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1,2-Dihvdroxy-propan 583.
1,2-Propandiol 583. 1,2-Propandiol 615. 1,25-Dihydroxycholecalciferol 489. 1,3-...
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1,2-Dihvdroxy-propan 583.
1,2-Propandiol 583. 1,2-Propandiol 615. 1,25-Dihydroxycholecalciferol 489. 1,3-Indandion 219. 1,3-Propandiol 615. 1-Methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin 299. 1-a-Hydroxycholecalciferol 489. 11-Desoxycorticosteron 454. 11-Desoxycorticosteron, Steroidsynthese 455. 11-Desoxycortisol, Steroidsynthese 455. 11-ß-Dehydrogenase 266. 11-ß-Dehydrogenase 463. 11ß-Hydroxylase, Steroidsynthese 455. 11ß-Hydroxylase-Hemmung 456. 131I 436. 131I 565. 131Iod 436. 131Iod 565. 14-a-Demethylase 543. 17-Ketosteroide 465. 17-OH-Progesteron, Steroidsynthese 455. 17a-Hydroxyprogesteroncapronat 475. 198Au 565. 2,3.7,8-Tetrachlor-dibenzo-1,4-dioxin 616. 2,4,5-Trichlor-phenoxyessigsäure 616. 2,4-Diaminopyrimidin-Derivate 211. 2,4-Diaminopyrimidin-Derivate 493. 2,4-Diaminopyrimidin-Derivate 499. 2-Amino-4-hydroxy-6-methyl-pteridin 212. 2-Isosorbitmononitrat 198. 25-Hydroxycholecalciferol 489. 3,4-Dihydroxy-phenyl-glykol 89. 3,4-Dihydroxy-phenyl-glykol 91. 3,4-Dihydroxymandelsäure 91. 3-Hydroxy-3-methyl-glutarsäure 234. 3-Methoxy-4-hydroxy-mandelsäure 91. 3-Methoxy-4-hydroxy-phenyl-glykol 91. 3-Monats-Spritze 480. 32P 565. 4-Aminosalicylsäure 528. 4-Chinolon-3-carbonsäure-Derivate 525.
4-Chlorkresol 582. 4-Chlorthymol 582. 4-Chlorxylenol 582. 4-DMAP 598. 4-DMAP 600. 4-Dimethviamino-phenol 601. 4-Pregnen 459. 5-Aminosalicylsäure, s. Mesalazin 500. 5-Fluorcytosin, s. Flucytosin 545. 5-Fluoruracil 540. 5-Fluoruracil 545. 5-Fluoruracil 568. 5-HT, s. Serotonin 126. 5-HT-Rezeptor-Subtypen 127. 5-Hydroxyindolessigsäure 127. 5-Hydroxytryptamin 126. 5-Hydroxytryptamin 70. 5-Isosorbitmononitrat 198. 5a-Reductase 467. 6-Aminopenicillansäure 501. 6-Mercaptopurin 568. 6-Mercaptopurin, Interferenz mit Allopurinol 355. 6-Methyl-prednisolon 462. 60Co 565. 7-Aminocephalosporansäure 512. 8-Arginin-Vasopressin 255. 8-Lysinvasopressin 255. 8-Methoxypsoralen 578. A-Mulsin(R), s. Vitamin A 486. A-Vicotrat(R), s. Vitamin A 486. A. T. 10(R), s. Dihydrotachysterol 489. ACE-Hemmstoffe 134. ACE-Hemmstoffe 158. ACNU(R), s. Nimustin 566. ACTH 428. ACTH 457. ADH 255. ADH 431. AI(OH)3 269. AI(OH)3 271. AIDS, Therapeutika 559.
AN 1(R), s. Amfetaminil 419. AUC 41. AUC 46. Aarane(R) s. Reproterol + Cromoglykat 50. Abführmittelkolon 273. Abhängigkeit, physische 63. Abhängigkeit, psychische 62. Absencen 382. Abstinenzsymptome 318. Abusus 63. Acarbose 452. Accupro(R), s. Quinapril 137. Acebutolol 105. Acebutolol 109. Acecromol(R), s. Cromoglykat 121. Acemetacin 340. Acerbon(R), s. Lisinopril 137. Acetaldehyd 624. Acetaminophen 333. Acetaminophen, s. Paracetamol 332. Acetazolamid 247. Acetazolamid 75. Acethropan(R), s. Corticotropin 428. Acetiamin 487. Aceton 613. Acetylcholin 115. Acetylcholin 14. Acetylcholin 267. Acetylcholin 288. Acetylcholin 4. Acetylcholin 67. Acetylcholin 69. Acetylcholin 72. Acetylcholin, Aktionspotential 73. Acetylcholin, Wirkungsmechanismus 72. Acetylcholin-Rezeptor 115. Acetylcholin-Rezeptor 289. Acetylcholin-Rezeptor 68. Acetylcholin-Rezeptor 72. Acetylcholin-Rezeptor, muscarinischer 72. Acetylcholin-Rezeptor, nicotinischer 72.
Acetylcholin-Rezeptor, schematisch 4. Acetylcholin-Rezeptortyp 68. Acetylcholinesterase 288. Acetylcholinesterase, Hemmung 71. Acetylcholinsystem 71. Acetylcystein 281. Acetylierer, langsam 36. Acetylierer, schnell 36. Acetylierung 34. Acetylmethadol 319. Acetylmorphin 314. Acetylsalicylsäure 161. Acetylsalicylsäure 206. Acetylsalicylsäure 224. Acetylsalicylsäure 323. Acetylsalicylsäure 325. Acetylsalicylsäure 327. Acetylsalicylsäure 334. Acetylsalicylsäure 336. Acetylsalicylsäure, Metabolismus 336. Acetylsalicylsäure, Vergiftung 337. Achromycin(R), s. Tetracyclin 516. Achylie, histaminrefraktäre 210. Aciclovir 557. Acida 286. Acidum citricum 286. Acidum citricum, hydrochloricum 286. Acipimox 237. Acitretin 486. Acoin(R), s. Tetracain 309. Aconitin 185. Acridin-Derivate 587. Acrylacetat 613. Actilyse(R), s. Gewebs-Plasminogen-Aktivator 223. Actinomycin D 570. Actinoplanes teichomyceticus 524. Actol(R), s. Nifluminsäure 340. Actosolv(R), s. Urokinase 222. Acylaminopenicilline 508. Acylureidopenicilline 508. Adalat(R), s. Nifedipin 138.
Adalat(R), s. Nifedipin 199. Adams-Stokes-Anfall 94. Addison-Erkrankung 458. Addition 48. Adenosintriphosphat 70. Adenylatcyclase 6. Adenylatcyclase 87. Adeps lanae anhydricus 577. Adermin 487. Adiclair(R), s. Nystatin 541. Adiuretin 147. Adiuretin 242. Adiuretin 255. Adiuretin 431. Adonis vernalis 166. Adonis-Röschen 177. Adrenalin 102. Adrenalin 178. Adrenalin 307. Adrenalin 58. Adrenalin 6. Adrenalin 72. Adrenalin 84. Adrenalin 86. Adrenalin 90. Adrenalin 94. Adrenalin 96. Adrenalin, Synthese 90. Adrenalin, positiv inotrope Wirkung 7. Adrenalin-Umkehr 102. Adrenogenital-Syndrom 462. Adriamycin 570. Adriblastin(R), s. Doxorubicin 570. Adstringentien 265. Adumbran(R), s. Oxazepam 410. Adversuten(R), s. Prazosin 103. Aedurid(R), s. Edoxudin 560. Aegrosan(R), s. Dimeticon 277. Aerobin(R), s. Theophyllin 418. Aerodur(R), s. Terbutalin 96. Aethoxysklerol(R), s. Polidocanol 282.
Affinität 13. Afonilum(R), s. Theophyllin 418. Agar-Agar 276. Agaroletten(R), s. Bisacodyl 274. Aggregationsneigung 227. Agitiertheit, Pharmaka 365. Agkistrodon rhodostoma 222. Aglucon 166. Agonist 10. Agonist, partieller 10. Agranulozytose 59. Airol(R), s. Vitamin A-Säure 486. Ajan(R), s. Nefopam 322. Ajmalin 183. Ajmalin 185. Akathisie 299. Akathisie 393. Akineton(R), s. Biperiden 302. Akne-Puren(R), s. Minocyclin 516. Akneredukt(R), s. Minocyclin 516. Aknin(R), s. Oxytetracyclin 516. Aknosan(R), s. Minocyclin 516. Akromegalie 427. Aktionspotential 73. Aktionspotentiale des Herzens 181. Albiotic(R), s. Lincomycin 511. Alcuronium 14. Alcuronium 294. Aldactone(R) pro inj., s. K-Canrenoat 254. Aldactone(R), s. Spironolacton 254. Aldehyddehydrogenase 89. Aldehyddehydrogenase 91. Aldehyde als Desinfektionsmittel 583. Aldopur(R), s. Spironolacton 254. Aldosteron 134. Aldosteron 242. Aldosteron 461. Aldosteron 463. Aldosteron, Steroidsynthese 455. Aldosteron-Antagonisten 245. Aldosteron-Antagonisten 253.
Aldosteron-Rezeptor 253. Aldosteronismus 136. Aldrin 590. Alemoxan(R), s. Clozapin 399. Alexan(R), s. Cytarabin 568. Alfacalcidol 489. Alfentanil 320. Alfentanil 380. Alimix(R), s. Cisaprid 129. Alimix(R), s. Cisaprid 277. Alizaprid 367. Alkaloide mit zytostatischer Wirkung 569. Alkalose 249. Alkeran(R), s. Melphalan 566. Alkohol 618. Alkohol 62. Alkohol, als Desinfektionsmittel 583. Alkohol-Polyneuritis 622. Alkoholismus 621. Alkoholismus, in der Schwangerschaft 623. Alkylierende Substanzen 566. Allergische Reaktion 58. Allergocrom(R), s. Cromoglykat 121. Allergodil(R), s. Azelastin 123. Allergospasmin(R), s. Reproterol, Cromoglykat 50. Allo-Tablinen(R), s. Allopurinol 354. Alloferin(R), s. Alcuronium 294. Allohypoxanthin, s. Allopurinol 354. Allopurinol 354. Allopurinol 59. Allopurinol, Interferenz mit Purin-Antimetaboliten 568. Allopurinol, Nebenwirkungen 355. Allosterischer Antagonismus 11. Alloxan 444. Alloxanthin 354. Allpargin(R), s. Allopurinol 354. Allylestranol 476. Almitrin 421. Aloe 274. Alpha-Depressan(R), s. Urapidil 104. Alpha-Depressan(R), s. Urapidil 129.
Alphakinase(R), s. Urokinase 222. Alprazolam 407. Alprazolam 411. Alprenolol 105. Alprenolol 109. Alprenolol 29. Alprostadil 152. Alraune 569. Alrheumun(R), s. Ketoprofen 339. Alsadorm(R), s. Doxylamin 124. Alsadorm(R), s. Doxylamin 362. Alt-Insulin 446. Alter Mensch 37. Altramet(R), s. Cimetidin 124. Aludrox(R), s. Aluminiumhydroxid 271. Aluminium 610. Aluminium, aceticum 265. Aluminium-Enzephalopathie 271. Aluminiumhydroxid 271. Aluminiumsilikat 280. Alupent(R), s. Orciprenalin 96. Alzheimer-Demenz 77. Amalgam 608. Amanita muscaria 76. Amanita muscaria, phalloides 633. Amantadin 301. Amantadin 557. Amatoxine 633. Ambacamp(R), s. Bacampicillin 507. Ambe 12(R), s. Cyanocobalamin 210. Ambene(R), s. Phenylbutazon 340. Amblosin(R), s. Ampicillin 506. Ambroxol 324. Ameisensäure, Methanol-Abbau 624. Amenorrhöen 254. Amfepramon 421. Amfetaminil 419. Amidinopenicillin 509. Amidopyrin 333. Amikacin 520. Amikacin 522.
Amilorid 157. Amilorid 242. Amilorid 245. Amilorid 248. Amilorid 252. Amilorid 282. Amine, quartäre 49. Amine, tertiäre 49. Amine, tertiäre 77. Amineurin(R), s. Amitriptylin 400. Aminoglutethimid 473. Aminoglykosid-Antibiotika 295. Aminoglykosid-Antibiotika 493. Aminoglykosid-Antibiotika 519. Aminopenicillin 506. Aminophenazon 333. Aminophyllin(R), s. Theophyllin 418. Aminopterin 211. Aminopyridin 290. Aminoxidase 91. Amiodaron 180. Amiodaron 183. Amiodaron 186. Amiodaron 188. Amiodaron, Nebenwirkungen 188. Amitriptylin 400. Amitriptylin 403. Ammoidin 578. Ammoniak, Vergiftung 612. Ammoniakdämpfe 602. Ammonium bituminosulfuricum 579. Ammoniumchlorid 597. Amodiaquin 552. Amorolfin 546. Amorphan(R), s. Norpseudoephedrin 420. Amoxi-Wolff(R), s. Amoxicillin 507. Amoxi-basan(R), s. Amoxicillin 507. Amoxibiocin(R), s. Amoxicillin 507. Amoxicillin 507. Amoxicillin 59. Amoxihexal(R), s. Amoxicillin 507.
Amoxillat(R), s. Amoxicillin 507. Amoxy-Diolan(R), s. Amoxicillin 507. Amphetamin 101. Amphetamin 419. Amphetamin 626. Amphetamin 88. Amphetamin 95. Amphetamin-Derivate 627. Amphiphile Pharmaka 28. Amphiphile Pharmaka, Säuren 338. Ampho-Moronal(R), s. Amphotericin B 541. Amphotenside 587. Amphotericin B 540. Amphotericin B 547. Ampicillat(R), s. Ampicillin 506. Ampicillin 506. Ampicillin 59. Amrinon 144. Amrinon 178. Amrinon 201. Amsacrin 570. Amsidyl(R), s. Amsacrin 570. Amuno(R), s. Indometacin 340. Amuno-Gel(R), s. Indometacin 345. Amylopectin 230. Amöben-Infektionen, Therapeutika 547. Anabolika 468. Anacyclin(R), s. Lynestrenol 483. Anadur(R), s. Nandrolon 469. Anaemia perniciosa 210. Anaemia perniciosa 212. Anaesthesin(R), s. Benzocain 310. Anafranil(R), s. Clomipramin 403. Analeptika 417. Analeptika, unspezifische 421. Analgetika 62. Analgetika, Interferenz mit Antidiabetika 452. Analgetika-Mischpräparate 63. Analgetika-Nephropathie 335. Analgetikum-Asthma 335. Analgetischer Therapieplan 325.
Analgin(R), s. Metamizol 333. Analogpräparat 13. Anaphylaktische Sofortreaktion 58. Anaphylaktischer Schock 58. Ancotil(R), s. Flucytosin 545. Ancrod 214. Ancrod 222. Ancrod 227. Andriol(R), s. Testosteron-undecanoat 466. Androcur(R)4, s. Cyproteron 467. Androcur(R)4, s. Cyproteron 572. Androgene 464. Androgene 571. Androgene, Grundstruktur 454. Androstanolol, s.Dihydrotestosteron 464. Androsteron 464. Aneural(R), s. Maprotilin 401. Aneurin 487. Anexate(R), s. Flumazenil 363. Anexate(R), s. Flumazenil 414. Anexate(R), s. Flumazenil 416. Anexate(R), s. Flumazenil 598. Angass(R), s. Wismut-Verbindungen 266. Angina lacunaris, geeignete Antibiotika 536. Angina lacunaris, pectoris 111. Angina lacunaris, pectoris 191. Angina lacunaris, pectoris, Therapie 206. Angina lacunaris, pectoris, instabile 206. Angioneurotisches Ödem, Danazol 468. Angiopac(R), s. Vincamin 145. Angiotensin-Conversions-Enzym 135. Anglotensin I 135. Anglotensin II 129. Anglotensin II 134. Anglotensin II 243. Anglotensin II 36. Anglotensin II 70. Anglotensinogen 135. Anilin-Derivate 603. Anis 277. Anistreplase 222.
Anopheles-Mücke 548. Anorektika 420. Anreicherung 29. Antabus(R), s. Disulfiram 624. Antacida 269. Antacida 285. Antagonil(R), s. Nicardipin 140. Antagonil(R), s. Nicardipin 199. Antagonismus 60. Antagonismus, allosterischer 11. Antagonismus, chemischer 11. Antagonismus, chemischer 13. Antagonismus, funktioneller 11. Antagonismus, funktioneller 13. Antagonismus, kompetitiver 11. Antagonismus, nicht-kompetitiver 11. Antagonismus-Formen, Schema 12. Antagonist 10. Antagonist, kompetitiver 10. Antagonist, partieller 10. Antagosan(R), s. Aprotinin 223. Antagosan(R), s. Aprotinin 284. Antalon(R), s. Pimozid 398. Antazida 265. Antelepsin(R), s. Clonazepam 386. Antelepsin(R), s. Clonazepam 411. Antepan(R), s. Protirelin 424. Anthelminthika 554. Anthrachinon-Derivate 272. Anthrachinon-Derivate 274. Anthracyclin-Derivate 570. Anthranilsäure-Derivate 340. Anthrone 274. Anti-Parkinson-Mittel 80. Antiandrogene 571. Antianginosa 191. Antiarrhythmika 180. Antiarrhythmika, Einteilung 183. Antibiocin(R), s. Penicillin V 503. Antibiotika, Definition 493. Antibiotika, Resistenz 496.
Antibiotika, zytostatische 569. Antibiotika, Übersicht Wirkungsmechanismus 492. Antibiotika-Prophylaxe 537. Anticholium(R), s. Physostigmin 402. Anticholium(R), s. Physostigmin 598. Anticholium(R), s. Physostigmin 621. Anticholium(R), s. Physostigmin 77. Antidepressiva 400. Antidiabetika 60. Antidiabetika, orale 450. Antidiabetika, orale 60. Antidiarrhoika 272. Antidiarrhoika 278. Antidiuretisches Hormon 431. Antidota 598. Antidotum Thallii Heyl(R), s. Eisen-(Ill)-hexacyanoferrat(II) 598. Antidotum Thallii Heyl(R), s. Eisen-(Ill)-hexacyanoferrat(II) 606. Antiemetika 366. Antiepileptika 38l. Antiepileptika 60. Antiestrogene 473. Antiestrogene 571. Antifungol(R), s. Clotrimazol 543. Antigestagen 478. Antihistaminika 122. Antikoagulantien, orale 61. Antikörper, antinukleärer 60. Antikörper-Fragmente gegen Digitoxin 172. Antikörper-Fragmente gegen Digitoxin, gegen Digoxin 172. Antimetabolite 567. Antimetabolite 60. Antimetabolite, virustatische 557. Antimyk(R), s. Clotrimazol 543. Antimykotika 540. Antinozizeptives System 303. Antinozizeptives System 313. Antipyretika 332. Antipyretische Analgetika 327. Antiseptika 581. Antiskabiesmittel 591. Antiskabiesmittel 594.
Antisympathotonika 102. Antisympathotonika 112. Antisympathotonika 70. Antithrombin III 215. Antithrombin III 222. Antithyreoidea-Substanzen, s. Thyreostatitka 436. Antitussiva 323. Antivirale Therapeutika 556. Antlrheumatika, nicht-steroidale 329. Antra(R), s. Omeprazol 268. Antra(R), s. Omeprazol 286. Anvitoff(R), s. Tranexamsäure 223. Anxiolytika 406. Anxiolytika 62. Anxiolytika, Entwicklung 387. Anämie 59. Anämie, Cyanocobalamin-resistente, 211. Anämie, Eisenmangel 207. Anämie, Folsäuremangel 207. Anämie, aplastische 212. Anämie, hämolytische 114. Anämie, hämolytische 212. Anämie, hämolytische 57. Anämie, makrozytäre 211. Anämie, normochrome 212. Anämie, normozytäre 212. Anämie, perniziöse 207. Anämie, perniziöse 210. Anämie, renale 207. Anämie, renale 212. Anästhesie, dissoziative 378. Anästhesie, intravenöse regionale 306. Apalcillin 508. Apamin 632. Apatef(R), s. Cefotetan 513. Aperamid(R), s. Loperamid 279. Aplasie des Knochenmarks 60. Apocanda(R), s. Clotrimazol 543. Apoferritin 208. Apolipoprotein 231. Apomorphin 100.
Apomorphin, bei Vergiftungen 596. Aponal(R), s. Doxepin 403. Appetitzügler 420. Applikation 22. Applikation, bukkale 25. Applikation, enterale 25. Applikation, lokale 24. Applikation, orale 24. Applikation, parenterale 25. Applikation, sublinguale 25. Applikation, systemische 24. Applikation, transkutane 24. Apranax(R), s. Naproxen 339. Aprical(R), s. Nifedipin 138. Aprindin 183. Aprindin 186. Aprotinin 223. Aprotinin 284. Apsomol(R), s. Salbutamol 96. Aptin(R), s. Alprenolol 110. Apulonga(R), s. Allopurinol 354. Aquaphor(R), s. Xipamid 250. Aquareduct(R), s. Spironolacton 254. Aquo-Cytobion(R), s. Hydroxocobalamin 210. Aquo-Cytobion(R), s. Hydroxocobalamin 600. Arachidonsäure 329. Arachidonsäure-Derivate 328. Arachidonsäure-Stoffwechsel 327. Arachnizide 594. Arantil-P(R), s. Propyphenazon 334. Arcasin(R), s. Penicillin V 503. Area postrema 31. Areca Catechu 76. Arecolin 14. Arecolin 73. Arecolin 76. Aredia(R), s. Pamidronsäure 439. Arelix(R), s. Piretanid 250. Argentum nitricum 265. Argentum nitricum 587. Argipressin 255.
Argun(R), s. Lonazolac 340. Arilin(R), s. Metronidazol 527. Arilin(R), s. Metronidazol 546. Aromatase 473. Arpha(R), s. Dextromethorphan 323. Arsen 609. Arsen, Tabakrauchen 630. Arsenik 609. Arsin-Verbindungen 602. Arsphenamin 609. Artane(R), s. Trihexyphenidyl 302. Arteoptic(R), s. Carteolol 110. Arterenol(R), s. Noradrenalin 307. Arterenol(R), s. Noradrenalin 94. Arterenol(R), s. Noradrenalin 96. Arteriosklerose-Risiko 232. Arthaxan(R), s. Nabumeton 339. Arthrabas(R), s. Chloroquin 343. Arthritis urica 353. Arthro(R), s. Lonazolac 340. Articain 29. Articain 304. Articain 309. Artocoron(R), s. Naftidrofuryl 145. Artosin(R), s. Tolbutamid 450. Arubendol(R), s. Terbutalin 96. Arumet(R), s. Beclomethason-17,21dipropionat 462. Aruterol(R), s. Salbutamol 96. Arutropid(R), s. Ipratropium 83. Arwin(R), s. Ancrod 222. Arylhydrocarbon-Rezeptor 617. Arzneimittel 1. Arzneimittel, homöopathisches 54. Arzneimittelabhängigkeit 62. Arzneimittelinterferenzen 338. Arzneimittelinterferenzen 60. Arzneimittelinterferenzen, Antiepileptika 382. Arzneimittelkrankheit 57. Arzneimittelmetabolismus, verzögerter 61. Arzneimittelmißbrauch 62. Arzneistoffe 1.
Arznelmitteltoxikologie 595. Arznelmittelzubereitung 24. Arzt für klinische Pharmakologie 2. Arzt für klinische Pharmakologie, für Pharmakologie u. Toxikologie 2. Asacolitin(R), s. Mesalazin 500. Ascariden, Therapeutika 555. Ascites, Behandlung des 281. Ascorbinsäure 488. Ascorbinsäure 603. Ascorvit(R), s. Vitamin C 488. Aspartat 209. Asperula odorata 219. Asphyxin beim Neugeborenen 322. Aspirin(R), s. Acetylsalicylsäure 334. Aspisol(R), s. Acetylsalicylsäure 334. Assoziationsgeschwindigkeitskonstante 20. Astatische Anfälle 382. Astemizol 119. Astemizol 122. Astemizol 124. Asthma, allergisches 120. Asthma, bronchiale 152. Asthma, bronchiale 93. Asthmo-Kranit(R) mono, s. Terbutalin 96. Asthmoprotect(R), s. Terbutalin 96. Astifat(R), s. Ketotifen 123. Astifat(R), s. Ketotifen 401. Astonin H(R), s. Fludrocortison 462. Astonin H(R), s. Fludrocortison 464. Asymmetrisches C-Atom 17. Atehexal(R), s. Atenolol 108. Atenolol 108. Atenolol 205. Atenolol 87. Atosil(R), s. Promethazin 362. Atosil(R), s. Promethazin 368. Atosil(R), s. Promethazin 394. Atracurium 294. Atropa belladonna 79. Atropin 108. Atropin 115.
Atropin 173. Atropin 20. Atropin 23. Atropin 49. Atropin 598. Atropin 67. Atropin 74. Atropin 78. Atropin 92. Atropin, Indikation 80. Atropin, Kontraindikation 81. Atropin, Wirkdauer 80. Atropin, als Antidot 81. Atropin, bei Organophosphat-Vergiftung 592. Atropin-Derivat, quaternisiertes 82. Atropin-Vergiftung 81. Atrovent(R), s. lpratropium 83. Auge, autonome Innervation 70. Augeninnendruck 79. Augmentan(R) 507. Auranofin 342. Aureomycin(R), s. Chlortetracyclin 516. Aureotan(R), s. Aurothioglucose 342. Auro-Detoxin(R), s. Aurothiopolypeptid 342. Aurorix(R), s. Moclobemid 128. Aurorix(R), s. Moclobemid 404. Aurothioglucose 342. Aurothiomalat 342. Aurothiopolypeptid 342. Autophosphorylierung 8. Auxiloson(R), s. Dexamethason 386. Auxiloson(R), s. Dexamethason 462. Avil(R), s. Pheniramin 122. Axerophtol 485. Axialmigration 226. Axonvarikositiit 85. Azactam(R), s. Aztreonam 508. Azapropazon 341. Azathioprin 281. Azathioprin 568. Azathioprin, Interferenz mit Allopurinol 355.
Azelastin 123. Azidothymidin, s. Zidovudin 559. Azlocillin 508. Azodisalicylsäure, s. Olsalazin 500. Azol-Derivate 540. Azol-Derivate 542. Azosemid 251. Aztreonam 509. Azubromaron(R), s. Benzbromaron 356. Azucimet(R), s. Cimetidin 124. Azudoxat(R), s. Doxycyclin 516. Azufibrat(R), s. Bezafibrat 236. Azulfidine(R), s. Sulfasalazin 345. Azulfidine(R), s. Sulfasalazin 500. Azumetop(R), s. Metoprolol 107. Azupamil(R), s. Verapamil 140. Azupental(R), s. Pentoxifyllin 228. Azuperamid(R), s. Loperamid 279. Azur(R) comp., s. Paracetamol + Codein 335. Azutranquil(R), s. Oxazepam 410. Azutrimazol(R), s. Clotrimazol 543. B1-Vicotrat(R), s. Thiamin 487. BAL, British Anti Lewisit 604. BS-ratiopharm(R), s. Butylscopolamin 146. Bacampicillin 507. Bacillus brevis 523. Bacillus brevis, colistinus 524. Bacillus brevis, polymyxa 524. Bacillus brevis, subtilis 523. Bacitracin 523. Bacitracin, bei Amöben-Infektionen 547. Bacitracin, Übersicht Wirkungsmechanismus 494. Baclofen 298. Bactoreduct(R), s. Cotrimoxazol 499. Bactrim(R), s. Cotrimoxazol 280. Bactrim(R), s. Cotrimoxazol 499. Bagatellerkrankung 64. Bakteriostase 494. Bakterizidie 494. Baktonium(R), s. Benzalkonium 587. Baldrian 364.
Balkis(R), s. Xylometazolin 98. Ballaststoffe 272. Bambuterol 99. Bamethan 96. Bamethan 99. Bandwürmer, Therapeutika 554. Baralgin-M(R), s. Metamizol 333. Barazan(R), s. Norfloxacin 525. Barbital 361. Barbital 37. Barbiturat-Derivate, s. Barbiturate 359. Barbiturat-Vergiftung 361. Barbiturate 335. Barbiturate 359. Barbiturate, Stoffwechsel 361. Barbiturate, als Antiepileptika 383. Barbiturate, als Injektionsnarkotika 376. Barbitursäure 360. Barium-Ion 146. Barium-Ion 152. Bariumsulfat 152. Bariumsulfat 633. Barorezeptor 92. Barorezeptor-Reflex 113. Barpet(R), s. Oxatomid 123. Barrierefunktion 22. Basen, Vergiftung 612. Basistherapeutika 342. Bateman-Funktion 41. Bateman-Funktion, kumulative 43. Batrafen(R), s. Ciclopirox 546. Batroxobin 222. Batroxobin 227. Batticon(R), s. Povidon-lod 585. Bavmycard(R), s. Nisoldipin 140. Bavmycard(R), s. Nisoldipin 199. Baxaval(R), s. Pyridoxin 487. Baycaron(R), s. Mefrusid 250. Baycillin(R), s. Propicillin 505. Bayotensin(R), s. Nitrendipin 140 y. Baypen(R), s. Mezlocillin 508.
Beclomethason 460. Beclomethason 463. Beclomethasondipropionat 153. Beconase(R), s. Beclomethason-17,21-dipropionat 462. Befibrat(R), s. Bezafibrat 236. Befunolol 110. 112. Belegzellen 210. Belladonna-Extrakt 301. Bellasthman(R), s. Isoprenalin 96. Beloc(R), s. Metoprolol 107. Bemegrid 421. Ben-u-ron(R), s. Paracetamol 332. Benadon(R), s. Pyridoxin 487. Bencyclan 145. Benperidol 398. Benserazid 300. Benzalkonium 155. Benzalkonium 587. Benzathin-Penicillin 503. Benzathin-Penicillin 537. Benzatropin 302. Benzbromaron 356. Benzetimid 17. Benzin 613. Benzocain 305. Benzocain 310. Benzodiazepin-Antagonist 416. Benzodiazepin-Rezeptor, Subpopulation 364. Benzodiazepine 203. Benzodiazepine 407. Benzodiazepine, Gruppierung nach Metabolismus 408. Benzodiazepine, Indikationen 413. Benzodiazepine, Nebenwirkungen 414. Benzodiazepine, Wirkungsmechanismus 408. Benzodiazepine, als Hypnotika 362. Benzodiazepine, bei Agitiertheit 365. Benzodiazepine, bel Epilepsie 386. Benzodiazepine, tetrazyklische 407. Benzol 613. Benzophenon-Derivate 579. Benzothiadiazin-Analoga 250.
Benzothiadiazin-Derivate 248. Benzothiadiazine 247. Benzpyren, Tabakrauchen 630. Benzylbenzoat 594. Benzylpenicillin, s. Penicillin G 501. Beri-Beri 487. Berlicetin(R), s. Chloramphenicol 518. Berliner Blau 607. Berlocid(R), s. Cotrimoxazol 499. Bernsteinsäure-bis-cholinester 296. Berofor(R), s. Interferon-a-2c 560. Berotec(R), s. Fenoterol 96. Berubi(R), s. Cyanocobalamin 210. Berubi-Long(R), s. Vitamin B12a 210. Bespar(R), s. Buspiron 128. Bespar(R), s. Buspiron 416. Beta-Tablinen(R), s. Propranolol 107. Beta-Timelets(R), s. Propranolol 107. Betabactyl(R) 507. Betabion(R), s. Thiamin 487. Betadrenol(R), s. Bupranolol 110. Betaisadona(R), s. Povidon-Iod 585. Betamann(R), s. Metipranolol 110. Betamann(R), s. Metipranolol 112. Betamethason 460. Betapressin(R), s. Penbutolol 107. Betapressin(R), s. Penbutolol 110. Betaxolol 109. Betelnuß 76. Bethanechol 74. Betnesol(R), s. Betamethason 462. Betoptima(R), s. Betaxolol 110. Betäubungsmittelgesetz 318. Betäubungsmittelgesetz 668. Beza-Lende(R), s. Bezafibrat 236. Bezacur(R), s. Bezafibrat 236. Bezafibrat 236. Bidocef(R), s. Cefadroxil 513. Bienengift 632. Bifiteral(R), s. Lactulose 276. Bifiteral(R), s. Lactulose 282.
Bifonazol 543. Biguanid-Derivate 453. Bikalm(R), s. Zolpidem 363. Biklin(R), s. Amikacin 522. Bilharziose 556. Biliton(R), s. Dehydrocholsäure 284. Bilsenkraut 79. Biltricide(R), s. Praziquantel 554. Biltricide(R), s. Praziquantel 556. Bindung an Protein 28. Binotal(R), s. Ampicillin 506. Biocide 596. Biofanal(R), s. Nystatin 541. Biologische Streuung 18. Biophase 20. Biostatistik 18. Biotransformation 33. Biotransformation 41. Bioverfüigbarkeit 38. Bioverfüigbarkeit 46. Bioverfüigbarkeit, absolute 46. Bioäquivalenz 46. Bipensaar(R) 503. Biperiden 302. Biphosphonate 439. Birkenteer 579. Bisacodyl 274. Bisco-Zitron(R), s. Bisacodyl 274. Bismofalk(R), s. Wismut-Verbindungen 266. Bismutum subgallicum 265. Bismutum subgallicum, s. Wismut 609. Bismutum subgallicum, subsalicylicum 266. Bisolvon(R), s. Bromhexin 324. Bisoprolol 109. Bisphenyle, polychlorierte 615. Bispyridinium-Verbindungen 618. Bitolterol 99. Bittersalz 272. Bittersalz 276. Blasenatonie 77. Blausäure 601.
Blei 37. Blei 605. Bleivergiftung 606. Bleminol(R), s. Allopurinol 354. Bleomycin 570. Blindversuch 53. Blocotenol(R), s. Atenolol 108. Blut-Harn-Schranke 239. Blut-Hirn-Schranke 27. Blut-Hirn-Schranke 30. Blut-Liquor-Schranke 31. Blutbild-Veränderung, arzneimittelbedingte 59. Blutegel 217. Blutersatzmittel 228. Blutgerinnung 213. Blutplasma 26. Blutsenkungsgeschwindigkeit 214. Blutspiegel, therapeutischer 42. Blutviskosität 226. Bolus alba 577. Bolus-Injektion 21. Bonamine(R), s. Meclozin 122. Bonamine(R), s. Meclozin 368. Bonasanit(R), s. Pyridoxin 487. Bopindolol 110. Bornaprin 302. Borsäure 584. Bothrops atrox 222. Botulinus-Toxin 290. Bowman-Kapsel 239. Bradykardie 108. Bradykardie, reflektorische 92. Bradykinin 126. Bradykinin 129. Bradykinin 136. Bradykinin 337. Bradykinin, Schlangengift 632. Braunoderm(R) 587. Braunol(R), s. Povidon-Iod 585. Braunovidon(R), s. Povidon-Iod 585. Brechnuß 421.
Brechvorgang 31. Breitspektrum-Antibiotika 495. Brennessel 632. Brenzcatechin-0-methyltransferase 100. Brenzcatechin-0-methyltransferase 89. Brenzcatechin-0-methyltransferase 91. Brevibloc(R), s. Esmolol 110. Brevimytal-Na(R), s. Methohexital 377. Brexidol(R), s. Piroxicam 341. Bricanyl(R), s. Terbutalin 96. Bricanyl(R), s. Terbutalin 98. Bromazepam 409. Bromazepam 411. Bromazepam 413. Bromazepam 415. Bromhexin 324. Bromismus 359. Bromisoval 359. Bromocriptin 100. Bromocriptin 151. Bromocriptin 301. Bromocriptin 430. Bromoprid 277. Bromperidol 398. Bronchitis, geeignete Antiblotika 536. Broncho Inhalat(R), Spray(R), s. Salbutamol 98. Broncho Inhalat(R), s. Salbutamol 96. Broncho-Spray(R), s. Salbutamol 96. Bronchoforton(R), s. Codein 323. Bronchoparat(R), s. Theophyllin 419. Bronchoretard(R), s. Theophyllin 418. Bronchospasmin(R), s. Reproterot 98. Brotizolam 363. Brotizolam 407. Brotizolam 411. Brotizolam 413. Brotizolam 415. Brufen(R), s. lbuprofen 339. Budesonid 153. Budesonid 457. Budesonid 460.
Budesonid 463. Bufadienolide 166. Bufedil(R), s. Buflomedil 104. Buflomedil 104. Buformin 453. Bufotenin 628. Bumetanid 251. Buphenin 96. Buphenin 99. Bupivacain 304. Bupivacain 309. Bupranolol 110. Bupranolol 112. Buprenorphin 311. Buprenorphin 313. Buprenorphin 320. Buraton(R) 587. Burazolidin(R), s. Phenylbutazon 340. Busala(R), s. Dimeticon 277. Buscopan(R), s. Butylscopolamin 146. Buserelin 425. Buserelin 572. Buspiron 126. Buspiron 128. Buspiron 416. Busulfan 566. Butaliret(R), s. Terbutalin 96. Butalitab(R), s. Terbutalin 96. Butamirat 323. Butazolidin(R), s. Phenytbutazon 309. Buteridol(R), s. Haloperidol 365. Buteridol(R), s. Haloperidol 397. Butizid 248. Butyiscopolamin 145. Butyiscopolamin 59. Butyiscopolamin 82. Butylamin 105. Butyrophenone 397. Bykomycin(R), s. Neomycin 523. Bürstensaum 241. C-RH 425.
C1-Esterase-Inhibitor, Danazol 468. COMT 84. COMT 89. COMT 91. CPS-Pulver(R) 258. Ca-ATPase 131. Ca-Antagonisten 134. Ca-Antagonisten 139. Ca-Antagonisten 158. Ca-Antagonisten 206. Ca-Entionisierung 213. Ca-edetat, Therapie bei Blei-Vergiftung 606. Ca-folinat(R), s. Folinsäure 500. Ca-pentetat, Therapie bei Blei-Vergiftung 606. CaCO3 269. Cadmium 608. Cafergot(R), s. Ergotamin u. Coffein 161. Calci(R), s. Lachs-Calcitonin 349. Calci(R), s. Lachs-Calcitonin 439. Calcifediol 489. Calcimonta(R), s. Lachs-Calcitonin 349. Calcimonta(R), s. Lachs-Calcitonin 439. Calcinose 490. Calciparin(R), s. Heparin 216. Calcitonin 261. Calcitonin 349. Calcitonin 439. Calcitriol 489. Calcium-Antagonisten 134. Calcium-Antagonisten 138. Calcium-Antagonisten 139. Calcium-Antagonisten 158. Calcium-Antagonisten 206. Calcium-Entionisierung 213. Calcium-Kanäle 7. Calciumcarbonat 270. Calciumedetat(R), s. Na2-Ca-Edetat 598. Calciumedetat-Natrium 604. Calciumkanal-Blocker 138. Calciumpentetat-Natrium 604. Calclumeinstrom-Blocker 138.
Calcort(R), s. Deflazacort 461. Californit(R), s. Oxyphenbutazon 340. Callcipotriol 490. Calmodulin 131. Calmonal(R), s. Meclozin 122. Calmonal(R), s. Meclozin 368. Calsynar(R), s. Lachs-Calcitonin 349. Calsynar(R), s. Lachs-Calcitonin 439. Camazepam 409. Camazepam, Metabolismus 410. Campylotec(R), s. Wismut-Verbindungen 266. Candida-Lokalicid(R), s. Nystatin 541. Candio(R), s. Nystatin 541. Canesten(R), s. Clotrimazol 543. Canifug(R), s. Clotrimazol 543. Cannabis indica 626. Canrenon 253. Capreomycin 528. Capreomycin 533. Capsaicin 578. Capsicum annuum 578. Captagon(R) 419. Captopril 134. Captopril 137. Capval(R), s. Narcotin 323. Carazolol 110. Carbachol 69. Carbachol 71. Carbachol 73. Carbamazepin 35. Carbamazepin 382. Carbamazepin 385. Carbaminoylcholin 74. Carbaminsäure 76. Carbaminsäure-Derivate 71. Carbamoylphenoxyessigsäure 419. Carbaryl 594. Carbaryl 77. Carbenicillin 506. Carbenoxolon 266. Carbenoxolon 286.
Carbenoxolon 463. Carbidopa 300. Carbimazol 437. Carbo medicinalis 173. Carbo medicinalis 280. Carbo medicinalis, Metabolismus, bei Vergiftungen 597. Carboanhydrase-Hemmstoffe 247. Carboanhydrase-Mechanismus 241. Carbochromen 200. Carbolsäure, s. Phenol 582. Carboplat(R), s. Carboplatin 571. Carboplatin 571. Carbostesin(R), s. Bupivacain 309. Carboxyhämoglobin 599. Carboxymethyl-Cellulose 276. Carbromal 359. Carcinil(R). s. Leuprorelin 426. Carcinil(R). s. Leuprorelin 572. Cardenolide 166. Cardiagutt(R), s. Verapamil 140. Cardibeltin(R), s. Verapamil 140. Cardioprotect(R), s. Verapamil 140. Cardiosteroide 164. Cardiosteroide 172. Cardovar(R), s. Trimazosin 104. Carduus Mariae 633. Carindacillin 506. Carisoprodol 298. Carminativa 276. Carmubris(R), s. Carmustin 566. Carmustin 566. Carnitin 507. Carotin 485. Carteolol 109. Carticain, s. Articain 309. Carvedilol 110. Casalm(R), s. Lachs-Calcitonin 349. Casalm(R), s. Lachs-Calcitonin 439. Cascapride(R), s. Bromoprid 277. Cascara sagrada 274. Cassadan(R), s. Alprazolam 407.
Catapresan(R), s. Clonidin 113. Catecholamine 164. Catecholamine 178. Catecholamine 86. Catecholamine 92. Catecholamine, Abbau 91. Catecholamine, Kontraindikationen 94. Catecholamine, Stoffwechselwirkung 93. Catecholamine, Wirkungsmechanismus 87. Catecholamine, therapeutische Anwendung 93. Catecholamine, vasokonstriktorische Wirkung 94. Catha edulis 420. Catha edulis 97. Cathinone 97. Ce Ferro forte(R), s. Ferro-Verbindungen 209. Cebion(R), s. Vitamin C 488. Cecenu(R), s. Lomustin 566. Cedur(R), s. Bezafibrat 236. Cefachlor 513. Cefadroxil 513. Cefalexin 513. Cefalotin 513. Cefamandol 513. Cefazedon 513. Cefazolin 513. Cefixim 513. Cefmenoxim 513. Cefmetazol 513. Cefobis(R), s. Cefoperazon 513. Cefoperazon 512. Cefotaxim 513. Cefotetan 513. Cefotiam 513. Cefoxitin 513. Cefpodoxim 513. Cefradin 513. Cefsulodin 513. Ceftazidim 513. Ceftix(R), s. Ceftizoxim 513. Ceftizoxim 513. Ceftriaxon 513.
Cefuroxim 513. Cefuroximaxetil 513. Celestan(R), s. Betamethason 462. Celetil(R), s. Ergotamin + Coffein 161. Celiprolol 110. Cellidrin(R), s. Allopurinol 354. Centesimal-Schritte 54. Centrophenoxin 162. Ceolat(R), s. Dimeticon 277. Cephalosporinase 512. Cephalosporine 512. Cephalosporine, Anwendung 515. Cephalosporine, Nebenwirkungen 514. Cephalosporine, Pharmakokinetik 515. Cephalosporine, Übersicht Wirkungsmechanismus 494. Cephalosporium acremonium 512. Cephoral(R), s. Cefixim 513. Ceporexin(R), s. Cefalexin 513. Certomycin(R), s. Netilmicin 522. Certonal(R), s. Moxaverin 146. Certostat(R) 483. Cerucal(R), s. Metoclopramid 367. Ceruletid 277. Ceruletid 284. Cerutil(R), s. Centrophenoxin 162. Cerviprost(R), s. Dinoproston 151. Cesol(R), s. Praziquantel 554. Cetal(R), s. Vincamin 145. Cetalkonium 587. Cetirizin 123. Chemischer Antagonismus 11. Chemorezeptor 31. Chemotherapeutika, Definition 493. Chemotherapeutika, Resistenz 496. Chemotherapeutika, antibakterielle 491. Chemotherapeutika, Übersicht Wirkungsmechanismus 492. Chenodesoxycholsäure 283. Chenofalk(R), s. Chenodesoxycholsäure 283. Chibro-Timoptol(R), s. Timolol 108. Chibro-Timoptol(R), s. Timolol 112. Chinazolinon-Derivate 362.
Chinidin 180. Chinidin 182. Chinidin 59. Chinidin 94. Chinidin-Duriles(R), s. Chinidin 184. Chinidin-retard-Isis(R), s. Chinidin 184. Chinidinum sulfuricum 184. Chinin 549. Chinin 59. Chinolin-Derivate 587. Chinosol(R), s. Oxychinol 587. Chitinhülle 77. Chlor als Desinfektionmittel 585. Chloraldurat(R), s. Chloralhydrat 359. Chloralhydrat 359. Chlorambucil 566. Chloramine 585. Chloramphenicol 493. Chloramphenicol 518. Chloramphenicol 57. Chloramsaar(R), s. Chloramphenicol 518. Chlordiazepoxid 409. Chlordiazepoxid 411. Chlordiazepoxid 415. Chlordiazepoxid, Metabolismus 410. Chlorhexidin 583. Chlorierte Aromaten 615. Chlorierter Kohlenwasserstoff 27. Chlorisept(R), s. Tolnaftat 546. Chlormadinonacetat 475. Chlormezanon 298. Chloroform 371. Chloroform 602. Chloroform 614. Chloroform, biophysikalische Daten 372. Chloroguanid, s. Proguanil 553. Chloroquin 32. Chloroquin 327. Chloroquin 343. Chloroquin 37. Chloroquin 549.
Chloroquin, bei Amöben-Infektionen 547. Chlorothiazid 248. Chlorphenothan 28. Chlorphenothan 35. Chlorphenothan 37. Chlorphenothan 589. Chlorphentermin 37. Chlorpromazin 35. Chlorpromazin 394. Chlorpromazin-Verwandte 396. Chlorprothixen 395. Chlorprothixen 403. Chlortalidon 250. Chlortetracyclin 516. Cholecalciferol 488. Cholecystokinin 71. Cholekinetikum 284. Choleretikum 284. Cholestabyl(R), s. Colestipol 233. Cholestabyl(R), s. Colestipol 284. Cholesterin 231. Cholesterin 233. Cholesterin, Cortisol-Synthese 457. Cholesterin, Steroidsynthese 455. Cholesterin-Steine 283. Cholesterin-Synthese 231. Cholesterin-Synthese, Hemmstoffe 234. Cholesterinester 231. Cholestipol 231. Cholestyramin 231. Cholezystokinin 275. Cholezystokinin 277. Cholezystokinin 284. Cholin 289. Cholin-Transportsystem 288. Cholinacetylase 288. Cholinesterase 288. Cholinesterase 69. Cholinesterase-Hemmstoffe 296. Cholinesterase-Hemmstoffe 76. Cholinesterase-Hemmstoffe, Organophosphate 591.
Cholinomimetikum 68. Cholit-Chenosan(R), s. Chenodesoxycholsäure 283. Cholit-Ursan(R), s. Ursodesoxycholsäure 283. Chondodendron-Art 293. Choragon(R), s. Choriongonadotropin 429. Chorion-Gonadotropin 429. Chrom, Tabakrauchen 630. Chromogranine 86. Chromsäure als Ätzmittel 580. Chronische Polyarthritis 342. Chylomikronen 231. Cibacalcin(R), s. Humancalciton 349. Cibacalcin(R), s. Humancalciton 439. Ciclopirox 546. Cignolin 578. Cilastatin 509. Cilest(R) 483. Cimehexal(R), s. Cimetidin 124. Cimetidin 119. Cimetidin 124. Cimetidin 267. Cimetidin 286. Cimetidin 59. Cinchocain 309. Cinchonismus 184. Cinnacet(R), s. Cinnarizin 145. Cinnarizin 145. Ciprobay(R), s. Ciprofloxacin 525. Ciprofloxacin 525. Cisaprid 126. Cisaprid 129. Cisaprid 272. Cisaprid 277. Cisplatin 570. Citropepsin(R) 286. Citrovorum-Faktor 500. Claforan(R), s. Cefotaxim 513. Clamoxyl(R), s. Amoxicillin 507. Clarithromycin 510. Claudicat(R), s. Pentoxifyllin 228. Claudicatio intermittens 228.
Claversal(R), s. Mesalazin 500. Claviceps purpurea 119. Claviceps purpurea 149. Clavulansäure 502. Clavulansäure 507. Clearance 38. Cleer(R), s. Tetryzolin 98. Clemastin 122. Clemizol-Penicillin G 503. Clenbuterol 98. Cleon(R), s. Clomiphen 473. Clexane(R), s. Heparin 216. Clift(R), s. Meproscillarin 177. Clindamycin 511. Clindamycin, bei Toxoplasmose 554. Clinofug(R), s. Doxycyclin 516. Clinovir(R), s. Medroxyprogesteronacetat 475. Clobazam 408. Clobazam 412. Clobazam, Metabolismus 410. Clobutinol 323. Clodronsäure 261. Clodronsäure 439. Clofazimin 534. Clofibrat 231. Clofibrat 235. Clofibrinsäure 231. Clofibrinsäure 236. Clomethiazol 365. Clomethiazol, bei Delirium tremens 623. Clomiphen 473. Clomipramin 403. Clonazepam 382. Clonazepam 409. Clonazepam 411. Clonazepam 413. Clonazepam 415. Clonazepam, bei Epilepsie 386. Clonidin 102. Clonidin 113. Clonidin 158.
Clonidin 318. Clonidin 87. Clonidin, Nebenwirkungen 113. Clonistada(R), s. Clonidin 113. Clont(R), s. Metronidazol 527. Clont(R), s. Metronidazol 546. Clorazepat 409. Clorazepat 412. Clorazepat 415. Clorazepat, Metabolismus 410. Clorina(R), s. Tosylchloramid 585. Clostebol 469. Clotiazepam 407. Clotrifug(R), s. Clotrimazol 543. Clotrimazol 543. Cloxacillin 505. Clozapin 399. Co-Analgetikum 325. Co-Dergocrin 162. Cobalt 210. Coca-Bliitter 310. Cocain 101. Cocain 306. Cocain 309. Cocain 625. Cocain 88. Cocain 95. Codein 311. Codein 314. Codein 319. Codein 322. Codein 325. Codein 335. Codicaps(R), s. Codein 323. Codicompren(R), s. Codein 323. Codipertussin(R), s. Codein 323. Coenzym-A-Reduktase 232. Coffea arabica 417. Coffein 161. Coffein 243. Coffein 247.
Coffein 417. Cogentinol(R), s. Benzatropin 302. Coichicin 353. Coichicin 569. Coichicin 580. Coichicin, Nebenwirkungen 354. Coichitcum autumnale 569. Coichitcum autumnale, Dispert(R) s. Colchicin 353. Coichysat(R), s. Colchicin 353. Cola vera 417. Coleb(R), s. 5-Isosorbitmononitrat 198. Colestid(R), s. Colestipol 233. Colestipol 233. Colestipol 284. Colestyramin 173. Colestyramin 233. Colestyramin 237. 280. Colestyramin 284. Colfarit(R), s. Acetylsalicylsäure 334. Colimune(R), s. Cromoglykat 121. Colistin, s. Polymyxin E 524. Colitis ulcerosa 500. Colo-Pleon(R), s. Sulfasalazin 345. Colo-Pleon(R), s. Sulfasalazin 500. Colon irritabile 278. Colterol 99. Coma hyperglycaemicum 448. Combactam(R), s. Sulbactam 507. Combizym(R) 286. Commotional(R), s. Propyphenazon 334. Complamin(R), s. Xantinolnicotinat 237. Conceplan(R) 483. Concor(R), s. Bisoprolol 110. Conducton(R), s. Carazolol 110. Confidol(R), s. Etilefrin 96. Confortid(R), s. Indometacin 340. Conpin(R), s. 5-Isosorbitmononitrat 198. Conradi-Hünermann-Syndrom 220. Contimit(R), s. Terbutalin 96. Contimit(R), s. Terbutalin 98. Contiphyllin(R), s. Theophyllin 418.
Contraneural N(R) 335. Contrapect(R), s. Codein 323. Contraspasmin(R), s. Clenbuterol 98. Convallaria majalis 166. Conversum(R), s. Perindopril 137. Convulex(R), s. Valproinsäure 385. Convulsofin(R), s. Valproinsäure 385. Coprin 624. Cor-Neo-Nervacit(R) 177. Coramedan(R), s. Digitoxin 177. Corangin(R), s. 5-Isosorbitmononitrat 198. Corazet(R), s. Diltiazem 141. Cordanum(R), s. Talinolol 110. Cordarex(R), s. Amiodaron 188. Cordes VAS(R), s. Vitamin A-Säure 486. Cordicant(R), s. Nifedipin 138. Coric(R), s. Lisinopril 137. Corindolan(R), s. Mepinolol 110. Corinfar(R), s. Nifedipin 138. Coro-Nitro(R), s. Glyceryltrinitrat 197. Corotrend(R), s. Nifedipin 138. Corovliss(R), s. Isosorbitdinitrat 198. Corprilol(R), s. Celiprolol 110. Corpus luteum 474. Cortex Frangulae 274. Cortexon 454. Corti-Attritin(R), s. Dexamethason 462. Corticobiss(R), s. Corticorelin 424. Corticorelin 424. Corticosteroide, Grundstruktur 454. Corticosteron, Steroidsynthese 455. Corticotropin 428. Corticotropin 457. Corticotropin-Freisetzungshormon 425. Cortisol 454. Cortisol 457. Cortisol, Biosynthese 456. Cortisol, Steroidsynthese 455. Cortisol, Wirkungen 458. Cortisol-Synthese, Etomidat 379. Cortison 457.
Cortison 459. Cortison 461. Corvasal(R), s. 5-Isosorbitmononitrat 198. Corvaton(R), s. Molsidomin 198. Cosoltrim 499. Cotazym(R) 285. Cotetroxazin 499. Cotrim(R), s. Cotrimoxazol 499. Cotrimazin 499. Cotrimoxazol 280. Cotrimoxazol 499. Cotrimoxazol 50. Cotrimoxazol 59. Cotrimoxazol, gegen Pneumocystis 554. Coumadin(R), s. Warfarin 219. Creme 577. Creutzfeld-Jakob-Erkrankung 429. Cromiturmant(R), s. Cromoglykat 121. Cromoglycinsäure 119. Cromoglykat 121. Cromoglykat 124. Cromoglykat 153. Cromoglykat 155. Cromohexal(R), s. Cromoglykat 121. Cromolind(R), s. Cromoglykat 121. Cromolyn(R), s. Cromoglykat 121. Cronasma(R), s. Theophyllin 418. Cumarin 213. Cumarin 218. Cumarin, Indikationen 220. Curantyl(R), s. Dipyridamol 225. Curare 293. Cushing-Syndrom 459. Cutasept(R) 587. Cutistad(R), s. Clotrimazol 543. Cuvalit(R), s. Lisurid 128. Cuvalit(R), s. Lisurid 301. Cuxacillin(R), s. Amoxicillin 507. Cuxanorm(R), s. Atenolol 108. Cyanid-Vergiftung 142. Cyanide 601.
Cyanocobalamin 210. Cyanwasserstoff 601. Cyclandelat 145. Cyclobarbital 361. Cyclofenil 473. Cyclooxygenase 224. Cyclooxygenase 329. Cyclopentano-perhydrophenanthren 454. Cyclopentolat 81. Cyclophenthiazid 248. Cyclophosphamid 566. Cyclopropan 371. Cyclopyrrolon 363. Cycloserin 528. Cycloserin 533. Cycloserin, Übersicht Wirkungsmechanismus 494. Cyclosporin A 346. Cyclosporin A 574. Cyclostin(R), s. Cyclophosphamid 566. Cyklokapron(R), s. Tranexamsäure 223. Cyllind(R), s. Clarithromycin 510. Cymeven(R), s. Ganciclovir 558. Cynt(R), s. Moxonidin 114. Cyproheptadin 128. Cyproteron-acetat 467. Cyproteron-acetat 572. Cysticide(R), s. Praziquantel 554. Cystinurie, D-Penicillamin 605. Cystit(R), s. Nitrofurantoin 524. Cytarabin 568. Cytobion(R), s. Cyanocobalamin 210. Cytochrom P 36. Cytochrom P 450 34. Cytochrom P 543. Cytokine 337. Cytosin 541. Cytosindeaminase 545. Cytotec(R), s. Misoprostot 266. Cytotec(R), s. Misoprostot 330. D-Mulsin(R), s. Vitamin D 488. D-Penicillamin 343.
D-Penicillamin 598. D-Penicillamin 605. D-Penicillamin, Therapie bei Blei-Vergiftung 606. D-Penicillamin, Therapie bei Blei-Vergiftung, der Quecksilber-Vergiftung 608. D-Penicillamin, bei M. Wilson 610. D-Thyroxin 235. D-Tracetten(R), s. Vitamin D 488. D-Tubocurarin 14. D-Tubocurarin 20. D-Tubocurarin 291. D-Tubocurarin 68. D-Tubocurarin 76. D3-Vicotratg, s. Vitamin D 488. DDT, s. Chlorphenothan 589. DFP, s. Fluostigmin 591. DHC-retard(R), s. Dihydrocodein 319. DHC-retard(R), s. Dihydrocodein 323. DMSO 305. DNCG(R), s. Cromoglykat 121. DONA(R), s. Glucosaminsulfat 347. Dactinomycin 570. Daktar(R), s. Miconazol 543. Dalmadorm(R), s. Flurazepam 410. Danazol 468. Dantamacrin(R), s. Dantrolen 297. Dantrolen 297. Dapotum(R), s. Fluphenazin 396. Dapson 534. Dapson, bei Lepra 534. Dapson, bei Malaria 553. Daraprim(R), s. Pyrimethamin 551. Daraprim(R), s. Pyrimethamin 553. Darmatonie 77. Darmepithelzellen, Lebensdauer 208. Darob(R), s. Sotalol 108. Darob(R), s. Sotalol 189. Datura stramonium 79. Daunoblastin(R), s. Daunorubicin 570. Daunorubicin 570. Deacetylierung 289. Deblaston(R), s. Pipemidsäure 525.
Deca-Durabolin(R), s. Nandrolon 469. Decadron(R), s. Dexamethason 462. Decapeptyl(R), s. Triptorelin 424. Decaprednil(R), s. Prednisolon 462. Decarboxylierung 34. Decentan(R), s. Perphenazin 368. Decentan(R), s. Perphenazin 395. Decortin H(R), s. Prednisolon 462. Decortin(R), s. Prednison 462. Dedrogyl(R), s. Calcifediol 489. Deferoxamin, s. Desferrioxamin 598. Defibrase(R), s. Batroxobin 222. Deflazacort 461. Defluina(R), s. Buflomedil 104. Degenerative Gelenkserkrankungen, Behandlung 347. Dehydrobenzperidol(R), s. Droperidol 380. Dehydrobenzperidol(R), s. Droperidol 398. Dehydrocholsäure 284. Dekamethonium 291. Dekamethonium 296. Deklaration von Tokio 51. Dekristol(R), s. Vitamin D 488. Delakim(R), s. Alfacalcidol 489. Delirium tremens 365. Delirium tremens 623. Delix(R), s. Ramipril 137. Delta-Aminolävulinsäure-Dehydratase 606. Deltacortril(R), s. Prednisolon 462. Demeclocyclin 516. Demetrin(R), s. Prazepam 410. Demoplas(R), s. Phenylbutazon 340. Demoxepam 409. Demoxepam, Metabolismus 410. Denervierung 289. Depo-Clinovir(R), s. Medroxyprogesteronacetat 480. Depogamma(R), s. Hydroxocobalamin 600. Depolarsierende Hemmstoffe 295. Deponit(R), s. Glyceryltrinitrat 197. Deponit(R), s. Nitratpflaster 198. Deposiston(R) 483. Depostat(R), s. Gestonoroncapronat 475.
Depot-Insulin 446. Depotgamma(R), s. Vitamin B12a 210. Depressan(R), s. Dihydralazin 143. Depressase(R), s. Maprotilin 401. Deprilept(R), s. Maprotilin 401. Dermatansulfat 216. Dermatika, Zubereitungsformen 577. Dermatop(R), s. Prednicarbat 463. Desaminierung 34. Desamino-8-D-argininvasopressin 256. Deseril(R), s. Methysergid 128. Desferal(R), s. Desferrioxamin 598. Desferal(R), s. Desferrioxamin 604. Desferrioxamin 598. Desferrioxamin 604. Desferrioxamin, bei Aluminium-Vergiftung 610. Desinfektionsmittel 581. Desintegration 45. Desipramin 36. Desipramin 400. Desipramin 402. Desmanol(R) 587. Desmopressin 256. Desmopressin 431. Desogestrel 476. Desoxystreptamin 519. Detergentien 586. Develin(R), s. Dextropropoxyphen 285. Develin(R), s. Dextropropoxyphen 322. Dexabene(R), s. Dexamethason 462. Dexamed(R), s. Dexamethason 462. Dexamethason 457. Dexamethason 460. Dexamethason, Hemmung der Thyroxin-Deiodierung 434. Dexamethason, als Antiepileptikum 386. Dexamethason, bei Zytostatika-Erbrechen 367. Dexamonozon(R), s. Dexamethason 386. Dexetimid 17. Dextran 227. Dextran, niedermolekulares 227. Dextroamphetamin 88.
Dextromethorphan 323. Dextropropoxyphen 161. Dextropropoxyphen 285. Dextropropoxyphen 322. Dezimal-Schritte 54. Diabetes insipidus 242. Diabetes insipidus, mellitus 442. Diabetes insipidus, mellitus, Indikation für orale Antidiabetika 453. Diabetes insipidus, mellitus, Insulintherapie 447. Diabetes insipidus, niedermolekulares, Lithium-bedingter 249. Diabetes insipidus, niedermolekulares, hypophysärer 255. Diabetes insipidus, niedermolekulares, nephrogener 249. Diacetolol 105. Diacetylmorphin 314. Diacetylthiamin 487. Diacylglycerin 68. Diacylglycerin 7. Diamicron(R), s. Gliclazid 450. Diaminoxidase 119. Diamorphin 314. Diamorphin 319. Diamox(R), s. Acetazolamid 247. Diazepam 201. Diazepam 408. Diazepam 412. Diazepam 415. Diazepam 59. Diazepam, Metabolismus 410. Diazepam, bei Elepsie 386. Diazoxid 143. Diazoxid 248. Diazoxid 444. Dibekacin 522. Dibenzepin 403. Dibenzodioxin 616. Dibenzodioxine, chlorierte 615. Dibenzofurane 616. Dibenzoylmethan-Derivate 579. Dibenzyran(R), s. Phenoxybenzamin 103. Dibucain 309. Dichlor-Isoprenalin 86.
Dichlor-Stapenor(R), s. Dicloxacillin 505. Diclofenac 32. Diclofenac 338. Dicloxacillin 505. Dicodid(R), s. Hydrocodon 319. Dicumarol 36. Didanosin 559. Dieldrin 590. Diethyl-toluamid 549. Diethylamino-ethanol 307. Diethylcarbamazin 555. Diethylenglykol 615. Diethylether 371. Diethylpropion 421. Diethylstilbestrol 472. Diffusyl(R), s. Cromoglykat 121. Diflucan(R), s. Fluconazol 544. Diflunisal 336. Digacin(R), s. Digoxin 177. Digest-Merz(R) 285. Digicor Neu(R), s. Digitoxin 177. Digilateral(R), s. Acetyldigoxin 177. Digimed(R), s. Digitoxin 177. Digimerck(R), s. Digitoxin 177. Digitalis lanata 166. Digitalis lanata, purpurea 166. Digitalis-Antidot(R), s. Antikörper 173. Digitalisglykosid 108. Digitalisglykosid 157. Digitoxigenin 166. Digitoxin 165. Digitoxin 173. Digitoxin 177. Digitoxin 20. Digitoxin 202. Digitoxin 37. Digno peramid(R), s. Loperamid 279. Dignobeta(R), s. Atenolol 108. Dignodenum(R), s. Wismut-Verbindungen 266. Dignodolin(R), s. Flufenaminsäure 345. Dignokonstant(R), s. Nifedipin 138.
Dignometoprol(R), s. Metoprolol 107. Dignonitrat(R), s. Isosorbitdinitrat 198. Dignotamox(R), s. Tamoxifen 473. Dignotrimazol(R), s. Clotrimazol 543. Dignover(R), s. Verapamil 140. Digostada(R), s. Acetyldigoxin 177. Digotab(R), s. Acetyldigoxin 177. Digoxigenin 166. Digoxin 165. Digoxin 169. Digoxin 173. Digoxin 177. Digoxin 201. Dihydralazin 143. Dihydralazin 158. Dihydrocodein 319. Dihydrocodein 323. Dihydroergotamin 150. Dihydroergotamin 161. Dihydroergotamin 217. Dihydroergotamin 69. Dihydrofolsiäre 497. Dihydrofolsäure-Reduktase, Hemmstoffe 499. Dihydrofolsäure-Reduktase, Hemmstoffe 549. Dihydrofolsäure-Reduktase, purpurea, Antimetabolite 567. Dihydromorphin 319. Dihydromorphin 323. Dihydropyridine 138. Dihydrotachysterol 489. Dihydrotestosteron 464. Dihydrotestosteron, Steroidsynthese 455. Dihydroxyphenylalanin 90. Dihyzin(R), s. Dihydralazin 143. Diiodtyrosin 433. Dilanacin(R), s. Digoxin 177. Dilatrend(R), s. Carvedilol 110. Dilaudid(R), s. Hydromorphon 319. Dilcoran(R), s. Pentaerythrityltetranitrat 198. Dilevalol 111. Diltiazem 134. Diltiazem 138.
Diltiazem 141. Diltiazem 180. Diltiazem 183. Diltiazem 190. Diltiazem 199. Dilzem(R), s. Diltiazem 141. Dilzem(R), s. Diltiazem 190. Dilzem(R), s. Diltiazem 199. Dimaval(R), s. Dimercaptopropansulfonsäure 598. Dimaval(R), s. Dimercaptopropansulfonsäure 604. Dimenhydrinat als Antiemetikum 368. Dimercaprol 343. Dimercaprol 598. Dimercaprol 604. Dimercaprol, Therapie bei Blei-Vergiftung 606. Dimercaprol, Therapie bei Blei-Vergiftung, der Quecksilber-Vergiftung 608. Dimercaptobemsteinsäure 604. Dimercaptobemsteinsäure, Cadmium-Vergiftung 609. Dimercaptopropansulfonsäure 598. Dimercaptopropansulfonsäure 604. Dimercaptopropansulfonsäure, Therapie der Quecksilber-Vergiftung 608. Dimercaptopropansulfonsäure, bei M. Wilson 610. Dimethvlpolysiloxan 277. Dimethylnitrosamin 567. Dimeticon 277. Dimetinden 122. Dinoflagellaten 632. Dinoprost 151. Dinoprost 330. Dinoproston 151. Dinoproston 330. Dioxine 615. Dipentum(R), s. Olsalazin 500. Diphenhydramin 119. Diphenhydramin 124. Diphenhydramin, als Hypnotikum 362. Diphenoxylat 279. Diphos(R), s. Etidronat 348. Diphos(R), s. Etidronsäure 439. Dipidolor(R), s. Piritramid 320. Dipiperon(R). s. Pipamperon 398.
Dipol-Dipol-Interaktion 9. Diprophyllin 419. Diprosone(R), s. Betamethason 462. Dipyridamol 225. Dipyrone, s. Metamizol 334. Diquat 618. Disalunil(R), s. Hydrochlorothiazid 248. Diso-Duriles(R), s. Disopyramid 185. Disonorm(R), s. Disopyramid 185. Disoprivan(R), s. Propofol 377. Disopyramid 183. Disopyramid 185. Disorat(R), s. Metipranolol 110. Dispacromil(R), s. Cromoglykat 121. Dispatim(R), s. Timolol 108. Dissolution 45. Dissoziationsgeschwindigkeitskonstante 20. Dissoziationsgleichgewicht 23. Dissoziationskonstante 20. Dissoziationskonstante 28. Dissoziationskonstante 49. Dissoziative Anästhesie 378. Distaler Tubulus 242. Distales Konvolut 239. Distickstoffmonoxid, s. Stickoxydul 375. Distigmin 78. Distraneurin(R), s. Clomethiazol 365. Distraneurin(R), s. Clomethiazol 623. Disulfiram 624. Ditenate(R), s. Theophyllin 418. Dithranol 578. Ditripentat(R), s. Calciumpentetat-Natrium 598. Ditripentat(R), s. Calciumpentetat-Natrium 604. Diu-melusin(R), s. Hydrochlorothiazid 248. Diurese, forcierte 597. Diuretika 245. Diuretika 60. Dixarit(R), s. Clonidin 113. Dobutamin 178. Dobutamin 201. Dobutamin 204.
Dobutamin 95. Dobutamin 99. Dobutrex(R), s. Dobutamin 100. Dociton(R), s. Propranolol 107. Dociton(R), s. Propranolol 189. Docusat 276. Dodecyl-triphenyl-phosphonium-bromid 586. Dodicin 586. Dogmatil(R), s. Sulpirid 399. Dolantin(R), s. Pethidin 284. Dolantin(R), s. Pethidin 319. Dolgit-Creme(R) 345. Domiphen 586. Domperidon 277. Domperidon 367. Dopa 90. Dopa-Decarboxylase 114. Dopa-Decarboxylase 299. Dopa-Decarboxylase 90. Dopa-Decarboxylase, Hemmstoffe 300. Dopamin 201. Dopamin 70. Dopamin 84. Dopamin 89. Dopamin 95. Dopamin 99. Dopamin, Hemmung der Prolactin-Inkretion 430. Dopamin, Indikation 100. Dopamin, Nebenwirkungen 100. Dopamin-Antagonisten 100. Dopamin-Antagonisten 367. Dopamin-Haushalt 114. Dopamin-Rezeptor, Typ D, 100. Dopamin-ß-hydroxylase 86. Dopamin-ß-hydroxylase 90. Dopegyt(R), s. a-Methyl-Dopa 114. Dopergin(R), s. Lisurid 128. Dopergin(R), s. Lisurid 301. Dopergin(R), s. Lisurid 430. Dopram(R), s. Doxapram 320. Dopram(R), s. Doxapram 421.
Dorenastin(R), s. Xylometazolin 98. Dormicum(R), s. Midazolam 363. Dormicum(R), s. Midazolam 407. Dormifo(R), s. Meprobamat 406. Dormo-Puren(R), s. Nitrazepam 363. Dormo-Puren(R), s. Nitrazepam 411. Dormutil(R), s. Diphenhydramin 124. Dormutil(R), s. Diphenhydramin 362. Doryl(R), s. Carbachol 74. Dosierungsunterbrechnung 44. Dosis letalis 50 % 15. Dosis-Letalitäts-Kurve 14. Dosis-Wirkungs-Kurve 13. Dosis-Wirkungs-Kurve 48. Dosis-lineare Kinetik 38. Doxapram 320. Doxapram 421. Doxepin 403. Doxorubicin 570. Doxy(R), s. Doxycyclin 516. Doxy-Diolan(R), s. Doxycyclin 516. Doxybasan(R), s. Doxycyclin 516. Doxybiocin(R), s. Doxycyclin 516. Doxycyclin 516. Doxyhexal(R), s. Doxycyclin 516. Doxylamin 124. Doxylamin, als Hypnotikum 362. Dreisafer(R), s. Ferro-Verbindungen 209. Dreistufen-Präparat 479. Dridase(R), s. Oxybutynin 146. Droge 1. Droge 667. Drogen, saponinhaltige 324. Droperidol 380. Droperidol 398. Drylin(R), s. Cotrimoxazol 499. Ductus arteriosus Botalli 337. Dulcolax(R), s. Bisacodyl 274. Duobiocin(R), s. Cotrimoxazol 499. Duolip(R), s. Etofyllinclofibrat 236. Duphaston(R), s. Dydrogesteron 475.
Dura(R)H2, s. Cimetidin 124. Dura-Al(R), s. Allopurinol 354. Dura-Ampicillin(R), s. Ampicillin 506. Dura-Ax(R), s. Amoxicillin 507. Duraclamid(R), s. Metoclopramid 367. Duracoron(R), s. Molsidomin 198. Duracralfat(R), s. Sucralfat 266. Duracroman(R), s. Cromoglykat 121. Duradoxal(R), s. Doxycyclin 516. Durafenat(R), s. Fenofibrat 236. Durafungol(R), s. Clotrimazol 543. Durafurid(R), s. Furosemid 250. Duragentamicin(R), s. Gentamicin 520. Durakne(R), s. Minocyclin 516. Duralopid(R), s. Loperamid 279. Duralozam(R), s. Lorazepam 363. Durametacin(R), s. Indometacin 340. Duramifin(R), s. Nifedipin 138. Duramipress(R), s. Prazosin 103. Duramonitat(R), s. 5-Isosorbitmononitrat 198. Duranitrat(R), s. Isosorbitdinitrat 198. Durapenicillin(R), s. Penicillin V 503. Durapental(R), s. Pentoxifyllin 228. Duraperidol(R), s. Haloperidol 365. Duraperidol(R), s. Haloperidol 397. Duraphat(R), s. Fluorid 612. Duraphyllin(R), s. Theophyllin 418. Durapirenz(R), s. Pirenzepin 267. Durapirenz(R), s. Pirenzepin 83. Durapirox(R), s. Piroxicam 341. Durasoptin(R), s. Verapamit 140. Duraspiron comp.(R), s. Spironolacton + Furosemid 254. Duraspiron(R), s. Spironolacton 254. Duratenol(R), s. Atenolol 108. Duratetracyclin(R), s. Oxytetracyclin 516. Duratifen(R), s. Ketotifen 123. Duratifen(R), s. Ketotifen 401. Duratimol(R), s. Timolol 108. Duratrimet(R), s. Cotrimoxazol 499. Durazanil(R), s. Bromazepam 411. Durazepam(R), s. Oxazepam 410.
Durazolam(R), s. Lorazepam 411. Duropindol(R), s. Pindolol 107. Dusodril(R), s. Naftidrofuryl 145. Duvadilan(R), s. Isoxsuprin 96. Dydrogesteron 475. Dynacil(R), s. Fosinopril 137. Dyneric(R), s. Clomiphen 473. Dynorphin 311. Dynothel(R), s. D-Thyroxin 235. Dyskinesie, persistierende 393. Dyskinesie, tardive 299. Dyskinetisches Syndrom 299. Dyskinetisches Syndrom, tardive, durch Neuroleptika 393. Dysmenalgit(R), s. Naproxen 339. Dystonie durch Neuroleptika 393. DytideO, s. Hydrochlorothiazid + Triamteren 157. DytideO, s. Hydrochlorothiazid + Triamteren 252. E-Aminocapronsäure 223. E605 591. EDRF 141. EMB-Fatol(R), s. Ethambutol 531. Eatan-N(R), s. Nitrazepam 363. Ebrantil(R9, s. Urapidil 104. Ebrantil(R9, s. Urapidil 129. Econazol 543. Ecothiopat 591. Edelgase 370. Ediwal(R) 483. Edoxudin 560. Edrophonium 297. Edrophonium 76. Edrophonium 78. 294. Efektolol(R), s. Propranolol 107. Eferox(R), s. Thyroxin 435. Effektivdosis 50 % 15. Effektivität 10. Effektorprotein 5. Effortil(R), s. Etilefrin 96. Eicosanoid-System 327. Eicosanoide 224. Eicosanoide 328.
Eicosanoide 337. Eicosanoide 70. Eicosapentaensäure 328. Eicosatetraensäure 328. Eicosatriensäure 328. Einphasen-Präparate 479. Eins-Alpha(R), s. Alfacalcidol 489. Einstufen-Präparat 479. Eisen, Komplexierung 604. Eisen-Depot 209. Eisen-Komplexe 208. Eisen-Mangelanämie 207. Eisen-Stoffwechsel 207. Eisen-Therapie, parenterale 209. Eisen-Zufuhr, orale 209. Eisen-glycin-Sulfat 209. Eisenchloridtetrahydrat 209. Eisengluconat 209. Eismycin(R), s. Mupirocin 511. Eiweißbindung 28. Eiweißbindung 61. Ektebin(R), s. Protionamid 529. Elantan(R), s. 5-Isosorbitmononitrat 198. Elbrol(R), s. Propranolot 107. Eldisine(R), s. Vindesin 569. Elektrolyt-Co-Transport 242. Elektromechanische Kopplung 164. Elimination 20. Elimination 33. Eliminations-Halbwertzeit 38. Eliminations-Halbwertzeit 47. Elmetacin(R), s. Indometacin 340. Elminationsgeschwindigkeit 40. Elminationskurve 47. Elohäst(R), s. Hydroxyethylstärke 230. Elotrans(R), s. perorale Rehydratation 280. Elsenfumarat 209. Elugan(R), s. Dimeticon 277. Elzogram(R), s. Cefazolin 513. Embarin(R), s. Allopurinol 354. Embolex(R)NM, s. Heparin + Dihvdroergotamin 217.
Embolie 216. Embryofetales Alkohol-Syndrom 623. Embryopathie, Antiepileptika 382. Emetin bei Amöben-Infektionen 547. Eminase(R), s. Anistreplase 223. Eminentia mediana 31. Emodin 274. Empfindlichkeitssteigerung 62. Enalapril 137. Enalaprilat 134. Enalaprilat 137. Enantiomere 18. Enantiomerie 17. Enantioselektivitiit eines ß-Blockers 106. Enantone(R), s. Leuprorelin 426. Enantone(R), s. Leuprorelin 572. Encephabol(R), s. Pyritinol 162. Endak(R), s. Carteolol 110. Endokrine Driisen 423. Endometriose 425. Endometriose 468. Endometriose 477. Endoneuralraum 305. Endoperoxide, cyclische 329. Endorphine 311. Endorphine 313. Endothel, spezialisiertes 30. Endotoxin 56. Endoxan(R), s. Cyclophosphamid 566. Energona(R), s. Norfenephrin 96. Enfluran 374. Enfluran, biophysikalische Daten 372. Engwinkelglaukom 81. Enkephalin 311. Enkephalin 70. Enolat-Anionen 340. Enoxacin 525. Entamoeba histolytica 547. Enterochromaffin-artige Zellen 120. Enterochromaffin-artige Zellen 267. Enterochromaffine Zellen 120.
Enterochromaffine Zellen 126. Enterocura(R), s. Sulfaguanol 498. Entgiftung 33. Entziehung 318. Entziehung 62. Entzugssymptome 317. Entzugssymptome 63. Enuresis nocturna 256. Enzymed(R) 285. Enzyminduktion 35. Enzyminduktion 44. Enzyminduktion 61. Enzyminduktion, durch Barbiturate 360. Enzynorm(R) 286. Eosinophilie-Myalgie-Syndrom, Tr-yptophan 358. Epanuting, s. Phenytoin 173. Epanuting, s. Phenytoin 189. Epanuting, s. Phenytoin 384. Ependym 31. Epha-Retard(R), s. Dimenhydrinat 368. Ephedra vulgaris 97. Ephedrin 88. Ephedrin 96. Ephedrinum hydrochloricum 97. Epi-Aberel(R), s. Vitamin A-Säure 486. Epi-Pevaryl(R), s. Econazol 543. Epidropal(R), s. Allopurinol 354. Epiduralanästhesie 307. Epimonistat(R), s. Miconazol 543. Epinephrin(R), s. Adrenalin 96. Epineurium 305. Epinin 101. Epirubicin 570. Epoetin 212. Equipur(R), s. Vincamin 145. Erbrechen 366. Eremfat(R), s. Rifampicin 530. Erfolgsquote 54. Ergenyl(R), s. Valproinsäure 385. Ergo-Kranit-mono(R), s. Ergotamin 151. Ergocalciferol 488.
Ergocalm(R), s. Lormetazepam 363. Ergocalm(R), s. Lormetazepam 411. Ergocornin 149. Ergocristin 149. Ergocryptin 149. Ergometrin 149. Ergosanol(R), s. Ergotamin 151. Ergosterin 488. Ergosterin 540. Ergosterin 543. Ergotamin 149. Ergotamin 161. Ergotismus 150. Ergotismus 218. Ergotoxin 149. Eryfer(R), s. Ferro-Verbindungen 209. Erypo(R), s. Epoetin 212. Erysipel, geeignete Antibiotika 536. Erythroblasten 211. Erythrocin(R), s. Erythromycin 510. Erythromycin 493. Erythromycin 510. Erythromycin, bei Toxoplasmose 554. Erythropoese 212. Erythropoetin 207. Erythropoetin 212. Erythroxylon coca 625. Erythroxylon-Arten 310. Erythrozyten-Aggregate 227. Erythrozyten-Konzentrat 229. Erythrozyten-Verformbarkeit 228. Esberidin(R), s. Vincamin 145. Esbuphon(R), s. Norfenephrin 96. Esclama(R), s. Nimorazol 546. Eserin 77. Esidrix(R), s. Hydrochlorothiazid 248. Esmarin(R), s. Trichlormethiazid 248. Esmolol 110. Espumisan(R), s. Dimeticon 277. Essentielle Hypertonie 90. Essigsäure als Ätzmittel 580.
Estracyt(R), s. Estramustinphosphat 566. Estracyt(R), s. Estramustinphosphat 573. Estraderm TTS(R), s. Estradiol 471. Estradiol 470. Estradiol, Steroidsynthese 455. Estradiol-Pflaster 471. Estradiol-n-valerianat 471. Estradiolbenzoat 471. Estradurin(R), s. Estradiolvalerianat 471. Estramustinphosphat 566. Estramustinphosphat 573. Estriol 471. Estrogene 470. Estrogene 571. Estrogene, Grundstruktur 455. Estrogene, konjugierte 472. Estron 471. Estulic(R), s. Guanfacin 114. Etacrynsäure 247. 251. Etalontin(R) 483. Ethacridin 587. Ethambutol 528. Ethambutol 531. Ethambutol 533. Ethan-dial 584. Ethandiol 615. Ethanol 27. Ethanol 618. Ethanol, Abbau 620. Ethanol, als Desinfektionsmittel 583. Ethanol, als Schlafmittel 358. Ether 371. Ether, biophysikalische Daten 372. Ethinyl-testosteron, s. Ethisteron 477. Ethinylestradiol 471. Ethionamid 529. Ethisteron 476. Ethoform 310. Ethosuximid 382. Ethosuximid 384. Ethrane(R), s. Enfluran 374.
Ethylacetat 613. Ethylendiamin 418. Ethylendiamintetraessigsäure 214. Ethylenglykol 615. Ethylmorphin 314. Etidronat 348. Etidronsäure 439. Etilefrin 160. Etilefrin 95. Etipuren(R), s. Etilefrin 96. Etofibrat 236. Etofyllinclofibrat 236. Etomidat 378. Etophyl(R), s. Theophyllin 418. Etoposid 569. Etretinat 486. Eucalyptol 578. Eucerinum anhydricum 577. Eucerinum cum aqua 577. Eudyna(R), s. Vitamin A-Säure 486. Eufibron(R), s. Propyphenazon 334. Eugalac(R), s. Lactulose 276. Eugalac(R), s. Lactulose 282. Eugenol 582. Euglucon N(R), s. Glibenclamid 450. Eugynon(R) 483. Eunerpan(R), s. Melperon 398. Euphorie 317. Euphorika 625. Euphyllin(R), s. Theophyllin 418. Euphylong(R), s. Theophyllin 418. Eurex(R), s. Prazosin 103. Eusaprim(R), s. Cotrimoxazol 280. Eusaprim(R), s. Cotrimoxazol 499. Eusedon(R), s. Promethazin 362. Eusedon(R), s. Promethazin 368. Eusedon(R), s. Promethazin 394. Euspirax(R), s. Theophyllin 419. Euthyrox(R), s. Thyroxin 435. Evans blue 27. Evasionsgeschwindigkeit 42.
Evasionskonstante 38. Evasionskonstante 41. Eventin(R), s. Levo-Propylhexedrin 419. Evipan(R), s. Hexobarbital 361. Evipan(R), s. Hexobarbital 377. Evitocor(R), s. Atenolol 108. Exlutona(R) 483. Exlutona(R), s. Lynestrenol 476. Exoderil(R), s. Naftifin 546. Exophthalmus-produzierender Faktor 427. Exozytotische Freisetzung 86. Expafusin(R), s. Hydroxyethylstärke 230. Expektorantien 324. Exrheudon(R)N, s. Phenylbutazon 340. Extraneuronale Aufnahme 88. Extrapyramidales System 89. FSH 429. Fab-Fragmente 173. Fab-Fragmente 598. Fahraeus-Lindqvist-Effekt 226. Faktor V 221. Faktor VIII 221. Faktor XIII 221. Faktor Xa 216. Falicard(R), s. Verapamil 140. Falitonsin(R), s. Atenolol 108. Famotidin 125. Famotidin 268. Fansidar(R) 551. Fansidar(R) 554. Farlutal(R), s. Medroxyprogesteronacetat 475. Farmitrexat(R), s. Methotrexat 567. Farmorubicin(R), s. Epirubicin 570. Fasax(R), s. Piroxicam 341. Faszikuläre Zuckungen 292. Faustan(R), s. Diazepam 410. Favistan(R), s. Methimazol 437. Fe111-hexacyanoferrat 598. Fe3+-Hydroxid-Polymaltose 210. Fe3+-Sorbit-Citrat 210. Fel tauri siccata 275.
Felden(R), s. Piroxicam 341. Felodipin 139. Felypressin 148. Felypressin 307. Femovan(R) 483. Femranette(R) 483. Fenbufen 339. Fendilin 200. Fenfluramin 420. Fenistil(R), s. Dimetinden 122. Fenofibrat 236. Fenoterol 95. Fenoterol 99. Fenproporex 421. Fentanyl 311. Fentanyl 313. Fentanyl 319. Fentanyl 380. Fenticonazol 543. Fermentmangel 57. Ferri-Eisen-Salze 208. Ferri-Gluconat 209. Ferri-Verbindungen 208. Ferri-lonen 209. Ferritin 208. Ferrlecit(R), s. Ferri-Gluconat 209. Ferro 66 DL(R). Ferro s. Ferro-Verbindungen 209. Ferro Sanol duodenal(R), s. Ferro-Verbindungen 209. Ferro(R) 66 209. Ferro-Eisen-Salze 208. Ferro-Sanol(R) 209. Ferro-Verbindungen 208. Ferrofumarat 209. Ferrogluconat 209. Ferrolactat 209. Ferrolande(R) 209. Ferrotartrat 209. Ferrum chloratum oxydulatum 209. Ferrum chloratum oxydulatum, Hausmann(R) 209. Ferrum chloratum oxydulatum, Hausmann(R), s. Fe3+-Hydroxid-Polymaltose 210.
Ferrum chloratum oxydulatum, reductum 209. Ferrum chloratum oxydulatum, sulfuricum 209. Fertodur(R), s. Cyclofenil 473. Festal(R) 285. Fevarin(R), s. Fluvoxamin 404. Fiblaferon(R), s. Interferon P 560. Fibrate 236. Fibrin 213. Fibrin 221. Fibrin 223. Fibrin-Monomer 214. Fibrin-Netzwerk 214. Fibrin-Thromben 224. Fibrinogen 213. Fibrinogen 221. Fibrinogen 223. Fibrinogen 227. Fibrinolyse 213. Fibrinolyse 221. Fibrinolytika 203. Fibrinolytika 221. Fieber, akutes rheumatisches 346. Fieber, familiäres mediterranes 353. Filgastrim 575. Filtration, glomeruläre 39. Filtrationsschlitz 239. Finasterid 467. Fingerhut, roter 166. Fingerhut, wolliger 166. Finlepsin(R), s. Carbamazepin 385. Fischöl 328. Flagyl(R), s. Metronidazol 527. Flagyl(R), s. Metronidazol 546. Flecainid 183. Flecainid 187. Flexase(R), s. Piroxicam 341. Fliederbeeren 324. Fliegenpliz 633. Fliegenpliz 76. Fließeigenschaften des Blutes 226. Fließeigenschaften des Blutes 228.
Florisan(R). s. Bisacodyl 274. Fluconazol 544. Fluctin(R), s. Fluoxetin 128. Fluctin(R), s. Fluoxetin 404. Flucytosin 540. Flucytosin 545. Fludestrin(R), s. Testolacton 469. Fludilat(R), s. Bencyclan 145. Fludrocortison 160. Fludrocortison 462. Fludrocortison 464. Fluimucil(R), s. N-Acetylcystein 324. Fluimucil(R), s. N-Acetylcystein 333. Fluimucil(R), s. N-Acetylcystein 598. Flumazenil 362. Flumazenil 414. Flumazenil 416. Flumazenil 598. Flunarizin 145. Fluniget(R), s. Diflunisal 336. Fluninoc(R), s. Flunitrazepam 410. Flunisolid 153. Flunisolid 463. Flunitrazepam 363. Flunitrazepam 409. Flunitrazepam 411. Flunitrazepam 415. Flunitrazepam, Metabolismus 410. Fluoretten(R), s. Fluorid 612. Fluorid 348. Fluorid 612. Fluorid-Ionen aus Methoxyfluran 373. Fluorwasserstoff 611. Fluostigmin 591. Fluothane(R), s. Halothan 373. Fluoxetin 126. Fluoxetin 128. Fluoxetin 404. Fluphenazin 396. Fluphenazin-decanoat 397. Flupirtin 322.
Flurazepam 409. Flurazepam 412. Flurazepam, Metabolismus 410. Flurbiprofen 332. Flurbiprofen 338. Fluroblastin(R), s. 5-Fluoruracil 568. Fluspirilen 398. Flutamid 467. Fluvoxamin 404. Flußsäure 611. Fläche unter der Kurve 46. Fokale Anfälle 382. Fokalepsin(R), s. Carbamazepin 385. Folia Jaborandi 74. Folia Jaborandi, Menthae piperitae 277. Folia Jaborandi, Sennae 274. Foligan(R), s. Allopurinol 354. Folinsäure 211. Folinsäure 497. Folinsäure 500. Follikeireifungshormon 429. Follikelstimulierendes Hormon 429. Follitropin 429. Folsan(R), s. Folsäure 212. Folsäure 211. Folsäure 497. Folsäure, bei Methanol-Vergiftung 625. Folsäure-Antagonisten 211. Folsäure-Mangel 211. Folsäure-Mangelanämie 207. Folsäure-Stoffwechsel 60. Fomos(R), s.Terfenadin 122. Fontana-Raum 75. Forcierte Diurese 246. Forcierte Diurese 597. Forene(R), s. Isofluran 374. Formaldehyd 583. Formaldehyd, Methanol-Abbau 624. Formyltetrahydrofolsäure 212. Formyltetrahydrofolsäure 497. Fortecortin(R), s. Dexamethason 386.
Fortecortin(R), s. Dexamethason 462. Fortral(R), s. Pentazocin 321. Fortum(R), s. Ceftazidim 513. Foscarnet 560. Foscavir(R), s. Foscarnet 560. Fosfocin(R), s. Fosfomycin 511. Fosfomycin 511. Fosinopril 137. Fosinoprilat 137. Fosinorm(R), s. Fosinopril 137. Fossyol(R), s. Metronidazol 527. Fossyol(R), s. Metronidazol 546. Fragmin(R), s. Heparin 216. Framycetin 519. Fraxiparin(R), s. Heparin 216. Fraxipos(R), s. Synephrin 96. Frisium(R), s. Clobazam 410. Froben(R), s. Flurbiprofen 332. Froben(R), s. Flurbiprofen 339. Fructus Anisi 277. Fructus Anisi, Carvi 277. Fructus Anisi, Colocynthidis 274. Früh-Dyskinesie 393. Frühgeborene 37. Frühjahrslorchel 633. Fucidine(R), s. Fusidinsäure 511. Fugerel(R), s. Flutamid 467. Fulcin S(R), s. Griseofulvin 545. Fumarenid(R), s. Furosemid 250. Fungata(R), s. Fluconazol 544. Fungibacid(R), s. Tioconazol 543. Fungireduct(R), s. Nystatin 541. Fungizid(R), s. Clotrimazol 543. Funktioneller Antagonismus 11. Furadantin(R), s. Nitrofurantoin 524. Furan-Derivate 524. Furo-Puren(R), s. Furosemid 250. Furorese(R), s. Furosemid 250. Furosemid 201. Furosemid 204. Furosemid 245.
Furosemid 247. Furosemid 250. Furosemid 261. Furosemid 51. Fursultiamin 487. Furunkel, geeignete Antibiotika 536. Fusid(R), s. Furosemid 250. Fusidinsäure 511. Fusidium coccineum 511. Füllungsperistaltik 275. G-Protein 5. G-Protein, gekoppelte Rezeptoren 5. G-Protein, gekoppelte Rezeptoren 68. G-Protein, gekoppelte Rezeptoren 71. G-RH 425. G-RIH 425. GABA 385. GABA-Rezeptor 408. GABA-Transaminase 386. GABAa-Rezeptor 4. GTPase 6. Gabe, oral 21. Gabe, parenteral 21. Galactoquin(R), s. Chinidin 184. Galenische Verfügbarkeit 20. Galenische Verfügbarkeit 24. Galenische Verfügbarkeit 46. Gallamin 14. Gallensteine 283. Gallensäure 275. Gallopamil 141. Gallopamil 190. Gallopamil 199. Gametozyten 548. Gamonil(R), s. Lofepramin 403. Ganciclovir 558. Ganglien-blockierende Substanzen 115. Ganglienblocker 115. Ganglienblocker 67. Ganglienblocker 76. Ganglion cervicale superius 66.
Ganglion cervicale superius, ciliare 70. Ganglion cervicale superius, coeliacum 66. Ganglion cervicale superius, stellatum 66. Ganglionäre Übertragung 115. Ganglioplegika 115. Ganor(R), s. Famotidin 125. Gastrax(R), s. Nizatidin 125. Gastri-P(R), s. Pirenzepin 83. Gastricur(R), s. Pirenzepin 267. Gastricur(R), s. Pirenzepin 83. Gastrin 267. Gastrin 71. Gastrin, Insulin-Inkretion 443. Gastrin, Insulin-Inkretion 445. Gastrin-Antagonisten 268. Gastritis, hyperazide 124. Gastritis, hyperazide 286. Gastro-Tablinen(R), s. Metoclopramid 367. Gastroloc(R), s. Omeprazol 268. Gastroloc(R), s. Omeprazol 286. Gastronerton(R), s. Metoclopramid 367. Gastrosil(R), s. Metoclopramid 367. Gastrotem(R), s. Metoclopramid 367. Gastrotranquil(R), s. Metoclopramid 367. Gastrozepin(R), s. Pirenzepin 267. Gastrozepin(R), s. Pirenzepin 286. Gastrozepin(R), s. Pirenzepin 83. Gcrinnungsfaktoren 213. Gefäßsklerose 94. Gelafundin(R), s. Gelatine 229. Gelafusal(R), s. Gelatine 229. Gelatine 228. Geldrollenformation 227. Gelifundol(R), s. Gelatine 229. Gelonida NA(R), s. Acetylsalicylsäure + Paracetamol + Codein 335. Gemfibrozil 231. Gemfibrozil 236. Generikum 50. Genetisch bedingte Toleranzerhöhung 36. Genin 166. Genotropin(R), s. Somatotropin 430.
