Le dépistage du cancer colorectal : État des lieux et perspectives (Dépistage et cancer)

Le dépistage du cancer colorectal État des lieux et perspectives

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Étienne Dorval

Le dépistage du cancer colorectal État des lieux et perspectives

Étienne Dorval CHRU de Tours Hôpital Trousseau 37044 Tours Cedex 1

ISBN-10 : 2-287-32802-5 Springer Paris Berlin Heidelberg New York ISBN-13 : 978-2-287-32802-2 Springer Paris Berlin Heidelberg New York

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SPIN : 11683513 Maquette de couverture : Jean-François Montmarché

Liste des auteurs

Arber Nadir

Unité de prévention des cancers Service de gastro-entérologie Tel Aviv Sourasky Medical Center, Tel Aviv University 6 Weizmann Street, Tel Aviv 64239, Israël

Abolhassani Mohammad

Service d’hépato-gastro-entérologie CHU Henri-Mondor 51, avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny 94010 Créteil, France

Bejoul Bakthiar

Unité de prévention des cancers Service de gastro-entérologie Tel Aviv Sourasky Medical Center, Tel Aviv University 6 Weizmann Street, Tel Aviv 64239, Israël

Benamouzig Robert

Service de gastro-entérologie Hôpital Avicenne 125, rue de Stalingrad 93009 Bobigny Cedex, France

Bretagne Jean-François

Service des maladies de l’appareil digestif CHU Pontchaillou 2, rue Henri-le-Guilloux 35033 Rennes, France

Caroli-Bosc François-Xavier

Service de gastro-entérologie CHU Nice Route Saint-Antoine Ginestière BP 3079 06202 Nice Cedex, France

6 Le dépistage du cancer du colorectal Dorval Étienne

Service de Gastro-entérologie CHU Trousseau 37044 Tours Cedex 1, France

Faivre Jean

Registre bourguignon des cancers digestifs (INSERM EMI 0106) Faculté de médecine 7, boulevard Jeanne d’Arc BP 87900 21079 Dijon Cedex, France

Heresbach Denis

Service des maladies de l’appareil digestif CHU Pontchaillou 2, rue Henri-le-Guilloux 35033 Rennes, France

Lejeune Catherine

Registre bourguignon des cancers digestifs (INSERM EMI 0106) Faculté de médecine 7, boulevard Jeanne d’Arc BP 87900 21079 Dijon Cedex, France

Lepage Côme

Registre bourguignon des cancers digestifs (INSERM EMI 0106) Faculté de médecine 7, boulevard Jeanne d’Arc BP 87900 21079 Dijon Cedex, France

Mitry Emmanuel

Service d’hépato-gastro-entérologie et oncologie digestive CHU Ambroise-Paré 9, avenue Charles-de-Gaulle 92100 Boulogne, France

Sobhani Iradj

Service d’hépato-gastro-entérologie CHU Henri-Mondor 51, avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny 94010 Créteil, France

Sommaire

Rationnel du dépistage

.................................................................................................................

9

Emmanuel Mitry

Mise en place du dépistage organisé du cancer colorectal en France ........................................................................................................................................................ 21 Côme Lepage et Jean Faivre

Tests fécaux de dépistage du cancer colorectal en dehors de l’Hemoccult II® et des tests moléculaires .............................................................. 33 François-Xavier Caroli-Bosc et Étienne Dorval

Dépistage des tumeurs colorectales par les tests moléculaires

...

43

Iradj Sobhani et Mohammad Abolhassani

Dépistage du cancer colorectal par endoscopie classique ou coloscopie virtuelle .................................................................................................................. 57 Denis Heresbach et Jean-François Bretagne

Dépistage du cancer colorectal : quelles techniques endoscopiques pour demain ? .............................................................................................. 101 Robert Benamouzig, Bakthiar Bejoul et Nadir Arber

Approche médico-économique du dépistage du cancer colorectal .......................................................................................................................... 111 Catherine Lejeune

Rationnel du dépistage É. Mitry

Introduction L’objectif du dépistage de masse d’un cancer est de diminuer au niveau de la population le taux de mortalité par ce cancer en identifiant, dans une population apparemment indemne, les sujets atteints du cancer ou d’une lésion précancéreuse à un stade curable. Pour qu’un dépistage de masse soit utile en terme de santé publique, le cancer dépisté doit remplir un certain nombre de conditions : tumeur fréquente, grave, curable à un stade précoce et pour laquelle un test de dépistage est disponible. Le cancer colorectal remplit ces conditions. Il s’agit en effet d’un cancer fréquent (troisième cancer le plus fréquent après le cancer du sein et de la prostate avec une estimation de 36 250 cas incidents pour l’année 2000 en France) et grave (plus de 16 000 décès par an) (1), précédé dans 60 à 80 % des cas d’un polype adénomateux (2) dont l’exérèse permet de prévenir la transformation maligne (3, 4). La très grande majorité des cancers colorectaux survient chez des sujets de plus de 50 ans ne présentant pas de facteur de risque identifié. C’est à cette population à risque moyen, estimée à 12 millions de personnes âgées de 50 à 74 ans en France, que s’adresse le dépistage de masse. On estime que le risque d’avoir un cancer colorectal entre 0 et 74 ans est de l’ordre d’une personne sur 25 et que l’objectif du dépistage organisé est de détecter les 50 sujets atteints d’un cancer encore asymptomatique parmi les 10 000 personnes dépistées. À court terme, et tant que l’état des connaissances ne permettra pas de définir une politique de prévention primaire, le dépistage de masse organisé est le seul moyen de réduire la mortalité par cancer colorectal (5). Il est fondamental de bien comprendre qu’il s’agit d’une démarche de santé publique et non d’une action individuelle. Les personnes appartenant aux groupes à haut risque (sujets ayant un ou plusieurs apparentés au premier degré atteints de tumeur colorectale, antécédent personnel d’adénome ou de cancer colique, pancolite inflammatoire) ou à très haut

10 Le dépistage du cancer colorectal risque de cancer colorectal du fait d’une prédisposition génétique (polypose adénomateuse familiale ou syndrome HNPCC) sont exclus du dépistage de masse mais doivent faire l’objet d’un dépistage individuel par coloscopie selon les recommandations de la Conférence de consensus de 1998 (6).

Dépistage de masse du cancer colorectal par recherche d’un saignement occulte La recherche d’un saignement occulte dans les selles est actuellement la méthode de référence pour le dépistage de masse du cancer colorectal. Le principe de cette méthode, utilisée pour la première fois en 1967 (7), est de mettre en évidence la présence de sang ou de ses dérivés dans les selles. Deux principaux types de tests existent : les tests au gaïac et les tests immunologiques (8). Les tests au gaïac révèlent la présence de peroxydase dans les selles mais ne sont pas, contrairement aux tests immunologiques, spécifiques de l’hémoglobine humaine. Un groupe d’experts cancérologues de l’Union européenne a recommandé d’utiliser les tests au gaïac en cas de dépistage de masse et déconseillé l’utilisation des tests immunologiques (9). Des données nouvelles concernant l’utilisation de ces tests immunologiques sont cependant disponibles depuis la publication de ces recommandations et seront présentées dans un autre chapitre de cet ouvrage.

Test Hemoccult II® Le test Hemoccult II® est actuellement le test recommandé dans le cadre du dépistage organisé car c’est le test qui a été le mieux évalué et qui présente les critères requis pour un test de dépistage de masse (simple, peu coûteux, indolore, reproductible, fiable, validé). Il est constitué d’un papier réactif imprégné de gaïac situé dans une petite plaquette en carton. Le sujet prélève et applique lui-même sur le disque de papier un petit fragment de selle fraîchement émise au moyen d’une spatule fournie avec la plaquette. La lecture se fait après adjonction d’une solution alcoolique d’eau oxygénée sur le papier réactif et le test est considéré comme positif si une coloration bleue apparaît en moins d’une minute. En cas de test positif, une coloscopie doit bien sûr être réalisée. Pour améliorer la qualité du test, il est recommandé de faire deux prélèvements par selle sur trois selles consécutives. Une étude a en effet montré que le premier prélèvement ne détectait que 58 % des cancers trouvés après l’analyse de trois prélèvements (10). Lorsque le test Hemoccult II® est réalisé sans régime alimentaire et lu sans réhydratation, le taux de positivité dans une population de plus de 50 ans est en moyenne de 2 %. Sans réhydratation, sa spécificité est de 98 à 99 % et une valeur prédictive positive (VPP) voisine de 10 % pour un cancer et 30 % pour un adénome (11). La sensibilité du test étant surestimée chez les patients présentant un cancer et la réalisation systématique d’une coloscopie n’étant pas envisageable en cas de test de dépistage négatif, la sensibilité de l’Hemoccult II® a été estimée à l’aide d’une modélisation de l’histoire naturelle de

Rationnel du dépistage 11 la maladie et de l’ajustement du modèle à l’aide des résultats des programmes de dépistage. Les études réalisées estiment que cette sensibilité se situe entre 19 et 23 % pour les adénomes de 1 à 2 centimètres, entre 33 et 75 % pour les adénomes de plus de 2 centimètres (12, 13) et entre 50 et 60 % pour les cancers (14-16). La réhydratation n’est pas recommandée car elle augmente la sensibilité du test mais diminue sa spécificité à 90 %, augmente le taux de faux positifs et donc le nombre de personnes chez qui devra être réalisée une coloscopie (11, 17, 18). Bien que les aliments riches en peroxydase tels que les fruits, les légumes et la viande rouge puissent entraîner des faux positifs, une restriction alimentaire ne paraît pas nécessaire avant la réalisation du test et n’est donc pas recommandée (19). La vitamine C à forte dose peut inhiber la réaction du gaïac (20). Dans le cadre du dépistage de masse organisé, la lecture des tests doit impérativement être centralisée afin d’augmenter la qualité des résultats et de minimiser les erreurs d’interprétation. Les centres de lecture doivent disposer d’un personnel formé dans un centre de référence, réaliser une double lecture concomitante par deux techniciens de laboratoire et effectuer un contrôle de qualité interne. Remis et analysé gratuitement dans le cadre des programmes de dépistage organisé, le test Hemoccult II® est également disponible en officine sans ordonnance mais n’est pas remboursé et sa lecture ne constitue pas un acte de biologie médicale. Les autres tests au gaïac disponibles (hemo FEC®, Hemoccult Sensa®...) sont présentés dans un autre chapitre de cet ouvrage.

Diminution de la mortalité par cancer colorectal après dépistage de masse Études cas témoins Six études cas témoins ont été réalisées dans des populations où le dépistage avait été mis en place. Ces études permettent d’évaluer rétrospectivement l’efficacité théorique du dépistage en comparant l’histoire du dépistage des sujets décédés d’un cancer colorectal à celle de témoins appariés pour le sexe, l’âge et le lieu de résidence. Elles permettent d’estimer l’efficacité du dépistage dans des conditions idéales c’està-dire dans l’hypothèse d’un taux de participation de 100 %, ce qui n’est jamais le cas en pratique. Dans cinq études le test de dépistage était le test Hemoccult II® (2125), dans la sixième le test de dépistage était un test immunologique (26). Les résultats suggèrent une diminution de 30 à 40 % du risque de décès par cancer colorectal en cas de dépistage (tableau I).

Études randomisées Minnesota Colon Cancer Control Study L’étude contrôlée réalisée dans le Minnesota a inclus 46 551 volontaires âgés de 50 à 80 ans au début de l’étude et randomisés en trois groupes : Hemoccult II® annuel, Hemoccult II® tous les deux ans et groupe témoin (18). Contrairement aux études

12 Le dépistage du cancer colorectal Tableau I - Résultats des études cas témoins. Proportion de sujets ayant participé au dépistage ( %)

Hemoccult II® Selby (21) Wahrendorf (22) – Hommes – Femmes Lazovich (23) Zappa (24) Faivre (25) Test immunologique Saito (26)

Odds-ratio (risque de décès par cancer colorectal)

Intervalle de confiance à 95 %

Cas

Témoins

31,5

42,8

0,7

0,5-0,9

13 16 8,3 22,3 49,4

14 29 15,6 28,5 61,1

0,9 0,4 0,5 0,6 0,7

0,6-1,7 0,3-0,7 0,3-0,9 0,4-0,9 0,5-0,9

5,9

12,1

0,4

0,1-0,9

européennes décrites plus loin, il ne s’agissait pas d’une étude de population mais d’une étude faite chez des volontaires. Ceci explique que la participation ait été importante (90 % des sujets ont réalisé au moins un test de dépistage et 46 % ont participé à toutes les campagnes de dépistage) et que les résultats de cette étude ne soient pas extrapolables à une population générale non sélectionnée. Le test Hemoccult II®, lu après réhydratation, avait un taux de positivité élevé de 9,8 % et 38 % des sujets dépistés annuellement ont eu une coloscopie durant la période de l’étude, ce qui est largement supérieur aux valeurs attendues dans le cadre d’un dépistage de masse organisé. Après treize ans de suivi, il existait une réduction significative de 33 % de la mortalité par cancer colorectal chez les sujets dépistés annuellement par rapport aux témoins. Cette réduction n’était que de 6 %, non significative, en cas de dépistage biennal (18). Après dix-huit ans de suivi, la réduction de mortalité était significative après dépistage annuel ou biennal (diminution de 33 % dans le groupe dépisté tous les ans et de 21 % dans le groupe dépisté tous les deux ans) (27). Études européennes Quatre études contrôlées de population réalisées en Europe ont évalué le dépistage de masse par Hemoccult II® (28-31). Le test Hemoccult II® était proposé à la moitié de la population, le reste de la population servant de témoin. Les principales caractéristiques et les résultats de ces études sont présentés au tableau II. L’étude suédoise (28) a inclus 63 308 sujets âgés de 60 à 64 ans. Le test de dépistage, envoyé par la poste, n’a été réalisé que deux fois avec un simple suivi ensuite et était lu après réhydratation partielle lors de la première campagne et

Rationnel du dépistage 13 Tableau II - Résultats des études prospectives. Minnesota (37)

Angleterre (29, 32)

Suède (28)

Danemark (30, 33, 34)

France (31)

1975

1981

1982

1986

1988

Nombre de sujets

46 551

152 850

63 308

61 933

91 199

Âge

50-80

45-74

60-64

45-74

45-74

annuel et biennal

biennal

biennal

biennal

biennal

Suivi (an)

18

18

–

17

11

Nombre de campagnes

–

6

2

9

6

90 % 90 %

59,6 % 53,4 %

69 % 66 %

67 % 67 %

69,5 % 52,8 %

annuel : 46 % biennal : 60 %

38 %

62 %

43 %

53,8-58,3 %

Année de début

Répétition du test

Participation – au moins 1 test – 1re campagne – campagnes suivantes

Taux de positivité – 1re campagne non réhydraté : 2,4 % 2,1 % 6,3 % réhydraté : 9,8 % (partiellement 1,0 % 2,1 % réhydraté) – autres campagnes 1,3 % 5,6 % 0,8-3,8 % 1,2-1,5 % (réhydraté) VPP(1) Réduction mortalité(2) Réduction mortalité chez volontaires ou participants au dépistage(2) (1) (2)

non réhydraté : 5,6 réhydraté : 2,2

11,9

4,7

5,2-18,7

11,5

annuel :

0,87

0,88

0,84

0,84

0,67 (0,51-0,83) (0,78-0,97) (0,71-1,03) (0,73-0,96) (0,71-0,99) biennal : 0,73 0,79 (0,62-0,97) (0,57-0,90)

?

