello delle mucose ed è maggiore il contributo delle plasmacellule del midollo, dei linfonodi e della milza alla risposta immunitaria. 4. È possibile che le IgA1 abbiano maggiore propensione a depositarsi nei glomeruli renali rispetto alla IgA2 e che perciò una risposta squilibrata a favore delle prime sia un fattore rilevante. Tuttavia, non sembra che questo sia sufficiente e deve intervenire un altro fattore, che sembra essere una difettosa aggiunta di galattosio alla molecola delle IgA1. Tutte le immunoglobuline sono collegate a molecole di carboidrati e anche le IgA sono sottoposte a processi di questo tipo. È stato dimostrato che le IgA1 presenti nel siero, o eluite da campioni prelevati da nefrectomia in pazienti con nefropatia da IgA, presentano un difetto di galattosilazione. IgA di soggetti normali sottoposte all’azione della -galattosidasi hanno un’accresciuta tendenza a legarsi con le cellule mesangiali.

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5. Il deposito di IgA1 difettosamente galattosidate, che entrano tuttavia a costituire immunocomplessi con i corrispondenti antigeni, attiva la produzione di citochine. Tra queste hanno particolare importanza la IL-6 (interleuchina-6), che promuove la proliferazione delle cellule mesangiali e la sintesi di macromolecole della matrice extracellulare, e il TGF- (Transforming Growth Factor ), che porta allo sviluppo di fibrosi, cui conseguono glomerulosclerosi e atrofia tubulare. 6. Non esiste un antigene specifico per gli immunocomplessi che determinano la nefropatia da IgA. Infatti, in base a quello che abbiamo detto, gli antigeni in questo caso possono essere della natura più varia e non hanno un ruolo patogenetico di per sé, ma sono solamente un fattore occasionale nella stimolazione di una risposta IgA particolare in soggetti con un difetto di risposta immunologica a livello delle mucose, con una conseguente aumentata produzione di IgA1 e con un coincidente difetto della glicosilazione di queste immunoglobuline. La particolarità di questa risposta immunitaria sarebbe la causa dell’aumentata propensione dei complessi immuni contenenti IgA a depositarsi nei glomeruli renali. Delle parentele tra la nefropatia da IgA e la porpora di Henoch-Schönlein si dirà in seguito. In entrambe queste forme i livelli di complemento nel sangue sono normali (glomerulonefriti normocomplementemiche) a differenza della maggior parte delle altre glomerulonefriti, nelle quali i livelli di complemento sono bassi (glomerulonefriti ipocomplementemiche). Dal punto di vista anatomopatologico, le lesioni caratteristiche sono rappresentate da una proliferazione delle cellule mesangiali che non è presente in tutti i glomeruli, ma solo in alcuni, da qui l’aggettivo “focale”, e spesso non è diffusa a tutto il glomerulo, ma è limitata ad alcuni lobuli. Le pareti dei capillari glomerulari presentano pertanto degli ispessimenti segmentari e focali, zone di sclerosi e a volte scleroialinosi glomerulare globale focale. La presenza di estese lesioni di tipo sclerotico è accompagnata da proteinuria significativa e da compromissione del filtrato glomerulare. Al microscopio elettronico si osservano caratteristici depositi elettrondensi, finemente granulari, a sede mesangiale, in corrispondenza di tutti i glomeruli e di tutti i loro lobuli. All’immunofluorescenza la IgA è la predominante o la sola immunoglobulina a sede quasi esclusivamente mesangiale diffusa in tutti i glomeruli. IgG e C3 sono spesso presenti.

A.

B.

Figura 36.5 - Glomerulonefrite proliferativa mesangiale. A. Proliferazione di cellule del mesangio e presenza di depositi (in nero) nella matrice mesangiale; B. particolare di un’ansa capillare che dimostra depositi che si estendono verso lo spazio sottoendoteliale. (D = depositi; P = podocito; E = cellula endoteliale; M = cellula mesangiale)

Un deposito glomerulare di IgA può osservarsi anche nella porpora di Henoch-Schönlein, oltre che, come fenomeno secondario, in varie altre malattie (epatiche, intestinali, cutanee, polmonari, neoplastiche, infettive, immunopatologiche) caratterizzate tutte da un intenso impegno del sistema immunitario.

Per questo tipo di lesione è stato coniato il termine di glomerulonefrite proliferativa mesangiale. In realtà, è possibile che molti casi etichettati come glomerulonefrite proliferativa mesangiale siano altre glomerulonefriti nelle quali la biopsia renale non ha consentito la diagnosi per difetto di campionamento dei glomeruli osservati.

D. Glomerulonefrite proliferativa mesangiale (Fig. 36.5). Alcune biopsie renali, studiate al microscopio ottico, non sono classificabili in modo esauriente e definitivo ed evidenziano semplicemente una modesta proliferazione mesangiale, con quadri clinici diversi tra di loro ed esami di laboratorio non significativi.

La patogenesi della glomerulonefrite proliferativa mesangiale non è nota; molto probabilmente differenti meccanismi possono comportare questa lesione istologica. La proliferazione mesangiale dimostrabile al microscopio ottico si accompagna a depositi mesangiali di C3 e/o IgM all’immunofluorescenza e a lesioni rilevabili in microscopia elettronica, con evidenza di piccoli depositi elettrondensi a sede mesangiale.

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A.

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Si riconoscono due varianti principali di glomerulonefrite membrano-proliferativa: il tipo I, caratterizzato da evidente proliferazione cellulare con depositi elettrondensi a sede sottoendoteliale e mesangiale; il tipo II caratterizzato da depositi elettrondensi, nastriformi all’interno della membrana basale del capillare glomerulare, con meno evidente proliferazione delle cellule mesangiali. Entrambe le forme si accompagnano frequentemente, anche se non obbligatoriamente, a bassi valori della frazione C3 del complemento e a riduzione dell’attività emolitica complementemica del siero (glomerulonefrite persistentemente ipocomplementemica). La patogenesi di questa particolare glomerulonefrite è particolarmente interessante. Infatti, come si è già anticipato, nel 20% dei pazienti con la variante di tipo I e nel 60% dei pazienti con la variante di tipo II si dimostra nel siero un fattore termostabile capace di scindere il C3 in siero normale fresco in presenza di EDTA magnesiaco. Questo fattore nefritico (C3NeF) è un anticorpo IgG contro la componente C3b quando questa è impegnata nella via alternativa del complemento. Come si è detto, piccole quantità di C3b possono formarsi spontaneamente nel siero, ma sono rapidamente inattivate. In presenza di varie influenze protettive, e tale potrebbe essere quella dell’autoanticorpo che costituisce il fattore C3NeF, il C3b potrebbe legarsi al fattore B attivato a costituire in forma stabile il complesso C3bBb. Questo ha un’attività enzimatica su C3 e porta alla formazione di C3b, che ripete il processo in un ciclo che si autoamplifica. Questa attività del fattore C3NeF in vitro potrebbe perciò rispecchiare un suo corrispondente ruolo patogenetico in vivo, anche se, come abbiamo già detto, ciò non è provato al di là di ogni dubbio.

B.

Figura 36.6 - Glomerulonefrite membrano-proliferativa di tipo I. A.- B. Sono rappresentate schematicamente due anse capillari con propaggini di cellule mesangiali (M) e depositi (D) che si insinuano tra le cellule endoteliali (E) e la membrana basale. In B. si nota addensamento della lamina sottoendoteliale che conferisce alle anse capillari il caratteristico doppio contorno (DC) con aspetto “a binario”.

E. Glomerulonefrite membrano-proliferativa (detta anche mesangio-capillare) (Fig. 36.6). La glomerulonefrite membrano-proliferativa è caratterizzata da una evidente proliferazione delle cellule mesangiali, con estensione circumferenziale di loro propaggini citoplasmatiche attorno ai capillari glomerulari. La parete delle anse glomerulari appare quindi ispessita sia per la presenza di lembi citoplasmatici di cellule mesangiali, che per l’apposizione di matrice mesangiale e per la deposizione di immunocomplessi: le pareti dei capillari glomerulari nel loro complesso appaiono non solo ispessite, ma reduplicate, con un caratteristico aspetto detto “a binario”.

Dal punto di vista anatomopatologico la glomerulonefrite membrano-proliferativa di tipo I è caratterizzata non solo dalla proliferazione delle cellule mesangiali, dall’incremento della matrice mesangiale, dalla reduplicatura ed ispessimento delle pareti capillari, ma anche da depositi elettrondensi a sede mesangiale e a sede sottoendoteliale (humps); inoltre vi è quasi sempre anche la presenza di granulociti neutrofili e per tali motivi la diagnosi differenziale con la glomerulonefrite proliferativa essudativa non è sempre agevole. Lo studio della biopsia renale al microscopio elettronico è a volte dirimente. All’immunofluorescenza si riscontrano immunoglobuline IgG ed IgM, più raramente IgA, mentre è costantemente presente la frazione C3 del complemento e solo raramente C1q e C4. La distribuzione è parietale ed anche mesangiale. La glomerulonefrite membrano-proliferativa di tipo II è caratterizzata da una modesta proliferazione delle cellule mesangiali con la trasformazione del normale aspetto delle pareti dei capillari glomerulari, le quali appaiono ispessite, con membrane basali nastriformi. Il microscopio elettronico ha evidenziato come il cospicuo ispessimento delle pareti dei capillari glomerulari sia imputabile a depositi elettrondensi nastriformi, nel contesto della membrana basale. Tali depositi allo studio con il microscopio immunofluorescente sono positivi solo per la frazione C3 del complemento; l’unica immunoglobulina presente può essere la IgM.

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Figura 36.7 - Glomerulopatia a lesioni minime: aspetto di un’ansa capillare. Solo in microscopia elettronica sono visibili le alterazioni dei podociti (P) con scomparsa dei pedicelli che sono fusi tra di loro. Si confronti con la figura 36.1B.

F. Glomerulopatia a lesioni minime (Fig. 36.7). Per glomerulopatia a lesioni minime si intende un quadro clinico-istologico caratterizzato dalla presenza di sindrome nefrosica in assenza di lesioni glomerulari riconoscibili per mezzo del microscopio ottico e con quadro immunofluorescente negativo. L’eziologia della glomerulopatia a lesioni minime è sconosciuta; anche se eccezionalmente questa particolare glomerulopatia è stata descritta in conseguenza di quelle che vengono considerate reazioni allergiche specifiche (punture di insetti, farmaci). La sua patogenesi è pure sconosciuta. Come si è anticipato, esistono elementi per sospettare che questa malattia sia dovuta ad un meccanismo immunopatologico mediato dall’immunità cellulare, nel quale i linfociti T liberino fattori solubili in grado di permeabilizzare la membrana glomerulare. Il ruolo dell’immunità cellulare è pure suggerito dalla possibilità che questa glomerulopatia guarisca in corso di morbillo, un’infezione che menoma le funzioni dei linfociti T. Da che cosa derivi l’aumentata permeabilità della membrana glomerulare non è certo, ma si pensa che un ruolo importante abbiano le variazioni della carica elettrica alla superficie delle cellule poste sui due versanti della membrana, e in particolare dei podociti. Grazie al rivestimento di sialoproteine queste cellule sono normalmente ricoperte di cariche negative che esercitano un’attività repulsiva sulle proteine eventualmente filtrate, pure dotate, al pH dei liquidi biologici, di una carica dello stesso segno. Una diminuzione del loro sviluppo complessivo di superficie per fusione dei pedicelli sarebbe alla base dell’aumentata permeabilità della membrana glomerulare nella glomerulopatia a lesioni minime. La proteinuria che ne risulta è selettiva (ossia interessa soprattutto le molecole proteiche più piccole). Dal punto di vista anatomopatologico le alterazioni sono, per definizione, minime. La biopsia renale non evidenzia lesioni allo studio in microscopia ottica e immunofluorescente. Il microscopio elettronico ha permesso di identificare alterazioni glomerulari assai tipi-

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che. Le cellule epiteliali appaiono ipertrofiche, con numerosi vacuoli citoplasmatici e con gocciole lipidiche intracitoplasmatiche; la struttura pedicellare è completamente sconvolta, non più riconoscibile e le cellule prendono contatto con la membrana basale del capillare glomerulare direttamente con lembi citoplasmatici (“fusione” dei pedicelli). Questa glomerulopatia è nettamente prevalente nei bambini e nei giovani (l’età più rappresentata è dai 3 ai 6 anni), con maggior frequenza nei maschi. Il quadro clinico che ne risulta è quello di una tipica sindrome nefrosica, ma con qualche peculiarità. Di solito non vengono dimostrati complessi immuni nel siero (anche se qualcuno li ha descritti) né variazioni dell’attività del complemento o della concentrazione delle sue frazioni. Nel siero sanguigno si dimostra un certo incremento delle immunoglobuline delle classi IgM e IgE, ma una netta diminuzione della concentrazione delle IgA e delle IgG. Questa riduzione delle IgG non può essere dovuta ad una loro perdita nelle urine perché, come si è visto, nella glomerulopatia a lesioni minime la proteinuria è selettiva. È molto più probabile perciò che la loro sintesi sia inibita per qualche processo connesso con la patogenesi della malattia. La prognosi della glomerulopatia a lesioni minime è in genere buona dato che, nella maggior parte dei casi, la malattia regredisce dopo un singolo ciclo di terapia corticosteroidea o addirittura spontaneamente. Esistono tuttavia casi che recidivano alla sospensione della terapia e che richiedono che essa venga ripresa e proseguita a lungo. In altri casi la malattia appare resistente al trattamento fin dall’inizio o lo diviene dopo un’iniziale risposta. Nonostante questi inconvenienti la probabilità che una glomerulopatia a lesioni minime evolva in insufficienza renale cronica è molto bassa. La terapia, come si è anticipato, è basata sull’impiego di corticosteroidi e, nei casi resistenti, di farmaci citotossici come la ciclofosfamide. G. Glomerulosclerosi focale. Questa glomerulopatia è caratterizzata da lesioni sclerotiche glomerulari a distribuzione segmentaria e focale. Si ammette che questo quadro anatomopatologico possa essere sovrapposto a quello di altre glomerulopatie, come quella a lesioni minime o la glomerulonefrite proliferativa mesangiale, ma ne esiste anche una forma che può essere considerata un’entità clinico-patologica a sé stante. In tutti i casi il quadro clinico che ne deriva è quello di una sindrome nefrosica. L’eziologia della glomerulosclerosi focale è ignota, anche se la malattia è stata osservata più che occasionalmente in tossicodipendenti consumatori di cosiddetta “eroina da strada” e in pazienti con infezioni urinarie recidivanti per reflusso vescico-ureterale cronico. Anche la sua patogenesi è sconosciuta, ma è probabile che questa forma morbosa rappresenti una forma evolutiva di altre glomerulopatie. Al microscopio ottico, le lesioni sono riconoscibili nei glomeruli della giunzione cortico-midollare, mentre i glomeruli corticali possono apparire del tutto normali. Le lesioni scleroialinosiche sono localizzate solo in alcune anse dei glomeruli iuxtamidollari.

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Il microscopio immunofluorescente documenta la presenza di IgM, C1q e C3 a distribuzione granulare, nodulare, focale, in corrispondenza delle aree di sclerosi.

H. Glomerulopatia membranosa (Fig. 36.8). La glomerulopatia membranosa è una entità clinico-pato-

A.

logica caratterizzata da proteinuria (spesso, da sindrome nefrosica) associata ad ispessimento delle pareti dei capillari glomerulari per incremento di materiale similmembrana basale e per deposizione di materiale elettrondenso a sede sottoepiteliale. L’eziologia della glomerulopatia membranosa è ignota, ma è certo che questa forma può osservarsi a seguito di reazioni a farmaci, in caso di infezioni (epatite B, malaria) o di neoplasie (carcinomi, linfomi). La patogenesi, non documentata, potrebbe rifarsi a diversi meccanismi: • sulla parete del capillare glomerulare si “impiantano” immunocomplessi circolanti; la fonte dell’antigene è sconosciuta; • anticorpi circolanti contro un antigene glomerulare, che in modo discontinuo viene fornito dalla porzione esterna della membrana basale, si “impiantano” in situ; • anticorpi circolanti si fissano su antigeni estrinseci al glomerulo, ma “impiantati” sulla parete del capillare glomerulare. Al microscopio ottico non è evidenziabile proliferazione degli stipiti cellulari glomerulari. Le pareti delle anse capillari appaiono ispessite quasi uniformemente; non sono riconoscibili aspetti “a binario”. La microscopia immunofluorescente evidenzia sempre le IgG, spesso il C3, più raramente IgM, con distribuzione granulare, parietale, sottoepiteliale.

B.

C.

Figura 36.8 - Glomerulopatia membranosa: aspetto di un’ansa capillare in fase iniziale, intermedia e avanzata. Si nota l’ispessimento della membrana basale e la presenza di depositi (in grigio) sul suo versante sottoepiteliale (A). Con il progredire della malattia, protrusioni della membrana vengono a interporsi tra i depositi (B), fino ad avvolgerli completamente e fare in modo che essi siano inclusi nella membrana ispessita (C). Epi: podociti (epiteliali); End: cellule endoteliali; MC: cellule mesangiali.

Importante è il contributo fornito dalla microscopia elettronica nella definizione dei quadri morfologici della glomerulopatia membranosa. Alcuni Autori correlano le alterazioni glomerulari ultrastrutturali con gli stadi della malattia. Lo stadio I è caratterizzato da pochi depositi sottoepiteliali, con membrane basali di aspetto quasi normale, “a fusione” dei pedicelli solo in corrispondenza dei depositi elettrondensi. Lo stadio II è caratterizzato da proiezioni di materiale similmembrana basale che circondano i depositi elettrondensi a sede sottoepiteliale. La parete capillare appare ispessita. Più diffuso è il fenomeno della “fusione” dei pedicelli. Lo stadio III è caratterizzato dalla tendenza delle proiezioni di materiale similmembrana basale ad inglobare, a castone di anello, i depositi elettrondensi a sede sottoepiteliale. La parete capillare appare diffusamente ispessita ed i pedicelli sono praticamente scomparsi. Lo stadio IV evidenzia pareti capillari glomerulari diffusamente ispessite e contenenti nel loro contesto i residui di depositi elettrondensi; i pedicelli possono ricomparire con la loro tipica struttura ed in questa fase la proteinuria può ridursi di entità. In linea generale possiamo dire che lo stadio della lesione si correla con la durata della malattia.

Clinica Come si è anticipato, le sindromi cliniche provocate dalle glomerulopatie sono riconducibili a un numero limitato di quadri clinici; questi non debbono essere considerati fissi, dato che possono passare l’uno nell’altro. Inoltre a ciascuna sindrome clinica possono corrispondere vari processi patogenetici e diverse entità nosologiche individuate con la biopsia renale in base alla classificazione anatomopatologica.

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Semplici alterazioni urinarie Questa sindrome è provocata da alterazioni qualitative della membrana glomerulare, tali da consentire il passaggio nelle urine di elementi ematici e/o di proteine in quantità rilevabili, senza tuttavia che si verifichino alterazioni quantitative della funzione glomerulare (riduzione del filtrato glomerulare) o che la proteinuria sia di entità tale da modificare la concentrazione di proteine nel plasma. Le alterazioni urinarie sono perciò “semplici” in quanto non sono accompagnate da sintomi e segni riferibili ad alterata funzionalità renale. Ciò si può verificare tanto in soggetti completamente asintomatici (come nel caso delle glomerulopatie primitive), quanto in pazienti con sintomi e segni riferibili ad altri organi o apparati, diversi dal rene (come avviene nelle glomerulopatie secondarie). Le alterazioni urinarie possono essere rilevate direttamente dal paziente stesso nel caso di ematuria di entità tale da alterare il colore, che può assumere un aspetto definito “a lavatura di carne” (ematuria macroscopica). Più spesso sono rilevate indirettamente, del tutto a sorpresa, attraverso un esame delle urine eseguito in laboratorio, che è in grado di mettere in evidenza una ematuria così modesta da non alterare il colore delle urine (ematuria microscopica) e/o una proteinuria. Le cause delle semplici alterazioni urinarie sono elencate nella tabella 36.3. Dal punto di vista sistematico è conveniente separare i casi caratterizzati da ematuria, con o senza proteinuria, da quelli nei quali la proteinuria è isolata, ma sempre di entità modesta (ossia inferiore a 3,5 g nelle 24 ore nell’adulto). I casi del primo e del secondo tipo possono essere provocati da glomerulopatie, primitive o secondarie, Tabella 36.3 - Cause di semplici alterazioni urinarie. Ematuria con o senza proteinuria • Glomerulopatie primitive Più comunemente – Nefropatia da IgA – Glomerulonefrite proliferativa mesangiale – Nefropatia a membrana sottile Più raramente – Altre glomerulopatie primitive – Fase di riproduzione di glomerulonefrite acuta (particolarmente streptococcica) • Glomerulopatie secondarie – Glomerulopatie in corso di lupus eritematoso sistemico, porpora di Henoch-Schönlein, crioglobulinemia mista ed altre vasculiti – Lesioni glomerulari in corso di malattie infettive – Malattie eredo-familiari (nefrite ereditaria ematurica, malattia di Fabry) Proteinuria isolata in quantità inferiore a 3,5 g/die • Glomerulopatie primitive – Glomerulopatia membranosa – Sclerosi focale • Glomerulopatie secondarie – Glomerulopatia diabetica – Amiloidosi – Osteo-onico-displasia (sindrome nail-patella)

MALATTIE DEL RENE E DELLE VIE URINARIE

che possono determinare anche altre sindromi cliniche. Infatti tra le cause di semplici alterazioni urinarie che si esprimono con ematuria (con o senza proteinuria) ve ne sono varie capaci di indurre anche glomerulonefrite acuta. Invece tra le cause di semplici alterazioni urinarie caratterizzate da proteinuria isolata sono riconoscibili condizioni che possono provocare sindrome nefrosica. Sembra evidente che, in molti casi, a decidere che si debbano avere semplici alterazioni urinarie o sindrome nefritica o sindrome nefrosica non sia tanto il tipo della glomerulopatia quanto la sua entità. Tre condizioni morbose vanno prese però particolarmente in considerazione: la nefropatia da IgA, la glomerulonefrite proliferativa mesangiale e la nefropatia a membrana sottile. La nefropatia da IgA è relativamente diffusa in Italia; è presente in entrambi i sessi e si manifesta a qualsiasi età, anche se la massima incidenza si verifica tra i 10 e i 35 anni. La caratteristica clinica più comune è la ricorrenza di ematuria macroscopica, scatenata da infezioni intercorrenti aspecifiche. L’ematuria è spesso accompagnata da malessere, dolori dorso-lombari, febbre, ma usualmente senza ipertensione arteriosa, senza edemi, senza proteinuria importante, senza decremento del filtrato glomerulare. Gli episodi di ematuria macroscopica possono risolversi completamente in pochi giorni, oppure può residuare per settimane ematuria microscopica. Altre volte l’ematuria è solo microscopica e si ripete periodicamente per periodi più o meno lunghi. In alcuni casi di ematuria, per lo più microscopica e persistente, la biopsia renale risulta del tutto normale. In questi pazienti può essere in atto una nefropatia a membrana sottile, dimostrabile con la microscopia elettronica. È comprensibile che un assottigliamento della membrana basale renda più facile il passaggio delle emazie verso la capsula di Bowman. In questi casi è talora possibile rintracciare ascendenti e/o collaterali che sono pure affetti da ematuria. Ritornando a considerare da un punto di vista generale le semplici alterazioni urinarie si deve rilevare che la loro prognosi non è necessariamente favorevole. Infatti la tendenza ad evolvere in insufficienza renale cronica è dipendente dal tipo di nefropatia oltre che dalla sua gravità, la quale, come si è visto, è il fattore che determina se la sindrome clinica derivante si limita a semplici alterazioni urinarie o è una glomerulonefrite acuta o una sindrome nefrosica. La nefropatia da IgA, che rappresenta la forma più caratteristica di questa sindrome clinica, evolve in insufficienza renale in circa la metà dei casi, anche se questa evenienza sembra più comune nei casi che danno glomerulonefrite acuta piuttosto che in quelli che si limitano alle semplici alterazioni urinarie. Per le altre glomerulopatie si veda quanto viene esposto a proposito della glomerulonefrite acuta e della sindrome nefrosica. Glomerulonefrite acuta La glomerulonefrite acuta è una glomerulopatia a rapida instaurazione caratterizzata da proteinuria ed ematuria e da una brusca diminuzione del filtrato glomeru-

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36 - MALATTIE GLOMERULARI

Tabella 36.4 - Cause di glomerulonefrite acuta. Glomerulopatie primitive Più comunemente – Glomerulonefrite proliferativa essudativa: da streptococco -emolitico di gruppo A ad eziologia ignota Più raramente – Altre glomerulopatie primitive (glomerulonefrite proliferativa mesangiale, glomerulonefrite membrano-proliferativa, nefropatia da IgA) Glomerulopatie secondarie – Glomerulopatie in corso di lupus eritematoso sistemico, porpora di Henoch-Schönlein, crioglobulinemia mista e altre vasculiti – Lesioni glomerulari in corso di malattie infettive

lare, cui consegue riduzione della diuresi (oliguria) e ritenzione di acqua e di sodio con sviluppo di edemi e di ipertensione arteriosa. La proteinuria è di regola modesta e comunque inferiore a 3,5 g nelle 24 ore. Per definizione la glomerulonefrite acuta è transitoria, ma possono residuare per settimane o mesi semplici alterazioni urinarie (si veda in seguito). A. Eziopatogenesi. Le cause di glomerulonefrite acuta sono riportate nella tabella 36.4. Come si vede, la causa più comune è la glomerulonefrite proliferativa essudativa, soprattutto se provocata da streptococco -emolitico di gruppo A. Consideriamo questa una glomerulonefrite primitiva a causa nota in quanto la compromissione renale non si inscrive, come di regola per le glomerulopatie secondarie, in un’altra forma morbosa (che, in questo caso, dovrebbe essere un’infezione streptococcica in atto), ma si presenta isolatamente. La infezione streptococcica si verifica di regola 1-2 settimane prima che si determini la glomerulonefrite e non è sempre apparente. Quando è clinicamente manifesta assume la forma di una tonsillite acuta, più raramente di un’infezione cutanea (erisipela, piodermite). L’intervallo di tempo necessario perché si riproduca la glomerulonefrite acuta corrisponde a quello che occorre al sistema immunitario per mettere in atto un’adeguata risposta primaria. Esistono ceppi di streptococco -emolitico di gruppo A più o meno nefritogeni e questa attitudine dipende dalla capacità sensibilizzante di una proteina, denominata con la lettera M, che entra nella costituzione dell’involucro di questi microrganismi. La immunità alla proteina M è tipo-specifica, di lunga durata e protettiva. Per questo motivo le recidive di glomerulonefrite acuta poststreptococcica sono insolite. Per quanto particolarmente importante, l’eziologia da streptococco -emolitico di gruppo A non è la sola e varie altre glomerulopatie primitive e secondarie possono provocare la glomerulonefrite acuta come indicato nella tabella 36.4. B. Fisiopatologia. L’evento determinante nella sindrome nefritica acuta è la riduzione del filtrato glomerulare che, in misura relativamente uniforme, colpisce

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tutti i glomeruli. Per le ragioni che sono state esposte nel capitolo 34, questa situazione risulta propizia allo stabilirsi di una considerevole ipertonia nelle piramidi renali e all’eliminazione di un volume ridotto di urine concentrate. La brusca riduzione del filtrato glomerulare comporta la ritenzione di acqua e di sodio; a causa dell’ipervolemia e dell’azione del sodio sulla muscolatura liscia arteriolare si sviluppa ipertensione arteriosa che, in circostanze estreme, può condurre a encefalopatia ipertensiva. L’aumento del precarico delle cavità cardiache (per l’ipervolemia) comporta un aumento delle resistenze che esse oppongono al riempimento diastolico e perciò un aumento della pressione a monte nelle vene della circolazione generale e polmonare. Gli effetti più comuni si vedono nella circolazione generale sotto forma di edemi periferici, ma può determinarsi anche congestione venosa ed edema polmonare, soprattutto se la brusca instaurazione di ipertensione comporta sovraccarico di pressione del ventricolo sinistro. C. Clinica. Come si è visto, la glomerulonefrite acuta è spesso, anche se non sempre, preceduta da una infezione da streptococco -emolitico di gruppo A, per lo più in sede faringea, ma talora anche cutanea (erisipela, impetigine, piodermite). Fra l’infezione streptococcica (quando è riconosciuta) e la sindrome nefritica acuta di solito trascorrono circa 2 settimane. Il paziente nota l’esordio della malattia da alcuni sintomi e segni che si instaurano acutamente. La diuresi è di regola ridotta, è presente cioè oliguria (si definisce con il termine di oliguria una diuresi inferiore a 400 ml nelle 24 ore). In casi estremi (per fortuna rari) si può giungere addirittura all’anuria (diuresi inferiore a 100 ml nelle 24 ore). Le urine appaiono, talora (quando l’ematuria è macroscopica), color “lavatura di carne”. Guardandosi allo specchio, al mattino, il paziente nota edemi palpebrali. Dal punto di vista obiettivo il medico nota gli edemi, che sono palpebrali al mattino e alle caviglie la sera (se il paziente non mantiene la permanenza a letto) e un pallore cutaneo dovuto all’emodiluizione. La pressione arteriosa è incrementata, anche se di solito non eccessivamente (per es., in un paziente giovane con valori pressori di 120/80 in condizioni normali, si possono rilevare valori intorno a 150/110). Altri sintomi e segni sono per lo più assenti. In casi gravi il paziente può lamentare cefalea, confusione, sonnolenza ed arrivare a presentare convulsioni tonicocloniche (encefalopatia), o presentare ortopnea, dispnea e rantoli crepitanti bibasilari all’esame del torace (congestione venosa polmonare). Gli esami di laboratorio sono molto significativi. L’esame delle urine dimostra peso specifico tendenzialmente elevato, proteinuria (solitamente di grado non elevato), positività netta per l’emoglobina e molte emazie nel sedimento (talora a tappeto). Si possono notare anche leucociti nel sedimento urinario, ma questi sono sempre in numero nettamente inferiore alle emazie. Se è possibile individuare cilindri questi appaiono ematici

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o granulosi. Nel sangue si dimostra lieve anemia (per emodiluizione), aumento della concentrazione della creatinina e dell’urea. La determinazione della clearance della creatinina non è affidabile (a causa dell’oliguria) e la stima del filtrato glomerulare attraverso il livello della creatininemia è impreciso dato che la creatininemia è, in questo caso, sottovalutata a causa dell’emodiluizione. È possibile anche evidenziare iperpotassiemia ed ipercloremia con acidosi metabolica. Gli anticorpi antistreptolisinici, antistreptochinasi, antialuronidasi, antidesossiribonucleasi B, che hanno scarsissima importanza sul significato di immunità protettiva, sono utili marker per la presenza o l’assenza di una recente infezione da streptococco -emolitico di gruppo A. Le misurazioni sieriche dell’attività emolitica del complemento (CH50) e della frazione C3 del complemento sono parametri indicativi dell’attività di malattia perché sono francamente ridotti nelle fasi iniziali, per normalizzarsi nelle successive 6-8 settimane. D. Decorso e prognosi. Di regola la glomerulonefrite acuta regredisce in breve tempo, per lo più entro una settimana. Questo è il decorso più comune nei bambini che presentano glomerulonefrite acuta durante epidemie streptococciche. Rari sono i casi nei quali il paziente può morire nella fase acuta di malattia a motivo di insufficienza renale acuta o di encefalopatia ipertensiva o per edema polmonare acuto. Un problema prognostico più sottile riguarda i pazienti che, dopo risoluzione della glomerulonefrite acuta, presentano ancora semplici alterazioni urinarie. Queste possono regredire nello spazio di settimane o mesi o, invece, persistere per anni mentre la funzione renale lentamente si deteriora in seguito allo sviluppo di glomerulosclerosi. L’esito ultimo di tale decorso è la insufficienza renale cronica. Questa evenienza dipende dalla nefropatia alla base della sindrome clinica. Nel caso della glomerulonefrite acuta poststreptococcica l’evoluzione verso l’insufficienza renale cronica può verificarsi soprattutto tra gli adulti, dove sembra aver luogo in un terzo o nella metà dei casi. È probabile che una stima corrispondente possa essere fatta anche per le glomerulonefriti proliferative essudative a eziologia ignota. Per le altre glomerulopatie primitive la percentuale di evoluzione verso insufficienza renale cronica è di più difficile valutazione. Con una certa approssimazione questa può essere considerata molto elevata nella glomerulopatia membrano-proliferativa e nella glomerulopatia proliferativa mesangiale (si veda anche in seguito a proposito della sindrome nefrosica), intorno al 50% dei casi nella nefropatia da IgA. Nel caso delle glomerulopatie secondarie la prognosi è quella delle malattie fondamentali, alle quali si rimanda. E. Terapia. La terapia della glomerulonefrite acuta è largamente di supporto, basata sul riposo a letto, sulla somministrazione di diuretici (per moderare gli edemi e l’ipertensione) e sull’impiego di vasodilatatori (se l’ipertensione è resistente ad altre terapie).

MALATTIE DEL RENE E DELLE VIE URINARIE

Nel caso di una glomerulonefrite per la quale sia documentata la natura poststreptococcica, è consigliabile un breve ciclo (7-10 giorni) di terapia con un antibiotico attivo sullo streptococco -emolitico di gruppo A (penicillina, eritromicina o altri macrolidi). Non è invece indicata una profilassi a lungo termine, come nella febbre reumatica. Nelle altre glomerulopatie primitive il trattamento corticosteroideo (che di solito viene condotto a lungo a giorni alterni) è indicato soprattutto nella fase di semplici alterazioni urinarie che fa seguito alla glomerulonefrite acuta. Nelle glomerulopatie secondarie la terapia è quella della forma fondamentale. Glomerulonefrite rapidamente progressiva Questa sindrome clinica è del tutto simile alla glomerulonefrite acuta, ma se ne differenzia per il fatto che la riduzione del filtrato glomerulare non regredisce, anzi si aggrava progressivamente conducendo a insufficienza renale entro alcuni mesi (raramente più di 6). La glomerulonefrite rapidamente progressiva può essere provocata da una qualsiasi delle glomerulopatie che inducono glomerulonefrite acuta, ma ha soprattutto due cause: a) tra le glomerulopatie primitive la glomerulonefrite proliferativa extracapillare; b) tra le glomerulopatie secondarie la sindrome di Goodpasture. Si ricorderà che la glomerulonefrite proliferativa extracapillare è caratterizzata da proliferazione cellulare extracapillare a forma di semilune in un’elevata percentuale di glomeruli. Per questo, nella letteratura anglosassone, è anche definita “crescentic” (“crescent” in inglese significa semiluna), termine che alcuni nefrologi italiani traducono disinvoltamente in “crescentica”. Nella sua forma idiopatica è caratterizzata spesso dalla presenza di autoanticorpi diretti contro la membrana basale e l’eziologia è generalmente sconosciuta. Della sindrome di Goodpasture caratterizzata dalla associazione della glomerulopatia con emottisi, si parlerà diffusamente in seguito. Anche nella sindrome di Goodpasture si hanno frequentemente autoanticorpi antimembrana basale. La glomerulonefrite rapidamente progressiva ha un esordio diverso dalla glomerulonefrite acuta in quanto i sintomi di presentazione sono meno spesso legati alla ritenzione di acqua e sodio (perciò gli edemi e l’ipertensione sono meno importanti) e si caratterizza per il graduale instaurarsi dell’uremia, soprattutto sotto forma di sintomi gastroenterici (anoressia, nausea e vomito). Nelle urine è presente ematuria, talora macroscopica, proteinuria e cilindruria come nella glomerulonefrite acuta, mentre il dosaggio delle frazioni complementari nel siero non è particolarmente indicativo. Possono essere presenti oliguria e talvolta anuria. La diagnosi viene posta con la biopsia renale. La prognosi della glomerulonefrite rapidamente progressiva è, come si è detto, infausta. Entro 6 mesi dall’esordio, la metà o i due terzi dei pazienti necessitano della dialisi cronica. La terapia è basata sull’impiego di corticosteroidi e immunodepressori. Nelle forme determinate da autoanticorpi antimembrana basale un notevole giovamento può venire dalla plasmaferesi (sottrazione di sangue e restituzione dei globuli assieme ad al-

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36 - MALATTIE GLOMERULARI

Tabella 36.5 - Glomerulopatie primitive in grado di provocare sindrome nefrosica (1). PREVALENZA % (2) TIPO DI GLOMERULOPATIA A lesioni minime Membranosa Sclerosi focale Membrano-proliferativa Altre forme proliferative (5)

(1) (2) (3) (4) (5)

BAMBINI

ADULTI

CHE VANNO IN REMISSIONE (%) (3)

CHE DANNO IRC GRAVE (%) (4)

80 2 8 5 5

30 30 10 15 15

65 50 15-20 5 > 10 (?)

300 mg/24 h negli uomini e > 250 mg/24 h nelle donne. Si pensa che esistano due meccanismi patogenetici. • In alcuni soggetti l’assorbimento intestinale di calcio è eccessivo; nella fase dell’assorbimento postprandiale si avrebbe perciò ipercalcemia con conseguente inibizione della secrezione di ormone paratiroideo (PTH), cosicché il riassorbimento tubulare di calcio sarebbe ridotto proprio quando è aumentato il suo carico filtrato. • In altri soggetti il difetto è primitivo a livello dei tubuli renali, che riassorbono meno calcio che di norma. Ne consegue uno stimolo alla secrezione di PTH e un aumento della sintesi, da parte del rene, della forma attivata della vitamina D, 1-25(OH)2 colecalciferolo che, a sua volta, incrementa l’assorbimento intestinale di calcio. Tabella 38.2 Fattori favorenti la calcolosi urinaria. • Aumentata escrezione urinaria di calcio – Ipercalciuria idiopatica – Acidosi tubulare renale di tipo distale – Iperparatiroidismo – Ipervitaminosi D – Fattori dietetici (milk-alkali syndrome) – Immobilità protratta – Sarcoidosi • Aumentata escrezione di acido ossalico – Diatesi ossalica – Aumentato assorbimento intestinale di acido ossalico nelle sindromi di malassorbimento • Aumentata escrezione di acido urico – Iperuricemia costituzionale con iperuricuria • Ostruzione cronica urinaria • Infezioni urinarie

MALATTIE DEL RENE E DELLE VIE URINARIE

In un caso e nell’altro il risultato è un’ipercalciuria che facilita il superamento del prodotto di solubilità nelle urine per l’ossalato ed il fosfato di calcio. Un particolare interessante è che in questi soggetti la calciuria è dipendente dall’apporto dietetico di sodio e che anche moderate quantità di sodio assunte giornalmente con gli alimenti (4-6 g) possono incrementarla. L’acidosi tubulare di tipo distale provoca ipercalciuria con il meccanismo descritto precedentemente. La calcolosi urinaria può perciò complicare questa condizione, sia essa sotto forma di tubulopatia funzionale isolata o faccia parte di una nefropatia interstiziale cronica. L’iperparatiroidismo provoca ipercalcemia e perciò aumento di calcio che passa nel filtrato glomerulare. Anche se il riassorbimento tubulare di calcio può risultare incrementato, l’effetto complessivo è di aumento della calciuria. L’ipervitaminosi D comporta un aumento del riassorbimento di calcio intestinale e della calciuria. È un effetto più comune a verificarsi in seguito all’impiego poco controllato di preparati polivitaminici autoprescritti. L’ipercalciuria per fattori dietetici non è facile a verificarsi in presenza di normali meccanismi omeostatici (che finiscono per limitarne l’assorbimento intestinale). Il calcio dietetico può però avere importanza in persone che, per i meccanismi che abbiamo descritto a proposito dell’ipercalciuria idiopatica, sono predisposte a un’aumentata escrezione di calcio. Il fenomeno è stato descritto in soggetti che, per la terapia dell’ulcera peptica, assumono eccessive quantità di latte (ricco di calcio) e di antiacidi (bicarbonato di sodio). Questa condizione è chiamata in inglese “milk-alkali syndrome”. L’ipercalciuria nell’immobilità protratta è dovuta alla mobilizzazione del calcio dalle ossa in assenza di sollecitazioni meccaniche. L’ipercalciuria della sarcoidosi è secondaria all’ipercalcemia da aumentata sensibilità alla vitamina D che si ha spesso in questa malattia. L’aumentata escrezione di acido ossalico o di acido urico viene al secondo posto dopo l’ipercalciuria nel favorire la formazione di calcoli renali. Sul ruolo dell’ostruzione cronica urinaria e delle infezioni urinarie (spesso coincidenti) parleremo a proposito della patogenesi della calcolosi urinaria. B. Patogenesi. I fattori importanti per la patogenesi della calcolosi urinaria sono due: • una soprasaturazione da parte di alcuni dei suoi costituenti; • una modificazione della composizione urinaria tale da favorire la precipitazione di cristalli. Consideriamo separatamente questi due fattori. 1. Soprasaturazione. Con il termine di prodotto di solubilità all’equilibrio si intende il prodotto delle concentrazioni degli ioni che entrano a costituire un sale (per es., ioni di calcio e ioni di ossalato) in presenza di un precipitato insolubile dello stesso sale (ossalato di calcio). Se il precipitato insolubile viene allontanato,

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38 - INFEZIONI DEL RENE E DELLE VIE URINARIE – CALCOLOSI URINARIA

sarà ancora possibile aggiungere una certa quantità degli stessi ioni alla soluzione senza provocare precipitato. Si dice allora che la soluzione è soprasatura metastabile. Il termine metastabile sta ad indicare che la soluzione è in uno stato precario: basterebbe aggiungere qualche cristallo dello stesso o di un altro sale per avere la precipitazione su di questo, in forma di sale, dell’eccesso di ioni che sono rimasti in soluzione nonostante il superamento del prodotto di solubilità all’equilibrio. In altre parole, quando è raggiunto il prodotto di solubilità all’equilibrio degli ioni che lo costituiscono, un sale precipita solo se esiste una specie di stampo, rappresentato da cristalli dello stesso o di un altro sale. In assenza di questo stampo, non si ha precipitazione fino a quando il prodotto di solubilità dei costituenti del sale non ha raggiunto un valore più alto, detto prodotto di formazione. Risulta perciò evidente che i calcoli urinari possono formarsi se i loro costituenti sono in concentrazione tale nelle urine da superare il prodotto di formazione; qualsiasi microcristallo così formatosi può indurre la precipitazione dei costituenti di altri sali che si trovino in quel momento nelle urine in soluzione soprasatura metastabile (quest’ultimo meccanismo è alla base della costituzione mista che possono avere i calcoli urinari). L’apposizione di cristalli di un sale su quelli di un altro si chiama crescita epitassiale. Si noti che parlando di prodotto di solubilità ci si è riferiti a ioni. Se dei costituenti urinari, come calcio, fosfati e ossalati, sono in parte presenti nelle urine incorporati in composti non dissociati, quella parte non entra nel calcolo del prodotto di solubilità per quanto riguarda la precipitazione di fosfato di calcio o ossalato di calcio. Si capisce allora come il pH delle urine possa avere importanza per la formazione dei calcoli. Ricordiamo che la dissociazione di un acido debole è influenzata dalla relazione tra il pH ambientale e il suo pK. Al pH corrispondente al pK le concentrazioni della forma dissociata e della forma indissociata sono uguali, a pH più bassi prevale la forma indissociata, a pH più alti prevale la forma dissociata. L’acido fosforico ha tre valori di pK (corrispondenti a tre dissociazioni che danno origine rispettivamente agli ioni H2PO4–, HPO4– – e PO4– – –) che sono spostati verso l’acidità. Quando perciò le urine divengono alcaline aumenta la dissociazione dell’acido fosforico e più facilmente gli ioni fosfato che si formano raggiungono il prodotto di solubilità con gli ioni di calcio, di magnesio e di ammonio pure presenti nelle urine. Perciò l’alcalinizzazione delle urine facilita la formazione di calcoli di calcio apatite, di brushite e di struvite. L’acido ossalico ha due pK sufficientemente bassi perché non sia influenzato significativamente nella sua dissociazione dal pH urinario. Al contrario l’acido urico ha pK relativamente alto e perciò, al di sotto di un pH urinario di 5,5, sarà presente nelle urine principalmente nella forma indissociata. Ma, essendo in questa forma l’acido urico poco solubile, ne consegue che la formazione dei calcoli di questa sostanza è facilitata dall’acidificazione delle urine.

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2. Composizione urinaria. Quanto abbiamo finora detto si applica alle urine solo con una certa approssimazione. Infatti è possibile che nelle urine siano disciolti dei sali in quantità superiori a quanto calcolabile in base al prodotto di solubilità. Devono quindi esistere nelle urine dei componenti che inibiscono il processo di cristallizzazione di varie sostanze. Questi sono stati effettivamente individuati e nell’uomo sono rappresentati dal pirofosfato inorganico (che inibisce la precipitazione di fosfato di calcio e ossalato di calcio) e da un mucopolisaccaride acido ad alto peso molecolare, che ostacola la precipitazione dell’ossalato di calcio. La propensione di alcuni individui alla calcolosi urinaria potrebbe dipendere dalla difettosa concentrazione di tali inibitori nelle urine. Un problema che ha appassionato a lungo gli studiosi nel passato è se le urine possano contenere qualcosa che agisca positivamente sulla formazione dei calcoli. Questa idea è stata largamente suggerita dalla constatazione che tutti i calcoli urinari contengono materiale proteico, con una struttura fibrillare, cui è stato dato il nome di “matrice”. È stato perciò supposto che l’inizio della calcolosi sia propiziato da un’eccessiva produzione della matrice. Questo punto di vista non è al giorno d’oggi generalmente accettato. Un discorso a sé merita la calcolosi che si verifica in presenza di infezione delle vie urinarie. Di solito, in questa condizione, i cristalli sono costituiti da struvite (fosfato ammonio-magnesiaco). È stato dimostrato in esperimenti sul ratto che un’infezione da Proteus, indotta per via ascendente con interessamento parenchimale, determina, nel giro di 3 mesi, oltre ad un’insufficienza renale, anche la formazione di calcoli nell’85% degli animali trattati. Il meccanismo con il quale i germi urolitici sono in grado di provocare una litiasi è fondamentalmente dovuto al fatto che il Proteus determina la scissione dell’urea, con formazione di ioni di ammonio, responsabili dell’elevata alcalinità delle urine. In questo ambiente particolarmente alcalino (pH 8-9) i microcristalli di fosfato ammonio-magnesiaco possono precipitare facilmente. C. Fisiopatologia. I calcoli contenenti calcio si formano di regola alla superficie delle papille renali. L’accrescimento progressivo di un calcolo che non viene mobilizzato può portare con il tempo all’occupazione completa del bacinetto e dei calici renali: il calcolo allora è detto “a stampo” o, con un espressivo termine usato dagli anglosassoni, “a corna di cervo”. L’esito finale in questo caso può essere la perdita pressoché completa della funzione del rene interessato. Più spesso il materiale precipitato è mobilizzato. Anche l’espulsione con le urine può avere conseguenze, la più comune delle quali è il traumatismo delle vie urinarie con ematuria. Infatti la calcolosi è tra le più comuni cause di ematuria macroscopica e microscopica. Un’altra conseguenza è l’ostruzione delle vie urinarie, che può essere indotta sia da microcristalli in grande quantità che da calcoli veri e propri. Tra i microcristalli possono essere occlusivi a livello degli ureteri quelli di aci-

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MALATTIE DEL RENE E DELLE VIE URINARIE

B.

A.

Incuneamento di un calcolo renale (idronefrosi secondaria)

Uretere dilatato C.

Peritoneo ribattuto

Vescica

Figura 38.5 - (A) Localizzazione del dolore nelle coliche renali. (B) Complicanze della calcolosi renale. (C) Asportazione del calcolo dalla porzione finale dell’uretere mediante ureterostomia.

do urico (la cosiddetta “renella”), mentre quelli di ossalato e di fosfato di calcio non provocano mai ostruzione (anche quando le urine contengono tanti cristalli di fosfato di calcio da avere un aspetto lattescente). I calcoli veri e propri possono impegnarsi al giunto pieloureterale o, più spesso, dopo aver percorso l’uretere, a livello del giunto vescicoureterale. Questo tipo di occlusione è alla base dell’evento clinico più tipico della calcolosi urinaria, che è la colica renale (Fig. 38.5). D. Clinica. Il sintomo più frequente della calcolosi urinaria è il dolore. Nell’episodio acuto insorge all’improvviso, talora scatenato da uno stress fisico o da un eccessivo carico idrico, che distende all’improvviso le vie escretrici; è un dolore di tipo colico, molto intenso, localizzato in regione lombare o, più frequentemente, irradiato lungo il decorso dell’uretere fino alla vescica e ai genitali omolaterali. Il dolore può talvolta essere avvertito bilateralmente, anche quando il calcolo è presente da un solo lato. Il paziente è agitato, non riesce a trovare una posizione che gli permetta di attenuare il dolore. Ad esso si associa-

no talora pollachiuria e stranguria. Nel quadro classico della colica renale sono inoltre compresi sintomi a partenza dall’apparato gastroenterico, quali nausea, vomito, meteorismo intestinale. La durata dell’episodio acuto è variabile: se il calcolo viene eliminato con le urine, oppure se passa dall’uretere in vescica, la colica cessa bruscamente. In caso contrario, il dolore può placarsi solo temporaneamente, per ripresentarsi ad intervalli di tempo variabili, con nuovi parossismi. Buona parte dei pazienti portatori di calcoli riferisce algie lombari croniche, descritte come sensazione di peso, fastidio, tensione. L’esame obiettivo evidenzia solitamente una dolorabilità alla palpazione in corrispondenza dei punti pielici ed ureterali e la percussione, con il margine ulnare della mano, in regione lombare suscita vivo dolore (manovra di Giordano). Qualora la presenza del calcolo condizioni una stasi di urine nelle vie escretrici e a livello renale, può essere apprezzabile alla palpazione una massa rappresentata dal rene idronefrotico. Tra gli altri segni rivelatori di litiasi ricordiamo la ematuria, presente in forma macroscopica nel 20-30%

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38 - INFEZIONI DEL RENE E DELLE VIE URINARIE – CALCOLOSI URINARIA

dei casi, quasi sempre presente all’esame microscopico del sedimento urinario e talora accompagnata da leucocituria e batteriuria. Non è rara la febbre, preceduta da brivido, quando la calcolosi è accompagnata da infezione delle vie urinarie e a volte è presente anuria di tipo escretorio per ostruzione delle vie, quando la calcolosi è bilaterale o quando vi è un solo rene funzionalmente attivo. E. Diagnosi. Nel sospetto di litiasi urinaria è indispensabile eseguire alcune indagini per determinare con certezza la presenza, il numero, la localizzazione e la natura dei calcoli. Tra gli esami di laboratorio sono fondamentali l’esecuzione di un’analisi chimico-fisica delle urine, lo studio del sedimento urinario e l’urinocoltura. Qualora il calcolo venga espulso con le urine è possibile effettuare un’analisi chimica di esso. Fra le indagini strumentali comunemente utilizzate per la diagnosi ricordiamo di seguito le principali. • Ecografia renale: può dare indicazioni generiche sulla presenza di calcoli, di qualunque natura essi siano, purché abbiano dimensioni sufficienti per essere intercettati dall’ecosonda. • Radiografia diretta standard dell’addome: permette di visualizzare i calcoli radiopachi (cioè quelli contenenti sali di calcio). • Urografia: l’unico esame radiologico in grado di svelare una calcolosi radiotrasparente, di confermare una sospetta calcolosi radiopaca all’interno delle vie urinarie, di precisare l’aspetto morfologico e funzionale del rene. Tuttavia è sconsigliabile sottoporre un paziente con una colica in atto ad un esame urografico, sia per non sovraccaricare la via escretrice già distesa, sia perché, in queste condizioni, si ottengono immagini poco precise. • Pielografia ascendente: consiste nell’introduzione del mezzo di contrasto nelle vie urinarie, mediante catetere vescicale, sotto guida cistoscopica. È una pratica oggi meno diffusa che nel passato, per il rischio che comporta di contaminazioni batteriche delle alte vie escretrici. • Tomografia assiale computerizzata (TC): permette di valutare la dilatazione della via escretrice, lo spessore del parenchima residuo e la collocazione dei calcoli; è utile soprattutto in caso di ridotta funzione renale, quando un esame con introduzione di mezzo di contra-

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sto non sia eseguibile, oppure sia stato eseguito ma non abbia dato indicazioni sufficientemente attendibili. Nel caso in cui la calcolosi sia su base dismetabolica sarà opportuno ampliare gli accertamenti a seconda del tipo di patologia responsabile. Si rimanda per questo ai capitoli in cui si tratta in particolare di ogni singola condizione. F. Terapia. La terapia deve mirare non solo all’eliminazione della calcolosi, ma anche alla sua prevenzione nei soggetti predisposti sia per familiarità, sia per condizioni dismetaboliche generali (per es., iperuricemia), sia per alterate condizioni locali (infezioni ricorrenti delle vie urinarie, malformazioni congenite o acquisite delle vie escretrici). • La terapia dietetica prevede l’eliminazione dalla dieta di alimenti contenenti quantità elevate di sostanze litogene. • La terapia idropinica consiste in un abbondante apporto quotidiano di liquidi (2000-3000 ml) al fine di provocare una diuresi che permetta la mobilizzazione di piccoli calcoli, favorendone l’espulsione spontanea. Impedisce, inoltre, l’ulteriore accrescimento di calcoli di maggiori dimensioni. • La terapia farmacologica prevede l’uso di disinfettanti delle vie urinarie, di farmaci acidificanti o alcalinizzanti (per es., acido citrico, bicarbonati, ecc.) e, talora, di diuretici (per es., diuretici tiazidici, che riducono sensibilmente la calciuria nei pazienti con ipercalciuria idiopatica, con un meccanismo non ancora chiaro). • Il trattamento chirurgico può consistere in manovre atte a frantumare il calcolo (litotripsia per via endoscopica), oppure nell’asportazione del calcolo dopo pielotomia o nefrotomia; infine, può rendersi necessaria la nefrectomia, qualora il calcolo occupi interamente il bacinetto renale (calcolo a stampo) o nel caso in cui la sua presenza nelle vie escretrici abbia comportato alterazioni irreversibili della funzionalità del rene (per es., presenza di idropionefrosi). • La litotripsia transcutanea è una recente tecnica che consente di frantumare i calcoli focalizzando in loro direzione una serie di brevi e violente onde d’urto trasmesse attraverso l’acqua di una vasca nella quale il paziente è immerso. I calcoli frantumati sono poi eliminati attraverso le vie urinarie.

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MALATTIE DEL RENE E DELLE VIE URINARIE

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Generale

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PARTE SETTIMA

ONCOLOGIA MEDICA (*) a cura di FEDERICO CALIGARIS CAPPIO

(*) Sono trattati solo i tumori rilevanti per la Medicina Interna. L’Oncoematologia è trattata nell’Ematologia, i tumori endocrini nell’Endocrinologia.

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C A P I T O L O

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GENERALITÀ SULL’ONCOLOGIA MEDICA F. CALIGARIS CAPPIO

Il cancro non è una malattia, è una costellazione di oltre un centinaio di malattie clinicamente diverse, ma caratterizzate da meccanismi patogenetici comuni le cui dinamiche stanno gradualmente venendo alla luce. Il cancro deriva dall’interazione tra fattori genetici e fattori ambientali e rappresenta il risultato finale di una progressiva multifasica e concatenata serie di eventi molecolari che danneggiano il DNA. Non tutti i tipi cellulari presenti nel nostro organismo sono ugualmente sensibili ai meccanismi di trasformazione neoplastica. Un esempio di cellula che non genera praticamente mai neoplasie è rappresentato dai cardiomiociti. Il cancro si sviluppa più facilmente nei tessuti attivamente proliferanti, soprattutto se esposti a cancerogeni ambientali e se l’attività proliferativa è sotto il controllo ormonale. Le modificazioni genetiche che innescano la trasformazione neoplastica (iniziazione cellulare) possono essere sia ereditarie sia acquisite, cioè causate dall’azione di agenti ad azione cancerogena, chimici, fisici o infettivi. Queste modificazioni sono irreversibili e possono persistere stabilmente in una cellula, per altri versi del tutto normale, sino a quando non interviene un secondo tipo di stimolo che fa proseguire la cellula “iniziata” lungo il cammino che porta alla trasformazione neoplastica (promozione cellulare). Sono esempi di agenti promotori gli ormoni androgeni per il tumore alla prostata e gli ormoni estrogeni per il tumore alla mammella. La distinzione tra agenti inizianti e agenti promotori è spesso arbitraria. Per esempio alcuni componenti del fumo di sigaretta sono agenti cancerogeni “completi” perché fungono sia da iniziatori sia da promotori. In termini funzionali generali gli stimoli promotori stimolano, direttamente o indirettamente, la proliferazione cellulare, reclutano cellule infiammatorie, inducono danni ossidativi del DNA e riducono la capacità di riparazione del DNA. Il numero di cellule nei diversi organi dell’adulto tende a rimanere costante grazie all’equilibrio tra proliferazione, che assicura il necessario ricambio tissutale, e

morte per apoptosi degli elementi inutili, invecchiati o malfunzionanti. La cellula neoplastica ha quattro caratteristiche fondamentali che le assicurano un vantaggio competitivo di crescita e di sopravvivenza nei confronti delle cellule normali: • acquisisce un’autonomia proliferativa, cioè non controllata dai meccanismi omeostatici deputati ad assicurare il normale equilibrio numerico; • tende ad avere un’apoptosi difettiva che le assicura una vita innaturalmente prolungata; • in molti casi sviluppa l’abilità di utilizzare a proprio vantaggio il microambiente in cui cresce; • ha la capacità di invadere i tessuti e di colonizzare organi distanti (metastasi). Questa proprietà è la vera responsabile della malignità del processo tumorale: la causa principale di morte per cancro è infatti la progressiva crescita di metastasi resistenti alla terapia convenzionale.

Entità del problema cancro Nonostante le difficoltà dovute alla carenza di Registri Tumori Nazionali e pur considerando l’inadeguatezza delle informazioni relative ai Paesi in via di sviluppo, si calcola che, a livello mondiale, ogni anno circa 10 milioni di nuove persone si ammalino di cancro. Il cancro è, almeno nei Paesi occidentali, la seconda causa di morte dopo le cardiopatie. Peraltro, mentre la mortalità per cardiopatia ha cominciato a ridursi all’inizio degli anni Cinquanta e continua progressivamente a decrescere, la mortalità per cancro ha cominciato (lentamente) a diminuire soltanto alla fine degli anni Novanta. I tumori principalmente responsabili di morte per cancro (i cosiddetti “big killers”) sono in ordine decrescente i tumori che colpiscono: 1) polmone; 2) prostata (M) e mammella (F); 3) colonretto; 4) pancreas; 5) organi linfoidi (linfomi (M)) e ovaio (F).

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ONCOLOGIA MEDICA

EPIDEMIOLOGIA DEI TUMORI L’epidemiologia dei tumori studia le associazioni fra l’insorgere dei tumori ed alcune caratteristiche della popolazione, definite fattori di rischio. In assoluto il fattore di rischio più importante è l’età, nel senso che 2/3 di tutti i casi di cancro colpiscono soggetti di età > 65 anni. Nel mondo occidentale la modificazione del panorama demografico della popolazione, caratterizzato da un aumento rilevante degli anziani, ha pertanto indotto di per sé una crescita nel numero di nuovi casi oncologici. Un’importante sorgente di informazione epidemiologica deriva dallo studio di popolazioni di emigranti, per esempio asiatici emigrati nel mondo occidentale e dunque esposti a cambiamenti significativi dell’ambiente in cui vivono, inteso come dieta, abitudine al fumo, agenti inquinanti, ecc. In questi gruppi le variazioni nell’incidenza di determinati tipi di tumore indicano se, nello sviluppo di specifici tumori, è prevalente la componente genetica o la componente ambientale. A. Classificazione degli studi. Gli studi epidemiologici sono variamente classificati in rapporto alle finalità e alla metodologia. 1. Studi classificati per finalità. Per quanto riguarda le finalità, si distinguono tre classi di studi epidemiologici. • Gli studi descrittivi si occupano della distribuzione della malattia in gruppi di persone. Consentono di formulare ipotesi circa possibili relazioni di causaeffetto, di sorvegliare eventuali variazioni di incidenza del cancro (a seguito di modificazioni di fattori di rischio, sia noti che ignoti) e di rivelare nuovi comportamenti nella storia naturale dei tumori. • Gli studi analitici consentono di verificare le ipotesi di causa-effetto suggerite dagli studi descrittivi, da ricerche su animali da laboratorio o da indagini di biologia cellulare e molecolare. • Gli studi sperimentali valutano gli effetti sulla popolazione della manipolazione delle influenze ambientali ritenute nocive o dell’introduzione di misure ritenute preventive. 2. Studi classificati per metodologia. Si distinguono diversi tipi di studio. • Negli studi caso-controllo (o retrospettivi) si confronta la frequenza di un ipotetico fattore di rischio in un gruppo di persone con cancro (casi) con quella in un gruppo di persone senza cancro (controlli). La frequenza maggiore nei casi, rispetto ai controlli, implica un’associazione fra cancro e fattore di rischio indagato. • Negli studi per coorte (o prospettici) si identifica un gruppo di persone esposte a un ipotetico fattore di rischio (di solito già noto come associato al cancro) prima dell’inizio della malattia e si segue il gruppo nel tempo misurando la frequenza dell’insorgere del tumore. Il gruppo di controllo è costituito da persone con caratteristiche simili ma non esposte al fattore

sospetto di rischio. Un classico di questo tipo d’indagini fu lo studio di Doll e Hill sulla mortalità tra medici inglesi esposti al fumo di sigaretta. Gli studi per coorte hanno il vantaggio di fornire una stima diretta ed assai attendibile del rischio, ma lo svantaggio di essere lunghi e costosi. Sia gli studi retrospettivi sia quelli prospettici sono longitudinali. • Negli studi crociati (o trasversali), invece, le cause e gli effetti sono misurate nel medesimo intervallo di tempo; devono essere quindi permanenti o di lunga durata. Un esempio è lo studio comparativo tra casi di cancro e gruppi sanguigni del sistema AB0. • Gli studi di correlazione rappresentano un altro modello di studio epidemiologico: ne è un esempio la relazione tra dieta e sviluppo di determinati tipi di cancro. Gli studi di correlazione devono essere interpretati con molta cautela perché comprendono necessariamente numerose variabili, spesso confondenti. In genere sono usati per proporre nuove linee di ricerca e richiedono sempre un’ulteriore verifica. B. Interpretazione degli studi. L’interpretazione degli studi epidemiologici richiede la conoscenza del significato dei principali parametri utilizzati, in particolare dei concetti di rischio (relativo e attribuibile), prevalenza, incidenza. 1. Il rischio relativo è la probabilità di sviluppare il cancro in un gruppo di soggetti che hanno una determinata caratteristica o esposizione, rapportata alla probabilità di un gruppo analogo di soggetti che non hanno la stessa caratteristica o esposizione, ossia: (nr. individui con cancro nella popolazione esposta) (nr. individui della popolazione esposta) (nr. individui con cancro nella popolazione non esposta) (nr. individui della popolazione non esposta)

2. Il rischio attribuibile è la percentuale di cancro nelle persone esposte a un determinato agente che può essere attribuita all’esposizione. 3. La prevalenza di un tumore in una popolazione è il rapporto: nr. di individui con cancro in uno specifico momento nr. totale di individui nello stesso momento

4. L’incidenza di un tumore è il rapporto: nr. di nuovi casi con cancro in un dato periodo nr. totale di individui a rischio durante tale periodo

Normalmente, l’incidenza è espressa per anno solare e per 100.000 abitanti ed è aggiustata per l’età. 5. La mortalità per ogni dato tipo di tumore è il rapporto: nr. di persone che muoiono di cancro durante il periodo considerato (di solito un anno) nr. di persone componenti la popolazione a rischio nel periodo dato

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39 - GENERALITÀ SULL‘ONCOLOGIA MEDICA

Concetti di prevenzione e screening La conoscenza dei fattori implicati nei processi di cancerogenesi ha portato a sviluppare i concetti di prevenzione primaria e secondaria. A. Prevenzione primaria. Si intende l’identificazione dei fattori genetici, biologici e ambientali implicati come fattori causali nella cancerogenesi e la loro eventuale manipolazione al fine di minimizzare l’esposizione ad agenti riconosciuti o sospettati come cancerogeni. L’attuazione delle misure che prevengono la cancerogenesi si indirizza ad individui sani e si avvale di strategie diverse. Per il controllo dei fattori di rischio insiti nell’ambiente di vita e di lavoro si possono studiare ed applicare opportune disposizioni di legge. Per i cancerogeni legati allo stile di vita ed a comportamenti individuali, quali il fumo di tabacco, la dieta o l’abitudine all’eccessiva esposizione al sole, l’unica possibilità è l’educazione sanitaria. L’importanza cancerogenetica del fumo di sigaretta è sottolineata dal fatto che, anche se le misure di prevenzione fossero efficacemente operanti e potessero in breve tempo abbattere il tabagismo, il carcinoma polmonare (e i tumori del tratto digestivo superiore) continuerebbero a rappresentare un importante problema sanitario per molto tempo. Infatti, i soggetti che smettono di fumare oltre i 55 anni di età continuano a presentare un persistente aumento di rischio per i successivi 15-20 anni. Queste considerazioni costituiscono la base per interventi di prevenzione secondaria, sia nei confronti dei fumatori che degli ex-fumatori. B. Prevenzione secondaria. Si intende l’identificazione di lesioni neoplastiche asintomatiche combinata con una terapia efficace. Una forma di prevenzione secondaria è rappresentata dagli screening, cioè dalla ricerca dell’identificazione precoce di tumori in soggetti asintomatici, eseguita allo scopo di diminuirne la morbilità e mortalità. Per essere valido un programma di “screening” dev’essere in grado di diagnosticare il tumore precocemente e la terapia del tumore diagnosticato in fase precoce deve offrire un risultato migliore di quella effettuata o possibile quando il tumore è diagnosticato in fase sintomatica. Occorre sottolineare che i test di screening non sono diagnostici per la presenza di un tumore, piuttosto indicano, con una probabilità ragionevolmente elevata, che il particolare tipo di tumore ricercato può essere presente e dunque dettano la necessità di un approfondimento diagnostico che includa un accertamento bioptico. L’accuratezza di uno “screening” è definita da 4 parametri. • La sensibilità: capacità del test di identificare il tumore. • La specificità: capacità del test di affermare che il tumore non c’è. • Il valore predittivo positivo: percentuale di persone positive al test che realmente hanno il tumore. • Il valore predittivo negativo: percentuale di pazienti che risultano negative al test ed effettivamente non hanno il tumore.

Un esempio classico di screening efficace è il test di Papanicolau (PAP test) per identificare precocemente i tumori della cervice uterina. Un’altro esempio è rappresentato dalla mammografia annuale o biennale nelle donne sopra i 50 anni. Altri test di screening che stanno guadagnando consensi sono la ricerca del sangue occulto nelle feci, eventualmente associata alla retto-sigmoidoscopia, per il carcinoma del colon nei soggetti oltre i 50 anni e, più di recente, l’impiego della TC spirale nei forti fumatori che hanno più di 55 anni di età per identificare precocemente tumori polmonari ad uno stadio in cui possono beneficiare della rimozione chirurgica. Un importante, ancorché irrisolto problema, è il significato dello screening per carcinoma prostatico, negli uomini con più di 50 anni, mediante la ricerca dell’antigene-prostata-specifico (PSA). La prevalenza di tumori prostatici indolenti e clinicamente insignificanti negli uomini al di sopra dei 50 anni è infatti molto elevata. Numerosi studi sono in corso per dimostrare il reale beneficio dello screening con il PSA. Al momento attuale si può concludere che la diagnosi precoce ha modificato le nostre conoscenze sulla storia naturale e sulla reale incidenza di alcuni tumori ed ha contribuito alla diminuzione della mortalità da essi indotta; per altri tumori, gli esiti dell’anticipazione della diagnosi sono ancora oggetto di valutazione critica. C. Chemioprevenzione. È una strategia di prevenzione complementare. Il concetto di chemioprevenzione oncologica ricalca il concetto di chemioprevenzione in cardiologia realizzato con l’impiego di farmaci ipotensivi o con il trattamento delle dislipidemie ed è mirato ad inibire il processo di cancerogenesi, a far regredire lesioni preneoplastiche o a evitare che soggetti trattati con successo per un primo tumore sviluppino nuovi tumori. Al momento attuale, gli interventi di sanità pubblica, indirizzati alla popolazione sana, sono limitati a suggerimenti di tipo dietetico o a misure generali (Tab. 39.1), mentre l’uso di agenti farmacologici può essere prospetTabella 39.1 - Codice Europeo contro il cancro. 1. Non fumare. Fumatori, smettete il più presto possibile e non fumate in presenza d’altri. Se non fumi non provare a farlo. 2. Se bevi alcolici, vino o liquori, modera il tuo consumo. 3. Aumenta il tuo consumo quotidiano di verdure e frutta fresca. Mangia spesso cereali ad alto contenuto di fibre. 4. Evita l’eccesso di peso, aumenta l’attività fisica e limita il consumo di alimenti grassi. 5. Evita l’esposizione eccessiva al sole ed evita le scottature, soprattutto nell’infanzia. 6. Attieniti strettamente alle norme di prevenzione alle esposizioni delle sostanze conosciute come cancerogene. Rispetta le condizioni di igiene e sicurezza per le sostanze cancerogene. Il Codice Europeo, in vigore dal 1995, si basa sull’assunzione che “l’adozione di un più sano stile di vita può evitare alcuni tipi di cancro e migliorare lo stato di salute”.

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ONCOLOGIA MEDICA

Infiammazione, infezioni e cancro

A. Retrovirus (virus a RNA). Hanno un ruolo rilevante nella patogenesi dei tumori animali. La ragione fondamentale è che il virus a RNA nel suo ciclo vitale viene retrotrascritto ed inserito in maniera casuale nel DNA dell’ospite. Occasionalmente il virus può essere mobilizzato e portare con sé una porzione del DNA dell’ospite. Se questa contiene un gene che favorisce la crescita e la proliferazione, allora il retrovirus così modificato diventa potenzialmente trasformante. L’unico retrovirus noto quale responsabile di tumori umani è lo Human T-cell Lymphotropic Virus (HTLV)-1 che causa l’Adult T cell Lymphoma/Leukemia (ATLL), una forma di leucemia rara, ma particolarmente aggressiva, diffusa essenzialmente nei Caraibi e in Giappone. B. Virus a DNA. Sono invece numerosi i virus a DNA implicati nell’eziologia dei tumori umani. Tra questi i Papilloma virus umani (HPV) (soprattutto i ceppi 16 e 18) responsabili di infezioni genitali trasmesse sessualmente. L’infezione da parte di HPV della cervice uterina è la causa più frequente delle anoma-

Epatite C

C

Molti tumori si formano in sedi di irritazione e infiammazione cronica come conseguenza di un circolo vizioso caratterizzato da stimolazione → proliferazione → danno genetico. Questo danno viene trasmesso ad una progenie localizzata in un microambiente che ne facilita la crescita. A prescindere dal noto ruolo svolto dal fumo di sigaretta nel causare tumori polmonari, una vasta serie di altre condizioni infiammatorie croniche, sia legate a processi infettivi, sia dovute a stimoli chimici ambientali, è associata allo sviluppo di tumori. L’aumentata attività proliferativa ed i rimodellamenti del genoma ad essa associati hanno in sé l’inerente rischio di errati appaiamenti cromosomici, errori e/o mutazioni potenzialmente trasformanti. Il microambiente tumorale, largamente orchestrato da cellule infiammatorie, gioca un ruolo cruciale perché promuove l’instabilità genomica e favorisce l’angiogenesi. Di conseguenza il rischio neoplastico è innescato e/o potenziato da un’aumentata proliferazione cellulare quando questa si verifica in un ambiente ricco di cellule infiammatorie e di cellule stromali attivate che producono agenti intermedi in grado di danneggiare il DNA, fattori di crescita, citochine e chemochine capaci di reclutare altri elementi cellulari. Un aspetto importante della cancerogenesi è rappresentato dal ruolo degli agenti infettivi. Si calcola che

circa il 10-20% di tutti i tumori sia associato in varia misura a infezioni potenzialmente prevenibili (per es., con programmi di vaccinazione) (Fig. 39.1). Le modalità attraverso le quali le infezioni possono causare tumori sono diverse. Alcuni agenti, soprattutto virali, infettano la cellula bersaglio legandosi a specifici recettori di membrana e sono direttamente trasformanti. Altri agenti inducono uno stato infiammatorio cronico, il che comporta sia la produzione di agenti mutageni capaci di indurre alterazioni genetiche, sia un’aumentata proliferazione con conseguente aumentato rischio di errori genetici potenzialmente trasformanti.

C Epatocarcinoma

C

tato per la chemioprevenzione mirata in soggetti a rischio. In quest’ottica numerosi studi sono in corso. Esempi sono l’impiego dell’antiestrogeno tamoxifene nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario e della finasteride, che inibisce la conversione del testosterone in diidrotestosterone, come agente preventivo del carcinoma della prostata. Sono stati studiati numerosi agenti chemiopreventivi delle lesioni epiteliali provocate dal fumo e quindi responsabili dello sviluppo dei tumori delle vie aeree e delle prime vie digestive, quali la N-acetilcisteina (NAC), un analogo e precursore del glutatione ridotto (GSH) e i carotenoidi. Modificazioni della dieta e l’impiego di antinfiammatori (inclusi gli inibitori della cicloossigenasi II) sono attualmente allo studio per la prevenzione dei tumori del colon. È facile prevedere che il trend globale di incidenza del cancro potrebbe essere significativamente migliorato nei prossimi dieci anni attraverso strategie di prevenzione primaria e di diagnosi precoce. Applicando gli elementi di “evidence-based-medicine” attualmente noti si può calcolare che, applicando i concetti di prevenzione primaria, cioè eliminando o minimizzando l’esposizione alle cause di cancro, sarebbe possibile prevenire l’insorgenza di un terzo dei 10 milioni di nuovi casi di cancro che ogni anno si verificano nel mondo. Un altro terzo dei casi potrebbe essere guarito se diagnosticato precocemente (prevenzione secondaria). È altresì facile prevedere che la medicina genomica porterà a nuovi approcci di “screening” basati sul riconoscimento della suscettibilità individuale a sviluppare determinati tipi di tumore (vedi oltre).

Epatite B

Linfoma (linfoma splenico con linfociti villosi)

C Adult T-cell leukaemia C Linfoma Virus Epstein-Barr C Linfoma, morbo di Hodgkin C Ca nasofaringeo C Sarcoma di Kaposi HHV8 C Primary effusion lymphoma Papilloma virus C Ca cervice uterina Helicobacter pylori C Ca gastrico Linfoma gastrico HTLV1

Chlamydia psittaci Campylobacter

C Linfoma annessi oculari C Linfoma intestinale

Figura 39.1 - Tumori associati ad infezioni potenzialmente prevenibili.

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lie cellulari identificate con il PAP test. L’infezione da HPV è nella maggior parte dei casi autolimitante; tuttavia esiste una fortissima associazione tra infezione da HPV e tumore della cervice uterina, nel senso che il DNA di HPV è presente nelle lesioni precancerose note come tumore cervicale intraepiteliale e nel 95% dei casi di tumore del collo dell’utero conclamato. Su queste basi la ricerca per sviluppare dei vaccini contro HPV è particolarmente attiva. Un altro esempio è rappresentato dal ruolo del virus dell’epatite B (HBV) e del virus dell’epatite C (HCV) nel favorire lo sviluppo dell’epatocarcinoma. I meccanismi molecolari responsabili non sono del tutto chiariti. Tuttavia è assodato che la cronica replicazione virale negli epatociti altera sia il profilo di produzione locale di citochine, sia le modalità di risposta proliferativa o apoptotica da parte delle cellule infettate, causando una risposta immunitaria alle proteine virali tale da provocare uno stato di infiammazione cronica. In Asia, dove l’epatite da virus B è endemica, l’incidenza di epatocarcinoma è particolarmente elevata, considerando che l’incidenza di epatocarcinoma è 100 volte maggiore nei soggetti HBV-positivi rispetto ai soggetti HBV-negativi. In queste aree i programmi di vaccinazione contro l’epatite B stanno dando risultati estremamente incoraggianti perché hanno ridotto in maniera significativa l’incidenza di epatocarcinoma. In alcuni paesi, inclusa l’Italia, è stata anche notata una significativa associazione tra HCV e sviluppo di linfomi linfoplasmocitoidi, anche se i meccanismi molecolari che stanno alla base di questa associazione non sono ancora chiari. C. Herpes virus. Particolarmente importanti per la cancerogenesi sono gli herpes virus. 1. Virus di Epstein-Barr (EBV). È un herpes virus responsabile della mononucleosi infettiva, causa il linfoma di Burkitt endemico in Africa, il carcinoma nasofaringeo in Asia e linfomi, in genere ad andamento clinico assai aggressivo, in soggetti con immunodeficienza severa, sia per sindrome da immunodeficienza acquisita, sia nel contesto di una terapia immunosoppressiva intensa quale si realizza in pazienti sottoposti a trapianto d’organo. 2. Herpes virus 8 (HHV8). È un altro herpes virus importante in oncologia, per il quale è stato accertato il ruolo causale nella genesi di alcuni disordini linfoproliferativi ad andamento clinico molto aggressivo quali i “primary effusion lymphomas” e la malattia di Castleman. Il virus HHV8 è anche responsabile del sarcoma di Kaposi in soggetti immunodepressi. Il virus EBV è un virus linfotropo B e infetta i B linfociti legandosi al recettore di membrana CD21. L’EBV agisce da stimolo antigenico T-indipendente determinando una proliferazione B-linfocitaria policlonale e la successiva immortalizzazione dei B linfociti attivati. L’iperattività proliferativa ha insito il rischio di errori cromosomici che possono essere immortalizzati dall’integrazione dell’EBV nel genoma. Uno dei possibili errori è la traslocazione cromosomica t(8;14) che sposta il proto-

oncogene c-myc posizionandolo nelle immediate vicinanze o all’interno del locus per la catena pesante delle immunoglobuline IgM o più raramente delle catene leggere delle Ig (t8;2 o t8;22) sotto il controllo dei geni promotori delle Ig c-myc codifica per una proteina che ha un ruolo fondamentale nel far entrare in ciclo cellulare le cellule “resting”. La traslocazione deregola c-myc rendendolo capace di assicurare alla cellula uno stimolo proliferativo continuo ed incontrollato. D. Batteri. Numerosi sono anche i batteri implicati nella cancerogenesi. 1. Helicobacter pylori (HP). Causa un’infiammazione gastrica cronica che provoca danni del DNA tali da contribuire allo sviluppo del carcinoma gastrico. HP ha anche un ruolo significativo nella genesi del linfoma MALT (Mucosal Associated Lymphoid Tissue) gastrico (maltoma). Il batterio HP non induce la diretta trasformazione dei linfociti B, ma provoca una vigorosa stimolazione antigenica cronica da cui emerge un clone B linfocitario trasformato. È importante sottolineare come il 75% dei maltomi gastrici regrediscano dopo l’eradicazione antibiotica dell’HP. 2. Altri batteri coinvolti nei processi di cancerogenesi sono il Campilobacter jejunum, implicato nella genesi di alcuni disordini linfoproliferativi del piccolo intestino, e la Clamidia psittaci, associata allo sviluppo di linfomi degli annessi oculari.

Immunodeficienza e cancro L’incidenza delle neoplasie nei soggetti affetti da Immunodeficienze (ID) primitive è 10-200 volte maggiore di quella statisticamente attesa nei confronti della popolazione generale di età corrispondente. Tuttavia, ciò non vale per tutti i tipi di tumore, ma essenzialmente per le neoplasie linfoidi ed in particolare per il linfomi a cellule B. I meccanismi responsabili di questa associazione sono molteplici e non ancora del tutto chiariti: la riduzione dell’immunosorveglianza, la riduzione di risposte immunologiche adeguate nei confronti di virus potenzialmente oncogeni, l’iperstimolazione e dunque l’induzione alla proliferazione cronica da parte di determinati antigeni. Possono esserci anche effetti conseguenti allo stesso meccanismo molecolare che porta all’immunodeficienza, ma indipendenti dal sistema immunitario, quale ad esempio il difetto di riparazione del DNA che si verifica nell’atassia-teleangectasia. Nei pazienti sottoposti a trapianto d’organo ed a conseguente intenso trattamento immunosoppressivo si rende evidente, entro alcuni anni dal trapianto e dall’inizio della terapia immunosoppressiva, un rischio significativamente maggiore (rispetto alla popolazione di controllo) di sviluppare certi tipi di tumore. Questo è ancora più vero nei pazienti con immunodeficienza acquisita (AIDS). I tumori che più frequentemente insorgono in questi pazienti sono linfomi a cellule B ed il sarcoma di Kaposi.

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L’insieme di questi dati suggerisce che le ID primitive e soprattutto secondarie predispongano di per sé all’insorgenza di neoplasie, soprattutto di quelle nella cui genesi i virus potenzialmente oncogeni giocano un ruolo centrale. L’ipotesi più accreditata è che, nelle ID, la difettosa immunoregolazione T-linfocitaria consenta una proliferazione delle cellule B più accelerata, meno controllata ed eventualmente indotta da virus potenzialmente oncogeni, quali EBV e HHV8. Come conseguenza, il rischio di mutazioni o alterazioni genetiche casuali diventerebbe statisticamente più frequente, rendendo più probabile acquisire quella serie di modificazioni molecolari che portano alla trasformazione neoplastica. Il concetto che anomalie dell’immunoregolazione possano favorire l’emergenza di cloni neoplastici, soprattutto linfoidi, è avvalorato dal fatto che i pazienti con complesse malattie dell’immunoregolazione quali le connettiviti e, in particolare, la sindrome di Sjögren, hanno un’incidenza particolarmente elevata di linfomi.

CANCRO COME MALATTIA GENETICA Il cancro è una malattia genetica somatica. Praticamente tutte le neoplasie sono clonali, cioè il tumore che noi diagnostichiamo rappresenta la progenie di una singola cellula originariamente trasformata e definita progenitore clonale. Le caratteristiche fondamentali del progenitore clonale neoplastico vengono trasmesse alla progenie (clone neoplastico) e sono la conseguenza di modificazioni del DNA causate per la maggior parte da mutazioni. Queste derivano o da errori nella replicazione del DNA o da esposizione a carcinogeni (per es., agenti radianti) o da un difettoso DNA “repair”. Il difettoso repair del DNA si verifica quando sono inattivati i geni (e le proteine) che in condizioni normali identificano e riparano eventuali alterazioni nel DNA proteggendo il genoma. Questo difetto causa l’instabilità genetica della cellula tumorale ed è un passaggio chiave nella patogenesi del cancro.

Geni e oncogeni Il processo di cancerogenesi è caratterizzato dall’acquisizione di alterazioni molecolari di geni che direttamente o indirettamente controllano la proliferazione cellulare e l’apoptosi. I geni che in condizioni normali avviano il processo di divisione cellulare sono definiti proto-oncogeni e agiscono codificando per fattori di crescita, recettori di fattori di crescita, trasduttori o amplificatori di segnali mitogenici. Le loro varianti attivate vengono definite oncogeni. I geni che normalmente inibiscono la proliferazione cellulare sono definiti geni oncosoppressori. Le alterazioni molecolari che possono determinare la trasformazione di un proto-oncogene in oncogene sono diverse, ma hanno in comune due tipi di conseguenze: a) una modificazione dell’espressione del

gene che ne determina un’iperespressione o un’espressione incontrollata in momenti inappropriati della vita cellulare; b) un cambiamento delle proprietà funzionali del prodotto genico. Le anomalie molecolari dei geni oncosoppressori causano la perdita funzionale delle proteine codificate. L’alterazione degli oncogeni è dominante e dunque interessa un singolo allele, mentre in linea generale l’alterazione dei geni oncosoppressori è recessiva e quindi deve coinvolgere ambedue gli alleli. I circuiti regolatori della proliferazione e dell’apoptosi più importanti sono quelli controllati dalla proteina del retinoblastoma (pRB), dalla proteina p53 e dal gene RAS. La pRB e la proteina p53 codificate dai relativi geni oncosoppressori, controllano due vie metaboliche che convergono sul ciclo cellulare. pRB è in grado di determinare se la cellula deve restare nella fase G0 (“resting”) del ciclo cellulare o procedere attraverso la fase G1 ed entrare in ciclo. p53 ha il compito di arrestare temporaneamente la proliferazione di cellule danneggiate da danni molecolari o biochimici fino a quando il danno è stato riparato ed eventualmente di indurne la morte per apoptosi qualora il danno non sia riparabile. Di conseguenza p53 mantiene l’integrità e la stabilità del genoma ed è dunque definita il “custode” del genoma. Molti oncogeni attivano vie di segnale mitogenico. Ne sono esempi i recettori per le tirosin-chinasi e Ras. Nella maggior parte dei casi mutazioni o alterazioni di questi oncogeni portano a un’attivazione incontrollata di stimolazioni proliferative. Normalmente il legame di un fattore di crescita a un recettore tirosin-chinasico innesca l’attivazione a valle di una serie di mediatori che includono la proteina Ras. L’oncogene Ras mutato rende la cellula neoplastica indipendente dalla necessità di dover ricevere un segnale dall’esterno sotto forma di fattore di crescita per entrare in ciclo. Analogamente mutazioni nei recettori tirosin-chinasici di membrana fanno sì che questi siano perennemente attivati senza che sia necessario il legame con il fattore di crescita.

Meccanismi molecolari di danno genetico in oncologia I meccanismi molecolari di danno genetico che portano ad avere oncogeni attivamente dominanti sono fondamentalmente di tre tipi: • alterazioni cromosomiche; • mutazioni puntiformi; • amplificazione genica. A. Alterazioni cromosomiche. Le alterazioni citogenetiche meglio studiate sono quelle che si verificano nelle neoplasie ematologiche, ma alterazioni e meccanismi analoghi si cominciano a conoscere anche nei tumori solidi. Le anomalie più comuni sono le traslocazioni che trasportano in un ambito cromosomico diverso specifici oncogeni localizzati nel punto di rottura del cromosoma: la conseguenza è l’attivazione dell’oncogene. Le

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traslocazioni sono particolarmente frequenti nelle neoplasie linfoidi, e questo probabilmente riflette l’evento fisiologico più importante dei linfociti, cioè il fatto che normalmente essi sono deputati a riarrangiare il DNA per poter generare il recettore per l’antigene. In effetti il recettore per l’antigene sia dei B che dei T linfociti è molto spesso coinvolto nelle traslocazioni delle neoplasie linfoidi: questo implica che un’imperfetta regolazione del riarrangiamento ha verosimilmente un ruolo nella patogenesi di tali neoplasie. Le conseguenze che possono derivare dalle traslocazioni sono svariate. Una possibilità particolarmente frequente nelle leucemie è la fusione tra geni situati normalmente in regioni distanti del genoma e la formazione di nuovi geni ibridi inesistenti nelle cellule normali. I geni ibridi producono molecole che: a) trasducono attivamente il segnale mitogenico oppure b) sono fattori trascrizionali chimerici dotati di alterata funzione. L’esempio classico del primo tipo è fornito dalla leucemia mieloide cronica (LMC) caratterizzata, in oltre il 95% dei casi, dalla traslocazione t(9;22)(q34;q11) che dà origine al cromosoma Philadelphia. Il punto di rottura sul cromosoma 9 corrisponde alla localizzazione del proto-oncogene ABL che nell’uomo codifica per una proteina dotata di attività tirosin-chinasica. Nella traslocazione t(9;22) la porzione di ABL che codifica per l’attività tirosin-chinasica trasloca sul cromosoma 22 e forma un gene ibrido di fusione denominato BCR. Il nuovo gene chimerico BCR/ABL dà origine a una proteina che mantiene l’attività tirosin-chinasica derivata dalle sequenze ABL. Un esempio della produzione di fattori trascrizionali chimerici con funzione anomala è rappresentato dalla leucemia acuta a promielociti (LAP) caratterizzata dalla traslocazione t(15;17). Il punto di rottura sul cromosoma 17 (q21) corrisponde al gene che codifica per il recettore  dell’acido retinoico (RAR-), un potente induttore della differenziazione cellulare, e ne determina lo spostamento sul cromosoma 15 in corrispondenza di un gene noto come PML, dando origine a una nuova unità trascrizionale (PML/RAR-). Questa nuova unità produce un recettore con un’anomala distribuzione cellulare che inibisce la differenziazione cellulare. Le traslocazioni possono anche determinate l’iperespressione di proteine che regolano il ciclo cellulare, quali le cicline, o di proteine che controllano l’apoptosi, quali per esempio le proteine della famiglia Bcl-2. Nel primo caso viene indotta un’attività proliferativa particolarmente spiccata. Nel secondo caso, esemplificato dal linfoma follicolare dove si verifica la traslocazione t(14;18), l’oncogene Bcl-2 (cromosoma 18) viene traslocato nel locus delle catene pesanti delle immunoglobuline (cromosoma 14) ed essendo sotto il controllo del promotore delle Ig viene costitutivamente espresso. Il prodotto proteico di Bcl-2 è un antidoto all’apoptosi e favorisce la sopravvivenza delle cellule B neoplastiche in assenza di fattori di crescita. B. Mutazioni puntiformi. Contrariamente ad altri oncogeni, la cui attivazione è in genere associata ad al-

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terazioni citogenetiche, il meccanismo di attivazione dei geni della famiglia Ras (Ha-Ras, K-Ras, N-Ras) è dovuto a mutazioni puntiformi che colpiscono specifici codoni e causano sostituzioni aminoacidiche nel relativo prodotto proteico. Gli oncogeni Ras codificano per proteine dotate di attività GTPasica analoga a quella delle “G-binding proteins”, cioè di proteine che utilizzano come meccanismo di trasduzione del segnale la capacità enzimatica di legare il GTP e di idrolizzarlo a GDP. Approssimativamente il 20-30% di tutti i tumori umani, sia solidi sia emopoietici, possiede un gene Ras mutato. Questa percentuale sale al 50% nei carcinomi del colon-retto ed al 90% nel carcinoma del pancreas. In generale, nei tumori solidi prevale l’attivazione di Ha-Ras e di K-Ras e nei tumori emopoietici di N-Ras. C. Amplificazione genica. Nei tumori umani esistono diversi esempi di amplificazione di oncogeni, cioè di aumento del numero di copie di determinate sequenze di DNA che codificano per specifici oncogeni. Gli esempi più noto sono l’amplificazione del gene N-myc nel neuroblastoma e del gene ERBB2 (HER-2/neu) nel carcinoma della mammella. L’amplificazione sembra correlarsi con lo stadio clinico della malattia e, soprattutto, rappresenta un indice prognostico sfavorevole, essendo spesso associato alla resistenza ai farmaci chemioterapici. D. Meccanismi di controllo. Un meccanismo verosimilmente cruciale il cui significato sta progressivamente emergendo è rappresentato dalle modificazioni dei telomeri, mentre altri meccanismi importanti sono rappresentati da quelli di tipo epigenetico, ancorché poco chiari. 1. Telomeri. Sono sequenze situate al termine dei cromosomi che tendono a ridursi in maniera direttamente proporzionale alla storia replicativa della cellule, cioè con l’età i telomeri tendono ad accorciarsi. Quanto più corti sono i telomeri, tanto più ridotta diventa l’attività proliferativa della cellula (senescenza cellulare). Peraltro i telomeri hanno un’attività protettiva, nel senso che proteggono da eventuali danni le estremità terminali dei cromosomi. L’accorciamento dei telomeri favorisce l’instabilità cromosomica con due ordini di conseguenze. In primo luogo viene promossa l’acquisizione di mutazioni che favoriscono la progressione neoplastica. In secondo luogo, può venire indotta la riattivazione dell’enzima telomerasi che ricostituisce i telomeri e ne stabilizza la lunghezza e quindi pone le basi per una proliferazione cellulare potenzialmente indefinita. 2. Meccanismi di tipo epigenetico. Sono meccanismi che alterano le funzioni dei geni in modo ereditabile, ma non sono legati a mutazioni del DNA. Un esempio di meccanismo epigenetico è la metilazione dei nucleotidi del promotore che controlla l’espressione di determinati geni: la metilazione del promotore riduce i geni al silenzio funzionale.

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In generale, nei tumori è stata osservata una diminuzione dei livelli di metilazione che potrebbe favorire l’iperattivazione di fattori di crescita. Un altro esempio di meccanismo epigenetico importante per la cancerogenesi è rappresentato dalla struttura della cromatina. Questa è soprattutto legata agli istoni e alla loro acetilazione le cui modificazioni stimolano o reprimono l’espressione genica. E. Meccanismi di inattivazione dei geni oncosoppressori. I meccanismi molecolari di danno genetico dei geni oncosoppressori sono rappresentati da monosomie o da delezioni parziali che possono provocare un alterato dosaggio genico e/o la perdita di eterozigosi per frammenti cromosomici più o meno estesi. Uno degli esempi più significativi è rappresentato dal retinoblastoma (vedi oltre). F. Specificità del danno genetico nei diversi tipi di tumore. Alcuni difetti molecolari espressione di danno genetico sono relativamente comuni e presenti in tumori di diversa origine tessutale (per es., mutazione dei geni RAS), mentre altri difetti sono strettamente associati a specifici fenotipi tumorali (per es., prodotto di fusione BCR/ABL nella LMC). I motivi della specificità del difetto molecolare sono diversi, per esempio legati alla specifica funzione di una determinata popolazione cellulare. Infatti meccanismi di attivazione oncogenica tramite riarrangiamento con i geni del recettore per l’antigene sono specifici delle neoplasie linfocitarie perché il riarrangiamento di questi geni avviene fisiologicamente solo nei linfociti. Un’altra possibilità è legata al fatto che difetti molecolari si possono generare in tessuti diversi, ma hanno un effetto funzionalmente rilevante solo in alcuni di questi. Per esempio l’attivazione preferenziale di diversi membri della famiglia Ras in neoplasie a diversa derivazione tissutale è legata con ogni probabilità al fatto che K-Ras è normalmente più coinvolto nella proliferazione delle cellule epiteliali, mentre N-Ras nella proliferazione delle cellule emopoietiche. Molte alterazioni genetiche osservate nei tumori umani tendono a insorgere anche spontaneamente, cioè indipendentemente dall’intervento dei molteplici agenti (mutageni, radiazioni) che hanno un ruolo nella cancerogenesi. In parte ciò è spiegabile per la presenza nei cromosomi umani dei cosiddetti “siti fragili”, cioè di zone che più facilmente vanno incontro a rottura; in effetti alcuni di questi “siti fragili” mappano in corrispondenza delle bande cromosomiche che tendono ad essere sede di riarrangiamento nei tumori. Questo dato, se da un lato sottolinea il potenziale ruolo del tasso di mutazione intrinseco alle cellule del nostro organismo, certamente assegna un ruolo particolarmente importante ad agenti concausali che diventano fattori indiretti di mutagenesi. Ne sono esempio gli agenti infettivi come l’EBV che, stimolando la proliferazione cellulare, aumentano la probabilità dell’insorgenza e/o dell’espansione di cloni che hanno specifici difetti genetici, difetti che si realizzano con maggior facilità durante la proliferazione e differenziazione di determinate popolazioni cellulari.

ONCOLOGIA MEDICA

Tumori ereditari Il concetto di cancro come malattia genetica non ne implica necessariamente l’ereditarietà. È certamente vero che alcune persone ereditano una mutazione germinale che li predispone a sviluppare una neoplasia, ma, anche in questo caso, vale la logica del cancro come processo multifasico e dunque si rende necessario l’apporto di addizionali mutazioni somatiche che sono indispensabili per trasformare la cellula germinalmente mutata in un progenitore clonale neoplastico. Nei casi in cui non si conoscono geni con mutazioni germinali predisponenti (e sono la grande maggioranza dei casi di tumore) è ipotizzabile che possano esistere fattori ereditari ancora ignoti e capaci di dare un certo grado di predisposizione. Tuttavia questi fattori debbono avere una debole influenza e sono difficili da riconoscere. Questi concetti sono esemplificati da una serie di sindromi di cancro familiare. Alcune di queste sono associate ad anomalie del DNA repair, quali per esempio l’anemia di Fanconi, l’atassia teleangectasia, lo xeroderma pigmentosum, ed hanno un’ereditarietà di tipo autosomico recessivo. Altre hanno invece un’ereditarietà di tipo autosomico dominante in cui sono implicati geni onco-soppressori che presentano due caratteristiche: a) la mutazione germinale che colpisce uno dei due alleli causa una perdita di funzione; b) il secondo allele è alterato per via di una mutazione somatica. A. Retinoblastoma. Uno degli esempi più significativi è un tumore in genere familiare, più raramente sporadico. La maggior parte dei portatori della predisposizione ereditaria al retinoblastoma sviluppa uno o più tumori retinici (plurifocalità) e frequentemente anche altri tumori quali osteosarcomi. In questi soggetti un allele del gene retinoblastoma (RB) è congenitamente inattivato da una delezione o da un’alterazione citogeneticamente non evidenziabile (mutazione germinale). L’inattivazione del secondo allele è invece acquisita e si verifica in una (o in poche) cellule durante lo sviluppo della retina e/o più raramente in altre cellule. La conseguenza è che il tumore compare nell’infanzia, può essere multifocale e può non essere limitato alla retina. Nei casi di retinoblastoma sporadico l’inattivazione dei due alleli richiede più tempo perché occorre che ambedue gli alleli vadano incontro a mutazioni somatiche e si verifica al massimo in una cellula: in effetti il retinoblastoma non ereditario compare in età più adulta ed è monofocale. È importante sottolineare che altri meccanismi possono far saltare il circuito di controllo RB. Per esempio, in molti carcinomi della cervice uterina la pRB è sequestrata e degradata da un’oncoproteina (E7) prodotta dai ceppi 16 e 18 dello Human Papilloma Virus (HPV). B. Sindrome di Li-Fraumeni. Un altro esempio è p53, gene oncosoppressore localizzato nel cromosoma 17 (q13) e mutato in quasi il 50% di tutti i tumori. La presenza di mutazioni germinali di p53 ha conseguenze gravissime perché si traduce nella cosiddetta sindrome di Li-Fraumeni, in cui gli individui affetti possono svi-

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luppare una vasta gamma di tumori a diversa localizzazione (sarcomi, tumori cerebrali, neoplasie ematopoietiche). C. Neurofibromatosi di tipo I. È una delle situazioni autosomiche dominanti più comuni nell’uomo e in cui possono comparire tumori quali neurofibroma, neurofibrosarcoma, tumori cerebrali. La mutazione colpisce il gene neurofibromina (NF1) che codifica per una proteina essenziale per il controllo di Ras. D. Sindrome di von Hippel-Lindau. È caratterizzata da multipli emangioblastomi a localizzazione retinica e cerebellare, dal possibile sviluppo di tumori renali, feocromocitoma e altri tumori a prevalente interesse vascolare, quali angiosarcomi, è legata al gene oncosoppressore von Hippel-Lindau (VHL). La proteina VHL è implicata nel processo intracellulare di ubiquitinazione, cioè del processo durante il quale la molecola ubiquitina viene legata come un’etichetta alle proteine che debbono essere distrutte per consentire la sopravvivenza cellulare. La proteina VHL entra a far parte di un complesso di ubiquitinazione denominato VEC che si lega alla subunità  del fattore inducibile dall’ipossia (Hypoxia Inducible Factor, HIF). L’attivazione di HIF attiva una serie di geni che stimolano l’angiogenesi. L’inattivazione funzionale di VHL è responsabile dello sviluppo della sindrome di von Hippel-Lindau, ma anche della maggioranza dei tumori renali sporadici. Come conseguenza dell’inattivazione di VHL si ha un’inappropriato accumulo di HIF- e un’aberrante angiogenesi. E. Multiple endocrine neoplasia (MEN) di tipo II. È caratterizzata dalla capacità di sviluppare adenomi ipofisari, carcinoma midollare della tiroide e feocromocitoma ed è legata a mutazioni dell’oncogene Ret che, a differenza delle situazioni precedentemente discusse, causa non una “perdita di funzione” ma un “guadagno di funzione” del gene oncosoppressore mutato. Infatti Ret codifica per un recettore tirosina chinasi e le mutazioni ne inducono un’attività costitutiva. F. Carcinoma del colon familiare. È talvolta associato alla poliposi familiare, dovuta in genere a mutazioni che interessano un gene oncosoppressore denominato APC (Adenomatous Polyposis Colon). Più spesso il carcinoma del colon familiare deriva dalla trasformazione non di un polipo, ma del normale epitelio intestinale. Questi casi sono definiti HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colon Cancer) e sono in genere dovuti a mutazioni che interessano un complesso di quattro geni che compongono un importante sistema di DNA repair. Queste mutazioni per portare al cancro debbono interessare ambedue le copie del gene rilevante (come nel caso dei geni oncosoppressori) e inducono la trasformazione neoplastica perché determinano un’importante instabilità genomica responsabile del cosiddetto fenotipo instabile o RER (Replication Error). G. Carcinoma mammario e carcinoma ovarico. Assai più complessa è la situazione relativa a quesi car-

cinomi. Si calcola che nel 5-10% dei casi di tumore mammario e ovarico un ruolo importante sia giocato da due geni che danno la suscettibilità a sviluppare questi tipi di tumore: BRCA1 e BRCA2. Questi geni hanno un’eredità dominante e un’elevata penetranza: approssimativamente 1/500 donne ha una mutazione germinale di BRCA1 e meno della metà una mutazione di BRCA2. Negli uomini con mutazioni di BRCA1 il rischio di sviluppare un tumore della prostata è (assai) modestamente aumentato. L’ereditarietà e la familiarità di BRCA1 e BRCA2 sono complesse e ancora imperfettamente definite: in ogni caso la presenza di una mutazione germinale conferisce nel corso della vita un rischio relativo elevato. Il problema del counseling genetico per la suscettibilità a sviluppare il cancro La scoperta dei geni sopra discussi e gli avanzamenti tecnologici della genetica molecolare hanno sollevato il problema di eseguire test genetici per predire il rischio di cancro e del conseguente counseling di genetica oncologica per offrire suggerimenti relativi allo stile di vita ed eventualmente interventi terapeutici mirati e volti a prevenire lo sviluppo del cancro predetto in base al test. Il problema è indiscutibilmente complesso sia per intuibili ragioni etiche, sia perché le procedure tecniche sono complicate, sia perché abbiamo una conoscenza del problema incompleta. Un banale esempio di problema tecnico è rappresentato dai falsi positivi, cioè da quei casi in cui le alterazioni della sequenza genica non rappresentano una mutazione causale, ma una variante polimorfica del tutto benigna. Un grave problema di natura terapeutica è invece rappresentato dal fatto che, per esempio nel carcinoma del colon e della mammella, è possibile effettuare un intervento chirurgico profilattico (rispettivamente colectomia totale e mastectomia bilaterale), ma è del tutto evidente che queste misure preventive sono drammaticamente radicali e in ogni caso più aggressive del trattamento per la neoplasia conclamata. Al momento attuale, malattie come la MEN tipo II e la sindrome di von Hippel-Lindau sicuramente rappresentano condizioni in cui è consigliabile eseguire i test genetici sui familiari. La discussione è ancora aperta per quanto riguarda situazioni cliniche molto più comuni quali il carcinoma del colon, della mammella e dell’ovaio.

Processo multifasico della cancerogenesi La cancerogenesi è un processo multifasico. La cellula neoplastica rappresenta il risultato finale di una serie di danni genetici che si realizzano in tempi successivi. Per passare dal fenotipo normale a quello neoplastico è necessario che da 5 a 10 diverse mutazioni si accumulino nel tempo nella stessa cellula. Questo spiega innanzitutto l’importanza dell’età come fattore di rischio. In

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secondo luogo rende ragione del fatto che, nel corso della vita, un singolo individuo può anche non sviluppare mai l’intero set di alleli mutati necessario per sviluppare anche una sola cellula pienamente tumorale. Infine sottolinea l’importanza dell’instabilità genetica nella genesi tumorale, nel senso che le cellule preneoplastiche debbono diventare geneticamente instabili per consentire la progressione neoplastica e questa in genere si verifica nell’arco di parecchi decenni. L’esempio meglio noto in oncologia umana riguarda il tumore del colon, dove l’indagine molecolare su campioni di mucosa che andavano dall’epitelio normale, all’epitelio adenomatoso a quello carcinomatoso ha consentito di identificare numerosi geni mutati, dove la mutazione Ras rappresenta un fattore iniziale ed il primo di una sequela di eventi oncogenici. Ogni mutazione conferisce alla cellula mutata un vantaggio di crescita rispetto alle cellule che la circondano. Il progressivo accumulo di mutazioni pone la cellula neoplastica in una prospettiva darwiniana, cioè introduce il concetto di selezione naturale di elementi che hanno un vantaggio in termini di sopravvivenza. Questo processo deve fare i conti con il sistema immunitario e la sua capacità di riconoscere cellule antigenicamente diverse. Per esempio un sistema di difesa intraepiteliale è rappresentato dai linfociti T intraepiteliali (IEL) molti dei quali esprimono dei recettori di tipo  il cui repertorio è in qualche modo organo-specifico; è plausibile che questo subset di linfociti serva ad eliminare cellule con un danno significativo del DNA conseguente all’esposizione a cancerogeni. In ogni caso non è ancora chiaro quante mutazioni debbano verificarsi per sviluppare un determinato tipo di tumore e neppure in quale ordine e con quale precisa sequenza temporale: è verosimile che l’ordine cronologico degli eventi mutazionali non sia uniforme nei diversi tipi di tumore. Il tumore più piccolo che può essere clinicamente identificato è costituito approssimativamente da un grammo di tessuto e questo corrisponde all’incirca a 109 cellule. Poiché le popolazioni neoplastiche sono virtualmente sempre monoclonali, cioè rappresentano la progenie di una singola cellula trasformata, sono necessarie circa 30 divisioni cellulari per arrivare ad un grammo di cellule. Occorre sottolineare come, partendo da una massa di 109 cellule, qualora tutte o quasi proliferassero, come per esempio nel caso del linfoma di Burkitt, basterebbero circa altre 10 divisioni cellulari per consentire al tumore di raggiungere la dimensione di 1 kg, cioè una dimensione potenzialmente letale. La fase nella quale da una singola cellula trasformata si perviene alla soglia di un grammo di tessuto corrisponde alla fase latente di crescita, denominata fase preclinica. Questa è in genere assolutamente asintomatica, ma, al contempo, può già essere critica per i processi di invasione e di metastatizzazione. La durata della fase preclinica non è nota, può variare nei diversi tipi di tumore ed essere influenzata dalle capacità di difesa immunitaria dell’ospite. È ragionevole ritenere che questa fase occupi un periodo di tempo assai lungo, dell’ordine di anni, e comunque assai più lungo della successiva fase clinica.

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A. Fase preclinica. Nella fase preclinica possiamo considerare due momenti, la fase iniziale e la fase esponenziale. 1. Fase iniziale. Procede lentamente sia perché ostacolata dai meccanismi di controllo e difesa (anche immunologica) dell’organismo ospite, sia perché la massa neoplastica deve attrezzarsi per la crescita producendo vasi sanguigni neoformati (neoangiogenesi) indispensabili per l’apporto di fattori nutrizionali. 2. Fase esponenziale. In questa fase i tempi di raddoppiamento della popolazione neoplastica coincidono con buona approssimazione con la durata del ciclo cellulare delle cellule che proliferano. B. Fase clinica. Quando la massa è sufficientemente grande, il tumore rallenta la velocità di crescita; questo rallentamento è funzione in ogni momento della massa raggiunta (equazione di Gompertz). In questa fase il tempo di raddoppiamento della massa tumorale è molto più lungo della durata del ciclo cellulare, il che significa che una parte, spesso molto rilevante, delle cellule neoplastiche non è più in ciclo. In questa fase è dunque importante conoscere qual è la frazione di crescita, cioè qual è la percentuale di cellule che sono effettivamente in ciclo. Poiché molti agenti antitumorali sono soprattutto efficaci contro le cellule in ciclo, ne consegue che i tumori con più alta frazione di crescita sono più sensibili alla chemioterapia. Peraltro, una più alta frazione di crescita corrisponde anche ad una maggior “aggressività” del tumore e dunque la sua maggior chemiosensitività non implica necessariamente una più facile curabilità. Infine occorre considerare che in ogni massa tumorale, anche di piccole dimensioni, molte cellule vanno incontro a morte sia per necrosi, sia per apoptosi. Molto spesso il grado di produzione di nuove cellule è appena di poco superiore al grado di perdita cellulare. Questo significa che, in ogni caso, il bilancio produzione cellulare/perdita cellulare è sempre a favore della produzione; il rapporto produzione cellulare/perdita cellulare spiega perché certi tumori crescono rapidamente ed altri assai più lentamente. Infine occorre considerare che i tessuti neoplastici, così come i tessuti normali, sono costituiti fondamentalmente da due popolazioni cellulari, l’una in ciclo cellulare, cioè cellule in fase attivamente replicativa, l’altra da cellule fuori ciclo (cellule cosiddette “resting”). Il problema dei tessuti neoplastici è che le cellule resting sono eterogenee: alcune hanno assommato talmente tanti danni genetici da non essere più in grado di dividersi, ma hanno anche difetti dell’apoptosi per cui non muoiono, ma si accumulano. Altre invece sono resting, ma possono essere nuovamente reclutate in ciclo e assicurare nuove gittate proliferative. Dal momento che tutte le terapie antineoplastiche sono più efficaci nei confronti delle cellule in ciclo, questa popolazione di cellule resting, ma potenzialmente in grado di essere richiamate in ciclo, è quella che determina la recidiva di malattia perché sostitusce le cellule neoplastiche eliminate dalla terapia antineoplastica.

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Difetti di apoptosi L’apoptosi o morte cellulare programmata è un processo altamente specializzato. Esso viene regolato o dalla mancanza di fattori di crescita necessari alla sopravvivenza cellulare o in risposta alla stimolazione di specifici recettori cellulari che mediano la morte cellulare: ne sono esempi la stimolazione della molecola di superficie Fas da parte del suo ligando FasL o il legame del Tumor Necrosis Factor (TNF) al suo recettore di membrana. Ambedue i sistemi agiscono attivando una cascata di proteasi intracellulari (note come caspasi), talune delle quali iniziano il processo che porta alla morte cellulare, mentre altre ne rappresentano il braccio effettore. L’attivazione delle caspasi può avvenire attraverso una via “intrinseca”, innescata per esempio dalla mancanza di fattori di crescita o dall’ipossia, o attraverso una via “estrinseca”, attivata dalla stimolazione dei recettori di membrana. Ambedue le vie convergono su una via finale comune il cui risultato ultimo è la condensazione cromatinica, la conseguente coartazione cellulare e la trasformazione della cellula nei cosiddetti corpi apoptotici. Questi vengono fagocitati, sicché la cellula morta per apoptosi scompare senza lasciare traccia e senza evocare, a differenza della morte per necrosi, alcuna evidenza di infiammazione. Nella cellula neoplastica esistono multipli e molteplici difetti nella regolazione dei meccanismi che portano all’apoptosi. Questi difetti hanno un ruolo fondamentale nella patogenesi dei tumori. Un’apoptosi difettiva permette infatti alle cellule neoplastiche di sopravvivere assai più a lungo della durata di vita prevista, riduce o evita la necessità di fattori di crescita esogeni, fornisce una protezione nei confronti dell’ipossia e di altri stress ossidativi che forzatamente colpiscono le singole cellule a mano a mano che la massa neoplastica cresce. L’aumentata sopravvivenza cellulare consente alla cellule di avere tempo a sufficienza per riuscire ad accumulare ulteriori anomalie genetiche che a loro volta deregolano la proliferazione, promuovono l’angiogenesi, aumentano la motilità cellulare e l’invasività favorendo, in totale, la progressione neoplastica. In effetti le conseguenze dei difetti nei meccanismi che portano normalmente all’apoptosi sono complementari alle conseguenze dell’attivazione dei protooncogeni. In particolare difetti nell’apoptosi: • consentono la sopravvivenza di cellule geneticamente instabili o anomale, cioè di quelle cellule in cui difetti nei meccanismi di riparazione del DNA normalmente evocano l’eliminazione cellulare, favorendo la selezione di cloni progressivamente più aggressivi; • favoriscono la disseminazione metastatica, perché permettono alle cellule epiteliali che si staccano dal tumore primitivo di sopravvivere anche senza essere legate alla matrice extracellulare; • promuovono la resistenza al sistema immunitario, perché molti dei meccanismi citolitici utilizzati dai linfociti citolitici (CTL) e dalle cellule NK per danneggiare la cellula bersaglio richiedono l’integrità del sistema che porta all’apoptosi.