Gentamicin 520. Gentamicin, Nebenwirkungen 521. Gentamicin, Pharmakokinetik 520. Gentisinsäure 336. Gerinnungsfaktor VIII 256. Gerinnungskaskade 213. Gernebcin(R), s. Tobramycin 522. Gesamt-Clearance 41. Geschwindigkeits-Konstante 39. Gestafortin(R), s. Chlormadinonacetat 475. Gestagene 474. Gestagene, Grundstruktur 455. Gestanon(R), s. Allylestranol 476. Gestoden 476. Gestonoroncapronat 475. Gestose 157. Gevilon(R), s. Gemfibrozil 237. Gewebs-Plasminogen-Aktivator 221. Gewebs-Plasminogen-Aktivator 223. Gewebs-Thromboplastin 213. Gewebshormone 423. Gewerbetoxikologie 595. Gewohnheitsbildung 62. Gewöhnung 63. Gewöhnung, durch Rezeptor-Adaptation 63. Gewöhnung, durch funktionelien Antagonismus 63. Gewöhnung, pharmakokinetische 63. Giardiasis, Therapeutika 547. Gicht 351. Gicht, Intervalltherapie 354. Gicht, Pathogenese 351. Gichtanfall, Pathophysiologie 352. Gichtanfall, Therapie 352. Gift 2. Gifte, s. Vergiftungen 595. Giftung 33. Gilurytmal(R), s. Ajmalin 185. Gilustenon(R), s. Glyceryltrinitrat 197. Gingicain(R), s. Tetracain 309. Gingium(R), s. Gingko biloba 162. Gingiva-Hyperplasie, Phenytoin 384.
Gingko 405(R), s. Gingko biloba 162. Gingko-Präparate 162. Gingko-biloba-Extrakte 162. Ginkopur(R), s. Gingko biloba 162. Gitoxin 166. Gitoxin 177. Gittalun(R), s. Doxylamin 124. Gittalun(R), s. Doxylamin 362. Gityl(R), s. Bromazepam 411. Glandula parathyreoidea 440. Glanduläre Hormone 423. Glaubersalz 272. Glaubersalz 275. Glauco-Stulln(R), s. Pindolol 107. Glauconex(R), s. Befunolol 110. Glauconex(R), s. Befunolol 112. Glaukom 112. Glaukom 75. Glaukom 77. Glaukomanfall 246. Glaukomanfall 81. Glaupax(R), s. Acetazolamid 247. Glianimon(R), s. Benperidol 398. Gliazelle 31. Glibenclamid 450. Glibenese(R), s. Glipizid 450. Glibornurid 450. Gliclazid 450. Glipizid 450. Gliquidon 450. Glisoxepid 450. Glomeruläre Filtrationsrate 33. Glossitis 212. Gluborid(R), s. Glibornurid 450. Glucagon 453. Glucobay(R), s. Acarbose 452. Glucocorticoid-Synthese, Aminoglutethimid 473. Glucocorticoide 154. Glucocorticoide 261. Glucocorticoide 327. Glucocorticoide 345.
Glucocorticoide 454. Glucocorticoide 571. Glucocorticoide 58. Glucocorticoide, Grundstruktur 454. Glucocorticoide, Indikationen 461. Glucocorticoide, Nebenwirkungen 459. Glucocorticoide, Wirkungen 458. Glucocorticoide, Wirkungsunterschiede 460. Glucocorticoide, bei Gichtanfall 354. Glucophage(R), s. Metformin 453. Glucosamine 215. Glucosaminoglykan 215. Glucosaminsulfat 347. Glucose 246. Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase 57. Glucuronidierung 34. Glucuronsäure 215. Glucuronsäure 33. Glucuronsäure 35. Glucuronsäure-Transferase 57. Glurenorm(R), s. Gliquidon 450. Glutamat als Transmitter 378. Glutamat-Rezeptor 4. Glutaminsäure 212. Glutaminsäure 386. Glutaral 584. Glutaraldehyd 584. Glutril(R), s. Glibornurid 450. Glycerin 615. Glyceryltrinitrat 141. Glyceryltrinitrat 191. Glyceryltrinitrat 195. Glyceryltrinitrat 197. Glyceryltrinitrat 201. Glyceryltrinitrat 203. Glyceryltrinitrat 205. Glycin, inhibitorische Übertrdgersubstanz 421. Glycogenolyse 88. Glycopyrronium 146. Glycotop(R), s. Acetyldigoxin 177. Glycylpressin(R), s. Terlipressin 148.
Glykogen-Synthetase 6. Glykolaldehyd 615. Glykole 615. Glykole, als Desinfektionsmittel 583. Glykolsäure 615. Glykosid-Vergiftung 171. Glykosid-Vergiftung, Therapie 172. Glykosid-Wirkung, extrakardiale 172. Glykoside, herzwirksame 164. Glymidin 450. Glyoxal 584. Glyoxylsäure 615. Gn-RH 425. Goda-dox(R), s. Doxycyclin 516. Gold 342. Gold 608. Gold, Speicherung 343. Gold-Therapie 343. Gold-Verbindungen 327. Gold-Verbindungen 60. Gonadorelin 425. Gonadorelin-Analoga 425. Gonadotropin-Inkretion, Hemmung durch Androgene 465. Gonadotropine 429. Gonorrhoe, geeignete Antibiotika 536. Goserelin 425. Gramaxin(R), s. Cefazolin 513. Gramicidin 523. Gramoxon(R), s. Paraquat 618. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor 575. Grau-Syndrom 519. Grau-Syndrom 57. Gravistat(R) 483. Grenzstrang, paravertebraler 66. Gricin(R), s. Griseofulvin 545. Griseofulvin 545. Guanabenz 114. Guanethidin 102. Guanethidin 113. Guanethidin 97. Guanfacin 102.
Guanfacin 114. Guanylatcyclase 195. Guanylatcyclase 8. Guanylnucteotid-bindendes Protein 5. Gumbix(R), s. p-Aminomethylbenzoesäure 223. Gynergen(R), s. Ergotamin 149. Gyno-Monistat(R), s. Miconazol 543. Gyno-Pevaryl(R), s. Econazol 543. Gynäkomastie 254. Gyramid(R), s. Enoxacin 525. Gyrase-Hemmstoffe 524. Gyromitra esculenta 633. Gyromitrin 633. H1-Antihistaminika 119. H1-Antihistaminika 122. H1-Antihistaminika 124. H1-Antihistaminika als Antiemetika 368. H1-Antihistaminika als Antiemetika, als Hypnotika 362. H1-Rezeptoren 120. H2-Antihistaminika 119. H2-Antihistaminika 124. H2-Antihistaminika 265. H2-Antihistaminika 267. H2-Antihistaminika 286. H2-Rezeptoren 120. H3-Rezeptoren 120. HCG 429. HDL 231. HDL 234. HMG 232. HMG-CoA-Reductase 231. HMG-CoA-Reduktase 234. Haarausfall 216. Haarnadelgegenstromprinzip 241. Haemaccel(R), s. Gelatine 229. Haemiton(R), s. Clonidin 113. Haes-Steril(R), s. Hydroxyethylstärke 230. Hahnemann, Christian Friedrich Samuel 54. Hahnemann, Grundregeln 54. Halamid(R), s. Nedocromil 122. Halcion(R), s. Triazolam 363.
Halcion(R), s. Triazolam 407. Haldane-Effekt 600. Haldol(R), s. Haloperidol 365. Haldol(R), s. Haloperidol 397. Haldol(R), s. Haloperidol 623. Halfan(R), s. Halofantrin 552. Halluzinogene 627. Halofantrin 549. Halofantrin 552. Halogene als Desinfektionsmittel 584. Halogenierte Kohlenwasserstoffe 614. Haloperidol 100. Haloperidol 398. Haloperidol, bel Agitiertheit 365. Haloperidol, bel Delirium tremens 623. Haloperidoldecanoat 397. Halothan 373. Halothan 614. Halothan 94. Halothan, biophysikalische Daten 372. Hapten 58. Harnblase, Innervation 70. Harnstoff 246. Harnsäure 241. Harnsäure 30. Harnsäure 351. Harnwegsinfektion, geeignete Antiblotika 536. Harzdrogen 274. Harzol(R), s. ß-Sitosterin 233. Haschisch 626. Hautnekrosen, hämorrhagische 220. Hectulose(R), s. Lactulose 276. Hefasolon(R), s. Prednisolon 462. Heitrin(R), s. Terazosin 104. Helfergin(R). s. Centrophenoxin 162. Helicobacter pylori 266. Helmex(R), s. Pyrantel-Pamoat 555. Heloflat(R), s. Dimeticon 277. Helopanzym(R) 285. Hemicholinium 291. Hemmstoff, kompetitiver 79.
Hemmstoffe der Cholesterin-Synthese 234. Hemmstoffe der Cholesterin-Synthese, der Dopa-Decarboxylase 300. Henle-Schleife 242. Hepa-Merz(R), s. Lactulose 276. Heparansulfat 215. Heparin 206. Heparin 213. Heparin, in Salbenform 217. Heparin, niedermolekulares 217. Heparin-Cofaktor 11 215. Heparinoide 217. Hepatitis, akute 280. Herbstzeitlose 569. Hereditäres angioneurotisches Ödem 136. Heroin 311. Heroin 314. Heroin 318. Heroin 625. Herphonal(R), s. Trimipramin 403. Herxheimer-Reaktion 518. Herxheimer-Reaktion 56. Herz 163. Herzglykoside 166. Herzglykoside 202. Herzglykoside 204. Herzinfarkt, Therapie 203. Herzinsuffizienz, chronische 170. Herzmuskelinsuffizienz 108. Herzmuskelinsuffizienz, Therapie 200. Herzmuskelinsuffizienz, chronische 201. Herzmuskelversagen, akutes 200. Herzrhythmusstörungen, Behandlung von 190. Herzstillstand 94. Hetrazan(R), s. Diethylcarbamazin 555. Hevertozym(R) 285. Hexachlorbenzol 594. Hexachlorcyclohexan 28. Hexachlorcyclohexan 35. Hexachlorcyclohexan 590. Hexachlorophen 583. Hexamethonium 115.
Hexamethylentetramin 584. Hexanit(R), s. Inositolnicotinat 237. Hexcarbacholin 296. Hexobarbital 361. Hexobion(R), s. Pyridoxin 487. Hexoprenalin 99. Hexuronsäure 215. Hirnödem 246. Hirudin 217. Hirudo medicinalis 217. Hisfedin(R), s. Terfenadin 122. Hismanal(R), s. Astemizol 122. Histamin 119. Histamin 215. Histamin 267. Histamin 337. Histamin 70. Histamin 74. Histamin, Schlangengift 632. Histamin-Rezeptoren 120. Histamin-Rezeptoren 7. Histaminase 119. Histaminfreisetzung 58. Histidin 119. Histidin-Decarboxylase 119. Hochdruckerkrankung 106. Hoggar(R), s. Doxylamin 124. Hoggar(R), s. Doxylamin 362. Hoigne-Syndrom 504. Holoxan(R), s. Ifosfamid 566. Holzteer 579. Homatropin 81. Homöopathie 54. Hopfen 364. Hormone 423. Hornissen 632. Hospitalismus 496. Hostacyclin(R), s. Tetracyclin 516. Human-Calcitonin 439. Humanalbumin 230. Humanserum 230.
Humatin(R), s. Paromomycin 523. Humegon(R), s. HMG 429. Hund, lauffreudiger 20. Hvdroxylierung 34. Hydantoine 384. Hydergin(R), s. Co-Dergocrin 162. Hydiphen(R), s. Clomipramin 403. Hydracillin(R9 503. Hydralazin 134. Hydralazin 143. Hydralazin 60. Hydrargyrum chloratum 246. Hydro-Long(R), s. Chlortalidon 250. Hydro-Rapid(R), s. Furosemid 250. Hydrochlorothiazid 157. Hydrochlorothiazid 245. Hydrochlorothiazid 247. Hydrocodon 319. Hydrocortison 454. Hydrocortison, s. Cortisol 458. Hydrogenium peroxydatum solutum 584. Hydrolyse, enzymatische 34. Hydromedin(R), s. Etacrynsäure 251. Hydromorphon 319. Hydroperoxyessigsäure 584. Hydrophobie 28. Hydroxocobalamin 210. Hydroxocobalamin 601. Hydroxy-Methyl-Glutaryl CoA 232. Hydroxycarbamid 570. Hydroxycumarine 218. Hydroxyethylstärke 228. Hydroxyethylstärke 230. Hydroxylapatit 439. Hygroton(R), s. Chlortalidon 250. Hyoscin 79. Hyoscin-N-butylbromid(R), s. Butylscopolamin 146. Hyoscyamin 79. Hyoscyamus niger 79. Hyperaldosteronismus 136. Hyperaldosteronismus, primärer 253.
Hyperaldosteronismus, sekundärer 253. Hypercalcämie 262. Hypercholesterinämie 231. Hypercholesterinämie 284. Hypercholesterinämie, familiäre 232. Hypercholesterinämie, familiäre 234. Hypercholesterinämie, heterozygote familiäre 237. Hyperemesis gravidarum 366. Hyperkaliämie 257. Hyperkinetisches Herzsyndrom 106. Hyperlipidämie 233. Hyperlipidämie, genetisch bedingte 236. Hyperlipoproteinämien 231. Hyperlipämie, xanthomatöse 216. Hypertensin 129. Hypertension, essentielle 111. Hypertension, essentielle 157. Hypertension, renale 111. Hyperthermie, maligne 373. Hyperthyreose 94. Hypertonalum(R), s. Diazoxid 143. Hypertonalum(R), s. Diazoxid 444. Hypertonie, Therapie 156. Hypertonie, Therapie-refraktäre 158. Hypertonie, essentielle 111. Hypertonie, essentielle 157. Hypertonie, pulmonale 127. Hypertrichose 142. Hypertriglyzeridämie 231. Hyperurikämie 108. Hyperurikämie 351. Hyperämisierende Mittel 345. Hyperämisierende Mittel, Pharmaka 578. Hypnomidate(R), s. Etomidat 378. Hypnorex(R), s. Lithium 405. Hypnotika 357. Hypnotika, Abusus 364. Hypnotika, Regeln für die Verschreibung 364. Hypnozoiten 548. Hypocalcämie 260. Hypocor(R), s. Norfenephrin 96.
Hypolind(R), s. Norfenephrin 96. Hypomagnesieämie 262. Hypophosphatämie 271. Hypophysenhinterlappen-Hormone 147. Hypophysenhinterlappen-Hormone 431. Hypophysenvorderlappen-Hormone 427. Hypoprothrombinämie 218. Hypothalamische Freisetzungshormone, Übersicht 425. Hypotonie, Therapie 159. Hypoxanthin 351. Hyrin(R), s. Metoclopramid 367. Häm-Elsen 208. Hämatokrit 226. Hämiglobin, s. Methämoglobin 603. Hämochromatose 604. Hämodilution 227. Hämofusin(R), s. Hydroxyethylstärke 230. Hämoglobin-Synthese 208. Hämolyse, intravasale 57. Hämophilie 256. Hämosiderin 208. Höllenstein 580. ICSH 429. IDL 231. IDL 234. IDU-Röhm(R), s. Idoxuridin 560. IS-5-mono(R), s. 5-Isosorbitmononitrat 198. ISA 105. Ibopamin 101. Ibuprofen 337. Ibuprofen 339. Icht-oral(R), s. Minocyclin 516. Ichtholano 579. Ichthyol(R) 579. Idarubicin 570. Idoxuridin 560. Idril N(R), s. Xylometazolin 98. Iduronsäure 215. Ifosfamid 566. IgE-Antikörper 58. IgG 59.
Ileitis terminalis 500. Ilex paraguayensis 417. Iloprost 144. Iloprost 330. Imap(R), s. Fluspirilen 398. Imbiretil(R), s. Hexcarbacholin 296. Imeson(R), s. Nitrazepam 363. Imeson(R), s. Nitrazepam 411. Imidazol-Antimykotika 543. Imidazopyridin 363. Imigrin(R), s. Sumatriptan 128. Imipenem 509. Imipramin 126. Imipramin 400. Immunkomplex-Vaskulitis 59. Immunreaktion 60. Immunstimulantien 575. Immunsuppressiva 327. Immunsuppressiva 573. Immunsuppressive Therapie 345. Imodium(R), s. Loperamid 279. Imofolin(R), s. Folinsdure 500. Importal(R). s. Lactilol 282. Impromen(R), s. Bromperidol 398. Imurek(R), S. Azathioprin 568. Indanol 506. Indapamid 250. Indo-Tablinen(R), s. Indometacin 340. Indobloc(R), s. Propranolol 107. Indocontin(R), s. Indometacin 340. Indometacin 338. Indometacin 340. Indometacin 59. Indometacin, bei Gichtanfall 354. Indomisal(R), s. Indometacin 340. Indophlogont(R), s. Indometacin 340. Indoramin 104. Infarktädufigkeit 225. Infectocillin(R), s. Penicillin V 503. Infectomox(R), s. Amoxicillin 507. Infektionen, geeignete Therapeutika 536.
Infektotrimet(R), s. Trimethoprim 499. Infiltrationsanästhesie 306. Infucoll(R)40 bzw. 60. Infucoll(R)40 bzw. s. Dextran 229. Infusion, intraenäs 25. Infusionslösungen 263. Ingelan(R), s. Isoprenalin 96. Inhacort(R), s. Flunisolid 463. Inhalation 25. Inhalationsnarkotika 371. Injektion, Depot 25. Injektionsnarkotika 376. Inkompatibilität, pharmakokinetische 55. Inositol-(1, 4. Inositol-(1, 5)-triphosphat 7. Inositol-(1, 72. Inositolnicotinat 237. Inositoltriphosphat 68. Inositoltriphosphat 8. Inotroper Effekt 92. Insektizide 589. Inselzellen des Pankreas 442. Insidon(R), S. Opipramot 403. Insulin 443. Insulin 9. Insulin, Herkunft 447. Insulin, Indikationen 447. Insulin, Nebenwirkungen 449. Insulin, Pharmakokinetik 445. Insulin, Produktion und Freisetzung 443. Insulin, Rezeptoren 443. Insulin, Wirkungsmechanismus 443. Insulin, Zubereitungsformen 446. Insulin, menschliches 449. Insulin-Inkretion 443. Insulin-Inkretion 445. Insulin-Inkretion, intraartikulär applizierte 344. Insulin-Rezeptor 8. Intal compositum(R), s. Isoprenalin + Cromoglykat 50. Intal(R), s. Cromoglykat 121. Intensain(R), s. Carbochromen 200.
Interferenz 219. Interferenz 55. Interferon 281. Interferon 560. Interferon 571. Interleukin 1 330. Interleukin 2 575. Interleukin, Glucocorticoide 459. Interleukin, Glucocorticoide 459. Interleukine 337. Intermediärstoffwechsel 29. Interphase 28. Interstitial-Flüssigkeit 26. Interstitialraum 26. Intervallgröße 43. Intestin-Euvernil-N(R), s. Sulfaloxin 498. Intoleranz 56. Intrazellulärraum 26. Intron A(R), s. Interferon a2b 560. Intron(R), s. Interferon a 571. Invasions-Konstante 41. Invertseifen 586. Iod als Desinfektionsmittel 584. Iod-Ionen 432. Iod-Thyreotoxikose 432. Iodismus 433. Iodmangel-Struma 432. Iodmangel-Struma 436. Ion-Dipol-Interaktion 9. Ion-Ion-Interaktion 9. Ionenkanal, Ligand-gesteuert 4. Ionenkanal-assoziierter Nicotin-Rezeptor 72. Ionenkanäle 180. Ipratropium 153. Ipratropium 204. Ipratropium 78. Ipratropium 81. Ipratropium 83. Irenat(R), s. Natriumperchlorat 437. Irritren(R), s. Lonazolac 340. Iso-Mack(R), s. Isosorbitdinitrat 198.
Iso-Puren(R), s. Isosorbitdinitrat 198. Isocilin(R), s. Penicillin V 503. Isoconazol 543. Isoenzym 34. Isofluran 374. Isoforce(R), s. Isosorbitdinitrat 198. Isoket(R), s. Isosorbitdinitrat 198. Isomerasen 329. Isomonit(R), S. 5-Isosorbitmononitrat 198. Isoniazid 36. Isoniazid 528. Isoniazid 533. Isoniazid 60. Isoniazid, Nebenwirkungen 530. Isoniazid, Pharmakokinetik 529. Isoniazid, Wirkungsmechanismus 529. Isonicotinsäure 529 -. Isoprenalin 106. Isoprenalin 308. Isoprenalin 69. Isoprenalin 86. Isoprenalin 95. Isoprenalin 98. Isoprenalin, therapeutische Indikation 98. Isoprochin(R), S. Propyphenazon 334. Isopropanol 105. Isopropanol 583. Isopropylamin 105. Isopropylatropin 83. Isoproterenol, s. Isoprenalin 86. Isoproterenol, s. Isoprenalin 95. Isoproterenol, s. Isoprenalin 98. Isoptin(R), s. Verapamil 140. Isoptin(R), s. Verapamil 190. Isoptin(R), s. Verapamil 199. Isosorbitdinitrat 191. Isosorbitdinitrat 195. Isosorbitdinitrat 198. Isosorbitdinitrat 205. Isosorbitmononitrat 191. Isosorbitmononitrat 195.
Isosorbitmononitrat 205. Isotenase(R), s. Isosorbitdinitrat 198. Isothiocyanat 601. Isotretinoin 486. Isoxazolyl-Penicilline 505. Isoxicam 50. Isoxsuprin 96. Isoxsuprin 99. Isozid(R), s. Isoniazid 528. Ispenoral(R), s. Penicillin V 503. Isradipin 139. Itraconazol 544. Itrop(R), s. Ipratropium 83. Ituran(R), s. Nitrofurantoin 524. Ixoten(R), s. Trosfosfamid 566. Jacutin(R), s. Lindan 590. Jatropur(R), s. Etacrynsäure 252. Jatrosom(R)N, s. Tranylcypromin 404. Jatrox(R), s. Wismut-Verbindungen 266. Jectofer(R), s. Fe3+-Sorbit-Citrat 210. Jedipin(R), s. Nifedipin 138. Jenacillin(R), s. Penicillin V 503. Jenacillin(R), s. Procain-Penicillin G 503. Jenacyclin(R), s. Doxycyclin 516. Jenafusid(R), s. Furosemid 250. Jenamazol(R), s. Clotrimazol 543. Jenametidin(R), s. Cimetidin 124. Jenamoxazol(R), s. Cotrimoxazol 499. Jenampin(R), s. Ampicillin 506. Jenapamil(R), s. Verapamil 140. JenatacinO, s. Indometacin 340. Jenatenol(R), s. Atenolol 108. Jenoxifen(R), s. Tamoxifen 473. Josamycin 510. Judolor(R), s. Fursultiamin 487. Juvental(R), s. Atenolol 108. K-Canrenoat 253. K-Kanal 72. K-sparendes Diuretikum 157. Kabikinase(R), s. Streptokinase 222. Kadefungin(R), s. Clotrimazol 543.
Kaffee 247. Kalabarbohne 77. Kalebassencurare 294. Kalinor(R), s. Kalium-Brause-Tabletten 258. Kalitrans(R), s. Kalium-Brause-Tabletten 258. Kalium-sparende Diuretika 242. Kalium-sparende Diuretika 245. Kalium-sparende Diuretika 248. Kalium-sparende Diuretika 252. Kaliumcyanid 601. Kaliumiodat 432. Kaliumiodid 324. Kaliumkanal-Öffner 134. Kaliumkanal-Öffner 142. Kaliumkanäle, Insulininkretion 450. Kaliumpermanganat 584. Kaliumpermanganat 601. Kalkmilch bei Vergiftungen 597. Kallidin 9 129. Kallikrein 126. Kalomel 246. Kalymin(R), s. Pyridostigmin 78. Kammerflimmern 92. Kampfer 578. Kanamycin 523. Kanamycin 528. Kanopan(R), s. Maprotilin 401. Kantharidin 578. Kaolin 280. Kaopectate(R), s. Aluminiumsilikat 280. Kaoprompt(R), s. Aluminiumsilikat 280. Kardiogener Schock 204. Kardiogener Schock 94. Kardioprävalenz 107. Kari lO, s. Lachs-Calcitonin 349. Kari lO, s. Lachs-Calcitonin 439. Kariesprophylaxe 612. Karlsbader Trinkkuren 276. Karzinoid 126. Katadolon(R), s. Flupirtin 322. Kattwilon N(R), s. Isoprenalin 96.
Kendural C6, s. Ferro-Verbindungen 209. Kepinol(R), s. Cotrimoxazol 499. Kepinol(R), s. Cotrimoxazol 50. Kernikterus 57. Kessar(R), s. Tamoxifen 473. Ketamin 377. Ketanest(R), s. Ketamin 377. Ketanserin 127. Ketanserin 129. Ketoconazol 544. Ketoconazol 547. Ketof(R), s. Ketotifen 123. Ketof(R), s. Ketotifen 401. Ketoprofen 338. Ketorolac 340. Ketotifen 123. Ketotifen 154. Ketotifen 401. Khat 97. Kinetosen 366. Kirim(R), s. Bromocriptin 151. Kirim(R), s. Bromocriptin 301. Kirim(R), s. Bromocriptin 430. Klacid(R), s. Clarithromycin 510. Klebstoffschnüffeln 613. Klinomycin(R), s. Minocyclin 516. Klärwirkung 216. Knochenmarkschädigung, toxische 60. Knolienblätterpilzvergiftung 633. Kodan(R) 587. Kohe-Pulvis(R), s. Carbo medicinalis 280. Kohle-Compretten(R), s. Carbo medicinalis 280. Kohle-Granulat(R), s. Carbo medicinalis 280. Kohlendioxid 611. Kohlenmonoxid, Tabakrauchen 630. Kohlenmonoxid-Vergiftung 599. Kohlenwasserstoff, chlorierter 27. Kohlenwasserstoff, halogenierter 614. Kohlenwasserstoffe 614. Kollateral(R), s. Moxaverin 146. Kolloid 228.
Kolloid-osmotischer Druck 229. Kombinations-Insuline 446. Kombinationsnarkose 371. Kombinationspräparat 55. Kompartiment 26. Kompartiment 45. Kompartiment-Modell 39. Komplement 59. Komplement-Aktivierung 59. Konakion(R), s. Phytomenadion 218. Konformation 11. Konjugierte Estrogene 472. Kontaktdermatitis 59. Kontrazeptiva, orale 478. Konzentrations-Wirkungs-Kurve 14. Konzentrationsquotient 37. Kopplung 33. Kopplung 35. Kopplungsinsuffizienz 169. Kopplungsmechanismus 87. Koronarinsuffizienz 106. Koronarsklerose 191. Koronarsklerose 94. Koronarspasmus 192. Krebs-Henseleit-Lösung 263. Kreon(R) 285. Kresole 582. Kretinismus 435. Kreuzotter 632. Kreuzresistenz 496. Kryptorchismus 429. Krötengift 167. Kumulation 37. Kumulation 43. Kumulations-Gleichgewicht 43. Kupfer 610. Kupfer, Komplexierung 605. Kümmel 277. L-Dopa 299. L-Dopa 84. L-Dopa 89.
L-Methadon 311. L-Methadon 315. L-Methadon 320. L-Polamidon(R), s. Levomethadon 318. L-Polamidon(R), s. Levomethadon 320. L-Typ Calcium-Kanal 138. LATS 427. LDL 231. LDL 234. LDL-Rezeptor 232. LH 429. LSD 628. LTC4 331. LTE4 331. Labetalol 111. Labetalol 87. Lachgas, s. Stickoxydul 375. Lachs-Calcitonin 439. Lactitol 282. Lactobacillus lactis 211. Lactofalk(R), s. Lactulose 276. Lactofalk(R), s. Lactulose 282. Lactuflor(R), s. Lactulose 276. Lactuflor(R), s. Lactulose 282. Lactulose 276. Lactulose 282. Laevilac(R), s. Lactulose 276. Laevilac(R), s. Lactulose 282. Lambert-Eaton-Syndrom 290. Lambliasis, Therapeutika 547. Lamisil(R), s. Terbinafin 546. Lamotrigine 386. Lamra(R), s. Diazepam 410. Lanatosid A 166. Lanatosid B 166. Lanatosid C 166. Langzeit-Sulfonamide 60. Langzeitnitrate 206. Lanicor(R), s. Digoxin 177. Lanitop(R), s. Methyidigoxin 177. Lanolin 577.
Lanosterin 543. Lantarel(R), s. Methotrexat 567. Lariam(R), s. Mefloquin 551. Laroxyl(R), s. Amitriptylin 400. Laroxyl(R), s. Amitriptylin 403. Larylin(R), s. Oxymetazolin 98. Lasix(R), s. Furosemid 250. Latamoxef 513. Laubeel(R), s. Lorazepam 363. Laubeel(R), s. Lorazepam 411. Laudamonium(R), s. Benzalkonium 587. Laxanin(R)N, s. Bisacodyl 274. Laxantien 272. Laxantien, darmirritierende 274. Laxantien, diphenolische 274. Laxantien, osmotisch wirkende 275. Laxbene(R), s. Bisacodyl 274. Laxoberal(R), s. Natriumpicosulfat 275. Leberkoma 282. Leberschutztherapie 281. Lebertran 485. Leberzirrhose 281. Lederderm(R), s. Minocyclin 516. Lederfen(R), s. Fenbufen 339. Lederfolat(R), s. Folinsäure 500. Lederlind(R), s. Nystatin 541. Lederlon(R)-Kristallsuspension, s. Triamcinolonhexacetonid 344. Lefax(R), s. Dimeticon 277. Leinsamen 276. Leishmanien-Infektionen, Therapeutika 547. Leitungsanästhesie 306. Lendormin(R), s. Brotizolam 363. Lendormin(R), s. Brotizolam 407. Lenoxin(R), s. Digoxin 177. Lepinal(R), s. Phenobarbital 383. Leponex(R), s. Clozapin 399. Lepra, Therapeutika 534. Leptilan(R), s. Valproinsäure 385. Leu-Enkephalin 312. Leuconostoc mesenteroides 229. Leucovorin 497.
Leucovorin 500. Leukeran(R), s. Chlorambucil 566. Leukotriene 328. Leukotriene 331. Leuprorelin 425. Leuprorelin 572. Levamisol 575. Levetimid 17. Levo-Propylhexedrin 419. Levodopa 300. Levomepromazin 396. Levomethadon 318. Levonorgestrel 476. Levothyroxin, s. Thyroxin 434. Lewisit 604. Lexotanil(R), s. Bromazepam 411. Leydig-Zwischenzellen 464. Librium(R), s. Chlordiazepoxid 410. Lichtschutzfaktor 579. Lichtschutzmittel 578. Lidaprim(R), s. Cosoltrim 499. Lidocain 173. Lidocain 180. Lidocain 182. Lidocain 186. Lidocain 204. Lidocain 304. Lidocain 309. Ligand 4. Lignocain 310. Likuden M(R), s. Griseofulvin 545. Liman(R), s. Tenoxicam 342. Limbisches System 312. Linaris(R), s. Cotrimoxazol 499. Lincomycin 511. Lindan 590. Lindenblüten 324. Lioresal(R), s. Baclofen 298. Liothyronin, s. Triiodthyronin 434. Lipanthyl(R), s. Fenofibrat 236. Lipase-Aktivität 6.
Lipid-Lamelle 25. Lipidbarriere 28. Lipidil(R), s. Fenofibrat 236. Lipidlösliche Substanzen 27. Lipo-Merz(R), s. Etofibrat 236. Lipocol(R), s. Colestyramin 233. Lipocortin 329. Lipocortine, Glucocorticoide 459. Lipolyse 6. Lipolyse 88. Lipoprotein 233. Lipoprotein-Lipase 231. Lipoprotein-Lipase 235. Lipoprotein-Partikel 231. Lipotalon(R), s. Dexamethason 462. Lipoxygenase 331. Liprevil(R), s. Pravastatin 234. Liquemin(R), s. Heparin 216. Liquor-Milieu 30. Liquorraum 30. Liserdol(R), s. Metergolin 430. Lisino(R), s. Loratidin 123. Lisinopril 137. Liskantin(R), s. Primidon 383. Lisurid 128. Lisurid 161. Lisurid 301. Lisurid 430. Litalir(R), s. Hydroxycarbamid 570. Lithium-Duriles(R) 405. Lithium-Ionen als Psychopharmakon 404. Lithium-Ionen als Psychopharmakon, bei Thyreotoxikose 439. Lithium-Vergiftung 406. Lobelia inflata 421. Lobelin 421. Loceril(R), s. Amorolfin 546. Lofepramin 403. Loftan(R), s. Salbutamol 96. Lokalanästhetika 303. Lokalanästhetikum-Rezeptor 304. Lokale Analgesie 304.
Lokale Analgesie, Therapie 577. Lomeblastin(R), s. Lomustin 566. Lomexin(R), s. Fenticonazol 543. Lomidine(R), s. Pentamidin 554. Lomir(R), s. Isradipin 140. Lomupren(R), s. Cromoglykat 121. Lomustin 566. Lonarid(R), s. Paracetamol + Codein 335. Lonazolac 340. Long Acting Thyreoid Stimulator 427. Longasteril(R)40 bzw. 70. Longasteril(R)40 bzw. s. Dextran 229. Longdigox(R), s. Acetyldigoxin 177. Longum(R), s. Sulfalen 498. Lopalind(R), s. Loperamid 279. Lopedium(R), s. Loperamid 279. Loperamid 278. Lophakomp(R), s. Cyanocobalamin 210. Lophakomp-B 12 Depot(R). Lophakomp-B s. Hydroxocobalamin 210. Loprazolam 363. Loprazolam 415. Lopresor(R), s. Metoprolol 107. Loratidin 123. Lorazepam 363. Lorazepam 409. Lorcainid 183. Lorcainid 187. Loretam(R), s. Lormetazepam 363. Lormetazepam 363. Lormetazepam 411. Lotio Cordes 579. Lovastatin 231. Lovastatin 234. Lovelle(R) 483. Luctor(R), s. Naftidrofuryl 145. Ludiomil(R), s. Maprotilin 401. Ludiomil(R), s. Maprotilin 403. Lues, geeignete Antibiotika 536. Lugol-Lösung 432. Lumbalanästhesie 306.
Lumexon(R), s. Methotrexat 567. Luminal(R), s. Phenobarbital 383. Lumota(R), s. Apalcillin 508. Lupovalin(R), s. Diphenhydramin 124. Lupovalin(R), s. Diphenhydramin 362. Lupus erythematodes 144. Lupus erythematodes, Therapie, arzneimittelbedingter 60. Luret(R), s. Azosemid 251. Lurselle(R), s. Probucol 234. Luteinisierendes Hormon 429. Lvn-ratiopharm(R)-Sequenz 483. Lyn-ratiopharm(R) 483. Lyndiol(R) 483. Lynestrenol 476. Lyogen(R), s. Fluphenazin 396. Lyovac-Cosmegen(R), s. Dactinomycin 570. Lypressin 255. Lypressin 431. Lysergsäure 150. Lysergsäurediethylamid 628. Lysolecithin 632. Lysosom 28. Lysthenon(R), s. Suxamethonium 295. Lytta vesicatoria 578. Lösferron(R) 209. Löslichkeitsverhalten 27. Lösung 577. Lösungsmittel, organische 613. Lösungsräume 26. M. ciliaris 70. M. ciliaris, dilatator pupillae 70. M. ciliaris, dilatator pupillae 93. M. ciliaris, sphincter pupillae 70. M. ciliaris, sphincter pupillae 79. M2-Rezeptor 72. M3-RezeptOT 72. MAC-Wert 372. MCP(R), s. Metoclopramid 367. MDEA 627. MDMA 627. MPA(R), s. Medroxyprogesteronacetat 475.
MPTP 299. MTS(R), s. Morphin 316. Maalox 70(R), s. Aluminiumhydroxid + Magnesiumhydroxid 271. Maaloxan(R), s. Aluminiumhydroxid + Magnesiumhydroxid 271. Macocyn(R), s. Oxytetracyclin 516 MacrodexO. Macocyn(R), s. Oxytetracyclin s. Dextran 229. Macrodex(R), s. Dextran 229. Macula densa 239. Macula densa 243. Madopar(R), s. Levodopa + Benserazid 300. Magaldrat 271. Magnesia usta 611. Magnesia usta, sphincter pupillae, bei Vergiftungen 597. Magnesiocard(R), s. Magnesium-Salze 262. Magnesiumhydroxid 271. Magnesiumsulfat 276. Magnesiumsulfat 597. Magnorbin(R), s. Magnesium-Salze 262. Maiglöckchen 177. Makrolide 510. Makrophagen 208. Makrophagen 232. Malaria, Entwicklungszyklus 548. Malaria-Pigment 550. Maligne Hyperthermie 297. Malignes Neuroleptikum-Syndrom 394. Malzzucker 324. Mandeln, bittere 601. Mandelsäure-Derivat 89. Mandokef(R), s. Cefamandol 513. Mandroton(R), s. Etilefrin 96. Manie 405. Mannit 243. Mannit 245. Mannit 263. Mannit 27. Mannit 276. Mannit 75. Mannit, bei Vergiftungen 597. Mapro-Gry(R), s. Maprotilin 401. Mapro-Lu(R), s. Maprotilin 401.
Mapro-Tablinen(R), s. Maprotilin 401. Maprotilin 401. Maprotilin 403. Marcaricin(R), s. Benzbromaron 356. Marcumar(R), s. Phenprocoumon 219. Mariendistel 633. Marihuana 626. Marvelon(R) 483. Mastzellen 215. Mastzellen 58. Mastzellenstabilisatoren 121. Mastzellenstabilisatoren 124. Mate-Tee 417. Maximaleffekt 13. Maycor(R), s. Glyceryltrinitrat 197. Maycor(R), s. Isosorbitdinitrat 198. Meaverin(R), s. Mepivacain 309. Mebendazol 555. Mebhydrolin 124. Mecillinam 509. Meclofenoxat 162. Meclozin 122. Meclozin 124. Meclozin, als Antiemetikum 368. Medazepam 409. Medazepam 415. Medazepam, Metabolismus 410. Mediatorstoffe 423. Medikament 1. Medinox Mono(R), s. Pentobarbital 361. Medizinalkohle bei Vergiftungen 597. Medrate(R), s. Methylprednisolon 462. Medrogeston 475. Medroxyprogesteronacetat 475. Medroxyprogesteronacetat 480. Meersalz 324. Meerzwiebel 166. Meerzwiebel 177. Mefenaminsäure 340. Mefenorex 421. Mefloquin 549.
Mefloquin 551. Mefoxitin(R), s. Cefoxitin 513. Mefrusid 250. Megacillin(R), s. Penicillin V 503. Megagrisevit(R), s. Clostebol 469. Megaloblasten 211. Megaloblastenanämie 211. Megaphen(R), s. Chlorpromazin 394. Megatrial 19. Megestat(R), s. Megestrolacetat 475. Megestrolacetat 475. Meladinine(R), s. 8-Methoxypsoralen 578. Melarsoprol 547. Melitracen 403. Melittin 632. Melperon 398. Melphalan 566. Melteril(R), s. Thioridazin 394. Melteril(R), s. Thioridazin 396. Melteril(R), s. Thioridazin 403. Menadion 218. Meniere-Erkrankung 368. Menthol 579. Mepacrin 547. Meperidin 319. Mephenesin 406. Mepindolol 109. Mepivacain 309. Mepivastesin(R), s. Mepivacain 309. Meprobamat 298. Meprobamat 406. Meproscillarin 177. Merbromin 587. Mercurochlorid 246. Mercurochrom(R), s. Merbromin 587. Merozoiten 548. Mersalyl 608. Mesalazin 500. Mescalin 627. Mesna 567. Mespafin(R), s. Doxycyclin 516.
Mesterolon 466. Mestinon(R), s. Pyridostigmin 294. Mestinon(R), s. Pyridostigmin 78. Mestranol 471. Met-Enkephalin 312. Metabolismus 33. MetaicaptaseO, s. D-Penicillamin 344. MetaicaptaseO, s. D-Penicillamin 598. MetaicaptaseO, s. D-Penicillamin 605. MetaicaptaseO, s. D-Penicillamin 610. Metallothioneine 603. Metallothioneine 609. Metamizol 161. 327. Metamizol 161. 333. Metanephrin 89. Metanephrin 91. Metenolon 469. Meteophyt(R) 285. Meteorismus 276. Meteosan(R), s. Dimeticon 277. Metergolin 430. Metformin 453. Methamphetamin 14. Methamphetamin 300. Methamphetamin 419. Methamphetamin 626. Methamphetamin 96. Methanol 624. Methaqualon 362. Methergin(R), s. Methylergometfin 149. Methicillin, Therapie der Quecksilber-Vergiftung 608. Methimazol 437. Methohexital 376. Methotrexat 500. Methotrexat 567. Methoxamin 87. Methoxsalen 578. Methoxyfluran 373. Methyl-malonyl-Coenzym A 211. Methylatropin 49. Methylatropin 79.
Methylatropin 82. Methylbutylketon 614. Methylcarbamate 594. Methylcholanthren-Typ 35. Methyldigoxin 167. Methyldigoxin 177. Methylen-dioxy-amphetamine 627. Methylenchlorid 613. Methylergobrevin(R), s. Methylergometrin 149. Methylergometrin 149. Methylethylketon 613. Methylgruppe 86. Methylmorphin 314. Methylmorphin 323. Methylphenidat 420. Methylscopolamin 82. Methyltestosteron 466. Methylthiouracil 437. Methyltransferase 84. Methyltransferase 89. Methylxanthine 247. Methylxanthine 417. Methysergid 126. Methysergid 151. Methysergid 161. Methämoglobin 601. Methämoglobin-bildende Gifte 603. Metifex(R), s. Ethacridin 587. Metildigoxin 177. Metipranolol 110. Metipranolol 112. Metixen 302. Meto-Puren(R), s. Metoprolol 107. Metoclamid(R), s. Metoclopramid 367. Metoclopramid 100. Metoclopramid 128. Metoclopramid 161. Metoclopramid 272. Metoclopramid 277. Metoclopramid 367. Metohexal(R), s. Metoprolol 107.
Metoprolol 102. Metoprolol 107. Metoprolol 109. Metronidazol 527. Metronidazol 546. Metroprolol 205. Metyrapon 456. Mevalonsäure 234. Mevinacor(R), s. Lovastatin 234. Mexe(R), s. Paracetamol + Codein 335. Mexiletin 183. Mexiletin 186. Mexitil(R), s. Mexiletin 187. Mezlocillin 508. Mezym(R) 285. Mg(OH)2 269. Mg(OH)2 271. Mg-Narkose 263. Mg-ascorbat 262. Mg-aspartat 262. MgSO4, 276. Mianserin 401. Mianserin 403. Miconazol 543. Microgynon(R) 483. Microlut(R) 483. Microlut(R), s. Levonorgestrel 476. Micronovum(R) 483. Micronovum(R), s. Norethisteron 476. Microtrim(R), s. Cotrimoxazol 499. Midazolam 363. Midazolam 407. Midazolam 409. Midazolam 411. Midazolam 415. Midazolam, als Injektionsnarkotikum 379. Mifepriston 478. Migrexa(R), s. Ergotamin 151. Migräne 151. Migräne, Therapie 160. Migräne-Therapeutika 128.
Mikro 30(R), s. Levonorgestrel 476. Mikro-30 Wyeth(R) 483. Mikrozirkulation 225. Miktion 70. Milchsäure als Ätzmittel 580. Miliartuberkulose 534. Milid(R), s. Progiumid 268. Millevit(R), s. Cyanocobalamin 210. Milrinon 144. Milrinon 178. Milurit(R), s. Allopurinol 354. Minakne(R), s. Minocyclin 516. Minamata-Krankheit 607. Mineralocorticoide 243. Mineralocorticoide 463. Mineralocorticoide, Grundstruktur 454. Miniatur-Endplattenpotential 289. Minimale Hemmkonzentration 495. Minipille 480. Minipress(R), s. Prazosin 103. Minipress(R), s. Prazosin 201. Minirin(R), s. Desmopressin 256. Minisiston(R) 483. Minocyclin 516. Minocyclin 537. Minoxidil 142. Minprostin E2(R), F2a(R), s. Dinoprost 151. Minprostin E2(R), F2a(R), s. Dinoprost 330. Minprostin E2(R), s. Dinoproston 151. Minprostin E2(R), s. Dinoproston 330. Minulet(R) 483. Minutenvolumen-Hochdruck 106. Minutenvolumen-Hochdruck 111. Minutenvolumen-Hochdruck, jugendlicher 159. Mipafox(R) 593. Mirapront N(R), s. Norpseudoephedrin 420. Miraxid(R) 507. Mirfat(R), s. Clonidin 113. Miroton(R) 177. Mirpan(R), s. Maprotilin 401. Mischfunktionelle Oxydase 34.
Mischfunktionelle Oxydase 36. Misoprostol 265. Misoprostol 286. Misoprostol 330. Mithramycin(R), s. Plicamycin 261. Mito-medac(R), s. Mitomycin 570. Mitomycin 570. Mitoxantron 570. Mm. arrectores pilorum 93. Moclobemid 126. Moclobemid 128. Moclobemid 404. Moclobemid 89. Modip(R), s. Felodipin 140. Moduretik(R), s. Hydrochlorothiazid + Amilorid 157. Mogadan(R), s. Nitrazepam 363. Mogadan(R), s. Nitrazepam 411. Molevac(R), s. Pyrvinium-Pamoat 555. Molsidomin 191. Molsidomin 198. Molsidomin 205. Molsihexal(R), s. Molsidomin 198. Monit-Puren(R), s. 5-Isosorbitmononitrat 198. Mono-Baycuten(R), s. Clotrimazol 543. Mono-Mack(R), s. 5-Isosorbitmononitrat 198. Mono-Maycor(R), s. 5-Isosorbitmononitrat 198. Mono-Wolff(R), s. 5-Isosorbitmononitrat 198. Mono-glycocard(R), s. Digitoxin 177. Monoaminoxidase 100. Monoaminoxidase 84. Monoaminoxidase 89. Monoaminoxidase 96. Monoaminoxidase A 127. Monoaminoxidase B, Hemmstoff 300. Monoaminoxidase, Hemmstoffe 69. Monoaminoxidase-Hemmstoffe als Thymeretika 404. Monoclair(R), s. 5-Isosorbitmononitrat 198. Monoglutaminfolsäure 211. Monoiodtyrosin 433. Monolong(R), s. 5-Isosorbitmononitrat 198. Monostenase(R), s. 5-Isosorbitmononitrat 198.
Monotrean(R), s. Dimenhydrinat 368. Monoureide 359. Moradorm(R) 362. Morbus Addison 462. Morbus Addison, Basedow 427. Morbus Addison, Basedow 438. Morbus Addison, Paget 439. Morbus Addison, Parkinson 299. Morbus Addison, Raynaud 226. Moronal(R), s. Nystatin 541. Morphin 311. Morphin 313. Morphin 315. Morphin 317. Morphin 319. Morphin 325. Morphin 625. Morphin, Indikation 316. Morphin-6-glucuronid 311. Morphin-6-glucuronid 316. Morphin-Derivate 319. Morphin-Gewöhnung 317. Morphin-Hunger 317. Morphin-Sucht 317. Morphin-Vergiftung 314. Morphin-Vergiftung 317. Morphinsulfat 316. Mosegor(R), s. Pizotifen 401. Motilium(R), s. Domperidon 277. Motilium(R), s. Domperidon 367. Motorische Endplatte 287. Motorische Endplatte 290. Movergan(R), s. L-Dopa 300. Moxalactam(R), s. Latamoxef 513. Moxaverin 146. Moxonidin 114. Mucolyticum Lappe(R), s. N-Acetylcystein 324. Mucopeptide 501. Mucosolvan(R), s. Ambroxol 324. Mukolytika 324. Multum(R), s. Chlordiazepoxid 410.
Munobal(R), s. Felodipin 140. Mupirocin 511. Murein 502. Musaril(R), s. Tetrazepam 298. Muscarin 67. Muscarin 72. Muscarin 76. Muscarin-Rezeptor 115. Musculus ciliaris 79. Muskel-Trancopal(R), s. Chlormezanon 298. Muskelrelaxans 4. Muskelrelaxantien 287. 290. Mvdriasis 81. Mvosin-Leichtketten-Kinase 131. Myambutol(R), s. Ethambutol 531. Myasthenia gravis 296. Myasthenia gravis 77. Mycolsäure 529. Mycospor(R), s. Bifonazol 543. Mydrial(R), s. Tyramin + Adrenatin + Atropin 81. Mydriaticum(R) Roche, s. Tropicamid 81. Mydriatika 78. Mydriatika 81. Mydrum(R), s. Tropicamid 81. Myfungar(R), s. Oxiconazol 543. Myko-Cordes(R), s. Clotrimazol 543. Mykofug(R), s. Clotrimazol 543. Mykotoxine 633. Mykundex(R), s. Nystatin 541. Mylepsinum(R), s. Primidon 383. Myleran(R), s. Busulfan 566. Mylproin(R), s. Valproinsäure 385. Myocholine(R), s. Bethanechol 74. Myoepithelium mammae 148. Myokardinfarkt 217. Myokardinfarkt 222. Myoklonische Anfälle 382. Myosin 131. Myotonolytika 298. Myxödem 435. Möller-Barlow-Krankheit 488.
N-Acetyl-D,L-Penicillamin 608. N-Acetylcystein 324. N-Acetylcystein 332. N-Acetylcystein 598. N-Acetylglucosamin-N-acetylmuraminsäure 494. N-Acetylhomocystein 608. N-Acetylmuraminsäure 501. N-Acetylmuraminsäure 511. N-Allyloxymorphan 322. N-Demethylierung 34. N-Demethylierung 34. N-Methyl-D-aspartat, s. NMDA 378. N-Methyl-Dopamin 101. N-Methyl-Dopamin 101. N-Methyl-Scopolamin 83. N-Methyltransferase 89. N-Oxidation 35. N-Oxidation 35. N. facialis 65. N. facialis, glossopharyngicus 65. N. facialis, oculomotorius 65. N. facialis, vagus 65. N. facialis, vagus 80. N2O, s. Stickoxydul 375. NMDA-Rezeptor 378. NMDA-Rezeptor 628. NO 141. NO 191. NO 195. NO 72. NO-Donatoren 134. NO-Donatoren 141. NO-Synthetase 141. Na+- und Cl--Co-Transport 248. Na+- und Cl--Co-Transport 279. Na+-Glucose-Cotransport 279. Na-EDTA 214. Na-K-Cl-Cotransport 250. Na-Kanal-Blockade 304. Na-Kanäle 180. Na/K-ATPase 165.
Na/K-ATPase 168. Na2-Ca-Edetat 598. Na2SO4 275. Na3-Ca-Pentetat 598. NaHCO3 269. Nabumeton 339. Nachdepolarisation 185. Nachfolgepräparate 50. Nachlast 192. Nachlast 196. Nacom(R), s. Carbidopa 300. Nadolol 107. Nadolol 109. Naftidrofuryl 145. Naftifin 540. Naftifin 546. Naftilong(R), s. Naftidrofuryl 145. Nalador(R), s. Sulproston 330. Nalbuphin 311. Nalbuphin 313. Nalbuphin 321. Nalidixinsäure 525. Nalorphin 317. Nalorphin 322. Naloxon 311. Naloxon 313. Naloxon 317. Naloxon 598. Naltrexon 322. Nandrolon 469. Naphazolin 95. Naphazolin 98. Naphthochinon-Derivate 218. Naproflex(R), s. Naproxen 339. Naproxen 338. Narcanti neonatal(R), s. Naloxon 322. Narcanti(R), s. Naloxon 322. Narcanti(R), s. Naloxon 598. Narcein 311. Narcotin 311. Narcotin 323.
Narkosebreite 372. Narkoseprämedikation 379. Narkosetheorien 370. Narkotika 369. Narkotika 94. NasenGel ratiopharm(R), s. Xylometazolin 98. Nasenspray ratiopharm(R), s. Xylometazolin 98. Nasivin(R) gegen Heuschnupfen, gegen Schnupfen, s. Oxymetazolin 98. Nasivin(R) gegen Heuschnupfen, s. Cromoglykat 121. Nasivinetten(R), s. Oxymetazolin 98. Natamycin 541. Natil(R), s. Cyclandelat 145. Natrilix(R), s. Indapamid 250. Natrium-dioctyl-sulfosuccinat 276. Natriumbicarbonat 270. Natriumcitrat 214. Natriumcitrat 597. Natriumhydrogencarbonat 271. Natriumlactat 597. Natriumoxalat 214. Natriumperchlorat 437. Natriumpicosulfat 275. Natriumstibogluconat 547. Natriumsulfat 275. Natriumsulfat, bei Vergiftungen 597. Natriumthiosulfat 585. Natriumthiosulfat 597. Natriumthiosulfat 601. Natriuretische Vorhof-Peptide 244. Natulan(R), s. Procarbazin 570. Naxolon 322. Nebacetin(R) 523. Nebennierenrinden-Atrophie 460. Nebennierenrinden-Hormone 454. Nebenschilddrüse 440. Nebenwirkungen 54. Nebenwirkungen 56. Nedocromil 121. Nedocromil 124. Nedocromil 155. Nedolon(R), s. Paracetamol + Codein 335.
Nefopam 322. Negative Rückkopplung 86. Nemexin(R), s. Naltrexon 322. Neo-Eunomin(R) 483. Neo-Gilurytmal(R), s. Prajmalin 185. Neo-Novutox(R), s. Lidocain 309. Neo-OPT(R), s. Bromazepam 411. Neo-Stediril(R) 483. Neo-Synephrin(R), s. Phenytephrin 81. Neo-Synephrin(R), s. Phenytephrin 96. Neo-Thyreostat(R), s. Carbimazol 437. Neo-Tussan(R), s. Dextromethorphan 323. Neo-morphazole(R), s. Carbimazol 437. Neodorm(R), s. Pentobarbital 361. Neoeserin(R), s. Neostigmin 77. Neogynon(R) 481. Neogynon(R) 483. Neomycin 282. Neomycin 519. Neomycin 523. Neorlest(R) 483. Neos-Nitro(R), s. Glyceryltrinitrat 197. Neostigmin 294. Neostigmin 297. Neostigmin 71. Neostigmin 76. Neotigason(R), s. Acitretin 486. Nephritis, interstitielle 332. Nephron 239. Nepresol(R), s. Dihydralazin 143. Neptal(R), s. Acebutolol 110. Nerven, adrenerge 66. Nerven, cholinerge 66. Nervenende, sympathisches 69. Nervengase 594. Nervensystem, autonomes 65. Nervensystem, vegetatives 65. Nervo-OPT-mono(R), s. Barbitat 361. Nervolitan(R), s. Phenobarbital 361. Netilmicin 520. Netilmicin 522.
Neugeborene 37. Neugeborene 80. Neupogen(R), s. Filgastrim 575. Neuro-Brachont(R), s. Metamizol 333. Neurocil(R), s. Levomepromazin 396. Neuroleptanalgesie 320. Neuroleptanalgesie 322. Neuroleptanalgesie 379. Neuroleptanästhesie 320. Neuroleptanästhesie 379. Neuroleptika 390. Neuroleptika, Dyskinesien 393. Neuroleptika, Entwicklung 387. Neuroleptika, Interferenz mit Überträgerstoffen 388. Neuroleptika, Nebenwirkungen 392. Neuroleptika, Zusammenstellung 397. Neuroleptika, als Antiemetika 368. Neuroleptika, chemische Struktur 388. Neuromuskuläre Blockade 292. Neuromuskuläre Blockade, Synapse 291. Neuronale Aufnahme 88. Neurone, präganglionäre 84. Neurosekretorische Hormone 423. Neutropenie 59. Niacin 487. Nicardipin 140. Nicardipin 199. Nicht depolarisierende Hemmstoffe 293. Nicht-kompetativer Antagonismus 11. Nicht-steroidale-Antirheumatika 329. Nickelkrebs 610. Niclosamid 555. Nicobion(R), s. Niacin 487. Nicotin 115. Nicotin 628. Nicotin 631. Nicotin 67. Nicotin 72. Nicotin-Rezeptor 289. Nicotin-Typ 68. Nicotinartig 76.
Nicotinell(R), s. Nicotin-Pflaster 631. Nicotinsäure 144. Nicotinsäure 237. Nicotinsäure 487. Nicotinsäure 529. Nicotinsäure-Derivate 231. Nicotinsäureamid 529. Niere 239. Nierenpapillennekrose 332. Nife-Wolff(R), s. Nifedipin 138. Nifeclair(R), s. Nifedipin 138. Nifedipat(R), s. Nifedipin 138. Nifedipin 134. Nifedipin 138. 159. Nifedipin 191. Nifedipin 199. Nifedipin 205. Nifedipin 226. Nifehexal(R), s. Nifedipin 138. Nifelat(R), s. Nifedipin 138. Nifepuren(R), s. Nifedipin 138. Nifical(R), s. Nifedipin 138. Nifluminsäure 340. Nifurantin(R), s. Nitrofurantoin 524. Nikofrenon(R), s. Nicotin-Pflaster 631. Nimodipin 139. Nimodipin 200. Nimorazol 546. Nimotop(R), s. Nimodipin 140. Nimustin 566. Nipruss(R), s. Nitroprussid 141. Nipruss(R), s. Nitroprussid 201. Nisoldipin 139. Nisoldipin 199. Nitradisc(R), s. Glyceryltrinitrat 197. Nitrangin(R), s. Glyceryltrinitrat 197. Nitrat-Effekt 196. Nitrat-Toleranz 197. 205. Nitrat-freies Intervall 198. Nitratpflaster 198. Nitrazepam 363.
Nitrazepam 409. Nitrazepam 411. Nitrazepam 413. Nitrazepam 415. Nitrendipin 139. Nitrendipin 200. Nitrite 601. 603. Nitro-Mack(R), s. Glyceryltrinitrat 197. Nitro-Pohl(R), s. Glyceryltrinitrat 197. Nitrobenzol 603. Nitroderm(R) TTS, s. Glyceryltrinitrat 197. Nitrofural, s. Nitrofurazon 524. Nitrofurantoin 524. Nitrofurazon 524. Nitroglin(R), s. Glyceryltrinitrat 197. Nitroglycerin 141. Nitroglycerin 195. 197. Nitroglycerin 201. Nitroglycerin 205. Nitroimidazole 527. Nitroimidazole 546. Nitrolingual(R), s. Glyceryltrinitrat 197. Nitronal(R), s. Glycervltrinitrat 197. Nitroperlinit(R), s. Glyceryltrinitrat 197. Nitroprussid-Natrium 141. Nitroprussid-Natrium 159. Nitroprussid-Natrium 201. Nitroprussid-Natrium 203. Nitrosamine, Tabakrauchen 630. Nitrosegase 602. Nitrosobenzot 603. Nitrosorbon(R), s. Isosorbitdinitrat 198. Nitrostigmin 591. Nizatidin 125. Nizatidin 268. Nizax(R), s. Nizatidin 125. Nizoral(R), s. Ketoconazol 544. Nn. sacrales 65. Noctamid(R), s. Lormetazepam 363. Noctamid(R), s. Lormetazepam 411. Noctazepam(R), s. Oxazepam 410.
Nogram(R), s. Nalidixinsäure 525. Non-Ovlon(R) 483. Nootrop(R), s. Piracetam 162. Noradrenalin 114. Noradrenalin 178. Noradrenalin 307. Noradrenalin 36. Noradrenalin 67. Noradrenalin 69. Noradrenalin 84. Noradrenalin 86. Noradrenalin 90. Noradrenalin 92. Noradrenalin 94. Noradrenalin, Enantiomere 17. Noradrenalin, Synthese 90. Noradrenalin-Exozytose 86. Noradrenalin-Freisetzungsmechanismus 86. Noramidopyrinium-methansulfonsäure 334. Norcuron(R), s. Vecuronium 295. Norditropin(R), s. Somatotropin 430. Norethisteron 476. Norethisteron-enantat 480. Norfenephrin 96. Norfloxacin 525. Norgestrel 476. Norglycin(R), s. Tolazamid 450. Noristerat(R) 483. Noristerat(R), s. Norethisteron 476. Noristerat(R), s. Norethisteron-enantat 480. Normabrain(R), s. Piracetam 162. Normal-Insulin 446. Normalip(R), s. Fenofibrat 236. Normetanephrin 89. Normetanephrin 91. Normi-Nox(R). s. Methaqualon 362. Normoc(R), s. Bromazepam 411. Normorytmin(R), s. Propafenon 188. Norpace(R), s. Disopyramid 185. Norpseudoephedrin 420. Norpseudoephedrin 97.
Nortase(R) 285. Nortrilen(R), s. Nortriptylin 403. Nortriptylin 36. Nortriptylin 403. Noscapin 323. Notexin 632. Nourytam(R), s. Tamoxifen 473. Novadral(R), s. Norfenephrin 96. Novaldex(R), s. Tamoxifen 473. Novalgin(R), s. Metamizol 333. Novaminsulfon 334. Novanox(R), s. Nitrazepam 363. Novanox(R), s. Nitrazepam 411. Novantron(R), s. Mitoxantron 570. Noveril(R), s. Dibenzepin 403. Novidroxin(R), s. Hydroxocobalamin 600. Novidroxin(R), s. Vitamin B12a 210. Novodigal(R), s. Acetyldigoxin 177. Novodigal(R), s. Digoxin 177. Novodrin(R), s. Isoprenatin 96. Novoprotect(R), s. Amitriptylin 400. Novothyral(R), s. Levothyroxin u. Liothyronin 436. Nozizeptives System 303. Nubain(R), s. Nalbuphin 321. Nucleus niger 299. Nurdelin(R), s. Cyproheptadin 128. Nutrizym(R) 285. Nymix-cyclin(R), s. Doxycyclin 516. Nymixamid(R), s. Cotrimoxazol 499. Nystatin 540. Oberflächenanästhesie 306. Obidoxim 592. Obidoxim 598. Obsidan(R), s. Propranolol 107. Obstipation 272. Obstipation, chronische 273. Obstipation, spastische 315. Obstruktive Atemwegserkrankungen 108. Oceral(R), s. Oxiconazol 543. Octreotid 427. Odemase(R), s. Furosemid 250.
Oestrofeminal(R), s. konjugierte Estrogene 472. Ofloxacin 525. Olbemox(R), s. Acipimox 237. Oleander 177. Oleandomycin 510. Olicard(R), s. 5-Isosorbitmononitrat 198. Olsalazin 500. Olynth(R), s. Xylometazolin 98. Omca(R), s. Fluphenazin 396. Omeprazol 265. Omeprazol 268. Omeprazol 286. Omeril(R), s. Mebhydrolin 124. Ondansetron 126. Ondansetron 128. Ondansetron 367. Ondansetron 570. Onium-Verbindung 49. Onkovertin(R), s. Dextran 229. Ophtomydrol(R), s. Naphazolin + Cyclopentolat 81. Opiat-Rezeptor 312. Opiate 303. Opiate 311. Opiate 668. Opioid-Rezeptor 311. Opioide 303. Opioide 311. Opioide 668. Opioide, endogene 311. Opioide, synthetische 319. Opiomelanocortin 312. Opipramol 403. Opium 279. Opium 311. Opium-Alkaloide 311. Opium-Tinktur 279. Opsonin 59. Opthorenin(R), s. Bupranolol 110. Opthorenin(R), s. Bupranolol 112. Opticrom(R), s. Cromoglykat 121. Optipect(R), s. Codein 323.
Optochinidin retard(R), s. Chinidin 184. Optocillin(R) 505. Orabet(R), s. Tolbutamid 450. Oracef(R), s. Cefatexin 513. Orale Antidiabetika 450. Orale Antidiabetika 60. Orale Antidiabetika, Antikoagulantien 219. Orale Antidiabetika, Kontrazeptiva 478. Orap(R), s. Pimozid 398. Orasthin(R), s. Oxytocin 147. Orciprenalin 96. Orciprenalin 98. Orelox(R), s. Cefpodoxim 513. Orfiril(R), s. Valproinsäure 385. Orgametril(R), s. Lynestrenol 476. Organische Lösungsmittel 613. Organophosphat 59l. Organophosphat 71. Organophosphat 78. Organophosphat-Vergiftung 593. Organophosphat-Vergiftung, Therapie 594. Organödem 246. Orimeten(R), s. Aminoglutethimid 473. Orlest(R) 483. Ornipressin 148. Orudis(R), s. Ketoprofen 339. Osmofundin(R), s. Mannit 246. Osmofundin(R), s. Mannit 597. Osmosteril(R), s. Mannit 246. Osmotherapie 263. Osmotische Diuretika 245. Osnervan(R), s. Procyclidin 302. Ospur(R), s. Vitamin D 488. Ostac(R), s. Clodronsäure 262. Ostac(R), s. Clodronsäure 439. Osteomalazie 271. Osteomalazie 347. Osteoporose 216. Osteoporose 347. Osteoporose, Prophylaxe 348. Osteoporose, Therapie 348.
Osyrol(R), s. Spironotacton 254. Osyrol(R)pro inj., s. K-Canrenoat 254. Otalgicin(R), s. Xylometazolin 98. Oteum Anisi 324. Oteum Anisi, Eucalypti 324. Oteum Anisi, Ricini 274. Oteum Anisi, Thymi 324. Otitis media, geeignete Antibiotika 536. Otriven(R), s. Xylometazolin 98. Otriven(R)H. s.Cromoglykat 121. Ovanon(R) 483. Oviol(R) 483. Ovis(R), s. Clotrimazol 543. Ovoresta(R) 483. Ovosisten(R) 483. Ovysmen(R) 483. Oxa-Puren(R), s. Oxazepam 410. Oxacillin 505. Oxalsäure 612. Oxalsäure 615. Oxalsäure, aus Methoxyfluran 373. Oxatomid 123. Oxazepam 409. Oxazepam 413. Oxazepam 415. Oxazepam, Metabolismus 410. Oxazolidine 384. Oxedrin 96. Oxiconazol 543. Oxidation 34. Oxidationsmittel 584. Oxime bei Organophosphat-Vergiftung 592. Oxotremorin 73. Oxotremorin 76. Oxprenolol 105. Oxprenolol 110. Oxy-Selz(R), s. Oxytetracyclin 516. Oxybutynin 146. Oxychinol 587. Oxycodon 319. Oxymetazolin 87.
Oxymetazolin 98. Oxyphenbutazon 340. Oxypurinol, s. Alloxanthin 354. Oxytetracyclin 516. Oxytocin 147. Oxytocin 431. Oxyuren, Therapeutika 555. Ozon 599. P-Mega-Tablinen(R), s. Penicillin V 503. P-RH, s. Prolactin-Freisetzungshormon 425. P-RIH, s. Prolactin-Freisetzungshemmungsfaktor 425. PAM, s. Pralidoxin 593. PAMBA, s. p-Aminomethylbenzoesäure 222. PAMBA, s. p-Aminomethylbenzoesäure 223. PAS, s. p-Amino-salicylsäure 528. PGE2 330. PGF2 330. PGF2a 330. PHB-Ester 584. PK-Merz(R), s. Amantadin 301. PK-Merz(R), s. Amantadin 557. POR 8 Sandoz(R). POR s. Ornipressin 148. PUVA, Therapie 578. PVP-Jod(R), s. Povidon-Iod 585. Pacyl(R), s. Isoxicam 50. Palliacol N(R), s. Aluminiumhydroxid + Magnesiumhydroxid 271. Paludrine(R), s. Proguanil 551. Paludrine(R), s. Proguanil 553. Pamaquin 553. Pamidronsäure 439. Pancuronium 14. Pancuronium 294. Pankreasinsuffizienz, exkretorische 285. Pankreatan(R) 285. Pankreatitis, akute 284. Pankreatitis, chronisch rezidivierende 284. Pankreon(R) 285. Pankreozymin 284. Pankreozymin, Insulin-Inkretion 443. Pankreozymin, Insulin-Inkretion 445.
Panmyelophthise 60. Panoral(R), s. Cefachlor 513. Panpur-N(R) 285. Pansan(R) 286. Pantolax(R), s. Suxamethonium 295. Panzytrat(R) 285. Papaver somniferum 311. Papaverin 145. Papaverin 311. Paracefan(R), s. Clonidin 113. Paracetamol-Vergiftung 333. Paracetamot 161. Paracetamot 281. Paracetamot 323. Paracetamot 325. Paracetamot 327. Paracetamot 332. Paracetamot 335. Paracodin(R), s. Dihydrocodein 319. Paracodin(R), s. Dihydrocodein 323. Paraffine 577. Paraffinum subliquidum 276. Paraffinum subliquidum, Insulin-Inkretion, bei Vergiftungen 597. Paraoxon 591. Paraquat 618. Parasympathikus 65. Parasympathikus, Insulin-Inkretion 443. Parasympathikus, Insulin-Inkretion 445. Parasympathisches System 71. Parasympatholytika 67. Parasympatholytika 69. Parasympatholytika 78. Parasympathomimetika 67. Parasympathomimetika 71. Parasympathomimetika, direkte 69. Parasympathomimetika, direkte 71. Parasympathomimetika, direkte 73. Parasympathomimetika, direkte 75. Parasympathomimetika, indirekte 69. Parasympathomimetika, indirekte 71. Parasympathomimetika, indirekte 73.
Parasympathomimetika, indirekte 76. Parathion 591. Parathormon 440. Parathormon, Bildung von Vitamin-D-Hormon 489. Paravertebrale Ganglien 84. Paraxin(R), s. Chloramphenicol 518. Parkemed(R), s. Mefenaminsäure 340. Parkinsonismus 299. Parkinsonismus 89. Parkinsonismus, Kohlenmonoxid-Vergiftung 600. Parkinsonismus, iatrogener 299. Parkinsonoid 392. Parnate(R), s. Tranylcypromin 128. Parnate(R), s. Tranylcypromin 404. Paromomycin 282. Paromomycin 523. Partusisten(R), s. Fenoterol 96. Paspertin(R), s. Metoclopramid 128. Paspertin(R), s. Metoclopramid 277. Paspertin(R), s. Metoclopramid 367. Paste 577. Pedisafe(R), s. Clotrimazol 543. Pektanginöse Beschwerden 92. Pellagra 487. Pen-Bristol(R), s. Ampicillin 506. Pen-V-Basan(R), s. Penicillin V 503. Penbutolol 105. Penbutolol 107. Penbutolol 109. Pendysin(R), s. Benzathin-Penicillin G 503. Penetrationsvermögen 28. Penglobe(R), s. Bacampicillin 507. Penhexal(R), s. Penicillin V 503. Penicillat(R), s. Penicillin V 503. Penicillin 59. Penicillin G 502. Penicillin G, Pharmakokinetik 502. Penicillin V 502. Penicillin V, Pharmakokinetik 502. Penicillinase 502. Penicillinase 512.
Penicillinase, Hemmstoffe 507. Penicilline 501. Penicilline, Nebenwirkungen 503. Penicilline, Penicillinase-feste 505. Penicilline, Wirkungsmechanismus 501. Penicilline, Übersicht Wirkungsmechanismus 49. Penicillium chrysogenum 501. Penicillium chrysogenum, notatum 501. Pentaacetylgitoxin 177. Pentacarinat(R), s. Pentamidin 547. Pentacarinat(R), s. Pentamidin 554. Pentaerythrityltetranitrat 191. Pentaerythrityltetranitrat 195. Pentaerythrityltetranitrat 198. Pentalong(R), s. Pentaervthrityltetranitrat 198. Pentamethonium 116. Pentamidin 547. Pentamidin, gegen Pneumocystis 554. Pentandial 584. Pentazocin 311. Pentazocin 313. Pentazocin 3@l. Pentetrazol 421. Pento-Paren(R), s. Pentoxifyllin 228. Pentobarbital 361. Pentohexal(R), s. Pentoxifyllin 228. Pentoxifyllin 228. Pentoxyverin 323. Pepdul(R), s. Famotidin 125. Pepsaldra(R) 286. Peptarom(R), s. Ursodesoxycholsäure 283. Peptid, vasoaktives, intestinales 70. Peptische Ulzera 285. Pepzitrat(R) 286. Perazin 395. Perchlorat 433. Perchlorat 437. Peremesin(R), s. Mectozin 122. Peremesin(R), s. Mectozin 368. Pergolid 301. Pergonal(R), s. Urogonadotropin 429.
Pergotime(R), s. Clomiphen 473. Perikursal(R) 483. Perindopril 137. Perindoprilat 137. Perineuratscheide 305. Periston 230. Perlinganit(R), s. Glyceryltrinitrat 197. Perniziöse Anämie 207. Peroxidase 329. Peroxinorm(R) 347. Peroxisomen 236. Perphenazin 395. Perphenazin, als Antiemetikum 368. Perphenazin-enantat 397. Persantin(R), s. Dipyridamol 225. Pertofran(R), s. Desipramin 402. Pervitin(R), s. Methamphetamin 96. Pestizide 589. Peteha(R), s. Protionamid 529. Pethidin 203. Pethidin 284. Pethidin 311. Pethidin 315. Pethidin 319. Pethidin 325. Petnidan(R), s. Ethosuximid 384. Petylyl(R), s. Desipram-in 402. Pezetamid(R). s. Pyrazinamid 530. Pfefferminze 277. Pfortaderkreislauf 25. Pfortaderkreislauf, hypophysärer 425. Phalloidin 633. Phallotoxine 633. Pharmakodynamik 2. Pharmakogenetik 36. Pharmakokinetik 2. Pharmakokinetik 20. Pharmakokinetik 29. Pharmakokinetik, veränderte 61. Pharmakokinetische Gewöhnung 63. Pharmakologie, deskriptive 2.
Pharmakon 1. Pharmakon-Rezeptor-Interaktion 15. Pharyngocin(R), s. Erythromycin 510. Phase-1-Reaktion 34. Phase-2-Reaktion 34. Phenacetin 332. Phenacetin 59. Phenaemal(R), s. Phenobarbital 383. Phenazon 333. Phenazon 36. Phencyclidin 378. Phencyclidin 628. Pheneticillin 504. Phenformin 453. Phenhydan(R), s. Phenytoin 173. Phenhydan(R), s. Phenytoin 189. Phenhydan(R), s. Phenytoin 384. Pheniramin 122. Pheniramin 124. Phenmetrazin 626. Phenobarbital 361. Phenobarbital 382. Phenobarbital-Typ 35. Phenododeciniumbromid 586. Phenol als Desinfiziens 582. Phenolphthalein 274. Phenothiazin-Derivate 60. Phenothiazine 388. Phenothiazine 394. Phenoxybenzamin 103. Phenoxybenzamin 158. Phenoxybenzamin 69. Phenoxymethylpenicillin, s. Penicillin V 501. Phenprocoumarol 219. Phenprocoumon 213. Phenprocoumon 219. Phenprocoumon 29. Phentermin 420. Phentolamin 102. Phentolamin 158. Phentolamin 69.
Phentolamin 87. Phenurin(R), s. Nitrofurantoin 524. Phenylbutazon 309. Phenylbutazon 340. Phenylbutazon 36. Phenylbutazon 60. Phenylbutazon, bei Gichtanfall 354. Phenylephrin 81. Phenylephrin 87. Phenylephrin 92. Phenylephrin 96. Phenylethylamin-N-methyl-transferase 90. Phenytoin 183. 189. Phenytoin 204. Phenytoin 35. Phenytoin 382. Phenytoin 384. Phenytoin 59. 173. Phlogont(R), s. Oxyphenbutazon 340. Pholedrin 96. Phosgen 602. Phosphatase 7. Phosphatidylcholin 22. Phosphatidylinositol 7. Phosphodiesterase 7. Phosphodiesterase 87. Phosphodiesterase-Hemmstoffe 134. Phosphodiesterase-Hemmstoffe 144. Phosphodiesterase-Hemmstoffe 164. Phospholinjodid(R), s.Ecothiopat 591. Phospholipase 68. Phospholipase C 7. Phospholipase C 72. Phospholipase C 87. Phospholipase, A2 329. Phospholipase, A2 8. Phospholipase, A2, Glucocorticoide 459. Phospholipid 231. Phospholipid-Doppelschicht 22. Phospholipid-Matrix 22. Phosphorsäureester 78.
Phosphorsäureester, als Insektizide 591. Phosphorsäureester-Vergiftung 594. Phosphorylierung 6. Photoallergische Reaktion 57. Photochemotherapie 578. Photophobie 79. Phototoxische Reaktion 57. Physiotens(R), s. Moxonidin 114. Physostigma venenosum 77. Physostigmin 402. Physostigmin 598. Physostigmin 71. Physostigmin 76. Physostigmin, Alkohol-Vergiftung 621. Phytomenadion 218. Phytomenadion 221. Phäochromozytom 158. Pidilat(R), s. Nifedipin 138. Pille danach 472. Pille danach 480. Pilocarpin 69. Pilocarpin 71. Pilocarpin 73. Pilocarpus pennatifolius 74. Pilzgifte 633. Pilzinfektionen, Therapeutika 540. Pimafucin(R), s. Natamycin 541. Pimaricin, s. Natamycin 541. Pimobendan 179. Pimozid 398. Pinbetol(R), s. Pindolol 107. Pindolol 102. Pindolol 105. Pindolol 107. Pindolol 109. Pindoptan(R), s. Pindolol 107. Pinozytotische Aktivitdt 27. Pipamperon 398. Pipemidsäure 525. Piperacillin 508. Pipril(R), s. Piperacillin 508.
Piptadenia peregrina 628. Piracetam 162. Pirehexal(R), s. Pirenzepin 267. Pirenzepin 265. Pirenzepin 267. Pirenzepin 286. Pirenzepin 68. Pirenzepin 78. Pirenzepin 83. Pirenzepin, M1-Antagonist 73. Piretanid 250. Pirhexal(R), s. Pirenzepin 83. Piritramid 319. Piroflam(R), s. Piroxicam 341. Pirorheum(R), s. Piroxicam 341. Pirox-Spondyril(R), s. Piroxicam 341. Piroxicam 338. Piroxicam 341. Pitocin(R), s. Oxytocin 147. Pitressin(R), s. Argipressin 255. Pivaloyl-oxymethanol 506. Pivampicillin 506. Pivelinsäure 506. Pivmecillinam 509. Pix betulina 579. Pix betulina, juniperi 579. Pix betulina, liquida 579. Pix betulina, lithanthracis 579. Pizotifen 162. Pizotifen 401. Placebo 53. Placebo-Therapie 54. Plantival N plus(R) 362. Planum(R), s. Temazepam 363. Planum(R), s. Temazepam 410. Plasma-Thromboplastin 213. Plasmaeiweißbindung 32. Plasmaeliminations-Halbwertzeit 39. Plasmaersatzlösung 228. Plasmaersatzmittel 229. Plasmafuson(R), s. Hydroxyethylstärke 230.
Plasmapräparat 230. Plasmasteril(R), s. Hydroxyethylstärke 230. Plasmin 214. Plasmin 221. Plasmin-Hemmstoff 221. Plasmin-Hemmstoff 223. Plasminogen 214. Plasminogen 221. Plasminogen-Streptokinase-Komplex 222. Plateauphase 180. Platiblastin(R), s. Cisplatin 570. Platinex(R), s. Cisplatin 570. Plazenta praevia 99. Plazenta-Schranke 32. Plesial(R), s. Ditranol 578. Pleurodese 517. Plexus, Auerbach 71. Plexus, Auerbach 84. Plexus, Meissner 71. Plexus, Meissner 84. Plexusanästhesie 307. Plicamycin 261. Plicamycin 570. Plummer 432. Pneumocystis-carinii-Infektion, Therapeutika 554. Pneumonie, geeignete Antibiotika 536. Podomexel(R), s. Cefpodoxim 513. Podophyllanes peltatum 569. Podophyllin 274. Podophyllin 580. Podophyllotoxin 569. Podophyllotoxin-Derivate 569. Podozyten 239. Polidocanol 282. Polidocanol 305. Polonium, Tabakrauchen 630. Polvgris(R), s. Griseofulvin 545. Polychlorierte Bisphenyle 615. Polyen-Antibiotika 541. Polyestradiolphosphat 471. Polyethylenglykole 577.
Polyferon(R), s. Interferon y 560. Polyglutaminfolsäure 211. Polymyxin B 524. Polymyxin E 524. Polymyxine 493. Polyserositis 353. Polytoxikomanie 627. Polyvidon-Iod, s. Povidon-Iod 585. Polyvitamin-Präparate 212. Ponalar(R), s. Mefenaminsäure 340. Ponderax(R), s. Fenfluramin 420. Postafen(R), s. Meclozin 122. Postafen(R), s. Meclozin 368. Potenzierung 48. Potenzierung 54. Povidon-lod 585. Practolol 108. Praecicor(R), s. Verapamil 140. Praecimed N(R), s. Acetylsalicylsäure + Paracetamol + Codein 335. Prajmalin 185. Pralidoxim 592. Pravasin(R), s. Pravastatin 234. Pravastatin 231. Pravastatin 234. Pravidel(R), s. Bromocriptin 151. Pravidel(R), s. Bromocriptin 301. Pravidel(R), s. Bromocriptin 430. Praxiten(R), s. Oxazepam 410. Prazepam 409. Prazepam 412. Prazepam 415. Prazepam, Metabolismus 410. Praziquantel 554. Praziquantel 556. Prazosin 102. Prazosin 105. Prazosin 158. Prazosin 201. Prazosin 203. Prazosin 69. Prazosin 87.
Prednabene(R), s. Prednisolon 462. Predni-Coelin(R), s. Prednisolon 462. Predni-F(R), s. Dexamethason 386. Predni-F(R), s. Dexamethason 462. Predni-H(R), s. Prednisolon 462. Predni-Tablinen(R), s. Prednison 462. Prednicarbat 463. Prednimustin 566. Prednisolon 345. Prednisolon 457. Prednisolon 459. Prednisolon 461. Prednisolon-Natriumsuccinat 462. Prednison 345. Prednison 457. Prednison 459. Prednison 461. Pregnenolon, Steroidsynthese 455. Pregnesin(R), s. Choriongonadotropin 429. Prelis(R), s. Metoprolol 107. Prenalex(R), s. Tertalol 110. Prenalterol 99. Prent(R), s. Acebutolol 110. Prepidil(R), s. Dinoproston 151. Pres(R), s. Enalapril 137. Presinol(R), s. a-Methyl-Dopa 114. Presomen(R), s. konjugierte Estrogene 472. Prilocain 309. Primaquin 549. Primaquin 553. Primaquin 57. Primasept(R) 587. Primidon 382. Primobolan(R), s. Metenolon 469. Primogonyl(R), s. Choriongonadotropin 429. Primolut-Nor(R), s. Norethisteron 476. Primärharn 240. Prinzmetal-Angina 192. Prinzmetal-Angina 205. Prion 429. Priscol(R), s. Tolazolin 105.
Prisma(R), s. Mianserin 401. Prisma(R), s. Mianserin 403. Privin(R), s. Naphazolin 98. Pro-Diaban(R), s. Glisoxepid 450. Pro-Dorm(R), s. Lorazepam 363. Pro-Dorm(R), s. Lorazepam 411. Pro-Dynorphin 312. Pro-Enkephalin 312. Probenecid 356. Probenecid, und Penicilline 503. Probenecid-Weimer(R), s. Probenecid 356. Probucol 234. Procain 304. Procain 307. Procain 309. Procain-Penicillin G 503. Procainamid 180. Procainamid 183. Procainamid 185. Procainamid 60. Procainamid-Duriles(R), s. Procainamid 185. Procarbazin 570. Procorum(R), s. Gallopamil 141. Procorum(R), s. Gallopamil 190. Proculin(R), s. Naphazolin 98. Procurum(R), s. Gallopamil 199. Procyclidin 302. Progastrit(R), s. Aluminiumhydroxid-Magnesiumhydroxid 271. Progestagene, s. Gestagene 470. Progesteron 475. Progesteron, Cortisol-Synthese 457. Progesteron, Steroidsynthese 455. Progesteron, Wirkung 474. Proglicem(R), s. Diazoxid 444. Proglumetacin 340. Proglumid 268. Proglumid 340. Proguanil 549. Proguanil 551. Proguanil 553. Progynon C(R), s. Polyestradiolphosphat 471.
Progynon-Depot(R), s. Estradiolbenzoat 471. Progynova(R), s. Estradiolbenzoat 471. Proinsulin 443. Proinsulin 447. Prokinetika 272. 277. Prolactin 430. Prolactin-Freisetzungshemmungs-Faktor 425. Prolactin-Freisetzungshormon 425. Prolactin-Sekretion 114. Proleukin(R), s. Interleukin 2 575. Proluton(R), s. 17a-Hydroxyprogesteroncapronat 475. Promethazin 394. Promethazin, als Antiemetikum 368. Promethazin, als Hypnotikum 362. Promkiddi(R), s. Promethazin 362. Promkiddi(R), s. Promethazin 368. Promkiddi(R), s. Promethazin 394. Propabloc(R), s. Propranolol 107. Propafenon 180. Propafenon 183. Propafenon 186. Propafenon 188. Prophylux(R), s. Propranolol 107. Propicillin 504. Propra-Ratiopharm(R), s. Propranolol 107. Propranol 583. Propranolol 102. Propranolol 107. Propranolol 109. Propranolol 183. Propranolol 189. Propranolol 69. Propranolol 87. Propranolol, Hemmung der Thyroxin-Deiodierung 434. Propranur(R), s. Propranolol 107. Propulsin(R), s. Cisaprid 129. Propulsin(R), s. Cisaprid 277. Propulsiv-Motorik 279. Propycil(R), s. Propylthiouracil 437. Propylenglykol 583. Propylthiouracil 437.
Propyphenazon 334. Proscillaridin 177. Prostacyclin 134. Prostacyclin 144. Prostacyclin 224. Prostacyclin 328. Prostacyclin 330. Prostacyclin-Synthetase 224. Prostacyclin-Synthetase 330. Prostagiandin-Synthetase 329. Prostagiandin-Synthetase-Hemmstoffe 331. Prostaglandin E 328. Prostaglandin E 36. Prostaglandin F 328. Prostaglandin F 36. Prostaglandin I2 144. Prostaglandine 151. Prostaglandine 328. Prostaglandinsynthese-Hemmstoffe 327. Prostanoide 243. Prostanoide 328. Prostasal(R), s. ß-Sitosterin 233. Prostatahyperplasie 467. Prostatahyperplasie 81. Prostatakarzinom, Therapie 572. Prostatitis, geeignete Antibiotika 536. Prostigmin(R), s. Neostigmin 294. Prostigmin(R), s. Neostigmin 77. Protamin(R)1000, G-Protein 87. Protamin(R)1000, s. Protaminchlorid 216. Protaminchlorid 216. Protein C 220. Protein S 220. Proteinkinase 7. Proteinkinase A 6. Proteinkinase A 87. Proteinkinase C 7. Prothazin(R), s. Promethazin 362. Prothazin(R), s. Promethazin 368. Prothazin(R), s. Promethazin 394. Prothil(R), s. Medrogeston 475.
Prothrombin 213. Prothyrid(R), s. Levothyroxin u. Liothyronin 436. Protionamid 529. Protirelin 424. Protozoen-Infektionen, Therapeutika 546. Protriptylin 403. Proviron(R), s. Mesterolon 466. Proxen(R), s. Naproxen 339. Proximaler Tubulus 241. Proxyphyllin 419. Pryleugan(R), s. Imipramin 400. Präsystemische Elimination 20. Präsystemische Elimination 46. Prävertebrale Ganglien 84. Pseudocef(R), s. Cefsulodin 513. Pseudocholinesterase 288. Pseudocholinesterase 36. Pseudoephedrin 88. Pseudomonas fluorescens 511. Pseudomoninsäure A 511. Psilocybin 628. Psoradexan(R), s. Ditranol 578. Psoralen 578. Psoralon(R), s. Ditranol 578. Psorcutan(R), s. Calcipotriol 490. Psoriasis, Therapeutika 578. Psychedelika 627. Psychoanaleptika 417. Psychoanaleptika, Entwicklung 387. Psychodysleptika 627. Psychopharmaka 387. Psychopharmaka, Terminologie 389. Psychopharmaka, Zusammenstellung der Wirkungsqualität 389. Psychopharmaka, Übersicht Wirkqualitäten 403. Psychosomimetika 627. Psychostimulantien, s. Psychoanaleptika 417. Psychotherapie 55. Psychotomimetika 627. Psychotonika, s. Psychoanaleptika 417. Psymion(R), s. Maprotilin 401. Psyquil(R), s. Triflupromazin 396.
Pubertas praecox 425. Puder 577. Pulbil(R), s. Cromoglykat 121. Pulmi-Dur(R), s. Theophyllin 418. Pulmicort(R), s. Budesonid 463. Pulmo-Timelets(R), s. Theophyllin 418. Pulmonaler Hochdruck 127. Punktyl(R), s. Lorazepam 363. Punktyl(R), s. Lorazepam 411. Pureduct(R), s. Allopurinol 354. Puri-Nethol(R), s. 6-Mercaptopurin 568. Purin-Antimetabolite 568. Purpureaglykosid A 166. Purpureaglykosid B 166. Pursennid(R), s. Folia Sennae 274. Pyknolepsinum(R), s. Ethosuximid 384. Pyknoleptische Absencen 382. Pylorospasmus 80. Pyrafat(R), s. Pyrazinamid 530. Pyragamma(R), s. Pyridoxin 487. Pyramidon(R), s. Aminophenazon 333. Pyrantel-Pamoat 555. Pyrazinamid 528. Pyrazinamid 530. Pyrazinamid 533. Pyrazol Derivate 60. Pyrazolon 333. Pyrcon(R), s. Pyrvinium-Pamoat 555. Pyridostigmin 294. Pyridostigmin 297. Pyridostigmin 76. Pyridostigmin 78. Pyridoxin 487. Pyridoxin, und Isoniazid 530. Pyridylcarbinol 144. Pyridylmethanol 237. Pyrilax(R), s. Bisacodyl 274. Pyrimethamin 549. Pyrimethamin 551. Pyrimethamin 553. Pyrimethamin, bei Toxoplasmose 554.
Pyrimidin-Antimetabolite 568. Pyritinol 162. Pyrogene 330. Pyrophosphorsäure 439. Pyrvinium-Pamoat 555. Quantalan(R), s. Colestyramin 173. Quantalan(R), s. Colestyramin 233. Quantalan(R), s. Colestyramin 280. Quantalan(R), s. Colestyramin 284. Quecksilber 606. Quecksilber-Salze als Desinfektionsmittel 587. Quecksilber-Verbindungen 607. Quecksilberdiuretika 246. Quilonum(R), s. Lithium 405. Quimocyclin(R), s. Tetracyclin 516. Quinapril 137. Quinaprilat 137. REM-Schlaf, Hypnotika 357. RU-486, s. Mifepriston 478. Racemat 18. Rachitis 347. Rachitis 490. Radecol(R), s. Pyridylmethanol 237. Radedorm(R), s. Nitrazepam 363. Radedorm(R), s. Nitrazepam 411. Radepur(R), s. Chlordiazepoxid 410. Radethazin(R), s. Azelastin 123. Radioaktive Isotope 565. Radiocobalt 565. Radiogold 565. Radioiod 436. Radioiod 565. Radiophosphor 565. Radix Ipecacuanhae 324. Radix Ipecacuanhae, Primulae 324. Radix Ipecacuanhae, Saponariae 324. Radix Ipecacuanhae, Senegae 324. Ralofect(R), s. Pentoxifyllin 228. Ramipril 137. Ramiprilat 137. Ranitidin 119.
Ranitidin 125. Ranitidin 267. Ranitidin 286. Rantudil(R), s. Acemetacin 340. Rapifen(R), s. Alfentanil 320. Rapifen(R), s. Alfentanil 380. Rastinon(R), s. Tolbutamid 450. Rattengift 421. Rauchen 628. Rauchen, Lebenserwartung 631. Rauchen, und Lungenerkrankungen 630. Rauschmittel 625. Rauwolfia serpentine 112. Rauwolfia serpentine 185. Raynaud-Symptomatik 107. Rcscuvolin(R), s. Folinsäure 500. Reaktionen, photoallergische 57. Reaktionen, phototoxische 57. Reasec(R), s. Diphenoxylat 279. Recormon(R), s. Epoetin 212. Rectodelt(R), s. Prednison 462. Reduktion 34. Redul(R), s. Glymidin 450. Reflux-Ösophagitis 124. Reflux-Ösophagitis 286. Refobacin(R), s. Gentamicin 520. Refosporin(R), s. Cefazedon 513. Refraktärperiode 180. Regelan(R), s. Clofibrat 235. Regenon(R), s. Amfepramon 421. Regitin(R), s. Phentolamin 103. Rehydratation, orale 279. Rehydratationslösung 278. Rehydratationslösung 280. Reinfarkt, Prophylaxe 112. Reinfarkt-Häufigkeit 19. Reisekrankheit 366. Reizgase 601. Relefact TRH(R), s. Protirelin 424. Remedacen(R), s. Dihydrocodein 319. Remedacen(R), s. Dihydrocodein 323.
Remestan(R), s. Temazepam 363. Remestan(R), s. Temazepam 410. Remid(R), s. Allopurinol 354. Remoxiprid 399. Renale Anämie 207. Renin 135. Renin-Angiotensin-Aldosteron-System 134. Rentylin(R), s. Pentoxifyllin 228. Repellants 549. Repocal(R), s. Pentobarbital 361. Reproterol 98. Reserpin 102. Reserpin 112. Reserpin 126. Reserpin 158. Reserpin 97. Reserpin, Nebenwirkungen 113. Resimatil(R), s. Primidon 383. Resina Jalapae 274. Resistenz von Bakterien 496. Resochin(R), s. Chloroquin 343. Resochin(R), s. Chloroquin 551. Resonium(R) 258. Resorption 22. Resorption 45. Resorptionsgeschwindigkeit 23. Resorptionsquote 23 45. Retard-Präparat 42. Retikulozytenzahl 209. Retikulozytose 211. Retikulum, endoplasmatisches 34. Retinol 485. Retrovir(R), s. Zidovudin 559. Reverin(R), s. Rolitetracyclin 516. Reverse Transkriptase 559. Rezeptor 29. Rezeptoren 3. Rezeptoren, DNS-Transkription regulierende 9. Rezeptoren-Typen 87. Rezeptorkinetik 20. Rezeptorprotein 5.
