Control of Breathing in Health and Disease

Page aa

Control of Breathing in Health and Disease   

Page ab

LUNG BIOLOGY IN HEALTH AND DISEASE Executive Editor Claude Lenfant Director, National Heart, Lung and Blood Institute National Institutes of Health Bethesda, Maryland 1. Immunologic and Infectious Reactions in the Lung, edited by C. H. Kirkpatrick and H. Y. Reynolds  2. The Biochemical Basis of Pulmonary Function, edited by R. G. Crystal 3. Bioengineering Aspects of the Lung, edited by J. B. West 4. Metabolic Functions of the Lung, edited by Y. S. Bakhle and J. R. Vane 5. Respiratory Defense Mechanisms (in two parts), edited by J. D. Brain, D. F. Proctor, and L. M. Reid 6. Development of the Lung, edited by W. A. Hodson 7. Lung Water and Solute Exchange, edited by N. C. Staub 8. Extrapulmonary Manifestations of Respiratory Disease, edited by E. D. Robin 9. Chronic Obstructive Pulmonary Disease, edited by T. L. Petty 10. Pathogenesis and Therapy of Lung Cancer, edited by C. C. Harris 11. Genetic Determinants of Pulmonary Disease, edited by S. D. Litwin 12. The Lung in the Transition Between Health and Disease, edited by P. T. Macklem and S. Permutt 13. Evolution of Respiratory Processes: A Comparative Approach, edited by S. C. Wood and C. Lenfant 14. Pulmonary Vascular Diseases, edited by K. M. Moser 15. Physiology and Pharmacology of the Airways, edited by J. A. Nadel 16. Diagnostic Techniques in Pulmonary Disease (in two parts), edited by M. A. Sackner 17. Regulation of Breathing (in two parts), edited by T. F. Hornbein 18. Occupational Lung Diseases: Research Approaches and Methods, edited by H. Weill and M. Turner­Warwick  19. Immunopharmacology of the Lung, edited by H. H. Newball 20. Sarcoidosis and Other Granulomatous Diseases of the Lung, edited by B. L. Fanburg 21. Sleep and Breathing, edited by N. A. Saunders and C. E. Sullivan 22. Pneumocystis carinii Pneumonia: Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment, edited by L. S. Young 23. Pulmonary Nuclear Medicine: Techniques in Diagnosis of Lung Disease, edited by H. L. Atkins 24. Acute Respiratory Failure, edited by W. M. Zapol and K. J. Falke 25. Gas Mixing and Distribution in the Lung, edited by L. A. Engel and M. Paiva

  

Page ac

26. High­Frequency Ventilation in Intensive Care and During Surgery, edited by G. Carlon and W. S. Howland  27. Pulmonary Development: Transition from Intrauterine to Extrauterine Life, edited by G. H. Nelson 28. Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Second Edition, edited by T. L. Petty 29. The Thorax (in two parts), edited by C. Roussos and P. T. Macklem 30. The Pleura in Health and Disease, edited by J. Chrétien, J. Bignon, and A. Hirsch 31. Drug Therapy for Asthma: Research and Clinical Practice, edited by J. W. Jenne and S. Murphy 32. Pulmonary Endothelium in Health and Disease, edited by U. S. Ryan 33. The Airways: Neural Control in Health and Disease, edited by M. A. Kaliner and P. J. Barnes 34. Pathophysiology and Treatment of Inhalation Injuries, edited by J. Loke 35. Respiratory Function of the Upper Airway, edited by O. P. Mathew and G. Sant'Ambrogio 36. Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Behavioral Perspective, edited by A. J. McSweeny and I. Grant 37. Biology of Lung Cancer: Diagnosis and Treatment, edited by S. T. Rosen, J. L. Mulshine, F. Cuttitta, and P. G. Abrams 38. Pulmonary Vascular Physiology and Pathophysiology, edited by E. K. Weir and J. T. Reeves 39. Comparative Pulmonary Physiology: Current Concepts, edited by S. C. Wood 40. Respiratory Physiology: An Analytical Approach, edited by H. K. Chang and M. Paiva 41. Lung Cell Biology, edited by D. Massaro 42. Heart­Lung Interactions in Health and Disease, edited by S. M. Scharf and S. S. Cassidy  43. Clinical Epidemiology of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, edited by M. J. Hensley and N. A. Saunders 44. Surgical Pathology of Lung Neoplasms, edited by A. M. Marchevsky 45. The Lung in Rheumatic Diseases, edited by G. W. Cannon and G. A. Zimmerman 46. Diagnostic Imaging of the Lung, edited by C. E. Putman 47. Models of Lung Disease: Microscopy and Structural Methods, edited by J. Gil 48. Electron Microscopy of the Lung, edited by D. E. Schraufnagel 49. Asthma: Its Pathology and Treatment, edited by M. A. Kaliner, P. J. Barnes, and C. G. A. Persson 50. Acute Respiratory Failure: Second Edition, edited by W. M. Zapol and F. Lemaire 51. Lung Disease in the Tropics, edited by O. P. Sharma 52. Exercise: Pulmonary Physiology and Pathophysiology, edited by B. J. Whipp and K. Wasserman 53. Developmental Neurobiology of Breathing, edited by G. G. Haddad and J. P. Farber 54. Mediators of Pulmonary Inflammation, edited by M. A. Bray and W. H. Anderson

  

Page ad

55. The Airway Epithelium, edited by S. G. Farmer and D. Hay 56. Physiological Adaptations in Vertebrates: Respiration, Circulation, and Metabolism, edited by S. C. Wood, R. E. Weber, A. R. Hargens, and R. W. Millard 57. The Bronchial Circulation, edited by J. Butler 58. Lung Cancer Differentiation: Implications for Diagnosis and Treatment, edited by S. D. Bernal and P. J. Hesketh 59. Pulmonary Complications of Systemic Disease, edited by J. F. Murray 60. Lung Vascular Injury: Molecular and Cellular Response, edited by A. Johnson and T. J. Ferro 61. Cytokines of the Lung, edited by J. Kelley 62. The Mast Cell in Health and Disease, edited by M. A. Kaliner and D. D. Metcalfe 63. Pulmonary Disease in the Elderly Patient, edited by D. A. Mahler 64. Cystic Fibrosis, edited by P. B. Davis 65. Signal Transduction in Lung Cells, edited by J. S. Brody, D. M. Center, and V. A. Tkachuk 66. Tuberculosis: A Comprehensive International Approach, edited by L. B. Reichman and E. S. Hershfield 67. Pharmacology of the Respiratory Tract: Experimental and Clinical Research, edited by K. F. Chung and P. J. Barnes 68. Prevention of Respiratory Diseases, edited by A. Hirsch, M. Goldberg, J.­P. Martin, and R. Masse  69. Pneumocystis carinii Pneumonia: Second Edition, edited by P. D. Walzer 70. Fluid and Solute Transport in the Airspaces of the Lungs, edited by R. M. Effros and H. K. Chang 71. Sleep and Breathing: Second Edition, edited by N. A. Saunders and C. E. Sullivan 72. Airway Secretion: Physiological Bases for the Control of Mucous Hypersecretion, edited by T. Takishima and S. Shimura 73. Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders, edited by D. G. James 74. Epidemiology of Lung Cancer, edited by J. M. Samet 75. Pulmonary Embolism, edited by M. Morpurgo 76. Sports and Exercise Medicine, edited by S. C. Wood and R. C. Roach 77. Endotoxin and the Lungs, edited by K. L. Brigham 78. The Mesothelial Cell and Mesothelioma, edited by M.­C. Jaurand and J. Bignon  79. Regulation of Breathing: Second Edition, edited by J. A. Dempsey and A. I. Pack 80. Pulmonary Fibrosis, edited by S. Hin. Phan and R. S. Thrall 81. Long­Term Oxygen Therapy: Scientific Basis and Clinical Application, edited by W. J. O'Donohue, Jr.  82. Ventral Brainstem Mechanisms and Control of Respiration and Blood Pressure, edited by C. O. Trouth, R. M. Millis, H. F. Kiwull­Schöne, and M. E.  Schläfke 83. A History of Breathing Physiology, edited by D. F. Proctor 84. Surfactant Therapy for Lung Disease, edited by B. Robertson and H. W. Taeusch

  

Page ae

85. The Thorax: Second Edition, Revised and Expanded (in three parts), edited by C. Roussos 86. Severe Asthma: Pathogenesis and Clinical Management, edited by S. J. Szefler and D. Y. M. Leung  87. Mycobacterium avium­Complex Infection: Progress in Research and Treatment, edited by J. A. Korvick and C. A. Benson 88. Alpha 1­Antitrypsin Deficiency: Biology • Pathogenesis • Clinical Manifestations • Therapy, edited by R. G. Crystal 89. Adhesion Molecules and the Lung, edited by P. A. Ward and J. C. Fantone 90. Respiratory Sensation, edited by L. Adams and A. Guz 91. Pulmonary Rehabilitation, edited by A. P. Fishman 92. Acute Respiratory Failure in Chronic Obstructive Pulmonary Disease, edited by J.­P. Derenne, W. A. Whitelaw, and T. Similowski 93. Environmental Impact on the Airways: From Injury to Repair, edited by J. Chrétien and D. Dusser 94. Inhalation Aerosols: Physical and Biological Basis for Therapy, edited by A. J. Hickey 95. Tissue Oxygen Deprivation: From Molecular to Integrated Function, edited by G. G. Haddad and G. Lister 96. The Genetics of Asthma, edited by S. B. Liggett and D. A. Meyers 97. Inhaled Glucocorticoids in Asthma: Mechanisms and Clinical Actions, edited by R. P. Schleimer, W. W. Busse, and P. M. O'Byrne 98. Nitric Oxide and the Lung, edited by W. M. Zapol and K. D. Bloch 99. Primary Pulmonary Hypertension, edited by L. J. Rubin and S. Rich 100. Lung Growth and Development, edited by J. A. McDonald 101. Parasitic Lung Diseases, edited by A. A. F. Mahmoud 102. Lung Macrophages and Dendritic Cells in Health and Disease, edited by M. F. Lipscomb and S. W. Russell 103. Pulmonary and Cardiac Imaging, edited by C. Chiles and C. E. Putman 104. Gene Therapy for Diseases of the Lung, edited by K. L. Brigham 105. Oxygen, Gene Expression, and Cellular Function, edited by L. Biadasz Clerch and D. J. Massaro 106. Beta2­Agonists in Asthma Treatment, edited by R. Pauwels and P. M. O'Byrne  107. Inhalation Delivery of Therapeutic Peptides and Proteins, edited by A. L. Adjei and P. K. Gupta 108. Asthma in the Elderly, edited by R. A. Barbee and J. W. Bloom 109. Treatment of the Hospitalized Cystic Fibrosis Patient, edited by D. M. Orenstein and R. C. Stern 110. Asthma and Immunological Diseases in Pregnancy and Early Infancy, edited by M. Schatz, R. S. Zeiger, and H. N. Claman 111. Dyspnea, edited by D. A. Mahler 112. Proinflammatory and Antiinflammatory Peptides, edited by S. I. Said 113. Self­Management of Asthma, edited by H. Kotses and A. Harver 114. Eicosanoids, Aspirin, and Asthma, edited by A. Szczeklik, R. J. Gryglewski, and J. R. Vane 115. Fatal Asthma, edited by A. L. Sheffer 116. Pulmonary Edema, edited by M. A. Matthay and D. H. Ingbar

  

Page af

117. Inflammatory Mechanisms in Asthma, edited by S. T. Holgate and W. W. Busse 118. Physiological Basis of Ventilatory Support, edited by J. J. Marini and A. S. Slutsky 119. Human Immunodeficiency Virus and the Lung, edited by M. J. Rosen and J. M. Beck 120. Five­Lipoxygenase Products in Asthma, edited by J. M. Drazen, S.­E. Dahlén, and T. H. Lee  121. Complexity in Structure and Function of the Lung, edited by M. P. Hlastala and H. T. Robertson  122. Biology of Lung Cancer, edited by M. A. Kane and P. A. Bunn, Jr. 123. Rhinitis: Mechanisms and Management, edited by R. M. Naclerio, S. R. Durham, and N. Mygind 124. Lung Tumors: Fundamental Biology and Clinical Management, edited by C. Brambilla and E. Brambilla 125. Interleukin­5: From Molecule to Drug Target for Asthma, edited by C. J. Sanderson  126. Pediatric Asthma, edited by S. Murphy and H. W. Kelly 127. Viral Infections of the Respiratory Tract, edited by R. Dolin and P. F. Wright 128. Air Pollutants and the Respiratory Tract, edited by D. L. Swift and W. M. Foster 129. Gastroesophageal Reflux Disease and Airway Disease, edited by M. R. Stein 130. Exercise­Induced Asthma, edited by E. R. McFadden, Jr.  131. LAM and Other Diseases Characterized by Smooth Muscle Proliferation, edited by J. Moss 132. The Lung at Depth, edited by C. E. G. Lundgren and J. N. Miller 133. Regulation of Sleep and Circadian Rhythms, edited by F. W. Turek and P. C. Zee 134. Anticholinergic Agents in the Upper and Lower Airways, edited by S. L. Spector 135. Control of Breathing in Health and Disease, edited by M. D. Altose and Y. Kawakami ADDITIONAL VOLUMES IN PREPARATION Immunotherapy in Asthma, edited by J. Bousquet and H. Yssel Chronic Lung Disease of Early Infancy, edited by R. D. Bland and J. J. Coalson Diagnostic Pulmonary Pathology, edited by P. T. Cagle Multimodality Treatment of Lung Cancer, edited by A. T. Skarin Cytokines in Pulmonary Infectious Disease, edited by S. Nelson and T. Martin

  

Page ag

Asthma's Impact on Society: The Social and Economic Burden, edited by K. B. Weiss, A. S. Buist, and S. D. Sullivan  Asthma and Respiratory Infections, edited by D. P. Skoner New and Exploratory Therapeutic Agents for Asthma, edited by M. Yeadon and Z. Diamant Particle­Lung Interactions, edited by P. Gehr and J. Heyder  Tuberculosis: A Comprehensive International Approach, Second Edition, edited by L. B. Reichman and E. S. Hershfield The opinions expressed in these volumes do not necessarily represent the views of the National Institutes of Health.

  

Page i

Control of Breathing in Health and Disease Edited by Murray D. Altose Case Western Reserve University School of Medicine and Cleveland Veterans Affairs Medical Center Cleveland, Ohio Yoshikazu Kawakami Hokkaido University School of Medicine Sapporo, Japan

M ARCEL DEKKER, INC. NEW YORK • BASEL

  

Page ii

ISBN: 0­8247­9854­6 This book is printed on acid­free paper. Headquarters Marcel Dekker, Inc. 270 Madison Avenue, New York, NY 10016 tel: 212­696­9000; fax: 212­685­4540 Eastern Hemisphere Distribution Marcel Dekker AG Hutgasse 4, Postfach 812, CH­4001 Basel, Switzerland tel: 41­61­261­8482; fax: 41­61­261­8896 World Wide Web http://www.dekker.com The publisher offers discounts on this book when ordered in bulk quantities. For more information, write to Special Sales/Professional Marketing at the headquarters  address above. Copyright © 1999 by Marcel Dekker, Inc. All Rights Reserved. Neither this book nor any part may be reproduced or transmitted in any form or by any means, electronic or mechanical, including photocopying, microfilming, and  recording, or by any information storage and retrieval system, without permission in writing from the publisher. Current printing (last digit): 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 PRINTED IN THE UNITED STATES OF AMERICA

  

Page iii

INTRODUCTION The evolution of our knowledge and understanding of the control of breathing has been long, complex, and somewhat tortuous. Galen (A.D. 130–199) is credited with  the first observation that the brain controls breathing, but, surprisingly enough, interest in understanding just how this works did not arise until the 19th century when  Julian Jean Caesar LeGallois located a vital respiratory center in the medulla, which he described in 1817 in his remarkable publication Experiments on the Principle  of Life. It is said that one of the reasons for this long period of inattention was the absence of real understanding of respiration until the late 17th century when Malpighi first  described the fine anatomical structure of the respiratory apparatus. LeGallois was a contemporary of the French revolution, and one may believe that it was the beheading that was then in fashion that led him to study why gasping  continued after decapitation. Irrespective of the reason for his work, he observed that “hence an animal might be decapitated in such a manner that it should continue  to live by its inherent power, without recourse being had to the artificial inflation of the lungs.” This was undoubtedly a major step, albeit from an extreme approach,  that led to an extraordinary interest in understanding the mechanism and control of breathing. Eventually, it was the coupling of advances in the neural (central) control  of breathing with those in the chemical control of this function that resulted in current knowledge of the control of breathing in health and disease. Of course, that is what this volume addreses. Much has been written on some aspects of respiration regulation, but never before as comprehensively as in this volume,  which covers the fundamental mechanisms of breathing as well as their alterations in disease state and how these alterations can be compensated for. As the editors, Drs. Altose and Kawakami, point out in their preface, this volume goes a step further: indeed it underscores the important research questions that need  to be addressed. The Lung Biology in Health and Disease series of monographs has presented many contributions to the field of control of breathing.

  

Page iv

This new volume is a very significant addition. Its contributors are recognized experts who have authored most of the recent advances. I am most appreciative of the opportunity to include this new volume in the series. CLAUDE LENFANT, M.D. BETHESDA, MARYLAND

  

Page v

PREFACE Over the past several decades, physiologists and clinical scientists around the world have been occupied in intensive study of the regulation of respiration. Their basic  and applied research has resulted in enormous advances in our knowledge and understanding of breathing. The products of their work have greatly sharpened our  insights into the central neural pathways of breathing, respiratory rhythm generation, properties of respiratory motoneurons, chemoreceptor function, and nonchemical  and higher brain center influences on breathing. We have also come to better appreciate that the homeostatic responsibilities of the respiratory system can be met only  through a complex set of interrelated functions involving the brain and specialized sensory receptors, as well as the peripheral neuromuscular apparatus and the  ventilatory pump. The Lung Biology in Health and Disease series has played an instrumental role in consolidating current knowledge of breathing and bringing the state of the art to view.  The first edition of Regulation of Breathing, edited by Thomas Hornbein, was published in 1981. This volume provided an update on structure and function; it  outlined new experimental approaches, techniques, and methodologies; and it undertook through several clinical reviews, as Hornbein put it, to bring about a “closer  liaison between basic research and patient care.” The volume served as an important reference for students, clinicians, and scientists and undoubtedly also served to  stimulate further inquiry. The second edition of Regulation of Breathing, edited by Jerome Dempsey and Allan Pack, published in 1995, included scholarly reviews of the great scientific  advances in neurobiology and respiratory neurophysiology with an emphasis on central mechanisms, afferent systems, developmental and hormonal influences, and  metabolic­state effects. Along with these advances in basic respiratory neurobiology, there has also been increasing interest in translational research and the application of knowledge of  respiratory neurobiology to further our understanding of the pathophysiology of breathing disorders and to develop new approaches to diagnosis and disease

  

Page vi

management. These very pursuits have been integral to our professional careers as physicians and clinical investigators. It is our goal in this volume to bring about a “closer liaison between basic research and patient care.” We have attempted to do so by presenting a series of  comprehensive reviews of the clinical aspects of the control of breathing, and of the diagnosis and management of breathing disorders, based on a solid foundation of  basic science. Accordingly, we have organized the volume into two sections. The first part covers the physiological foundations of the control of breathing and reviews  basic research on central respiratory control mechanisms and chemical, nonchemical, and behavioral influences on breathing. This part also reviews the integrative  physiology of breathlessness, exercise, upper airway function, and periodic breathing. The chapter on clinical assessment of the control of breathing serves as a segue  to the second part of the volume, which reviews the control of breathing at the extremes of age, during sleep, and in various respiratory, cardiac, neuromuscular, and  endocrine­metabolic disorders. This volume, Control of Breathing in Health and Disease, is intended to serve clinicians, clinical investigators, and basic scientists. It is our hope that clinicians will  take what is known about the etiology, pathophysiology, diagnosis, and treatment of disorders of the control of breathing to improve patient care; that clinical  investigators will recognize what is still left to be learned and will be encouraged to continue to work to fill the gaps in our clinical knowledge; and that basic scientists  will be stimulated by the relevance of their work to continue their effort to expand our fundamental understanding of the control of breathing. We thank all the contributors to this volume for their comprehensive and insightful scholarly reviews, and we are especially appreciative of the encouragement,  assistance, and support of Dr. Claude Lenfant. MURRAY D. ALTOSE YOSHIKAZU KAWAKAMI

  

Page vii

CONTRIBUTORS Yasushi Akiyama, M.D., Ph.D. Head, Section of Respiratory Diseases, Department of Internal Medicine, Hokkaido Central Hospital, Sapporo, Japan Murray D.Altose, M.D., B.Sc. Professor, Department of Medicine, Case Western Reserve University School of Medicine, Chief of Staff, Associate Dean for  Veterans Hospital Affairs, and Attending Physician, Respiratory Intensive Care Unit and Medical Service, Cleveland Veterans Affairs Medical Center, Cleveland,  Ohio M. Safwan Badr, M.D. Associate Professor, Division of Pulmonary/Critical Care, Department of Medicine, Wayne State University, Detroit, Michigan Alia R. Bazzy­Asaad, M.D. Associate Professor, Section of Respiratory Medicine, Department of Pediatrics, Yale University School of Medicine, New Haven,  Connecticut Peter Martin Anthony Calverley, M.B., F.R.C.P., F.R.C.P.E. Professor, Department of Medicine, University of Liverpool, Liverpool, England E. J. Moran Campbell, M.D., Ph.D., F.R.C.P., F.R.Sc. Professor Emeritus, Department of Medicine, McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada Neil S. Cherniack, M.D. Professor, Department of Medicine and Physiology, University of Medicine and Dentistry of New Jersey, New Jersey Medical School,  Newark, New Jersey Anthony F. DiMarco, M.D. Professor, Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, Case Western Reserve University, and Director, Medical Intensive  Care Unit, MetroHealth Medical Center, Cleveland, Ohio

  

Page viii

Hans Folgering, M.D., Ph.D. Professor, Department of Pulmonology Dekkerswald, University of Nijmegen, Groesbeek, The Netherlands Harly E. Greenberg, M.D. Associate Professor, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Long Island Jewish Medical Center, Albert Einstein College of  Medicine, New Hyde Park, New York Gabriel G. Haddad, M.D. Professor, Department of Pediatrics and Cellular and Molecular Physiology, and Director, Section of Respiratory Medicine, Department  of Pediatrics, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut Ikuo Homma, M.D., Ph.D. Professor, Department of Physiology, Showa University School of Medicine, Tokyo, Japan Yoshiyuki Honda, M.D. Professor Emeritus, Department of Physiology, Chiba University School of Medicine, Chuou­Ku, Chiba City, Japan David W. Hudgel, M.D. Professor, Department of Pulmonary Medicine, Case Western Reserve University, and MetroHealth Center, Cleveland, Ohio Norman L. Jones, M.D., F.R.C.P. Professor Emeritus, Department of Medicine, McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada Yoshikazu Kawakami, M.D., Ph.D. Professor and Head, First Department of Medicine, Hokkaido University School of Medicine, and President, Hokkaido  University Hospital, Sapporo, Japan Michael C.K. Khoo, Ph.D. Professor, Department of Biomedical Engineering, University of Southern California, Los Angeles, California Kieran J. Killian, M.B., F.R.C.P.(I), F.R.C.P.(C) Professor, Department of Medicine, McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada Harold L. Manning, M.D. Associate Professor, Department of Medicine, Dartmouth Medical School, Lebanon, New Hampshire Yuri Masaoka, M.A. Research Fellow, Department of Physiology, Showa University School of Medicine, Tokyo, Japan Barbara J. Morgan, Ph.D. Associate Professor, Department of Surgery, University of Wisconsin Medical School, Madison, Wisconsin John E. Remmers, M.D. Professor, Department of Medicine, Physiology and Biophysics, University of Calgary, Calgary, Alberta, Canada

  

Page ix

Carol Lynn Rosen, M.D. Associate Professor, Section of Respiratory Medicine, Department of Pediatrics, Yale University School of Medicine, New Haven,  Connecticut Mark Heims Sanders, M.D. Professor, Division of Pulmonary, Allergy, and Critical Care Medicine, Department of Medicine, Chief, Pulmonary and Sleep  Disorders Program, and Director, Sleep Research and Control of Breathing Laboratory, University of Pittsburgh School of Medicine and Assistant Chief, Pulmonary  Service, Pittsburgh Veterans Affairs Health Care Systems, Pittsburgh, Pennsylvania Catherine S. H. Sassoon, M.D. Associate Professor, Department of Medicine, University of California, Irvine, and Pulmonary and Critical Care Section,  Department of Medicine, Veterans Affairs Medical Center, Long Beach, California Steven M. Scharf, M.D., Ph.D. Professor, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Long Island Jewish Medical Center, Albert Einstein College of  Medicine, New Hyde Park, New York Richard M. Schwartzstein, M.D. Clinical Director, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Harvard Medical School, and Beth Israel Deaconess  Medical Center, Boston, Massachusetts James B. Skatrud, M.D. Professor, Department of Medicine, University of Wisconsin Medical School, Madison, Wisconsin Hiroaki Tani, M.A. Assistant Professor, Department of Physical Therapy, International University of Health and Welfare, Ootawara, Japan Martin J. Tobin, M.D. Professor, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Loyola University of Chicago Stritch School of Medicine, and Hines Veterans  Administration Hospital, Chicago and Hines, Illinois John V. Weil, M.D. Professor, Department of Medicine, University of Colorado Health Sciences Center, Denver, Colorado David P. White, M.D. Associate Professor, Department of Medicine, Harvard Medical School, and Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts Clifford W. Zwillich, M.D. Professor, Department of Medicine, and Vice Chair, Clinical Affairs, University of Colorado Health Sciences Center, and Chief,  Department of Medicine, Veterans Affairs Medical Center, Denver, Colorado

  

Page xi

CONTENTS Introduction Claude Lenfant

iii

Preface

v

Contributors

vii

Part One Physiological Foundations 1. Central Neural Control of Breathing John E. Remmers I. Introduction

1

II. Breathing and Central Pattern Generators

3

III. Rhythm Generators: Pacemaker or Network Mechanisms?

3

IV. Gasping and Eupnea: Two Types of Respiratory Rhythms in Adult  Mammals

11

V. Ontological Considerations

15

VI. Lessons from Amphibia and Reptiles

18

VII. Central Neuronal Elements Generating and Controlling the Motor  Output

25

VIII. Synaptic Connection

30

IX. Neurotransmitters and Neuromodulators

33

X. Summary and Conclusions

34

References

35

2. Chemical Control of Breathing Yoshiyuki Honda and Hiroaki Tani

  

1

41

I. Introduction

41

II. Carbon Dioxide Chemosensitivity

42

III. Hypoxic Chemosensitivity

51

Page xii

IV. Summary

75

References

75

3. Nonchemical and Behavioral Effects on Breathing Ikuo Homma and Yuri Masaoka I. Introduction

89

II. Motor Pathways

90

III. Afferent Mechanisms

93

IV. Respiratory Sensation and Behavioral Control of Breathing

95

V. Posture and Breathing

97

VI. Emotions, Personality, and Breathing

99

References 4. Dyspnea and the Control of Breathing Harold L. Manning and Richard M. Schwartzstein

100 105

I. Introduction

105

II. Measurement of Dyspnea

106

III. Mechanisms of Dyspnea

109

IV. Relationship Between Respiratory Control and Respiratory Sensation

118

V. Interplay Between Breathing Pattern and Respiratory Sensation

120

VI. Dyspnea in Patients

122

VII. Conclusion

128

References

129

5. Control of Breathing During Exercise Kieran J. Killian, Norman L. Jones, and E.J. Moran Campbell

  

89

137

I. Introduction

137

II. Integrative Model

138

III. Exercise Task

139

IV. Metabolic Demand

139

V. The Respiratory Muscles in Exercise

143

VI. Control of Breathing During Exercise

149

VII. Sensory Aspects of Breathing During Exercise

154

VIII. Conclusion

155

References

157

Page xiii

6. Respiration and the Human Upper Airway David P. White

163

I. Introduction

163

II. Biomechanical Properties of the Human Upper Airway

164

III. The Nose

169

IV. The Pharynx

176

V. The Larynx

188

VI. Conclusions

194

References

195

7. Periodic Breathing and Central Apnea Michael C. K. Khoo

203

I. Introduction

203

II. Periodic Breathing as an Instability in Control

205

III. Sleep­Wake State and Respiratory Stability

217

IV. Respiratory Pattern Generation and Periodic Breathing

227

V. Peripheral and Central Mechanisms Affecting Respiratory Stability

232

VI. Conclusion

240

References

240

8. Clinical Assessment of the Respiratory Control System Yasushi Akiyama and Yoshikazu Kawakami

251

I. Introduction

251

II. Measurement of Respiratory Output

252

III. Methods of Evaluating Control of Breathing

257

IV. Behavioral Effects on Respiratory Test Results

279

References

280

Part Two Clinical Aspects 9. Respiratory Control in Children: Clinical Aspects Carol Lynn Rosen, Alia R. Bazzy­Asaad, and Gabriel G. Haddad

  

289

I. Overview of Respiratory Control: A Conceptual Framework

289

II. Control of Respiration: Developmental Physiological Aspects

291

Page xiv

III. Clinical Disorders of Respiratory Control

294

IV. Assessment of Respiratory Control in Children

335

References

338

10. Ventilatory Control in the Elderly David W. Hudgel I. Introduction

367

II. Control of Breathing in the Elderly

367

III. Ventilatory Variability in Aging

369

IV. Breathing During Exercise in the Elderly

370

V. Sleep Quality in the Elderly

371

VI. Sleep­Disordered Breathing in the Elderly

372

References

374

11. Control of Breathing During Sleep and Sleep­Disordered Breathing James B. Skatrud, M. Safwan Badr, and Barbara J. Morgan

379

I. Introduction

379

II. Epidemiology of Sleep­Disordered Breathing

380

III. Determinants of Breathing Pattern Instability

381

IV. Determinants of Upper Airway Patency

389

V. High Upper Airway Resistance Syndromes

396

VI. Sleep Apnea Syndromes

400

VII. Treatment of Sleep­Disordered Breathing

405

References

412

12. Control of Breathing in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Neil S. Cherniack

  

367

423

I. Introduction

423

II. Effects of COPD on Respiratory System Function

425

III. Compensatory Actions of the Control System in COPD

426

IV. Effect of COPD on Ventilation

428

V. Factors Limiting Load Compensation and Producing Hypercapnia

429

VI. Breathing Patterns and Hypercapnia in COPD

431

VII. Factors Modifying Respiratory Control System Operation

432

References

433

Page xv

13. Control of Breathing in Interstitial Lung Disease Anthony F. DiMarco I. Introduction and Overview

439

II. Pulmonary Mechanics

442

III. Breathing Pattern

443

IV. Respiratory Muscle Function

444

V. Respiratory Control Mechanisms

446

References

459

14. Control of Breathing in Acute Ventilatory Failure and During Mechanical  Ventilation Catherine S. H. Sassoon and Martin J. Tobin

469

I. Introduction

469

II. Control of Breathing in Acute Ventilatory Failure

471

III. Control of Breathing During Mechanical Ventilation

489

IV. Summary

507

References

507

15. Control of Breathing in Neuromuscular Disease Peter Martin Anthony Calverley

517

I. Introduction

517

II. Clinical Features

518

III. Ventilatory Control: Theory and Assessment

521

IV. Ventilatory Control in NMD During Wakefulness

525

V. Respiratory Control During Sleep

535

VI. Implications for Treatment

541

VII. Summary

543

References

543

16. Control of Ventilation in Congestive Heart Failure Steven M. Scharf and Harly E. Greenberg

  

439

551

I. Introduction

551

II. Changes in Respiratory Mechanics in CHF

552

III. Pulmonary Afferent Reflexes: Overview

552

IV. Ventilatory Reflexes Elicited from the Pulmonary Vasculature

554

V. Mechanisms Underlying the Ventilatory Response to Exercise in CHF

557

Page xvi

VI. Control of Respiration During Sleep in CHF

563

References

572

17. Control of Breathing in Endocrine and Metabolic Disorders and in Obesity John V. Weil and Clifford W. Zwillich I. Introduction

581

II. Thyroid Diseases

581

III. Diabetes

588

IV. Acromegaly

589

V. Sex Hormones

589

VI. Obesity

593

VII. Summary

599

References

600

18. Control of Breathing Following Lung Transplantation in Humans Mark Heims Sanders

609

I. Introduction

609

II. Are the Lungs and Lower Airways Truly Denervated Following Lung  Transplantation?

610

III. Effect of Lung Transplantation on the Defense of Ventilation with  Changing Resting Lung Volume

612

IV. The Effect of Lung Transplantation on Breathing During Wakefulness  and Sleep

614

V. The Effect of Lung Transplantation on Ventilatory Chemoresponsiveness

617

VI. The Effect of Lung Transplantation on Perception of Breathing and  Breath­Holding

622

VII. The Effect of Lung Transplantation on Exercise

624

VIII. Conclusions

627

References

627

19. The Hyperventilation Syndrome Hans Folgering

  

581

633

I. Introduction

633

II. Signs and Symptoms

636

III. Pathophysiology of the Control of Breathing

641

IV. Diagnosis

647

V. Therapy

652

Page xvii

VI. Conclusions

654

References

655

20. Management of Respiratory Insufficiency Murray D. Altose

  

661

I. Introduction

661

II. Respiratory Control System

662

III. Causes of Respiratory Insufficiency

662

IV. Management Approaches

667

V. Summary

677

References

678

Author Index

687

Subject Index

755

Page xix

PART ONE PHYSIOLOGICAL FOUNDATIONS   

Page 1

1 Central Neural Control of Breathing JOHN E. REMMERS University of Calgary Calgary, Alberta, Canada 1. Introduction Despite the convergence of morphological, neurophysiological, and neurobiological techniques being used to investigate mechanisms whereby the central nervous  system (CNS) generates and controls the motor act of breathing, we currently possess fragmentary understanding of these phenomena. This disappointing state of  affairs stands as a testimony to the complexity of the neural phenomena involved and the relative inadequacy of the techniques available. Nonetheless, our fragmented  understanding includes an outline of the relevant neuronal phenomena as well as partial insights into specific mechanisms that underlie these phenomena. The purpose  of this chapter is to review salient knowledge about central neural mechanisms controlling breathing and interpret them in the light of global processes and behavior of  the control system. As executed by the skeletal, respiratory muscles (e.g., upper airway, thoracic, and abdominal), the motor act of breathing represents the final product of interplay of a  variety of neural components at various levels of the CNS, some voluntary and some involuntary. The global neural respiratory control system involves the interplay of  these voluntary and involuntary components, with chemical and proprioceptive feedback from the periphery, as well as central respiratory

  

Page 2

Figure 1 A depiction of the descending projections from the cerebral cortex to brain stem and spinal respiratory neuronal structures: Cortical neurons can directly influence the behavior of spinal and upper airway (UAW) respiratory motor neurons by corticospinal and corticocranial motor neuron projections. In addition, cortical activity can influence the bulbopontine respiratory network of interneurons through corticomedullary and corticopontine projections.

chemoreception. The automatic act, no doubt, depends heavily on chemical feedback acting on brain stem respiratory neural circuitry, as evidenced by the neuronal  recordings in awake and sleeping cats provided by Orem and associates (1). As shown in Figure 1, voluntary control derived from “higher centers” can interrupt and  modify this automatic bursting of inspiratory and expiratory neurons. These cortically based higher centers can directly influence the respiratory motor output through  cortical projections to upper airway and spinal motoneurons. In addition, as demonstrated by the magnificent experiments of Orem et al. with conditions apnea (2),  cortical influences can modify the bulbopontine respiratory network (see Fig. 1). Eupnea, normal resting breathing, is fundamentally generated and controlled by neuronal elements resident in the pons and medulla. That the bulbopontine respiratory  network plays a central role in generating automatic, eupneic breathing can be seen from the breathing pattern of a decerebrate animal. This preparation, having only  brain stem and spinal cord, generates a respiratory motor pattern in upper airway and thoracic pump muscles that closely resembles eupneic breathing

  

Page 3

of the intact animal. Although the respiratory pattern of the decerebrate animal is influenced by feedback from peripheral receptors, such as lung mechanoreceptors or  peripheral chemoreceptors, such feedback is not a requirement for rhythmogenesis. This evidence, together with the observation that the completely isolated brain  stem of the neonatal rat, turtle, and frog in vitro (see later discussion) generates a fictive respiratory rhythm, provides considerable credence for the notion that  breathing is generated by a brain stem central pattern generator (CPG), which can be defined as a neuronal circuit that generates a periodic rhythm with defined  spatiotemporal characteristics in the absence of phasic sensory feedback. Although the concept of a respiratory CPG has considerable merit in understanding aspects of neural control of breathing, a more useful analysis of the brain stem  respiratory controller is rooted in the idea of a neuronal system, incorporating several interacting components, including central chemoreception, rhythm generation,  burst development, as well as timing and shaping activities in various output stations. The overall neuronal system also integrates peripheral feedback from lung and  chest wall mechanoreceptors, from peripheral chemoreceptors, and from the higher centers. Important aspects of the central neural control will be omitted from the following discussion or only touched on in passing. These unfortunate omissions result from the  deficiencies in current understanding (mine and others) or from scope limitations. One of these relates to the influence of higher centers and the effect of shifts in the  “state” of the nervous system (e.g., sleep versus wakefulness) on the automatic brain stem respiratory controller. Another concerns changes in intrinsic membrane  properties of respiratory neurons during the respiratory cycle. II. Breathing and Central Pattern Generators One commonly held view is that the respiratory CPG consists of two separate components, a rhythm generator coupled to a separate pattern controller, the former  providing a pacemaker function and the latter determining the shape and distribution of respiratory motor signal to various output stations (e.g., cranial and spinal  motoneuron pools; 3; Fig. 2A). Whereas such separation of rhythm­generating and pattern­controlling functions may be conceptually interesting, available evidence  does not conclusively demonstrate that such an arrangement actually underlies generation of eupnea. The evidence required to show that a cell belongs to a rhythm  generator, rather than pattern controller, involves showing that stimulation of the cell produces phase resetting. Alternatively, pacemaking and motor­controlling  functions may be intertwined, so that the respiratory rhythmogenic function emerges from synaptic interconnections of a variety of respiratory interneurons that also  control the spatiotemporal aspects of the respiratory

  

Page 4

Figure 2 Various central pattern generator (CPG) models are depicted: In all three models, a respiratory CPG projects to upper airway motor neurons, spinal inspiratory, and spinal expiratory motor neurons (A) Pacemaker model: Rhythm generator (pacemaker) drives a functionally separate pattern controller that determines the precise timing and amplitude of respiratory bursts in various output stations. (B) Half­center model: Rhythm generation and pattern control are functionally inseparable and derived from inhibitory interconnections between inspiratory and expiratory neurons. Phase­switching is provided by an additional neuronal circuit (not shown). (C) Conditional CPG model: The conditional CPG requires excitatory input from central or peripheral chemoreceptors to be phasically active.

pattern. The simplest such arrangement is the “half­center” model (see Fig. 2B), in which inspiratory and expiratory neurons reciprocally inhibit each other (4).  Although such formulations serve heuristic purposes, a rigid and literal application of either CPG model will likely obscure reality and stifle progress by providing pat  answers to questions about highly complex phenomena. Although the brain stem respiratory neurons and network can be assigned the status of CPG, it is not an endogenously active CPG, as it requires chemoreceptor input  to oscillate. This requirement indicates that it is a conditional oscillator. The evidence for the conditional nature of the respiratory CPG is derived from a variety of  species and preparations. Hyperoxic hypocapnia produces apnea

  

Page 5

in a variety of decerebrate and anesthetized mammals, as well as in sleeping humans and cats (5,6). Another example is that gill ventilation in early premetamorphic  tadpoles, which is not responsive to CO2, ceases when the animal is exposed to high oxygen pressures (7). Accordingly, any satisfactory model of the brain stem  respiratory controller is likely to include this conditional aspect of the oscillator as depicted in Figure 2C. The chemoreceptive conditionality of the CPG (i.e., the  absolute dependence of rhythm on chemoreceptor input) is a feature that is compatible with either general type off respiratory CPG, pacemaker (see Fig. 2A), or  emergent behavior (see Fig. 2B). III. Rhythm Generators: Pacemaker or Network Mechanisms? Whether the respiratory rhythmogenesis reflects pacemaker functionality or emergent behavior of a respiratory neuronal circuit is now a hotly contested and  unresolved issue. Both types of rhythmogenic mechanisms may coexist to form a hybrid mechanism (3). As described in the following, both types of respiratory CPGs  operate in certain species at particular times; however, what type of mechanism underlies eupneic breathing in vertebrates cannot yet be stated. A. Rhythm Generation as Emergent Network Behavior The most unequivocal demonstration of the role of network properties in generating a respiratory rhythm has been provided by Syed et al. (8) for the respiratory CPG  of the mollusk Lymnaea stagnalis. In fact, the evidence provided by these workers establishes that reciprocally connected half centers are necessary and sufficient for  respiratory rhythmogenesis. This convincing evidence is, in fact, the strongest evidence provided for any CPG that network oscillatory behavior is an emergent  property, dependent entirely on the nature of synaptic interconnections. Lymnaea is an aquatic pulmonate mollusk that displays tidal ventilation of the lung with air in response to hypoxic stimulation. Lung ventilation entails rhythmic opening  and closing of the lung orifice (the pneumostome) when the snail periodically visits the water surface. On breaking the surface, the pneumostome opens slowly and  remains open for several seconds while active expiration occurs, followed by a passive, asperative inspiration, caused by passive recoil of the respiratory apparatus.  The pneumostome closes transiently and then the cycle is repeated as the animal takes additional breaths before submerging again. The rhythmic, patterned muscular  activity underlying Lymnaea's respiratory behavior is generated by the CNS without the requirement of feedback from mechanoreceptors. From a neuronal  perspective, opening of the pneumostome is equivalent to the motor act of expiration, and closure of the pneumostome is the equivalent of inspiration (9). Fictive  inspiration and expiration occurs sequentially in the isolated CNS of Lymnaea, establishing the existence of a respiratory CPG­

  

Page 6

generating and controlling inspiration and expiration. Interneurons controlling the opening and closing motor neurons have been investigated, and two essential  interneurons were identified; one for the opening movement of the pneumostome (expiratory command neuron), the other for closure (inspiratory command neuron;  10). A third neuron, a giant dopamine neuron, is essential for respiration in the isolated CNS of Lymnaea (8). This dopamine interneuron receives synaptic input from  peripheral chemoreceptors sensitive to hypoxia, and stimulation of this neuron initiates the respiratory cycle. The neural respiratory cycle consists of oscillations of  membrane potential and bursts of action potentials in these interneurons, or their surrogates, during a respiratory cycle (Fig. 3A). In the absence of the peripheral  chemoreceptor, this rhythmic respiratory behavior of the isolated CNS does not occur spontaneously, but requires an initial depolarization of the giant dopamine cell  (8). In the intact animal, excitation of this cell is produced by peripheral chemoreceptor input (11). That these three interneurons were sufficient to produce the oscillatory respiratory behavior was demonstrated in a remarkable set of experiments (8), involving  reconstruction of the respiratory central pattern generator in vitro. Coculture of the dopaminergic cell, together with the inspiratory and expiratory interneurons  revealed, that the three neurons reestablished the appropriate synaptic interconnections depicted in Figure 4. The expiratory neuron and inspiratory neuron are  interconnected by inhibitory synapses. Similarly, the inspiratory and giant dopamine neurons are interconnected by inhibitory synapses. Finally, the expiratory neuron  projects to the giant dopamine neuron with an excitatory synapse and, vice versa, the latter contacts the former with a mixed, excitatory­inhibitory synapse. In this  reconstructed neuronal circuit, depolarization of the dopaminergic neuron initiates the phasic alternating bursts in the inspiratory and expiratory neurons, together with  phasic bursting of the dopaminergic neuron (see Fig. 3B). Overall, a rhythm was produced that closely resembled that observed in the intact nervous system (see Fig.  3A). The results demonstrate that when the three nonpacemaker interneurons are appropriately synaptically interconnected, activation of the giant dopamine cell is  sufficient to produce the respiratory CPG function. Thus, the three­neuron circuit is an adequate neuronal substrate for generation of the respiratory rhythm. Examination of the intrinsic neuronal properties of each of the three neurons in isolation failed to reveal spontaneous or induced rhythmic behavior. Other attributes of  intrinsically oscillating neurons were not seen in these neurons, leading to the conclusion that none of the three cells individually served as a pacemaker. That the  inspiratory neuron is essential was shown by the arrest of the lung ventilation following ablation of this neuron (12). Moreover, evidence for the necessity of the  inspiratory interneuron was supplied by grafting an identical donor interneuron from another animal into the lesioned animal (12). The transplanted neuron extended  neurites within the host nervous system, formed synapses with the appropriate target neurons, and restored normal respiratory behavior.

  

Page 7

Figure 3 Intracellular recordings from respiratory interneurons and the giant dopamine cell recorded (A) in situ and (B) in vitro. (A) Stimulated respiratory rhythm recorded from the isolated brain preparation. Because of the difficulties in recording intracellular activity simultaneously from both the respiratory interneurons and the giant dopamine cell, indirect evidence for the occurrence of I.P3.I was obtained from its follower, Visceral J cell (V.J cell). Direct recordings were made from R.Pe.D1 and V.D4. Depolarizing current injected into R.Pe.D1 (at bar) initiated the I.P3.I activity (as recorded from V.J cell) while inhibiting V.D4. The activation of I.P3.I in turn excited the giant dopamine cell and the previously hyperpolarized V.J cell while inhibiting V.D4. After recovery from inhibition by I.P3.I, V.D4 fired a burst of action potentials, and the cycle was spontaneously repeated. (B) Both the respiratory interneurons and the giant dopamine cell were isolated in culture and were allowed to extend neurites for 24 hr. These cells were then impaled with glass microelectrodes, and simultaneous intracellular recordings were made. Injection of depolarizing current (at bar) inhibited both of the respiratory interneurons. I.P3.I recovered from this inhibition and fired a burst of action potentials caused by the PIR excitation. This activation of I.P3.I in turn excited R.Pe.D1 and caused the further inhibition of V.D4. Similarly, V.D4 recovered from the inhibition by I.P3.I and fired a burst of action potentials inhibiting both R.Pe.D1 and I.P3.I. Thus, an alternating pattern of bursting activity was initiated by R.Pe.D1 that continued for several cycles before reaching a quiescent state. This in vitro pattern of activity mimics the respiratory cycle seen in both isolated and semi­intact preparations. (From Ref. 8.)

  

Page 8

Figure 4 The three neurons that constitute Lymnaea's CPG are shown, together with their interconnections: Inspiratory and expiratory command neurons are interconnected with inhibitory synapses, as is the inspiratory and the giant dopamine neuron. Expiratory neurons excite the giant dopamine cell which, in turn, projects to the expiratory neuron with a mixed synapse. The giant dopamine cell is excited by peripheral chemoreceptors that are sensitive to hypoxia.

