Geriatrische Kardiologie: Eine Synopsis praxisrelevanter Daten

Michael H. Wehr

Geriatrische Kardiologie

Meiner Frau Gabriele gewidmet

Michael H. Wehr

Geriatrische Kardiologie Mit 21 Abbildungen und 58 Tabellen

Mit einem Beitrag zum Thema ¹Herzchirurgie bei ålteren Patientenª von H. R. Zerkowski

Prof. Dr. med. Michael H. Wehr Chefarzt der Klinik fçr Kardiologie und Angiologie Augusta-Kranken-Anstalt Bergstraûe 26, 44791 Bochum

ISBN 3-7985-1459-3 Steinkopff Verlag Darmstadt Bibliografische Information Der Deutschen Bibliothek Die Deutsche Bibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet çber abrufbar. Dieses Werk ist urheberrechtlich geschçtzt. Die dadurch begrçndeten Rechte, insbesondere die der Ûbersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfåltigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfåltigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulåssig. Sie ist grundsåtzlich vergçtungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Steinkopff Verlag Darmstadt ein Unternehmen von Springer Science+Business Media www.steinkopff.springer.de ° Steinkopff Verlag Darmstadt 2005 Printed in Germany Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wåren und daher von jedermann benutzt werden dçrften. Produkthaftung: Fçr Angaben çber Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewåhr çbernommen werden. Derartige Angaben mçssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit çberprçft werden. Redaktion: Sabine Ibkendanz Herstellung: Klemens Schwind Umschlaggestaltung: Erich Kirchner, Heidelberg Satz: K+V Fotosatz GmbH, Beerfelden SPIN 10979969

85/7231-5 4 3 2 1 0 ± Gedruckt auf såurefreiem Papier

Vorwort

Warum dieses Buch mit dem Titel Geriatrische Kardiologie, von dem sich Geriater und Kardiologen gleichermaûen angezogen fçhlen sollten? Geriater werfen ihren kardiologischen Kollegen håufig vor, nicht gençgend auf die Multimorbiditåt ihrer ålteren Patienten Rçcksicht zu nehmen und zu ¹aggressivª zu sein, wåhrend letztere wiederum gerne den Geriatern Unkenntnis moderner kardiologischer Forschungsergebnisse attestieren. Es ist zu hoffen, dass dieses Buch den kçnstlichen Graben zwischen diesen beiden internistischen Lagern zum Wohle der ålteren Patienten etwas zuschçtten kann. Ferner ist es das Anliegen dieses Buches, vor dem Hintergrund der aktuellen Diskussion um Rationalisierung, Rationierung und Finanzierbarkeit des Gesundheitssystems durch Bereitstellung wissenschaftlich fundierter Erkenntnisse dafçr zu sorgen, dass das åltere Patientenklientel dabei nicht zu kurz kommt. Zu groûem Dank bin ich Herrn Professor Dr. H. R. Zerkowski, Kantonspital Basel, fçr seinen herzchirurgischen Beitrag und der ACOS-Studiengruppe Ludwigshafen (Prof. Senges, Dr. Schneider) fçr die Ûberlassung der ACOS-Registerdaten der ALKK (K.-L.Neuhaus-Datenzentrum der ALKK) verpflichtet. Danken mæchte ich auch sehr herzlich Frau Sabine Ibkendanz und Herrn Oliver Frohmeyer vom Steinkopff Verlag fçr ihre redaktionelle Unterstçtzung bei der Planung, Durchfçhrung und Fertigstellung des Werkes. Bochum, im Herbst 2004

Michael H. Wehr

Inhaltsverzeichnis

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Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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Physiologie und Pathophysiologie des Alterns . . . . . . .

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Zellulåre und molekulare Mechanismen des Alterungsprozesses an Herz und Gefåûen . . . . . . .

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Untersuchungsmethoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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Koronare Herzkrankheit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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Hypertonie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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Herzinsuffizienz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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Kardiovaskulåre Pharmakotherapie im Alter . . . . . . . . .

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Altern und funktionelle Defizite . . . . . . . . . . . . . . . . .

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Spezielle therapeutische Probleme im hæheren Alter . .

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11 Herzchirurgie bei ålteren Patienten (H. R. Zerkowski, Basel) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123 12

Herzschrittmachertherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132

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Synkope . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138

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Arterielle Verschlusskrankheit (AVK) . . . . . . . . . . . . . . . 146

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Infektiæse Endokarditis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150

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Herzkrankheit und sexuelle Aktivitåt . . . . . . . . . . . . . . 152

Literaturverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155 Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201

1 Einleitung

Deutschland altert unaufhaltsam und schnell. Die Bevælkerungsstatistik zeigt, dass sogar massive Zuwanderung und ein neuer Babyboom diesen Prozess allenfalls leicht bremsen kænnten. Deutschland schrumpft, verliert jåhrlich 200 000 Menschen mehr als geboren werden, und das so leise, dass es kaum bemerkt wird. Heutige Studenten erkennen vermutlich das Problem niedriger Geburtenraten erst, wenn sie im Rollstuhl sitzen und niemand mehr da ist, sie zu schieben (E. Niejahr, DIE ZEIT Nr. 3, 2003) (Abb. 1.1). Altern erscheint heute als eines der wenigen noch çbrig gebliebenen Tabuthemen in unserer Gesellschaft. Das eigene Alter wird gerne verschwiegen, das der anderen interessiert nicht. Als Zeichen von Vitalitåt oder als Zeichen eines kollektiven Realitåtsverlustes fçhlen sich fast alle Rentner jçnger als sie sind. Alt sein mæchte keiner, alt werden wollen jedoch alle. Das eigene Altern und auch das Altern der Mitmenschen mæchte keiner wahrhaben. Woher kommt diese Einstellung? Bedeutet alt werden immer mehr diskriminiert zu werden? Die çber 70-jåhrigen Alan Greenspan, amerikanischer Notenbankchef, und Otto Schily, deutscher Innenminister wçrden, ginge es allein nach ihrem Alter, bei einer deutschen Bank keinen Kredit mehr bekommen. Deutsche Spitzenwissenschaftler in der spåten Blçte ihrer Schaffenskraft mçssen nach Erreichen der Pensionsgrenze im Ausland weiterforschen. Nur jeder dritte Mann zwischen 60 und 64 Jahren ist noch berufståtig, in den USA jeder zweite. Diese Altersdiskriminierung in den Personalabteilungen, Kreditinstitutionen, an den Universitåten und in der Politik wird auf Dauer nicht ohne Einfluss auf die Gesundheit der ålteren Bevælkerung bleiben (Abb. 1.2). Ein Bild der Gesellschaft von morgen zu entwerfen ist bisher noch keiner Partei, keinem Institut und keinem Autor gelungen. In 20 Jahren werden die geburtenstarken Jahrgånge in Rente gehen. Die Sozialsysteme werden dann bis aufs Øuûerste strapaziert werden, die mægliche wirtschaftliche Rezession und den Geburtenrçckgang noch nicht einmal berçcksichtigt. Wie werden sich da das Lebensgefçhl und die Gesundheit der von der Verteilungsdebatte betroffenen Menschen, die Risikobereitschaft und der Unternehmergeist des Mittelstandes und die Infrastruktur der Krankenhåuser åndern, wenn plætzlich mehr als ein Drittel der Einwohner Deutschlands çber 60 Jahre alt sind (Abb. 1.3)?

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1 Einleitung

Abb. 1.1. Keine Lust auf Babys. Kinderlose Frauen in Deutschland (Anteil an einem Jahrgang in Prozent)

Abb. 1.2. Mehr Renter in den Industrienationen. Ausgewåhlte OECD-Lånder ± Stand 2002 und Prognosen fçr 2050

Auf der anderen Seite sind Genfahnder, Zellforscher und Hormonexperten aufgebrochen, dem Alterungsprozess so manches Geheimnis zu entlocken. Altern wird von manchen Wissenschaftlern heute nicht mehr als eine gottgegebene Unausweichlichkeit ohne Mæglichkeit der Kontrolle oder Manipulation angesehen. Nur die menschliche Technologie wçrde die Lebens-

Einleitung

Abb. 1.3. Mehr Alte, kaum Kinder. Entwicklung der Altersstruktur in Deutschland von 1900 bis 2050

Abb. 1.4. Långer leben. Lebenserwartung Neugeborener in Deutschland

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1 Einleitung

erwartung noch begrenzen. Pillen gegen die Vergreisung gelten nicht långer mehr als eine Utopie (U. Bahnsen, DIE ZEIT Nr. 5, 2003). Bisher war die eindrucksvolle Zunahme der individuellen Lebenserwartung im 20. Jahrhundert das Resultat einer starken Reduktion der Sterblichkeit an Infektionskrankheiten im Kindes- und frçhen Erwachsenenalter und einer erfolgreichen Behandlung chronischer Erkrankungen im mittleren Erwachsenenalter (Abb. 1.4). Trotz des altersadjustierten Rçckgangs der Morbiditåt und Mortalitåt der Herz-Kreislauf-Krankheiten werden diese auch weiterhin die fçhrende Todesursache darstellen und bei den çber 75-jåhrigen Frauen fçr 55%, bei Månnern fçr 48% aller Todesfålle verantwortlich sein [658]. Die Herzinsuffizienz ist die fçhrende Hospitalisationsursache im hæheren Lebensalter, 75% aller Patienten mit einer Herzinsuffizienz sind 65 Jahre alt oder ålter. Vor dem Hintergrund der Beobachtung, dass genetische Faktoren ab dem 50. Lebensjahr im Vergleich zu externen Stressfaktoren (alimentår, psychisch) an Einfluss verlieren, ergibt sich ein steigernder Bedarf an medizinischen Leistungen zur Aufrechterhaltung der Gesundheit und Autonomie. Das Thema Krankheiten im Alter hat mehrere Aspekte, ist vielschichtig und ruft nach der Beantwortung und Klårung mehrerer Fragen: z Was ist und wird in Zukunft medizinisch machbar (z. B. Stammzelltherapie)? z Erlaubt ein an Finanzierungsschwåche leidendes und durch eine ståndige Kostenexplosion (wirklich?) bedrohtes und dringend reformbedçrftiges (sicher!) Gesundheitssystem einen nahezu unbegrenzten medizinischen Fortschritt fçr alle? z Wie entwickelt sich das Spannungsfeld zwischen dem legitimen Bedçrfnis der Patienten nach Erhaltung und Verbesserung ihrer Lebensqualitåt und der ækonomischen Begrenztheit (¹Zweiklassenmedizinª?)? z Soll alles machbare auch durchgefçhrt werden? Ist es ethisch vertretbar, fçr medizinische Eingriffe zum Ziele der Verbesserung der Lebensqualitåt eine Altersgrenze festzulegen? Wenn ja, wo liegt diese? Wer bestimmt darçber, wann sich eine medizinische Maûnahme nicht mehr lohnt? z Was bleibt vom hippokratischen Eid der Ørzteschaft çbrig in der Diskussion um Rationalisierung, Rationierung und Finanzierbarkeit des Gesundheitswesens? Alle, die Patienten, die Ørzte, die Politik und die Úffentlichkeit, kænnen sich diesen Fragen nicht entziehen. Das vorliegende Buch beschåftigt sich mit speziellen Problemen von Herzkrankheiten im hæheren Lebensalter. Es ordnet die aktuellen Erkenntnisse auf den Gebieten Physiologie, Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie des alternden Herzens, um einen effizienten kardiologischen Beitrag zur Geriatrie zu liefern.

2 Physiologie und Pathophysiologie des Alterns

Altersabhångige Gefåûverånderungen Der Mensch ist so alt wie seine Gefåûe (G. Schettler). Aufgrund zahlreicher epidemiologischer Studien ist heute klar, dass die sog. Risikofaktoren Hyperlipoproteinåmie, Diabetes mellitus, Hypertonie, Nikotin und mangelnde Bewegung zur koronaren Herzkrankheit, arteriellen Hypertonie, Herzinsuffizienz und Apoplex mit altersabhångiger zunehmender Inzidenz und Pråvalenz fçhren kænnen. Dasselbe gilt auch fçr klinisch inapparente Erkrankungen wie z. B. die Koronarsklerose [393]. Warum ist dies so? Ist der Alterungsprozess mit seinen typischen kardiovaskulåren Strukturverånderungen allein schon ein Risikofaktor, ist Altern somit ein Synonym fçr Krankheit, oder aber bieten die altersassoziierten kardiovaskulåren Struktur- und Funktionsverånderungen erst die Plattform, auf der es zur Begegnung mit den o. g. multiplen Risikofaktoren kommt? Entsprechend der verfçgbaren Zeit fçr die gegenseitige Beeinflussung kåme es dann zu mehr oder weniger schwer ausgeprågten kardiovaskulåren Erkrankungen. Die jçngste Wissenschaft favorisiert letztere These. Ein ungesundes Altern wåre demnach die frçhe Manifestation einer Interaktion zwischen einem physiologischen Alterungsprozess der Gefåûe und spezifischen Aspekten einer vaskulåren Pathophysiologie und Erkrankung. Es wåre daher zunåchst zu klåren, welche altersassoziierten Verånderungen an kardialen und vaskulåren Strukturen bei offensichtlich gesunden Individuen auftreten und in welcher Beziehung diese zu subsequenten kardiovaskulåren Erkrankungen stehen. Langzeituntersuchungen von als gesund angesehenen Individuen haben gezeigt, dass wåhrend des Alterungsprozesses eine Wandverdickung und Gefåûerweiterung in den groûen elastischen Arterien auftreten [389]. Pathologisch-anatomische Studien fanden die hauptsåchliche Ursache der Wandverdickung in einer Verdickung der Intima auch bei Menschen mit einer geringen Inzidenz einer Atherosklerose [749]. Zahlreiche epidemiologische Ultraschalluntersuchungen der A. carotis haben gezeigt, dass im Alter zwischen 20 und 90 Jahren die Intima-Media-Dicke aus bisher unbekannten Grçnden um das 2- bis 3fache zunimmt. Epidemiologische Untersuchungen der Vergangenheit konnten zeigen, dass eine ausgeprågte Intima-Media-Verdickung an der A. carotis auf die Koexistenz einer stummen Koronarsklerose hinweist und damit einen prå-

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2 Physiologie und Pathophysiologie des Alterns

diktiven Wert fçr kçnftige kardiovaskulåre Ereignisse besitzt. Man kænnte daher argumentieren, dass die Intima-Media-Verdickung ein Frçhstadium einer Atherosklerose sei, aber man findet sie auch bei Primaten und Menschen ohne eine Atherosklerose [392, 749]. Der subklinische Befund einer ausgeprågten Intima-Media-Verdickung ist daher nicht notwendigerweise mit einer frçhen Atherosklerose gleichzusetzen, sondern eher Ausdruck einer intrinsischen Gefåûalterung åhnlich der bekannten Intimahyperplasie bei aortokoronaren Venengrafts, die der Entwicklung einer spåteren Atherosklerose und Endotheldysfunktion [122] Vorschub leistet. Mit diesem intrinsischen Gefåûalterungsprozess interagieren die bekannten Risikofaktoren Hypertonie, Hyperlipidåmie, Diabetes mellitus und unbekannte genetische Faktoren. Die altersabhångige Atherosklerose stellt daher keine eigenståndige Erkrankung dar, sondern ist Folge der Auseinandersetzung genuiner Gefåûalterungsprozesse mit atherosklerotischen Risikofaktoren, wobei beide Prozesse sich gegenseitig beinflussen. Fçr die Richtigkeit dieser Theorie kænnte z. B. sprechen, dass durch eine atherogene Diåt erzielte vergleichbar hohe Plasmalipidpiegel bei ålteren Kaninchen und Primaten eine schwerere Atherosklerose induzierten als bei jungen Tieren [134, 654]. Es wåre demnach mæglich, dass eine bei jçngeren Menschen zu beobachtende Atherosklerose nicht nur Folge traditioneller Risikofaktoren, sondern auch Folge eines vorzeitigen Gefåûalterungsprozesses ist, wobei Letzterer durch die Risikofaktoren beschleunigt wird. Die altersassoziierte Intima-Media-Verdickung der Gefåûwand wird begleitet von einer Gefåûdilatation mit verringerter Compliance und vermehrter Steifigkeit (¹stiffnessª) [392]. Diese Verånderungen der mechanischen Eigenschaften der Gefåûwand beeinflussen die Entstehung von Atherosklerose, welche ihrerseits wiederum çber eine Endotheldysfunktion und andere Mechanismen die Steifigkeit der Gefåûwand beeinflusst. Wenn die Wånde der groûen Arterien steifer werden, steigt der systolische und sinkt der diastolische Blutdruck mit der Folge, dass der arterielle Druckpuls (¹pulse pressureª) bei einer gegebenen Auswurffraktion des linken Ventrikels an Amplitude zunimmt. Dieses Verhalten des arteriellen Druckpulses induziert eine ZunahAbb. 2.1. Originalabbildung aus [391]. Zunahme der vaskulåren Last auf den linken Ventrikel infolge altersassoziierter struktureller Verånderungen der groûen Gefåûe. a Durchmesser der Aortenwurzel von gesunden BLSA-Teilnehmern (¹Baltimore Longitudinal Study on Agingª), gemessen mittels M-mode-Echokardiographie, b Intima-Media-Dicke von gesunden BLSA-Teilnehmern, gemessen mittels Doppler-Echokardiographie, c Eine Manifestation einer vergræûerten Gefåûsteifigkeit ist eine erhæhte Pulswellengeschwindigkeit (PWV); d Der Augmentationindex ist definiert als das Verhåltnis der Amplitude der spåten Pulsdruckkurve zur Amplitude der gesamten Pulsdruckkurve, ein Parameter, der einer verminderten aortalen Compliance und einer erhæhten Pulswellengeschwindigkeit zuzuordnen ist; e Altersassoziierte Zunahme des systolischen Blutdrucks in Ruhe (bei Normotensiven in einem klinisch normalen Bereich); f Der diastolische Blutdruck nimmt bei vielen Ølteren infolge einer verminderten Compliance der groûen Gefåûe zu; g Ein Index (PP/ SVI) fçr die Steifigkeit groûer Gefåûe, die im Alter zunimmt; h Der totale systemische Gefåûwiderstand veråndert sich bei sonst gesunden alternden Individuen kaum

Altersabhångige Gefåûverånderungen

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me der Intima-Media-Dicke mit konsekutivem weiteren Anstieg [806]. Ein erhæhter arterieller Druckpuls hat sich in zahlreichen Studien als unabhångiger Risikofaktor fçr kardiovaskulåre Ereignisse herausgestellt [166]. Als nichtinvasiver, mit Hilfe der Dopplertechnik relativ bequem zu erhaltender Index repråsentiert die Pulswellengeschwindigkeit (¹pulse wave velocityª) 3 potenzielle Risikofaktoren fçr zukçnftige vaskulåre Ereignisse: den erhæhten systolischen Blutdruck, die Amplitudenzunahme des arteriellen Druckpulses und die verånderten mechanischen Eigenschaften der Gefåûwand (Steifigkeit). Neuere Untersuchungen haben gezeigt, dass eine primår vorhandene altersabhångige Zunahme der Gefåûsteifigkeit der Entwicklung einer arteriellen Hypertonie vorausgeht [430]. Die Hypertonie wåre somit Teil einer Erkrankung der Gefåûwand. Das altersabhångige Verhalten von systolischem (Anstieg) und diastolischem Blutdruck (Abfall) sowie des arteriellen Druckpulses (Amplitudenzunahme) ist vereinbar mit der Beobachtung, dass der Blutdruck bei jçngeren Menschen hauptsåchlich durch den peripheren Gefåûwiderstand, bei ålteren Menschen durch die Steifigkeit der groûen Gefåûe bestimmt wird. Nach Erkenntnissen aus der Framingham-Studie [232] ist der arterielle Druckpuls ein besserer Prådiktor fçr koronare Ereignisse als der systolische oder diastolische Blutdruck. In jedem Fall wåre der gemeinsamen Betrachtung von systolischem und diastolischem Blutdruck der Vorzug zu geben vor der Einzelbetrachtung des systolischen bzw. des diastolischen Wertes. Zusammenfassend liegt heute eine zunehmende Beweislage dafçr vor, dass eine altersabhångige Zunahme der Wanddicke und Wandsteifigkeit groûer Arterien, kombiniert mit einer endothelialen Dysfunktion und nachfolgender Erhæhung des arteriellen Druckes und Druckpulses Vorlåufer und Prådiktoren sind fçr die Genese von Atherosklerose, Hypertonie und Apoplex (Abb. 2.1). Der normale Gefåûalterungsprozess stellt somit einen Risikofaktor fçr Gefåûkrankheiten dar und bietet sich daher als Ziel therapeutischer und pråventiver Maûnahmen an [391].

Die Trias der Herzkrankheiten im Alter Die Pråvalenz einer linksventrikulåren Hypertrophie, Herzinsuffizienz und die Pråvalenz von Vorhofflimmern nehmen im Alter zu [232, 394].

Linksventrikulåre Hypertrophie Die linksventrikulåre Hypertrophie korreliert positiv mit dem arteriellen Blutdruck und mit einer Zunahme des Kærpergewichtes (¹body mass indexª) [404, 405, 426]. Ob elektrokardiographisch oder echokardiographisch diagnostiziert, ist die linksventrikulåre Hypertrophie assoziiert mit einem

Die Trias der Herzkrankheiten im Alter

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Abb. 2.2. Altersassoziierte Verånderungen an Herz und Gefåûen sind ein Risikofaktor fçr eine erhæhte kardiovaskulåre Morbiditåt und Mortalitåt (Originaldarstellung aus [391])

erhæhten Risiko fçr eine generelle kardiovaskulåre Morbiditåt und Mortalitåt (koronare Herzkrankheit, plætzlicher Herztod, Apoplex) [281, 426] (Abb. 2.2). Eine Herzinsuffizienz bei offensichtlich normaler systolischer Funktion des linken Ventrikels (gemessen an der Auswurffraktion) findet sich bei 30±50% der ålteren, wegen einer Herzinsuffizienz behandelten Patienten. Nach Ausschluss anderer ursåchlicher Komorbiditåten liegt dann eine diastolische Herzinsuffizienz vor [744] (s. auch Kap. 7). Vorhofflimmern wird bei 3±4% gesunder çber 60 Jahre alter Individuen gefunden, untersucht man diese sorgfåltig auf Vorliegen einer koronaren Herzkrankheit. In der allgemeinen Erwachsenenpopulation ist dieser Prozentsatz um den Faktor 10 niedriger [86, 452]. In der Framingham-Population fand sich bei 16,8% der Månner und bei 6% der Frauen im mittleren Alter von çber 70 Jahren Vorhofflimmern ohne eine erkennbare Ursache (¹lone atrial fibrillationª) [86]. In der Langzeitbeobachtung entwickelten Individuen mit ¹lone atrial fibrillationª 4-mal so håufig Schlaganfålle wie Kontrollpersonen [86]. Die Håufigkeit koronarer Ereignisse und einer Herzinsuffizienz war jedoch åhnlich. Welchen strukturellen Verånderungen ist das alternde nicht kranke Herz unterworfen? Zahlreiche Untersuchungen von Individuen beiderlei Geschlechts ohne offensichtliche Herzkrankheit zeigten, dass im Laufe des Alterungsprozesses die Wanddicke des linken Ventrikels zunimmt. Bei ålteren Individuen (bei Månnern håufiger als bei Frauen), bei denen die linksventrikulåre

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Masse nicht zunahm, fand sich eine Vergræûerung der Myozyten bei gleichzeitiger Abnahme der Myozytenanzahl [531]. Der Gehalt an Kollagen mit verånderten physikalischen Eigenschaften nahm fokalbetont zu, das Verhåltnis Myozyt-Kollagen blieb konstant oder nahm infolge der Græûenzunahme der Myozyten leicht zu [150].

Linksventrikulåre Funktion Aufgrund struktureller Verånderungen (Bindegewebszunahme) nimmt die frçhe diastolische Fçllungsrate des linken Ventrikels kontinuierlich um bis zu 50% im 80. Lebensjahr ab. Teilweise als Folge einer gesteigerten Vorhofkontraktion (betonte A-Welle in der Vorhofdruckkurve) nimmt seine spåte diastolische Fçllungsrate zu, und auskultatorisch wird ein vierter Herzton (Vorhofton) und damit ein atrialer Galopprhythmus manifest. Eine Hypertrophie und Dilatation der Vorhæfe sind die Folge. Dopplerechokardiographisch spiegelt sich dieses altersabhångige Verhalten der Håmodynamik an einer Abnahme des transmitralen E-A-Verhåltnisses in der Dopplerflusskurve wider, d. h. die A-Welle nimmt auf Kosten der E-Welle an Amplitude zu (s. auch Abb. 4.1). Diese Befunde fanden sich sowohl in der Framingham-Studie als auch bei den gesunden Teilnehmern der ¹Baltimore Longitudinal Study on Agingª (BLSA) [64, 685]. Trotz der altersabhångigen Verånderungen des diastolischen Fçllungsverhaltens des linken Ventrikels bei gesunden Alten veråndert sich der enddiastolische Volumenindex (EDVI), das enddiastolische Volumen bezogen auf die Kærperoberflåche, in der Liegendposition nicht im Vergleich zu jçngeren Individuen [227, 588]. Ønderungen der Kærperhaltung und physischer Stress veråndern jedoch diese Situation. Bei jçngeren Personen verringert sich der EDVI mehr als bei ålteren, wird ein Wechsel von einer liegenden Position in eine aufrechte durchgefçhrt. Eine milde Ergometerbelastung låsst den EDVI bei Jung und Alt etwa vergleichbar ansteigen, bei einer Maximalbelastung fållt er jedoch bei Jçngeren auf das ¹sitzende Niveauª ab, wåhrend er bei Ølteren erhæht bleibt [227]. Die durchschnittliche akute dynamische EDV-Reserve wåhrend einer Lageverånderung oder wåhrend einer stufenweisen Fahrradergometrie ist also bei 85-Jåhrigen græûer als bei 20-Jåhrigen, und das, obwohl die frçhe diastolische Fçllungsrate des linken Ventrikels gesunder ålterer Individuen vermindert ist [621] (Abb. 2.3). z Die systolische Funktion des linken Ventrikels. Die linksventrikulåre Auswurffraktion (LVEF) in Ruhe bleibt im Alter erhalten, sie betrågt durchschnittlich 65% [227]. Bei kærperlicher Maximalbelastung nimmt die maximal erreichbare LVEF als Folge des Verlustes der Fåhigkeit des linken Ventrikels, sein endsystolisches Volumen (ESV) und damit den endsystolischen Volumenindex (ESVI) zu verkleinern ab. Dies fçhrt dazu, dass trotz eines vergræûerten enddiastolischen Volumens (s. o.), inklusive der Nutzung des

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Abb. 2.3. Altersbedingte Heterogenitåt håmodynamischer Parameter in der BSLA-Studie (Originaldarstellung aus [391])

Frank-Starling-Mechanismus, das Schlagvolumen oder der Schlagvolumenindex (SVI) nicht zunimmt und çber einen weiten Bereich konstant bleibt. Die akute ESV- und LVEF-Reserve im Alter von 85 Jahren betrågt nur noch ein Fçnftel der Reserve im Alter von 20 Jahren (Abb. 2.4). z Die Herzfrequenz und das Herzzeitvolumen. Die Herzfrequenz in Ruhe und in liegender Position åndert sich nicht mit zunehmendem Alter [227]. Bei einem Wechsel in die aufrechte Position steigt die Herzfrequenz jedoch signifikant weniger an als in jungen Jahren [588]. Die maximal erreichbare Herzfrequenz unter maximaler physischer Belastung nimmt zwischen 20 und 85 Jahren um ca. 30% ab, was auch eine Abnahme des maximalen

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Abb. 2.4. Lineare Regressionsbeziehung zwischen Alter, Herzfrequenz, Herzzeitvolumen und linksventrikulåren Funktionsparametern bei gesunden BSLA-Teilnehmern wåhrend einer dynamischen Fahrradergometrie mit wenigstens 100 Watt (Originalabbildung aus [391]). a Der Reservebereich des enddiastolischen Volumenindex wåhrend Ønderung der Kærperlage oder wåhrend einer sitzenden Fahrradergometrie ist im Alter von 85 Jahren nur måûig græûer als im Alter von 20 Jahren; b Fçr den Reservebereich des endsystolischen Volumenindex besteht eine bemerkenswerte altersassoziierte Verminderung; c Diese altersassoziierte Verminderung fçhrt zu einer åhnlichen Verminderung der linksventrikulåren Auswurffraktion (EF); d Der Schlagvolumenindex ist bei Ølteren çber einen weiten Bereich der Belastung erhalten. Bei weiterer erschæpfender Belastung kænnen Øltere ihren ESVI nicht weiter verkleinern (b), was die EF beeintråchtigt (c). Der Schlagvolumenindex wird bei Ølteren nicht græûer, wie man es aufgrund ihres græûeren enddiastolischen Volumenindex EDVI annehmen wçrde; e Der maximale akute dynamische Herzfrequenzbereich ist zwischen dem 20. und dem 85. Lebensjahr um ein Drittel reduziert; f Altersassoziierte Abnahme des akuten maximalen Herzzeitvolumens um zirka 30%. Diese ist gånzlich auf die verminderte Herzfrequenzreserve zurçckzufçhren, da der Schlagvolumenindex (SVI) bei Maximalbelastung erhalten bleibt

Die Trias der Herzkrankheiten im Alter

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Herzzeitvolumens (HZV) um ca. 30% zur Folge hat [64, 685]. Gesunde åltere Menschen kænnen ihr HZV maximal um das 2,5fache, jçngere um das 3,5fache steigern (Abb. 2.4). Welche Mechanismen liegen diesen altersassoziierten kardiovaskulåren Reaktionen zugrunde? Es liegt nahe, die Ursache fçr das Unvermægen des belasteten linken Ventrikels, sein ESV wie in jungen Jahren zu verringern, in einer Abnahme der sympathikusvermittelten LV-Kontraktilitåt zu sehen. Ein altersassoziierter Defekt in der Sympathikusmodulation des kardiovaskulåren Systems wird heute fçr das Verhalten von Herzfrequenz, Kontraktilitåt des Myokards, kardialer und vaskulårer Nachlast (¹afterloadª) und der Blutumverteilung in Arbeitsmuskulatur und Haut angesehen [227]. Die defekte Sympathikusmodulation kardiovaskulårer Funktionen im Alter geschieht in Anwesenheit erhæhter Adrenalin- und Noradrenalinplasmaspiegel [389], die Folge einer vermehrten Freisetzung in den Kreislauf und weniger Folge einer verminderten Plasmaclearance sind. Es wird vermutet, dass im alten Herzen die erhæhten Katecholaminspiegel Folge einer verminderten Noradrenalinwiederaufnahme in die Nervenenden sind. Bei långerer Belastung kann eine verminderte Noradrenalin-Wiederaufnahme auch mit einer verminderten Freisetzung und einer Verarmung an Katecholaminen vergesellschaftet sein [625]. Je nach Dauer der Belastung stellt daher ein gesteigerter und mit einer konsekutiven Schwåchung der postsynaptischen betaadrenergen Signalweitergabe [389] verbundener oder ein defekter Neurotransmitterumsatz die Basis fçr eine gestærte Sympathikusmodulation des kardiovaskulåren Systems im Alter dar. z Die linksventrikulåre Nachlast (¹afterloadª). Die Nachlast des Herzens wird von 2 Komponenten bestimmt: der Nachlast des Herzens selbst und der Nachlast der groûen Gefåûe. Erstere nimmt bei ålteren Personen wåhrend einer physischen Belastung etwas zu, da das Herz etwas an Græûe zunimmt [227]. Auch die vaskulåre Last auf den linken Ventrikel nimmt im Alter zu und ist sehr wahrscheinlich die Ursache fçr die Dickenzunahme der linksventrikulåren Wand. Studien an groûen Populationen haben gezeigt, dass der arterielle Blutdruck, der mit der vaskulåren Nachlast variiert, hauptsåchlich die linksventrikulåre Muskelmasse determiniert. Der relative Anteil von Alter und Blutdruck an der Zunahme der Wanddicken variiert mit der Heterogenitåt der untersuchten Population [125]. Die Dickenzunahme der linksventrikulåren Wand im Alter vermindert den durch die Græûenzunahme des linken Ventrikels zu erwartenden Anstieg der kardialen Nachlast wåhrend kærperlicher Belastung [227]. Eine optimale Abstimmung zwischen kardialer und vaskulårer Nachlast garantiert den effizienten Auswurf des Blutes aus dem Herzen. Im Alter scheint diese Bedingung zumindest in Ruhe noch erfçllt zu sein (¹matchª). Bei Belastung tritt jedoch infolge eines linksventrikulåren Elastizitåtsverlustes ein ¹mismatchª auf, ein Grund vielleicht dafçr, dass die akute linksventrikulåre Ejektionsreserve mit zunehmendem Alter bei Belastung abfållt (Abb. 2.4).

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2 Physiologie und Pathophysiologie des Alterns

Der Herzrhythmus Die Herzfrequenzvariabilitåt als Indikator der vegetativen Regulation des Herzens nimmt im Alter ab und wurde in Verbindung gebracht mit einem erhæhten Morbiditåts- und Mortalitåtsrisiko [732]. Die Pråvalenz und Komplexitåt sowohl supraventrikulårer als auch ventrikulårer Herzrhythmusstærungen ob diagnostiziert im Ruhe-, Belastungsoder Langzeit-EKG nehmen im Alter zu. Eine isolierte Vorhofextrasystolie im Ruhe-EKG findet sich bei 5±10% der Ûber-60-Jåhrigen und ist im Allgemeinen nicht mit einer Herzerkrankung vergesellschaftet. In der BSLA-Studie wurden isolierte Vorhofextrasystolen im Ruhe-EKG bei 6%, im Belastungs-EKG bei 39% und im LangzeitEKG bei 88% der Freiwilligen, die ålter als 60 Jahre waren, entdeckt [225]. Ûber eine 10-jåhrige Beobachtungsphase hatten diese Rhythmusstærungen keinen prådiktiven Wert fçr ein erhæhtes kardiales Risiko [226]. Sorgfåltige Screeninguntersuchungen zeigten bei 1±2% gesunder Individuen çber 65 Jahre kurze paroxysmale supraventrikulåre Tachykardien (PSVT) (3±5 Schlåge). Im 24-Stunden-Langzeit-EKG fand sich ein solcher Befund bei 13±50% gesunder ålterer Individuen [225, 452]. In der BSLAStudie entwickelten 15% der Untersuchten mit PSVT spåter Vorhofflimmern, verglichen mit nur 1% der Untersuchten ohne PSVT. Die Inzidenz von (meist asymptomatischen) PSVT bei Belastung nimmt bis zum neunten Lebensjahrzehnt von 0% auf 10% zu. Obwohl ohne Einfluss auf koronare Ereignisse entwickeln ca. 10% dieser Personen spontane Tachyarrhythmien, bei Individuen ohne PSVT sind dies nur 2%. PSVT in Ruhe oder belastungsinduziert sind somit bei einigen gesunden Individuen ein frçher Hinweis auf ein Risiko fçr zukçnftiges Vorhofflimmern. Ein weiterer Risikofaktor wird in einer Vergræûerung des linken Vorhofes gesehen, der auch einen gesunden Alterungsprozess begleitet [252]. Bezçglich altersassoziierter ventrikulårer Herzrhythmusstærungen ist die Datenlage dçnn, weist aber auf eine deutliche Zunahme der Pråvalenz und Komplexitåt in Ruhe und unter physischer Belastung zumindest bei Månnern hin. In der BSLA-Studie zeigten 8,6% der Månner çber 60 Jahre mit normalem Belastungs-EKG eine isolierte ventrikulåre Ektopie, verglichen mit nur 0,5% der 20- bis 40-Jåhrigen. Im Langzeit-EKG hatten von 98 sorgfåltig untersuchten BSLA-Teilnehmern çber 60 Jahre ohne klinische Symptomatik 35% polytope ventrikulåre Extrasystolen, 11% ventrikulåre Couplets und 4% kurze ventrikulåre Salven [225]. Bei allen ventrikulåren Herzrhythmusstærungen zeigte sich eine deutliche Altersabhångigkeit. Weder die Pråvalenz noch die Komplexitåt der ventrikulåren Herzrhythmusstærungen in Ruhe hatten in einer 10-jåhrigen Beobachtungsphase eine prådiktive Bedeutung fçr koronare Ereignisse [226]. In der BSLA-Population nahm wåhrend und nach maximaler Ergometerbelastung die Pråvalenz isolierter ventrikulårer Ektopien zwischen dem dritten und neunten Lebensjahrzehnt von 11 auf 57% zu.

Die Trias der Herzkrankheiten im Alter

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Bei gesunden alternden Menschen im Alter von 20±85 Jahren sind somit die folgenden altersassoziierten Verånderungen der kardiovaskulåren Funktion zusammenzufassen: z Die linksventrikulåre Wanddicke nimmt zu, z das diastolische Fçllungsverhalten des linken Ventrikels åndert sich, z die Auswurffraktion (EF) und die Frequenzreserve des linken Ventrikels nehmen ab, z supra- und ventrikulåre Herzrhythmusstærungen nehmen zu. Obwohl diese altersassoziierten Verånderungen per se zu keiner klinisch fassbaren Herzerkrankung fçhren, kompromittieren sie doch die Reservekapazitåt des Herzens, senken die Schwelle fçr eine klinische Symptomatik und beeinflussen den Schweregrad und die Prognose einer durch andere Faktoren erworbenen systolischen oder diastolischen Herzinsuffizienz. Die systolische und mehr noch die diastolische Herzinsuffizienz gehæren zusammen mit der linksventrikulåren Hypertrophie und dem Vorhofflimmern zu der klassischen klinischen Trias im hæheren Lebensalter. Einer altersabhångigen Zunahme der linksventrikulåren Muskelmasse folgt eine Zunahme der Steifigkeit des linken Ventrikels mit Erhæhung des enddiastolischen Druckes und konsekutiver diastolischer Herzinsuffizienz. Auûerdem induziert ein erhæhter enddiastolischer Druck im linken Ventrikel eine Vergræûerung des linken Vorhofes, die wiederum zu Vorhofflimmern prådisponiert. Tachykardes Vorhofflimmern und der Verlust der atrioventrikulåren Kopplung reduzieren die diastolische Fçllungszeit des linken Ventrikels und verstårken weiter infolge des Verlustes des systolischen Vorhofbeitrages zur Kammerfçllung das Auftreten einer diastolischen Herzinsuffizienz mit Lungenædem. Die altersassoziierten strukturellen und funktionellen Verånderungen der kardiovaskulåren Funktion formen den Hintergrund, vor dem sich Erkrankungen des Herz- und Gefåûsystems entwickeln. Das Bild låsst Raum fçr Individuen, die ohne Erkrankungen ¹erfolgreichª altern, und fçr Individuen, die ¹nicht erfolgreichª, d. h. schnell oder schwer durch frçh auftretende extreme strukturelle und funktionell kardiovaskulåre Verånderungen altern und ganz besonders von kardiovaskulåren Katastrophen bedroht sind. Vor allem letztere Gruppe von Menschen, die keine erkennbare Erkrankung des Herz-und Gefåûsystems haben, die aber mit den Stigmata einer ¹nichterfolgreichenª Alterung versehen sind und von frçh auftretenden kardiovaskulåren Erkrankungen bedroht werden, wåre demnach eine primåre Zielgruppe fçr therapeutische Interventionen.

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3 Zellulåre und molekulare Mechanismen des Alterungsprozesses an Herz und Gefåûen [392] Weitgehende Unterstçtzung findet heute die Hypothese, dass die altersassozierten Verånderungen kardiovaskulårer Strukturen und Funktionen direkte Auswirkungen auf das mit dem Alter zunehmende Risiko kardiovaskulårer Erkrankungen haben. Das Verstehen der Art und Effektivitåt der oben angedeuteten pråventiven Therapieansåtze macht jedoch eine Auseinandersetzung mit dem Alterungsprozess auf zellulårer und molekularer Ebene notwendig. Hier kænnen glçcklicherweise Tiermodelle weiterhelfen, da viele der beim Menschen bekannten altersassoziierten kardialen und vaskulåren Struktur- und Funktionsverånderungen auch bei sehr vielen anderen Spezies zu beobachten sind [390]. Der altersassoziierte Umbau (¹remodelingª) der Wand groûer Arterien bei Nagetieren und Primaten gleicht sehr dem beim Menschen beobachteten und schlieût eine Lumenerweiterung, eine Verdickung von Intima und Media, eine Zunahme der Gefåûsteifigkeit und eine endotheliale Dysfunktion ein [39, 288, 429, 479, 764]. Bei ålteren Ratten besteht die Intimaverdickung aus Matrixmolekçlen inklusive Kollagen, Fibronektin, Proteoglykanen und glatten Muskelzellen. Mit Immunfårbemethoden lassen sich Wachstumsfaktoren (TGF-b), interstitielle Adhåsionsmolekçle (ICAM-1) und Metalloproteinasen (MMP-2, MMP-1) nachweisen. Das bei Nagetieren und Primaten wåhrend des Alterungsprozesses zu beobachtende Wachstum der Intima åhnelt in gewisser Weise dem spåten Stadium der Neointimaproliferation, die nach einer Ballonangioplastie [242, 328] oder nach einer aortokoronaren Venenbypassoperation in den Venengrafts [500] zu beobachten ist, atherosklerotische Plaques und Entzçndungszellen fehlen jedoch. Die durch eine Ballonverletzung induzierte Proliferation der Intima ist bei ålteren Ratten deutlich ausgeprågter als bei jçngeren [283, 670], vermutlich spielen hier intrinsische Faktoren der Gefåûwand eine Rolle [283]. Wird die A. carotis der Ratte mit einem Angioplastiekatheter verletzt, proliferieren aktivierte glatte Muskelzellen der Media und wandern durch die brçchig gewordene Lamina elastica interna in die Intima ein. Nach neueren Erkenntnissen wandern auch aus dem Knochenmark stammende håmatopoetische Stammzellen vom Lumen des Gefåûes aus in das subendotheliale Gewebe ein und wandeln sich in glatte Muskelzellen um. Die Wanderungsprozesse werden durch eine gesteigerte Permeabilitåt der Basalmembranen begçnstigt, die Folge der Aktivitåt von Elastasen und Gelatinasen (z. B. MMP-2) ist, welche selbst durch

Zellulåre und molekulare Mechanismen des Alterungsprozesses an Herz und Gefåûen

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von Zytokinen (Il-1-a, TNF-a oder TGF-b) aktivierten glatten Muskelzellen sezerniert werden [126]. Auch scheinen Wachstumsfaktoren aus den Blutplåttchen (PDGF) [462, 549] und das lokale Angiotensinsystem eine wichtige Rolle zu spielen, da z. B. gezeigt werden konnte, dass viele altersassoziierten Intima- und Matrixverånderungen durch eine chronische ACE-Hemmer-Therapie deutlich verlangsamt werden [479]. Die Tabelle 3.1 fasst die bekannten altersassoziierten Verånderungen der Aortenwand bei Nagetieren zusammen. Aufgrund tierexperimenteller Befunde kann heute kein Zweifel mehr daran bestehen, dass der altersassoziierte Prozess der Intima-Media-Verdickung nichts mit Atherosklerose zu tun hat. Die Ersterem zugrunde liegenden zellulåren, enzymatischen und molekularen Mechanismen inklusive Tabelle 3.1. Altersassozierte Verånderungen der Aortenwand bei Nagetieren nach [392] Durchmesser : Steifigkeit der Wand : Wanddicke : z Intima Dicke: glatte Muskelzellen und Matrix : TGF-b, antiproliferative Effekte ; MMP-2 (Konzentration und Aktivitåt) : Adhåsionsmolekçle : Nitrate, Nitrite : ACE-Aktivitåt : Media z Dicke : z Glatte Muskelzellen (Græûe : und Zahl ;) Matrix z Kollagengehalt : z Fibronektin : z Elastin: Kalzifizierung und Fragmentierung ; z Glykosaminoglykane : Endotheliale Dysfunktion z Vasoreaktivitåt Freies NO ; Superoxide : Peroxynitrite : Expression von Adhåsionsmolekçlen : Permeabilitåt : Angiogenese (Ratten) ; VEGF (Ratten) ; z Wundheilungsprozesse : z Atherosklerose infolge lipidreicher Diåt (Ratten) : VEGF ¹vascular endothelial growth factorª, ACE ¹angiotensin converting enzymeª TGF ¹transforming growth factorª, MMP Metalloproteinasen. : Zunahme, ; Abnahme

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3 Zellulåre und molekulare Mechanismen des Alterungsprozesses an Herz und Gefåûen

der Einwanderung glatter Muskelzellen in die Intima, der Aktivitåtserhæhung der Molekçle MMP-2, MMP-1, Angiotensin II, TGF-b und ICAM-1 schaffen ein metabolisch aktives Milieu, das eine Dysfunktion mit gesteigerter Permeabilitåt des Endothels induziert, zu ihr beitrågt oder vice versa. Dieselben metabolischen, enzymatischen, zellulåren und endothelialen Verånderungen werden zunehmend jedoch auch bei der Entstehung und beim Fortschreiten der Atherosklerose, bei der vaskulåren Entzçndung, beim vaskulåren ¹remodelingª (s. o.) und beim oxidativem Stress beobachtet, was die Grenzen zwischen Altern und Atherosklerose verwischt. Atherosklerose als riskante Komponente der Gefåûalterung? Falsch ist jedoch der bei Epidemiologen und Klinikern zu beobachtende synonyme Gebrauch der altersassoziierten Intima-Media-Verdickung und einer sog. subklinischen Atherosklerose [607, 789]. Eine sonographisch an der A. carotis gefundene Intima-Media-Verdickung ist nur schwach assoziiert mit dem Schweregrad einer koronaren Herzkrankheit [6]. Aus Untersuchungen von Nagetieren und Primaten bleibt daher festzuhalten, dass eine altersverånderte Gefåûwand ein bevorzugtes Ziel fçr atherogene Faktoren darstellt und dass deren Interaktionen das Ausmaû und die Geschwindigkeit der Entstehung atherosklerotischer Gefåûerkrankungen bestimmen. Die fçr die strukturellen und funktionellen altersassoziierten myokardialen Verånderungen verantwortlichen zellulåren und molekularen Mechanismen wurden ausgiebig an Nagetieren untersucht. Fçr die Zunahme der linksventrikulåren Masse sind eine Zunahme der Myozytengræûe [234] und eine fokale Proliferation der die Myozyten umgebenden Matrix mit verånderter Fibroblastenzahl und -funktion verantwortlich. Die Myozytenzahl nimmt infolge von Nekrosen und Apoptose ab, wobei Letztere çberwiegt [29]. Vermeintliche Stimuli fçr die kardiale Zellvergræûerung werden in der o. g. Zunahme der vaskulåren Last fçr das Herz infolge einer vergræûerten Gefåûsteifigkeit (¹afterloadª) und in einem Dehnungsreiz gesehen, welcher infolge der Zellzahlabnahme auf die çbrig gebliebenen Kardiozyten einwirkt [390]. Dieser auf Kardiozyten und Fibroblasten einwirkende Dehnungsreiz stimuliert die Aktivitåt von Wachstumsfaktoren (Angiotensin II, TGF-b), die neben ihren das Zellwachstum und die Matrixproduktion modulierenden Eigenschaften auch die Apoptose færdern [130]. In den Herzen aller Nagetiere nehmen auch die Expression von atriunatriuretischem Faktor (ANF) [796] und Opioidpeptiden [109] zu, die sonst nur bei chronischem Stress produziert werden. Die elektromechanische Kopplung wird durch Verånderungen der Expression der an ihr beteiligten Proteine beeinflusst. Die Dauer des Aktionspotenzials wird verlångert [771], nach der Depolarisation verlångert sich der Ca-Einwårtsstrom (Cai) [535], wodurch auch die Kontraktionsphase verlångert wird. Die Zahl und die Aktivitåt der Ca-Kanåle vom L-Typ nehmen bei der alternden Ratte zu [333], der durch sie flieûende Ca-Einwårtsstrom wird langsamer inaktiviert [333, 760], was ebenso wie die Abnahme der K-Auswårtsstræme [760] teilweise zur Verlångerung der Aktionspotenzialdauer beitragen dçrfte. Die altersassoziierte Verlangsamung des Ca-Durchsatzes und die verlangsamte Kontraktion, bedingt durch eine Abnahme der Ca-Pumpen

Zellulåre und molekulare Mechanismen des Alterungsprozesses an Herz und Gefåûen

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des sarkoplasmatischen Retikulums (SERCA2), bewirken eine Stærung der frçhen Diastole, was wiederum zumindest teilweise die Ursache der im Alter zu beobachtenden Abnahme der frçhen diastolischen Fçllungsphase der Ventrikel ist. Weitere altersassoziierte Besonderheiten des alternden Rattenherzens betreffen das Verhåltnis zwischen den a-(;) und b-Isoformen (:) der schweren Myosinketten, die Aktivitåt der Ca-ATPase in den a-Myosinketten (;) [389], qualitativ und quantitativ verånderte Membranproteine fçr die CaRegulation, Defizite in der myokardialen b1- und b2-Signalkaskade [389] mit konsekutiv verminderter kontraktiler Reserve [605, 791, 792] infolge einer geringeren Zunahme des Ca-Einstroms in die Zelle und das sarkoplasmatische Retikulum [791]. Zusammenfassend resultiert im Alter eine verringerte Adaptationsfåhigkeit an chronischen Stress (Druck- oder Volumenbelastung) infolge der Abschwåchung vielfåltiger Verånderungen kardialer Strukturen, elektrophysiologischer und mechanischer Mechanismen, der Ca-Regulation und b-Rezeptoren-Funktion sowie der Genexpression der an der elektromechanischen Kopplung beteiligten Proteine. Diese gestærte Anpassung an chronischen Stress wird heute zunehmend als Risikofaktor fçr kardiovaskulåre Erkrankungen erkannt.

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4 Untersuchungsmethoden

Anamnese Anamnese und klinischer Befund sind immer noch die wichtigsten Voraussetzungen fçr eine richtige Diagnose und Therapie bei ålteren Patienten. Erstere gestaltet sich meist etwas schwieriger und zeitaufwåndiger und macht manchmal die Hilfe von Angehærigen notwendig. z Thorakale Schmerzen. Die Beurteilung von Brustschmerzen schlieût mehrere differenzialdiagnostische Ûberlegungen ein. Der ischåmische Herzschmerz, meist belastungsinduziert (physisch oder psychisch), ist kurzdauernd, låsst nach Ende des Stresses sofort nach und imponiert als ein sich çber die ganze Brust ausdehnendes Engegefçhl. Er kann sich aber auch z. B. auf das Sternum, das linke Schulterblatt oder auf einen oder beide Arme begrenzen. Einseitige, nicht belastungsabhångige und meist Stunden anhaltende Brustschmerzen sind selten kardialer, eher respiratorischer, meist jedoch skeletaler Genese. Eine håufige Ursache ist eine Spondylose der Halswirbelsåule mit Wurzelirritation und sekundårer Interkostalneuralgie mit Muskelverspannung. Eine Refluxerkrankung mit Úsophagitis macht håufig nåchtliche, im Liegen auftretende, anhaltende, eher retrosternale und sich nicht çber die Brust ausbreitende Schmerzen (¹heart burnª). Kurze, 0,5±5 Minuten lange ischåmische Herzattacken ohne Myokardinfarzierung kænnen auch nachts in Ruhe auftreten. Sie lassen håufig nach Einnehmen einer aufrechten Sitzposition schnell wieder nach, kænnen jedoch auch Vorboten (instabile Angina pectoris) oder schon Folge eines Infarktes (Mikroinfarzierung) sein. Stress infolge eines gestærten Schlafes, nåchtliche Tachykardien, Blutdrucksteigerungen (Tråume) oder Atempausen im Rahmen eines Schlaf-ApnoeSyndroms sind hier als mægliche Ursachen anzufçhren. z Belastungsdyspnoe. Neben einer chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankung (COPD), Adipositas permagna oder Anåmie ist die kardiale Genese der Belastungsdyspnoe die håufigste. Ein infolge einer Mitralstenose oder diastolischen Dysfunktion des linken Ventrikels leicht bis måûig erhæhter linksatrialer Mitteldruck wird, wenn er weiter ansteigt, den onkotischen Druck der Plasmaproteine çbersteigen und çber eine Lungenstauung zu ei-

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nem Lungenædem fçhren. Durch Sitzen oder Aufstehen vermindert sich der rechtsatriale Druck und die Vorlast des rechten Ventrikels, was zu einer Besserung der klinischen Symptomatik fçhrt. Fçr den Anstieg des linksatrialen Mitteldruckes sind hauptsåchlich 2 Faktoren verantwortlich. Eine tachykarde Herzrhythmusstærung (paroxysmale Vorhoftachykardien oder Vorhofflimmern) verkçrzt die ventrikulåre Fçllungszeit, was v. a. bei der bekannten altersassoziierten Zunahme der Steifigkeit des linken Ventrikels bedeutsam ist, die ja per se seine diastolische Funktion beeintråchtigt. Besteht kein Unterschied in der Funktion beider Ventrikel, fçhrt eine tachykarde Herzrhythmusstærung auch bei ålteren Menschen zu keiner Ruhedyspnoe. Ferner fçhrt eine nachts çber mehrere Stunden eingehaltene Liegendposition in Verbindung mit einem relativ intakten rechten Herzen zu einem vermehrten venæsen Rçckstrom in die Lungen, welcher bei gleichzeitiger linksventrikulårer diastolischer Funktionsstærung den pulmonalvenæsen und pulmonalkapillaren Druck ansteigen låsst. Es folgen eine Bronchialobstruktion, Kurzluftigkeit und Husten mit manchmal blutig tingiertem Sputum (Asthma cardiale), was zum Aufwachen fçhrt. Eine Unkenntnis dieser Zusammenhånge kann leicht zu der Fehldiagnose Bronchialasthma fçhren. Patienten mit erhæhtem pulmonalvenæsem Druck lernen durch Erhæhung der Zahl der Kopfkissen die Symptomatik zu lindern, ein wichtiges anamnestisches Kriterium. z Ohnmacht, Bewusstseinstrçbung, Bewusstlosigkeit. Einfache, ¹gutartigeª Ohnmachtsanfålle sind oft angeboren und lebenslang zu beobachten. Sie beginnen allmåhlich und fçhren in aller Regel zu keinen Verletzungen. Ein Sinusknotensyndrom (Bradykardie-Tachykardie-Syndrom) fçhrt selten zu einer Bewusstlosigkeit, tritt mit einer unterschiedlichen Symptomatik gewæhnlich in Ruhe auf und ist meist gutartig, jedoch schwer zu diagnostizieren, da von langen Perioden ohne Klinik begleitet. Plætzliche Attacken eines kompletten Bewusstseinsverlustes (Synkope) kardialer Genese sind gewæhnlich Folge hæhergradiger AV-Blockierungen und/oder Schenkelblockierungen (Adam-Stokes-Anfall), die im EKG permanent dokumentiert werden kænnen, oder Folge von tachykarden Herzrhythmusstærungen, meist Kammertachykardien, die sich der StandardEKG-Diagnostik entziehen (s. auch Kap. 13). Andere Ursachen eines plætzlichen Blutdruckabfalls mit Verlust oder Trçbung des Bewusstseins schlieûen einen ansonsten asymptomatischen (stummen) Myokardinfarkt, eine Lungenembolie oder eine gastrointestinale Blutung ein. Der Ausschluss eines epileptischen Anfalls ohne Blutdruckabfall kann ein differenzialdiagnostisches Problem darstellen, da der Anfall auch Folge einer plætzlichen zerebralen Hypoxie infolge eines Adams-Stokes-Anfalls sein kann. Eine weitere, jedoch nicht mit einer Synkope zu verwechselnde Differenzialdiagnose stellt ein plætzlich auftretender Drehschwindel dar, der jedoch auch Folge eines plætzlichen Blutdruckabfalls sein kann, der auf den Vestibularisapparat einwirkt.

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4 Untersuchungsmethoden

Klinischer Befund Eine periphere Zyanose ist bei ålteren Menschen ein håufiger Befund und nur dann von Bedeutung, wenn sie Folge eines verminderten Herzzeitvolumens ist. Die Entdeckung einer zentralen Zyanose erfordert die Inspektion von Mundhæhle und Zunge und gelingt nur bei Tageslicht. Ein Belastungstest wird nur die zentrale, nicht aber die periphere Zyanose verstårken. Als weitere klinische Pathologika sollten eine Anåmie, der Atmungstyp, die Form des Thorax und eventuelle Trommelschlegelfinger Beachtung finden. Die Palpation des Radialispulses dient der Analyse der Frequenz und des Rhythmus der Herzaktivitåt und sollte seitengleich erfolgen. Die Untersuchung der Femoralis- und Fuûpulse und die Auskultation beider Karotiden dient dem Nachweis einer obstruierenden peripheren Atherosklerose. Bei Månnern ist ein nichtpalpabler Fuûpuls ein unabhångiger Risikofaktor fçr eine kardiovaskulåre Erkrankung [88]. Eine Claudicatio-intermittens-Symptomatik erhæht das alterskorrigierte Mortalitåtsrisiko unabhångig von den altersassoziierten traditionellen Risikofaktoren um das Doppelte [349]. In der Framingham-Studie betrug in der Altersgruppe 65±79 Jahre die Inzidenz von Stræmungsgeråuschen in der A. carotis 7% [87, 785]. In einem Beobachtungszeitraum von 8 Jahren zeigte sich bei den betroffenen Månnern und Frauen eine hæhere Gesamtsterblichkeit [785]. Auf die Entstehung eines ipsilateralen Hirninfarktes hatte der Geråuschbefund jedoch keinen Einfluss [317]. Der Befund eines Karotisgeråusches ist somit ein Hinweis auf eine generalisierte Atherosklerose. z Knæchel-Arm-Index (KAI). Der KAI ist das Verhåltnis des hæchsten systolischen Blutdruckes im Bein (A. tibialis posterior oder A. dorsalis pedis) zu dem durchschnittlichen systolischen Blutdruck der rechten oder linken A. brachialis. Er wird nichtinvasiv mithilfe einer Blutdruckmanschette und einer Doppler-Sonde ermittelt und gibt çber das Vorliegen einer peripheren atherosklerotischen Gefåûerkrankung ca. 5-mal genauer Auskunft als das Symptom Claudicatio intermittens [154]. Gute Korrelationen bestehen auch zur Intima-Media-Dicke und zum Stenosegrad der Karotis sowie zur angiographisch verifizierbaren Schwere einer Koronarsklerose [457, 543]. Die ålteren månnlichen Teilnehmer der ¹Cardiovascular Health Study of Japanese Americans im Honolulu Heart Programª und die Teilnehmer im ¹Systolic Hypertension in the Elderly Programª (SHEP) zeigten eine von den klassischen Risikofaktoren unabhångige Assoziation zwischen einem niedrigen KAI und einer 3fach erhæhten Morbiditåt und Mortalitåt (koronarer Tod, nichttædlicher Herzinfarkt, Gesamtsterblichkeit und kardiovaskulåre Sterblichkeit [1, 515, 518, 529, 753]. Der KAI ist somit bei ålteren Menschen ein einfacher und wichtiger, die traditionellen Risikofaktoren çbertreffender Test mit hohem prådiktiven Wert fçr atherosklerotische Katastrophen.

Elektrokardiographie

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z Herzgeråusche. Das håufigste bei ålteren hospitalisierten Patienten auszukultierende Herzgeråusch ist ein Mitralinsuffizienzgeråusch, das in einem infarktgeschådigtem vergræûerten linken Ventrikel mit oder ohne Papillarmuskeldysfunktion entsteht. Øltere Frauen entwickeln auch eine Mitralinsuffizienz auf dem Boden einer Mitralringverkalkung [364], welche auch wegen der Kalkausbreitung in das Reizleitungssystem fçr hæhergradige AV-Blockierungen verantwortlich gemacht wird. Jenseits des 60. Lebensjahres wird gewæhnlich çber der Aortenklappe ein Sklerosegeråusch hærbar, das sich mit hoher Wahrscheinlichkeit im Verlaufe von 10 Jahren zu einem Stenosegeråusch entwickeln wird und dann elektrokardiograpisch infolge der Obstruktion der linksventrikulåren Ausflussbahn mit einer linksventrikulåren Hypertrophie kombiniert ist [628]. Folge kænnen die Entwicklung einer Herzinsuffizienz und Synkopen sein. Sowohl die Aortensklerose als auch die Aortenstenose deuten auf eine Koronarsklerose hin [538]. Ihre Øtiologie ist bei ålteren Menschen unklar. Øhnlich der Koronarsklerose werden Hyperlipidåmien, Hypertonie und andere Faktoren diskutiert. Bedeutsam ist der Befund einer Mitralringverkalkung insofern, als sie nicht nur beteiligt, sondern auch die direkte Ursache eines ¹Morbus embolicusª sein kann [641].

Elektrokardiographie Die Beschreibung und mehr noch die Bewertung altersassoziierter EKG-Verånderungen macht den weitestgehenden Ausschluss einer organischen Herzerkrankung notwendig. Sehr frçhe Untersuchungen [251, 299] zeigten bei 60-jåhrigen Individuen ohne eine offensichtliche Herzerkrankung Verlångerungen des PR-Intervalls, verbreiterte QRS-Komplexe, ST-Strecken-Senkungen und flache oder negative T-Wellen. Als weitere als altersassoziiert-normal angesehene Besonderheiten wurden ein Linkslagetyp, eine verminderte QRSVoltage und eine Sinusbradykardie beschrieben [195, 425, 689]. Eine ektope kardiale Aktivitåt wurde bei 25±28% gesunder ålterer Menschen gefunden [250, 473]. Alles in allem zeigten die bisherigen Studien bei gesunden ålteren Menschen jenseits des 70. Lebensjahres eine Pråvalenz abnormer EKG-Befunde von ca. 50%. Die Bewertung einzelner Studien ist jedoch aufgrund methodischer Unterschiede (z. B. Zahl der EKG-Ableitungen), Anwendung verschiedener Diagnosekriterien (z. B. Minnesota-Code), kleiner untersuchter Populationen und statistischer Probleme schwierig [192, 218, 646].

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4 Untersuchungsmethoden

Spezifische Befunde z AV-Block I8. Im geriatrischen Patientengut betrågt die Pråvalenz eines AVBlock I8 ca. 5±10% [218, 481]. Bei 90-Jåhrigen steigt sie auf 35% an [84]. Gewæhnlich ist ein AV-Block I8 nicht Folge einer organischen Herzerkrankung und als isolierter Befund prognostisch irrelevant [590]. z Linkslagetyp. In Longitudinalstudien zeigte sich mit zunehmendem Lebensalter, bei Månnern gewæhnlich mehr, als bei Frauen, eine linear zunehmende Linksorientierung der Herzachse [382, 647], die aber, v. a. wenn sie isoliert auftritt [50], nicht notwendigerweise prognostisch bedeutsam ist [49, 113, 282, 481]. Trotzdem hat es den Anschein, dass bei den meisten ålteren Menschen der Linkslagetyp Folge einer koronaren oder hypertensiven Herzkrankheit ist [50, 159, 197, 264]. In einer Post-mortem-Studie [50] wurde bei 85% der Obduzierten mit bekanntem Linkslagetyp eine koronare Herzkrankheit gefunden. z Schenkelblockierungen. Die Pråvalenz eines Schenkelblocks schwankt in einer gesunden ålteren Population zwischen 3 und 5% [113, 193], in einer hospitalisierten Population zwischen 10 und 15% [218, 481, 609]. In allen Untersuchungen war ein Rechtsschenkelblock håufiger als ein Linksschenkelblock. Der Rechtsschenkelblock bei ålteren Menschen ist eher Folge einer Fibrose und Sklerose des Erregungsleitungssystems als Folge einer koronaren Herzkrankheit und hat, wenn çberhaupt, nur eine geringe prognostische Bedeutung. Im Gegensatz dazu ist ein Linksschenkelblock von einer etwas schlechteren Prognose begleitet [110, 382]. z Hypertrophie. In frçheren Untersuchungen [382, 690] war eine linksventrikulåre Hypertrophie der håufigste pathologische EKG-Befund (10±40%). Die Pråvalenz war bei Frauen etwas græûer und stieg mit dem Lebensalter parallel zur arteriellen Hypertonie fast exponentiell an. Lagen gleichzeitig noch sekundåre Repolarisationsstærungen vor, war die Mortalitåt um den Faktor 4 erhæht [113, 345]. Eine rechtsventrikulåre Hypertrophie scheint im hæheren Lebensalter seltener als im mittleren Lebensalter zu sein [113, 382]. z Myokardinfarkt. Die Pråvalenz alter Infarktresiduen im EKG variiert bei sehr alten Menschen zwischen 3 und 11%. Bei wenigstens der Hålfte dieser Individuen war anamnestisch ein Myokardinfarkt bekannt [229] und weniger als 20% dieser Patienten zeigten im akuten Infarktgeschehen die klassische klinische Symptomatik [548]. Der Befund von pathologischen Q-Zacken im EKG eines ålteren Menschen verschlechtert seine Prognose quoad vitam um das Doppelte [113].

Elektrokardiographie

z

z Arrhythmien. Ungefåhr ein Drittel der çber 70-Jåhrigen zeigten kardiale Arrhythmien im EKG [399, 674]. Die håufigste Rhythmusstærung war eine ventrikulåre Extrasystolie, es folgten Vorhofflimmern und eine supraventrikulåre Extrasystolie. Eine Analyse von fast 2500 EKG zeigte eine ventrikulåre Extrasystolie bei 8% der Population [217]. In der schon oben erwåhnten ¹Baltimore Longitudinal Study of Aging (BLSA)ª hatten 17% der çber 80-Jåhrigen eine ventrikulåre Extrasystolie, verglichen mit 2,5% der 20- bis 30-Jåhrigen [223]. Die Pråvalenz von Vorhofflimmern schwankte zwischen 2 und 3% bei den ¹fittenª Alten, die zu Hause lebten und 5±15% bei Menschen in Altenheimen oder Krankenhåusern. Sie nahm bei den 90-Jåhrigen auf 30% zu [84]. Ungefåhr die Hålfte der Menschen mit Vorhofflimmern haben eine organische Herzerkrankung, 40% eine Kardiomegalie [382]. Autoptisch wiesen 76% der Menschen mit Vorhofflimmern die Zeichen einer koronaren, hypertensiven oder valvulåren Herzkrankheit auf [318]. Obwohl die Prognose eher von der Øtiologie des Vorhofflimmerns abhångt, stellt doch das durch die Rhythmusstærung vermittelte zusåtzliche thromboembolische Risiko einen unabhångigen Risikofaktor dar. z QT-Intervall. Das QT-Intervall ist ein individuelles Maû fçr die Dauer des ventrikulåren Aktionspotenzials. Im Oberflåchen-EKG gemessen besteht es aus dem QRS-Komplex, der die Depolarisation innerhalb des His-PurkinjeSystems und der Ventrikel darstellt, und dem JT-Intervall als Maû fçr die ventrikulåre Repolarisation. Die T-Welle des Oberflåchen-EKG entsteht durch die Repolarisation der verschiedenen myokardialen Schichten und ist hauptsåchlich Folge der Aktivitåten der schnellen (Ikr) und langsamen (Iks) Komponente des Kaliumauswårtsstromes (¹delayed rectifierª) [60]. Die Messung des QT-Intervalls im Oberflåchen-EKG wird manchmal durch eine U-Welle oder TU-Verschmelzungswelle erschwert. Auch kann das QT-Intervall in den einzelnen EKG-Ableitungen variieren (QT-Dispersion). Eine weitere Schwierigkeit besteht in seiner Frequenzabhångigkeit, die eine Frequenzkorrektur notwendig macht. Aus 20 verschiedenen Formeln hat sich die BazettFormel [59] zur Frequenzkorrektur des QT-Intervall durchgesetzt: QT QTc ˆ q ‰sŠ 60 HF

QTc = frequenzkorrigierte QT-Zeit in Sekunden; QT = QT-Dauer in Sekunden; HF = Herzfrequenz/min. Die Normwerte sind der Tabelle 4.1 zu entnehmen. Es besteht eine groûe intraindividuelle Variabilitåt von QTc [486, 491]. Das Risiko maligner ventrikulårer Arrhythmien (¹torsade de pointesª) nimmt exponentiell mit der QTc-Dauer zu [498]. Die individuelle Beziehung zwischen QTc-Verlångerung und plætzlichem Herztod zeigt sich bei den angeborenen QT-Syndromen (Jervell-Lange-Nielsen- und RomanoWard-Syndrom), bei denen Stærungen des KVLQT1-Gens und des Iks-

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z

4 Untersuchungsmethoden

Tabelle 4.1. QTc-Normwerte (ms)

z Normal z Grenzwerte z Verlångert

Månner

Frauen

< 430 431±50 > 450

< 450 451±470 > 470

Tabelle 4.2. Ursachen einer QTc-Verlångerung 1. 2. 3. 4.