Rezidivprophylaxe 204. Rezidivprophylaxe 217. Rezidivprophylaxe, bei Herzinfarkt 220. Rheila-Hustenstiller(R), s. Dextromethorphan 323. Rheofusin(R), s. Dextran 229. Rheohes(R)40, s. Hydroxyethylstärke 230. Rheumatoide Arthritis 342. Rheumatoide Arthritis 346. Rheumitin(R), s. Piroxicam 341. Rhinol(R), s. Cromoglykat 121. Rhinopront(R), s. Tetryzolin 98. Rhizoma Rhei 274. Rhodanid 142. Rhodanid 601. Rhodanid-Synthetase 142. Riboflavin 487. Ribosomen, antibakterielle Wirkstoffe 493. Ricinolsäure 274. Ricinus communis 274. Ricinusöl 272. Ricinusöl, bei Vergiftungen 597. Ridaura(R), s. Auranofin 342. Rifa(R), s. Rifampicin 530. Rifampicin 35. Rifampicin 493. Rifampicin 528. Rifampicin 533. Rifampicin 537. Rifampicin 60. Rifampicin, Nebenwirkungen 531. Rifampicin, Wirkungsmechanismus 531. Rifampicin, bei Lepra 534. Rifloc(R), s. Isosorbitdinitrat 198. Rimactan(R), s. Rifampicin 530. Ringer-Lösung 229. Ringer-Lösung 263. Ringhydroxylierung 35. Riopan(R), s. Magaldrat 271. Risiko durch die Krankheit 64. Risiko durch die Krankheit, die Therapie 64. Risikofaktoren 232.
Ritalin(R), s. Methylphenidat 420. Ritodrin 99. Rivanol(R), s. Ethacridin 587. Rivotrit(R), s. Clonazepam 386. Rivotrit(R), s. Clonazepam 411. Roaccutan(R), s. Isotretinoin 486. Robinul(R), s. Glycopyrronium 146. Rocaltrol(R), s. Calcitriol 489. Rocephin(R), s. Ceftriaxon 513. Roferon(R), die Therapie, a-2a 560. Roferon(R), s. Interferon a 571. Rohypnol(R), s. Flunitrazepam 410. Rolitetracyclin 516. Rollkur 587. Rondimen(R), s. Mefenorex 421. Ronicol(R), s. Pyridylmethanol 237. Rovamycine(R), s. Spiramycin 510. Roxatidin 125. Roxatidin 268. Roxiam(R), s. Remoxiprid 399. Roxit(R), s. Roxatidin 125. Roxithromycin 510. Rudotel(R), s. Medazepam 410. Rulid(R), s. Roxithromycin 510. Rundwürmer, Therapeutika 555. Rythmodul(R), s. Disopyramid 185. Rytmonorm(R), s. Propafenon 188. Rückdiffusion 33. Rökan(R), s. G'tngko biloba 162. Röntgenkontrastmittel 633. Röntgenkontrastmittel, Hemmung der Thyroxin-Deiodierung 434. S-Oxidation 35. S-hydril(R), s. Natriumthiosulfat 600. SH-Gruppen-Donatoren 333. SRS-A, s. slow reacting substances 331. Sabsimplex(R), s. Dimeticon 277. Sagrotan Med(R), s. Benzalkonium 587. Saizen(R), s. Somatotropin 430. Salazosulfapyridin, s. Sulfasalazin 500. Salbe 577. Salbengrundlagen 577.
Salbulair(R), s. Salbutamol 96. Salbutamol 108. Salbutamol 87. Salbutamol 96. Salbutamol 98. Salicylamid 336. Salicylsäure 334. Salicylsäure 336. Salicylsäure 579. Salicylursäure 336. Salix alba 334. Salmeterol 99. Salmonellose, geeignete Antibiotika 536. Salofalk(R), s. Mesalazin 500. Saltadol(R), s. perorale Rehydratation 280. Saltucin(R), s. Butizid 248. Saluretika 247. Salvarsan(R), s. Arsphenamin 609. Salvi-Dextran(R)40, 60 bzw. 70. Salvi-Dextran(R)40, s. Dextran 229. Salzlösungen, physiologische 263. Salzsäure 601. Sammelrohre 242. Sanasthmyl(R), s. Beclomethason-17,21dipropionat 462. Sandimmun(R), s. Cyclosporin A 574. Sandomigran(R), s. Pizotifen 401. Sandostatin(R), s. Octreotid 427. Sanifug(R), s. Loperamid 279. Sanomat(R), s. Carisoprodol 298. Saponinhaltige Drogen 324. Sarin 594. Sarkoplasmatisches Retikulum 164. Saroten(R), s. Amitriptylin 400. Saroten(R), s. Amitriptylin 403. Saubohne 57. Sauerstoff 599. Saxitoxin 632. Scandicain(R), s. Mepivacain 309. Scheinbares Verteilungsvolumen 32. Scheinmedikament 53. Scherkraft 227.
Schilddrüse 431. Schilddrüsen-Hormone 433. Schilddrüsen-Hormone, Rezeptor 9. Schimmelpilze 501. Schizonten 548. Schizonten-Mittel 549. Schlafmittel 357. Schlafmittel 62. Schlafmittel-Abusus 364. Schlafphasen, Hypnotika 357. Schlafstörung, Ursachen 358. Schlangengifte 632. Schleifendiuretika 242. Schleifendiuretika 245. Schleifendiuretika 247. Schleifendiuretika 250. Schleifendiuretika 282. Schlemm-Kanal 70. Schlemm-Kanal 75. Schlemm-Kanal 79. Schlemm-Kanal 81. Schmerzimpuls 303. Schmerzrezeptor 303. Schmerzschwelle 315. Schnupfen endrine(R), s. Xylometazolin 98. Schock 229. Schock, kardiogener 204. Schockniere 204. Schockniere 243. Schrittmacherpotential 72. Schwangerschaftserbrechen 366. Schwarze Salbe(R), s. Amm.-bituminosulfonat 579. Schwefeldioxid 602. Schwefelkohlenstoff 614. Schwefelwasserstoff 601. Schwermetallsalze als Desinfektionsmittel 587. Schüttelmixtur 577. Scilia maritima 166. Scilia maritima 177. Scillaren A 166. Sclerofibrat(R), s. Bezafibrat 236.
Scopoderm TTS(R), s. Scopolamin 366. Scopolamin 69. Scopolamin 78. Scopolamin 81. Scopolamin, als Antiemetikum 366. Scopolamin, bei Agitiertheit 365. Scopolamin-Vergiftung 82. Secale-Alkaloide 149. Securopen(R), s. Azlocillin 508. Sedaplus(R), s. Doxylamin 124. Sedaplus(R), s. Doxylamin 362. Sediat(R), s. Diphenhydramin 124. Sediat(R), s. Diphenhydramin 362. Sedotussin(R), s. Pentoxyverin 323. Sedovegan(R), s. Diphenhydramin 124. Sedovegan(R)Novo, s. Diphenhydramin 362. Seekrankheit 366. Sefril(R), s. Cefradin 513. Sekretin, Insulin-Inkretion 443. Sekretin, Insulin-Inkretion 445. Sekretolytika 324. Sekretomotorika 324. Selectol(R), s. Celiprolol 110. Selectomycin(R), s. Spiramycin 510. Selegilin 299. Selegilin 89. Selektivitätsquotient 200. Sembrina(R), s. a-Methyl-Dopa 114. Semen Lini 276. Sempera(R), s. Itraconazol 544. Senföl 578. Sensibilisierung 58. Sensit(R), s. Fendilin 200. Sequenz-Präparate 479. Sequilar(R) 483. Sequostat(R) 483. Serag-haes(R), s. Hydroxyethylstärke 230. Serotonin 126. Serotonin 337. Serotonin 36. Serotonin 70.
Serotonin-Antagonisten als Antiemetika 367. Serotonin-Rezeptor 126. Serotonin-Rezeptor 4. Serumcholinesterase Behrin(R), s. Cholinesterase 296. Serumkrankheit 58. Serumpräparat 230. Shigellose, geeignete Antibiotika 536. Sibelium(R), s. Flunarizin 145. Sicherheitsabstand 15. Sigacalm(R), s. Oxazepam 410. Sigacimet(R), s. Cimetidin 124. Sigacyclat(R), s. Doxycyclin 516. Sigadoxin(R), s. Doxycyclin 516. Sigamopen(R), s. Amoxicillin 507. Sigaperidol(R), s. Haloperidol 365. Sigaperidol(R), s. Haloperidol 397. Sigaprim(R), s. Cotrimoxazol 499. Sigaprolol(R), s. Metoprolol 107. Sigasalur(R), s. Furosemid 250. Signalstoff 3. Signaltransduktion 10. Signaltransduktion 3. Signaltransduktion 7. Silbernitrat als Desinfektionsmittel 587. Silibinin 633. Silomat(R), s. Clobutinol 323. Simplotan(R), s. Tinidazol 546. Simultan-Präparate 479. Simvastatin 231. Simvastatin 234. Sinecod(R), s. Butamirat 323. Sinovula(R) 483. Sinquan(R), s. Doxepin 403. Sintrom(R), s. Acenocoumarol 219. Sinusitis, geeignete Antibiotika 536. Sirdalud(R), s. Tizanidin 298. Sirtal(R), s. Carbamazepin 385. Sisomicin 520. Sisomicin 522. Skid(R), s. Minocyclin 516. Skorbut 488.
Skorpione 632. Sludge-Bildung 229. Sobelin(R), s. Clindamycin 511. Sofro(R), s. Cromoglykat 121. Solanaceen 79. Solgol(R), s. Nadolol 107. Solgol(R), s. Nadolol 110. Solosin(R), s. Theophyllin 418. Solu-Decortin H(R), s. Prednisolon-Natriumsuccinat 462. Solu-Decortin(R), s. Prednisolon 462. Somagerol(R), s. Lorazepam 363. Somagerol(R), s. Lorazepam 411. Soman 594. Somatomedine 429. Somatostatin 425. Somatotropin 425. Somatotropin 429. Somatotropin-Freisetzungshormon 425. Somatropin, s. Somatotropin 429. Somnium(R)forte 359. Sonin(R), s. Loprazolam 363. Sorbidilat(R), s. Isosorbitdinitrat 198. Sorbisterit(R) 258. Sorbit 246. Sorbit 272. Sorbit 276. Sormodren(R), s. Bornaprin 302. Sorquetan(R), s. Tinidazol 546. Sostril(R), s. Ranitidin 125. Sostril(R), s. Ranitidin 286. Sotahexal(R), s. Sotalol 108. Sotahexal(R), s. Sotalol 189. Sotalex(R), s. Sotalol 108. Sotalex(R), s. Sotalol 189. Sotalol 108. Sotalol 180. Sotalol 183. Sotalol 189. Sovel(R), s. Norethisteron 476. Spasmocyclon(R), s. Cyclandelat 145. Spasmolytika 145.
Spectinomycin 522. Speda(R), s. Vinylbital 361. Spinalanästhesie 307. Spiramycin 510. Spiro comp(R), s. Spironolacton + Furosemid 254. Spiro-D-Tablinen(R), s. Spironolacton + Furosemid 254. Spiro-Tablinen(R), s. Spironolacton 254. Spironolacton 245. Spironolacton 253. Spironolacton 266. Spironolacton 281. Spiropent(R), s. Clenbuterol 98. Spizef(R), s. Cefotiam 513. Spontanlaktation 114. Sporozoiten 548. Sprue 211. Sprue 218. Spät-Dyskinesie 299. Spät-Dyskinesie 393. Stadaglycin(R), s. Cromoglykat 121. Stadalax(R), s. Bisacodyl 274. Stagural(R), s. Norfenephrin 96. Standardabweichung 18. Standardfehler 18. Stangyl(R), s. Trimipramin 403. Stanilo(R), s. Spectinomycin 522. Stanolon, s.Dihydrotestosteron 464. Stapenor(R), s. Oxacillin 505. Staphylex(R), s. Fluctoxacillin 505. Status asthmaticus 156. Status asthmaticus, epilepticus, Behandlung 386. Staurodorm Neu(R), s. Flurazepam 410. Stechapfel 79. Steclin(R), s. Tetracyclin 516. Stediril(R) 481. Stediril(R) 483. Steilheit, Dosis-Wirkungs-Kurve 14. Steinkohlenteer 579. Sterecyt(R), s. Prednimustin 566. Stereoisomerie 17. Stereoselektivität 17.
Stereospezifität 16. Stereospezifität 304. Sterinor(R), s. Cotetroxazin 499. Steroidhormone 454. Steroidhormone, Rezeptoren 9. Steroidhormone, Struktur 454. Steroidhormone, Synthesewege 455. Steroidhormone, Wirkungsmechanismus 455. Stesolid(R), s. Diazepam 410. Stibophen 547. Stickoxydul 372. Stickoxydul 375. Stickoxydul, biophysikatische Daten 372. Stickstoff, dreibindiger 49. Stickstoff, vierbindiger 49. Stickstofflost 567. Stickstofflost 573. Stickstoffmonoxid 141. Stickstoffmonoxid 195. Stielasan(R), s. Ditranol 578. Stiemazol(R), s. Clotrimazol 543. Stilben-Analoga mit antiestrogener Wirkung 473. Stilben-Derivate mit estrogener Wirkung 472. Stillacor(R), s. Acetyldigoxin 177. Stilnox(R), s. Zolpidem 363. Stoffwechsel, Fett- 88. Stoffwechsel, Kohlenhydrat- 88. Straub-Phänomen 314. Straub-Phänomen 316. Streptase(R), s. Streptokinase 222. Strepto-Fatol(R), s. Streptomycin 532. Streptodornase 222. Streptokinase 214. Streptokinase 221. Streptomyces erythreus 510. Streptomyces erythreus, fradiae 523. Streptomyces erythreus, griseus 532. Streptomyces erythreus, mediterranei 530. Streptomyces erythreus, nodosus 541. Streptomyces erythreus, noursei 541. Streptomyces erythreus, spectabilis 522.
Streptomyces erythreus, venezuelae 518. Streptomycin 493. Streptomycin 519. Streptomycin 528. Streptomycin 532. Streptomycin 534. Streptomycin, Nebenwirkungen 532. Streptomycin, Pharmakokinetik 532. Streptozotocin 444. Strophanthus gratus 166. Strophanthus gratus, Komb‚ 166. Strophoperm(R) M 177. Struktur-Wirkungs-Beziehung 13. Struma, Therapie 436. Strychnin 421. Strychnos nux vomica 421. Strychnos-Art 293. Stryptobiss(R), s. Terlipressin 148. Strömungswiderstand 226. Subcutin N(R), s. Benzocain 310. Sublimat 246. Sublimat 493. Sublimat 607. Substantia nigra 89. Substanz 48/80 120. Substanz P 129. Substanz P 70. Substanzen, lipidlöslich 27. Succinimide 384. Succinylcholin 291. Succinyldicholin 296. Succinyt-Coenzym A 211. Succus liquiritiae 266. Succus liquiritiae 324. Sucht 62. Sucrabest(R), s. Sucralfat 266. Sucralfat 265. Sucralfat 286. Suggestiveffekt 53. Sulbactam 502. Sulbactam 507.
Sulfacarbamid 497. Sulfacet(R), s. Cotrimoxazol 499. Sulfadiazin 498. Sulfaguanol 497. Sulfalen 498. Sulfaloxin 497. Sulfamethoxazol 498. Sulfametoxydiazin 497. Sulfametrol 499. Sulfaperin 498. Sulfapyridin 500. Sulfasalazin 327. Sulfasalazin 345. Sulfasalazin 500. Sulfatierung 34. Sulfonamide 493. Sulfonamide 496. Sulfonamide 60. Sulfonamide, Anwendung 498. Sulfonamide, Interferenz mit Antidiabetika 452. Sulfonamide, Nebenwirkungen 498. Sulfonamide, Pharmakokinetik 497. Sulfonamide, Wirkungsmechanismus 496. Sulfonamide, bei Malaria 553. Sulfonylharnstoff-Verbindungen 450. Sulfotrimin(R), s. Cotrimoxazol 499. Sulmazol 179. Sulpirid 367. Sulpirid 399. Sulproston 330. Sultamicillin 507. Sultanol(R), s. Salbutamol 96. Sultanol(R), s. Salbutamol 98. Sumatriptan 126. Sumatriptan 128. Sumatriptan 161. Super-Agonisten 425. Superinfektion 57. Superoxid-Dismutase 346. Superpep(R), s. Dimenhydrinat 368. Supracombin(R), s. Cotrimoxazol 499.
Supracyclin(R), s. Doxycyclin 516. Supralox(R), s. Aluminiumhydroxid + Magnesiumhydroxid 271. Supramycin(R), s. Tetracyclin 516. Suprarenin(R), s. Adrenalin 307. Suprarenin(R), s. Adrenalin 93. Suprarenin(R), s. Adrenalin 96. Suprefact(R), s. Buserelin 426. Suprefact(R), s. Buserelin 572. Suramin 547. Surfactant 462. Surfactant 99. Surgam(R), s. Tiaprofensäure 340. Suspendol(R), s. Allopurinol 354. Suspension 577. Suxamethonium 14. Suxamethonium 291. Suxamethonium 295. Suxilep(R), s. Ethosuximid 384. Suxinutin(R), s. Ethosuximid 384. Sympathikus 65. Sympathikus, Insulin-Inkretion 443. Sympathikus, Insulin-Inkretion 445. Sympathikus, Oberträgersubstanz 86. Sympathischer Grenzstrang 84. Sympathisches System 84. Sympatholytika 102. Sympatholytika 67. Sympatholytika 69. Sympatholytika 97. Sympathomimetika 67. Sympathomimetika 95. Sympathomimetika, direkte 69. Sympathomimetika, direkte 97. Sympathomimetika, indirekte 69. Sympathomimetika, indirekte 88. Sympathomimetika, indirekte 97. Sympatol(R), s. Synephrin 96. Syncytiotrophoblast 32. Synephrin 96. Synergismus 48. Synergismus 60.
Synergismus, funktioneller 61. Synmiol(R), s. Idoxuridin 560. Syntocinon(R), s. Oxytocin 147. Syrea(R), s. Hydroxycarbamid 570. Systral(R), s. Terfenadin 122. Süßklee 219. Säure-Antiphlogistika 327. Säure-Antiphlogistika 337. Säure-Rückresorptionsmechanismus 29. Säure-Sekretionskapazität 30. Säure-Sekretionsmechanismus 29. Säure-Sekretionsmechanismus, aktiver 30. Säure-Vergiftungen 611. Säuren als Ätzmittel 580. Säuren als Ätzmittel, als Desinfektionsmittel 584. Säuren als Ätzmittel, bei Vergiftungen 597. Säuretransportmechanismus 241. T-RH 424. T3, s. Triiodthyronin 434. T4, s. Thyroxin 434. TBG, s. Tyrosin-bindendes Globulin 434. TCDD, s. Tetrachlor-dibenzo-dioxin 616. TFT-Thilo(R), s. Trifluridin 560. THAM 611. TMP(R), s. Trimethoprim 499. TMS 480(R), s. Cotrimoxazol 499. TSH 427. TSI 427. Tabak 628. Tabak-Amblyopie 630. Tabun 594. Tacef(R), s. Cefmenoxim 513. Tachmalin(R), s. Ajmalin 185. Tachyphylaxie 97. Tachystin(R), s. Dihydrotachysterol 489. Tacrin 77. Tafil(R), s. Alprazolam 407. Tagamet(R), s. Cimetidin 124. Tagamet(R), s. Cimetidin 286. Taipoxin 632. Takus(R), s. Ceruletid 277.
Takus(R), s. Ceruletid 284. Talinolol 110. Talusin(R), s. Proscillaridin 177. Talvosilen(R), s. Paracetamol + Codein 335. Tambocor(R), s. Flecainid 187. Tamofen(R), s. Tamoxifen 473. Tamox-Puren(R), s. Tamoxifen 473. Tamoxasta(R), s. Tamoxifen 473. Tamoxifen 473. Tamoxigenat(R), s. Tamoxifen 473. Tannalbin(R), s. Tanninalbuminat 280. Tannin 265. Tanninalbuminat 280. Tanycyten 31. Taractan(R), s. Chlorprothixen 395. Taractan(R), s. Chlorprothixen 403. Tardigal(R), s. Digitoxin 177. Tardocillin(R), s. Benzathin-Penicillin C 503. Targocid(R), s. Teicoplanin 524. Tarivid(R), s. Ofloxacin 525. Tauredon(R), s. Aurothiomalat 342. Tavegil(R), s. Clemastin 122. Tavor(R), s. Lorazepam 363. Tavor(R), s. Lorazepam 411. Taxilan(R), s. Perazin 395. Tebesium-S(R), s. Isoniazid 528. Tebonin(R), s. Gingko biloba 162. Tee 247. Teer, Tabakrauchen 630. Teerpräparate 579. Tefilin(R), s. Tetracyclin 516. Tego-Präparate(R), s. Dodicin 587. Tegretal(R), s. Carbamazepin 385. Teicoplanin 524. Teldane(R), s. Terfenadin 122. Telen(R), s. Wismut-Verbindungen 266. Temazepam 363. Temazepam 409. Temazepam, Metabolismus 410. Temgesic(R), s. Buprenorphin 320. Temocillin 506.
Temopen(R), s. Temocillin 506. Tempolax(R), s. Bisacodyl 274. Temserin(R), s. Timolol 110. Teniposid 569. Teno-basan(R), s. Atenolol 108. Tenormin(R), s. Atenolol 108. Tenoxicam 341. Tensilon(R), s. Edrophonium 294. Tensilon(R), s. Edrophonium 78. Tenso-Timelets(R), s. Clonidin 113. Tenuate(R), s. Amfepramon 421. Terazosin 104. Terbinafin 546. Terbul(R), s. Terbutalin 96. Terbutalin 156. Terbutalin 96. Terbutalin 98. Terbuturmant(R), s. Terbutalin 96. Terfemundin(R), s. Terfenadin 122. Terfenadin 119. Terfenadin 122. Terfenadin 124. Terlibiss(R), s. Terlipressin 148. Terlipressin 148. Tertalol 110. Terzolin(R), s. Ketoconazol 544. Tesoprel(R), s. Bromperidol 398. Testolacton 469. Testosteron 464. Testosteron, Steroidsynthese 455. Testosteron-Produktion, Ketoconazol 544. Testosteron-ester 466. Testosteronenantat 466. Testosteronheptanoat 466. Testosteronpropionat 466. Testosteronundecanoat 466. Testoviron(R)Depot, s. Testosteronpropionat 466. Tetanie 214. Tetanie, normocalcämische 262. Tetanus-Toxin 421. Tetrabakat(R), s. Tetracyclin 516.
Tetracain 304. Tetracain 308. Tetrachlorethan 614. Tetrachlorkohlenstoff 602. Tetrachlorkohlenstoff 614. Tetrachlormethan 614. Tetracitro(R), s. Tetracyclin 516. Tetracyclin 493. Tetracyclin 516. Tetracyclin 528. Tetracyclin 551. Tetracycline 515. Tetracycline, Anwendung 518. Tetracycline, Nebenwirkungen 517. Tetracycline, Pharmakokinetik 516. Tetracycline, Wirkungsmechanismus 516. Tetracycline, bei Amöben-Infektionen 547. Tetraethyl-ammonium 116. Tetraethylblei 605. Tetrahydrocannabinol 626. Tetrahydrofolsäure 497. Tetrahydrofolsäure-Synthese, Hemmstoffe 567. Tetraiodthyronin, s. Thyroxin 433. Tetralution(R), s. Tetracyclin 516. Tetrazepam 298. Tetrodotoxin 183. Tetrodotoxin 305. Tetrodotoxin 632. Tetryzolin 98. Thalamonal(R) 380. Thallium 607. Thea sinensis 417. Thebacon 319. Thebain 311. Thein 417. Theobromin 247. Theobromin 417. Theolair(R), s. Theophyllin 418. Theophyllard(R), s. Theophyllin 418. Theophyllin 144. Theophyllin 153.
Theophyllin 179. Theophyllin 247. Theophyllin 417. Theophyllin, und Gyrase-Hemmer 526. Therapeutische Breite 15. Therapeutische Breite, Gleichwertigkeit 47. Therapeutisches Risiko 64. Therapie, lokale 24. Therapin(R), s. Xylometazolin 98. Thermodynamische Aktivitaten von Narkotika 371. Thevier(R), s. Thyroxin 435. Thiabendazole, s. Tiabendazol 555. Thiamazol 437. Thiamide 433. Thiamide 437. Thiamin 487. Thiamintetra-hydrofuryl-disulfid 487. Thiamphenicol 519. Thiazid-Diuretika 157. Thiazid-Diuretika 242. Thiazid-Diuretika 245. Thiazid-Diuretika 282. Thiazide 248. Thienodiazepine 407. Thiethylperazin als Antiemetikum 368. Thio-TEPA 566. Thiobarbiturate als Injektionsnarkotika 376. Thiobitum(R), Amm. bituminosulfonat 579. Thioguanin(R), s. Tioguanin 568. Thioharnstoff 437. Thiopental 376. Thioridazin 394. Thioridazin 396. Thioridazin 403. Thiotepa(R), s. Thio-TEPA 566. Thomasin(R), s. Etilefrin 96. Thromban(R), s. Trazodon 417. Thrombangiitis obliterans 629. Thrombin 213. Thrombin 221. Thrombophob(R), s. Heparin 216.
Thrombose 217. Thrombose-Prophylaxe 213. Thrombose-Prophylaxe 217. Thrombosegefahr 249. Thromboxan A2 224. Thromboxan A2 330. Thromboxan-Synthetase 224. Thromboxane 328. Thrombozyten-Aggregation 224. Thrombozyten-Aggregations-Hemmung 334. Thrombozytopenie 216. Thrombozytopenie 59. Thrombus 216. Thrombus 223. Thybon(R), s. Triiodthyromin 435. Thymeretika 400. Thymeretika 404. Thymidin-Synthese 211. Thymol 582. Thymoleptika 400. Thymoleptika, Entwicklung 387. Thymoleptika, Interferenz mit Überträgerstoffen 388. Thymoleptika, chemische Struktur 388. Thyreocalcitonin 439. Thyreocomb(R), s. Levothyroxin + Liothyronin 436. Thyreoglobin 433. Thyreoidea stimulierendes Immunglobulin 427. Thyreostat 118. Thyreostat s. Propylthiouracil 437. Thyreostatika 436. Thyreostatika 60. Thyreotropin 427. Thyreotropin-Freisetzungshormon 424. Thyroliberin(R), s. Protirelin 424. Thyrotardin(R), s. Triiodthyronin 435. Thyroxin 433. Thyroxin-T3(R) 436. Thyroxin-bindendes Globulin 434. Thyrozol(R), s. Methimazol 437. Tiabendazol 555. Tiamon(R), s. Dihydrocodein 319.
Tiamon(R), s. Dihydrocodein 323. Tiaprofensäure 340. Ticarcillin 506. Ticlopidin 225. Tiklyd(R), s. Ticlopidin 225. Tilade(R), s. Nedocromil 122. Tilcotil(R), s. Tenoxicam 342. Tilidin 320. Tiloron 575. Timohexal(R), s. Timolol 108. Timolol 105. Timolol 108. Timolol 110. Timolol 112. Timonil(R), s. Carbamazepin 385. Timosine(R), s. Timolol 108. Tinatox(R), s. Tolnaftat 546. Tinctura amara 286. Tinctura amara, Iodi 585. Tinctura amara, Opii 278. Tinctura amara, Opii 311. Tinidazol 546. Tinset(R), s. Oxatomid 123. Tioconazol 543. Tioguanin 568. Tirgon(R)N, s. Bisacodyl 274. Titandioxid 579. Tizanidin 298. Tobramycin 520. Tobramycin 522. Tocainid 183. Tocainid 186. Tocopherolnicotinat 237. Tofranil(R), s. Imipramin 400. Toinaftat 546. Tokolyse 95. Tokolytika 99. Tolazamid 450. Tolazolin 105. Tolbutamid 35. Tolbutamid 450.
Toleranz 63. Toleranzerhöhung 63. Toleranzverminderung 36. Tolid(R), s. Lorazepam 363. Tolid(R), s. Lorazepam 411. Tollkirsche 79. Tollkirsche 81. Tolmetin 339. Tolonium 598. Toluidinblau 598. Toluidinblau 601. Toluidinblau 603. Tolvin(R), s. Mianserin 401. Tolvin(R), s. Mianserin 403. Tolyprin(R), s. Azapropazon 341. Tonerde, essigsaure 265. Tonerde, weiße 577. Tonolftal(R), s. Totnaftat 546. Tonus-forte-Tablinen(R), s. Etilefrin 96. Tophi 353. Topoisomerase 524. Topoisomerase, Zytostatika 569. Torasemid 251. Toratex(R), s. Ketorolac 340. Torecan(R), s. Thiethylperazin 368. Torsades de pointes 184. Tosylchloramid 585. Toxiferin 294. Toxikologie 595. Toxikologie, descriptive 2. Toxische Knochenmarkschädigung 60. Toxogonin(R), s. Obidoxim 593. Toxogonin(R), s. Obidoxim 598. Toxoplasmose, Therapeutika 554. Tracrium(R), s. Atracurium 295. Tramadol 311. Tramadol 321. Tramadol 325. Tramal(R), s. Tramadol 321. Tranexamsäure 222. Tranquase(R), s. Diazepam 410.
Tranquillantien, s. Anxiolytika 406. Tranquo(R), s. Diazepam 410. Transcortin 457. Transdermales therapeutisches System 25. Transduktion 21. Transferrin 208. Transformation 10. Transformation 21. Transformationskinetik 20. Transpeptidase 502. Transport-Protein 22. Transportprozeß 30. Transportprozeß, aktiver 29. Tranxilium(R), s. Clorazepat 410. Tranylcypromin 126. Tranylcypromin 128. Tranylcypromin 404. Trapanal(R), s. Thiopental 376. Trasicor(R), s. Oxprenolol 110. Trasylol(R), s. Aprotinin 223. Trasylol(R), s. Aprotinin 284. Travogen(R), s. Isoconazol 543. Trazodon 417. Trecalmo(R), s. Clotiazepam 407. Tremarit(R), s. Metixen 302. Trental(R), s. Pentoxifyllin 228. Tretinoin 486. Treupel(R)comp., s. Paracetamol + Codein 335. Tri Novum(R) 483. Triamcinolon 457. Triamcinolon 460. Triamcinolon-16a-17a-acetonid 457. Triamcinolon-16a-17a-acetonid 460. Triamhexal(R), s. Triamcinolon 462. Triamteren 157. Triamteren 245. Triamteren 248. Triamteren 252. Triamteren 282. Triapten(R), s. Foscarnet 560. Triarylphosphate 593.
Triazol-Antimykotika 543. Triazol-Antimykotika 544. Triazolam 363. Triazolam 407. Triazolam 409. Triazolam 411. Triazolam 413. Trichlor-fluormethan 613. Trichloressigsäure als Ätzmittel 580. Trichlorethylen 613. Trichlormethiazid 248. Trichlorol(R), s. Tosylchloramid 585. Trichomonas-vaginalis-Infektionen, Therapeutika 546. Tricodein(R), s. Codein 323. Tridione(R), s. Trimethadion 384. Triethylenglykol 583. Triette(R) 483. Trifluorethanol 614. Trifluorthymidin, s. Trifluridin 560. Trifluperidol 398. Triflupromazin 396. Trifluridin 560. Trigastril(R), s. Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid 271. Triglobe(R), s. Cotrimazin 499. Triglycerid 231. Trihexyphenidyl 302. Triiodthyronin 433. Trimanyl(R), s. Trimethoprim 499. Trimazosin 104. Trimetaphan 115. Trimetaphan 68. Trimethadon 384. Trimethoprim 20. Trimethoprim 499. Trimethoprim, bei Malaria 553. Trimipramin 403. Trimono(R), s. Trimethoprim 499. Trinitrosan(R), s. Glyceryltrinitrat 197. Trinordiol(R) 483. Triorthokresylphosphat 593. Triperidol(R), s. Trifluperidol 398.
Triptorelin 424. Triquilar(R) 483. Trisiston(R) 483. Trisorcin(R), s. D-Penicillamin 344. Trisorcin(R), s. D-Penicillamin 598. Trisorcin(R), s. D-Penicillamin 605. Trisorcin(R), s. D-Penicillamin 610. Trispuffer 598. Trispuffer 611. Tristep(R) 483. Trizyklische Antidepressiva 401. Trizyklische Antidepressiva 88. Trizyklische Antidepressiva 96. Trockenplasmakonserve 230. Trofosfamid 566. Trolovol(R), s. D-Penicillamin 344. Trolovol(R), s. D-Penicillamin 598. Trolovol(R), s. D-Penicillamin 605. Trolovol(R), s. D-Penicillamin 610. Tromantadin 557. Trometamol 598. Trometamol 611. Tropicamid 81. Truxal(R), s. Chlorprothixen 395. Truxal(R), s. Chlorprothixen 403. Tryasol(R), s. Codein 323. Trypanosomen-Infektionen, Therapeutika 547. Tryptophan 126. Tryptophan 358. Tränengase 602. Tuberkulose, Chemotherapie 533. Tuberkulosemittel 528. Tuberkulostatika 528. Tulotract(R), s. Lactulose 276. Turicard(R), s. Glyceryltrinitrat 197. Turisteron(R), s. Polyestradiolphosphat 471. Tuss-Hustenstiller(R), s. Dextromethorphan 323. Tussa-Tablinen(R), s. Pentoxyverin 323. Typ-I-Diabetes 447. Typ-II-Diabetes 447. Tyramin 81.
Tyramin 89. Tyrocidin 523. Tyrode-Lösung 229. Tyrode-Lösung 263. Tyrosin 84. Tyrosin 89. Tyrosin-Hydroxylase 90. Tyrosin-Kinase 8. Tyrosin-Kinase-Aktivität, Rezeptor 8. Tyrosur-Puder(R), s. Tyrothricin 523. Tyrothricin 523. Tyzine(R), s. Tetryzolin 98. Ubretid(R), s. Distigmin 78. Udicil(R), s. Cytarabin 568. Ugurol(R), s. Tranexamsäure 223. Ukidan(R), s. Urokinase 222. Ulcobloc(R), s. Cimetidin 124. Ulcogant(R), s. Sucralfat 266. Ulcogant(R), s. Sucralfat 286. Ulcoprotect(R), s. Pirenzepin 267. Ulcoprotect(R), s. Pirenzepin 83. Ulcosafe(R), s. Pirenzepin 267. Ulcosafe(R), s. Pirenzepin 83. Ulcuforton(R), s. Pirenzepin 267. Ulcuforton(R), s. Pirenzepin 83. Ulcus duodeni 124. Ulcus duodeni, ventriculi 124. Ulcus-Tablinen(R), s. Carbenoxolon 266. Ulcus-Tablinen(R), s. Carbenoxolon 286. Ulgescum(R), s. Pirenzepin 267. Ulgescum(R), s. Pirenzepin 83. Ulkowis(R), s. Wismut-Verbindungen 266. Ulkus-Schmerz 285. Ulkustherapeutika 265. Ultin(R), s. Wismut-Verbindungen 266. Ultracain(R), s. Articain 309. Umverteilung 376. Umwelttoxikologie 595. Unacid PD oral(R), s. Sultamicillin 507. Unacid(R), s. Ampicillin + Sulbactam 507. Unat(R), s. Torasemid 251.
Unguentum lanetti 577. Uniget(R), s. Timolol 108. Uniphyllin(R), s. Theophyllin 418. Uracil 541. Uralyt U(R), s. K, Na-citrat 356. Urapidil 104. Urapidil 129. Urapidil 159. Urat 352. Urbason(R), s. Methylprednisolon 462. Urbilat(R), s. Meprobamat 298. Urethritis, geeignete Antibiotika 536. Uretrim(R), s. Trimethoprim 499. Urfamycine(R), s. Thiamphenicol 519. Urginea maritima 166. Uribenz(R), s. Allopurinol 354. Uricovac(R), s. Benzbromaron 356. Urikostatika 354. Urikosurika 30. Urikosurika 356. Uripurinol(R), s. Allopurinol 354. Uro-Tablinen(R), s. Nitrofurantoin 524. Urocridin(R), s. Ethacridin 587. Urofollitropin 429. Urokinase 214. Urokinase 221. Urolong(R), s. Nitrofurantoin 524. Uromitexan(R), s. Mesna 567. Uromykol(R), s. Clotrimazol 543. Urosin(R), s. Allopurinol 354. Ursochol(R), s. Ursodesoxycholsäure 283. Ursodesoxycholsäure 283. Ursofalk(R), s. Ursodesoxycholsäure 283. Urtias(R), s. Allopurinol 354. Urtica diocia 632. Urtinktur 54. Uskan(R), s. Oxazepam 410. V-Tanlopen(R), s. Penicillin V 503. VLDL 231. VM26-Bristol(R), s. Teniposid 569. Vagimid(R), s. Metronidazol 527.
Vagimid(R), s. Metronidazol 546. Vaguserregung, reflektorische 80. Valiquid(R), s. Diazepam 410. Valium(R), s. Diazepam 201. Valium(R), s. Diazepam 386. Valium(R), s. Diazepam 410. Valocordin(R), s. Phenobarbital 361. Valoron(R), s. Tilidin 320. Valoron(R)N, s. Tilidin + Naloxon 320. Valproinsäure 382. Valproinsäure 385. Van-der-Waals-Bindungskräfte 9. Vancomycin 524. Vancomycin, Übersicht Wirkungsmechanismus 494. Varianz 18. Varidase(R)N, s. Streptokinase + Streptodornase 222. Varikosität 84. Varikosität 97. Vas afferens 239. Vasa recta 241. Vascal(R), s. Isradipin 140. Vaseline 577. Vasodilatantien 134. Vasodilatantien 226. Vasopressin 147. Vasopressin 242. Vasopressin 255. Vasopressin 431. Vasopressin-Sandoz(R), s. Lypressin 255. Vasosan(R), s. Colestyramin 233. Vectarion(R), s. Almitrin 421. Vecuronium 295. Vegabatrin 385. Vegetative Dysregulation 90. Vegetativer Sturm 204. Velbe(R), s. Vinblastin 569. Vepesid(R), s. Etoposid 569. Veradurat(R), s. Verapamil 140. Verahexal(R), s. Verapamil 140. Veramex(R), s. Verapamil 140. Veranorm(R), s. Verapamil 140.
Verapamil 134. Verapamil 138. Verapamil 140. Verapamil 180. Verapamil 183. Verapamil 190. Verapamil 199. Verapamil 206. Verapamil 29. Verbrauchskoagulopathie 216. Verfügbarkeit, galenische 45. Vergentan(R), s. Alizaprid 367. Vergiftungen 595. Vergiftungen, allgemeine Richtlinien zur Therapie 596. Vermicet(R), s. Isosorbitdinitrat 198. Vermox(R), s. Mebendazol 555. Veronal(R), s. Barbital 361. Veroptinstada(R), s. Verapamil 140. Verospiron(R), s. Spironolacton 254. Verteilung 26. Verteilungsgleichgewicht 29. Verteilungsphänomen 28. Verteilungsprozeß, spezifischer 29. Verteilungsräume 26. Verteilungsvolumen 39. Verteilungsvolumen, apparentes 32. Verteilungsvolumen, apparentes 38. Verteilungsvolumen, apparentes 40. Verteilungsvolumen, scheinbares 32. Verteilungsvolumen, scheinbares 38. Verteilungsvolumen, scheinbares 40. Vesdil(R), s. Ramipril 137. Vetren(R), s. Heparin 216. Viaben(R), s. Bromoprid 277. Viarox(R), s. Beclomethason-17,21dipropionat 462. Vibramycin(R), s. Doxycyclin 516. Vibravenös(R), s. Doxycyclin 517. Vicapan(R), s. Cyanocobalamin 210. Vicia fava 57. Vidarabin 560. Vigabatrin 386.
Vigantol(R), s. Vitamin D 489. Vigantoleten(R), s. Vitamin D 489. Vigorsan(R), s. Vitamin D 489. Viloxazin 404. Vinblastin 569. Vincaleucoblastin, s. Vinblastin 569. Vincamin 145. Vincapront(R), s. Vincamin 145. Vinco(R)N, s. Bisacodyl 274. Vincristin 569. Vindesin 569. Vinylbitat 361. Vinylchlorid 614. Vinylpyrrolidon 230. Viomycin 528. Vipera berus 632. Viregyt(R), s. Amantadin 301. Viregyt(R), s. Amantadin 557. Viru-Merz(R), s. Tromantadin 557. Virunguent(R), s. Idoxuridin 560. Virustatika 556. Visadron(R), s. Phenylephrin 81. Visadron(R), s. Phenylephrin 96. Visano(R), s. Meprobamat 406. Visken(R), s. Pindotol 107. Viskosität des Plasmas 226. Vistalbalon(R), s. Naphazolin 98. Vistimon(R), s. Mesterolon 466. Vistosan(R), s. Phenylephrin 81. Vistosan(R), s. Phenylephrin 96. Vistoxyn(R), s. Oxymetazolin 98. Vitadral(R), s. Vitamin A 486. Vitamin A 485. Vitamin A-Säure 486. Vitamin B1 487. Vitamin B1, B 12a 210. Vitamin B1, B12 210. Vitamin B1, B12, lnteraktion mit Stickoxydul 375. Vitamin B1, B2 487. Vitamin B1, B6 487. Vitamin C 488.
Vitamin D 261. Vitamin D 488. Vitamin D1 488. Vitamin D1, D2 488. Vitamin D1, D3 488. Vitamin D1, D4 488. Vitamin E 487. Vitamin K 213. Vitamin K 218. Vitamin K1 218. Vitamin K1 221. Vitamin K1, K3 218. Vitamin-D-Hormon 440. Vitamin-D-Hormon 488. Vitamin-K-Antagonisten 219. Vitamin-K-Mangel 218. Vivalan(R), s. Viloxazin 404. ViviRhin S(R), s. Xylometazolin 98. Vividrin(R), s. Cromoglykat 121. Vivinox(R) 362. Vogan(R), s. Vitamin A 486. Volmac(R), s. Salbutamol 96. Volon(R), s. Triamcinolon 462. Voltaren(R), s. Diclofenac 339. Voltaren-Emulgel(R) 345. Volumenauffüllung 58. Volumenersatzmittel 228. Volumenmangel 229. Vomacur(R), s. Dimenhydrinat 368. Vomex A(R), s. Dimenhydrinat 368. Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom 256. Vorlast 193. Vorlast 196. Wacholderteer 579. Wachstumsfaktor 211. Wachstumshormon 429. Wandonorm(R), s. Bopindolol 110. Warfarin-Syndrom, fetales 220. Warondo(R), s. Ditranol 578. Wasser/Octanol-Koeffizient 27. Wasserlösliche Verbindungen 27.
Wasserstoffbrücken-Bindung 9. Wasserstoffperoxid 584. Weckamine 419. Weckamine 626. Weedol(R), s. Paraquat 618. Weimerquin(R), s. Chloroquin 343. Weimerquin(R), s. Chloroquin 551. Werdo(R), s. Riboflavin 487. Wernicke-Korsakow-Syndrom 623. Wespen 632. Wilprafen(R), s. Josamycin 510. Wilson-Erkrankung 610. Wincoram(R), s. Amrinon 201. Winobanin(R), s. Danazol 468. Wirkungsmechanismus 3. Wismut 609. Wismut-Salze 286. Wismut-Verbindungen 265. Wofasteril(R) 587. Wydora(R), s. Indoramin 104. Wytensin(R), s. Guanabenz 114. Xanef(R), s. Enalapril 137. Xanthin 351. Xanthinoxidase 354. Xanthome 236. Xantinolnicotinat 237. Xenobiotika 33. Xenobiotika 596. Xenon 370. Ximovan(R), s. Zopiclon 363. Xipamide 250. Xitix(R), s. Vitamin C 488. Xylocain(R), s. Lidocain 173. Xylocain(R), s. Lidocain 187. Xylocain(R), s. Lidocain 309. Xylometazolin 98. Xylonest(R), s. Prilocain 309. Yermonil(R) 483. Yohimbin 103. Yohimbin 87. Yomesan(R), s. Niclosamid 555.
Yxin(R), s. Tetryzolin 98. Zaditen(R), s. Ketotifen 401. Zantic(R), s. Ranitidin 125. Zantic(R), s. Ranitidin 286. Zatiten(R), s. Ketotifen 123. Zatiten(R), s. Ketotifen 401. Zatofug(R), s. Ketotifen 123. Zatofug(R), s. Ketotifen 401. Zavedos(R), s. Idarubicin 570. Zeitintervall 43. Zemide(R), s. Tamoxifen 473. Zentralisation 204. Zentropil(R), s. Phenytoin 173. Zentropil(R), s. Phenytoin 189. Zentropil(R), s. Phenytoin 384. Zephirol(R), s. Benzalkonium 587. Zidovudin 559. Zienam(R) 508. Zigarettenrauchen 629. Zimtsäure-Derivate 579. Zinacef(R), s. Cefuroxim 513. Zincum oxydatum 577. Zincum oxydatum, sulfuricum 265. Zinkoxid 579. Zinksulfat bei M. Wilson 610. Zinnamate 579. Zinnat(R), s. Cefuroximaxetil 513. Zirkumventrikuläres Organ 31. Zitazonium(R), s. Tamoxifen 473. Zocor(R), s. Simvastatin 234. Zofran(R), s. Ondansetron 128. Zofran(R), s. Ondansetron 367. Zofran(R), s. Ondansetron 570. Zoladex(R), s. Goserelin 426. Zollinger-Ellison-Syndrom 124. Zollinger-Ellison-Syndrom 267. Zollinger-Ellison-Syndrom 269. Zollinger-Ellison-Syndrom 286. Zolpidem 363. Zonulae occludentes 24. Zonulae occludentes 27.
Zonulae occludentes 30. Zopiclon 363. Zostrum(R), s. Idoxuridin 560. Zovirax(R), s. Aciclovir 557. Zweiphasen-Präparat 479. Zweistufen-Präparat 479. Zyklolat(R), s. Cyclopentolat 81. Zyloric(R), s. Allopurinol 354. Zymafluor(R), s. Fluorid 612. Zyrtec(R), s. Cetirizin 123. Zytostatika 563. Zytostatika 60. Zytostatika, Kombinationen 572. Zytostatika, Resistenzentwicklung 572. Zytostatika, Übersicht Angriffsorte 564. Zytostatikabehandlung, Erbrechen 366. Zytostatische Antibiotika 569. Zytostatische Antibiotika, Naturstoffe 569. Zytostatische Antibiotika, Reaktion 59. a-Amanitin 633. a-Aminobenzylpenicillin 506. a-Blocker 102. a-Blocker 67. a-Blocker 69. a-Blocker 86. a-Bungarotoxin 632. a-Carboxylbenzyipenicillin 506. a-Glucosidase-Hemmstoffe 452. a-Lipoprotein 231. a-Methyl-Dopa 102. a-Methyl-Dopa 114. a-Methyl-Dopa 59. a-Methyl-Histidin 119. a-Methyl-Noradrenalin 114. a-Mimetika 95. a-Rezeptor 84. a-Rezeptor 86. a-Tocopherol-acetat 487. absorption 22. addiction 63. aggressive Werbung 50.
akutes rheumatisches Fieber 346. area under the curve 41. area under the curve 46. ben-u-ron(R), s. Paracetamol 332. cAMP 6. cAMP 87. chronische 281. cmax 46. compliance 44. converting enzyme 130. doping 62. doping mit Anabolika 468. doping mit Anabolika, mit Erythropoetin 212. doppelter Blindversuch 53. drug habituation 62. endoplasmatisches Retikulum 35. first pass effect 21. first pass effect 25. first pass effect 45. freie Base 49. g-Strophanthidin 166. g-Strophanthin 166. g-Strophanthin 173. g-Strophanthin 177. grand-mal-Anfälle 382. habit 62. high density lipoprotein 231. intrinsic activity 10. intrinsic activity 74. intrinsic activity, factor 210. juxtaglomeruläre Zellen 239. juxtaglomerulärer Apparat 243. k-Strophanthin 177. k-Strophanthosid 166. klinische Pharmakologie 3. l-Amphetamin 300. low density lipoprotein 231. lpsaspiron 128. major tranquilizers, s. Neuroleptika 389. morning after pill 472. morning after pill 480.
n-Hexan 613. p-Aminobenzoesäure 212. p-Aminobenzoesäure 497. p-Aminobenzoesäure, Lichtschutzmittel 579. p-Aminomethyl-benzoesäure 222. p-Aminophenol-Derivate 332. p-Aminosalicylsäure 528. p-Aminosalicylsäure 59. p-Hydroxybenzoesäureester 584. p-Phenetidin 333. pK-Wert 49. petit-mal-Anfälle 382. prodrug 33. release inhibiting hormone 425. releasing hormone 425. tight junction 24. tight junction 27. tmax, 46. very low density lipoprotein 231. y-Aminobuttersäure 298. y-Aminobuttersäure 385. Ähnlichkeitsregel 55. Ödem-Genat(R), s. Chlortalidon 250. Überträgersubstanz 29. ß-Acetyidigoxin 167. ß-Acetyidigoxin 177. ß-Blocker 102. ß-Blocker 105. ß-Blocker 157. ß-Blocker 180. ß-Blocker 206. ß-Blocker 60. ß-Blocker 67. ß-Blocker 69. ß-Blocker 86. ß-Blocker, Eigenschaften 109. ß-Blocker, Kontraindikation 108. ß-Blocker, Nebenwirkungen 107. ß-Blocker, als Racemat 105. ß-Blocker, als partielle Antagonisten 106. ß-Blocker, hydrophobe 106.
ß-Blocker, lnterferenz mit Antidiabetika 452. ß-Blocker, metabolischer Abbau 110. ß-Blocker, mit ISA 105. ß-Blocker, mit abweichender Struktur 108. ß-Blocker, mit typischer Struktur 107. ß-Bungarotoxin 632. ß-Hydroxylase 89. ß-Lactam Antibiotika 501. ß-Lactam-Antibiotika, Cephalosporine 512. ß-Lactamase 502. ß-Lactamase-Hemmstoffe 507. ß-Lipoprotein 231. ß-Mercaptovalin 344. ß-Mimetika 98. ß-Phase 47. ß-Sitosterin 233. ß-Zelle des Pankreas 443. ß1-Rezeptor 87. ß2-Rezeptor 87. ß2-Sympathomimetika 153. ß2-Sympathomimetika 155. ßi-Rezeptor 84. ßi-Rezeptor 86.
1. Seite GENERELLE PRINZIPIEN Kapitel 1
10.Einführung neuer Arzneimittel 11.Nebenwirkungen (unerwünschte Arzneimittelwirkungen)
1.Aufgaben der Pharmakologie 2.Wirkungsmechanismen 3.Rezeptoren 4.Agonisten und Antagonisten 5.Struktur-Wirkungs-Beziehungen 6.Dosis-Wirkungs-Kurve 7.Stereospezifität der Arzneistoff-Wirkung 8.Biologische Streuung 9.Pharmakokinetik
1. Aufgaben der Pharmakologie Je nach dem Standpunkt, den der Betrachter einnimmt, kann der Begriff Pharmakologie weit oder eng gefaßt werden. Die umfassendste Definition könnte etwa lauten: "Pharmakologie ist die Lehre von der Wirkung der Substanzen auf Lebendiges." Diese Definition läßt die Qualität der Wirkung - ob heilend oder schädlich - offen. Danach umfaßt der Begriff Pharmakon sowohl den Arzneistoff als auch das Gift. Vielfach wird aber Pharmakon mit Arzneistoff gleichgesetzt, und die Definition könnte lauten: "Pharmakologie ist die Lehre von den Arzneistoffen." Ein Arzneistoff muß dem Patienten zugeführt werden, innerlich z.B. als Tablette, äußerlich z.B. als Bestandteil einer Salbe. Die Form, in welcher der Arzneistoff verabreicht wird, heißt Zubereitungsform oder Darreichungsform. Der Begriff "Arzneimittel" (Medikament) bedeutet den Arzneistoff in einer bestimmten Darreichungsform. "Pharmakologie" wird häufig mit "Arzneimittellehre" gleichgesetzt. Ein Arzneistoff ist folgendermaßen zu definieren: "Arzneistoffe sind biologisch aktive Substanzen, die nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft geeignet sind, durch sachgemäße Anwendung am Menschen oder am Tier a) Krankheitserscheinungen erkennen zu lassen, zu beseitigen, zu lindern oder zu verhüten, b)Organstrukturen, Organfunktionen oder Verhaltensmuster von Menschen oder Tieren erkennen zu lassen oder zu beeinflussen, sofern sie damit medizinischen oder veterinärmedizinischen Zwecken dienen." Nach dieser Definition fallen sowohl Therapeutika als auch Diagnostika unter den Begriff Arzneistoff. Die Weltgesundheitsorganisation definiert den Begriff Pharmakon, der dem englischen Begriff "drug" entspricht, folgendermaßen: "A drug is any substance or product that is used or intended to be used to modify or explore physiological systems, or pathological states for the benefit of the recipient." Auf die Bedeutung und den Gebrauch des Begriffes Droge wird auf S. 667 näher eingegangen.
2. Seite Aufgaben der Pharmakologie sind: - die Wirkungen von Substanzen auf den Organismus zu charakterisieren und die Eignung von Substanzen zu therapeutischen Zwecken zu bewerten; -den Wirkungsmechanismus von Substanzen aufzudecken, nicht zuletzt in der Hoffnung, gezielt besser wirksame und verträgliche Arzneistoffe entwickeln zu können; -den Verbleib von dargereichten Substanzen im Körper zu analysieren. Die Pharmakologie ist nicht durch eine spezielle Methodik gekennzeichnet. Es werden diejenigen Verfahren angewandt, die zur Klärung einer Fragestellung geeignet sind. So arbeitet die moderne Experimentalpharmakologie mit Methoden aus einer großen Anzahl von Fächern (z.B. Physiologie, Biochemie, Radiochemie, Biophysik, Endokrinologie, Mikrobiologie, Immunologie, Histologie, Molekularbiologie), ohne eine spezifisch pharmakologische Methodik entwickelt zu haben oder auch entwickeln zu wollen! Wir glauben vielmehr, daß die Pharmakologie eigentlich nur durch die Intention der Fragestellung charakterisiert werden kann: Wo, wie und warum eine Substanz wirkt, wird untersucht, um eventuell einen Arzneistoff zu erhalten oder den Wirkungsmechanismus eines Arzneistoffes zu erklären. Die pharmakologische Forschung sammelt nicht Erkenntnisse um ihrer selbst willen, sondern letztlich, um Menschen und Tieren zu helfen. Es besteht kein grundsätzlicher Unterschied in Gedankengängen und Methodik zwischen der pharmakologischen und der toxikologischen Forschung. Im Gegenteil, es ist ein fließender Übergang zwischen den beiden Gebieten vorhanden. Dies folgt schon zwangsläufig daraus, daß eigentlich jeder Arzneistoff zum Gift werden kann, wenn er nur hoch genug dosiert wird (Paracelsus: "Dosis sola facit venenum"). Sobald eine neue Substanz vorliegt, die eventuell medizinisches Interesse beansprucht, wird zuerst die "deskriptive Pharmakologie" bemüht werden; es wird untersucht und deskriptiv festgehalten, was eine Substanz bewirkt. Gleichzeitig gibt die "deskriptive
Angesichts der Komplexität der Lebensvorgänge überrascht nicht, daß es im allgemeinen schwierig ist, einen Wirkungsmechanismus auf zellulärer Ebene vollständig aufzuklären. Wie in anderen medizinischen Fächern gibt es auch eine Weiterbildungsordnung zur Anerkennung als "Arzt für Pharmakologie und Toxikologie". Seit 1988 gibt es auch den "Arzt für klinische Pharmakologie". Die Weiterbildungsordnung sieht zur Erlangung dieser Anerkennung eine Ausbildung von 2 Jahren in experimenteller Pharmakologie und von 2 Jahren in klinischer Pharmakologie sowie mindestens 1 Jahr klinische Tätigkeit vor.
Toxikologie" die Beschreibung, wie giftig die Substanz ist und welche Symptome auftreten. Der nächste Schritt sollte dann die "pharmakologische und toxikologische Grundlagenforschung" sein; die Frage lautet dann: Warum hat eine Substanz eine bestimmte Wirkung und Giftigkeit? Dieser Erkenntnisschritt überwindet die einfache Empirie und führt zum Verstehen des Wirkungsmechanismus. Diese Stufe zusammen mit der deskriptiven Pharmakologie wird als Pharmakodynamik bezeichnet. Methoden und Kenntnisse der Physiologie, Pathophysiologie, Biochemie, Biophysik, Mikrobiologie etc. sind vonnöten, um die basalen Vorgänge auf zellulärer oder subzellulärer Ebene zu erfassen. Bei der Erforschung von pharmakologischen Wirkungen spielt der zeitliche Ablauf und die Intensität der Effekte eine wichtige Rolle. Diese beiden Parameter sind Funktionen von Konzentrationsverläufen in verschiedenen Kompartimenten des Organismus. Mit diesen beschäftigt sich die Pharmakokinetik. Falls nun von einer Substanz angenommen werden darf, daß sie von 3. Seite therapeutischem Wert sein könnte, tritt ein neuer Zweig der Pharmakologie in Erscheinung, nämlich die klinische Pharmakologie. Aufgrund der vorliegenden tierexperimentellen Befunde und mit Hilfe von quantifizierenden Methoden werden die Substanzen am Menschen unter dem Gesichtspunkt des unmittelbaren Wertes für die Therapie untersucht. In der klinischen Pharmakologie vereinigt sich das experimentelle Fach mit der Klinik. 2. Wirkungsmechanismen Unter dem Wirkungsmechanismus einer Substanz versteht man die ihrer Wirkung zugrunde liegenden biochemischen und biophysikalischen Vorgänge, die sich zellulär (evtl. auch extrazellulär) abspielen. Die Wirkungsmechanismen von Arzneistoffen können sehr unterschiedlich sein, wie nebenstehend anhand von Beispielen dargelegt wird. Der Wirkungsmechanismus erklärt die Wirkung einer Substanz aufgrund ihres Eingriffs in bekannte
Wirkungsmechanismus von Arzneistoffen Reaktion mit definierten Rezeptoren Acetylcholin-, Catecholamin-, Histamin-, OpioidRezeptoren; die betreffenden Pharmaka sind im allgemeinen körpereigenen Verbindungen "nachgebaut". Hemmung von Enzymen Hemmstoffe der Acetylcholinesterase, der Monoaminoxidase, der Xanthinoxidase, des "angiotensinconverting-enzyme" etc. Auch die aktiven Zentren in den Enzymen können als Rezeptoren aufgefaßt werden, z.B. in der Cholinesterase für die Substanzen Acetylcholin, Physostigmin und Phosphorsäureester. Interferenz mit spezifischen Transportvorgängen Pharmaka mit Säurecharakter, die den renalen Säuretransportmechanismus beschäftigen, wie Probenecid; Cocain, das den Noradrenalin-Transport in die
physiologische oder biochemische Prozesse, ordnet einen speziellen Fall in größere allgemeine Gesetzmäßigkeiten ein und befriedigt damit das menschliche Kausalbedürfnis. Damit wird die Wirkung einer Substanz aus dem empirischdeskriptiven Niveau heraufgehoben auf eine Stufe, in der sie mit Verständnis in einen durchschaubaren größeren Zusammenhang gestellt werden kann, sie "leuchtet ein"! Unter dem didaktischen Gesichtspunkt bedeutet dieser Schritt die Umwandlung von Lernwissen in ableitbares, individuell nachvollziehbares Verständniswissen! Aus diesem Grund haben wir uns im vorliegenden Lehrbuch bemüht, wann immer es anging, Wirkungsmechanismen oder zumindest Zusammenhänge darzustellen, um ein Verstehen möglich zu machen. 3. Rezeptoren Um eine Wirkung hervorzurufen, muß sich ein Wirkstoff an einen Reaktionspartner im Organismus binden. Bei vielen Arzneistoffen handelt es sich dabei um Proteine, die normalerweise als Bindungspartner für körpereigene Überträgerstoffe dienen. Diese Rezeptorproteine oder "Rezeptoren" haben zwei wesentliche Eigenschaften: 1. verfügen sie über eine spezifische Bindungsstelle, die nur einem bestimmten Überträgerstoff die Anlagerung erlaubt; 2.ändert sich infolge der Überträgerstoff-Bindung die Konformation bzw. der Funktionszustand des Rezeptorproteins. Auf diese Weise wird die Bindung eines Signalstoffes in eine Änderung der Zellfunktion überführt. Es lassen sich hinsichtlich des Aufbaus des Rezeptorproteins und der "Signaltransduktion" vier Arten von Rezeptoren unterscheiden. Diese seien hier ausführlicher beschrieben, so daß später bei der Besprechung spezieller Wirkstoffe nur noch der Rezeptortyp genannt werden braucht.
Zellen erschwert. Einlagerung in Membranen und Änderung von deren Eigenschaften "Stabilisierung" der Membranen von Nervenzellen durch Narkotika. Kovalente Bindung an essentielle Substanzen des Zellstoffwechsels Bindung von Zytostatika an DNS. Da es methodisch sehr einfach geworden ist, mittels radioaktiv markierter Pharmaka Bindungsuntersuchungen durchzuführen, besteht die Gefahr, hochaffine Bindungsstellen automatisch als Rezeptoren anzusehen. Eine derartige Gleichsetzung von Bindungsstellen mit einem Rezeptor ist vorschnell, denn es muß jeweils zusätzlich nachgewiesen werden, daß die Bindung einer Substanz auch einen Effekt (agonistischer oder antagonistischer Natur) nach sich zieht. Eine weitere Schwierigkeit bei der Interpretation von reinen Bindungsversuchen besteht darin, daß die Bindungsuntersuchungen meistens an Gewebshomogenaten oder "aufgereinigten Rezeptoren" vorgenommen werden. Die Übertragbarkeit auf die In-vivoSituation ist dann häufig nicht mehr möglich.
4. Seite 3.1 Ligand-gesteuerte Ionenkanäle Als Beispiel sei der nicotinische AcetylcholinRezeptor (S. 288) in der motorischen Endplatte von Skelettmuskelfasern genannt (Abb. 1). Dieser besteht aus fünf (Glyko-)Protein-Untereinheiten mit einem Molekulargewicht von jeweils 40-60 kDa; diese sind so in der Phospholipid-Doppelmembran verankert, daß sie in ihrem Zentrum einen transmembranalen Kanal bilden können. In jeder der Untereinheiten windet sich der Proteinfaden jeweils viermal in Form einer alpha-Helix durch die Zellmembran. Zwei der Untereinheiten sind identisch und verfügen an ihrer extrazellulären Seite über eine spezifische Bindungsstelle für Acetylcholin. Eine allgemeine Bezeichnung für einen sich an einen Rezeptor bindenden Stoff ist "Ligand". Schüttet der motorische Nerv an seinem Nervenende Acetylcholin aus und werden beide Bindungsstellen jeweils von einem Acetylcholin-Molekül besetzt, öffnet sich der Ionenkanal. Es handelt sich um einen unspezifischen Ionenkanal, der Natrium-Ionen und Kalium-Ionen passieren lassen kann. Funktionell ist der NatriumEinstrom entscheidend, er führt zur Depolarisation der motorischen Endplatte, und dies ruft in der Umgebung der Endplatte ein fortgeleitetes Aktionspotential hervor. Acetylcholin besitzt keine große Haftdauer, sondern löst sich rasch wieder von seiner Bindungsstelle. Dann kann es in Kontakt mit der Acetylcholin-Esterase kommen und gespalten werden. Der ganze Vorgang (ÜberträgerstoffFreisetzung, -Wirkung, -Inaktivierung) spielt sich im Zeitraum von wenigen Millisekunden ab - eine Voraussetzung für die Steuerung rascher Bewegungen der Skelettmuskulatur. In die Gruppe der Ligand-gesteuerten Ionenkanäle gehören beispielsweise auch der Rezeptor für gammaAminobuttersäure vom Subtyp "GABAA-Rezeptor", welcher einen Ionenkanal für Chlorid-Ionen enthält (S. 408), der im ZNS vorkommende GlutamatRezeptor sowie der Serotonin-Rezeptor vom Subtyp "5-HT3-Rezeptor".
Bei Öffnung des Kanalproteins fließt mehr Na+ einwärts als K+ auswärts, weil die Innenseite der Membran im polarisierten Zustand negativ geladen ist und dies den Einstrom positiv geladener Teilchen fördert. Abb. 1 Ligand-gesteuerter Ionenkanal. Sche-x matisch vereinfachte Darstellung des nicotinischen Acetylcholinrezeptors der motorischen Endplatte
5. Seite 3.2 G-Protein gekoppelte Rezeptoren Diese Gruppe umfaßt eine Vielzahl von Rezeptoren, z.B. die Rezeptoren für Noradrenalin, Adrenalin und Dopamin, die Histamin-Rezeptoren, die muscarinischen Acetylcholin-Rezeptoren, die OpioidRezeptoren, die Prostaglandin-Rezeptoren. Das Rezeptorprotein besteht aus einem Peptidfaden (ca. 500 Aminosäuren, 60 kDa), der sich siebenfach in Form von alpha-Helices durch die PhospholipidMatrix der Zellmembran windet (Abb. 2). Die alphaHelices sind vermutlich kreisförmig angeordnet (Abb. 3, 1.) und enthalten in ihrer Mitte eine von außen zugängliche Tasche, in deren Tiefe sich die Bindungsstelle des Überträgerstoffes befindet. Die Signaltransduktion geschieht unter Vermittlung eines Guanylnucleotid-bindenden Proteins (G-Protein, Abb. 3). Dieses liegt im inneren Blatt der Phospholipid-Doppelmembran und kann sich darin seitlich (lateral) bewegen. Das G-Protein besteht aus drei Untereinheiten, alpha (45 kDa), beta (35 kDa) und gamma (7 kDa). Die alpha-Untereinheit hat im Ruhezustand Guanosindiphosphat (GDP) gebunden. Die Anlagerung des Überträgerstoffes an die spezifische Bindungsstelle verändert auf nicht näher bekannte Weise die Konformation des Rezeptorproteins in einer Art, daß dieses Kontakt mit dem
Abb. 2 G-Protein-gekoppelter Rezeptor. Transmembranale Anordnung des Peptid-Fadens. Die dritte (von unten gezählt) cytoplasmatische Schleife ist für die Kontaktaufnahme mit dem G-Protein wichtig Abb. 3 Schematische Darstellung der Mittlerfunktion des GProteins zwischen Rezeptorprotein und Effektorprotein
6. Seite G-Protein aufnehmen kann. Daraufhin löst sich GDP und statt dessen bindet sich GTP an die alphaUntereinheit. Diese trennt sich von den beiden anderen Untereinheiten des G-Proteins ab und vermag per diffusionem mit einem benachbart liegenden plasmalemmalen "Effektorprotein" in Kontakt zu kommen und dessen Funktionszustand zu verändern. Dies wird weiter unten genauer geschildert. Ist der Rezeptor weiterhin vom Überträgerstoff besetzt, kann er ein zweites GProtein aktivieren. Auf diese Weise erlaubt die Kopplung über G-Proteine eine Verstärkung des Stimulationssignals. Die alpha-Untereinheit hat auch die Eigenschaften einer GTPase. Nach Abtrennung eines Phosphorsäure-Restes vom GTP liegt GDP an der Guanylnucleotid-Bindungsstelle vor, woraufhin sich die alpha-Untereinheit vom Effektorprotein löst, wieder mit den beiden anderen Untereinheiten Kontakt aufnimmt, und der Ausgangszustand ist eingekehrt. Es gibt nicht nur verschiedene Rezeptorproteine (für die jeweiligen Überträgerstoffe), sondern auch verschiedene GProteine und verschiedene Effektorproteine. So kann die Bindung eines bestimmten Überträgerstoffes an "sein" Rezeptorprotein über ein bestimmtes GProtein an ein bestimmtes Effektorprotein weitervermittelt werden. Die Spezifität eines GProteins für einen bestimmten Rezeptor und ein bestimmtes Effektorprotein scheint in der alphaUntereinheit begründet zu sein. Effektorproteine. Ein wichtiges Effektorprotein, dessen Funktion durch G-Proteine gesteuert wird, ist die membranständige Adenylatcyclase (Abb. 4). Sie katalysiert die Bildung von cyclischem Adenosinmonophosphat. cAMP kann im Cytosol diffundieren und hat die Funktion eines intrazellulären Botenstoffes. Unter seiner Einwirkung löst sich im Enzym Proteinkinase A die regulatorische Untereinheit ab, was eine "Enthemmung" der katalytischen Untereinheit zur Folge hat. Das Enzym überträgt Phosphatreste auf Serin- oder Threonin-Reste in anderen Fermenten, wodurch sich deren enzymatische Aktivität verändert. Beispielsweise wird durch
Abb. 4 G-Protein reguliertes Effektorprotein Adenylatcyclase und dessen Wirkungen
Phosphorylierung die Lipase-Aktivität erhöht und die Lipolyse gefördert. Die Glykogen-Synthetase hingegen wird durch Phosphorylierung gehemmt. Umgekehrt wird die Glykogen-Spaltung gefördert. Auf diese Weise vermag das "Streßhormon" Adrenalin durch Bindung an beta-Rezeptoren über Vermittlung durch cAMP den Stoffwechsel des Organismus in Richtung auf vermehrte Bereitstellung von Energieträgern umzustellen. 7. Seite In den Herzmuskelzellen werden die membranständigen Calcium-Kanalproteine phosphoryliert. Dies erhöht die Neigung der Calcium-Kanäle, sich während eines Aktionspotentials zu öffnen. Es strömen vermehrt Calcium-Ionen in die Myokardzellen ein und deren Kontraktionskraft steigt. Dies ist einer der Gründe für die positiv inotrope Wirkung von Adrenalin. Experimentell läßt sich zeigen, daß eine Erregung von HistaminRezeptoren am Herzen ebenfalls über cAMP-Bildung zur Steigerung der Kontraktionskraft führen kann. Hier zeichnet sich ein biologischer Sinn dieser auf den ersten Blick sehr kompliziert anmutenden Signaltransduktion über G-Proteine ab; einerseits ist dem Organismus eine Beeinflussung der Zellfunktion über verschiedene Botenstoffe bzw. deren Rezeptoren möglich, andererseits erlaubt es die Zusammenschaltung der Stimuli auf eine gemeinsame Endstrecke (hier z.B. Aktivierung der Adenylatcyclase), danach mit einem intrazellulären Signaltransduktions-Weg auszukommen. Bisher wurde über eine Aktivierung der Adenylatcyclase gesprochen: Gs, stimulatorisch wirkend. Es ist jedoch auch eine Hemmung des Enzyms durch ein anderes G-Protein (Gi, inhibitorisch) möglich, das von anderen Rezeptoren aktiviert wird. Auf diese Weise wirkt Adenosin am Herzen kraftsenkend. Hier wird erkennbar, daß die Signaltransduktion über G-Proteine eine Verarbeitung gegensätzlich gerichteter Stimuli auf der Ebene des Effektorproteins zuläßt. Es ist einleuchtend, daß die G-Protein-vermittelte Signaltransduktion mehr Zeit in Anspruch nimmt als es beim Ligand-gesteuerten Ionenkanal der Fall ist. Der Effekt entwickelt sich im Sekundenmaßstab. Die Folgen der Aktivierung der Adenylatcyclase sind reversibel, denn cAMP wird durch das intrazelluläre Enzym Phosphodiesterase inaktiviert und die durch Proteinkinase auf Funktionsproteine übertragenen Phosphatreste werden durch Phosphatasen abgespalten. Es sei erwähnt, daß Signaltransduktionswege auch zu den Phosphatasen führen und deren Aktivität ebenfalls einer Regulation unterworfen ist. Ein anderes Effektorprotein, das über andere Rezeptoren und andere G-Proteine reguliert wird, ist die membranständige Phospholipase C (Abb. 5). Substrat für dieses Enzym stellen Phosphatidylinositol-Phospholipide dar, welche normale Bestandteile der Phospholipid-Matrix der Zellmembran sind. Phospholipase C kann aus Phosphatidylinositol das Inositol(1,4,5)triphosphat ("IP3") freisetzen, welches als intrazellulärer Botenstoff dient. Es stimuliert das endoplasmatische Retikulum zur Abgabe von Calcium-Ionen in das Cytosol und vermag so eine Drüsensekretion anzuregen oder eine Tonusentwicklung glatter Muskulatur zu fördern. Auf diesem Wege bewirken beispielsweise die muscarinischen Acetylcholin-Rezeptoren vom M3-Subtyp eine Drüsensekretion, und
alpha1-adrenerge Rezeptoren eine Tonuserhöhung glatter Muskulatur. Vom Phosphatidylinositol bleibt nach IP3-Abspaltung in der Membran das Diacylglycerin zurück. Es vermag das Enzym Proteinkinase C zu aktivieren, welches seinerseits über Phosphorylierung von Funktionsproteinen die Zellfunktion beeinflußt.
8. Seite Andere Effektorproteine, die von G-Protein gekoppelten Rezeptoren gesteuert werden, sind Ionenkanäle, besonders ein Kaliumkanal-Protein am Herzen, welches nach Stimulation der muscarinischen M2-Rezeptoren zur Öffnung angeregt wird; -Guanylatcyclase, welche cGMP bildet, das seinerseits eine Proteinkinase aktiviert; Phospholipase A2, welche z.B. für die Bildung von Prostaglandinen wichtig ist. 3.3 Rezeptoren mit Tyrosin-Kinase-Aktivität In diese Gruppe gehören der Insulin-Rezeptor und die Rezeptoren für verschiedene Wachstumsfaktoren. Die Struktur des Insulin-Rezeptors ist in Abb. 6 schematisch vereinfacht dargestellt. Es handelt sich um ein Glykoprotein aus je zwei alpha-(135 kDa) und beta-(95 kDa) Untereinheiten, die über Disulfidbrücken miteinander verbunden sind. Die extrazellulär liegenden alpha-Untereinheiten enthalten die Insulin-Bindungsstelle. Deren Besetzung verändert die Konformation der in das Zellinnere ragenden Anteile der beta-Untereinheiten, so daß an diesen eine Tyrosin-Kinase-Aktivität "angeschaltet" wird. Das Enzym überträgt Phosphatgruppen auf die Aminosäure Tyrosin in Proteinen, was eine Änderung des Funktionszustandes der Proteine zur Folge hat. Zunächst katalysiert die Tyrosin-Kinase die Phosphorylierung der beta-Untereinheiten ("Autophosphorylierung"); dies verstärkt die Enzymaktivität. Dann werden andere zelluläre 9. Seite
Abb. 5 G-Protein reguliertes Effektorprotein Phospholipase C und dessen Wirkungen
Proteine phosphoryliert. Auf diese Weise kann Insulin plasmalemmale Transportproteine (z.B. für Glucose) stimulieren, Enzymaktivitäten erhöhen und die Neusynthese von Enzymmolekülen regulieren. Besonders bei den Wachstumsfaktoren ist die Regulation der Umsetzung der Erbinformation in die Synthese von Proteinen wichtig. Die Rezeptoren mit Tyrosin-Kinase-Aktivität beeinflussen mittelbar also auch die Transkription. 3.4 DNS-Transkription regulierende Rezeptoren In diese Gruppe gehören die Rezeptoren für Steroidhormone und für das Schilddrüsenhormon. Die Rezeptorproteine sind nicht Bestandteile des Plasmalemm, sondern finden sich in Cytosol oder Zellkern. Sie regulieren die Expression von Erbinformation, also die Transkription von DNSAbschnitten in RNS, welche dann die Proteinsynthese steuert (Abb. 7). Die Rezeptorproteine bestehen aus ca. 500-1000 Aminosäuren und verfügen funktionell über zwei Regionen. Eine Region
Abb. 6 Rezeptor mit Tyrosin-KinaseAktivität. Schematisch vereinfachte Darstellung des InsulinRezeptorproteins Abb. 7 DNSTranskription regulierender Rezeptor. Schematisch vereinfachte Darstellung
10. Seite enthält die spezifische Bindungsstelle für ein bestimmtes Hormon. Dessen Bindung verändert die Struktur des Rezeptorproteins derart, daß eine Haftregion zur Anlagerung an bestimmte DNSAbschnitte freigelegt wird. Die Besetzung dieser DNS-Abschnitte steuert die Expression von Genen. Es hängt von der Art des Rezeptorproteins ab (z.B. für Cortisol oder für Geschlechtshormone), welche DNS-Abschnitte bzw. genetischen Informationen betroffen sind. Der Zeitbedarf für die Umsetzung der Rezeptorbesetzung in einen Effekt ist bei dieser Art der Signaltransduktion am größten, er liegt im Bereich von Stunden. 4. Agonisten und Antagonisten Agonisten sind Substanzen, die sich mit dem Rezeptor verbinden und eine Änderung zellulärer Eigenschaften auslösen (hohe Affinität und "intrinsic activity"); kompetitive Antagonisten verbinden sich reversibel mit denselben Rezeptoren, lösen aber keine Änderung aus (hohe Affinität, fehlende "intrinsic activity"), blockieren damit aber konzentrationsabhängig einen Teil der Rezeptoren, so daß der Agonist an Wirksamkeit verliert (z.B. Acetylcholin - Atropin, Acetylcholin - DTubocurarin, Noradrenalin - Sympatholytika, Histamin - Antihistaminika). Neben den reinen Agonisten und den reinen Antagonisten gibt es Substanzen, die nur eine schwache "intrinsic activity" besitzen und die je nach den Bedingungen agonistische oder antagonistische Eigenschaften aufweisen. Dies sei an Hand Abb. 8 erläutert. Die Substanzen A, B und C vermögen sich jeweils mit gleicher Affinität konzentrationsabhängig an die Rezeptoren anzulagern. Die Transformation der Rezeptorbesetzung in den Effekt geschieht jedoch mit unterschiedlicher Effektivität. Die Bindung von A löst den vollen Effekt aus; A hat die maximal mögliche "intrinsic activity" und ist ein Agonist. Die Bindung von C ruft keinerlei Effekt hervor; C besitzt keine "intrinsic activity", kann aber die Rezeptorbesetzung durch einen Agonisten A blockieren und ist daher ein Antagonist. Substanz B
Abb. 8 Rezeptorbesetzung und Effekt bei drei Substanzen mit unterschiedlicher "intrinsic activity", aber gleicher Affinität: A = maximale, B = mittlere, C = fehlende "intrinsic activity"
nimmt eine Mittelstellung ein. Ihre Bindung an die Rezeptoren wird nur mit der Hälfte der möglichen Effektivität bzw. "intrinsic activity" transformiert. Der bei Besetzung aller Rezeptoren bewirkte Maximaleffekt von B ist somit nur halb so groß wie der von A. Aufgrund seiner geringeren "intrinsic activity" kann B als partieller Agonist bezeichnet werden. Die Besetzung der Rezeptoren durch B verhindert die Anlagerung von A und damit die Auslösung des Effektes von A, der ja doppelt so groß wäre wie der von B. In dieser Situation wirkt B also antagonistisch gegenüber A. Anders als im Falle des Antagonisten C geht aber die Rezeptorbesetzung durch B mit einem - wenn auch nicht voll ausgeprägten - Effekt einher. Im Vergleich zu einem "richtigen" Antagonisten wird B daher auch partieller Antagonist genannt. Die Transformation oder Transduktion der Rezeptorbesetzung in den Effekt muß also nicht einem "Alles- (z.B. Substanz A) oder Nichts- (z.B. Substanz C) Gesetz" gehorchen; es ist vorstellbar, daß ein Kontinuum möglicher "intrinsic activities" existiert, dessen 11. Seite Endpunkte durch Substanzen ohne bzw. mit maximaler "intrinsic activity" gebildet werden. Die Wirkung von Substanzen, deren "intrinsic activity" innerhalb dieser Grenzpunkte liegt, kann je nach den Umständen als partiell agonistisch oder als partiell antagonistisch imponieren. Beispiele für Pharmaka, die als partielle Antagonisten aufgefaßt werden müssen, sind: einige beta-Blocker, die schwach sympathomimetische Eigenschaften besitzen (S. 105); das MorphinAntidot Nalorphin (S. 322) und einige neuere Opiate wie Pentazocin und Buprenorphin (S. 320). Neben dem kompetitiven Antagonismus lassen sich weitere Arten von Antagonismen klassifizieren: nichtkompetitiver, funktioneller und chemischer Antagonismus. Im folgenden sind die verschiedenen Formen und ihre Charakteristika kurz dargestellt (Abb. 9). Kompetitiver Antagonismus Antagonist und
Folgende Bindungsarten können bei der Anlagerung eines Wirkstoffes an die spezifische Bindungsstelle eines Rezeptorproteins beteiligt sein: elektrostatische Anziehung, d.h. IonIon-Interaktion, Ion-Dipol-Interaktion, Dipol-Dipol-Interaktion, Wasserstoffbrücken-Bindung; Van-derWaals-Bindungskräfte; hydrophobe Interaktionen. Mit Hilfe molekularbiologischer Methoden ist die Aminosäure-Sequenz einer Vielzahl von Rezeptoren aufgedeckt worden. Es gibt Vorstellungen über die räumliche Struktur der Rezeptorproteine und über die Kontaktaufnahme eines Überträgerstoffes mit bestimmten Haftpunkten der spezifischen Bindungsstelle des Rezeptorproteins. Im Dunkeln liegt jedoch noch, auf welche Weise die Bindung eines Überträgerstoffes zu einer solchen Konformationsänderung im
Agonist konkurrieren um den gleichen Rezeptor. Der Antagonist wird reversibel an dieser spezifischen Bindungsstelle angelagert und kann nach dem Massenwirkungsgesetz durch den Agonisten "verdrängt" werden. Der Ausdruck "die Verdrängung vom Rezeptor" ist zwar anschaulich, aber nicht ganz korrekt. Die Agonisten-Moleküle können nicht ohne weiteres den Antagonisten vom Bindungsort verdrängen, denn die Dissoziation des RezeptorAntagonisten-Komplexes erfolgt unabhängig von der Gegenwart der Agonisten-Moleküle. Erst nach erfolgter Dissoziation konkurriert der Agonist mit dem Antagonisten um die erneute Besetzung des jetzt freien Rezeptors. Nicht-kompetitiver Antagonismus Im Gegensatz zum kompetitiven Antagonismus werden unter dem Begriff "nicht-kompetitiv" recht unterschiedliche antagonistische Wirkungsmechanismen zusammengefaßt. Eine vermehrte Zufuhr des Agonisten kann diese Form von Antagonismen nicht überwinden. - Die Anlagerung eines antagonistisch wirksamen Pharmakon z.B. in der Umgebung des eigentlichen Bindungsareals des Rezeptors kann eine Veränderung der spezifischen Stereostruktur (Konformation) des Rezeptorproteins induzieren, so daß der Agonist nicht mehr optimal auf diese Struktur paßt und seine Wirkung abgeschwächt wird (allosterischer Antagonismus). -Der Angriffspunkt des nicht-kompetitiven Antagonisten kann auch jenseits der Agonist-Rezeptor-Ebene liegen und mit der Reaktionsfolge Rezeptor --> Reiz --> Effekt interferieren, z.B. Papaverin (S. 145). -Als nichtkompetitiv gelten aber auch Antagonismen, bei denen eine irreversible (kovalente) Bindung des Antagonisten an spezifische oder unspezifische Bindungsstellen erfolgt (z.B. organische Phosphorsäureester an der Cholinesterase). Die Phase der Anlagerung irreversibler Antagonisten kann noch kompetitiv beeinflußt werden.
Rezeptorprotein führt, daß sich ein Ionenkanal öffnet, eine Haftstelle für ein G-Protein entsteht oder eine Tyrosin-Kinase-Aktivität auftritt.
12. Seite Abb. 9 Schematische Darstellung verschiedener Antagonismus-Formen. Links: Wechselwirkung zwischen agonistischem Pharmakon (P), Rezeptor (R), Antagonist (A) und Bindungsstellen (B) außerhalb des aktiven Rezeptorzentrums. Rechts: Konzentrations-Wirkungs-Kurven des agonistischen Pharmakon in Anwesenheit steigender Konzentrationen des Antagonisten (A). Die Pfeile symbolisieren die Assoziations- und Dissoziationsgeschwindigkeiten, die Affinität zum Rezeptor entspricht dem inversen Wert der Gleichgewichtskonstanten 1/KD = k+n/k-n. Die geschlängelten Pfeile symbolisieren die Überführung der Rezeptoren- bzw. BindungsstellenBesetzung in den Effekt. Aus Gründen der Übersichtlichkeit wurden die Gleichgewichtsprodukte PR und AB bzw. AR weggelassen
13. Seite Funktioneller Antagonismus Bedingung: Agonist und Antagonist besitzen unterschiedliche zelluläre Wirkorte, die gegensätzlichen Wirkungen werden aber an ein und demselben Organ ausgelöst. Beispiel Histamin - Noradrenalin (Blutdruck). Beachte: Formal können die KonzentrationsWirkungs-Kurven bei funktionellem und nicht-kompetitivem Antagonismus identisch sein. Chemischer Antagonismus Bedingung: Die chemische Reaktion zwischen den Beteiligten (evtl. Gift und Antidot) könnte auch unabhängig vom Organismus stattfinden. Beispiel: Heparin - Protamin (Blutgerinnung), Quecksilber - Dimercaprol (Vergiftung). 5. Struktur-Wirkungs-Beziehungen
Struktur-Wirkungs-Beziehungen sind um so deutlicher darzustellen, je einfacher das Testobjekt ist. An isolierten Enzymen oder isolierten Organen lassen sich für eine große Reihe von Substanzgruppen derartige Beziehungen aufstellen. Es sei hier an die Carbaminsäure- oder b-Blocker erinnert. Bei Anwendung von Substanzen im intakten Organismus werden derartige Struktur-WirkungsBeziehungen mehr oder minder stark überlagert von zusätzlichen Prozessen, z.B. Verteilung und Abbau der betreffenden Substanzen. Für die Vorhersage der therapeutischen Eignung sind neben der erwünschten Wirkung auch die unerwünschten Effekte zu berücksichtigen. Sind letztere die Folge einer Interaktion mit anderen Wirkorten als denen für den gewünschten Effekt, so muß auch für
Die Struktur-Wirkungs-Beziehungen bauen eigentlich auf den Rezeptorvorstellungen auf; denn wenn den Rezeptoren gewisse chemische, physikochemische und physikalische Eigenschaften zugedacht werden, so muß natürlich auch gefordert werden, daß die Wirkstoffe ganz bestimmte dazu passende Strukturen besitzen. Es konnte nun tatsächlich für eine ganze Reihe von Stubstanzgruppen gezeigt werden, welche chemischen Struktureigenschaften vorliegen müssen, damit eine bestimmte Wirkung erzielt wird. Voraussagen über die biologische Wirkung einer chemischen Verbindung sind aber nur mit größter Zurückhaltung möglich, weil die Situation im Organismus so komplex ist. Ein anderes Verfahren (eine Art "degeneriertes Struktur-Wirkungs-Prinzip") wird heute sehr häufig aus kommerziellen Gründen geübt, um zu sogenannten Analogpräparaten zu gelangen: Ist eine Substanz als wirksam erkannt, so wird versucht, die nicht für die Wirkung entscheidenden Teile des Moleküls zu verändern. Beispiele für dieses Vorgehen sind Neuroleptika (irrelevante Änderung im Ringsystem und in der Seitenkette in Position 10 des Phenothiazin), Benzodiazepine, Saluretika, betaBlocker und ACE-Hemmstoffe. Neue grundlegende Erkenntnisse sind bei diesem Vorgehen kaum zu erhoffen oder nur durch Zufall zu gewinnen. 6. Dosis-Wirkungs-Kurve Die Abhängigkeit der Wirkung von der Dosis bzw. Konzentration eines Pharmakon ist eine für jede Substanz charakteristische Funktion. Diese wird in der Dosis-Wirkungs-Kurve dargestellt, aus der die drei folgenden Werte entnommen werden können: Affinität, Größe des Maximaleffektes (intrinsic activity) und Steilheit. Als Dimensionen bewähren sich häufig: Abszisse: Dosis bzw. Konzentrationen in logarithmischem Maßstab; Ordinate: Reaktion in Prozent des maximal möglichen Effektes.
diese Interaktion eine StrukturWirkungs-Analyse angestellt werden. Schließlich kann nicht ausgeschlossen werden, daß eine neue, hinsichtlich der erwünschten und unerwünschten Interaktionen "maßgeschneiderte" Substanz auch neue, zusätzliche Wechselwirkungsmöglichkeiten besitzt, beispielsweise auf das Immunsystem als Antigen wirkt. Kurz gesagt, die Struktur-Wirkungs-Analyse kann für die Strukturplanung neuer Arzneistoffe mit besseren therapeutischen Eigenschaften eine wichtige Hilfe sein, eine Testung am biologischen System (Versuch an isolierten Organen und an Tieren) wird sie jedoch nicht ersetzen können. Spezielle Probleme ergeben sich bei antimikrobiellen Wirkstoffen: Es kommt nicht nur darauf an, daß die entsprechenden Substanzen eine hohe Affinität zu irgendeinem Reaktionspartner im Stoffwechsel des Bakteriums haben, sondern sie müssen auch in dieses hineingelangen können. Die beiden Schritte erfordern sicherlich völlig unterschiedliche chemische Eigenschaften, so daß Untersuchungen am entscheidenden Reaktionspartner nichts über die therapeutische Brauchbarkeit aussagen müssen.
14. Seite Zwei charakteristische Beispiele aus der experimentellen Medizin sollen diese Abhängigkeit veranschaulichen. Abb. 10 zeigt das Ergebnis eines Versuches am isolierten Ileum des Meerschweinchens. Zwei Substanzen werden bezüglich ihrer Affinität und ihrer "intrinsic activity" verglichen. Es ergibt sich: Eine Substanz (Acetylcholin) besitzt eine höhere Affinität, d.h. sie ist in größerer Verdünnung wirksam als die andere Verbindung (Arecolin); diese hat ihrerseits eine höhere "intrinsic activity", denn der maximal mögliche Effekt ist größer. In der Abb. 11 ist eine Dosis-LetalitätsKurve dargestellt, es handelt sich um die Prüfung der akuten Toxizität von Methamphetamin an Mäusen bei zwei verschiedenen Umgebungstemperaturen. Die steil verlaufende Kurve ergibt sich aus Versuchen bei 25C. Die Dosis, bei der 50% der Tiere starben (LD50), liegt bei ca. 150 mg/kg. Bei einer Umgebungstemperatur von 30C nimmt die Giftigkeit der Substanz beträchtlich zu (LD50 bei ca. 40 mg/kg); außerdem verläuft die Kurve flacher, das heißt der Dosisbereich, in dem ein bestimmtes Ereignis erzielt wird, wird größer und damit das Eintreten der erwarteten Wirkung unsicherer. Dieses experimentelle Beispiel demonstriert außerdem, wie die Wirkung eines Pharmakon von den Umweltbedingungen abhängig sein kann. Ein Beispiel für Dosis-Wirkungs-Kurven mit unterschiedlicher Steilheit, die am Menschen gewonnen wurden, wird in der Abb. 12 gegeben. Die Beurteilung einer Konzentrations-(Dosis-)WirkungsKurve wird durch einige grundsätzliche Schwierigkeiten verkompliziert, wenn das Interesse unter dem Aspekt von Struktur-WirkungsBeziehungen auf die quantitative Interaktion zwischen Wirkstoff und Rezeptor gerichtet ist. Die erste Unsicherheit liegt darin begründet, daß die tatsächlich herrschende Konzentration des Pharmakon vor den Rezeptoren nicht exakt bekannt oder meßbar ist. In Untersuchungen am intakten Organismus ist man im allgemeinen auf Bestimmungen der Konzentration im Serum
Abb. 10 Konzentrations-WirkungsKurven von Acetylcholin (---) und Arecolin (*---*) am isolierten Ileum des Meerschweinchens. Abszisse: Molare Konzentration logarithmisch; Ordinate: Effekt in % der maximal möglichen Verkürzung Abb. 11 Dosis-Letalitäts-Kurve. Methamphet-c amin, subkutan bei männlichen Mäusen injiziert. Abszisse: Dosis in mg/kg logarithmisch; Ordinate: gestorbene Tiere, in %. Umgebungstemperatur 25C *---*, 30C --- Abb. 12 Dosis-WirkungsKurven einiger Mus- kelrelaxantien beim Menschen. Bei Patienten in chirurgisch indizierter Narkose wurde durch regelmäßige Nervenreizung die Beugemuskulatur der Finger stimuliert und die muskuläre Kraftentwicklung gemessen. Ordinate: Hemmung der Kontraktionskraft in % des Kontrollwertes vor Gabe eines Muskelrelaxans, Abszisse: verabreichte Dosis in mg/kg. Die vier nicht-depolarisierenden Pharmaka Pancuronium, Alcuronium, DTubocurarin und Gallamin sind unterschiedlich stark wirksam (s. die ED50-Werte). Das depolarisierende Muskelrelaxans Suxamethonium besitzt eine flachere Dosis-WirkungsKurve. (Ergebnisse aus der Abteilung für Anästhesiologie der Universität Kiel)
angewiesen und nimmt stillschweigend an, daß dieselbe Konzentration auch vor den Rezeptoren in der Biophase (S. 20) herrsche. Dies ist aber aus naheliegenden Gründen meistens nicht der Fall. Auch bei Untersu15. Seite chungen an isolierten Organen, einer Standardmethode der Pharmakologie, muß die Konzentration, die im Inkubationsmedium herrscht, nicht derjenigen in der Biophase gleichen. - Ein viel schwerwiegenderes Problem ergibt sich daraus, daß die Interaktion des Pharmakon mit dem Rezeptor nicht direkt gemessen werden kann, sondern nur eine Folgereaktion, z.B. eine Muskelverkürzung (Abb. 10 und 50, S. 75), die Verminderung einer Muskelzuckung (Abb. 12) oder die Änderung einer Drüsensekretion. Zwischen der Besetzung der Rezeptoren durch einen Wirkstoff und dem Effekt liegt meistens eine Reihe von Folgeprozessen (vgl. S. 21). Jeder dieser Einzelprozesse hängt von den vorangehenden Prozessen ab; durch welche mathematische Funktion ihre Verknüpfung beschrieben werden kann, ist häufig unbekannt. Jedenfalls wäre eine lineare Verknüpfung eine Ausnahme. Daraus ergibt sich dann, daß die Effektkurve die Resultante all dieser Prozesse darstellt und daß sie damit kaum quantitative Rückschlüsse auf die Pharmakon-RezeptorInteraktion zuläßt, sondern lediglich empirischbeschreibenden Charakter besitzt. Therapeutische Breite Die therapeutische Breite bedeutet den Abstand zwischen der Dosis für den gewünschten Effekt und der Dosis für eine toxische Wirkung. Je größer dieser "Sicherheitsabstand", desto geringer ist die Gefährdung des Patienten. Die Probleme, die bei der Beurteilung eines Pharmakon bezüglich der therapeutischen Breite und beim Vergleich zweier Substanzen auftreten, werden im folgenden an einem Beispiel (Abb. 13) erörtert. Die Kurven I und II zeigen Konzentrations-WirkungsKurven zweier Substanzen (A und B), die beide dieselbe ED50 von 10-7 g/ml besitzen. Unter ED50
Abb.13 Graphische Darstellung von Konzentrations-Wirkungs-Kurven bzw. Konzentrations-Letalitäts-Kurven. Abszisse: Konzentrationen (g/ml) in logarithmischem Maßstab, Ordinaten: Wirkung bzw. Anzahl der Todesfälle in % der maximal möglichen. Mit Kreuzen sind die ED75 und LD25 markiert. Kurven I und III entsprechen Substanz A, Kurven II und IV Substanz B
(Effektivdosis 50%) versteht man die Dosis (oder Konzentration), die zu einer Reaktion führt, die 50% der maximalen beträgt oder bei der in 50% der Fälle der erwartete Effekt eintritt. So wertvoll diese Größe für den Vergleich von Substanzen ist, so sagt sie doch nichts über die Neigung der Kurve aus. Obwohl die Kurven I und II dieselbe ED50 aufweisen, fällt die Beurteilung der Substanzen A und B unterschiedlich aus, wenn ihre Letalitätskurven mit in die Betrachtung einbezogen werden. Die Kurve III entspricht wie Kurve I der Substanz A, die LD50 beträgt 10-4 g/ml. Unter LD50 (Dosis letalis 50%) wird die Dosis (Konzentration) verstanden, bei der 50% der Versuchstiere sterben. Die Substanz A zeichnet sich dadurch aus, daß eine kleine Zunahme der Konzentration bereits eine außerordentliche Zunahme der Reaktion bzw. der Letalität mit sich bringt (steile Dosis-Wirkungs- bzw. Dosis-LetalitätsKurve). Die Substanz B verhält sich anders, ebenso wie die Dosis-Wirkungs-Kurve verläuft die Letalitätskurve (IV) sehr flach, eine Zunahme der Konzentration ruft nur eine geringe Zunahme der Wirksamkeit bzw. Letalität hervor, die LD50 gleicht aber der von Substanz A. Die Bedeutung von steilen oder flachen Abhängigkeiten wird sofort klar, wenn man sich in dem Diagramm ansieht, welche Verhältnisse vorliegen, wenn eine maximale Reaktion mit Substanz A oder
16. Seite Substanz B ausgelöst werden soll. Eine 100%ige Wirkung benötigt von der Substanz A eine Konzentration von etwa 3 * 10-7, die minimale letale Dosis (LD10) liegt bei etwa 3 * 10-5 g/ml. Es ist also ein Sicherheitsabstand von zwei Zehnerpotenzen vorhanden. Für die Substanz B ergibt sich für die maximale Wirkung eine Konzentration von 10-5 g/ml, das entspricht aber schon einer LD20: will man den maximalen Effekt erzwingen, werden 20% der Versuchstiere sterben! Ohne Gefährdung der Tiere ist also mit Substanz B keine maximale Wirkung zu erzielen. Was hier aus einem Tierversuch heraus erläutert ist, gilt natürlich mit besonderem Nachdruck für die Pharmakotherapie: Nur die Substanz A wäre als Heilmittel geeignet (genügende therapeutische Breite!). Quantitative Maßzahlen für die therapeutische Breite, die aus Tierversuchen gewonnen werden, ergeben sich als Quotienten aus Punkten der Letalitäts- und der Dosis-WirkungsKurve. So wird der therapeutische Index häufig definiert als Th.I. = LD50 ED50 ; je größer der Wert, das heißt, je weiter die Kurven voneinander entfernt, um so größer die therapeutische Breite. Dieses Maß hat aber einen großen Nachteil; denn es gibt die Verhältnisse nur richtig wieder, wenn alle Kurven parallel verlaufen. Sobald aber Unterschiede in der Steilheit vorhanden sind, ist der so definierte Th. I. kein Maß mehr für die therapeutische Breite, wie aus unserem obigen Beispiel mit den Substanzen A und B hervorgeht: Beide Substanzen haben denselben therapeutischen Index, was zu einem glatten Fehlschluß verleitet. Beim Vergleich von Substanzen mit unterschiedlich geneigten Abhängigkeitskurven trifft ein anderes Maß sehr viel besser die tatsächlichen Verhältnisse. Die Zusammenstellung der Werte aus unserem Beispiel möge dies verdeutlichen (Tab. 1). Da aus experimentellen Gründen der LD10 und der ED90 eine größere Unsicherheit anhaftet als der LD25 und der ED75, ist der Quotient LD25/ED75 vielleicht die günstigste Möglichkeit; jedenfalls ergibt der Quotient
An dieser Stelle sei noch auf einen Zusammenhang hingewiesen, der sich zwar zwanglos aus der "therapeutischen Breite" ergibt, aber doch, vor allem in der Arzneimittelreklame, immer wieder übersehen wird: Es interessiert für die Therapie nicht die absolute Wirksamkeit (Dosis in g oder mg) einer Substanz, sondern nur die therapeutische Breite. Deshalb ist die Aussage: "Die neue Substanz X ist 2mal so wirksam wie das bisherige Medikament Y!" völlig uninteressant, entscheidend wäre die Feststellung: "die neue Substanz X hat eine 2fach größere therapeutische Breite als das bisherige Medikament Y!"