Overall, these results provide a remarkable body of evidence that the three­neuronal network provides the basis for the respiratory CPG in Lymnaea. The respiratory  rhythm emanating from the CPG clearly derives from the reciprocal inhibitory interconnections between inspiratory and expiratory neurons, together with their  interaction with the dopaminergic neuron. In other words, the rhythm is not attributable to a pacemaker neuron, but emerges from synaptic interconnections of the  three neurons when tonic external stimulation is provided. In the intact animal, this is provided by peripheral chemoreceptor input to the dopamine cell. This network  essentially corresponds to the half­center model shown in Figure 2B

  

Page 9

and would appear to have remarkable similarities to that proposed for vertebrates, wherein inspiratory and expiratory half centers, with mutually inhibitory  interconnections and appropriate switching mechanisms (4). As in vertebrates, the emergent rhythm requires chemoreceptor excitatory input (i.e., the respiratory CPG  of Lymnaea is a conditional oscillator). B. Rhythm Generation by Pacemaker Neurons Feldman and his coworkers have developed an important body of evidence demonstrating that the respiratory rhythm of the neonatal rat in vitro is driven by  pacemaker neurons (see Ref. 13 for a review). The completely isolated brain stem and spinal cord of the neonatal rat (1–4 days) exhibits a bursting rhythm in vitro.  These bursts have a square­wave profile and appear in the hypoglossal roots and all cranial and thoracic ventral roots (14). Feldman and coworkers have provided  strong evidence that this bursting constitutes a respiratory rhythm generated by a CPG that uses pacemaker activity. Most notably, they showed that superfusion of the  brain stem preparation with a chloride­free medium did not block the rhythm (15). Because postsynaptic inhibition requires activation of Cl­ conductance, this finding  indicates that postsynaptic inhibition is not essential for the respiratory rhythm in the neonatal rat brain stem in vitro. This is a surprising finding, because Hiyashi and  Lipski (16) showed in the in situ, artificially perfused brain stem preparation of the adult rat, that Cl­­free solution abolished the respiratory rhythm. Smith et al. used progressive serial transections to localize a region of the medulla that is essential for generating the respiratory rhythm by the medulla of the 1­ to 4­ day­old neonatal rat (17). Serial transection beginning at the ponto­medullary junction and moving progressively caudally caused no perturbation of the frequency of  inspiratory motor discharge recorded from the hypoglossal roots until the level of the retrofacial nucleus was reached. Further sectioning induced instabilities of the  rhythm and, ultimately, eliminated the rhythmic motor output. More caudal medually regions were unnecessary for rhythm generation because sectioning rostrally from  the spinomedullary junction did not disrupt the respiratory motor output until the retrofacial area was reached. Additional section experiments also localized areas  essential for respiratory rhythmogenesis to the ventral portion of the medulla. Overall, such experiments imply that neurons essential for respiratory rhythmogenesis are  localized in the ventral medulla just caudal to the level of the retrofacial nucleus. These investigators then studied the respiratory rhythm generated by a transverse slice  of the neonatal rat medulla just caudal to cranial nerve VII (17). The 500­ m slice at this level contains the hypoglossal motoneurons and their axons. The respiratory  rhythm was recorded from the hypoglossal nerve root contained in this slice (Fig. 5A). This is the first thin­slice preparation to exhibit a respiratory rhythm, a similar  but thicker slice having been described by McLean et al. (18). Recordings of neurons lying in the

  

Page 10

Figure 5 The results obtained with a slice from the neonatal rat medulla at the level of the pre­Bötzinger complex (Pre­Böt C): (A) Sectioned electrode  recordings (lower trace) from the hypoglossal nerve roots (XIIN). Recording from Pre­Böt C neurons show depolarization and action  potentials during each inspiratory burst (upper trace). (B) Injection of KCI (filled circles) or the non­NMDA blocker (CNQX; open circles)  into the Pre­Böt C caused increase and decrease in respiratory frequency.  (C) Recording from a nonphasic, Pre­Böt C neuron that becomes phasic  when depolarized and shows increased burst frequency when further depolarized. (D) Recordings from the hypoglossal nerve (upper trace) and from a phasic Pre­Böt C neuron (lower trace) showing increased burst  frequency independent of the hypoglossal nerve burst during depolarization. (From Ref. 17.)

  

Page 11

ventral areas of this slice, just caudal to the Bötzinger complex of respiratory neurons, revealed rhythmically active neurons in the so­called pre­Bötzinger complex.  Thin (350­ m­thick) slices enclosing the boundaries of the pre­Bötzinger complex generated rhythmic motor output on hypoglossal nerves, demonstrating that the  neurons at this level are adequate for rhythmogenesis (see Fig. 5A). To verify that pre­Bötzinger neurons influence the rhythm, Smith et al. perturbed neuronal  excitability of these neurons. As shown in Figure 5B, transient neuronal depolarization by microinjection of solutions containing a high potassium ion concentration,  reversibly increased motor output. By contrast, injection of a non­N­methyl­D­aspartate (NMDA) receptor antagonist reduced the frequency and reversibly  eliminated the respiratory output. Smith et al. performed whole­cell recordings of neurons located in the pre­Bötzinger complex and identified a population of neurons  that exhibited periodic membrane potential depolarization, synchronous with the hypoglossal bursts (17). Some neurons that were not phasically active exhibited strong  rhythmic depolarization associated with bursts of action potentials when they were depolarized by current injection (see Fig. 5C). When the phasic respiratory neurons  were depolarized by intracellular injection of current, they exhibited oscillatory bursting at higher frequency than that of the motor output, suggesting that they may be  pacemaker neurons (see Fig. 5D). Nonetheless, these neurons also received synaptic input in phase with the respiratory rhythm, indicating that they are a part of a  respiratory network. The results of these remarkable investigations indicate that the respiratory rhythm of the in vitro neonatal rat medulla is generated by neurons of  the pre­Bötzinger complex. These neurons possess voltage­dependent, pacemaker­like properties, and they interact synaptically with other respiratory neurons to  produce a respiratory rhythm. This pre­Bötzinger respiratory CPG, which could be the basis for the generation of respiratory rhythm in the intact mammalian brain  stem, conforms to the CPG paradigm depicted in the pacemaker shown in Figure 2A. One caveat must be added: the fictive breathing exhibited by the neonatal rat  brain stem in vitro is of uncertain significance; it may represent either eupnea or gasping. IV. Gasping and Eupnea: Two Types of Respiratory Rhythms in Adult Mammals Lumsden noted that severe hypoxia, cerebral ischemia, or transection of the brain stem at the pontomedullary junction eliminated eupneic respiration and induced the  appearance of a different respiratory pattern, referred to as gasping (19–22). The respiratory pattern of gasping differs from the eupneic pattern in the following  manner: the gasping inspiratory motor output begins synchronously at all motor output stations, the rate of rise of the phrenic burst in gasping is much greater than in  eupnea, and the phrenic burst profile describes a decrescendo trajectory resem­

  

Page 12

Figure 6 Patterns of automatic ventilatory activity after transections of brain stem: Schematic drawings are of integrated phrenic activity. Eupnea is recorded after a midcollicular transection (level E). After a rostral pontile transection (level A), apneusis is obtained. Gasping is recorded after a transection at pontomedullary junction (level G). Note that duration of apneustic inspiration can be many minutes. IC, inferior colliculus; BP, brachium pontis. (From Ref. 30.)

bling upper airway motor output (Fig. 6). The gasping respiratory pattern is un­influenced by vagal feedback. Eupnea and gasping differ in the pattern of activity of bulbar respiratory neurons. During gasping, inspiratory neurons exhibit less variation in time of onset and duration  than during eupneic breathing (23–25). In fact, one hallmark of gasping is the synchronous onset of all inspiratory neurons at the beginning of the gasp; as well,  expiratory neuron activity is greatly reduced (23–25). The onset of gasping is associated with a shift in high­frequency oscillation, considered by some to be a  “signature” of the respiratory CPG (26,27). Finally, St. John has identified a region near the nucleus ambiguus that is essential for gasping, but not for eupnea. A lesion  of this area, which may correspond to the pre­Bötzinger area, does not alter normal breathing, but does eliminate gasping (28). However, Feldman and co­workers  dispute this interpretation, noting that gasping was eliminated by lesions dorsomedial to the pre­Bötzinger area (3) (see note added in proof, p. 35).

  

Page 13

The pons plays a complex and poorly understood role in respiratory rhythmogenesis and pattern control. In the rostral pons, the nucleus parabrachialis medialis  (NPBM) and the Kölliker fuse nucleus (KFN) contribute to phase switching. As depicted in Figure 6, rostral pontine lesions in decerebrate, vagotomized animals  profoundly alter the respiratory pattern, producing prolonged inspiratory bursts known as apneusis. Figure 7 shows that the ascending inspiratory ramps in apneusis  and eupnea are identical until graded inhibition begins during the eup­

Figure 7 Integrated phrenic activity with vagal volume feedback (rhythmic breathing) with a superimposed apneustic breath in the absence of volume feedback (respirator switched off) from a cat with a unilateral lesion in the inspiratory inhibitory area of right parabrachial nucleus, paralyzed with gallamine, vagus intact, and ventilated by a phrenic­driven servorespirator. The sweep of  the storage oscilloscope was triggered by the onset of inspiratory activity: (A) normocapnia; (B) hypercapnia (breathing 4.2% CO2 in O2). Note that the initial rate of  rise of inspiratory activity is virtually identical in rhythmic and apneustic breaths during both normocapnia and hypercapnia. (From Ref. 29.)

  

Page 14

neic ramp. Thereafter, the two diverge, the eupneic output undergoes phase­ switching, whereas the apneustic continues to rise and ultimately plateaus without phase­ switching (29). The apneustic respiratory pattern probably does not reflect a fundamental shift in rhythmogenic mechanism. Rather, it appears to represent a failure in  switching off inspiration generated by the eupneic CPG (29). Gasping, on the other hand, appears to constitute a fundamental alteration in the function of the eupneic CPG or the appearance of a different CPG. Gasping emanates  from the medulla and is the one pattern of automatic ventilatory activity that is reproducibly exhibited by the isolated medulla (30). In fact, Lumsden and others have  proposed the existence of a second, noneupneic respiratory CPG in adult mammals (i.e., a gasp CPG) to explain the striking differences in shape and distribution of  the motor output between eupnea and gasping (20). Even though the rostral pons is required for a timely switching off of the inspiratory ramp, it does not participate in  generating the ramp. By contrast, the caudal pons plays an essential role in generating the normal inspiratory ramp and suppressing the gasping respiratory pattern.  Gasping may play an important survival role, particularly in neonates. Lawson and Thach have demonstrated that gasping can provide sufficient alveolar ventilation to  promote recovery from apnea produced by profound CNS hypoxia (31). Eupneic breathing is characterized by a respiratory behavior that differs strikingly from gasping. Normally, the adult mammal exhibits a rich variety of spatiotemporal  ventilatory patterns in executing a highly coordinated motor act modulated by a spectrum of environmental influences and postural constraints. This involves alternating  activation of spinal inspiratory and expiratory neurons in an augmenting pattern and square­wave or decrementing activation of upper airway motoneurons. Depending  on the species and the preparation, the rhythm and spatiotemporal pattern of the respiratory motor output is strongly modified by feedback from mechanoreceptors  located in the lungs and chest wall. Unlike gasping, eupnea involves participation of the pons and vagal feedback to terminate respiratory phases, to promote alteration  and reciprocation of inspiratory and expiratory neurons, and to define the timing and shape of burst activity at various output stations (4). This requires the participation  of an extensive brain stem respiratory network, involving both inhibitory and excitatory synaptic interconnections. That such neurorespiratory circuitry is required for full expression of the eupneic breathing in no way forces the conclusion that eupneic rhythmogenesis emerges from  the network behavior in the absence of independent pacemaker function. However, it implies that any pacemaker rhythmic generator must be coupled to a  spatiotemporal pattern controller that uses rostral pontine mechanisms and vagal feedback to generate a coordinated, flexible spatiotemporal output. Location of a  medullary pacemaker for an eupneic CPG has proved elusive; Speck and Feldman demonstrated that numerous lesions throughout the

  

Page 15

medulla failed to eliminate the respiratory rhythm, even though the amplitude of motor output was greatly reduced (32) (see note added in proof, p. 35). This is not  true for gasping; rostral ventral medullary lesions eliminate gasping but not eupnea (28). The foregoing poses two fundamental questions on generation and control of the respiratory motor output by the brain stem of the adult mammal: (1) Do gasping and  eupnea arise from separate CPGs, or is the gasp CPG the kernel for eupneic breathing? and (2) what is the role of network versus pacemaker properties in each  CPG? Ontological and phylogenic comparisons of the motor act of breathing bear on these questions and appear to provide at least partial answers. V. Ontological Considerations Whereas fetal mammals may normally exhibit gasping­type breathing in REM sleep, newborns exhibit a respiratory motor behavior that is the equivalent of the adult  eupneic motor output. Wang et al. (23) have reported the following observations in neonatal rats to support this conclusions: (1) augmenting, reciprocating bursts  appear in the phrenic nerve (Fig. 8); (2) the duration of inspiration and expiration are modulated by lung volume; and (3) rostral pontine areas function to produce  inspiratory­expiratory phase­switching and prevent apneusis. All three observations are consistent with eupnea and not gasping. An important disagreement exists over  the role of the vagus in changing the spatiotemporal pattern of inspiratory bursts in neonatal rats. Three reports have observed gasping­type patterns in the neonatal rat  after bilateral vagotomy (14,34,35). By contrast, Wang et al. found persistence of an augmenting phrenic motor output in the absence of vagal feedback (33). Despite  this unresolved question, Wang et al. observed that the neonatal, decerebrate rat exhibits a eupneic respiratory motor act, comparable with eupneic breathing in the  adult. Moreover, these investigators demonstrated in neonatal rats, age 0–7 days, that hypoxia transforms this eupneic pattern into a gasping pattern (see Fig. 8). In  other words, the potential for both eupneic and gasping motor behaviors coexist in the neonatal mammal; the former is normally expressed and the latter emerges  under hypoxic conditions. Suzue reported that a respiratory rhythm is exhibited by the isolated brain stem of the neonatal rat superfused by mock cerebrospinal fluid (CSF) in vitro (36,37).  These initial reports documented that the rhythm was slower than in the intact animal, and that the rate of rise of inspiratory activity far exceeded that of the intact  animal. The frequency, but not amplitude, of bursts responds to changes in superfusate pH, and the rhythm is not altered by pontomedullary transection. From these  findings, Suzue concluded that “the periodic rhythm correlated to gasping rather than normal respiratory rhythm” (36). The inspiratory burst re­

  

Page 16

Figure 8 Eupnea and gasping in neonatal rat: Animals were decerebrate, vagotomized, paralyzed, and artificially ventilated. Records are of integrated phrenic (Phr) activity during eupnea in hyperoxia and in anoxia­induced gasping. Time  constant of integrator = 60 msec on and 100 msec off. Records were obtained from an animal on the day of birth (0 days) and others at 2, 4, and 7 days after birth. (From Ref. 33.)

corded from the C­III root is decrementing (Fig. 9A), not augmenting as demonstrated for the phrenic burst in the decerebrate neonatal rat during eupneic breathing  (see Fig. 8). Further support for the notion that the in vitro neonatal rat brain stem preparation may exhibit fictive gasping derives from investigation of the respira­

  

Page 17

Figure 9 (A) Integrated record of a burst in the C­3 nerve root of the  4­day­old rat brain stem­spinal cord preparation in vitro at  27°C: The burst shows an abrupt rise to a peak value,  followed by decrescendo profile lasting 0.7 sec. (B) Recording of a raw (upper trace) and integrated (lower trace) burst in the C­5 root recorded from the 9­day­old opossum CNS in  vitro at 30°C, with the same sweep speed as in A. The  opossum CNS exhibits an augmenting bursting lasting 0.25 sec. (From A, Ref. 14; B, Ref. 38.)

tory gas exchange status of the brain. Measurements of tissue pH and PO2 reveal that the brain tissue is extremely acidic and hypoxic, with complete anoxia being  present at 400  m below the surface (38). This observation is remarkable because the neonatal brain stem in vitro is maintained severely hypothermic (e.g., 27°C),  which reduces tissue hypoxia by decreasing metabolic rate and increasing the solubility of O2 and CO2. Thus, the experimental conditions are those that would be  expected to produce gasping in the intact or decerebrate animal. Overall, therefore, available evidence favors the view that fictive breathing of the in vitro neonatal rat  brain stem preparation represents gasping, not eupnea. An important distinction should be drawn between the fictive respiratory pattern of the neonatal rat medulla in vitro and that of the neonatal opossum CNS in vitro  (39). The opossum brain is likely less hypoxic than the neonatal rat medulla in vitro, owing to its small size and, hence, short diffusion distance. Unlike the neonatal rat,  the in vitro opossum CNS exhibits features of eupnea; namely, a short and augmenting inspiratory ramp of efferent activity in the C­V spinal nerve root (see Fig. 9B),  and an amplitude, as well as a frequency, response to changes in superfusate pH. The results with this promising preparation for the study of respiratory  rhythmogenesis and chemoreception demonstrate that the

  

Page 18

putative gasping of the in vitro neonatal rat brain stem is attributable neither to its isolation nor to its immaturity. Rather, it is likely the result of its hypoxia and acidity.  That the slice preparation used in the studies of Smith et al. (17) was not hypoxic does not nullify the possibility that the slice preparation generates a gasping rhythm;  as pointed out in the foregoing, eupnea requires the pontine mechanisms. The possibility that the fictive breathing of the in vitro rat brain stem preparation constitutes gasping is consistent with the results showing that pontomedullary  transection does not influence the respiratory pattern (14,18) and that postsynaptic inhibition contributes little to the fictive respiratory pattern of this preparation (15).  The latter finding seems to be more compatible with gasping than eupnea, because a role for precisely timed postsynaptic inhibition is well established in eupnea and  because perfusion of the rat brain stem with a Cl­free medium eliminated the respiratory rhythm (17). The spatiotemporal pattern of the gasping burst, an abrupt rise in  activity followed by a decrescendo appearing synchronously in all respiratory nerves, might indicate little role for postsynaptic inhibition in gasping. If the hypoxic, hypothermic neonatal rat in vitro brain stem, in fact, exhibits fictive gasping and not eupnea, the cellular mechanisms of rhythm generation elucidated by  Smith et al. (17) in this preparation must be interpreted accordingly. For instance, one might infer that the pre­Bötzinger mechanism may be the pacemaker for  gasping. One might also postulate that, under hypoxic conditions in the neonatal rat, the pre­Bötzinger pacemaker drives a gasp CPG that does not use postsynaptic  inhibitory networking (see note added in proof, p. 35). VI. Lessons from Amphibia and Reptiles Comparison of central neural processes controlling breathing among phyla provides a useful source of insights into basic neuronal process generating and regulating the  respiratory motor output. Because of the relative simplicity of “lower” vertebrate respiration and because in vitro preparations of the brain stem of these species are  less deranged than those from mammals, neurobiological investigation of such preparations holds considerable potential. For instance, as depicted in Figure 10,  amphibia employ only two sets of motoneurons that mediate lung ventilation. By contrast, lung ventilation in reptiles and mammals involves five sets of motoneurons.  Nonetheless, basic features of the respiratory control system are conserved: central and peripheral chemoreception, vagal volume feedback, and a three­phase lung  ventilatory cycle. Presumably, the basic features of the respiratory CPG are conserved among the three families. One important focus has been on amphibia, the modern descendants of the first tetrapods that migrated from water onto land. This momentous event in

  

Page 19

Figure 10 The respiratory control systems for amphibian, reptile, and mammal are depicted. Each group is postulated to have  a homologous central pattern generator as well as volume­related and chemical feedbacks. Each produces a three­phase  respiratory cycle. The motor control systems vary among the three, innervating different respiratory muscles as depicted.  Neural components: CPG, central pattern generator; MCS­A, motor control system of amphibian; MCS­R, motor control  system of reptile; MCS­M, motor control system of mammal; PCR, peripheral chemoreceptor; CCR, central chemoreceptor;  PSR, pulmonary stretch receptor. Muscles: OP, oropharyngeal; LX, laryngeal; Sh, shoulder; RC, rib cage; D, diaphragm; Ab, abdominal.

  

Page 20

evolution was made possible by two important innovations: aerial respiration and quadrupedal locomotion. As one wag quipped, “all that was required for life on land  was lungs and legs.” The replacement of gill ventilation by lung ventilation provided enormous advantages, principally owing to the physical properties of the convective  media. Air, less dense and less viscous than water, allowed connective distribution through small airways into microalveoli. In addition, air has much greater O2  capacity than water. Together, these set the stage for a dramatic increase in oxidative metabolism. These advantages were countered by problems posed by CO2  elimination, owing to decreased capacity and diffusibility of the gas in air when compared with water. This is reflected in the appearance of central respiratory  chemoreception, a key component of CO2 homeostasis. Thus, the shift from water to air ventilation required two essential additions to the respiratory control system: a rhythmic neuromuscular controller for tidal movement of  air into the lungs, and a central CO2 chemoreceptor. As recent information indicates, these two functions may be intimately associated at the neuronal level. CO2  chemosensitivity occurs in regions of the brain having dense populations of respiratory neurons (40), and respiratory neurons appear to possess intrinsic CO2  chemosensitivity (41). Tadpoles, the larval form of frogs, provide a remarkable opportunity to investigate the ontogeny and, by inference, phylogeny of CO2  chemosensitivity and lung ventilatory rhythmogenesis; to the extent that ontogeny recapitulates phylogeny, the gill and lung ventilation in the developing tadpole provides  a “rerun” of that momentous episode in evolution when lung ventilation replaced gill ventilation. A. Lung and Gill Ventilation in the Tadpole Investigation of the neurobiology of amphibian respiration has been facilitated by the development of in vitro brain stem preparations derived from the frog (42) and the  tadpole (43). Extensive correlative studies have demonstrated that the bursting rhythm recorded from the cranial nerve (CN) roots, V, VII, and X, and the spinal  nerve (SN) root II, constitutes fictive breathing. To accomplish this, the bursting rhythm in the cranial and spinal nerve roots were compared with respiratory  discharges recorded in respiratory nerves or muscles of decerebrate preparations (44,45). Another important feature is that, unlike the mammalian brain stem  preparation, the in vitro tadpole brain stem is well oxygenated in all regions (46). Moreover, the amphibian brain stem is maintained at the animal's normal temperature,  20–22°C. The premetamorphic tadpole uses both lung and gill ventilation for gas exchange, and the in vitro tadpole brain stem exhibits both lung and gill neural ventilatory  patterns. As shown in Figure 11B and C, fictive gill breathing in the tadpole is characterized by a high­frequency, low­amplitude burst in CN VII and X, whereas a  fictive lung breath is characterized by a large burst in both nerve roots (see Fig. 11A). The characteristics of a fictive lung breath are illustrated in

  

Page 21

Figure 11 Records of fictive gill and lung ventilation recorded from cranial nerves (CN) VII and X in the premetamorphic tadpole (stage 14): Fictive gill ventilation is represented by the high­frequency,  low­amplitude bursts in both cranial nerves partially out of phase.  Increasing Pco2 from 4 torr (C), to 17 torr (B), to 45 torr (A) is  associated with an increase in amplitude and frequency of fictive gill bursts. At the highest CO2 level (A) a fictive lung burst occurs  in the middle of the tracing, characterized by high­amplitude  activity in both cranial nerve roots. (From CS Torgerson, MJ Gdovin, JE Remmers, unpublished data.)

Figure 12 in which lung bursts involve large­amplitude bursts in CN V and VII, in the laryngeal branch of the vagus (Xl) and in SN II. Axons in the hypoglossal nerve  are derived from SN II. In the premetamorphic tadpole, gill ventilation is driven principally by hypoxic stimulation of the peripheral chemoreceptor (7). Nonetheless, central chemoreceptors  sensitive to CO2 are well developed and cause a substantial increase in fictive gill motor output in the premetamorphic animal (see Fig. 11; 43). In addition, CO2  stimulation augments the frequency of fictive lung breath (see Fig. 12; 43). In the premetamorphic tadpole, the fictive lung burst consists of an abrupt and synchronous  activation of all respiratory motor outputs, suggesting that this event may be a fictive gasp. Interestingly, the fictive lung breath of the premetamorphic tadpole brain  stem, unlike fictive gill ventilation, is unaffected by chloride­free superfusate (47), indicating that, as was seen for the gasp­like burst

  

Page 22

Figure 12 Records of fictive gill and lung ventilation in a premetamorphic tadpole (stage 14) brain stem­spinal cord preparation. Integrated  electroneurograms were recorded from cranial nerve VII (CN VII), the laryngeal branch of the vagus (CN Xl), and the second spinal nerve (SN II) roots at pH 7.65 (upper panel) and pH 7.41 (lower panel). Fictive gill ventilation is represented by the high­frequency  low­amplitude burst in CN VII and, to some extent, in CN Xl. Note  that SN II exhibits no phasic activity during these periods. Fictive lung bursts are characterized by large bursts in all three recordings. (From CS Torgerson, MJ Gdovin, JE Remmers, unpublished data.)

in the in vitro neonatal rat brain stem preparation, postsynaptic inhibition is not essential for fictive lung rhythmogenesis. The fictive lung breath of the postmetamorphic tadpole and adult frog contrasts with the gasp­like lung burst of the premetamorphic tadpole; in the frog, the lung breath  begins with an augmenting burst in the sternohyoid of the hypoglossus, followed by a burst in CN V, VII, and X and the main branch of the hypoglossus (Fig. 13A).  As was shown by Kimura et al. (48), this coordinated, augmenting activation is dependent on postsynaptic inhibition; superfusion with

  

Page 23

Figure 13 Superimposed traces of integrated nerve discharges of laryngeal branch of the vagus (Xl), main branch of the hypoglossus (Hm), sternohyoid branch of the hypoglossus (Hsh), and contralateral hypoglossus (H) triggered at onset of HM burst (arrow): (A) Before strychnine; (B) synchronous bursting activity induced by 10 M strychnine. (From Ref. 48.)

mock­CSF containing strychnine, a blocker of glycinergic receptors, produces sudden onset of a gasp­like rhythm, having synchronous onset and decrementing  trajectory (see Fig. 13B). In addition, as in mammalian gasping, the frequency of high­frequency oscillation shifts. A plausible conclusion from these studies of tadpole  and frog brain stems in vitro is that fictive lung breathing in the premetamorphic tadpole derives from a primitive lung CPG, not requiring postsynaptic inhibition,  whereas fictive lung bursts in the adult frog arise from a CPG having well­developed network properties, including postsynaptic inhibition. It is tempting to speculate  that the output of primitive, premetamorphic lung CPG is homologous with the poststrychnine pattern of the in vitro frog brain stem and to gasping in the mammal,  whereas the output of the adult frog CPG is probably related to neural mechanisms responsible for eupneic ventilation in the mammal. Such a view is consistent with  Lumsden's sagacious insight that “gasping is a relic of

  

Page 24

some transitory primitive respiratory process, halfway between gill and lung respiration” (20). In other words, the acquisition of air through the mouth by fish, lung fish,  and premetamorphic tadpoles, the earliest form of air breathing, may represent gasping. Why does this “relic” persist in higher vertebrates? In general, competitive evolutionary pressures tend to eliminate functional aspects of the CNS that do not  contribute in some way to survival. Gasping, therefore, is probably not a “useless” relic. It may provide autoresuscitation in hypoxic conditions, thereby providing a  survival advantage. Another, and nonexclusive, possibility is that a gasp CPG served as neuronal basis for lung ventilatory rhythmogenesis in early air breathers (i.e.,  garfish, lungfish, and premetamorphic tadpoles). In frogs and “higher” vertebrates, the lung CPG evolved by addition of more neuronal elements (e.g., pontine neurons)  and network properties (e.g., postsynaptic inhibition). In this scenario, mammals have only one respiratory CPG, and it has evolved from the primitive pacemaker­ driven gasp CPG of the fish. The pontine synaptic interactions with the putative gasp CPG would have induced two major changes: (1) control of the rate of rise of the  inspiratory output by the caudal pons; and (2) phase­switching by rostral pontine structures. The former would allow more efficient inflation of lungs having high airway  resistance, and the latter would modify the role of the primitive pacemaker. Also, reciprocal inhibitory interactions among bulbar respiratory neurons would provide  spatiotemporally coordinated activation of a variety of respiratory muscles. The net result of these developments would be a CPG that produced an alternating output  of smoothly augmenting inspiratory and expiratory ramps of precisely controlled denotations. This speculation implies that the mechanisms for gasping and eupnea do  not differ fundamentally. Rather, they can be seen as evolutionarily and developmentally related and intimately connected in normal breathing of the adult vertebrate.  As an extension of this notion, the putative pacemaker for eupnea, the pre­Bötzinger complex, might participate in gasping (see note added in proof). Another  implication of the unified CPG speculation is that the mammal develops gasping by hypoxia­induced suppression of nonpacemaker components of the eupneic CPG,  particularly the pons. B. The Three­Phase Respiratory Cycle One of the more obvious lessons from comparative respiratory neurobiology is that the basic features of the respiratory pattern are conserved in air­breathing  vertebrates. Relative to airflow, lung breathing is a two­phase, tidal process: inhalation and exhalation. By contrast, from the point of view of respiratory mechanics,  muscle activities and neuronal synaptic events, breathing is a motor act that occurs in three sequential phases: active expiration (deflation of the lungs), inspiration  (inflation of the lungs), and postinspiration (breath­hold at end­inspiration or retardation of expiratory airflow). This is true for amphibia, reptiles, and mammals. As will  be described in detail, the neurorespiratory circuit in mammals sequentially assumes one of three activity states: inspiration, postinspiration, and

  

Page 25

active expiration, corresponding to the three sequential mechanical phases. The latter two encompass the two mechanical phases of expiration and are often referred  to as the first and second stages of expiration, denoted E1 and E2. As shown in Figure 14A, post­inspiration (E1) is associated with retardation of expiratory flow by  glottal adduction (activation of the thyroarytenoid) and antagonistic contraction of inspiratory pump muscles (postinspiratory activity of the phrenic), whereas active  expiration (E2) is associated with contraction of abdominal expiratory muscles. Similarly to mammals, amphibia and reptiles possess a constellation of bulbar respiratory neuronal circuits, the activity of which shifts sequentially among three activity  configurations wherein inspiratory, postinspiratory, and expiratory neurons are active (49,50). Corresponding to this three­phase neurorespiratory cycle, amphibia and  reptiles exhibit a parallel three­phase mechanical respiratory cycle in which the postinspiratory (E1) phase is protracted and is associated with complete closure of the  glottis, trapping the lung gas after the end of inspiration. The newborn opossum exhibits a respiratory pattern that entirely parallels that of the amphibian and reptile,  exhibiting a breath­hold after the end of inspiration (51). Newborn lambs exhibit a similar respiratory pattern, wherein intense and prolonged activation of the  thyroarytenoid greatly reduces the expiratory airflow and produces a dynamic end­expiratory lung volume greater than the passive functional residual capacity (FRC;  52). Finally, the adult cat exhibits substantial laryngeal and inspiratory muscle braking of expiratory airflow, both being reflexly regulated by volume feedback (53–55).  A unifying hypothesis is that the braking of expiratory airflow produces an increase in end­expiratory lung volume that promotes pulmonary gas exchange and limits  water accumulation in the lungs. In support of the latter concept, pulmonary vascular congestion, by activating vagal C fibers, produces rapid, shallow breathing, and  intensive expiratory braking, as indicated by activation of laryngeal adductors (56). In summary, amphibia and reptiles display a three­phase, neurorespiratory cycle that parallels that observed in mammals. For all three groups, the respiratory neurons  display sequential activation of inspiratory, postinspiratory, and expiratory neurons, and these neurons receive postsynaptic inhibition during their inactive phases,  indicating that they are interconnected by inhibitory synaptic transmission. Overall, therefore, current evidence strongly indicates that, from a mechanical and a neural  perspective, the respiratory cycle of amphibia, reptiles, and mammals occurs in three sequential phases that appear to be homologous among the groups. VII. Central Neuronal Elements Generating and Controlling the Motor Output Respiratory neurons of the pons and medulla and their synaptic connections are the source of the respiratory rhythm, and they also control the distribution of neu­

  

Page 26

ral activity in time and space to various output stations (i.e., to spinal motoneurons and cranial motoneurons innervating respiratory muscles). Tidal breathing requires  intermittent, repetitive contraction of respiratory muscles that results from a bursting, rhythmic activation of brain stem respiratory neurons. Although this respiratory  rhythm is essential for tidal breathing, the reciprocal inhibition of antagonistic muscles and shaping of burst profiles is of equal importance in executing the motor act.  The timing and shaping of respiratory bursts in various respiratory motoneuron pools reflect precise timing and rate of rise of bursting activity in specific premotor  respiratory interneurons. Coordination of this symphony of activity is largely achieved by rhythmic waves of postsynaptic inhibition occurring during inactive phases,  followed by the arrival of postsynaptic excitation. Investigation of neuronal activities responsible for the respiratory CPG function began with extracellular recordings of respiratory neurons in the pons and the medulla  (57). Cohen and co­workers carried out pioneering investigations, demonstrating that a variety of respiratory neurons were phase­locked to inspiration or expiration  and occurred at transitions between inspiration and expiration (58–60). The modern era of the investigation of central respiratory processes controlling breathing was  ushered in by an enormous technological breakthrough, provided by Richter, which allowed, for the first time, intracellular recording of membrane potential of  respiratory neurons in anesthetized cats (61,62). These techniques, applied extensively by Richter and co­workers in anesthetized cats (63–66), and by others in  decerebrate cats (67–70), have allowed analysis of spontaneous synaptic events occurring during the neurorespiratory cycle, and they have contributed substantially to  our current, albeit incomplete, understanding. These techniques have been combined with identification of central and peripheral projections of respiratory neurons,  using antidromic activation techniques as well as spike­triggered averaging (71–75). These arduous but essential studies have provided the outlines of interconnection  of respiratory neurons and their complementary interactions. Some of the most fundamental and instructive insights derive from observations of postsynaptic potentials recorded by Richter and co­workers. Several reviews of  these findings have appeared (76–78). These patterns observed in inspiratory and postinspiratory neurons of the ventral medulla (63,65), together with similar  observations in expiratory neurons (64), reveal the arrival of precisely timed inhibitory postsynaptic potentials (IPSPs) in three phases during the respiratory cycle. In  essence, the results reveal the dynamic behavior of membrane potential of the three common types of respiratory neurons, as shown in Figure 14: postinspiratory (see  Fig. 14B, middle trace), augmenting inspiratory, and augmenting expiratory (see Fig. 14C). The activity phase of each corresponds to one of three phases of the  respiratory motor output described in the foregoing. Each of these three types of respiratory neurons depolarizes and fires a burst of action potentials during its active  phase and is actively inhibited during the other two inactive phases (Fig. 15). These three types of respiratory neurons are commonly

  

Page 27

Figure 14 Recordings of (A) whole­nerve efferent discharge (A) and (B–D) bulbar respiratory  neurons: (A) The three phases of the neurorespiratory cycle. Inspiration (Insp) is characterized by the phrenic (Ph) burst. First phase of expiration (E1 or post­insp) is characterized by declining activity in Ph and a burst of activity in the thyroarytenoid (TA). The second phase of expiration (E2 or Exp) is characterized by silence in phrenic and thyroarytenoid discharge together with an augmenting burst in the abdominal nerve (Abd­L1). (B) Intracellular recordings of membrane potential (MP) of early inspiratory (Early I) and postinspiratory (Post I) neurons showing decrescendo pattern during the active phase and hyperpolarization during the inactive phase for each neuron. (C) Membrane potential recording from augmenting inspiratory (Aug I) and augmenting expiratory (Aug E) showing action potentials during the active phase and hyperpolarization during the inactive phase. (D) Membrane potential recordings from augmenting inspiratory (Aug I) and late inspiratory (Late I) neurons that fire action potentials during their active periods and are hyperpolarized during their inactive periods. (From Ref. 78.)

  

Page 28

Figure 15 Depiction of membrane potential trajectories from six bulbar respiratory neurons, together with relevant respiratory motor outputs recorded in phrenic (Phr), abdominal (Abd), thyroarytenoid (TA), and hypoglossal (HG) nerves. The respiratory cycle is divided into three phases: inspiration (Insp), and two phases of expiration (Exp), phase 1 of expiration (E1) and phase 2 of expiration (E2). Hyperpolarization by inhibitory postsynaptic potentials is indicated by the hatched areas. (Adapted from Ref. 78.)

  

Page 29

impaled, with sharp micropipettes, when recording in the ventral respiratory group of pentobarbital­anesthetized (63.64) or decerebrate (70) cats. In addition, three  other types of respiratory neurons have been identified: preinspiratory (not shown), early inspiratory (see Fig. 14B, top trace), and late inspiratory (see Fig. 14D,  middle trace). These three are less frequently recorded, perhaps because they are less prevalent or because they are smaller. As shown in Figure 15, each of the six  types of bulbar respiratory neurons displays precisely timed depolarization and action potentials during its single active phase, and each receives precisely timed  barrages of IPSPs that cause hyperpolarization during one or both of its inactive phases. In addition, each type of respiratory neuron, except for Pre I neurons, exhibits  depolarizing behavior that correlates with a specific respiratory motor output (i.e., augmenting inspiratory or late inspiratory with phrenic discharge; augmenting  expiratory with abdominal motor activity; Early I with hypoglossal discharge; and Post I with thyroarytenoid activity; see Fig. 15). The principal collections of respiratory neurons lie in three regions of the brain stem in the vicinity of the nucleus tractus solitarius (dorsal respiratory group; DRG); in  the vicinity of the nucleus ambiguus (ventral respiratory group; VRG); and in the rostral pons, in the NPBM and KFN (57). The dorsal respiratory group contains  principally augmenting inspiratory neurons, whereas the ventral respiratory group contains inspiratory and expiratory neurons segregated topographically. The caudal  ventral group contains augmenting expiratory neurons that are principally bulbospinal (79). At the level of the obex and 2 mm rostral to it, the ventral group contains  inspiratory and postinspiratory neurons (63). The more rostral portion of the ventral group contains expiratory neurons (Bötzinger complex) (71,72) and a mixture of  early inspiratory and Post I neurons in the pre­Bötzinger complex (80), as well as a variety of inspiratory and expiratory neurons in the retrofacial area (70). Finally,  the rostral pontine group contains both inspiratory, expiratory, and phase­spanning neurons (81). The last may form an additional type of respiratory neuron not  commonly encountered in the medulla. An important feature of the ventral respiratory group is the coexistence of abundant cranial motor neurons with respiratory modulation, together with bulbospinal and  propriobulbar respiratory neurons (see Ref. 78 for a review). These neurons innervate the hypoglossus, nasolabial, tensor veli palatini, pharyngeal constrictor, and  other muscles of the pharynx. About 50–80% of the inspiratory neurons in the DRG are bulbospinal neurons. The more heterogeneous VRG has bulbospinal  expiratory neurons in the caudal VRG (nucleus retroambigualis). The intermediate VRG is located in the ventrolateral medulla at the same rostral caudal level as the  DRG and includes the nucleus ambiguus and parambigual regions. This area contains an abundance of laryngeal motoneurons, bulbospinal inspiratory neurons, and  postinspiratory neurons. The more rostral pre­Bötzinger complex contains both augmenting inspiratory neurons, as well as early expiratory neurons that are associated  with pharyngeal muscles. Finally, in the rostral VRG,

  

Page 30

the retrofacial nucleus contains pharyngeal motoneurons, with augmenting expiratory, postinspiratory, and augmenting inspiratory discharge patterns (70). The less well­studied pontine respiratory areas, the NPBM and KFN, contain numerous respiratory neurons. These areas, previously referred to as the “pneumotaxic  center,” play an important role in regulation of the duration of inspiration and expiration in the absence of vagal feedback. Most respiratory neurons in these areas fire  tonically, with peak frequencies occurring during inspiration, during expiration or at the transitions between these two phases. Anatomical (82) and electrophysiological  (83) studies have shown that KF neurons project to hypoglossal motoneurons. Accordingly, in addition to playing a role in phase­switching, the KF neurons may be  an important source of respiratory input to this group of respiratory motoneurons. VIII. Synaptic Connection The eupneic CPG undoubtedly depends heavily on synaptic interactions between respiratory neurons (16,76,77). By using techniques of cross­correlation (84–88)  and spike­triggered averaging (71–75), several synaptic connections have been identified among respiratory neurons. In addition to these labor­intensive, low­yield  techniques, the spontaneous fluctuations in membrane potential provide inferential evidence of functional synaptic connections. For instance, a hyperpolarizing wave in  membrane potential of an identified respiratory neuron can be established to be caused by a barrage of inhibitory postsynaptic potentials (IPSPs) arriving at a  particular time during the respiratory cycle (see Fig. 15). One can infer, therefore, that this type of respiratory neuron receives inhibitory projections from another  group of neurons that fire action potentials at that particular time in the respiratory cycle. Although this type of evidence does not indicate the location of the neurons  that are the source of the inhibitory projections, it clearly establishes the existence of an inhibitory connection between the two types of neurons. Currently, 21 interconnections, 17 inhibitory and 4 excitatory, have been established or inferred among the six types of respiratory neurons using the three methods:  cross­correlation, spike­triggered averaging, and analysis of postsynaptic potentials. These are listed in the interconnection matrix (Fig. 16). Excitatory  interconnections have been identified principally between neighboring neurons using cross­correlational techniques (84–86). Each of the six types of bulbar respiratory  neurons receives postsynaptic inhibition during its inactive phases. The combined expression of these 17 inhibitory and 4 excitatory neurotransmissions among the three  augmenting and three decrementing respiratory neurons is depicted in Figure 15. IPSP waves, indicated by cross­hatched regions, occur in all six neurons during their  inactive or nonspiking phases. The plethora of these

  

Page 31

Figure 16 Correlation matrix showing excitatory and inhibitory connections among the six bulbar respiratory neurons: 21 interconnections have been identified or inferred, 4 excitatory and 17 inhibitory. (Adapted from Ref. 78.)

types of reciprocal inhibitions emphasizes their importance in creating a symphonic rhythm wherein each group of neurons begins and ends firing at precise times in the  cycle. This is particularly prominent for the three augmenting type of neurons: inspiratory augmenting (Aug I), late inspiratory augmenting (Late I), and expiratory  augmenting (Aug E). Specifically, as depicted in Figure 15 (top half), Aug I and Late I neurons receive IPSPs during both stages of expiration, whereas Aug E neurons  receive IPSPs during inspiration and postinspiration. The three decrementing neurons present a somewhat different picture (see Fig. 15, lower half); early inspiratory  neurons (Early I) and postinspiratory (Post I) neurons discharge abruptly at the onset of the inspiratory and postinspiratory phases, respectively. The precise timing  and waveform of inhibitory postsynaptic input renders cells inexcitable during their inactive phase and releases them from inhibition at the beginning of their active  phase. In other words, the overall shape and timing of activity of the participating neurons in the network is strongly influenced by the arrival of waveform barrages of  IPSPs (see Fig. 15). Although

  

Page 32

Figure 17 Depiction of membrane potential trajectory of an augmenting expiratory neuron that receives IPSPs from four sources: preinspiratory (Pre I), early inspiratory (Early I), augmenting inspiratory (Aug I) and postinspiratory (Post I) neurons. The neuron receives excitatory postsynaptic potentials during the second half of the postinspiratory phase and throughout the active expiratory phase. (Adapted from Ref. 77.)

the activity of these neurons is sculpted by IPSPs, they, in turn, project inhibitory inputs widely to each other and to the augmenting neurons. An example of how these inhibitory interconnections produce a sculpting of the membrane potential trajectory of an Aug E neuron is depicted in detail Figure 17. This  type of neuron, similar to the Aug I neuron, receives four different waves of IPSPs during the neurorespiratory cycle. At the end of expiration, Aug E neurons receive a  brief barrage of IPSPs from Pre I neurons, which assist in terminating the expiratory burst (see Fig. 17/1). The neurons then receive a biphasic inspiratory wave of  IPSPs during inspiration, which comprises IPSPs from two different sources, first from Early I neurons (see Fig. 17/2), then from Aug I neurons (see Fig. 17/3).  Finally, they receive a barrage of IPSPs from Post I neurons during postinspiration. When these decay, the neuron depolarizes progressively under the influence of  excitatory postsynaptic potentials (EPSPs), some of which are recurrent (i.e., are derived from other Aug E neurons).

  

Page 33

IX. Neurotransmitters and Neuromodulators. Excitatory and inhibitory neurotransmitters play a key role in mediating neurotransmission among respiratory neurons. Specific neurons release specific  neurotransmitters at synaptic clefts, which then act on specific postsynaptic receptors of the target or recipient neuron. In the neonatal rat brain stem preparation,  generation of the respiratory rhythm appears to require excitatory amino acid transmission, in particular, the non­NMDA glutaminergic postsynaptic receptors (89).  Blockade of non­NMDA receptors causes a slowing of the respiratory rhythm and, ultimately, its elimination. Similar results have been obtained in the in vitro brain  stem of the frog (N Kimura, JE Remmers, unpublished observation). Inspiratory to expiratory phase­switching also appears to be mediated by NMDA  neurotransmission, probably at the level of the pons. Inhibitory amino acids, both glycine and  ­aminobutyric acid (GABA), play an important role in mediating the widespread IPSPs that occur within the bulbar  respiratory circuit. In elegant experiments in artificially perfused rat brain, Hiyashi and Lipski have shown that both strychnine and bicuculline, blockers of glycine and  GABAA receptors, respectively, increase the amplitude of phrenic and hypoglossal motor outputs, the latter more than the former (16). In addition, evidence has been  supplied to indicate that the profile of the phrenic motor output loses its augmenting shape in response to administration of strychnine. Experiments using intracellular  recording of respiratory neurons and extracellular iontophoresis onto respiratory neurons of decerebrate cats by Haji et al. (69,90) document that application of  glycine or GABA arrests spiking by hyperpolarizing the membrane and increasing its conductance and reveals the existence of tonic inhibition, blockable by strychnine  and bicuculline, acting postsynaptically on inspiratory and postinspiratory neurons. The results also demonstrate an important role both for glycine and GABAA'  postsynaptic receptors in mediation of the periodic barrages of IPSPs in inspiratory and postinspiratory neurons. In particular, as shown in Figure 18, bicuculline  blocks out­of­phase inhibition of inspiratory and postinspiratory neurons, suggesting that GABAergic mechanisms are important in the postsynaptic inhibition that  occurs during inspiration for postinspiratory neurons and during expiration for inspiratory neurons. In addition, strychnine alters the time course of membrane  projections of inspiratory neurons during inspiration, indicating that end­phase inhibition of inspiration occurs for augmenting bulbar inspiratory neurons. This suggests  that glycinergic­mediated inhibition serves to shape the depolarizing trajectory during inspiration. It probably plays an important role in delaying the activation of late  inspiratory neurons. Recent results by Schmid et al. (91), using extracellular recordings of respiratory neurons of decerebrate cats, are largely consistent with those of  Haji et al. and show that strychnine elicits spike activity in late inspiration or early expiration.

  

Page 34

Figure 18 Effects of bicuculline on average membrane potential trajectory of a postinspiratory neuron (nonantidromically activated) (A) before and (B) after iontophoresis of tetrodotoxin (50 nA, 1 min): Each tracing represents cycle­triggered average of  membrane potential for five consecutive respiratory cycles. (A) Tracings obtained before (control) and during (BIC) bicuculline iontophoresis. During iontophoresis of bicuculline (50 nA), membrane potential was adjusted by manual current clamping at the most depolarized point of respiratory cycle to preejection level. (B) Tracings obtained before and during iontophoresis of bicuculline are superimposed. (From Ref. 55.)