Praticamente tutti i chemioterapici antineoplastici utilizzati in clinica (e lo stesso dicasi per le radiazioni) agiscono inducendo apoptosi. Peraltro, i difetti presenti nella cellula neoplastica incrementano la soglia necessaria affinché sia i farmaci sia le radiazioni siano in grado di causarne la morte. Di conseguenza un’efficacia terapeutica può essere ottenuta soltanto incrementando le dosi di chemioterapici o di radiazioni (e inducendo quindi una maggiore tossicità): difetti nell’apoptosi hanno quindi un ruolo centrale nello sviluppo dei fenomeni di chemio- e radio-resistenza che portano all’inefficacia terapeutica.

PROGRESSIONE NEOPLASTICA E RAPPORTI TUMORE-OSPITE I tumori si formano e crescono in organi e tessuti diversi e sono tutti caratterizzati dalla presenza di un gran numero e di una grande varietà di cellule normali, frammiste alle cellule neoplastiche. Queste cellule normali costituiscono il cosiddetto microambiente. Una caratteristica importante del microambiente tumorale, inteso nella sua globalità, è quello di trovarsi in un persistente stato di attivazione. L’attivazione del microambiente è favorita da segnali che provengono dal tumore; il microambiente attivato, a sua volta, produce segnali che agiscono sulla crescita tumorale. Le interazioni tra clone neoplastico e microambiente influenzano in maniera decisiva l’evoluzione e i diversi stadi della cancerogenesi. Per l’evoluzione del tumore sono determinanti: • il cocktail di citochine e di chemochine prodotte dalle diverse componenti cellulari che formano il microambiente in cui il tumore cresce; • la neoangiogenesi; • le modalità di reazione del sistema immunitario.

Citochine e chemochine Le citochine sono proteine secrete o legate alla membrana che regolano la proliferazione, la differenziazione e l’attivazione delle cellule del sistema immunitario, incluse le cellule infiammatorie, ed agiscono in maniera autocrina o paracrina. Le chemochine sono citochine ad attività chemiotattica che regolano e controllano la migrazione leucocitaria. La migrazione leucocitaria indotta dalle chemochine si verifica lungo un gradiente chimico di ligandi, noto come gradiente chemochinico, grazie al quale una cellula dotata di opportuno recettore per una determinata chemochina migra verso la concentrazione più elevata di quella chemochina. Il gradiente chemochinico consente di reclutare specifiche popolazioni cellulari in risposta a stimoli diversi e nelle sedi appropriate. Le citochine ed i relativi recettori a tutt’oggi noti sono numerose decine e sono oltre 50 le chemochine finora descritte (e 18 i recettori identificati).

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Le singole citochine sono caratterizzate da un pleiotropismo d’azione e la caratteristica fondamentale del sistema citochinico nel suo insieme è la ridondanza. Questi due elementi, uniti al fatto che l’azione delle singole citochine è influenzata in maniera determinante dall’ambiente citochinico in cui si trovano ad operare, impediscono un’eccessiva semplificazione del ruolo delle citochine nella patogenesi del cancro. Il messaggio importante è che le interazioni tumore/ospite possono dare risultati opposti a seconda di come le citochine prodotte agiscono o vengono utilizzate. Infatti le citochine prodotte dal microambiente possono avere un effetto protettivo nelle primissime fasi della cancerogenesi, possono cioè essere in grado di sopprimere la formazione del tumore quando la loro azione riesce a controllare infezioni e infiammazione e ad attivare efficacemente il sistema immunitario. Al contrario, in un tumore stabilizzato, le cellule neoplastiche possono utilizzare citochine prodotte dal microambiente per incrementare l’attività proliferativa, aumentare la resistenza all’apoptosi e facilitare la disseminazione metastatica. Le cellule neoplastiche producono chemochine e sono quindi in grado di modulare la composizione del microambiente in cui si sviluppano richiamando e reclutando popolazioni cellulari diverse, quali macrofagi e cellule del sistema immunitario. Questa situazione è facilitata dal fatto che le cellule del sistema immunitario e le cellule endoteliali dei vasi, ma anche le cellule neoplastiche, esprimono specifici recettori chemochinici e dunque sono in grado di rispondere al gradiente chemochinico. L’espressione da parte delle cellule neoplastiche di determinati recettori per le chemochine, e dunque la capacità di rispondere ad un gradiente chemochinico, è associata ad un’aumentata capacità metastatica.

Neoangiogenesi Nessuna cellula riesce a sopravvivere se priva di un adeguato apporto di ossigeno e di sostanze nutritizie e se incapace di eliminare molecole tossiche prodotte dal suo metabolismo. L’ossigeno diffonde dai capillari fino a una distanza di 150-200 m; le cellule che si trovano oltre questa distanza critica muoiono. Pertanto un tumore, per diventare clinicamente rilevante, richiede una persistente neovascolarizzazione o neoangiogenesi. L’angiogenesi è un processo complesso orchestrato da una serie di attivatori (fattori proangiogenici) e di inibitori (fattori antiangiogenici). Gli attivatori della proliferazione e migrazione endoteliale sono prevalentemente ligandi di recettori ad attività tirosin-chinasica, quali il Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), il Fibroblast Growth Factor (FGF), l’Epidermal Growth Factor (EGF), il Platelet Derived Growth Factor (PDGF). Gli inibitori dell’angiogenesi sono la trombospondina-1 e la famiglia delle cosiddette “statine”, quali angiostatina e endostatina. I relativi livelli di attivatori e di inibitori controllano lo status delle cellule endoteliali che, a seconda della prevalenza degli uni o degli altri, saranno in uno stato di quiescenza o di attiva angiogenesi. L’espressione dei geni proangiogenici (switch angiogenico) è au-

mentata da stimoli quali l’ipossia, che consegue ad un’aumentata massa cellulare, ma anche dall’attivazione di determinati oncogeni o da mutazioni di geni oncosoppressori. Essa può verificarsi in stadi e momenti diversi della progressione tumorale a seconda del tipo di tumore e del microambiente in cui questo cresce. In ogni caso lo switch angiogenico demarca nettamente due fasi nella crescita tumorale. Nella prima (fase avascolare) le lesioni neoplastiche sono piccole (circa 1-2 mm di diametro), occulte e sono in un certo senso quiescenti (“dormant tumors”) perché al loro interno si instaura un equilibrio tra proliferazione e apoptosi. È importante sottolineare come l’autopsia di soggetti deceduti per cause diverse dal cancro spesso riveli la presenza di lesioni neoplastiche quiescenti (e la cui esistenza era ignota). Questa osservazione sottolinea come soltanto una ridotta percentuale di “dormant tumors” possa realizzare lo switch angiogenico ed entrare nella seconda fase, la fase vascolare, che rappresenta un prerequisito per la progressione tumorale. La neoangiogenesi tumorale è profondamente diversa dall’angiogenesi fisiologica nel senso che la neovascolarizzazione produce vasi strutturalmente ed architettonicamente diversi da quelli normali. I vasi neoplastici sono irregolari, tortuosi, dilatati e non sono organizzati in maniera precisa in venule, arteriole e capillari, piuttosto condividono in misura varia e sostanzialmente caotica aspetti di tutti e tre i tipi di vasi. Il flusso ematico all’interno dei vasi neoformati è irregolare, le interazioni tra cellule endoteliali e cellule perivascolari (periciti) sono alterate e la permeabilità dei vasi stessi è aumentata. Una riduzione nel numero dei vasi causa immediatamente la necrosi delle cellule irrorate dai vasi in oggetto; nel contempo, l’ipossia innesca nuovamente il processo di neoangiogenesi.

Ruolo del sistema immunitario L’importanza del sistema immunitario nel proteggere gli esseri viventi dalle infezioni ha suggerito l’ipotesi che esso possa svolgere un analogo ruolo anche nei confronti dello sviluppo di tumori (immunità antitumore). L’evoluzione di questo concetto ha portato a considerare la possibilità che il sistema immunitario possa essere manipolato in modo tale da svolgere un ruolo difensivo nei confronti di tumori ormai affermatisi nell’organismo (immunoterapia antitumorale e vaccinazione antitumore). Queste possibilità sono basate su alcune premesse. La prima è che le cellule tumorali siano antigenicamente diverse dalle corrispondenti cellule normali e quindi capaci di evocare una risposta immunitaria antitumore e, conseguentemente, che il sistema immunitario sia in grado di impedire lo sviluppo di una neoplasia o, comunque, di ritardarne la progressione. La cellula neoplastica differisce dalla corrispondente cellula normale sia come composizione antigenica, sia come comportamento biologico: queste differenze hanno delle importanti implicazioni per l’immunità antitumorale.

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A. La prima differenza è l’instabilità genetica della cellula neoplastica. Essa significa che nuovi antigeni sono costantemente generati (mentre altri sono perduti) durante lo sviluppo e la progressione neoplastica. Questo naturalmente non si verifica nelle cellule normali che hanno, al contrario, un profilo antigenico stabile. B. Una seconda differenza è rappresentata dalle modificazioni epigenetiche che sono operative nelle cellule neoplastiche e favoriscono l’espressione ad elevati livelli di molecole che invece non sono espresse o sono espresse a livelli modesti dalle cellule normali. C. La terza differenza è legata alla capacità del tumore di trasformare l’architettura del tessuto in cui cresce, danneggiandolo attraverso i meccanismi di invasione e metastasi. Una delle conseguenze importanti di questo tipo di danno cellulare è l’elaborazione locale di segnali pro-infiammatori. Questi segnali (in genere rappresentati dalla produzione di citochine e chemochine) in condizioni normali sono cruciali nell’iniziare la risposta immunitaria sia innata sia adattativa. Peraltro, mentre le cellule normali hanno un quadro stabile di espressione di citochine e di fattori di crescita, le cellule neoplastiche hanno un’espressione variabile e anomala, in grado comunque di inibire a livello locale la risposta immunitaria sia innata sia adattativa. In conclusione i segnali evocati dal tumore non attivano, al contrario tendono ad attenuare quando non a sopprimere la risposta immunitaria antitumore. L’implicazione di questi fatti è che il tumore è “antigenico” cioè esprime dagli antigeni tumore-associati (TAA) che vengono riconosciuti dal sistema immunitario, ma non è “immunogenico” nel senso che i TAA non riescono ad evocare una risposta immunitaria clinicamente significativa. In effetti nei pazienti con tumore si osserva la presenza di una risposta immunitaria cellulo-mediata e/o umorale (cioè la presenza di T linfociti e/o di anticorpi capaci di riconoscere il tumore). Questo indica chiaramente che il sistema immunitario riesce a “vedere” il tumore e dunque che i TAA esistono anche nei tumori spontanei. I TAA noti possono essere suddivisi in due categorie: antigeni self mutati e paziente-specifici e antigeni self non-mutati e non individuali. La prima categoria è il risultato di mutazioni somatiche di normali prodotti genici e riflette l’instabilità genetica delle cellule tumorali. Si tratta di antigeni espressi individualmente e dunque diversi nei diversi pazienti. L’eterogeneità e la variabilità di questi TAA spiegano l’incapacità ad evocare una risposta immunitaria significativa. La seconda categoria di TAA è rappresentata invece da normali prodotti genici, non frutto di mutazioni, ma legati allo stadio di maturazione, attivazione, differenziazione della cellula neoplastica. Questi antigeni sono condivisi, cioè espressi da molti pazienti con lo stesso tipo istologico di tumore ed in genere corrispondono a molecole che in condizioni normali sono espresse o durante la vita fetale (ma non nell’adulto) o in sedi cosiddette “immunoprivilegiate” cioè nascoste al riconoscimento da parte del sistema immunitario. Esempi di questa categoria sono l’antigene

carcinoembriogenetico (CEA) e gli antigeni della famiglia MAGE (Melanoma Associated Genes). Sono poi da considerare gli antigeni virali, quale gli antigeni dello HPV (HPV-16 E6 ed E7), per la loro potenziale importanza terapeutica. Altri TAA recentemente descritti hanno invece un’espressione molto più generale (cosiddetti TAA universali). Ne sono esempi TERT (Telomerase Reverse Transcriptase, cioè la componente proteica dell’enzima telomerasi) e Survivina (una molecola essenziale per il futuro di ogni singola cellula perché situata al crocevia tra proliferazione ed apoptosi). È concepibile che queste molecole rappresentino una categoria di strutture antigeniche la cui presenza è essenziale affinché la cellula tumorale mantenga il fenotipo trasformato. La progressiva crescita tumorale in un soggetto con un sistema immunitario integro indica che il tumore riesce ad “evadere” le difese immunitarie. Il fenomeno di evasione o “tumour escape” fondamentalmente si verifica perché il tumore che cresce non è in grado di evocare o attivare una risposta immunitaria significativa. In altri termini il problema è che in ogni caso la cellula neoplastica riesce ad evadere il riconoscimento da parte del sistema immunitario attraverso diversi meccanismi. Innanzitutto le cellule tumorali spesso sono in grado di secernere fattori ad attività immunosoppressiva quale il Transforming Growth Factor  (TGF-). Sono inoltre in grado di regolare negativamente i vari componenti la presentazione dell’antigene in maniera tale da indurre l’attivazione di una serie di meccanismi che portano l’ospite a “tollerare” anziché “rigettare” il tumore. Un esempio è rappresentato dalla regolazione negativa delle molecole del sistema maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe I. Non solo, ma spesso si verificano anche mutazioni lungo la via metabolica che consente il processing antigenico (per es., mutazioni della 2-microglobulina o dei componenti il proteasoma). Inoltre le cellule neoplastiche sono tipicamente prive delle molecole co-stimolatorie che sono indispensabili per un’adeguta presentazione antigenica. In pratica la tolleranza nei confronti del tumore si realizza perché il microambiente tumorale non favorisce un’efficiente attivazione e maturazione delle cellule dendritiche (DC) locali, cioè delle cellule che professionalmente presentano l’antigene e che in condizioni normali sarebbero indotte a presentare efficacemente l’antigene alle cellule effettrici. Di conseguenza la risposta immunitaria antitumorale è debole e, al massimo, riesce a rallentare la crescita del tumore. Nel frattempo il tumore, proprio perché geneticamente instabile e capace di sfruttare una serie di meccanismi genetici ed epigenetici, riesce ad evadere dall’eventuale attività antitumorale del sistema immunitario grazie a meccanismi di selezione naturale che favoriscono l’emergenza di cloni che sfuggono al riconoscimento.

Immunoterapia In termini molto generali l’immunoterapia antineoplastica può essere suddivisa in due grandi categorie: immunoterapia passiva e immunoterapia attiva.

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A. Immunoterapia passiva. Si intende sostanzialmente l’impiego terapeutico di anticorpi monoclonali diretti contro strutture antigeniche di membrana selettivamente, ancorché in genere non univocamente espresse da popolazioni cellulari neoplastiche. Gli anticorpi monoclonali murini vengono umanizzati, cioè ingegnerizzati in modo tale da mantenere la specificità di riconoscimento antigenico, ma nel contempo avere la composizione strutturale degli anticorpi umani. Classici esempi, ormai stabilmente entrati nell’arsenale terapeutico oncologico, sono gli anticorpi diretti contro la struttura di membrana CD20 per il trattamento dei linfomi e gli anticorpi diretti contro il recettore HER2/neu per il trattamento dei tumori mammari. Gli anticorpi monoclonali possono essere usati come tali, oppure coniugati con sostanze diverse, quali farmaci, tossine e soprattutto isotopi radioattivi. B. Immunoterapia attiva. Si intende l’immunizzazione del soggetto portatore di tumore con cellule e/o strutture studiate al fine di evocare una risposta immunitaria antitumore tale da riuscire ad abolirne o ritardarne la crescita. I concetti di immunoterapia attiva sono stati mutuati dal successo delle vaccinazioni nel settore delle malattie infettive e sono essenzialmente basati sull’intento di incrementare il numero e l’attività dei T linfociti tumore-specifici per aumentare la risposta immunitaria T linfocitaria nei confronti del tumore. Ogni tentativo di manipolare il sistema immunitario in modo tale da potenziarne la risposta nei confronti del tumore dev’essere basato su una serie di elementi. Innanzitutto occorre cercare di identificare quanto più minuziosamente ed accuratamente possibile i TAA e analizzare come questi possano stimolare un’efficace risposta immunitaria. Inoltre, è importante incanalare i TAA nell’adeguata catena di presentazione dell’antigene, cioè fare riconoscere gli appropriati TAA dalla sottopopolazione appropriata di cellule dendritiche e indurre queste stesse cellule a differenziare in senso potentemente immunostimolatorio. Il secondo aspetto da considerare è la necessità di capire quali cellule del sistema immunitario hanno la massima capacità effettrice nei confronti del tumore. Al momento attuale due sono le popolazioni che appaiono giocare un ruolo cruciale: linfociti CD8, cosiddetti CTL (Cytotoxic T Lymphocytes) e linfociti CD4 a tipo T-helper1 (TH1). Un importante corollario è la necessità di avere delle risposte di immunità antitumore persistenti. Obiettivo dell’immunoterapia attiva è dunque definire le migliori modalità per indurre una risposta CD8 e CD4-TH1 che sia non solo efficace, ma anche duratura. Un terzo aspetto da considerare è rappresentato dal fatto che ogni protocollo di vaccinazione antitumorale inevitabilmente porterà con sé un certo grado di stimolazione nei confronti di normali prodotti genici e dunque ha il rischio inerente di indurre un qualche genere di manifestazioni autoimmuni. In effetti lo scopo ultimo della vaccinazione antitumorale è evocare una risposta autoimmune che sia diretta specificamente contro il cancro, ma che sia nel contempo capace di evitare sbavature nei confronti delle cellule normali. È pre-

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vedibile che questo si potrà ottenere scegliendo l’antigene bersaglio adatto. Ed è altresì possibile che il timore di avere delle risposte autoimmuni clinicamente significative sia eccessivo. Infatti le cellule normali e quelle neoplastiche hanno con ogni probabilità una suscettibilità diversa alle cellule effettrici del sistema immunitario. Questo perché il microambiente tumorale è certamente diverso da quello normale, sia per le citochine prodotte, sia perché la membrana basale degli organi normali tende a costituire una diga impenetrabile, mentre la membrana basale delle cellule neoplastiche tende ad essere discontinua proprio perché danneggiata dai meccanismi di invasione. In altri termini sia lo stroma sia la neovascolarizzazione che si sono formate per “servire” il tumore sono funzionalmente e strutturalmente deficitarie e possono più facilmente favorire l’arrivo di cellule effettrici antitumorali. Infine le cellule neoplastiche stesse sono in condizioni di stress perché ipossiche e dunque possono più facilmente incrementare la produzione di molecole di membrana (prodotte proprio in condizioni di stress) quali MIC-A e MIC-B che fungono da ligandi per le cellule natural killer (NK) e per alcune sottopopolazioni di CTL CD8+ incrementando quindi la suscettibilità alla lisi da parte di questi elementi effettori.

PROBLEMA DELLE METASTASI La cellula trasformata si moltiplica fino a costituire una popolazione cellulare con una determinata massa critica (tumore primitivo) il cui raggiungimento è funzione sia delle caratteristiche cinetiche di crescita delle cellule neoplastiche sia delle condizioni microambientali. Con il termine metastasi si intende la disseminazione di cellule neoplastiche dal tumore primitivo e la formazione di nuove localizzazioni tumorali in organi a distanza. Mentre un tumore isolato può essere trattato con successo con approcci chirurgici e/o radioterapici, la presenza di metastasi implica la necessità di approcci terapeutici combinati e complessi e riduce drasticamente le possibilità di successo terapeutico. Le metastasi hanno spesso una localizzazione d’organo preferenziale, per esempio il carcinoma della mammella ed il carcinoma della prostata metastatizzano in particolare alle ossa, mentre nel carcinoma del colon il fegato è la localizzazione preferenziale. In generale, oltre ai linfonodi loco-regionali, gli organi a maggior predilezione metastatica sono fegato, osso e polmone. Per ragioni sconosciute, organi quali cuore, muscoli scheletrici e cute, nonostante abbiano un flusso ematico estremamente abbondante, sono solo di rado sede di metastasi. A. Metastasi epatiche. Il fegato ha una particolare vulnerabilità all’invasione metastatica per diverse ragioni: le dimensioni, l’alto livello di flusso ematico, la doppia perfusione attraverso l’arteria epatica ed il circolo portale, il ruolo di filtrazione delle cellule del Kupffer. Per cui il fegato è secondo solo ai linfonodi come sede di

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metastasi. Praticamente tutti i tumori possono metastatizzare al fegato, i più frequenti sono i tumori del tratto gastrointestinale, del polmone, della mammella ed il melanoma. Nella maggioranza dei casi le metastasi epatiche sono asintomatiche e vengono scoperte nel corso della stadiazione del tumore primitivo. B. Metastasi ossee. Le metastasi ossee sono decisamente più comuni dei tumori primitivi dell’osso, essendo presenti nel 70% dei pazienti con tumore mammario e tumore prostatico avanzati ed in una percentuale compresa tra il 15 ed il 30% dei pazienti con tumore polmonare, del colon-retto, della tiroide e del rene. Le ossa più frequentemente coinvolte sono le vertebre, il femore prossimale, la pelvi, le coste, lo sterno, l’omero prossimale ed il cranio. L’importanza clinica delle metastasi ossee deriva dal fatto che esse sono in genere sintomatiche e rappresentano uno degli aspetti più difficili della gestione clinica del paziente neoplastico. Esse infatti si manifestano con dolore da frattura patologica o schiacciamento vertebrale, spesso causano sintomi neurologici da compressione di radici nervose o del midollo spinale, talora si manifestano con i segni e sintomi dell’ipercalcemia. Le metastasi ossee possono presentarsi come lesioni osteolitiche, lesioni osteoaddensanti (osteoblastiche) o lesioni miste. L’osso normale continua a rimodellarsi grazie all’azione coordinata di due popolazioni cellulari, gli osteoclasti che riassorbono l’osso e gli osteoblasti che formano osso. Il microambiente osseo ha un ruolo fondamentale nella formazione degli osteoclasti attraverso la produzione di citochine e soprattutto del ligando per il Receptor Activator of Nuclear Factor –kB (RANK-L) da parte delle cellule stromali e degli osteoblasti. RANK-L si lega al recettore (RANK) espresso dai precursori degli osteoclasti e ne induce la formazione. RANK-L può però essere assorbito da un recettore che funge da trappola (decoy), ne impedisce il legame agli osteoclasti e quindi blocca l’osteoclastogenesi. Questo “decoy” receptor è l’osteoprotegerina ed il rapporto RANK-L/osteoprotegerina regola in condizioni normali la formazione e l’attività degli osteoclasti. 1. Nelle lesioni metastatiche osteolitiche la distruzione dell’osso è la conseguenza della produzione da parte del tumore (in certi casi anche dal microambiente osseo stimolato dalla presenza di cellule tumorali) di sostanze che inducono il riassorbimento osseo (quali prostaglandine e il parathyroid hormone-related peptide, PTH-RP) o di citochine che inducono la formazione e l’attivazione di osteoclasti (quali l’interleuchina-1, TNF e nel mieloma multiplo il RANK-L e la Macrophage Inflammatory Protein 1, MIP1). 2. Le lesioni osteoaddensanti (o miste) si verificano invece quando il tumore produce citochine che attivano gli osteoblasti, quali endotelina-1 nel carcinoma mammario, il PSA e l’urokinase-type Plasminogen Activator (u-PA) nel carcinoma della prostata.

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C. Tappe delle metastasi. Il tumore primitivo è eterogeneo. Infatti, a causa dell’instabilità genetica è costituito da multipli subcloni che hanno proprietà biologiche diverse incluso un diverso potenziale invasivo e metastatico. Il processo metastatico si articola in tappe successive. La cellula neoplastica si lega alla matrice extracellulare della membrana basale epiteliale ed inizia il processo di invasività locale. La membrana basale forma una barriera invalicabile in tutti i processi di normale rimodellamento tessutale, ma anche nell’iperplasia, nei tumori benigni e nel carcinoma in situ. Soltanto quando si verifica la transizione da carcinoma in situ a carcinoma invasivo le cellule neoplastiche diventano capaci di attraversare la barriera e di approfondirsi nello stroma sottostante. A livello del contatto cellula/matrice si ha la dissoluzione proteolitica della matrice stessa dovuta al rilascio locale di enzimi da parte della cellula neoplastica quali, soprattutto, metalloproteasi o l’urokinase-type Plasminogen Activator Receptor (uPAR). La cellula si stacca dal tumore primitivo e progredisce spazialmente nel tessuto sottostante attraverso il poro creatosi (extravasazione). La cellula si lega alla membrana basale subendoteliale e, dopo proteolisi del punto di contatto, penetra all’interno del lume del vaso (intravasazione). Pregiudiziale per l’intra- e l’estravasazione è la migrazione cellulare attraverso i pori creatisi. Il momento iniziale è rappresentato dalla protrusione di pseudopodi da parte del versante guida della cellula. L’induzione di pseudopodi è regolata dall’interazione di strutture di adesione note come integrine con i relativi ligandi che consentono la trazione della cellula e le forniscono la direzione di movimento, e implica la coordinata mobilitazione delle strutture citoscheletriche connesse con le strutture di adesione di membrana. L’entità e la direzione dei processi di locomozione sono influenzati sia da citochine prodotte dalle cellule neoplastiche, note come scatter factors, sia da fattori ad attività chemiotattica prodotti dal microambiente. La cellula neoplastica può arrestarsi a breve distanza, immediatamente a valle della penetrazione, oppure proseguire a distanza sopravvivendo in circolo e creare le premesse per la formazione di una colonia neoplastica secondaria (metastasi). Questo implica l’arresto in un nuovo organo, l’estravasazione nei tessuti circostanti, la proliferazione e la neoangiogenesi. Una delle discussioni più accese riguarda la relativa importanza della cellula nei confronti del microambiente in cui si localizza come causa dello sviluppo di colonie tumorali metastatiche, cioè se sia più importante la cellula (“seed”) o il terreno in cui questa si viene a trovare (“soil”). È verosimile che ambedue i fattori siano importanti e che oltre a questi abbiano rilevanza anche fattori meccanici (per esempio il numero di cellule neoplastiche che arrivano ad un certo organo attraverso la circolazione) e soprattutto la compatibilità “seed-soil”, cioè la capacità dell’organo colonizzato di produrre fattori che favoriscono o sopprimono la crescita di quel particolare tipo di neoplasia. Per esempio, le cellule di tumore mammario o di tumore prostatico che arrivano in una sede ossea possono essere stimolate a crescere con grande ef-

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ficienza perché si possono instaurare reciproche interazioni molecolari tra le cellule neoplastiche e le cellule proprie dell’osso quali osteoblasti e osteoclasti. Queste interazioni sono mediate da sostanze quali il Parathyroid-Related Protein e il transforming growth factor  (TGF) che sono sia prodotti dalle cellule neoplastiche sia presenti nel microambiente osseo. Lo stesso dicasi per l’invasione epatica da parte del carcinoma del colon, favorita dal fatto che le cellule neoplastiche possono esprimere un recettore per fattori di crescita, quale l’Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) e nell’ambiente epatico trovano ampia concentrazione di fattori di crescita quale il TGF- che si legano all’EGFR. È poi importante sottolineare come le cellule neoplastiche derivate dallo stesso tumore primitivo, ma metastatizzate in organi differenti e dunque esposte a microambienti differenti abbiano anche una diversa risposta alla chemioterapia, legata alla produzione locale di citochine e molecole solubili che possono modificare la risposta. Numerosi fattori meccanici determinano il destino della cellula neoplastica che ha lasciato il tumore primitivo. Le caratteristiche della circolazione dell’organo in cui ha sede il tumore primitivo determinano la progressione spaziale, cioè quale organo la cellula visiterà per primo. Per esempio le cellule che si disseminano a partire da un tumore primitivo del colon entrano nel sistema portale e pervengono ai sinusoidi epatici. Una volta giunte in quest’organo, saranno le rispettive dimensioni delle cellule e dei capillari in cui impattano a determinarne l’arresto e la localizzazione. Quando la cellula si è arrestata in un determinato organo, sono le interazioni molecolari tra la cellula ed il microambiente specifico a determinare la facilità di crescita tumorale. In alcuni tipi di tumore, per esempio in quelli del distretto capo-collo, la presenza di metastasi ai linfonodi locoregionali è il più importante indice prognostico, perché è strettamente legato alla frequenza di metastasi in organi a distanza e di conseguenza riduce nettamente la sopravvivenza del paziente. Per altri tumori, come il tumore mammario, si può avere una disseminazione ematogena a distanza anche in assenza di interessamento dei linfonodi loco-regionali. Taluni tumori metastatizzano in modo “indiscriminato”, cioè possono colonizzare un’ampia gamma di tessuti; generalmente in questi tumori il primo organo incontrato dalle cellule neoplastiche circolanti rappresenta anche la sede più comune di colonizzazione metastatica. Per esempio il carcinoma prostatico metastatizza alle vertebre perché le può facilmente raggiungere attraverso le connessioni vascolari rappresentate dal plesso di Baxton. Lo studio del tumore mammario mediante profilo di espressione genica ha rivelato che la disseminazione ematogena è associata a specifiche caratteristiche molecolari. È inoltre emerso che la disseminazione ematogena è spesso un evento molto precoce nella storia naturale del tumore. L’idea attuale è che queste cellule si disseminino molto precocemente dal tumore primitivo e poi debbano acquisire difetti genetici addizionali per riuscire a creare delle localizzazione secondarie.

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D. “Tumour dormancy”. Metastasi possono verificarsi anche anni dopo che il tumore primitivo è stato trattato con apparente successo. Questo è dovuto al cosiddetto fenomeno della “tumour dormancy”, cioè ad una specie di letargo in cui la cellula neoplastica disseminata in organi a distanza può entrare. La “tumour dormancy” è caratterizzata dalla presenza di micrometastasi che non riescono per lungo tempo a sviluppare una neoangiogenesi (cosiddette metastasi preangiogeniche) o dalla presenza di cellule isolate che non sono in ciclo cellulare e persistono nella fase “resting” del ciclo per lungo tempo. Proprio perché non in ciclo queste cellule sono particolarmente resistenti alla terapia citostatica che colpisce selettivamente le cellule impegnate nel ciclo cellulare. Le prime fasi del processo che porta alle metastasi sono completate con grande efficienza. Le fasi successive, cioè la capacità di crescita in un organo a distanza, sono invece in un certo senso assai inefficienti perché sono regolate da numerosi meccanismi che implicano complesse interrelazioni tumore/ospite. Di conseguenza, le gittate potenzialmente metastatiche che derivano dal tumore primitivo sono probabilmente molto più numerose delle metastasi che giungono a compimento. E. Disordini linfoproliferativi. La maggior parte dei concetti sopradiscussi riguardano i tumori solidi, soprattutto i tumori epiteliali. Un problema particolarmente interessante diventa quello dei meccanismi di disseminazione dei disordini linfoproliferativi, cioè delle neoplasie le cui cellule sono, per loro propria natura, destinate a re-circolare tra organi linfatici secondari, sangue periferico e tessuti extra linfatici. Il traffico linfocitario attraverso i linfonodi ed il Mucosal-Associated-Lymphoid-Tissue (MALT) è condizionato dalla possibilità di accesso delle cellule agli organi e questo accesso dipende a sua volta dall’interazione, mediata da diverse famiglie di molecole di adesione, tra linfociti e particolari strutture vascolari specializzate, le venule ad endotelio alto (High Endothelial Venules, HEV). I meccanismi che stanno alla base della disseminazione delle cellule linfoidi neoplastiche sono tra gli aspetti meno conosciuti dei disordini linfoproliferativi. Sono per esempio assai poco chiari i motivi che determinano l’accumulo dei blasti di leucemia linfoblastica acuta (LLA) nei cosiddetti “santuari anatomici” della malattia, quali le leptomeningi e le gonadi, costantemente e specificamente invasi. Parimenti mal definite sono le ragioni che spingono le plasmacellule monoclonali del mieloma multiplo a colonizzare estensivamente il midollo osseo senza invadere il torrente circolatorio se non in fasi molto tardive ed aggressive della malattia, anche se è ormai chiaro che un ruolo chiave è svolto dallo stroma midollare capace di “invitare” i precursori delle plasmacellule neoplastiche e di indurne la differenziazione e la crescita in situ. Il problema fondamentale (ed irrisolto) dei tumori linfoidi rimane quello della distinzione tra linfomi e leucemie. I meccanismi fondamentali attraverso cui si realizza la disseminazione cellulare nelle leucemie e

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nei linfomi sono due. Un meccanismo cosiddetto “patologico” perché simile al processo di disseminazione comune ai tumori solidi, basato sull’invasione dei tessuti adiacenti, trasporto per via linfatica, colonizzazione per contiguità lungo le vie linfonodali, invasione di vasi sanguigni per via ematogena. Il secondo è maggiormente “fisiologico”, nel senso che meglio rispetta le vie del normale traffico linfocitario. Le ragioni biologiche cha fanno accumulare le cellule leucemiche nel midollo osseo e nel sangue periferico e assicurano invece una maggiore coesione intercellulare (più simile ai tumori solidi) ai linfomi non sono affatto chiare e la spiegazione offerta, ancora basata sulla diversità nell’espressione di integrine e di altre strutture di adesione, è la più plausibile, ma non ha basi sperimentali definitive.

APPROCCIO CLINICO AL PAZIENTE NEOPLASTICO Il cancro che colpisce i tessuti epiteliali è definito carcinoma, il cancro che colpisce i tessuti mesenchimali è definito sarcoma. I tumori del sistema linfoemopoietico vengono definiti leucemie quando hanno la prevalente tendenza ad invadere il midollo osseo ed il torrente circolatorio o linfomi quando hanno la prevalente tendenza a crescere come masse solide tessutali negli organi linfoidi periferici. L’approccio al paziente neoplastico è tipicamente interdisciplinare. L’anamnesi e l’esame obiettivo orientano verso organi o tessuti di richiamo. L’accurata pianificazione di una serie di indagini porta alla diagnosi e definisce l’estensione della malattia (stadiazione) e la probabile prognosi. Questi parametri condizionano la pianificazione terapeutica. Le tappe successive sono la valutazione delle complicanze del tumore e degli effetti collaterali della terapia ed il follow-up del paziente. A. Diagnosi. La diagnosi poggia virtualmente sempre su approcci invasivi bioptici o comunque volti ad analizzare campioni di tessuto. Non esiste alcun test non-invasivo che consenta di definire con precisione ed accuratezza un processo patologico complesso come il cancro. Nelle leucemie è sufficiente l’analisi del sangue periferico e del midollo osseo, nel caso dei noduli tiroidei l’agoaspirato e la conseguente analisi citologica sono procedimenti diagnostici accettati. In tutti gli altri casi è necessaria la biopsia tissutale che permette di valutare tutte le caratteristiche istopatologiche incluse le interazioni con il microambiente e l’invasione dei tessuti circostanti. La biopsia è dunque l’unica procedura che attualmente consente la necessaria accuratezza diagnostica. Inoltre, su tutti i tessuti (o sui campioni citologici nel caso delle neoaplasie emolinfopoietiche) può (e deve) essere eseguita l’indagine immunofenotipica, molecolare e citogenetica che consente di offrire informazioni prognosticamente rilevanti. È prevedibile che nei prossimi anni le nuove tecnologie genomiche e postgenomi-

che, quali i “tissue microarrays” e la proteomica, cambieranno radicalmente il nostro approccio diagnostico e prognostico. B. Stadiazione. La definizione dell’estensione della malattia mediante la stadiazione è di due tipi. La stadiazione clinica che diventa sempre più accurata grazie alle nuove tecnologie di diagnostica per immagini e la stadiazione patologica che utilizza le informazioni ottenute dal chirurgo. Il sistema di staging più utilizzato è il sistema TNM (Tumour Nodes Metastasis), sistema codificato a livello mondiale dalla International Union against Cancer (UICC) e dall’American Joint Committee on Cancer (AJCC). La classificazione TNM codifica i tumori sulla base delle dimensioni del tumore primitivo (da T1 a T4, il crescere dei numeri denota dimensioni crescenti), della presenza o meno di linfonodi satelliti invasi dalla neoplasia (N0 se assenti, N1 se presenti) e dalla presenza o meno di metastasi (M0 se assenti, M1 se presenti). Le varie associazioni possibili di T, N ed M permettono di assegnare ad ogni singolo paziente un determinato stadio, abitualmente indicato da numeri romani (da I a IV). L’entità della massa tumorale cresce e la probabilità di guarigione del paziente decresce al crescere dello stadio. C. Prognosi. Accanto allo staging basato sull’entità della massa neoplastica, è necessario valutare la riserva fisiologica del paziente, cioè la sua capacità di resistere allo stress imposto sia dal tumore sia dal trattamento. Per valutare il più razionalmente possibile questo fondamentale aspetto si usano parametri quale l’età e l’indice di Karnofsky (Tab. 39.2). I pazienti con età avanzata e con indice di Karnofsky basso sono pazienti a cattiva prognosi. Infine, le informazioni ottenute dagli studi biologici in generale ed in particolare dalla biologia molecolare e dallo studio citogenetico sono sempre più utilizzate per valutare la prognosi del singolo paziente e dunque per indirizzarlo ad un piano di trattamento il più possibile adeguato alla sua particolare situazione. Tabella 39.2 - Indice di Karnofsky. 100 - Normale, nessun sintomo, non evidenza di malattia. 90 - In grado di svolgere attività normale, lievi sintomi o segni di malattia. 80 - Attività normale svolta con fatica, qualche segno o sintomo di malattia. 70 - Autosufficiente ma incapace di normale attività lavorativa. 60 - Necessità di assistenza saltuaria, ma quasi completamente autonomo. 50 - Richiede notevole assistenza e frequenti cure mediche. 40 - Inabile, necessità di assistenza e cure sociali. 30 - In gravi condizioni. È indicata l’ospedalizzazione anche se la morte non è imminente. 20 - Molto grave. Necessaria l’ospedalizzazione con intensa terapia di supporto. 10 - Pre-terminale. 0 - Morto.

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D. Risposta alla terapia. Un aspetto cruciale dell’approccio al paziente neoplastico è rappresentato dalle modalità con cui si valuta la risposta alla terapia. Una risposta completa si ottiene quando si ha la completa scomparsa di ogni evidenza clinica di malattia. La risposta è considerata parziale quando si ha una riduzione > 50% della massa neoplastica. Si considera progressiva una malattia caratterizzata dalla comparsa di nuove lesioni o da un aumento > 25% delle lesioni note. Si definisce recidiva la ricomparsa del tumore una volta che questo abbia adeguatamente risposto alla terapia. Una riduzione del tumore oppure un aumento delle lesioni note che non rientrano nei limiti percentuali sopra descritti porta a considerare la malattia come stabile. Markers tumorali. Nel valutare la risposta alla terapia un ruolo particolare è giocato dai cosiddetti markers tumorali, cioè da particolari sostanze che sono prodotte direttamente dalla cellula neoplastica oppure la cui produzione è indotta dalla presenza delle cellule tumorali. Il marcatore tumorale ideale non esiste e non esistono marcatori specifici per la sola condizione tumorale. Nessun marcatore tumorale oggi disponibile, con l’eccezione forse dell’-fetoproteina (FP) nei cirrotici, ha caratteristiche di sensibilità e specificità tali da consigliare l’impiego per lo screening di una popolazione asintomatica. I markers tumorali non sono infatti di per sé così specifici da consentire isolatamente ed autonomamente di fare diagnosi di tumore, ma rappresentano un forte richiamo nei confronti di certi tumori imponendo un approfondimento diagnostico. Inoltre, in presenza di una specifica e certa diagnosi, quando il tumore diagnosticato è associato con la presenza di livelli elevati di uno specifico marker, il livello di quel marker diventa molto utile per monitorare la risposta alla terapia e sospettare la comparsa di una recidiva. Tra i marker più comunemente utilizzati ricordiamo il CEA (antigene carcinoembriogenetico) utilizzato nel “follow up” dei carcinomi del colon-retto, il PSA per il tumore della prostata, la FP negli epatocarcinomi, la cromogranina A e l’enolasi neurono specifica (NSE) per i tumori di origine neuroendocrina, la gonadotropina corionica umana (HCG) nei tumori di derivazione del trofoblasto, il CA 125 nei tumori ovarici.

PROBLEMI INTERNISTICI DI COMUNE RISCONTRO NEL PAZIENTE ONCOLOGICO L’eterogeneità dei tumori, intesa come eterogeneità di origine cellulare, di localizzazione e di velocità di crescita, la loro capacità di interagire con il microambiente in cui crescono e di produrre fattori e sostanze capaci anche di agire a distanza rendono ragione della complessità dei quadri clinici che il paziente oncologico in senso lato può presentare. I problemi di interesse internistico più comuni sono:

• le sindromi paraneoplastiche; • le complicanze acute; • le manifestazioni infettive.

Sindromi paraneoplastiche Le sindromi paraneoplastiche sono un’eterogenea collezione di segni e/o sintomi in organi lontani dal tumore non dovuti a localizzazione metastatica. Circa il 30-50% dei pazienti oncologici presenta all’esordio o durante il decorso della malattia una sindrome paraneoplastica di entità e gravità variabile. Talune sindromi provocano manifestazioni cliniche gravi o comunque severamente invalidanti, altre invece si manifestano essenzialmente come dati di laboratorio che comunque debbono sempre richiamare l’attenzione sulla possibilità che una neoplasia sia alla base dei dati riscontrati. I principali meccanismi responsabili delle sindromi paraneoplastiche sono: • la sintesi da parte delle cellule neoplastiche e rilascio in circolo di fattori che causano direttamente o indirettamente i segni e sintomi; • la deplezione di fattori normali la cui assenza provoca la sindrome; • la risposta dell’ospite nei confronti del tumore. Le sindromi paraneoplastiche possono essere: sistemiche o organo-specifiche. A. Sindromi paraneoplastiche sistemiche. 1. La manifestazione paraneoplastica sistemica più frequente è la febbre dovuta in genere a liberazione di citochine quali TNF-, IL-1, IL-6. Più raramente la febbre è dovuta ad infezioni occulte e/o misconosciute. I tumori più frequentemente accompagnati da febbre sono l’adenocarcinoma del rene (50% dei casi), i linfomi, soprattutto il linfoma di Hodgkin (40-50% dei casi) e l’epatocarcinoma. 2. La seconda manifestazione paraneoplastica in ordine di frequenza è l’anemia normocitica, normocromica a tipo anemia da disordine cronico, dovuta a produzione di TNF- e IL-1 che inibiscono l’eritropoiesi. 3. Una frequente manifestazione paraneoplastica sistemica è la diatesi trombofilica. Trombosi venose e più raramente arteriose sono una complicanza frequente nei pazienti con neoplasia e spesso sono il segnale della presenza di un tumore occulto. Ne sono un esempio le tromboflebiti migranti (definite segno di Trousseau) frequenti nel carcinoma del pancreas ed in numerosi adenocarcinomi soprattutto a localizzazione addominale. Le possibili cause di trombosi nel paziente neoplastico sono numerose: • l’interazione tra cellule neoplastiche e cellule della linea monocito-macrofagica, che si può facilmente realizzare nel microambiente del tumore primitivo o delle metastasi, induce la secrezione da parte delle cellule monocitarie di citochine quali TNF-, IL-1 e IL-6 che possono causare un danno endoteliale e

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convertire la superficie dei vaso in una superficie trombogenica e nel contempo sono in grado di attivare le piastrine, il fattore XII e il fattore X con aumentata generazione di trombina; • le cellule neoplastiche possono produrre sostanze quali proteasi, “tissue factor” o, nel caso dei tumori epiteliali, mucina ricca di acido sialico, tutte dotate di attività procoagulante; • numerosi chemioterapici utilizzati nella terapia antineoplastica, quali per esempio i composti del platino, hanno un effetto trombogenico; • i cateteri venosi centrali, sempre più spesso utilizzati sia per somministrare chemioterapia sia per nutrizione parenterale possono essere trombogenici attivando le piastrine e fattori della coagulazione quale fattore XII e fattore X. Inoltre i cateteri si possono infettare da parte di germi Gram– che possono rilasciare endotossine o germi Gram+ che possono invece rilasciare mucopolisaccaridi, ambedue capaci di attivare la coagulazione. B. Sindromi paraneoplastiche specifiche. Le più importanti sono le sindromi paraneoplastiche endocrinologiche e metaboliche, quelle ematologiche (in pazienti affetti da tumori solidi) e quelle neurologiche e neuromuscolari. La loro severità va di pari passo con l’aggressività del tumore da cui sono causate. C. Sindromi paraneoplastiche endocrinologiche. Sono causate da sostanze ormonali od ormono-simili prodotte dalle cellule tumorali. La forma più comune è la sindrome di Cushing da aumentata produzione di ACTH ectopico. I tumori più frequentemente responsabili di questa sindrome sono i tumori polmonari (sia a piccole cellule, sia adenocarcinomi) e gli adenocarcinomi in generale. Nei carcinoidi una sindrome di Cushing può essere causata dalla produzione da parte delle cellule neoplastiche di corticotropin-releasing-hormone. D. Sindromi paraneoplastiche metaboliche. Iponatremia, ipercalcemia, ipocalcemia e ipoglicemia non sono infrequenti. 1. Il quadro clinico di iponatremia (in genere asintomatica o modestamente sintomatica tranne che nei casi in cui è particolarmente spiccata) associata ad una aumentata osmolarità urinaria è tipico della sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH) dovuta alla produzione e rilascio di sostanze ADH-simili che si verifica nel 15% dei tumori polmonari a piccole cellule e nel 3% dei tumori testa/collo. 2. Ipercalcemia. In numerose neoplasie quali il mieloma multiplo, il carcinoma mammario, il carcinoma bronchiale, il carcinoma della prostata, i tumori testa/collo non è rara l’ipercalcemia e soprattutto essa è sintomatica, spesso anche severamente. L’ipercalcemia può dipendere dalla produzione di citochine come nel mieloma o di Parathyroid-Hormone (PTH) o più spesso ancora di Parathyroid-Hormone-related Peptide (PTHrP) nelle altre neoplasie.

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3. L’ipocalcemia è più comune dell’ipercalcemia, ma è solo raramente sintomatica. 4. L’ipoglicemia può essere causata dalla produzione ectopica di insulina negli insulinomi, oppure può accompagnarsi al grande consumo metabolico che si realizza in presenza di sarcomi particolarmente voluminosi. E. Sindromi paraneoplastiche ematologiche (in tumori solidi). In termini molecolari sono meno chiaramente definite delle sindromi endocrino-metaboliche, ma in termini clinici sono certamente più frequenti, ancorché quasi mai sintomatiche. Circa il 3% dei pazienti con tumore renale, il 10% dei pazienti con epatocarcinoma ed il 15% dei pazienti con emangioblastoma cerebellare hanno una poliglobulia causata da una produzione ectopica di eritropoietina da parte delle cellule neoplastiche. Oltre il 30% dei pazienti con tumori solidi hanno una granulocitosi (intesa come numero di granulociti neutrofili > 8000/l). Assai spesso questa granulocitosi è dovuta ad infezioni occulte o inapparenti oppure è una reazione nei confronti di fenomeni di necrosi tumorale. In altri casi è verosimilmente dovuta alla produzione ectopica di fattori di crescita quali Granulocyte Colony Stimulating Factor (G-CSF) o Granulocyte-Monocyte Colony Stimulating Factor (GM-CSF). Nel 35% dei pazienti con piastrinosi si evidenzia una diagnosi di cancro, soprattutto del polmone e del tratto gastrointestinale. In alcuni casi la piastrinosi è conseguente alla produzione ectopica di IL-6 che stimola la produzione di piastrine. Raramente in pazienti con tumori linfoproliferativi o polmonari si ha eosinofilia, dovuta alla produzione di IL-5. F. Sindromi paraneoplastiche neurologiche e neuromuscolari. Sono sindromi dovute in genere a meccanismi immunologici e per la maggior parte possono essere raggruppate in due gruppi fondamentali: sindromi dovute alla produzione di autoanticorpi e sindromi dovute alla presenza di una gammopatia monoclone. 1. Sindromi dovute alla produzione di autoanticorpi. Gli anticorpi sono diretti contro determinanti antigenici espressi sulla membrana o nel citoplasma delle cellule neoplastiche, ma cross-reagiscono contro determinanti antigenici espressi anche sulla superficie di cellule del sistema nervoso. Queste sindromi paraneoplastiche sono una prova del fatto che il sistema immunitario è oggettivamente in grado di riconoscere strutture antigeniche tumorali. Il problema è che, per via della crossreattività, il risultato di questo riconoscimento non è una difesa contro il tumore, ma, al contrario, un danno, spesso devastante, del sistema nervoso del paziente stesso. Questi danni possono riguardare sia il sistema nervoso centrale, sia i nervi periferici, sia la giunzione neuromuscolare. Un esempio di quest’ultimo tipo di danno è la sindrome miasteniforme di Lambert-Eaton che si verifica in pazienti con tumore polmonare a piccole cellule. Un altro esempio è la miastenia gravis che si associa alla presenza di un timoma nel 10-15% dei

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ONCOLOGIA MEDICA

casi. Meccanismi autoimmuni basati soprattutto sull’azione di T linfociti citotossici appaiono essere responsabili della dermatomiosite che si associa alla presenza di una neoplasia nel 15% dei casi.

ci da parte del tessuto neoplastico. Questo tipo di complicazione si verifica soprattutto nel tumore polmonare, nel tumore mammario, nei tumori del tratto gastrointestinale e nei linfomi. Le manifestazioni più frequenti sono:

2. Sindromi dovute alla presenza di una gammopatia monoclonale in cui gli anticorpi monoclonali circolanti hanno una reattività specifica nei confronti di determinanti antigenici presenti sulla superficie delle cellule nervose. Le forme più frequenti sono dovute ad una paraproteina IgM diretta contro la Myelin-Associated Glycoprotein (MAG) che causa neuropatie demielinizzanti.

• la compressione sul midollo spinale da parte di una massa che partendo dai linfonodi paraspinosi toracici o retroperitoneali si accresce attraverso i forami intervertebrali; • la compressione sulle leptomeningi e sul sistema nervoso centrale da parte di una massa che si accresce a partire dall’anello del Waldeyer e dai seni paranasali; • sindrome mediastinica (o sindrome della vena cava superiore) da compressione esercitata da linfonodi ilo-mediastinici sulle strutture vascolari, aeree e nervose del mediastino; • ittero colestatico da compressione delle vie biliari; • insufficienza renale da compressione sulle vie urinarie; • occlusione intestinale da massa intrinseca; • ileo meccanico da compressione estrinseca; • trombosi della vena cava inferiore da compressione estrinseca (oppure legata o favorita da un’eventuale trombofilia);

Infezioni nel paziente neoplastico Le infezioni rappresentano la causa più importante di mortalità e morbilità nel paziente neoplastico. La maggior parte delle infezioni sono una diretta conseguenza del trattamento soprattutto chemioterapico. Questo infatti determina sia una neutropenia, ad intervalli regolari e prevedibili, sia a lungo termine un’immunosoppressione anche significativa. Ambedue queste situazioni favoriscono i più disparati tipi di infezione, incluse infezioni virali, micotiche e infezioni da germi opportunisti. Questa realtà può essere ulteriormente peggiorata nei casi in cui si sia reso necessario l’intervento di splenectomia come nei linfomi o in cui la biologia stessa della malattia provochi una profonda immunodepressione del compartimento B linfocitario, come nel mieloma multiplo e nella leucemia linfatica cronica, o del compartimento T linfocitario, come nel morbo di Hodgkin. È poi vero che nel singolo paziente possono esistere, in base al tipo istologico di tumore e soprattutto alla sua localizzazione, diverse situazioni cliniche contingenti che favoriscono specifiche infezioni. Per esempio una crescita neoplastica che tenda a comprimere od occludere organi cavi quali gli ureteri, il coledoco, il colon porterà inevitabilmente ad una stasi di liquidi all’interno dell’organo compresso e ad una facile infezione batterica dello stesso. Lo stesso dicasi per i tumori polmonari sia primitivi sia metastatici che, ostruendo o comprimendo i bronchi, possono provocare severe infezioni broncopolmonari. Oppure nei tumori capo-collo si possono facilmente creare soluzioni di continuo della cute e delle mucose con sovrainfezione in genere batterica che può causare celluliti ed estese infezioni cutanee. Tutti i tipi di infezione menzionate, soprattutto in presenza di una situazione di immunodepressione, possono facilmente diventare disseminate e dare un quadro di sepsi.

Complicanze acute in oncologia Le complicanze acute in oncologia sono fondamentalmente di tre tipi: A. Complicanze legate a diretta espansione della malattia che porta alla compressione di organi specifi-

B. Complicanze legate a infiltrazione di organi e tessuti da parte di cellule neoplastiche. Ne sono tipici esempi la pancitopenia da infiltrazione del midollo osseo, l’ittero da infiltrazione disseminata del parenchima epatico e l’insufficienza polmonare restrittiva da infiltrazione polmonare. C. Complicanze metaboliche. Una complicanza metabolica comune a tutti i pazienti con una massa tumorale particolarmente cospicua, quale si può avere nelle leucemie con iperleucocitosi e nei linfomi cosiddetti “bulky”, cioè con masse linfonodali particolarmente voluminose, è l’iperuricemia, conseguente al turnover metabolico. Questa è ovviamente più severa nei soggetti che hanno di base una contrazione della funzionalità renale e viene drammaticamente peggiorata dalla terapia citoriduttiva, se non accompagnata da adeguata idratazione e trattamento con uricosurici.

PRINCIPI GENERALI DI TERAPIA ANTINEOPLASTICA Lo scopo primario della terapia antineoplastica è l’eradicazione della malattia. Se questa non è realizzabile, lo scopo della terapia diventa la palliazione, cioè il miglioramento della sintomatologia e l’ottimizzazione della qualità di vita per il più lungo tempo possibile. Ogni terapia antineoplastica provoca effetti collaterali e, in molti casi, l’indice terapeutico, cioè il bilancio efficacia/tossicità, è spesso molto stretto al punto che la maggior parte delle terapie è al limite.

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39 - GENERALITÀ SULL‘ONCOLOGIA MEDICA

In termini generali gli approcci terapeutici antineoplastici sono fondamentalmente quattro: chirurgia, radioterapia, chemioterapia e terapie biologiche A. Chirurgia. Può essere preventiva, per esempio rimuovendo lesioni precancerose, terapeutica (occorre ricordare che circa il 40% dei tumori può essere trattato con successo con tecniche chirurgiche, ma anche che il 60% circa dei pazienti hanno, alla diagnosi, lesioni metastatiche che non possono essere rimosse o trattate chirurgicamente), oppure palliativa (per es., bypass chirurgico intestinale per rimuovere una massa che occlude). B. Radioterapia. È basata sul concetto che l’azione letale delle radiazioni trova nei tumori dei bersagli sensibili perché le cellule neoplastiche hanno difetti nel DNA repair e quindi danni anche subletali diventano in realtà letali. I raggi più comunemente utilizzati sono i raggi X ed i raggi : i primi vengono generati da acceleratori lineari, i secondi dal decadimento di sorgenti radioattive di isotopi quale il cobalto. Le modalità di somministrazione dei raggi a scopo antineoplastico sono tre: • a via più comune è la terapia a fasci esterni in cui fasci di radiazioni vengono generati a distanza e mirati sul tumore; • la brachiterapia, in cui sorgenti di radiazione vengono incapsulate e impiantate direttamente all’interno dei tumore; • la terapia sistemica in cui radionuclidi vengono somministrati per via sistemica, ma sono indirizzati in vario modo al tumore. C. Chemioterapia. Implica nell’accezione più comune l’impiego di farmaci citostatici. La chemioterapia è utilizzata soprattutto nei tumori metastatici, mentre le lesioni tumorali isolate sono in genere trattate con terapia chirurgia e/o radioterapia. La chemioterapia può essere utilizzata anche in questi casi o come adiuvante alla chirurgia e alla radioterapia o quando le misure chirurgiche e/o radioterapiche falliscono. Gli schemi chemioterapici possono essere basati sull’impiego di un singolo farmaco o, più comunemente, sull’associazione di più farmaci con diverso meccanismo d’azione (polichemioterapia). La chemioterapia può essere utilizzata in regimi chemioterapici a dosi standard o convenzionali: in questi casi gli effetti collaterali sono acuti e reversibili e consistono in genere in mielosoppressione transitoria eventualmente associata a tossicità gastrointestinale. Oppure si possono utilizzare i cosiddetti schemi di terapia ad alte dosi in cui gli effetti collaterali possono essere assai severi e vengono minimizzati con l’autotrapianto di cellule staminali. D. Terapie biologiche. Includono l’immunoterapia, gli agenti che inducono la differenziazione cellulare

(per es., acido transretinoico) e le nuove terapie che interferiscono con i meccanismi molecolari che stanno presuntivamente alla base di specifiche neoplasie (per es., l’inibitore del BCR/ABL nella leucemia mieloide cronica). I quattro diversi approcci terapeutici sono spesso utilizzati in combinazione nell’intento di ottenere la remissione completa della malattia.

Studi clinici controllati Il valore di un trattamento antineoplastico viene valutato attraverso i risultati di un lavoro prospettico pianificato ed in condizioni controllate (studi clinici controllati). Questi studi sono realizzati attraverso protocolli d’indagine che, partendo da un preciso razionale scientifico, stabiliscono gli obiettivi da raggiungere, i criteri con cui arruolare i pazienti ed i criteri di valutazione delle risposte. I risultati vengono analizzati con un’opportuna definizione statistica. Ogni persona che prende parte ad uno studio clinico controllato deve dare il proprio consenso informato ed ogni protocollo di studio viene valutato da un comitato etico. Gli studi clinici controllati si articolano in tre fasi. A. Fase I. In questa fase si ricerca la dose massima tollerata di un nuovo farmaco ad attività (e tossicità) sconosciute. Il farmaco può essere valutato in associazione ad altri farmaci (polichemioterapia). La somministrazione del farmaco avviene incrementando le dosi secondo lo schema di Fibonacci: n; 2n (aumento del 100%); 3,3n, aumento del 67%; 5n, aumento del 50%; 7n, aumento del 40%. In linea teorica, il farmaco dovrebbe essere provato su soggetti sani, ma in genere viene testato su soggetti con neoplasie in fase avanzata non altrimenti trattabili. B. Fase II. In questa fase lo studio è orientato alla ricerca dell’indice terapeutico, cioè l’entità della risposta alla somministrazione del farmaco in un determinato tipo di tumore, ed alla valutazione degli effetti collaterali. In questa fase non è prevista la presenza di un gruppo di controllo cosicché risulta difficile e non attendibile estrapolare dati sulla sopravvivenza. Questi studi sono propedeutici agli studi di fase III. C. Fase III. Questi studi rappresentano l’ultima fase nell’indagine sull’attività e la tossicità di un farmaco e forniscono dati su un campione il più vasto possibile (studi multicentrici) e quindi dati attendibili sia sull’efficacia del farmaco sia sulla sopravvivenza dei pazienti trattati.

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C A P I T O L O

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TUMORI DELL’APPARATO RESPIRATORIO E. LONGHINI, R. PARDI, V. GREGORC

TUMORI DEL POLMONE (*) Il cancro del polmone è certamente uno dei tumori più frequenti ed associato ai più alti tassi di mortalità. L’incidenza di questa neoplasia è in continuo aumento ed è attualmente stimata in circa 60 casi su 100.000 abitanti all’anno nei paesi industrializzati, con una mortalità annua pari a 50 casi su 100.000. Il tumore polmonare rappresenta nell’uomo circa il 22% di tutte le forme neoplastiche, mentre nella donna, con un’incidenza relativa del 6-8%, occupa il terzo posto, essendo inferiore soltanto a quello mammario e uterino. Dai dati epidemiologici più recenti risulta che questa neoplasia, un tempo molto rara nel sesso femminile, ha presentato un notevole incremento di incidenza nelle donne dall’immediato dopoguerra ad oggi (più del 100% negli ultimi 10 anni), tanto che il divario esistente tra i due sessi va lentamente attenuandosi. Le ragioni di questo fenomeno devono essere in particolar modo ricercate nella crescente abitudine al fumo tra i soggetti di sesso femminile. A. Eziopatogenesi. L’esatta eziologia del tumore polmonare, come della maggior parte delle neoplasie, non è nota, ma sono stati individuati in modo inequivocabile alcuni fattori di rischio, che agendo isolatamente o in associazione tra loro appaiono fortemente implicati nello sviluppo di questa forma di tumore. Tra questi il maggior responsabile del grande aumento di incidenza delle neoplasie broncopolmonari è certamente il fumo di tabacco (in particolare quello di sigaretta, più profondamente aspirato), la cui azione cancerogena è ben documentata da anni sia sperimentalmente sia sulla base dei rilievi epidemiologici ottenuti sulla popolazione. Esiste una precisa correlazione tra la quantità di sigarette fumate ed il rischio di sviluppare una neoplasia broncopolmonare: questo rischio è aumentato di circa 10 volte, rispetto alla popolazione dei non fumatori, per (*) Con la collaborazione, per l’anatomia patologica, di I. Sassi.

i fumatori di 20 sigarette al giorno e di 60-70 volte per coloro che fumano in media 40 sigarette al giorno per vent’anni o più, tendendo a ridursi notevolmente nei soggetti che smettono di fumare, senza tuttavia riportarsi ai valori presenti tra i non fumatori. Il potenziale cancerogeno del fumo di tabacco è per lo più legato alla presenza di idrocarburi aromatici, come il 3,4 dibenzopirene, che vengono liberati come prodotti della combustione del tabacco. Alcuni ricercatori sostengono tuttavia che tali composti sarebbero inalati in quantità insufficienti a determinare l’evoluzione in senso neoplastico dell’epitelio di rivestimento bronchiale: essi agirebbero invece come cocancerogeni, sinergizzando con l’azione di altri agenti cancerogeni presenti nell’ambiente per effetto dell’inquinamento atmosferico (si veda in seguito). Le lesioni istologiche della mucosa bronchiale, conseguenti alla cronica inalazione di fumo di tabacco e ricordate nel capitolo dedicato alle malattie croniche ostruttive polmonari, sono la più diretta espressione dell’azione lesiva di queste sostanze. Le più rilevanti anomalie osservabili sono rappresentate da aree di metaplasia squamosa dell’epitelio bronchiale e dalla comparsa di elementi cellulari atipici con nuclei dismetrici e ipercromici (displasia). Il riscontro di una maggiore incidenza del carcinoma polmonare, indipendentemente dal fumo, nei parenti di fumatori portatori di tale neoplasia, ha dato origine ad una serie di studi sulla possibile predisposizione genetica allo sviluppo di questo tumore. È recente la scoperta che l’inducibilità dell’enzima aril-idrocarbon-idrossilasi (AHH), che catalizza l’ossidazione degli idrocarburi policiclici con formazione dei composti effettivamente cancerogeni, è soggetta a controllo genetico ed è maggiore nei pazienti colpiti da carcinoma polmonare: se questo dato fosse confermato, chiamerebbe in causa il substrato genetico dell’individuo nelle suscettibilità dell’azione nociva dei fattori ambientali. Oltre al fumo di tabacco, anche l’inquinamento atmosferico è uno dei fattori più strettamente connessi allo

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sviluppo di neoplasie broncopolmonari, essendo infatti queste malattie più frequenti nelle aree urbane industrializzate, ove i contaminanti ad azione cancerogena nota (ancora una volta si tratta di idrocarburi aromatici derivati in questo caso dalla combustione del petrolio) presentano la più alta concentrazione atmosferica. È interessante notare, a titolo di esempio, che l’incidenza di neoplasie polmonari nell’area metropolitana della città di Londra è andata riducendosi negli ultimi 15-20 anni, parallelamente alla riduzione del grado di inquinamento atmosferico. Tra gli altri agenti implicati nella genesi delle neoplasie broncopolmonari, dev’essere citato l’asbesto, polvere inorganica responsabile dell’asbestosi alla quale è associato un elevato rischio di sviluppo di neoplasie (polmonari, pleuriche e del tratto gastroenterico), specie se la malattia colpisce soggetti dediti al fumo. Vanno infine considerate altre sostanze che si sono dimostrate potenzialmente cancerogene nelle categorie di lavoratori esposti, come il cromo, il nickel, l’uranio (per l’emissione di radioattività), il clorometil, il metiletere, l’anidride arseniosa ed altri prodotti industriali. I carcinomi ad insorgenza periferica spesso hanno sede in cicatrici; queste possono essere l’esito di infarti, bronchiectasie e processi tubercolari. Nelle aree cicatriziali l’epitelio bronchiale viene sostituito da cellule che possono somigliare agli elementi dell’epitelio dei bronchioli terminali o dell’epitelio squamocellulare. Queste cellule presentano forme atipiche dalle quali potrebbe originare il carcinoma. B. Anatomia patologica. La classificazione istologica del carcinoma broncopolmonare proposta dall’Organizzazione Mondiale della Sanità prevede quattro principali tipi istologici, che da soli costituiscono più del 95% delle neoplasie di questa sede: • • • •

carcinoma epidermoide (35-40%); adenocarcinoma (25-30%); carcinoma anaplastico a piccole cellule (15%); carcinoma anaplastico a grandi cellule (15%).

L’aggettivo “broncogeno” legato a questi tumori ne indica l’origine dai bronchi (sebbene gli adenocarcinomi insorgano più spesso dai bronchioli che non dai bronchi); istogeneticamente tutte queste neoplasie derivano dall’endoderma: questo spiega il riscontro, relativamente frequente, di forme miste, con la presenza contemporanea di più istotipi in una stessa lesione. Il valore della classificazione sopraccitata è legato a diversi comportamenti di crescita, di prognosi e di risposta terapeutica dei diversi istotipi. La forma più strettamente associata al fumo di sigaretta è il carcinoma epidermoide che si sviluppa, nei 2/3 dei casi, nelle porzioni centrali del polmone, comunemente a partenza dai bronchi maggiori; tuttavia, in alcuni casi si può osservare interessamento della periferia polmonare, in genere in associazione con esiti cicatriziali. Come le altre forme di carcinoma broncogeno, esso è più frequente nei lobi superiori. Nei bronchi esso tende ad assumere prevalente crescita intraluminale; si estende in direzione prossimale, infiltran-

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do spesso per contiguità i linfonodi dell’ilo polmonare. La variante più comune tra i non fumatori è rappresentata dall’adenocarcinoma; questa forma si osserva con uguale frequenza nel sesso maschile e femminile, a differenza di quanto evidenziabile per gli altri istotipi. Nel 75% dei casi insorge in posizione periferica con tendenza alla crescita verso la pleura, tanto da simulare, a volte, il mesotelioma (carcinoma pseudomesoteliomatoso del polmone). Una sottoclasse dell’adenocarcinoma è il carcinoma bronchiolo-alveolare, che se ne discosta per alcune particolarità. Il range di insorgenza di questa neoplasia è più ampio che negli altri casi (dal 2° al 9° decennio di vita). Si può presentare con tre differenti quadri di crescita: • come nodulo periferico solitario; • come noduli multipli, frequentemente bilaterali; • simulando un focolaio polmonitico, quando produce grosse quantità di muco che riempiono gli spazi alveolari (Fig. 40.1). Caratteristicamente si accresce nelle strutture esistenti (bronchioli, alveoli) senza distruggerle. Tra gli istotipi elencati, quello dotato del più elevato grado di malignità è il carcinoma anaplastico a piccole cellule (microcitoma), la cui variante più comune, per le caratteristiche citomorfologiche, viene anche definita “a chicco d’avena” (oat cells nella terminologia anglosassone). Il riscontro di questa neoplasia condiziona grandemente le successive scelte terapeutiche, per cui alcuni Autori, a scopo pratico, preferiscono distinguere i carcinomi a piccole cellule da tutti gli altri istotipi (carcinomi non a piccole cellule). Questa forma deriverebbe da cellule di origine endodermica con differenziazione neuroendocrina. Al microscopio elettronico si è osservata la presenza di granuli neurosecretori; questi granuli, nel polmone sano, sono caratteristici di alcune cellule, denominate del Kultschitsky, presenti nell’epitelio di bronchi e bronchioli singolarmente (dove assumerebbero un ruolo non meglio precisato nella modulazione locale della respirazione) o in aggregati, i corpi neuroepiteliali, con funzione di chemorecettori. Questi elementi possono produrre serotonina, calcitonina ed altri ormoni polipeptidici. È opinione comune che i carcinomi anaplastici a piccole cellule derivino da questi elementi; queste osservazioni hanno spinto a studiare la relazione esistente tra il microcitoma e il carcinoide, che non sarebbe altro che una forma più differenziata della stessa malattia. La maggior parte dei carcinomi a piccole cellule si accresce in sede centrale: sebbene possano formare grosse masse intraluminali, più comunemente crescono intorno al bronco di origine e tendono a circoscriverlo, cosicché il quadro broncoscopico può apparire pressoché normale. Infine, il carcinoma anaplastico a grandi cellule è un tumore che viene diagnosticato qualora non compaia nessuno degli aspetti istologici caratteristici delle altre tre classi. In genere si tratta di forme localizzate perifericamente. La diffusione a distanza del carcinoma broncogeno avviene per via linfatica. Sedi più frequenti di metasta-

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40 - TUMORI DELL’APPARATO RESPIRATORIO

A.

B.

C.

Figura 40.1 - Aspetti alla TC del torace di carcinoma bronchiolo-alveolare. (A) Lesione solitaria a limiti maldefiniti. (B) Opacità sottopleuriche simili a focolai di polmonite con pseudocavitazione (bronchi contenenti aria). (C) Opacità acinari confluenti disseminate. (Da Prokop M., Galansky M.: Spiral and Multislice Computed Tomography of the Body. Thieme, Stuttgard-New York, 2003.)

tizzazione sono, oltre ai linfonodi regionali, le ghiandole surrenali, il fegato, l’encefalo e le ossa. C. Fisiopatologia. La storia naturale del tumore polmonare ha inizio con le atipie citologiche proprie dell’evoluzione neoplastica a livello dell’epitelio di rivestimento bronchiale, e prosegue con lo stadio di carcinoma in situ (in cui non c’è superamento della membrana basale) fino all’invasione delle strutture contigue e di quelle distanti attraverso la disseminazione metastatica. I sintomi e i segni legati a questa evoluzione sono purtroppo tardivi nella maggior parte dei casi, particolarmente per alcuni tipi istologici del cancro del polmone, che presentano elevato grado di malignità e tendono ad accrescersi in modo silente. L’ostruzione del bronco nel quale il tumore ha avuto origine è una delle evenienze più comuni e tende ad accompagnarsi ad infezioni broncopneumoniche recidivanti, causate dal ristagno di secrezioni distalmente al segmento stenosato e perciò caratteristicamente insorgenti sempre nella stessa sede. Nei casi in cui la stenosi del bronco colpito è completa si può determinare il totale riassorbimento dell’aria (atelettasia) contenuta nel segmento polmonare a valle dell’ostruzione, che può essere causa di insufficienza respiratoria quando si abbia l’interessamento di un bronco di grosso calibro. Il coinvolgimento di strutture periferiche rispetto al focolaio di partenza del tumore può avere conseguenze cliniche rilevanti: è il caso dell’invasione della cavità pleurica, che molto spesso produce la formazione di versamenti a carattere essudativo o francamente emorragico. L’estensione della neoplasia alla parete toracica, con compressione e irritazione dei fasci nervosi sensitivi intercostali, può essere causa di intensa sintomatologia dolorosa, quasi costantemente assente quando il tumore si accresce solo in profondità (il parenchima polmonare è infatti sprovvisto di innervazione sensitiva).

L’accrescimento del tumore a livello del mediastino può esitare in un complesso assai vario di manifestazioni cliniche (che realizzano il quadro della cosiddetta sindrome mediastinica), dovute alla compressione delle molteplici strutture anatomiche presenti in questa sede: sono così comuni disturbi legati al coinvolgimento del nervo frenico (singhiozzo, paralisi diaframmatica), del nervo laringeo ricorrente, che fornisce l’innervazione motoria dell’organo di fonazione (disfonia, afonia), dei grossi vasi venosi afferenti al cuore destro (stasi venosa e formazione di edemi nella metà superiore del corpo), dell’esofago (disfagia) o del pericardio (con formazione di versamenti intrapericardici). Accanto alle complicanze legate all’accrescimento locale del tumore, ve ne sono altre extratoraciche dovute alla disseminazione metastatica dal focolaio primitivo, che possono coinvolgere numerosi organi o apparati; vi è infine un eterogeneo gruppo di disturbi che sono indirettamente legati alla presenza del tumore e che si manifestano a distanza da esso: tali disturbi vengono definiti sindromi paraneoplastiche e tra esse le più comuni sono le cosiddette sindromi da produzione ormonale ectopica, conseguenti all’azione periferica, sui corrispettivi organi bersaglio, di sostanze ad attività similormonale prodotte nel contesto della neoplasia. Le sindromi da produzione ormonale ectopica non sono complicanza esclusiva delle neoplasie broncogene, anche se questo tipo tumorale è il più comunemente associato alla loro presenza. L’ipotesi patogenetica corrente sull’origine delle sindromi da produzione ormonale ectopica è che esse siano dovute alla differenziazione della cellula tumorale verso uno stato embrionale in cui acquisirebbe la capacità di produrre ormoni. Alternativamente è stato ipotizzato che queste attività siano dovute al coinvolgimento nella crescita neoplastica di elementi cellulari specializzati presenti nel contesto dell’epitelio di rivestimento bronchiale e in grado di produrre sostanze ormonali: tali elementi vengono denominati cellule

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ONCOLOGIA MEDICA

Tabella 40.1 - Sindromi paraneoplastiche. FREQUENZA IN CORSO DI TUMORI POLMONARI (%)

Da produzione ormonale ectopica

ACTH, ADH, PTH, 12 LTH, GH, MSH, eritropoietina, ecc. Da interessamento Ippocratismo 30 1-10 scheletrico digitale, osteopatia ipertrofizzante Neuromuscolari Degenerazione 1 cerebellare, polineuropatie, sindromi miasteniche Emocoagulative Tromboflebiti migranti 1-8 Cutanee Acantosis nigricans, 1018, proteine > 3 g/100 ml, LDH superiore al 60% rispetto al tasso ematico), vischioso per la ricchezza di acido jaluronico, riccamente cellulato. Le cellule tumorali sono invece presenti solo nel 65% dei casi perché il tumore è poco esfoliativo.

Opacità tumorale Opacità del tumore + versamento

Figura 40.10 - Tumore pleurico. (Da J. Chrétien, Pneumologia, Masson, Milano, 2a ed., 1984)

La biopsia pleurica con ago o per via pleuroscopica è l’esame d’accertamento fondamentale. La prognosi è naturalmente nefasta e il decorso abbastanza rapido (da 1 a 3 anni). La terapia chirurgica è raramente attuabile. La terapia medica prevede introduzione di farmaci antitumorali in cavo pleurico e pratiche destinate ad ottenere sinfisi pleurica (tetracicline ed aspirazione). La pleura è infine interessata spesso in via riproduttiva da tumori polmonari (sia per invasione che per via linfatica od ematica), da tumori mammari e da neoplasie di altra origine. La diagnosi avviene con lo studio del liquido pleurico (spesso emorragico) del suo contenuto in cellule tumorali e mediante la biopsia pleurica. D. Terapia (*) 1. Mesotelioma pleurico. È difficile giungere a conclusioni univoche sul trattamento di questa neoplasia per la sua relativa rarità e per la disomogeneità delle casistiche. La malattia è diagnosticata in stadio I (T1 o T2 N0 M0) in non più del 25% dei casi; è una situazione in (*) E. Bucci e G. Di Lucca.

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cui la terapia di elezione è rappresentata dalla chirurgia; l’intervento chirurgico è però molto demolitivo (pleuropneumonectomia). Esistono dunque frequenti controindicazioni mediche alla sua attuazione: si deve inoltre tener conto dell’elevata mortalità (scesa comunque all’8-10%) e, soprattutto, della frequente incidenza di complicanze, a conseguente discapito della qualità di vita. Interventi più limitati (pleurectomia) non assicurano la radicalità oncologica e hanno sostanzialmente un valore palliativo. La sopravvivenza a 2 anni dall’intervento di pleuropneumonectomia è compresa tra il 20% e il 30%, ma meno del 10% dei pazienti è vivo dopo 5 anni. Questo vuol dire che l’intervento chirurgico assicura una sopravvivenza a lungo termine in meno del 2% dei pazienti affetti da mesotelioma pleurico. La radioterapia ha un ruolo esclusivamente palliativo; le dosi efficaci sono però dell’ordine di 40 Gy e possono quindi comportare notevoli effetti collaterali, anche se il controllo del dolore è raggiunto nella grande maggioranza dei casi. Una radioterapia intracavitaria con isotopi radioattivi (198Au, 32P) è stata utilizzata a scopo palliativo, con buoni risultati per quanto riguarda il controllo del versamento pleurico ma efficacia quasi nulla nella riduzione di masse pleuriche voluminose. La terapia sistemica o intracavitaria è difficile da valutare perché le casistiche sono numericamente limitate e i mezzi di valutazione della risposta obiettiva sono spesso imprecisi. Solo i dati più recenti della letteratura fanno costantemente riferimento alla TC e alla RM per la quantificazione dimensionale della risposta. La maggior parte dei farmaci chemioterapici, utilizzati come agenti singoli, ha un’attività inferiore al 20% di risposte obiettive. Il farmaco più utilizzato, a scopo palliativo, è l’adriamicina, somministrato a dosi di 60-75 mg/m2 ogni 3 settimane. Gli studi di polichemioterapia non hanno sinora ottenuto risultati più incoraggianti della monochemioterapia; le risposte obiettive per regimi come adriamicina + cis-platino, mitomicina-C + cis-platino, gemcitabina + cis-platino sono state apparentemente superiori a quelle ottenibili con singoli farmaci, ma la sopravvivenza non è parsa influenzata. La raccomandazione è che un trattamento polichemioterapico sia somministrato soltanto nelle condizioni di uno studio clinico controllato. Nonostante alcuni vantaggi teorici, l’instillazione intracavitaria di farmaci chemioterapici e agenti biologici, come l’interferon- e l’interleuchina-2, ha fallito in modo pressoché uniforme nell’obiettivo di aumentare i modesti tassi di risposta della terapia sistemica. Tuttavia, sono in corso studi volti a valutare l’efficacia di questa strategia dopo intervento chirurgico anche non radicale. 2. Versamenti pleurici neoplastici. Il versamento pleurico neoplastico è un evento clinico molto frequente nella pratica oncologica. Il trattamento dev’essere ovvia-

ONCOLOGIA MEDICA

mente diretto alla neoplasia primitiva, ma vi sono situazioni in cui il versamento pleurico rappresenta il problema clinico principale e la bassa probabilità di una risposta clinica con una terapia sistemica giustifica un trattamento mirato su questa localizzazione. In circa il 25% dei casi non è necessaria alcuna terapia, in quanto il versamento è di entità moderata, non provoca sintomi e si modifica molto lentamente. Nei versamenti che invece hanno una velocità di formazione piuttosto rapida e provocano dispnea, il primo provvedimento da mettere in atto è una toracentesi. Questa manovra, di rapida e semplice attuazione, che può a sua volta avere alcune complicanze (sanguinamento, pneumotorace, crisi vagali al momento in cui la pleura parietale viene perforata dall’ago, edemi polmonari da riespansione del parenchima, spesso favoriti dall’ipoprotidemia), assicura un beneficio sintomatico generalmente transitorio. Il ricorso ripetuto alla toracentesi può provocare l’infiltrazione neoplastica del tragitto traumatico e la successiva invasione della parete toracica, ed è comunque disturbante per il paziente. In tali casi è possibile impiantare stabilmente un tubo toracostomico per drenare completamente il versamento; altri dispositivi (Pleurocath) consentono l’infissione di un sottile catetere collegato ad un dispositivo valvolare e ad un rubinetto, con la possibilità di evacuare il versamento ogni qualvolta sia clinicamente necessario, per un lungo periodo di tempo. Il problema maggiore di queste manovre è legato al blocco del catetere da parte di coaguli o tappi di fibrina e al rischio infettivo. Inoltre, il versamento tende spesso a concamerarsi, rendendo inattuabili le procedure evacuative. Gli effimeri risultati ottenuti con i drenaggi pleurici a permanenza hanno spinto ad attuare tentativi terapeutici più definitivi, in grado di impedire la riformazione del versamento per mesi. Introducendo nel cavo pleurico agenti di per sé privi di attività antineoplastica, ma fortemente irritanti, o farmaci antiproliferativi (la cui azione antitumorale, in questi casi, sembra però di importanza secondaria), si può ottenere una fibrosi pleurica (scleroterapia). Una recente revisione degli agenti più utilizzati restringe il campo dei farmaci consigliabili a tre classi fondamentali: a) le tetracicline, b) la bleomicina, c) un agente immunoterapico, il Corynebacterium parvum. Le percentuali di risposta con questi tre agenti (per risposta completa si attende assenza di qualsiasi segno di versamento a 4 settimane dalla procedura) sono sovrapponibili (tra il 50% e il 75%) e la scelta viene quindi guidata dall’esperienza del centro e da considerazioni farmacoeconomiche (costi maggiori per il Corynebacterium parvum, seguito dalla bleomicina e dalle tetracicline). L’instillazione di talco è considerata molto efficace, ma richiede l’anestesia generale e una procedura toracoscopica, ed è quindi più indaginosa e costosa e non utilizzabile per pazienti con marcata compromissione delle condizioni generali e della funzione respiratoria.

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TUMORI DELL’APPARATO DIGERENTE, FEGATO, VIE BILIARI E PANCREAS V. BALDINI, E. BUCCI, G. DI LUCCA

TUMORI DELL’ESOFAGO Tumori benigni I tumori benigni dell’esofago sono molto rari e spesso vengono riscontrati soltanto in sede autoptica. In genere sono localizzati prevalentemente al III distale di quest’organo e la varietà più comune è rappresentata dal leiomioma, che solo nel 50% dei casi solitamente è sintomatico (meno frequente è la presenza di fibromi, adenomi, lipomi, papillomi, angiomi). Queste neoplasie, specialmente se di notevoli dimensioni, possono provocare disfagia, sensazione soggettiva di corpo estraneo, rigurgiti ed emorragie. La diagnosi è fondata sull’esame radiologico o endoscopico dell’esofago, eventualmente con prelievi bioptici del tessuto neoplastico; talvolta soltanto l’indagine istologica consente di escludere la natura maligna di questi tumori. La sola terapia di queste affezioni è quella chirurgica.

Tumori maligni Il carcinoma dell’esofago costituisce circa il 5% di tutti i tumori maligni, prevale nettamente nel sesso maschile ed insorge più spesso tra i 60 e i 70 anni. Esistono spiccatissime differenze nell’incidenza di questa malattia nelle diverse popolazioni: infatti da 5-10/100.000 abitanti casi per anno negli USA (razza bianca), si sale a 150-160 in Rhodesia, 350-360 in Sud-Africa, fino addirittura a 550 casi per anno/100.000 abitanti in Kazakhstan, dove vengono raggiunti i livelli di incidenza più elevati. Questi tumori prediligono come sede i restringimenti fisiologici dell’esofago; nella donna è più frequente la localizzazione al III prossimale. A. Eziopatogenesi. Come per ogni altra neoplasia, l’eziologia del carcinoma esofageo è sconosciuta; esistono, però, alcune condizioni che sembrano giocare un

ruolo favorente la sua insorgenza: fra queste, particolarmente importante è l’insulto flogistico cronico sulla mucosa esofagea esercitato da fattori diversi, quali le lesioni irritative dovute a caustici, l’esofagite da reflusso e l’ernia iatale. Anche l’abuso di alcool o del fumo di sigarette è statisticamente correlato con un’aumentata incidenza di questa malattia, al pari della presenza di alcune lesioni precancerose come certi tumori benigni (per esempio i papillomi) o dell’acalasia (nel 5% dei casi si sviluppa carcinoma dell’esofago). Non trascurabili sono anche alcuni fattori dietetici, quale il consumo di cibi o bevande particolarmente caldi (riso fra i cinesi, tè fra gli anglosassoni), che può in parte giustificare la differente incidenza nei diversi gruppi etnici. Infine, va ricordata l’associazione di questa neoplasia con la sindrome di Plummer-Vinson (correlata all’anemia sideropenica: Cap. 44), specialmente nei paesi scandinavi, dove questa patologia è particolarmente frequente. B. Anatomia patologica. Il carcinoma esofageo può essere distinto, dal punto di vista istologico, in due forme principali: quella epidermoide, che è senza dubbio la più frequente e che prevale in genere nel tratto superiore; l’adenocarcinoma, che predilige il tratto distale e che si sviluppa da isolotti ectopici di mucosa gastrica o direttamente dalle ghiandole cilindriche dell’esofago. Macroscopicamente, si distinguono essenzialmente forme vegetanti (di tipo polipoide, stenosanti, ma che presentano anche particolare tendenza a dare fenomeni ulcerativi e necrotici con possibile formazione di fistole) e forme infiltranti, che provocano stenosi anulare dell’esofago. C. Clinica. Il quadro clinico si manifesta, di solito, inizialmente con disturbi di entità modesta caratterizzati da disfagia intermittente, spesso solo in seguito all’ingestione di cibi solidi o di boli voluminosi, pirosi che insorge subito dopo la deglutizione, bruciore retrosternale dopo ingestione di liquidi caldi.

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I disturbi del transito hanno andamento progressivo ed ingravescente: la disfagia riguarda ad un certo punto anche i liquidi e si accompagna spesso ad eruttazioni, scialorrea (per riflessi esofago-salivari), rigurgiti, vomito alimentare (quando la stenosi esofagea è di grado rilevante). Il dolore non è molto frequente: può essere continuo o subcontinuo, a localizzazione retrosternale, talvolta irradiato al dorso e, in genere, è correlato all’estendersi del processo neoplastico nel mediastino alle strutture periesofagee. Il quadro clinico può essere diverso in rapporto alle sedi della neoplasia: in quelle del tratto prossimale prevalgono scialorrea, tosse “esofagea” (stizzosa), disfonia da paralisi del ricorrente e disfagia; in quelle distali sono prevalenti i disturbi dispeptici, singhiozzo molesto e, nelle fasi avanzate, disfagia. Emorragie massive con ematemesi e, talora, anche melena, non sono frequenti (5% dei casi), mentre è praticamente costante uno stillicidio cronico, in grado nel tempo di provocare anemia sideropenica. Nelle fasi avanzate possono essere presenti manifestazioni di carattere sistemico, come in tutte le neoplasie maligne, caratterizzate da anoressia con sensazione di inappetenza verso tutti i cibi, calo ponderale e progressivo deterioramento delle condizioni generali, fino a vera e propria cachessia. L’esame obiettivo è assai poco significativo, a parte la compromissione dello stato generale che si instaura progressivamente nel tempo; è possibile, talvolta, la palpazione di tumefazioni linfoghiandolari per interessamento metastatico, soprattutto alle stazioni cervicali e sovraclaveari, talora solo sinistra con positività del segno di Troisier, più comune nel carcinoma gastrico (si veda in seguito).

ONCOLOGIA MEDICA

mette di evidenziare la riduzione del diametro del lume esofageo i cui contorni sono caratterizzati di solito da irregolarità e rigidità, spesso associate inizialmente a segni indiretti della neoplasia (spasmi esofagei più frequenti al di sopra del tumore ed arresto dell’onda peristaltica); frequente è la presenza di variabile dilatazione del tratto a monte (Fig. 41.1). 3. L’esame citologico è molto importante e fornisce risultati attendibili in un’elevata percentuale di casi. Viene eseguito mediante l’impiego di un sondino nasogastrico (la cui estremità distale deve giungere fin nello stomaco), attraverso il quale si effettuano lavaggi con soluzione fisiologica dell’esofago, raccogliendo il liquido di lavaggio stesso e il secreto gastrico (per recuperare le cellule cadute nello stomaco): questo materiale viene centrifugato e si procede quindi alla colorazione delle cellule esfoliate con il metodo di Papanicolau (se correttamente eseguita, questa tecnica consente di raggiungere un risultato diagnostico in oltre il 95% dei casi). 4. L’esofagoscopia permette di ottenere un’osservazione diretta della neoplasia ed eventualmente, in caso di

D. Complicanze. Le complicanze sono dovute all’invasione di strutture circostanti: • nervo laringeo ricorrente: disfonia con voce bitonale; • trachea e grossi bronchi: fistole esofagotracheali ed esofagobronchiali con tosse stizzosa “esofagea”; • aorta: emorragie fulminanti. Il carcinoma esofageo può metastatizzare per via linfatica, coinvolgendo i linfonodi cervicali e sovraclaveari (neoplasie del terzo superiore), i linfonodi tracheobronchiali (neoplasie del terzo medio), i linfonodi celiaci e della piccola curvatura dello stomaco (neoplasie del terzo inferiore); oppure la metastatizzazione può avvenire per via ematogena, con più frequente interessamento del fegato e dei polmoni. E. Diagnosi. 1. Gli esami di laboratorio non sono di grande utilità per la diagnosi di questa malattia: frequente è l’anemia sideropenica e quasi sempre positiva è la ricerca di sangue occulto nelle feci. 2. La metodica diagnostica fondamentale è l’esame radiologico dell’esofago con solfato di bario, che per-

Figura 41.1 - Carcinoma infiltrante a carattere prevalentemente stenosante del terzo superiore dell’esofago che provoca condizionante grave ostacolo alla canalizzazione e dilatazione a monte. (Istituto Scientifico S. Raffaele, Dipartimento bioimmagini, Milano)

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incertezza diagnostica all’esame macroscopico, di eseguire prelievi bioptici. Va ricordato, peraltro, che la pratica della biopsia, al di là del rischio di emorragia o di perforazione, non sembra in grado di fornire un ugual livello di significatività diagnostica rispetto all’indagine citologica, risultando positiva soltanto nel 65% circa dei casi. F. Decorso, prognosi e terapia. Il decorso di questa malattia, come quello di tutte le neoplasie maligne, è progressivo e ingravescente e la prognosi è infausta. La diagnosi di carcinoma esofageo viene frequentemente effettuata quando la malattia si trova in una fase già avanzata; questa caratteristica clinica spiega la prognosi infausta per la maggior parte dei pazienti, con una sopravvivenza globale a 5 anni inferiore al 10%. Dev’essere ricordato che il carcinoma squamocellulare resta l’istotipo più frequente, nonostante il rapido aumento d’incidenza dell’adenocarcinoma: nell’ultimo ventennio questo istotipo è passato dal 7% al 25% delle neoplasie esofagee, e in talune casistiche costituisce l’istotipo prevalente a livello dell’esofago distale. Pertanto, la maggior parte delle considerazioni che verranno proposte a proposito della terapia del carcinoma esofageo si riferiscono al carcinoma squamocellulare anche se, come vedremo, non vi è ragione di credere che il comportamento dell’adenocarcinoma sia particolarmente differente. 1. Chirurgia. La chirurgia è l’unica modalità terapeutica attuabile con intenti curativi, anche se negli ultimi anni si è assistito ad un grande sforzo per realizzare studi di terapia combinata, integrante chemio- e radioterapia, con l’obiettivo primario di migliorare la prognosi. L’intervento chirurgico ottimale (esofagectomia) consiste nell’avulsione di un tratto di esofago esteso per almeno 8-10 cm a monte e a valle dei limiti macroscopici della neoplasia. Ampie casistiche sulla resezione segmentaria hanno infatti dimostrato che in poco meno del 50% dei casi isole di tessuto neoplastico sono rinvenibili a 5 e più cm di distanza dai limiti macroscopici della neoplasia. Senza entrare nei dettagli delle tecniche chirurgiche, si deve ricordare che esistono diverse tecniche di esofagectomia (esofagectomia toracica totale, intervento di Lewis, esofagectomia transiatale), la cui scelta è spesso guidata dalla competenza dell’équipe chirurgica o da tendenze di “scuola”; negli ultimi anni sembra esserci un aumento di preferenza verso l’esofagectomia transiatale (che non richiede la toracotomia), anche se questa tecnica riduce significativamente solo la perdita di sangue. Inoltre, in uno studio randomizzato l’esofagectomia toracica totale ha dimostrato una tendenza ad ottenere una migliore sopravvivenza. Le neoplasie dell’esofago cervicale richiedono una laringoesofagectomia, ma a causa della crescita infiltrativa nei confronti delle strutture adiacenti una resezione radicale è fattibile in una minoranza dei pazienti. La mortalità perioperatoria è ancora piuttosto elevata (8%).

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La sopravvivenza a 5 anni dall’intervento, nei centri più avanzati, è in funzione dello stadio; globalmente, si attesta intorno al 20%. Sono tuttavia possibili recidive anche a diversi anni di distanza o recidive lentamente evolutive, che rendono la sopravvivenza a 5 anni un parametro poco attendibile per la valutazione integrale dei risultati. L’intervento chirurgico viene attuato anche nei pazienti con metastasi ai linfonodi regionali, nonostante si tratti di un fattore prognostico molto negativo, in quanto occasionali guarigioni sono state descritte anche in questo caso. 2. Radioterapia. Il carcinoma squamocellulare è una neoplasia radiosensibile. La radioterapia può dunque rappresentare un momento importante del trattamento integrato di questi tumori oppure, in pazienti non candidabili ad un intervento chirurgico radicale per problemi medici intercorrenti, per la sede della neoplasia (esofago cervicale) o per la sua estensione alle strutture adiacenti, può essere applicata con intenti curativi. In questo caso i risultati migliori si ottengono nei pazienti con estensione longitudinale della neoplasia inferiore a 10 cm; le dosi curative sono superiori a 60 Gy. In centri specializzati, la sopravvivenza a 5 anni ottenuta con la radioterapia è risultata sovrapponibile a quella ottenuta con la chirurgia (circa il 20%), ma mancano veri studi prospettici randomizzati. L’applicazione preoperatoria della radioterapia in forme localmente avanzate non sembra migliorare né i tassi di resecabilità né la sopravvivenza a lungo termine. Mancano tuttora dati conclusivi sulla radioterapia postoperatoria; casistiche limitate sembrano indicare un aumento del controllo locale della malattia senza alcun impatto sulla sopravvivenza a lungo termine. Anche se è possibile che alcuni sottogruppi di pazienti traggano un beneficio da una radioterapia adiuvante, questa modalità di trattamento non dev’essere considerata standard. Si deve ricordare l’importanza palliativa della radioterapia; il trattamento radiante è in grado di risolvere l’ostruzione esofagea e i sintomi disfagici nel 75-85% dei pazienti, e questo effetto può protrarsi per diversi mesi. 3. Chemioterapia e trattamenti integrati. Anche se si riesce ad ottenere un adeguato controllo locale, molti pazienti con carcinoma esofageo soccombono per lo sviluppo di metastasi a distanza; questa fase può essere preceduta dallo sviluppo di micrometastasi, che si ritiene siano già presenti in molti casi al momento dell’intervento chirurgico. Questo comportamento giustifica il ricorso ad una terapia sistemica già all’inizio del trattamento. I risultati della chemioterapia nei pazienti con metastasi clinicamente rilevabili non vanno oltre gli obiettivi palliativi. La valutazione dell’attività dei singoli farmaci è resa difficile dalla spiccata eterogeneità di questi pazienti, le cui condizioni generali sono spesso scadute e non consentono approcci aggressivi. Inoltre, molti studi sono stati condotti in pazienti già pretrattati. Anche le dosi e le modalità di somministrazione sono molto variabili. In linea di massima, nessun farmaco dimostra livelli di attività superiori al 20-25% di risposte obiettive, quasi sempre parziali e di breve

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durata. Il farmaco più attivo è considerato il cis-platino, che viene pertanto quasi sempre incorporato nelle chemioterapie di combinazione. La polichemioterapia è più efficace dei farmaci singoli, ma le percentuali di risposta obiettiva restano basse (intorno al 40%) e la sopravvivenza dei pazienti è influenzata in modo del tutto marginale, restando tra 7 e 9 mesi. Il regime più utilizzato è la combinazione di cis-platino (100 mg/m2) e 5-fluorouracile in infusione continua (1000 mg/m2 al giorno per 4-5 giorni). Le prospettive più interessanti per la chemioterapia derivano dal suo uso preoperatorio (chemioterapia primaria o di induzione o neoadiuvante). In questo caso essa può essere somministrata da sola o in associazione alla radioterapia. Gli studi che hanno esplorato quest’ultimo approccio hanno dimostrato che molti pazienti con neoplasia localmente avanzata possono ottenere risposte tali da rendere possibile l’intervento chirurgico; inoltre, in una percentuale significativa dei casi operati (40%) non si riscontrano residui tumorali nel campione resecato (vale a dire, la chemioradioterapia è in grado di ottenere risposte complete microscopiche), con un evidente prolungamento della sopravvivenza. Tuttavia, la maggior parte degli studi è stata gravata da un aumento delle complicanze e della mortalità perioperatoria. Alcuni studi hanno cercato di evitare l’intervento chirurgico, proponendo una chemioradioterapia definitiva, ma la percentuale di recidive locali si è dimostrata nettamente superiore rispetto agli studi in cui l’atto chirurgico era parte integrante del trattamento. Gli studi di chemioterapia primaria hanno quasi sempre ottenuto risposte cliniche nell’ordine del 50-60%, con occasionali risposte complete microscopiche; l’operabilità è risultata soddisfacente, senza un apparente aumento di incidenza di complicanze. Non sono tuttavia ancora stati dimostrati sicuri benefici sulla sopravvivenza. In conclusione, la chemioterapia preoperatoria deve essere ancora considerata un trattamento sperimentale, e quindi essere proposto ai pazienti nell’ambito di studi rigorosamente costruiti e controllati. Gli studi sulla chemioterapia adiuvante sono ancora più limitati dal punto di vista numerico ed eterogenei per i criteri di selezione. È evidente la difficoltà di sottoporre un paziente operato di esofagectomia ad un trattamento chemioterapico o chemioradioterapico aggressivo; le percentualità di mortalità correlata ad eventi tossici sono sempre piuttosto elevate (15-20%) in questo tipo di studi. Esistono pochi studi clinici randomizzati dai risultati ancora non conclusivi. Il trattamento chemioterapico postoperatorio deve dunque essere considerato ancora meno “standard” rispetto al trattamento preoperatorio. 4. Adenocarcinoma. Le casistiche sull’adenocarcinoma esofageo sono numericamente limitate e consentono di trarre pochi suggerimenti sul trattamento di queste forme. Un intervento chirurgico con finalità curative è attuabile in una minoranza di pazienti, per i quali comunque la sopravvivenza a distanza è assai modesta. Le forme avanzate, sino a qualche anno fa assimilate ad adenocarcinomi gastrici, non sembrano invece dimostra-

ONCOLOGIA MEDICA

re differenze significative di comportamento rispetto all’istotipo squamocellulare, quando inserite negli studi clinici di chemio- e/o radioterapia preoperatoria o adiuvante. Dev’essere ricordato che l’esofago di Barrett rappresenta una condizione precancerosa per lo sviluppo di adenocarcinomi (con un rischio relativo 30-125 volte più alto rispetto alla popolazione generale) e quindi necessità di uno stretto “follow-up” endoscopico. A chiusura della terapia medica del carcinoma esofageo, devono essere ricordate le manovre terapeutiche attuate con finalità esclusivamente palliative per consentire l’alimentazione, quali la dilatazione endoscopica, il posizionamento di protesi, la laser-terapia, la brachiterapia intraluminale, gli interventi di diversione alimentare (digiunostomia).

TUMORI GASTRICI Tumori maligni Tumori epiteliali: carcinoma A. Epidemiologia. Il carcinoma gastrico è una delle neoplasie maligne più frequenti: pur se la sua incidenza è in progressiva diminuzione in tutti i paesi industrializzati, esso rappresenta tuttora la seconda più comune causa di morte per tumore nel mondo (nel 1930 negli USA era al primo posto tra gli uomini ed al terzo tra le donne e la sua incidenza, come causa di morte, era di circa 30/100.000 abitanti ed è poi diminuita nei successivi decenni fino agli attuali valori di 10/100.000 tra gli uomini e 5/100.000 tra le donne). Questa tendenza, cui fa riscontro l’aumento di decessi per le neoplasie degli altri tratti del tubo digerente e del pancreas, non trova conferma, almeno nella stessa misura, in altri paesi come il Giappone (dove il carcinoma dello stomaco rimane il più frequente tumore in entrambi i sessi e rappresenta il 20-30% di tutte le neoplasie con una incidenza di circa 70/100.000), la Cina, il Sud America (Cile soprattutto) e l’Europa dell’Est, ma anche, per quanto in misura minore, l’Austria, la Finlandia, la Germania, il Portogallo e l’Italia (circa 2030/100.000). È piuttosto raro che vengano colpiti soggetti con meno di 40 anni (solo il 5% di tutti i casi) e la frequenza della malattia aumenta nelle età successive raggiungendo l’incidenza più alta nel settimo decennio; vengono colpiti gli uomini più che le donne (2:1). Il calo di frequenza riguarda in particolare le forme di carcinoma gastrico a localizzazione distale (antro e corpo), mentre l’incidenza rimane abbastanza elevata per quelle della giunzione gastroesofagea e della porzione più prossimale: il che suggerisce l’ipotesi che queste ultime abbiano, verosimilmente, una patogenesi comune che sia differente da quella delle neoplasie a localizzazione distale. B. Eziopatogenesi. La causa del carcinoma gastrico è sconosciuta; sono state individuate, peraltro, varie condizioni predisponenti.

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1. Fattori genetici (eredocostituzionali). Il cancro dello stomaco è particolarmente frequente in alcune famiglie (storicamente rilevante il caso della famiglia Bonaparte: Napoleone, suo padre Carlo e suo nonno Giuseppe morirono tutti a causa di questa malattia così come alcuni fratelli e sorelle). I pazienti con carcinoma del colon-retto non poliposico ereditario (sindrome di Linch di tipo II), una rara sindrome autosomica dominante, presentano un elevato rischio di cancro dello stomaco. L’incidenza della malattia nei familiari dei soggetti che ne sono affetti è più alta di 2-3 volte che nella popolazione generale. Nell’ambito di una stessa nazione, inoltre, sono spesso particolari gruppi etnici ad essere più frequentemente colpiti di altri (neri americani, popolazione di origine celtica). Altri fenomeni sembrano ulteriormente avvalorare l’importanza di fattori genetici: l’incidenza della malattia tra i soggetti di gruppo sanguigno A è maggiore del 10-20% che nella restante popolazione, mentre tra i portatori di questa neoplasia non si trovano praticamente individui “Lewis-negativi” che nella popolazione generale rappresentano circa il 7%. 2. Fattori geografici. Il cancro gastrico, come già ricordato, tende ad essere più frequente in alcuni paesi e, nell’ambito della stessa nazione, l’incidenza può variare nelle diverse zone (maggiore al nord che al sud, nelle regioni a clima freddo rispetto a quelle a clima caldo); inoltre è stato osservato che gli emigrati da paesi ad elevata incidenza verso altri ad incidenza bassa presentano una diminuzione della frequenza della malattia intorno alla seconda-terza generazione. 3. Fattori metabolico-nutrizionali. Sono state identificate correlazioni statistiche tra alcuni cibi consumati nei paesi ad alto rischio e l’incidenza del cancro gastrico; la dieta comune in queste nazioni è ricca di carboidrati e cereali, ma povera di frutta fresca e verdura, di grassi e di vitamine, soprattutto vitamina A. Non sembra che tale particolare composizione della dieta sia di per sé carcinogena, piuttosto essa sarebbe in grado di favorire l’azione di eventuali noxae patogene nei confronti della mucosa gastrica. È di recente osservazione, inoltre, che la presenza nell’acqua potabile o nel cibo di nitroguanidina o di metilacetilnitrosurea è in grado di provocare l’insorgenza di cancro gastrico nell’animale da esperimento. Questi nitrocomposti (nitrosamine) possono formarsi anche nell’uomo in seguito alla conversione di nitrati contenuti negli alimenti in nitriti che interagiscono quindi nello stomaco con amine secondarie o terziarie formando nitrosamina ad attività cancerogena; in questo senso un ruolo patogenetico importante è quello svolto da batteri anaerobi che spesso colonizzano lo stomaco già affetto da gastrite atrofica e metaplasia intestinale ed in grado di trasformare nitrati e nitriti in nitrosamine (per es., è stata osservata una correlazione positiva in Giappone tra l’incidenza del cancro gastrico ed il consumo di pesce salato la cui conservazione, come quella di tutti i cibi affumicati, richiede discrete quantità di nitrati; in Cile, inoltre, esistono abbondan-

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ti depositi di nitrati la cui concentrazione, perciò, può essere particolarmente elevata negli alimenti e nell’acqua). Per quanto riguarda il fumo, esso aumenta il rischio di tumore dello stomaco di 1,5-3 volte così come è aumentato in questi casi il rischio di displasia gastrica e di altre lesioni potenzialmente precancerose. 4. Gastrite atrofica. L’importanza di questa malattia come lesione precancerosa è correlata al fatto che dal punto di vista anatomopatologico essa è caratterizzata dalla scomparsa della componente ghiandolare e dalla presenza, in oltre il 40% dei casi, di metaplasia intestinale e di fenomeni rigenerativi aberranti della mucosa, localizzati soprattutto nella regione antrale. L’importanza di questa lesione deriva dalla sua elevata incidenza nella popolazione: infatti è stato calcolato che il 2025% dei soggetti giovani apparentemente sani ed il 5060% delle persone anziane presentano istologicamente una gastrite atrofica. D’altra parte, più della metà dei tumori maligni dello stomaco insorgono in zona di metaplasia intestinale in corso di gastrite atrofica e l’intestinalizzazione della mucosa gastrica è stata associata al 90% dei casi di cancro gastrico; inoltre l’osservazione protratta (oltre 10 anni) di pazienti con gastrite cronica atrofica ha dimostrato che, nell’8-10% dei casi, si sviluppa il carcinoma gastrico. 5. Anemia perniciosa. Il 6% dei pazienti affetti da questa malattia sviluppa nel tempo il cancro gastrico (il rischio è 2-3 volte maggiore che nella popolazione generale); anche in questo caso la condizione predisponente sta nelle modificazioni anatomopatologiche rappresentate dalla presenza di metaplasia intestinale. 6. Polipi adenomatosi gastrici. Queste neoplasie benigne vanno considerate come vere e proprie lesioni precancerose: l’1,5% circa di tutti i pazienti affetti da disturbi gastrici sono affetti da polipi, che costituiscono il 10% di tutti i tumori dello stomaco. Il rischio di degenerazione neoplastica vale solo per i polipi con il carattere di adenomi, i quali si localizzano soprattutto in regione antrale e pilorica e sono particolarmente frequenti in corso di gastrite atrofica, specialmente se associata ad anemia perniciosa. I polipi possono essere peduncolati o sessili; in questi ultimi la degenerazione neoplastica è più frequente; il rischio è minore nelle poliposi multiple che sono costituite quasi sempre da polipi iperplastici; infine la probabilità di degenerazione maligna aumenta con l’aumento delle dimensioni del polipo (in particolare se il diametro supera i 2 cm). 7. Ulcera gastrica. La frequenza della degenerazione neoplastica di questa malattia è assai variabile nelle differenti casistiche (in media 10% dei casi). Le ulcere di piccole dimensioni sembrano degenerare meno frequentemente rispetto a quelle di dimensioni maggiori; le ulcere situate in regione prepilorica e cardiale degenerano più frequentemente rispetto a quelle localizzate altrove.

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In realtà gli studi più recenti sembrano indicare che la degenerazione maligna di un’ulcera benigna è un evento estremamente raro e che nella quasi totalità di questi casi si tratta già di neoplasie gastriche in stadio molto precoce, con aspetto ulcerato, tanto da essere confuse con l’ulcera vera e propria. È stato anche osservato che il rischio di carcinoma gastrico aumenta nel tempo (10-20 anni) dopo intervento di resezione gastrica parziale secondo Billroth II per ulcera peptica. 8. Helicobacter pylori. Studi epidemiologici hanno chiaramente dimostrato l’esistenza di un’associazione tra infezione da H. pylori e carcinoma gastrico (il rischio è più alto di 3-6 volte). Tale associazione sembra essere ristretta al tumore di tipo intestinale (si veda oltre) e a localizzazione distale e non sembra essere correlata allo sviluppo di ulcera peptica che di frequente si riscontra in questi soggetti. Il ruolo preciso dell’infezione da H. pylori nella carcinogenesi gastrica non è chiaro per quanto si ritenga che sia da mettere in relazione all’insorgenza di gastrite cronica atrofica indotta da tale microrganismo. D’altra parte il carcinoma gastrico si sviluppa soltanto in una piccola percentuale dei pazienti portatori di H. pylori per cui si suppone che l’insorgenza della malattia neoplastica richieda l’intervento di altri fattori, genetici o di altra natura (tra l’altro l’effetto della prevenzione o del trattamento dell’infezione da H. pylori sul rischio di sviluppo di carcinoma dello stomaco non è conosciuto, a differenza di quanto avviene per il linfoma gastrico H. pylori-correlato). Le tappe dell’evoluzione della gastrite cronica da H. pylori a carcinoma gastrico sono riassunte nello schema di figura 41.2. 9. Genetica molecolare. Il ruolo degli “oncogeni” e dei geni “antioncogeni” nella patogenesi del carcinoma dello stomaco è stato recentemente considerato con attenzione. Così come per il carcinoma del colon-retto, delezioni alleliche dei geni MCC, APC e del gene della proteina oncosoppressiva p53 sono state descritte in una variabile percentuale di pazienti con cancro gastrico; per contro, a differenza di quanto avviene per il carcinoma del colon e del pancreas, in questo caso molto raramente si riscontrano mutazioni a carico dell’oncogene K-RAS. Peraltro, a proposito di questo argomento, nuovi studi sono necessari per poter meglio definire il significato di queste caratteristiche molecolari nell’eziopatogenesi di questa malattia. C. Fisiopatologia. Il carcinoma gastrico è una neoplasia di tipo epiteliale costituita da elementi provenienti dalla mucosa dello stomaco, la quale mostra di solito nella sede di impianto del tumore imponenti segni di metaplasia intestinale con caratteristica assenza di cellule principali e parietali nel contesto del tessuto neoplastico. L’adenocarcinoma rappresenta più del 90% dei tumori dello stomaco (il resto essendo costituito soprattutto da linfomi non-Hodgkin e leiomiosarcomi).

ONCOLOGIA MEDICA

Mucosa gastrica normale

H. pylori

Gastrite cronica attiva di tipo B 1. Fattori genetici 2. Fattori macroambientali (dieta, farmaci, fumo, alcool, ecc.) 3. Fattori microambientali (reflusso duodenogastrico, batteri, nitroso-composti)

Gastrite cronica atrofica

Metaplasia intestinale completa

Metaplasia intestinale incompleta di tipo I e II

Metaplasia intestinale incompleta di tipo III

Displasia

Carcinoma gastrico intestinale

Figura 41.2 - Schema dell’evoluzione della gastrite cronica.