LD50/ED50 einfach eine falsche Antwort, da die Substanzen A und B denselben Quotienten bekommen. Während bei Tierversuchen die therapeutische Breite auf die Letalitätskurve bezogen werden kann, wird man sich in der klinischen Therapie auf die Dosis-Toxizitäts-Kurve (bedeutungsvolle Nebenwirkungen!) beziehen, die formal ein ebenso gutes Bezugssystem bietet wie die Letalitätskurve. 7. Stereospezifität der Arzneistoff-Wirkung Voraussetzung für eine gezielte Arzneistoff-Wirkung ist die bevorzugte Anlagerung einer Substanz an einen bestimmten molekularen Reaktionspartner bzw. Rezeptor. Die besondere Affinität eines Pharmakon zu "seinem" Rezeptor bedeutet, daß eine sehr gute 17. Seite Paßform oder Komplementarität zwischen beiden Partnern besteht. Aus diesem Grunde besitzen stereoisomere Substanzen, in denen die einzelnen Atome zwar gegenseitig gleich verknüpft, aber andersartig räumlich angeordnet sind, eine unterschiedliche Komplementarität zu Wirkorten und damit unterschiedliche pharmakologische Eigenschaften. Eine für die Arzneimitteltherapie wichtige Form der Stereoisomerie ist die Enantiomerie. Sie liegt vor, wenn die räumliche Struktur zweier Substanzen - der beiden Enantiomere - so beschaffen ist, daß sie zueinander spiegelbildlich aufgebaut sind und daß sich die beiden Spiegelbilder nicht zur Deckung bringen lassen. Meist beruht die Enantiomerie darauf, daß in einem Molekül ein sog. asymmetrisches Kohlenstoff-Atom vorhanden ist, welches vier verschiedene Substituenten trägt. In Abb. 14a ist ein solches Enantiomeren-Paar schematisch dargestellt. Die Abstände eines bestimmten Atoms zu den benachbarten Atomen ist in beiden Enantiomeren identisch. Daher gleichen sich die Enantiomere in nahezu allen chemischen und physikalischen Eigenschaften. Sie unterscheiden sich jedoch in ihrer optischen Aktivität, denn sie drehen die Polarisationsebene von polarisiertem Licht in
Abb. 14a Stereoselektivität der Rezeptorbesetzung. Nur eines der beiden Enantiomere weist die notwendige Komplementarität zum Rezeptor-Areal auf Abb. 14b Enantiomere des Noradrenalin, die linksdrehende Form ist wesentlich wirksamer Ein Beispiel mit extrem unterschiedlicher Wirksamkeit von zwei Enantiomeren ist das Cholinolytikum Benzetimid. Das rechtsdrehende Enantiomer (Dexetimid) wirkt Atropin-artig und besitzt eine Affinität zu den Muscarinartigen Acetylcholin-Rezeptoren, die 3000fach höher ist als die der linksdrehenden Form (Levetimid).
entgegengesetzter Richtung. Das polarisierte Licht wird von der (+)-Form nach rechts, von der (-)-Form nach links gedreht. Unabhängig von der Richtung der Ablenkung polarisierten Lichtes können die beiden Enantiomere auch mit Hilfe von zwei Klassifikationssystemen beschrieben werden. Die Zuordnung kann im Vergleich mit der Bezugssubstanz D- bzw. L-Glycerinaldehyd in die Dbzw. L-Reihe erfolgen. Unter Berücksichtigung der Anordnung der Substituenten am asymmetrischen CAtom sowie ihrer Ordnungszahlen ist eine Einteilung nach dem R-S-System möglich. Bei der chemischen Synthese einer Substanz mit asymmetrischem CAtom aus nicht chiralen Vorstufen entsteht meist ein Gemisch (Racemat), in dem die Enantiomere in einem Mengenverhältnis von 1:1 enthalten sind und das dementsprechend das polarisierte Licht nicht dreht. Die Auftrennung der Enantiomere erfordert wegen ihrer physikochemischen Gleichheit einen hohen technischen Aufwand. Daher liegen chemisch synthetisierte Pharmaka mit asymmetrischen CAtomen in den pharmazeutischen Zubereitungen meist als Racemat vor (z.B. beta-Blocker, orale Antikoagulantien, Säureantiphlogistika etc.). In der Natur erfolgen die enzymatisch gesteuerten Synthesen stereoselektiv, so daß nur eines der beiden möglichen Enantiomere entsteht (z.B. (-),D,RAdrenalin, (-),L, S-Hyoscyamin). Befindet sich das asymmetrische Zentrum eines Pharmakon-Moleküls in dem Bereich, der sich an den Rezeptor anlagert, und sind an der Bindung drei Gruppen beteiligt, so besitzt nur eines der Enantiomere die optimale Komplementarität zum Rezeptor. Dies ist in Abb. 14a illustriert. So ist z.B. im Falle des beta-Blockers Propranolol die (-)-Form ca. 100fach stärker wirksam als die (+)-Form. Für den beta-Rezeptorblockierenden Effekt der pharmazeutischen Zubereitungsformen, die Racemate darstellen, ist also nur die Hälfte der zugeführten Substanzmenge verantwortlich. Neben der Bindung an betaRezeptoren lagert sich Propranolol auch unspezifisch in Zellmembranen ein, was bei hohen Dosierungen z.B. zu Störungen der
18. Seite Herzfunktion führen kann. Für die Einlagerung in Zellmembranen ist aber keine besondere Paßform erforderlich, so daß hier (-)- und (+)-Form gleich wirksam sind. Die an dem gewünschten therapeutischen Effekt (beta-Blockade) unbeteiligte (+)-Form ist also pharmakologisch durchaus nicht inert, sondern trägt zu den unerwünschten Wirkungen bei. Die unterschiedliche räumliche Struktur beeinflußt auch die Komplementarität zu Arzneistoff-abbauenden Enzymen, so daß die metabolische Umwandlung von Enantiomeren stereoselektiv auf verschiedenen Wegen erfolgen kann. So wird das (wirksamere) (-),S-Enantiomer des oralen Antikoagulans Warfarin in der Leber vorwiegend am Cumarin-Ring, das (+),R-Enantiomer an der Seitenkette umgebaut; dabei erfolgt die Ausscheidung der S-Form rascher als die der RForm. Bemerkenswert ist auch, daß ein anderes zusätzlich gegebenes Pharmakon mit unterschiedlicher Wirksamkeit in den Abbau beider Enantiomere einzugreifen vermag. Diese Beispiele machen deutlich, daß die Enantiomere einer Substanz sowohl in ihren pharmakodynamischen wie auch in ihren pharmakokinetischen Eigenschaften verschieden sein können. Die Verabreichung eines Racemates stellt also eigentlich die Gabe zweier unterschiedlicher Wirkstoffe, nämlich der beiden Enantiomere, dar und gleicht damit der Anwendung eines Kombinationspräparates. Selbst wenn das eine Enantiomer pharmakologisch völlig unwirksam ist, so stellt doch seine Zufuhr ein unnötiges Einbringen einer Fremdsubstanz in den Organismus dar. 8. Biologische Streuung Wenn beim wiederholten Messen ein und desselben Vorganges die Meßwerte nicht identisch, sondern um einen Mittelpunkt herum gruppiert sind, so wird diese Erscheinung Streuung genannt. Der dazu errechnete Mittelwert ist "unscharf", er weist eine Unsicherheit auf, als deren quantitatives Maß die Varianz, die Standardabweichung s oder der Standardfehler des Mittelwertes sx 1angegeben werden können. Dieses einfache Verfahren ist
"x2 n - 1 = s2 = Varianz, sx = s ää-À 0(n ,x= Abweichung des einzelnen Meßwertes x vom Mittelwert x 1 n= Anzahl der einzelnen Meßwerte "x2= Summe der Abweichungsquadrate s = Standardabweichung sx 1= Standardfehler des Mittelwertes
allerdings nur zulässig, wenn bestimmte Voraussetzungen gegeben sind, wie eine genügend große Anzahl von Meßwerten und die Kenntnis der Normalverteilung. Eine eigene Disziplin, die Biostatistik, widmet sich der Erarbeitung von Verfahren, die auf den speziellen biologischen Fall anwendbar sind, um die Relevanz eines Ergebnisses zu prüfen. Die Biologie und damit auch die Medizin und im speziellen Fall die experimentelle und klinische Pharmakologie stehen nun vor einer anderen Situation als die klassischen naturwissenschaftlichen Fächer. In diesen gilt, daß die Streuung ausschließlich bedingt wird durch den Meßvorgang! In der Biologie ist diese Streuung natürlich auch vorhanden, aber klein im Verhältnis zu der Streuung, die dadurch entsteht, daß die Biologie es ausschließlich mit Individuen zu tun hat. Die Unterschiede zwischen den einzelnen Individuen werden immer größer, je differenzierter eine Spezies ist, entsprechend auch die biologische Streuung. Zum Teil sind die Unterschiede 19. Seite zwischen den Individuen genetisch bedingt, zum Teil durch die Umweltbedingungen erzeugt. Den Extremwert erreicht die Streuung beim Menschen, dessen physische und psychische Individualisierung am weitesten fortgeschritten scheint. Wie unterschiedlich die Reaktionen auf ein und dasselbe "Pharmakon" sein können, mag eine alltägliche Beobachtung zeigen: Ein Nichtraucher kann "krank" werden, wenn er nur kurze Zeit in einem Raum verweilen muß, in dem geraucht wird, während ein anderer Mensch "krank" wird, wenn er nicht mindestens 60 Zigaretten pro Tag "inhalieren" kann! Die große biologische Streuung, mit der es die experimentelle und in noch stärkerem Ausmaß die klinische Pharmakologie zu tun hat, stellt eine außerordentliche experimentelle Belastung dar: Ein einzelner Versuch oder eine einzelne klinische Beobachtung hat keine beweisende Bedeutung, sondern erst statistisches Vorgehen kann zu reproduzierbaren und damit gesicherten Ergebnissen führen! Auf der anderen Seite soll hier nicht eintönig statistischer Methodik
Jedoch ist man geneigt, den Ausspruch des Physikers Rutherford sinngemäß auf die Pharmakologie und Therapie zu übertragen: "Wenn Sie zur Sicherung Ihres Versuchsergebnisses Statistik benötigen, machen Sie lieber einen besseren Versuch."
das Wort geredet werden. Die Einzelbeobachtung ist wichtig, zur Sicherung bedarf es aber immer einer Mehrzahl von Versuchen bzw. Beobachtungen unter identischen Bedingungen (Kontrollierte klinische Untersuchung von Arzneimitteln, S. 51). Ein besonders schwieriges Problem ergibt sich immer dann in der Pharmakologie und vor allem in der Therapie, wenn nur ein marginaler Effekt zu beobachten ist. Dann müssen im letzteren Fall Untersuchungen an einer sehr großen Anzahl von Patienten vorgenommen werden, um zu statistisch gesicherten Aussagen zu kommen (im Amerikanischen als "Megatrials" apostrophiert). Derartige Arzneimittelprüfungen sind dann nicht mehr an einer einzelnen Klinik, sondern nur noch im Verbund vieler Krankenhäuser durchzuführen. Häufig muß die Beobachtung dann über längere Zeiträume ausgedehnt werden. Daraus ergeben sich große organisatorische Probleme, die, wenn sie nicht optimal gelöst werden können, erheblich zur Streuung der Ergebnisse und damit zur Unsicherheit beitragen. Ein typisches Beispiel für die Untersuchung eines marginalen Effektes sei hier konstruiert: Es soll geprüft werden, ob das Pharmakon X die Re-Infarkt-Häufigkeit vermindert. Dazu werden 10000 ausgesuchte Infarkt-Patienten für 3 Jahre in die Beobachtung einbezogen. Die Hälfte von ihnen, also 5000 erhalten das Verum X als Tablette, die andere Hälfte ein Placebo, das gleichartig aussieht. Nach 3jähriger Beobachtungszeit ergibt sich folgendes: 1. Von den jeweils 5000 Patienten pro Gruppe sind annähernd 1000 Patienten ausgefallen (Tod aus unabhängigen Gründen, verzogen, mangelnde Zuverlässigkeit, starke Nebenwirkungen); 2. In der Placebo-(Kontroll-)Gruppe haben in 3 Jahren 10% einen Re-Infarkt erlitten, das sind 400 Patienten; 3. In der Verum-Gruppe ist das Ergebnis statistisch gesichert um 15% besser, d.h. es sind nur 340 ReInfarkte vorgekommen. - Als Ergebnis ergibt sich also: 60 Patienten von den anfänglichen 5000 Infarkt-Kranken können vor einem Re-Infarkt bewahrt werden, wenn 5000, später 4000 Patienten das Verum X einnehmen. Das heißt aber auch, daß 3940 Patienten das Verum X
unnötig schlucken, denn entweder hätten sie sowieso keinen Re-Infarkt bekommen, oder sie erleiden doch einen zweiten Infarkt.
20. Seite Zwei Fragen bleiben bei einem derartigen Ergebnis offen: 1. Wie viele Nebenwirkungen des Verum X und des Placebo müssen für Jahre von vielen Menschen in Kauf genommen werden in Abwägung gegen ein günstiges Ereignis, das nur wenige betrifft, und 2.hätte dieses marginale Ergebnis auch mit einfacheren Maßnahmen erreicht werden können, wie gesündere Diät, Gewichtsreduktion, mehr körperliche Bewegung (Anschaffung eines lauffreudigen Hundes), weniger Genußgifte etc.? 9. Pharmakokinetik Vorbemerkung Wird ein Pharmakon zugeführt, ergibt sich ein bestimmter zeitlicher Verlauf, mit dem sein Effekt eintritt und später wieder abklingt. Der Verlauf der Wirkung kann bedingt sein durch eine entsprechende Änderung der PharmakonKonzentration im Körper, muß es aber nicht. Drei kinetische Vorgänge können den zeitlichen Ablauf der Pharmakon-Wirkung prägen: Pharmakokinetik, Rezeptorkinetik und Transformationskinetik (Tab. 2). Die Vorgänge, die nach Gabe eines Medikamentes ablaufen und die zeitlichen Änderungen seiner Konzentration in der Biophase bestimmen, werden unter dem Begriff der Pharmakokinetik zusammengefaßt. Als Biophase wird der Raum bezeichnet, von dem aus Pharmaka direkt mit ihren Bindungsstellen reagieren können. Die Biophase kann Teil des extrazellulären Raumes sein, z.B. für D-Tubocurarin der synaptische Spalt der motorischen Endplatte, oder im Cytosol eines Mikroorganismus anzusiedeln sein, z.B. für Trimethoprim als einem Hemmstoff der Dihydrofolsäure-Reduktase. Die Interaktion von Pharmaka aus der Biophase heraus mit den Bindungsstellen unterliegt verschiedenen Gesetzmäßigkeiten (Rezeptorkinetik), je nachdem um welche Art von Bindungsstellen es sich handelt: hochspezifische Bindungsstellen (Rezeptoren) oder z.B. Orte unspezifischer Adsorption. Wenn die
1 Affinität = KD = k-1 k+1
Wechselwirkung zwischen Pharmakon und Bindungsstellen langsamer abläuft als der Aufbau der Wirkkonzentration in der Biophase, wird diese Interaktion zum geschwindigkeitsbegrenzenden Schritt. Dies wird besonders dann der Fall sein, wenn die Konzentration in der Biophase sehr schnell ansteigt (z.B. nach intravenöser Bolus-Injektion). Im übrigen besteht kein Zusammenhang zwischen einer Affinität zum Rezeptor und der Geschwindigkeit eines Bindung-Prozesses. Die Affinität ist umgekehrt proportional zur Dissoziationskonstanten (KD), die wiederum dem Quotienten (k-1/k+1) aus der Dissoziationsgeschwindigkeitskonstanten k-1 und der Assoziationsgeschwindigkeitskonstanten k+1 entspricht. Also können gleiche Affinitäten resultieren, wenn beide Geschwindigkeitskonstanten sehr hoch oder beide sehr niedrig sind. Beispiele für zwei Substanzen mit vergleichbarer Affinität beim Menschen, aber sehr unterschiedlichen Geschwindigkeitskonstanten sind Digitoxin, das sehr langsam assoziiert und dissoziiert, und Atropin, das eine hohe Wechselzahl am Rezeptor aufweist. 21. Seite Im Anschluß an die Bindung der Pharmaka an die spezifischen oder unspezifischen Bindungsorte erfolgt die Umsetzung in den biologischen Effekt: Transformationskinetik. Die Transformation (=Transduktion) kann zeitlich schnell und scheinbar unmittelbar erfolgen, so z.B. der Anstieg der Ionenpermeabilität der Endplattenmembran nach Bindung von Acetylcholin an die nicotinischen AcetylcholinRezeptoren, sie benötigt aber häufig eine Reihe von Schritten oder kann auch ein recht langsamer Prozeß sein. Ein Beispiel hierfür ist die Wirkung von Steroidhormonen auf die Eiweiß-Synthese. In diesen Fällen läuft die Transformation langsamer ab als die zwei vorgeschalteten kinetischen Prozesse und wird für den Zeitverlauf des Effektes bestimmend. Eine Zusammenstellung der Prozesse und Faktoren, welche den Zeitverlauf der Arzneistoff-Wirkung beeinflussen, gibt Abb. 15. Abgesehen von den topischen Applikationen von Pharmaka soll in der
Abb. 15 Schematische Darstellung der prinzipiellen kinetischen Vorgänge, die die Geschwindigkeit eines pharmakologischen Effektes nach Gabe einesArzneimittels bestimmen können
Regel ein Arzneimittel mit dem arteriellen Blut im Organismus verteilt werden, um seine Zielorgane zu erreichen. Zwei prinzipielle Wege der Applikation stehen zur Verfügung: die orale Gabe und die parenterale Applikation. Es erscheint notwendig, sich den Weg eines Wirkstoffes nach oraler oder parenteraler Gabe klar zu machen. Nach oraler Einnahme muß ein Pharmakon im Regelfall von der gastrointestinalen Schleimhaut resorbiert werden. Die Drainage des Blutes aus diesem Gebiet erfolgt über die Pfortader, deren zweites Kapillargebiet in der Leber eine erhebliche Vergrößerung des Gefäßquerschnittes mit sich bringt, d.h. das Blut umfließt die Leberzellen sehr langsam, so daß ein intensiver Stoffaustausch möglich wird. Ein mehr oder minder großer Anteil des resorbierten Arzneimittels kann somit abgefangen werden (Verlust bei der 1. Leberpassage, ein sogenannter "first pass effect"). Anschließend fließt das Blut über das rechte Herz in die Lunge, wo aufgrund der Kapillarisation ein intensiver Kontakt mit den Zellen des Lungengewebes auftritt. Hier kann wiederum ein Teil der enteral resorbierten Arzneimittelmenge hängenbleiben, zumal die Lunge eine hohe Bindungskapazität für amphiphile und lipophile Substanzen besitzt. Erst wenn die Lunge passiert ist, gelangt der Rest der Pharmakon-Moleküle über das linke Herz in den großen Kreislauf und kann sich verteilen. Der Vorgang, daß ein Anteil einer enteral resorbierten Pharmakon-Menge vor Erreichen des großen Kreislaufs durch Leber und Lunge abgefangen wird, kann konsequenterweise als präsystemische Elimination bezeichnet werden. Bei der intravenösen Injektion wird zwar das Pharmakon direkt in das Blut gebracht, aber dieses hat vor Erreichen des großen Kreislaufs ebenfalls die Lunge zu passieren. Je nach den physikochemischen Eigenschaften des Wirkstoffes wird wiederum ein mehr oder minder großer Anteil abgefangen, so daß nach intravenöser (und subkutaner oder intramuskulärer) Injektion, aber auch nach bukkaler oder rektaler Resorption, ebenfalls mit einer präsystemischen Elimination gerechnet werden muß. Bei schnellem Anfluten eines Arzneimittels, wie nach intravenöser Bolus-Injektion, kann die Lunge als Puffer wirken und die nachfolgenden Organe, so
die Herzmuskulatur, die nur über den Koronarkreislauf direkt erreicht wird, vor zu hohen Konzentrationsspitzen schützen.
22. Seite Die Pharmakokinetik ist also der Zweig der Pharmakologie, der sich mit den zeitlichen Änderungen der Pharmakon-Konzentrationen in den verschiedenen Kompartimenten des Organismus befaßt. Da die Stärke der Wirkung im allgemeinen von der Wirkstoff-Konzentration abhängt, ist das Wissen um die Konzentration eines Pharmakon am Wirkort von großer Bedeutung. Vielfach ist es eine Frage der Pharmakon-Konzentration, ob der gewünschte Effekt zustande kommt oder ob gar toxische Erscheinungen auftreten. Die Konzentration in der Biophase ist jedoch meist nicht erfaßbar; aber diese ist häufig der Konzentration im Blutplasma äquivalent, und so wird meist "der Blutspiegel" eines Pharmakon gemessen. Seinen zeitlichen Veränderungen liegen die Vorgänge Resorption, Verteilung und Elimination zugrunde. Diese Vorgänge zeigen immer wieder, daß der Arzneistoff auf Zellbarrieren trifft, sei es die Darmschleimhaut, das Kapillarendothel oder die Nierentubuluszelle. Für das pharmakokinetische Verhalten des Stoffes ist es wichtig, ob er diese Barrieren zu überwinden vermag. Die Grundlage jeder zellulären Barriere stellt die Phospholipid-Matrix des Plasmalemm dar. In der Phospholipid-Doppelschicht sind die Phospholipid-Moleküle (Abb. 16) so angeordnet, daß ihre apolaren Fettsäure-Reste in das Innere der Membran weisen. Die Fähigkeit eines polaren Stoffes, in das hydrophobe Innere einzudringen, ist außerordentlich gering. Diese Barrierefunktion der Phospholipid-Doppelmembran gegenüber geladenen Teilchen bildet die Grundlage dafür, daß im Zellinneren andere Ionenkonzentrationen aufrechterhalten werden können als im Extrazellulärraum. Analog können Arzneistoffe, die eine ständige Ladung tragen, Zellmembranen nur schlecht passieren (Abb. 17). Für "physiologische" polare Teilchen stehen Transport-Proteine in der Zellmembran bereit, so beispielsweise für Glucose entsprechende "carrier" im Plasmalemm der Darmepithelzellen und des Endothels der Hirngefäße. Bestimmte polare Pharmaka können Transporteinrichtungen nutzen und sind
Abb. 16 Aufbau des Phospholipids Phospha- tidylcholin (Lecithin) aus polarer Kopfgruppe und apolaren Fettsäureketten
dementsprechend trotz ihrer Polarität gut membrangängig, beispielsweise das Anti-ParkinsonMittel L-Dopa, welches AminosäureTransportproteine benutzt. 9.1 Applikation und Resorption Ein Pharmakon kann nur dann wirken, wenn es an den eigentlichen Wirkort gelangt, der ja in den allerseltensten Fällen an der Körperoberfläche gelegen und damit direkt zugänglich ist. Das Pharmakon muß daher in den Körper eindringen, es muß resorbiert werden. Resorption (im angloamerikanischen Sprachgebrauch "absorption") kann definiert werden als Aufnahme eines Arzneistoffes vom Applikationsort in die Blutbahn. Resorption spielt immer dann eine Rolle, wenn das Pharmakon nicht direkt in die Blutbahn injiziert wird. Sie beruht auf den physikali23. Seite schen Prozessen der Diffusion und der Verteilung, gelegentlich auch auf dem Transport mittels eines Transportproteins. Die Resorptionsgeschwindigkeit entspricht der Aufnahme an Substanzmenge pro Zeiteinheit. Sie hängt vom Applikationsort, der Zubereitungsform des Mittels und den physikochemischen Eigenschaften des Pharmakon ab. Die Resorption des einzelnen Wirkstoff-Moleküls gilt dann als abgeschlossen, wenn es die Blutbahn erreicht hat. Auch bei lokaler Applikation muß der Wirkstoff vom Ort der Auftragung auf Haut oder Schleimhaut zum tiefergelegenen Wirkort gelangen. Hier bezeichnet der Begriff Resorption das Vordringen zum Wirkort. Folgende Faktoren begünstigen die Resorption: geringe Molekülgröße, mangelnde Polarität, gute Fettlöslichkeit, starke Durchblutung und gute Permeabilitätsverhältnisse an der Applikationsstelle. Der Begriff Resorptionsquote wird meist in bezug auf die Aufnahme aus dem Darm verwendet. Resorptionsquote in Prozent = resorbierte Substanzmenge * 100 zur Resorption verfügbare Substanzmenge Beispiele dafür, daß eine Resorption auch bei lokaler Therapie ablaufen muß, ehe die lokale Wirkung eintritt, geben die Lokalanästhetika,
Abb. 17 Barrierefunktion der Phospholipid-Doppelmembran gegenüber polaren Substanzen. Bei Atropin besteht ein Dissoziationsgleichgewicht zwischen geladener Form und ungeladener Form; die unpolare Form kann durch die Membran diffundieren, im wässrigen Milieu stellt sich wieder das Dissoziationsgleichgewicht ein. Das Atropin-Derivat Ipratropium enthält einen ständig positiv geladenen Stickstoff, es ist deshalb nur schlecht membrangängig. Vorteil: Ipratropium überwindet die Blut-Hirn-Schranke nicht; Nachteil: bei oraler Zufuhr wird aus dem Darm nur ein Bruchteil der zugeführten Menge in den Körper aufgenommen
die Schleimhaut-abschwellenden Sympathomimetika, die durch Inhalation applizierten roncholytika usw. In diesen Fällen müssen die Pharmaka von der Oberfläche bis zu den sensiblen Rezeptoren, zu der Gefäßmuskulatur oder zu den glatten Bronchialmuskeln gelangen.
24. Seite Applikationsarten a) Lokale Applikation Die lokale Therapie ist dadurch gekennzeichnet, daß die PharmakonKonzentration nur im Bereich des Applikationsortes ausreichend hoch ist, um eine Wirkung auszuüben. Die Möglichkeit einer lokalen Therapie beschränkt sich nicht nur auf die äußere Haut, sondern läßt sich wesentlich erweitern. Die Inhalation eines Broncholytikum, die orale Gabe von Kohle zur Adsorption von Giften im Darm, die lokale Applikation eines Chemotherapeutikum bei infektiöser Vaginitis oder die Injektion eines Glucocorticoid in ein Gelenk sind Beispiele für eine lokale Therapie. Die aufgenommene Menge gelangt vom Wirkort zwar auch in die Blutbahn, aber sie ist meist zu gering, als daß sich im Gesamtorganismus eine wirksame Konzentration ergeben könnte. Die Systemwirkungen sind daher bei der lokalen Therapie im allgemeinen zu vernachlässigen. Damit zeichnet sich diese Applikationsart durch eine große therapeutische Breite bezüglich systemischer Wirkungen aus, sie hat jedoch auch Nachteile (z.B. leichte Allergisierung bei Aufbringen von Substanzen direkt auf Haut und Schleimhäute). b) Systemische Applikation Bei diesem Vorgehen soll die Substanz in die Blutbahn gelangen, um so ihren Wirkort erreichen zu können. Die Substanz kann über den Darm (enteral) oder über andere Applikationsorte zugeführt werden. Unter parenteraler Zufuhr wird meist die Darreichung mittels Injektion verstanden. Der Darm wird auch umgangen bei Zufuhr mittels Inhalation oder über die Haut (transkutane Applikation). Orale Applikation Die häufigste Applikationsform ist die orale Zufuhr eines Medikamentes. Die gastrointestinale Resorption (Abb. 18) ist prinzipiell abhängig von - den physikochemischen Eigenschaften des Pharmakon-Moleküls wie Größe, Löslichkeit, bei Säuren und Basen Grad der
Abb. 18 Schematische Darstellung des Darmepithels. Die Zellen sind untereinander mittels gürtelförmiger Zonulae occludentes ("tight junctions") verbunden. Deren hypothetischer Aufbau ist oben in Vergrößerung gezeigt; auch hier ist die kontinuierliche Phospholipid-Barriere gewahrt
Dissoziation, "Paßform" für einen physiologischen Transport-Mechanismus usw.; -der Form der Arzneimittelzubereitung (Lösung, Pulver, Tablette, Dragee) und deren Eigenschaften wie Korngröße der Präparation, Zerfallgeschwindigkeit der Zubereitung, Zustand der Tabletten- bzw. Dragee-Grundmasse usw. Aus diesen galenischen Parametern ergibt sich das Ausmaß der galenischen Verfügbarkeit (S. 45): Nur wenn das Pharmakon vollständig und rechtzeitig der resorbierenden Schleimhaut zur Verfügung gestellt wird, entsprechen sich deklarierte Dosis des Arzneimittels und die zur Resorption angebotene Menge; -dem Funktionszustand des Gastrointestinaltraktes: Füllungszustand des Magens, pH-Wert in Magen und Dünndarm, Durchblutung des Gastrointestinaltraktes (Stauung im Portalkreislauf), Transportgeschwindigkeit des Speisebreis, welche die Kontaktzeit des Pharmakon mit der resorbierenden Schleimhaut bestimmt. 25. Seite Nach der Aufnahme aus dem Darm passiert das Pharmakon die Leber (Pfortaderkreislauf), in der es eventuell bereits verändert oder abgefangen werden kann (sogenannter "first pass effect"). Nur bei Aufnahme des Arzneimittels durch die Mund- und Ösophagusschleimhaut (bukkale oder sublinguale Applikation) sowie bei rektaler Zufuhr wird es nicht durch den Pfortaderkreislauf abtransportiert. In der Praxis zeigt sich, daß nach rektaler Anwendung die Konzentration im Blut für den Einzelfall nicht vorhersehbar ist und meistens weit niedriger liegt als angenommen wird. Falls eine Substanz in der Leber schnell abgebaut wird, kann ein erheblicher quantitativer Unterschied zwischen der Wirkung nach sublingualer und enteraler Applikation bestehen. Von der oralen Zufuhr sollten alle Pharmaka ausgeschlossen werden, die im MagenDarm-Kanal nicht stabil sind. Die Resorption eines derartigen Wirkstoffes muß extrem unsicher sein, da ein unvorhersehbarer Anteil jeweils schon zerstört sein wird. Auch ein teilweiser Abbau durch Bakterien kann die enterale Resorption beeinträchtigen, hierfür sind Digoxin und
Abb. 19 Schematische Darstellung des Aufbaus der äußeren Haut. Diex Zellen sondern in die Interzellularspalten lamellär geschichtete Lipide ab, die hier eine kontinuierliche Diffusionsbarriere bilden. Im verhornten Plattenepithel besteht die Hornschicht aus dem Keratin der abgestorbenen Keratinozyten und dem dazwischenliegenden "Lipid-Zement". Die Lipid-Lamellen sind auch im unverhornten Plattenepithel vorhanden Bei vielen Erkrankungen ist es notwendig, einen konstanten Blutspiegel eines Pharmakon aufrecht zu halten. Dieses Ziel ist um so schwieriger zu erreichen, je schneller ein Arzneimittel eliminiert wird. Die optimale Maßnahme stellt die intravenöse Infusion nach vorheriger Aufsättigung dar, wenn die Infusionsgeschwindigkeit im rechten Verhältnis zur Eliminationsgeschwindigkeit steht. Dieses Verfahren ist aber nur unter klinischen Bedingungen durchzuführen. Technisch weniger
Methotrexat Beispiele. Parenterale Applikation Die parenterale Zufuhr vermeidet die Nachteile der oralen Einnahme, erfordert dafür aber eine sterile Injektionstechnik. Die schnellste Verteilung eines Pharmakon erreicht man mit der intravasalen Injektion (intravenös, intraarteriell). Aufgrund der guten Durchblutung der Muskulatur und der großen Oberfläche des Peritoneum werden Substanzen nach intramuskulärer und intraperitonealer Injektion sehr schnell, nach subkutaner Einspritzung jedoch merklich langsamer resorbiert. Inhalation Eine weitere Applikationsform für bestimmte Arzneimittel ist die Inhalation. Gas- und Dampfnarkotika werden auf diesem Wege zugeführt. Die Resorption erfolgt sehr schnell. Transkutane Applikation Die Zufuhr über die Haut ist bei lipophilen Arzneistoffen mit geringer Molekülgröße möglich (Abb. 19). Dieser Zufuhrweg vermeidet ein Abfangen in der Leber, z.B. von Estradiol (S. 471) oder Glyceryltrinitrat (S. 197). Auch Nicotin und Scopolamin stehen für die transkutane Applikation in Form von speziellen Pflastern zum Zwecke einer kontinuierlichen Arzneistoffgabe zur Verfügung. Letztere werden transdermale therapeutische Systeme genannt.
aufwendige Applikationsweisen, die Infusionen mehr oder minder gut imitieren, stehen zur Verfügung: intramuskuläre oder subkutane Depot-Injektionen, orale Zufuhr von Zubereitungen mit retardierter Freisetzung, Applikation von Hautpflastern mit kontinuierlicher Arzneimittelabgabe, um einen gleichmäßigen Blutspiegel zu erreichen. Angemerkt sei, daß für die Wirkung der "Pflaster-Therapie" die Lokalisation überaus wichtig zu sein scheint: das Nitroglycerin-Pflaster "gehört" auf die linke Brustwand, das ScopolaminKinetose-Pflaster hinter das Ohr, um dem Gleichgewichtsorgan nahe zu sein. Das neueste Beispiel für diese Magie in der Therapie ist die Anwendung eines TestosteronPflasters, das natürlich auf die SkrotalHaut geklebt werden muß, um zu "wirken". Es gibt Bedingungen, bei denen - im Gegensatz zu dem meist angestrebten konstanten Blutspiegel ein durchaus stark, aber kontrolliert schwankender Blutspiegel eines Wirkstoffes gewünscht wird. Ein sofort einleuchtendes Beispiel ist die Zufuhr von Insulin beim Insulin-MangelDiabetes mit Hilfe von gesteuerten Insulin-Pumpen, die das Hormon dem aktuellen Bedarf entsprechend abgeben. Komplizierte Verhältnisse herrschen bei der rhythmischen Zufuhr von Gonadotropin-freisetzendem Hormon durch entsprechende Pumpen, die monatelang durchgeführt werden muß, um eine hypothalamisch-bedingte Sterilität zu behandeln (S. 425).
26. Seite 9.2 Verteilung Das nach der Resorption in der Blutbahn vorhandene Pharmakon wird je nach seinen Eigenschaften die Blutbahn mehr oder weniger leicht verlassen (s.u.) und sich auf die Gewebe und Organe verteilen (Abb. 20). An wässrigen Lösungsräumen sind das Blutplasma, die Interstitial-Flüssigkeit sowie der Intrazellulärraum vorhanden. Das Pharmakon kann sich jedoch auch an verschiedene Strukturen anlagern: im Blut an die Plasmaproteine oder an die Erythrozyten; im Gewebe an Rezeptoren, es kann sich in die Phospholipid-Doppelschicht von Membranen, in Fettvakuolen oder in die Knochensubstanz einlagern. Es wird verständlich, daß sich viele Pharmaka nicht gleichmäßig im Organismus verteilen. Hervorgehoben sei, daß nur der ungebundene, freie Anteil des Wirkstoffes diffundieren kann und zum Wechsel des "Aufenthaltsortes" befähigt ist. Nur ungebundene Pharmakonmoleküle können Wirkorte besetzen. Auch für den Eintritt in Eliminationswege ist der freie Anteil entscheidend. Verteilungsräume Bemerkenswerterweise ist das zentrale Kompartiment Blut, das für die Verteilung von Substanz verantwortlich ist, sehr klein im Vergleich zu den beiden anderen Kompartimenten Interstitial- und Intrazellulärraum. Zusätzlich zu diesen drei Räumen sind noch spezielle Kompartimente vorhanden, deren Zugängigkeit durch besondere Barrieren erschwert ist: Das Zentralnervensystem durch die Blut-LiquorSchranke (s.u.), der Fetus durch die PlacentaSchranke, das Kammerwasser des Auges und die Endolymphe des Innenohres. Diese speziellen Räume besitzen größte Bedeutung für die Therapie und für Arzneimittelnebenwirkungen. Die morphologische Grenze zwischen dem Blutplasmaraum und dem Interstitialraum wird von den Gefäßendothelien gebildet. Die 27. Seite
Abb. 20 Übersicht über mögliche "Aufent- haltsorte" eines Pharmakon im Organismus Lösungsräume von Pharmaka: 1. das Blutplasmavolumen mit ca. 4% des Körpergewichtes, 2.der Interstitialraum mit ca. 20% des Körpergewichtes und 3.der Intrazellulärraum, der ca. 50% des Körpergewichtes beträgt.
Gefäßendothelzellen sind untereinander durch Zonulae occludentes verbunden. Die Durchlässigkeit der Endothelzellen ist unterschiedlich. Es können verschiedene Typen von Endothelien unterschieden werden (Abb. 21): 1. Endothel ohne Poren und ohne pinozytotische Aktivität: Es besitzt die geringste Durchlässigkeit. Dieser Endotheltyp ist für das Nervensystem charakteristisch. Er bildet die Grundlage der Blut-Hirn-Schranke; eine gleichartige Schranke ist in peripheren Nerven vorhanden. Nur membrangängige Substanzen oder solche, die ein Transport-Protein benutzen, können das Endothel passieren. 2.Endothel mit pinozytotischer Aktivität: In Vesikeln, die sich von der Zellmembran abschnüren, findet ein transzellulärer Austausch von "Plasmatröpfchen" zwischen Blutplasma und Interstitialraum. Diesen Endotheltyp weisen z.B. Herz- und Skelettmuskulatur auf. Im Inneren der pinozytotischen Bläschen können polare Substanzen rasch in das Gewebe gelangen, z.B. das kationische Ipratropium im Herzen zum Wirkort Sinusknoten. 3.Endothel mit Poren innerhalb der Endothelzellen: Dieser Endotheltyp ist beispielsweise im Darm vorhanden und erlaubt einen raschen Stoffaustausch. 4.Endothel mit weiten Fenstern und fehlender Umhüllung durch eine Basalmembran: Diese Form ist für die Leber charakteristisch und erlaubt sogar Makromolekülen (z.B. Plasmaproteinen, die von der Leber gebildet werden) die rasche Passage der Kapillarwand. Die gute Durchlässigkeit des Gefäßendothels (der Typen 2-4) macht es verständlich, daß (niedermolekulare) Pharmaka außerordentlich schnell aus dem Blut in den Interstitialraum gelangen. Vom kinetischen Gesichtspunkt aus imponieren der Plasmaraum und der Interstitialraum dann als ein Kompartiment. Die morphologische Grenze zwischen dem Extrazellulärraum und dem Intrazellulärraum bilden die Zellmembranen. Wichtig für Verteilungsphänomene von Wirkstoffen ist die Tatsache, daß die Membranen aus einer Doppelschicht von Lipiden bestehen, die für
Abb. 21 Schematische Darstellung der verschiedenen Endothelarten Zo = Zonula occludens, "tight junction"; BM = Basalmembran Es gibt nur sehr wenige Substanzen, die bei ihrer Verteilung im Organismus die angegebenen Räume quantitativ widerspiegeln: So bleibt z.B. der niedermolekulare Farbstoff Evans blue im Plasmaraum, weil er quantitativ an Plasmaalbumine gebunden wird; der mehrwertige Zuckeralkohol Mannit verteilt sich gleichmäßig über den Extrazellulärraum, und Ethanol setzt sich zusätzlich mit dem Intrazellulärraum ins Gleichgewicht. Für die meisten Pharmaka und Gifte gelten kompliziertere Verhältnisse, da zusätzliche Phänomene mitbestimmend werden, die von der Natur des Wirkstoff-Moleküls abhängen.
geladene Substanzen impermeabel ist. Löslichkeitsverhalten von Pharmaka Für die Verteilung im Organismus sowie für die Resorption und die Ausscheidung ist das physikochemische Löslichkeitsverhalten von entscheidender Bedeutung. Unter diesem Gesichtspunkt können Substanzen in drei Gruppen eingeteilt werden: 1. Rein wasserlösliche Verbindungen. Sie werden nach oraler Gabe schlecht resorbiert, nach intravenöser Zufuhr verteilen sie sich nur über den Extrazellulärraum und werden renal gut ausgeschieden. In diese Gruppe gehören nur sehr wenige Wirkstoffe, so die osmotischen Diuretika. 2.Rein lipidlösliche Substanzen. Sie werden sich entsprechend ihrem Wasser/Octanol-Koeffizienten in den Körperfetten anreichern, vor allem in den Neutralfetten der Fettzellen. Das Musterbeispiel für ein derartiges Verhalten bieten chlorierte Kohlenwas-
28. Seite serstoffe wie die Insektizide Chlorphenothan und Hexachlorcyclohexan. Auch die Inhalationsnarkotika sind überwiegend lipidlösliche Verbindungen. Neben ihrer Neigung, sich in den Neutralfetten zu lösen, reichern sie sich auch in den Lipiden der zellulären Membranen an, was die Basis ihrer narkotischen Wirkung zu sein scheint. 3.Amphiphile Pharmaka. Ein Molekül wird dann als amphiphil bezeichnet, wenn es einen hydrophilen und einen hydrophoben Anteil besitzt, die in nicht zu großer Entfernung voneinander stehen (sonst ergeben sich Tenside). Dies soll an den zwei nebenstehenden Beispielen demonstriert werden. Amphiphile Substanzen sammeln sich an Interphasen an, wo ein wäßriges Milieu mit einer Lipidphase zusammentrifft. Dies ist der Fall in jeder zellulären Membran, ob Plasmalemm oder intrazelluläre Membranen (Mitochondrien, Kern, endoplasmatisches Retikulum, Lysosomen). Diese Akkumulation an Membranen ist für eine größere Zahl von Pharmaka nachgewiesen und fällt quantitativ stark ins Gewicht: Der Quotient aus Konzentration in der Zelle zu der im Plasma (bzw. in der Inkubationslösung bei isolierten Organen) kann Werte bis zu 150 und mehr annehmen (Abb. 22). Amphiphile Pharmaka werden dagegen kaum in den Neutralfetten der Fettzellen gefunden, sie sind eben nicht lipophil. Liegen die Amin- und CarbonsäureGruppen in ungeladener Form vor, so sind diese Gruppen hydrophob, was dann ein gutes Penetrationsvermögen der gesamten Substanz durch Lipidbarrieren gewährleistet. Da die meisten amphiphilen Pharmaka schwache Basen oder Säuren sind, liegen sie bei biologischen pH-Werten zum Teil auch in ungeladener Form vor. Die Größe der Dissoziationskonstanten ist daher für Verteilungsphänomene von Bedeutung. Eine Besonderheit ist die Anreicherung von Substanzen, die einen protonierbaren Stickstoff enthalten, im Inneren von Lysosomen. Die Anreicherung beruht darauf, daß die Substanzen in ungeladener Form leicht die Membran des Lysosom passieren und in seinem Inneren wegen der dort herrschenden hohen
Amphiphile Pharmaka Amine in geladener Form (Onium-Verbindung) und dissoziierte Säure-Gruppen sind sehr hydrophil, aromatische und gesättigte Ringsysteme stark hydrophob.
Protonenkonzentration (pH t5) zum allergrößten Teil in die kationische Form übergehen. In der geladenen Form können die Substanzen die lysosomale Membran nicht überwinden und bleiben so im Lysosom "gefangen". Nur in der ungeladenen Form wäre ein Verlassen des Lysosom möglich. Ein weiteres Phänomen, das von der Hydrophobie der Pharmakon-Moleküle abhängig ist, spielt für Verteilungsphänomene (und Arzneimittelinteraktionen) eine wichtige Rolle; es ist die Bindung an Proteine des Plasmas und der Interstitialraum-Flüssigkeit über hydrophobe Wechselkräfte. Der gebundene Anteil steht jeweils im Gleichgewicht mit dem freien Anteil, welcher der aktuell wirksamen Konzentration entspricht. Die Eiweißbindung kann bei manchen Pharmaka sehr hohe Werte annehmen, wie z.B. in der Gruppe der oralen Antidiabetika, der Antikoagulantien, der Säureantiphlogistika und bei den Digitalisglykosiden. Da der Protein-Gehalt in der InterstitialraumFlüssigkeit geringer ist als der im Blutplasma, wird die Gesamtkonzentration (gebunden und frei) eines stark eiweißge 29. Seite bundenen Pharmakon im Interstitialraum niedriger liegen als im Plasma, trotzdem werden die freien Konzentrationen etwa gleich sein. Spezifische Verteilungsprozesse Während im Vorhergehenden Verteilungsphänomene erörtert werden, die sich aus den einfachen physikochemischen Eigenschaften der WirkstoffMoleküle ableiten, muß für die Pharmakokinetik auch in Betracht gezogen werden, daß spezifische biologische Vorgänge das Verteilungsverhalten wesentlich beeinflussen können. Es sollen zwei grundlegende Prozesse als Beispiele besprochen werden: Bindung eines Pharmakon mit hoher Affinität an Rezeptoren und Teilnahme eines Pharmakon an aktiven Transportvorgängen. !- Eine Reihe von Pharmaka reagiert mit den Rezeptoren für körpereigene Wirkstoffe (Überträgersubstanzen), hierzu gehören z.B. die Parasympatholytika, die beta-Rezeptoren-
Isolierte, kontrahierende Vorhöfe von Meerschweinchen (Frequenz 2 Hz) wurden in einer Tyrode-Lösung inkubiert, der eine radioaktiv markierte Substanz zum Zeitpunkt Null zugesetzt wurde. Die jeweilige Konzentration war so gewählt, daß sie keine pharmakologische Wirkung ausübte. Die Akkumulation der Pharmaka wird als Anreicherung (Konzentration im Gewebe/Konzentration in der TyrodeLösung) auf der Ordinate angegeben. Die drei kationischen amphiphilen Verbindungen Articain 10-5 M (Lokalanästhetikum), Verapamil 10-7 M (Ca-Antagonist) und Alprenolol 10-7 M (beta-Blocker) erreichen nach ca. 1 Stunde ein Verteilungsgleichgewicht, das mit zunehmender Hydrophobie höher liegt: Articain wird um den Faktor 3 angereichert, Verapamil um ca. das 25fache und Alprenolol um das ca.
blockierenden Substanzen, die Antihistaminika, die Muskelrelaxantien. Bei therapeutischer Dosierung, wenn also die Rezeptoren überwiegend besetzt sind, kann der spezifisch gebundene Anteil quantitativ eine Rolle spielen und überlagert sich der passiven Verteilung. -Als Beispiel für die Einschleusung eines Pharmakon in einen aktiven Prozeß und der daraus entstehenden Konsequenz für die Verteilung soll der renale Säure-Sekretions- und -Rückresorptionsprozeß besprochen werden. Alle niedermolekularen Substanzen, also auch die Säuren, werden entsprechend ihrer freien Plasma-Konzentration glomerulär filtriert. Die Säuren, zu denen eine Reihe physiologischer Verbindungen wie z.B. die Aminosäuren, die Harnsäure und die Carbonsäuren aus dem Intermediärstoffwechsel gehören, werden im oberen Abschnitt des proximalen Konvolut rückresorbiert (Abb. 23). Bei diesem Mechanismus handelt es sich um einen aktiven Prozeß, der sehr unspezifisch hinsichtlich seines Substrates ist und der eine große quantitative Leistungsfähigkeit besitzt, d.h. in der Regel nicht überfordert werden kann. Distal von diesem aktiven SäureRückresorptionsmechanismus befindet sich ein aktiver Säure-Sekretionsmechanismus, der ebenfalls recht unspezifisch ist, aber eine begrenzte Kapazität aufweist. Die Elimination von Säuren, die den Körper endgültig verlassen, erfolgt über diesen Sekretionsmechanismus, da distal von diesem Ort Säuren nicht mehr rückresorbiert werden. Pharmaka vom Säure-Typ werden ebenfalls von diesem Mechanismus transportiert, was zu folgenden Konsequenzen führen kann: a) Die Verteilung und renale Elimination werden nicht mehr von rein physikochemischen Parametern bestimmt, sondern weitgehend von den aktiven Transportprozessen determiniert. Ein Beispiel für den Einfluß aktiver Prozesse auf das gesamte kinetische Verhalten eines Arzneimittels bieten einige Penicilline und Cephalosporine, die aktiv über den Säure-Sekretionsmechanismus ausgeschieden werden. Hieraus resultiert die vergleichsweise schnelle Elimination dieser Antibiotika. Wird der Säure-Sekretionsmechanismus anderweitig beschäftigt (z.B. durch die
35fache. Die neutrale, hydrophobe Substanz Phenprocoumon 10-7 (Cumarin-Derivat) wird noch stärker akkumuliert, der Prozeß ist nach 2 Stunden noch nicht abgeschlossen, obwohl bereits eine Anreicherung um den Faktor 130 vorliegt. - Die hier experimentell gezeigte Anreicherung erfolgt rein passiv, sie ist ein physikochemischer Verteilungsprozeß. Die Substanzen sind in den Zellen nicht gleichmäßig verteilt, sondern überwiegend in Membranen und hydrophoben Zellkompartimenten enthalten, so daß an einzelnen subzellulären Orten sehr hohe Konzentrationen vorliegen können
30. Seite Säure Probenecid), so ist die renale Eliminationsgeschwindigkeit der beta-LactamAntibiotika wesentlich verlangsamt. b)Nicht nur das kinetische Verhalten von Arzneimitteln wird durch Modifikation der Säure-Transportprozesse beeinflußt, sondern auch das kinetische Verhalten von körpereigenen Substanzen umgekehrt durch Arzneimittel. Ein wichtiges Beispiel bietet die Harnsäure: Sie wird glomerulär filtriert und quantitativ rückresorbiert, ihre endgültige Ausscheidung erfolgt über den aktiven Säure-Sekretionsmechanismus, der eben in der Lage ist, die täglich anfallende Harnsäure zu sezernieren; wird - auch beim Stoffwechselgesunden der Anfall an Harnsäure durch extreme Ernährung erhöht, tritt bereits ein Rückstau von Harnsäure auf. Jede Reduktion der Säure-Sekretionskapazität für Harnsäure durch das Angebot anderer ebenfalls zu sezernierender Säuren wird die Harnsäure-Sekretion beeinträchtigen. Beispiele fr die Interferenz sind mit der Nahrung aufgenommene Säuren und eine Reihe von Pharmaka, die Säuren sind oder zu Säuren umgewandelt werden. Hierzu gehören ThiazidDiuretika, Sulfonamide, Sulfonylharnstoff-Derivate, Nicotinsäure und die Urikosurika, letztere wenn sie zu niedrig dosiert werden (S. 356). Erst wenn die Urikosurika in so hoher Dosierung gegeben werden, daß auch der Säure-Rückresorptions-Mechanismus ausgelastet wird, kommt es zu einer vermehrten Harnsäure-Ausscheidung, die jetzt aber ausschließlich aus dem glomerulären Filtrat stammt. Diese urikosurische Wirkung tritt auch bei manchen Medikamenten als Nebenwirkung nach hoher Dosierung auf (z.B. Acetylsalicylsäure und Phenylbutazon). Blut-Hirn-Schranke Bei der Erörterung von pharmakokinetischen Problemen ist einem Kompartiment besondere Beachtung zu schenken. Der Liquorraum, in den das Zentralnervensystem eingebettet ist, wird vom Blutraum durch eine spezielle Schranke, die Blut-Hirn-Schranke, getrennt. Die Blutgefäße, die das Hirn- und Rückenmark
Abb. 23 Schematische Darstellung eines oberen Nephronabschnittes, die den aktiven Säure-Rückresorptionsund -Sekretionsmechanismus demonstrieren soll
durchziehen, sind von einem spezialisierten Endothel ausgekleidet, dessen Zellen durch Zonulae occludentes undurchlässig miteinander verknüpft sind und die keine pinozytotische Aktivität aufweisen. Zusätzlich besitzen die Endothelien noch eine Ausstattung an verschiedenen Enzymen, die zum schnellen Abbau eingedrungener Substanzen führen. Der Liquor und die Zellen des Zentralnervensystems liegen damit hinter einer Schranke, die von wasserlöslichen Substanzen nicht durchdrungen werden kann. Für physiologisch benötigte Verbindungen wie Aminosäuren oder Glucose sind eigene Transportprozesse vorhanden. Auch in umgekehrter Richtung, vom Liquor zum Blut, sind spezielle Transportmechanismen im Gefäßendothel nachweisbar, die z.B. saure wasserlösliche Stoffwechselprodukte aus dem Liquor eliminieren. Die Hirnzellen, aber auch die glatte Gefäßmuskulatur sind also vom Plasma-Milieu getrennt und befinden sich im Liquor-Milieu (Abb. 24). Unter pathophysiologischen Bedingungen, wie nach Hirntrauma, bei meningealen Infektionen, bei osmotischen Belastungen 31. Seite kann die Funktion der Blut-Hirn-Schranke beeinträchtigt werden, die Schranke wird "leck". Zum inneren Liquorraum ist das Zentralnervensystem durch das Ependym, zum äußeren durch Gliazellen begrenzt. Beide Strukturen weisen interzelluläre Spalten auf, so daß die Interstitialraum-Flüssigkeit des Gehirns und des Rückenmarks gleichzusetzen ist mit dem Liquor. Von besonderem physiologischen und pharmakologischen Interesse sind einige kleine Areale des Gehirns, die nicht hinter der Blut-HirnSchranke liegen, sondern dem Plasma-Milieu angehören. Sie werden als zirkumventrikuläre Organe zusammengefaßt, von denen die Area postrema und die Eminentia mediana genannt seien. Dort besitzen die Kapillaren gefenstertes Endothel, sind also extrem gut in beiden Richtungen durchlässig (Abb. 24), dagegen weist das Ependym an diesen Stellen Zonulae occludentes auf (Tanycyten). Die Grenze zwischen dem Liquor und
Abb. 24 Stark schematisierte Darstellung der Blut-Liquor- bzw. BlutHirn-Schranke. Die Lokalisation der einzelnen Strukturen ist durch A, B und C im vereinfachten Schema des Zentralnervensystems angegeben. A: Normaltyp eines Gefäßes im Hirnbzw. Rückenmark. Die Gefäßendothelien sind durch Zonulae occludentes (Zo) undurchlässig miteinander verbunden und besitzen keine pinozytotische Aktivität. Das Endothel stellt damit die Schranke dar. B: Blut-Liquor-Schranke in spezialisierten Abschnitten des Gehirns wie im Plexus chorioideus und im Bereich der zirkumventrikulären Organe. Das auskleidende Epithel ist durch Zonulae occludentes zum Liquor hin abgeschlossen, die Gefäße besitzen gefenstertes Endothel. Hierdurch wird ein Stofftransport aus den Kapillaren in die umliegenden Zellen und in
dem Blutplasma-Milieu liegt hier an der Oberfläche der Auskleidung, Blut-Liquor-Schranke. Der Übergang von einem zirkumventrikulären Organ zu dem umgebenden Hirngewebe ist durch einen abrupten Wechsel in der Bauweise der Kapillaren (gefenstert-undurchlässig) sowie durch einen raschen Wechsel in der Gestaltung der Oberflächenbedeckung (undurchlässiger Tanycytenverband - durchlässiges Ependym) gekennzeichnet. Zwischen beiden Hirnarealen existiert eine schmale "Grauzone", in der sich Blutplasma- und Liquor-Milieu überschneiden. Die Area postrema kann als eine Ansammlung von Chemorezeptoren angesehen werden. Mittels dieser Sensoren kann das Zentralnervensystem direkt Informationen über das Blut-Milieu erhalten, was u.a. für die Funktion des Atemzentrums wichtig ist. Ebenfalls für das Brechzentrum liegen in der Area postrema Chemorezeptoren, deren Erregung den Brechvorgang auslösen kann. Über diesen
umgekehrter Richtung ermöglicht. C: Die übliche Auskleidung des Liquorraumes ist ein Ependym, dessen Interzellulärspalten frei durchlässig sind, so daß die ExtrazellulärFlüssigkeit und der Liquor gleichartig zusammengesetzt sind. Pl. Epith. = subarachnoidaler Raum, Liq= Liquor, BM= Basalmembran, Pl. Epith.= Plexusepithel, Zo= Zonula occludens (tight junction), Cap= Kapillare
32. Seite Mechanismus führt eine Reihe von Substanzen zum "zentralen" Erbrechen, auch wenn sie die Blut-LiquorSchranke nicht zu durchdringen vermögen. In der Eminentia mediana enden neurosekretorische Axone, die Hormone zur funktionellen Steuerung des Hypophysenvorderlappens freisetzen. Diese Hormone werden von den Kapillaren mit gefensterten Endothelien aufgenommen. Eine Pfortader zieht dann zum Hypophysenvorderlappen, um sich dort wiederum in ein Kapillarnetz mit gefenstertem Endothel aufzuzweigen. Placenta-Schranke Zwischen dem mütterlichen Blut und dem fetalen Kreislauf liegt die sogenannte Placenta-Schranke. Sie besteht aus dem Syncytiotrophoblast, der sich durch die Verschmelzung vieler Zellen gebildet hat. Dementsprechend fehlen Interzellularspalten, es ist aber ein lebhafter transzytotischer Austausch vorhanden. Die Durchlässigkeit der PlacentaSchranke ist höher als die der Blut-Hirn-Schranke. Dies ist von großer praktischer Bedeutung für die Arzneimitteltherapie der Graviden. Alle Pharmaka, die zentrale Wirkungen besitzen, also die Blut-HirnSchranke überwinden können, gehen auch leicht auf den Fetus über. Diese Tatsache muß, besonders kurz vor dem Geburtstermin, berücksichtigt werden, da das Neugeborene, das im Zeitraum von einigen Stunden nach der Applikation der Substanz an die Mutter geboren wird, mit einer entsprechenden Gewebskonzentration auf die Welt kommt. Die Wirkung der Arzneimittel dauert in der Regel beim Neugeborenen erheblich länger als beim Erwachsenen, weil die Eliminationsmechanismen noch unreif sind. Scheinbares Verteilungsvolumen Das scheinbare (apparente) Verteilungsvolumen Vapp ist eine fiktive Größe, die bei pharmakokinetischen Betrachtungen eine Rolle spielt (S. 40). Bei seiner Berechnung wird auf biologische Sinnhaftigkeit nicht geachtet: Es wird angenommen, im gesamten Verteilungsraum
Beispielsweise wird die therapeutische Anwendung des Herzglykosides gStrophanthin, wie die der anderen Glykoside oft durch "zentrales" Erbrechen erschwert, obwohl das hydrophile g-Strophanthin nicht durch Zellmembranen zu diffundieren vermag, also auch nicht durch die Endothelzellen der Blut-HirnSchranke. Tab. 3 PlasmaeiweißBindung und scheinbares Verteilungsvolumen von Chloroquin und Diclofenac. Die Werte von Vapp in I/kg wurden der Anschaulichkeit halber in I/70 kg umgerechnet Im Falle von Chloroquin liegt das scheinbare Verteilungsvolumen erheblich über dem Volumen eines 70 kg schweren Menschen. Die Ursache ist, daß zugeführtes Chloroqin sich kaum im Plasma befindet, sondern im Gewebe akkumuliert; es reichert sich stark in Lysosomen an. Dementsprechend geht in die Berechnung von Vapp ein sehr niedriger Wert für die Plasmakonzentration ein. Diclofenac scheint sich nur in einem Volumen von 12 l zu verteilen. Tatsächlich kann es sich im gesamten Körper verteilen, es erreicht auch das Gehirn, was sich unter anderem an seiner fiebersenkenden Wirkung zeigt. Die Ursache für den rechnerisch niedrigen Wert liegt in der hohen PlasmaeiweißBindung. Ein großer Teil der im Körper befindlichen Diclofenac-Menge hält sich deshalb im Plasma auf. In der Berechnung von Vapp hat der Nenner somit einen großen Zahlenwert.
herrsche die gleiche Konzentration wie im Plasma, und es wird die Gesamtkonzentration im Plasma berücksichtigt, also nicht zwischen frei und Plasmaeiweiß-gebunden differenziert. Vapp gibt an, in welchem Volumen sich ein Pharmakon rechnerisch verteilt haben müßte, wenn nach Zufuhr einer bestimmten Dosis eine bestimmte Plasmakonzentration resultiert. Der Rechnung liegt folgender Sachverhalt zugrunde: Konzentration = Menge/Volumen Nach Umformung und bezogen auf ein Pharmakon ergibt sich: Vapp = Pharmakonmenge im Körper GesamtPlasmakonzentration Um einen vom Körpergewicht unabhängigen Parameter zu haben, wird der Wert in der Einheit "Liter pro Kilogramm Körpergewicht" angegeben. Den fiktiven Charakter von Vapp illustrieren sollen die nebenstehenden Werte für das Antimalaria-Mittel bzw. Antirheumatikum Chloroquin sowie das nicht-steroidale Antiphlogistikum Diclofenac. 33. Seite 9.3 Elimination Unter diesem Begriff werden alle Vorgänge verstanden, die zum Unwirksamwerden eines Pharmakon beitragen: Ausscheidung durch verschiedene Organe und chemische Umwandlung des Moleküls (Abb. 25). Pharmaka können auf verschiedenen Wegen ausgeschieden werden: Im Urin und in den Faeces erscheinen im allgemeinen die Hauptmengen der ursprünglichen Substanz oder deren Abbauprodukte. Gut lipidlösliche Substanzen werden von der Niere relativ schlecht ausgeschieden, da während der tubulären Passage eine ständige Rückdiffusion erfolgt. Bei starker PlasmaeiweißBindung eines Pharmakon ist seine glomeruläre Filtrationsrate verhältnismäßig niedrig. Von dem filtrierten Anteil wird dann noch ein größerer Teil aufgrund der hydrophoben Eigenschaften der betreffenden Moleküle im Tubulus rückdiffundieren. Bei Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist das Ausmaß der Harngängigkeit eines Pharmakon stets zu berücksichtigen. Gerade die am besten renal
Ist eine Substanz (nach enteraler Resorption oder parenteraler Gabe) in das Blut gelangt, verteilt sie sich zwischen dem Blut und den Geweben, wobei Löslichkeit, Molekulargröße und elektrische Ladung entscheidend das Verhalten bestimmen. In den Primärharn gelangen die Substanzen durch glomeruläre Filtration (bis zu einem Mol.-Gew. von ca. 70000) und tubuläre Sekretion, gut lipidlösliche Pharmaka werden meistens tubulär rückresorbiert und können damit renal nicht ausgeschieden werden. Der Hauptsitz des Arzneimittelabbaues ist die Leber, die die Pharmaka und/oder ihre Metaboliten, deren Wasserlöslichkeit im allgemeinen höher ist, wieder an das Blut zurückgibt oder über die Galle ausscheidet. Die biliär eliminierten Produkte verlassen den Körper entweder mit den Faeces oder werden direkt oder nach Spaltung (z.B. der Glucuronide) wieder rückresorbiert (enterohepatischer Kreislauf)
eliminierbaren Stoffe werden bei Niereninsuffizienz zu höheren Blutspiegeln Anlaß geben. Dagegen sind Substanzen mit einer niedrigen renalen Clearance unter dieser Bedingung pharmakokinetisch besonders günstig. In die Faeces gelangen die Verbindungen entweder durch eine Ausscheidung mit der Galle oder durch eine Absonderung von der Darmschleimhaut. - Der Ausscheidung mit dem Schweiß, dem Speichel oder der Milch kommt keine quantitative Bedeutung zu. Die Elimination durch die Lungen ist für manche Substanzen (Narkotika) der entscheidende Weg. Einige Pharmaka werden am Orte ihrer Ausscheidung konzentriert und können dadurch lokale toxische Konzentrationen erreichen. Wichtige Beispiele für dieses Verhalten sind die Nierenschädigungen durch QuecksilberVerbindungen, Phenole und AminoglykosidAntibiotika. 9.4 Metabolismus Entsprechend der Vielzahl chemischer Verbindungen, die dem Organismus als körperfremde Substanzen (Xenobiotika) zugeführt werden, gibt es eine sehr große Anzahl von Möglichkeiten der Biotransformation, die zu unwirksamen oder wirksamen Metaboliten führen. Wenn es sich um die Veränderung eines Giftes handelt, die mit einem Wirkungsverlust einhergeht, spricht man von einer Entgiftung. Wird eine Substanz erst im Organismus so verändert, daß sie zum Gift wird, so wird dieser Prozeß Giftung genannt (Methanol zu Formaldehyd und Ameisensäure, das Insektizid E605 = Diethyl-pnitrophenyl-thiophosphat, zu E600 = Diethyl-pnitrophenyl-phosphat). Dies gilt auch für eine Reihe von Arzneimitteln, die primär unwirksam sind und erst durch metabolische Umwandlung pharmakologisch wirksam werden (im angloamerikanischen Sprachgebrauch als "prodrug" bezeichnet). Hierzu gehören z.B. Chlordiazepoxid (S. 411), Tilidin (S. 320), Levodopa (S. 300), Enalapril (S. 137). Eine besondere Bedeutung kommt der Kopplung mit aktivierter Glucuronsäure zu. So werden alkoholische und phenolische HydroxyGruppen, ringständige Carboxy-Gruppen, Aminound Amid-Gruppen mit Glucuronsäure konjugiert,
womit im allgemei-
34. Seite nen eine Zunahme der Wasserlöslichkeit und renalen Eliminierbarkeit einhergeht (Abb. 26 und 27). Um einen Teil der Abbauschritte, denen ein Arzneimittel unterworfen sein kann, zu demonstrieren, ist in der Abb. 27 der metabolische Abbau von Chlorpromazin dargestellt. Nebeneinander verlaufen Hydroxylierungen, Demethylierung und Oxidationen und schließlich Glucuronidierung; dieser letzte Schritt erhöht die Wasserlöslichkeit und erleichtert die Ausscheidung. Für oxidative Abbauschritte sind die mischfunktionellen Oxydasen von großer Bedeutung. Sie enthalten Cytochrom P450 und sind im endoplasmatischen Retikulum lokalisiert. Es gibt verschiedene Isoenzyme mit unterschiedlicher Substratspezifität. Allgemein lassen sich die Biotransformationsreaktionen in zwei Phasen aufteilen: Phase-1-Reaktionen führen zu einer Veränderung der Struktur des Arzneistoffes (z.B. Oxidation, Reduktion, Hydrolyse), Phase-2-Reaktionen sind Kopplungsreaktion wie z.B. die Anbindung von Glucuronsäure, Schwefelsäure oder Glycin. Enzyminduktion. Die meisten für die Biotransformation verantwortlichen Enzyme sind vor allem in der Leber, und zwar im endoplasmatischen Retikulum bzw. in den daraus gewonnenen
Abb. 26 Schematische Darstellung der Kopplung und Ausscheidung lipophiler Pharmaka, die über die V. portae oder die A. hepatica der Leberzelle angeboten werden. Sie dringen leicht in den Hepatozyten (durchgezogene Striche) ein, werden am endoplasmatischen Retikulum (ER) hydroxyliert und an Glucuronsäure gekoppelt. Als hydrophile Metabolite gelangen sie entweder ins Blut zurück oder in die Gallekapillaren (punktierte Striche), dabei überwinden sie die Zellmembran an spezifischen Durchtrittsstellen Es lassen sich einige prinzipielle Abbauwege angeben: Phase-1-Reaktionen: - Aufspaltung und Verbrennung zu CO2 und H2O (z.B. Ethanol), teilweiser Abbau durch Decarboxylierung oder Desaminierung (Catecholamine, alpha-Methyl-Dopa, Histamin, Serotonin) oder NDemethylierung (Chlorpromazin, Morphin, Pethidin), -Oxidation (Chlorpromazin) oder Reduktion (Nitrazepam), -spontane oder enzymatische Hydrolyse (Succinylcholin, Lokalanästhetika vom Estertyp), Phase-2-Reaktionen: -Kopplung an Säuren (z.B. Glucuronidierung, Sulfatierung, Acetylierung).
35. Seite Mikrosomen zu finden. Diese Enzyme können durch eine größere Zahl von Pharmaka aus ganz verschiedenen chemischen Klassen vermehrt werden (Abb. 28), auch wenn das betreffende Pharmakon nur eines der im endoplasmatischen Retikulum lokalisierten Enzyme beansprucht. Die Folge dieser Enzyminduktion ist ein beschleunigter Abbau der entsprechenden Pharmaka. Die Änderung der Leberfunktion kann aber viel weiterreichende Konsequenzen haben, wenn sich die gesteigerte Enzymaktivität auch auf körpereigene Wirkstoffe
Abb. 27 Metabolischer Abbau von Chlorpromazin als Beispiel für die mögliche Komplexität einer Arzneimitteldegradation. Drei prinzipielle Abbauwege sind angegeben. Links: Ringhydroxylierung mit nachfolgender Kopplung, Mitte: Demethylierung, Rechts: Oxidation von Schwefel und Stickstoff. Die angegebenen Prozesse laufen nebeneinander ab, so daß eine unübersehbare Anzahl von Metaboliten gleichzeitig vorhanden ist, von denen
(wie Sexualhormone, Corticosteroide) und lebenswichtige Wirkstoffe (wie Vitamin D) auswirkt: Die Konzentrationen können unter die physiologischen Werte absinken. Es liegt auf der Hand, daß auch der Metabolismus anderer Pharmaka, die nicht an der Auslösung der Enzyminduktion beteiligt waren, beschleunigt wird. Derartige Enzyminduktoren sind z.B. Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Chlorphenothan, Hexachlorcyclohexan, Tolbutamid, einige Kanzerogene. Besonders unter den letzteren befinden sich Substanzen, die eine Art der Enzyminduktion hervorrufen, welche sich qualitativ von der durch Barbiturate ausgelösten unterscheidet. Es wird daher auch von einer Enzyminduktion vom Phenobarbital-Typ und einer solchen vom Methylcholanthren-Typ
ein Teil noch biologische Wirkung besitzt
36. Seite gesprochen. Ein wichtiges Enzymsystem, das beim Phenobarbital-Typ induziert wird, ist eine mischfunktionelle Oxidase, die organische Verbindungen oxidiert. Die terminale Oxidase des Systems ist Cytochrom P450. Neben diesen Möglichkeiten, die allgemein und unspezifisch sind, kommen spezifische Abbauwege jener Pharmaka vor, bei denen es sich gleichzeitig um körpereigene Substanzen handelt. So wird Acetylcholin durch die hochspezifische Acetylcholinesterase hydrolysiert und Noradrenalin durch die O-Methyltransferase methyliert und auf diese Weise unwirksam gemacht. Die Lunge besitzt eine bemerkenswerte Fähigkeit, körpereigene Wirkstoffe zu inaktivieren (Serotonin, Noradrenalin) und zu bilden (Angiotensin II, Prostaglandine E und F). Außerdem werden amphiphile Pharmaka stark im Lungengewebe angereichert, wie Neuroleptika und Thymoleptika, und verschwinden damit vorübergehend oder endgültig aus dem Kreislauf (Teil der präsystemischen Elimination). Für viele der oben genannten Abbauvorgänge lassen sich bei Versuchstieren zum Teil beträchtliche Geschlechtsdifferenzen ermitteln, die beim Menschen allerdings kaum ausgeprägt sind, s. aber den chronischen Alkohol-Abusus auf S. 619. Beim Menschen kommen jedoch z.Z. erhebliche genetisch bedingte Unterschiede in der Elimination vor (Pharmakogenetik). So fanden sich, um ein Beispiel zu nennen, 10- bis 30fache Variationen des Blutspiegels bei verschiedenen Menschen nach Zufuhr der Antidepressiva Desipramin und Nortriptylin. Eineiige Zwillinge hatten dagegen identische Blutwerte. Analoge Ergebnisse sind nach Dicumarol-, Phenylbutazon- und Phenazon-Gabe berichtet worden. In diesem Zusammenhang sei der genetische Polymorphismus in der Ausstattung mit Cytochrom-P450-haltigen Enzymen genannt. Die unterschiedliche Wirksamkeit von Arzneistoffen bei verschiedenen Individuen beruht wohl im wesentlichen auf Unterschieden in der Pharmakokinetik - hinsichtlich der Empfindlichkeit von Rezeptorsystemen scheinen keine
Abb. 28 Zunahme des glatten endoplasma- tischen Retikulum in der Leberzelle als morphologischer Ausdruck einer Enzyminduktion. Oben: Ausschnitt einer Leberzelle von einer unbehandelten Ratte. Die Schläuche des glatten ER (gER) liegen locker verteilt im Zytoplasma, zwischen ihnen Glykogen-Partikel. Unten: Ausschnitt einer Leberzelle von einer Ratte, die für einige Wochen mit einem tricyclischen Antidepressivum behandelt worden war. Die Schläuche des glatten ER (gER) liegen dicht gepackt. rER, rauhes endoplasmatisches Retikulum; K, Kern; M, Mitochondrium. Vergrößerung 30000fach. (Elektronenmikroskopische Aufnahmen aus dem Anatomischen Institut der Universität Kiel)
entsprechenden interindividuellen Unterschiede aufzutreten. Ein Beispiel für eine genetisch bedingte Toleranzverminderung, d.h. Auftreten von Symptomen, wie sie sonst bei Überdosierung beobachtet werden, ist die "Suxamethonium-Apnoe" auf Grund einer Abartigkeit der Pseudocholinesterase. Auch das Umgekehrte ist möglich, nämlich eine genetisch bedingte Toleranzerhöhung, zum Beispiel gegenüber Cumarin-Derivaten. Während es sich bei diesen Fällen um Raritäten handelt, gibt es genetisch fixierte Mechanismen, die in der Bevölkerung etwa im Verhältnis 1:1 verteilt sind. So wird Isoniazid von etwa der Hälfte der Patienten schnell, von der anderen Hälfte langsam inaktiviert (Schnell- und Langsam-Acetylierer). Zwischen diesen Gruppen gibt es keinen fließenden Übergang, sondern es liegen zwei getrennte Normalverteilungen vor. In einem speziellen Wissenschaftszweig, der Pharmakogenetik, werden sogar Pharmaka als Werkzeug benutzt, um durch verschiedene Reaktionen des Organismus auf diese Pharmaka genetische Differenzen zu ermitteln. 37. Seite Neugeborene und besonders Frühgeborene können durch Medikamente gefährdet werden, weil die Ausstattung der Leber mit Enzymen nicht vollendet und die renale Ausscheidung noch unzureichend ist. Dies gilt natürlich auch für Medikamente, die der Gebärenden gegeben werden und auf den Fetus kurz vor seiner Geburt übergehen. Im höheren Alter kann die Elimination von Pharmaka nicht nur durch eine verminderte Nierenfunktion, sondern auch durch eine Verlangsamung metabolischer Prozesse in der Leber verzögert sein, was eine Dosisanpassung erforderlich macht. Während Konjugationen verhältnismäßig ungestört ablaufen, ist mit einer Beeinträchtigung von Dealkylierungen und Hydroxylierungen zu rechnen. So läuft z.B. die Konjugation von Oxazepam ungestört ab, während die Demethylierung und Hydroxylierung von Diazepam über Desmethyldiazepam zu Oxazepam stark verzögert sind; ähnliches gilt für die Demethylierung und Inaktivierung von Pethidin. Ferner ist zu
Abb. 29 Gewebe-Plasma-Quotienten nach chronischer Zufuhr von [3H]Chlorphentermin an Ratten. Im Gegensatz zur Leber reichern Nebenniere und Lunge das Pharmakon im Laufe der Zeit überproportional an. Ursache ist die "Speicherung" von Chlorphentermin in PhospholipidAggregaten, welche sich in Lysosomen bilden, weil die Lipide aufgrund des eingelagerten Chlorphentermin dem Abbau durch Phospholipasen entzogen sind Für die Praxis muß gefolgert werden: - Eine starre Dosierung kann bei verschiedenen Kranken verschieden starke Wirkungen auslösen. Bei dem einen mag der Effekt ausbleiben, bei dem anderen die Grenze zur Toxizität überschritten werden. -Die Kombination mit einer anderen Substanz sollte vermieden werden, besonders wenn diese die Elimination
bedenken, daß das extrazelluläre Flüssigkeitsvolumen beim alten Menschen vermindert ist. Aus diesen Gründen muß bei alten Menschen im allgemeinen die Norm-Dosierung reduziert werden, um Nebenwirkungen zu vermeiden. Die Eliminationsgeschwindigkeit eines Pharmakon hängt also wesentlich von der sekretorischen und metabolischen Leistungsfähigkeit von Leber, Niere und Lunge ab. Jede Beeinträchtigung dieser Funktionen führt zu einem höheren und langsamer abfallenden Blutspiegel im Vergleich zu normalen Bedingungen. Daraus ergeben sich eine längere Wirksamkeit, eventuell toxische Erscheinungen und eine Neigung zur Kumulation. 9.5 Kumulation Unter Kumulation versteht man eine langsam zunehmende Plasma- und Gewebskonzentration eines Pharmakon bei Zufuhr in regelmäßigen zeitlichen Abständen. Sie tritt immer dann auf, wenn pro Zeiteinheit mehr Substanz zugeführt wird als in derselben Zeit eliminiert werden kann. Dementsprechend kann jede Verbindung kumulieren, es brauchen die Gaben nur schnell genug aufeinanderzufolgen. Man spricht aber in der praktischen Medizin nur dann von Kumulation, wenn Pharmaka auch bei niedriger Applikationsfrequenz (1bis 2mal täglich) im Organismus angereichert werden (s. auch Abb. 35, S. 43). Beispiele für kumulierende Substanzen sind Barbital, Digitoxin, Blei, Chlorphenothan.
des ersten Pharmakon verändern kann (S. 61). Bei der üblichen Kumulation geht die Zunahme des Substanzgehaltes in Blut und Gewebe parallel. Das Pharmakon verteilt sich zwischen dem Plasma und den Geweben entsprechend seiner Löslichkeit in den verschiedenen Kompartimenten, d.h. das Konzentrationsverhältnis Gewebe zu Plasma bleibt konstant während der Kumulation. Von diesem Verhalten gibt es Ausnahmen: der Konzentrationsquotient kann während der Dauerbehandlung ansteigen, was bedeutet, daß die Konzentration im Gewebe überproportional ansteigt (Abb. 29). Dies ist ein Zeichen für die Entstehung neuer Bindungsstellen, wie es z.B. für die arzneimittelbedingte Phospholipid-Speicherkrankheit typisch ist. Hierbei häufen sich in Lysosomen nicht abbaubare Pharmakon-haltige Phospholipide an, so daß der intralysosomale Bestand an Pharmakon zunimmt, obwohl die Substanzkonzentration in Plasma und Gewebsflüssigkeit gleich bleibt. Therapeutisch kann dies bei chronischer Anwendung von Chloroquin vorkommen; die vergrößerten Lysosomen sind bei einer augenärztlichen SpaltlampenUntersuchung in Form von feinen Ablagerungen in der Kornea des Auges erkennbar.
38. Seite Pharmakokinetische Grundbegriffe Clearance Cl: pro Zeiteinheit vom Wirkstoff befreites Plasmavolumen; charakterisiert die Leistungsfähigkeit des oder der Eliminationsorgane; von Clearance und Dosierung hängt bei Dauertherapie die Höhe des GleichgewichtsPlasmaspiegels ab. Scheinbares Verteilungsvolumen Vapp: fiktive Größe, die angibt, in welchem Volumen sich eine Pharmakonmenge (Dosis) befinden müßte, wenn überall die gleiche Konzentration wie im Plasma herrschen würde. Plasma-Eliminations-Halbwertzeit t1/2: Zeitraum, in welchem sich die Plasmakonzentration halbiert (bei monophasischer Elimination); hängt von Clearance und Verteilungsvolumen ab; charakterisiert die Verweildauer eines Pharmakon im Körper; erlaubt Abschätzung, nach welcher Zeit bei regelmäßiger Einnahme der Gleichgewichts-Plasmaspiegel erreicht ist (ca. 3 * t1/2). Absolute Bioverfügbarkeit Fabs: Anteil einer (oral) dargereichten Pharmakondosis, der systemisch verfügbar ist; Fabs wird bestimmt von Darreichungsform (galenische Verfügbarkeit), Wirkstoff und Organismus. Plasmakonzentration hängt ab von der systemisch verfügbaren Dosis = Dosisdargereicht * Fabs; Dosislineare Kinetik: Substanz-Bewegungen im Körper geschehen proportional zur Pharmakon-Konzentration; Charakteristik der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (Zeitverlauf des Plasmaspiegels) deshalb unabhängig von der zugeführten Dosis; absolute Höhe des Plasmaspiegels ist proportional zur Dosis. Pharmakokinetische Grundbegriffe Clearance Cl: pro Zeiteinheit vom Wirkstoff befreites Plasmavolumen; charakterisiert die Leistungsfähigkeit des oder der Eliminationsorgane; von Clearance und Dosierung hängt bei Dauertherapie die Höhe des Gleichgewichts-Plasmaspiegels ab. Scheinbares Verteilungsvolumen Vapp: fiktive Größe, die
das den Intravasalraum ausschließlich über die Niere streng konzentrationsabhängig verlassen kann. Über den Kurven sind das Blockschema und die mathematische Formulierung, die den Prozeß beschreibt, angegeben. Der Blutspiegel (y) fällt einfach exponentiell ab. Oben sind im linearen System 3 Kurven dargestellt, die aus unterschiedlichen Evasionskonstanten resultieren (t1/K/2 von 10, 50 bzw. 100 min entsprechend k = 0,07; 0,014 bzw. 0,007 min-1). Im halblogarithmischen System (unten) ergeben sich Geraden, deren Schnittpunkte mit der 50%-Linie (entspricht 1,699 auf der logarithmischen Ordinate) markiert sind. Die Projektion dieser Punkte auf die Abszisse ergibt die Halbwertzeiten. Ordinate: Blutspiegel in % des Ausgangswertes
angibt, in welchem Volumen sich eine Pharmakonmenge (Dosis) befinden müßte, wenn überall die gleiche Konzentration wie im Plasma herrschen würde. Plasma-Eliminations-Halbwertzeit t1/2: Zeitraum, in welchem sich die Plasmakonzentration halbiert (bei monophasischer Elimination); hängt von Clearance und Verteilungsvolumen ab; charakterisiert die Verweildauer eines Pharmakon im Körper; erlaubt Abschätzung, nach welcher Zeit bei regelmäßiger Einnahme der Gleichgewichts-Plasmaspiegel erreicht ist (ca. 3 * t1/2). Absolute Bioverfügbarkeit Fabs: Anteil einer (oral) dargereichten Pharmakondosis, der systemisch verfügbar ist; Fabs wird bestimmt von Darreichungsform (galenische Verfügbarkeit), Wirkstoff und Organismus. Plasmakonzentration hängt ab von der systemisch verfügbaren Dosis = Dosisdargereicht * Fabs; Dosislineare Kinetik: Substanz-Bewegungen im Körper geschehen proportional zur Pharmakon-Konzentration; Charakteristik der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (Zeitverlauf des Plasmaspiegels) deshalb unabhängig von der zugeführten Dosis; absolute Höhe des Plasmaspiegels ist proportional zur Dosis. Die Modelle werden mit dem Ziel entwickelt, die deskriptive Ebene zu verlassen und das pharmakokinetische Verhalten eines Arzneistoffes mit Hilfe von Maßzahlen zu charakterisieren. Die Maßzahlen sollen es ermöglichen, den Zeitgang der Wirkstoff-Konzentration im Plasma für verschiedene Situationen vorherzusagen, z.B. Veränderung der Dosis, der Einnahmehäufigkeit, der Funktion der Eliminationsorgane. 39. Seite
9.6.1 Eliminationshalbwertzeit, Clearance und Verteilungsvolumen Der einfachste denkbare Fall ergibt sich unter folgenden Bedingungen: Eine Substanz, die im Körper keiner Veränderung unterliegt, wird intravenös injiziert, sie verteilt sich bezogen auf die Eliminationsgeschwindigkeit momentan in einem Kompartiment (EinKompartiment-Modell), die renale Ausscheidung erfolgt streng konzentrationsabhängig. Der Verlauf des Blutspiegels ist in Abb. 30 für eine normale Nierenfunktion (Kurve 1) und für zwei Zustände verminderter Nierenfunktion (Kurven 2 und 3) dargestellt. Im linearen System resultieren Kurven, deren Steilheit mit der Zeit abnimmt und die sich immer langsamer dem Endwert nähern. Im halblogarithmischen System dagegen ergeben sich Geraden, die das Vorliegen einer exponentiellen Funktion anzeigen und das Ablesen der Plasmaeliminations-Halbwertzeit t1/2 bzw. der Eliminationskonstanten gestatten: t1/2 = ln 2 k (1) Das Absinken der Plasmakonzentration folgt der Funktion c = c0 * e-k*t (2) c: Konzentration zum Zeitpunkt t c0: Ausgangs-Konzentration, d.h. zum Zeitpunkt 0 k: Geschwindigkeits-Konstante Der exponentielle Abfall der Konzentration läßt sich biologisch folgendermaßen erklären (Abb. 31). Vereinfachend sei angenommen, daß der Arzneistoff durch glomeruläre Filtration ausgeschieden und nicht rückresorbiert wird. In den Nieren wird pro Zeiteinheit eine bestimmte Menge des Blutplasmas als Primärharn glomerulär abfiltriert, normalerweise ca. 120 ml/min. In dem abfiltrierten Plasma ist der Arzneistoff gelöst. Daraus ergibt sich, daß die pro Zeiteinheit eliminierte Substanzmenge proportional zur Substanzkonzentration im Plasma ist. Infolge der renalen Elimination sinkt
Abb. 31 Elimination durch glomeruläre Filtration. Abnahme der Arzneistoff-Konzentration im Plasma (Konz) in Abhängigkeit von der Zeit (t)
40. Seite die Plasmakonzentration und damit die pro Zeiteinheit eliminierte Menge. Deshalb flacht die Konzentrations-Zeit-Kurve ab. Konstant ist die pro Zeiteinheit von der Substanz befreite Plasmamenge. Diese wird als Clearance (Cl) bezeichnet. Cl = vom Pharmakon befreites Plasmavolumen/Zeitintervall (3) Die Einheit ist [Vol/Zeit], z.B. [ml/min]. Der Verlauf des Eliminationsprozesses soll mit einer Maßzahl charakterisiert werden. Die Eliminationsgeschwindigkeit (eliminierte Menge/Zeit) eignet sich nicht, denn sie ist ja nicht konstant. Die Halbwertzeit t1/2 des Prozesses (bzw. die Geschwindigkeitskonstante k) ist eine konstante Größe. Abb. 31 zeigt, daß innerhalb eines Zeitintervalles von t1/2 die Plasmakonzentration immer auf die Hälfte ihres Ausgangswertes abfällt, unabhängig von dessen absoluter Höhe. Die Halbwertzeit der Elimination wird nicht allein durch die Nierenfunktion bzw. Clearance bestimmt. Dies zeigt wiederum die Betrachtung der biologischen Situation. In den Nieren wird pro Zeiteinheit soviel Substanz zur Ausscheidung gebracht, wie in dem glomerulär filtrierten Plasmavolumen vorhanden ist. Welche Bedeutung das ausgeschiedene Substanzquantum für die Abnahme des Substanzbestandes im Körper hat, hängt davon ab, welcher Anteil der insgesamt im Körper vorhandenen Pharmakon-Menge sich im Plasma befindet. Hält sich die Substanz überwiegend im Gewebe und kaum im Plasma auf, bringt die "Klärung" eines Plasmaquantums die Elimination der Substanz aus dem Organismus kaum voran. Die Substanz strömt aus den "Gewebedepots" in das Plasma nach, und formal betrachtet muß das Plasmaquantum erneut geklärt werden. Das formal insgesamt von der Substanz zu befreiende Plasmavolumen entspricht dem scheinbaren Verteilungsvolumen Vapp der Substanz. Dies ist rechnerisch das Verhältnis zwischen Pharmakon-Menge im Körper und Plasmakonzentration (S. 32). Mit anderen Worten, je größer Vapp ist, desto langsamer wird bei einer gegebenen Clearance die Elimination des Pharmakon aus dem Körper vonstatten gehen. Es gilt: t1/2 = ln 2 * Vapp/Cl (4) Es sei angemerkt, daß meist bei der Berechnung sowohl von Vapp als auch von Cl die Gesamtkonzentration eines Pharmakon im Plasma berücksichtigt wird, also keine Differenzierung zwischen frei und Plasmaeiweiß-gebunden erfolgt. Der "Fehler" kürzt sich bei der Berechnung von t1/2 gewissermaßen weg. Im dargestellten Beispiel (Abb. 30) hat die Einschränkung der Nierenfunktion die Ursache der Zunahme von t1/2. Das Verteilungsvolumen Vapp hat sich nicht geändert, was darin erkennbar wird, daß nach Injektion der Dosis in den drei Fällen jeweils gleiche initiale Plasmakonzentrationen resultierten. Allgemein gilt jedoch, daß die Zunahme einer Eliminations-Halbwertzeit an sich keine Auskunft gibt, ob sich die Leistungsfä41. Seite
higkeit der Eliminationsorgane oder das Verteilungsvolumen verändert hat. Die renale Eliminationsfähigkeit kann meist auch für solche Arzneistoffe durch eine Clearance gekennzeichnet werden, die einer tubulären Rückresorption unterliegen oder die tubulär sezerniert werden. Voraussetzung ist, daß diese Vorgänge ebenfalls linear von der Konzentration abhängen. Auch die hepatische Elimination durch Biotransformation kann durch eine Clearance charakterisiert werden. Denn meist arbeiten die Enzyme in einem Bereich, in dem die Umsatzgeschwindigkeit proportional zur Substratkonzentration ist. Unter dieser Bedingung bleibt das formal vom Pharmakon befreite Plasmavolumen, also die Clearance, konstant und unabhängig von der Pharmakon-Konzentration. Beim Abbau von Ethanol gilt dies nicht; hier findet der Abbau im Sättigungsbereich der Enzymaktivität statt, die Umsatzgeschwindigkeit ist konstant und unabhängig von der Substratkonzentration. Die Blutkonzentrations-Zeit-Kurve fällt nicht exponentiell, sondern linear ab. Die Fähigkeit des Organismus zur Elimination eines Pharmakon wird durch die Gesamt-Clearance Cltot beschrieben. Diese ist die Summe der Clearance-Werte der einzelnen Eliminationswege. Cltot = Clren + Clhep + Clx (5) In Gleichung (4) geht Cltot ein. 9.6.2 Bateman-Funktion Das nächste Beispiel demonstriert den einfachsten Fall des Blutspiegel-Verlaufes nach Gabe eines Pharmakon per os. Die enterale Resorption wird durch eine Resorptions-(Invasions-)Konstante und die Ausscheidung aus dem Blut durch eine Eliminations-(Evasions-)Konstante charakterisiert, wobei beide Prozesse irreversibel sind. Es sind bezüglich des Blutspiegels zwei entgegengesetzt gerichtete Exponentialfunktionen vorhanden, die in der Abb. 32 als schwarze Linien angegeben sind. Der resultierende Blutspiegel (farbige Kurve in Abb. 32) ist aber nicht die einfache Summe aus den Invasionsund Evasionsprozessen, weil die Evasion ja erst wirksam werden kann, wenn eine Invasion stattgefunden hat und dementsprechend immer effektiver wird, je höher der Blutspiegel ansteigt. Das
Abb. 32 Blutspiegel-Verlauf nach Gabe eines Pharmakon in ein dem Blut vorgeschaltetes Kompartiment (I) (Magen-Darm-Kanal, intramuskuläres Depot usw.), aus dem es durch Invasion (Resorption) in das Blut (II) gelangt und von dort eliminiert wird. Das Blockschema und die mathematische Formulierung (BatemanFunktion) sind angegeben: y = Blutspiegel zur Zeit t, a = Dosis/Vapp, k1 = Invasionskonstante, k2 = Evasionskonstante. Schwarze Kurven entsprechen den isoliert betrachteten Invasions- und Evasionsprozessen, die farbige Linie beschreibt den tatsächlichen Verlauf des Blutspiegels. Ordinate: Konzentration des Pharmakon im Blut in willkürlichen Einheiten/ml; Abszisse: Zeit in Stunden
Zusammenspiel der beiden Funktionen (Gleichung in der Abb. 32) wird als Bateman-Funktion bezeichnet. Es sei hier erwähnt, daß die Bateman-Funktion auch angewendet werden kann, wenn statt einer Resorption aus dem Darm eine Resorption aus einem intramuskulär oder subkutan applizierten Arzneimitteldepot erfolgt. Die Fläche unter der Blutspiegel-Zeit-Kurve (abgekürzt AUC, von "area under the curve") hängt von der aufgenommenen Arzneistoffmenge und von der Gesamt-Clearance ab: AUC = Dosis/Cltot (6) Dieser Zusammenhang erlaubt die Berechnung der Clearance: Cltot = Dosis/AUC (7)
42. Seite Invasions- und Evasionskonstanten Um die Bedeutung der Invasions- bzw. Evasionskonstanten für den Blutspiegel-Verlauf zu demonstrieren, sind Serien von Blutspiegel-Kurven für identische Bedingungen mit Ausnahme der jeweils interessierenden Variablen in Abb. 33 dargestellt. In Abb. 33a variiert die Eliminationsgeschwindigkeit über einen großen Bereich: es resultieren unterschiedlich hohe Blutspiegel mit verschieden langer Plateaudauer. Mit abnehmender Eliminationsleistung nimmt die Fläche unter der Kurve zu. Die Berechnung von Cltot aus Dosis und AUC würde abnehmende Werte für die GesamtClearance ergeben. Hier sei an das klinisch wichtige Therapieproblem erinnert, das sich aus einer Beeinträchtigung der Elimination (Niereninsuffizienz, Leberschaden) ergibt: Die "normale Dosierung" eines Arzneimittels führt zu überhöhten Blutspiegeln mit entsprechenden Vergiftungssymptomen. Die Abb. 33b demonstriert Blutspiegel-Verläufe, wenn bei konstanter Evasionsgeschwindigkeit die Invasionskonstante variiert wird. Auch hier ist der unterschiedlich hohe Blutspiegel und die unterschiedliche Dauer eines bestimmten Blutspiegel-Niveau evident. Die Form der Kurven ändert sich, die Fläche unter den Kurven bleibt hingegen gleich. Dies zeigt an, daß die GesamtClearance unverändert ist. Eine Erhöhung der Dosis (Zunahme von a in der Bateman-Funktion) würde die Form der Kurve im Prinzip unverändert lassen - der Blutspiegel wäre zu jedem Zeitpunkt gegenüber der blauen Kurve in Abb. 32 proportional zur Dosissteigerung erhöht. Entsprechend würde die Fläche unter der Kurve proportional zur Dosis zunehmen. Aufrechterhalten eines therapeutischen Blutspiegels über längere Zeit Unter therapeutischem Gesichtspunkt ist es notwendig, einen bestimmten minimalen Blutspiegel für längere Zeit zu überschreiten. Wie in Abb. 33b sichtbar, verweilt der Blutspiegel über längere Zeit in einem
Abb. 33 Einfluß der Evasionskonstante und der Invasionskonstante auf den Blutspiegel-Verlauf. Es handelt sich um dasselbe System und dieselbe mathematische Beschreibung wie in Abb. 32. Wird die zugeführte Dosis (= 1, 0) und die Invasionskonstante k1 (= 0, 25 min-1) konstant gehalten, die Eliminationskonstante k2 aber systematisch variiert (0,0; 0,01; 0,025; 0,05; 0,1; 0,25; 0, 5 min-1), so ergeben sich die Kurven in a. Dagegen resultieren die Kurven von b, wenn die Dosis (= 1,0) und die Eliminationskonstante k2 (= 0,1 min-1) unverändert bleiben, aber die Invasionskonstante k1 systematisch verändert wird (von 1,0; 0, 5; 0,1; 0,05 bis 0,01 min-1). Koordinaten wie Abb. 32 Abb. 34 Blutspiegel-Verläufe (Bateman-Funktionen), wie sie resultieren, wenn bei variierenden Invasionskonstanten k1 die zugeführten Dosen des Pharmakon so gewählt werden, daß in jedem Fall dieselbe Blutspiegelhöhe erreicht wird. Die k1Werte unterscheiden sich folgendermaßen (Kurven von links nach rechts): 1,0; 0,5; 0,1; 0,05; 0,01, die Dosen mußten entsprechend von 1,0 auf 1,16; 2,0; 3,1 bzw. 10,0 erhöht werden, um dieselben Blutspiegel-Werte zu erreichen. Beachte die unterschiedliche Dauer der therapeutisch wirksamen Blutspiegel. Koordinaten wie Abb. 32
bestimmten Konzentrationsbereich, wenn die Invasion des Arzneistoffes verzögert erfolgt. Allerdings sind auch die maximal erreichten Blutspiegel niedriger. Um dennoch den minimalen therapeutischen Blutspiegel zu erzeugen, muß die Dosis erhöht werden (Abb. 34). Diese Situation ist ähnlich wie bei der Gabe einer Substanz in Form eines Retard-Präparates. 43. Seite Kumulative Bateman-Funktion Das übliche Vorgehen in der Arzneimitteltherapie besteht darin, Pharmaka in regelmäßigen Intervallen über längere Zeit zuzuführen. Ein wichtiges Problem der Pharmakokinetik ist dementsprechend die Beschreibung der Blutspiegel-Kurven (oder der Pharmakon-Konzentrationen in anderen Kompartimenten) bei chronischer Zufuhr eines Arzneimittels. Mathematisch handelt es sich dabei um "kumulative Bateman-Funktionen", wie leicht einzusehen ist, denn nach jedem Intervall addiert sich die neue Dosis zu der noch im Organismus vorhandenen Arzneimittelmenge. Auch für die kumulative Bateman-Funktion sind wieder die Dosis und die Invasions- und Evasionskonstanten entscheidende Größen; als neue Variable kommt jetzt das Zeitintervall theta zwischen der Gabe der einzelnen Dosen hinzu. Je häufiger die Gabe einer Dosis erfolgt, desto kleiner ist der Wert für theta. Um den Blutspiegel-Verlauf bei unterschiedlichen Eliminationskonstanten bei längerdauernder Zufuhr zu demonstrieren, ist folgendes Beispiel gerechnet und in der Abb. 35 zeichnerisch dargestellt: Drei Pharmaka sollen sich nur durch die Evasionskonstante unterscheiden, sie erfordern gleiche therapeutische Blutspiegel und werden in gleicher Dosierung gegeben. Bei hoher Eliminationsgeschwindigkeit (untere Kurve) ist am Ende des Intervalls die Substanz bereits völlig ausgeschieden, so daß in jedem Intervall eine einfache Bateman-Funktion resultiert; der Blutspiegel steigt im Laufe der Zeit nicht an, und der notwendige therapeutische Blutspiegel wird nicht erreicht. Bei mäßiger Evasionsgeschwindigkeit resultiert die mittlere
von drei Pharmaka in ein dem Blut vorgeschaltetes Kompartiment. Die Substanzen unterscheiden sich nur durch ihre Evasionskonstanten k2. Mathematisch handelt es sich um kumulative Bateman-Funktionen, in denen als neue Variable die Intervallgröße theta (Frequenz der Zufuhr) hinzukommt. Für die drei abgebildeten Kurven sind die Dosen, die Invasionskonstanten und die Intervalle (in Tagen) konstant gehalten, lediglich die Evasionskonstanten unterscheiden sich wie folgt: 0,2 (untere Kurve), 0,02 (mittlere Kurve) und 0,01 min-1 (obere Kurve). Ordinate: Konzentration der Pharmaka im Blut in willkürlichen Einheiten/ml; Abszisse: Zeit in Tagen Bei Infusion einer Substanz gilt ckumul = Infusionsgeschwindigkeit/Cltot (9)
Kurve der Abb. 35; in den ersten Tagen nach Therapiebeginn steigt der Blutspiegel undulierend an, erreicht den "therapeutischen" Blutspiegel, und läuft in ein Gleichgewicht zwischen Zufuhr und Ausscheidung ein. Dies ergibt sich daraus, daß die pro Zeiteinheit ausgeschiedene Substanzmenge proportional zur Konzentration ist. Je höher das Konzentrationsniveau steigt, desto mehr Substanz wird also im Dosisintervall ausgeschieden. Bei einem bestimmten Konzentrationsniveau halten sich Zufuhr und Ausscheidung die Waage und das Plateau der Kumulationskurve ist erreicht. Dieses Pharmakon besitzt die erforderlichen pharmakokinetischen Parameter unter den angegebenen Bedingungen. Die obere Kurve zeigt den Blutspiegelverlauf nach wiederholter Gabe eines Arzneimittels mit langsamer Eliminationsgeschwindigkeit. Die Konzentration im Blut überschreitet bald den therapeutischen Wert und steigt noch über lange Zeit an. Besonders auffällig ist das sehr späte Erreichen eines Gleichgewichtes zwischen Zufuhr und Ausscheidung, diese Substanz kumuliert und kann bei entsprechend geringer therapeutischer Breite zur Intoxikation führen. Der im Kumulations-Gleichgewicht herrschende mittlere Blutspiegel (ckumul) hängt von der aufgenommenen Dosis, der Gesamtclearance (Cltot) und dem Dosierungsintervall (theta) wie folgt ab: ckumul = D/(Cltot * theta) (8) Diese Beziehung erlaubt es, bei bekannter Clearance eines Arzneistoffes zu berechnen, welche Dosis in welchem Intervall zugeführt werden muß, um einen gewünschten Blutspiegel zu erreichen.