X. Summary and Conclusions Despite continuing progress toward understanding the mechanisms that give rise to the rhythmic efferent bursts that produce tidal breathing, substantial challenges  remain. Examples of both types of basic mechanisms have been elucidated. In Lymnaea, the respiratory rhythm arises from a circuit of neurons that appears to

  

Page 35

lack pacemaker properties, whereas in the neonatal rat medulla, pacemaker neurons appear to contribute importantly to rhythmogenesis. Two types of respiratory  behavior can be observed in mammals and amphibia: one involving augmenting, alternating, and coordinated activation of various motor outputs; and the other  associated with decrementing, synchronous activation of inspiratory motor outputs. The former can be referred to as eupnea, as it occurs under normal circumstances,  involves important synaptic interaction between respiratory structures in the pons and medulla, and requires postsynaptic inhibition in the neurorespiratory circuit. The  latter has been labeled gasping, as it entails a slow repetitive appearance of large bursts of motor output and may not require synaptic interactions to generate the  rhythm. To what extent the neurons generating gasping participate in the eupneic rhythm generation is still uncertain, however. A variety of investigational approaches,  including ontogenic and comparative, will likely facilitate answering this and related questions. Note Added in Proof A recent article by Ramirez et al. (92) demonstrates that the cat pre­Bötzinger complex in vivo is essential for eupneic but not for gasping breathing. This area lies  ventrolateral to the region identified by Fung et al. (28) to be essential for gasping but not eupnea. Thus, current evidence supports the view that gasping and eupnea  arise from CPGs that are, at some level, anatomically separate. These results present a conundrum, however; the pre­Bötzinger complex, essential for eupnea but not  gasping in the adult in vivo, constitutes the rhythm generator for what appears to be gasping in the neonatal brain stem in vitro. That the gasp­like motor output pattern  of the latter is not attributable to immaturity seems unequivocal from the results of Wang et al. (33). Why the hypoxic neonatal rat brain stem in vitro displays a gasp­ like motor output driven by the eupnea rhythm generator may be explained by the regional anoxia of this superfused preparation. The pre­Bötziner complex lies in a  superficial region that may not be severely hypoxic (38). Thus, this putative eupneic rhythm generator may function normally, whereas other components of the eupnea  CPG may be severely hypoxic. Such hypoxia can be postulated to block post­synaptic inhibition and, thereby, convert the eupnea motor control system to a gasping  configuration. Thus, current evidence leads to the speculation that fictive breathing in the neonatal rat brain stem is generated by a hybrid respiratory mechanism in  which the eupnea rhythm generator (pre­Bötzinger complex) drives the motor control system or gasping. References 1. Orem J. Central respiratory activity in rapid eye movement sleep: augmenting and late inspiratory cells. Sleep 1994; 17:665–673.

  

Page 36

2. Orem J. The activity of late inspiratory cells during the behavioral inhibition of inspiration. Brain Res 1988; 458:224–230. 3. Funk GD, Feldman JL. Generation of respiratory rhythm and pattern in mammals: insights from developmental studies. Curr Opin Neurobiol 1995; 5:778–785. 4. von Euler C. Brain stem mechanisms for generation and control of breathing pattern. In: Fishman AP, Cherniack NS, Widdicombe JG, eds. Handbook of  Physiology. The Respiratory System. Control of Breathing. Sec 3, Vol 2. Washington, DC: American Physiological Society, 1986:1–67. 5. Henke KG, Arais A, Skatrud JB, Dempsey JA. Inhibition of inspiratory muscle activity during sleep. Chemical and nonchemical influences. Am Rev Respir Dis  1988; 138:8–15. 6. Orem J, Vidruk EH. Activity of medullary respiratory neurons during ventilator­induced apnea in sleep and wakefulness. J Appl Physiol 1998; 84(3):922–932. 7. Burggren WW, Doyle M. Ontogeny of the regulation of gill and lung ventilation in the bullfrog, Rana catesbeiana. Respir Physiol 1986; 66:279–291. 8. Syed NI, Bulloch GM, Lukowiak K. In vitro reconstruction of the respiratory central pattern generator of the mollusk Lymnaea. Science 1990; 250:282–285. 9. Syed NI, Harrison D, Winlow W. Respiratory behavior in the pond snail Lymnaea stagnalis. I. Behavior analysis and the identification of motor neurons. J Comp  Physiol A 1991; 169:541–555. 10. Syed NI, Winlow W. Respiratory behavior in the pond snail Lymnaea stagnalis. II. Neural elements of the central pattern generator (CPG). J Comp Physiol A  1991; 169: 557–568. 11. Inoue T, Haque Z, Takasaki M, Lukowiak K, Syed NI. Hypoxia induced respiratory patterned activity in Lymnaea originates at the periphery: role of the  dopamine cell. Soc Neuroscience Abstr 1996; 22:1142. 12. Syed NI, Ridgway RL, Lukowiak K, Bulloch AGM. Transplantation and functional integration of an identified respiratory interneuron in Lymnaea stagnalis.  Neuron 1992; 8:767–774. 13. Feldman JL, Smith JC, Respiratory control of respiratory pattern in mammals: an overview. In: Dempsey JA, Pack AI, eds. Regulation of Breathing. New York:  Marcel Dekker, 1995:39–69. 14. Smith JC, Greer JJ, Liu G, Feldman JL. Neural mechanisms generating respiratory pattern in mammalian brain stem­spinal cord in vitro. I. Spatiotemporal patterns  of motor and medullary neuron activity. J Neurophysiol 1990; 64:1149–1169. 15. Feldman JL, Smith JC. Cellular mechanisms underlying modulation of breathing pattern in mammals. Ann NY Acad Sci 1989; 563:114–130. 16. Hiyashi F, Lipski J. The role of inhibitory amino acids in control of respiratory motor output in an arterially perfused rat. Respir Physiol 1992; 89:47–63. 17. Smith JC, Ellenberger HH, Ballanyi K, Richter DW, Feldman JL. Pre­Bötzinger complex: a brain stem region that may generate respiratory rhythm in mammals.  Science 1991; 254:726–729. 18. McLean HA, Remmers JE. Respiratory motor output of the sectioned medulla of the neonatal rat. Respir Physiol 1994; 96:49–60. 19. Lumsden T. Observations on the respiratory centres in the cat. J Physiol (Lond) 1923; 57:153–160.

  

Page 37

20. Lumsden T. Observations on the respiratory centres. J Physiol (Lond) 1923; 57: 354–367. 21. Lumsden T. The regulation of respiration I. J Physiol (Lond) 1923; 58:81–91. 22. Lumsden T. Effects of bulbar anaemia on respiratory movements. J Physiol (Lond) 1924; 59:52–55. 23. Fung ML, St John WM. Expiratory neural activities in gasping induced by pharyngeal stimulation and hypoxia. Respir Physiol 1995; 100:119–127. 24. St John WM, Zhou D, Fregosi RF. Expiratory neural activities in gasping. J Appl Physiol 1989; 66:223–231. 25. Zhou D, Wasicko MS, Hu J­M, St John WM. Differing activities of medullary respiratory neurons in eupnea and gasping. J Appl Physiol 1991; 70:1265–1270. 26. Richardson CA. Unique spectral peak in phrenic nerve activity characterizes gasps in decerebrate cats. J Appl Physiol 1986; 60:782–790. 27. Tomori Z, Fung M­L, Donic V, Donicova V, St John WM. Power spectral analysis of respiratory responses to pharyngeal stimulation in cats: comparisons with  eupnea and gasping. J Physiol (Lond) 1995; 485:551–559. 28. Fung M­L, Wang W, St John WM. Medullary loci critical for expression of gasping in adults rats. J Physiol (Lond) 1994; 480:597–611. 29. von Euler C, Marttila I, Remmers JE, Trippenbach T. Effects of lesions in the parabrachial nucleus on the mechanisms for central and reflex termination of  inspiration in the cat. Acta Physiol Scand 1976; 96:324–337. 30. St John WM. Medullary regions for neurogenesis of gasping: noeud vital or noeuds vitals? J Appl Physiol 1996; 81:1865–1877. 31. Lawson EE, Thach BT. Respiratory patterns during progressive asphyxia in newborn rabbits. J Appl Physiol 1977; 43:468–474. 32. Speck DF, Feldman JL. The effects of microstimulation and microlesions in the ventral and dorsal respiratory groups in medulla of cat. J Neurosci 1982; 2:744– 757. 33. Wang W, Fund M­L, Darnall RA, St John WM. Characterizations and comparisons of eupnea and gasping in neonatal rats. J Physiol (Lond) 1996; 490:277– 292. 34. Fedorko L, Kelly EN, England SJ. Importance of vagal afferents in determining ventilation in newborn rats. J Appl Physiol 1988; 65:1033–1039. 35. Murakoshi T, Suzue T, Tamai S. A pharmacological study on respiratory rhythm in the isolated brain stem­spinal cord preparation of the newborn rat. Br J  Pharmacol 1985; 86:95–104. 36. Suzue T. Electrical activities of in vitro brain stem­spinal cord preparation of the newborn rat: reflexes and respiratory rhythm generation. Proc Int Union Physiol  Sci 1983. 37. Suzue T. Respiratory rhythm generation in the in vitro brain stem­spinal cord preparation of the neonatal rat. J Physiol (Lond) 1984; 354:173–183. 38. Okada Y, Muckenhoff G, Holtermann G, Acker H, Scheid P. Depth profiles of pH and Po2 in the isolated brain stem­spinal chord of the neonatal rat. Respir  Physiol 1993; 93:315–326. 39. Eugenin J, Nicholls JG. Chemosensory and cholinergic stimulation of fictive respiration in isolated CNS of neonatal opossum. J Physiol 1997; 501:425–437. 40. Coates EL, Li A, Nattie EE. Widespread sites of brain stem ventilatory chemoreceptors. J Appl Physiol 1993; 75:5–14.

  

Page 38

41. Kawai A, Ballantyne D, Muckenhoff K, Sheid P. Chemosensitive medullary neurones in the brainstem­spinal cord preparation of the neonatal rat. J Physiol 1996;  492(Pt 1):277–292. 42. McLean HA, Kimura N, Perry SF, Kogo N, Remmers JE. Fictive respiratory rhythm in the isolated brainstem of frogs. J Comp Physiol A 1995; 176:703–713. 43. Torgerson CS, Gdovin MJ, Remmers JE. Ontogeny of central chemoreception during fictive gill and lung ventilation in an in vitro brainstem preparation of Rana  catesbeiana. J Exp Biol 1997; 200:2063–2072. 44. Kogo N, Perry SF, Remmers JE. Neural organization of the ventilatory activity of the frog, Rana catesbeiana, Part 1. J Neurobiol 1994; 25:1067–1079. 45. Gdovin MJ, Torgerson CS, Remmers JE. Characterization of gill and lung ventilatory activities of cranial nerves in the spontaneously breathing tadpole Rana  catesbeiana [abstr]. FASEB J 1996; 10:A642. 46. Torgerson CS, Gdovin MJ, Kogo N, Remmers JE. Depth profiles of pH and Po2 in the in vitro brainstem preparation of the tadpole, Rana catesbeiana. Respir  Physiol 1997; 108:205–213. 47. Galante RJ, Kubin L, Fishman AP, Pack AI. Role of chloride­mediated inhibition in respiratory rhythmogenesis in an in vitro brainstem of tadpole, Rana  catesbeiana. J Physiol 1996; 492:545–558. 48. Kimura N, Perry SF, Remmers JE. Strychnine­sensitive mechanism responsible for augmenting and reciprocal patterns of respiratory motor activity in the in vitro  frog brainstem. Neurosci Lett 1997; 224:1–4. 49. Takeda R, Remmers JE, Baker JP Jr, Madden KP, Farber JP. Postsynaptic potentials of bulbar respiratory neurons of the turtle. Respir Physiol 1986; 64:149– 160. 50. Kogo N, Remmers JE. Neural organization of the ventilatory activity of the frog, Rana catesbeiana, Part 2. J Neurobiol 1994; 25:1080–1094. 51. Farber JP. Laryngeal effects and respiration in the suckling opossum. Respir Physiol 1978; 35:189–201. 52. Harding R, Johnson P, McClelland ME. Respiratory function of the larynx in developing sheep and the influence of sleep state. Respir Physiol 1980; 40:165–179. 53. Bartlett D Jr, Remmers JE, Gautier H. Laryngeal regulation of respiratory airflow. Respir Physiol 1973; 18:194–204. 54. Gautier H, Remmers JE, Bartlett D Jr. Control of the duration of expiration. Respir Physiol 1973; 18:205–221. 55. Remmers JE, Bartlett D Jr. Reflex control of expiratory airflow and duration. J Appl Physiol 1977; 42:80–87. 56. Hatridge J, Haji A, Perez­Padilla JE, Remmers JE. Rapid shallow breathing caused by pulmonary vascular congestion in cats. J Appl Physiol 1989; 67:2257– 2264. 57. Cohen MI, Wang SC. Respiratory neuronal activity in the pons of cat. J Neurophysiol 1959; 22:33–50. 58. Cohen MI. Neurogenesis of respiratory rhythm in the mammal. Physiol Rev 1979; 1105–1173. 59. Cohen MI, Feldman JL. Discharge properties of dorsal medullary inspiratory neurons: relation to pulmonary afferent and phrenic efferent discharge. J  Neurophysiol 1984; 51:753–776. 60. Cohen MI, Feldman JL, Sommer D. Caudal medullary expiratory neurone and

  

Page 39

internal intercostal nerve discharges in the cat: effects of long inflation. J Physiol (Lond) 1985; 368:147–178. 61. Richter DW, Heyde F, Gabriel M. Intracellular recordings from different types of medullary respiratory neurons of the cat. J Neurophysiol 1975; 38:1162–1181. 62. Richter DW, Heyde F, Gabriel M. Accommodative reactions of medullary respiratory neurons of the cat. J Neurophysiol 1975; 38:1182–1190. 63. Ballantyne D, Richter DW. Post­synaptic inhibition of bulbar inspiratory neurones in the cat. J Physiol (Lond) 1984; 348:67–87. 64. Ballantyne D, Richter DW. The non­uniform character of expiratory synaptic activity in expiratory bulbospinal neurones of the cat. J Physiol (Lond) 1986;  370:433–456. 65. Remmers JE, Richter DW, Ballantyne D, Bainton C, Klein J. Reflex prolongation of stage I of expiration. Pfluegers Arch 1986; 407:190–198. 66. Richter DW, Ballantyne D, Remmers JE. The differential organization of medullary postinspiratory activities. Pfluegers Arch 1987; 410:420–427. 67. Haji A, Remmers JE, Connelly C, Takeda R. Effects of glycine and GABA on bulbar respiratory neurons of cat. J Neurophysiol 1990; 63:955–965. 68. Haji A, Takeda R. Variation in membrane potential trajectory of post­inspiratory neurons in the ventrolateral medulla of the cat. Neurosci Lett 1993; 149:2333­ 236. 69. Haji A, Takeda R, Remmers JE. Evidence that glycine and GABA mediate postsynaptic inhibition of bulbar respiratory neurons in the cat. J Appl Physiol 1992;  73:2333–2342. 70. Bianchi A, Grelot LL, Iscoe S, Remmers JE. Electrophysiological properties of rostral medullary respiratory neurones in the cat: an intracellular study. J Physiol  (Lond) 1988; 407:293–310. 71. Lipski J, Merrill EG. Electrophysiological demonstration of the projection from expiratory neurones in rostral medulla to contralateral dorsal respiratory group.  Brain Res 1980; 197:521–524. 72. Fedorko L, Merrill EG. Axonal projections from the rostral expiratory neurones of the Bötzinger complex to medulla and spinal cord in the cat. J Physiol (Lond)  1984; 350:487–496. 73. Ezure K, Manabe M. Decrementing expiratory neurons of the Bötzinger complex II. Direct inhibitory synaptic linkage with ventral respiratory group neurons. Exp  Brain Res 1988; 72:159–166. 74. Ezure K, Manabe M. Monosynaptic excitation of medullary inspiratory neurons by bulbospinal inspiratory neurons of the ventral respiratory group in the cat. Exp  Brain Res 1989; 74:501–511. 75. Ezure K, Manabe M, Otake K. Excitation and inhibition of medullary inspiratory neurons by two types of burst inspiratory neurons in the cat. Neurosci Lett 1989;  104:303–308. 76. Richter DW. Generation and maintenance of the respiratory rhythm. J Exp Biol 1982; 100:93–107. 77. Richter DW, Ballanyi K, Schwarzacher SW. Mechanisms of respiratory rhythm generation. Curr Opin Neurobiol 1992; 281:788–793. 78. Bianchi A, Denavit­Saubié, Champagnat J. Central control of breathing in mammals: neuronal circuitry, membrane properties, and neurotransmitters. Physiol Rev  1995; 75:1–45.

  

Page 40

79. Merrill EG. The lateral respiratory neurons of the medulla: their association with nucleus ambiguus, nucleus retroambigualis, the spinal accessory nucleus and the  spinal cord. Brain Res 1970; 24:11–28. 80. Schwarzacher SW, Smith JC, Richter DW. Respiratory neurones in the pre­Bötzinger region of cats [abstr]. Pfluegers Arch 1991; 418(suppl):R17. 81. Dick TE, Bellingham MC, Richter DW. Pontine respiratory neurons in anesthetized cats. Brain Res 1994; 636:259–269. 82. Dobbins EG, Feldman JL. Brainstem network controlling descending drive to phrenic motoneurons in rat. J Comp Neurol 1994; 347:64–86. 83. Kuna ST, Remmers JE. Respiratory­related projection from the rostral pons to the hypoglossal nucleus in decerebrate cats [abstr]. Am J Respir Crit Care Med  1996; 153:A689. 84. Feldman JL, Sommer D, Cohen MI. Short time scale correlations between discharges of medullary respiratory neurons. J Neurophysiol 1980; 3:1284–1295. 85. Madden KP, Remmers JE. Short time scale correlations between spike activity of neighboring respiratory neurons of nucleus tractus solitarius. J Neurophysiol  1982; 48:749–760. 86. Graham K, Duffin J. Short­latency interactions among dorsomedial medullary inspiratory neurons in the cat. Exp Neurol 1985; 88:726–741. 87. Lindsey BG, Segers LS, Shannon R. Functional associations among simultaneously monitored lateral medullary respiratory neurons in the cat. II. Evidence for  inhibitory actions of expiratory neurons. J Neurophysiol 1987; 57:1101–1117. 88. Lindsey BG, Segers LS, Shannon R. Discharge patterns of rostrolateral medullary expiratory neurons in the cat: regulation by concurrent network processes. J  Neurophysiol 1989; 61:1185–1196. 89. Greer JJ, Smith JC, Feldman JL. Role of excitatory amino acids in the generation and transmission of respiratory drive in neonatal rat. J Physiol (Lond) 1991;  437:727–749. 90. Haji A, Remmers JE, Connelly CA, Takeda R. Effects of glycine and GABA on bulbar respiratory neurons of the cat. J Neurophysiol 1990; 63:955–965. 91. Schmid K, Foutz AS, Denavit­Saubié M. Inhibitions mediated by glycine and GABAA receptors shape the discharge pattern of bulbar respiratory neurons. Brain  Res 1996; 710:150–160. 92. Ramirez JM, Schwarzacher SW, Pierrefiche O, Olivera BM, Richter DW. Selective lesioning of the cat pre­Bötziner complex in vivo eliminates breathing but not  gasping. J Physiol 1998; 507(3):895–907.

  

Page 41

2 Chemical Control of Breathing YOSHIYUKI HONDA Chiba University School of Medicine Chuou­Ku, Chiba City, Japan HIROAKI TANI International University of Health and Welfare Ootawara, Japan I. Introduction Two new monographs for the Lung Biology in Health and Disease series entitled Regulation of Breathing: 2nd edition, revised and expanded (1) and Ventral  Brainstem Mechanisms and Control of Respiration and Blood Pressure (2) have been published. In these two volumes, comprehensive data and detailed  discussion of the chemical control of breathing were presented. They include knowledge from the molecular and cellular to the integrated tissue, organ, and wholebody  levels. In the present chapter, we attempt to mainly focus on the control of breathing in humans. It is the author's view that ventilatory control in humans is often  different from that in other animal species (3–6) and that anesthesia profoundly affects the control of respiration (7–12). Therefore, one must be cautious in  extrapolating the observations obtained from animal experiments or in vitro data to the respiratory function in humans. To understand the chemical control in health and  disease, it is important to distinguish between what is known and what is not yet confirmed in humans. However, owing to obvious limitations and difficulties in  experimentally exploring human respiratory function, it has not always been feasible to construct the whole story on the basis of human data alone.

  

Page 42

II. Carbon Dioxide Chemosensitivity A. Quantitative Assessment of CO2 Chemosensitivity by the Peripheral Chemoreceptors in Humans From the discoveries of carotid body chemosensitivities, Heymans and his associates (13,14) initially claimed that all blood gas stimulations (i.e., PO2, PCO2, and pH),  induce ventilatory excitation through the peripheral chemoreceptors. However, Comroe and Schmidt (15) and Schmidt et al. (16) observed in the anesthetized dog  that the ventilatory response to CO2 was only slightly depressed after carotid sinus denervation. They further gave the animal CO2 gas mixture, measured the  respiratory response of the whole animal, then collected arterial blood at the height of hyperpnea, and perfused it through the isolated carotid bodies of the same  animal. The magnitude of chemoreceptor­induced hyperventilation was far less than that of the whole animal. Thus, from the position of Heymans and Neil in 1958, it  was reported that: “Heymans strongly supported the view that peripheral chemoreceptors were more sensitive to carbon dioxide than was the center…. There are few  nowadays who hold that this viewpoint is correct” (cited from Ref. 17). Because the CO2 ventilatory response is sensitive to anesthesia and exhibits species difference, the role of CO2 chemosensitivity played by the carotid bodies in awake  humans deserves to be investigated. In 1966 Guz et al. (18) compared the CO2­ventilation response curve before and after bilateral blockade of the vagus and  glossopharyngeal nerves in one male volunteer. The response slope obtained by the rebreathing method of Read (19) decreased to about 13% of the control after  nerve block. Ventilatory depression was caused mainly by a decreased respiratory frequency response. Thus, a considerable contribution to CO2 ventilatory  chemosensitivity by the peripheral chemoreceptors was demonstrated in this conscious human subject. Subsequently, Edelman et al. (20) assessed peripheral CO2  chemosensitivity by transient hypercapnia in five healthy subjects, in whom a single breath of 6–20% CO2 was administered many times and peak PETCO2 was plotted  against subsequent ventilation within 15 sec following this single breath. The average CO2 ventilation response slope thus obtained was 33% of the steady­state  response. However, one subject exhibited almost the same magnitude in both response slopes, and data from this subject were excluded from the mean value. We studied steady­state CO2 ventilation response curves in patients with uni­ and bilateral carotid body resection and control patients matched for age and pulmonary  function (21). The surgery had been conducted more than two decades before this study. These patients had been operated on for the treatment of intractable  bronchial asthma, but they were in an asymptomatic state with slightly decreased pulmonary function when examined for CO2 chemosensitivity. Table 1 shows the  results. The mean response slope obtained during hyperoxia (PETO2

  

Page 43 Table 1 Slope of CO2­Ventilation Response Curve in Patients with Bi­ and Unilateral Carotid Body  Resection and Control Patients

  Value at PETO2 ~200 mmHg Hyperoxia value in %  magnitude n Value at PETO2 ~60 mmHg Hypoxia value in % magnitude n

SBR (L/min/mmHg)

SUR  (L/min/mmHg)

SC (L/min/mmHg)

0.71 ± 0.05

0.83 ± 0.12

1.10 ± 0.23

65 ± 5

75 ± 11

100 ± 21

6

7

5

0.83 ± 0.16

1.06 ± 0.18

1.33 ± 0.30

62 ± 12

80 ± 14

100 ± 22

5

7

5

SBR; PCO2­ventilation response slope in patients with bilateral carotid body resection; SUR; PCO2­ ventilation response slope in patients with unilateral carotid body resection; SC; PCO2­ventilation  response slope in patients with matched pulmonary function. Values are mean ± SE. To express % magnitude, values of the control patients are taken as 100%.  n, number of patients in each group.

above 200 mmHg) was 65 and 75% of the control (SC) in bilaterally resected (SBR) and unilaterally­resected patients (SUR), respectively. When tested in moderate  hypoxia (PETO2 60 mmHg), SBR and SUR were 62 and 80% of SC, respectively. Thus, roughly speaking, CO2 chemosensitivity was reduced by 20–40% after unilateral  and bilateral carotid body resection, respectively. Unfortunately, we did not have the opportunity to measure the CO2 response before surgery, and differences among  the three patient groups studies were not statistically significant. This might be at least partly due to the substantial individual differences in peripheral CO2  chemosensitivity, as reported in the foregoing investigations. However, despite arriving at the results by quite different methods, both those of Edelman et al. and ours  indicate that about 30% of CO2 chemosensitivity is shared by the peripheral chemoreceptors, with each of the carotid bodies contributing approximately equally to the  CO2 response. Studies similar to ours were conducted in patients with carotid endarterectomy by Wade et al. in 1970 (22). They compared the steady­state CO2­ ventilation response before and 3–38 days after surgery. Unfortunately, quantitative values for the response curve slopes were not presented. However, judging from  the CO2 response curves represented in their figures, the postoperative response slope was moderately diminished, practically unchanged, and slightly elevated in 3, 2,  and 2 patients, respectively when tested under hyperoxic condition (PETO2 above 200 mmHg). On the other hand, these distributions were 5, 1, and 1 patients,  respectively, under hypoxic condition (PETO2 40 mmHg). Interestingly, the CO2 chemosensitivity showed no definite change after unilateral endarterectomy. This was in  contrast with our results with carotid body­resected patients.

  

Page 44

B. Central CO2 Chemosensitivity It follows from the description in Section II.A that CO2 chemosensitivity arises primarily in the central nervous system (CNS). In 1950, experimental evidence  supporting this view was first reported by Leusen (23–25), who observed ventilatory stimulation by perfusing CO2 containing mock cerebrospinal fluid (CSF) in the  cerebral ventricles in the dog. The motivation for his study was that his friend, a Russian doctor, found that cisternal infusion of KCI solution was effective in the  treatment of unconscious wounded soldiers, and wrote to him about this after World War II (personal communication). This discovery was taken up by Winterstein  and Loeschcke's group (26–28) and further by Mitchell et al. (29–31). By cisternal and medullary surface perfusion, or by using a specially designed pipette to  perfuse circumscribed areas of medullary surface, or by the application of a cold block or cotton pledget soaked with acid, base, and varying chemicals, these  investigators ascertained the presence of three restricted chemosensitive areas on the superficial layers of the ventral medulla (defined as M, L, and S areas from the  rostral to caudal direction). Of these, M and L areas were considered to be essentially sensitive to H+ ion; the S area was thought to be a converging locus for  chemosensory signal transmission because cooling effectively depressed ventilation when a chemical stimulus was applied to other areas. Detailed anatomical location  of these areas was described by Nattie (32). The findings of a unique area, responsive to H+ stimulus supported the long­lasting classic hypothesis, the “reaction theory” proposed by Winterstein at the beginning  of this century (34,34). The presence of the medullary chemosensitive areas has received much attention and widespread acceptance as the actual “central  chemoreceptors.” The following description will deal with the further development of studies concerning the so­called central CO2 chemosensitive areas. Because of  the nature of the location of these structures, discussion has to rely mainly on the results of invasive animal experiments. Possible Penetration of H+ Ion into the Deeper Medullary Layers The central chemosensitive areas were originally thought to be located within a few hundred micrometers from the medullary surface. However, Lipscomb and  Boyarski proposed that H+ ions applied to the surface are actually transported within the medulla by numerous blood vessels that penetrate from the ventral surface  and affect neurons at these deeper locations (35). In fact, penetration of radiolabeled molecules to as far as a 2­mm depth was reported by subsequent studies (36– 39). Proposal for Widespread Distribution of Chemosensitive Regions Within the Brain Stem. The foregoing argument indicates that H+ chemosensitivity is not necessarily located only at the superficial layer of the ventral medulla. Arita and his col­

  

Page 45

leagues (40–44), using the method of CO2­laden saline infusion into the vertebral artery or micropressure injection of CO2 equilibrated saline in cats, detected pH  sensitivity with hyperpnea­inducing regions in not only the superficial layer of the ventral medulla, but also in its deeper layer. In addition, they also found such  responsiveness regions in the dorsal area ventral to the nucleus tractus solitarii (NTS). With the method of 1­nL microinjection of acetazolamide (AZ), which was  claimed to be a powerful microprobe to detect central chemosensitivity, Nattie and his associates (45–48) also found pH­reactive regions resulting in augmented  phrenic nerve discharges in cats and rats. In addition to the regions reported by Arita's group, they also found reactive sites at the rostral aspect of the locus coeruleus  and midline raphe and proposed the term “widespread sites of brain stem ventilatory chemoreceptors.” Two arguments against this “widespread” concept were raised  by Severinghaus (49): (1) microinjection may cause cell damage that could result in distortion of the humoral environment and affect local neuronal activities; (2) if we  admit the presence of new chemosensitive areas, how can the apnea induced by cooling or topical application of anesthesia to those M, L, and S areas be explained?  This issue appears to need further clarification. Heterogeneity in Chemosensitivity within the Brain Stem The classic perfusion experiments suggested that the ventral medullary chemosensitive areas were uniform structures in terms of eliciting ventilatory excitation.  However, Arita et al. (43), using a liquid­membrane pH microelectrode, measured the precise profile of extracellular fluid (ECF) pH changes within the medulla during  CO2­laden saline infusion into the vertebral artery in the cat. As shown in Figure 1, the location of the pH­shifted site, which was chemosensitive, together with the  confirmation made by pressure injection of CO2­equilibrated saline, was distributed from the ventral surface to close to the NTS region. Surprisingly, there were  several sites where no change in pH was found, even within the M, L, and S areas. Such heterogeneity in chemosensitivity was also found in the distribution of c­fos­like immunoreactivity (50–51) and in the location of neurons that increase the uptake  of the nonmetabolizable glucose analogue 2­deoxyglucose during systemic hypercapnia (53). Neither approach, however, actually confirms that each of the detected  sites correspond to ventilatory augmentation, as ascertained by Arita's and Nattie's groups. In addition, the concentration of inhaled CO2 was as high as 10–15%, and  the inhalation was long­lasting (45 min to 1 hr), which probably caused abnormal nonphysiological conditions for the animals. Significance of the Intermediate Area and the Retrotrapezoid Nucleus Schlaefke (54) was the first to demonstrate that cooling of the intermediate region between the M and L areas on the surface of the ventral medulla effectively

  

Page 46

Figure 1 Location of medullary sites at which tissue pH decreased in response to vertebral artery injection of CO2­laden saline  (closed circles). At many other sites, pH was unchanged by the hypercapnic injection. I and E, sites of unit recordings of inspiratory and expiratory neurons. Plane of the sagittal section is 3 mm lateral to the midline. 5SL, laminar spinal trigeminal nucleus; CUR, cuneate nucleus, rostral division; S, solitary nucleus; VIN, inferior vestibular nucleus. (From Ref. 43.)

induced apnea. Thereafter, this site was generally called the S area. She proposed that the afferent transmission of signals from the chemosensitive area may converge  at this area and, therefore, cooling would block this signal (55). However, Nattie (32) recently made another interpretation. In the vicinity of the S area, various  anatomical structures considered to be responsible for respiratory chemosensitivity and rhythmogenesis, such as Böetzinger and pre­Böetzinger complex, the  retrotrapezoid nucleus (RTN), the retrofacial nucleus, and the nucleus paragigantocellularis are located. Therefore, the cooling of the S area may extend to these  regions and induce apena. In particular, he found that the RTN is a powerful site for respiratory activity; even a unilateral lesion of this nucleus by kainic acid injection  or electrolytic procedure can induce long­lasting apnea or the virtual absence of CO2 chemosensitivity in cats and rats (38,57,58). Thus, he suggested that cooling the  S area results in the suppression of the principal sites of respiratory activity, rather than the blockade of the chemical transmission pathway. Taking into consideration this dramatic influence of unilateral RTN lesions on respiratory activities in the foregoing animal experiment, Heywood et al. (59)

  

Page 47

studied ventilatory chemosensitivity in nine patients with a unilateral lesion of the rostral ventrolateral medulla (RVLM). The lesions were localized by symptoms,  physical findings, and magnetic resonance imaging (MRI) scans. Although the CO2 sensitivity of these patients was below the normal level, none of them suffered the  apnea episodes that were seen in animal studies. This may signify that the effect of chronic lesions is different from that of acute destruction, or this may reflect species  differences. Critique of Studies Using Reduced Preparations Neonatal brain stem spinal cord preparation (60,61), brain stem slices (62), or cultured cells (63) are convenient materials for exploring the basic sites and  mechanisms responsible for respiratory chemosensitivity. However, it must be remembered that experimentally, these reduced preparations are greatly different from  that of the whole animal. For instance, Nattie (32) stated that increasing unit discharges in response to acid loading may merely reflect the response of the control  system (i.e., the unit is part of the respiratory control system responding to chemoreceptor stimulation); but it may not be a chemosensitive neuron. Thus, to identify a  true chemosensitive region, one needs to confirm the presence of simultaneous pH or PCO2 shift and augmented ventilatory or phrenic nerve output. The significance of  the data obtained using the reduced preparation must be assessed after its value is reexamined by in vivo study. CO2 Chemosensitivity in the Hypocapnic Range During Hypoxia In 1951, Nielsen and Smith (64) first observed the steady­state PACO2­ventilation response curve while maintaining PACO2 constant at different levels of hypoxia. Owing  to hypoxic ventilatory stimulation, the initial PACO2 decreased below the normocapnic level. Then, PACO2 was raised by increasing the CO2 concentration in the inspired  air, and ventilation was measured after steady state was attained. As shown in the example obtained by the present author (Fig. 2; 65), the level of ventilation remained  nearly unchanged until PACO2 reached normocapnic range. Then the response slope abruptly steepened, with further increases in PACO2. Because the PACO2­ventilation  curve in the hypocapnic range appeared nearly horizontal, this portion is defined as the “dogleg” or “hockey­stick.” The dogleg response gave the impression that  ventilatory output in this hypoxic hypocapnic range is not affected by PACO2 change. Using an anesthetized and artificially ventilated dog, we examined whether or not  CO2 really stimulates ventilation during hypocapnic hypoxia (66). As shown in Figure 3, to maintain a given minimum phrenic nerve discharge (used an indicator of  ventilatory output), the PACO2 level had to decrease with an increase in the degree of hypoxia. Therefore, PACO2 was demonstrated to be an effective ventilatory  stimulus even in the hypoxic­hypocapnic region in anesthetized and paralyzed dogs. More recently,

  

Page 48

Figure 2 PACO2­ventilation response curve of one subject. Solid lines  represent the response in conscious awake condition and broken lines the response in sleep induced by monosodium trichlorethyl phosphate (Tricloryl). PAO2 at which the response curve was  obtained is indicated at each response line. Although the slope of the hypoxic response lines decreased by sleep, their general feature (i.e., dogleg shape) was unchanged. (From Ref. 65.)

this issue has also been studied in conscious awake humans by Roberts et al. (67). The subject was “passively” hyperventilated (without respiratory muscle activity) to  alter PACO2 at steady­state level. Then, the peripheral chemoreceptors were stimulated by transient “normocapnic hypoxia” that was delivered by inhaling three to  seven breaths of N2 with CO2. They confirmed the presence of effective CO2 stimulation in the hypocapnic­hypoxic range similar to that seen in the foregoing animal  experiments. Previously, we hypothesized that the conscious

  

Page 49

Figure 3 An illustration of threshold PCO2 at four different levels of hypoxia in one dog.  Each figure from A to D refers to the just before disappearance of phrenic nerve discharges. As hypoxia developed, the degree of hypocapnia to maintain minimum phrenic activity increased. (From Ref. 66.)

state has something to do with inducing the dogleg response in awake humans. The PACO2­ventilation response curves at different given PACO2 levels were compared  between conscious and induced sleep state by oral administration of monosodium trichloroethyl phosphate (Tricloryl; 65). Sleep caused no essential change to the  dogleg feature (see Fig. 2). We now speculate that a depressant neurochemical transmitter for the peripheral chemoreceptors, such as dopamine, could be involved in  this dogleg phenomenon. Loss of CO2 Chemosensitivity During Sleep Patients whose CO2 and hypoxic ventilatory responses are severely depressed after surgery on the high cervical cord or brain stem and who require voluntary  conscious effort to maintain normal breathing were first described by Severing­haus and Mitchell (68). Because life­threatening apnea occurred when falling asleep,  this disorder was termed “Ondine's curse.” Children who were born with similar clinical disorders were subsequently reported and defined as having congenital central  hypoventilation syndrome (CCHS; 69–76). The differences between CCHS and Ondine's curse are that hypoxic chemosensitivity is maintained in some cases of  CCHS, and ventilation does not necessarily seem to need

  

Page 50

Figure 4 Schematic representation of the anatomical organization of behavioral (or voluntary) and metabolic (or chemical) control systems in respiration. The pathway of the former descends down the pyramidal tract and then runs along the lateral column of the spinal cord, whereas the latter passes down in its more anterior area. The communication between the two control systems is morphologically unclear.

constant conscious input (75,76). In spite of severe depression of CO2 and hypoxic chemosensitivities, patients with CCHS demonstrated no significant difference  from normal in the magnitude of the ventilatory response to aerobic exercise (75). However, they exhibited good evidence for depressed chemosensitivity, such as less  exercise hyperpnea, during severe work exceeding the anaerobic threshold (i.e., lack of H+ stimulation), no ventilatory augmentation after the administration of  almitrine bismeslate (a potent stimulator to the peripheral chemoreceptors), and substantially long breath­holding time. Therefore, in addition to the automatic chemical  control in the brain stem, there is also a distinct control system involving consciousness that regulates ventilation during exercise. The presence of the latter system was  expressed in the cortical activity as shown by positron emission tomography (PET; 77) and was also demonstrated during volitional respiratory

  

Page 51

movement (78,79). These two control systems are termed the metabolic and behavioral control systems, respectively, and are illustrated in Figure 4. Whether or not  both systems converge within the CNS is a matter of controversy (75), but at least they appear to descend by different pathways in the spinal cord. The behavioral  signal is conveyed along the pyramidal tracts, located at the lateral regions, whereas the metabolic command descends at the more anterior areas of the spinal cord. Blockade of the behavioral pathways by ventral pontine infarction has also been reported. Haywood et al. described a patient who was quadriplegic, anarthric, and  could not perform volitional­breathing activity. The condition was termed the “locked­in” syndrome (LIS; 81). In contrast to CCHS, the LIS patient exhibited normal  CO2 ventilatory responses and suffered dyspnea during hypercapnia. Another characteristic feature of behavioral control is its bilateral nature, as for example, one  cannot volitionally contract only one side of the diaphragm (80). III. Hypoxic Chemosensitivity In Japan during the late 1940s and 1950s, a considerable number of patients with bronchial asthma had therapeutic carotid body resection. The operations were  mainly conducted at the Department of Surgery of Chiba University Hospital where Dr. K. Nakayama, Professor of Surgery, developed a procedure for removing  only the carotid chemoreceptor, while preserving baroreceptor function (82). More than 20 years after these operations, we had the opportunity to study these  patients (21,83–87). All of the patients examined were nearly asymptomatic at the time of the study. As to their pulmonary functions, FEV1.0 was moderately  depressed, but the vital capacity was generally not impaired, blood pH and PCO2 were about normal, but PaO2 was slightly reduced. Eleven patients with bilateral  resection, 10 patients with unilateral resection, and 5 control patients matched in age and pulmonary function were examined. The presence of baroreceptor function  was verified by the bradycardic response after the Valsalva maneuver in some of the patients. Also, none of the patients was hypertensive. Given the observations in  these patients, the physiological roles of the carotid body (CB) were then assessed. We were particularly interested in finding differences in the response in humans  and those reported from other animal species. A. Difference between Progressive and Transient Ventilatory Response to Hypoxia and Its Possible Implication Figure 5 illustrates the ventilatory response to progressive hypoxia in patients who had undergone bilateral carotid body resection (87). As reflected in the relatively  constant end­tidal PCO2, neither augmentation nor depression of ventilation occurred after induction of hypoxia. The hypoxia ventilatory response is quanti­

  

Page 52

Figure 5 Ventilatory response to progressive hypoxia in subject with bilateral carotid body resection (BR). End­tidal PO2 (PETO2) was measured by a rapid­response O2 electrode housed in an  end­tidal air sampler. PETO2 was progressively lowered at a rate of 10 mmHg/min, from  100 to 40 mmHg. Despite advancing hypoxia, no change in ventilation was seen, as clearly reflected by the unaltered profile of airway PCO2 measured by an infrared CO2 analyzer. (Right)  hypoxic ventilatory response in terms of   (mean ± SE; i.e., increment in ventilation as  PETO2 decreased from 100 to 40 mmHg, whereas PETO2 was kept constant). UR, patient with  unilateral carotid body resection; C, control. The magnitude of   of the BR group is  tatistically no different from zero, whereas that of the UR and C groups was significantly higher than zero. (From Ref. 87.)

tatively expressed in terms of   (i.e., the increment in pulmonary ventilation from PETO2 100 mmHg to PETO2 40 mmHg while PETCO2 was maintained at the resting  level). Three groups, controls and patients who had undergone unilateral or bilateral carotid body resection, were compared in the columns in the right­hand section.  The group with unilateral carotid body resection exhibited significantly less response than the control group, and the group with bilateral carotid body resection  exhibited hardly any ventilatory response; in the latter 

 did not differ significantly from zero.

Although the bilaterally carotid body­resected patients did not respond to progressive hypoxia, a significant transient increase in ventilation was seen before arrival of  the hypoxemic blood at the respiratory center complex in the brain stem. This is demonstrated in Figure 6, which shows the vital capacity (VC) volume after a gas  mixture consisting of 15% CO2 in N2 was inhaled in one breath after maximal expiration (i.e., a signal VC breath test; 88). With a similar technique, Bouverot et al.  (89) also detected a significant response in two dogs. In five patients with bilateral carotid body resection, Swanson et al. (90) demonstrated that hypoxic gas  inhalation on a hypercapnic background exhibited a weak, but still significant, ventilatory response. They assumed that the aortic body was re­

  

Page 53

Figure 6 Ventilatory response to a single vital capacity (VC) breath test (single­VC breath test) in BR and UR patients. After maximal exhalation, the subject inhaled a VC volume of 15% CO2 in N2 in one breath. The average of the second and third breaths after  this maneuver was calculated as the response of peripheral chemosensitivity. This response is not affected by possible hypoxic ventilatory depression, which is elicited when the CNS   is exposed to continuous hypoxemia. The same single­VC breath test with 5% CO2 in O2 was also conducted as a control run. Difference in response between the former and latter runs with calculated as 

  of the three groups (mean ± SE). In contrast to 

ventilatory response to progressive hypoxia   of the BR group is now significantly greater than zero. (From Ref. 87.)

sponsible for this ventilatory response. Judging from the magnitude of ventilatory augmentation by the single VC breath test, as well as the drop in ventilation after two  breaths of 100% O2 with spontaneous respiration (defined as withdrawal test and also conducted in our patients), we estimated the contribution of the aortic body to  hypoxic chemosensitivity to be 5–10% of the full hypoxic response of the control subjects (87–91). Our data generally agree well with the results reported by others in humans who had undergone carotid body resection (92–94) or carotid endarterectomy (85).  However, as presented in Table 2, not all animal species show complete blunting of the hypoxic­ventilatory response after bilateral carotid body resection or sinus  nerve section. Dogs, cats, goats, and piglets were reported to maintain, at least partly, ventilatory response to sustained hypoxia (89,96–98,106,107).

  

Page 54 Table 2 Comparison of Carotid and Aortic Body Contributions in Hypoxic Ventilatory  Chemosensitivity Species

  

n

Dog

4

Dog

94

Dog

2

Cat

26

Cat

Contribution (CB vs.  AB)

Method of study

Ref.

Fully CB

CSN section, awake, sustained hypoxia

96

61%: CB > AB; 28%:  CB = AB; 11%: CB  AB; 19%:  CB = AB; 35% CB  6 years old), certain findings may suggest respiratory control problems. Spirometry can detect  restrictive disease patterns in patients with neuromuscular weakness. Diminished maximum inspiratory and expiratory pressures can be further evidence of respiratory  muscle weakness. Severe obstructive lung disease with chronic hypoxemia and hypercapnia can lead to secondary blunting of the chemo­receptors. A flattening  inspiratory portion of the flow­volume loop suggests fixed extrathoracic obstruction, such as vocal cord dysfunction. Normal pulmonary function testing during  wakefulness, with hypoventilation (elevated PCO2 and decreased PO2) during sleep suggests central alveolar hypoventilation, either congenital or acquired.

  

Page 338

B. Polysomnography. The respiratory patterns and severity of most pediatric respiratory control problems can be adequately assessed in a sleep laboratory that provides noninvasive,  continuous monitoring of multiple cardiorespiratory and neurophysiological parameters. This testing uses changes in behavioral state as “input” stimuli to examine a  variety of continuous outputs: respiratory frequency, SaO2 airflow (endtidal CO2), respiratory effort, and heart rate. Inductance plethysmography can provide a  semiquantitative assessment of tidal volume changes (524). This information, with the clinical history, physical examination and other ancillary tests should allow  physicians to make appropriate patient care decisions. For example, the diagnosis of congenital central hypoventilation syndrome is almost certain in the clinical context of an otherwise healthy infant who breathes normally  during wakefulness, but who develops progressive hypercapnia and hypoxemia during NREM sleep, whereas REM sleep is less impaired. The additional diagnosis of  Hirschsprung's disease would be pathognomonic for CCHS. In contrast, gas exchange is most impaired in REM sleep and better preserved in deep NREM sleep  when in the respiratory dysfunction is associated with upper airway dysfunction. In other recognizable neurological conditions, such as Arnold­Chiari malformation,  polysomnography can characterize the respiratory dysfunction (obstructive vs. central hypoventilation) and its severity in terms of apnea, gas­exchange impairment,  associated arrhythmias, or sleep disruption. Decisions about the need for tracheostomy or mechanical ventilation can be made based on data from polysomnography.  Finally, polysomnography can characterize the bizarre respiratory patterns seen in Leigh, Rett, or Joubert's syndromes. C. Newer Research Tools More recently, functional magnetic resonance techniques have been used to visualize the more rostral sites involved in respiratory loading in adult humans (525,526).  The integration of afferent activity associated with load breathing depends on forebrain, midbrain, ventral medullary, and cerebellar structure. These areas may play  important roles in blood pressure and arousal responses to airway obstruction. These newer techniques may provide further understanding of complex respiratory  control questions. References 1. Selverston AI, Russell DF, Miller JP. The stomatogastric nervous system: structure and function of a small neural network. Prog Neurobiol 1976; 7:215–290. 2. Calabrese R. The roles of endogenous membrane properties and synaptic interaction in generating the heartbeat rhythm of the leech, Hirudo medicinalis. J Exp  Biol 1979; 82:163–176.