Antiarrhythmika (Ikr-Blockade) Bradykardie Elektrolytverarmung (Mg , K, Ca) Weibliches Geschlecht

5. Adipositas 6. Linksventrikulåre Hypertrophie 7. Alkoholabusus

Tabelle 4.3. Interpretation medikamentæs-induzierter QTc-Verlångerungen QTc-Zunahme (ms)

Bedeutung

< 30 30-60 > 60 > 500

keine Medikamenteneffekt mæglich Medikamenteneffekt sehr wahrscheinlich Signifikante Gefahr von ¹torsade de pointesª

Tabelle 4.4. Pragmatische Kategorisierung von QTc-Verlångerungen z Primår kardiale Ursachen z Metabolische Ursachen z Vegetative Ursachen z Medikamente ± primåre Kardiaka (Chinidin, Sotalol, Amiodaron, Dofetilide) ± nichtkardiale Medikamente (nur geringe QTc-Verlångerung, Tabelle 4.5)

Stroms vorliegen [60, 656, 751, 770]. Die Tabelle 4.2 gibt eine Ûbersicht çber sekundåre Ursachen einer QTc-Verlångerung. Medikamente verlångern QTc indem sie die Aktionspotenzialdauer der ventrikulåren Myozyten durch Hemmung des Ikr-Stroms (kodiert durch das HERG-Gen) und konsekutive Stærung des Gleichgewichts zwischen den Ein- und Auswårtsstræmen wåhrend der Phasen 2 und 3 des Aktionspotenzials verlångern. Frauen haben ein långeres QTc-Intervall als Månner (ca. 10±20 ms) und es nimmt mit dem Alter zu. Die Tabelle 4.3 dient der Interpretation klinisch zu beobachtender QTc-Verlångerungen [99]. Aus pragmatischen Grçnden ist es sinnvoll die QTc-Verlångerungen in folgende Kategorien einzuteilen (Tabelle 4.4):

Langzeitelektrokardiographie

z

Tabelle 4.5. Auswahl nichtkardialer Medikamente mit geringer QTc-Verlångerung z Antipsychotika (Haloperidol etc.) z Antidepressiva (trizyklische Antidepresssiva, Lithium, Doxepin) z Cisaprid z Antibiotika (Amantadine, Makrolide, Quinolone) z Chinin z Tamoxifen z Antimigrånemittel (selektive Serotoninagonisten) z Antihistaminika z Antihypertonika (Indapamid)

Das Cytochrom-P-450-System spielt eine wichtige Rolle im Metabolismus vieler Medikamente, die die kardiale Repolarisation beeinflussen. Eine Hemmung des Enzyms durch ein Medikament oder die gleichzeitige Gabe mehrerer Medikamente mit identischem Metabolismus bergen die Gefahr der Konzentrationserhæhung der Substanzen mit ursprçnglich geringer Wirkung auf das QTc-Intervall, das dann zunimmt und Probleme bereiten kann, in sich. Vor allem die geriatrische Population, die einer Polypharmakotherapie mit multiplen pharmakodynamischen Interaktionen mit Wirkung auf das QTc-Intervall ausgesetzt wird, verdient eine besondere Aufmerksamkeit im Hinblick auf das Risiko iatrogen induzierter maligner Arrhythmien und des plætzlichen Herztodes.

Langzeitelektrokardiographie Nach Einfçhrung der Langzeitelekektrokardiographie durch Holter im Jahre 1961 wurden erst in den frçhen 80er Jahren systematische Untersuchungen an ålteren Menschen durchgefçhrt. Alle Untersuchungen zeigten çbereinstimmend eine mittlere Herzfrequenz von ca. 70/min, wobei åhnlich der Situation bei jçngeren Menschen die Herzfrequenz bei Frauen um 6±7/min hæher war als bei Månnern [112, 135]. Vegetative Einflçsse wurden als Erklårung hierfçr aufgefçhrt. Obwohl eine Sinusbradykardie (< 60/min) bei 30±90% der Individuen zu beobachten war, wurden Herzfrequenzen < 40/min nur bei 2±4% dokumentiert und Sinusknotenstillstånde (>2 s) çberhaupt nicht beobachtet [112]. Die meisten Untersucher hielten die altersassoziierte Abnahme der Sinusfrequenz fçr klinisch nicht relevant [400]. Die Ursache der Sinusknotendysfunktion im Alter ist unklar. Diskutiert werden eine allmåhliche Degeneration oder Apoptose der Schritt-

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z

4 Untersuchungsmethoden

macherzellen (P-Zellen) und eine progrediente ischåmische Schådigung des Sinusknotens. Auch die Herzfrequenzvariabilitåt nimmt im Alter ab [112]. Das Fehlen einer Sinusarrhythmie kann auch in die Gruppe des Sinusknotensyndroms (Syndrom des kranken Sinusknotens) auf dem Boden einer latenten Herzkrankheit, einer altersassoziierten Paralyse des vegetativen Nervensystems oder einer degenerativen Sinusknotenerkrankung eingeordnet werden [131]. z AV-Blockierungen. Hæhergradige AV-Blockierungen oder ein Sinusknotenstillstand wurden bei offensichtlich gesunden ålteren Menschen selten beobachtet [112, 256]. Ein passagerer AV-Block III8 wurde nur in 1±4% der Fålle gefunden. z Supraventrikulåre Arrhythmien. Die Pråvalenz von paroxysmalem Vorhofflimmern betrågt je nach der untersuchten Altersgruppe 3% bei den 60bis 96-Jåhrigen und 11% bei den çber 70-Jåhrigen [112, 456]. Eine Vorhofextrasystolie wurde bei 25±100% der Population in verschiedenen Studien beobachtet [112, 352, 456]. Eine Vergræûerung des linken Vorhofes, eine normale Entwicklung bei gesunden ålteren Menschen, scheint eine bedeutsame Rolle in der Pathophysiologie atrialer Arrhythmien im Alter zu spielen [456]. Individuen zwischen 60 und 85 Jahren ohne offensichtliche Herzerkrankung sind prognostisch von einer Vorhofextrasystolie oder paroxysmalen Vorhoftachykardien nicht beeinflusst [226]. Bei paroxysmalem Vorhofflimmern ist diese Frage nicht eindeutig geklårt [458]. z Ventrikulåre Arrhythmien. Eine ventrikulåre Ektopie, einfach oder komplex, ist bei 35±100% ålterer ambulant untersuchter Menschen ohne offensichtliche Herzerkrankung zu finden [2, 256]. Komplexe ventrikulåre Arrhythmien sind seltener, eine Kammertachykardie fand sich bei bis zu 4% asymtomatischer Individuen (Tabelle 4.6). Obwohl die Ursache der Zunahme einer ventrikulåren Extrasystolie mit zunehmendem Lebensalter unklar ist, schlieûen theoretische Ûberlegungen eine mægliche ischåmische Herzkrankheit, eine linksventrikulåre Hypertrophie und eine relative QT-Verlångerung ein [112, 121, 135, 223, 359, 456]. Die prognostischen Implikationen dieser langzeitelektrokardiographischen Befunde bei ålteren Menschen sind schwach und widersprçchlich. Allgemein kann gesagt werden, dass eine ventrikulåre Ektopie sofern sie nicht mit einer koronaren Herzkrankheit assoziiert ist, prognostisch nicht eindeutig relevant ist [158, 223]. Eine routinemåûige therapeutische Intervention ist nicht gerechtfertigt. z Langzeit-EKG bei symptomatischen Patienten. Bei ålteren Menschen ist es håufig schwierig, einen direkten Zusammenhang zwischen klinischer Symptomatik (Schwindel, Verwirrtheit, Krampfanfall, Ohnmacht, Sturz,

Echokardiographie

z

Tabelle 4.6. Pråvalenz ventrikulårer Arrhythmien in den græûten Studien Autor Clee [135] Camm [112]

n 50

Alter

Einschlusskriterien

Arrhythmien

(%)

VT (%)

> 60 J.

asymptomatisch

1 VES/100 SS

26

?

70±95 J. asymptomatisch

100 VES/h 10 VES/h

12 26

4

106

Abdon [2]

77

47±92 J. asymptomatisch

1 VES/10 SS

8

?

Fleg [225]

98

60±85 J. klinisch o.p.B.

60 VES/h 30 VES/h

7 1

4 2

Kantelip [352]

50

50±100 VES > 100 VES

10 4

2

Manyari [456]

86

> 50 VES/24 h

35

2

> 80 J.

klinisch o.p.B.

60±96 J. klinisch o.p.B.

o.p.B. ohne pathologische Befunde, VES ventrikulåre Extrasystolen, VT Kammertachykardien, SS Sinusschlåge

psychiatrische Symptome) und einer passageren Herzrhythmusstærung herzustellen. Das kann einmal daran liegen, dass die mentale Leistungsfåhigkeit des Betroffenen eine exakte Anamnese nicht zulåsst. Aber auch, wenn eine solche mæglich ist, muss keine kausale Beziehung zwischen Symptom und Rhythmusstærung bestehen. Zum Beispiel kann eine anhaltende Tachykardie beim ambulanten Patienten eine Synkope verursachen, vom liegenden Patienten jedoch kaum zu bemerken sein. Ein weiterer Grund liegt in der multifaktoriellen Genese der klinischen Symptomatik. Bei demselben Patienten kann eine bradykarde oder tachykarde Rhythmusstærung oder eine vertebrobasilåre Insuffizienz Schwindel verursachen. In der Praxis hat sich jedoch bewåhrt, die vorherrschende Rhythmusstærung zu behandeln, um der konsekutiven Verminderung der zerebralen Durchblutung entgegenzuwirken. Das Langzeit-EKG spielt in jedem Fall eine wichtige diagnostische Rolle.

Echokardiographie Die Diagnostik kardiovaskulårer Erkrankungen mithilfe aller bildgebender Verfahren, so auch der Echokardiographie, erfordert die Kenntnis der altersassoziierten Normalbefunde. Die bisher in die Literatur eingegangenen Normalbefunde wurden an jçngeren gesunden Kollektiven erarbeitet und ihre Ûbertragung auf die åltere Population ist håufig falsch [9, 246, 296, 402, 567, 611, 675]. Aufgrund der hohen Pråvalenz von Herzkrankheiten im hæheren Lebensalter sind Normalbefunde in dieser Altersgruppe jedoch

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z

4 Untersuchungsmethoden

schwer zu definieren [67, 198]. Daher sind Screening-Untersuchungen in einem definierten gesunden Alterskollektiv unter Vermeidung çbertriebener restriktiver Kriterien, die nur supernormale, nicht repråsentative Ergebnisse produzieren wçrden, sehr wichtig. Diese sollten auch Faktoren wie eine regelmåûige kærperliche Aktivitåt, Umwelteinflçsse und v. a. das Geschlecht berçcksichtigen, da Frauen infolge ihres Ûberlebensvorteils den weitaus græûten Teil der ålteren Population darstellen. Ob z. B. ein echokardiographischer Befund auf einem biologischen Alterungsprozess beruht oder pathologischer Natur ist, klårt die Berçcksichtigung der folgenden Kriterien. Der Befund sollte in jçngeren Jahren fehlen und im hæheren Lebensalter universell beobachtet werden kænnen. Sein Schweregrad sollte mit spezifischen Herzerkrankungen korreliert sein [676]. Obwohl der Beweis der einzelnen Kriterien håufig schwierig ist, wurden in den letzten Jahren gute Fortschritte in der Erarbeitung und Definition altersbezogener Normalwerte erzielt. Mit zunehmendem Lebensalter nimmt vor allem bei Frauen und bei adipæsen Menschen das epikardiale Fettgewebe besonders im Bereich des rechten Ventrikels und der AV-Grube (anterior und posterior) zu [316, 611, 762]. Epikardiale und perikardiale Fettstreifen kænnen echokardiographisch mit Perikardergçssen verwechselt werden. Die altersassoziierte Zunahme des interstitiellen Kollagens als Ursache einer diffusen Myokardfibrose, die Abnahme der Myozytenzahl und die variable Græûenzunahme der çbrigen Myozyten, ihre fokale basophile Degeneration (Folge einer gestærten Glykogenolyse) und Lipofuchsineinlagerung (braune Atrophie) sind Befunde, die mit einer routinemåûig durchgefçhrten echokardiographischen Untersuchung nicht zu entdecken sind und deren funktionelle Bedeutung unklar sind [28, 395, 564, 594, 616, 767, 688]. Øhnliches trifft auch fçr Amyloidablagerungen zu, die meistens jenseits des 90. Lebensjahres besonders im Bereich des linksatrialen Endokards gesehen werden [302, 532]. Das durchschnittliche Herzgewicht ist bei Månnern im Vergleich zu Frauen konstant græûer, zeigt aber keine Altersabhångigkeit [619]. Diese autoptischen Befunde einer Alter-Geschlecht-Interaktion wurden echokardiographisch anhand einer M-mode-basierten LV-Massenerrechnung beståtigt [642]. Das Kærpergewicht hat einen wesentlichen Anteil an der LV-Masse [247]. Wurden adipæse Personen ausgeschlossen, zeigte sich in der FraminghamStudie nur ein minimaler Einfluss des Alters auf die LV-Masse [165]. In den meisten echokardiographischen Untersuchungen von Gesunden zeigte sich eine leichte altersassoziierte Zunahme der Dicke von Kammerseptum und der freien Wand des linken Ventrikels [246, 252, 370, 460]. Eine leichte asymmetrische, basalbetonte Septumhypertrophie (sog. sigmoides oder seniles Septum [164, 422]) wird jedoch eher in einen Zusammenhang mit hypertonieinduzierten Verånderungen gebracht [364, 747]. Die echokardiographischen diastolischen und systolischen Durchmesser des linken Ventrikels nehmen im Alter um ca. 5% ab', der des linken Vor-

Echokardiographie

z

hofes nimmt zwischen dem 30. und 70. Lebensjahr um 16% zu [246]. Die Durchmesser der Aorta und der Aortenwurzel nehmen in dieser Zeitspanne um 22% zu [246, 252, 460]. Mittels transæsophagealer und intravaskulårer Echokardiographie lassen sich am besten die altersassoziierte Verdickung und Complianceabnahme der Aortenwand diagnostizieren [271]. z Herzklappen. Auch die Herzklappen unterliegen altersbedingten Verånderungen. Die Dicke der Segel und ihrer Rånder nimmt infolge von Kollagen- und Lipideinlagerungen sowie fokalen dystrophen Verkalkungen zu [472, 604]. Klinisch und echokardiographisch imponiert v. a. bei Månnern mit einer Hypertonie eine Aortensklerose ohne håmodynamische Bedeutung [671]. Ihre Beziehung zu einer Aortenstenose ist unvollståndig verstanden [538, 671], die Tatsache aber, dass sie mit einem 1,5fach erhæhten kardiovaskulåren Risiko einhergeht, låsst Zweifel daran aufkommen, dass eine Aortensklerose ein normaler altersbedingter Defekt sei [538]. Die altersassoziierte degenerative Verkalkung einer ansonsten normalen trikuspiden Aortenklappe stellt heute ihre håufigste OP-Indikation dar [547, 628]. Eine ausgeprågte Verkalkung des Mitralanulus wird auch eher als degenerative Erkrankung angesehen [507]. Sie wird bei 40% der çber 90 Jahre alten Frauen gesehen und ist oft mit einer leichten Mitralinsuffizienz, selten mit einer Mitralstenose vergesellschaftet [507, 563]. Eine Assoziation besteht auch mit AV-Leitungsstærungen und Schenkelblockierungen [506, 507]. Die Aortenwurzel dilatiert mit zunehmendem Lebensalter und trågt sehr wahrscheinlich zu der aus Doppler-Studien bekannten altersassoziierten leichten Aorteninsuffizienz bei gesunden asymptomatischen Individuen bei [9, 369]. Das Alter allein ist der bedeutendste Risikofaktor fçr eine isolierte schwere Aorteninsuffizienz [592], und eine idiopathische Dilatation der Aortenwurzel ist die håufigste Ursache fçr eine operationsbedçrftige Aorteninsuffizienz [533]. Mæglich ist, dass die der Pathogenese der Aorteninsuffizienz zugrunde liegenden altersassoziierten degenerativen Verånderungen durch eine arterielle Hypertonie verstårkt werden. Unklar ist, ob die altersassoziierten Klappenverånderungen das Risiko fçr eine infektiæse Endokarditis erhæhen. z Perikard. Im Alter straffen sich die welligen Kollagenbånder im Perikard, wodurch dieses dicker und steifer wird [231, 564]. Sehr wahrscheinlich haben diese Verånderungen Einfluss auf die diastolische Compliance der Ventrikel [231]. z Vorhofseptum. Das Vorhofseptum wird im Alter vermutlich infolge von Fett- und Bindegewebseinlagerungen dicker, steifer [364] und weniger atemabhångig beweglich. Findet man dagegen bei einer ålteren Person echokardiographisch ein dçnnes, hypermobiles Vorhofseptum, sollte der Verdacht auf ein gefenstertes Septumaneurysma, ein persistierendes Foramen ovale oder einen Vorhofseptumdefekt aufkommen, der eine weitere

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32

z

4 Untersuchungsmethoden

Untersuchung mittels Farbdoppler- und Kontrast-Echokardiographie bedingt. Die sogenannte lipomatæse Hypertrophie des Vorhofseptums findet man ausschlieûlich bei ålteren Menschen. Sie kann mit einem Vorhoftumor verwechselt werden. Ein offenes foramen ovale findet man bei ca. 35% herzgesunder Individuen unter 30 Jahren und bei ca. 20% der çber 80-Jåhrigen [280]. Sehr wahrscheinlich besteht zwischen diesem Befund und dem Auftreten eines atypischen Schlaganfalls in jedem Lebensalter ein konstanter Zusammenhang [331]. z Diastolische Funktion. Die Beurteilung der altersbedingten Verånderungen der diastolischen Funktion des linken Ventrikels gelingt gut mit der gepulsten Doppler-Echokardiographie anhand des transmitralen Flussmusters. Wesentliche Kriterien sind die verminderte frçhe (E) und die verstårkte spåte (A) Flussgeschwindigkeit und eine Abnahme des E-A-Verhåltnisses (Abb. 4.1). Erweitert werden diese Parameter durch die Beobachtung einer altersabhångigen Zunahme der ¹early deceleration timeª und der isovolumetrischen Relaxationszeit [574]. Erstere erlaubt Rçckschlçsse auf die Steifigkeit der linken Herzkammer und ist daher besonders relevant [444]. Weitere altersassoziierte Verånderungen betreffen den pulmonalvenæsen Fluss mit einer Zunahme der systolischen Spitzengeschwindigkeit und Abnahme der diastolischen Flussgeschwindigkeit. Obwohl klar ist, dass die Doppler-Indizes der diastolischen LV-Funktion schon frçh im Verlauf einer Herzerkrankung veråndert sein kænnen und auch von zahlreichen physiologischen, auch altersabhångigen Variablen beeinflusst werden (LV-Masse, chronotroper und inotroper Status, Lastbedingungen) [127, 284, 319, 655], kann es heute als erwiesen angesehen werden, dass eine mittels der Doppler-Technik im Alter zu beobachtende Verånderung der diastolischen Funktion des linken Ventrikels einen primår biologischen Effekt des Alterungsprozesses darstellt, der nicht anderweitig physiologisch oder pathophysiologisch erklårt werden muss [188, 189, 363, 367]. Welche Werte sind dann patholo-

Abb. 4.1. Dopplerflusskurven zum Zeitpunkt des transmitralen Einstroms in den linken Ventrikel. Das E-A-Verhåltnis und das Ausmaû der Dezellerationszeit (DT) der E-Welle geben Hinweise auf das diastolische Fçllungsverhalten des linken Ventrikels und seine Pathologie

Stressechokardiographie

z

gisch? Nach Ergebnissen der CHS-Studie und der Framingham-Studie bei 65- bis 100-Jåhrigen ohne Indizien fçr eine kardiovaskulåre Erkrankung gilt heute ein E-A-Verhåltnis von 0,65±1,45 bei Frauen und 0,64±1,56 bei Månnern als normal. Werte, die auûerhalb dieses 95%-Konfidenzintervalls liegen, sollten deshalb unabhångig vom Alter als pathologisch angesehen werden [245, 602]. Auch das Muster des transmitralen Einstroms in den linken Ventrikel ist hilfreich (Abb. 4.1). So kann leicht ein sog. pseudonormales und restriktives Muster als pathologisch identifiziert werden [363]. Je ålter die Individuen, umso spezifischer fçr eine Erkrankung sind diese Muster, da sie im Alter nicht mehr erwartet werden. Die altersbedingten Verånderungen der diastolischen LVFçllung sind in ihrer Bedeutung nicht ganz klar, werden jedoch in einen Zusammenhang mit der Entwicklung und Prognose einer altersassoziierten diastolischen Herzinsuffizienz gebracht [366, 536, 559, 618, 633, 775, 793]. z Systolische Funktion. In allen bisher durchgefçhrten Studien zeigte sich kein Einfluss des Alters auf die systolische LV-Funktion, wurde diese anhand der ¹EFª, des ¹fractional shorteningsª oder der ¹mean velocity of circumferential fiber shorteningsª bestimmt [252, 296, 368, 460, 488, 567]. Zusammenfassend lassen sich viele der altersassoziierten Verånderungen der kardialen Struktur und Funktion am besten, eine gute Schallbarkeit des Individuums vorausgesetzt, echokardiographisch (incl. Doppler und Farbdoppler) diagnostizieren. Eine Differenzierung zwischen ¹normal altersbedingtª und ¹beginnend pathologischª ist manchmal nicht mæglich. In jedem Fall verringern sie jedoch die ¹kardiovaskulåre Reserveª und damit die Schwelle fçr das Auftreten der klinischen Symptomatik einer Herzerkrankung. Die Wertigkeit einer echokardiographischen Diagnostik wird durch Berçcksichtigung von Alter, Geschlecht und Kærpergræûe verbessert.

Stressechokardiographie Die Stressechokardiographie, entweder mittels physischem oder pharmakologischem Stress mit Dobutamin durchgefçhrt, dient dem Nachweis ischåmisch induzierter Wandbewegungsstærungen. In einer Untersuchung von Arruda et al. [38] an 2632 Patienten im Alter von > 65 Jahren fanden sich bei 36% der Untersuchten schon in Ruhe Wandbewegungsstærungen im Echokardiogramm. Neue Wandbewegungsstærungen unter physischem Stress oder eine Zunahme pråexistenter Wandbewegungsstærungen waren bei 41% der Patienten zu beobachten. Wåhrend einer 3-jåhrigen Beobachtungsphase starben 68 Patienten an einer kardiovaskulåren Ursache und 80 Patienten erlitten einen nichttædlichen Herzinfarkt, was die prognostische Bedeutung dieser Untersuchungsmethode belegt. Fçr Patienten, die physi-

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z

4 Untersuchungsmethoden

kalisch nicht belastbar sind, kommt die Dobutaminstressechokardiographie zur Anwendung, fçr die ebenfalls eine wichtige prognostische Bedeutung erarbeitet werden konnte [128]. Die Zahl der sich unter maximaler pharmakologischer Belastung pathologisch bewegenden Wandsegmente war direkt assoziiert mit einer 3-jåhrigen Prognose. Die beste Prognose hatten diejenigen Patienten mit < 25% Wandbewegungsstærungen unter Maximalbelastung [128]. In anderen Untersuchungen erwies sich ein negativer Dobutaminstressechobefund als sehr hilfreich in der Beurteilung des perioperativen Risikos von > 65-Jåhrigen, das auch in einer 3-jåhrigen Beobachtungsphase sehr niedrig blieb und sich nicht signifikant von dem der jçngeren Patienten unterschied [182]. An signifikanten Nebenwirkungen der Methode fanden Hiro et al. [297] bei 25% der > 75-Jåhrigen eine asymptomatische Hypotension und bei 41% ventrikulåre Arrhythmien. Interessanterweise trat eine typische Angina-pectoris-Symptomatik in dieser Altersgruppe deutlich seltener auf als bei jçngeren Patienten. Offensichtlich manifestiert sich eine myokardiale Ischåmie im hæheren Lebensalter seltener in Form der erwarteten typischen klinischen Symptomatik. Fçr Patienten, bei denen beide o. g. Methoden der Ischåmieinduktion nicht mæglich sind, kann u. U. eine tachykarde Vorhofstimulation zur Anwendung kommen. Diese relativ neue Methode der Stimulationsechokardiographie hat sich bei > 65-Jåhrigen als sicher und effektiv erwiesen. Wurde als Ischåmieparameter ein unter Stimulation ausbleibender Anstieg der LV-Auswurffraktion definiert, hatte der Test eine Sensitivitåt von 75% bei einer Spezifitåt von 100% und eine positive Voraussagegenauigkeit von 100% bei einer negativen Voraussagegenauigkeit von 71% [637]. Die Attraktivitåt dieser in ihrer Wertigkeit mit anderen Methoden [61] vergleichbaren invasiven, fçr ein selektioniertes Patientengut infrage kommenden Methode besteht darin, dass bei einem positiven Ischåmienachweis gleich eine definitive Koronarangiographie erfolgen bzw. im umgekehrten Fall auf diese definitiv verzichtet werden kann.

Ergometrie Trotz der bekannten altersassoziierten verminderten kærperlichen Belastbarkeit und Mobilitåt infolge hæherer Pråvalenz von Begleiterkrankungen hat sich der physikalische Belastungstest (Fahrradergometer oder Laufband) als sichere Untersuchungsmethode bei ålteren Patienten bewåhrt [224, 261]. Pråexistente Repolarisationsstærungen im EKG (z. B. bei Linksschenkelblock oder LVH) erschweren jedoch håufig seine Interpretation. Trotzdem ist der physikalische Belastungstest prognostisch bedeutsam. Das Ausmaû der kærperlichen Belastbarkeit korrelierte in einer Studie [261] positiv mit zukçnftigen kardialen Ereignissen und der Ûberlebenszeit. Bei

Ultrafast-CT (EBCT), Multislice-CT (MSCT)

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schwer interpretierbaren oder unzuverlåssigen Befunden empfiehlt sich die Ergånzung von bildgebenden Verfahren (Stressechokardiographie), da auch das pharmakologische Stress-EKG enttåuscht hat [6, 804].

Karotissonographie Die hochauflæsende Duplexsonographie (B-mode-Sonographie plus Doppler) der Karotiden ist eine sichere, verlåssliche nichtinvasive Untersuchungsmethode. Mit ihr lassen sich Informationen çber das Lumen und die Wand (Intima und Media) der Karotiden und anderer Gefåûe gewinnen, und die Analyse der Doppler-Flussgeschwindigkeit erlaubt die Diagnose von Stenosen unterschiedlichen Schweregrades. Die Pråvalenz von > 50%-Stenosen bei den ålteren Teilnehmern der ¹Cardiovascular Health Studyª betrug 7% bei Månnern und 5% bei Frauen [525], nahm mit zunehmendem Alter zu und war assoziiert mit Hypertonie, Nikotinkonsum und einem verminderten HDL-Cholesterin [82]. Eine weitere Assoziation besteht zwischen einer verdickten Intima/Media und der Pråvalenz einer koronaren Herz- und zerebrovaskulåren Erkrankung [83, 525, 526, 568]. Die prognostische Bedeutung einer verdickten Intima/Media ist jedoch nur schwach untermauert. Eine Karotisstenose von > 50% ist ein unabhångiger Prådiktor fçr einen Schlaganfall, und zukçnftige Versuche der weiteren Plaquecharakterisierung (z. B. Lipidreichtum) werden hoffentlich deren Rupturgefahr frçhzeitig erkennen lassen.

Ultrafast-CT (EBCT), Multislice-CT (MSCT) Koronarkalk entsteht ausschlieûlich in atherosklerotisch erkrankten Wandsegmenten (çberwiegend im Gegensatz zu anderen Gefåûen in der Intima) und beweist daher eine koronare Atherosklerose [667]. Seine Pråvalenz und seine prognostische Bedeutung nehmen mit dem Ausmaû der koronaren Låsionen und mit dem Alter zu [528, 667]. Das Alter und das Geschlecht sind signifikante Risikofaktoren fçr Koronargefåûverkalkungen [384, 776]. In der SHEP-Studie [638], waren weitere Hauptdeterminanten fçr Koronarkalk die Blutdruckamplitude (¹pulse pressureª), erhæhter Blutzucker und die Anamnese eines Nikotinkonsums. Mittels EBCT und MSCT lassen sich feinste Kalkeinlagerungen in der Wand der Koronarien schon bei asymptomatischen Individuen entdecken und quantifizieren (atherosklerotische Plaquelast [7]). In der CHS-Studie [514] fanden sich die hæchsten Kalkscores bei ålteren Individuen (mittleres Alter 77 Jahre) mit einer bekannten koro-

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4 Untersuchungsmethoden

naren Herzkrankheit (KHK). Bei Individuen ohne klinische Symptomatik einer KHK waren diese signifikant niedriger. Auch fand sich eine Korrelation zwischen der angiographisch dokumentierten Schwere der KHK und dem Kalkscore. In einer Metaanalyse von 16 Studien mit 3683 Patienten zum Vergleich der diagnostischen Genauigkeit von EBCT und Koronarangiographie in Bezug auf eine Koronarsklerose fand sich eine Sensitivitåt von 80,4% fçr das EBCT und 39,9% fçr die Koronarangiographie [528]. Ûber den prådiktiven Wert des Kalkscores hinsichtlich koronarer Ereignisse, meist an mittelalten Kollektiven ermittelt, liegen widersprçchliche Daten vor. So fanden Arad et al. [31] und Detrano et al. [178] eine enge Korrelation zwischen Kalkscore und der Inzidenz kardiovaskulårer Ereignisse (Tod, nichttædlicher Herzinfarkt). In einer weiteren Studie von Detrano et al. [179] war ein Kalkscore von > 40 mit einem 2- bis 3fach erhæhten Risiko fçr einen koronaren Herztod oder einen Myokardinfarkt verbunden. Ein additiver Effekt des Kalkscores zu dem traditionellen Framingham-RisikoScore lieû sich jedoch nicht nachweisen. Folgende Fakten kænnen zusammenfassend festgehalten werden: z Der Kalkscore korreliert positiv mit dem Ausmaû der koronaren Atherosklerose. z Die Schwere der atherosklerotischen Koronargefåûerkrankung (Stenosegrad, Zahl der befallenen Gefåûe) korreliert positiv mit der Hæhe des Kalkscores. z Ein Kalkscore von 0 ist mit einer sehr niedrigen Wahrscheinlichkeit fçr das Vorliegen signifikanter Koronarstenosen und koronarer Ereignisse verbunden z Das Risiko fçr koronare Ereignisse ist bei einem Kalkscore > 0 signifikant græûer. z Bei symptomatischen Patienten ergibt ein Kalkscreening nur sehr wenige nçtzliche Informationen zu den existierenden diagnostischen Tests. z Bei asymptomatischen Menschen kann ein Kalkscreening den Nachweis einer pråklinischen Erkrankung erbringen mit der Chance einer aggressiven Risikominimierungsstrategie. Fçr åltere Menschen liegen diesbezçglich nur sehr wenige oder keine Daten vor [326]. Kardiovaskulåre Ereignisse korrelieren mit dem Ausmaû der Atherosklerose unabhångig vom Alter. Zwar haben nahezu alle ålteren Menschen Koronarkalk, das hæchste Risiko werden jedoch diejenigen mit den hæchsten Kalkscores haben. Auf diese sollten sich auch die therapeutischen Interventionen konzentrieren. Ob das moderne MSCT hinsichtlich der Kalkentdeckung und -quantifizierung dem EBCT ebenbçrtig ist, ist noch unklar. Auch fehlen derzeit noch Daten hinsichtlich der Wertigkeit der Koronarkalkbestimmung fçr die Analyse der Progression und/oder Regression der Koronarsklerose.

Magnetresonanztomographie (MRT)

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Magnetresonanztomographie (MRT) Mit Hilfe der MRT-Technik lassen sich ohne Strahlenexposition strukturelle und funktionelle Informationen çber die atherosklerotische Belastung verschiedener Gefåûareale (Karotis, Aorta, Hirngefåûe) gewinnen. Die Koronarien sind mit verbesserter Technologie direkt darstellbar, der Koronarfluss und die koronare Flussreserve sind quantifizierbar. Die Volumina des Herzens und die globale Ventrikelfunktion sind dreidimensional quantifizierbar. Derzeitige Limitierungen der Methode betreffen die Abhångigkeit der Bildqualitåt von kardiorespiratorischen Bewegungen und das Fehlen prospektiver Daten. Hochauflæsende Kontrast-MRT-Untersuchungen kænnen jedoch sehr genau die fibræsen und lipidreichen Komponenten einer atherosklerotischen Plaque zeigen [213, 287, 629] und auûerdem Thromben und Verkalkungen innerhalb der Plaque aufspçren [212]. Es besteht die Hoffnung, so die vulnerablen malignen Plaques zu identifizieren und ihre Reaktion auf die Therapie zu prçfen [81]. Altersassoziierte atherosklerotische Låsionen in der weiûen Substanz des Gehirns, meist periventrikulår, lassen sich mittels der MRT gut darstellen; ihre prognostische Bedeutung wird derzeit untersucht [170].

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Pråvalenz und Inzidenz Fçr einen Groûteil der ålteren Bevælkerung stellt ohne Zweifel die koronare Herzkrankheit ein gesundheitliches Problem dar, das mit zunehmendem Alter noch græûer wird [338]. So haben nach dem ¹National Health and Nutrition Examination Surveyª (NHANES) III in den USA 27% der månnlichen und 17% der weiblichen 80-Jåhrigen eine manifeste koronare Herzkrankheit [508]. In der Altersgruppe 65±74 Jahre waren bei Månnern 64% und bei Frauen 60% der Herz-Kreislauf-Probleme koronarer Natur. Von diesen betraf ein plætzlicher Herztod 11% der Månner und 7% der Frauen. Jenseits des 75. Lebensjahres stiegen diese Zahlen auf 17% bei Månnern und 15% bei Frauen an. Die jåhrliche Inzidenz von koronaren Erstmanifestationen steigt bei Månnern im Alter von 65±74 Jahren von 26½ auf 39½ im Alter von 85±94 Jahren an, bei Frauen von 12½ auf 24½. Mehr als ein Drittel aller Myokardinfarkte bei Ølteren bleiben unerkannt, entweder weil sie stumm ablaufen oder weil sie einen atypischen Verlauf haben. Besonders håufig sind davon Månner mit Diabetes und Patienten beiderlei Geschlechts mit einer Hypertonie betroffen. Fast die Hålfte aller Myokardinfarkte bei weiblichen Hochdruckpatienten werden nicht erkannt [343]. Die koronare Herzkrankheit ist in allen Altersgruppen die håufigste klinische Manifestation der Atherosklerose (so håufig wie alle anderen klinischen Manifestationen zusammen). Mit zunehmendem Alter wird der geschlechtsspezifische Unterschied in der Inzidenz kleiner. Trotzdem haben 80-jåhrige Månner noch einen ¹Vorsprungª von 60%. Mit jeder Lebensdekade nimmt die kardiovaskulåre Mortalitåt um das 2- bis 3fache zu, hat jedoch seit 1970 in allen Altersgruppen abgenommen. Dies zeigt, dass die koronare Herzkrankheit keine unvermeidbare Konsequenz des Alterungsprozesses ist [508]. Jenseits des 65. Lebensjahres ist die Letalitåt nach einem Myokardinfarkt hoch, ca. 8% der Patienten sterben jåhrlich und ungefåhr die Hålfte der Betroffenen ereilt in den folgenden Jahren ein fatales koronares Ereignis [351]. Die Inzidenz einer Herzinsuffizienz in den ersten 10 Jahren nach einem Myokardinfarkt ist doppelt so hoch wie in jçngeren Jahren.

Risikofaktoren

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Risikofaktoren Die Pråvalenz der meisten kardiovaskulåren Risikofaktoren (Diabetes, Hypertonie, linksventrikulåre Hypertrophie) steigt im Alter. Im hæheren Alter ist die Pråvalenz von Hypertonie, Hyperlipoproteinåmie und linksventrikulårer Hypertrophie bei Frauen hæher als bei Månnern. Månner rauchen in allen Altersgruppen mehr als Frauen. Der Quotient Gesamtcholesterin/ HDL-Cholesterin im Serum nimmt bei Månnern im Alter ståndig ab, bei Frauen zu und unterscheidet sich bei 80-Jåhrigen nicht mehr. In der Framingham-Studie hatten 80-Jåhrige ohne eine koronare Herzkrankheit nur extrem selten ein niedriges HDL-Cholesterin [342]. Die bei ålteren Menschen vorherrschende isolierte systolische Hypertonie, die hyperinsulinåmische Variante des Diabetes mellitus mit Gewichtszunahme und abdomineller Adipositas als vermutliche Komponente der Insulinresistenz und das Fibrinogen sind weitere altersassoziierte Risikofaktoren, die nicht unvermeidbar sind und daher einen weiten Bereich der Pråvention eræffnen.

Relevanz der Risikofaktoren Die klassischen koronaren Risikofaktoren, vielleicht mit Ausnahme des Rauchens, bleiben auch jenseits des 65. Lebensjahres fçr die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit bedeutsam. Die Lipoproteinfraktionen des Cholesterins oder der Quotient aus Gesamtcholesterin und HDL-Cholesterin behalten auch bei Ølteren eine signifikante prognostische Bedeutung, was eine lipidsenkende Therapie rechtfertigt [403, 782]. Die isolierte systolische Hypertonie erhæht das kardiovaskulåre Risiko im Allgemeinen und das Herzinfarktrisiko im Speziellen. Anderweitig nicht erklårbare EKG-Verånderungen bedeuten håufig eine Kompromittierung der koronaren Zirkulation. Zeichen einer linksventrikulåren Hypertrophie, eine gestærte intraventrikulåre Erregungsausbreitung und unspezifische Repolarisationsstærungen sind beim ålteren Menschen mit einem erhæhten kardiovaskulåren Risiko assoziiert. Gefåûgeråusche çber der A. carotis oder A. femoralis sind ebenfalls mit einem erhæhten Koronarrisiko, Apoplexrisiko und Risiko fçr eine arterielle Verschlusskrankheit assoziiert, weil sie eine Ausbreitung der Atherosklerose bedeuten [342]. Vor allem bei Diabetikern und Hypertonikern werden Myokardinfarkte im EKG håufig çbersehen, was die Notwendigkeit regelmåûiger EKG-Verlaufskontrollen belegt. Bei ålteren Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit sind tachykarde Herzrhythmusstærungen, eine verminderte Vitalkapazitåt und eine Kardiomegalie im Ræntgenbild starke Indikatoren fçr eine gestærte linksventrikulåre Funktion und Herzinsuffizienz [341]. Eine Adipositas beeinflusst çber eine Insulinresistenz alle bekannten koronaren Risikofaktoren negativ. Ein erhæhtes Plasmafibrinogen, ein erhæhtes C-reaktives Protein und eine erhæhte Leuko-

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zytenzahl korrelieren mit der Instabilitåt atherosklerotischer Plaques [200, 337]. Die Bedeutung von Lipoprotein (a), Homozystein und Antikærpern gegen Bakterien ist derzeit noch in Erforschung [337]. Bei Frauen nach der Menopause steigt das koronare Risiko um den Faktor 3 [347]. Nur spårliche Daten liegen çber den Einfluss einer Ønderung des Lebensstils auf das KHK-Risiko des ålteren Menschen vor. Zuviel Fett und zuviele Kalorien in der Nahrung, eine unkontrollierte Gewichtszunahme und Bewegungsmangel kænnen auf Dauer jedoch nicht als gçnstig angesehen werden. Schlafstærungen, Schnarchen und ein Schlafapnoesyndrom sind mit einer koronaren Herzkrankheit assoziiert [312].

Potenzial fçr Pråvention Es leuchtet ein, dass sich sehr alte Menschen fçr pråventive Therapiestrategien nicht mehr eignen. Ein relativ groûer Anteil der im Rentenalter befindlichen Individuen ist jedoch relativ gesund und aktiv und haben eine verbleibende Lebensspanne, die noch groû genug ist, um von pråventiven Maûnahmen zu profitieren. Diese sollten individuell nach den bestehenden Risiken ausgerichtet werden, keine græûeren Nebenwirkungen haben und v. a. die Lebensqualitåt verbessern. Die Verhinderung eines Schlaganfalls, die frçhe Erkennung und Behandlung einer Herzinsuffizienz brauchen auch im hæheren Lebensalter keine Rechtfertigung. Die Kontrolle der Risikofaktoren beim ålteren Menschen ist kosteneffektiver als bei jçngeren. Die koronare Herzkrankheit ist weder eine unvermeidbare noch therapieresistente Konsequenz des Alterns.

Diagnose und Behandlung der Myokardischåmie Ungefåhr 60% aller Myokardinfarkte in den USA ereignen sich bei Personen, die ålter als 65 Jahre sind, 30% aller Infarkte treten bei den çber 75-Jåhrigen auf [727]. Die Hospitalmortalitåt ist 3-mal so hoch wie bei jçngeren Menschen. 80% der Todesfålle infolge eines Myokardinfarktes betreffen die çber 65-Jåhrigen. Auch die Morbiditåt infolge einer sich entwickelnden Herzinsuffizienz ist bei ålteren Patienten hoch [254, 267]. Obwohl bei vielen ålteren Patienten eine Myokardischåmie schon Jahre vor einem akuten Infarkt bekannt und behandelt wird, stellt dieser doch nicht selten die Erstmanifestation einer koronaren Herzkrankheit dar. Dies liegt entweder an einer vællig fehlenden typischen Klinik oder an einer atypischen klinischen Manifestation der myokardialen Ischåmie z. B. in Form einer Belastungsdyspnoe. In zahlreichen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass 20±50% der 65-Jåhrigen und ålteren Patienten entweder bei der Belastung oder im

Diagnose und Behandlung der Myokardischåmie

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Langzeit-EKG eine klinisch stumme Myokardischåmie aufwiesen [36, 292, 729]. Der Nachweis einer stummen Ischåmie in diesem Klientel ist ein Prådiktor fçr zukçnftige koronare Ereignisse mit einer 2- bis 3-mal hæheren Inzidenz eines nichttædlichen Herzinfarktes. Liegen eine linksventrikulåre Funktionsstærung oder ventrikulåre Arrhythmien vor, ist die Inzidenz sogar noch hæher [35, 36, 292, 729]. Beim ålteren Menschen ist daher der Nachweis einer stummen Myokardischåmie wichtig. Die klinische Symptomatik einer Myokardischåmie beim ålteren Menschen ist oft irrefçhrend. An die Stelle der klassischen Belastungsangina tritt bei Ølteren gewæhnlich eine Dyspnoe, die nicht selten mit einer leichten und daher wenig besorgniserregenden Angina-pectoris-Symptomatik kombiniert ist. Manche åltere Patienten klagen çber Schulter- oder Rçckenschmerzen, die fålschlicherweise dem rheumatischen Formenkreis zugeordnet werden. Eine Oberbauchsymptomatik, postprandial oder lageabhångig mit brennendem Charakter, wird weniger mit einem ischåmischen Herzproblem als mit einem peptischen Magenulcus in Verbindung gebracht. Das bei Ølteren håufige Problem gleichzeitig vorliegender ¹Låuse und Flæheª fçhrt zu Fehlinterpretationen von Symptomen, die tatsåchlich Folgen einer myokardialen Ischåmie und damit lebensbedrohlich sind. Eine akute Linksherzinsuffizienz mit Lungenædem kann Folge einer schweren Myokardischåmie mit diastolischer und systolischer LV-Funktionsstærung sein, obwohl Brustschmerzen vollkommen fehlen [132, 263, 386, 644]. Bei vielen ålteren Patienten ist eine koronare Herzkrankheit bis zum Auftreten dieses Problems unbekannt, eine arterielle Hypertonie mit elektrokardiographischer LV-Hypertrophie jedoch schon gewæhnlich. Meist findet man eine koronare Dreigefåûerkrankung mit nur leicht eingeschrånkter linksventrikulåren Funktion, die chirurgisch gut zu behandeln ist. Auch hinter Palpitationen infolge tachykarder Herzrhythmusstærungen in Form von paroxysmalem Vorhofflimmern oder einer ventrikulåren Extrasystolie kann sich beim ålteren wie beim jçngeren Menschen ursåchlich eine Myokardischåmie verbergen. Der plætzliche Herztod als Folge von Kammerflimmern oder einer ventrikulåren Tachykardie kann die Erstmanifestation eines koronaren Problems sein.

Klinisches Vorgehen und Risikostratifizierung Mortalitåt und Morbiditåt des ålteren Patienten mit einer myokardialen Ischåmie sind direkt von seiner linksventrikulåren Funktion, dem Ausmaû seiner Koronarsklerose und seiner Komorbiditåt abhångig. Daraus folgt, dass fçr die klinische Betreuung dieser Patienten neben einer sorgfåltigen Anamnese mit Erfassung der koronaren Risikofaktoren und der Begleiterkrankungen und neben einer grçndlichen physikalischen Untersuchung die frçhe Erfassung der klinischen Stabilitåt und die Stratifizierung in eine Hoch- oder Niedrigrisikogruppe von groûer Bedeutung sind. Auf die Be-

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deutung der Belastungsuntersuchungen v. a. bei asymptomatischen Patienten wurde oben schon eingegangen.

Pharmakotherapie Ziele der Behandlung ålterer Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit sind: z die Besserung der klinischen Symptomatik wenn vorhanden und die Stabilisierung des pathophysiologischen Prozesses, z die Verhinderung von ischåmischen Attacken und deren Rezidive, z die Verlangsamung und Regression der atherosklerotischen Prozesse zur Reduktion zukçnftiger koronarer Ereignisse und Todesfålle. Im Speziellen geht es um die Behandlung der eine myokardiale Ischåmie begçnstigenden Begleiterkrankungen (z. B. Anåmie, Fieber, Hyperthyreose), die Reduktion der koronaren Risikofaktoren (Hypertonie, Hyperlipidåmie, Diabetes, Nikotinabusus, Adipositas, Bewegungsmangel) und um den gezielten Einsatz von Koronartherapeutika (s. u.). Bei Hochrisikopatienten wird eine Koronarangiographie notwendig, sofern keine Kontraindikationen gegen eine Revaskularisation bestehen. Jeder mit der Behandlung ålterer Patienten befasste Arzt muss sich im Klaren darçber sein, dass die Pharmakokinetik der verschriebenen Medikamente sich im Alter åndert. Er tut in jedem Fall gut daran, mit niedrigen Dosen zu beginnen und nach Wirkung (und auch Nebenwirkung) zu titrieren. z Azetylsalizylsåure (Aspirin). Eine der wesentlichen Erkenntnisse der letzten 10 Jahre in der Kardiologie war die Rolle der Thrombozytenaggregation beim akuten Koronarsyndrom (s. u.). Umfangreich belegt reduziert eine Hemmung der Thrombozytenaggregation die Inzidenz eines Myokardinfarktes, und deshalb sollte allen ålteren Patienten mit einer Koronarsklerose Aspirin¾ verschrieben werden [695]. z Nitrate. Sowohl bei der Behandlung des akuten Angina-pectoris-Anfalls als auch in der Pråvention rezidivierender Ischåmieepisoden haben die Nitrate ihren festen Platz im therapeutischen Spektrum. Zur Anwendung kommen kurzwirksame und langwirksame Nitroglyzerinpråparationen (Nitroglyzerin, Isosorbidmono- und dihydrat). Generell werden Nitrate von ålteren Patienten gut vertragen, obwohl ihre beiden vorrangigen Nebenwirkungen, die Hypotension und Kopfschmerzen, manchmal sehr stærend sein kænnen; 7±10 Tage nach Initiierung einer Nitrattherapie und vaskulåren Adaptation verschwinden gewæhnlich die Kopfschmerzen. Zur Vermeidung einer Nitrattoleranz, definiert als håmodynamischer und antianginæser Wirkungsverlust, sollte bei Verwendung von Langzeitnitraten ein 12- bis 14-stçndiges nitratfreies Intervall eingeplant werden.

Diagnose und Behandlung der Myokardischåmie

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z Betablocker. Betablocker gelten als die Medikamente der Wahl, um ischåmische Ereignisse zu verhindern. Auch bei ålteren Patienten senken sie nach einem durchgemachten Myokardinfarkt die Reinfarktrate, den plætzlichen Herztod und die Gesamtsterblichkeit [278, 713]. Obwohl im Allgemeinen die Pråvalenz signifikanter Nebenwirkungen im hæheren Lebensalter nicht hæher ist, verdienen doch die mægliche Aggravierung bradykarder Herzrhythmusstærungen bei einem Sinusknotensyndrom und die mægliche Verschlechterung einer chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankung durch Abschwåchung der Bronchodilatation besondere Beachtung. Relative Kontraindikationen stellen eine arterielle Verschlusskrankheit, ein Diabetes mellitus und Depressionen dar. Im Gefolge einer Betablockertherapie kænnen Stimmungsschwankungen, Schlafstærungen, eine schnelle Ermçdbarkeit und depressive Verstimmungen beobachtet werden. Die zentralnervæsen Nebenwirkungen kænnen versuchsweise durch den Wechsel von den stark lipophilen Substanzen wie Propranolol und Metoprolol zu den hydrophilen Blockern Atenolol und Nadolol abgeschwåcht werden. z Kalziumantagonisten. Kalziumkanalblocker gelten bei ålteren Patienten mit koronaren Problemen nicht als Medikamente der ersten Wahl, da sie nicht die Postinfarktsterblichkeit senken konnten. Neuere Metaanalysen lassen sogar den Verdacht auf eine mægliche Ûbersterblichkeit bei behandelten Hochdruckpatienten aufkommen. Kalziumantagonisten kænnen jedoch v. a. in Kombination mit Betablockern sehr effektiv zur Kontrolle rezidivierender Angina pectoris eingesetzt werden. Nifedipin, das erste Dihydropyridin, ist ein sehr potenter koronarer und peripherer Vasodilatator mit negativ-inotroper Wirkung. Vor allem die kurzwirksame Form bedarf bei Patienten mit einer schweren Dreigefåûerkrankung wegen eines mæglichen koronaren Stealeffektes einer besonderen Beachtung. Die Dihydropyridine der zweiten Generation (Amlodipin, Felodipin, u. a.) besitzen eine græûere Gefåûspezifitåt und sind weniger negativ-inotrop. Sie kænnen daher auch bei ålteren Patienten mit einer Herzinsuffizienz eingesetzt werden. Verapamil und Diltiazem, die beiden Nichtdihydropyridinanaloga, sind ebenfalls periphere Vasodilatatoren, haben aber beide signifikante negativ-inotrope und bradykardisierende (Sinusknoten, AV-Knoten) Effekte. Sie sollten nur mit Vorsicht ålteren Patienten mit bradykarden Herzrhythmusstærungen und einer linksventrikulåren Funktionsstærung verabreicht werden. Bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz infolge systolischen Pumpversagens oder eines Sinusknotensyndroms mit AV-Blockierungen sind sie kontraindiziert. Eine Kombination mit Betablockern sollte vermieden werden. z ACE-Hemmer. Zahlreiche Studien belegen die Rolle der ACE-Hemmer fçr die Behandlung der systolischen Herzinsuffizienz. Auch im Postinfarktstadium reduzieren sie signifikant Herzinsuffizienz, Letalitåt sowie weitere koronare Ereignisse [554, 799]. In der kçrzlich publizierten ¹Heart Outcomes Prevention Evaluation Studyª (HOPE) konnte fçr Ramipril bei çber 9000

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Patienten (55% der Patienten waren 65 Jahre oder ålter) mit einem breiten Spektrum atherosklerotischer Erkrankungen ohne manifeste Herzinsuffizienz und nur måûig eingeschrånkter LV-Funktion eine signifikante Abnahme der kardiovaskulåren Mortalitåt mit Reduktion von Myokardinfarkten und, Schlaganfållen gezeigt werden [801]. Øltere Patienten mit einer myokardialen Ischåmie sollten daher unabhångig von der klinischen Symptomatik und der linksventrikulåren Funktion mit einem ACE-Hemmer behandelt werden.

Perkutane transluminale Koronarangioplastie (PTCA) Die PTCA stellt auch im hæheren Lebensalter eine wichtige palliative Therapie der koronaren Herzkrankheit dar. Die Tabelle 5.1 zeigt eine Metaanalyse aus dem Jahr 1994 von 8 PTCA-Studien [443]. In der ¹American College of Cardiology-National Cardiovascular Data Registryª [371] liegen von 145 Zentren im Zeitraum von 1998±2000 gesammelte Daten von 8828 PTCA-Patienten (53% Frauen) çber 80 Jahre vor. Angiographisch erfolgreich war die PTCA bei 93% der Patienten, bei 75% wurde ein Stent implantiert, der Post-PTCA-Krankenhausaufenthalt betrug 3,3+/±5,1 Tage. Die Gesamtsterblichkeit im Krankenhaus betrug 3,77%, aber nur 1,35% bei den Patienten, die innerhalb der letzten Woche keinen Myokardinfarkt durchgemacht hatten p < 0,0001). Bei den Patienten mit einer PTCA im Rahmen eines akuten Myokardinfarktes (< 6 h) stieg die Letalitåt auf das 10fache an (13,79%, p < 0,0001). Nach der multivariaten Analyse waren Alter, eine verminderte LV-Ejektionsfraktion und der Zeitpunkt der PTCA nach dem Infarktbeginn (< 6 h) die stårksten Prådiktoren fçr die Letalitåt. Bei den çber 80-Jåhrigen kann somit aufgrund einer soliden Datenlage von einer guten Effizienz der PTCA mit akzeptabler Mortalitåt ausgegangen werden (Ûbersicht auch bei [597]). Ein akuter oder kçrzlich abgelaufener Myokardinfarkt erhæht jedoch die Krankenhaussterblichkeit betråchtlich (s. auch S. 57, ACOS-Register). Tabelle 5.1. Elektive PTCA bei 80-Jåhrigen ± Metaanalyse [443] z Mittleres Alter z Månnl./Weibl. z Klinischer Erfolg z Hospitalmortalitåt z Wiederholte Revaskularisierung

83 Jahre 50% 83% 7% 20%

Diagnostik

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Stentimplantation Ûber die Effizienz und Sicherheit einer elektiven Stentimplantation bei çber 80-Jåhrigen im Vergleich zu jçngeren Patienten liegen mittlerweile auch Daten vor [124]. Die ålteren Patienten hatten håufiger eine Mehrgefåûerkrankung, schmalere Gefåûdurchmesser mit måûiger bis starker Verkalkung und håufiger eine instabile Angina-pectoris-Symptomatik. Die Erfolgsrate betrug in beiden Gruppen 97±98%. Die Krankenhaussterblichkeit betrug bei den ålteren 1,33% und bei den jçngeren Patienten 0,10% (p < 0,001). Blutungskomplikationen (4,98 vs. 1,0%, p < 0,001) waren signifikant håufiger und die 1-Jahr-Letalitåt (5,65 vs. 1,41%, p < 0,001) war bei den ålteren Patienten signifikant græûer. Die klinische Restenoserate war in beiden Gruppen vergleichbar (11,2 vs. 11,9%). Als unabhångige Prådiktoren fçr das Langzeitçberleben fanden sich Alter, Diabetes, frçhere Infarkte und das Vorhandensein einer Dreigefåûerkrankung. Stentimplantationen kænnen somit bei ålteren Patienten mit sehr guten Akutresultaten und einer niedrigen Restenoserate durchgefçhrt werden. Die Krankenhaus- und Langzeitsterblichkeit sind jedoch græûer, Gefåû- und Blutungskomplikationen sind håufiger.

Akuter Myokardinfarkt (¹ST segment elevation myocardial infarctionª STEMI) Diagnostik Klinisch kann sich ein Myokardinfarkt beim ålteren Menschen untypisch zeigen [268]. Die typische Symptomatik mit thorakalem Vernichtungsschmerz und vegetativen Begleitreaktionen ist seltener, Dyspnoe und Lungenædem treten in den Vordergrund. Bei einigen ålteren Individuen imponieren neurologische Symptome wie Synkopen, transitorisch-ischåmische Attacken, Verwirrtheit, Schwåche oder Agitation. Auch hinter einer Oberbauchsymptomatik kann sich ein inferiorer Infarkt verbergen. Sehr wichtig bei ålteren Patienten ist, dass ein akuter Myokardinfarkt auch Ursache einer Verschlechterung einer Herzinsuffizienz oder Niereninsuffizienz sein kann [58, 548, 589]. Die Pråvalenz nicht erkannter Myokardinfarkte bei Ølteren ist hoch. In der ¹Framingham Heart Studyª waren in der Allgemeinbevælkerung 25% der elektrokardiograpisch anhand pathologischer Q-Zacken diagnostizierten Myokardinfarkte klinisch nicht erkannt, die Hålfte davon waren wirklich stumm [339, 755]. Die Inzidenz nicht erkannter, klinisch stummer Myokardinfarkte nimmt mit dem Alter (75±84 Jahre) bis auf 42% zu. Sie ist bei Frauen

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hæher, jedoch altersunabhångig [332]. Wichtig ist die Tatsache, dass das Auftreten neuer koronarer Ereignisse (Infarktrezidiv, plætzlicher Herztod) bei ålteren Patienten unabhångig davon ist, ob bekannte oder nicht bekannte Infarkte vorliegen [32, 339, 632]. Als unabhångige Prådiktoren fçr das Nichterkennen eines akuten Myokardinfarktes wurden das Fehlen einer Anginapectoris- und Herzinsuffizienz-Symptomatik ermittelt [632]. Es gibt weitere bedeutsame Unterschiede in der klinischen Manifestation akuter Myokardinfarkte zwischen Alt und Jung. Infarkte bei ålteren Menschen sind gewæhnlich kleiner und imponieren mehr als Nicht-Q-ZackenInfarkte als ST-Hebungsinfarkte. Trotzdem steigt deren Letalitåt exponentiell mit dem Lebensalter. In der italienischen GISSI-Studie [449] betrug die jåhrliche Letalitåt bei ålteren Patienten 6%, obwohl deren Infarktgræûen sich nicht von denen der jçngeren Patienten unterschieden. Die infarktbedingte Freisetzung der Kreatinkinase tendiert jedoch bei ålteren Patienten aufgrund deren geringeren Muskelmasse dazu geringer zu sein. Mit zunehmendem Lebensalter wird der prognostische Unterschied zwischen anterioren und inferioren Infarkten geringer. Bei çber 75-Jåhrigen waren die Kurzzeitkomplikationen nicht mehr unterschiedlich [102]. AVBlockierungen waren jedoch bei inferioren Infarkten håufiger, als erwartet. Weitere Untersuchungen derselben Autoren [102] zeigten, dass sich die Hospital- und Langzeitletalitåt der anterioren Infarkte, obwohl diese græûer waren, sich nicht von der der inferioren Infarkte unterschied.

Therapie des akuten Myokardinfarktes (STEMI) [579] In den USA stellen die 75-Jåhrigen und Ølteren 6,1% der Gesamtpopulation dar, zeichnen aber fçr 36% aller Myokardinfarkte und fçr 60% aller Infarkttoten verantwortlich [254, 566]. Diese progrediente altersassoziierte Abnahme der Postinfarktprognose impliziert, dass durch effektive therapeutische Interventionen diese Altersgruppe mehr gewinnen kann als eine jçngere. Interessanterweise fehlt jedoch diese Altersgruppe meistens in den groûen randomisierten Therapiestudien, und vielleicht ist dies der Grund dafçr, dass åltere Infarktpatienten von Kardiologen und auch Nichtkardiologen tendenziell weniger ¹aggressivª behandelt werden. Diesem Problem gingen vor einigen Jahren auch Kardiologen der Yale-University in Connecticut/USA nach [380]. In einer retrospektiven Kohortenstudie fanden diese Autoren, dass 419 von 753 Patienten im Alter von 65 Jahren und ålter (56%) mit einem klassischen ST-Hebungsinfarkt (STEMI) und keinen absoluten Kontraindikationen gegen eine thrombolytische Therapie (eine direkte Angioplastie oder chirurgische Revaskularisierung war in den untersuchten Hospitålern nicht mæglich) diese aus verschiedenen Grçnden nicht erhielten. Als Hauptgrund fçr diese Entscheidung fand sich årztlicherseits

Therapie des akuten Myokardinfarktes (STEMI)

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die klinische Beurteilung der Patienten (Alter, erhæhtes Blutungsrisiko, unsichere Diagnose, fragwçrdige therapeutische Effizienz wegen verzægerter stationårer Aufnahme). In einigen Fållen deckt sich diese Vorgehensweise nicht mit der aktuellen Studienlage und bietet Raum fçr die Verbesserung der Behandlung ålterer Patienten mit einem akuten Myokardinfarkt.

Thrombolyse Die thrombolytische Therapie des akuten Myokardinfarktes stellt einen græûeren therapeutischen Fortschritt in den letzten 2 Jahrzehnten dar [47]. In einer Metaanalyse der 9 græûten randomisierten zwischen 1982 und 1992 durchgefçhrten Studien an 58 000 Patienten zeigte diese Behandlungsform eine Reduktion der 35-Tages-Mortalitåt besonders bei den unter 75-Jåhrigen mit STEMI oder Schenkelblock, die maximal 12 Stunden nach Beginn der Symptomatik behandelt wurden [215]. Bei den 5 754 Patienten, die ålter als 75 Jahre alt waren, zeigte sich eine absolute Reduktion der Mortalitåt von 1% (1 gerettetes Leben pro 100 behandelter Patienten), die statistisch nicht signifikant war. Der Nutzen einer thrombolytischen Therapie eines STEMI bei çber 75-Jåhrigen, einer Altersgruppe, die von fast einem Drittel aller Myokardinfarkte betroffen ist, bleibt somit offen. Einige, v. a. frçhzeitig behandelte Patienten, werden profitieren, andere werden vom Risiko intrazerebraler Blutungen oder anderer Komplikationen mit fatalem Ausgang betroffen werden. Idealerweise sollten zukçnftige Studien bei 75-jåhrigen (und ålteren) STEMI-Patienten in randomisierter Weise die Effizienz einer thrombolytischen Therapie gegen Placebo (in Hospitålern ohne Mæglichkeit einer Angioplastie) und die thrombolytische Therapie gegen eine primåre Angioplastie testen [596]. Auch die Untersuchung der Kombination einer dosisreduzierten Thrombolyse und einer GpIIb/IIIaPlåttcheninhibition mit Verbesserung der Perfusion der Mikrostrombahn wåre interessant, da aus Tierversuchen bekannt ist, dass gerade bei ålteren infarzierten Herzen die Neigung zu einem Reperfusionsschaden græûer ist [48, 171, 289]. In 2 græûeren klinischen Studien wurde diese Hypothese çberprçft [696, 724]. Es zeigten sich keine Verringerungen der 30-TagesMortalitåt und der Rate an intrazerebralen Blutungen. Die In-Hospitalrate an Infarktrezidiven war geringer, jedoch auf Kosten eines Anstiegs meist spontan auftretender nichtzerebraler Blutungskomplikationen bei ålteren Patienten. Daher kann zum jetzigen Zeitpunkt diese Kombinationstherapie nicht empfohlen werden. Zahlreiche Studien (Tabelle 5.2) belegen jedenfalls, dass bis zum 75. Lebensjahr die thrombolytische Therapie des akuten STEMI innerhalb von 12 Stunden nach Symptombeginn eine lebensrettende Maûnahme darstellt, werden die Kontraindikationen (Tabelle 5.3) beachtet. Es ist jedoch wichtig festzuhalten, dass mehr als die Hålfte aller Infarkte bei Ølteren nicht assoziiert sind mit einer ST-Hebung im EKG und dass die optimale Behandlung dieser groûen Patientengruppe noch zu definieren ist.

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z

5 Koronare Herzkrankheit

Tabelle 5.2. Frçhsterblichkeit in 5 græûeren placebokontrollierten Thrombolysestudien (gepoolte Daten von 36 925 Patienten nach dem Alter [8, 275, 322, 710, 780] Jçnger (n = 26 941) Mortalitåt z Kontrollgruppe z Thrombolyse Mortalitåtsreduktion Gerettete Leben/100 Pat. p-Wert

Ølter (n = 9 984)

8,4% 6,2%

20,7% 17,2%

25,7%

16,9%

2,2

3,5

< 0,0001

< 0,0001

Tabelle 5.3. Kontraindikationen gegen eine fibrinolytische Therapie Absolute Kontraindikationen z Z. n. intrazerebraler Blutung oder apoplektischem Insult, wann auch immer [89] z Ischåmischer Schlaganfall in den vorausgegangenen 6 Monaten z ZNS-Erkrankung oder Neoplasie z Græûeres Trauma, chirurgischer Eingriff, Kopfverletzung innerhalb der letzten 3 Wochen z Gastrointestinale Blutung innerhalb der letzten 4 Wochen z Bekannte Gerinnungsstærungen z Aortendissektion Relative Kontraindikationen z Transitorisch-ischåmische Attacke in den vorausgegangenen 6 Monaten z Therapie mit oralen Antikoagulanzien z Schwangerschaft oder 1 Woche post partum z Nicht komprimierbare Punktionsstellen z Z. n. ausgiebiger extrathorakaler Herzdruckmassage z Therapierefraktåre Hypertonie (RRsyst. > 180 mmHg) z Fortgeschrittene Lebererkrankung z Bakterielle Endokarditis z Aktives peptischen Magenulkus

Der Vermeidung eines zu groûen Zeitverlustes vor Beginn der Thrombolysetherapie kommt auch bei den ålteren Patienten eine græûere Bedeutung zu als der Wahl des Fibrinolytikums (Streptokinase, Urokinase oder rt-PA) (Tabelle 5.4). Die thrombolytische Therapie ist mit einem moderat erhæhten Risiko fçr einen håmorrhagischen Apoplex verbunden (3±8 zusåtzliche Schlaganfålle pro 1000 behandelter Patienten) [89]. Ein Alter von çber 75 Jahren ist dabei ein unabhångiger Risikofaktor. In der GUSTO-I-Studie [708] trat eine intrakranielle Blutung v. a. in der Gruppe der çber 75-Jåhrigen håufiger unter Alteplase als unter Streptokinase auf. In der GUSTO-III-Studie

Therapie des akuten Myokardinfarktes (STEMI)

z

Tabelle 5.4. Fibrinolytische Therapieformen des akuten STEMI [718] Initialtherapie

Antithrombintherapie Kontraindikationen

z Streptokinase (SK) 1,5 Mio. IE/30±60 min

i.v. Heparin/24±48 h frçhere SK-Therapie

z Alteplase (tPA)

15 mg i.v. Bolus 0,75 mg/kg/KG/30 min i.v. 0,50 mg/kg/KG/60 min i.v. Maximaldosis 100 mg

i.v. Heparin/24±48 h

z Reteplase (r-PA)

10 IE+10 IE i.v. Bolus 30 min spåter

z Tenecteplase (TNK-tPA)

Einzelner i.v. Bolus 30 mg (KG < 60 kg) 35 mg (KG 60±70 kg) 40 mg (KG 70±80 kg) 45 mg (KG 80±90 kg) 50 mg (KG > 90 kg)

i.v. Heparin/24±48 h i.v. Heparin/24±48 h

Alle Patienten ohne Kontraindikationen sollten ASS erhalten

[705] waren in derselben Altersgruppe zerebrale Blutungen unter Reteplase tendenziell håufiger als unter Alteplase. Kçrzlich wurden Ergebnisse einer Kombinationstherapie aus der halben Dosis eines Thrombolytikums und eines Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitors als Strategie zur Verbesserung der frçhen Reperfusion publiziert. In der ASSENT-3-Studie (¹Third Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen) [696] und in der GUSTO-V-Studie (ªGlobal Use of Strategies To Open Occluded Arteries) [705] zeigte sich kein Vorteil hinsichtlich der Mortalitåt, in der Altersgruppe > 75 Jahre war die Håufigkeit intrazerebraler Blutungen jedoch 3bis 4-mal græûer als unter einer alleinigen Therapie mit dem Thrombolytikum und Heparin. Weitere Studien mit dem Ziel einer antithrombotischen Dosisanpassung bei ålteren Patienten sind daher notwendig [115]. Zusammenfassend gilt die thrombolytische Therapie des STEMI bei ausgewåhlten Patienten unter 75 Jahren nach den ACC/AHA-Richtlinien [730] als eine Klasse-I-Indikation (nçtzlich, effektiv), bei den çber 75-Jåhrigen als eine Klasse-IIa-Indikation (Beweis-Meinungs-Verhåltnis der Experten zeigt in Richtung Nutzen).