44. Seite Die Zeit bis zum Erreichen des Kumulationsgleichgewichtes beträgt ungefähr 3 Halbwertzeiten t1/2. Die Amplitude, mit der die Plasmakonzentration um das Kumulationsgleichgewicht unduliert, ist um so kleiner, je mehr eine Tagesdosis auf kleine Einzeldosen verteilt zugeführt wird. Dosierungsunterbrechung In den meisten Fällen ist das Ziel einer langwährenden Therapie, durch geeignete Wahl der Einzeldosis und der Intervallgröße einen "konstanten" Blutspiegel (d.h. einschließlich der Tagesschwankungen) einzustellen. Der Blutspiegel soll ein Gleichgewicht bei gegebenen Konstanten erreichen. Die Invasions- und Evasionsgeschwindigkeiten, die Dosis und die Intervalldauer sind die bestimmenden Größen. Im folgenden soll demonstriert werden, welchen Einfluß die zweimalige Unterlassung der Zufuhr der notwendigen Dosis auf den Blutspiegel ausübt (Unzuverlässigkeit eines Patienten in der Arzneimittel-Einnahme: "non-compliance"*). In der Abb. 36 ist wiederum eine kumulative Bateman-Funktion dargestellt, die nach täglicher Gabe einer bestimmten Dosis bald das gewünschte Gleichgewicht erreicht hat. Am 13. und 14. Tag vergißt der Patient, die Tablette zu nehmen. Der Blutspiegel sinkt drastisch ab, denn nur die Eliminationskonstante ist jetzt entscheidend. Nach Wiederaufnahme der Zufuhr dauert es aber noch weitere 4 Tage, bis das Gleichgewicht wieder erreicht ist. Die zweitägige Unterlassung läßt den Blutspiegel also für etwa 6 Tage den benötigten therapeutischen Blutspiegel unterschreiten! Enzyminduktion und Blutspiegel Das nächste Beispiel soll den Einfluß einer Arzneimittelinterferenz auf das BlutspiegelGleichgewicht erläutern. Bei einem Patienten ist ein optimaler Blutspiegel eingestellt (Abb. 37), dieser Patient nimmt aber vom 12. Tag an ein zusätzliches Medikament, das eine Enzyminduktion in der Leber auslöst. Dadurch wird die
Abb. 36 Einfluß einer kurzfristigen Unterbre- chung der Zufuhr eines Arzneimittels auf den "GleichgewichtsBlutspiegel" bei chronischer Therapie. Durch tägliche Gabe war der erforderliche Wirkspiegel nach 7 Tagen erreicht, gleichzeitig hat sich ein Gleichgewicht zwischen Zufuhr und Ausscheidung eingestellt. Die nur zweimalige Unterlassung der Pharmakonzufuhr läßt den erforderlichen Wirkspiegel erst nach etwa 4 Tagen wieder erreichen. Koordinaten wie Abb. 35 Abb. 37 Einfluß einer Zunahme der Evasionsgeschwindigkeit auf den "Gleichgewichts-Blutspiegel" bei chronischer Therapie. Vom 12. Tag an nimmt die Evasionskonstante exponentiell mit einer Halbwertzeit von 2 Tagen von 0,02 auf 0,06 min-1 zu. Die Ursache soll in einer Enzyminduktion durch ein weiteres Pharmakon liegen. Die erhöhte Eliminationsgeschwindigkeit läßt den Blutspiegel absinken und sich auf ein neues, niedrigeres Niveau einstellen, das unter dem erforderlichen Wirkspiegel liegt. Koordinaten wie Abb. 35 * Compliance (Willfährigkeit, Unterwürfigkeit, Einwilligung) ist eines der vielen Beispiele für nicht notwendige Anglizismen. Der Begriff wird im klinischen Sprachgebrauch benutzt, um die Zuverlässigkeit der Patienten hinsichtlich der Befolgung ärztlicher Verordnungen zu kennzeichnen. In der Physiologie bedeutet "compliance" Dehnbarkeit, z.B. der Lunge oder der Gefäße. Anstatt von "Patienten-Compliance" könnte man auch von der "Mitarbeitsbereitschaft oder der Zuverlässigkeit des Patienten" sprechen.
Eliminationsgeschwindigkeit des ersten Pharmakon vergrößert. In unserem Beispiel erreicht die Evasionskonstante ihren neuen Wert exponentiell mit einer Halbwertzeit von 2 Tagen. Durch die gesteigerte Elimination sinkt der Blutspiegel erheblich ab und unterschreitet den therapeutischen Wert: Die Therapie ist wirkungslos geworden. 45. Seite Mehr als ein Kompartiment Die oben angestellten Betrachtungen betreffen eine Situation, in der die Verteilung des Arzneistoffes so rasch vonstatten geht, daß Plasmaspiegel und Gewebespiegel parallel verlaufen und ein Einkompartiment-Modell adäquat ist. Nach intravenöser Zufuhr eines Pharmakon tritt im allgemeinen ein biphasischer Abfall der Plasmakonzentration in Erscheinung (Abb. 38). Das rasche Absinken in der alpha-Phase entspricht der Verteilung, und erst die beta-Phase ist Ausdruck der Ausscheidung aus dem Körper. In der alpha-Phase steigt die Pharmakonmenge im Gewebe, während sie im Plasma sinkt. Hier wäre zur Beschreibung ein Zweikompartiment-Modell angebracht. Es soll aber an dieser Stelle nicht näher betrachtet werden. 9.7 Bioverfügbarkeit Unter dem englischen Begriff "bioavailability" wurde ursprünglich die Eigenschaft von Tabletten, Dragees, Kapseln verstanden, ihre eigentlichen Inhaltsstoffe genügend schnell freizugeben, um sie dem Intestinaltrakt zur Resorption zur Verfügung zu stellen (entspricht jetzt "galenischer Verfügbarkeit"). Heute wird der Begriff Bioverfügbarkeit weiter gefaßt: Bioverfügbarkeit = Ausmaß der Verfügbarkeit eines applizierten Wirkstoffes am Wirkort bzw. im Plasma. Wird eine Substanz oral dargereicht, so bestimmen verschiedene Vorgänge, in welchem Ausmaß die Substanz schließlich zur systemischen Verteilung gelangt. Diese sind in Abb. 39 zusammengestellt. Im Magen-Darm-Trakt muß die Darreichungsform zunächst zerfallen (Desintegration), bevor der Wirkstoff im Magen-Darm-Saft in Lösung gehen kann (Dissolution). Diese beiden Vorgänge sollen
Abb. 38 Biphasischer Abfall der Plasmakonzentration nach intravenöser Zufuhr eines Pharmakon. alpha-Phase: Verteilung, beta-Phase: Elimination. Beachte die logarithmische Teilung der Ordinate Abb. 39 Weg eines Arzneistoffes von der oralen Aufnahme bis zum Auftreten im Plasma
unter dem Begriff galenische Verfügbarkeit zusammengefaßt werden (Abb. 39).
46. Seite Je nach Zusammensetzung, Oberflächenbekleidung, Preßdruck etc. der Tabletten oder Dragees zerfallen die Fertigarzneimittel unterschiedlich schnell im Magen-Darm-Kanal. Außerdem besitzt die Grundmasse eine verschieden ausgeprägte Adsorptionsfähigkeit, so daß selbst die Freigabe des Pharmakon aus einer zerfallenen Tablette nicht gewährleistet sein muß. Eine vollständige galenische Verfügbarkeit ist dagegen immer gegeben, wenn ein Arzneimittel in Lösung eingenommen wird. Der gelöste Wirkstoff steht im Prinzip zur Diffusion in die Darmschleimhaut zur Verfügung. Er ist im Magen-Darm-Trakt aber verschiedenen Einflüssen ausgesetzt, welche die freie Konzentration des Stoffes vermindern können, sei es durch Zerstörung (Penicillin G durch Salzsäure, Peptide durch Proteasen) oder durch Bildung nicht resorbierbarer Komplexe (Ausfällung von Tetracyclinen oder von Fluorid mit Calcium-Ionen, Adsorption an nichtresorbierbare Antazida oder medizinische Kohle). Nach den galenischen Problemen kommen die biologischen Prozesse. So wird keineswegs jeder gelöste Wirkstoff tatsächlich resorbiert. Eine dauerhaft geladene Substanz wie beispielsweise das quartäre Ipratropium kann die Zellmembranen der Darmepithelzellen nur schlecht überwinden und wird deshalb unvollständig resorbiert. Es besitzt eine niedrige Resorptionsquote (= tatsächlich resorbierte Menge/zur Resorption bereitstehende Menge). Nach der Resorption kann ein Pharmakon in der Leber, der Lunge oder auch schon in der Darmschleimhaut abgebaut werden. Dieser Vorgang wird präsystemische Elimination genannt oder in bezug auf die Leber auch als "first-pass"-Effekt bezeichnet. Eine Bindung des resorbierten Pharmakon in Darm, Leber oder Lunge kann ebenfalls als präsystemische Elimination imponieren. Daraus ergibt sich schließlich die Bioverfügbarkeit die gemessen werden kann, indem ein Wirkstoff oral und intravenös zugeführt und jeweils die Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve aufgenommen wird. Die Fläche unter der Kurve (AUC) ist der aufgenommenen Menge proportional. Die (absolute)
Abb. 40 Plasmakonzentrations-ZeitKurve mit den Maßzahlen, die zur Beurteilung der Bioäquivalenz herangezogen werden
Bioverfügbarkeit F ist demnach: Fabs = AUCperoral/AUCintravenös Die nach oraler Zufuhr einer Dosis systemisch verfügbare Dosis beträgt Dosissystem = Fabs * Dosiszugeführt. 47. Seite Wird der Arzneistoff oral in Lösung zugeführt, ist die galenische Verfügbarkeit vollständig. Ist die Bioverfügbarkeit bei Verwendung einer anderen oralen Darreichungsform niedriger als bei Verwendung einer Lösung, so beruht der Unterschied auf einer mangelnden galenischen Verfügbarkeit. 9.8 Bioäquivalenz Wenn ein und derselbe Wirkstoff von verschiedenen Firmen in eigenen Fertigarzneimitteln auf den Markt gebracht wird, können sich die Darreichungsformen so unterscheiden, daß eine unterschiedliche galenische Verfügbarkeit besteht. Um dies zu prüfen, kann ein neues Präparat im Vergleich zu einem Standardpräparat oral zugeführt und jeweils die Blutspiegel-Zeit-Kurve berechnet werden. Aus der Fläche unter der Kurve läßt sich die relative Bioverfügbarkeit bestimmen: Frel = AUCTestpräp/AUCStandard Therapeutische Gleichwertigkeit (Bioäquivalenz) wäre gegeben, wenn auch der Zeitverlauf des Blutspiegels dem des Standardpräparates gleichen würde. Es müßte die maximal erreichte Plasmakonzentration cmax gleich sein und auch der Zeitpunkt nach der Einnahme, zu dem cmax erreicht wird, tmax, müßte identisch sein. (Abb. 40) 9.9 Eliminationshalbwertzeit der beta-Phase und Abklinggeschwindigkeit der Wirkung Zum Abschluß sei betont, daß sich Plasmaspiegel bzw. Konzentration in der Biophase und Effekt eines Pharmakon keineswegs immer parallel ändern. Die Beziehung zwischen aktueller Plasmakonzentration und Ausmaß einer Wirkung ist viel komplizierter. Die Beziehungen werden besonders deutlich, wenn in einem Beispiel ein Pharmakon mit großer therapeutischer Breite gewählt wird, das bezüglich eines bestimmten Effektes überdosiert werden kann
Abb. 41 Zusammenhang zwischen Elimination eines Pharmakon und Abklingen der Wirkung. Oben: Verlauf des Plasmaspiegels über die Zeit nach intravenöser Zufuhr einer Substanz. Unten: Konzentrations-Wirkungs-Kurve des betreffenden Pharmakon. Auf der Plasmaspiegel-Kurve sind die Intervalle, die einer Eliminationshalbwertzeit entsprechen, mit Ziffern gekennzeichnet. Diese Konzentrationsschritte sind auf der Konzentrations-Wirkungs-Kurve mit denselben Zahlen markiert. Der Bereich der Konzentrations-WirkungsBeziehung, wie er aus der unteren Darstellung hervorgeht, ist an der Plasmaspiegel-Kurve gestrichelt markiert. Wie aus der Abbildung deutlich wird, nimmt der pharmakologische Effekt während der ersten Halbwertzeiten kaum ab, obwohl der Plasmaspiegel gleichmäßig abfällt. Dagegen geht die Wirkung schnell verloren, wenn der Plasmaspiegel den steilen Teil der Konzentrations-Wirkungs-Kurve durchläuft (Intervall 5-7). Näheres s. Text
(z.B. Penicillin G und Empfindlichkeit eines Erregers, beta-Blocker und Hemmung der betaRezeptoren). Im folgenden soll an einem Beispiel gezeigt werden, wie komplex die Abhängigkeit sein kann. Dabei ist vereinfachend angenommen worden, daß die Konzentration im Plasma mit der in der Biophase identisch ist. Auf der Eliminationskurve (Abb. 41 oben) sind die einzelnen Zeiträume, in denen die Konzentration auf die Hälfte absinkt, mit Ziffern gekennzeichnet. In der Abb. 41 unten ist die Dosis-Wirkungs-Kurve für die Substanz veranschaulicht, sie erstreckt sich von der Schwellenkonzentration 10-3 g/ml bis zum maximalen Effekt, der bei etwa 10-1 g/ml erreicht ist. Die b-Phase beginnt bereits bei ca. 5 * 10-1 g/ml. Es vergehen also zwei Halbwertzeiten, ohne daß der maximale pharmakologische Effekt sich ändert. Erst im 3. Intervall erreichen wir die eigentliche Konzentrations-Wirkungs-Kurve. In den folgenden Intervallen geht der Effekt entsprechend dem steilen Teil der Konzentrations-Wirkungs-Beziehung rasch verloren.
48. Seite Dieses Beispiel demonstriert folgendes: 1. Das Abklingen eines pharmakologischen Effektes, der unmittelbar konzentrationsabhängig und nicht interaktionsüberdauernd ist, hängt davon ab, ob die Ausgangskonzentration oberhalb oder innerhalb der Dosis-Wirkungs-Kurve liegt. Ist ersteres der Fall, vergehen einige Halbwertzeiten, ehe der Effekt überhaupt abzuklingen beginnt. 2. Beim Durchlaufen des Konzentrationsbereiches, der der eigentlichen Dosis-Wirkungs-Kurve entspricht, ist der Effekt nicht der Konzentration einfach linear korreliert, d.h. es gibt keine einfache Beziehung zwischen der Geschwindigkeit, mit der ein Wirkstoffspiegel absinkt, und der Geschwindigkeit, mit der ein pharmakologischer Effekt verschwindet. Es muß also nicht verwundern, wenn in vielen Fällen der praktischen Therapie die Angaben über Eliminationshalbwertzeit und Wirkdauer von Arzneimitteln scheinbar nicht zur Deckung zu bringen sind. 9.10 Addition und Potenzierung Diese zwei Begriffe beschreiben das Zusammenwirken von mindestens zwei Pharmaka (Synergismus). Sie werden häufig ohne genügende Präzision gebraucht, die sich aber aus der Betrachtung einer Dosis-Wirkungs-Kurve ohne weiteres ergeben kann. In der Abb. 42 ist eine typische Dosis-Wirkungs-Kurve dargestellt. Da die Wirkung nicht linear von der Dosis abhängt, führt die Verdoppelung einer Dosis nicht etwa zur Verdoppelung der Wirkung! In dem gezeichneten Beispiel löst die einfache Dosis eine Reaktion aus, die 15% der maximalen Wirkung entspricht. Die doppelte Dosis wird nicht etwa mit 30%, sondern mit 60% der maximalen Wirkung beantwortet. Diese Verdoppelung der Dosis entspricht einer Addition der Wirkung auf der Dosis-Wirkungs-Kurve. Im ansteigenden Schenkel ist der Zuwachs an Wirkung größer, als bei linearer Abhängigkeit erwartet werden kann. Der umgekehrte Vorgang, nämlich bei Verdoppelung der Dosis einen geringeren Zuwachs an Wirkung zu erhalten, ergibt sich bei
Ordinate: Wirkung in Prozent der maximal möglichen; Abszisse: Dosen in Vielfachen der Einheit. Eingezeichnet sind die Wirkungen der ein-, zwei-, drei- und sechsfachen Dosis
Verdoppelung von Dosen, die bereits mehr als 50% der maximalen Wirkung besitzen. In dem Beispiel ruft die dreifache Dosis eine 85%ige Reaktion hervor, eine weitere Verdoppelung, also die sechsfache Dosis, hat "nur" eine maximale Reaktion statt einer "170%igen" zur Folge! Was für eine Substanz gilt, muß auch bei Kombination von zwei oder mehr Pharmaka berücksichtigt werden. Ergibt sich bei der Kombination zweier Arzneimittel, daß die Wirkung größer ist als die lineare Addition der Wirkungen beider Substanzen allein, so kann durchaus eine einfache Addition vorliegen. Die Frage läßt sich nur aufgrund der Dosis-Wirkungs-Kurven entscheiden. Der viel zu häufig, vor allem in der Arzneimittelwerbung, verwendete Begriff der Potenzierung ist nur dann anwendbar, wenn die Kombination zweier Substanzen mehr ergibt, als nach dem Verlauf der Dosis-Wirkungs-Kurven erwartet werden darf. Auf das Beispiel bezogen, würde folgendes für eine Potenzierung gefordert werden müssen: Beide einfachen Dosen der zwei Substanzen sollen eine 15%ige Wirkung haben, die Kombination beider ergibt nun nicht 60% der 49. Seite maximalen Wirkung (Addition, s. oben), sondern zum Beispiel 95%! Dies wäre eine Potenzierung! Ein solcher Vorgang ist äußerst selten. 9.11 Tertiäre und quartäre Amine Viele Pharmaka sind Stickstoff-Verbindungen, in denen der Stickstoff in Form von tertiären oder quartären Aminen vorliegt. Wegen der Bedeutung dieser nativ vorkommenden (unter anderem Alkaloide) und synthetischen Verbindungen soll kurz auf die Chemie eingegangen werden. Die tertiären (bzw. primären und sekundären) Amine sind Basen (Substanzen, die Protonen koordinativ binden); sie bilden mit Säuren Salze. Wie aus der Elektronenformulierung (I bedeutet Elektronenpaar) hervorgeht, besitzt der Stickstoff im tertiären Amin ein freies Elektronenpaar, mit dem das Proton koordinativ gebunden wird. Jetzt ist der Stickstoff vierbindig und positiv geladen; das gebildete Salz, im
Für die biologische Wirkung gleichartig zu beurteilen sind: tertiäres Amin in Salzform, quartäres Amin, vierbindiger Stickstoff,vierbindiger OniumVerbindungStickstoff, OniumVerbindung Zu den OniumVerbindungen im Gegensatz steht: tertiäres Amin in Basenform, dreibindiger Stickstoff, keine OniumVerbindung
Beispiel das Hydrochlorid, ist immer völlig dissoziiert. Die Salzbildung eines Amin hängt ab vom pH-Wert der Lösung und einer für jede Substanz charakteristischen Größe, der Dissoziationskonstanten K. Der negative Logarithmus von K wird in Analogie zum pH-Wert als pK-Wert bezeichnet. Er gibt den pH-Wert der Lösung an, bei dem 50% der betreffenden Gruppe dissoziiert sind. In einer quartären (quaternären) Ammonium-Verbindung sind vier Wertigkeiten des Stickstoffs an Kohlenstoff-Atome gebunden. Damit ist eine positive Aufladung verbunden. Dieses Salz ist ebenfalls immer dissoziiert. Ein vierbindiges, positiv geladenes Stickstoff-Atom wird zu den Onium-Verbindungen gezählt, gleichgültig ob es ein primäres, sekundäres, tertiäres oder quartäres Amin ist. Für die physiologisch-pharmakologische Wirkung eines Amin ist nun von entscheidender Bedeutung, ob der Stickstoff in Oniumform, d.h. vierbindig, oder in dreibindiger Form vorliegt; dagegen ergibt tertiäres und quartäres Amin keinen Gegensatz. Praktische Beispiele für diese Erörterung wird der Leser in den speziellen Kapiteln genügend finden. Besonderes Interesse kommt in diesem Zusammenhang aber den Aminen zu, die bei physiologischem pH-Wert in drei- und gleichzeitig vierbindiger Form vorliegen (pK-Wert im physiologischen pH-Bereich). Ein Beispiel hierfür ist bei den Lokalanästhetika erörtert: Nur die freie Base ist lipidlöslich und kann damit in den Nerv eindringen. Am Wirkort jedoch ist wahrscheinlich die vierbindige Form wirksam. Auch in anderem Zusammenhang wird die schlechtere Löslichkeit der Onium-Verbindungen in Lipiden ausgenutzt: Während Atropin als Base in das Zentralnervensystem eindringen kann und dementsprechend zu zentralen Vergiftungen führt, hat die quaternisierte Form, z.B. das Methylatropin, keine zentralen Wirkungen mehr! Für den eigentlichen, parasympatholytischen Effekt sind aber beide Substanzen in vierbindiger Form notwendig.
50. Seite 10. Einführung neuer Arzneimittel Die Arzneimittelkunde ist in schneller Entwicklung begriffen. In jedem Jahr erscheint eine große Zahl neuer Präparate im Handel. Während früher die Spezialitäten in der Bundesrepublik Deutschland nur registriert zu werden brauchten, ist mit dem Inkrafttreten des neuen Arzneimittelgesetzes am 1. Januar 1978 eine Zulassung notwendig, die an eine Reihe von Auflagen gebunden ist. Anfangs bestand Hoffnung, daß damit das "In-den-Handel-Bringen" überflüssiger und sinnloser Medikamente oder Kombinationen wesentlich eingeschränkt und so der Arzneimittelmarkt übersichtlicher würde. Die heutige Situation ist jedoch gekennzeichnet durch die Überschwemmung des Marktes mit "Nachfolgepräparaten" in dem Augenblick, in dem der Patentschutz für ein Originalpräparat abläuft. Nach gültigem Recht können die Nachfolgepräparate beliebige Phantasienamen tragen. Wir haben zur Veranschaulichung einige Beispiele zusammengetragen (S. 138, 499). Diese Regelung stellt für die Ärzte eine unnötige Belastung dar und ist für die Kranken gefährlich. Nach unserer Meinung sollten Nachfolgepräparate nur unter dem Internationalen Freinamen (Generikum) mit Firmenangabe in den Handel gebracht werden. Die Zahl der Nachfolgepräparate, die durch einen Blick in die Rote Liste auf Anhieb erkennbar ist, stellt ein gutes Verkaufsbarometer dar: die nicht forschenden Arzneimittelfirmen schließen sich nur dort an, wo ein großer Verkauf lockt. Die Überfülle an Fertigarzneimitteln auf dem deutschen Markt wird zu Recht als Alptraum empfunden. Die Schuld an dieser Situation tragen der Gesetzgeber, die pharmazeutischen Firmen, nicht zuletzt aber auch die deutsche Ärzteschaft. Nur was ständig verordnet wird, hält sich auf dem Markt! Leider ist es so, daß der Umsatz eines Präparates direkt vom Werbeaufwand, nicht aber von der Güte des betreffenden Pharmakon abhängt. In diesem Zusammenhang muß der Ausdruck "aggressive Werbung" genannt werden. Es gibt Arzneimittelfirmen, die ein neues Präparat mit
Ein erlebtes Beispiel möge die Gefährdung der Patienten drastisch belegen: Eine alte Patientin erhält von ihrem Arzt wegen eines Harnwegsinfektes Cotrimoxazol in Form des Präparates Kepinol und entwickelt eine allergische Dermatitis bullosa, die einen langen KrankenhausAufenthalt notwendig macht. Ein Jahr später erhält die Patientin von demselben praktischen Arzt wegen eines erneuten Harnwegsinfektes wiederum Cotrimoxazol, diesmal unter dem Namen TMS 480. Die Patientin erkrankt nunmehr lebensbedrohlich an einer Dermatitis bullosa und muß erneut lange stationär behandelt werden. Zwei Aspekte sind schlimm an diesem Fall: 1. daß ein Arzt Namen verordnet und nicht weiß, welche Wirkstoffe ein Präparat enthält. 2. daß unser Arzneimittelrecht es zuläßt, ein und denselben Wirkstoff unter beliebig vielen Namen in den Handel zu bringen. 1 Pacyl 2 Aarane, Allergospasmin ; enthalten Reproterol und Cromoglykat Intal compositum ; enthält Isoprenalin und Cromoglykat
ungewöhnlich hohem Werbeaufwand auf den Markt bringen und dadurch in kürzester Zeit einen ungewöhnlich hohen Absatz über die Ärzteschaft erreichen. Dies gilt auch für Medikamente, die im Prinzip nichts Neues darstellen, sondern als Analogpräparate zu einer ganzen Gruppe von ähnlichen Substanzen gehören (z.B. Benzodiazepine, beta-Blocker, Säure-Antiphlogistika). Ein Musterbeispiel aus jüngster Zeit ist der ungewöhnlich schnell angestiegene Umsatz des Antirheumatikum Isoxicam1, das dann aus dem Handel gezogen werden mußte. Warum verordnete die deutsche Ärzteschaft ein nur durch aggressive Werbung ausgezeichnetes Antiphlogistikum, wo es ein Dutzend gleichartiger, schon länger erprobter Mittel gab? Wie soll sich nun ein Arzt neuen Medikamenten gegenüber verhalten? Vor allem abwartend! Die meisten Neueinführungen sind Analogpräparate oder Kombinationen, die keinen Vorteil bringen oder sogar unsinnig sind. Hierfür sei als Beispiel die Kombination von Cromoglykat mit einem Sympathomimetikum2 zur Inhalations51. Seite therapie von allergisch bedingten Bronchospasmen erwähnt. Die Vereinigung zweier Wirkstoffe, von denen der erstgenannte chronisch zur Prophylaxe und der andere akut zur Therapie von Bronchialspasmen angewendet werden muß, in einem Kombinationspräparat, schließt ein sinnvolles Dosierungsschema und damit eine sinnvolle Anwendung von vornherein aus. Gleiches gilt für die fixe Kombination des rasch und kurz wirksamen Diuretikums Furosemid mit einem verzögert und lang wirkenden Aldosteron-Antagonisten. Auf die meisten Analogpräparate und Kombination kann ohne weiteres für einige Zeit oder ganz verzichtet werden. Angemerkt sei, daß jetzt auch Kassenärztliche Vereinigungen Ratschläge bezüglich des Verordnungsverhaltens an die Kassenäzte abgeben, die den hier schon seit Jahren vertretenen Thesen entsprechen. Es ist nur bedauerlich, daß dies erst unter dem ökonomischen Druck neuer Gesetze geschieht.
Seien Sie skeptisch, wenn von einem Medikament behauptet wird, es besitze keine Nebenwirkungen; verordnen Sie nur Präparate, deren Inhaltsstoffe qualitativ und quantitativ deklariert sind. Falls es sich wirklich um ein neuartiges Pharmakon handelt, wenden Sie es nur an, wenn Sie über die Wirkungen und die Nebenwirkungen objektiv informiert sind. Machen Sie es sich zur Regel, bei der Neueinführung eines Arzneimittels die herstellende Firma um folgende Informationen zu bitten: In welche Arzneimittelgruppe gehört das Medikament und welchem bisher gebräuchlichen ist es ähnlich? Welchen Vorteil bietet es gegenüber den bisherigen Präparaten? Fragen Sie nach folgenden pharmakokinetischen Daten: Galenischer und biologischer Verfügbarkeit, Resorptionsquote, präsystemischer Elimination,
Methodisches Vorgehen Die Untersuchung neuer, potentieller Arzneimittel und alter, bisher nicht genügend untersuchter Präparate am Menschen führt zu einer Reihe von methodischen und ethischen Problemen. Auf internationaler Ebene haben Erörterungen hierüber stattgefunden. Der Welt-ÄrzteBund hat seinen Standpunkt in der Deklaration von Tokio 1975 niedergelegt. Diese auch für die deutsche Ärzteschaft verbindliche Erklärung wird in den für die Arzneimittelprüfung wesentlichen Teilen im folgenden wiedergegeben. I. Allgemeine Grundsätze - Biomedizinische Forschung am Menschen muß nach allgemein anerkannten wissenschaftlichen Regeln durchgeführt werden und sollte auf ausreichenden Labor- und Tierversuchen sowie einer gründlichen Kenntnis der wissenschaftlichen Literatur beruhen. - Planung und Durchführung jedes Versuchs am Menschen sollten eindeutig in einem Versuchsprotokoll niedergelegt werden, das einem unabhängigen, besonders für diese Aufgabe gebildeten Ausschuß zugeleitet werden soll, der es begutachten und kommentieren sowie Ratschläge geben kann. - Biomedizinische Forschung am Menschen sollte nur von wissenschaftlich qualifizierten Personen und unter Aufsicht eines klinisch kompetenten Arztes durchgeführt werden. Die Verantwortung für die Versuchsperson muß immer bei einem Arzt und darf niemals bei der Versuchsperson liegen, auch dann nicht, wenn diese ihre Einwilligung gegeben hat. Biomedizinische Forschung am Menschen ist nur dann gerechtfertigt, wenn das Ziel des Versuchs in einem vernünftigen Verhältnis zum Risiko für die Versuchsperson steht. - Jedem derartigen Projekt sollte eine gründliche Beurteilung der wahrscheinlichen Risiken im Vergleich zu dem vorhersehbaren Nutzen für die Versuchsperson oder andere vorausgehen. Die Sorge um
Eliminationshalbwertzeit oder Wirkdauer. Welche toxischen und allergischen Nebenwirkungen besitzt das Präparat (Häufigkeit und Schwere)? Gibt es Interferenzen mit anderen Arzneimitteln? Liegen genügende Erfahrungen über die Anwendung bei Säuglingen, Kindern, alten Menschen und bei Schwangeren vor? Die Antworten auf diese Fragen lassen sich nur durch wissenschaftliche Dokumente, nicht aber durch Werbeprospekte geben.
52. Seite die Belange der Versuchsperson muß immer Vorrang vor den Interessen der Wissenschaft und der Gesellschaft haben. - Das Recht der Versuchsperson auf Wahrung ihrer Unversehrtheit muß stets geachtet werden. Alle Vorsichtsmaßnahmen sollten getroffen werden, um den Persönlichkeitsbereich der Versuchsperson zu schützen und die Auswirkungen des Versuchs auf die physische und psychische Unversehrtheit sowie die Persönlichkeit der Versuchsperson so gering wie möglich zu halten. - Ärzte sollten von Versuchen Abstand nehmen, wenn nicht abzusehen ist, ob die damit verbundenen Risiken überschaubar sind. Ärzte sollten alle Versuche abbrechen, bei denen sich herausstellt, daß die Risiken den wahrscheinlichen Nutzen übersteigen. - Der Arzt ist verpflichtet, bei der Veröffentlichung der Versuchsergebnisse dafür Sorge zu tragen, daß die gefundenen Resultate unverändert wiedergegeben werden. Berichte über solche Versuche, die nicht mit den in dieser Deklaration niedergelegten Grundsätzen übereinstimmen, sollten nicht zur Veröffentlichung angenommen werden. - Bei jedem Versuch am Menschen muß jede potentielle Versuchsperson ausreichend über Sinn, Zweck, Verfahren, erwartete Erfolge und mögliche Risiken sowie unangenehme Begleitumstände des Versuchs unterrichtet werden. Die Versuchsperson sollte darauf hingewiesen werden, daß sie die völlige Freiheit hat, den Versuch abzulehnen, und daß die einmal gegebene Zustimmung in jedem Versuchsstadium widerrufen werden kann. Der Arzt sollte dann die freiwillig und nach gehöriger Aufklärung gegebene Einwilligung der Versuchspersonen möglichst schriftlich einholen. - Beim Einholen der Einwilligung nach Aufklärung sollte der Arzt besondere Vorsicht walten lassen, wenn die Versuchsperson zu ihm in einem Abhängigkeitsverhältnis steht oder wenn eine Zustimmung unter Druck erfolgt. In einem solchen Fall sollte die Einwilligung durch einen Arzt eingeholt werden, der an dem Versuch nicht beteiligt ist und der außerhalb eines etwaigen Abhängigkeitsverhältnisses steht. - Falls die Versuchsperson nicht die volle Geschäftsfähigkeit besitzt, sollte die Einwilligung nach Aufklärung vom gesetzlichen Vertreter entsprechend dem nationalen Recht eingeholt werden. Wenn psychische oder geistige Unfähigkeit eine Zustimmung verhindert oder die Versuchsperson minderjährig ist, ersetzt die Einwilligung des nach nationalem Recht zuständigen Rechtsvertreters oder des Erziehungsberechtigten die der Versuchsperson. - Der Versuchsbericht sollte immer eine Darlegung der ethischen Erwägungen im Zusammenhang mit der Durchführung des Versuchs enthalten und aufzeigen, daß die Grundsätze der vorliegenden Deklaration eingehalten sind. II. Medizinische Forschung in Verbindung mit ärztlicher Versorgung - Bei der Behandlung einer kranken Person muß der Arzt die Freiheit haben, neue diagnostische und therapeutische Verfahren anzuwenden, wenn diese nach seiner Meinung Hoffnung auf Rettung eines 53. Seite
Lebens, Wiederherstellung der Gesundheit oder Linderung des Leidens geben. - Die möglichen Vorteile, Risiken und Unannehmlichkeiten eines neuen Verfahrens sollten gegen die Vorteile der besten bis dahin bekannten diagnostischen und therapeutischen Methoden abgewogen werden. - Bei jedem medizinischen Versuch sollte sichergestellt sein, daß alle Patienten - einschließlich derer einer eventuell vorhandenen Kontrollgruppe - die beste bewährte diagnostische und therapeutische Methode zur Verfügung gestellt erhalten. - Die Ablehnung eines Patienten, sich für einen Versuch zur Verfügung zu stellen, darf das Arzt-PatientenVerhältnis nicht beeinträchtigen. - Wenn der Arzt davon Abstand nimmt, die Einwilligung nach Aufklärung einzuholen, muß im Versuchsprotokoll eine genaue Begründung für diesen Umstand gegeben werden. - Der Arzt kann klinische Versuche mit dem Ziel, neue wissenschaftliche Erkenntnisse zu erlangen, nur dann mit der ärztlichen Versorgung in Einklang bringen, wenn die klinischen Versuche durch ihren möglichen diagnostischen oder therapeutischen Wert für den Patienten gerechtfertigt sind. Blindversuch Die Beurteilung von pharmakologischen Wirkungen ist beim Menschen sehr schwierig, da der Mensch ein Medikament mit Erwartungen und Hoffnungen oder auch in einer ablehnenden Haltung einnimmt. Dieser psychische Zustand, der noch durch die suggestive Persönlichkeit des Arztes verstärkt werden kann, bewirkt in vielen Fällen allein schon die Beseitigung der Beschwerden oder ihre Verschlimmerung. Dabei werden nicht nur funktionelle Störungen des zentralen oder vegetativen Nervensystems beeinflußt, sondern auch organische Erkrankungen können einen günstigeren oder ungünstigeren Verlauf nehmen. Ferner sollte stets daran gedacht werden, daß die meisten banalen Erkrankungen spontan heilen! Diese Zusammenhänge sind erfahrenen Ärzten schon lange bekannt gewesen, aber erst in neuerer Zeit wurden sie systematisch erforscht. Durch die Verwendung von Scheinmedikamenten, die als Placebo bezeichnet werden, läßt sich feststellen, ob und in
Bei einer Arzneimittelprüfung ist eine Aufklärung der Kranken über die möglichen Risiken und das mögliche Auftreten von unerwünschten Wirkungen der Prüfsubstanz aus juristischen (ethischen) Gründen notwendig (Zustimmung nach Aufklärung). Schon diese Aufklärung beeinflußt das Nebenwirkungsspektrum auch der Placebo-Gabe erheblich. Es finden sich vornehmlich die Nebenwirkungen, auf die zuvor aufmerksam gemacht wurde und nach deren Auftreten gezielt gefragt wird.
welchem Ausmaß eine Erkrankung einer derartigen pharmakodynamischen Scheintherapie zugänglich ist. Aus dem Gesagten ergibt sich, daß der Patient nicht von der Applikation eines Placebo unterrichtet sein darf (Blindversuch). Außerdem ist der Therapieerfolg davon abhängig, ob der Arzt das Scheinmedikament optimistisch oder pessimistisch an den Patienten austeilt. Erst die Einführung des "doppelten Blindversuches", in dem weder der Arzt und das ärztliche Hilfspersonal noch der Patient darüber unterrichtet sind, ob ein Placebo oder das zu prüfende Arzneimittel angewandt wird, führte zu eindeutigen Ergebnissen über die pharmakologischen Wirkungen von Substanzen, die über die Suggestiveffekte hinausgehen. In manchen Fällen von nicht psychogen ausgelösten Erkrankungen kann man auch mit dem einfachen Blindversuch auskommen. In jedem Fall ist eine statistische Verarbeitung der Versuchsergebnisse
54. Seite notwendig. Ist aber die Versuchsanordnung primär falsch, so ergibt die Statistik auch keine brauchbaren Ergebnisse (z.B. bei Verwendung nicht vergleichbarer Kontroll- und Versuchsgruppen). Auch ein doppelter Blindversuch führt bei unvernünftiger Versuchsanordnung nicht zu einer erfolgreichen Auswertung. 10.2 Placebo-Therapie Zufuhr von Scheinmedikamenten kann Besserungen oder Heilungen zur Folge haben. Die Erfolgsquote ist abhängig von der Art der Erkrankung, der Persönlichkeit des Patienten und der Suggestivkraft des Arztes. Scheinmedikamente erfüllen in der praktischen Medizin eine wichtige Aufgabe, sie sollten aber nur unter zwei Bedingungen angewandt werden: 1. 1.wenn eine echte Pharmakotherapie nicht möglich oder nicht notwendig ist und 2.wenn beim Arzt das Bewußtsein vorhanden ist, mit Hilfe einer Scheintherapie eine Psychotherapie zu treiben. Placebogaben können nicht nur günstige, sondern auch ungünstige Veränderungen psychischer und körperlicher Funktionen hervorrufen. Nach Placeboapplikation beobachtete man in zahlreichen Untersuchungen Nebenwirkungen, die zwar nicht bedenklich waren, die aber auch sonst nach Arzneimittel-Einnahme häufig als störend beschrieben werden. So kam es in einer Beobachtungsreihe in 10 bis 25% der Fälle zu trockenem Mund, Nausea, Schwindelgefühl, Schwierigkeiten, sich zu konzentrieren, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen und sogar in 50% zu Dösigkeit. Die Häufigkeit der beobachteten Nebenwirkungen ist davon abhängig, ob der Patient überhaupt nach Nebenwirkungen befragt und wie diese Befragung durchgeführt wird. Aus derartigen Beobachtungen geht hervor, daß manche Nebenwirkungen durch die psychische Alteration, die mit der therapeutischen Maßnahme verbunden ist, ausgelöst werden. Dabei spielen außer der Befragung durch den Arzt Erwartungsangst, Mißtrauen und allzu starke Selbstbeobachtung eine wichtige Rolle. Auch können
Die Verwendung von Scheinmedikamenten ist nur dann erlaubt, wenn keine sichere Therapie bekannt ist. Bei ernsten, erst recht bei lebensbedrohlichen Erkrankungen muß die zu prüfende Substanz mit den besten bisher bekannten Mitteln der jeweiligen Gruppe verglichen werden. Dies kann aber nur dann vertreten werden, wenn aus anderen Untersuchungen hervorgeht, daß die neue Substanz nicht schlechter ist als das frühere Pharmakon. Die Verordnung kann zum Ritual werden, das Medikament hat dann Amulettfunktion. Viele der im Handel befindlichen Arzneimittelzubereitungen sind Scheinmedikamente, sie werden trotzdem (oder deshalb?) häufig angewandt. Grundsätzlich ist bei Beachtung der oben angegebenen Einschränkung gegen die Verordnung von Placebo nichts einzuwenden; es sollte dann aber ein völlig indifferentes Mittel sein, d.h. auch ohne pharmakodynamische Nebenwirkungen. Unter diesem Gesichtspunkt sind homöopathische Mittel zu befürworten, da sie keine Haupt- und Nebenwirkungen besitzen und in stark suggestiver Weise verordnet und mit besonderer Erwartung empfangen werden.
bedingte Reflexe im Spiel sein. 10.3 Homöopathische Arzneimittel Basierend auf Ideen, die bereits im Altertum geäußert wurden, begründete der sächsische Arzt Christian Friedrich Samuel Hahnemann (1755-1843) die Homöopathie. Innerhalb dieses Lehrgebäudes weisen die Arzneimittel zwei Besonderheiten auf, die sie grundlegend von Medikamenten mit pharmakodynamischer Wirkung unterscheiden. Die nicht antastbaren Grundregeln Hahnemanns sind: 1. Substanzen, Pflanzenextrakte (meistens 1 Teil Droge und 9 Teile Lösungsmedium = Urtinktur) gewinnen mit zunehmender Verdünnung an Wirksamkeit. Die Verdünnung in Dezimal- oder Centesimal-Schritten hat nach einem besonderen, zeitaufwendigen Ritus zu erfolgen, sonst stellt sich die "Potenzierung" nicht 55. Seite ein. Das Ausmaß der Verdünnung wird bei DezimalSchritten mit D und einem Index angegeben, so bedeutet D3 eine Verdünnung um 3 * das Zehnfache, also um den Faktor 1000, D6 um das Millionenfache. Als Hochpotenzen werden D20 bis D30 bezeichnet und verwendet. Bei der Centesimal-Verdünnung ist die Nomenklatur entsprechend, C3 heißt 3 * um das Hundertfache verdünnt, also um das Millionenfache, und so fort. 2.Die Auswahl des Arzneimittels und der Verdünnung geschieht nach der Ähnlichkeitsregel: Similia similibus curentur. Die homöopathischen Arzneimittel müssen zuerst an gesunden Versuchspersonen in "normaler" Dosis untersucht und die Symptome, die sie hervorrufen, akribisch festgehalten werden. Zeigt dann ein Kranker ein gewisses Symptomenmuster, so wird unter den homöopathischen Mitteln dasjenige ausgesucht, das beim Gesunden eben dieses Mosaik an Symptomen ausgelöst hat, und in verdünnter, "potenzierter" Form gegeben. Die Homöopathie sucht die Arzneimittel nach Symptomen, nicht nach zugrundeliegenden Prozessen aus. Die Ähnlichkeitsregel schließt eine kausale Therapie aus. Gegen die Verwendung homöopathischer Arzneimittel ist so lange nichts
Ein praktischer Gesichtspunkt zugunsten einer fixen Kombination von Pharmaka in einer Tablette wäre das Unvermögen mancher Patienten, mehrere Einzeltabletten zuverlässig einzunehmen. Nachteile von Kombinationspräparaten sind: - ungleichmäßige Wirkungsdauer der Komponenten (pharmakokinetische Inkompatibilität); -das anfangs bestehende Gleichgewicht zwischen den Wirkungen der Komponenten kann durch eine Enzyminduktion im Laufe der Therapie gestört werden; -die Unmöglichkeit, Unterschiede im therapeutischen Effekt zwischen zwei, drei oder gar mehr Komponenten festzustellen bzw. zu klären, welcher von mehreren Bestandteilen für eine beobachtete Wirkung verantwortlich ist; -eine individuelle Dosisanpassung ist nicht möglich; -die Gefahr von vorher nicht übersehbaren toxischen oder allergischen Wirkungen wächst mit der Zahl der Bestandteile.
einzuwenden, wie die Möglichkeit der Heilung durch Mittel oder Methoden der wissenschaftlichen Medizin (Therapie einer schweren Infektion mit spezifisch wirkenden Antibiotika, Operation eines Neoplasma etc.) nicht verpaßt wird. Die Homöopathie sollte sich beschränken auf Patienten, deren Erkrankung keine rationale Arzneimitteltherapie erfordert und die einer seelischen Zuwendung bedürfen, denn die Homöopathie ist eine Psychotherapie mit hoher Erwartungshaltung bei den entsprechenden Patienten und hoher Suggestivkraft bei den betreffenden Ärzten. 10.4 Kombinationspräparate Häufig bedarf ein Kranker mehrerer Arzneimittel gleichzeitig. Jedoch berechtigt dies nicht, Pharmaka in fixer Kombination in einer Zubereitung zu verordnen. Von dieser Regel gibt es nur wenige Ausnahmen, z.B. bei der antihypertensiven Therapie, bei oralen Kontrazeptiva oder die Kombination von L-Dopa mit einem Decarboxylase-Hemmstoff und schließlich Cotrimoxazol. Ein Kombinationspräparat mit mehr als zwei Komponenten erscheint vom rationalen Standpunkt aus sinnlos. Der heutige "Arzneimittelschatz" enthält Hunderte solcher Produkte. Es ist ein Irrtum zu glauben, man brauche bei den gewünschten Wirkungen nur die Effekte der Einzelkomponenten zu addieren und zu hoffen, daß die unerwünschten Wirkungen niedrig gehalten werden können. Die fortschreitende Erkenntnis über Interferenzen (S. 60) zwischen Pharmaka läßt immer neue Überraschungen auch für die Zukunft befürchten. Da nicht nur für Wirkungen, Nebenwirkungen und die Elimination der Einzelkomponenten genetisch bedingte Differenzen bestehen, sondern auch für die Wechselwirkungen, läßt sich bei drei oder mehr Komponenten eines Präparates nicht voraussehen, was im Einzelfalle geschehen wird.
56. Seite 11. Nebenwirkungen (unerwünschte Arzneimittelwirkungen) Fast alle Arzneimittel rufen nicht nur die für die Therapie erwarteten Wirkungen hervor, sondern darüber hinaus oft unerwünschte Wirkungen, auch Nebenwirkungen genannt. Die auf Nebenwirkungen zu beziehenden "Krankheiten" sind immerhin so häufig, daß sie einen beachtlichen Prozentsatz der Patienten betreffen, die in Krankenhäuser aufgenommen bzw. stationär behandelt werden. 11.1 Toxische Nebenwirkungen Dieser Typ einer Nebenwirkung ist dadurch charakterisiert, daß bei jedem Menschen eine bestimmte Schädigung hervorzurufen ist, wenn nur die Gesamtdosis groß genug ist. Die toxische Schädigung kann Folge einer übersteigerten Hauptwirkung sein; Beispiele dafür sind Antidiabetika, die bei zu hoher Dosierung eine Hypoglykämie erzeugen, und Herzglykoside, bei denen atrioventrikuläre Überleitungsstörungen auftreten können. Die toxische Schädigung kann aber auch in Phänomenen bestehen, die nicht auf die gewünschte Hauptwirkung zurückgeführt werden können, z.B. die Schädigungen des Hör- und Gleichgewichtsorgans nach AminoglykosidAntibiotika. Die Gesamtdosis, bei der dieses Ereignis im Einzelfall eintritt, ist verschieden und nicht vorauszusagen. Die individuelle Toleranz kann starken Schwankungen unterworfen sein in Abhängigkeit vom Gesundheitszustand (z.B. Nierenund Leberfunktion) und Alter. Die individuell unterschiedliche Toleranz gegen Giftwirkungen gilt für alle Substanzen. Dabei kann ein Individuum eine geringe Toleranz gegen eine bestimmte Substanz und eine hohe Toleranz gegen ein anderes Pharmakon haben. Die unterschiedliche Verträglichkeit bei verschiedenen Individuen ist ein Ausdruck der biologischen Streuung. Die Ursachen sind in fast allen Fällen nicht geklärt. Unterschiede hinsichtlich der Aufnahme, Verteilung und Ausscheidung sowie vor allem der Inaktivierung der Substanzen spielen dabei eine Rolle. Die Enzymaktivitäten, zum Beispiel
Die Arzneimittel, die uns in der Bundesrepublik zur Verfügung stehen, lassen sich nach pragmatischen Gründen in folgende Gruppen einteilen: 1. Arzneimittel, die nur die gewünschten Hauptwirkungen besitzen. 2.Arzneimittel mit Hauptund Nebenwirkungen. 3.Arzneimittel ohne Haupt-, aber mit Nebenwirkungen. 4.Arzneimittel ohne Haupt- und Nebenwirkungen. In die ideale Gruppe 1 kann kaum ein Wirkstoff eingeordnet werden, denn ein Pharmakon, das keine Nebenwirkungen besitzt, steht im Verdacht, auch keine Hauptwirkung auszuüben. In die Gruppe 2 gehören all die wirksamen Medikamente, mit denen eine effektive Therapie getrieben werden kann. Die Gruppe 3 macht einen nicht geringen Teil des Arzneimittelangebots aus und sollte nicht verordnet werden. Die Medikamente der Gruppe 4 sind durchaus von Wert, sie erlauben die Ausnutzung der Suggestivkraft von Arzneimittelverordnung und -einnahme ohne das Risiko von Nebenwirkungen, hierzu gehören die Homöopathika und Anthroposophika.
in der Leber, sind konstitutionell oder genetisch bedingt verschieden, sie können durch Vorbehandlung mit denselben oder anderen Substanzen oder durch gleichzeitige Behandlung mit anderen Pharmaka oder durch Krankheiten verändert sein. Was für die Ursachen der biologischen Streuung bei den Hauptwirkungen gilt, ist auch für die Nebenwirkungen anzuführen. Es ist also zu erwarten, daß ein Teil der Patienten auch dann Zeichen von Intoleranz zeigt, wenn keine offensichtliche Abweichung von der Norm vorhanden zu sein scheint. Sekundäre Wirkungen. Die Herxheimer-Reaktion (Verstärkung von Krankheitserscheinungen am Beginn einer antibakteriellen Therapie) beruht auf der Wirkung von Endotoxinen, die aus Mikroorganismen frei werden, welche unter dem Einfluß von Antibiotika absterben. Die Herxheimer-Reaktion selbst kommt ohne Infektionserreger nicht vor. Ihr Auftreten sollte nicht zu einer Unterbrechung oder Unterlassung der Behandlung führen. In Fällen, in denen 57. Seite eine Herxheimer-Reaktion mit bedenklichen Auswirkungen zu erwarten ist, muß die Therapie mit niedrigen Dosen begonnen werden (z.B. bei Typhus abdominalis und bei bestimmten Fällen von Lues und Tuberkulose). Diese Endotoxine können primär toxisch sein, aber auch als Allergene zu einer Sensibilisierung führen. Antiinfektiös wirkende Mittel können unter Umständen zu einer Umwandlung der Mikroorganismenflora führen. So können Superinfektionen entstehen, oder die Infektionskrankheiten können einen anderen als den erwarteten Verlauf nehmen. Diese Erscheinungen sind besonders bei Antibiotika mit breitem Spektrum beobachtet worden. Durch Pharmaka ausgelöste Krankheiten. Wenn durch ein Pharmakon ein krankhafter Zustand ausgelöst wird, der oft sogar die Anwesenheit der betreffenden Substanz überdauert, liegt eine spezielle Form von Schädigung vor, die man als "Arzneimittelkrankheit" bezeichnen kann. Diese Zustände nehmen in neuerer Zeit ständig zu und gewinnen ein immer größeres medizinisches Interesse. Im folgenden seien einige Beispiele
Ein Beispiel für eine Unverträglichkeit auf genetischer Basis bei sonst völlig gesunden Menschen bietet das Auftreten von schwerer intravasaler Hämolyse nach dem Antimalariamittel Primaquin bei Bewohnern der Mittelmeerländer. Außerdem ergab sich, daß dieselben Menschen auch auf bestimmte andere Pharmaka wie Chinin, Acetylsalicylsäure, einige Sulfonamide und Naphthalin mit einer Hämolyse reagierten. Auch der Genuß der Saubohne (Vicia fava) und mancher Sorten von grünen Erbsen führt zu derartigen Erscheinungen, die schon lange unter der Bezeichnung Favismus bekannt waren. In all diesen Fällen lassen sich biochemische Anomalitäten im ErythrozytenStoffwechsel messen (Abnahme des Glutathion-Gehaltes und der Glucose-6phosphat-Dehydrogenase-Aktivität). Bei einem Mangel an Glucose-6phosphat-Dehydrogenase sinkt die Fähigkeit der Erythrozyten,
aufgezählt: Entstehung von peptischen Ulzera nach Säureantiphlogistika, Taubheit nach Streptomycin, Pilzbesiedlung des Darmes nach Tetracyclinen, schwere Hauterkrankungen nach LangzeitSulfonamiden, extrapyramidale Störungen nach Neuroleptika, Nierenschädigungen nach Aminoglykosid-Antibiotika. Auch die Sucht läßt sich als eine Arzneimittelkrankheit auffassen. Enzymmangel bei Früh- und Neugeborenen. Bei Früh- und Neugeborenen können aufgrund eines ontogenetischen Fermentmangels nach Chloramphenicol und Sulfonamiden, insbesondere nach Sulfisoxazol, schwere toxische Erscheinungen und Todesfälle vorkommen. Klinisch wurde nach Chloramphenicol das sogenannte "Grausyndrom" mit tödlich verlaufendem Herz-Kreislauf-Kollaps beobachtet. Die hohe Giftigkeit von Chloramphenicol bei Neugeborenen kommt durch eine verzögerte Ausscheidung dieser Substanz im Harn zustande. Die biologische Halbwertzeit des Chloramphenicol beträgt bei Neugeborenen 26 statt 4 Stunden bei Erwachsenen. Frühgeborene scheiden Chloramphenicol noch langsamer aus. Diese Vorgänge haben folgende Ursache: Chloramphenicol wird beim Erwachsenen zum Teil unverändert, zum Teil an Glucuronsäure gekoppelt ausgeschieden. Diese konjugierte Verbindung ist sehr viel weniger toxisch, sie wird im Glomerulus filtriert, aber zusätzlich noch im Tubulus sezerniert. Bei jungen Säuglingen beträgt die glomeruläre Filtration ca. 3050% der Werte für Erwachsene. Auf diese Weise ist verständlich, daß die glomeruläre Ausscheidung von Chloramphenicol bei Säuglingen reduziert ist. Beim Erwachsenen würde eine derartige Reduktion des Glomerulusfiltrates keine Verminderung der Ausscheidung zur Folge haben, weil sie durch die sekretorische Ausscheidung von gekoppeltem Chloramphenicol mehr als kompensiert werden kann. Die Kopplung an Glucuronsäure ist bei Neugeborenen stark eingeschränkt. Dieser Mangel läßt sich durch eine beträchtlich niedrigere Glucuronsäure-Transferase-Aktivität in der Leber der Neugeborenen erklären. Bei Säuglingen, die nach Sulfonamid-, besonders nach SulfisoxazolBehandlung gestorben waren, fand sich häufig ein
Reduktionsreaktionen durchzuführen, damit ist auch die Reduktion von Methämoglobin (Fe3+) zu Hämoglobin (Fe2+) beeinträchtigt. Beim Vorliegen dieser Anomalie führen die obengenannten Arzneimittel also zur Methämoglobin-Bildung. Da außerdem Oberflächeneigenschaften vom Reduktionsvermögen der Erythrozyten abhängen, unterliegen die betroffenen Blutkörperchen einem beschleunigten Abbau in der Milz, was zu einer hämolytischen Anämie Anlaß geben kann. Pharmakon-bedingte phototoxische und photoallergische Reaktionen. Die kombinierte Einwirkung von Pharmakon und Licht kann zur Schädigung der Haut führen. Phototoxische Reaktion. Unter Lichteinwirkung entsteht in der Haut aus dem Pharmakon ein toxisches Agens. Das resultierende klinische Bild ist unterschiedlich, entspricht aber im Prinzip einem Sonnenbrand. Diese Reaktion kann bei der erstmaligen Anwendung des Arzneimittels auftreten, jeden betreffen und ist dosisabhängig. Phototoxische Reaktionen sind z.B. durch Amiodaron, Tetracycline und Sulfonamid-Diuretika auslösbar. Photoallergische Reaktion. Unter Lichteinwirkung wird der Arzneistoff in der Haut umgesetzt; bei entsprechender Veranlagung "empfindet" das Immunsystem das Reaktionsprodukt als Antigen. Die photoallergische Reaktion verläuft meist im Sinne einer Typ-4-Reaktion unter dem Bild einer Kontaktdermatitis. Als Substanzbeispiele seien Chlorpromazin und nicht-steroidale Antiphlogistika genannt.
58. Seite Kernikterus. Wegen der unzureichenden Aktivität der Glucuronsäure-Transferase in der Leber wird nur wenig direktes Bilirubin gebildet, das in die Gallenwege ausgeschieden werden könnte. Das freie Bilirubin steigt deshalb an und kann zum Icterus neonatorum und zum Kernikterus führen. Wahrscheinlich setzen die Sulfonamide zusätzlich an Eiweiß gebundenes Bilirubin frei, so daß dadurch die Entstehung des Kernikterus weiter begünstigt wird. 11.2 Allergische Reaktionen Zahlreiche Wirk- und Fremdstoffe können, obgleich sie keine Eiweißkörper sind, zu allergischen Reaktionen führen. Der Wirk- oder Fremdstoff fungiert in diesem Fall als Hapten, das sich zusammen mit einem körpereigenen Eiweißmolekül zu einem Vollantigen verbindet. Nicht immer ist das Pharmakon das Hapten, manchmal ist es auch sein Abbauprodukt. Die Sensibilisierung kommt nach jeder Art der Zufuhr zustande, bei vielen Verbindungen besonders leicht durch Applikation auf Haut und Schleimhäuten. Die Symptome der allergischen Reaktion können sofort oder erst nach 712 Tagen auftreten. Die Heftigkeit der allergischen Reaktionen ist bei parenteraler Zufuhr meistens wesentlich größer als nach oralen Gaben. Bei nur wenigen Substanzen kann es zu schwerem und eventuell tödlichem anaphylaktischem Schock kommen. Einige nach Arzneimittelzufuhr relativ häufig beobachtete allergische Reaktionen treten nach Einwirkung von Protein-Antigenen nur selten oder gar nicht auf, wie zum Beispiel Thrombozytopenie und Agranulozytose. Aber auch unter den verschiedenen Arzneistoffen ist die Art der allergischen Manifestationen nicht gleichmäßig verteilt. Während praktisch in allen Fällen einmal Hauterscheinungen möglich sind, ist die Schädigung der Blutbildung, das Auftreten von Asthma bronchiale, eine Immunkomplex-Vaskulitis oder ein anaphylaktischer Schock durchaus nicht nach allen Arzneistoffen zu beobachten, die allergisierende Eigenschaften besitzen. Es werden vier Formen der allergischen Reaktion unterschieden. Typ 1:
Es ist darauf hinzuweisen, daß eine allergische Reaktion nach Applikation einer Arzneimittelzubereitung nicht unbedingt durch das differente Pharmakon, sondern ebensogut durch pharmazeutische Hilfsstoffe (wie Lösungsvermittler, Stabilisatoren, Konservierungsmittel) hervorgerufen werden kann. Auch bei der Herstellung nicht abgetrennte Verunreinigungen können die Ursache allergischer Reaktionen sein, z.B. bei Penicillin und Insulin.
Anaphylaktische Sofortreaktion. Als Folge der Sensibilisierung haben sich IgE-Antikörper an die Oberfläche von Mastzellen angeheftet. Bei erneuter Arzneimittel-Zufuhr ruft die Antigen-AntikörperReaktion die Ausschüttung von Histamin und anderen Mediatioren aus den Mastzellen hervor. Bei generalisierter Histaminfreisetzung kommt es zum lebensbedrohlichen anaphylaktischen Schock mit Blutdruckabfall infolge Vasodilatation und Plasmaexsudation ins Gewebe, Ödemen, Bronchospasmus. Es muß sofort eine Therapie eingeleitet werden. Sie besteht (in dieser Reihenfolge) in: 1. i.v.-Injektion von Adrenalin (zunächst 0,1 mg unter Kontrolle von Puls- und Blutdruck, Nachinjektion möglich), 2.Volumenauffüllung z.B. mittels Infusion von Plasmaersatzflüssigkeit, 3.Injektion eines Glucocorticoids in hoher Dosis, z.B. 250-1000 mg Prednisolon oder Äquivalent. 59. Seite Typ 2: Zytotoxische Reaktion. Diese wird durch IgG-Antikörper hervorgerufen. Arzneistoff-Antikörper-Komplexe entstehen auf der Oberfläche von Blutzellen, es folgt eine Komplement-Aktivierung mit Schädigung der Blutzellen. Auf diese Weise können hämolytische Anämie, Thrombopenie und Agranulozytose hervorgerufen werden. Typ 3: ImmunkomplexVaskulitis. Arzneistoff-Antikörper-Komplexe setzen sich an der Gefäßwand ab, Komplement wird aktiviert, eine Entzündung ausgelöst. Die Vaskulitis zieht je nach Lokalisation entsprechende Störungen nach sich. Die mit Verzögerung einsetzende Reaktion äußert sich als "Serumkrankheit" mit Fieber, Arthritiden, Glomerulonephritis und anderen Symptomen. Eine Fieberreaktion als Symptom einer Typ-3-Reaktion ist manchmal schwer zu diagnostizieren, besonders dann, wenn sie als Folge einer Antibiotika-Behandlung (z.B. Penicilline) zeitlich nach einer fieberhaften Infektionskrankheit auftritt. Sie kann dann als fortbestehendes "Infektionsfieber" mißdeutet und mit einem Antibiotikum weiterbehandelt werden. - Aber auch Pharmaka aus völlig anderen Arzneimittelgruppen
11.3 Arzneimittelbedingte BlutbildVeränderungen
können gelegentlich einmal eine Immunkomplexvaskulitis auslösen, wie z.B. alphaMethyl-Dopa. Typ 4: Kontaktdermatitis. In der Haut reagiert der Arzneistoff mit sensibilisierten T-Lymphozyten; diese geben Lymphokine ab, welche eine Entzündung in Gang bringen.
Anämien und Thrombozytopenien Die Bildung von Antigen-Antikörper-Komplexen auf der Oberfläche von Erythrozyten kann unter Mitwirkung des Komplementes zu einer intravasalen Hämolyse führen, es resultiert eine hämolytische Anämie. Handelt es sich um Antikörper, die das Komplement nicht zu aktivieren vermögen, kann die oberflächenlokalisierte Antigen-AntikörperReaktion auch wie ein Opsonin wirken: Die Erythrozyten werden vermehrt in der Milz abgefangen und phagozytiert. Eine andere mögliche Reaktion ist auch, daß die roten Blutzellen zur Aggregation neigen. Eine allergisch bedingte Anämie kann u.a. von folgenden Substanzen ausgelöst werden: alphaMethyl-Dopa, Phenacetin, Chinin und Chinidin, Phenytoin, p-Aminosalicylsäure, Penicilline. Ein gleichartiger Mechanismus kann sich auch auf den Thrombozyten abspielen und zur Lyse Anlaß geben. Es ergibt sich dann eine Thrombozytopenie durch einen gesteigerten peripheren Verbrauch. - Sowohl bei der arzneimittelbedingten Anämie wie auch bei Thrombozytopenie ist das blutbildende Mark primär nicht beteiligt, es reagiert zuerst mit einer gesteigerten Nachlieferung, bis es sich schließlich erschöpft. Neutropenie bzw. Agranulozytose als Folge einer Arzneimitteltherapie Einer besonderen Beachtung bedarf das Symptom Neutropenie bzw. Agranulozytose als Arzneimittelnebenwirkung, da Patienten mit Um die Häufigkeit, mit der Arzneimittelexantheme auftreten, zu demonstrieren, seien einige Zahlen genannt: Amoxicillin 5,1%, Ampicillin 3, 3%, Cotrimoxazol 3,3%, Penicillin G 1,8%, Butylscopolamin 1,3%, Cimetidin 1,2%, Allopurinol 0,8%, Indometacin 0, 2%, Diazepam 0,04%.
60. Seite einer Agranulozytose aufgrund interkurrenter Infektionen stets tödlich bedroht sind. Daher ist die Erkennung einer Neutropenie als mögliches Durchgangsstadium zur Agranulozytose von so erheblicher Bedeutung. Die arzneimittelbedingte Agranulozytose kann unterschiedliche Ursachen haben: Immunreaktion. Im Rahmen einer Typ-2-Reaktion werden neutrophile Granulozyten durch AntigenAntikörper-Komplexe mit Komplement-Aktivierung geschädigt und unterliegen einer Zytolyse. Die Agranulozytose ist also das Ergebnis eines rapiden peripheren Verbrauchs der Leukozyten, der vom primär intakten Knochenmark nicht ausgeglichen werden kann. Sekundär kann auch die Ausreifung der Granulozyten im Knochenmark in Mitleidenschaft gezogen werden. Der Leukozytenzerfall wird so lange anhalten, bis das auslösende Pharmakon völlig aus dem Organismus eliminiert ist, erst dann kann die Leukozytenzahl wieder ansteigen. Die Dauer dieser Phase wird damit entscheidend von der Eliminationshalbwertzeit und der Größe der Dosis des auslösenden Agens abhängig sein, sie kann Tage oder auch Wochen betragen. Toxische Knochenmarkschädigung. In diesem Fall werden im allgemeinen alle Zellreihen des Knochenmarkes getroffen, jedoch macht sich der mangelnde Nachschub zuerst bei den Granulozyten bemerkbar, da ihre Lebenszeit wesentlich kürzer als die der Thrombozyten und Erythrozyten ist. Die sich ausbildende Agranulozytose ist in diesem Fall ein Zeichen der Panmyelophthise. Die Auslösung eines derartigen Arzneimittel-bedingten Zustandes ist dosisund zeitabhängig. Die Aplasie des Knochenmarkes ist prinzipiell reversibel und dauert so lange, wie das auslösende Agens vorhanden ist. Zu den knochenmarkschädigenden Pharmaka gehören alle Zytostatika, die aufgrund ihrer Hauptwirkung natürlich auch die schnell proliferierenden Zellen des blutbildenden Systems treffen. Auch Antimetabolite wie das Methotrexat wirken knochenmarktoxisch, ebenso wie die Antiepileptika der Hydantoin-Reihe, die mit dem Folsäure-Stoffwechsel interferieren.
Folgende Arzneistoffe sind belastet mit der Fähigkeit, eine derartige immunologisch bedingte Agranulozytose auszulösen: Thyreostatika vom Thioharnstoff-Typ, Pyrazol-Derivate vom Antiphlogistikum- und vom Analgetikum-Typ, Sulfonamide, die als Chemotherapeutika oder als orale Antidiabetika Verwendung finden, Gold-Verbindungen, aber auch Diuretika, beta-Blocker und Antiepileptika. In diesen Arzneimittelgruppen sind Substanzen enthalten, die besonders langsam eliminiert werden, es sei an Phenylbutazon mit einer Plasmahalbwertzeit von ca. 75 Stunden und an die Super-LangzeitSulfonamide (wie Sulfalen8, Wirkungsdauer: 1 Woche) erinnert. Die Chance, eine agranulozytäre Phase zu überleben, wird natürlich mit zunehmender Dauer immer geringer. Chloramphenicol bedarf einer besonderen Erwähnung. Während der Therapie mit Chloramphenicol kann sich eine Hemmung der Granulo-, Erythro- und der Thrombozytopoese ausbilden. Auch in diesem Fall wird ein Absinken der Leukozytenzahl das erste Indiz einer Knochenmarkschädigung sein. Diese Schädigung ist dosisabhängig und im Prinzip reversibel. Eine erneute Exposition eines derartig Erkrankten nach seiner Genesung mit einer kleinen Dosis von Chloramphenicol ruft wieder eine vorübergehende Hemmung des Knochenmarks hervor. Von dieser Form der Knochenmarkhemmung muß ein zweiter Typ, nämlich die verzögert auftretende Panmyelophthise abgegrenzt werden. Sie ist seltener als die unmittelbare Hemmung, nicht eindeutig dosisabhängig und kann noch lange nach dem Absetzen der Chloramphenicol-Zufuhr entstehen. Die Prognose dieser Schädigung ist schlecht.
Gelegentlich können auch Phenothiazin-Derivate zu einer Knochenmarkdepression führen. Agranulozytose im Rahmen eines arzneimittelbedingten Lupus erythematodes. Einige Arzneistoffe, wie Procainamid, Hydralazin, Isoniacid und Rifampicin lösen bei einigen Patienten einen Lupus erythematodes aus, der mit der Bildung von antinukleären Antikörpern einhergeht. Während in den meisten Fällen die viszerale Form der Erkrankung im Vordergrund steht, gibt es Fälle, bei denen die Agranulozytose das Bild beherrscht.
1 Longum
11.4 Arzneistoffinterferenzen Unter Arzneistoffinterferenzen versteht man Wechselwirkungen zwischen zwei oder mehr Pharmaka, die zunächst unerwartet sind und sich im allgemeinen zum Nachteil des Patienten auswirken. Bei dieser Wechselwirkung kann es sich im pharmakologischen Sinne um Synergismen oder Antagonismen handeln. Die Ursachen für derartige Interferenzen können sehr verschieden sein. Im folgenden ist 61. Seite eine Einteilung aufgrund der unterschiedlichen Mechanismen dargestellt und jeweils durch Beispiele belegt. - Funktioneller Synergismus Beispiele: Überproportionale Hemmung der Erregungsausbreitung im Herzen bei gleichzeitiger Gabe von Antiarrhythmika und beta-Blockern; verstärkte Blutdrucksenkung bei Zufuhr von Nitraten, wenn die Reflextachykardie durch gleichzeitige Behandlung mit beta-Blockern unterdrückt wird. - Veränderte Pharmakokinetik a) Verminderte Resorption eines Arzneistoffs. Beispiel: Bei gleichzeitiger Gabe von Digoxin und adsorbierenden Antacida wird das Glykosid zum Teil an die adsorbierende Oberfläche gebunden und steht nicht für die enterale Resorption zur Verfügung. Die enterale Resorption von Tetracyclinen wird stark reduziert, wenn gleichzeitig divalente Kationen vorhanden sind, die mit dem Antibiotikum Komplexe bilden, z.B. Eisen oder Calcium (cave Milch und Milchprodukte). b) Beschleunigter hepatischer
Für die praktische Therapie ergeben sich hinsichtlich der Interferenzen zwei wichtige Gesichtspunkte: 1. Akute lebensbedrohende Zustände. Diese kommen vor allem bei Kranken vor, die mit oralen Antidiabetika oder oralen Antikoagulantien eingestellt sind. Jedes zusätzliche Medikament, das die freie Wirkstoff-Konzentration durch Konkurrenz um Bindungsstellen an Plasmaeiweißen erhöht, kann einen hypoglykämischen Schock bzw. eine Blutung auslösen. Sehr viele Patienten stehen chronisch unter dem Einfluß der genannten Arzneimittelgruppen. Da eine große Anzahl von Pharmaka in dieser Hinsicht Interferenzen zeigt, sollen im folgenden die wichtigsten Vertreter genannt werden: Analgetika wie Salicylate und Pyrazolon-Derivate, besonders die Antiphlogistika vom Säuretyp und die Sulfonamide, weiterhin Antiepileptika verschiedener
Abbau eines Pharmakon nach Enzyminduktion. Beispiele: Phenobarbital induziert in wenigen Tagen eine Zunahme des endoplasmatischen Retikulum, dadurch wird der Abbau von Phenobarbital und zahlreichen anderen körperfremden und körpereigenen Substanzen beschleunigt und deren Wirkung vermindert. Das Tuberkulostatikum Rifampicin ist ebenfalls ein starker Enzyminduktor, was u.a. dazu führen kann, daß die Estrogene aus den oralen Kontrazeptiva so schnell abgebaut werden, daß eine Konzeption nicht verhindert wird. c) Verzögerter Arzneistoffmetabolismus durch "Hemmung" der abbauenden Enzyme. Beispiele: Der ImipraminBlutspiegel ist höher, wenn gleichzeitig ein Neuroleptikum gegeben wird. Die Hemmung der Monoaminoxidase durch Tranylcypromin hindert den Abbau von Adrenalin, daher kann es nach Anwendung eines Lokalanästhetikum mit AdrenalinZusatz zu einer Adrenalinvergiftung kommen. d) Konkurrenz um die Eiweiß-Bindung im Plasma, in der Extrazellulärraum-Flüssigkeit und an zellulären Strukturen. Beispiele: Die Konzentration von freiem Phenprocoumon nimmt bei gleichzeitiger Gabe von Sulfonamiden zu, es resultiert eine erhöhte Blutungsneigung. Ebenso können die stark eiweißgebundenen oralen Antidiabetika wie Glibenclamid beeinflußt werden. c) Konkurrenz um renale Ausscheidungsmechanismen. Beispiele: Die aktive Sekretion von oralen Antidiabetika vom Sulfonylharnstoff-Typ im proximalen Tubulus wird durch gleichzeitige Gabe von Phenylbutazon oder Sulfonamiden beeinträchtigt, die Folge ist eine relative Überdosierung der Antidiabetika.
chemischer Grundstruktur. Natürlich interferieren auch orale Antidiabetika und orale Antikoagulantien miteinander. Das Risiko, daß ein Diabetiker, ein Epileptiker oder ein unter Antikoagulantien stehender Patient eines von den genannten Arzneimitteln erhält, ist nicht gering, zumal ein Teil der Substanzen ohne Rezept erhältlich ist. 2. Änderung des Dosierungsschemas. Fast alle anderen Arzneistoffinterferenzen führen zu einer Abschwächung oder Verstärkung der Grundtherapie, was durch eine entsprechende Änderung der Dosierung kompensiert werden kann.
62. Seite - Empfindlichkeitssteigerung von Organen Beispiel: Das Herz wird durch Halothan gegenüber Catecholaminen durch einen unbekannten Mechanismus sensibilisiert. Die gleichzeitige Gabe von normalen AdrenalinDosen kann schwere Arrhythmien und Kammerflimmern auslösen. 11.5 Arzneistoffabhängigkeit, Gewohnheitsbildung und Sucht Von Arzneimittelmißbrauch spricht man bei Verwendung eines Mittels ohne ärztliche Indikation oder in unnötig hohen Mengen. Eine Reihe von Substanzen mit Wirkungen auf das Zentralnervensystem steigert das Wohlbefinden, beseitigt Unlustgefühle oder ruft sogar eine euphorische Stimmungslage hervor. Diese Wirkungen sind nicht bei allen Menschen in gleicher Weise zu beobachten, mitunter treten sie auch erst nach besonders hohen Dosen oder nach längerer Zufuhr des Mittels auf. Der Arzt sollte daher bei der Verwendung derartiger Pharmaka zurückhaltend sein, um nicht eine Sucht zu verursachen. Eine andere Variante des Mißbrauchs ist das "doping", bei dem Sportler (und Rennpferde) mit Substanzen des Cocain- bzw. Amphetamin-Typs zu höheren Leistungen gebracht werden sollen. Bezüglich der Anabolika s. S. 468. Viele Menschen haben das Verlangen, ständig stimulierende Substanzen einzunehmen. Die euphorisierende Wirkung oder das Auftreten einer Dysphorie während der späten Eliminationsphase ist meistens der zwingende Anlaß für eine Wiederholung der Zufuhr. Dies führt dann zu einer Arzneimittelabhängigkeit. Neben Alkohol sind zahlreiche Analgetika, Schlafmittel, Anxiolytika und andere auf die Psyche wirkende Stoffe in der Lage, eine Abhängigkeit auszulösen. Das Verlangen, die genannten Mittel aufzunehmen, kann verschiedene Grade erreichen. Im einfachsten Fall handelt es sich um eine "psychische Abhängigkeit". Man hat diesen Zustand auch Gewohnheitsbildung genannt. In vielen Fällen sind die Menschen imstande, jederzeit die Zufuhr, ohne Schaden zu
Die Potenz, eine Abhängigkeit auszulösen, kann für Substanzen aus einer bestimmten Arzneimittelgruppe recht unterschiedlich sein. Gründe hierfür müssen nicht nur in der Pharmakodynamik zu suchen sein, sondern können auch pharmakokinetischer Art sein.
erleiden, zu unterlassen, wenn dies auch mit gewissen psychischen Schwierigkeiten verbunden ist. In anderen Fällen ist es nicht mehr möglich, ohne Zwang von außen die Zufuhr zu unterbrechen, ja die Entziehung kann sogar zu schweren körperlichen Schädigungen, eventuell zum Tode führen. Der Stoffwechsel dieser Menschen ist völlig auf die ständige Gegenwart der betreffenden Substanz eingestellt. Aus praktischen Gründen werden diese beiden Zustände voneinander getrennt, obgleich die Übergänge fließend sind. Man spricht im ersten Fall von psychischer Abhängigkeit, im zweiten Fall von physischer Abhängigkeit. Mit dem Ausdruck Sucht wird eine unscharfe Definition dieser Abhängigkeit gegeben. Gewohnheitsbildung, psychische Abhängigkeit (drug habituation, habit) ist ein Zustand, der aus der wiederholten Zufuhr eines Pharmakon entsteht. Seine Charakteristika schließen ein: - Ein Verlangen (aber nicht einen Zwang), ständig diese Substanz einzunehmen, um das Gefühl eines gesteigerten Wohlbefindens zu erzielen, das durch das Mittel hervorgerufen wird. 63. Seite -Geringe oder keine Neigung zur Steigerung der Dosis. -Einen gewissen Grad psychischer Abhängigkeit von der Wirkung des Mittels, aber Fehlen von körperlicher Abhängigkeit, infolgedessen keine somatischen Entzugssymptome. -Schädliche Wirkung, wenn überhaupt, in erster Linie für das Individuum. Physische Abhängigkeit (Sucht, addiction) ist ein Zustand von periodischer oder chronischer Vergiftung, hervorgerufen durch wiederholte Aufnahme einer bestimmten Substanz. Sie wird charakterisiert durch: - Ein überwältigendes Verlangen oder echtes Bedürfnis (Zwang), das Mittel fortgesetzt zu nehmen und es auf jede Weise in die Hände zu bekommen. Eine Neigung zur Steigerung der Dosis. -Eine psychische und physische Abhängigkeit von der Wirkung des Mittels, die bei Unterbrechung der Zufuhr zu somatischen Entzugssymptomen führt. Einen schädlichen Einfluß auf Individuum und Gesellschaft. Bei einigen Substanzen kommt es trotz
Gewöhnung wird auch als Toleranzerhöhung bezeichnet, während der Begriff Toleranz ein Maß für die aktuell bestehende Empfindlichkeit eines Organismus gegenüber einer bestimmten Substanz darstellt, im Sprachgebrauch aber fälschlich mit Toleranzerhöhung gleichgesetzt wird.
langjähriger Zufuhr des Mittels nicht zur physischen Abhängigkeit im strengen Sinn, z.B. bei Abusus coffeinhaltiger Getränke, exzessivem Zigarettenrauchen; allerdings können in seltenen Fällen Entzugssymptome auftreten, die sich im Somatischen abspielen. Bei Alkoholgenuß kann eine jahrelang bestehende Gewohnheitsbildung plötzlich nach einer (oft nicht zu begründenden) Steigerung der Dosis zur Sucht führen. Dasselbe gilt für die Abhängigkeit bei Abusus von Schlafmitteln und Analgetika-Mischpräparaten. Oft macht sich die verlangte euphorisierende Wirkung erst bei einer Kombination verschiedener Substanzen bemerkbar, z.B. nach Coffein und Barbituraten. Die Gewohnheitsbildung muß begrifflich von der Gewöhnung getrennt werden. Unter Gewöhnung versteht man einen Zustand, in dem nach wiederholter Zufuhr die Dosis gesteigert werden muß, um eine bestimmte Wirkung zu erzielen. Sie kann bei Pharmaka der verschiedensten Arzneimittelgruppen und nicht nur bei "psychisch wirkenden" Substanzen auftreten. Die Gewöhnung reflektiert rein somatische Vorgänge und kann verschiedene Ursachen haben: 1. Eine beschleunigte Elimination des Wirkstoffes, die zu einer verminderten Konzentration in der Biophase führt: "pharmakokinetische Gewöhnung". Als Beispiel sei die Enzyminduktion genannt (S. 34, 61). 2.Eine Verminderung der Rezeptorenzahl und/oder der Effektivität der Signaltransduktion, so daß bei gegebener Pharmakonkonzentration der Effekt abgeschwächt ist: "Gewöhnung durch Rezeptor-Adaptation" (S. 70). 3.Das Auftreten einer physiologischen Gegenregulation des Organismus: "Gewöhnung durch funktionellen Antagonismus". Hierbei bleiben die pharmakokinetischen Größen (z.B. Konzentration in der Biophase) und die Empfindlichkeit des Erfolgsorgans (Rezeptoren, Transformation) unverändert. Beispiel: Nach Gabe eines direkt gefäßerweiternden Antihypertensivum sinkt der
64. Seite Blutdruck zunächst ab, was vom Organismus als scheinbarer Volumenmangel empfunden wird; als Folge kommt es zur Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems mit Elektrolyt- und Wasserretention, Auffüllung des Kreislaufes und damit zum Wiederanstieg des Blutdruckes. 11.6 Therapeutisches Risiko Unter den Substanzen mit starken pharmakologischen Wirkungen gibt es so gut wie keine, die nicht auch unerwünschte Nebenwirkungen haben könnte. Das ist ebenfalls bei allen Pharmaka zu erwarten, die in Zukunft in die Therapie eingeführt werden. Der Arzt muß bei den eingeführten Arzneimitteln über die möglichen Symptome und die Häufigkeit der Nebenwirkungen unterrichtet sein. Es wäre eine völlig falsche Haltung, wenn der Arzt wegen einer Bagatellerkrankung das Risiko gefährlicher Nebenwirkungen auf den Patienten laden würde. Es wäre aber ebenso falsch, wenn er aus Furcht vor möglichen Nebenwirkungen auf eine Arzneimitteltherapie verzichten oder diese mit unzureichenden Dosen durchführen würde, wenn diese Unterlassung zu einer Schädigung des Patienten oder gar zum Tode führen könnte. Copy>In jedem einzelnen Falle ist es notwendig, das Risiko durch die Krankheit gegen das Risiko durch die Therapie sorgfältig abzuwägen. 65. Seite VEGETATIVES NERVENSYSTEM Kapitel 2 1. Parasympathisches System 2. Sympathisches System 3. Ganglionäre Übertragung Das vegetative oder autonome Nervensystem hat die Aufgabe, die viszeralen Funktionen des Organismus zu steuern. Eine pharmakologische Beeinflussung des vegetativen Nervensystems bietet die Möglichkeit, bei Funktionsstörungen auf diese Steuerung einzuwirken. Das vegetative Nervensystem besteht aus einem zentralen und einem peripheren Anteil. Die zentralen Teile sind in Rückenmark und Hirnstamm gelegen. Eine spezifische pharmakologische Beeinflussung des zentralen Anteils ist bisher nur begrenzt möglich. Vom peripheren vegetativen System hat der efferente Teil für die experimentelle und therapeutische Pharmakologie eine sehr große Bedeutung gewonnen. Das vegetative Nervensystem besteht anatomisch, physiologisch und pharmakologisch aus zwei Hauptteilen: dem Parasympathikus und dem Sympathikus. Der anatomische Aufbau des peripheren vegetativen Nervensystems ist schematisch in Abb. 43 dargestellt. Die sympathischen präganglionären Nervenfasern verlassen das Zentralnervensystem (ZNS) ausschließlich in den Rückenmarkssegmenten Th1 bis L3. Der Parasympathikus dagegen schließt sich den vier Hirnnerven N. oculomotorius, N. facialis (Chorda tympani), N. glossopharyngicus und zur Hauptsache dem N. vagus an.