  

Page 339

3. Getting PA. Mechanisms of pattern generation underlying swimming in Tritonia. I. Neuronal network formed by monosynaptic connections. J Neurophysiol 1981;  46:65–79. 4. Getting PA. Mechanisms of pattern generation underlying swimming in Tritonia. III. Intrinsic and synaptic mechanisms for delayed excitation. J Neurophysiol 1983;  49:1036–1050. 5. Getting PA. Mechanisms of pattern generation underlying swimming in Tritonia. II. Network reconstruction. J Neurophysiol 1983; 49:1017–1035. 6. Grillner S. Neurobiological bases of rhythmic motor acts in vertebrates. Science 1985; 228:143–149. 7. Robertson RM, Pearson KG. Neural circuits in the flight system of the locust. J Neurophysiol 1985; 53:110–128. 8. Dekin MS, Haddad GG. Membrane and cellular properties in oscillating networks: implications for respiration. J Appl Physiol 1990; 69:809–821. 9. Bryan AC, Gaultier C. Chest wall mechanisms in the newborn. In: C Roussos, PT Macklem, eds. The Thorax. New York: Marcel Dekker, 1985:871–888. 10. Watchko JF, Mayock DE, Standaert TA, Woodrum DE. The ventilatory pump: neonatal and developmental issues. Adv Pediatr 1991; 38:109–134. 11. Lawson EE, Czyzyk­Krzeska MF, Dean JB, Millhorn DE. Developmental aspects of the neural control of breathing. In: RC Beckerman, RT Brouillette, CE Hunt,  eds. Respiratory Control Disorders in Infants and Children. Baltimore: Williams & Wilkins, 1992:1–15. 12. Milhorn DE, Bayliss DA, Szymeczek CL, Czyzyk­Krzeska MF, Lawson EE, Kanter RK. Mechanisms of chemical synaptic transmission in the mature and  developing nervous system. In: RC Beckerman, RT Brouillette, CE Hunt, eds. Respiratory Control Disorders in Infants and Children. Baltimore: Williams & Wilkins,  1992:16–27. 13. Hershenson M. The respiratory muscles and chest wall. In: RC Beckerman, RT Brouillette, CE Hunt, eds. Respiratory Control Disorders in Infants and Children.  Baltimore: Williams & Wilkins, 1992:28–46. 14. Thach B. Neuromuscular control of the upper airway. In: RC Beckerman, RT Brouillette, CE Hunt, eds. Respiratory Control Disorders in Infants and Children.  Baltimore: Williams & Wilkins, 1992:47–60. 15. Rigatto H. Maturation of breathing control in the fetus and infant. In: RC Beckerman, RT Brouillette, CE Hunt, eds. Respiratory Control Disorders in Infants and  Children. Baltimore: Williams & Wilkins, 1992:61–75. 16. Johnson P, Andrews DC. Thermometabolism and cardiorespiratory control during the perinatal period. In: RC Beckerman, RT Brouillette, CE Hunt, eds.  Respiratory Control Disorders in Infants and Children. Baltimore: Williams & Wilkins, 1992:76–88. 17. Gaultier C. Maturation of respiratory control. In: G Loughlin, H Eigen, eds. Respiratory Disease in Children. Diagnosis and Management. Baltimore: Williams &  Wilkins, 1994:13–22. 18. Haddad G, Donnelly D, Bazzy­Asaad A. Developmental control of respiration. In: JA Dempsey, AI Pack, eds. Regulation of Breathing. 2nd ed. New York:  Marcel Dekker, 1995:743–796.

  

Page 340

19. Smith JC, Ellenberger HH, Ballanyi K, Richter DW, Feldman JL. Pre­Botzinger complex: a brainstem region that may generate respiratory rhythm in mammals.  Science 1991; 254(4 pt 2):726–729. 20. Farber JP. Medullary inspiratory activity during opossum development. Am J Physiol 1988; 254:R578–R584. 21. Farber JP. Motor responses to positive­pressure breathing in the developing opossum. J Appl Physiol 1985; 58:1489–1495. 22. Farber JP. Medullary expiratory activity during opossum development. J Appl Physiol 1989; 66:1606–1612. 23. Farber JP. Effects on breathing of rostral pons glutamate injection during opossum development. J Appl Physiol 1990; 69:189–195. 24. Blanco CE, Hanson MA, Johnson P, Rigatto H. Breathing pattern of kittens during hypoxia. J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol 1984; 56:12–17. 25. Blanco CE, Dawes GS, Hanson MA, McCooke HB. The response to hypoxia of arterial chemoreceptors in fetal sheep and new­born lambs. J Physiol (Lond)  1984; 351:25–37. 26. Blanco C, Hanson M, McCooke H. Studies of chemoreceptor resetting after hyperoxic ventilation of the fetus in utero. In: J Riberio, D Pallot, eds.  Chemoreceptors in Respiratory Control. London: Croom Helm, 1988:221–227. 27. Pokorski M, Lahiri S. Effects of naloxone on carotid body chemoreception and ventilation in the cat. J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol 1981;  51:1533–1538. 28. Kholwadwala D, Donnelly DF. Maturation of carotid chemoreceptor sensitivity to hypoxia: in vitro studies in the newborn rat. J Physiol 1992; 453:461–473. 29. Eden GJ, Hanson MA. Maturation of the respiratory response to acute hypoxia in the newborn rat. J Physiol 1987; 392:1–9. 30. Bureau MA, Begin R. Postnatal maturation of the respiratory response to O2 in awake newborn lambs. J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol 1982;  52:428–433. 31. Bureau MA, Lamarche J, Foulon P, Dalle D. Postnatal maturation of respiration in intact and carotid body­chemodenervated lambs. J Appl Physiol 1985;  59:869–874. 32. Bureau MA, Lamarche J, Foulon P, Dalle D. The ventilatory response to hypoxia in the newborn lamb after carotid body denervation. Respir Physiol 1985;  60:109–119. 33. Bureau MA, Cote A, Blanchard PW, Hobbs S, Foulon P, Dalle D. Exponential and diphasic ventilatory response to hypoxia in conscious lambs. J Appl Physiol  1986; 61:836–842. 34. Hofer MA. Lethal respiratory disturbance in neonatal rats after arterial chemoreceptor denervation. Life Sci 1984; 34:489–496. 35. Hofer MA. Sleep­wake state organization in infant rats with episodic respiratory disturbance following sinoaortic denervation. Sleep 1985; 8:40–48. 36. Donnelly DF, Haddad GG. Respiratory changes induced by prolonged laryngeal stimulation in unanesthetized piglets. J Appl Physiol 1986; 61:1018–1024. 37. Haddad GG, Donnelly DF. The interaction of chemoreceptors and baroreceptors with the central nervous system. A critical role in early life. Ann NY Acad Sci  1988; 533:221–227. 38. Donnelly DF, Haddad GG. Prolonged apnea and impaired survival in piglets after sinus and aortic nerve section. J Appl Physiol 1990; 68:1048–1052.

  

Page 341

39. Cole S, Lindenberg LB, Galioto FM Jr, Howe PE, DeGraff AC Jr, Davis JM, Lubka R, Gross EM. Ultrastructural abnormalities of the carotid body in sudden  infant death syndrome. Pediatrics 1979; 63:13–17. 40. Naeye RL, Fisher R, Ryser M, Whalen P. Carotid body in the sudden infant death syndrome. Science 1976; 191:567–569. 41. Perrin DG, Cutz E, Becker LE, Bryan AC, Madapallimatum A, Sole MJ. Sudden infant death syndrome:increased carotid­body dopamine and noradrenaline  content. Lancet 1984; 2:535–537. 42. Thach BT. Sleep apnea in infancy and childhood. Med Clin North Am 1985; 69:1289–1315. 43. Brazy JE, Kinney HC, Oakes WJ. Central nervous system structural lesions causing apnea at birth. J Pediatr 1987; 111:163–175. 44. Brouillette RT, Weese­Mayer De, Hunt CE. Disorders of breathing during sleep in the pediatric population. Semin Respir Med 1988:594–606. 45. Brouillette RT, Weese­Mayer DE, Hunt CE. Breathing control disorders in infants and children. Hosp Prac 1990; 25:82–85, 88, 93–96. 46. Weese­Mayer DE, Hunt CE, Brouillette RT. Alveolar hypoventilation syndromes. In: RC Beckerman, RT Brouillette, CE Hunt, eds. Respiratory Control  Disorders in Infants and Children. Baltimore: Williams & Wilkins, 1992:231–241. 47. Carroll J, Marcus C, Loughlin G. Disordered control of breathing in infants and children. Pediatr Rev 1993; 14:51–66. 48. Marcus CL, Carroll JL. Central hypoventilation and hyperventilation syndrome. In: GM, Loughlin, H Eigen, eds. Respiratory Disease in Children. Baltimore:  Williams & Wilkins, 1994:697–706. 49. Beckerman RC, Brouillette RT, Hunt CE, eds. Respiratory Control Disorders in Infants and Children. Baltimore: Williams & Wilkins, 1992. 50. Hodgman CH. Conversion and somatization in pediatrics. Pediatr Rev 1995; 16:29–34. 51. Harper RM. The cerebral regulation of cardiovascular and respiratory functions. Semin Pediatr Neurol 1996; 3:13–22. 52. Smoller JW, Pollack MH, Otto MW, Rosenbaum JF, Kradin RL. Panic anxiety, dyspnea, and respiratory disease. Theoretical and clinical considerations. Am J  Respir Crit Care Med 1996; 154:6–17. 53. Gillispie J. Hyperventilation syndrome in childhood; report of 2 cases. Arch Pediatr 1954; 71:197. 54. Enzer NB, Walker PA. Hyperventilation syndrome in childhood. A review of 44 cases. J Pediatr 1967; 70:521–532. 55. Joorabchi B. Expressions of the hyperventilation syndrome in childhood: studies in management, including an evaluation of the effectiveness of propranolol. Clin  Pediatr 1977; 16:1110–1115. 56. Herman SP, Stickler GB, Lucas AR. Hyperventilation syndrome in children and adolescents: long­term follow­up. Pediatrics 1981; 67:183–187. 57. Brashear RE. Hyperventilation syndrome. Lung 1983; 161:257–273. 58. Baron C, Marcotte JE. Role of panic attacks in the intractability of asthma in children. Pediatrics 1994; 94:108–110. 59. Berstein L. A respiratory tic: “the barking cough of puberty.” Laryngoscope 1963; 13:315.

  

Page 342

60. Berman BA. Habit cough in adolescent children. Ann Allergy 1966; 24:43–46. 61. Kravitz H, Gomberg RM, Burnstine RC, Hagler S, Korach A. Psychogenic cough tic in children and adolescents. Clin Pediatr 1969; 8:580–583. 62. Weinberg EG. “Honking”: psychogenic cough tic in children. S Afr Med J 1980; 57:198–200. 63. Shuper A, Mukamel M, Mimouni M, Lerman M, Varsano I. Psychogenic cough. Arch Dis Child 1983; 58:745–747. 64. Cohlan SQ, Stone SM. The cough and the bedsheet. Pediatrics 1984; 74:11–15. 65. Milner AD. Psychogenic cough in childhood [editorial]. Br Med J 1985; 290:1847–1848. 66. Gay M, Blager F, Bartsch K, Emery CF, Rosenstiel­Gross AK, Spears J. Psychogenic habit cough: review and case reports. J Clin Psychiatry 1987; 48:483– 486. 67. Blager FB, Gay ML, Wood RP. Voice therapy techniques adapted to treatment of habit cough: a pilot study. J Commun Disord 1988; 21:393–400. 68. Riegel B, Warmoth JE, Middaugh SJ, Kee WG, Nicholson LC, Melton DM, Parikh DK, Rosenberg JC. Psychogenic cough treated with biofeedback and  psychotherapy. A review and case report. Am J Phys Med Rehab 1995; 74:155–158. 69. Lorin MI, Slovis TL, Haller JO. Fracture of ribs in psychogenic cough. NY State J Med 1978; 78:2078–2079. 70. Lavigne JV, Davis AT, Fauber R. Behavioral management of psychogenic cough: alternative to the “bedsheet” and other aversive techniques [see comments].  Pediatrics 1991; 87:532–537. 71. Dailey RH. Pseudoasthma: a new clinical entity? JACEP 1976; 5:192–193. 72. Christopher KL, Wood RPD, Eckert RC, Blager FB, Raney RA, Souhrada JF. Vocalcord dysfunction presenting as asthma. N Engl J Med 1983; 308:1566– 1570. 73. Rodenstein DO, Francis C, Stanescu DC. Emotional laryngeal wheezing: a new syndrome: Am Rev Respir Dis 1983; 127:354–356. 74. McFadden ER Jr. Glottic function and dysfunction [editorial]. J Allergy Clin Immunol 1987; 79:707–710. 75. O'Hollaren MT. Masqueraders in clinical allergy: laryngeal dysfunction causing dyspnea [published erratum appears in Ann Allergy 1991; 66:22]. Ann Allergy  1990; 65:351–356. 76. Selner JC, Staudenmayer H, Koepke JW. Harvey R, Christopher K. Vocal cord dysfunction: the importance of psychologic factors and provocation challenge  testing. J Allergy Clin Immunol 1987; 79:726–733. 77. Fields CL, Roy TM, Ossorio MA. Variable vocal cord dysfunction: an asthma variant [see comments]. South Med J 1992; 85:422–424. 78. Nagai A, Yamaguchi E, Sakamoto K, Takahashi E. Functional upper airway obstruction. Psychogenic pharyngeal constriction. Chest 1992; 101:1460–1461. 79. Corren J, Newman K. Vocal cord dysfunction mimicking bronchial asthma. Postgrad Med 1992; 92:153–156. 80. Sokol W. Vocal cord dysfunction presenting as asthma. West J Med 1993; 158:614–615. 81. Mobeireek A, Alhamad A, Al­Subaei A, Alzeer A. Psychogenic vocal cord dysfunction simulating bronchial asthma. Eur Respir J 1995; 8:1978–1981. 82. Newman KB, Mason UGR, Schmaling KB. Clinical features of vocal cord dysfunction. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152(4 Pt 1):1382–1386.

  

Page 343

83. O'Connell MA, Sklarew PR, Goodman DL. Spectrum of presentation of paradoxical vocal cord motion in ambulatory patients. Ann Allergy Asthma Immunol  1995; 74:341–344. 84. Moran MG. Vocal cord dysfunction. A syndrome that mimics asthma. J Cardiopulm Rehab 1996; 16:91–92. 85. Wood RP 2nd, Milgrom H. Vocal cord dysfunction. J Allergy Clin Immunol 1996; 98:481–485. 86. Liistro G, Stanescu D, Dejonckere P, Rodenstein D, Veriter C. Exercise­induced laryngospasm of emotional origin. Pediatr Pulmonol 1990; 8:58–60. 87. Mrazek DA. Psychiatric complications of pediatric asthma. Ann Allergy 1992; 69:285–290. 88. Sette L, Pajno­Ferrara F, Mocella S, Portuese A, Boner AL. Vocal cord dysfunction in an asthmatic child: case report. J Asthma 1993; 30:407–412. 89. Stempel DA, Brenner AM. Severe childhood asthma. In: SJ Szefler, DYM Yeung, eds. Severe Asthma. Pathogenesis and Clinical Management. New York:  Marcel Dekker, 1996:371–396. 90. Landwehr LP, Wood RP 2nd, Blager FB, Milgrom H. Vocal cord dysfunction mimicking exercise­induced bronchospasm in adolescents. Pediatrics 1996;  98:971–974. 91. Poirier MP, Pancioli AM, DiGiulio GA. Vocal cord dysfunction presenting as acute asthma in a pediatric patient. Pediatr Emerg Care 1996; 12:213–214. 92. Patterson R, Schatz M, Horton M. Munchausen's stridor: non­organic laryngeal obstruction. Clin Allergy 1974; 4:307–310. 93. Kuppersmith R, Rosen DS, Wiatrak BJ. Functional stridor in adolescents. J Adolesc Health 1993; 14:166–171. 94. Smith MS. Acute psychogenic stridor in an adolescent athlete treated with hypnosis. Pediatrics 1983; 72:247–248. 95. McFadden ER Jr, Zawadski DK. Vocal cord dysfunction masquerading as exercise­induced asthma. A physiologic cause for “choking” during athletic activities.  Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:942–947. 96. Pacht ER, St John RC. Vocal cord dysfunction syndrome and “steroid­dependent” asthmatics [letter; comment]. Chest 1995; 108:1772–1773. 97. Brugman S, Vocal cord dysfunction. Nat Jewish Center Immunol Respir Med, Med Sci Update 1993; 11:1–5. 98. Pitchenik AE. Functional laryngeal obstruction relieved by panting. Chest 1991; 100:1465–1467. 99. Reisner C, Borish L. Heliox therapy for acute vocal cord dysfunction [letter; comment]. Chest 1995; 108:1477. 100. Lombrosco CT, Lerman P. Breathholding spells (cyanotic and pallid infantile syncope). Pediatrics 1967; 39:563–581. 101. DiMario FJ Jr. Breath­holding spells in childhood. Am J Dis Child 1992; 146:125–131. 102. Breningstall GN. Breath­holding spells. Pediatr Neurol 1996; 14:91–97. 103. Bridge E, Livingston S, Tietze C. Breath­holding spells: their relationship to syncope, convulsions, and other phenomena. J Pediatr 1943; 23:539–561. 104. Laxdal T, Gomez MR, Reiher JTI. Cyanotic and pallid syncopal attacks in children. Dev Med Child Neurol 1969; 11:755–763.

  

Page 344

105. Livingston S. Breathholding spells in children. Differentiation from epileptic attacks. JAMA 1970; 212:2231–2235. 106. Maulsby R, Kellaway P. Transient hypoxic crisis in children. In: P Kellaway, ed. Neurological and Electroencephalographic Correlative Studies in Infancy. New  York: Grune & Stratton, 1964:349–360. 107. DiMario FJ Jr, Chee CM, Berman PH. Pallid breath­holding spells. Evaluation of the autonomic nervous system. Clin Pediatr 1990; 29:17–24. 108. Moorjani B, Rothner D, Kotogal P. Breath­holding spells and prolonged seizures [abstr]. Ann Neurol 1995; 38:512–513. 109. DiMario FJ Jr, Burleson JA. Behavior profile of children with severe breath­holding spells. J Pediatr 1993; 122:488–491. 110. Anas NG, McBride JT, Boettrich C, McConnochie K, Brooks JG. Ventilatory chemosensitivity in subjects with a history of childhood cyanotic breath­holding  spells. Pediatrics 1985; 75:76–79. 111. Anas NG, McBride JT, Brooks JG. Childhood cyanotic breath­holding spells and cardiorespiratory control [letter; comment]. J Pediatr 1991; 118(4 pt 1):656. 112. DiMario F, Dunham B. Autonomic nervous system function in children with breath­holding. Ann Neurol 1991; 30:465. 113. Kahn A, Rebuffat E, Sottiaux M, Muller MF, Bochner A, Grosswasser J. Brief airway obstructions during sleep in infants with breath­holding spells [see  comments]. J Pediatr 1990; 117(2 pt 1):188–193. 114. Segal S, Lavie P. Sleep and breathing in sleep in children with breath­holding spells. Neuropsychobiology 1984; 12:209–210. 115. Holowach J, Thurston D. Breath­holding spells and anemia. N Engl J Med 1963; 268:21–23. 116. Bhatia MS, Singhal PK, Dhar NK, Nigam VR, Malik SC, Mullick DN. Breath holding spells: an analysis of 50 cases. Indian Pediatr 1990; 27:1073–1079. 117. Colina KF, Abelson HT. Resolution of breath­holding spells with treatment of concomitant anemia. J Pediatr 1995; 126:395–397. 118. Stephenson J. Fits and Faints. Philadelphia: JB Lippincott, 1990. 119. Emery ES. Status epilepticus secondary to breath­holding and pallid syncopal spells [see comments]. Neurology 1990; 40:859. 120. Paulson GW, Hale B. Breath­holding spells: a fatal case. Dev Med Child Neurol 1963; 5:246–251. 121. Murphy JV, Wilkinson IA, Pollack NH. Death following breath holding in an adolescent. Am J Dis Child 1981; 135:180–181. 122. McWilliam RC, Stephenson JB. Atropine treatment of reflex anoxic seizures. Arch Dis Child 1984; 59:473–475. 123. Palm L, Blennow G. Transdermal anticholinergic treatment of reflex anoxic seizures. Acta Paediatr Scand 1985; 74:803–804. 124. Southall DP, Samuels MP, Talbert DG. Recurrent cyanotic episodes with severe arterial hypoxaemia and intrapulmonary shunting: a mechanism for sudden death  [see comments]. Arch Dis Child 1990; 65:953–961. 125. Sapire DW, Casta A, Safley W, O'Riordan AC, Balsara RK. Vasovagal syncope in children requiring pacemaker implantation. Am Heart J 1983; 106:1406– 1411. 126. Porter C, McGoon M, Espinoza R, Osborn M, Hayes D. Apparent breath­holding

  

Page 345

spells associated with life­threatening bradycardia treated by permanent pacing. Pediatr Cardiol 1994; 15:260. 127. Southall DP, Talbert DG, Johnson P, Morley CJ, Salmons S, Miller J, Helms PJ. Prolonged expiratory apnoea: a disorder resulting in episodes of severe arterial  hypoxaemia in infants and young children. Lancet 1985; 2:571–577. 128. Southall DP, Stebbens V, Shinebourne EA. Sudden and unexpected death between 1 and 5 years. Arch Dis Child 1987; 62:700–705. 129. Samuels MP, Talbert DG, Southall DP. Cyanotic “breath holding” and sudden death. Arch Dis Child 1991; 66:257–258. 130. Plum F. Mechanisms of “central” hyperventilation. Ann Neurol 1982; 11:636–637. 131. Plum F, Posner JB. The Diagnosis of Stupor and Coma. 3 ed. Philadelphia: FA Davis, 1980. 132. Mellins RB, Balfour HH Jr, Turino GM, Winters RW. Failure of automatic control of ventilation (Ondine's curse). Report of an infant born with this syndrome  and review of the literature. Medicine 1970; 49:487–504. 133. Haddad GG, Mazza NM, Defendini R, Blanc WA, Driscoll JM, Epstein MA, Epstein RA, Mellins RB. Congenital failure of automatic control of ventilation,  gastrointestinal motility and heart rate. Medicine 1978; 57:517–526. 134. Sugar O. In search of Ondine's curse. JAMA 1978; 240:236–237. 135. Marcus CL, Jansen MT, Poulsen MK, Keens SE, Nield TA, Lipsker LE, Keens TG. Medical and psychosocial outcome of children with congenital central  hypoventilation syndrome. J Pediatr 1991; 119:888–895. 136. Weese­Mayer DE, Silvestri JM, Menzies LJ, Morrow­Kenny AS, Hunt CE, Hauptman SA. Congenital central hypoventilation syndrome: diagnosis,  management, and long­term outcome in thirty­two children. J Pediatr 1992; 120:381–387. 137. Oren J, Kelly DH, Shannon DC. Long­term follow­up of children with congenital central hypoventilation syndrome. Pediatrics 1987; 80:375–380. 138. Paton JY, Swaminathan S, Sargent CW, Hawksworth A, Keens TG. Ventilatory response to exercise in children with congenital central hypoventilation  syndrome. Am Rev Respir Dis 1993; 147:1185–1191. 139. Silvestri JM, Weese­Mayer DE, Flanagan EA. Congenital central hypoventilation syndrome: cardiorespiratory response to moderate exercise, simulating daily  activity. Pediatr Pulmonol 1995; 20:89–93. 140. Shea SA, Andres LP, Shannon DC, Banzett RB. Ventilatory responses to exercise in humans lacking ventilatory chemosensitivity. J Physiol (Lond) 1993;  468:623–640. 141. Gozal D, Marcus CL, Ward SL, Keens TG. Ventilatory responses to passive leg motion in children with congenital central hypoventilation syndrome. Am J  Respir Crit Care Med 1996; 153:761–768. 142. Shea SA, Andres LP, Shannon DC, Guz A, Banzett RB. Respiratory sensations in subjects who lack a ventilatory response to CO2. Respir Physiol 1993;  93:203–219. 143. Gozal D, Gaultier C. Proceedings First International Symposium on the Congenital Central Hypoventilation Syndrome. New Orleans, LA, May 11, 1996.  Pediatr Pulmonol 1997; 23:133 ff. 144. Nattie EE, Bartlett D, Rozycki AA. Central alveolar hypoventilation in a child: an evaluation using a whole body plethysmograph. Am Rev Respir Dis 1975;  112:259–266.

  

Page 346

145. Shannon DC, Marsland DW, Gould JB, Callahan B, Todres ID, Dennis J. Central hypoventilation during quiet sleep in two infants. Pediatrics 1976; 57:342– 346. 146. Hunt CE, Matalon SV, Thompson TR, Demuth S, Loew JM, Liu HM, Mastri A, Burke B. Central hypoventilation syndrome: experience with bilateral phrenic  nerve pacing in 3 neonates. Am Rev Respir Dis 1978; 118:23–28. 147. Fleming PJ, Cade D, Bryan MH, Bryan AC. Congenital central hypoventilation and sleep state. Pediatrics 1980; 66:425–428. 148. Wells HH, Kattwinkel J, Morrow JD. Control of ventilation of Ondine's curse. J Pediatr 1980; 96:865–867. 149. Guilleminault C, McQuitty J, Ariagno RL, Challamel MJ, Korobkin R, McClead RE Jr. Congenital central alveolar hypoventilation syndrome in six infants.  Pediatrics 1982; 70:684–694. 150. Paton JY, Swaminathan S, Sargent CW, Keens TG. Hypoxic and hypercapnic ventilatory responses in awake children with congenital central hypoventilation  syndrome. Am Rev Respir Dis 1989; 140:368–372. 151. Gozal D, Marcus CL, Shoseyov D, Keens TG. Peripheral chemoreceptor function in children with the congenital central hypoventilation syndrome. J Appl  Physiol 1993; 74:379–387. 152. Marcus CL, Bautista DB, Amihyia A, Ward SL, Keens TG. Hypercapneic arousal responses in children with congenital central hypoventilation syndrome.  Pediatrics 1991; 88:993–998. 153. Akselrod S, Gordon D, Ubel FA, Shannon DC, Berger AC, Cohen RJ. Power spectrum analysis of heart rate fluctuation: a quantitative probe of beat­to­beat  cardiovascular control. Science 1981; 213:220–222. 154. Pomeranz B, Macaulay RJ, Caudill MA, et al. Assessment of autonomic function in humans by heart rate spectral analysis. Am J Physiol 1985; 248(1 pt  2):H151–H153. 155. Woo MS, Woo MA, Gozal D, Jansen MT, Keens TG, Harper RM. Heart rate variability in congenital central hypoventilation syndrome. Pediatr Res 1992;  31:291–296. 156. Lang U, Braems G, Kunzel W. Heart rate alterations in a fetus with Ondine's curse. Gynecol Obstet Invest 1990; 30:124–126. 157. Ogawa T, Kojo M, Fukushima N, Sonoda H, Goto K, Ishiwa S, Ishiguro M. Cardiorespiratory control in an infant with Ondine's curse: a multivariate  autoregressive modelling approach. J Auton Nerv Sys 1993; 42:41–52. 158. O'Sullivan J, Cottrell AJ, Wren C. Ondine's curse and neurally mediated syncope—a new and important association. Eur Heart J 1993; 14:1289–1291. 159. Harper R, Schechtman V, Woo M. Cardiovascular and respiratory control in congenital central hypoventilation syndrome. Pediatr Pulmonol 1997; 23:133–168. 160. Shea SA, Andres LP, Paydarfar D, Banzett RB, Shannon DC. Effect of mental activity on breathing in congenital central hypoventilation syndrome. Respir  Physiol 1993; 94:251–263. 161. Roshkow JE, Haller JO, Berdon WE, Sane SM. Hirshsprung's disease, Ondine's curse, and neuroblastoma—manifestations of neurocristopathy [see  comments]. Pediatr Radiol 1998; 19:45–49. 162. Hamilton J, Bodurtha JN. Congenital central hypoventilation syndrome and Hirschsprung's disease in half sibs. J Med Genet 1989; 26:272–274.

  

Page 347

163. Minutillo C, Pemberton PJ, Goldblatt J. Hirschsprung's disease and Ondine's curse: further evidence for a distinct syndrome. Clin Genet 1989; 36:200–203. 164. Weese­Mayer DE, Brouillette RT, Naidich TP, McLone DG, Hunt CE. Magnetic resonance imaging and computerized tomography in central hypoventilation.  Am Rev Respir Dis 1988; 137:393–398. 165. Bower RJ, Adkins JC. Ondine's curse and neurocristopathy. Clin Pediatr 1980; 19:665–668. 166. Poceta JS, Strandjord TP, Badura RJ Jr, Milstein JM. Ondine curse and neurocristopathy. Pediatr Neurol 1987; 3:370–372. 167. Mukhopadhyay S, Wilkinson PW. Cerebral arteriovenous malformation, Ondine's curse and Hirschsprung's disease. Dev Med Child Neurol 1990; 32:1087– 1089. 168. Verloes A, Elmer C, Lacombe D, Heinrichs C, Rebuffat E, Demarquez JL, Moncla A, Adam E. Ondine­Hirschsprung syndrome (Haddad syndrome). Further  delineation in two cases and review of the literature. Eur J Pediatr 1993; 152:75–77. 169. Nakahara S, Yokomori K, Tamura K, Oku K, Tsuchida Y. Hirschsprung's disease associated with Ondine's curse: a special subgroup? J Pediatr Surg 1995;  30:1481–1484. 170. Stovroff M, Dykes F, Teague WG. The complete spectrum of neurocristopathy in an infant with congenital hypoventilation, Hirschsprung's disease, and  neuroblastoma. J Pediatr Surg 1995; 30:1218–1221. 171. Swaminathan S, Gilsanz V, Atkinson J, Keens TG. Congenital central hypoventilation syndrome associated with multiple ganglioneuromas. Chest 1989; 96:423– 424. 172. Goldberg DS, Ludwig IH. Congenital central hypoventilation syndrome: ocular findings in 37 children. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 1996; 33:175–180. 173. Cornwell AC, Pollack MA, Kravath RE, Llena J, Nathenson G, Weitzman ED. Sleep apnea studies in an infant with congenital primary hypoventilation  (“Ondine's curse”). Int J Neurosci 1981; 13:155–162. 174. Khalifa MM, Flavin MA, Wherrett BA. Congenital central hypoventilation syndrome in monozygotic twins. J Pediatr 1988; 113:853–855. 175. Takeda S, Fujii Y, Kawahara H, Nakahara K, Matsuda H. Central alveolar hypoventilation syndrome (Ondine's curse) with gastroesophageal reflux. Chest  1996; 110:850–852. 176. Olson TS, Woodson GE, Heldt GP. Upper airway function in Ondine's curse. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1992; 118:310–312. 177. Weiner D, Mitra J, Salamone J, Cherniack NS. Effect of chemical stimuli on nerves supplying upper airway muscles. J Appl Physiol Respir Environ Exerc  Physiol 1982; 52:530–536. 178. Liu HM, Loew JM, Hunt CE. Congenital central hypoventilation syndrome: a pathologic study of the neuromuscular system. Neurology 1978; 28:1013–1019. 179. Armstrong D, Sachis P, Bryan C, Becker L. Pathological features of persistent infantile sleep apnea with reference to the pathology of sudden infant death  syndrome. Ann Neurol 1982; 12:169–174. 180. Becker LE, Takashima S. Chronic hypoventilation and development of brain stem gliosis. Neuropediatrics 1985; 15:19–23. 181. Folgering H, Kuyper F, Kille JF. Primary alveolar hypoventilation (Ondine's curse

  

Page 348

syndrome) in an infant without external arcuate nucleus. Case report. Bull Eur Physiopathol Respir 1979; 15:659–665. 182. Cutz E, Ma TK, Perrin DG, Moore AM, Becker LE. Peripheral chemoreceptors in congenital central hypoventilation syndrome. Am J Respir Crit Care Med  1997; 155:358–363. 183. Weese­Mayer DE, Silvestri JM, Marazita ML, Hoo JJ. Congenital central hypoventilation syndrome: inheritance and relation to sudden infant death syndrome.  Am J Med Genet 1993; 47:360–367. 184. Bolk S, Angrist M, Xie J, Yanagisawa M, Silvestri JM, Weese­Mayer DE, Chakravarti A. Endothelin­3 frameshift mutation in congenital central hypoventilation  syndrome [letter]. Nature Genet 1996; 13:395–396. 185. Liebhaber M, Robin E, Lynn­Davies P, et al. Specialty conference: Reye's syndrome complicated by Ondine's curse. West J Med 1977; 126:110–118. 186. van Erven PM, Cillessen JP, Eekhoff EM, Gabreels FJ, Doesburg WH, Lemmens WA, Slooff JL, Renier WO, Ruitenbeek W. Leigh syndrome, a mitochondrial  encephalo(myo)pathy. A review of the literature. Clin Neurol Neurosurg 1987; 89:217–230. 186a. Johnston K, Newth CJ, Sheu KF, Patel MS, Heldt GP, Schmidt KA, Packman S. Central hypoventilation syndrome in pyruvate dehydrogenase complex  efficiency. Pediatrics 1984; 74:1034–1040. 187. Barohn RJ, Clanton T, Sahenk Z, Mendell JR. Recurrent respiratory insufficiency and depressed ventilatory drive complicating mitochondrial myopathies.  Neurology 1990; 40:103–106. 188. Lonsdale D, Mercer RD. Primary hypoventilation syndrome. Lancet 1972; 2:487. 189. Adickes ED, Buehler BA, Sanger WG. Familial lethal sleep apnea. Hum Genet 1986; 73:39–43. 190. Silvestri JM, Weese­Mayer DE, Nelson MN. Neuropsychologic abnormalities in children with congenital central hypoventilation syndrome. J Pediatr 1992;  120:388–393. 191. Fishman L, Samson J, Sperling D. Primary alveolar hypoventilation syndrome (Ondine's curse). Association of manifestations of hypothalamic disease. Am J Dis  Child 1965; 110:155–161. 192. Moskowitz M, Fisher JN, Simpser MD, Streider DJ. Periodic apnea, exercise hypoventilation, and hypothalamic dysfunction. Ann Intern Med 1976; 84:171– 173. 193. duRivage SK, Winter RJ, Brouillette RT, Hunt CE, Noah Z. Idiopathic hypothalamic dysfunction and impaired control of breathing. Pediatrics 1985; 75:896– 898. 194. Zwillich CW, Ierson DJ, Hofeldt FD, Lufkin EG, Weil JV. Ventilatory control in myxedema and hypothyroidism. N Engl J Med 195; 292:662–665. 195. Kozinetz CA, Skender ML, MacNaughton N, Almes MJ, Schultz RJ, Percy AK, Glaze DG. Epidemiology of Rett syndrome: a population­based registry.  Pediatrics 1993; 91:445–450. 196. Hagberg B, Aicardi J, Dias K, Ramos O. A progressive syndrome of autism, dementia, ataxia, and loss of purposeful hand use in girls: Rett's syndrome: report  of 35 cases. Ann Neurol 1983; 14:471–479. 197. Naidu S, Murphy M, Moser H, Rett A. Rett syndrome: natural history in 70 cases. Am J Med Genet 1986; 24:61–72.

  

Page 349

198. Hagberg B, Witt­Engerstrom I. Rett syndrome: a suggested staging system for describing impairment profile with increasing age towards adolescence. Am J  Med Genet 1986; 24(suppl 1):47–59. 199. Percy A, Gillberg C, Hagberg B, Witt­Engerstrom I. Rett syndrome and the autistic disorders. Neurol Clin 1990; 8:659–676. 200. Montagna P. Abnormal breathing in the Rett syndrome. Brain Dev 1985; 7:329–333. 201. Lugaresi E, Cirignotta F, Montagna P. Abnormal breathing in the Rett syndrome. Brain Dev 1985; 7:329–333. 202. Cirignotta F, Lugaresi E, Montagna P. Breathing impairment in Rett syndrome. Am J Med Genet 1986; 24(suppl 1):167–173. 203. Glaze DG, Frost JD Jr, Zoghbi HY, Percy AK. Rett's syndrome: characterization of respiratory patterns and sleep. Ann Neurol 1987; 21:377–382. 204. Segawa M, Nomura Y. The pathophysiology of the Rett syndrome from the stand­point of polysomnography. Brain Dev 1990; 12:55–60. 205. Kerr A, Southall D, Amos P, Cooper R, Samuels M, Mitchell J, Stephenson J. Correlation of electroencephalogram, respiration and movement in the Rett  syndrome. Brain Dev 1990; 12:61–68. 206. Elian M, Rudolf ND. EEG and respiration in Rett syndrome [see comments]. Acta Neurol Scand 1991; 83:123–128. 207. Segawa M, Nomura Y. Polysomnography in the Rett syndrome. Brain Dev 1992; 14(suppl):S46–54. 208. Kerr AM. A review of the respiratory disorder in the Rett Syndrome. Brain Dev 1992; 14(Suppl):S43–45. 209. Marcus CL, Carroll JL, McColley SA, Loughlin GM, Curtis S, Pyzik P, Naidu S. Polysomnographic characteristics of patients with Rett syndrome. J Pediatr  1994; 125:218–224. 210. Southall DP, Kerr AM, Tirosh E, Amos P, Lang MH, Stephenson JB. Hyperventilation in the awake state: potentially treatable component of Rett syndrome  [see comments]. Arch Dis Child 1988; 63:1039–1048. 211. Boltshauser E, Lange B, Dumermuth G. Differential diagnosis of syndromes with abnormal respiration (tachypnea­apnea). Brain Dev 1987; 9:462–465. 212. Coleman M, Brubaker J, Hunter K, Smith G. Rett syndrome: a survey of North American patients. J Ment Defic Res 1988; 32(pt 2):117–124. 213. Jellinger K, Armstrong D, Zoghbi HY, Percy AK. Neuropathology of Rett syndrome. Acta Neuropathol 1988; 76:142–158. 214. Armstrong DD. The neuropathology of the Rett syndrome. Brain Dev 1992; 14(suppl):S89–98. 215. Reiss AL, Faruque F, Naidu S, Abrams M, Beaty T, Bryan RN, Moser H. Neuroanatomy of Rett syndrome: a volumetric imaging study. Ann Neurol 1993;  34:227–234. 216. Israels S, Haworth JC, Dunn HG, Applegarth DA. Lactic acidosis in childhood. Adv Pediatr 1976; 22:267–303. 217. Willems JL, Monnens LA, Trijbels JM, Veerkamp JH, Meyer AE, van Dam K, van Haelst U. Leigh's encephalomyelopathy in a patient with cytochrome c  oxidase deficiency in muscle tissue. Pediatrics 1977; 60:850–857. 218. DeVivo DC, Haymond MW, Obert KA, Nelson JS, Pagliara AS. Defective activa­

  

Page 350

tion of the pyruvate dehydrogenase complex in subacute necrotizing encephalomyelopathy (Leigh disease). Ann Neurol 1979; 6:483–494. 219. Friede R. Mitochondrial diseases. In: R Friede, ed. Developmental Neuropathology. New York: Springer­Verlag, 1989; 496–498. 220. Baumgartner ER, Suormala TM, Wick H, Probst A, Blauenstein U, Bachmann C, Vest M. Biotinidase deficiency: a cause of subacute necrotizing  encephalomyelopathy (Leigh syndrome). Report of a case with lethal outcome. Pediatr Res 1989; 26:260–266. 221. Van Coster R, Lombres A, De Vivo DC, et al. Cytochrome c oxidase­associated Leigh syndrome: phenotypic features and pathogenetic speculations. J Neurol  Sci 1991; 104:97–111. 222. Mak SC, Chi CS, Chen CH. Mitochondrial encephalomyopathy presenting with clinical Leigh's disease: report of a case. Chung Hua i Hsueh Tsa Chih 1991;  47:54–58. 223. Morris AA, Leonard JV, Brown GK, Bidouki SK, Bindoff LA, Woodward CE, Harding AE, Lake BD, Harding BN, Farrell MA, Bell JE, Mirakhur M,  Turnbull DM. Deficiency of respiratory chain complex I is a common cause of Leigh disease. Ann Neurol 1996; 40:25–30. 224. Kissach AW, Currie S, Harriman DG, Littlewood JM, Payne RB, Walker BE. Leigh's disease and failure of automatic respiration [letter]. Lancet 1974; 2:662. 225. Dooling EC, Richardson EP Jr. Ophthalmoplegia and Ondine's curse. Arch Ophthalmol 1977; 95:1790–1793. 226. Johnston K, Newth CJ, Sheu KF, Patel MS, Heldt GP, Schmidt KA, Packman S. Central hypoventilation syndrome in pyruvate dehydrogenase complex  deficiency. Pediatrics 1984; 74:1034–1040. 227. Cummiskey J, Guilleminault C, Davis R, Duncan K, Golden J. Automatic respiratory failure: sleep studies and Leigh's disease (case report). Neurology 1987;  37:1876–1878. 228. Seitz RJ, Langes K, Frenzel H, Kluitmann G, Wechsler W. Congenital Leigh's disease: panencephalomyelopathy and peripheral neuropathy. Acta Neuropathol  1984; 64:167–171. 229. Koch TK, Lo WD, Berg BO. Variability of serial CT scans in subacute necrotizing encephalomyelopathy (Leigh disease). Pediatr Neurol 1985; 1:48–51. 230. Martin E, Burger R, Wiestler OD, Caduff R, Boltshauser E, Boesch C. Brainstem lesion revealed by MRI in a case of Leigh's disease with respiratory failure.  Pediatr Radiol 1990; 20:349–350. 231. Greenberg SB, Faerber EN. Respiratory insufficiency following chloral hydrate sedation in two children with Leigh disease (subacute necrotizing  encephalomyelopathy). Pediatr Radiol 1990; 20:287–288. 232. Grattan­Smith PJ, Shield LK, Hopkins IJ, Collins KJ. Acute respiratory failure precipitated by general anesthesia in Leigh's syndrome. J Child Neurol 1990;  5:137–141. 233. Cassidy SB, Ledbetter DH. Prader­Willi syndrome. Neurol Clin 1989; 7:37–54. 234. Mascari MJ, Gottlieb W, Rogan PK, Butler MG, Waller DA, Armour JA, Jeffreys AJ, Ladda RL, Nicholls RD. The frequency of uniparental disomy in Prader­ Willi syndrome. Implications for molecular diagnosis. N Engl J Med 1992; 326:1599–1607.

  

Page 351

235. Holm V. The diagnosis of Prader­Willi syndrome. In: V Holm, S Suszbacher, P Pipes, eds. Prader­Willi Syndrome. Baltimore: University Park Press, 1981:27– 36. 236. Cassidy S, McKillop J, Morgan W. Sleep disorders in Prader­Willi syndrome. Dysmorphol Clin Genet 1990; 4:13–17. 237. Vela­Bueno A, Kales A, Soldatos CR, Dobladez­Blanco B, Campos­Castello J, Espino­Hurtado P, Olivan­Palacios J. Sleep in the Prader­Willi syndrome.  Clinical and polygraphic findings. Arch Neurol 1984; 41:294–296. 238. Kaplan J, Fredrickson PA, Richardson JW. Sleep and breathing in patients with the Prader­Willi syndrome. Mayo Clin Proc 1991; 66:1124–1126. 239. Hertz G, Cataletto M, Feinsilver SAM. Sleep and breathing patterns in patients with Prader Willi syndrome (PWS): effects of age and gender. Sleep 1993;  16:366–371. 240. Hertz G, Cataletto M, Feinsilver SH, Angulo M. Developmental trends of sleep­disordered breathing in Prader­Willi syndrome: the role of obesity. Am J Med  Genet 1995; 56:188–190. 241. Orenstein DM, Boat TF, Owens RP, Horowitz JG, Primiano FP Jr, Germann K, Doershuk CF. The obesity hypoventilation syndrome in children with the  Prader­Willi syndrome: a possible role for familial decreased response to carbon dioxide. J Pediatr 1980; 97:765–767. 242. Arens R, Gozal D, Omlin KJ, Livingston FR, Liu J, Keens TG, Ward SL. Hypoxic and hypercapnic ventilatory responses in Prader­Willi syndrome. J Appl  Physiol 1994; 77:2224–2230. 243. Gozal D, Arens R, Omlin KJ, Ward SL, Keens TG. Absent peripheral chemosensitivity in Prader­Willi syndrome. J Appl Physiol 1994; 77:2231–2236. 244. Arens R, Gozal D, Burrell BC, Bailey SL, Bautista DB, Keens TG, Ward SL. Arousal and cardiorespiratory responses to hypoxia in Prader­Willi syndrome.  Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:283–287. 245. Livingston FR, Arens R, Bailey SL, Keens TG, Ward SL. Hypercapnic arousal responses in Prader­Willi syndrome. Chest 1995; 108:1627–1631. 246. DiMario FJ Jr, Dunham B, Burleson JA, Moskovitz J, Cassidy SB. An evaluation of autonomic nervous system function in patients with Prader­Willi syndrome.  Pediatrics 1994; 93:76–81. 247. Sforza E, Krieger J, Geisert J, Kurtz D. Sleep and breathing abnormalities in a case of Prader­Willi syndrome. The effects of acute continuous positive airway  pressure treatment. Acta Paediatr Scand 1991; 80:80–85. 248. Oren J, Kelly DH, Todres ID, Shannon DC. Respiratory complications in patients with myelodysplasia and Arnold­Chiari malformation. Am J Dis Child 1986;  140:221–224. 249. Nickerson B. Control of breathing problems associated with Arnold­Chiari malformation. In: RC Beckerman, RT Brouillette, CE Hunt, eds. Respiratory Control  Disorders in Infants and Children. Baltimore: Williams & Wilkins, 1992:271–276. 250. Dure LS, Percy AK, Cheek WR, Laurent JP. Chiari type I malformation in children. J Pediatr 1989; 115:573–576. 251. Keefover R, Sam M, Bodensteiner J, Nicholson A. Hypersomnolence and pure central sleep apnea associated with the Chiari I malformation. J Child Neurol  1995; 10:65–67. 252. Nagib MG. An approach to symptomatic children (ages 4–14 years) with Chiari type I malformation. Pediatr Neurosurg 1994; 21:31–35.