0,57 (?)

0,67 (0,56-0,81)

VPP : valeur prédictive positive. Risque relatif de décès par cancer colorectal (intervalle de confiance à 95 %).

réhydratation complète lors la seconde. Pour ces raisons, l’intérêt de cette étude reste limité. L’étude anglaise (29, 32) a évalué un dépistage par test biennal chez 152 850 personnes (dont 2 599 ont été exclus de l’analyse) âgés de 45 à 74 ans. Le test était envoyé par le médecin traitant et lu sans réhydratation. En cas de difficulté

14 Le dépistage du cancer colorectal d’interprétation, un nouveau test était refait après restriction alimentaire. Les campagnes de dépistage ont été interrompues en 1995 et les sujets, ayant participé à 3 à 6 campagnes en fonction de leur date d’inclusion dans l’étude, ont été suivis depuis. Près de 60 % des personnes du groupe dépistage ont réalisé au moins un test et 38,2 % ont participé à l’ensemble des campagnes. Le taux de participation à la première campagne était de 53,4 %. Ce taux variait de 34 % chez les hommes âgés de 45 à 49 ans à 59 % chez les femmes âgées de 55 à 59 ans. Le taux de positivité des tests était de 2,1 % pour la première campagne et de 1,3 % ultérieurement avec une VPP de 11,9 pour le diagnostic de cancer. Les tumeurs étaient diagnostiquées plus précocement dans le groupe de patients dépistés, avec 20 % de tumeurs au stade Dukes A contre seulement 11 % dans le groupe des patients non dépistés (p < 0,001) et 46 % de tumeurs au stade Dukes C ou D contre 52 % (p < 0,01). Après un suivi médian de 7,8 ans, il existait une réduction significative de la mortalité par cancer colorectal de 15 % (Odds ratio 0,85, IC 95 % : 0,74-0,98, p = 0,023) pour les personnes du groupe dépistage (29). Les résultats actualisés après un suivi médian de 11,7 ans montrent une réduction de la mortalité de 13 % dans le groupe dépistage et de 27 % pour les personnes ayant effectivement réalisé le dépistage (32). Les bénéfices du dépistage n’étaient pas différents en fonction du sexe ou du site tumoral. L’étude danoise a également évalué un dépistage par test biennal, chez 61 933 sujets âgés de 45 à 74 ans (30, 33). Le test était envoyé par la poste et lu sans réhydratation. Neuf campagnes de dépistage ont été réalisées entre 1985 et 2002 (34). Le taux de participation à la première campagne était de 67 %. Au cours des différentes campagnes, le taux de positivité du test variait de 0,8 % à 3,8 % (1,0 % pour la première campagne et 1,4 % pour la neuvième). Le taux cumulé de coloscopies réalisées dans le groupe dépisté était de 5,3 % et 93,2 % des personnes avec un test Hemoccult II® positif ont eu au moins une coloscopie. Les bénéfices du dépistage n’étaient pas différents en fonction du sexe ou de l’âge. Les tumeurs étaient diagnostiquées plus précocement dans le groupe de patients dépistés avec 36 % de tumeurs au stade Dukes A contre seulement 11 % dans le groupe des patients non dépistés. Il existait une réduction significative de la mortalité par cancer colorectal de 21 % après cinq campagnes (30), de 18 % après 13 ans de suivi et sept campagnes (33) et de 16 % après 17 ans de suivi et neuf campagnes (34). La diminution du bénéfice s’explique probablement par la diminution du nombre de personnes ayant effectivement réalisé le dépistage (67 % lors de la première campagne contre 43 % dans la neuvième). La réduction du risque de décès par cancer colorectal était de 43 % chez les personnes ayant participé aux neuf campagnes (34). Alors que dans les autres études européennes les sujets étaient randomisés sur une base individuelle entre les deux groupes, l’étude française, réalisée en Bourgogne, a comparé des personnes de zones géographiques voisines (cantons) (31). Un dépistage organisé par test biennal chez 91 199 personnes âgées de 45 à 74 ans a été évalué. Le test était lu sans réhydratation et la lecture centralisée. Les résultats présentés sont ceux obtenus après six campagnes et 11 ans de suivi. Le taux de participation à la première campagne était de 52,8 % et variait de 58,3 % à 53,8 % pour les campagnes ultérieures. Globalement, 69,5 % de la population invitée a

Rationnel du dépistage 15 participé à au moins une campagne de dépistage et 38,1 % à cinq ou six campagnes. Le taux de participation lorsque le test était directement remis par le médecin traitant était de 85,2 % pour la première campagne et de 91,0 % pour les campagnes ultérieures. Ces taux de participation étaient bien supérieurs à ceux observés lorsque le test était envoyé par la poste (33,7 % et 27,8 %, respectivement), confirmant le rôle essentiel du médecin traitant dans la réussite du dépistage organisé du cancer colorectal. Le taux de positivité des tests était de 2,1 % à la première campagne et de 1,2 % à 1,5 % pour les campagnes ultérieures. Le risque cumulé d’avoir un test positif après six campagnes était de 4,1 % et le taux cumulé de coloscopies réalisées de 3,7 %. Parmi les sujets ayant un test positif, 13 % n’ont pas réalisé d’exploration complémentaire à visée diagnostique et un cancer colorectal a secondairement été diagnostiqué chez 4,5 % d’entre eux. En moyenne, la VPP du test Hemoccult II® était dans cette étude de 11,5 pour le diagnostic d’un cancer colorectal, 16,8 pour le diagnostic d’un gros adénome et de 11,4 pour le diagnostic d’un adénome infracentimétrique. Comme cela a été observé dans d’autres études, les cancers colorectaux étaient diagnostiqués plus précocement en cas de dépistage : 42 % de tumeur de stade I contre 17 % chez les patients n’ayant pas réalisé le dépistage et 24 % chez les patients du groupe contrôle. Pour les tumeurs de stade IV, ces taux étaient respectivement de 12 %, 27 % et 27 %. Le pronostic était meilleur en cas de cancer colorectal dépisté. La mortalité par cancer colorectal était significativement réduite de 16 % pour les sujets du groupe dépistage par rapport aux sujets du groupe contrôle. Cette réduction était de 33 % pour les sujets ayant effectivement réalisé le dépistage au moins une fois. Les résultats à 13 ans de l’étude danoise suggèrent que le dépistage par Hemoccult II® serait plus efficace pour prévenir les décès par cancer proximal (avant le sigmoïde : OR = 0,72, IC 95 % : 0,55-0,95) que par cancer distal (sigmoïde et rectum : OR = 0,92, IC 95 % : 0,76-1,12, p = 0,04), ce qui fait suggérer aux auteurs qu’un dépistage par recherche de saignement occulte dans les selles couplé à une coloscopie courte pourrait être la méthode optimale (33). Ces résultats n’étaient toutefois pas observés dans l’essai anglais où il existait un ratio de mortalité proche pour les cancers proximaux par rapport aux cancers distaux : 0,84 (IC 95 % : 0,701,01) et 0,88 (IC 95 % : 0,76-1,01), respectivement (32). Une méta-analyse incluant ces études a été publiée (35, 36). L’analyse poolée montrent une réduction de 16 % (OR = 0,84, IC 95 % : 0,77-0,93) du risque de décès par cancer colorectal en cas de dépistage. La réduction du risque est de 23 % (OR = 0,77, IC 95 % : 0,57-0,89) chez les sujets ayant effectivement réalisé le dépistage.

Diminution de l’incidence du cancer colorectal après dépistage Une diminution de l’incidence des cancers colorectaux de 20 % et 17 % dans les groupes ayant bénéficié du dépistage annuel ou biennal a été observée après 18 ans de suivi dans l’essai américain où la lecture du test se faisait après réhydratation (37). Ce résultat est important puisqu’il suggère que la recherche annuelle ou biennale d’un saignement occulte dans les selles permet à la fois de diminuer la

16 Le dépistage du cancer colorectal mortalité par cancer colorectal par une détection plus précoce des cancers mais aussi de diminuer l’incidence par la détection et la résection des adénomes (38). La sensibilité de l’Hemoccult II® pour la détection des adénomes est cependant moins importante lorsque la lecture se fait sans réhydratation et il n’a pas (encore ?) été observé de diminution de l’incidence des cancers colorectaux dans les autres études (31, 32, 34).

Organisation du dépistage L’efficacité du dépistage par la recherche d’un saignement occulte dans les selles par le test Hemoccult II® a donc été démontrée par plusieurs essais randomisés. Ce test permet de dépister environ 50 à 60 % des cancers et 20 à 30 % des adénomes de plus de 1 cm. Sa réalisation tous les deux ans, suivie d’une coloscopie en cas de positivité, a permis de diminuer la mortalité de 15 % à 18 %. Cette efficacité théorique du dépistage ne pourra toutefois être reproduite au sein de la population que si certains critères indispensables sont réunis : – au minimum 50 % de la population concernée doit participer au dépistage ; – le test doit être réalisé dans des conditions satisfaisantes avec, en particulier, une lecture sans réhydratation et centralisée ; – chaque test positif doit être suivi d’une coloscopie. Pour cela, il est impératif que le dépistage soit parfaitement organisé, dispose des moyens nécessaires et fasse l’objet d’une évaluation (38). De nombreux exemples, en particulier l’échec du programme de dépistage allemand, indiquent qu’un programme de dépistage mal organisé peut avoir une efficacité quasi nulle avec de nombreux effets délétères. L’organisation et la mise en place d’un dépistage de masse national en France sont présentées dans le chapitre suivant de cet ouvrage.

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Tests fécaux de dépistage du cancer colorectal en dehors de l’Hemoccult II® et des tests moléculaires F.-X. Caroli-Bosc et É. Dorval

Introduction Les tests de dépistage du cancer colorectal peuvent se classer en deux catégories : ceux qui recherchent la présence de sang dans les selles et ceux qui recherchent des altérations de l’ADN humain dans les selles ou le sang. Les premiers sont des tests de sélection dont la positivité doit conduire à un examen à visée diagnostique, en l’occurrence la coloscopie totale. Ils font l’objet de ce chapitre, les seconds faisant l’objet d’un chapitre spécifique de ce livre.

Hemoccult II® : test de référence pour le dépistage organisé du cancer colorectal Le test de référence actuellement utilisé dans le cadre du dépistage organisé du cancer colorectal est le test Hemoccult II® dont le taux de positivité dans une population de plus de 50 ans est en moyenne de 2 % avec une sensibilité qui se situe entre 50 et 60 % pour détecter un cancer (1, 2, 3) et de 19 à 23 % pour détecter un adénome de 1 à 2 cm (4, 5). C’est un test au gaïac qui met en évidence, par une réaction colorée bleue en présence d’une solution alcoolique d’eau oxygénée, l’activité pseudoperoxydasique de l’hémoglobine contenue dans les selles. Sans réhydratation des selles, sa spécificité est élevée à environ 98 % avec, en population, une valeur prédictive positive de 10 % pour les cancers et de 30 % pour les adénomes (6). Trois études réalisées en Angleterre, au Danemark et en France ont montré qu’en utilisant ce test tous les deux ans dans une population à risque moyen non sélectionnée, on réduisait d’environ 15 % à 18 % le risque de décès par cancer colorectal après un suivi de dix ans (7, 8, 9). Les autres tests de dépistage (non moléculaires) décrits dans ce chapitre ont été proposés ou sont en cours de développement. Pour être utilisés en pratique, ces tests

34 Le dépistage du cancer colorectal se doivent d’améliorer les performances du test de sélection en augmentant sa sensibilité tout en conservant une spécificité et une valeur prédictive positive élevées et en gardant une faisabilité en population et un coût acceptable pour la société.