Lediglich die Organe des kleinen Beckens werden parasympathisch von den Nn. sacrales versorgt, die aus dem Sakralmark entspringen (Abb. 43). Die physiologischen Wirkungen von Parasympathikus und Sympathikus auf verschiedene Organe sind in Tab. 4 zusammengefaßt. Die Unterschiede hinsichtlich der pharmakologischen Beeinflußbarkeit von Sympathikus und Parasympathikus gehen aus der Abb. 44 hervor, in der die verschiedenen Synapsen mit ihren entsprechenden Überträgerstoffen sowie den jeweils angreifenden Pharmaka schematisch dargestellt sind. Abb. 44 zeigt auch, daß bei einer Besprechung des peripheren vegetativen Nervensystems nicht nur die pharmakologische Beeinflussung allein der Nerven, sondern besonders auch der Erfolgsorgane gemeint ist. Am Erfolgsorgan (glatter Muskel, Drüse, aber auch Gefäßendothelzelle) kann näm-
66. Seite lich durch Pharmaka eine Erregung bzw. Hemmung des vegetativen Nervensystems imitiert werden. Entsprechend den Überträgersubstanzen Acetylcholin und Noradrenalin, die ein Nerv an seinem Ende freisetzt, werden cholinerge und adrenerge Nerven unterschieden. Der Begriff cholinerger Nerv beschränkt sich nicht auf das vegetative Nervensystem, da auch die motorischen, die Skelettmuskeln versorgenden Nerven cholinerger Natur sind: Acetylcholin ist auch Überträgersubstanz an der motorischen Endplatte (S. 288). Wie von cholinergen und adrenergen Nerven gesprochen wird, so dienen die Ausdrücke cholinerg und adrenerg auch zur Charakterisierung von Wirkstoffen. Eine cholin-
Abb. 43 Schematische Darstellung des peri- pheren vegetativen Systems. ---durchgezogene Linie: präganglionär --gestrichelt: postganglionär Mes: Mesencephalon Rh: Rhombencephalon
67. Seite Abb. 44 Schematische Darstellung des peripheren, efferenten, vegetativen Systems mit den Synapsen, Überträgersubstanzen und erregenden oder hemmenden Pharmaka
68. Seite erge Substanz (Cholinomimetikum) wirkt wie eine Acetylcholin-Freisetzung aus den Nerven, entsprechend eine adrenerge Substanz wie eine Noradrenalin-Freisetzung. Die verschiedenen Acetylcholin-Rezeptortypen lassen sich pharmakologisch durch die Affinität unterschiedlicher Antagonisten und Agonisten charakterisieren. Den pharmakologischen Unterschieden liegen Unterschiede im Aufbau der Rezeptorproteine zugrunde. Wie in der Tab. 5 dargestellt ist, werden als Hauptgruppen die Acetylcholinrezeptoren vom NicotinTyp und vom Muscarin-Typ unterschieden. Die Klassifizierung leitet sich von der spezifischen Wirkung von Nicotin und von Muscarin auf diese Rezeptoren ab. Ebenso gibt es spezifisch wirkende Antagonisten. Der "Nicotin-Rezeptor" ist in den vegetativen Ganglien und in der motorischen Endplatte für die Stimulusübertragung verantwortlich (Tab. 5). Strukturell handelt es sich um ein Ionenkanalprotein (S 4). Der "Muscarin-Rezeptor" ist auf den parasympathisch innervierten Endorganen (glatte Muskeln, Drüsen) und im Zentralnervensystem vorhanden. Die M-Rezeptoren gehören zu den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (S. 5). Die Verhältnisse im adrenergen System sind vergleichsweise einfacher, weil Noradrenalin als Überträgersubstanz nur beim Übergang 69. Seite des 2. sympathischen Neurons auf das Erfolgsorgan (glatte Muskeln, Drüsen) vorkommt. Aber auch in diesem Fall wird die Situation dadurch komplizierter, daß verschiedene Rezeptortypen nachweisbar sind (S. 86). Ferner unterscheidet sich Adrenalin, das systemisch wirksame Catecholamin, in seinen Affinitäten zu den adrenergen Rezeptortypen vom Noradrenalin. Die "vegetativen Pharmaka" können nach ihrem prinzipiellen Wirkungsmechanismus unterschieden werden in: 1. Substanzen, die sich an die Rezeptoren für Acetylcholin oder Noradrenalin anlagern (Definition von Rezeptoren, S. 3). Im parasympathischen System sind es unter anderen: Nicotin mit ganglionärem, dagegen Muscarin, Pilocarpin und der Hemmstoff Atropin mit postganglionärem Angriff. Im sympathischen System sind zu nennen: Nicotin mit ganglionärem, dagegen (Nor-)Adrenalin und Isoprenalin mit postganglionärem Angriff. Eine Bindung an die postganglionären, d.h. in der Zellmembran der Erfolgsorgane enthaltenen Rezeptoren kann grundsätzlich zwei verschiedene Folgen haben. Einige Pharmaka vermögen die cholinerge bzw. adrenerge Reaktion auszulösen; dann handelt es sich um Agonisten (S. 10), die in diesem Fall als direkte Sympathomimetika oder direkte Parasympathomimetika bezeichnet werden. Andere Pharmaka besetzen die Rezeptoren, ohne daß eine Reaktion eintritt. Auf diese Weise wird aber die Interaktion zwischen den eigentlichen Überträgersubstanzen und den Rezeptoren behindert. Derartige Pharmaka sind also Antagonisten (S. 10); sie werden in diesem Zusammenhang Sympatholytika oder Parasympatholytika genannt. Tab. 6 zeigt die Hauptvertreter der angesprochenen Pharmaka. 2. Substanzen, die irgendwo in den Stoffwechsel der Überträgerstoffe Acetylcholin und Noradrenalin eingreifen (Synthese, Speicherung im Gewebe, Freisetzung aus dem Nervenende, Abbau). Da diese Pharmaka sich nicht direkt an
die Rezeptoren der Erfolgsorgane binden, sondern den physiologischen Überträgermechanismus verändern, wird folglich von indirekt wirkenden Pharmaka gesprochen. Die indirekten Parasympathomimetika, die über eine Hemmung der Cholinesterase wirken, haben Bedeutung für die Therapie der Darm- und Harnblasenatonien, der Myasthenia gravis und des Glaukom gewonnen (S. 75). Das Äquivalent für den Sympathikus sind die indirekten Sympathomimetika, die durch Freisetzung von Noradrenalin und Hemmung der Rückaufnahme dessen Konzentration vor den Rezeptoren erhöhen und damit eine verstärkte Tätigkeit des Sympathikus simulieren. In diese Gruppe gehören die vasokonstriktorischen und zentralstimulierenden Amine (S. 95 und Tab. 7). Auch die Hemmstoffe der Monoaminoxidase, die den Noradrenalin-Abbau verlangsamen, haben einen indirekten sympathomimetischen Effekt. Im Bereich des sympathischen Nervenendes gibt es auch Möglichkeiten, die Menge an freigesetztem Überträgerstoff herabzusetzen (Abb. 61, S. 102): Beeinträchtigung der Noradrenalin-Speicherung durch Reserpin. Dieser Eingriff führt zu einer Herabsetzung des Sympathikotonus, was bei der Therapie der essentiellen Hypertonie therapeutisch ausgenutzt werden kann. Die auf diese oder ähnliche
70. Seite Weise wirkenden Substanzen werden in die Gruppe der Antisympathotonika eingeordnet. Die Ausschüttung von Überträgersubstanzen aus dem Nervenende unterliegt auch einer lokalen Regulation. Auf den Nervenendigungen befinden sich (präsynaptische) Rezeptoren, deren Besetzung durch freigesetzte Überträgerstoffe die weitere Ausschüttung moduliert: Rückkopplung (S. 86). Neben dieser akut wirksamen Rückkopplung ist im Bereich vegetativer Synapsen ein zweiter langsamer Adaptationsprozeß möglich. Liegt ein Agonist über längere Zeit in zu hoher Konzentration im synaptischen Raum vor, kann die Effektivität der G-Protein-Kopplung sinken und es kann die Zahl der Rezeptoren in der Zellmembran des Erfolgsorgans abnehmen, beide Vorgänge mindern die Empfindlichkeit des Rezeptor-Systems. Auch das Gegenteil, die Ausbildung einer Überempfindlichkeit durch Zunahme von Signaltransduktions-Effektivität und Rezeptorenzahl bei Mangel an Überträgersubstanz, bzw. chronischer Rezeptorblockade durch Antagonisten, kann vorkommen. Die Erfolgsorgane unterliegen mit wenigen Ausnahmen dem Einfluß beider vegetativer Systeme und nehmen eine funktionelle "Mittellage" ein, da die Überträgersubstanzen im allgemeinen entgegengesetzte Wirkungen ausüben. In der Tab. 4 sind einige Beispiele für die gegensätzliche Wirkung der beiden vegetativen Nervensysteme zusammengestellt. Je nach dem funktionellen Bedürfnis kann durch Steigerung oder Hemmung des einen oder anderen Systems das Erfolgsorgan in der einen oder anderen Richtung beeinflußt werden. Ein Beispiel für das komplizierte Zusammenspiel zwischen den beiden Systemen ist die vegetative Steuerung der Harnblasenfunktion. Die Beteiligung der parasympathischen und der sympathischen Nerven an der Miktion und an der Ruhigstellung ist schematisch in der Abb. 45 dargestellt. Es wird verständlich, daß einerseits Pharmaka zur Behebung von Funktionsstörungen eingesetzt werden, daß aber andererseits Arzneimittel störend in die Regulation eingreifen können (häufige
Abb. 45 Autonome Innervation der Harnbla- se. In der Ruhephase zwischen zwei Miktionen überwiegt im M. detrusor der beta-adrenerge Einfluß (Erschlaffung) und im M. sphincter internus der alpha-adrenerge Einfluß (hoher Muskeltonus). Der Miktion liegt eine Steigerung des cholinergen Einflusses auf die Muskulatur des Blasenfundus, die zu einer kräftigen Kontraktion führt, zugrunde, gleichzeitig wird durch beta-adrenerge Impulse die Blasenhalsmuskulatur zur Erschlaffung gebracht Abb. 46 Autonome Innervation des Auges. Eine Zunahme des parasympathischen Einflusses läßt den M. sphincter pupillae sowie den M. ciliaris kontrahieren (Pupillenverengung und Verbesserung des KammerwasserAbflusses durch den Schlemm-Kanal). Eine Steigerung des sympathischen Tonus erweitert die Pupille durch eine Verkürzung des M. dilatator
Nebenwirkung). Ein weiteres Beispiel für das Zusammenwirken der beiden vegetativen Systeme ist die Beeinflussung der intraokularen Muskulatur, wie sie schematisch in der Abb. 46 aufgezeigt ist. Auch hieraus ergeben sich Konsequenzen für die Therapie und Erkenntnisse über das Auftreten von Arzneimittelnebenwirkungen. Die Anpassung an die notwendige Funktionslage erfolgt im allgemeinen reflektorisch, es sei nur an die Regulation des Blutdrucks, die helligkeitsabhängige Pupillenweite oder die Steuerung der Speichelsekretion erinnert. Das Zusammenspiel zwischen Sympathikus und Parasympathikus kann auch stark von der Psyche beeinflußt oder gestört werden. Bisher sind nur die Überträgersubstanzen der postganglionären Fasern des Parasympathikus und des Sympathikus in ihrer prinzipiellen Bedeutung für die Funktionsregulation der Organe erwähnt worden. Es soll an dieser Stelle aber darauf hingewiesen werden, daß die vegetativen Organe auch durch andere Wirkstoffe des Körpers beeinflußt und in ihrer Funktion moduliert werden. Dazu gehören Histamin, Dopamin und Serotonin (5Hydroxytryptamin), Adenosintriphosphat, Eicosanoide sowie eine Reihe von Oligopeptiden wie Angiotensin II, die Substanz P, die Enkephaline, das vasoaktive 71. Seite intestinale Peptid (ViP), Enterohormone (z.B. Gastrin, Cholecystokinin). Für alle diese Substanzen sind in den Erfolgsorganen spezifische Bindungsstellen vorhanden, über deren Besetzung die typischen Effekte vermittelt werden. Besonders kompliziert scheinen die Verhältnisse in der Darmwand zu sein, in der zwei Ganglienzell-Plexus, benannt nach Auerbach und Meissner, vorhanden sind und die komplizierte Darmmotorik regeln. Neben den Überträgersubstanzen Acetylcholin und Noradrenalin greift hier eine Anzahl anderer Wirkstoffe als Modulatoren in die Abstimmung der Funktion ein. Für die Therapie und die Erklärung von Nebenwirkungen gewinnt die Beeinflussung dieser Modulatoren zunehmend an Bedeutung; in den entsprechenden Kapiteln wird daher auf diese Mechanismen eingegangen. Parasympathomimetika sind Substanzen, die eine Erregung des Parasympathikus imitieren. Direkte Parasympathomimetika sind Agonisten an den muscarinischen Acetylcholin-Rezeptoren. Es handelt sich um G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die sich in verschiedene Subtypen unterteilen lassen, z.B. M1 (neuronal), M2 (kardial), M3 (glatte Muskulatur, Drüsen). Carbachol dient zur Behandlung von postoperativen Blasen- und
Darmatonien, darüber hinaus wird es - wie Pilocarpin - lokal am Auge zur GlaukomTherapie benutzt. Indirekte Parasympathomimetika sind Carbaminsäure-Derivate; sie steigern die Acetylcholin-Konzentration im synaptischen Bereich durch Hemmung der Acetylcholinesterase. Diese Wirkung ist nicht auf die muscarinische Übertragung begrenzt, sondern betrifft auch die cholinerge Übertragung mittels nicotinischer AcetylcholinRezeptoren an der motorischen Endplatte und den vegetativen Ganglien. Das quartäre Neostigmin wird mit den gleichen Indikationen wie Carbachol verwandt sowie zur Behandlung der Myasthenia gravis und zur Beendigung der Wirkung von nichtdepolarisierenden Muskelrelaxantien. Das tertiäre, ZNS-gängige Physostigmin eignet sich als Antidot bei einigen Vergiftungen. Zentralgängige direkte und indirekte Parasympathomimetika beeinflussen auch die cholinerge Übertragung im Gehirn. Phosphorsäureester vom Typ der Organophosphate sind irreversible Hemmstoffe der Cholinesterase und finden vorwiegend als Insektizide Verwendung. Parasympathomimetika sind Substanzen, die eine Erregung des Parasympathikus imitieren. Direkte Parasympathomimetika nischen Acetylcholin-Rezeptoren. Es handelt sich um G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die sich in verschiedene Subtypen unterteilen lassen, z.B. M1 (neuronal), M2 (kardial), M3 (glatte Muskulatur, Drüsen). Carbachol dient zur Behandlung von postoperativen Blasen- und Darmatonien, darüber hinaus wird es - wie Pilocarpin - lokal am Auge zur Glaukom-Therapie benutzt. Indirekte Parasympathomimetika sind Carbaminsäure-Derivate; sie steigern die AcetylcholinKonzentration im synaptischen Bereich durch Hemmung der Acetylcholinesterase. Diese Wirkung ist nicht auf die muscarinische Übertragung begrenzt, sondern betrifft auch die cholinerge Übertragung mittels nicotinischer Acetylcholin-Rezeptoren an der motorischen Endplatte und den vegetativen Ganglien. Das quartäre Neostigmin wird mit den gleichen Indikationen wie Carbachol verwandt sowie zur Behandlung der Myasthenia gravis und zur Beendigung der Wirkung von nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien. Das tertiäre, ZNSgängige Physostigmin eignet sich als Antidot bei einigen Vergiftungen. Zentralgängige direkte und indirekte Parasympathomimetika beeinflussen auch die cholinerge Übertragung im Gehirn. Phosphorsäureester vom Typ der Organophosphate sind irreversible Hemmstoffe der Cholinesterase und finden vorwiegend als Insektizide Verwendung. Das postganglionäre parasympathische Neuron und die Übertragungsstelle im Erfolgsorgan besitzen wie übrigens alle cholinergen Nerven das vollständige "Acetylcholinsystem" wie es auf S. 288 ausführlich dargestellt ist.
72. Seite Vom "Acetylcholinsystem" besitzt neben den Rezeptoren die Cholinesterase für die Pharmakologie und Toxikologie besonderes Interesse, weil es spezifische Hemmstoffe dieses Enzyms gibt. Der Wirkungsmechanismus von Acetylcholin hat seit langer Zeit das Interesse der Physiologen und Pharmakologen erregt. Wie auf S. 68 ausgeführt wurde, sind die muscarinischen AcetylcholinRezeptoren G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die nach Besetzung durch einen Agonisten über eine Aktivierung von GTP-bindenden Proteinen schließlich die Funktion von bestimmten Effektorproteinen (z.B. K+-Kanalprotein, Phospholipase C) verändern. Diese Reaktionskette nimmt mehr Zeit in Anspruch als die Aktivierung der nicotinischen ACh-Rezeptoren. In der motorischen Endplatte der Skelettmuskulatur, wo die Reaktion im Millisekunden-Maßstab ablaufen muß, reagiert Acetylcholin mit einem Ionenkanal-assoziierten Nicotin-Rezeptor, hiermit verglichen verläuft die Impulsübertragung im autonomen System langsam: die Zeiträume liegen im Sekunden-Bereich. Die von Acetylcholin im Herzen über M2-Rezeptoren hervorgerufenen negativ chronotropen und dromotropen Effekte an Schrittmacher bzw. Reizleitungsgewebe und die negativ inotrope Wirkung an Vorhofmuskulatur sind durch eine Aktivierung von K-Kanälen bedingt, also durch eine Erhöhung der K-Leitfähigkeit. Diese bewirkt an den Schrittmacherzellen eine Abflachung der diastolischen Depolarisation, so daß die Schrittmacherfrequenz sinkt oder gar ein Herzstillstand auftritt (Abb. 47). Durch die Permeabilitätsänderung kann auch die Form von Aktionspotentialen beeinflußt werden. In der Abb. 48 ist die Deformierung des Erregungsvorganges von Vorhofmuskulatur dargestellt. Die extreme Verkürzung des Aktionspotentials ist wahrscheinlich die Ursache für die Senkung der Kontraktionskraft (negativ inotroper Effekt) durch Acetylcholin: Die Zeitdauer der Erregung reicht nicht aus, um das kontraktile System völlig zu aktivieren. In
Abb. 47 Schematische Darstellung von Schrittmacherpotentialen des Herzens unter Einwirkung von Acetylcholin und Adrenalin. Acetylcholin (ACh) verlangsamt die diastolische Depolarisation und vermindert damit die Schlagfrequenz (negativ chronotroper Effekt). Adrenalin beschleunigt die diastolische Depolarisation und erhöht damit die Schlagfrequenz (positiv chronotroper Effekt)
der glatten Muskulatur steht mit den M3-Rezeptoren die G-Protein vermittelte Aktivierung von Phospholipase C mit folgendem Anstieg der intrazellulären Überträgersubstanz Inositol-(1,4,5)triphosphat im Vordergrund, die ihrerseits zu einer Erhöhung der cytosolischen Ca2+-Konzentration führt. Die Steigerung der Drüsensekretion durch den Parasympathikus scheint auch über diesen Mechanismus abzulaufen. Es sei hier darauf hingewiesen, daß die vasodilatorische Wirkung von Acetylcholin keinen direkten Effekt von Acetylcholin an der glatten Gefäßmuskelzelle darstellt, sondern vom Endothel, das M3-Rezeptoren besitzt, ausgelöst wird. Das Endothel setzt Muskelerschlaffende Substanzen wie NO frei. Acetylcholin enthält für die Bindung an den AcetylcholinRezeptor zwei wichtige, räumlich getrennte Zentren: den positiv geladenen Stickstoff, und den Ester-Anteil mit einer negativen Partialladung. Möglicherweise trägt auch die Methylen-Kette über hydrophobe Bindungen in der Nähe des anionischen Zentrums der Bindungsstelle zur Anlagerung bei. Es gibt zwei Möglichkeiten, die postganglionären Wirkungen von Acetylcholin zu imitieren: 73. Seite 1. durch Substanzen, die denselben Angriffspunkt haben wie Acetylcholin: direkte Parasympathomimetika. Praktisch bewähren sich nur Substanzen, die nicht oder nicht so schnell durch Cholinesterasen abgebaut werden wie Acetylcholin; 2. durch Substanzen, die den Abbau des körpereigenen Acetylcholin durch die Cholinesterase hemmen: indirekte Parasympathomimetika oder Anticholinesterasen. Beide genannten Möglichkeiten könnten als Mechanismus-spezifisch bezeichnet werden, sie weisen aber keine Organspezifität auf. Für therapeutische Zwecke wäre es aber entscheidend wichtig. Substanzen zur Verfügung zu haben, die gezielt nur ein bestimmtes Organ beeinflussen würden. Der Befund, daß es RezeptorSubtypen gibt, eröffnet die Möglichkeit, in Zukunft
Abb. 48 Wirkung von Acetylcholin auf die Form des Aktionspotentials und die Kontraktionsamplitude des Meerschweinchenvorhofs. Die mit intrazellulären Mikroelektroden abgeleiteten Aktionspotentiale und die Kontraktionen werden fortlaufend registriert und übereinander projiziert aufgenommen. Oben: Aktionspotentiale mit der Eichung am linken Rand, unten: Kontraktionen mit der Eichung am rechten Rand. Die normalen Werte vor Zusatz von Acetylcholin sind mit n markiert, Zugabe von Acetylcholin (5 * 10-8 g/ml) verändert die Form der Aktionspotentiale und die Höhe der Kontraktionsamplitude bis zu einem Endwert, der mit ACh gekennzeichnet ist. Beachte: Das
vielleicht eine organspezifische Therapie mit Agonisten oder Antagonisten der vegetativen Rezeptoren treiben zu können. Der M1-Antagonist Pirenzepin ist ein erstes Beispiel für eine prävalente Affinität. Direkte Parasympathomimetika Die direkt wirksamen Parasympathomimetika Carbachol, Pilocarpin, Muscarin, Oxotremorin und Arecolin besitzen wie Acetylcholin die typischen zwei aktiven Zentren in einem bestimmten Abstand voneinander, wie es für die Interaktion mit dem Rezeptor das parasympathisch innervierten Erfolgsorgans notwendig ist. Ein Vergleich der abgebildeten Strukturformeln (S. 76) ergibt, daß zwischen den Substanzen ansonsten aber deutliche chemische Unterschiede bestehen: Pilocarpin, Oxotremorin und Muscarin sind keine Ester und können dementsprechend von der Cholinesterase nicht abgebaut werden; selbst die Ester Carbachol und Arecolin werden nicht oder nur sehr langsam von der Cholinesterase hydrolisiert. Die genannten Substanzen sind daher länger wirksam als Acetylcholin. Ein weiterer Unterschied besteht darin, daß Pilocarpin, Oxotremorin und Arecolin einen tertiären, Acetylcholin, Carbachol und Muscarin dagegen einen quartären Stickstoff enthalten. Die tertiären Verbindungen können in Form der freien Base leicht in das Zentralnervensystem eindringen, was zusätzlich zentrale Wirkungen auslöst. Von allen direkten Parasympathomimetika interagiert lediglich Muscarin ausschließlich mit dem postganglionären Rezeptor, die anderen Substanzen können bei höheren Konzentrationen auch mit ganglionären Acetylcholin-Rezeptoren reagieren. Aufgrund des unterschiedlichen Wirkungsbildes der einzelnen Substanzen ist ihre therapeutische Anwendbarkeit unterschiedlich. Im folgenden sollen daher die pharmakologischen Wirkungen von - Acetylcholin, den therapeutisch verwendbaren direkten Parasympathomimetika Carbachol und Pilocarpin sowie -den therapeutisch nicht verwendbaren direkten Parasympathomimetika Muscarin, Oxotremorin und Arecolin getrennt besprochen werden.
Aktionspotential wird stark verschmälert (Beschleunigung der Repolarisation), das Membranpotential (MP) wird etwas negativer, das Überschußpotential (ÜP) bleibt unverändert. Die schnelle Depolarisation ist gestrichelt retuschiert.
74. Seite Acetylcholin. Wird einem Versuchstier oder einem Menschen Acetylcholin intravenös injiziert oder infundiert, so stehen Symptome, die durch Erregung postganglionärer parasympathischer Rezeptoren ausgelöst werden, im Vordergrund: Blutdrucksenkung durch negativ chronotrope Wirkung und indirekt (Endothelvermittelt) ausgelöste Vasodilatation (Abb. 49), negativ inotrope Wirkung am Vorhof (Abb. 48), Bronchokonstriktion, Tonussteigerung des Darmes (Abb. 50), Erregung der Harnblasenmuskulatur, Zunahme der Drüsensekretion, Anregung der Säureund Pepsinogen-Produktion im Magen. Die ganglionären Strukturen und die motorische Endplatte sind weniger empfindlich, so daß die genannten parasympathischen Symptome im Vordergrund stehen. Die Dauer der AcetylcholinWirkung ist sehr kurz, weil die Substanz außerordentlich schnell abgebaut wird. Die Lebensdauer des Acetylcholin-Rezeptor-Komplexes liegt im Millisekunden-Bereich, bestimmt also nicht die Wirkdauer. Begrenzend ist die AcetylcholinElimination aus der Biophase bzw. das Abklingen der zellulären Wirkung. Carbachol1. Das Carbaminoylcholin kann durch Cholinesterase nicht oder nur sehr langsam abgebaut werden. Obgleich Carbachol auch die ganglionären AcetylcholinRezeptoren erregt, steht doch wie bei AcetylcholinGabe die muscarinerge Wirkung im Vordergrund. Nach subkutaner Injektion von 0,25 mg kommt es zu starken parasympathischen Wirkungen, wie Erhöhung der Sekretion von Schweiß, Speichel und Magensaft, Zunahme der Darmperistaltik, aber auch zu Bradykardie, Verschlechterung der Herzfunktion, Erweiterung der Arteriolen und Hautgefäße. Trotzdem sinkt der Blutdruck wegen gegenregulatorischer Vorgänge nicht oder nur kurzfristig ab. Bei Einträufeln einer 1%igen Lösung in das Auge wird die Pupille verengt und bei Glaukom der Innendruck des Auges erniedrigt. Ähnlich wie Carbochol kann der Carbaminsäure-betamethyl-cholinester (Bethanechol2) zur cholinomimetischen Stimulation glatter Muskulatur
Wie auf S. 14 dargelegt wurde, besitzt ein Agonist zwei Eigenschaften, nämlich eine Affinität zum Rezeptor und eine bestimmte "intrinsic activity". Für die hier zu besprechenden direkten Parasympathomimetika gilt, daß neben unterschiedlichen Affinitäten die Werte für die "intrinsic activity" verschieden sind. Um dies an einem Beispiel zu demonstrieren, soll ein Befund aus der Literatur angeführt werden: an den Acetylcholin-Rezeptoren des Corpus striatum der Ratte haben Arecolin und Pilocarpin nur 13% bzw. 3% der "intrinsic activity" von Carbachol, am M-Rezeptor des Rattenherzens ist Arecolin dagegen ebenso wirksam wie Carbachol, Pilocarpin besitzt immerhin 45% der "intrinsic activity" von Carbachol. Das Beispiel zeigt, daß das Verhältnis der intrinsischen Aktivitäten verschiedener Agonisten vom Rezeptor-Typ bzw. vom betreffenden Organ abhängen kann. Carbachol (und auch Acetylcholin) lösen einen maximalen Effekt meistens schon aus, wenn nur wenige Prozent aller verfügbaren Rezeptoren besetzt sind. Jedoch können Agonisten mit niedriger "intrinsic activity" diesen Mangel durch die Besetzung eines größeren Anteils an Rezeptoren (relativ höhere Dosierung) ausgleichen, so daß der erreichbare Maximaleffekt in beiden Fällen dann gleich ist. Abb. 49 Wirkung von Atropin auf die Blutdruckeffekte von Acetylcholin und Histamin. Der Blutdruck der Katze wurde blutig mittels Druckaufnehmer auf einem Direktschreiber registriert. Die Substanzen wurden intravenös injiziert. ACh: 0,001 mg Acetylcholin/kg, Hi: 0,004 mg Histamin/kg, A: 2,0 mg Atropin/kg. Nach Atropin-Gabe ist der Acetylcholin-Effekt aufgehoben, die Histamin-Wirkung unverändert
Verwendung finden. Pilocarpin. Dieses Alkaloid aus den Blättern (Folia Jaborandi) von Pilocarpus pennatifolius erregt spezifisch die postganglionären, parasympathischen Acetylcholin-Rezeptoren. Es wirkt prinzipiell wie Carbachol; die Beeinträchtigung der Herzfunktion ist aber ausgeprägter. Damit verbietet sich eine allgemeine Anwendung von Pilocarpin, nur die lokale Applikation am Auge kann befürwortet werden. Diagnostisch kann die schweißtreibende Wirkung von 75. Seite Pilocarpin bei Verdacht auf Mukoviszidose helfen, einen abnorm erhöhten Na-Gehalt des Schweißes nachzuweisen. Hierzu dient eine iontophoretische, lokale Anwendung von Pilocarpin. Indikationen der direkten Parasympathomimetika. Bei postoperativen oder durch Arzneimittel (z.B. Neuroleptika) erzeugten Atonien des Darmes und bei funktionellen Lähmungen der Blase ist Carbachol oft wirksam. Auch bei supraventrikulärer paroxysmaler Tachykardie ist manchmal ein Erfolg zu erzielen. Pilocarpin ist, wie Carbachol, lokal am Auge beim Glaukom wirksam. Der Druck sinkt infolge der Erweiterung des Schlemm-Kanals und der FontanaRäume im Iriswinkel, also der Abflußwege für das Kammerwasser. Therapeutische Anwendung. Carbachol wird meistens in Dosen von 0, 25 mg subkutan, nicht intravenös gegeben. Die Dosis kann, wenn nötig, nach 30-60 Minuten wiederholt werden. Nur bei paroxysmaler Tachykardie dürfen bei erfolgloser sonstiger Therapie 0,05 bis 0,1 mg sehr langsam intravenös injiziert werden. Zur Erniedrigung des Innendrucks bei Glaukom wird Pilocarpin in einer Lösung von 2% in das Auge geträufelt. Nebenwirkungen. Die Gefahr der zu starken Wirkung auf das Herz ist immer zu berücksichtigen. Außer Störungen der Herzfunktion kann es zu Schwitzen, Durchfällen, Nausea, Erbrechen und Akkommodationskrampf kommen. Selbst bei lokaler Applikation als Augentropfen muß mit systemischen Wirkungen gerechnet werden. Das ist nicht verwunderlich, wenn man sich die "lokale Dosierung" klarmacht. 2% Pilocarpinlösung bedeutet in 1 ml 20 mg Pilocarpin, in einem Tropfen also 1
Abb. 50 Wirkung von Atropin auf den Acetylcholin-Effekt am isolierten Meerschweinchendarm. ACh: Acetylcholin 5 * 10-7 g/ml, A: Atropin 10-7 g/ml, Zeitschreibung in Minuten. In der verwendeten Konzentration reduziert Atropin die AcetylcholinErregung. Der Atropin-Effekt läßt sich langsam auswaschen Neben der lokalen Anwendung von Pilocarpin zur Senkung des erhöhten Augeninnendruckes können noch weitere Therapiemaßnahmen notwendig sein: beta-Blocker als Augentropfen (S. 112), im Glaukom-Anfall auch der systemisch applizierte Carboanhydratase-Hemmstoff Acetazolamid zur Minderung der Kammerwasser-Produktion und schließlich eine hyperosmolare Infusion von 20%iger Mannit-Lösung zur Osmotherapie. 1 Doryl 2 Myocholine
mg! Dies ist bei systemischer Gabe eine wirksame Menge. Auf die äußere Oberfläche des Auges muß eine so hohe Konzentration aufgebracht werden, damit das enorme Diffusionshindernis Konjunktiva + Sklera überwunden wird und am Erfolgsorgan, dem M. ciliaris, die zur Wirkung erforderliche Konzentration von nur etwa 0,000001 g/ml (= 10-6 g/ml) entsteht. Alle Nebenwirkungen, aber auch die gewünschten Wirkungen, lassen sich durch intravenöse Injektion von 0,5 bis 1 mg Atropin oder mehr beseitigen.
76. Seite Kontraindikationen. Bei Herzinsuffizienz kann es zu Herzversagen, bei Asthma bronchiale zur Auslösung eines Anfalls (selbst bei Applikation am Auge) und bei Hyperthyreose zum Auftreten von Vorhof- oder Kammerflimmern kommen. Pilocarpin ist als schweißtreibendes Mittel, wie es früher verwendet wurde, zu gefährlich. FetterPunk Muscarin. Es stammt aus dem Fliegenpilz (Amanita muscaria). Diese Substanz hat zwar nicht für die Therapie, jedoch für die experimentelle Pharmakologie Bedeutung erlangt. Muscarin wirkt, ebenso wie Pilocarpin, nur an den AcetylcholinRezeptoren der parasympathisch innervierten Erfolgsorgane, während es an den AcetylcholinRezeptoren der Ganglien und der motorischen Endplatte keinen Effekt zeigt. Um die verschiedenen Acetylcholin-Wirkungen zu charakterisieren, nennt man deshalb die erste Art des Angriffs muscarinartig, während die Wirkung von Acetylcholin an Ganglien und Endplatten nicotinartig ist, weil der Effekt an diesen beiden Geweben mit Nicotin zu erzielen ist. Diese verschiedenen Angriffspunkte lassen sich auch durch drei verschiedene Arten von anticholinergen Substanzen differenzieren: Die muscarinartigen Wirkungen sind durch Atropin, die nicotinartigen am Ganglion durch Ganglienblocker und an der Endplatte durch D-Tubocurarin aufhebbar (vergl. Tab. 5, S. 68). Indirekte Parasympathomimetika (CholinesteraseHemmstoffe) Die Cholinesterase-Hemmstoffe vermindern die Abbaugeschwindigkeit von Acetylcholin, weil sie, abhängig von ihrer Konzentration, einen mehr oder minder großen Teil der Cholinesterase-Moleküle blockieren. Da von den Nervenendigungen des vegetativen Systems ständig Acetylcholin freigesetzt wird (hierdurch wird der parasympathische Tonus gewährleistet), herrscht an diesen Stellen eine bestimmte AcetylcholinKonzentration, die kontrolliert wird durch die pro Zeiteinheit abgebaute Menge Acetylcholin. Dieses Gleichgewicht wird durch Cholinesterase-
Oxotremorin ist eine synthetische Substanz, die hohe Affinität zu den Muscarin-Rezeptoren besitzt. Sie wird nicht von der Cholinesterase angegriffen. Oxotremorin hat keine therapeutische, wohl aber experimentelle Bedeutung. Arecolin. Dieses Alkaloid aus der Betelnuß, der Frucht von Areca Catechu, besitzt muscarinartige und nicotinartige Wirkungen. Die Nüsse sind in Südostasien als Genußmittel weit verbreitet. Sie werden zusammen mit Kalk gekaut, um die Resorption zu fördern. Im Gegensatz zu den quartären Parasympathomimetika dringt die tertiäre Substanz Arecolin gut in das Zentralnervensystem ein (S. 49). Ihr pKa-Wert liegt bei 7,8, so daß in vivo immer ein Teil der Substanz als freie Base vorliegt. Das Wirkungsbild von Arecolin ist bei gewohnheitsmäßiger Aufnahme immer durch die zentralnervöse Komponente bestimmt, die im Gegensatz zur peripheren Parasympathikus-Erregung subjektiv als angenehm empfunden wird. Zahnärzte können Betelnuß-Kauer an bleibenden Gebißveränderungen erkennen.
Hemmstoffe verändert, die aktuelle AcetylcholinKonzentration steigt an, und damit nimmt der Einfluß des Parasympathikus zu. Derselbe Mechanismus gilt auch für andere cholinerge Synapsen (s. z.B. die "motorische Endplatte"). Die wichtigsten Cholinesterase-Hemmstoffe lassen sich in zwei verschiedene chemische Gruppen unterteilen, die vierbindigen Stickstoff-Verbindungen sowie die Phosphorsäureester: Vierbindige Stickstoff-Verbindungen Zu den vierbindigen Stickstoff-Verbindungen gehören das Alkaloid Physostigmin und die Synthetika Neostigmin und Pyridostigmin, welche alle den Carbaminsäure-Rest enthalten. Die Ähnlichkeit der aktiven Zentren in diesen Molekülen mit denen von Acetylcholin macht es verständlich, daß diese Substanzen mit der Cholinesterase reagieren. Wirkstoffe, die jeweils nur eines der beiden chemischen Charakteristika enthalten, sind Edrophonium mit dem quartären 77. Seite Stickstoff, aber ohne Carbaminsäure-Rest, und Carbaryl, das nur die Carbaminsäure-EsterGruppierung besitzt. Ersteres ist ein sehr kurz wirksamer Cholinesterase-Hemmstoff (S. 78), letzteres ein Hemmstoff der Esterase, der als Insektizid Verwendung findet, weil die Substanz durch die Chitinhülle der Insekten aufgenommen werden kann (S. 594). Physostigmin1, auch Eserin genannt, ist ein Alkaloid aus den Samen (Kalabarbohne) von Physostigma venenosum. Diese Früchte werden auch als Gottesurteil-Bohnen bezeichnet, weil sie von den Eingeborenen in Westafrika Verdächtigen oral verabreicht wurden; ein tödlicher Ausgang der Vergiftung bewies die Schuld! Die Zufuhr von 0,5 bis 1,0 mg Physostigminsalicylat ruft dieselben Symptome hervor wie eine Acetylcholin-Infusion bzw. eine Pilocarpin-Injektion. Weil die Hemmung der Herzfunktion und die Erregung des Darmes relativ stark ausgeprägt sind, soll Physostigmin nicht als Medikament benutzt werden, da besser verträgliche
Cholinesterase-Hemmstoffe Die primäre Anlagerung der positiv geladenen Carbaminsäure-Derivate erfolgt zwischen dem kationischen Stickstoff des Hemmstoffes und dem anionischen Zentrum des Enzyms, danach wird das esteratische Zentrum carbamoyliert. Das Enzym ist damit blockiert, denn die Decarbamoylierung erfolgt wesentlich langsamer als die Deacetylierung, die bei der Acetylcholin-Spaltung durchlaufen werden muß. Ein CholinesteraseHemmstoff mit anderer chemischer Struktur hat in den letzten Jahren Aufmerksamkeit erregt. Es handelt sich um Tetrahydro-amino-acridin (Tacrin), dem günstige Wirkungen auf kognitive Funktionen von Kranken mit der Alzheimer-Demenz nachgesagt wurde. In kontrollierten klinischen Studien hat sich kaum ein Effekt nachweisen lassen. Dagegen sind schon bei Dosierungen im Bereich von 115 mg/die schwere Nebenwirkungen
Substanzen, wie Neostigmin und Pyridostigmin, vorhanden sind. Dagegen eignet es sich 1. zur lokalen Anwendung am Auge bei Glaukom in 0, 25bis 0,5%iger Lösung und 2. zur Therapie der Vergiftung durch Cholinolytika (wie Atropin und Verwandte), Alkohol (S. 621) und Thymoleptika (S. 402), weil Physostigmin als tertiäres Amin in das Gehirn einzudringen vermag und zentral cholinomimetisch wirkt. Kleine Dosen von Physostigmin sollen bei degenerativen Demenzen über längere Zeit gegeben günstige Wirkungen zeigen. Neostigmin2. Eine größere Anzahl von Physostigmin-analogen Substanzen ist hergestellt und untersucht worden. Darunter befinden sich Verbindungen wie Neostigmin und Pyridostigmin, die für die allgemeine Therapie vorteilhafter sind als das Alkaloid. Das Verhältnis zwischen gewünschten und unerwünschten Wirkungen ist bei den synthetischen Pharmaka günstiger als bei der nativen Ausgangssubstanz, was unter anderem daran liegen mag, daß sich Physostigmin als tertiäres Amin im Organismus anders verteilt als die quartären Analoga. Bei Darm- oder Blasenatonie wird Neostigminmethylsulfat 0,5 bis 1,0 mg intramuskulär oder Neostigminbromid 7,5-30 mg per os gegeben. Bei der Myasthenia gravis (S. 296) muß die orale Zufuhr sehr individuell erfolgen; die dabei auftretenden parasympathischen Erregungen sind unerwünscht und können durch gleichzeitige AtropinGabe gemildert werden. Die Wirkung von Neostigmin klingt verhältnismäßig schnell ab, die Eliminationshalbwertzeit der Substanz liegt zwischen 15 und 30 Minuten. Diese kurze Wirkdauer muß bei Anwendung von Neostigmin zur Beendigung der DTubocurarin-Wirkung am Ende einer Narkose berücksichtigt werden, da die Elimination des Muskelrelaxans langsamer verlaufen kann als die des Antidot (S. 294). Nach intravenöser Zufuhr von Neostigmin wird das Maximum der pharmakologischen Wirkung in 7-10 Minuten erreicht. Nebenwirkungen und Therapie der Vergiftung entsprechen denen von Pilocarpin.
aufgetreten, vor allem Hepatitis. 1 Anticholium 2 Neoeserin, Prostigmin
78. Seite Pyridostigmin1. Es wirkt im wesentlichen wie Neostigmin, der Effekt tritt aber langsamer ein und hält länger an, so daß drei Dosen täglich ausreichend für eine gleichmäßige Wirkung sind. Ähnliches gilt für Distigmin2. Edrophonium3. Es handelt sich um einen nur wenige Minuten wirksamen CholinesteraseHemmstoff, der chemisch kein (Carbaminsäure)Ester ist und dementsprechend auch nicht das esteratische Zentrum acylieren kann. Die Anlagerung des Moleküls über elektrostatische (positiv geladener Stickstoff) und Van-der-Waals-Kräfte (Benzol-Ring) genügt zur Blockade des Enzyms. Es findet Verwendung als Diagnostikum bei Verdacht auf das Vorliegen einer Myasthenia gravis. Phosphorsäureester Die Phosphorsäureester vom Typ der Organophosphate können das esteratische Zentrum der Cholinesterase sehr langdauernd, unter Umständen irreversibel phosphorylieren. Diese Verbindungen spielen in der Therapie keine Rolle mit Ausnahme der Anwendung als Augentropfen (Ecothiopat, S. 591), finden aber ausgedehnte Verwendung als Insektizide (S. 591) und besitzen toxikologisches Interesse. 1.2 Parasympatholytika Parasympatholytika sind spezifische Antagonisten am Acetylcholin-Rezeptor vom Muscarin-Typ. Atropin hemmt alle M-Rezeptor-Subtypen gleichermaßen und bewirkt eine generelle Parasympatholyse. Eine gezielte Beeinflussung eines Organs ist nicht möglich. Angewandt wird es zum Beispiel zur Narkose-Prämedikation und als Antidot bei Organophosphat-Vergiftungen. Scopolamin wirkt peripher wie Atropin, seine zentralnervöse Wirkung ist dämpfend im Gegensatz zu Atropin. Es findet Anwendung zur Prophylaxe von Kinetosen. Das quartäre, nicht ZNS-gängige Ipratropium wird per inhalationem zur Therapie der obstruktiven Bronchitis benutzt, ferner systemisch appliziert bei bradykarden Rhythmusstörungen. Das M1-Rezeptorprävalente Pirenzepin hemmt die Salzsäure-
1 Kalymin, Mestinon 2 Ubretid 3 Tensilon
Sekretion im Magen, die Substanz ist nicht frei von parasympatholytischen Nebenwirkungen über andere M-Rezeptoren. Lokal am Auge angewandt dienen Parasympatholytika als Mydriatiba. 1.2 Parasympatholytika Parasympatholytika sind spezifische Antagonisten am Acetylcholin-Rezeptor vom Muscarin-Typ. Atropin hemmt alle M-Rezeptor-Subtypen gleichermaßen und bewirkt eine generelle Parasympatholyse. Eine gezielte Beeinflussung eines Organs ist nicht möglich. Angewandt wird es zum Beispiel zur Narkose-Prämedikation und als Antidot bei Organophosphat-Vergiftungen. Scopolamin wirkt peripher wie Atropin, seine zentralnervöse Wirkung ist dämpfend im Gegensatz zu Atropin. Es findet Anwendung zur Prophylaxe von Kinetosen. Das quartäre, nicht ZNS-gängige Ipratropium wird per inhalationem zur Therapie der obstruktiven Bronchitis benutzt, ferner systemisch appliziert bei bradykarden Rhythmusstörungen. Das M1-Rezeptorprävalente Pirenzepin hemmt die SalzsäureSekretion im Magen, die Substanz ist nicht frei von parasympatholytischen Nebenwirkungen über andere M-Rezeptoren. Lokal am Auge angewandt dienen Parasympatholytika als Mydriatiba. Einleitend sei gesagt, daß sich die periphere cholinerge Übertragung je nach der Lokalisation durch verschiedene Substanzen blockieren läßt: - ÷+(vÄ -in den Ganglien durch Ganglienblocker; -an den motorischen Endplatten durch Substanzen der Curare-Gruppe; -an den parasympathischen Endigungen durch Substanzen aus der Gruppe der Parasympatholytika, die in folgender Gliederung besprochen werden soll: 79. Seite
Atropin, Mydriatika, Scopolamin, quaternisierte Atropin-Derivate, Pirenzepin. Atropin Atropin ist ein Alkaloid, das aus zahlreichen Solanaceen-Arten gewonnen wird, vor allem aus Atropa belladonna (Tollkirsche), aus Hyoscyamus niger (Bilsenkraut) und aus Datura stramonium (Stechapfel). Das nativ in der Pflanze vorkommende Alkaloid ist (-)-Hyoscyamin, das auch das pharmakologisch wirksame Enantiomer darstellt. Bei der Pflanzenaufbereitung und spontan in Lösung razemisiert (-)-Hyoscyamin in ()-Hyoscyamin (Atropin). Atropin ist ein Ester des Tropin und der Tropasäure. In den genannten Pflanzen kommt in wechselnden Mengen noch das chemisch verwandte und auch in mancher Beziehung ähnlich dem Atropin wirkende Scopolamin (Hyoscin) vor. Wirkungsmechanismus. Atropin hemmt die Wirkung des am parasympathischen Nervenende freigesetzten Acetylcholin auf das Erfolgsorgan durch Konkurrenz am Rezeptor (Abb. 49 und 50). Es besitzt wie Acetylcholin eine hohe Affinität zum Rezeptor, ohne selbst den Rezeptor zu erregen, es zeigt also keine "intrinsic activity". Atropin verhält sich gegenüber Acetylcholin und anderen Parasympathomimetika wie ein rein kompetitiver Hemmstoff (S. 11). Die Acetylcholin-Freisetzung wird nicht beeinträchtigt. Die cholinerge Übertragung in Ganglien und an der motorischen Endplatte wird durch Atropin nach den üblichen Dosen nicht gehemmt, sondern allenfalls in toxischen Konzentrationen. Wirkungen. Entsprechend dem Wirkungsmechanismus werden alle muscarinartigen Acetylcholin-Wirkungen abgeschwächt. Das Ausmaß dieser Hemmung ist aber nicht an allen Organen gleich. - Drüsen. Meistens ist als erste Wirkung die Hemmung der Speichel- und Schweißsekretion zu registrieren. Auch die Schleimsekretion in Nase, Rachen und Bronchien sowie die Bildung von Tränenflüssigkeit wird reduziert. Die Magensekretion wird erst nach hohen Dosen (mindestens 1 mg) vermindert, die Säurekonzentration steigt dabei durch die stärkere Hemmung der Saft- als der Säuresekretion im allgemeinen eher an. Die Pankreassekretion nimmt
Extrakte aus den schwarzen Beeren der Tollkirsche wurden im Altertum und im Mittelalter in Form von Augentropfen als "Kosmetikum" von Frauen benutzt, um durch große Pupillen ihre Attraktivität zu erhöhen ("bella donna"). Die ebenfalls resultierende Akkommodationsstörung und die Photophobie schienen damals toleriert werden zu können.
nach hohen Dosen ab (jedoch hat sich Atropin bei der Therapie der Pankreatitis nicht bewährt, S. 284). Auge. Nach größeren Dosen wird die Akkommodationsfähigkeit durch Tonussenkung des Musculus ciliaris aufgehoben (Abb. 46). Infolge der gleichzeitig oder etwas später eintretenden Erschlaffung des M. sphincter pupillae wird die Pupille erweitert. Dadurch kommt es zu einer Photophobie und bei Glaukom-Patienten (nicht bei Normalen) zu einer gefährlichen Erhöhung des Augeninnendruckes, weil der Kammerwasserabfluß durch den Schlemm-Kanal verlegt wird. Diese Erscheinungen sind auch nach Gaben per os zu beobachten; sie sind aber besonders ausgeprägt nach lokaler Appli-
80. Seite kation von 0,5-1 mg in den Bindehautsack. Die Akkommodationsstörung hält einige Tage an; die Pupille kann eine Woche lang erweitert sein. Der Einfluß des N. vagus auf das Herz wird dosisabhängig reduziert bzw. aufgehoben. Die Herzfrequenz kann auf Werte um 120 pro Minute in körperlicher Ruhe ansteigen. Bei manchen Formen von Bradykardie und von Rhythmusstörungen wirkt Atropin günstig; zu bevorzugen ist jedoch das nicht zentralgängige Ipratropium. Nach einer AtropinZufuhr ist das Herz gegenüber reflektorischen Vaguserregungen geschützt. Diese Maßnahme wird prophylaktisch bei operativen Eingriffen, insbesondere im Halsbereich ausgenutzt. In therapeutischer Dosierung beeinflußt Atropin das Gefäßsystem nicht, bei einer Intoxikation erweitern sich die Hautgefäße insbesondere im Brust-HalsBereich (vgl. S. 81). - Glatte Muskulatur. Der Tonus des Magen-Darm-Kanals und der Gallenwege wird schon bei niedrigeren Dosierungen stärker vermindert als die Motilität; dies gilt besonders für spastische Zustände. Der Tonus der Harnblasenmuskulatur sinkt ab. Die Wirkungen am Ureter sind nur gering. Spasmen der Bronchialmuskulatur können durch Atropin beseitigt werden, wenn sie cholinerger Natur sind. Das ist bei Asthma bronchiale nur selten der Fall, häufiger jedoch bei chronisch obstruktiver Bronchitis. Wiederum ist Ipratropium der Vorzug zu geben. Aufnahme und Ausscheidung. Atropin wird nach Gaben per os aus dem alkalischen Darmsaft gut resorbiert. Außer vom Bindehautsack aus kann es zusätzlich auch über Tränenkanal und Nasenschleimhaut resorbiert werden und zu systemischen Vergiftungen Anlaß geben. In das Zentralnervensystem dringt Atropin schlechter als Scopolamin ein. Ein Teil des Alkaloid wird im Körper, vorwiegend in der Leber, abgebaut. Die Ausscheidung von Atropin und seinen Metaboliten erfolgt mit dem Urin. Die Plasmahalbwertzeit von Atropin wird mit ca. 2,5 Stunden angegeben. Indikationen - Hemmungen der Drüsensekretion.
Die Wirkungen von Atropin auf das Zentralnervensystem werden bei den Anti-Parkinson-Mitteln (S. 301) und bei der Atropin-Vergiftung besprochen. Die antiemetische Wirkung, die zentral bedingt ist, wird durch Scopolamin übertroffen ("Antiemetika", S. 366). Die Wirkdauer von Atropin hängt aber von der Lokalisation ab. So wirkt Atropin z.B. am Auge viele Tage lang, obwohl der Blutspiegel bereits verschwindend niedrig ist (Eliminationshalbwertzeit aus dem Blut ca. 2,5 Stunden). Die lange lokale Wirkdauer ist folgendermaßen zu erklären: Da Atropin ein kompetitiver Antagonist ist, kann die mittlere Lebensdauer des AtropinRezeptor-Komplexes nicht lang sein (höchstens im Minutenbereich). Eine Analyse dieser Situation mittels radioaktiv markierter Verbindungen zeigt, daß in der Tat die Dissoziation vom Rezeptor schnell vonstatten geht, aber die Wahrscheinlichkeit der Reassoziation an die Rezeptoren viel höher ist als die der Abdiffusion. Je länger die Diffusionswege bis zu den Blutkapillaren, um so länger wirkt Atropin, weil es aufgrund der hohen Affinität immer wieder neu an die Rezeptoren gebunden wird.
Diese Atropin-Wirkung wird im Respirationstrakt ausgenutzt, um die profuse Sekretion bei einer Rhinitis vasomotorica zu unterbrechen und um eine Steigerung der Bronchialsekretion durch Narkotika zu verhindern (S. 379). Da das Bronchialsekret unter dem Einfluß von Atropin zähflüssig wird, ist seine Anwendung bei Patienten mit Asthma bronchiale eventuell ungünstig. In der zahnärztlichen Praxis kann bei Patienten mit einer starken, störenden Speichelsekretion durch kleine Dosen Atropin Abhilfe geschaffen werden. - Spasmen glatter Muskulatur. Eine Anwendung von Atropin bei Spasmen in den ableitenden Galle- und Harnwegen und im Bereich des Darmes ist nicht zu empfehlen. Lediglich beim Pylorospasmus des Neugeborenen bewährt sich Methylatropin (S. 82). Die bei Verwendung von Opiaten auftretenden Spasmen glatter Muskulatur, besonders von Sphinkteren, lassen sich durch die gleichzeitige Gabe von Atropin gut unterdrücken. 81. Seite - Beeinflussung der Herzfrequenz. Wenn aufgrund eines erhöhten Vagotonus eine Bradykardie oder eine Herzrhythmusstörung vorliegt, sollte ein Therapieversuch mit einem Parasympatholytikum unternommen werden. So sprechen z.B. nächtliche Bradykardien (passageres Überwiegen des Vagotonus) bei alten Menschen mit entsprechender Mangeldurchblutung des Gehirns, bradykarde Herzmuskelinsuffizienzen alter Menschen oder "vagal" bedingte Herzrhythmusstörungen eventuell gut auf niedrige Dosen von Atropin an. Jedoch ist bei alten Menschen mit zentralnervösen Störungen zu rechnen. Günstiger ist deshalb Ipratropium, das nicht in das Zentralnervensystem einzudringen vermag. Wenn nach einem akuten Myokardinfarkt die Herzfrequenz stark absinkt (unter 45 pro Minute) und das Herzminutenvolumen unzureichend wird, ist ein Therapieversuch mit Ipratropium gerechtfertigt. Die Therapie der Herzmuskelinsuffizienz mit Digitalisglykosiden geht meistens mit einer Frequenzabnahme einher.
Mydriatika Wegen der langdauernden Wirkung von Atropin (7-10 Tage) und von Scopolamin (3-7 Tage) bei lokaler Anwendung am Auge sind für diagnostische und auch therapeutische Zwecke kürzer wirksame Verbindungen entwickelt worden, die aufgrund ihrer Struktur (dreibindiger Stickstoff) relativ gut penetrieren können. Homatropin, ein Mandelsäure-Tropinester, erweitert die Pupillen etwa einen Tag lang, Cyclopentolat1 für 12-24 Stunden und Tropicamid2 für nur etwa 6 Stunden. Bei ophthalmologischer Anwendung werden die Substanzen in 0,5- bis 2, 0%iger Lösung als Tropfen in den Bindehautsack appliziert. Wie aus den Innervationsverhältnissen der inneren Augenmuskeln hervorgeht (Abb. 46), kann eine Pupillenerweiterung auch durch die lokale , Tyramin) ausgelöst werden. Die Cholinolytika und die Sympathomimetika liegen entsprechend in Kombinationspräparaten4 vor, die aufgrund des unterschiedlichen Angriffsortes einen maximalen Effekt erzwingen. Sie werden
Dies kann sich beim Vorliegen einer primär bradykarden Insuffizienz zusätzlich nachteilig auswirken. Die gleichzeitige Behandlung mit Ipratropium kann die durch N.-vagusStimulierung bedingte Frequenzsenkung verhindern (S. 202). - Einfluß auf die intraokuläre Muskulatur (Abb. 46). Der Tonus der parasympathisch innervierten Mm. ciliaris und sphincter pupillae (aus dem N. oculomotorius über das Ganglion ciliare) wird durch lokal appliziertes Atropin bzw. durch Homatropin (Mandelsäure-Tropinester) oder Tropicamid, die erheblich kürzer wirksam sind, reduziert. Diese Wirkung wird ausgenutzt, a) um für diagnostische Zwecke eine Mydriasis zu erzeugen; hierfür kommen vor allem die kurz wirksamen Cholinolytika in Betracht, und b) um bei entzündlichen Prozessen im Auge (z.B. Iritis, Iridozyklitis, Keratitis) eine Ruhigstellung der Pupille in Dilatationsstellung zu erzwingen und c) im Wechsel mit Miotika, um Verklebungen zu verhindern bzw. Adhäsionen zu lösen (Iridolyse). - Antidot bei Vergiftungen mit CholinesteraseHemmstoffen vom Organophosphat-Typ (S. 594) und zur Unterdrückung unerwünschter muscarinartiger Nebenwirkungen bei der Therapie der Myasthenia gravis (S. 297). Kontraindikation. Atropin und ähnlich wirkende Substanzen dürfen bei Engwinkelglaukom oder Glaukomverdacht sowie bei Prostatahypertrophie nicht gegeben werden. Auch bei Koronarsklerose können Herzfrequenzsteigernde Dosen unter Umständen gefährlich sein. Atropin-Vergiftung. Nach dem Genuß von Tollkirschen oder nach versehentlicher oraler Einnahme von Atropin-haltigen Augentropfen kommt es zu Vergiftungen, die hochdramatisch verlaufen können. Die Prognose ist jedoch fast immer gut, da selbst 100- bis 200fache therapeutische Dosen nicht den Tod zur Folge haben müssen (beachte die große therapeutische Breite!). Charakteristische Symptome sind Rötung der Haut, Trockenheit im Mund, Akkommodationsstörungen, Mydriasis und eine Tachykardie. Nach größeren Dosen treten psychische Alterationen auf, wie Verwirrtheit
nach Augenverletzungen und bei Augenoperationen verwendet. Die lokale Anwendung der Mydriatika schützt nicht vor dem gelegentlichen Auftreten systemischer Nebenwirkungen. Da mit jeder mydriatischen Maßnahme auch eine Verlegung des Schlemm-Kanals verbunden ist, wird bei Vorliegen eines Engwinkelglaukoms der Abfluß des Kammerwassers erschwert, und der intraokuläre Druck steigt. Daher birgt die Anwendung von Atropin und anderen Mydriatika auch immer die Gefahr in sich, einen Glaukomanfall auszulösen bzw. ein bestehendes Engwinkelglaukom zu verschlimmern. Dies gilt ebenfalls für Pharmaka mit atropinartiger Nebenwirkung wie z.B. die Neuroleptika. 1 ß-Dimethylaminoethylhydroxycyclopentylphenylessigsäureester Zyklolat 2 N-Ethyl-N-pyridyl-4-methyl-tropamid, Mydriaticum Roche, Mydrum 3 Neo-Synephrine, Visadron, Vistosan 4 Mydrial Atropin (enthält Tyramin, Adrenalin und Atropin) Ophtomydrol (enthält Naphazolin und Cyclopentolat)
oder psychotische, besonders auch maniakalische Zustände und Halluzinationen. Auf dieses Stadium folgt unter Umständen eine
82. Seite lang anhaltende tiefe Bewußtlosigkeit. Die Körpertemperatur kann infolge der verminderten Schweißsekretion erhöht sein (Hyperthermie), wahrscheinlich wird deshalb die Hautdurchblutung gesteigert. Aus diesem Grund ist die Vergiftung mit einer Infektionskrankheit zu verwechseln. Der Blutdruck wird meist wenig verändert. Das Leben des Vergifteten wird durch eine zentrale Atemlähmung bedroht. Die Therapie der Vergiftung besteht in temperatursenkenden physikalischen Maßnahmen, künstlicher Beatmung bei Atemstörungen und intravenösen Injektionen von Benzodiazepinen wie Diazepam bei Erregungszuständen (aber nur in möglichst kleiner Dosis!). Die Zufuhr von Physostigmin, das in das Zentralnervensystem einzudringen vermag, vermindert die Vergiftungssymptome. Scopolamin Scopolamin (Hyoscin) wird aus verschiedenen Solanaceenarten gewonnen, die zum Teil gleichzeitig Atropin enthalten. Es ist als Ester des Scopin und der Tropasäure dem Atropin chemisch nahe verwandt (s. Formeln). Wie beim Atropin ist auch vom Scopolamin nur die linksdrehende Form biologisch wirksam. Scopolamin wirkt auf die vegetativen Organe qualitativ genauso wie Atropin. Quantitativ sind die Unterschiede zum Teil beträchtlich. Während die Wirkungen auf das Auge und die Speichelsekretion sogar stärker sind als nach gleichen Dosen von Atropin, hat Scopolamin auf die Herzfrequenz meist nur eine schwache Wirkung, ebenso auf die Funktionen der Bauchorgane. Am Zentralnervensystem stehen im Gegensatz zu Atropin die dämpfenden Wirkungen im Vordergrund, die bei der Therapie von Erregungszuständen und von zentral ausgelöstem Erbrechen ausgenutzt werden können (S. 366). In Analogie zu Atropin kann auch Scopolamin quaternisiert werden. So ist Methylscopolamin wie Methylatropin zu beurteilen (s. dort). Wird der Substituent vergrößert, wie im N-Butylscopolamin, so ist die Affinität zum Muscarin-Rezeptor vermindert, jedoch kann sich dann eine direkte
Scopolamin
Hemmwirkung auf die glatte Muskulatur bemerkbar machen, s. S. 146). Scopolamin-Vergiftung. Auch hier herrschen im Gegensatz zur Atropin-Vergiftung die zentraldämpfenden Symptome vor. Scopolamin (pKa 7,8) dringt leichter und schneller als Atropin (pKa 10) in das Gehirn ein, weil ein höherer Anteil als lipidlösliche Base vorliegt (S. 49). Nach größeren Dosen kommt es zu einem tiefen Koma. Die Erscheinungen am Auge gleichen denen nach Atropin. Die Haut ist zwar trocken, aber meist mehr zyanotisch als gerötet, weil das Atemzentrum gehemmt wird. Bei der Therapie der Vergiftung steht die Überwindung der Atemlähmung im Vordergrund. Quaternisierte Atropin-Derivate In dieser Form ist der Stickstoff immer positiv geladen, die Substanzen bilden wasserlösliche Salze. Damit ist die Penetration durch Lipidbarrieren stark eingeschränkt; dies gilt insbesondere für die Blut-Liquor-Schranke. Methylatropin dringt kaum in das Zentralnervensystem ein und ist daher für die Behandlung des Pylorospasmus Neugeborener, deren 83. Seite Blut-Hirn-Schranke noch unreif ist, dem Atropin überlegen. Die Dosierung für einen Säugling liegt im Bereich von etwa 0,1 mg. Zur Vermeidung bzw. frühzeitigen Erkennung von Vergiftungen sind Temperaturkontrollen notwendig. Ähnlich in Wirkung und Indikation ist N-Methyl-scopolamin1, das allerdings länger als Methylatropin wirkt. Ipratropium2 (Isopropylatropin) wirkt am MuscarinRezeptor wie Atropin, jedoch sind höhere Konzentrationen erforderlich (Affinitätsverlust durch größeren Substituenten am Stickstoff). Wird die Substanz per inhalationem zur Therapie bei bronchospastischen Erkrankungen zugeführt, verbleibt sie relativ lange am Ort, so daß bei Anwendung lokal wirksamer Dosen (0,02-0,04 mg pro Aerosolstoß) systemische Wirkungen kaum auftreten. Durch die Hemmung der Drüsentätigkeit im Respirationstrakt könnten als Nebenwirkungen Trockenheit der Schleimhäute und Eindickung des Bronchialsekretes vorkommen. Dies scheint
Pirenzepin 1 in Kombinationspräparaten 2 Arutropid, Atrovent, Itrop 3 Gastrozepin sowie Durapirenz, Gastricur, Gastri-P, PirhexalUlcoprotect, Ulcosafe, Ulcuforton, Ulgescum
praktisch jedoch keine Rolle zu spielen. Nach oraler Zufuhr von Ipratropium treten parasympatholytische Wirkungen auf, allerdings erst nach Gabe von etwa 25 mg. Die enterale Resorption liegt nur bei 30% und ist unsicher. Die systemische Atropin-artige Wirkung kann zur Therapie bradykarder Rhythmustörungen ausgenutzt werden. Da das Zentralnervensystem nicht erreicht wird, eignet sich Ipratropium besonders zur Anwendung bei alten Menschen, die nach Atropin-Zufuhr mit Verwirrtheitszuständen reagieren können. Die Eliminationshalbwertzeit von Ipratropium beträgt 3-4 Stunden, die Substanz wird zum größten Teil metabolisch abgebaut. Pirenzepin3 Es handelt sich um eine hydrophile, trizyklische, Atropin-artig wirkende Substanz, die schlecht Zellmembranen durchdringen kann und daher nur zu etwa 30% enteral resorbiert wird. Sie besitzt eine höhere Affinität zu M1-AcetylcholinRezeptoren, daraus ergibt sich eine beschränkte Selektivität. Nach oraler Gabe reduziert Pirenzepin die Magensäureproduktion. Da die Acetylcholinrezeptoren der Belegzellen dem M3-Typ zugerechnet werden, liegt der Wirkort von Pirenzepin wahrscheinlich an anderer Stelle. Es könnte die intramurale ganglionäre Umschaltung vagaler Impulse hemmend modulieren oder die parasympathische Stimulation von Histaminfreisetzenden (enterochromaffin-artigen) Zellen unterbinden. In Dosen von 100-150 mg pro Tag sind Erfolge bei der Therapie des Ulcus duodeni berichtet. Die Substanz wirkt aber nicht ausschließlich auf die Magenschleimhaut, sondern kann, insbesondere bei der notwendigen höheren Dosierung, systemische atropinartige Nebenwirkungen auslösen, wie Mundtrockenheit, Akkommodationsstörung.
84. Seite 2. Sympathisches System Wie oben ausgeführt wurde, verlassen die efferenten sympathischen Nervenfasern das Rückenmark (Th1L3) als sogenannte präganglionäre Neurone, da erst eine Umschaltung auf ein zweites Neuron stattfinden muß, ehe das Erfolgsorgan innerviert werden kann. Diese Umschaltung erfolgt im Sympathikus immer cholinerg, d.h. Acetylcholin ist die Überträgersubstanz. Die Ganglienzellen des zweiten Neuron sind vornehmlich in den paravertebralen Ganglien (Sympathischer Grenzstrang) oder den prävertebralen Ganglien konzentriert. Eine größere Anzahl "präganglionärer" Neurone zieht aber ohne Umschaltung durch diese makroskopisch sichtbaren Ganglien und schaltet erst später im Verlauf der sympathischen Nervenfasern oder erst im Erfolgsorgan auf das zweite, postganglionäre Neuron um; letzteres wird als intramurale Umschaltung bezeichnet (Abb. 51). Daher enthalten fast alle vegetativ innervierten Organe Ganglienzellen, die den Perikaryen des zweiten sympathischen und besonders des zweiten parasympathischen Neuron entsprechen, denn der Parasympathikus verhält sich in dieser Beziehung ähnlich. Sehr ausgeprägt ist die Anhäufung von intramuralen Ganglienzellen in der Darmwand (Meissner- und Auerbach-Plexus). 2.1 Noradrenalin und Adrenalin Noradrenalin und Adrenalin sind strukturell Catecholamine und vermitteln eine Erregung des sympathischen Nervensystems. Speicherung und Freisetzung. Beide werden vesikulär gespeichert, Noradrenalin in Varikositäten der sympathischen Nervenfaser, Adrenalin in der Nebennierenmarkzelle. Die Noradrenalin-Freisetzung wird erzeugt durch Aktionspotentiale, die Adrenalin-Inkretion durch Acetylcholin-bedingte Depolarisation. Noradrenalin bremst seine eigenen Freisetzung über präsynaptische 9aÄ2-Rezeptoren. CBa- und betaRezeptoren. Die alpha1- und alpha2-Rezeptoren vermitteln Erregung glatter Muskulatur (wichtig: Vasokonstriktion),
Abb. 51 Schematische Darstellung der Um- schaltung vom sympathischen präganglionären Neuron auf das postganglionäre Neuron. Die Umschaltung, die immer durch Acetylcholin vertebralen Ganglien (Grenzstrang) oder prävertebralen Ganglien; (2) im Erfolgsorgan, als intramurale Umschaltung bezeichnet, oder (3) im Verlauf des sympathischen Nerven
daneben über alpha2-Rezeptoren die Hemmung der Noradrenalin-Freisetzung und zentrale Effekte. Über beta1-Rezeptoren geschieht die Stimulation des Herzens, über beta2-Rezeptoren die Erschlaffung glatter Muskulatur (Bronchien, Uterus) und die Anregung des Stoffwechsels. Zellulärer Wirkungsmechanismus. Die adrenergen Rezeptoren sind alle über G-Proteine gekoppelt, z.B. alpha1 an Phospholipase C, beta an Adenylatcyclase. Schicksal des freigesetzten Noradrenalin. Die Inaktivierung erfolgt vorwiegend durch neuronale Rückaufnahme. Aufbau und Abbau. Aufbau: Tyrosin +(f L-Dopa +(f Dopamin +(f Noradrenalin +(f Adrenalin. Abbau: Methylierung der metaständigen Hydroxygruppe durch eine Methyltransferase (COMT) und/oder oxidative Desaminierung der Seitenkette (MAO plus Aldehyd-Dehydrogenase) sowie Kopplung. 85. Seite Funktionelle Bedeutung. Noradrenalin ist ein Überträgerstoff, Adrenalin ein Hormon. Wirkungen auf Kreislauf, Bronchien, Intestinaltrakt, ZNS, Stoffwechsel entsprechen einer Anpassung des Organismus an Belastungen. Therapeutische Anwendung. Lokal zur Vasokonstriktion, systemisch Adrenalin (ggf. Noradrenalin) bei Schock infolge Vasodilatation, z.B. Anaphylaxie. Kontraindikationen z.B. Hyperthyreose, Gefäßsklerose, Neigung zu Arrhythmien. f ß 2.1 Noradrenalin und Adrenalin Noradrenalin und Adrenalin sind strukturell Catecholamine und vermitteln eine Erregung des sympathischen Nervensystems. Speicherung und Freisetzung. Beide werden vesikulär gespeichert, Noradrenalin in Varikositäten der sympathischen Nervenfaser, Adrenalin in der Nebennierenmarkzelle. Die Noradrenalin-Freisetzung wird erzeugt durch Aktionspotentiale, die Adrenalin-Inkretion durch Acetylcholin-bedingte Depolarisation. Noradrenalin bremst seine eigenen Freisetzung über präsynaptische alpha2-Rezeptoren. CBa- und beta-
Abb. 52a) Fluoreszenzmikroskopische Darstellung adrenerger Nerven in der Iris der Ratte. Pfeile weisen auf einige der zahlreichen Axonvarikositäten, die nach Behandlung des isolierten Gewebes mit Glyoxylsäure (2%, in Phosphatpuffer, pH 7,0) aufgrund ihres hohen Gehaltes an Noradrenalin eine charakteristische Fluoreszenz zeigen. Vergrößerung 2160fach Abb. 52b) Elektronenmikroskopische Aufnahme, Querschnitt durch die Axonvarikosität (AX) im adrenerg innervierten, glatten M. anococcygeus der Ratte. Die Varikosität enthält zahlreiche kleine synaptische Vesikel (SV), die allerdings im Laufe der Präparation ihren elektronendichten Kern verloren haben (s. schematische Darstellung in Abb. 55 und 60). gMZ, glatte Muskelzelle, deren Oberfläche durch Einstülpungen (Caveolae) vergrößert ist. Beachte den großen neuromuskulären Abstand; ähnliche Verhältnisse finden sich in der Blutgefäßmuskulatur, in anderen glatten Muskeln kann dieser Abstand
Rezeptoren. Die alpha1- und alpha2-Rezeptoren vermitteln Erregung glatter Muskulatur (wichtig: Vasokonstriktion), daneben über alpha2-Rezeptoren die Hemmung der Noradrenalin-Freisetzung und zentrale Effekte. Über beta1-Rezeptoren geschieht die Stimulation des Herzens, über beta2-Rezeptoren die Erschlaffung glatter Muskulatur (Bronchien, Uterus) und die Anregung des Stoffwechsels. Zellulärer Wirkungsmechanismus. Die adrenergen Rezeptoren sind alle über G-Proteine gekoppelt, z.B. alpha1 an Phospholipase C, beta an Adenylatcyclase. Schicksal des freigesetzten Noradrenalin. Die Inaktivierung erfolgt vorwiegend durch neuronale Rückaufnahme. Aufbau und Abbau. Aufbau: Tyrosin +(f L-Dopa +(f Dopamin +(f Noradrenalin +(f Adrenalin. Abbau: Methylierung der metaständigen Hydroxygruppe durch eine Methyltransferase (COMT) und/oder oxidative Desaminierung der Seitenkette (MAO plus Aldehyd-Dehydrogenase) sowie Kopplung. Funktionelle Bedeutung. Noradrenalin ist ein Überträgerstoff, Adrenalin ein Hormon. Wirkungen auf Kreislauf, Bronchien, Intestinaltrakt, ZNS, Stoffwechsel entsprechen einer Anpassung des Organismus an Belastungen. Therapeutische Anwendung. Lokal zur Vasokonstriktion, systemisch Adrenalin (ggf. Noradrenalin) bei Schock infolge Vasodilatation, z.B. Anaphylaxie. Kontraindikationen z.B. Hyperthyreose, Gefäßsklerose, Neigung zu Arrhythmien. V Speicherung und Freisetzungsprozeß Die postganglionäre sympathische Nervenfaser zweigt sich am Ende in eine größere Anzahl von Ästen auf, die wiederholte Anschwellungen (Varikositäten) aufweisen. In den Varikositäten sind die Noradrenalin-speichernden Vesikel enthalten (Abb. 52). Ein einzelner Nervenimpuls setzt also Überträgersubstanz an einer Reihe distinkter Orte frei. Verglichen mit der geringen Breite des synaptischen Spaltes in der motorischen Endplatte der Skelettmuskeln, ist die Diffusionsstrecke für Noradrenalin bis zum Kontakt mit der
auch geringer sein. Vergrößerung 56200fach (Aufnahmen aus dem Anatomischen Institut der Universität Kiel)
Plasmamembran der Erfolgszellen meistens erheblich größer. Die glatte Muskelzelle weist in der Regel auch keine postsynaptische Spezialisierung wie der Skelettmuskel auf, sondern ist in ihrer ganzen Oberfläche empfindlich für die Überträgersubstanz Noradrenalin und reagiert abgestuft (nicht nach der Alles-oder-Nichts-Regel). Im Vergleich zum Skelettmuskel ergeben sich in funktioneller Hinsicht zwei Folgerungen: Die nervale Stimulierung (oder
86. Seite Hemmung) des glatten Muskels benötigt erheblich mehr Zeit, und die Größe der muskulären Reaktion wird durch die Summation abgestufter Erregungen (oder Hemmungen) aller Muskelfasern, die von der Überträgersubstanz erreicht werden, gesteuert, während im Skelettmuskel die Regelung über die Zahl von Rekrutierungen einzelner Fasern pro Zeiteinheit erfolgt. Die berträgersubstanz des Sympathikus sind die Catecholamine Noradrenalin* (vorwiegend in den Nervenendigungen der Peripherie und des ZNS) und Adrenalin (im Nebennierenmark), das somit auf humoralem Wege seine Zielorgane erreichen muß. Ihre Synthese verläuft nach dem auf S. 90 angegebenen Schema im Nervenfaserende bzw. in der Nebennierenmarkzelle. Die beta-Hydroxylierung der Vorstufe Dopamin erfolgt wahrscheinlich erst in den Speichervesikeln, in denen Dopamin-betahydroxylase nachgewiesen werden kann. Diese Bläschen besitzen etwa einen Durchmesser von 500900 nm. Ihre Membranen stammen vom GolgiApparat, müssen also durch axonalen Transport das sympathische Nervenende erreichen. In den Vesikeln werden Noradrenalin bzw. Adrenalin in hoher Konzentration durch Bindung an spezielle Eiweißkörper (Chromogranine) und ATP gespeichert. Über den Freisetzungsprozeß herrscht folgende Vorstellung: Im Ruhezustand besteht eine elektrostatische Abstoßung zwischen der Vesikeloberfläche und der Innenseite der Plasmamembran. Sobald ein Aktionspotential das Nervenende (bzw. Acetylcholin die Nebennierenmarkzelle) erreicht, wird die Abstoßung der beiden Membranen durch Kationen (wahrscheinlich Calcium-Ionen) aufgehoben, so daß eine Verschmelzung der membrannahen Vesikel mit der Plasmamembran stattfindet, was eine exozytotische Freisetzung des Vesikelinhaltes (Catecholamin, Dopamin-beta-hydroxylase, Chromogranine und ATP) nach sich zieht. Außerdem aktivieren Ca2+ kontraktile Proteine, welche die Vesikel zum Plasmalemm hinziehen. Dieser Freisetzungsprozeß kann durch eine Reihe
Bereits in älteren Untersuchungen war aufgefallen, daß die Wirkung einer sympathischen Nervenreizung (Freisetzung von Noradrenalin) nicht völlig mit der Wirkung von injiziertem Adrenalin übereinstimmte. Erst die Entwicklung von Antagonisten führte zu einem besseren Verständnis der Verhältnisse. So können durch die klassischen Vertreter der Sympatholytika (wie Ergotamin) oder moderne Synthetika (z.B. Phentolamin) nur die erregenden Wirkungen von Noradrenalin und Adrenalin an der glatten Muskulatur (postsynaptische alpha-Rezeptoren) und die hemmende Wirkung auf die NoradrenalinFreisetzung aus dem peripheren sympathischen Nervenende (präsynaptischer alpha-Rezeptor) aufgehoben werden. Dagegen werden durch diese LKaÜ-Blocker die adrenerge Hemmung der Bronchialmuskulatur, die Stoffwechselsteigerung und die adrenerge Stimulierung des Herzens nicht beeinflußt. Hieraus wurde auf das Vorhandensein eines weiteren Rezeptor-Typs geschlossen. Diese Anschauung wurde eindrucksvoll unterstützt, als sich Substanzen fanden, die selektiv die bisher nicht beeinflußbaren beta-Rezeptoren hemmen konnten. Die erste derartige beta-Rezeptoren-blockierende Verbindung (oder kurz beta-Blocker genannt) war Dichlor-Isoprenalin, ein Derivat des Isoprenalin (Formel S. 95), bei dem die beiden ringständigen OHGruppen durch Chlor-Atome ersetzt sind. * Das Kürzel NOR bedeutet "Stickstoff ohne Radikal", in diesem Fall also Adrenalin ohne Methylgruppe am Stickstoff.
"membranwirksamer" Pharmaka wie CaAntagonisten, Psychopharmaka und Barbiturate beeinträchtigt werden. Die mit der Plasmamembran verschmolzenen Zytomembranabschnitte werden wieder in das Zellinnere zurückgenommen und erneut verwendet. Der NoradrenalinFreisetzungsmechanismus wird übrigens durch die freigesetzte Substanz selbst moduliert. Das präsynaptische Nervenende besitzt alpha2Rezeptoren, deren Erregung durch Noradrenalin eine Hemmung der Noradrenalin-Exozytose auslöst. Das Erfolgsorgan wird damit vor einem Übermaß an Überträgersubstanz geschützt bzw. es wird auf diese Art und Weise verhindert, daß zuviel Noradrenalin abdiffundiert und systemische Wirkungen auslöst (negative Rückkopplung). Ebenso wird die Noradrenalin-Freisetzung durch die Aktivierung von präsynaptischen Muscarin-Rezeptoren gehemmt. LKaÜ- und beta-Rezeptoren Der adrenerge Rezeptor gehört in die Gruppe der G-Proteingekoppelten Rezeptoren. Es sind zwei Typen von adrenergen Rezeptoren zu unterscheiden, die als LKaÜ- und beta-Rezeptoren klassifiziert werden. 87. Seite Eine genauere Analyse der Rezeptor-Eigenschaften und ihrer Organspezifität hat dann zur weiteren Unterscheidung in alpha1- und alpha2-Rezeptoren und in beta1- und beta2-Rezeptoren geführt. Für die alpha-Rezeptoren hat sich ergeben, daß der präsynaptische Rezeptor immer dem alpha2-Typ zuzuordnen ist, während am Erfolgsorgan nebeneinander Cop aÄ1- und alpha2-Rezeptoren vorkommen können. Für die beta-Rezeptoren scheint zu gelten, daß die beta1-Rezeptoren auf dem Erfolgsorgan in unmittelbarer Nähe der Varikosität, die beta2-Rezeptoren in größerer Entfernung davon lokalisiert sind. Es gibt eine große Zahl von Sympathomimetika und Sympatholytika, die unterschiedliche Affinitäten zu den einzelnen Rezeptor-Typen besitzen. Ein Überblick über die wichtigsten Agonisten und Antagonisten ist der
Abb. 53 Zusammenstellung der Spezifitäten von Agonisten und Antagonisten an den Rezeptoren des sympathischen Nervensystems cAMP = zyklisches Adenosin-monophosphat, IP3 = Inositol-triphosphat, DAG = Diacyl-glycerin ** Labetalol besteht aus einem Racemat, dessen Isomere unterschiedliche Wirkungen besitzen, s.S. 111. Da auch die Transduktion der Interaktion von Acetylcholin mit dem Muscarin-Rezeptor über G-Proteine erfolgt, mag sich die Frage stellen, wie es zu einer spezifischen, häufig entgegengesetzten Wirkung der beiden vegetativen Überträgersubstanzen Noradrenalin und Acetylcholin kommen kann (z.B. chronotroper Effekt). Die Spezifität scheint in der alpha-Untereinheit der G-Proteine zu liegen. Diese unterscheiden sich und
Auflistung in Abb. 53 zu entnehmen. Für die Bindung von Noradrenalin und Adrenalin an das komplementäre alpha-Rezeptorareal sind wahrscheinlich folgende Molekülstrukturen notwendig: - -die benachbarten Hydroxy-Gruppen am Ring, die eine Chelatbindung mit einer Säure- und einer Amino-Gruppe eingehen; -der positiv geladene Stickstoff der Seitenkette, der elektrostatisch an einen Carboxyl-Rest angelagert wird; -die HydroxyGruppe in der Seitenkette, die eine WasserstoffBrückenbindung ausbildet, und schließlich -der Benzol-Ring, der durch Van-der-Waals-Kräfte hydrophob gebunden wird. Besitzt ein Catecholamin keinen Substituenten am Stickstoff wie Noradrenalin, reagiert es fast ausschließlich mit den alpha- und beta1-Rezeptoren, ist dagegen ein größerer Substituent am Stickstoff vorhanden (iso-Propyl oder länger), steht die Reaktion mit den beta2-Rezeptoren im Vordergrund (s. unten). Adrenalin mit der kleinen N-ständigen Methyl-Gruppe wirkt auf alle RezeptorTypen ein. Für die Affinität zum beta-Rezeptor scheint also ein Alkyl-Rest am Stickstoff von entscheidender Bedeutung zu sein; dies gilt nicht nur für Agonisten, sondern auch für Antagonisten. Zellulärer Wirkungsmechanismus der Catecholamine Die Interaktion von Noradrenalin und Adrenalin mit den adrenergen Rezeptoren wird weiter vermittelt durch G-Proteine. Dadurch können zwei Mechanismen in Gang gesetzt werden (S. 5): entweder werden Schlüsselenzyme wie die Adenylatcyclase oder die Phospholipase C aktiviert bzw. auch gehemmt (Abb. 54), oder es werden mittels G-Proteinen Ionenkanäle direkt beeinflußt. Das zyklische 3`,5`-AMP ist an der Regulation einer großen Anzahl von zellulären Prozessen beteiligt. Es enthemmt die Proteinkinase A, ein Phosphat-Gruppen übertragendes Enzym. Die Phosphorylierung von Enzymen verändert deren Aktivität, wie dies für zwei Stoffwechselprozesse in der Abb. 54 dargestellt ist. Die Phosphorylierung kann auch die Ca-Kanal-Proteine von Herzmuskelzellen betreffen. Deren Öffnungsneigung wird erhöht, was zum inotropen Effekt beiträgt. Die
können wohl immer nur einen bestimmten Prozeß vermitteln.
aktuelle zelluläre Konzentration an cAMP befindet sich in einem Fließgleichgewicht zwischen Entstehung durch Erregung von Adrenorezeptoren und Abbau durch das Enzym Phosphodiesterase,
88. Seite das wiederum durch Theophyllin und einige andere Substanzen gehemmt werden kann. Der Transduktionsweg einer Bindung von Catecholaminen an alpha1-adrenerge Rezeptoren besteht in einer G-Protein-vermittelten Aktivierung der Phospholipase C. Dieses Enzym spaltet das im Plasmalemm enthaltene Phospholipid Phosphatidylinositol in Inositol-1,4, 5-triphosphat (IP3) und Diacylglycerin. IP3 setzt intrazellulär Calcium-Ionen frei und kann so z.B. den Tonus glatter Muskulatur erhöhen oder Vesikelgespeicherte Hormone freisetzen. Schicksal des freigesetzten Noradrenalin Das durch Nervenimpulse auf exozytotischem Wege freigesetzte Noradrenalin verteilt sich ausschließlich durch Diffusion (Abb. 55). Nur ein kleiner Teil wird die entsprechenden Rezeptoren an der Plasmamembran der Erfolgszelle erreichen und vorübergehend gebunden werden. Ein Anteil unterliegt dem Abtransport durch die Kapillaren oder zerfällt spontan oder durch enzymatischen Abbau. Ein anderer Teil wird in den Intrazellulärraum der Effektorzellen aufgenommen (extraneuronale Aufnahme) und dort abgebaut. Eine wesentliche Fraktion (bis zu 90%) wird jedoch vom freisetzenden Neuron wiederum aufgenommen (neuronale Aufnahme) und wenigstens zum Teil in die synaptischen Vesikel rückgespeichert. Diese einzelnen Vorgänge sind deshalb so wichtig, weil in dieses Fließgleichgewicht Substanzen einzugreifen und dementsprechend die Funktion des Sympathikus zu ändern vermögen. Hierzu gehören Cocain, indirekte Sympathomimetika, trzyklische Antidepressiva. Was hier für das neuronal freigesetzte Noradrenalin ausgeführt wurde, gilt im Prinzip auch für Adrenalin, das vom Nebennieren89. Seite
Die Catecholamine besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoff-Atom (s. Formeln in Abb. 14, S. 17), so daß zwei Enantiomere möglich sind. Die natürlich vorkommenden Noradrenalin und Adrenalin sind immer linksdrehend und zeigen eine höhere Affinität zu den Rezeptoren und den Transportproteinen als die rechtsdrehenden Enantiomere. Im Fall des indirekt wirkenden Amphetamin ist das alpha-Kohlenstoff-Atom asymmetrisch. Das rechtsdrehende Enantiomer (Dextroamphetamin) ist etwa viermal so stark zentral stimulierend wirksam wie das andere optische Isomer. Ephedrin, ebenfalls ein Sympathomimetikum, enthält zwei Asymmetrie-Zentren, es existieren also vier mögliche Stereoisomere: die beiden Enantiomeren-Paare (+)und(-)-Ephedrin und (+)- und (-)Pseudoephedrin. Die biologisch wirksamste Verbindung ist(-)Ephedrin. Abb. 54 Einfluß der Catecholamine auf den Fett- und Kohlenhydrat-Stoffwechsel
mark abgegeben wird und in den Effektororganen ebenfalls einem Fließgleichgewicht zwischen den verschiedenen Teilprozessen unterliegt. Während der Rezeptor recht hohe Anforderungen an die Molekularstruktur der Agonisten stellt, ist der axonale Speichermechanismus (transmembranale Aufnahme, vesikuläre Anreicherung) sehr viel weniger kritisch, was die chemische Struktur betrifft: So werden einige Substanzen, die keine Affinität zum Rezeptor aufweisen (Mangel an Hydroxy-Gruppen), vom Speichersystem aufgenommen, konkurrieren mit Noradrenalin und erhöhen damit seine extrazelluläre Konzentration. Sie wirken daher sympathomimetisch und werden konsequenterweise indirekte Sympathomimetika genannt. In diese Gruppe gehören u.a. Tyramin, Ephedrin und Amphetamin (Tab. 7, S. 96). Aufbau und Abbau der Catecholamine Die Aminosäure L-Tyrosin wird in den Nervenfasern und in der Nebennierenmarkzelle enzymatisch über LDopa zu Dopamin umgewandelt (Abb. 56). Dopamin wird wahrscheinlich bereits in die Speichervesikel aufgenommen. Eine weitere Abwandlung unterbleibt in den dopaminergen Neuronen des extrapyramidalen Systems (Substantia nigra), wo Dopamin die Überträgersubstanz darstellt (Parkinsonismus, S. 299). In den sympathischen Nervenenden und im Nebennierenmark wird in den Vesikeln durch die dort vorhandene beta-Hydroxylase eine HydroxyGruppe in die Seitenkette eingeführt. Damit ist Noradrenalin entstanden, das nur im Nebennierenmark weiter durch die NMethyltransferase zu Adrenalin abgewandelt wird. Adrenalin und Noradrenalin sind in wäßriger Lösung labil und unterliegen einer Oxidation. Sie können durch Antioxidantien und hohe ProtonenKonzentration stabilisiert werden. In vivo spielt diese Oxidation keine wesentliche Rolle, da der Abbau durch zwei spezifische Enzyme rascher verläuft. Die im Cytosol gelöste Brenzcatechin-Omethyltransferase (COMT) methyliert die mHydroxy-Gruppe, es entsteht dadurch Metanephrin bzw. Normetanephrin (Abb. 57), das in den
Abb. 55 Schematische Darstellung der Prozesse, denen Noradrenalin nach seiner Freisetzung aus den Varikositäten unterliegt. NA = Noradrenalin Das völlige Fehlen der beta-Hydroxylase ist bei einer Patientin festgestellt worden, die unter einer Vielzahl vegetativer Fehlsteuerungen litt. Es fehlten Noradrenalin und Adrenalin, dafür war die DopaminKonzentration in den Geweben und im Plasma zu hoch.
anfallenden Konzentrationen keine sympathomimetischen Wirkungen mehr besitzt. Die Metanephrine und auch die Ausgangssubstanzen können durch die in den Mitochondrien lokalisierte Monoaminoxidase (MAO) oxidativ desaminiert werden. Es entstehen Aldehyde. Diese werden durch Aldehyddehydrogenase schnell in MandelsäureDerivate überführt, die biologisch unwirksam sind und als solche oder in konjugierter Form (an der pHydroxy-Gruppe) im Harn erscheinen. Weitere Abbauprodukte sind nachgewiesen worden, die Seitenkette ist in diesem Fall weiter zum Ethylenglykol reduziert; 3, 4-Dihydroxy-phenylglykol bzw. 3-Methoxy-4-hydroxy-phenyl-glykol. Die Leber ist reich an Aminoxidase und OMethyltransferase und dadurch mitbestimmend für die Geschwindigkeit der Elimination der Catecholamine, die ins Blut gelangt sind. Für die Monoaminoxidase, von der es zwei Formen, A und B, gibt, sind spezifische Hemmstoffe bekannt, die therapeutisch angewendet werden, z.B. Moclobemid (S. 404) und Selegilin (S. 300). Im Serum lassen sich ferner Kopplungsprodukte (Sulfate) der Catecholamine nachweisen, die biologisch unwirksam sind.