Perkutane Koronarinterventionen (PTCA/Stent) Die primåre perkutane Koronarintervention (PCI), bestehend aus der konventionellen Ballonangioplastie und Stentimplantation, ist eine effektive Alternative zur Reperfusionstherapie mit einem Thrombolytikum [401]. Sie hat die Vorteile der Begutachtung des gesamten Koronarsystem, einer ho-

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hen Erfolgsrate bei der Wiederherstellung der koronaren Perfusion (TIMI3-Fluss) und eines geringeren intrakraniellen Blutungsrisikos. Die Nachteile bestehen in ihrer nicht allgemeinen Verfçgbarkeit und der dadurch bedingten Verzægerung des Behandlungsbeginns. Trotz dieser Nachteile spricht heute die Datenlage fçr eine Ûberlegenheit der PCI im Hinblick auf das klinische Ergebnis, wird sie von geçbten Hånden in einer entsprechenden Umgebung ausgefçhrt [401]. Es gibt jedoch nur wenige Daten çber einen direkten Vergleich der beiden Reperfusionsstrategien bei den ålteren Patienten, bei denen beide Therapieformen ein erhæhtes Risiko beinhalten. In der bisher græûten Angioplastie-Thrombolyse-Vergleichsstudie beim STEMI, der GUSTO-IIb-Studie [707], wurden jeweils 1138 Patienten in eine Alteplase und eine PCI-Gruppe randomisiert. Die 30-Tage-Mortalitåt war in der PCI-Gruppe etwas, statistisch jedoch nicht signifikant niedriger (5,7 vs. 7,0%), wohingegen der kombinierte Endpunkt aus Tod, Reinfarkt und Schlaganfall signifikant niedriger (9,6 vs. 13,6%, p = 0,033) war [303, 707]. In der Untergruppe von 300 çber 70-jåhrigen Patienten fand sich nur ein die PCI begçnstigender Trend. Bemerkenswerterweise fanden sich ausschlieûlich in der Alteplasegruppe intrazerebrale Blutungen bei 8 Patienten. In einer weiteren Vergleichsstudie (¹Cooperative Cardiovascular Projectª [66]) mit Medicare-Patienten und einem akuten STEMI schnitt die PCI in allen Altersgruppen besser ab als die Thrombolyse. Analysierte man jedoch nur die Patienten mit einer idealen Indikation fçr eine Thrombolyse, unterschied sich die 1-Jahres-Mortalitåt nicht mehr. Im Gegensatz dazu zeigte die groûe ¹National Registry of Myocardial Infarctionª fçr die PCI eine etwas hæhere Hospitalmortalitåt [591]. In den Zentren mit mehr als 17 PCI/ Jahr (!) war diese niedriger als nach Thrombolyse [450]. Die ¹Myocardial Infarction Triage and Intervention Studyª (MITI) [204] zeigte schlieûlich in allen Untergruppen keinen signifikanten Unterschied zwischen beiden Behandlungsformen. In der sich mit dem kardiogenen Schock befassenden SCHOCK-Study [301] zeigte die PCI nur fçr Patienten unter 75 Jahren eine bessere 6-Monats-Ûberlebensrate, die çber 75-Jåhrigen hatten eine um 41% hæhere Mortalitåt als unter medikamentæser Therapie. Dieser Befund ist umso stærender, als die çber 75-Jåhrigen mehr als die Hålfte des kardiogenen Schockklientels darstellen. All diesen o. g. Studien gemein ist, dass die PCI ohne das heute weit verbreitete ¹Stentingª in Kombination mit Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren durchgefçhrt wurden, das bewiesenermaûen die Prognose der Patienten mit akutem STEMI verbessert. Trotzdem ist die Datenlage bezçglich der ålteren Patienten sehr dçnn [66]. Basierend auf den vorliegenden Daten empfehlen die ACC/AHA-Richtlinien [730] eine PCI mit oder ohne ¹Stentingª als Alternative zur Thrombolyse, wenn sie von einem qualifizierten Personal 90±120 Minuten nach Krankenhausaufnahme durchgefçhrt werden kann. Diese Empfehlung gilt in Ermangelung altersspezifischer Daten fçr alle Altersgruppen.

Therapie des akuten Myokardinfarktes (STEMI)

z

Pharmakakotherapie z Aspirin. Wenn keine Kontraindikationen vorliegen, sollten alle Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom mit Aspirin behandelt werden [598]. Nach den Daten der ¹Second International Study of Infarct Survivalª (ISIS-2) [322] gibt es keine Altersbeschrånkung. Der Therapiebeginn mit 160±325 mg sollte so frçh als mæglich sein, diese Dosierung sollte fçr einige Tage fortgefçhrt werden, und die Erhaltungsdosis fçr eine unbestimmte Zeit sollte 75±325 mg/Tag betragen [598]. z Heparin. Subkutanes, unfraktioniertes Heparin in einer Dosis von 2-mal 7500 IE/Tag wird fçr alle Patienten zwecks Vermeidung venæser Thromboembolien empfohlen, sofern sie nicht eine Thrombolyse erhalten oder aus anderen Grçnden voll antikoaguliert werden (Klasse-IIa-Indikation [598]). Eine intravenæse Vollheparinisierung wird empfohlen fçr Patienten mit Vorhofflimmern oder groûen, besonders anterioren Infarkten sowie fçr Patienten, die mit Alteplase behandelt werden [598]. In anderen Situationen eines akuten Myokardinfarktes hat Heparin keine bewiesene Wirksamkeit, bei ålteren Infarktpatienten traten sogar gehåuft Blutungskomplikationen auf, die den Hospitalaufenthalt verlångerten [379]. Fraktioniertes, niedermolekulares Heparin (LMWH) zeigte gegençber unfraktioniertem Heparin Vorteile bei Patienten mit einer instabilen Angina pectoris oder einem Nicht-Q-Zacken-Infarkt [27, 138]. Diese waren besonders bei ålteren Patienten evident. LMWH werden subkutan verabreicht, mçssen nicht mittels der PTT çberwacht werden und sind daher bequem in der Anwendung. Ihre Rolle fçr die Therapie des STEMI ist derzeit noch ungeklårt. Die beiden direkten Thrombininhibitoren Hirudin und Hirulog sind teurer als Heparin und haben noch keine zwingenden Vorteile (¹clinical outcomeª) gezeigt [706]. Zur Zeit sollte der Einsatz von Hirudin auf Patienten mit einer heparininduzierten Thrombozytopenie beschrånkt werden. z Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren. Die Gp-IIb/IIIa-Inhibitoren blockieren die Plåttchenaggregation effektiver als Aspirin [451]. Drei Vertreter dieser Substanzklasse, Abciximab, Eptifibatid und Tirofiban, haben ihre Effizienz bei unterschiedlichen koronaren Problemen bewiesen [702, 703, 714, 716]. Ihr græûter ¹benefitª liegt bei der Behandlung von Patienten, die eine dringende PCI wegen eines akuten Koronarsyndroms benætigen [94, 487, 512, 672]. Fçr Abciximab ist bekannt, dass es auch jenseits des 70. Lebensjahres sicher und effektiv ist. z Andere Plåttchenhemmer. Ticlopidin und Clopidogrel vermindern nach einer Stentimplantation die frçhe Rethrombosierung [73, 160, 698, 737]. Bei akuten Koronarsyndromen hat sich die Kombination aus Aspirin und Clopidrogrel einer alleinigen Aspirintherapie çberlegen gezeigt (CURE-Stu-

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die [39]). Bei ålteren Patienten ist die Sicherheit und Effizienz dieser Kombination noch nicht bekannt [65], und bis weitere Daten vorliegen, sollte sie auf die Stentimplantation und auf die Patienten mit einer echten Aspirinallergie beschrånkt bleiben [598]. z Betablocker. Die frçhe Behandlung mit einem intravenæsen Betablocker wird fçr alle Patienten mit einem akuten Myokardinfarkt empfohlen, vorausgesetzt, Kontraindikationen werden beachtet [598]. Obwohl die meisten Studien in der Pråreperfusionsåra durchgefçhrt wurden, gelten diese Empfehlungen auch heute noch, zumal die Mehrheit der alten Patienten heute keine Reperfusionstherapie erhålt. Auûerdem profitieren die ålteren Patienten von der frçhen Betablockade mehr als die jçngeren (Tabelle 5.5) [300, 321, 579, 712]. Darçber hinaus konnte gezeigt werden, dass die Betablockade auch nach erfolgter Thrombolyse rezidivierende ischåmische Ereignisse reduzierte (TIMI-2-Studie) [586]. Die in der Tabelle 5.5 genannten Studien verwendeten Metoprolol und Atenolol, beides relativ selektive Beta-1-Rezeptoren-Blocker. Die initiale Metoprololdosis betrug 5 mg i.v. alle 2±5 Minuten bis maximal 3 Applikationen (15 mg). Es folgte dann eine orale Therapie mit 50 mg alle 6 Stunden, die nach 24±48 Stunden auf 2-mal 100 mg/Tag erhæht wurde. Atenolol wurde intravenæs in Form von 2 5-mg-Boli (Gesamtdosis 10 mg) im Abstand von 10 Minuten appliziert, an die sich eine orale Therapie mit 2-mal 50 mg/Tag anschloss. Bei çber 75-Jåhrigen wurden Dosisreduzierungen erlaubt. Kontraindikationen gegen eine intravenæse Betablockade (und Abbruchkriterien) wurden in einer Herzfrequenz von 45±50/min, einem systolischen Blutdruck von 0,24 s und hæhergradigen AV-Blockierungen, einer måûigen bis schwereren LV-Insuffizienz mit oder ohne Schocksymptomatik und einer aktiven obstruktiven Atemwegserkrankung gesehen. Werden Patienten klinisch gut ausgewåhlt, sind ernste Komplikationen selten. Tabelle 5.5. Altersabhångige Mortalitåt in 3 groûen IV-Betablocker-Studien [300, 321, 579, 712] (gepoolte Daten von 23 200 Patienten) Jçnger (n = 14 678)

Ølter (n = 8 513)

Mortalitåt z Kontrollgruppe z Betablockergruppe

2,6% 2,5%

8,9% 6,9%

Mortalitåtsreduktion

5,0%

23,3%

Gerettete Leben/100 Patienten

0,1

2,1

p-Wert

n.s.

0,0005

n.s. nicht signifikant

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z ACE-Hemmer. Auf der Basis mehrerer groûer randomisierter, placebokontrollierter Studien mit çber 100 000 Patienten [21, 274, 323] wird eine frçhe Therapie mit einem ACE-Hemmer bei Patienten mit einem Vorderwandinfarkt und linksventrikulårer Dysfunktion (EF < 40%) ohne Hypotension empfohlen. ACE-Hemmer kænnen auch fçr andere Infarktpatienten nçtzlich sein, der Beweis dafçr ist jedoch weniger klar. Daten aus der GISSI-3-Studie [274], die 5124 Patienten im Alter von çber 70 Jahren einschloss, zeigten fçr Lisinopril eine statistisch signifikante Reduktion von 17% des kombinierten Endpunktes Tod, Herzinsuffizienz und schwere linksventrikulåre Dysfunktion. Die Gesamtmortalitåt blieb unbeeinflusst. In einer anderen Studie, die nur Patienten mit Vorderwandinfarkt ohne thrombolytische Therapie einschloss, reduzierte Zofenopril die Inzidenz von Tod oder schwerer Herzinsuffizienz um 34%, und der Nutzen war bei çber 65-Jåhrigen 3fach græûer als bei jçngeren Patienten [21]. Bei ålteren Patienten mit einem akuten Myokardinfarkt werden die folgenden Initialdosierungen empfohlen: z Captopril: 6,25±12,5 mg alle 8 Stunden (Erhaltungsdosis: 150 mg) z Enalapril: 2,5±5,0 mg alle 12 Stunden (Erhaltungsdosis: 20 mg) z Ramipril: 2,5±5,0 mg/Tag (Erhaltungsdosis: 10 mg) z Lisinopril: 2,5±5,0 mg/Tag (Erhaltungsdosis 10±20 mg). Die Erhaltungsdoses sollen erst noch einigen Tagen der Auftitration erreicht werden. Kontraindikationen gegen eine frçhe ACE-Hemmer-Therapie sind ein systolischer Blutdruck < 100 mmHg, eine Verschlechterung der Nierenfunktion und eine bekannte ACE-Hemmer-Unvertråglichkeit. z Nitrate. Nitroglyzerin ist ein effektives Medikament zur Behandlung von Ischåmie, Herzinsuffizienz und Hochdruck im Rahmen eines akuten Myokardinfarktes. In groûen randomisierten und placebokontrollierten Studien lieû sich jedoch fçr eine routinemåûige Anwendung von Nitroglyzerin beim akuten Infarkt kein dauerhafter Vorteil zeigen [274, 323]. Die ACC/ AHA-Richtlinien [598] empfehlen eine frçhe intravenæse Nitroglyzeringabe bei Patienten mit einem akuten groûen Vorderwandinfarkt und persistierender Ischåmie, Herzinsuffizienz oder Hypertonie. Obwohl diese Therapie im Allgemeinen sicher ist, kann sie doch v. a. bei Infarkten mit einer rechtsventrikulåren Beteiligung zu einer ernsten Hypotonie fçhren. Deshalb wird eine routinemåûige Anwendung auûerhalb der spezifischen Indikationen nicht empfohlen [214]. z Kalziumantagonisten. Es gibt derzeit keinen Beweis dafçr, dass Kalziumantagonisten in den ersten 24 Stunden eines akuten Myokardinfarktes eine gçnstige Wirkung auf den klinischen Verlauf haben [598]. Diltiazem oder Verapamil kænnen bei Versagen oder Intoleranz von Betablockern zur Behandlung von supraventrikulåren Arrhythmien mit schneller Ûberleitung auf die Kammern zur Anwendung kommen [598].

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z Andere Pharmaka. Fçr die Effizienz einer routinemåûigen Anwendung von Antiarrhythmika (Lidocain, Amiodaron), Magnesium oder antientzçndlich wirkenden Substanzen mit Ausnahme des Aspirins liegen keine Beweise vor. Aufgrund neuerer Untersuchungen gibt es Hinweise auf eine gçnstige Wirkung einer Insulin-Glukose-Kalium-Infusion beim akuten Infarkt [211]. Weitere Studien sind jedoch noch notwendig. Die Wirkung von Statinen, AT-1-Rezeptor-Blockern und anderen neuen Substanzen auf das akute Infarktgeschehen wird derzeit noch erforscht.

Akute Koronarsyndrome (Instabile Angina pectoris, Nicht-ST-Hebungsinfarkt NSTEMI) Die instabile Angina pectoris und der Nicht-ST-Hebungsinfarkt (NichtQ-Zacken-Infarkt) sind neben dem akuten STEMI 2 weitere akute Koronarsyndrome (das vierte wåre der plætzliche Herztod), die håufig bei ålteren Patienten auftreten und von einer bedeutsamen Mortalitåt und Morbiditåt begleitet werden [673]. Bei Aufnahme der Patienten sind beide Syndrome klinisch nicht zu unterscheiden. Sie sind beide Folge identischer pathophysiologischer Prozesse und werden daher bei jungen und ålteren Patienten åhnlich therapiert. Øltere Patienten weisen aufgrund einer ausgeprågteren Koronarsklerose und einer græûeren Komorbiditåt ein græûeres Risiko auf [651]. Hochrisikopatienten haben persistierende oder rezidivierende Thoraxschmerzen, permanente oder dynamische ST-Senkungen im EKG, eine Troponin- und CKMB-Erhæhung im Serum und Zeichen einer beginnenden Herzinsuffizienz auf dem Boden einer LV-Dysfunktion [90]. Patienten ohne diese Symptome kænnen in eine niedrige oder mittlere Risikogruppe klassifiziert werden. Bleiben diese Patienten fçr 6±9 Stunden klinisch unauffållig und serielle EKG- und Monitorkontrollen sowie serielle Troponinbestimmungen negativ, kænnen sie nach einem unauffålligen Belastungs-EKG wieder entlassen werden. Ist Letzteres auffållig, wçrde sich sinnvollerweise eine Koronarangiographie anschlieûen, vorausgesetzt, es bestehen keine Kontraindikationen gegen eine Revaskularisierung. Die ålteren Hochrisikopatienten bedçrfen intensivmedizinischer Ûberwachung. Im Gegensatz zum STEMI ist beim NSTEMI und der instabilen Angina pectoris eine Thrombolyse nicht indiziert. Aspirin, Heparin und Betablocker sind indiziert, ebenso wie i.v. Nitroglyzerin zur Schmerzlinderung. Sowohl unfraktioniertes als auch niedermolekulares Heparin sind beim akuten Koronarsyndrom mæglich. Wegen der breiteren Aktivitåt und der leichteren Anwendung ohne die Notwendigkeit von Gerinnungskontrollen wird håufig das niedermolekulare Heparin bevorzugt. Einige Studien haben einen Vorteil fçr das niedermolekulare Heparin hinsichtlich der Endpunkte Myokardinfarkt oder Tod bei Patienten mit einer instabilen An-

Akute Koronarsyndrome

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gina gezeigt, andere konnten dies nicht [139, 704]. In der kçrzlich publizierten CURE-Studie (¹Clopidogrel and Unstable Angina to Prevent Recurrent Ischemic Eventsª) wurden Clopidogrel, ein weiterer Plåttchenhemmer, in Kombination mit Aspirin allein verglichen [160]. Die Kombinationstherapie zeigte eine 20%ige Reduktion von kardiovaskulåren Todesfållen, Myokardinfarkten und Schlaganfållen. Dies galt auch fçr die çber 65-Jåhrigen. Ûber altersassoziierte Blutungskomplikationen liegen noch keine Daten vor. In der CAPRIE-Studie (¹Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Eventsª) zeigte Clopidogrel allein eine niedrigere Blutungsrate als Aspirin allein [118]. Um also Blutungskomplikationen bei ålteren Patienten zu vermeiden, empfiehlt sich somit entweder eine Dosisreduktion an Aspirin oder der Ersatz durch Clopidogrel. Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptor-Inhibitoren, sehr effektive Hemmer der Plåttchenaggregation, einem hauptverantwortlichen Mechanismus fçr das akute Koronarsyndrom, haben ihre klinische Effizienz bei Patienten mit konservativ refraktårer Symptomatik und Patienten mit Erhæhung der Troponine (verursacht durch Mikroinfarzierungen) bewiesen, v. a. dann, wenn eine interventionelle Therapie (PTCA/Stent) durchgefçhrt wird [715, 716]. Neuere Studien haben gezeigt, dass auch eine frçhe Statintherapie (24±96 Stunden) bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom altersunabhångig gçnstig wirkt [623]. Eine frçhe Koronarangiographie und Revaskularisation ist indiziert bei Patienten mit einer instabilen Angina pectoris oder einem NSTEMI, die nicht konservativ zu kontrollieren sind. Ob auch konservativ zu kontrollierende Patienten von einer frçhen invasiven Diagnostik und Therapie profitieren wird kontrovers diskutiert. Frçhere Studien geben darauf keine schlçssige Antwort [78, 720, 800]. Eine neuere Studie, die ¹Fragmin and Fast Revascularisation During Instability in Coronary Artery Diseaseª (FRISC-II-Study) [761] randomisierte 2457 Patienten mit einer instabilen Angina oder einem NSTEMI zu einer konservativen Therapie oder einem frçhen invasiven Vorgehen. Bei Letzteren wurden eine Koronarangiographie und Revaskularisation innerhalb von 7 Tagen des stationåren Aufenthaltes durchgefçhrt, was in der konservativ behandelten Gruppe nur bei den nicht zu stabilisierenden Patienten und bei den Patienten mit einem pathologischen Stresstest geschah. Nach 6 Monaten waren Tod oder nichttædlicher Myokardinfarkt in der konservativ behandelten Gruppe signifikant håufiger (12,1 vs. 9,4%). Den græûten Vorteil hatten Patienten im Alter von 65 Jahre und ålter (10,5% vs. 15%), Månner (8,9 vs. 13,9%), Diabetiker (18,3 vs. 24,5%) und die Patienten mit einer ST-Senkung im EKG bei Aufnahme (10,3 vs. 15,5%). Eine weitere, kçrzlich erschienene Studie, die ¹Treat Angina With Aggrastat and Determine Cost of Therapy With an Invasive or Conservative Strategyª (TACTICS-TIMI-18-Study) [114], zeigte åhnliche Ergebnisse wie die FRISC-II-Studie: Ein frçhes invasives Vorgehen war sowohl bei ålteren als auch bei jçngeren Patienten vorteilhaft. Auf der Basis des derzeitigen Wissenstandes wird bei ålteren Hochrisikopatienten mit einer instabilen Angina oder einem NSTEMI eine Kombination aus intensiver medikamentæser Therapie und einer frçhen Koronarangiographie mit Revaskularisation empfohlen [527, 578].

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5 Koronare Herzkrankheit

Tabelle 5.6. Therapie des akuten Myokardinfarktes im Alter (Berliner Herzinfarktregister [620]) >75 Jahre (n = 941)

80 Jahre vs. < 80 Jahre) dargestellt. Registerdaten beantworten keine wissenschaftlichen Fragestellungen. Sie geben ein aktuelles, repråsentatives Bild der Behandlung von Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom in deutschen Herzkliniken, lassen Hypothesen zu, die dann anhand kontrollierter prospektiver Studien untersucht werden mçssen (Tabelle 5.7). Wie aufgrund des hæheren Durchschittsalters zu erwarten, waren in allen 3 untersuchten Gruppen die weiblichen Patienten bei den çber 80-Jåhrigen in der Mehrzahl. In der Vorgeschichte der Patienten çber 80 Jahre mit einem STEMI (ST-Strecken-Hebungsinfarkt) fanden sich weniger frçhere Infarkte, weniger durchgefçhrte PTCAs und weniger ACB-Operationen, als in den gleichaltrigen IAP (instabile Angina pectoris)- und NSTEMI (Nicht-ST-Strecken-Hebungsinfarkt)-Gruppen. Eine Hyperlipoproteinåmie ist bei den ålteren Patienten etwas seltener (ca. 30±40%). Cum grano salis haben zwei Drittel aller Patienten eine Hypertonie, ein Drittel einen Diabetes mellitus und 6±7% der çber 80-Jåhrigen eine Niereninsuffizienz. Ein Nikotinkonsum liegt bei den ålteren Patienten deutlich seltener vor als bei den jçngeren. Am ausgeprågtesten war der Unterschied bei den STEMI-Patienten. Die Pråhospitalzeit war am kçrzesten in beiden Altersgruppen in der STEMI-Gruppe, ca. 50% der Patienten befanden sich innerhalb von 4 Stunden nach Beginn der klinischen Symptomatik im Hospital. Tendenziell kamen die ålteren STEMI- und NSTEMI-Patienten etwas spåter zur Aufnahme. Im Aufnahme-EKG hatten die ålteren Patienten håufiger Schenkelblockierungen (12±19%), wobei der Linksschenkelblock etwas çberwog. Vorhofflimmern hatten ca. 20% der Ølteren und ein AV-Block-III fand sich bei 1±4%, wie zu erwarten am håufigsten in der STEMI-Gruppe. 15% der ålteren Patienten mit einem STEMI hatten bei Aufnahme einen systolischen Blutdruck < 100 mmHg. Das CRP spiegelt die Akuitåt des Koronarprozesses wider und war am hæchsten in der STEMI-Gruppe und hier wiederum bei den ålteren. Die durchgefçhrten therapeutischen Maûnahmen belegen die aus dem Berliner Register bekannte Tatsache einer ¹Unterversorgungª der ålteren Patienten. So wurden rekanalisierende Maûnahmen nur bei ca. 50% der ålteren Patienten durchgefçhrt. Auch erhielten sie seltener Betablocker, CSEHemmer, Clopidogrel, Tirofiban oder Abciximab, Pharmaka mit gesichertem Stellenwert beim akuten Koronarsyndrom. Die ålteren Patienten lagen

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5 Koronare Herzkrankheit

Tabelle 5.7. ACOS-Register: Patientencharakteristika ** IAP

NSTEMI

STEMI

> 80 J < 80 J > 80 J < 80 J > 80 J < 80 J (n = 122) (n = 1271) (n = 748) (n = 3804) (n = 619) (n = 4527) Alter* (J) z Anteil 56±70 J (%) z Anteil 71±79 J (%) z Anteil Månner (%) z Anteil Frauen (%) z BMI* Begleiterkrankungen z Frçherer Herzinfarkt (%) z Frçhere PTCA (%) z Frçhere ACB-Op. (%) z HLP (%) z Hypertonie (%) z Diabetes mellitus (%) z Niereninsuffizienz (Kreatinin > 2 mg/dl) (%) z Z.n. Apoplex/TIA (%) z Nikotin (%) z pAVK (%) Pråhospitalzeit* (min.) z bis 1 h (%) z 1±4 h (%) z > 4 h (%) Aufnahme-EKG z Linksschenkelblock (%) z Rechtsschenkelblock (%) z Vorhofflimmern (%) z AV-Block III (%) z ST-Hebung (%) z ST-Senkung (%) z T-Inversion (%) z Pathologische Q-Zacken (%) z Mittlere Herzfrequenz z RRsyst. < 1 00 mmHg (%)

82

40,2 59,8 24,8

66 48,2 33,8 68,5 31,5 26,9

21,3 14,8 10,7 42,6 77,0 29,5 6,6

84

42,0 58,0 25,0

66 44,3 37,9 69,7 30,3 27,0

85

39,3 60,7 24,8

63 43,9 28,3 74,9 25,1 26,8

19,0 25,0 14,3 58,0 71,5 24,2 1,3

22,5 7,6 5,5 31,4 75,4 36,6 6,7

18,5 12,4 10,0 51,8 69,0 30,4 4,2

16,3 3,7 2,4 28,1 66,2 31,5 6,8

11,1 7,1 3,7 46,3 56,0 24,2 2,3

12,3 6,6 11,5

5,3 23,8 6,5

13,4 3,9 11,5

7,1 28,2 8,9

11,3 4,7 8,7

4,4 40,4 5,4

314 6,8 33,3 59,8

312,5 7,5 33,9 58,5

401 5,5 29,7 64,8

339 7,6 35,0 57,4

245 9,9 39,6 50,5

193 12,8 44,0 43,1

8,2 6,6 17,2 0,8 7,4 50,8 48,4 13,1 77,2 5,7

3,9 4,6 5,7 0,2 8,1 35,4 47,2 11,2 76,2 3,9

11,9 8,6 19,0 0,9

6,1 5,7 7,9 0,5

49,5 30,7 10,8 89,0 9,8

40,1 36,4 11,8 82,5 6,5

7,4 5,5 17,9 4,0 92,1 15,2 11,0 13,1 84,2 15,0

2,8 3,6 4,4 1,8 93,9 12,2 10,2 14,9 79,3 10,4

Akute Koronarsyndrome Tabelle 5.7 (Fortsetzung) IAP

NSTEMI

STEMI

> 80 J < 80 J > 80 J < 80 J > 80 J < 80 J (n = 122) (n = 1271) (n = 748) (n = 3804) (n = 619) (n = 4527) Labor z CRP* (mg/dl) z Cholesterin* (mg/dl) z LDL* (mg/dl) z HDL* (mg/dl)

0,85 193 115 47

0,70 205 128,5 45

3,7 199 127 46

2,1 208 131 45

3,9 199 127 46

2,8 208 131 44

23,3 79,1

12,0 76,8

31,4 77,3

44,1 76,1

74,1 81,7

86,9 26,2 65,6 63,9 44,3 8,2 0,0 2,5

83,1 35,7 74,5 53,0 57,3 11,5 2,4 4,1

86,9 24,6 66,4 64,8 35,3 10,7 1,6 3,5

88,2 42,1 79,5 60,5 60,7 22,1 6,3 8,2

87,9 32,0 67,2 62,0 37,6 13,1 7,6 4,7

90,7 47,9 81,0 61,7 62,0 14,4 16,9 8,4

69,7 23,0

69,7 23,1

71,3 33,3

76,3 24,4

78,7 25,7

83,7 19,7

Liegezeit* z > 14 Tage (%) 18,9 z Hospitalletalitåt (%) 3,3 z (davon < 48 h) 0,0 z Entlassung nach Hause (%) 79,7 z Verlegung in andere Klinik 20,3 (%)

15,5 0,7 22,2 81,4 18,6

38,2 13,6 22,5 79,3 20,7

24,9 4,0 25,3 72,8 27,2

38,2 25,0 31,0 77,8 22,2

27,6 7,4 34,4 75,4 24,6

10,7

19,3

12,4

24,4

15,8

28,6 95,6 4,7 7,5

8,5 90,9 3,6 5,5

22,0 92,7 7,7 10,5

11,2 86,5 1,9 5,8

29,1 92,6 6,6 9,6

Akuttherapie Rekanalisierung z (Lyse und/oder PTCA) (%) 14,8 z Stent (%) 79,2 Begleitmedikation z ASS (%) z Clopidogrel (%) z Betablocker (%) z ACE-Hemmer (%) z Statine (%) z Tirofiban (%) z Abciximab (%) z Andere Gp-IIb/IIIaInhibitoren (%) z Heparin i.v. (%) z Niedermolekulares Heparin (%)

Intrahospitale Risikostratifikation z (2./3.Woche) 20,5 LV-Funktion mittelsschwer/ schwer reduziert (%) z Ischåmietests (%) 14,4 z Belastungs-EKG (%) 82,4 z Stressecho (%) 11,8 z Myokardszintigraphie (%) 11,8

z

59

60

z

5 Koronare Herzkrankheit

Tabelle 5.7 (Fortsetzung) IAP

NSTEMI

STEMI

> 80 J < 80 J > 80 J < 80 J > 80 J < 80 J (n = 122) (n = 1271) (n = 748) (n = 3804) (n = 619) (n = 4527) z Ischåmienachweis (%) 17,6 z Maximale Belastung < 75 33,3 Watt (%) z Langzeit-EKG (%) 22,0 z VES ³10/h (%) 46,2 z Salven > 0+VES > 10/h 15,4 (%) z Koronarangiographie (%) 49,2 ± Stenosen ³ 50% 89,7 ± Gefåûanzahl 1 (%) 38,5 2 (%) 25,0 3 (%) 36,5 z Culpritstenose (%) 69,0 z Hauptstamm (%) 5,0 z RIVA (%) 40,0 z RCX (%) 20,0 z RCA (%) 47,5 z Lebend entlassene 118 Patienten

36,3 8,5

29,1 42,6

25,8 16,2

17,3 39,5

20,0 13,4

28,0 34,3 10,8

47,5 37,8 12,7

40,7 25,6 7,4

55,0 35,3 10,6

55,6 19,8 4,5

72,8 83,4 41,4 28,2 30,4 63,7 3,6 50,6 26,5 29,9 1262

31,6 93,6 24,6 32,5 42,9 76,0 1,3 47,1 36,8 24,5 646

77,2 90,7 36,0 29,3 34,6 74,6 3,0 41,9 33,3 29,4 3650

48,9 96,0 36,7 33,0 30,3 92,1 1,9 50,2 12,9 44,0 464

82,5 94,1 50,0 28,2 21,8 90,2 1,4 43,2 17,0 42,3 4189

83,9 26,3 61,9 46,6 72,0 7,6 50,0 18.6 4,2

84,2 40,8 76,0 72,3 63,6 4,9 32,3 13,1 3,3

87,3 27,6 74,9 47,1 75,4 4,2 44,1 12,7 3,7

87,6 49,8 85,3 77,2 74,3 4,3 28,0 8,2 2,5

87,5 37,3 77,6 53,0 78,2 3,4 38,4 5,2 3,7

92,2 62,8 88,4 80,0 79,2 4,2 19,2 3,5 2,4

5,9

4,4

3,9

4,2

2,8

2,1

12,7

8,7

12,4

11,2

9,7

8,5

Langzeitverlauf (13 Monate) z Letalitåt (%) 6,3 z davon plætzlicher Herztod (%)

3,5 20,0

18,6 37,0

5,8 31,8

18,1 29,4

4,0 59,5

Medikation bei Entlassung z ASS (%) z Clopidogrel (%) z Betablocker (%) z Statine (%) z ACE-Hemmer (%) z Marcumar (%) z Nitrate (%) z Ca-Antagonisten (%) z Klasse-III-Antiarrhythmika (%) z AT1-Rezeptor-Antagonisten (%) z Insulin (%)

Akute Koronarsyndrome

z

Tabelle 5.7 (Fortsetzung) IAP

NSTEMI

STEMI

> 80 J < 80 J > 80 J < 80 J > 80 J < 80 J (n = 122) (n = 1271) (n = 748) (n = 3804) (n = 619) (n = 4527) z Bypass (%) z PTCA (%)

3,3 6,7

10,4 5,7

3,0 3,0

9,7 5,9

3,8 1,9

8,8 5,7

Langzeittherapie (13 Monate) z Statine (%) 20,0 z Betablocker (%) 30,0 z ASS (%) 33,3 z Clopidogrel (%) 0,0 z ACE-Hemmer (%) 23,3 z Marcumar (%) 10,0

44,3 51,6 58,3 9,8 37,6 9,1

20,5 37,3 47,6 3,6 30,1 6,6

48,6 57,0 63,5 7,6 43,7 5,7

28,8 43,3 49,0 7,7 33,7 5,8

57,1 63,1 69,5 6,3 48,0 6,2

* Median, ** Zwischenauswertung bis 05/2002 BMI Body mass index, PTCA percutane transluminale Coronarangiographie, ACB aortokoronare Bypass-Op., HLP Hyperlipoproteinåmie, TIA transitorisch-ischåmische Attacke, pAVK periphere arterische Verschluûkrankheit, ACE Angiotensin Convertingenzyme, VES ventrikulåre Extrasystole, RIVA R. interventricularis anterior, RCX R. circumflexus, RCA rechte Koronararterie, ASS Acetylsalicylsåure

långer im Krankenhaus, hatten eine schlechtere LV-Funktion und schlechtere Ergometerergebnisse. Ischåmietests wurden trotzdem seltener durchgefçhrt, obwohl, wenn durchgefçhrt, 17±29% der Tests positiv waren. 20±50% der ålteren Patienten zeigten im Langzeit-EKG signifikante ventrikulåre Arrhythmien. Eine Koronarangiographie wurde nur bei 30±50% der ålteren Patienten durchgefçhrt und zeigte dann eine signifikante Koronarsklerose mit Stenosen. Auch die Entlassungsmedikation zeigte eine nicht ganz verståndliche ¹Unterversorgungª der çber 80-Jåhrigen. So erhielten nur 60±70% der ålteren Patienten Betablocker und 40±55% Statine. Nitrate (40±50%), Kalziumantagonisten (5±20%), ACE-Hemmer (70±80%), Aspirin (80±90%) und Klasse-III-Antiarrhythmika (3±4%) erhielten sie gleich håufig oder håufiger als die jçngeren Patienten. Nach 13 Monaten waren nur noch 20±30% der çber 80-Jåhrigen mit Statinen, 30±40% mit Betablockern, 30±50% mit Aspirin und 30±50% der Patienten mit ACE-Hemmern behandelt. Alle Zahlen lagen zum Teil deutlich unter denen der jçngeren Patienten. Die 13-Monats-Letalitåt lag bei den çber 80-Jåhrigen in der IAP-Gruppe um den Faktor 2, in der NSTEMI-Gruppe um den Faktor 3 und in der STEMI-Gruppe um den Faktor 4 çber der der Jçngeren. Bypassoperationen (3±4%) und PTCA (NSTEMI- und STEMI-Gruppe, 2±7%) waren in der ålteren Gruppe 2- bis 3-mal seltener. Die folgenden Tabellen zeigen die Ergebnisse der endgçltigen nach den Altersgruppen stratifizierten Analyse des klinischen Verlaufes bei den Patienten mit unterschiedlichem akuten Koronarsyndrom.

61

62

z

5 Koronare Herzkrankheit

Die Tabellen 5.8 bis 5.10 zeigen ganz klar, dass akute Koronarsyndrome fçr den çber 80-Jåhrigen eine gesundheitliche Katastrophe darstellen. Hospital- und 13-Monats-Letalitåt zusammengenommen, sind nach 13 Monaten 12,6% der Patienten mit instabiler Angina pectoris, 31,4% der Patienten mit einem NSTEMI und 47,3% der Patienten mit einem STEMI verstorben. Betrachtet man gesondert die Gruppe mit dem hæchsten Risiko, die STEMI-Gruppe, so fållt auf, dass verglichen mit der jçngeren im Median 66 Jahre alten Gruppe statistisch hochsignifikant weniger, nur 44,4% der ålteren Patienten, in den ¹Genussª einer rekanalisierenden Therapie (Lyse oder PTCA) kamen, bei den jçngeren Patienten waren dies immerhin 74,1%. Dabei zeigte eine rekanalisierende Therapie gerade bei den Ølteren eine 40%ige Reduktion der 13-Monats-Letalitåt, von 31,7% ohne auf 12,6% mit Tabelle 5.8. ACOS-Register (Endauswertung 12/2002) (Instabile Angina pectoris) ACOS-Register: Instabile Angina pectoris > 80 J (n = 167)

< 80 J (n = 1729) p-Wert

z Rekanalisierung (Lyse und/oder PTCA) Hospitalletalitåt Ûberlebter Apoplex im Krankenhaus

9,0% 3,0% 1,9%

26,7% 0,6% 0,3%

* ** *

z MACCE Langzeitletalitåt (13 Monate)

6,6% 9,6%

2,3% 3,5%

** *

* p < 0,05, ** p < 0,01 [Chi2/Fisher/Wilcoxon-Tests] MACCE ¹major adverse cardiac and cerebrovascular eventsª (Tod, Reinfarkt, Reanimation, NotfallPTCA, Apoplex), PTCA perkutane transluminale koronare Angioplastie

Tabelle 5.9. ACOS-Register (Endauswertung 12/2002) (NSTEMI) ACOS-Register: NSTEMI

z Rekanalisierung (Lyse und/oder PTCA) Lyse PTCA z Hospitalletalitåt z Ûberlebter Apoplex im Krankenhaus z MACCE z Langzeitletalitåt (13 Monate) z Langzeit-MACCE (Tod, Reinfarkt, Apoplex)

> 80 J (n = 991)

< 80 J (n = 4931) p-Wert

14,0% 0,8% 12,9% 12,9% 1,6% 18,0% 18,5% 21,7%

34,9% 2,1% 32,2% 4,4% 0,8% 8,8% 6,5% 9,2%

* p < 0,05, ** p < 0,01 [Chi2/Fisher/Wilcoxon-Tests] MACCE s. Tabelle 5.8

** ** ** ** * ** ** **

Akute Koronarsyndrome

z

Tabelle 5.10. ACOS-Register (Endauswertung 12/2002) (STEMI) ACOS-Register: STEMI

z Rekanalisierung (Lyse und/oder PTCA) Lyse PTCA (Stent) z Hospitalletalitåt z Ûberlebter Apoplex im Krankenhaus z MACCE z Langzeitletalitåt (13 Monate) z Langzeit-MACCE (Tod, Reinfarkt, Apoplex)

> 80 J (n = 809)

< 80 J (n = 5986) p-Wert

46,5% 15,8% 28,6% (76,1%) 25,5% 1,8% 30,7% 21,8% 24,4%

76,8% 24,5% 49,6% (81,7%) 7,5% 0,7% 12,2% 4,2% 7,8%

** ** ** ** ** ** ** **

* p < 0,05, ** p < 0,01 [Chi2/Fisher/Wilcoxon-Tests] MACCE s. Tabelle 5.8 Tabelle 5.11. ACOS-Register (Alter und Rekanalisierung beim STEMI) (12/2002) ACOS-Register: STEMI

z Hospitalletalitåt

Rekanalisierung ja (n = 4544)

Rekanalisierung nein (n = 1374)

< 80 J

> 80 J

< 80 J

> 80 J

5,7%

23,1%

12,4%

26,7%

7,1%

31,7%

** z Langzeitletalitåt (13 Monate)

3,3%

12,6% **

** ** p < 0,01 [Chi2/Fisher/Wilcoxon (univariat)-Tests]

rekanalisierender Therapie. Die Hospitalletalitåt sank nur gering und nicht signifikant von 26,7% ohne auf 23,2% mit rekanalisierender Therapie. Die jçngeren Patienten profitierten hochsignifikant sowohl akut als auch chronisch von einer Rekanalisierung, ihre Letalitåt halbierte sich. Betrachtet man nun die beiden rekanalisierenden Verfahren, die Lysetherapie und die PTCA inklusive Stentimplantation, entweder separat oder in Kombination Tabellen 5.11±5.13), so zeigt sich, dass unter einer Lysetherapie sowohl die Hospital- als auch die 13-Monats-Letalitåt bei den çber 80-Jåhrigen um

63

64

z

5 Koronare Herzkrankheit

Tabelle 5.12. ACOS-Register (Alter, PTCA und/oder Lyse beim akuten STEMI) (12/2002) ACOS-Register: STEMI

z Hospitalletalitåt

Lyse

PTCA

PTCA/Lyse

< 80 J > 80 J (n = 1299) (n = 118)

< 80 J > 80 J (n = 2626) (n = 214)

< 80 J (n = 564)

> 80 J (n = 18)

7,6%

4,5%

6,4%

16,7%

37,3% **

z Langzeitletalitåt (13 Monate)

2,9%

14,5% **

20,0%

3,7%

**

n. s. 8,2%

3,1%

n. s.

16,7% n. s.

** p < 0,01 [Chi2/Fisher/Wilcoxon (univariat)-Tests] n. s. nicht signifikant

Tabelle 5.13. ACOS-Register (Alter, PTCA-Lyse-Vergleich beim akuten STEMI) (12/2002) ACOS-Register: STEMI Lyse

z Hospitalletalitåt

PTCA

< 80 J

> 80 J

< 80 J

> 80 J

7,6%

37,3%

4,5%

14,5%

** ** z Langzeitletalitåt (13 Monate)

2,9%

20,0%

3,7%

n. s. n. s. ** p < 0,01 [Chi2/Fisher/Wilcoxon (univariat)-Tests] n. s. nicht signifikant

8,2%

Postinfarktbehandlung

z

den Faktor 4,5 græûer war als bei den jçngeren Patienten. Unter einer PTCA/Stenttherapie liegen åhnliche Verhåltnisse vor: Die çber 80-Jåhrigen hatten eine um den Faktor 3 signifikant hæhere Hospitalletalitåt, die 13-Monats-Letalitåt war um den Faktor 2 (statistisch nicht signifikant) hæher. Die kombinierte Behandlung mit Lyse und PTCA/Stent zeigte, was Hospital- und Langzeitletalitåt angehen, keine signifikanten Unterschiede zwischen den Altersgruppen (cave: Fehler der kleinen Zahl!). Vergleicht man die Effizienz von PTCA/Stent- und Lysetherapie, so zeigt sich sowohl bei den Ølteren als auch bei den Jçngeren eine um den Faktor 2 niedrigere Hospitalletalitåt unter einer PTCA/Stenttherapie. Die 13-Monats-Letalitåt zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsmethoden in beiden Altersgruppen.

Postinfarktbehandlung Nach einem durchgemachten Myokardinfarkt sollten auch bei ålteren Patienten die bestehenden kardiovaskulåren Risikofaktoren modifiziert werden [233]. Aspirin, 100 mg/Tag, und Betablocker sind, Kontraindikationen beachtet, auf unbestimmte Zeit indiziert. Bei Aspirinunvertråglichkeit kommen Clopidogrel oder Phenprocoumon (¹low doseª, INR 2,0±3,0) in Frage, Letzteres v. a. bei paroxysmalem oder permanentem Vorhofflimmern oder bei einem Thrombus im linken Ventrikel. Nitrate dienen wie die Betablocker der Behandlung der Angina pectoris. ACE-Hemmer finden ihren Einsatz bei der Herzinsuffizienz, nach einem Vorderwandinfarkt oder einer LV-Auswurffraktion von < 40%. Fçr den Einsatz von Klasse-1-Antiarrhythmika oder Kalziumantagonisten nach einem Infarkt gibt es keine Indikationen. Hæhergradige ventrikulåre Arrhythmien sollten mit einem Betablocker oder Amiodaron behandelt werden. Lebensbedrohliche Kammertachykardien oder Kammerflimmern sind eine Indikation fçr einen ICD (implantierbarer Kardioverter-Defibrillator). Fçr die Durchfçhrung einer Hormonersatztherapie nach einem Myokardinfarkt existiert keine gesicherte Indikation. Therapierefraktåre Symptome bedçrfen einer weiteren Abklårung mittels Koronarangiographie und ggf. Therapie mittels PTCA/Stent oder Bypassoperation [33, 35].

65

66

z

5 Koronare Herzkrankheit

Rehaklinik Øltere Infarktpatienten werden nach der akuten Krankenhausbehandlung seltener als junge Patienten einer weiteren Rehabilitationsbehandlung in Spezialkliniken zugefçhrt. Wenn angeboten, nimmt nur ungefåhr die Hålfte der Patienten ein weiterfçhrendes Rehaprogramm in Anspruch [412]. Alle bisher zu diesem Thema vorliegenden Untersuchungen beståtigen dabei einen gçnstigen Effekt auf kærperliche und psychische Belastbarkeit, Kærpergewicht, Lebensqualitåt und klinisch-chemische Parameter (Lipide) [233, 407±411, 413, 482]. Besonders zu profitieren scheinen åltere Frauen [411]. Ølteren Postinfarktpatienten sollte somit dringend die Teilnahme an kardialen Rehaprogrammen (ambulant oder stationår) empfohlen werden [33].

6 Hypertonie

Epidemiologie In den westlichen Gesellschaften nimmt der mittlere systolische und diastolische Blutdruck bis in die sechste Lebensdekade zu. Wåhrend dann der systolische Blutdruck weiterhin steigt, nimmt der diastolische Blutdruck wieder ab. Die folgende Zunahme der Blutdruckamplitude wird ursåchlich einer Versteifung der arteriellen Gefåûwand zugeschrieben. Wird eine arterielle Hypertonie definiert als ein systolischer Blutdruck von wenigstens 140 mmHg und ein diastolischer Blutdruck von wenigstens 90 mmHg, betrågt ihre Pråvalenz bei den çber 60-Jåhrigen 60±70%. Ungefåhr 60% dieser Hypertoniker haben eine isolierte systolische Hypertonie, d. h. einen erhæhten systolischen Blutdruck bei einem normalen diastolischen Blutdruck. Wichtig zu wissen ist, dass 25% dieser als Hochdruckpatienten qualifizierten Patienten ein normales Blutdruckverhalten wåhrend der Langzeitblutdruckmessung haben und somit als sog. ¹Weiûkittelhypertonikerª bezeichnet werden mçssen [208]. Ist die arterielle Hypertonie bei ålteren Patienten ein Risikofaktor fçr kardiovaskulåre Erkrankungen? Es gibt heute wenige Zweifel daran, dass ein erhæhter Blutdruck zu zahlreichen Komplikationen wie plætzlichem Herztod und koronarer Herzkrankheit, Schlaganfall und Herzinsuffizienz sowie peripheren Gefåûerkrankungen fçhrt [350]. Wåhrend frçher immer die Bedeutung des diastolischen Blutdrucks betont wurde, wendet sich heute das Paradigma mehr dem systolischen Blutdruck zu. Aus der Framingham-Studie wurde schon frçh bekannt, dass der systolische Blutdruck v. a. bei Individuen > 50 Jahre kardiovaskulåre Risiken besser voraussagt als der diastolische Blutdruck [344, 346]. In dem ¹Multiple Risk Factor Intervention Trialª (MRFIT) [510] hatten besonders diejenigen Patienten ein hohes Risiko, deren systolischer Blutdruck > 160 mmHg mit einen niedrigen diastolischen Blutdruck < 70 mmHg assoziiert war. In der Studie der ¹European Working Party on High Blood Pressure in the Elderlyª [23], die Patienten mit einer systolisch-diastolischen Hypertonie rekrutierte, war die kardiovaskulåre Morbiditåt und Mortalitåt signifikant und unabhångig von Alter, Geschlecht und kardiovaskulåren Vorerkrankungen assoziiert mit dem systolischen und nicht mit dem diastolischen Blutdruck [24]. Die Bedeutung der Blutdruckamplitude (¹pulse pressureª) geht aus einer Metaanalyse dreier groûer Studien mit insgesamt 7929 Patienten [23, 445,

68

z

6 Hypertonie

659] hervor. Bei ålteren Hypertonikern erhæhte eine um 10 mmHg græûere Blutdruckamplitude die Gesamtsterblichkeit um 15% (p < 0,001), die kardiovaskulåre Sterblichkeit um 22% (p < 0,001), das Risiko aller Schlaganfålle um 17% (p < 0,001) [117] und das Risiko koronarer Ereignisse um 13% (p < 0,05). Die Blutdruckamplitude liefert somit wichtige prognostische Daten, die çber die Einzelparameter des systolischen, diastolischen und mittleren arteriellen Blutdrucks hinausreichen [75]. Eine weitere Metaanalyse beschåftigt sich mit der isolierten systolischen Hypertonie in 8 Studien [660]. Auch hier zeigte sich, dass eine Zunahme des systolischen Blutdrucks um 10 mmHg die Gesamtsterblichkeit um 26% (p < 0,001), das Risiko fçr alle Schlaganfålle um 22% (p < 0,001), das Risiko koronarer Ereignisse jedoch nur um 7% (n. s.) erhæhte. Unabhångig vom systolischen Blutdruck korrelierte der diastolische Blutdruck invers mit der Gesamtsterblichkeit, was ebenfalls die Bedeutung der Blutdruckamplitude als Risikofaktor unterstreicht.

Studienlage Verringert eine antihypertensive Therapie kardiovaskulåre Ereignisse und ist es mæglich, den Blutdruck gut einzustellen, ohne die Lebensqualitåt negativ zu beeinflussen? Seit den spåten 50iger Jahren haben viele Studien gezeigt, dass eine antihypertensive Therapie die kardiovaskulåre Morbiditåt und Mortalitåt senkt [208]. Eine Metaanalyse von 14 græûeren Studien mit Hypertonikern nach Ausschluss einer malignen Hypertonie zeigte, dass sich durch eine antihypertensive Therapie im Vergleich zu Plazebo die Inzidenz fataler und nichtfataler Schlaganfålle um 42%, die Inzidenz fataler und nichtfataler koronarer Ereignisse um 14% senken lieû [145]. Seit 1985 liegen nun auch die Ergebnisse von Interventionsstudien speziell bei ålteren Patienten vor. Diese kænnen unterteilt werden in 3 Studien mit Patienten, die eine isolierte systolische Hypertonie aufwiesen (SHEP [638], Syst-Eur [659] und Syst-China [445]) und in 3 Studien mit Patienten, die eine systolisch-diastolische Hypertonie aufwiesen (EWPHE [23], STOP-Hypertension [163], STONE) [259]. Zwei weitere Studien betrafen Patienten mit beiden Formen einer arteriellen Hypertonie (Coope [148], MRC-Trial [501]), 2 Studien verglichen die Effizienz verschiedener antihypertensiver Regime (MRC-Trial) [501], STOP-Hypertension [163]). Vor dem Hintergrund dieser validen Studien werden im Folgenden diskutiert: 1. der Nutzen einer antihypertensiven Therapie bei ålteren Patienten, 2. die Art der antihypertensiven Therapie bei ålteren Patienten, 3. die obere Altersgrenze fçr eine pharmakologische Intervention, 4. die optimale Blutdruckeinstellung bei ålteren Patienten.

Studienlage

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1. Nutzen einer antihypertensiven Therapie beim ålteren Menschen. Acht plazebokontrollierte Studien liegen zu diesem Problem vor. Die Patientencharakteristika und die Studienmedikation sind der Abb. 6.1, die Effizienz der Therapie der Abb. 6.2 zu entnehmen.

Abb. 6.1. Patientencharakteristika mit Studienmedikation der 8 wichtigsten antihypertensiven Megastudien

Abb. 6.2. Effizienz der antihypertensiven Therapie in den 8 wichtigsten antihypertensiven Megastudien

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6 Hypertonie

Die isolierte systolische Hypertonie Dieses Problem wird in 3 Studien bearbeitet [445, 638, 659]. Die 1991 publizierte SHEP-Studie (¹Systolic Hypertension in the Elderly Programª) [638] gilt als sog. ¹landmark studyª in der Geschichte der antihypertensiven Forschung. Sie beschåftigte sich mit der Pråvention zerebrovaskulårer und kardiovaskulårer Ereignisse bei çber 60-Jåhrigen mit einer isolierten systolischen Hypertonie. Die Ergebnisse sind aus 2 Grçnden wichtig: Einmal zeigte die Studie eine hohe Pråvalenz dieser Hochdruckform bei Ølteren und betonte ferner erstmals fçr weitere Studien die Wichtigkeit der pharmakologischen Senkung des systolischen gegençber dem diastolischen Blutdruck. Sie war die erste Studie, die die Effizienz einer Senkung des systolischen Blutdrucks zeigte. Es folgten die Studien ¹Systolic Hypertension in Europeª (Syst-Eur) [659] und ¹Systolic Hypertension in Chinaª (Syst-China) [445] mit åhnlichen Ergebnissen. Pooled man die Ergebnisse aller 3 Studien [661], so zeigte eine aktive Blutdrucksenkung, verglichen mit Plazebo, statistisch signifikant eine Senkung der Gesamtsterblichkeit um 17%, eine Senkung der kardiovaskulåren Sterblichkeit um 25%, eine Senkung aller kardiovaskulårer Endpunkte um 32%, eine Senkung aller Schlaganfålle um 37% und eine Senkung von Herzinfarkten, den plætzlichen Herztod eingeschlossen, um 25%.

Die systolische und diastolische Hypertonie Die systolische/diastolische Hypertonie war Gegenstand von 2 Studien [23, 163]. Das ¹European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly Trialª (EWPHE) [23] war eine doppeltblinde, plazebokontrollierte Studie mit çber 60-Jåhrigen, deren diastolischer Blutdruck 90±119 mmHg und deren systolischer Blutdruck 160±239 mmHg betrug. Die aktive Medikation (Hydrochlorothiazid plus Triamteren sowie Alphamethyldopa) senkte den Druck statistisch signifikant um 19/5 mmHg. Die kardiale (±38%) und kardiovaskulåre (±27%) Sterblichkeit wurden statistisch signifikant gesenkt, nicht jedoch die Gesamtsterblichkeit. In dem ¹Swedish Trial in Old Patients with Hypertensionª (STOP-Hypertension) [163] wurden 70- bis 84-jåhrige Patienten mit Blutdruckwerten von 180±230/ ³ 90 mmHg oder diastolischen Werten von 105±120 mmHg unabhångig von der Hæhe des systolischen Blutdrucks eingeschlossen und mit Thiaziden oder Betablockern vs. Plazebo behandelt. Bei Beginn der Randomisierung betrug der durchschnittliche Blutdruck 195/102 mmHg. In der durchschnittlichen Studiendauer von 25 Monaten wurde eine Blut-

Die systolische und/oder diastolische Hypertonie

z

drucksenkung von 19,5/8,1 mmHg erreicht. Der primåre Endpunkt der Studie (Schlaganfall plus Myokardinfarkt plus kardiovaskulårer Tod) wurde statistisch signifikant um 40% gesenkt.

Die systolische und/oder diastolische Hypertonie Die systolische und/oder diastolische Hypertonie wurde in 3 Studien untersucht [148, 259, 501]. Coope und Warrender [148] untersuchten in einer randomisierten, plazebokontrollierten Studie 884 Patienten im Alter von 60±79 Jahren (gemittelter Blutdruck 198/100 mmHg in der Verumgruppe und 196/97 mmHg in der Plazebogruppe), die çber 4,4 Jahre Atenolol plus, wenn notwendig, ein Diuretikum oder ein Plazebo erhielten. Die durchschnittliche Blutdrucksenkung betrug 18/11 mmHg. Die Schlaganfallhåufigkeit wurde signifikant um 42% gesenkt, die Herzinfarktrate und Gesamtsterblichkeit blieben unbeeinflusst. Im ¹Medical Research Council (MRC) Trial in Elderly Hypertensive Adultsª wurden 4396 Patienten im mittleren Alter von 70 Jahren und einem gemittelten Blutdruck von 183/91 mmHg (Månner) bzw. 184/90 mmHg (Frauen) mit einem Diuretikum, Betablocker oder einem Plazebo çber 5,8 Jahre behandelt. In allen 3 Behandlungsarmen wurden, mal mehr, mal weniger, der systolische und der diastolische Blutdruck gesenkt. Die mit Diuretika und mit Betablockern behandelten Patienten zeigten verglichen mit Plazebo eine statistisch signifikante Reduktion an Schlaganfållen (±25%) und kardiovaskulåren Ereignissen (±17%). Koronare Ereignisse nahmen nicht signifikant um 19% ab. Wurden jedoch die aktiven Behandlungsarme separat analysiert, zeigte sich nur in der Diuretikagruppe eine signifikante Reduktion von Schlaganfållen, koronaren und kardiovaskulåren Komplikationen. Die Betablockertherapie beeinflusste die kombinierten Endpunkte statistisch nicht signifikant [501]. Im ¹Shanghai Trial of Nifedipine in the Elderlyª (STONE) [259] wurden 1632 Patienten im Alter von 66 Ô 5 Jahren mit einem mittleren Blutdruck von 168/99 mmHg çber 30 Monate mit dem Kalziumantagonisten Nifedipin oder Plazebo (Blutdruck bei Studienbeginn 169/97 mmHg) behandelt. Der systolische Blutdruck nahm in der Nifedipingruppe um 21,6 mmHg, in der Kontrollgruppe um 12,3 mmHg ab. Fçr den diastolischen Blutdruck betrugen die Werte ±13,1 mmHg resp. ±7,6 mmHg. Fçr kombinierte kardiovaskulåre Endpunkte nahm das relative Risiko um 62% und fçr alle klinischen Ereignisse um 59% statistisch signifikant ab.

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6 Hypertonie

Praktisches Vorgehen bei der Therapie Zur Zeit existieren 2 sich etwas unterscheidende therapeutische Empfehlungen. Das ¹Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressureª (JNC) empfiehlt aufgrund der derzeitigen Datenlage Diuretika oder Betablocker fçr åltere Patienten mit einer systolisch-diastolischen Hypertonie und Diuretika oder DihydropyridinKalzium-Antagonisten fçr åltere Patienten mit einer isolierten systolischen Hypertonie [330]. Demgegençber empfiehlt die ¹WHO/International Society of Hypertension Committeeª (WHO/ISH) den Gebrauch aller verfçgbarer Antihypertensiva (Diuretika, Betablocker, Kalziumantagonisten, ACE-Hemmer, Alpha-1-Blocker, Angiotensin-II-Antagonisten) fçr alle Hypertoniker ungeachtet deren Alter, aber mit der strengen Auflage der Beachtung spezifischer Indikationen und Kontraindikationen [277]. Begrçndet wird diese Empfehlung zum Teil durch den indirekten Vergleich der SHEP-Studie (Diurese) mit der Syst-Eur-Studie (Kalziumantagonismus) bei Nichtdiabetikern [733], der praktisch keinen Unterschied zeigte. Nach Publikation dieser beiden græûeren Therapierichtlinien erschien das ¹STOP-Hypertension2-Trialª [282], in dem in prospektiver, randomisierter Weise 6614 Hypertoniker (³ 180/ ³ 105 mmHg) im Alter von 70±84 Jahren entweder konventionell (Atenolol, Metoprolol, Pindolol oder Hydrochlorothiazid plus Amilorid) oder mit neueren Substanzen wie Enalapril, Lisinopril, Felodipin oder Isradipin behandelt wurden. Als primårer Endpunkt wurde die Kombination aus tædlichem Schlaganfall, tædlichem Herzinfarkt und anderen fatalen kardiovaskulåren Ereignissen definiert. Das mittlere Alter betrug 76 Jahre, der mittlere Bludruck im Liegen 194/98 mmHg. In allen behandelten Gruppen nahm der Blutdruck in vergleichbarer Hæhe ab. Der primåre Endpunkt wurde von 19,8% der konventionell behandelten Patienten und von 19% der anderen Gruppe erreicht. Fatale und nichtfatale kardiovaskulåre Ereignisse traten nicht unterschiedlich håufig auf. Auch wenn man die ACEHemmer und die Kalziumantagonisten separat mit den konventionellen Medikamenten verglich, zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich klinischer Gesichtspunkte und der Inzidenz fataler und nichtfataler kardiovaskulårer Ereignisse. Dies galt auch nach der Subgruppenanalyse fçr åltere Hypertoniker mit Diabetes mellitus [434]. Die kçrzlich publizierte ALLHAT-Studie [18] zeigte bei çber 65-jåhrigen Hypertonikern keinen Unterschied zwischen Diuretika, Kalziumantagonisten und ACE-Hemmern hinsichtlich der Beeinflussung kardiovaskulårer Ereignisse. Die LIFE-Studie [162] zeigte bei 55- bis 80-jåhrigen Hypertonikern mit einer linksventrikulåren Hypertrophie, dass der AT-1-Blocker Losartan effektiver kardiovaskulåre Ereignisse, insbesondere Schlaganfålle, reduzierte als Atenolol. Dies galt auch fçr die isolierte systolische Hypertonie. Die SCOPE-Studie [442] zeigte vergleichbare Ergebnisse fçr den AT1-Blocker Candesartan.

Praktisches Vorgehen bei der Therapie

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Tabelle 6.1. Mægliche antihypertensive Kombinationstherapien nach der ¹European Society of Hypertensionº (ESH) [276] z z z z z z z

Diuretika und Betablocker Diuretika und ACE-Hemmer oder AT-1-Rezeptor-Antagonisten Kalziumantagonisten (Dihydropyridine) und Betablocker Kalziumantagonisten und ACE-Hemmer oder AT-1-Rezeptor-Antagonisten Kalziumantagonisten und Diuretika Alphablocker und Betablocker Andere Kombinationen, wenn notwendig

Zusammenfassend haben alle neueren Studien gezeigt, dass eine antihypertensive Therapie bei ålteren Menschen mit einer isolierten systolischen oder systolisch-diastolischen Hypertonie deren Prognose verbessert und nicht schadet. Sie gençgt somit den Ansprçchen einer evidenzbasierten Medizin. Durchgefçhrt werden kann sie mit Diuretika, Betablockern, ACE-Hemmern, AT-1-Blockern und Kalziumantagonisten (Verapamil, Dihydropyridine) (Tabelle 6.1). Wåhrend gençgend Daten existieren fçr den Nutzen der Absenkung des diastolischen Druckes auf 80±90 mmHg, benætigt die Empfehlung der Absenkung des systolischen Blutdrucks unter 140 mmHg noch weitere Beståtigung [418]. Ob und in welcher Weise auch die ganz alte Hypertonikerpopulation ³ 80 Jahre von einer antihypertensiven Therapie profitiert, wird das ¹Hypertension in the Very Elderly Trialª (HYVET) [103] zeigen, das derzeit noch nicht abgeschlossen ist. Generell sollte bei ålteren Patienten die Behandlung niedrigdosiert begonnen und dann langsam (Wochen!) gesteigert werden, bis der Zielblutdruck erreicht ist. Eine genaue Aufklårung çber evtl. zu erwartende Nebenwirkungen sind unerlåsslich, da diese die Compliance gefåhrden. Die Blutdruckmessungen sollten generell im Stehen durchgefçhrt werden, um orthostatische Dysregulationen auszuschlieûen. Die håufig vorliegende Multimorbiditåt des ålteren Patienten erfordert bei einer zunåchst angestrebten Monotherapie eine zielgerichtete Auswahl des Medikaments der ersten Wahl. Effektive und gut vertrågliche Kombinationstherapien sind der Tabelle 6.1 zu entnehmen. Der Wahl des Antihypertensivums oder der Kombination sollte die Erkenntis zugrunde liegen, dass der Hauptnutzen einer antihypertensiven Therapie in der Blutdrucksenkung allein besteht. Die Effizienz und das Nebenwirkungsprofil der verschiedenen Substanzklassen ist individuell unterschiedlich (Tabelle 6.2). Vorausgegangene Erfahrungen und Vorlieben des Patienten bei einer antihypertensiven Therapie sowie die Kosten der Medikamente werden einen Einfluss auf die zu wåhlende Therapie haben.

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6 Hypertonie

Tabelle 6.2. Indikationen und Kontraindikationen antihypertensiver Substanzklassen (ESH) [276] Klasse

Indikationen

Kontraindikationen zwingende

mægliche

Gicht

Schwangerschaft

z Diuretika (Thiazide)

Herzinsuffizienz Hypertonie bei Ølteren Isolierte systolische Hypertonie

z Diuretika (Schleifen)

Herzinsuffizienz Niereninsuffizienz

z Aldosteronantagonisten

Herzinsuffizienz Postinfarkt

Niereninsuffizienz Hyperkaliåmie

z Betablocker

Angina pectoris Postinfarkt Herzinsuffizienz Schwangerschaft Tachyarrhythmie

Asthma AV-Block II, III

z Dihydropyridine

Øltere Patienten Isolierte systolische Hypertonie AVK Karotisstenose Schwangerschaft

z Verapamil/Diltiazem

Angina pectoris Karotisstenose SV-Tachykardie

AV-Block II,III Herzinsuffizienz

z ACE-Hemmer

Herzinsuffizienz LV-Dysfunktion Postinfarkt Niereninsuffizienz bei Typ-1-Diabetes Proteinurie

Schwangerschaft Hyperkaliåmie Bilaterale NA-Stenosen

z AT-1-Blocker

Nichtdiabetische Nephropathie Proteinurie LV-Hypertrophie ACE-HemmerNebenwirkungen

Schwangerschaft Hyperkaliåmie Bilaterale NA-Stenosen

z Alphablocker

Prostatahyperplasie

Orthostatische Hypotension

AVK Glukoseintoleranz

Tachyarrhythmie

Herzinsuffizienz

AVK arterielle Verschlusskrankheit, LV Linksventrikulåre, NA Nierenarterie, AV Atrioventrikulårer, SV Supraventrikulåre

7 Herzinsuffizienz

In den USA leiden ca. 4,8 Millionen Bçrger an einer Herzinsuffizienz und jedes Jahr wird diese Zahl um 500 000 græûer [22] (fçr Deutschland dçrften diese Zahlen durch den Faktor 3 zu teilen sein). Mehr als 75% der fast 1 Million jåhrlichen Krankenhausaufnahmen wegen einer Herzinsuffizienz betreffen Patienten im Alter von > 65 Jahren, mehr als 50% sind ålter als 75 Jahre [565] (Abb. 7.1). Die Herzinsuffizienz ist der Hauptgrund fçr eine Hospitalisierung und stellt mit jåhrlichen Kosten von > 20 Milliarden US-Dollars die teuerste medizinische Erkrankung dar (Medicare-Statistik) [524]. Darçber hinaus nehmen meist infolge der demographischen Entwicklung sowohl ihre Pråvalenz als auch ihre Inzidenz zu, und es wird geschåtzt, dass sich in den nåchsten 3 Jahrzehnten die Zahl der Herzinsuffizienzpatienten verdoppelt. In den letzten 20 Jahren wurde dieses klinische Syndrom in vielen klinischen Studien intensiv beforscht. Als Ergebnis liegen heute evidenzbasierte Richtlinien çber die Breite und Sicherheit pharmakologischer Therapiestrategien vor [290, 314]. Unglçcklicherweise haben sich die meisten Studien auf Patienten im mittleren Alter konzentriert, die sich in vielerlei Hinsicht von den alten Herzinsuffizienzpatienten unterscheiden (Tabelle 7.1). Es bleibt somit die Frage, ob die auf den groûen Studien beruhenden therapeutischen Richtlinien auf das åltere Patientenklientel çbertragbar sind. Dazu kommt noch eine bescheidene Langzeiteffizienz der Therapie (Tabelle 7.2). So hat sich z. B. in den letzten 15 Jahren die Håufigkeit einer wegen einer Herzinsuffizienz erneut notwendigen stationåren Behandlung der ålteren Patienten im Wesentlichen nicht veråndert. Trotz limitierter Datenlage bleibt auch in Zukunft die Notwendigkeit, åltere Patienten mit einer Herzinsuffizienz adåquat zu versorgen.