Autres tests basés sur une réaction peroxydasique avec du gaïac Ces tests sont basés, comme l’Hemoccult II®, sur la mise en évidence de l’activité pseudoperoxydasique de l’hémoglobine. Les plus connus sont l’Hemo FEC® et l’Hemoccult Sensa®. Comme pour l’Hemoccult II®, une réaction positive se traduit par une coloration bleue apparaissant en moins d’une minute. Leur différence avec l’Hemoccult II® est leur capacité de détecter une activité peroxydasique plus basse. L’avantage de ces tests est donc une meilleure sensibilité, au prix cependant d’une diminution de la spécificité et de la valeur prédictive positive. Les travaux rapportés dans la littérature concernent essentiellement l’Hemoccult Sensa®. Dans l’étude de St John et al. (10), la sensibilité était de 94 % pour un cancer et de 44 % pour les polypes (taille comprise entre 5 et 20 mm) soit un gain considérable par rapport à l’Hemoccult II®. La critique majeure que l’on peut formuler sur cette étude est sa réalisation non pas dans une population asymptomatique mais chez des patients ayant des tumeurs déjà connues, ce qui entraîne un fort biais d’inclusion et d’interprétation par rapport à une population à risque moyen de cancer. Rozen et al. (11) ont étudié des patients asymptomatiques mais dont les trois quarts présentaient un risque élevé de cancer colorectal. Dans ces conditions, la sensibilité du test était comparable à celle de l’Hemoccult II®. En revanche, on notait un taux de positivité très élevé du test (16,7 %) qui se révélait très dépendant du régime alimentaire et une spécificité pour les cancers et les polypes de plus d’un centimètre qui n’était que de 84 %. Deux autres études ont confirmé, elles aussi, la plus faible spécificité de l’Hemoccult Sensa® (12, 13). Ce manque de spécificité rend donc ce type de test inapte à une utilisation pour un dépistage de masse en population car il conduit à pratiquer un nombre très élévé de coloscopies parmi lesquelles un nombre important de coloscopies négatives et donc a posteriori inutiles.

Tests basés sur la mesure des dérivés de l’hème L’utilisation de tests quantitatifs basés sur la fluorescence des porphyrines dérivées de l’hème comme l’Hemoquant® est séduisante ; elle s’est révélée en réalité peu adaptée à la pratique d’un dépistage de masse en raison d’un taux élevé de faux positifs. Par ailleurs même si dans les études initiales l’Hemoquant® a semblé avoir une sensibilité supérieure à celle de l’Hemoccult II® (14, 15), ces résultats n’ont pas été confirmés par des études ultérieures. Dans une étude en effet, la sensibilité pour les cancers et pour les polypes s’est avérée comparable à celle de l’Hemoccult II® (16). Dans un autre essai, la sensibilité et la spécificité de ce test ont été comparées

Tests fécaux de dépistage du cancer colorectal en dehors … 35 à l’Hemoccult II® chez 150 volontaires sains, 124 patients atteints d’un cancer colorectal et 86 sujets porteurs d’adénomes (17). Les résultats concernant l’Hemoquant® ont été analysés en considérant trois seuils de positivité différents (1,5 ; 2,0 ; 3,0 mg/g de fèces). La sensibilité était globalement en faveur de l’Hemoccult II® (89,5 % versus respectivement 83,1 %, 74,2 % et 62,9 %, avec une différence significative pour les deux derniers seuils). De même, la spécificité de l’Hemoquant® a été respectivement de 92,7 %, 94,7 % et 97,3 % comparativement à l’Hemoccult II® pour qui elle était de 99,3 %, la différence étant significative pour les deux premiers paliers. L’Hemoquant® était d’autre part moins performant dans la détection des tumeurs les plus distales. Enfin, une étude de coût comparant l’Hemoccult II® à l’Hemoquant® s’est avérée nettement en faveur de l’Hemoccult II® (18).

Tests immunologiques Un des moyens de palier les limites des tests chromogéniques est d’utiliser des tests basés sur l’emploi d’anticorps monoclonaux ou polyclonaux spécifiques de l’hémoglobine humaine. En détectant la globine plutôt que l’hème, ces tests sont en principe plus sensibles et plus spécifiques pour les saignements digestifs bas de faible abondance. Par ailleurs, ils ne sont pas influencés par un régime alimentaire puisque spécifiques de l’hémoglobine humaine. La réaction immunochimique peut se faire par hémagglutination passive inverse (Hemeselect®), par immunofixation (Flexure OBT®), par Elisa (Feca EIA®), par agglutination au latex (OC Hemodia®), par immunodiffusion radiale (Detectacol®) ou par la technique du Magstream. Les principaux travaux ont porté sur les tests Hemeselect® et Flexure OBT® ainsi que sur la technique du Magstream. Ces tests ont une sensibilité souvent meilleure que les tests au gaïac mais ils présentent l’inconvénient d’être moins spécifiques et plus onéreux (19).

Test Hemeselect® Le test Hemeselect® est basé sur le principe de l’hémagglutination passive inverse qui est plus complexe et plus longue que la réaction péroxydasique des tests au gaïac. La technique consiste à utiliser des érythrocytes de poulet recouverts d’anticorps antihémoglobine humaine préparés à partir d’un sérum de lapin. Ce complexe va se lier à l’hémoglobine humaine si elle est présente dans les fèces. Une incubation de trente minutes est nécessaire pour interpréter le test qui est positif si l’on met en évidence un anneau dont le diamètre est supérieur à celui du contrôle. En pratique, ce test semble peu adapté pour un dépistage de masse. Une étude cas-contrôle a suggéré que l’Hemeselect® pourrait réduire la mortalité par cancer colorectal (20). St John et al. (10) ont rapporté une sensibilité de 97,2 % chez 107 malades souffrant d’un cancer colorectal et de 58 % chez des patients porteurs de polypes. La

36 Le dépistage du cancer colorectal spécificité estimée du test était de 97,8 % avec un calcul reposant sur des comparaisons avec des volontaires sains et des sujets possédant des antécédents familiaux de cancer colorectaux. Allison et al. (13) ont retrouvé une sensibilité de 68,8 % pour les cancers avec une spécificité de 94,4 % et une sensibilité de 66,7 % pour les polypes de plus d’un centimètre avec une spécificité de 95,2 %. Castiglione et al. ont comparé l’Hemoccult II® à l’Hemeselect® dans une population test de 24 282 sujets parmi lesquels 8 008 se sont soumis aux tests de dépistage (21). L’Hemeselect® a été interprété selon trois paliers de positivité, seul le palier avec une haute positivité était légèrement supérieur à l’Hemoccult II® en termes de spécificité pour la découverte d’un cancer. Si ces études suggèrent dans l’ensemble une meilleure sensibilité de l’Hemeselect® par rapport à l’Hemoccult II®, son manque de spécificité et son coût (22) n’en font pas un meilleur candidat pour le dépistage de masse.

Test FlexSure OBT® Le test FlexSure OBT® est basé sur la spécificité de liaison de l’hémoglobine humaine aux anticorps antihémoglobine humaine. Lorsqu’elle est présente, l’hémoglobine humaine va migrer à travers un tampon contenant des anticorps anti-hémogobine humaine conjugués jusqu’à la ligne test où elle est capturée. La procédure est rapide, environ cinq minutes, et l’interprétation immédiate par visualisation d’une ligne colorée. Récemment, Wong et al. ont publié les résultats d’une étude chinoise comparant l’Hemoccult Sensa® au FlexSure OBT® (23). Au total 135 patients consécutifs adressés pour coloscopie ont été testés. Aucun régime alimentaire n’était imposé. La sensibilité, la spécificité et la valeur prédictive positive pour les cancers et les adénomes d’un centimètre ou plus ont été respectivement de 91 %, 70 % et 18 % pour l’Hemoccult Sensa® et de 82 %, 94 % et 47 % pour le FlexSure OBT®. Des essais de combinaison des tests sur un même papier révélateur ont été réalisés, notamment pour l’Hemoccult Sensa® et l’Hemeselect®, avec une sensibilité et une spécificité intéressante mais une méthodologie plus lourde et surtout plus coûteuse que l’Hemoccult II® (13). Les résultats des principales études comparant les tests au gaïac et les tests immunologiques sont présentés dans les tableaux I, II et III.

Technique du Magstream Des progrès ont été récemment accomplis visant à améliorer la technique et la lecture des tests immunologiques et à en diminuer le coût. Le principe de la technique du Magstream repose sur l’agglutination de particules magnétiques. Des particules magnétisées de gélatine sont fixées à l’anticorps antihémoglobine humaine et mélangées à un échantillon de selles prélevé deux jours de suite. Le mélange est placé sur un plateau comprenant 80 orifices de forme conique placés dans un champ magnétique. En inclinant le plateau de 60 degrés, les particules magnétiques libres vont migrer le long de la paroi, alors que celles liées à l’hémoglobine vont rester au fond

Tests fécaux de dépistage du cancer colorectal en dehors … 37 Tableau I - Comparaison des sensibilités et spécificités des tests immunologiques vs Hemoccult II® rapportées par Allison en 1996 (13). Hemoccult II® Sensibilité cancer Spécificité cancer Sensibilité polype > 1 cm Spécificité polype < 1 cm

Hemoccult Sensa®

37,1 % 97,7 % 30,8 % 98,1 %

79,4 % 86,7 % 68,6 % 87,5 %

Hemeselect® 68,8 % 94,4 % 66,7 % 95,2 %

Tableau II - Comparaison des sensibilités et spécificités des tests immunologiques vs Hemoccult II® rapportées par Rozen en 1995 (11). Hemoccult II® Sensibilité cancer ou polype > 1cm Spécificité cancer ou polype < 1 cm

Hemoccult Sensa®

Hemeselect®

Flexsure®

62,5 %

62,5 %

83,3 %

62,5 %

95 %

92 %

98 %

97 %

Tableau III - Comparaison des sensibilités et spécificités des tests immunologiques vs Hemoccult II® rapportées par Greenberg en 2000. Hemoccult II® Sensibilité cancer Spécificité cancer Sensibilité polype > 1cm Spécificité polype < 1cm

Hemoccult Sensa®

Hemeselect®

Flexsure®

85,7 % 92,8 %

78,6 % 90,5 %

83,3 % 88,2 %

87,5 % 86,2 %

20,5 %

35,9 %

37,1 %

35,9 %

91,5 %

90,7 %

88,3 %

85,6 %

du cône. Le système est standardisé et automatisé. La mesure est faite de façon quantitative par la lecture optique de la ligne formée par les particules libres qui sera donc d’autant plus fine que la quantité d’hémoglobine est importante. Le seuil de positivité du test est habituellement fixé à une concentration égale ou supérieure à 20 ng/ml d’hémoglobine dans l’échantillon. Trois études utilisant le Magstream ont été rapportées dans la littérature. Une étude française a été réalisée par Launoy et al. (24) à Cherbourg. Le but de ce travail était de d’évaluer la sensibilité, la spécificité et la valeur prédictive positive du test dans une population non sélectionnée dans la tranche d’âge de 50 à 74 ans. Le test était considéré comme positif au-delà d’une concentration de 20 ng/ml soit pour 5,8 % des sujets testés parmi lesquels 84,3 % ont eu une

38 Le dépistage du cancer colorectal coloscopie. La valeur prédictive positive du test était dans ces conditions de 6 % pour un cancer, 27,9 % pour un adénome de plus de deux centimètres et 21,6 % pour un adénome de moins de deux centimètres. Après un suivi de deux ans de cette population, la sensibilité du test était de 0,85 (0,72-0,98, IC à 95 %) et sa spécificité de 0,94 (0,94-0,95, IC à 95 %). Une étude chinoise a évalué la technique du Magstream chez 250 patients consécutifs soumis à une coloscopie diagnostique (25). La sensibilité, la spécificité et la valeur prédictive positive ont été respectivement de 62 %, 93 % et 44 %, indépendantes de l’expérience de l’opérateur. Enfin, une étude japonaise, a comparé le même test à une coloscopie de dépistage dans une population asymptomatique (26). Parmi les 22 666 participants à cette étude, 22 259 ont eu une coloscopie totale (98,2 %). Au total 21 805 sujets ont été étudiés après exclusion des patients ayant eu une colonoscopie incomplète ou pour lesquels des informations concernant la nature des lésions retrouvées étaient manquantes. Le Magstream n’a été réalisé qu’une seule fois par sujet étudié. Le taux de positivité du test a été de 5,6 % tout à fait comparable à l’étude française de Launois et al. Les résultats ont été présentés en fonction du degré potentiel de dégénérescence, du stade de Dukes et de la localisation colique (proximale ou distale). Dans ces conditions, la sensibilité du test était de 27,1 % pour les gros adénomes ou les cancers in situ, de 65,8 % pour les cancers invasifs, respectivement de 50 %, 70 % et 78,3 % pour les tumeurs Dukes A, B et C, de 16,3 % pour les cancers proximaux et de 30,7 % pour les cancers distaux. La sensibilité du Magstream est bonne, meilleure que celle de l’Hemoccult II® et comparable à celle de l’Hemeselect® mais moins performante que le Flexure OBT® pour la détection des cancers et des polypes de plus d’un centimètre siégeant dans le côlon gauche (27). En 2000, le groupe des experts cancérologues de l’Union européenne recommandait d’utiliser les tests au gaïac dans le dépistage de masse du cancer colorectal (28). En 2006, si la spécificité des tests immunologiques demande encore à être améliorée, il existe maintenant pour certains des arguments pour envisager leur utilisation dans les futures campagnes de dépistage (29, 30). En pratique ces tests offrent, en effet, une possibilité de lecture automatisée peu « opérateur dépendante » et adaptable à un dépistage de masse. Ils font preuve d’une meilleure sensibilité que le test Hemoccult II® mais posent encore le problème d’une spécificité moindre. En population assymptomatique, cette spécificité plus faible conduit inévitablement à faire entrer dans le circuit de soins un pourcentage de population plus élevé et à augmenter de façon importante le nombre des coloscopies inutiles ce qui apparaît peu acceptable en termes de santé publique et de consommations de ressources. Améliorer la spécificité des tests immunologiques apparaît donc comme un point crucial. Ces tests étant quantitatifs, il est possible d’en modifier le seuil de positivité. Ceci a été suggéré par Launois et al. pour qui relever le seuil de positivité à 50 ng/ml aurait conduit à un taux de positivité du test de 3,1 % et à une augmentation de la spécificité à 97 %. Dans cette problématique, les tests immunologiques resteraient donc des candidats potentiels pour devenir le test de sélection dans le dépistage de masse organisé du cancer colorectal et supplanter le test Hemoccult II®.