90. Seite Funktionelle Bedeutung der Catecholamine Noradrenalin ist nicht nur in den sympathischen Nervenfasern vorhanden, sondern neben Adrenalin auch im Nebennierenmark. Sein Anteil hängt von der Spezies und dem Funktionszustand des Markes ab (Noradrenalin ist immer Synthese-Durchgangsstufe für Adrenalin). Im Zentralnervensystem kommen Regionen mit hoher Noradrenalin-Konzentration vor (Hypothalamus, vegetative Zentren im Hirnstamm). Daneben spielt Dopamin, die Vorstufe von Noradrenalin, als Überträgersubstanz im extrapyramidalen System eine bedeutsame Rolle (S. 299). Adrenalin ist das Hormon des Nebennierenmarkes, dessen Zellen entwicklungsgeschichtlich einem 2. sympathischen Neuron entsprechen (Abb. 58). Ferner findet sich Adrenalin in den verstreuten chromaffinen Zellen verschiedener Gewebe. Für das Verständnis der unterschiedlichen Funktion von Noradrenalin und Adrenalin ist es wichtig, sich klarzumachen, daß Noradrenalin als nervale Überträgersubstanz eine lokal begrenzte Wirkung ausübt, eben nur dort, wo eine Organfunktion an die augenblickliche Situation durch gesteigerte Tätigkeit der betreffenden Nervenfasern angepaßt werden soll. Dies sei an einigen Beispielen erläutert: Erregung des M. dilatator pupillae zur Erweiterung der Pupille bei Abnahme der Lichtintensität, Steigerung der Herzfrequenz zur Kompensation einer durch Vasodilatation in arbeitender Muskulatur ausgelösten Blutdrucksenkung, Vasokonstriktion der Hautgefäße zur Verminderung von Wärmeverlusten bei kalter Außentemperatur. Adrenalin löst dagegen immer aufgrund seiner humoralen Verteilung systemische Wirkungen aus. Das gesamte Wirkungsbild kann charakterisiert werden durch eine gesteigerte Leistungsfähigkeit des Organismus: der Blutdruck steigt, die Bronchien werden erweitert, das Bewußtsein ist "alert", durch Dissimilation des Energiedepots steigt das Angebot von Substraten (Glucose, Fettsäuren) im Blut, im Augenblick unwichtige Funktionen werden gedrosselt, so die Darmtätigkeit. Eine Steigerung der
Abb. 56 Synthese von Noradrenalin und Adrenalin
Adrenalin-Freisetzung aus dem Nebennierenmark ist daher immer dann zu beobachten, wenn der Organismus einer tatsächlichen oder vermeintlichen Leistungssteigerung unterworfen ist. Diese Regulation ist sinnvoll, wenn die gesteigerte Adrenalin-Ausschüttung mit einer erhöhten körperlichen Leistung einhergeht. Ist dies nicht der Fall, so ist diese Regulation sinnlos. Ein erhöhter allgemeiner sympathischer Tonus ist bei manchen Menschen auch durch vermeintliche Anforderungen zu beobachten. Eine derartige Reaktion demonstriert deutlich die Tatsache, daß die vegetativen Zentren des sympathischen Systems durch psychische Vorgänge beeinflußt werden können. Vegetative Dysregulationen können sich auf die Dauer als somatisch fixierte Erkrankungen manifestieren, z.B. als essentielle Hypertonie. Wirkungen von Noradrenalin und Adrenalin Der systolische und der diastolische Blutdruck steigen an. Je nach der Dosierung kann die Durchblutung mancher Organe trotz der Blutdrucksteigerung abnehmen. Da Adrenalin sowohl alpha- wie beta2Rezeptoren stimuliert, ist seine Gefäßwirkung komplexer als die von 91. Seite Abb. 57 Abbau der Catecholamine im Organismus Die Axonendigung enthält zahlreiche Acetylcholin-speichernde synaptische Vesikel (SV). AG, Adrenalin-Speichergranula. Pfeilköpfe weisen auf die für Synapsen charakteristischen Verdichtungen an der prä- und subsynaptischen Membran. Beachte den engen synaptischen Spalt. Vergrößerung 25800fach (Aufnahme aus dem Anatomischen Institut der Universität Kiel)
92. Seite Noradrenalin. In vielen Gefäßbezirken (Haut- und Splanchnikusgebiet) überwiegt zwar die Vasokonstriktion, aber in manchen Organen herrscht doch die durch beta2-Stimulierung ausgelöste Vasodilatation vor. Dies gilt vor allem für den tätigen Skelettmuskel in Anwesenheit niedriger AdrenalinKonzentrationen. Die Zunahme der systolischen Blutdruckwerte ist unter diesen Bedingungen nicht von einer Steigerung der diastolischen Werte begleitet. Erst nach hohen Dosen Adrenalin überwiegt der vasokonstriktorische Effekt mit entsprechender Anhebung auch der diastolischen Druckwerte. Die Permeabilität der Gefäßendothelien wird durch die Catecholamine vermindert, was von Bedeutung für ihre antiallergische Wirkung ist. Herz. Beide körpereigenen Catecholamine wirken über eine Erregung von beta1-Rezeptoren qualitativ gleichartig auf die verschiedenen Eigenschaften des Herzens ein, Noradrenalin aber jeweils schwächer. Die Frequenz des Sinusknotens (Abb. 47 und 59) und gegebenenfalls sekundärer Schrittmacher nimmt zu (positiv chronotrop), die Erregbarkeit wird erhöht (positiv bathmotrop) und die Fortleitungsgeschwindigkeit gesteigert (positiv dromotrop). Mit steigender Dosierung von Adrenalin nimmt die Neigung zum Auftreten von Extrasystolen zu, bis ausgeprägte Irregularitäten und schließlich ein Kammerflimmern einsetzen. Die stark erregende Wirkung von Adrenalin kann bei stillstehendem Herzen zum Wiederauftreten spontaner Schrittmacherpotentiale und deren Weiterleitung führen. Die Kontraktionskraft der Vorhof- und Kammermuskulatur wird durch die Catecholamine gesteigert (positiv inotrop, Abb. 59), dabei kann die Systolendauer verkürzt sein. Der SauerstoffVerbrauch der Herzmuskulatur steigt erheblich an, und zwar mehr, als es der gesteigerten Herzleistung entspricht, d.h. der Nutzeffekt des Herzens wird vermindert. Der daraus resultierende SauerstoffMangel kann zur Erregbarkeitssteigerung (Auslösung von Extrasystolie) beitragen und so ausgeprägt sein, daß multiple Herzmuskelnekrosen auftreten. Bei vorgeschädigtem Koronarkreislauf ist die Auslösung
Auch über alpha-Rezeptoren ist prinzipiell ein inotroper Effekt auslösbar. In der menschlichen Herzmuskulatur sind prozentual jedoch nur wenige alpha-Rezeptoren vorhanden. Ihre maximale Stimulierung, z.B. durch Phenylephrin, erreicht nur ca. 10% derjenigen Kraftwerte, die mit beta-Mimetika erzielt werden können. Die nebenstehend beschriebenen Wirkungen der Catecholamine können im intakten Organismus noch durch reflektorische Prozesse überlagert und modifiziert werden. Ein besonders typisches Beispiel ist die Bradykardie, die sich bei Blutdrucksteigerung nach Gabe von Noradrenalin ausbilden kann. Die Erregung der Barorezeptoren mit reflektorischer parasympathischer Tonussteigerung am Sinusknoten überwindet die direkte NoradrenalinWirkung an den Schrittmacherzellen. Nach einer Vorbehandlung mit Atropin tritt die reflektorische Bradykardie nicht mehr auf. Abb. 59 Wirkung von Adrenalin auf Kontrak-x tionsamplitude und Frequenz des isolierten rechten Meerschweinchenvorhofs. Isometrische Registrierung mittels eines Dehnungsmeßstreifens auf einem Direktschreiber. Nach Zusatz von Adrenalin (2 * 10-8 g/ml) nehmen die Kontraktionsstärke und die spontane Schlagfrequenz zu. Beachte die zwei verschiedenen Registriergeschwindigkeiten
von pektanginösen Beschwerden selbst bei niedrigen Konzentrationen von Adrenalin, wie sie durch Ausschüttung aus dem Nebennierenmark zustande kommen, gut verständlich. Bronchialmuskulatur. Während Noradrenalin den Tonus der Bronchialmuskulatur kaum beeinflußt, wirkt Adrenalin durch eine beta2-Stimulierung bronchodilatatorisch. Der Effekt ist besonders ausgeprägt, wenn ein erhöhter Tonus der Bronchialmuskulatur (unabhän93. Seite gig von der Genese: Histamin, Acetylcholin, Kinine, Prostaglandine) vorliegt. Diese Wirkung kann therapeutisch beim Asthma bronchiale ausgenutzt werden, wobei im allgemeinen der lokalen Applikation in Form eines Aerosol der Vorzug vor systemischer Zufuhr zu geben ist. Dabei geht dann auch die Schleimhaut-abschwellende Wirkung von Adrenalin mit in den therapeutischen Effekt ein. Darm- und andere glatte Muskulatur. Adrenalin senkt den Tonus und die Frequenz der Pendelbewegungen der Darmmuskulatur. Eine isolierte Erregung der alpha2-Rezeptoren durch Noradrenalin kann gegebenenfalls zur Tonussteigerung in manchen Darmabschnitten (Sphinkteren) führen; diese Rezeptoren sind wahrscheinlich auf den neuronalen Plexus lokalisiert. Die Wirkungen auf den Uterus sind ungleichmäßig und hängen vom Funktionszustand und von der Spezies ab. Beim Menschen fördert eine beta2Erregung die Ruhigstellung des graviden Uterus (s. unter tokolytisch-wirkenden Sympathomimetika, S. 99). Der M. dilatator pupillae wird durch die Catecholamine erregt; ebenso die Mm. arrectores pilorum (Aufrichten des Felles bei Katzen in "StreßSituationen"). Zentralnervensystem. Adrenalin besitzt gewisse zentral stimulierende Wirkungen, wobei es unklar ist, ob Adrenalin die Blut-LiquorSchranke überwinden kann. So wird die Atemtätigkeit angeregt, es treten motorische Unruhe, innere Ruhelosigkeit und Tremor auf. Bei empfindlichen Menschen können diese Symptome schon nach Anwendung von Lokalanästhetika mit
Es sei an dieser Stelle schon darauf hingewiesen, daß durch Gabe von betaBlockern der Tonus der Bronchialmuskulatur durch Ausschaltung der "physiologischen Adrenalin-Wirkung" ansteigen kann, so daß bei entsprechend disponierten Menschen ein Asthmaanfall durch betaBlocker ausgelöst wird. Auf die Skelettmuskulatur haben die Catecholamine keine ausgeprägten Wirkungen. Die Kontraktionskraft von schnellen (weißen) Skelettmuskeln wird durch Adrenalin etwas gesteigert. Ebenfalls aufgrund einer Cop bÄ2Stimulierung tritt ein Tremor auf, an dessen Zustandekommen die Muskelspindeln beteiligt sind. Dieser Tremor kann durch Gabe von betaBlockern abgeschwächt werden. 1 Die handelsübliche SuprareninLösung 1:1000 enthält 1 mg/ml
Adrenalin-Zusatz beobachtet werden. Noradrenalin wirkt vergleichsweise schwächer in dieser Hinsicht. Stoffwechselwirkungen. Diese Wirkungen werden vornehmlich über beta-Rezeptoren vermittelt, dementsprechend ist Noradrenalin in dieser Hinsicht wenig wirksam. Es hemmt jedoch über eine alphaRezeptoren-Erregung die Insulininkretion. Adrenalin wirkt über eine Steigerung der AdenylcyclaseAktivität katabol: Es steigert den Glykogen- und Fettabbau und führt damit zum Anstieg der Glucose- und Fettsäure-Konzentration im Blut (Abb. 54). Der Grundumsatz und der Sauerstoff-Bedarf aller Gewebe sind erhöht. Die Stoffwechselwirkung des NebennierenmarkHormons ist wahrscheinlich seine wichtigste Funktion unter physiologischen Bedingungen. Therapeutische Anwendung der Catecholamine Die therapeutische Anwendung dieser Substanzen ergibt sich aus den oben geschilderten Wirkungen, die außerordentlich vielfältig sind. Daher ist bei jeder therapeutischen Anwendung damit zu rechnen, daß auch Wirkungen, die im speziellen Fall nicht gewünscht werden, auftreten. Allerdings ist immer zu berücksichtigen, daß die Catecholamine sehr wirksame Substanzen sind, schon 1 mg/Mensch kann toxisch sein. Ferner schwankt die Empfindlichkeit gegenüber den Catecholaminen interindividuell sehr stark. Bei lokaler Applikation auf diffus blutende Wunden wird durch die Konstriktion kleiner Gefäße eine Blutstillung und bei Auftragung auf geschwollene Schleimhäute eine Abschwellung erreicht (verdünnte Adrenalin1-Lösungen: 0,02-0,1 mg/ml).
94. Seite Die vasokonstriktorische Wirkung der Catecholamine kann auch systemisch ausgenutzt werden. Immer dann, wenn ein Kreislaufschock durch Vasodilatation ausgelöst ist, können Noradrenalin oder Adrenalin entscheidende therapeutische Bedeutung besitzen. Günstiger als eine einmalige Injektion (Dosierung um 0,5 mg) wirkt sich eine Infusion aus, da aufgrund der überaus schnellen Elimination nur so ein konstanter Wirkspiegel erzielt werden kann. Die Dosierung muß sich nach dem Effekt richten (als Richtzahl 0,01-0,02 mg Noradrenalin-Base1 pro Minute * Mensch). Ein Volumenmangelschock ist primär keine Indikation für Noradrenalin, noch viel weniger ein kardiogener Schock mit kleiner Blutdruckamplitude. Besonders gut wirkt sich eine Adrenalin-Infusion beim allergischen Schock aus, weil neben der Vasodilatation auch die gesteigerte Kapillarpermeabilität und die Bronchospasmen günstig beeinflußt werden. Bei einem Herzstillstand infolge einer Vergiftung mit Lokalanästhetika, Chinidin, Narkotika oder anderen kardiodepressiven Pharmaka oder bei einem Adams-Stokes-Anfall kann die positiv bathmotrope, chronotrope und dromotrope Wirkung von Adrenalin lebensrettend sein. Unter dieser Bedingung muß Adrenalin sofort bei intubierten Patienten in den Bronchialbaum, von wo es schnell resorbiert wird, oder intravenös gegeben werden. Letzteres erfordert eine zusätzliche Volumeninjektion, damit die Injektionslösung näher zum Herzen kommt. In beiden Fällen ist eine Herzmassage notwendig, damit das Blut in den Koronar-Kreislauf gelangt. Eine weitere Möglichkeit für die Therapie eines Herzstillstandes ist die intrakardiale Injektion, d.h. Einbringung von Adrenalin in die linke Kammer, mit darauffolgender Herzmassage. Für die intrakardiale und intravenöse Beibringung sind 0, 5-1,0 mg, eventuell wiederholt notwendig, für die Instillation in den Bronchialbaum 2-3 mg in 10 ml Kochsalzlösung. Ein Bronchospasmus und die Schleimhautschwellung, die dem Asthma bronchiale zugrunde liegen, können durch die Gabe von Adrenalin, nicht dagegen durch
1 Arterenol
Noradrenalin günstig beeinflußt werden. Besser als die subkutane oder intramuskuläre Injektion hat sich die lokale Applikation in Form eines Aerosol bewährt. Nebenwirkungen von seiten des Herzens (Tachykardie, Extrasystolen) sind aber auch bei dieser Zufuhr therapiebegrenzend. Reine beta2Sympathomimetika haben sich aufgrund geringerer Kreislaufwirkung für die Therapie des Asthma bronchiale besser bewährt, s. S. 98. Kontraindikationen für die Catecholamine Aus der Tatsache, daß die Catecholamine die Erregbarkeit des Herzens erheblich heraufsetzen und den Blutdruck exzessiv zu steigern vermögen, ergibt sich eine Reihe von Kontraindikationen: Hyperthyreose, bei der die Empfindlichkeit des Herzens gegenüber Catecholaminen abnorm gesteigert ist; Koronarsklerose, bei der der gesteigerte SauerstoffBedarf des Herzens nicht durch eine entsprechende Koronardilatation kompensiert werden kann; allgemeine Gefäßsklerose, besonders der Hirngefäße, bei der die plötzliche Blutdrucksteigerung durch Catecholamine zu Gefäßrupturen führen kann. Einige Narkotika (z.B. Halothan) verstärken die Neigung des Herzens zu Arrhythmie und Kammerflimmern, intravenöse Gabe 95. Seite von Calcium wirkt ähnlich. Diese Kontraindikationen gelten nicht nur für die Anwendung reiner Adrenalinoder Noradrenalin-Lösungen, sondern sind ebenso zu beachten, wenn Catecholamine als Zusatz zu anderen Medikamenten, wie z.B. den Lokalanästhetika, Verwendung finden. Ferner ist zu beachten, daß Catecholamin-haltige Zubereitungen von Lokalanästhetika an Organen mit Endarterien wie Finger, Zehen, Penis, Nase und Ohren zu Gangrän führen können. Bei diesen Lokalisationen muß die Lokalanästhesie ohne vasokonstriktorische Zusätze erfolgen. 2.2 Sympathomimetika Sympathomimetika wirken entweder direkt als
Noradrenalin direkt wirksam, alpha + beta1-stimulierend Isoprenalin, Isoproterenol direkt wirksam, beta1 + beta2-stimulierend Fenoterol direkt wirksam, beta82 beta1-stimulierend Amphetamin indirekt wirksam MAOresistent, zentralgängig
Agonisten an adrenergen Rezeptoren (z.B. die beta2Mimetika) oder indirekt als Hemmstoffe der Wiederaufnahme oder Förderer der Freisetzung von Noradrenalin. alpha-Mimetika dienen zur Vasokonstriktion, entweder systemisch bei hypotonen Zuständen (z.B. Etilefrin) oder lokal zur Schleimhautabschwellung (z.B. Naphazolin). beta0322-Mimetika (z.B. Fenotrol) werden häufig bei Asthma bronchiale zur Bronchodilatation angewandt; eine weitere Indikation ist die Hemmung der Wehentätigkeit (Tokolyse). Dopamin und Dobutamin finden Anwendung bei Kreislaufschock. Cocain und Amphetamin sind indirekt wirkende Sympathomimetika, die gut in das ZNS eindringen und euphorische Zustände auslösen. Cocain wirkt außerdem lokalanästhetisch. 2.2 Sympathomimetika Sympathomimetika wirken entweder direkt als Agonisten an adrenergen Rezeptoren (z.B. die beta2Mimetika) oder indirekt als Hemmstoffe der Wiederaufnahme oder Förderer der Freisetzung von Noradrenalin. alpha-Mimetika dienen zur Vasokonstriktion, entweder systemisch bei hypotonen Zuständen (z.B. Etilefrin) oder lokal zur Schleimhautabschwellung (z.B. Naphazolin). beta0322-Mimetika (z.B. Fenotrol) werden häufig bei Asthma bronchiale zur Bronchodilatation angewandt; eine weitere Indikation ist die Hemmung der Wehentätigkeit (Tokolyse). Dopamin und Dobutamin finden Anwendung bei Kreislaufschock. Cocain und Amphetamin sind indirekt wirkende Sympathomimetika, die gut in das ZNS eindringen und euphorische Zustände auslösen. Cocain wirkt außerdem lokalanästhetisch. Unter Sympathomimetika werden Substanzen verstanden, die chemisch dem Noradrenalin verwandt sind und die Wirkungen von Noradrenalin oder Adrenalin mehr oder minder imitieren. Nach ihrem molekularen Wirkungsmechanismus müssen direkt wirkende Sympathomimetika von den indirekt wirkenden unterschieden werden, welche nicht mit den Rezeptoren selbst reagieren, sondern Noradrenalin aus den axonalen Speichern freisetzen und die Wiederaufnahme von Noradrenalin erschweren
(Abb. 60). Trägt ein Sympathomimetikum nur eine Hydroxy-Gruppe am Phenyl-Ring, so ist die Affinität zum Rezeptor vermindert, die Substanz wirkt gemischt direkt und indirekt sympathomimetisch. Fehlen beide Hydroxy-Gruppen, ist nur noch der indirekte Wirkungsmechanismus vorhanden (s. Formel und Tab. 7). Die indirekten Sympathomimetika besitzen ausschließlich alphaund beta1-mimetische Effekte, nicht dagegen beta2Wirkung, da sie über eine Erhöhung der Noradrenalin-Konzentration in der Biophase wirken. Aus der chemischen Struktur der direkten Sympathomimetika ergibt sich, ob die betreffende Substanz alpha- und beta-mimetische oder beta1- und beta2-mimetische Wirkungen besitzt: Ein längerer Substituent am Stickstoff-Atom bedingt einen beta2-mimetischen Wirkungscharakter. Ein völliges Fehlen von HydroxyGruppen und eine alpha-Methyl-Gruppe (PropanDerivate) erleichtern das Eindringen in das Zentralnervensystem (Amphetamin-Gruppe, S. 419), außerdem verhindert die alpha-Methylgruppe einen Abbau durch die Monoaminoxidase. Eine
96. Seite Verminderung der Zahl an Hydroxy-Gruppen erhöht weiterhin die chemische Stabilität und verlängert damit die Wirkungsdauer. In der Tab. 7 sind Sympathomimetika, die therapeutisch verwendet werden, zusammengestellt. Ein "sympathomimetischer" Effekt läßt sich auch noch durch andere Wirkmechanismen auslösen. Eine Erhöhung der extrazellulären NoradrenalinKonzentration kann auch auftreten durch eine Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme (s. Cocain und trizyklische Antidepressiva) und durch eine Beeinträchtigung des zellulären Abbaus des Noradrenalin durch Hemmung der Monoaminoxidasen (MAO-Hemmstoffe). Die Besprechung der Sympathomimetika ist untergliedert in: - alpha- und beta1-Rezeptoren-stimulierende Sympathomimetika, -beta-Rezeptoren-stimulierende Sympathomimetika, -Dopamin und Dobutamin, Cocain.
1 Arterenol 2 Epinephrin, Suprarenin 3 Isoproterenol, Bellasthman, Ingelan, Kattwilon N, < 4 Energona, Esbuphon, Hypocor, Hypolind, 5 Neosynephrin, Visadron, Vistosan 6 Effortil ferner Confidol, Etipuren, Mandroton, < Tonus-forte-Tablinen, Tulupressin 7 Oxedrin, Sympatol, Fraxipos 8 Pervitin 9 Alupent 10 Bricanyl ferner Aerodur, Arubendol, Asthmo-Kranit monoAsthmoprotect, Butaliret, Butalitab, Contimit, Terbuturmant 11 Sultanol ferner Apsomol, Aruterol, Broncho Inhalat< BronchoSpray, Loftan, Salbulair, Volmanc 12 Berotec, Partusisten, Aruterol 13 Duvadilan 14 Circurit N
97. Seite LKaÜ- und beta1-Rezeptoren-stimulierende Sympathomimetika Diese Gruppe, inkorrekt alphaMimetika genannt, kann therapeutisch vorwiegend zur systemischen oder lokalen Vasokonstriktion benutzt werden, gleichgültig ob die Substanz direkt oder indirekt wirkt. Es ist dabei stets daran zu denken, daß neben der gewünschten durch alphaRezeptoren vermittelten Vasokonstriktionen die typischen sympathomimetischen, beta1-vermittelten Wirkungen am Herzen auftreten können: Tachykardie, Extrasystolie. Eine früher häufiger angewandte Substanz ist Ephedrin (Formel S. 88), das aus Ephedra vulgaris, einer in China schon seit Jahrtausenden verwendeten Pflanze, gewonnen wird. Ephedrin wirkt indirekt sympathomimetisch (auch auf das Nebennierenmark). Zusätzlich hat es direkte sympathomimetische Wirkung auf beta-Rezeptoren. Ephedrinum hydrochloricum, in Dosen von 25-50 mg per os gegeben, erzeugt bei leichteren Fällen von
Abb. 60 Schematische Darstellung einer postganglionären sympathischen Nervenfaser mit einer Varikosität und einer Effektorzelle. Einige pharmakologische Möglichkeiten, dieses System zu beeinflussen, sind angegeben. NA = Noradrenalin Bei der pharmakologischen Analyse von indirekt wirkenden Sympathomimetika fiel auf, daß der Effekt des Wirkstoffes geringer wurde, wenn die Aufeinanderfolge der Dosis in zu kurzem Abstand erfolgte. Dieses Phänomen wurde Tachyphylaxie genannt. Als Ursache für einen derartigen Wirkungsverlust können verschiedene Prozesse in Frage kommen: Erschöpfung des Vorrates an der freisetzbaren Überträgersubstanz, Abnahme der Rezeptorenzahl, beschleunigter Abbau des Agens,
Hypotonien eine eventuell stundenlang anhaltende Blutdrucksteigerung. Nach parenteraler Zufuhr größerer Dosen kann es zu Irregularitäten des Herzens kommen. Die Substanz ist kaum noch im Gebrauch, da bessere Pharmaka zur Verfügung stehen. Pholedrin wirkt ähnlich wie Ephedrin. Etilefrin hat einen guten und langanhaltenden Effekt auf den Blutdruck auch nach oraler Zufuhr, so daß es für asympathikotone Fälle von Hypotonie verwendet werden kann. Phenylephrin, bei dem die phenolische Hydroxy-Gruppe in 4-Stellung des Adrenalin fehlt, wirkt länger als dieses und wird vorwiegend zur lokalen Vasokonstriktion bei Konjunktivitis oder Schleimhautschwellungen der Nase benutzt. Synephrin (Oxedrin) ist dem vorigen isomer, aber die Hydroxy-Gruppe steht hier in 4Stellung. Die Wirkung ist schwächer. Ein Effekt nach oraler Gabe ist bei den üblichen therapeutischen Dosen nicht registrierbar. Die vasokonstriktorische Wirkung von Norfenephrin ist nur nach par-
funktionelle Adaptation des Zielorgans. Eine Droge, die seit langer Zeit im Gebrauch ist, nämlich die Blätter von Catha edulis (Khat) enthält Cathinone und daneben Nor-Peudoephedrin; beide Substanzen wirken im Prinzip wie das indirekte Sympathomimetikum Amphetamin. Diese Blätter werden wegen einer zentralen Stimulierung in arabischen Ländern gekaut. Es gibt Anhaltspunkte dafür, daß der ständige Genuß der Khat-Blätter zu einer Schädigung der Spermatogenese führen kann. Cathinon wird im Stoffwechsel in Nor-Ephedrin überführt. Nor-Pseudoephedrin ist heute Bestandteil von Präparaten, die appetithemmend wirken sollen. Die psychostimulierende Wirkung der Ephedrine kann zu einer Abhängigkeit führen, s.S. 420. (-)-Cathinon
98. Seite enteraler Zufuhr ausgeprägt. Es ist daher wie Noradrenalin zur Therapie von leichteren und mittelschweren Fällen von neurogenem Schock in Form von Dauerinfusionen oder Depotpräparaten verwendbar. Die im folgenden genannten Verbindungen haben chemisch zum Teil nur noch eine entfernte Ähnlichkeit mit Adrenalin. Die Substanzen dieser Gruppe werden, lokal appliziert, zur Abschwellung der Schleimhäute (Rhinitis, allergische und unspezifische Konjunktivitis) benutzt. Unter den zahlreichen alpha-mimetischen Verbindungen sollen nur folgende genannt werden: Naphazolin1, Tetryzolin2, Oxymetazolin3 und Xylometazolin4. Diese Pharmaka können bei unvorsichtiger Dosierung oder bei besonders empfindlichen Patienten (Hypertonie, Hyperthyreose) zu resorptiven adrenergen Reizwirkungen führen. So sind Harnretention und verschiedene Kreislaufstörungen beobachtet worden; bei Säuglingen wurden Atemstörungen, Koma und Schock beschrieben. Diese Substanzen sollten nicht länger als eine Woche angewendet werden, weil sonst lokale Schäden an der Schleimhaut (Atrophie) auftreten können. beta-Rezeptoren stimulierende Sympathomimetika, beta-Mimetika Der klassische Vertreter und die am stärksten wirksame Substanz der beta-Mimetika ist Isoprenalin, das eine rein beta-mimetische Wirkung besitzt. Über die beta1-Rezeptoren wird das Herz stimuliert; die Frequenz steigt, die Erregbarkeit und die Leitungsgeschwindigkeit nehmen zu, die Kontraktionskraft ist verstärkt und der SauerstoffBedarf erhöht. Durch eine Erregung der beta2Rezeptoren erschlaffen die glatten Muskeln der Gefäße und der Bronchien, der Tonus der Darmmuskulatur sinkt, die Uterusmuskulatur wird gehemmt. Die Wirkung auf den Stoffwechsel ist ähnlich der von Adrenalin, aber schwächer ausgeprägt. Aus diesen Wirkungen ergab sich die
Zwei weitere beta2-Mimetika mit abweichender Struktur sollen hier erwähnt werden: Clenbuterol5 und Reproterol6. Vom Terbutalin unterscheidet sich Clenbuterol dadurch, daß die beiden 2-Gruppe steht. Die Substanz wird außerordentlich langsam ausgeschieden (Eliminationshalbwertzeit um 34 Stunden). Clenbuterol scheint sehr fest an den beta-Rezeptor gebunden zu werden und entwickelt damit auch antagonistische Eigenschaften (partieller Agonist), d.h. die agonistische Wirkung kann in ihr Gegenteil umschlagen. Wiederholte Gabe von Clenbuterol desensibiliert beta-Rezeptoren im Tierversuch. Clenbuterol hat im Herbst 1988 unrühmlich von sich reden gemacht: Da es aufgrund eines Eiweiß-anabolen Effektes zur Kälbermast benutzt wurde, erklärten die zuständigen Stellen das Kalbfleisch für giftig und für den menschlichen Genuß nicht geeignet. Die Tiere wurden geschlachtet und verworfen, statt einige Halbwertzeiten der ClenbuterolElimination abzuwarten, dann wäre das Kalb- bzw. Rindfleisch "ungiftig" gewesen. - Der Eiweiß-anabole Effekt von Clenbuterol kann nicht über betaRezeptoren vermittelt sein, denn betaBlocker verhindern diese Wirkung nicht, außerdem besitzen andere betaAgonisten keine anabole Wirkung. Es sei angemerkt, daß Clenbuterol, nachdem es sich in der Kälbermast "bewährt" hatte, jetzt auch als Dopingmittel bei Sportlerinnen angewandt wird. Reproterol ist analog zu Fenoterol, der Substituent am Stickstoff besteht aber aus einem über Kohlenstoffe gebundenen TheophyllinMolekül. Eine therapeutisch ausnutzbare Theophyllin-Wirkung ist jedoch aufgrund der in einer Normaldosis enthaltenen niedrigen Theophyllin-Menge nicht zu erwarten. Die absolute Wirksamkeit nimmt durch
therapeutische Indikation für Isoprenalin: -bei kardiogenem oder septischem Schock, -bei einem Herzstillstand durch Vergiftung mit kardiodepressiven Pharmaka. Durch weitere Abwandlung des Moleküls ist es gelungen, Substanzen zu finden, deren beta2-stimulierende Eigenschaften relativ zur beta1-Wirkung verstärkt werden konnten. Sie sind für die Therapie des Asthma bronchiale wichtig geworden und werden vorwiegend per inhalationem angewandt. So wirkt Orciprenalin, das dem Isoprenalin isomer ist (Hydroxy-Gruppen aber in 3,5-Stellung), ebenso stark broncholytisch wie Isoprenalin, die Herzwirkung ist dagegen geringer. Außerdem besitzt Orciprenalin eine längere Wirkungsdauer (Eliminationshalbwertzeit ca. 6 Stunden). Wird der Isopropyl-Rest durch den tert-Butyl-Rest ersetzt, so ergeben sich Pharmaka wie Salbutamol und Terbutalin, die ein besonders günstiges Verhältnis zwischen beta2- und beta1-Stimulierung aufweisen und daher mit Erfolg zur Behebung einer Bronchokonstriktion verwendet werden können. Wenn bei schweren Fällen von Bronchialasthma die inhalative Therapie keine ausreichende Wirkung zeigt, können die beta2-Mimetika auch vorsichtig intravenös zugeführt werden. Eine bevorzugte
die Substitution ab. Reproterol muß höher dosiert werden als andere betaMimetika.
99. Seite beta2-Stimulierung kann, wie im Fenoterol, auch durch die Einführung eines Isopropyl-phenolSubstituenten am Stickstoff erreicht werden. Da die Stoffwechselwirkung dieser Substanzen voll vorhanden ist, muß bei ihrer Anwendung mit entsprechendem Anstieg der Konzentrationen von Fettsäuren, Glucose und von Ketonkörpern im Blut gerechnet werden. Bei Diabetes-Kranken kann eine hyperglykämische Ketoazidose ausgelöst werden. Salbutamol, Fenoterol und Terbutalin wirken ebenfalls wesentlich länger als Isoprenalin. Nach oraler Gabe wird Terbutalin ausgeprägt präsystemisch eliminiert. Neben kardialen Nebenwirkungen wie Tachykardie, Steigerung des Sauerstoff-Verbrauchs, Auslösung von Anginapectoris-Anfällen werden wie nach Orciprenalin
Die Substanz Bitolterol, die durch Inhalation appliziert werden kann, stellt eine Arzneimittelvorstufe dar, aus der durch die Aktivität der unspezifischen Esterase erst das eigentliche Wirkprinzip, das beta2Stimulans Colterol entsteht. Dabei müssen von Bitolterol zwei pMethylbenzoesäuren abgespalten werden, mit denen die HydroxyGruppen am Benzol-Ring verestert sind. Die Wirkung dieses AsthmaTherapeutikums hält besonders lang an, so daß nicht mehr als 3 Applikationen pro die vorgenommen werden müssen. Eine ähnliche Maskierung einer Wirksubstanz kann auch mit Terbutalin vorgenommen werden: die zwei OH-Gruppen in 3 und
zentralnervöse Symptome beobachtet, z.B. "Nervosität", Benommenheit, Tremor. Es ist also immer noch mit einer Mitbeteiligung des Herzens zu rechnen, vor allem bei häufig wiederholter Gabe. Bei der Therapie mit beta-Mimetika kann die K+Konzentration im Serum absinken. Bamethan und Buphenin sind aufgrund ihrer vasodilatorischen Wirkung bei peripheren Durchblutungsstörungen angewandt worden. Ihr therapeutischer Wert bei Claudicatio intermittens und Raynaud-Gangrän ist jedoch sehr zweifelhaft. Tokolytika. Eine Vergrößerung des Substituenten am Stickstoff durch die Einführung von Aromaten führt zu Substanzen, deren Herzwirkung weiter zurückgedrängt ist, so daß der Uterus-hemmende Effekt therapeutisch ausgenutzt werden kann. In die Gruppe der Tokolytika gehören Isoxsuprin, Fenoterol und Ritodrin7sowie Hexoprenalin8, die bei folgenden Indikationen eingesetzt werden können: 1. vorzeitiges Einsetzen der Wehen und damit drohende Frühgeburt, 2.Blasensprung vor der 35. Schwangerschaftswoche, um Zeit zu gewinnen, damit durch Gabe von Glucocorticoiden beschleunigt Surfactant, das oberflächenaktive Prinzip in den Lungenalveolen gebildet werden kann (Vermeidung der Ausbildung von hyalinen Membranen); und 3.Ruhigstellung des Uterus bei Placenta praevia und Operationen. Die Begrenzung der Therapie liegt in einer mütterlichen und fetalen Tachykardie. Daher ist bei der Infusions-Behandlung eine ständige elektrokardiographische Überwachung notwendig. Aufgrund seiner größeren therapeutischen Breite ist Fenoterol der Vorzug zu geben. Die Erfolge der tokolytischen Therapie mit beta-Mimetika sind insgesamt nicht zufriedenstellend. Dopamin, eine Durchgangsstufe bei der Noradrenalin-Synthese, spielt eine wichtige physiologische Rolle als Überträgersubstanz im extrapyramidalen System (S. 299). Außerdem scheint es bei der Übertragung chemisch ausgelöster Reize aus der Area postrema in die zugehörigen Zentren (u.a. Brechzentrum) eine Bedeutung zu
5 Stellung des Ringes sind mit Carbaminsäure verestert. Es ist dann die Arzneimittelvorstufe Bambuterol9 entstanden, aus der ebenfalls durch die unspezifische Esterase die Wirkform Terbutalin entsteht. Ein weiteres langwirksames beta-Mimetikum zur Inhalation ist Salmeterol, dabei handelt es sich um ein Salbutamol-Derivat mit einem sehr langen hydrophoben Substituenten am Stickstoff. Diese Seitenkette lagert sich an hydrophobe Membranbestandteile an und hält den Wirkstoff wie ein Anker am Orte fest. Eine weitere Verbindung, die bei Asthma bronchiale per inhalationem angewendet werden kann und chemisch eine Besonderheit aufweist, ist Hexoprenalin, das aus zwei Molekülen N-Propylnoradrenalin besteht. Ein beta-Mimetikum, das eine verlängerte und eigentlich eine für die beta-Blocker typische Seitenkette aufweist, ist Prenalterol. Der pHydroxyphenyl-Ring ist aber noch "mimetisch" wirksam, so daß keine blockierende Substanz, sondern eine mit intrinsischer Aktivität resultiert. Prenalterol ist ein beta1-Mimetikum. Eine Substanz, die dasselbe Grundgerüst wie Prenalterol besitzt, aber einen sehr viel größeren Substituenten am Stickstoff aufweist, ist Xamoterol. Diese Verbindung wirkt am Herzen als partieller beta1Agonist. Ihre Anwendung bei Herzmuskelinsuffizienz hat keinen überzeugenden Erfolg erbracht. Prenalterol 1 Privin, Proculin, Vistalbalon 2 Cleer, Rhinopront, Tyzine, Yxin 3 Larylin, Nasivin, Vistoxyn 4 Balkis, Dorenastin, Idril, Olynth, Terapin, Vivirhin 5 Contraspasmin, Spiropent 6 Bronchospasmin 7 Pre-par 8 Etoscol, Tokolysan 9 Bambec
100. Seite besitzen. Im oberen Abschnitt des Magen-DarmKanals werden die Propulsiv-Bewegungen durch Dopamin hemmend beeinflußt. Aus diesen funktionellen Aufgaben von Dopamin erklären sich manche Nebenwirkungen, die bei Gabe von Dopamin auftreten, und auch die mögliche therapeutische Anwendung von DopaminAntagonisten sowie wiederum deren Nebenwirkungen. Dopamin kann als Therapeutikum verwendet werden, weil sich seine Kreislaufwirkung von der anderer alpha- und beta-Mimetika unterscheidet. Die Plasmahalbwertzeit ist 2 Minuten, denn es unterliegt dem Abbau durch die Brenzkatechin-O-methyltransferase und durch die Monoaminoxidase. Auch Schwefelsäure-Konjugate von Dopamin sind als Metabolite nachweisbar. Bei einer Infusion von Dopamin (0,5-5,0-20 mg/kg * min) bei Patienten im Schock steigt der systolische Blutdruck durch eine Aktivierung von beta1- und alpha-Rezeptoren an. Die Durchblutung der Nieren und des Splanchnikus-Gebietes kann erheblich zunehmen. Die glomeruläre Filtrationsrate und damit die Urinproduktion können entsprechend ansteigen. Der Effekt im Splanchnikus-Gebiet beruht auf einer Erregung spezieller Dopamin-Rezeptoren (Typ D1), die im allgemeinen auf Dopamin empfindlicher ansprechen als die beta1- und alpha-Rezeptoren. Daher kann es gelingen, eine unzureichende Nierendurchblutung im Schockzustand durch Zufuhr kleiner Mengen von Dopamin zu bessern, ohne wesentliche Mitbeteiligung anderer Herz- und Kreislauf-Reaktionen. Dieser Effekt im SplanchnikusBereich ist durch Dopamin-Antagonisten wie z.B. Haloperidol aufhebbar. Wird die angegebene Dosierung überschritten, überwiegt immer mehr die Cop aÄ- und beta-stimulierende Wirkung: Anstieg des peripheren Widerstandes, Vasokonstriktion im Splanchnikus-Gebiet, Tachykardie. Nebenwirkungen. Beobachtet werden Nausea, Erbrechen und periphere Vasokonstriktion, die in seltenen Fällen einmal zu einer Gangrän führen kann. Ferner können Tachyarrhythmien und
Außer Dopamin selbst sind noch einige andere Substanzen im Stande, Dopamin-Rezeptoren zu erregen: Bromocriptin und Apomorphin, die beide vorwiegend zentralnervöse Dopamin D2-Rezeptoren stimulieren. Neben diesen Agonisten sind auch Antagonisten des Dopamin bekannt, so z.B. Metoclopramid (D2-Antagonist) und Haloperidol nebst anderen Neuroleptika (D1- und Di2Antagonisten). Am Herzen zeigt Dopamin eine positiv inotrope Wirkung, die auf einer Stimulierung von beta1-Rezeptoren beruht. Das Herz reagiert bei niedriger Dosierung im allgemeinen nicht mit einer Tachykardie oder mit Arrhythmien.
Verschlechterung einer kardialen Ischämie vorkommen. Indikation. Dopamin ist indiziert bei Kreislaufschock mit Einschränkung der Nierendurchblutung. Die Therapie kann erschwert sein durch die in anderen Gefäßgebieten überwiegende Stimulation von alpha-Rezeptoren. Diese müssen deshalb bei dieser Behandlung häufig durch alpha-Rezeptoren-Blocker ausgeschaltet werden, z.B. durch Prazosin. Eventuell bewährt sich die gleichzeitige Gabe von beta-Mimetika. WDobutamin1 enthält ein asymmetrisches C-Atom (s. Formel), liegt üblicherweise als Racemat vor und kann aufgefaßt werden als Dopamin, das am Stickstoff einen typischen beta-stimulierenden Substituenten trägt (vgl. z.B. mit Fenoterol und Buphenin). Am Herzen ruft Dobutamin einen positiv inotropen Effekt hervor wie andere betastimulierende Catecholamine, die Wirkung auf die Erregbarkeit ist dagegen vergleichsweise geringer, trotzdem muß mit dem Auftreten von Rhythmusstörungen gerechnet werden. Dobutamin hat keine Affinität zu den Dopamin-Rezeptoren und wirkt daher nicht gefäßerweiternd. Dagegen stimuliert es wie Dopamin alpha-Rezeptoren, was sich bei gleichzeitiger Gabe von beta-Blockern als Erhöhung des peripheren Gefäßwiderstandes bemerkbar macht. Es 101. Seite ist wahrscheinlich, daß das (+)-Enantiomer betaRezeptoren, das (-)-Enantiomer alpha-Rezeptoren erregt. Dobutamin kann zur Therapie eines akuten Herzversagens und eines kardiogenen Schocks angewendet werden. Aufgrund der schnellen Elimination (O-Methylierung durch die OMethyltransferase und Konjugation) muß Dobutamin als Dauerinfusion zugeführt werden, die Dosierung liegt im Bereich von 2,5-10 mg/kg * min und muß individuell angepaßt werden. Bei Überdosierung oder individueller Überempfindlichkeit treten Tachykardie, Rhythmusstörungen und pektanginöse Beschwerden entsprechend einer sympathomimetischen Wirkung auf. Cocain Neben seiner lokalanästhetischen Wirkung
Epinin, das chemisch N-MethylDopamin ist, wird durch eine Veresterung beider OH-Gruppen mit der Dimethylessigsäure zu einer Arzneimittelvorstufe: Ibopamin. Dieses kann oral gegeben werden und wird nach Resorption schnell hydrolyiert zu Epinin, das vorwiegend Herz- und Gefäßaktivität besitzt. Bei leichter Herzinsuffizienz soll es die Situation bessern. Freies Epinin wird mit einer Halbwertzeit von ca. 45 Minuten eliminiert, der Abbau erfolgt wie bei den anderen Catecholaminen. 1 Dobutrex
ruft Cocain bei Versuchstieren und beim Menschen einen "sympathomimetischen" Effekt hervor. Die Wirkung injizierter oder aus Speichern freigesetzter Catecholamine wird durch Cocain-Gabe verstärkt. Auf der anderen Seite schwächt Cocain die Wirksamkeit indirekt wirkender Sympathomimetika ab. Der Mechanismus, der diesen beiden sich scheinbar widersprechenden Effekten zugrunde liegt, ist folgendermaßen zu erklären: Wie in Abb. 55 (S. 89) dargestellt wurde, wird ein erheblicher Teil des im Extrazellulärraum befindlichen Noradrenalin oder Adrenalin durch neuronale und extraneuronale Aufnahme aus der Biophase vor dem Rezeptor entfernt. Cocain dichtet die Plasmamembran für die Rückaufnahme von Catecholaminen ab (Abb. 60, S. 97), daraus resultiert eine höhere Konzentration vor den Rezeptoren und damit ein sympathomimetischer Effekt. Die Abdichtung der Membran trifft aber auch die indirekt wirkenden Sympathomimetika. Sie können die axonalen Speicher von Noradrenalin nicht mehr erreichen und so aus ihnen kein Noradrenalin freisetzen. - Die zentral stimulierende und euphorisierende Wirkung von Cocain, die zur Sucht führen kann, ist wahrscheinlich auf diesen sympathomimetischen Einfluß im Gehirn zurückzuführen; zentral angreifende, indirekt wirkende Sympathomimetika (Amphetamine) rufen ähnliche Effekte hervor. Die psychische und somatische Wirkung von Cocain klingt übrigens verhältnismäßig rasch ab (t1/2: 30-60 min), auch wenn die Cocain-Konzentration im Blut (durch Infusion) konstant gehalten wird.
102. Seite 2.3 Hemmung des Sympathikus Rezeptor-Antagonisten, Sympatholytika ÜLKaÜBlocker: Unspezifische alpha-Blocker wie Phentolamin werden kaum noch benutzt, alpha1-spezifische wie Prazosin finden in der Therapie des Hochdrucks Verwendung. beta-Blocker haben große Bedeutung in der Medizin. Es gibt unspezifische beta-Blocker wie Propranolol, beta1-prävalente Blocker wie Metoprolol und Substanzen mit gewisser agonistischer Eigenwirkung, wie z.B. Pindolol. Indikationen sind: Bluthochdruck, Angina pectoris, tachykarde Herzrhythmusstörungen sowie Glaukom (lokale Anwendung). Nebenwirkungen: z.B. mangelnde Anpassungsfähigkeit an körperliche Belastungen, Bradykardie; Kontraindikationen: Herzmuskelinsuffizienz, AV-Block, Asthma bronchiale. Antisympathotonika ÜReserpin hemmt die Speicherung von Noradrenalin, Adrenalin und anderen biogenen Aminen in der Peripherie und im ZNS (Nebenwirkungen: Sedation, Depression, Parkinsonismus), Guanethidin nur die von Noradrenalin in der Peripherie (Gefahr von Blutdruck-Krisen). Clonidin ist ein zentral wirkendes alpha2Sympathomimetikum, das im "Kreislaufzentrum" den Sollwert des Blutdruckes senkt (Nebenwirkung: Sedation). alpha-Methyl-DOPA ist eine falsche Vorstufe, aus der alpha-Methyl-Noradrenalin entsteht; dabei wird die Noradrenalin-Bildung gehemmt. alpha-MethylNoradrenalin ist ein "falscher Überträgerstoff", er wirkt Clonidin-artig. Nebenwirkungen wie bei Reserpin-Anwendung. Die Antisympathotonika werden als Blutdruck-senkende Mittel im Rahmen einer Kombinationstherapie verwendet bei schwer zu behandelnden Fällen. 2.3 Hemmung des Sympathikus Rezeptor-Antagonisten, Sympatholytika ÜLKa-
Abb. 61 Schematische Darstellung der zen- tralen und peripheren Angriffspunkte verschiedener Blutdruck-senkender Pharmaka mit Wirkung auf den Sympathikus In der Abb. 62 ist die sogenannte AdrenalinUmkehr am Blutdruck der Katze dargestellt. Während Adrenalin-Zufuhr unter normalen Bedingungen den Blutdruck kurzfristig erhöht, tritt nach Vorbehandlung des Tieres mit dem alpha-Sympatholytikum Phentolamian eine Blutdrucksenkung nach AdrenalinInjektion auf. Dieser Effekt kommt folgendermaßen zustande: Adrenalin reagiert mit den alpha- und beta-Rezeptoren, quantitativ überwiegt die alpha-Rezeptoren-Erregung (Vasokonstriktion), so daß der Blutdruck als Summe zweier Prozesse ansteigt. Phentolamin reagiert nur mit den alpha-Rezeptoren und blockiert sie. Danach injiziertes Adrenalin trifft nur noch auf erregbare betaRezeptoren, so daß durch die Vasodilatation eine Blutdrucksenkung resultiert. 1 Dibenzyran 2 Regitin 3 Minipress ferner Adversuten, Duramipress, Eurex
Blocker: Unspezifische alpha-Blocker wie Phentolamin werden kaum noch benutzt, alpha1-spezifische wie Prazosin finden in der Therapie des Hochdrucks Verwendung. LKb-Blocker haben große Bedeutung in der Medizin. Es gibt unspezifische beta-Blocker wie Propranolol, beta1-prävalente Blocker wie Metoprolol und Substanzen mit gewisser agonistischer Eigenwirkung, wie z.B. Pindolol. Indikationen sind: Bluthochdruck, Angina pectoris, tachykarde Herzrhythmusstörungen sowie Glaukom (lokale Anwendung). Nebenwirkungen: z.B. mangelnde Anpassungsfähigkeit an körperliche Belastungen, Bradykardie; Kontraindikationen: Herzmuskelinsuffizienz, AV-Block, Asthma bronchiale. Antisympathotonika ÜReserpin hemmt die Speicherung von Noradrenalin, Adrenalin und anderen biogenen Aminen in der Peripherie und im ZNS (Nebenwirkungen: Sedation, Depression, Parkinsonismus), Guanethidin nur die von Noradrenalin in der Peripherie (Gefahr von Blutdruck-Krisen). Clonidin ist ein zentral wirkendes alpha2Sympathomimetikum, das im "Kreislaufzentrum" den Sollwert des Blutdruckes senkt (Nebenwirkung: Sedation). alpha-Methyl-DOPA ist eine falsche Vorstufe, aus der GammaS>-Methyl-Noradrenalin entsteht; dabei wird die Noradrenalin-Bildung gehemmt. alpha-Methyl-Noradrenalin ist ein "falscher Überträgerstoff", er wirkt Clonidin-artig. Nebenwirkungen wie bei Reserpin-Anwendung. Die Antisympathotonika werden als Blutdruck-senkende Mittel im Rahmen einer Kombinationstherapie verwendet bei schwer zu behandelnden Fällen. Die Effektivität des sympathischen Systems kann durch Eingriffe an verschiedenen Stellen vermindert werden (Abb. 60 und 61): Im folgenden sind zunächst die Sympatholytika und danach die Antisympathotonika dargestellt. 103. Seite
Sympatholytika LKaÜ-Rezeptoren-blockierende Substanzen, LKaÜ-Blocker Für die Therapie erlangten eine gewisse Bedeutung: Phenoxybenzamin1 und Phentolamin2. Die Indikationen dieser Substanzen sind begrenzt, da sie unspezifische alpha1- und alpha2-Blocker sind. Die Besetzung der präsynaptischen alpha2-Rezeptoren führt zu einer ungehemmten Freisetzung von Noradrenalin. Eine Hypertonie läßt sich kaum bessern, da die Therapie durch die ausgeprägte Neigung der Patienten zum orthostatischen Kollaps und eine über beta1-Rezeptoren ausgelöste Tachykardie erschwert ist. Beim Phäochromozytom lassen sich die spontanen oder während einer Operation zu erwartenden Blutdrucksteigerungen durch Phentolamin oder Phenoxybenzamin unterdrücken. Von den Nebenwirkungen seien diejenigen hervorgehoben, die der Gruppe gemeinsam sind: erregende Wirkungen am Herzen, die sich als Tachykardie, Rhythmusstörungen und pektanginöse Zustände äußern. Diese Effekte sind wahrscheinlich Folgen der ungehemmten Freisetzung von Noradrenalin, das ungehindert über die beta1-Rezeptoren stimulierend auf das Herz einwirken kann; ferner können Störungen von seiten des Intestinaltraktes (Erbrechen, Leibschmerzen, Diarrhoen) auftreten. Bei Koronarerkrankungen und Ulcus ventriculi bzw. duodeni sind diese Sympatholytika daher kontraindiziert. Im Gegensatz zu den bisher genannten alpha-blockierenden Pharmaka, die präund postsynaptische Rezeptoren hemmen, blockiert Prazosin3 nur postsynaptische Rezeptoren von alpha1-Typ und erniedrigt damit den peripheren Widerstand. Es läßt die "Autoinhibition" der Noradrenalin-Freisetzung über präsynaptische alpha2Rezeptoren intakt. Dementsprechend wird Noradrenalin nicht wie bei Anwendung der "klassischen" alpha-Blocker im Überschuß freigesetzt, so daß Nebenwirkungen von seiten des Herzens geringer ausgeprägt sind.
Die ersten Substanzen, von denen eine Adrenalin-Umkehr bekannt wurde, die also sympatholytisch wirken, waren die Alkaloide Ergotamin und Yohimbin. Der sympatholytische Effekt von Yohimbin ist nur schwach ausgeprägt und betrifft bei niedriger Dosierung vorwiegend alpha2-Rezeptoren. Er läßt sich therapeutisch selten ausnutzen. Yohimbin wird seit alters her eine Potenz-steigernde Wirkung zugeschrieben. Auch dieser Effekt ist zweifelhaft und läßt sich nicht nutzen, zumal Nebenwirkungen auftreten (Störungen der Darm-Funktion, stenokardische Beschwerden), die den gewünschten Wirkungen entgegenlaufen. In diesem Zusammenhang sei nochmals darauf hingewiesen, daß die CatecholaminFreisetzung selbst über präsynaptische alpha2-Rezeptoren moduliert werden kann: Gegenwart von Noradrenalin bremst, alpha2-Blockade fördert die Catecholamin-Freisetzung. Abb. 62 Wirkung von Phentolamin auf den Blutdruckeffekt von Adrenalin. Der Blutdruck der Katze wurde blutig mittels Druckaufnehmer auf einem Direktschreiber registriert. Adrenalin und Phenotolamin wurden intravenös injiziert, Nach Phentolamin-Zufuhr senkt Adrenalin den Blutdruck (Adrenalin-Umkehr), da eine nicht gehemmte beta2-RezeptorStimulierung sich jetzt durchsetzen kann
104. Seite Prazosin wird in Kombination mit anderen Antihypertensiva zur Hochdruckbehandlung benutzt. Da die akuten Nebenwirkungen von Prazosin aber doch sehr ausgeprägt sein können (reflektorische Tachykardie, nicht vorhersehbarer Blutdruckabfall bis hin zur Ohnmacht), muß die Therapie mit sehr niedrigen Dosen (0,5 mg/die) begonnen werden. Bei chronischer Therapie mit Prazosin werden Wasserund Elektrolyt-Retention beobachtet, die durch gleichzeitige Gabe von Diuretika ausgeglichen werden müssen. Die Plasmahalbwertzeit liegt bei 3 Stunden, die Erhaltungsdosierung beträgt bis zu 5 mg einige Male täglich. Bei sonst schwer zu beeinflussenden Hypertoniefällen scheint Prazosin sich zu bewähren. Ähnlich wie Prazosin soll Trimazosin1 wirksam sein. alpha1-Blocker mit längerer Wirkdauer sind Terazosin2, (t1/2=814Stunden) und Doxazosin3, (t1/2=22Stunden). Ebenfalls ein Piperazin-Derivat ist Urapidil4, das wie Prazosin ein alpha1-Antagonist ist. Zusätzlich wird der Blutdruck durch eine zentrale Wirkung, die möglicherweise durch Stimulierung von SerotoninRezeptoren zustande kommt, gesenkt. Diese Wirkung mag auch das Fehlen einer ReflexTachykardie als Antwort auf die Vasodilatation erklären. Bei oraler Zufuhr tritt der antihypertensive Effekt erst im Laufe einiger Wochen auf. Bei intravenöser Injektion senkt Urapidil den Blutdruck sofort, daher seine Anwendung bei Hochdruckkrisen. Chemisch verwandt mit Prazosin und Urapidil ist Indoramin5, das neben einer alpha1antagonistischen Wirkung auch H1-antihistaminische und antiserotoninerge Eigenschaften aufweist. Es kann in Sonderfällen zur Blutdrucksenkung verwendet werden. Der Effekt tritt langsam ein. Eine Substanz mit schwach ausgeprägter alphablockierender Wirkung ist Buflomedil6, sie soll aber die Verformbarkeit der Erythrozyten verbessern und die Thrombozyten-Aggregation erschweren. Daraus ergibt sich als Indikation die Behandlung peripherer Durchblutungs-
Abb. 63 Wirkung von Phentolamin auf den Adrenalineffekt an der isolierten Samenblase des Meerschweinchens. A = Adrenalin 2 * 10-6 g/ml, P = Phentolamin 10-5 g/ml, Zeitschreibung in Minuten. In Anwesenheit von Phentolamin ist die erregende Wirkung von Adrenalin aufgehoben, das Sympatholytikum läßt sich nur langsam auswaschen alphaRezeptoren blockierend prä- und postsynaptisch Phenoxybenzamin N-(2Chlor-ethyl)-N-(1-methyl-2-phenoxyethyl)benzylamin Es sei darauf aufmerksam gemacht, daß Phenoxybenzamin eine reaktive, alkylierende Gruppe enthält (-CH2CH2-Cl), wie sie für LostVerbindungen und typische Alkylantien aus der Gruppe der Zytostatika charakteristisch ist (Abb. 158, S. 567). Diese reaktive Gruppierung mag die Ursache für die Interaktion von Phenoxybenzamin mit anderen spezifischen Bindungsstellen wie z.B. den Muscarin-Rezeptoren sein. Phentolamin 2-[N-(3Hydroxyphenyl)-p-tolyl-aminomethyl]imidazolin
105. Seite störungen. Wie bei allen durchblutungsfördernden Medikamenten ist auch hier der Erfolg fraglich. Abschließend sei festgestellt, daß die therapeutische Bedeutung der alpha-Blocker in der letzten Zeit stark zurückgegangen ist, weil andere Prinzipien gefunden sind, deren Nutzen-Risiko-Verhältnis günstiger liegt. beta-Rezeptoren-blockierende Substanzen, betaBlocker Die Sympatholytika dieses Typs reagieren sowohl mit den beta1- wie auch mit den beta2Rezeptoren. Dadurch werden der stimulierende Einfluß des Sympathikus auf das Herz und den Stoffwechsel und seine hemmende Wirkung auf glatte Muskulatur vermindert. Die gebräuchlichen beta-Blocker sind - mit den beiden Ausnahmen Timolol und Sotalol - chemisch nahe miteinander verwandt und besitzen eine einheitliche Grundstruktur (S. 107). Die Isopropanol-Struktur trägt einen Isopropylamin-Rest bzw. einen tert. Butylamin-Rest und einen substituierten PhenoxyRest. Die Substituenten bestimmen die Hydrophobie (Lipophilie) und damit weitgehend das pharmakokinetische Verhalten. So nehmen mit steigender Hydrophobie die Anreicherung in Membranen und die membranstabilisierende Wirkung zu, die bei Überdosierung die Ursache für eine unspezifische kardiodepressive Wirkung ist. Außerdem hängt von der zellulären Aufnahme das Verteilungsvolumen der betreffenden Substanz ab. Das in der Grundstruktur mit einem Stern markierte Kohlenstoff-Atom ist optisch aktiv. Lediglich die (-)Form wirkt Rezeptoren-blockierend; dagegen sind unspezifische biologische Wirkungen wie membranstabilisierende, lokalanästhetische oder kardiodepressive Eigenschaften beiden Enantiomeren eigen. Bis auf wenige Ausnahmen (Penbutolol, Timolol) liegen die Fertigarzneimittel der betaBlocker als Racemate vor, d.h. nur die Hälfte der in der Zubereitung vorhandenen Substanzmengen wirkt blockierend auf die beta-Rezeptoren; die andere Hälfte trägt nur zu den unspezifischen Wirkungen bei. Diese spielen in der praktischen Therapie aber im allgemeinen keine Rolle; nur wenn bereits ein
LKaÜ-Rezeptoren blockierend postsynaptisch Terazosin Prazosin 1-(4Amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)4(2-furoyl)piperazin Tolazolin7 (2Benzyl-imidazolin) hat zusätzlich eine direkte vasodilatorische Wirkung und noch einen schwachen histaminartigen Effekt; dies erklärt die Stimulierung der Magensaftsekretion und die Gefahr der Ulkusentstehung. Da der Effekt von Tolazolin sich vorwiegend an den Hautgefäßen abspielt, findet es nur Verwendung zur Therapie der RaynaudGangrän. Aus einem Beispiel kann entnommen werden, wie ausgeprägt die unspezifische Wirkung eines hydrophoben beta-Blockers sein kann. Nach Einführung in die Vagina wirkt Propranolol in geeigneter Dosierung aufgrund der hohen lokalen Konzentration unspezifisch spermatozid. Allerdings ist die Resorption von Propranolol durch die Vaginalschleimhaut sehr gut, so daß nach vaginaler Anwendung des Razemat beta-lytische Wirkspiegel im Plasma auftreten. Für diese Indikation würde sich daher das nicht betablockierende (+)-Enantiomer anbieten. Ein Beispiel für die Enantioselektivität ist die hemmende Wirkung von (+)Propranolol auf die Umwandlung von Thyroxin in das biologisch wirksame Trijodthyronin. Diese Wirkung besitzt (-)-Propranolol, der eigentliche betaBlocker, nicht. 1 Cardovar 2 Heitrin 3 Cardular, Diblocin 4 Ebrantil, Alpha-Depressan 5 Wydora 6 Bufedil, Defluina 7 Priscol
Herzmuskelschaden vorliegt, mag bei hoher Dosierung hydrophober beta-Blocker die unspezifische Membranwirkung zur Hemmung der Herzfunktion beitragen. Ein Teil der beta-Blocker besitzt auch gewisse adrenerg-stimulierende Wirkung, die als "intrinsic sympathomimetic activity" (ISA) bezeichnet wird. Besonders Pindolol und in abnehmender Stärke Oxprenolol, Acebutolol (bzw. dessen Metabolit Diacetolol) und Alprenolol weisen diese Eigenschaft auf. Ein derartiger Effekt tritt am Herzen erst dann auf, wenn die betaRezeptoren und damit die stimulierenden Wirkungen der körpereigenen Catecholamine weitgehend blockiert sind. Ein experimentelles Beispiel ist in der Abb. 64 dargestellt. Erst wenn durch einen betaBlocker mit ISA ca. 80% der verfügbaren Rezeptoren besetzt worden sind, beginnt sich der positiv chronotrope Effekt des beta-Blockers zu entwickeln und erreicht einen Endwert, der nur einen Bruchteil des Effektes beträgt, den Isoprenalin auslösen kann (rechte Ordinate). Das Phänomen ist wahrscheinlich folgendermaßen zu erklären: die
106. Seite Interaktion von Isoprenalin mit dem einzelnen Rezeptor löst einen viel stärkeren Stimulus aus als die Interaktion eines beta-Blockers mit ISA mit dem einzelnen Rezeptor. Daher wird zur Auslösung eines bestimmten Effektes eine geringe Anzahl von besetzten Rezeptoren im Falle des Isoprenalin, dagegen eine große Zahl im Falle des beta-Blockers benötigt. Mit anderen Worten, die "intrinsic activity" des beta-Blockers mit ISA ist niedrig, nur wenn fast alle vorhandenen beta-Rezeptoren besetzt werden, kommt gerade eben ein stimulierender Effekt zustande. Wegen dieser Befunde sind diese betaBlocker auch als partielle Antagonisten bezeichnet worden. In manchen Gefäßgebieten läßt sich insbesondere von Pindolol eine beta-stimulierende Wirkung nachweisen, die sich in einer Abnahme des peripheren Widerstandes äußert. Dieser Effekt ist bei der Hypertonie erwünscht und mag zur Senkung des Blutdrucks beitragen. Die pharmakologische Wirkung und damit die therapeutische Anwendung der beta-Sympatholytika ergibt sich aus der Ausschaltung vornehmlich der beta1-Rezeptoren. Am Herzen wird der positiv chronotrope, dromotrope, bathmotrope und inotrope Einfluß des Sympathikus abgeschwächt, ebenso der Einfluß auf den SauerstoffVerbrauch. Nach Gabe von beta-Blockern sinkt die Herzfrequenz, die Erregbarkeit wird herabgesetzt, und die maximale Kontraktionskraft ist reduziert, der Sauerstoff-Verbrauch des Herzens ist vermindert. Der Effekt wird um so ausgeprägter sein, je stärker das Herz unter einem erhöhten Sympathikotonus steht. Daraus ergibt sich zwangsläufig, daß sich das Herz eines Patienten, der mit hohen Dosen von betaBlockern behandelt wird, nicht mehr genügend an höhere körperliche Leistungsanforderungen anpassen kann. Auf der anderen Seite folgt aus dieser "hemmenden Wirkung" aber der günstige therapeutische Einfluß bei einer Koronarinsuffizienz, da eine Steigerung der Herzarbeit und die entsprechende Zunahme des Sauerstoff-Verbrauchs unterbunden werden. Die Versetzung des Herzens in einen "Schongang" kann eventuell die Prognose nach einem Herzinfarkt
Abb. 64 beta-Rezeptor-blockierende und -stimulierende Wirkung eines beta-Blockers mit ISA. Schematische Darstellung der Ergebnisse von Versuchen an spontanschlagenden MeerschweinchenVorhöfen. Isoprenalin steigert konzentrationsabhängig die Schlagfrequenz; die maximal erreichbare Frequenz entspricht dem in der rechten Ordinate aufgetragenen 100%-Wert. Die chronotrope Wirkung von Isoprenalin kann in Anwesenheit steigender Konzentrationen eines betaÄ-Blockers, die auf der Abszisse aufgetragen sind, gehemmt werden: linke Kurve mit linker Ordinate. Die Hemmung des Isoprenalin-Effektes spiegelt die Besetzung der Rezeptoren durch den beta-Blocker wider. Wird der betaBlocker in Abwesenheit von Isoprenalin eingesetzt, so führt erst eine hohe Rezeptorbesetzung (bei hohen Konzentrationen) zu einem meßbaren chronotropen Effekt; dieser erreicht nur ca. 15% des Effektes, den Isoprenalin auslösen kann (rechte Ordinate). Näheres s. Text
verbessern. Ein erhöhter kardialer Sympathikotonus, wie er dem Minutenvolumenhochdruck (hyperkinetisches Herzsyndrom) und manchen Arrhythmieformen (S. 189) zugrunde liegt, ist eine echte Indikation für beta-Rezeptoren-blockierende Substanzen, ebenso wie die Tachykardie und erhöhte Erregbarkeit des Herzens bei der Hyperthyreose. Vegetative, durch den Sympathikus bedingte Mitreaktionen bei psychischen Alterationen, wie sie bei "besonderen" Anlässen auftreten können, lassen sich durch beta-Blocker abschwächen. Ob es nur vegetative Mitreaktionen sind, oder ob die belastungsbedingten Erregungen auch selbst abgeschwächt werden, muß dahingestellt werden. Jedenfalls wird immer wieder berichtet, daß exponierte Personen (Musiker, Redner etc.) nach Einnahme von Copy>bÄ-Blockern das Gefühl einer größeren Ruhe hatten als ohne diese Vorbehandlung. Neben den geschilderten akuten Wirkungen kann durch die Zufuhr höherer Dosen eine Besserung der Hochdruckerkrankung beobachtet werden. Der Blutdruck beginnt erst nach 1-2 Wochen abzusinken. Da die Kreislaufregulation relativ gut erhalten bleibt, ist die Gefahr orthostatischer Zwischenfälle geringer als bei anderen antihypertensiven Maßnahmen. Auf welchem Mechanismus dieser 107. Seite antihypertensive Effekt beruht, ist bisher nicht klar. Entscheidend scheint ein Absinken des peripheren Widerstandes und eine Verminderung des Schlagvolumens des Herzens zu sein. Interessant ist die Feststellung, daß die Hochdruckpatienten nach den hohen Dosen von beta-Blockern - ein Bruchteil würde für eine effektive periphere beta-Blockade ausreichen - bei gutem Wohlbefinden sind. Überspitzt formuliert kann gefolgert werden, daß die über beta-Rezeptoren vermittelten Signale ziemlich bedeutungslos sind, wenn von der Anpassung an körperliche Belastungen abgesehen wird. Bei der Charakterisierung der Wirkung von beta-Blockern wird der Begriff der Kardioselektivität benutzt, um beta-Blocker zu bezeichnen, die eine höhere Affinität zu beta1- als zu beta2-Rezeptoren besitzen. Dieser Begriff ist irreführend, da es eine selektive Wirkung
beta-Blocker mit typischer Struktur Propranolol1 1-Isopropylamino-3-(1naphthyloxy)propan-2-ol Penbutolol2 1(tert. Butylamino)-3-(2-cyclopentylphenoxy-)propan-2-ol 1-(tert. Butylamino)-3-(1`,2`,3`, 4`-tetrahydro2`3`-dihydroxy-1`-naphthyloxy)propan2-ol 1-Isopropylamino-3-[4-(2methoxyethyl)phenoxy]propan-2-ol 1Isopropylamino-3-(4indolyloxy)propan-2-ol 1 Dociton, ferner Beta-Tablinen, Beta-Timelets, EfektololElbrol, Indobloc, Obsidan, Propabloc, Propar 2 Betapressin 3 Solgol 4 Beloc, Lopresor, Prelis, ferner Azumetop, Metohexal, Meto-Puren,
auf die F1 1-Rezeptoren des Herzens nicht gibt, denn bei höheren Konzentrationen werden auch die beta2Rezeptoren besetzt. Eine gewisse Bevorzugung der kardialen beta-Rezeptoren durch einige betablockierende Substanzen in niedriger Dosierung ist unserer Ansicht nach richtiger charakterisiert durch den Begriff "Kardioprävalenz". Nebenwirkungen. Die meisten Nebenwirkungen ergeben sich aus der Blockade der beta-Rezeptoren, was zu einer Störung der adäquaten vegetativen Innervation führt. Am Herzen wird die Erregungsausbreitung gehemmt, gelegentlich kommt es zu einem AV-Block oder Arrhythmien. Die Ausbildung einer Asystolie wird begünstigt (cave Kombination mit Antiarrhythmika und Ca-Antagonisten vom amphiphilen Typ). An den Hautgefäßen resultiert aus der beta2-Blockade eine Vasokonstriktion. Entsprechend ist die Hautdurchblutung vermindert, die Patienten klagen über kalte Hände und Füße. Selten kommt es auch zur Ausbildung einer Raynaud-Symptomatik und zur Verschlechterung einer Psoriasis bzw. zur Auslösung Psoriasis-ähnlicher Exantheme. Nach beta-Blockern wurden verschiedene Störungen im psychischen Bereich beobachtet, z.B. Depressionen mit oder ohne Schlaflosigkeit, Interferenzen mit Psychopharmaka. Auch werden zentral erregende Wirkungen wie Schlaflosigkeit, Halluzinationen, Erregungszustände berichtet. Die hydrophilen beta-Blocker scheinen geringere zentrale Nebenwirkungen zu besitzen als die hydrophoben. Bei ausgeprägter Herzmuskelinsuffizienz sind die beta-Blocker nicht nur wegen der kardiodepressiven Wirkung, sondern auch deswegen mit Vorsicht anzuwenden oder kontraindiziert, weil ein Herzmuskel in diesem Zustand auf die stimulierende Wirkung körpereigener Catecholamine angewiesen ist, um eine muskuläre Restfunktion aufrechtzuerhalten. Allerdings läßt sich diese ungünstige Lage oft durch Digitalis-Glykoside kompensieren, es ist jedoch mit einer additiven Frequenzverminderung und Erschwerung der AV-Überleitung zu rechnen. betaBlocker
Sigaprolol 5 Visken, ferner Durapindol, GlaucoStulln, Pinbetol< Pindoptan
108. Seite sind bei AV-Überleitungsstörungen kontraindiziert. Da der Einfluß von Catecholaminen im Bronchialbaum durch die beta-Sympatholytika vermindert wird, besteht die Gefahr, einen erhöhten Bronchialwiderstand zu induzieren oder einen Asthma-Anfall auszulösen. Bei Diabetes-Kranken sind beta-Blocker nur mit Vorsicht zu verwenden, weil bei drohendem hypoglykämischen Zustand die Glucose-mobilisierende Wirkung des Adrenalin durch die Antagonisten aufgehoben wird. Auch können die dem hypoglykämischen Schock vorangehenden typischen "Warn-Symptome", die auf einer Adrenalin-Ausschüttung beruhen (wie z.B. die Tachykardie), unterdrückt werden. Dies gilt vor allem für "unspezifische" beta-Blocker, die auch die für die Stoffwechselwirkung verantwortlichen betaRezeptoren besetzen, so daß Adrenalin nicht mehr kompensatorisch Glucose mobilisieren kann. Bei den kardioprävalenten beta-Blockern ist dieser Effekt weniger ausgeprägt. Im übrigen beruht ebenfalls die Senkung des Fettsäure-Spiegels im Blut, die als zusätzlicher Vorteil einer Langzeittherapie mit betaBlockern angegeben wird, auf einer Hemmung des lipolytischen Adrenalin-Effektes; der therapeutische Wert dieser Wirkung ist aber zweifelhaft. Dieser Zweifel wird unterstützt durch den Befund, daß der Triglycerid-Plasmaspiegel im Nüchternzustand unter dem Einfluß von beta-Blockern erhöht ist. Bei der langdauernden Anwendung hoher Dosen von betaBlockern kann eine Wasser-Elektrolyt-Störung auftreten: Wasser und Kochsalz werden retiniert, eine Hyperkaliämie ist möglich. Eine für die Hochdruckbehandlung empfehlenswerte Kombination mit einem Thiazid-Diuretikum gleicht diese Störung im allgemeinen aus. Auf der anderen Seite kann die Kombination von beta-Blockern mit Thiazid-Diuretika zu einem Rückstau von Harnsäure (Hyperurikämie) führen. Nach langdauernder Zufuhr von beta-Blockern ist bei einigen Patienten das Auftreten von antinukleären Antikörpern beobachtet worden. Gleichzeitig berichten die Patienten über Gelenkbeschwerden. Die akuten Nebenwirkungen der beta-Blocker können im Prinzip durch die Gabe
1-Isopropylamino-3-(4-acetamidophenoxy) propan-2-ol b-Blocker mit abweichender Struktur Timolol2 1(tert Butylamino)-3-[4-morpholino1,2,5- thiadiazol-3-yl)oxy]propan-2-ol Atypisches Ringsystem Sotalol3, atypische Seitenkette, beachte jedoch die Ähnlichkeit mit Sympathomimetika. 1-(4`Methylsulfonamido-phenyl)-2-isopropylaminoethanol b-Blocker Practolol mußte wegen der Auslösung von fibrotischen Prozessen im Auge und im Peritonealraum aus dem Handel gezogen werden. Auch von anderen beta-Blockern sind Einzelfälle von fibrosierenden Prozessen berichtet worden, jedoch ist in diesen Fällen eine kausale Verknüpfung zweifelhaft, da auch andere Medikamente eingenommen wurden und eine Grundkrankheit bestand.
eines beta-Mimetikum überkommen werden. So wird z.B. eine therapiebedingte Bronchokonstriktion durch die Zufuhr eines beta2-Mimetikum (Salbutamol) aufgehoben. Eine durch beta-Blocker ausgelöste Bradykardie kann jedoch besser durch die Anwendung von Atropin behoben werden. Die kardiodepressive Wirkung läßt sich durch Digitalisglykoside kompensieren. Als Kontraindikationen für die Anwendung von betaBlockern sind obstruktive Atemwegserkrankungen, das Bestehen einer Bradykarund eine manifeste Herzmuskelinsuffizienz sowie der Zustand unmittelbar nach einem Herzinfarkt anzusehen. Diese Kontraindikationen gelten auch für die Anwendung von beta-Blockern am Auge (Glaukom-Therapie). Die lokale Applikation von einem Tropfen einer 0,5%igen Lösung von Timolol hat schwere Zwischenfälle mit zum Teil tödlichem Ausgang hervorgerufen. Es handelte sich bei diesen Patienten vorwiegend um Asthmatiker. Die Dosierung der betaSympatholytika ist individuell auf den einzelnen Patienten einzustellen, da im speziellen Fall die pharmakokine109. Seite tischen Daten und die Ansprechbarkeit nicht vorausgesagt werden können. Richtzahlen für die Dosierung der einzelnen Substanzen sind in der Tab. 8 enthalten. Bei Leberfunktionsstörungen muß mit einer verminderten Extraktion der beta-Blocker durch die Leber gerechnet werden, so daß nach normalen Dosen ein höherer Blutspiegel und eine längere Wirksamkeit resultieren. Dies gilt besonders für die Substanzen, die eine starke präsystemische Elimination aufweisen, wie z.B. Penbutolol, Propranolol, Alprenolol. Ebenso tritt eine erniedrigte renale Elimination auf, wenn eine Nierenfunktionsstörung vorliegt, dies trifft besonders für Atenolol zu. Die Zufuhr von beta-Blockern darf nicht plötzlich abgebrochen werden, da sich ein überschießender sympathischer Tonus ausbilden kann. Für ein "ausschleichendes Absetzen" ist Sorge zu tragen; dies gilt besonders für beta-Blocker mit schneller Elimination. Vor Operationen soll die
Es muß darauf hingewiesen werden, daß die Halbwertzeit der langsamen Eliminationsphase wenig über die Abklinggeschwindigkeit der Wirkung aussagt. Die Dauer der Wirkung ist dosisabhängig und beträgt für die meisten beta-Blocker das Mehrfache der Eliminationshalbwertzeit. Ursache für dieses Phänomen ist die Tatsache, daß die beta-Blocker bezüglich der beta-Rezeptoren-Blockade überdosiert werden. Dieses kinetische Prinzip ist auf S. 47 dargestellt. 1 Tenormin ferner Atehexal, Blocotenol, Cuxanorm, Duratenol, Evitocor, Galitonsin, Jenatenol, Tenobasan 2 Chibro-Timoptol, Dispatim, Duratimol, Timohexal, Uniget 3 Sotalex ferner Darob, Sotahexal
Dosierung von beta-Blockern stark reduziert werden, da die Gefahr einer überadditiven Wirkung der kardiodepressiven Effekte von beta-Blockern und Narkotika besteht. Dies gilt auch für beta-Blocker ohne membranstabilisierende Wirkung. Falls eine Gebärende aus dringenden Gründen mit betaBlockern behandelt werden muß, ist daran zu denken, daß das fetale Herz auf einen SauerstoffMangel nicht mehr adäquat mit einer Tachykardie reagieren kann; damit entfällt ein für das geburtshilfliche Vorgehen wichtiges Indiz.
110. Seite Der metabolische Abbau der einzelnen beta-Blocker hängt wesentlich von der Struktur des aromatischen Molekül-Anteils ab. Bei vielen beta-Blockern steht eine Hydroxylierung am Ring mit nachfolgender Kopplung im Vordergrund des Abbaus. Gemeinsam ist allen beta-Blocker mit einer AminopropanolSeitenkette eine langsame Konjugation an der OHGruppe. Bemerkenswert ist, daß die optischen Enantiomeren verschieden schnell abgebaut werden können. Dadurch ergibt sich ein unterschiedliches Enantiomeren-Verhältnis bei den einzelnen Metaboliten. Die Zahl der im Handel erhältlichen beta-Blocker ist recht groß. Die Neueinführung wird meistens mit zusätzlichen Eigenschaften der Substanzen begründet, die aber kaum zum therapeutischen Wert beitragen. Für eine gezielte Therapie genügen einige wenige Pharmaka. Die betaBlocker, mit denen die größten Erfahrungen vorliegen und die am meisten angewandt werden, sind in der Tab. 8 zusammengestellt. Alle 1993 im Handel befindlichen beta-Blocker seien in alphabetischer Reihenfolge aufgeführt: Acebutelol, Alprenolol1, Atenolol, Befunolol2, Betaxolol3, Bisoprolol4, Bopindolol, Buprandol5, Carazolol6, Carteolol7, Carvedilol8, Celiprolol9, Esmolol, Metipranolol10, Mepinolol11, Metoprolol, Nadolol, Oxprenolol12, Penbutolol, Pindolol, Propranolol, Sotulol, Talinolol13, Tertalol14 und Timolol. Penbutolol15 und Timolol16 sind betaBlocker, die nicht als Racemat vorliegen; nur das biologisch wirksame (-)-Enantiomer ist in den Zubereitungen enthalten. Bei Penbutolol handelt sich um einen sehr hydrophoben beta-Blocker ohne F1 1-Rezeptoren-Prävalenz. Einige Vergiftungsfälle mit Sotalol weisen daraufhin hin, daß sich die Symptomatik der Vergiftung von der nach anderen beta-Blockern unterscheidet. Es werden QT-ZeitVerlängerungen und Tachyarrhythmien beobachtet. Das außergewöhnliche Vergiftungsbild mag mit der andersartigen chemischen Grundstruktur zusammenhängen. Aufgrund der elektrophysiologischen Wirkungen besitzt Sotalol in
Esmolol (Beispiel für Inaktivierung durch Esterspaltung Bopindolol, Beispiel für Aktivierung einer Vorstufe durch Esterspaltung
geeigneter Dosierung antiarrhythmische Eigenschaften (S. 189). Bemerkenswert wegen seiner langen Halbwertzeit von 20-24 Stunden ist Nadolol17. Derartig lang wirkende Substanzen haben Vorteile und Nachteile. Es bleibt abzuwarten, ob sich die Substanz bewährt. Ein beta-Blocker mit besonders kurzer Wirkdauer ist Esmolol18, das seine Wirksamkeit durch die Spaltung der Esterbindung verliert. Aufgrund der kurzen Elimination (t1/2 *(t 9 Minuten) kann Esmolol mittels Dauerinfusion appliziert und damit bei akuten Fällen gut steuerbar eingesetzt werden. Einen interessanten kinetischen Aspekt bietet Acebutolol19. Nach enteraler Resorption wird von der Substanz in der Leber der Butyryl-Rest abgespalten, es entsteht eine freie Amino-Gruppe. Dieser Metabolit ist unwirksam. In einem zweiten metabolischen Schritt wird die AminoGruppe acetyliert, was einer üblichen Entgiftungsreaktion entspricht (vgl. auch Abbau der Sulfonamide, S. 497), es entsteht der wiederum wirksame Metabolit Diacetolol, der im Vergleich zur Ausgangssubstanz hydrophiler ist. Ein neues kinetisches Verhalten ist in Bopindolol20 verwirklicht: der eigentliche beta-Blocker ist mit Benzoesäure verestert und wird nach Resorption erst langsam freigesetzt. 111. Seite Labetalol besteht aus vier optischen Isomeren, die sich aus dem Vorhandensein von zwei asymmetrischen Kohlenstoff-Atomen ergeben. Diese sind in der Formel mit Sternchen markiert. Von den möglichen Isomeren ist eines beta-lytisch, ein anderes alpha-lytisch und die zwei verbleibenden sind biologisch unwirksam. Labetalol ist ein Musterbeispiel für ein Gemisch von Isomeren, die pharmakologisch völlig unterschiedlich wirksam sind. Das beta-lytische Stereoisomer von Labetol liegt jetzt als Wirkstoff unter dem Namen Dilevalol vor. Die Wahl des einzelnen Mittels richtet sich vor allem nach der Grundkrankheit, die behandelt werden soll: - Überhöhter kardialer Sympathikotonus wie z.B.
Labetalol 1 Aptin 2 Glauconex 3 Betoptima 4 Concor 5 Betadrenol, Opthorenin 6 Conducton 7 Arteoptic, Endak 8 Dilatrend 9 Corprilol, Selectol 10 Betamann, Disorat 11 Corindolan 12 Trasicor 13 Cordanum 14 Prenalex 15 Betapressin 16 Temserin 17 Solgol
bei dem jugendlichen Minutenvolumen-Hochdruck, tachykarden Mitreaktionen bei psychischer Alteration, bestimmten Formen von paroxysmalen Tachykardien, durch Tachykardie bedingten pektanginösen Beschwerden. Für diese Indikationen sollte ein beta-Blocker gewählt werden, der kardioprävalent wirkt und frei ist von nicht-Rezeptorvermittelten, kardiodepressiven Wirkungen: Atenolol oder Metoprolol. - Supraventrikuläre Arrhythmien, die durch einen überhöhten Sympathikotonus bedingt sind. Da eine gezielte beta-Blockade am Herzen gewünscht wird, kommen kardioprävalente beta-Blocker in Frage: Metoprolol, Atenolol, Acebutolol oder Sotalol. Angina pectoris, bei der es neben der Verhinderung einer reaktiven Tachykardie auf eine SauerstoffEinsparung durch Reduktion der maximalen myokardialen Leistung ankommt. Hier würden betaBlocker zu bevorzugen sein, die das Herz nicht stimulieren: Propranolol und Atenolol. Da Angina-pectoris-Anfälle durch eine periphere Vasokonstriktion ausgelöst werden können, sollte auch Pindolol trotz einer gewissen stimulierenden Herzwirkung für die Dauertherapie des Angina-pectoris-Kranken erwogen werden, da Pindolol den peripheren Gefäßwiderstand nicht erhöht. Bei Angina-pectoris-Fällen, die durch Koronarspasmen ausgelöst werden, ist eine alleinige Gabe von beta-Blockern kontraindiziert, da diese Arzneimittlgruppe selbst Vasospasmen auszulösen vermag. - Essentielle und renale Hypertension. Für diese Indikation sind alle beta-Blocker im Prinzip gleichwertig, wenn die Blutdrucksenkung isoliert betrachtet wird. Im Hinblick auf die Senkung der kardiovaskulären Letalität mögen eventuell Unterschiede bestehen. Schwere Formen von Hypertonien sind durch beta-Blocker nicht ausreichend beeinflußbar. Bei leichten und mittelschweren Formen hat sich die Therapie dagegen gut bewährt. Generell und nicht nur beim Auftreten einer Wasser- und Elektrolytretention kann mit Saluretika kombiniert werden. Die Geschwindigkeit, mit der die antihypertensive Wirkung eintritt, ist unterschiedlich bei den einzelnen beta-Blockern. Die Wirkung tritt am schnellsten nach Gabe von Pindolol ein, bereits nach
18 Brevibloc 19 Neptal, Prent 20 Wandonorm
wenigen Tagen ist der Effekt ausgeprägt. Das andere Extrem stellt Propranolol dar, bei dem es Wochen bis eventuell Monate dauert, bis der Maximaleffekt ausgebildet ist. Bei Hypertonikern mit Herzinsuffizienz oder starker Bradykardie ist die Therapie mit beta-Blockern kontraindiziert. Bei einer konsequenten
112. Seite Therapie einer Hypertonie mittels beta-Blockern kann ein Rückgang der Herzmuskelhypertrophie wahrscheinlich gemacht werden. - Prophylaxe eines Reinfarktes. Nach größeren klinisch-vergleichenden Untersuchungen wird die Häufigkeit von Reinfarkten und die Mortalität durch die Anwendung von betaBlockern in relativ hoher Dosierung vermindert. Ob für die vorteilhafte Wirkung eine Blockade der kardialen beta-Rezeptoren, ein systemischer Kreislaufeffekt und/oder eine zentrale Wirkung verantwortlich ist, muß im Augenblick offenbleiben. Antisympathotonika Die Substanzen dieser Gruppe stellten die erste Möglichkeit dar, eine Hypertonie effektiv zu behandeln. Ihre Bedeutung für diese Indikation haben sie aber weitgehend verloren, da andere Pharmaka mit differentem Wirkungsmechanismus und günstigerer therapeutischer Breite entwickelt worden sind. Die Antisympathotonika werden jetzt nur benötigt, um bei schweren und komplizierten Fällen von Hypertonie in Kombination mit anderen Wirkprinzipien eine ausreichende Senkung der diastolischen Blutdruckwerte zu bewirken. Trotz der verminderten Bedeutung für die Therapie werden die Antisympathotonika im folgenden besprochen, weil sie interessante Wirkungsmechanismen besitzen und Einblick in die Möglichkeit geben, pharmakologischen Einfluß auf physiologische Funktionsabläufe zu nehmen. Aufhebung des Speichervermögens Wie auf S. 86 dargestellt wurde, sind die körpereigenen Catecholamine in vesikulären Strukturen der Nervenenden des Sympathikus und zentraler adrenerger Neurone und in den Nebennierenmarkzellen gespeichert. Die Speicherfähigkeit dieser Grana kann durch einige Substanzen spezifisch beeinträchtigt werden. Daraus ergibt sich eine verminderte Freisetzung von Catecholaminen bei entsprechender Stimulation. aus der südasiatischen Kletterpflanze Rauwolfia
Glaukom. Als zusätzliche Möglichkeit neben der üblichen Therapie kann die lokale Anwendung eines beta-Blockers in Erwägung gezogen werden. Die Senkung des Augeninnendruckes wird auf eine Verminderung der Kammerwasserproduktion zurückgeführt. Die Pupillenweite bleibt unverändert (beachte Gegensatz zu den Parasympathomimetika bei der Glaukomtherapie), da der M. dilatator pupillae ausschließlich alphaRezeptoren besitzt. Von Timolol1, Bupranolol2, N4 liegen lokal b-Blocker verwendet werden, die bei der notwendigen Konzentration keine lokalanästhetischen Nebenwirkungen aufweisen, da sonst der Kornealreflex beeinträchtigt wird. 1 Chibro-Timoptol 2 Ophtorenin 3 Betamann 4 Glauconex 5 Catapresan, Clonistada, Dixarit, Haemiton Mirfat Paracefan, TensoTimelets 6 nur in Kombinationen, z.B. mit Hydrochlorothiazid in Esimil
serpentina. Pharmakologische Wirkung. Nach Zufuhr von Reserpin sinkt aufgrund einer Schädigung der Speichergrana der Gehalt an Catecholaminen in den betreffenden Geweben ab. Die geschädigten Zytomembranen der Speichergrana können nur langsam wieder im Nervenende ersetzt werden, da sie aus dem Golgi-Apparat des Perikaryon stammen und durch axonalen Transport die Varikositäten erreichen müssen. Hierdurch wird die zeitliche Diskrepanz zwischen der kurzen Verweildauer des Reserpin und der Restitution der Funktion adrenerger Nerven verständlich. Die Wirkung von Reserpin ist nicht auf die Speicherfähigkeit für Noradrenalin und Adrenalin beschränkt, sondern es wird auch die vesikuläre Speicherung von Dopamin und von Serotonin (5Hydroxytryptamin) im Zentralnervensystem beeinträhtigt. Diese Effekte 113. Seite sind wesentlich an den zentralen Wirkungen und Nebenwirkungen von Reserpin beteiligt: Sedierung, Angstträume, Verstimmung. Die periphere Hauptwirkung von Reserpin besteht in einer Blutdrucksenkung durch Verminderung des Sympathikotonus. Da aber der Tonus des Sympathikus insgesamt reduziert ist, das cholinerge System von Reserpin aber nicht in Mitleidenschaft gezogen wird, tritt zwangsläufig eine Reihe unerwünschter Nebenwirkungen auf: Miosis, Ptosis, verstopfte Nase, Akkommodationsstörungen, gestörte Speichelproduktion, schmerzhafte Speicheldrüsen, Bradykardie, Diarrhöen, Verminderung der Nierenleistung mit Kochsalz- und Wasser-Retention, Verschlechterung einer Herzinsuffizienz, Steigerung der Magensäure-Sekretion mit Ulkusbildung. Da auch die reflektorische Blutdruckregulation beeinträchtigt wird, besteht die Neigung zu orthostatischen Beschwerden bis hin zu plötzlicher Bewußtlosigkeit infolge Blutdruckabfalls. Die therapeutische Anwendung von Reserpin beschränkt sich auf die Behandlung schwerer, sonst therapieresistenter Hypertonieformen.