Systolische Herzinsuffizienz Bei den weitaus meisten Patienten im mittleren Lebensalter liegt die Ursache ihrer Herzinsuffizienz in einer gestærten systolischen Funktion des linken Ventrikels (LVEF < 45%). Die Mehrzahl der klinischen Studien hat sich mit diesem Problem beschåftigt. Dagegen weist weniger als die Hålfte der

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7 Herzinsuffizienz

Abb. 7.1. Aus der Literatur bekannte altersabhångige Inzidenz der chronischen Herzinsuffizienz [580]

Tabelle 7.1. Herzinsuffizienz ± Unterschiedliche Fakten bei ålteren und jçngeren Patienten [580]

z z z z z z z z

Pråvalenz Geschlecht Øtiologie LVEF Komorbiditåt Randomisierte Studien Therapie Ørztliche Versorgung

Mittleres Alter

Hæheres Alter

< 1% M>F Koronare Herzkrankheit reduziert gering viele evidenzbasiert Kardiologe

ca. 10% F>M Hypertonie normal ausgeprågt wenige empirisch Hausarzt

LVEF linksventrikulåre Auswurffraktion

Tabelle 7.2. Herzinsuffizienz ± Stationåre Wiederaufnahmen in den USA [580] Autor

Jahr

Alter (J)

Zeitraum

% Wiederaufnahmen

Gooding [260] Rich [581] Vinson [748] Krumholtz [381] Philbin [555]

1985 1988 1990 1997 1999

> 65 > 70 > 70 > 65 76 (Mittel)

6 Monate 3 Monate 90 Tage 6 Monate 6 Monate

36 29 47 44 46

Systolische Herzinsuffizienz

z

Patienten im Alter von 75 Jahren und mehr eine systolische Stærung des linken Ventrikels auf [365, 743] und in vielen klinischen Studien wurde diese Patientengruppe ausgeschlossen. Es muss jedoch daran erinnert werden, dass sich eine systolische und eine diastolische Funktionsstærung des linken Ventrikels håufig çberlappen und gleichzeitig bestehen kænnen. z Angiotensin-converting-Enzyme (ACE)-Inhibitoren. Unabhångig von der klinischen Symptomatik (NYHA-Klasse) sind die ACE-Hemmer die Eckpfeiler der pharmakologischen Therapie der systolischen LV-Funktionsstærung. Die ACE-Hemmer verlangsamen die Progression der Herzinsuffizienz [130], verbessern kærperliche Leistungsfåhigkeit und Lebensqualitåt, reduzieren die Zahl der Krankenhausaufenthalte und verbessern die Prognose. Øltere Patienten profitieren in vergleichbarer Weise wie jçngere [249], woraus folgt, dass alle Patienten mit einer eingeschrånkten LVEF unabhångig von ihrem Lebensalter mit einem ACE-Hemmer behandelt werden sollten, es sei denn, es bestehen Kontraindikationen. In der Regel sollte man die Dosierungen langsam auf das in den Studien verwandte Niveau steigern. Øltere Patienten, die dieses Vorgehen nicht vertragen, kænnen auch mit geringeren Dosen behandelt werden, was immer noch besser ist als keine ACE-Hemmer-Therapie [542]. Øltere Patienten tragen ein græûeres Risiko fçr Nebenwirkungen der ACE-Hemmer (Verschlechterung der Nierenfunktion, Hyperkaliåmie, Hypotonie). Wåhrend der Titrationsphase mçssen Serumkreatinin und Serumkalium engmaschig çberwacht werden. Ein leichter Anstieg des Kreatinins (< 0,5 mg/100 ml) und des Kaliumwertes auf < 5,5 mval/l mçssen nicht zu einem Therapieabbruch fçhren, sollten aber weiterhin besonders beachtet werden. Ûberlegenswert in einem solchen Falle ist auch eine Reduktion der begleitenden Diuretikadosis. Husten als limitierende Nebenwirkung tritt bei 5±10% aller Patienten unabhångig vom Alter auf. z Angiotensinrezeptorblocker (ARB). ARB werden besser vertragen als ACEHemmer und haben die Prognose der Patienten verbessert, die keine ACEHemmer aufgrund von Nebenwirkungen einnehmen konnten [143]. Es ist jedoch derzeit nicht bekannt, ob sie den ACE-Hemmern ebenbçrtig sind (¹major clinical outcomesª), sodass Letztere immer noch die Therapie der Wahl darstellen [560] (Tabelle 7.3). In dem ¹Valsartan Heart Failure Trialª (Val-HeFT) [143] konnte gezeigt werden, dass die Ergånzung einer ACEHemmer-Therapie durch den ARB Valsartan bei den Patienten, die keinen Betablocker erhielten (Subgruppe), mit einer Verbesserung der klinischen Symptomatik, Lebensqualitåt und mit weniger stationåren Behandlungen verbunden war [143]. Nebenwirkungen der ARB sind selten (Hypotonie, Niereninsuffizienz, Hyperkaliåmie, allergische Reaktionen). z Andere Vasodilatatoren. Die Kombination aus Hydralazin (75 mg/Tag) und Isosorbiddinitrat (40 mg/Tag) hat die Prognose und die klinische Symptomatik der systolischen Herzinsuffizienz auch, jedoch weniger als die ACE-Hem-

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7 Herzinsuffizienz

Tabelle 7.3. ACE-Hemmer-Dosierungen fçr die systolische Herzinsuffizienz * Medikament

Initialdosis (mg/Tag)

Zieldosis (mg/Tag)

z z z z z z

3-mal 2-mal 1-mal 1-mal 2-mal 1-mal

3-mal 2-mal 1-mal 1-mal 2-mal 1-mal

Captopril Enalapril Lisinopril Ramipril Quinapril Fosinopril

6,25 2,50 2,50 ±5,0 1,25±2,50 10 5±10

50 10±20 20±40 10 40 40

* FDA-geprçft

mer, verbessert [141, 142] und stellt daher u. U. eine Alternative bei ACEHemmer-Unvertråglichkeit dar. Zu bemerken ist jedoch eine relativ hohe Nebenwirkungsrate und die Tatsache, dass in den o. a. Studien [141, 142] Patienten > 75 Jahre ausgeschlossen waren. Bis heute waren Kalziumantagonisten nicht in der Lage, die Prognose von Patienten mit einer systolischen Herzinsuffizienz zu verbessern und sollten daher nicht indiziert werden [144]. z Betablocker. Mehrere groûe prospektive randomisierte Studien (s. Tabelle 7.4) haben einen gçnstigen Effekt einer Langzeittherapie mit Betablockern auf die Morbiditåt und Mortalitåt von Patienten mit einer Herzinsuffizienz gezeigt [129, 477, 540, 541]. Ergånzend dazu haben Subgruppenanalysen dieser Studien, die Patienten im Alter bis zu 80 Jahren einschlossen, beståtigt, dass auch åltere Patienten in gleichem Maûe wie jçngere von dieser Therapie profitieren. Betablocker gelten somit heute als Standardtherapie einer chronischen stabilen systolischen Herzinsuffizienz, werden Kontraindikationen (Bradykardie < 45/min, systolische Hypotonie < 90±100 mmHg, AV-Block-I, COPD, kardiale Dekompensation) beachtet. In den USA sind Metoprolol und Carvedilol fçr die Behandlung der systolischen Herzinsuffizienz zugelassen. Die Initialdosis von Carvedilol betrågt 2-mal 3,125 mg/ Tag. Sie sollte in 2-wæchigen Abstånden auf eine Erhaltungsdosis von 2-mal 25 mg/Tag gesteigert werden. Mit Metoprolol wird in retardierter Form in einer Dosis von 1-mal 12,5±25 mg/Tag begonnen und in 2-wæchigen Abstånden langsam auf die Erhaltungsdosis von 1-mal 200 mg/Tag gesteigert. Auch das Bisoprolol hat sich als effektiv erwiesen. Man beginnt mit 1-mal 1,25 mg/Tag und steigert langsam auf 1-mal 10 mg/Tag [129]. Die Mehrzahl der sorgfåltig ausgewåhlten Patienten tolerieren dieses Vorgehen gut. Bei ålteren Patienten kann es jedoch zu vorçbergehenden Verschlechterungen der klinischen Symptomatik (Mçdigkeit, Belastungsdyspnoe) kommen. Man muss dann abwågen, ob eine geringe Dosiserhæhung der Diuretika notwendig ist, bevor die Betablockerdosis reduziert oder diese wie in schweren Fållen ganz abgesetzt werden mçssen.

Systolische Herzinsuffizienz

z

Tabelle 7.4. Wirksamkeit von Betablockern im Vergleich zu Placebo hinsichtlich der Gesamtmortalitåt bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (nach [129, 477, 540, 541]) Studie

z z z z z z z z

MDC CIBIS US Carvedilol CIBIS-II MERIT-HF CAPRICORN COPERNICUS BEST

Pa- NYHA (%) tienten I II III n 383 2 45 641 ± ± 1094 ± 54 2647 ± ± 3991 ± 41 1959 100 ± 2289 ± ± 2708 ± ±

49 95 43 83 56 ± ± 92

Betablocker

Ereignis- NNT redukfçr 1 Jahr Zieldosis tion * (n) (mg/Tag) (%)

IV

Substanz

4 5 3 17 3 ± 100 8

Metoprolol 100±150 ±1,8 Bisoprolol 5 4,2 Carvedilol 50±100 4,6 Bisoprolol 10 5,0 Metoprolol 200 3,5 Carvedilol 50 3,0 Carvedilol 50 5,6 Bucindo- 100±200 2,8 lol ***

70 45 22 26 28 43 18 ** 71

* Reduktion der Mortalitåt im Vergleich zu Plazebo, ** NNT fçr 10,4 Monate, *** in Deutschland nicht im Handel NNT ¹number needed to treatª (standardisiert auf 1 Jahr wegen unterschiedlicher Långe der Studien), MDC ¹Metoprolol in Dilated Cardiomyopathyª, CIBIS ¹Cardiac Insufficiency Bisoprolol Studyª , US Carvedilol ¹The Effect of Carvedilol on Morbidity and Mortality in Patients with Chronic Heart Failureª , CIBIS-II ¹CIBIS-II Investigators and Committesª , MERIT-HF ¹Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Heart Failureª , CAPRICORN ¹Carvedilol Post-Infarct Survival Control in LV-Dysfunctionª, COPERNICUS ¹Carvedilol Prospective Randomised Cumulative Survivalª, BEST ¹Beta-Blocker Evaluation of Survival Trialª

z Digitalis. Welchen zusåtzlichen Effekt bietet Digoxin bei Patienten, deren Herzinsuffizienz mit ACE-Hemmern und Diuretika bereits behandelt wird [650]? Diese Frage wurde in dem ¹Digitalis Investigation Group Trial (DIG)ª [701] bearbeitet. Digoxin hatte keinen Effekt auf die kardiovaskulåre und auf die Gesamtsterblichkeit. Es verbesserte die klinische Symptomatik und reduzierte die Krankenhausaufnahmen. Diese Ergebnisse fanden sich auch in der Gruppe der çber 80-Jåhrigen [582]. Es zeigte sich auch in dieser Altersgruppe keine signifikante Zunahme der beobachteten Digitalistoxizitåt, die mittlere Serumdigoxinkonzentration in der DIG-Studie betrug auch nur 0,9 ng/ml. Eine niedrige bis måûige Digitalisierung wird aufgrund der Studienlage somit bei den Patienten empfohlen, die trotz anderer Medikation noch symptomatisch bleiben [765]. Bei ålteren Patienten mit erhaltener Nierenfunktion (KrCl > 50 ml/min) betrågt die empfohlene Digoxindosis 0,125 mg/Tag. Eine Aufsåttigungsphase ist nicht erforderlich. Patienten mit eingeschrånkter Nierenfunktion (KrCl < 30 ml/min) profitieren noch von einer Digoxintherapie mit 1±3-mal 0,125 mg/Woche. Der therapeutische Bereich des Digoxinserumspiegels bei ålteren Erwachsenen

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z

7 Herzinsuffizienz

liegt zwischen 0,5±1,3 ng/ml, bei Spiegeln çber 1,5 ng/ml nimmt die Toxizitåt ohne Effizienzsteigerung zu [650, 765]. Auûer den bekannten Nebenwirkungen, den bradykarden (AV- und SA-Blockierungen) und tachykarden (Vorhoftachykardien) Herzrhythmusstærungen, verdienen bei ålteren Menschen v. a. zentralnervæse (Sehstærungen, depressives Verhalten) und gastrointestinale Stærungen besondere Beachtung. Mægliche Interaktionen von Digoxin mit Verapamil oder Amiodaron sind zu bedenken. z Diuretika. Mit Ausnahme des Spironolactons (s. u.) haben Diuretika nur eine palliative Wirkung, sie verbessern die Prognose der Patienten nicht. Trotzdem bilden sie aufgrund ihrer Effizienz bei der Aufrechterhaltung der Euvolåmie einen Grundpfeiler der Herzinsuffizienztherapie. Leichtere Symptome kænnen durch Thiaziddiuretika kontrolliert werden, die allermeisten Patienten brauchen jedoch Schleifendiuretika wie Furosemid in Tagesdosen von 20±200 mg. Das ¹Trockengewichtª sollte definiert und tågliche Gewichtskontrollen sollten angeraten werden. Auch åltere Patienten kænnen lernen, die tågliche Diuretikadosis an ihr Kærpergewicht anzupassen. Diuretikainduzierte Kalium- und Magnesiumverluste mçssen ausgeglichen werden und die Nierenfunktion bedarf regelmåûiger Kontrolle. z Spironolacton. In der ¹Randomized Aldactone Evaluation Studyª (RALES) [561] zeigte sich eine 30%ige altersunabhångige Mortalitåtssenkung bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA III±IV), deren Therapie mit Diuretika, ACE-Hemmern und Digoxin durch Spironolacton in einer Tagesdosis von 12,5±50 mg ergånzt wurde. Spironolacton kann somit in das therapeutische Armamentarium auch bei ålteren Patienten mit aufgenommen werden. Als Kontraindikationen gelten eine bedeutsame Niereninsuffizienz (Serumkreatinin > 2,5 mg/100 ml) oder eine Hyperkaliåmie von > 5 mval/l im Serum. Regelmåûige Kontrollen der Nierenfunktion und der Serumelektrolyte sind somit unerlåsslich. Eine schmerzhafte, reversible Gynåkomastie kann bei bis zu 10% der mit Spironolacton behandelten Patienten auftreten.

Praktisches Vorgehen bei der systolischen Herzinsuffizienz ACE-Hemmer sind bei allen Patienten mit einer LVEF < 40% indiziert. Kontraindikationen und Nebenwirkungen sind zu beachten. Die Dosierung sollte langsam gesteigert werden (Tabelle 7.5). Bei Intoleranz sind ARB oder Hydralazin-Nitrate-Kombinationen mægliche Alternativen. Betablocker sollten nach Ausschluss von Kontraindikationen alle Patienten mit einer stabilen euvolåmischen Herzinsuffizienz NYHA I±IV erhalten. Die in den Studien erreichte Dosis sollte durch langsames Auftitrieren angestrebt werden. Diuretika dienen der Aufrechterhaltung der Euvolåmie (¹Trockengewichtª), und die Patienten sollten entsprechend geschult werden. Digitalis kommt nur bei einer persistierenden Symptomatik infrage, da eine Lebens-

Diastolische Herzinsuffizienz

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Tabelle 7.5. Ûbersicht çber die stufenweise Therapie der systolischen Herzinsuffizienz [580] Medikament

NYHA-Klasse

I

II

III

IV

z ACE-Hemmer

I±±±±±±±±±±±±±±±±±±I

z Betablocker

I±±±±±±±±±±±±±±±±±±I

z Diuretika

I±±±±±±±±±-I±±±±±±±±-I Thiazide Schleifendiuretia

z Digitalis

? I±±±±±-I±±±±±±±±-I

z Spironolacton

I±±±±±±±±I

verlångerung nicht bewiesen ist. Ein frçherer Einsatz wird u. U. bei tachykardem Vorhofflimmern zur Kontrolle der Kammerfrequenz notwendig. Toxizitåtssymptome sind jedoch sorgfåltig zu eruieren. Schlieûlich kommt noch Spironolacton in niedriger Dosis unter Berçcksichtigung seiner Nebenwirkungen infrage. Im Falle eines ungençgenden Ansprechens auf diese Therapie muss an medikamentæse Interaktionen, z. B. mit nichtsteroidalen Antirheumatika, oder an eine mangelhafte Compliance vonseiten der Patienten gedacht werden. Neuerdings kommt auch in geeigneten Fållen eine biventrikulåre Herzschrittmachertherapie infrage [562].

Diastolische Herzinsuffizienz Das Thema diastolische Herzinsuffizienz (LVEF > 45%) wird diagnostisch und therapeutisch kontrovers diskutiert und empirisch behandelt. Das liegt zum einen daran, dass es keine allgemein akzeptierten Diagnosekriterien [203, 744] gibt, zum anderen sind græûere randomisierte Studien (Tabelle 7.6) noch rar. Die Abb. 7.2 zeigt die Pathophysiologie der diastolischen Herzinsuffizienz mit Dyspnoe, Leistungsknick und Palpitationen als Folge einer hypertonieinduzierten LV-Hypertrophie, diastolischen Dysfunktion und LA-Vergræûerung (Abb. 7.2). Abbildung 7.3 gibt das Problem anhand der Druck-Volumen-Beziehung wider. Die verminderte diastolische Dehnbarkeit des linken Ventrikels erhæht den enddiastolischen Druck, was bei erhaltener systolischer Funktion zu einer Abnahme der Herzleistung fçhrt (diastolische Herzinsuffizienz rechts) (Abb. 7.3). Allgemein kann gelten, dass bei Patienten mit der Symptomatik einer Herzinsuffizienz, die gut auf eine diuretische Therapie ansprechen und de-

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7 Herzinsuffizienz

Tabelle 7.6. Diastolische Herzinsuffizienz ± Randomisierte Studien [52, 580] Studie

Medikament

n

Therapiedauer

z z z z z z

Perindopril Candesartan Irbesartan Nebivolol Ramipril/Irbesartan Carvedilol

1000 2500 3960 ? 450 140

> 18 Monate > 24 Monate 48 Monate ? > 12 Monate 9 Monate

PEP-CHF CHARM-2 I-PRESERVE SENIORS Hong Kong SWEDIC

PEP-CHF ¹Perindopril in Elderly People with Chronic Heart Failureª; CHARM ¹Candesartan in Heart Failure-Assessment of Reduction in Mortalityª; I-PRESERVE ¹Irbesartan in Heart Failure with Preserved Systolic Functionª; SENIORS ¹Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes in Seniorsª; SWEDIC ¹Swedish Study in Patients with Diastolic Dysfunction Treated with Carvedilolª

Abb. 7.2. Pathophysiologie der diastolischen Herzinsuffizienz mit Dyspnoe, Leistungsknick und Palpitationen als Folge einer hypertrophieinduzierten linksventrikulåren Hypertrophie, diastolischen Dysfunktion und linksatrialen Vergræûerung

ren systolische LV-Funktion erhalten ist, eine diastolische Herzinsuffizienz vorliegt. Der dopplerechokardiographische Nachweis einer gestærten diastolischen Fçllung des linken Ventrikels oder ein invasiv gefundener erhæhter Fçllungsdruck (LVEDP) des linken Ventrikels unterstçtzen die Diagnose. Ungewiss ist noch die Bedeutung eines erhæht gefundenen BNP (brain natriuretic peptide), wenn sonst klare Kriterien fçr eine Herzinsuffizienz fehlen. Der weitaus græûte Anteil der ålteren Patienten mit einer diastolischen Herzinsuffizienz hat eine arterielle Hypertonie (meist isoliert systolisch) und/oder eine koronare Herzerkrankung [365, 743], die aufgrund einer akuten Exazerbation (unkontrollierte Hypertonie, akute Ischåmie oder Vorhofflimmern) zu einem Rçckwårtsversagen fçhren. Die Grundlage der The-

Diastolische Herzinsuffizienz

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Abb. 7.3. Druck-Volumenbeziehung bei systolischer (links) und diastolischer Kontraktionsstærung (rechts). Eine systolische Funktionsstærung liegt dann vor wenn trotz Erhæhung des enddiastolischen Volumens bei normaler diastol. Dehnbarkeit das Schlagvolumen (umstrichelte Flåche) sogar abnimmt (Frank-Starling-Mechanismus unwirksam). Bei der diastolischen Funktionsstærung nimmt das Schlagvolumen infolge des erhæhten enddiastolischen Druckes ab Tabelle 7.7. Antihypertensive Therapie und Inzidenz der Herzinsuffizienz bei ålteren Erwachsenen [580] Studie

Jahr

n

Alter

Risikoreduktion einer Herzinsuffizienz

z z z z z z z

1985 1986 1991 1991 1996 1997 1998

840 884 1627 4736 1632 4695 2394

> 60 J 60±79 J 70±84 J > 60 J 60±79 J > 60 J > 60 J

22% 32% 51% 55% 68% 36% 38%

EWPHE [23] Coope [148] STOP-HTN [163] SHEP [686] STONE [259] Syst-Eur [659] Syst-China [445]

EWPHE ¹European Working Party on Hypertension in the Elderlyª; STOP-HTN ¹Swedish Trial in Old Patients with Hypertensionª; SHEP: ¹Systolic Hypertension in the Elderly Programª; STONE ¹Shanghai Trial of Nifedipine in the Elderlyª; Syst-Eur ¹Systolic Hypertension in Europe Trialª; Syst-China ¹Systolic Hypertension in China Trialª

rapie der diastolischen Herzinsuffizienz ist somit die konsequente Behandlung der Grunderkrankungen, insbesondere der Hypertonie (Tabelle 7.7). Diuretika zur Aufrechterhaltung der Euvolåmie sind sehr sorgfåltig einzusetzen, da eine zu starke Diurese die Vorlast, das Schlagvolumen und das Herzzeitvolumen senkt. Welche Bedeutung die anderen o. g. Substanzgruppen fçr die diastolische Herzinsuffizienz haben, ist nicht definiert. Einige kleine Studien [34, 37, 666, 766] haben gçnstige Effekte fçr ACE-Hemmer, ARB, Betablocker und Kalziumantagonisten bei ausgewåhlten Patienten gezeigt. Diese Studien haben die in der Tabelle 7.6 aufgefçhrten groûen rando-

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7 Herzinsuffizienz

misierten Hypertoniestudien begçnstigt. Fçr Digitalis konnte in der DIG-Study [582, 701] gezeigt werden, dass bei ålteren Patienten die Zahl der Krankenhausaufnahmen, wenn auch statistisch nicht signifikant, gesenkt werden konnte. Bis zusåtzliche Informationen verfçgbar sind, halten viele Experten ACE-Hemmer, Betablocker und vielleicht auch ARB fçr die effektivsten Medikamente zur Behandlung der diastolischen Herzinsuffizienz. Unterstçtzt wird diese Haltung teilweise von der HOPE-Study [799], die fçr Patienten, welche 55 Jahre oder ålter waren und mit Ramipril behandelt wurden, signifikante Vorteile zeigte. In dem LIFE-Trial [162] mit Hypertoniepatienten (Alter 55±80 Jahre), die im EKG eine LV-Hypertrophie hatten, zeigte sich der ARB Losartan dem Betablocker Atenolol çberlegen. Basierend auf diesen Befunden wåren Patienten (auch die ålteren) mit einer diastolischen Herzinsuffizienz auf dem Boden einer Hypertonie zunåchst mit einem ACE-Hemmer oder ARB zu behandeln, die durch einen Betablocker ergånzt werden kænnen, wenn gleichzeitig auch eine koronare Herzkrankheit vorliegt [244]. Kçrzlich wurden 2 groûe Vergleichsstudien publiziert. In der ALLHATStudie [18] wurde çber im Mittel 4,9 Jahre geprçft, ob Amlodipin und Lisinopril dem Thiazid Chlorthalidon in der Behandlung von Hochrisikohypertoniepatienten hinsichtlich des primåren Endpunkts kombinierter fataler oder nichtfataler Myokardinfarkt çberlegen waren. Es zeigte sich kein Unterschied bzgl. dieses Endpunkts und der Gesamtsterblichkeit. Die Interpretation dieser Ergebnisse ist sehr kontrovers. Eine seriæse Analyse låsst folgende Schlussfolgerungen zu [18]: z Eine systolische Hypertonie låsst sich bei 2 Drittel der Patienten kontrollieren (RR < 140/90 mmHg). z Dieses Ziel låsst sich meist nur durch eine Kombinationstherapie erreichen. z Die Langzeiteinnahme von Kalziumantagonisten erscheint sicher. z Eine wenigstens niedrigdosierte Thiazidtherapie ist ein sinnvoller Teil einer Kombinationstherapie. z Ûber die beste Kombinationstherapie låsst die ALLHAT-Studie keine Aussage zu. Die ANBP2-Studie [580] aus Australien verglich einen ACE-Hemmer (Enalapril) mit einem Thiazid. Bei gleich guter Blutdrucksenkung erwies sich der ACE-Hemmer als çberlegen. Festzuhalten gilt wie bei allen Hypertoniestudien, dass es allein die Effizienz der Blutdrucksenkung ist, die Folgeschåden an Herz und Nieren verhindern kann.

Die Herzinsuffizienz der ålteren Frau

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Die Herzinsuffizienz der ålteren Frau Das klinische Profil des Syndroms der chronischen Herzinsuffizienz bei der ålteren Frau ist anders als das des ålteren Mannes. Wåhrend bei Letzterem auch schon in jçngeren Jahren eine systolische Herzinsuffizienz çberwiegt, steht bei der ålteren Frau eindeutig eine gestærte Fçllung des linken Ventrikels, also eine diastolische Dysfunktion im Vordergrund. Wird der linke Ventrikel çber långere Zeit druckbelastet (Afterloaderhæhung durch arterielle Hypertonie) oder unterliegt er einem Muskelverlust (Infarkt), kommt es klinisch unauffållig zu einem ¹Remodelingª, d. h. der linke Ventrikel wird infolge des Adaptationsprozesses græûer und u. U. insuffizient. Dieses ¹Remodelingª ist bei Frauen geringer als bei Månnern. Durch eine kompensatorische Hypertrophie gelingt es der Frau besser, den Wandstress zu normalisieren und die systolische Funktion çber eine långere Zeit zu erhalten. Die ¹Kostenª fçr diesen Prozess liegen in der diastolischen Dysfunktion des linken Ventrikels und seiner gestærten Fçllung. Vermutlich sind diese pathophysiologischen Besonderheiten der çberwiegenden diastolischen Herzinsuffizienz dafçr verantwortlich, dass Frauen mit einer chronischen Herzinsuffizienz eine långere Lebenserwartung haben als Månner, bei denen die systolische Herzinsuffizienz çberwiegt. Die bisher vorliegenden Megastudien nehmen auf diese Besonderheiten nur bedingt Rçcksicht. Die zellulåren und molekularbiologischen Ursachen fçr den geschlechtsspezifischen Unterschied im ¹Remodelingª bedçrfen weiterer Forschung. Faktoren, die eine langfristig konsequent durchgefçhrte Herzinsuffizienztherapie bei ålteren Menschen erschweren, sind in der Tabelle 7.8 aufgefçhrt. Tabelle 7.8. Schwierigkeiten bei der Herzinsuffizienztherapie des Ølteren Multimorbiditåt z Arthrose z Urininkontinenz z Kognitive Dysfunktion

Diåtprobleme z Mangelhafte Aufklårung çber Diåtetik z Leichter Zugang zu kochsalzreicher Kost z Erschwerter Zugang zu kochsalzarmer Kost

Polypharmazie z Pharmakainteraktionen z Compliance

Úkonomische Probleme z Medikamentenkosten z Versicherungsstatus

Psychosoziale Probleme z Depression z Soziale Isolierung z Verlust der Unabhångigkeit

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8 Kardiovaskulåre Pharmakotherapie im Alter

Die Optimierung der Medikamentenversorgung ålterer Patienten ist auch heute noch ein wenig beleuchtetes Thema [106]. Pro Jahr werden in Deutschland Arzneimittel im Wert von von ca. 20 Mrd. Euro verkauft. Jeder Ûber-60-Jåhrige wird im Durchschnitt mit Arzneimitteln dauerhaft behandelt. Die Ûber-60-Jåhrigen machen 22% der Bevælkerung aus, verbrauchen aber 54% der Arzneimitteln und sind somit um den Faktor 2,4 çberrepråsentiert [769]. Die Berliner Altersstudie [668] konnte fçr eine repråsentative Stichprobe einer Groûstadtbevælkerung eine erhebliche Pråvalenz an Fehlmedikation (17%), Untermedikation (24%) und unerwçnschten Arzneimittelnebenwirkungen (UAW) bzw. UAW-analoge Befunde (bis zu 80% in einzelnen Untergruppen) nachweisen. Es gibt Schåtzungen, dass jåhrlich in Deutschland bis zu 20 000 Patienten ¹anª Pharmaka sterben, 7% aller Todesfålle in mehr oder weniger kausalem Zusammenhang mit einer Arzneimitteleinnahme stehen und 20±30% aller Krankenhausaufnahmen durch Arzneimittelnebenwirkungen zumindest mitverursacht werden. Mit der Zahl der Medikamente wåchst auch die Zahl der Wechselwirkungen, und zwar in exponentieller Weise. Drei Medikamente gehen 3, 5 Medikamente gehen 10 und 10 Medikamente 45 Interaktionen ein. Eine Aufnahme ins Krankenhaus fçhrt oft dazu, dass rund 3 Viertel der Medikamente ausgetauscht oder abgesetzt werden. Nach der Entlassung aus dem Krankenhaus werden vom Hausarzt nicht selten wieder ungefåhr 3 Viertel der Verordnungen geåndert, ein Hin und Her, das nicht gçnstig ist fçr die Patienten [57]. Die Tabelle 8.1 zeigt die Verschreibungshåufigkeit von Herzinsuffizienzmedikamenten in Abhångigkeit vom Alter des Patienten (nach [569]). Es fållt auf, dass z. B. Betablocker, die etwa bei 85% der Patienten indiziert sind, eindeutig zu selten verschrieben werden. Hingegen werden Patienten in etwa 70% der Fålle mit Herzglykosiden behandelt, obwohl gçnstige Wirkungen auf die Morbiditåt nur bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz im Stadium NYHA III/IV bewiesen sind und Digitalis den ACE-Hemmern eindeutig unterlegen ist (SAGE-Programm, Abb. 8.1). Ferner haben Kalziumantagonisten eigentlich keine Indikation fçr die Herzinsuffizienz. Wie die Spinne im Netz stehen unerwçnschte Arzneimittelwirkungen im Zentrum eines komplexen Systems von begçnstigenden Faktoren. Ihre Zahl, Håufigkeit und Intensitåt ist ein alterstypisches Problem (Tabelle 8.2).

Kardiovaskulåre Pharmakotherapie im Alter

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Tabelle 8.1. Verschreibungshåufigkeit von Herzinsuffizienzmedikamenten in Abhångigkeit vom Alter des Patienten [569] Therapie

Alter < 70 Jahre (%) (n = 2294)

Alter > 70 Jahre (%) (n = 1033)

p

z z z z z z z z z z

85,3 84,7 69,3 13,1 37,2 32,8 29,1 21,8 2,5 12,4

90,2 74,9 68,9 6,9 52,0 37,4 20,5 19,8 3,6 17,2

< 0,001 < 0,001 n. s. < 0,001 < 0,001 < 0,01 < 0,001 n. s. n. s. < 0,001

Diuretika ACE-Hemmer Digoxin Betablocker Nitrate Plåttchenhemmer Orale Antikoagulanzien Amiodaron Antiarrhythmika Kalziumantagonisten

n. s. nicht signifikant

Abb. 8.1. Die Ergebnisse des SAGE-Programms (SAGE = systematic assessment of geriatric drug use via epidemiology) zeigen, dass Digitalis den ACEHemmern bei der Behandlung der Herzinsuffizienz eindeutig unterlegen ist [244]

Tabelle 8.2. Netzwerk von Faktoren, die, wenn gestært, ungewçnschte Arzneimittelwirkungen (UAW) begçnstigen (nach [769]) Organfunktion/Metabolismus Pharmakonzentration

Organantwort Arzneimittelreaktion

Homæostaseregulation

Multimorbiditåt

Mehrfachtherapie

Compliance

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8 Kardiovaskulåre Pharmakotherapie im Alter

Geriatrische Pharmakokinetik Die Pharmakokinetik beschreibt die Gesetzmåûigkeiten des Verhaltens eines Arzneimittels im Organismus, welches determiniert wird durch Resorption, Distribution, Metabolismus und Elimination des jeweiligen Pharmakons [546]. Diese Teilfunktionen der Pharmakokinetik resultieren in der Plasmaoder Liquorkonzentration eines Pharmakons çber die Zeit. Dosis, Zubereitungsform und Applikationsweg kænnen gewåhlt werden, andere Einflussgræûen sind mehr oder weniger variabel durch den individuellen Patienten vorgegeben und in ihrer Auswirkung nur sehr schwer vorhersehbar. Da zudem die Variationsbreite der Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln zu 30% genetisch bedingt ist, bleibt jede Arzneimittelanwendung auch ein Individualexperiment [769]. Die Abb. 8.2 zeigt die Besonderheiten der geriatrischen Pharmakokinetik. Eine regelhaft auftretende Besonderheit in der geriatrischen Pharmakokinetik ist die altersabhångige verminderte renale Eliminationsleistung, der sowohl glomerulåre als auch tubulåre Einschrånkungen zugrunde liegen. Da die reduzierte glomerulåre Filtrationsrate (GFR) beim ålteren Menschen aufgrund schwindender Muskelmasse oft nicht durch ein erhæhtes Serumkreatinin abgebildet wird, wird meist die Schåtzformel nach Cockcroft [137) gebraucht: GFR (ml/min)=(140 ±Lebensalter) ´ Kærpergewicht (kg)/72 ´ Kreatinin (mg/dl) Die Cockcroft-Formel wurde fçr åltere Patienten schon mehrfach evaluiert, bleibt aber mit einer erheblichen Ungenauigkeit behaftet. Ferner wird der Gastrointestinaltrakt wird durch eine herabgesetzte Motilitåt, eine verzægerte Magenentleerung und einen erhæhten Magen-pH-

Abb. 8.2. Besonderheiten der geriatrischen Pharmakokinetik (s. Text)

Geriatrische Pharmakokinetik

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Wert, die Leber durch einen reduzierten First-pass-Metabolismus bei geringerer Lebermasse und reduzierter Perfusion bei einer Rechtsherzinsuffizienz beeinflusst. Das Plasmaalbumin nimmt ab, alpha-1-saures Antitrypsin nimmt zu. Generell nimmt im Alter das Kærperfett auf Kosten des Kærperwassers zu, wodurch sich verminderte Verteilungsvolumina ergeben. Daraus resultieren gesteigerte Anteile ungebundener freier Pharmaka. Das hat eine Bedeutung fçr hydrophile Substanzen (z. B. Digoxin), deren Aufsåttigungsdosen und Erhaltungsdosen reduziert werden sollten (Abb. 8.3). Die Abb. 8.4, 8.5 und 8.6 zeigen Besonderheiten der Pharmakokinetik der ACE-Hemmer, Ca-Antagonisten und Antiarrhythmika.

Abb. 8.3. Aufgrund der verånderten Digoxinpharmakokinetik bei Ølteren sind Digitalisglykoside nur noch bei der systolischen Herzinsuffizienz mit Vorhofflimmern indiziert. HWZ Halbwertszeit

Abb. 8.4. Notwendige Dosisanpassung der ACE-Hemmer bei ålteren Menschen

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8 Kardiovaskulåre Pharmakotherapie im Alter

Abb. 8.5. Dosisreduzierung bei Kalziumantagonisten im hæheren Lebensalter

Abb. 8.6. Pharmakokinetik verschiedener Antiarrhythmika und deren Verånderungen im hæheren Lebensalter. KrCl: Kreatininclearance

Pharmakogenetik Die Pharmakogenetik beschreibt erbliche Varianten von Enzymen und Rezeptoren, die den individuellen Variabilitåten in Pharmakokinetik und Pharmakodynamik zugrunde liegen. So variieren z. B. die Plasmaspiegel und Effekte bestimmter Pharmaka (z. B. des Propafenons) in Abhångigkeit von Polymorphismen des Zytochrom-P-450-Systems der Leber. So werden Patientenpopulationen durch Phånotypisierung hinsichtlich der Leistung ihrer hepatischen Metabolisierung in ¹rapidª, ¹intermediateª oder ¹poor metabolizerª eingeteilt. Polymorphismen in den an Metabolismus und Resorption beteiligten Enzymen und Proteinen kænnen sich mit allgemeinen Arzneimittelinteraktionen çberlagern, weswegen sich Nettoeffekte nur schwer voraussagen lassen. Fçr die Praxis wichtig bleiben Kenngræûen wie Halbwertszeit, Dosis und Dosisintervall eines Pharmakons bei normaler Ausscheidungsfunktion. Eine richtige Indikationsstellung sind ebenso wie das Erkennen und Vermeiden von Nebenwirkungen fçr eine effiziente und sichere Therapie von græûter Bedeutung [769].

Pharmakotherapie des ålteren Menschen aus klinischer Sicht

z

Pharmakodynamik Die Pharmakodynamik beschreibt die klinischen Effekte eines Arzneimittels. Angriffspunkte von Pharmaka sind spezifische Rezeptoren, Enzyme oder auch katalytisch aktive Plasmaeiweiûe (z. B. Faktor X fçr Heparine). Individuelle Eigenheiten von Rezeptoren und Signalketten bestimmen die Variation der Pharmakodynamik. Die klinische Relevanz dieser Phånomene ist ebenso wie die Analyse des Zusammenhangs zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik weitestgehend noch unbekannt, erst recht, was das hæhere Lebensalter betrifft.

Pharmakotherapie des ålteren Menschen aus klinischer Sicht Aufgrund individuell unterschiedlich verlaufender Alterungsprozesse stellen alternde Menschen bzgl. funktioneller und medizinischer Merkmale kein homogenes Kollektiv dar und unter Praktikabilitåtsgesichtspunkten wird man auf eine Kategorisierung nach Altersklassen nicht verzichten kænnen. Die WHO unterteilt die Regressionsphase in folgende Altersklassen: z 45±60 Jahre: alternder Mensch z 61±75 Jahre: ålterer Mensch z 76±90 Jahre: alter Mensch z > 90 Jahre: sehr alter Mensch Klinische Studien schlieûen meistens Patienten, die ålter als 65 Jahre sind und mehr oder weniger Nebenerkrankungen haben, aus. Die Extrapolierung von Therapiestudienergebnissen auf åltere Patienten mit denselben Zielsetzungen und Indikationen ist daher nicht unproblematisch und erfordert eine ståndige Ûberprçfung der Nutzen-Risiko-Relation. So lassen sich Gruppen identifizieren, fçr die sehr viel weniger oder nur eine indirekte Evidenz zum Nutzen einer Therapie vorliegt [106]: z Patienten mit deutlichen Verånderungen physiologischer Aspekte (z. B. Nierenfunktion), z Patienten mit funktionellen Einbuûen und daraus resultierenden Håufungen von UAW (z. B. Sturzgefahr nach apoplektischem Insult, Complianceprobleme bei demenziellen Entwicklungen), z Patienten mit Multimorbiditåt. Die Tabelle 8.3 gibt einen Ûberblick çber wichtige alterungsbedingte physiologische Verånderungen und deren Bedeutung fçr die Pharmakotherapie. Von den Parametern, die einen direkten Einfluss auf pharmakokinetische Aspekte haben, låsst sich nur die Nierenfunktion mit vertretbarem Aufwand (s. o) erfassen. Verånderungen im Bereich der hepatischen Elimination sind wesentlich komplexer und lassen sich kaum direkt darstellen.

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8 Kardiovaskulåre Pharmakotherapie im Alter

Tabelle 8.3. Physiologische, altersassoziierte Verånderungen und ihre Bedeutung fçr die Nutzen-Risiko-Relation der Pharmakotherapie (nach [106]) Verånderung

Bedeutung fçr Pharmakokinetik

fçr Pharmakodynamik

z Nervenleitgeschwindigkeit ; z Schlaf-Wach-Rhythmus veråndert z Akkomodationsfåhigkeit ;

nein nein

z Trçbung der Augenlinse ;

nein

z Gesamtkærperwasser ;

Hydrophile Substanzen Akkumulation hepatisch eliminierter Substanzen Akkumulation hepatisch eliminierter Substanzen nein nein

nein Sturzgefahr Empfindlichkeit Schlafstærung fçr Benzodiazepine nein Unfallgefahr Malnutrition nein Anticholinerge UAW nein UAW

z Leberdurchblutung ;

z GFR ;

z Natriumrçckresorption ; z Ansprechen auf betaadrenerge Reize ; z Kalksalzgehalt der Knochen ; z Muskelmasse ; z Speichelsekretion ; z Albumin im Serum ;

nein

nein

nein

nein ja

nein Empfindlichkeit auf Betablocker nein ?

nein ja

nein nein

UAW Unerwçnschte Arzneimittelwirkung, GFR glomerulåre Filtrationsrate

Risiko

Interaktion, UAW

UAW

Hyponatriåmie Orthostase, Sturzgefahr Frakturgefahr Sturzgefahr, Nierenfunktion verschleiert Anticholinerge UAW Beeinflussung von Medikamentenspiegeln

9 Altern und funktionelle Defizite

Ob Alter oder Krankheit vorliegt, kann man besonders an funktionellen Defiziten festmachen. Diese resultieren entweder aus altersassoziierten ¹physiologischenª Verånderungen oder sind Folge akuter oder chronischer Erkrankungen bzw. ihres Zusammenwirkens. Ein plausibles Konzept zur Entstehung von Behinderung [746] wird in der Abb 9.1 wiedergegeben. Im Folgenden sollen die besonders relevanten funktionellen Aspekte angesprochen werden, die regelmåûig und gezielt untersucht werden sollten.

Mobilitåt Nach der schon oben erwåhnten Berliner Altersstudie [668] besteht bei 30% der çber 70-Jåhrigen eine erhebliche Einschrånkung der Mobilitåt, bei 21,1% eine Demenz und bei 22,1% eine Sehbehinderung. Eine eingeschrånkte Mobilitåt geht mit einem erhæhten Sturzrisiko einher, dessen Erfassung einer gezielten Anamnese (Sturzhåufigkeit, eventuelle Auslæser wie Umgebungsfaktoren, Synkopen, Herzrhythmusstærungen, Epilepsie, Polyneuropathie, Arthrose) und Untersuchung (z. B. 360-Grad-Drehung, Blindstand etc.) bedarf [521].

Kognition Kognitive Einschrånkungen kænnen zu Complianceproblemen, Einnahmeoder Dosierungsfehlern fçhren. Frçhformen einer dementiellen Entwicklung werden håufig erst dann erkannt, wenn ein Zwischenfall (UAW) aufgetreten ist. Es gibt mehrere Testverfahren (¹Mini-Mental-State-Examinationª, Demtect, Uhrentest, ¹Timed Test of Money Countingª; Ûbersicht bei [557]), die zur Diagnostik auch in der Praxis einsetzbar sind. Am wichtigsten ist jedoch das diagnostische Gespråch, welches Orientierung, Merkfåhigkeit, Aufmerksamkeit, Sprache und v. a. Alltagsprobleme erfassen kann.

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z

9 Altern und funktionelle Defizite

Abb. 9.1. Von der physiologisch oder psychologisch definierten Verånderung zur Behinderung [746]

Visus Multimorbiditåt bedingt Multimedikation, und diese wiederum bedingt neben multiplen Pharmainteraktionen eine groûe Gefahr von Irrtçmern bei der tåglichen Einnahme. Dabei spielen auch die Unterscheidbarkeit der Tabletten nach Form, Græûe und Farbe im Alltag eine groûe Rolle. Eine geringe oder fehlende manuelle Geschicklichkeit wird das Herauslæsen der Tabletten aus der Verpackung erschweren. Weiter besteht die Gefahr einer mangelnden Zuordnung einer aufgetretenen UAW, welche, wenn einer der Grunderkrankungen zugeordnet, zu einer fehlindizierten Eskalation der Pharmakotherapie (¹prescribing cascadeª [587]) fçhren kann.

Stçrze Stçrze gehæren neben dem deliranten Syndrom und anticholinergen Wirkungen zu den typischen und håufigsten UAW bei ålteren Patienten. Sie sind meist multifaktoriell bedingt. Neben funktionellen Beeintråchtigungen (Stand- und Gangunsicherheit) hat sich allein die Zahl der verordneten Medikamente als unabhångiger Risikofaktor fçr ein Sturzereignis herausgestellt [522]. Auch der Zeitpunkt eines Therapiebeginns spielt eine wichtige Rolle. So ist das Risiko fçr ein Sturzereignis nach der Verordnung eines neuen Medikaments zunåchst groû, um dann im weiteren Verlauf zu sinken [587]. Die Tabelle 9.1 stellt Medikamente zusammen, fçr die eine erhæhte Sturzgefahr gezeigt werden konnte.

Delirantes Syndrom

z

Tabelle 9.1. Mit Sturzrisiko assoziierte Medikamente (nach [106]) Wirkstoffgruppe

Håuslicher Bereich

Klinik

Evidenz [320, 416]

z Trizyklische Antidepressiva z Selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer z Langwirksame Benzodiazepine z Kurzwirksame Benzodiazepine z Phenothiazine z NSAID z Nitrate z Diuretika z Ia-Antiarrhythmika z Antihypertensiva z ACE-Hemmer

+ +

+

++ +

+ + (+) (+) (+) (+) (+) (+) 0

+ (+) (+)

++ + (+) (+) (+) (+) + 0 0

(+) 0

0 kein erhæhtes Risiko, (+) vereinzelte Befunde sprechen fçr ein evtl. erhæhtes Sturzrisiko, + die meisten Befunde sprechen fçr ein erhæhtes Sturzrisiko, ++ ein erhæhtes Sturzrisiko kann mit groûer Wahrscheinlichkeit angenommen werden NSAID nichtsteroidale Antiphlogistika

Delirantes Syndrom Bei ålteren Patienten sind akute Verwirrtheitszustånde oder delirante Syndrome relativ håufig (Pråvalenz ca. 30%). Sie beginnen akut, fluktuieren, dauern meist weniger als 4 Wochen und sind von einer ungçnstigen Prognose begleitet. Insbesondere wenn weitere Risikofaktoren (Tabelle 9.2) vorliegen, sind Medikamente v. a. mit anticholinerger Wirkung (Tabelle 9.3) håufige Auslæser eines deliranten Syndroms. Psychologische Stærfaktoren, Schlafstærungen und eine Dehydration sind in der Behandlung zu vermeiden. Am wichtigsten erscheint jedoch ein sparsamer Umgang mit Medikamenten und die Beachtung ihrer Nebenwirkungen. Anticholinerge Nebenwirkungen kænnen bei zahlreichen Medikamenten (Tabelle 9.3) auftreten und sind im hæheren Lebensalter besonders zu beachten. Sie kænnen durch altersspezifische Verånderungen wie eine nachlassende Speichelproduktion, Akkomodationsstærungen durch Kurzsichtigkeit, durch Blasenentleerungsstærungen bei Prostataadenomyomatose und Obstipation infolge nachlassender gastrointestinaler Motilitåt begçnstigt werden. Die Tabelle 9.4. gibt eine Ûbersicht çber die Symptome eines anticholinergen Syndroms.

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z

9 Altern und funktionelle Defizite

Tabelle 9.2. Risikofaktoren fçr ein delirantes Syndrom (nach [106]) z z z z z z z z z

Infektionen Demenz, ZNS-Erkrankungen Elektrolytstærungen (z. B. Hyponatriåmie) Leberfunktionsstærungen Nierenfunktionsstærungen Trauma Reduzierter Visus Reduzierte Akusis Alkohol-, Benzodiazepin- oder Opiatgebrauch bzw. -abhångigkeit

Tabelle 9.3. Medikamente mit Gefahr der Induktion eines anticholinergen Syndroms [106] Substanzgruppe

Einzelstoffe

Risikoabschåtzung

z Anticholinergika

Atropin, Scopolamin

z Antidepressiva z Neuroleptika z Lithium

Phenothiazine

Groûes Risiko besonders bei Demenz Hæchstes Risiko fçr Amitryptilin Deutliches Risiko Groûes Risiko unabhångig vom Serumspiegel Mittleres Risiko fçr alle Vertreter

z Benzodiazepine z Dopaminantagonisten z MAO-B-Hemmer

L-Dopa

z Antiepileptika

Phenobarbital Phenytoin, Valproat

z H-2-Antagonisten z Antiarrhythmika z z z z

Kalziumantagonisten Betablocker Diuretika Digitalis

z Antibiotika z Kortikosteroide z Analgetika

Chinidin, Lidocain Disopyramid

Penicilline, Cephalosporine, Gyrasehemmer Opiate, NSAID

z Theophyllin NSAID nichtsteroidale Antiphlogistika

Mittleres, dosisabhångiges Risiko Niedriges Risiko Græûtes Risiko fçr Cimetidin Groûes Risiko fçr Disopyramid, sonst niedriges Risiko Niedriges Risiko Niedriges Risiko Niedriges Risiko Risiko unabhångig vom Spiegel vorhanden Mittleres Risiko Risiko bei hoher Dosierung Groûes Risiko fçr Opioide Mittleres Risiko fçr NSAID plus Hochdosis-ASS Mittleres dosisabhångiges Risiko

Allgemeine Regeln zur Pharmakotherapie bei ålteren Menschen

z

Tabelle 9.4. Symptome des anticholinergen Syndroms [106] Schweregrad

Zentrale Wirkung

Periphere Wirkung

z Leicht z Mittelgradig

Benommenheit, Schwåche Agitiertheit, Unruhe, Verwirrtheit Gedåchtnisstærung Halluzinationen, Ataxie, Hyperreflexie Krampfanfall Koma, Schock

Mundtrockenheit Obstipation, Tachykardie, Mydriasis, Blasenentleerungsstærung Schluckstærung, Sprechstærung Harnverhalt, Arrhythmie Akkomodationsverlust Paralytischer Ileus

z Schwer z Sehr schwer

Tabelle 9.5. Regeln zur Pharmakotherapie bei ålteren Patienten [62] z Vollståndige Medikamentenanamnese (auch Selbstmedikation!). Ist eine medikamentæse Therapie notwendig? Eingetretene Nebenwirkungen gezielt erfragen. z Welches Medikament ist notwendig? Welche Nebenwirkungen und Interaktionen sind zu erwarten? Besteht die Notwendigkeit einer Dauertherapie? z Niedrige Startdosis, verlångertes Dosiseskalationsintervall (¹start low, go slowª!). Beachtung der adåquaten Dosis (z. B. niedrig-normaler Digitalisspiegel). z Zur Compliance ermutigen. Halbierung von Tabletten vermeiden. Schulung im Umgang mit mehreren Tabletten und unterschiedlichen Dosierungen. Welche Applikationsform? (Tabletten, Kapseln, Zåpfchen, Pulver). Sind Verpackung und Beschriftung altersadåquat? z Neuentwickelte Medikamente nur mit besonderer Vorsicht verwenden! z Nach Entlassung aus dem Krankenhaus Medikamenteneinnahme kontrollieren, Vereinfachung des Therapieregimes! z Regelmåûige kritische Kontrolle des Therapieplans hinsichtlich Effizienz, Interaktionen, Kosten und Einfluss auf die Lebensqualitåt! z Monitoring des funktionellen Status! z UAW-verdåchtige Medikamente frçhzeitig wieder absetzen, Vermeidung unnætiger Medikamente! z Medikamente mit erhæhtem Risikopotenzial im Alter vermeiden! UAW unerwçnschte Arzneimittelwirkung

Allgemeine Regeln zur Pharmakotherapie bei ålteren Menschen Eine gute Nutzen-Risiko-Analyse kann nur auf einer individuellen Basis erfolgen. Da sich çber die Zeit viele Bedingungen åndern, muss sie nicht nur zu Beginn einer Medikation, sondern auch im Verlauf regelmåûig stattfinden. Einige praktische Umsetzungsregeln kænnen dabei helfen (Tabelle 9.5).

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10 Spezielle therapeutische Probleme im hæheren Alter

Vorhofflimmern, Antikoagulation, Schlaganfall [181] Vorhofflimmern ist die håufigste Herzrhythmusstærung im Erwachsenenalter, da doppelt so håufig wie alle anderen Rhythmusstærungen zusammen [257, 340]. Seine Pråvalenz nimmt mit zunehmendem Lebensalter zu und betrågt ca. 9% bei den çber 70-Jåhrigen [257, 794]. Das mittlere Alter der Patienten mit Vorhofflimmern betrågt 75 Jahre [207] und diese Altersgruppe wird sich in naher Zukunft dramatisch vergræûern. Vorhofflimmern beeinflusst signifikant die Lebensqualitåt (durch Beeiflussung der Håmodynamik) und die Prognose der Betroffenen (Zunahme der Inzidenz eines Schlaganfalls und der Mortalitåt) [383]. In der Framingham-Studie war das Risiko eines Schlaganfalls bei Patienten mit Vorhofflimmern 5,6-mal hæher als bei Patienten mit Sinusrhythmus und nahm von 1,5% in der Altersgruppe 50±59 Jahre auf 23,5% in der Altersgruppe 80±89 Jahre zu, wobei kein Unterschied zwischen paroxysmalem und permanentem Vorhofflimmern bestand [406]. Vorhofflimmern als håufigste mit einer zerebralen Embolie assoziierte Herzerkrankung ist fçr ca. 25% aller Schlaganfålle im Alter von 75±84 Jahren verantwortlich [117]. Auch kognitive Funktionsstærungen im Rahmen einer Alzheimer- und/oder vaskulåren Demenz werden in Abwesenheit eines klinischen Schlaganfalls in einen Zusammenhang mit Vorhofflimmern gebracht und durch stumme Hirninfarkte erklårt [537]. Alle Patienten, die çber 75 Jahre alt sind und Vorhofflimmern haben, haben ein erhæhtes Schlaganfallrisiko [406]. Bei den çber 85-Jåhrigen ist die Schlaganfallhåufigkeit 50-mal hæher als bei den 50-Jåhrigen [117]. Das zunehmende Lebensalter wurde als unabhångiger Risikofaktor fçr einen Schlaganfall bei Patienten mit Vorhofflimmern identifiziert [41]. Die Tabelle 10.1 gibt die jåhrlichen Schlaganfall-Raten bei Patienten mit Vorhofflimmern in Abhångigkeit vom Lebensalter wieder. Als weitere Risikofaktoren fçr einen Schlaganfall haben die durchgefçhrten Studien das weibliche Geschlecht, Hypertonie, Diabetes mellitus, Herzinsuffizienz bei måûig bis starker LV-Dysfunktion und stattgehabte transitorische ischåmische Attacken (TIA) oder Schlaganfålle gezeigt [80, 206, 677, 678, 679, 680].

Vorhofflimmern, Antikoagulation, Schlaganfall

z

Tabelle 10.1. Jåhrliche Schlaganfallraten bei Patienten mit Vorhofflimmern [406] Risikogruppe

Jåhrliche Schlaganfallrate (%)

< 65 Jahre, keine anderen RF < 65 Jahre, ein oder mehrere RF 65±75 Jahre, keine anderen RF 65±75 Jahre, ein oder mehrere RF > 75 Jahre, keine anderen RF > 75 Jahre, ein oder mehrere RF

1,0 4,9 4,3 5,7 3,5 8,1

RF Risikofaktoren

z Therapeutische Strategien bei Vorhofflimmern. Vorhofflimmern mit håmodynamischer Kompromittierung des Patienten wird nach Heparinisierung sofort mittels EKG-getriggerter Gleichstromkardioversion beendet. Ist der Patient håmodynamisch stabil, besteht das therapeutische Ziel zunåchst darin, mægliche reversible Ursachen (z. B. Hypokaliåmie) zu beseitigen, um dann die Kammerfrequenz zu reduzieren, der Entwicklung einer Herzinsuffizienz vorzubeugen und Angina pectoris zu vermeiden. Intravenæs verabreichtes Verapamil [172] oder Betablocker sind effektiver als Digoxin oder Digitoxin, obwohl Letztere weit verbreitet sind. Ein mægliches Problem stellen Patienten mit einen Brady-Tachy-Syndrom dar, bei denen die Gabe von bradykardisierenden Medikamenten zur Notwendigkeit einer Schrittmachertherapie fçhren kann. Eine elektrische Kardioversion restauriert den Sinusrhythmus in 90% der Fålle, nach 12 Monaten sind jedoch nur noch ca. 50% der erfolgreich kardiovertierten Patienten im Sinusrhythmus [437, 774, 805]. Vorhofflimmern reduziert das Herzzeitvolumen und das Schlagvolumen und damit die beiden Hauptdeterminanten der Herzfunktion. Daher ist es durchaus sinnvoll, den Sinusrhythmus wieder herzustellen und aufrechtzuerhalten, da dadurch die kardiale Leistungsfåhigkeit erhalten bleibt [42]. Eine optimale Antikoagulation verringert signifikant, eliminiert aber nicht das Auftreten von Schlaganfållen bei Patienten mit Vorhofflimmern [15]. Darçber hinaus besteht bei ca. 14±16% der çber 75-Jåhrigen eine Kontraindikation gegen eine Antikoagulation [120].

Die AFFIRM-Studie [694] Die Frage, welcher therapeutischen Strategie (antiarrhythmische Stabilisierung des Sinusrhythmus nebst Antikoagulation oder medikamentæser Kontrolle der Kammerfrequenz nebst Antikoagulation) der Vorzug zu geben sei, wurde in der AFFIRM-Studie (¹Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Managementª) bearbeitet. 4060 Patienten im mittleren Alter von 69,7 Ô 9 Jahren mit Vorhofflimmern und anderen Risikofaktoren fçr einen

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10 Spezielle therapeutische Probleme im hæheren Alter

Schlaganfall wurden in die beiden Therapiearme randomisiert. Es zeigte sich tendeziell eine etwas hæhere, statistisch jedoch nicht signifikante Letalitåt in der Sinusrhythmusgruppe (5-Jahres-Letalitåt 23,8 vs. 21,3%, p = 0,08). In beiden Gruppen traten die meisten Schlaganfålle dann auf, wenn das Warfarin abgesetzt worden war oder ein subtherapeutischer INR-Wert vorlag. Die Autoren schlussfolgerten, dass die Strategie der Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus gegençber der Frequenzkontrolle bei permanentem Vorhofflimmern keinen Ûberlebensvorteil bedeutete.

Die RACE-Studie [741] In der RACE-Studie (¹Rate Control and Rhythm Control in Patients with Recurrent Persistent Atrial Fibrillationª) wurden 522 Patienten im mittleren Alter von 68 Ô 8 Jahren nach einer wegen persistierenden Vorhofflimmerns vorausgegangenen elektrischen Kardioversion in 2 Gruppen (Frequenzkontrolle oder Rhythmuskontrolle) randomisiert. Die Patienten in der ¹Frequenzgruppeª erhielten neben einer Antikoagulation eine frequenzsenkende Therapie, die Patienten der ¹Rhythmusgruppeª mussten sich mehreren Kardioversionen unterziehen und erhielten neben einer Antikoagulation Antiarrhythmika. Der primåre Studienendpunkt (Kombination aus kardiovaskulårem Tod, Herzinsuffizienz, thromboembolischen Komplikationen, Blutung, Notwendigkeit der Implantation eines Herzschrittmachers oder schweren Antiarrhythmikanebenwirkungen) begçnstigte tendenziell, statistisch jedoch nicht signifikant, die ¹Frequenzgruppeª und ereignete sich bei 17,2% der Patienten in dieser Gruppe und bei 22,6% der Patienten der ¹Rhythmusgruppeª. Thromboembolische Komplikationen wurden bei 5,5% der ¹Frequenzgruppeª und bei 7,9% der ¹Rhythmusgruppeª gesehen. Die Autoren schlussfolgerten, dass bei Patienten mit persistierendem Vorhofflimmern eine Frequenzkontrolle einer Rhythmuskontrolle hinsichtlich der Prognose und Morbiditåt nicht unterlegen sei. Unabhångig von dem eingeschlagenen Weg sei eine kontinuierliche Antikoagulation notwendig [181]. z Vorhofflimmern und Schlaganfall. Heute liegen zwingende Beweise dafçr vor, dass eine Antikoagulation bei Patienten mit Vorhofflimmern Schlaganfålle verhindern kann [80, 147, 202, 206, 553, 677]. Das betrifft sowohl die Primår- als auch die Sekundårprophylaxe. Warfarin und Aspirin waren beide besser als Placebo, Warfarin war effektiver als Aspirin. In der Analyse der gepoolten Daten aus 5 randomisierten Studien der ¹Atrial Fibrillation Investigatorsª [41] die Primårpråvention betreffend zeigte sich gegençber Placebo eine 68%ige relative Risikominderung fçr einen Schlaganfall in der Warfaringruppe. Das absolute Risiko nahm von 4,5 auf 1,4% pro Jahr ab. Aspirin schaffte çber alles eine relative Risikoreduktion von 36% [41]. Die meisten Patienten in diesen Studien waren zwischen 66 und 75 Jahre alt, 24,2% der Patienten waren ålter als 75 Jahre. Die ¹European Atrial Fibrilla-

Vorhofflimmern, Antikoagulation, Schlaganfall

z

tion Studyª [202] randomisierte in einer Sekundårpråventionsstudie Patienten (Alter 71 Ô 7 Jahre) mit Zustand nach TIA oder kleinerem Schlaganfall in einen Antikoagulationsarm und einen Arm mit entweder Placebo oder Aspirin. Das absolute Risiko fçr einen weiteren Schlaganfall nahm von 12 auf 4% ab (relative Risikoreduktion 66%). z Kombinationstherapie Aspirin-Warfarin. Warfarin und Aspirin¾ hemmen die Gerinnung auf unterschiedlichem Wege, und eine gleichzeitige Anwendung dieser beiden Substanzen sollte theoretisch einen synergistischen Effekt haben. In der SPAF-III-Studie [679], die bei 1044 Patienten im mittleren Alter von 72 Ô 9 Jahren mit Vorhofflimmern eine Kombinationstherapie mit niedrigdosiertem Warfarin (INR 1,2±1,5) plus 325 mg/Tag Aspirin¾ gegen eine Monotherapie mit Warfarin (INR 2,0±3,0) verglich, zeigte sich jedoch kein synergistischer Effekt. Nach einer Follow-up-Periode von 1,1 Jahren betrug die Schlaganfall- und systemische Embolierate unter der Kombinationstherapie 7,9%/Jahr und 1,9%/Jahr unter der Monotherapie (p < 0,001). Die beschriebene Kombinationstherapie kann somit nicht zur Prophylaxe von Schlaganfållen bei Patienten mit Vorhofflimmern empfohlen werden [16].

Die CHAMP-Studie [216] Die CHAMP-Studie (¹The Combination Hemotherapy and Mortality Prevention Studyª) untersuchte die Hypothese, ob eine Kombination aus Warfarin und Aspirin¾ bei Patienten mit einem Myokardinfarkt effektiver als eine Aspirinmonotherapie war. 5059 Patienten im mittleren Alter von 64 Ô 10 Jahren wurden in eine Gruppe mit Warfarin (INR 1,5±2,5) plus 81 mg/Tag Aspirin und eine Gruppe mit 162 mg/Tag Aspirin¾ randomisiert. Es zeigten sich keine Unterschiede hinsichtlich der Todes-, Infarktrezidivund Schlaganfallrate. Auffållig war jedoch eine altersabhångige statistisch signifikant erhæhte Blutungsrate unter der Kombinationstherapie (Tabelle 10.2). Tabelle 10.2. Blutungshåufikeit (100 Patientenjahre) in der CHAMP-Studie [216] Altersgruppen (Jahre)

z Aspirin¾ z Kombination Aspirin¾/Warfarin

< 50

50±59

60±69

> 70

0,19 0,41

0,36 0,77

0,74 1,28

1,24 2,16

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z

10 Spezielle therapeutische Probleme im hæheren Alter

Die WARIS-II-Studie [315] Die WARIS-II-Studie (¹Warfarin-Aspirin¾-Reinfarction-Studyª) fand jedoch bei Postinfarktpatienten unter einer Kombinationstherapie mit Warfarin und Aspirin¾ gegençber einer Aspirinmonotherapie eine statistisch signifikante Senkung des absoluten Risikos fçr den kombinierten Endpunkt aus Tod, nichttædlichem Reinfarkt und thromboembolischem Schlaganfall. Die Studie schloss jedoch die çber 75-jåhrigen Patienten aus und Blutungskomplikationen waren unter der Kombinationstherapie 3-mal håufiger. Zusammenfassend låsst die Studienlage derzeit noch keine abschlieûende Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhåltnisses einer Kombinationstherapie mit Warfarin und Aspirin¾ bei den çber 75-Jåhrigen zu. z Antikoagulation und Blutungsrisiko. Das Blutungsrisiko stellt das græûte Problem bei einer Antikoagulation dar. Es nimmt mit der Intensitåt der Antikoagulation zu. Randomisierte klinische Studien haben gezeigt, dass wåhrend einer Warfarintherapie ein INR-Wert > 3,0 verglichen mit 2,0±3,0 das Blutungsrisiko verdoppelt. Das Risiko einer Hirnblutung steigt dramatisch bei INR-Werten > 4,0 [423]. Die Hauptdeterminanten fçr eine durch orale Antikoagulanzien induzierte Blutung sind die Intensitåt der Antikoagulation, die gleichzeitige Einnahme von die Håmostase beeintråchtigenden Substanzen, eine schlecht eingestellte Hypertonie und die Dauer der Therapie. Unabhångig vom mittleren INR-Wert scheint auch seine Schwankungsbreite die Blutungshåufigkeit zu erhæhen [423]. Die SPAF-IIStudie [680] zeigte bei çber 75-jåhrigen Patienten, vermutlich infolge der gewåhlten INR-Werte von 2,0±4,5, ein erhæhtes Risiko fçr eine Hirnblutung von 1,8%/Jahr. Die INR-Bereiche in den 5 randomisierten Studien waren die folgenden: AFASAK-Studie [553]: 2,8±4,2, SPAF-Studie [677]: 2,0±4,5, BAATAF-Studie [80]: 1,5±2,7, CAFA-Studie [147]: 2,0±3,0, SPINAF-Studie [206]: 1,4±2,8. Eine Hirnblutung bei çber 75-Jåhrigen wurde nur bei 0,8%/Jahr beobachtet [16]. Von ganz besonderer Bedeutung ist eine konsequente Senkung des Blutdrucks unter 140/90 mmHg [717]. Zusammenfassend ist bei Patienten im Alter von 75 Jahren und mehr, die paroxysmales oder permanentes Vorhofflimmern haben, eine Behandlung mit oralen Antikoagulanzien absolut indiziert; und der anzustrebende INR-Wert betrågt 2,0±3,0 [16]. z Bestehende Hemmnisse. Trotz der bewiesenen Effektivitåt einer Antikoagulation hinsichtlich der Pråvention eines Schlaganfalls bei Patienten mit Vorhofflimmern wird diese nur bei 15±44% der betroffenen Patienten durchgefçhrt [105]. Am wenigsten håufig werden die Ølteren antikoaguliert, obwohl sie den græûten Nutzen håtten [662, 663]. Welche Faktoren sind dafçr verantwortlich?

Vorhofflimmern, Antikoagulation, Schlaganfall

z

z Der Patientenfaktor. Auf der Patientenseite spielt das Alter die Hauptrolle: Øltere Patienten laufen Gefahr, weniger behandelt zu werden. Andere Faktoren sind das angenommene Risiko einer Embolie oder einer Blutungskomplikation, die medizinische Vorgeschichte, die Furcht vor einem Sturz oder die Ablehnung nebst inkonsequenter Durchfçhrung der Antikoagulation. z Der Arztfaktor. Ørzte neigen dazu, das Risiko-Nutzen-Verhåltnis falsch einzuschåtzen, und nach dem Grundsatz ¹primum nil nocereª wird das Risiko der ¹actioª (z. B. bei einem Sturz) hæher bewertet als das Risiko der ¹omissioª (mit Folge eines Schlaganfalls). Interessanterweise hat eine kçrzlich vorgestellte Studie [455] gezeigt, dass Probleme infolge eines Sturzes bei ålteren Patienten mit Vorhofflimmern viel geringer sind als das Risiko eines Schlaganfalls, und dass Patienten mehr als 295-mal im Jahr fallen mçssten, um sie gerechtfertigterweise nicht zu antikoagulieren. Andere Faktoren betreffen die Ignoranz, Unkenntnis oder das Misstrauen in die Validitåt von Studien. Misstrauen besteht auch oft in die Zuverlåssigkeit der Patienten. Internisten und Kardiologen sind eher geneigt ihre Patienten zu antikoagulieren als Hausårzte [663], und manche Ørzte glauben, håufiger Antikoagulanzien zu verschreiben, als sie es wirklich tun [74]. Viele Ørzte scheuen auch den zeitlichen Aufwand fçr diese Therapie, die unbequem ist [140]. Ferner werden die (zukçnftigen) Abrechnungsmodalitåten (z. B. im Rahmen von Disease-management-Programmen) einen nicht unerheblichen Einfluss auf diese evidenzbasierte Therapie haben.

Richtlinien fçr eine Antikoagulation Patienten mit neu (< 48 Stunden) aufgetretenem Vorhofflimmern, bei denen eine baldige Kardioversion geplant ist, werden heparinisiert bis zu einer partiellen Thromboplastinzeit (PTT) von 60±80 Sekunden. Die Durchfçhrung einer transæsophagealen Echokardiographie (TEE) dient dem Ausschluss von Thromben im linken Herzohr und empfiehlt sich vor einer elektrischen Kardioversion. Ist der Beginn des Vorhofflimmerns unklar oder ist eine Kardioversion zu einem spåteren Zeitpunkt geplant, erfolgt vor der Kardioversion eine wenigstens 3-wæchige Marcumarisierung, die nach Restaurierung des Sinusrhythmus fçr wenigstens 4 Wochen fortgefçhrt werden muss. Immer håufiger wird die TEE auch hier benutzt, um unter Heparinschutz mit vergleichbarem Risiko wie bei dem konventionellen Vorgehen eine baldige Kardioversion mæglich zu machen und Kosten und Zeit zu sparen. Wird durch die TEE ein Thrombus im linken Vorhof (Vorhofohr) entdeckt, sollte vor der Kardioversion eine wenigstens 3-wæchige Marcumarisierung erfolgen. Ob dann nochmals eine TEE notwendig ist, wird durch die Studienlage nicht beantwortet. Die hohe Rezidivrate des Vorhofflimmerns macht eine chronische Antikoagulation zu einem kritischen Element der Behandlung, die immer auch individuellen

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10 Spezielle therapeutische Probleme im hæheren Alter

Bedçrfnissen und Gegebenheiten (z. B. Compliance, Disziplin) Rechnung tragen und årztlicherseits unter Berçcksichtigung aller mæglichen pharmakologischen Interaktionen streng çberwacht werden muss. Der anzustrebende INR-Wert betrågt 2,5, der Bereich 2,0±3,0 [16]. Die Bedeutung der Gerinnungsçberwachung wird in der SPINAF-Studie [80] deutlich. Die Patienten wurden nach Erreichen eines INR-Wertes von 1,4±2,8 çber 12 Wochen wæchentlich und anschlieûend in der Follow-up-Zeit von 3 Jahren monatlich kontrolliert und gerinnungsmåûig nachjustiert. Die Schlaganfallhåufigkeit ging um 79% zurçck, ohne dass die Blutungskomplikationen zunahmen. Die SPAF-III-Studie [679] hingegen, bei der in dem Arm mit der Fixkombination aus Warfarin/Aspirin¾ kein INR-Monitoring durchgefçhrt wurde, zeigte bei durchschnittlichen subtherapeutischen INR-Werten keinen gçnstigen Effekt.