  

Page 352

253. Rosen CL, Novotny EJ, D'Andrea LA, Petty EM. Klippel­Feil sequence and sleep­disordered breathing in two children. Am Rev Respir Dis 1993; 147:202– 204. 254. Ruff ME, Oakes WJ, Fisher SR, Spock A. Sleep apnea and vocal cord paralysis secondary to type I Chiari malformation. Pediatrics 1987; 80:231–234. 255. Kirsch WM, Duncan BR, Black FO, Stears JC. Laryngeal palsy in association with myelomeningocele, hydrocephalus, and the Arnold­Chiari malformation. J  Neurosurg 1968; 28:207–214. 256. Pollack IF, Pang D, Kocoshis S, Putnam P. Neurogenic dysphagia resulting from Chiari malformations. Neurosurgery 1992; 30:709–719. 257. Putnam PE, Orenstein SR, Pang D, Pollack IF, Proujansky R, Kocoshis SA. Cricopharyngeal dysfunction associated with Chiari malformations. Pediatrics  1992; 89(5 pt 1):871–876. 258. Tomaszek DE, Tyson GW, Bouldin T, Hansen AR. Sudden death in a child with an occult hindbrain malformation. Ann Emerg Med 1984; 13:136–138. 259. Hays RM, Jordan RA, McLaughlin JF, Nickel RE, Fisher LD. Central ventilatory dysfunction in myelodysplasia: an independent determinant of survival. Dev  Med Child Neurol 1989; 31:366–370. 260. Charney EB, Rorke LB, Sutton LN, Schut L. Management of Chiari II complications in infants with myelomeningocele. J Pediatr 1987; 111:364–371. 261. Ward SL, Jacobs RA, Gates EP, Hart LD, Keens TG. Abnormal ventilatory patterns during sleep in infants with myelomeningocele. J Pediatr 1986; 109:631– 634. 262. Ward SL, Nickerson BG, van der Hal A, Rodriguez AM, Jacobs RA, Keens TG. Absent hypoxic and hypercapneic arousal responses in children with  myelomeningocele and apnea. Pediatrics 1986; 78:44–50. 263. Tomita T, McLone DG. Acute respiratory arrest. A complication of malformation of the shunt in children with myelomeningocele and Arnold­Chiari  malformation. Am J Dis Child 1983; 137:142–144. 264. Krieger AJ. Respiratory failure as a surgical risk in patients with hindbrain anomalies. Heart Lung 1973; 2:546–551. 265. Hoffman HJ, Hendrick EB, Humphreys RP. Manifestations and management of Arnold­Chiari malformation in patients with myelomeningocele. Childs Brain  1975; 1:255–259. 266. Holinger PC, Holinger LD, Reichert TJ, Holinger PH. Respiratory obstruction and apnea in infants with bilateral abductor vocal cord paralysis,  meningomyelocele, hydrocephalus, and Arnold­Chiari malformation. J Pediatr 1978; 92:368–373. 267. Swaminathan S, Paton JY, Ward SL, Jacobs RA, Sargent CW, Keens TG. Abnormal control of ventilation in adolescents with myelodysplasia. J Pediatr 1989;  115:898–903. 268. Bokinsky GE, Hudson LD, Weil JV. Impaired peripheral chemosensitivity and acute respiratory failure in Arnold­Chiari malformation and syringomyelia. N Engl  J Med 1973; 288:947–948. 269. Graham MD. Bilateral vocal cord paralysis associated with meningomyelocele and the Arnold­Chiari malformation. Laryngoscope 1963; 73:85–92. 270. Fitzsimmons JS. Laryngeal stridor and respiratory obstruction associated with meningomyelocele. Arch Dis Child 1965; 40:687–688. 271. Snow JB, Roger KA. Bilateral adductor cord paralysis of the vocal cords secondary

  

Page 353

to the Arnold­Chiari malformation and its management. Laryngoscope 1965; 75:316–321. 272. Weathall SR, Whittaker GE, Greenwood N. The relationship of apnoea and stridor in spina bifida to other unexplained infant deaths. Dev Med Child Neurol  1974; 16(suppl 32):107–116. 273. Hesz N, Wolraich M. Vocal­cord paralysis and brainstem dysfunction in children with spina bifida. Dev Med Child Neurol 1985; 27:528–531. 274. Sieben RL, Hamida MB, Shulman K. Multiple cranial nerve deficits associated with the Arnold­Chiari malformation. Neurology 1971; 21:673–681. 275. Venes JL. Multiple cranial nerve palsies in an infant with Arnold­Chiari malformation. Dev Med Child Neurol 1974; 16:817–820. 276. Joubert M, Eisenring JJ, Robb JP, Andermann F. Familial agenesis of the cerebellar vermis. A syndrome of episodic hyperpnea, abnormal eye movements,  ataxia, and retardation. Neurology 1969; 19:813–825. 277. King MD, Dudgeon J, Stephenson JB. Joubert's syndrome with retinal dysplasia: neonatal tachypnoea as the clue to a genetic brain­eye malformation. Arch Dis  Child 1984; 59:709–718. 278. Cantani A, Lucenti P, Ronzani GA, Santoro C. Joubert syndrome. Review of the fifty­three cases so far published. Ann Genet 1990; 33:96–98. 279. Friede RBE. Uncommon syndromes of cerebellar vermis aplasia. I: Joubert syndrome. Dev Med Child Neurol 1978; 20:758–763. 280. Krieger AJ, Detwiler J, Trooskin ST. Respiration in an infant with the Dandy­Walker syndrome. Neurology 1974; 24:1064–1067. 281. Gardner E, O'Rahilly R, Prolo D. The Dandy­Walker and Arnold Chiari malformations. Clinical, developmental, and teratological considerations. Arch Neurol  1975; 32:393–407. 282. Janzer RC, Friede RL. Dandy­Walker syndrome with atresia of the fourth ventricle and multiple rhombencephalic malformations. Acta Neuropathol 1982;  58:81–86. 283. Gustavson K, Kreuger A, Petersson P. Syndrome characterized by lingual malformation, polydactyly, tachypnea, and psychomotor retardation (Mohr  syndrome). Clin Genet 1971; 2:261–266. 284. Sudarshan A, Goldie WD. The spectrum of congenital facial diplegia (Moebius syndrome). Pediatr Neurol 1985; 1:180–184. 285. Gilmore RL, Falace P, Kanga J, Baumann R. Sleep­disordered breathing in Mobius syndrome [see comments]. J Child Neurol 1991; 6:73–77. 286. Fujita I, Koyanagi T, Kukita J, Yamashita H, Minami T, Nakano H, Ueda K. Moebius syndrome with central hypoventilation and brainstem calcification: a case  report. Eur J Pediatr 1991; 150:582–583. 287. Hamaguchi H, Hashimoto T, Mori K, Tayama M, Fukuda K, Endo S, Hiura K. Moebius syndrome: continuous tachypnea verified by a polygraphic study.  Neuropediatrics 1993; 24:319–323. 288. Freezer NJ, Bucens IK, Robertson CF. Obstructive sleep apnoea presenting as failure to thrive in infancy. J Paediatr Child Health 1995; 31:172–175. 289. Pauzner R, Mouallem M, Sadeh M, Tadmor R, Farfel Z. High incidence of primary cerebral lymphoma in tumor­induced central neurogenic hyperventilation [see  comments]. Arch Neurol 1989; 46:510–512.

  

Page 354

290. Suzuki M, Kawakatsu T, Komoshita S, et al. A case of pontine tumor associated with repeated episodes of hyperventilation and ketosis. Paediatr Univ Tokyo  1964; 10:58. 291. Tinaztepe B, Tinaztepe K, Yalaz K, Aysun S. Microgliomatosis presenting as sustained hyperventilation. Turk J Pediatr 1981; 23:269–275. 292. Tobias JD, Heideman RL. Primary central hyperventilation in a child with a brainstem glioma: management with continuous intravenous fentanyl. Pediatrics 1991;  88:818–820. 293. Hool GJ, Marsh HM, Groover RV, Burgert EO, Simmons PS, Reese DF. Episodic central neurogenic hyperventilation in an awake child with systemic  histiocytosis. J Paediatr Child Health 1993; 29:154–155. 294. Rodriguez M, Baele PL, Marsh HM, Okazaki H. Central neurogenic hyperventilation in an awake patient with brainstem astrocytoma. Ann Neurol 1982;  11:625–628. 295. Jaeckle KA, Digre KB, Jones CR, Bailey PL, McMahill PC. Central neurogenic hyperventilation: pharmacologic intervention with morphine sulfate and  correlative analysis of respiratory, sleep, and ocular motor dysfunction. Neurology 1990; 40:1715–1720. 295a. Kelly DH, Krishnamoorthy KS, Shannon DC. Astrocytoma in an infant with prolonged apnea. Pediatrics 1980; 66:429–431. 295b. Kuna ST, Smickley JS, Murchison LC. Hypercarbic periodic breathing during sleep in a child with a central nervous system tumor. Am Rev Respir Dis 1990;  142:880–883. 295c. Sforza E, Colamaria V, Lugaresi E. Neurofibromatosis associated with central alveolar hypoventilation syndrome during sleep. Acta Paediatr 1994; 83:794– 796. 295d. DiMario FJ Jr. Brainstem tubers presenting as disordered breathing in tuberous sclerosis complex. J Child Neurol 1995; 10:407–409. 295e. Wilken B, Lalley P, Bischoff AM, Christen HJ, Behnke J, Hanefeld F, Richter DW. Treatment of apneustic respiratory disturbance with a serotonin­receptor  agonist. J Pediatr 1997; 130:89–94 296. Plum F, Swanson A. Abnormalities in central regulation of respiration in acute and convalescent poliomyelitis. Arch Neurol Psychiatry 1958; 80:267–285. 297. Brouillette RT, Hunt CE, Gallemore GE. Respiratory dysrhythmia. A new cause of central alveolar hypoventilation. Am Rev Respir Dis 1986; 134:609–611. 298. Jensen TH, Hansen PB, Brodersen P. Ondine's curse in Listeria monocytogenes brain stem encephalitis. Acta Neurol Scand 1988; 77:505–506. 299. Miyazaki M, Hashimoto T, Sakurama N, Yoshimoto T, Tayama M, Kuroda Y. Central sleep apnea and arterial compression of the medulla. Ann Neurol 1991;  29:564–565. 300. Magaudda A, Genton P, Bureau M, Galland MC, Roger J. Familial encephalopathy with permanent periodic breathing: 4 cases in 2 unrelated families. Brain  Dev 1988; 10:110–119. 301. Quera­Salva MA, Guilleminault C. Post­traumatic central sleep apnea in a child. J Pediatr 1987; 110:906–909. 302. Johnson DC, Kazemi H. Central control of ventilation in neuromuscular disease. Clin Chest Med 1994; 15:607–617. 303. Baydur A. Respiratory muscle strength and control of ventilation in patients with neuromuscular disease. Chest 1991; 99:330–338.

  

Page 355

304. Begin R, Bureau MA, Lupien L, Lemieux B. Control of breathing in Duchenne's muscular dystrophy. Am J Med 1980; 69:227–234. 305. Estenne M, Heilporn A, Delhez L, Yernault JC, De Troyer A. Chest wall stiffness in patients with chronic respiratory muscle weakness. Am Rev Respir Dis  1983; 128:1002–1007. 306. Gibson GJ, Pride NB, Newsom­Davis J, Loh LC. Pulmonary mechanics in patients with respiratory muscle weakness. Am Rev Respir Dis 1977; 115:389–395. 307. Bellamy D, Newsom­Davis JM, Hickey BP, Benatar SR, Clark TJH. A case of primary alveolar hypoventilation associated with mild proximal myopathy. Am  Rev Respir Dis 1975; 112:867–873. 308. Begin R, Bureau MA, Lupien L, Lemieux B. Control and modulation of respiration in Steinert's myotonic dystrophy. Am Rev Respir Dis 1980; 121:281–289. 309. Smith PEM, Calverly PMA, Edwards RHT. Hypoxemia during sleep in Duchenne's muscular dystrophy. Am Rev Respir Dis 1985; 137:884–888. 310. Brown LW, Maistros P, Guilleminault C. Sleep in children with neurologic problems. In: R Ferber, MH Kryger, eds. Principles and Practice of Sleep Medicine  in the Child. Philadelphia: WB Saunders, 1995:135–145. 311. Carroll JE, Zwillich CW, Weil JV. Ventilatory response in myotonic dystrophy. Neurology 1977; 27:1125–1128. 312. Mansel JK, Norman JR. Respiratory complications and management of spinal cord injuries. Chest 1990; 97:1446–1452. 313. Shaffner DH, Gioia FR. Neuromuscular disease and respiratory failure. In: MC Rogers, ed. Textbook of Pediatric Intensive Care. 2nd ed. Baltimore: Williams &  Wilkins, 1992:329–354. 314. England SJ, Gaultier C, Bryan AC. Chest wall mechanics in the newborn. In: C Roussos, ed. The Thorax. 2nd ed. New York: Marcel Dekker, 1995:1541– 1556. 315. Luce JM. Medical management of spinal cord injury. Crit Care Med 1985; 13:126. 316. Bohn D, Armstrong D, Becker L, Humphreys R. Cervical spine injuries in children. J Trauma 1990; 30:463–469. 317. Beckerman RC, Hunt CE. Neuromuscular diseases. In: RC Beckerman, RT Brouillette, CE Hunt, eds. Respiratory Control Disorders in Infants and Children.  Baltimore: Williams & Wilkins, 1992:251–270. 318. Weller TH. Poliomyelitis: its global demise. Pediatrics 1984; 74:442. 319. Hill R, Robbins AW, Messing R, Arora N. Sleep apnea syndrome after poliomyelitis. Am Rev Respir Dis 1983; 127:129–131. 320. Dalakas MC, Elder G, Hallett M, Ravits J, Baker M, Papadopoulus N, Alrecht P, Sever J. A long­term follow up study of patients with post­poliomyelitis  neuromuscular symptoms. N Engl J Med 1986; 314:959–963. 321. Cosgrove JL, Alexander MA, Kitts EI, Swan BE, Klein MJ, Bauer RE. Late effects of poliomyelitis. Arch Phys Med Rehabil 1987; 68:4–7. 322. Dean E, Ross J, Road JD, Courtenay L, Madill KJ. Pulmonary function in individuals with a history of poliomyelitis. Chest 1991; 100:118–123. 323. Bertini E, Gadisseux JL, Palmieri G, Ricci E, Di Capua M, Ferriere G, Lyon G. Distal infantile spinal muscular atrophy associated with paralysis of the  diaphragm: a variant of infantile spinal muscular atrophy. Am J Med Genet 1989; 33:328–335. 324. Samaha FJ, Buncher CR, Russman BS, White ML, Iannaccone ST, Barker L,

  

Page 356

Burhans K, Smith C, Perkins B, Zimmerman L. Pulmonary function in spinal muscular atrophy. J Child Neurol 1994; 9:326–329. 325. Mellins RB, Hays AP, Gold AP, Berdon WE, Bowdler JD. Respiratory distress as the initial manifestation of Werdnig­Hoffmann disease. Pediatrics 1974;  53:33–40. 326. Sivan Y, Galvis A. Early diaphragmatic paralysis. In infants with genetic disorders. Clin Pediatr 1990; 29:169–171. 327. Ropper AH. The Guillian­Barre syndrome. N Engl J Med 1992; 326:1130–1136. 328. Teitelbaum JS, Borel CO. Respiratory dysfunction in Guillian­Barre syndrome. Clin Chest Med 1994; 15:705–714. 329. Borel CO, Teitelbaum JS, Hanley DF. Ventilatory drive and CO2­response in ventilatory failure due to myasthenia gravis and Guillian­Barre. Crit Care Med  1993; 21:1717–1726. 330. Edelman NH, Cherniack NS, Lahiri S, Richards E, Fishman AP. The effects of abnormal sympathetic nervous function upon the ventilatory response to hypoxia.  J Clin Invest 1970; 49:1153–1165. 331. Filler J, Smith A, Stone S, Dancis J. Respiratory control in familial dysautonomia. J Pediatr 1965; 66:509–516. 332. Frank Y, Kravath RE, Inoue K, Hirano A, Pollak CP, Rosenberg RN, Weitzman ED. Sleep apnea and hypoventilation syndrome associated with acquired  nonprogressive dysautonomia: clinical and pathological studies in a child. Ann Neurol 1981; 10:18–27. 333. McNicholas WT, Rutherford R, Grossman R, Moldofsky H, Zamel N, Phillipson EA. Abnormal respiratory pattern generation during sleep in patients with  autonomic dysfunction. Am Rev Respir Dis 1983; 128:429–433. 334. Guilleminault C, Briskin JG, Greenfield MS, Silvestri R. The impact of autonomic nervous system dysfunction on breathing during sleep. Sleep 1981; 4:263–278. 335. Lindstrom JM, Seybold ME, Lennon VA, Whittingham S, Duane DD. Antibody to acetylcholine receptor in myasthenia gravis. Prevalence, clinical correlates,  and diagnostic value. Neurology 1976; 26:1054–1059. 336. Vincent A. Myasthenia gravis—an autoimmune disorder of neuromuscular transmission. In: AVD Wray, ed. Neuromuscular Transmission: Basic and Applied  Aspects. Pergamon Studies in Neuroscience. New York: Pergamon Press, 1992:226–248. 337. Spinelli A, Marconi G, Gorini M, Assunta P, Scano G. Control of breathing in patients with myasthenia gravis. Am Rev Respir Dis 1992; 145:1359–1366. 338. Robertson WC, Chun RW, Kornguth SE. Familial infantile myasthenia. Arch Neurol 1980; 37:117–119. 339. Hoffman EP, Brown RH, Kunkel LM. Dystrophin: the product of the Duchenne muscular dystrophy locus. Cell 1987; 51:919–928. 340. Rideau Y, Jawkawski LW, Grellet J. Respiratory function in the muscular dystrophies. Muscle Nerve 1981; 4:155–164. 341. Lynn DJ, Woda RP, Mendell JR. Respiratory dysfunction in muscular dystrophy and other myopathies. Clin Chest Med 1994; 15:661–674. 342. Harley HG, Brook JD, Rundle SA, Crow S, Reardon W, Buckler AJ, Harper PS, Housman DE, Shaw DJ. Expansion of an unstable DNA region and  phenotypic variation in myotonic dystrophy. Nature 1992; 355:547–548.

  

Page 357

343. Rutherford MA, Heckmatt JZ, Dubowitz V. Congenital myotonic dystrophy: respiratory function at birth determines survival. Arch Dis Child 1989; 64:191–195. 344. Anderson BJ, Brown TCK. Congenital myotonic dystrophy in children—a review of ten year's experience. Anaesth Intensive Care 1989; 17:320–324. 345. Silver MM, Vilos GA, Silver MD, Shaheed WS, Turner KL. Morphological and morphometric analysis of muscle in the neonatal myotonic dystrophy syndrome.  Hum Pathol 1983; 53:1171–1182. 346. Hansotia P, Frens D. Hypersomnia associated with alveolar hypoventilation in myotonic dystrophy. Neurology 1981; 31:1336–1337. 347. Bogaard JM, van der Meche FG, Hendriks I, Ververs C. Pulmonary function and resting breathing pattern in myotonic dystrophy. Lung 1992; 170:143–153. 348. Jammes Y, Pouget J, Grimaud C, Serratrice G. Pulmonary function and electromyographic study of respiratory muscles in myotonic dystrophy. Muscle Nerve  1985; 8:586–594. 349. Guilleminault C, Stoohs R, Quera­Salva MA. Sleep­related obstructive and non­obstructive apneas and neurologic disorders. Neurology 1992; 42(suppl 6):53– 60. 350. Heckmatt JZ, Loh L, Dubowitz V. Nocturnal hypoventilation in children with nonprogressive neuromuscular disease. Pediatrics 1989; 83:250–255. 351. Bergmann M, Kamarampaka M, Kuchelmeister K, Klein H, Koch H. Nemaline myopathy: two autopsy reports. Childs Nerv Syst 1995; 11:610–615. 352. Wada H, Nishio H, Kugo M, Waku S, Ikeda K, Takada S, Murakami R, Itoh H, Matsuo M, Nakamura H. Severe nemaline myopathy with delayed maturation  of muscle. Brain Dev 1996; 18:135–138. 353. Maayan C, Springer C, Armon Y, Bar­Yishay E, Shapira Y, Godfrey S. Nemaline myopathy as a cause of sleep hypoventilation. Pediatrics 1986; 77:390–395. 354. Howard RS, Wiles CM, Hirsch NP, Spencer GT. Respiratory involvement in primary muscle disorders: assessment and management. Q J Med 1993; 86:175– 189. 355. Canet E, Bureau MA, Chest wall diseases and dysfunction in children. In: V Chernick, ed. Kendig's Disorders of the Respiratory Tract in Children. 5th ed.  Philadelphia: WB Saunders, 1990:648–672. 356. Bergofsky EH. Thoracic deformities. In: C Roussos, ed. The Thorax. 2nd ed. New York: Marcel Dekker, 1995:1915–1949. 357. Sawika EH, Branthwaite MA. Respiration during sleep in kyphoscoliosis. Thorax 1987; 42:801–808. 358. Ramonatxo M, Milic­Emili J, Prefaut C. Breathing pattern and load compensatory responses in young scoliotic patients. Eur Resp J 1988; 1:421–427. 359. Baydur A, Carlson M. Immediate response to inspiratory resistive loading in anesthetized patients with kyphoscoliosis: spirometric and neural effects. Lung  1996; 174:99–118. 360. Bureau MA, Lupien L, Begin R. Neural drive and ventilatory strategy of breathing in normal children, and in patients with cystic fibrosis and asthma. Pediatrics  1981;68:187–194. 361. Brugman SM, Larsen GL. Asthma in infants and small children. Clin Chest Med 1995; 16:637–656. 362. Loughlin GM, McColley SA. Respiratory control in children with chronic lung

  

Page 358

disease. In: RC Beckerman, RT Brouillette, CE Hunt, eds. Respiratory Control Disorders in Infants and Children. Baltimore: Williams & Wilkins, 1992:306–321. 363. Tobin MJ, Yang K, Upson D. Breathing pattern in asthma. Chest 1989; 95:1–2. 364. Cosgrove JF, Neuburger N, Levison H. The ventilatory response to carbon dioxide in asthmatic children, measured by the mouth occlusion method (PM100).  Pediatrics 1976; 57:952–959. 365. Smith TF, Hudgel DW. Decreased ventilation response to hypoxia in children with asthma. J Pediatr 1980; 97:736–741. 366. Gibson GJ. Perception, personality, and respiratory control in life­threatening asthma. Thorax 1995; 50(suppl 1):S2–4. 367. Kikuchi Y, Okabe S, Tamura G, Hida W, Homma W, Shirato K, Takishima T. Chemosensitivity and perception of dyspnea in patients with a history of near­ fatal asthma. N Engl J Med 1994; 330:1329–1334. 368. Chipps BE, Mak H, Schuberth KC, Menkes HA, Scherr MS. Nocturnal oxygen saturation in normal and asthmatic children. Pediatrics 1980; 65:1157–1160. 369. Smith TF, Hudgel DW. Arterial oxygen desaturation during sleep in children with asthma and its relation to airway obstruction and ventilatory drive. Pediatrics  1980; 66:746–751. 370. Coates AL, Desmind KJ, Milic­Emili J, Beaudry PH. Ventilation, respiratory center output, and contribution of the rib cage and abdominal components to  ventilation during CO2 rebreathing in children with cystic fibrosis. Am Rev Respir Dis 1981; 124:526–530. 371. Francis PW, Muller NL, Gurwitz D, Milligan DWA, Levison H, Bryan AC. Hemoglobin desaturation: its occurrence during sleep in patients with cystic fibrosis.  Am J Dis Child 1980; 134:734–740. 372. Mansell AL. Sleep hypoxemia in patients with cystic fibrosis. Am J Dis Child 1980; 134:733. 373. Stokes DC, Phillips JA, Leonard CO, Dorst JP, Kopits SE, Trojak JE, Brown DL. Respiratory complications of achondroplasia. J Pediatr 1983; 102:534–541. 374. Stokes DC, McBride JT, Wall MA, Erba G, Steider DJ. Sleep hypoxemia in young adults with cystic fibrosis. Am J Dis Child 1980; 134:741–743. 375. Tepper RS, Skatrud JB, Dempsey JA. Ventilation and oxygenation changes during sleep in cystic fibrosis. Chest 1983; 84:388–393. 376. O'Brodovich HM, Mellins RB. Bronchopulmonary dysplasia: unresolved neonatal acute lung injury. Am Rev Respir Dis 1985; 132:694–709. 377. Tepper RS, Morgan WJ, Cota K, Taussig LM. Expiratory flow limitation in infants with bronchopulmonary dysplasia. J Pediatr 1986; 109:1040–1046. 378. Garg M, Kurzner SI, Bautista D, Keens TG. Hypoxic arousal responses in infants with bronchopulmonary dysplasia. Pediatrics 1988; 82:59–63. 379. Sekar KC, Duke JC. Sleep apnea and hypoxemia in recently weaned premature infants with and without bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Pulmonol 1991;  10:112–116. 380. Werthammer J, Brown ER, Neff RK, Taeusch HW. Sudden infant death syndrome in infants with bronchopulmonary dysplasia. Pediatrics 1982; 69:301–304. 381. Katz­Salamon M, Jonsson B, Lagercrantz H. Blunted chemoreceptor response to

  

Page 359

hyperoxia in a group of infants with bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Pulmonol 1995; 20:101–106. 382. Anwar M, Marotta F, Fort MD, Mondestin H, Mojica C, Walsh S, Hiatt M, Hegyi T. The ventilatory response to carbon dioxide in high risk infants. Early Hum  Dev 1993; 35:183–192. 383. Wohl MEB, Stark AR, Stokes DC. Thoracic disorders in childhood. In: C Roussos, ed. The Thorax. 2nd ed. New York: Marcel Dekker, 1995:2035–2069. 384. Crompton CH, MacLusky IB, Geary DF. Respiratory function in prune­belly syndrome. Arch Dis Child 1993; 68:505–506. 385. Ewig JM, Griscom NT, Wohl MEB. The effect of the absence of abdominal muscles on pulmonary function and exercise. Am J Respir Crit Care Med 1996;  153:1314–1321. 386. Freyschuss U, Lannergren K, Frenckner B. Lung function after repair of congenital diaphragmatic hernia. Acta Paediatr Scand 1984; 73:589–593. 387. Helms P, Stocks J. Lung function in infants with congenital pulmonary hypoplasia. J Pediatr 1982; 101:918–922. 388. Lechner AJ, Tull DS. Prenatal starvation retards development of the ventilatory response to hypoxia in newborn guinea pigs. Pediatr Res 1986; 20:920–924. 389. Laraya­Cuasay LR. Clinical aspects of interstitial lung disease in children: the history. In: LR Laraya­Cuasay, WT Hughes, eds. Interstitial Lung Diseases in  Children. Boca Raton, FL: CRC Press, 1988:1–15. 390. Polgar G. Pulmonary functions in children with interstitial lung disease. In: LR Laraya­Cuasay, WT Hughes, eds. Interstitial Lung Diseases in Children. Boca  Raton, FL: CRC Press, 1988:57–71. 391. Gaultier C, Perret L, Boule M, Tournier G, Girard F. Control of breathing in children with interstitial lung disease. Pediatr Res 1982; 16:779–783. 392. Scano G, Goti P, Duranti R, Misuri G, Emmi L, Rosi E. Control of breathing in a subset of patients with systemic lupus erythematosus. Chest 1995; 108:759– 766. 393. Goldstein SJ, Shprintzen RJ, Wu RH, Thorpy MJ, Hahm SY, Marion R, Sher AE, Saenger P. Achondroplasia and obstructive sleep apnea: correction of apnea  and abnormal sleep­entrained growth hormone release by tracheostomy. Birth Defects 1985; 21:93–101. 394. Reid CS, Pyeritz RE, Kopits SE, Maria BL, Wang H, McPherson RW, Hurko O, Phillips JAD, Rosenbaum AE. Cervicomedullary compression in young  patients with achondroplasia: value of comprehensive neurologic and respiratory evaluation. J Pediatr 1987; 110:522–530. 395. Fremion AS, Garg BP, Kalsbeck J. Apnea as the sole manifestation of cord compression in achondroplasia. J Pediatr 1984; 104:398–401. 396. Nelson FW, Hecht JT, Horton WA, Butler IJ, Goldie WD, Miner M. Neurological basis of respiratory complications in achondroplasia. Ann Neurol 1988;  24:89–93. 397. Pauli RM, Horton VK, Glinski LP, Reiser CA. Prospective assessment of risks for cervicomedullary­junction compression in infants with achondroplasia. Am J  Hum Genet 1995; 56:732–744. 398. Mador MJ, Tobin MJ. Apneustic breathing. A characteristic feature of brainstem compression in achondroplasia? Chest 1990; 97:877–883.

  

Page 360

399. Pauli RM, Scott CI, Wasserman ER Jr, et al. Apnea and sudden unexpected death in infants with achondroplasia. J Pediatr 1984; 104:342–348. 400. American Academy of Pediatrics Committee on Genetics. Health supervision for children with achondroplasia. Pediatrics 1995; 95:443–451. 401. Carroll JL, Loughlin GM. Obstructive sleep apnea syndrome in infants and children: clinical features and pathophysiology In: R Ferber, MH Kryger, eds.  Principles and Practice of Sleep Medicine in the Child. Philadelphia: WB Saunders, 1995:163–191. 402. Waters KA, Everett F, Sillence DO, Fagan ER, Sullivan CE. Treatment of obstructive sleep apnea in achondroplasia: evaluation of sleep, breathing, and  somatosensory­evoked potentials. Am J Med Genet 1995; 59:460–466. 403. Jones KL. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 5th ed. Philadelphia: WB Saunders, 1997. 404. Stebbens VA, Dennis J, Samuels MP, Croft CB, Southall DP. Sleep related upper airway obstruction in a cohort with Down's syndrome. Arch Dis Child 1991;  66:1333–1338. 405. Fink GB, Madaus WK, Walker GF. A quantitative study of the face in Down's syndrome. Am J Orthodont 1975; 67:540–553. 406. Southall DP, Stebbens VA, Mirza R, Lang MH, Croft CB, Shinebourne EA. Upper airway obstruction with hypoxaemia and sleep disruption in Down  syndrome. Dev Med Child Neurol 1987; 29:734–742. 407. Strome M. Obstructive sleep apnea in Down syndrome children: a surgical approach. Laryngoscope 1986; 96:1340–1342. 408. Hultcrantz E, Svanholm H. Down syndrome and sleep apnea—a therapeutic challenge. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 1991; 21:263–268. 409. Marcus CL, Keens TG, Bautista DB, von Pechmann WS, Ward SL. Obstructive sleep apnea in children with Down syndrome. Pediatrics 1991; 88:132–139. 410. Levine OR, Simpser M. Alveolar hypoventilation and cor pulmonale associated with chronic airway obstruction in infants with Down syndrome. Clin Pediatr  1982; 21:25–29. 411. Kasian GF, Duncan WJ, Tyrrell MJ, Oman­Ganes LA. Elective oro­tracheal intubation to diagnose sleep apnea syndrome in children with Down's syndrome  and ventricular septal defect. Can J Cardiol 1987; 3:2–5. 412. Loughlin GM, Wynne JW, Victorica BE. Sleep apnea as a possible cause of pulmonary hypertension in Down syndrome. J Pediatr 1981; 98:435–437. 413. Msall ME, Reese ME, DiGaudio K, Griswold K, Granger CV, Cooke RE. Symptomatic atlantoaxial instability associated with medical and rehabilitative  procedures in children with Down syndrome. Pediatrics 1990; 85(3 pt 2):447–449. 414. Donaldson JD, Redmond WM. Surgical management of obstructive sleep apnea in children with Down syndrome. J Otolaryngol 1988; 17:398–403. 415. Dietz WH, Robinson TN. Assessment and treatment of childhood obesity. Pediatr Rev 1993; 14:337–343; quiz 344. 416. Brouillette RT, Fernbach S, Hunt CE. Obstructive sleep apnea in infants and children. J. Pediatr 1982; 100:31–40. 417. Frank Y, Kravath RE, Pollak CP, Weitzman ED. Obstructive sleep apnea and its therapy: clinical and polysomnographic manifestations. Pediatrics 1983;  71:737–742.

  

Page 361

418. Guilleminault C, Korobkin R, Winkle R. A review of 50 children with obstructive sleep apnea syndrome. Lung 1981; 159:275–287. 419. Mallory GB Jr, Fiser DH, Jackson R. Sleep­associated breathing disorders in morbidly obese children and adolescents. J Pediatr 1989; 115:892–897. 420. Marcus C, Curtis S, Koerner C, Joffe A, Serwint J, Loughlin G. Evaluation of pulmonary function and polysomnography in obese children and adolescents.  Pediatr Pulmonol 1996; 21:176–183. 421. Silvestri JM, Weese­Mayer DE, Bass MT, Kenny AS, Hauptman SA, Pearsall SM. Polysomnography in obese children with a history of sleep­associated  breathing disorders. Pediatr Pulmonol 1993; 16:124–129. 422. Kahn A, Mozin MJ, Rebuffat E, Sottiaux M, Burniat W, Shepherd S, Muller MF. Sleep pattern alterations and brief airway obstruction in overweight infants.  Sleep 1989; 12:430–438. 423. Bourne RA, Maltby CC, Donaldson JD. Obese hypoventilation syndrome of early childhood requiring ventilatory support. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 1988;  16:61–68. 424. Cayler GG, Mays J, Riley HD. Cardiorespiratory syndrome of obesity (pickwickian syndrome) in children. Pediatrics 1961; 27:237–245. 425. Finkelstein J, Avery M. The pickwickian syndrome. Am J Dis Child 1963; 106:251–257. 426. Jenab M, Lade R, Chiga M, Diehl A. Cardiorespiratory syndrome of obesity in a child. Pediatrics 1959; 24:23–30. 427. Metzl L, Keitges P, Kantor J, Bordy M. The pickwickian syndrome in a child. An extreme example of psychoneurotic obesity. Clin Pediatr 1969; 8:49–53. 428. Orenstein DM, Boat TF, Stern RC, Doershuk CF, Light MS. Progesterone treatment of the obesity hypoventilation syndrome in a child. J Pediatr 1977;  90:477–479. 429. Riley DJ, Santiago TV, Edelman NH. Complications of obesity­hypoventilation syndrome in childhood. Am J Dis Child 1976; 130:671–674. 430. Simpser MD, Strieder DJ, Wohl ME, Rosenthal A, Rockenmacher S. Sleep apnea in a child with the pickwickian syndrome. Pediatrics 1977; 60:290–293. 431. Spier N, Karelitz S. The pickwickian syndrome. Am J Dis Child 1960; 99:136–141. 432. Warel W, Kelsey W. The pickwickian syndrome. J Pediatr 1962; 61:745–750. 433. Ingram R, Bishop J. Ventilatory response to carbon dioxide after removal of chronic upper airway obstruction. Am Rev Respir Dis 1970; 102:645–647. 434. Marcus CL, Gozal D, Arens R, Basinski DJ, Omlin KJ, Keens TG, Ward SL. Ventilatory responses during wakefulness in children with obstructive sleep  apnea. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149(3 pt 1):715–721. 435. Gozal D, Arens R, Omlin KJ, Ben­Ari JH, Aljadeff G, Harper RM, Keens TG. Ventilatory response to consecutive short hypercapnic challenges in children with  obstructive sleep apnea. J Appl Physiol 1995; 79:1608–1614. 436. Rosen CL, D'Andrea L, Haddad GG. Adult criteria for obstructive sleep apnea do not identify children with serious obstruction [see comments]. Am Rev Respir  Dis 1992; 146(5 pt 1):1231–1234. 437. Marcus CL, Omlin KJ, Basinki DJ, Bailey SL, Rachal AB, Von Pechmann WS, Keens TG, Ward SL. Normal polysomnographic values for children and  adolescents. Am Rev Respir Dis 1992; 146(5 pt 1):1235–1239.

  

Page 362

438. Marcus CL, McColley SA, Carroll JL, Loughlin GM, Smith PL, Schwartz AR. Upper airway collapsibility in children with obstructive sleep apnea syndrome. J  Appl Physiol 1994; 77:918–924. 439. Henderson­Smart DJ. Apnea of prematurity. In: RC Beckerman, RT Brouillette, CE Hunt, eds. Respiratory Control Disorders in Infants and Children.  Baltimore: Williams & Wilkins, 1992:161–177. 440. Miller MJ, Martin RJ. Apnea of prematurity. Clin Perinatol 1992; 19:789–808. 441. Rigatto H. Control of breathing during sleep in the fetus and neonate. In: R Ferber, MH Kryger, eds. Principles and Practice of Sleep Medicine in the Child.  Philadelphia: WB Saunders, 1995:29–44. 442. National Institutes of Health Consensus Development Conference on Infantile Apnea and Home Monitoring. Consensus Statement. Pediatrics 1987; 79:292– 299. 443. Henderson­Smart DJ. The effect of gestational age on the incidence and duration of recurrent apnoea in newborn babies. Aust Paediatr J 1981; 17:273–276. 444. Koons AH, Mojica N, Jadeja N, Ostfeld B, Hiatt M, Hegyi T. Neurodevelopmental outcomes of infants with apnea of infancy. Am J Perinatol 1993; 10:208– 211. 445. Butcher­Puech MC, Henderson­Smart DJ, Holley D, Lacey JL, Edwards DA. Relation between apnoea duration and type and neurological status of preterm  infants. Arch Dis Child 1985; 60:953–958. 446. Milner AD, Boon AW, Saunders RA, Hopkin IE. Upper airways obstruction and apnoea in preterm babies. Arch Dis Child 1980; 55:22–25. 447. Henderson­Smart DJ, Butcher­Puech MC, Edwards DA. Incidence and mechanism of bradycardia during apnoea in preterm infants. Arch Dis Child 1986;  61:227–232. 448. Glotzbach S, Ariagno R. Periodic breathing. In: RC Beckerman, RT Brouillette, CE Hunt, eds. Respiratory Control Disorders in Infants and Children. Baltimore,  MD: Williams & Wilkins, 1992:142–160. 449. Gerhardt T, Bancalari E. Apnea of prematurity: I. Lung function and regulation of breathing. Pediatrics 1984; 74:58–62. 450. Rigatto H, Brady JP. Periodic breathing and apnea in preterm infants. I. Evidence for hypoventilation possibly due to central respiratory depression. Pediatrics  1972; 50:202–218. 451. Rigatto H, Brady JP. Periodic breathing and apnea in preterm infants. II. Hypoxia as a primary event. Pediatrics 1972; 50:219–228. 452. Gerhardt T, Bancalari E. Apnea of prematurity: II. Respiratory reflexes. Pediatrics 1984; 74:63–66. 453. Pickens DL, Schefft G, Thach BT. Prolonged apnea associated with upper airway protective reflexes in apnea of prematurity. Am Rev Respir Dis 1988;  137:113–118. 454. Poets CSMP, Southall DP. Epidemiology and pathophysiology of apnoea of prematurity. Biol Neonate 1994; 65:211–219. 455. Levitt GA, Mushin A, Bellman S, Harvey DR. Outcome of preterm infants who suffered neonatal apnoeic attacks. Early Hum Dev 1988; 16:235–243. 456. Tudehope DI, Rogers YM, Burns YR, Mohay H, O'Callaghan MJ. Apnoea in very low birthweight infants: outcome at 2 years. Aust Paediatr J 1986; 22:131– 134. 457. Gardner P, Hudson B. Advance report of final mortality statistics, 1993. Monthly Vital Statistics Report. Hyattsville, MD: National Center for Health Statistics,  1996. 458. Willinger M, James LS, Catz C. Defining the sudden infant death syndrome (SIDS):

  

Page 363

deliberations of an expert panel convened by the National Institute of Child Health and Human Development. Pediatr Pathol 1991; 11:677–684. 459. Glotzbach S, Ariagno R, Harper R. Sleep and the sudden infant death syndrome. In: R Ferber, MH Kryger, eds. Principles and Practice of Sleep Medicine in  the Child. Philadelphia: WB Saunders, 1995:231–245. 460. Hunt CE. Sudden infant death syndrome. In: RC Beckerman, RT Brouillette, CE Hunt, eds. Respiratory Control Disorders in Infants and Children. Baltimore:  Williams & Wilkins, 1992:190–211. 461. Valdes­Dapena M. The sudden infant death syndrome: pathologic findings. Clin Perinatol 1992; 19:701–715. 462. Kinney HC, Filiano JJ, Harper RM. The neuropathology of sudden infant death syndrome. A review. J Neuropathol Exp Neurol 1992; 51:115–126. 463. Kinney HC, Filiano JJ, Sleeper LA, Mandell F, Valdes­Dapena M, White WF. Decreased muscarinic receptor binding in the arcuate nucleus in sudden infant  death syndrome. Science 1995; 269:1446–1450. 464. Filiano JJ, Kinney HC. A perspective on neuropathologic findings in victims of the sudden infant death syndrome: the triple­risk model. Biol Neonate 1994;  65:194–197. 465. Haddad GG, Mellins RB. Hypoxia and respiratory control in early life. Annu Rev Physiol 1984; 46:629–643. 466. Harper RM, Leake B, Hoffman H, Walter DO, Hoppenbrouwers T, Hodgman J, Sterman MB. Periodicity of sleep states is altered in infants at risk for the  sudden infant death syndrome. Science 1981; 213:1030–1032. 467. Harper RM, Leake B, Hodgman JE, Hoppenbrouwers T. Developmental patterns of heart rate and heart rate variability during sleep and waking in normal  infants and infants at risk for the sudden infant death syndrome. Sleep 1982; 5:28–38. 468. Harper RM, Frostig Z, Taube D, Hoppenbrouwers T, Hodgman JE. Development of sleep­waking temporal sequencing in infants at risk for the sudden infant  death syndrome. Exp Neurol 1983; 79:821–829. 469. Harper RM. State­related physiological changes and risk for the sudden infant death syndrome. Aust Paed J 1986; 22(suppl 1):55–58. 470. Harper RM, Frysinger RC, Marks JD, Zhang JX, Trelease RB. Cardiorespiratory control during sleep. Ann NY Acad Sci 1988; 533:368–375. 471. Kluge KA, Harper RM, Schechtman VL, Wilson AJ, Hoffman HJ, Southall DP. Spectral analysis assessment of respiratory sinus arrhythmia in normal infants  and infants who subsequently died of sudden infant death syndrome. Pediatr Res 1988; 24:677–682. 472. Schechtman VL, Harper RM, Kluge KA, Wilson AJ, Hoffman HJ, Southall DP. Cardiac and respiratory patterns in normal infants and victims of the sudden  infant death syndrome. Sleep 1988; 11:413–424. 473. Schechtman VL, Harper RM, Kluge KA, Wilson AJ, Hoffman HJ, Southall DP. Heart rate variation in normal infants and victims of SIDS. Early Hum Dev  1989; 19:167–181. 474. Schechtman V, Kluge KA, Wilson AJ, Southall DP. Correlations between cardiorespiratory measures in normal infants and victims of sudden infant death  syndrome. Sleep 1990; 13:304–317.

  

Page 364

475. Schechtman VL, Harper RM, Wilson AJ, Southall DP. Sleep apnea in infants who succumb to the sudden infant death syndrome. Pediatrics 1991; 87:841–846. 476. Schechtman VL, Raetz SL, Harper RK, Garfinkel A, Wilson AJ, Southall DP, Harper RM. Dynamic analysis of cardiac R­R intervals in normal infants and in  infants who subsequently succumbed to the sudden infant death syndrome. Ped Res 1992; 31:606–612. 477. Schechtman VL, Harper RM, Wilson AJ, Southall DP. Sleep state organization in normal infants and victims of the sudden infant death syndrome. Pediatrics  1992; 89(5 pt 1):865–870. 478. Schechtman VL, Lee MY, Wilson AJ, Harper RM. Dynamics of respiratory patterning in normal infants and infants who subsequently died of the sudden infant  death syndrome. Pediatr Res 1996; 40:571–577. 479. Willinger M, Hoffman HJ, Hartford RB. Infant sleep position and risk for sudden infant death syndrome: report of meeting held January 13 and 14, 1994,  National Institutes of Health, Bethesda, MD. Pediatrics 1994; 93:814–849. 480. American Academy of Pediatrics Task Force of Infant Position and SIDS. Positioning and SIDS. Pediatrics 1992; 89:1120–1126. 481. American Academy of Pediatrics Task Force of Infant Position and SIDS. Positioning and sudden infant death syndrome (SIDS): update. Pediatrics 1996;  98:1216. 482. Rosenberg H, Ventura H, Maurer J, et al. Births and deaths: United States, 1995. Monthly Vital Statistics Report. Hyattsville, MD: National Center for Health  Statistics, 1996. 483. Kemp JS, Thach BT. Sudden death in infants sleeping on polystyrene filled cushions. N Engl J Med 1991; 324:1858–1864. 484. Ponsonby A­L, Dwyer T, Gibbons LE, Cochrane JA, Wang Y­G. Factors potentiating the risk of sudden infant death syndrome associated with the prone  position. N Engl J Med 1993; 329:377–382. 485. Steinschneider A. Prolonged apnea and sudden infant death syndrome. clinical and laboratory observations. Pediatrics 1972; 50:646–654. 486. Guilleminault C, Ariagno R, Korobkin R, Nagel L, Baldwin R, Coons S, Owen M. Mixed and obstructive sleep apnea and near miss for sudden infant death  syndrome: 2. Comparison of near miss and normal control infants by age. Pediatrics 1979; 64:882–891. 487. Haddad GG, Epstein MA, Epstein RA, Mazza NM, Mellins RB, Krongrad E. The QT interval in aborted sudden infant death syndrome infants. Pediatr Res  1979; 13:136–138. 488. Ariagno R, Nagel L, Guilleminault C. Waking and ventilatory responses during sleep in infants near­miss for sudden infant death syndrome. Sleep 1980; 3:351– 359. 489. Leistner HL, Haddad GG, Epstein RA, Lai TL, Epstein MA, Mellins RB. Heart rate and heart rate variability during sleep in aborted sudden infant death  syndrome. J Pediatr 1980; 97:51–55. 490. Haddad GG, Leistner HL, Lai TL, Mellins RB. Ventilation and ventilatory pattern during sleep in aborted sudden infant death syndrome. Pediatr Res 1981;  15:879–883. 491. Haddad GG, Walsh EM, Leistner HL, Grodin WK, Mellins RB. Abnormal maturation of sleep states in infants with aborted sudden infant death syndrome.  Pediatr Res 1981; 15:1055–1057.

  

Page 365

492. Guilleminault C, Ariagno R, Korobkin R, Coons S, Owen­Boeddiker M, Baldwin R. Sleep parameters and respiratory variables in “near miss” sudden infant  death syndrome infants. Pediatrics 1981; 68:354–360. 493. Hunt CE, McCulloch K, Brouillette RT. Diminished hypoxic ventilatory responses in near­miss sudden infant death syndrome. J Appl Physiol Respir Environ  Exerc Physiol 1981; 50:1313–1317. 494. Hunt CE. Abnormal hypercarbic and hypoxic sleep arousal responses in near­miss SIDS infants. Pediatr Res 1981; 15:1462–1464. 495. McCulloch K, Brouillette RT, Guzzetta AJ, Hunt CE. Arousal responses in near­miss sudden infant death syndrome and in normal infants. J Pediatr 1982;  101:911–917. 496. Bazzy AR, Haddad GG, Chang SL, Mellins RB. Respiratory pauses during sleep in near­miss sudden infant death syndrome. Am Rev Respir Dis 1983;  128:973–976. 497. Coons S, Guilleminault C. Motility and arousal in near miss sudden infant death syndrome. J Pediatr 1985; 107:728–732. 498. Kahn A, Van de Merckt C, Dramaix M, Magrez P, Blum D, Rebuffat E, Montauk L. Transepidermal water loss during sleep in infants at risk for sudden death.  Pediatrics 1987; 80:245–250. 499. Pincus SM, Cummins TR, Haddad GG. Heart rate control in normal and aborted­SIDS infants. Am J Physiol 1993; 264(3 pt 2):R638–646. 500. Brooks J. Apparent life­threatening events and apnea of infancy. Clin Perinatol 1992; 19:809. 501. Krongrad E, O'Neill L. Near miss sudden infant death syndrome episodes? A clinical and electrocardiographic correlation. Pediatrics 1986; 77:811–815. 502. Krongrad E. Infants at high risk for sudden infant death syndrome? Have they been identified?—a commentary. Pediatrics 1991; 88:1274–1277. 503. Nathanson I, O'Donnell J. Cardiorespiratory patterns during alarms in infants using apnea/bradycardia monitors. Am J Dis Child 1989; 143:476–480. 504. Steinschneider A, Santos V. Parental reports of apnea and bradycardia: temporal characteristics and accuracy. Pediatrics 1991; 88:1100–1105. 505. Weese­Mayer DE, Silvestri JM. Documented monitoring: an alarming turn of events. Clin Perinatol 1992; 19:891–906. 506. Hoffman HJ, Damus K, Hillman L, Krongrad E. Risk factors for SIDS. Results of the National Institute of Health and Human Development SIDS Cooperative  Epidemiologic Study. Ann NY Acad Sci 1988; 533:13–30. 507. Kahn A, Montauk L, Blum D. Diagnostic categories in infants referred for an acute event suggesting near­miss SIDS. Eur J Pediatr 1987; 146:458–460. 508. Kahn A, Rebuffat E, Sottiaux M, Blum D. Problems in management of infants with an apparent life­threatening event. Ann NY Acad Sci 1988; 533:78–88. 509. Kahn A, Rebuffat E, Franco P, N'Duwinmana M, Blum D. Apparent life­threatening events and apnea of infancy. In: RC Beckerman, RT Brouillette, CE Hunt,  eds. Respiratory Control Disorders in Infants and Children. Baltimore: Williams & Wilkins, 1992:178–189. 510. Kelly DH, Shannon DC, O'Connell K. Care of infants with near­miss sudden infant death syndrome. Pediatrics 1978; 61:511–514. 511. Oren J, Kelly D, Shannon DC. Identification of a high­risk group for sudden infant death syndrome among infants who were resuscitated for sleep apnea.  Pediatrics 1986; 77:495–499.