Tests fécaux de dépistage du cancer colorectal en dehors … 39 Il reste à prouver que, à spécificité égale (ou supérieure), ces tests garderont une meilleure sensibilité et un taux de positifs et de faux positifs acceptables, ce qu’il faut démontrer en population à risque moyen…

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Tests fécaux de dépistage du cancer colorectal en dehors … 41 30. Young GP, St John DJ, Winawer SJ, Rozen P, WHO (World Health Organization) and OMED (World Organization for Digestive Endoscopy) (2002) Choice of fecal occult blood tests for colorectal cancer screening: recommendations based on performance characteristics in population studies: a WHO (World Health Organisation) and OMED (World Organization for Digestive Endoscopy). Am J Gastroenterol 97: 2499-507

Dépistage des tumeurs colorectales par les tests moléculaires I. Sobhani et M. Abolhassani

Pourquoi le dépistage ? La coloscopie est l’examen qui permet de faire le diagnostic formel du cancer colique ainsi que celui des lésions précancéreuses que sont les polypes adénomateux. Toutefois, il est impossible de faire pratiquer cet examen régulièrement à tout sujet à risque moyen (âgé de plus de 45 ans dans la population générale). En effet, malgré sa sensibilité supérieure à 95 % pour la détection des tumeurs malignes et des adénomes de plus d’un centimètre de diamètre, et une spécificité supérieure à 99 %, la coloscopie nécessite une préparation, la plupart du temps une anesthésie générale, un coût économique exorbitant, et de rares complications. À l’échelle d’une population, ces dernières représenteraient un volume non négligeable, difficilement acceptable au plan éthique et économique pour un examen de dépistage (1-6). Pour cette raison, une action de dépistage se déroule en deux étapes : un examen de sélection (ou de dépistage) et un examen diagnostique. Un test de dépistage doit être simple, non coûteux et non invasif. Il est conçu comme marqueur biologique identifiable dans les effluents biologiques : selles, sang, urines. À l’heure actuelle les tests sont basés sur la détection du sang dans les selles.

Limites du dépistage par la recherche de sang dans les selles La recherche d’un saignement occulte dans les selles à titre de dépistage est à ce jour la seule approche validée dans le dépistage de masse organisé du cancer du côlon. Une stratégie, combinant la recherche de sang occulte dans les selles suivie de coloscopie en cas de recherche positive, est proposée aux sujets à risque moyen et a démontré son impact sur la mortalité par cancer colique (voir le premier et le deuxième chapitre). Toutefois, la faible sensibilité de ces tests estimée entre 25 et 50 % en constitue la limite : moins de 50 % des cancers en moyenne, et seulement 20 % des adénomes

44 Le dépistage du cancer colorectal de plus d’un centimètre sont dépistés (7-10). La valeur prédictive positive d’un gros polype ou d’un cancer invasif ne dépasse pas 18,5 % dans l’étude française (11-12). La recherche et le développement de nouvelles méthodes de dépistage du cancer colorectal, plus sensibles que le test d’Hemoccult, sont donc indispensables.

Tests alternatifs à la recherche fécale de sang Chaque jour, 1010 cellules coliques sont exfoliées. Bien que la (ou les) tumeur(s) colique(s) n’occupe(nt) pas plus de 1 % de la surface de la muqueuse (exception faite de la polypose familiale), il semble que 14 à 24 % (2, 13) des cellules libérées dans la lumière intestinale soient d’origine tumorale. Il est donc possible de cibler, parmi ces cellules exfoliées, celles provenant d’une tumeur. Ce type d’approche est déjà adopté pour la mise en évidence de cellule dysplasique par technique immunologique ou moléculaire (tableau I). Les tests immunologiques encore trop préliminaires basés sur la détection de mucines anormalement glycosylées, ou de cytokératines particulièrement exprimées par les cellules néoplasiques, ou de peptides (vimentine, ACE, etc.) surexprimées par ces cellules n’ont pas été validés et leur spécificité et stabilité posent encore des problèmes techniques (14-16). À l’inverse, la mise en évidence d’ARN ou d’ADN anormaux est davantage étudiée dans différents effluents biologiques et en particulier dans les selles.

Tableau I - Dépistage de tumeurs colorectales par marqueurs fécaux. Détection de colonocytes et/ou de constituants spécifiques de tumeur (Technique immunologique) Mucines, peptides, antigènes tumoraux M2-pyruvate kinase, ACE (37, 38) Surexpression d’oncogènes ARNm des gènes de cyclooxygénase, cycline D1 (29) Détection d’ADN humain DNA total (14 % d’origine tumorale) DNA long (non apoptotique) Perte d’hétérozygotie Altération de séquence (instabilité microsatellitaire ; mutation spécifique) Modification épigéniques (hyperméthylation des gènes)

Dépistage des tumeurs colorectales par les tests moléculaires 45

Test fécal de détection d’ADN altéré Différentes techniques d’extraction d’ADN à partir des selles ont été mises au point. L’ADN humain dans les selles représente 100 ng/g, ce qui correspond à environ 0,01 % d’ADN fécal total, le reste étant représenté par l’ADN d’origine bactérienne et alimentaire. Il est donc important de prévoir une première phase d’enrichissement d’ADN d’origine humaine avant de procéder à une amplification d’une anomalie de séquence par la technique de PCR. De plus, il existe d’importants inhibiteurs d’amplification dans les selles. Ces deux problèmes techniques sont maintenant résolus. La quantité d’ADN isolée à partir des selles est quatre à cinq fois supérieure chez les patients avec cancer invasif que chez les patients sans tumeur colique (5). Le schéma classique allant de « muqueuse normale », à « cancer invasif », en passant par la constitution de « crypte aberrante » et polype « adénomateux » reste le schéma physiopathogénique de référence (fig. 1). Cette filiation vers le cancer dépend du temps et s’étale en général sur dix à vingt ans. Cette durée est raccourcie en fonction de l’importance des risques héréditaires ou environnementaux. Différentes anomalies d’ADN surviennent à des stades successifs : des mutations du gène APC et

Fig. 1 - Schéma physiopathologique de la carcinogenèse colique. À l’expression phénotypique tissulaire qui comporte des étapes allant de la muqueuse normale au cancer invasif, en passant par le crypte aberrant, le polype adénomateux de petite et de grande taille (>1 cm de diamètre), on peut faire correspondre des expressions phénotypiques endoscopiques. Il est important de noter que les tests actuels de recherche de sang occulte dans les selles ne détectent au mieux que les lésions les plus avancées alors que le test moléculaire fécal basé sur la mise en évidence d’ADN altéré dans les selles couvre un spectre plus large de lésions en recherchant des anomalies géniques au niveaux des gènes d’APC, K-ras, p53 et ceux impliqués dans la réparation des mésappariements d’ADN.

46 Le dépistage du cancer colorectal K-ras au stade de crypte aberrante et polypes adénomateux, des anomalies d’appariement d’ADN sont identifiées par analyse de microsatellites instables au stade d’invasion tumorale, etc. L’ADN est relativement stable dans les selles et des mutations ponctuelles ont déjà été rapportées dans les selles des patients atteints de cancer ou porteurs d’adénomes coliques (2, 17-18). Par opposition aux tests basés sur la présence de sang dans les selles, l’ADN altéré est toujours d’origine tumorale, et est libéré dans la lumière colique de façon régulière du fait du renouvellement cellulaire. Les limites de cette technique sont d’une part, les conditions d’optimisation du rendement de récupération d’ADN tumoral et d’autre part, l’absence d’un marqueur moléculaire unique du fait de l’hétérogénéité des tumeurs. Par exemple, la mutation K-ras, n’est présente que dans moins de 50 % des tumeurs. Ce sont donc des tests de mise en évidence d’altérations multiples qui offriraient une alternative raisonnable à l’Hémocult II. Parmi ces anomalies, la plus fréquente et la plus simple à identifier est l’ADN hautement amplifiable (appelé long ADN, L-ADN). Il faudra sans doute associer à ce marqueur un panel d’anomalies moléculaires incluant celles bien connues des gènes K-ras, p53, APC ou Bat 26 (marqueur d’instabilité de microsatellite) ou encore la recherche d’anomalies moins connues de l’ADN méthylé de plusieurs gènes pour pouvoir détecter un plus grand nombre de tumeurs.

Extraction de l’ADN tumoral La mise en évidence de l’ADN tumoral à partir d’un effluent biologique nécessite l’extraction et la purification de l’ADN total et des procédés d’enrichissement de la sous-fraction d’origine tumorale. Les selles constituent le premier réservoir d’ADN d’origine tumorale colique ou rectale. Elles contiennent en plus des quantités importantes d’ADN d’origine animale et végétale, issu de l’alimentation et de l’ADN bactérien. Les méthodes d’extraction d’ADN tumoral nécessitent le recueil d’un volume important de selles avec une purification d’ADN basée sur la capture d’ADN par hybridation et souvent une amplification des segments d’ADN (19). Généralement, les selles sont émises à température ambiante et rapidement mises dans une solution tampon qui doit favoriser l’extraction d’ADN d’origine humaine. Selon le test commercialisé (EXACT), le rapport de dilution est de 1 g de selles pour 10 ml de solution de tampon, une quantité minimale de 5 g de selles semble indispensable. Après une centrifugation à 37°C, le surnageant est recueilli dans du tampon Tris saturé en phénol et chloroforme. Les acides nucléiques sont ensuite précipités (1/10 volume) dans l’isopropanol et l’acétate de sodium. Après centrifugation, les acides nucléiques sont suspendus dans un tampon Tris enrichi en EDTA et ARNase. La qualité des ADNs purifiés doit être vérifiée par spectrophotométrie et électrophorèse sur gel d’agarose avant et après traitement par de l’ARNase (fig. 2).

Taille de l’ADN Les cellules qui échappent à l’apoptose (c’est souvent le cas des cellules tumorales ou des colonocytes normaux dans le contexte de colite inflammatoire) possèdent

Dépistage des tumeurs colorectales par les tests moléculaires 47

{ { Fig. 2 - Électrophorèse des ADNs extraits à partir des selles et du sang du même patient avant (1) et après (2) traitement des prélèvements par de l’ARnase. Ce protocole est disponible sur le site du fournisseur du kit utilisé (QIAamp DNA blood kit de Qiagen). *http://www1.qiagen.com/literature/handbooks/PDF/GenomicDNAStabilizationAndPurific ation/FromClinicalSamples/QA_DNA_Stool_Mini/1018546_HBQAStoolmin_082001.pdf **http://www1.qiagen.com/literature/handbooks/PDF/GenomicDNAStabilizationAndPurifi cation/FromAnimalAndPlantIssues/GENO/1018833_HB_GENO_082001.pdf

des fragment d’ADN plus longs que ceux habituellement retrouvés dans une cellule normale. L-ADN ou l’ADN long (fragment d’ADN fécal supérieur à 200 kb) devrait donc être un premier marqueur approximatif de tumeur colorectale. Toutefois, sa faible sensibilité dans les conditions habituelles de recueil et d’acheminement des selles (à température ambiante) en a réduit l’intérêt (20). Il est probable qu’une collection des selles sur glace et un acheminement à température inférieure à 10°C réduisent la dégradation du L-ADN. Toutefois, le temps d’acheminement des selles, variable d’un sujet à l’autre, et le caractère parfois déshydraté des selles au moment même de la défécation seront sans doute des limites à la généralisation de ce marqueur dans le contexte du dépistage. Deux techniques sont actuellement disponibles pour la purification de l’ADN d’origine tumorale, l’une passant par le procédé de capture d’ADN, l’autre ne nécessitant pas ce procédé. Le procédé de capture suppose une hybridation sur des oligonucléotides dont la construction est basée sur des séquences prédéfinies, ellesmêmes établies à partir de mutations spécifiques rapportées aux niveaux des gènes impliqués dans la carcinogenèse colique (fig. 1). Ces séquences sont difficiles à standardiser compte-tenu des mutations hétérogènes rapportées d’une série à l’autre. Notre expérience personnelle révèle que dans les conditions de recueil à température ambiante et de conservation (4°C) et le délai court (24-48 h) de réception du prélèvement, le rendement d’extraction d’ADN tumoral est bon sans la nécessité de

48 Le dépistage du cancer colorectal recours aux procédés de capture d’ADN. Au demeurant, le taux de L-ADN est supérieur à celui rapporté dans la littérature.