Praktisches Vorgehen bei der Antikoagulation Eine Antikoagulation wird unter Berçcksichtigung aller Kontraindikationen bei allen Patienten mit Vorhofflimmern empfohlen, die ein erhæhtes Risiko fçr thromboembolische Komplikationen haben. Zu letzterem tragen die folgenden ¹Hochrisikofaktorenª bei: Hypertonie, Diabetes mellitus, Herzinsuffizienz, Zustand nach TIA und Apoplex. Patienten unter 65 Jahren, bei denen keine ¹Hochrisikofaktorenª vorliegen, sollten eine Monotherapie mit Aspirin erhalten. Im Alter von 65±75 Jahren ist die Wahl zwischen Aspirin und Marcumar mæglich, die nach individuellen Gesichtspunkten entschieden werden sollte. Jenseits des 75. Lebensjahres besteht jedoch auch in Abwesenheit der o. g. ¹Hochrisikofaktorenª die Indikation fçr Marcumar. Bei Kontraindikationen sollte auf Aspirin çbergegangen werden. Obwohl die optimale Aspirindosis nicht bekannt ist, erscheinen 300 mg/Tag als guter Kompromiss. Fçr Patienten mit paroxsymalem Vorhofflimmern oder Vorhofflattern gelten dieselben Empfehlungen, da das Risiko fçr thromboembolische Komplikationen identisch ist. Bei ålteren Patienten sollte die Marcumarisierung mit niedrigen Dosen (3±4 mg/Tag) begonnen werden. Eine wæchentliche Kontrolle ist ausreichend, bis der angestrebte INR-Wert von 2,0±3,0 erreicht ist. Dann reichen monatliche Kontrollen aus. Eine neue Medikation, eine Zunahme der (rechtsbetonten) Herzinsuffizienz oder Ønderungen im Essverhalten der Patienten erfordern gelegentlich håufigere Kontrollen und Anpassungen der Dosis. Die ¹American Geriatric Societyª gibt zur Pråvention systemischer Embolien bei unterschiedlichen Problemen die folgenden Empfehlungen [239]: z Akuter Myokardinfarkt: Antikoagulation fçr bis zu 3 Monaten v. a. nach groûem Vorderwandinfarkt mit muralem Thrombus, schwerer LV-Dysfunktion, kongestiver Herzinsuffizienz, M. embolicus und Vorhofflimmern

Therapie der Hyperlipoproteinåmie

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z Rheumatisches Mitralvitium (Stenose, Insuffizienz): Lebenslange orale Antikoagulation (INR: 2,5 (2,0±3,0) v. a. nach M. embolicus, bei groûem linken Vorhof und schlechter Håmodynamik z Mitralklappenprolaps: Orale Antikoagulation bei nachgewiesener systemischer Embolie oder TIA trotz Aspirintherapie z Aortenklappen- und Aortenbogenerkrankungen: Orale Antikoagulation nur bei TEE-nachgewiesenen mobilen Atheromen z Aortenklappenprothesen: Orale Antikagulation (INR: 2,5 (2,0±3,0), bei Vorhofflimmern INR: 3,0 (2,5±3,5) z Mitralklappenprothesen: Orale Antiokoagulation (INR: 3,0 (2,5±3,5) oder alternativ INR: 2,5 (2,0±3,0) plus Aspirin¾ 80±100 mg/Tag

Therapie der Hyperlipoproteinåmie Studienlage Epidemiologische [348, 664] und Interventionsstudien [108, 190, 291, 600, 601, 614, 640, 711] lassen heute keinen Zweifel mehr an einem kausalen Zusammenhang zwischen der Hæhe des Cholesterinspiegels im Blut und der KHK-Mortalitåt aufkommen. Durch eine pharmakologische Lipidsenkung lassen sich sowohl die kardiovaskulåre als auch die Gesamtsterblichkeit gçnstig beeinflussen. In den in der Tabelle 10.3 [545] zusammengestellten Interventionsstudien mit Statinen, den heute wichtigsten lipidsenkenden Substanzen, konnte das relative Risiko fçr kardiovaskulåre Erkrankungen bei Patienten mit hohen und auch niedrigen LDL-Cholesterinausgangswerten um 24±42% gesenkt werden. Die Reduktion des absoluten Risikos hångt jedoch von dessen Hæhe ab, weshalb bei der Bewertung der Effektivitåt einer medikamentæsen Intervention auch besser der Parameter NNT (¹number needed to treatª) zur Anwendung kommen sollte, der beschreibt, wie viele Patienten in einen gegebenen Zeitraum behandelt werden mçssen, um ein Ereignis zu verhindern. Die in den Studien verwandte Unterscheidung von Primår- und Sekundårpråvention ist heute angesichts der Verfçgbarkeit besserer Methoden fçr die Frçherkennung der Atherosklerose (s. o.) v. a. auch in der hæheren Altersgruppe fragwçrdig geworden. Es fållt auf, dass mit Ausnahme der HPS-Studie Patienten > 75 Jahre nicht eingeschlossen wurden, was auf ein groûes Vorurteil in der Ørzteschaft gegençber einer lipidsenkenden Therapie bei Ølteren schlieûen låsst. So verkçn-

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10 Spezielle therapeutische Probleme im hæheren Alter

Tabelle 10.3. Zusammenstellung der wichtigen Endpunktstudien mit Statinen (nach [545]) (relative Risikoreduktion fçr kardiovaskulåre Ereignisse 24±42%) z Hohes AusgangsLDL-Cholesterin

WOSCOP Pravastatin n=6595 Månner 45±65 Jahre AFCAPS/TexCAPS Lovastatin n = 6605 Månner, Frauen 45±73 Jahre

4S Simvastatin n = 4444 Månner, Frauen 35±70 Jahre LIPID Pravastatin n = 9014 Månner, Frauen 31±75 Jahre CARE Pravastatin n = 4159 Månner, Frauen 21±75 Jahre

t z Niedriges AusgangsLDL-Cholesterin

HPS Simvastatin n = 20 536 Månner, Frauen 40±80 Jahre

Primårpråvention

" Sekundårpråvention

WOSCOP ¹West of Scotland Prevention Studyª [640], AFCAPS/TexCAPS ¹Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Studyª [190], HPS ¹Heart Protection Studyª [291], 4S ¹Scandinavian Simvastatin Survival Studyª [614], LIPID ¹Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Diseaseª [711], CARE ¹Cholesterol and Recurrent Eventsª [600]

dete auch noch das ¹American College of Physiciansª 1996: ¹Screening is not recommended for men and women 75 years of age and olderª und das vor dem Hintergrund, dass 85% der am schnellsten wachsenden Population der çber 65-Jåhrigen in den USA an der koronaren Herzkrankheit sterben. Was ist çberhaupt bekannt çber Lipidverånderungen im Alter, und gibt es auch im hæheren Lebensalter einen Kausalzusammenhang zwischen der Hæhe des Cholesterinspiegels und der KHK-Sterblichkeit? Bekanntermaûen kommt es bei Månnern und Frauen im Laufe des Lebens zu einem Anstieg des Gesamtcholesterins, der nach dem 60. bis 65. Lebensjahr sistiert [69, 436]. Nach der sechsten Lebensdekade fållt das Serumcholesterin mæglicherweise infolge der Abnahme des Kærperfetts meist wieder. Der Anstieg des Gesamtcholesterins im Laufe des Lebens ist praktisch komplett auf ursåchlich nicht klare Verånderungen des LDL-Cholesterinspiegels (Einfluss von Sexualsteroiden oder Wachstumshormonen oder diåtåtische Ursachen mit letztendlicher Folge eines rezeptorvermittelten verminderten Abbaus von LDL-Partikeln?) zurçckzufçhren, wåhrend das HDL-Cholesterin weitgehend konstant bleibt [273, 571]. Was die Assoziation zwischen Cholesterinspiegel und KHK-Risiko bei ålteren Menschen betrifft, kann die vorhandenen Studienlage (Metaanalyse bei [453]) so zusammengefasst werden, dass jene existiert, aber bei ålteren

Therapie der Hyperlipoproteinåmie

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Menschen insbesondere der ålteren Frau deutlich schwåcher ausgeprågt ist als bei jçngeren Menschen [545]. Ist eine lipidsenkende Therapie beim ålteren KHK-Patienten indiziert? Da nicht davon auszugehen ist, dass die Atherosklerose im Alter anders ablåuft als in jçngeren Jahren, wåre es çberraschend, wenn eine lipidsenkende Therapie bei ålteren Patienten keine Risikoreduktion zur Folge håtte. Sowohl Subgruppenanalysen der groûen Statininterventionsstudien als auch Studien, die speziell an ålteren Patienten durchgefçhrt wurden, gingen diesem Problem nach [291, 313, 480, 601, 639]. Die ¹Heart Protection Studyª (HPS) [291], die im Frçhjahr 2002 publiziert wurde, beschåftigte sich mit der Frage, ob bei 40- bis 80-jåhrigen Patienten ohne eine klare Indikation oder Kontraindikation fçr eine Statintherapie Simvastatin in einer Dosis von 40 mg/Tag çber 5 Jahre zu einer Reduktion der kardiovaskulåren Mortalitåt fçhrt (Tabelle 10.4). Es zeigte sich eine statistisch signifikante Senkung kardiovaskulårer Endpunkte (±24%), der vaskulåren Mortalitåt (±17%) und der Gesamtsterblichkeit (±12%). Da es sich hier um relative Risikoangaben handelt, veranschaulicht die NNT (¹number needed to treatª) etwas besser die Effizienz der Therapie. Diese betrug hinsichtlich der Gesamtsterblichkeit 21 bei den > 70-Jåhrigen und 57 bei den < 70-Jåhrigen. Interessanterweise war die Risikoreduktion unabhångig vom Ausgangs-LDL-Cholesterin und war auch nicht an das Erreichen eines bestimmten Zielwertes gebunden. Zu åhnlichen Ergebnissen kam auch die gemeinsame Auswertung der Pravastatinstudien im Rahmen des ¹Prospective Pravastatin Pooling Projectª [108, 601], in welchem die Daten der WOSCOPS- [640], CARE- [600] (Abb. 10.3) und LIPID- [711] Studien ausgewertet wurden. Bei 65- bis 75-jåhrigen Patienten zeigte eine çber 5 Jahre durchgefçhrte Therapie mit Pravastatin (40 mg/Tag) eine signifikante relative Risikoreduktion von 27% fçr kardiovaskulåre Ereignisse. Die NNT war bei den 65- bis 75-Jåhrigen mit 13 deutlich geringer als bei den unter 55-Jåhrigen mit 23. In einer weiteren Interventionstudie, der PROSPER-Studie [639] (Tabelle 10.5) wurden 70- bis 82-jåhrige Patienten mit einer KHK oder einem wesentlichen KHK-Risikofaktor çber 3 Jahre mit Pravastatin (40 mg/Tag) beTabelle 10.4. HPS-Studie (Simvastatin 40 mg/Tag) [291] z z z z z z

LDL durchschnittlich bis niedrig Hohes Risiko fçr CHD-Mortalitåt (MI, CAD, PVD, Diabetes, Schlaganfall) Frauen (25% der Studienteilnehmer) > 70 Jahre (28% der Teilnehmer) 20 536 Studienteilnehmer durchschnittliches Follow-up 5,5 Jahre

Rel. Risikoverminderung insgesamt 24%, unabhångig von Geschlecht und Alter CHD coronary heart disease, LDL LDL-Cholesterin, MI myocardial infarction, PVD peripheral vascular disease, CAD coronary artery disease

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10 Spezielle therapeutische Probleme im hæheren Alter

Tabelle 10.5. CARE-Studie (5 Jahre Follow-up) 65±75 Jahre (1283 P, MI, HC) [600] z CAD Mortalitåt z CAD Tod nicht-fataler MI z græûere koronare Ereignisse z koronare Revaskularisation

45% 39%

; ;

32% 32%

; ;

z Schlaganfall

40%

;

Pravastatin 40 mg/d

576 postmenopausale Frauen unter den Teilnehmern CAD coronary artery disease, MI Myokardinfarkt, HC Hypercholesterinåmie Tabelle 10.6. PROSPER-Studie (Pravastatin 40 mg/Tag) [639] z 70±82 Jahre z Cholesterin 155±350 mg/dl Triglyceride < 200 mg/dl z vorbestehende Hochrisiko-Gefåûerkrankung z durchschnittliches Follow-up 3,2 Jahre Primårer Endpunkt (CHD Tod, nicht-fataler MI, Schlaganfall) 15% ;, sekundårer Endpunkt (CHD Tod und nicht-fataler MI) 19% ;

handelt. Das LDL-Cholesterin nahm um 34% ab, das relative Risiko fçr kardiovaskulåre Endpunkte jedoch nur um 15%. Das Schlaganfallrisiko blieb unbeeiflusst. Die NNT betrug 26, und damit waren die Daten der PROSPER-Studie deutlich schlechter als die der anderen Studien. Eine gleichzeitig durchgefçhrte Metaanalyse konnte fçr Statine allgemein und Pravastatin im Speziellen die immer wieder aufgeworfene Frage einer statininduzierten Erhæhung der Karzinominzidenz allerdings entkråften. Zusammenfassend scheinen Statine auch bei ålteren Patienten zu wirken. Ihre Effizienz hinsichtlich der Senkung kardiovaskulårer Endpunkte, gemessen an der NNT, ist bei Ølteren græûer als bei Jçngeren [205]. Eine Vorenthaltung einer Statintherapie im hæheren Lebensalter ist somit nicht gerechtfertigt. Da sich ihr Einfluss auf klinisch relevante Endpunkte erst nach 1±2 Jahren einstellt, sollte die Lebenserwartung des Patienten jedoch mindestens diesen Zeitraum umfassen [545]. Zwei wesentliche Fragen bleiben offen: einmal die Bedeutung der Statine fçr die sog. Primårpråvention und dann die Frage nach dem anzustrebenden LDL-Wert (< 100 mg/dl ?).

Praktisches Vorgehen Eine anzustrebende Ønderung des Lebensstils ist im hæheren Lebensalter meist nur in einem sehr begrenzten Maû mæglich und bringt auch nur eine Senkung des LDL-Cholesterin um 5±10%. Auch ist vællig offen, ob es bei

Therapie der Hyperlipoproteinåmie

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Tabelle 10.7. Ûbersicht çber Statine [545] Wirkstoff

Handelsname

Startdosis

Hæchstdosis Vorteil

z z z z

Sortis¾ Locol¾, Cranoc¾ Mevinacor¾ Pravasin protect¾ Mevalotin protect¾ Zocor¾, Denan¾

10 mg 20 mg 20 mg

80 mg 80 mg 80 mg

20 mg 20 mg

40 mg 80 mg

Atorvastatin Fluvastatin Lovastatin Pravastatin

z Simvastatin

Sehr starke LDL-Senkung Sehr wenige Interaktionen Lange Erfahrung Sehr gute Datenlage, gute Vertråglichkeit Starke LDL-Senkung, sehr gute Datenlage

den çber 80-Jåhrigen wirklich sinnvoll ist, ein bestehendes Ûbergewicht [577] zu reduzieren. Ûberwiegend wird man in der Praxis mit dem Problem der sog. Sekundårprophylaxe weiterer kardiovaskulårer Ereignisse zu tun haben. Prinzipiell sollte bei ålteren Menschen mit einer niedrigen Dosis eines Statins begonnen werden, eine Maximaldosis ist selten notwendig. Die Tabelle 10.7 gibt eine Ûbersicht çber die heute verfçgbaren Statine. Pravastatin und Fluvastatin haben ein geringeres Interaktionspotenzial, da sie nicht çber die Cytochrom-P-450-Untereinheit 3A4 verstoffwechselt werden. Eine Kombinationstherapie (Fibrat und Statin) sollte bei ålteren Menschen grundsåtzlich wegen eines erhæhten Rhabdomyolyserisikos nicht durchgefçhrt werden. Fibrate, grundsåtzlich indiziert bei einer Hypertriglyzeridåmie [45], verbieten sich bei Nierenfunktionsstærungen (Kreatinin > 3,0 mg/dl). Gallenaustauscherharze wie Cholestyramin interferieren mit der Resorption anderer Medikamente, haben gastrointestinale Nebenwirkungen und sind angesichts der guten Vertråglichkeit der Statine ebenso wie die Nikotinsåurepråparate in den Hintergrund gerçckt. Ûber den neuen Cholesterinresorptionshemmer Ezetimide (Ezetrol¾) als Alternativmedikation bei Statinunvertråglichkeit oder in Kombination mit einem Statin und dann guter LDL-Senkungspotenz liegen bei ålteren Patienten noch keine Erfahren vor, die Nebenwirkungsrate scheint jedoch niedrig zu sein. Die Mæglichkeit, in der Kombination die Statindosis ohne Effizienzverlust reduzieren zu kænnen, erscheint positiv. Der Nutzen einer Statintherapie stellt sich in der Regel erst nach 1±2 Jahren ein. Die Lebenserwartung des ålteren Patienten sollte somit diesen Zeitraum çbertreffen. Wåre ein LDL-Cholesterinwert von < 100 mg/dl ideal ? Offen ist gerade bei ålteren Patienten, ob nicht auch eine 30%ige Absenkung des LDL-Cholesterinwertes unabhångig vom Zielwert einen åhnlichen Vorteil hat, wie dies Daten der CARE- und HPS-Studie vermuten lassen [291, 600].

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Lipidsenkung in der Primårprohylaxe? Die Frage nach dem Nutzen einer Lipidsenkung in der Primårprophylaxe ist schwer zu beantworten und prinzipiell nur bei ålteren Patienten in einem guten Allgemeinzustand und mit entsprechender Lebenserwartung relevant. Ein Groûteil der Patienten ohne ein klinisches Ereignis einer atherosklerotischen Komplikation wird eine Atherosklerose haben und auch an deren Folgen versterben. Zwischen der Hæhe des Cholesterinspiegels im Serum und Atherosklerosekomplikationen besteht im hæheren Lebensalter kein sehr enger Zusammenhang. Es gibt Patienten, die trotz hoher Cholesterinspiegel keine manifeste Atherosklerose entwickeln. Bei diesen sollte sorgfåltig nach Atherosklerosemanifestationen gefahndet werden (Duplexsonographie der Karotiden, Koronarkalkscoreanalyse mittels EBT oder MSCT, Belastungs-EKG). Ergibt sich kein Hinweis auf das Vorliegen einer fortgeschrittenen Atherosklerose, wird auf eine lipidsenkende Therapie zugunsten einer Beratung çber den zu veråndernden Lebensstil verzichtet werden kænnen. Gelingt Letzteres nicht, kann nach individuellen Kriterien (Berçcksichtigung der Begleitmedikation und der Lebenerwartung) eine Statintherapie zum Einsatz kommen, wobei sehr wahrscheinlich eine Absenkung des LDL-Cholesterins um 20±30%, unabhångig vom Ausgangswert, ausreicht [291, 600].

Hormonersatztherapie und KHK-Risiko Das Thema ¹Risiken und Chancen einer Hormonersatztherapie (HET) in der Postmenopauseª ist hochaktuell und wird kontrovers diskutiert. Unstrittig sind die gçnstigen Effekte der HET auf Knochen- und Muskelstoffwechsel und eine peri- und postmenopausale Symptomatik (z. B. Hitzewallungen, Herzrhythmusstærungen). Epidemiologische und observative Studien (s. u.) der Vergangenheit lieûen darçber hinaus auf ein deutlich gesenktes vaskulåres und kardiovaskulåres Risiko schlieûen [431], was deshalb auf groûes Interesse stieû, weil Frauen heute immer ålter werden und ihr KHKRisiko, wenn auch deutlich verspåtet (ca. 10 Jahre), sich dem der Månner nåhert. Das fçhrte dazu, dass heute ein zunehmend groûes altes weibliches Klientel lebt, dessen græûtes Morbiditåts- und Mortalitåtsrisiko in der KHK besteht, was wiederum groûe Auswirkungen auf das Gesundheitssystem hat. Es gab daher frçher die Empfehlung, mæglichst alle Frauen in der Menopause der HET zuzufçhren, um den bekannten pråmenopausalen vaskulåren Vorteil mæglichst lange in der Postmenopause zu erhalten.

Hormonersatztherapie und KHK-Risiko

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Biologische Effekte der Ústrogene Ústrogen senkt das LDL-Cholesterin, erhæht das HDL-Cholesterin, erhæht aber auch konstant die Triglyzeride [721, 763], die v. a. bei Frauen [55] immer wieder als KHK-Risikofaktoren ins Gespråch gebracht werden, da sie die anderen, gçnstigen Effekte zunichte machen kænnten. So fand eine kçrzliche Analyse, dass erhæhte Triglyzeride das KHK-Risiko bei Månnern um 14%, bei Frauen um 37% ansteigen låsst [45]. Ústrogen hemmt auch die LDL-Oxidation und verbessert die Endothelreaktion auf Azetylcholin [593, 757]. Kçrzlich wurde gezeigt, dass es unter einer HET zu einem Anstieg des C-reaktiven Proteins (CRP) kam, eine mæglicherweise wichtige Beobachtung, die unerwartete klinische Studienergebnisse erklåren hilft [161]. In Tierexperimenten verringerte Ústrogen die Ausbildung einer Atherosklerose [5, 306, 556].

Studienlage Zahlreiche Studien der Vergangenheit berichten von einem Zusammenhang zwischen einer HET und einer reduzierten Inzidenz an kardiovaskulåren Ereignissen [107, 665]. Eine 35±50%ige Risikoverminderung hinsichtlich kardiovaskulårer Endpunkte wurde den biologischen und vaskulåren Effekten der Ústrogene zugeschrieben. Es schien damals aber schon, dass die Frauen, die eine HET einnahmen, auch einen anderen Lebensstil mit geringerem KHK-Risiko pflegten und die Studienergebnisse damit Opfer einer ¹selection biasª waren [54, 461]. Eine 10-jåhrige Follow-up-Studie mit Frauen, die eine angiographisch gesicherte KHK hatten, zeigten unter einer HET (Ústrogen plus Progesteron) eine signifikant niedrigere 10-JahresSterblichkeit [683]. Frauen, die an der ¹Asymptomatic Carotid Atherosclerotic Progression Studyª (ACAPS) [201] teilnahmen und Ústrogen einnahmen, zeigten eine geringere Progression und sogar eine mægliche Regression von duplexsonographisch untersuchten Karotisplaques. Alle diese Studien schlossen Frauen ein, die ihre HET zu Beginn ihrer postmenopausalen Symptomatik begannen und nicht wegen anderer Probleme Jahre spåter. Ein direkter Vergleich mit den im Folgenden genannten klinischen Studien ist daher schwierig. Auch ist eine Extrapolation der Ergebnisse auf åltere Frauen nicht statthaft. Die erste randomisierte KHK-Studie mit Ústrogen wurde tatsåchlich bei Månnern im ¹Coronary Drug Projectª [699, 700] durchgefçhrt und wegen Nebenwirkungen vorzeitig beendet. Bei Frauen wurde die erste randomisierte Studie mit einer HET im Rahmen einer Sekundårprophylaxestudie bei bekannter symptomatischer oder angiographisch bewiesener KHK durchgefçhrt. ¹The Heart and Estrogen/Progestin Replacement Studyª (HERS) [311] fand bei 2763 Frauen in der Postmenopause (mittleres Alter: 66,7 Jahre) çber 4 Jahre keinen Unterschied zwischen der HET-Gruppe

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(Ústrogen/Progesteron) und der Placebogruppe hinsichtlich eines nichttædlichen Herzinfarktes oder KHK-Todes. 179 Frauen in der Hormongruppe und 182 Frauen in der Placebogruppe erreichten diese beiden Endpunkte. Auffållig und schwer zu interpretieren war, dass die Ereignisse in der Hormongruppe am håufigsten im ersten Jahr nach Beginn der Therapie auftraten. Die HERS-Studie zeigte auch keinen Einfluss einer HET auf die Schlaganfallhåufigkeit [645] und das Risiko einer peripheren Gefåûerkrankung [308]. Bedeutsam erscheint die Tatsache, dass in dem derzeit noch nicht beendeten ¹Women's Health Initiative (WHI) Hormone Replacement Trialª [787] (Ústrogen vs. Placebo nach Hysterektomie oder Ústrogen plus Progesteron vs. Placebo mit Uterus) mit mehr als 27 000 Frauen im Alter von 50±79 Jahren die Teilnehmerinnen und Untersucher dadurch alarmiert wurden, dass in den ersten beiden Studienjahren das Risiko fçr kardiovaskulåre Ereignisse im Hormonarm græûer war als im Placeboarm [786]. In Ergånzung dazu zeigte die ¹Estrogen Replacement and Atherosclerosis (ERA) Studyª [294] bei Patientinnen mit Koronarstenosen keinen Einfluss einer Hormontherapie auf existierende oder neue Koronarlåsionen. Das kçrzlich beendete ¹Women's Estrogen for Stroke Trialª (WEST) [750] untersuchte den Effekt einer HET bei Frauen nach einem ischåmischen Schlaganfall. Es zeigte sich kein pråventiver Einfluss der HET auf die Rezidivrate. Innerhalb des ersten Jahres hatten die Frauen unter Ústrogen sogar mehr Rezidive als unter Placebo, und das Risiko fçr tædliche Schlaganfålle schien tendeziell çber die ganze Studiendauer erhæht zu sein. Zusammenfassend haben alle randomisierten klinischen HET-Studien bisher keinen Nutzen, ja vielmehr ein mæglicherweise erhæhtes Risiko in der Sekundårpråvention einer KHK gezeigt. Mæglicherweise werden in der Zukunft neue selektive Ústrogenrezeptormodulatoren sich als effektive Alternative zu Ústrogen erweisen mit gçnstigen Effekten auf Osteoporose und Lipidstoffwechsel, jedoch ohne nachteilige Wirkungen auf die Brust und das Endometrium. Dies wird derzeit im ¹Raloxifene Use for the Heart Trialª (RUTH) [496] geprçft.

Aktuelle Empfehlungen [431] z Ústrogene sollten nicht fçr die Sekundårpråvention kardiovaskulårer Ereignisse oder Schlaganfålle indiziert werden. z Die Entscheidung zu einer HET sollte sich nach dem ¹nichtkoronaren Nutzenª der Hormone unter Beachtung ihres Risikopotenzials (Tabelle 10.8) richten. z Es gibt keinen zwingenden Grund, eine HET zum alleinigen Zweck einer Risikominimierung eines kardiovaskulåren Erstereignisses zu verschreiben. Die Rolle der HET in der Primårprophylaxe der KHK ist derzeit noch unbekannt.

Antiarrhythmische Therapie ± Sicherheit, Toleranz, Effizienz

z

Tabelle 10.8. Risiken und Nutzen einer HET in der Postmenopause [454] Risiken

Unsichere Situation

z z z z z

Primåre KHK-Pråvention Klimakterische Beschwerden ; Primåre Schlaganfallpråvention Zunahme der Knochendichte Kognitive Funktionen, Demenz

Endometriumkarzinom Venæse Thromboembolie Cholelithiasis Mammakarzinom Frçhe Aggravierung einer KHK mæglich

Nutzen

HET Hormonersatztherapie, KHK koronare Herzerkrankung

z Bei ålteren Frauen sollte eine individuelle Abwågung des Risiko-NutzenVerhåltnisses bei jeder Entscheidung zum Beginn, zur Fortfçhrung und zur Beendigung einer HET erfolgen. Bei ¹Hochrisikofrauenª mit bekannten kardiovaskulåren Problemen sollte keine HET begonnen werden. Frauen, die eine HET durchfçhren und die ein kardiovaskulåres Problem entwickeln, sollten besonders sorgfåltig einer Risiko-Nutzen-Analyse unterzogen werden, bevor die HET fortgefçhrt wird. Frauen, die seit Jahren eine HET durchfçhren und diese bei niedrigem KHK-Risiko auch fortfçhren wollen, haben keinen zwingenden Grund, diese Einstellung zu åndern. Diese Empfehlungen mçssen immer an neue Erkenntnisse angepasst werden.

Antiarrhythmische Therapie ± Sicherheit, Toleranz, Effizienz Vorhofflimmern Mit zunehmendem Alter nimmt die Inzidenz von Vorhofflimmern zu, ein Indiz dafçr, dass Vorhofflimmern ein Indikator fçr eine zunehmende kardiovaskulåre Morbiditåt und Mortalitåt ist. Das Verståndnis dieser Zusammenhånge ist v. a. bei ålteren Patienten wichtig, bei denen mægliche Triggerfaktoren der Rhythmusstærung und Einflçsse anderer Pathologien auf die Effizienz und Sicherheit der therapeutischen Modalitåten das optimale therapeutische Vorgehen beeinflussen. Soll in jedem Fall die Restaurierung und Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus angestrebt werden oder gençgt die Kontrolle der Kammerfrequenz? Alter und Komorbiditåten komplizieren die Wahl des optimalen Medikaments. Die Literatur ist oft wenig hilfreich, da åltere Patienten nicht in Therapiestudien eingeschlossen wurden

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und Daten çber den Effekt eines Antiarrhythmikums auf Sinusrhythmus und Vorhofflimmern bei demselben Patienten (z. B. mit einem Brady-Tachy-Syndrom) praktisch nicht vorhanden sind [169]. Bevor eine medikamentæse Therapie des Vorhofflimmerns in Betracht kommt, ist es notwendig, mægliche Triggerfaktoren und Komorbiditåten zu analysieren. Vor allem bei ålteren Patienten kænnen Elektrolytstærungen (z. B. Hypokaliåmie), eine Hyperthyreose, Lungenerkrankungen mit Hypoxie, eine myokardiale Ischåmie mit konsekutiver LV-Dysfunktion neue Episoden von Vorhofflimmern triggern oder bei Patienten mit permantem Vorhofflimmern zu einer inadåquaten Kammerfrequenz fçhren. Die Diagnose und Behandlung dieser Probleme kann zu einer spontanen Kardioversion fçhren, diese erleichtern oder wenn diese erfolglos ist, eine suffiziente Kontrolle der Kammerfrequenz erlauben. Letztere verbessert die LV-Funktion und erleichtert damit die Kardioversion. Medikamente hierfçr haben einen dominanten Effekt auf den AV-Knoten, jedoch weniger eine direkte Kardioversionspotenz. Eine Kombinationstherapie ist daher meist notwendig, wenn die Restaurierung des Sinusknotens das Ziel ist. Ist dieser immer anzustreben? Die AFFIRM-Studie [694] und die RACE-Studie [741] (s. auch o.) meinen nein. Andere Experten meinen ja und argumentieren, dass die Komplexitåt des Problems Vorhofflimmern v. a. bei ålteren Patienten durch eine Reduktion des Problems auf Sinusrhythmus oder Frequenzkontrolle nicht ausreichend gut behandelt wird. Auf der anderen Seite ist klar, dass neben der altersassoziierten Zunahme des Risikos durch Vorhofflimmern auch ein altersassoziiertes erhæhtes Risiko einer antiarrhythmischen Therapie existiert, deren Sicherheit, Effizienz und Toleranz im hæheren Lebensalter durch die Datenlage (meist kleine Studien mit unterschiedlicher Methodik und begrenztem Follow-up) in keinster Weise abgesichert ist. Dazu kommt, dass die elektrophysiologischen Effekte der Antiarrhythmika bei Sinusrhythmus charakterisiert wurden und Vergleichsstudien bei Vorhofflimmern mit Berçcksichtigung des sog. ¹atrial remodelingsª meist fehlen [779]. z Kontrolle der Kammerfrequenz. Die Kontrolle der Kammerfrequenz bei Vorhofflimmern beinhaltet neben einer Vermeidung hoher Frequenzen bei Belastung auch die Vermeidung von Bradykardien und langen Pausen. Eine bei der klinischen Untersuchung durchgefçhrte Analyse des Ruhepulses wird diesem Therapieziel selten gerecht. Stellvetretend fçr die bei Vorhofflimmern schon historische Substanzklasse der Digitalisglykoside wird im Folgenden das Digoxin besprochen. Als Muscarinagonist hemmt es die AV-Ûberleitung, ein Effekt, der jedoch leicht durch einen ¹adrenergen driveª çberspielt wird. Letzteres erklårt, weshalb åltere Patienten mit gut kontrolliertem Vorhofflimmern im Rahmen einer akuten Erkrankung eine Tachyarrhythmie entwickeln. Digoxin hemmt die ATP-abhångigen Natrium-Kalium-Pumpen und hat dadurch zumindest bei Sinusrhythmus eine milde positiv-inotrope Wirkung. Bei Vorhofflimmern wird dieser Effekt wahrscheinlich eher durch die Frequenz-

Antiarrhythmische Therapie ± Sicherheit, Toleranz, Effizienz

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bremsung erzielt. Bei ventrikulåren Arrhythmien wird Digoxin v. a. bei gleichzeitiger Hypokaliåmie eine proarrhythmische Wirkung zugeschrieben. Infolge einer Verkçrzung der atrialen Refraktårzeit ist Digoxin auch im Vorhof potenziell proarrhythmisch und kann Vorhofflimmern begçnstigen. Nicht çberraschend ist Digoxin daher bei paroxysmalem Vorhofflimmern ineffektiv, ja kann sogar Attacken auslæsen und verlångern [576]. Eine Kardioversion ist nicht zu erwarten, bestenfalls hat Digoxin Einfluss auf die Frequenz und Regelmåûigkeit der Kammeraktionen. Bei neu aufgetretenem tachyarrhythmischem Vorhofflimmern wird Digoxin gerne und mit gutem Erfolg intravenæs zur Kontrolle der Kammerfrequenz appliziert. Fçr die Langzeitkontrolle der Kammerfrequenz bei Vorhofflimmern sind Digitalisglykoside eine vernçnftige Wahl, v. a. auch deshalb, weil sie gut mit anderen Substanzen (Betablocker, Kalziumantagonisten), die zur Kontrolle der Belastungsfrequenz notwendig sind, kombiniert werden kænnen. Die Kombinationstherapie bedarf aber gerade bei ålteren Patienten mit einem Sinusknotensyndrom einer sorgfåltigen Ûberwachung. Ein hæheres Lebensalter und die kardiale Grunderkrankung schrånken die therapeutische Breite von Digitalis ein, und toxische Serumspiegel mit potenziell tædlichen Komplikationen sind schnell erreicht. Bei Vorliegen einer LV-Dysfunktion oder ischåmischen Herzerkrankung gelten Digitalisglykoside als relativ sicher und kænnen mit anderen Substanzen kombiniert werden [209, 701]. Betablocker gelten als Therapeutika der ersten Wahl sowohl fçr die akute als auch fçr die chronische Frequenzkontrolle bei Vorhofflimmern. Sie kommen entweder allein [183] oder in Kombination mit Digoxin [43, 788] zur Anwendung. Ihre direkte Kardioversionspotenz ist wie die der Digitalisglykoside nur sehr schwach, durch die Frequenzsenkung kann jedoch eine spontane Konversion in den Sinusrhythmus begçnstigt werden. Die Kontrolle der Kammerfrequenz ist nicht notwendigerweise mit einer besseren Belastbarkeit der Patienten verbunden, da auch die maximal erreichbare Herzfrequenz und damit die maximale kærperliche Leistungsfåhigkeit reduziert werden. Bei akuter LV-Insuffizienz kann tachykardes Vorhofflimmern sowohl Ursache als auch Folge sein. Bei bestehenden Zweifeln (die echokardiographische LV-Funktionsanalyse ist bei Vorhofflimmern erschwert) sollten primår Digitalisglykoside evtl. in Kombination mit kleinen Dosen kurzwirksamer Betablocker zur Anwendung kommen. Der erwçnschte frequenzsenkende Effekt der Betablockade çbertrifft in der Regel ihren unerwçnschten negativ-inotropen Effekt. Eine sorgfåltige klinische Beobachtung ist jedoch immer notwendig. Kalziumanatogonisten (Verapamil, Diltiazem) vermægen auch, sogar besser als die Digitalisglykoside, akut und chronisch die Kammerfrequenz zu kontrollieren. Anders als die Betablocker vermindern sie nicht die kærperliche Belastbarkeit und haben bei einer Herzinsuffizienz auch keine prognostische Bedeutung. Ihre Kardioversionspotenz ist gering, es gibt jedoch experimentelle Hinweise darauf, dass Verapamil nach einer Kardioversion durch Reduktion der intrazellulåren Kalziumkonzentration und Beeinflussung des flimmerinduzierten elektrischen ¹remodelingsª Flimmerrezidive

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verhindert [172]. Ist somit die Restaurierung des Sinusrhythmus das therapeutische Ziel, so ist Verapamil fçr die Frequenzkontrolle dem Digoxin vorzuziehen. z Restaurierung und Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus. Die fçr eine Kardioversion nçtzlichen Antiarrhythmika helfen auch bei der Prophylaxe und Reduktion von paroxysmalem Vorhofflimmern. Ihr Hauptnachteil liegt in ihrer potenziell proarrhythmischen Potenz, die mit dem Alter, dem Ausmaû einer LV-Insuffizienz und ischåmischen Herzerkrankung zunimmt [13, 14, 222]. Dieser sollte ihren Gebrauch nicht grundsåtzlich ausschlieûen, macht jedoch eine sehr sorgfåltige Auswahl und Kontrolle der Patienten notwendig. Schon lange ist bekannt, dass die Konversionschance mit der Dauer des Vorhofflimmerns abnimmt. Ungefåhr die Hålfte aller Patienten mit neu aufgetretenem Vorhofflimmern konvertieren spontan in den ersten 24 Stunden [209]. Je frçher eine pharmakologische Konversion angestrebt wird, umso hæher ist die Erfolgschance hinsichtlich der Konversion und auch der Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus. Je långer Vorhofflimmern besteht, desto ausgeprågter ist der elektrische Remodelingsprozess und desto geringer ist seine Reversibilitåt [779]. Chinidin ist ein Natriumkanalblocker, der die Dauer des Aktionspotenzials und das QT-Intervall im EKG verlångert. Seine anticholinergen Effekte verbessern die AV-Ûberleitung, es ist negativ-inotrop. In Kombination mit Digitalis wurde es frçher effektiv fçr die Kardioversion [361], fçr paroxysmales Vorhofflimmern [505] und fçr die Rezidivprophylaxe [652] verwandt. Heute stehen diesem Vorgehen ernste Bedenken gegençber. Eine Metanalyse von 6 Studien [149] çber die Rolle des Chinidins bei Stabilisierung des Sinusrhythmus nach einer Kardioversion zeigte eine 3fache Ûbersterblichkeit in der Chinidingruppe, die sich auch in der SPAF-Studie [678] v. a. bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz beståtigte. Flecainid (Tambocor¾) und Propafenon (Rythmonorm¾) sind beides Natriumkanalblocker, die die elektrische Erregungsausbreitung mehr als die Aktionspotenzialdauer beeinflussen. Die Kardioversionspotenz von Flecainid zumindest in den ersten 8 Stunden erscheint græûer als die von Propafenon, Sotalol oder Amiodaron [558]. Propafenon hat zusåtzlich Betablockereigenschaften und kann fçr die Kardioversion eingesetzt werden [79, 235]. Es kann jedoch auch ventrikulåre Tachykardien induzieren [736] und muss wie Flecainid sehr streng indiziert werden. Letzteres ist durch das ¹Cardiac Arrhythmia Suppression Trialª (CAST) [13] in Verruf gekommen. Es ist als Dauermedikament bei ålteren KHK-Patienten mit einer Herzinsuffizienz kontraindiziert. Amiodaron ist ein komplexes Antiarrhythmikum, das Natrium-, Kalium, Kalziumkanåle und Betarezeptoren blockiert. Es ist auch bei KHK-Patienten mit einer Herzinsuffizienz relativ sicher, hat çberschaubare Nebenwirkungen und wird bei ålteren Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern (auch in Kombination mit Digitalis) in Dosen von 50±100 mg/Tag ver-

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wandt. Aufgrund der QT-Verlångerung sind ¹torsade de pointesª (polymorphe ventrikulåre Tachykardien) mæglich, jedoch selten. Auch persistierendes Vorhofflimmern kann unter Amiodaron noch in Sinusrhythmus konvertieren [175]. Sotalol ist ebenfalls relativ sicher, obwohl es auch ¹torsade de pointesª induzieren kann. Es wird besser vertragen als Chinidin und Amiodaron. Seine Betablockereigenschaften verhindern bei ålteren Patienten jedoch håufig eine fçr Vorhofflimmern adåquate Dosierung und begrenzen daher seine Effektivitåt. Ibutelide, ein weiterer neuer Kaliumkanal- und Natriumkanalblocker, erleichtert die elektrische Kardioversion und hat, wie auch das Dofetilide, ein reiner Kaliumkanalblocker, selbst bei långer bestehendem Vorhofflimmern eine gute Konversionspotenz (ca. 30±40%). Beiden Substanzen gemein ist jedoch eine relativ hohe Inzidenz an anhaltenden (2,3%) und nichtanhaltenden polymorphen und monomorphen (bis zu 7,3%) Kammertachykardien wåhrend der Akutadministration. Eine orale Langzeitstudie mit Dofetilide an Patienten mit einer Herzinsuffizienz zeigte keine Ûbersterblichkeit. Die folgende Tabelle 10.9 zeigt Empfehlungen der amerikanischen und europåischen Fachgesellschaften fçr das praktische Vorgehen bei Patienten mit Vorhofflimmern. Tabelle 10.9. ACC/AHA/ESC-Empfehlungen bei Vorhofflimmern (siehe bei [758]) Herzerkrankung? Nein oder minimal *

z Propafenon z Flecainid z Sotalol

ja ** Herzinsuffizienz

KHK

Amiodaron Dofetilide

Sotalol Amiodaron

z Amiodaron, Dofetilide z Disopyramid z Procainamid z Chinidin

Nichtpharmakologische Optionen

Hypertonie + LVH

Dofetilide

Amiodaron Flecainid Propafenon

Disopyramid

Amiodaron

Procainamid Chinidin

Dofetilide Sotalol Disopyramid, Procainamid Chinidin

* Bei adrenergem Vorhofflimmern ist Sotalol Mittel der ersten Wahl; ** Nichtpharmakologische Optionen bei Therapieversagen, KHK koronare Herzkrankheit, LVH linksventrikulåre Hypertrophie

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10 Spezielle therapeutische Probleme im hæheren Alter

Nichtpharmakologische Therapie von Vorhofflimmern Derzeit gibt es ein weites Spektrum nichtpharmakologischer Therapieoptionen bei Patienten mit Vorhofflimmern (permanente Vorhofstimulation mit antitachykarden Stimulationsmodi mit und ohne AV-Knoten-Ablation, Katheterablation von fokalem Vorhofflimmern). Bei Patienten mit einem Sinusknotensyndrom und paroxysmalem Vorhofflimmern, die aufgrund ihrer bradykarden Herzrhythmusstærungen eine permanente Schrittmacherstimulation benætigen, konnte gezeigt werden, dass bei chronischer Vorhofstimulation die Inzidenz von Vorhofflimmern abnimmt. Diese Schrittmachersysteme nutzen ein sog. ¹dynamic atrial overdrive pacingª, d. h. sie stimulieren den rechten Vorhof permanent mit einer Frequenz, die etwas hæher als die Sinusfrequenz ist, um Vorhofflimmern zu supprimieren [119, 424]. Andere Systeme sind in der Lage die Triggerfaktoren von Vorhofflimmern (atriale Extrasystolen) wahrzunehmen und sie durch sog. atriale ¹burstsª (Stimuli mit 50 Hz) zu supprimmieren [424]. Bei Patienten mit permanentem Vorhofflimmern ist diese Therapieform nicht (mehr) geeignet. Bei diesen Patienten haben kçrzlich durchgefçhrte Studien gezeigt, dass fçr die Rezidivprophylaxe ¹dual site atrial pacingª (hoher und unterer rechter Vorhof oder rechter und linker Vorhof) effektiver als ¹single site atrial pacingª entweder im rechten Vorhof oder im Koronarsinus ist [606]. Bei ålteren Patienten mit tachyarrhythmischen Vorhofflimmerattacken und Intoleranz der o. g. Antiarrhythmika stellt die Ablation des AV-Knotens mit konsekutiver Schrittmacherimplantation eine mægliche Therapieoption dar [123]. Es konnte gezeigt werden, dass dadurch die Lebensqualitåt (auch infolge der Abnahme der notwendigen Krankenhauseinweisungen) der Betroffenen sich deutlich verbesserte [415]. Die Reduktion der hohen Kammerfrequenzen nach der Ablation fçhrt auch zu einer deutlichen Verbesserung der LV-Funktion [95±97]. Auch nach der AV-Knoten-Ablation flimmern die Vorhæfe weiter, was die Fortsetzung der Antikoagulation implementiert. Die Technik der Katheterablation arrhythmogener Foki (gewæhnlich in den Pulmonalvenen gelegen), die fçr die Initiierung von Vorhofflimmern verantwortlich gemacht werden, erfreut sich zunehmender Beliebtheit in entsprechend dafçr ausgewiesenen Herzzentren. Diese interventionelle Technik einer Pulmonalvenenisolierung ist mit einem kleinen, aber signifikanten Risiko fçr zerebrale Embolien, einer Perikardtamponade und Pulmonalvenenstenosen verbunden, soll aber bei ca. 70% der Patienten auch ohne nachfolgende antiarrhythmische Therapie zum Erfolg fçhren [544]. Fçr åltere Patienten liegen noch zu wenige Erfahrungen mit dieser Therapie vor; daher sollte sie nur bei Versagen der traditionellen zum Zuge kommen. Eine sehr interessante neue Technik ist die ¹Hybridtechnikª. Bei Patienten mit Vorhofflimmern wird zunåchst versucht, mittels Therapie mit einem Klasse-1-Antiarrhythmikum (z. B. Flecainid) das Vorhofflimmern in Vorhofflattern çberzufçhren, welches dann mittels Isthmusablation im rechten Vorhof beseitigt werden kann. Bei 70% der Patienten soll es zu keinem Rezidiv von Vorhofflimmern kommen [309].

Antiarrhythmische Therapie ± Sicherheit, Toleranz, Effizienz

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Tabelle 10.10. Antiarrhythmikastudien [648] Postinfarkt

Mittleres Alter (J)

Herzinsuffizienz

z z z z z

61 60 64 60 61

CHF-STAT [175, 649] 60 GESICA [187] 59 DIAMOND [725] 70

CAST [697] SWORD [759] CAMIAT [111] EMIAT [335] GÚTEBURG (Metoprolol) [798] z Anhaltende VT/VF z EVSEM [459]

65

ICD-Studien MADIT I [497] MADIT II (499) AVID [46]

Mittleres Alter (J)

63* 64* 65

* Alter > 80 Jahre ausgeschlossen VT Kammertachykardie, VF Kammerflimmern, ICD implantierbarer Kardiodefibrillator, DIAMOND ¹Danish Investigations of Arrhythmia and Mortality on Dofetilideª, MADIT ¹Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trialª, AVID ¹Antiarrhythmic Versus Implantable Deviceª, CAST Cardiac Arrhythmia Suppression Trial, SWORD Suvival With ORal D-sotalol, CAMIAT Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial, EMIAT European Myocardial Infarction Arrhythmia Trial, CHF-STAT Congestive heart failure ± Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy, GESICA Grupo de Estudio de la Sobrevida en la Insuficiencia Cardiara en Argentina, EVSEM Electrophysiologic Study Vs. Electrocardiographic Monitoring

Ventrikulåre Tachyarrhythmien bei Ølteren Die Tabelle 10.10 gibt eine Ûbersicht çber die græûeren Antiarrhythmikastudien und deren Einschlussalter. Auch hier wurden åltere Patienten meist ausgeschlossen. Im Folgenden wird zur Klassifizierung der Antiarrhythmika die Einteilung nach Vaughan-Williams benutzt [745]: Klasse I: Natriumkanalblocker Klasse II: Betablocker Klasse III: Kaliumkanalblocker Klasse IV: Kalziumantagonisten z Klasse-I-Antiarrhythmika. Encainid und Flecainid sind beides potente Antiarrhythmika. Sie supprimieren eine ventrikulåre Ektopie, erhæhen aber die Mortalitåt. In der CAST-Studie fçhrten beide Substanzen trotz einer effektiven Suppression ventrikulårer Extrasystolen zu einer erhæhten Mortalitåt (plætzlicher Herztod). Die proarrhythmische Wirkung war in den Gruppen < 60 Jahre/ > 60 Jahre nicht unterschiedlich. z Klasse-II-Antiarrhythmika. Ûber die Bedeutung von Betablockern im Postinfarktstadium und bei der Herzinsuffizienz liegen viele Studien vor (Ûbersicht bei [798]. Vor allem bei Patienten mit einer LV-Dysfunktion und Herzinsuffizienz senken sie unabhångig von einer Arrhythmiesuppression

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10 Spezielle therapeutische Probleme im hæheren Alter

und unabhångig vom Alter die Gesamtsterblichkeit und den plætzlichen Herztod [599, 802]. z Klasse-III-Antiarrhythmika. Diese Substanzen supprimieren ventrikulåre Arrhythmien durch Verlångerung der Repolarisationsphase des Aktionspotenzials und damit der Refraktårzeit des Myokards. Aggravierungen von Herzrhythmusstærungen, insbesondere ¹torsade de pointesª, kænnen jedoch vorkommen. In der SWORD-Studie [759] hat d-Sotalol (ein reiner Kaliumkanalblocker) zu einer Ûbersterblichkeit gefçhrt. In der EVSEM-Studie [459] erwies sich d-l-Sotalol (mit Betablockerwirkung) als sehr effektives Suppressivum von ventrikulåren Arrhythmien. Amiodaron hat bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz deren Prognose verbessert (GESICA-Studie [187] und in der EMIAT- [335] und CAMIAT-Studie [111] zu einer Reduktion des plætzlichen Herztodes und der Gesamtsterblichkeit gefçhrt [25]. Dofetilide bewirkte dagegen bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz keinen Ûberlebensvorteil, war aber auch nicht schådlich [725]. z Klasse-IV-Antiarrhythmika. In groûen Postinfarktstudien hatten die Kalziumantagonisten keinen Einfluss auf die Letalitåt und den plætzlichen Herztod. Es zeigte sich fçr die kurzwirksamen Dihydropyridinanaloga sogar eine potenzielle Schådlichkeit [238]. z Andere Substanzklassen. Auch ACE-Hemmer reduzieren ventrikulåre Arrhythmien und den plætzlichen Herztod [374]. Gleiches konnte fçr Aspirin gezeigt werden [191]. In der SOLVED-Studie [191] wurde fçr Warfarin sogar eine 32%ige Reduktion plætzlicher Todesfålle festgestellt.

Implantierbarer Kardioverterdefibrillator (ICD) Bei Ûberlebenden einer lebensbedrohlichen ventrikulåren Herzrhythmusstærung nach einer erfolgreichen Reanimation, bei Patienten mit elektrophysiologisch auslæsbaren anhaltenden Kammertachykardien und bei Postinfarktpatienten mit schlechter Ventrikelfunktion hat sich der ICD der medikamentæsen Prophylaxe (meistens mit Amiodaron) als çberlegen gezeigt [46, 497, 499]. Letzteres wurde in der MADIT-II-Studie [499] nachgewiesen. Aus Sicht des geriatrischen Kardiologen ist interessant, dass es in der Studie keine obere Altersgrenze gab, das mittlere Alter in der ICDGruppe betrug 64 Ô 10 Jahre, das der konventionellen Therapiegruppe 65 Ô 10 Jahre. Das durchschnittliche Follow-up betrug 20 Monate, sodass kein Patient çber 80 Jahre alt war. Die Sterblichkeit in der konventionellen Gruppe betrug 19,8% und in der ICD-Gruppe 14,2% (absolute Risikoreduktion: 5,6%). Ûbersetzt in die NNT (¹number needed to treatª = 1 : 0,056 = ca. 18) heiût dies, dass von 18 Patienten, die einen ICD erhalten, 1 Patient mehr als in der konventionellen Therapiegruppe çberlebt. Fçr die Behandlung der meisten çber 80-Jåhrigen (in der Studie nicht eingeschlossen) ent-

Antiarrhythmische Therapie ± Sicherheit, Toleranz, Effizienz

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steht therapeutisch ein ethisches Dilemma, da in dieser Altersgruppe ein plætzlicher Herztod ein Segen, seine Abwehr ein medizinischer Unsinn und ækonomischer Wahnsinn ist. Im Einzelfall wird jedoch eine ernsthafte Quantitåts-Qualitåts-Analyse und Diskussion mit dem Patienten und den Versicherungstrågern nicht zu umgehen sein [177].

Kardiopulmonale Reanimation des Ølteren ± Wo sind die Grenzen? Die moderne Medizin hat den in den vergangenen Jahrhunderten antizipierten und als unvermeidbar akzeptierten Tod in ein medizinisches Schlachtfeld verwandelt [56]. Der Arzt, daran gewæhnt, Erfolg und Versagen an Mortalitåtsstatistiken abzulesen, sieht im Tod seines Patienten håufig ein persænliches Versagen. Studenten und Assistenten wird der Tod als eine Beleidigung der Natur vermittelt, die es unter allen Umstånden ungeachtet der Kosten zu vermeiden gilt. Beim Patienten dagegen ist der Prozess des Sterbens oft mit einem Gefçhl der Angst und des Ausgeliefertseins an eine Hochtechnologie auf einer Intensivstation verbunden, welche ein unausweichliches Schicksal unnætig und schmerzhaft verzægert: das Sterben als technologischer Albtraum. Auf der anderen Seite entlastet jeder Tod ohne vorausgehende lange Morbiditåt die Kranken- und Rentenkassen (¹sudden death is very cheapª). Die Technik der kardiopulmonalen Reanimation (CPR) ist heute die Standardbehandlung eines akuten Herz-Kreislauf-Stillstandes [617, 726]. Sie hat bei einem jungen Menschen z. B. nach einem Stromunfall oder bei einem akuten Myokardinfarkt mit Kammerflimmern eine Erfolgsrate von > 50±70%, je nachdem, wie schnell und effektiv sie eingesetzt wird [465]. Ihre Indikation in diesen Fållen wird niemand bestreiten wollen. Wie sieht es aber bei einem Menschen aus, der das letzte Kapitel seines Lebens in einem Altenpflegeheim aufgeschlagen hat? Kurzfristige Lebensverlångerung auf Kosten der Lebensqualitåt? Sterben in der anonymen Umgebung eines Krankenhauses anstatt in der gewohnten Umgebung? Einheitliche Richtlinien zur Læsung dieses therapeutischen Dilemmas fehlen. Wann und bei wem soll die CPR nicht mehr durchgefçhrt werden? 1976 hat das ¹Critical Care Committeeª des ¹Massachusetts General Hospitalsª in Boston sog. DNR-Empfehlungen (¹do not resuscitateª) publiziert [572], die heute als Goldstandard fçr DNR in den USA gelten [151]. Diese Empfehlungen gelten dann wenn z eine irreversible Erkrankung vorliegt, z der Zustand des Patienten irreparabel ist (z. B. wenn keine Organtransplantation mehr infrage kommt), z der Tod innerhalb der nåchsten 2 Wochen mit oder ohne Therapie erwartet wird. Ein zweiter, nicht in die Behandlung des Patienten involvierter Arzt muss die Entscheidung zu DNR beståtigen, und der behandelnde Arzt muss von allen

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10 Spezielle therapeutische Probleme im hæheren Alter

relevanten Familienangehærigen das Einverståndnis einholen. Jedes Familienmitglied kann also sein Veto gegen eine DNR-Festlegung vorbringen und darauf insistieren, dass alles Mægliche getan wird. Diese sehr restriktive Handhabung der DNR-Regel fçhrt praktisch dazu, dass jedes Individuum unter allen Umstånden bis zu seinem Tode behandelt werden muss. Vielleicht hilft fçr die weitere Diskussion einer CPR-Indikation ein Blick auf deren Effizienz sowohl auûerhalb als auch innerhalb eines Krankenhauses. Im Durchschnitt hat ein Mensch, der auûerhalb eines Krankenhauses einen plætzlichen HerzKreislauf-Stillstand erlebt, eine 5%ige Chance, das Krankenhaus lebend und ohne neurologisches Defizit zu verlassen [136, 173, 219, 334, 376, 626, 740]. Die im Fernsehen sehr beliebten Arztserien kommen auf eine sehr unrealistische Erfolgsrate von 67% [185], aber wie neuere Untersuchungen zeigen, haben auch Ørzte unrealistische Vorstellungen [756]. Bei den çber 65-Jåhrigen nimmt die Erfolgsrate auf 3±4% und bei Bewohnern eines Altenheimes auf 1% ab [30, 168, 253, 334, 728, 742]. Fçr die ¹In-hospital-CPRª werden Erfolgszahlen von 10±20% berichtet [617], die Zahlen bei den çber 65-Jåhrigen liegen bei 10±11%, die der çber 85-Jåhrigen bei 3,5% [100, 726]. Die SUPPORT-Studie [684] schloss mehr als 4000 reanimationspflichtige Patienten aus mehreren græûeren US-Hospitålern ein. Hinsichtlich des CPR-Ergebnisses fanden sich 2 unterschiedliche Gruppen. Wurde ein akutes respiratorisches Versagen oder Kammerflimmern prompt beseitigt, kam es zu einer guten Erholung ohne Folgeschåden. Patienten mit vielen Begleiterkrankungen und einem Multiorganversagen verlieûen in der Regel das Hospital nicht lebend. Als wichtigste Begleiterkrankungen stellten sich heraus eine Hypotonie (RR < 90 mmHG), eine Niereninsuffizienz (Serumkreatinin > 2,5 mg/dl), ein Malignom, eine Pneumonie und eine ans Haus gebundene Lebensweise. Das Alter allein sollte eine CPR daher a priori nicht ausschlieûen. Die CPR ist eine medizinische Intervention mit rational begrçndbaren Indikationen. Das Recht des Patienten auf Autonomie muss gewahrt bleiben, ebenso wie sein ausdrçcklicher Wille oder, als dessen Surrogat, des Patienten græûtes Interesse (meist der Wunsch, wieder ein gewisses Maû an Unabhångigkeit zu erlangen). Ist das letzte Kapitel des Lebens aufgeschlagen, verliert die CPR ihren Sinn und das Beste, was der Arzt dann noch fçr seinen Patienten tun kann, ist diese zu verhindern und fçr ein mæglichst ¹komfortablesª Sterben zu sorgen. Dieses Vorgehen bedeutet keine Aufgabe des Patienten, sondern das Eingeståndnis der Tatsache, dass es auch eine Zeit zum Sterben gibt. Die Begrenzung der o. g. DNR-Empfehlungen auf terminal kranke Patienten in extremis und die Abhångigkeit von der Meinung von Familienangehærigen erscheint vor diesem Hintergrund als irrational und inhuman. Was fehlt, sind einheitliche Richtlinien zur Klassifizierung von Patienten in ihrem letzten Lebensabschnitt. Dazu wçrden z. B. Patienten gehæren mit einer fortgeschrittenen Senilitåt und vælliger Abhångigkeit, mit einer schweren Demenz, mit einem disseminierten Karzinom, Patienten im Dauer- oder Wachkoma und Patienten, deren Multimorbiditåt sie fçr ein Hospiz qualifiziert. Bei all diesen Patienten ist eine CPR nicht indiziert [56].

11 Herzchirurgie bei ålteren Patienten H. R. Zerkowski, Basel

Bypass-Chirurgie Warum mçssen sich Herzchirurgen mit dem geriatrischen Patientenklientel beschåftigen? Die Tabelle 11.1 gibt eine Antwort auf diese Frage. Die koronare (ischåmische) Herzerkrankung ist die fçhrende Ursache fçr Mortalitåt und Morbiditåt unter den 80-Jåhrigen und betrifft 20% dieser Population [167]. Diese Patienten brauchen irgendeine Form von Therapie, sei sie medikamentæs, interventionell (s. o.) oder chirurgisch. Es ist daher sehr wichtig zu prçfen, welche Therapieform bei dem ålteren Klientel besondere Vorteile besitzt. Die groûe Einschrånkung der Lebensqualitåt ± 50% der medikamentæs behandelten Patienten haben unveråndert eine schwere Angina-pectoris-Symptomatik ± verpflichtet den betreuenden Arzt, wenigstens an die Mæglichkeit alternativer interventioneller oder chirurgischer Verfahren zu denken. Der Chance des wichtigen Gewinns an Lebensqualitåt und auch Lebensquantitåt stehen eine chirurgieassoziierte græûere Morbiditåt und Mortalitåt, hæhere Kosten, ein långerer postoperativer Krankenhausaufenthalt und noch andere Probleme entgegen [184, 682]. Es ist also notwendig, Risiken und Chancen der herzchirurgischen Therapie im hæheren Lebensalter genau zu prçfen. Wie ist unser aktueller Wissensstand? Zunåchst ist nochmals festzustellen, dass trotz fortgeschrittenen Lebensalters die verbleibende Lebensspanne noch betråchtlich ist und auch åltere Patienten trotz der bekannten Risiken noch substanziell von den Erfolgen der modernen Herzchirurgie profitieren kænnen [20]. Im Jahre 2000 wurde in den USA geschåtzt, dass die Lebenserwartung eines 65-jåhrigen Mannes noch 16,3 Jahre, die einer 65-jåhrigen Frau 19,2 Jahre betrågt. Die Schåtzungen fçr einen 85-jåhrigen Mann betrugen 5,5 Jahre, fçr eine 85-jåhrige Frau 6,7 Jahre [509]. Ferner geben eine Reihe von Studien und Datenbanken Hilfestellung bei der Abschåtzung von Risiko und Nutzen (Tabelle 11.2). Die Medicare-Datenbank [552] in den USA zeigt bei 24 461 Patienten çber 80 Jahre, die sich zwischen 1987 und 1991 einer koronaren Standardbypassoperationen unterzogen haben, eine 30-Tages-Sterblichkeit von 10,5% und eine 3-Jahres-Letalitåt von 28,8%. Unabhångige Prådiktoren hinsichtlich der Letalitåt waren Alter, Geschlecht, akuter Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, periphere und zerebrale Durchblutungsstærungen, chro-

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11 Herzchirurgie bei ålteren Patienten

Tabelle 11.1. Die koronare Herzkrankheit bei 80-Jåhrigen [443] z Fçhrende Ursache fçr Mortalitåt und Morbiditåt z Betrifft 20% aller 80-Jåhrigen z 76% der 80-Jåhrigen werden medikamentæs behandelt ± 30-Tages-Mortalitåt ohne Herzkatheter 16% ± 30-Tages-Mortalitåt nach Herzkatheter 25% ± 1-Jahres-Ûberlebensrate 82% ± 1-Jahres-Ereignisfreiheit 55% ± Angina pectoris CCS III±IV 50% CCS Canadian Cardiovascular Society Tabelle 11.2. Krankenhaus- oder 30-Tages-Letalitåt nach Herzoperationen bei Ølteren Quelle

Zeitspanne

n

CABG (%)

CABG+AVR (%)

CABG+MVR (%)

Alter >80 Jahre z Medicare [40] z New York [373] z Cedars-Sinai [731] z Emory [152] z National CVN [17]

1987±1991 1985±1989 1982±1992 1976±1994 1994±1997

24 461 100 528 601 4 743

10,5 12,0 8,3 9,0 8,1

6,6 9,7 10,1

33,3 33,0 19,6

CABG aortokoronare Bypassoperation, AVR Aortenklappenersatz, MVR Mitralklappenersatz, CVN National Cardiovascular Network

nisch-obstruktive Lungenerkrankung, Diabetes mellitus mit Folgeerkrankungen und eine chronische Niereninsuffizienz. Auch die Studie des ¹NewYork-Weill-Cornell-Medical-Centersª [373, 513] çber 100 konsekutive bypassoperierte 80-Jåhrige zeigt eine operative Gesamtsterblichkeit von 12%, 2,8% fçr eine elektive Operation, 13,5% fçr eine dringende Operation und 33,3% fçr eine Notfalloperation. Die Dringlichkeit einer Bypassoperation war also ein wesentlicher Prådiktor fçr die Krankenhaussterblichkeit. Auch fçr die Kombination der aortokoronaren Bypassoperation mit einem Klappenersatz liegen Daten vor. Bei 528 konsekutiven 80-Jåhrigen, die zwischen 1982 und 1992 im ¹Cedars Sinai Hospitalª in Los Angeles operiert wurden, zeigte sich eine 30-Tagesterblichkeit von 8,3% fçr die isolierte Bypassoperation, von 1,8% fçr einen isolierten Aortenklappensersatz (s. auch u.), von 6,6% fçr die Kombination Bypassoperation und Aortenklappenersatz, von 20% fçr den Mitralklappenersatz und von 33,3% fçr Letzteren, wenn kombiniert mit einer Bypassoperation [731]. Die hohe Sterblichkeit nach Mitralklappenersatz und Bypassoperation wurde auch in einer Studie der Emory-Universitåt in Atlanta [152] und in der Datenbank des ¹National Cardiovascular Networkª [17] gesehen. Aufgrund des retrospektiven Cha-

Bypass-Chirurgie

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rakters aller in der Tabelle 11.2 aufgefçhrten Studien kænnen wir nicht sicher sein, dass sich heute alle 80-Jåhrigen und ålteren Patienten darin wiederfinden. Festgehalten werden kann, dass in hochqualifizierten Kliniken eine aortokoronare Bypassoperation in dieser Altersgruppe mit einem akzeptablen Risiko von 8±10% durchgefçhrt werden kann und dass das Risiko nur gering differiert, wenn gleichzeitig ein Aortenklappenersatz notwendig ist. Die Chance eines çber 80-Jåhrigen, nach einer Bypassoperation im Krankenhaus zu sterben, ist 3,25-mal græûer als die eines 50-jåhrigen Patienten. Die Ursache fçr die hohe Sterblichkeit bei Mitralklappenerstz mit oder ohne Bypassoperation ist aus den Studien und Datenbanken nicht eindeutig zu eruieren. In Frage kommen eventuelle Unterschiede in der Komorbiditåt, eine schlechtere LV-Funktion, verlångerte intraoperative Prozeduren o. å. Jede Herzoperation bei ålteren Patienten ist von einer bedeutsamen Morbiditåt begleitet. Ein perioperativer Myokardinfarkt, Vorhofflimmern und leichtere Infektionen sind nicht ungewæhnlich. Pråoperativ bestehende chronische Lungen- oder Nierenerkrankungen kænnen postoperativ aggravieren, sind jedoch meist gut zu beherrschen. Postoperative urologische Probleme sind bei Månnern infolge einer nahezu immer bestehenden Prostataadenomyomatose fast die Regel. Insgesamt muss immer mit einer långeren Behandlungszeit auf der Intensivstation gerechnet werden. Am gefçrchtesten (manchmal mehr als der Tod) sind neurologische Komplikationen. In einer groûen prospektiven Studie mit 2108 Patienten an 24 USKrankenhåusern von 1991±1993 traten nach einer koronaren Bypassoperation bei 3,1% aller, nicht notwendigerweise ålteren Patienten græûere neurologische Komplikationen wie Schlaganfålle (mit oder ohne Todesfolge), transitorische ischåmische Attacken oder Stupor auf. Weitere 3% der Patienten hatten geringere Probleme wie eine Verschlechterung der intellektuellen Leistungsfåhigkeit oder Krampfanfålle [584]. Es ist davon auszugehen, dass diese Zahlen bei ålteren Patienten græûer sind, genaue Daten sind jedoch nicht verfçgbar. Auch fehlen Kenntnisse çber eventuelle Vermeidungsstrategien. Neurokognitive Funktionsstærungen nach Operationen mit kardiopulmonalem Bypass, die anhand vielfåltiger psychologischer Tests ermittelt wurden, fanden sich in einer Studie der DUKE-University bei der Hålfte der 50- bis 70-jåhrigen operierten Patienten bei der Krankenhausentlassung. Fçnf Jahre nach der Operation waren diese noch bei 42% der Patienten feststellbar. Alter, Bildungsniveau und das frçhe Auftreten dieser Funktionsstærungen waren Prådiktoren fçr das Langzeitverhalten der neurokognitiven Funktion [519]. Die operativen Langzeitergebnisse haben sich in den letzten Jahren auch stetig verbessert [552]. Die Tabelle 11.3 gibt eine Ûbersicht çber einige Langzeitstudien, Tabellle 11.4 zeigt die Ergebnisse der die Medicare-Datenbank.

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11 Herzchirurgie bei ålteren Patienten

Tabelle 11.3. Kurz- und Langzeitletalitåt nach CABG bei 80-Jåhrigen und Ølteren [631] Autoren

Jahr

Zeitspanne

n

Frçhletalitåt 3 Jahre

Glower et al. [286] Tsai et al. [731] Kaul et al. [358] Williams et al. [781] Peterson et al. [552] Sahar et al. [603] Talwakar et al. [687] Akins et al. [11] Deiwick et al. [176]

1992 1994 1994 1995 1995 1996 1996 1997 1997

1983±1991 1983±1989 1984±1994 1989±1994 1987±1990 1993±1996 1989±1992 1985±1995 1990±1996

86 528 205 300 24 461 42 100 600 101

13,9% 10,6% 5,8% 11,0% 11,5% 7,1% 8,0% 7,5% 7,9%

5 Jahre

36,0% 46,0% 34,0% 25,4% 28,8% 6,9% 23,0% 34,0% 27,1%

Tabelle 11.4. Medicare-Datenbank (n = 24 461) [40]

z 30-Tage-Letalitåt z 1-Jahr-Letalitåt z 3-Jahre-Letalitåt

Alter 65±70 J

Alter > 80 J

4,3% 7,9% 13,1%

10,5% 19,3% 28,5%

A.-mammaria-interna-Chirurgie Trotz der bekannten Tatsache, dass die Verwendung der linken A. mammaria interna (LIMA) als Bypass mit einer hæheren Offenheitsrate und besseren klinischen Prognose verbunden ist, wurde diese Bypassoperation bei ålteren Patienten wegen einer vermeintlich hæheren Morbiditåt und Mortalitåt seltener durchgefçhrt. Morris et al. [493] untersuchten 474 konsekutive bypassoperierte Patienten, von denen 39,7% eine LIMA-Versorgung der linken Kranzarterie (LAD) erhalten hatten. Die Gesamtsterblichkeit im Krankenhaus betrug 7,8%, 9% bei den LIMA-Patienten und 7% bei den Patienten mit aortokoronarer Venenbypassoperation (CABG). Die LIMA-Patienten hatten jedoch eine signifikant bessere Langzeitprognose, und die Autoren empfahlen ein Umdenken hinsichtlich der Indikation einer LIMA-Chirurgie bei ålteren Hochrisikopatienten. Ûber die Verwendung beider Aa. mammariae internae als Bypåsse bei ålteren Patienten liegt nur eine groûe Studie mit 1467 Patienten vor. Galbut et al. [241] berichteten von einer niedrigen Krankenhausmortalitåt bei Verwendung beider IMA im Vergleich zur LIMA-Versorgung (3,1 vs. 6,4%). Auch die 43-Monats-Ûberlebensrate war græûer, 67,9 vs. 60,7%. Eine hæhere Komplikationsrate hinsichtlich einer sternalen Wundinfektion kann heute operationstechnisch beherrscht werden [279].