  

Page 366

512. Spitzer AR, Gibson E. Home monitoring. Clin Perinatol 1992; 19:907–926. 513. Kelly D. Home monitoring. In: RC Beckerman, RT Brouillette, CE Hunt, eds. Respiratory Control Disorders in Infants and Children. Baltimore: Williams &  Wilkins, 1992:400–412. 514. Seid A, Martin B, Pransky S, Kearns D. Surgical therapy of obstructive sleep apnea in children with severe mental insufficiency. Laryngoscope 1990; 100:507– 510. 515. Biban P, Baraldi E, Pettennazzo A, Filippone M, Zacchello F. Adverse effect of chloral hydrate in two young children with obstructive sleep apnea. Pediatrics  1993; 92:461–463. 516. Malviya S, Swartz J, Lerman J. Are all preterm infants younger than 60 weeks postconceptual age at risk for postanesthetic apnea? Anesthesiology 1993;  78:1076–1081. 517. Welborn LG, Greenspun JC. Anesthesia and apnea. Perioperative considerations in the former preterm infant. Pediatr Clin North Am 1994; 41:181–198. 518. Bell C, Dubose R, Seashore J, Touloukian R, Rosen C, Oh TH, Hughes CW, Mooney S, O'Connor TZ. Infant apnea detection after herniorrhaphy. J Clin  Anesth 1995; 7:219–223. 519. Olsen GD, Lees MH. Ventilatory response to carbon dioxide of infants following chronic prenatal methadone exposure. J Pediatr 1980; 96:983–989. 520. Edelman NH, Lahiri S, Braudo L, Cherniack NS, Fishman AP. The blunted ventilatory response to hypoxia in cyanotic congenital heart disease. N Engl J Med  1970; 282:405–411. 521. Blesa MI, Lahiri S, Rashkind WJ, Fishman AP. Normalization of the blunted ventilatory response to acute hypoxia in congenital cyanotic heart disease. N Engl J  Med 1977; 296:237–241. 522. Hunt CE. Reversible central apnea in an infant with cyanotic heart disease. Chest 1980; 77:565–567. 523. Rosen C. Assessment of respiratory control. In: G Loughlin, H Eigen, eds. Respiratory Disease in Children. Baltimore: Williams & Wilkins, 1994:135–146. 524. Sackner MA, Watson H, Belsito AS, Feinerman D, Suarez M, Gonzalez G, Bizousky F, Krieger B. Calibration of respiratory inductive plethysmograph during  natural breathing. J Appl Physiol 1989; 66:410–420. 525. Gozal D, Omidvar O, Kirlew KA, Hathout GM, Hamilton R, Lufkin RB, Harper RM. Identification of human brain regions underlying responses to resistive  inspiratory loading with functional magnetic resonance imaging. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92:6607–6611. 526. Gozal D, Omidvar O, Kirlew KA, Hathout GM, Lufkin RB, Harper RM. Functional magnetic resonance imaging reveals brain regions mediating the response to  resistive expiratory loads in humans. J Clin Invest 1996; 97:47–53.

  

Page 367

10 Ventilatory Control in the Elderly DAVID W. HUDGEL Case Western Reserve University and MetroHealth Center Cleveland, Ohio I. Introduction Abnormalities in the control of breathing can contribute to clinically significant medical problems in elderly individuals. Periodic breathing, impaired cardiopulmonary  response to exercise, and sleep apnea may exacerbate the progression of cardiovascular or neurological diseases. Recognition and appropriate therapy of these  abnormal ventilatory system adaptations to the biological environment of the host, or their underlying cause, may help prevent these disease states and, thereby, extend  health and longevity in the elderly population. In this chapter we will explore the following topics: (1) control of breathing in the elderly, (2) ventilatory variability in  aging, (3) breathing in exercise in the elderly, (4) sleep quality in the elderly, and (5) sleep­disordered breathing in the elderly. II. Control of Breathing in the Elderly One component of the body's response to increased metabolic demand, to biological stress, and to altered blood gas homeostasis is to increase ventilation. The  appropriate response to such demand requires two components: (1) an intact

  

Page 368

sensory and motor neurological system and (2) a ventilatory mechanical­pumping apparatus that will be able to increase ventilation in response to neural stimulation.  Several factors that are altered with aging might influence the ability to respond to environmental cues, such as chemical stimuli to breathing. First, there is some minor  deterioration in pulmonary mechanical function with age. The thorax becomes less compliant, and the lungs lose elastic recoil with aging (1,2). These changes are minor  enough that they would not be expected to alter resting ventilation, but might impair the host's ability to respond to a maximal stimulus. In addition, there are changes in  respiratory muscle composition that occur in senescence. Studies in animals show changes in muscle fiber type with aging that may affect respiratory muscle endurance  (3,4). These results have been supported by findings in human studies that show less pleural pressure generation with respiratory loads in older individuals (5,6).  Studies in both animals and humans have shown a diminution in the ventilatory and respiratory muscle pressure generation in response to hypoxia and the hypercapnia  (7–11), the effect on the hypoxic response being more obvious than the effect on the hypercapnic response. In fact, the hypoxic response may deteriorate over a  relatively short time span in middle­age (7,12). These two studies, one in animals and one in humans, are especially important because they are longitudinal studies,  compared with the others, which are cross­sectional. If the ventilatory system can appropriately respond to at least one stimulus, but not to others, the implication then  is that the problem lies more in the sensation of various stimuli and not in the mechanical pump. Because there is a clear­cut distinction between the sensing  mechanisms for hypoxemia and hypercapnia, but common motoneuronal pathways, then a specific defect in the hypoxic response in aging may indicate that carotid  body dysfunction could exist in aging, because the carotid body is the primary oxygen sensor in humans. This concept also applies to sleep. During non­rapid eye­movement (NREM) sleep, the ventilatory response to chemical stimuli is dependent primarily on the chemical  control system (13). In the tracheotomized older dog in NREM sleep, the hypoxic, but not the hyperoxic, hypercapnic ventilatory response was depressed (7). This  result suggests that carotid body function, and not a central CNS sensation of CO2 or respiratory mechanics are changed with aging during sleep. Interestingly, carotid  body function can be affected by carotid artery atherosclerosis. Parallel studies investigating ventilatory control in humans has not been conducted. In addition, there is some evidence that the response to respiratory system loading is impaired with aging. Akiyama et al. (14) found that the respiratory system  pressure generation response to an inspiratory resistive load was insufficient to maintain ventilation with application of the load in elderly individuals. Again, this may be  a sensory, and not a motor response problem. In the face of parenchymal lung disease, these normal decrements in ven­

  

Page 369

tilatory control that occur with aging might contribute to worsening of the clinical consequences of diseases such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or  pulmonary fibrosis (15). Therefore, treatment of these primary pulmonary disorders may be suboptimal if the effect of the control of breathing component to the  pathophysiological process is not recognized and treated. For instance, mild chronic obstructive lung disease in an elderly person might be accompanied by  unexpected hypoxemia because of a depressed hypoxic ventilatory response. Without recognition of this possibility, this particular patient might suffer the ravages of  hypoxemia. However, with recognition of the hypoxemia, appropriate treatment can be administered that will prevent the hypoxemic complications. III. Ventilatory Variability in Aging Ventilation is more variable in elderly subjects during sleep, even in healthy elderly, than in younger individuals (16,17). To model this breathing pattern and to test for  this variability, one can assume that the classic tests of ventilatory control, the static or progressive ramp tests, would not be applicable to the irregular or periodic  breathing seen in the elderly. Therefore, to test dynamic ventilatory control systems, two tests were developed: short­term potentiation—or after discharge (18,19)— and the pseudorandom binary stimulation test (20,21). It was proposed that either one of these two responses would define one's susceptibility to irregular or periodic  breathing. With the short­term potentiation test in elderly subjects, Ahmed et al. (22) found no difference in the response characteristics in young and in 13/14 elderly  healthy subjects; there was a gradual return to baseline ventilation after abrupt removal of a hypoxic stimulus. However, in one elderly subject, there was absence of  afterdischarge, with a rapid recovery from hypoxic ventilatory stimulation, to a level of ventilation less than prehypoxic ventilation. It was hypothesized that this  undershoot of ventilatory recovery from the rapid transition of hyperoxia following hypoxia could contribute to ventilatory control instability. By using the  pseudorandom binary stimulation test applying hyperoxic hypercapnia, Modarreszadeh et al. (23) demonstrated that the response to the random, repetitive application  of a single­breath CO2 stimulus was altered in most of a group of healthy elderly individuals. When there is a rapid recovery and an undershoot of ventilation,  sometimes followed by oscillatory breathing in response to the removal of a short­term ventilatory stimulus, it is predicted that such instability of ventilatory control  might precipitate irregular or periodic breathing, as has been classically described (24). This type of abnormal breathing is often observed in elderly individuals,  especially those with congestive heart failure or stroke. Interestingly, this same abnormal­breathing pattern exists in healthy elderly subjects during NREM sleep  (16,17). Therefore, the pattern of breathing itself is not unusual in elderly subjects, but the situation or condition in which it

  

Page 370

exists may be abnormal. The findings are consistent with the presence of an unstable ventilatory control system. Currently, these tests of the dynamic nature of  ventilatory control can be useful in identifying individuals who are especially prone to dysrhythmic breathing, perhaps in sleep if not during wakefulness. The clinical  significance of the presence of periodic breathing during sleep may be considerable. It would make one susceptible to sleep hypoxemia and its effect on the  cardiovascular and neurological systems. However, further testing needs to be done to reach more definitive conclusions about the value of testing the dynamic control  of breathing in the clinical setting. IV. Breathing During Exercise in the Elderly Several factors limit exercise performance and exercise ventilation in the elderly (25,26). First of all, metabolic changes affect exercise performance in older  individuals. Because there is a loss of vascularity and a change in fiber type in limb muscles (27), elderly individuals cannot consume as much oxygen during exercise;  hence, they cannot perform as much muscular work as young persons. In addition to a change in peripheral vascularity, cardiac performance is altered with aging  because relative left ventricular diastolic dysfunction occurs. Some enlargement of the left atrium and stiffening and hypertrophy of the left ventricle contribute to this  dysfunction (28). In a large epidemiological study, Inbar et al. (29) found that the maximum oxygen consumption decreased by 0.33 mL/kg min­1 yr­1 as age increased.  In addition, the capacity to ventilate maximally is somewhat impaired because as the elastic recoil properties of the lungs and thorax change with age, the ventilatory  capacity decreases. This decrease in ventilatory capacity results in increased work of breathing during exercise. There is some change in respiratory muscle function  with aging that may impair performance, depending on the type of activity. Although muscular work and ventilatory capacity decrease with exercise in the elderly,  fortunately, these activities decrease proportionately so that maximum oxygen consumption and ventilation remain well matched with advancing age; consequently,  healthy elderly persons remain capable of exercising and training physically, if they so desire (30). During sustained submaximal exercise older subjects do not develop as high a heart rate, oxygen consumption, or ventilation, and the rate of increase in these variables  is not as rapid as it is in younger persons (25). Because of the changes in circulation and the decreased muscle mass, lactate accumulates less rapidly than expected. In  addition, there may be less sympathetic nervous system output during exercise in the elderly (25). Thus, there would be less stimulation to the cardio­respiratory  system. During maximal exercise ventilation­perfusion mismatch increases, likely because of the accumulation of lung water during exercise. This phenomenon is

  

Page 371

probably due to a combination of high pulmonary capillary vascular pressure and negative intrathoracic pressure. Although worsening ventilation­perfusion mismatch  occurs in heavy exercise in both young and elderly individuals, it may result in significant hypoxemia in elderly subjects (31). Because of lower ventilatory capacity,  recovery from exercise and reduction of lactate and CO2 stores may take longer in older persons. When obesity and physical inactivity come into the picture, levels of glucose intolerance, insulin activity, and body composition play more of a role than age in limiting  exercise performance (33). In summary, it is apparent that age surely influences exercise capacity in the elderly based on changes in the cardiovascular, neural, and  pulmonary systems. However, if elderly subjects remain active, they can continue to be fit. V. Sleep Quality in the Elderly Two excellent reviews of sleep in the elderly exist (33,34); therefore, the present review of this subject will be brief. The sleep requirement does not decrease with  aging. However, elderly individuals have interrupted and less efficient sleep compared with younger persons. Many different organic and affective disorders, as well as  medication effects may influence these changes. Consequently, older subjects are more sleepy when they are observed than younger subjects; therefore, they may  have associated daytime functional impairment. They often nap or fall asleep inappropriately during the daytime. Other changes in sleep occur with aging. For instance, the time to REM sleep, termed the REM sleep latency, may be decreased in the elderly. Interestingly, this is the  same change seen in mental depression. Thus, in the elderly, a population with an elevated incidence of depression, it is not known whether the shortened REM  latency is due to aging or to depression. Changes in brain wave characteristics and distribution are seen in older persons, but it is possible that some of these changes  occur because of recording artifact. Increased soft tissue electrical resistance present in aging may also affect signal amplitude and quality. Changes in diurnal variables,  such as core body temperature, often seen in the elderly, may also affect sleep stage distribution. For instance, a phase­advance in core body temperature would be  expected to shorten REM latency (35). Thus, several variables likely contribute to “normal” alterations in sleep characteristics observed in healthy elderly persons.  Unfortunately, these minor changes in sleep in the elderly can be misinterpreted by physicians, and they are at least partially responsible for the overprescription of  sedative­hypnotic agents to older persons. These agents often do not resolve changes in sleep pattern seen in the elderly and may lead to new abnormalities and  further impair daytime function. In deciding whether treatment of a possible sleep disorder is advisable, one should consider

  

Page 372

daytime functioning as the focus, not the sleep time complaints per se. If one is functioning normally during wakefulness, he or she does not need sleep aids. VI. Sleep­Disordered Breathing in the Elderly Breathing during sleep in healthy elderly subjects may be irregular or periodic (16,17). This sleep­related irregular breathing may be due to the underlying ventilatory  control instability discussed earlier. Possibly, for this reason the prevalence of sleep­disordered breathing (SDB) is relatively high in the elderly. In one community­ based study, 62% of those older than 65 years of age had ten or more apneas or hypopneas per hour of sleep (36). In spite of this rather high prevalence of SDB in  this population, 81% of subjects felt their health status was adequate. Therefore, although ventilation during sleep was irregular in these subjects, it did not appear to  affect most of these persons subjectively. To some extent the prevalence of SDB in a given population is dependent on the definition of SDB used. If more strict  criteria were used to define SDB, such as counting only those patients with 10 or more apneas per hour of sleep, the prevalence was reduced from 62 to 11% in this  population. In this study predictive factors of SDB were body size, daytime sleepiness and napping, male gender, and interestingly, the lack of alcohol consumption  before bedtime. Because of the apparent discrepancy between prevalence of SDB and symptomatology, one must question whether SDB is associated with the same  degree of impairment in the elderly as in younger populations with significant SDB. For instance, in the data of He et al. (37), untreated patients with obstructive sleep  apnea, who were younger than 50 years, had a higher mortality than those patients older than 50. In contrast, in randomly selected, independently living older  individuals, Ancoli­Israel et al. (36) and Bliwise (38) both found an association between mortality and SDB. On the other hand, in a nonrandomly selected cohort of  elderly subjects, Phillips et al. did not find this relationship (39). Thus, although, it is not totally clear whether SDB is a health risk for elderly individuals, two of three  community­based, studies suggest SDB is an important health issue that may contribute to early death in older people. To begin to determine prospectively the long­term effects of sleep­disordered breathing on older subjects, Ancoli­Israel et al. (40) performed a follow­up study on  their community, independently living, elderly subjects 8½ years after the initial study. Of this elderly population, 60% had no change in SDB, 20% worsened, and  20% improved. Similarly, Bliwise (41) found minimal changes at a 5­year follow­up. Phillips also found a minimal number of sequelae in the follow­up study of her  elderly cohort (42). Therefore, in the elderly survivors, over relatively short periods of time the breathing disorder does not appear to worsen rapidly.

  

Page 373

However, subsequent evaluation of these longitudinally monitored populations does reveal that these elderly patients with SDB do die younger than those without  SDB. Mortality is increased in elderly subjects with higher degrees of SDB (43–46). The community sample of elderly subjects studied over time by Ancoli­Israel et  al. (36,40,43) was assessed 9.5 years after entry into the study (46). At this time, 45% of the population had died. The mortality in the group with severe apnea who  had an SDB index of 30 or more events per hour was significantly higher than in the moderate and mild apnea groups. Age and the presence of cardiovascular or  pulmonary disease also predicted mortality in this population (Fig. 1). Another question that arises is whether the SDB identified in the early individual is a predisposing variable for other important disease states. Knight et al. (47) found  that although elderly subjects with SDB were more sleepy during the day than those without SDB, they did not have a higher prevalence of hypertension, cardiac  disease, or affective disorders. However, Prinz et al. (48,49) found an association between SDB and cardiovascular morbidity. These latter findings would be more  consistent with the findings of increased mortality in SDB. Cognitive function appears to be impaired in the elderly with SDB (50–56). Over a 5­year interval Bliwise et al. found further deterioration in cognitive function in  elderly subjects with SDB (57). Interestingly, several studies have

Figure 1 Cumulative survival of elderly subjects with different degrees of sleep­disordered breathing. (From Ref. 46.)

  

Page 374

demonstrated a strong association between SDB and severe dementia (58–63). However, this relation does not appear to exist in more mild Alzheimer's disease  (54,64,65). Accordingly, it appears that SDB does not commonly precede the development of dementia. Thus, the cause­and­effect relationship in this association has  not been established. The association between early phases of each of these diseases needs further study. In hemispheric stroke patients, the history of snoring was more prevalent than in nonstroke controls (66–73). Mohsenin and Valor (72) found a high prevalence of  obstructive sleep apnea (OSA) in a group of ten stroke patients when compared with a group of well­matched nonstroke control subjects. These authors speculated  that the stroke may have precipitated the OSA because of an increased upper airway collapsibility caused by the stroke. One could just as easily propose that the  sleep apnea contributed to stroke by producing hypoxemia and sympathetic nervous system stimulation. Further studies will be needed to clarify the relationship  between SDB and stroke. The results of these studies indicate that SDB may be an independent, or at least, a contributing factor to mortality in the elderly, a conclusion that is no different from  data available on younger people with OSA. Even if not directly responsible for mortality, SDB surely contributes to morbidity in elderly individuals. One hopes that  early recognition and successful treatment of elderly individuals with SDB will lead to an improved quality of life, if not a longer life. References. 1. Frank NR, Mead J, Ferris BG Jr. The mechanical behavior of the lungs in healthy elderly persons. J Clin Invest 1957; 36:1680–1689. 2. Mittman C, Edelman NH, Norris AH, Shock NW. Relationship between chest wall and pulmonary compliance and age. J Appl Physiol 1965; 20:1211–1216. 3. Zhang Y, Kelsen SG. Effects of aging on diaphragm contractile function in golden hamsters. Am Rev Respir Dis 1990; 142:1396–1401. 4. van Lunteren E, Vafaie H, Salomone RJ. Comparative effects of aging on pharyngeal and diaphragm muscles. Respir Physiol 1995; 99:113–125. 5. Black LF, Hyatt RE. Maximal respiratory pressures: normal values and relationship to age and sex. Am Rev Respir Dis 1969; 99:696–702. 6. Chen H, Kuo C. Relationship between respiratory muscle function and age, sex and other factors. J Appl Physiol 1989; 66:943–948. 7. Phillipson EA, Kozar LF. Effect of aging on metabolic respiratory control in sleeping dogs. Am Rev Respir Dis 1993; 147:1521–1525. 8. Kronenberg RS, Drage CW. Attenuation of the ventilatory and heart rate responses to hypoxia and hypercapnia with aging in normal men. J Clin Invest 1973;  52:1812–1819. 9. Peterson DD, Pack AI, Silage DA, Fishman AP. Effects of aging on ventilatory and occlusion pressure responses to hypoxia and hypercapnia. Am Rev Respir Dis  1981; 124:387–391.

  

Page 375

10. Chapman KR, Cherniack NS. Aging effects on the interaction of hypercapnia and hypoxia as ventilatory stimuli. J Gerontol 1987; 42:202–209. 11. Fink BR. Influence of cerebral activity in wakefulness on regulation of breathing. J Appl Physiol 1961; 16:15–20. 12. Nishimura M, Yamamoto M, Yoshioka A, Akigoma Y, Kishi F, Yawakami Y. Longitudinal analysis of respiratory chemosensitivity in normal subjects. Am Rev  Respir Dis 1991; 143:1278–1281. 13. Phillipson EA, Bowes G. Control of breathing during sleep. In: Cherniack NS, Widdicombe JG, eds. Handbook of Physiology. The Respiratory System. Vol. 2.  Control of Breathing. Bethesda, MD: American Physiological Society 1986:649–689. 14. Akiyama Y, Nishimura M, Kobayashi S, Yamamoto M, Miyamoto K, Kawakami Y. Effects of aging on respiratory load compensation and dyspnea sensation.  Am Rev Respir Dis 1993; 148:1586–1591. 15. Altose MD, McCauley WC, Lelsen SG, Cherniack NS. Effects of hypercapnia and inspiratory flow­resistive loading on respiratory activity in chronic airways  obstruction. J Clin Invest 1977; 59:500–507. 16. Hudgel DW, Devadatta P, Quadri M, Sioson ER, Hamilton H. Mechanism of sleep­induced periodic breathing in convalescing stroke patients and healthy elderly  subjects. Chest 1993; 104:1503–1510. 17. Hudgel DW, Hamilton H. Respiratory muscle activity during sleep­induced periodic breathing in the elderly. J Appl Physiol 1994; 77:2285–2290. 18. Sherrington CS. The Integrative Action of the Nervous System. New York: Scribners, 1960. 19. Eldridge FL. Central neural respiratory stimulatory effect of active respiration. J Appl Physiol 1974; 37:723–735. 20. Modarreszadeh M, Bruce EN. Long­lasting ventilatory responses of humans to a single breath of hypercapnia in hyperoxia. J Appl Physiol 1992; 72:242–250. 21. Modarreszadeh M, Kump KS, Chizeck HJ, Hudgel DW, Bruce EN. Adaptive buffering of breath­by­breath variations of end­tidal CO2 of humans. J Appl  Physiol 1993; 75:2003–2012. 22. Ahmed M, Giesbrecht G, Serrette C, Anthonisen NR. Ventilation instability in patients with congestive heart failure and nocturnal Cheyne­Stokes breathing. Sleep  1994; 17:527–534. 23. Modarreszadeh M, Hudgel DW, Bruce EN. Both aging and sleep broaden the frequency response of the CO2­dependent ventilatory control system of man.  IFAC Modelling and Control of Biomedical Systems, 1994. 24. Plum F, Brown HW, Sonep E. Neurological significance of hyperventilation apnea. JAMA 1962; 181:110–115. 25. Chick TW, Cagle TG, Vegas FA, Poliner JK, Murata GH. The effect of aging on submaximal exercise performance and recovery. J Gerontol 1991; 1:B34–38. 26. Dehn MM, Bruce RA. Longitudinal variations in maximal oxygen intake with age and activity. J Appl Physiol 1972; 22:805–807. 27. Larson L, Brimby G, Karlsson J. Muscle strength and speed of movement in relation to age and muscle morphology. J Appl Physiol 1979; 46:451–456. 28. Klein AL, Burstow DJ, Tajik AJ, Zachariah PK, Bailey KR, Seward JB. Effects of age on left ventricular dimensions and filling dynamics in 117 normal persons.  Mayo Clin Proc 1994; 69:212–224.

  

Page 376

29. Inbar O, Oren A, Scheinowitz M, Rotstein A, Dlin R, Casaburi R. Normal cardiopulmonary responses during incremental exercise in 20­ to 70­yr­old men. Med  Sci Sports Exerc 1994; 26:538–546. 30. Johnson BD, Badr MS, Dempsey JA. Impact of the aging pulmonary system on the response to exercise. Clin Chest Med 1994; 15:229–246. 31. Préfaut C, Anselme F, Caillaud C, Massé­Biron J. Exercise­induced hypoxemia in older athletes. J Appl Physiol 1994; 76:120–126. 32. Meyers DA, Goldberg AP, Bleecker ML, Coon PJ, Drinkwater DT, Bleecker ER. Relationship of obesity and physical fitness to cardiopulmonary and metabolic  function in healthy older men. J Gerontol 1991; 46:M57–M65. 33. Bliwise DL. Sleep in normal aging and dementia. Sleep 1993; 16:40–81. 34. Feinsilver SH, Hertz G. Sleep in the elderly patient. Clin Chest Med 1993; 14:405–411. 35. Weitzman ED, Moline ML, Czeisler CA, Zimmerman JC. Chronobiology of aging: temperature, sleep­wake rhythms and entrainment. Neurobiol Aging 1982;  3:299–309. 36. Ancoli­Israel S, Kripke DF, Klauber MR, Mason WJ, Fell R, Kaplan O. Sleep­disordered breathing in community­dwelling elderly. Sleep 1991; 14:486–495. 37. He J, Kryger MH, Zorick FJ, Conway W, Roth T. Mortality and apnea index in obstructive sleep apnea: experience in 385 male patients. Chest 1988; 94:9–14. 38. Bliwise DL, Bliwise NG, Partinen M, Pursley AM, Dement WC. Sleep apnea and mortality in an aged cohort. Am J Public Health 1988; 78:544–547. 39. Phillips BA, Berry DTR, Schmitt FA, Magan LK, Gerhardstein DC, Cook YR. Sleep­disordered breathing in the healthy elderly. Chest 1992; 101:345–349. 40. Ancoli­Israel S, Kripke DF, Klauber MR, Parker L, Stepnowsky C, Kullen A, Fell R. Natural history of sleep disordered breathing in community dwelling  elderly. Sleep 1993; 16:S25–S29. 41. Bliwise D, Ingham RH, Nino­Murcia G, Pursley AM, Dement WC. Five year follow­up of sleep related respiratory disturbance and neuropsychological variables  in elderly subjects. Sleep Res 1989; 18:202. 42. Phillips BA, Berry DTR, Schmitt FA, Harbison L, Lipke­Molby T. Sleep­disordered breathing in healthy aged persons: two­ and three­year follow­up. Sleep  1994; 17: 411–415. 43. Ancoli­Israel S, Klauber MR, Kripke DF, Parker L, Cobarrubias M. Sleep apnea in female patients in a nursing home: increased risk of mortality. Chest 1989;  96:1054–1058. 44. Ancoli­Israel S, Klauber MR, Fell RL, Parker L, Kenney LA, Willens R. Sleep disordered breathing: preliminary natural history and mortality results. In: Seifer  RA, Carlson J, eds. International Perspective on Applied Psychophysiology. 1993. In press. 45. Ancoli­Israel S, Coy T. Are breathing disturbances in elderly equivalent to sleep apnea syndrome? Sleep 1994; 7:77–83. 46. Ancoli­Israel S, Kripke DF, Klauber MR, Fell R, Stepnowsky C, Estline E, Khazeni N, Chinn A. Morbidity, mortality and sleep­disordered breathing in  community dwelling elderly. Sleep 1996; 19:277–282. 47. Knight H, Millman R, Gur R, Saykin A, Doherty J, Pack A. Clinical significance of sleep apnea in the elderly. Am Rev Respir Dis 1987; 136:845–850.

  

Page 377

48. Prinz PN, Bliwise DL, Vitiello MV, et al. Relationship between impaired sleep, nocturnal oxygen desaturation and systemic diseases. In: Kuna ST, Suratt PM,  Remmers JE, eds. Sleep and Respiration in Aging Adults. New York: Elsevier 1991: 179–188. 49. Prinz PN, Vitiello MV, Raqskind MA, Thorpy MJ. Geriatrics: sleep disorders and aging. N Engl J Med 1990; 323:520–526. 50. Findley LJ, Barth JT, Powers DC, Wilhoit SC, Boyd DG, Suratt PM. Cognitive impairment in patients with obstructive sleep apnea and associated hypoxemia.  Chest 1986; 90:686–690. 51. Findley LJ, Presty SK, Barth JT, Suratt PM. Impaired cognition and vigilance in elderly subjects with sleep apnea. In: Kuna ST, Suratt PM, Remmers JE, eds.  Sleep and Respiration in Aging Adults. New York: Elsevier, 1991:259–265. 52. Berry DT, Phillips BA, Cook YR, et al. Geriatric sleep apnea syndrome: a preliminary description. J Gerontol 1990; 45:M169–M174. 53. Berry DTR, Webb WB, Block AJ, Bauer RM, Switzer DA. Nocturnal hypoxia and neuropsychological variables. J Clin Exp Neuropsychol 1986; 8:229–238. 54. Bliwise DL, Yesavage JA. Tinkenberg JR, Dement WC. Sleep apnea in Alzheimer's disease. Neurobiol Aging 1989; 10:343–346. 55. Yesavage JA, Bliwise DL, Guilleminault C, Carskadon MA, Dement WC. Preliminary communication: intellectual deficit and sleep­related respiratory disturbance  in the elderly. Sleep 1985; 8:30–33. 56. Kullen AS, Stepnowsky C, Parker L, Ancoli­Israel S. Cognitive impairment and sleep disordered breathing. Sleep Res 1993; 22:224. 57. Bliwise DL. Cognitive function and sleep disordered breathing in aging adults. In: Kuna ST, Remmers JE, Suratt PM, eds. Sleep and Respiration in Aging Adults.  New York: Elsevier, 1991. 58. Ancoli­Israel S, Kripke DF. Now I lay me down to sleep: the problem of sleep fragmentation in elderly and demented residents of nursing homes. Bull Clin  Neurosci 1989; 54:127–132. 59. Ancoli­Israel S, Klauber MR, Butters N, Parker L, Kripke DF. Dementia in institutionalized elderly: relation to sleep apnea. J Am Geriatr Soc 1991; 39:258– 263. 60. Hoch CC, Reynolds CF III, Nebes RD, Kupfer DJ, Berman SR, Campbell D. Clinical significance of sleep­disordered breathing in Alzheimer's disease. J Am  Geriatr Soc 1989; 37:138–144. 61. Erkinjuntti T, Partinen M, Sulkava R, Telakivi T, Salmi T, Tilvis R. Sleep apnea in multi­infarct dementia and Alzheimer's disease. Sleep 1987; 10:419–425. 62. Frommlet M, Rpinz P, Vitiello MV, Ries R, Williams D. Sleep hypoxemia and apnea are elevated in males with mild Alzheimer's disease. Sleep Res 1986;  15:189. 63. Inoue H, Hamazoe K, Inoue Y, Miyazaki I, Sakamoto I, Hazama H. Sleep­induced respiratory impairment in elderly patients with some psycho­neurological  complaints. Sleep Res 1985; 14:167. 64. Prinz PN, Vitiello MV. Sleep in Alzheimer's dementia and in healthy, not­complaining seniors. In: The Treatment of Sleep Disorders in Older People. NIH  Consensus Development Conference, 1990:41–46. 65. Smallwood RG, Vitiello MV, Giblin EC, Prinz P. Sleep apnea: relationship to age, sex, and Alzheimer's dementia. Sleep 1983; 6:16–22.

  

Page 378

66. Neau JPH, Meurice JC, Paquereau J, Chavagnat JJ, Ingrand P, Gil R. Habitual snoring as a risk factor for brain infarction. Acta Neurol Scand 1995; 92:63–68. 67. Palomäki H, Partinen M, Juvela S, Kaste M. Snoring as a risk factor for sleep­related brain infarction. Stroke 1989; 20:1311–1315. 68. Palomäki H. Snoring and the risk of ischemic brain infarction. Stroke 1991; 22:1021–1025. 69. Palomäki H, Partinen M, Erkinjujntti T, Kaste M. Snoring, sleep apnea syndrome, and stroke. Neurology 1992; 42:75–82. 70. Partinen M, Palomäki H. Snoring and cerebral infarction. Lancet 1985; 11:1325–1326. 71. Smirne S, Palazzi S, Zucconi M, Chierchia S, Ferini­Strambi L. Habitual snoring as a risk factor for acute vascular disease. Eur Respir J 1993; 6:1357–1361. 72. Spriggs DA, French JM, Murdy JM, Curless RH, Bates D, James OF. Snoring increases the risk of stroke and adversely affects prognosis. QJ Med 1992;  83:555–562. 73. Mohsenin V, Valor R. Sleep apnea in patients with hemispheric stroke. Arch Phys Med Rehabil 1995; 76:71–76.

  

Page 379

11 Control of Breathing During Sleep and Sleep­Disordered Breathing JAMES B. SKATRUD and BARBARA J. MORGAN University of Wisconsin Medical School Madison, Wisconsin M. SAFWAN BADR Wayne State University Detroit, Michigan I. Introduction Alteration in ventilatory control during sleep results in a spectrum of changes in upper airway dimension, breathing pattern, and oxygen saturation. Most subjects  increase upper airway resistance and show occasional variability in breathing pattern, especially during transitions between the waking and sleeping states. Persons  who develop more severe elevations of upper airway resistance are susceptible to transient arousals and a more fragmented pattern of sleep. Their breathing pattern  may oscillate in association with the fluctuations in upper airway resistance, sleep state, and chemical stimuli. Finally, those patients who develop complete occlusion of  the upper airway on a recurring basis experience a great deal of sleep fragmentation and fluctuation in gas exchange and cardiovascular regulation. Thus, the transition  from the normal to abnormal cardiopulmonary responses to sleep defies definition based on precise cut points, but rather, it represents a continuum of adaptation to  the changes associated with the sleeping state. In this chapter, we will explore the spectrum of sleep­induced respiratory changes, ranging from changes in upper airway resistance, asymptomatic breathing instability,  symptomatic sleep apnea or hypopnea, and high upper airway

  

Page 380

resistance syndromes. The consequences of sleep­disordered breathing will be presented, including cardiovascular and behavioral problems. Finally, new  developments in the treatment of sleep­disordered breathing will be described, with special emphasis on the approach to the patient with a less prominent number of  respiratory events during sleep. II. Epidemiology of Sleep­Disordered Breathing Determination of the prevalence of sleep­disordered breathing in the population has been plagued with inconsistent definitions, variation in diagnostic technology, and  sampling bias (1). Despite these limitations, the picture emerges of a relatively frequent occurrence of apnea and hypopnea in a middle­aged working population (2,3).  The Wisconsin Sleep Cohort performed nocturnal polysomnography in 602 randomly selected men and women, aged 30–60 years (2). Twenty­four percent of the  men and 9% of the women had more than five apneas or hypopneas per hour of sleep (Fig. 1). Sleep apnea or hypopnea was more common in self­reported snorers,  compared with nonsnorers. An age effect was evident in men between the ages of 40 and 49 and in women between the ages of 50 and 59 years when compared  with subjects in the younger decades. However, the lack of a continuous increase with age suggests that age is not a strong risk factor. Obesity, on the other

Figure 1 Prevalence of sleep­disordered breathing in a middle­aged working population: Habitual snorers reported snoring every night or almost every night. Prevalence is expressed as the percentage of subjects showing more than five abnormal respiratory events per hour of sleep (AHI).

  

Page 381

hand, was consistently associated with increased apnea/hypopnea index (AHI), regardless of the specific measure of body habitus used. The proportion of middle­ aged adults who have both sleep apnea (AHI greater than 5) and self­reported hypersomnolence is 4% in men and 2% in women. Thus, undiagnosed sleep­ disordered breathing is prevalent in middle­aged adults and may contribute to the self­reported hypersomnolence in this group. Excessive daytime sleepiness has also been noted in those self­reported snorers who have an AHI less than 5, which raises the possibility that snoring alone may cause  hypersomnolence (2,4). High intrathoracic pressures cause arousals from sleep, even in the absence of perceptible respiratory disturbances and, occasionally, even in  the absence of snoring (5,6). Because previous epidemiological studies have not measured intrathoracic pressure, the actual prevalence of sleep­disordered breathing  and its consequences is likely to be higher than described in studies that looked only at apneas and hypopneas. Recent studies of middle­aged adults have also identified cardiovascular consequences of sleep­disordered breathing. For example, apneas and hypopneas have been  associated with transient elevations of arterial pressure in middle­aged subjects with undiagnosed sleep apnea. Daytime and nighttime arterial pressures were higher in  subjects with modest sleep­disordered breathing (AHI 5–15) than in subjects with an AHI of less than 5. These effects were independent of age, weight, and gender  (7). The high prevalence of sleep­disordered breathing and the associated frequent occurrence of cardiovascular and neurophysiological consequences, even in  nonclinical populations, point to a high public health burden from this entity. III. Determinants of Breathing Pattern Instability Disordered breathing during sleep is part of a spectrum of the physiological changes that occur in normal subjects during sleep. The abnormalities that will be discussed  include disorders of breathing pattern, such as hypopneas and apneas, and disorders of upper airway regulation that lead to manifestations of high upper airway  resistance, such as snoring and arousal. The pathophysiology of breathing pattern instability can best be understood in terms of the relative contribution of factors that destabilize versus the factors that  stabilize the breathing pattern (Fig.2). It is also important to recognize that the periodic­breathing patterns that are seen in patients with sleep­disordered breathing are  due to multiple oscillating influences, rather than to single stimuli or inhibitors of ventilation. Interaction between these influences serve to amplify the strength of any  other oscillation. Individual differences in susceptibility to various oscillating influences determine whether clinically significant sleep­disordered breathing will develop.  In the following section, we will discuss the various desta­

  

Page 382

Figure 2. Determinants of sleep­disordered breathing: The sleeping state induces decreased upper airway dimension and a reduced  ventilatory drive that results in apnea or hypopnea. The resultant chemical stimulation, combined with arousal on termination of the respiratory event, produces a ventilatory hyperpnea. The rise of arterial pressure at the end of the respiratory event could be a stabilizing influence that attenuates the hyperpnea by baroreceptor mechanisms (alternatively, it could be a destabilizing influence that accentuates the subsequent hypopnea). Subsequent hypocapnia causes a low or absent ventilatory drive that serves to perpetuate the periodic breathing. Poststimulus potentiation minimizes the posthyperventilation hypopnea and, thereby, stabilizes the breathing pattern. Hypoxic depression can accentuate the posthyperventilation hypopnea, either directly by reducing ventilatory drive, or indirectly by impairing the stabilizing effect of poststimulus potentiation. Solid lines indicate primary effects. Broken lines indicate influences that decrease the primary effect.

  

Page 383

bilizing and stabilizing influences that impinge on the ventilatory control system, and how these influences can lead to sleep­disordered breathing syndromes. A. Destabilizing Influences Hypocapnia Previous studies have demonstrated a critical role for PaCO2 in maintaining rhythmic breathing in sleeping humans (8,9). These studies were performed by lowering  PaCO2 for several minutes with either passive mechanical ventilation or active hyperventilation induced by hypoxia and terminated with hyperoxia. As little as a 4­ mmHg—sustained reduction in PaCO2 induced by either active or passive hyperventilation was associated with apnea. The duration of apnea was related to the  magnitude of the hypocapnia. This contrasts with wakefulness, which showed only an inconsistent effect of sustained hypocapnia on posthyperventilation breathing  pattern. These studies indicated that posthyperventilation hypocapnia during sleep could be an important determinant of breathing instability and apnea. Some caution is needed in interpretation of the absolute contribution of hypocapnia to breathing disorders during sleep because of both the limitations of the  experimental methods and the usual occurrence of hypocapnia in conjunction with other potential inhibitory influences, such as hypoxic depression of respiration, lung  stretch, and changing sleep state. First, most of the experimental methods used passive mechanical ventilation to produce hypocapnia. Recent studies have  demonstrated that neuromechanical inhibition associated with passive hyperventilation can cause apneas, during wakefulness and sleep, that are independent of PaCO2  (Fig. 3). Second, recent studies in humans and animals showed that hypocapnia of shorter duration, and more consistent with that seen following brief clusters of  hyperpneic breaths, is less likely to produce apnea (10). Third, the lack of experimental methods to produce active hyperventilation in

  

Page 384

Figure 3 Neuromechanical inhibition and delay in stimulus—response during apnea: During  NREM sleep, inspiratory muscle activity is eliminated by passive mechanical ventilation in the absence of hypocapnia. Apnea following cessation of mechanical ventilation persists, despite hypercapnia and hypoxemia, consistent with either a memory effect of an inhibitory influence or an inertia phenomenon in the neural control of inspiratory activity.

sleeping humans has required the use of hypoxic ventilatory stimulation, which adds confounding influences (see later discussion; 11,12). Finally, in patients with sleep­ disordered breathing, hypocapnia occurs in conjunction with other influences, such as changing sleep state and upper airway resistance, which could have a profound  effect on breathing pattern. The relative contribution of hypocapnia in the presence of these other confounding variables is difficult to determine with certainty. Despite these limitations, hypocapnia is still likely to be a critical determinant of breathing instability during sleep. A substantial inhibitory effect of hypocapnia, if not  apnea, is still demonstrated in sleeping humans even after extremely short periods of hypocapnia (12). Entrainment of the central respiratory rhythm to oscillations in  arterial PaCO2 has been reported (13). Profound inhibitory effects of hypocapnia at the level of the carotid body have been reported in awake goats (14). Chemical  feedback loops are important in models of periodic breathing in animals and humans (15,16). These findings support the idea that hypocapnia is an important inhibitory  influence, the role of which may be most important in its interaction with other destabilizers of ventilation.

  

Page 385

Hypoxia Hypoxia has a complicated effect on the ventilatory control system that causes destabilization as a result of both ventilatory stimulation and ventilatory inhibition (see  Fig. 2). The highly alinear ventilatory response to hypoxia and its synergistic interaction with hypercapnia can easily produce an overshoot in ventilation. The resultant  hypocapnia, altered sleep state, change in lung stretch, and cardiovascular changes associated with this chemoreflex stimulation can have a profound effect on the  subsequent breathing pattern. Less well­documented during sleep­disordered breathing is the potential of an inhibitory effect of hypoxia directly on ventilation or indirectly, whereby the effect of  other inhibitory influences becomes more prominent in the presence of hypoxia. In sleeping humans, the abrupt termination of 5 min of hypoxia with hyperoxia was  associated with apnea, even though the PaCO2 had been held at normoxic levels (see Fig. 5B; 12). Similar results were noted in awake humans who showed a greater  degree of ventilatory inhibition after 3–5 min, compared with 30 sec of normocapnic hypoxia (17,18). These findings raise the possibility that hypoxic exposure makes  ventilation more prone to other inhibitory influences. The more common occurrence of this hypoxic inhibition during anesthesia and sleep also suggests that the  neurophysiological state of alertness may influence the propensity toward hypoxic ventilatory depression. Metabolic Rate The fundamental effect of CO2 production in sustaining rhythmic breathing has been demonstrated in dogs in which apnea was induced when CO2 was removed by  cardiopulmonary by­pass (19,20). A low metabolic rate predisposes to the development of periodic breathing and apnea because the level of ventilation is closer to  the apneic threshold, and a given change in drive will produce a relatively greater change in alveolar ventilation. However, when a role of reduced metabolic rate was  investigated in sleeping humans, the sleeping state was associated with only a 10% fall in metabolic rate, and periodic breathing was not correlated with the metabolic  rate's level (21). These findings suggest that change in metabolic rate is not a major determinant of periodic breathing in sleeping humans. However, as with the other  influences described, the change in metabolic rate occurring cyclically with the onset of sleep and arousal from sleep would serve to amplify any ventilatory or  cardiovascular oscillations that might occur. Change in FRC The functional residual capacity (FRC) shows a substantial increase during the hyperpneic phase of the periodic­breathing cycle compared with the hypopneic periods  (22). This is primarily related to the large, tachypneic breaths following the apnea or hypopnea that do not allow enough time for complete exhalation. In

  

Page 386

addition, the change in sleep state may also cause a minor increase in FRC, especially during rapid eye movement (REM) sleep (23). The increase in FRC during the hyperpnea causes rapid improvement in arterial blood gases and, consequently, a decrease in respiratory output. During the  subsequent apnea or hypopnea, the reduction in FRC would serve to accentuate the developing abnormality in gas exchange, and this has been proposed as an  important determinant of breathing instability (24). In addition, an increase in FRC is associated with improved upper airway patency (22,25,26), which is likely due to  traction of the mediastinal structures transmitted to the upper airway (27). Thus, the fluctuating level of FRC would greatly amplify the associated changes in ventilatory  drive and breathing pattern and, thereby, serve to perpetuate the disordered­breathing pattern. Sleep State and Upper Airway Resistance Instability. It is difficult to distinguish the independent effects of sleep state and upper airway resistance changes in contributing to ventilatory instability. In normal subjects, the  upper airway resistance increases coincidentally with sleep onset owing to hypotonia of the upper airway muscles (28–30). The increase in upper airway resistance  accounts for some of the reduction in ventilation in going from wakefulness to non­REM (NREM) sleep. Normal sleeping subjects show an increase in ventilation and  a reduction in PaCO2 when upper airway resistance is reduced with helium inhalation (31) or with nasal constant positive­airway pressure (CPAP; 32). However, part  of the reduction in ventilation in going from awake to sleep is a true sleep state effect because a reduction in ventilation and an increase in CO2 retention is noted in  tracheostomized humans (8). Thus, the coincidental changes in sleep state and upper airway resistance have an important effect on the ventilatory output. The importance of changes in sleep state as a cause of periodic breathing has been documented in both theoretical and experimental studies. The dynamic interaction  between changes in chemical influences, sleep state, and upper airway resistance has been investigated with a mathematical model (16). Periodic breathing resulted  from repetitive alterations between sleep onset and arousal and was further accentuated with the addition of fluctuating upper airway resistance. The importance of  sleep state fluctuation in periodic breathing was reported in elderly subjects (33) and in the breathing instability during sleep onset (34). These studies confirm the  importance of sleep state fluctuation in the initiation and perpetuation of periodic breathing mediated by both changes in ventilatory drive and upper airway resistance. Rapid eye movement sleep represents a unique physiological state that can have a profound effect on ventilatory pattern, as described earlier. REM sleep affects the  breathing pattern through the loss of tone of the respiratory muscles and

  

Page 387

the effect of the phasic events on ventilatory output (35). Tremendous variability has been noted in both tidal volume and frequency that is related to changes in the  inspiratory flow and expiratory duration (36). Phasic events during REM sleep are associated with brief pauses in activity of the inspiratory muscles that results in a  suboptimal recruitment of the muscle activity (35). Accessory and upper airway muscles of respiration appear especially susceptible to this dysfunction. This ineffective  upper airway and chest wall muscle activity has been associated with upper airway obstruction and hypoventilation in a variety of lung and neuro­muscular diseases.  Thus, REM sleep can be a particularly destabilizing influence in patients with already marginal function of the upper airway or the diaphragm. Cardiovascular Instability A transient increase in blood pressure occurs in the hyperpneic period following most episodes of sleep apnea (Fig. 4). Nonrespiratory arousals from sleep also elicit  an abrupt pressor response (37). The baroreceptor stimulation that accompanies these blood pressure elevations, in addition to having the well­known cardiovascular  inhibitory effects, can also influence respiration. In experimental

Figure 4 Mixed, central, and obstructive sleep apnea: Note that blood pressure remains relatively stable during apnea and rises abruptly postapnea. Muscle sympathetic nerve activity, which rises progressively throughout apnea, is inhibited after resumption of breathing.