Mutations de l’ADN fécal Les mutations ponctuelles ou anomalies de séquences ont été étudiées au niveau des gènes comme Ki-ras, APC, p53, Bat 26 (marqueur d’instabilité des microsatellites). Les mutations les plus habituellement intégrées dans les tests sont celles situées au niveau des codons K12p1, K12p2, et K13p2 du gène K-ras, les codons 1309 delta 5, 1367p1, 1378p1, et 1450p1 du gène APC et les codons 175p2, 245p1, 245p2, 248p1, 248p2, 273p1, 273p2 et 282p1 du gène p53 (2, 20). Ces tests sont maintenant validés sur des échantillons de selles recueillis et conservés à température ambiante avec une sensibilité acceptable de 57 % par exemple, pour un test incluant au moins une mutation d’un seul gène (APC, codons 1250 à 1500) et une spécificité de près de 100 % (tableau II). La première publication, ayant démontré la faisabilité de mise en évidence de mutation du gène K-ras dans les selles des patients atteints du cancer colique, date de 1992 (21). L’équipe de Vogelstein (18-19) mettait en évidence, à un stade précoce du processus tumoral, des mutations du gène APC dans les selles de 74 sujets : 28 patients avec cancer colique Dukes B2, 28 témoins sans tumeur et 18 patients avec un adénome d’au moins un centimètre de diamètre. Après extraction de l’ADN à partir des selles fraîchement recueillies et conservées immédiatement à – 20°C et à – 80°C, on procédait à la détection des mutations par PCR. La sensibilité du test pouvait être améliorée lorsque plusieurs marqueurs géniques étaient recherchés : la présence d’au moins une anomalie génétique au niveau de l’ADN fécal sur un panel de plusieurs mutations, a été estimée à 91 % pour les cancers (82 % pour les adénomes) avec une spécificité à 93 % (2). Depuis, plusieurs travaux venant de différentes équipes dans le monde ont confirmé leur faisabilité et leur reproductibilité (tableau II). Toutefois, les tests basés sur une détection unique ne pourraient être généralisés tant la séquence, le type et le nombre des mutations varient selon le stade tumoral, le site d’implantation (côlon gauche vs droit) et vraisemblablement selon les individus. Le principe a été de concevoir ensuite un panel moléculaire suffisamment large pour détecter un maximum de tumeurs sporadiques sans pour autant rendre la pratique du test onéreuse ou difficile en pratique courante. Malgré l’optimisme des premières publications ayant rapporté une sensibilité allant de 62 à 91 % pour les adénocarcinomes et de 27 à 82 % pour les adénomes et une spécificité supérieure à 93 % pour l’ensemble des lésions (19), les résultats d’un panel moléculaire assez large incluant 21 marqueurs et adapté à la pratique des conditions du dépistage, a conduit récemment à la révision de ces chiffres à la baisse. En effet, un travail américain (20), mené sur une large cohorte (4 404 sujets évalués), permet de noter une sensibilité seulement de 51,6 % (95 % CI = 34,8 % à 68 %) pour la détection d’un adénocarcinome et de 15,1 % (95 % CI = 12 - 19 %) pour les adénomes de diamètres supérieurs à un centimètre. Bien que dans ce travail la sensibilité globale du test moléculaire ait été démontrée supérieure à celle de

Dépistage des tumeurs colorectales par les tests moléculaires 49 Tableau II - Détection des tumeurs colorectales par test moléculaire fécal (simple ou combiné). Sensibilité, % (n) Références

Marqueurs

Sidransky et al. (1992) K-ras Hasegawaa et al. (1995) K-ras Smith-Raven et al. (1995) K-ras Villa et al. (1996) K-ras Nollau et al. (1996) K-ras Eguchi et al. (1996) p53 Kohata (1996) K-ras Laurent-Puig et al. (2000) K-ras Nishikawa et al. (2002) K-ras Traverso et al. (2002) APC Traverso et al. (2002) MSI Boynton et al. (2003) Long DNA Müller et al. (2004) SFRP2-meth Ahlquist et al. (2000) APC, K-ras, p53; MSI; Long DNA Tagore et al. (2000) APC, K-ras, p53, MSI; L-DNA Syngal et al. (2002) et (2003) APC, K-ras, p53; MSI; Long DNA Brand et al. (2002) APC, K-ras, p53; MSI; L-DNA Calistri et al. (2003) APC, K-ras, p53; MSI; L-DNA Dong et al. (2001) p53, K-ras, MSI Rengucci et al. (2001) p53, K-ras; MSI Imperial et al. (2004) APC, Kras, L-DNA p53, K-ras; MSI Koshiji et al. (2002) LOH; MSI Chen et al. (2005) meth.Vimentine

Cancer

Adénomes

Spécificité, % (n)

33 (8/24) 18 (10/55) 50 (4/8) 29 (30/103) 28 (14/50) 28 (7/25) 25 (10/40) 55 (6/11) 42 (13/31) 61 (7/28) 37 (17/46) 57 (14/25) 77 (10/13)

30 (3/10)

91 (20/22)

82 (9/11)

93 (26/28)

63 (33/52)

57 (16/28)

98,2 (111/113)

62 (40/65)

27 (6/22)

50 (9/18) 0 (0/19)

100 (5/5) 100 (28/28) 100 (69/69) 97 (75/77) 77 (10/13)

69 (11/16)

62 (33/53) 71 (36/51) 67 (31/46)

97 (37/38) 100 (18/18)

52 (16/31) 18,2 (76/412) 97 (29/30) 46 (43/94)

95 (72/76) 100 (30/30) 90 (178/198)

Inspiré de la revue générale (19) et mis à jour (13; 22; 23; 25; 26). Abréviations : LOH : perte d’homozygotie ; MSI : microsatellite instable ; meth. = troubles de méthylation ; L-ADN = ADN de longue taille (> 200 kb) provenant des cellules non apoptotiques.

50 Le dépistage du cancer colorectal l’Hemoccult II® et que les tumeurs les plus péjoratives, c’est-à-dire les cancers invasifs et les adénomes avec une composante dysplasique de haut grade, aient été rarement manqués par le test moléculaire, on peut supposer que le mode d’acheminement des selles (température ambiante) et surtout le délai de réception (dépassant parfois une semaine dans ce travail) ont constitué la principale explication à ces moins bons résultats. Il est important que les lésions précancéreuses soient détectées par un test de dépistage. Là encore, malgré les premiers résultats très encourageants, le travail qui vient d’être cité (19) ainsi que d’autres plus anciens (21-22) ont rapporté des taux de sensibilité assez faible en ce qui concerne les polypes adénomateux. Ceci s’explique probablement par le choix de marqueurs qui sont rarement présents dans les adénomes avant le stade de dégénérescence (Bat 26, mutations de p53), soulignant une fois de plus les difficultés de choix des marqueurs de la phase précoce de carcinogenèse colique. Un test moléculaire idéal nécessite des conditions favorables. Les marqueurs doivent être exprimés par des cellules exfoliées dans la lumière, l’échantillon de selles doit être représentatif des selles de la totalité du côlon, l’ADN extrait doit être en quantité et en qualité satisfaisante pour permettre une amplification, les selles doivent être dépourvues d’inhibiteurs d’amplification et, enfin, des tests de contrôle de qualité doivent être systématiquement reproduits au cours de différentes expériences. Le test développé par Exact Sciences (Maryland, États-Unis) et commercialisé par Pre-GenPlus (Lab Corp, Burlington, NC ; Exact Sciences. Corporation press release, October 11, 2003. PreGen-Plus four times more sensitive than FOBT in Exact Sciences’ multi-center study, http://www.exactsciences.com) ne couvre pas la totalité du spectre de la néogenèse colique et risque de laisser des faux positifs chez des individus à risque moyen et âgé de plus de 60 ans, sans tumeurs identifiées (19).

Anomalies de méthylation de l’ADN fécal La méthylation d’un gène ou de son promoteur peut directement influencer son expression. Dans le domaine du cancer du côlon, il a été démontré, la première fois, une hyperméthylation du gène de hMLH induisant des erreurs de réparation de mésappariement d’ADN chez des malades ayant des tumeurs appelées MSI (microsatelite instability). On opposait ainsi les anomalies épigéniques à celles bien connues relatives à des mutations ponctuelles de ce gène dans le syndrome HNPCC (hereditary non polyposis colonic cancer). Depuis, de telles anomalies ont été rapportées pour beaucoup d’autres gènes. La technique moléculaire adaptée au dépistage des tumeurs pourrait être appliquée à des gènes dont les anomalies de méthylation entraînent une inactivation fonctionnelle. Les anomalies épigéniques sont associées à l’hyperméthylation au niveau de l’îlot CpG des gènes (23-26). Tout récemment, il a été démontré que les anomalies de méthylation des gènes de SFRP (25) ou de vimentine (26) constituaient des marqueurs puissants de détection des polypes adénomateux et des cancers coliques. Le gène de vimentine, par exemple, est méthylé dans 53 à 83 % des cancers coliques examinés. L’analyse fécale à la recherche de méthylation au niveau de la séquence spécifique de ce gène dans les selles donne une

Dépistage des tumeurs colorectales par les tests moléculaires 51 sensibilité de 46 % et une spécificité de 90 %. Ce marqueur semble être aussi sensible pour les tumeurs de stade I et II que III ou IV ou pour les tumeurs proximales comme pour les tumeurs distales. Cette approche pourrait aussi être appliquée à beaucoup d’autres gènes : la sensibilité de détection d’une anomalie de méthylation par l’analyse des selles est évaluée à 49 %, 34 % et 7 % pour les gènes, CDKN2A, MGMT et MLH1 chez des individus porteurs d’adénome de grande taille (27-28). La difficulté avec ce groupe de marqueurs méthylés réside dans la définition d’un seuil de normalité puisque le nombre de gènes méthylés et le niveau de méthylation de ceux-ci peuvent augmenter avec l’âge. L’ensemble de ces données permet d’ores et déjà d’espérer que le test fécal d’ADN pourrait raisonnablement concurrencer les tests basés sur la détection de sang fécal en termes de sensibilité, tout en améliorant sa spécificité et ainsi devenir le test non invasif de choix. L’aspect financier des tests moléculaires n’est pas un obstacle à leur généralisation.

Tests moléculaires dans d’autres effluents biologiques Les tests sanguins ont un intérêt immédiat pour le dépistage et sont mieux acceptés. La mise en évidence d’Ag tumoral, d’auto-anticorps antitumoraux ou d’ARNm dans le sérum ou le plasma se heurte pour le moment à des difficultés techniques qui ont empêché leur validation sur de grandes séries. La mise en évidence d’ADN altéré dans le sérum paraît plus prometteuse dans l’immédiat.

ARNm altéré L’ARNm a été isolé à partir du sérum, des urines et des selles. L’ARNm d’une ribonucléoprotéine, télomérase, surexprimé au cours de la division cellulaire est ainsi analysé dans différentes tumeurs malignes (29-31). Le test mis au point et appelé hTERT (human telomerase reverse transcription) a permis à Melissourgos et al. (30) de détecter des tumeurs de l’appareil urinaire et à d’autres auteurs de rapporter sa faisabilité à partir des selles pour détecter des tumeurs colorectales (29, 31). La perte d’empreinte génique du récepteur d’IGF2 (32) à partir d’un prélèvement sanguin s’avère être un test pertinent pour détecter des tumeurs colorectales tant cette anomalie est fréquente dans des tumeurs héréditaires et sporadiques. Toutefois, il n’a pas encore été validé à l’échelle d’une population.

Anomalies de l’ADN sérique Il existe dans le plasma 10-20 ng/ml d’ADN chez le sujet normal, 180-412 ng/ml en cas de cancer invasif et 118 ng/ml en cas de polypes coliques. Des mutations du gène K-ras dans le sérum des patients avec polypes ont été identifiées. L’approche moléculaire pourrait aussi être appliquée aux altérations de l’ADN mitochondrial (ADNmt). Il s’agit le plus fréquemment d’une insertion ou d’une délétion d’une paire de bases, ce qui est assez simple à mettre en évidence par des techniques de PCR (33). Le taux de mutations de l’ADNmt est bien supérieur à celui de l’ADN

52 Le dépistage du cancer colorectal nucléaire et l’ADNmt muté des cellules cancéreuses a un caractère homoplasmique consécutif à un avantage réplicatif de l’ADNmt muté par rapport à l’ADNmt normal (34). Ceci rend plus avantageux la recherche d’ADNmt muté par rapport à celle du gène p53 par exemple (33). Des mutations d’ADNmt ont été rapportées chez 35 % des 365 patients atteints de cancer colique invasif (35). Ces données suggèrent que l’ADNmt muté est potentiellement un marqueur moléculaire intéressant du cancer colorectal et sa validation dans les selles est en cours d’étude.

Coûts des tests moléculaires Peu d’études ont analysé le coût direct de ces tests. Seule la modélisation de dépistage de masse basée sur les données de la littérature (36) permet d’espérer qu’en réduisant le coût direct du test moléculaire, sa généralisation entraînerait une réduction considérable des coloscopies normales. En effet, à l’heure actuelle, son coût semble être comparable à celui de la coloscopie, si elle était généralisée selon la modélisation de Markov dans laquelle sa sensibilité a été supposée à 60 % pour le cancer et à 40 % pour les adénomes et une répétition du test tous les deux ans. À ce coût, le test ne pourra vraisemblablement pas être généralisé. Il faudra une diminution du coût du test, qui peut être atteinte si le volume de tests devenait important. De plus, il faudra améliorer la spécificité et en particulier la valeur prédictive positive du test car un test positif avec une coloscopie normale risque de générer de nombreux examens complémentaires pour s’assurer de l’absence d’autres tumeurs (gastrique, pancréatique ou biliaire). Il faudra, enfin, améliorer la sensibilité du test vis-à-vis des adénomes de taille moyenne ou petite au stade de dysplasie de bas grade.