Guanethidin6. Im Gegensatz zu Reserpin ist Guanethidin aufgrund der protonierten Guanidin-Gruppe gut wasserlöslich. Es weist Ähnlichkeit mit dem Phenylethylamin-Gerüst auf, das den Sympathomimetika eigen ist. Die Substanz lagert sich daher auch an das Catecholamin-Transportsystem der axonalen Plasmamembran und der Speichervesikel an und wird akkumuliert. Hieraus ergibt sich eine Verminderung der Speicherfähigkeit adrenerger Neurone für Catecholamine. Ebenfalls im Gegensatz zu Reserpin kann Guanethidin nicht in das Zentralnervensystem eindringen, auch die Funktion des Nebennierenmarkes wird nicht beeinträchtigt, das notwendige Fehlen des neuronalen Wiederaufnahmemechanismus an dieser Stelle scheint hierfür verantwortlich zu sein. Zusätzlich zur Interferenz mit der CatecholaminSpeicherung erschwert Guanethidin die Erregungsausbreitung in den sympathischen Nervenfaserenden. Dieser "lokalanästhetische" Effekt trägt zur Verminderung des Sympathikotonus bei. Guanethidin =
Zentrale Beeinflussung des Barorezeptor-Reflexes Clonidin5 steht chemisch und pharmakologisch anderen Imidazolin-Derivaten nahe, die aufgrund eines sympathomimetischen Mechanismus bei lokaler Applikation zur Schleimhautabschwellung führen. Clonidin wirkt peripher alpha-mimetisch. Der zentrale alpha-mimetische Effekt spielt sich an postsynaptischen alpha2-Rezeptoren ab, deren Erregung hemmend auf die periphere adrenerge Aktivität wirkt. So wird auch der BarorezeptorReflex im Sinne einer erhöhten Empfindlichkeit beeinflußt. Hierdurch werden eine Bradykardie, eine Reduktion des Herzschlagvolumens und eine Vasodilatation ausgelöst. Der Blutdruck sinkt ab. Diese Wirkung kann zur Therapie einer Hypertonie ausgenutzt werden. Dabei müssen Dosen von 0,4-2,0 mg/die angewendet werden, eine individuelle Einstellung ist notwendig. Die Tagesdosis muß auf zwei Einzeldosen verteilt werden, um eine gleichmäßige Wirkung zu garantieren. Es sei darauf hingewiesen, daß trizyklische Psychopharmaka (wie Imipramin und Verwandte) die Wirkung von Clonidin aufzuheben vermögen! Bei plötzlicher Unterbrechung der Clonidin-Zufuhr muß ca. 20 Stunden später mit einer überschießenden Blutdrucksteigerung und eventuell mit Herzrhythmusstörungen gerechnet werden. Die Therapie mit Clonidin muß daher ausschleichend erfolgen. Bei Opiat-Süchtigen werden die Entzugssymptome durch die Gabe von Clonidin abgemildert, so daß die Entwöhnung erleichtert wird. Die peripheren Nebenwirkungen von Clonidin entsprechen wiederum denen anderer Antihypertonika und ergeben sich aus dem Ungleichgewicht zwischen den beiden vegetativen Systemen. Zentral stehen Müdigkeit und Sedierung im Vordergrund, die zu einer herabgesetzten Leistungsfähigkeit Anlaß geben müssen. Selten werden allergische Reaktionen beobachtet.
beta-[1-Aza-cyclooctyl-(1)-]-ethylguanidin Die einzige therapeutische Indikation für Guanethidin sind schwere Fälle von Hypertonien, die auf andere Maßnahmen nicht genügend angesprochen haben. Da die Substanz kumuliert, ist vorsichtig zu dosieren (Beginn mit 10 mg/die). Die Nebenwirkungen können sehr ausgeprägt sein: Orthostatische Dysregulationen, Überempfindlichkeit gegenüber aus dem NNM-freigesetzten Catecholaminen. Clonidin 2-(2`,6`Dichlorphenylamino)-(2)-imidazolin
114. Seite Clonidin hat eine Bedeutung für die HochdruckTherapie eingebüßt, weil die Beeinträchtigung der Patienten doch erheblich ist. Es hat nicht an Versuchen gefehlt, für Clonidin Nachfolgesubstanzen zu finden, die eine größere therapeutische Breite besitzen. Derartige Entwicklungen sind Guanfacin1, Guanabenz2 und zuletzt Moxonidin3, die ebenfalls zentral wirksame alpha2-Agonisten sind. Diese neueren Vertreter mögen zwar gegenüber Clonidin gewisse Vorteile besitzen, halten aber einem Vergleich mit der Effektivität und Verträglichkeit anderer antihypertensiver Arzneimittelgruppen wie betaBlockern und ACE-Hemmstoffen nicht stand. Ihre Anwendung ist auf einzelne, schwere Fälle, die auf die übliche Therapie nicht genügend ansprechen, begrenzt. Eingriff in die Noradrenalin-Synthese LKaMethyl-DOPA wird im Organismus langsam in alpha-Methyl-Noradrenalin umgewandelt. Da es aber ein schlechtes Substrat für die Dopa-Decarboxylase (s. Noradrenalin-Synthese S. 89) darstellt, wird dieses Enzym gehemmt. Daraus ergibt sich eine verminderte Synthese von Überträgersubstanz des Sympathikus. Außerdem wirkt das alpha-MethylNoradrenalin stimulierend auf alpha2-Rezeptoren und hemmt so wie Clonidin die zentralen Kreislaufreflexe. Nebenwirkungen. alpha-MethylDopa ruft ähnliche periphere Nebenwirkungen hervor wie Reserpin; sie resultieren aus dem Mißverhältnis zwischen sympathischer und parasympathischer Aktivität, sind aber im allgemeinen nicht stark ausgeprägt. alpha-MethylDopa4 wird ausschließlich dann in der Hochdrucktherapie angewendet, wenn andere Hochdruck-Therapiemöglichkeiten nicht ausreichend wirksam sind. Nach Gaben von 1,0-3,5 g per os oder 0,5-1,5 g intravenös pro die sinkt der Blutdruck innerhalb von wenigen Tagen ab, mit orthostatischen Beschwerden muß gerechnet werden. Wegen der Nebenwirkungen soll auch alpha-Methyl-Dopa nur in
Dopa Noradrenalin alpha-Methyl-Dopa "alpha-Methyl-Noradrenalin" 1-(3, 4Dihydroxy-phenyl)- 2-amino-propanol Regelmäßig wirkt alpha-Methyl-Dopa sedierend, was zur Beeinträchtigung der geistigen und körperlichen Leistungsfähigkeit Anlaß gibt. Nach höheren Dosen und bei längerer Anwendung treten mitunter Schlafstörungen, Benommenheit, psychotische Symptome und Verstimmungen, selbst Depressionen auf. Durch eine Interferenz mit dem zentralen Dopamin-Haushalt werden Symptome des Parkinsonismus ausgelöst und eine gesteigerte ProlactinSekretion beobachtet, die zur Spontanlaktation führen kann. Gelegentlich entwickelt sich bei Patienten, die längere Zeit alphaMethyl-Dopa eingenommen haben, eine hämolytische Anämie (mit positivem Coombs-Test). Auch andere seltene Nebenwirkungen wie Granulotyto- und Thrombozytopenie, Hepatitis und Myokarditis scheinen auf einen allergischen Mechanismus (Autoimmunprozeß) hinzuweisen. Bei Niereninsuffizienz ist die Ausscheidung von alpha-Methyl-Dopa reduziert. 1 Estulic 2 Wytensin 3 Cynt, Physiotens 4 Dopegyt, Presinol, Sembrina
Kombination mit anderen Antihypertensiva gegeben werden. 115. Seite 3. Ganglionäre Übertragung Die ganglionäre Übertragung erfolgt über nicotinische Acetylcholin-Rezeptoren (Ligandgesteuerte Ionenkanäle). Diese sind der Angriffspunkt des "Genußmittels" Nicotin, daß beim Rauchen zu einer mäßigen Stimulation führt. Eine medikamentöse Beeinflussung der ganglionären Übertragung spielt kaum eine Rolle, da ungezielt Sympathikus und Parasympathikus gleichermaßen beeinflußt werden. Ganglien-blockierende Substanzen führen immer zu einer BlutdruckSenkung (Wegfall der sympathisch bedingten Vasokonstriktion); sie wirken auf Rezeptorebene entweder als Ionenkanal-Blocker (z.B. Hexamethonium) oder als Rezeptor-Antagonisten (z.B. Trimetaphan). 3. Ganglionäre Übertragung Die ganglionäre Übertragung erfolgt über nicotinische Acetylcholin-Rezeptoren (Ligandgesteuerte Ionenkanäle). Diese sind der Angriffspunkt des "Genußmittels" Nicotin, daß beim Rauchen zu einer mäßigen Stimulation führt. Eine medikamentöse Beeinflussung der ganglionären Übertragung spielt kaum eine Rolle, da ungezielt Sympathikus und Parasympathikus gleichermaßen beeinflußt werden. Ganglien-blockierende Substanzen führen immer zu einer BlutdruckSenkung (Wegfall der sympathisch bedingten Vasokonstriktion); sie wirken auf Rezeptorebene entweder als Ionenkanal-Blocker (z.B. Hexamethonium) oder als Rezeptor-Antagonisten (z.B. Trimetaphan). Substanzen, welche die Reizübertragung in den Synapsen der vegetativen Ganglien blockieren, werden als Ganglienblocker oder Ganglioplegika bezeichnet. Da in allen Ganglien die Übertragungen cholinerg erfolgen, ist es nur möglich, die Synapsen des sympathischen und des parasympathischen Systems gleichzeitig zu blockieren. Da der Sympathikotonus normalerweise für die Gefäßinnervation, der Parasympathikotonus
Durch Zufuhr von Acetylcholin, auch wenn dieses durch einen Cholinesterase-Hemmstoff vor dem Abbau geschützt ist, läßt sich der ganglionäre Angriff nicht ohne weiteres darstellen; denn die peripheren Muscarin-artigen Wirkungen auf den Kreislauf, die zu einer Blutdrucksenkung führen, verdecken die Folgen der Erregung des Nebennierenmarkes, die eine Blutdrucksteigerung auslösen würde. Die Nicotin-Rezeptoren bedürfen einer höheren Acetylcholin-Konzentration, um erregt zu werden, als die MuscarinRezeptoren (s.S. 74 und S. 593). Erst nach Ausschaltung der muscarinartigen Acetylcholin-Wirkung durch Atropin vermag injiziertes Acetylcholin den Blutdruck zu steigern. Dies ist eine Folge der Erregung sympathischer Ganglien und des funktionell gleichartig reagierenden Nebennierenmarkes.
für die Innervation von Magen, Darm und Gallenblase entscheidend ist, kann eine Behandlung mit ganglienblockierenden Mitteln gerade diese Gebiete besonders betreffen. Meistens wird aber therapeutisch nur die Herabsetzung des Gefäßtonus gewünscht, die Blockade parasympathischer Ganglien stellt dann eine unerwünschte Nebenwirkung dar. Acetylcholin ist der Überträgerstoff in allen Ganglien des vegetativen Systems (Abb. 44, S. 67); dabei entsprechen die Catecholamin-produzierenden und -speichernden Zellen des Nebennierenmarkes den postganglionären sympathischen Nervenfasern. Acetylcholin wirkt an den ganglionären Synapsen in analoger Weise wie an der motorischen Endplatte depolarisierend auf die Membran der postganglionären Nervenzelle, so daß eine Erregung im 2. Neuron ausgelöst wird. Die Depolarisation wird über nicotinische Acetylcholinrezeptoren vermittelt, die einen unspezifischen Kationenkanal enthalten (S. 4). Die ganglionären nicotinischen ACh-Rezeptoren unterscheiden sich in der Zusammensetzung aus Untereinheiten von den muskulären AChRezeptoren. Diese nicotinartige Wirkung kann durch Erregung oder Hemmung von Muscarin-Rezeptoren und durch adrenerge Mechanismen im Ganglion selbst moduliert werden. Nicotin (Formel S. 72), das aus Tabakblättern gewonnene Alkaloid, zeigt in kleinen Dosen durch Depolarisation ähnliche ganglienerregende Wirkungen wie Acetylcholin. Da sich das Nebennierenmark wie eine ganglionäre Struktur verhält, setzt Nicotin dort Catecholamine frei. Nach Zufuhr von Nicotin wird auch eine gesteigerte Abgabe von Adiuretin aus dem Hypophysenhinterlappen beobachtet. Nicotin in größeren Dosen blockiert nach anfänglicher Erregung sehr schnell die ganglionäre Übertragung. Die Allgemeinwirkungen von Nicotin sind wegen der Mischung von erregenden und lähmen-
116. Seite den Wirkungen auf sympathische und parasympathische Ganglien so ungleichmäßig und ungünstig, daß diese Substanz als Ganglioplegikum für die Therapie nicht in Betracht kommt (Nicotinund Tabakwirkungen, S. 628). Die von Rauchern als angenehm empfundene Wirkung des Nicotin beruht auf der vorwiegenden Stimulierung vom 2. sympathischen Neuron und den NebennierenmarkZellen nach kleinen Dosen des Alkaloids. Die einfachste Substanz, die im Experiment ganglionär erregend wirkt, also denselben Wirkcharakter besitzt wie Nicotin, ist Tetramethyl-ammmonium. Werden schrittweise die einzelnen Methyl-Gruppen durch Ethyl-Gruppen ersetzt, so geht die Ganglienstimulierende Wirkung mehr und mehr verloren. Tetraethyl-ammonium ist eine rein ganglioplegische Substanz. Alle Ganglienblocker enthalten einen "kationischen Kopf", der von einem vierbindigen Stickstoff gebildet wird. Dabei kann es sich um sekundäre, tertiäre oder quaternäre Amine handeln (S. 49). Sind zwei "kationische Köpfe" vorhanden, ist ein Abstand von 5-6 Atomen optimal: Pentamethonium und Hexamethonium. Wird die Kette zwischen den beiden Stickstoffen verlängert, ergeben sich Wirkstoffe, die eine "Dauerdepolarisation" an der motorischen Endplatte auslösen und Anwendung als Muskelrelaxans finden (z.B. Dekamethonium, S. 295). Die Ganglien-blockierende Wirkung einer Substanz kann auf zwei verschiedenen Wegen zustande kommen: 1. Reversible Bindung des Ganglioplegikum, das keine intrinsische Aktivität besitzt, an den Nicotin-Rezeptor, damit Behinderung der Acetylcholin-Bindung (kompetitiver Mechanismus); 2. Bindung des Ganglioplegikum an den unspezifischen Kationen-Kanal, der ein Teil des Nicotin-Rezeptorproteins ist, und Blockade des depolarisierenden Natrium-Einstroms (nicht kompetitiver Mechanismus). Bei den in der Therapie versuchten Ganglienblockern, z.B. Hexamethonium, scheint der zweite Mechanismus entscheidend zu sein. Übrigens muß die positive Ladung, die alle ganglionär blockierend wirkenden Substanzen
Tetraethyl-ammonium Pentamethonium (C5) Pentan-1,5-bistrimethyl-ammonium Trimetaphan
aufweisen, nicht von einem vierbindigen Stickstoff beigetragen werden. Es kann sich auch um ein positiv geladenes Schwefelatom handeln, wie im Trimetaphan. Diese Substanz ist ein kompetitiver Rezeptor-Antagonist, sie wird sehr schnell eliminiert, so daß sie mittels Dauerinfusion appliziert zu einer gut steuerbaren Blutdrucksenkung verwendet werden kann. Pharmakologische Wirkungen. Die intravenöse Zufuhr eines Ganglienblockers führt im Tierversuch und beim Menschen zur Blutdrucksenkung, weil die sympathischen Ganglien ausgeschaltet werden, welche die vasomotorischen Impulse übertragen. Außer den Wirkungen am sympathischen System treten analog ganglienblockierende Wirkungen am parasympathischen System auf. Der Tonus der glatten Muskeln des Magen-Darm-Kanals, der Gallenblase und der abführenden Harnwege wird herabgesetzt. Atonische Obstipation ist häufig: sogar mit einem paralytischen Ileus muß gerechnet werden. Entsprechende Miktionsstörungen wurden besonders bei bestehender Prostatahypertrophie beobachtet, auch Impotenz kann vorkommen. An den Augen stellen sich 117. Seite Mydriasis und Akkommodationsstörungen ein, die Speichelsekretion ist reduziert. Die gleichzeitige Hemmung der Schweißsekretion beruht dagegen auf der Blockierung sympathischer Ganglien. Für die Therapie der Hochdruckerkrankung und hypertoner Krisen haben die Ganglioplegika jede Bedeutung verloren. Ihre Wirkung ist viel zu unspezifisch, da immer das gesamte periphere vegetative System betroffen ist. Dagegen ist z.B. Hexamethonium ein wertvolles Werkzeug für die experimentelle Medizin. Ausnahmsweise wird Trimetaphan noch therapeutisch verwendet, um einen Zustand der vegetativen Hyperreflexie zu durchbrechen oder kurzfristig eine intraoperative Blutdrucksenkung auszulösen.
118. Seite Die Zahl der im Handel erhältlichen beta-Blocker ist recht groß. Die Neueinführung wird meistens mit zusätzlichen Eigenschaften der Substanzen begründet, die aber kaum zum therapeutischen Wert beitragen. Für eine gezielte Therapie genügen einige wenige Pharmaka. Die beta-Blocker, mit denen die größten Erfahrungen vorliegen und die am meisten angewandt werden, sind in der Tab. 8 zusammengestellt. Alle 1993 im Handel befindlichen beta-Blocker seien in alphabetischer Reihenfolge aufgeführt: Acebutolol, Alprenolol1, Metipranolol10, Mepinolol11, Metoprolol, Nadolol, Oxprenolol12, Penbutolol, Pindolol, Propranolol, Sotulol, Talinolol13, Tertalol14 und Timolol. Penbutolol15 und Timolol16 sind beta-Blocker, die nicht als Racemat vorliegen; nur das biologisch wirksame (-)-Enantiomer ist in den Zubereitungen enthalten. Bei Penbutolol handelt sich um einen sehr hydrophoben beta-Blocker ohne beta1Rezeptoren-Prävalenz. Einige Vergiftungsfälle mit Sotalol weisen darauf hin, daß sich die Symptomatik der Vergiftung von der nach anderen beta-Blockern unterscheidet. Es werden QT-Zeit-Verlängerungen und Tachyarrhythmien beobachtet. Das außergewöhnliche Vergiftungsbild mag mit der andersartigen chemischen Grundstruktur zusammenhängen. Aufgrund der elektrophysiologischen Wirkungen besitzt Sotalol in geeigneter Dosierung antiarrhythmische Eigenschaften (S. 189). Bemerkenswert wegen seiner langen Halbwertzeit von 20-24 Stunden ist Nadolol17. Derartig lang wirkende Substanzen haben Vorteile und Nachteile. Es bleibt abzuwarten, ob sich die Substanz bewährt. Ein beta-Blocker mit besonders kurzer Wirkdauer ist Esmolol18, das seine Wirksamkeit durch die Spaltung der Esterbindung verliert. Aufgrund der kurzen Elimination (t1/2 t 9 Minuten) kann Esmolol mittels Dauerinfusion appliziert und damit bei akuten Fällen gut steuerbar eingesetzt werden. Einen interessanten kinetischen Aspekt bietet Acebutolol19. Nach enteraler Resorption wird von der Substanz in der Leber der Butyryl-Rest abgespalten, es entsteht eine freie AminoGruppe. Dieser Metabolit ist unwirksam. In einem zweiten metabolischen Schritt wird die Amino-Gruppe acetyliert, was einer üblichen Entgiftungsreaktion entspricht (vgl. auch Abbau der Sulfonamide, S. 497), es entsteht der wiederum wirksame Metabolit Diacetolol, der im Vergleich zur Ausgangssubstanz hydrophiler ist. Ein neues kinetisches Verhalten ist in Bopindolol20 verwirklicht: der eigentliche beta-Blocker ist mit Benzoesäure verestert und wird nach Resorption erst langsam freigesetzt. 119. Seite
ANDERE ÜBERTRäGER- UND MEDIATORSTOFFE Kapitel 3 1. Histamin 2. Serotonin 3. Peptide 1. Histamin Histamin aus Mastzellen spielt eine Rolle bei allergischen Reaktionen (Vasodilatation, Permeabilitäts-Erhöhung, Bronchokonstriktion) - aus enterochromaffin-artigen Zellen des Magens stimuliert die Belegzellen - aus Nervenzellen des ZNS fungiert als Überträgerstoff. Histamin wirkt über G-Protein gekoppelte Rezeptoren. Therapeutisch wichtig sind Rezeptor-Antagonisten. H1-Antihistaminika wirken antiallergisch. Substanzen wie Diphenhydramin haben antimuscarinische und sedierende Begleitwirkungen. Astemizol und Terfenadin sind Beispiele für reine H1-Antagonisten und wirken nicht sedierend. Eine antiallergische Wirkung kann auch durch sog. "Mastzellstabilisatoren" erzielt werden, wie z. B. Cromoglycinsäure. H2-Antihistaminika, z. B. Cimetidin und Ranitidin, wirken spezifisch auf den Histamin-Rezeptor der Belegzellen und verhindern die Stimulation der Salzsäure-Produktion. Sie dienen zur Therapie von Magen- und Duodenalulzera. Vorkommen Histamin ist in der Natur weitverbreitet: Es kommt in Pflanzen (z. B. Claviceps purpurea und Haaren der Brennesseln) und im Tierreich vor. Es findet sich zum Beispiel im Sekret stechender Insekten. Die Gewebe von Säugetieren enthalten wechselnde Mengen von Histamin, dabei ist die Verteilung auf die einzelnen Gewebe spezieseigentümlich. Beim Menschen enthalten Lungen, Haut und Gastrointestinaltrakt die höchsten Histamin-Konzentrationen (um 0,01 mg/g
Histamin wird aus der Aminosäure Histidin durch eine HistidinDecarboxylase in den Zellen selbst gebildet, alpha-Methyl-Histidin hemmt diese Decarboxylierung kompetitiv und demnach die Entstehung von Histamin. Inaktiviert wird dieses biogene Amin sehr schnell durch eine Diaminoxidase (Histaminase), enzymatische Acetylierung oder hauptsächlich über eine N-Methylierung am ImidazolRing mit nachfolgender Oxidation durch Monoaminoxidase B und eine Aldehyddehydrogenase. Es entsteht Methylimidazolylessigsäure.
120. Seite Gewebe). Das biogene Amin ist in einer biologisch inaktiven Form in den Gewebs- und Blutmastzellen gespeichert, die außerdem große Mengen an Heparin enthalten. Bei Antigen-Antikörper-Reaktionen werden aus den Mastzellen Histamin und andere vasoaktive Stoffe freigesetzt. In der Magenschleimhaut findet sich Histamin in den sog. enterochromaffin-artigen Zellen, die auch als Histaminozyten bezeichnet werden. Diese Zellen sind offenbar der Speicherort für das Histamin, welches die Magensäureproduktion stimuliert. Schließlich kommt Histamin im Gehirn auch als Überträgerstoff von histaminergen Neuronen vor. Der primitivste Eingriff, mit dem das Amin aus seinem Speicher befreit werden kann, ist die Zerstörung von Zellen, wie sie zum Beispiel bei großen Weichteilverletzungen auftritt. Außerdem wird Histamin bei allergischen Reaktionen freigesetzt. Die auslösende Reaktion ist die Bindung eines Antigen an die auf der Mastzell-Oberfläche vorhandenen Antikörper (IgE). Eine Reihe von Folgereaktionen, an denen auch ein CalciumEinstrom beteiligt ist, führt zu einer Exozytose der Speichergranula. Die Symptome der allergischen Reaktion sind sowohl bei lokalem als auch bei generalisiertem Auftreten weitgehend eben von dieser Histamin-Entfesselung geprägt. Auch Pharmaka können als Histamin-Liberatoren wirken, z.B. D-Tubocurarin. Ein stark wirksamer Liberator, der in der experimentellen Forschung vielfach angewendet wird, ist die Substanz 48/80, die durch Kondensation von p-Methoxy-phenyl-ethylmethylamin mit Formaldehyd entsteht. Die HistaminSpeicher können durch 48/80 völlig entleert werden. Neben der Freisetzung von vorgebildetem Histamin trägt auch die schnelle Decarboxylierung von Histidin zur Erhöhung der aktuellen HistaminKonzentration bei. Wirkungen und Rezeptor-Subtypen Bei verschiedenen Tierspezies wirkt Histamin recht unterschiedlich, daher sind Befunde, die an einzelnen Spezies erhoben wurden, nur bedingt
Nicht zu verwechseln mit den enterochromaffin-artigen Zellen der Magenschleimhaut sind die enterochromaffinen Zellen der Dünndarmschleimhaut, die Serotonin enthalten. Jüngst sind H3-Rezeptoren beschrieben worden. Sie finden sich im ZNS und können als präsynaptische Autorezeptoren die Freisetzung von Histamin aus histaminergen Neuronen hemmen. Auch in der Peripherie kommen sie vor. Sie scheinen die Histamin-Abgabe aus Mastzellen vermindern zu können. Die Freisetzung von anderen Überträgerstoffen, z. B. aus cholinergen Nervenendigungen, kann ebenfalls betroffen sein. Die physiologische Bedeutung der H3Rezeptoren ist noch nicht zufriedenstellend geklärt. Experimentell lassen sich auch kardiale Histamin-Wirkungen zeigen. Herzfrequenz und Kontraktionskraft werden vermittels H2-Rezeptoren gesteigert. Da Histamin kein Hormon ist und normalerweise nicht im Blut kreist, scheinen die kardialen Effekte keine physiologische Bedeutung zu haben.
verallgemeinerungsfähig. Im folgenden sollen die Wirkungen von Histamin beim Menschen geschildert werden. Histamin reagiert mit spezifischen Rezeptoren, die aufgrund ihrer unterschiedlichen Hemmbarkeit als H1- und H2-Rezeptoren gekennzeichnet werden. Die Histamin-Rezeptoren gehören zu den G-Protein gekoppelten Rezeptoren. H1-Rezeptoren vermitteln ihre Wirkungen über Phospholipase C. Aktivierte H2-Rezeptoren stimulieren die Adenylatcyclase. Durch Histamin wird ein Teil der glatten Muskulatur direkt erregt. So reagieren die Bronchial-, die Darm- und die Uterusmuskulatur mit einer Kontraktion. Diese Wirkungen werden über H1-Rezeptoren vermittelt. Für die Pathophysiologie besonders wichtig istdie bronchokonstriktorische Wirkung des Histamin (allergischesAsthma). Die Gefäßmuskulatur in vivo dagegen erschlafft in Anwesenheit von Histamin. Der vasodilatatorische Effekt ist die Ursache für die Blutdrucksenkung (Abb. 49, S. 74) und den Kopfschmerz bei erhöhtem Histamin-Spiegel im Blut. Diese Histamin-Wirkung 121. Seite scheint über beide Rezeptorentypen, nämlich H1- und H2-Rezeptoren, vermittelt zu werden. Die Aktivierung von H2-Rezeptoren führt über vermehrte cAMP-Bildung zur Erschlaffung des Gefäßmuskulatur. Die H1-Rezeptor-vermittelte Relaxation scheint indirekt zustande zu kommen: die Gefäßendothelzellen werden zur Freisetzung des relaxierenden EDRF angeregt. Histamin erweitert die kleinen Gefäße und steigert deren Permeabilität erheblich, so daß Plasma aus dem Gefäßbett in das Gewebe übergeht. In den postkapillären Venolen sollen sich die Gefäßendothelzellen zusammenziehen und interzelluläre Lücken freigeben, durch die Plasmaflüssigkeit in den Extravasalraum austreten kann. Es entwickeln sich Ödeme, die von einer Bluteindickung begleitet sein können. Die Drüsen in der Magenschleimhaut werden durch Histamin sehr stark angeregt; diese Sekretionssteigerung durch
Na-Salz Cromoglykat Nedocromil, NaSalz * Auf die sinnlose Kombination von Cromoglykat mit einem ßMimetikum in einem Präparat ist auf S. 50 hingewiesen worden. 1 Intal, ferner Acecromol, Allergocrom, Colimune, Cromolind, Cromolyn, Cromiturmant, Diffusyl, DNCG, Duracroman, Lomupren, Opticrom, Rhinol, Sofro, Stadaglicin
Histamin wird über H2-Rezeptoren herbeigeführt. Bei intrakutaner Applikation von Histamin (Brennesselhaare, Insektenstich oder Injektion) tritt eine juckende Quaddel bzw. schmerzhafte Rötung auf (Kapillardilatation), die von einem Ödem begleitet wird (Permeabilitätssteigerung!). Dieses kann so stark werden, daß sich Schichten abheben und eine Blase entsteht. Sogenannte Mastzellstabilisatoren Cromoglykat und die neue, wirkungsgleiche Substanz Nedocromil wurden als Mastzellstabilisatoren bezeichnet, denn sie hemmen die Freisetzung von Histamin und Leukotrienen aus Mastzellen. Auf diese Wirkung wurde der therapeutische Effekt bei allergischen Erkrankungen zurückgeführt. Es scheint jedoch, daß die Substanzen in die allergische Entzündung auch auf andere Weise hemmend einzugreifen vermögen, beispielsweise indem sie die Empfindlichkeit von Entzündungszellen gegenüber aktivierenden Mediatorstoffen herabsetzen. Der Einfachheit halber sei die Bezeichnung "Mastzellstabilisator" beibehalten. Cromoglykat1 wird nach lokaler Applikation nur sehr schwer vom Gewebe aufgenommen. Erst nach längerdauernder Zufuhr reichert es sich in den Membranen der regionalen Mastzellen an und verändert diese derartig, daß die Histamin-Freisetzung nicht mehr möglich oder zumindest erschwert ist. Mit Cromoglykat kann also immer nur eine Prophylaxe durchgeführt werden, nicht dagegen eine Therapie eines akuten allergischen Zustandes*. Es eignet sich besonders zur prophylaktischen Behandlung eines allergischen Asthma bronchiale. Zu diesem Zweck wird Cromoglykat inhaliert. Auch die chronische Applikation auf die Nasenschleimhaut und auf die Konjunktiven kann allergische Entzündungen dieser Schleimhäute günstig beeinflussen. Bei echten Lebensmittelallergien der Intestinalschleimhaut ist die orale Verabreichung von Cromoglykat manchmal wirksam. Bei allen diesen Applikationen handelt es sich um eine lokale Anwendung. Systemische Reaktionen werden so gut wie nie beobachtet, da die Substanz aufgrund ihrer Haftfestigkeit im Gewebe nicht vom Blut abtransportiert wird. Bei der Inhalations-
122. Seite therapie können Symptome auftreten, die Folge einer mechanischen Irritation der Schleimhaut durch die feinen Partikel der Cromoglykat-Suspension sind. Die Erfolge einer Cromoglykat-Prophylaxe sind um so größer, je mehr einem Asthma-bronchiale-Leiden ein Histamin-geprägtes allergisches Geschehen zugrunde liegt. Dies ist besonders bei Kindern und Jugendlichen der Fall. Bei älteren Patienten ist das Asthma-bronchiale-Leiden meistens komplexerer Natur und damit die Prophylaxe mit Cromoglykat weniger günstig wirksam. Nedocromil1 weist strukturelle Verwandtschaft mit Cromoglykat auf. Es ist wie die Stammsubstanz der Gruppe zu beurteilen. Antihistaminika H1-Antihistaminika Es gibt eine Fülle von Substanzen mit kompetitiv antagonistischer Wirkung an H1-Rezeptoren (Abb. 66). Die Strukturformeln lassen ein gemeinsames Grundgerüst erkennen, das eine Verwandtschaft mit Histamin aufweist. Die älteren H1-Antihistaminika blockieren nicht selektiv nur H1-Rezeptoren, sondern auch die Rezeptoren anderer Botenstoffe, so z. B. muscarinische Acetylcholin-Rezeptoren. Dies erklärt atropinartige Nebenwirkungen. Die Substanzen weisen physikochemisch eine kationische amphiphile Natur auf, wie sie auch verschiedenen Antiarrhythmika eigen ist. Dies mag die Ursache von Herzrhythmusstörungen sein, die für einige H1Antihistaminika beschrieben worden sind. Die Indikation für H1-Antihistaminika ergibt sich aus dem Wirkungsmechanismus; jeder Zustand, in dem Histamin freigesetzt wird, also vor allem allergische Reaktionen (Urtikaria, Heuschnupfen, ArzneimittelÜberempfindlichkeitsreaktionen, mitunter auch Asthma bronchiale). Bei hochakuten Fällen müssen die Antihistaminika intravenös gegeben werden, z.B. Dimetinden2. Die Wahl des Präparates hängt vornehmlich von den Nebenwirkungen der einzelnen Substanzen ab. Das Zentralnervensystem wird von
Das Atom X im Grundgerüst der Antihistaminika kann sowohl ein Stickstoff- als auch ein Sauerstoffoder Kohlenstoff-Atom sein. Die mit R1 und R2 bezeichneten Substituenten (der "Kern" des Antihistaminikum) müssen beide aus nicht zu kleinen Aryloder Aralkyl-Gruppen bzw. Äquivalenten in polyzyklischen Ringen bestehen. Diese Seite des Moleküls bestimmt sekundäre Eigenschaften des Antihistaminikum. Das Grundgerüst kann völlig in ein Ringsystem eingebaut sein, ohne daß die biologische Wirkung verlorengeht. Einige typische Beispiele sind in der Formelsammlung aufgeführt. Dem dargelegten Grundprinzip entsprechend ist eine sehr große Anzahl von Substanzen synthetisiert und als wirksame H1-Antihistaminika erkannt worden. Der Therapeut kann sich auf wenige Präparate beschränken. 1 Halamid, Tilade 2 Fenistil Brechamp. 3 Bonamine, Calmonal, Peremesin, Postafen 4 Tavegil 5 Avil 6 Fomos, Heuschnupfen Systral, Hisfedin, Teldane, 7 Hismanal 8 Lisino 9 Barpet, Tinset 10 Astifat, Duratifen, Ketof, Zaditen, 11 Zyrtec 12 Allergodil, Radethazin
den meisten Antihistaminika sedativ beeinflußt, durch einige erregt. Die individuelle Empfindlichkeit ist sehr unterschiedlich. Im vegetativen System können Störungen auftreten: stenokardische Erscheinungen, Magen-Darm-Beschwerden, Miktionsstörungen. Bei diesen Nebenwirkungen dürfte die Ursache im Atropin-artigen Effekt liegen. Viele Antihistaminika haben leichte lokalanästhetische Wirkungen (geeignet zur lokalen Therapie bei allergisch bedingtem Hautjucken). Viele Substanzen dieser Gruppe wirken sedativ oder gar hypnotisch (S. ). Zu der langen Liste von Antihistaminika, die schon seit Jahren in die Therapie eingeführt sind (z. B. Meclozin3, Clemastin4 oder Pheniramin5), kommen Neuentwicklungen hinzu, die über wünschenswerte Eigenschaften verfügen. Terfenadin6 und Astemizol7 sollen weitgehend frei von zentralen Wirkungen sein. Die Ursache für die vergleichsweise geringe sedative Wirkung kann nicht daran liegen, daß die Substanzen die Blut-Liquor-Schranke nicht zu überwinden vermögen, da sie hydrophobe Eigenschaften besitzen. Astemizol wird besonders langsam 123. Seite eliminiert, die Halbwertzeit des Wirkungsverlustes der Muttersubstanz einschließlich ihrer wirksamen Metabolite wird mit ca. 20 Tagen angegeben. Diese Substanz kumuliert daher, was im Dosierungsschema berücksichtigt werden muß. Bei der langen Wirksamkeit genügt eine Dosis täglich, nach Unterbrechung der Zufuhr hält die Wirkung noch lange an, was bei Auftreten von Nebenwirkungen natürlich sehr nachteilig sein kann (z. B. bei Auslösung von Herzrhythmusstörungen). Nicht ZNSdämpfend ist auch Loratidin8, das ebenfalls nur einmal pro Tag zugeführt werden muß. Eine Substanz, die ein gewisses Interesse beansprucht, ist Oxatomid9. Neben der H1-antihistaminergen Wirkung soll Oxatomid auch die HistaminFreisetzung aus den Mastzellen vermindern. Dieser Effekt soll auf einer unspezifischen Einlagerung der Substanz in die Zellmembran der Mastzellen
Abb. 66 Wirkung eines H1Antihistaminikum auf den HistaminEffekt am isolierten Meerschweinchendarm. Hi = Histamin 2 * 10-7 g/ml, Ph = Pheniramin 2 * 10-6 g/ml. In Anwesenheit von Pheniramin ist die erregende Wirkung von Histamin aufgehoben Es sei darauf aufmerksam gemacht, daß die Antihistaminika, denen eine Mastzellstabilisierende Wirkung zugeschrieben wird, oral verabreicht werden und systemisch wirken, was ein erhöhtes Risiko unerwünschter Begleitwirkungen mit sich bringt. Die "Mastzell-Stabilisatoren" Cromoglykat und Nedocromil besitzen keine antihistaminische Wirkung und werden lokal zugeführt. Sie sollten bevorzugt werden, wenn therapeutisch eine "Mastzell-Stabilisierung" erwünscht
beruhen. Ob Oxatomid Vorteile gegenüber anderen H1-Antihistaminika aufweist, muß sich erst erweisen, zumal es zentrale, sedierende Wirkungen besitzt. Bei Kindern sind unter Oxatomid-Behandlung dystonische Reaktionen, vornehmlich extrapyramidalen Charakters, beobachtet worden. Ketotifen10 ist ebenfalls ein Antihistaminikum, das die Mediatorfreisetzung aus Mastzellen vermindern kann. Es wirkt besonders zu Therapiebeginn sedierend. Auch Cetirizin11 soll zusätzlich zur H1antihistamischen Wirkung die Freisetzung von Entzündungsmediatoren aus Mastzellen herabsetzen und daneben als Besonderheit eine chemotaktisch bedingte Wanderung von eosinophilen Granulozyten hemmen können. Es wirkt nicht sedierend. Azelastin12 kann ebenfalls dieser Gruppe von H1Antihistaminika zugeordnet werden, die mit der Freisetzung und Wirkung von Entzündungsmediatoren interferieren können. Es sediert offenbar nicht. Klinische Untersuchungen deuten darauf hin, daß es - oral zugeführt - bei Patienten mit Asthma bronchiale recht gut anfallsprophylaktisch zu wirken vermag. Jedoch gilt für Cetirizin und Azelastin (wie für alle neueingeführten Substanzen), daß es einige Zeit braucht, bis beurteilt werden kann, ob die vom Hersteller hervorgehobenen Besonderheiten im "therapeutischen Alltag" eine Rolle spielen.
ist.
124. Seite Antihistaminika mit sedativer Wirkung (z.B. Diphenhydramin1 und Doxylamin2) sind als Schlafmittel auf dem Markt und mit Hypnotika in Mischpräparaten enthalten. Andere Substanzen sind nicht sedativ wirksam oder besitzen eine leicht erregende Wirkung. Sie sind bei berufstätigen Menschen vorzuziehen, z. B. Terfenadin, Astemizol. Mebhydrolin3 kann bei extrem langer Anwendung zu extrapyramidalen Hyperkinesen führen, wie sie von anderen trizyklischen Verbindungen (z. B. den Neuroleptika) bekannt sind. Einige Antihistaminika mit besonders ausgeprägter zentralnervöser Hemmwirkung sind als Antiemetika ausgezeichnet zu verwenden (S. 368). Die bei der Anwendung als Antihistaminikum oft störenden zentralen Wirkungen können durch Veränderungen am Molekül noch mehr in den Vordergrund des Wirkungsbildes gerückt werden. Auf diese Weise ist ein Teil der gebräuchlichen Psychopharmaka (S. 387) entstanden. H2-Antihistaminika Wie auf S. 267 ausgeführt wird, kann die Salzsäureproduktion der Belegzellen der Magenschleimhaut über drei Rezeptor-Typen stimuliert werden: Acetylcholin-, Gastrin- und Histamin-Rezeptoren. Dabei nimmt der Weg über Histamin eine Schlüsselstellung ein. Da es eine Reihe von pathologischen Zuständen gibt, bei denen eine Verminderung der Salzsäureproduktion erwünscht ist, ergeben sich hieraus die Indikationen für die H2-Antihistaminika: hyperazide Gastritis, Ulcus duodeni, Ulcus ventriculi mit Hyperazidität; Reflux-Ösophagitis, gastrische Schleimhautläsionen bei intensiv-medizinisch versorgten Patienten oder nach großen Operationen, Zollinger-Ellison-Syndrom. Die H2-Antihistaminika dürfen bei der Therapie der genannten Erkrankungen nicht gleichzeitig mit Antazida eingenommen werden, weil durch eine Adsorption der Wirkstoffe die Bioverfügbarkeit reduziert würde. Cimetidin4 ist eine schwache Base, sie wird enteral gut resorbiert, die präsystemische Elimination beträgt etwa 40%. Cimetidin wird renal ausgeschieden, zu etwa Zweidrittel in unveränderter Form, der Rest als oxidierte Verbindungen. Die Halbwertzeit der Elimination liegt bei 2,5 Stunden mit großen individuellen Schwankungen; bei niereninsuffizienten Patienten ist sie verlängert, was eine Dosisreduktion zur Folge haben muß. Die Dosierung von Cimetidin richtet sich nach dem Krankheitsbild. Zur Rezidivprophylaxe von hyperaziden Schleimhautläsionen mögen 400 mg täglich genügen, für die Therapie eines floriden Ulkus werden 800-1200 mg täglich benötigt, wobei eventuell eine einmalige abendliche Zufuhr ausreichend ist. Beim Zollinger-Ellison-Syndrom sind höhere Tagesmengen erforderlich. Da es sich bei diesem Syndrom um eine Überproduktion von Gastrin handelt, ist ein günstiger Effekt eines H2-Antihistaminikum nur dadurch zu erklären, daß eine gesteigerte HistaminFreisetzung zum Effekt von Gastrin gehört und daß Histamin sehr wirksam die Sekretionsbereitschaft der Belegzellen anhebt. Eine Cimetidin-Therapie verkürzt die Abheilungszeit von Ulcera duodeni und hyperaciden Ulcera ventriculi, es ist anderen Therapiemöglichkeiten aber nicht überlegen (S. 286). Nach dem Absetzen der CimetidinZufuhr, die für einige Monate durchgeführt werden muß, sind Rückfälle sehr häufig.
125. Seite Die Nebenwirkungen sind meist gering, allerdings können bei höherer Dosierung oder eingeschränkter Nierenfunktion (höheres Alter) verschiedene zentrale Störungen vorkommen wie Verwirrtheit, Schwindel, Doppelsehen, Dyskinesien, vereinzelt nach Langzeittherapie oder nach hohen Dosen Illusionen und Halluzinationen; ferner wurden Hyperprolaktinämie und eine antiandrogene Wirkung beschrieben. Schädigungen der Blutbildung sind berichtet worden. Nach Bolus-Injektion von Cimetidin können Herzrhythmusstörungen auftreten, wie Bradykardie und Extrasystolie, die eventuell von einer Hypotension begleitet sind. Bei einer größeren Anzahl von Patienten steigen die LeberTransaminasen und das Kreatinin im Serum an. Cimetidin hemmt in der Leber Cytochrom-P450abhängige Enzyme, so daß die Biotransformation anderer Arzneistoffe gehemmt wird. Ranitidin5 weist eine präsystematische Elimination von ca. 50% auf. Es wird vorwiegend renal mit einer Halbwertzeit von ca. 2 Stunden ausgeschieden. Bei einer Niereninsuffizienz ist die Exkretion verzögert. Wie Cimetidin wird Ranitidin im Stoffwechsel zum Teil oxidiert. Es ist absolut gesehen wirksamer als Cimetidin. Die Tagesdosierung von Ranitidin liegt bei 150-300 mg. Die Indikation und die Wirksamkeit sind dieselben wie bei Cimetidin. Die Nebenwirkungen sind wohl bei beiden Substanzen ähnlich. Jedoch scheint aufgrund der verringerten Substanzbelastung bei der Therapie mit Ranitidin die Beeinflussung der Leberfunktion geringer ausgeprägt zu sein. Wenn eine hochdosierte Therapie mit einem H2-Antihistaminikum notwendig ist, wie beim Zollinger-Ellison-Syndrom, sollte Ranitidin der Vorzug gegeben werden. 6, wurde nach Cimetidin und Ranitidin in die Therapie eingeführt. Es weist eine weiter gesteigerte Wirksamkeit auf. Die Dosierung liegt bei 20-40 mg/die, die Substanzbelastung ist also wesentlich niedriger als bei Cimetidin und Ranitidin. Für die Therapie ist ja aber die absolute Dosis weniger wichtig als die therapeutische Breite. In dieser Hinsicht gleicht Famotidin dem Ranitidin. Die
Es hat sich eingebürgert, die H2Antihistaminika viel zu häufig und ungezielt zu verordnen. Cimetidin gehörte in der Bundesrepublik zu den am meisten verschriebenen Präparaten. (Es wurde jetzt abgelöst von den Präparaten, die Gingko-Extrakte enthalten, gegen "Durchblutungsstörungen" aller Art.) Wir halten es für nötig, darauf hinzuweisen, daß die H2Antihistaminika keine Allerweltspräparate gegen unklare Magen- oder Oberbauchbeschwerden sind. Nur wenn eine Diagnose gestellt und der Nachweis geführt ist, daß ursächlich eine zu starke Salzsäureproduktion für die Erkrankung verantwortlich ist, sollten die H2-Antihistaminika verordnet werden, s. dazu S. 267. 1 Dormutil N, Lupovalin, Sediat, Sedovegan 2 Alsadorm, Gittalun, Hoggar N, Sedaplus 3 Omeril 4 Tagamet, ferner Altramet, Azucimet, Cimethexal, Jenametidin, Sigacimet, Ulcobloc 5 Sostril, Zantic 6 Ganor, Pepdul 7 Gastrax, Nizax 8 Doxit
Nebenwirkungshäufigkeit scheint gering zu sein, es werden Kopfschmerzen, Benommenheit und Darmstörungen berichtet. Es gibt widersprüchliche Befunde darüber, ob Famotidin kardiodepressive Wirkungen hervorrufen kann oder nicht. Nizatidin7 und Roxatidin8 sind die neuesten Vertreter dieser Gruppe. Sie bieten nichts entscheidend Neues.
126. Seite 2. Serotonin Serotonin (5-Hydroxytryptamin) kommt vor - in den enterochromaffinen Zellen des Darmes, - in Thrombozyten, die Serotonin im Darm aufnehmen, - in serotoninergen Neuronen von ZNS und Darm. Es gibt eine Reihe von Serotoninrezeptor-Subtypen. Bis auf einen (den 5-HT3-Rezeptor) sind alle G-Protein gekoppelt. Therapeutisch verwendet werden - agonistisch wirkende Pharmaka wie das "Prokinetikum" Cisaprid, das "Anxiolytikum" Buspiron, das Migräne-Therapeutikum Sumatriptan. - Antagonisten an SerotoninRezeptoren wie Methysergid zur Intervalltherapie der Migräne und Ondansetron als Antiemetikum. - Hemmstoffe der Serotonin-Rückaufnahme, z. B. das trizyklische Antidepressivum Imipramin sowie Fluoxetin, oder - Abbau-Hemmstoffe, z.B. die Monoaminoxidase-Hemmstoffe Tranylcypromin und Moclobemid. 2. Serotonin Serotonin (5-Hydroxytryptamin) kommt vor - in den enterochromaffinen Zellen des Darmes, - in Thrombozyten, die Serotonin im Darm aufnehmen, - in serotoninergen Neuronen von ZNS und Darm. Es gibt eine Reihe von Serotoninrezeptor-Subtypen. Bis auf einen (den 5-HT3-Rezeptor) sind alle G-Protein gekoppelt. Therapeutisch verwendet werden Vorkommen und Wirkungen. Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) dient dem Organismus als Überträger- und Mediatorstoff an verschiedenen Orten und mit unterschiedlicher Funktion. Es ist in letzter Zeit deutlich geworden, daß es eine ansehnliche Zahl von Subtypen "des" Serotonin-Rezeptors gibt. Dies erzeugt eine gewisse Unübersichtlichkeit, bietet andererseits aber eine Möglichkeit zur differenzierten Pharmakotherapie. Vieles hinsichtlich der physio-logischen Bedeutung von Serotonin, seinen Rezeptoren undder Wirkungsweise der serotoninergen Pharmaka liegt noch im Dunkeln. Serotonin kommt in manchen Geweben bzw. Zellen in hoher Konzentration vor, so in den enterochromaffinen Zellen der Darmschleimhaut, in denen sich 90% des Bestandes an Serotonin befinden. Die physiologische Aufgabe ist unklar. Die neoplastische Entartung dieser Zellen wird als Karzinoid bezeichnet und ist durch periodische Überschwemmung des Organismus mit Serotonin (und Kallikrein und damit Bradykinin) gekennzeichnet: vasomotorische Reaktion ("flush"), asthmaähnliche Anfälle, Diarrhöen, dazu pathologische Endokardveränderungen unklarer Genese. Ferner ist der hohe Serotonin-Gehalt mancher Hirnabschnitte (vor allem Hypothalamus, Mittelhirn, Nucleus caudatus, Boden des 4. Ventrikels) auffallend. Hier dient Serotonin als berträgerstoff. Es entsteht durch Hydroxylierung und Decarboxylierung aus der Aminosäure Tryptophan und wird dann in Speichervesikel hineintransportiert. Die vesikuläre Serotonin-Speicherung ist durch Reserpin genauso hemmbar wie die Speicherung von Noradrenalin und Dopamin. Neuronal freigesetztes Serotonin wird durch ein Rückaufnahmesystem, welches sich in der Zellmembran des Nervenendes 127. Seite
befindet, rückgenommen. Es kann in die Speichervesikel gelangen oder es wird unter Mitwirkung der Monoaminoxidase A zu 5Hydroxyindolessigsäure abgebaut. Wie auch aus der Wirkung von Pharmaka abgeleitet werden kann (s.u.), spielen serotoninerge Neurone unter anderem eine Rolle für Stimmung und Antrieb, für die Bewußtseinslage, für die Auslösung von Übelkeit und Erbrechen, für den Appetit. Auch in den Nervenplexus des Darmes ist Serotonin ein Überträgerstoff und beeinflußt die Darmmotilität. Von den Blutzellen enthalten die Thrombozyten eine erhebliche Menge an Serotonin, das durch einen effektiven Transport-Mechanismus im Kapillarbett des Darmes aufgenommen wird und von den enterochromaffinen Zellen stammt. Es wird im Rahmen einer Thrombozytenaktivierung freigesetzt und fördert Thrombozytenaggregation und Gefäßverengung. Die Effekte von Serotonin auf das Gefäßbett sind komplex. Arterien und Venen bringt es durch direkte Einwirkung auf die glatte Muskulatur zur Konstriktion. Aber Serotonin stimuliert auch das Endothel zur Freisetzung von EDRF und hat deshalb eine - indirekte vasodilatierende Wirkkomponente. Nach intravenöser Injektion steigt vor allem der pulmonale Blutdruck auf Grund der Vasokonstriktion an. Während einer Dauerinfusion von Serotonin sinkt der systemische Blutdruck ab. Die jeweilige Reaktion des Kreislaufes hängt weitgehend von der Ausgangslage ab. Auch die Bronchien, der Darm und der Uterus kontrahieren sich in vitronach Zusatz geringer Konzentrationen von 5-Hydroxytryptamin. Skelett- und Herzmuskulatur und andere Gewebe werden von Serotonin kaum direkt beeinflußt. Serotonin spielt eine Rolle in der Pathogenese der Migräne; dies ergibt sich aus der therapeutischen Wirkung von Serotonin-Antagonisten bei diesem Krankheitsbild. Genaueres weiß man zur Zeit aber nicht. 5-HT-Rezeptor-Subtypen. Die Klassifikation der Serotonin-Rezeptoren ist ein aktuelles Forschungsziel und noch nicht abgeschlossen. Abb. 67 zeigt ein mögliches Klassifikationsschema. Hervorzuheben ist, daß der 5-HT3-Rezeptor ein Ligand-gesteuerter Ionenkanal ist, während alle
Wird der Abbau von endogen freigesetztem Serotonin ständig gehemmt, bildet sich ein fixierter pulmonaler Hochdruck aus (Hypertrophie der Muskularis der kleinen Arterien). Dieser Mechanismus scheint der pulmonalen Hypertonie bei chronischer Einnahme einiger Appetitzügler zugrunde zu liegen (z. B. Menocil = Aminorex, nicht mehr im Handel). Abb. 67 Übersicht über die Serotonin (5-HT-) Rezeptor-Subtypen. Der 5-HT1C-Rezeptor ist aus der Gruppe der 5-HT1-Rezeptoren herausgenommen worden und gemeinsam mit dem klassischen 5-HT2Rezeptor in einer gemeinsamen Gruppe aufgeführt, weil die Signaltransduktion in beiden Fällen über Phosphatidylinositol geschieht.
anderen Rezeptor-Subtypen in die Gruppe der GProtein gekoppelten Rezeptoren gehören.
128. Seite Pharmaka. Es gibt eine Fülle von mehr oder weniger selektiven Rezeptor-Liganden. Hier sollen nur diejenigen Substanzen betrachtet werden, die derzeit pharmakotherapeutisch von Bedeutung sind. Viele der genannten Wirkstoffe sind nicht selektiv und beeinflussen außer den Serotonin-Rezeptoren auch andere Rezeptoren. Die Wirkung an den SerotoninRezeptoren ist vielfach partial agonistisch bzw. partial antagonistisch. Insgesamt erscheint die Situation noch recht unübersichtlich. Migräne-Therapeutika. Methysergid1 und Cyproheptadin 2 finden seit längerem für die Intervall-Therapie der Migräne Verwendung (S. 160). Sie wirken antagonistisch an 5-HT1- und 5-HT2-Rezeptoren. Nach Methysergid treten vielerlei uncharakteristische Nebenwirkungen auf, die leichter Natur sind und eventuell trotz weiterer Zufuhr vorübergehen. Es kann aber auch zu fibrotischen Veränderungen von Gefäßen kommen, die zu ernsthaften Komplikationen Anlaß geben (das Mittel ist daher kontraindiziert bei allen Gefäßerkrankungen). Nach langdauernder Zufuhr wurden fibrotische Veränderungen an verschiedenen Stellen des Körpers beobachtet, z. B. im Retroperitonealraum, aber auch an Herz und Pleura. Daher wird empfohlen, bei längerdauernder Behandlung immer wieder Pausen einzulegen. Cyproheptadin hat zusätzliche Antihistamin- und leichte Atropin-Wirkung, dies erklärt einige Nebenwirkungen. Als Ursache der appetitsteigernden Wirkungen dieser Substanzen wird eine Blockade von Serotonin-Rezeptoren im Zentralnerven-System angenommen. Das Migräne-Therapeutikum Lisurid3 beeinflußt Serotonin-Rezeptoren, aber auch Dopamin-D2-Rezeptoren agonistisch. Sumatriptan4 ist eine neueingeführte Substanz, welche an 5-HT1D-Rezeptoren als Agonist wirkt. Sie dient zur Behandlung des Migräne-Anfalls. Psychopharmaka. Das Anxiolytikum Buspiron5 (S. 416) scheint ein (partieller) Agonist an 5-HT1A-Rezeptoren zu sein, ist aber nicht selektiv, da es sich auch an Dopamin-Rezeptoren bindet. Spezifischer wirkende Substanzen sind in der Entwicklung wie z. B. der Wirkstoff Ipsaspiron. Die trizyklischen Antidepressiva (S. 401) hemmen mehr oder weniger ausgeprägt die neuronale Rückaufnahme von Serotonin, daneben auch die Rückaufnahme von Noradrealin. Einige Antidepressiva wie Fluoxetin6 (S. 404) sind selektive Hemmstoffe der SerotoninRückaufnahme. Auch die als Antidepressiva eingesetzten Monoaminoxidase-Hemmstoffe Tranylcypromin7 oder Moclobemid8 erhöhen die Serotonin-Konzentration im synaptischen Spalt. Das Halluzinogen Lysergsäurediethylamid (LSD) beeinflußt 5-HT2-Rezeptoren. Auch verschiedene andere Indolderivate (S. 628) sind halluzinogen. Antiemetika. Ondansetron9 (S. 367) ist ein spezifischer Antagonist an 5-HT3-Rezeptoren und dient als Antiemetikum bei Zytostatika-induziertem Erbrechen. Das Antiemetikum Metoclopramid10 wirkt 129. Seite
vornehmlich antagonistisch an Dopamin D2Rezeptoren, jedoch vermag es in höherer Dosierung auch 5-HT3-Rezeptoren zu besetzen. Prokinetika. Cisaprid11 fördert die Motilität im Gastrointestinaltrakt und erhöht die Passagegeschwindigkeit des Chymus. Es scheint im Nervengeflecht des Darmes an 5-HT4-Rezeptoren als Agonist zu wirken. Cisaprid weist enge strukturelle Verwandtschaft mit Metoclopramid auf, welches auch prokinetische Wirkungen hat. Möglicherweise ist auch für diese Wirkung des Metoclopramid nicht nur eine Beeinflussung von Dopamin-D2-Rezeptoren verantwortlich. Antihypertensiva. Ketanserin ist eine blutdrucksenkende Substanz. Sie blockiert 5HT2-Rezeptoren an der glatten Gefäßmuskulatur, daneben aber auch alpha-Adrenozeptoren. Welche Wirkung den antihypertensiven Effekt bedingt, ist unklar. Am blutdrucksenkenden Effekt von Urapidil12 scheint eine agonistische Wirkung an 5HT1A-Rezeptoren im Kreislaufzentrum beteiligt zu sein. 3. Peptide In Geweben und im Serum sind definierte Peptide enthalten, die unter bestimmten Bedingungen pharmakologisch wirksam werden können. Zu ihnen gehört die Substanz P (ein Undekapeptid), die die folgenden peripheren Wirkungen auszulösen vermag: Erregung glatter Muskulatur im Darm und in den Bronchien, Vasodilatation, Salurese; im Nervensystem ist es vornehmlich verbunden mit dünnen, nicht myelinisierten afferenten Fasern und soll Bedeutung für die "Schmerzleitung" und antidrome Reizeffekte besitzen. Im folgenden sollen einige weitere Peptide, deren Strukturen bekannt sind, kurz besprochen werden. In Zukunft mag den Peptiden bzw. der Möglichkeit, ihre Freisetzung zu verhindern oder ihre Wirkung aufzuheben, eine zunehmende therapeutische Bedeutung zukommen. Bradykinin ist identisch mit Kallidin 9, das neben dem noch stärker gefäßwirksamen Kallidin 10, einem Dekapeptid, durch die Proteaseaktivität des Kallikrein aus alpha-Globulinen freigesetzt wird.
Bradykinin wird wie auch andere "Kinine" durch proteolytische Enzyme wie z. B. Plasmin, Trypsin und Schlangengift aus ihrer Bindung an Plasmaproteine freigesetzt, es handelt sich um ein unverzweigtes Nonapeptid. 1 Deseril 2 Nurdelin 3 Cuvalit, Dopergin 4 Imigrin 5 Bespar 6 Fluctin 7 Parnate 8 Aurorix 9 Zofran 10 z.B. Paspertin 11 Alimix, Propulsin 12 Alpha-Depressan, Ebrantil
Bradykinin erzeugt Schmerz und wirkt auf die glatte Muskulatur: Die meisten glattmuskulären Organe reagieren mit einer Erregung, so der Darm und die Bronchien. Dagegen werden die Gefäße erweitert, gleichzeitig nimmt die Permeabilität zu. Die Substanzen mögen bei allergischen und anaphylaktischen Reaktionen eine Rolle spielen, denn sie erzeugen bei absichtlicher Zufuhr analoge Effekte. Angiotensin II (Hypertensin). Aus den juxtaglomerulären Zellen der Niere (S. 243) kann unter bestimmten Bedingungen eine Substanz freigesetzt werden, die als Renin bezeichnet wird. Dieses wiederum bildet aus einer Vorstufe, dem Angiotensinogen, das im Plasma vorhanden ist, Angiotensin I, aus dem unter dem Einfluß
130. Seite einer unspezifischen Dipeptidase ("converting enzyme") das wirksame Angiotensin II entsteht. Angiotensin II wirkt stark vasokonstriktorisch. Ein zweiter Effekt des Angiotensin II betrifft die Aldosteron-Freisetzung. Die Wasser- und Kochsalzausscheidung wird dadurch vermindert, der Mechanismus dieses Effektes wird auf S. 134ff. ebenso wie die Bedeutung der Hemmstoffe des "converting enzyme" erläutert. Die Wahl des Präparates hängt vornehmlich von den Nebenwirkungen der einzelnen Substanzen ab. Das Zentralnervensystem wird von den meisten Antihistaminika sedativ beeinflußt, durch einige erregt. Die individuelle Empfindlichkeit ist sehr unterschiedlich. Im vegetativen System können Störungen auftreten: stenokardische Erscheinungen, Magen-Darm-Beschwerden, Miktionsstörungen. Bei diesen Nebenwirkungen dürfte die Ursache im Atropin-artigen Effekt liegen. Viele Antihistaminika haben leichte lokalanästhetische Wirkungen (geeignet zur lokalen Therapie bei allergisch bedingtem Hautjucken). Viele Substanzen dieser Gruppe wirken sedativ oder gar hypnotisch. Zu der langen Liste von Antihistaminika, die schon seit Jahren in die Therapie eingeführt sind (z. B. Meclozin3, Clemastin4 oder Pheniramin5), kommen Neuentwicklungen hinzu, die über wünschenswerte Eigenschaften verfügen. Terfenadin6 und Astemizol7 sollen weitgehend frei von zentralen Wirkungen sein. Die Ursache für die vergleichsweise geringe sedative Wirkung kann nicht daran liegen, daß die Substanzen die Blut-Liquor-Schranke nicht zu überwinden vermögen, da sie hydrophobe Eigenschaften besitzen. Astemizol wird besonders langsam eliminiert, die Halbwertzeit des Wirkungsverlustes der Muttersubstanz einschließlich ihrer wirksamen Metabolite wird mit ca. 20 Tagen angegeben. Diese Substanz kumuliert daher, was im Dosierungsschema berücksichtigt werden muß. Bei der langen Wirksamkeit genügt eine Dosis täglich, nach Unterbrechung der Zufuhr hält die Wirkung noch lange an, was bei Auftreten von Nebenwirkungen natürlich sehr nachteilig sein kann (z. B. bei Auslösung von Herzrhythmusstörungen). Nicht ZNS-dämpfend ist auch Loratidin8, das ebenfalls nur einmal pro Tag zugeführt werden muß. 131. Seite GLATTE MUSKULATUR Kapitel 4 1. Vasodilatantien 2. Spasmolytika 3. Den glatten Muskel erregende Pharmaka 4. Therapeutische Aspekte Glatte Muskelzellen sorgen in Bronchien, MagenDarm-Trakt, ableitenden Harnwegen, Blutgefäßen, Uterus, Auge, Samenleiter usw. für Tonus und Motilität. Je nach Lokalisation und funktioneller
Glatte Muskulatur verschiedenen Ursprungs und unterschiedlicher Spezies kann sich funktionell erheblich unterscheiden. Schon dem Erregungsvorgang können unterschiedliche Ionenströme zugrunde liegen: Na+-, Ca2+N--Fluxe in wechselnder Anteiligkeit rufen die fortgeleitete Depolarisation hervor. Außerdem unterliegt das Verhalten glatter Muskeln bestimmter Organe, wie z. B. des Uterus, einer ausgeprägten hormonellen Kontrolle. Die
Erfordernis gehen Kontraktionen träge oder rasch vonstatten, geschieht die Steuerung der Aktivität nerval oder humoral, bestehen Unterschiede in der Funktionsweise der glatten Muskulatur. Daraus ergibt sich, daß die glatte Muskulatur in den verschiedenen Organen unterschiedlich empfindlich gegenüber Pharmaka sein kann. Dies bildet den Ansatzpunkt für eine gezielte Pharmakotherapie. Das Grundprinzip der Aktivierung des Aktomyosin ist aber einheitlich (Abb. 68). Auslösendes Ereignis ist meist eine Membrandepolarisation mit Anstieg der Calcium-Ionen-Konzentration im Cytosol. Im erschlafften Zustand liegt die Ca-Konzentration im Cytosol bei 10-7 M, bei maximaler Verkürzung erreicht sie 10-6 M und mehr. Ca2+-Ionen können von extrazellulär durch Calcium-Kanalproteine einströmen, die sich bei Membrandepolarisation öffnen. Ca2+ kann auch aus zellulären Speichern freigesetzt werden, z. B. dem sarkoplasmatischen Retikulum oder Bindungsstellen am Plasmalemm. Infolge der Zunahme der Calcium-Konzentration bilden sich Ca-Calmodulin-Komplexe. Calmodulin (Protein mit Mol.-Gew. 17 kDa) besitzt vier Bindungsstellen für Ca2+ und ist strukturell verwandt mit Troponin C, welches in der quergestreiften Muskulatur als Calcium-Sensor für die Aktivierung der kontraktilen Filamente dient. Ca-CalmodulinKomplexe stimulieren in glatter Muskulatur die Myosin-Leichtketten (MLK)-Kinase. Das Enzym überträgt Phosphatreste auf die leichten Myosinketten. Das phosphorylierte Myosin reagiert mit Aktin - eine Kontraktion erfolgt. Ausgangspunkt für die Erschlaffung ist ein Absinken der cytosolischen Ca-Konzentration. Ca2+-Ionen können in ihre zellulären Speicherorte zurückgenommen oder über die Zellmembran mittels einer Ca-ATPase nach extrazellulär transportiert werden. Phospha-
Differenzierung glatter Muskulatur geht so weit, daß nicht einmal die Muskeln der Blutgefäße als eine einheitliche Gruppe aufgefaßt werden dürfen. Muskulatur von Arterien verschiedener Lokalisation differiert in ihren Eigenschaften; wiederum anders verhält sich Muskulatur venöser Gefäße. Dieser Umstand erschwert die Verallgemeinerung von Befunden, die an bestimmten glattmuskulären Organen erhoben worden sind. Auf der anderen Seite ergibt sich daraus eventuell eine Chance für eine spezifische medikamentöse Beeinflussung.
132. Seite tasen spalten die Phosphatreste von den Leichtketten des Myosin ab und dieses kehrt in den Ruhezustand zurück. Es gibt verschiedene Ansatzpunkte, glatte Muskulatur mit Hilfe von Arzneistoffen zu beeinflussen. Zur Illustration sei eine Zusammenstellung von Einflußmöglichkeiten auf die glatte Gefäßmuskulatur gegeben (Abb. 69). Beeinflussung der vegetativen und hormonellen Steuerung der glatten Muskulatur. Sympathikus und Parasympathikus, verschiedene Hormone und Mediatoren dienen dem Körper zur Regulation der Funktion glatter Muskulatur. Pharmaka, die mit diesen Steuersystemen und ihren Rezeptoren im Sinne einer Aktivierung oder Hemmung interferieren, können den Funktionszustand glatter Muskulatur verändern. Dazu gehören Arzneistoffe, welche die Aktivität von Sympathikus und Parasympathikus beeinflussen (s. Kapitel 2 "Vegetatives Nervensystem"); Prostaglandine und Leukotriene (s. Kapitel 12 "Eicosanoide"); Pharmaka, die hemmend in das Renin-AngiotensinSystem eingreifen, oder die biogenen Amine Histamin und Serotonin und ihre Antagonisten.
Die MLK-Kinase ist gegenüber CaCalmodulin unempfindlich, wenn sie in phosphorylierter Form vorliegt. Die Phosphorylierung geschieht durch eine Proteinkinase, deren Aktivität von cAMP abhängt. Unter dem Einfluß von cAMP hat ein Anstieg der CaKonzentration wegen der Unempfindlichkeit der MLK-Kinase eine schwächere Kontraktion zur Folge. Abb. 68 Vorgänge, über die ein Anstieg der Ca-Konzentration in einer glatten Muskelzelle zur Kontraktion führt. Herabsetzung der Empfindlichkeit des kontraktilen Apparates gegenüber Ca-Calmodulin durch cAMP MLK-Kinase = MyosinLeichtketten-Kinase cAMP = zyklisches Adenosinmonophosphat
133. Seite -Beeinflussung der glatten Muskelzelle. Es gibt auch hier verschiedene Ansatzpunkte. Der transmembranale Einstrom von Ca-Ionen kann durch Calciumkanal-blockierende Substanzen gehemmt werden, Kaliumkanal-öffnend wirkende Stoffe erhöhen das Membranpotential und reduzieren die elektrische Erregbarkeit der glatten Muskelzelle. Phosphodiesterase-Hemmstoffe halten die cAMPKonzentration hoch; cAMP ist in glatter Muskulatur ein tonussenkender intrazellulärer Botenstoff. Organische Nitrate fördern wie das aus dem Endothel stammende Stickstoff-Monoxid NO die Bildung des erschlaffend wirkenden zyklischen GMP.
Abb. 69 Verkürzende (blau) und erschlaffen- de (grau) Einflüsse auf glatte Gefäßmuskulatur. Es ist eine Auswahl solcher Einflußgrößen vorgenommen, die therapeutisch eine Bedeutung haben RAA = ReninAngiotensin-Aldosteron cAMP = zyklisches Adenosinmonophosphat cGMP = zyklisches Guanosinmonophosphat IP3 = Inositol(1,4,5)triphosphat EDRF = "endothelium derived relaxing factor"
134. Seite 1. Vasodilatantien Vasodilatantien. Der Tonus der glatten Gefäßmuskulatur kann durch verschiedene Maßnahmen gesenkt werden. Damit ist eine Verminderung des peripheren Widerstandes verbunden. Den Schwerpunkt in diesem Abschnitt bilden die ACE-Hemmstoffe und die CaAntagonisten. Hemmstoffe des AngiotensinConversions-Enzyms unterdrücken die Bildung von Angiotensin II, das Gefäße verengt, die AldosteronFreisetzung fördert und den Sympathotonus erhöht. ACE-Hemmstoffe sind Captopril und Enalaprilat (aus Enalapril entstehend) sowie eine Reihe von Analog-Substanzen. Indikationen: Bluthochdruck und Herzmuskelinsuffizienz. Das Ausmaß der Blutdrucksenkung ist von der Aktivität des ReninAngiotensin-Systems abhängig, daher können bei hoher Aktivität zu starke hypotone Reaktionen auftreten. Ca-Antagonisten hemmen den transmembranalen Ca-Einstrom durch Blockade von Ca-Kanalproteinen. Leitsubstanzen sind Nifedipin als Stellvertreter für die Dihydropyridine sowie Verapamil und Diltiazem für kationische amphiphile Verbindungen. Dihydropyridine wirken vasodilatatorisch vorwiegend im arteriellen Strombett; Indikationen: Bluthochdruck, Angina pectoris; mögliche Nebenwirkung: Reflextachykardie. Verapamil und Diltiazem erweitern die Arterien, wirken aber auch hemmend auf Herzfunktionen (Frequenz, AV-Überleitung, Kontraktionskraft). Indikationen: Bluthochdruck, Angina pectoris, supraventrikuläre Herzrhythmusstörungen. Mögliche Nebenwirkung: Bradykardie, AV-Block, Verschlechterung der Herzmuskelleistung. Andere Vasodilatantien sind NO-Donatoren, Kaliumkanal-Öffner, Hydralazine, Prostacyclin und Phosphodiesterase-Hemmstoffe. Hinzukommen sog. Durchblutungs-fördernde Mittel. /ß Vasodilatantien. Der Tonus der glatten Gefäßmuskulatur kann durch verschiedene
Unter dem Oberbegriff Vasodilatantien seien hier Pharmaka zusammengefaßt, die zu einer Gefäßerweiterung führen, unabhängig davon, ob die Pharmaka vasokonstriktorische Einflüsse abschwächen (ACE-Hemmstoffe) oder direkt erschlaffend auf die glatte Gefäßmuskelzelle einwirken (z. B. Calciumkanal-Blocker, Nitrate).
Maßnahmen gesenkt werden. Damit ist eine Verminderung des peripheren Widerstandes verbunden. Den Schwerpunkt in diesem Abschnitt bilden die ACE-Hemmstoffe und die CaAntagonisten. Hemmstoffe des AngiotensinConversions-Enzyms unterdrücken die Bildung von Angiotensin II, das Gefäße verengt, die AldosteronFreisetzung fördert und den Sympathotonus erhöht. ACE-Hemmstoffe sind Captopril und Enalaprilat (aus Enalapril entstehend) sowie eine Reihe von Analog-Substanzen. Indikationen: Bluthochdruck und Herzmuskelinsuffizienz. Das Ausmaß der Blutdrucksenkung ist von der Aktivität des ReninAngiotensin-Systems abhängig, daher können bei hoher Aktivität zu starke hypotone Reaktionen auftreten. Ca-Antagonisten hemmen den transmembranalen Ca-Einstrom durch Blockade von Ca-Kanalproteinen. Leitsubstanzen sind Nifedipin als Stellvertreter für die Dihydropyridine sowie mil und Diltiazem für kationische amphiphile Verbindungen. Dihydropyridine wirken vasodilatatorisch vorwiegend im arteriellen Strombett; Indikationen: Bluthochdruck, Angina pectoris; mögliche Nebenwirkung: Reflextachykardie. Verapamil und Diltiazem erweitern die Arterien, wirken aber auch hemmend auf Herzfunktionen (Frequenz, AV-Überleitung, Kontraktionskraft). Indikationen: Bluthochdruck, Angina pectoris, supraventrikuläre Herzrhythmusstörungen. Mögliche Nebenwirkung: Bradykardie, AV-Block, Verschlechterung der Herzmuskelleistung. Andere Vasodilatantienner, Hydralazine, Prostacyclin und PhosphodiesteraseHemmstoffe. Hinzukommen sog. Durchblutungsfördernde Mittel. Unter dem Oberbegriff Vasodilatantien seien für Pharmaka zusammengefaßt, die zu einer Gefäßerweiterung führen, unabhängig davon, ob die Pharmaka vasokonstriktorische Einflüsse abschwächen (ACEHemmstoffe) oder direkt erschlaffend auf die glatte Gefäßmuskelzelle einwirken (z. B. CalciumkanalBlocker, Nitrate). 1.1 ACE-Hemmstoffe Das ReninAngiotensin-Aldosteron-(RAA-)System vermag den Blutdruck wirkungsvoll anzuheben. Der
Wirkstoff Angiotensin II beeinflußt verschiedene physiologische Größen im Sinne einer Blutdrucksteigerung (Abb. 70). Angiotensin II wirkt außerordentlich stark vasokonstriktorisch. Bereits 0,005-0,01 mg intravenös injiziert, rufen beim Menschen eine deutliche, einige Minuten anhaltende Blutdrucksteigerung hervor. Die Vasokonstriktion betrifft im arteriellen Schenkel des Kreislaufs die Arteriolen, so daß der periphere Widerstand steigt. Auch im venösen Schenkel wird der Tonus erhöht, wodurch das venöse Blutangebot an das Herz zunehmen kann. Angiotensin II fördert die Aldosteron-Inkretion aus der Nebennierenrinde; das Mineralocorticoid hält in der Niere NaCl und Wasser zurück und vermehrt auf diese Weise Blutvolumen bzw. venöses Angebot. Angiotensin II stimuliert auch das andere Blutdruck-steigernde System, den Sympathikus: es fördert in der Peripherie die synapti135. Seite sche Übertragung und steigert zentral den Sympathotonus. Bei chronischer Einwirkung kann Angiotensin II offenbar eine direkte trophische Wirkung auf Herz und Gefäße entfalten und zu einer Hypertrophie von Myokard und arterieller Gefäßmuskulatur beitragen. Angiotensin II entsteht als Folge der Freisetzung von Renin in der Niere. Renin ist ein Glykoprotein aus 340 Aminosäuren. Es wird im Bereich des juxtaglomerulären Apparates von spezialisierten Zellen der zuführenden Arteriole in die Blutbahn abgegeben. Eine Renin-Freisetzung erfolgt bei Abfall des renalen Perfusionsdruckes, bei Abnahme des Na+-Bestandes des Organismus sowie infolge sympathischer Innervation über beta1Rezeptoren. Renin wirkt im Blut als Protease und spaltet vom alpha2-Globulin Angiotensinogen, welches aus der Leber stammt, das Decapeptid Angiotensin I ab. Dieses ist biologisch unwirksam. Unter der Einwirkung des Angiotensin-ConversionsEnzyms (ACE) entsteht das Octapeptid Angiotensin II. ACE wird auch als Dipeptidylcarboxypeptidase bezeichnet, weil es vom Carboxy-terminalen Ende ein Dipeptid abtrennt. Die allgemeine Bezeichnung ist auch insofern angebracht, als daß das Enzym nicht
Abb. 70 Das Renin-AngiotensinSystem
nur spezifisch Angiotensin I umsetzt. Ein Substrat für das Enzym ist auch Bradykinin, welches durch die Dipeptid-Abspaltung inaktiviert wird. ACE befindet sich auf der luminalen Seite des Gefäßendothels. Reich an ACE ist die Lunge, aber auch im Gefäßgebiet anderer Organe ist das Enzym vorhanden. Daher kann die Konzentration von Angiotensin II regional durchaus unterschiedlich sein. Angiotensin II wird durch Peptidasen inaktiviert. ACE-Hemmstoffe wie Captopril oder Enalaprilat weisen strukturelle Ähnlichkeit mit dem C-terminalen Ende von Angiotensin I auf, binden sich als "falsche Substrate" an das aktive Zentrum des Enzyms und blockieren es reversibel (Abb. 71). Die Wirksamkeit ist sehr hoch, die Hemmkonstante beträgt für Captopril Ki = 2 nM, für Enalaprilat sogar nur Ki = 0,2 nM. Die Substanzen unterdrücken die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II. Dementsprechend sinkt der Blutdruck. Eine Reflextachykardie tritt - außer bei starkem Blutdruckabfall - nicht auf,
136. Seite möglicherweise weil auch der aktivierende Einfluß von Angiotensin II auf den Sympathikus fortfällt. Das Ausmaß der Blutdrucksenkung hängt davon ab, wie hoch die Aktivität des RAA-Systems zu Behandlungsbeginn ist, also welchen Beitrag das RAA-System zum aktuellen Blutdruck leistet. Bei einem Mangel an NaCl und Wasser, z. B. im Gefolge einer Therapie mit Diuretika, ist das System aktiviert, die Gabe eines ACE-Hemmstoffes kann einen massiven Blutdruckabfall herbeiführen mit zerebralen und kardialen Durchblutungsstörungen. Gleiches gilt für eine chronische HerzmuskelInsuffizienz. Die Therapie wird deshalb mit niedriger Dosis und unter ärztlicher Aufsicht begonnen. Umgekehrt läßt sich der erhöhte Blutdruck bei einem primären Aldosteronismus, z. B. wegen eines Aldosteron produzierenden Tumors der Nebennierenrinde, nicht durch einen ACEHemmstoff normalisieren; denn infolge der Überladung des Organismus mit NaCl und Wasser und infolge des Hochdrucks sistiert die ReninInkretion. Bemerkenswert ist, daß ACE-Hemmstoffe auch bei Patienten mit essentieller Hypertonie, bei denen die Renin-Konzentration im Plasma nicht über die Norm erhöht ist, eine gute Blutdruck-senkende Wirkung entfalten. Indikationen für ACEHemmstoffe sind Bluthochdruck und chronische Myokard-Insuffizienz. Unter den Antihypertensiva gehören die ACE-Hemmstoffe zu den vier Gruppen der ersten Wahl. Bei Myokard-Insuffizienz verbessern die ACE-Hemmstoffe die hämodynamische Situation aus folgenden Gründen: Aufgrund der Senkung des peripheren Widerstandes nimmt der Auswurf-Widerstand für das Herz ab und das Herzminutenvolumen steigt. Demzufolge gehen die Stauungserscheinungen vor dem linken und vor dem rechten Herzen zurück. Außerdem wird die Aldosteron-Inkretion gedrosselt, was die Fähigkeit zur renalen Flüssigkeitsretention einschränkt. Wegen der bei Therapiebeginn bestehenden Aktivierung des RAA-Systems (sekundärer Hyperaldosteronismus bei chronischer Myokardinsuffizienz!) ist die Anfangsdosis niedriger
ACE inaktiviert Kinine wie Bradykinin durch Dipeptid-Abspaltung; in diesem Zusammenhang wird das Enzym auch "Kininase II" genannt. Eine der KininWirkungen besteht in einer Gefäßerweiterung. Es wird diskutiert, daß an der Blutdruck-senkenden Wirkung von ACE-Hemmstoffen eine Hemmung der Inaktivierung von Kininen beteiligt ist. Um die Gefahr einer zu starken Blutdrucksenkung abzuschwächen, sollten Diuretika möglichst 3 Tage vor Beginn der Therapie mit einem ACE-Hemmstoff abgesetzt werden. Flüssigkeitsverluste sollten ausgeglichen werden. Bei fortgesetzter Diuretika-Gabe wird die Anfangsdosis des ACE-Hemmstoffes reduziert. Nach Gabe der ersten Dosis sollen die Patienten für einige Stunden unter ärztlicher Aufsicht bleiben. Führt der ACE-Hemmstoff bei alleiniger Anwendung nicht zu einer ausreichenden Blutdrucksenkung (Therapieerfolg bei Monotherapie in ca. 50% der Fälle), kann vorsichtig ein Diuretikum hinzu gegeben werden, ein Therapieerfolg ist dann in 90% der Fälle zu verzeichnen. Wegen der Hyperkaliämie-Gefahr sollten aber keine Kaliumsparenden Diuretika verwendet werden. Interessant ist die Beobachtung, daß ACE-Hemmstoffe die Ausbildung einer diabetischen Nephropathie, welche mit Proteinurie einhergeht, zu hemmen vermögen offenbar unabhängig von dem Blutdruck-senkenden Effekt. Das hereditäre angioneurotische Ödem ist durch anfallsweise auftretende schwere Schwellungszustände besonders im Kopfbereich gekennzeichnet. Ursache der Ödemneigung ist ein Mangel eines Inhibitors des Komplementfaktors C1Esterase. ACE-Hemmstoffe erhöhen das Risiko eines Ödem-Zustandes, wahrscheinlich wegen der Hemmung des Abbaus von Kininen, die eine Ödem-fördernde Wirkung besitzen. Bei Patientinnen, die ACE-Hemmstoffe
als zur Blutdrucksenkung. Nebenwirkungen: Über die Gefahr der zu starken Blutdrucksenkung wurde oben berichtet. Eine relativ häufige Nebenwirkung ist ein trockener Husten; die Häufigkeit wird mit 5-15% der Behandelten angegeben. Es wird diskutiert, ob die Hemmung des Abbaus von Kininen in der Bronchialschleimhaut die Ursache des Hustenreizes sein könnte. Andere, aber seltenere Nebenwirkungen sind Exanthem, Geschmacksmißempfindungen, Proteinurie, Leukopenie, Hyperkaliämie, Leberschädigung, immunologische Reaktionen wie angioneurotische Ödeme. Bei Captopril, welches der erste therapeutisch verwendete ACE-Hemmstoff ist, wurde über systemischen Lupus erythematodes berichtet. Kontraindikationen sind beidseitige Nierenarterienstenose und Nierenarterienstenose bei Einzelniere. In diesen Fällen ist der renovas-
während der Schwangerschaft einnahmen, wurden Oligohydramnion sowie kindliche Mißbildungen und Nierenschädigungen beobachtet. Offenbar besteht im ersten Trimenon noch kein Risiko für das Kind.
137. Seite kuläre Hochdruck für die ausreichende Perfusion der Nieren notwendig. Ein Abfall des systemischen Blutdruckes würde den renalen Perfusionsdruck (hinter der Stenose!) so weit vermindern, daß ein Nierenversagen droht. Weitere Kontraindikationen sind Aortenstenose, angioneurotisches Ödem, primärer Hyperaldosteronismus, schwere Niereninsuffizienz, Schwangerschaft und Stillzeit. Wirkstoffe Captopril war der erste therapeutisch verfügbare ACE-Hemmstoff. Es enthält eine SHGruppe, die für bestimmte Nebenwirkungen verantwortlich gemacht wurde. Im Laufe der Zeit erkannte man, daß mit Captopril in erniedrigter Dosierung die gleichen Therapieerfolge erreichbar waren wie mit der primär verwendeten höheren Dosierung. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen sank, und verglichen mit Enalapril waren keine speziellen Nebenwirkungen feststellbar. Somit scheinen spezifische, SH-Gruppen abhängige Nebenwirkungen keine Rolle zu spielen. Captopril hat nach oraler Zufuhr eine Resorptionsquote von ca. 70%. Die Substanz wird renal eliminiert, fast zur Hälfte in Form der Muttersubstanz. Die Plasmaeliminations-Halbwertzeit beträgt ca. 2
Abb. 71 Carboxy-terminales Ende von Angiotensin I, Angriffspunkt des Angiotensin-Conversions-Enzyms, ACE-Hemmstoffe. Strukturformeln, Tagesdosis für die antihypertensive Therapie. Blau = mit Angiotensin I gemeinsame Molekül-Bestandteile.
Stunden, die Enzymhemmung hält länger an. Captopril wird 1- bis 2mal täglich zugeführt. Enalapril ist eine inaktive Vorstufe, die gut resorbiert wird, und danach durch eine SerumEsterase in das aktive Enalaprilat umgewandelt wird. Dieses ist als Enzymhemmstoff zehnfach stärker wirksam als Captopril, haftet länger am Enzym und wirkt damit länger. Enalapril wird meistens einmal pro Tag zugeführt. Enalaprilat wird renal eliminiert. Wegen der guten Wirksamkeit und Verträglichkeit bei Hypertonie nahm die Anwendungshäufigkeit der ACE-Hemmstoffe rasch zu. Dies ist vermutlich der Grund, weshalb in letzter Zeit mehrere neue ACEHemmstoffe auf den Markt gebracht wurden und weitere kommen werden. Die bisherigen NachfolgeSubstanzen sind strukturell mit Enalapril nahe verwandt und bieten pharmakologisch im Prinzip nichts Neues. Die Substanzen sind stark und lang wirksam, werden wie Captopril und Enalapril vorwiegend renal eliminiert und müssen wie diese bei eingeschränkter Nierenfunktion niedriger dosiert werden. Fosinopril wird renal und hepatisch eliminiert. Die meisten sind Vorstufen. Lisinopril ist selbst aktiv; wegen der unveresterten Carboxylgruppe wird es aber schlecht resorbiert (Resorptionsquote 30%). Zur Dosierung: Droht ein starker Blutdruckabfall, z. B. bei bestehender Diuretika-Medikation, wird die Therapie mit der Hälfte (oder noch weniger) der niedrigsten in Abb. 71 angegebenen Dosis begonnen. Captopril und Enalapril sind für die Therapie bei Herzinsuffizienz zugelassen; die Therapie wird ebenfalls mit niedriger Dosis begonnen (Captopril 2-3 * 6,25 mg, Enalapril 2,5 mg)
138. Seite Die intrazelluläre Calcium-Ionen-Konzentration beeinflußt maßgeblich den Funktionszustand von Zellen - in der Muskulatur steuert sie die Aktivität der kontraktilen Filamente. Die extrazelluläre Ca2+Konzentration liegt bei 10-3M, und damit um den Faktor 10000 höher als die Ca2+-Konzentration im Cytosol einer Zelle im Ruhezustand (10-7M). Eine Voraussetzung für die Erhaltung dieses Gradienten ist die geringe Permeabilität des Plasmalemm für Ionen. Die Phospholipid-Doppelschicht ist für Ca2+ undurchlässig. Die Zelle gewährt Ca2+ einen "kontrollierten" Zutritt über spezielle CalciumkanalProteine. In der glatten Muskelzelle ist der CalciumEinstrom ein Auslöser für die Kontraktion. Unter dem Begriff Calcium-Antagonisten werden Substanzen verstanden, welche den Durchtritt von Calcium durch die Calciumkanäle verhindern. Sie werden auch als Calciumkanal-Blocker oder Calciumeinstrom-Blocker bezeichnet. Im Plasmalemm befindet sich eine Reihe anderer Kanalproteine, beispielsweise für den Na+-Einstrom oder für den K+-Ausstrom. Die in diesem Abschnitt vorgestellten Substanzen zeichnen sich dadurch aus, daß sie mit hoher Spezifität Calciumkanäle blockieren. Nur derartig spezifisch wirkende Substanzen sind Calcium-Antagonisten oder Calciumkanal-Blocker im eigentlichen Sinne. Hinsichtlich ihrer elektrophysiologischen und pharmakologischen Eigenschaften sowie hinsichtlich ihres Vorkommens in verschiedenen Zelltypen lassen sich verschiedene Arten von Calciumkanal-Proteinen unterscheiden. In der glatten Muskulatur und in Herzmuskulatur dominiert der sog. L-Typ CalciumKanal. Es handelt sich um einen Proteinkomplex aus mehreren Untereinheiten. Das zentrale Protein (die sog. alpha1-Untereinheit) hat ein Molekular-Gewicht von ungefähr 200 kDa. Der Peptidfaden schlängelt sich vielfach durch die Phospholipid-Matrix des Plasmalemm, aber in wohlgeordneter Weise: Die transmembranalen Abschnitte gruppieren sich in vier gleichartige Domänen; in jeder dieser Domänen bildet der
Gefäßprävalente CalciumAntagonisten, Dihydropyridine Nifedipin Gefäß- und Herz-wirksame Calcium-Antagonisten, kationisch amphiphile Verbindungen Verapamil, ein Phenylalkylamin Diltiazem, ein Benzothiazepin Im pharmakologischen Experiment wird deutlich, daß auch Dihydropyridine im Prinzip die Herzfunktion zu beeinträchtigen vermögen. Mit empfindlichen kardiologischen Methoden läßt sich ein negativ inotroper Effekt auch am Menschen nachweisen. Die Gefahr einer klinisch relevanten negativ inotropen Wirkung ist der Grund dafür, daß alle Dihydropyridine nicht bei Patienten mit mäßiger oder gar schwerer Herzmuskelinsuffizienz angewandt werden sollen. 1 Adalat ferner Aprical, Cordicant, Corinfar, Dignokonstant, Duramifin, Jedipin, Nifeclair, Nifehexal, Nifelat, Nifepuren, Nife-Wolff, Pidilat
Peptidfaden 6 transmembranale Segmente aus. Die Domänen sind in Form eines Ringes angeordnet, in dessen Zentrum der Ionenkanal liegt. Dieser ist im Ruhezustand verschlossen. Eine Änderung des Membranpotentials löst auf noch nicht näher bekannte Weise eine solche Komformationsänderung des Proteins aus, daß sich der Kanal öffnet und Calcium-Ionen einströmen. Man spricht auch vom spannungsabhängigen Calciumkanal. Dieser Calciumkanal ist der Wirkort der hier aufgeführten Substanzen. Prototypen sind das Dihydropyridin Nifedipin, das Phenylalkylamin Verapamil und das Benzothiazepin Diltiazem. Verapamil und Diltiazem sind kationisch amphiphile Substanzen. Nifedipin und analoge Verbindungen besitzen diese Eigenschaft nicht, sondern stellen ungeladene Moleküle dar, in denen die Doppelbindungen in Resonanz stehen. Hierfür spricht auch die Lichtempfindlichkeit: Photoneneinfang aromatisiert den DihydropyridinRing und führt zum Wirkungsverlust. Nifedipin ist eine lipophile Substanz, die sich vermutlich in dem hydrophoben Inneren 139. Seite von zellulären Membranen anreichert, während sich Verapamil und Diltiazem als amphiphile Substanzen eher an der Interphase der zellulären Membranen ansammeln. In ihrer Wirkung unterscheiden sich die beiden Gruppen in wesentlichen Punkten. Die kationisch amphiphilen Verbindungen hemmen die Herzmuskulatur, sie reduzieren die Kontraktionskraft und haben antiarrhythmische Effekte in den Konzentrationen, die für eine Vasodilatation notwendig sind; die Dihydropyridine beeinflussen den Herzmuskel in Konzentrationen, die eine ausgeprägte Hemmung am glatten Muskel auslösen, bei einem Patienten ohne vorgeschädigtes Herz nicht. Was beide Substanzgruppen aber gemeinsam haben, ist die Hemmung glatter Muskulatur, vor allem der Gefäße im arteriellen Strombett. Aufgrund dieser Unterschiede differieren auch die Indikationen für die verschiedenen Ca-Antagonisten. Da bei der Anwendung von Nifedipin1 und anderen Dihydropyridinen die Gefäßwirkung im Vordergrund
Ca-Antagonisten vom Dihydropyridin-Typ Nifedipin Nitrendipin* optisch aktives Zentrum Nisoldipin Isradipin Nimodipin Felodipin Nicardipin * optisch aktives Zentrum
steht, ergeben sich die Indikationen Angina pectoris und Hochdruck (S. 199 und 158). Wegen seiner Herzwirkung wird Verapamil als Antiarrhythmikum eingesetzt (S. 189), ferner findet es Verwendung bei der Angina pectoris und beim Hochdruck (S. 199, 158). Gleiches gilt auch für Diltiazem. Dihydropyridine Die Substanzen, die nach Nifedipin auf den Markt kamen, weisen zum Teil eine noch stärkere Gefäß-Prävalenz bzw. noch geringere Herzwirksamkeit auf als Nifedipin. Im Prinzip gleichen sie pharmakologisch der Muttersubstanz aber sehr. Deshalb soll Nifedipin stellvertretend genauer charakterisiert werden. Nifedipin1 ist eine lichtempfindliche, schlecht wasserlösliche Substanz, was galenische Probleme für die orale und parenterale Arzneimittelformen mit sich bringt. Die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe beträgt etwa 50%. Die Plasmaeiweiß-Bindung ist sehr hoch (um 98%), das Verteilungsvolumen liegt bei 1 l/kg, was bei der niedrigen freien Konzentration auf eine starke Anreicherung im Gewebe hinweist. Die Eliminationshalbwertzeit beträgt ca. 3,5 Stunden. Erster Schritt ist eine Aromatisierung des Dihydropyridin-Ringes zum Pyridin-Ring, es folgen Spaltung eines der beiden Methylesters und Hydroxylierung an einer der dem Pyridin-Stickstoff benachbarten Methylgruppen.
140. Seite Durch Anwendung von Retard-Präparaten läßt sich die rasche Elimination kompensieren. Die Dosierung per os liegt im Bereich 5-10 mg. - In therapeutischer Dosierung senkt Nifedipin den Tonus von glatter Gefäßmuskulatur, besonders im arteriellen Schenkel der Strombahn und beeinträchtigt dabei normalerweise weder die Kontraktionskraft noch die elektrischen Eigenschaften des Herzens. Aus diesem Wirkbild heraus ergeben sich die Indikationen: periphere und koronare Vasodilatation bei der Angina pectoris, Senkung des arteriellen Widerstandes bei der Hypertonie. Die Nebenwirkungen von Nifedipin sind durch die Hauptwirkung bedingt: zu starke Blutdrucksenkung, Kopfschmerzen, reflektorische Tachykardie (daher Kombination mit beta-Blockern). Bei längerdauernder Zufuhr können sich prätibiale Ödeme entwickeln, sehr selten hypertrophiert die Gingiva. Nitrendipin1, Isradipin2 und Felodipin3 (Formeln S. 139) dienen als Antihypertensiva. Nimodipin4 wird angewandt, um Gefäßspasmen nach einer Subarachnoidalblutung vorzubeugen. Es verbessert nachweislich die Prognose der Patienten. Unklar ist jedoch, ob die Ursache tatsächlich in einer Verhinderung von Gefäßspasmen liegt. Nicardipin6 und Nisoldipin7 werden als Antianginosa und Antihypertensiva eingesetzt. Strukturell ist bei Nicardipin interessant, daß es einen protonierbaren Stickstoff enthält. Verapamil und Gallopamil Verapamil7 ist als Hydrochlorid wasserlöslich, nach oraler Gabe ist die präsystemische Elimination recht hoch (ca. 80%), wie ein Vergleich der oralen mit der parenteralen Dosierung widerspiegelt: 80 mg per os und 5 mg intravenös. Zu diesem Unterschied trägt bei, daß in der Leber das stärker Caantagonistisch-wirksame (-) Enantiomer von Verapamil rascher abgebaut wird, was sich besonders nach oraler Zufuhr als hohe präsystemische Elimination bemerkbar macht. Die Substanz ist zu ca. 90% Plasmaeiweiß-gebunden, das
Es ist nicht geklärt, weshalb die Calcium-Antagonisten im Bereich der glatten Muskulatur besonders die Muskulatur der Gefäßbahn, und zwar des arteriellen Schenkels beeinflussen. Auch ist unklar, weshalb die Dihydropyridine Gefäß-prävalent wirksam sind, hingegen Diltiazem und noch ausgeprägter Verapamil Herzwirkungen aufweisen. Folgende Gegebenheiten mögen für die Unterschiede verantwortlich sein: Die Substanzen haben verschiedene Bindungsstellen an der alpha1Untereinheit des CalciumkanalProteins. Es wird angenommen, daß sich Verapamil an die Cytosol-seitige Öffnung des Kanalproteins bindet und den Kanal versperrt. Die Dihydropyridin-Bindungsstelle liegt möglicherweise im nach extrazellulär gewandten Anteil des Kanalproteins in einem hydrophoben Bereich an der Kontaktstelle zweier Domänen. Dihydropyridine haben eine hohe Bindungsneigung, wenn sich das Kanalprotein im inaktivierten Zustand befindet. Der inaktivierte Zustand schließt sich an eine Kanalöffnung an und geht bei Repolarisation der Membran in den ruhenden, zur erneuten Öffnung bereiten Zustand über. Je niedriger das Membranpotential, desto mehr Kanalproteine befinden sich im inaktivierten Zustand. Das Membranpotential glatter Muskulatur ist niedriger als das von Herzmuskulatur. Dies fördert die Dihydropyridin-Bindung. Möglicherweise ist dieser Zusammenhang ein Grund für die erhöhte Empfindlichkeit der Gefäße gegenüber Dihydropyridinen. Ein weiterer Grund könnten Unterschiede im Aufbau der Kanalproteine von Myokard und glatter Muskulatur sein. Um eine Information über die zelluläre Anreicherung von Ca-Antagonisten zu geben, seien einige Werte genannt. Die
Verteilungsvolumen liegt bei 4,0 l/kg, was wiederum eine starke Anreicherung im Gewebe anzeigt. In der ungeladenen Form penetriert Verapamil leicht durch Biomembranen, in der geladenen Form reichert es sich an Wasser-Lipid-Interphasen an. Verapamil interferiert in therapeutischer Dosierung nicht nur mit der elektromechanischen Kopplung in der glatten Muskulatur, sondern auch im Herzmuskel. Außerdem hemmt es dort die vom Ca2+-Einstrom getragenen Depolarisationen in Sinusknoten und AVKnoten, was im positiven Sinne als antiarrhythmischer Effekt nutzbar ist (S. 189), auf der anderen Seite aber auch gefährliche Nebenwirkungen bedingen kann: Bradykardie, AV-Block bis Asystolie. Als Folge der negativ inotropen Wirkung wird eine Herzinsuffizienz weiter verschlechtert. Andere Nebenwirkungen ergeben sich aus der Blutdrucksenkung (Orthostase, Kopfschmerzen, Unterschenkelödeme) und aus der Hemmung glatter Muskulatur in Organen, die therapeutisch nicht erreicht werden sollen: z. B. Obstipation. Verapamil ist kontraindiziert bei bestehenden Überleitungsstörungen, manifester Herzinsuffizienz und bei Lebererkran-
Dihydropyridine Isradipin, Nitrendipin und Felodipin reichern sich im Herzmuskel 80-, 120- und ca. 500fach an. Bei einer Exposition mit einer Konzentration von 10-8 M herrschen im Herzen Konzentrationen von 8 * 107, 1,2 *N 6 bzw. 5 *-6 M. Da sich die Substanzen nicht gleichmäßig in der Zelle verteilen, liegen in den "hydrophoben Kompartimenten" noch wesentlich höhere Konzentrationen vor (z. B. dem Innern der Biomembranen). Auch in vivo lassen sich hohe Anreicherungsfaktoren im Gewebe feststellen. So besitzt z. B. Nitrendipin ein Verteilungsvolumen von 5,4 l/kg und ist zu 98% an Plasmaproteine gebunden. Daraus errechnet sich eine Anreicherung um den Faktor von etwa 270fach. Die amphiphilen CaAntagonisten reichern sich ebenfalls im Gewebe an, so findet man für Verapamil am Herzen eine Akkumulation um das 30fache.
141. Seite kungen (Gefahr der Überdosierung wegen einer möglichen Reduzierung der präsystemischen Elimination). Anwendungsbereiche für Verapamil und sein Methoxy-Derivat Gallopamil8 sind supraventrikuläre Arrhythmien und Angina pectoris sowie die subvalvuläre Aortenstenose. Diltiazem Diltiazem9 ist ähnlich zu beurteilen wie Verapamil. Es ist schwächer wirksam (die intravenös verabreichte Dosis beträgt 20 mg). Ob es tatsächlich etwas geringere Herzwirkungen entfaltet als Verapamil, sei dahingestellt. 1.3 Andere Vasodilatantien V 1.3.1 NO-Donatoren Das Gefäßendothel kann Einfluß auf Gefäßweite und
Neben vasodilatierenden Stoffen gibt das Endothel das Peptid Endothelin ab, welches ein sehr stark wirksamer Vasokonstriktor ist. Nitroprussid-Na 1 Bayotensin 2 Lomir, Vascal 3 Modip, Munobal 4 Nimotop 5 Antagonil 6 Baymycard 7 Isoptin ferner Azupamil, Cardiagutt, Cardibeltin