  

Page 388

animal, baroreceptor stimulation causes ventilatory depression and reduced tonic activity in upper airway abductor muscles (38) and arousal from sleep (39). All of  these effects could serve to destabilize breathing patterns during sleep and, perhaps, perpetuate sleep­disordered breathing events. Delays in Stimulus—Response Classic control system theory emphasizes the importance of stimulus—response delays in the perpetuation of periodic breathing (24). For example, a central apnea is  observed following the abrupt cessation of normocapnic mechanical ventilation (see Fig. 2). What is the mechanism of continued inspiratory muscle inhibition despite  that chemical stimuli are at, or more likely even higher than, eupneic levels? One possibility is that the inhibitory influence that caused the apnea in the first place has a  time constant for its effect to be dissipated. Only after this effect decays to a sufficiently low level will inspiratory activity be initiated. Examples of phenomena with  such an inhibitory memory characteristic are the persistent inhibition following stimulation of the superior laryngeal nerve and the afferent vagus (40,41). However,  these inhibitory influences are short­lived, and neither of these afferents were likely to be strongly stimulated during the mechanical ventilation in humans. An alternative hypothesis for the delayed return of inspiratory activity during a central apnea is the presence of an intrinsic inactivity or inertia following the elimination  of inspiratory activity during the mechanical ventilation. This mechanism likely resides in the central rhythm generator and is not dependent on the method of elimination  of inspiratory motor output. Such a mechanism would require a higher level of chemical stimuli to reinitiate inspiratory muscle activity once apnea has occurred,  compared with the level observed during eupneic breathing. This delay in reinitiating breathing would occur as a part of any central apnea. The additional accumulation  of chemical stimuli as a result of this delay would accentuate the ventilatory hyperpnea following termination of the apnea, and thus, would tend to perpetuate the  periodic breathing. B. Stabilizing Influences Wakefulness Drive The importance of wakefulness in maintaining rhythmic breathing is discussed in the foregoing. The loss of this influence, especially if occurring intermittently, is an  important determinant of periodic breathing during sleep (see Fig. 2). Cardiovascular Modulation The magnitude of the hyperpnea following termination of an apnea or hypopnea is a major determinant of whether or not a subsequent hypopnea or apnea will

  

Page 389

develop and thus perpetuate the periodic breathing (see Fig. 2). The abrupt rise in blood pressure, which also occurs in the postapneic period, may limit the magnitude  of this ventilatory overshoot by baroreflex mechanisms (see foregoing). Thus, the postapneic pressor response may act to stabilize breathing. Given the relatively low  sensitivity of ventilation to increased carotid sinus pressure in the sleeping dog (42), it is likely that increased blood pressure plays at most a modest role in ventilatory  stabilization following sleep apneas in humans. Poststimulus Potentiation Following the abrupt cessation of active respiratory motor stimulation, a time­dependent, continued hyperventilation persists, which has been referred to as  poststimulus potentiation or “afterdischarge.” This phenomenon originates in the brain stem controller, requires active, rather than passive, hyperventilation, and  manifests itself independently of the nature of the ventilatory stimulus or the level of consciousness (43–45). Poststimulus potentiation has been proposed as an  important stabilizing influence that would prevent ventilatory undershoot following an episode of hyperpnea (46). The occurrence of poststimulus potentiation in awake (11,18) and sleeping (12) humans has been reported using brief periods of hypoxic­induced hyperventilation,  followed by abrupt termination with hyperoxia (Fig. 5A). During sleep, associated hypocapnia was sufficient to override the afterdischarge, and poststimulus hypopnea  was observed (12). During both wakefulness and sleep, sustained hypoxia of at least 5 min eliminated or greatly reduced the poststimulus potentiation (see Fig. 5B),  These observations raise the possibility that periodic breathing during sleep, especially during hypoxia, could be due to insufficient manifestation of poststimulus  potentiation. IV. Determinants of Upper Airway Patency A. Upper Airway Anatomy The skeletal and soft­tissue anatomy of the upper airway plays a critical role in determining whether the upper airway will remain open during sleep. Patients with sleep  apnea show a general tendency toward a smaller airway dimension during wakefulness, but there is overlap with normal persons (47). In these patients, the shape of  the upper airway, rather than its overall dimension, appears to be a more important determinant of pharyngeal collapse during sleep. The pharyngeal aperture is  elongated in the anteroposterior dimension owing to a thickening of the lateral pharyngeal wall. This more elliptically shaped airway may alter the orientation of upper  airway musculature and, thereby, compromise the ability to maintain upper airway patency (48). The role of fat deposition in narrowing the upper airway is uncertain. Fat

  

Page 390

  

Page 391

Figure 5 Poststimulus potentiation during NREM sleep: (a) Abrupt termination of 1 min of isocapnic hypoxia with hyperoxia. The gradual decay of tidal volume after termination of hyperventilation with hyperoxia is consistent with poststimulus potentiation. (b) Abrupt termination of 5 min of isocapnic hypoxia with hyperoxia. The apnea following termination of hyperpnea indicates that poststimulus potentiation is insufficient to prevent ventilatory inhibition in the presence of sustained  hypoxia.

  

Page 392

deposits were described, after magnetic resonance imaging (MRI), at the level of the soft palate and also in the lateral pharyngeal walls (49). Expansion of the soft­ tissue space in the region of the lateral pharyngeal fat pad is associated with increased upper airway resistance in anesthetized pigs (50). However, in humans with  sleep apnea, muscular thickening, rather than enlargement of the pharyngeal fat pads, was the predominant anatomical determinant of upper airway narrowing (47). A  unifying hypothesis of the relationship between obesity and craniofacial structure has been proposed (51). Patients with obstructive sleep apnea demonstrate a  spectrum of soft­tissue fat, and structural abnormalities. At one extreme are obese patients with primarily increased upper airway soft­tissue narrowing. The other  extreme consists of predominantly nonobese patients with abnormal craniofacial structure. An intermediate group consists of patients with abnormalities of both  craniofacial structure and upper airway soft tissue related to obesity. All of these studies indicate the importance of an anatomical substrate that is a necessary  prerequisite for the development of upper airway occlusion during sleep. B. Airway Closure During Central Apnea The investigation of airway dimension during central apnea provides insight into the determinants of airway closure during sleep. In patients with central sleep apnea, a  progressive narrowing and occlusion of the upper airway was commonly observed at the velopharyngeal level and before the development of inspiratory effort (Fig.  6). The cross­sectional area of the upper airway was not correlated with the length of the apnea. Even in normal subjects in whom posthyperventila­

Figure 6 Progressive narrowing and complete occlusion of the upper airway in a patient with central sleep apnea: Note that the complete occlusion occurs before the development of inspiratory effort.

  

Page 393

tion apnea was induced during sleep, a progressive narrowing of the upper airway was observed before any development of inspiratory effort. Velopharyngeal  narrowing was the most common site of narrowing in these normal subjects. These findings demonstrate that upper airway narrowing and occlusion can occur, even in  the absence of negative intrathoracic pressure. Unless an arousal occurred, the initial recovery breaths, which terminated the central apnea, showed residual consequences of the airway narrowing or occlusion that  had developed during the apnea. If arousal occurred, the airway became totally patent, and resistance levels were at awake levels. In the absence of arousal,  persistent narrowing of the upper airway was evident in the normal subjects, as evidenced by the high total pulmonary resistance shown on the first postapneic breaths.  Both inspiratory and expiratory resistance were high, consistent with residual airway narrowing that persisted after the apnea. In several normal subjects, complete  occlusive apnea was noted with the reinitiation of inspiratory effort, as shown by large negative esophageal pressure in the absence of flow (Fig. 7). Thus, airway  narrowing or occlusion during central apnea can cause typical obstructive efforts, even in normal subjects. Immediate restoration of normal upper airway mechanics  requires electroencephalographic (EEG) evidence of arousal. C. Implications for Obstructive Apnea and Hypopnea. The occurrence of upper airway narrowing during central apnea raises the possibility that the closing of the upper airway during sleep may actually occur at end  expiration, rather than with the onset of inspiratory effort, as is currently accepted.

Figure 7 Development of occlusive apnea with reinitiation of inspiratory effort following a central apnea in a normal subject: Central apnea occurred following mechanical hyperventilation during NREM sleep. Obstructive apnea is indicated by the presence of inspiratory effort (esophageal pressure) without flow.

  

Page 394

A progressive increase in expiratory resistance with waning inspiratory drive has been reported on the breaths immediately preceding an obstructive apnea (52).  Visualization studies with fiberoptic bronchoscopy in patients with sleep apnea have shown the occlusion to be present before the onset of inspiratory effort (53).  These findings suggest that end­expiratory, rather than early inspiratory, closure of the upper airway is the primary event in patients with obstructive sleep apnea. The end­expiratory closure of the upper airway would be consistent with the previous studies that evaluated critical­closing pressures in the upper airway (54–56).  Closing pressures were generally at atmospheric pressure or slightly positive in patients with sleep apnea, compared with negative­closing pressures in normal subjects.  Snorers occupied an intermediate position. Even if the airway did not completely close at end expiration, higher levels of critical­closing pressure were associated with  lower levels of maximal flow during tidal breathing during sleep. All of these studies suggest that the initial narrowing of the upper airway is more a function of a positive  extraluminal collapsing pressure, rather than a negative intraluminal pressure, in early inspiration. The practical consequences of this proposed mechanism is that the  return to atmospheric pressure of the upper airway at end expiration would be expected to result in complete airway closure in patients with sleep apnea and a  narrow, flow­limited airway in patients with snoring or obstructive hypopnea. Data from the central sleep apnea studies provide insight into the determinants for opening a closed or narrowed airway during early inspiration. Arousal and the state  of wakefulness clearly provide the ability for even a patient with severe sleep­induced narrowing to restore airway patency. Preliminary evidence does suggest that,  during wakefulness, some patients with sleep apnea actually do occlude their airway at end expiration during spontaneous tidal breathing. Despite these occlusions, the  subsequent inspiration is associated with airway opening. This maintenance of airway patency appears to require an increase in airway dilator activity associated with  wakefulness (57). A component of this enhanced activity is related to protective upper airway reflexes that are present during wakefulness (58,59). As a result of  these compensatory responses, awake patients with sleep apnea are able to compensate and maintain a patent airway at closing pressures as low as —11 to —31  cmH2O (60). Thus, wakefulness is a protective state that assures upper airway patency during early inspiration. The effect of ventilatory drive on upper airway patency can also be discussed in terms of end­expiratory airway closure and the ability to open the closed airway  during sleep. This question has been difficult to study in sleeping humans because of the presence of confounding influences; therefore, apparently contradicting  conclusions have been reached. Subjects also show a wide spectrum of susceptibility to upper airway collapse during periods of altered drive, primarily based on  anatomical considerations. The effect of steady­state increases in chemical stimuli on upper airway patency during sleep is either a decrease or no change

  

Page 395

in upper airway resistance (61–64). No studies have reported an increase in upper airway resistance or the initiation of obstructive breaths as a result of a steady­state  augmentation of chemical drive. To the contrary, several studies have shown a decrease in the number of apneic and hypopneic events with administration of  exogenous CO2 in selected patients with sleep apnea—hypopnea syndrome (65,66). Similarly, steady­state reduction in chemical drive did not cause an increase in  upper airway resistance, even in heavy snorers with, presumably, a high degree of susceptibility to upper airway collapse (64). Chemical drive was reduced by  lowering PCO2 in sleeping humans by either mechanical ventilation or by hypoxic­induced hyperventilation, and then abruptly terminating the stimulation and observing  the level of airway resistance in the recovery period (Fig. 8). Two major conclusions can be drawn from these studies: First, at least in the subjects studied, an  increased level of steady­state drive, even when applied in subjects with a susceptibility to upper airway narrowing, does not cause upper airway collapse, despite the  increased suction pressure on the compliant upper airway. Second, a reduction of chemical drive alone is not sufficient to narrow or collapse the airway during steady­ state, normoxic sleep. These findings suggest a very precise regulation of upper airway function and the ability to open the upper airway at early inspiration, even in  heavy snorers. The foregoing findings must be reconciled with an extensive literature that has documented the occurrence of high upper airway resistance and even the development  of complete occlusion during the nadir of periodic­breathing cycles (67–69). Periodic breathing activates all of the confounding factors described in the foregoing  related to destabilizing and stabilizing influences that could accentu­

Figure 8 Effect of chemical drive on airway resistance during NREM sleep: Brief hypoxic­induced hyperventilation was abruptly terminated with hyperoxia.  The pressure—flow relation of the nadir breath was not compromised  as a result of the posthyperventilation hypocapnic inhibition.

  

Page 396

ate the amplitude of the hyperpnea and hypopnea and, thereby, lower the respiratory drive to an even greater degree than with hypocapnia alone (see Fig. 2). Central  apnea, changing sleep state, and sustained hypoxia, all are likely mechanisms to cause such changes. First, central apnea allows sufficient time for complete airway  closure in subjects who otherwise might have a patent airway at end expiration (70). Opening the closed airway at the onset of inspiration would present a greater  challenge to airway stabilizing forces compared with an inspiratory effort in the presence of an open airway. Surface forces related to mucous and tissue changes  during the central apnea may also make it more difficult to open the closed airway. Second, the development of the sleeping state as the nadir of the periodic breathing  is approached has a profound effect on the ability of the subject to open the airway at inspiration. Sleep state fluctuation has been reported during hypoxic periodic  breathing (71), and it is a prominent feature during the reported experimental protocols (68). Finally, the effect of sustained hypoxia on the ability to open a closed  upper airway is the least well documented. However, a profound effect of hypoxia on the stabilizing effect of poststimulus potentiation has been demonstrated for the  chest wall inspiratory muscles (12). It would not be surprising if this impairment of stabilization were also observed in the upper airway muscles, with consequent  impairment of upper airway opening. Many of the studies showing impaired upper airway regulation during periodic breathing used hypoxia in excess of 2­min  duration, which is sufficient to impair stabilizing mechanisms. Therefore, periodic breathing is likely to contribute to upper airway compromise during sleep by  accentuating the magnitude of change in the stabilizing and destabilizing influences that control the ability of the subject to open the airway at inspiration. In patients with  severe sleep­disordered breathing, much of the periodic breathing is derived as an epiphenomenon as a result of the episodic upper airway obstruction. The role of  periodic breathing in the development of deficits in upper airway opening and in the pathogenesis of milder forms of sleep­disordered breathing is unknown. V. High Upper Airway Resistance Syndromes A. Snoring Snoring is an acoustical phenomenon attributed to vibration of the soft palate, pharyngeal walls, epiglottis, and tongue (72). Most of the power of the snoring sound is  lower than 2000 Hz, and the peak power is usually lower than 500 Hz (13). Subtle differences in snoring frequencies have been reported between nasal and oral  snoring and between snoring with and without sleep apnea (73). Snoring is difficult to measure objectively, and the subjective assessment of snoring is imperfect  (74,75). The loudness of snoring has been measured objectively, with the finding that most sounds classified as a snore, rather than a breath sound,

  

Page 397

exceeded 50 decibels when measured objectively (75). Night­to­night variability in snoring in the sleep laboratory was as much as 65%, and differences between  laboratory and home were also greater than expected (76). Even the subjective assessment by a sleep technologist did not compare well with objective measurements  of snoring (75). Questionnaires of either self­reported or bed partner­reported snoring can show substantial variance from objectively measured data (75), although  questionnaire studies have shown a relatively good degree of sensitivity—specificity in terms of predicting the presence or absence of sleep apnea (77,78). Thus,  measurement of the quantity and magnitude of snoring remains difficult, whether using an objective, direct observation, or questionnaire approach. Careful collection of  data and validation of methods are essential, considering the high prevalence of snoring in a healthy working population (2) and that snoring may be used as a marker  for sleep apnea. The pathogenesis of snoring has been investigated in terms of anatomical and functional changes in the upper airway, as described earlier. Cephalometric studies have  shown a longer soft palate and uvula, compared with those of nonsnorers (79). Further differences in the mandibular plane and hyoid bone position separated snorers  without apnea from patients with sleep apnea. Subsequent studies emphasized the importance of pharyngeal soft­tissue volume and obesity as a determinant of sleep  apnea versus snoring alone (80,81). Pathological studies of the palate have shown both snorers and apneics to have mucous gland hypertrophy, disruption of muscle  bundles by infiltrating glands, focal muscle atrophy, and extensive edema (82). Muscle fiber types of the pharyngeal constrictor muscles showed a relative reduction in  the slow alpha­motor neurons (type I) and a hypertrophy of type IIa fibers (83). These studies support a role for both anatomical narrowing and functional changes of  the upper airway as important determinants for the presence of snoring. In addition, abnormalities of the soft palate, soft tissue, and pharyngeal constrictor muscles  could also be a consequence of habitual snoring and could, thereby, further contribute to progression of the upper airway narrowing. The functional differences between snorers with and without sleep apnea have been investigated during both wakefulness and sleep. During wakefulness, snorers with  sleep apnea showed a greater increase in pharyngeal area with lung inflation compared with snorers without sleep apnea (84). During sleep, studies of upper airway  collapsibility have shown a spectrum of progressively increasing collapsing pressures between nonsnorers, snorers, and patients with sleep apnea (54). Snorers had a  collapsing pressure that was only 1.6 cmH2O lower than atmospheric pressure. Such collapse occurring at end expiration would result in a narrowed airway, with  substantial flow limitation at the onset of the subsequent inspiration. Thus, snoring does appear to represent an intermediate degree of difficulty in upper airway  regulation between nonsnorers and patients with sleep apnea.

  

Page 398

B. High Upper Airway Resistance Syndrome The presence of high upper airway resistance during sleep is associated with clinical symptoms of fatigue and daytime sleepiness, even in the absence of apnea,  hypopnea, or major degrees of oxygen desaturation (5,6,85). Snoring is not an essential feature or marker of the syndrome. The diagnosis is difficult to establish by  conventional polysomnography and often requires invasive measurement of esophageal pressure. Recognition of the syndrome is important because effective therapy  can be offered that will eliminate or greatly improve the symptoms. How can we reconcile the absence or minimum number of hypopneas in patients with the high upper airway resistance syndrome, despite the presence of an extremely  high total pulmonary resistance during sleep? In patients with the high upper airway resistance syndrome, two patterns of more sustained elevations in upper airway  resistance have been reported (86). The first pattern consists of sustained periods of large, negative esophageal pressure at a relatively constant level (Fig. 9A).

Figure 9 Patterns of high upper airway resistance syndrome: (a) A sustained elevation of upper airway resistance is terminated with an arousal. (b) Periodic, progressive increases in upper airway resistance are interrupted with arousal. Note the stability of oxygen saturation despite the changing resistance.

  

Page 399

  

Page 400

The second pattern demonstrated a progressively increasing negative esophageal pressure over time (Fig. 9B). Compared to low resistance periods in both groups,  the inspiratory time increased and the peak inspiratory flow, tidal volume, and minute ventilation decreased slightly. However, in the sustained pattern (see Fig. 9A),  the gradual reduction in tidal volume over a mean of 13 min would not be detected as a hypopnea during conventional polysomnography. Likewise, in the  progressively increasing intrathoracic pressure pattern (see Fig. 9B), the reduction in tidal volume observed just before arousal may not be of sufficient duration or  magnitude to result in a major oxygen desaturation, which is used to define hypopnea in most laboratories (6). Previous studies of sustained, externally applied,  resistive loads during sleep have also shown small or no reduction in minute ventilation (30,87). These findings demonstrate that increases in upper airway resistance  may be associated with only small changes in ventilation and oxygen desaturation that are not likely to be detected during routine polysomnography. The development of high upper airway resistance during sleep is associated with arousals that are thought to be a major determinant of the clinical manifestation of the  high upper airway resistance syndrome (5,6,88,89). The mechanism of arousal during upper airway obstruction has been attributed to the magnitude of negative  pressure generated during inspiration (90). The stimulus producing the increased ventilatory drive is less important than the negative intrathoracic pressure or level of  ventilation produced by the stimulus (91). The occurrence of sleep fragmentation as a result of frequent arousals has been well correlated with decreased daytime  alertness (92,93). Demonstration of frequent arousals in the high upper airway resistance syndrome, suggests that symptoms of excessive daytime sleepiness and  fatigue may occur, even in the absence of apnea, hypopnea, or measurable oxygen desaturation. VI. Sleep Apnea Syndromes A. Obstructive Sleep Apnea Diagnosis and Evaluation Efforts have been made to identify clinical features that predict the presence of obstructive sleep apnea. The use of stepwise, multilinear regression analysis, showed  that age, body mass index, bed partner observation of apnea, and pharyngeal examination were significant predictors of apnea (94). Other studies have found a link  between neck circumference, self­reported habitual snoring, alcohol consumption, daytime hypersomnolence, and falling asleep while driving (95–98). A family history  is also a risk factor for the development of sleep apnea (99). The subjective assessment of the examining physician had a sensitivity of 60% and a specificity of 63% in  identifying an AHI higher than 10 (94). A posttest probability of 81% likelihood that the patient had sleep apnea has been reported

  

Page 401

(98). Some ability to reduce the number of unnecessary sleep studies has been proposed in patients with a low clinical probability of sleep apnea (100). Thus, even  though the clinical features provided by the history and physical examination may explain a significant component of the variability in the AHI in a population study,  additional objective testing is required to establish the diagnosis in the individual patient. Definitive diagnosis of sleep­disordered breathing requires objective testing, usually with a complete nocturnal polysomnography study. However, cost constraints  have led to the investigation of alternative strategies for diagnosing sleep apnea. A single­night study is sufficient in most patients (101). Several studies have shown the  occasional occurrence of false­negative study results, with the number of respiratory events increasing on the second study night (102). Even a partial­nightly study,  consisting of at least 2 h of sleep, had an 87% sensitivity and an 86% specificity in detecting more than five events per hour, compared with all­night polysomnography  (103). The use of a single­night study for the titration of nasal CPAP has found wide­spread application. However, an effective level of CPAP was established in only  71% of patients (104), and long­term outcome evaluation of this approach has not been established (105). An excellent correlation between the number of respiratory  events observed during nocturnal and daytime polysomnography (r = 0.9) was reported (106). Less total sleep time, stage III–IV, and REM were noted. However,  another study showed that the daytime study, which was preceded by sleep deprivation, recorded almost three times as many apneas as the nocturnal study (107).  Reliable information appears to require a sufficient total sleep time and a representative sample of all sleep stages. Even though nocturnal polysomnography remains the  definitive diagnostic approach to sleep­disordered breathing, it remains an expensive and highly labor­intensive modality. Neuropsychiatric Consequences The adverse consequences of excessive daytime sleepiness are borne out by the increased rates of automobile accidents reported in patients with sleep apnea  syndrome (93,108). Patients with documented sleep apnea have an automobile accident rate that is 2–2.5 times the rate of control subjects (109). A random sample  of elderly men not referred to a sleep clinic also had over twice the rate of automobile accidents if a polysomnogram showed more than ten apnea—hypopnea events  per hour. However, most patients with sleep apnea do not have automobile accidents (109). Thus, rather than proscribing driving privileges in all patients with sleep  apnea, additional information is required to identify patients who present an excessive risk to themselves and others. Attempts to identify and quantitate factors related to alertness while driving has led to a distinction between vigilance and sleepiness. For example, some

  

Page 402

patients with sleep apnea who are sleepy can still maintain wakefulness and function well when focused on a specific task (110,111). This distinction may explain why  an objective test for sleepiness (MSLT) showed no relationship to the reported incidence of automobile accidents (112). An alternative computer­simulated test of  driving vigilance demonstrated that patients with sleep apnea had a higher incidence of hitting obstacles than did controls without sleep apnea. Poor performance on  the computer simulation was associated with a higher incidence of real­life automobile accidents (113). Such performance­based tests may provide the physician with  information needed to evaluate a patient in terms of functional impairment, risk of automobile accidents, and effect of treatment. Cardiovascular Consequences Systemic Hypertension Although a strong association between obstructive sleep apnea and systemic hypertension has been demonstrated in many epidemiological studies, inferences about a  causal relationship are limited by confounding factors, such as advancing age, male gender, and obesity (114). Support for an independent effect of sleep apnea on  arterial pressure was found in a population of middle­aged adults. At all times during the day and night, subjects with sleep­disordered breathing had higher blood  pressures than their nonapneic counterparts (7). Compelling evidence for a casual relationship between sleep apnea and hypertension is provided by studies that show  a reduction in blood pressure following successful treatment of sleep apnea (114). Thus, sleep apnea and hypertension are strongly associated, but the unequivocal  demonstration of causality and the pathophysiological mechanisms responsible for the association have not been identified. Episodes of sleep apnea produce acute blood pressure fluctuations that are caused by the interaction of neural and mechanical influences. Most obstructive sleep  apneas are accompanied by stable or gradually decreasing blood pressure during the event and an abrupt increase in blood pressure following the event (see Fig. 4).  A marked, progressive increase in sympathetic outflow to skeletal muscle occurs during the apnea. The current concept is that this sympathetic activation, which  terminates abruptly after the resumption of breathing, is primarily responsible for the postapnea blood pressure rise. The carotid chemoreceptors are thought to play a  major role in the increase in muscle sympathetic nerve activity that occurs during obstructive sleep apnea, because the increase is attenuated, along with the blood  pressure response, by administration of supplemental oxygen (115,116). Arousal from sleep observed at the termination of most sleep apneas also contributes to increases in muscle sympathetic nerve activity, blood pressure, and heart rate  (37,89,117–120). On the other hand, lung inflation and negative intrathoracic pressures have not been implicated in the augmented sympathetic nerve traffic or blood  pressure elevation. Clearly, sleep­disordered breathing can cause

  

Page 403

acute augmentation of sympathetic nerve activity, blood pressure, and heart rate, but the mechanisms whereby these acute episodes cause sustained hypertension are  still unknown. One mechanism by which sleep­disordered breathing could affect sympathetic neural outflow is through repetitive, intermittent chemoreflex stimulation (121,122).  Hypertension was induced by exposure to intermittent hypoxia in rats with intact chemoreflexes, but not in those with carotid body denervation (123). Systemic blood  pressure elevation was observed in young and healthy men during a 3­week sojourn at high altitude (124). This hypertensive effect, apparent on the second day of  exposure to hypobaric hypoxia, was accompanied by an increase in urinary norepinephrine excretion. In healthy humans, relatively brief (20­min) periods of  chemoreflex stimulation with combined hypoxia and hypercapnia caused an increase in muscle sympathetic nerve activity that outlasted the chemical stimuli (125). This  persistent sympathetic activation was not due to continued carotid sinus nerve activity because ventilation returned to baseline levels soon after return to room air  breathing. In patients with sleep apnea, high daytime levels of sympathetic nerve traffic were reduced following a reduction in nocturnal apneic activity with nasal  CPAP (126). These findings raise the possibility that intermittent chemoreflex stimulation during sleep may contribute to the elevated sympathetic nerve activity and  blood pressure elevation observed in these patients. However, heightened sympathetic activity acting alone is not likely to be sufficient to cause hypertension. Altered vascular responsiveness may also be a means  whereby nocturnal events cause blood pressure elevations that persist throughout the day (127). Patients with sleep apnea syndrome demonstrate a pressor response  to isocapnic hypoxia that is not seen in normal subjects (128). It is not known whether this altered responsiveness is specific for chemoreflex stimulation or whether  patients with sleep apnea also have exaggerated responses to other presser stimuli encountered during activities of daily living, such as exercise. A role for impaired  endothelium­dependent vasodilation in sleep apnea hypertension has recently been suggested (127). Patients with sleep apnea demonstrated attenuated forearm  vasodilation in response to intra­arterial infusion of acetylcholine, a substance that causes vasodilation by nitric oxide release. In addition, plasma levels of endogenous  nitric oxide synthase inhibitors were higher in hypertensive patients with obstructive sleep apnea than in normotensive patients or in control subjects with and without  hypertension (127). Thus, any link between hypertension and sleep­disordered breathing is likely to be complex and multifactorial. Pulmonary Hypertension. Transient increases in pulmonary artery pressure occur during episodes of obstructive sleep apnea. The current concept is that these increases are caused by the

  

Page 404

local effects of hypoxia, hypercapnia, and acidosis, and by transmission of elevated left ventricular­filling pressures to the pulmonary vasculature (129,130). Studies in  experimental animals raised the possibility that episodic, apnea­induced elevations in pulmonary artery pressure could cause persistent pulmonary hypertension (131).  In humans, however, it appears that sustained, daytime abnormalities in blood gas levels are more important determinants of pulmonary artery pressure than are the  intermittent, nocturnal ones caused by sleep apnea (132,133). Therefore, obstructive sleep apnea per se, in the absence of coexisting obesity or lung disease, does not  produce sustained pulmonary hypertension. Myocardial Infarction and Stroke A strong association between myocardial infarction and sleep apnea was demonstrated in a case­controlled series (134). A multiple logistic regression analysis that  adjusted for age, body mass index, hypertension, diabetes, and smoking revealed that patients with more than five apneas or hypopneas per hour of sleep had a  relative risk for myocardial infarction many times greater than that of their counterparts without sleep­disordered breathing (135). Although the reasons for this excess  risk are unknown, several pathophysiological mechanisms can be postulated. Long­standing obstructive sleep apnea may contribute to the development of  atherosclerotic lesions by a primary effect on atherogenesis (136), or by a secondary effect mediated by hypertension. The repetitive blood pressure fluctuations that  accompany acute episodes of apnea may facilitate plaque rupture by imposing increased sheer stress on the coronary arteries (137). In addition, highly negative  intrathoracic pressures and dramatic changes in heart dimensions may increase arterial wall stress, thereby promoting plaque disruption. Apnea­induced sympathetic  activation may also enhance platelet aggregability. The pathogenetic link between sleep apnea and stroke has been the subject of several recent investigations. Apneas produce cyclic increases in intracranial pressure  that coincide with increases in systemic blood pressure (138,139). These pressure fluctuations may affect the stability of existing atherosclerotic plaques. Cyclic  decreases in cerebral perfusion have also been observed (139,140). The interesting possibility has been raised that vibrations produced by snoring and obstructive  sleep apnea may play a role in stroke by virtue of the close proximity of the pharynx to the carotid arteries (137). Such vibrations may cause intimal injury, leading to  the development of atherosclerotic lesions, and may also facilitate plaque rupture or displacement of an existing thrombus. B. Central Sleep Apnea Central sleep apnea is a heterogeneous entity with multiple causes and variable clinical manifestations. The most common pattern is the crescendo—decrescendo  pattern of Cheyne—Stokes respiration. It is common in normal subjects at sleep onset and at high altitude (see Chap. 8). It has been observed in diseases of the

  

Page 405

central nervous system, congestive heart failure, renal failure, hepatic failure, respiratory failure, and conditions associated with depressed sensorium. The symptoms  are variable, but most often include excessive daytime sleepiness, sleep disruption, insomnia, paroxysmal nocturnal dyspnea, and depression. Chronic hypoventilation  may also be associated with central sleep apnea (141). Thus, for practical purposes, it is not possible to distinguish patients with central versus obstructive sleep apnea  by historical criteria alone. Central sleep apnea has been reported in 40–50% of patients with stable and optimally treated congestive heart failure (142,143). These episodes are associated with  arousals and oxygen desaturation that could contribute to morbidity and mortality. Patients with central sleep apnea tended to have more severe left ventricular systolic  dysfunction, an increased prevalence of cardiac arrhythmias, and a higher level of sympathetic activity, compared with patients without sleep apnea (142,144). These  abnormalities improve with treatment with nasal CPAP (144,145) and thus may have an influence on treatment and long­term outcome in the management of patients  with congestive heart failure. VII. Treatment of Sleep­Disordered Breathing The indications for treatment of sleep­disordered breathing are not firmly established. The decision to treat sleep apnea—hypopnea is currently based on the clinician's  judgment that abnormal respiratory events are associated with adverse health consequences. Such decision­making incorporates several factors, including the number  of apneas and hypopneas, the degree of oxyhemoglobin desaturation, the degree of daytime sleepiness, and whether systemic hypertension or corpulmonale is present.  The aim is to improve oxygenation during sleep, to consolidate sleep architecture, and to alleviate daytime sleepiness. A. Modification of Risk Factors Several studies have demonstrated reduced apnea frequency with weight loss (146,147). The extent of improvement and the magnitude of required weight loss vary  among studies. There is little correlation between the magnitude of weight loss and the improvement in sleep apnea. Some studies have documented significant  reduction in apnea frequency with modest weight loss (3–5 kg). Nevertheless, complete resolution of sleep apnea with the elimination of the need for nasal CPAP is  infrequently reported. Alcohol does have adverse effects on upper airway function, especially in men, perhaps owing to its selective inhibitory effect on upper airway muscle activity (148).  Similarly, benzodiazepines inhibit upper airway muscle activity and delay arousal in response to upper airway obstruction. Finally, a recent population­based  epidemiological study has shown a strong association between

  

Page 406

current smoking and the presence of sleep apnea—hypopnea (149). This is likely due to congestion and inflammation of the pharyngeal mucosa by the irritating  tobacco smoke. Therefore, all patients with sleep apnea—hypopnea should be counseled to discontinue smoking, reduce alcohol intake, especially in the hours  preceding bedtime, and to avoid hypnotics and sedatives. Apnea frequency increases in some patients when they sleep in the supine position relative to the lateral decubitus position. Avoiding the supine position can be  accomplished by sleeping with a pillow­filled backpack or placing a tennis ball in an added pocket in the back of a T­shirt. Although these methods appear intuitively  attractive, little data are available to support their effectiveness. One potential limitation is that the head and neck retain a full range of motion, even as the torso is  prevented from assuming the supine position. In addition, the persistence of snoring, sleep fragmentation, and excessive daytime sleepiness have been observed  despite the elimination of apnea. Thus, avoiding the supine position may convert sleep apnea—hypopnea to upper airway resistance syndrome, instead of normalizing  respiration. The recognition of metabolic causes of sleep apnea, such as hypothyroidism and acromegaly, is essential for correction of abnormal breathing and its consequences.  Treatment of hypothyroidism may not obviate the need for nasal therapy, especially in the early stages of hormonal replacement (150). B. Pharmacological Therapy The development of successful pharmacological therapy for sleep apnea would represent a major advance in the management of this disorder. Various medications  have been studied, with variable results. The reader is referred to a recent comprehensive review detailing most of the recent drug trials in obstructive sleep apnea  (151). Augmentation of ventilatory drive has been disappointing in the treatment of obstructive sleep apnea. Neither medroxyprogesterone acetate (152) nor acetazolamide  (153) caused consistent enough improvement to justify their use in obstructive sleep apnea. Supplemental CO2 was used in patients with sleep apnea, resulting in  reduced apnea frequency in patients with obstructive sleep apnea (65). Acetazolamide was effective in ameliorating central sleep apnea, but side effects often limit its  use (154). Supplemental CO2 caused complete resolution of central apnea in patients with Cheyne—Stokes respiration (155) and in idiopathic central sleep apnea  (156). However, maintaining a constant CO2 concentration requires the use of a closed­breathing circuit, which may not be well tolerated by patients. This may explain  the limited usefulness of supplemental CO2 therapy in patients with sleep apnea. Thus, augmentation of ventilatory drive has not produced convincing therapeutic  benefit except in patients with predominantly central apnea.

  

Page 407

Several studies investigated the use of tricyclic antidepressants for the treatment of obstructive sleep apnea (157,158). These agents decrease the time spent in REM  sleep and preferentially active upper airway muscles. However, the results in human studies have been variable, for apneic episodes continued during NREM sleep,  although desaturation during REM was less pronounced. The lack of consistent response, combined with substantial anticholinergic side effects, limit widespread use  of tricyclic antidepressants for the treatment of sleep apnea—hypopnea syndrome. Serotonin may enhance central ventilatory drive to pharyngeal muscles and, thereby, promote upper airway patency. L­Tryptophan, a serotonin precursor, resulted in  improvement in sleep apnea in one study (159). Fluoxetine, a serotonin reuptake inhibitor, caused improvement similar to protriptyline in a subgroup of 6 of 12  patients in terms of reduction in apnea—hypopnea index and oxyhemoglobin desaturation (160). However, as a whole, the group showed no improvement in the  number of respiratory events or arousals. Thus, neither drug was uniformly beneficial and cannot yet be recommended for use in sleep apnea. In summary, the inconsistent efficacy of pharmacological therapy for sleep apnea is not surprising when the heterogeneity of the disease is considered. Pharmacological  therapy would not be expected to be effective in patients with a severe anatomical abnormality of the upper airway associated with morbid obesity or craniofacial  deformity. In contrast, patients with less severe anatomical abnormalities may benefit from attempts to augment ventilatory drive in an effort to stabilize periodic  breathing, prevent tissue trauma, and thereby eliminate the predisposition or progression to obstructive apnea. C. Supplemental Oxygen The use of supplemental oxygen in the therapy of sleep apnea has shown inconsistent results. Hyperoxia prolongs apneic episodes in some patients and the total time  spent apneic (65), and it has also resulted in a shift from central to obstructive apnea (161). In contrast, prolonged administration of supplemental oxygen was  associated with reduction in the number and length of obstructive apneas in patients with sleep apnea and daytime hypoxemia (162,163). In children, supplemental  oxygen may be considered before definitive therapy, but a polysomnogram with PCO2 measurement is recommended to rule out worsening hypoventilation (164,165).  In a recent comprehensive review, Fletcher and Munafo concluded that the weight of the data does not indicate a primary role for supplemental oxygen in the  treatment of sleep apnea (166). D. Electrical Stimulation of Pharyngeal Dilators Early studies demonstrated that electrical stimulation of pharyngeal dilators reduced upper airway resistance in anesthetized dogs (167), decreased upper airway

  

Page 408

collapsibility in the cat (168), and reduced the number of apneas in sleeping humans (169). However, a recent report showed that each apnea termination was  associated with a simultaneous EEG arousal (169). This latter report raises questions about the future use of electrical stimulation of individual upper airway­dilating  muscles as a therapy for sleep apnea. E. Surgery The presence of anatomical susceptibility in the development of obstructive sleep apnea suggests that surgical correction of underlying pathology might be the treatment  of choice in subsets of patients (170). For example, tonsilar hypertrophy may cause obstructive sleep apnea in children that can be corrected by tonsillectomy. The  results in adults have been less encouraging because other predisposing factors usually contribute to upper airway obstruction. Surgical correction of nasal obstruction  has also been proposed, but one study found no significant improvement in the AHI, despite a reduction in awake nasal resistance (171). In some patients, nasal  surgery can be a beneficial adjunctive therapy aimed at reducing nasal CPAP pressure and, hence, improving patient tolerance. The effectiveness of tracheostomy as a curative procedure in obstructive sleep apnea has been proved with reasonable certainty (172). However, associated  abnormalities may cause nonapneic hypoxemia in patients with a gas exchange defect such as COPD or morbid obesity. The correction of upper airway obstruction  may also unmask periodic breathing and central apnea in some patients (156,173). Therefore, these patients require close clinical and laboratory follow­up to  document improvement. The indications for tracheostomy have declined substantially with the introduction of nasal CPAP as the treatment of choice for most patients with sleep apnea.  Tracheostomy is now limited to patients with severe obstructive sleep apnea who fail or cannot tolerate nasal CPAP therapy. The widespread use of uvulopalatopharyngoplasty (UPPP) occurred in an uncontrolled manner and before confirmation of efficacy in scientifically rigorous studies.  Many patients continued to have an AHI higher than 20, even if they met the 50% reduction criterion and had subjective improvement in symptoms (105). Relapse  was more common in patients who gained weight (174). Predictors of successful response have been inconsistent (170,175,176), and long­term follow­up data are  scarce. Thus, the role of UPPP in the management of sleep apnea—hypopnea remains indeterminate in terms of patient selection and long­term outcome. A two­phased surgical protocol of upper airway reconstruction has been proposed (177). Phase 1 involves correction of the most narrowed segment of the upper  airway, as identified by cephalometry or nasopharyngoscopy during wakefulness. The patient may undergo any combination of nasal reconstruction, UPPP

  

Page 409

or inferior mandibular sagittal osteotomy, with or without hyoid myotomy and suspension. If obstructive sleep apnea is still present by polysomnography at 4–6  months, the patient is considered for bimaxillary advancement. The authors report success in excess of 60% in phase I and 90% in phase II. This approach is perhaps  the most extensive surgical protocol with cure as the stated objective. Although upper airway reconstruction is intuitively appealing, it has not been evaluated in a  prospective comparison with less invasive therapy such as nasal CPAP. However, if skeletal abnormalities are the primary risk factor, such surgery may be of potential  value, and further investigation is warranted to ascertain which group of patients is likely to benefit. F. Oral Appliances Most appliances are designed to improve upper airway baseline dimensions, either by pulling the tongue forward or by moving the mandible forward. The Standards  of Practice Committee of the American Sleep Disorders Association appointed a task force to evaluate the role of oral appliances in the treatment of sleep­disordered  breathing (178). The report reviewed 21 studies with a total of 320 patients. Overall, snoring was reduced considerably and often eliminated. The frequency of  apnea—hypopnea was reduced, but as many as 40% of patients continued to have an AHI higher than 20. Subjective improvement in daytime function was reported  in most studies, although objective documentation of improvement in sleepiness was lacking. Side effects were generally mild, with mouth discomfort being the most  reported side effect. On the basis of this report, the committee recommended oral appliances for the treatment of primary snoring and mild obstructive sleep apnea if  behavioral measures are insufficient (179). Patients with moderate to severe obstructive sleep apnea may also be candidates for oral appliances if they are intolerant of  nasal CPAP and are not candidates for surgery (180). G. Nasal Continuous Positive Airway Pressure. The effectiveness of nasal CPAP in eliminating obstructive apnea and hypopnea has been clearly established (181). Nasal CPAP has also been effective in patients  with supine­dependent idiopathic central sleep apnea (182). However, the effectiveness of nasal CPAP in Cheyne—Stokes respiration or in the central apnea  associated with congestive heart failure is less consistent (183,184). Finally, nasal CPAP has also been effective in patients with upper airway resistance syndrome by  eliminating snoring, flow limitation, and repetitive arousals (6). The effects of nasal CPAP on the natural history of sleep apnea syndrome has not yet been determined in controlled prospective studies. However, the available data,  when taken together, strongly suggest that the beneficial effects of nasal CPAP on breathing during sleep are translated into improved outcome. For

  

Page 410

example, treatment of sleep apnea with nasal CPAP is associated with improved alertness (185,186), decreased hematocrit (187), and improved left ventricular  ejection fraction (188). One retrospective study suggested that nasal CPAP was associated with reduced mortality, when comparable with tracheostomy (189). These  data and the accumulated clinical experience are compelling, and they explain the widespread use of nasal CPAP in the treatment of sleep­disordered breathing. The optimal level of CPAP is determined by upward titration until apneas, hypopnea, and snoring are eliminated (5–15 cmH2O in most patients). Several studies have  evaluated the usefulness of obtaining the diagnosis and titrating nasal CPAP during a single­night polysomnography (104,190,191). This approach has been effective in  most patients, especially those with an apnea—hypopnea index higher than 20 events per hour of sleep. However, one out of four patients may require subsequent  modification of CPAP pressure. Split­night studies appear to be cost­effective and to allow initiation of therapy without undue delay. Complications associated with nasal CPAP are generally mild, including local skin irritation, drying of the mucosal membranes, nasal congestion or rhinorrhea, and eye  irritation (181). Some patients complain of excessive expiratory pressure and may benefit from bilevel positive pressure which permits inspiratory and expiratory  pressures to be varied independently. Many patients require modifications of the type of interface (mask versus “pillows”), in­line humidification, or pharmacological  treatment of rhinitis. If nasal obstruction is a possibility, an ear, nose, and throat evaluation for possible surgical correction may be needed. Despite its effectiveness, compliance with nasal CPAP remains less than optimal. By covert monitoring of mask pressure, a mean nightly use of only 4.8 hr was  documented, and a significant discrepancy was noted between reported compliance and objective compliance (192,193). Inconvenience was the most reported cause  of discontinuation of therapy. The severity of apnea or daytime sleepiness did not predict compliance. There was no difference in compliance between regular nasal  CPAP and bilevel positive­airway pressure, which is reported to be a more comfortable mode of delivery (194). These studies, combined with the observation that  sleep apnea and impaired vigilance return promptly once nasal CPAP is discontinued, suggest that adverse consequences of sleep apnea may not be adequately  reversed in most patients. On the other hand, the observation that symptomatic improvement does occur in many patients, even after as little as 4 hr/night of usage,  indicates that the optimal duration of nasal CPAP required to eliminate symptoms and prevent morbidity is not precisely known. Progress continues to be made in the development of CPAP machines capable of continuously monitoring pressure and flow and then automatically adjusting the level  of CPAP pressure. In a recently published study, Meurice et al. demonstrated that such device is as effective as nasal regular CPAP in normalizing

  

Page 411

respiration and correcting daytime sleepiness and cognitive impairment (195). The next question is whether automated CPAP devices can provide a cost­effective  approach by obviating the need for polysomnography in patients with high clinical probability of sleep apnea. H. Approach to Management of Sleep­Disordered Breathing Patients with excessive daytime sleepiness and habitual snoring are referred for nocturnal polysomnography, which allows the distinction between the sleep apnea— hypopnea and high upper airway resistance syndromes. If apneas or hypopneas are present, titration of nasal CPAP is performed, usually during the diagnostic study,  to eliminate the abnormal respiratory events. Titrations are generally not performed if the polysomnogram suggests the high upper airway resistance syndrome without  apneas or hypopneas although new algorithms are being investigated (see foregoing). The subsequent prescription for therapy is dependent on the severity of the patient's symptoms (196). The more severe the symptoms, the more compelling is the  indication for therapy. In patients with mild symptoms, modification of risk factors alone may be sufficient to reduce daytime symptoms. Patients with more severe  symptoms are prescribed nasal CPAP based on the titration study. Patients with presumed high upper airway resistance syndrome are usually given a therapeutic trial  of nasal CPAP at 5–7 cmH2O, with reevaluation of symptomatic response after 4–6 weeks. Nonobese patients with central sleep apnea may be given a trial of  acetazolamide. Alternatively, nasal CPAP, often in the bilevel, ventilator­assisted mode, is recommended. A significant minority of patients will not tolerate the nasal CPAP. Oral appliances are considered in patients with high upper airway resistant syndrome and in patients  with mild to moderate sleep apnea—hypopnea. In patients with more severe sleep apnea, with associated morbid obesity, cor pulmonale, or daytime hypercarbia,  bilevel mechanical ventilation or tracheostomy can be considered. Uvulopalatopharyngoplasty is infrequently recommended in isolation, but rather, it is used in  conjunction with the phased surgical protocol described earlier. Practice parameters for surgical interventions have been proposed (197). 1. Recommendations for Driving Patients with sleep apnea have higher rates of automobile accidents than the general population (109). The American Thoracic Society recently formulated  recommendations for identification and the approach to the high­risk driver with sleep apnea (108). A high­risk driver is defined as a person with excessive daytime  sleepiness, accompanied by a history of a motor vehicle accident. The committee did not recommend using objective tests of sleepiness to quantitate risk because a  test, such as the multiple sleep latency test, has uncertain predictability for driving

  

Page 412

risk. High­risk drivers should be evaluated promptly, warned about the dangers of sleepiness, and reevaluated within 2 months of initiating therapy. In states with  applicable reporting statutes, the committee recommended reporting several groups of patients: (1) patients with sleepiness not amenable to therapy within 2 months,  (2) patients who are unwilling to accept treatment, and (3) patients who are unwilling to restrict their driving until effective therapy has been instituted. The committee  went on to state, “There is insufficient evidence to suggest this level of caution for drivers with lesser forms of sleepiness, for any given level of apneic activity per se or  for persons without a history of motor vehicle accidents.” Acknowledgments We wish to thank the coinvestigators of the UW Sleep and Respiration Group (Jerome Dempsey, Terry Young, Mari Palta, and Khin Mae Hla) and Christine Wilson  and Shalu Manchanda for providing original data. Carol Smith assisted with preparation of the manuscript. Original work was supported by NHLBI SCOR, VA  Research Service, NHLBI General Clinical Research Center, NHLBI Clinical Investigator Award, American Heart Association of Wisconsin, American Lung  Association of Wisconsin, and the Parker B. Francis Foundation. References 1. Stradling JR. Sleep­related breathing disorders 1. Obstructive sleep apnoea: definitions, epidemiology, and natural history. Thorax 1995; 50:683–689. 2. Young T, Palta M, Dempsey J, Skatrud J, Weber W, Badr S. The occurrence of sleep­disordered breathing among middle­aged adults. N Engl J Med 1993;  328:1230–1235. 3. Olson LG, King MT, Hensley MJ, Saunders NA. A community study of snoring and sleep­disordered breathing. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:711–716. 4. Stradling JR, Crosby JH, Payne CD. Self reported snoring and daytime sleepiness in men aged 35–65 years. Thorax 1991; 46:807–810. 5. Guilleminault C, Stoohs R, Duncan S. Snoring (I). Chest 1991; 99:40–48. 6. Guilleminault C, Stoohs R, Clerk A, Cetel M, Maistros P. A cause of excessive daytime sleepiness. Chest 1993; 104:781–787. 7. Hla KM, Young TB, Bidwell T, Palta M, Skatrud JB, Dempsey J. Sleep apnea and hypertension: a population­based study. Ann Intern Med 1994; 120:382–388. 8. Skatrud JB, Dempsey JA. Interaction of sleep state and chemical stimuli in sustaining rhythmic ventilation. J Appl Physiol 1983; 55:813–822. 9. Datta AK, Shea SA, Horner RL, Guz A. The influence of induced hypocapnia and sleep on the endogenous respiratory rhythm in humans. J Physiol 1991; 440:17– 33. 10. Badr MS, Kawak A. Post­hyperventilation hypopnea in humans during NREM sleep. Respir Physiol 1996; 103:137–145.