In rapporto agli aspetti macroscopici, si possono distinguere tre varietà principali: ulcerativa (28%), polipoide (23%), infiltrativa (13%); esiste, inoltre, un ulteriore più numeroso (36%) gruppo di carcinomi dello stomaco, comprendente le caratteristiche delle diverse varietà contemporaneamente. La forma ulcerativa presenta alcuni caratteri distintivi rispetto alle ulcere benigne in particolare per quanto riguarda la localizzazione, assai frequente sulla grande curvatura, e le dimensioni potendo alcune ulcere neoplastiche superare il diametro di 4 cm. La forma polipoide è una proliferazione vegetante all’interno dello stomaco che può raggiungere anche dimensioni ragguardevoli; di regola presenta un aspetto a cavolfiore. La forma infiltrativa è caratterizzata da uno sviluppo intramurale che può limitarsi allo spessore della mucosa o infiltrare la parete a tutto spessore fino a completa rigidità di quest’ultima; in questo gruppo va compresa anche la cosiddetta “linite plastica”, in cui si riscontra un notevole incremento di tessuto connettivo con deformazione di tutta la cavità gastrica o di parte di essa (stomaco a borsa di cuoio nel primo caso, stomaco a clessidra nel secondo). Dal punto di vista anatomopatologico, attualmente si considerano prevalentemente due tipi di carcinoma gastrico: quello intestinale e quello diffuso. Il primo, più

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41 - TUMORI DELL’APPARATO DIGERENTE, FEGATO, VIE BILIARI E PANCREAS

frequente, colpisce più spesso soggetti di età avanzata, si associa alla gastrite e alla metaplasia intestinale ed è caratterizzato da elementi ghiandolari ben distinti e da una diffusione circoscritta. Il tipo diffuso, invece, colpisce anche soggetti di giovane età, non è associato alla metaplasia intestinale ed ha una spiccata tendenza alla diffusione ed all’infiltrazione. In questi ultimi decenni si è assistito ad un progressivo decremento dell’incidenza del carcinoma gastrico di tipo intestinale, mentre, al contrario, la forma diffusa ha mantenuto un’incidenza sostanzialmente costante. Il termine carcinoma in situ viene invece utilizzato per le forme in cui la proliferazione neoplastica è limitata alla sola tonaca mucosa e si ritiene che questo sia uno stadio costante nello sviluppo di ogni neoplasia. Tutte le zone dello stomaco possono essere colpite; in ordine decrescente: regione pilorica e antrale (50% dei casi), piccola curvatura (20%), regione cardiale (9%), grande curvatura (7%). Le localizzazioni piloriche e cardiali provocano in genere precoce insorgenza della sintomatologia, la quale, comunque, compare piuttosto presto in tutte le forme, in quanto la diffusione metastatica avviene di regola molto precocemente. Questa può seguire numerose vie, come l’estensione per contiguità, l’embolizzazione attraverso le vie linfatiche (sono colpiti linfonodi vicini al tumore senza che siano reperite cellule neoplastiche nelle vie di drenaggio linfatico), la diffusione per via linfatica (caratteristico l’interessamento dei linfonodi in sede sovraclaveare, specie quelli di sinistra o segno di Troisier), la diffusione per via ematogena (soprattutto al fegato), la colonizzazione delle sierose (nella donna: localizzazione ad entrambe le ovaie attraverso il peritoneo, tumore di Krukenberg). Negli ultimi anni è stata definita una particolare entità anatomoclinica di questa neoplasia, detta “early gastric cancer” che ha trovato la sua caratterizzazione soprattutto in Giappone, dove gli screening di massa hanno permesso l’identificazione di carcinomi limitati esclusivamente alla mucosa ed alla sottomucosa; l’incidenza del cancro precoce, con il progredire delle tecniche diagnostiche, è aumentata dal 5 al 30%; la sintomatologia clinica è di regola assai scarsa e la sua identificazione avviene per lo più casualmente; i disturbi soggettivi non sono facilmente differenziabili da quelli di un’ulcera peptica. D. Clinica. 1. Sintomi iniziali. Il carcinoma gastrico può decorrere per lungo tempo asintomatico o con sintomatologia lieve ed aspecifica, così da ostacolare spesso la possibilità di una diagnosi tempestiva; è calcolato in media in 6-8 mesi il tempo che intercorre tra la comparsa dei primi sintomi e la prima osservazione da parte del medico e tale intervallo corrisponde anche al tempo che intercorre tra l’esordio clinico e l’inoperabilità della neoplasia. Nella maggior parte dei casi i primi sintomi sono rappresentati da generici disturbi digestivi: vago senso di fastidio e di ripienezza in epigastrio, rigurgiti, erutta-

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zioni, digestione prolungata; in circa il 25% dei casi i sintomi inziali possono simulare un’ulcera gastrica con tipico dolore ritmato con i pasti. Altre volte, in assenza di qualsiasi sintomatologia a carico dell’apparato digerente, i sintomi iniziali sono di carattere generale: astenia, febbre, perdita di peso, anoressia generica o più specifica per un determinato alimento (soprattutto la carne, sarcofobia), perdita di desiderio del fumo. È meno frequente, ma non eccezionale, che l’esordio sia rappresentato da un episodio emorragico con ematemesi e/o melena; raramente nelle forme ulcerative l’inizio può essere contrassegnato da un episodio di perforazione gastrica. Talvolta, precedendo anche di molti mesi qualsiasi altro sintomo, l’esordio è rappresentato da anemia, più spesso di tipo microcitico (sideropenica). Nei tumori localizzati in prossimità dell’orifizio cardiale, la sintomatologia iniziale predominante può essere di tipo disfagico, mentre in quelli prepilorici il quadro clinico può esordire con sintomi di ostruzione pilorica. Talvolta, infine, in assoluta latenza di disturbi gastrici, la neoplasia può essere rivelata solo attraverso il riscontro delle metastasi. Il cancro gastrico “iniziale” può presentarsi in tre forme principali all’esame endoscopico: piatta, escavata (facilmente confondibile con l’ulcera benigna) e polipoide. Per quanto riguarda l’istogenesi, le forme indifferenziate, più frequenti nei giovani, traggono origine da mucosa gastrica normale, mentre le forme differenziate, solitamente più comuni in età avanzata, originano in genere da aree di metaplasia intestinale. Il termine “iniziale” è usato in senso prognostico per indicare uno stadio del carcinoma gastrico in cui esso è ancora guaribile: per esempio, vengono riportate per questi casi, dopo terapia chirurgica, percentuali di sopravvivenza a 5 anni superiori al 90% e a 10 anni superiori all’80%, nettamente migliori di quelle che si registrano per tutte le altre forme di carcinoma dello stomaco (si veda in seguito). 2. Sintomi delle fasi avanzate. Con il progredire della malattia, le manifestazioni cliniche di carattere generale e quelle gastriche divengono più marcate e frequenti: dispepsia, anoressia, nausea, perdita di peso, astenia, anemizzazione, comparsa di edemi discrasici soprattutto ai malleoli; può essere presente febbre e nei confronti di alcuni cibi, classicamente la carne, il paziente può avere invincibile ripugnanza. Non infrequente è il vomito, spesso di materiale brunastro (caffeano) da emorragia intragastrica; emorragie massive possono provocare ematemesi e/o melena. Quando il tumore è localizzato in sede cardiale, la sintomatologia è dominata da disfagia e dolore retrosternale di tipo oppressivo; spesso nelle forme di tipo scirroso, come la linite plastica, possono essere presenti diarrea e dolori ai quadranti addominali inferiori; un addome acuto può conseguire alla perforazione. 3. Segni. In circa il 40% dei pazienti è possibile apprezzare una massa in sede epigastrica soprattutto nelle fasi più avanzate in cui, inoltre, è frequente il riscontro di epatomegalia metastatica e di tumefazioni linfonodali, specialmente in regione sopraclaveare sinistra (segno

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di Troisier) o pettorale (segno di Irish) o prerettale (segno di Blumer). I pazienti appaiono pallidi per l’anemia, fortemente astenici e nelle forme più avanzate possono presentare ascite, noduli cutanei e, nella donna, tumefazione ovarica all’esplorazione ginecologica da metastasi bilaterale alle ovaie (tumori di Krukenberg). Inoltre possono essere osservate, per quanto in modo non frequente, varie sindromi paraneoplastiche tra le quali ricordiamo: anemia emolitica microangiopatica, glomerulopatia membranosa, rapida comparsa di cheratosi seborroica (segno di Leser-Trelat), Achantosis nigricans, coagulopatia intravascolare disseminata con possibile trombosi arteriosa e/o venosa (sindrome di Trousseau) e, assai di rado, dermatomiosite. E. Diagnosi. 1. Esami di laboratorio. L’esame del secreto gastrico è importante dal punto di vista diagnostico anche se il suo significato è considerato meno probante che in passato; infatti l’acloridria dopo stimolazione con pentagastrina può senz’altro escludere l’esistenza di ulcera peptica benigna, e deporre per una forma neoplastica, ma è stato riscontrato che molti pazienti con cancro-ulcera hanno una debole secrezione acida. Anemia sideropenica per stillicidio occulto e per alterato assorbimento del ferro è presente in circa il 50% dei pazienti; l’anemia può essere macrocitica in caso di associazione con anemia perniciosa e gastrite atrofica. La ricerca del sangue occulto nelle feci è positiva in circa il 50% dei casi; la presenza di significativo aumento di 5-nucleotidasi o fosfatasi alcalina o -GT può essere indice di metastasi epatiche od ossee; i livelli di albumina sierica possono essere ridotti a causa della protidodispersione da parte della mucosa gastrica coinvolta dalla neoplasia. A dispetto dell’entusiasmo iniziale, i marker tumorali sierologici non sembrano molto utili per la diagnosi precoce di carcinoma gastrico. Il CEA è meno di frequente elevato che nelle neoplasie del colon-retto; sebbene livelli patologici (> 5 ng/ml) siano stati riportati nel 40-50% dei pazienti con carcinoma gastrico metastatico, incrementi di analoga entità sono stati osservati soltanto nel 10-20% dei soggetti con malattia chirurgicamente resecabile (se mai questo marker può essere utile nel “follow-up” postoperatorio nel senso che un suo aumento, dopo la normalizzazione conseguente all’intervento chirurgico, può suggerire la comparsa di recidiva della malattia). Anche l’-fetoproteina (più spesso associata a carcinoma epatico) ed il CA 19.9 (o GICA, più comunemente correlato al carcinoma del pancreas) sono elevati in circa il 30% dei pazienti con tumore dello stomaco, ma, come il CEA, il loro incremento si registra soprattutto nei casi di malattia estesa e, perciò, anch’essi non sono utili per la diagnosi precoce. 2. Esami strumentali. La radiologia costituisce ancora oggi una tecnica diagnostica molto efficace nello studio delle lesioni dello stomaco; la sensibilità del metodo raggiunge anche il 95% dei casi (se con la tecnica del doppio contrasto).

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Gli aspetti più caratteristici delle neoplasie maligne sono rappresentati da: • forme vegetative: difetti di riempimento, dovuti alla presenza di vegetazioni tumorali che sporgono nel lume (Fig. 41.3); • forme ulcerative: immagini di nicchie con aspetti differenti: a fondo piatto o “en plateau” con margini notevolmente rilevati; ad incastro, perdita di sostanza nell’ambito della proliferazione neoplastica; a menisco, immagine di plus di forma semicircolare circondata da ampio alone radiotrasparente dovuto alla presenza del tumore; • forme infiltrative: rigidità e mancata distensione delle pareti gastriche, globale (stomaco a borsa di cuoio) o segmentaria (stomaco a clessidra); queste forme sono di solito meglio evidenziabili con l’esame radiologico che con l’endoscopia; • immagini di stenosi: frequenti soprattutto in caso di neoplasie in prossimità del piloro. La gastroscopia è, comunque, la tecnica fondamentale diagnostica delle neoplasie gastriche. Malgrado la grande versatilità dei moderni endoscopi, l’aspetto macroscopico da solo non è sempre sufficiente per distinguere un’ulcera benigna da un’ulcera maligna e la sensibilità di questa metodica è dell’80-90%, ma, se ad essa si aggiungono biopsie multiple e la citologia, sale al 96-98%. Per quanto riguarda la citologia, questa costituisce un importantissimo completamento diagnostico dell’esame

Figura 41.3 - Carcinoma vegetante dell’antro gastrico. (Istituto Scientifico S. Raffaele, Dipartimento Bioimmagini, Milano)

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endoscopico e morfologico (sensibilità del 90%) eventualmente con l’integrazione della tecnica del “brushing”, in quanto in alcuni casi è difficile ottenere cellule in quantità sufficiente dal liquido di lavaggio, soprattutto in presenza di neoplasie non epiteliali. La TC dell’addome (o “total-body”), infine, può mettere in evidenza l’estensione del tumore primitivo così come la presenza di metastasi ai linfonodi loco-regionali o di localizzazioni secondarie in altre sedi (lo stesso vale per l’ecografia), ma il confronto tra i risultati forniti da questa metodica e quelli della laparotomia indica che la TC tende spesso a sottostimare l’estensione della malattia (peraltro con essa e con l’ecografia si può ottenere una valutazione abbastanza corretta riguardo lo sviluppo della neoplasia con un’approssimazione del 70-80%). F. Prognosi. La gravità della prognosi è strettamente correlata alla notevole difficoltà di una diagnosi precoce; infatti lo stadio patologico della neoplasia rappresenta il fattore prognostico più importante (da questo punto di vista il tumore primitivo può, in sintesi, essere differenziato in: Tis o carcinoma in situ; T1 con invasione della lamina propria e/o sottomucosa; T2 con invasione della tonaca muscolare; T3 con invasione della tonaca sierosa; T4 con invasione delle strutture adiacenti). Al di là dello stadio della malattia, il carcinoma gastrico di tipo intestinale è associato ad una più alta percentuale di sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi, dopo resezione chirurgica, rispetto al carcinoma di tipo diffuso (rispettivamente circa 25% e 15%). La prognosi è peggiore nelle forme poco differenziate ed in quelle in cui sono presenti alterazioni di carattere genetico (delle quali s’è già parlato); inoltre è importante, in questo senso, la localizzazione della neoplasia primitiva ricordando che, per esempio, negli USA il 37% di questi tumori si sviluppa nel III prossimale dello stomaco, il 20% nel III medio, il 30% nel III distale ed il 10% circa coinvolge l’intero stomaco. La percentuale di sopravvivenza a 5 anni dall’exeresi chirurgica è del 20-25% per i pazienti con tumore distale, 10% per quelli con tumore prossimale e meno del 5% per quelli in cui la malattia interessa tutto lo stomaco (la minore sopravvivenza dei pazienti con neoplasia a localizzazione prossimale può essere espressione di maggiore aggressività clinica o di più indifferenziate caratteristiche istologiche o anche di maggiori difficoltà tecniche per un’exeresi radicale in cui, cioè, sia possibile ottenere margini liberi da malattia sufficientemente ampi). G. Terapia 1. Chirurgia. Nonostante la continua riduzione di incidenza negli USA e in Europa Occidentale, il carcinoma gastrico resta una delle maggiori cause di morte per cancro nel mondo. Il miglioramento delle conoscenze sulla biologia di questo tumore non si è sinora tradotto in un aumento delle probabilità di guarigione, che restano in sostanza affidate ad una diagnosi precoce e al-

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la possibilità di attuare un intervento chirurgico radicale. Ancora oggi, circa il 60% dei pazienti giunge alla diagnosi con una malattia in stadio avanzato (stadio III o IV), in cui l’intervento chirurgico con intento curativo è difficilmente realizzabile. La sopravvivenza a 5 anni dopo intervento chirurgico per pazienti con malattia in stadio III è pari al 13-28%, mentre per lo stadio IV scende al 3-8%; si tratta dunque di neoplasie in gran parte incurabili. Viceversa, le neoplasie in stadio I (più frequentemente riconosciute in Estremo Oriente per l’attuazione di campagne di screening endoscopico) hanno una sopravvivenza a 5 anni superiore all’80% (Tab. 41.1). L’intervento chirurgico di scelta, per adeguatezza oncologica e bassa incidenza di complicanze gravi, è la gastrectomia radicale subtotale, che prevede la rimozione di circa l’80% dello stomaco (con margini di resezione ad almeno 5 cm dai limiti visibili della neoplasia), dell’omento, della prima porzione del duodeno e del tessuto linfatico contenuto nel legamento epatoduodenale, nel legamento gastroepatico e nel legamento gastrocolico. Per le neoplasie più prossimali, gli Tabella 41.1 - Stadiazione del carcinoma gastrico (TNM 2002). T Tx T0 Tis T1 T2 T2a T2b T3 T4 N Nx N0 N1 N2 N3 M Mx M0 M1

Tumore primitivo Impossibilità di stabilire l’estensione del tumore primitivo Nessuna evidenza del tumore primitivo Carcinoma in situ Invade la lamina propria o la sottomucosa Invade la muscolare propria o la sottosierosa - Invade la muscolare propria - Invade la sottosierosa Invade la sierosa (peritoneo viscerale) senza invasione delle strutture adiacenti Invade le strutture adiacenti Linfonodi regionali Impossibilità di valutare l’estensione ai linfonodi regionali Linfonodi regionali indenni Metastasi in 1-6 linfonodi regionali Metastasi in 7-15 linfonodi regionali Metastasi in >15 linfonodi regionali Metastasi a distanza Impossibilità di valutare la presenza di metastasi a distanza Assenza di metastasi a distanza Presenza di metastasi a distanza

Raggruppamento in stadi Stadio 0 Tis, N0, M0 (sopravvivenza a 5 anni: 89%) Stadio IA T1, N0, M0 (sopravvivenza a 5 anni: 78%) Stadio IB T1, N1, M0 oppure T2a-b, N0, M0 (sopravvivenza a 5 anni: 58%) Stadio II T1, N2, M0 oppure T2, N1, M0 oppure T3, N0, M0 oppure T2, N2, M0 (sopravvivenza a 5 anni: 34%) Stadio IIIA T3, N1, M0 oppure T4, N0, M0 (sopravvivenza a 5 anni: 20%) Stadio IIIB T3, N2, M0 oppure T4, N1-N3, M0 (sopravvivenza a 5 anni: 8%) Stadio IV T1-T3, N3, M0 oppure ogni T, ogni N, M1 (sopravvivenza a 5 anni: 7%)

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interventi di scelta sono invece la gastrectomia totale o la resezione gastrica prossimale, che però è gravata da una maggiore incidenza di disturbi postoperatori (anoressia, “dumping”, bruciore retrosternale). La splenectomia dev’essere limitata ai casi con evidente interessamento della milza o dei linfonodi dell’ilo splenico o ai casi in cui la neoplasia invade la metà prossimale dello stomaco (anche se la sua utilità profilattica, in questa situazione, è contestata da diversi Autori). È ancora aperto un vivace dibattito tra i sostenitori dei diversi tipi di resezione linfonodale. È stato infatti dimostrato che la prognosi del carcinoma gastrico è funzione del livello dei linfonodi interessati ma soprattutto del numero dei linfonodi interessati, come stabilito dall’ultimo TNM (2002). Nella resezione D1, utilizzata soprattutto negli USA, è necessaria la rimozione dei linfonodi lungo la piccola e grande curvatura; l’intervento è considerato adeguato se nel campione sono rinvenuti almeno 15 linfonodi. Nella resezione D2, lanciata dai chirurghi giapponesi e negli ultimi anni sempre più utilizzata in Europa, è effettuata la rimozione integrale della borsa omentale attraverso la dissezione dello strato frontale del mesocolon traverso con isolamento completo dei peduncoli vascolari dello stomaco. Al momento, due studi randomizzati effettuati in Olanda e nel Regno Unito non sono riusciti a dimostrare alcun beneficio di sopravvivenza per la resezione più estesa, che tuttavia continua a essere preferita in molti centri di alta specializzazione, anche oltre oceano (per esempio, all’MD Anderson Cancer Center di Houston e al Memorial Sloan Kettering di New York), in grado di contenere la maggiore morbilità e mortalità perioperatoria di questa procedura. È da porre l’accento sull’importanza di un’accurata stadiazione preoperatoria per evitare interventi troppo estesi in pazienti con malattia limitata (“early gastric cancer”) o già estesa oltre i limiti di curabilità chirurgica. Le linee guida internazionali raccomandano l’uso della TC addominale e pelvica, ma sempre più utilizzati sono l’ecografia endoscopica, la laparoscopia e l’ecografia laparoscopica, mentre ancora sperimentali sono la PET e la biopsia del linfonodo sentinella. 2. Chemioterapia. Ha sino ad oggi prodotto risultati complessivi modesti nel trattamento del carcinoma gastrico metastatico. La maggior parte dei farmaci antiproliferativi ha un’attività moderata (10-20% di risposte obiettive) o minima (< 10%) nei confronti delle forme avanzate. Come risultato, negli studi multicentrici su larga scala sino ad ora condotti la sopravvivenza mediana non ha mai superato i 9 mesi, senza nessuna evidente superiorità di uno schema sull’altro, se si eccettua lo studio britannico che ha confrontato lo schema ECF (epirubicina, cis-platino, 5-fluorouracile in infusione continua) con lo schema FAMTX (5-fluorouracile, adriamicina, methotrexate). Lo schema ECF è attualmente il più utilizzato in Europa, con tassi di risposta obiettiva intorno al 40%. Negli USA sono invece più frequentemente utilizzati schemi comprendenti nuovi farmaci, come le combinazioni di irinotecan e cis-platino, docetaxel e cis-platino, docetaxel, cis-platino e 5-fluorouracile in infusione continua. Quest’ultimo

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schema è risultato superiore all’associazione convenzionale di cis-platino e 5-fluorouracile sia in termini di risposta (38% contro 23%) che di sopravvivenza (10,2 mesi contro 8,5). Come in altre malattie, sono in corso studi sulla “targeted therapy”, diretta contro bersagli molecolari critici per la crescita, la progressione e la metastatizzazione del carcinoma gastrico. 3. Terapia adiuvante. Per la maggior parte dei pazienti con carcinoma gastrico, l’intervento chirurgico, per quanto radicale, si traduce in una probabilità di guarigione definitiva piuttosto bassa. Da ciò deriva il tentativo di migliorare i risultati con interventi di terapia adiuvante. Non esistono allo stato attuale dati conclusivi per raccomandare l’uso routinario della chemioterapia adiuvante al di fuori di studi clinici. I regimi chemioterapici utilizzati sino alla fine degli anni ’90 non hanno dimostrato alcun beneficio negli studi randomizzati contro la sola osservazione e una meta-analisi pubblicata nel 1999 ha confermato la sostanziale inefficacia della chemioterapia adiuvante. Sono in corso studi che includono regimi chemioterapici più moderni, con farmaci dimostratisi attivi nella fase palliativa della malattia metastatica. Il progresso maggiore è dovuto alla pubblicazione dei risultati dello studio americano intergruppo (SWOG 9008/INT 0116), in cui pazienti con carcinoma gastrico resecato (stadio IB-IV, senza metastasi a distanza) sono stati randomizzati ad una semplice osservazione o ad una chemioradioterapia con 5-fluorouracile, acido folinico e radioterapia (45 Gy). Nonostante una tossicità elevata, sia la sopravvivenza libera da malattia (30 mesi contro 19) che la sopravvivenza globale (35 mesi contro 28) sono risultate significativamente superiori per il braccio con il trattamento combinato. Questo studio ha fatto divenire standard la chemioradioterapia adiuvante con 5-fluorouracile e acido folinico negli USA, ma è stato rilevato che la sopravvivenza osservata nel braccio osservazionale è inferiore a quella registrata in altri studi e ciò può essere legato ad una chirurgia inadeguata, con una resezione linfonodale inferiore agli standard raccomandati. In Europa la chemioradioterapia adiuvante non è routinariamente impiegata e si attendono i risultati di altri studi. La chemioterapia primaria o neoadiuvante è in grado di produrre risposte cliniche tali da rendere radicalmente asportabili il 40-60% delle neoplasie localmente avanzate che si presentano non resecabili alla laparotomia di prima istanza. La possibilità di effettuare in questi pazienti un intervento chirurgico radicale si traduce in un netto vantaggio in termini di sopravvivenza mediana (24 mesi vs. 6 mesi). Tuttavia i problemi aperti dalla terapia neoadiuvante sono ancora molti e il suo utilizzo è per questi motivi scarsamente diffuso. La stadiazione prechirurgica è spesso ancora imprecisa e questo determina l’inclusione in protocolli di chemioterapia neoadiuvante di pazienti con malattia più limitata (per i quali questo approccio può essere un sovratrattamento) o più estesa (per esempio, pazienti con carcinomatosi peritoneale occulta, che hanno una probabilità di risposta nettamente inferiore e non traggono vantaggi in termini di sopravvi-

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venza). Molti dei regimi chemioterapici attualmente utilizzati sono tossici e quindi possono compromettere l’ attuazione rapida di un intervento chirurgico con intenti curativi, oltre che essere gravati da una mortalità intrinseca. Nonostante queste limitazioni, meritano una citazione i risultati dello studio MAGIC, condotto nel Regno Unito, che ha dimostrato un vantaggio in termini di sopravvivenza libera da progressione e di sopravvivenza globale per i pazienti trattati con 3 cicli di chemioterapia primaria secondo lo schema ECF, chirurgia e altri 3 cicli di chemioterapia adiuvante nei confronti dei pazienti trattati con sola chirurgia. Tumori non epiteliali Rappresentano circa il 10% di tutte le neoplasie maligne dello stomaco; le forme più comuni sono linfomi e leiomiosarcomi.

A. Linfomi gastrici. Costituiscono circa il 3% dei tumori maligni dello stomaco; molto più spesso si tratta di linfomi non-Hodgkin rispetto ai linfomi di Hodgkin così come molto rari sono i plasmocitomi (i linfomi gastrici primitivi sono meno comuni di quelli secondari). I due sessi sono colpiti con uguale frequenza; l’età prevalente è compresa fra i 50 e i 60 anni. La sintomatologia è praticamente indistinguibile da quella dell’ulcera o del carcinoma gastrico; l’ematemesi (20%) e la perforazione (10%) si verificano più spesso che nel cancro dello stomaco; una tumefazione addominale è apprezzabile in circa il 30% dei pazienti; nella metà dei casi è presente anemia sideropenica con positività della ricerca del sangue occulto nelle feci; la secrezione gastrica acida è spesso conservata tranne che nelle forme molto estese. La diagnosi è fondata sull’esame radiologico e su quello endoscopico, ma spesso l’aspetto macroscopico non è sufficientemente indicativo, per cui solo la biopsia mirata è in grado di risolvere i dubbi diagnostici legati alla presenza di queste neoplasie. Il trattamento consiste di una combinazione di terapia chirurgica, radioterapia e chemioterapia; per quanto riguarda la prognosi, nel 30-50% dei casi la sopravvivenza supera i 5 anni. Un aspetto particolare è quello che riveste l’associazione tra linfoma primitivo dello stomaco (che, come già detto, rappresentano circa il 3% dei tumori maligni a carico di questo organo) e infezione da H. pylori. Questi tumori sono di regola linfomi a cellule B, ad alto (70%) o basso (30%) grado di malignità, che originano dal “tessuto linfoide associato alla mucosa” (MALT). Il MALT non è presente normalmente a livello della mucosa dello stomaco, ma la sua formazione è correlata all’infezione da H. pylori: esistono attualmente numerose conferme epidemiologiche che legano lo sviluppo nello stomaco di questo microrganismo all’insorgenza di linfoma gastrico primitivo. Il 90% dei soggetti con tale patologia è portatore di infezione da parte di questo batterio e, di recente, è stato osservato che in questi casi l’infezione precede lo sviluppo della malattia.

Alla radice di quest’associazione sta non soltanto il fatto che l’H. pylori induce la formazione del MALT, ma anche che determina un continuo effetto stimolante, mediato da cellule T, sul processo linfoproliferativo. Questo spiega i recenti successi conseguiti con il trattamento antibiotico eradicante nei linfomi gastrici a basso grado di malignità in cui si è assistito, dopo l’eliminazione dell’infezione, alla regressione del linfoma nella maggior parte dei casi (oltre il 75%). Il linfoma MALT dello stomaco corrisponde, nella gran parte dei casi, secondo la classificazione di AnnArbor modificata nel 1975 da Musshoff, agli stadi Ie (senza linfonodi e interessamento di mucosa, sottomucosa, muscolare e sierosa) e, più raramente, II 1e (infiltrazione di linfonodi regionali) e II 2e (infiltrazione di linfonodi non regionali). B. Leiomiosarcomi. Costituiscono l’1-3% delle neoplasie gastriche maligne; l’età più colpita è intorno a 60 anni; la frequenza è uguale nei due sessi. Questi tumori sono più frequenti nella metà craniale dello stomaco; i segni clinici più importanti sono rappresentati da ematemesi e melena in rapporto alla particolare frequenza con cui queste neoplasie tendono ad ulcerarsi e a dare necrosi nella parte centrale; una tumefazione epigastrica è apprezzabile in circa il 50% dei casi; spesso è presente dolore nella stessa sede; frequente il riscontro di anemia sideropenica. L’esame radiologico non consente di regola di distinguere il leiomiosarcoma dal leiomioma benigno per cui la diagnosi è affidata soprattutto alla gastroscopia con biopsia mirata ed eventualmente con esame citologico dopo “brushing”. La terapia è essenzialmente chirurgica; la prognosi è in genere infausta, anche in relazione alla notevole estensione che la neoplasia può raggiungere e che spesso impedisce l’exeresi radicale del tumore.

Tumori benigni Rappresentano circa il 10% di tutte le neoplasie gastriche; hanno la medesima frequenza nel sesso maschile ed in quello femminile; l’età più colpita è per i tumori epiteliali al di sopra dei 40 anni, per quelli mesenchimali al di sopra dei 60; rarissime sono le neoplasie benigne dello stomaco in età infantile. Tumori epiteliali A. Adenomi o polipi epiteliali. Nelle diverse casistiche rappresentano dal 5 al 10% delle neoplasie dello stomaco; è importante tenere presente che gran parte dei cosiddetti polipi adenomatosi (80-90%) sono in realtà polipi di tipo iperplastico che non vanno considerati di natura neoplastica, trattandosi di proliferazioni costituite da normali componenti della mucosa gastrica; pertanto è necessario distinguere tra polipi iperplastici o rigenerativi ed adenomi, anche se abitualmente queste neoformazioni vengono tutte comprese in uno stesso gruppo, includendo sia le forme sessili sia quelle peduncolate.

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Gli adenomi veri e propri sono costituiti da ghiandole iperplastiche rivestite da epitelio cilindrico, senza cellule parietali e principali; la superficie è in genere liscia (polipo adenomatoso), ma può anche presentare proiezioni digitiformi (adenoma villoso). I polipi adenomatosi sono particolarmente frequenti nelle gastriti atrofiche, soprattutto se associate ad anemia perniciosa (5-20%); la sede più abituale è l’antro gastrico. Abitualmente i polipi adenomatosi hanno un diametro superiore a 2 cm e tendono a crescere nel tempo (quelli iperplastici di regola al di sotto di 1,5 cm); l’esame istologico mostra spesso metaplasia intestinale diffusa associata a notevoli atipie cellulari, mentre essa è molto infrequente e se mai focale nei polipi iperplastici. Solo gli adenomi, infatti, hanno una reale potenziale malignità correlata alla presenza della metaplasia, soprattutto per le forme sessili rispetto a quelle peduncolate e per le forme solitarie rispetto a quelle multiple, specialmente se di tipo villoso. Un’adenomatosi multipla a carico dello stomaco può essere presente nella sindrome di Peutz-Jeghers (poliposi familiare) o nella poliposi giovanile o nella sindrome di Cronkhite-Canada; la prima, che è anche la più frequente, è una poliposi multipla del tubo gastroenterico, ereditaria, trasmessa come carattere autosomico dominante, che nel 25% dei casi interessa lo stomaco o il duodeno e che si accompagna alla presenza di chiazze di pigmentazione bruna sulla cute e sulle mucose, soprattutto la cute intorno alle labbra, delle mani e dei piedi e la mucosa orale, rettale e nasale. È stato dimostrato che nel 2-3% dei casi la sindrome di Peutz-Jeghers evolve verso il carcinoma gastrico o duodenale. B. Altre neoplasie benigne. Le più rare sono il tumore carcinoide, neoplasia del sistema enterocromaffine più comune nel tenue e nel grosso intestino, ed il tumore da pancreas ectopico, molto simile ai polipi adenomatosi, localizzato soprattutto sulla grande curvatura e caratterizzato dalla presenza di tessuto pancreatico tipico. Tumori mesenchimali A. Leiomiomi. Sono i tumori mesenchimali benigni più frequenti; localizzati soprattutto nella regione del corpo, tendono ad assumere dimensioni notevoli (anche oltre 5 cm di diametro). Traggono origine dalla muscolatura liscia dello stomaco e possono svilupparsi sia verso la cavità sia verso la sierosa; notevole è la tendenza a dare necrosi centrale, per cui relativamente frequenti sono ematemesi e melena; tra i tumori mesenchimali sono quelli a più elevata potenziale malignità. B. Tumori neurogeni. Circa il 10% di tutti i tumori benigni dello stomaco sono costituiti da neoplasie di origine neurogena; tra essi prevalgono le forme che traggono origine dalle cellule della guaina di Schwann ed in particolare neurinomi e neurofibromi; si localiz-

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zano preferenzialmente al III medio dello stomaco; anche in questi casi è frequente la necrosi centrale con tendenza a dare ematemesi e melena. C. Altre neoplasie. Molto rare sono altre neoplasie come lipomi (III distale dello stomaco), fibromi e angiomi. 1. Clinica delle neoplasie benigne dello stomaco. La maggior parte dei tumori benigni dello stomaco sono un reperto casuale di indagini cliniche o autoptiche. La sintomatologia è variabile in rapporto alla sede, alle dimensioni, alla direzione di crescita, alla tendenza alla necrosi ed alle emorragie ed alla potenziale capacità di degenerazione maligna. Il quadro clinico è caratterizzato di regola dalla dispepsia presente in forme diverse in tutte queste neoplasie; sintomi come da stenosi del piloro sono spesso associati a polipi peduncolati o a lipomi localizzati in prossimità dello sfintere; tensione e dolore in epigastrio, senso di ripienezza postprandiale sono spesso presenti in caso di neoformazioni benigne di notevoli dimensioni. Gastrite atrofica, con ipo- e acloridria, si associa all’80-90% di tutti i polipi adenomatosi. Ematemesi e melena sono frequentemente associate ai tumori di origine mesenchimale. Non sono rare anche le perdite occulte di sangue con le feci e la presenza di anemia sideropenica. 2. Diagnosi e terapia. La diagnosi è fondata sull’esame radiologico e quello endoscopico, quest’ultimo completato eventualmente da biopsie mirate della massa neoplastica; la terapia consiste essenzialmente nella asportazione endoscopica o chirurgica del tumore; un’indicazione assoluta alla resezione gastrica è data dalla presenza di una poliposi multipla o di un polipo solitario villoso o comunque dalla presenza di atipie cellulari, in rapporto alla potenziale malignità della lesione.

TUMORI INTESTINALI I tumori dell’intestino tenue, sia benigni che maligni, sono estremamente rari (circa l’1% di tutte le neoplasie dell’apparato digerente); essi sono rappresentati soprattutto da adenocarcinomi, ma sono relativamente frequenti anche i linfomi, sia quelli primitivi, talvolta correlati al morbo celiaco, sia quelli secondari. La diagnosi di queste neoplasie è sempre estremamente difficile, anche per la loro evoluzione spesso piuttosto lenta, per cui di regola è raro che ne venga riconosciuta la presenza prima che si manifestino delle complicanze rappresentate solitamente da emorragie, stenosi e perforazione. Questi tumori insorgono prevalentemente in età avanzata, soprattutto nel sesto-settimo decennio di vita, e si localizzano più frequentemente nei seguenti terminali dell’ileo.

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Dei tumori carcinoidi dell’intestino tenue s’è già detto ampiamente nella parte dedicata agli apudomi (Cap. 24), ai quali, pertanto, si rimanda per questo argomento. Ci occupiamo, invece, più diffusamente delle neoplasie del grosso intestino, la cui importanza è strettamente correlata alla loro elevata frequenza nell’ambito della popolazione, come dimostrano i dati epidemiologici al riguardo. Vengono considerate separatamente in questa trattazione le neoplasie maligne, molto più comuni, e quelle benigne.

Tumori maligni I tumori maligni del colon rivestono importanza notevole in rapporto alla loro elevata frequenza. In relazione al tessuto da cui hanno origine, si distinguono in epiteliali o carcinomi (soprattutto adenocarcinomi) e non epiteliali o sarcomi (soprattutto linfo e reticolosarcomi). I primi sono senza dubbio i più importanti per la elevata incidenza di queste neoplasie nella popolazione. Carcinoma Il carcinoma del crasso rappresenta il 10-12% di tutte le neoplasie dell’apparato gastroenterico ed è, quindi, il più frequente dopo il cancro dello stomaco. L’epoca di massima incidenza corrisponde al quinto e al sesto decennio di vita, anche se può insorgere in età più giovanile o più avanzata; in rapporto al sesso, sembra esistere una leggere prevalenza per quello maschile; la sede preferenziale è a livello dell’ultimo tratto del grosso intestino e l’incidenza percentuale diminuisce passando dalla porzione rettosigmoidea, dove raggiunge il 7080% rispetto a tutte le altre localizzazioni intestinali, procedendo in senso cefalico. A. Epidemiologia. Questa patologia presenta un’elevata incidenza nel Nord America, soprattutto nei paesi industrializzati dell’ovest (all’incirca 50/100.000 abitanti), tanto da essere seconda soltanto alle neoplasie polmonari. Elevata incidenza si riscontra anche nel Canada, nell’Europa occidentale e meridionale; ancora inferiore nei paesi africani, in Giappone ed in certe aree del Sud America. In Italia l’incidenza è di circa 30 casi/anno/100.000 abitanti, con una lieve prevalenza per il sesso maschile rispetto a quello femminile; si pone, quindi, come incidenza dopo il cancro del polmone nell’uomo e dopo quello della mammella e dell’utero per la donna. I tumori del colon e quelli del retto sono epidemiologicamente correlati tra loro: infatti, presentano entrambi la più alta e la più bassa incidenza nelle stesse aree geografiche o nelle stesse comunità; inoltre è stata dimostrata una stretta correlazione tra queste neoplasie e lo sviluppo economico in quanto l’incidenza minore di questa patologia corrisponde ai paesi sottosviluppati, mentre valori medi di incidenza sono riscontrabili nelle nazioni in via di sviluppo.

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B. Eziopatogenesi. Numerose ricerche sono state effettuate allo scopo di identificare eventuali condizioni predisponenti l’insorgenza del carcinoma del grosso intestino. 1. Dieta. Alcuni Autori hanno rilevato l’esistenza di una correlazione tra la dieta ricca di grassi e il cancro del colon: l’ipotesi più accreditata per spiegare questo fenomeno è che la composizione della dieta non solo comporta la variazione dei metaboliti presenti nel lume intestinale, ma soprattutto modifica quantitativamente e qualitativamente la flora batterica, la quale, a sua volta, può produrre sostanze cancerogene a partire da quelle presenti nell’intestino. La dieta ricca di grassi agirebbe, dunque, aumentando l’apporto di particolari substrati nel lume intestinale, quali i sali biliari e gli steroli neutri, potenziali agenti carcinogenetici (così come altre sostanze di origine alimentare, quali le nitrosamine, che derivano dai nitrati aggiunti agli alimenti come conservanti), mentre non è da escludere che i batteri intestinali siano in grado di elaborare di per sé sostanze potenzialmente cancerogene. 2. Sali biliari. È stata particolarmente valorizzata la potenziale carcinogenicità di alcuni acidi biliari: infatti, la loro struttura chimica di base (nucleo ciclopentanoperidrofenantrenico) è sostanzialmente simile a quella di idrocarburi policiclici dotati di sicura attività cancerogena; inoltre, è stato dimostrato che queste sostanze possono essere trasformate chimicamente in un noto agente cancerogeno, il 3-metil-colantrene. Recenti studi hanno confermato che i pazienti portatori di cancro del colon presentano una maggiore concentrazione fecale di acidi biliari rispetto ai soggetti normali e questo dato appare ancora più significativo quando si tiene conto del fatto che l’aumento di queste sostanze è strettamente correlato alla quantità di grassi presenti nella dieta. 3. Familiarità. Sebbene la maggior parte dei carcinomi del colon sia correlata a fattori acquisiti, prevalentemente ambientali, e soprattutto alimentari, una generica tendenza ereditaria si deve ammettere considerando i rapporti di queste neoplasie con alcune condizioni predisponenti geneticamente trasmesse e la maggior incidenza in gruppi familiari con anamnesi positiva per questo tipo di patologia. L’incidenza di questi tumori è, infatti, estremamente elevata nella poliposi diffusa familiare, trasmessa con carattere autosomico dominante, o nella sindrome di Gardner, rara forma di poliposi ereditaria, anch’essa autosomica dominante. 4. Lesioni precancerose. Il carattere di lesione precancerosa del polipo solitario o multiplo è ammesso da diversi Autori; l’incidenza di carcinomi nei soggetti con polipi del colon, indipendentemente dalle forme ereditarie sopra ricordate, è significativamente elevata ed in talune casistiche raggiunge la percentuale del 10%. Si ritiene che il semplice polipo iperplastico, frequentemente riscontrabile all’indagine endosco-

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pica, non presenti abitualmente caratteri di malignità e difficilmente, quindi, sembra correlarsi al carcinoma; per contro, il polipo adenomatoso e, soprattutto, quello villoso mostrano spiccata potenzialità maligna e pertanto sono ritenuti lesioni di sicuro significato precanceroso. Le probabilità di riscontrare la trasformazione in carcinoma di un polipo aumentano in rapporto alle sue dimensioni; secondo alcune casistiche, questo processo degenerativo coinvolgerebbe circa il 30% dei polipi con diametro superiore a 2 cm. Per quanto riguarda i rapporti tra carcinoma del colon e malattie infiammatorie del grosso intestino, è importante ricordare la frequenza dello sviluppo di una neoplasia maligna nella rettocolite ulcerosa, la cui potenziale malignità si accresce col perdurare della malattia (circa 10 volte più frequente in questi soggetti che nella popolazione generale). Infine, le indagini epidemiologiche dimostrano che il carcinoma del colon e la diverticolosi presentano una stretta correlazione per quanto riguarda la distribuzione anatomica, l’incidenza rispetto al sesso e la distribuzione geografica; inoltre, in circa il 25% dei soggetti portatori di diverticolosi si riscontra la coesistenza di un polipo o di un carcinoma. A questo proposito particolare importanza sembra avere, anche in questo caso, la dieta se questa è molto povera di scorie: infatti essa provoca, da un lato, un aumento del tono e delle contrazioni segmentarie del colon che determina, a sua volta, un incremento della pressione endoluminale con possibile formazione di diverticoli, mentre, dall’altro, la carenza di fibre grezze porta ad un’alterazione della composizione delle feci che si disidratano e ristagnano; il rallentamento del contenuto intestinale favorisce la proliferazione batterica, in particolare di quei batteri che degradano i sali biliari a metaboliti potenzialmente carcinogenetici, la cui attività cancerogena è maggiore perché il ristagno fecale permette un contatto più prolungato con le pareti del colon. C. Anatomia patologica. Le forme macroscopiche del carcinoma del colon sono principalmente: • vegetante: proliferazione sessile che protrude nel lume con aspetto encefaloide o a cavolfiore; • polipoide: proliferazione peduncolata, in genere derivata dalla trasformazione maligna di un polipo adenomatoso o villoso; • colloide: neoplasia caratterizzata da notevole ricchezza di cellule muco-secernenti; • scirrosa: neoplasia caratterizzata da abbondante stroma connettivale con scarse formazioni ghiandolari che determina restringimento circolare del lume che assume aspetto tipico di “anello portatovagliolo”. Nella quasi totalità dei casi (oltre l’85%), si tratta istologicamente di adenocarcinoma. La stadiazione TNM dei carcinomi del colon-retto è riportata nella tabella 41.2. Si utilizza la stessa classificazione sia per la stadiazione patologica che per quella clinica.

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Tabella 41.2 - Stadiazione TNM dei tumori del colon. T Tx T0 Tis T1 T2 T3

T4

Tumore primitivo Il tumore primitivo non può essere definito Non segni del tumore primitivo Carcinoma in situ: intraepiteliale o invasione della lamina propria Tumore che invade la sottomucosa Tumore che invade la muscolare propria Tumore con invasione attraverso la muscolare propria nella sottosierosa o nei tessuti pericolici o perirettali non ricoperti dal peritoneo Tumore che invade direttamente altri organi o strutture (compresi altri segmenti del colon-retto attraverso la sierosa) e/o perfora il peritoneo viscerale

La sottostadiazione V e L si utilizza per identificare la presenza o l’assenza di invasione vascolare o linfatica N Nx N0 N1 N2 M Mx M0 M1

Linfonodi regionali I linfonodi regionali non possono essere definiti Non metastasi nei linfonodi regionali Metastasi in 1-3 linfonodi regionali Metastasi in 4 o più linfonodi regionali Metastasi a distanza La presenza di metastasi a distanza non può essere accertata Non metastasi a distanza Metastasi a distanza

D. Clinica. Il carcinoma del grosso intestino suole manifestarsi con sintomi comuni a tutte le localizzazioni e sintomi caratteristici in rapporto alla sede; per quanto riguarda i primi ricordiamo: 1. Dolore. È fra i sintomi più precoci; può essere localizzato o diffuso a tutto l’addome ed è da correlarsi a fenomeni spastici, ad irritazione peritoneale o a compressione da parte della tumefazione neoplastica. Abitualmente è ingravescente e segue l’evoluzione inesorabile della malattia; quando si instaura stenosi del lume intestinale, i dolori tendono ad assumere il carattere della colica e si accompagnano a borborigmi e distensione addominale. 2. Turbe del transito. Sono rappresentate da accelerazione o da rallentamento fino ad ostacolo vero e proprio del passaggio del contenuto intestinale: per questo si può avere diarrea, dovuta soprattutto a fenomeni irritativi della porzione a monte della neoplasia o anche al disfacimento necrotico del tessuto tumorale, oppure stipsi più o meno ostinata, alternata a diarrea (alvo alternante), fino a manifestazioni subocclusive ed ileo meccanico; spesso è presente mucorrea o pseudodiarrea, emissione ripetuta di piccole quantità di feci miste a muco e talvolta a detriti neoplastici, che di solito maschera una condizione di tipo occlusivo, più frequente nelle forme del colon sinistro.

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3. Proctorragie. Sono molto comuni, anche se molto spesso si tratta di stillicidio cronico ed il sangue è dimostrabile soltanto con metodo chimico. Nelle forme più conclamate, il sangue si presenta di solito intimamente mescolato con le feci nelle neoplasie del colon destro, mentre in quelle del colon sinistro, del retto e della giunzione rettosigmoidea, esso vernicia in genere le feci o anche la proctorragia può verificarsi indipendentemente dall’emissione del materiale fecale. 4. Sintomi generali. Il paziente è anoressico, astenico, presenta progressivo calo ponderale; può avere febbre ed essere anemico. In genere, il quadro clinico ha un esordio subdolo ed un andamento lentamente ingravescente; più raro è un esordio acuto con manifestazioni di tipo subocclusivo o con vera e propria sindrome occlusiva. Per quanto riguarda i sintomi correlati alla sede della neoplasia, distinguiamo in particolare. • Carcinomi del colon destro. Sono prevalentemente di tipo vegetante; difficilmente danno luogo ad occlusione intestinale perché in questo segmento il contenuto fecale ha ancora carattere liquido. In genere si manifestano con sintomi “colitici” per il frequente sovrapporsi di processi flogistici; le turbe dell’alvo sono rappresentate prevalentemente da diarrea; frequenti e precoci sono i disturbi dispeptici così come sintomi di carattere generale quali l’astenia ed il dimagramento; comune è la febbre. Frequente è il riscontro di sangue intimamente mescolato con le feci, mentre è rara la comparsa di melena vera e propria. • Carcinomi del colon sinistro. Sono prevalentemente di tipo scirroso, cioè stenosanti e quindi tendono a dare luogo precocemente a manifestazioni occlusive o subocclusive, tenendo conto del fatto che in questo tratto dell’intestino il materiale fecale ha già carattere solido. Per questo motivo, la sintomatologia dolorosa tende ad assumere le caratteristiche della colica, mentre, rispetto alle localizzazioni del colon destro, nettamente meno frequenti sono i disturbi dispeptici e la compromissione delle condizioni generali salvo che nelle fasi più avanzate della malattia. L’alvo, naturalmente, è dominato dalla stipsi, talvolta con episodi di diarrea o di pseudodiarrea; frequenti sono le proctorragie con

il sangue che vernicia le feci; talora si verifica vera e propria melena. • Carcinomi del retto e della giunzione rettosigmoidea. Sono prevalentemente di tipo vegetante, a volte con aspetto infiltrante a volte ulcerato, mentre a livello del canale anorettale si possono trovare rari carcinomi a cellule squamose. Nella maggior parte dei casi la sintomatologia consiste in alterazioni del transito con prevalente diarrea, più di rado stipsi oppure alternanza di diarrea e di stipsi. Le emorragie rettali sono abituali e consistono nell’emissione di sangue rosso vivo che vernicia le scibale o anche nell’emissione di sangue indipendentemente da quella di materiale fecale. Il tenesmo rettale (stimolo doloroso alla defecazione non seguito dall’evacuazione del contenuto intestinale) è solitamente precoce ed è dovuto all’irritazione dell’ampolla da parte della neoplasia, la quale provoca spesso particolari conformazioni delle scibale (feci nastriformi, feci caprine, ecc.). La sintomatologia dolorosa è in genere tardiva, così come la compromissione delle condizioni generali del paziente. Per quanto riquarda l’esame obiettivo, la palpazione della massa neoplastica non è frequente e, comunque, di solito tardiva, anche in presenza di un’importante sintomatologia intestinale. L’obiettività addominale può evidenziare, peraltro, zone di dolorabilità, specialmente alla palpazione profonda, in corrispondenza della sede della neoplasia. Più significativo può risultare l’esame obiettivo in presenza di complicanze di questa malattia, quali l’occlusione intestinale, la perforazione o l’esistenza di metastasi. Queste ultime possono verificarsi localmente per contiguità, coinvolgendo in questo caso anche la sierosa peritoneale (con frequente insorgenza di carcinosi peritoneale disseminata) oppure attraverso il sistema linfatico, che viene interessato precocemente con coinvolgimento iniziale delle stazioni linfoghiandolari locoregionali o, più tardivamente, attraverso il circolo sanguigno con diffusione metastatica nel sistema portale da cui consegue il frequentissimo interessamento secondario del fegato, caratteristico di queste neoplasie. Sono stati elaborati stadi clinici del carcinoma del colon-retto che indicano la gravità della malattia con numeri romani o lettere dell’alfabeto. Riportiamo nella tabella 41.3 le più accettate di queste classificazioni.

Tabella 41.3 - Stadiazione clinica del carcinoma del colon-retto. STADIO 0 I IIA IIB IIIA IIIB IIIC IV

T

N

M

DUKES

MAC

Tis T1 T2 T3 T4 T1-T2 T3-T4 ogni T ogni T

N0 N0 N0 N0 N0 N1 N1 N2 ogni N

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

_ A A B B C C C _

_ A B1 B2 B3 C1 C2/C3 C1/C2/C3

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E. Diagnosi. La diagnosi di carcinoma del grosso intestino può essere avanzata anche in rapporto al quadro clinico del paziente. Gli elementi di sospetto sono rappresentati soprattutto dall’insorgere di irregolarità dell’alvo, anche se saltuarie, in un soggetto adulto o anziano con precedenti normali funzioni intestinali, dalla comparsa di proctorragie, dolori di tipo colico, crisi subocclusive ed occlusive, anemia, astenia, progressivo deterioramento delle condizioni generali. Il sospetto diagnostico dev’essere confermato da opportune indagini di laboratorio, strumentali e radiografiche. Molto importante è la ricerca del sangue occulto nelle feci, che risulta costantemente positiva; alterati possono essere, soprattutto nelle fasi più avanzate della malattia, gli indici ematochimici di flogosi. La determinazione dell’antigene carcinoembrionario (CEA) può assumere significato clinico di rilievo, anche se il suo valore diagnostico non è assoluto; esso, infatti, risulta alterato nella maggior parte dei pazienti con carcinoma del colon, ma è stato riscontrato aumentato anche in molte altre neoplasie dell’apparato digerente (stomaco, fegato, pancreas) o anche in carcinomi polmonari o in corso di malattie non neoplastiche (cirrosi epatica, bronchite cronica dei fumatori). Più importante sembra essere il monitoraggio di questo antigene nel senso che la diminuzione del CEA, dopo trattamento medico o chirurgico, depone

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favorevolmente, mentre l’incremento progressivo del suo valore assume un significato prognostico negativo indicando la probabile recidiva della malattia. L’esplorazione rettale dev’essere sempre eseguita consentendo la palpazione diretta della neoplasia se questa è localizzata nella parte distale del retto; fondamentali dal punto di vista diagnostico sono l’esame radiografico e quello endoscopico (rettosigmoidoscopia o colonscopia), che permettono l’osservazione indiretta e diretta della neoplasia ed eventualmente di eseguire nei casi dubbi prelievi bioptici nel corso dell’indagine endoscopica per l’esame istologico della sospetta lesione neoplastica (Fig. 41.4). La diagnosi differenziale dev’essere posta innanzi tutto con le malattie infiammatorie croniche che possono colpire il grosso intestino con particolare riguardo per la malattia di Crohn del colon e, soprattutto, la rettocolite ulcerosa; importante è anche la distinzione nei confronti della diverticolosi-diverticolite oltre che, naturalmente, di eventuali processi neoplastici di natura benigna, abbastanza frequenti in questa sede. F. Decorso e prognosi. Nonostante le considerevoli risorse impiegate nei programmi di diagnosi precoce e le importanti prospettive di prevenzione aperte dalle nuove conoscenze sulle forme ereditarie, il carcinoma del colon-retto (CRC) rappresenta la seconda causa di morte per cancro e nella pratica clinica 1/4 circa dei ca-

A.

B.

Figura 41.4 - (A) Carcinoma vegetante del cieco; (B) Carcinoma del sigma: l’alterazione interessa il passaggio colon discendente-sigma ed ha caratteristiche prevalentemente infiltranti. (Istituto Scientifico S. Raffaele, Dipartimento Bioimmagine, Milano)

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Tabella 41.4 - Sopravvivenza a 5 anni di pazienti con carcinoma del colon-retto in funzione dello stadio clinico. STADIO

SOPRAVVIVENZA A CINQUE ANNI

0,I

> 90%

I

85-90%

IIA/B

70-75%

IIIA

77-91%

IIIB

54-73%

IIIC

26-37%

IV

< 5%

si si presenta con una malattia avanzata e non più operabile con intenti curativi. Inoltre, dei 3/4 dei casi rimanenti, 1/3 circa morirà per recidiva della malattia, potendosi stimare pertanto una guarigione nella metà dei casi circa. La sopravvivenza a 5 anni in funzione dello stadio clinico è riportata nella tabella 41.4. G. Terapia. Il carcinoma del colon-retto rappresenta è il terzo tumore più frequente nel sesso maschile e il secondo nel sesso femminile. Negli anni ’90 se ne contavano quasi 800.000 nuovi casi all’anno nel mondo, nel 2000 ne sono stati stimati più di 900.000. Fortunatamente negli ultimi anni si sono confermati e consolidati i risultati delle terapie adiuvanti e si sono sperimentati con successo nella malattia avanzata nuovi composti o nuove modalità di trattamento citostatico. 1. Chirurgia. La chirurgia moderna aveva già affrontato e in buona parte risolto negli anni passati molte problematiche inerenti alla tecnica ideale di rimozione del tumore. È stata anche riconosciuta da anni l’importanza di evitare trasfusioni di sangue allogenico nel periodo postoperatorio dimostrandosi vantaggioso dal punto di vista oncologico (minor numero di ricadute) oltre che in termini di costo/beneficio ricorrere agli autodepositi. Ciò che in campo chirurgico si è affermato negli ultimi anni è in primo luogo il ricorso alla tecnica laparoscopica in alternativa a quella classica laparotomica: l’esperienza è ormai ampia in molti centri e comune è l’osservazione di minori complicanze e ridotto periodo di degenza. Inoltre recenti ampi studi randomizzati hanno dimostrato benefici in qualità di vita del paziente nel breve termine e vi sono iniziali segnalazioni di un minor numero di ricadute. Tutti gli affinamenti descritti della tecnica non possono, tuttavia, superare due importanti limiti, quello “anatomico” in alcuni tumori del retto, specie distali, per i quali non è tecnicamente possibile un’escissione radicale e il limite biologico, presente in tumori insorti in qualsiasi sede, costituito dalla presenza di micrometastasi occulte già al momento dell’intervento, evenienza tanto più frequente quanto più è avanzato il tumore.

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2. Terapie mediche. Chemioterapia dei tumori metastatici. • Monochemioterapia con 5-fluorouracile. La storia della chemioterapia del CRC è iniziata con l’introduzione delle fluoropirimidine e in particolare del 5-fluorouracile (5-FU) e del suo desossiriboside floxuridina (FUdR) e ancora poggia in buona parte su questi composti. È stata definitivamente confermata l’importanza di modificatori biologici che sono in grado di potenziare l’effetto del 5-FU e quello di nuovi farmaci appartenenti a categorie diverse dalle fluoropirimidine. Utilizzato in monochemioterapia, il 5-FU produce risposte in percentuali inferiori al 20% e raramente complete; è dotato di un provato effetto palliativo ma non è comunque in grado di modificare la storia naturale della malattia. L’infusione continua di 5-FU mediante pompa portatile consente di somministrare dosi maggiori di farmaco e di aumentare l’esposizione allo stesso di frazioni di cellule tumorali a lenta crescita. Si osserva, tuttavia, nella meta-analisi degli studi pubblicati, solo un marginale vantaggio in termini di sopravvivenza pur essendo maggiore il numero di risposte (traducibile in effetti palliativi). La tossicità ematologica è inferiore e, a bassa dose, anche l’incidenza di stomatite, ma può manifestarsi una sindrome particolare dermatologica caratterizzata da eritrodisestesia palmo-plantare e denominata “hand-foot disease”. Il maggior inconveniente è però rappresentato dalla necessità di un sistema infusionale (pompa portatile) collegato ad un accesso venoso centrale permanente con i rischi connessi (trombosi, infezione, ecc) e il disagio per il paziente. • Modulazione biochimica delle fluoropirimidine. L’associazione di 5-FU e acido folinico (FA) si fonda sul dimostrato effetto di stabilizzazione da parte dei folati ridotti del legame fra il FdUMP (fluorodesossiuridina monofosfato, che costituisce la seconda tappa metabolica del 5-FU dopo il FUdR) e l’enzima timidilatosintetasi (TS), che rafforza pertanto la competizione con il normale substrato (dUMP, ovvero desossiuridina monofosfato) fornendo minori quantità di timidilato per la sintesi del DNA delle cellule tumorali. L’associazione 5-FU/FA in studi randomizzati si è dimostrata significativamente superiore al solo 5-FU in termini di risposta oggettiva e di beneficio per il paziente. Assai meno certo, invece, appariva il beneficio in termini di sopravvivenza fino ai dati di una nuova recente meta-analisi che modifica le conclusioni rispetto alla precedente del 1992 provandone la superiorità rispetto al 5-FU. • Altre fluoropirimidine. Esistono altre possibilità di utilizzo delle fluoropirimidine ed una di queste consiste nell’utilizzo di profarmaci del 5-FU assorbibili per os, tra cui la capecitabina, in grado di raggiungere maggiore concentrazione a livello delle cellule tumorali rispetto a quelle sane, con il presupposto di una maggiore efficacia e minore tossicità. Farmaco assimilabile è lo ftorafur che viene somministrato per os assieme all’uracile (la combinazione vie-

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ne chiamata UFT) e per il quale, analogamente alla capecitabina, è stata dimostrata pari efficacia e minore tossicità rispetto al 5-FU-FA e sono state testate con successo le associazioni con irinotecan e oxaliplatino. • Nuovi farmaci chemioterapici. Alle fluoropirimidine si sono aggiunte nella prima metà degli anni ’90 (da qui la relatività del termine “nuovi”) tre categorie di farmaci: 1) gli inibitori specifici della timidilato sintetasi (TS); 2) gli inibitori della topoisomerasi I; 3) i nuovi analoghi del cisplatino. Capostipite della prima categoria è il composto denominato raltitrexed, che però è risultato meno efficace e più tossico di trattamenti convenzionali. La seconda categoria aveva come capostipite in passato la camptotecina, farmaco rivelatosi inattivo nei CRC e pertanto abbandonato. Fra gli altri inibitori della topoisomerasi I, l’irinotecan (o CPT-11) è apparso il più efficace. L’associazione di irinotecan e 5-FU-FA in I linea si è dimostrata più efficace (anche in termini di sopravvivenza) di quest’ultimo da solo. Tra gli analoghi del cisplatino (che è ben poco efficace nei CRC) l’oxaliplatino ha trovato una sua precisa collocazione nel trattamento del CRC. In monoterapia dimostra una modesta ma provata attività (10%) nei pazienti resistenti alle fluoropirimidine. • Nuovi agenti antitumorali. Il termine nuovo è in questo caso giustificato dal più recente sviluppo ma soprattutto dalla peculiarità del meccanismo d’azione. Da anni gli studiosi ricercano bersagli e modalità alternative di trattamento antitumorale. Due linee di ricerca hanno premiato: 1) lo sviluppo di anticorpi diretti contro fattori di crescita tumorali, in particolare antiEGFR (Epidermal Growth Factor Receptor); 2) lo sviluppo di anticorpi diretti contro il cosiddetto “microambiente” tumorale”, in particolare anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). L’agente che appartiene alla I categoria è il cetuximab, dimostratosi efficace in monoterapia o in associazione all’irinotecan in pazienti divenuti resistenti a quest’ultimo. Il trattamento ha come prerequisito l’espressione di EGFR sul tumore (anche se non sono ancora ben chiare le correlazioni fra espressione ed efficacia della terapia), consente di ottenere un modesto ma significativo vantaggio nel contesto clinico specifico (impensabile anni fa una terza linea di trattamento efficace della malattia metastatica), è gravato da tossicità cutanea (eruzione acneiforme che sembra correlare con la risposta). L’entusiasmo che ha suscitato soprattutto per la modalità di azione alternativa e complementare alla chemioterapia è smorzato dagli alti costi. Il farmaco è già disponibile e sono in corso sperimentazioni in associazione con altri schemi chemioterapici anche in I linea o in “adiuvante”. Costi e tossicità (vascolare in questo caso) sono gli ostacoli che sembrano frapporsi all’impiego su vasta scala dell’anticorpo anti-VEGF denominato bevacizumab che si è rivelato particolarmente efficace in I linea in associazione a 5-FU e irinotecan (pur con lo schema “inferiore” IFL), non utile in pazienti pretrattati. Al momento della stesura la commercializzazione del farma-

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co in Italia non è imminente, mentre negli USA ne è già stato approvato l’uso. 3. Terapie adiuvanti • Problemi generali. La necessità di un trattamento complementare a quello chirurgico dipende dalla probabilità di ricaduta e i fattori “anatomici” (entità della penetrazione del tumore attraverso la parete e interessamento dei linfonodi) sono tuttora i più importanti dal punto di vista prognostico. Negli anni si sono succeduti diversi sistemi di stadiazione del CRC: l’ultima revisione secondo il sistema TNM è del 2002 ed è presentata nella tabella 41.2, mentre nella tabella 41.3 sono riportate la suddivisione in stadi e il confronto con le classificazioni precedenti di Dukes e Astler e Coller modificata (MAC). Se si dà uno sguardo alla tabella 41.4 si può notare come la prognosi del II e soprattutto del III stadio TNM siano sensibilmente inferiori a quella dello stadio I. A parità di stadio (II per esempio) si considerano inoltre alcune situazioni cliniche che possono peggiorare la prognosi e fra queste ricordiamo: la presenza di perforazione del viscere, lo stato occlusivo preoperatorio, i livelli elevati preoperatori di CEA. Anche dal punto di vista anatomopatologico, oltre allo stadio, si considerano fattori prognostici negativi la presenza di invasione vascolare e linfatica, frazione di crescita e grading elevati, istotipo mucinoso. Da molti anni ferve inoltre la ricerca di altri parametri “biologici” che possano contribuire ulteriomente a stimare il rischio di ricaduta di pazienti affetti da CRC e anche predire l’utilità o meno di una terapia adiuvante. Tra i vari che si sono studiati vi è una certa concordanza sul valore prognostico negativo della mancata espressione del gene oncosoppressore DCC (Deleted in Colon Cancer), strettamente connessa con la perdita dello stato eterozigote 18q (altro documentato fattore negativo), i livelli elevati di timidilato-sintetasi (prognosticamente negativi per risposta a chemioterapia con 5-FU) e la presenza di instabilità microsatellitare (1) (fattore invece positivo, più frequentemente presente nei tumori del colon destro, possibile indicatore di inutilità se non di effetto deleterio di chemioterapia con 5-FU). Un altro aspetto estremamente importante per comprendere il ruolo delle terapie adiuvanti è costituito dai quadri di ricaduta di malattia. Le sedi anatomiche del colon e del retto (inteso come porzione al di sotto della riflessione peritoneale) si distinguono nel comportamento clinico e vanno pertanto mantenute distinte nell’indicazione al trattamento adiuvante. È da tempo noto, infatti, che nel carcinoma del retto si verificano con maggiore frequenza ricadute locali rispetto al carcinoma del colon. Ciò è probabilmente legato a cause anatomiche ossia alla vicinanza delle pareti pelviche e alla mancanza di un adeguato rivestimento sieroso dell’or(1) Con il termine si definisce l’instabilità di sequenze nucleotidiche ripetute (cosiddetti “microsatelliti”), indipendente da un’alterazione della capacità di riparazione del DNA che è presente nei CRC ed è nota anche come RER (Replication Error Repair).

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gano. Come di regola accade per i tumori solidi, sono gli stadi avanzati localmente (T3 e T4) o soprattutto anche a livello linfonodale (N1 N2) ad essere a rischio, con percentuali di ricaduta che, anche con le migliori tecniche chirurgiche, possono ancora superare il 20%. Diversamente, nel carcinoma del colon le percentuali di ricaduta esclusivamente locale vanno dal 3 al 12%, mentre quelle a distanza colpiscono più di un terzo dei casi. Da queste premesse si comprende come nel carcinoma del retto si siano da tempo integrati trattamenti radianti, peraltro meno gravati in questa sede da effetti collaterali legati all’inclusione nei campi di trattamento di ampi settori di intestino tenue, assai sensibile agli effetti lesivi dei raggi sulla mucosa. Viceversa nei carcinomi del colon il ricorso al trattamento radiante adiuvante è stato proposto solo per situazioni particolarmente a rischio di ricaduta, essendovi limitazioni per sede ed estensione del campo di trattamento. • Terapia adiuvante del carcinoma del retto. Nel carcinoma del retto è noto da tempo che la radioterapia postoperatoria è in grado di ridurre le recidive locali (aspetto molto importante anche per la qualità di vita del paziente) ma senza un significativo miglioramento della sopravvivenza. L’utilizzo della radioterapia preoperatoria è attraente in quanto agisce in una condizione di migliore ossigenazione locale ed evita il rischio di irradiare anse intestinali che risultano fisse dopo l’intervento, ma è d’altro canto limitato dal rischio di sovratrattare quei pazienti che all’intervento sarebbero risultati appartenere agli stadi T1/T2N0 (ovvero a basso rischio di ricaduta e non candidabili a trattamenti adiuvanti). Tuttavia il miglioramento delle tecniche diagnostiche preoperatorie (ecoendoscopia, risonanza magnetica) sta sempre più riducendo questo rischio. Vi sono numerose evidenze a favore di un effetto radiosensibilizzante della chemioterapia (in particolare, del 5-FU) e nei tumori del retto operati l’approccio combinato chemioradioterapico postchirurgico è già da diversi anni uno standard. Schemi che prevedono l’utilizzo del 5-FU, associato o meno all’acido L-folinico e somministrato con diverse modalità, hanno evidenziato in carcinomi del colon negli stadi II e III una consistente riduzione della probabilità di ricaduta locale (intorno al 10% in più rispetto alla sola radioterapia), del rischio di sviluppare metastasi e della mortalità globale con vantaggio di sopravvivenza intorno al 10-15%. La tossicità, particolarmente quella gastroenterica ed ematologica, non è, tuttavia, trascurabile per entità e frequenza essendo riportata come seria nel 25-50% dei casi. Inoltre pesano spesso nel lungo termine sulla qualità di vita del paziente disfunzioni intestinali, urinarie e della sfera sessuale. L’utilizzo preoperatorio di una radioterapia con dosi e frazionamento convenzionali, associata a chemioterapia (prevalentemente 5-FU in infusione continua) e seguita da un adeguato intervallo di tempo (6-8 settimane) prima dell’intervento chirurgico è in primo luogo meglio tollerata, consente in una significativa percentuale dei casi una riduzione del tumore ovvero una co-

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siddetta “destadiazione” (“down-staging”) che può portare addirittura alla scomparsa del tumore (risposta patologica completa, ottenibile in circa il 15% dei pazienti utilizzando un schema standard). Queste sono le ragioni per cui già da alcuni anni in Europa vi è un sempre maggiore orientamento verso i trattamenti preoperatori che potranno essere peraltro “perfezionati”. In conclusione appare evidente che nel carcinoma del retto, a prescindere dallo schema che si vuole utilizzare, l’aggiunta del 5-FU aumenta l’efficacia della radioterapia postoperatoria nel prevenire le ricadute locali e riesce a migliorare la sopravvivenza anche per un effetto di riduzione delle metastasi a distanza e deve pertanto essere considerato trattamento standard degli stadi II e III già operati. Va considerata, viceversa, l’omissione della RT in casi a minor rischio di ricaduta locale. Nei tumori in cui la stadiazione preoperatoria deponga con certezza per uno stadio III e in assenza di controindicazioni mediche il trattamento di scelta al giorno d’oggi è da ritenersi la chemioradioterapia preoperatoria. • Terapia adiuvante del carcinoma del colon. Il cammino della chemioterapia adiuvante nel carcinoma del colon non fu in passato coronato da successi, nonostante la premessa corretta di utilizzare il 5-FU per la dimostrata efficacia nelle forme metastatiche. Tra gli errori metodologici, oltre che quelli di ordine statistico, furono l’utilizzo di questo farmaco in monochemioterapia o in polichemioterapie comprendenti farmaci leucemogeni o immunostimolanti aspecifici, anche se fu proprio l’associazione di 5-FU con uno di questi, il levamisolo, un antielmintico con proprietà immunostimolanti più ipotetiche che dimostrate, a produrre negli stadi III una riduzione del rischio relativo di ricaduta e di morte. Nel nostro e in altri Paesi europei il levamisolo non ha guadagnato popolarità poiché ben presto si è preferito utilizzare l’acido folinico (FA) in associazione al 5-FU. Anche negli USA non pochi erano gli scettici sul reale ruolo dell’antielmintico ritenendo che i vantaggi emersi negli studi fossero solo da attribuire al 5-FU e all’adeguatezza dei campioni. È già piuttosto datata (1990) la “Consensus conference” che proponeva come standard questa terapia adiuvante (un anno di 5-FU + levamisolo). I dati a favore dell’utilizzo in terapia adiuvante dell’associazione 5-FU/acido folinico derivano da diversi studi randomizzati, che hanno dimostrato infine che sono sufficienti 6 mesi di terapia, che il levamisolo non aggiunge beneficio, che i diversi regimi (mensile, settimanale, con basse o alte dosi di acido folinico) si equivalgono in termini di efficacia. Permangono al momento attuale, invece, molte perplessità sul trattamento dello stadio II. In generale non vi sono vantaggi significativamente dimostrati nel trattare questa popolazione, stimandosi un miglioramento della sopravvivenza che non va oltre il 2-4%. La chemioterapia per via portale nasceva dal presupposto che circa un quarto dei pazienti affetti da CRC svilupperà metastasi epatiche come iniziale sede di ripresa; i diversi studi condotti, che quasi sempre prevedevano

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l’utilizzo del solo 5-FU come chemioterapico associato a eparina, hanno fornito risultati contraddittori. Alcuni Autori hanno sperimentato un’immunoterapia passiva con anticorpi monoclonali murini diretti verso una glicoproteina di superficie: i successi iniziali riportati da un gruppo tedesco non sono stati confermati da un più ampio studio randomizzato che ha dimostrato l’inferiorità dell’anticorpo rispetto alla chemioterapia e l’inutilità dell’associazione con la stessa. In conclusione riteniamo che un trattamento adiuvante che comprenda 5-FU + acido folinico costituisca ancora lo standard negli stadi III di carcinomi del colon (la scelta del tipo di schema dipende in primo luogo da considerazioni sulla tossicità e in secondo luogo dalle preferenze del paziente); l’aggiunta di oxaliplatino va pesata tenendo in considerazione l’entità del rischio (e della sua potenziale riduzione con la terapia), la maggiore tossicità (neurotossicità in particolare) e i più alti costi del regime di combinazione. È probabile che la capecitabina possa sostituire la somministrazione di 5-FU infusionale. Nello stadio II non vi è ancora indicazione standard alla chemioterapia adiuvante, da limitarsi alle situazioni ritenute clinicamente “a rischio”. Stante l’incertezza ancora presente in materia è auspicabile l’inserimento di pazienti in sperimentazioni cliniche controllate volte soprattuto a identificare le sottocategorie ad effettivo rischio di ricaduta. 4. Terapia delle forme avanzate. Per forme avanzate intendiamo sia tumori inoperabili alla diagnosi per estensione locale o per presenza di metastasi a distanza, sia tumori che, dopo un trattamento chirurgico con intenti curativi, sviluppano una recidiva locale e/o a distanza. Considerata la storia naturale del tumore del colon-retto, la condizione caratterizzata dalla presenza di metastasi esclusivamente localizzate al fegato va tenuta distinta dalle altre. Poco meno del 25% di pazienti affetti da CRC sviluppa metastasi esclusivamente epatiche (metacrone o sincrone al tumore primitivo). Il ruolo della chirurgia in queste situazioni appare pertanto fondamentale ai fini terapeutici e le casistiche chirurgiche riportano una sopravvivenza a 5 anni compresa tra il 16% e il 49% con una mortalità operatoria compresa fra lo 0 e il 9%. Sembra pertanto evidente un netto guadagno di sopravvivenza e soprattutto una consistente speranza di guarigione definitiva. È chiaro che per pazienti che manifestano continua propensione alla recidiva sarebbe essenziale un trattamento complementare efficace nel contrastare questa tendenza. La somministrazione per via sistemica di 5-FU/FA non si è rivelata efficace in queste condizioni, mentre l’infusione arteriosa continua di FUdR (per i dettagli sulla metodica si veda la parte sulle terapie regionali) è in grado di contrastare questa tendenza senza però influire positivamente sulla sopravvivenza soprattutto per il mancato controllo sulle tendenza di ricaduta metastatica in altre sedi. Si è pertanto cercato di seguire la strada di combinare la terapia locoregionale con quella sistemica e vi sono già dati po-

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sitivi sulla terapia adiuvante mediante associazione di FUdR intraepatico + chemioterapia sistemica con schemi a base di 5-FU. La disponibilità negli ultimi anni di combinazioni chemioterapiche più efficaci (con oxaliplatino e irinotecan) ha offerto la possibilità a una certa quota di pazienti inoperabili di divenirlo in seguito grazie al trattamento chemioterapico “primario”. In conclusione possiamo ricordare che la monochemioterapia con 5-FU in bolo “biomodulato”, schema standard del passato, o in infusione continua è oggi poco impiegata nella malattia avanzata essendo soppiantata dallo schema ibrido (detto “de Gramont”, che combina boli e infusione continua) e da nuovi schemi di combinazione di 5-FU con irinotecan o oxaliplatino. Anche nei pazienti anziani, con comorbidità o con compromissioni dello stato di validità tali da non essere candidabili a terapie combinate, una monochemioterapia orale con capecitabina sembra preferibile al solo 5-FU. L’opzione è “obbligata” in assenza – temporanea o definitiva – di accessi venosi. Si ritiene che, con tutta probabilità, i profarmaci per os andranno a sostituire la via infusionale del 5-FU. In tumori che esprimono l’EGFR vi è la possibilità di utilizzare il cetuximab in III linea. L’integrazione dello stesso cetuximab e di altri farmaci promettenti (bevacizumab) in fase più precoce di malattia è oggetto di studio. 5. Terapia regionale delle metastasi epatiche. Le metastasi epatiche ricevono il loro apporto ematico prevalentemente dall’arteria epatica, mentre il fegato sano dal sistema portale. Inoltre i chemioterapici attivi nei CRC (fluoropirimidine) presentano un alto tasso di estrazione epatica. Questi tre aspetti costituiscono la premessa per la chemioterapia regionale intrarteriosa. I progressi nella tecnica dei sistemi di infusione e in particolar modo lo sviluppo dei sistemi totalmente impiantabili hanno dato un impulso a questa modalità terapeutica. L’utilizzo di 5-FU per via regionale non è superiore al 5-FU somministrato per via sistemica, mentre il FUdR, che ha elevata estrazione epatica, è attivo nel 40-60% dei pazienti, più di quanto non lo sia il 5-FU per via sistemica. Cionostante non si sono mai dimostrati benefici significativi sulla sopravvivenza. In conclusione la chemioterapia regionale intrarteriosa è efficace ma non ancora standardizzata; costi e tossicità ne suggeriscono l’impiego all’interno di protocolli di studio o in casi selezionati. Negli ultimi anni una metodica di trattamento regionale si è imposta su approcci più “datati”: essa consiste nella termoablazione con radiofrequenze, con la quale si ottiene una necrosi coagulativa conseguente allo “shock” termico. È una terapia relativamente semplice (l’approccio è ecografico), relativamente scevra da rischi (sanguinamento soprattutto per lesioni sottoglissoniane) e in grado di garantire un buon controllo locale a patto che le lesioni non siano di grosse dimensioni (> 4.0 cm). È anche un prezioso ausilio in sede operatoria per potere trattare lesioni parzialmente o non asportabili. Non

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è noto ancora se la metodica offra dei benefici di sopravvivenza. La criochirurgia è invece più difficilmente praticabile (necessità di laparotomia e difficoltà di monitorare il processo di congelamento). Tra le modalità di trattamento regionale locale già impiegate da molti anni ricordiamo anche la chemioembolizzazione, metodica impiegata soprattutto nell’epatocarcinoma e che consiste nella somministrazione di agenti embolizzanti (microsfere di amido, collageno, alcool polivinilico, spugne di gelatina, ecc) e chemioterapici, unendo quindi all’azione occlusiva sul ramo arterioso quella della permanenza prolungata del farmaco nelle sede del tumore.

Tumori benigni Le neoplasie benigne del grosso intestino sono rappresentate soprattutto dai polipi, formazioni rilevate al di sopra del piano della superficie della mucosa, con aspetto sessile o peduncolato e di grandezza variabile. In rapporto al loro numero, si distinguono in polipi solitari ed in polipi multipli, questi ultimi, talvolta, distribuiti in forma di poliposi diffusa. La sede preferenziale di queste neoplasie epiteliali benigne è costituita dall’ultimo tratto del grosso intestino (75% dei casi nel segmento compreso tra 10 e 30-50 cm dall’orifizio anale). Il polipo solitario può essere considerato relativamente comune, mentre senz’altro più rara è da ritenersi la poliposi multipla ed ancor più quella diffusa. La forma solitaria si manifesta clinicamente con maggior frequenza nel quinto e sesto decennio di vita, le forme multiple possono interessare ogni età e quelle diffuse prediligono l’età giovanile. Dal punto di vista anatomopatologico, i polipi possono essere distinti in: a) polipi iperplastici; b) polipi adenomatosi; c) adenomi villosi. Polipi iperplastici Costituiscono circa il 90% di tutte le formazioni polipoidi che si riscontrano nel 25-50% dei soggetti adulti; si tratta di piccole rilevatezze mucose, a superficie regolare, in cui è conservata la differenziazione tra cellule mucipare e cellule assorbenti; non presentano alcuna tendenza alla degenerazione maligna. Polipi adenomatosi Traggono origine dalle cellule dell’epitelio ghiandolare localizzate in profondità nelle cripte di Lieberkuhn; in queste formazioni sessili o peduncolate la differenziazione tra cellule mucipare e cellule assorbenti non è più conservata; sembra accertata la potenziale malignità di queste lesioni, soprattutto in rapporto all’estensione della proliferazione ed al grado di maturazione degli elementi epiteliali. Adenomi villosi In genere sotto forma di polipi sessili, originano dalle cellule superficiali della mucosa formando delle villosità che si espandono ramificandosi; la differenziazione cellulare è scarsa e la tendenza alla degenerazio-

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ne maligna particolarmente elevata (molto più che per i polipi adenomatosi), tanto che gli adenomi villosi vengono considerati certamente la più importante delle lesioni precancerose del grosso intestino. Il quadro clinico di queste neoplasie ricalca in linea di massima quello dei tumori maligni di questo tratto dell’intestino, anche se le manifestazioni cliniche correlate alla presenza di queste formazioni polipoidi presentano gravità minore ed un andamento più irregolare, spesso capriccioso e transitorio e non progressivamente ingravescente. Le condizioni generali si mantengono abitualmente buone anche se può insorgere un certo grado di anemia in caso di proctorragie piuttosto frequenti. L’adenoma villoso, inoltre, può provocare l’insorgenza di un quadro di enteropatia protidodisperdente e di squilibrio idroelettrolitico per effetto della perdita di diverse sostanze attraverso la secrezione abbondante di materiale mucoso e di acqua che si verifica spesso in questa neoplasia (mucorrea). La diagnosi è fondata sul quadro clinico, ma soprattutto su alcuni esami strumentali, quali l’esplorazione rettale, il clisma opaco, la rettosigmoidoscopia ed, eventualmente, la colonscopia. La prognosi dev’essere considerata con molta attenzione, in particolare tenendo conto della potenziale malignità di queste lesioni, alla cui valutazione (legata in genere all’esame istologico di materiale prelevato in corso di indagine endoscopica) conseguirà un differente atteggiamento terapeutico. L’esistenza di alterazioni istologiche sospette farà optare per la resezione endoscopica o, se questa non è possibile, per l’intervento chirurgico di resezione radicale che è indispensabile nelle forme multipla e diffusa della poliposi. Principali varietà di poliposi multipla e diffusa A. Poliposi familiare diffusa. Interessa tutto il grosso intestino ed è caratterizzata dalla presenza di numerosissime formazioni polipoidi che, istologicamente, possono essere classificate come polipi adenomatosi e, più raramente, come adenomi villosi. La malattia esordisce in genere intorno ai 25-30 anni, ha carattere ereditario (è trasmessa come carattere autosomico dominante) e la tendenza alla cancerizzazione è molto elevata. B. Sindrome di Gardner. Condizione ereditaria, trasmessa come carattere autosomico dominante, caratterizzata da polipi multipli diffusi del colon (ma anche del tenue, in genere di tipo adenomatoso, molto più di rado di tipo villoso), in numero minore rispetto alla poliposi familiare diffusa. Inoltre nella sindrome di Gardner sono presenti anche tumori ossei, di solito benigni (mandibola, sfenoide, mascella) e tumori dei tessuti molli (lipomi, cisti sebacee, fibromi, leiomiomi, ecc.); l’insorgenza è di regola più tardiva che nella poliposi familiare; la tendenza alla cancerizzazione è sempre molto elevata. C. Poliposi giovanile del colon. Rappresenta circa l’85% delle lesioni polipoidi dell’infanzia; si tratta di

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formazioni di tipo amartomatoso, non suscettibili di trasformazione maligna. D. Sindrome di Peutz-Jeghers. Si veda il paragrafo sui tumori gastrici benigni.

TUMORI DEL FEGATO (*) Il fegato è molto spesso sede di processi neoplastici. Di gran lunga più frequenti sono quelli secondari, ma non sono rari nemmeno quelli primitivi: l’incidenza di questi tumori è, peraltro, in continuo aumento in tutti i paesi del mondo, ma ancora oggi è più elevata presso i popoli asiatici ed africani.

Tumori primitivi Possono essere benigni o maligni, con grande prevalenza di questi ultimi e possono avere origine da svariate strutture: adenoma • epatociti epatocarcinoma adenoma • dotti biliari colangiocarcinoma stroma fibroma • connettivale sarcoma emangioma • vasi sanguigni emangioendotelioma

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A. Epidemiologia. Dei tumori benigni il più frequente è l’emangioma che, secondo alcune statistiche, è rilevabile, benché spesso molto piccolo, nel 10-20% circa delle autopsie, con incidenza 5-10 volte maggiore nella donna rispetto all’uomo. Per quanto riguarda le altre neoplasie benigne, tutte molto rare, l’adenoma semplice, di più frequente riscontro in donne che usano anticoncezionali estroprogestinici, dev’essere distinto dall’iperplasia nodulare rigenerativa. Quest’ultima condizione, spesso associata a malattie epatiche croniche (specie alla cirrosi), è caratterizzata da una diffusa nodularità epatica. I noduli, con diametro variabile da 0,1 a 1 cm, possono appunto ricordare un adenoma, perché caratterizzati da un’iperplasia epatocitaria. Assente è la fibrosi. Dubbi sono i rapporti tra iperplasia ed epatocarcinoma, ma potrebbe trattarsi di una forma precancerosa. Molto più importanti per la loro maggiore frequenza sono le neoplasie maligne: l’epatocarcinoma e il colangiocarcinoma. Il primo è circa 5 volte più frequente del secondo, peraltro senza differenze significative dal punto di vista clinico fra le due varietà istologiche. Rarissimi sono i sarcomi e gli emangioendoteliomi. Il sesso più colpito è quello maschile (5:1): tra gli uomini, infatti, l’epatocarcinoma è la settima più comune forma di cancro; tra le donne la nona, ma la frequenza è in continuo aumento. L’età di più frequente insorgenza è superiore ai 40 anni in Europa ed in Nord America, inferiore ai 40 anni in Africa ed in Asia. (*) Con la collaborazione di P. Dri.

A questa differenza d’età corrisponde pure una diversa incidenza della malattia: 0,5/100.000 nei paesi occidentali; addirittura 110/100.000 in alcuni paesi africani, ove risulta il tumore più frequente in assoluto. L’Italia è in una situazione intermedia, con un’incidenza di 10/100.000. B. Eziologia. L’epatocarcinoma, soprattutto nei paesi occidentali, si associa frequentemente a cirrosi. In realtà non si tratterebbe di una relazione causa-effetto, quanto del fatto che entrambe le patologie avrebbero alcune possibili cause comuni. La più stretta correlazione è infatti con il virus dell’epatite B. Da un punto di vista epidemiologico, dove alto è il numero di portatori di HBsAg alto è il numero di epatocarcinomi (classico esempio sono le regioni dell’Africa in cui più del 10% della popolazione è HBsAg positiva). Da un punto di vista biologico, è ormai stata ampiamente dimostrata la capacità dell’HBV di indovarsi nel DNA degli epatociti e studi di biologia molecolare hanno dimostrato la presenza di materiale genetico del virus B incorporato nel DNA delle cellule di carcinoma epatico, a suggestiva conferma del ruolo eziologico di questo virus nell’insorgenza di queste neoplasie. In egual modo, l’agente causale potrebbe essere il virus dell’epatite C, come è ormai ampiamente provato. Un altro fattore predisponente, o comunque associato, di notevole importanza è rappresentato dall’emocromatosi, mentre per quanto riguarda le sostanze alimentari, attività carcinogenetica è svolta sicuramente dalle nitrosamine, che derivano dai nitrati presenti in diversi alimenti, o anche dal cloruro di vinile e da alcune micotossine. Di queste ultime la più importante è l’aflatossina, prodotta da un fungo, l’Aspergillus flavus, che è diffuso in certi paesi tropicali, come l’Uganda, in cui è frequente la contaminazione del cibo da parte di questa sostanza ed in cui il carcinoma primitivo del fegato è molto comune. Altri possibili fattori cancerogeni sono rappresentati dal trattamento prolungato con androgeni ad alte dosi, dal fumo di sigarette e soprattutto dall’alcool. C. Anatomia patologica. I tumori primitivi del fegato si presentano come una massa tumorale unica, per lo più a carico del lobo destro oppure come una neoplasia multinodulare diffusa, con frequenti combinazioni tra le due forme. L’origine può essere unicentrica, con eventuale diffusione metastatica intraepatica, oppure pluricentrica, come avviene più di frequente nella cancro-cirrosi. Le metastasi extraepatiche sono comuni soprattutto nei linfonodi dell’ilo epatico, ma possono coinvolgere anche quelli del mediastino e quelli cervicali, ed eventualmente il polmone, lo scheletro (specialmente vertebre e coste) e l’encefalo. L’epatocarcinoma, dal punto di vista anatomopatologico, è caratterizzato da una proliferazione di epatociti maligni, con grado variabile di anaplasia. Queste cellule possono formare noduli solidi, trabecole variamente anastomizzate tra loro o strutture pseudoghiandolari (molto difficile può essere la differenziazione tra ade-

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noma epatocellulare ed epatocarcinoma ben differenziato); molto spesso il tessuto epatico circostante ha aspetto cirrotico. Per quanto riguarda il colangiocarcinoma, si tratta di una neoplasia primitiva maligna che deriva da una proliferazione di cellule dei dotti biliari: nelle forme più differenziate gli elementi neoplastici tendono a costituire strutture pseudotubulari, non contenenti bile, circondate da abbondante stroma fibroso poco vascolarizzato. La differenziazione fra epatocarcinoma e colangiocarcinoma è relativamente semplice su materiale bioptico o sul pezzo operatorio; molto più complessa è invece la distinzione su materiale citologico prelevato sotto guida ecografica o tomografica, poiché è assai facile confondere un epatocarcinoma scarsamente differenziato con un colangiocarcinoma così come non è sempre possibile riconoscere quest’ultimo da una metastasi di adenocarcinoma a partenza dall’apparato digerente (colon, stomaco, pancreas, ecc.). D. Clinica. La sintomatologia è molto varia ed in genere subdola all’inizio; spesso compare un dolore sordo, di tipo profondo, mal localizzato (all’epigastrio, all’ipocondrio destro, talvolta anche posteriormente, in regione dorsale); poco significativi sono di solito i disturbi gastrointestinali sotto forma di nausea, anoressia, pesantezza epigastrica postprandiale; più importante ai fini diagnostici è il rapido dimagramento, tanto più sospetto se insorge in presenza di cirrosi epatica. Può esserci febbre, in genere non elevata; l’ittero, pur frequente, non è costante in tutti i casi e comunque non è mai molto intenso, salvo nel caso in cui si stabilisca una compressione dei grossi dotti biliari da parte di linfonodi metastatici. L’aumento di volume del fegato è il reperto obiettivo più costante: molto importante dal punto di vista diagnostico è l’irregolarità del margine inferiore, talora plurilobato, di consistenza dura, a volte lapidea, in genere non molto dolente a meno che non vi sia una distensione della glissoniana o ancor più flogosi peritoneale; la dolorabilità è comunque maggiore che nella cirrosi; la superficie può apprezzarsi bernoccoluta. Nel caso in cui il processo neoplastico si impianti su un fegato già cirrotico, si verifica di solito un improvviso aggravamento della sintomatologia ed un rapido aumento delle dimensioni di quest’organo. Si può anche apprezzare all’ascoltazione un soffio in regione epatica per l’aumento e l’irregolarità della vascolarizzazione arteriosa; talvolta il quadro clinico è caratterizzato dall’improvvisa comparsa di coliche epatiche con emobilia o emoperitoneo e, quindi, anche addome acuto: infatti, il tessuto tumorale, fragile, molto vascolarizzato, senza uno stroma connettivale sufficiente (in caso di epatocarcinoma) può rompersi per traumi minimi e la conseguente emorragia produce il brusco mutamento del quadro. La presenza di tumefazione splenica, sebbene non frequente, non esclude la diagnosi di cancro del fegato, poiché può essere correlata alla precedente condizione di cirrosi o può derivare da ipertensione portale, dovuta per lo più a trombosi neoplastica della vena porta o dei suoi rami principali.

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L’ascite è presente in circa il 50% dei casi con liquido talora ematico o comunque di tipo misto, ma di regola con discreto contenuto di proteine. E. Diagnosi. Salvo che non si tratti di epatocarcinoma in cirrosi contrasta spesso con il quadro clinico la non drammatica alterazione delle prove di funzionalità epatica. Nelle forme più conclamate l’elettroforesi mostra un aumento anche notevole, a banda larga, policlonale, come nella cirrosi, delle -globuline ed un incremento variabile delle 2-globuline; aumentano anche le transaminasi, ma soprattutto la fosfatasi alcalina, la -GT e gli altri enzimi di colestasi quali la 5-nucleotidasi e la leucino-aminopeptidasi. Nel 30% dei casi risulta alterata la ritenzione della BSF, mentre in 1 caso su 4 è nettamente aumentata la quota di bilirubina coniugata. Di solito si riscontra modesta anemia con leucocitosi neutrofila; talora è presente poliglobulia con eritroblasti in circolo in rapporto ad abnorme sintesi epatica di eritropoietina. Abitualmente diminuiscono l’attività protrombinica e la pseudocolinesterasi. La diagnosi può trovare un dato di supporto nel dosaggio di un antigene embrionario specifico, l’-fetoproteina (AFP). Questa è una proteina sintetizzata dal fegato fetale, ma non più dal fegato adulto. Ricompare nel siero dei pazienti con epatocarcinoma, perché l’epatocita trasformato tende a sdifferenziarsi, riacquistando capacità proprie delle cellule fetali. In realtà, anche nell’adulto normale esistono tracce di questa sostanza (fino a 10-15 ng/ml), ma valori oltre i 200 ng/ml devono essere considerati altamente sospetti per la presenza di carcinoma epatocellulare. Tale incremento è positivo in un’elevata percentuale di questi tumori, specialmente se estesi, e tende a regredire completamente dopo asportazione della massa neoplastica; interessante è ricordare che l’-fetoproteina non aumenta in caso di colangiocarcinoma. L’AFP può però incrementarsi anche in corso di altre epatopatie e, in particolare, in corso di cirrosi epatica. Se infine si considera che il 25% degli epatocarcinomi, essendo molto ben differenziati, non producono AFP, si comprendono bene i limiti di questo marker. Tra gli esami strumentali, il più importante è senza dubbio l’ecotomografia addominale, che permette di riconoscere lesioni del diametro inferiore ai 2 cm. Meno sensibile, ma utile per la stadiazione, è l’esame tomografico computerizzato, mentre la scintigrafia epatica ha perso gran parte del suo significato, se si escludono alcune neoplasie situate subito sotto la cupola diaframmatica. Utile soprattutto nell’ipotesi di intervento chirurgico è l’angiografia, che consente di evidenziare le caratteristiche vascolari della neoplasia. Ancora non del tutto precisati i limiti e i vantaggi della RM rispetto a una TC; essa permette, comunque, sicuramente di meglio vedere i rapporti vascolari e la struttura della neoplasia nel contesto epatico. In ogni caso, la diagnosi di certezza può essere posta solo su un prelievo bioptico, che può essere effettuato in corso di laparoscopia o, con minor danno per il paziente, durante il controllo ecografico.

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In quest’ultimo caso, si tratta di un agoaspirato eseguito con un ago molto sottile (ago di Chiba), che arriva fino alla massa, permettendo di prelevare le cellule atipiche. Si tratta quindi di un citologico; con un ago leggermente più grosso si può invece prelevare un piccolo frustolo e ottenere un microistologico, che permette più facilmente di porre diagnosi. F. Prognosi e terapia. La prognosi dei pazienti affetti da epatocarcinoma è infausta, in buona parte a causa della grave compromissione d’organo presente già al momento della diagnosi. L’unica modalità di trattamento in grado di prolungare la sopravvivenza è la chirurgia ma, sfortunatamente, solo il 25% dei pazienti si presenta con una lesione epatica potenzialmente resecabile; di fatto, poi, solo una quota intorno al 10% viene effettivamente operata. La presenza di cirrosi epatica concomitante è considerata, specie nei paesi occidentali, una controindicazione all’intervento, per cui solo il 20% circa dei pazienti che vengono candidati a chirurgia risulta affetto da cirrosi. In altri paesi si tende ad estendere l’indicazione all’intervento e ciò spiega la più alta mortalità operatoria rispetto alle casistiche occidentali (9-33% contro 1-15%) e la minore sopravvivenza a 5 anni (11-19% contro il 30%). È evidente, quindi, quanto la presenza di cirrosi costituisca un importante fattore prognostico per l’efficacia della terapia chirurgica, al pari della dimensione del tumore da asportare, delle sue caratteristiche anatomopatologiche (la variante fibrolamellare ha migliore prognosi) e della entità della resezione chirurgica. Una moderna e affascinante alternativa alla resezione chirurgica è costituita dal trapianto di fegato. Nonostante gli interessanti presupposti teorici, i risultati sinora pubblicati non sono, tuttavia, molto incoraggianti: in un’ampia casistica solo il 24% dei pazienti è sopravvissuto e il 14% è libero da malattia per un tempo variabile da alcuni mesi ad anni. È probabile, però, che su questi risultati pesino fattori di selezione che hanno fatto sì che sinora venissero sottoposti a trapianto pazienti con malattia molto avanzata. Diversamente, infatti, soggetti trapiantati per condizioni non neoplastiche e in cui incidentalmente si sono riscontrati foci tumorali hanno presentato un andamento molto più favorevole; ciò suggerisce che, anche nel caso del trapianto, siano cruciali le dimensioni del tumore. Quando un HCC risulta non resecabile o presenta metastasi a distanza non esiste un trattamento standardizzato ed è pertanto giustificato il ricorso a terapie sperimentali nell’ambito di studi controllati. In generale, al momento della diagnosi, è l’interessamento epatico a dominare il quadro clinico e solo il 25% dei pazienti presenta disseminazione metastatica. Per questa ragione e visti soprattutto i modesti risultati ottenibili con la chemioterapia per via sistemica (5-FU e adriamicina sono i farmaci più attivi con percentuali di risposta comprese tra il 20% e il 30% e nessuna dimostrata superiorità di combinazioni polichemioterapiche rispetto alla monochemioterapia) gran parte della ricerca clinica si è concentrata sulla chemioterapia loco-regionale attraverso l’arteria epatica.

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Alle numerose ed entusiastiche segnalazioni apparse in letteratura negli anni scorsi derivanti da studi non controllati (in cui si sono utilizzati prevalentemente il 5-FU e la fluorodesossiuridina, o FUdR, in infusione continua) non hanno tuttavia fatto seguito altrettante conferme derivanti da studi randomizzati. Talora i risultati della chemioterapia intrarteriosa non sembrano superiori a quelli ottenibili con la sola legatura dell’arteria epatica, il cui effetto è solamente quello di far mancare l’apporto ematico alla zona interessata dal tumore, promuovendone la necrosi. Tecniche più moderne dette di chemioembolizzazione, che utilizzano mezzi di contrasto, quali il lipiodol, associati o meno a chemioterapici oppure microsfere, hanno creato molti seguaci ma sempre in carenza di studi adeguatamente controllati. In generale il difetto di queste sperimentazioni consiste nei criteri di selezione dei pazienti che fa sì che quelli che vengono effettivamente trattati finiscano per possedere fattori prognostici favorevoli che da soli giustificano sopravvivenze relativamente lunghe erroneamente attribuite al trattamento. Al momento attuale, dalle terapie loco-regionali ci si può attendere un’efficacia in una percentuale di casi effettivamente superiore alla terapia sistemica e che si manifesta con una necrosi centrale del tumore e una riduzione, anche se transitoria, delle sue dimensioni. È ancora, però, da dimostrare il reale impatto di questo tipo di approccio sul decorso della malattia. Inoltre, va sottolineato che questo genere di trattamento, sia perché richiede un intervento chirurgico per l’impianto del sistema di microinfusione, sia perché è sempre in qualche modo epatotossico, è controindicato in presenza di ipertensione o trombosi portale, di ittero franco o di compromissione significativa della funzionalità epatica. Interessanti sono anche i risultati ottenibili con un’altra tecnica moderna che consiste nell’alcolizzazione per via percutanea sotto guida ecografica: la metodica sembra indicata soprattutto per lesioni di numero e dimensioni limitate situate profondamente. Lo stesso si può dire per la più recente metodica della radiofrequenza con la quale ci si prefigge la distruzione di lesioni focali epatiche (in genere non > 5 cm di diametro, ma anche più grandi) mediante l’applicazione di calore con l’impiego di particolari “elettrodi”. Un altro interessante approccio sperimentale recentemente segnalato si basa sulla nota attitudine degli HCC a produrre ferritina e consiste nell’utilizzo di anticorpi antiferritina coniugati con iodio 131 somministrati da soli o in associazione a radiosensibilizzanti. Anche se in uno studio la somministrazione di anticorpi non si è dimostrata superiore alla sola chemioterapia, è comunque ragionevole attendersi una ripetibilità dei risultati stimabili in un 30% di risposte obiettive, che, in una certa percentuale di casi (non più del 10% del totale) può condurre all’operabilità di un tumore precedentemente non resecabile. Anche la radioterapia, a dosi non eccessivamente elevate in quanto epatotossiche, può risultare utile a questo scopo all’interno di protocolli sequenziali radio-

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chemioterapici (eventualmente seguiti da somministrazione di anticorpi antiferritina) proponibili anche per pazienti metastatici. Vale la pena ancora una volta sottolineare che si tratta sempre di terapie sperimentali per le quali è sempre auspicabile l’inserimento di pazienti, che abbiano fornito il proprio consenso informato, all’interno di studi controllati.

Tumori secondari Il fegato è la sede più frequente di metastasi tumorali per via ematica, sia attraverso la porta, sia attraverso l’arteria epatica; tale interessamento si verifica in circa il 30% di tutti i casi di neoplasia maligna che si sviluppano nell’organismo ed in circa il 50% di quelli che riguardano organi addominali. Il fegato può anche essere invaso da tumori di organi adiacenti (per es., carcinomi del rene destro) per contiguità o, assai più raramente, per via linfatica retrograda o per diffusione lungo i vasi venosi (porta o cava inferiore). La caratteristica obiettiva principale del fegato metastatizzato è una notevole epatomegalia, che si sviluppa rapidamente, molto irregolare per nodosità, ma singolare soprattutto per la consistenza, che è di solito lapidea; d’altra parte, le modificazioni di forma, di volume e di consistenza di questo organo possono risultare molto diverse da caso a caso. Può essere presente dolore, per lo più sordo, più raramente acuto; spesso si ha febbre e, di regola, prima o poi compare ittero ostruttivo; in circa il 20% dei casi si riscontra splenomegalia, verosimilmente per compressione della vena splenica. Per quanto riguarda gli esami di laboratorio, è sempre presente disprotidemia con incremento precoce e marcato delle -globuline e delle 2; spesso si rileva un aumento degli indici di stasi e di necrosi epatica (in particolare fosfatasi alcalina, -GT, transaminasi); un’iperbilirubinemia diretta è frequente, accompagnata dalla presenza di bilirubina nelle urine. La diagnosi viene fatta, di regola, con l’ausilio di indagini strumentali: ecotomografia, TC, angiografia, laparoscopia o agobiopsia epatica. La terapia del paziente con metastasi epatiche è sintomatica; il trattamento chemioterapico del tumore primitivo trova nell’impegno epatico una remora, poiché numerose sostanze ad effetto oncolitico sono anche epatotossiche. La terapia chirurgica è riservata ai pochi casi nei quali le metastasi interessano soltanto uno dei lobi, così da consentire un’eventuale lobectomia.

TUMORI DELLE VIE BILIARI I tumori delle vie biliari possono essere distinti dal punto di vista nosografico in: • tumori della colecisti; • tumori delle grandi vie biliari.

Tumori della colecisti A. Tumori benigni. Le neoplasie benigne della colecisti sono molto rare e sono rappresentate soprattutto da adenomi, adenomiomi e papillomi. Occasionalmente la loro presenza viene riscontrata nel corso di indagini radiologiche o ecografiche della colecisti (eseguite in genere nel sospetto di una calcolosi), quando abbiano raggiunto discrete dimensioni. Più spesso queste neoplasie vengono evidenziate nel corso dell’esame autoptico di questo organo (piccoli papillomi, per es., sono presenti addirittura in circa l’80% dei casi). Clinicamente, questi tumori sono generalmente asintomatici; solo quando raggiungono dimensioni ragguardevoli possono parzialmente compromettere la motilità e la funzionalità della colecisti provocando l’insorgenza di una sindrome dispeptica di grado variabile. La colecistectomia è indicata come provvedimento precauzionale specialmente nei casi in cui il volume della neoplasia (che alla colecistografia dà origine ad un’immagine di minus) tende progressivamente a crescere, poiché questo provoca il sospetto che possa trattarsi piuttosto di una malattia di natura maligna. B. Tumori maligni. Le neoplasie maligne della colecisti sono rappresentate soprattutto da adenocarcinomi; essi sono presenti nello 0,3% delle autopsie e nel 510% delle colecisti asportate in soggetti di età superiore ai 65 anni; costituiscono, nel complesso, meno dell’1% di tutti i carcinomi. Questo tumore predilige l’età avanzata (massima incidenza tra il 5° e il 7° decennio di vita) ed i soggetti di sesso femminile (rapporto uomo/donna di 1:4), in particolare la donna in età senile con lunga storia di colecistite cronica litiasica (circa il 90% delle neoplasie maligne della colecisti conclude la storia pluridecennale della colelitiasi e della colecistite cronica concomitante). Le zone della colecisti più colpite sono il fondo (50-60%) ed il colletto (20-30%), cioè quelle che sono più spesso interessate dalla localizzazione dei calcoli e dal conseguente processo infiammatorio. Il quadro clinico è quanto mai vario e poco caratteristico in rapporto alla frequente associazione con la presenza di colecistite e colelitiasi di cui tende, nel complesso, a riprodurre la sintomatologia. Suggestivo può essere il dolore quando assume carattere gravativo e continuo, ribelle agli analgesici ed agli antispastici, specialmente se in un primo tempo, in rapporto alla presenza di calcolosi della colecisti, il dolore si presentava con i caratteri tipici della colica biliare. Obiettivamente è talvolta possibile apprezzare, soprattutto nelle fasi avanzate della malattia, la presenza, in regione sottocostale destra, di una massa di consistenza dura, irregolare, a volte bernoccoluta e dolente, corrispondente al fondo della cistifellea coinvolto nel processo neoplastico. Frequente, sempre negli stadi avanzati, è l’insorgenza di ittero ostruttivo, che si accentua di solito lentamente nel tempo e che è dovuto ad interessamento da parte della neoplasia delle vie biliari e, in particolare, del coledoco.

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Le metastasi epatiche, per continuità-contiguità o anche per via linfatica o ematogena, sono in genere precoci e costanti; estremamente frequenti anche quelle a carico delle vie biliari, del duodeno, dello stomaco, del pancreas, del colon e del peritoneo; in tutti questi casi, il quadro clinico è più complesso, arricchendosi delle manifestazioni correlate all’interessamento degli organi raggiunti dalle metastasi. La diagnosi è affidata alle manovre strumentali per lo studio della colecisti e delle vie biliari (di cui s’è parlato in precedenza), ma il più delle volte soltanto la laparotomia esplorativa consente di evidenziare la presenza di queste neoplasie. La prognosi è infausta a breve scadenza (pochi mesi in media); l’unica terapia è quella chirurgica, ma nel 75% circa dei casi l’intervento, al momento della diagnosi, risulta tardivo, in quanto alla laparotomia esplorativa la colecisti appare non più asportabile per l’invasione degli organi vicini da parte della neoplasia.

Tumori delle grandi vie biliari I tumori, sia benigni che maligni, delle grandi vie biliari sono molto rari; i più importanti sono quelli maligni (soprattutto adenocarcinomi): • del coledoco; • della papilla (o ampolla) di Vater. Queste neoplasie, di cui quelle del coledoco sono le più frequenti, colpiscono di preferenza soggetti di sesso maschile (2:1) e l’epoca di maggiore incidenza è tra i 50 ed i 70 anni. A. Carcinoma del coledoco. È un adenocarcinoma molto spesso associato alla colelitiasi (50% dei casi) ed è descritta anche la frequente associazione con la colite ulcerosa; in Estremo Oriente, dove la più comune malattia delle vie biliari è la colangite suppurativa da Clonorchis sinensis (piccolo verme trematode), il tumore maligno delle grandi vie biliari ne costituisce una non rara complicanza. Colpisce con uguale frequenza il dotto epatico di destra e quello di sinistra, ma predilige il coledoco comune ed il punto di coinfluenza dei due dotti epatici. Il sintomo fondamentale è l’ittero, che ha le caratteristiche tipiche dell’ittero ostruttivo ed ha un andamento progressivamente ingravescente nel tempo; si associa di regola al prurito per la ritenzione dei sali biliari; coliche biliari vere e proprie sono eccezionali a meno che non coesista una colelitiasi. Sono inoltre presenti tutti i disturbi dovuti al deficit dei sali biliari con i conseguenti fenomeni di malassorbimento. Obiettivamente, se la neoplasia è localizzata a valle dello sbocco del cistico può essere positivo il segno di Courvoisier-Terrier: infatti, la colecisti, per effetto della stasi biliare, si riempie di bile e si dilata, divenendo apprezzabile direttamente alla palpazione in regione sottocostale destra (così come nel carcinoma della testa del pancreas). Il fegato è aumentato di volume, come in

tutte le condizioni in cui è presente ostruzione delle vie biliari. La diagnosi è fondata sullo studio radiologico delle vie biliari mediante colangiografia, soprattutto quella transepatica percutanea e quella retrograda; la diagnosi differenziale va posta specialmente tra queste neoplasie e quelle della testa del pancreas, le quali provocano lo stesso quadro clinico quando coinvolgono il coledoco, ostruendolo. La terapia è esclusivamente chirurgica e la prognosi è sempre molto grave. B. Carcinoma dell’ampolla di Vater. Può avere localizzazione diversa: infatti, il processo neoplastico origina o dall’epitelio di rivestimento della cavità ampollare o dall’epitelio della mucosa duodenale periampollare; altre volte direttamente dall’epitelio del coledoco terminale o del tratto terminale del Wirsung. Istologicamente la neoplasia è quasi sempre un adenocarcinoma ben differenziato che insorge su un adenoma tubulare o tubulo-villoso, con caratteristiche analoghe a quelle degli adenomi del grosso intestino. La particolare differenziazione di questi tumori rende spesso molto difficile la diagnosi di malignità che, spesso, può essere dimostrata soltanto dopo intervento chirurgico e successiva valutazione istologica del materiale operatorio. Il quadro clinico può presentare caratteristiche in parte differenti in rapporto alla sede della neoplasia; in genere prevalgono i sintomi ed i segni dell’ostruzione biliare ed, in particolare, l’ittero ed il prurito: il primo, tipicamente colestatico, s’instaura in modo progressivo ed ingravescente; il prurito è correlato alla ritenzione dei sali biliari. Nelle neoplasie che originano dalla mucosa duodenale periampollare, il quadro clinico può essere differente essendo spesso caratterizzato da un andamento intermittente dell’ittero, da ricorrenti episodi di infezione delle vie biliari e da emorragie digestive (talora anche con melena, ma, più spesso, con stillicidio ematico cronico); infatti questi tumori presentano una particolare tendenza all’ulcerazione ed alla necrosi, per cui è frequente la comparsa di fenomeni emorragici che possono portare ad anemia sideropenica (in questo caso il processo ulcerativo-necrotico cui va incontro il tessuto neoplastico comporta una riduzione della stenosi con conseguente attenuazione dell’ittero). Spesso è presente dolore addominale, prevalente in epigastrio, di carattere variabile, generalmente senza alcuna relazione con l’assunzione dei pasti; frequente nel corso della malattia è anche la febbre per la già ricordata sovrapposizione di complicanze colangitiche. L’esame obiettivo può evidenziare, oltre alla presenza dell’ittero ed al progressivo deterioramento delle condizioni generali, la positività del segno di CourvoisierTerrier, per la distensione della colecisti quando è presente ostruzione neoplastica delle vie biliari a valle dello sbocco del cistico (in questi casi si riscontra anche epatomegalia di grado variabile). La diagnosi delle neoplasie dell’ampolla è fondata sulle già ricordate indagini radiologiche per lo studio delle vie biliari (soprattutto la colangiografia transepa-

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tica percutanea e la colangiografia retrograda); inoltre, per le forme duodenoampollari, possono essere utili l’esame radiologico con solfato di bario e lo studio endoscopico della seconda porzione del duodeno. La diagnosi differenziale va posta soprattutto nei confronti del carcinoma del coledoco e di quello della testa del pancreas, ma anche nei confronti della pancreatite cronica specialmente nelle forme più gravi di questa malattia. La prognosi è sempre molto grave e la terapia è esclusivamente chirurgica.