Chirurgische, medikamentæse oder interventionelle Therapie?

z

Minimalinvasive Chirurgie Da ein Groûteil der postoperativen Morbiditåt der Herz-Lungen-Maschine zugeschrieben wird (SIRS), wurden in den letzten Jahren endoskopische Techniken entwickelt, die teilweise ohne Sternotomie und extrakorporale Zirkulation auskommen [682]. Bei dem derzeit am besten standardisierten MIDCABVerfahren (minimalinvasive direkte koronararterielle Bypassoperation) wird durch eine schmale Minithorakotomie im vierten ICR unterhalb der linken Brustwarze endoskopisch am schlagenden Herzen die LIMA auf die Mitte der LAD verpflanzt. Auch die Versorgung der Diagonalåste ist mit dieser Technik mæglich. Die Notwendigkeit einer Manipulation an Aorta und A. femoralis (Anschluss der Herz-Lungen-Maschine) mit den bekannten Komplikationen (Dissektion, Embolie, Nachblutung) entfållt, sodass v. a. åltere Patienten mit isolierten Problemen an der LAD oder an den Diagonalåsten und einer schweren Atherosklerose der Aorta ascendens und Niereninsuffizienz von dieser Operationsmethode profitieren. Die geringere Invasivitåt der Methode bedingt eine kçrzere Erholungszeit und einen kçrzeren Krankenhausaufenthalt der Patienten [243, 635].

Chirurgische, medikamentæse oder interventionelle Therapie? Ko et al. [372] verglichen eine medikamentæse Therapie mit einer chirurgischen bei 177 80-jåhrigen Patienten, von denen 65 eine koronare Herzkrankheit ohne schwere Klappenerkrankung aufwiesen. Eine elektive CABG wurde bei 36 Patienten durchgefçhrt, 29 Patienten wurden maximal medikamentæs behandelt. Die 3-Jahres-Ûberlebensrate betrug 77,4% in der chirurgischen Gruppe und 55,2% in der konservativen Gruppe (p < 0,05). Eine signifikante (p < 0,01) funktionelle Verbesserung (NYHA-Klasse) zeigte sich nur in der CABG-Gruppe. Kaul et al. [358] analysierten retrospektiv die Frçh- und Spåtresultate bei 310 Patienten, 80 Jahre alt und ålter, mit einer signifikanten koronaren Herzkrankheit. 105 Patienten hatten eine PTCA und 205 Patienten eine CABG-Operation erhalten. In der PTCA-Gruppe waren signifikant mehr Frauen (71,4 vs. 45,8%, p < 0,001) und weniger Patienten mit einer instabilen Angina pectoris (24,7 vs. 33,6%, p < 0,04), weniger Patienten mit einem alten Myokardinfarkt (11 vs. 23%, p < 0,04), weniger Patienten mit einer 3-Gefåûerkrankung (20 vs. 56%, p < 0,001) und weniger Patienten mit einer LVEF von < 30% (10 vs. 21%, p < 0,008). Die CABG-Gruppe war also deutlich krånker. Trotzdem war ihre Krankenhausletalitåt mit 5,8% niedriger als die der PTCA-Gruppe (8,6%). Die 5-Jahres-Ûberlebensrate der CABGGruppe betrug 66%, die der PTCA-Gruppe 55% (p < 0,01). Schweizer Kardiologen (TIME-Investigators [719]) verglichen in einer randomisierten, prospektiven Multizenterstudie eine optimierte medika-

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11 Herzchirurgie bei ålteren Patienten

mentæse mit einer revaskularisierenden Therapie (PTCA oder Bypass) bei KHK-Patienten (> 75 Jahre) hinsichtlich Lebensqualitåt (Fragebogen) und 6-Monats-Ergebnis (Tod, nichttædlicher Herzinfarkt, erneute Hospitalisierung wegen eines akuten Koronarsyndroms mit oder ohne Notwendigkeit einer Revaskularisierung). 150 Patienten wurden medikamentæs behandelt (72% Betablocker, 49% Kalziumantagonisten, 76% Langzeitnitrate), 2 antianginæse Substanzen erhielten 60%, 3 Substanzen 32% und mehr als 3 Substanzen 8% dieser Patienten. 148 dieser 150 Patienten erreichten nach 6 Monaten den primåren Studienendpunkt (s. o.), 155 Patienten wurden in die invasive Therapiegruppe randomisiert, von denen 147 Patienten koronarangiographiert werden konnten. 80 Patienten wurden der PTCA, 30 Patienten der CABG zugefçhrt und 43 Patienten erhielten eine medikamentæse Therapie. Nach 6 Monaten hatte die Schwere der Angina-pectoris-Symptomatik in der invasiven Therapiegruppe signifikant deutlicher abgenommen als in der medikamentæsen Therapiegruppe, und die Lebensqualitåt hatte zugenommen. MACE (¹major adverse cardiac eventsª, s. o.) ereigneten sich bei 49% der konservativen und bei 19% der invasiven Gruppe (p < 0,001). Die Autoren schlossen aus ihren Ergebnissen, dass ålteren Patienten trotz des hæheren Risikos wenn mæglich eine invasive Behandlungsstrategie angeboten werden sollte, die vor allem was die chirurgischen Interventionsresultate nach einem Jahr zeigen, eine bessere Lebensqualititåt verspricht.

Klappenchirurgie Die Klappenchirurgie des ¹ålterenª Patienten ist in der çberwiegenden Zahl eine Chirurgie der degenerativ verånderten Aortenklappe. Der Aortenklappenersatz (isoliert oder in Kombination mit Bypasschirurgie) macht çber 80% der Klappenoperationen beim alten Menschen aus [739]. Mitralklappenerkrankungen im fortgeschrittenen Alter sind viel seltener und ihre Therapieoptionen werden individualisiert zu sehen sein. Deshalb beschrånken sich die folgenden Ausfçhrungen auf den Aortenklappenersatz.

Frçhmortalitåt Die operative Mortalitåt liegt bei unter 70-jåhrigen Patienten bei rund 3%. Bei çber 80-Jåhrigen steigt sie auf rund 6% an. Jamieson et al. und Asimakopoulos et al. beobachteten in groûen Patientenkohorten bei çber 80-jåhrigen Patienten eine Frçhmortalitåt von 8,5 bzw. 6,6% [40, 324]. In kleineren Untersuchungen variieren die Ergebnisse zwischen 2 und 15%. In unserer Klinik verstarben in den letzten 4 Jahren 2 von 107 Patienten (> 75 Jahre), dies entspricht einer Frçhmortalitåt von lediglich 1,9% (s. Tabelle 11.5).

Klappenchirurgie

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Tabelle 11.5. 30-Tages-Letalitåt nach Aortenklappenersatz Autoren

n

Alter

30 Tage

Jamieson et al. [324] Asimakopoulos et al. [40] Akins et al. [11] Mortasawi et al. [495] Medalion et al. [474] Craver et al. [152] Kohl et al. [375] Ralph-Edwards et al. [575] Basel (1998±2002)

2756 1100 112 64 99 71 62 102 107

> 80 Jahre > 80 Jahre >80 Jahre > 80 Jahre > 80 Jahre > 80 Jahre > 80 Jahre > 80 Jahre > 75 Jahre

8,5% 6,6% 7% 6,3% 5% 6% 9% 4% 1,9%

Grund der im Vergleich zu jçngeren Patienten erhæhten Frçhmortalitåt ist die mit fortgeschrittenem Alter zunehmende Komorbiditåt der Patienten. Die Patienten leiden vermehrt unter relevanten Nebenerkrankungen wie koronarer Herzkrankheit, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, peripher arterieller Verschlusskrankheit, Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus u. a. [495].

Langzeitçberleben Die Prognose nach Aortenklappenersatz im Alter ist gut. Asimakopoulos et al. beobachteten bei 1100 Patienten eine Ûberlebensrate von 89% nach 1 Jahr, 79% nach 3 Jahren und 69% nach 5 Jahren [40]. Andere Studien zeigen vergleichbare Ergebnisse. Vergleicht man die Ûberlebensdaten nach Operation mit einer alterskorrigierten Vergleichsgruppe, so gilt, dass die Prognose nach Aortenklappenersatz der Ûberlebenswahrscheinlichkeit gleichaltriger Menschen ohne evidente Herzerkrankung entspricht [104, 432, 474].

Lebensqualitåt Besonders wichtig ist ± neben der Prognose ± die Verbesserung der Lebensqualitåt durch den Aortenklappenersatz (¹life to years not years to lifeª). Verschiedene Autoren konnten den positiven Einfluss der Klappenoperation auf den funktionellen Status, die Reduktion der Symptome und Verbesserung des Allgemeinzustands nachweisen [187, 237, 534]. Dies ist von groûer Bedeutung, bedenkt man, dass so die Selbstståndigkeit der Menschen ± rund 70% der çber 80-Jåhrigen in der deutschen Bevælkerung sind in der Lage ihren Alltag alleine zu meistern ± erhalten werden kann.

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11 Herzchirurgie bei ålteren Patienten

Olsson et al. konnten zeigen, dass ¹åltereª Patienten in gleichem Maûe vom Aortenklappenersatz profitieren wie jçngere, jedoch einige Wochen långer brauchen, um sich von der Operation zu erholen [534]. Eigene Untersuchungen haben die Reduktion der Symptome und eine Verbesserung der funktionellen Resultate beståtigt. Anzumerken ist, dass die Lebensqualitåt unabhångig vom Prothesentyp (mechanisch oder biologisch) ist. Hierbei kommt dem Prothesentyp mittelfristig keine Bedeutung zu; auch åltere Patienten kommen beispielsweise mit der Quick-Selbstbestimmung gut zurecht [377, 503].

Prothesenwahl Welches nun die beste Klappenprothese beim ¹ålterenª Patienten ist, wird bis heute kontrovers diskutiert. Es kann festgehalten werden, dass sich die Frçh- und Spåtmortalitåt zwischen Patienten mit mechanischer und biologischer Prothese nicht unterscheiden [643]. Signifikante Unterschiede gibt es jedoch in der Håufigkeit von Blutungskomplikationen. Blutungen treten bei mechanischen Klappen in rund 1±2% pro Patientenjahr auf, womit die Blutungswahrscheinlichkeit nur wenig çber jener von Bioprothesen (*0,7% pro Patientenjahr) liegt [336]. Auch Patienten mit biologischer Herzklappe erleiden Blutungskomplikationen, denn in bis zu 30% der Fålle ist aufgrund verschiedenster Komorbiditåten wie beispielsweise Vorhofflimmern, Lungenembolie oder transitorischer ischåmischer Attacke (TIA) eine additive orale Antikoagulation notwendig [199]. Kritisch anzumerken ist, dass im ambulanten Bereich, gemessen an den Guidelines zur Antikoagulation, wahrscheinlich nicht einmal 50% derjenigen Patienten, welche dieser Therapie bedarf, diese auch wirklich erhalten [662]. Entscheidend fçr die Håufigkeit von Blutungen ist nicht das Patientenalter, sondern vielmehr das Antikoagulationsregime und dessen exakte Einstellung [305, 377]. Nachteil der biologischen Herzklappen ist einerseits die tendenziell hæhere Endokarditisrate ± zu beachten ist, dass ¹åltereª Patienten einem erhæhten Expositionsrisiko ausgesetzt sind (mehr invasive Untersuchungen als jçngere ± andererseits die begrenzte Haltbarkeit biologischer Klappenprothesen [285]. Langzeiterfahrungen çber 15 Jahre und mehr liegen heute kaum vor. Eine gesicherte Funktion biologischer Prothesen kann heute nur fçr rund 8 Jahre angenommen werden, danach steigt die Reoperationsrate deutlich an [336]. Die Wahrscheinlichkeit, nach 10 Jahren reoperiert werden zu mçssen, betrågt rund 8% pro Jahr [336]. Angesichts des hohen Reoperationsrisikos von bis zu 25% operativer Mortalitåt ist dies von groûer Bedeutung [734, 754]. Die eigene Entscheidungsfindung wird maûgeblich davon bestimmt, dass eine Vielzahl Patienten dieser Altersgruppe aus anderer kardialer Ursache antikoaguliert werden sollten und andererseits bei erhaltener Ventrikelfunktion und Prothese in Aortenposition mit relativ ¹schwacherª Antikoagulation ± INR-Zielwert von 2,0±3,0 ± eingestellt werden kænnen [304, 305, 377, 503].

Aortendissektion

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Doppelklappen Die Entscheidungsfindung zum Prozedere bei Erkrankung von Aorten- und Mitralklappe ist immer, besonders aber im Alter, sehr individuell zu gestalten. Daten, die auf græûeren Zahlen beruhen, liegen nicht vor [803].

Aortendissektion Die Typ-A-Dissektion der Aorta ist eine bei Jung und Alt auftretende lebensgefåhrliche Erkrankung [475]. Wenig bekannt sind die klinischen Charakteristika, die Behandlung und deren Ergebnisse bei ålteren Patienten. Das ¹International Registry of Aortic Dissection (IRAD) wurde kçrzlich im Hinblick auf Unterschiede zwischen den Altersgruppen > 70/< 70 Jahre bei 550 Patienten mit einer akuten Typ-A-Dissektion analysiert [475]. 32% der Patienten waren ålter als 70 Jahre. In dieser Gruppe dominierten ursåchlich Hypertonie, Atherosklerose und iatrogene Verletzungen der Aortenwand, wåhrend bei den jçngeren Patienten ausschlieûlich ein Marfan-Syndrom vorlag. Die typischen Symptome (plætzlicher Beginn von Rçcken-und/oder Brustschmerzen, Pulsdefizit, Aorteninsuffizienzgeråusch) waren im ålteren Klientel seltener. Nur 64% der ålteren im Vergleich zu 86% der jçngeren Patienten wurden operiert (p < 0,001). Eine Hypotonie wurde bei ålteren Patienten håufiger (46 vs. 32%, p=0.002), fokale neurologische Defizite wurden seltener (18 vs. 26%, p < 0,05) beobachtet. Andere Komplikationen waren gleich håufig. Die Krankenhaussterblichkeit war bei Ølteren hæher (43 vs. 28%, p = 0,0006). Ein Alter von > 70 Jahren war ein unabhångiger Prådiktor fçr die Krankenhausletalitåt. Unterschiede in der klinischen Pråsentation und Unterschiede in der von zu groûem Respekt vor operativen und postoperativen Komplikationen getragenen Wahl der Behandlungsform werden z. T. fçr die exzessiv hohe Mortalitåt der Typ-A-Dissektion der Aorta bei ålteren Menschen angefçhrt.

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12 Herzschrittmachertherapie

Klassifizierung und Programmierung von Herzschrittmachern Altern ist verbunden mit einer zunehmenden Fibrosierung des Sinusknotens und des atrioventrikulåren Leitungssystems (AV-Knoten, His-PurkinjeSystem), und bradykarde Herzrhythmusstærungen infolge eines Sinusknotensyndroms oder AV-Blockierungen sind sehr håufige Probleme im hæheren Lebensalter. In Abwesenheit reversibler Ursachen ist meist die Implantation eines permanenten Herzschrittmachers notwendig, um die klinische Symptomatik zu verbessern. Das mittlere Alter bei einer Schrittmacherimplantation betrågt 74 Jahre; 70% aller Patienten sind zu diesem Zeitpunkt ålter als 70 Jahre [387]. Aus diesem Grund ist es fçr jeden Geriater wichtig die modernen Herzschrittmachersysteme zu verstehen und sie den Stimulationsbedçrfnissen der ålteren Patienten anzupassen [146]. Die Tabellen 12.1 und 12.2 zeigen die Klassifizierung heute verfçgbarer Herzschrittmacher und die gewæhnlichen Programmierungen.

Indikationen Kriterien fçr die Indikationsstellung einer permanenten Herzschrittmachertherapie wurden 1998 von der AHA publiziert. Diese wurden in 3 Klassen eingeteilt: z Klasse 1: Evidenzbasierte Indikation, allgemein akzeptiert z Klasse 2: Indikation mæglich, kontrovers diskutiert, nicht allgemein akzeptiert z Klasse 3: Keine Indikation, allgemein akzeptiert

Die Sinusknotendysfunktion

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Tabelle 12.1. Klassifizierung von Herzschrittmacher [70] Stimulationsort

Ort der Wahrnehmung

Betriebsart

Frequenzadaptation

A: Atrium

O: keine

O: keine

R: Frequenzadaption *

V: Ventrikel

A: Atrium

I: Inhibition

D: Dual (A und V)

V: Ventrikel D: Dual (A und V)

T: Getriggert D: Dual (T und I)

* bei chronotroper Inkompetenz Tabelle 12.2. Gewæhnliche Schrittmacherprogrammierungen [387] Modus

Vorteile

Nachteile

Indikationen

AAI (R)

Nur eine Elektrode

Versagen bei AV-Blocks

Sinusknotendysfunktion ohne AV-Blockierungen

VVI (R)

Nur eine Elektrode

Keine AV-Synchronizitåt

Bradykardes Vorhofflimmern Ô AV-Blockierungen

DDD (R)

AV-Synchronizitåt erhalten

2 Elektroden

Sinusbradykardie Ô AV-Blocks

Die Sinusknotendysfunktion Das Sinusknotensyndrom ist eine heterogene Gruppe von Herzrhythmusstærungen, die Folge einer abnormen Impulsgenerierung und Impulsleitung sind. Es beinhaltet Sinusbradykardien, hæhergradige sinuatriale Blockierungen und das Bradykardie-Tachykardie-Syndrom. Liegt eine klinische Symptomatik (z. B. Schwindel, Mçdigkeit, Belastungsintoleranz, Pråsynkope oder Synkope) vor, besteht eine Klasse-1-Indikation fçr eine Schrittmacherimplantation (Tabelle 12.3). Liegt nur eine intermittierende Symptomatik vor, ist die Korrelation mit dokumentierbaren bradykarden Herzrhythmusstærungen manchmal schwer. Liegt kein AV-Block vor, kann eine AAIStimulation çber einen Vorhofschrittmacher erfolgen, da die Inzidenz hæhergradiger AV-Blockierungen sehr niedrig ist (ca. 0,6%) [595]. Da jedoch in einer geriatrischen Population ein symptomatischer AV-Block immer wahrscheinlicher wird, empfiehlt sich hier eher die Implantation eines Zweikammersystems, das, solange die AV-Ûberleitung noch intakt ist, im AAI-Modus arbeiten kann. Die AAI-Operation mit Nutzung der intrinsischen ventrikulåren Aktivierung çber den AV-Knoten und das His-Purkinje-System hat gegençber einer DDD-Arbeitsweise, bei der die ventrikulåre Aktivierung von der Spitze des rechten Ventrikels eingeleitet wird und un-

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12 Herzschrittmachertherapie

Tabelle 12.3. Indikationen fçr eine Herzschrittmachertherapie [270] Diagnose

Herzschrittmachertherapie

Sinusknotendysfunktion z Asymptomatisch z Symptomatisch

nein ja

AV-Blockierungen z Asymptomatisch ± AVB I ± AVB II Wenckebach, schmaler QRS-Komplex breiter QRS-Komplex? ± AVB II Mobitz ± AVB III z Symptomatisch (unabhångig vom Typ)

nein nein (z. B. EPU) ja ja ja

Faszikulåre Blocks z Asymptomatisch ± Bifaszikulår ± Bifaszikulår + AVB I ± Trifaszikulår (intermittierend, alternierend) z Synkope/Pråsynkope ± Bifaszikulår + AVB I ± Bifaszikulår

nein nein ja ja ? (z. B. EPU)

AVB AV-Block, EPU elektrophysiologische Untersuchung

physiologisch von rechts nach links und vom Apex zur Basis verlåuft, håmodynamische Vorteile [414]. Alternativ kåme in diesen Fållen auch ein DDD-Modus mit so langem programmierten AV-Intervall infrage, dass die intrinsische Ventrikelaktivierung erfolgen kann. Setzt diese dann einmal ganz aus, wçrde kein Risiko einer Synkope bestehen. Eine VVI-Stimulation verhindert auch eine Bradykardie, verzichtet aber auf die AV-Synchronizitåt. Die Folgen sind eine reduzierte Lebensqualitåt (sehr wahrscheinlich infolge eines Schrittmachersyndroms) und eine græûere Inzidenz von Vorhofflimmern [398, 539]. Das ¹Mode Selection Trialª [396, 397] des NIH (National Institute of Health) randomisierte 2010 Patienten (mittleres Alter 74 Jahre, 25% der Patienten waren ålter als 80 Jahre) mit einer Sinusknotendysfunktion in eine DDDR- oder VVIR-Gruppe. Nach 5 Jahren fanden sich keine Unterschiede in den primåren Endpunkten (nichttædlicher Schlaganfall und Gesamtsterblichkeit). Die ¹crossover rateª von VVIR zu DDDR betrug jedoch 31% (bessere Lebensqualitåt!). Neben der Frage einer Einkammer- oder Zweikammerstimulation stellt sich das Problem der chronotropen Inkompetenz, d. h. die Sinusknotenfrequenz kommt den metabolischen Bedçrfnissen bei einer physischen Belastung nicht nach. Das Symptom persistierende Belastungsdyspnoe nach einer Schrittmacherimplantation sollte immer eine chronotrope Inkompetenz

Bifaszikulårer und trifaszikulårer Block

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vermuten lassen und (wenn mæglich) die Programmierung einer ¹rate responsivenessª (R) durch einen Spezialisten zur Folge haben. Ein weiteres Problem betrifft atriale Arrhythmien (Vorhofflimmern, Vorhofflattern). Um zu vermeiden, dass hohe Vorhoffrequenzen zu hohen Kammerfrequenzen fçhren, haben moderne DDD-Schrittmachersysteme einen sog. Mode-switch-Algorhitmus, d. h. sie wechseln bei Bedarf (atriale Spontanaktivitåt schneller als die programmierte Vorhofstimulationsfrequenz) automatisch den Stimulationsmodus von DDD auf VVI oder DDI und ggf. rçckwårts, ist die Rhythmusstærung vorbei. Auûerdem werden såmtliche Mode-switch-Aktionen gespeichert und kænnen fçr die Steuerung einer antiarrhythmischen Therapie benutzt werden.

AV-Blockierungen Die Bedeutung der Aufrechterhaltung der AV-Synchronizitåt bei Patienten mit hæhergradigen AV-Blockierungen, beim Sinusknotensyndrom allgemein akzeptiert, wird çberraschenderweise heute noch kontrovers diskutiert [398, 414, 464, 484, 539]. Die ¹United Kingdom Pacing and Clinical EventsStudyª vergleicht in randomisierter Weise den VVI-Stimulationsmodus mit dem DDD-Modus hinsichtlich der Gesamtsterblichkeit bei 2000 ålteren Patienten (> 70 Jahre) mit hæhergradigen AV-Blockierungen, ist aber noch nicht beendet. Derzeit empfehlen noch die meisten Experten eine DDDRStimulation, da das Risiko der Entwicklung einer chronotropen Inkompetenz weitestgehend unbekannt ist [494, 778]. Vorhofflimmern mit AV-Blockierungen oder einer sehr langsamen AVÛberleitung liegt bei ca. 10±15% des Schrittmacherkollektivs vor und stellt eine akzeptierte Indikation fçr eine VVI- oder VVIR-Stimulation dar [133].

Bifaszikulårer und trifaszikulårer Block Ein bifaszikulårer Block liegt vor, wenn von den 3 Faszikeln 2 blockiert sind oder nur sehr schlecht leiten. Er hinterlåsst im Oberflåchen-EKG charakteristische Spuren (kompletter Rechtsschenkelblock und linksanteriorer Hemiblock). Das EKG ist jedoch nicht diagnostisch fçr einen trifaszikulåren Block, da es nur sehr selten gelingt, bei einer Eins-zu-eins-AV-Ûberleitung einen alternierenden Rechtsschenkelblock und Linksschenkelblock oder einen Rechtsschenkelblock mit alternierendem linksanteriorem und linksposteriorem Hemiblock zu beobachten. Auch ohne klinische Symptomatik besteht in diesem Fall eine Klasse-1-Indikation fçr eine Schrittmacherttherapie (s. Tabelle 12.3). Es besteht eine allgemeine Ûbereinkunft darçber, bei asymptoma-

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12 Herzschrittmachertherapie

tischen Patienten mit einem Schenkelblock oder einem bifaszikulåren Block mit (!) und ohne einen AV-Block I keinen Schrittmacher zu implantieren, da sich ein AV-Block III selten entwickelt. Liegt bei diesen Patienten jedoch eine klinische Symptomatik in Form von Synkopen oder Pråsynkopen vor, empfiehlt sich eine umfangreiche elektrophysiologische Untersuchung, da sich bei 20±30% der Patienten, v. a. mit struktureller Herzkrankheit, eine anhaltende Kammertachykardie auslæsen låsst [53], welche das im Hinblick auf die Prognose zu wåhlende therapeutische Vorgehen maûgeblich beinflusst.

Das Karotissinussyndrom Ein hypersensitiver Karotissinusreflex (eine manuelle Stimulation des Karotissinus fçhrt zu einer schweren Bradykardie mit Pausen > 3 Sekunden und/oder Blutdruckabfall >50 mmHg) kann bei 25±40% der ålteren Patienten mit einer Synkope oder unerklårbarem Sturz vorliegen [310]. Es konnte kçrzlich gezeigt werden (¹SAFE-PACE-Studyª) [360], dass eine Schrittmachertherapie bei Patienten mit einem Karotissinusyndrom die Rezidivrate von Stçrzen auf ein Viertel reduziert.

Vorhofflimmern Auch bei ålteren Patienten mit Vorhofflimmern ist es manchmal schwer, die Kammerfrequenz medikamentæs adåquat zu kontrollieren. In diesen Fållen kann eine His-Bçndel-Ablation mittels Radiofrequenzenergie und nachfolgender VVI-Stimulation weiterhelfen. Es konnte gezeigt werden, dass sich durch dieses Verfahren die Lebensqualitåt der Patienten verbessern und die Behandlungskosten insgesamt fçr therapierefraktåres Vorhofflimmern senken lassen [221, 790].

Ventrikulåre Resynchronisationsstherapie bei Herzinsuffizienz Die ventrikulåre Resynchronisationstherapie (VRT) ist ein neues elektrisches Therapieprinzip in der Behandlung einer fortgeschrittenen Herzinsuffizienz. In Ergånzung der pharmakologischen Optimierung von Vorlast, Nachlast und Kontraktilitåt soll die VRT die håufig (> 50%) mit einer linksventrikulåren Funktionsstærung assoziierten intraventrikulåren Leitungsstærung (AV-Blockierungen, Schenkelblockierungen) und so deren negative håmodynamische Auswirkungen (z. B. abnorme Septummobilitåt, Reduktion des Schlagvolumens, verringerte diastolische Fçllungszeit, Aggravierung der Mitralinsuffizienz) durch Synchronisation der elektrischen Depolarisation (durch biven-

Ventrikulåre Resynchronisatationsstherapie bei Herzinsuffizienz

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Tabelle 12.4. Chronologische Ûbersicht çber die VRT-Studien PATCH-CHF (n = 42) 1944

MUSTIC (n = 60)

1996 1997 VIGOR-CHF InSync (n = 84) (n = 103)

InSync ICD (n = 103) 1998

MIRACLE (n = 536)

MIRACLE ICD (n = 500)

1999 Contak CD (n = 581)

2000

COMPANION (n = 1125)

z PATCH-CHF [44] ¹Pacing Therapies for Congestive Heart failureª z InSync-Trial [265, 266] ¹Multisite pacing as a supplemental treatment of congestive heart failure (Results of the Medronic Inc.)ª z VIGOR-CHF [613] ¹Study of Vigor in Congestive Heart Failureª z Contak CD [612] z MIRACLE [3, 657] ¹Multicenter InSync Randomised Clinical Evaluationª z COMPANION [98] ¹Comparison of Medical Therapy, Pacing, and Defibrillation in Chronic Heart Failureª z MUSTIC [433] ¹Multisite Stimulation in Cardiomyopathiesª

trikulåre simultane Stimulation beider Ventrikel) reduzieren [385, 669]. Ergebnisse aktueller Studien [669] weisen darauf hin, dass bei geeigneten Patienten eine Verbesserung der kardiopulmonalen Leistungsfåhigkeit im Langzeitverlauf, eine Reduktion von Mortalitåt und Hospitalisationsrate erreicht werden kænnen [669]. Schwierig ist die Identifizierung des ¹geeigneten Patientenª, da nach den heute akzeptierten elektrokardiographischen Kriterien (QRS > 120±130 < 150 ms und AV-Block I) bei ca. 30% der Patienten (¹Nonrsponderª) keine wesentliche Verbesserung der kærperlichen Leistungsfåhigkeit zu beobachten ist. Hier bieten sich echokardiographische Kriterien [92, 93, 562, 653, 797] an, die derzeit noch wissenschaftlich bearbeitet werden. Auch ist derzeit noch nicht klar, bei welchen Patienten eine zusåtzliche Defibrillatorfunktion erforderlich ist, da der plætzliche Herztod auf dem Boden einer ventrikulåren Tachyarrhythmie fçr 30±50% aller Todesfålle bei Herzinsuffizienz verantwortlich ist. Auch ist nicht geklårt, ob durch eine prophylaktische VRT der Prozess des ¹Remodelingsª (progrediente LV-Dilatation) bei Herzinsuffizienz verhindert werden kann. Weitere Entwicklungen dçrften einer Vereinfachung der Implantationstechnik und der Nachsorge (z. B. durch ¹Home-monitoring-Funktionenª) dienen. Zusammenfassend stellt die VRT auch fçr åltere Patienten mit Herzinsuffizienz und intraventrikulåren Leitungsstærungen schon heute in geçbten Hånden eine vielversprechende Therapieoption dar, wenn die medikamentæse Therapie ausgereizt ist. Das Manko noch zu geringer Follow-up-Daten wird sich sicher in den kommenden Jahren schnell beseitigen lassen (Tabelle 12.4).

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13 Synkope

Die Synkope wird definiert als ein plætzlich auftretender, spontan reversibler Bewusstseinsverlust infolge einer zerebralen Minderperfusion. Sie ist keine Erkrankung, sondern vielmehr die klinische Manifestation eines oder mehrerer komplexer physiologischer oder pathophysiologischer Prozesse und kann in jedem Lebensalter auftreten. Trotzdem ist ihr kausales Spektrum im hæheren Lebensalter infolge græûerer Komorbiditåt und Empfindlichkeit gegençber kardiovaskulåraktiven Medikamenten anders als in jungen Jahren [85]. Synkopen treten håufig episodisch auf und werden daher von Dritten meist nicht beobachtet und von den Betroffenen nur unzureichend berichtet. Gerade beim ålteren Menschen ist die Etablierung eines kausalen Zusammenhangs oft sehr schwer, was zu Frustrationen sowohl aufseiten der Patienten und ihrer Angehærigen als auch auf der Seite des behandelnden Arztes fçhrt. Rezidivierende Synkopen (bei mehr als einem Drittel der Betroffenen auftretend) bedeuten wiederholte Krankenhausaufenthalte mit substanztieller Morbiditåt, Mortalitåt und erheblichen Kosten, die den Druck auf Arzt und Krankenhaus erhæhen, mæglichst frçhzeitig eine exakte Diagnose zu erstellen und eine Therapie einzuleiten [448]. Aufgrund der diagnostischen Schwierigkeiten ist es nicht ungewæhnlich, dass der Arzt sich nahezu ausschlieûlich auf zahlreiche diagnostische Tests verlåsst, deren Korrelation mit der klinischen Symptomatik oft schwierig ist. Trotzdem sind sie håufig unerlåsslich fçr eine exakte Diagnose. Das Risiko-Nutzen-Verhåltnis z. B. einer invasiven elektrophysiologischen Untersuchung beim ålteren Patienten muss jedoch sorgfåltig dem Einzelfall angepasst werden. Mægliche Ursachen einer Synkope, die beim ålteren Menschen auch kombiniert auftreten kænnen, sind in der Tabelle 13.1 dargestellt. Die meisten Ursachen lassen sich in kardiogene und nichtkardiogene klassifizieren. Die kardiogenen Ursachen einer Synkope kænnen weiter in reflektorische, orthostatische und kardiale Ursachen unterteilt werden. Die zahlreichen nicht-kardiogenen Ursachen einer Synkope schlieûen neurologische, metabolische und psychologische Stærungen ein [228, 355, 356, 438, 439, 777]. Gelingt trotz sorgfåltigsten Untersuchungen keine Diagnose wird von einer unerklårten oder idiopathischen Synkope gesprochen (bis zu 40% der Fålle) [354]. Bei çber 75-Jåhrigen betrågt die jåhrliche Inzidenz einer Synkope ca. 6% mit einer Rezidivrate von bis zu 30% [440, 441, 610]. Aufgrund von Angst und Depression [435] v. a. bei nichtdiagnostizierten Ursachen åndern bis zu 3 Viertel der Betroffenen ihre tåglichen Aktivitåten. Komplikationen nach sturzbedingten Frakturen (Hçfte!) treten bei

Øtiologie und Pathophysiologie

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Tabelle 13.1. Geschåtzte Verteilung der unterschiedlichen Ursachen einer Synkope bei jungen und alten Patienten

z Kardiogene Ursachen (Arrhythmien, Aortenstenose) z Vasovagale Ursache z Unklare Ursachen z Andere Ursachen (Orthostase, CSS, Krampfleiden, Medikamente)

Jçngere Erwachsene

Øltere Erwachsene

15%

25%

40% 30% 15%

15% 30% 30%

CSS Karotissinussyndrom

16±35% ålterer Patienten auf [353]. Trotz dieser und der diagnostischen Problematik existieren keine spezifischen Richtlinien fçr die Abklårung von Synkopen bei Ølteren.

Øtiologie und Pathophysiologie Die zahlreichen mæglichen åtiologischen Faktoren erfordern ein integriertes Vorgehen bei der Abklårung einer Synkope beim individuellen ålteren Patienten. Eine exakte Diagnose ist wichtig, da sie nicht nur die Therapie bestimmt, sondern auch eng mit der Prognose der Betroffenen korrelliert. Eine Synkope infolge kardialer Ursachen ist mit einer hohen Mortalitåt (> 50% in 5 Jahren) assoziiert, verglichen mit nichtkardialen Ursachen (30% in 5 Jahren) und einer ungeklårten Ursache (24% in 5 Jahren) [355]. Bedacht werden muss jedoch, dass auch die sog. ¹gutartige Synkopeª bei ålteren Patienten zu einer bedeutsamen Morbiditåt mit hohen Kosten fçhren kann. Die relative Håufigkeit der verschiedenen Ursachen einer Synkope ist altersabhångig (Tabelle 13.1). So ist z. B. die vasovagale Synkope bei den jçngeren Patienten viel håufiger als bei den ålteren, bei denen wiederum kardiale Arrhythmien, eine Karotissinusçberempfindlichkeit und orthostatische Dysregulationen ursåchlich im Vordergrund stehen [470]. Diesen Unterschieden in der Øtiologie einer Synkope liegen zahlreiche altersassoziierte humorale Verånderungen (veråndertes Durstverhalten, Reninund Aldosteronabnahme, ANP-Erhæhung) und Verånderungen autonomer Reflexe (Baroreflexverminderung, Abschwåchung betaadrenerger und parasympathischer) Reflexe zugrunde. Der åltere Patient reagiert empfindlicher auf eine Volumenabnahme infolge einer Verånderung der Nierenfunktion. Infolge der Abnahme der Baroreflexempfindlichkeit bleibt die reflektorische

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13 Synkope

Zunahme der Herzfrequenz aus. Ein vermindertes intravasales Volumen fçhrt zu einer Verminderung des venæsen Rçckstroms zum Herzen, der die im Alter anzutreffende diastolische Dysfunktion des linken Ventrikels (hypertonieinduzierte LV-Hypertrophie!) verstårkt und das Schlagvolumen verringert, was zu einer orthostatischen Hypotension und zerebralen Ischåmie infolge der Beeinflusssung der zerebralen Autoregulation fçhrt. Die aufgrund der Komorbiditåten (koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, Diabetes und chronisch-obstruktive Lungenerkrankung) håufig notwendige umfangreiche Medikation kann diese physiologischen Verånderungen im hæheren Alter verstårken. Betablocker, Nitrate und andere Vasodilatatoren sind håufig Mitverusacher einer hypotonieinduzierten Synkope. Oft vergessen wird jedoch auch ein Alkoholmissbrauch. Bei allen Patienten mit einer Synkope muss ein Diabetes mellitus mit peripherer Polyneuropathie und autonomer Insuffizienz ursåchlich ausgeschlossen werden. Auch Polyneuropathien anderer Genese, obwohl eher seltener ursåchlich beteiligt, sollten gerade bei ålteren Patienten ausgeschlossen werden.

Anamnese und klinische Untersuchung Die Anamnese ist bei ålteren Patienten nach einer Synkope oft weniger verlåsslich als bei jçngeren Patienten. Dazu kommt bei Ersteren gewæhnlich eine Amnesie fçr den Bewusstseinsverlust. Trotz dieser Einschrånkungen kann in den meisten Fållen eine nichtkardiogene Ursache schon allein aufgrund einer sorgfåltigen Anamnese vermutet werden. So lassen z. B. einer Synkope vorausgehende Symptome wie Schwindel, Doppelsehen oder eine Halbseitensymptomatik an eine nichtkardiogene, eine thorakale Symptomatik, Palpitationen, Ûbelkeit oder Dyspnoe an eine kardiogene Ursache denken. Vermeidbare auslæsende Faktoren wie physischer oder emotionaler Stress, schnelles Kopfdrehen oder Aufstehen lassen sich oft erkennen und machen weitere kostspielige Untersuchungen çberflçssig. Eine sorgfåltige Medikamentenanamnese (Typ, Dosierung und Einnahmezeitpunkt), die auch nichtverschriebene Medikamente einschlieût, ist sehr wichtig. Auch die Dauer der Symptomatik und der Erholungszeit geben manchmal Hinweise auf die Øtiologie der Synkope. Kardiovaskulåre Risikofaktoren und frçhere Herzerkrankungen oder kardiale Interventionen (Bypassoperationen oder PTCA) erhæhen die Wahrscheinlichkeit fçr eine kardiogene Ursache. Eine komplette kardiovaskulåre Untersuchung sollte zum Ausschluss einer strukturellen Herzerkrankung (Aortenstenose, Mitralstenose, hypertrophe Kardiomyopathie, Vorhofmyxom, schwere pulmonale Hypertonie und linksventrikulåre Funktionsstærung) erfolgen. Die klinische Untersuchung sollte auch die Messsung des arteriellen Blutrucks im Liegen und Stehen (Schellong-Test) einschlieûen. Nach einem Sinusknotensyndrom oder

Diagnostik

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Tabelle 13.2. Ursachen von Synkopen Kardiovaskulår Kardiogene Ursachen z Arrhythmien z Strukturelle Herzerkrankungen z Koronare Herzkrankheit

Hypovolåmie Hyopaldosteronismus M. Addison Medikamente (z. B. Vasodilatatoren)

Neural vermittelt z Karotissinusçberempfindlichkeit z Vasovagale Reaktion [636] z Orthostatische Dysregulation Nichtkardiovaskulår Neurologische Ursachen z Krampfleiden z Zerebrovaskulåre Insuffizienz z Basilarisinsuffizienz Psychiatrische Ursachen

Rhythmusstærungen wie Vorhofflimmern sollte gezielt gefandet werden. In Abwesenheit von Stræmungsgeråuschen çber den Karotiden und einer Anamnese von zerebrovaskulåren Ereignissen sollte routinemåûig eine Karotissinusçberempfindlichkeit durch eine beidseitige, nicht simultane Karotissinusmassage im Liegen und im Stehen ausgeschlossen werden. Ein positiver Test liegt bei Pausen von > 3 Sekunden oder einer Abnahme des systolischen Blutdrucks von > 30 mmHg vor, wenn gleichzeitig eine klinische Symptomatik zu beobachten ist (Karotissinussyndrom). Eine asymptomatische Karotissinusçberempfindlichkeit liegt bei 5±25% ålterer Menschen vor [447, 681]. Hier greift die Diagnose Karotissinussyndrom nicht und es ergeben sich keine therapeutische Konsequenzen.

Diagnostik Das diagnostische Vorgehen bei einer Synkope richtet sich im Wesentlichen nach der Anamnese und dem klinischen Befund. Routinemåûig sollten folgende Untersuchungen erfolgen: z EKG, z Ræntgenuntersuchung der Thoraxorgane,

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z klinische Chemie (Blutbild, Serumelektrolyte), z Echokardiogramm. Das EKG erlaubt den Ausschluss eines akuten oder alten Myokardinfarktes, den Nachweis eines bi- oder trifaszikulåren Blocks oder einer linksventrikulåren Hypertrophie, die die Wahrscheinlichkeit fçr das Vorliegen einer kardialen Ursache der Synkope erhæht. Seine Sensitivitåt im Hinblick auf kausale Arrhythmien ist sehr niedrig [353, 378]. Die Thoraxaufnahme liefert Informationen çber die Herzgræûe, eine zentrale oder periphere Lungenstauung oder einen eventuellen primåren Lungenprozess. Festzuhalten gilt an dieser Stelle, dass eine unauffållige klinische Untersuchung des Herzens, eine normales EKG, Echo und ein normales Ræntgenbild der Thoraxorgane eine normale systolische Kammerfunktion zeigen kænnen, welche eine kardiale Ursache der Synkope als wenig wahrscheinlich erscheinen låsst [378, 624]. Ganz andere Verhåltnisse liegen bei Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit, eingeschrånkter Ventrikelfunktion und Stærungen der elektrischen Erregungsausbreitung (Schenkelblockierungen oder bifaszikulåren Blockierungen) vor, bei denen eine rhythmogene Ursache der Synkope sehr wahrscheinlich wird. Diese Patienten profitieren von einem långeren EKG-Monitoring oder einer elektrophysiologischen Untersuchung (meist in Kombination mit einer Koronarangiographie). Bei Patienten mit einem niedrigen rhythmogenen Risiko kænnen eine Langzeitblutdruckmessung, eine Karotissinusmassage und eine Kipptischuntersuchung nçtzlich sein. Eine autonome Dysfunktion bedarf einer weiteren Abklårung durch den Neurologen [446].

Die Kipptischuntersuchung Liegt bei Patienten mit einer geringen Wahrscheinlichkeit fçr das Vorliegen signifikanter Arrhythmien der Verdacht auf eine vasodepressorische Ursache der Synkope vor, kommt eine Kipptischuntersuchung zum Einsatz, die dann positiv bewertet wird, wenn eine Hypotonie und Bradykardie mit einer klinischen Symptomatik assoziiert sind, die der klinischen Situation åhnelt [272, 634]. Wegen der Unkenntnis der echten Inzidenz vagalvermittelter Synkopen bei Ølteren und der dadurch bedingt schwierigen Bestimmung der Sensitivitåt und Spezifitåt der Kipptischuntersuchung wird in manchen Labors versucht, Erstere mittels der Infusion von Isoproterenol zu erhæhen [19, 636, 768].

Die elektrophysiologische Untersuchung Dieser Untersuchung liegt die Hypothese zugrunde, dass sich durch eine intrakardiale Signalableitung und Provokation von Bradykardien oder Tachykardien mittels programmierter elektrischer Vorhof- und Kammer-

Diagnostik

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stimulation eine rhythmogene Ursache der Synkope finden låsst, die gleichzeitig der Endpunkt von therapeutischen Bemçhungen zur Beendigung von Rezidiven und Senkung von Morbiditåt und Mortalitåt ist. Eine supraventrikulåre Tachykardie als Ursache einer Synkope wird nur bei ca. 15% der Patienten gefunden [194, 378]. Ist sie der einzige abnorme Befund bei einem Patienten mit einer Synkope, mçssen daher auch noch andere mægliche Ursachen in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit einer strukturellen Herzerkrankung låsst sich meist eine anhaltende monomorphe Kammertachykardie als Ursache einer Synkope finden [10, 186, 489].

Eventrecorder Werden Arrhythmien ursåchlich fçr Synkopen vermutet und sind LangzeitEKG und elektrophysiologische Untersuchung nicht diagnostisch hilfreich, kænnen sog. Eventrecorder zum Einsatz kommen, die bei geeigneten Patienten sofort nach einer Synkope aktiviert werden kænnen und infolge einer sog. ¹memory loopª eine çber einige Minuten gehende retrograde Aufzeichnung des EKG (also des EKG vor dem Ereignis) erlauben. Trotz dieser Eigenschaften sind diese Geråte jedoch nur bei Patienten mit håufigen Symptomen nçtzlich und die Betroffenen mçssen auch in der Lage sein, das Geråt zu aktivieren. Eine Alternative stellen die sog. implantierbaren ¹loop recorderª dar, die einen kleinen chirurgischen Eingriff notwendig machen, aber patientenunabhångig automatisch arbeiten und wie ein implantierter Herzschrittmacher mit abfragbarem Speicher zu betrachten sind [448].

Spezifische Therapien Im Mittelpunkt der Behandlung eines Patienten mit einer Synkope infolge eines Sinusknotensyndroms oder hæhergradiger AV-Blockierungen steht die Implantation eines permanenten Herzschrittmachers. Liegt keine eindeutige Korrelation zwischen Synkope und bradykarden Herzrhythmusstærungen vor, werden andere Kriterien gesucht, deren Spezifitåt allerdings unbekannt ist. Ein solches, håufig verwandtes Kriterium ist z. B. das intrakardiale HVIntervall wåhrend der elektrophysiologischen Untersuchung. Eine Verlångerung des HV-Intervalls bedeutet eine verzægerte Erregungsausbreitung innerhalb des His-Purkinje-Systems, die zwar mit der Schwere der vorliegenden strukturellen Herzerkrankung korrelliert, aber kein unabhångiger Risikofaktor fçr die kardiovaskulåre Mortalitåt darstellt [463, 615]. Vertretbar ist die Implantation eines Herzschrittmachers bei rezidivierenden Synkopen, einem bifaszikulåren Block im Ruhe-EKG und einem HV-Intervall >70 ms, wenn keine anderen Ursachen sich finden lassen. Supraventrikulåre Tachykardien, insbesondere AV-Knoten-reentry-Tachykardien und AV-junktionale Reentrytachykardien lassen sich gewæhnlich

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gut empirisch medikamentæs kontrollieren und bedçrfen keiner elektropharmakologischen Testung mittels programmierter elektrischer Stimulation. Als definitive Alternative kommt hier auch eine Radiofrequenzablation des arrhythmogenen Substrates infrage. Sind Kammertachykardien die Ursache rezidivierender Synkopen, sollte generell die antiarrhythmische Therapie mittels einer elektropharmakologischen Austestung festgelegt werden, da eine empirische Therapie keinen bewiesenen Nutzen gezeigt hat [483]. Versagt die medikamentæse Therapie, kommt die Implantation eines Kardiovertersdefibrillators (ICD) infrage, dessen Nutzen-Risiko-Verhåltnis bei Synkopen wegen ventrikulårer Arrhythmien bei ålteren Patienten nicht eindeutig geklårt ist. Dasselbe gilt auch fçr die kurativ oder palliativ eingesetzte Radiofrequenzablation verschiedener Typen von Kammertachykardien. Eine orthostatische Hypotonie stellt immer einen Risikofaktor fçr rezidivierende Synkopen dar. Die betroffenen Patienten sollten vor schnellen Lagewechseln gewarnt werden. Bei Hypertonikern sollten vasodilatierende Antihypertensiva (z. B. Dihydropyridin oder Analoga) z. B. durch Betablocker ersetzt werden. Andere pråventive Hilfsmittel bestehen in oberschenkelhohen Kompressionsstrçmpfen und regelmåûigen Ûbungen vor dem Aufstehen wie Dorsalflexionen der Fçûe oder in einem isometrischen Muskelaufbautraining (am einfachsten in einem Tçrrahmen durchfçhrbar). In besonderen Fållen kann unter sorgfåltiger klinischer Beobachtung auch ein Versuch der Volumenexpansion mittels Mineralokortikoiden unternommen werden. Als ultima ratio kommen zentrale oder periphere Vasokonstriktoren (z. B. das Clonidin) [325, 357], die ebenfalls sehr sorgfåltig çberwacht werden mçssen. Vagal vermittelte Synkopen sind bei ca. 15% der ålteren Patienten die primåre Ursache der Synkope. Oft sind sowohl ein kardioinhibitorischer als auch ein vasodepressorischer Reflex beteiligt, obwohl gewæhnlich ein Reflex çberwiegt. Ûberwiegt der kardioinhibitorische Reflex, sollte v. a. bei rezidivierenden Synkopen mit Traumata eine Herzschrittmacherimplantation erfolgen [63, 220]. Von Zweikammersystemen ist bekannt, dass die hypotensive Kreislaufreaktion abgeschwåcht und eine Synkope dadurch verhindert wird, obwohl Symptome nicht gånzlich verhindert werden. Fçr die vasodepressorische Komponente gibt es derzeit noch keine adåquate Therapie. Die Pråvalenz eines çberempfindlichen Karotissinusreflexes bei > 65-Jåhrigen wird auf ca. 10% geschåtzt. Welche klinische Bedeutung dieses Phånomen hat, ist unbekannt. Neuere Untersuchungen [180, 440, 583] berichten von einer Synkopenfrequenz von bis zu 45% bei ålteren Patienten mit einer positiven Antwort auf eine Karotisssinusmassage, sodass das Karotissinussyndrom eine signifikante Ursache einer Synkope bei ålteren Menschen darstellt. Zahlreiche retrospektive Studien [153, 492] belegen bei den meisten Patienten (ca. 70%) mit einem Karotissinussyndrom eine gçnstige Wirkung einer Herzschrittmachertherapie (Zweikammersystem). Zusammenfassend stellt die Synkope bei Ølteren ein håufiges klinisches Problem mit einer multifaktoriellen Øtiologie dar, das schrittweise systema-

Diagnostik

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Tabelle 13.3. Schrittweise Evaluierung der Synkope bei Ølteren [85] Anamnese, klinische und neurologische Untersuchung ¹Routineuntersuchungenª (EKG, Echokardiogramm, Elektrolyte, Glukose) Niedriges Arrhythmierisiko

Hohes Arrhythmierisiko

z z z z z

Elektrophysiologische Untersuchung Implantierbarer ¹event-recorderª

Karotissinusmassage Kipptischuntersuchung Holter-EKG, Langzeitblutdruckmessung [502] Weitere neurologische Tests Endokrinologische Tests

tisch (Tabelle 13.3) abgeklårt werden muss, um eine adåquate Therapie zu finden und die Prognose der Betroffenen zu verbessern. Die Komplexitåt des Problems macht u. U. einen multidisziplinåren Zugang unter Einbeziehung von Internisten, Kardiologen, Geriatern, Neurologen und auch des Pflegepersonals notwendig.

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14 Arterielle Verschlusskrankheit (AVK)

Eine arterielle Verschlusskrankheit (AVK) findet sich bei bis zu 30% des Patientklientels einer Allgemeinpraxis, das 50 Jahre oder ålter ist [155, 210, 230, 298, 469, 516]. Sie ist mit einer erhæhten kardiovaskulåren Morbiditåt und Mortalitåt verbunden [157, 517, 753, 773]. Ûber eine 5-Jahres-Periode werden 25±35% der Personen mit einer AVK einen Herzinfarkt oder Schlaganfall erleiden und weitere 25% werden schlieûlich an einer kardiovaskulåren Ursache versterben [773]. Diesen Zahlen gegençber steht nur selten die Notwendigkeit eines revaskularisierenden Eingriffes oder einer Amputation. Als assoziierte Risikofaktoren sind neben einer Hypercholesterinåmie und arteriellen Hypertonie in erster Linie ein hohes Lebensalter, ein Nikotinabusus und ein Diabetes mellitus zu sehen [476, 752]. Die Pråvalenz der AVK ist bei Månnern und Frauen åhnlich [466].

Diagnostik Weder die Anamnese noch die physikalische Untersuchung haben fçr die Diagnose einer AVK eine hohe Sensitivitåt [91, 156, 478, 485]. So haben die meisten Patienten (nur etwa jeder dritte) mit einer AVK nicht die klassischen Symptome einer Claudicatio intermittens. Etwa jeder fçnfte Patient ist asymptomatisch oder bekommt nur bei Belastung schwere Beine [155, 230, 298, 468, 469, 516, 753]. Die periphere Pulstastung hat nur eine geringe Aussagekraft ([91, 156, 468, 485]. Dagegen hat das Verhåltnis der ¹Dopplerdruckeª von der A. brachialis und den Fuûarterien (¹ankle-brachial indexª ABI) eine hohe Sensitivitåt und Spezifitåt fçr eine angiographisch bewiesene AVK [71, 530, 784, 795]. Ein ABI 70 years of age and the risk of coronary heart disease. Am J Cardiol 86(3):280±284 2. Abdon NJ, Johansson BW, Lessem J (1981) Predictive use of routine 24-hour electrocardiography in suspected Adams-Stokes syndrome. Br Heart J 47:533±558 3. Abraham WT, Fisher WG, Smith AL et al (2001) Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation (MIRACLE): results of a randomized, double-blind, controlled trial to assess cardiac resynchronization therapy in heart failure patients. Circulation 104:II±618±623 4. ACC/AHA expert consensus document (1999) Use of sildenafil (Viagra¾) in patients with cardiovascular disease. American College of Cardiology/American Heart Association. J Am Coll Cardiol 33:273±282 5. Adams MR, Kaplan JR, Manuck SB et al (1990) Inhibition of coronary artery atherosclerosis by 17-beta estradiol in ovariectomized monkeys: lack of an effect of added progesterone. Arteriosclerosis 10:1051±1057 6. Adams MR, Nakagomi A, Keech A (1995) Carotid intima-media thickness is only weekly correlated with the extent and severity of coronary artery disease. Circulation 92:2127±2134 7. Agatston AS, Janowitz WR, Hildner FJ et al (1990) Quantification of coronary artery calcium using ultrafast computed tomography. J Am Coll Cardiol 15(4):827±832 8. AIMS Trial Study Group (1988) Effect of intravenous APSAC on mortality after acute myocardial infarction: preliminary report of a placebo-controlled clinical trial. Lancet Mar 12; 1 (8585):545±549 9. Akasaka T, Yoshikawa J, Yoshida K et al (1987) Age-related valvular regurgitation: a study of pulsed Doppler echocardiography. Circulation 76:262 10. Akhtar M, Shenesa M, Denkar S et al (1982) Role of cardiac electrophysiological studies in patients with unexplained recurrent syncope. Pacing Clin Electrophysiol 6:192±201 11. Akins CW (1997) Cardiac surgery in patients 80 years old and older. Ann Thorac Surg 64:606±615 12. Akins CW, Daggett WM, Vlahakes GJ et al (1997) Cardiac operations in patients 80 years old and older. Ann Thorac Surg 64:606±614 13. Akiyama T, Pawitan Y, Campbell WB et al (1992) Effects of advancing age on the efficacy and side effects of antiarrhythmic drugs in post-myocardial infarction patients with ventricular arrhythmias. The CAST Investigators. J Am Ger Soc 40:666±672

156

z

Literaturverzeichnis

14. Akiyama T, Pawitan Y, Greenberg H et al (1991) Increased risk of death and cardiac arrest from encainide and flecainide in patients after non-Q-wave acute myocardial infarction in the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial. CAST Investigators. Am J Cardiol 68:1551±1555 15. Albers GW, Atwood JE, Hirsh J et al (1991) Stroke prevention in nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 115:727±736 16. Albers GW, Dalen JE, Laupacis A et al (2001) Antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Chest 119:194S±206S 17. Alexander KP, Anstrom KJ, Muhlbaier LH et al (2000) Outcomes of cardiac surgery in patients > or = 80 years: results from the National Cardiovascular Network. J Am Coll Cardiol 35:731±738 18. ALLHAT Officers and Coordinators, for the ALLHAT Collaborative Research Group (2002) Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 288:2981±2997 19. Almquist A, Goldenberg IF, Milstein S et al (1989) Provocation of bradycardia and hypotension by isoproterenol and upright posture in patients with unexplained syncope. N Engl J Med 320:346±351 20. Altobelli A 3rd, Scheidt S, Wenger NK et al (2002) Surgical coronary revascularization in the elderly. Am J Geriatr Cardiol 11:157±159 21. Ambrosioni E, Borghi C, Magnani B, for the Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation (SMILE) Study Investigators (1995) The effect of the angiotensin-converting enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. N Engl J Med 332:80±85 22. American Heart Assocication (2001) 2002 Heart and stroke statistical update. American Heart Association, Dallas, TX 23. Amery A, Birkenhager W, Brixko P et al (1985) Mortality and morbidity results from the European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly Trial. Lancet 1(8442):1349±1354 24. Amery A, Birkenhåger W, Brixko P et al (1986) Efficacy of antihypertensive drug treatment according to age, sex, blood pressure and previous cardiovascular disease in patients over the age of 60. Lancet 2:589±592 25. Amiodarone Trials Metaanalysis Investigators (1997) Effect of prophylactic amiodarone on mortality after acute myocardial infarction and in congestive heart failure: metaanalysis of individual data from 6500 patients in randomized trials. Lancet 350:1417±1424 26. Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994) Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy ± I. Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Br Med J 308:81±106 (erratum published in Br Med J 308:1540) 27. Antman EM, McCabe CH, Gurfinkel EP et al (1999) Enoxaparin prevents death and cardiac ischemic events in unstable angina/non-Q-wave myocardial infarction. Results of the thrombolysis in myocardial infarction TIMI 11B trial. Circulation 100:1593±1601 28. Anversa P, Miler B, Ricci R et al (1986) Myocyte cell loss and myocyte hypertrophy in the aging rat heart. J Am Coll Cardiol 8:1441±1448 29. Anversa P, Palackal T, Sonnenblick EH et al (1990) Myocyte cell loss and myocyte cellular hyperplasia in the hypertrophied aging rat heart. Circ Res 67:871±885

Literaturverzeichnis

z

30. Applebaum GE, King JE, Finucane TE (1990) The outcome of CPR initiated in nursing homes. J Am Geriatr Soc 38:197±200 31. Arad Y, Spadaro LA, Goodman K et al (1996) Predictive value of electron beam computed tomography of the coronary arteries. 19-month follow-up of 1173 asymptomatic subjects. Circulation 93(11):1951±1953 32. Aronow WS (1989) New coronary events of four-year follow-up in elderly patients with recognized or unrecognized myocardial infarction. Am J Cardiol 63:621±622 33. Aronow WS (2001) Treatment of the elderly post-myocardial infarction patient. Am J Geriatr Cardiol 10:316±322, 376 34. Aronow WS, Ahn C, Kronzon I (1997) Effect of propranolol versus no propranolol on total mortality plus nonfatal myocardial infarction in older patients with prior myocardial infarction, congestive heart failure, and left ventricular ejection fraction ³ 40% treated with diuretics plus angiotensin-converting enzyme inhibitors. Am J Cardiol 80:207±209 35. Aronow WS, Epstein S (1990) Usefulness of silent ischemia, ventricular tachycardia, and complex ventricular arrhythmias in predicting new coronary events in elderly patients with coronary artery disease or systemic hypertension. Am J Cardiol 65:511±512 36. Aronow WS, Epstein S (2001) Usefulness of silent myocardial ischemia detected by ambulatory electrocardiographic monitoring in predicting new coronary events in elderly patients. Am J Cardiol 62:1295±1296 37. Aronow WS, Kronzon I (1993) Effect of enalapril on congestive heart failure treated with diuretics in elderly patients with prior myocardial infarction and normal left ventricular ejection fraction. Am J Cardiol 71:602±604 38. Arruda AM, Das Mk, Roger VL et al (2001) Prognostic value of exercise echocardiography in 2632 patients > or = 65 years of age. J Am Coll Cardiol 37(4):1036±1041 39. Asia K, Kudej RK, Shen YT et al (2000) Peripheral vascular endothelial dysfunction and apoptosis in old monkeys. Arterioscl Thromb Vasc Biol 20:1493±1499 40. Asimakopoulos G (1997) Aortic valve replacement in patients 80 years of age and older. Circulation 96:3403±3408 41. Atrial Fibrillation Investigators (1994) Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation: analysis of pooled data from 5 randomized trials. Arch Intern Med 154:1449±1457 42. Atwood EJ (1992) Exercise hemodynamics of atrial fibrillation. In: Falk RA, Podrid PJ (eds) Atrial Fibrillation. Raven Press Ltd, New York, NY; pp 145±163 43. Atwood JE, Myers J, Quaglietti S et al (1999) Effect of betaxolol on the hemodynamic, gas exchange, and cardiac output response to exercise in chronic atrial fibrillation. Chest 115:1175±1180 44. Auricchio A, Stellbrink C, Sack S et al (1999) Chronic benefit as a result of pacing in congestive heart failure: results of the PATH-CHF trial. J Card Fail 5(3 suppl 1):78 45. Austin MA, Hokanson JE, Edwards KL (1998) Hypertriglyceridemia as a cardiovascular risk factor. Am J Cardiol 81:7B±12B 46. AVID Investigators (1997) A comparison of antiarrhythmic drug therapy with implantable defibrillators in patients resuscitated from nearfatal ventricular arrhythmias. N Engl J Med 337:1576±1583

157

158

z

Literaturverzeichnis

47. Ayanian JZ, Braunwald E (2000) Thrombolytic therapy for patients with myocardial infarction who are older than 75 years. Circulation 101:2224±2226 48. Azhar G, Gao W, Liu L et al (1999) Ischemia-reperfusion in the adult mouse heart influence of age. Exp Gerontol 34:699±714 49. Bachman S, Sparrow D, Smith LK (1981) Effect of aging on the electrocardiogram. Am J Cardiol 48:513±516 50. Bahl OP, Walsh TJ, Massie E (1969) Left axis deviation: an electrocardiographic study with post-mortem correlation. Br Heart J 31:451±456 51. Balsano F, Cocceri S, Libretti A et al (1989) Ticlopidine in the treatment of intermittend claudication: a 21-month double-blind trial. J Lab Clin Med 114:84±91 52. Banerjee P, Bannerje T, Khand A et al (2002) Diastolic heart failure: neglected or misdiagnosed? J Am Coll Cardiol 39:138±141 53. Barold SS, Falkoff MD, Ong LS et al (1991) Atrioventricular block: new insights. In: Barold SS, Mugica J (eds) New Perspectives in Cardiac Pacing 2. Futura Publishing Company, Armong NY, pp 23±52 54. Barrett-Conner E (1991) Postemnopausal estrogen and prevention bias. Ann Intern Med 115:455±456 55. Bass KM, Newschaffer CJ, Klag MJ et al (1993) Plasma lipoprotein levels as predictors of cardiovascular death in women. Arch Intern Med 98:83±90 56. Basta L, Plunkitt K, Shashy R et al (1998) Cardiopulmonary resuscitation in the elderly: defining the limits of appropriateness. Am J Geriatr Cardiol 7:46±55 57. Baumhåkel M, Bæhm M (2003) Kardiovaskulåre Pharmakotherapie im Alter. Internist 44:943±950 58. Bayer AJ, Chadha JS, Farag RR et al (1986) Changing presentation of myocardial infarction with increasing old age. J Am Geriatr Soc 34:263±266 59. Bazett HC (1920) An analysis of the time-relations of electrocardiograms. Heart VII:353±370 60. Bedner MM, Harrigan EP, Anziano RJ et al (2001) The QT interval. Prog Cardiovasc Dis 43(suppl 1):1±45 61. Beer SG, Heo J, Iskandrian A (1991) Dipyridamole thallium imaging. Am J Cardiol 67:18D±26D 62. Beers MH, Ouslander JG (1989) Risk factors in geriatric drug prescribing. A practical guide to avoiding problems. Drugs 37:105±112 63. Benditt D (1995) Cardiac pacing for the prevention of recurrent vasovagal syncope. Ann Intern Med 122:204±209 64. Benjamin EJ, Levy D, Anderson KM (1992) Determinants of Doppler indexes of left ventricular diastolic function in normal subjects. Am J Cardiol 70:508±515 65. Bennet CL, Weinberg PD, Rozenberg-Ben-Dror K et al (1998) Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with ticlopidine: a review of 60 cases. Ann Intern Med 128:541±544 66. Berger AK, Schulman KA, Gersh BJ et al (1999) Primary coronary angioplasty vs. thrombolysis for the management of acute myocardial infarction in elderly patients. JAMA 282:341±348 67. Berkman LF, Leo-Summers L, Horwitz RI (1992) Emotional support and survival after myocardial infarction. Ann Intern Med 117:1003±1009 68. Berman ND (1985) Valvular heart disease in the elderly. Mt Sinai J Med 52:594±600 69. Berns MAM, De Vries JHM, Ktan MB (1988) Determinants of the increase of serum cholesterol with age: a longitudinal study. Int J Epidemiol 17:789±796

Literaturverzeichnis

z

70. Bernstein AD, Camm AJ et al (1987) The NASPE/BPEG generic pacemaker code for antibradyarrhythmia and adaptive-rate pacing and antitachyarrhythmia devices. PACE 10:794±799 71. Bernstein EF, Frontek A (1982) Current status of noninvasive tests in the diagnosis of peripheral arterial disease. Surg Clin North Am 62:473±487 72. Bergqvist D, Almgren B, Dickinson JP (1995) Reduction of requirement for leg vascular surgery during long-term treatment of claudicant patients with ticlopidine: results from the Swedish Ticlopidine Multicentre Study (STIMS). Eur J Vasc Endovasc Surg 10:69±76 73. Bertrand ME, Rupprecht HJ, Urban P et al (2000) Double-blind study of the safety of clopidogrel with and without a loading dose in combination with aspirin compared with ticlopidine in combination with aspirin after coronary stenting: the Clopidogrel Aspirin Stent International Cooperative Study (CLASSICS). Circulation 102:624±629 74. Beyth R, Antani M, Covinsky K (1996) Why isn't warfarin prescribed to patients with nonrheumatic atrial fibrillation? J Gen Intern Med 11:721±728 75. Blacher, J, Staessen JA, Girerd X et al (2000) Pulse pressure±not mean pressure±determines cardiovascular risk in older hypertensive patients. Arch Intern Med 160:1085±1089 76. Blankenhorn DH, Azen SP, Crawford DW et al (1991) Effects of colestipolniacin therapy on human femoral atherosclerosis. Circulation 83:438±447 77. Blann AD, Gurney D, Hughes E et al (2001) Influence of pravastatin on lipoproteins and on endothelial platelet, and inflammatory markers in subjects with peripheral artery disease. Am J Cardiol 88:89±92 78. Boden WE, O'Rourke RA, Crawford MH et al (1998) Veterans Affairs Non-QWave Infarction Strategies in Hospital (VANQWISH) Trial Investigators. Outcomes in patients with acute non-Q-wave myocardial infarction randomly assigned to an invasive as compared with a conservative management strategy. N Engl J Med 338:1785±1792 79. Boriani G, Biffi M, Capucci A et al (1998) Oral loading with propafenone: a placebo-controlled study in elderly and non-elderly patients with recent onset atrial fibrillation. Pace 21:2465±2469 80. Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators (1990) The effect of low-dose warfarin on the risk of stroke in nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 323:1505±1511 81. Botnar RM, Stuber M, Kissinger KV et al (2000) Non-invasive coronary vessel wall and plaque imaging with magnetic resonance imaging. Circulation 102(21):2582±2587 82. Bots ML, Breslau PJ, Briet E et al (1992) Cardiovascular determinants of carotid artery disease. The Rotterdam Elderly Study. Hypertension 19:717±720 83. Bots ML, Hoes AW, Koudstaal PJ et al (1997) Common carotid intima-media thickness and risk of stroke and myocardial infarction: the Rotterdam Study. Circulation 96(5):1432±1437 84. Bowers D (1969) Electrogram of nonagenarians. Geriatrics 24:89±92 85. Brady PA, Win KS (1999) Syncope evaluation in the elderly. Am J Geriatr Cardiol 8:115±124 86. Brand FN, Abott AD, Kannel WB et al (1985) Characteristics and prognosis of lone atrial fibrillation: 30-year follow-up in the Framingham Study. JAMA 254:3449±3453

159

160

z

Literaturverzeichnis

87. Brand FN, Abott RD, Kannel WB (1989) Diabetes, intermittent claudication, and risk of cardiovascular events. The Framingham Study. Diabetes 38(4): 504±509 88. Brand FN, Kannel WB, Evans J et al (1998) Glucose intolerance, physical signs of peripheral artery disease, and risk of cardiovascular events: the Framingham Study (see comments). Am Heart J 136(5):919±927 89. Brass LM, Lichtman JH, Wang Y et al (2000) Intracranial hemorrhage associated with thrombolytic therapy for elderly patients with acute myocardial infarction: results from the Cooperative Cardiovascular Projekt. Stroke 31: 1802±1811 90. Braunwald E, Antman EM, Beasley JW et al (2000) ACC/AHA guidelines for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 36:971±1062 91. Brearley S, Shearman CP, Simms MH (1992) Peripheral pulse palpation: an unreliable physical sign. Ann R Coll Surg Engl 74:169±171 92. Breithardt OA, Sinha AM, Franke A et al (2003) Einsatz der Echokardiographie in der kardialen Resynchronisationstherapie: Identifizierung geeigneter Patienten, Nachsorge und Therapieoptimierung. Herz 28:615±627 93. Breithardt OA, Stellbrink C, Kramer A et al, for the Pacing Therapies for Congestive Heart Failure Study Group (2002) Echocardiographic quantification of left ventricular asynchrony predicts acute benefit of cardiac resynchronization therapy in patients with heart failure and conduction delay. J Am Coll Cardiol 40:536±545 94. Brener SJ, Barr LA, Burchenal JE et al (1998) Randomized, placebo-controlled trial of platelet glycoprotein IIb/IIIa blockade with primary angioplasty for acute myocardial infarction. ReoPro and Primary, PTCA Organization and Randomized Trial (RAPPORT) Investigators. Circulation 98:734±741 95. Brignole M, Gianfranchi L, Menozzi C et al (1994) Influence of atrioventricular junction radiofrequency ablation in patients with chroic atrial fibrillation and flutter on quality of life and cardiac performance. Am J Cardiol 74:242±246 96. Brignole M, Gianfranchi L, Menozzi C et al (1997) Assessment of atrioventricular junction ablation and DDR mode-switching pacemaker versus pharmacological treatment in patients with severely symptomatic paroxysmal atrial fibrillation. Circulation 96:2617 97. Brignole M, Menozzi C, Gianfranchi L et al (1998) Assessment of atrioventricular junction ablation and VVIR pacemaker versus pharmacological treatment in patients with heart failure and chronic atrial fibrillation. Circulation 98:953±960 98. Bristow MR, Feldmann AM, Saxon LA (2000) Heart failure management using implantable devices for ventricular resynchronization: Comparison of Medical Therapy, Pacing and Defibrillation in Chronic Heart Failure (COMPANION) trial. COMPANION Steering Committee and COMPANION Clinical Investigators. J Card Fail 6:276±285 99. Bruyne MC, Hoes AW, Kors JA et al (1999) Prolonged QT interval predicts cardiac and all-cause mortality in the elderly. The Rotterdam Study. Eur Heart J 20:278±284

Literaturverzeichnis

z

100. Brymer C, Gangbar E, O'Rourke K et al (1989) Age as a determinant of cardiopulmonary resuscitation outcome in the coronary care unit. J Am Geriatr Soc 43:634±637 101. Buchwald H, Bourdages HR, Campos CT et al (1996) Impact of cholesterol reduction on peripheral arterial disease in the Program on the Surgical Controll of the Hyperlipidemias (POSCH) Surgery 120:672±679 102. Bueno H, Lopez-Palop R, Bermejo J et al (1996) High short-term mortality of elderly patients with first acute inferior myocardial infarctions. J Am Coll Cardiol 27:340A 103. Bulpitt CJ, Fletcher AE, Beckett N et al (2001) The Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET). Protocol for the main trial. Drugs Aging 18:151±166 104. Bundesamt fçr Statistik Deutschland (2002) Durchschnittliche weitere Lebenserwartung 105. Bungard TJ, Ghali WA, Teo KK et al (2000) Why do patients with atrial fibrillation not receive warfarin? Arch Intern Med 160:41±46 106. Burkhardt H, Gladisch R (2003) Pharmakotherapie des ålteren Menschen aus klinischer Sicht. Internist 44:959±967 107. Bush TL (1996) Evidence for primary and secondary prevention of coronary artery disease in women taking oestrogen replacement therapy. Eur Heart J 17(suppl D):9±14 108. Byington RP, Davis BR, Plehn JF (2001) Reduction of stroke events with pravastatin. The Prospective Pravastatin Pooling (PPP) Project. Circulation 103:387±392 109. Caffrey JL, Boluyt MO, Younes A et al (1994) Aging, cardiac proenkephalin mRNA and enkephalin peptides in the Fisher 344 rat. J Mol Cell Cardiol 26:701±711 110. Caird FI, Campbell A, Jackson TFM (1974) Significance of abnormalities of electrocardiogram in old people. Br Heart J 36:1012±1018 111. Cairns J, Connolly S, Roberts R et al, for the Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial Investigators (1997) Randomized trial of outcome after myocardial infarction in patients with frequent or repetitive ventricular premature depolarizations: CAMIAT. Lancet 349:675±682 112. Camm AJ, Evans KE, Ward DE et al (1980) The rhythm of the heart in elderly subjects. Am Heart J 99:589±603 113. Campbell A, Caird FI, Jackson TFM (1974) Prevalence of abnormalities of the electrocardiogram in old people. Br Heart J 36:1005±1011 114. Cannon C (2001) TACTICS-TIMI 18 (Treat angina with Aggrastat and determine Cost of Therapy with an Invasive or Conservative Strategy). N Engl J Med 344:1879±1887 115. Cannon CP (2003) Elderly patients with acute coronary syndromes: higher risk and greater benefit from antiplatelet therapy and/or interventional therapies. Am J Geriatr Cardiol 12:259±262 116. Cantrell M, Yoshikawa TT (1984) Infective endocarditis in the aging patients. Gerontology 30:316±326 117. Caplan L (1996) Cerebrovascular disease and stroke. In: Cassel CK, Cohen HJ, Larson EG et al (eds) Geriatric Medicine, 3rd edn Springer, New York, NY, p 923 118. CAPRIE Steering Committee (1996) A randomised, blinded trial of Clopidogrel versus Aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 348:1329±1339

161

162

z

Literaturverzeichnis

119. Carlson M, Gold M, Ip J et al (2001) ADOPT-A Trial. Dynamic atrial overdrive pacing decreases symptomatik atrial arrhythmia burden in patients with sinus node dysfunction (abstract no. 1825). Circulation 104(suppl): II383 120. Carroll K, Majeed A (2001) Comorbidity associated with atrial fibrillation: a general practice-based study. Br J Gen Pract 51:884±886, 889±891 121. Celentano A, Galderisi M, Mureddu GF et al (1988) Arrhythmias, hypertension and the elderly: Holter evaluation. J Hypertens 6 (suppl 1):29±32 122. Celermajer DS, Sorensen KE, Spiegelhalter DJ et al (1994) Aging is associated with endothelial dysfunction in healthy men years before the age-related decline in women. J Am Coll Cardiol 24:471±476 123. Cevher O, Arshad J, Friedman P et al (2001) Long term survival after ablation of the atrioventricular node and implantation of a permanent pacemaker in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 334:14:1043±1051 124. Chauhan MS, Kuntz RE, Ho KK et al (2001) Coronary artery stenting in the aged. J Am Coll Cardiol 37:856±862 125. Chen CH, Ting CT, Lin SJ et al (1998) Which arterial and cardiac parameters best predict left ventricular mass? Circulation 98:422±428 126. Cheng L, Mantile G, Pauly R et al (1998) Adenovirus-mediated gene transfer of the human tissue inhibitor of metalloproteinase-2 blocks vascular smooth muscle cell invasiveness in vitro and modulates neointimal development in vivo. Circulation 98:2195±2201 127. Choong CY, Abascal VM, Thomas JD et al (1988) Combined influence of ventricular loading and relaxation on the transmitral flow velocity profile in dogs measured by Doppler echocardiography. Circulation 78:672±683 128. Chuah SC, Pellikka PA, Roger VL et al (1998) Role of dobutamine stress echocardiography in predicting outcome in 860 patients with known or suspected coronary artery disease. Circulation 97:1474±1480 129. CIBIS-III Investigators and Comittees (1999) The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II): a randomized trial. Lancet 353:9±13 130. Cigola E, Kastura J, Li B et al (1997) Angiotensin II activates programmed myocyte cell death in vitro. Exp Cell Res 231:363±371 131. Cinelli P, de Scalzi M, Fabiano F et al (1983) Risk factors in chronoelectrocardiology. IRCS Med Sci 11:316±362 132. Clark LT, Gerfein OB, Dwyer EM (1983) Acute pulmonary edema due to ischemic heart disease without accompanying myocardial infarction. Am J Med 75:332±336 133. Clarke M, Sutton R, Ward D et al (1991) Recommendations for pacemaker prescription for symptomatic bradycardia. Report of a working party of the British Pacing and Electrophysiology Group. BR Heart J 66:185±191 134. Clarkson TB (1998) Non-human primate models of atherosclerosis. Lab Animal Sci 48:569±572 135. Clee MD, Smith N, McNeill GP et al (1979) Dysrhythmias in apparently healthy elderly subjects. Age Ageing 8:173±176 136. Cobbe SM, Dalziel K, Ford I et al (1996) Survival of 1476 patients initially resuscitated from out-of-hospital cardiac arrest. Br Med J 312:1633±1637 137. Cockcroft DW, Gault MH (1976) Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 16:31±41 138. Cohen M, Demers C, Gurfinel EP et al (1997) A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for unstable coronary artery

Literaturverzeichnis

139.