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Dépistage du cancer colorectal par endoscopie classique ou coloscopie virtuelle D. Heresbach et J.-F. Bretagne

Introduction En France, le dépistage du cancer colorectal est basé sur les recommandations de pratique clinique concernant l’endoscopie digestive basse de 1996 révisées en 2004 (1) et les recommandations développées lors de la Conférence de consensus consacrée au cancer colorectal en 1998 (2). Un programme de dépistage par recherche de saignement occulte dans les selles (test Hemoccult II®) répété tous les deux ans, utilisant le test Hemoccult II®, est à présent appliqué dans vingt-trois départements français, avec l’espoir de le généraliser à la totalité du pays dans un futur proche, c’est-à-dire fin 2007. Toutefois, d’autres modes de dépistage basés sur l’endoscopie ont été préférés dans d’autres pays européens et aux États-Unis, et les résultats des programmes en cours en Grande-Bretagne, aux États-Unis et en Italie sont attendus vers 2006-2010. Dans cette revue générale, nous vous proposons de faire le point des connaissances sur le dépistage du cancer colorectal par les méthodes endoscopiques et par coloscopie virtuelle ou coloscanner.

Place de l’endoscopie dans les recommandations actuelles de dépistage du cancer colorectal dans une population à risque moyen Peu après les recommandations publiées par la Société Nationale Française de Gastroentérologie en matière de dépistage du cancer colorectal (2), l’Union européenne (3) a recommandé le test Hemoccult II® tous les un à deux ans chez les sujets âgés de 50 à 74 ans et a suggéré d’évaluer par des études contrôlées randomisées les performances de la sigmoïdoscopie flexible (RSS) comme méthode de dépistage.

58 Le dépistage du cancer colorectal La Société Américaine d’Endoscopie (ASGE) a recommandé un test Hemoccult II® annuel à partir de l’âge de 50 ans, une RSS tous les cinq ans ou une coloscopie totale (CT) tous les dix ans (4). La même année, le Collège Américain de Gastroentérologie s’est prononcé en faveur de la CT pratiquée tous les dix ans à partir de 50 ans et a proposé comme alternative un test Hemoccult II® annuel et une RSS tous les cinq ans (5). Les recommandations australiennes proposent soit la CT tous les cinq à dix ans soit un test Hemoccult II® annuel associé à une RSS tous les cinq ans (6). En 2003, l’Association Américaine de Gastroentérologie (7) a proposé aux sujets à risque moyen âgés de 50 ans ou plus de choisir parmi les stratégies de dépistage suivantes: a) test Hemoccult II® annuel (trois tests à deux reprises associés à des restrictions diététiques et sans réhydratation) ; b) une RSS tous les cinq ans suivie de CT si la première investigation a démontré la présence d’adénome de plus d’un centimètre, d’adénome villeux, d’adénomes multiples ou d’autre type d’adénome chez un patient de plus de 65 ans ou ayant un contexte familial de cancer colorectal ; c) test Hemoccult II® annuel suivi de RSS tous les cinq ans, en commençant par le test Hemoccult II® ; ou d) une CT tous les dix ans. Dès lors, la plupart des recommandations européennes actuelles prônent le dépistage par le test Hemoccult II® dont l’efficacité a été démontrée dans plusieurs essais contrôlés, mais certains pays incluent dans ce dépistage la coloscopie parmi les techniques prises en charge (8).

Résultats du dépistage du cancer colorectal par endoscopie digestive basse dans une population à risque moyen La prévention du cancer colorectal basée sur la rectosigmoïdoscopie flexible ou souple (RSS) ou la coloscopie totale (CT) a été évaluée au cours d’études ouvertes et d’études cas témoins. Des essais contrôlés randomisés sont en cours en GrandeBretagne, en Italie, et aux États-Unis, conformément aux recommandations de dépistage du cancer colorectal de l’Union européenne (3).

Résultats des études ouvertes et des études de cohorte Plusieurs études ouvertes (9-34) ont rapporté des taux de détection par endoscopie d’adénomes et de carcinomes dans une population à risque moyen (tableau I). La plupart de ces études ont analysé les résultats de la surveillance par CT, mais pour certaines la CT était faite après une première exploration préalable par RSS (30, 3335, 40). Aucune de ces études n’a fourni des données d’incidence et de mortalité observées au cours du suivi (tableau I). Des adénomes ont été détectés chez 6 % à 46 % des patients, des adénomes avancés (adénomes tubulovilleux ou de taille * 1 cm ou en dysplasie de haut grade ou carcinome in situ) chez 2 % à 13 % des patients, et des carcinomes dans 0,3 % à 2,5 % des cas. Ces grandes différences observées entre les séries de détection peuvent être imputées à des différences de conception des études ou des critères d’inclusion (âge, sexe, RSS préalable). Les antécédents fami-

119 CT

DiSario (1991) (11)

633 CT 176 RSS ± CT 3 496 RSS ± CT 4490 RSS ± CT

482 CT

> 50 ans Anamnèse, F(-), P(-) Hemoccult II® (-) 89/90 50-75 ans Anamnèse, F(-), P(-) Hemoccult II® (-) 50-79 ans, H Anamnèse, F(-), P(-) Hemoccult II® (-) 107/119 50-76 ans Anamnèse, F (20%) * 50 ans Anamnèse, F (12%) 50-79 ans Anamnèse, F(-), P(-) Hemoccult II® (-) 50-75 ans Anamnèse, F(-), P(-) Hemoccult II® (-) 50-75 ans Anamnèse, F(-), P(-) > 50 ans Anamnèse, F(-), P(-) ---108/RRSS (+) * 50 ans Anamnèse, F(-) 26 (23)

114 (100)

125 (25) 80 (46) 203 (6) ----

624 (99) 175 (99) -------

124 (26)

17 (13)

129 (100)

482 (100)

33 (31)

49 (41)

53 (25)

23 (26)

Adénome (%)

105 (90)

119 (100)

209 (95)

88 (97)

Tests effectués (%)

71 (1,6)

33 (1)

----

54 (9)

----

11 (10)

----

----

7 (6)

13 (6)

2 (2)

Adénome avancé (%)

(2)

CT : coloscopie totale ; RSS : sigmoïdoscopie flexible. H : hommes ; Anamnèse F(-) ou P(-) : aucun antécédent familial ou personnel de cancer colorectal ; Hemoccult II® (-) négatif SY (+) patients symptomatiques. (3) adénome > 1 cm ; CCR : cancer colorectal.

(1)

Rex (1993) (16) Kadakia (1996) (17) Read (1997) (18) Wallace (1998) (19)

Rex (1992) (15)

113 CT 129 CT 114 RSS ± CT

210 CT

Rex (1991) (10)

Lieberman (1991) (12) Foutch (1991) (13) Foutch (1991) (14)

90 CT

n patients dépistés (1) Critères d’inclusion (2)

Johnson (1990) (9)

Auteurs (année)

Tableau I - Études ouvertes de dépistage endoscopique du cancer colorectal chez les sujets à risque moyen.

1 (0,0003)

----

----

3 (0,6)

3 (0,6)

----

3 (2,5)

1 (1)

----

1 (0,5)

1 (1)

Carcinome (%)

Dépistage du cancer colorectal par endoscopie classique ou … 59

3 (15) 1 231 (39) 95 (17) 1171 (37) 351 (13) 38 (13) 168 (8,4) 788 (27) 229 (20) 79 (9) 117 (25) ------617 (28) 214 (14,7) 705 (20,7)

3 131 (78) ---3 121 (98) 2 605(40) 302 (98) 1 934 (97) 2 885 (93) 1 483 (93) 898 (99) 476 (95) ------2 210 (98) 1 456 (97) 3 403 (98)

Adénome (%)

----

Tests effectués (%)

20 * 50 ans CT Anamnèse, F(-) 3 992 48-57 ans, H CT Anamnèse, F(-), P(-) 570 50-90 ans CT --3 196 * 50 ans CT Anamnèse, F(14%) 6 446 50-64 ans RSS ± CT Anamnèse, F(-), P (-) 1 994 > 50 ans CT Anamnèse, F(?), P(-) 3 121 * 50 ans CT Anamnèse, F(?), P(-) 1 593 40-79 ans CT Anamnèse P(-), Hemoccult II® (-) 906 40-49 ans CT Anamnèse, F(?), P(-) 505 > 50 ans CT Anamnèse, F(-), P(-) 5 109 Moyenne 62 ans, H CT histologie (?) 110 (562) Anamnèse, F(-) CT (via RSS) Hemoccult II® (-) 2 260 * 40 ans CT Anamnèse, F(-), P(-) 1512 *40 ans cohorte chinoise CT Anamnèse, F(-), P(-) 3 463 *40 ans cohorte occidentale CT Anamnèse, F(-), P(-)

n patients dépistés (1) Critères d’inclusion (2)

166 (4,9)

58 (4,0)

148 (6,5)

(2)

11 (0,3)

4 (0,3)

11 (0,5)

2 (0,3)

---467 (5)(3) 40(7)

4 (0,8)

----

1 (0,08)

24 (0,8)

7 (0,25) 17 (6) 12 (0,6)

30 (1)

----

18 (0,5)

----

Carcinome (%)

63 (13)

32 (3,5)

71 (4,8)

306 (11)

----61 (3,1)

329 (10,5)

45 (8)

61 (2)

----

Adénome (%) avancé (%)

CT : coloscopie totale ; RSS : sigmoïdoscopie flexible. H : hommes ; Anamnèse F(-) ou P(-) : aucun antécédent familial ou personnel de cancer colorectal ; Hemoccult II® (-) négatif SY (+) patients symptomatiques. (3) adénome > 1 cm ; CCR : cancer colorectal.

(1)

Nicholson (2000) (20) Ikeda (2000) (21) Rosen (2000) (22) Lieberman (2000) (23) Collet (2000) (24) Imperiale (2000) (15) Lieberman (2001) (26) Schoenfeld (2005) (28) Imperiale (2002) (29) Sung (2003) (30) Harewood (2003) (32) Wu (2003) (33) Betes (2003) (34) Soon (2005) (31)

Auteurs (année)

Tableau I (suite) - Études ouvertes de dépistage endoscopique du cancer colorectal chez les sujets à risque moyen.

60 Le dépistage du cancer colorectal

Dépistage du cancer colorectal par endoscopie classique ou … 61 liaux n’étaient pas toujours connus ; les patients ayant un antécédent familial de cancer colorectal ont été inclus dans certaines études et exclus dans d’autres ; enfin quelques études ont inclus exclusivement des patients avec test Hemoccult II® négatif. Dans certaines études, la CT était réservée aux patients porteurs d’anomalies à la RSS (par exemple, au moins un adénome, un adénome avancé, ou de multiples adénomes). Dans les études ayant inclus le plus grand nombre de patients (24-29, 32, 34) ayant respecté la définition du risque moyen de cancer colorectal et reposant sur la CT, les taux de détection étaient respectivement de 10 % à 25 % pour les adénomes, 5 % à 15 % pour les adénomes avancés, et de 0,1 % à 1 % pour les carcinomes. Deux études n’incluant respectivement que des hommes (26) ou que des femmes (29) à risque moyen cancer colorectal ont montré que ces trois types de lésions étaient présents chez respectivement 27 % vs 20 %, 11 % vs 4,9 % et 0,8 vs 0,1 % des patients.

Résultats des études cas témoins Plusieurs études cas témoins ont évalué l’incidence du cancer colorectal et la mortalité chez des patients explorés par RSS ou CT (tableau II). L’incidence du cancer colorectal était significativement diminuée, de 45 % à 80 % après endoscopie basse. Dans cinq études cas témoins (35-39), la mortalité était diminuée de façon significative de 56 % à 75 %. Bien que certaines études contrôlées aient reposé exclusivement sur une rectosigmoïdoscopie rigide (35) ou une RSS (36, 40, 42), et d’autres sur la RSS ou la CT (37-39, 41), l’impact de la RSS ou de la CT sur l’incidence ou la mortalité du cancer colorectal sont similaires. Dans des études avec rectosigmoïdoscopie rigide (35) ou souple (36, 42), la réduction de la mortalité par cancer colorectal était entièrement calculée pour les lésions distales du rectum ou du sigmoïde, accessibles par l’exploration endoscopique. Dans une étude, la réduction de l’incidence était inversement proportionnelle à l’intervalle de temps écoulé depuis la RSS ou la CT (41) : la diminution était de 80 % pour les patients explorés au cours des cinq dernières années et restait significativement diminuée de 59 % pour ceux explorés plus de dix ans auparavant. Dans l’étude par RSS de Newcomb et al. (42), une réduction significative de 70 % de l’incidence du cancer rectosigmoïdien était également observée, mais cette diminution n’était plus significative chez les patients explorés depuis plus de sept ans.