TUMORI DEL PANCREAS I tumori del pancreas possono essere distinti in: • tumori del pancreas endocrino; • tumori del pancreas esocrino.

Tumori del pancreas endocrino Possono avere origine dai diversi tipi di cellule delle isole di Langerhans. • Da cellule producenti insulina: insulinomi, che hanno la natura benigna di adenomi nell’80-90% dei casi; danno ipoglicemia. • Da cellule producenti glucagone: glucagonomi, che hanno la natura maligna di carcinomi nel 60% circa dei casi; danno diabete mellito. • Da cellule G producenti gastrina: gastrinomi; danno la sindrome di Zollinger-Ellison (Cap. 25). • Da cellule D producenti somatostatina, ma anche gastrina; compaiono nell’ambito dell’adenomatosi endocrina multipla di tipo I o sindrome di Wermer, insieme con neoplasie benigne (adenomi) delle paratiroidi e dell’ipofisi.

Tumori del pancreas esocrino Possono essere benigni o maligni. Tumori benigni I tumori benigni sono estremamente rari: adenomi solidi o cistici (cistoadenomi). Tumori maligni Il carcinoma del pancreas è di gran lunga il tumore più frequente di quest’organo ed è uno dei più frequenti in assoluto. Il carcinoma del pancreas rappresenta circa il 2% di tutti i tumori maligni ed il 10% circa di quelli dell’apparato gastroenterico, secondo solo al tumore del colon; la sua incidenza è notevolmente aumentata negli ultimi decenni, raggiungendo la frequenza di 10 casi/100.000 abitanti negli USA, dove questa neoplasia rappresenta

la quarta causa di morte tra tutti i decessi dovuti a tumore (dopo polmone, mammella e colon). Il carcinoma del pancreas è un poco più comune nell’uomo che nella donna (1,3:1), nei soggetti di colore rispetto alle popolazioni bianche; l’epoca massima di incidenza è nel 5°-7° decennio di vita. A. Eziopatogenesi. Come per la gran parte delle neoplasie maligne, l’eziologia è sconosciuta; tuttavia sono stati identificati alcuni fattori di rischio: due sicuri esempi sono il fumo di sigaretta e una dieta ricca di grassi e carne; non tutti gli Autori sono invece d’accordo nell’inserire, in questo elenco, il diabete mellito, a carico del quale ci sarebbero dati contrastanti; maggiore incidenza del carcinoma del pancreas si riscontra anche nei pazienti con pancreatite cronica calcifica; al contrario sarebbe stata recentemente smentita l’ipotesi che il consumo di caffè possa contribuire allo sviluppo del carcinoma pancreatico. Tra i fattori protettivi va ricordata una dieta ricca di frutta fresca e verdura, più in generale di cibi ricchi di scorie. B. Anatomia patologica. Il carcinoma del pancreas, dal punto di vista anatomopatologico, ha in genere le caratteristiche di un adenocarcinoma, che origina dall’epitelio duttale; la localizzazione più frequente è quella a carico della testa (65%), mentre più raro è l’interessamento del corpo (30%) ed ancor più quello della coda (5%) (Fig. 41.5). C. Clinica. I sintomi e i segni che con maggiore frequenza si manifestano nel carcinoma del pancreas sono: • • • •

dolore dispepsia dimagramento ittero.

1. Il dolore è presente nel 75-90% dei casi; in genere insorge precocemente, soprattutto quando la neoplasia è localizzata alla testa, in rapporto alla distensione dei dotti pancreatici per effetto della stasi del secreto; in seguito, il dolore può essere dovuto anche ad infiltrazione e compressione dei plessi nervosi. La sede più frequente, specie per il tumore della testa, è a livello dell’epigastrio con irradiazione in ipocondrio destro; per il tumore del corpo, la sede più tipica è la regione periombelicale; per quello della coda, l’ipocondrio sinistro; molto spesso assume una distribuzione a cintura con coinvolgimento dei quadranti addominali superiori ed irradiazione posteriore al dorso. Il dolore è di solito intenso, fastidioso, continuo o subcontinuo, talora esacerbato dai pasti, più spesso indipendente da questi; è tipico il suo carattere posturale: infatti, è solitamente accentuato dal decubito dorsale ed è attenuato da alcune manovre, come la flessione del tronco in avanti, il decubito laterale destro e la compressione dell’addome. 2. La dispepsia è più frequente nel cancro della testa e consiste in genere in anoressia, nausea, specie per i cibi grassi, vomito, peso epigastrico postprandiale, irre-

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Carcinoma della testa del pancreas che ha invaso il duodeno

A.

B.

Carcinoma della faccia posteriore della testa del pancreas che ostruisce il condotto coledoco

C.

Carcinoma della coda del pancreas che aderisce alla milza, metastasi ai linfonodi e al fegato

Figura 41.5 - Aspetti delle neoplasie pancreatiche. (A) Carcinoma della testa del pancreas infiltrante la parete duodenale. (B) Carcinoma della testa del pancreas che comprime e ostruisce il coledoco. (C) Carcinoma della coda del pancreas con aderenze all’ilo della milza e metastasi a linfonodi e fegato.

golarità dell’alvo (stipsi alternata a diarrea, talora con vera e propria steatorrea). 3. La perdita di peso è progressiva e notevole qualunque sia la localizzazione della neoplasia (anche per quelle della coda e del corpo) ed è correlata alla anoressia, alla dispepsia ed al malassorbimento, che è costante in questi casi per effetto del deficit della funzionalità del pancreas esocrino. Da questo punto di vista il carcinoma pancreatico può essere considerato come una delle malattie che danno più rapidamente uno stato di vera e propria cachessia. 4. L’ittero è uno dei segni più costanti e precoci del carcinoma della testa (80-90%), meno frequente e più

tardivo in quello della coda e del corpo (10-40%); è dovuto alla compressione ed all’invasione del coledoco e può avere andamento intermittente, in rapporto alla variabile componente flogistica ed edematosa presente. Ha il carattere tipico degli itteri colestatici o ostruttivi, con prevalente incremento della bilirubinemia diretta (oltre il 50% di quella totale), feci ipocoliche fino ad acolia completa, urine contenenti bilirubina e povere o prive di urobilinogeno. L’ittero è spesso preceduto ed accompagnato da prurito diffuso per ritenzione dei sali biliari. L’esame obiettivo di questi pazienti permette di evidenziare soprattutto il notevole dimagramento ed il co-

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lorito itterico; l’obiettività addominale, nelle fasi più avanzate della malattia, può mostrare la presenza di una massa palpabile in epigastrio (nel 40-50% dei casi nel tumore del corpo e della coda). Spesso si apprezza epatomegalia anche cospicua, come conseguenza della stasi biliare (quindi soprattutto nel tumore della testa); la colecisti è di solito distesa, ma è direttamente palpabile soltanto nel 15-40% dei casi (segno di Courvoisier-Terrier positivo specialmente nelle neoplasie della testa: la colecisti non dovrebbe invece essere distesa e palpabile in caso di occlusione biliare calcolotica, poiché in quest’ultima è facile che le sue pareti siano irrigidite da processi sclerotici). Frequente è anche il riscontro di splenomegalia e di versamento peritoneale, per compressione o invasione o anche trombosi delle vene del circolo portale, soprattutto della vena splenica. Talvolta è possibile apprezzare un soffio all’ascoltazione dell’addome in sede periombelicale ed al quadrante addominale superiore di sinistra, il quale è dovuto a compressione o invasione dell’arteria splenica da parte del tumore. In circa il 10% dei casi sono presenti tromboflebiti migranti agli arti inferiori, a patogenesi sconosciuta, più frequenti nelle neoplasie del corpo e della coda. Ematemesi e/o melena (o più di frequente sanguinamento occulto) si possono verificare per erosione o ulcerazione della mucosa duodenale da parte del tumore nel corso della sua propagazione agli organi contigui. D. Diagnosi. 1. Esami di laboratorio. Gli esami di laboratorio soltanto occasionalmente sono utili nella diagnosi di carcinoma del pancreas. L’amilasi e la lipasi risultano elevate nel sangue e nelle urine soltanto nel 10% dei casi; nel 20% circa dei pazienti è presente iperglicemia o glicosuria postprandiali, mentre il test di tolleranza al glucosio è alterato nel 50% dei casi, e questo anche se solo il 6% dei pazienti sviluppa diabete mellito clinicamente evidente. L’anemia, presente nel 30% dei casi, può avere diverse cause: deficit nutrizionale, perdita di sangue occulto con le feci (50% dei casi) ed anemia delle malattie croniche; le feci possono essere frequentemente di consistenza diminuita (spesso poltacee), ma una vera e propria steatorrea si riscontra solo in una minoranza di questi soggetti (10% dei casi). In presenza di colestasi (e quindi più spesso e più precocemente nel tumore della testa), si riscontra iperbilirubinemia diretta (da cui l’ittero) e l’aumento degli enzimi del “polo biliare” degli epatociti (-glutamiltranspeptidasi e fosfatasi alcalina). Di recente, particolare significato dal punto di vista diagnostico è stato attribuito alla determinazione nel sangue e nelle urine del CEA (Carcino Embryonic Antigen), del GT II (Galactosyl Transferase Isoenzyme II) e del GICA (Gastric Intestinal Carcinoma Associated Antigen). Elevati valori sierici di CEA e di GT II sono stati riscontrati in circa il 70% dei pazienti, anche se questi dati non sono specifici del carcinoma pancreati-

co, potendo rilevarsi anche in altre condizioni (cirrosi epatica, pancreatite cronica, altri tumori gastrointestinali e non). Al contrario, il GICA (chiamato anche CA 19-9, sigla dell’anticorpo monoclonale diretto contro di esso) risulta essere alterato in quasi il 90% dei pazienti con questa malattia, mantenendo una buona specificità. Un marker di neoplasia promettente è il rapporto tra testosterone e diidrotestosterone, rapporto che si abbassa sino a un valore di 5 (normale 10) in oltre il 70% degli uomini con Ca pancreatico; risulterebbe più specifico, sebbene meno sensibile, rispetto al CA 19-9. I test che studiano la funzionalità del pancreas esocrino (come il test alla secretina o quello con colecistochinina-pancreomizina) risultano spesso alterati (80% dei casi), ma tale alterazione non è differenziabile da quella che si riscontra in presenza di pancreatite cronica. Poco significativo sembra essere, dal punto di vista diagnostico, l’esame citologico della secrezione pancreatica sia basale sia dopo stimolazione (con secretina o colecistochinina-pancreomizina). 2. Esami strumentali. Esami radiologici. L’esame radiologico dell’apparato digerente con solfato di bario consente di evidenziare segni indiretti della presenza di carcinoma del pancreas, soprattutto quando è interessata la testa di questo organo, ma in genere soltanto nelle fasi già avanzate della malattia. Le alterazioni più frequenti sono rappresentate da: allargamento dell’ansa duodenale (la cosiddetta “C” duodenale), compressione del corpo e dell’antro gastrico, irregolarità del disegno plicale del duodeno specialmente in corrispondenza del margine mediale, segno del “3 rovesciato” (dovuto allo stiramento del bordo interno della seconda porzione del duodeno). Risultati migliori per quanto riguarda la diagnosi radiologica di carcinoma del pancreas possono essere ottenuti mediante colangiografia percutanea transepatica (che permette di valutare le alterazioni delle vie escretrici in seguito alla presenza della neoplasia attraverso l’iniezione del mezzo di contrasto nelle vie biliari intraepatiche) o ancora per mezzo della colangiopancreatografia retrograda o anche della wirsungrafia retrograda perendoscopica (tecniche fondate sull’iniezione del mezzo di contrasto direttamente nelle vie escretrici ed, in particolare, nel dotto di Wirsung). Queste ultime metodiche consentono di evidenziare la presenza di neoplasia del pancreas (testa, corpo o coda) in un’elevata percentuale di casi (75-85%). Arteriografia. L’arteriografia pancreatica selettiva, eseguita mediante iniezione del mezzo di contrasto nel tripode celiaco o nella mesenterica superiore, consente la visualizzazione della normale vascolarizzazione arteriosa pancreatica e dell’eventuale sovvertimento di tale quadro che si verifica in presenza di neoplasia (la significatività di questa indagine è elevata risultando positiva nel 70-80% dei casi). Ecografia e tomografia. L’esame ecografico è utile nella diagnosi di carcinoma del pancreas soprattutto come indagine di screening iniziale: esso è poco costoso, facilmente ripetibile e risulta particolarmente significa-

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Figura 41.6 - Carcinoma del pancreas (immagine tomografica). (A) Carcinoma della testa. (B) Carcinoma del corpo e dell’istmo con invasione dell’ilo epatico. (Istituto Scientifico S. Raffaele, Dipartimento Bioimmagini, Milano)

tivo, dal punto di vista diagnostico, quando la neoplasia abbia un diametro superiore ai 2 cm e sia localizzata nella testa o nel corpo, mentre poco efficace si rivela questa metodica nel tumore della coda (Fig. 41.6). Diverse sono le caratteristiche della tomografia assiale computerizzata: tale indagine è più accurata nell’indicare le dimensioni della neoplasia e nel definire i rapporti della massa neoplastica con le strutture vicine; inoltre i suoi risultati non risentono della struttura fisica del paziente anche se è meno facilmente ripetibile rispetto all’ecografia e sicuramente economicamente più dispendiosa; la TC è diagnostica per neoplasia pancreatica in oltre l’80% dei casi. La risonanza magnetica nucleare non ha ancora sicuramente dimostrato di essere superiore ad altre tecniche diagnostiche quali, per esempio, la TC. Risulta peraltro molto utile nel diagnosticare o nell’escludere un interessamento da parte della neoplasia delle strutture arterovenose (in particolare vena porta, per la frequenza di interessamento di tale vaso). Altri. Recentemente sono state proposte nuove tecniche diagnostiche: tra queste hanno suscitato particolare interesse la SPECT con anticorpi monoclonali marcati e l’ecografia endoscopica. Recentemente è stata messa a punto una nuova metodica diagnostica, la biopsia percutanea del pancreas per aspirazione, che viene eseguita con l’ausilio del controllo radiologico o ecografico o tomografico, e che risulta assolutamente decisiva per la diagnosi di questa malattia, rendendo anche non necessaria l’esplorazione chirurgica di questo organo. E. Decorso e prognosi. La prognosi è molto severa anche in relazione al fatto che la diagnosi è spesso tardiva: infatti, al momento del riscontro della neoplasia, questa è circoscritta al pancreas soltanto nel 15% circa dei casi, mentre nel 25% dei pazienti ha già avuto una diffusione a livello dei linfonodi loco-regionali e nel 60% dei casi sono già presenti metastasi a distanza.

F. Terapia. Le neoplasie maligne del pancreas esocrino rappresentano circa il 95% dei tumori pancreatici; il 90% dei casi è rappresentato da adenocarcinomi di origine duttale. Si tratta di una delle neoplasie maligne con un costante incremento d’incidenza negli ultimi decenni, legato non soltanto all’invecchiamento della popolazione (attualmente il picco d’incidenza si registra intorno ai 70-75 anni di vita) ma anche, verosimilmente, a fattori dietetico-ambientali, la maggior parte dei quali non ancora correttamente identificati. Purtroppo la mortalità di pazienti affetti da adenocarcinoma duttale del pancreas è praticamente sovrapponibile all’incidenza, con una prognosi infausta in quasi tutti i pazienti, se si eccettuano i casi infrequenti di tumori operati radicalmente in stadio iniziale (pT1 pN0), per i quali la sopravvivenza libera da recidiva a 5 anni è intorno al 25-30%. Per gli altri pazienti operabili, la sopravvivenza a 5 anni non supera il 15% nelle migliori casistiche; la sopravvivenza mediana del carcinoma del pancreas metastatico è di circa 5 mesi. La chirurgia richiede un’accurata valutazione preliminare per una stima corretta dell’estensione della neoplasia, che deve essere realizzata con ecografia, eco-colorDoppler dei vasi mesenterici (la cui infiltrazione rappresenta un criterio di inoperabilità), TC spirale dinamica a scansioni sottili (5 mm), eventualmente integrate da colangio-pancreatico RM, eco-endoscopia (con eventuale biopsia transduodenale) ed ERCP. Le pancreasectomia (duodenocefalopancreasectomia per i tumori della testa, pancreasectomia distale per i tumori del corpo e della coda) è un intervento complesso, con complicanze perioperatorie maggiori nel 20-25% dei pazienti e tassi di mortalità perioperatoria del 5-7%. È evidente l’importanza di équipes multidisciplinari (chirurghi, anestesisti, internisti con specializzazione in gastroenterologia ed endocrinologia, radiologi, nutrizionisti, infettivologi) con adeguata esperienza (almeno 2-3 pancreasectomie al mese) per ottenere i risultati migliori. Il trattamento adiuvante postoperatorio ha dato lungamente risultati inconsistenti, fondamentalmente attri-

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buibili alla mancanza di farmaci realmente efficaci e alla difficoltà a somministrare dosi adeguate di chemioterapia e/o radioterapia in pazienti generalmente debilitati dalla malattia e dall’intervento chirurgico. Recentemente sono stati presentati i risultati di uno studio randomizzato multicentrico (ESPAC-1) che ha confrontato, dopo chirurgia radicale, la sola osservazione ad un trattamento chemioterapico con 5-FU + acido folinico, mentre un terzo braccio comprendeva un trattamento chemioradioterapico combinato (5-FU + radioterapia, 40 Gy). Il solo trattamento chemioterapico è risultato prolungare significativamente la sopravvivenza mediana (da 13,5 mesi a 19,5 mesi). Questi risultati meritano tuttavia conferma, in quanto il fluorouracile, anche in combinazione con acido folinico, ha un’attività minima nei confronti delle forme avanzate e quindi è difficile comprendere come possa risultare così efficace nel ritardare le recidive. Esistono diverse esperienze, perlopiù monoistituzionali, di chemioterapia o chemioradioterapia primaria

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(di induzione o neoadiuvante) nelle forme localmente avanzate, con risultati interessanti ma tutt’altro che definitivi, spesso ottenuti a prezzo di tossicità elevata. Il farmaco chemioterapico più utilizzato nel trattamento palliativo della malattia avanzata è la gemcitabina, che è risultata significativamente più efficace del 5-FU sia in termini di tasso di controllo di malattia (parametro che include CR + PR + SD), che in tempo alla progressione e in sopravvivenza mediana. Esistono diversi schemi di combinazione tra la gemcitabina e altri farmaci, in particolare con il 5-FU e con derivati del platino. Nonostante l’efficacia degli schemi di combinazione sia quasi sempre superiore alla monoterapia negli studi di fase II, spesso gli studi di conferma non sono riusciti a replicare i risultati. Tuttavia, alcuni schemi (gemcitabina + oxaliplatino, GEMOX; gemcitabina + cis-platino + epirubicina + 5-FU in infusione continua, PEF-G, ideato dagli oncologi del S. Raffaele di Milano), sembrano effettivamente più attivi, anche se la loro tossicità è ovviamente superiore.

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C A P I T O L O

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ALTRI TUMORI A. BORRI, L. CANTALAMESSA, G.F. CIBODDO

TUMORI DELLE OSSA (*) Possono derivare da tutte le diverse popolazioni cellulari che compongono l’osso o essere metastasi di altri tumori primitivi.

Tumori primitivi Dal punto di vista fisiopatologico, il dato più caratteristico è il riassorbimento dell’osso che avviene per la capacità delle neoplasie ossee di stimolare la differenziazione o l’attivazione degli osteoclasti mediante la produzione di fattori di attivazione degli osteoclasti (OAF), sostanze paratormonosimili, interleuchina-1, ecc. La crescita del tumore tuttavia può essere ostacolata da una reazione della struttura sana circostante, che può determinare una osteosclerosi ed una modificazione della struttura ossea. Dal punto di vista clinico, i tumori ossei si possono rendere manifesti per diversi motivi: talora per la presenza di una massa nei tessuti molli circostanti, altre volte per una vera e propria deformazione dell’osso stesso, oppure per dolore spontaneo o dolorabilità alla palpazione o per fratture patologiche. Per la diagnosi sono utili le indagini radiologiche classiche coadiuvate dalla TC in sedi mirate e dalla scintigrafia ossea con 99mTc polifosfato. Importante la valutazione istologica bioptica.

Tumori maligni Sono perlopiù di origine mesenchimale e possono essere grossolanamente distinti in osteosarcomi e fibrosarcomi. Probabilmente derivano da una comune cellula progenitrice, pur mostrando un notevole polimorfismo istologico. A. Osteosarcomi. La massima incidenza è tra i 20 e 40 anni di età. Le sedi più colpite sono le metafisi delle ossa lunghe e la sintomatologia è di solito caratterizzata da dolore e gonfiore locale. Il quadro radiologico è assai vario e dipende dall’aggressività del tumore e dalla capacità di reazione riparativa dell’osso circostante: si andrà quindi da lesioni esclusivamente litiche, a lesioni circondate da orletti riparativi, a dense aree radiopache o a lesioni mostruose contenenti spicole o strani ammassi radiopachi; spesso si può osservare una discontinuità della regione corticale che sovrasta il tumore. La terapia, una volta sempre infausta, è migliorata grazie al nuovo approccio multidisciplinare chirurgico-chemioterapico. B. Condrosarcomi. Compaiono in età più tarda (oltre i 40 anni) e colpiscono in genere sedi diverse: pelvi, coste, diafisi del femore e dell’omero. Hanno un decorso più lento e meno aggressivo. C. Sarcoma di Ewing. È un tumore assai maligno tipico della giovane età; istologicamente è caratterizzato dalla presenza di piccole cellule rotondeggianti; si localizza per lo più alle ossa lunghe. Il trattamento in genere è chirurgico + chemioterapico. D. Mieloma multiplo e linfomi. Sono tra i più comuni tumori a localizzazione ossea (Capp. 48 e 49).

Tumori benigni I più importanti sono gli osteocondromi, gli encondromi, i tumori gigantocellulari, gli osteomi osteoidi e i fibromi non ossificanti. Quando i tumori non hanno raggiunto dimensioni molto importanti, il trattamento chirurgico locale è generalmente risolutivo.

I sarcomi primitivi dell’osso sono tra le neoplasie in cui il trattamento multimodale ha ottenuto i risultati mi-

(*) G.F. Ciboddo.

(*) E. Bucci e G. Di Lucca.

Terapia (*)

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gliori, sia in termini di qualità della vita (conservazione dei segmenti artuali colpiti) che di sopravvivenza. Si ricordi che si tratta di neoplasie relativamente rare, il cui trattamento deve pertanto essere affidato a centri altamente specializzati. A. Osteosarcoma. È il tumore maligno osseo più comune; la sua incidenza segue una classica distribuzione bimodale, con un primo picco tra i 15 e i 25 anni di vita e un secondo picco (più modesto) intorno ai 60 anni. La terapia standard prevede la sequenza chemioterapia neoadiuvante → chirurgia conservativa → chemioterapia adiuvante. Attualmente, è possibile attuare una chirurgia conservativa (volta a evitare l’amputazione dell’arto) in circa il 70-90% dei pazienti. Un parametro prognostico molto importante, ai fini della realizzabilità di un intervento conservativo, del rischio di recidiva locale o sistemica e della sopravvivenza globale è la percentuale di cellule necrotiche su campioni bioptici esaminati dopo chemioterapia neoadiuvante. Una percentuale di necrosi ottimale è uguale o superiore all’8090% delle cellule. I regimi chemioterapici applicati sono molto complessi; in alcuni casi è prevista la somministrazione di farmaci per via intra-arteriosa. Farmaci inclusi in quasi tutti gli schemi sono il methotrexate ad alte dosi (8-12 g/m2), il cis-platino, l’ifosfamide e l’adriamicina. Gli stessi farmaci sono usualmente utilizzati negli schemi di chemioterapia adiuvante. Globalmente, la sopravvivenza libera da malattia varia dal 50 al 75%. Per l’osteosarcoma la radioterapia ha un ruolo limitato, se si eccettuano sedi particolari (mascella, mandibola, colonna vertebrale) e la palliazione delle forme avanzate. I polmoni sono di gran lunga la sede più frequentemente interessata da metastasi, che raramente (10%) possono essere presenti già alla diagnosi. La presenza di metastasi polmonari non preclude la possibilità di attuare un intervento terapeutico con finalità curative; la chirurgia delle metastasi (preceduta o seguita da chemioterapia) è fondamentale, e può assicurare una sopravvivenza libera da malattia anche del 40%. B. Condrosarcoma. È il secondo, in ordine di frequenza, tra i tumori maligni dell’osso (circa il 20%, in termini percentuali). L’età di insorgenza è nettamente più elevata rispetto all’osteosarcoma (in media, intorno a 50 anni). Il trattamento si basa sulla chirurgia e sulla radioterapia, che può sostituire l’intervento quando la neoplasia insorge in sedi particolari, ma più spesso ha un ruolo postoperatorio. Le casistiche sulla chemioterapia sono disomogenee; si ritiene però che regimi analoghi a quelli utilizzati per l’osteosarcoma possano essere impiegati con successo nelle forme metastatiche o quale complemento alla chirurgia in situazioni ad elevato rischio di recidiva. C. Sarcoma di Ewing. È attualmente inquadrato nel gruppo di neoplasie definite tumori neuroectodermici primitivi (PNET, dall’acronimo inglese). È un tumore caratteristico dell’età pediatrica, con un picco di incidenza tra i 10 e i 12 anni, ed è del tutto occasionale al di sopra dei 30 anni. Dal punto di vista citogenetico è

ONCOLOGIA MEDICA

caratterizzato da una traslocazione cromosomica specifica, t (11;22) (q24; q12). Il bacino è la sede più frequente d’insorgenza. Come per l’osteosarcoma, il trattamento del sarcoma di Ewing è basato su un’integrazione complessa di chemioterapia, radioterapia (in questa neoplasia molto più importante che nell’osteosarcoma) e chirurgia. I farmaci fondamentali per la chemioterapia del sarcoma di Ewing sono la vincristina, l’actinomicina D, la ciclofosfamide, l’ifosfamide e l’adriamicina. Negli schemi più recenti trova frequentemente spazio l’etoposide e, nei pazienti con malattia ad alto rischio, si sta valutando il ruolo della chemioterapia ad alte dosi con trapianto di midollo osseo o di cellule staminali periferiche. Attualmente, l’applicazione di queste strategie assicura la sopravvivenza a lungo termine in circa il 50% dei pazienti. D. Tumori a cellule giganti e cordomi. Diamo solo dei cenni alla terapia di tumori più rari dell’osso. La chirurgia gioca un ruolo fondamentale nella terapia di questi tumori. Queste ultime neoplasie, che insorgono da residui della notocorda posti sulla linea mediana e interessano pertanto il rachide (soprattutto a livello sacro-coccigeo) e la base del cranio presso l’area sfenooccipitale, possono trarre beneficio dalla radioterapia, soprattutto nei rari centri in cui è possibile irradiare particelle pesanti (protoni). E. Istiocitoma fibroso maligno dell’osso. Ha una cattiva prognosi se trattato solo con chirurgia; l’uso di schemi chemioterapici analoghi a quelli dell’osteosarcoma è fortemente consigliato, anche se mancano le prove che essi siano in grado effettivamente di migliorare la sopravvivenza.

Metastasi ossee Sono molto comuni nei carcinomi, rare nei sarcomi. Possono essere asintomatiche o determinare lo stesso genere di problemi dei tumori primitivi ossei, in genere tuttavia sono multiple. La disseminazione avviene per lo più attraverso la via ematogena. Le metastasi istologicamente e radiograficamente possono dare quadri osteolitici, osteoblastici o misti. I carcinomi della tiroide, del rene e del colon in genere determinano la comparsa di osteolisi; altri tumori danno lesioni osteoblastiche, come per esempio la prostata e i carcinoidi maligni. Il carcinoma della mammella può dare quadri misti di osteolisi od osteosclerosi. Le metastasi osteolitiche determinano facilmente ipercalcemia, ipercalciuria ed aumento dell’idrossiprolinuria, mentre la fosfatasi alcalina sierica si eleva poco al contrario; le metastasi osteolastiche determinano importanti elevazioni della fosfatasi alcalina ma non ipercalcemia. A. Terapia delle metastasi ossee (*). È molto più comune che il medico generale, l’internista o l’oncolo(*) E. Bucci e G. Di Lucca.

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go generale debbano affrontare la situazione di tumori maligni metastatici all’osso che non il problema di tumori primitivi dell’osso. I tumori che più frequentemente danno metastasi ossee sono il carcinoma della mammella nella donna (75% dei casi con metastasi) e il carcinoma della prostata nell’uomo (85% dei casi con malattia metastatica). Naturalmente, il trattamento fondamentale è quello specifico per la neoplasia di base, ma meritano menzione alcune considerazioni particolari. Metastasi ossee particolarmente dolorose o a rischio di frattura patologica trovano un trattamento palliativo elettivo nella radioterapia, le cui dosi variano notevolmente a seconda delle sedi coinvolte e della politica dei centri di trattamento, ma convenzionalmente si erogano dosi dell’ordine di 25-36 Gy in frazioni di 1.8-2.5 Gy. In malattie con metastasi ossee particolarmente disseminate, può essere utilizzata l’irradiazione emicorporea (ossia, si irradia con singole frazioni di 6-7 Gy la metà superiore o la metà inferiore del corpo). Questa modalità di trattamento assicura un rapido controllo del dolore in oltre il 70% dei pazienti, soprattutto nel carcinoma della prostata e nel mieloma multiplo, ma comporta un rischio piuttosto consistente di depressione midollare (soprattutto per l’emicorpo inferiore) e di tossicità polmonare (per l’emicorpo superiore). Un’altra modalità di trattamento efficace in situazioni di metastasi ossee disseminate è rappresentata dalla somministrazione di isotopi radioattivi con concentrazione elettiva nel tessuto osseo. L’esperienza più consolidata è con lo stronzio-89 (89Sr): una singola dose di 150 Mbq assicura una riduzione superiore al 50% del dolore in oltre l’80% dei pazienti trattati, soprattutto in casi di carcinoma prostatico. L’unico effetto collaterale di rilievo è una tossicità midollare in genere contenuta; l’applicazione estesa di questa metodica è limitata dalla rarità di unità di ricovero di Medicina Nucleare e dai costi relativamente elevati. Altri isotopi radioattivi di più recente introduzione sono il samario-153 e il renio-186 o 188. Per quanto riguarda il trattamento medico delle metastasi ossee, negli ultimi anni è cresciuto enormemente l’uso dei difosfonati per via endovenosa. Il pamidronato, alla dose di 90 mg in infusione endovenosa di 2-4 ore ogni 3-4 settimane, è risultato significativamente efficace nel ridurre il numero di complicanze ossee (fratture patologiche, ipercalcemia) e nel controllo del dolore in pazienti con carcinoma mammario metastatico e con mieloma multiplo. In alcuni casi è stata osservata la ricalcificazione di aree litiche. Il trattamento con questo farmaco risulta efficace anche nel ridurre il tasso di progressione ossea, misurato in termini di nuove sedi dolorose. L’acido zoledronico è somministrato alla dose di 4 mg in infusione rapida (15 minuti) ogni 3-4 settimane. Rispetto al pamidronato, ha dimostrato un’efficacia palliativa in uno spettro più ampio di neoplasie maligne con metastasi ossee (in particolare, carcinomi del polmone, del rene e della prostata, oltre che mieloma multiplo e carcinoma della mammella). Nei limitati studi di confronto diretto, si è dimostrato superiore al pamidronato, che sta superando nella pratica quotidiana anche per la maggiore accettazione dei pa-

zienti, grazie alla possibilità di infusione rapida. L’unico limite è rappresentato dal costo più elevato. Esula dagli scopi del testo una trattazione del trattamento chirurgico delle metastasi ossee; basterà ricordare che i vantaggi del trattamento delle fratture patologiche (in particolare di quelle vertebrali) dev’essere attentamente soppesato con l’attesa di sopravvivenza del paziente e la disponibilità di altre metodiche palliative efficaci. B. Terapia dell’ipercalcemia (*). Un’altra situazione clinica piuttosto frequente, in oncologia generale, è l’ipercalcemia. Questa complicanza non è sempre correlata alla presenza di metastasi ossee, ma può essere in relazione a secrezioni ormonali ectopiche (peptidi correlati al paratormone). I carcinomi squamocellulari del polmone e di altre sedi dell’organismo, il carcinoma renale e il carcinoma vescicale sono le neoplasie che più comunemente si associano a questa manifestazione paraneoplastica. In altri casi (in particolare, in neoplasie di derivazione emolinfopoietica) alla base dell’ipercalcemia vi sono alterazioni del metabolismo della vitamina D. Il trattamento dell’ipercalcemia nel paziente neoplastico è complesso. In una certa quota di pazienti, l’ipercalcemia è soltanto un dato di laboratorio senza sintomi. In genere, si tratta di casi in cui l’alterazione è insorta molto gradualmente e non presenta tendenza ad evolvere rapidamente. In questi pazienti ci si può astenere da un trattamento aggressivo, limitandosi a un monitoraggio clinico e ad un intervento terapeutico solo nel caso vengano superati valori quasi sempre sintomatici (≥ 3.0 mmol/l) o comunque potenzialmente responsabili di danni d’organo (rene, cuore, ecc.). Poiché molti pazienti neoplastici sono ipoalbuminemici e il calcio sierico è legato per circa il 40% all’albumina, dev’essere ricordata l’importanza di misurare anche il calcio ionizzato, quale parametro più attendibile di ipercalcemia. Possono essere raccomandate misure d’ordine generale, quali l’attività fisica (compatibilmente con le condizioni cliniche), la restrizione dell’apporto dietetico di calcio e la sospensione di farmaci che possono incrementare ulteriormente i valori di calcemia (vitamina A, vitamina D, diuretici tiazidici). Nei casi di ipercalcemia sintomatica, la prima misura terapeutica è l’espansione del volume extracellulare attraverso l’infusione di soluzioni saline, che correggono la disidratazione presente nella maggioranza dei casi, aumentano il filtrato glomerulare e l’escrezione di calcio a livello del tubulo prossimale. Ovviamente, questo intervento terapeutico dev’essere commisurato alla situazione generale del paziente (molta cautela, per esempio, in pazienti cardiopatici o gravemente ipoalbuminemici). Normalmente, la correzione dell’ipercalcemia richiede infusione di 35 l di soluzione fisiologica nelle 24 ore. Sono dunque evidenti i limiti di questo approccio nel paziente oncologico. Inoltre, i risultati sono raramente completi e tendono ad essere effimeri. Alla reidratazione devono dun(*) E. Bucci e G. Di Lucca.

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que essere associati altri provvedimenti terapeutici. Il più semplice ed economico è basato sull’utilizzo di farmaci calciuretici. A questa classe appartengono fondamentalmente due farmaci: la furosemide e la calcitonina. La furosemide è il diuretico dell’ansa più utilizzato; nel paziente euvolemico, la somministrazione di furosemide è in grado di aumentare del 30% la frazione d’escrezione del calcio (mentre nel paziente disidratato la somministrazione di furosemide può peggiorare l’ipercalcemia). Dopo un’adeguata idratazione, si consiglia di somministrare dosi generose di furosemide (60100 mg ev ogni 2 ore) sino a normalizzazione della calcemia o riduzione dei sintomi. Naturalmente, questo trattamento intensivo dev’essere strettamente monitorato per evitare ipovolemia, ipotensione, perdita eccessiva di altri elettroliti (potassio, magnesio). Non esiste un razionale per una terapia diuretica a lungo termine nel paziente ipercalcemico. La calcitonina, a dosi relativamente basse (100-200 UI al giorno), ha un’attività calciuretica basata sull’inibizione del riassorbimento di calcio a livello del tubulo distale. La condizione perché questo fenomeno si verifichi è che il paziente sia euvolemico. Come si dirà in seguito, questa ed altre azioni della calcitonina tendono ad esaurirsi rapidamente. Anche se non si può fondare sulla sola calcitonina la terapia dell’ipercalcemia nei pazienti oncologici, questo farmaco ha tuttavia un importante ruolo come adiuvante nei casi di emergenza. Tutti i provvedimenti sopra elencati hanno un’efficacia incompleta e comunque transitoria. È necessario pertanto intervenire sui meccanismi alla base dell’ipercalcemia per un controllo più duraturo. Naturalmente, nei casi in cui vi è una certa probabilità di risposta della neoplasia alla terapia citostatica (chemioterapia, ormonoterapia), questo intervento gioca un ruolo fondamentale. In tutti i casi, è indicata la somministrazione di farmaci che interferiscono con il riassorbimento osseo, inibendo l’attività degli osteoclasti. Tra le molecole provviste di questa proprietà, i più efficaci sono i difosfonati. Si tratta di composti strutturalmente analoghi al pirofosfato, in cui un legame P-O-P è sostituito da un legame P-C-P stabile alla scissione enzimatica. Il loro meccanismo d’azione è complesso e non ancora del tutto chiarito; accanto a interazioni fisico-chimiche con la componente minerale dell’osso, che in ultima analisi si traducono in un rallentamento o un arresto della dissoluzione dei cristalli di idrossiapatite, entrano sicuramente in gioco altri processi (per es., inibizione degli enzimi lisosomiali degli osteoclasti). Nella terapia dell’ipercalcemia, i difosfonati più utilizzati sono il pamidronato e l’acido zoledronico, mentre sono stati pressoché abbandonati i difosfonati di prima generazione (etidronato, clodronato). L’effetto normocalcemizzante dovuto al pamidronato inizia dopo 24 ore ed è in genere completo dopo 3-5 giorni; quello ottenuto con l’acido zoledronico è leggermente più rapido. La normocalcemia ottenuta con questi schemi di trattamento endovenoso si protrae, in media, per 3 settimane. In alcuni casi di ipercalcemia grave e rapidamente recidivante, può essere utile un trattamento di mantenimento con clodronato per os, alle dosi di 1200-3200 mg al giorno.

ONCOLOGIA MEDICA

Gli effetti collaterali dei difosfonati sono contenuti. Nel 20% circa dei casi l’infusione di pamidronato e acido zoledronico può essere seguita da febbre e sintomi simil-influenzali, in genere di entità contenuta. Nei pazienti ipercalcemici è necessaria un’adeguata espansione del volume plasmatici prima di somministrare difosfonati, pena il rischio di insufficienza renale acuta. Si è già detto dell’azione calciuretica della calcitonina; quest’ormone, tuttavia, ha anche potenti effetti antiosteoclastici, che purtroppo vanno incontro rapidamente (8-10 giorni) a fenomeni di resistenza. Per questo motivo il farmaco è sempre meno utilizzato. Tuttavia, la rapidità di azione della calcitonina la rende un farmaco ideale per l’associazione con i difosfonati nel trattamento d’urgenza dell’ipercalcemia. Uno schema raccomandato di trattamento prevede la somministrazione di 8 UI/kg im ogni 6 ore per 1-2 giorni; alternativamente, si possono somministrare 100 UI im ogni 12 ore per 3 giorni. Nella terapia dell’ipercalcemia sono usualmente impiegati anche i corticosteroidi, la cui utilità è tuttavia dubbia, se si escludono i casi di ipercalcemia legati ad alterazioni del metabolismo della vitamina D (in cui i corticosteroidi inibiscono l’assorbimento enterico di calcio) e i casi di neoplasie in cui questi farmaci possono avere attività antiproliferativa (linfomi, mielomi; in alcuni casi carcinoma della mammella e della prostata).

TUMORI DEL RENE (*) Il rene, come tutti gli altri organi, può essere sede di processi tumorali primitivi o metastatici. In quest’ultimo caso il quadro clinico è solitamente silente. Nel caso delle neoplasie primitive, distinguiamo forme benigne e maligne, di cui le più importanti sono: • tumori benigni – adenoma; – angiomiolipoma; • tumori maligni – carcinoma a cellule chiare; – nefroblastoma (tumore di Wilms); – carcinoma a cellule transizionali della pelvi.

Tumori benigni Adenoma Gli adenomi sono tumori di piccole dimensioni e di frequente riscontro incidentale, che solo talvolta si rendono evidenti clinicamente. Hanno colorito giallastro, sono ben delimitati, ma non capsulati ed hanno sede nella corticale del rene; essi originano dalle cellule dei tubuli contorti prossimali. La diagnosi differenziale con il carcinoma è difficile, poiché le due neoplasie hanno la medesima istogenesi, lo stesso aspetto macroscopico, (*) A. Borri con la collaborazione di G. Colombo, M. Freschi.

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microscopico, ultrastrutturale e istochimico. Si è perciò convenuto, in assenza di altri criteri, di considerare benigne le neoplasie di diametro inferiore a 3 cm e maligne quelle di diametro superiore; per quanto apparentemente grossolano, questo criterio è in grado di predire il comportamento biologico delle neoplasie con discreta accuratezza. Esistono adenomi composti esclusivamente da cellule di forma tondeggiante con citoplasma ampio, eosinofilo e granuloso, ricco di mitocondri, che vengono chiamati oncocitomi. Il loro comportamento biologico viene attualmente considerato benigno. Angiomiolipoma È una malformazione amartomatosa, composta da cellule adipose muscolari lisce e vasi con parete ispessita, in proporzioni variabili. È raro nella popolazione generale, presentandosi come lesione singola e voluminosa. È invece frequente in pazienti affetti da sclerosi tuberosa, una rara malattia caratterizzata da adenomi sebacei del volto e lesioni della corteccia cerebrale, responsabili di epilessia e ritardo mentale. Clinicamente provoca dolore lombare ed emorragie, talora molto gravi. Se associato a sclerosi tuberosa, l’angiomiolipoma è di piccole dimensioni, multiplo e bilaterale. È pertanto opportuno esaminare entrambi i distretti renali con una angiografia, che dimostra piccoli aneurismi arteriosi, senza shunt arterovenosi. La nefrectomia radicale è indicata solo in caso di lesione unilaterale. Nel rene si può sviluppare qualsiasi forma di tumore mesenchimale benigno, come l’emangioma o il fibroma. Una interessante e rara neoplasia è il tumore a cellule iuxtaglomerulari, composto da piccole cellule con citoplasma granulare PAS positivo, a disposizione perivascolare, simile all’emangiopericitoma, dal quale si differenzia per la secrezione di renina e la conseguente ipertensione.

Tumori maligni Carcinoma renale (o adenocarcinoma renale, tumore di Grawitz o ipernefroma)

L’adenocarcinoma renale rappresenta il 3% di tutti i tumori maligni e il 90-95% delle neoplasie che originano dal rene; fra tutti i tumori urologici è attualmente quello con il tasso di mortalità più alto: (più del 40% rispetto a circa il 20% del tumore della prostata e della vescica). Il numero di nuovi casi diagnosticati annualmente è in costante aumento; ciò è dovuto, almeno in parte, all’uso sempre più diffuso di indagini strumentali non invasive, che permettono il riscontro incidentale del tumore. Più frequente negli uomini che nelle donne (con un rapporto di 2:1 fra i due sessi), raramente si manifesta prima dei 20 anni, con un picco di incidenza massimo nel sesto decennio. L’eziologia del tumore renale è a tutt’oggi sconosciuta, ma molti sono i fattori ambientali, occupazionali, ormonali, genetici studiati come possibile causa predisponente all’insorgenza della neoplasia. Azione canceroge-

na accertata hanno il fumo di sigarette, alcuni metalli pesanti (piombo, cadmio), l’asbesto, il thorotrast (mezzo di contrasto usato in passato), l’abuso di analgesici (in particolare, la fenacetina), ecc. Gli ormoni e, in particolare gli estrogeni, sono in grado di indurre l’insorgenza del tumore negli animali da esperimento; pur non essendoci una prova diretta nell’uomo, è dimostrato che l’obesità, soprattutto femminile, aumenta il rischio di adenocarcinoma renale. Più recenti sono le segnalazioni di una maggiore incidenza della neoplasia sia nei soggetti con insufficienza renale cronica che sviluppano la malattia cistica acquisita dopo dialisi prolungata, sia nei soggetti sottoposti a trapianto di rene. Particolare attenzione è stata data negli ultimi anni agli studi genetici; sebbene, infatti, la maggior parte dei tumori renali si manifesti sporadicamente (non ereditario), nell’1-4% dei casi è dimostrata una predisposizione genetica che si traduce in una maggiore incidenza della neoplasia nello stesso nucleo familiare. Inoltre, da tempo è noto che nei soggetti con la malattia di von Hippel-Lindau, una rara malattia ereditaria caratterizzata da aumentato sviluppo di tumori in vari organi, l’incidenza di tumore renale è molto alta (circa 40%) ed è dovuta a un’alterazione genetica (gene VHL) sul braccio corto del cromosoma 3. Recentemente, è stato dimostrato che modificazioni puntiformi sul gene VHL e altre alterazioni cromosomiche sono responsabili non solo dei tumori renali “familiari”, ma anche della maggior parte di quelli sporadici. Il tumore renale origina dalle cellule di tubuli contorti prossimali; pertanto le sue cellule frequentemente sono caratterizzate da ampio citoplasma chiaro ricco di glicogeno e materiale lipidico. Questo conferisce al tumore il classico colorito giallastro, responsabile della errata interpretazione istogenetica di derivazione da inclusi di corticale surrenalica (ipernefroma) attribuitagli in passato. Istologicamente si riconoscono essenzialmente 5 varianti di carcinoma renale: a cellule chiare convenzionale (75%), a cellule cromofile o papillare (15%), a cellule cromofobe (5%), oncocitico (3%), dei dotti collettori (2%); nella maggior parte dei casi, il tumore è costituito da una commistione dei diversi tipi istologici. Non è raro, infine, il riscontro di cellule di tipo sarcomatoide che, se presenti in elevata percentuale, sono associate a una maggior rapidità di crescita e a prognosi peggiore. Insorge preferenzialmente ai poli dell’organo ed ha tendenza ad espandersi, sia in direzione centrifuga, deformando dapprima il profilo renale, poi superando la capsula propria e infiltrando il tessuto adiposo perirenale, sia centripetamente invadendo la midollare, la pelvi e la vena renale fino alla vena cava. Frequenti sono l’emorragia, la necrosi e la fibrosi intratumorale. Le metastasi hanno come sedi più frequenti polmone, ossa ed encefalo, ma non è raro riscontrare metastasi in sedi inusuali, prima della manifestazione clinica del tumore primitivo. A. Fisiopatologia. Come tutti i tumori, il carcinoma renale esercita i suoi effetti principali attraverso l’invasione dello spazio contiguo e la compressione delle

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ONCOLOGIA MEDICA

A.

B.

Figura 42.1 - Diversi aspetti (A e B) di TC addominale in sezione frontale che mostra un carcinoma al polo inferiore del rene destro. (Da Prokop M., Galansky M.: Spiral and Multislice Computed Tomography of the Body. Thieme, Stuttgard-New York, 2003.)

strutture adiacenti. A causa della sua propensione ad invadere le vene renali può determinare, a sinistra, una occlusione della vena spermatica interna che, da questo lato, si congiunge con la vena renale. La conseguenza è un varicocele. È probabile che ad una compressione dell’arteria renale possa attribuirsi l’ipertensione arteriosa che viene notata in un terzo dei casi; talvolta il tumore produce direttamente renina. In realtà il tumore può produrre varie sostanze: pirogeni (e quindi la possibilità di febbre), una sostanza simile all’eritropoietina (e in tal caso si ha eritrocitosi), una sostanza simile al paratormone (e quindi ipercalcemia), oppure, come è stato descritto in casi isolati, ormoni di altro tipo, quali la prolattina, le gonadotropine e i corticosteroidi. Raramente entro il tumore esistono anastomosi arterovenose, che possono determinare uno scompenso cardiaco ad alta gettata. B. Clinica. Il tumore renale rimane clinicamente silente nella maggior parte dei casi. La contemporanea presenza di ematuria, dolore e massa palpabile al fianco, che veniva una volta considerata la triade classica di presentazione, è in realtà molto rara (10%) e indicativa di malattia in fase avanzata. Nel 25-40% dei casi il tumore non dà sintomi e viene diagnosticato incidentalmente con esami effettuati per altri motivi. Molto spesso la diagnosi viene fatta per comparsa di sintomi legati alla presenza di metastasi o per sintomi sistemici quali la febbre (circa il 20% dei casi), l’astenia e la perdita di peso (30%). Comuni sono anche i disturbi dovuti ad anemia, ipercalcemia e policitemia. L’esame obiettivo è generalmente normale, ma in caso di tumori di discrete dimensioni della porzione media e inferiore del rene, può essere palpabile una massa a livello del fianco. Non raro è il riscontro di varicocele, più comunemente a sinistra. Gli esami di laboratorio non mostrano alterazioni specifiche; oltre alle già citate anemia, policitemia,

ipercalcemia, in rari casi possono essere presenti alterazioni degli enzimi epatici (sindrome di Stauffer) non correlate alla presenza di metastasi al fegato. Di fondamentale importanza per la diagnosi sono le indagini strumentali. L’urografia è generalmente impiegata nella valutazione iniziale di una massa renale, ma ha bassa specificità e sensibilità in caso di carcinoma renale. L’ecografia permette di definire la natura cistica o solida di una massa renale; è in grado, inoltre, di fornire informazioni sulle dimensioni e l’estensione del tumore, sull’eventuale coinvolgimento del surrene e dei linfonodi e sull’infiltrazione vascolare (vena renale e vena cava). L’arteriografia renale, maggiormente usata in passato, fornisce informazioni precise sulla vascolarizzazione del tumore, utili per il chirurgo. Essendo un esame invasivo, il rischio di complicanze (sanguinamento, formazione di fistole arterovenose, embolia) è maggiore rispetto alle altre indagini. La TC con mezzo di contrasto è l’esame più sensibile e specifico per il carcinoma renale, capace di definire con accuratezza le dimensioni, l’estensione, il coinvolgimento di altri organi da parte del tumore, oltre che di individuare lesioni in stadio molto iniziale (Fig. 42.1). La RM fornisce immagini tridimensionali che possono essere un utile completamento per il chirurgo nella pianificazione dell’intervento chirurgico. Nei soggetti con allergia al mezzo di contrasto, la RM è una valida alternativa alla TC. C. Prognosi. Numerosi fattori influenzano la prognosi del carcinoma renale; nei casi non metastatici alla diagnosi e sottoposti a intervento chirurgico, la sopravvivenza dipende dalle dimensioni e dall’estensione del tumore, dal grado di malignità, dalle condizioni generali e dall’età del pazienti. In media, 5 anni dopo la diagnosi e l’intervento chirurgico, sopravvive il 30-50% dei soggetti, ma nelle forme confinate al rene è possibile una sopravvivenza del 70% a 10 anni. Nei casi già metastatici alla diagnosi la prognosi è estremamente sfavorevole, con solo pochi soggetti che sopravvivono a

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3 anni. Ciò vale soprattutto nei pazienti con malattia metastatica in più sedi e con sintomi sistemici come l’anemia, l’ipercalcemia e il calo ponderale. D. Terapia (*). La chirurgia è tuttora il solo trattamento in grado di guarire un paziente affetto da carcinoma renale. Nel 30-40% dei casi sono già presenti metastasi al momento della diagnosi e complessivamente circa la metà dei pazienti operati svilupperà comunque localizzazioni secondarie. Fortunatamente, i notevoli progressi conseguiti negli ultimi 20 anni nella conoscenza delle basi biologiche e genetiche del carcinoma renale, nelle tecniche di diagnosi e stadiazione clinica, nelle tecniche chirurgiche stanno rapidamente modificando la storia di questo tumore. I tumori diagnosticati incidentalmente sono oggi circa il 60% di tutti i tumori renali, contro il 10% degli anni Settanta. L’intervento chirurgico più utilizzato è la nefrectomia radicale, che comporta l’asportazione del rene, del grasso perirenale, della ghiandola surrenale e della fascia di Gerota, ma non necessariamente la rimozione dei linfonodi regionali. Non è infatti ancora stato chiarito se quest’ultima procedura sia utile nel migliorare la sopravvivenza. È noto che questa è significativamente ridotta dalla presenza di metastasi linfonodali; purtroppo, a tutt’oggi non esistono indagini strumentali in grado di accertare prima dell’intervento l’interessamento linfonodale e di fornire quindi indicazioni utili per l’intervento stesso. I risultati preliminari di uno studio randomizzato ancora in corso sembrano dimostrare che l’aggiunta della linfoadenectomia regionale non modifichi la sopravvivenza rispetto alla nefrectomia semplice in caso di tumore localizzato al rene. Per contro, molti studi retrospettivi ribadiscono il vantaggio offerto dalla procedura nei casi in cui le indagini diagnostiche preoperatorie abbiano evidenziato ingrossamento dei linfonodi. Ne deriva che, in attesa di indicazioni precise, nei casi con sospetto interessamento linfonodale, la dissezione linfonodale regionale è indicata. Per tumori diffusi alla vena renale o alla vena cava l’intervento deve essere esteso per rimuovere l’intera vena renale, il trombo cavale o porzioni di vena cava. Con tale trattamento questi pazienti, pur compresi nel III stadio, possono avere una prognosi discreta. Per neoplasie resecabili, ma particolarmente estese e vascolarizzate, è utile l’embolizzazione preoperatoria dell’arteria renale, realizzabile con diversi mezzi fisici o chimici. Si tratta di una metodica utile anche a fini palliativi in pazienti non operabili o metastatici. Negli ultimi 10 anni, grande sviluppo hanno avuto le tecniche chirurgiche meno invasive. Fra queste, la nefrectomia per via laparoscopica si è dimostrata una valida alternativa alla chirurgia radicale a cielo aperto. In tumori di dimensioni non superiori a 8 cm, localizzati, senza coinvolgimento della vena renale e dei linfonodi, questa tecnica è ugualmente efficace e molto gradita ai pazienti; riduce infatti il dolore postoperatorio, il perio(*) Con la collaborazione di E. Bucci e G. Di Lucca.

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do di ospedalizzazione e la convalescenza. Già da tempo, casi selezionati (pazienti mononefrici, con tumore bilaterale o altre condizioni in cui sia indispensabile mantenere la funzionalità del rene interessato) vengono trattati con semplice enucleazione o resezione parziale del tumore, senza che questo si traduca necessariamente in un’elevata percentuale di recidiva locale (10% in media). Oggigiorno, le indicazioni a questo tipo di chirurgia conservativa, anche per via laparoscopica, si stanno estendendo a tutti i casi di tumori di dimensioni non superiori a 4 cm. Recentemente, molto discussa è l’indicazione alla asportazione del surrene di routine, durante la nefrectomia radicale. Studi recenti dimostrano che l’incidenza di metastasi surrenalica per contiguità è bassa e nella maggior parte dei casi, se presente, è evidente alle indagini strumentali preoperatorie. Nei soggetti a cui viene risparmiata l’asportazione del surrene, l’incidenza di recidive locali è bassa. Per contro, nella storia naturale del carcinoma renale non è raro lo sviluppo nel tempo di metastasi al surrene controlaterale per via ematogena; in questo caso, i soggetti già sottoposti ad asportazione del surrene possono andare incontro a insufficienza surrenalica con la necessità di terapia sostitutiva steroidea. Quali alternative al trattamento chirurgico del tumore renale non metastatico, sono attualmente allo studio altre tecniche meno invasive come la crioablazione per via laparoscopica e l’ablazione percutanea tramite radiofrequenza. Ancora discussa è l’indicazione alla nefrectomia radicale nei tumori metastatici. La possibilità che l’intervento abbia finalità curative inducendo la regressione spontanea delle metastastasi è un evento molto raro (0,8% dei casi) e, in ogni caso, apparentemente non in grado di modificare la sopravvivenza. L’intervento chirurgico trova indicazione con finalità palliative nei soggetti con importante dolore da massa tumorale, ematuria persistente, eritrocitosi o ipercalcemia non corretta dalla terapia medica. È inoltre dimostrato che la riduzione del carico di malattia offre un vantaggio in termini di sopravvivenza nei soggetti candidabili a successivi trattamenti, specie di tipo immunoterapico. Ha invece un ruolo definito la chirurgia delle metastasi singole (per es., polmonari) e delle recidive locali (che si ritiene derivino da incompleta radicalità del primo intervento), specie se comparse successivamente all’intervento sul tumore primitivo (la prognosi è in questo caso migliore rispetto alle metastasi “sincrone”). Si può raramente parlare di guarigione, ma si raggiungono percentuali ragguardevoli di sopravvivenza (anche del 45% a 3 anni e più del 30% a 5 anni). Il carcinoma renale è scarsamente radiosensibile; tuttavia il trattamento radiante si dimostra efficace dal punto di vista palliativo nei tumori primitivi inoperabili e nelle metastasi, soprattutto ossee, polmonari e cerebrali. Per quest’ultime, recentemente sono stati ottenuti risultati incoraggianti con l’impiego della radiochirurgia stereotassica, una tecnica particolare di radioterapia che consente, in un’unica seduta, di somministrare dosi elevate di radiazioni limitate alla sede della metastasi (e per questo, come effetti, sovrapponibile alla chirurgia). Or-

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mai completamente abbandonata è invece la radioterapia utilizzata a scopo adiuvante prima o dopo l’exeresi chirurgica, poiché sembra non offrire alcun vantaggio nel prevenire le recidive locali e/o le metastasi linfonodali. La storia della terapia medica del carcinoma renale era sicuramente una delle più sconfortanti dell’oncologia medica fino a che non si sono profilati all’orizzonte i primi risultati delle bioterapie. Prima di ciò, infatti, si potevano solo annoverare insuccessi o mancate conferme di efficacia dei vari agenti chemioterapici o ormonali. La recente scoperta che le cellule del tumore renale esprimono costituzionalmente il gene MDR-1 (Multi-drug Resistance), che codifica per la proteina di trasporto p 170 (in grado di “espellere” i farmaci citotossici), rende forse finalmente ragione di tanti insuccessi in campo chemioterapico. Da una recente revisione di tutti gli studi condotti per provare i diversi chemioterapici nel carcinoma renale, si deriva che le uniche sostanze dotate di una certa efficacia sono le pirimidine fluorinate (ossia, il 5-fluorouracile, la capecitabina e il FUDR). Risultati inferiori, ma confermati in diversi studi, sono stati ottenuti con la gemcitabina. La vinblastina, che per anni ha rappresentato il trattamento convenzionale per il carcinoma renale metastatico, è in grado di indurre risposte (in genere parziali e di breve durata) solo nel 7% dei casi. Dati promettenti, seppur molto preliminari, sono stati recentemente ottenuti con l’uso combinato di gemcitabina e 5-fluorouracile. L’ormonoterapia ha goduto nel corso degli anni di interessi alterni. Basata su presupposti di cancerogenesi sperimentale, è stata ampiamente testata in passato con l’uso di progestinici (tipicamente il medrossiprogesterone acetato). La dimostrata inefficacia in regime adiuvante postoperatorio e i bassi tassi di risposta ottenuti in non più del 5% dei casi (peraltro in soggetti con sedi di malattia favorevoli) ne hanno successivamente notevolmente ridimensionato l’impiego. I recenti buoni risultati ottenuti con il toremifene, un antiestrogeno normalmente utilizzato per la cura del tumore mammario, hanno risvegliato l’interesse per l’ormonoterapia. Gli scarsi risultati ottenuti con le terapie convenzionali hanno da sempre fatto rivolgere l’attenzione a trattamenti alternativi. In particolare, la possibilità, seppur rara, di regressione spontanea delle metastasi, ha indotto da tempo a far ipotizzare che esista una particolare relazione fra sviluppo del carcinoma renale e sistema immunitario dell’ospite, con conseguente possibilità di interferire con la crescita tumorale mediante trattamenti di tipo immunoterapico. I primi tentativi effettuati stimolando in modo aspecifico il sistema immunitario con sostanze adiuvanti (come il BCG o il Corynebacterium parvum) hanno dato risultati contraddittori e sono stati ormai abbandonati. La svolta definitiva nell’immunoterapia del carcinoma renale risale a circa 20 anni fa, quando, grazie alla tecnologia del DNA ricombinante, si sono resi disponibili su larga scala i modificatori della risposta biologica, in particolare l’interferone umano ricombinante  (IFN-) e l’interleuchina-2 (IL-2). L’IFN- è una citochina normalmente prodotta in gran quantità dai leucociti in risposta a diversi stimoli (per

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es., virali); la sua azione antitumorale non è ancora stata chiarita definitivamente, ma si ritiene che si esplichi attraverso più meccanismi: stimolando la fagocitosi da parte delle cellule mononucleate, aumentando l’espressione degli antigeni di istocompatibilità di classe I sulle cellule tumorali (fatto che le rende più riconoscibili dal sistema immunitario), con un’azione citolitica diretta (dimostrata in vitro). Nei numerosi studi condotti fino ad oggi, l’IFN-, somministrato per via sottocutanea, si è dimostrato in grado di indurre risposte (sia parziali sia complete) in circa il 15% dei casi, con percentuale che varia sensibilmente in base alle condizioni del paziente, al numero e alla sede delle metastasi. Purtroppo, ad oggi non sono ancora disponibili dati che dimostrino che la citochina abbia effetti sulla sopravvivenza, così come indicazioni sulla dose ottimale da impiegare e sulla durata del trattamento. Sono invece stati pubblicati di recente i risultati di alcuni studi randomizzati che dimostrano che l’IFN-, usato in assetto adiuvante, dopo l’intervento di nefrectomia nei tumori non metastatici, non offre alcun vantaggio sulla sopravvivenza e sulla comparsa di recidive e/o metastasi rispetto alla semplice osservazione. Studi sperimentali hanno dimostrato che linfociti esposti all’IL-2, una citochina prodotta dai linfociti T, acquisiscono la capacità di lisare cellule tumorali e vengono pertanto chiamati cellule LAK (Lymphokine Activated Killer); questo effetto si realizza con un meccanismo a cascata che coinvolge la liberazione di altre citochine, quali l’IFN- e il fattore di necrosi tumorale (TNF). Da quando sì è resa disponibile l’IL-2 ricombinante (rIL-2), più di 300 schemi di trattamento sono stati riportati in letteratura, diversi per dosi e modalità di somministrazione (endovenosa a boli, endovenosa in infusione continua, sottocutanea). Purtroppo, i tassi di risposta più alti (19%) e di durata maggiore sono quelli ottenuti con la somministrazione ad alte dosi in bolo endovenoso, che è la modalità gravata da maggior tossicità (ipotensione, edema polmonare, insufficienza renale) e da un tasso di mortalità dovuta alla terapia del 4%. Nel tentativo di ridurre questi gravi effetti collaterali, sono stati provati i numerosi schemi alternativi sopra citati: globalmente i risultati sembrano dimostrare una riduzione della tossicità con percentuali di risposta sovrapponibili, ma mancano ancora ampi studi randomizzati che confermino questa impressione. Come per l’IFN-, è stato di recente dimostrato che il trattamento adiuvante postchirurgico con l’IL-2 non comporta nessun vantaggio (né maggior sopravvivenza né minor incidenza di ricadute). Il diverso meccanismo d’azione delle due citochine (capacità dell’IFN- di aumentare l’espressione degli antigeni MHC di classe I e quindi la suscettibilità delle cellule tumorali all’azione citotossica della rIL-2) ha indotto ben presto al loro uso combinato. Anche in questo caso, moltissimi sono gli schemi provati con diverse modalità e dosi di somministrazione; c’è però fino ad oggi un solo studio randomizzato che confronta l’efficacia dell’uso dell’IFN- da solo, della rIL-2 da sola e dell’IFN- + rIL-2 in combinazione. I tassi di risposta migliori sono riportati per lo schema di combinazio-

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ne, anche in questo caso con possibilità di risposte di lunga durata. Non sembra invece che ci siano significative differenze nella sopravvivenza nei tre gruppi. Particolare interesse è stato rivolto alcuni anni fa sia all’immunoterapia adottiva, che consiste nella somministrazione di cellule LAK (ossia linfociti prelevati al paziente e stimolati in vitro con rIL-2) insieme all’interleuchina-2, sia all’uso delle TIL (Tumor Infiltrating Lymphocytes), ossia linfociti prelevati dal tumore, stimolati in vitro con rIL-2 e reinfusi al paziente contemporaneamente alla somministrazione dell’interleuchina. La dimostrazione che queste particolari opzioni di terapia non offrono alcun beneficio ulteriore rispetto all’uso dell’IL-2 e/o dell’IFN- ha fatto rapidamente interrompere questo filone sperimentale. In conclusione, dopo circa 20 anni di trattamenti con l’IFN- e l’IL-2 è ormai dimostrato che le due citochine hanno la potenzialità di modificare la storia del carcinoma renale metastatico. Tuttavia, poiché le possibilità di risposta variano sensibilmente in base alle caratteristiche dei pazienti (con particolare riferimento alle buone condizioni cliniche, alla sede e al numero delle metastasi, alla durata dell’intervallo libero da malattia dopo la nefrectomia), l’obiettivo attuale è quello di definire precisi gruppi di rischio che, in base ai diversi fattori prognostici, possano più o meno essere candidati ai diversi schemi di immunoterapia. Le più recenti scoperte sull’immunologia dei tumori, l’identificazione di proteine tumorali immmunogeniche e di anticorpi in grado di riconoscere gli antigeni tumore-associati, oltre ai progressi nella terapia genica, hanno aperto negli ultimi anni la strada a nuove strategie di terapia per il carcinoma renale, tumore per il quale ancora oggi non esistono sufficienti valide alternative terapeutiche. Si ritiene che il trapianto di cellule staminali da donatore compatibile dopo chemioterapia non mieloablativa abbia un effetto di lisi delle cellule tumorali sfruttando i linfociti T del donatore tramite il riconoscimento degli antigeni minori di istocompatibilità. Provato in un numero limitato di soggetti con carcinoma renale in stadio avanzato non responsivo ai comuni trattamenti immunoterapici, ha dato risultati promettenti (percentuali di risposta variabili dal 33% al 55%), ma è purtroppo gravato da un tasso elevato di mortalità correlata alla terapia (33%). Numerose sono le strategie di vaccinazione provate utilizzando vaccini preparati partendo dal tumore autologo. Seppur generalmente ben tollerata, la terapia vaccinica ha finora dato risposte sporadiche nel carcinoma renale; ciò è legato all’estrema difficoltà, in questo tumore, di individuare gli antigeni tumore-associati. La recente individuazione di un antigene (G250) espresso nell’85% dei carcinomi renali, ma non nelle cellule renali sane, ha dato nuovo impulso a queste sperimentazioni. L’individuazione degli antigeni tumore-associati è il punto di partenza per il trattamento con gli anticorpi monoclonali, il cui obiettivo è colpire selettivamente le cellule tumorali sfruttando l’interazione fra l’antigene (espresso sulle cellule malate ma non su quelle sane) e l’anticorpo specifico. Le proprietà intrinseche dell’anti-

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corpo o il legame con sostanze tossiche possono portare alla lisi cellulare; in alternativa, il legame con radioisotopi può essere sfruttato a fini diagnostici. Anticorpi monoclonali, costituiti a partire dall’antigene G250 sopra citato, sono già stati sperimentati in più di 200 soggetti con carcinoma renale, dimostrando di essere ben tollerati e in grado di modulare la storia naturale della malattia. È stato da tempo ipotizzato e più di recente dimostrato che i tumori producono sostanze in grado di provocare angiogenesi, ossia la formazione di nuovi vasi indispensabili per la crescita tumorale; negli ultimi anni sono stati individuati molti fattori dotati di azione antiangiogenetica, ma i risultati sorprendenti ottenuti negli studi preclinici sugli animali non sono ancora stati raggiunti nell’uomo, probabilmente perché ancora molto si deve comprendere nei meccanismi di angiogenesi. Nel carcinoma renale sono stati già provate, con risultati incostanti ma promettenti, numerose sostanze fra cui la talidomide, alcuni chemioterapici (5-fluorouracile, vinblastina) e l’IFN- utilizzati a dosi molto basse (dosi che non inducono distruzione diretta delle cellule tumorali, ma rallentano la formazione di nuovi vasi), e soprattutto molecole in grado di inibire i diversi fattori di crescita, primo fra tutti il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), indispensabile per la formazione di nuovi vasi. La scoperta che sia nei carcinomi renali ereditari sia in quelli sporadici lo sviluppo del tumore è legato a una mutazione sul gene VHL, che si traduce in un netto aumento nella produzione di VEGF, ha reso il carcinoma renale il terreno ideale di prova per gli inibitori del fattore di crescita endoteliale. Fra i numerosi inibitori attualmente in studio, risultati molti incoraggianti sono stati già ottenuti nel carcinoma renale metastatico con un anticorpo monoclonale in grado di neutralizzare il VEGF (bevacizumab). Infine, come per tutti i tumori, anche per il carcinoma renale molte speranze sono oggi riposte nella terapia genica, che si sviluppa essenzialmente in due filoni di ricerca: la terapia genica correttiva e la terapia immunogenica. La prima ha l’obiettivo di sostituire il gene modificato, responsabile dello sviluppo di uno specifico tumore, con il gene “sano”; la seconda, di trasferire, nel corredo genetico delle cellule immunocompetenti, “informazioni” in grado di potenziare e rendere più specifica la loro azione contro il tumore. Nefroblastoma (tumore di Wilms) È la neoplasia maligna più frequente dell’età infantile. Spesso si associa a malformazioni (aniridia, emipertrofia globale o segmentaria, malformazioni genitourinarie) e ad alterazioni cariotipiche. È una neoplasia che spesso raggiunge notevoli dimensioni ed è composta da stipiti cellulari di aspetto sia epiteliale che mesenchimale, che formano strutture pseudoglomerulari o tubulari, immerse in uno stroma a cellule fusate. Le neoplasie con prevalente aspetto sarcomatoide hanno prognosi peggiore. A. Clinica. Nel 50% dei casi, la diagnosi viene posta prima dei 3 anni e mezzo di età. Solitamente la madre conduce il bambino all’osservazione del medico

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poiché ha notato una massa addominale palpabile al fianco o in regione ipocondriaca. A tal proposito, bisogna ricordare che la palpazione dell’addome deve essere eseguita con molta prudenza, per evitare rotture della neoplasia che, talora, è estremamente fragile. Altri disturbi che possono essere presenti sono dolori addominali, ematuria ed ipertensione arteriosa. B. Prognosi e terapia. Fino a 20 anni fa la sopravvivenza era molto bassa. L’uso combinato di chirurgia, chemioterapia e radioterapia ha notevolmente migliorato la prognosi fino al 90% a lungo termine, con grande successo anche nei confronti delle recidive. Tumori delle vie urinarie Le vie urinarie sono rivestite da epitelio transizionale e comprendono la pelvi, l’uretere, la vescica e l’uretra. Il carcinoma a cellule transizionali della vescica rappresenta il 90% di tutte le neoplasie maligne dell’apparato urinario, mentre nella pelvi, negli ureteri e nell’uretra questo tumore è molto più raro. A. Eziologia. Sempre più numerosi sono i dati relativi alla carcinogenesi indotta da alcune sostanze come naftalina, benzidina, aminodifenile, utilizzato nelle industrie chimiche, della gomma e dei coloranti. Si ritiene che il 25% dei tumori delle vie urinarie insorga dopo esposizione a queste sostanze. Ben più importante è il ruolo del fumo di sigaretta, responsabile del 50% di questi tumori: la durata dell’esposizione al fumo è l’elemento essenziale per determinare il rischio di insorgenza della neoplasia, rischio che si ritiene rimanga immutato per almeno 10 anni anche dopo la sospensione dell’abitudine. Altri fattori associati ad aumentata incidenza di questo tumore sono: la dieta ricca di grassi, l’infezione da Bilharzia (endemica in Egitto), l’uso cronico di ciclofosfamide. Cancerogeni chimici attivi sull’urotelio vengono prodotti in soggetti con anomalie del metabolismo del triptofano (acido chineureninico). B. Anatomia patologica. I tipi istologici più frequenti sono: • • • •

papilloma a cellule transizionali (benigno); carcinoma a cellule transizionali; carcinoma squamocellulare; adenocarcinoma.

Il papilloma è un tumore con asse vasculo-connettivale ramificato rivestito da 5-6 strati di cellule transizionali senza atipie e con rarissime mitosi confinate allo strato basale. La diagnosi differenziale con il carcinoma papillare a cellule transizionali di basso grado è molto difficile: comunque, poiché il papilloma insorge su un urotelio attivato, predisposto a recidive o a nuove neoplasie (malattia policronotopica dell’urotelio), è necessario seguire il paziente come nel caso di un tumore maligno. Il carcinoma a cellule transizionali è composto da cellule con nucleo ipercromico e dismetrico disposte spesso in più di 7 strati. Può presentarsi come una lesione papillare e/o infiltrante.

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Il carcinoma squamocellulare rappresenta il 5% delle neoplasie delle vie urinarie; tende ad infiltrare la parete e ha prognosi peggiore. È l’istotipo più frequentemente associato all’infezione da Bilharzia. L’adenocarcinoma può derivare da residui dell’uraco, e in questo caso ha sede nella cupola vescicale, o da ghiandole periuretrali e periprostatiche, ed ha sede allora verso il collo della vescica. C. Clinica. Il carcinoma a cellule transizionali è più frequente nei maschi (rapporto 2:1) di età superiore ai 50 anni. I sintomi più frequenti sono ematuria, infezioni ricorrenti, dolori colici (tumori della pelvi o degli ureteri). D. Diagnosi. L’esame citologico delle urine è l’indagine più semplice ed economica per confermare una neoplasia delle vie urinarie. Altri esami indispensabili per definire lo stadio della malattia sono l’urografia, la cistoscopia, l’ecografia, la TC e la RM; le ultime due, in particolare, permettono di dimostrare l’eventuale infiltrazione degli organi vicini e di orientare nella scelta terapeutica. E. Prognosi e terapia. La prognosi del tumore delle vie urinarie e, in particolare, di quello della vescica, è estremamente variabile in relazione all’estensione locale della lesione; ne consegue che la scelta del trattamento, in prima istanza chirurgico, varia da caso a caso: si va da semplici resezioni endoscopiche fino alla cistectomia totale. Poiché il tumore ha un’elevata tendendenza a recidivare, dopo l’exeresi chirurgica è indispensabile un attento follow up. Di fondamentale importanza per la cura di questo tumore, altamente chemiosensibile, è la chemioterapia che può essere impiegata in assetto neoadiuvante (prima dell’intervento), adiuvante (dopo l’intervento) e nella malattia metastatica. L’uso di schemi polichemioterapici (comprensivi di cisplatino) ha negli ultimi 20 anni modificato in modo sensibile la storia naturale di questo tumore, con tassi di risposte del 70% (di cui circa 20% complete) e un significativo aumento della sopravvivenza anche nella malattia metastatica.

TUMORI DELLA TIROIDE (*) A differenza delle neoformazioni benigne (adenomi) che sono estremamente frequenti, le neoplasie maligne (carcinomi) sono rare. L’incidenza dei carcinomi tiroidei clinicamente rilevabili è stata stimata pari a 25 nuovi casi/milione/anno dall’US Public Health Service, mentre la mortalità è calcolata intorno a 4-5/milione/anno e rappresenta solo lo 0,4% di tutti i decessi per cancro. Tuttavia, in base a studi di ordine anatomoistologico, l’incidenza di lesioni cancerose a livello tiroideo è assai più elevata di quanto non appaia clinicamente. In studi autoptici eseguiti in pazienti deceduti per malattie non ti(*) Con la collaborazione di A. Catania.

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Tabella 42.1 - Neoplasie maligne della tiroide. CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE

Derivate dalle cellule follicolari

FREQUENZA RELATIVA

Differenziate Indifferenziate

• Primitive della tiroide

• Di natura metastatica

Derivate dalle cellule parafollicolari Di derivazione mesenchimale

roidee e con tiroide apparentemente normale, piccoli focolai di “carcinoma occulto” sono stati evidenziati in una percentuale variabile dal 6 al 28% dei casi. Questa discrepanza tra rilievi anatomoistologici e clinicoepidemiologici può essere spiegata dal fatto che i carcinomi differenziati della tiroide (e in particolare il “carcinoma occulto”) hanno una malignità potenziale non molto elevata. Nonostante queste ridotte morbilità e mortalità da carcinoma tiroideo, le neoplasie della tiroide rivestono grande importanza clinica, in quanto le lesioni cancerose devono essere differenziate dai molto più frequenti noduli da adenoma benigno che, come sopra detto, sono rilevabili nel 4-7% della popolazione. In base al grado di anaplasia questi tumori vengono suddivisi in forme differenziate e indifferenziate. I diversi tipi e la frequenza relativa approssimata sono riportati nella tabella 42.1. Le neoplasie maligne della tiroide hanno uno spettro biologico molto ampio che va dalle neoplasie differenziate, che sono a bassa malignità, al carcinoma anaplastico, che è la neoplasia più letale dell’uomo. Riportiamo in modo schematico le caratteristiche principali delle singole neoplasie tiroidee. A. Carcinoma papillare. È la neoplasia tiroidea più comune, rappresentando oltre la metà di tutti i carcinomi tiroidei. Colpisce prevalentemente soggetti giovani, in genere al di sotto dei 40 anni. Nell’anamnesi, frequentemente si rilevano pregresse irradiazioni del collo e del torace. È il carcinoma tiroideo dotato di minor grado di malignità. La malignità del tumore tende comunque ad aumentare nei pazienti di età più avanzata. Metastatizza con assoluta prevalenza per via linfatica, localizzandosi ai linfonodi regionali. L’accrescimento è assai lento e la neoplasia rimane localizzata alla tiroide e ai linfonodi del collo per molti anni. Macroscopicamente il carcinoma papillare si presenta come massa mal delimitata, di colorito grigio biancastro, di consistenza dura, che raramente può presentare aspetto cistico. In alcuni casi la diagnosi di carcinoma papillare è incidentale, in tiroidi asportate per altre patologie, soprattutto se il nodulo è inferiore a 1 cm (variante sclerosante occulta) o se è mascherato da nodularità diffuse della ghiandola. Dal punto di vista

Carcinoma papillare (incluse le forme miste papillari-follicolari) Carcinoma follicolare Carcinoma anaplastico Carcinoma midollare Linfoma, sarcoma, angiosarcoma

50-60% 20-30% 5-10% 5-10% < 1% < 1%

istologico, la neoplasia ha prevalente struttura papillare, ma possono essere presenti anche aree di struttura follicolare (variante detta anche “con nuclei a vetro smerigliato”). In una elevata percentuale di carcinomi papillari si ritrovano nel contesto del tumore delle formazioni rotondeggianti dette “corpi psammomatosi”, costituite da lamelle concentriche di tessuto che vanno incontro a processi di calcificazione rendendosi visibili all’esame radiologico. Clinicamente si presenta come un nodulo tiroideo duro ben distinto dal parenchima circostante; in circa il 10% dei casi la manifestazione iniziale è rappresentata da un linfonodo isolato, in regione latero-cervicale. L’esame citologico mediante agoaspirato permette di diagnosticare il carcinoma papillare con elevatissima sensibilità e specificità. B. Carcinoma follicolare. Colpisce età più avanzate ed ha maggiore malignità del carcinoma papillare; anche in questo carcinoma la malignità aumenta con l’età del paziente. Vi sono differenti tipi di carcinoma follicolare: capsulato e non capsulato. Entrambi, anche se in misura differente, hanno tendenza all’angioinvasività e danno metastasi prevalentemente per via ematogena al polmone e alle ossa. Macroscopicamente il carcinoma follicolare è di colorito bianco pallido, molle ed opaco; ha accrescimento espansivo monocentrico o a noduli satelliti confluenti. Microscopicamente la neoplasia ha aspetto microfollicolare o trabecolare, con scarsa produzione di colloide densa e omogenea. Nella forma capsulata dev’essere ricercata l’invasione neoplastica delle vene di medio e grosso calibro presenti nella capsula oltre che nel parenchima tiroideo circostante. Clinicamente si presenta come un nodulo tiroideo duro o come una massa che interessa anche un intero lobo. Talora è dolente. All’agoaspirato il quadro citologico di proliferazione follicolare non sempre permette di differenziare il carcinoma dall’adenoma benigno. Il tumore primitivo può passare inosservato e la prima manifestazione clinica può essere rappresentata da una frattura patologica o dal rilievo di metastasi polmonari. Si tratta in genere di noduli scintigraficamente freddi; tuttavia, rispetto agli altri carcinomi, i carcinomi folli-

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colari captano il radioiodio con maggiore intensità, talora con intensità analoga a quella del tessuto normale circostante (“nodulo isocaptante”). Il tumore a cellule di Hürthle è considerato una variante del carcinoma follicolare, di cui ripete le caratteristiche cliniche. C. Carcinoma midollare. Origina dalle cellule C o parafollicolari della tiroide che producono calcitonina. Come è noto, le cellule C originano dal neuroectoderma e le cellule neoplastiche da esse derivate hanno la capacità di produrre, oltre alla calcitonina, una serie di sostanze bioattive: antigene carcinoembrionario (CEA), peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP), amiloide, somatostatina, ACTH, VIP, serotonina, prostaglandine ed altre, la cui ipersecrezione può talora rivestire importanza anche sotto il profilo clinico. Il tumore può presentarsi in forma sporadica o ereditaria. Nell’ambito delle forme ereditarie, il carcinoma midollare può manifestarsi come un’entità patologica isolata, carcinoma midollare familiare (FMTC, “familial medullary thyroid carcinoma” della letteratura anglosassone), oppure può rappresentare la manifestazione a livello tiroideo di una sindrome da neoplasie multiple endocrine di tipo MEN IIa o di tipo MEN IIb (Cap. 61). Le forme ereditarie vengono trasmesse con meccanismo autosomico dominante; esse sono dovute a mutazioni del protoncogene ret, localizzato nella regione prossimale del braccio lungo cromosoma 10, che codifica per un recettore della tirosinchinasi. Gli studi di genetica molecolare hanno permesso di identificare una serie di mutazioni puntiformi responsabili delle singole forme ereditarie di carcinoma midollare e hanno evidenziato che i familiari sani portatori delle anomalie genetiche sono ad alto rischio di sviluppare il carcinoma midollare. Anche in una quota non trascurabile di carcinomi midollari sporadici vi sono mutazioni somatiche (presenti nelle cellule neoplastiche ma non nel DNA genomico) identiche a quelle rilevate nelle forme ereditarie. Si ritiene assai probabile che tali mutazioni somatiche abbiano un ruolo eziologico nello sviluppo del carcinoma midollare. La frequenza relativa delle diverse forme di carcinoma midollare varia da una casistica all’altra. Il carcinoma midollare sporadico è comunque la forma più comune, con una prevalenza che giunge sino all’80%. Tra le forme ereditarie, la MEN IIa sembra la più frequente. Clinicamente esistono differenze tra le forme sporadiche e quelle ereditarie. Nelle forme sporadiche il carcinoma è di solito unifocale e si presenta come un nodulo isolato, talora con precoce interessamento dei linfonodi cervicali; il 5° e il 6° decennio sono le fasce di età più frequentemente colpite. Nelle forme ereditarie il carcinoma midollare è invece abitualmente multifocale e bilaterale, e si manifesta clinicamente in età più precoce. Nei pazienti con MEN II coesistono le manifestazioni cliniche causate dal feocromocitoma e/o dall’iperparatiroidismo; nella MEN IIb sono inoltre presenti le caratteristiche alterazioni somatiche causate dalla ganglioneuromatosi diffusa (Cap. 61). Il decorso del carcinoma midollare è assai variabile. Le forme sporadiche presentano talora una precoce e rapida dif-

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fusione a linfonodi e ai tessuti circostanti, in altri casi hanno una progressione molto lenta. Tra le forme ereditarie la MEN IIb è la più aggressiva, mentre la FTMC ha il decorso più indolente. Indipendentemente dalla natura sporadica o ereditaria del carcinoma, i pazienti lamentano talora: diarrea, vampate, sintomi cushingoidi in rapporto alla secrezione di sostanze biologicamente attive da parte delle cellule neoplastiche. Il carcinoma midollare può essere differenziato dagli altri carcinomi tiroidei in base ad alcuni elementi. • l’esame citologico, ottenuto con l’agoaspirato, mediante metodiche di colorazione immunoistochimiche evidenzia la presenza di calcitonina nel citoplasma delle cellule neoplastiche e nella sostanza amiloide che è interposta tra i gruppi di cellule tumorali; • elevati livelli circolanti di calcitonina e CEA. La calcitonina è, di regola, spiccatamente aumentata già in condizioni basali e aumenta in modo esagerato dopo stimolazione con pentagastrina e/o calcio. Il test provocativo viene preferibilmente eseguito combinando i due stimoli e cioè iniettando endovena calcio gluconato (2 mg/kg di calcio in un minuto) immediatamente seguito da un bolo di pentagastrina (0,5 g/kg in 5 secondi) e dosando la calcitonina in campioni di sangue prelevati subito prima e 1, 2 e 5 minuti dopo lo stimolo. Anche il CEA, meno specifico ma facilmente dosabile in qualsiasi laboratorio, è aumentato nei pazienti con carcinoma midollare e rappresenta un buon indice di attività della malattia nella fase postoperatoria. La diagnosi di carcinoma midollare impone inoltre una serie ulteriore di indagini: • l’estensione del tumore in sede extratiroidea va ricercata con indagini strumentali, come TC, RM, scintigrafia. Il carcinoma midollare non fissa il radioiodio, ma altri traccianti, in particolare il tallio 201 cloruro e l’indio 111 pentatreoside. La scintigrafia con questi traccianti serve per visualizzare la sede del tumore in fase diagnostica e soprattutto per evidenziare residui locali e metastasi dopo la tiroidectomia; • va sempre ricercata prima dell’intervento la possibile coesistenza di altre neoplasie endocrine. In particolare, il feocromocitoma e l’iperparatiroidismo, presenti nella MEN II. Va quindi sempre eseguito il dosaggio almeno delle catecolamine urinarie, della calcemia e del PTH intatto; • le indagini di genetica molecolare sul protoncogene ret del DNA genomico vanno eseguite anche quando, in base ai dati anamnestici e clinici, il carcinoma midollare sembra sporadico. In caso di positività vanno estese ai familiari. Lo screening genetico viene di solito associato al dosaggio della calcitonina basale e dopo test provocativo nei parenti di primo grado. Nei parenti con test genetico positivo per mutazioni ret non vi è accordo sulla condotta terapeutica. Secondo alcuni è consigliabile eseguire precocemente la tiroidectomia, mentre altri preferiscono controllare regolarmente i livelli di calcitonina (basale e dopo test provocativo) e decidere il tempo dell’intervento in base all’attività secretoria delle cellule C.

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42 - ALTRI TUMORI

D. Carcinoma indifferenziato. È una neoplasia dell’età avanzata e ha un andamento molto aggressivo, con precoci metastasi per via ematogena, quasi sempre letale in tempi brevi. Dal punto di vista istologico comprende due varietà: a grandi cellule e a cellule fusate. La prima è caratterizzata da proliferazione solida di cellule giganti e mostruose, accompagnata da ampie aree di necrosi e di emorragia. La varietà a cellule fusate presenta aspetto microscopico di tipo sarcomatoso. In quest’ultima categoria rientrano tutte le neoplasie a differenziazione vascolare, connettivale, muscolare, condroide ed ossea, che in passato sono state etichettate come sarcomi e che grazie alle tecniche immunologiche e di microscopia elettronica si sono dimostrate di origine epiteliale. Clinicamente si presenta, di regola, come un nodulo tiroideo talora già presente, asintomatico da molti anni, che va incontro a un rapido processo di accrescimento infiltrando le strutture circostanti e provocando dolore e tensione locali; vengono interessati i linfonodi regionali; non fissa il radioiodio. E. Linfoma. I linfomi della tiroide possono essere primitivi o secondari a localizzazioni linfonodali. Si tratta in genere di linfomi maligni non Hodgkin, soprattutto di derivazione B linfocitaria (linfomi dei centri germinativi, immunoblastici o plasmocitoidi). È descritta l’associazione con la tiroidite di Hashimoto, che può precedere l’insorgenza della neoplasia. F. Metastasi. La tiroide è sede, anche se infrequente, di metastasi da tumori primitivi polmonari, renali e più raramente mammari. G. Diagnosi. La diagnosi, volta essenzialmente a distinguere le lesioni maligne dagli assai più frequenti adenomi, si avvale di criteri clinici e di indagini strumentali, quali: esame scintigrafico, ecografia, biopsia mediante agoaspirato, già discusse a proposito del gozzo nodulare. Tra queste indagini, la biopsia mediante aspirazione con ago sottile ha acquistato crescente importanza diagnostica, tanto da essere considerata la tappa principale nello studio dei noduli tiroidei. Se il nodulo presenta aree di colliquazione all’ecografia o è apprezzabile con difficoltà alla palpazione è preferibile eseguire l’agoaspirato sotto guida ecografica. Rispetto alle altre indagini l’agobiopsia presenta il vantaggio di permettere la diagnosi preoperatoria del carcinoma con elevata sensibilità e specificità. Tuttavia, anche nelle mani più esperte, in una percentuale non trascurabile di pazienti, il quadro citologico resta “indeterminato” o “non diagnostico”; questa eventualità si verifica in particolare nelle neoplasie follicolari, nelle quali in base all’esame citologico talora non è possibile differenziare il carcinoma dall’adenoma. In breve, anche l’agoaspirato non ha sensibilità e specificità assolute e le informazioni fornite dall’esame citologico vanno integrate con i dati clinici e con i risultati delle indagini strumentali e biochimiche. Gli esami ormonali abitualmente impiegati per valutare la funzione tiroidea sono di regola normali e non offrono alcun aiuto nella diagnosi di carcinoma. I livel-

li di tireoglobulina (Tg) circolante sono elevati nei pazienti con carcinomi differenziali della tiroide (non nei carcinomi anaplastici). L’aumento di Tg circolante riveste tuttavia scarsa importanza nella diagnosi preoperatoria dei carcinomi, in quanto elevate concentrazioni di tireoglobulina possono riscontrarsi in altre tireopatie benigne come gli adenomi, il gozzo semplice, il morbo di Basedow. Il dosaggio della Tg circolante risulta invece di grande utilità nel controllo a lungo termine dei pazienti affetti da neoplasie tiroidee operati di tiroidectomia totale in quanto il rilievo, nei pazienti così trattati, di elevati valori di Tg è indicativo della presenza di residui locali e/o di metastasi. Tra gli altri marker tumorali, l’antigene carcinoembrionario (CEA) è presente in circolo in elevata concentrazione in una rilevante quota di pazienti con carcinoma midollare, mentre è normale nei pazienti con carcinomi tiroidei differenziati. H. Terapia (*). Il trattamento dei carcinomi tiroidei si basa su una serie di misure terapeutiche tra loro complementari: tiroidectomia, terapia radiante, terapia soppressiva con ormoni tiroidei. L’intervento chirurgico rappresenta l’approccio terapeutico iniziale in tutti i tipi di carcinomi. La tiroidectomia totale è generalmente considerata l’intervento chirurgico elettivo, anche se alcuni ritengono che la tiroidectomia subtotale sia sufficiente in presenza di carcinomi papillari. Per quanto riguarda la terapia postchirurgica delle singole forme di carcinoma tiroideo vengono qui presentate alcune indicazioni generali. 1. Carcinoma papillare e carcinoma follicolare. Nei pazienti tiroidectomizzati, per evidenziare l’eventuale presenza di residui di tessuto tiroideo o di metastasi, viene eseguita, alcune settimane dopo l’intervento, una scintigrafia corporea totale con radioiodio. Se sono presenti residui tiroidei o metastasi iodocaptanti si somministra 131I in dosi terapeutiche e si inizia successivamente la terapia ormonale con L-tiroxina. Se non sono presenti residui tiroidei o metastasi iodocaptanti la terapia ormonale viene iniziata immediatamente. La somministrazione di ormoni tiroidei non ha solo lo scopo di mantenere il paziente in condizioni di eutiroidismo, ma ha anche quello di sopprimere la secrezione di TSH. Poiché le metastasi di carcinomi follicolari e papillari mantengono la responsività allo stimolo tireotropinico, l’elevata concentrazione in circolo di TSH, causata dalla tiroidectomia, rappresenta un pericoloso stimolo all’accrescimento di eventuali piccoli focolai metastastici. L’efficacia della terapia soppressiva a lungo termine con ormoni tiroidei è dimostrata dalla maggior sopravvivenza dei pazienti trattati rispetto ai non trattati. Viene preferibilmente usata la L-tiroxina in dosi tali da sopprimere i livelli basali di TSH e la risposta del TSH al TRH. 2. Carcinoma midollare. La tiroidectomia rappresenta il solo intervento terapeutico realmente efficace e (*) Con la collaborazione di E. Bucci e G. Di Lucca.

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deve essere quindi totale con exeresi dei linfonodi locoregionali. La terapia con 131I non è applicabile in quanto le cellule parafollicolari non captano il radioiodio. La L-tiroxina viene somministrata a dosi sostitutive per correggere l’ipotiroidismo, mentre le dosi elevate usate per sopprimere il TSH non sono indicate, in quanto le cellule C non sono sensibili allo stimolo tireotropinico. Gli altri mezzi terapeutici sono di incostante e incerta efficacia. La radioterapia esterna viene impiegata in presenza di residui locali non asportabili chirurgicamente, mentre la polichemioterapia con varie combinazioni di antiblastici (ciclofosfamide + vincristina + dacarbazina; bleomicina + adriamicina + platino; dacarbazina + 5-fluorouracile) viene usata nelle forme metastatizzate. L’impiego di octreotide sembra utile sotto il profilo sintomatico nelle forme in cui è associata diarrea, mentre la capacità di incidere sul decorso della malattia sembra irrilevante nella maggior parte degli studi. 3. Carcinoma anaplastico: gravato da una prognosi rapidamente infausta, nella maggioranza dei casi, non è suscettibile di approccio chirurgico. La sensibilità alla radioterapia e alla chemioterapia è modesta; trattamenti combinati (per es., adriamicina 10 mg/m2 alla settimana + radioterapia iperfrazionata 57,6 Gy in 6 settimane) sembrano poter ottenere un buon controllo locale. Poche e transitorie le risposte alla chemioterapia nella malattia metastatica.

TUMORI DEL TESTICOLO (*) I tumori del testicolo vengono divisi in due gruppi: tumori germinali (97,5%), che originano dall’epitelio germinale dei tubuli seminiferi, e tumori non germinali (2,5%), che originano dalle cellule di Leydig, di Sertoli o da altre cellule stromali non specificate (Tab. 42.2). Essi rappresentano solo il 2% delle neoplasie osservabili nell’uomo, ma sono anche i tumori maligni più frequenti in giovani uomini fra i 25 e i 29 anni di età. I tumori del testicolo, nella quasi totalità dei casi, sono forme maligne e colpiscono prevalentemente soggetti in giovane età: il 3° e il 4° decennio sono le fasce di età più colpite. L’incidenza varia anche in rapporto a fattori etnici e razziali; per esempio negli USA la frequenza di neoplasie testicolari nei bianchi è 5 volte superiore a quella rilevabile nella popolazione di razza nera. Fattore importante, anche nelle neoplasie testicolari, è una corretta stadiazione della neoplasia sia dal punto di vista clinico che anatomopatologico. Uno schema classificativo comunemente usato è il TNM che prevede la seguente suddivisione in stadi: • T1 Neoplasia limitata al testicolo. • T2 Neoplasia che ha superato la tunica albuginea. • T3 Neoplasia che ha infiltrato la rete testis e/o l’epididimo. • T4 Neoplasia che si è estesa al dotto deferente e/o allo scroto. (*) Con la collaborazione di L. Cremagnani.

Tabella 42.2 - Classificazione dei tumori del testicolo secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità. FREQUENZA RELATIVA % • Tumori a cellule germinali – Seminoma (classico e spermatocitico) – Carcinoma embrionario – Tumore del sacco vitellino – Poliembrioma – Corioncarcinoma – Teratoma maturo – Teratoma immaturo – Teratoma cancerizzato (teratocarcinoma)

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} }

• Tumori dello stroma gonadico – Tumori a cellule di Leydig (Leydigoma) – Tumore a cellule di Sertoli (androblastoma) • Tumori a cellule germinali e dello stroma gonadico – Gonadoblastoma – Altri tumori

30 16 g/dl) e di Hct (45-65%), e raramente necessitano di salassi. Piastrine e leucociti sono nella norma (si vedano Poliglobulie secondarie e Policitemia vera, Cap. 45). La diagnosi non è facile e non sempre è possibile grazie ad una comune elettroforesi della Hb, dal mo-

mento che più del 50% delle varianti ad alta affinità migra in modo del tutto regolare. Viceversa, la curva di dissociazione dell’ossiemoglobina, completamente deviata a sinistra, è diagnostica. B. Diminuita affinità. La struttura della Hb è più stabile nella forma deossigenata, per questo motivo l’ossigeno viene rilasciato ai tessuti assai rapidamente. Si tratta comunque di un’anomalia ancor più rara delle precedenti. I pazienti sono cianotici, talvolta c’è modesta anemia, riferibile a diminuita eritropoietina e a una ridotta sopravvivenza delle emazie dovuta alla contemporanea presenza di Hb instabile.

Emoglobinopatie da HbM Prima di entrare nel dettaglio della patologia conviene fare una breve digressione sul significato della cianosi. Per cianosi si intende una colorazione azzurrognola o bluastra della cute o delle mucose, prodotta da un incremento della concentrazione assoluta di Hb ridotta nei capillari o dalla presenza di composti anomali di Hb (metaemoglobina o solfoemoglobina). La cianosi diventa manifesta quando sono presenti 5 g o più di Hb ridotta per dl di sangue ovvero 1,5-2 g/dl di metaemoglobina o 0,5 g/dl di solfoemoglobina. Le emoglobinopatie da HbM sono caratterizzate da una sostituzione aminoacidica (nella catena  o ) responsabile dell’irreversibile ossidazione del ferro emico a ferro ferrico, in uno stato cioè non più suscettibile di riduzione ad opera della NADH metaemoglobin-reduttasi o di qualsiasi altro sistema di metaemoglobinreduttasi del globulo rosso. Si tratta dunque di una metaemoglobinemia congenita dove solo lo stato di eterozigosi permette la sopravvivenza. Rara in tutto il mondo, è comunque l’emoglobinopatia più importante in Giappone. I pazienti hanno un quadro clinico variabile, a seconda della sostituzione specifica. Negli eterozigoti, solo il 25-30% dell’Hb totale è emoglobina M; ciò è dovuto verosimilmente alla diminuita velocità di sintesi della Hb anomala. Vi può essere metaemoglobinemia anche in presenza di emoglobina instabile, tuttavia è transitoria e precede il momento della precipitazione (si veda Emoglobinopatie da emoglobine instabili). La cianosi compare dopo la nascita se il difetto è sulla catena  (interessa infatti anche l’HbF), ma solo 3-6 mesi più tardi se è la catena  ad essere interessata. Si tratta di una condizione destinata a durare tutta la vita, asintomatica e per la quale il trattamento non è né indicato né possibile. Utili a fini diagnostici l’esame spettrofotometrico di un emolisato acido e l’elettroforesi delle Hb (a pH 7,1 migrano più rapidamente della HbA). Si deve inoltre porre la diagnosi differenziale con la metaemoglobinemia da deficit di NADH-reduttasi e da agenti tossici (per es., nitrati, chinoni, clorati).

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MALATTIE DEL SANGUE E DEGLI ORGANI EMOLINFOPOIETICI

Emoglobinopatie da emoglobine instabili Sono caratterizzate dalla precipitazione intracellulare della Hb, che causa la formazione di inclusi (i corpi di Heinz) ed emolisi. L’affezione è pienamente espressa nello stato eterozigote; l’omozigosi è incompatibile con la vita. I globuli rossi alterati dalla precipitazione dell’emoglobina hanno ridotta deformabilità, incontrano difficoltà a superare il microcircolo e vengono trattenuti nel passaggio dai cordoni splenici ai sinusoidi. In molti casi i corpi di Heinz sono rilasciati nella milza (fenomeno del pitting); la parte restante del GR richiude la sua membrana e ritorna in circolo, ma solitamente è più suscettibile ai processi emolitici. Da qui il riscontro, dopo splenectomia, di un numero superiore di GR contenenti corpi di Heinz. Il quadro clinico è molto variabile, soprattutto a causa delle notevoli differenze strutturali fra le varianti di Hb instabili. Ne sono state identificate più di 70, comunemente classificate in quattro gruppi in relazione alla gravità dei segni e dei sintomi: da una modesta emolisi senza anemia ad anemia emolitica intensa, con reticolociti aumentati, ittero, splenomegalia ed epatomegalia. Per dimostrare la presenza dei corpi di Heinz si incubano le emazie con coloranti ossidanti come il cristalvioletto e il blu di metilene. Talvolta è necessaria l’aggiunta di un altro agente ossidante come l’acetilfenilidrazina. La diagnosi di anemia emolitica secondaria a Hb instabile può essere fatta con il riscontro dei corpi di Heinz e con alcuni test specifici (che possono essere reperiti sui testi specialistici). L’elettroforesi della Hb è indicativa solo nella metà dei casi, dal momento che l’anomalia strutturale implica una modificazione di carica della molecola non sempre evidenziabile con una “normale elettroforesi”.

dei Caraibi ha un trait falcemico, lo 0,16% ha anemia drepanocitica e lo 0,18% una doppia eterozigosi (HbSC 0,06%; HbS -talassemia 0,12%). Fra le popolazioni di origine mediterranea, la HbS/-talassemia è la più comune forma di malattia drepanocitica. In Italia le regioni più interessate sono la Calabria e la Sicilia. 1. Eziopatogenesi. L’HbS differisce dalla HbA soltanto per la sostituzione dell’acido glutamico in posizione 6 della catena  con la valina. Esiste dunque una catena  alterata codificata da un gene anomalo. Questo gene può essere allo stato omozigote per l’HbS e dare anemia a cellule falciformi, eterozigote per l’HbS (trait falciforme), di doppia eterozigosi HbS e HbC o HbD ovvero HbS/-talassemia (microdrepanocitosi). Si osserva il fenomeno della falcizzazione ogni qualvolta la pressione parziale di O2 scende sotto i 50-60 mmHg. La desossi-emoglobina S, infatti, è meno solubile della desossi-emoglobina A e tende a polimerizzare perdendo la propria disposizione secondo una geometria casuale e formando, all’interno dell’eritrocita, fasci di fibre tubulari a decorso parallelo dette “tattoidi” (Fig. 44.13). Ciascuna fibra è a sua volta composta da 6-8 filamenti disposti a spirale lungo un asse centrale. Ogni filamento è costituito da numerosi tetrameri di HbS polimerizzati a formare una struttura rigida e ordinata, longitudinale, di molecole impilate. Questi fasci deformano la membrana del GR, che assume l’aspetto a falce. Questo fenomeno è osservabile direttamente con la microscopia elettronica e indirettamente misurando le alterazioni di viscosità e filtrabilità. L’equilibrio del-

Emoglobinopatie da HbS, C, D, E A. Emoglobinopatia da HbS. È una malattia ereditaria dovuta alla presenza nei GR della HbS, che polimerizza in particolari condizioni di ipossigenazione e deforma i GR impartendo loro una conformazione falciforme. In inglese si chiama Sickling Cell Disease e da sickle (falce) viene la lettera S con cui è indicata la emoglobinopatia. L’HbS è presente con un polimorfismo bilanciato (4) e una frequenza del 10-40% in alcune popolazioni esposte alla malaria endemica, particolarmente tra i neri dell’Africa centrale e occidentale, tra i loro discendenti emigrati e in alcune popolazioni caucasiche del Mediterraneo del Nord, Medio Oriente e India. Attualmente l’8% dei neri nordamericani, latinoamericani e

(4) Questo significa che gli eterozigoti hanno un vantaggio sugli omozigoti sia per il gene normale che per quello patologico. Nel caso della HbS il vantaggio potrebbe essere derivato da una maggiore resistenza delle loro emazie al parassita malarico.

Figura 44.13 - Formazione dei tattoidi in coincidenza di una riduzione della pressione parziale di O2.

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44 - ANEMIE

la HbS fra la sua fase amorfa (liquida, irregolare, casuale) e quella solida (cristallina, regolare) è condizionato, come si diceva, dalla diminuita pressione parziale di O2. Ma intervengono anche altri fattori: • la disidratazione o l’aumento dell’osmolarità plasmatica, che favoriscono la fuoriuscita di H2O dalle emazie e l’aumento della concentrazione di HbS nelle cellule; • le alte temperature, che aumentano la velocità di polimerizzazione della HbS; dal momento, però, che i valori cui bisogna arrivare sono al di fuori di quelli fisiologici, si tratta di un dato ad esclusivo uso “di laboratorio”; • la concentrazione di HbS (se è inferiore al 50% non c’è falcizzazione) e il tipo di Hb che è associata all’HbS nel GR; se l’HbS si trova associata alla HbF il tasso di falcizzazione è notevolmente ridotto perché in questa mescolanza viene inibita la polimerizzazione. Con l’HbA (l’eterozigosi più comune a trovarsi) la situazione si discosta di poco dalla norma. Viceversa, il quadro si presenta molto grave con grado di falcizzazione estremamente elevato nei soggetti portatori di HbS/C; situazione, questa, non rara dal momento che entrambe le Hb sono diffuse nelle medesime zone geografiche. In caso di doppia eterozigosi HbS/-talassemia si registra un aggravamento della sintomatologia anemica, più di quanto non lo sarebbero i soggetti portatori di talassemia minor. 2. Fisiopatologia. I globuli rossi rigidi e deformati dopo che ha avuto luogo il processo di falcizzazione sono intrappolati nel microcircolo, soprattutto nella milza, dove la filtrazione si verifica in condizioni di ipossia, acidosi e lento flusso ematico. La trasformazione a falce dei GR provoca un incremento della viscosità del sangue, ne ostacola il flusso nei piccoli vasi, aggrava l’anossia locale, favorisce un’ulteriore falcizzazione e innesca in tal modo un circolo vizioso. Il fenomeno della falcizzazione è inizialmente reversibile e in presenza di una normale pressione di ossigeno l’HbS si depolimerizza e le cellule riassumono una forma normale. Ciascun ciclo di falcizzazione provoca però una perdita, da parte del globulo rosso, di acqua, potassio e calcio, per cui esso alla fine non sarà più in grado di riprendere la sua forma regolare biconcava. Infatti, negli individui con anemia falciforme (omozigosi per il gene HbS) è sempre presente una quota di cellule (dal 4 al 44%) che non riacquista la forma normale allorché il sangue viene riossigenato, una quota di globuli rossi cioè che rimangono irreversibilmente falciformi. In inglese si chiamano ISC (Irreversibly Sickled Cell) e sono quelle cellule che si vedono negli strisci di sangue periferico allestiti senza particolari accorgimenti (si veda Esami di laboratorio). Le emazie così alterate hanno una sopravvivenza nettamente accorciata e, per questa ragione, nei soggetti nei quali si ripetono nel tempo varie crisi di falcizzazione, interviene anche un’anemia emolitica.

Inoltre la presenza nell’emazia di HbS non solo provoca le profonde alterazioni di forma del globulo rosso in condizioni di ipossigenazione, ma è anche causa di effetti secondari che ne modificano le proprietà della membrana a livello dei fosfolipidi e delle proteine. Si è osservato che l’emazia a falce ha una netta tendenza ad aderire in modo abnorme alle cellule endoteliali, ai monociti e ai macrofagi; l’abnorme adesività è stata attribuita alle modificazioni di membrana che, accanto all’aumento di viscosità e alla presenza di emazie deformate e rigide, è responsabile dei fenomeni di occlusione vascolare tipici della malattia. • HbS/S (omozigosi) a) Clinica. La malattia esordisce solitamente nel corso del 1° anno di vita. Quando il bambino nasce presenta all’incirca il 50% di HbF e il 50% di HbS; col passare dei mesi la quota di HbF, protettiva ai fini delle crisi di polimerizzazione dell’emoglobina S, diminuisce, aumenta invece quella di HbS e i primi segni della anemia emolitica cronica cominciano a manifestarsi. Due aspetti sono particolarmente interessanti: • l’aumentata suscettibilità a contrarre infezioni; • le crisi dolorose. Per quanto riguarda il primo punto, principale responsabile di un’elevata mortalità infantile (10% dei casi nel 1° anno di vita), si riconoscono numerose cause tra le quali viene soprattutto attribuita importanza a un danneggiamento della microcircolazione splenica dove le cellule falcizzate ristagnano. Col passare del tempo questo organo, sottoposto ad una serie di numerosissimi infarti, diviene fibroso e si atrofizza. La milza, cioè, non è più in grado, fin dai primi anni di vita, di assolvere alle sue consuete funzioni di filtro dei microrganismi, anticorpopoiesi, emocateresi, ecc.: si verifica sostanzialmente una condizione di asplenismo. Le crisi dolorose sono invece dovute a fenomeni di occlusione vascolare acuta a opera delle ISC e delle cellule falciformi reversibili che più a lungo si trattengono nel microcircolo. Non è viceversa dimostrato che la trombosi in quanto tale svolga un ruolo primario nella produzione di infarti tissutali, anche se l’aumentata distruzione di emazie rilascia in circolo materiali ad attività tromboplastinica (si veda Emoglobina parossistica notturna). Le crisi dolorose possono essere avvertite in varie sedi: torace, addome, più spesso agli arti, alle dita delle mani soprattutto nei bambini, o dei piedi. La frequenza delle crisi è variabile: da giorni ad anni; pure variabile la durata, ore o giorni. Sono scatenate da fattori occasionali: ipossia, stress emotivi, malattie respiratorie, episodi infettivi acuti, abbassamento della temperatura corporea o disidratazione. I ricorrenti episodi ischemici provocano, con l’andar del tempo, danni irreversibili agli organi e apparati interessati. Cuore: nella circolazione coronarica vi è sempre una considerevole estrazione di ossigeno dai GR, perciò facilmente si avrà comparsa di falcizzazione, ingorgo dei vasi e arresto del flusso ematico. Nell’80% dei casi, dopo i 5 anni di età, si osserva cardiomegalia; dopo i 40

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anni scompenso cardiaco congestizio; raramente infarto. I reperti auscultatori mimano quelli dell’insufficienza mitralica. Polmone: è l’organo più frequentemente colpito. Anche in pazienti asintomatici, con le prove di funzionalità respiratoria si dimostrano alterazioni di perfusione e di diffusione dovute verosimilmente al danno endoteliale esercitato cronicamente sulle pareti vascolari da parte dei globuli rossi rigidi e deformati. La malattia polmonare cronica, che spesso provoca cuore polmonare cronico, è la più frequente causa di morte negli adulti. Rene: la midollare del rene, a causa dell’iperosmolarità, è particolarmente suscettibile all’infarto da falcizzazione. Frequente la comparsa di ematuria spontanea non dolorosa. Il difetto principale consiste in una ridotta capacità di concentrare le urine; nella maggioranza dei pazienti vi è così isostenuria. Ossa: possono verificarsi infarti ossei, soprattutto alle ossa lunghe in vicinanza delle articolazioni e ai corpi vertebrali. Una complicanza tutt’altro che rara è la osteomielite. Gli agenti patogeni più frequentemente responsabili sono le salmonelle e lo stafilococco. Possono verificarsi anche fratture patologiche e schiacciamenti. Probabilmente la deformità più invalidante è la coxopatia cronica secondaria a necrosi asettica del femore (fabbisogno di O2 aumentato in relazione all’accrescimento da un lato, insufficiente vascolarizzazione dall’altro). Meno frequente è la necrosi asettica dell’omero. Entrambe le lesioni sono generalmente bilaterali. Una complicanza possibile durante l’infanzia è la cosiddetta sindrome mano-piede dovuta a microinfarti della midollare del carpo e del tarso. Le lesioni scompaiono senza terapia, ma lasciano residui radiologici simili all’osteomielite. Occhi: vi sono aree di degenerazione retinica con infarti, emorragie del vitreo, distacco di retina e retinite proliferativa. Nel 90% dei casi si riscontrano microaneurismi nei vasi superficiali della congiuntiva bulbare. Cute: ulcere atrofiche degli arti inferiori, soprattutto alla superficie mediale della tibia e della caviglia.