140. 141. 142. 143. 144.

145.

146. 147. 148. 149. 150. 151. 152. 153. 154.

z

disease. Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q Wave Coronary Events Study Group. N Engl J Med 337:447±452 Cohen M, Demers C, Gurfinkel E et al, for the Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events Study Group (1997) A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease. N Engl J Med 337:447±452 Cohen N, Almoznino-Sarafian D, Alon I et al (2000) Warfarin for stroke prevention still underused in atrial fibrillation. Stroke 31:1217±1222 Cohn JN, Archibald DG, Ziesche S et al (1986) Effect of vasodilator therapy on mortality in chronic congestive heart failure. Results of a Veterans Administration Cooperative Study. N Engl J Med 314:1547±1552 Cohn JN, Johnson G, Ziesche S et al (1991) A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl Med 325:303±310 Cohn JN, Tognoni G (2001) Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Eng J Med 345:1667±1675 Cohn JN, Ziesche S, Smith R et al (1997) Effect of the calcium antagonist felodipine as supplementary vasodilator therapy in patients with chronic heart failure treated with enelapril: V-HeFT III. Vasodilator-Heart Failure Trial (V-HeFT) Study Group. Circulation 96:856±863 Collins R, Peto R, MacMahon S et al (1990) Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2. Short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet 335:827±838 Connolly SJ, Kerr CR, Gent M et al (2000) Effects of physiologic pacing versus ventricular pacing on the risk of stroke and death due to cardiovascular causes. N Engl J Med 342:1385±1392 Connolly SJ, Laupacis A, Gent M et al (1991) Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation (CAFA) study. J Am Coll Cardiol 18:1255±1262 Coope JR, Warrender TS (1986) Randomised trial of treatment of hypertension in elderly patients in primary care. Br Med J (Clin Res Ed):293: 1145± 1151 Coplen SE, Antman EM, Berlin JA et al (1990) Efficacy and safety of quinidine therapy for maintenance of sinus rhythm after cardioversion. A metaanalysis of randomized control trials. Circulation 82:1106±1116 Cornwell GG, Murdoch WL (1983) Frequency and distribution of senile cardiovascular amyloid. A clinicopathologic correlation. Am J Med 75:618±623 Council on Ethical and Judicial Affiars. American Medical Association (1991) Guidelines for appropriate use of do not resuscitate orders. JAMA 265:1868±1871 Craver JM, Puskas JD, Weintraub WW et al (1999) 601 octogenarians undergoing cardiac surgery: outcome and comparison with younger age groups. Ann Thorac Surg 67:1104±1110 Crilley J, Herd B, Khurana CS et al (1997) Permanent cardiac pacing in elderly patients with recurrent falls, dizziness and syncope, and a hypersensitive cardioinhibitory reflex. Postgrad Med J 73:415±418 Criqui MH, Denenberg JO, Langer RD, et al (1997) The epidemiology of peripheral arterial disease: importance of identifying the population at risk. Vasc Med 2(3):221±226

163

164

z

Literaturverzeichnis

155. Criqui MH, Fronek A, Barrett-Conner E et al (1985) The prevalence of peripheral arterial disease in a defined population. Circulation 71:510±515 156. Criqui MH, Fronek A, Barrett-Conner E et al (1985) The sensitivity, specificity, and predictive value of traditional clinical evaluation of peripheral arterial disease: results from noninvasive testing in a defined population. Circulation 71:516±522 157. Criqui MH, Langer RD, Fronek A et al (1992) Mortality over a period of 10 years in patients with peripheral arterial disease. N Engl J Med 326:381±386 158. Crow R, Prineas R, Blackburn H (1981) The prognostic significance of ventricular ectopic beats among the apparently healthy. Am Heart J 101:241±248 159. Curd GW, Hicks WM, Gyorkey F (1961) Marked left axis deviation: indication of cardiac abnormality. Am Heart J 62:462±469 160. CURE Trial Investigators (2001) Clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events. N Engl J Med 345:494±502 161. Cushman M, Legault C, Barrett-Conner E et al (1999) Effect of postmenopausal hormones on inflammation-sensitive proteins: the Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention (PEPI) study. Circulation 100:717±722 162. Dahlæf B, Devereux RB, Kjeldsen SE et al (2002) Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 359:995±1003 163. Dahlof B, Lindholm LH, Hannson L et al (1991) Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension). Lancet 338:1281±1285 164. Dalldorf FG, Willis IPW (1985) Angeled aorta (¹sigmoid septumª) as a cause of hypertrophic subaortic stenosis. Hum Pathol 16:457±462 165. Dannenberg AL, Levy D, Garrison RJ (1989) Impact of age on echocardiographic left ventricular mass in a healthy population (The Framingham Study). Am J Cardiol 64:1066±1068 166. Dart AM, Kingwell BA (2001) Pulse pressure: a review of mechanisms and clinical relevance. J Am Coll Cardiol 37:975±984 167. Dathe R (2002) Alte Menschen. Bundesvereinigung fçr Gesundheit 168. Dautzenberg PL, Bezemer PD (1991) Quantitative and qualitative aspects of cardiopulmonary resuscitation in aged in-patients. Neth J Med 39:366±372 169. Dayer M, Harmann SMC (2002) Special problems with antiarrhythmic drugs in the elderly: safety, tolerability, and efficacy. Am J Geriatr Cardiol 11: 370±375, 379 170. de Leeuw FE, de Groot JC, Oudkerk M et al (2000) Aortic atherosclerosis at middle age predicts cerebral white matter lesions in the elderly. Stroke 31(2): 425±429 171. De Lemos, Antmann EM, Gibson CM et al for the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 14 investigators (2000) Abciximab improves both epicardial flo and myocardial perfusion in ST elevation myocardial infarction: observations from the TIMI 14 trial. Circulation 101:239±243 172. De Simone A, Stabile G, Vitale DF et al (1999) Pre-treatment with verapamil in patients with persistent or chronic atrial fibrillation who underwent electrical cardioversion. J Am Coll Cardiol 34:810±814 173. De Vreed-Swagemakers JJ, Gorgels AP, Dubois-Arbouw WI et al (1997) Outof-hospital cardiac arrest in the 1990s: a population-based study in the Maastricht area on incidence, characteristics and survival. J Am Coll Cardiol 30:1500±1505

Literaturverzeichnis

z

174. Debusk R, Drory Y, Goldstein I et al (2000) Management of sexual dysfunction in patients with cardiovascular disease: recommendations of The Princeton Consensus Panel. Am J Cardiol 86:175±181 175. Deedwania PC, Singh BN, Ellenbogen K et al (1998) Spontaneous conversion and maintenance of sinus rhythm by amiodarone in patients with heart failure and atrial fibrillation: observations from the Veterans Affairs Congestive Heart Failure Survival Trail of Antiarrhythmic Therapy (CHF-STAT). The Department of Veterans Affairs CHF±STAT Investigators. Circulation 98:2574±2579 176. Deiwick M, Tandler R, Mollhoff T et al (1997) Heart surgery in patients aged eighty years and above: determinants of morbidity and mortality. Thorac Cardiovasc Surg 45:119±126 177. DeSilvey DL (2003) MADIT II: lessons to learn. Am J Geriatr Cardiol 12:214 178. Detrano R, Hsiai T, Wang S et al (1996) Prognostic value of coronary calcification and angiographic stenoses in patients undergoing coronary angiography. J Am Coll Cardiol 27(2):285±290 179. Detrano RC, Wong ND, Doherty TM et al (1999) Coronary calcium does not accurately predict near-term future coronary events in high-risk adults. Circulation 99(20)2633-2638 (erratum published 2000 in Circulation 101(6):697, 101(11):1355) 180. Dey A, Stout NR, Kenny RA (1997) Cardiovascular syncope is the most common cause of drop attacks in the elderly. Pacing Clin Electrophysiol 20:818±819 181. Dhond AJ, Michelena HI, Ezekowitz MD (2003) Anticoagulation in the elderly. Am J Geriatr Cardiol 12:243±250 182. Dhond MR, Nguyen TT, Sabapathy R et al (2003) Dobutamine stress echocardiography in preoperative and long-term postoperative risk assessment of elderly patients. Am J Geriatr Cadiol 12:107±109, 112) 183. DiBianco R, Morganroth J, Freitag JA et al (1984) Effects of nadolol on the spontaneous and exercise-provoked heart rate of patients with chronic atrial fibrillation receiving stable dosages of digoxin. Am Heart J 108:1121±1127 184. Diegeler A (1995) Open heart surgery in the octogenerian ± quality of life. J Thorac Cardiovasc Surg 43:265±270 185. Diem SJ, Lantos JD, Tulsky JA (1996) Cardiopulmonary resuscitation on television. Miracles and misinformation. N Eng J Med 334:1578±1582 186. DiMarco J, Garan H, Harthorne JW et al (1981) Intracardiac electrophysiologic techniques in recurrent syncope of unknown cause. Ann Intern Med 95:542±548 187. Doval HC, Nul DR, Vancelli HO et al (1994) Randomized trial of low-dose amiodarone in severe congestive heart failure. Lancet 344:493±498 188. Downes TR, Nomeir AM, Smith KM et al (1989) Mechanism of altered pattern of left ventricular filling with aging in subjects without cardiac disease. Am J Cardiol 64:523±527 189. Downes TR, Nomeir AM, Stewart K et al (1990) Effect of alteration in loading conditions on both normal and abnormal patterns of left ventricular filling in healthy individuals. Am J Cardiol 26:69±82 190. Downs JR, Clearfield M, Weis S et al (1998) Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 279:1615±1522

165

166

z

Literaturverzeichnis

191. Dries DL, Waclawiw MA, Domanski M (1996) Antiplatelet and anticoagulant therapy reduce the risk of sudden death in the SOLVD prevention and treatment trials. Pacing Clin Electrophysiol 19:602 192. Duthoit A, Warembourg H (1938) L'electrocardiogramme du vieillard. Arch Mal Cur 31:34±45 193. Edmands RE (1966) An epidemiological assessment of bundle brunch block. Circulation 34:1081±1087 194. Edmonds M, Watkins P (1988) Clinical presentation of diabetic autonomic failure. In: Bannister R (ed) Autonomic failure: a textbook of clinical disorders of the autonomic nervous system. London, Oxford, pp 632±653 195. Eliaser M, Kondo BO (1941) The electrocardiogram in later life. Arch Intern Med 67:637±646 196. Eliopoulos GM (1993) Aminoglycoside resistant enterococcal endocarditis. Infect Dis Clin North Am 17:117±133 197. Eliot RS, Millhon WA, Millhon J (1963) The clinical significance of uncomplicated marked left axis deviation in men without known disease. Am J Cardiol 12:767±771 198. Elveback L, Lie JT (1984) Continued high incidence of coronary artery disease at autopsy in Olmsted County, Minnesota, 1950±1979. Circulation 70:345±349 199. Emery RW (2001) Decision-making in the choice of heart valve for replacement in patients aged 60±70 years. J Heart Valve Disease 11:37±44 200. Ernst E, Resch KL (1993) Fibrinogen as a cardiovascular risk factor: a meta-analysis and review of the literature. Ann Intern Med 118:956±963 201. Espeland MA, Applegat W, Furberg CD et al (1995) Estrogen replacement therapy and progression of intimal-medial thickness in the carotid arteries of postmenopausal women. ACAPS Investigators. Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Progression Study. Am J Epidemiol 142:1011±1019 202. European Atrial Fibrillation Trial Study Group (1993) Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischemic attack or minor stroke. Lancet 342:1255±1262 203. European Study Group on Diastolic Heart Failure (1998) How to diagnose diastolic heart failure. Eur Heart J 19:990±1003 204. Every NR, Parsons LS, Hlatky M et al (1996) A comparison of thrombolytic therapy with primary coronary angioplasty for acute myocardial infarction. N Engl J Med 335:1253±1260 205. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (2001) Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (ATP III). JAMA 285:2486±2497 206. Ezekowitz MD, Bridgers SL, James KE et al (1992) Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation: Veterans Affairs Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation Investigators. N Engl J Med 327:1406±1412 207. Ezekowitz MD, Levine JA (1999) Preventing strokes in patients with atrial fibrillation. JAMA 281:1830±1835 208. Fagard RH (2002) Epidemiology of hypertension in the elderly. Am J Geriatr Cardiol 11:23±28

Literaturverzeichnis

z

209. Falk RH, Knowlton AA, Bernard SA et al (1987) Digoxin for converting recent-onset atrial fibrillation to sinus rhythm. A randomized, double-blinded trial. Ann Intern Med 106:503±506 210. Farkouh M, Oddone EZ, Simel DL, for the International Cooperative Group for Clinical Examination Improving the clinical examination for a low ankle-brachial index. Int J Angiol (in press) 211. Fath-Ordoubadi F, Beatt KJ (1997) Glucose-insulin-potassium Therapy for treatment of acute myocardial infarction: an overview of randomized placebo-controlled trials. Circulation 96:1152±1156 212. Fayad ZA, Fuster V (2000) Characterization of atherosclerotic plaques by magnetic resonance imaging. Ann N Y Acad Sci 902:173±186 213. Fayad ZA, Nahar T, Fallon JT et al (2000) In vivo magnetic resonance evaluation of atherosclerotic plaques in the human thoracic aorta: a comparison with transesophageal echocardiography. Circulation 101(21):2503±2509 214. Ferguson JJ, Diver DJ, Boldt M et al (1989) Significance of nitroglycerin-induced hypotension with inferior wall acute myocardial infarction. Am J Cardiol 64:311±314 215. Fibrinolytic Therapy Trialists (FTT) Collaborative Group (1994) Indications for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidity results from all randomised trials of more than 1000 patients. Lancet 343:311±322 216. Fiore LD, Ezekowitz MD, Brophy MT et al (2002) Department of Veterans Affairs Cooperative Studies Program Clinical Trial coparin combined warfarin and aspirin with aspirin alone in survivors in acute myocardial infarction: primary results of the CHAMP study. Circulation 105:557±563 217. Fisch C (1981) Electrocardiogram in the aged: an independent marker of heart disease? Am J Med 70: 4±6 218. Fisch C, Genovese PK, Dyke RW et al (1957) The electrocardiogram in persons over 70. Geriatrics 12:616±620 219. Fischer M, Fischer NJ, Schuttler J (1997) One-year survival after out-of-hospital cardiac arrest in Bonn city: outcome report according to the ¹Utstein styleª. Resuscitation 33:233±243 220. Fitzpatrick A (1991) Dual chamber pacing aborts vasovagal syncope induced by head-up 60 degrees tilt. Pacing Clin Electrophysiol 14:13±19 221. Fitzpatrick AP, Kourouyan HD, Siu A et al (1996) Quality of life scores and outcomes after radiofrequency His bundle catheter ablation and perment pacemaker implantation. Am Heart J 131:499±507 222. Flaker GC, Blackshear JL, McBride R et al (1992) Antiarrhythmic drug therapy and cardiac mortality in atrial fibrillation. Am J Geriatr Cardiol 20:527±532 223. Fleg JL (1988) Ventricular arrhythmias in the elderly: prevalence, mechanisms, and therapeutic implications. Geriatrics 43:23±29 224. Fleg JL (2001) Stress testing in the elderly. Am J Geriatr Cardiol 10:308±313 225. Fleg JL, Kennedy HL (1982) Cardiac arrhythmias in a healthy elderly population: detection by 24-hour ambulatory electrocardiography. Chest 81:302±307 226. Fleg JL, Kennedy HL (1992) Long-term prognosis significance of ambulatory electrocardiographic findings in apparantly healthy subjects ³ 60 years of age. Am J Cardiol 70:748±751 227. Fleg JL, O'Condor FC, Gerstenblith G et al (1995) Impact of age on the cardiovascular response to dynamic upright exercise in healthy men and women. J Appl Physiol 78:890±900

167

168

z

Literaturverzeichnis

228. Forman D, Lipsitz LA (1997) Syncope in the elderly. Cardiol Clin 15:295±311 229. Foulds AK (1977) Medicine in old age. Pitman, London 230. Fowkes FG, Housley E, Cawood EH et al (1991) Edinburgh Artery Study: prevalence of asymptomatic and symptomatic peripheral disease in the general population. Int J Epidemiol 20:384±392 231. Fowler NO (1985) The pericardium in health and disease. Futura Publishing Co, Mount Kisco NY 232. Franklin SS, Khan SA, Wong ND et al (1999) Is pulse pressure useful in predicting risk for coronary heart disease? The Framingham Heart Study. Circulation 100:354±360 233. Frasure-Smith N, Lesperance F, Talajic M (1993) Depression following myocardial infarction. JAMA 270:1819±1825 234. Fraticelli A, Josephson R, Danziger R et al (1989) Morphological and contractile characteristics of rat cardiac myocytes from maturation to senescence. Am J Physiol 257:H259±H265 235. Fresco C, Proclemer A, Pavan A et al (1996) Intravenous propafenone in paroxysmal atrial fibrillation: a randomized, placebo-controlled, doubleblind, multicenter clinical trial. Paroxysmal Atrial Fibrillation Italian Trial (PAFIT)-2-Investigators. Clin Cardiol 19:409±412 236. Froelicher E, Kee L, Newton K (1994) Return to work, sexual activity, and other activities after acute myocardial infarction. Heart Lung 23:423±434 237. Fruitman DS (1999) Cardiac surgery in octogenerians: quality of life. Ann Thorac Surg 68:2129±2135 238. Furberg CD, Psaty BM, Meyer JV (1996) Nifedipine: related increase in mortality in patients with coronary artery disease. Circulation 92:1326±1331 239. Fuster V, Ryden LE, Asinger RW et al (2001) ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines and Policy Converences (Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients with Atrial Firbrillation). J Am Coll Cardiol 38:1231±1265 240. Gagliardi JP, Nettles RE, McCarty DE et al (1998) Native valve infective endocarditis in elderly and younger adult patients: comparison of clinical features and outcomes with use of the Duke criteria and the Duke Endocarditis Database. Clin Infect Dis 26:1165±1168 241. Galbut DL, Traad EA, Dorman MJ et al (1993) Coronary bypass grafting in the elderly. Single versus bilateral internal mammary artery grafts. J Thorac Cardiovasc Surg 106:128±135 242. Galis ZS, Sukhova GK, Libby P (1995) Microscopic localization of active proteases by in situ zymography: detection of matrix metalloproteinase activity in vascular tissue. FASEB J 9:974±980 243. Galloway AC, Shemin RJ, Glower DD et al (1999) First report of the Port Access International Registry. Ann Thorac Surg 67(1):51±56, discussion 57±58 244. Gambassi G, Oapane KL, Sgadari A et al (2000) Effects of angiotensinconverting enzyme inhibitors and digoxin on health outcomes of very old patients with heart failure. SAGE Study Group. Systematic assessment of geriatric drug use via epidemiology. Arch Intern Med 160:53±60 245. Gardin JM, Arnold A, Bild DE et al (1998) Left ventricular diastolic filling in the elderly: The Cardiovascular Health Study. Am J Cardiol 82:345±351

Literaturverzeichnis

z

246. Gardin JM, Henry WL, Ware JH et al (1979) Echocardiographic measurements in normal subjects: evaluation of an adult population without clinically apparent heart disease. J Clin Ultrasound 7:439±447 247. Gardin JM, Siscovick D, Anton-Culver H et al (1995) Sex, age, and disease affect echocardiographic left ventricular mass and systolic function in the freeliving elderly: The Cardiovascular Health Study. Circulation 91:1739±1748 248. Gardner AW, Poehlman ET (1995) Exercise rehabilitation programs for the treatment of claudication pain. A meta-analysis. JAMA 274:975±980 249. Garg R, Yusuf S, for the Collaborative Groupe on ACE Inhibitor Trials (1995) Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. JAMA 273:1450±1456 250. Gavey CG (1949) The cardiology of old age. Lancet ii:725±735 251. Gelman I, Brown S (1937) Electrocardiographical characterisation of the heart in old age and in childhood. Acta Med Scand 91:378±396 252. Gerstenblith G, Frederiksen J, Yin FCP et al (1977) Echocardiographic assessment of a normal adult aging population. Circulation 56:273±278 253. Ghusn HF, Teasdale TA, Pepe PE et al (1995) Older nursing home residents have a cardiac arrest survival rate similar to that of older persons living in the community. J Am Geriatr Soc 43:520±527 254. Gillum RF (1993) Trends in acute myocardial infarction and coronary heart disease death in the United States. J Am Coll Cardiol 23:1273±1277 255. Girolami B, Bernardi E, Prins MH et al (1999) Treatment of intermittend claudication with physical training, smoking cessation, pentoxifylline, or nafronyl: a meta-analysis. Arch Intern Med 159:337±345 256. Glasser SP, Clark PI, Applebaum HJ (1979) Occurrence of frequent complex arrhythmias detected by ambulatory monitoring: findings in an apparently healthy asymptomatic elderly population. Chest 75:565±568 257. Go AS, Hylek EM, Philips KA et al (2001) Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults. JAMA 285:2370±2375 258. Goldhaber SZ, Manson JE, Stampfer MJ et al (1992) Low-dose aspirin and subsequent peripheral arterial surgery in the Physicians' Health Study. Lancet 340:143±145 259. Gong L, Zhang W, Zhu Y et al (1996) Shanghai Trial of Nifedipine in the Elderly (STONE). J Hypertens 14:1237±1245 260. Gooding J, Jette AM (1985) Hospital readmissions among the elderly. J Am Geriatr Soc 33:595±601 261. Goraya TY, Jacobson SJ, Pellikka PA et al (2000) Prognostic value of treadmill exercise testing in elderly persons. Ann Intern Med 132(11):862±870 262. Gordis L (1990) Evaluating the evidence for the effectiveness of prevention. J Gen Intern Med 5 (suppl 5):S14±S16 263. Graham SP, Vetrovec GW (1991) Comparison of angiographic findings and demographic variables in patients with coronary artery disease presenting with acute pulmonary edema versus those presenting with chest pain. Am J Cardiol 68:1614±1618 264. Grant RP (1956) Left axis deviation: an electrocardiographic-pathologic correlation study. Circulation 14: 233±249 265. Gras D, Mabo P, Bucknall C et al (2000) Responders and nonresponders to cardiac resynchronization therapy: results from the InSync trial. J Am Coll Cardiol 35(2 suppl A):230A

169

170

z

Literaturverzeichnis

266. Gras D, Mabo P, Tang T et al (1998) Multisite pacing as a supplemental treatment of congestive heart failure: perliminary results of the Medtronic Inc. InSync study. Pacing Clin Electrophysiol 21:2249 267. Graves EJ (1992) National hospital discharge survey: annual summary 1990. National Center for Health Statistics, Public Health Service. Vital Health Stat 13(112):1±62 268. Gregoratos G (2001) Clinical manifestations of acute myocardial infarction in older patients. Am J Geriatr Cardiol 10:345±347 269. Gregoratos G (2003) Infective endocarditis in the elderly: diagnosis and management. Am J Geriatr Cardiol 12:183±189 270. Gregoratos G, Cheitlin MD, Conill A et al (1998) ACC/AHA guidelines for implantation of cardiac pacemakers and antiarrhythmia devices: executive summary. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practical guidelines. Circulation 97:1325±1335 271. Groenink M, de Ross A, Mulder BJM et al (1998) Changes in aortic distensibility and pulse wave velocity assessed with magnetic resonance imaging following beta-blocker therapy in the marfan syndrome. Am J Cardiol 82:203±208 272. Grubb B, Wolf D, Samoil D et al (1992) Recurrent unexplained syncope in the elderly: the use of head-up-right tilt table testing in evaluation and management. J Am Geriatr Soc 40:1123±1128 273. Grundy SM, Vega GL, Bilheimer DW (1985) Kinetic mechanisms determining variability in low density lipoprotein levels and rise with age. Arteriosclerosis 5:623±630 274. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico (1994) GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet 343:1115±1122 275. Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell'Infarto Miocardico (GISSI) (1986) Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. Lancet 1(8478):397±402 276. Guidelines Committee (2003) 2003 European Society of Hypertension±European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 21:1011±1053 277. Guidelines Subcommittee (1999) 1999 World Health Organization-International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. J Hypertens 17:151±183 278. Gunderson T, Abrahamsen AM, Kjekshus J et al (1982) Timolol-related reduction in mortality and reinfarction in patients ages 65±75 years surviving acute myocardial infarction. Circulation 66:1179±1184 279. Gurevitch J, Matsa M, Paz Y et al (2001) Effect of age on outcome of bilateral skeletonized internal thoracic artery grafting. Ann Thorac Surg 71:549±554 280. Hagen PT, Scholz DG, Edwards WD (1984) Incidence and size of patent foramen ovale during the first 10 decades of life: an autopsy study of 965 normal hearts. Mayo Clin Proc 59:17±20 281. Haider AW, Larson MG, Benjamin EJ et al (1998) Increased left ventricular mass and hypertrophy are associated with increased risk for sudden death. J Am Coll Cardiol 32:1454±1459 282. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T et al (1999) Randomised trial of old and new antihpyertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality

Literaturverzeichnis

283. 284. 285. 286. 287. 288. 289. 290. 291. 292.

293. 294. 295. 296. 297. 298. 299.

z

and morbidity in the Swedish Trial in Old Patients with hypertension 2 study. Lancet 354:1751±1756 Hariri RJ, Alonso DR, Hajjar DP et al (1986) Aging and atherosclerosis: development of myointimal hyperplasia after endothelial injury. J Exp Med 164:1171±1178 Harrison MR, Clifton GD, Pennel AT et al (1991) Effect of heart rate on left ventricular diastolic transmitral flow velocity patterns assessed by Doppler echocardiography in normal subjects. Am J Cardiol 67:622±627 Hartz RS (1999) Cardiac surgery in older patients. Basel Heart Workshop. Steinkopff, Darmstadt Hartz RS (2001) Cardiac surgery in the elderly. In: Preiss M, Grapow M, Buser P et al (eds) Cardiac disease in the elderly. Steinkopff, Darmstadt, p 25±37 Hatsukami TS, Ross R, Polissar NL et al (2000) Visualization of fibrous cap thickness and rupture in human atherosclerotic carotid plaque in vivo with high-resolution magnetic resonance imaging. Circulation 102(9):959±964 Haudenschild CC, Prescott MF, Chobanian AV (1981) Aortic endothelial and sub-endothelial cells in experimental hypertension and aging. Hypertension 3:I148±I153 Headrick JP (1998) Aging impairs functional, metabolic, and ionic recovery from ischema-reperfusion and hypoxia-reoxygenation. J Mol Cell Cardiol 30:1415±1430 Heart Failure Society of America (HFSA) (1999) HFSA guidelines for management of patients with heart failure caused by left ventricular systolic dysfunction ± pharmacological approaches. J Card Fail 5:357±382 Heart Protection Study Collaborative Group (2002) MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 360:7±22 Hedblad B, Juul-Moller S, Svensson K et al (1989) Increased mortality in men with ST segment depression during 24 h ambulatory long-term ECG recording: results from prospective population study ªMen born in 1914 from Malmo, Sweden. Eur Heart J 10:149±158 Helft G, Tabone X, George JL et al (1999) Late results with bioprosthetic valves in the elderly. J Card Sug 14:252±258 Herrington DM, Rboussin DM, Brosnihan KB et al (2000) Effects of estrogen replacement on the progression of coronary artery atherosclerosis. N Engl J Med 343:522±529 Hiatt WR (2001) Medical treatment of peripheral arterial disease and claudication. N Engl J Med 344:1608±1621 Higginbotham MB, Morris KG, Williams RS et al (1986) Physiologic basis for the age-related decline in aerobic work capacity. Am J Cardiol 57:1374± 1379 Hiro J, Hiro T, Reid CL et al (1997) Safety and results of dobutamine stress echocardiography in women versus men and in patients older and younger than 75 years of age. Am J Cardiol 80:1014±1020 Hirsch AT, Criqui MH, Treat-Jacobson D et al (2001) The PARTNERS program: a national survey of peripheral arterial disease detection, awareness, and treatment. JAMA 286:1317±1324 Hiss CG, Lamb LE, Allen MF (1960) Electrocardiographic findings in 67 375 asymptomatic subjects. X. Normal values. Am J Cardiol 6:200±231

171

172

z

Literaturverzeichnis

300. Hjalmarson A, Elmfeldt D, Herlitz J et al (1981) Effect on mortality of metoprolol in acute myocardial infarction. A double-blind randomised trial. Lancet 2(8251):823±827 301. Hochman JS, Sleeper LA, Webb JG et al (1999) Early revascularization in acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock. N Engl J Med 341:625±634 302. Hodkinson H, Pomerance A (1977) The clinical significance of senile cardiac amyloidosis: a prospective clinico-pathological study. QJM 183:381±387 303. Holmes DR, White HD, Pieper KS et al (1999) Effect of age on outcome with primary angioplasty versus thrombolysis. J Am Coll Cardiol 33: 412± 419 304. Horstkotte D (1998) Zunehmende Akzeptanz der INR als Ûberwachungsparameter der oralen Antikoagulantientherapie in Deutschland. Z Kardiologie 87:837±843 305. Horstkotte D (2000) Thromboembolism and bleeding in patients with St. Jude Medical heart valve prostheses: interim results of the GELIA Study. J Thorac Cardiovasc Surg (Poster Valves 2) 306. Hough JL, Zilversmit DB (1986) Effect of 17-beta estradiol on aortic cholesterol content and metabilism in cholesterol-fed rabbits. Arteriosclerosis 6:57±63 307. Howell MA, Colgan MP, Seeger RW et al (1989) Relationship of severity of lower limb peripheral vascular disease to mortality and morbidity: a sixyear follow-up study. J Vasc Surg 9:691±697 308. Hsia J, Simon JA, Lin F et al (2000) Peripheral arterial disease in a randomized trial of estrogen with progestin in women with coronary heart disease: the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study. Circulation 102: 2228±2232 309. Huang DT, Monahan KM, Zimetbaum P et al (1998) Hybrid pharmacologic and ablative therapy: a novel and effective approach for the management of atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol 9(5):462±469 310. Huang SK, Ezri MD, Hauser RG et al (1988) Carotid sinus hypersensitivity in patients with unexplained syncope: clinical, electrophysiologic, and longterm follow-up observations. Am Heart J 116:989±996 311. Hulley S, Grady D, Bush T et al, for the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) Research Group (1998) Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 280:605±613 312. Hung J, Whitford EG, Parsons RW et al (1990) Association of sleep apnea with myocardial infarction in men. Lancet 336:261±264 313. Hunt D, Young P, Simes J et al (2001) Benefits of pravastatin on cardiovascular events and mortality in older patients with coronary heart disease are equal to or exceed those seen in younger patients: Results from the LIPID Trial. Ann Intern Med 134:931±940 314. Hunt SA, Baker DW, Chin MH et al (2002) ACC/AHA guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure in the adult. Available at: www.acc.org/clinical/guidelines/failure/pdfs/hf_fulltext.pdf 315. Hurlen M, Abdelnoor M, Smith P et al (2002) Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction. N Engl J Med 347:969±974 316. Hutchins GM (1980) Structure of the aging heart. In: Weisfeld ML (ed) The aging heart, its function and response to stress. Raven Press, New York

Literaturverzeichnis

z

317. Ingall TJ, Homer D, Whisnant JP et al (1989) Predictive value of carotid bruit for carotid atherosclerosis. Arch Neurol 46(4):418±422 318. Inoue H, Ohkawa S, Ueyama C et al (1982) Clinicopathologic study on determinants of the amplitude of atrial fibrillation waves in the geriatric population. Am Heart J 103:1382±1384 319. Inouye I, Massie B, Loge D et al (1984) Abnormal left ventricular filling: an early finding in mild to moderate systemic hypertension. Am J Cardiol 53:120±126 320. Inouye SK, Bogardus ST, Charpentier PA et al (1999) A multi-component intervention to prevent delirium in hospitalized older patients. N Engl J Med 340:669±676 321. ISIS-1 (First International Study of Infarct Survival) Collaborative Group (1986) Randomised trial of intravenous atenolol among 16,027 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-1. Lancet 2(8498):57±66 322. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group (1988) Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 2:349±360 323. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group (1995) ISIS-4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58,050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet 345:669±685 324. Jamieson E (1999) Risk stratification for valve replacement. Ann Thorac Surg 67:943±951 325. Jankovic J, Gilden J, Hiner B et al (1993) Neurogenic orthostatic hypotension: a double blind, pacebo-controlled study with midodrine. Am J Med 95:38±48 326. Janowitz WR (1999) Measurement of coronary artery calcium in elderly patients. Am J Geriatr Cardiol 8:215±224 327. Janzon L, Bergqvist D, Boberg J et al (1990) Prevention of myocardial infarction and stroke in patients with intermittent claudication: effects of ticlopidine: results from STIMS, the Swedisch Ticlopidine Multicenter Study (erratum published in J Intern Med 228:659). J Inter Med 227:301±308 328. Jenkins GM, Crow MT, Bilato C et al (1998) Increased expression of membrane-type matrix metalloproteinase-2 to the neointima of balloon-injured rat carotid arteries. Circulation 97:82±90 329. Johnston BL, Fletcher GF (1979) Dynamic electrocardiographic recording during sexual activity in recent post-myocardial infarction and revascularization patients. Am Heart J 98:736±741 330. Joint National Committee (1997) The sixth report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Arch Intern Med 157:2413±2446 331. Jones Jr HR, Caplan LR, Come PC et al (1983) Cerebral emboly of paradoxical origin. Ann Neurol 13:314±319 332. Jonsdottir LS, Sigfusson N, Sigvaldason H et al (1998) Incidence and prevalence of recognised and unrecognised myocardial infaction in women: the Reykjavik Study. Eur Heart J 19:1011±1018 333. Josephson IR, Guia A, Stern MD et al (2002) Alterations in properties of Ltype Ca channels in aging rat heart. J Mol Cell Cardiol 34:297±308 334. Juchems R, Wahlig G, Grese W (1993) Influence of age on the survival rate of out-of-hospital and in-hospital resuscitation. Resuscitation 26:23±29

173

174

z

Literaturverzeichnis

335. Julian DG, Camm AJ, Frangini G et al, for the European Myocardial Infarct Amiodarone Trial Investigators (1997) Randomized trial of effect of amiodarone on mortality in patients with left-ventricular dysfunction after recent myocardial infarction: EMIAT. Lancet 349:667±674 336. Kahn SS (2001) Twenty year comparison of tissue and mechanical valve replacement. J Thorac Cardiovasc Surg 122:257±269 337. Kannel WB (1998) Prospects for prevention of cardiovascular disease in the elderly. Prev Cardiol 1:32±39 338. Kannel WB (2002) Coronary heart disease risk factors in the elderly. Am J Gariatr Cardiol 11:101±107 339. Kannel WB, Abbot RD (1984) Incidence and prognosis of unrecognized myocardial infarction: an update on the Framingham Study. N Engl J Med 311:1144±1147 340. Kannel WB, Abbot RD, Savage DD et al (1982) Epidemiologic features of chronic atrial fibrillation: the Framingham Study. N Engl J Med 306:1018±1022 341. Kannel WB, Belanger AJ (1991) Epidemiology of heart failure. Am Heart J 121:951±957 342. Kannel WB, D'Agostino RB (1995) The importance of cardiovascular risk factors in the elderly. Am J Geriatr Cardiol 4(2):10±23 343. Kannel WB, Dannenberg Al, Abbott RD (1985) Unrecognized myocardial infarction in hypertension. The Framingham Study. Am Heart J 109:581±585 344. Kannel WB, Dawber TR, Sorlie P et al (1976) Components of blood pressure and risk of atherothrombotic brain infarction: the Framingham Study. Stroke 7:327±331 345. Kannel WB, Gordon T, Castelli WP et al (1970) Electrocardiographic left ventricular hypertrophy and risk of coronary heart disease: the Framingham Study. Ann Intern Med. 72:813±822 346. Kannel WB, Gordon T, Schwartz JM (1971) Systolic versus diastolic blood pressure and risk of coronary heart disease. The Framingham Study. Am J Cardiol 27:335±346 347. Kannel WB, Hjortland MC, McNamara PM et al (1976) Menopause and the risk of cardiovascular disease. The Framingham Study. Ann Intern Med 85:447±452 348. Kannel WB, Neaton JD, Wentworth D et al (1986) Overall and coronary heart disease mortality rates in relation major risk factors in 325,348 men screened for the MRFIT. Multiple Risk Factor Intervention Trial. Am Heart J 112:825±836 349. Kannel WB, Skinner JJ Jr, Schwartz MJ et al (1970) Intermittent claudication. Incidence in the Framingham Study. Circulation 41(5):857±883 350. Kannel WB, Stokes J III. (1985) Hypertension as a cardio-vascular risk factor. In: Bulpit CJ (ed) Handbook of hypertension: epidemiology of hypertension, Vol. 6. Elsevier Science Publishers, Amsterdam, Netherlands, pp 15±34 351. Kannel WB, Vokonas PS (1992) Demographics of the prevalence, incidence, and management of coronary disease in the elderly and women. Ann Epidemiol 2:5±14 352. Kantelip JP, Sage E, Duchene-Marullaz P (1986) Findings on ambulatory electrocardiographic monitoring in subjects older than 89 years. Am J Cardiol 57:398±401 353. Kapoor W (1990) Evaluation and outcome of patients with syncope. Medicine 69:160±175

Literaturverzeichnis

z

354. Kapoor W (1991) Diagnostic evaluation of syncope. Am J Med 90:91±106 355. Kapoor W (1994) Syncope in older persons. J Am Geriatr Soc 42:426±436 356. Kapoor W, Snustad D, Peterson J et al (1986) Syncope in the elderly. Am J Med 80:419±428 357. Kaufmann H, Brannan T, Krakoff L et al (1988) Treatment of orthostatic hypotension due to autonomic failure with a peripheral alpha-adrenergic agonist (midodrine) Neurology 38:951±956 358. Kaul TK, Fields BL, Wyatt DA et al (1994) Angioplasty versus coronary artery bypass in octogenarians. Ann Thorac Surg 58:1419±1426 359. Kawecka-Jaszck K, Dubiel JP, Skoczen M et al (1990) Ventricular arrhythmias and electrocardiographic patterns of the left ventricular morphology in elderly patients with arterial hypertension. Eur J Clin Pharmacol 39(suppl I):47±48 360. Kenny RA, Bexton RS, Steen NI et al (2000) Cardiac pacing reduces falls in carotid sinus hypersensitivity: the SAFE-PACE Trial (abstract). J Am Coll Cardiol 35:142A 361. Kerin NZ, Faitel K, Naini M (1996) The efficacy of intravenous amiodarone for the conversion of chronic atrial fibrillation. Amiodarone vs. quinidine for conversion of atrial fibrillation. Arch Intern Med 156:49±53 362. Kinsey Institut New Report (1990) 363. Kitzman DW (1996) Doppler assessment of diastolic function comes of age. J Am Geriatr Soc 44:729±732 364. Kitzman DW, Edwards WD (1990) Age related changes in the anatomy of the normal human hearts. J Gerontol 45:M33±M39 365. Kitzman DW, Gardin JM, Gottdiener JS et al (2001) Importance of heart failure with preserved systolic function in patients ³ 65 years of age. CHS Research Group. Cardiovascular Health Study. Am J Cardiol 87:413±419 366. Kitzman DW, Higginbotham MB, Cobb FR et al (1991) Exercise intolerance in patients with heart failure and preserved left ventricular systolic function: failure of the Frank-Starling mechanism. J Am Coll Cardiol 17:1065±1072 367. Kitzman DW, Sheikh KH, Beere PA et al (1991) Age-related alterations of Doppler left ventricular filling indexes in normal subjects are independent of left ventricular mass, heart rate, contractility, and loading conditions. J Am Coll Cardiol 18:1243±1250 368. Kitzman DW, Sullivan MJ, Cobb FR et al (1989) Exercise cardiac output declines with advancing age in normal subjects. J Am Coll Cardiol 13(2):241A 369. Klein AL, Burstow DJ, Tajik AJ et al (1990) Age-related prevalence of valvular regurgitation in normal subjects: a comprehensive color flow examination of 118 volunteers. J Am Soc Echocardiogr 2:54±63 370. Klein AL, Burstow DJ, Tajik AJ et al (1994) Effects of age on left ventricular dimensions and filling dynamics in 117 normal persons. Mayo Clin Proc 69:212±224 371. Klein LW, Block P, Brindis RG et al (2002) Percutaneous coronary interventions in octogenarians in the American College of Cardiology ± National Cardiovascular Data Registry: development of a nomogram predictive of inhospital mortality. J Am Coll Cardiol 40:394±402 372. Ko W, Gold JP, Lazzaro R et al (1992) Survival analysis of octogenarian patients with coronary artery disease managed by elective coronary artery bypass surgery versus conventional medical treatment. Circulation 86:II191±II197

175

176

z

Literaturverzeichnis

373. Ko W, Krieger KH, Lazenby WD et al (1991) Isolated coronary artery bypass grafting in one hundred consecutive octogenerarian patients. A multivariate analysis. J Thoracic Cardiovasc Surg 102:532±538 374. Kober L, Torp Pedersen C, Carlsen J et al (1995) A clinical trial of the ACE inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 333:1670±1676 375. Kohl P (1999) Aortic valve replacement in the octogenarians: perioperative outcome and clinical follow-up. Eur J Cardiothorac Surg 16:68±73 376. Kornfiled HJ (1992) Survival after out-of-hospital cardiac arrest. JAMA 267:2186 377. Kærtke H (2001) INR self-management after mechanical heart valve replacement: ESCAT (Early Self-Controlled Anticoagulation Trial). Z Kardiologie 90(suppl 6):118±124 378. Krol R, Morady F, Flaker GC et al (1987) Electrophysiologic testing in patients with unexplained syncope: clinical and noninvasive predictors of outcome. J Am Coll Cardiol 10:358±368 379. Krumholz HM, Hennen J, Ridker PM et al (1998) Use and effectiveness of intravenous heparin therapy for treatment of acute myocardial infarction in the elderly. J Am Coll Cardiol 31:973±979 380. Krumholz HM, Murillo JE, Chen, J et al (1997) Thrombolytic therapy for eligible elderly patients with acute myocardial infarction. JAMA 277:1683±1688 381. Krumholz HM, Parent EM, Tu N et al (1997) Readmission after hospitalization for congestive heart failure among Medicare beneficiaries. Arch Intern Med 157:99±104 382. Kulbertus HE, De Leval-Rutten F, Albert A et al (1981) Electrocardiographic changes occurring with advancing age. In: Wellens HJJ, Kulbertus HE (eds) What's new in elektrocardiography? Martinus Nijhoff, The Hague, Boston, London, pp 300±314 383. Kulbertus HE, De Leval-Rutten F, Barsch P et al (1983) Is lone atrial fibrillation benign in the elderly? J Am Coll Cardiol (abstract)1:583 384. Kuller LH, Sutton-Tyrrell K (1999) Aging and cardiovascular disease. Use of subclinical measurements. Cardiol Clin 17(1):51±65 385. Kumar UN, Saxon LA (2003) Ventricular resynchronization: a promising therapy for heart failure. Am J Geriatr Cardiol 12:41±48 386. Kunis R, Greenberg H, Yeoh CP et al (1985) Coronary revascularization of recurrent pulmonary edema in elderly patients with ischemic heart disease and preserved ventricular function. N Engl J Med 313:1207±1210 387. Kusumoto FM, Phillips R, Goldschlager N (2002) Pacing therapy in the elderly. Am J Geriatr Cardiol 11:305±316 388. Lakatta EG (2001) Cardiovascular aging without a clinical diagnosis. Dialogues in cardiovascular medicine 6:67±91 389. Lakatta EG (1993) Cardiovascular regulatory mechanisms in advanced age. Physiol Rev 73:413±465 390. Lakatta EG (1999) Cardiovascular aging research: the next horizons. J Am Geriatr Soc 47:613±625 391. Lakatta EG (2001) Cardiovascular aging without a clinical diagnosis. Dialogues Cardiovasc Med 6:67±91 392. Lakatta EG (2003) Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises. Part III: Cellular and molecular clues to heart and arterial aging. Circulation 107:490±497

Literaturverzeichnis

z

393. Lakatta EG, Levy D (2003) Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises. Part I: aging arteries: a ¹set upª for vascular disease. Circulation 107:139±146 394. Lakatta EG, Levy D (2003) Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises. Part II: the aging heart in health: links to heart disease. Circulation 107:346±354 395. Lakatta EG, Yin FCP (1982) Myocardial aging: functional alterations and related cellular mechanisms. Am J Physiol 242:H927±H941 396. Lamas GA et al (2001) MOST Trial data. Presented at the North American Society of Pacing and Electrophysiology Meeting. Boston, MA 397. Lamas GA, Le K, Sweeney M et al (2000) The Mode Selection Trial (MOST) in sinus node dysfunction: design, rationale, and baseline chracteristics of the first 1000 patients. Am Heart J 140:541±551 398. Lamas GA, Orav EJ, Stambler BS et al (1998) Quality of life and clinical outcomes in elderly patients treated with ventricular pacing as compared with dual-chamber pacing. Pacemaker Selection in the Elderly Investigators. N Engl J Med 338:1097±1104 399. Lamy PP, Kitler ME (1971) The geriatric patient: age-dependent physiologic and pathologic changes. J Am Geriat Soc 19:871±879 400. Landowne M, Brandfonbrener M, Shock NM (1955) The relation of age to certain measures of performance of the heart and the circulation. Circulation 11:567 401. Lane GE, Holmes DR (2000) Primary angioplasty for acute myocardial infarction in the elderly. Coron Artery Dis 11:305±313 402. Laovitz AJ, Pearson AC (1987) Evaluation of left ventricular diastolic function: clinical relevance and recent Doppler echocardiographic insights. Am Heart J 114:836±851 403. LaRosa JC (1995) Should high lipid levels in very old patients be lowered? Drugs Aging 6:85±90 404. Lauer MS, Anderson KM, Levy D (1991) Influence of contemporary versus 30-year blood pressure levels on left ventricular mass and geometry: the Framingham Heart Study. J Am Coll Cardiol 18:1287±1294 405. Lauer MS, Anderson KM, Levy D (1992) Separate and joint influences of obesity and mild hypertension on left ventricular mass and geometry: the Framingham Heart Study. J Am Coll Cardiol 19:130±134 406. Laupacis A, Albers G, Dalen J et al (1999) Antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Chest 114:579S±589S 407. Lavie CJ, Milani RV (1995) Effects of cardiac rehabilitation programs on exercise capacity, coronary risk factors, behavioral characteristics, and quality of life in a large elderly cohort. Am J Cardiol 76:177±179 408. Lavie CJ, Milani RV (1996) Effects of cardiac rehabilitation and exercise training in obese patients with coronary artery disease. Chest 109:52±56 409. Lavie CJ, Milani RV (1996) Effects of cardiac rehabilitation programs in very elderly patients ³ 75 years of age. Am J Cardiol 78:675±677 410. Lavie CJ, Milani RV (1997) Benefits of cardiac rehabilitation and exercise training in elderly women. Am J Cardiol 79:664±666 411. Lavie CJ, Milani RV (1997) Effects of cardiac rehabilitation, exercise training, and weight reduction on exercise capacity, coronary risk factors, behavioral characteristics, and quality of life in obese coronary patients. Am J Cardiol 79:397±401

177

178

z

Literaturverzeichnis

412. Lavie CJ, Milani RV (2001) Benefits of cardiac rehabilitation and exercise training programs in elderly coronary patients. Am J Geriatr Cardiol 10:323±327 413. Lavie CJ, Milani RV, Littmann AB (1993) Benefits of cardiac rehabilitation and exercise training in secondary coronary prevention in the elderly. J Am Coll Cardiol 22:678±683 414. LeClerq C, Gras D, Le HA et al (1995) Hemodynamic importance of preserving the normal sequence of ventricular activation in permanent cardiac pacing. Am Heart J 129:1133±1141 415. Lee SH, Chen SA, Tai CT et al (1998) Comparisons of quality of life and cardiac performance after complete atrioventricular junction ablation and atrioventricular junction modification in patients with medically refractory atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 31:637±644 416. Leipzig RM, Cumming RG, Tinetti ME (1999) Drugs and fall in older people: a systematic review and meta-analysis: II. Cardiac and analgesic drugs. J Am Geriatr Soc 47:40±50 417. Leng GC, Price JF, Jepson RG (2000) Lipid-lowering for lower limb atherosclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2:CD000123 418. Leonetti G, Zanchetti A (2002) Results of antihypertensive treatment trials in the elderly. Am J Geriatr Cardiol 11:41±47, 57 419. Lerner PI, Weinstein L (1966) Infective endocarditis in the antibiotic era (cont). N Engl J Med 274:199±206 420. Lerner PI, Weinstein L (1966) Infective endocarditis in the antibiotic era (cont). N Engl J Med 274:259±266 421. Lerner PI, Weinstein L (1966) Infective endocarditis in the antibiotic era. N Engl J Med 274:388±393 422. Lever HM, Karam RF, Currie PJ et al (1989) Hypertrophic cardiomyopathy in the elderly: distinctions from the young based on cardiac shape. Circulation 79:580±589 423. Levine MN, Raskob G, Landefeld S et al (1998) Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment. Chest 114:511S±523S 424. Levine PA, Sperzel J, Florio J et al (2000) Device management of paroxysmal atrial fibrillation using dynamic atrial overdrive algorithm. Herzschrittmacher 20:86±95 425. Levitt G (1939) The electrocardiogram in the aged. Am Heart J 18:692±696 426. Levy D, Garrison RJ, Savage DD et al (1990) Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study. N Engl J Med 322:1561±1566 427. Lewis B (1985) Randomised controlled trial of the treatment of hyperlipidaemia on progression of atherosclerosis. Acta Med Scand Suppl 701:53±57 428. Lewis SJ, Moye LA, Sacks FM et al (1998) Effect of pravastatin on cardiovascular events in older patients with myocardial infarction and cholesterol levels in the average range. Ann Intern Med 129:681±689 429. Li Z, Froehlich J, Galis ZS et al (1999) Increased expression of matrix metalloproteinase-2 in the thickened intima of aged rats. Hypertension 33:116± 123 430. Liao D, Arnett DK, Tyroler HA et al (1999) Arterial stiffness and the development of hypertension: the ARIC Study. Hypertension 34:201±206 431. Limacher MC (2002) Issues of hormone replacement therapy and cardiovascular disease for elderly women. Am J Geriatr Cardiol 11:217±222

Literaturverzeichnis

z

432. Lindblom D (1990) Longterm relative survival rates after heart valve replacement. J Am Geriatr Cardiol 15:566±573 433. Linde C, Cazeau S, Kappenberger L et al (2002) Reverse mechanical remodeling by biventricular pacing in congestive heart failure: one-year results from patients in sinus rhythm in the MUSTIC (Multisite Stimulation in Cardiomyopathy) Study. J Am Coll Cardiol 39(5 suppl A):95 A 434. Lindholm LH, Hansson L, Ekbom T et al (2000) Comparison of antihypertensive treatments in preventing cardiovascular events in elderly diabetic patients: results form the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension2. STOP Hypertension-2 Study Group. J Hypertens 18:1671±1675 435. Linzer M, Pontinen M, Gold DT et al (1991) Impairment of physical and psychosocial function in recurrent syncope. J Clin Epidemiol 44:1037±1043 436. Lipid Research Clinics Program Epidemiology Committee (1979) Plasma lipid distributions in selected North American populations: the Lipid Research Clinics Program Prevalence Study. Circulation 60:427±439 437. Lipkin DP, Frenneaux M, Stewart R et al (1988) Delayed improvement in exercise capacity in patients after cardioversion of atrial fibrillation to sinus rhythm. Br Heart J 59:572±577 438. Lipsitz L (1983) Syncope in the elderly. Ann Intern Med 99:92±105 439. Lipsitz L (1989) Orthostatic hypotension in the elderly. N Engl J Med 321:952±957 440. Lipsitz L, Pluchino F, Wei J et al (1986) Syncope in institutionized elderly: the impact of multiple pathological conditions and situational stress. J Chronic Dis 39:619±630 441. Lipsitz L, Wie J, Rowe J (1985) Syncope in an elderly, institutionalized population: prevalence, incidence, and associated risk. Q J Med 55:45±55 442. Lithell H, Hansson L, Skogg I et al, for the SCOPE (2003) Study Group The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE) principal results of a randomized double-blind intervention trial. J Hypertens 21:875±886 443. Little T, Lindsay J (1994) Percutaneous transluminal coronary angioplasty and coronary artery bypass graft surgery in octogenarians: indications and outcome. Heart Disease and Stroke 3:261±265 444. Little WC, Ohno M, Kitzman DW et al (1995) Determination of left ventricular chamber stiffness from the time for deceleration of early left ventricular filling. Circulation 92:1933±1939 445. Liu L, Wang JG, Gong L et al (1998) Comparison of active treatment and placebo in older Chinese patients with isolated hypertension. Systolic Hypertension in China (Syst-China) Collaborative Group. J Hypertens 16:1823±1829 446. Low P, Benaorroch E, Suarez GA (1997) Clinical autonomic disorders: classification and clinical evaluation in clinical autonomic disorders, 2nd ed. Lippincot-Raven, Philadelphie 447. Lown B, Levine S (1961) The carotid sinus: clinical value of its stimulation. Circulation 23:766±688 448. Luria DM, Shen WK (2001) Syncope in the elderly: new trends in diagnostic approach and nonpharmacologic management. Am J Geriatr Cardiol 10:91±96 449. Maggioni AP, Maseri A, Fresco C et al (1993) Age-related increase in mortality among patients with first myocardial infarctions treated with thrombolysis. The investigators of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravivenza nell'Infarcto Miocardico (GISSI-2). N Engl J Med 329:1442±1448

179

180

z

Literaturverzeichnis

450. Magid DJ, Calonge BN, Rumsfeld JS et al (2000) Relation between hospital primary angioplasty volume and mortality for patients with acute MI treated with primary angioplasty vs. thrombolytic therapy. JAMA 284:3131±3138 451. Mak KH, Effron MB, Moliterno DJ (2000) Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonists and their use in elderly patients. Drugs Aging 16: 179± 187 452. Manolio TA, Furburg CD, Rautaharju PM et al (1994) Cardiac arrhythmias on 24-hour ambulatory electrocardiography in older women and men: the Cardiovascular Health Study. J Am Coll Cardiol 23:916±925 453. Manolio TA, Pearson TA, Wenger NK et al (1992) Cholesterol and heart disease in older persons and women: review of an NHLBI workshop. Ann Epidemiol 2:161±176 454. Manson JE, Martin KA (2001) Postmenopausal hormone-replacement therapy. N Engl J Med 346:34±40 455. Man-Son-Hing M, Nichol G, Lau A et al (1999) Choosing antithrombotic therapy for elderly patients with atrial fibrillation who are at risk for falls. Arch Intern Med 159:677±685 456. Manyari DE, Peterson C, Johnson D et al (1990) Atrial and ventricular arrhythmias in asymptomatic active elderly subjects: correlation with left atrial size and left ventricular mass. Am Heart J 119:1069±1076 457. Marek J, Mills JL, Harvich J et al (1996) Utility of routine carotid duplex screening in patients who have claudication. J Vasc Surg 24(4):572±577 458. Martin A, Benbow LJ, Butrous G et al (1984) Five year follow-up of 106 elderly subjects by means of long-term ambulatory monitoring. Eur Heart J 5:592±595 459. Mason JW, for the Electrophysiologic Study vs Electrocardiographic Monitoring Investigators (1993) A comparison of seven antiarrhythmic drugs in patients with ventricular tachyarrhythmias. N Engl J Med 329:452±458 460. Matsumoto M, Sekimoto H (1988) Geriatric echocardiography: I. Review of studies of the normal aging heart. Echocardiography 5:87±97 461. Matthews KA, Kuller LH, Wing RR et al (1996) Prior to use of estrogen replacement therapy, are users healthier than nonusers? Am J Epidemiol 143:971±978 462. Mc Caffrey TA, Nicholson AC, Szabo PE et al (1988) Aging and atherosclerosis 463. McAnulty J, Rahimtoola SH, Murphy E et al (1982) Natural history of ¹high-riskª bundle-branch block: final report of a prospective study. N Engl J Med 307:137±143 464. McComb JM, Gribbin GM (1999) Effect of pacing mode on morbidity and mortality: update of clinical pacing trials. Am J Cardiol 83(5B):211D±213D 465. McCue J (1995) The naturalness of dying. JAMA 273(13):1039±1043 466. McDermott McGrae M (2002) Peripheral arterial disease: epidemiology and drug therapy. Am Geriatr Cardiol 11:258±266 467. McDermott MM, Feinglass J, Slavensky R et al (1994) The ankle brachial index as a predictor of survival in patients with peripheral vascular disease. J Gen Intern Med 9:445±449 468. McDermott MM, Greenland P, Liu K et al (2001) Leg symptoms commonly reported by men and women with lower extremity peripheral arterial disease: associated clinical characteristics and functional impairment. JAMA 286:1599±1606

Literaturverzeichnis

z

469. McDermott MM, Kerwin DR, Liu K et al (2001) Prevalence and significance of unrecognized lower extremity peripheral arterial disease in general medicine practice. J Gen Inter Med 16:384±390 470. McIntosh S, Da Costa D, Kenny RA (1993) Outcome of an integrated approach to the investigation of dizziness, falls, and syncope in elderly patients referred to a ¹syncopeª clinic. Age Aging 22:53±58 471. McKenna M, Wolfson S, Kuller L (1991) The ratio of ankle and arm arterial pressure as an independent predictor of mortality. Atherosclerosis 87:119± 128 472. McMillan JB, Lev M (1964) The aging hearts. II. The valves. J Gerontol 19:1±14 473. McNamara RJ (1949) A study of the electrocardiogram in persons over 70. Geriatrics 4:150±160 474. Medalion A (1998) Aortic valve replacement for octogenerians. Ann Thorac Surg 66:699±706 475. Mehta RH, O'Gara PT, Bossone E et al (2002) Acute type A aortic dissection in the elderly: clinical characteristics, management, and outcomes in the current era. J Am Coll Cardiol 40:685±692 476. Meijer WT, Grobbee DE, Hunik MG et al (2000) Determinants of peripheral arterial disease in the elderly: the Rotterdam Study. Arch Intern Med 160:2934±2938 477. Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (1999) Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERITHF). Lancet 353:2001±2007 478. Meyers KA, Scott DF, Devine TJ et al (1987) Palpation of the femoral and popliteal pulses: a study of the accuracy as assessed by agreement between multiple observers. Eur J Vasc Surg 1:245±249 479. Michel JB, Heudes D, Michel O et al (1994) Effect of chronic ANG I-converting enzyme inhibition on aging processes: II: large arteries. Am J Physiol 267:R124±R135 480. Miettinen TA, Pyorala K, Olsson AG et al (1997) Cholesterol lowering therapy in women and elderly patients with myocardial infarction or angina pectoris: findings from the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Circulation 96:4211±4218 481. Mihalick MJ, Fiusch C (1974) Electrocardiographic findings in the aged. Am Heart J 87:117±128 482. Milani RV, Littman AB, Lavie CJ (1993) Psychological adaptation to cardiovascular disease. In: Messerli FH (ed) Cardiovascular disease in the elderly, 3rd edn. Kluver Academic Publishers, Norwell, MA; pp 401±412 483. Mitchell L (1987) A randomized clinical trial of the non-invasive and invasive approaches to drug therapy of ventricular tachycardia. N Engl J Med 317:1681±1687 484. Mitrani RD, Simmons JD, Antrian A Jr et al (1999) Cardiac pacemakers: current and future status. Curr Probl Cardiol 24:341±420 485. Moffat C, O'Hare L (1995) Ankle pulses are not sufficient to detect impaired arterial circulation in patients with leg ulcers. J Wound Care 4:134±138 486. Molnar J, Weiss J, Zhang F et al (1996) Evaluation of five QT correction formulas using a software-assisted method of continuous QT measurement from 24-hour Holter recordings. Am J Cardiol 78:929±926