Résultats des études contrôlées L’impact de l’endoscopie de dépistage avec polypectomie sur l’incidence et/ou la mortalité par cancer colorectal a fait l’objet de plusieurs études contrôlées qui ont utilisé divers protocoles. Dans un premier type d’études réalisées chez des patients à risque moyen ou élevé de cancer colorectal et tous porteurs d’adénome (sousgroupes avec incidence et risque élevé de néoplasie), la polypectomie au cours de la CT a été suivie d’une diminution de l’incidence du cancer colorectal (43-45). La polypectomie au cours de la CT a été associée à une réduction de l’incidence du

RSS (1979-1988)

RSS ou CT (1988-1992) 68-69 ans

RSS ou CT 7 à 12 ans/diag

RSS ou CT 40-75 ans hommes RSS 10 années/diag 30-79 ans RSS ou CT 40-80 ans

RSS (1998-2002) 20-75 ans

Newcomb (1992) (36)

Müller (1995) (37)

Müller (1995) (38)

Kavanagh (1998) (39)

Brenner (2001) (41)

Newcomb (2003) (42)

cas témoins

cas témoins

cas témoins

cas témoins

cas témoins a (3) témoins d (3) cas témoins

cas témoins

cas témoins

Groupe

1726 1324

320 263

1048 1209

21549 3195

4358 16531 16199 16351 16351

74 206

261 868

nombre n

(2)

CT : coloscopie totale ; RSS: sigmoïdoscopie souple ; SR : sigmoïdoscopie rigide (année d’inclusion), âge du patient. CCR : cancer colorectal; CC : cancer colique ; CR : cancer rectal; diag : diagnostics de CCR. (3) contrôles v et d : contrôles vivants et décédés. RR : risque relatif (le nombre entre parenthèses indique l’intervalle de confiance à 95 %).

(1)

Slattery (2000) (40)

SR (1971-1988)

critère d’inclusion (1)

Selby (1992) (35)

Auteur v(année) (réf.)

0,30 (0,20-0,43) et 0,83 (0,66-1,04) CCR proximal et distal diagnostiqués

0,20 (0,08-0,49) et 0,41 (0,19-0,88) RRSS ou CT < 5 ou > 10 années / diagnostic de CCR

0,6 (0,4-0,8) et 0,5 (0,3-0,8) incidence du CCR chez les hommes et femmes

0,58 (0,36-0,96) et 0,56 (0,20-1,6) incidence et mortalité du CCR

0,51 (0,44-0,58) et 0,55 (0,47-0,64) incidence du CC et CR

0,41 (0,33-0,50) et 0,44 (0,36-0,53) mortalités par CCR versus contrôles a et d

0,25 (0,16-0,42) et 0,80 (0,54-1.19) décès par CCR distal et proximal (accessible ou inaccessible par SR) 0,21 (0,1-0,52), 0,05 (0,01-0,43), 0,36 (0,11-1.2) mortalité par CCR, CCR distal et CC

RR de CCR ou RR de décès par CCR (2)

Tableau II - Études cas témoins du dépistage endoscopique du cancer colorectal chez les sujets à risque moyen.

62 Le dépistage du cancer colorectal

Dépistage du cancer colorectal par endoscopie classique ou … 63 cancer colorectal de 76 % à 98 % comparée à trois groupes témoins historiques nord-américains (44). Dans une autre étude (45), des sujets asymptomatiques à risque moyen de cancer colorectal, qui avaient subi une polypectomie d’un ou plusieurs adénomes, ont été comparés aux contrôles chez lesquels l’incidence du cancer colorectal avait été estimée à partir des taux de mortalité par cancer colorectal extraits des registres nationaux italiens. Cette comparaison a montré une réduction significative de 66 % (IC 95 %, 0,23-0,63) de l’incidence du cancer colorectal après 10,5 ans de surveillance postpolypectomie. Dans un second type d’études, plusieurs essais contrôlés randomisés (tableau III) ont comparé la RSS au test Hemoccult II® ou à l’absence de dépistage. Un de ces programmes (51, 52) comportait aussi un bras CT, et une seule autre étude, prématurément interrompue, comparait le dépistage premier par CT à l’absence de dépistage (54). Un dernier programme de dépistage par CT n’a actuellement publié que les premiers taux de participation (57). Un seul essai contrôlé randomisé a déjà rapporté l’impact du dépistage endoscopique sur l’incidence du cancer colorectal et sa mortalité (47, 58) : l’incidence du cancer colorectal après surveillance pendant dix ans était réduite de 80 % à dix ans (RR, 0,2 ; IC 95 % : 0,03-0,95) dans le groupe dépisté par RSS. Aucune diminution significative de la mortalité par cancer colorectal n’a été observée, avec respectivement 1 et 3 décès parmi les 400 sujets explorés par RSS et les 399 témoins du fait de la taille des effectifs (58). Les données relatives à l’impact du dépistage par RSS sur l’incidence et la mortalité du cancer colorectal en Grande-Bretagne (56), en Italie (50), et aux États-Unis (48, 49) devraient être disponibles entre 2006 et 2010 en fonction des périodes d’inclusion des patients : 1996-1999 en Grande Bretagne ; 1995-1999 en Italie, et 1999-2000 aux États-Unis (tableau IV). Ces différents programmes ont rapportés des taux de détection d’adénomes par RSS ou CT de 7-18 % et 5-21 % alors que pour les carcinomes ces taux étaient de 0,03-0,54 %, et de 0-1,6 % ce qui est comparable aux résultats obtenus dans les études de cohortes prospectives (24-29, 32, 34).

Résultats des études à stratégies combinées (endoscopie plus test Hemoccult II®) Plusieurs études (tableau V) ont comparé l’impact de la rectosigmoïdoscopie rigide (62) ou souple (66) isolément ou combinée au test Hemoccult II®. D’autre part, quatre études (53, 63-65) ont comparé les résultats du test Hemoccult II® seul à ceux du test Hemoccult II® associé à la RSS. Bien que l’association des deux techniques de dépistage améliore les taux de détection des carcinomes (62) ou des adénomes coliques (62, 63, 66), seules deux études ont rapporté des données de surveillance. Dans une étude (62), après une surveillance moyenne de neuf ans, l’incidence des carcinomes colorectaux était semblable dans les deux groupes (0,9 vs 0,9 pour 1 000 patients-années), mais il existait une diminution de la mortalité par cancer colorectal à la limite de la significativité en faveur de la détection par méthodes combinées (0,63 vs 0,36 décès pour 1 000 patients-années). L’autre étude (63) portait sur une période de surveillance variant de 24 à 62 mois et n’a pas mis en

-----

40 674 (71) ---

(2)

RSS : sigmoïdoscopie souple ; NS : pas de dépistage ; CT : coloscopie totale ; Hemoccult II®. Pourcentage de patients dépistés par endoscopie.

17 % --8,7 % 8,0 %

----21 % 19 %

(1)

10,8 % ----------0,1 % 6,9 %

11% 11 % -------------

9 911 (58) --852 (23) 2370 1 380 (27) 1 625 2336 (29) 1026 (28) 3049 (28) 444 (81) --6 694 (67) 6 266 12 % ---

-----

0% 0%

5% 0,7 % 35 % ---

Adénome

56 958 (77) ---

----7% 8%

Antécédent familial de CCR

Gohagan 74 000 (2000) (48) 74 000 Bresalier (2002) (49) Segnan 55-64 ans 17 148 (2002) (50) RSS vs NS 17 144 Segnan 55-64 ans 3 695 (2002) (51) RSS vs Hemoccult II® 8 310 Segnan 55-64 ans 5 043 (2004) (52) RSS vs Hemoccult II® vs CT 5 546 Segnan 55-64 ans 8159 (2005) (53) Hemoccult II® vs RSS 3650 vs RSS + Hemoccult II® 10 867 Winawer 50-69 ans 547 (2002) (54) CT vs NS 553 Gondal 50-64 ans 9 991 (2003) (55) RSS vs RSS 9 946 + Hemoccult II® UK-FRSS Trial 55-64 ans 57 254 (2003) (56) RSS vs NS 113 178

n inclus (%) (2) 1353 (42) 1893 324 (81) 358

55-56 ans RSS vs Hemoccult II® 50-59 ans suivi de 13 ans RSS vs NS 55-74 ans suivi de 23 ans RSS à 0 et 3 ans vs NS

Brevinge (1997) (46) Thiis-Evensen (1999) (47)

n patients

3 184 3 183 400 399

Critère d’inclusion (1)

Auteurs (années) (réf.)

4,7 % ---

5% --2,8 % 2,6 %

3,4 % --4,4 % 1,1 % 4,4 % 1,0 % 1,5 % 5,3 %

-----

2,3 % 0,5 % -----

0,3 % ---

1% --0,2 % 0,2 %

0,5 % --0,34 % 0,26 % 0,43 % 0,13 % 0,30 % 0,30 %

-----

0,3 % 0,05 % 0% ---

Découverts à l’inclusion Adénome avancé Carcinome

Tableau III - Études contrôlées randomisées du dépistage endoscopique du cancer colorectal chez les sujets à risque moyen.

64 Le dépistage du cancer colorectal

47 (0,54) 21 (0,2) polype * 5 mm, polype * 1 cm polype et néoplasie sur adénome villeux mauvaise préparation, ou tubulovilleux, * 3 adénomes, * 20 p. hyperplasiques adénome villeux proximaux / rectum ou tubulovilleux

1 (0,03) polype * 5 mm les biopsies

324(81- ?) 112 (35) 57 (18) 34 (10)(6)

1993 50-55 49 %- ? 400 --400 pas de biopsie tout polype, pas d’exérèse

Telemark (47)

187 (0,29) polype ou masse quelle que soit la taille

55 989(83- ?) 15 150 (23.4) 4655 (7,2)(8) 1746 (2,7)(4)(8)

1993-2001 55-74 51,1 %-66,4% 77 465 --64 658 laissé au choix majorité sans biopsie ni exérèse

PLCO (60,61)

6 (0,2) adénome villeux, carcinome

2605(100- ?) 1678 (64) 351 (13) 116 (4)(7)

1995-99 55-64 59 %- ? 6 446 1 483 2 605 biopsie des polypes

Fremantle (24)

(2)

% par rapport au nombre, de patients inclus pour RSS – courrier d’invitation envoyé – de réponse reçues. % par rapport au nombre de RSS réalisée. (3) * 3 polypes ou * 1 cm. (4) : villeux ou > 1 cm, ou dysplasie. (5) villeux ou > 1 cm. (6) > 5 mm. (7) : villeux. (8) lésion distale rectosigmoïdienne ou dans les 50 cm distaux / marge anale.

(1)

131 (0,34) polype * 1 cm, * 3 adénomes,

40674(71-11-21) 9911 (58-3,7-23) 10258 (25.2) 1695 (17.6) 4931 (12.1) 1070 (10.8) 341 (3,4)(4) 1905 (4,7)(3)

6694(67-32-34) ---1154 (11.5) 287 (2,8)(5)

NORCAP (55)

n RSS réalisées (%)(1) • n polype (%)(2) • n adénome (%)(2) • n adénome à risque élevé (%)(2) • n cancer (%)(2) Critères pour CT après RSS

Score (53) 1995 - 99 50-64 48,6 %-26,0 % 20 780 20 003 9 991 biopsie de ou anse froide si < 5 mm

UK-FRSS (56, 59)

Date, n centre 1996 - 99 1995 - 99 Âge (ans) 55-64 55-64 % homme- % > 60 ans 50,4 %-43,8 % 50,0 %-44,2 % n courriers envoyés 368 142 266 568 n réponses obtenues 194 726 43 010 n inclus pour RSS 57 254 17 148 CAT en RSS biopsie et exérèse exérèse à la pince encouragées, < 3 mm et dans les 5 cm distaux : abstention

Programme

Tableau IV - Participation (%), résultat et nombre d’examens dans les programmes de dépistage du cancer colorectal par rectosigmoïdoscopie souple (RSS).

Dépistage du cancer colorectal par endoscopie classique ou … 65

2 131 (5) 2 051 (96-5)(9) 386 (18,8)(10) 9 (0,4)(10)

N coloscopie totale • indiquée (%)(2) • réalisée (%) • n adénome (%) • n carcinome (%)

99 91 6 694 (67)

NORCAP (55)

832 (8,.4) 775 (93-8)(9) 116 (15,5)(10) 7 (0,9)(10)

1302 (19,5) 1175 (18)(11) 308 (4,6)(11) 0 (0)(11)

polype * 5 mm, polype * 1 cm polype et néoplasie sur adénome villeux, mauvaise préparation, ou tubulovilleux * 3 adénomes, * 20 p. hyperplasiques adénome villeux proximaux / rectum ou tubulovilleux

17 148 9 911 (58)

Score (53)

(10)

% par rapport au nombre de coloscopie totale indiqué – % par rapport au nombre de RSS réalisée. % par rapport au nombre de CT réalisée. (11) nombre et % de diagnostic par RSS et/ou CT.

(9)

polype * 1 cm, * 3 adénomes,

57 254 40 674 (71)

UK-FRSS (56, 59)

Critères pour CT après RSS

n inclus pour RSS n RSS réalisées (%)(1)

Programme

112 (35) 102 (91-31)(9) --1 (1)(10)

polype * 5 mm les biopsies

400 324 (81)

Telemark (47)

15 150 (23,4) 11 241 (74-10)(9) 5676 (50)(10) 180 (1,6)(10)

polype ou masse quelle que soit la taille

64 658 55 989 (83)

PLCO (60,61)

399 (15) 302 (76-11)(9) 65 (21)(10) 5 (1,6)(10)

adénome villeux, carcinome

2 605 2 605 (100)

Fremantle (24)

Tableau IV (suite) - Participation (%), résultat et nombre de coloscopie totale (CT) dans les programmes de dépistage du cancer colorectal par rectosigmoïdoscopie souple (RSS).

66 Le dépistage du cancer colorectal

Hemoccult II® RSS + Hemoccult II® 50-75 ans, RSS (-)

Hemoccult II® RSS + Hemoccult II® 50-74 ans, SY (-)

Hemoccult II® RSS + Hemoccult II® 50-75 ans, SY (-)

SY RSS + Hemoccult II®

Rasmussen (1999) (63)

Berry (1997) (64)

Verne (1998) (65)

Hoff (2003) (66)

67 63

32 30

50 20

56 40

-----

Participation %

6 694 6 266

854 401

3 128 3 243

3 055 2 222

5 806 6 673

Patients dépistés n

(2)

essai contrôlé non randomisé. RSS: sigmoïdoscopie souple ; SR : sigmoïdoscopie rigide ; Hemoccult II®; SY (-) : aucun symptôme. (3) adénome * 10 mm. (4) décès par cancer colorectal après 24 à 62 mois de suivi. (5) cancer incident après dépistage. (6) décès par 1000 patient-années (p < 0,05) après 9 années de suivi.