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anemizzazione con reticolociti diminuiti e ipoplasia midollare. L’aplasia può durare dai 7 ai 10 giorni; al termine, la ripresa dell’emopoiesi è segnalata da una crisi reticolocitaria e dalla comparsa di eritroblasti in circolo. Talvolta si instaura carenza di acido folico con megaloblastosi midollare ed eritropoiesi inefficace. Il quadro è attenuato dall’elevata percentuale di HbF che non solo inibisce la polimerizzazione della HbS, ma possiede anche un’elevata affinità per l’O2. b) Esami di laboratorio. Si tratta di un’anemia emolitica normocitica normocromica, con Hb fra i 6-9 g/dl, salvo riduzioni ulteriori in occasione di crisi emolitiche o di aplasia. A partire dal 6° anno di vita, quando iniziano la fibrosi splenica e l’autosplenectomia, si osservano percentuali variabili di cellule falciformi irreversibili (ISC). La loro sopravvivenza in circolo è breve, hanno basso MCV e alta MCHC. I reticolociti sono aumentati (10-20%), talvolta ci sono eritroblasti. Le piastrine sono normali, discretamente aumentati invece i granulociti neutrofili. A dispetto dell’anemia, la VES è normale per le anomalie morfologiche degli eritrociti. c) Diagnosi. Il classico test di falcizzazione su vetrino consiste nell’incubare del sangue con una sostanza riducente (metabisolfito di sodio) al di sotto di un coprioggetto, sigillato per favorire lo stato di ipossia dei GR. Un altro test indicativo, ma non sicuramente specifico, è quello della precipitazione della Hb (rilevabile attraverso un intorbidamento della soluzione) quando un emolizzato che contiene questa emoglobina viene diluito con una soluzione contenente un’alta concentrazione di fosfati. D’altra parte, l’elettroforesi dell’emoglobina in condizioni standard non consente, in quanto tale, la diagnosi di anemia drepanocitica, dal momento che sono più di 50 le varianti emoglobiniche che presentano la medesima migrazione elettroforetica della HbS. La diagnosi è tuttavia possibile con tecniche particolari (per le quali si rinvia ai testi specialistici).

Fegato e vie biliari: un terzo dei pazienti sviluppa colelitiasi a metà adolescenza, solo il 10% di essi presenta ostruzione biliare. Descritti anche necrosi e infarti splenici. L’epatomegalia è costante.

d) Decorso e prognosi. Con una buona nutrizione e con il rapido controllo dei processi infettivi la lenta crescita prepubere dei soggetti affetti da anemia falciforme è compensata da una pubertà ritardata, per cui lo sviluppo alla fine è normale. Nei pazienti che superano il primo decennio di vita la prognosi è migliore e la mortalità inferiore al 5%. Raramente il paziente sopravvive fino a 50-60 anni. La gravità del quadro clinico è variabile e la malattia decorre con peggioramenti improvvisi o crisi, intervallati da periodi di relativo benessere. Le infezioni e gli infarti tissutali rappresentano spesso un problema clinico di notevole entità, molto più dell’anemia in quanto tale.

L’anemia ha un andamento cronico, esacerbato da crisi emolitiche e di aplasia. Le crisi aplastiche frequentemente dovute al parvovirus provocano una franca

e) Cenni di terapia. Non esiste terapia specifica in grado di migliorare le manifestazioni cliniche della malattia. Infatti l’impiego di sostanze che inibiscono la ge-

Di non raro riscontro è il priapismo. Sistema nervoso: circa il 25% dei pazienti affetti da anemia falciforme presenta lesioni neurologiche. Esse comprendono emiplegia, amaurosi, paralisi dei nervi cranici. Di solito queste manifestazioni si verificano prima dei 15 anni. Più raramente il quadro si complica fino alla comparsa di episodi convulsivi, stato soporoso, coma.

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lificazione dell’HbS e bloccano la falcizzazione si è rivelato finora inefficace, se non addirittura tossico. Le crisi dolorose devono essere trattate tempestivamente somministrando sufficienti quantità di liquidi, ossigeno in modo intermittente e analgesici. Benché non ci siano studi controllati, una exsanguinotrasfusione parziale (ogni 3-6 settimane), con globuli rossi HbA/A concentrati riduce i globuli rossi HbS/S al di sotto del 50%, fa cessare la crisi o previene ulteriori infarti. Si dovrebbe limitare comunque questo tipo di trattamento a situazioni di crisi dolorose gravi, persistenti e refrattarie, e alle donne in stato di gravidanza. • Eterozigosi per HbS (trait falcemico) Il trait falcemico consiste in una condizione solitamente asintomatica, senza emolisi o alterazioni clinicamente significative. Si è già detto in precedenza della distribuzione geografica, tuttavia è utile ricordare come l’elevata presenza del gene S sia dovuta ad un vantaggio selettivo dello stato eterozigote (AS) rispetto agli stati omozigoti (AA e SS), cioè ad un polimorfismo bilanciato. Il vantaggio è probabilmente legato ad una protezione contro la malaria. Infatti il plasmodio sopravvive meno all’interno degli eritrociti HbS. La sopravvivenza eritrocitaria è normale perché la percentuale di HbS contenuta nelle emazie non è sufficiente a innescare la falcizzazione. In condizioni normali gli unici effetti notati sono lesioni alla midollare del rene (ematuria e ipostenuria per danno tubulare), oltre a saltuari infarti splenici. Questo può verificarsi nel corso di esercizi fisici intensi, voli ad alta quota in aerei non pressurizzati, immersioni marine, anestesia, ecc. La durata della vita media dei pazienti portatori di trait non è significativamente diminuita. L’Hb nel trait è costituita dal 25-45% di HbS, dal 55-75% di HbA, da quantità normali di HbF e HbA2. Il test di falcizzazione e quello di solubilità della Hb sono positivi. • HbS/-talassemia Se il gene della -talassemia è un 0 o un + che comporta un’alterazione grave dell’eritropoiesi, il quadro clinico può essere indistinguibile da quello della forma omozigote HbS/S. Se invece il gene della -talassemia è un + che comporta una forma lieve, il quadro clinico che ne risulta è una forma lieve di anemia a cellule falciformi. • HbS/C Il gene C prevale nelle popolazioni dell’Africa occidentale. Il quadro è simile a quello dell’omozigosi HbS/S, anche se di entità più lieve. Le complicanze sono dovute principalmente all’alta viscosità ematica e consistono in crisi dolorose, lesioni retiniche, necrosi asettiche della testa del femore, ematuria e priapismo. Il grado di anemia è modesto, frequente la splenomegalia, rare nello striscio le ISC. L’emoglobina è costituita dal 50% di HbS, 50% di HbC; A2 e F normali.

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• HbS/D L’emoglobina D (Punjab) deriva dal nord dell’India. L’anemia è assai modesta, poco frequenti le complicanze infettive e le crisi dolorose. Al tracciato elettroforetico di routine su acetato di cellulosa non può venir distinta dalla HbS/S. B. Emoglobinopatie da HbC. L’HbC è dovuta alla sostituzione dell’acido glutamico con la lisina nella posizione 6 della catena  dell’emoglobina. È frequente soprattutto fra le popolazioni nere dell’Africa occidentale (40% nel nord del Ghana). Nei neri americani l’incidenza del trait si aggira attorno al 2%. 1. Clinica dello stato omozigote (HbC/C). La malattia da omozigosi causa di solito un’anemia emolitica cronica di lieve entità; il più delle volte è asintomatica. La splenomegalia è costante. Vi può essere ittero, frequente nell’adulto la colelitiasi. La fragilità osmotica dei GR è diminuita. Lo striscio di sangue contiene numerose (50-90%) cellule a bersaglio ben emoglobinizzate. Per la diagnosi definitiva occorre identificare la presenza di HbC (la quasi totalità) e l’assenza della HbA o di altre emoglobine anomale all’elettroforesi. La C migra lentamente insieme con la A2. Non comporta una mortalità più elevata della norma. 2. Clinica dello stato eterozigote. I pazienti sono asintomatici e non presentano anemia. Vi sono molte cellule a bersaglio (20-50%) nel periferico e la fragilità osmotica appare diminuita. L’HbC raggiunge il 30-40% del totale. C. Emoglobinopatie da HbD. La variante più comune, D Punjab, è dovuta alla sostituzione dell’acido glutamico con la glutammina nella posizione 121 della catena . La frequenza di questo gene in India è del 3%; vi sono solo rarissime segnalazioni di omozigosi per il gene D. In questo caso si osserva solo lieve anisocitosi, ma non anemia, ittero o splenomegalia. L’eterozigosi per l’emoglobina D è asintomatica. La fragilità osmotica è ridotta, mentre è aumentata l’affinità per l’O2 se confrontata con quella della HbA. Da segnalare infine che la solubilità della HbD è simile (allo stato deossigenato) a quella della HbA, perciò i test di falcizzazione e di solubilità della Hb sono negativi. Quando è ereditata insieme con la HbS, attenua in modo significativo le manifestazioni cliniche di quest’ultima. D. Emoglobinopatia da HbE. È dovuta alla sostituzione dell’acido glutamico con la lisina nella posizione 26 della catena . Si trova soprattutto nel Sud-est asiatico (in Thailandia raggiunge il 30%) e viene ereditata come trait autosomico dominante. L’elevata frequenza, poi, nelle stesse regioni della - o -talassemia comporta alte probabilità di associazione tra i due disordini. Lo stato omozigote può avere lieve anemia con microcitosi ed emazie a bersaglio. L’emoglobina E è instabile e può quindi andare incontro ad emolisi accelerata se esposta ad agenti ossidanti. Lo stato eterozigote è asintomatico.

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Nel caso di un doppio eterozigote tra HbE e -talassemia, condizione diffusa tanto da essere considerata la più comune seria emoglobinopatia in tutto il mondo, si possono avere quadri clinici molto variabili, che vanno da una condizione non distinguibile dalla talassemia maior a forme molto più lievi che non necessitano di trasfusioni.

EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA (*) L’emoglobinuria parossistica notturna (EPN), o sindrome di Marchiafava-Micheli, è un’anemia emolitica causata da un difetto acquisito della membrana eritrocitaria che rende una popolazione di globuli rossi notevolmente sensibile all’azione litica del complemento, comunque esso venga attivato. Clinicamente è caratterizzata, nella forma classica, da attacchi di emolisi intravascolare ed emoglobinuria, talora notturni. Nella gran parte dei pazienti, tuttavia, si osservano anemia emolitica cronica senza una precisa correlazione con la notte, pancitopenia, sideropenia e ricorrenti episodi trombotici. La EPN colpisce indifferentemente individui di ambo i sessi, per lo più tra i 20 e 40 anni; raramente la si incontra nell’infanzia e tra gli anziani. Non vi è familiarità né predisposizione razziale.

Eziopatogenesi La EPN è caratterizzata da una anomala sensibilità di globuli rossi, piastrine e granulociti alla azione litica del complemento. Questo è facilmente dimostrabile, in vitro, con l’impiego di un antisiero contenente anticorpi antieritrociti fissanti il complemento. I globuli rossi EPN fissano più C1 per unità di anticorpo presente alla loro superficie di quanto non facciano le cellule normali. A sua volta, il C1 promuove una maggior fissazione del C3 (per molecola di C1) (per l’attivazione della cascata del complemento, si veda il Cap. 68). Tuttavia la presenza dell’anticorpo non è necessaria per la lisi dei GR di pazienti con EPN, infatti il C3 si fissa di preferenza attraverso la via alternativa (properdinica). Non tutte le emazie in corso di EPN sembrano risentire della lisi complemento-mediata. Dopo attente ricerche si sono potute identificare tre sottopopolazioni: EPN I normale, EPN II sensibile 6-7 volte più del normale al complemento e infine EPN III 20-25 volte più sensibile. Le tre popolazioni possono coesistere nel sangue dei pazienti in tutte le combinazioni possibili, dando così vita a differenti quadri clinici, riferibili, comunque, soprattutto alla percentuale di EPN III presente. Tuttavia, in una buona parte di pazienti affetti da EPN viene riscontrata nel sangue una semplice miscela (*) G. Gromo, M. Storti.

di cellule EPN I e EPN II. L’aumentata sensibilità delle cellule EPN II e EPN III al complemento non ha però ancora trovato una spiegazione davvero soddisfacente. Le ricerche intraprese al fine di accertare eventuali alterazioni a livello di membrana non hanno fornito ancora dati certi, ad eccezione di una ridotta o assente attività acetilcolinesterasica di membrana nelle popolazioni EPN II e III. Studi più recenti sembrano aver identificato come base patogenetica il deficit alla superficie delle emazie di due proteine importanti per tenere a freno l’attivazione del complemento: una indicata con la sigla MIRL (Membrane Inhibitor of Reactive Lysis), o CD59; una seconda contrassegnata con la sigla DAF (Decay Accelerating Factor), o CD55. In realtà è sufficiente la carenza della prima proteina, che antagonizza le tappe avanzate della cascata del complemento, per rendere le emazie suscettibili alla lisi. Queste due proteine, ed altre, sono vincolate alla superficie cellulare in una maniera particolare. Infatti, non attraversano la membrana cellulare a tutto spessore grazie ad un segmento idrofobico della loro catena peptidica, ma sono tenute ancorate grazie al legame con un oligosaccaride contenente glicosil-fosfatidil-inositolo (GPI) e perciò detto GPI-àncora. Questa molecola è immersa nello strato esterno del doppio foglietto lipidico e la sua assenza fa sì che tutte le molecole proteiche che le sono ordinariamente collegate non siano più trattenute alla superficie cellulare. Perciò, nella EPN il difetto fondamentale riguarda la sintesi della GPI-àncora, che avviene in maniera difettosa in conseguenza di mutazioni somatiche. Sono stati individuati vari geni importanti per la sintesi della GPI-àncora. Il più importante è chiamato PIG-A, è situato sul cromosoma X ed è necessario per il primo passo della sintesi della GPI-àncora, ossia l’aggiunta di N-acetil glucosamina a fosfatidil inositolo. La EPN può essere assimilata al gruppo di forme morbose classificate come “sindromi mielodisplastiche”. Si tratta di malattie che presentano alterazioni in tutte e tre le linee staminali, ma – a differenza delle forme mieloproliferative – sono caratterizzate da una situazione “ipoproliferativa” (Cap. 47). Interconversioni tra le diverse patologie sopra elencate non sono rare, e il rapporto EPN/anemia aplastica ne è un esempio. Tutte queste forme, a loro volta, possono poi esitare in leucemia mieloide acuta (Cap. 47).

Fisiopatologia L’alterazione più caratteristica della EPN è l’insorgenza di crisi notturne intravascolari con emoglobinuria. La frequenza di queste crisi è variabile e in larga misura dipende dalla percentuale di GR EPN III patologicamente sensibili al C. Se sono inferiori al 20%, l’emolisi, seppure rilevabile, sarà di modestissima entità; tra il 20-50% si presenta emoglobinuria saltuaria, che diventa costante quando superano il 50%. In pazienti con

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eritrociti appartenenti alla popolazione EPN II, raramente si ha emoglobinuria. Tali crisi sembrano essere legate più propriamente al sonno. Infatti avvengono di giorno in quei soggetti che presentano un ritmo sonno/veglia invertito, dal momento che svolgono la loro attività nel corso della notte. Anni fa si ipotizzava che la ridotta attività dei centri respiratori durante il sonno, con relativo aumento della pressione parziale di CO2 ematica e lieve riduzione del pH, favorisse l’attivazione della via alternativa del C e l’emolisi delle popolazioni EPN II e III. Oggi questa ipotesi sembra raccogliere però meno consensi. Analoghe spiegazioni sono state prese in considerazione in relazione al ritmo circadiano di secrezione del cortisolo. Anche lo sforzo fisico continuato e l’acidosi che ne deriva potrebbero scatenare la crisi di EPN. Un’altra caratteristica dei pazienti con EPN è un’aumentata propensione alle trombosi venose. Anche per questa alterazione è stato supposto un ruolo della carenza di una proteina, questa volta alla superficie dei leucociti e delle piastrine. Si tratterebbe del recettore per l’attivatore del plasminogeno ad opera dell’urochinasi (uPAR: urokinase Plasminogen Activator Receptor), che è importante per la generazione di plasmina e perciò per la fibrinolisi. Un punto importante è la riconosciuta associazione della EPN con l’anemia aplastica. A questo proposito si è supposto che in questa condizione, immunologicamente mediata, le cellule staminali emopoietiche, alterate per la mutazione somatica che conduce alla EPN, godrebbero di un vantaggio selettivo, in quanto più resistenti ai meccanismi di distribuzione immunologica e, in modo particolare, all’azione delle cellule “natural killer” (NK). Infine, i pazienti con EPN hanno una notevole propensione alle infezioni batteriche, attribuibile in parte alla leucopenia (per la frequente associazione con anemia aplastica) e in parte a menomazione delle funzioni dei granulociti, probabilmente in conseguenza del fatto che, per la maggior parte, sono derivati da un clone abnorme di cellule ematopoietiche (lo stesso che dà origine agli eritrociti particolarmente suscettibili all’azione del complemento).

Clinica L’emoglobinuria è presente all’esordio solo in un quarto dei casi, ma nel decorso della malattia compare quasi in tutti i pazienti, talora con esacerbazioni emolitiche notturne. In questi pazienti, oltre alla ritmicità del sonno-veglia degli episodi emolitici, si registrano crisi di emolisi acuta di varia durata (pochi giorni/qualche settimana) con anemizzazione intensa. Solitamente la causa di queste crisi rimane sconosciuta, anche se talvolta esse si accompagnano a infezioni virali, trasfusioni, mestruazioni, interventi chirurgici, vaccinazioni o assunzione di sali di ferro. L’emoglobinuria non è mai correlata alla esposizione al freddo. I sintomi di tali crisi sono dolori retrosternali, lombari (forse dovuti all’iperat-

tività delle cellule dei tubuli prossimali nel riassorbire l’Hb, con iperemia renale), addominali (a tipo colica, della durata di 1 o 2 giorni). Compaiono inoltre astenia, pallore, febbre, cefalea e subittero. Talvolta nausea e vomito (per via riflessa, dopo distensione della capsula renale?). Il quadro clinico delle crisi è in parte sovrapponibile a quello di una reazione da incompatibilità trasfusionale. Le complicanze più frequenti sono aplasia midollare, trombosi venose e infezioni. Quanto all’anemia aplastica, la sua associazione con la EPN è stata documentata almeno in tre circostanze: nel caso di anemia di Fanconi, di anemia aplastica farmacoindotta, di anemia aplastica idiopatica. Più spesso la diagnosi di EPN segue quella di pancitopenia, più raramente si verifica l’opposto. Le trombosi venose rappresentano la principale causa di morte dei pazienti con EPN (50%). Vengono interessati i distretti degli arti inferiori, il sistema portale, il circolo cerebrale e quello mesenterico. Importante, dunque, porre la massima attenzione ai dolori addominali talvolta segnalati dal paziente; dolori che, in assenza di emolisi acuta, trovano una possibile eziologia nella trombosi. In particolare va presa in considerazione l’ipotesi di una trombosi delle vene epatiche (nausea, coliche addominali, epatomegalia improvvisa, ascite), un fatto questo che, destinato ad essere rapidamente fatale, si verifica in circa il 30% dei pazienti con EPN. Anche la cefalea potrebbe essere dovuta a piccole trombosi o rappresentare il segno premonitore di una complicanza cerebrovascolare. Da segnalare, inoltre, la presenza di gravi disfagie e odinofagie in correlazione con le crisi emolitiche. Studi sulla peristalsi hanno infatti evidenziato contrazioni esofagee 10 volte superiori a quelle normali. La patogenesi di questo fenomeno è sconosciuta. Le infezioni sono assai frequenti. Il 10% dei decessi può essere ascritto alle infezioni, perché, anche se di scarsa entità, favoriscono comunque l’insorgenza di un processo emolitico ovvero di una crisi di aplasia midollare.

Esami di laboratorio Il quadro ematologico è spesso grave con Hb inferiore ai 6 g/dl. I GR solitamente sono macrocitici, ma l’anemia può anche essere normocitica o microcitica per le notevoli quantità di ferro perse nel corso delle crisi di emoglobinuria. I reticolociti sono percentualmente aumentati, anche se in valore assoluto si mantengono su valori bassi a causa della gravità dell’anemia, e per il sovrapporsi di un’anemia aplastica. Nel 50% dei casi si ha leucopenia con possibile neutropenia e relativa linfocitosi. La vita media dei GR è ridotta, normale invece quella dei neutrofili, con riduzione della fosfatasi alcalina leucocitaria, chemiotassi, fagocitosi e attività acetilcolinesterasica. Anche la trombocitopenia è assai frequente, ma vita media e funzioni piastriniche appaiono del tutto normali, il che sembra in contraddizione con le segnalazioni di alterazioni di membrana che ne modificherebbero la

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sensibilità al C. Sembra dunque esserci, per quanto riguarda piastrine e leucociti, un problema di produzione ridotta piuttosto che di aumentata distruzione. Durante la crisi il plasma si presenta color bruno-oro e riflette la presenza di elevati livelli di bilirubina non coniugata, emoglobina e metemalbumina. La sideremia è bassa, il test di Coombs negativo, le LDH molto elevate. Nelle urine l’urobilinogeno aumenta e talvolta c’è emoglobinuria; le cellule dei tubuli prossimali metabolizzano l’Hb dopo averla riassorbita ed eliminano il ferro sotto forma di emosiderina. Questo spiega perché l’emoglobinuria non sia un segno sempre costante al pari della emosiderinuria. Utile si rivela strisciare su di un vetrino parte del sedimento urinario, colorarlo con il blu di Prussia e confermare così la presenza o meno di granuli di emosiderina. Alta, infine, l’incidenza di alterazioni renali, sia funzionali che anatomiche (ematuria, ipostenuria, alterazioni tubulari, ridotta clearance della creatinina). Il midollo osseo mostra ampia variabilità di reperti, dall’iperplasia normoblastica con lieve riduzione dei megacariociti all’aplasia parziale o totale. Studi citogenetici non hanno evidenziato alcuna alterazione cromosomica diagnostica di EPN, anche se le segnalazioni sono numerosissime (delezione della Y, trisomia 9, ecc.). Test diagnostici. La diagnosi di EPN si fonda sulla possibilità di stabilire la presenza di “emazie troppo sensibili al C”. Il classico test in vitro per la diagnosi di EPN consiste nell’incubare i globuli rossi del paziente in presenza di siero umano acidificato (test di Ham). In ambiente acido, infatti, il C viene attivato per la via secondaria e provoca emolisi. È importante risospendere le emazie nel siero di un altro soggetto compatibile perché quello del paziente può avere i fattori del C consumati, data la ripetuta attivazione sui GR sensibili. Tra gli altri test in vitro che permettono di svelare la malattia, il più comunemente usato è la lisi al saccarosio. Quando il siero e i GR sono incubati in una soluzione di carboidrati a debole forza ionica (per es., il saccarosio) si attiva il C sia per la via classica che per quella alternativa. Dal momento che l’attivazione è pur sempre di modesta entità, soltanto le emazie EPN subiranno una certa emolisi, non quelle normali. C’è poi il test della trombina o test di Crosby. Una sospensione acidificata di emazie viene messa a contatto con trombina bovina. L’emolisi che si verifica è attribuibile alla presenza di anticorpi emolitici eterofili contaminanti la preparazione di trombina bovina. Il test è di più facile realizzazione dei precedenti, ma meno specifico. Da ultimo, il test al calore: se il sangue di un paziente affetto da EPN è lasciato a 37 °C per 1-3 ore si verifica emolisi. Si tratta di una prova aspecifica, dal momento che risulta positiva anche con gli sferociti e con le emazie di pazienti affetti da alcuni tipi di anemie emolitiche autoimmuni. D’altra parte, la sua negatività costituisce una prova a sfavore della diagnosi di EPN.

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Diagnosi La diagnosi di EPN deve essere considerata in ogni paziente che presenti i segni di emolisi intravascolare, in presenza di: emoglobinuria ed emosiderinuria; pancitopenia in associazione con emolisi, sia con midollo ipo che normocellulare; persistente e grave iposideremia soprattutto se in concomitanza di crisi emolitiche; ricorrenti trombosi venose, specialmente addominali; inspiegabili ma ricorrenti coliche addominali; cefalee accompagnate da un quadro di emolisi cronica. Deve comunque essere differenziata dalle anemie emolitiche immuni e dall’emoglobinuria parossistica a frigore.

Decorso e prognosi Si tratta di una malattia cronica con sopravvivenza mediana intorno ai 10 anni. La gravità del quadro e la prognosi dipendono soprattutto da tre fattori: • ampiezza della popolazione patologica (EPN II/III); • grado di ipoplasia midollare; • frequenza delle complicanze trombotiche ed infettive. In una piccolissima percentuale di pazienti la malattia regredisce completamente, in un 50% si registra un discreto miglioramento della popolazione complemento-sensibile anche se persiste la positività ai test sierologici specifici. Nella maggioranza dei casi, però, l’evento terminale è un’aplasia midollare globale; occasionalmente la EPN esita in leucemia mieloide acuta o in mielofibrosi.

Cenni di terapia Ad eccezione del trapianto di midollo osseo, non vi è terapia specifica, ma solo sostitutiva, dell’anemia. Sono stati tentati, fino ad oggi, pochi trapianti. In caso di attecchimento, comunque, scompaiono i cloni sensibili all’azione del complemento. Gli androgeni si sono rivelati solo saltuariamente utili (si veda Anemia aplastica), i corticosteroidi a dosi elevate possono arrestare una crisi emoglobinurica. Le trasfusioni di globuli rossi lavati in soluzione fisiologica correggono momentaneamente l’anemia perché le emazie trasfuse vivono regolarmente nel paziente ed inoltre sopprimono transitoriamente la produzione di cloni EPN II/III.

ANEMIE IMMUNOEMOLITICHE (*) Con il termine immunoemolisi si indica un processo per il quale le emazie sono prematuramente distrutte a causa dell’interazione con anticorpi diretti contro antigeni propri della loro membrana o contro antigeni estranei all’organismo (farmaci), in grado di stabilire con la membrana eritrocitaria vari tipi di associazione. (*) G. Gromo.

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La produzione degli anticorpi responsabili dell’immunoemolisi può far parte della normale risposta immunitaria verso gli antigeni riconosciuti come non facenti parte del se stesso. Dato che molti antigeni sulla membrana delle emazie presentano un polimorfismo (ossia sono, per condizionamento genetico, diversamente ripartiti tra gli individui), è possibile che questo avvenga quando le emazie veicolanti un particolare antigene vengono a contatto con il sistema immunitario di un soggetto che è sprovvisto di quell’antigene e che perciò lo riconosce come estraneo a se stesso. Le reazioni immunoemolitiche di questo tipo vengono dette da alloimmunizzazione o, più comunemente, da isoimmunizzazione e sono provocate da trasfusione di sangue incompatibile o da incompatibilità materno-fetale. Un processo immunoemolitico può anche essere provocato da anticorpi prodotti dallo stesso soggetto cui appartengono le emazie, per un errore del sistema immunitario nella discriminazione tra se stesso e non se stesso. Le reazioni di questo tipo vengono dette da autoimmunizzazione. I farmaci possono indurre reazioni emolitiche principalmente in quanto riconosciuti come sostanze estranee all’organismo. Si vedrà, tuttavia, che non è impossibile che provochino genuine reazioni autoimmunitarie verso costituenti della membrana eritrocitaria. Tenendo conto di tutto questo, le anemie immunoemolitiche sono perciò distinte in (Tab. 44.13): • anemie emolitiche da isoimmunizzazione; • anemie emolitiche autoimmuni (tra le quali possono essere incluse anemie immunoemolitiche indotte da farmaci). Le anemie immunoemolitiche sono normocitiche normocromiche, presentano aumento del numero dei reticolociti, sferocitosi, iperbilirubinemia indiretta, iperplasia eritroide del midollo osseo e splenomegalia. La sopravvivenza eritrocitaria è diminuita sia con emazie autologhe sia di donatore compatibile. È invece normale quando gli eritrociti di un paziente affetto da aneTabella 44.13 - Classificazione delle anemie immunoemolitiche. Anemie immunoemolitiche da isoanticorpi – Reazioni emolitiche post-trasfusionali – Malattia emolitica del neonato da isoimmunizzazione materno-fetale Anemie immunoemolitiche da autoanticorpi • Anemie da anticorpi incompleti caldi – Idiopatiche – Sintomatiche di malattie linfoproliferative, di malattie autoimmuni e di processi infettivi – Secondarie all’assunzione di farmaci • Anemie da anticorpi completi freddi – Idiopatiche – Sintomatiche di malattie linfoproliferative e di processi infettivi • Anemie da emolisine bifasiche

mia emolitica autoimmune vengono trasfusi in un soggetto sano. Si tratta di malattie che nella forma pura (non coesistendo altre forme morbose) sono piuttosto rare. Più frequenti, viceversa, le forme associate ad altre malattie.

Generalità Le variabili importanti per la comprensione delle caratteristiche peculiari delle anemie immunoemolitiche sono: • la natura degli antigeni implicati; • le proprietà degli anticorpi; • il meccanismo dell’emolisi. A. Antigeni. Come si è detto, gli antigeni che sono bersaglio delle reazioni immunoemolitiche possono essere costituenti propri della membrana eritrocitaria o sostanze estranee all’organismo. La natura chimica degli antigeni propri della membrana eritrocitaria è nota molto imperfettamente. Una distinzione utile è però tra antigeni polisaccaridici e antigeni proteici. Gli antigeni polisaccaridici sono più resistenti ai processi di estrazione e purificazione e possono essere meglio caratterizzati chimicamente. In realtà si tratta di sostanze largamente diffuse in natura e presenti anche in strutture come la parete cellulare dei batteri, le cellule vegetali, ecc. Dato che questi antigeni sono resistenti ai processi di digestione, essi, quando sono liberati da microrganismi intestinali o sono ingeriti con alimenti vegetali, possono essere assorbiti come tali nell’intestino e stimolare il sistema immunitario. Questo processo avviene naturalmente in maniera diversa da un individuo all’altro, nel senso che ciascun individuo reagisce solo agli antigeni che non possiede alla superficie delle proprie cellule. A causa della larga distribuzione in natura di queste sostanze e del loro polimorfismo, sono moltissimi coloro che posseggono nel sangue anticorpi di questo tipo che, non essendo derivati da un’immunizzazione manifesta con cellule incompatibili, sono chiamati anticorpi naturali. Sono antigeni polisaccaridici quelli del sistema ABH-Lewis e del gruppo P (glicolipidi), e quelli indicati come I e i (glicoproteine). Gli antigeni proteici sono sostanze chimicamente molto meno note a causa della facilità con la quale vengono alterate nel processo di purificazione. Non esistono anticorpi naturali contro questi antigeni: d’altro canto, anche se fossero largamente diffusi in natura, questi antigeni non potrebbero indurne la formazione perché sono degradati dai processi digestivi. Sono antigeni proteici quelli dei sistemi Rh, Kell e Duffy. B. Anticorpi. Gli anticorpi implicati nelle reazioni immunoemolitiche possono essere distinti in isoanticorpi se reagiscono con antigeni eritrocitari propri della specie, ma assenti nell’individuo che li ha prodotti, e autoanticorpi se reagiscono con antigeni eritrocitari

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posseduti dall’individuo che li ha prodotti. Alcune caratteristiche di questi anticorpi meritano di essere considerate. 1. Classe immunoglobulinica. Molto spesso una risposta anticorpale è inizialmente e transitoriamente con anticorpi della classe IgM, e successivamente e persistentemente con anticorpi della classe IgG (o IgA). Il passaggio dall’una all’altra classe immunoglobulinica, ferma restando la specificità anticorpale, viene indicato con il termine inglese “switch”. Nel caso degli anticorpi impegnati nelle reazioni immunoemolitiche lo switch avviene limitatamente quando sono diretti contro gli antigeni polisaccaridici. Perciò gli anticorpi di questo tipo, siano essi naturali o immuni, sono generalmente, ma non esclusivamente, della classe IgM. Dato che gli anticorpi della classe IgM sono incapaci di attraversare la placenta, ne consegue che le incompatibilità materno-fetali per antigeni polisaccaridici provocano raramente anemia emolitica del neonato. Lo switch avviene regolarmente quando gli anticorpi sono diretti contro antigeni proteici della membrana eritrocitaria e contro farmaci con essa associati. Gli anticorpi di questo tipo (che, come si è visto, sono sempre immuni) sono perciò in larga parte della classe immunoglobulinica IgG e sono capaci di attraversare la placenta e di provocare anemia emolitica del neonato nel caso di incompatibilità materno-fetale. 2. Termicità. Una caratteristica importante degli anticorpi impegnati nelle reazioni immunoemolitiche è la temperatura ottimale alla quale essi più facilmente reagiscono. Gli anticorpi diretti contro gli antigeni polisaccaridici (che, come si è visto, sono più spesso della classe IgM) reagiscono in genere meglio a temperature più basse di 37 °C, e sono detti anticorpi freddi. Si pensa che questo fatto sia dipendente da alterazioni di conformazione, o degli antigeni o dei siti ricognitivi anticorpali, indotte dalla bassa temperatura. L’ambito di termicità è molto variabile da un anticorpo all’altro. Gli anticorpi diretti contro gli antigeni del sistema ABH, pur reagendo meglio a temperature più basse, lo fanno comunque in maniera sufficiente anche a 37 °C. Gli altri anticorpi di questo tipo, tuttavia, reagiscono significativamente solo al di sotto di 32 °C e questo limite viene assunto per definire “freddo” un anticorpo. Gli anticorpi diretti contro gli antigeni proteici e contro i farmaci reagiscono meglio a 37 °C e sono perciò detti anticorpi caldi. 3. Capacità di agglutinare le emazie. Fisiologicamente gli eritrociti sono in sospensione nel plasma e non agglutinano fino a che non subentra “qualcosa” a far da ponte tra l’uno e l’altro. Gli anticorpi sono detti completi o incompleti a seconda che siano o non capaci di agglutinare direttamente le emazie. La maggior parte dei globuli rossi, infatti, è dotata alla superficie di carica elettrica negativa, presenta cioè un potenziale detto z di circa 15 mV che determina un reciproco allontanamento.

MALATTIE DEL SANGUE E DEGLI ORGANI EMOLINFOPOIETICI

Le IgM, che sono pentameri, riescono a superare la repulsione tra globuli rossi e a provocare agglutinazione: sono perciò dette anticorpi completi. Le IgG, invece, pur essendo bivalenti, non riescono a vincere il potenziale z e ad avvicinare due globuli rossi: sono perciò dette anticorpi incompleti (Fig. 44.14). Tuttavia si è potuto ugualmente dimostrare la presenza di anticorpi incompleti tipo IgG alla superficie dei globuli rossi o nel siero nonostante non siano in grado di agglutinare spontaneamente. E questo grazie ad un test di emoagglutinazione in vitro chiamato test di Coombs. Con il test di Coombs diretto si rileva la presenza di anticorpi (o di frazioni del complemento) adesi alle emazie; con il test di Coombs indiretto, la presenza di anticorpi liberi nel siero (Fig. 44.15). Nel test di Coombs diretto i globuli rossi del paziente, dopo essere stati opportunamente lavati, sono incubati con siero di coniglio antimmunoglobuline umane (siero di Coombs) o con sieri specifici anti-IgG, anti-IgA, anti-IgM, anti-C3 o anti-C4. Se sulle membrane dei globuli rossi sono adesi gli anticorpi o le frazioni complementari corrispondenti si avrà reazione con gli anticorpi presenti nel siero di Coombs, e questi ultimi riusciranno a formare ponti tra le singole cellule e a indurre agglutinazione. Nel test di Coombs indiretto il siero in esame viene incubato con emazie di altro soggetto dotate dell’antigene nei riguardi del quale sono diretti gli anticorpi di cui si va alla ricerca. Se gli anticorpi sono presenti nel siero in esame, essi si legheranno alla superficie delle emazie, per cui la successiva aggiunta del siero di Coombs provocherà agglutinazione con lo stesso meccanismo con cui questo avviene nel test diretto.

15 mV

A.

B.

Figura 44.14 - Rappresentazione schematica di anticorpi incompleti IgG (A) che non riescono a vincere la repulsione delle cariche elettriche negative sulle emazie. La repulsione può essere invece vinta dagli anticorpi IgM (B) che perciò sono detti completi.

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➀

➀

➁

➁

➂ ➂

A.

B.

Figura 44.15 - A. Test di Coombs diretto. ➀ I GR del paziente sono già ricoperti di anticorpi incompleti caldi (IgG antieritrociti); ➁ si aggiunge un siero di coniglio antimmunoglobuline umane; ➂ gli anticorpi aggiunti riconoscono le IgG adese e formano dei ponti tra queste ultime che si trovano sui GR e ne provocano l’agglutinazione. B. Test di Coombs indiretto. ➀ Gli anticorpi sono liberi nel siero del paziente; ➁ si aggiunge questo siero a GR aventi Ag che si credono corrispondenti a tali anticorpi; ➂ gli anticorpi si fissano ai GR se ne riconoscono i siti antigenici. Si procede poi come per eseguire un test di Coombs diretto.

4. Capacità di fissare il complemento. La reazione tra antigeni ed anticorpi attiva la sequenza del complemento per la via classica, cioè a partire dai componenti della frazione C1. Perché la fissazione del complemento possa avvenire occorre che due unità anticorpali giustapposte reagiscano con l’antigene. Per gli anticorpi della classe IgG, che sono monomeri, questo ha poca probabilità di accadere se la concentrazione anticorpale nel siero non è molto elevata. Infatti, gli anticorpi si distribuiscono casualmente alla superficie delle emazie e la probabilità che ve ne sia un numero significativo di così strettamente adiacenti da realizzare la giustapposizione necessaria dipende dalla loro distanza media. La probabilità che questo accada è, ovviamente, molto più elevata se la concentrazione di anticorpi nel siero è alta (Fig. 44.16). Diverso è il caso degli anticorpi della classe IgM, che sono dei pentameri e perciò possono facilmente fissare il complemento grazie alla reazione con l’antigene di due subunità della loro molecola. Tuttavia, la termicità degli anticorpi ha molta importanza ai fini dello sviluppo della cascata del complemento, una volta che si sono realizzate le condizioni per il suo inizio. Infatti, l’attivazione del complemento procede bene a temperature intorno ai 37 °C e si verifi-

A.

B.

C

Figura 44.16 - Capacità di anticorpi IgG di fissare il complemento sulle emazie. La probabilità che questo avvenga è bassa se il titolo anticorpale è modesto (A), mentre con titolo più elevato (B) è più probabile che due molecole anticorpali siano giustapposte e venga attivata la sequenza complementare (C).

ca in misura molto minore a temperature inferiori. Ne consegue che gli anticorpi della classe IgG, che sono caldi e quindi dotati della termicità adatta per l’attivazione del complemento, possono fissare il complemen-

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to raramente, e cioè solo quando sono molto concentrati nel siero. Al contrario, gli anticorpi della classe IgM, che facilmente fissano il complemento, sono di regola freddi e perciò agiscono a temperature poco adatte per l’attivazione complementare. C. Meccanismo dell’emolisi. L’immunoemolisi può verificarsi tanto con un meccanismo intravascolare, quanto con un meccanismo extravascolare. L’emolisi intravascolare è possibile solo quando la sequenza complementare alla superficie delle emazie si svolge fino all’attivazione delle frazioni C8 e C9. Come si è visto, questo può avvenire solo se la fissazione del complemento è adeguata e se il processo della sua attivazione avviene a 37 °C. In pratica questi due requisiti, per le ragioni precedentemente esposte, sono soddisfatti solo per gli anticorpi della classe IgG a concentrazione molto elevata nel plasma e per gli anticorpi della classe IgM diretti contro gli antigeni del sistema ABH, che, pur essendo definibili in senso lato anticorpi freddi, si legano significativamente alle emazie anche a 37 °C. Nella maggior parte dei casi si verifica perciò una emolisi extravascolare. Questa dipende da un’accelerata distruzione negli organi emocateretici delle emazie ricoperte di immunoglobuline e/o frazioni del complemento (Fig. 44.16). Si è visto che gli anticorpi della classe IgG sono incompleti, ossia incapaci di agglutinare le emazie. Essi possono tuttavia essere adesi con i loro siti leganti l’antigene alle emazie normalmente circolanti, esponendo perciò alla superficie di queste cellule quella regione della loro molecola che corrisponde al frammento Fc. Quando le emazie così ricoperte attraversano gli organi emocateretici tendono ad essere trattenute e distrutte dai macrofagi, che sono dotati di una struttura di superficie complementare alla regione Fc delle IgG (cosiddetto recettore per Fc). Questo processo avviene prevalentemente nella milza, dove i globuli rossi sono normalmente concentrati e, se ricoperti con IgG, beneficiano meno dell’azione competitiva che le IgG circolanti nel plasma possono esercitare per il recettore per il Fc dei macrofagi (azione che interferisce con l’emolisi e risulta protettiva). L’attività distruttiva dei macrofagi, o eritrofagocitosi, può essere completa o solo parziale; in questo caso viene rimossa una porzione più o meno estesa della membrana delle emazie e ne risultano cellule frammentate, sferociti, poichilociti che vengono sequestrati quando passano attraverso la milza o il fegato. Può anche capitare che i globuli rossi circolanti siano ricoperti da frazioni complementari. Questo può dipendere dall’effetto di anticorpi della classe IgG sufficientemente concentrati da iniziare la fissazione del complemento, ma non tanto da provocare l’emolisi intravascolare (e in questo caso le emazie saranno ricoperte tanto da IgG che da frazioni complementari). Può dipendere anche dall’azione di anticorpi freddi della classe IgM, che fissano il complemento nel microcircolo periferico di quelle regioni corporee (viso, mani) dove, per esposizioni ambientali, può essere raggiunta la temperatura adatta per la loro azione. In questo caso, mobilizzandosi verso la circolazione generale e riportandosi a 37 °C, le emazie si liberano

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dal legame con questi anticorpi, ma rimangono ricoperte di frazioni del complemento che era stato fissato, ma non sufficientemente attivato (e in questo caso le emazie saranno ricoperte solo da frazioni complementari, e non da anticorpi). La frazione complementare importante a questo riguardo è il C3b (il C3 attivato si scinde in C3b che resta attaccato alle emazie, e C3a, che passa in soluzione). I macrofagi posseggono, infatti, un recettore per il C3b e le emazie ricoperte da questa frazione complementare sono preferenzialmente trattenute e distrutte negli organi emocateretici. Questo processo si differenzia da quello analogo che ha luogo per le emazie ricoperte da IgG per due caratteristiche. In primo luogo, non esistendo C3b circolante nel plasma, manca l’azione competitiva per il recettore dei macrofagi e la distruzione delle emazie ha luogo anche al di fuori della milza e, in realtà, avviene largamente nel fegato ad opera delle cellule di Kupffer. In secondo luogo, quando le cellule sono ricoperte solo da C3b, l’emolisi è molto meno efficiente che quando sono ricoperte da IgG. Questo dipende anche dal fatto che, nella gran parte dei casi, prima che l’emazia venga fagocitata, il C3b si scinde in C3c e C3d grazie ad un enzima fisiologicamente presente nel plasma (C3b inattivatore). La frazione C3c rimane adesa al macrofago, quella C3d (riconosciuta dal siero anti-C3 nel test di Coombs diretto) al globulo rosso. Perciò l’emolisi dipende sia dal numero di frazioni C3b adese, sia dal grado di efficacia del C3b inattivatore. Per un’emolisi massiva la fissazione del C deve essere rapida e “superare la protezione” dell’inattivatore. Quando i globuli rossi sono ricoperti tanto da IgG che da C3b l’emolisi è invece di intensità maggiore rispetto a quando sono ricoperti solo da IgG, dato che si addizionano i due meccanismi che i macrofagi mettono in opera per trattenerli e distruggerli negli organi emocateretici.

Anemie immunoemolitiche da isoanticorpi Generalità sui gruppi sanguigni I gruppi sanguigni sono caratterizzati da antigeni presenti alla superficie dei globuli rossi (GR). Ne esistono più di 300, raggruppati in sistemi, e vengono trasmessi come caratteri autosomici codominanti. Il solo che presenta una trasmissione legata al sesso (cromosoma X) è quello denominato Xga. È possibile suddividere i principali sistemi antigenici (Tab. 44.14) in relazione alla loro associazione con isoanticorpi immuni o naturali. Gli isoanticorpi naturali sono immunoglobuline la cui origine è ancora oggetto di discussione, ma che compaiono al di fuori di ogni stimolo antigenico dimostrabile. Alcuni anticorpi (Ab) sono presenti sistematicamente nel plasma di individui le cui emazie sono portatrici di determinati antigeni. È questo il caso degli anti-A, anti-B, e anti-AB sempre dimostrati negli individui di gruppo B, A, 0: sono detti Ab naturali regolari. Anche se generalmente appartengono alla classe IgM, possono essere anche IgG o IgA. In genere i sog-

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Tabella 44.14 - Principali sistemi di gruppi sanguigni. GRUPPI

ANTIGENI PRINCIPALI

• Caratterizzati da anticorpi naturali – AB0 – Lewis – P1 – Ii – MNSs • Caratterizzati da anticorpi immuni – Rh – Kell – Kidd – Duffy – Lutheran – MNSs

A1A2BH LeaLe P1Pk Ii MNSs CDEec KkJsa JkaJkb FyaFyb LuaLub MNSs

getti di gruppo A e di gruppo B posseggono pressoché esclusivamente Ab naturali della classe IgM, mentre quelli di gruppo 0 hanno anche una significativa quantità di Ab naturali della classe IgG. Altri Ab sono più rari, come gli anti-P, riscontrati nei soggetti P1 anti-Lea,b,x nei soggetti Le, ecc., e sono definiti Ab naturali irregolari. Gli isoanticorpi immuni compaiono in risposta a stimoli antigenici noti. Moltissimi Ab di gruppi sanguigni sono di questo tipo. Gravidanze e trasfusioni sono responsabili dell’isoimmunizzazione anti-Rh, Kell, Duffy, Kidd. Gli Ab formati in questo modo risultano di regola prevalentemente della classe IgG. Una prima immunizzazione induce la produzione transitoria di IgM, mentre il persistere del medesimo stimolo antigenico o più stimolazioni ripetute determinano la sintesi di IgG. Nel discorso che segue parleremo esclusivamente dei sistemi AB0 e Rhesus. A. Sistema AB0. L’espressione fenotipica degli antigeni (Ag) A e B è sotto la dipendenza di due geni interdipendenti: il gene H e il gene A o B. Il gene H (il cui allele inattivo è il gene h), presente nella gran parte della popolazione umana, produce un enzima che permette, grazie alla fissazione di un L-fucoso su di un mucopolisaccaride “di base”, la formazione dell’Ag o sostanza H. I soggetti che hanno sul secondo gene l’allele A producono a loro volta un enzima capace di fissare la N-acetilgalattosamina al complesso polisaccaride-L-fucoso (o sostanza H) originando la sostanza A. Tutti i soggetti di gruppo A hanno in comune una stessa sostanza di gruppo A, ma l’80% di essi ha inoltre una sostanza supplementare A1. Costoro vengono chiamati di gruppo A1 mentre il restante 20% che possiede A ma non A1, viene chiamato A2. I soggetti A2 o A2B presentano in circolo un Ab naturale anti-A1. I soggetti che hanno sul secondo gene l’allele B presentano una galattosio-transferasi in grado di annettere al complesso polisaccaride-L-fucoso il galattosio, originando così la sostanza B. Coloro che non hanno né l’allele A né l’allele B sono incapaci di modificare la sostanza H e sono perciò di gruppo 0.

Ci sono poi alcuni soggetti che non possiedono il gene H (sono cioè omozigoti per h). Costoro, anche se ereditano il gene A o B, non posseggono sui loro GR gli antigeni (Ag) A o B corrispondenti, poiché sono privi del precursore H. Peraltro, possono trasmettere l’antigenicità A o B alla prole, nel caso che questa acquisisca la capacità di produrre la sostanza H dall’altro genitore. Sono detti di fenotipo “Bombay” e presentano nel siero Ab anti-A, anti-A1, anti-B e anti-H. Per quanto riguarda gli anticorpi, gli anti-A e anti-B sono anche detti “agglutinine” rispettivamente  e ; il titolo anticorpale può variare, per l’anti-A tra 1:64 e 1:512, per l’anti-B tra 1:16 e 1:64. Nei soggetti di gruppo 0, oltre agli Ab antiA e anti-B, esistono anticorpi la cui molecola è in grado di reagire sia con l’antigene A che con quello B (attività cross-reattiva anti-AB), Ab anti-A, A1, B e H. B. Sistema Rhesus. Il sistema Rhesus (d’ora in poi Rh) riveste un’importanza capitale in biologia umana e comprende determinanti antigenici principali CDE-ce. Un sistema genetico complesso controlla la presenza di tali sostanze sui GR. I geni DCE sembrano essere situati in tale ordine sul medesimo cromosoma C, c (come pure E, e), sono alleli e si esprimono separatamente, cioè il soggetto eterozigote C/c avrà le due sostanze sui GR, mentre gli omozigoti ne avranno una sola. Quanto a d, invece, designa semplicemente l’assenza di D. Non esistono quindi Ab anti-d. D è l’antigene più immunogeno di questo sistema e di tutti i sistemi di gruppi caratterizzati dalla produzione di anticorpi immaturi (Tab. 44.14). L’85% dei soggetti di razza bianca è Rh-positivo, cioè è omozigote o eterozigote per l’AgD, mentre il 15% è Rh-negativo, cioè non presenta l’antigene D. L’immunogenicità dell’antigene D è molto importante, perché dopo una sola trasfusione di globuli rossi Rhpositivi (o D+) AB0 compatibile il 30-50% dei riceventi Rh-negativi (o D–) sviluppa un anti-D nei 6 mesi successivi. Questa frequenza dipende dalla quantità di emazie trasfuse. Il rischio è minore per gli antigeni c, E (1,5%) e minimo per C, e (inferiore allo 0,05%). Le tecniche di ricerca degli anticorpi del sistema Rh devono tener conto della classe di questi anticorpi: IgM, dopo la prima stimolazione ma più spesso IgG e solo eccezionalmente IgA. C. Altri sistemi di gruppi sanguigni. Oltre al sistema AB0 e al sistema Rhesus, esistono numerosi altri sistemi di gruppi sanguigni che costituiscono allotipi o marcatori genetici, vale a dire Ag di cui nella specie umana esistono molte varianti: è questo un esempio di polimorfismo genetico (Tab. 44.14). Alcuni di questi sistemi come Kell, Duffy, Kidd assumono una grande importanza nella pratica trasfusionale: per esempio, il rischio di immunizzazione è particolarmente elevato per gli antigeni del sistema Kell (5%). Altri sistemi, come il Lutheran, rappresentano eccellenti marcatori genetici negli studi familiari e delle popolazioni. Infine, come già detto, il sistema Xg, è, fino ad oggi, l’unico tra i sistemi di gruppi sanguigni conosciuti che sia controllato dal cromosoma sessuale X.

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Reazioni trasfusionali Nonostante i suoi benefici, la trasfusione di emocomponenti può dare luogo a complicanze importanti. Queste possono essere suddivise in due gruppi principali: • reazioni di tipo non-immune; • reazioni di tipo immune. A. Le reazioni di tipo non-immune, che esulano dalla trattazione di questo capitolo, si possono manifestare durante la terapia infusionale come shock settico da contaminazione batterica massiva del sangue trasfuso (evenienza questa divenuta rara da quando si impiegano materiali di plastica monouso), scompenso cardiaco congestizio, oppure a distanza come infezioni batteriche o virali (per es., epatite virale, AIDS, sifilide, malaria, toxoplasmosi, brucellosi, infezioni da cytomegalovirus), danni da sovraccarico di ferro (emosiderosi) o di citrato (ipocalcemia) quando vengono infuse grandi quantità di sangue. B. Le reazioni di tipo immune comprendono invece la sindrome brivido-ipertermia (secondaria alla presenza di leucoagglutinine acquisite per immunizzazione precedente del paziente; analoga situazione si ha nel caso di isoimmunizzazione antipiastrine), la porpora trombocitopenica post-trasfusionale, le reazioni allergiche (orticaria, prurito, edema di Quincke, crisi d’asma), ma soprattutto le reazioni emolitiche trasfusionali. Le reazioni emolitiche trasfusionali, benché serie e spesso fatali, sono oggi abbastanza rare. Sono provocate dalla distruzione delle emazie del donatore o del ricevente in seguito all’infusione di sangue immunologicamente incompatibile. 1. Distruzione dei globuli rossi del donatore. Nella maggior parte dei casi è provocata da isoanticorpi immuni e si verifica soprattutto in pazienti precedentemente immunizzati (politrasfusi, pluripare). Va sottolineata, a questo proposito, l’importanza degli Ab anti-Rh, Kell, Duffy e Kidd. Trattandosi di IgG e data la dispersione degli Ag Rh sulla membrana eritrocitaria, l’emolisi è extravascolare. La gravità della reazione dipende dalla quantità di emazie trasfuse, come pure dal titolo anticorpale (in questo caso Ab immuni). Un principio, questo, che è valido per ogni tipo di reazione trasfusionale emolitica. La sintomatologia è caratterizzata da nausea, brivido e febbre. Shock e insufficienza renale sono assai rari. Talvolta l’emolisi può essere provocata da isoanticorpi naturali (errore di tipizzazione del gruppo, scambio delle sacche di sangue) nell’ambito del sistema AB0. Trattandosi di IgM, sono capaci di fissare il C e provocare quindi emolisi intravascolare. Immediatamente dopo l’inizio della trasfusione il malato riferisce cefalea, dolori lombari, brividi, palpitazioni, tachipnea, nausea e vomito. L’ipotensione è la regola, il rialzo termico invece è lievemente ritardato. Talvolta compare il quadro della coagulazione intravasale disseminata (CID o DIC).

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Sono presenti tutti i segni di emolisi intravascolare: emoglobinemia elevata, emoglobinuria senza ematuria, metalbuminemia, diminuzione del tasso di aptoglobina. In un secondo tempo, entro 12 ore, compare ittero franco. Quando l’emolisi è massiva, il rischio più grave è quello di shock irreversibile con insufficienza renale acuta da necrosi tubulare. 2. Distruzione dei globuli rossi del ricevente. Si tratta di un’evenienza molto più rara della precedente, che tuttavia può avere conseguenze assai gravi quando, per errore, in caso di estrema necessità, sangue di gruppo 0 contenente Ab immuni anti-A o anti-B ad alto titolo (superiore a 1:200/300) viene trasfuso ad un paziente di gruppo A o B. Quando, invece, gli anticorpi anti-A e anti-B sono presenti a basso titolo nel sangue trasfuso, essi possono venire assorbiti dalle sostanze A e B solubili eventualmente presenti in circolo nel ricevente. È importante ricordare, infine, come talora la reazione emolitica sia ritardata (da 3 a 15 giorni dopo la trasfusione) e si manifesti con riduzione dell’emoglobina e ittero. Si verifica in persone già immunizzate (gravidanze, trasfusioni) con isoanticorpi a titolo molto basso non accertabili con le comuni tecniche di gruppaggio. C. Terapia. Il sospetto di incidente trasfusionale impone la sospensione immediata della trasfusione di sangue. Le reazioni allergiche in genere regrediscono dopo antistaminici e antipiretici, talvolta è necessario ricorrere all’uso di corticosteroidi. Per i provvedimenti da adottare in caso di shock e insufficienza renale acuta si vedano i capitoli 2, 35. L’emorragia secondaria a DIC può essere controllata con eparina e infusione di fattori plasmatici della coagulazione oltre che con antitrombina III, piastrine e fibrinogeno. Isoimmunizzazione materno-fetale Si definisce isoimmunizzazione materno-fetale l’insieme delle manifestazioni patologiche che hanno come causa l‘immunizzazione della madre determinata da un alloantigene cellulare presente nel feto, e come conseguenza, la malattia più o meno grave di quest’ultimo. È la causa più frequente di ittero neonatale non fisiologico. Il passaggio attraverso la placenta di immunoglobuline (classe IgG) materne provoca nel feto la distruzione delle sue emazie qualora presentino un antigene di gruppo ematico ereditato dal padre ed estraneo alla madre. La quasi totalità dei casi osservati riguarda incompatibilità nell’ambito dei sistemi Rhesus e AB0. Quest’ultimo tipo di isoimmunizzazione, due volte più frequente, presenta però un quadro clinico assai sfumato e non sempre rilevabile. A. Malattia emolitica del neonato (MEN) da incompatibilità Rh. 1. Eziologia e patogenesi. Si osserva MEN ogni qualvolta la madre è Rh-negativa e il feto Rh-positivo. Più spesso è interessato l’antigene D (90% dei casi), ma

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vengono segnalati casi di incompatibilità per gli antigeni c ed E. Questo soprattutto da quando viene eseguita di routine, al momento del parto, la profilassi materna con immunoglobuline anti-D. Non trattandosi di anticorpi naturali, la presenza di immunoglobuline anti-D (o Rh) nella madre è necessariamente secondaria a precedente immunizzazione. Il passaggio dei GR attraverso la placenta può verificarsi a partire dalla 5ª settimana di gravidanza, ma è soprattutto al momento del parto che queste “trasfusioni” sono di entità notevole. Sarebbero favorite da manovre ostetriche: versione esterna, prelievi di liquido amniotico, scollamento manuale della placenta. Oltre alla via placentare, il passaggio di emazie dal feto alla madre sarebbe possibile attraverso i capillari mesenterici e attraverso quelli delle tube del Falloppio (in caso di parto cesareo). Infine, in donne Rh-negative che sono state trasfuse inavvertitamente con sangue Rh-positivo. Il rischio di immunizzazione della madre è in funzione del numero dei GR che attraversano la barriera placentare. Il test di Kleihauer (eluizione dell’Hb adulta mediante acido citrico a pH 3,3) ha consentito di mettere in evidenza (in percentuale) la presenza di GR fetali sullo striscio di sangue materno. Un limite di questa prova è la presenza fisiologica di HbF (0,5-1,0%) nell’adulto. Approssimativamente 1 GR fetale per 100.000 GR materni corrisponde a 0,02 ml. Recenti studi eseguiti in donne primipare con figlio Rh-incompatibile segnalano alcuni dati:

di anticorpi, questa volta di tipo IgG (tutte le sottoclassi sono interessate). Le IgG anti-D materne si fissano alla superficie delle emazie fetali e ne facilitano la distruzione (per lo più extravascolare).

• passaggio non rilevabile di GR del feto: rischio di immunizzazione pari a 1,3%; • passaggio di circa 0,25 ml di GR del feto: rischio dell’8%; • passaggio di circa 0,25-3 ml di GR del feto: rischio del 20%; • passaggio superiore a 3 ml di GR nel feto: rischio del 50%.

3. Clinica ed esami di laboratorio. Le manifestazioni cliniche più importanti della MEN sono rappresentate da anemia, ittero, epatosplenomegalia e, nei pazienti non trattati, ittero nucleare (o kernittero). Le conseguenze della malattia vanno da un processo emolitico non sempre evidenziabile nonostante la positività per il test di Coombs (30-40% dei casi) a malattia emolitica grave più o meno tardiva (40-50%), a idrope fetale subito dopo il parto (5%), a morte intrauterina del feto tra la 25ª e la 35ª settimana (15%).

Vi è tuttavia molta variabilità, infatti circa il 25-30% delle donne Rh-negative, nonostante ripetute stimolazioni, non è in grado di sintetizzare anticorpi anti-Rh. L’incompatibilità AB0 possiede un certo effetto protettivo e previene l’isoimmunizzazione, se pur in modo non del tutto completo. Verosimilmente in questo caso le emazie fetali vengono rapidamente distrutte dagli “anticorpi naturali” della partoriente, prima che si possa sviluppare una risposta anticorpale per il sistema Rh: la protezione sembra più completa in presenza di anticorpi anti-A (90%) che non anti-B (55%). Il rischio di MEN nel corso della prima gravidanza è minimo, sia perché il passaggio dei GR del feto alla madre avviene prevalentemente al momento del parto sia perché la risposta immune primaria provoca la sintesi di IgM che non attraversano la placenta. In caso di una seconda gravidanza incompatibile, le prime emazie fetali che entrano nel circolo materno determinano una nuova stimolazione, provocando una rapida produzione

2. Fisiopatologia. L’anemia che consegue alla distruzione delle emazie fetali comporta iperplasia della serie eritroide midollare ed eritropoiesi extramidollare compensatoria. I reticolociti saranno aumentati di numero e si avrà presenza in circolo di eritroblasti. Qualora l’emolisi sia di entità tale da superare le capacità di compenso del feto compare marcata ipossia tissutale che si traduce in gravi lesioni epatiche, cardiache e turbe della funzione di scambio a livello placentare. L’ittero alla nascita generalmente è assente perché la bilirubina viene eliminata attraverso la placenta. Compare però nelle prime 24 ore di vita. La bilirubina indiretta aumenta poi rapidamente sia perché il processo emolitico continua sia perché l’attività della glucuroniltransferasi epatica nel neonato è molto bassa. Quando il pigmento biliare raggiunge valori superiori ai 20 mg/dl, soverchia la capacità legante dell’albumina e si deposita nei tessuti ricchi di lipidi (per es., nell’adipe sottocutaneo, nella corticale del surrene), ma soprattutto nei nuclei grigi centrali del cervello, in quanto la barriera ematoencefalica non è ancora capace di impedire il passaggio del pigmento. Questo porta a gravi complicazioni neurologiche di tipo extrapiramidale (ittero nucleare) capaci di determinare la morte del neonato oppure complicanze psicomotorie drammatiche ed irreversibili.

Idrope fetale. Qualora l’emolisi fetale sia estremamente grave, dapprima si registra un incremento compensatorio dell’eritropoiesi epatica, destinata a sovvertire, entro breve, la struttura parenchimale del fegato. Compaiono ipertensione della vena porta e di quella ombelicale, edema placentare, ipertrofia trofoblastica. Come risultato finale si avranno gravi turbe della circolazione feto-placentare con riduzione dell’apporto nutritivo al feto. Si registrano edemi generalizzati, versamenti ascitici, pleurici e pericardici con abnorme distensione dell’addome e del torace (anasarca). L’epatosplenomegalia è imponente. I piccoli pazienti presentano inoltre estese soffusioni emorragiche cutanee secondarie a deficit di sintesi dei fattori epatici della coagulazione. I feti, in genere, vengono partoriti prevalentemente al 7°-8° mese e le possibilità di sopravvivenza non superano il 10-20%.

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Anemia emolitica grave. Qualora non la si affronti tempestivamente, si tratta di una situazione spesso mortale. La maggior parte dei pazienti affetti da MEN alla nascita non presenta particolare pallore e la concentrazione emoglobinica nel cordone ombelicale spesso è solo ai limiti inferiori della norma. Tuttavia, entro le prime 24 ore di vita i valori scendono a livelli estremamente bassi. Compare ittero che raggiunge il massimo di intensità in 4ª giornata. La bilirubina supera i 20 mg/dl e, tra il 2° e il 5° giorno, possono comparire segni di ittero nucleare (ipotonia, modificazione della tonalità del pianto, sonnolenza, perdita del riflesso della suzione e della prensione, irregolarità nella respirazione). Subentrano poi, qualora la sintomatologia si aggravi, opistotono e contrazioni. Nella maggior parte dei casi, però, i neonati non muoiono ma sviluppano nel tempo paralisi cerebrale con disturbi motori, paresi con movimenti involontari distonici o atetosici, ipoacusia e disturbi dell’intelligenza. I parametri ematologici evidenziano la presenza di anemia, reticolocitosi marcata e GR nucleati in circolo. L’anemia è macrocitica con intensa poichilocitosi; assente la sferocitosi, caratteristica della MEN da incompatibilità AB0. I reticolociti possono raggiungere valori del 60%. Uno degli aspetti più caratteristici dei neonati affetti da MEN è però sicuramente il riscontro in circolo di precursori dei GR nucleati (eritroblastosi fetale). A fronte dei normali 0,2-2 × 109/l nei bambini nati a termine o prematuri, nei casi di MEN il numero degli elementi nucleati della serie rossa raggiunge i 10-100 × 109/l. Sono aumentati di volume ma non si tratta di megaloblasti, come in passato alcuni Autori hanno sostenuto. Compare anche leucocitosi (30 × 109/l) e bene si correla alla gravità dell’anemia. Si deve tuttavia ricordare che alla nascita i valori normali sono compresi tra 15 e 20 × 109/l. Aumentano soprattutto i granulociti neutrofili. Normale invece il numero delle piastrine. Occasionalmente il quadro di anemia emolitica compare dopo alcune settimane dal parto. Non è ancora del tutto chiarito il meccanismo patogenetico responsabile di questa anemia “tardiva” ma sembra dovuto alla persistenza in circolo di anticorpi anti-D o a momentaneo “esaurimento” midollare. Un’ipotesi, quest’ultima, in parte negata dalla reticolocitosi quasi sempre rilevabile. L’anemia è di grado modesto, l’ittero assente, come pure assenti sono gli eritroblasti in circolo. Il quadro solitamente è transitorio e regredisce spontaneamente in 8ª settimana. 4. Diagnosi perinatale e postnatale. La diagnosi in corso di gravidanza si basa: • sulla presenza di isoanticorpi anti-D nel siero della madre; • su esame del liquido amniotico. La sensibilizzazione materna e la MEN sono rare nel corso della prima gravidanza, salvo che la donna non

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sia stata immunizzata in precedenza con trasfusioni Rhpositive. Perciò solo 1,5-2% delle primipare presenta anticorpi anti-D al termine della gravidanza. L’immunizzazione avviene soprattutto al momento del parto e gli anticorpi IgM divengono titolabili solo circa dopo 8 settimane. La concentrazione anticorpale rimane comunque bassa fino alla seconda gravidanza, allorquando un nuovo passaggio di sangue fetale (di solito nel 2° trimestre) provoca l’aumento del titolo anticorpale. Questa volta gli anticorpi sono IgG. Si effettua una prima determinazione alla 16ª settimana e una seconda tra la 28ª e la 32ª. Qualora si registri un incremento di anticorpi anti-Rh si eseguono ulteriori controlli ogni una o due settimane. Nella gran parte dei casi l’entità è correlabile alla gravità della MEN. Ulteriori informazioni si possono ricavare tra la 28a e la 32a settimana eseguendo un prelievo di liquido amniotico e valutandone il contenuto di bilirubina e l’eventuale presenza di anticorpi anti-Rh. In genere lo studio spettrofotometrico del liquido amniotico permette di valutare con precisione la concentrazione di pigmento presente (in gran parte bilirubina) e quindi l’aumentata emolisi fetale. Dal che si deduce quale condotta adottare: astensione terapeutica, parto provocato, trasfusione intrauterina. La diagnosi alla nascita è soprattutto immunologica e si basa sull’incompatibilità materno-fetale (AB0, Rh) e sul test di Coombs diretto, la cui positività dimostra l’avvenuta sensibilizzazione delle emazie del neonato. Il test di Coombs va eseguito sul sangue del cordone ombelicale. Positivo, invece, il test di Coombs indiretto effettuato sul sangue materno. La diagnosi è anche biologica, dal momento che si fonda sull’anemia ingravescente, sul dosaggio della bilirubina indiretta e sulla comparsa di ittero. 5. Cenni di terapia. In corso di gravidanza, quando i dati di laboratorio indicano la presenza di una grave forma di MEN, è utile anticipare il travaglio anche alla 34a settimana. Qualora invece si manifesti rischio di morte intrauterina prima della 34a settimana si deve provvedere alla plasmaferesi del sangue materno (per eliminare gli anticorpi circolanti) e alla trasfusione intrauterina del feto. Così facendo si ottengono risultati soddisfacenti nel 60-70% dei casi. Alla nascita, in tutti quei casi che presentano Hb inferiore ai 12 g/dl e bilirubina maggiore di 5 mg/dl nel sangue del cordone ombelicale, si deve eseguire exsanguinotrasfusione. In questo modo si rimuovono dal circolo del neonato i GR ricoperti di anticorpi, si corregge l’anemia e si riduce l’iperbilirubinemia. La selezione del sangue da trasfondere ovviamente è in rapporto ai gruppi sanguigni della madre e del neonato. La somministrazione di albumina (capace di fissare una certa quantità di bilirubina) e la fototerapia (esposizione del bambino ai raggi ultravioletti) costituiscono importanti supporti alla terapia trasfusionale.

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6. Profilassi. La profilassi della MEN si realizza principalmente nel prevenire, al momento del parto, la immunizzazione della madre nei confronti degli Ag fetali del sistema RH. Si inoculano 300  di -globuline anti-D entro le prime 72 ore dal parto alle madri Rh negative, non immunizzate nei confronti dell’antigene D, con figlio Rh positivo (ivi compresi i figli con D debole). Si ritiene che le gammaglobuline anti-D rimuovano con rapidità i GR Rh positivi dal circolo materno ovvero blocchino direttamente i siti antigenici dei GR fetali. La prevenzione è oggi concepita come un fenomeno temporaneo e quindi va ripetuta ad ogni gravidanza incompatibile. La profilassi è indicata anche nei casi di aborto, di amniocentesi o quando sussista il fondato sospetto di una emorragia transplacentare. B. Malattia emolitica del neonato (MEN) da incompatibilità AB0. 1. Eziologia e patogenesi. Si tratta di un evento non eccezionale (2 volte più frequente della MEN da incompatibilità Rh) dovuto alla distruzione intravascolare delle emazie di un feto di gruppo per lo più A (talvolta B) figlio di madre di gruppo 0. Infatti solo le donne di gruppo 0 (curiosamente) possono sintetizzare anticorpi anti-A di tipo IgG che passano la placenta, entrano nel circolo fetale e lisano le emazie. Statisticamente circa il 20% di tutte le gravidanze presenta incompatibilità AB0 del tipo che potrebbe portare a MEN, ma l’incidenza di fatti emolitici significativi è di 1:150 nascite, e circa un bambino a rischio su cinque presenta ittero. 2. Clinica. L’ittero di media gravità compare entro il primo giorno di vita e non causa quasi mai sintomatologia neurologica tipo kernittero. Anche l’anemia è modesta. Di particolare interesse la sferocitosi assai spiccata. Compaiono inoltre iperplasia eritroide a livello midollare e reticolocitosi. Il test di Coombs diretto, espletato sul sangue ombelicale, spesso è negativo. Questo perché gli anticorpi, dato il loro esiguo numero, occupano siti distanti sulla membrana delle emazie. Nella gran parte dei casi il decorso è benigno e la prognosi favorevole. Si differenzia dalla MEN da incompatibilità Rh per i seguenti motivi: • pari frequenza di interessamento del primo nato e dei seguenti; • né il rischio né la gravità della malattia aumentano nelle maternità successive se il primogenito è affetto da MEN; • media gravità della sintomatologia clinica. 3. Principi di terapia. Raramente trova giustificazione l’exsanguinotrasfusione. Di solito è sufficiente la fototerapia.

Anemie emolitiche autoimmuni (o anemie immunoemolitiche da autoanticorpi) Sulla base delle caratteristiche chimico-fisiche degli autoanticorpi è possibile stabilire una classificazione delle anemie emolitiche autoimmuni (AEA): • AEA da anticorpi incompleti caldi; • AEA da anticorpi completi freddi; • AEA da emolisine bifasiche. A. AEA da anticorpi incompleti caldi. Sono anemie emolitiche caratterizzate da un’emolisi secondaria alla formazione di anticorpi diretti contro eritrociti normali (autoanticorpi antieritrociti). Gli anticorpi caldi appartengono solitamente alla classe di immunoglobuline IgG, più raramente a quella IgA. Di consueto sono diretti specificamente contro determinanti antigenici del sistema Rh (soprattutto il D). Generalmente si distinguono forme idiopatiche e secondarie. Queste ultime compaiono in associazione a malattie immunoproliferative, autoimmuni, infezioni batteriche, virali o vengono provocate da farmaci (Tab. 44.15). 1. Epidemiologia. Non sembra esserci una particolare predisposizione razziale, anche se la maggior parte degli studi riguarda la razza caucasica. L’incidenza annuale si aggira su 1 caso su 80.000. Vengono colpite tutte le età (picco di incidenza sotto i 40 anni) con una leggera prevalenza per il sesso femminile, soprattutto nelle forme cosiddette idiopatiche. Queste ultime costituiscono circa il 40% delle AEA anche se l’incidenza reale (dal 20 all’81%) risulta assai difficile a valutarsi con precisione a causa della diversa importanza attribuita a malattie concomitanti e soprattutto al periodo di osservazione. Le forme sintomatiche, che interessano di norma una popolazione di età superiore ai 45 anni, rappresentano circa il 60%, di cui un 20% è secondario all’assunzione di farmaci. Tabella 44.15 - Farmaci che provocano anemie immunoemolitiche. • Farmaci che agiscono provocando la formazione di autoanticorpi – -metildopa – Levodopa – Acido mefenamico • Farmaci che agiscono come apteni – Penicilline – Cefalosporine • Farmaci che agiscono mediante la formazione di immunocomplessi (tipo “astante innocente”) – Chinidina – Fenacetina – Acido para-aminosalicilico – Sulfonamidi – Isoniazide – Altri

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2. Patogenesi. Il meccanismo fondamentale consiste nell’autoimmunizzazione verso qualche antigene dei GR. In alcuni casi si tratta di autoantigeni, in altri di antigeni estranei che si trovano occasionalmente sui GR e che evocano una risposta anticorpale. Le emazie sono per lo più coperte solo da IgG e non c’è complemento perché la disposizione casuale degli anticorpi rende poco probabile che ve ne sia una significativa quantità di contigui l’uno all’altro (per attivare il complemento, infatti, sono necessari almeno due anticorpi, molto vicini tra loro, fissati al bersaglio). Viceversa, quando la concentrazione anticorpale è molto elevata si può fissare il complemento con le IgG. Le cause e i meccanismi che determinano la formazione di autoanticorpi antieritrocitari sono in gran parte sconosciuti, anche se numerose ipotesi sono state formulate a questo proposito (si veda Autoimmunità). Nelle anemie emolitiche da anticorpi caldi l’emolisi è intrasplenica, come è stato spiegato nella trattazione generale di questo argomento. Raramente l’emolisi può essere di tipo intravascolare. Questo si verifica in presenza di un titolo particolarmente alto di anticorpi quando è completata l’intera sequenza di attivazione del complemento. 3. Clinica ed esami di laboratorio. L’esordio e il decorso variano da caso a caso. Il quadro clinico non è particolare, ma richiama quello già descritto per altre anemie. Più spesso la malattia si sviluppa in modo insidioso con un’anemia emolitica di modesta gravità che si accompagna a subittero e lieve splenomegalia. Si tratta di un’anemia normocitica normocromica; la lieve macrocitosi saltuariamente presente è riferibile alla reticolocitosi (i reticolociti sono infatti del 10% più grandi delle normali emazie). Nei casi più gravi, ad esordio fulminante e spesso letale (emolisi improvvisa, febbre, quadro di shock), si possono trovare nel sangue periferico segni di un’intensa rigenerazione midollare dei GR quali, a carico delle emazie, la presenza di punteggiature basofile, una colorazione grigiastra anziché rosa (al May-Grünwald Giemsa). Inoltre, sullo striscio periferico ci sono numerosi sferociti. Infatti il GR con adese le IgG può non essere completamente distrutto dal macrofago, fagocitato in parte, alterato nella sua normale configurazione e tendere alla sferocitosi. La sopravvivenza eritrocitaria è sempre ridotta e le emazie da donatore sano hanno anch’esse emivita ridotta. Nella gran parte dei casi sono presenti iperbilirubinemia indiretta, elevata escrezione di bilinogeni urinari e fecali, e una diminuzione dell’aptoglobina sierica. La sideremia può essere elevata. Una volta accertata la presenza di un’anemia di tipo emolitico, se ne dimostra con maggior precisione la natura grazie al test di Coombs diretto, capace di rilevare la presenza o meno di anticorpi e/o di frazioni complementari sulle emazie del paziente in esame. Nei casi più lievi può anche mancare l’anemia e l’unico sintomo è la positività per il test di Coombs diretto per le IgG. Solitamente, invece, è presente anemia di media gravità con test di Coombs diretto positivo per le IgG e negativo per la frazione C3 del complemento. Il test di Coombs indiretto, invece, è per lo più negati-

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vo. Quando invece l’anemia è grave, il test di Coombs diretto è positivo sia per le IgG che per il C3: infatti il numero di immunoglobuline fissate al GR è alto e le IgG, occupando siti vicini, permettono la fissazione del C. In alcuni casi si può positivizzare anche il test di Coombs indiretto a testimonianza della presenza tanto di anticorpi adesi alle emazie, quanto di anticorpi circolanti. Da segnalare, infine, come un ristretto numero di pazienti affetti da AEA presenti test di Coombs diretto negativo. Ciò si verifica in circa il 3% dei casi e sembra dovuto al basso numero di anticorpi adesi all’eritrocita. Con gli antisieri in commercio, infatti, il test di Coombs risulta positivo quando il numero di anticorpi adesi a ciascuna emazia è compreso tra 500 e 100. I “casi negativi” ne presentano solitamente meno di 10. Il più delle volte, comunque, si usano sieri di Coombs diretti contro globuline umane totali, scarsamente sensibili, che reagendo sia con le frazioni complementari (soprattutto C3b) sia con le IgG non permettono di differenziare ciò che è fissato in realtà alle emazie. 4. Decorso e prognosi. L’andamento della malattia è cronico ed è contraddistinto da un alternarsi di remissioni e riacutizzazioni del processo emolitico. Nel 2030% dei casi l’evoluzione è fatale (emolisi particolarmente acuta, embolie polmonari, processi trombotici); la sopravvivenza a 5 anni è del 70% circa. Gli episodi infettivi riguardano in particolare i pazienti splenectomizzati o sottoposti a terapia con citostatici. 5. Cenni di terapia. I pazienti con test di Coombs positivo ma senza segni clinici di emolisi solitamente non richiedono alcuna terapia. Viceversa, nei casi caratterizzati da importante emolisi il trattamento di elezione è rappresentato dai corticosteroidi (5). Nel 70% (alcune statistiche parlano del 90%) dei casi il quadro ematologico migliora nettamente, con il 2030% di remissioni definitive. Il più delle volte, tuttavia, è necessario proseguire la terapia di mantenimento a dosi scalari per lunghi periodi (mesi o anni) perché un’eventuale sospensione è seguita immediatamente da ricadute. Nei pazienti che non hanno tratto alcun beneficio dalla terapia steroidea (20%) e in quelli che hanno bisogno di elevate terapie di mantenimento, si ricorre anche all’impiego di farmaci immunosoppressori. La splenectomia è destinata a migliorare l’emolisi nel 50% dei casi, percentuale che aumenta qualora la sede di distruzione dei GR sia prevalentemente splenica (e non epatica, per es.). Le trasfusioni devono essere praticate solo nei casi di estrema necessità e comunque presentano un’utilità limitata, dal momento che i GR trasfusi vengono agglutinati e lisati. Recentemente si è dimostrato che la somministrazione endovenosa di -globuline umane ad alte dosi può essere utile. (5) La AEA idiopatica trae beneficio dai corticosteroidi non tanto per la loro generica attività immunosoppressiva quanto perché interferiscono con le capacità fagocitarie dei macrofagi, riducendo il numero dei loro recettori per Fc e C3.

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6. Forme sintomatiche di malattie linfoproliferative autoimmuni e di processi infettivi. Si possono sviluppare in corso di linfomi maligni, leucemie (soprattutto linfatica cronica), mielomi, più raramente altre neoplasie (carcinomi renali, della prostata, del colon). Talvolta si associano ad artrite reumatoide, epatite cronica attiva, colite ulcerosa, ma soprattutto LES. Da ultimo, processi infettivi, batterici, virali e fungini. I quadri ematologico e sierologico sono del tutto sovrapponibili a quelli dell’AEA idiopatica, anche se talvolta la sintomatologia è largamente influenzata dal tipo di patologia associata. Da ricordare, infine, come l’anemia emolitica possa anticipare di mesi o anni la malattia di base, costituendone l’unico segno rilevabile. 7. Forme secondarie all’assunzione di farmaci (Tab. 44.15). Tra i farmaci che possono scatenare una emolisi di tipo autoimmune ricordiamo: • -metildopa. Agente antipertensivo di largo uso. Si ritiene che il farmaco stabilisca un legame con un auto-Ag, determinando per questa via la cooperazione dei linfociti T e quindi l’autoimmunizzazione. L’auto-Ag sarebbe un antigene di superficie delle emazie di solito appartenente al sistema Rh. Il farmaco e i suoi metaboliti non partecipano direttamente alla reazione emolitica. Una volta che si sono formati, gli anticorpi, infatti, si legano alle emazie anche in assenza del composto. Oltre agli anticorpi anti-GR è possibile dimostrare, nei pazienti che fanno uso di -metildopa, la presenza di altri autoanticorpi quali ANA, fattore reumatoide, anticorpi antimucosa gastrica. Si tratterebbe dunque dell’induzione di un fenomeno autoimmunitario da parte di un fattore estrinseco che non sembra prendere poi parte direttamente al processo immunitario che ha generato. Non tutto è stato ancora chiarito circa il meccanismo responsabile dell’induzione di questi autoanticorpi. Dati recenti dimostrerebbero che l’-metildopa possiede attività inibente sui linfociti soppressori sia in vivo che in vitro, come pure sulla risposta dei linfociti ai mitogeni policlonali. Questi effetti, che perdurano a lungo anche dopo sospensione del farmaco, sarebbero mediati da un persistente aumento dell’AMP ciclico intralinfocitario. I fattori genetici, poi, sembrano rivestire un qualche ruolo nel determinare o meno una suscettibilità a questo o quel farmaco. Infatti, una larga parte di coloro che sviluppano una positività per il test di Coombs presentano l’antigene di istocompatibilità HLA B27. L’uso della -metildopa rende positivo il test di Coombs diretto con siero antimmunoglobuline totali o con siero anti-IgG nel 10-30% dei casi, ma solo l’1% (o meno) accusa anemia emolitica. Questo dipende dagli autoanticorpi e dall’affinità tra autoanticorpi e auto-Ag (fattori entrambi variabili). Di solito il test di Coombs diviene positivo dopo 3-6 mesi dall’inizio del trattamento. Questo intervallo di tempo rimane invariato anche quando il farmaco viene somministrato ad un paziente che abbia già avuto in una precedente occasione una positività del test di Coombs indotta da -metildopa.

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Sospendendo la terapia si assiste ad una negativizzazione del test di Coombs in un tempo che varia da poche settimane a due anni. Altri farmaci si comportano con meccanismo analogo alla -metildopa e sono la L-dopa e l’acido mefenamico. La L-dopa non determina comparsa di anemia emolitica, anche se viene riscontrata positività per il test di Coombs nel 6-8% dei soggetti che ne fanno uso. Il quadro clinico dell’anemia emolitica autoimmune provocata dalla -metildopa (e farmaci a comportamento similare) presenta un esordio insidioso e un decorso lento mai ingravescente. Non sono stati descritti quadri clinici particolari e la sintomatologia è del tutto sovrapponibile a quella già descritta per la AEA idiopatica da anticorpi incompleti caldi. La reticolocitosi è modesta, come pure l’iperbilirubinemia. Di solito la sospensione del farmaco è sufficiente ad arrestare l’emolisi. • Penicillina. Preziosissimo antibiotico usato per un numero elevatissimo di infezioni. Si lega alla membrana del GR e causa la produzione di anticorpi (IgG) diretti contro il complesso farmaco-emazia. La penicillina si comporta da aptene, per cui non sarebbe in grado di determinare la produzione di anticorpi se non si legasse alle proteine di membrana dei GR dando luogo ad un Ag completo. Ovvero gli anticorpi emolizzano solo gli eritrociti che hanno il farmaco legato alla superficie. Tra gli effetti collaterali della penicillina, l’AEA è di gran lunga meno frequente della comparsa di fenomeni allergici (talvolta fino allo shock anafilattico) o della malattia da siero, fenomeni questi dose-indipendenti. L’AEA può invece venir indotta soltanto in caso di trattamento prolungato e a dosi estremamente elevate (20.000.000 U o più nelle 24 ore), il che si verifica nella sola endocardite infettiva. Circa il 3% dei pazienti che ricevono dosi analoghe per via endovenosa presenta un test di Coombs diretto positivo per le IgG, ma solo una percentuale minima sviluppa AEA. Alla sospensione del trattamento il test di Coombs si negativizza prontamente. L’emolisi non è mediata dall’attivazione del C (test di Coombs diretto per il C = negativo), ma è secondaria a sequestro splenico ed eritrofagocitosi. Il quadro clinico dell’AEA da penicillina è improvviso e si manifesta pressoché esclusivamente in quei pazienti sottoposti a terapia con dosi molto alte di penicillina. L’emolisi è prevalentemente extravascolare. Alla interruzione della terapia segue una rapida guarigione e il test di Coombs diretto diventa negativo nel giro di qualche giorno o settimana. • Cefalosporine. Anche gli antibiotici della classe delle cefalosporine provocano raramente AEA con meccanismo analogo a quello della penicillina. Tuttavia le cefalosporine, quando sono impiegate ad alte dosi e/o sono somministrate negli uremici, possono rendere positivo il test di Coombs (in assenza di anemia emolitica) anche con un altro meccanismo. Questi farmaci, infatti, modificano (se somministrati ad alte dosi), con meccanismi non immunologici, le membrane eritrocita-

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rie in modo tale che ad esse si legano per assorbimento passivo varie proteine sieriche (albumina, fibrina, immunoglobuline, talvolta frazioni del complemento). Questa sensibilizzazione aspecifica non sembra però indurre emolisi. • Chinidina. Si tratta di un composto abbastanza frequentemente impiegato in cardiologia. Il farmaco, dopo essersi legato ad una proteina plasmatica, induce la produzione di anticorpi del tipo IgM, IgG o ambedue. L’immunocomplesso, per ragioni non del tutto chiarite, tende a fissarsi alla membrana dei GR. Responsabile di questo legame sarebbe l’attivazione del C ad opera degli immunocomplessi, dato che le emazie hanno affinità per il C3b, allo stesso modo dei macrofagi. Il più delle volte l’immunocomplesso, dopo attivazione del C, si stacca dalla membrana dell’eritrocita ed è libero di agire con altre cellule. Le emazie dunque sono “astanti innocenti”, dal momento che vengono emolizzate senza neppure partecipare alla reazione immunitaria. Questo fatto rende ragione di due fenomeni: • positività del test di Coombs diretto per il C e non per IgM e IgG; • assenza di correlazioni tra quantità di farmaco ed entità dell’emolisi. Reazioni analoghe sono state documentate per numerosi altri farmaci (Tab. 44.15). Il quadro di anemia si manifesta all’improvviso in modo particolarmente grave e, come detto, non è correlato alla dose di farmaco assunta. L’emolisi è prevalentemente intravascolare con emoglobinemia, emoglobinuria ed intensa reticolocitosi. Da segnalare la possibile comparsa di trombocitopenia e/o neutropenia, insufficienza renale (50% dei casi) e DIC. Si deve sospendere immediatamente il farmaco responsabile ed eventualmente ricorrere a terapia trasfusionale. Gli steroidi in questo caso non presentano alcuna utilità, dal momento che l’emolisi è prevalentemente intravascolare. B. AEA da anticorpi completi freddi (crioagglutinine). Sono anemie emolitiche caratterizzate da una emolisi secondaria alla formazione di anticorpi diretti contro eritrociti normali (autoanticorpi antieritrocitari). Gli anticorpi freddi appartengono alla classe di immunoglobuline M. Si legano ai GR tra 0 e 4 °C e tendono a staccarsi a temperature superiori ai 32 °C. Fissano il C, la sequenza di attivazione del quale viene però raramente completata. La maggior parte presenta una specificità per i determinanti antigeni del sistema I/i e più raramente per Ag H, M, N. Ogni essere alla nascita presenta alla superficie eritrocitaria una sostanza polisaccaridica, le qualità antigeniche della quale vengono identificate dalla lettera i. Col passare del tempo la massima parte degli individui cambia questo antigene in una sostanza diversa chiamata I, che può essere considerata, per la sua diffusione, un “antigene pubblico”.

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Come si è detto, nella maggior parte dei casi gli autoanticorpi in questa forma morbosa reagiscono o con l’antigene I presente nelle emazie della maggior parte degli adulti o con l’antigene i del sangue del cordone ombelicale. Esistono pazienti che hanno anticorpi che reagiscono con le emazie di ambedue i tipi e che perdono la capacità di reagire se le emazie sono trattate con enzimi proteolitici. Gli anticorpi di questo tipo sono chiamati “anti-Pr”. Di questa forma di AEA esistono forme idiopatiche e forme sintomatiche; l’andamento clinico può essere acuto o cronico. 1. Forme idiopatiche. L’autoanticorpo è monoclonale (a differenza della gran parte delle altre forme): presenta infatti, per cause imprecisate, un solo tipo di catena leggera, più spesso . La malattia sembra dovuta al fatto che una cellula capace di produrre questo particolare autoanticorpo (linfocito B) sfugge ai meccanismi di regolazione e si mette a proliferare autonomamente. Si realizza così, in breve tempo, un clone cellulare di dimensioni tali da produrre quantità elevate in proporzione di questo particolare autoanticorpo. Questa AEA da anticorpi freddi è di più facile riscontro nei soggetti anziani (maggiori di 50 anni) e presenta un andamento per lo più cronico. 2. Forme sintomatiche di malattie linfoproliferative. Si hanno in corso di macroglobulinemia di Waldenström, linfomi, leucemia linfatica cronica e mieloma. In questi casi le agglutinine possono essere specifiche sia per l’antigene I che per l’Ag i. Spesso sono monoclonali e possono formare crioprecipitati in vitro. 3. Forme sintomatiche di infezioni. In queste circostanze si verifica la produzione di crioagglutinine di tipo policlonale. Nelle infezioni da Mycoplasma pneumoniae (PPLO) la produzione di crioagglutinine (specificamente dirette contro l’Ag eritrocitario I) è comune, ma raramente compare emolisi. Il Mycoplasma provoca più di una reazione autoimmune e si ritiene lo faccia attraverso reazioni crociate. Nella mononucleosi infettiva, invece, le crioagglutinine sono dirette contro un Ag eritrocitario. Tuttavia, poiché questo Ag si trova di solito nei GR del feto mentre ne sono sprovvisti gli eritrociti dell’adulto, l’emolisi non dovrebbe verificarsi. In realtà, anche se rara, può capitare. 4. Patogenesi. Le crioagglutinine e il complemento (C) si fissano ai GR nelle aree periferiche (punta del naso, mani, piedi, lobi delle orecchie) della circolazione superficiale, dove la temperatura è più bassa e facilmente si ha vasocostrizione e quindi stasi. Quando gli eritrociti fanno ritorno nei tessuti a temperatura più elevata, l’anticorpo si stacca dai GR, mentre il C vi rimane legato. La capacità delle crioagglutinine è massima a 4 °C e decresce progressivamente fino ai 31 °C. Al contrario, il C comincia a fissarsi a 12 °C e raggiunge il massimo della sua attivazione a 37 °C. Quindi a 37 °C il test di Coombs diretto per le IgM sarà negativo, mentre sarà positivo quello per il C (Fig. 44.16). Nel-

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44 - ANEMIE

C3a

C3c

C3b

C3d

Figura 44.17 - Scissione della frazione C3 del complemento durante l’attivazione della sequenza complementare. Alla superficie delle emazie è fissata dapprima la frazione C3b e successivamente residua solo la frazione C3d.

la gran parte dei casi la sequenza di attivazione non è completa, ma si arresta allo stadio C3b (Fig. 44.17). I GR ricoperti di C3b sono riconosciuti soprattutto dalle cellule del Kupffer e distrutti (in misura minore, però, rispetto a quando sono ricoperti da Ig). La presenza, poi, di C3d sulla superficie dei GR, che residua dopo la scissione del C3b ad opera del C3 inattivatore, li protegge da una nuova attivazione della sequenza del C indotta dagli autoanticorpi e li preserva dalla lisi. 5. Clinica. In corso di polmonite da Mycoplasma pneumoniae, di mononucleosi infettiva, di influenza spesso vengono prodotte crioagglutinine, tuttavia raramente la loro concentrazione è tale da provocare emolisi. Quando ciò avviene, il quadro sintomatologico è quello di anemia emolitica acuta: pallore, febbre, ittero, vomito, diarrea, dolori lombari e addominali, reticolocitosi, leucocitosi neutrofila, lieve epatosplenomegalia. Nelle forme idiopatiche e sintomatiche di malattia linfoproliferativa l’anemia insorge gradualmente e la sintomatologia tende ad aggravarsi con la stagione fredda. Spesso l’unico sintomo è rappresentato dall’acrocianosi, secondaria all’agglutinazione di emazie nei capillari cutanei delle estremità. Il fenomeno raramente porta alla gangrena ischemica e regredisce di solito con il riscaldamento. Il test di Coombs diretto è positivo per il C e negativo per le IgM. È possibile comunque dimostrare direttamente la presenza di anticorpi completi freddi inducendo l’agglutinazione delle emazie in presenza del siero del paziente a freddo (a 4 °C). Si usano GR presi dal cordone ombelicale per ricercare anticorpi anti-i, mentre eritrociti di adulto per gli anticorpi anti-I. La agglutinazione è reversibile, cioè scompare, riportando le emazie incubate col siero del paziente a 37 °C. Solita-

mente il titolo non è molto alto (1:32; 1:128) tranne che nelle forme idiopatiche (1:1000; 1:256.000 e oltre). L’agglutinazione spontanea delle emazie in vitro rende difficile o impossibile il conteggio eritrocitario, come pure conferisce un aspetto tipico agli strisci di sangue dove tutti i GR sono impilati. Il numero dei reticolociti è normale, talvolta è presente iperbilirubinemia. Il midollo osseo presenta un aumento del numero assoluto degli eritroblasti e spesso dei linfociti. Da segnalare, a questo proposito, come un quadro di linfocitosi midollare associato a iper--globulinemia di tipo M monoclonale avvicini la forma cronica idiopatica al morbo di Waldenström. 6. Cenni di terapia. Il paziente deve evitare esposizioni al freddo così da precludere l’insorgenza di crisi emolitiche. Le forme sintomatiche di malattie infettive guariscono spontaneamente e pertanto non richiedono alcun trattamento. Le forme idiopatiche e sintomatiche di processi linfoproliferativi talvolta rendono necessario un trattamento volto a limitare il processo emolitico. Splenectomia e corticosteroidi raramente si sono rivelati utili. Infatti, i cortisonici intervengono nel rapporto regione Fc delle IgG/macrofagi, che, come si è detto, ha luogo essenzialmente nella milza, mentre nelle anemie di questo tipo gli anticorpi della classe IgG non sono implicati. Qualche risultato in più sembrano invece ottenere gli schemi terapeutici che ricorrono ai farmaci immunosoppressivi. In alcuni casi è stata utilizzata, con successo, la plasmaferesi, che riduce il tasso di anticorpi circolanti. C. AEA da emolisine bifasiche (emoglobinuria parossistica a frigore). È una rara forma di AEA caratterizzata dalla presenza di anticorpi bifasici (emolisina di Donath-Landsteiner) che appartengono alle IgG. È da rilevare che si tratta di anticorpi freddi, che cioè fanno eccezione alla regola che vede prevalenti gli anticorpi della classe IgM tra quelli con queste caratteristiche termiche. Sono specifici per gli antigeni eritrocitari del sistema Pp (ma soprattutto P). La malattia può essere idiopatica, sintomatica di sifilide (acquisita o congenita), di infezioni virali quali rosolia, parotite, varicella, influenza e morbillo. Il meccanismo di formazione di questi particolari anticorpi è sconosciuto. 1. Patogenesi. A 37 °C l’emolisina bifasica è priva di qualsiasi attività sulle emazie. Solo in presenza di basse temperature, nel microcircolo delle aree corporee periferiche dove il raffreddamento può raggiungere il sangue circolante, ha luogo il legame dell’anticorpo con le emazie, e di solito il titolo anticorpale è sufficientemente elevato da fissare il C. Trattandosi di un anticorpo incompleto, non si ha nessuna agglutinazione delle emazie e nessuna stasi di queste cellule nelle aree fredde. Il rapido passaggio dei GR che hanno interagito con l’anticorpo nella circolazione generale, a 37 °C, consente il rapido completamento della attivazione complementare e l’emolisi intravascolare.

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2. Clinica. La malattia non presenta preferenza né di sesso né di età. La sintomatologia è caratterizzata da crisi emolitiche accessionali cui seguono periodi di remissione completa. In corrispondenza dell’esposizione di tutto il corpo o di parti di esso alle basse temperature o anche alcune ore dopo (fino a un massimo di 8) si ha comparsa di brividi, febbre, dolori lombari, crampi addominali, vomito e diarrea. Dopo l’attacco compare emoglobinuria (urine color lavatura di carne), che dura per circa 24 ore. Il grado di anemizzazione, reticolocitosi e iperbilirubinemia indiretta dipende dall’entità della crisi, che solitamente non si prolunga oltre le 2 ore. Ben presto compare leucopenia, cui segue granulocitosi. Talora è presente splenomegalia e possono presentarsi disturbi tipo fenomeno di Raynaud. Il test di Coombs diretto per le IgG non è positivo dato l’allontanamento delle immunoglobuline dagli eritrociti alla temperatura di 37 °C. Positivo invece il test di Coombs diretto per il C. La diagnosi si basa sul riscontro diretto dell’anticorpo di D-L e su alcune prove quali il test omonimo, che consiste nella dimostrazione di emolisi in vitro riscaldando a 37 °C per 30 min un campione di sangue in precedenza tenuto a 0 °C per 10 min. La diagnosi differenziale è posta soprattutto con l’emoglobinuria da marcia, l’emoglobinuria parossistica notturna, la mioglobinuria. 3. Cenni di terapia. La prognosi è molto buona nel caso di una forma sintomatica di morbillo e di parotite: al cessare della malattia si avrà infatti completa reversibilità del quadro ematologico senza alcuna terapia specifica. La forma idiopatica (molto rara) tende ad avere andamento cronico, mentre quella sintomatica di sifilide si attenua curando l’infezione. La splenectomia e l’uso di corticosteroidi sono inutili; spesso l’unica terapia possibile è quella di evitare le esposizioni del paziente al freddo.

Tabella 44.16 - Anemie emolitiche da fattori extraglobulari. Anemie immunoemolitiche Anemia in corso di splenomegalia (ipersplenismo) Anemia da effetti tossici diretti sulle emazie • Da veleni chimici • Da veleni di serpenti • Da agenti biologici (infezione da clostridi, malaria) Anemie da fattori fisici • Ustioni • Radiazioni • Trauma meccanico – Emoglobinuria da marcia – Turbolenza nelle cavità cardiache (protesi valvolari, stenosi aortica calcifica) – Anemia emolitica microangiopatica

tiche le emazie sono normali, ma è qualcosa che agisce dall’esterno che le conduce ad una distruzione precoce. È questo un esempio di anemia emolitica da fattori extraglobulari. Ne esistono varie altre che sono elencate nella tabella 44.16. Dell’anemia emolitica in corso di ipersplenismo si è parlato nel capitolo 28. Tra le altre anemie emolitiche vogliamo soffermarci in modo particolare sulla anemia emolitica microangiopatica. Questa è dovuta a rottura dei globuli rossi circolanti per l’impatto traumatico contro trombi che si vengono a formare nella microcircolazione. Esistono tre cause di anemia emolitica microangiopatica:

ALTRE ANEMIE EMOLITICHE

• la coagulazione intravascolare disseminata (Cap. 52); • le anomalie della parete vasale nel corso di situazioni come la ipertensione maligna e la sclerodermia (microangiopatia trombotica secondaria), la eclampsia, il rigetto di un trapianto renale e le vasculiti; • la microangiopatia trombotica primitiva (porpora trombotica trombocitopenica, sindrome emoliticouremica) di cui si parlerà nel capitolo 52.

Un meccanismo emolitico contribuisce alla patogenesi di molte delle anemie di cui si è parlato in precedenza e di alcune è l’esclusivo fattore patogenetico. Nella maggior parte dei casi dipende da fattori intraglobulari, ossia da anomalie insite nelle emazie che ne accorciano la sopravvivenza. Nel caso delle anemie immunoemoli-

Dal punto di vista clinico la anemia emolitica microangiopatica è una anemia normocromica normocitica, con reticolocitosi e aumento della lattico-deidrogenasi nel siero e diminuzione della aptoglobina. La sua caratteristica distintiva è la presenza sullo striscio del sangue periferico di eritrociti deformati o frammentati (schistociti).

C A P I T O L O

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45

POLIGLOBULIE E TROMBOCITOSI G. GROMO

Per poliglobulia si intende un aumento numerico del contenuto di cellule del sangue. In realtà il termine, nella pratica comune, è riferito all’aumento dei globuli rossi e quindi meglio sarebbe impiegare la dizione eritrocitosi. Le eritrocitosi si distinguono in relative ed assolute (Tab. 45.1). È importante premettere questa suddivisione dal momento che nelle eritrocitosi relative la massa eritrocitaria è normale, e l’aumento del numero dei GR è secondario ad una riduzione del volume plasmatico o ad un’alterata distribuzione delle emazie e del plasma nel sistema vascolare, mentre nelle eritrocitosi assolute l’incremento dei GR si correla con un aumento della massa eritrocitaria. A loro volta le eritrocitosi assolute possono essere primitive o secondarie. La forma primitiva o policitemia vera (o morbo di Vaquez) è un disordine mieloproliferativo che si accompagna ad un’accentuata elevazione non solo del numero di GR ma anche di GB e piastrine (panmielosi) ed è indipendente dalla produzione di eritropoietina. Tabella 45.1 - Poliglobulie (1). Eritrocitosi relative • Eritrocitosi transitorie • Eritrocitosi da stress o sindrome di Gaisböck Eritrocitosi assolute “secondarie” • Eritrocitosi secondaria fisiologica compensatoria – Da alte quote – Da cause respiratorie – Da cardiopatie – Da alterata affinità per l’ossigeno • Eritrocitosi secondaria non fisiologica – Da neoplasie – Ereditarie Eritrocitosi assoluta “primitiva” (o policitemia vera o morbo di Vaquez) (1) Si veda il testo circa il più corretto impiego del termine “eritrocitosi”.

Le forme secondarie comportano invece un aumento del numero dei GR reattivi a determinate situazioni caratterizzate, in sequenza, da ipossigenazione tissutale, elevata increzione di eritropoietina, aumentata produzione e maturazione delle emazie.

CENNI DI FISIOLOGIA Eritropoietina La massa eritrocitaria circolante è mantenuta costante in virtù di meccanismi di controllo che modulano la eritropoiesi in risposta a stimoli fisiologici (per es., la normale distruzione eritrocitaria) e patologici (anemia, ipossia, sanguinamento, ecc.). Il controllo si esplica a livello della cellula staminale totipotente (a fronte di una richiesta aumentata la differenziazione è indirizzata prevalentemente verso la linea eritroide); a livello del compartimento già determinato in senso eritroide; a livello delle cellule differenzianti e proliferanti. Mentre è poco noto quale fattore eserciti un controllo a livello della cellula totipotente, a livello del compartimento staminale unipotente riveste particolare importanza l’eritropoietina. Essa agisce in modo elettivo a livello di una popolazione di cellule dette “responsive” all’eritropoietina (Erythropoietin Responsive Cells, ERC) che nella linea maturativa eritroide sono precedute da cellule denominate pre-ERC (nello schema dello sviluppo della linea eritroide, figura 43.1, la popolazione delle pre-ERC è situata tra le BFU-E mature e le CFU-E). L’effetto maggiore della eritropoietina è di iniziare la tappa differenziativa che converte le ERC in precursori eritroidi in via di maturazione, essa cioè avvia la sintesi emoglobinica. Le pre-ERC sono stimolate dalla eritropoietina ad abbreviare il loro tempo di ciclo cellulare, subiscono quindi uno stimolo alla proliferazione ma, a differenza

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delle ERC, non possono andare incontro a differenziazione in cellule sintetizzanti emoglobina senza subire un ulteriore processo maturativo. Infine, l’eritropoietina accelera la dismissione dei reticolociti dal midollo. Il ruolo dell’eritropoietina nel controllo dell’eritropoiesi è documentato da alcune evidenze cliniche e sperimentali: • nelle poliglobulie secondarie e nella maggior parte delle anemie l’eritropoietina è aumentata; • dopo trattamento trasfusionale protratto diminuiscono contemporaneamente eritropoiesi e tassi di eritropoietina; • la presenza di anticorpi antieritropoietina può indurre aplasia della serie rossa. La produzione e la secrezione di eritropoietina dipendono dalla tensione di ossigeno a livello dei tessuti. Ogniqualvolta si verifica una situazione di ipossia tissutale la produzione di eritropoietina viene stimolata; viceversa, condizioni di elevata tensione tissutale di ossigeno la deprimono. L’eritropoietina (umana) è una glicoproteina di pm 35.000 circa. La sede di produzione principale nel corso della vita adulta è il rene, mentre durante la vita fetale e neonatale è il fegato. Attualmente si pensa che il rene non rilasci direttamente eritropoietina, bensì un fattore eritropoietico renale (FER) inattivo. Il FER si coniugherebbe poi con un profattore plasmatico di origine epatica capace di attivarlo. L’eritropoietina è presente nel plasma e nelle urine dove viene escreta nella misura di 1-4 U nelle 24 ore (in condizioni di normalità). Il dosaggio, assai complesso, viene comunque eseguito solo nei laboratori specialistici.

Viscosità e flusso ematico La sintomatologia clinica caratteristica delle eritrocitosi sembra dipendere in larga misura dall’iperviscosità ematica. Nella pratica clinica si misura la viscosimetria relativa del sangue (cioè rispetto ad un’altra sostanza: per es., acqua distillata) a 37 °C, per mezzo del viscosimetro di Ostwald. La viscosità relativa, espressa in centipoise, corrisponde al tempo di scorrimento di un volume determinato di sangue diviso il tempo di scorrimento di un egual volume d’acqua, a temperatura e pressione costanti. Per la verità il sangue (una sospensione di cellule in plasma che è a sua volta soluzione acquosa di sali e di macromolecole idratate) è un caso alquanto complesso di liquido “non newtoniano” nel quale cioè la viscosità dipende non solo dalla pressione e dalla temperatura ma anche dalla velocità di flusso. Tuttavia il sangue, nelle condizioni operative fisiologiche normali, si comporta sostanzialmente come un liquido “non newtoniano” solo per velocità molto alte o molto basse. La viscosità dell’acqua è fatta convenzionalmente uguale a 1 centipoise, quella del sangue intero 3,6-5,4; del plasma 1,9-2,3; del siero 1,4-1,8.

La viscosità del sangue intero varia consensualmente in funzione di variazioni del valore ematocrito (anche della concentrazione delle proteine plasmatiche e della resistenza alla deformabilità delle emazie, che però, in questa particolare patologia, non variano) ma con un andamento non lineare. In effetti variazioni rilevanti dell’ematocrito, quali appunto si osservano nell’eritrocitosi, producono aumenti estremamente elevati nella viscosità ematica. Una volta ottenuti i valori di flusso in funzione dei diversi Hct e conosciuta la quantità di ossigeno presente nel sangue, si potrà facilmente calcolare la percentuale di ossigeno trasportato. Quest’ultima sarà bassa non solo, come è naturale, con un Hct ridotto (inferiore al 30%) ma anche con un Hct elevato (superiore al 60%). Infatti, oltre il 60% di Hct la viscosità tende ad aumentare a tal punto che il flusso di sangue nei piccoli vasi (arteriole, precapillari e capillari) viene nettamente ridotto e il trasporto di ossigeno peggiora drasticamente. Ai valori intermedi il trasporto di ossigeno è migliore e raggiunge l’optimum attorno a un Hct del 45%. Per questo motivo l’incremento della massa eritrocitaria al di là di certi valori comporta sintomi e segni da diminuita ossigenazione di vari organi e tessuti (sindrome da iperviscosità) (si veda Macroglobulinemia di Waldenström, Cap. 50).

Eritrocitosi relative Sono eritrocitosi caratterizzate da ematocrito elevato senza aumento della massa eritrocitaria. Si dividono in transitorie e da stress. Eritrocitosi transitorie In queste forme l’aumento dei GR sembra dipendere dalla emoconcentrazione secondaria alla riduzione del volume plasmatico. Si può osservare una riduzione del volume plasmatico in caso di: • ustioni molto gravi, diarrea inarrestabile, vomito persistente e terapia diuretica; • drastica riduzione dell’introduzione di liquidi; • anomala ripartizione del plasma tra vasi capillari e interstizio, come nella sindrome da schiacciamento o in alcune forme di insufficienza circolatoria. Eritrocitosi da stress o sindrome di Gaisböck Si manifesta soprattutto in soggetti apparentemente sani, di sesso maschile, talora ipertesi e/o in sovrappeso, forti fumatori, che conducono una vita stressante e lamentano disturbi quali astenia, cefalea, dolori addominali, iperidrosi. Spesso vanno incontro a episodi di trombosi. L’eziopatogenesi di questa forma di eritrocitosi non è nota. I parametri di laboratorio segnalano un ematocrito costantemente superiore al 50%, GR tra 6,5-7 × 1012/l ed Hb tra 18-20 g/dl. La massa eritrocitaria totale è nella norma come pure il tasso di eritropoietina e la saturazione arteriosa di ossigeno.

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45 - POLIGLOBULIE E TROMBOCITOSI

È possibile distinguere due gruppi di pazienti. Nel primo il valore di ematocrito è elevato perché si verifica la coincidenza di una massa eritrocitaria ai limiti superiori (questo può essere importante nei forti fumatori, con un possibile aumento della carbossiemoglobina che non partecipa al trasporto di ossigeno) e di un volume plasmatico a quelli inferiori. Nel secondo, invece, la massa eritrocitaria è normale, mentre il volume plasmatico è diminuito. La terapia è indicata solo in quei soggetti ad alto rischio per complicanze cardiovascolari e tromboemboliche (forti fumatori, ipertesi, pletorici e obesi) e consiste in salassi e reinfusione di plasma, nell’indurre calo ponderale con una dieta adeguata, nel controllo dei valori pressori e nell’astensione dal fumo. È assolutamente controindicato l’uso di farmaci diuretici.