181

182

z

Literaturverzeichnis

487. Montalescot G, Barragan P, Wittenberg O et al (2001) Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition with coronary stenting for acute myocardial infarction. N Engl J Med 344:1895±1903 488. Montgomery HE, Keeling PJ, Goldman JH et al (1995) Lack of association between the insertion/deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene and ideopathic dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 25(7):1627±1631 489. Morady F, Shen E, Schwartz A et al (1988) Long-term follow-up of patients with recurrent unexplained syncope evaluated by electrophysiologic testing. J Am Coll Cardiol 2:1050±1059 490. Morales A, Gingell C, Collins M et al (1998) Clinical safety of oral sidenafil citrate in the treatment of erectile dysfunction. Int J Impot Res 10:69±74 491. Morganroth J, Brozovich FV, McDonald JT et al (1991) Variability of the QT measurement in healthy men, with implications for selection of an abnormal QT value to predict drug toxicity and proarrhythmia. Am J Cardiol 67:774±776 492. Morley C, Perrins EJ, Grant P et al (1982) Carotid sinus syncope treated by pacing. Analysis of persistent symptoms and role of atrioventricular sequential pacing. Br Heart J 47:411±418 493. Morris RJ, Strong MD, Grunewald KE et al (1996) Internal thoracic artery for coronary artery grafting in octogenarians. Ann Thorac Surg 62:16±22 494. Morsi A, Lau C, Nishimura S et al (1998) The development of sinoatrial dysfunction in pacemaker patients with isolated atrioventricular block. Pacing Clin Electrophysiol 21:1430±1434 495. Mortasawi A (2001) Short and long term results of aortic valve replacement in patients 80 years of age and older. Herz 26:140±148 496. Mosca L, Barrett-Connor E, Wenger NK et al (2001) Design and methods of a Reloxifene Use for The Heart (RUTH) study. Am J Cardiol 88:392±395 497. Moss A, Hall J, Cannon D et al (1996) Improved survival with an implantable defibrillator in patients with coronary artery disease at high risk for ventricular arrhythmia. N Engl J Med 335:1933±1940 498. Moss AJ (1993) Measurement of the QT interval and the risk associated with QTc prolongation: a review. Am J Cardiol 72:23B±25B 499. Moss AJ, Zareba W, Hall WJ et al (2002) Prophylactic implantation of a defibrillator in patients with myocardial infarction and reduced ejection fraction. N Engl J Med 346:877±883 500. Motwani JG, Topol EJ (1998) Aortocoronary saphenous vein graft disease: pathogenesis, predisposition, and prevention. Circulation 97:916±931 501. MRC Working Party (1992) Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. Br Med J 304:405±412 502. Mulcahy R, Jackson SHD, Richardson DA et al (2003) Circadian and orthostatic blood pressure is abnormal in the carotid sinus syndrome. Am J Geriatr Cardiol 12:288±292, 301 503. Mçller E (2001) Economic analysis of bleeding and thromboembolic sequelae after heart valve replacement (GELIA 7) Eur Heart J 3(suppl Q):Q65±Q69 504. Muller JE (1999) Sexual activity as a trigger for cardiovascular events. What is the risk? Am J Cardiol 84:2N±5N 505. Naccarelli GV, Dorian P, Hohnloser SH et al (1996) Prospective comparison of flecainide versus quinidine for the treatment of paroxysmal atrial fibrillation/flutter. Am J Cardiol 77:53A±59A

Literaturverzeichnis

z

506. Nair CK, Runco V, Everson G (1980) Conduction defects and mitral annulus calcification. Br Heart J 44:162±167 507. Nair CK, Thomson W, Ryschon K et al (1989) Long-term follow-up of patients with echocardiographically detected mitral annular calcium and comparison with age- and sex-matched control subjects. Am J Cardiol 63:465± 470 508. National Heart, Lung, and Blood Institute (2000) Morbidity and mortality 2000: chartbook on cardiovascular, lung, and blood diseases. US Department of Health and Human Services, Bethesda, MD 509. National Vital Statistics System (2000) Older Americans 2000: key indicators of well-being. Federal Interagency Forum on aging related statistics. US Government Printing Office, Washington DC 510. Neaton J, Wentworth D (1992) Serum cholesterol, blood pressure, cigarette smoking, and death from coronary heart disease. Overall findings and differences by age for 316 099 white men. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Arch Intern Med 152:56±64 511. Netzer RO, Zollinger E, Seiler C et al (1999) Native valve infective endocarditis in elderly and younger adult patients: comparison of clinical features and outcomes with use of the Duke criteria. Clin Infect Dis 28:933±935 512. Neumann FJ, Kastrati A, Schmitt C et al (2000) Effect of glycoprotein IIb/ IIIa receptor blockade with abciximab on clinical and angiographic restenosis rate after the placement of coronary stents following acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 35:915±921 513. New York State Department of Health (2001) Coronary artery bypass surgery in New York State 1996±1998. Available at: www.health-state.ny.us/nysdoh/consumer/heart/1996±98cabg.pdf 514. Newman AB, Naydeck B, Sutton-Tyrrell K et al (2000) Coronary artery calcification in older adults with minimal clinical or subclinical cardiovascular disease. J Am Geriatr Soc 48(3):256±263 515. Newman AB, Shemanski L, Manolio TA et al (1999) Ankle-arm index as a predictor of cardiovascular disease and mortality in the Cardiovascular Health Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 19(3):538±545 516. Newman AB, Sicovick DS, Manolio TA et al (1993) Ankle-arm index as a marker of atherosclerosis in the Cardiovascular Health Study. Circulation 88:837±845 517. Newman AB, Sutton-Tyrrell K, Vogt MT et al (1993) Morbidity and mortality in hypertensive adults with a low ankle/arm blood pressure index. JAMA 270:487±489 518. Newman AB, Tyrrell KS, Kuller LH (1997) Mortality over 4 years in SHEP participants with a low ankle-arm index. J Am Geriatr Soc 45(12):1472± 1478 519. Newman MF, Kirchner JL, Phillips-Bute B et al (2001) Longitudinal assessment of neurocognitive function after coronary artery bypass surgery. N Engl J Med 344:395±402 520. NIH Consensus Conference (1993) Impotence. NIH Consensus Development Panel on Impotence. JAMA 270:83±90 521. Nikolaus T (1999) Physische Gesundheit. In: Nikolaus T, Pientka L (Hrsg) Funktionelle Diagnostik. Assessment bei ålteren Menschen. Quelle & Meyer, Wiebelsheim

183

184

z

Literaturverzeichnis

522. Nikolaus T, Specht-Leible N, Bah M (1999) Medikamentenverordnung und mehrfache Stçrze bei ålteren zu Hause lebenden, multimorbiden Menschen. Z Gerontol Geriat 32:307±311 523. Nixon JV, Wright AR, Porter TR et al (1991) Effects of exercise on left ventricular diastolic performance in trained athletes. Am J Cardiol 68:945±949 524. O'Connell JB, Bristow MR (1994) Economic impact of heart failure in the Unites States: time for a different approach. J Heart Lung Transplant 13:S107±S112 525. O'Leary DH, Polak JF, Kronmal RA et al (1992) Distribution and correlates of sonographically detected carotid artery disease in the Cardiovascular Health Study. The CHS Collaborative Research Group. Stroke 23(12):1752±1760 526. O'Leary DH, Polak JF, Kronmal RA et al (1999) Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group. N Engl J Med 340(1):14±22 527. O'Rourke RA, Hochman JS, Cohen MC et al (2001) New approaches to diagnosis and management of unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction. Arch Intern Med 161:674±682 528. O'Rourke RA. Brundage BH, Froelicher VF et al (2000) American College of Cardiology/American Heart Association Expert Consensus document on electron-beam computed tomography for the diagnosis and prognosis of coronary artery disease. Circulation 102(1):126±140 529. Ogren M, Hedblad B, Jungquist G et al (1993) Low ankle-brachial pressure index in 68-year-old men: prevalence, risk factors, and prognosis. Results from prospective population study ¹Men born in 1914ª Malmæ, Sweden. Eur J Vasc Surg 7(5):500±506 530. Olin JW (1998) The clinical evaluation and office bases detection of peripheral arterial disease. In: Hirsch AT, Olin FW (eds) An Office-Based Approach to the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Disease, I: the epidemiology and practical detection of peripheral arterial disease. American Journal of Medicine Continuing Education Series. Excerpta Medica, Belle Meade, NJ, pp 10±17 531. Olivetti G, Giordano G, Corradi D (1995) Gender differences and aging: effects in the human heart. J Am Coll Cardiol 26:1068±1079 532. Olson LJ, Gertz MA, Edwards WD et al (1987) Senile cardiac amyloidosis with myocardial dysfunction. Diagnosis by endomyocardial biopsy and immuno-histochemistry. N Engl J Med 317:738±742 533. Olson LJ, Subramanian R, Edwards WD (1984) Surgical pathology of pure aortic insufficiency: a study of 225 cases. Mayo Clin Proc 59:835±841 534. Olssen M (1996) Quality of life in octogenarians after valve replacement due to aortic stenosis. Eur Heart J 17:583±389 535. Orchard CH, Lakatta EG (1985) Intracellular calcium transients and developed tensions in rat heart muscle: a mechanism for the negative intervalstrength relationship. J Gen Physiol 86:637±651 536. Ortiz J, Matsumoto AY, Ghefter CGM et al (1993) Prognosis in dilated myocardial disease. Echocardiography 10:247±253 537. Ott A, Breteler M, De Bruyne MC et al (1997) Atrial fibrillation and dementia in a population-based study. Stroke 28:316±321 538. Otto CM, Lind BK, Kitzman DW et al (1999) Association of aortic-valve sclerosis with cardiovascular mortality and morbidity in the elderly. N Engl J Med 341:142±147

Literaturverzeichnis

z

539. Ovshyshcher IE, Hayes DL, Furman S (1998) Dual-chamber pacing is superior to ventricular pacing: fact or controversy? Circulation 97:2368±2370 540. Packer M, Bristow MR, Cohn JN et al (1996) The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Eng J Med 334:1349±1355 541. Packer M, Coats AJS, Fowler MB et al (2001) Effect of cavedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 344:1651±1658 542. Packer M, Poole-Wilson PA, Armstrong PW et al (1999) Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. Circulation 100:2312±2318 543. Papamichael CM, Lekakis JP, Stamatelopoulos KS et al (2000) Ankle-brachial index as a predictor of the extent of coronary atherosclerosis and cardiovascular events in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 86(6):615±618 544. Pappone C, Oreto G, Rosanio S et al (2001) Atrial electroanatomic remodeling after circumferential radiofrequency pulmonary vein ablation: efficacy of an anatomic approach in a large cohort of patients with atrial fibrillation. Circulation 104:2539±2544 545. Parhofer KG, Gæke B (2003) Therapie der Hyperlipoproteinåmie im Alter. Internist 44:968±976 546. Parker BM, Cussack BJ, Vestal RE (1995) Pharmacokinetic optimisation of drug threapy in elderly patients. Drugs & Aging 7:10±18 547. Passik CS, Ackermann DM, Pluth JR et al (1987) Temporal changes in the causes of aortic stenosis: a surgical pathologic study of 646 cases. Mayo Clin Proc 62:119±123 548. Pathy MS (1967) Clinical presentation of myocardial infarction in the elderly. Br Heart J 29:190±199 549. Pauly RR, Passaniti A, Crow M et al (1992) Experimental models which mimic the differentiation and dedifferentiation of vascular cells. Circulation 86 (suppl 3):III68±III73 550. Pedersen TR, Kjekshus J, Pyorala K et al (1998) Effect of simvastatin on ischemic signs and symptoms in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Am J Cardiol 81:333±335 551. Pelletier LL Jr, Petersdorf RG (1977) Infective endocarditis: a review of 125 caes from the University of Washington hospitals 1963±1972. Medicine 56:287±313 552. Peterson ED, Cowper PA, Jollis JG et al (1995) Outcomes of coronary artery bypass graft surgery in 24,461 patients aged 80 years or older. Circulation 92:II85±II91 553. Peterson P, Boysen G, Godtfredsen J et al (1989) Placebo controlled, randomized trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillatin: the Copenhagen AFASAK Study. Lancet 1:175±179 554. Pfeffer MA, Domanski M, Rosenbert Y et al (1998) Prevention of events with angiotensin-converting enzyme inhibition. Am J Cardiol 82:25H±30H 555. Philbin EF, Rocco TA, Lidenmuth NW et al (1999) Clinical outcomes in heart failure: report from a community hospital-based registry. Am J Med 107:549±555

185

186

z

Literaturverzeichnis

556. Pick R, Stamler J, Robard S et al (1952) The inhibition of coronary atherosclerosis by estrogens in cholesterol-fed chicks. Circulation 6:276±280 557. Pientka L (1999) Mentale Gesundheit (Kognition). In: Nikolaus T, Pientka L (Hrsg) Funktionelle Diagnostik. Assessment bei ålteren Menschen. Quelle & Meyer, Wiebelsheim 558. Pietersen AH, Hellemann H (1991) Usefulness of flecainide for prevention of paroxysmal atrial fibrillation and flutter. Am J Cardiol 67:713±717 559. Pinamonti B, Lenarda AD, Sinagra G et al (1993) Restrictive left ventricular filling pattern in dilated cardiomyopathy assessed by Doppler echocardiography: clinical, echocardiographic and hemodynamic correlations and prognostic implications. J Am Coll Cardiol 22:808±815 560. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R et al (2000) Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomized trial ± the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 355:1582±1587 561. Pitt B, Zannad F, Reme WJ et al (1999) The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 341:709±717 562. Pitzalis MV, Iacoviello M, Romito R et al (2002) Cardiac resynchronization therapy tailored by echocardiographic evaluation of ventricular asynchrony. J Am Coll Cardiol 40:1615±1622 563. Pomerance A (1970) Pathological and clinical study of calcification of the mitral valve ring. J Clin Pathol 23:354±361 564. Pomerance A (1975) Aging and degenerative changes. In: Pomerance A, Davies MJ (eds). The pathology of the heart. Blackwell Scientific, London 565. Popovic JR (2001) 1999 National Hospital Discharge Survey: annual summary with detailed diagnosis and procedure data. Vital Health Stat 13(151)i±v:1±206 566. Popovic JR, Kozak LJ (1998) National Hospital Discharge Survey: annual summary. Vital Health Stat 13 (148):1±194 567. Port S, Cobb FR, Coleman RE et al (1980) Effect of age on the response of the left ventricular ejection fraction to exercise. N Engl J Med 303:1133± 1137 568. Psaty BM, Furberg CD, Kuller LH et al (1992) Isolated systolic hypertension and subclinical cardiovascular disease in the elderly. Initial findings from the Cardiovascular Health Study. JAMA 268(10):1287±1291 569. Pulignano G, Del Sindaco D, Tavazzi L et al (2002) Clinical features and outcomes of elderly outpatients with heart failure followed up in hospital cardiology units: data from a large nationwide cardiology database (IN-CHF Registry). Am Heart J 143:45±55 570. Pupello DF, Bessone LN, Hiro SP et al (1995) Bioprosthetic valve longevity in the elderly: an 18-year longitudinal study. Ann Thorac Surg 60:S270±275 571. Purcz T, Reuter W (2000) Lipoproteinstoffwechsel beim alten Menschen. In: Schwandt P, Richter WO, Parhofer KG (Hrsg) Handbuch der Fettstoffwechsel stærungen, 2. Aufl. Schattauer, Stuttgart, S 797±810 572. Rabkin MT, Dillerman G, Rice NR (1976) Orders not to resuscitate. N Engl J Med 7:364±366 573. Radack K, Deck C (1991) Beta-adrenergic blocker therapy does not worsen intermittent claudication in subjects with peripheral arterial disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 151:1769± 1776

Literaturverzeichnis

z

574. Rahimtoola SH, Ehsani A, Sinno MZ et al (1975) Left atrial transport function in myocardial infarction. Am J Med 59:686±694 575. Ralph-Edwards A (1999) Valve surgery in octogenarians. Can J Cardiol 15: 1113±1119 576. Rawles JM, Metcalfe MJ, Jenings K (1990) Time of occurence, duration, and ventricular rate of paroxysmal atrial fibrillation: the effect of digoxin. Br Heart J 63:225±227 577. Reaven GM (1988) Banting lecture. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 37:1595±1607 578. Reeder GS (2000) Contemporary diagnosis and management of unstable angina. Mayo Clin Proc 75:953±957 579. Rich MW (2001) Treatment of acute myocardial infarction. Am J Geriatr Cardiol 10:328±336 580. Rich MW (2003) Drug therapy of heart failure in the elderly. Am J Geratitr Cardiol 12:235±242 581. Rich MW, Freedland KE (1988) Effect of DRGs on three-month readmission rate of geriatric patients with congestive heart failure. Am J Public Health 78:680±682 582. Rich MW, McSherry F, Williford WO et al, for the Digitalis Investigation Group (2001) Effect of age on mortality, hospitalizations, and response to digoxin in patients with heart failure: the DIG Study. J Am Coll Cardiol 38:806± 813 583. Richardson D, Bexton RS, Shaw FE et al (1997) Prevalence of cardioinhibitory carotid sinus hypersensitivity in patients 50 years or over presenting to the accident and emergency department with ¹unexplained or ¹recurrentª. Pacing Clin Electrophysiol 20:820±823 584. Roach GW, Kanchuger M, Mangano CM et al (1996) Adverse cerebral outcomes after coronary bypass surgery. Multicenter Study of Perioperative Ischemia Research Group and the Ischemia Research and Education Foundation Investigators. N Engl J Med 335:1857±1863 585. Robbins N, De Maria A, Miller MH (1980) Infective endocarditis in the elderly. South Med J 73:1335±1338 586. Roberts R, Robers WJ, Mueller HS et al (1991) Immediate vs. deferred bblockade following thrombolytic therapy in patients with acute myocardial infarction. Results of the Thrombolysis in Myocardial Infarction TIMI II-B Study. Circulation 83:422±437 587. Rochon PA, Gurwitz JH (1997) Optimising drug treatment for elderly people: the prescribing cascade. Br Med J 315:1096±1099 588. Rodeheffer RJ, Gerstenblith G, Beard E et al (1986) Postural changes in cardiac volumes in men in relation to adult age. Exp Gerontol 21:367±378 589. Rodstein M (1956) The characteristics of non-fatal myocardial infarction in the aged. Arch Intern Med 98:84±90 590. Rodstein M, Brown M, Wolloch L (1968) First degree atrioventricular heart block in the aged. Geriatrics 23:159±165 591. Rogers WJ, Canto JG, Lambrew CT et al (2000) Temporal trends in the treatment of over 1.5 million patients with myocardial infarction in the US from 1990 through 1999. The National Registry of Myocardial Infarction 1, 2 and 3. J am Coll Cardiol 36:2056±2063 592. Roman MJ, Devereux RB, Niles NW et al (1987) Aortic root dilatation as a cause of isolated severe aortic regurgitation: prevalence, clinical and echo-

187

188

z

Literaturverzeichnis

593.

594. 595. 596. 597. 598.

599. 600. 601. 602. 603. 604.

605. 606. 607.

608. 609.

cardiographic patterns and relation to left ventricular hypertrophy and function. Ann Intern Med 106:800±807 Roque M, Heras M, Roig E et al (1998) Short-term effects of transdermal estrogen therapy on coronary vascular reactivity in postmenopausal women with angina pectoris and normal results on coronary angiograms. J Am Coll Cardiol 31:139±143 Rosenberg B, Pfitzer P (1983) Ploidy in the hearts of elderly patients. Virchows Arch 42:19±24 Rosenqvist M, Obel IW (1989) Atrial pacing and the risk for AV block: is there a time for a change in attitude? Pacing Clin Electrophysiol 12:97±101 Ross AM (1990) The TTOPP Study: lessons from an aborted trial. J Myocardial Ischema 2:65±69 Rutsch W (2001) Koronarinterventionen im Alter. Herzmedizin 18:186±193 Ryan TJ, Anderson JL, Antman EM et al (1996) ACC/AHA guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Acute Myocardial Infarction). J Am Coll Cardiol 28:673±682 Ryden L, Ariniego R, Arnman K et al (1983) Double blind trial of metoprolol in acute myocardial infarction: Effects on ventricular tachyarrhythmias. N Engl J Med 308:614±618 Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA et al (1996) The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrents Events Trial. N Engl J Med 335:1001±1009 Sacks FM, Tonkin AM, Shepherd J et al (2000) Effect of pravastatin in coronary disease events in subgroups defined by coronary risk factors. The Prospective Pravastatin Pooling Project. Circulation 102:1893±1900 Sagie A, Benjamin EJ, Galderisi M et al (1993) Reference values for Doppler indexes of left ventricular diastolic filling in the elderly. J Am Soc Echocardiogr 6:570±576 Sahar G, Raanani E, Sagie A et al (1996) Surgical results in cardiac patients over the age of 80 years. Isr J Med Sci 32:1322±1325 Sahasakul Y, Edwards WD, Naessens JM et al (1988) Age-related changes in aortic and mitral valve thickness: implications for 2-dimensional echocardiography based on an autopsy study of 200 normal human hearts. Am J Cardiol 62:424±430 Sakai M, Danziger RS, Staddon JM et al (1989) Decrease with senescence in the norepinephrine-induced phosphorylation of myofilament proteins in isolated rat cardiac myocytes. J Mol Cell Cardiol 21:1327±1336 Saksena S, Prakash A, Hill M et al (1996) Prevention of recurrent atrial fibrillation with chronic dual-site right atrial pacing. J Am Coll Cardiol 28:687±694 Salonen R, Nyssonen K, Porrala-Sarataho E et al (1995) Atherosclerosis Prevention Study (KAPS): effect of pravastatin treatment on lipids, oxidation resistance of lipoproteins, and atherosclerotic progression. Am J Cardiol 76: 34C-39C Sata M, Saiura A, Kunisato A et al (2002) Hematopoetic stem cells differentiate into vascular cells that participate in the pathogenesis of atherosclerosis. Nat Med 8:403±409 Saurez RM, Saurez RM (1961) The electrocardiogram in aged Puerto Ricans. J Am Geriat Soc 9:645±650

Literaturverzeichnis

z

610. Savage D, Corwin L, McGee D et al (1985) Epidemiologic features of isolated syncope: the Framingham Study. Stroke 16:626±629 611. Savage DD, Garrison RK, Brand F et al (1977) Prevalence and correlates of posterior extra echocardiographic spaces in a free living population based sample (the Framingham Study) Am J Cardiol 51:1202±1212 612. Saxon LA, Boehmer JP, Hummel J et al (1999) Biventricular pacing in patients with congestive heart failure: two prospective randomized trials. The VIGOR CHF and VENTAK CHF Investigators. Am J Cardiol 83(5B):120D±130D 613. Saxon LA, De Marco T, Schafer J et al (2002) Effects of long-term biventricular stimulation for resynchronization on echocardiographic measures of remodeling. Circulation 105:1304±1310 614. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group (1994) Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 344:1383±1389 615. Scheinman M, Peters RW, Suave MJ et al (1982) Value of H-Q interval in patients with bundle branch block and the role of prophylactic permanent pacing. Am J Cardiol 50:1316±1322 616. Schmucker DL, Sachs HG (1985) Age-dependent alterations in rat ventricular myocardium: a quantitative analysis. Mech Ageing Dev 31:89±101 617. Schneider II AP 2rd, Nelson DJ, Brown DD (1993) In-hospital cardiopulmonary resuscitation: a 30-year review. J Am Board Fam Pract 6:91±101 618. Schocken DD, Arrieta MI, Leaverton PE et al (1992) Prevalence and mortality rate of congestive heart failure in the United States. J Am Coll Cardiol 20:301±306 619. Scholz DG, Kitzman DW, Hagen PT et al (1988) Age-related changes in normal human hearts during the first ten decades. Part II (maturity): a quantitative anatomic study of 765 specimens from subjects 20 to 99 years old. Mayo Clin Proc 63:126±136 620. Schuler J, Matteucci-Gothe R (2003) Therapie des akuten Myokardinfarktes im Alter > 75 Jahre ± Daten aus dem Berliner Herzinfarktregister (BHIR). Z Kardiologie 92 (suppl 1):I/99 621. Schulman S, Lakatta EG, Fleg JL et al (1992) Age-related decline in left ventricular filling at rest and exercise. Am J Physiol 263:H1932±H1938 622. Schulman SP, Gerstenblith G, Fleg JL et al (2000) Relationship of age and sex on ventricular vascular coupling at rest and exercise. Circulation 102 (suppl II): II±602 623. Schwartz G (2001) Myocardial ischemic reduction with aggressive cholesterol-lowering (MIRACLE). JAMA 285:1711±1818 624. Sea G (1982) Value and limitations of clinical electrophysiologic study in assessment of patients with unexplained syncope. Am J Med 73:700±705 625. Seals DR, Dempsey JA (1995) Aging, exercise and cardiopulmonary function. In: Lamb DR, Gisolfi CV, Nadel E (eds) Perspectives in exercise science and sports medicine, Vol. 8. Cooper Publishing Group, Carmel, Ind, pp 237±304 626. Sedgwick ML, Dalziel K et al (1993) Performance of an established system of first responder out-of-hospital defibrillation. The results of the second year of the Heartstart Scotland Project in the ,Utstein Style`. Resuscitation 26:75±88 627. Selton-Suey C, Hoen B, Grentzinger A et al (1997) Clinical and bacteriological characteristics of infective endocarditis in the elderly. Heart 77:260±263 628. Selzer A (1987) Changing aspects of the natural history of valvular aortic stenosis. N Engl J Med 317:91±98

189

190

z

Literaturverzeichnis

629. Shaaban AM, Duerinckx AJ (1999) Magnetic resonance of coronary artery disease in the elderly. Am J Geriatr Cardiol 8:225±239 630. Shannon RP, Wei JY, Rosa RM et al (1985) The effect of age and sodium depletion on cardiovascular response to orthostasis. Hypertension 8:434±443 631. Shapira I, Pines A, Mohr R (2001) CME paper: updated review of the coronary artery bypass grafting option in octogenarians: good tidings. Am J Geriatr Cardiol 10:199±206 632. Sheifer SE, Gersh BJ Phil D et al (2000) Prevalence, predisposing factors, and prognosis of clinically unrecognized myocardial infarction in the elderly. J Am Coll Cardiol 5:119±126 633. Sheikh KH, Bashore TM, Kitzman DW et al (1989) Doppler left ventricular diastolic filling abnormalities in aortic stenosis and their relationship to hemodynamic parameters. Am J Cardiol 63:1360±1368 634. Sheldon R, Rose S, Koshman ML (1997) Comparison of patients with syncope of unknown cause having negative or positive tilt-table tests. Am J Cardiol 80:581±585 635. Shemin RJ, Groh MA, Galloway AC et al (1999) World's largest registry of minimally invasive CABG with endo CBP demonstrates excellent results with minimal morbidity and mortality (abstract). J Am Coll Cardiol 23 (suppl A):567A 636. Shen W, Fenton AM, Lohse CM et al (1997) Hemodynamic analysis during isoproterenol-induced vasovagal syncope. Am J Cardiol 80:817±822 637. Shenoy MM, Sengupta R, Khanna A (2002) Atrial pacing stress echocardiography: an alternative diagnostic test for chest pain in the elderly. Am J Geriatr Cardiol 11:404±409, 411 638. SHEP Cooperative Research Group (1991) Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA 265:3255±3264 639. Sheperd J, Blauw GJ, Murphy MB et al (2002) Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 360:1623±1628 640. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I et al (1995) Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotkland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 333:1301±1307 641. Shohat-Zabarski R, Paz R, Adler Y et al (2001) Mitral annulus calcification with a mobile component as a possible source of embolism. Am J Geriatr Cardiol 10:196±198 642. Shub C, Klein AL, Zachariah PK et al (1994) Determination of left ventricular mass by echocardiography in a normal population: effect of age and sex in addition to body size. Mayo Clin Proc 69:205±211 643. Sidhu P (2001) Mechanical or bioprosthetic valves in the elderly. Ann Thorac Surg 71:257±260 644. Siegel R, Clements T, Wingo M et al (1991) Acute heart failure in elderly: another manifestation of unstable ¹anginaª. J Am Coll Cardiol 17:149A 645. Simon JA, Hsia J, Cauley JA et al (2001) Postmenopausal hormone therapy and risk of stroke: the Heart and Estrogen-progestin Replacement Study (HERS). Circulation 103:638±642 646. Simonson E (1972) The effect of age on the electrocardiogram. Am J Cardiol 29:64±73

Literaturverzeichnis

z

647. Simonson E, Keys A (1952) The effect of age and body weight on the electrocardiogram of healthy men. Circulation 6:749±761 648. Singh SN (1998) Antiarrhythmic drug therapy of ventricular tachycardia in the elderly: lessons form clinical trials. Am J Geriatr Cardiol 7:56±59 649. Singh SN, Fletcher RD, Fisher SG et al (1995) Amiodarone in patients with congestive heart failure and asymptomatic ventricular arrhythmia. N Engl J Med 333:77±82 650. Slatton ML, Irani WN, Hall SA et al (1997) Does digoxin provide additional hemodynamic and autonomic benefit at higher doses in patients with mild to moderate heart failure and normal sinus rhythm? J Am Coll Cardiol 29:1206±1213 651. Smith SC, Gilpin E, Ahnve S et al (1990) Outlook for acute myocardial infarction in the very elderly compared with that in patients 65±75 years. J Am Coll Cardiol 16:784±792 652. Sodermark T, Jonsson B, Olsson A et al (1975) Effect of quinidine on maintaining sinus rhythm after conversion of atrial fibrillation or flutter. A multicentre study from Stockholm. Br Heart J 37:486±492 653. Sogaard P, Egeblad H, Kim WY et al (2002) Tissue Doppler imaging predicts improved systolic performance and reversed left ventricular remodeling during long-term resychronization therapy. J Am Coll Cardiol 40:723±730 654. Spagnoli LG, Orlandi A, Mauriello A et al (1991) Aging and atherosclerosis in the rabbit: distribution, prevalence, and morphology of atherosclerotic lesions. Atherosclerosis 89:11±24 655. Spirito P, Maron BJ (1988) Doppler echocardiography for assessing left ventricular diastolic function. Ann Intern Med 109:122±126 656. Splawski I, Shen J, Timothy KW et al (2000) Spectrum of mutations in longQT syndrome genes. KVLQT1, HERG, SCN5A, KCNE1, and KCNE2. Circulation 102:1178±1185 657. St John Sutton MG, Plappert T, Abraham WT et al (2001) Cardiac resynchronization therapy results in left ventricular reverse remodeling: evidence from the MIRACLE Trial. Circulation 104:II±617 658. Staehelin HB (2001) Cardiac disease in the elderly ± the true millenium problem. In: Preiss M, Grapow M, Buser P et al (eds) Cardiac disease in the elderly. Steinkopff, Darmstadt, pp 1±7 659. Staessen JA, Fagard R, Thijs L et al (1997) Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension (published correction appears in Lancet 350:1636) Lancet 350:757±764 660. Staessen JA, Gasowski J, Wang JG et al (2000) Risk of untreated and treated isolated systolic hypertension in the elderly: meta-analysis of outcome trials. Lancet 355:865±872 661. Staessen JA, Wang JG (1999) Benefit of antihypertensive treatment in older patients with isolated systolic hypertension. Eur Heart J 11(suppl P):3±8 662. Stafford RS (1998) Recent national patterns of warfarin use in atrial fibrillation. Circulation 97:1231±1233 663. Stafford RS, Singer DE (1996) National patterns of warfarin use in atrial fibrillation. Arch Intern Med 156:2537±2541 664. Stamler J, Wentworth D, Neaton JD (1986) Is relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease contin-

191

192

z

Literaturverzeichnis

665. 666. 667.

668. 669. 670. 671. 672. 673. 674. 675. 676. 677. 678. 679.

680.

uous and graded? Findings in 356,222 primary screens of the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). JAMA 256:2823±2828 Stampfer MJ, Colditz GA (1991) Estrogen replacement therapy and coronary heart disease: a quantitative assessment of the epidemiologic evidence. Prev Med 20:47±63 Staro JF, Zaret BL, Schulman DS et al (1990) Usefulness of verapamil for congestiv heart failure associated with abnormal left ventricular diastolic fill and normal left ventricular systolic performance. Am J Cardiol 66:981±986 Stary HC, Chandler AB, Dinsmore RE et al (1995) A definition of advanced types of atherosclerotic lesions and a histological classification of atherosclerosis. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol 15(9):1512±1531 Steinhagen-Thiessen E, Borchelt M (1996) Morbiditåt, Medikation und Funktionalitåt im Alter. In: Mayer KU, Baltes PB (Hrsg) Die Berliner Altersstudie. Akademie, Berlin, S 151±184 Stellbrink C, Ole-Alexander B (2003) Kardiale Resynchronisationstherapie ± aktueller Stand und zukçnftige Perspektiven. Herz 28:607±614 Stemerman, MB, Weinstein R, Rowe JW et al (1982) Vascular smooth muscle cell growth kinetics in vivo in aged rats. Proc Natl Acad Sci USA 79:3863± 3866 Stewart BF, Siscovick D, Lind BK et al (1997) Clinical factors associated with calcific aortic valve disease. J Am Coll Cardiol 29:630±634 Stone GW, Grines CL, Cox DA et al (2002) Comparison of angioplasty with stenting, with or without abciximab, in acute myocardial infarction. N Engl J Med 346:957±966 Stone PH, Thompson B, Anderson V et al (1996) Influence of race, sex, and age on management of unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. The TIMI III Registry. JAMA 275:1104±1112 Storch S, Tang ZT (1954) Cardiac arrhythmias in the aged. Am Pract 5:367± 373 Strandell T (1963) Electrocardiographic findings at rest, during and after exercise in healthy old men compared with young men. Acta Med Scand 174:4 Strehler BL, Mark DD, Mildvan AS et al (1959) Rate and magnitude of age pigment accumulation in the human myocardium. J Gerontol 14:430±439 Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators (1990) Design of a multicenter randomized trial for the Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study. Stroke 21:538±545 Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators (1991) Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study: final results. Circulation 84:527±539 Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators (1996) Adjusted-dose warfarin versus low intensity, fixed dose warfarin plus aspirin for prevention of thromboembolism in atrial fibrillation: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation III randomized clinical trials. Lancet 348:633±638 Strokes Prevention in Atrial Fibrillation Investigators (1994) Warfarin versus aspirin for prevention of thromboembolism in atrial fibrillation: SPAF II Study. Lancet 343:687±691

Literaturverzeichnis

z

681. Stryjer D, Friedensohn A, Schlesinger Z (1982) Carotid sinus hypersensitivity: diagnosis of vasodepressor type in the presence of cardioinhibitory type. Pacing Clin Electrophysiol 5:793±800 682. Subramanian VA, Patel NU, Maini A (2002) Surgical coronary revascularization in geriatric patients. Am J Geriatr Cardiol 11:169±172 683. Sullivan JM, Zwaag RV, Hughes JP et al (1990) Estrogen replacement and coronary artery disease: effect on survival in postmenopausal women. Arch Intern Med 150:2557±2562 684. SUPPORT Principal Investigators (1995) A controlled trial to improve care for seriously ill hospitalized patients: the study to understand prognoses and preferences for outcomes and treatment (SUPPORT) JAMA 274:1591±1598 685. Swinne CJ, Shapiro EP, Lima SD (1992) Age-associated changes in left ventricular diastolic performance during isometric exercise in normal subjects. Am J Cardiol 69:823±826 686. Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) Cooperative Research Group (1991) Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: final results of SHEP. JAMA 265:3255±3264 687. Talwalkar NG, Damus PS, Durban LH et al (1996) Outcome of isolated coronary artery bypass surgery in octogenarians. J Cardiac Surg 11:172±179 688. Tanaka M, Fujiwara H, Onodera T et al (1986) Quantitative analysis of myocardial fibrosis in normals, hypertensive hearts, and hypertrophic cardiomyopathy. Br Heart J 55:575±581 689. Taran LM, Kaye M (1944) Electrocardiographic studies in old age. Ann Intern Med 20:954±960 690. Taran LM, Szilagyi N (1958) Electrocardiographic changes with advancing age. Geriatrics 13:352±358 691. Tardiff GS (1989) Sexual activity after a myocardial infarction. Arch Phys Med Rehabil 70:763±766 692. Taylor Jr HA (1999) Sexual activity and the cardiovascular patient: guidelines. Am J Cardiol 84:6N±10N 693. Terpenning MS, Buggy BP, Kauffman CA (1988) Hospital acquired infective endocarditis. Arch Inter Med 148:1601±1603 694. The AFFIRM Investigators (2002) A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 347:1825±1833 695. The Antiplatelet Trialist's Collaboration (1994) Collaborative overview of randomized trials of antiplatelet therapy. I: prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Br Med J 308:81±106 696. The Assessment of the Safety and Efficacy of the New Thrombolytic Regimen (ASSENT)-3 Investigators (2001) Efficacy and safety of tenecteplase in combination with enoxaparin, abciximab, or unfractionated heparin: the ASSENT-3 randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet 358:605±613 697. The CAST Investigators (1989) Preliminary report: effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after myocarcial infarction. N Engl J Med 321:406±412 698. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Ischemic Events Trial Investigators (2001) Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment evaluation. N Engl J Med 345:494±502

193

194

z

Literaturverzeichnis

699. The Coronary Drug Project (1973) Design, methods, and baseline results. Circulation 47(3 suppl):I1±I50 700. The Coronary Drug Project Research Group (1973) Findings leading to discontinuation of the 2.5-mg day estrogen group. JAMA 226:652±657 701. The Digitalis Investigation Group (1997) The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med 336:525±533 702. The EPIC Investigators (1994) Use of a monoclonal antibody directed against the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor in high-risk coronary angioplasty. N Engl J Med 330:956±961 703. The EPILOG Investigators (1997) Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade and low-dose heparin during percutaneous coronary revascularization. N Engl J Med 336:1689±1696 704. The F.R.A.X.I.S. Study Group (1999) Comparison of two treatment durations (6 days and 14 days) of a low-molecular-weight heparin with a 6-day treatment of unfractionated heparin in the initial management of unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction: FRAXIS (FRAXiparine in Ischaemic Syndrome). Eur Heart J 20(21):1553±1562 705. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO III) Investigators (1997) A comparison of reteplase with alteplase for acute myocardial infarction. N Engl J Med 337:1118±1123 706. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) IIb Investigators (1996) A comparison of recombinant hirudin with heparin for the treatment of acute coronary syndromes. N Engl J Med 335:775±782 707. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries in Acute Coronary Syndromes (GUSTO IIb) Angioplasty Substudy Investigators (1997) A clinical trial comparing primary coronary angioplasty with tissue plasminogen activator for acute myocardial infarction. N Engl J Med 336: 1621±1628 708. The GUSTO Investigators (1993) An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N Engl J Med 329:673±682 709. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators (2000) Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 342:145±153 710. The ISAM Study Group (1986) A prospective trial of intravenous streptokinase in acute myocardial infarction (ISAM). Mortality, morbidity, and infarct size at 21 days. N Engl J Med 314:1465±1471 711. The Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group (1998) Prevention of cardiovascular events and death with Pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range in initial cholesterol levels. N Engl J Med 339:1349±1357 712. The MIAMI Trial Research Group (1985) Metoprolol in acute myocardial infarction (MIAMI). A randomised placebo-controlled international trial. Eur Heart J 6:199±226 713. The Norwegian Multicenter Study Group (1981) Timolol-induced reduction in mortality and reinfarction in patients surviving acute myocardial infarction. N Engl J Med 304:801±807 714. The Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrom Management (PRISM) Study Investigators (1998) A comparison of aspirin plus tirofiban with aspirin plus heparin for unstable angina. N Engl J Med 338:1498±1505

Literaturverzeichnis

z

715. The Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms (PRISM-PLUS) Study Investigators (1998) Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-Q wave myocardial infarction. N Engl J Med 338:1488±1497 716. The PURSUIT Trial Investigators (1998) Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa with epitfibatide in patients with acute coronary syndromes: platelet glycoprotein IIb/IIIa in unstable angina: receptor suppression using Integrilin therapy. N Engl J Med 339:436±443 717. The Systolic Hypertension in the Elderly Program Cooperative Research Group (1993) Implications of the systolic hypertension in the elderly program. Hypertension 21:335±343 718. The Task Force on the management of acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (2003) Task Force Report: management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J 24:28±66 719. The TIME Investigators (2001) Trial of invasive versus medical therapy in elderly patients with chronic symptomatic coronary-artery disease (TIME): a randomised trial. Lancet 358:951±957 720. The TIMI IIIB Investigators (1994) Effects of tissue plasminogen activator and a comparison of early invasive and conservative strategies in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction: results of the TIMI IIIB Trial. Circulation 89:1545±1556 721. The Writing Group for the PEPI Trial (1995) Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. JAMA 273:199±208 722. Thorson AI (2003) Sexual activity and the cardiac patient. Am J Geriatr Cardiol 12:38±40 723. Timaran CH, Steven SL, Grandas OH et al (2000) Influence of hormone replacement therapy on graft patency after femoropopliteal bypass grafting. J Vasc Surg 32:506±518 724. Topol EJ, The GUSTO V Investigators (2001) Reperfusion therapy for acute myocardial infarction with fibrinolytic therapy or combination reduced fibrinolytic therapy and platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition: the GUSTO V randomised Trial. Lancet 357:1905±1914 725. Torp Pedersen C, The Danish Investigations of Arrhythmia and Mortality on Dofetilide (DIAMOND) Study Group (1998) Dofetilide: a new Class III antiarrhythmic drug which is safe in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol:160A 726. Tresch D, Heudebert G, Kutty K et al (1994) Cardiopulmonary resuscitation in elderly patients hospitalized in the 1990s: a favorable outcome. J Am Geriatr Soc 42:137±141 727. Tresch DD, Alla HR (2001) Diagnosis and management of myocardial ischemia (angina) in the elderly patient. Am J Geratir Cardiol 10:337±344 728. Tresch DD, Neahring JM, Duthie EH et al (1993) Outcomes of cardiopulmonary resuscitation in nursing homes: can we predict who will benefit? Am J Med 95:123±130

195

196

z

Literaturverzeichnis

729. Tresch DD, Saeian K, Hoffman R (1992) Elderly patients with late onset of coronary artery disease: clinical and angiographic findings. Am J Geriatr Cardiol 1:14±25 730. Tryan TJ, Antman EM, Brooks NH et al (1999) 1999 update: ACC/AHA guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction: executive summary and recommendations. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Acute Myocardial Infarction). Circulation 100:1016±1030 731. Tsai T, Chaux A, Matloff JM et al (1994) Ten-year experience of cardiac surgery in patients aged 80 years and over. Ann Thorac Surg 58:445±451 732. Tsuji H, Larson MG, Venditti FJ et al (1996) Impact of reduced heart rate variability on risk for cardiac events. Circulation 94:2850±2855 733. Tuomilehto J, Rastenyte D, Birkenhager WH et al (1999) Effects of calciumchannel blockade in older patients with diabetes and systolic hypertension. Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. N Engl J Med 340:677±684 734. Tyers GFO (1995) Reoperation in biological and mechanical valve populations: fate of the reoperative patient. Ann Thorac Surg 60:464±469 735. Ueno M (1963) The so-called coition death. Jpn J Leg Med 17:330±340 736. UK Propafenone PSVT Study Group (1995) A randomized placebo-controlled trial of propafenone in the prophylaxis of paroxysmal supraventricular tachycardia and paroxysmal atrial fibrillation. Circulation 92:2550±2557 737. Urban P, Macaya C, Rupprecht HJ et al (1998) Randomized evaluation of anticoagulation versus antiplatelet therapy after coronary stent implantation in high-risk patients: the multicenter aspirin and ticlopidine trial after intracoronary stenting (MATTIS). Circulation 98:2126±2132 738. Uretsky BF, Rifkin RD, Satish SC et al (1988) Value of fluroscopy in the detection of coronary stenosis: influence of age, sex, and number of vessels calcified on diagnostic efficacy. Am Heart J 115:323±333 739. Valve operations (2000) STS Database 740. Van der Hoeven JG, Roos AN (1992) Resuscitation after cardiac arrest outside the hospital. N Engl J Med 326:1495±1496 741. Van Gelder IC, Hagens VE, Bosker HA et al (2002) A comparison of rate control and rhythm control in patients with recurrent persistent atrial fibrillation. N Engl J Med 347:1834±1840 742. Van Hoeyweghen RJ, Bossaert LL, Mullie A et al (1992) Survival after outof-hospital cardiac arrest in elderly patients. Belgian Cerebral Resuscitation Study Group. Ann Emerg Med 21:1179±1184 743. Vasan RS, Banjamin EJ, Levy D (1995) Prevalence, clinical features and prognosis of diastolic heart failure: an epidemiologic perspective. J Am Coll Cardiol 26:1565±1574 744. Vasan RS, Levy D (2000) Defining diastolic heart failure: a call for standardized diagnostic criteria. Circulation 101:2118±2121 745. Vaughan Williams EM (1975) Classification of antidysrhythic drugs. Pharmac Therap Bull 1:115 746. Verbrugge LM, Jette AM (1994) The disablement process. Soc Sci Med 38:1± 14

Literaturverzeichnis

z

747. Verdecchia P, Porcellati C, Zampi I et al (1994) Asymmetric left ventricular remodeling due to isolated septal thickening in patients with systemic hypertension and normal left ventricular masses. Am J Cardiol 73:247±252 748. Vinson JM, Rich MW, Sperry JC et al (1990) Early readmission of elderly patients with congestive heart failure. J Am Geriatr Soc 38:1290±1295 749. Virmani R, Avolio AP, Mergner WJ et al (1991) Effect of aging on aortic morphology in populations with high and low prevalence of hypertension and atherosclerosis: comparison between occidental and Chinese communities. Am J Pathol 139:1119±1129 750. Viscoli CM, Brass LM, Kernan WN et al (2001) A clinical trial of estrogenreplacement therapy after ischemic stroke. N Engl J Med 345(17):1243±1249 751. Viskin S (1999) Long QT syndromes and torsade de pointes. Lancet 354: 1625±1633 752. Vogt MT, Cauley JA, Kuller LH et al (1993) Prevalence and correlates of lower extremity arterial disease in elderly women. Am J Epidemiol 137:559±568 753. Vogt MT, Cauley JA, Newman AB et al (1993) Decreased ankle/arm blood pressure index and mortality in elderly women. JAMA 270:465±469 754. Vogt P (2001) Zeitpunkt der Reoperation bei degenerierten aortalen und mitralen Bioprothesen. Z Kardiologie 90 (Suppl 6):70±74 755. Vokonas PS, Kannel WB, Cupples LA (1988) Incidence and prognosis of unrecognized myocardial infarction in the elderly: the Framingham Study. J Am Coll Cardiol 11:51A 756. Wagg A, Kninirons M, Stewart K (1995) Cardiopulmonary resuscitation: doctors and nurses expect too much. J R Coll Physicians of London 29:20± 24 757. Wakatsuki A, Ikenoue N, Sagara Y (1998) Effects of estrogen on susceptibility to oxidation of low-density and high-density lipoprotein in postmenopausal women. Maturitas 28:229±234 758. Waldo AL (2002) Long-term pharmacologic management of atrial fibrillation in the elderly. Am J Geriatr Cardiol 11:233±244, 256 759. Waldo AL, Camm AJ, de Ruyter H et al, for the SWORD Investigators (1996) Effect of d-sotalol on mortality in patients with left ventricular dysfunction after recent and remote myocardial infarction. Lancet 348:7±12 760. Walker KE, Lakatta EG, Houser SR (1993) Age associated changes in membrane currents in rat ventricular myocytes. Cardiovasc Res 27:1968±1977 761. Wallentin L, for the FRISC II (Fragmin and Fast Revascularization During InStability in Coronary Artery Disease) Investigators (1999) Invasive compared with non-invasive treatment in unstable coronary artery disease: FRISC II prospective randomized multicenter study. Lancet 354:708±715 762. Waller BF, Block T, Barker BG (1984) The old-age heart: aging changes of the normal elderly heart and cardiovascular disease in 12 necropsy patients aged 90 to 101 years. Cardiol Clin 2:753±779 763. Walsh BW, Schiff I, Rosner B et al (1991) Effects of postmenopausal estrogen replacement on the concentrations and metabolism of plasma lipoproteins. N Engl J Med 325:1196±1204 764. Wang M, Lakatta EG (2002) In situ imbalance of matrix metalloproteinase2-activators and inhibitors in age associated aortic remodeling. Hypertension 39:865±873 765. Ware JA, Snow E, Luchi JM et al (1984) Effect of digoxin on ejection fraction in elderly patients with congestive heart failure. J Am Geriatr Soc 32:631±635

197

198

z

Literaturverzeichnis

766. Warner JG, Metzger DC, Kitzman DW et al (1999) Losartan improves exercise tolerance in patients with diastolic dysfunction and a hypertensive response to exercise. J Am Coll Cardiol 33:1567±1572 767. Watanakunakorn C (1977) Changing epidemiology and newer aspects of infective endocarditis. Adv Intern Med 22:21±47 768. Waxman M, Yao L, Cameron DA et al (1989) Isoproterenol induction of vasodepressor-type reaction in vasodepressor-prone persons. Am J Cardiol 63:58± 65 769. Wehling M, Peiter A (2003) Arzneimitteltherapie im Alter aus der Sicht des klinischen Pharmakologen. Internist 44:1003±1009 770. Wei J, Fish FA, Myerburg RJ et al (2000) Novel KCNQ1 mutations associated with recessive and dominant congenital long QT syndromes: evidence for variable hearing phenotype associated with R518X. Hum Mutat 15:387±388 771. Wei JY, Spurgeon HA, Lakatta EG (1984) Excitation-contraction in rat myocardium: alterations with adult aging. Am J Physiol. 246:H784±H791 772. Weinstein L, Rubin RH (1973) Infective endocarditis 1973. Prog Cardiovasc Dis 16:239±274 773. Weitz JI, Byrine J, Clagett P et al (1996) Diagnosis and treatment of chronic arterial insufficiency of the lower extremities: a critical review. Circulation 94:3026±3049 774. Wellens HJJ, Lau CP, Lçderitz B et al (1998) Atrioverter: an implantable device for the treatment of atrial fibrillation. Circulation 98:1651±1656 775. Werner GS, Schaefer C, Dirks R et al (1994) Prognostic value of Doppler echocardiographic assessment of left ventricular filling in idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 73:792±798 776. Wexler L, Brundage B, Crouse J et al (1996) Coronary artery calcification: pathophysiology, epidemiology, imaging methods, and clinical implications. A statment for health professions from the American Heart Association Writing Group. Circulation 94/5:1175±1192 777. Whiteside-Yim C (1987) Syncope in the elderly: a clinical approach. Geriatrics 42:37±41 778. Wiegand UK, Bode F, Schneider R et al (1999) Development of sinus node disease in patients with AV block: implications for single lead VDD pacing. Heart 81:580±585 779. Wijffels MCEF, Kirchhof CJHJ, Dorland R et al (1995) Atrial fibrillation begets atrial fibrillation. A study in awake chronically instrumented goats. Circulation 92:1954±1968 780. Wilcox RG, von der Lippe G, Olsson CG et al (1988) Trial of tissue plasminogen activator for mortality reduction in acute myocardial infarction. Anglo-Scandinavian Study of Early Thrombolysis (ASSET). Lancet 2(8610): 525±530 781. Williams DB, Carrillo RG, Traad EA et al (1995) Determinants of operative mortality in octogenarians undergoing coronary bypass. Ann Thorac Surg 60:1038±1043 782. Wilson PWF, Kannel WB (1993) Hypercholesterolemia and coronary risk in the elderly: the Framingham Study. Am J Geriatr Cardiol 2:56 783. Wilson WR, Karchmer AW, Dajani AS et al (1995) Antibiotic treatment of adults with infective endocarditis due to streptococci, enterococci, staphylococci and HACEK microorganisma. JAMA 274:1706±1713

Literaturverzeichnis

z

784. Winsor T (1950) Influence of arterial disease on the systolic blood pressure gradients of the extremity. Am J Med Sci 220:117±126 785. Wolf PA, Kannel WB, Sorlie P et al (1981) Asymptomatic bruit and risk of stroke. The Framingham Study. JAMA 245(14):1442±1445 786. Women's Health Initiative (2002) HRT Update June 2001. Available at: http://www.nhlbi.nih.gov/whi/HRTUpdate2001.pdf 787. Women's Health Initiative Study Group (1998) Design of a women's health initiative clinical trial and observational study. Control Clin Trials 19:61±109 788. Wong CK, Lau CP, Leung WH et al (1990) Usefulness of labetalol in chronic atrial fibrillation. AM J Cardiol 66:1212±1215 789. Woo KS, Chook P, Raitakari OT (1999) Westernization of Chinese adults and increased subclinical atherosclerosis. Arterioscler Tromb Vasc Biol 19:2487±2493 790. Wood MA, Brown-Mahoney C, Kay N et al (2000) Clinical outcomes after ablation and pacing therapy for atrial fibrillation. A meta-analysis. Circulation 101:1138±1144 791. Xiao R-P, Surgeon HA, ‘'Conner F et al (1994) Age-associated changes in b-adrenergic modulation on rat cardiac excitation-contraction coupling. J Clin Invest 101:1273±1282 792. Xiao R-P, Tomhave ED, Xiangwu J et al (1998) Age-associated reductions in cardiac b1- and b2-adrenoceptor responses without changes in inhibitory G proteins or receptor kinases. J Clin Invest 101:1273±1282 793. Xie G, Berk MR, Smith MD et al (1994) Prognostic value of Doppler transmitral flow patterns in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 24:132±139 794. Yadav A, Scheinman M (2003) Atrial fibrillation in the elderly. Am J Geriatr Cardiol 12:49±56 795. Yao JS (1973) New techniques of objective arterial evaluation. Arch Surg 106:600±604 796. Younes A, Boluyt MO, O'Neill L et al (1995) Age-associated increase in rat ventricular ANP gene expression correlates with cardiac hypertrophy. Am J Physiol 38:H1003±H1008 797. Yu CM, Gung WH, Lin H et al (2003) Predictors of left ventricular reverse remodeling after cardiac resynchronization therapy for heart failure secondary to idopathic dilated or ischemic cardiomyopathy. Am J Cardiol 91:684± 688 798. Yusuf B, Peto R, Lewis J et al (1985) b-blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Prog Cardiovasc Dis 27:335±371 799. Yusuf S, Dzau VJ, Lonn E et al (2000) New findings and implications of the HOPE Study. Clin Geriatr (suppl):1±8 800. Yusuf S, Flather M, Pogue J et al OASIS (Organisation to Access Strategies for Ischaemic Syndromes) Registry Investigators (1998) Variations between countries in invasive cardiac procedures and outcomes in patients with suspected unstable angina or myocardial infarction without initial ST elevation. Lancet 352:507±514 801. Yusuf S, Slight P, Pogue J et al (2000) Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 342:145±153

199

200

z

Literaturverzeichnis

802. Yusuf S, Wittes J, Friedman L (1988) Overview of results of randomized clinical trials in heart disease. JAMA 260:2088±2093 803. Zerkowski HR (2001) Mehrfachklappenerkrankungen ± differenzialtherapeutische Ûberlegungen. Z Kardiologie 90 (Suppl 6):65±69 804. Zhu YY, Lee W, Botvinick E et al (1988) The clinical and pathophysiological implications of pain, ST abnormalities, and scintigraphic changes induced during dipyridamole infusion: their relationships to the peripheral hemodynamic response. Am Heart J 116:1071±1080 805. Zipes DB (1997) Specific arrhythmias: diagnosis and treatment. In: Braunwald EB (ed) Heart disease: a text book of cardiovascular medicine, 5th edn. WB Saunders Company, Philadelphia, PA, p 656 806. Zureik M, Touboul PJ, Bonithon-Kopp C et al (1999) Cross-sectional and common carotid intima-media thickness in a general population: the EVA Study. Stroke 30:550±555

Sachverzeichnis

A A.-mammaria-interna-Chirurgie 126 Abciximab 51 ACC/AHA/ESC-Empfehlungen 117 ACC/AHA-Richtlinien 49 ACE-Hemmer 74, 77 ± Dosierung 78 Adhåsionsmolekçle 16 afterload 13 Aktivitåt, sexuelle 152 Aldosteronantagonisten 74 Alphablocker 74 Amiodaron 116 Angina pectoris, instabile 54, 62 Angiotensinrezeptorblocker (ARB) 77 Angiotensinsystem, lokales 17 ankle-brachial index 146 Antiarrhythmika ± Klasse-I- 119 ± Klasse-II- 119 ± Klasse-III- 120 ± Klasse-IV- 120 Antihypertensiva 153 Antikoagulation 98 Antikoagulation, Richtlinien 103 Aortendissektion 131 Arrhythmien 25 ± supraventrikulåre 28 ± ventrikulåre 28 Arzneimittelreaktion 87 Aspirin 42, 51 Aspirin-Warfarin, Kombinationstherapie 101 Atherosklerose 6 Augmentationindex 6 K-Auswårtsstræme 18 Auswurffraktion, linksventrikulåre (LVEF) 10

± LVEF-Reserve 11 Azetylsalizylsåure 42 B Baltimore Longitudinal Study on Aging (BLSA) 6, 25 Bazett-Formel 25 Belastungsdyspnoe 20 Berliner Herzinfarktregister (BHIR) 56 Betablocker 43, 52, 74, 78, 153 Bewusstlosigkeit 21 Block ± AV-Block 1 24 ± bifaszikulårer 135 ± trifaszikulårer 135 AV-Blockierung 28, 134, 135 body mass index 8 Bypass-Chirurgie 123, 152 ± Letalitåt ± ± 30-Tage-Letalitåt 124/ ± ± Krankenhaus-Letalitåt 124/ ± ± Kurzzeitletalitåt 126 ± ± Langzeitletalitåt 126 ± Letalitåtsstudie ± ± Quelle ± ± ± Cedars-Sinai 124 ± ± ± Emory 124 ± ± ± Medicare 124 ± ± ± National CVN 124 ± ± ± New-York 124 C Chinidin 116 Chirurgie, minimalinvasive 127 Cholestyramin 109 Claudicatio intermittens 22, 146

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Sachverzeichnis

Clopidogrel 51, 148 Cockcroft 88 Compliance 6 Cooperative Cardiovascular Project 50 Coronary Drug Project 111 Cytochrom-P-450-System 27

F Faktor, atriunatriuretischer (ANF) Fibrate 109 Fibronektin 16 Flecainid 116 Framingham-Studie 8 Frank-Starling-Mechanismus 11 Funktion ± diastolische 32 ± systolische 33

D Defizite, funktionelle 93 Depolarisation 18 Digitalis 79 Dihydropyridine 74 Diltiazem 74 Dispersion 25 Diuretika 74, 80, 153 ± Schleifen 74 ± Thiazide 74 DNR-Empfehlung 121 Dobutaminstressechokardiographie 34 Doppelklappen 131 Dopplerflusskurve 10 Druckpuls, arterieller 6 dual site atrial pacing 118 dynamic atrial overdrive pacing

18

G Gelatinasen 16 Gen ± HERG-Gen 26 ± KVLQT1-Gen 25 Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren 51 H

118

E early deceleration time 32 Echokardiographie 29 ± transæsophageale (TEE) 150 Ektopie, isolierte ventrikulåre 14 Elastasen 16 Empfehlung ± ACC/AHA/ESC-Empfehlung 117 ± DNR-Empfehlung 121 Endokarditis, infektiæse 150 Endotheldysfunktion 6 Enterokokkeninfektion 150 Eptifibatid 51 Ergometrie 34 European Society of Hypertension (ESH) 73 Eventrecorder 143 Extrasystolen, polytope ventrikulåre 14 Ezetrol 109

Håmophilus 151 Hemmer ± ACE-Hemmer 74, 77 ± ± Dosierung 78 Heparin 51 Herzfrequenz 11 Herzfrequenzvariabilitåt 14 Herzgeråusche 23 Herzinsuffizienz 75 ± der ålteren Frau 84 ± diastolische 9, 81 ± systolische 75 Herzklappen 31 Herzkrankheiten, koronare 38 ± Inzidenz 38 ± Pråvalenz 38 ± Pråvention 40 ± Risikofaktoren 39 Herzschrittmacher ± Indikationen 132 ± Klassifizierung 132 ± Programmierung 132 Herzschrittmachertherapie 132 Herztransplantation 152 Herzrhythmusstærungen, ventrikulåre 14 Herzzeitvolumen 11

50,

Sachverzeichnis Hirudin 51 Hirulog 51 Homozystein 40 Hormonersatztherapie 110 ± aktuelle Empfehlungen 112 ± Studienlage 111 Hybridtechnik 118 Hyperlipoproteinåmie 105 ± Studienlage 105 ± Primårpråvention 106 ± Primårprophylaxe 110 ± Sekundårpråvention 106 Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET) 73 Hypertonie 67 ± diastolische 70, 71 ± Epidemiologie 67 ± Studienlage 68 ± systolische 70, 71 ± ± isolierte 70 Hypertrophie 24 ± linksventrikulåre 8 I Ibutelide 117 Ikr 25 Iks 25 ICD-Implantation 152 QT-Intervall 25 Intimahyperplasie 6 Intima-Media-Verdickung 6, 18 J Jervell-Lange-Nielsen-Syndrom 25 K Kalzium (Ca) ± ATPase 19 ± Einwertsstrom (Cai) 18 ± Kanåle, L-Typ 18 ± Pumpen 18 Kalziumantagonisten 43, 53, 153 Kardioverterdefibrillator, implantierbarer (ICD) 120 Karotissinussyndrom 136, 141 Karotissonographie 35 Katheterablation 118

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Keime, gramnegative 151 Klappen, bioprothetische 151 Klappenchirurgie 128 ± Frçhmortalitåt 128 ± Langzeitçberleben 129 ± Lebensqualitåt 129 Klipptischuntersuchung 142 Knæchel-Arm-Index (KAI) 22 AV-Knoten-Ablation 118 Kognition 93 Kollagen 16 Kombinationstherapie AspirinWarfarin 101 Kopplung, elektromechanische 18 Koronarangioplastie, perkutane transluminale (PTCA) 44 Koronarinterventionen, perkutane (PTCA/STENT) 49 Koronarkalk 35 L Langzeitelektrokardiographie Linkslagetyp 24 Lipoprotein 40 lone atrial fibrillation 9

27

M Magnetresonanztomographie (MRT) 37 Medical Research Council (MRC) Medicare-Datenbank 124, 126 Metalloproteinasen 16 Mitralringverkalkung 23 Mobilitåt 93 Morbus embolicus 23 Multislice-CT (MSCT) 35 Myokardinfarkt 24 Myokardinfarkt, akuter 45 ± Diagnostik 45 ± Therapie 46 ± Thrombolyse 47 Myokardischåmie 40 ± Risikostratifizierung 41 a-Myosinketten 19

71

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Sachverzeichnis

N National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III 38 National Registry of Myocardial Infarction 50 Neointimaproliferation 16 Nicht-ST-Hebungsinfarkt (NSTEMI) 54 Nitrate 42, 53 O Ohnmacht

21

P Patientenfaktor 103 Perikard 31 Pharmaka, andere 54 Pharmakakotherapie 51 Pharmakodynamik 91 Pharmakogenetik 90 Pharmakokinetik, geriatrische 88 Pharmakotherapie 42 Pilze 151 Plåttchenhemmer, andere 51 Postinfarktbehandlung 65 Propafenon 116 Proteoglykane 16 Prothesenwahl 130 Pseudonormalisierung 32 PTCA 152 Pulswellengeschwindigkeit 8 R Reanimation, kardiopulmonale 121 Regime, antihypertensives 68 Register ± ACOS-Register 57 ± ± Alter und Rekanalisierung beim STEMI 63 ± ± Alter, PTCA und/oder Lyse beim akuten STEMI 64 ± ± Alter, PTCA-Lyse-Vergleich 64 ± ± Angina pectoris 62 ± ± NSTEMI 62 ± ± Patientencharakteristika 58 ± ± STEMI 63

± Berliner Herzinfarktregister (BHIR) 56 Rehaklinik 66 Relaxationsstærung 32 remodeling 16 Reserve, kontraktile 19 Resynchronisationstherapie, ventrikulåre 136 Romano-Ward-Syndrom 25

S SAGE-Programm 86 Schellong-Test 140 Schenkelblockierungen 24 Schlafapnoesyndrom 40 Schlaganfall 98 Schleifen 74 Schmerzen, thorakale 20 Sedativa 153 Signalkaskade ± b1-Signalkaskade 19 ± b2-Signalkaskade 19 Sildenafil 153 Sinusknotendysfunktion 133, 134 Sinusknotensyndrom 140 Sotalol 117 Spironolacton 80 ST segment elevation myocardial infarction (STEMI) 45 Staphylokokken 150, 151 Staphylokokkeninfektion 150 Steifigkeit 6 Stent 49 Stentimplantation 45 Steptokokkus viridans 150 Studien ± 4S 106 ± AFASAK-Studie 102 ± AFCAPS/TexCAPS 106 ± AFFIRM-Studie 99, 114 ± ALLHAT-Studie 72 ± ANBP2-Studie 84 ± ASSENT-3-Studie 49 ± Asymptomatic Carotid Atherosclerotic Progression Study (ACAPS) 111 ± BAATAF-Studie 102 ± IV-Betablocker-Studie 52

Sachverzeichnis ± Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial (BEST) 79 ± CAFA-Studie 102 ± Candesartan in Heart FailureAssessment of Reduction in Mortality (CHARM) 82 ± CAPRIE-Studie 55 ± Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) 116 ± Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) 79 ± Carvedilol Post-Infarct Survival Control in LV-Dysfunction (CAPRICORN) 79 ± Carvedilol Prospective Randomised Cumulative Survival (COPERNICUS) 79 ± CARE 106 ± CHAMP-Studie 101 ± CIBIS-III Investigators and Committes (CIBIS-II) 79 ± Comparison of Medical Therapy, Pacing, and Defibrillation in Chronic Heart Failure (COMPANION) 137 ± Contak CD 137 ± Coope 68 ± Coronary Drug Project 111 ± CURE-Studie 51, 55 ± Estrogen Replacement and Atherosclerosis Study (ERA) 112 ± European Working Party High Blood Pressure in the Elderly Trial (EWPHE) 68, 70, 83 ± Framingham-Studie 8 ± FRISC-II-Study 55 ± GUSTO-I-Studie 48 ± GUSTO-IIb-Studie 50 ± GUSTO-III-Studie 48 ± GUSTO-V-Studie 49 ± Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) 148 ± HOPE-Studie 84 ± Hormon Replacement Trial 112 ± HPS 106 ± Irbesartan in Heart Failure with Preserved Systolic Function (I-PRESERVE) 82 ± Life Studie 72 ± LIPID 106 ± MADIT-II-Studie 120

z

± Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) 79 ± Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF) 79 ± MIRACLE137 ± Mode Selection Trial 134 ± MRC-Trial 68 ± Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) 67 ± Multisite Stimulation in Cardiomyopathies (MUSTIC) 137 ± Myocardial Infarction Triage and Intervention Study (MITI) 50 ± Pacing Therapies for Congestive Heart failure (PATCH-CHF) 137 ± Perindopril in Elderly People with Chronic Heart Failure (PEP-CHF) 82 ± RACE-Studie 100, 114 ± Raloxifene Use for the Heart Trial (RUTH) 112 ± SCHOCK-Study 50 ± SCOPE-Studie 72 ± Shanghai Trial of Nifedipine in the Elderly (STONE) 68, 71 ± SPAF-Studie 102 ± SPINAF-Studie 102 ± Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes in Seniors (SENIORS) 82 ± Study of Vigor in Congestive Heart Failure (VIGOR-CHF) 137 ± SUPPORT-Studie 122 ± Swedish Study Patients with Diastolic Dysfunction Treated with Carvedilol (SWEDIC) 82 ± Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension) 68, 70, 83 ± Systolic Hypertension in China (Syst-China) 68, 70, 83 ± Systolic Hypertension in Europe Trial (Syst-Eur) 68, 83 ± Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) 68, 70, 83 ± TACTICS-TIMI-18-Study 55 ± The Effect of Carvedilol on Morbidity and Mortality in Patients with Chronic Heart Failure (US Carvedilol) 79

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Sachverzeichnis

± The Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) 111 ± Thrombolysestudien 48 ± TIMI-2-Studie 52 ± VRT-Studien 137 ± WARIS-II-Studie 102 ± WOSCOP 106 Stçrze 94 Syndrom ± anticholinergenes 97 ± delirantes 95 ± Jervell-Lange-Nielsen-Syndrom 25 ± Karotissinussyndrom 136, 141 ± Romano-Ward-Syndrom 25 ± Schlafapnoesyndrom 40 ± Sinusknotensyndrom 140 Synkope 21, 138 ± Øtiologie 139 ± Diagnostik 141 ± Pathophysiologie 139 ± spezifische Therapie 143 ± Ursachen 139 ± ± kardiogene 139 T Tachyarrhythmien, ventrikulåre 119 Tachykardien, paroxysmale supraventrikulåre (PSVT) 14 Task Force ESC 2002 49 Therapie ± antiarrhythmische 113 ± nichtpharmakologische 118 Therapieformen, fibrinolytische 49 Thiazide 74 Thrombolyse 47 Thrombolysestudien 48 Thrombolysetherapie, Kontraindikationen 48 Ticlopidin 51, 148 Tirofiban 51 torsade de pointes 25, 117

U Ultrafast-CT (EBCT) 35 Untersuchung ± elektrophysiologische 142 ± Klipptischuntersuchung 142 V Vasodilatatoren, andere 77 Vaughan-Williams 119 Verapamil 74 Verschlusskrankheit, arterielle (AVK) 146 ± Diagnostik 146 ± medikamentæse Therapie 147 ± Morbiditåt 147 ± Mortalitåt 147 Visus 94 Volumen, enddiastolisches 11 Volumen, endsystolisches (ESV) 10 ± ESV-Reserve 11 Volumenindex, enddiastolischer (EDVI) 10 ± EDV-Reserve 10 Volumenindex, endsystolischer (ESVI) 10 Vorhofextrasystolie 14 Vorhofflimmern 8, 9, 98, 113, 141 ± ACC/AHA/ESC-Empfehlungen 117 Vorhofseptum 31 W Wachstumsfaktoren 16, 17 Womens' Health Initiative (WHI) Z Zyanose 22 Zytokine 17

112