(1)

SR SR + Hemoccult II® SY (+)

Groupe (2)

Winawer(1) (1993) (62)

Auteurs (année) (réf.)

21 20

1 1

2 3

4 12

17(31)(5) 26(31)(5)

Carcinome n

1 167(284)(3) 1 063(258)(3)

3 30

(4)(3) (26)(3)

21(14)(3) 253(72)(3)

-----

Adénome n (avancé)(3)

Tableau V - Études contrôlées randomisées du dépistage colorectal par la sigmoïdoscopie souple seule ou combinée à l’Hemoccult II®.

-----

---

-----

14 décès(4) 11 décès(4)

0,63 décès(6) 0,36 décès(6)

Mortalité

Dépistage du cancer colorectal par endoscopie classique ou … 67

68 Le dépistage du cancer colorectal évidence de différence significative de mortalité par cancer colorectal entre le test Hemoccult II® seul ou associé à la RSS. Ces résultats sont en accord avec ceux d’une large étude prospective récente portant sur 2 885 patients à risque moyen (26), au cours de laquelle les sensibilités du test Hemoccult II® et de la RSS dans la détection du cancer colorectal ne s’additionnaient pas. Ainsi, la sensibilité du diagnostic de néoplasie avancé était de 70 % avec la RSS seule et de 76 % avec l’association RSS et test Hemoccult II®. Bien qu’aucune étude n’ait comparé en population jusqu’à présent la stratégie endoscopique et non endoscopique dans le dépistage du cancer colorectal, les deux stratégies ont été utilisées dans les mêmes zones géographiques par le même groupe d’investigateurs (67). Les rendements en termes de détection des lésions ont été comparés pour le test Hemoccult II® tous les deux ans pendant dix ans vs le test Hemoccult II® associé à un seul examen par RSS. Néanmoins, aucune donnée relative à l’incidence et la mortalité par cancer colorectal au cours du suivi n’a été recueillie dans cette étude. Les taux de détection du cancer colorectal étaient respectivement de 0,99 % et 0,66 % avec les deux stratégies et de 2,3 % et 3,3 % (P < 0,01) pour les adénomes à haut risque en ne tenant compte que des individus testés (analyse per-dépistage). Lorsque l’analyse était faite avec l’intention de dépister, les valeurs correspondantes étaient respectivement 0,65 % vs 0,27 % (P < 0,002) et de 1,5 % vs 1,3 %, pour le cancer et les adénomes à haut risque. Deux programmes de dépistage réalisés en Grande-Bretagne en population peuvent être comparés : l’un était basé sur le test Hemoccult II® tous les deux ans pendant onze ans (68, 69), et l’autre sur une seule exploration par RSS entre 55 et 64 ans (56). L’endoscopie a détecté dix fois plus d’adénomes (1,5 % vs 12,5 %) et deux fois plus d’adénomes de plus de 10 mm (1,2 % vs 2,4 %) ; les taux de détection de cancer colorectal étaient voisins (0,52 % vs 0,35 %) en analyse per-dépistage. Dans une étude récente comparant diverses stratégies (test Hemoccult II® seul, RSS seule, RSS suivie d’un test Hemoccult II®, choix du patient entre le test Hemoccult II® ou une unique RSS), le risque relatif de découverte d’adénomes avancés par RSS comparativement au test Hemoccult II® était de 3,6 (IC à 95 % : 2,5-5,1) (53).

Quelle est la meilleure méthode d’exploration endoscopique digestive basse pour le dépistage du cancer colorectal : rectosigmoïdoscopie souple versus coloscopie totale (RSS vs CT) ? Dans le cadre d’un dépistage à l’échelle d’une population, l’alternative CT vs RSS a des répercussions financières dont il faut tenir compte. Aussi est-il important, quelle que soit la méthode, de définir les taux exacts de faux négatifs du dépistage du cancer colorectal. Plusieurs études ont tenté de déterminer la prédiction de tumeurs proximales (adénome ou adénome avancé) selon la présence de lésions coliques dis-

Dépistage du cancer colorectal par endoscopie classique ou … 69 tales détectées par RSS (tableau VI). Les adénomes proximaux ont été observés chez 1,5 % à 4,8 % des patients exempts de lésions distales et chez 8 % à 13 % des patients porteurs d’adénomes distaux. Les adénomes proximaux avancés chez les sujets à risque moyen de cancer colorectal représentent de 18 % à 54 % (25, 79, 95, 83) de la totalité des adénomes avancés détectés par dépistage. Dans ces études portant sur des sujets à risque moyen de cancer colorectal, les adénomes avancés proximaux étaient plus fréquents chez les patients porteurs d’adénomes distaux que chez ceux qui en étaient dépourvus (25, 78-81, 83). Bien que les lésions au niveau distal (rectum et sigmoïde) découvertes en cours de CT aient été assimilées à celles découvertes par la RSS, deux études incluant des sujets à risque moyen, masculins (26) et féminins (28), ont montré que 66 % des hommes et seulement 35 % des femmes porteurs de néoplasies avancées auraient été détectés si la RSS avait été utilisée comme seule technique de dépistage. Une métaanalyse (85) a montré que le risque relatif d’adénome proximal avancé était 2,8 fois plus élevé (IC 95 % : 1,45-5,42) chez les patients porteurs d’un adénome distal mais n’était pas significativement accru (RR = 1,63; IC 95 % : 0,61-4,33) chez ceux porteurs de polypes hyperplasiques de siège distal. Une analyse multivariée a été effectuée dans cinq études, afin de déterminer les facteurs prédictifs d’adénome avancé proximal chez les sujets à risque moyen de cancer colorectal (78, 83, 86-88). Dans l’une de ces études (78), un âge supérieur à 64 ans, des antécédents familiaux de cancer colorectal après 55 ans, et la présence au niveau distal d’adénome tubulovilleux ou d’adénomes multiples étaient associés à la présence d’adénome proximal avancé. Les résultats de deux études ne peuvent aider à définir les indications de CT après RSS car l’analyse multivariée a, soit exclu les patients dépourvus d’adénome distal (78), soit inclus uniquement les patients présentant un adénome distal (87). Malgré l’observation d’adénomes proximaux respectivement chez 35 % et 20 % des patients avec ou sans adénome distal, et un risque accru d’adénome proximal (RR = 1,8 ; IC 95 % : 1,2-2,5) chez les patients porteurs d’adénomes distaux non avancés de taille inférieure à 9 mm, la présence d’un adénome distal de moins de 9 mm n’était pas associée à un risque accru d’adénome avancé proximal synchrone (6 % des patients porteurs et 5,5 % dépourvus d’adénome distal, RR = 1,1 ; IC 95 % : 0,5-2,6) ; le seul facteur de risque d’un adénome avancé proximal identifié en analyse multivariée était dans cette étude (88) le sexe masculin (RR = 1,3 ; IC 95 % : 1,01-2,61). Dans une autre étude multivariée (83), le risque de développer un adénome proximal avancé était augmenté uniquement chez les patients porteurs d’un adénome distal volumineux (RR = 2,6 ; IC 95 % : 2,0-3,4) ou villeux (RR = 2,7; IC 95 % : 2,1-3,5) mais non significatif chez les sujets porteurs d’un seul petit adénome tubuleux distal (RR = 1,05 ; IC 95 % : 0,8-1,3). Pour mieux définir les critères prédictifs, un index a été établi à partir des résultats d’une étude de dépistage par CT réalisée chez 1 994 individus à risque moyen de cancer colorectal ; les résultats ont été validés grâce à une autre cohorte prospective portant sur 1 031 individus examinés de façon successive (86). Des scores furent attribués à un certain nombre de critères tels que l’adénome distal avancé ou non avancé (polype hyperplasique, adénome < 1 cm, adénome avancé, scores respectifs : 1, 2, et 3), le sexe (homme : score 1), et l’âge (55 à 65 ans : score 1 à 3). La

3088

4490

3496

175

226

162

482

105

210

129

162

Patient n

> 50 ans, RSS ± CT H 76 %, SY (-) > 60 ans, RSS ± CT H 63 %, SY (-) > 50 ans, RSS ± CT H 60 %, SY (-) –, RSS ± CT –, SY (-) * 50 ans, RSS ± CT H 71 %, SY (-) 18-69 ans, CT H 55 %, SY (88 %)

> 50 ans, RSS ± CT H 76 %, RSS (-) > 50 ans, CT H 99 %, SY (-) 50-75 ans, CT H 71 %, SY (-) 50-76 ans, CT H 100 %, SY (-) 50-75 ans, CT

Critère d’inclusion Âge, procédé, sexe, indication (1)

---

---

---

---

23

(2)

11,9

15

28

15

15

13

– – –

15
---------------------42------------------------- 29
--------------------42------------------------- 18
--------------------38-------------------------

---

---

---

---

0-5,4

6-10

---

29

19
----------------------28-------------------------

---

---

(2)

---

7,9

---

---

4,2

---
----------------------29-------------------------

12,5

---

1,4

10,3

---

–

–

32
--------------------37-------------------------

14,3
--------------------42-------------------------

–

29
--------------------33-------------------------

% adénome proximal, adénome proximal avancé (2) selon le polype distal Aucun HP (3) Ad. tubuleux Ad. villeux Ad. 35 ans, RSS ± CT H 63%, SY (45 %) > 50 ans, H 61 %, SY (-), CT > 50 ans, CT H 97 %, SY (-) > 50 ans, CT H 59 %, SY (-) > 50 ans, CT F 100 %, SY (-) 53-73 ans, CT H 49 %, SY (±) 48 à 57 ans CT H 100 %, SY (-) > 50 ans, RSS ± CT H 62 %, SY (-) 55-74 ans RSS ± CT H 61 %, SY (-) > 40 ans, CT H 75 %, SY (-) > 40 ans, CT, SY (-) H 62 %, cohorte chinoise H 49 %, cohorte occidentale

Critère d’inclusion Âge, procédé, sexe, indication (1) ---

0,8

(2)

(2)

0,9 1,9

1,4

----(2) 4,8 (2)

---

8,7

4,1

3,4

---

13,3

3,9

5,7

-----

0

----3,5

---

-----

4,2

21 4 4,3

---

-----

---

25 12 11,7

---

-----

---

20 3 4,3

1,3

-----

---

28 11 11,5

---

---
--------------------33-------------------------

---

13,2

11,7

5,7

4,1

7,1

9,4

---

3,2

--
--------------------33-------------------------

4,0

5,1

---

---

3,4

1,5

3,7

4,8

(2)

(2)

(2)

(2)

(2)

(2)

(2)

(2)

(2)

-----

15,9

28 10 11,7

6,0

22,1

88,0

11,5

---

---

5,9

% adénome proximal, adénome proximal avancé (2) selon le polype distal Aucun HP(3) Ad. tubuleux Ad. villeux Ad. 40) ainsi que les femmes enceintes ou

108 Le dépistage du cancer colorectal susceptibles de l’être ont aussi été exclus. Après obtention du consentement éclairé, les sujets éligibles ont bénéficié la veille de l’examen d’une préparation colique par phosphate de sodium (45 ml × 2). Un lavement complémentaire a été administré 30-120 minutes avant l’examen. Chaque examen a été suivi d’une coloscopie standard. Les examens ont été réalisés par un endoscopiste expérimenté de l’université Rebro à Zagreb. L’intubation cæcale a été identifiée sur des critères anatomiques (valve iléo-cæcale, plis cæcaux ou orifice appendiculaire) et fluoroscopiques. L’AerO-Scope™ a atteint le cæcum dans dix cas (83 %) et l’angle colique droit dans les deux autres cas. Dans ces deux derniers cas, le coloscope standard n’a pu progresser au-delà de l’angle droit. La durée moyenne de la procédure était de 23 minutes (extrêmes : 15-35 minutes). Le temps d’intubation cæcal était de 14 minutes. La pression maximale était de 34 ± 2,3 mbar. Deux des douze patients ont reçu des analgésiques à la demande et dans ces deux cas le cæcum a été atteint avec succès. Quatre sujets ont éprouvé une sensation de distension cédant spontanément en quelques minutes. Des lésions pétéchiales minimes étaient notées chez quatre sujets lors du contrôle par coloscopie standard. Aucun événement indésirable n’a été observé dans les trente jours de suivi postprocédure. Ainsi dans cette étude préliminaire portant sur un nombre restreint de sujets sains d’âge inférieur à celui de la population cible du dépistage, le cæcum a été atteint dans 83 % des cas pour des pressions nettement inférieures à celles observées en endoscopie traditionnelle, sans lésion muqueuse significative et sans nécessité de sédation particulière. La tension sur le mésentère étant responsable de la douleur et liée aux risques de perforation (7-12), ce procédé semble particulièrement prometteur. L’efficacité et la tolérance de cette procédure doivent encore être évaluées dans une population symptomatique et/ou plus âgée, susceptible de présenter une diverticulose ou un ATCD de chirurgie pelvienne. Une fois le procédé techniquement stabilisé, il restera à en établir la sensibilité et la spécificité, paramètres qui devraient être bons voire excellents, mais aussi son caractère coût efficace en population.

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Mise en page: Graficoul’Eure (27) Achevé d’imprimer en mars 2006