Eritrocitosi assolute secondarie Sono condizioni caratterizzate da un aumento assoluto della massa eritrocitaria e del numero delle emazie dovuto ad una stimolazione del midollo ad opera della eritropoietina. Si parlerà allora di eritrocitosi secondaria fisiologica compensatoria (o eritrocitosi anossica) in quelle situazioni dove è presente uno stato di ipossia tissutale secondario a una riduzione del contenuto di ossigeno nel sangue o ad un’aumentata affinità dell’emoglobina per l’ossigeno; di eritrocitosi secondaria non fisiologica in quelle condizioni dove l’aumento del tasso di eritropoietina è del tutto autonomo (tumori, nefropatie, anomalie ereditarie). La sintomatologia riscontrabile è essenzialmente quella della patologia responsabile del quadro di eritrocitosi. Quanto poi al quadro clinico relativo all’aumento della massa eritrocitaria e all’iperviscosità, esso è del tutto modesto. Di frequente riscontro: acufeni, cefalea, un colorito rosso acceso della cute. Vi è inoltre un modesto aumento del numero dei reticolociti e un rapido turn-over del ferro plasmatico. Assente la splenomegalia, normali bilirubinemia e latticodeidrogenasi nonostante la distruzione di una quota elevata di massa eritrocitaria circolante. Eritrocitosi secondaria fisiologica compensatoria Una diminuzione della saturazione arteriosa di ossigeno può rappresentare la conseguenza di: • diminuzione della pressione parziale di ossigeno atmosferico (alte quote); • modificazioni delle pareti alveolari che interferiscano con la normale diffusione dell’ossigeno; • ipoventilazione alveolare; • shunt destro-sinistri cardiopolmonari, con passaggio di sangue venoso non ossigenato nei vasi arteriosi (cardiopatie congenite); • alterata capacità di trasporto dell’ossigeno da parte di emoglobine anomale.

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A. Eritrocitosi da alte quote. Rappresenta la risposta fisiologica del sistema eritropoietico all’ipossia da alta quota. Quando un soggetto sano si reca in alta montagna, superando un dislivello notevole, e vi permane a lungo, tende a compensare l’inadeguata ossigenazione del sangue nei polmoni secondaria alla diminuzione della PO2 dell’aria atmosferica. I primi meccanismi di compenso sono l’iperventilazione e l’aumento della gettata cardiaca (miglior perfusione dei tessuti con incremento dell’estrazione di O2). Dopo un’iniziale alcalosi iperventilatoria con spostamento a sinistra della curva di dissociazione della Hb, aumenta il contenuto intraeritrocitario di 2,3 DPG che riporta a destra la curva di dissociazione, modificando così l’affinità della Hb per l’ossigeno e facilitando il rilascio di quest’ultimo ai tessuti (Cap. 44). Tuttavia, nessuno di questi meccanismi fisiologici è in grado da solo di assicurare un sufficiente apporto di ossigeno ai tessuti periferici ad un’atmosfera a pressione notevolmente diminuita; al contrario, tali meccanismi possono diventare svantaggiosi per l’organismo. Infatti l’incremento del lavoro ventilatorio e cardiaco aumenta il consumo di ossigeno e lo spostamento a destra della curva di affinità della Hb per l’ossigeno può ridurre (a PO2 molto basse) l’entità di saturazione della Hb a livello polmonare. In realtà, nel giro di alcuni giorni, si potrà osservare un aumento del numero dei reticolociti (secondario ad iperincrezione di eritropoietina) seguito da eritrocitosi più o meno marcata. In tal modo non compaiono segni di ipossia tissutale. A ben vedere, però, neppure l’eritrocitosi costituisce un meccanismo di compenso completamente positivo perché aumenta la viscosità ematica (si veda Cenni di fisiopatologia). Il quadro clinico presentato dai membri di comunità che vivono in regioni quali l’altopiano andino e la catena dell’Himalaya è contraddistinto da un colorito rosso vivo della cute e delle mucose, dalla espansione “a botte” della gabbia toracica, da frequenti epistassi. L’ematocrito supera il 55% e gli eritrociti i 7 × 1012/l. Piastrine e leucociti sono nella norma, come pure la massa eritrocitaria. Aumentato, invece, il volume plasmatico. Assente epatosplenomegalia. B. Eritrocitosi secondaria a cause respiratorie. Le pneumopatie sono una causa frequente di ipossiemia e di poliglobulia secondaria. Infatti alcune malattie polmonari croniche, accompagnate da modificazioni strutturali del parenchima, ostacolano l’ossigenazione a livello capillare e provocano una riduzione della saturazione arteriosa (Cap. 16). Il meccanismo fisiopatologico più spesso interessato è un’alterazione del rapporto ventilazione/perfusione; meccanismi addizionali possono essere un’ipoventilazione alveolare e, talvolta, un’alterata diffusione. Un’ipoventilazione alveolare non associata a pneumopatia si verifica a seguito di alterazioni delle funzioni encefaliche, come in corso di intossicazione da barbiturici, trombosi cerebrali, encefaliti, tumori cerebrali. Ma anche per cause “periferiche” che compromettono la meccanica della ventilazione quali distrofie muscola-

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ri (con interessamento del diaframma), obesità estrema (sindrome di Pickwick; in questo caso è presente anche un’anomala risposta all’ipossigenazione), spondiliti, cifoscoliosi, poliomielite. In tutti questi casi si osserva iperincrezione di eritropoietina. L’eritrocitosi, in queste patologie, si associa di frequente a cianosi e sonnolenza. C. Eritrocitosi secondaria a cardiopatie. Una eritrocitosi si osserva di regola nei pazienti con cardiopatie congenite cianogene, con shunt dal cuore destro al sinistro (Cap. 11). Uno stimolo eritropoietico di grado moderato può essere presente anche nello scompenso cardiaco cronico, secondario a cardiopatia acquisita; tuttavia il concomitante aumento del volume plasmatico spesso maschera l’incremento della massa eritrocitaria. D. Eritrocitosi secondarie ad alterata affinità per l’ossigeno. La curva di dissociazione della Hb descrive i rapporti tra la pressione di O2 e la saturazione del sangue. Dal momento che la curva alla sua sommità è relativamente piatta, nei polmoni si realizza una saturazione quasi completa per un ampio ambito di pressioni. Inversamente, a livello tissutale, anche una piccola modificazione della pressione si associa a notevoli variazioni di rilascio di ossigeno. Una deviazione cronica a sinistra della curva di dissociazione della Hb rende più difficile la cessione di ossigeno ai tessuti, aumenta perciò l’eritropoietina e provoca eritrocitosi. Nell’intossicazione cronica con monossido di carbonio, quando la percentuale di carbossiemoglobina si avvicina a valori del 5%, si osserva eritrocitosi secondaria. Infatti il pigmento ematico così trasformato non riesce a trasportare l’ossigeno e subentra uno spostamento a sinistra della curva di dissociazione della restante Hb normale. Anche la metemoglobinemia congenita (da deficit di metemoglobina-riduttasi) e quella da HbM presentano eritrocitosi compensatoria che, viceversa, è assente nelle metemoglobinemie acquisite (Cap. 44). Infine ci sono varianti emoglobiniche con aumentata affinità per l’ossigeno. Da segnalare anche eritrocitosi secondarie a sostanze quali il cobalto (inibisce il metabolismo ossidativo cellulare con ipossia tissutale periferica) o il testosterone (incrementa la produzione di eritropoietina e sensibilizza i precursori eritroidi). Eritrocitosi secondarie non fisiologiche Si tratta di situazioni caratterizzate da un’aumentata increzione di eritropoietina di origine renale o extrarenale. L’eritrocitosi è di grado modesto, non c’è splenomegalia; PO2 arteriosa, GB e piastrine sono normali. A. Eritrocitosi secondaria a neoplasie. Una eritrocitosi può osservarsi in associazione soprattutto a neoplasie renali, miomi uterini, emangiomi cerebellari, epatomi. Più raramente in portatori di feocromocitoma, carcinomi ovarici, adenomi secernenti aldosterone. L’1-3% dei pazienti con ipernefromi presenta eritrocitosi. Non è ben chiaro però il meccanismo patogeneti-

MALATTIE DEL SANGUE E DEGLI ORGANI EMOLINFOPOIETICI

co. Infatti sarebbero le cellule tumorali medesime a secernere eritropoietina ovvero la massa neoplastica a comprimere il parenchima renale determinando uno stato di ipossia locale. Sono state descritte anche eritrocitosi secondarie a tumori di Wilms o ad adenomi renali benigni. Gli emangiomi cerebellari talora provocano eritrocitosi. Anche se non è di raro riscontro la presenza di eritropoietina nel liquido delle cisti neoplastiche, tuttavia la sede del tumore lascia supporre che vi sia qualche altro meccanismo di origine centrale che possa concorrere alla patogenesi dell’eritrocitosi. Del tutto sconosciuta la patogenesi dell’eritrocitosi associata ad epatomi (10% dei casi). È probabile che il tumore stesso secerna (o attivi) eritropoietina, o comunque una molecola eritropoietina-simile, ma non si possono escludere altri meccanismi. I miomi uterini infine, soprattutto se molto voluminosi, possono causare eritrocitosi. Anche in questo caso, come per gli ipernefromi, l’aumentata secrezione di eritropoietina può dipendere da uno stato di relativa ipossia del parenchima renale secondario a compressione delle arterie renali (in tutti i casi descritti i tumori erano notevolmente voluminosi). B. Eritrocitosi secondaria a malattie non neoplastiche. Si tratta nella quasi totalità di affezioni renali, quali cisti (solitarie o multiple, rene policistico) o idronefrosi. La dimostrazione del ruolo causale di queste condizioni (come del resto nelle neoplasie) è data dalla scomparsa dell’eritrocitosi dopo la loro rimozione e/o trattamento. Raro (e comunque transitorio) il riscontro di eritrocitosi in pazienti dopo trapianto di rene; viceversa, l’improvvisa ricomparsa di reticolocitosi elevata, eritroblasti in circolo ed elevati valori di eritropoietina può preludere al rigetto dell’organo trapiantato. Infine, nel 18% dei casi di ipertensione renale si registra un aumento significativo del numero dei GR e dell’Hct. C. Eritrocitosi ereditarie. Sono state identificate numerose famiglie i membri delle quali presentano una eritrocitosi, talvolta estrema, verosimilmente secondaria a produzione autonoma di eritropoietina. Le prime manifestazioni si osservano fin dall’infanzia ma non si conosce il difetto (genetico?) sottostante.

Policitemia vera (morbo di Vaquez) La policitemia rubra vera o morbo di Vaquez è una sindrome mieloproliferativa, ed è trattata nel capitolo 48.

Trombocitosi Con il termine di trombocitosi si indica un aumento del numero delle piastrine al di sopra delle 500 × 109/l

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45 - POLIGLOBULIE E TROMBOCITOSI

che può arrivare anche a valori superiori a 1000-2000 × 109/l. Le trombocitosi sono secondarie e primitive.

Tabella 45.2 - Cause di trombocitosi. Trombocitosi secondarie (o reattive) • Fisiologiche: esercizio fisico, parto • Malattie infettive e infiammatorie (acute e croniche): osteomielite, TBC, colite ulcerosa, sprue, enterite regionale, sarcoidosi, cirrosi epatica, artrite reumatoide, ecc. • Assenza della milza: splenectomia, agenesia o atrofia della milza, trombosi della vena splenica • Neoplasie: linfoma HG, non-HG, numerosi carcinomi (ad esempio, mammario, polmonare) • Farmaci: adrenalina, vincristina • Malattie ematologiche: anemia postemorragica, trombocitosi da “rebound” dopo sospensione di trattamento mielosoppressivo, anemie sideropeniche, emolitiche, da carenza di acido folico o di B12, talvolta in corso di mieloma multiplo • Varie: dopo interventi chirurgici, osteoporosi, sindrome nefrosica, cisti renali, morbo di Cushing, ecc. Trombocitosi primitive • Malattie mieloproliferative: policitemia vera, trombocitemia essenziale, leucemia mieloide cronica, mielofibrosi

Tabella 45.3 - Differenze tra trombocitosi secondarie e trombocitemia essenziale. TROMBOCITOSI

N. piastrine Morfologia piastrine Leucocitosi Emorragie Trombosi Splenomegalia Vitamina B12 nel siero Alterazioni cromosomiche Durata

SECONDARIA

ESSENZIALE

≤ 1000 × 109/l

> 1000 × 109/l Anormale Presente Presenti Presenti

Normale Assente Assenti Talvolta presenti Assente Normale Assenti Transitoria

Presente (80%) Aumentata Presenti Persistente

1. Le forme secondarie possono comparire in condizioni fisiologiche (parto, sforzo fisico prolungato) oppure in corso di malattie infiammatorie e infettive, di neoplasie, a seguito di intense emorragie, dopo assunzione di farmaci o nel decorso postoperatorio (Tab. 45.2). In particolare, la splenectomia causa intensa piastrinosi che raggiunge l’acme dopo 3-4 settimane e regredisce generalmente dopo 2 mesi circa; talvolta persiste per mesi o anni. Per lo più le trombocitosi secondarie sono provocate da un’aumentata produzione di piastrine, più raramente derivano da massiva dismissione dalle sedi di deposito (milza e polmoni) come nel caso di esercizio fisico prolungato. Di solito il numero delle piastrine non supera le 1000 × 109/l; morfologia e test di funzionalità piastrinica sono nella norma (Tab. 45.3). 2. Le forme primitive sono rappresentate dalla trombocitemia essenziale (si veda Cap. 48).

Clinica Di regola le trombocitosi sono asintomatiche. Qualora il valore delle piastrine superi le 1000 × 109/l si possono avere manifestazioni trombotiche ed emorragiche. Le prime sono causate da aggregazione spontanea delle piastrine; le seconde, presenti esclusivamente nelle forme primitive, non riconoscono una patogenesi univoca e certa; tra i fattori responsabili si suppone una coagulopatia da consumo conseguente a fenomeni di trombosi nel microcircolo e/o un’alterazione funzionale delle piastrine, primitiva (da difetto poietico da parte della cellula staminale neoplastica delle malattie mieloproliferative) o secondaria al coinvolgimento delle piastrine nei microtrombi e loro successiva reimmissione in circolo.

Cenni di terapia Le forme secondarie non richiedono trattamento, solo in casi di trombocitosi estrema può rivelarsi utile l’impiego di farmaci antiaggreganti o anticoagulanti.

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C A P I T O L O

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46

AGRANULOCITOSI G. GROMO

Conviene meglio chiarire termini quali granulocitopenia (o più semplicemente neutropenia) e agranulocitosi. Per granulocitopenia (o neutropenia) si intende una riduzione del numero assoluto dei neutrofili circolanti. Per agranulocitosi si intende invece, in senso stretto, la scomparsa totale dei granulociti dal sangue periferico. Di fatto, però, il termine di agranulocitosi è quasi sempre usato per definire una grave forma di neutropenia non secondaria ad altra malattia ematologica per lo più collegabile con l’assunzione di farmaci. Le neutropenie costituiscono un complesso di sindromi eterogenee. Esistono forme idiopatiche, raramente ereditarie, e forme acquisite. Di maggiore interesse pratico e in relazione agli scopi del presente volume, sono le agranulocitosi indotte da farmaci (d’ora in poi semplicemente: agranulocitosi) e di queste ci occuperemo. È difficile acquisire informazioni utili circa l’incidenza reale e le cause di agranulocitosi, soprattutto per la scarsità dei dati esistenti e per la loro frammentarietà. Fa eccezione in questo senso la Svezia, grazie al suo particolare sistema sanitario centralizzato. Proprio da questo paese viene una stima dell’incidenza annuale di agranulocitosi: 100 casi per milione di abitanti. Un altro dato interessante è quello che riguarda i farmaci responsabili: in Svezia mutano circa ogni 10 anni ma l’incidenza globale di agranulocitosi non varia. Il che ribadisce il ruolo giocato a questo proposito dalla suscettibilità individuale, piuttosto che dalla composizione chimica del prodotto. Colpisce prevalentemente le donne (3:2) e si manifesta in età avanzata o medio-avanzata, raramente nei giovani, eccezionale nell’infanzia.

EZIOPATOGENESI Esistono agenti che inducono agranulocitosi costantemente: a questo gruppo appartengono radiazioni ionizzanti e citostatici che bloccano la proliferazione delle cellule staminali attraverso molteplici meccanismi biochimici; inducono solitamente anche anemia, trom-

bocitopenia e sono dose-dipendenti (si veda Anemia aplastica, Cap. 44). Più raramente, anche il benzene e alcuni antibiotici (cloramfenicolo, ristocetina, rifampicina) possono provocare agranulocitosi con meccanismo non immunologico ma danneggiando in maniera selettiva la cellula staminale granulocitopoietica. I farmaci che, viceversa, solo occasionalmente provocano agranulocitosi, esercitano principalmente due tipi di meccanismi, cui corrispondono altrettanti quadri clinici. 1. Farmaci con meccanismo immune. Il loro numero è in continuo aumento, non sono dose-dipendenti e danno origine a quadri clinicamente assai importanti. Nella gran parte dei casi l’azione tossica non è prevedibile sulla base della loro struttura chimica e si manifesta dopo ripetute somministrazioni della sostanza, anche in tempi lontani, ma non è raro che il fenomeno si osservi anche durante la prima esposizione. Sebbene da un punto di vista strettamente patofisiologico si potrebbe ascrivere l’agranulocitosi a una distruzione rapida, acuta, dei neutrofili, tuttavia il meccanismo immunologico che ne sta alla base non risulta ancora ben chiarito. Si sono fatte numerose ipotesi: • il farmaco si comporta da aptene: si lega alla membrana del granulocita, crea un antigene completo e provoca una risposta anticorpale specifica (per es., cefalotina); • il farmaco (o un suo metabolita) si combina con una molecola proteica formando un antigene completo verso il quale si sintetizzano anticorpi; in un secondo tempo il complesso immune antigene/anticorpo aderisce alla membrana dei granulociti e li distrugge (per es., aminopirina, chinidina, composti antitiroidei); • il legame farmaco-granulocita altera le caratteristiche antigeniche di quest’ultimo, che diventa così “nonself ” (per es., fenilbutazone). 2. Farmaci con meccanismo idiosincrasico. Si tratta di sostanze in grado di provocare (in modo del tutto imprevedibile, occasionalmente in pazienti immunologicamente o biochimicamente predisposti = idiosincra-

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MALATTIE DEL SANGUE E DEGLI ORGANI EMOLINFOPOIETICI

sia), agranulocitosi dopo settimane di trattamento, rendendo così necessaria la pronta sospensione del prodotto, cui però non sempre segue una normalizzazione del quadro ematologico. In questi ultimi casi il quadro midollare è caratterizzato da ipoplasia più o meno spiccata della serie granulocitaria, con aumento relativo dei linfociti. E questo si differenzia da quanto avviene con i farmaci che agiscono con meccanismo immune, che esercitano un’azione prevalentemente sul sangue periferico, a carico degli elementi circolanti. L’effetto tossico, che si esplica soprattutto sulla sintesi del DNA, sembra essere in funzione del tempo di somministrazione e legato alla suscettibilità del singolo. A questo proposito sono state particolarmente studiate le fenotiazine, anche in ragione del loro vasto impiego nella pratica clinica. Si è così potuto osservare come i soggetti suscettibili avessero una ridotta incorporazione di precursori marcati per la sintesi di DNA e RNA, se confrontati con una popolazione “non suscettibile”. È importante, comunque, sottolineare che talune sostanze possono esplicare un’azione lesiva sulla serie granulocitaria in più modi e quindi una classificazione che si basa sui diversi meccanismi d’azione non può essere rigida.

CENNI DI FISIOLOGIA GRANULOCITARIA

rie) o sequestrati dal SRE (polmone, milza e fegato). Il tempo che intercorre tra lo stato di mielocita e quello di granulocita circolante è di 5-7 ore, ma può ridursi a 2 ore in corso di infezioni. La sopravvivenza in circolo varia da 4 a 10 ore. Ciò significa che il pool granulocitario viene rinnovato completamente 2,5 volte al giorno. In corso di infezione la produzione può aumentare di parecchie volte e si determina una mobilizzazione della riserva granulocitaria midollare (9 × 109 cell/kg). B. Funzioni dei granulociti. La principale funzione dei granulociti neutrofili è la difesa, mediante la fagocitosi, dalle infezioni batteriche. Questa “difesa” si esplica attraverso varie fasi. 1. Chemiotassi. Dalle sedi di penetrazione dei batteri diffondono, secondo un gradiente di concentrazione, sostanze che attraggono i neutrofili. I meccanismi biochimici coinvolti in questo fenomeno riguardano l’attivazione del complemento, la fibrinolisi e la produzione di chinine plasmatiche. Dalla lisi dei batteri e dalla necrosi tissutale si liberano poi numerosi fattori chemiotattici (per es., lipidi ossidati, polipeptidi con gruppi idrofobici esposti). 2. Opsonizzazione. Mentre taluni microbi vengono fagocitati direttamente, altri batteri (streptococchi, pneumococchi, Staphylococcus Aureus, Haemophilus influenzae) vengono ingeriti solo dopo essere stati sensibilizzati da sostanze sieriche dette opsonine. Hanno azione opsonizzante, per esempio, sia il fattore C3b sia taluni anticorpi (IgG).

A. Cinetica e regolazione. Nel soggetto adulto la produzione di granulociti neutrofili è di esclusiva pertinenza del midollo osseo. Durante la vita fetale, invece, e in talune patologie (si veda Cap. 48, I disordini mieloproliferativi) vi può essere granulocitopoiesi in altri organi (fegato, milza, linfonodi). La cellula staminale della linea granulocitaria e monocitaria è una cellula morfologicamente non riconoscibile che viene orientata in senso granulocitopoietico attraverso meccanismi solo in parte chiariti (stimoli umorali specifici, microambiente). Le cellule della linea granulocitopoietica vengono suddivise in due compartimenti: quello proliferante/differenziante (mieloblasti, promielociti e mielociti) e quello maturante e della riserva midollare (metamielociti, “band forms” e granulociti maturi). I granulociti del sangue periferico si distribuiscono in due pool equivalenti dal punto di vista quantitativo e in costante equilibrio: • cellule circolanti; • cellule marginate che aderiscono alle pareti dei capillari e delle venule postcapillari (soprattutto dove è più intensa la microcircolazione: polmone e milza).

4. Degranulazione. Successivamente i granuli citoplasmatici si fondono con i fagosomi e vi liberano proteine cationiche ed enzimi lisosomiali. I meccanismi biochimici grazie ai quali questi enzimi partecipano alla digestione dei batteri sono poco conosciuti (perossidasi, lisozima). Contemporaneamente, nei neutrofili avviene una riduzione enzimatica dell’ossigeno con produzione di radicali ossidrilici che diffondono nei fagosomi e, insieme agli enzimi lisosomiali liberati dai granuli, uccidono e digeriscono i batteri.

I granulociti del sangue periferico nel soggetto adulto normale sono 0,7 × 109/kg di peso corporeo. I granulociti neutrofili lasciano il circolo periferico attraverso l’endotelio e penetrano nei tessuti; qui termina il loro ciclo vitale: vengono eliminati a livello delle superfici mucose (orofaringe, sistema gastroenterico, vie urina-

CLINICA

3. Locomozione. I neutrofili, dotati di proteine contrattili, si dirigono verso la sorgente dei fattori chemiotattici con movimenti ameboidi alla velocità di 20-50 m/min. Circondano i batteri con pseudopodi che, unendosi alle estremità distali, formano vescicole (fagosomi) in cui i microrganismi rimangono rinchiusi.

5. Flogosi. Durante la fase di degranulazione e di digestione batterica, enzimi lisosomiali e radicali ossidrilici possono venire liberati anche nell’ambiente esterno (fagosomi incompleti, morte e lisi dei neutrofili medesimi), danneggiare le cellule di molti tessuti e digerire mucopolisaccaridi della sostanza fondamentale del connettivo.

Il quadro si presenta diverso a seconda del meccanismo interessato.

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46 - AGRANULOCITOSI

A. Tipo I. È possibile individuare tre periodi nello svolgimento di un’agranulocitosi: • febbre, malessere, talvolta brivido: sintomi prodromici che spesso il paziente neppure ricorda; • un intervallo libero di 7-10 giorni o meno in caso di riesposizione; in questo periodo il numero dei leucociti si riduce e scompaiono i granulociti; • infine l’esordio vero e proprio, improvviso, caratterizzato da brivido, ipertermia, prostrazione profonda. Lesioni ulcero-necrotiche si possono rilevare fin dall’esordio nelle regioni dove più abbondante è la flora batterica ovvero al cavo orale (anello faringeo) e nella regione perianale. Si tratta di lesioni rapidamente ingravescenti con aree edematose ed eritematose che si coprono di essudato giallastro, prive di fenomeni emorragici (si veda Cap. 47, Leucemie acute e mielodisplasie). Si registra, inoltre, una linfoadenopatia regionale, non generalizzata; talora il quadro è complicato da setticemia. Frequenti i focolai necrotici al fegato, con epatomegalia e ittero. B. Tipo II. I sintomi prodromici sono assenti o del tutto modesti, spesso il riscontro è occasionale. Non sono presenti lesioni ulcero-necrotiche, raramente i GB scendono sotto i 2,0 × 109/l (con numerose fluttuazioni), l’anemia è modesta. Spesso la situazione si risolve anche se il trattamento con il farmaco responsabile non viene sospeso. C. Esami di laboratorio. Nel sangue periferico è presente una spiccata neutropenia, con linfocitosi e monocitosi relative. I granulociti sono meno di 0,2 × 109/l o completamente assenti, hanno nucleo picnotico, citoplasma vacuolato e granuli poco colorabili; di solito non coesistono anemia e trombocitopenia; le prove di coagulazione sono nella norma, la VES è elevata. Il quadro midollare ha aspetto diverso nei due tipi di agranulocitosi. Nel tipo I, in cui l’azione dei farmaci si esercita prevalentemente a livello del sangue periferico a carico degli elementi circolanti, si ha un midollo normo o ipercellulare, con eritropoiesi e megacariocitopoiesi conservate e con curva maturativa granuloblastica “apparentemente” inibita, con prevalenza di elementi in fase mieloblastica e promielocitica; il numero dei mielociti, metamielociti e stableucociti (leucociti a bastoncino) appare ridotto per l’accelerato processo di maturazione delle varie fasi della serie sino al granulocita maturo, che a sua volta viene rapidamente dismesso in circolo. Questo aspetto midollare pone in discussione la diagnosi differenziale con la leucemia acuta promielocitica. Nel tipo II, sempre in presenza di serie eritroide e megacariocitica di solito normali, si ha un’ipoplasia più o meno spiccata della serie granuloblastica, con relativo aumento dei linfociti e delle plasmacellule. È importante, infine, eseguire numerose emocolture, come pure tamponi faringei nelle sedi delle lesioni ulcero-necrotiche. Le urine possono contenere tracce di albumina.

DIAGNOSI L’esordio è subdolo e sovrapponibile a quello di numerose altre affezioni. Da ricordare inoltre che le lesioni mucose non sono sempre presenti. Di fondamentale importanza l’accurata anamnesi farmacologica che deve comprendere anche quei prodotti assunti casualmente (analgesici, antipiretici, ecc.). Una volta eseguite le indagini ematiche appropriate (emocromocitometrici, striscio, aspirato midollare, emocolture, tampone faringeo) non sarà difficile giungere alla diagnosi di certezza. Infatti: • le malattie infettive associate a leucopenia (febbre tifoide, morbillo, rosolia) si instaurano gradatamente e con sintomi caratteristici; • la mononucleosi infettiva presenta un’intensa neutropenia ma transitoria, riscontro di anticorpi eterofili e di linfociti attivati; • l’anemia aplastica si accompagna sempre anche a trombocitopenia ed anemia; • la leucemia acuta si distingue per la presenza di pancitopenia; tuttavia nella fase conclamata dell’agranulocitosi di I tipo la diagnosi può riuscire quasi impossibile e verrà chiarita solo dal decorso clinico, che nell’agranulocitosi è molto spesso orientato verso la risoluzione.

DECORSO E PROGNOSI Prima della comparsa degli antibiotici e dei sulfamidici la prognosi era estremamente grave (84% di mortalità). Attualmente i soggetti maggiormente a rischio sono quelli anziani che presentano ancora elevata mortalità. Il miglioramento è dimostrato dalla comparsa nel sangue periferico dapprima di metamielociti e mielociti, e più raramente di mieloblasti, da ultimo di polimorfonucleati. La presenza di monociti ed eosinofili, come pure un midollo iperplastico o normocellulare con tendenza all’evoluzione maturativa, sono fattori prognostici positivi.

CENNI DI TERAPIA La prima misura terapeutica è la sospensione immediata del medicamento o dei medicamenti responsabili dell’agranulocitosi. Una stimolazione della granulocitopoiesi può essere ottenuta somministrando androgeni associati a corticosteroidi, come pure il carbonato di litio. Utile iniziare quanto prima un trattamento antibiotico delle infezioni locali o generalizzate (possibilmente mirato). Questo è particolarmente importante nel caso delle forme, oramai divenute le più comuni, di neutropenia conseguente alla somministrazione di chemioterapici

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citostatici. In questi casi, infatti, si ha anche una linfopenia, una menomazione delle funzioni fagocitiche e una rottura delle funzioni di difesa delle mucose come conseguenza di una mucosite. È comune dunque che le infezioni siano dovute a più di una specie batterica e perciò l’impiego empirico di antibiotici a largo spettro è giustificato. Dal 1980 si è imparato che una febbre persistente durante un trattamento antibiotico di questo tipo è dovuta a focolai criptici di infezioni fungine, principalmente da Candida albicans, che sono difficili da diagnosticare. Perciò, la pratica clinica corrente, quando si verifica febbre in un paziente neutropenico, è di assumere che un’infezione fungina può essere presente e di trattarla empiricamente. Questo viene fatto con l’impiego di amfotericina, un farmaco frequentemente associato con effetti tossici, principalmente a

MALATTIE DEL SANGUE E DEGLI ORGANI EMOLINFOPOIETICI

carico dei reni. Esiste una preparazione liposomiale di questo farmaco meglio tollerata, ma è costosa. In soggetti ad alto rischio di infezioni fungine, come i pazienti sottoposti a trapianto di midollo o a trattamento con cellule staminali, anche in assenza di febbre è indicato un trattamento profilattico con un antifungino. In questi casi, buoni risultati sono stati ottenuti con fluconazolo. La terapia sostitutiva con infusione di concentrati granulocitari, da riservare ai pazienti affetti da sepsi grave e minacciosa, insensibile alla terapia antibiotica, presenta un’efficacia transitoria per la breve sopravvivenza delle cellule trasfuse (poche ore) e per la comparsa di reazioni trasfusionali causate dalla sensibilizzazione del ricevente agli antigeni granulocitari del sistema HLA del donatore.

C A P I T O L O

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LEUCEMIE ACUTE E MIELODISPLASIE L. CAMBA, M. BERNARDI

LEUCEMIE ACUTE Le leucemie acute (LA) sono malattie neoplastiche delle cellule staminali emopoietiche, che sono incapaci di normale differenziazione e maturazione. La crescita neoplastica le rende indipendenti dai normali meccanismi regolatori intra- ed extracellulari, impartendo una resistenza all’apoptosi, o morte programmata, e un ciclo cellulare generalmente più lento della controparte normale. È grazie a questa discrepanza tra i due cicli cellulari, normale e neoplastico, che il midollo osseo si ripopola più rapidamente con precursori emopoietici normali dopo la chemioterapia. Nella maggior parte dei casi si tratta di cloni di origine mieloide o linfoide; molto rare sono le leucemie acute totalmente indifferenziate, ovvero mancanti di marcatori linea-specifici e quelle bifenotipiche, con marcatori di differenziazione sia mieloidi che linfoidi, o miste, con popolazioni di origine diversa (Tab. 47.1). Il grado di differenziazione e di maturazione della cellula leucemica è alla base della classificazione delle leucemie acute.

A. Classificazione morfologica. Essa si basa sulla visione al microscopio ottico di un campione midollare ben strisciato e colorato. Poiché la colorazione standard con il metodo May-Grünwald-Giemsa spesso non è sufficiente a identificare il tipo di cellula, è necessario ricorrere alle colorazioni citochimiche, che evidenziano la presenza di enzimi specifici delle varie linee cellulari. Il tipo di enzima evidenziato e la sua distribuzione nel citoplasma aiutano a caratterizzare le cellule con migliore approssimazione che non la sola colorazione citologica, come illustrato in tabella 47.2. La classificazione morfologica attualmente vigente è la classificazione FAB (French-American-English) che prende in considerazione le caratteristiche morfologiche e citochimiche delle cellule, come illustrato nelle tabelle 47.3a e 47.3b. Seppure rari sono da segnalare quei casi ad aspetto altamente indifferenziato e negativi a tutte le colorazioni citochimiche, che possono essere classificati solo in base all’immunofenotipo o alle indagini biomolecolari. Tabella 47.1 - Tipi di leucemie acute in base alle cellule di origine (tra parentesi la classificazione FAB).

Classificazione La classificazione delle leucemie acute non ha solo un valore nosologico, ma è fondamentale per la scelta della terapia più appropriata. Esistono due grandi categorie: le leucemie linfatiche acute (LLA) e le leucemie acute non-linfatiche o mieloidi (LMA). Spesso l’identificazione del tipo di leucemia acuta presenta dei problemi, soprattutto nelle forme indifferenziate e in quelle bifenotipiche. Per arrivare a una diagnosi corretta è spesso necessaria l’applicazione di metodiche di laboratorio appropriate. La classificazione delle leucemie acute si basa dunque sui seguenti criteri fondamentali: • • • •

morfologici; immunologici; citogenetici; molecolari.

• Leucemia linfatica acuta – A cellule pre-pre-B, o pro-B (L1-L2) – A cellule pre-B (L1-L2) – A cellule B (L3) – A cellule T (L1-L2) • Leucemia mieloide acuta – Con minima differenziazione (M0) – Con minima maturazione (M1) – Con maturazione (M2) – Promielocitica (M3) – Mielomonocitica (M4) – Monocitica (M5) – Eritroblastica (M6) – Megacariocitica (M7) • Leucemia acuta indifferenziata • Leucemia acuta bifenotipica • Leucemia acuta mista

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MALATTIE DEL SANGUE E DEGLI ORGANI EMOLINFOPOIETICI

Tabella 47.2 - Alcune reazioni citochimiche dei blasti leucemici. ELEMENTI CELLULARI TIPICAMENTE POSITIVI

SUBSTRATO • Mieloide – Mieloperossidasi, sudan nero (MPO)

Serie granulocitaria

– Cloroacetato esterasi (specifica) (ES)

Serie granulocitaria

– Esterasi non specifica* (ENS)

Serie monocitaria

• Linfoide – PAS (Periodic Acid Schiff)

Linfoblasti

– TdT (desossiribonucleotidil-transferasi terminale) – Fosfatasi acida

COMMENTI

Granuli numerosi e grossolani nei mieloblasti Granuli piccoli e radi negli elementi monocitari Granuli di medie dimensioni e diffusi Presente anche nei megacariociti Granuli scarsi e grossolani Presente anche nei megacariociti e negli istiociti Granuli grossolani e radi Piccoli e diffusi anche in elementi monocitari Intranucleare Tipicamente un solo grosso granulo aderente alla membrana citoplasmatica

Linfoblasti Linfociti T

* -naftile-butirrato esterasi.

Tabella 47.3a - Classificazione morfologica FAB delle leucemie acute mieloidi (LMA). SOTTOTIPO

MORFOLOGIA

M0 M1 M2 M3 M3v M4 M5a

LMA, con minima differenziazione LMA, con minima maturazione LMA, con maturazione Leucemia Acuta Promielocitica (LAP) LAP, variante ipogranulata Mielomonocitica Monoblastica, senza maturazione

M5b

Monoblastica, con maturazione

M6

LMA, eritroblastica o eritroleucemia

M7

LMA, megacarioblastica

Mieloblasti non granulati ≤ 10% cellule mieloidi in maturazione > 10% cellule mieloidi in maturazione ≥ 30% mieloblasti + promielociti ≥ 20% componente monocitaria ≥ 80% elementi monocitari; ≥ 20% di questi sono monociti immaturi ≥ 80% elementi monocitari; ≥ 80% di questi sono elementi maturi ≥ 50% eritroblasti; blasti ≥ 30% della quota non eritroide Numerosi megacarioblasti anomali e micromegacariociti

MPO

ES

ESN

AUER

– + + +++ +++ +

– ± ± + + +

– – – – – +

– ± + ++ ++ ±

– –

– –

+ +

– ±

+

–

±

+

–

±

±

–

Tabella 47.3b - Classificazione morfologica FAB delle leucemie acute linfatiche (LLA). MORFOLOGIA Dimensione dei blasti Cromatina Nucleo Nucleoli Citoplasma Basofilia Vacuoli citoplasmatici

L1 Piccoli Addensata Regolare o indentato Indistinti Scarso Lieve Scarsi

B. Classificazione immunologica. La citofluorimetria a flusso impiega anticorpi monoclonali contro Ag o recettori di superficie e citoplasmatici. Con l’ausilio dei criteri morfologici e quelli immunologici è

L2

L3

Misti Fine Irregolare Presenti Abbondante Lieve Scarsi

Grandi Fine Regolare Presenti Meno abbondante Marcata Numerosi

possibile determinare il tipo cellulare in circa il 95% delle leucemie acute. La caratterizzazione immunofenotipica ha permesso di definire non solo la linea cellulare, ma anche il grado di maturazione del processo

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47 - LEUCEMIE ACUTE E MIELODISPLASIE

leucemico. Tuttavia, gli Ag espressi dalle cellule leucemiche non sempre rispecchiano la controparte normale: si può avere la coespressione anomala di recettori mieloidi e linfoidi sulla stessa cellula leucemica, verosimilmente a causa di un alterato meccanismo di differenziazione. Per esempio l’Ag CD34, il marcatore della cellula staminale pluripotente, può essere ancora presente nelle leucemie acute i cui blasti esprimono Ag di maturazione linfoide o mieloide, come CD22 o CD33. Sono frequenti i casi di LLA con marcatori mieloidi, LMA con marcatori linfoidi. Più rare sono le leucemie acute bifenotipiche e quelle indifferenziate (per assenza di marcatori di linea-specifici). Nella tabella 47.4 sono riportati alcuni dei marcatori cellulari più comunemente usati per la diagnosi di leucemia acuta. Il tipo di Ag espresso sui linfociti B identifica lo stato di differenziazione e maturazione degli elementi cellulari, più di quanto facciano i marcatori mieloidi nelle LMA. I progenitori B esprimono gli Ag immaturi non linea-specifici (in quanto espressi anche dai blasti mieloidi) HLA-DR, CD34 e TdT (l’enzima desossiribonucleotidil-transferasi terminale). Lo stato maturativo successivo, pre-pre-B, è caratterizzato dalla espressione di CD10, CD19, CD22 citoplasmatico (cCD22), dal riarrangiamento dei geni delle catene pesanti delle immunoglobuline. Il CD10, o CALLA (Common Acute Lymphoid Leukaemia Antigen), è espresso nel 90% delle LLA-B, 20% delle LLA-T (dove ha un valore prognostico negativo), nel 5% delle LMA e nel 40% dei linfomi linfoblastici oltre che in numerosi tessuti non emopoietici. I precursori T, protimociti, esprimono TdT, cCD3 e CD7, e, maturando a timociti e linfociti T, assumono CD4 e CD8 dei linfociti maturi, T4 e T8. Per quanto riguarda i marcatori mieloidi, il grado di maturazione è in genere segnalato dalla perdita degli Ag di immaturità, come il CD34 o l’HLA-DR, più che dall’espressione di Ag particolari. L’orientamento emopoietico viene definito solo in base ad Ag linea-specifici, come gli Ag eritrocitari e megacariocitari per la diagnosi di M6 (eritroleucemia) e M7 (leucemia megacariocitica). I marcatori non specifici sono presenti nelle forme molto immature sia linfoidi che mieloidi. Il CD34, un marcatore dei progenitori staminali linfoidi e mieloidi, è espresso in più del 50% delle LMA, soprattutto quelle più indifferenziate, e nel 75% delle LLA-B. L’Ag tissutale DR, che è normalmente espresso sui linfociti B, monociti e linfociti T attivati, è positivo in quasi tutte le forme di LMA, eccetto quelle più mature (M3, talvolta M2 con un alto grado di maturazione) e nella LLA-T. Infine, nel 10-20% dei casi di LLA vengono descritti marcatori di linee cellulari mieloidi, principalmente CD13 e CD33, che hanno un valore prognostico negativo. Gran parte dei blasti leucemici mieloidi esprimono il CD4 e in una percentuale variabile tra il 5 e il 40% si ha la coespressione di marcatori linfoidi (CD19, CD7, CD2, TdT). Quando Ag aberranti sono espressi sulla stessa cellula si parla di leucemie bifenotipiche; le leu-

Tabella 47.4 - Marcatori cellulari nelle leucemie acute. LINEA CELLULARE • Linfoide – Cellule B – Cellule T • Mieloide – Granulocitaria – Monocitaria – Eritroide – Megacariocitica – Ag lineaindipendenti

ANTIGENI DI MEMBRANA TdT, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24 TdT, CD1, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8* CD13, CD33, CD11b, CD15 CD14, CD11b Glicoforina A CD41, CD42b, CD61, CD62 CD45, CD34, CD10 (CALLA), HLA-DR

* Antigene nucleare.

Tabella 47.5 - Caratteristiche immunofenotipiche e biomolecolari della LLA. Pro-B C-ALL Pre-B B Pre-T T • Immunofenotipo – CD10 – CD19, CD20, CD22, CD24, CD79a – CD2, CD3, CD5, CD7 – HLA–DR – Citoplasmatiche – Ig di membrana

–

+

±

±

±

±

+ – + – –

± – + – –

+ – + + –

+ – + – +

– + – – –

– + – – –

• Antigeni nucleari – TdT

+

+

±

–

+

+

• Riarrangiamenti – Catene pesanti – Catene leggere – T cell receptor

+ ± –

+ + –

+ ± –

+ + –

– – +

– – +

cemie miste sono quelle con cloni cellulari misti (B + T, mieloide + linfoide). Nelle forme indifferenziate è impossibile determinare l’orientamento cellulare in base sia alla classificazione morfologica che a quella immunofenotipica. In questi casi può essere di ausilio la citogenetica e lo studio del riarrangiamento dei geni delle Ig e del TCR. Tuttavia, un certo numero di riarrangiamenti aberranti sono stati descritti. Attualmente le forme inclassificabili sono tra l’1 e il 5%. Le tabelle 47.4 e 47.5 illustrano gli anticorpi monoclonali utilizzati per la classificazione immunologica delle leucemie acute. C. Criteri citogenetici. Con tecniche appropriate, in più del 90% delle leucemie acute sono documentabili anomalie clonali del cariotipo rappresentate da alterazioni strutturali (traslocazioni, delezioni, inversioni), alterazioni numeriche in eccesso o in difetto (trisomie, monosomie) e da aneuploidia (aploidia, iperdiploidia). L’importanza di queste alterazioni è duplice: nosologica e clinica. Certi tipi di leucemia acuta sono

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MALATTIE DEL SANGUE E DEGLI ORGANI EMOLINFOPOIETICI

Tabella 47.6 - Anomalie cromosomiche nella leucemia linfoblastica acuta e nella leucemia mieloide acuta.

Pre-pre-B/pre-B

Pre-B Cellule B Cellule T

LLA Anomalia cromosomica

Oncogeni interessati

t(12;21) t(4;11) t(11;19) t(9;22) t(5;14) t(1;19) t(8;14) t(2;8) t(8;22) t(1;14) t(1;7) t(7;9) t(1;14) del 1

TEL, AML1 AF-4/MLL MLL/ELL/ENL BCR, ABL IL3/IgH E2A/PBX1 MYC/IgH Igk/MYC MYC/Ig TAL1/TCR TAL1/TCR TCR/TAN1/TAL2 RBTN/TCR TAL1

M1, M2

M2 M3 M4Eo M4 M4, M5 M5 M6 M7

LMA Anomalia cromosomica

Oncogeni interessati

+4, +11 t(6;9) * t(9;22) t(8;21) t(8;21) t(15;17) inv(16), del(16), t(16;16) +22, t(1;3) t(6;11), t(11;19) t(9;11), t(8;16) ** t(3;5) t(1;22)

?, MLL DEK, CAN ABL, BCR ETO, AML1 ETO, AML1 PML, RAR MYH11, CBF ? AF6, MLL AF9, ELL, ? MLF1, NPM ?

* Con basofilia. ** Con eritrofagocitosi.

legati a cariotipi particolari, linfoide o mieloide (si veda Tab. 47.6). Inoltre l’indagine citogenetica è utile per la valutazione della malattia minima residua e per lo studio del chimerismo cellulare nei trapianti allogenici.

Epidemiologia L’incidenza delle leucemie acute ha subito un impercettibile aumento negli ultimi 30 anni, ed è di 1-3 casi per 100.000 abitanti/anno. La distribuzione in base all’età è nettamente diversa per la LLA e la LMA. La prima è concentrata nella prima infanzia: l’80% dei pazienti con LLA ha un’età inferiore ai 15 anni. Al contrario, l’incidenza della LMA aumenta con l’età: meno del 20% dei pazienti con LMA sono bambini e più dell’80% adulti. Nelle società industrializzate vi è un’incidenza superiore, forse in relazione a fattori ambientali.

Eziologia e patogenesi Le leucemie acute possono essere primarie o secondarie. Queste ultime insorgono in pazienti esposti a fattori leucemogeni noti: radiazioni, farmaci, agenti chimici, fattori ambientali, sindromi mielodisplastiche, fattori ereditari o genetici (Tab. 47.7). La maggior parte delle forme secondarie è di tipo mieloide. Come discusso nel capitolo 39 l’ipotesi eziologica attualmente più accreditata è l’attivazione di oncogeni cellulari (c-onc) o l’inibizione di geni soppressori con conseguente disfunzione dei meccanismi di regolazione cellulare e dell’apoptosi e la tendenza all’espansione e alla colonizzazione. La maggioranza delle alterazioni cromosomiche associate a leucemia acuta avvengono in corrispondenza di sequenze oncogeniche. Le più comuni alterazio-

Tabella 47.7 - Fattori predisponenti nelle leucemie acute. FATTORI AMBIENTALI • Solventi: benzene • Radiazioni ionizzanti – Terapia radiante, 32P – Centrali nucleari, bomba atomica • Chemioterapici – Agenti alchilanti: ciclofosfamide, tiotepa, chlorambucil, melphalan • Inibitori della toposomerasi – Antracicline, etoposide • Altri farmaci – Cloramfenicolo, tazone

fenilbu-

• Sindromi preleucemiche – Mielodisplasia – Disordini mieloproliferativi – Emoglobinuria parossistica notturna

FATTORI EREDITARI • Difetti congeniti – Sindrome di Down – Sindrome di Turner – Sindrome di Klinefelter – Sindrome di Li-Fraumeni – Sindrome di Bloom – Monosomia del cromosoma 7 – Neurofibromatosi • Insufficienze midollari – Anemia di Fanconi – Discheratosi congenita – Sindrome di Schwachman Diamond – Trombocitopenia megacariocitica – Sindrome di Kostmann – Anemia aplastica familiare

ni cromosomiche, con i relativi oncogeni coinvolti, sono illustrati nella tabella 47.6. Tra queste sono da segnalare le traslocazioni t(8;21) e t(15;17), della M2 e M3 rispettivamente, la inv16 della forma eosinofila della M4 (M4e). Nell’ambito delle LLA sono patognomoniche le alterazioni della LLA-B, L3, in cui viene amplificata l’espressione del c-onc MYC; le traslocazioni t(1;19) e t(4;11) delle forme pre-B e le t(8;14) e t(11;14) delle forme T. Infine è da segnalare la t(9;22), caratteristica della leucemia mieloide cronica, ma che può ritrovarsi in circa il 10% delle leucemie acute dei bambini e nel 25% in quelle degli adulti, e che è associata a una prognosi particolarmente sfavorevole.

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47 - LEUCEMIE ACUTE E MIELODISPLASIE

Fisiopatologia e clinica Il quadro clinico è dominato dall’insufficienza midollare secondaria all’infiltrazione leucemica, dalla tendenza alla diffusione in altri organi o sistemi e da sintomi generali caratteristici di tutte le neoplasie. L’infiltrazione midollare è causa di anemia, neutropenia e piastrinopenia con sintomi clinici corrispondenti, in particolare astenia, infezioni, emorragie cutanee e mucose (emorragie cutanee, congiuntivali, epistassi, gengivorragia, ematuria, melena). La tendenza alla diffusione è prevalente nella LLA e può manifestarsi con organomegalie (adenomegalie, epatosplenomegalia), impegno mediastinico (più caratteristico delle forme T), infiltrazione meningea e testicolare. Si possono avere quindi quadri di insufficienza respiratoria, segni neurologici sia centrali che periferici, tra cui frequente è la paralisi del VII nervo cranico. La LMA può presentarsi con segni di infiltrazione cutanea e mucosa; caratteristica è l’ipertrofia gengivale nella M4 (mielomonocitica) e cutanea nella M5 (monocitica). Infine, quasi sempre presenti sono i sintomi da ipercatabolismo come febbre, astenia, anoressia, perdita di peso, sudorazioni, dolori ossei da espansione midollare. Una diatesi emorragica è molto comune ed è dovuta sia alla piastrinopenia, che a una coagulopatia da consumo o CID scatenata dal rilascio di fattori pretrombotici da parte delle cellule neoplastiche. Quest’ultima è patognomonica e particolarmente grave nella forma promielocitica di LMA (M3).

Esami di laboratorio Gli esami ematochimici rivelano generalmente la presenza di anemia e piastrinopenia, salvo nei casi di diagnosi particolarmente precoce. Vi è in genere leucocitosi, ma non è infrequente la presentazione con leucopenia; in tali casi si può avere un quadro “aleucemico”, con rari blasti in circolo. Lo striscio di sangue periferico mette in evidenza un numero variabile di blasti e scarsi granulociti neutrofili maturi (iato leucemico). Vi possono essere segni di diseritropoiesi con alterazioni morfologiche dei globuli rossi ed eritroblasti circolanti. L’aspirato midollare mostra una quota di blasti midollari ≥ 30% della quota non eritroide; la serie granulopoietica normale residua, quella eritroide e quella megacariocitaria sono generalmente ridotte e dismielopoietiche. Le colorazioni citochimiche e le indagini immunofenotipiche permetteranno una caratterizzazione dei blasti leucemici. In caso di CID si avranno le alterazioni caratteristiche (diminuzione del fibrinogeno, aumento dei prodotti di degradazione del fibrinogeno, prolungamento del PT e del PTT, chistocitosi). Inoltre si ha aumento delle LDH e iperuricemia. L’esame del liquor, che deve essere eseguito in tutti i casi di LLA, potrà rivelare la presenza di blasti.

Diagnosi Il sospetto diagnostico sorge facilmente quando il corredo sintomatologico ed ematochimico è completo:

segni e sintomi di insufficienza midollare, organomegalia, diatesi emorragica, l’esame emocromocitometrico che rivela lo stato di anemia, leucocitosi, piastrinopenia e la presenza di blasti sullo striscio del sangue periferico. L’esame morfologico del midollo osseo è indispensabile per la diagnosi e deve contenere, per definizione, una quota di blasti ≥ 30%. Sul campione midollare devono essere eseguiti gli esami immunofenotipici e citogenetici per una completa caratterizzazione del tipo di leucemia acuta. Esami strumentali, quali radiografia torace, ecografia addominale, permettono di definire l’estensione della malattia extramidollare. Come accennato sopra, una rachicentesi diagnostica è indispensabile in tutte le forme di LLA, anche quando non esistono segni neurologici di malattia.

Decorso e prognosi I fattori prognostici vanno considerati con attenzione alla diagnosi perché possono influenzare la scelta della terapia, in particolar modo nella LLA, e della strategia trapiantologica. Questi sono illustrati nelle tabelle 47.8a e b. Sono rari ora i decessi in fase diagnostica prima di intervenire con una chemioterapia e sono dovuti principalmente a emorragie, soprattutto cerebrali, a localizzazioni cerebrali in rapida espansione, a infezioni gravi e irriducibili in pazienti anziani o debilitati. Subito dopo la diagnosi è indispensabile iniziare immediatamente la chemioterapia per bloccare il processo leucemico. Durante la fase di aplasia secondaria alla chemioterapia il paziente, neutropenico e piastrinopenico, può andare incontro a episodi infettivi, soprattutto di origine batterica, meno frequentemente fungina, e a emorragie gravi che mettono a rischio la sua vita. Più in generale, la prognosi e il destino del paziente dipendono in maggior misura dalla presenza di fattori prognostici sfavorevoli già menzionati. Questi dipendono principalmente dall’età, dal tipo di leucemia, dalla presenza di alterazioni cromosomiche particolari, dal grado di leucocitosi, dall’immunofenotipo, dall’estensione del tumore, dal coinvolgimento di organi vitali. Quanto migliore è la prognosi tanto minore è il rischio di recidiva anche a distanza di anni. Purtroppo, sebbene si parli spesso di “guarigione” per i pazienti lungo-sopravviventi, la recidiva può aversi anche dopo diversi anni dalla remissione completa.

Clinica A. Leucemia linfoide acuta. Come accennato sopra la LLA è particolarmente frequente nel bambino, dove ha anche una prognosi migliore, ad eccezione della fascia di età inferiore a 1 anno e superiore ai 10. Ciò è anche in relazione al fatto che le forme dell’adulto hanno una maggiore incidenza di fattori prognostici sfavorevoli, come la traslocazione t(9;22), una minore frequenza del fenotipo CD10 o CALLA, una maggiore frequenza di forme bifenotipiche. A differenza della LMA, la LLA ha una maggiore tendenza alla diffusio-

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MALATTIE DEL SANGUE E DEGLI ORGANI EMOLINFOPOIETICI

Tabella 47.8a - Fattori prognostici nella leucemia linfoide acuta.

Età (anni) Sesso Leucocitosi Organomegalia/mediastino Sistema nervoso centrale Citogenetica Immunofenotipo Remissione completa Altri

FAVOREVOLI

SFAVOREVOLI

2-10 Femminile < 50 × 109/l Contenuti No Iperploidia > 50 cromosomi, t(12;21), t(1;19) CD10, LLA-T (adulti), L1 Precoce (< 4 settimane) LDH nella norma, Hb >10g/dl

< 1 10-20 > 50 Maschile ≥ 50 × 109/l Massivi Sì t(9;22), t(4;11), t(11;19), del 9 e del 11 Pro-B, LLA-T (bambini), L3, bifenotipiche Tardiva (> 4 settimane) LDH aumentata, Hb < 7g/dl

Tabella 47.8b - Fattori prognostici nella leucemia mieloide acuta. FAVOREVOLI

SFAVOREVOLI

Età Tipo di leucemia Leucocitosi Citogenetica

< 45 Primaria < 25 × 109/l t(8;21), t(15;17); inv(16), +8

Tipo FAB Corpi di Auer Eosinofilia Segni di mielodisplasia Marcatori cellulari

M2, M3, M4 Presenti Presente Assenti CD34-, DR-, Tdt-, MDR1-

< 2, > 60 Secondaria > 100 × 109/l t(9;22), cariotipi complessi, anomalie di 3, 5, 7, 9, 11, -X/Y M0, M6, M7 Assenti Assente Presenti CD34+, DR+, Tdt+, bifenotipica, MDR1+

ne e quindi a causare adenomegalie, epatosplenomegalia, localizzazioni testicolari, malattia mediastinica, soprattutto nella forma a cellule T, a superare la barriera ematoencefalica e dare luogo a localizzazioni meningee, del sistema nervoso centrale e periferico. In questi casi il paziente può presentare sintomi di pressione endocranica, sintomi neurologici da compressione; più raramente neuropatia periferica da invasione delle guaine nervose o dei gangli nervosi. Queste localizzazioni, insieme a quelle testicolari, costituiscono i cosiddetti “santuari”, ovvero siti difficilmente raggiungibili dalla chemioterapia, pertanto talvolta di difficile diagnosi e difficilmente eradicabili. Anche in assenza di sintomi neurologici e di malattia documentabile a livello meningeo o del SNC alla diagnosi, alcuni pazienti, dopo aver raggiunto la remissione completa, possono avere recidive solamente in questi distretti pur con un midollo ancora libero da malattia. Particolarmente sfavorevoli sono le forme con iperleucocitosi, malattia bulky, ovvero con spiccata organomegalia e impegno mediastinico. Molto sfavorevole è la LLA-B o L3, particolarmente frequente nel bambino, caratterizzata dalla caratteristica morfologia “similBurkitt”, dalle tipiche alterazioni citogenetiche, marcata adenomegalia e splenomegalia e dalla scarsa risposta alla terapia. B. Leucemia mieloide acuta. In generale le forme più indifferenziate, M0 e M1 hanno una prognosi più sfavorevole di quelle più differenziate verso la linea granulopoietica, M2, M3 e M4. Particolarmente infausta è la prognosi della M6 e della M7, delle forme indifferenziate e di quelle bifenotipiche.

1. LMA-M2. Costituisce il 30% dei casi di LMA. Ha una quota di blasti mieloidi < 89% ed è associata, in circa il 40% dei casi, alla traslocazione t(8;21) e talvolta a una componente eosinofila, M2Eo, o basofila, M2Baso. Il maggiore grado di maturazione impartisce alla M2 una prognosi più favorevole. 2. LMA-M3, leucemia promielocitica. È caratterizzata, oltre che dalla specifica traslocazione t(15;17), dall’eccesso di promielociti patologici infarciti di granuli abbondanti che riempiono il citoplasma e si condensano spesso a formare corpi di Auer, che talvolta possono infarcire l’intero citoplasma della cellula. Accanto a questa forma ipergranulare esiste una variante ipo o microgranulare, che ha le stesse caratteristiche biologiche e cliniche della forma classica. Le caratteristiche più salienti della M3 sono la presenza di una grave coagulopatia da consumo, dovuta a ipercoagulabilità e a iperfibrinolisi, e la tendenza a presentarsi con leucopenia piuttosto che con blastosi periferica. La coagulopatia, assimilabile ad una coagulazione intravascolare disseminata, è dovuta alle proprietà protrombotiche dei granuli che agiscono come fattori tissutali, innescando i meccanismi della coagulazione, e alla presenza di enzimi ad azione fibrinolitica, come le elastasi, di cui i blasti abbondano. Ne consegue la caratteristica sindrome clinica della coagulazione intravascolare disseminata con formazione di microtrombi, rapido consumo di fattori della coagulazione, di fibrinogeno e di piastrine e grave sindrome emorragica. Fino a qualche anno fa tale sindrome era causa di elevata mortalità durante la fase di induzione, ma quelli che superavano questa fase iniziale avevano una buona sopravvivenza. Da qualche anno, dall’avvento, cioè, dell’a-

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47 - LEUCEMIE ACUTE E MIELODISPLASIE

cido trans-retinoico capace di indurre la maturazione dei promielociti leucemici, la mortalità secondaria alla coagulopatia si è notevolmente ridotta. Tuttavia la prognosi rimane più sfavorevole nelle forme con iperleucocitosi. La M3 rappresenta il 5-10% delle LMA. 3. LMA-M4, mielo-monocitica. Si presenta spesso con adenomegalia e spenomegalia, infiltrazioni cutanee e mucose, in particolare della mucosa gengivale, causando ipertrofia gengivale. Non di rado vi è una tubulopatia e ipopotassiemia causata da eccesso di produzione ed escrezione di lisozima da parte dei blasti leucemici. Il marcatore citogenetico inv16q è patognomonico della variante eosinofila della M4, Eo, che ha una prognosi più favorevole. Costituisce il 15% delle LMA. 4. LMA-M5, monocitica. Questa può manifestarsi in due forme: con blasti immaturi, M5a (monoblastica), o con elementi più maturi, M5b (monocitica): vedi tabella 47.3a. La M5 tende a invadere altri tessuti, tra cui la cute, le mucose, il SNC. Una variante con basofilia è associata alla traslocazione t(8;16). Costituisce circa il 15% delle leucemie acute.

•

•

•

5. LMA-M6, eritroblastica. Numerosi casi derivano da una trasformazione leucemica di una sindrome mielodisplasica (SMD). La prognosi è pertanto molto sfavorevole. Per la diagnosi è necessario che una quota ≥ 50% della cellularità sia rappresentata da elementi eritroidi. Costituisce il 3-4% delle leucemie acute. 6. LMA-M7, megacarioblastica. Può essere associata a spiccata e rapida produzione di fibrosi midollare e a splenomegalia marcata, tanto che in passato veniva spesso denominata “mielofibrosi acuta”. Senza l’ausilio dei marcatori di superficie la diagnosi può essere difficile, dato l’aspetto spesso “linfoide” e talvolta eritroide dei blasti. Rappresenta il 5% circa delle LMA.

Cenni di terapia

•

ma ancora di incerto valore nella LMA, della durata di 18-24 mesi, che prevede cicli mensili di reinduzione (vincristina, citarabina), somministrazione giornaliera di analoghi delle purine (6-mercaptopurina) e settimanali di metotressato; nei casi a prognosi particolarmente sfavorevole e nelle recidive si ricorre al trapianto di midollo allogenico se un donatore HLA identico, familiare o volontario, è disponibile; se questo non è disponibile, si può ricorrere al trapianto autologo; un cenno a parte merita il trattamento della LMA-M3 o promielocitica, la cui prognosi è molto migliorata con l’uso dell’acido tutto-transretinoico o ATRA (All-transretinoic Acid), che grazie alle sue proprietà differenzianti sui promielociti leucemici, ha quasi del tutto eliminato il problema della coagulopatia. Tuttavia questa sostanza va usata contemporaneamente alla chemioterapia, sia per l’instaurarsi di una resistenza all’ATRA, sia perché la differenziazione e maturazione della massa di blasti può provocare una sindrome da ATRA (iperleucocitosi, infiltrati polmonari, tumor cerebri); la terapia di supporto è della massima importanza per garantire il buon esito della terapia di induzione e di quella trapiantologica con un’attenta profilassi e la prevenzione delle infezioni e delle emorragie. Alla prima contribuiscono il ricovero in ambienti costruiti ad hoc, l’adesione a protocolli di terapia antibiotica efficaci e approvati, una sorveglianza microbiologica molto stretta. Le emorragie possono essere evitate con controlli giornalieri dell’emocromo e con un buon supporto trasfusionale che consenta di garantire trasfusioni di piastrine non appena queste scendono al di sotto di 20 × 109/l; è comunque indispensabile arruolare i pazienti con leucemia acuta in protocolli terapeutici approvati da commissioni di esperti su scala regionale, nazionale o internazionale. Ciò garantisce un’uniformità di comportamento e la possibilità di valutare le combinazioni e le procedure terapeutiche associate a più alte percentuali di remissione completa.

Come accennato sopra, la diagnosi è essenziale per la scelta del protocollo terapeutico più appropriato. La terapia della leucemia acuta si divide generalmente in più fasi:

SINDROMI MIELODISPLASTICHE

• una fase di induzione, con lo scopo di indurre la remissione completa midollare, definita come una quota di blasti midollari < 5%, neutrofili ≥ 1,5 × 109 ×/l e piastrine ≥ 100 × 109 ×/l. I farmaci più usati sono il prednisone, la vincristina e l’aspariginasi, per la LLA e la citarabina e un’antraciclina per la LMA; • una fase di consolidamento, indispensabile per prolungare il periodo di remissione completa e che prevede l’uso di uno o più farmaci non utilizzati nella prima fase o gli stessi farmaci a dosi più alte: citarabina a dosi medio-alte, ciclofosfamide, etoposide, antracicline; • tutti i casi di LLA devono ricevere chemioterapia intrarachide e radioterapia sull’encefalo (sostituita in alcuni protocolli da terapia ad alte dosi che superano la barriera ematoencefalica come metotressato e citarabina) per la profilassi delle localizzazioni meningee; • una fase di mantenimento indispensabile nella LLA,

Le sindromi mielodisplastiche (SMD) sono un gruppo eterogeneo di malattie clonali della CSE caratterizzate da 1) alterazioni morfologiche, 2) emaopoiesi inefficace, 3) un alto rischio di trasformazione in leucemia mieloide acuta. Le alterazioni morfologiche sono alla base della classificazione FAB (French-American-English) delle SMD che ha permesso di assegnare a queste entità, apparentemente eterogenee, una base biologica comune. Questa è rappresentata tipicamente dall’inefficacia sia biologica che clinica della produzione cellulare, ovvero un midollo normo o ipercellulato di fronte a citopenia periferica: anemia, leucopenia, piastrinopenia. Non è inappropriata una delle denominazioni comunemente usata negli anni precedenti di “sindromi preleucemiche”, data l’alta percentuale di pazienti che vanno incontro a leucemia acuta.

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MALATTIE DEL SANGUE E DEGLI ORGANI EMOLINFOPOIETICI

Tabella 47.9 - Le sindromi mielodisplastiche secondo la classificazione FAB. CLASSIFICAZIONE FAB

Midollo osseo

AR ARSA AREB LMMC AREBT

400 × 109/l • B2 Leucocitosi: GB ≥ 12 × 109/l • B3 Aumento della vitamina B12 Aumento della Neutrophil Alkaline Phosphatase La diagnosi di policitemia rubra vera si ha con: 1. A1 + A2 + A3 o 2. A1 + A2 + almeno due dei criteri minori B.

Tabella 48.7 - Diagnosi differenziale tra policitemia rubra vera (PRV), policitemia secondaria (PS) e relativa (PR) ed eritrocitosi idiopatica (EI).

Splenomegalia Massa eritrocitaria Trombocitosi Leucocitosi Vitamina B12 Fosfatasi alcalina leucocitaria Saturazione arteriosa O2 PO2 Anomalie piastriniche Eritropoietina CFU-E spontanee

PRV

PS

PR

EI

Sì A Sì Sì A D N N Sì D Sì

No A No No N N N/D N No N/D No

No N No No N N N N No N No

No A No No N N N A No N No

A = aumentata, N = normale, D = diminuita.

tia ematologica, principalmente mielofibrosi idiopatica (20%) e leucemia mieloide acuta (15%). La trasformazione leucemica è in parte legata alla storia naturale della malattia, in parte alla chemioterapia alchilante e all’uso del fosforo radioattivo. Una lieve riduzione di tale tendenza si ha con l’uso dell’idrossiurea come farmaco citoriduttivo, che non è un agente alchilante. Spesso la trasformazione leucemica avviene dopo la fase di trasformazione in mielofibrosi idiopatica. Quest’ultima si instaura lentamente ed è preceduta da una fase in cui il fabbisogno di salassi terapeutici diminuisce, le dimensioni della milza aumentano per la comparsa di emopoiesi ectopica, il midollo osseo si fa sempre meno ipercellulato e compare la fibrosi midollare. Il decesso può avvenire a causa dell’insufficienza midollare che accompagna la mielofibrosi o a causa della trasformazione leucemica. La sopravvivenza del paziente con policitemia rubra vera è inferiore a quella di una popolazione della stessa età ed è molto breve, meno di 2 anni, se il paziente non viene prontamente trattato, a causa dell’alta incidenza di episodi tromboembolici. Una rapida riduzione della

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MALATTIE DEL SANGUE E DEGLI ORGANI EMOLINFOPOIETICI

massa eritrocitaria con i salassi e un controllo della emopoiesi con la terapia citoriduttiva ha notevolmente migliorato la prognosi di questi individui e permesso lunghe sopravvivenze di 10-20 anni. G. Cenni di terapia. Da quanto esposto sopra, appena fatta la diagnosi è imperativo cercare di diminuire al più presto l’Hct per ridurre il rischio incombente di fenomeni tromboembolici fatali o debilitanti. Questo si ottiene con salassi ripetuti di 200-400 ml, anche uno al giorno se necessario. Raggiunto il valore normale, è sufficiente mantenerlo con salassi frequenti. Spesso i salassi non riescono a controllare adeguatamente l’eritropoiesi e la loro frequenza e la deficienza di ferro che inevitabilmente si instaura non vengono sempre tollerate dal paziente. Nei casi di trombocitosi spiccata e nei pazienti con precedenti trombotici l’introduzione della terapia citoriduttiva migliora la qualità della vita e il rischio trombotico. Questa è rappresentata da idrossiurea, come farmaco di prima scelta. Farmaci alternativi sono il busulfano, il fosforo radioattivo (32P) e l’interferone .

Mielofibrosi idiopatica (*) La mielofibrosi idiopatica (MFI) è un disordine mieloproliferativo è caratterizzato da splenomegalia, fibrosi midollare, emopoiesi extramidollare (EPEM), presenza di cellule immature mieloidi ed eritroidi e di dacriociti (emazie a lacrima) nel sangue periferico. L’emopoiesi extramidollare, o metaplasia mieloide, riguarda principalmente la milza ed è causa della splenomegalia, ma può estendersi ad altri organi, tra cui, al primo posto, il fegato, e secondariamente altri tessuti. Oltre alla forma primaria, vi possono essere forme derivate da altri disordini mieloproliferativi, di transizione, come la policitemia rubra vera e la trombocitemia essenziale, che possono passare attraverso un fase di mielofibrosi idiopatica per poi trasformarsi in leucemia acuta. Talvolta la leucemia mieloide cronica può presentare un tale grado di fibrosi e splenomegalia da simulare una mielofibrosi idiopatica. La mielofibrosi idiopatica va infine distinta dalle forme di fibrosi midollari reattive descritte in tabella 48.8. Tabella 48.8 - Malattie associate a fibrosi midollare. MALATTIE NEOPLASTICHE

MALATTIE NON NEOPLASTICHE

• Disordini mieloproliferativi – MFI, PRV, LMC • Leucemie acute – LMA-M7, LLA • Mielodisplasie – SMD con mielofibrosi • Hairy Cell Leukaemia • Mieloma • Carcinoma metastatico • Mastocitosi sistemica

• • • • • • • • • •

(*) L. Camba.

Malattia granulomatosa Malattia di Paget Ipo e iperparatiroidismo Osteodistrofia Deficit di vitamina D Osteoporosi Lupus Sclerodermia Gray Platelet Syndrome Tubercolosi disseminata

A. Eziologia e patogenesi. Nella maggior parte dei casi non si segnalano fattori predisponenti o cancerogenici nella storia del paziente. In una piccola quota di individui si è riscontrato esposizione a radiazioni ionizzanti e benzene e quantità eccessive di mezzo di contrasto per esami radiologici. Che la mielofibrosi idiopatica sia un disordine clonale di una cellula staminale pluripotente è stato dimostrato, oltre che dagli studi citati nel paragrafo introduttivo, anche dalla presenza di alterazioni di oncogeni: in un caso è stata descritta una mutazione del codone 12 dell’oncogene N-RAS. Lo stipite cellulare che nella mielofibrosi idiopatica ha il maggior vantaggio proliferativo è lo stipite megacariocitario. Tuttavia i fibroblasti non fanno parte della proliferazione clonale, ma hanno un’origine policlonale, giacché nessuna delle alterazioni sopra citate è stata trovata in tali cellule. L’iperplasia dei fibroblasti è dunque reattiva e verosimilmente dovuta all’azione di vari fattori prodotti localmente dal clone anomalo. Tali fattori includono il Platelet Derived Growth Factor, Platelet Factor-4, Transforming Growth Factor-, Epidermal Growth Factor, la -tromboglobulina, calmodulina (e forse altri non ancora identificati), tutte sostanze prodotte in quantità eccessiva dal clone megacariocitario neoplastico. Tali sostanze agiscono come mitogeni stimolando la proliferazione dei fibroblasti e la produzione delle proteine del collageno (tipo I, III, IV, V e VI, fibronectina, laminina, vitronectina, acido ialuronico), favorendo l’angiogenesi o inibendo (Platelet Factor-4) le collagenasi specifiche che dovrebbero degradare il collageno depositato. Un incremento della concentrazione serica e urinaria di alcuni di questi fattori è stato riscontrato in pazienti con mielofibrosi idiopatica e con fibrosi midollare reattiva, ma non in altri disordini mieloproliferativi senza fibrosi midollare. Alcuni di questi fattori, come il Transforming Growth Factor-, sono prodotti anche dal sistema monocitario, e potrebbe esserci una possibile interazione, mediata da molecole di adesione, tra queste cellule e la matrice midollare. Il processo di disfibrogenesi riguarda non solo la matrice midollare ma anche la membrana basale dell’endotelio delle strutture vascolari, in particolare dei sinusoidi midollari e splenici, che appaiono dismorfici e dilatati. Il risultato di queste anomalie è la deposizione di quantità abnormi di fibrina, un incremento della neovascolarizzazione dell’ambiente midollare e splenico, la rottura della barriera ematomidollare e la migrazione di elementi emopoietici che, una volta fuori dal microambiente midollare, colonizzano la milza e in minor misura il fegato. Tuttavia, questa mielopoiesi ectopica rimane confinata all’interno della milza, è quantitativamente inefficace, pertanto incapace e inadatta a compensare l’insufficienza midollare che inesorabilmente si instaura negli ultimi stadi della malattia. Raramente, la deposizione massiccia di fibre collagene è accompagnata da deposizione di nuove trabecole ossee da parte degli osteoblasti. Tale condizione viene chiamata osteosclerosi. B. Fisiopatologia e clinica. L’età mediana di presentazione è di 60 anni, anche se sono note forme del

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48 - DISORDINI MIELOPROLIFERATIVI E SINDROME IPEREOSINOFILA

bambino e del giovane e una rara forma familiare. Non vi è differenza di distribuzione tra i due sessi. In circa 1/4 dei pazienti la diagnosi è casuale e viene posta in seguito all’esame dello striscio di sangue e al riscontro di una modesta splenomegalia in un paziente asintomatico. I sintomi più comuni alla diagnosi sono astenia, cui può contribuire una modesta anemia, sintomi da ipercatabolismo, come perdita di peso, sudorazioni notturne e febbre, dolore in sede splenica e una diatesi emorragica di lieve entità, raramente ittero modesto dovuto a eritropoiesi inefficace, ipertensione portale, artropatia gottosa. Un segno fisico pressoché costante è l’epatosplenomegalia. La milza può essere appena palpabile, raggiungere dimensioni cospicue e massive sia alla diagnosi che durante il decorso della malattia. È di consistenza aumentata e può essere causa di ingombro addominale accompagnato da dolore epigastrico o sede di infarto splenico con dolore in ipocondrio sinistro. Il fegato può essere sede di emopoiesi extramidollare fin dalla diagnosi e può causare ipertensione portale negli stati più avanzati. Manifestazioni più rare sono dovute a localizzazioni inusuali di emopoiesi extramidollare: cutanee, sierose, linfonodali, del sistema nervoso centrale e periferico. C. Esami di laboratorio. Le alterazioni ematiche tipiche sono osservabili sullo striscio di sangue periferico e sono rappresentate da poichilocitosi degli eritrociti, presenza di emazie a lacrima o dacriociti, eritroblasti ortocromatici ed elementi granulocitari immaturi, metamielociti e mielociti. In genere queste alterazioni portano all’esecuzione di un aspirato midollare e una biopsia osteomidollare (BOM). Il primo può dare luogo a una punctio sicca oppure a frustoli midollari ipercellulati e di aspetto fibrotico. La biopsia osteomidollare è indispensabile per la diagnosi poiché mette in evidenza la fibrosi midollare. È necessario qui distinguere una fibrosi midollare da mielofibrosi idiopatica, un disordine mieloproliferativo con fibrosi midollare da una fibrosi midollare reattiva o secondaria (Tab. 48.9). Alla diagnosi vi è in genere un’ipercellularità che riguarda tutte le linee cellulari con una normale distribuzione. L’impregnazione argentica mostra un aumento del numero e dello spessore delle fibre reticoliniche. Col progredire della malattia i precursori mieloidi ed eritroidi si riducono per lasciare lo spazio ai megacariociti e al tessuto fibroso. Le alterazioni midollari della mielofibrosi idiopatica sono riassunte in tabella 48.10. Come si può dedurre, il progredire della malattia si accompaTabella 48.9 - Criteri diagnostici per la MFI. • • • •

Fibrosi midollare ≥ 1/3 dell’area di midollo esaminato Quadro leuco-eritroblastico nel sangue periferico Splenomegalia Assenza di dati di laboratorio compatibili con un altro DMP • Assenza di una malattia sistemica associata a fibrosi midollare secondaria

gna a uno stato di insufficienza midollare grave cui contribuiscono l’emopoiesi inefficace, il grado di fibrosi midollare e la splenomegalia. Come avviene in tutti i disordini mieloproliferativi vi possono essere alterazioni funzionali e del contenuto dei granuli delle piastrine e alterazione dei test di aggregazione. La fosfatasi Neutrophil Alkaline Phosphatase è normale o aumentata a differenza della leucemia mieloide cronica, dove è diminuita. Vi può essere una riduzione del folato, un aumento della vitamina B12, della lattico deidrogenasi, dell’acido urico nel siero. Lo studio dell’eritropoiesi con ferro radioattivo (52Fe) mostra una riduzione della produzione eritrocitaria e una minore utilizzazione da parte dell’eritrone, un’incorporazione principalmente a carico della milza e scarso rilascio nel sangue periferico (che sta a indicare l’inefficacia dell’eritropoiesi splenica). Occasionalmente, alcuni pazienti possono sviluppare positività a indagini di autoimmunità, test di Coombs diretto, autoanticorpi, immunocomplessi circolanti, consumo del complemento, il cui significato è sconosciuto. Altre osservazioni più rare sono la comparsa di inclusioni di HbH (malattia da HbH acquisita, che si osserva anche in certi pazienti con mielodisplasia), la comparsa di un fenotipo EPN (emoglobinuria parossistica notturna) ed eritroblastopenia. Non vi sono alterazioni citogenetiche specifiche. Circa il 40% ha delle anomalie cromosomiche, tra cui le più comuni sono delezioni 13q e 20q. D. Diagnosi. La diagnosi di mielofibrosi idiopatica viene sospettata in presenza di alterazioni dell’esame emocromocitometrico e di splenomegalia e si fonda sull’osservazione del sangue periferico, del midollo osseo e sull’esame del paziente (Tab. 48.9). Leucocitosi e trombocitosi, talvolta anche spiccate, e una modesta anemia sono piuttosto frequenti alla diagnosi, ma in presenza di spiccata fibrosi e splenomegalia il paziente può sviluppare citopenia di una o più linee cellulari. Un Tabella 48.10 - Fasi istologiche della MFI. • Fase cellulare – Iperplasia con normale maturazione – Modesto incremento dei megacariociti – Aumento del reticolo • Fase fibrotica – Riduzione della serie mieloide ed eritroide – Incremento dei megacariociti – Aumento del reticolo e del collageno – Alterazioni dei sinusoidi – Deposizione di collageno • Fase sclerotica o mielosclerosi – Sovvertimento dell’architettura della biopsia osteomidollare – Aggregati (cluster) di megacariociti – Marcato aumento dei fibroblasti, del reticolo e del collageno • Fase osteosclerotica o osteomielosclerosi – Le stesse caratteristiche della fase precedente – Proliferazione di osteoblasti e neoformazione di osso

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quadro leucoeritroblastico e la presenza di dacriociti, pur essendo indispensabili per la diagnosi, sono compatibili con fibrosi midollare, ma non necessariamente patognomonici di mielofibrosi idiopatica. Come accennato sopra, vi possono essere elementi immaturi della serie bianca e talvolta anomalie delle piastrine, con piastrine giganti, frammenti di megacariociti, micromegacariociti circolanti. L’aspirato midollare può dare una punctio sicca in caso di spiccata ipercellularità e fibrosi. Spesso l’aspirazione dà esito a sangue midollare privo di frustoli e con elementi midollari immaturi displastici. La biopsia osteomidollare è l’indagine di elezione per la diagnosi di mielofibrosi idiopatica, pur con le riserve sopra accennate. Spesso la mielofibrosi idiopatica si presenta con leucocitosi e trombocitosi spiccate e un alto valore di Hb, con un aumento della massa eritrocitaria a simulare rispettivamente una leucemia mieloide cronica, una trombocitemia essenziale o una policitemia rubra vera. Nel primo caso la diagnosi si baserà sulla ricerca del cromosoma Filadelfia, nel secondo la fibrosi midollare non supera il 30% della cellularità totale. Infine, nella policitemia rubra vera la fibrosi midollare è assente o minima. E. Decorso e prognosi. La malattia si avvia inesorabilmente verso un’insufficienza midollare grave o una trasformazione leucemica. La sopravvivenza mediana varia da 3 a 7 anni e meno del 10% sopravvive più di 10 anni. La prognosi è tanto più favorevole quanto meno gravi sono la citopenia periferica e la splenomegalia. Col progredire della malattia si accentuano l’anemia e la piastrinopenia. Si accentua la leucocitosi e compaiono mieloblasti in circolo, che non significano necessariamente trasformazione leucemica. La milza può ingrandirsi a tal punto da provocare un’importante citopenia periferica con aumento del fabbisogno trasfusionale, emorragie e tendenza alle infezioni. A queste può contribuire una progressiva insufficienza midollare dovuta a un incremento massivo della fibrosi, a un’accentuazione delle alterazioni displastiche e dell’emopoiesi inefficace. In circa il 10% dei casi si ha una trasformazione in leucemia acuta di tipo mieloide, raramente linfoide. Può insorgere ipertensione portale cui contribuisce la presenza di emopoiesi extramidollare, un aumento del flusso ematico portale dovuto alla splenomegalia, trombosi delle vene sovraepatiche. I sintomi ipercatabolici si aggravano, in particolare l’astenia, l’anoressia, la perdita di peso e la febbre. La morte avviene in genere per insufficienza midollare (infezioni, emorragie), episodi tromboembolici, insufficienza epatica, trasformazione leucemica. F. Cenni di terapia. Questa è principalmente sintomatica. L’uso di idrossiurea o busulfano, gli stessi chemioterapici utilizzati negli altri disordini mieloproliferativi, è indicato nel tentativo di ridurre le dimensioni della milza o la fibrosi midollare. In caso di mancata risposta si può ricorrere all’irradiazione splenica o alla splenectomia in pazienti in buone condizioni cliniche per ridurre il fabbisogno trasfusionale, migliorare la sintomatologia di ingombro addominale o alleviare l’ipertensione portale.

MALATTIE DEL SANGUE E DEGLI ORGANI EMOLINFOPOIETICI

Trombocitemia essenziale (*) La trombocitemia essenziale, o trombocitosi clonale, rappresenta una delle varie forme possibili di trombocitosi (piastrine > 450.000 /mm3) che, più comunemente, sono reattive e per lo più secondarie a processi infiammatori o neoplastici (Tab. 48.11). Questi sono spesso di per sé evidenti, ma talora, come nel caso di tumori occulti, possono creare seri problemi diagnostici. A. Meccanismi di trombocitosi. La differenziazione e la proliferazione dei megacariociti, e la conseguente generazione di piastrine, è dipendente dall’ormone trombopoietina sintetizzato nel fegato. La sua produzione è stimolata dalla citochina interleuchina-6 (IL-6) che ha un ruolo chiave nelle cosiddette reazioni di fase acuta che accompagnano processi infiammatori o neoplastici. Sia i megacariociti sia le piastrine hanno in superficie un recettore per la trombopoietina, denominato c-Mpl. In condizioni normali, se le piastrine diminuiscono, è minore la quantità di trombopoietina circolante che si fissa alla loro superficie risultando così maggiore la quantità a disposizione dei megacariociti per legarsi. Se, al contrario, le piastrine aumentano, una quantità più elevata di trombopoietina sarà fissata alla loro superficie nel sangue circolante e ne resterà di meno per i megacariociti. Con questo meccanismo si realizza un’omeostasi che tende a mantenere costante il numero delle piastrine nel sangue. Nel caso delle trombocitosi reattive (secondarie) si ha un’aumentata produzione di IL-6 che determina un incremento della trombopoietina generata dal fegato, con un’azione stimolante sui megacariociti. Perciò, in questi casi, in presenza di un elevato numero di piastrine nel sangue, nelle trombocitosi secondarie i livelli ematici di trombopoietina sono aumentati o normali, mentre dovrebbero essere diminuiti. Questo dato, tuttavia, non può essere utile per differenziare le trombocitosi reattive dalla trombocitemia essenziale, perché anche in quest’ultima condizione i livelli ematici di trombopoietina sono aumentati o normali. Questo apparente paradosso è spiegato con il fatto che nella trombocitosi clonale esistono nei megacariociti e nelle piastrine alterazioni nell’eTabella 48.11 - Cause di trombocitosi reattiva. • Malattie infettive • Malattie infiammatorie croniche e autoimmuni • Neoplasie • Emorragie • Anemia sideropenica • Splenectomia e iposplenismo • Attività fisica intensa • Anemia emolitica • Reazioni a farmaci (vincristina, acido tutto-trans-retinoico, citochine, fattori di crescita)

(*) C. Rugarli.

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spressione del recettore c-Mpl che comportano un difetto del legame con la trombopoietina sintetizzata costitutivamente e che ne lasciano una maggiore quantità disponibile a circolare nel sangue. Questo fatto differenzia la trombocitemia essenziale dagli altri disordini mieloproliferativi, nei quali la proliferazione clonale di una linea di cellule ematopoietiche comporta un feed-back negativo nei confronti del rispettivo fattore di crescita. Per esempio, nella policitemia vera si ha una diminuzione del livelli ematici di eritropoietina e nella leucemia mieloide cronica si verifica nel sangue un decremento del GCSF (Granulocyte Colony-Stimulating Factor). Esistono anche rare forme di trombocitosi familiari, ereditate come carattere autosomico dominante e dovute a un gene che determina un’eccessiva produzione di trombopoietina. B. Eziopatogenesi. La trombocitemia essenziale presenta punti di contatto importanti con le altre sindromi mieloproliferative. Anche in queste è possibile che si verifichino anomalie nell’espressione del recettore c-Mpl sui megacariociti e sulle piastrine, ma, a differenza delle altre forme, nella trombocitemia essenziale i megacariociti sono sensibilissimi alle pur ridotte quantità di trombopoietina che fissano e sono indotti alla proliferazione. D’altro canto, una certa trombocitosi si può osservare anche in sindromi mieloproliferative di altro tipo, soprattutto nella policitemia vera. Per di più, si è visto che quella che inizialmente appare una trombocitemia essenziale può in seguito evolvere verso una mielofibrosi: per questi casi si è attualmente introdotta la denominazione di mielofibrosi prefibrotica. È stato inoltre visto che alcuni pazienti con trombocitemia essenziale hanno un cromosoma di Filadelfia o il riarrangiamento genetico BCR-ABL, anche in assenza di leucocitosi o di altri segni di leucemia mieloide cronica. La clonalità della trombocitemia essenziale è stata accertata mediante studi su marcatori polimorfici legati al cromosoma X in pazienti femmine. Sono, però, stati descritti anche casi nei quali la trombocitosi non appariva clonale. Vi sono varie possibili spiegazioni per questo fatto: la malattia potrebbe essere inizialmente non clonale e divenirlo in seguito; oppure, la clonalità potrebbe essere limitata in alcuni casi ai megacariociti, che non sono le cellule sulle quali la valutazione di clonalità viene effettuata. C. Fisiopatologia e clinica. La maggior parte dei pazienti alla diagnosi è asintomatica e il riscontro di trombocitosi è del tutto casuale. Circa 1/3 dei pazienti va incontro a episodi tromboembolici, mentre più rari sono i sintomi emorragici. I fenomeni vascolari riguardano principalmente i piccoli vasi e danno luogo a fenomeni ischemici e ipossici agli arti inferiori (eritromelalgia), disturbi visivi (amaurosi), acustici e neurologici (disestesie, vertigini, cefalea, attacco ischemico transitorio), cardiaci (angina). I fenomeni emorragici sono più rari, insorgendo in circa il 10% dei pazienti, e sono rappresentati principalmente da petecchie, ecchimosi, emorragie mucose,

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specialmente gastriche, e raramente da ematomi superficiali e profondi. La probabilità di insorgenza di episodi tromboembolici è generalmente proporzionale al numero delle piastrine e aumenta particolarmente quando queste superano il milione per mm3 (1000 × 109/l). Altri segni clinici sono rappresentati da splenomegalia in meno di 1/3 dei casi e generalmente non alla diagnosi, soprattutto quando questa è precoce. Ripetuti infarti splenici determinano atrofia splenica che spiega l’assenza di splenomegalia in questi pazienti. D. Esami di laboratorio. Data la diagnosi sempre più precoce è raro oggi trovare pazienti con più di 1,5-2,0 × 109/l piastrine. Lo striscio di sangue periferico può presentare alterazioni morfologiche delle piastrine, aggregati piastrinici, frammenti di citoplasma di megacariociti, fino a micromegacariociti circolanti. Vi può essere leucocitosi neutrofila con precursori mieloidi nel sangue periferico. Talvolta modica anemia e alterazioni morfologiche dovute a iposplenismo: acantociti, cellule a bersaglio, residui nucleari o corpi di HowellJolly, eritroblasti ortocromatici. Lo studio della funzionalità piastrinica ha messo in evidenza anomalie biologiche funzionali. Da una parte vi sono alterazioni in accordo con la tendenza trombofilica di questi pazienti (uno stato di iperattivazione piastrinica e aumento dell’attività procoagulante). Dall’altra sono descritti difetti acquisiti, quali riduzione del contenuto dei granuli  e , che predispongono a manifestazioni emorragiche. L’aggregazione piastrinica è generalmente ridotta a uno con più reagenti (ADP, collageno o adrenalina) oppure vi può essere aggregazione spontanea in vitro dovuta a iperaggregabilità. Tuttavia i test di laboratorio non hanno un valore predittivo circa il rischio di episodi trombotici o emorragici e non hanno nessun rapporto con la loro incidenza. La terapia citostatica nel controllare la popolazione megacariocitaria anomala riduce tale incidenza. L’esame dell’aspirato midollare e della biopsia ossea (BOM) mostrano, in genere, un incremento della cellularità in rapporto all’età del paziente e in particolare una iperplasia della serie megacariocitaria. Tali elementi sono spesso aggregati in nidi e possono presentare anomalie morfologiche, come ipernuclearità, e anomalie citoplasmatiche. Nella biopsia osteomidollare vengono spesso osservati all’interno dei sinusoidi. Molto frequenti ammassi di piastrine. Talvolta l’aspirazione risulta difficile e dà una punctio sicca, ma non così frequentemente come nella mielofibrosi midollare. Vi può essere un’accentuazione del reticolo ma la fibrosi midollare deve rimanere al di sotto del 30% della cellularità totale, limite oltre il quale il disordine mieloproliferativo risponde, per definizione, ai criteri di mielofibrosi. E. Diagnosi. La differenziazione diagnostica tra una trombocitemia essenziale e una trombocitosi secondaria non è facile quando mancano i segni della condizione patologica associata con la seconda, per esempio quando esiste un tumore occulto. Una distinzione clinica utile deve tenere conto del fatto che di solito le trombocitosi secondarie non provocano fenomeni ischemici o episodi

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trombotici o emorragici rilevanti. Questo dipende dal fatto che nelle trombocitosi secondarie l’interazione delle piastrine con le pareti vascolari rimane qualitativamente normale. Inoltre, nelle trombocitosi secondarie le funzioni piastriniche sono sempre normali, mentre, come si è visto, nella trombocitemia essenziale sono spesso alterate. Per di più, in questa malattia si possono osservare negli strisci di sangue periferico piastrine giganti e nel midollo un aumento numerico dei megacariociti, che possono essere giganti, con forme displastiche con ploidia aumentata, associate con grandi masse di detriti piastrinici. Tuttavia, esistono casi di trombocitemia essenziale nei quali queste caratteristiche cliniche e di laboratorio non sono evidenti e perciò, in presenza di una trombocitosi senza una malattia associata evidente, è opportuno eseguire estese indagini alla ricerca di una condizione morbosa occulta, soprattutto di una neoplasia. F. Decorso e prognosi. Anche se in passato si è sostenuto che la trombocitemia essenziale non riduce l’aspettativa di vita dei pazienti che ne sono affetti, studi estesi hanno dimostrato che questo non è il caso e che coloro che sono affetti da questa malattia hanno una sopravvivenza che è significativamente ridotta rispetto ai soggetti sani. Le cause principali di morte sono le trombosi e gli eventi vascolari che ne derivano. In una minoranza di pazienti si può avere, indipendentemente dall’impiego di trattamenti mutageni, la conversione in leucemia acuta o in mielodisplasia o l’evoluzione in mielofibrosi. G. Terapia. Le trombocitosi secondarie non richiedono altro trattamento se non quello della condizione morbosa associata. Più delicato è il problema della terapia della trombocitemia essenziale, per il quale qui riportiamo le linee guida indicate da Schafer in una rassegna del 2004. Secondo questo Autore, un soggetto nel quale viene diagnosticata questa malattia, ma nel quale non si siano verificati episodi ischemici, trombotici o emorragici, può essere considerato asintomatico. Se poi questo soggetto non ha fattori di rischio cardiovascolari ed è di età inferiore ai 60 anni, può essere considerato a basso rischio e può essere non trattato ma solamente seguito nel tempo, indipendentemente dal numero delle piastrine nel sangue (purché non superino un milione e mezzo per mm3). L’efficacia di un trattamento profilattico con farmaci che riducono il numero delle piastrine non viene considerata adeguatamente valutata. Se il paziente è pure asintomatico ed è ad alto rischio per l’esistenza di problemi cardiovascolari o perché ha superato i 60 anni di età o perché le piastrine nel sangue superano il milione e mezzo per mm3, è indicato un trattamento per ridurre il loro numero (citoriduzione), associato o meno (nel caso che l’indicazione derivi solo dal numero delle piastrine) a un trattamento antiaggregante con aspirina. Anche se una dose di questo farmaco di 100 mg/die viene considerata piuttosto sicura, tale trattamento è raccomandato con qualche prudenza nella trombocitemia essenziale, dato che questa malattia può provocare di per sé emorragie. Per i pazienti che sono sintomatici per una storia di trombosi o emorragie è indicata una terapia di citoridu-

MALATTIE DEL SANGUE E DEGLI ORGANI EMOLINFOPOIETICI

zione, con l’aggiunta di aspirina se sono presenti le trombosi. Nei casi più gravi di ischemia cerebrovascolare o alle dita, oltre alla citoriduzione e all’aspirina può essere presa in considerazione anche la sottrazione di piastrine dal sangue con piastrinoaferesi. Rispetto alle raccomandazioni terapeutiche tradizionali, che suggerivano un trattamento di citoriduzione in ogni caso quando le piastrine nel sangue superavano il valore di 600.000/mm3, queste indicazioni appaiono meno interventiste. È possibile che ciò derivi da preoccupazioni circa gli effetti mutageni e leucemogeni dei farmaci impiegati per la citoriduzione che, in una malattia non particolarmente maligna, dovrebbero essere impiegati per molti anni consecutivi, soprattutto in soggetti giovani. Abbandonati, per evitare questi rischi, gli alchilanti, il farmaco comunemente impiegato per la citoriduzione è l’idrossiurea, a dosi non superiori a 2 g/die. Tuttavia, anche per questo medicamento si è visto che, per trattamenti molto prolungati, può non essere privo di effetti leucemogeni, soprattutto in soggetti che hanno una delezione del braccio corto del cromosoma 17. È stato perciò considerato un significativo progresso l’introduzione nella terapia della trombocitemia essenziale dell’anagrelide, un derivato chinazolinico che inibisce la proliferazione e la differenziazione dei megacariociti. Questo farmaco viene assunto per os alla dose iniziale di 2 mg/die (dato in 2 o 4 dosi divise), da aumentare di 0,5 mg ogni 7 giorni fino a una dose finale (se necessario e se le piastrine non si riducono di numero con una dose più bassa) di 10 mg/die. L’anagrelide non ha azione mutagena ma, sfortunatamente, non è priva di effetti collaterali. Circa il 30% dei pazienti che l’assumono deve interrompere il trattamento per le sue attività vasodilatatrice e inotropa positiva. I fenomeni che si possono verificare sono ritenzione di liquidi, palpitazioni e aritmie, scompenso cardiaco e cefalea. Non sembra perciò molto adatta al trattamento di pazienti anziani e con problemi cardiovascolari. Un altro farmaco impiegato con un certo successo per la citoriduzione è l’interferon-, che provoca seri effetti collaterali, ma che è il trattamento di scelta per le donne in gravidanza, dato che l’idrossiurea ha un effetto teratogeno e l’anagrelina supera la barriera placentare e non si sa quali effetti possa avere sul feto.

SINDROME IPEREOSINOFILA Numerose sono le condizioni patologiche che possono causare un aumento del numero degli eosinofili nel sangue oltre il valore normale di 0,4 × 109/l. Come illustrato nella tabella 48.12, vi sono forme reattive, non clonali associate a varie condizioni patologiche: infettive, neoplastiche, allergiche, infiammatorie. Accanto a queste esistono eosinofilie che si possono definire clonali in quanto la popolazione cellulare degli eosinofili appartiene al processo proliferativo neoplastico, come quelle illustrate nella tabella 48.13. Perché un’ipereosinofilia venga definita sindrome ipereosinofila (SIE), deve rispondere ai seguenti criteri:

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48 - DISORDINI MIELOPROLIFERATIVI E SINDROME IPEREOSINOFILA

Tabella 48.12 - Alcune cause di eosinofilia reattiva. • Malattie parassitarie – Filaria, anchilostoma, echinococco, ascari, schistosoma, ecc. • Malattie allergiche – Asma, rinite, dermatite, orticaria • Malattie respiratorie – Bronchiectasie, fibrosi cistica • Reazioni da farmaci • Malattie neoplastiche – Linfomi, tumori polmonari, intestinali, renali, mammella • Malattie autoimmuni – Poliarterite nodosa, artrite reumatoide, granulomatosi di Wegener, sindrome di Churg-Strauss • Malattie dermatologiche – Dermatite atopica, eczema, pemfigo

Tabella 48.13 - Disordini ematologici associati a eosinofilia di • Malattie parassitarie – Filaria, anchilostoma, echinococco, ascari, schistosoma, ecc. • Disordini mieloproliferativi – Leucemia eosinofilica cronica – Leucemia mieloide cronica – Policitemia – Trombocitemia essenziale – Mastocitosi sistemica • Leucemie acute – Leucemia mieloide acuta, M4 (variante eosinofila con inv 16) – M2, variante eosinofila • Sindromi mielodisplastiche

• eosinofili ≥ 1,5 × 109/l per ≥ 6 mesi; • presenza di patologia d’organo dovuta a infiltrazione di eosinofili. La SIE rappresenta dunque un gruppo eterogeneo di condizioni: 1) una forma reattiva o secondaria; 2) una malattia clonale; 3) una sindrome ipereosinofila idiopatica (SIEI) in cui sussistono i criteri della SIE ma senza una causa nota.

Eziopatogenesi La produzione di eosinofili è dipendente da tre citochine: l’interleuchina-5 (IL-5), l’interleuchina-3 (IL-3) e il GMCSF (Granulocyte-Macrophage Colony-Simulating Factor). Di queste la più specifica è la IL-5, dato che i precursori ematopoietici destinati a differenziarsi in eosinofili presentano alla superficie recettori ad alta affinità per questa citochina. In alcuni casi di sindrome ipereosinfila esiste, anche se non è apparente con le indagini ematologiche ordinarie, una popolazione monoclonale di cellule T che producono grandi quantità di IL-5. I pazienti con questa variante della malattia hanno per lo più una dermatite intrattabile e con il tempo possono svi-

luppare un linfoma cutaneo a cellule T. D’altro canto, esistono linfomi o leucemie le cui cellule producono in eccesso la IL-5 e che perciò sono accompagnati da eosinofilia. Le sindromi ipereosinofile dipendenti da una popolazione monoclonale di cellule T secernenti IL-5 sarebbero perciò imparentate con questi linfomi. Nella maggior parte dei casi, tuttavia, le sindromi ipereosinofile non sono causate da eccesso di IL-5, ma l’ipereosinofilia è totalmente indipendente da fattori di crescita e la condizione patologica presenta affinità con le sindromi mieloproliferative. Un interessante suggerimento sulla patogenesi di queste sindromi ipereosinofile è derivato dall’osservazione che alcuni casi rispondono alla somministrazione di imatinib mesilato. Questo farmaco è efficace nei casi di leucemia mieloide cronica nei quali, per effetto della traslocazione cromosomica che dà origine al cosiddetto cromosoma di Filadelfia, si viene a creare la proteina di fusione BCR-ABL, che ha attività tirosina-chinasica. Dato che la traslocazione BCR-ABL non avviene nelle sindromi ipereosinofile, si deve pensare che l’imatinib mesilato agisca su varie tirosina-chinasi, tra le quali quella della proteina BCR-ABL e un’altra che deve essere presente nelle sindromi ipereosinofile responsive a tale agente terapeutico. È possibile che questa seconda tirosina-chinasi sia pure originata da una traslocazione cromosomica, diversa da quella propria della leucemia mieloide cronica, e questa è stata effettivamente trovata. Si tratta di una traslocazione tra i cromosomi 1 e 4, meglio definita come t(1;4)(q44;q12). In questo caso il cromosoma 4 va incontro a una delezione di parte del suo materiale cromosomico che lascia i frammenti di due geni, FIPIL1 e PDGFRA, che si fondono e formano un nuovo gene, FIPIL1-PDGFRA. Per una straordinaria coincidenza, il prodotto di PDGFRA, che è la proteina PDGFR, è una tirosina-chinasi, e la proteina FILPIL1 che viene a trovarsi fusa con la prima, la mantiene continuamente attiva. La traslocazione t(1;4)(q44;q12) è stata trovata in circa la metà dei pazienti con sindrome ipereosinofila. È perciò possibile che altre anomalie molecolari siano presenti nelle sindromi ipereosinofile oltre quella qui descritta, il che è in accordo con l’eterogeneità di tale forma morbosa.

Fisiopatologia Lo stato di attivazione degli eosinofili, siano essi di origine neoplastica o reattiva, e il rilascio delle sostanzae contenute nei granuli eosinofili sembrano alla base della patologia d’organo legata a questa malattia. Gli eosinofili reattivi delle SIE esprimono un maggior numero di molecole di adesione e producono un gran numero di sostanze proinfiammatorie, come interleuchine (IL-1-2-34-5-6-10-16), chemochine (IL-8, MIP-1) e fattori di crescita (GM-CSF, TGF, TNF). Per un meccanismo autocrino si ha un aumento della chemiotassi, un accumulo di eosinofili nei tessuti e organi bersaglio e liberazione del loro contenuto citoplasmatico. Il danno tissutale può derivare dall’azione di sostanze nocive riversate nell’ambiente extracellulare, come la EDN (Eosinophil-derived

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MALATTIE DEL SANGUE E DEGLI ORGANI EMOLINFOPOIETICI

Tabella 48.14 - Danni tessutali nella sindrome ipereosinofila. • Cardiaci – Pericarditi, miocarditi, fibrosi, insufficienze valvolari • Polmonari – Infiltrati, fibrosi, versamenti pleurici, embolia • Neurologici – Neuropatie periferiche, ictus, epilessia, demenza • Dermatologici – Angioedema, orticaria, lesioni papulo-nodulari e bollose, ulcere, fenomeni di Raynaud • Gastroenterici – Gastriti, coliti, pancreatiti, diarrea, sindrome di BuddChiari • Oculari – Microtrombi, arterite retinica • Articolari – Artralgia, poliartrite, versamenti

Neurotoxin), la ECP (Eosinophil Cationic Protein), la MBP (Major Basic Protein). Il danno ai tessuti è aggravato da fenomeni di trombosi locale innescati dall’incrementata tendenza delle cellule eosinofile ad aderire all’endotelio, a causa di un aumento dell’espressione di molecole di adesione o dei loro recettori. Ne consegue un danno endoteliale con fenomeni trombotici locali. Qualunque organo e tessuto può subire l’effetto nocivo degli eosinofili stimolati; alcune di queste manifestazioni sono riportate in tabella 48.14. Nelle forme primitive ematologiche è possibile che l’accumulo di queste cellule sia favorito da una downregulation, o attenuazione, dei processi di apoptosi, che è una caratteristica dei disordini mieloproliferativi e mielodisplastici.

Clinica I sistemi maggiormente coinvolti sono il sistema cardiovascolare e quello polmonare, seguiti dalle manifestazioni a carico degli altri distretti come illustrato in tabella 48.14. Generalmente il paziente si presenta con sintomi polmonari, quali tosse secca, dispnea, broncospasmo e un quadro di insufficienza respiratoria mista ostruttiva e restrittiva. Il quadro radiologico documenta infiltrati interstiziali o opacità risultanti da pregresse infezioni polmonari o esiti cicatriziali. I sintomi cardiaci sono rappresentati da insufficienza cardiaca di tipo congestizio con edemi e ascite. Le manifestazioni neurologiche, che sono talvolta rapidamente progressive, vanno da sintomi dovuti a neuropatia periferica a deficit neurologici, epilessia e demenza. Le manifestazioni cutanee comprendono prurito, porpore vascolari, rash cutanei, eritema nodoso. I sintomi gastroenterici possono essere dovuti a gastriti, duodeniti, ulcera gastroduodenale, colangiti, coliche addominali. Talvolta è presente modesta epatomegalia. Una patologia renale è rara e può dare ematuria, albuminuria, insufficienza renale.

Esami di laboratorio e diagnosi In molti casi il riscontro di un’eosinofilia modesta > 1,5 × 109/l è un reperto casuale e l’esame emocromo

generalmente non evidenzia altre alterazioni. Nelle forme più gravi con eosinofili > 5,0 × 109/l le cellule possono mostrare degranulazione e forme immature intermedie appaiono in circolo. L’osservazione dell’aspirato midollare e della biopsia ossea vengono effettuate soprattutto per escludere la presenza di un disordine mieloproliferativo o mielodisplastico. È importante eseguire lo studio del cariotipo per stabilire la natura clonale della malattia. La presenza del cromosoma Filadelfia, ad esempio, farà porre diagnosi di leucemia mieloide cronica ed esclude una forma reattiva o idiopatica. Inoltre, la presenza di una qualunque altra alterazione del cariotipo midollare ci suggerisce che la malattia non è più una SIE, ma una malattia clonale di tipo mieloproliferativo o mielodisplastico. Il corredo degli altri esami di laboratorio e di quelli strumentali devono servire a distinguere tra una forma secondaria e una forma primaria: la ricerca di parassiti fecali, le prove allergologiche, la ricerca di anomalie cromosomiche, la radiografia del torace per la presenza di infiltrati, l’ecografia addominale per la ricerca di organomegalie e in particolare di una splenomegalia, indagini strumentali per diagnosticare una cardiopatia.

Decorso La sopravvivenza può andare da pochi mesi a molti anni e dipende dalla gravità dei danni soprattutto cardiaci e polmonari. Alcune forme particolarmente gravi, come quella associata all’aspergillosi polmonare o la sindrome di Churg-Strauss (ipereosinofilia, vasculite sistemica e asma bronchiale) possono portare a morte per insufficienza respiratoria grave. Le forme chiaramente proliferative o LEC si comportano come i disordini mieloproliferativi, con una fase cronica della durata variabile da alcuni mesi ad alcuni anni fino alla fase accelerata e alla trasformazione leucemica. Numerose forme idiopatiche possono sopravvivere lunghi anni prima di subire un processo di accelerazione verso un disordine mieloproliferativo o una leucemia acuta, più raramente un linfoma.

Cenni di terapia Se si individua una causa infettiva, parassiti o aspergillo, la terapia antibiotica è appropriata, associata o meno agli steroidi contro i sintomi di tipo allergico. Nelle forme idiopatiche, alla terapia steroidea e anti-istaminica potrebbe essere necessario associare una terapia citotossica, generalmente l’idrossiurea, per ridurre la proliferazione degli eosinofili e, conseguentemente, il danno tessutale. In alcuni casi particolarmente gravi si è ricorso al trapianto di cellule staminali emopoietiche. Come si è accennato a proposito dell’eziopatogenesi, l’imatinib mesilato promette di rivoluzionare il trattamento di una buona parte di queste sindromi, dato che nella quasi totalità dei casi si possono ottenere remissioni complete e durature.

C A P I T O L O

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MALATTIE DEL SISTEMA LINFATICO F. PELLÒ

GENERALITÀ SUL SISTEMA LINFATICO (*) Il sistema linfatico è formato dall’insieme dei linfociti circolanti nel sangue e nella linfa, dagli organi linfatici primari (timo e midollo osseo) e dalle strutture dove anatomicamente i linfociti tendono a concentrarsi per esplicare le loro funzioni: milza, linfonodi, aggregati linfatici in relazione con gli epiteli di rivestimento dell’apparato respiratorio e digerente. In alcuni casi, come le tonsille, le placche di Peyer e l’appendice, essi sono particolarmente differenziati, ma in genere, in tutti gli organi e tessuti, eccetto il sistema nervoso centrale, sono dimostrabili degli aggregati linfatici meno definiti. Esiste una stretta connessione tra i vari distretti del sistema linfatico, che è assicurata dalla circolazione linfocitaria. Assumendo come punto di partenza un linfonodo, si può vedere che i linfociti si fanno strada verso i vasi linfatici efferenti e, attraverso questi, giungono nel dotto toracico che li riversa nel sangue. I linfociti circolanti nel sangue possono riguadagnare i linfonodi quando li raggiungono con la circolazione ematica. Infatti, a livello delle venule postcapillari, i linfociti possono farsi strada tra le cellule endoteliali, abbandonare il lume della venula e reimmettersi nel contesto del linfonodo, donde possono iniziare nuovamente il ciclo circolatorio. Nelle strutture linfatiche in relazione con gli epiteli di rivestimento la circolazione linfocitaria avviene sostanzialmente nello stesso modo (i linfociti si allontanano guadagnando i vasi linfatici efferenti e vi ritornano attraverso la circolazione ematica), mentre nella milza il passaggio dei linfociti verso il sangue e dal sangue è diretto (Fig. 49.1). Per poter attraversare la parete vascolare a livello delle sedi linfatiche, i linfociti sfruttano la presenza di zone specializzate nelle venule postcapillari, dette “high endotelial venule” perché tappezzate da particolari cel(*) C. Rugarli e M.G. Sabbadini.

lule endoteliali di aspetto cubiforme e metabolicamente molto attive. Nel processo di diapedesi, le cellule linfatiche utilizzano una serie di recettori di superficie, chiamati nel loro insieme molecole di adesione, con cui si ancorano

Figura 49.1 - Schema della circolazione dei linfociti dall’albero arterioso ai linfonodi e poi nella linfa attraverso il dotto toracico fino alla vena cava superiore in cui si reimmettono nel torrente circolatorio.

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MALATTIE DEL SANGUE E DEGLI ORGANI EMOLINFOPOIETICI

Timo

Ormoni

Cellula epiteliale

T-suppressor/citotossico

Timocito Cellula staminale ematopoietica

Precursore linfoide

T-helper/induttore

Cellule che presentano antigeni

IgM + IgD

IgM

IgM

Mieloide slgM

Eritroide Megacariocitico

Cellula pre-B

IgM + IgD + IgG1,2,3 o 4 IgG1,2,3 o 4

Cellula B immatura

IgM + IgD + IgA1 o 2

IgA1 o 2

IgG1,2,3 o 4

IgA1 o 2

Fegato fetale Midollo osseo IgM + IgD + IgE

IgE

Cellule B mature

IgE

Plasmacellula

Figura 49.2 - Genealogia delle cellule immunologicamente competenti. (Da N. Engl. J. Med. 311:235, 1984.)

ai corrispondenti ligandi presenti sulle cellule endoteliali e a proteine della matrice (fibronectina, collagene, laminina, ecc.). L’espressione dei recettori di adesione e la loro affinità per il ligando viene modulata nella cellula in relazione allo stato di attivazione e alla precedente “storia” immunologica. In questo modo, la fuoriuscita dei linfociti a livello delle diverse stazioni linfatiche o dei diversi organi non è casuale ma avviene in sedi particolarmente confacenti la loro funzione, con un processo che in inglese è definito “homing” (parola che in italiano potrebbe tradursi come “accasamento”). È importante ricordare che non tutti i linfociti circolano allo stesso modo (i T lo fanno più dei B e infatti sono molto più abbondanti nel dotto toracico) e che la recircolazione avviene in modo differente per i linfociti che hanno già avuto l’incontro con l’antigene (detti “memory”) rispetto a quelli ancora “vergini”: i primi tendono a ritornare nella stessa sede dove è presente l’antigene, mentre i secondi migrano preferenzialmente nelle stazioni linfatiche. Le regole di questo viavai linfocitario vengono però sovvertite in presenza di un processo infiammatorio, perché l’endotelio della zona sede di infiammazioni esprime nuove molecole di adesione aumentando l’afflusso dei linfociti, a scapito della selettività di migrazione. È verosimile che anche le modalità di crescita e diffusione delle neoplasie linfatiche sia fortemente influenzata dal sistema delle molecole di adesione.

Linfopoiesi I linfociti presentano una fondamentale differenza rispetto a tutti gli altri elementi cellulari circolanti nel sangue. Questi ultimi, come si è visto, rappresentano lo stadio terminale di un processo differenziativo nel corso del quale hanno perso la capacità di autoreplicarsi: la loro continua produzione (che bilancia le perdite) dipende perciò dall’attività di cellule staminali (si veda al capitolo 43 quanto scritto a proposito della mielopoiesi). I linfociti, al contrario, anche quando sono pienamente maturati, sono ancora capaci di rigenerare se stessi come conseguenza della loro trasformazione, per effetto di adatte sollecitazioni, in cellule di aspetto blastico che vanno incontro a mitosi. La linfopoiesi dipendente da precursori indifferenziati non avviene perciò con la stessa intensità lungo tutto l’arco della vita (come è il caso della mielopoiesi), ma è particolarmente importante durante lo sviluppo corporeo e nell’età giovanile, attenuandosi con il passare del tempo. A differenza di quanto avviene in altri campi dell’ematologia, le tappe del processo maturativo dei linfociti non possono essere facilmente seguite con criteri morfologici tradizionali. Esse sono però caratterizzate dalla comparsa sulla membrana cellulare di molecole proteiche o glicoproteiche (indicate per consuetudine con la parola inglese “marker”), individuabili con anticorpi monoclonali e con tecniche di immunofluorescenza. Gli anticorpi monoclonali sono immunoglobuline prodotte da un unico

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49 - MALATTIE DEL SISTEMA LINFATICO

clone cellulare (ibridoma). La tecnica messa a punto da Kohler e Milstein nel 1975 si basa sulla fusione in vitro di splenociti di topo immunizzato con l’antigene desiderato e una linea tumorale mielomatosa autoreplicantesi. L’ibrido così ottenuto continuerà a crescere in vitro o dopo inoculo in un topo e a produrre quantità virtualmente illimitate di anticorpi specifici per l’antigene impiegato nell’immunizzazione, tutti rigorosamente omogenei dal punto di vista chimico e immunologico. Grazie all’impiego di questi reattivi è stato possibile identificare un’ampia serie di molecole di superficie delle cellule linfatiche che venivano convenzionalmente indicate con l’iniziale della popolazione su cui erano presenti in modo elettivo. Attualmente si preferisce impiegare, per quelle meglio caratterizzate, la sigla CD (Cluster of Differentiation) seguita da un numero. È del tutto comune infatti che la stessa molecola sia espressa da popolazioni linfocitarie diverse e non possa in questo caso essere considerata come un marker distintivo di un particolare stipite cellulare. Al momento attuale i CD identificati su linfociti e altre cellule ematiche sono oltre 250. Le caratteristiche principali dei CD noti possono essere facilmente reperite sul web al sito http://www.ncbi.nlm.nih.ga/prow/. La linfopoiesi avviene da un progenitore comune, una stem cell midollare “committed”, verso la linea linfoide e procede secondo due linee alternative che portano rispettivamente all’espansione e differenziazione della popolazione dei linfociti B, destinati a produrre anticorpi, e dei linfociti T cui è devoluta una serie complessa di funzioni regolatorie e la produzione degli effettori citotossici (Fig. 49.2).

Ontogenesi dei linfociti B La linfopoiesi B avviene direttamente nel midollo osseo (ma anche nel fegato fetale durante lo sviluppo). I linfociti che ne derivano sono perciò detti linfociti B (da Bone marrow, midollo osseo in inglese; ma anche da Bursa di Fabricius che è l’organo linfoepiteliale prossimo alla cloaca nel quale avviene lo stesso processo negli uccelli). Le tappe differenziative dei linfociti B sono state studiate sia con l’impiego degli anticorpi monoclonali, che con tecniche di biologia molecolare. Il punto cruciale nella maturazione dei precursori B è rappresentato dal processo che permette la trascrizione e la sintesi dei prodotti dei geni delle immunoglobuline. I linfociti B, infatti, sono le uniche cellule capaci di sintetizzare gli anticorpi o immunoglobuline (Ig). Uno degli aspetti più difficili da chiarire è la modalità con cui un numero limitato di geni (nell’uomo si calcola che i geni che codificano per gli anticorpi siano solo alcune centinaia) permettano la produzione di un numero enormemente superiore di molecole anticorpali, pari alle 108-109 specificità che costituiscono il repertorio del sistema immunitario adulto. In altre parole, poiché ogni singola cellula B produce una sola specificità anticorpale e il patrimonio genico è uguale per tutte le cellule dell’organismo, questo vuol dire

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che durante l’ontogenesi devono generarsi 108-109 cloni B in ciascuno dei quali i geni immunoglobulinici iniziali devono essersi diversificati secondo tale ordine di grandezza. Questo è esattamente ciò che avviene mediante un riarrangiamento genico che comporta un complesso processo di taglia-e-cuci del materiale cromosomico all’interno dei tre loci che contengono i geni delle Ig. Nella cellula germinale, così come in tutte le cellule somatiche, i geni per le immunoglobuline sono disposti in sequenza lineare: sul cromosoma 14 quelli per la catena pesante (H), sui cromosomi 2 e 22 rispettivamente per le catene leggere (L)  e . I geni della catena H sono raggruppati in quattro regioni: alcune centinaia di geni della variabilità (V), una dozzina di geni della diversità (D), sei geni della giunzione (J) e nove geni per gli isotopi della parte costante (C, C, C1, C2, C3, C4, C1, C2, C). Le famiglie dei geni per le catene leggere sono costituite in modo analogo anche se più semplice: una serie di geni della variabilità (V), geni di giunzione (J) e un unico gene per la parte costante (C o C). In questa configurazione, detta “germ line”, nessuna sequenza può venire trascritta. Trascrizione e sintesi proteica iniziano solo dopo il processo di riarrangiamento. Questo processo è esclusivo e peculiare della linea differenziativa B e viene iniziato dall’attivazione di geni definiti RAG 1 e RAG 2 (da “Recombination Activating Genes”), inizialmente nel locus della catena H, sul cromosoma 14. Sotto l’influsso di una serie di enzimi detti ricombinasi, il nastro di DNA si ripiega avvicinando a caso un singolo gene V a un gene D e a un gene J. Le sequenze intercalate vengono tagliate via mentre i geni selezionati vengono ricongiunti tra di loro a formare una unica sequenza lineare che viene a sua volta ricongiunta al gene C immediatamente seguente sul cromosoma. Poiché l’assortimento dei geni V, D e J è casuale in ogni singola cellula, si genera una notevole varietà di combinazioni che si riflette nell’estrema varietà delle sequenze aminoacidiche che costituiscono la parte variabile della catena H-immunoglobulinica. Un ulteriore elemento di diversificazione è dato dall’aggiunta, nei punti di ricongiunzione tra D e J, di nuovi nucleotidi, operato da un enzima, la desossi-nucleotidil-transferasi terminale (TdT), presente nei linfociti B e T solo durante questo stadio della maturazione. A causa della sua collocazione sul cromosoma, il gene C selezionato per primo, a cui viene ricongiunto il segmento V-D-J, è C. La prima catena H prodotta è perciò quella dell’isotipo IgM. Un processo così complesso ha evidentemente molte probabilità di non riuscire ad essere completato in modo adeguato (riarrangiamento non-produttivo). In questo caso la cellula ha ancora la possibilità di tentare il processo sull’altro allele del cromosoma 14. Se anche qui le cose vanno male, la cellula non può procedere nella differenziazione e muore a questo stadio. Se invece le cose vanno bene già al primo tentativo, il secondo cromosoma viene silenziato con proces-

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so detto di esclusione allelica mentre il gene neoformato, V-D-J-C, comincia a venire trascritto. La comparsa di catene  nel citoplasma costituisce perciò la prima tappa differenziativa rilevabile in immunocitochimica delle cellule B. Si parla di “linfocita pre-B”. Il secondo passo differenziativo consiste nell’elaborazione, con un processo molecolare del tutto simile, del materiale genico che codifica per le catene leggere. Il riarrangiamento inizia prima sul cromosoma 2, nel locus di  e se tutto procede senza intoppi il linfocita maturo monterà catene  (60% delle cellule periferiche). In alternativa, la ricombinazione verrà tentata per . La cellula è ora in grado di sintetizzare un’immunoglobulina completa (IgM) e la monta in superficie. A questo stadio il linfocito B può lasciare il midollo osseo e migrare negli organi periferici, ma non è ancora in grado di proliferare e differenziarsi in risposta all’antigene (“linfocito B immaturo”). Entro pochi giorni la cellula comincia ad utilizzare (sempre in apposizione con la stessa combinazione V, D, J) il gene CH che viene immediatamente di seguito a quello utilizzato per primo, e che è il gene che codifica la regione costante delle catene . In questa fase viene prodotto un trascritto nucleare “lungo” che contiene le sequenze V-D-J-CH-CH. A livello di mRNA esso viene quindi riarrangiato in due forme alternative, V-D-J-CH o V-D-J-CH, che determinano la sintesi contemporanea, in proporzioni variabili, delle due catene  e . Alla superficie del linfocito compaiono perciò anche delle immunoglobuline IgD, con la stessa specificità delle IgM che già erano presenti. La presenza in membrana di IgD potrebbe avere un ruolo nell’induzione della tolleranza sui linfociti. A questo punto i passi fondamentali della maturazione dei linfociti B possono essere considerati conclusi. I linfociti B così maturati sono eterogenei. Ciascuno di essi ha alla superficie immunoglobuline (IgM e IgD) di specificità differente e dipendente dal particolare assortimento di geni per le regioni variabili delle catene pesanti e leggere che ha avuto luogo durante il processo di maturazione. Ma, come si è detto, ciascun linfocito è capace di replicare se stesso. Tutti gli elementi discendenti da una singola cellula che è giunta a questo stadio di maturazione utilizzano lo stesso materiale genetico e ne riproducono la specificità: formano perciò un clone. Nell’ambito di ciascun clone di linfociti B può avvenire un ulteriore passo differenziativo, definito con la parola inglese “switch” (difficile da tradurre letteralmente, ma il cui significato può essere reso con un esempio: quando si gira un interruttore di un circuito elettrico da una posizione all’altra si opera uno switch). Questo consiste nel cambiare l’assortimento genetico che serviva a codificare la parte costante delle catene pesanti, sostituendo al gene CH utilizzato per primo uno qualsiasi tra quelli rimanenti. La cellula resta capace di sintetizzare catene pesanti con la stessa regione variabile di prima (perciò la specificità anticorpale non cambia), ma muta la classe delle immunoglobuline che produce (onde il termine switch).

MALATTIE DEL SANGUE E DEGLI ORGANI EMOLINFOPOIETICI

SECERNE Ig

IgM

IgM Ag T – IND IgM - IgD

IgG (IgA)

IgM - IgD - IgG (IgA)

Ag+T IgM - IgG (IgA) IgG (IgA)

IgG (IgA)

IgG (IgA)

IgG (IgA)

SECERNE

Figura 49.3 - Linee differenziative dei linfociti B a seconda che vengano stimolati da antigeni T indipendenti (Ag TIND) o da antigeni che richiedono la cooperazione dei linfociti T (Ag + T). All’interno delle cellule sono indicate le classi di Ig citoplasmatiche, all’esterno quelle di membrana.

Mentre gli eventi maturativi descritti prima sono antigene-indipendenti lo switch verso le altre classi immunoglobuliniche avviene solo al momento dell’incontro con l’antigene e necessita dell’aiuto di una sottopopolazione di linfociti T, i T helper. In assenza di stimolazione antigenica la maturazione del linfocita B si arresta a questo stadio e la cellula muore in alcuni giorni. Lo switch va dalla classe immunoglobulinica IgM (e IgD) a una qualsiasi delle classi IgG (e delle sue sottoclassi 1, 2, 3 e 4), IgA (e delle sue sottoclassi 1 e 2) o IgE. Gli eventi a livello cellulare sono allora i seguenti. Per un breve periodo il linfocito B esprime alla sua superficie tanto le IgM e IgD quanto le immunoglobuline della classe verso la quale è avvenuto lo switch (per es., IgM, IgD e IgG). In seguito solo queste ultime immunoglobuline verranno espresse alla superficie cellulare. In alcuni casi

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49 - MALATTIE DEL SISTEMA LINFATICO

particolari lo switch non si verifica, il linfocito B può solamente trasformarsi in una cellula producente immunoglobuline della classe IgM (Fig. 49.3). Il linfocito B così maturato è pronto a svolgere la funzione cui è destinato; trasformarsi in plasmacellula producente immunoglobuline della stessa specificità e della stessa classe di quelle espresse in superficie.

Ontogenesi dei linfociti T Il timo è la sede di maturazione più importante per i linfociti T. Infatti, le persone affette da una rara malattia, la sindrome di Di George che comporta agenesia timica (così come alcuni ceppi di topi congenitamente privi di timo, topi “nudi”), sono quasi totalmente privi di linfociti T nel sangue periferico e negli organi linfatici e manifestano una grave immunodeficienza. Peraltro, il fatto che le cellule T, pur molto scarse, non siano completamente assenti in questi casi suggerisce che debbano esistere altre sedi non meglio caratterizzate di maturazione dei linfociti T. Nel timo la cellula progenitrice va incontro a una serie di processi replicativi, differenziativi e selettivi, al termine dei quali viene rilasciato nel sangue l’elemento maturo denominato linfocita T (da timo) che colonizzerà gli organi linfatici periferici. Analogamente a quanto abbiamo visto per i linfociti B, anche per le cellule T la caratteristica più rilevante sarà la capacità di esprimere un recettore per l’antigene, diverso da una cellula all’altra, capace di garantire un amplissimo repertorio di specificità. Anche nel caso dei linfociti T, i geni che codificheranno questo recettore non sono presenti già preformati nella cellula germinale, ma si originano durante l’ontogenesi con un processo di riarrangiamento genico. Il timo dirige la maturazione linfocitaria grazie alla diretta influenza del suo microambiente cellulare e di alcuni peptidi biologicamente attivi, detti ormoni timici, che possono essere secreti nel sangue ed estendere la loro azione sui linfociti T anche dopo che questi sono stati rilasciati dall’organo. Nell’uomo la colonizzazione timica da parte di un precursore midollare indifferenziato avviene verso la 7a-8a settimana di gestazione. I timociti più immaturi sono localizzati nella corticale timica dove vanno incontro a un intenso processo di replicazione. Malgrado questo, più del 95% dei timociti muore prima di raggiungere la midollare; questa elevata mortalità è dovuta sia alla perdita di cellule che non sono state in grado di compiere correttamente il processo di riarrangiamento genico necessario per esprimere il recettore clonotipico, sia a un processo di selezione che favorisce l’espansione solo dei timociti capaci di interagire efficientemente con le molecole MHC del self (selezione positiva). Di questo complesso processo, chiamato “educazione timica” si parlerà più diffusamente nel capitolo 68. Nella zona corticale, i timociti entrano in stretto contatto con le cellule dell’epitelio timico: negli strati più superficiali esse comprendono le cellule “nurse”, che li avvolgono nelle invaginazioni della loro membrana ci-

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toplasmatica, e, più profondamente, delle cellule con lunghe propaggini citoplasmatiche, tra cui i timociti, devono scorrere per raggiungere la midollare. Alla giunzione corticomidollare sono invece presenti un secondo tipo di cellule, di derivazione emopoietica, i macrofagi e le cellule dendritiche, cui è affidata la selezione negativa (eliminazione dei cloni linfocitari potenzialmente autoreattivi; Cap. 68). Il processo di maturazione intratimico dei linfociti T non ha un equivalente morfologico ben definito, ma è contrassegnato dalla comparsa di marker di membrana caratteristici che permettono di dividerlo in tre diversi stadi. Il primo è caratterizzato dall’acquisizione dell’antigene (CD2) che permarrà sulla cellula anche a maturazione completata. Il CD2 è il recettore per le emazie di montone, proprietà che veniva sfruttata nel test delle rosette E per numerare i linfociti T prima dell’avvento degli anticorpi monoclonali (si veda: Caratterizzazione fenotipica dei linfociti.) CD2 è una glicoproteina a peso molecolare 50 kD capace di trasdurre segnali attivatori. Il suo ligando naturale è una molecola chiamata LFA-3, espressa su moltissimi stipiti cellulari; è verosimile che l’interazione CDE2/LFA-3 abbia un effetto stimolatorio sulla proliferazione dei timociti in questa fase. Un’altra molecola che compare a questo stadio capace di indurre proliferazione è CD28; il suo significato funzionale non è ancora completamente chiaro ma essa viene conservata ed è funzionale anche nella cellula matura. Vengono poi acquisiti e persi prima del rilascio dal timo della cellula matura gli antigeni CD1a. CD1a ha una certa omologia strutturale con la catena  degli MHC di I classe (Cap. 68) ed è presente in membrana anch’esso associato alla 2 microglobulina. CD71 è il recettore per la transferrina e viene riespresso dai linfociti T maturi dopo attivazione. CD10 è la stessa endopeptidasi neutra presente anche sui linfociti B immaturi. Esso è espresso perciò su molte cellule leucemiche della linea linfatica e viene anche chiamato CALLA (Common Acute Lymphoblastic Leukemia Antigen, antigene comune della leucemia linfatica acuta). Il passaggio al secondo stadio è caratterizzato dal riarrangiamento dei geni che codificano per il recettore antigenico, che viene montato in membrana insieme a un complesso molecolare detto CD3. Il recettore per l’antigene delle cellule T (TCR) è un eterodimero formato da due catene,  e , che assomiglia piuttosto da vicino al frammento Fab dell’immunoglobulina. L’informazione genetica per la parte variabile, destinata a combinarsi con l’antigene delle due catene, è contenuta, in modo analogo a quanto avviene per le immunoglobuline, in due o tre famiglie di geni, V, D e J per la catena , codificata sul cromosoma 7, V e J per la catena , codificata sul cromosoma 14. Diversamente dalle immunoglobuline, per il TCR esiste un unico gene C per la catena  e due geni C quasi identici per la catena . Durante la maturazione intratimica queste due regioni subiscono un riarrangiamento che determina l’avvicinamento, con assortimento casuale, di un singolo gene per ciascuna famiglia e la congiunzione del materiale così riarrangiato. L’intera sequenza può a questo punto venire trascritta. Il processo molecolare di generazione del re-

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pertorio recettoriale T assomiglia perciò strettamente a quello delle immunoglobuline, con alcune differenze: a) esistono molti meno geni V per il TCR che per le Ig, ma il repertorio generabile è più ampio grazie a una maggiore diversificazione casuale nelle regioni di giunzione durante il processo di ricombinazione; b) una volta completato il riarrangiamento, il segmento VDJ-C non subisce più ulteriori modificazioni né va incontro a mutazioni somatiche come avviene invece nel gene delle immunoglobuline durante il processo di maturazione per affinità del recettore e dello switch di classe. Il recettore  viene espresso in membrana associato a un complesso molecolare detto CD3, formato da cinque catene (, , , , ) che funge da transduttore del segnale attivatorio alla cellula. Nella stessa epoca maturativa in cui compare il recettore antigenico, compaiono anche altre due glicoproteine, CD4 e CD8, destinate però, nella successiva maturazione (3° stadio), a venire alternativamente conservate o perse. Mentre nel timo, infatti, la maggior parte delle cellule possiedono, insieme al CD3, sia il CD4 che il CD8, i linfociti T maturi sono alternativamente o CD4+ (70% circa dei linfociti T circolanti) o CD8+ (30% circa). CD4 è formato da una singola catena e può legarsi alla parte invariante della catena  della molecola MHC di II classe, permettendo ai linfociti che lo esprimono di prendere più stretto contatto con le cellule positive per queste molecole. CD8 è un eterodimero che svolge la stessa funzione di ancoraggio per le molecole MHC di I classe. Una sequenza della catena di CD4 viene utilizzata dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV) per ancorarsi e penetrare nelle cellule. I linfociti CD4+ sono detti T helper perché aiutano i linfociti B a impegnarsi nella risposta immune. Quando vengono attivati dall’incontro con l’antigene essi rilasciano una varietà di fattori solubili, detti linfochine, attraverso i quali influenzano l’attività delle altre cellule della risposta immune. Del tutto recentemente è stato proposto che anche nell’uomo, come nel topo, i linfociti T helper possano essere distinti in due sottopopolazioni in base al tipo di linfochine prodotte. I linfociti T helper 1 (Th1) produrrebbero essenzialmente IL-2, IFN-; essi sarebbero i maggiori effettori delle risposte di ipersensibilità ritardata. I T helper 2 (Th2) produrrebbero invece IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 (si veda Tab. 68.1) e sarebbero più specificamente deputati alla regolazione della risposta anticorpale e al controllo dello switch isotipico. Non è ancora stato individuato nell’uomo un marker di superficie che permetta di distinguere questi due tipi cellulari. I linfociti CD8+ sono detti soppressori/citotossici perché sono in grado di svolgere attività litica sulle cellule che presentano loro un’informazione antigenica estranea. Una parte di essi sembra inoltre dotata di attività regolatoria negativa sulla risposta immune. È stata anche individuata una piccola quota di linfociti T che sono CD3+ ma non esprimono né il CD4 né il CD8. Essi montano, in associazione al CD3, un secondo tipo di recettore per l’antigene, formato da una catena  e da una catena . I geni per queste due catene sono localizzati sugli stessi cromosomi di e , e vanno incontro a un analogo processo di riarrangiamento. Le cellule /

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sembrano essere linfociti più “primitivi” rispetto ai linfociti T / . Il recettore è dotato di una minore variabilità e può venire stimolato in modo aspecifico da molecole di derivazione batterica dette “superantigeni” o da proteine cellulari sintetizzate per effetto di vari stress tra i quali il più importante è quello termico (onde il nome di “heat shock proteins”). Durante i primi stadi della maturazione intratimica una larga quota di cellule esprime questo recettore, ma sui linfociti T maturi esso è confinato a meno del 5%. Si ritiene che possa esistere una maturazione direttamente a livello tissutale (extratimica) dei linfociti /, dal momento che essi sono particolarmente numerosi in alcuni tessuti (per es., intestino) e che sono presenti anche nei topi congenitamente atimici. Le cellule CD3 / sono dotate di attività citotossica non MHC-ristretta (si veda il paragrafo seguente). Oltre ai linfociti T e B ne esistono altri che non possono essere classificati né nell’una né nell’altra popolazione. La maggior parte di queste cellule è morfologicamente classificata nella categoria dei Large Granular Lymphocytes ed è dotata della funzione natural killer (cellule NK). L’ontogenesi delle cellule natural killer è ancora per larga parte misteriosa. Esse condividono un tipico marker di membrana dello stipite cellulare T (il CD2) ma non esprimono né il CD3 né l’eterodimero recettoriale / o /. Le cellule NK sono cellule citotossiche che esercitano una prima linea di difesa verso le infezioni virali e verso le neoplasie. Non è ancora stato chiarito attraverso quale struttura esse riconoscano il loro bersaglio e con che livello di specificità. In effetti non necessitano di una precedente sensibilizzazione né che l’antigene sia loro presentato nel contesto degli antigeni di istocompatibilità (restrizione MHC). Il marker caratteristico delle cellule NK è costituito da un recettore a bassa affinità per la regione Fc delle immunoglobuline IgG (CD16). Attraverso questo recettore esse possono svolgere attività killer verso cellule bersaglio ricoperte di anticorpi con un meccanismo che viene chiamato ADCC (Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity) (Fig. 49.4).

ADCC Ab K IgG

K

Figura 49.4 - Citotossicità con il meccanismo della ADCC. Il linfocito killer (K) è avvicinato alla cellula bersaglio da un anticorpo IgG per la regione Fc del quale possiede un recettore specifico.

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Un’attività citotossica non MHC ristretta contro la maggior parte dei tumori (perciò più ampia di quella delle classiche cellule NK, attive in vitro solo contro alcune linee tumorali) può essere acquisita dalle stesse cellule NK e da alcuni linfociti T, in presenza di elevate concentrazioni di interleuchina-2. Le cellule così attivate sono chiamate cellule LAK (da Lymphokine Activated Killer).

C. Sensibile ad AG

Ag

C. Memoria

I LINFOCITI NEI PROCESSI IMMUNITARI I linfociti T e B sono le cellule che assicurano la specificità delle risposte immunitarie. Questa specificità ha il suo fondamento nella eterogeneità clonale di queste popolazioni linfocitarie. Un clone è definito dalla reattività esplicata dal suo recettore per l’antigene, costituito dalle immunoglobuline di superficie per i linfociti B e dall’eterodimero / o / per i linfociti T. Ciascun singolo linfocita e tutta la sua progenie (clone) è in grado perciò di rispondere solo nei confronti di un ben preciso antigene e non di altri. La base della risposta immune può quindi essere considerata come un arco riflesso le cui tappe sono le seguenti: a) interazione dell’antigene con quei linfociti che si trovano ad avere strutture recettoriali complementari (recettori dei linfociti T, immunoglobuline di superficie nei linfociti B); b) trasformazione dei linfociti, dopo l’interazione, in cellule blastiche che vanno incontro a mitosi; c) rigenerazione, per effetto di queste mitosi, dei linfociti interagenti che divengono più numerosi per espansione del clone; d) produzione, sempre per effetto di queste mitosi e per espansione clonale, di elementi che si differenziano in modo da essere in grado di operare una serie di reazioni dirette contro l’antigene che ha messo in moto l’arco riflesso (Fig. 49.5). Le cellule prodotte nella tappa c) sono di nuovo in grado di riprodurre l’arco riflesso, ad una seconda esposizione all’antigene, con maggiore prontezza e intensità. Sono perciò la base della memoria immunologica e sono dette cellule memoria. Le cellule prodotte nella tappa d) sono gli effettori delle reazioni immunitarie; quando sono linfociti T provocano le reazioni cosiddette dell’immunità cellulare (citotossicità, reazioni di tipo ritardato), quando sono linfociti B si trasformano in plasmacellule che producono anticorpi diretti contro l’antigene inducente. Numerose cooperazioni cellulari hanno luogo nell’induzione e nello svolgimento delle reazioni immunitarie. Un ruolo chiave nell’induzione delle reazioni immunitarie è svolto dai linfociti T helper. Queste cellule riconoscono gli antigeni convenzionali (1) non come segnale singolo, ma solo quando sono loro presentati nel contesto di particolari antigeni di istocompatibilità autologhi, detti di classe II (e che nell’uomo sono inclusi

(1) Per antigene convenzionale intendiamo un antigene che non sia di istocompatibilità.

Ag

C. Effettrice

Figura 49.5 - Arco riflesso immunitario.

tra quelli codificati nella regione cui appartiene la serie HLA-DR; DQ e DP; Cap. 68). L’induzione può perciò essere ottenuta solo se esistono cellule capaci di “processare” l’antigene, smontandolo in frammenti più piccoli che vengono appunto riespressi alla superficie intimamente associati agli antigeni di istocompatibilità di classe II (si veda il Cap. 68). I linfociti T citotossici, che hanno fenotipo CD8+, riconoscono pure gli antigeni convenzionali assieme ad antigeni di istocompatibilità autologhi, ma questi debbono essere gli antigeni detti di classe I (che nell’uomo corrispondono a quelli delle serie HLA-A, B e C; Cap. 68). È questa la cosiddetta citotossicità MHC-ristretta (dove MHC sta per Major Hystocompatibility Complex), la quale si differenzia da quella che avviene indipendentemente dagli antigeni di istocompatibilità e che è propria delle cellule NK e LAK. A differenza degli antigeni di istocompatibilità di classe II, limitati a cellule particolari, quelli di classe I sono espressi da tutte le cellule nucleate. Qualsiasi cellula dell’organismo può perciò presentare il doppio segnale necessario ai linfociti T citotossici, purché abbia alla sua superficie un antigene convenzionale (situazione tipica: una proteina codificata dal genoma di un virus). Questa interazione è però necessaria ma non sufficiente perché si svolga l’arco riflesso immunitario. Occorre anche che i linfociti T citotossici siano sottoposti all’azione dell’interleuchina-2 prodotta da linfociti T helper attivati in parallelo. I linfociti B non hanno, a differenza dei linfociti T, la necessità di “vedere” gli antigeni convenzionali nel contesto degli antigeni di istocompatibilità autologhi. Mediante i loro recettori immunoglobulinici essi sono capaci di legare l’antigene in forma nativa. La loro espansione clonale e la differenziazione in plasmacellule secernenti anticorpi è però dipendente dall’attivazione parallela dei linfociti T helper. Questa cooperazione richiede che i linfociti B esprimano alla loro superficie gli stessi antigeni di istocompatibilità di classe II pre-

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senti sui macrofagi che hanno presentato gli antigeni estranei ai linfociti T helper, ed è mediata dalla produzione di fattori solubili da parte di questi ultimi.

Caratterizzazione fenotipica dei linfociti Si è visto che i linfociti sono eterogenei. L’individuazione delle diverse popolazioni in cui possono essere classificati è perciò della massima importanza e richiede, come si è detto, tecniche particolari. Non esiste infatti nessuna differenza morfologica che permetta di differenziare i linfociti T dai linfociti B o le sottoclassi dei linfociti T tra di loro. L’unica popolazione linfocitaria che può essere contraddistinta morfologicamente è quella dei linfociti grandi granulari (LGL, Large Granular Lymphocytes, cui appartengono le cellule citotossiche natural killer), il cui citoplasma è ricco in granuli contenenti enzimi litici. Per tutte le altre popolazioni una distinzione è fattibile solo mettendo in evidenza dei marker di membrana caratteristici. Prima dell’avvento degli anticorpi monoclonali questo poteva essere fatto solo in modo indiretto. Per identificare i linfociti T, per esempio, veniva sfruttata la capacità della molecola CD2 di legare le emazie di montone, fenomeno che appariva al microscopio come una figura definita con un po’ di immaginazione rosetta (test delle rosette E, Fig. 49.6). Qualcosa di simile veniva fatto con le emazie di topo, che possono venire legate dai linfociti B immaturi (rosette mouse). Il recettore per le rosette mouse viene perso durante la successiva maturazione del linfocito B, ma può persistere sulle cellule di certe leucemie linfatiche croniche.

T

B B

Figura 49.6 - Metodi di riconoscimento delle popolazioni linfocitarie nel sangue periferico. In alto, un linfocito T che forma una rosetta con globuli rossi di montone. In basso a sinistra, un linfocito B con recettori immunoglobulinici: questi possono essere visualizzati tramite il legame con anticorpi fluorescenti anti-Ig umane (in basso a destra).

Questi metodi sono stati largamente sostituiti dall’impiego degli anticorpi monoclonali; esiste oggi un repertorio molto vasto di monoclonali che permette di studiare le varie popolazioni e sottopopolazioni linfocitarie con una complessità analitica che pone persino qualche problema. L’individuazione dei linfociti T globali grazie all’antigene CD3 e la suddivisione nelle due popolazioni helper (CD4+) e soppressori/citotossici (CD8+), rappresentano gli esempi più semplici. Oltre al complesso CD3, che è il marcatore più caratteristico, altre molecole presenti su tutte le cellule T mature sono il CD2, CD5, CD7, CD45 (presente anche sui linfociti B e chiamato perciò “antigene leucocitario comune”). Recentemente è stato proposto che la popolazione CD4+ possa essere a sua volta suddivisa in due sottopopolazioni in base alla presenza di due ulteriori antigeni, il 2H4 che marcherebbe le cellule naïves e il 4B4 che comparirebbe sulle cellule CD4+ memoria. Le prime collaborerebbero in qualche modo con le cellule CD8+ nella regolazione negativa della risposta immune, mentre le seconde sarebbero i veri aiutanti dei linfociti B nella produzione anticorpale. Nel topo esiste una certa corrispondenza tra cellule a fenotipo naïves e linfociti Th1, e tra cellule memory e linfociti Th2, ma nell’uomo questa associazione non può essere stabilita. L’antigene 2H4 è in realtà un’isoforma a più alto peso molecolare del cosiddetto “antigene leucocitario comune” (CD45). La sua sigla è CD45RA in contrapposizione a CD45RO che contraddistingue la forma a peso molecolare più basso e che viene preferenzialmente impiegata dalle cellule memoria. 4B4 identifica la catena 1 delle integrine, una famiglia di molecole presenti su molte cellule ematiche e non, che permettono l’adesione cellulare a proteine della matrice. I linfociti esprimono queste molecole dopo diversi cicli di attivazione. Anche i linfociti B posseggono diversi marcatori caratteristici che ne permettono l’identificazione con appositi anticorpi monoclonali. Essi comprendono, oltre al recettore immunoglobulinico, gli antigeni DR (MHC II classe), CD19 e CD20. Questi antigeni vengono acquisiti precocemente, prima delle immunoglobuline di superficie, e conservati nella cellula matura. Successivamente compare il CD10 che verrà invece perso nella maturazione. La maturazione successiva è segnata dalla comparsa di CD21, recettore per la frazione C3d del complemento (CR2) e per il virus di Epstein-Barr, e di CD22. Una sottopopolazione di B linfociti maturi coesprime la molecola CD5, un marker dei linfociti T. L’espressione di CD5 si ritrova sulla superficie delle cellule di leucemia linfatica cronica. Nella differenziazione a plasmacellule verranno ulteriormente acquisiti alcuni antigeni come CD38 e CD138, mentre vengono persi quasi tutti i marcatori B. Oltre alle molecole costitutivamente presenti sulla membrana cellulare, dopo attivazione i linfociti possono esprimere i recettori per diverse interleuchine, per fattori di crescita e di differenziazione. Il più noto di questi recettori è il recettore per l’interleuchina-2, un dimero formato da due catene associate in modo non

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covalente. La catena (p75) isolata è presente alla superficie delle cellule NK e T non attivate e, in questo stato, ha un’affinità ridotta per la IL-2. Dopo attivazione viene espressa la catena T (antigene Tac o CD25) e le due catene associate formano il recettore ad alta affinità per l’interleuchina. Una serie di molecole molto interessanti, non specificamente ristrette a singole popolazioni ma ampiamente rappresentate sulla maggior parte dei leucociti (ma anche su piastrine, cellule endoteliali, fibroblasti, ecc.) e di recente scoperta sono le cosiddette molecole di adesione. In effetti il riconoscimento adesivo tra cellule e delle cellule verso i componenti della matrice extracellulare è un momento fondamentale in moltissimi processi, dalla morfogenesi tissutale alla differenziazione e proliferazione cellulare, alla locomozione e passaggio extravasale. Lo stabilirsi di uno stretto contatto tra cellula e cellula è in effetti un momento essenziale in moltissime funzioni leucocitarie, dall’attacco delle cellule citolitiche al loro bersaglio al riconoscimento dell’antigene presentato dai monociti, alla fagocitosi, all’homing nei linfonodi e nelle altre strutture linfatiche. Schematicamente si possono riconoscere almeno quattro diverse famiglie di molecole che intervengono nei processi di adesione, caratterizzate da una stretta omologia di struttura dei loro membri. Nella tabella 49.1 sono presentate le più note. Molte di esse sono costitutivamente presenti sui leucociti, mentre altre vengono espresse solo dopo attivazione. In ogni caso il loro ruolo nel mediare l’adesione dipende, momento per momento, da una

serie di fattori che includono sia il microambiente circostante che lo stato di attivazione o il contemporaneo ingaggio di altri recettori da parte della cellula. Nella superfamiglia della Ig abbiamo già visto la molecola CD2, usata dai linfociti T e dalle cellule NK e il suo ligando, una glicoproteina ubiquitariamente distribuita, chiamata LFA-3. È appunto la presenza di LFA-3 sulle emazie di montone che permette il fenomeno delle rosette E. La famiglia delle integrine comprende sia molecole che funzionano da recettori per la matrice, riconoscendo sulle proteine della matrice una sequenza di tre aminoacidi (Arg-Gly-Asp) caratteristica, sia molecole che servono per l’interazione cellulare. Una di esse, presente su tutti i leucociti è LFA-1 (Lymphocyte Function-associated Antigen). LFA-1 è formata da due subunità,  (CD11a) e (CD18): la subunità è condivisa da altre due molecole, Mac1 e p150/95, presenti su macrofagi, monociti, granulociti e su una piccola frazione di linfociti T. Mac1 e p150/95 funzionano come recettori per la frazione C3b inattivata del complemento (iC3b), mentre il ligando di LFA-1 è una molecola presente sia sui linfociti che sulle cellule mieloidi detta ICAM-1. ICAM-1 viene espresso dalle cellule endoteliali sotto l’azione delle citochine infiammatorie e favorisce l’adesione e l’estravasione dei linfociti in queste sedi. L’incapacità geneticamente determinata a sintetizzare la catena di LFA-1 determina una gravissima sindrome da immunodeficienza dovuta all’alterata adesività leucocitaria.

Tabella 49.1 - Le principali molecole di adesione e loro ligandi. CLUSTER DIFFERENZIAZIONE

SUBUNITÀ

• Superfamiglia immunoglobuline – CD2 – LFA-3 (CD58) – ICAM-1 (CD54) – VCAM-1

Monomero Monomero Monomero Monomero

LFA-3 CD2 LFA-1, Mac-1 VLA-4

• Integrine – LFA-1 (CD11a/CD18) – Mac-1 (CD11b/CD18) – p150/95 (CD11c/CD18) – VLA-1 (CD49a/CD29) – VLA-2 (CD49b/CD29) – VLA-3 (CD49c/CD29) – VLA-4 (CD49d/CD29) – VLA-5 (CD49e/CD29) – VLA-6 (CD49f/CD29) – GpIIb/IIIa (CD41/CD61)

         

ICAM-1, ICAM-2 ICAM-1, iC3b, fX, fibrinogeno Non noto Laminina, collagene Laminina, collagene Laminina, collagene, fibronectina Fibronectina, VCAM-1 Fibronectina Laminina Fibrinogeno, f vW

• Selectine – E-selectina (ELAM-1) – L-selectina – P-selectina

Monomero Monomero Monomero

Sialil-LewisX Adressina vascolare Non noto

• Caderine – E-caderina – N-caderina – P-caderina

Monomero Monomero Monomero

Legame omofilico Legame omofilico Legame omofilico

L/ 2 M/ 2 X/ 2 1/ 1 2/ 1 3/ 1 4/ 1 5/ 1 6/ 1 IIb/ 3

LIGANDO

LFA = Lymphocyte Function Associated Antigen; ICAM = Intercellular Adhesion Molecule; VCAM = Vascular Cell Adhesion Molecule; Mac = Macrophage; VLA = Very Late Antigen; E = endotelio; L = leucociti; P = piastrine; f = fattore; vW = von Willebrand.

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MALATTIE DEL SANGUE E DEGLI ORGANI EMOLINFOPOIETICI

LINFOMI Con il termine di malattie linfoproliferative si intende, in senso stretto, un gruppo di condizioni morbose derivato dalla trasformazione neoplastica di un clone linfocitario. Le migliorate conoscenze sul ruolo funzionale dei linfociti e sulla loro caratterizzazione fenotipica hanno avuto una profonda influenza sulla classificazione delle malattie neoplastiche che colpiscono queste cellule. L’idea centrale è stata che un clone di cellule neoplastiche di derivazione linfocitaria fissa i suoi elementi proliferanti a un determinato stadio di differenziazione e che da questo dipende l’espressione patologica della malattia. Così, se lo stadio di differenziazione è proprio di cellule circolanti, si avrà una leucemia linfatica; se è caratteristico di elementi collocati negli organi linfatici si avrà un linfoma; se interessa cellule anticorpopoietiche si potrà avere una discrasia plasmacellulare. Appare comunque evidente che esiste una sostanziale unità delle malattie linfoproliferative che in qualche caso possono anche convertirsi l’una nell’altra o esprimersi in forme intermedie. Giustamente i patologi hanno perciò deciso di considerarle globalmente sotto la denominazione di linfomi maligni. Per i clinici, tuttavia, la distinzione tra leucemie linfatiche, linfomi e discrasie plasmacellulari (intendendo questo termine in senso molto ampio, come si vedrà in seguito), mantiene una sua sostanziale validità per le notevoli differenze fenomenologiche e terapeutiche che esistono tra questi tre gruppi di malattie. Ci atterremo pertanto a questo criterio clinico nell’esposizione che segue.

Classificazione Da un punto di vista strettamente patologico, come si è visto, i linfomi includono la totalità delle malattie linfoproliferative (comprese le leucemie linfatiche e le discrasie plasmacellulari). Dal punto di vista clinico, per linfomi in senso stretto si intendono tumori solidi, singoli o multipli, localizzati alle strutture linfatiche o, se in altri organi, costituiti da elementi che hanno un corrispettivo nelle strutture linfatiche. Una distinzione preliminare, sulla quale sono d’accordo patologi e clinici, è quella tra linfoma di Hodgkin e linfomi non Hodgkin. Il linfoma di Hodgkin (dal nome di Thomas Hodgkin che nel 1832 descrisse sette casi clinici, almeno tre dei quali vengono oggi considerati esempi effettivi della malattia che porta il suo nome) ha peculiarità distintive sul piano patologico e clinico. Dal punto di vista patologico caratteristiche di questo linfoma sono la presenza, nelle lesioni elementari, di cellule tipiche che sono dette di Reed-Sternberg e la coesistenza di altri elementi cellulari che possono essere considerati “reattivi” (linfociti, plasmacellule, macrofagi, granulociti eosinofili). Le cellule di ReedSternberg sono gli elementi neoplastici veri e propri. Dal punto di vista clinico è pure abbastanza comune os-

servare in questa malattia sintomi e segni che possono avere un uguale significato reattivo e possono farla somigliare a una malattia infettiva. Molto più complicato è il problema della classificazione dei linfomi non Hodgkin. La prima, più elementare, classificazione distingueva due forme: il linfosarcoma e il reticolosarcoma, intendendo che nella prima l’elemento proliferante fosse di derivazione linfocitaria e nella seconda fosse di derivazione istiocitica (gli istiociti sono i macrofagi tissutali e sono un’importante componente del sistema reticolo-endoteliale: onde il nome di reticolosarcoma). Questi termini erano poco felici in quanto il suffisso sarcoma evoca, per similitudine con le altre neoplasie che si rifanno a questo termine, l’idea di una malignità ben superiore a quella propria della maggior parte di queste malattie. Per questo motivo fu introdotto il termine di linfoma e quando, nel 1977, l’Organizzazione Mondiale della Sanità propose una classificazione di queste malattie nella quale veniva reintrodotto il termine di linfosarcoma, questo suggerimento non fu praticamente accolto da nessuno. Per comprendere questi problemi classificativi è molto importante avere presente la struttura dei linfonodi, nella corteccia dei quali sono presenti i follicoli linfatici. Si sa oggi che nei centri germinativi dei follicoli linfatici avviene l’espansione clonale e la differenziazione dei linfociti B in risposta a stimoli antigenici. Questo è favorito dal fatto che nelle regioni interfollicolari sono presenti particolari elementi della linea monociti-macrofagi, detti cellule dendritiche (cioè ramificate), per il fatto che sono dotate di processi citoplasmatici allungati che ne incrementano notevolmente la superficie. Le cellule dendritiche esprimono in notevole quantità gli antigeni di istocompatibilità di II classe e hanno un ruolo molto importante nella focalizzazione degli antigeni e nell’induzione delle reazioni immunitarie (si è visto che i linfociti B necessitano della cooperazione dei linfociti T e che a questi occorre l’interazione con macrofagi). L’infiltrazione linfonodale da parte del tessuto linfomatoso ha spesso una distribuzione nodulare. Questi noduli possono essere considerati l’espansione di singoli follicoli linfatici e sono formati da linfociti B. Nel 1966 Rappaport propose una classificazione basata fondamentalmente su due parametri morfologici: l’aspetto generale del tumore (nodulare o diffuso), la supposta derivazione delle cellule, linfocitica o istiocitica, e le dimensioni delle cellule: grandi, con prognosi peggiore, e piccole, con prognosi migliore; le cellule grandi sono “poco differenziate” e le piccole “ben differenziate”. Questa classificazione è riproducibile e di grande utilità prognostica. Tuttavia lo sviluppo degli studi sulla caratterizzazione fenotipica dei linfociti ha portato al superamento della classificazione di Rappaport. Dal punto di vista teorico, il fatto più notevole è che le forme definite “istiocitiche” sono in realtà pure costituite da linfociti, variamente trasformati. Si è cercato inoltre di differenziare le forme dovute a linfociti T e B e a caratterizzarle in relazione ai vari stadi della loro differenziazione. Dal punto di vista pratico, questi studi han-

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no indicato che il tipo cellulare implicato in un linfoma ha più importanza, ai fini della stima della malignità, dello sviluppo nodulare o diffuso della malattia. Oltre a quella di Rappaport si sono avute nei recenti anni almeno altre cinque classificazioni importanti. Tra queste meritano di essere ricordate quella di Lukes e Collins, basata interamente sulla caratterizzazione immunologica degli elementi linfomatosi (ma difficile a farsi e poco riproducibile), e quella adottata da una convenzione dei patologi europei, detta anche di Kiel, dalla città ove avvenne la riunione degli esperti che la concordarono. Infine, poiché le sei principali classificazioni proposte per i linfomi non Hodgkin hanno, almeno apparentemente, creato uno stato di confusione per cui non è sempre possibile stabilire una correlazione tra i risultati di casistiche cliniche valutate con classificazioni istopatologiche diverse, è stata elaborata la cosiddetta “Working Formulation”. In pratica, al fine di giungere a una relativa omogeneizzazione di linguaggio, l’istituto nazionale americano per le ricerche sul cancro (National Cancer Institute, NCI) ha organizzato e finanziato uno studio multicentrico basato su oltre 1000 casi di linfoma non Hodgkin giunti consecutivamente all’osservazione nei quattro centri scelti per la ricerca (Istituto Nazionale Tumori, Milano; University of Minnesota Hospitals, Minneapolis; New England Medical Center, Boston; Stamford University Medical Center, Stamford). Lo studio istologico, eseguito da sei anatomopatologi autori delle sei principali classificazioni (che hanno classificato i preparati ciascuno secondo il proprio schema), è stato completato da altri sei anatomopatologi che hanno classificato gli stessi preparati secondo tutt’e sei le classificazioni per stabilirne, almeno in via approssimativa, i termini equivalenti. I risultati hanno permesso di elaborare una “formulazione operativa per uso clinico dei linfomi non Hodgkin” (“Working Formulation”). Il punto più importante della Working Formulation (WF) è la divisione dei linfomi non Hodgkin in tre gruppi, a malignità di basso grado, intermedia, di grado elevato, che tengono conto principalmente delle differenze di sopravvivenza. La Working Formulation è di grande utilità pratica, ma non classifica alcune forme di linfomi e di leucemie linfoidi (che, dal punto di vista biologico, debbono essere considerate affini ai linfomi). Per questo motivo una nuova classificazione è stata proposta nel 1994 ad opera di un gruppo di studio internazionale (International Lymphoma Study Group), indicata con l’acronimo REAL (“Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms”). Questa classificazione include tutte le neoplasie linfoidi, anche quelle che non erano comprese in altri schemi, e utilizza dettagliati studi immunologici e citogenetici per caratterizzare le singole entità morbose. Distingue più semplicemente i linfomi in forme “indolenti” (traduzione italiana imperfetta dell’aggettivo inglese “indolent”, che non significa infingardo, ma qualcosa che non dà dolore e perciò, in senso estensivo, che non è clinicamente grave) e aggressive. Negli ultimi anni la classi-

ficazione REAL ha costituito la base per la classificazione, attualmente considerata standard a livello internazionale per tutte le neoplasie del sistema linfoemopoietico, nota come classificazione della World Health Organization (WHO). Un’ultima considerazione a proposito del fatto che tutte le classificazioni moderne dei linfomi non Hodgkin non includono forme di genuina derivazione istiocitaria: queste, benché rare, tuttavia esistono. Franchi tumori costituiti da istiociti possono insorgere nei linfonodi o in altri tessuti, per esempio nell’intestino. Una forma analoga può essere considerata l’istiocitosi maligna, una rara malattia caratterizzata dall’invasione midollare, linfonodale, epatica e splenica da parte di istiociti neoplastici che, nella milza e nel fegato, esibiscono il fenomeno dell’eritrofagocitosi. La malattia evolve verso la invasione cutanea e ossea da parte degli elementi neoplastici e ha esito rapidamente mortale. Il gruppo di malattie denominato istiocitosi a cellule di Langerhans (Cap. 19) può essere considerato collegato a questa categoria nosologica in quanto pure contrassegnato da proliferazione di elementi cellulari con le caratteristiche della linea monociti-macrofagi.

Problemi clinici: lo “staging” La diffusione nell’organismo dei linfomi può essere molto variabile. Essi possono essere localizzati in una sola sede anatomica (il che deve avvenire di norma in fase iniziale, essendo la loro origine monocentrica) o in più sedi (come accade spesso in occasione della diagnosi), dato che gli elementi neoplastici hanno la tendenza a propagarsi lungo il tragitto della circolazione linfocitaria, per via solo linfatica (come è il caso di stazioni linfonodali contigue), o per via linfatica ed ematica (il che comporta il coinvolgimento di parecchie sedi anatomiche, anche distanti tra di loro). Il grado di diffusione di un linfoma è di grande importanza dal punto di vista clinico, perché influenza notevolmente la prognosi e le scelte terapeutiche. Per questo motivo è della massima utilità che gli stadi di questa malattia siano esattamente classificati. Una classificazione in stadi della malattia di Hodgkin è stata proposta da un apposito comitato ad Ann Arbor nel 1971 ed è tuttora utilizzata, anche se con alcune modifiche di dettaglio, dai principali centri onco-ematologici mondiali. • Stadio I: compromissione di una singola struttura linfatica (2). • Stadio II: compromissione di due o più strutture linfatiche dallo stesso lato del diaframma. Può anche venire indicato il numero delle regioni linfatiche interessate (per es., II 3). • Stadio III: compromissione di strutture linfatiche da entrambi i lati del diaframma. (2) Le strutture linfatiche sono i linfonodi, la milza, il timo, l’anello di Waldeyer, l’appendice e le placche di Peyer. La compromissione epatica è sempre considerata diffusa e quindi stadio IV.

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• Stadio IV: interessamento diffuso o disseminato di uno o più organi o tessuti extralinfatici con o senza interessamento linfoghiandolare concomitante. Sintomi A o B: ogni stadio viene suddiviso nelle categorie A e B a seconda dell’assenza o della presenza di sintomi generali. La classificazione B viene attribuita ai pazienti che presentano: a) una perdita di peso superiore al 10% rispetto al peso iniziale nei sei mesi precedenti, senza causa apparente; b) una febbre superiore a 38 °C in assenza di segni di infezione; c) una profusa sudorazione notturna. Altre specificazioni: la lettera X viene impiegata per indicare una localizzazione massiva (“bulky”), vale a dire un allargamento del mediastino alla radiografia del torace di più di un terzo, oppure la presenza di una massa linfonodale con un diametro massimo superiore a 10 cm; la lettera E indica il coinvolgimento di un singolo sito extralinfonodale che è contiguo o prossimale e una localizzazione linfonodale nota. Questa classificazione in stadi è stata successivamente accettata anche per i linfomi non Hodgkin, nonostante che in questi la sua utilità pratica sia minore. Sfortunatamente, al clinico non riesce di solito evidente lo stadio di un linfoma, dato che l’interessamento di strutture profonde (per es., linfonodi lombo-aortici) può sfuggire completamente. Per questo motivo, il problema diagnostico nei riguardi di un linfoma è duplice: a) la diagnosi della malattia e del suo tipo istologico che, come si è visto a proposito della classificazione, influenza la prognosi (e la terapia); b) il riconoscimento dello stadio della malattia applicando metodi di indagine di vario tipo. Questo procedimento è indicato con la parola inglese “staging”, che letteralmente significherebbe “stadiazione”. Occorre premettere che tanto per la diagnosi istologica che per lo staging può essere necessario ricorrere a metodiche invasive che comportano un prezzo non solo economico, ma anche in termini di morbilità (e, sia pure eccezionalmente, di mortalità). Perciò ogni procedimento va attentamente valutato tenendo presente il rapporto rischio/beneficio: infatti se il risultato di un esame invasivo, potenzialmente rischioso per il paziente, non cambia comunque il programma terapeutico, esso non è giustificato e non va eseguito. La diagnosi istologica è premessa indispensabile a ogni successiva valutazione della malattia; per ottenerla si effettua prelievo bioptico di linfonodi periferici, preferibilmente latero-cervicali o ascellari, quando siano disponibili; in assenza di tumefazioni linfonodali accessibili si effettua il prelievo del tessuto patologico con metodiche diverse a seconda della sede interessata, che possono includere biopsia dell’anello di Waldeyer, endoscopie a livello del tubo digerente con prelievo bioptico, fino alla laparoscopia e laparotomia esplorativa con biopsie epatiche e dei linfonodi addominali profondi. Infatti per arrivare alla diagnosi è giustificato ricorrere anche ai mezzi di indagine cosiddetti “invasivi” qualora non vi sia alternativa. Il procedimento di staging mette a profitto vari metodi che possono essere considerati di due tipi: clinico e

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patologico. Lo staging clinico si avvale dei comuni metodi della semeiotica fisica e di laboratorio e di una serie di esami strumentali in grado di indicare l’invasione di una sede anatomica profonda da parte del tessuto linfomatoso (in realtà nessuno di questi esami clinici dà una indicazione così diretta, ma, in presenza di una diagnosi istologica positiva, è lecito assumere che la lesione indicata dall’esame strumentale è della stessa natura di quella dimostrata con la diagnosi istologica). I procedimenti messi in atto per eseguire lo staging clinico sono indicati nella tabella 49.2. Lo staging clinico è obbligatorio in tutti i casi sino al 4° punto; le ultime metodiche vanno impiegate in determinate situazioni cliniche in cui si configura un’indicazione elettiva. In pratica, lo staging clinico va completato con la radiografia del tubo digerente, ed eventualmente con la gastroscopia in presenza di interessamento dell’anello di Waldeyer o in presenza di sintomi suggestivi, sangue occulto nelle feci, massa addominale. L’urografia è da eseguire in pazienti con funzionalità renale abnorme o linfoadenopatia massiva intraddominale. Uno degli aspetti più importanti e più difficili da dimostrare è la compromissione dei linfonodi che non sono accessibili ai prelievi bioptici e sono meno visualizzabili dalle indagini strumentali più semplici: sono le localizzazioni lombo-aortiche. Per metterle in evidenza sono essenzialmente disponibili la linfografia bilaterale, la TC addominale e l’ecotomografia addominale. È importante avere presente qual è il tipo e l’entità di informazione che può fornire ogni singola metodica, quali sono i rischi, il costo, l’indicazione elettiva. Se sono presenti epatosplenomegalia e tumefazione palpabile dei linfonodi inguinali, se cioè vi sono i segni di malattia sottodiaframmatica, non occorrono in teoria altre metodiche di staging addominale; va tuttavia segnalato che vi è accordo quasi unanime ad eseguire sempre la linfografia, che permette una visualizzazione relativamente duratura dei linfonodi addominali, tale da poterne seguire nel tempo le variazioni dipendenti dall’eTabella 49.2 - Staging clinico. • Accurata anamnesi, in particolare per la presenza di sintomi generali caratteristici del gruppo B. • Esame obiettivo, con particolare attenzione alle stazioni linfoghiandolari periferiche, alle dimensioni del fegato e della milza, all’anello di Waldeyer. • Principali esami di laboratorio: esame emocromocitometrico con conta delle piastrine e formula leucocitaria, velocità di eritrosedimentazione, elettroforesi del siero, prove di funzionalità epatica e renale, uricemia, cupremia, sideremia e transferrinemia, LDH nel siero. • Radiografia del torace in proiezione antero-posteriore e laterale. • Linfografia bipedale. • Esame radiologico del tubo digerente, gastroscopia, urografia, ecotomografia addominale, tomografia assiale computerizzata (TC) toracica e/o addominale, scanning totale con gallio67 e testo ed eventualmente altri esami utilizzanti radioisotopi.

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voluzione della malattia e dal trattamento terapeutico. La linfografia si esegue iniettando in un piccolo vaso linfatico del piede, dopo averlo messo in evidenza con un colorante elettivo, il liquido di contrasto iodato: le alterazioni tipiche consistono in aumento di volume dei linfonodi patologici e disomogeneità nella captazione del mezzo di contrasto, con il classico aspetto schiumoso. La linfografia è in grado di mettere in evidenza i linfonodi iliaci comuni ed esterni e la catena paraortica al di sotto della seconda vertebra lombare; di solito non vengono opacizzati i linfonodi ilari splenici, l’asse celiaco, i linfonodi iliaci interni e i mesenterici. Va tenuto presente che dopo la sua esecuzione non è possibile effettuare indagini istologiche sui linfonodi che hanno captato il mezzo di contrasto e perciò subito alterazioni, che possono condurre a risultati non conclusivi. Le complicanze di questa indagine sono costituite da febbre nel 40% circa dei casi; microemboli polmonarioleosi, di solito asintomatici, in proporzione all’incirca uguale; è controindicata nei pazienti asmatici, nei portatori di gravi malattie polmonari e in caso di grandi masse retroperitoneali e associate anastomosi linfaticovenose, con rischio consistente di embolie polmonari massive da materiale oleoso. La linfografia e la TC addominale danno all’incirca le stesse informazioni per i linfonodi paraortici bassi; la TC può dimostrare linfonodi anche al di fuori dei paraortici; nessuna delle due dimostra con sicurezza l’interessamento splenico. La TC addominale e l’ecotomografia sono molto utili nelle presentazioni rare dei linfomi, specialmente non Hodgkin, come, per esempio, in sede gastrica, ileale, pericardica, pleurica, cerebrale. Lo scanning totale con gallio67 ha un ruolo limitato ma occasionalmente importante: la sensibilità è intorno al 90% nel mediastino e nella parte alta e mediana dell’addome. In conclusione la TC, l’ecotomografia e lo scanning con gallio sono utili per valutare i quadranti superiori dell’addome; nessuna di queste tecniche, usate singolarmente, è in grado di sostituire la linfografia ma l’associazione TC + ecotomografia è il sostituto migliore. Lo staging patologico si avvale di metodiche più o meno invasive per dimostrare la diffusione della malattia non indirettamente, come avviene nello staging clinico, ma direttamente attraverso il prelievo di materiale sul quale il patologo possa osservare la compromissione linfomatosa. Lo staging patologico viene quindi messo in atto per individuare le localizzazioni linfomatose che non possono essere dimostrate con lo staging clinico e per raggiungere livelli di maggiore certezza rispetto al primo metodo. I procedimenti adoperati per eseguire lo staging patologico sono indicati nella tabella 49.3. La biopsia ossea è positiva con frequenza diversa nei diversi tipi di linfoma, in particolare nei non Hodgkin, e la positività è correlata con l’estensione della malattia. In una certa quota di pazienti ritenuti portatori di linfoma poco disseminato e per i quali si prevedono protocolli terapeutici più semplici, eventualmente senza l’impiego della chemioterapia, è indispensabile che la

Tabella 49.3 - Staging patologico. • Biopsia osteomidollare bilaterale dalla spina iliaca posteriore superiore. • Laparoscopia con biopsie epatiche e spleniche multiple. • Laparotomia con splenectomia, biopsie epatiche e biopsie dei linfonodi paraortici, mesenterici, portali e dell’ilo splenico. • Puntura lombare con esame citologico del liquor. • Esame citologico di ogni versamento.

situazione venga accertata con il maggior approfondimento diagnostico possibile a mezzo della laparotomia esplorativa. Essa permette di ottenere campioni di linfonodi mesenterici e portali difficili da valutare per via non invasiva e interessati in circa il 60% dei linfomi non Hodgkin; di eseguire la biopsia della milza in corso di intervento chirurgico, quindi con possibile splenectomia in caso di grave complicanza emorragica; di correggere falsi negativi della linfografia e della biopsia epatica; inoltre di asportare eventuali lesioni gastrointestinali. L’esame istologico dei campioni chirurgici modifica la diagnosi preoperatoria, che potenzialmente modifica la terapia, nel 20% dei pazienti; la mortalità è intorno allo 0,50%; le complicanze intorno al 10%. L’indicazione alla laparotomia è diversa nel caso del linfoma di Hodgkin e nei non Hodgkin, come verrà esposto in seguito, ed è in funzione dello stadio della malattia.

MALATTIA DI HODGKIN La malattia di Hodgkin (o linfogranuloma maligno) è una forma particolare di linfoma caratterizzata dal fatto che nelle sue lesioni gli elementi cellulari patologici sono frammisti a cellule normali di altro tipo alle quali può essere attribuito un significato reattivo. È inoltre tipico di questa malattia una precoce compromissione dell’immunità cellulare. Dal punto di vista clinico la malattia di Hodgkin si distingue per la maggiore frequenza, rispetto agli altri linfomi, con la quale può essere accompagnata da sintomi costituzionali che ricordano le malattie infettive. La malattia di Hodgkin ha una prevalenza che è circa un terzo di quella di tutti i linfomi. La sua incidenza annua è stata stimata, negli USA, attorno a 3 per 100.000 abitanti. Nella distribuzione per età della malattia sono stati notati due picchi: uno tra i 15 e 35 anni e un secondo dopo i 50 anni. L’incidenza è maggiore negli uomini che nelle donne secondo un rapporto di 1,5:1.

Eziopatogenesi L’eziologia della malattia di Hodgkin è sconosciuta; la presenza nel tessuto patologico che costituisce la lesione hodgkiniana di elementi di tipo infiammatorio ha

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portato nel passato a supporre un’eziologia infettiva, ma un agente batterico o virale sicuramente responsabile non si è dimostrato. Del possibile ruolo del virus di Epstein-Barr si dirà in seguito. Esistono osservazioni che attribuiscono una certa importanza a fattori genetici. Questo sembra dimostrato dall’assenza di concordanza per lo sviluppo di malattia in coppie di gemelli dizigoti e dall’esistenza, al contrario, di una discreta concordanza in coppie di gemelli monozigoti. La comprensione del meccanismo patogenetico presuppone che siano definiti:

linfociti, come si è detto, avviene il cosiddetto riarrangiamento dei geni delle immunoglobuline, ossia l’assortimento casuale e la ricombinazione di uno tra diversi geni V, D e J. Questo processo ha luogo nei centri germinativi dei follicoli linfatici. Ebbene, nelle cellule di Reed-Sternberg si è dimostrato che questo riarrangiamento ha avuto luogo per quanto riguarda i geni VH, DH e JH che sono quelli delle catene pesanti delle immunoglobuline. Nel 2% dei casi la biologia molecolare ha recentemente dimostrato, in maniera inequivocabile, l’origine T linfocitaria delle cellule di Reed-Sternberg.

• la natura della cellula bersaglio dell’evento neoplastico ed il ruolo degli altri elementi cellulari che, in proporzione diversa nei diversi quadri istologici, concorrono a costituire il tessuto patologico; • il significato della precoce e caratteristica alterazione dell’immunità cellulo-mediata; • le modalità di disseminazione, correlate allo stadio e quindi al tipo di decorso clinico.

2. Normalmente, dopo il riarrangiamento di geni delle immunoglobuline, le cellule B vanno incontro a una serie di mutazioni somatiche a carico di questi geni. Il processo è, in qualche modo, diretto dall’antigene e dipendente dalla cooperazione dei linfociti T helper. Infatti, le mutazioni che comportano una maggiore affinità per l’antigene consentono la sopravvivenza e l’espansione clonale delle cellule, mentre le mutazioni che non vanno in questo senso determinano la morte delle cellule per apoptosi. Si è dimostrato che nelle cellule di Reed-Sternberg possono essere presenti geni VH che sono aberranti e perciò sicuramente non funzionali. Queste cellule perciò non dovrebbero sopravvivere se si comportassero normalmente. Il fatto che non muoiano dipende evidentemente da qualcosa che le mantiene in vita, a dispetto dei meccanismi fisiologici.

A. Quadro istologico. L’elemento neoplastico tipico della malattia di Hodgkin è una cellula con caratteristiche morfologiche peculiari e che viene indicata con l’eponimo di Reed-Sternberg. Si tratta di una cellula di grandi dimensioni, con citoplasma azzurro chiaro, frequentemente vacuolato e nucleo unico o multiplo. Il nucleo della varietà mononucleata (detta anche cellula di Hodgkin) è plurilobato con contorno irregolare e grosso nucleolo; nella varietà multinucleata i nuclei, in numero anche di 3 o 4, sono di grandi dimensioni, con nucleolo tondo e grosso, circondato da alone chiaro, detto “ad occhio di civetta”. La cellula di Reed-Sternberg ha una derivazione che è apparsa a lungo misteriosa nonostante i grandi progressi che sono stati compiuti nella caratterizzazione fenotipica cellulare con gli anticorpi monoclonali. Queste difficoltà derivano dal fatto che le cellule di Reed-Sternberg sono presenti in piccolo numero nelle lesioni della malattia di Hodgkin (spesso meno del 2% della popolazione cellulare totale del tessuto malato), perciò è difficile essere sicuri di averle isolate senza la commistione con cellule vicine che appartengono alla popolazione reattiva. Per di più, prima dell’avvento delle tecniche di biologia molecolare, era pressoché impossibile isolarne un numero sufficiente ad adeguate analisi. Perciò, gli studi del passato, eseguiti principalmente con tecniche di immunoistochimica e l’impiego di anticorpi monoclonali, avevano dato risultati discordanti, facendo attribuire le cellule di Reed-Sternberg alle volte alla linea dei linfociti B, altre volte a quelle dei linfociti T, e in alcuni casi anche alla linea dei monociti macrofagi. Oggi, grazie alle tecniche di biologia molecolare, e in particolare alla cosiddetta PCR (Polymerase Chain Reaction) che permette l’analisi di minutissime quantità di DNA, si sono conseguiti notevolissimi progressi e si hanno idee più chiare sulla natura delle cellule di Reed-Sternberg, che qui riassumiamo. 1. Le cellule di Reed-Sternberg appartengono in oltre il 98% dei casi alla linea dei linfociti B. In questi

3. Il particolare riarrangiamento dei geni delle immunoglobuline costituisce un marchio individuale con il quale riconoscere una singola cellula di Reed-Sternberg. In vari casi si è visto che cellule di Reed-Sternberg prelevate da diverse lesioni in un singolo ammalato hanno tutte lo stesso riarrangiamento. Questo è un argomento a favore della monoclonalità di questi elementi, cioè la derivazione di tutti da una sola cellula nella quale si è verificato un errore. Tuttavia, altre ricerche hanno pure dimostrato policlonalità, ossia la presenza in un singolo ammalato di cellule di ReedSternberg con marchio genetico differente. È possibile che queste discordanze dipendano da ragioni tecniche, ma è stata anche affacciata l’ipotesi che la malattia sia inizialmente policlonale e divenga monoclonale in seguito, per un accumulo di errori genetici. 4. Esistono sospetti per un ruolo del virus di EpsteinBarr nell’induzione della comparsa di cellule di ReedSternberg. Proteine, RNA e DNA appartenenti al virus di Epstein-Barr sono stati dimostrati nei tessuti coinvolti nella malattia di Hodgkin e, fatto molto importante, nelle stesse cellule di Reed-Sternberg. In complesso, i casi di malattia di Hodgkin correlati con il virus di Epstein-Barr sono compresi tra il 25 e il 60% del totale. Occorre cautela prima di concludere che questo virus ha un ruolo eziologico. Infatti, la sua diffusione è tale che potrebbe trattarsi solo di un innocente “passeggero”. Tuttavia, alcune caratteristiche del virus di Epstein-Barr ne fanno un interessante candidato come agente eziologico. Prima di tutto, questo virus ha un effetto mitogeno policlonale sui linfociti B e, se non te-

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nuto a freno dal sistema immunitario, può indurre proliferazioni pseudolinfomatose. Questo accade anche perché il virus codifica nelle cellule B infettate una proteina chiamata LMP-1 (da Latent Membrane Protein) che protegge dall’apoptosi. Perciò il virus di Epstein-Barr potrebbe essere il fattore che tiene in vita le cellule di Reed-Sternberg che, secondo le regole, dovrebbero morire a causa delle anomalie del loro gene VH. Si aggiunga che la proteina LMP-1 induce anche multinuclearità, proprio quello che si osserva nelle cellule di Reed-Sternberg. In condizioni normali, i linfociti B così infettati vengono eliminati dall’azione di linfociti T CD8+, che riconoscono peptidi codificati dal genoma virale montati su molecole MHC di classe I. Nel caso delle cellule di Reed-Sternberg è difficile che ciò avvenga perché queste sono poverissime di molecole di MHC di classe I alla loro superficie. Altri difetti immunologici da parte del soggetto malato possono contribuire alla mancata eliminazione delle cellule di Reed-Sternberg. Tuttavia, se il virus di Epstein-Barr ha un ruolo nella malattia di Hodgkin, questo è ben diverso da quello inducente pseudolinfomi e vere e proprie neoplasie in pazienti fortemente immunodepressi. Infatti, nel caso dell’Hodgkin, l’azione del virus si limita a mantenere vive delle cellule che altrimenti dovrebbero morire, ma non esercita a loro carico un’importante sollecitazione alla proliferazione. Per quanto riguarda i casi di malattia di Hodgkin nei quali non vi è traccia di virus di Epstein-Barr nei tessuti malati, si è supposto che sia in causa un virus linfotrofo sconosciuto, con caratteristiche simili. 5. Normalmente i linfociti B svolgono la funzione di cellule presentanti gli antigeni ai linfociti T e, così facendo, li stimolano. Esistono dati che fanno pensare che le cellule di Reed-Sternberg pure stimolino i linfociti T, anche se non è chiaro come questo avvenga. Per cominciare, le cellule di Reed-Sternberg presentano alla superficie un marcatore di attivazione che è la molecola CD30. Questa si trova normalmente su cellule B, T e dendritiche attivate. Inoltre, attorno alle cellule di Reed-Sternberg si osservano, nella lesione della malattia di Hodgkin, molti linfociti T a stretto contatto, che formano immagini dette “rosetta”. La presentazione di antigeni da parte delle cellule di Reed-Sternberg non può avvenire come nei linfociti B normali, perché questi, prima di esporre alla loro superficie peptidi montati su cellule MHC di classe II, debbono interiorizzare le proteine dalle quali derivano i peptidi, legandole con il loro recettore immunoglobulinico. Dato che le cellule di Reed-Sternberg sono sprovviste di questo recettore, un processo di questo tipo non può avere luogo. Per tale ragione si è anche supposto che l’antigene implicato non sia esogeno, ma endogeno. Ossia, le cellule T che interagiscono con le cellule di Reed-Sternberg sarebbero autoreattive. Un punto importante è che i linfociti T così stimolati hanno una funzione Th2. Questo può anche essere un fattore di persistenza per le cellule di Reed-Sternberg,

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dato che sono solo i linfociti Th1 che eliminano le cellule presentanti l’antigene. 6. Un punto che ha sempre sollecitato interrogativi è come sia possibile che effetti clinici importanti siano dovuti a un numero limitato di cellule di Reed-Sternberg. Queste, infatti, costituiscono circa l’1% di tutti gli elementi presenti in una lesione della malattia di Hodgkin, essendo il resto rappresentato da elementi reattivi, come linfociti, macrofagi, granulociti neutrofili, eosinofili e fibroblasti. Recenti studi hanno spiegato il paradosso, dimostrando gli importanti effetti di citochine prodotte dalle cellule T stimolate e dalle cellule di Reed-Sternberg stesse. Perciò le alterazioni di fase acuta proprie della categoria B della malattia di Hodgkin sono spiegate con la produzione di IL-1, IL-6 e TNF-; la fibrosi osservata nella variante di sclerosi nodulare è attribuibile alla produzione di TGF- e del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF); l’eosinofilia notata nella variante di cellularità mista è dovuta alla IL-5; la linfopenia nella variante di deplezione linfocitaria all’azione combinata di TNF- e TGF- . B. Alterazioni immunologiche. In tutte le malattie neoplastiche in fase sufficientemente avanzata si può avere una depressione immunitaria. È peculiare della malattia di Hodgkin che una depressione elettiva della immunità cellulare, cioè di quella mediata dai linfociti T, si possa verificare precocemente e indipendentemente da qualsiasi compromissione dello stato generale. La recente identificazione della malattia di Hodgkin come un tumore producente citochine ha chiarito anche questo problema. L’immunodepressione è dovuta alla produzione di IL-4, IL-10 e TGF- . Queste citochine, infatti, antagonizzano l’azione dei linfociti T con funzione Th1. La IL-10 e il TGF- inducono poi cellule regolatrici rispettivamente chiamate Tr-1 e Th3 (Cap. 68). Questa peculiare anomalia determina una diminuita capacità per le reazioni di ipersensibilità ritardata ad antigeni intradermici di richiamo (PPD, antigeni fungini o streptococcici) o ad antigeni chimici impiegati per una sensibilizzazione intenzionale (DNCB); una ridotta attitudine al rigetto dei trapianti e un’aumentata suscettibilità a certi tipi di infezioni batteriche, fungine o virali. Il deficit immunologico non ha significato prognostico ed è indipendente dal tipo istologico e dall’estensione della malattia. C. Modalità di disseminazione. La malattia di Hodgkin ha partenza unifocale e procede, lungo i vasi linfatici, interessando aree linfonodali contigue, in parecchi casi anche con direzione contraria rispetto alla via normale di flusso. Inoltre le cellule di Reed-Sternberg, attraverso il dotto toracico, hanno accesso al circolo generale e possono colonizzare anche parenchimi sprovvisti di vasi linfatici afferenti. L’assenza di disseminazione estesa negli stadi precoci del morbo di Hodgkin è verosimilmente dovuta alla bassa potenzialità colonizzante delle cellule neoplastiche circolanti; con il progredire della malattia, però, progre-

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disce anche il deficit immunologico del paziente, il processo neoplastico non è più confinato entro i vasi linfatici ed ha luogo la disseminazione ematogena nei visceri. Il significato clinico e prognostico dell’interessamento di uno stesso organo o tessuto, come il fegato, il midollo, il cervello, i polmoni, i reni o la cute è ben diverso se la localizzazione si è verificata per contiguità da una sede patologica confinante (per es., un’adenopatia mediastinica con diffusione al parenchima polmonare) o se essa è secondaria a metastatizzazione per via ematica, come avviene negli stadi avanzati di malattia.

Classificazione istologica Gli schemi di sottoclassificazione istologica proposti tendono a segregare gruppi relativamente omogenei per quanto riguarda la composizione del tessuto patologico, più in particolare la proporzione relativa dei vari tipi cellulari e la presenza o meno di bande di tessuto di granulazione e fibre collagene, al fine di stabilire una certa correlazione tra quadro istologico e prognosi. Negli ultimi quarant’anni si sono succedute varie classificazioni; nel 1947 Jackson e Parker suddivisero il morbo di Hodgkin in paragranuloma, granuloma e sarcoma con riscontro di andamento via via più sfavorevole dal primo al terzo gruppo; a lungo è stata utilizzata la classificazione detta di Rye, proposta da Lukes et al. nel 1966, che riconosce quattro gruppi principali in ordine crescente di malignità istologica: 1) predominanza linfocitaria; 2) sclerosi nodulare; 3) cellularità mista; 4) deplezione linfocitaria. Attualmente si utilizza la classificazione WHO. Gli studi clinico-biologici hanno documentato come il morbo di Hodgkin comprenda due entità nosologicamente distinte: a) il morbo di Hodgkin nodulare a predominanza linfocitaria (NLPHL) e b) il morbo di Hodgkin classico (CHL). Il linfoma di Hodkin classico, a sua volta, è costituito da quattro sottotipi: sclerosi nodulare, cellularità mista, Hodgkin ricco di linfociti, deplezione linfocitaria. • Morbo di Hodgkin nodulare a predominanza linfocitaria (frequenza relativa del 5%). Corrisponde al paragranuloma della classificazione di Jackson e Parker e alla predominanza linfocitaria della classificazione di Rye. Il linfonodo è caratterizzato dalla presenza di una proliferazione in genere nodulare di cellule di Reed-Sternberg di origine B linfocitaria dalla morfologia caratteristica (cosiddette cellule a “popcorn” o cellule L&H, acronimo che significa cellule linfocitiche e istiocitiche ed è dovuto al loro peculiare aspetto) inserite in un’ampia rete di cellule follicolari dendritiche e di linfociti reattivi. Si ritiene che la cellula, la cui trasformazione dà origine alla malattia, sia un linfocito B, più precisamente un centroblasto del centro germinativo. I pazienti sono in genere di sesso maschile e nella fascia di età compresa tra 30 e 50 anni. • Morbo di Hodgkin classico. In oltre il 98% dei casi la cellula di origine è un linfocito B maturo il cui stadio differenziativo corrisponde ai linfociti B del cen-

tro germinativo. In rari casi la cellula di origine è un linfocito T maturo (post-timico). 1. Sclerosi nodulare (frequenza relativa del 70%). Il linfonodo è attraversato da bande di collageno che delimitano noduli costituiti da cellule di Reed-Sternberg e, in vario rapporto, linfociti, istiociti, plasmacellule, granulociti neutrofili ed eosinofili. Caratteristicamente, in questo tipo istologico le cellule di Reed-Sternberg appaiono, nei preparati istologici, retratte, lasciando sul loro contorno una lacuna che le separa dall’impalcatura generale del linfonodo e sono perciò dette “cellule lacunari”. La malattia di Hodgkin a sclerosi nodulare è più comune nelle giovani donne e più facilmente localizzata in sede cervicale bassa, sopraclaveare e mediastinica. 2. Cellularità mista (frequenza relativa del 20-25%). L’architettura del linfonodo è totalmente sovvertita da un infiltrato nel quale un discreto numero di cellule di Reed-Sternberg coesiste con linfociti, istiociti, plasmacellule, granulociti neutrofili ed eosinofili. Questo tipo istologico è più comune negli uomini che nelle donne, è più spesso accompagnato da sintomi costituzionali (categoria B) e può essere osservato in tutti gli stadi clinici della malattia. 3. Morbo di Hodgkin ricco di linfociti (frequenza relativa del 5%). È caratterizzato da cellule di Reed Sternberg disperse in un sottofondo di piccoli linfociti ed ha caratteristiche clinico-prognostiche simili a quelle del Morbo di Hodgkin nodulare a predominanza linfocitaria. 4. Deplezione linfocitaria (è la variante più rara, con una frequenza relativa < 5%). Le cellule di ReedSternberg sono numerose, mentre tra le rimanenti cellule i linfociti sono scarsi. Questo tipo istologico si osserva più spesso in pazienti anziani con malattia largamente diffusa. Nei pazienti in cui si sono eseguite biopsie multiple in sedi diverse si è documentata una notevole costanza di sottotipo istologico; biopsie in tempi successivi nello stesso paziente hanno dimostrato una relativa costanza del tipo istologico nella sclerosi nodulare ed una progressione da una forma istologica meno maligna ad una più maligna nei gruppi con predominanza linfocitaria e cellularità mista.

Clinica La malattia di Hodgkin ha due modalità di presentazione. In alcuni casi si ha la casuale constatazione di tumefazioni linfonodali (più spesso latero-cervicali) in un paziente che per il resto è asintomatico. In altri casi, il quadro clinico è dominato da quei sintomi e segni costituzionali che sono propri della categoria B dei linfomi e più in particolare dalla febbre. Quando questo accade con interessamento soltanto delle stazioni linfonodali profonde (per es., lombo-aortiche), la presentazione della malattia di Hodgkin è quella di una febbre prolungata di origine sconosciuta ed i primi sospetti diagnostici sono per una malattia infettiva.

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Il quadro clinico è comunque notevolmente influenzato dalla localizzazione della malattia. Verranno elencate le sedi più frequenti o più tipiche con le relative caratteristiche cliniche. A. Linfonodi superficiali. Sono interessati nel 90% dei pazienti, con le seguenti frequenze per la localizzazione isolata: linfonodi latero-cervicali da 60 a 80% con prevalenza a sinistra; linfonodi ascellari da 6 a 20%; linfonodi inguinali da 6 a 12%; l’adenopatia è spesso asimmetrica. La complicazione principale connessa con l’interessamento dei linfonodi superficiali è l’edema unilaterale dell’arto inferiore in presenza di adenopatia inguinale. I linfonodi tumefatti (riconosciuti come tali quando il loro diametro è superiore a 1 cm) sono per lo più di consistenza duro-elastica, non fusi tra di loro, indolenti. Solo raramente possono essere dolenti per la necrosi del tessuto neoplastico. B. Localizzazione intratoracica. Un’adenopatia mediastinica di grandi dimensioni si ha in circa il 10% dei casi in fase di presentazione, ma durante il decorso si verifica nel 66% dei pazienti. È di riscontro più frequente nelle giovani donne con istologia di sclerosi nodulare ed è frequentemente associata con adenopatia sopraclavicolare destra, perché il drenaggio linfatico del mediastino avviene prevalentemente verso questi linfonodi. L’interessamento dei linfonodi polmonari si ha in circa il 20% dei casi che presentano adenopatia mediastinica, più frequentemente in caso di adenopatia mediastinica massiva. Una delle complicazioni principali della malattia mediastinica è l’ostruzione della vena cava superiore con la conseguente sindrome clinica; possono inoltre verificarsi compressione della trachea e dei bronchi principali ed anche ostruzione esofagea con disfagia e rigurgito. Il morbo di Hodgkin polmonare, di riscontro in circa il 30% dei pazienti, ha sintomatologia non specifica, costituita da tosse non produttiva e dai segni dell’insufficienza respiratoria restrittiva; in quasi tutti i casi la localizzazione polmonare è secondaria all’adenopatia mediastinica. Il tumore può invadere la parete bronchiale, proliferare in sede endobronchiale e determinare una sintomatologia di broncostenosi. Infiltrati multipli intraparenchimali di aspetto nodulare si osservano nel 10-20% dei pazienti e rappresentano uno stadio IV di malattia. Tra le localizzazioni intratoraciche di evenienza relativamente rara vanno incluse quelle al cuore, al pericardio ed al timo. C. Localizzazione retroperitoneale e intraddominale. Il rilievo della frequenza di interessamento dei linfonodi retroperitoneali dipende dalla procedura diagnostica impiegata e raggiunge il 40% nei pazienti sottoposti a laparotomia. Lo staging chirurgico dimostra quasi regolarmente l’estensione della malattia ai linfonodi iliaci e paraortici nei pazienti con interessamento apparentemente iso-

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lato dei linfonodi inguinali. I cosiddetti linfonodi di Virchow (linfonodi sovraclaveari di sinistra) sono frequentemente interessati in presenza di morbo di Hodgkin addominale. Le complicazioni della malattia retroperitoneale sono rappresentate dai fenomeni ostruttivi, per esempio a livello degli ureteri con idronefrosi e pielonefrite secondaria, o dell’intestino, e dall’infiltrazione per contiguità anteriormente, a livello del tratto gastroenterico, e posteriormente, a livello del midollo spinale. L’interessamento dei linfonodi mesenterici, piuttosto raro, determina una sindrome da malassorbimento simile al morbo celiaco. A livello del tubo digerente va distinta la localizzazione secondaria a disseminazione dal retroperitoneo, con sede preferenziale allo stomaco e al pancreas (stadio III E), dal linfoma di Hodgkin primitivo del tratto gastroenterico, caratterizzato dall’assenza di linfonodi satelliti, di linfonodi in altre sedi o di interessamento splenoepatico (stadio I E). La localizzazione splenica è quasi costantemente associata all’interessamento dei linfonodi paraortici ed è rivelata con discreta approssimazione dalla splenomegalia. Tuttavia, il solo parametro delle dimensioni della milza, valutate sia con la semeiotica fisica che con le metodiche strumentali (TC, ecotomografia) non è sicuramente correlato al reperto istologico per l’esistenza di falsi negativi e di falsi positivi. I linfomi della categoria B sono frequentemente associati ad interessamento splenico. La splenomegalia può determinare un quadro di ipersplenismo. La frequenza dell’interessamento epatico allo staging iniziale è di circa il 10%; la diagnosi di compromissione epatica non è agevole: l’epatomegalia e le eventuali alterazioni dei test di funzionalità epatica non hanno valore probante sicuro; un dato certo si ottiene solo con biopsie epatiche in corso di laparotomia. D. Altre localizzazioni. A livello del sistema nervoso è possibile un quadro di compressione del midollo per disseminazione dai linfonodi retroperitoneali lungo le radici dei nervi spinali, attraverso i vasi linfatici perineurali, nello spazio epidurale; la sintomatologia è rappresentata da dolore alla colonna, graduale disfunzione motoria, perdita della sensibilità superficiale al di sotto del livello della compressione, infine alterazione del controllo degli sfinteri. Nel caso, piuttosto raro, di Hodgkin intracranico la sostanza cerebrale è per lo più interessata, per invasione perivascolare, da un’infiltrazione meningea contigua, a sua volta eventualmente associata ad una lesione scheletrica adiacente. Il prevalente interessamento a livello della base spiega la possibilità di lesioni dei nervi cranici, specie del III, VI e VII. Per documentare l’interessamento del midollo osseo va eseguita la biopsia che comunque sottostima la percentuale di positività, perché gli infiltrati hodgkiniani hanno distribuzione focale e quindi il prelievo bioptico può cadere in una zona di midollo non coinvolta dalla malattia. Va tenuto presente che se la diagnosi è già sta-

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ta accertata mediante biopsia in altra sede, la presenza di fibrosi midollare focale o diffusa, associata a lesioni granulomatose, anche in assenza di cellule di ReedSternberg, è da considerarsi come fortemente indicativa di Hodgkin midollare. 1. La localizzazione scheletrica analogamente a quanto avviene per il midollo, può verificarsi secondo l’una o l’altra delle modalità di diffusione; prevale nei maschi nel 3° e 4° decennio, le sedi più colpite sono la colonna dorsale e lombare seguita dallo sterno e dalle coste. Dal punto di vista radiologico il quadro non è tipico; la presenza di una massa paravertebrale associata a lesioni vertebrali è un reperto abbastanza indicativo. Gli unici segni clinici della localizzazione scheletrica sono una massa superficiale dolente e la febbre; come complicazioni frequenti si hanno fratture patologiche, collasso vertebrale e compressione del midollo spinale. L’interessamento scheletrico ha significato prognostico sfavorevole, paragonabile all’interessamento epatico. 2. Il morbo di Hodgkin cutaneo è generalmente considerato una manifestazione di malattia avanzata, da disseminazione ematogena, tuttavia in alcuni casi la cute può essere infiltrata per contiguità da un sottostante linfonodo; le lesioni cutanee sono caratteristiche, consistenti di noduli duri, lisci, rilevati, con colorazione disomogenea da eritematosa a purpurica, delle dimensioni da pochi millimetri a grandi placche ulcerate; le zone più frequentemente colpite sono le spalle, le scapole e le ascelle. E. Manifestazioni cliniche non specifiche. A proposito dello staging si sono elencati i sintomi costituzionali che definiscono la categoria B. La febbre è presente in circa il 30% dei casi ed è continua o ciclica; la febbre tipica, detta di Pel-Ebstein, caratterizzata da parecchi giorni o settimane di febbre alternati con periodi afebbrili, è relativamente rara (circa 10% dei casi), ma molto utile per la diagnosi. Un sintomo non bene spiegato che si nota in alcuni pazienti con malattia di Hodgkin (e che non è elencato tra quelli della categoria B dei linfomi perché non peggiora la prognosi) è un prurito diffuso, indipendente da localizzazioni cutanee della malattia. Un altro sintomo raro e di genesi oscura è il dolore indotto dall’ingestione o dall’iniezione endovenosa di alcool, localizzato nell’area interessata dal linfoma di Hodgkin. Il dolore insorge più spesso nei pazienti con interessamento mediastinico, leucocitosi, eosinofilia e fibrosi nel tessuto neoplastico e può precedere di molto i segni clinici e radiologici della malattia; esso di solito scompare dopo una terapia efficace e può ripresentarsi in occasione di una recidiva.

Esami di laboratorio Gli esami, obbligatori ed elettivi, da eseguire in corso di staging e le relative indicazioni sono già stati descritti. Vengono qui considerati alcuni aspetti peculiari per il morbo di Hodgkin a proposito del quadro radiologico del torace e degli esami ematochimici.

A. Radiografia del torace. Quando positiva, mostra la tumefazione linfonodale soprattutto al mediastino anteriore; al di sopra dell’ombra cardiaca si osservano opacità sporgenti nei campi polmonari, con aspetto “policiclico” caratteristico. L’interessamento dei linfonodi ilari è molto meno frequente e tipico. L’esame standard può essere completato dalla TC del mediastino. B. Esami ematologici. Tutti gli elementi figurati del sangue possono andare incontro a modificazioni in corso di linfoma di Hodgkin. L’anemia è la complicazione ematologica più frequente: può aversi il tipo ipocromico microcitico iposideremico con transferrinemia elevata, come da stillicidio ematico cronico (per es., da microemorragia a livello di localizzazioni gastroenteriche) oppure, molto più spesso, con transferrinemia bassa, come nell’anemia delle malattie croniche. Raramente l’anemia è megaloblastica da carenza relativa di folati; in rari casi si è riscontrata anemia emolitica autoimmune Coombs positiva. A carico della serie bianca può aversi leucocitosi con neutrofilia ed eosinofilia. La fosfatasi alcalina leucocitaria è elevata in fase di attività della malattia; l’eosinofilia con valori anche del 40-50% è più comune in presenza di lesioni cutanee e di sintomi sistemici. I linfociti, di solito normali di numero nelle fasi precoci, diminuiscono in fase avanzata; le piastrine sono numericamente normali o lievemente aumentate. In presenza di splenomegalia può aversi il quadro tipico dell’ipersplenismo con pancitopenia. C. Altri esami. La velocità di sedimentazione è elevata in fase di attività, di solito associata ai sintomi della categoria B; è persistentemente elevata in caso di interessamento epatico oppure osseo. Un dato interessante ma non specifico è una frequente elevazione della cupremia durante la fase attiva. L’iperuricemia in fase florida e in seguito alla terapia citoriduttiva si comporta come nelle malattie mielo-linfoproliferative in genere (aumenta cioè quando si ha distruzione di un numero elevato di cellule nucleate). Anche i livelli di LDH nel siero sono aumentati tanto più quanto più elevata è la distruzione cellulare. All’elettroforesi delle proteine del siero si ha frequente ipoalbuminemia, con aumento elettivo delle 2-globuline, dovuto all’aumento dell’aptoglobina e della ceruloplasmina. In circa la metà dei casi si riscontra aumento delle -globuline, dovuto ad aumento delle IgG e delle IgA; in fase avanzata si ha ipo--globulinemia. D. Prove immunologiche. Un dato costante, correlato con le fasi di attività della malattia, è l’alterazione precoce delle reazioni di tipo ritardato, che si valutano mediante intradermoreazione ad alcuni antigeni, come tubercolina (PPD), candidina, tricofitina ed altri. Questo tipo di test è in teoria viziato dalla mancanza di informazione circa una possibile esposizione precedente dei pazienti all’antigene saggiato, ma la pregiudiziale non sussiste quando si immunizza intenzionalmente il paziente con l’agente chimico da contatto “dinitroclorobenzene” (DNCB).

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Nel siero dei pazienti sono stati dimostrati autoanticorpi antilinfociti; si è già riferito dell’anemia emolitica autoimmune Coombs positiva.

Diagnosi In presenza di un quadro clinico suggestivo, deve essere basata sul reperto istologico da prelievo bioptico in sede di tessuto patologico. La diagnosi istologica è premessa indispensabile per affermare la presenza ed il tipo del linfoma e la sottoclassificazione istologica; la biopsia va ripetuta a livello della stessa sede o di un’altra localizzazione patologica se il primo prelievo non ha permesso di ottenere un dato certo; successivamente a una diagnosi istologica sicura, si procede a stabilire lo stadio. Il problema dello staging è particolarmente importante nella malattia di Hodgkin perché la particolare modalità di disseminazione di questo linfoma fa sì che una notevole quota di pazienti si trovi in uno stadio di malattia localizzata, almeno nelle fasi iniziali. La prognosi e le strategie terapeutiche, di fronte a una malattia localizzata o diffusa, possono essere molto differenti. Si può dire che è importante riconoscere accuratamente i pazienti in stadio I, II (A e B) e quelli in stadio III A con localizzazione limitata alla milza e ai linfonodi dell’addome superiore (del peduncolo splenico, celiaci e portali) e che costituiscono un sottostadio detto III A1, e discriminarli da quelli in stadio IV, III B e III A con interessamento dei linfonodi paraortici e pelvici, che costituiscono un sottostadio detto III A2. La laparatomia con splenectomia era considerata un approccio diagnostico particolarmente accurato per la maggior parte dei pazienti e dirimente quando si riteneva che la terapia (radiante o sistemica) fosse legata all’identificazione di una malattia addominale occulta. Attualmente la laparatomia con splenectomia è eseguita raramente (e solo in casi molto selezionati) dal momento che la terapia sistemica ha un ruolo preponderante anche negli stadi iniziali della malattia. La diagnosi differenziale prende in considerazione affezioni diverse a seconda del tipo di presentazione e della sede di malattia. La linfomegalia isolata va differenziata dall’adenopatia satellite di infezioni acute, per esempio del cavo orofaringeo con adenopatia sottomandibolare o, più raramente, dall’adenopatia di infezioni croniche (tubercolosi, lue, toxoplasmosi), dalla malattia da graffio di gatto. Anche metastasi in sede linfoghiandolare di neoplasie in organi profondi (si sono già menzionati i linfonodi di Virchow) possono essere costituite da tumefazione linfoghiandolare unica, di consistenza dura, aderente ai piani sottostanti ed alla cute. Le adenopatie multiple vanno differenziate dalla sarcoidosi (frequente e tipico il reperto radiologico di adenopatia ilare bilaterale), dalle adeniti infettive croniche, più raramente dalle adeniti in corso di brucellosi, mononucleosi infettiva ed altre affezioni virali. Nel caso di localizzazioni extralinfatiche si pone la diagnosi differenziale con le neoplasie dei vari organi e

apparati: solo l’esame istologico è in grado di discriminare una neoplasia del tessuto linfatico da una neoplasia solida. In caso di localizzazione intraddominale senza adenopatie periferiche la sintomatologia può limitarsi ad una febbre continua o remittente: se si ha un sospetto fondato di linfoma addominale va eseguita la laparotomia esplorativa con i consueti prelievi bioptici.

Decorso e prognosi Il decorso è completamente influenzato dal tipo e dall’entità della risposta terapeutica, ossia dall’evenienza di una remissione completa seguita da un periodo di tempo in cui non si apprezzano segni di malattia; quando la durata del periodo asintomatico, in assenza di terapia, è superiore ai 2 anni, il paziente può con buona probabilità considerarsi guarito. La prognosi è più sfavorevole negli stadi avanzati, specie di tipo B; in presenza di malattia mediastinica massiva; in caso di istologia a deplezione linfocitaria; in caso di età avanzata; nel sesso maschile. L’evoluzione sfavorevole del linfoma di Hodgkin è dominata dalla grave compromissione immunologica aggravata dai provvedimenti terapeutici (radio-chemioterapia) e dall’eventuale splenectomia. Le manifestazioni cliniche dell’immunodeficienza sono soprattutto le gravi infezioni e l’aumentato rischio di seconda neoplasia. L’infezione rimane la più frequente causa di morte; le sepsi da germi Gram+ sono per lo più dovute a Streptococcus pneumoniae, Stafilococco aureo; Stafilococco epidermidis; tra i Gram– prevalgono Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa. Di comune riscontro sono anche le micosi da Candida e da Aspergillo e le infezioni virali da cytomegalovirus e soprattutto da virus dell’herpes zoster, che costituisce l’infezione più frequente in questi pazienti. Nel morbo di Hodgkin, particolarmente dopo chemioterapia con farmaci alchilanti, vi è un’aumentata incidenza di leucemia acuta mieloide, di sarcoma di Kaposi, di neoplasie epiteliali.

Terapia (*) La malattia di Hodgkin rappresenta il capostipite del gruppo ancora ristretto delle neoplasie maligne guaribili con terapia medica. Gli attuali programmi terapeutici consentono di ottenere la guarigione nel 70-75% dei pazienti affetti da malattia di Hodgkin; tuttavia, esistono numerosi problemi aperti, con proposte e atteggiamenti spesso conflittuali tra i vari centri di ricerca e risultati conseguentemente confusi. Gli obiettivi della ricerca sono attualmente condensabili nei seguenti punti: • ulteriore miglioramento dei risultati terapeutici, con individuazione di fattori prognostici che consentano (*) E. Bucci, G. Di Lucca.

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di definire pazienti “ad alto rischio”, la cui bassa probabilità di cura con le terapie convenzionali giustifica l’allocazione in protocolli più intensivi; • ottimizzazione del trattamento per i pazienti “a rischio standard”, con limitazione delle metodiche invasive di stadiazione (per es., laparotomia per gli stadi iniziali sovradiaframmatici), riduzione dei campi e delle dosi di radioterapia, scelta di schemi chemioterapici più concentrati, in grado di ottenere un numero ancora più elevato di risposte complete e, soprattutto, una percentuale di sopravvivenza libera da malattia prossima al 100%; • riduzione della tossicità precoce e tardiva; tra i fenomeni tardivi legati alla terapia, emerge in modo sempre più evidente il rischio di seconde neoplasie maligne indotte da farmaci antiproliferativi (alchilanti, epipodofillotossine) e dalla terapia radiante. In sintesi, si potrebbe riassumere il significato degli studi in corso con lo slogan “curare di più facendo meno danni”. Il trattamento della malattia di Hodgkin è basato fondamentalmente sulla radioterapia (trattamento di elezione negli stadi iniziali e complementare alla chemioterapia negli stadi avanzati, soprattutto per un miglior controllo di masse neoplastiche voluminose, “bulky”) e sulla chemioterapia. L’identificazione dei fattori prognostici per la risposta alla terapia e alla sopravvivenza gioca un ruolo fondamentale nel disegno delle nuove strategie terapeutiche, e rappresenta pertanto uno dei più intensi obiettivi della ricerca. Per questo motivo, accanto a parametri tradizionali (età, sesso, sintomi “B”, VES, stadio Ann Arbor, presenza di masse “bulky”, ecc.), emergono nuovi fattori prognostici “biologici” (per es., livello della molecola CD30 solubile, livello di IL-6 nel siero) in grado di consentire una definizione più appropriata delle categorie di rischio. In linea di massima, la classificazione in stadi di Ann Arbor (nella versione modificata proposta durante una conferenza a Cotswolds) resta il punto di partenza per la stratificazione dei trattamenti, consentendo di dividere in stadi iniziali (in genere, si fa riferimento con questa denominazione agli stadi I-II), intermedi e avanzati (II BX, III B, IV). A. Terapia degli stadi iniziali. Le maggiori controversie nel trattamento degli stadi iniziali (I-II) vertono sulla necessità di proseguire con la stadiazione chirurgica di routine (laparotomia), sull’estensione dei campi e sulle dosi di radioterapia e sull’indicazione ad introdurre precocemente una terapia combinata (chemioterapia + radioterapia). La radioterapia rappresenta infatti il trattamento “storico” della malattia di Hodgkin ed è tuttora il punto di riferimento nel trattamento degli stadi iniziali. Nel corso degli anni si è proceduto ad una progressiva limitazione dei campi di trattamento; da diversi anni, per esempio, la radioterapia sulla pelvi ha perso ogni indicazione (se si eccettuano i rari casi a presentazione esclusiva sottodiaframmatica) e le modalità di trattamento più utilizzate sono la radioterapia linfonodale subtotale (comprendente, oltre alle regioni

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sovradiaframmatiche, la cosiddetta “vanga”, ossia la regione lombo-aortica, le iliache comuni con esclusione della pelvi, l’ilo splenico e, quando non sia stata attuata una stadiazione chirurgica, la milza) e la “mantellina”. Per l’attuazione di una radioterapia con intento curativo la stadiazione clinica (“clinical staging”, CS) è uno strumento imperfetto di valutazione dell’estensione della malattia; con la laparotomia viene riconosciuto un interessamento sottodiaframmatico in circa il 25-30% dei pazienti classificati come stadio I-II sulla base del semplice esame clinico e delle procedure radiologiche. La tecnica di esecuzione prevede la splenectomia con successiva sezione della milza in “fettine” di 3 mm di spessore, l’esame macroscopico del fegato e il suo campionamento bioptico con una biopsia cuneiforme del lobo destro, tre agobiopsie “random” del lobo destro e sinistro, oltre naturalmente alla biopsia di ogni area visivamente sospetta, e il campionamento casuale di tutte le aree linfonodali a rischio con l’asportazione dei linfonodi sospetti all’ispezione e alla palpazione. Il trattamento con sola radioterapia dei pazienti con interessamento sottodiaframmatico (stadio III) comporta un rischio eccessivo di recidiva; in questi casi l’adozione precoce della chemioterapia ha prodotto un netto miglioramento dei risultati. Anche nei pazienti in stadio iniziale (I, II) con sintomi sistemici la terapia di combinazione aumenta la percentuale di risposte complete e riduce il rischio di recidiva; in questi pazienti, pertanto, la stadiazione chirurgica (“pathological staging”, PS) è stata abbandonata, in quanto il significato finale della laparotomia, più che prognostico o terapeutico (non vi è nessuna prova che la rimozione di una milza interessata migliori le prospettive di risposta e di sopravvivenza), è quello di modificare la strategia terapeutica, destinando alla chemioterapia i pazienti con interessamento occulto sottodiaframmatico. Una serie di studi conclusi negli ultimi anni ha dimostrato che nei pazienti a prognosi favorevole (definiti in base a semplici fattori prognostici, come il numero di sedi linfonodali, l’età e la VES) è possibile rinunciare alla laparotomia senza compromettere i risultati del trattamento. Nelle categorie prognostiche meno favorevoli dello stadio I-II e nello stadio III A, il trattamento di riferimento è rappresentato da 4-6 cicli di chemioterapia (attualmente, lo schema più adottato universalmente è l’ABVD, descritto nei dettagli in seguito), seguita da irradiazione limitata alle sedi iniziali di malattia (cosiddetta “involved field”). B. Terapia degli stadi intermedi e avanzati. Storicamente, la malattia di Hodgkin è stata la prima neoplasia maligna umana di cui sia stata dimostrata la curabilità con la chemioterapia. Ciò viene fatto risalire al 1964, quando un gruppo di ricercatori del National Cancer Institute (NCI) di Bethesda (presso Washington), facente capo a Vincent T. DeVita jr, mise a punto una combinazione di farmaci denominata con l’acronimo MOPP (mecloretamina, vincristina = OncovinTM, procarbazina, prednisone). Tutti i farmaci di questa combinazione avevano dimostrato una buona attività come agenti singoli, anche se nessuno era stato in gra-

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do di produrre guarigioni. La revisione dell’esperienza originale del NCI ha dimostrato che la MOPP è in grado di produrre un tasso di CR dell’84%; in tutto, il 54% dei pazienti può ritenersi guarito con il trattamento di prima linea. La MOPP ha rappresentato lo schema di riferimento per la terapia degli stadi intermedi e avanzati per oltre 15 anni. Tuttavia, l’applicazione su larga scala di questo ciclo ha dimostrato che, a contrastarne l’indubbia efficacia, sull’altro piatto della bilancia pesa l’importante tossicità. La MOPP possiede un tossicità acuta (emesi; necrosi da stravaso, particolarmente grave per la mecloretamina; depressione midollare; neuropatia periferica e autonomica da vincristina, a volte permanente) e una tossicità tardiva, i cui aspetti salienti sono il danno gonadico (sterilità permanente in quasi il 100% dei maschi e in oltre il 50% delle femmine) e l’induzione di seconde neoplasie maligne (sia solide che ematologiche). Per questo motivo, sin dalla metà degli anni Settanta, uno degli sforzi principali dei ricercatori è stato quello di elaborare regimi chemioterapici che riducessero questi rischi, oltre a mantenere, o possibilmente a migliorare, l’elevata attività antitumorale della MOPP. La prima reale alternativa alla MOPP è stata rappresentata da uno schema originariamente elaborato dal gruppo di Bonadonna all’Istituto Nazionale Tumori (INT) di Milano come terapia di “salvataggio” per i pazienti non responsivi alla MOPP o ricaduti dopo una CR. Questo regime, il cui acronimo è ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina), ha ottenuto risposte complete nel 60% dei pazienti sfuggiti alla MOPP. Partendo da questa premessa, l’INT Milano ha confrontato la MOPP con l’ABVD come trattamento di prima linea, dimostrandone la sostanziale equivalenza in termini di efficacia. L’ABVD, tuttavia, sembra avere una tossicità acuta più contenuta e soprattutto, non contenendo farmaci alchilanti, provoca un danno gonadico nettamente inferiore e un rischio leucemogeno quasi irrilevante. Lo spettro di tossicità dell’ABVD è differente; i rischi maggiori sono da ascrivere alla fibrosi polmonare secondaria a bleomicina e alla cardiotossicità dell’adriamicina. Non è del tutto chiaro se la dacarbazina (farmaco moderatamente mielotossico, ma notevolmente ematogeno) sia un componente fondamentale dello schema; secondo molti Autori, essa potrebbe essere omessa senza compromettere l’efficacia. Successivamente, uno schema basato sull’alternanza mensile di MOPP e ABVD (MOPP/ABVD), introdotto per cercare di superare la resistenza intrinseca ai chemioterapici esponendo rapidamente la neoplasia a molti agenti attivi, si è dimostrato superiore alla sola MOPP. Lo studio più importante, che ancora oggi provoca intense discussioni e sembra aver influenzato in modo decisivo le scelte di trattamento per la seconda metà degli anni Novanta, è quello condotto dal Cancer and Leukemia Group B (CALGB), che ha confrontato, in pazienti affetti da malattia di Hodgkin in stadio III-IV, tre tipi di trattamento chemioterapico: MOPP vs ABVD vs MOPP/ABVD. In questo studio, MOPP/ABVD e ABVD sola hanno dimostrato una pari efficacia (CR

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82% vs 81%, sopravvivenza libera da malattia, RFS, a 3 anni, 64% in entrambi i bracci) e un’efficacia nettamente superiore alla MOPP da sola (CR 69%, RFS 48%). Se la tendenza attuale è quella di considerare l’ABVD come schema di riferimento, si stanno sempre più diffondendo regimi di chemioterapia rapidamente alternante (con somministrazione settimanale di farmaci a diverso spettro di tossicità, come lo schema proposto dal gruppo californiano di Stanford (Stanford V) o quello proposto dal gruppo tedesco (BEACOPP). Sono in corso studi di confronto tra l’ABVD e questi nuovi schemi. Si può concludere che il trattamento standard degli stadi intermedi e avanzati della malattia di Hodgkin consiste nella chemioterapia (ABVD, MOPP/ABVD alternante o MOPP/ABVD ibrido) per 6-8 cicli e comunque per 2 cicli oltre l’ottenimento della remissione completa. Resta da definire il ruolo della radioterapia come consolidamento. Numerosi studi dimostrano come essa sia un complemento irrinunciabile per le sedi di malattia “bulky”, particolarmente a livello mediastinico. La radioterapia “involved field” sulle sedi residue di malattia sembra comunque migliorare i risultati a lungo termine; un’applicazione più sistematica della radioterapia potrebbe invece gravare eccessivamente in termini di tossicità a breve e lungo termine, come suggerito anche da un recente studio del gruppo francese GELA. C. Terapia delle recidive. I pazienti che non rispondono alla terapia di prima linea (“primariamente refrattari”) hanno una prognosi molto grave, mentre i pazienti che, pur ottenendo una risposta obiettiva, non raggiungono una CR con la terapia di prima linea hanno una prognosi più sfavorevole rispetto ai pazienti che hanno una recidiva dopo aver ottenuto una CR. La recidiva dopo sola radioterapia rappresenta la situazione più favorevole. La percentuale di CR e di sopravvivenza a lungo termine di questi pazienti non si discostano significativamente da quelle di pazienti con lo stesso stadio di malattia non pretrattati. Sia la MOPP che l’ABVD che l’alternanza dei due regimi sono molto efficaci nell’indurre CR dopo il fallimento della radioterapia, ma si deve considerare l’elevato rischio di sindromi mielodisplastiche e di leucemie mieloidi acute secondarie che presentano pazienti splenectomizzati, irradiati e quindi trattati con schemi chemioterapici contenenti alchilanti. L’ABVD sembra dunque da preferire in questa situazione. Il problema delle recidive dopo una chemioterapia di prima linea è più complesso. Tradizionalmente, le recidive tardive, definite come le recidive che compaiono ad oltre 1 anno dall’ottenimento di una CR, non sono considerate espressione di una vera resistenza, ma di una mancata eradicazione biologica della malattia con la chemioterapia di prima linea. Il ritrattamento con lo stesso regime chemioterapico può ottenere una nuova CR in un numero elevato di casi. Anche gli studi dell’INT di Milano confermano che è possibile indurre un’elevata percentuale di CR trattando i pazienti con recidiva tardiva con lo stesso schema chemioterapico utilizzato in prima linea o con altri

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schemi “convenzionali”, ma che la sopravvivenza a lungo termine non supera il 45% e che il prezzo da pagare in termini di tossicità iatrogena è molto salato. In ogni caso, la sempre maggiore diffusione di regimi alternanti (MOPP/ ABVD o MOPP/ABV) ha provocato la proliferazione di una serie di regimi chemioterapici di “salvataggio” comprendenti, per la maggior parte, farmaci non inclusi nel trattamento di prima linea. In realtà, nessuno di questi regimi ha dimostrato una chiara superiorità rispetto agli altri, e le percentuali di risposta completa non superano quasi mai il 30-40%. Dei pazienti che ottengono una remissione completa con questi regimi “convenzionali”, non più del 30% ha remissioni sufficientemente lunghe da poter essere considerato guarito: quindi, la strategia convenzionale di trattamento “salva” solo il 10-20% dei pazienti con recidive precoci o con seconda recidiva. La maggior parte di questi regimi è quindi attualmente utilizzata (in pazienti con meno di 60 anni e in buone condizioni generali) per indurre una riduzione della massa tumorale prima di una chemioterapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo o di cellule staminali periferiche. L’approccio con chemioterapia ad alte dosi è oggi raccomandato in tutti i pazienti in recidiva o incapaci di ottenere una risposta completa dopo un adeguato trattamento chemioterapico di prima linea, con caratteristiche di età, condizioni cliniche e funzione d’organo (midollo osseo, cuore, polmoni, fegato, reni) in grado di sopportare il trattamento. Non esiste ancora accordo univoco su quale sia il momento migliore per ricorrere a questa strategia: secondo alcuni Autori, recidive tardive con estensione limitata e assenza di fattori prognostici sfavorevoli (per es., assenza di sintomi B e interessamento extralinfonodale assente o limitato) potrebbero essere gestite in modo conservativo, con un regime chemioterapico “convenzionale”, rimandando ad un’eventuale seconda recidiva la scelta della megachemioterapia con trapianto. Inoltre, recidive linfonodali limitate ad una singola regione possono essere sottoposte a radioterapia (ovviamente, se non precedentemente irradiate) con ottimi risultati in termini di sopravvivenza libera da malattia. Tuttavia, tutte le esperienze concordano sul dato che la percentuale di successi ottenibili con la megachemioterapia è inversamente proporzionale al numero di trattamenti precedenti; un atteggiamento attendista potrebbe dunque compromettere la sopravvivenza. È pratica comune far precedere al trattamento megachemioterapico 2-3 cicli di trattamento a dosi convenzionali, a scopo di testare la sensibilità della recidiva alla chemioterapia. Questo riscontro ha infatti un importante valore prognostico: dopo trapianto, la sopravvivenza delle recidive “sensibili” è nettamente superiore a quella delle recidive “resistenti”. I risultati a lungo termine delle procedure mieloablative con trapianto di midollo osseo autologo o di cellule staminali periferiche sono piuttosto eterogenei, ma le sopravvivenze libere da malattia, nelle casistiche più attendibili, vanno dal 45 al 75% a 3 anni. Evidentemente, la selezione dei pazienti gioca un ruolo molto impor-

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tante. Per quanto migliorata, la mortalità legata alla procedura si aggira ancora tra il 5 e il 10%. Per i pazienti non candidabili a un trattamento megachemioterapico, la chemioterapia convenzionale offre una ridotta probabilità di guarigione, anche se possono esistere situazioni più favorevoli in cui si possono conseguire risultati buoni. Nel caso di pazienti con plurime recidive, in condizioni generali scadute, si possono comunque usare regimi moderatamente tossici (come la CEP) o addirittura farmaci singoli (per es., vinblastina o CCNU) per raggiungere la palliazione dei sintomi. D. Tossicità iatrogena. Il problema più importante legato alla terapia della malattia di Hodgkin è dato dalla tossicità a lungo termine, che si manifesta sotto forma di danno d’organo (sterilità, ipotiroidismo, fibrosi polmonare, cardiopatia) o con la comparsa di seconde neoplasie maligne. Sin dalla prima metà degli anni Settanta fu evidente che pazienti in remissione da una malattia di Hodgkin dopo trattamento chemioterapico avevano un rischio notevolmente aumentato di sviluppare una leucemia acuta della linea mieloide, per lo più preceduta da una sindrome mielodisplastica. In generale, il rischio relativo per pazienti trattati con chemioterapia contenente alchilanti è stato stimato superiore a 100 rispetto alla popolazione generale, con una probabilità attuariale dell’8-12% a 15 anni dal trattamento, anche se la concentrazione più elevata di leucemie secondarie si osserva tra 4 e 10 anni di distanza. I fattori di rischio più importanti sono il trattamento prolungato con farmaci alchilanti (in particolare, la mecloretamina e il chlorambucil, in misura esponenziale con un numero di cicli di chemioterapia superiore a 6), con nitrosouree (che pertanto non dovrebbero essere utilizzate nel trattamento di prima linea) e con combinazioni contenenti epipodofillotossine (VP-16 e VM-26), che si associano, in particolare, all’insorgenza di leucemie mielomonocitiche o monoblastiche (M4 o M5) con una caratteristica alterazione cromosomica a livello della regione 11q23. L’aggiunta della radioterapia sembra avere un meccanismo additivo sul rischio di leucemia. Si deve ricordare come la prognosi delle leucemie secondarie sia quasi uniformemente infausta, in ragione di un’elevata resistenza alla chemioterapia. In anni più recenti è emerso anche un aumento del rischio di sviluppare seconde neoplasie solide. Le neoplasie per le quali è stata dimostrata con sicurezza un’associazione con un precedente trattamento per malattia di Hodgkin sono linfomi non Hodgkin (in genere, si tratta di linfomi diffusi a grandi cellule a comportamento aggressivo), sarcomi dell’osso e dei tessuti molli, carcinomi polmonari, carcinomi tiroidei, melanomi, carcinomi gastrici. A differenza di quanto descritto per le leucemie secondarie, la radioterapia gioca un ruolo fondamentale per la predisposizione a sviluppare tumori solidi, in quanto essi insorgono pressoché esclusivamente in aree precedentemente irradiate. Il rischio di sviluppare linfomi non Hodgkin sembra essere invece genericamente correlato all’immunosoppressione derivante dal trattamento, ed è funzione dell’estensione

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della radioterapia e del numero di cicli di chemioterapia. Mentre le leucemie secondarie insorgono quasi esclusivamente entro i primi 10 anni dal completamento della terapia, il rischio di tumori solidi è modesto prima di tale limite, ma aumenta progressivamente dopo 10 anni. La tossicità gonadica è un’altra complicanza disabilitante. La MOPP provoca azoospermia nel 100% dei casi, mentre l’ABVD e altri regimi non contenenti alchilanti hanno questo effetto secondario in una ridotta percentuale di casi (35% per l’ABVD), molti dei quali recuperano una potenziale fertilità a distanza di alcuni mesi dal termine del trattamento. L’azione sulla funzione gonadica femminile è in relazione all’età; la castrazione da farmaci si verifica in oltre il 50% delle donne con più di 35 anni, mentre l’insufficienza ovarica è per lo più transitoria nelle pazienti con meno di 30 anni. Infine, devono essere ricordati i danni ad altri organi. L’irradiazione del collo provoca frequentemente alterazioni della funzione tiroidea, in genere transitorie, anche se un ipotiroidismo permanente è stato riscontrato in circa il 5% dei pazienti. L’irradiazione del mediastino, oltre ai possibili effetti tossici acuti, può provocare una fibrosi polmonare o, molto più frequentemente, un’alterazione subclinica delle prove di funzionalità respiratoria. La somministrazione di farmaci pneumotossici come la bleomicina e le nitrosouree sembra aumentare notevolmente l’incidenza di alterazioni permanenti della funzione respiratoria. Inoltre, la radioterapia toracica comporta un aumento del rischio di coronaropatia, particolarmente elevato nei pazienti irradiati in età giovanile (< 20 anni). Un’alterazione della frazione di eiezione clinicamente rilevante è rara dopo la sola radioterapia, ma sembra aumentare con l’esposizione a farmaci cardiotossici, come le antracicline.

LINFOMI NON HODGKIN L’incidenza dei linfomi non Hodgkin (NHL) è circa doppia rispetto a quella del linfoma di Hodgkin. Questi linfomi sono complessivamente rari, circa il 2% di tutte le neoplasie; il rapporto maschi/femmine è intorno a 1,4:1; l’età di incidenza varia a seconda del tipo citologico, in particolare i linfomi a basso grado di malignità insorgono dopo i 20 anni, con un picco tra il 6° e il 7° decennio; i linfomi ad alto grado di malignità colpiscono anche l’età infantile e giovanile; il tipo linfoblastico è più frequente nei primi 2 decenni. Circa il 70% di questi linfomi, se si adotta un criterio patologico e si include nel gruppo la leucemia linfatica cronica (LLC), appartiene al gruppo a bassa malignità. Per quanto riguarda il tipo immunologico, l’80% dei linfomi non Hodgkin sono derivati da linfociti B e la maggior parte di essi è rappresentata da sottogruppi derivanti dalle cellule del centro follicolare, con immunoglobuline alla superficie ed eventualmente nel citoplasma, in quantità da moderata ad abbondante, per lo più IgM (con o senza IgD, se alla superficie), raramente con IgG.

Eziopatogenesi Come per tutte le neoplasie, l’eziologia dei linfomi non Hodgkin non è nota; alcuni fattori, sia ambientali che dell’ospite, sembrano rivestire una certa importanza. Il riscontro di focolai di aggregazione familiare, sia pure rari, ha fatto supporre l’esistenza di virus leucemogeni lenti, però la dimostrazione sicura di un virus leucemogeno è limitata al retrovirus della leucemia umana a cellule T (HTLV-1), responsabile del linfoma a cellule T concentrato in particolari zone geografiche. Anche per la micosi fungoide sembra che si sia isolato un retrovirus, per lo meno in alcuni casi. Un discorso a parte merita il linfoma di Burkitt per quanto riguarda la forma endemica di alcune zone dell’Africa tropicale e della Nuova Guinea ed i casi sporadici, ubiquitari. Nella forma africana si è dimostrata una forte associazione tra virus di Epstein-Barr e linfoma di Burkitt, con la dimostrazione di anticorpi antiEBV nel siero dei pazienti, mentre questa associazione è meno evidente nei casi sporadici che si verificano nelle aree geografiche ove il virus di Epstein-Barr dà origine di regola alla mononucleosi infettiva; d’altra parte si è notato, a lunga distanza di tempo, un modesto aumento di incidenza del linfoma nei pazienti che avevano sofferto di mononucleosi infettiva (il problema è discusso nel capitolo 81 dedicato alla mononucleosi infettiva). Un’aumentata incidenza di linfomi si è rilevata negli anestesisti, nei veterinari, in coloro che lavorano con cloruro di vinile, negli operai addetti alle raffinerie del petrolio; l’esposizione a radiazioni ionizzanti non pare significativa. Un’elevata predisposizione allo sviluppo di linfomi si è dimostrata nei pazienti portatori di deficit immunologici primari; nei portatori di sindrome di Sjögren e nei soggetti affetti da malattie immunopatologiche (lupus eritematoso, artrite reumatoide) soprattutto se trattati con farmaci immunosoppressori; nei riceventi di trapianto cardiaco o renale con la conseguente terapia immunosoppressiva. Nei pazienti con linfoma non Hodgkin vi è aumentato rischio di insorgenza di carcinoma polmonare, carcinoma della cute, leucemia acuta non linfatica. In questi linfomi sono state dimostrate parecchie anomalie citogenetiche tra cui la più caratteristica è la traslocazione di materiale cromosomico dal braccio lungo del cromosoma 8 al cromosoma 14: t (8, 14). Questo reperto, quasi costante e da ritenersi patognomonico nel linfoma di Burkitt, è stato occasionalmente riscontrato anche in altri linfomi derivanti da linfociti B. A differenza della malattia di Hodgkin, i linfomi non Hodgkin hanno notevole capacità di diffusione per via linfatica ed ematica e restano solo per un tempo limitato allo stadio di malattia localizzata. Un grado estremo di diffusione è la progressione verso una fase leucemica e si è visto, a proposito della classificazione di queste malattie, che esistono notevoli collegamenti tra i linfomi non Hodgkin e le leucemie linfatiche. La relativa probabilità di progressione del linfoma ad una fase leucemica è in funzione delle caratteristiche

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fisiologiche delle cellule normali corrispondenti: le cellule della serie linfocitica piccole e ben differenziate normalmente circolano nel sangue periferico e seguono modalità di migrazione ben definite. Perciò il linfoma linfocitico, sia poco che ben differenziato, invade con discreta frequenza il sangue periferico e diventa una leucemia. Al contrario, le cellule primitive e gli elementi del centro del follicolo sono normalmente fissi nei tessuti extramidollari e meno frequentemente circolano nel sangue periferico. Infine il linfoma di Burkitt è un esempio di sovrapposizione tra linfoma e leucemia acuta; quando si presenta come leucemia è il tipo L3 della classificazione FAB (Cap. 47).

Classificazione istologica Abbiamo anticipato che i linfomi non Hodgkin pongono vari problemi classificativi. La tabella 49.4 riporta un confronto tra la classificazione secondo la Working Formulation, quella di Rappaport e quella di Kiel. La classificazione REAL, con le sue corrispondenze, quando possibili, con la Working Formulation, è riportata nelle tabelle 49.5 e 49.6. Una comprensione dei termini impiegati in queste classificazioni è resa più facile se si hanno presenti gli aspetti morfologici e funzionali dei linfociti nella risposta immunitaria e la loro collocazione nella struttu-

Tabella 49.4 - Classificazione dei linfomi non Hodgkin. Confronto tra la WF e le classificazioni di Rappaport e di Kiel. WORKING FORMULATION (WF) A

B

C

D

E F

G

H

I

J

LM a piccoli linfociti LLC plasmocitoide LM follicolare a piccole cellule clivate con aree diffuse con sclerosi LM follicolare misto a piccole cellule clivate e a grandi cellule con aree diffuse con sclerosi LM follicolare a grandi cellule con aree diffuse con sclerosi LM diffuso a piccole cellule clivate con sclerosi LM diffuso misto a piccole e grandi cellule con sclerosi con cellule epitelioidi LM diffuso a grandi cellule con sclerosi clivate non clivate LM a grandi cellule immunoblastico plasmacitoide a cellule chiare polimorfo con cellule epitelioidi LM linfoblastico a cellule convolute a cellule non convolute LM a piccole cellule non clivate Burkitt con aree follicolari

Diversi: LM composito Micosi fungoide LM istiocitico vero Plasmocitoma extramidollare LM inclassificabile Altri

RAPPAPORT

KIEL

LM linfocitico ben differenziato

LM linfocitico, LLC LM linfoplasmacitico Linfoplasmocitoide LM centrocitico follicolare

LM nodulare poco differenziato

LM nodulare misto linfoistiocitico

LM centroblastico-centrocitico follicolare-diffuso

LM nodulare istiocitico

LM centroblastico-centrocitico follicolare-diffuso

LM diffuso linfocitico poco differenziato LM diffuso misto-linfoistiocitico

LM diffuso istiocitico

LM centroblastico-centrocitico diffuso LM linfoplasmocitoide, polimorfo LM centroblastico-centrocitico diffuso LM a grandi centrociti LM centroblastico diffuso

LM diffuso istiocitico

LM immunoblastico LM della zona T LM a cellule linfoepitelioidi

LM linfoblastico

LM linfoblastico a cellule convolute inclassificabile LM linfoblastico tipo Burkitt linfoblastico B

LM diffuso indifferenziato Burkitt non Burkitt

Micosi fungoide LM plasmocitico

LM = Linfoma maligno; per le lettere dell’alfabeto da A a J si vedano le figure 49.7 e 49.8 e il testo. A, B, C = basso grado di malignità; D, E, F, G = malignità intermedia; H, I, J = alto grado di malignità.

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Tabella 49.5 - Confronto tra la classificazione REAL dei linfomi non Hodgkin e la WF: linfomi “indolent”. REAL

WORKING FORMULATION

LLC-linfoma a piccoli linfociti, LLC prolinfocitica LLC-linfoma a cellule T, leucemia prolinfocitica Leucemia a grandi linfociti granulari Leucemia a cellule capellute Linfoma del centro follicolare (grado I) Linfoma del centro follicolare (grado II) Linfoma B della zona marginale (MALT, linfonodale, splenico) Micosi fungoide

LINEA CELLULARE

A A, E A, E Non classificata B C Non classificato Non classificata

B T T, NK B B B B T

Tabella 49.6 - Confronto tra la classificazione REAL dei linfomi non Hodgkin e la WF: linfomi aggressivi. REAL Linfoma del centro follicolare (grado III) Linfoma della zona mantellare Linfoma diffuso a grandi cellule B Linfoma primario mediastinico a cellule B Linfoma a cellule T periferiche Linfoma a cellule T angioimmunoblastico Linfoma-leucemia a cellule T dell’adulto Linfoma angiocentrico Linfoma a cellule T intestinale Linfoma anaplastico a grandi cellule

WORKING FORMULATION

LINEA CELLULARE

D E F, G, H G F, G, H Non classificato Non classificato Non classificato Non classificato H

B B B B T T T T T T (70%) Null (30%) T (90%) B (10%) B (80%) T (20%) B (95%) T (5%)

Linfoma linfoblastico a precursori di cellule T/B

I

Leucemia linfoblastica a precursori di cellule T/B

Non classificata

Linfoma di Burkitt

ra dei linfonodi. La figura 49.7 dimostra l’evoluzione dei precursori linfoidi in cellule T e B, che avviene indipendentemente dalla stimolazione con antigeni (per questo motivo queste cellule sono anche chiamate T1 e B1). Dopo l’incontro con l’antigene i linfociti divengono grandi cellule che si moltiplicano (immunoblasti) dalle quali derivano le cellule effettrici: altri linfociti nel caso delle cellule T, plasmacellule che secernono anticorpi nel caso delle cellule B. Nel corso di queste risposte vengono generate le cosiddette cellule memoria (T2 e B2). È interessante che le cellule memoria della linea B sono prodotte nei centri germinativi dei follicoli e perciò sono chiamate, a seconda del grado di maturazione, centroblasti e centrociti. I centroblasti sono grandi cellule con caratteri di immaturità, i centrociti sono cellule di medie e piccole dimensioni e hanno un nucleo particolare caratterizzato da una profonda incisura (che può essere descritto con l’aggettivo inglese “cleaved”, che è stato da molti trasformato nel neologismo italiano “clivato”; un significato analogo ha l’aggettivo inglese “indented”, che è stato italianizzato in “indentato”). La figura 49.8 mostra la struttura ge-

J

nerale di un linfonodo e le sedi di origine dei vari tipi di linfomi non Hodgkin secondo la Working Formulation (indicate con le lettere dell’alfabeto che corrispondono ai diversi tipi di linfoma). La figura riporta anche la sede di partenza della malattia di Hodgkin e dell’istiocitosi maligna. A. Correlazioni immunologiche. Numerosi sono i marcatori immunofenotipici individuabili con anticorpi monoclonali (molecole CD) che sono di grande utilità per distinguere le singole forme di linfoma nella classificazione REAL. In questo testo non è di grande utilità parlarne in dettaglio, ma può essere interessante ricordare alcuni particolari che possono stabilire una corrispondenza tra le singole entità nosologiche e le funzioni dei linfociti. 1. Linfomi B “indolent”. La leucemia linfatica cronica (LLC), nella sua forma classica, è dovuta all’accumulo di piccoli linfociti maturi che esprimono molecole IgM e IgD alla superficie e che sono anche provvisti del marcatore CD5 (che è normale per le cellule T). La leucemia prolinfocitica è una variante di questa forma con

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MALATTIE DEL SANGUE E DEGLI ORGANI EMOLINFOPOIETICI

I

A

H

A

Ag

Linfocita pre-T A Linfocita T1

Immunoblasto T

Linfocita T2

Cellula linfoplasmocitoide

H

Cellula staminale linfoide

Ag PLASMOCITOMA Immunoblasto B Centrocito Linfocita pre-B

Linfocita B1 Centroblasto

Linfocita B2

Centro germinativo I-J

A D-G

C-F B-E

A

Figura 49.7 - Evoluzione morfofunzionale della popolazione linfocitaria B e T a partire dalla cellula staminale linfoide. I linfomi non Hodgkin originano dalla proliferazione monoclonale di un linfocita arrestatosi in una ben precisa fase della sua naturale linea di trasformazione (le lettere in neretto corrispondono ai vari tipi di NHL secondo la WF).

Istiocitosi mal.

S F S

F PC F

PC

NHL = B, C, D, E, F, G

NHL = A, H, I, J HD

Figura 49.8 - Struttura morfofunzionale di un linfonodo. È indicata la sede di origine dei linfomi non Hodgkin. PC = paracorticale; F = follicolo; S = seno; NHL = non Hodgkin linfoma; HD = Hodgkin linfoma. Le lettere dell’alfabeto dall’A a J corrispondono ai vari tipi di NHL secondo la WF.

una maggiore espressione sulla membrana plasmatica di molecole immunoglobuliniche. Come si spiegherà meglio nel capitolo 68, i linfociti B CD5+ sono fisiologicamente deputati alla secrezione di anticorpi IgM a bassa affinità, largamente cross-reagenti. I linfomi follicolari sono così classificati dal sito anatomico della loro partenza. Sono descritti in tre gradi, a

seconda delle caratteristiche delle loro cellule: grado I (piccole cellule “clivate”), grado II (misto, con piccole cellule “clivate” e grandi cellule) e grado III (grandi cellule). Quest’ultimo è, in realtà, un linfoma aggressivo. Si tratta di forme con una notevole tendenza alla disseminazione, e questo è spiegato con il fatto che le cellule che le costituiscono sono dotate sulla loro membrana plasmatica di molecole (CD44, L-selectina) implicate nell’insediamento tissutale dei linfociti (“homing”) e nella loro ricircolazione. Si suppone che i linfomi della zona marginale siano formati da cellule B memoria. Si tratta di linfociti che hanno alla loro superficie IgM, ma non IgD e che possono trovarsi nelle mucose (soprattutto gastrointestinali), derivando dal cosiddetto MALT (Mucosal Associated Lymphoyd Tissue). Sono perciò anche detti maltomi. Possono però proliferare anche nei linfonodi (in questo caso è stata usata anche la denominazione di “linfoma monocitoide”) e nella milza (linfoma splenico con o senza linfociti villosi). 2. Linfomi T “indolent”. Le LLC, la leucemia prolinfocitica a cellule T e i linfomi a cellule T cutanei (come la micosi fungoide) sono dovute all’accumulo di linfociti T maturi con fenotipo helper (CD4+), con casi occasionali che esprimono CD4 e CD8. La leucemia a grandi linfociti granulari è dovuta all’espansione o di linfociti T citotossici (CD8+) o di cellule natural killer (CD16+, CD56+). 3. Linfomi B aggressivi. Del linfoma del centro follicolare di grado III si è già parlato. Il linfoma della zona

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mantellare è così chiamato perché origina dai follicoli linfatici primari e dal mantello dei follicoli linfatici secondari. Il linfoma diffuso a grandi cellule è la forma più comune in questo gruppo e le sue cellule presentano alla superficie varie molecole di attivazione dei linfociti B. Lo stesso vale per il linfoma di Burkitt, con una distinzione tra la forma endemica (africana) e quella non endemica (americana). Solo la prima, infatti, ha il genoma del virus di Epstein-Barr integrato nelle cellule, che esprimono in superficie il recettore per questo virus (CD21). 4. Linfomi T aggressivi. Il linfoma a cellule T periferiche (o post timiche), nonostante la sua aggressività, è dovuto alla proliferazione di cellule che esprimono il fenotipo di linfociti T maturi, anche se è variabile l’espressione delle molecole di superficie che le contraddistinguono. Per lo più si tratta di cellule CD4+, ma in una minoranza dei casi, il fenotipo è quello dei linfociti T citotossici, CD8+. Esistono sottotipi istologici con particolari presentazioni cliniche delle quali si parlerà in seguito. Le forme anaplastiche sono formate da cellule che, pur con fenotipo di linfociti T maturi, esprimono anche il marcatore CD30 (Ki-1), che è indicativo di intensa capacità replicativa. Le forme linfoblastiche sono dovute alla proliferazione di cellule che corrispondono ai timociti allo stadio II. B. Correlazioni cliniche. Riportiamo qualche caratteristica delle più importanti forme di linfoma. 1. Linfoma maligno a piccoli linfociti (A della Working Formulation). Comprende il 20% dei linfomi non Hodgkin. Quando gli elementi neoplastici passano nel sangue periferico ha luogo una tra le varie forme di leucemia linfatica cronica (si veda in seguito). Quando i linfociti avanzano nella maturazione e arrivano a secernere immunoglobuline (varietà plasmacitoide) compare nel sangue una componente monoclonale (Cap. 50). Questo tipo di linfomi si verifica più facilmente oltre il 4° decennio di vita, più negli uomini che nelle donne, e di solito con un tipo di linfoadenopatia generalizzata. Nonostante lo stadio clinico solitamente avanzato la malignità è modesta. 2. Maltoma. Si tratta della localizzazione extralinfonodale del linfoma B della zona marginale che comunemente è dovuta a trasformazione neoplastica di cellule MALT (si veda il paragrafo sulle correlazioni immunologiche). Le localizzazioni possibili sono a carico del tratto gastrointestinale, quello respiratorio, le ghiandole lacrimali e salivari (possibile evoluzione della sindrome di Sjögren), la tiroide, le ghiandole mammarie o i polmoni. Di solito non si ha invasione midollare. Nel caso della localizzazione gastrica, che è la più frequente, si è notata una associazione con l’infezione da Helicobacter pylori. Un’interessante osservazione è che, in alcuni pazienti, l’eradicazione di questa infezione con antibiotici fa regredire il linfoma. Questo induce a pensare che, almeno in una fase iniziale, tale proliferazione linfomatosa sia sollecitata da un antigene. 3. Linfoma della zona mantellare. È stato chiamato in passato “linfoma centrocitico” e “linfoma a linfociti

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intermedi”. Le sue cellule presentano un profilo immunoistochimico caratteristico: positività per antigeni comuni a tutti i linfociti B e per l’antigene CD5, negatività per due antigeni che sono invece positivi sui linfomi a piccoli linfociti (CD23) e sui linfomi del centro follicolare (CD43). Nel 73% dei casi esiste una traslocazione cromosomica caratteristica. Si tratta di un linfoma relativamente raro (1-8% di tutti i linfomi non Hodgkin) che colpisce per lo più soggetti di sesso maschile con più di 55 anni di età. Le tipiche sedi di localizzazione sono i linfonodi, la milza, il fegato, il tratto gastrointestinale e il midollo osseo. Il sangue periferico è coinvolto nel 13-38% dei casi e la mucosa o sottomucosa intestinale fino al 20% dei casi. Qualsiasi regione del tratto gastroenterico può essere colpita e la malattia si presenta spesso come una poliposi intestinale multipla. I sintomi dei linfomi si osservano in circa un terzo dei pazienti. 4. Linfoma primario mediastinico a cellule B. Si tratta di un linfoma localizzato al mediastino, caratterizzato da una proliferazione di cellule B, con l’aspetto di grandi elementi clivati o no, commisti a rare cellule di tipo Reed-Sternberg, su uno sfondo di sclerosi. È perciò una forma clinica che pone problemi di diagnosi differenziale con la malattia di Hodgkin. 5. Linfoma diffuso a grandi cellule B. È una forma molto aggressiva che colpisce strutture linfoidi ed extralinfoidi (tratto gastrointestinale, testicoli, ossa, tiroide, ghiandole salivari, pelle o cervello). Anche il fegato, i reni e i polmoni possono essere colpiti. La malattia è fortemente invasiva, con compressione locale di vasi sanguigni, vie aeree, nervi periferici. Esiste una forte correlazione tra l’invasione del midollo e la propagazione della malattia al sistema nervoso centrale. Colpisce di solito pazienti di mezza età o più vecchi. 6. Linfomi aggressivi a cellule T. Questi contengono varie entità. a) Il linfoma a cellule T periferiche è così chiamato perché le sue cellule presentano lo stesso immunofenotipo delle cellule T normali del sangue periferico. Dal punto di vista clinico è però molto simile al linfoma diffuso a grandi cellule B. b) Il linfoma a cellule T angioimmunoblastico è una malattia degli anziani con insorgenza acuta e caratterizzata da linfoadenopatia, rash cutaneo, epatosplenomegalia e sintomi B. Sono comuni la plasmocitosi, l’iper-globulinemia policlonale e la positività del test di Coombs. c) Il linfoma angiocentrico si presenta in due varianti: una nasale, probabilmente correlata con il virus di Epstein-Barr e in passato chiamata “granuloma letale della linea mediana” (Lethal Midline Granuloma), e una polmonare, in passato inclusa nello spettro di una particolare vasculite, la granulomatosi linfomatoide (Cap. 19). d) Il linfoma a cellule T intestinale può essere l’evoluzione del morbo celiaco (enteropatia da glutine). È solitamente localizzato all’ileo e può provocare fenomeni occlusivi e perforazione.

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e) Il linfoma anaplastico a grandi cellule T CD30+ è più spesso extralinfonodale e si presenta con caratteristiche cliniche simili a quelle del linfoma diffuso a grandi cellule B. 7. Forme particolari. Della micosi fungoide, della sindrome di Sézary e del linfoma di Burkitt si parla più oltre, nella clinica dei linfomi. Nello stesso paragrafo si torna sul linfoma mediastinico a grandi cellule B. Di altre forme di linfoma-leucemia si parla nel paragrafo dedicato alle forme rare di leucemia linfatica cronica. In conclusione, i linfomi non Hodgkin sono più spesso a cellule B che a cellule T (rapporto 4:1). In genere, a parità di categoria classificativa, i linfomi T hanno un andamento clinico più grave rispetto ai linfomi B. La maggioranza insorge nei linfonodi; circa un terzo dei casi inizia in sedi extralinfonodali, ricche, però, di tessuto linfatico: orofaringe, intestino, midollo osseo, cute. Tutti, anche se in misura variabile, tendono a colonizzare linfonodi circostanti o gruppi linfonodali lontani: la milza, il fegato, il midollo osseo; in alcuni casi, le cellule neoplastiche possono riversarsi nel sangue dando un quadro di leucemia.

Clinica I sintomi costituzionali quali febbre, dimagramento, sudorazione, che fanno classificare il linfoma nella categoria B, sono più rari che nel linfoma di Hodgkin e sono ugualmente correlati con uno stadio avanzato di malattia. I linfomi non Hodgkin esordiscono in sede linfonodale classica in circa il 66% dei casi; per il rimanente hanno sede di partenza extranodale. I linfonodi interessati con maggior frequenza sono i latero-cervicali ed i sovraclaveari ma tutte le stazioni linfonodali possono essere implicate e qualche volta la sede di presentazione è a livello dei linfonodi epitrocleari o brachiali. I linfonodi interessati dalla malattia hanno dimensione variabile, da una nocciola fino a masse di notevole grandezza; nella stessa stazione linfoghiandolare essi sono frequentemente fusi tra loro, di consistenza aumentata fino a lignea, aderenti alla cute sovrastante, talvolta con ulcerazione della cute. Nei pazienti con linfoma diffuso, la linfoadenopatia bilaterale latero-cervicale bassa o sopraclavicolare è più frequentemente associata a malattia mediastinica di quanto non si abbia con una localizzazione latero-cervicale unilaterale; la malattia mediastinica (o ilare) è presente complessivamente in circa il 25% di tutti i casi fin dall’inizio ed è tipica del linfoma linfoblastico T, ove è presente nel 90% dei casi. La sindrome mediastinica, da ostruzione della vena cava superiore, è piuttosto rara. Un reperto curioso nei linfomi non Hodgkin è d’altra parte quello del cosiddetto “salto del mediastino” ossia, in una certa quota di casi, l’assenza di compromissione mediastinica in presenza di adenopatia latero-cervicale e/o sovraclaveare bilaterale.

La splenomegalia è abbastanza frequente, con percentuale diversa a seconda del tipo istologico, quasi costante nel linfoma immunoblastico; una splenomegalia di notevoli dimensioni è di solito indicativa di progressione leucemica. Le sedi extranodali di localizzazione iniziale dei linfomi, con percentuale di interessamento un po’ diversa a seconda del tipo citologico sono, in ordine di frequenza decrescente: l’anello di Waldeyer, il tratto gastroenterico, la cute ed il tessuto sottocutaneo; seguono, con percentuali dal 2 al 7%, le localizzazioni alle ossa, all’occhio, alle ovaie, ai testicoli, alla tiroide, alla mammella, all’encefalo, alle ghiandole salivari, ai polmoni. Le varie localizzazioni extralinfatiche, in particolare a livello dello stomaco, delle gonadi, ecc., danno sintomatologia identica a quella dei tumori solidi nella stessa sede. La localizzazione iniziale più frequente è quella all’anello di Waldeyer, ossia al tessuto linfatico delle tonsille, della base della lingua, del palato molle, del naso-faringe; in circa la metà dei casi si ha compromissione contigua dei linfonodi cervicali; una buona parte dei pazienti si presenta già all’inizio con contemporanea compromissione gastrica ed una certa quota sviluppa interessamento gastrico durante i primi 2 anni di decorso. Tra le localizzazioni al tratto gastroenterico, ove esistono numerose strutture linfoepiteliali nello stomaco e nell’intestino a vari livelli, il linfoma gastrico è il più comune (circa il 20% di tutti i linfomi extranodali); meno frequente è la localizzazione all’intestino tenue; abbastanza comune è la localizzazione epatica. Le localizzazioni cutanee si presentano sotto forma di noduli duri, intracutanei, incolori o con un colorito tipico rosso-bluastro. Le localizzazioni al sistema osseo possono determinare dolore localizzato alla pressione e fratture spontanee. Il linfoma primitivo, localizzato al sistema nervoso centrale, più frequente nei pazienti immunodepressi dopo trapianto d’organo, può essere multifocale o costituito da una massa singola. La localizzazione pleurica, isolata o associata a linfoma polmonare, presenta versamento di tipo essudatizio o chiloso, con reperto citologico positivo. A. Esami di laboratorio. Gli esami di laboratorio presentano alterazioni analoghe a quelle già descritte per la malattia di Hodgkin, ma con queste differenze: • le alterazioni di fase acuta (aumento della velocità di eritrosedimentazione, aumento delle 2-globuline) sono meno spiccate che nella malattia di Hodgkin in fase attiva; • si può riscontrare un aumento della lattico-deidrogenasi (LDH), con significato prognostico sfavorevole; • non si osserva l’eosinofilia; • non sono frequenti le precoci alterazioni immunologiche proprie della malattia di Hodgkin; • nell’elettroforesi delle proteine del siero si può notare ipo--globulinemia, talora con presenza di bande monoclonali (Cap. 50); una iper--globulinemia a

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banda larga è possibile nel linfoma immunoblastico a cellule B; • è possibile osservare nel siero un aumento della concentrazione di 2-microglobulina (che costituisce la parte invariante degli antigeni di istocompatibilità di I classe).

Diagnosi La diagnosi presenta problemi analoghi a quelli descritti per il morbo di Hodgkin; in questo gruppo di linfomi la diagnosi istologica definisce oltre alla presenza anche il tipo del linfoma (e quindi il grado di malignità) ed è un criterio prognostico importante. I criteri di staging del linfoma di Hodgkin sono stati applicati anche ai linfomi non Hodgkin, però il sistema si è rivelato meno valido perché mentre nell’Hodgkin si incontrano tutti e quattro gli stadi con frequenza all’incirca uguale, la maggior parte dei pazienti con linfoma non Hodgkin appartiene agli stadi III e IV; la correlazione tra stadio e prognosi è imperfetta; l’importanza dei segni generali sistemici, molto significativa per il linfoma di Hodgkin, lo è molto meno per questi linfomi. Uno staging sequenziale non chirurgico dimostra prontamente e sicuramente una malattia disseminata (IV stadio) in oltre il 60% dei casi, utilizzando soltanto la biopsia ossea e, in caso di risultato normale di questa, la diagnostica per immagini avanzata (TC, RM) che ha sostituito la linfografia. A questo scopo è indicata una biopsia del tessuto linfo-adiposo retroclavicolare destro (biopsia alla Daniel’s) che risulta positiva nel 10-15% dei casi.

Decorso e prognosi Il decorso, influenzato dalla terapia, dipende soprattutto dal tipo istologico e dallo stadio al momento della presentazione, ossia dallo stato di diffusione del linfoma quando viene iniziato il trattamento. Per quanto riguarda il tipo istologico, tutti i linfomi maligni che contengono come componente principale cellule piccole o di media grandezza appartengono al gruppo a basso grado di malignità e tendono ad avere una storia naturale indolente di 5-10 anni o più. Il linfoma immunoblastico ha decorso naturale più aggressivo, ma quando risponde al trattamento può essere controllato a lungo dai farmaci. Il linfoma della zona T ha decorso particolarmente rapido, anche se costituito da cellule in parte di tipo maturo. Con frequenza diversa nei diversi tipi citologici è possibile l’evoluzione istologica di una forma a basso grado di malignità verso un istotipo ad alto grado di malignità; questa evoluzione non è a priori prevedibile, non pare influenzata dalla terapia ed ha evenienza variabile nell’ambito dello stesso fenotipo. A proposito dello stadio di presentazione il linfoma centroblastico ha la percentuale più elevata (circa il 50%) di stadi I e II, seguito dal linfoma immunoblastico e centrocitico.

Va ancora notato che una compromissione extralinfatica iniziale limitata non è obbligatoriamente da considerare come un linfoma in stadio IV e non ha necessariamente prognosi sfavorevole; per esempio, i pazienti con linfoma localizzato al tratto gastroenterico hanno prognosi relativamente favorevole, a meno che esso non faccia parte di un linfoma già disseminato. I protocolli terapeutici attualmente in uso consentono ad una quota rilevante di pazienti una sopravvivenza di molti anni con una buona qualità di vita; un discreto numero di essi con linfoma ad alto grado di malignità (~ 30%) sopravvive senza più sottoporsi a terapia e senza segni di malattia da almeno 5 anni ed è da considerare guarito. L’evoluzione terminale della malattia è dovuta alla cachessia neoplastica o all’insorgenza di complicanze infettive non più dominabili, favorite dallo stato di depressione immunitaria secondario alla neoplasia e al trattamento chemioterapico.

Terapia (*) I linfomi non Hodgkin rappresentano una categoria estremamente eterogenea dal punto di vista biologico e clinico-prognostico. Ne deriva che sempre più l’approccio terapeutico a questa patologia è riservato a specialisti in grado di decodificare il messaggio contenuto nella complessa terminologia di classificazione e di interpretare correttamente aspetti biologici e clinici determinanti di una specifica varietà. Si possono però esporre alcuni concetti generali rimandando a testi specialistici tutti i necessari dettagli terapeutici. I linfomi sono, in generale, patologie chemio e radiosensibili, per cui chemioterapia (Tab. 49.7) e radioterapia sono le principali armi a disposizione. La chirurgia aveva e soprattutto ha un ruolo sempre più limitato agli aspetti diagnostici. Esistono linfomi a diverso grado di aggressività a seconda dell’istotipo e di altri fattori biologici; in funzione di ciò i trattamenti possono essere più o meno aggressivi. Anche all’interno di una stessa variante l’estensione della malattia nel singolo paziente può variare molto e, come noto, lo stadio clinico secondo Ann Arbor ne è una rappresentazione. A. Linfomi ad elevata aggressività (per es., il linfoma linfoblastico e il linfoma di Burkitt) ricordano molto il comportamento delle leucemie e spesso ne condividono le modalità terapeutiche che si basano su polichemioterapie intensive, eventualmente seguite da trapianto di midollo autologo o allogenico per impedirne la ricaduta. Analogamente alle leucemie si tratta di forme di cui è possibile ottenere la guarigione, con percentuali che variano molto in funzione dei fattori di rischio (età, coinvolgimento midollare, del sistema ner(*) E. Bucci, G. Di Lucca.

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Tabella 49.7 - Linfomi non Hodgkin. Composizione dei principali regimi chemioterapici. PRIMA GENERAZIONE • COPP ciclofosfamide, vincristina (OncovinTM), procarbazina, prednisone • BACOP bleomicina, adriamicina, ciclofosfamide, vincristina, prednisone • COMLA ciclofosfamide, vincristina, methotrexate, acido folinico (= leucovorin), Ara-C • CHOP ciclofosfamide, adriamicina (in inglese: hydroxydaunorubicin), vincristina, prednisone

SECONDA GENERAZIONE • m-BACOD methotrexate, bleomicina, adriamicina, ciclofosfamide, vincristina, desametasone • ProMACE → MOPP (sequenza flessibile) prednisone, methotrexate, adriamicina, ciclofosfamide, etoposide Dopo l’ottenimento della massima risposta si passa a MOPP (si veda morbo di Hodgkin) • COP-BLAM ciclofosfamide, vincristina, prednisone, bleomicina, adriamicina, procarbazina (MatulaneTM) • CHOP → HOAP-Bleo → IMPV-16 (terapia sequenziale) CHOP sino a massima risposta, poi adriamicina, vincristina, Ara-C, prednisone, bleomicina Sino a massima risposta, poi ifosfamide, methotrexate, VP-16

voso centrale, elevazione delle LDH) e a prezzo di un grosso impegno terapeutico. B. Linfomi aggressivi (il linfoma diffuso a grandi cellule B è l’esempio tipico; comportamento simile mostrano il linfoma anaplastico a grandi cellule T e “null” e il linfoma a cellule T “periferiche”) possono talora presentarsi con una malattia localizzata (stadi I e II). Se le linfoadenopatie sono inferiori ai 10 cm (ovvero nonbulky), non vi sono sintomi sistemici o altri fattori prognostici negativi, il trattamento di scelta consiste in una sequenza chemio-radioterapica, ovvero 4 cicli di polichemioterapia contenente antracicline (classico schema CHOP dove C = ciclofosfamide, H = adriamicina, O = iniziale di un nome commerciale di vincristina, P = prednisone) seguiti da radioterapia sulle sedi interessate dalla malattia. Le possibilità di guarigione sono elevate e tanto più quanto è limitata la malattia. I linfomi aggressivi in stadio avanzato necessitano quasi esclusivamente un approccio polichemioterapico mentre la radioterapia, la cui utilità non è dimostrata con certezza, viene riservata alle sedi iniziali “bulky” al termine del trattamento chemioterapico. La chemioterapia deve perseguire l’obiettivo della remissione completa della malattia che, in genere, si raggiunge con 4-6 cicli (se ciò non accade bisogna ricorrere a terapie di salvataggio) a cui se ne aggiungono 2 di consolidamento. La scelta di quale tipo di polichemioterapia impie-

TERZA GENERAZIONE • ProMACE/MOPP “ibrida” • ProMACE-CytaBOM Regime ibrido tra ProMACE (si veda a lato) e Ara-C, bleomicina, vincristina • COP-BLAM III come la COP-BLAM (si veda a lato) ma con infusione continua di vincristina e bleomicina • F-MACHOP 5-fluorouracile, methotrexate, AraC, ciclofosfamide, adriamicina, vincristina, prednisone • MACOP-B methotrexate, adriamicina, ciclofosfamide, vincristina, prednisone, bleomicina Somministrazione settimanale alternata di farmaci mielotossici e non mielotossici • LNH-84 Induzione: ciclofosfamide, adriamicina, vindesina, bleomicina, prednisone, methotrexate intratecale Consolidamento: methotrexate ad alte dosi, ifosfamide, VP-16, 1-asparaginasi, Ara-C Intensificazione tardiva: ciclofosfamide, Ara-C, VM-26, bleomicina, prednisone

gare è un problema estremamente complesso e molto dibattuto, ma è chiaro che dipende soprattutto dalle caratteristiche clinico-prognostiche della malattia. È ormai universalmente accettato un modello prognostico denominato International Prognostic Index (IPI) che, in base a parametri facilmente ricavabili (età minore o maggiore di 60 anni, LDH normali o elevate, stato di validità conservato ovvero paziente ambulatoriale oppure compromesso ovvero paziente costretto a letto dalla malattia, stadio I-II secondo Ann Arbor oppure IIIIV, presenza di una oppure di più d’una localizzazione extralinfonodale di malattia), consente di assegnare un paziente a categorie di rischio basso, intermedio-basso, intermedio-alto o alto di ricaduta con relative percentuali di sopravvivenza a 5 anni che vanno da più del 70% a meno del 25%. Per i pazienti a basso rischio (e per una parte dei pazienti a rischio intermedio-basso) 6-8 cicli di polichemioterapia CHOP (o analoghi) sono il trattamento standard al di fuori di studi sperimentali controllati. Questi ultimi, se ben concepiti, sono comunque sempre giustificati poiché è auspicabile un ulteriore miglioramento della prognosi, specie dei casi in cui altri aspetti biologici della malattia o clinici fanno temere un maggior rischio di ricaduta. Nelle categorie di rischio intermedio-alto e alto alcuni studi, seppur su casistiche “selezionate”, hanno chiaramente dimostrato che la chemioterapia ad alte dosi

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seguita da reinfusione di midollo autologo o di cellule staminali periferiche è superiore alla polichemioterapia standard. Non vi è ancora accordo, tuttavia, sulla migliore sequenza e combinazione di farmaci. È necessario pertanto che i pazienti vengano trattati nell’ambito di studi clinici controllati. La polichemioterapia seguita da trapianto di midollo è inoltre il trattamento di scelta delle recidive mentre le chemioterapie convenzionali di salvataggio contenenti farmaci non-cross resistenti non superano il 10% di successo. Nell’ambito dei linfomi aggressivi vi è, come noto, un’elevata percentuale di localizzazioni primitivamente extranodali che hanno delle peculiarità terapeutiche. Per frequenza ed importanza ricordiamo quella gastrica e cerebrale. Negli anni recenti è molto cambiato l’approccio ai linfomi aggressivi gastrici nel senso che l’intervento chirurgico, che un tempo si praticava sempre, ora è ritenuto necessario solo nei casi di perforazione o sanguinamento in atto. Negli altri il trattamento di scelta iniziale è la polichemioterapia seguita o meno da radioterapia. Nei linfomi cerebrali primitivi è necessaria una chemioterapia con alte dosi di farmaci in grado di penetrare la barriera emato-encefalica (methotrexate, citosina arabinoside) seguita da radioterapia. C. Linfomi poco aggressivi (“indolent”). Esempio tipico sono i linfomi follicolari di grado I e II ma anche i linfomi della zona marginale hanno un comportamento simile. Possono anch’essi presentarsi in forma localizzata e andare incontro a guarigione o a lunghi periodi di remissione se trattati con sola radioterapia. Brevi cicli di chemioterapia riduttiva possono essere utili in forme “bulky”. In presenza di malattia avanzata si sa che queste forme, pur con una lunga storia clinica, non possono guarire definitivamente con le terapie convenzionali. Pertanto se il paziente è asintomatico, la malattia progredisce lentamente, non vi sono segni di compromissione di organi vitali, masse voluminose o complicanze immunitarie si può differire il trattamento e limitarsi alla sola osservazione. Quando si rende necessario un trattamento la scelta è ampia e dipende dalla strategia globale. Se l’obiettivo è conservativo, il paziente non è giovane e si è al di fuori di studi sperimentali, il trattamento di scelta è una monochemioterapia con alchilanti per os, associata a prednisone in presenza di complicanze autoimmuni o quando è necessaria una rapida riduzione di masse piuttosto voluminose, seguita eventualmente da radioterapia sui residui di malattia. Se ci si pone in un’ottica più aggressiva o sperimentale che si prefigge obiettivi di maggiore durata della remissione di malattia o addirittura di guarigione le opzioni sono varie e vanno da polichemioterapie contenenti antracicline associate o meno ad interferone- a mono o polichemioterapie contenenti nuovi analoghi delle purine (fludarabina, cladribina) fino a polichemioterapie ad alte dosi seguite da trapianto di midollo. In associazione o in alternativa a queste opzioni sono già disponibili in commercio, o lo saranno tra breve, anticorpi monoclonali

anti CD20 o anticorpi coniugati con iodio131. In un prossimo futuro verranno probabilmente impiegate anche nuove modalità di immunoterapia. Anche al di fuori di studi clinici tutte queste armi possono essere utilizzate in varia sequenza e associazione alla ricaduta di malattia non prima di avere verificato l’efficacia residua della terapia utilizzata in precedenza. Delle nuove entità anatomopatologiche inserite nella classificazione REAL e non presenti nelle classificazioni precedenti almeno due meritano un cenno. D. Linfomi MALT a basso grado gastrici. Possono andare in remissione in elevata percentuale di casi con la sola terapia antibiotica eradicante l’Helicobacter pylori. In caso di inefficacia o recidiva le opzioni sono la monochemioterapia con alchilanti, la radioterapia e la gastrectomia totale (data la frequente multifocalità della malattia). E. Linfomi a cellule mantellari. Benché meno aggressivi di altri all’esordio, questi linfomi hanno la peggiore prognosi, in quanto sostanzialmente refrattari ai trattamenti chemioterapici convenzionali. Sono pertanto raccomandate terapie sperimentali. Solo se il paziente non è candidabile per età o condizioni generali si può ricorrere a radioterapia nelle malattie localizzate e a polichemioterapie convenzionali nelle malattie avanzate.

Forme particolari Micosi fungoide e sindrome di Sézary 1. Micosi fungoide. È un linfoma delle cellule T helper, con particolare predilezione per l’invasione cutanea; colpisce tutte le razze, prevale nel sesso maschile con un rapporto di 2:1; è diagnosticata di solito nel 5° decennio, raramente si riscontra anche in età giovanile; è responsabile di circa l’1% delle morti per linfoma. In pochi casi è stato isolato nel siero dei pazienti il retrovirus HTLV-1; spesso l’inizio coincide con una reazione cutanea da farmaci, con una dermatite cronica allergica da contatto o con altre eruzioni eczematose. Vi sono parecchie forme cliniche della micosi fungoide, il cui nome deriva dall’aspetto “fungoide” dei tumori cutanei. Nella “forma comune” la lesione si sviluppa progressivamente durante un periodo di mesi od anni, passando dalla fase di chiazze squamose a quella di placche infiltrate e poi di formazioni di aspetto tumorale. Nella forma “eritrodermica” (a tipo di “uomo rosso”) la cute è sede di un eritema intenso poco squamoso, vi sono discreta infiltrazione cutanea, adenopatie massive ed intenso prurito. 2. Sindrome di Sézary. Può essere considerata la variante leucemica della micosi fungoide: è caratterizzata da eritroderma generalizzato, linfoadenopatia, splenomegalia e presenza nel sangue periferico delle tipiche cellule, nelle due varietà grandi e piccole. Le cellule grandi hanno diametro di 12-14 m; il nucleo, rotondo od ovale, ne occupa i 4/5; la cromatina è

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densa, percorsa da solchi a colpo d’unghia che le conferiscono l’aspetto “cerebriforme” evidente specialmente alla microscopia elettronica. Le cellule piccole hanno le dimensioni di un linfocito normale e presentano anch’esse i caratteristici solchi nucleari. Dal punto di vista citochimico le cellule sono positive alla glucuronidasi ed alla fosfatasi acida. I linfomi cutanei a cellule T risparmiano relativamente il midollo, probabilmente in sintonia con il normale modello di insediamento dei linfociti T; le cellule di Sézary si riscontrano nei linfonodi, nel derma e all’autopsia si è riscontrata un’elevata incidenza di interessamento viscerale. Il decorso è variabile; in presenza di lesioni cutanee infiltrative può essere estremamente cronico, con regressioni spontanee e recidive; solo negli stadi avanzati si ha interessamento dei linfonodi e dei visceri e in quest’ultimo caso la sopravvivenza è inferiore ad 1 anno. Terapia. Il trattamento di queste rare forme di linfoma è estremamente specialistico. Esistono quattro modalità fondamentali di trattamento: • raggi ultravioletti A in associazione a derivati psoralenici; • radioterapia; • chemioterapia topica; • chemioterapia sistemica. Gli obiettivi del trattamento sono in genere rivolti al controllo delle manifestazioni cutanee; il fatto che tutti i tipi di trattamento citati siano in grado di ottenere remissioni complete la cui durata è di solito breve spiega perché la guarigione non sia un evento frequente. 1. I derivati psoralenici sono composti in grado di inibire la sintesi di DNA e RNA se i tessuti in cui si accumulano sono esposti alla luce ultravioletta A. Il composto più utilizzato è l’8-metossipsoralene (8-MOP), sviluppato originariamente per il trattamento della psoriasi. Il farmaco viene assunto per os, mentre il paziente segue un trattamento fototerapico con raggi UVA (picco d’emissione a 350-380 nm), con dosi e tempi basati sulla sua tolleranza. Le risposte complete sono intorno al 60%. Beneficiano del trattamento soprattutto i pazienti con malattia limitata (T1-T2), senza interessamento cutaneo o viscerale. Una variazione molto suggestiva di questo trattamento consiste nel prelevare i linfociti del paziente con leucaferesi, dopo che questi ha assunto 8-MOP, e nell’esporli ai raggi UVA all’interno del separatore cellulare prima di reinfonderglieli (fotoferesi). In studi preliminari sono stati raggiunti risultati migliori rispetto alla fototerapia tradizionale, in virtù delle ragguardevoli risposte ottenute anche in pazienti con eritrodermia generalizzata o con interessamento linfonodale. È stato postulato l’intervento di un meccanismo immunitario (alterazione di antigeni di superficie dei linfociti per effetto del trattamento PUVA). 2. La radioterapia più utilizzata prevede l’uso di elettroni generati da un acceleratore lineare. Gli elettroni non penetrano infatti oltre la superficie cutanea e ciò

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consente di erogare dosi elevate (30-36 Gy) senza incorrere in danni d’organo. Le percentuali di remissione completa sono elevate (> 80%), ma solo nei pazienti con malattia limitata si ottengono remissioni di lunga durata. 3. La chemioterapia topica è basata sull’applicazione cutanea di soluzioni od unguenti a base di farmaci antiproliferativi. Gli agenti più largamente sperimentati sono la mecloretamina e il BCNU. I risultati sono paragonabili a quelli ottenuti con la radioterapia. 4. La chemioterapia sistemica è di solito riservata a pazienti con malattia cutanea resistente ai precedenti trattamenti e a pazienti con interessamento linfonodale o viscerale. La monochemioterapia è stata quasi totalmente abbandonata (può essere uno strumento di palliazione in pazienti molto compromessi), mentre la polichemioterapia (con cicli come la CHOP) ottiene oltre l’80% di risposte complete. Purtroppo sinora non è emerso alcun impatto sulla sopravvivenza. Negli ultimi anni si stanno accumulando dati su nuovi tipi di trattamento; tra questi, particolarmente interessanti sono i risultati acquisiti con l’interferone- e con i retinoidi. Alcuni Autori sostengono che un trattamento combinato (per es., radioterapia seguita da chemioterapia sistemica) sia in grado di ottenere remissioni più durature, ma questo assunto deve essere confermato con studi randomizzati prospettici ben condotti. Linfoma di Burkitt Questo linfoma, endemico in alcune aree dell’Africa tropicale e della Nuova Guinea, venne particolarmente messo in evidenza da Burkitt nel 1958; un tumore apparentemente identico è presente sporadicamente al di fuori delle zone africane. La forma endemica è predominante, se non esclusiva, dell’infanzia, tra i 4 e i 9 anni e prevale nei maschi con rapporto 2:1. Il quadro clinico di presentazione più frequente (oltre il 70% dei casi) è una tumefazione della guancia di notevoli dimensioni, prevalentemente a partenza mascellare, meno spesso mandibolare o di entrambe, con possibile disseminazione verso l’alto, fino ad interessare l’orbita ed a provocare esoftalmo. La seconda presentazione in ordine di frequenza (circa il 50% dei casi) è la tumefazione addominale: gli organi più interessati sono i reni, le ovaie, i linfonodi mesenterici e retroperitoneali e, in misura minore, il fegato e la milza; spesso coesiste ascite. La terza presentazione (circa il 30% dei casi) è la compromissione a livello del sistema nervoso centrale. I casi sporadici appartengono di solito ai primi 3 decenni di vita, con una mediana intorno ai 10 anni; in essi prevale l’interessamento addominale mentre il tumore mascellare (o mandibolare) è presente solo nel 30% dei casi. L’esame istologico del tessuto neoplastico mostra una popolazione monomorfa di cellule linfoidi indifferenziate, con parecchie figure mitotiche; i linfociti sono di

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tipo B. Disseminati tra gli elementi linfatici spiccano i macrofagi, di aspetto più chiaro, cosicché si configura l’aspetto cosiddetto “a cielo stellato” che però non è patognomonico della malattia. Le relazioni esistenti tra questo particolare tumore linfatico e l’infezione da virus di Epstein-Barr sono discusse nel capitolo 81 nell’esposizione della mononucleosi infettiva. Linfoma mediastinico a grandi cellule B con sclerosi Colpisce principalmente, ma non esclusivamente, giovani donne e perciò può facilmente essere scambiato con la variante sclerosi nodulare della malattia di Hodgkin che ha la stessa predilezione di sesso, età e localizzazione. Se ne distingue per la tendenza a localizzazioni secondarie nel fegato, nei reni e nei surreni, mentre nell’Hodgkin la propagazione è verso i linfonodi periaortici e la milza. Nonostante queste differenze cliniche, è comune che occorra una toracotomia ed una accurata indagine patologica per diagnosticarlo distinguendolo dalla malattia di Hodgkin.

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA La leucemia linfatica cronica (LLC) è una malattia linfoproliferativa, suddivisa in due grandi gruppi in base alla popolazione cui appartengono i linfociti neoplastici. Per ogni gruppo esistono sottogruppi diversificati per caratteri clinici, ematologici e istologici. • Gruppo a linfociti B Leucemia linfatica cronica B (classica) Leucemia prolinfocitica B Leucemia a cellule capellute • Gruppo a linfociti T Leucemia linfatica cronica T Leucemia prolinfocitica T Leucemia a cellule T dell’adulto (ATL) o Linfoma/ leucemia T dell’adulto Leucemia linfatica a grandi linfociti granulari (T-) Il tipo più frequente, che rappresenta oltre l’80% dei casi, è la leucemia linfatica cronica B, per cui dal punto di vista pratico la LLC è sinonimo di B LLC: essa verrà trattata per esteso e successivamente verranno accennate le caratteristiche più importanti delle altre forme.

Eziopatogenesi È sconosciuta come in genere nelle malattie neoplastiche. Tuttavia si ammette che in questa leucemia abbia qualche importanza la predisposizione genetica. Infatti, nei parenti di primo grado di pazienti con LLC, si ha un’incidenza superiore alla media di questa stessa malattia e di alcune sindromi da immunodeficienza (atassia, teleangectasia, sindrome di WiscottAldrich e a--globulinemia). Gli agenti chimici potenzialmente cancerogeni, come il benzolo, hanno scarso rilievo e l’esposizione a radiazioni ionizzanti ha un’importanza praticamente nulla. Alterazioni del cariotipo si osservano complessivamente in circa la metà dei pazienti, con frequenza crescente dallo stadio 0 allo stadio IV. Le più frequenti interessano i cromosomi 11 (delezione 11q), 12 (trisomia), 13 (delezione 13q) e 17 (delezione 17p). La proliferazione monoclonale interessa uno stadio relativamente precoce della differenziazione B linfocitaria, ossia quello del piccolo linfocito con IgM o IgM + IgD alla sua superficie. In circa il 60% dei casi di LLC le cellule neoplastiche presentano mutazioni somatiche dei geni delle immunoglobuline. Questo presumibilmente indica che una qualche forma di stimolazione antigenica gioca un ruolo nell’espansione clonale neoplastica. Si ritiene che questo concetto possa essere esteso anche ai casi in cui le cellule non presentano mutazioni somatiche. Infatti anche in questi cloni la caratterizzazione immunofenotipica documenta che le cellule neoplastiche hanno avuto una qualche sorta di “esperienza” antigenica. La produzione degli elementi neoplastici avviene con una certa lentezza. Tuttavia, il clone leucemico si espande progressivamente perché i linfociti che ne fanno parte non sono (salvo eccezioni) in grado di differenziarsi in cellule anticorpopoietiche e sono più longevi degli elementi normali corrispondenti. Si ritiene che queste cellule abbiano una sopravvivenza innaturalmente prolungata perché non riescono facilmente ad andare in apoptosi. L’incapacità ad andare in apoptosi pare essere legata a stimoli trasmessi alle cellule neoplastiche dall’interazione con il microambiente. I linfociti neoplastici della LLC compaiono in larga misura nel sangue perché l’espansione del clone leucemico porta ad affollamento del compartimento extravascolare e si pensa che ciò ostacoli quella tappa della circolazione linfocitaria che comporta la fuoriuscita di queste cellule dal compartimento intravascolare attraverso le venule postcapillari.

Fisiopatologia Leucemia linfatica cronica classica È il tipo di leucemia più comune in Occidente, costituendo circa il 25% di tutte le leucemie: l’età mediana al momento della diagnosi è di 60 anni; è rara al di sotto dei 30 anni. La prevalenza maschile è circa 2,5:1.

I sintomi sono secondari all’accumulo disordinato dei linfociti lentamente proliferanti: come risultato vi è un aumento, di entità variabile, del carico tumorale perché questi linfociti, piccoli e uniformi, gradualmente invadono il midollo, il sangue periferico, le stazioni linfoghiandolari, la milza, il fegato e potenzialmente tutti i

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distretti dell’organismo. La massa tumorale totale dipende dall’attitudine proliferativa insita nel clone leucemico, dal tempo di durata della LLC e dalla resistenza immunitaria dell’ospite. L’infiltrazione a livello midollare è responsabile della pancitopenia da mielosostituzione; l’aumentata massa di linfociti è dimostrata clinicamente dalla linfocitosi, dalle linfomegalie e dall’epatosplenomegalia. I B linfociti leucemici sono immunoincompetenti, incapaci di fabbricare o secernere immunoglobuline, cioè anticorpi, e contemporaneamente paiono inibire la replicazione dei linfociti B normali: si avrà quindi una immunodeficienza secondaria a carico dell’immunità umorale, dimostrata dal frequente riscontro di ipo-globulinemia. In rari casi una parte dei linfociti leucemici riesce a differenziarsi in cellule anticorpopoietiche. Si ha allora la produzione di un’immunoglobulina con i caratteri della -patia monoclonale (per una spiegazione più dettagliata si veda il capitolo 50).

Clinica La sintomatologia e il decorso sono estremamente variabili, in dipendenza dell’entità del carico tumorale, espresso dalle megalie di aree ben distinte di proliferazione linfoide, e del grado di mielosostituzione con conseguenti anemia e piastrinopenia. L’analisi multivariata di questi parametri su un numero molto elevato di pazienti ha permesso di costruire sistemi di stadiazione (staging) che identificano gruppi di pazienti omogenei per spettanza di vita e programma terapeutico. Nel 1975 Rai et al. hanno suddiviso i pazienti di LLC in cinque stadi, come nella tabella 49.8. La sintomatologia iniziale può coincidere con ognuno dei quadri clinici della malattia ma le modalità di presentazione hanno frequenza assai diversa, alcune abituali, altre da considerare eccezionali. In circa un quarto dei casi la malattia è scoperta accidentalmente in occasione di un esame emocromocitometrico o di una visita medica effettuati per motivi diversi. Un’obiettività costituita da linfomegalie multiple, simmetriche, non dolenti, presenti contemporaneamente in parecchie stazioni linfoghiandolari, con linfonodi di diametro di solito non superiore al centimetro, di consistenza teso-elastica è il rilievo più frequente. La tumefazione linfatica può interessare anche altre stazioni, come le tonsille e le adenoidi. Al momento della diagnosi la splenomegalia è presente in circa il 30% dei casi, ma essa si rende evidente praticamente in tutti i casi, con dimensioni via via crescenti, con il progredire della malattia. L’epatomegalia è presente all’inizio solo in una piccola quota di casi; una spiccata epatomegalia, con segni di alterata funzionalità epatica, è di solito una manifestazione tardiva. Una tumefazione simmetrica può verificarsi a livello delle ghiandole lacrimali e salivari, con xeroftalmia e sensazione di secchezza alla lingua e alla gola.

Tabella 49.8 - Staging della LLC. • Sistema di staging di Rai – Stadio 0 Linfocitosi assoluta di > 15 linfociti × 109/l – Stadio I Linfocitosi assoluta + Linfonodi ingranditi – Stadio II Linfocitosi assoluta + Epato e/o splenomegalia – Stadio III Linfocitosi assoluta + Anemia (Hb < 11 g/dl) – Stadio IV Linfocitosi assoluta + Trombocitopenia (piastrine < 100 × 109/l). Recentemente un gruppo internazionale di studiosi (International Workshop on CLL) ha ritenuto di poter semplificare la classificazione in soli tre stadi. • Sistema di staging di Binet – Stadio clinico A: non anemia né piastrinopenia; meno di tre aree di ingrandimento linfoide. – Stadio clinico B: non anemia né piastrinopenia, con tre o più aree compromesse. – Stadio clinico C: anemia (1) e/o piastrinopenia, indipendentemente dal numero di aree di ingrandimento linfoide. – Aree linfatiche: milza, fegato, linfonodi cervicali, ascellari, inguinali sono considerate cinque aree separate, indipendentemente se la linfoadenopatia è mono o bilaterale. (1) Anemia quando Hb ≤ g 10/dl; piastrinopenia quando le piastrine ≤ 100 × 109/l.

Essa è dovuta ad infiltrazione delle ghiandole lacrimali e salivari. Questa infiltrazione (che può verificarsi anche in altri processi morbosi) è indicata con il nome generico di sindrome di Mikulicz. Le localizzazioni a livello dei linfonodi retroperitoneali e mediastinici sono poco frequenti; la LLC può inoltre interessare ogni organo o apparato, come il tratto gastroenterico, i polmoni, le pleure con versamento essudatizio contenente cellule leucemiche. Localizzazioni relativamente rare si hanno al sistema nervoso centrale, allo scheletro, ai reni: le manifestazioni parenchimali sono di solito espressione di fase avanzata di malattia. Nella LLC di tipo B si riscontrano con discreta frequenza lesioni cutanee eritematose o eritemato-papulose, sia di natura infiammatoria che infiltrativa linfatica; vedremo però come la manifestazione cutanea sia più caratteristica della LLC di tipo T. Una considerazione a parte merita la “forma splenomegalica pura” che rappresenta meno del 5% dei casi, senza ingrandimento significativo dei linfonodi periferici; è complicata abitualmente da pancitopenia, da ipersplenismo, dominabile dalla splenectomia o dalla radio e chemioterapia. Questa forma è ritenuta un quadro clinico ben distinto, da considerare uno stadio 0, dovuta alla proliferazione di cellule B non ricircolanti di zone spleniche marginali. Un aspetto importante della sintomatologia è legato alle alterazioni immunologiche, presenti sin dall’inizio o a comparsa più tardiva: l’ipo--globulinemia si riscontra dal 50 al 75% dei casi, con maggiore riduzione a carico delle IgM; talvolta si è riscontrata a-globulinemia; raramente la LLC è associata a -patia monoclonale. La depressione dell’immunità umo-

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rale predispone il paziente alle infezioni batteriche, virali (in particolare herpes zoster) o fungine, con predilezione per la cute, le vie respiratorie e le vie urinarie; va però segnalata la possibilità che in alcuni casi, dopo infezione virale, venga sbloccata la maturazione dei linfociti, si abbia cioè una remissione clonale. In corso di LLC può aversi una patologia da autoanticorpi, come anemia emolitica autoimmune Coombs positiva, con tipico anticorpo caldo IgG, e porpora trombocitopenica autoimmune. Alcuni di questi pazienti hanno una particolare suscettibilità a sviluppare reazioni generalizzate alla vaccinazione o dimostrano un’ipersensibilità ritardata esagerata da puntura d’ape o di zanzara o infine hanno imponenti reazioni cutanee da farmaci, in particolare ampicillina. L’insorgenza di una seconda neoplasia, specie di tumori solidi della cute e del colon o di una leucemia acuta non linfatica è discretamente frequente: anche per queste evenienze è ritenuto responsabile un difetto della sorveglianza immunologica.

Esami di laboratorio A. Esami ematologici. L’esame emocromocitometrico dimostra nei casi tipici una leucocitosi, di solito non superiore a 100-150 × 109/l; meno frequentemente il numero dei leucociti è normale o basso. Per lo più in fase precoce non si ha anemia e piastrinopenia, a meno dei fenomeni autoimmunitari prima ricordati; in fase avanzata compaiono anemia e piastrinopenia, come appare anche dagli schemi di staging. La formula, nei casi con iperleucocitosi, dimostra netta linfocitosi; il tipico linfocito della LLC è una cellula piccola uniforme, di aspetto relativamente maturo; la cromatina è addensata, il citoplasma scarso, spesso ridotto solo ad un sottile orletto intorno al nucleo; anche nei casi classici vi è spesso una piccola quota di linfociti più grandi, con nucleoli prominenti, incisure nucleari e cromatina più delicata, immatura. Le cellule della LLC sono apparentemente fragili ed allo striscio se ne osservano alcune schiacciate, frammentate, costituenti le cosiddette ombre di Gumprecht, reperto di per sé quasi patognomonico nell’ambito di una linfocitosi. I granulociti neutrofili, diminuiti percentualmente, non mostrano anomalie morfologiche. B. L’esame del midollo eseguito con l’agoaspirato può incontrare qualche difficoltà per l’elevata densità del tessuto patologico: il quadro microscopico dimostra un’infiltrazione, di grado variabile, di linfociti per lo più maturi, commisti a un numero relativamente piccolo di prolinfociti e di linfoblasti. Con la biopsia midollare e l’allestimento di sezioni semifini è possibile differenziare quattro modelli di compromissione midollare: interstiziale, nodulare, misto e diffuso: nei primi stadi prevalgono i quadri interstiziale e nodulare, in fase avanzata il quadro diffuso.

Con l’immunofluorescenza si dimostra che i linfociti leucemici esprimono immunoglobuline di superficie con bassa densità e che queste sono di tipo monoclonale: la catena leggera è in tutte le cellule di un solo tipo, o  o ; la catena pesante di solito IgM con o senza IgD, raramente IgG. L’immunofenotipo è caratteristico perché le cellule coesprimono bassi (talora quasi assenti) livelli di immunoglobuline con gli antigeni CD5 e CD23. L’elettroforesi del siero dimostra spesso ipo--globulinemia; nel 5% dei casi si osserva una componente monoclonale, più frequentemente di tipo IgM, accompagnata da escrezione di catene leggere prodotte in eccesso nelle urine. L’ipercalcemia e l’iperuricemia si riscontrano in circa un terzo dei casi, specie dopo terapia. C. Esami strumentali. La biopsia linfoghiandolare, indispensabile per la diagnosi di linfoma, non si esegue correntemente nel caso della LLC perché la conferma della malattia proviene dall’esame del sangue periferico con la tipizzazione linfocitaria. Anche l’esame del midollo osseo viene eseguito raramente. La radiografia del torace, obbligatoria, dimostra raramente la localizzazione mediastinica o polmonare, con o senza versamento pleurico. Poiché la LLC è per definizione una malattia diffusa, l’ecotomografia e la TC addominale sono indicate solo in circostanze particolari, per lo più per valutare i risultati del trattamento. Gli altri esami radiologici (per es., radiografia del tubo digerente, urografia, ecc.) vanno eseguiti in caso di sospetto clinico di localizzazione leucemica.

Diagnosi In presenza di linfoadenopatie multiple e simmetriche, leucocitosi con linfocitosi, splenomegalia ed assenza di segni di infezione acuta la diagnosi non presenta difficoltà; occorre tuttavia differenziarle dalla presentazione leucemica di un linfoma (es., linfoma follicolare). Alcune malattie infettive, come la pertosse e la rosolia, sono accompagnate da discreta leucocitosi (10-20 × 109/l) con linfocitosi ed adenomegalie: tipica per la rosolia la localizzazione retroauricolare. L’età dei pazienti è un importante elemento diagnostico, oltre al decorso di tipo acuto; lo stesso vale per le infezioni da cytomegalovirus o altri virus. Per la mononucleosi infettiva va sottolineato che la caratteristica della formula leucocitaria in questa forma virale è il “quadro polimorfo e variopinto” dei linfociti, che si differenziano dai linfociti monomorfi della LLC. Un problema più complicato si pone per le forme, di solito iniziali, di LLC che presentano numero di leucociti normale o basso, con aumento percentuale dei linfociti non significativo; in questi casi è essenziale la determinazione dei marker di superficie che mette in evidenza la monoclonalità degli elementi; la linfocitosi non leucemica può essere sia T che B, in quest’ultimo caso è policlonale.

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Decorso e prognosi La LLC è la più benigna di tutte le leucemie; in parecchi casi i primi anni sono caratterizzati da una linfocitosi lentamente progressiva, qualche volta con stabilizzazione della conta linfocitaria ad un plateau per mesi o anni ed un’infiltrazione midollare lentamente progressiva. Il tipo di infiltrazione midollare (nodulare o diffuso) ha grande importanza prognostica nell’ambito di ciascun gruppo A, B o C e seleziona sottogruppi di pazienti che svilppano un decorso clinico progressivo o aggressivo rispetto a pazienti in cui il decorso è benigno o stabile. La sopravvivenza è diversa a seconda degli stadi, con una mediana da 1,7 a 9 anni; allo stadio 0 la mortalità è bassissima e la sopravvivenza non valutabile; gli stadi A e B, I e II di Rai, hanno prognosi diversa se i leucociti nel sangue sono in numero inferiore o superiore a 40 × 109/l; un sottostadio comprende i pazienti con splenomegalia isolata, che si è visto hanno prognosi come allo stadio 0. Gli stadi avanzati (C, III e IV di Rai) hanno una sopravvivenza mediana di circa 2 anni; in particolare la piastrinopenia è un segno prognostico assai sfavorevole. L’assenza di mutazioni somatiche dei geni delle immunoglobuline, le delezioni 11q e 17p e l’espressione di CD38 sono associate ad un andamento clinico più aggressivo. Le cause di morte comprendono le gravi infezioni, le emorragie favorite dalla piastrinopenia, la trasformazione in una sindrome immunoproliferativa, la trasformazione in linfoma immunoblastico (sindrome di Richter). La morte può sopravvenire per causa diversa dalla leucemia ma è difficile stabilire se un evento morboso occorrente in una persona, di solito anziana, per esempio un’infezione ribelle, un’emorragia cerebrale, uno scompenso di circolo siano o meno favoriti, in questi pazienti, da un’eventuale ipo--globulinemia, da piastrinopenia o anemia. Anche se la LLC di solito rimane immodificata dal punto di vista della morfologia, ultrastruttura e fenotipo del linfocito leucemico, in alcuni casi lo stadio terminale è caratterizzato dalla comparsa in circolo in numero crescente di cellule più grandi, con nucleo a cromatina meno densa e citoplasma più abbondante, che assomigliano agli elementi della leucemia linfatica prolinfocitica. Parallelamente si ha peggioramento delle condizioni cliniche, aumento di volume dei linfonodi e della milza, resistenza alla terapia, deterioramento della funzione midollare ed aumento della depressione immunitaria. È infine possibile, in casi rari, l’evoluzione verso una forma linfomatosa assai aggressiva definita sindrome di Richter.

Terapia (*) L’individuazione del miglior approccio terapeutico ai pazienti affetti da LLC è stato sempre ostacolato dalle (*) E. Bucci, G. Di Lucca.

caratteristiche della malattia, dai limiti intrinseci delle strategie terapeutiche utilizzate sinora e da difetti metodologici nelle sperimentazioni cliniche. La malattia è di per sé complessa per l’ampia variabilità di comportamento clinico, per l’età generalmente avanzata dei pazienti e per la loro particolare “fragilità”, che in molti casi impedisce un trattamento aggressivo. D’altra parte nessuna terapia, se si fa eccezione per alcune recenti innovazioni, si è dimostrata in grado di modificare significativamente la sopravvivenza dei pazienti, cosicché l’obiettivo terapeutico è stato quasi sempre di tipo palliativo. Sono mancati, inoltre, per molto tempo criteri standardizzati e universalmente accettati di valutazione della risposta clinica, rendendo le diverse esperienze poco confrontabili. Anche l’utilizzo di sistemi differenti di stadiazione ha ostacolato le valutazioni comparative e, peraltro, non è finora stata recepita la raccomandazione di adottare la classificazione internazionale, che ne costituisce un’integrazione. L’introduzione di nuove e promettenti opzioni terapeutiche sta però stimolando molti studiosi a rimettere in discussione tutta l’impostazione del problema, iniziando dall’individuazione delle categorie di pazienti che realmente necessitano di un trattamento. Da questo punto di vista è molto interessante la dimostrazione da parte di diversi Autori che un sottogruppo di pazienti compresi negli stadi 0 di Rai e A internazionale ha una spettanza di vita pari ad una popolazione confrontabile di soggetti sani ed ha una scarsa propensione a progredire verso uno stadio più avanzato (5% a 3 anni in uno studio con criteri di selezione molto ristretti, 25% a 5 anni in un altro meno selettivo). Sono questi i pazienti per i quali il trattamento va differito sino ad eventuali segni di progressione. Le caratteristiche prognostiche favorevoli per poter rientrare in questo sottogruppo sono rappresentate, in primo luogo, oltre che dallo stadio, da una linfocitosi periferica inferiore a 30.000 per mm3 e da un’emoglobina superiore a 12-13 g/dl; se poi si è in presenza di un quadro istologico midollare di tipo non diffuso, il tempo di raddoppiamento dei linfociti è superiore ai 12 mesi e il cariotipo è normale, la prognosi è ancora migliore. Alcuni Autori utilizzano quindi, in questi casi, il termine di LLC “smouldering”, che sta ad indicare la natura non evolutiva della malattia e ne controindica il trattamento. Un atteggiamento attendista è raccomandato anche per tutti i pazienti compresi nello stadio A internazionale (che comprende lo stadio 0 secondo Rai e parte dei pazienti classificabili con I o II stadio di Rai). È stato infatti dimostrato da un ampio studio che l’utilizzo in prima battuta, in questi pazienti, di un chemioterapico alchilante, il chlorambucil, assunto giornalmente, è sconsigliabile. Infatti se il trattamento, da un lato, favorisce remissioni della malattia e ne rallenta la progressione, dall’altro peggiora complessivamente la sopravvivenza dei pazienti, rendendo meno suscettibili alla terapia quelli che progrediscono comunque verso uno stadio più avanzato e provocando un eccesso di mortalità nei soggetti trattati, legato all’insorgenza di neoplasie epiteliali secondarie.

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49 - MALATTIE DEL SISTEMA LINFATICO

Se per questa categoria di pazienti cosiddetti “a basso rischio” valgono le considerazioni esposte, diversa è la situazione per le categorie “a rischio intermedio” (stadio B internazionale, stadi I e II secondo Rai) o “ad alto rischio” (stadio C internazionale, Rai III e IV). Questi ultimi richiedono invariabilmente un trattamento, mentre per la categoria “intermedia” ci si riserva in genere un periodo di osservazione della malattia, a meno di caratteristiche prognostiche particolarmente negative quali importante linfocitosi periferica, tempo di raddoppiamento dei linfociti inferiore ad 1 anno, infiltrazione midollare di tipo diffuso, anomalie cariotipiche. Un trattamento viene iniziato anche quando sono presenti o compaiono sintomi o segni quali febbre, calo ponderale, profonda astenia, sudorazioni notturne, infezioni ricorrenti, complicanze autoimmuni non controllabili con terapia steroidea, adenopatie massive con eventuali segni compressivi, splenomegalia massiva o sintomatica, linfocitosi rapidamente progressiva. Per i pazienti di età inferiore a 50-60 anni si può però essere più interventisti perché, in questi casi, è possibile impiegare terapie eradicanti senza tossicità proibitive, ed è desiderabile una più prolungata prospettiva di sopravvivenza. La terapia può essere con mono- o polichemioterapia. La monochemioterapia viene generalmente condotta con chlorambucil. Esistono due regimi terapeutici da considerare. Nei pazienti di età inferiore a 75 anni si possono impiegare dosi più elevate del farmaco, ossia 10-15 mg die fino a risposta o tossicità. Altrimenti, e comunque nei pazienti di età superiore a 75 anni, si può usare chlorambucil a basse dosi, ossia 0,08-0,16 mg/kg die in somministrazione continua oppure secondo uno tra vari schemi di somministrazione intermittente. Per esempio, si possono impiegare 20 mg/m2 die per 3 giorni ogni 4 settimane, oppure 10 mg die per 10 giorni ogni 4 settimane. Molto usata in passato è stata la dose di 0,4-0,8 mg/kg come dose unica ogni 2-4 settimane. Questo trattamento è accreditato di un’efficacia variabile a seconda dei criteri di risposta adottati (dal 27 al 100% dei casi con una media ragionevole intorno al 60-70%), che si traduce in effetti in un vantaggio di sopravvivenza nei pazienti responsivi. Una volta ottenuto il controllo della malattia, non è indicata la prosecuzione cronica del trattamento. L’associazione del chlorambucil con corticosteroidi, pur essendo ampiamente utilizzata, non è dimostrata essere superiore al solo alchilante in studi randomizzati. Gli steroidi hanno un’azione linfocitolitica, che si manifesta con una rapida riduzione dimensionale dei linfonodi e, talora, con un paradossale incremento della linfocitosi periferica per rilascio di linfociti nel circolo ematico dalle sedi linfatiche. Sono utilissimi nel trattamento delle citopenie immuno-mediate, ma hanno uno spazio limitato, nel trattamento di fondo della LLC, ai pazienti con importante invasione midollare, con malattia avanzata o resistente. Non sono utili e gravati, viceversa, da effetti collaterali nel trattamento a lungo termine. Un altro alchilante, la ciclofosfamide, è di efficacia sostanzialmente simile al chlorambucil ed è utile per pazienti resistenti a quest’ultimo o, soprattutto, quando

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si richiede una maggiore azione immunosoppressiva in presenza di complicanze autoimmuni. Associazioni polichemioterapiche comprendenti alcaloidi della vinca, prednisone ed alchilanti (il classico schema CVP, per esempio) non si sono dimostrate superiori al solo chlorambucil nello stadio B internazionale. Negli stadi più avanzati (stadio C internazionale) l’associazione di basse dosi di adriamicina (per es., in uno schema del tipo CHOP) si dimostrerebbe superiore, anche e soprattutto in termini di sopravvivenza, a schemi basati su alchilanti senza l’uso di antracicline; tuttavia il dato non è confermato da alcuni studi preliminari, in cui vengono rivalutate le possibilità dello schema CVP o degli alchilanti a dosi più elevate. Sono in corso studi randomizzati che confrontano alchilanti e antracicline. La scelta del miglior trattamento chemioterapico è stata recentemente, e per così dire fortunatamente, complicata dall’introduzione di nuovi farmaci attivi che potrebbero modificare gli standard di trattamento futuri. In particolar modo, la fludarabina (FAMP), un analogo fluorinato dell’adenina relativamente resistente all’adeno-sindeaminasi, è risultato un farmaco molto efficace e discretamente ben tollerato in pazienti pretrattati (salvo in quelli molto anziani o con importante invasione midollare); l’associazione dello steroide, in questi pazienti, non ha prodotto un significativo miglioramento delle risposte. Testato recentemente in pazienti non pretrattati con malattia avanzata o evolutiva, ha prodotto una percentuale di remissioni complete (72%) e un tasso complessivo di risposta (79%) mai registrato precedentemente per agenti singoli nella LLC e simile ai tassi riportati per combinazioni polichemioterapiche, con le quali, tuttavia, le percentuali di risposte complete sono usualmente inferiori. Inoltre le risposte definite complete con la FAMP appaiono esserlo realmente anche da un punto di vista biologico, stante la dimostrata assenza dei marcatori di membrana caratteristici dei linfociti leucemici. È ancora presto per stabilire se ciò potrà in qualche modo modificare la storia naturale della malattia. Sono già iniziati studi randomizzati che confrontano la FAMP con il chlorambucil o con polichemioterapie contenenti antracicline. I successi raggiunti dalla FAMP hanno, in qualche modo, offuscato i risultati promettenti ottenuti con altri due chemioterapici, la pentostatina (o deossicoformicina) e la 2-cloro-deossi-adenosina, per ora sperimentati nella malattia avanzata, dove sono apparsi discretamente attivi. Avrebbero il difetto di provocare una deplezione prolungata dei linfociti T, che potrebbe aumentare il rischio di infezione, già di per sé elevato nella LLC e prima causa di morte anche fra pazienti trattati con FAMP. Un’altra moderna e promettente strategia terapeutica è il trapianto di midollo osseo allogenico (TMO), indicato per pazienti giovani; nelle casistiche, assai limitate, sinora pubblicate il 50% circa dei soggetti trapiantati è vivo e libero da malattia. Tra i modificatori della risposta biologica, l’interferone- (IFN-) è stato maggiormente studiato nella LLC;

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MALATTIE DEL SANGUE E DEGLI ORGANI EMOLINFOPOIETICI

relativamente inefficace negli stadi avanzati della malattia, è invece piuttosto attivo negli stadi precoci, dove però l’indicazione a questo tipo di terapia sperimentale è discutibile. Potrebbe essere interessante, invece, un suo impiego nella terapia di mantenimento delle remissioni ottenute con altre modalità terapeutiche. Risposte transitorie si sono ottenute anche con l’utilizzo di anticorpi monoclonali anti CD5 o antidiotipo. Vi sono, inoltre, presupposti teorici per l’utilizzo dell’interleuchina-4, ma finora le sperimentazioni cliniche con la citochina ricombinante, invero molto limitate, sono state deludenti. Alcuni provvedimenti terapeutici già piuttosto datati ma che rivestono tuttora un significato prevalentemente palliativo nella malattia avanzata o resistente ai farmaci sono la splenectomia e la radioterapia splenica. Diversamente la radioterapia total-body è da ritenersi ormai una pratica desueta, non essendosi dimostrata superiore e, viceversa, più tossica rispetto alla monochemioterapia con chlorambucil. La LLC è, in effetti, estremamente sensibile al trattamento radiante, che può risultare utile nel controllare linfoadenopatie regionali massive. La radioterapia splenica, oltre a risolvere i sintomi locali, ha anche un’azione terapeutica sistemica e, analogamente alla splenectomia, è in grado di controllare la piastrinopenia e l’anemia emolitica; l’effetto è, però, meno duraturo rispetto all’ablazione chirurgica. La splenectomia è sicuramente efficace a scopo sintomatico e, secondo taluni, è anche in grado di prolungare la sopravvivenza dei pazienti con importante splenomegalia; mancano, però, conferme da studi controllati. La leucaferesi è una procedura utile nell’urgenza nelle gravi linfocitosi non altrimenti controllabili; non è indicata come terapia a lungo termine. È, infine, da definire ancora l’esatto ruolo delle immunoglobuline umane endovena nella prevenzione dei rischi infettivi, visti soprattutto gli elevati costi del trattamento.

Forme rare di leucemia linfatica cronica A. Leucemia prolinfocitica a cellule B. Va subito premesso che il termine prolinfocito, entrato nell’uso, non ha il significato di cellula precursore del linfocito: queste cellule hanno fenotipo differente dalle cellule della B LLC: esprimono immunoglobuline di membrana con densità più elevata ed in genere sono CD5– e CD23–. Clinicamente è caratterizzata da splenomegalia precoce e massiva e linfomegalie assenti o minime. Dal punto di vista ematologico vi è iperleucocitosi con linfocitosi: i prolinfociti sono leggermente più grandi dei linfociti, con tipico addensamento della cromatina alla periferia del nucleo o nucleolo molto evidente. B. Leucemia a cellule capellute. Il nome deriva dall’aspetto peculiare dei linfociti neoplastici che pre-

sentano evidenti propaggini del citoplasma, tozze e sottili, simili a capelli. Questa leucemia ha un’incidenza di circa l’1% tra tutte le malattie linfoproliferative; l’età media di comparsa è sui 50 anni; il sesso maschile prevale su quello femminile con un rapporto di 4,7:1. La spenomegalia è presente in circa il 90% dei casi, l’epatomegalia nel 30-40%, le adenomegalie nel 20%. L’infiltrazione midollare di tessuto molto consistente per presenza di fibrosi non permette di solito di ottenere frustoli midollari con la tecnica dell’agoaspirazione (punctio sicca), per cui bisogna di regola ricorrere alla biopsia; nel sangue periferico il reperto più comune è una pancitopenia. I linfociti, con la caratteristica morfologica descritta, appartengono al fenotipo B e mostrano una classica positività alla colorazione citochimica con la fosfatasi acida tartrato resistente. Il decorso è di tipo cronico; è discretamente frequente la coesistenza con l’infezione tubercolare. C. Leucemia linfatica cronica T. A seconda delle casistiche viene valutata dall’1,5 al 5% di tutti i casi di leucemia linfatica cronica. L’età di incidenza è più bassa rispetto alla B LLC con una mediana inferiore ai 50 anni al momento della diagnosi. Le principali caratteristiche cliniche sono la notevole splenomegalia in assenza di linfomegalie e lo spiccato dermotropismo. I linfociti periferici sono solo modestamente elevati, intorno a 15 × 109/l; l’infiltrazione midollare è meno estesa rispetto alla B LLC. La prognosi è abbastanza favorevole, con una fase stabile di malattia a decorso prolungato; in alcuni casi può aversi anche qui l’evoluzione in linfoma immunoblastico (sindrome di Richter). D. Leucemia prolinfocitica T. Rappresenta circa il 18% dei casi di tutte le leucemie prolinfocitiche. Nei confronti della forma B si distingue per la presenza di adenomegalie ed infiltrati cutanei, più frequente anemia e piastrinopenia ed una minore sopravvivenza (mediana di 7 mesi). E. Leucemia a cellule T dell’adulto. È stata descritta nel 1977 da Autori giapponesi in pazienti geograficamente raggruppati nel sud-ovest del Giappone, nel bacino dei Caraibi ed in alcune zone del sud-est degli USA: ad eccezione dei giapponesi è stata riscontrata esclusivamente nella razza nera; prevale nel sesso femminile. L’agente eziologico è un retrovirus umano di tipo C (HTLV-1); anticorpi contro antigeni virali si sono dimostrati in quasi tutti i sieri dei pazienti. L’esame obiettivo rileva linfomegalie, epatosplenomegalia ed infiltrati cutanei. Nel sangue periferico la linfocitosi è modesta o netta, sino a 100 × 109/l, costituita da cellule T, di solito di tipo helper, raramente di tipo suppressor. Le manifestazioni più gravi sono gli infiltrati polmonari e l’ipercalcemia, spesso causa di morte per coma, direttamente correlata all’attività della malattia e alla progressione della linfocitosi periferica.

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49 - MALATTIE DEL SISTEMA LINFATICO

Si suppone che l’ipercalcemia sia mediata da prodotti delle cellule tumorali simili al fattore attivante gli osteoclasti, che stimolano la funzione di queste cellule. La prognosi è infausta, con sopravvivenza mediana di circa 6 mesi. F. Leucemia linfatica a grandi linfociti granulati (T). È stata descritta negli ultimi anni ed è caratterizzata dalla presenza nel midollo, nella milza e nel sangue periferico di linfociti di grandi dimensioni, con citoplasma abbondante, di solito con granuli azzurrofili. Dal punto di vista clinico vi è neutropenia cronica o ciclica con infezioni batteriche ricorrenti e cospicua splenomegalia; spesso vi è una sintomatologia a tipo di artrite reumatoide con positività dei test per il fattore reumatoide, presenza di anticorpi antinucleo, iper--globulinemia policlonale e immunocomplessi circolanti. Il decorso è cronico e la malattia di solito non richiede terapia specifica; la prognosi rimane riservata per la frequente comparsa di complicanze infettive.

Cenni di terapia La terapia delle malattie linfoproliferative, analogamente a quanto si è visto per le sindromi mieloproliferative, è di tipo patogenetico, rivolta a ridurre in modo consistente (ed eventualmente a sradicare) la proliferazione degli elementi neoplastici: i principali mezzi a disposizione sono le radiazioni ionizzanti e la chemioterapia, utilizzata con i criteri già esposti e con farmaci un poco diversi a seconda dei vari tipi di leucemia. Recentemente è stata introdotta la terapia con interferone- (o interferone- + interferone-) che si è dimostrata particolarmente efficace nella leucemia a cellule capellute e nei linfomi a cellule T correlati alla micosi fungoide.

APPENDICE (*) Linfoadenopatia angioimmunoblastica La linfoadenopatia angioimmunoblastica (LA) è un disordine linfoproliferativo descritto per la prima volta nel 1974 e caratterizzato da linfoadenopatia generalizzata, febbre, astenia ed altri sintomi sistemici e da un peculiare quadro istologico come successivamente descritto. La malattia insorge per lo più in soggetti oltre i 50 anni ed è piuttosto rara. L’eziopatogenesi è tuttora sconosciuta; sembra tuttavia che la LA possa rappresentare una reazione iperimmune (non neoplastica) ad antigeni non identificati (tra i quali sono sospettati anche farmaci, soprattutto antibiotici), con proliferazione di B immunoblasti.

(*) M. Storti.

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Alcune osservazioni sperimentali avrebbero indicato in un deficit quantitativo e/o funzionale dei linfociti T soppressori il principale fattore patogenetico della proliferazione immunoblastica B. Dal punto di vista clinico la malattia può esordire come un linfoma maligno, ma più spesso acutamente con sintomi e segni generalizzati quali marcata astenia e malessere, sudorazioni, febbre, anoressia e calo ponderale. Spesso è presente prurito e frequentemente anche un rash cutaneo eritemato-maculo-papulare diffuso. Nella maggior parte dei casi non mancano le artralgie. Caratteristicamente si osservano linfoadenomegalie generalizzate con linfonodi di variabili dimensioni e consistenza per lo più indolenti; frequentemente si associa epatosplenomegalia. Dal punto di vista laboratoristico, nella maggior parte dei casi è presente anemia (frequentemente anche di tipo emolitico con test di Coombs positivo), modica leucocitosi neutrofila con linfopenia, talvolta piastrinopenia. È caratteristica una spiccata iper--globulinemia policlonale associata spesso a ipoalbuminemia. La VES è quasi sempre elevata. La diagnosi si basa esclusivamente sull’esame istologico di un linfonodo biopsiato e richiede la contemporanea presenza dei seguenti criteri (nessuno dei quali è singolarmente patognomonico): • sovvertimento della struttura linfonodale e della sua architettura; • proliferazione cellulare polimorfa con plasmacellule, linfociti e soprattutto immunoblasti; presenti talvolta eosinofili; • proliferazione di vasi (venule postcapillari) finemente ramificati; • depositi interstiziali di materiale amorfo PAS positivo acidofilo. Possono essere interessati dal processo immunoproliferativo anche altri organi quali fegato, milza, midollo osseo e cute (anche se con aspetti meno caratteristici dal punto di vista eziologico). La LA va posta in diagnosi differenziale con i linfomi (soprattutto il linfoma di Hodgkin) e con linfoadeniti reattive (in particolare la mononucleosi infettiva) per cui è necessario un accurato esame istopatologico sulle biopsie linfonodali. La malattia, pur non rientrando nell’ambito delle forme linfoproliferative maligne, è accompagnata da una sopravvivenza generalmente breve (in media 15 mesi) e sono stati descritti casi di trasformazione in linfomi immunoblastici. Tali aspetti rendono suggestivo l’inquadramento della malattia come una condizione “preneoplastica” (prelinfomatosa). La terapia si basa sull’uso di corticosteroidi cui si associano eventualmente citostatici. Altre iperplasie linfonodali non neoplastiche Fra le forme tuttora inquadrate come iperplasie linfonodali (reattive?) non neoplastiche, ad eziologia sconosciuta, vanno ricordate le seguenti.

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1. La malattia di Castleman caratterizzata da un’iperplasia linfonodale di tipo angiofollicolare (proliferazione vascolare nei centri follicolari). Esiste un tipo più comune che interessa linfonodi ilo-mediastinici (con sintomi e segni dovuti ad occupazione di spazio loco-regionale), e un tipo più raro (a infiltrazione plasmacellulare e istiocitica) che interessa altri linfonodi con sintomi e segni sistemici quali febbre, astenia, artralgie, ipersedimetria e iper--globulinemia.

MALATTIE DEL SANGUE E DEGLI ORGANI EMOLINFOPOIETICI

2. La malattia di Rosai e Dorfman (o istiocitosi dei seni con linfoadenopatia massiva) anch’essa contraddistinta da febbre, calo ponderale, artralgie ed altri segni comuni alla malattia di Castleman e a linfomi maligni. Istologicamente è contraddistinta da infiltrazione di istiociti e plasmacellule nei seni linfonodali. L’eziologia è sconosciuta e l’andamento clinico è caratterizzato da remissioni e riesacerbazioni.

C A P I T O L O

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DISCRASIE LINFOPLASMOCITARIE E PLASMACELLULARI M. TRESOLDI

La proliferazione clonale di elementi B linfocitari più o meno maturi ed in grado di sintetizzare/secernere immunoglobuline e loro frammenti (catena pesante e leggera) costituisce l’elemento comune di un relativamente ampio gruppo di malattie di cui il mieloma multiplo (MM) e la macroglobulinemia di Waldenström (MW) rappresentano le forme più frequenti (Tab. 50.1). In questa definizione vengono comprese tutte le proliferazioni B linfocitarie in grado di secernere proteine monoclonali, tuttavia, classicamente, sono considerate in un ulteriore gruppo distinto quelle condizioni in cui l’immunoglobulina (o un frammento), per l’elevata concentrazione sierica o urinaria o per una sua specificità biologica (crioagglutinina, crioglobulina, amiloidogenicità, ecc.), condizionano in maniera significativa il quadro clinico. In questa sede verranno prese in considerazione queste ultime condizioni con particolare attenzione alle discrasie plasmacellulari ed alla macroglobulinemia di Waldenström.

La capacità di produrre e secernere immunoglobuline (o parte di esse) ha determinato, per definire queste condizioni, l’impiego in letteratura di numerose e differenti denominazioni che è utile ricordare.

Tabella 50.1 - Malattie linfoproliferative e plasmacellulari associate a componente monoclonale.

La presenza nel siero o nelle urine di una componente M costituisce l’elemento comune a queste malattie, per cui è indispensabile conoscere le principali caratteristiche delle immunoglobuline e dei principali metodi di laboratorio impiegati per analizzarle.

• • • • • • • • • • • • •

Infettiva Mieloma multiplo e sue varianti Plasmocitoma solitario Plasmocitoma extramidollare Leucemia plasmacellulare Macroglobulinemia di Waldenström Linfomi non Hodgkin Malattia delle catene pesanti Leucemia linfatica cronica Amiloidosi AL Gammapatia monoclonale di significato indeterminato Malattia cronica da crioagglutinine Crioglobulinemia

• Gammapatia monoclonale: sottolinea la capacità del clone proliferante di produrre e/o secernere una catena immunoglobulinica più o meno completa costituita da una sola classe, sottoclasse, tipo e idiotipo, quindi monoclonale (detta anche componente M sierica). Generalmente, ma non esclusivamente, queste proteine migrano nella regione gammaglobulinica del tracciato elettroforetico sierico, da cui il termine “gammapatie monoclonali”. • Paraproteinemie (disproteinemie): termine introdotto in passato e ora poco utilizzato basato sul concetto che la proteina prodotta fosse anomala dal punto di vista qualitativo rispetto all’immunoglobulina normale, fatto generalmente non vero. • Malattie immunoproliferative: termine che vuole indicare la proliferazione clonale di elementi B linfocitari del sistema immunocompetente.

IMMUNOGLOBULINE A. Origine. Le immunoglobuline, così denominate per la loro funzione anticorpale, sono caratterizzate da una grande eterogeneità, maggiore di qualsiasi altro gruppo di molecole biologiche: questa eterogeneità, essenziale per la specificità anticorpale, è correlata alla loro struttura e determinata, a livello cellulare, da un alto grado di specializzazione delle cellule producenti anticorpi.

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MALATTIE DEL SANGUE E DEGLI ORGANI EMOLINFOPOIETICI

La teoria della selezione clonale assume che una plasmacellula e tutta la sua progenie (clone) producano una immunoglobulina omogenea, che per la sua origine è detta appunto “monoclonale”. In condizioni fisiologiche le immunoglobuline circolanti sono il prodotto di parecchi cloni plasmacellulari, ognuno producente una immunoglobulina omogenea diversa da quella prodotta da un altro clone: di conseguenza nel siero normale si hanno immunoglobuline tutte differenti tra loro perché “policlonali”. B. Struttura. La dimostrazione che i tumori plasmacellulari (e linfocitari) sono costituiti dalla proliferazione di un solo clone, ognuno producente una immunoglobulina omogenea, è stata fondamentale per lo studio della struttura di queste molecole, altrimenti molto complicato in presenza di una composizione immunoglobulinica eterogenea. Le immunoglobuline sono molecole glicoproteiche: l’unità di base, detta monomero immunoglobulinico consiste in realtà di quattro catene polipeptidiche, due catene pesanti (H), uguali tra loro, costituite da circa 450 aminoacidi, del peso di circa 54.000 D e due catene leggere (L), pure uguali tra loro, costituite da circa 215 aminoacidi, del peso di circa 25.000 D (Fig. 50.1). Le catene sono unite tra loro da legami non covalenti; i polisaccaridi sono legati alla catena pesante.

Fc

F(ab’)2

Fc’ Papaina

Pepsina

Fab

N VL

Le sequenze aminoacidiche delle catene pesanti e leggere, integranti la “struttura primaria” delle immunoglobuline, sono costituite da subunità dette “regioni omologhe” o “dominii”, ognuno comprendente 110120 aminoacidi; nell’ambito di ogni dominio un ponte disolfurico collega gli estremi di una sequenza di circa 60 residui aminoacidici, conferendole una forma globulare. La regione di ogni catena compresa tra l’aminoacido NH2 terminale e l’aminoacido 110 ha dimostrato grande variabilità nella disposizione reciproca degli aminoacidi, ossia nella loro sequenza, da una molecola all’altra: questa regione è appunto la “regione variabile” (V), sia delle catene pesanti (VH) che delle catene leggere (VL); nell’ambito delle VH e VL esistono poi delle “regioni ipervariabili”, in cui la variabilità aminoacidica è maggiore che nelle altre zone: in queste regioni è localizzato il sito combinatorio per l’antigene, detto “idiotipo” o “determinante idiotipico”. Le aree rimanenti, sia delle catene pesanti che leggere sono molto simili nelle diverse immunoglobuline e sono denominate “regioni costanti”: si riconoscono la regione costante delle catene leggere (CL) e parecchie regioni costanti delle catene pesanti (CH1, CH2, CH3 ed in alcuni casi CH4). Una particolare importanza rivestono poi alcuni frammenti della molecola immunoglobulinica ottenuti

CL

N S

VH CH 1

Fd

S HG

CH2

CH3

C

CH2

CH3

C

S S S S HG Fd

CL

VH

N

CL VL

N

Figura 50.1 - Struttura della molecola immunoglobulinica. VL = porzione variabile della catena leggera; VH = porzione variabile della catena pesante; CL = porzione costante della catena leggera; CH1-CH2-CH3 = porzioni costanti delle catene pesanti; HG = Hinge (regione cardine o cerniera); Fab = frammento anticorpale; Fc = frammento cristallizzabile; Fd = frammento dializzabile.

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50 - DISCRASIE LINFOPLASMOCITARIE E PLASMACELLULARI

ad opera della digestione enzimatica con gli enzimi proteolitici papaina e pepsina. Questi enzimi agiscono a livello di una zona della catena H, interposta tra CH1 e CH2, nota come “regione cerniera”: è a livello di questa regione, ricca in residui prolinici e cisteinici, implicati nei ponti disolfuro che uniscono tra loro le catene pesanti, che si verificano con maggiore frequenza le delezioni aminoacidiche responsabili delle malattie delle catene pesanti. La papaina scinde la molecola in tre frammenti e precisamente: • due frammenti contenenti ognuno un sito combinatorio anticorpale (Fab), costituiti da una catena L e da un frammento di una catena H detto Fd (frammento dializzabile); • un frammento in grado di cristallizzare (Fc) costituito dalla parte restante delle due catene H. Anche la pepsina dà origine a due frammenti, che differiscono dai precedenti perché la scissione della molecola avviene partendo dall’estremo C-terminale, prima della regione cerniera. Di conseguenza si avranno: • un frammento F(ab)2 costituito da due catene L e due frammenti Fd più la regione cerniera, che possiede entrambe le valenze anticorpali della molecola; • due frammenti costituiti ognuno dalla parte restante della catena pesante. Si è visto che le catene peptidiche delle immunoglobuline comprendono regioni variabili e regioni costanti. Dal punto di vista funzionale sono importanti non solo le prime, cui spetta il compito di legare gli antigeni, ma anche le seconde che, in quella parte della molecola che corrisponde al frammento Fc, sono responsabili delle funzioni proprie delle immunoglobuline, quali la capacità di attivare il complemento, di fissarsi sui macrofagi o di attraversare la placenta. Le regioni costanti delle immunoglobuline sono pure dotate di un certo grado di eterogeneità, che è definita la loro “specificità isotopica”. Le regioni costanti delle catene leggere esistono in due varianti, indicate con le lettere greche  e . Le regioni costanti delle catene pesanti esistono in cinque varianti principali, indicate con le lettere greche , , , , . Le immunoglobuline possono essere perciò di due tipi (a seconda che le loro catene leggere siano  o ) e di cinque classi (a seconda della specificità isotipica delle loro catene pesanti). Queste cinque classi sono denominate IgG, IgA, IgM, IgD, IgE. Nel siero umano normale le cinque classi sono diversamente rappresentate: • • • • •

IgG IgA IgM IgD IgE

6,5-15 g/l; 0,6-4,0 g/l; 0,5-3,2 g/l; 0,3 mg/l; 0,0-0,2 mg/l.

Nell’ambito delle IgG si sono riconosciute quattro sottoclassi: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 e nell’ambito delle IgA, due sottoclassi: IgA1 e IgA2. Le immunoglobuline di ogni classe possono essere tanto di tipo  che di tipo ; le immunoglobuline di tipo  sono tre volte più frequenti di quelle di tipo . La vera caratteristica individuale di ogni tipo di immunoglobulina, quindi di ogni anticorpo, è determinata dalla “specificità idiotipica”, dipendente dall’infinita eterogeneità delle regioni variabili ed ipervariabili. Le IgG, IgD ed IgE esistono come monomeri; frequentemente nel caso delle IgA e sempre nel caso delle IgM, le subunità monomeriche sono riunite in forma di polimeri che contengono un tipo aggiuntivo di catena polipeptidica nota come pezzo giunzionale (J). Le IgM normalmente circolano come pentameri mentre le IgA possono formare dimeri, trimeri, tetrameri e pentameri. Le classi circolanti nel plasma sono praticamente IgG, IgA ed IgM. Le IgG sono implicate principalmente nella memoria immunologica, sono in grado di attraversare la placenta dal circolo materno a quello fetale e quindi garantiscono il corredo immunitario del neonato. Le IgA sono sintetizzate preferenzialmente in vari epiteli di rivestimento, compaiono nelle loro secrezioni e funzionano quindi come prima linea difensiva in un gran numero di infezioni, in modo particolare la sottoclasse IgA2, molto resistente alla digestione proteolitica. La produzione di IgM rappresenta la risposta immune primaria alla maggior parte degli antigeni; queste immunoglobuline funzionano quindi come anticorpi di pronto intervento, immediatamente dopo lo stimolo. Le IgD e le IgE sono in concentrazioni così piccole che ordinariamente non vengono dosate nel siero; le IgD sono fondamentalmente strutture recettoriali alla superficie dei linfociti B; le IgE sono elettivamente fissate alla superficie delle mastzellen e dei granulociti basofili per cui si trovano in discreta quantità nei tessuti mentre nel plasma sono scarsissime.

Genetica I geni che codificano per le immunoglobuline sono costituiti da tre gruppi rispettivamente per le catene pesanti e leggere  e  distribuiti in tre cromosomi distinti (14, 2 e 22 rispettivamente). Su ogni cromosoma è in realtà presente un complesso che per le catene pesanti (Cr. 14) è costituito da un numero più o meno ampio di geni che codificano per la regione variabile (100-200) (V), per i segmenti di diversità (D 24) e di giunzione (J 6) e per la regione costante (C), che nel caso delle catene pesanti definisce la classe (, , , , ). Per la catena leggera  il complesso (Cr. 2) è formato da 70 geni per la regione variabile, 5 per la regione J ed uno per la regione costante; mentre il complesso per la catena  (Cr. 22) è formato da 70 geni per la regione variabile, 4 per quella costante ed 1 per la regione di giunzione.

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MALATTIE DEL SANGUE E DEGLI ORGANI EMOLINFOPOIETICI

Durante l’ontogenesi dei linfociti B avviene un processo preordinato definito riarrangiamento del gene delle immunoglobuline che consiste nel fatto che, per ciascuno dei segmenti della regione variabile e della regione di giunzione, uno dei pezzi viene selezionato casualmente e congiunto con quelli delle altre regioni. Si forma così una sequenza VDJ che è pronta per codificare la sintesi della corrispondente struttura proteica e che, per la casualità dell’assortimento dei geni, è molto eterogenea da una cellula all’altra. Questo processo inizia dai geni per le catene pesanti, prosegue quindi per le catene leggere  o eventualmente per quelle  e darà origine infine ad una immunoglobulina completa. Il processo ha inizio con la formazione della sequenza VD e J della catena pesante che si unirà al gene che codifica per la catena costante . La prima immunoglobulina sintetizzata ed espressa alla superficie dei linfociti B è IgM, quindi, successivamente, con l’intervento dei linfociti T si verificherà il passaggio (“switching”) alle altre classi di immunoglobuline pur conservando la stessa catena variabile e la specificità anticorpale. Questo processo garantisce un’estrema possibilità di combinazioni di sequenze genomiche che consente la sintesi di un repertorio di immunoglobuline (anticorpi) estremamente ampio. Un altro aspetto fondamentale è che ogni cellula B andrà incontro ad un proprio specifico riarrangiamento che la renderà riconoscibile. Questo offre, come vedremo più avanti, un importante strumento diagnostico che sfrutta l’analisi del riarrangiamento del gene delle immunoglobuline.

Esami di laboratorio A. Elettroforesi. L’elettroforesi del siero su acetato di cellulosa consente la separazione delle proteine in base alla loro carica elettrica; nel tracciato di un siero normale si riconoscono cinque curve corrispondenti, in ordine decrescente di mobilità elettroforetica, alla albumina ed alle 1-, 2-, -, -globuline (Fig. 50.2). Il contenuto percentuale delle singole frazioni è all’incirca il seguente: albumina 60%, 1 4%, 2 8%, 12%,  16%; determinando, a mezzo di metodica appropriata, il contenuto totale delle sieroproteine, normalmente di circa 70-75 g/l, è possibile calcolare la quantità in g/l di ogni frazione. Le immunoglobuline appartengono per la maggior parte alle -globuline, ma possono spesso migrare tra le  e le oppure in regione , e anche, raramente, in regione 2. Come appare dalla figura 50.2 A, nella zona di pertinenza delle immunoglobuline si hanno delle curve gaussiane larghe, molto disperse, espressione della migrazione elettroforetica di immunoglobuline policlonali e quindi eterogenee. È importante ricordare che la presenza di un picco monoclonale al tracciato elettroforetico (Fig. 50.2 C-D) va confermata all’immunoelettroforesi o, meglio, alla immunofissazione che individuano il tipo di catena pesante e leggera. Esistono situazioni in cui nonostante la produzione da parte del clone neoplastico di una componente mo-

noclonale, questa non risulta evidente al tracciato elettroforetico come nel caso delle catene leggere che passano il filtro renale, quindi solo in presenza di un danno renale compariranno all’elettroforesi. Altre rare situazioni di falsi negativi si verificano nei mielomi IgD e IgE laddove la produzione di componente M risulta esigua. Va inoltre considerata l’eventualità di false componenti M che si possono avere in presenza di fibrinogeno (siero non del tutto coagulato, impiego di plasmina nell’analisi); ipertransferrinemia (anemia sideropenica), iperlipoproteinemia; presenza di complessi emoglobina-aptoglobina (anemie emolitiche); bisalbuminemia (variante congenita o da farmaci come la penicillina che legata all’albumina ne modifica la mobilità elettroforetica) ed iperalfaglobulinemia (incremento delle proteine di fase acuta). L’elettroforesi può essere effettuata anche su altri liquidi biologici quali il liquor e le urine. Nel liquor possono essere individuate bande monoclonali nei casi piuttosto rari di localizzazione di plasmocitoma al SNC. L’elettroforesi urinaria è un importante strumento diagnostico e di monitoraggio per i pazienti affetti da mieloma multiplo. Generalmente, in presenza di una funzione renale conservata le immunoglobuline non superano il filtro glomerulare, tuttavia alterazioni renali non infrequenti nelle discrasie plasmacellulari o la sintesi di sole catene leggere, sufficientemente piccole per essere filtrate, determinano la presenza nelle urine di una componente proteica a banda ristretta identificabile dall’elettroforesi ed ancora meglio caratterizzabile alla immunofissazione. È utile qui ricordare che le comuni strisce (stick) per la ricerca delle proteine urinarie contengono reagenti sensibili alla presenza di albumina ma non alle immunoglobuline e quindi non sono impiegabili per la ricerca di componente monoclonale urinaria. B. Immunoelettroforesi. È una metodica combinata che utilizza la migrazione elettroforetica delle proteine su un particolare terreno per ottenere la separazione e contemporaneamente ne valuta le caratteristiche antigeniche a mezzo di antisieri sp