  

Page 413

11. Georgopoulos D, Bshouty Z, Younes M, Anthonisen NR. Hypoxic exposure and activation of the afterdischarge mechanism in conscious humans. J Appl Physiol  1990; 69:1159–1164. 12. Badr MS, Skatrud JB, Dempsey JA. Determinants of poststimulus potentiation in humans during NREM sleep. J Appl Physiol 1992; 73:1958–1971. 13. Takahashi E, Tejima K, Yamakoshi KI. Entrainment of respiratory rhythm to respiratory oscillations of arterial PCO2 in vagotomized dogs. J Appl Physiol 1992;  73:1052–1057. 14. Daristotle L, Berssenbrugge AD, Engwall MJ, Bisgard GE. The effects of carotid body hypocapnia on ventilation in goats. Respir Physiol 1990; 79:123–136. 15. Khatib MI. Contribution of chemical feedback loops to breath­to­breath variability of tidal volume. Respir Physiol 1991; 83:115–127. 16. Khoo MC, Gottschalk A, Pack AI. Sleep­induced periodic breathing and apnea: a theoretical study. J Appl Physiol 1991; 70:2014–2024. 17. Holtby SG, Berezanski DJ, Anthonisen NR. Effect of 100% O2 on hypoxic eucapnic ventilation. J Appl Physiol 1988; 65:1157–1162. 18. Dahan A, Berkenbosch A, DeGoede J, van den Elsen M, Olievier I, van Kleef J. Influence of hyperoxic duration and posthypoxic inspired O2 concentration on  short term potentiation of breathing in humans. J Physiol 1995; 488:803–813. 19. Phillipson EA, Duffin J, Cooper JD. Critical dependence of respiratory rhythmicity on metabolic CO2 load. J Appl Physiol 1981; 50:45–54. 20. Tallman RD, Howie MM, Mcdonald JS, Stafford T. Cardiopulmonary response to extracorporeal venous CO2 removal in awake spontaneously breathing dogs. J  Appl Physiol 1986; 61:516–522. 21. White DP, Weil JV, Zwillich W. Metabolic rate and breathing during sleep. J Appl Physiol 1985; 59:384–391. 22. Aronson RM, Carley DW, Onal E, Wilborn J, Lopata M. Upper airway muscle activity and the thoracic volume dependence of upper airway resistance. J Appl  Physiol 1991; 70:430–438. 23. Hudgel DW, Devadatta P. Decrease in functional residual capacity during sleep in normal humans. J Appl Physiol 1984; 57:1319–1322. 24. Khoo MCK, Kronauer RE, Strohl KP, Slutsky AS. Factors inducing periodic breathing in humans: a general model. J Appl Physiol 1982; 53:644–659. 25. Series F, Cormier Y, Couture J, Desmeules M. Changes in upper airway resistance with lung inflation and positive airway pressure. J Appl Physiol 1990;  68:1075–1079. 26. Series F, Cormier Y, Desmeules M. Influence of passive changes of lung volume on upper airways. J Appl Physiol 1990; 68:2159–2164. 27. Van de Graaff WB. Thoracic influence on upper airway patency. J Appl Physiol 1988; 65:2124–2131. 28. Hudgel DW, Martin RJ, Johnson B, Hill P. Mechanics of the respiratory system and breathing pattern during sleep in normal humans. J Appl Physiol 1984;  56:133–137. 29. Skatrud JB, Dempsey JA. Airway resistance and respiratory muscle function in snorers during NREM sleep. J Appl Physiol 1985; 59:328–335. 30. Wiegand DA, Latz B, Zwillich CW, Wiegand L. Upper airway resistance and genio­

  

Page 414

hyoid muscle activity in normal men during wakefulness and sleep. J Appl Physiol 1990; 69:1252–1261. 31. Skatrud JB, Dempsey JA, Badr S, Begle RL. Effect of airway impedance on CO2 retention and respiratory muscle activity during NREM sleep. J Appl Physiol  1988; 65:1676–1685. 32. Henke KG, Dempsey JA, Kowitz JM, Skatrud JB. Effect of sleep­induced increases in upper airway resistance on ventilation. J Appl Physiol 1990; 69:617–624. 33. Pack AI, Cola MF, Goldszmidt A, Ogilvie MD, Gottschalk A. Correlation between oscillations in ventilation and frequency content of the electroencephalogram.  J Appl Physiol 1992; 72:985–992. 34. Trinader J, Whitworth F, Kay A, Wilkin P. Respiratory instability during sleep onset. J Appl Physiol 1992; 73:2462–2469. 35. Pack AI. Changes in respiratory motor activity during rapid eye movement sleep. In: Dempsey JA, Pack AI, eds. Regulation of Breathing. New York: Marcel  Dekker, 1995; 983–1002. 36. Kline LR, Hendricks JC, Davies RO, Pack AI. Control of activity of the diaphragm in rapid­eye­movement sleep. J Appl Physiol 1986; 61:1293–1300. 37. Morgan BJ, Crabtree DC, Puleo DS, Badr MS, Toiber F, Skatrud JB. Neurocirculatory consequences of abrupt change in sleep state in humans. J Appl Physiol  1996; 80:1627–1636. 38. Marks J, Harper R. Differential inhibition of the diaphragm and posterior cricoarytenoid muscles induced by transient hypertension across sleep states in intact  cats. Exp Neurol 1987; 95:730–742. 39. Bridgers S, Spencer S, Spencer D, Sasaki C. A cerebral effect of carotid sinus stimulation. Arch Neurol 1985; 42:574–577. 40. Lawson EE. Prolonged central respiratory inhibition following reflex­induced apnea. J Appl Physiol 1981; 50:874–879. 41. Sullivan CE, Murphy E, Kozar LF, Phillipson EA. Waking and ventilatory responses to laryngeal stimulation in sleeping dogs. J Appl Physiol 1978; 45:681–689. 42. Saupe KW, Smith CA, Henderson KS, Dempsey JA. Effects of raising carotid sinus pressure on upper airway resistance and EEG frequency in sleeping dogs. J  Appl Physiol 1995; 78:1699–1709. 43. Eldridge FL. Posthyperventilation breathing: different effects of active and passive hyperventilation. J Appl Physiol 1973; 34:422–430. 44. Eldridge FL. Central neural respiratory stimulatory effect of active respiration. J Appl Physiol 1974; 37:723–735. 45. Eldridge FL. Central neural stimulation of respiration in unanesthetized decerebrate cats. J Appl Physiol 1976; 40:23–28. 46. Younes M. The physiologic basis of central apnea and periodic breathing. Curr Pulm 1989; 10:265. 47. Schwab RJ, Gupta KB, Grefter WB, Metzger LJ, Hoffman EA, Pack AI. Upper airway and soft tissue anatomy in normal subjects and patients with sleep­ disordered breathing. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:1673–1689. 48. Leiter JC. Upper airway shape. Is it important in the pathogenesis of obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:894–898.

  

Page 415

49. Horner RL, Mohiaddin RH, Lowell DG, et al. Sites and sizes of fat deposits around the pharynx in obese patients with obstructive sleep apnoea and weight  matched controls. Eur Respir J 1989; 2:613–622. 50. Winter WC, Gampper T, Gay SB, Suratt PM. Enlargement of the lateral pharyngeal fat pad space in pigs increase upper airway resistance. J Appl Physiol 1995;  79:726–731. 51. Ferguson KA, Ono T, Lowe AA, Ryan F, Fleetham JA. The relationship between obesity and craniofacial structure in obstructive sleep apnea. Chest 1995; 108:  375–381. 52. Sanders MH, Moore SE. Inspiratory and expiratory partitioning of airway resistance during sleep in patients with sleep apnea. Am Rev Respir Dis 1983;  127:554–558. 53. Borowiecki B. Fibro­optic study of pharyngeal airway during sleep in patients with hypersomnia obstructive sleep—apnea syndrome. Laryngoscope 1978;  88:1310–1313. 54. Gleadhill IC, Schwartz AR, Schubert N, Wise RA, Permutt S, Smith PL. Upper airway collapsibility in snorers and in patients with obstructive hypopnea and  apnea. Am Rev Respir Dis 1991; 143:1300–1303. 55. Morrison DL, Launois SH, Isono S, Feroah TR, Whitelaw WA, Remmers JE. Pharyngeal narrowing and closing pressures in patients with obstructive sleep  apnea. Am Rev Respir Dis 1993; 148:606–611. 56. Isono S, Morrison DL, Launois SH, Feroah TR, Whitelaw WA, Remmers JE. Static mechanics of the velopharynx of patients with obstructive sleep apnea. J  Appl Physiol 1993; 75:148–154. 57. Mezzanotte WS, Tangel DJ, White DP. Waking genioglossal electromyogram in sleep apnea patients versus normal controls (a neuromuscular compensatory  mechanism). J Clin Invest 1992; 89:1571–1579. 58. Horner RL. Evidence for reflex upper airway dilator muscle activation by sudden negative airway pressure in man. J Physiol (Lond) 1991; 436:15–29. 59. Leiter JC, Daubenspeck JA. Selective reflex activation of the genioglossus in humans. J Appl Physiol 1990; 68:2581–2587. 60. Suratt PM, Wilhoit SC, Cooper K. Induction of airway collapse with subatmospheric pressure in awake patients with sleep apnea. J Appl Physiol 1984; 57:140– 146. 61. Series F, Cormier Y, Desmeules M, Forge JL. Influence of respiratory drive on upper airway resistance in normal men. J Appl Physiol 1989; 66:1242–1249. 62. Maltais F, Dinh L, Cormier Y, Series F. Changes in upper airway resistance during progressive normocapnic hypoxia in normal men. J Appl Physiol 1991;  70:548–553. 63. Badr MS, Skatrud JB, Simon PM, Dempsey JA. Effect of hypercapnia on total pulmonary resistance during wakefulness and during NREM sleep. Am Rev  Respir Dis 1991; 144:406–414. 64. Badr MS, Skatrud JB, Dempsey JA. Effect of chemoreceptor stimulation and inhibition on total pulmonary resistance in humans during NREM sleep. J Appl  Physiol 1994; 76:1682–1692. 65. Hudgel DW, Hendricks C, Dadley A. Alteration in obstructive apnea pattern induced by changes in oxygen and carbon—dioxide­inspired concentrations. Am  Rev Respir Dis 1988; 138:16–19.

  

Page 416

66. Badr MS, Grossman JE, Weber SA. Treatment of refractory sleep apnea with supplemental carbon dioxide. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150:561–564. 67. Warner G, Skatrud JB, Dempsey JA. Effect of hypoxia­induced periodic breathing on upper airway obstruction during sleep. J Appl Physiol 1987; 62:2201– 2211. 68. Onal E, Burrows DI, Hart RH, Lopata M. Induction of periodic breathing during sleep causes upper airway obstruction in humans. J Appl Physiol 1986;  61:1438–1443. 69. Hudgel DW, Chapman KR, Faulks C, Hendricks C. Changes in inspiratory muscle electrical activity and upper airway resistance during periodic breathing  induced by hypoxia during sleep. Am Rev Respir Dis 1987; 135:899–906. 70. Badr MS, Toiber F, Skatrud JB, Dempsey JA. Pharyngeal narrowing/occlusion during central sleep apnea. J Appl Physiol 1995; 78:1806–1815. 71. Mizuno K, Asano K, Okudaira N. Sleep and respiration under acute hypobaric hypoxia. Jpn J Physiol 1993; 43:161–175. 72. Hoffstein V. Snoring. Chest 1996; 109:201–222. 73. Perez­Padilla JR, Slawinski E, Difrancesco LM, Feige RR, Remmers JE, Whitelaw WA. Characteristics of the snoring noise in patients with and without occlusive  sleep apnea. Am Rev Respir Dis 1993; 147:635–644. 74. Young T. Some methodologic and practical issues of reported snoring validity. Chest 1991; 99:531–533. 75. Hoffstein V, Mateika S, Anderson D. Snoring: is it in the ear of the beholder? Sleep 1994; 17:522–526. 76. Series F, Marc I, Atton L. Comparison of snoring measured at home and during polysomnographic studies. Chest 1993; 103:1769–1773. 77. Wiggins CL. Comparisons of self­ and spouse reports of snoring and other symptoms associated with sleep apnea syndrome. Sleep 1990; 13:245–252. 78. Bliwise DL, Nekich JC, Dement WC. Relative validity of self­reported snoring as a symptom of sleep apnea in a sleep clinic population. Chest 1991; 99:600– 608. 79. Maltais F, Carrier G, Cormier Y, Series F. Cephalometric measurements in snorers, non­snorers, and patients with sleep apnoea. Thorax 1991; 46:419–422. 80. Polo OJ, Tafti M, Fraga J, Porkka KVK, Dejean Y, Billiard M. Why don't all heavy snorers have obstructive sleep apnea? Am Rev Respir Dis 1991; 143:1288– 1293. 81. Zucconi M, Ferini­Strambi L, Palazzi S, Orena C, Zonta S, Smirne S. Habitual snoring with and without obstructive sleep apnoea: the importance of  cephalometric variables. Thorax 1992; 47:157–161. 82. Woodson BT, Garancis JC, Toohill RJ. Histopathologic changes in snoring and obstructive sleep apnea syndrome. Larynogoscope 1991; 101:1318–1322. 83. Smirne S, Iannaccone S, Ferini­Strambi L, Comola M, Colombo E, Nemni R. Muscle fibre type and habitual snoring. Lancet 1991; 337:597–599. 84. Hoffstein V, Wright S, Zamel N, Bradley TD. Pharyngeal function and snoring characteristics in apneic and nonapneic snorers. Am Rev Respir Dis 1991;  143:1294–1299. 85. Stoohs R. Obstructive sleep apnea syndrome or abnormal upper airway resistance during sleep. J Clin Neurophysiol 1990; 7:83–92. 86. Stoohs R, Guilleminault C. Snoring during NREM sleep: respiratory timing, esophageal pressure and EEG arousal. Respir Physiol 1991; 85:151–167.

  

Page 417

87. Badr MS, Skatrud JB, Dempsey JA, Begle RL. Effect of mechanical loading on expiratory and inspiratory muscle activity during NREM sleep. J Appl Physiol  1990; 68:1195–1202. 88. Hoffstein V, Mateika JH, Mateika S. Snoring and sleep architecture. Am Rev Respir Dis 1991; 143:92–96. 89. Guilleminault C, Stoohs R, Shiomi T, Kushida C, Schnittger I. Upper airway resistance syndrome, nocturnal blood pressure monitoring, and borderline  hypertension. Chest 1996; 902–908. 90. Gleeson K, Zwillich CW, White DP. The influence of increasing ventilatory effort on arousal from sleep. Am Rev Respir Dis 1990; 142:295–300. 91. Gleeson K, Zwillich CW. Adenosine stimulation, ventilation, and arousal from sleep. Am Rev Respir Dis 1992; 145:453–457. 92. Martin SE, Engleman HM, Deary IJ, Douglas NJ. The effect of sleep fragmentation on daytime function. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:1328–1332. 93. Stoohs RA, Guilleminault C, Itoi A, Dement WC. Traffic accidents in commercial long­haul truck drivers: the influence of sleep­disordered breathing and obesity.  Sleep 1994; 17:619–623. 94. Hoffstein V, Szalai JP. Predictive value of clinical features in diagnosing obstructive sleep apnea. Sleep 1993; 16:118–122. 95. Stradling JR, Crosby JH. Predictors and prevalence of obstructive sleep apnoea and snoring in 1001 middle aged men. Thorax 1991; 46:85–90. 96. Flemons WW, Whitelaw WA, Brant R, Remmers JE. Likelihood ratios for a sleep apnea clinical prediction rule. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150:1279– 1285. 97. Davies RJ, Ali NJ, Stradling JR. Neck circumference and other clinical features in the diagnosis of the obstructive sleep apnoea syndrome. Thorax 1992; 47:  101–105. 98. Kump K, Whalen C, Tishler PV, et al. Assessment of the validity and utility of a sleep­symptom questionnaire. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150:735–741. 99. Redline S, Tishler PV, Tosteson TD, et al. The familial aggregation of obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:682–687. 100. Viner S, Szalai JP, Hoffstein V. Are history and physical examination a good screening test for sleep apnea? Ann Intern Med 1991; 115:356–359. 101. Wittig RM, Romaker A, Zorick FJ, Roehrs TA, Conway WA, Roth T. Night­to­night consistency of apneas during sleep. Am Rev Respir Dis 1984; 129:244– 246. 102. Meyer TJ, Eveloff SE, Kline LR, Millman RP. One negative polysomnogram does not exclude obstructive sleep apnea. Chest 1993; 103:756–760. 103. Sanders MH, Black J, Costantino JP, Kern N, Studnicki K, Coates J. Diagnosis of sleep­disordered breathing by half­night polysomnography. Am Rev Respir  Dis 1991; 144:1256–1261. 104. Iber C, O'Brien C, Schluter J, Davies S, Leatherman J, Mahowald M. Single night studies in obstructive apnea. Sleep 1991; 14:383–385. 105. Zohar Y, Finkelstein Y, Talmi YP, Bar­Ilan Y. Uvulopalatopharynogoplasty: evaluation of postoperative complications, sequelae, and results. Larynogoscope  1991; 101:775–779. 106. Series F, Cormier Y, La Forge J. Validity for diurnal sleep recording in the diagnosis of sleep apnea syndrome. Am Rev Respir Dis 1991; 143:947–949.

  

Page 418

107. Persson HE, Svanborg E. Sleep deprivation worsens obstructive sleep apnea. Chest 1996; 109:645–650. 108. American Thoracic Society. Sleep apnea, sleepiness, and driving risk. Am J Respir Crit Care Med 150:1463–1473. 109. Findley L, Unverzagt M, Surratt P. Automobile accidents involving patients with obstructive sleep apnea. Am Rev Respir Dis 1988; 138:337–340. 110. Poceta JS, Timms RM, Jeong DU, Ho SL, Erman MK, Mitler MM. Maintenance of wakefulness test in obstructive sleep apnea syndrome. Chest 1992;  101:893–897. 111. Sangal RB, Thomas L, Mitler MM. Maintenance of wakefulness test and multiple sleep latency test. Chest 1992; 101:898–902. 112. Aldrich M. Automobile accidents in patients with sleep disorders. Sleep 1989; 12:487–494. 113. Findley L, Unverzagt M, Guchu R, Fabrizio M, Buckner J, Suratt P. Vigilance and automobile accidents in patients with sleep apnea or narcolepsy. Chest 1995;  108:619–624. 114. Fletcher EC. The relationship between systemic hypertension and obstructive sleep apnea: facts and theory. Am J Med 1995; 98:118–128. 115. Leuenberger U, Jacob E, Sweer L, Waravdekar N, Zwillich C, Sinoway L. Surges of muscle sympathetic nerve activity during obstructive apnea are linked to  hypoxemia. J Appl Physiol 1995; 79:581–588. 116. Morgan BJ, Denahan T, Ebert TJ. Neurocirculatory consequences of negative intra­thoracic pressure vs. asphyxia during voluntary apnea. J Appl Physiol 1993;  74:2969–2975. 117. Davies RJO, Belt PJ, Roberts SJ, Ali NJ, Stradling JR. Arterial blood pressure responses to graded transient arousal from sleep in normal humans. J Appl  Physiol 1993; 74:1123–1130. 118. Ringler J, Basner RC, Shannon R, et al. Hypoxemia alone does not explain blood pressure elevations after obstructive apneas. J Appl Physiol 1990; 69:2143– 2148. 119. O'Donnell CP, Ayuse T, King ED, Schwartz AR, Smith PL, Robotham JL. Airway obstruction during sleep increases blood pressure without arousal. J Appl  Physiol 1996; 80:773–781. 120. Lofaso F, Coste A, Gilain L, Harf A, Guilleminault C, Goldenberg F. Sleep fragmentation as a risk factor for hypertension in middle­aged nonapneic snorers.  Chest 1996; 109:896–900. 121. Saito M, Mano T, Iwase S, Koga K, Abe H, Yamazaki Y. Responses in muscle sympathetic activity to acute hypoxia in humans. J Appl Physiol 1988;  65:1548–1552. 122. Somers VK, Mark AL, Zavala DC, Abboud FM. Contrasting effects of hypoxia and hypercapnia on ventilation and sympathetic activity in humans. J Appl  Physiol 1989; 67:2101–2106. 123. Fletcher EC, Lesske J, Culman J, Miller CC, Unger T. Sympathetic denervation blocks blood pressure elevation in episodic hypoxia. Hypertension 1992;  20:612–619. 124. Wolfel EE, Selland MA, Mazzeo RS, Reeves JT. Systemic hypertension at 4,300 m is related to sympathoadrenal activity. J Appl Physiol 1994; 76:1643–1650. 125. Morgan BJ, Crabtree DC, Palta M, Skatrud JB. Combined hypoxia and hypercapnia evokes long­lasting sympathetic activation in humans. J Appl Physiol  1995; 79:205–213.

  

Page 419

126. Waravdekar NV, Sinoway LI, Zwillich CW, Leuenberger UA. Influence of treatment on muscle sympathetic nerve activity in sleep apnea. Am J Respir Crit  Care Med 1996; 153:1333–1338. 127. Hedner J. Daytime waking autonomic function and vascular control in OSA. Sleep Res 1995; 4:171–175. 128. Hedner JA, Wilcox I, Laks L, Grunstein RR, Sullivan CE. A specific and potent pressor effect of hypoxia in patients with sleep apnea. Am Rev Respir Dis  1992; 146:1240–1245. 129. Bradley TD. Right and left ventricular function impairment and sleep apnea. Clin Chest Med 1992; 13:459–479. 130. Buda AJ, Schroeder JS, Guilleminault C. Abnormalities of pulmonary artery wedge pressures in sleep­induced apnea. Int J Cardiol 1981; 1:67–74. 131. Kay JM. Effect of intermittent normoxia on chronic hypoxic pulmonary hypertension, right ventricular hypertrophy, and polycythemia in rats. Am Rev Respir Dis  1980; 121:993–1001. 132. Sajkov D, Cowie RJ, Thornton AT, Espinoza AA, McEvoy RD. Pulmonary hypertension and hypoxemia in obstructive sleep apnea syndrome. Am J Respir Crit  Care Med 1994; 149:416–422. 133. Chaouat A, Weitzenblum E, Krieger J. Oswald M, Kessler R. Pulmonary hemo­dynamics in the obstructive sleep apnea syndrome. Chest 1996; 109:380–386. 134. Hung J, Whitford EG, Parsons RW, Hillman DR. Association of sleep apnoea with myocardial infarction in men. Lancet 1990; 336:261–264. 135. Mooe T, Rabben T, Wiklund U, Franklin KA, Eriksson P. Sleep­disordered breathing in men with coronary artery disease. Chest 1996; 109:659–663. 136. Dean RT, Wilcox I. Possible atherogenic effects of hypoxia during obstructive sleep apnea. Sleep 1993; 16:S15–S22. 137. Hedner JA, Wilcox I, Sullivan CE. Speculations on the interaction between vascular disease and obstructive sleep apnea. In: Saunders NA, Sullivan CE, eds.  Sleep and Breathing. New York: Marcel Dekker, 1994:823–846. 138. Hayakawa T, Terashima M, Kayukawa Y, Ohta T, Okada T. Changes in cerebral oxygenation and hemodynamics during obstructive sleep apneas. Chest  1996; 109: 916–921. 139. Balfors EM, Franklin KA. Impairment of cerebral perfusion during obstructive sleep apneas. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150:1587–1591. 140. McGinty D, Beahm E, Stern N, Littner M, Sowers J, Reige W. Nocturnal hypotension in older men with sleep­related breathing disorders. Chest 1988;  94:305–311. 141. Bradley TD, McNicholas WT, Rutherford R, Popkin J, Zamel N, Phillipson EA. Clinical and physiologic heterogeneity of the central sleep apnea syndrome. Am  Rev Respir Dis 1986; 134:217–221. 142. Javaheri S, Parker TJ, Wexler L, et al. Occult sleep­disordered breathing in stable congestive heart failure. Ann Intern Med 1995; 122:487–492. 143. Hanly P, Zuberi­Khokhar N. Daytime sleepiness in patients with congestive heart failure and Cheyne—Stokes respiration. Chest 1995; 107:952–958. 144. Naughton MT, Benard DC, Liu PP, Rutherford R, Fiona R, Bradley TD. Effects of nasal CPAP on sympathetic activity in patients with heart failure and central  sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:473–479.

  

Page 420

145. Naughton MT, Liu PP, Benard DC, Goldstein RS, Bradley TD. Treatment of congestive heart failure and Cheyne—Stokes respiration during sleep by  continuous positive airway pressure. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:92–97. 146. Rubinstein I, Colapinto N, Rotstein LE, Brown IG, Hoffstein V. Improvement in upper airway function after weight loss in patients with obstructive sleep apnea.  Am Rev Respir Dis 1988; 138:1192–1195. 147. Noseda A, Kempenaers C, Kerkhofs M, Houben JJ, Linkowski P. Sleep apnea after 1 year domiciliary nasal­continuous positive airway pressure and  attempted weight reduction. Chest 1996; 109:138–143. 148. Bonora M, Shields GI, Knuth SL, Bartlett D, St John WM. Selective depression by ethanol of upper airway respiratory motor activity in cats. Am Rev Respir  Dis 1984; 130:156–161. 149. Wetter DW, Young TB, Bidwell TR, Badr MS, Palta M. Smoking as a risk factor for sleep­disordered breathing. Ann Intern Med 1994; 154:2219–2224. 150. Grunstein RR, Sullivan CE. Sleep apnea and hypothyroidism: mechanisms and management. Am J Med 1988; 85:775–779. 151. Hudgel DW. Pharmacologic treatment of obstructive sleep apnea. J Lab Clin Med 1995; 126:13–18. 152. Rajagopal KR, Abbrecht PH, Jabbari B. Effects of medroxyprogesterone acetate in obstructive sleep apnea. Chest 1986; 90:815–821. 153. Sharp JT, Druz WS, D'Souza V, Diamond E. Effect of metabolic acidosis upon sleep apnea. Chest 1985; 87:619–624. 154. Whit DP, Zwillich CW, Pickett CR. Central sleep apnea: improvement with acetazolamide therapy. Arch Intern Med 1982; 142:1816–1819. 155. Steens RD, Millar TW, Su X, et al. Effect of inhaled 3% CO2 on Cheyne—Stokes respiration in congestive heart failure. Sleep 1994; 17:61–68. 156. Badr MS, Grossman JE, Weber SA. Treatment of refractory sleep apnea with supplemental carbon dioxide. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150:561–564. 157. Brownell LG, West P, Sweatman P. Protriptyline in obstructive sleep apnea: a double blind trial. N Engl J Med 1982; 307:1037–1042. 158. Smith PL, Haponik EF, Allen RP, Bleecker ER. The effects of protriptyline in sleep­disordered breathing. Am Rev Respir Dis 1983; 127:8–13. 159. Schmidt HS. L­Tryptophan in the treatment of impaired respiration during sleep. Bull Eur Physiopathol Respir 1982; 19:625–629. 160. Hanzel DA, Proia NG, Hudgel DW. Response of obstructive sleep apnea to fluoxetine and protriptyline. Chest 1991; 100:416–421. 161. Gold AR, Bleecker ER, Smith P. A shift from central and mixed sleep apneas to obstructive sleep apnea resulting from low­flow oxygen. Am Rev Respir Dis  1985; 132:220–223. 162. Martin RJ, Sander MH, Gray BA. Acute and long­term ventilatory effects of oxygen administration in adult sleep apnea syndrome. Am Rev Respir Dis 1982;  125:175–180. 163. Smith PL, Haponik EF, Bleecker ER. The effects of oxygen in patients with sleep apnea. Am Rev Respir Dis 1984; 130:959–963. 164. Marcus CL, Carroll JL, Bamford O, Pyzik P, Loughlin GM. Supplemental oxygen during sleep in children with sleep­disordered breathing. Am J Respir Crit  Care Med 1995; 152:1297–1301.

  

Page 421

165. Aljadeff G, Gozal D, Bailey­Wahl SL, Burrell B, Keens TG, Ward SLD. Effects of overnight supplemental oxygen in obstructive sleep apnea in children. Am J  Respir Crit Care Med 1996; 153:51–55. 166. Fletcher EC, Munafo DA. Role of nocturnal oxygen therapy in obstructive sleep apnea: when should it be used? Chest 1990; 98:1497–1504. 167. Miki H, Hida W, Shindoh C, et al. Effects of electrical stimulation of the genioglossus on upper airway resistance in anesthetized dogs. Am Rev Respir Dis 1989;  140:1279–1284. 168. Schwartz AR, Thut DC, Russ B, et al. Effect of electrical stimulation of the hypoglossal nerve on airflow mechanics in the isolated upper airway. Am Rev Respir  Dis 1993; 147:1144–1150. 169. Guilleminault C, Powell N, Bowman B, Stoohs R. The effect of electrical stimulation on obstructive sleep apnea syndrome. Chest 1995; 107:67–73. 170. Sher AE, Schechtman KB, Piccirillo JF. The efficacy of surgical modifications of the upper airway in adults with obstructive sleep apnea syndrome. Sleep 1996;  19:156–177. 171. Series F, St Pierre S, Carrier G. Effects of surgical correction of nasal obstruction in the treatment of obstructive sleep apnea. Am Rev Respir Dis 1992;  146:1261–1265. 172. Gulleminault C, Simmons FB, Motta J. Obstructive sleep apnea syndrome and tracheostomy: long­term follow­up experience. Arch Intern Med 1981; 141:985– 988. 173. Onal E, Lopata M. Periodic breathing and pathogenesis of occlusive sleep apneas. Am Rev Respir Dis 1982; 126:676–680. 174. Larsson LH, Carlsson­Nordlander B, Svanborg E. Four­year follow­up after uvulopalatopharyngoplasty in 50 unselected patients with obstructive sleep apnea  syndrome. Laryngoscope 1994; 104:1362–1368. 175. Aboussouan LS, Golish JA, Wood BG, Mehta AC, Wood DE, Dinner DS. Dynamic pharynogoscopy in predicting outcome of uvulopalatopharyngoplasty for  moderate and severe obstructive sleep apnea. Chest 1995; 107:946–951. 176. Doghramji K, Jabourian ZH, Pilla M, Farole A, Lindholm RN. Predictors of outcome for uvulopalatopharyngoplasty. Laryngoscope 1995; 105:311–314. 177. Riley RW, Powell NB, Guilleminault C. Obstructive sleep apnea syndrome: a review of 306 consecutively treated surgical patients. Otolaryngol Head Neck  Surg 1993; 108:117–125. 178. Schmidt­Nowara W, Lowe A, Wiegand L, Cartwright R, Perez­Guerra F, Menn S. Oral appliances for the treatment of snoring and obstructive sleep apnea: a  review. Sleep 1995; 18:501–510. 179. American Sleep Disorders Association. Practice parameters for the treatment of snoring and obstructive sleep apnea with oral appliances. Sleep 1995; 18:511– 513. 180. Ferguson KA, Ono T, Lowe AA, Keenan SP, Fleetham JA. A randomized crossover study of an oral appliance vs nasal continuous positive airway pressure in  the treatment of mild—moderate obstructive sleep apnea. Chest 1996; 109:1269–1275. 181. American Thoracic Society. Indications and standards for use of nasal continuous positive airway pressure (CPAP) in sleep apnea syndromes. Am J Respir Crit  Care Med 1994; 150:1738–1745. 182. Issa FG, Sullivan CE. Reversal of central sleep apnea using nasal CPAP. Chest 1986; 90:165–171.

  

Page 422

183. Takasaki Y, Orr D, Popkin J, Rutherford R, Liu P, Bradley TD. Effect of nasal continuous positive airway pressure on sleep apnea in congestive heart failure.  Am Rev Respir Dis 1989; 140:1578–1584. 184. Granton JT, Naughton MT, Benard DC, Liu PP, Goldstein RS, Bradley TD. CPAP improves inspiratory muscle strength in patients with heart failure and central  sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:277–282. 185. Lamphere J, Roehrs T, Wittig R, Zorick F, Conway WA, Roth R. Recovery of alertness after CPAP in apnea. Chest 1989; 96:1364–1367. 186. Rajagopal KR, Bennett LL, Dillard TA, Tellis CJ, Tenholder MF. Overnight nasal CPAP improves hypersomnolence in sleep apnea. Chest 1990; 90:172–176. 187. Krieger J, Sforza E, Barthelmebs M, Imbs JS, Kurtz D. Overnight decrease in hematocrit after nasal CPAP treatment in patients with OSA. Chest 1990;  97:729–730. 188. Krieger J, Grucker D, Sforza E, Chambron J, Kutz D. Left ventricular ejection fraction in obstructive sleep apnea. Chest 1991; 100:917–921. 189. He J, Kryger M, Zorick F, Conway W, Roth T. Mortality and apnea index in obstructive sleep apnea. Chest 1988; 94:9–14. 190. Sanders MH, Kern NB, Costantino JP. Adequacy of prescribing positive airway pressure therapy by mask for sleep apnea on the basis of a partial­night trial.  Am Rev Respir Dis 1993; 147:1169–1174. 191. Yamashiro Y, Kryger MH. CPAP titration for sleep apnea using a split­night protocol. Chest 1995; 107:62–66. 192. Kribbs NB, Kline LR, Smith PL, et al. Objective measurement of patterns of nasal CPAP use by patients with obstructive sleep apnea. Am Rev Respir Dis  1993; 147:791–887. 193. Reeves­Hoche MK, Meck R, Zwillich CW. Nasal CPAP: an objective evaluation of patient compliance. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149:149–154. 194. Reeves­Hoche MK, Hudgel DW, Meck R, Witteman R, Ross A, Zwillich CW. Continuous versus bilevel positive airway pressure for obstructive sleep apnea.  Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:443–449. 195. Meurice JC, Marc I, Series F. Efficacy of auto­CPAP in the treatment of obstructive sleep apnea/hypopnea syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1996;  153:794–798. 196. Hudgel DW. Treatment of obstructive sleep apnea: a review. Chest 1996; 109:1346–1358. 197. American Sleep Disorders Association. Practice parameters for the treatment of obstructive sleep apnea in adults: the efficacy of surgical modifications of the  upper airway. Sleep 1996; 19:152–155.

  

Page 423

12 Control of Breathing in Chronic Obstructive Pulmonary Disease NEIL S. CHERNIACK University of Medicine and Dentistry of New Jersey New Jersey Medical School Newark, New Jersey I. Introduction Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) comprises a group of related disorders of the lungs and the bronchi that have in common increased airway resistance  (Table 1; 1,2). The greater airway resistance leads to an increase in lung volume which shortens the respiratory muscles and impedes their contraction. The  pathological processes in COPD that heighten resistance by clogging the airways with secretions, or by destroying the parenchymal tethers that prevent airway  collapse, lead to additional function changes that interfere with the production of force by the respiratory muscles and the efficiency of gas exchange (2,3). These  mechanical and chemical stresses to the respiratory system, which threaten homeostasis, bring into play the defense mechanisms of the respiratory control system  (2,3). The two most common illnesses that constitute COPD are chronic bronchitis and emphysema. Both diseases usually occur together. Chronic bronchitis, which can  have an infectious or an allergic base, is characterized by hypersecretion and is diagnosed by the symptoms it produces, persistent cough and phlegm on most days for  at least 3 months a year for 2 successive years (2,3). Emphysema is a disease, defined histologically as one that causes dilation of the airspaces because of  destruction of alveolar walls and interstitial tissue by inflammation (3).

  

Page 424 Table 1 Chronic Obstructive Lung Disease Major types Emphysema

Related types Bronchiectasis

Panacinar

Cystic fibrosis

Centrolobular

Bronchiolitis obliterans

Bullous

 

Chronic bronchitis

 

Allergic

 

Infectious

 

Mixed

 

When the entire acinus is affected, the emphysema is called panacinar; but if only the central portion of the acinus is affected, then the emphysema is termed  centrolobular. Easily visible air­distended sacs occur in bullous emphysema. Several other related diseases shown in Table 1 can cause persistently increased airflow  resistance (2,3). Various different factors listed in Table 2 cause COPD (3,4). They are of two types: (1) agents that when inhaled cause inflammation, such as noxious particles and  gases, air pollutants, infectious agents, and allergens; and (2) familial or acquired deficiency or abnormality of factors that protect against lung injury, such as the cilia  lining the airways, immunoglobulins A and G, and antiproteases, such as  1­protease inhibitor,  2­macroglobin, and antioxidant enzymes (5). By far the leading cause of COPD is cigarette smoking which produces injurious particles, gases, and oxidants that lead to tissue inflammation (6). This, in turn, gives  rise to an influx into the lungs of polymorphonuclear leukocytes and macrophages that secret proteases, particularly elastases, leading to amplification of tissue injury  (4,6). The liver normally synthesizes the antielastase,  1­inhibitor, which neutralizes elastases in the lung. Cigarette smoke contains oxygen radicals that are believed to  inactivate crucial methionine sites on the  1­inhibitor (7–10). Table 2 Causes of Emphysema Smoking Air pollution Severe repeated infections Immotile cilia syndrome IgA deficiency ­Protease inhibitor deficiency Familial Genetic

  

Page 425

II. Effects of COPD on Respiratory System Function A list of the major stresses placed on the control system by COPD is shown in Table 3. They are of two types: (1) interference with the ability of the respiratory  muscles to inflate the lung; and (2) pathological changes that prevent efficient gas exchange (4–10). Destruction of the lung interstitium increases pulmonary compliance; hence, the lung is more easily inflated and functional residual capacity (FRC) is enlarged. The loss  of the lung elasticity also allows the airways to be more compressible. This slow airflow during expiration and air may be trapped when increases in respiratory drive  shorten the time available for expiration. Inspiration may begin while there is still an alveolar positive end­expiratory pressure (auto­PEEP), such that at the start of  inspiration, contraction of the inspiratory muscles is necessary to reduce that positive pressure before air can enter the lungs. This increases the work of breathing (11– 15). The hyperinflation of the lungs also shortens the inspiratory muscles so that the maximal force that they generate is diminished (14). In addition, the diaphragm is  flattened so that its contraction is wasted in retracting the lateral rib cage instead of expanding the lungs (11,12,16). Increases in respiratory drive require that the  intercostal muscles and the accessory muscles of the neck assist the diaphragm. These respiratory muscles use energy less efficiently than the diaphragm and the  oxygen they consume in the process of ventilation is increased (12). Even in the absence of parenchymal changes, bronchitis increases airway fluids and alters their viscoelastic properties; consequently, airway resistance rises during  both inspiration and expiration. The altered rheological properties of airway fluid compromise ciliary removal of inhaled particles and further diminish airflow rates (17– 19). In both bronchitis and emphysema, airway resistance is greater and flow rates less despite the fact that FRC and total lung capacity (TLC) are both enlarged. Because  the increase in FRC and residual volume (RV) are usually Table 3 Disturbances to Control System Operations Produced by COPD Decreased maximal breathing capacity caused by Increased airway resistance Hyperinflation, with shortening of the resting length of inspiratory muscles Air trapping with auto­PEEP Increased work and oxygen cost of breathing Inefficient gas exchange caused by Increased dead space Ventilation and perfusion mismatch Reduced diffusing capacity

  

Page 426

greater than the increase of TLC, vital capacity falls in severe COPD, but not as much as flow rates (2,3). Because cigarette smoking, the usual cause of COPD, is injurious both to the airways and to the lung parenchyma, it is common to find both parenchymal destruction  and airway injury with hypersecretion in the same patient (20,21). In fact, COPD is a spectrum of diseases, ranging from pure bronchitis to pure emphysema, with  most patients occupying the middle of that spectrum (2,3). COPD rarely affects all parts of lungs and airways equally. Some regions of the lungs and airways are more severely affected than others (16,22). Because sites of  injury are patchy and differ in severity, ventilation and perfusion in the lung become increasing nonuniform and the normally slight ventilation—perfusion inequalities  become magnified (2,16,22) so that the alveolar—arterial gradient for PO2 widens and hypoxemia results. As the disease progresses, ventilation itself becomes  increasingly nonuniform, such that regions of the lung fill and empty at different rates. Interstitial tissue destruction also eradicates capillaries, enlarging the dead space,  and diminishing the area available for gas transfer (2,3,23). Although ventilation tends to be maintained or is even increased in most patients with COPD, during an acute respiratory inflammatory episode and in disease of  sufficient severity, hypercapnia as well as hypoxemia occur (2,3,23). Destruction of the capillary bed, aggravated by increases in cardiac output and pulmonary vasoconstriction caused by hypoxia, may produce right ventricular failure in  some patients with COPD (1–3,12). Tissue oxygenation is compromised. The shortness of breath experienced by patients with COPD and air swallowing can  interfere with proper nutrition (4). Dyspnea also limits the activity of patients, and muscles of the extremities may weaken and atrophy in part because of disuse  (14,24). The weakened poorly oxygenated muscles further limit activity. Killian has found the leg pain limits exercise in patients about as often as shortness of breath  (25). Hypoxia and hypercapnia increase cerebral blood flow, but hypoxia may reduce mental performance (2,3,24). Hypercapnia may also impede renal excretion of  fluid and contribute to the edema seen in some patients (2,3). COPD severely reduces the quality of life of patients, and many patients are depressed and unable to  meet usually encountered daily stresses (26,28,29). III. Compensatory Actions of the Control System in COPD Four different lines of defense allow patients to compensate for the adverse effects of lung disease on respiratory muscle function and gas exchange, as shown in Table  4. These are the intrinsic properties of the muscles; muscle and pulmonary mechanoreceptors; chemical control by chemoreceptors; and in humans, behavioral  responses (30–32).

  

Page 427 Table 4 Bases for Compensatory Control System Responses in Lung Disease Intrinsic properties of skeletal muscles

Chemoreceptors

Length—tension relationship

Peripheral (carotid, aortic bodies)

Force—velocity relationship

Central (medullary) respiratory

Mechanoreceptors Muscles, joints, airways, lungs

Central vasomotor Behavioral

 

Load detection

 

Load compensating

Respiratory muscles, similar to skeletal muscle, generally generate more force when stretched by loads (11,14,23). Hyperinflation in COPD tends to elongate the  expiratory muscles so that they can contract more forcibly to expel air. However, the resting length of inspiratory muscles, such as the diaphragm, are reduced.  Increases in airway resistance slow respiratory muscle shortening and increase contractile forces because, as with other skeletal muscles, force­generating ability is  inversely and hyperbolically related to contraction velocity (11,14). Spindles present in the intercostal muscles help ensure that the muscles shorten adequately. Intrafusal fibers containing the spindle are embedded within the main force­ generating (extrafusal) fibers (31). The gamma motor fibers, which signal central respiratory demands to the intrafusal fiber, stretch the spindle, which then reflexly  produces greater activity in alpha motor fibers supplying the extra­fusal fibers. Spindle stretch is relieved when extrafusal fibers, which are arranged parallel to the  intrafusal fibers, shorten sufficiently (31,33). The diaphragm itself has no spindles, but reflexes originating in the intercostal muscles can augment phrenic motor  discharge to the diaphragm. Tendon receptors in muscles, particularly in the diaphragm, prevent muscles from contracting too forcibly (31,33). In animals, the pulmonary stretch (Hering­Breuer) reflex, which is mediated through stretch receptor afferents passing through the vagi from the airways to the medulla,  help offset the effects of loads. Stretch receptors limit lung expansion and thus tidal volume (33). When airway resistance is increased, the expansion of the lungs is  slowed. The stretch receptor stimulation is less, leading to a greater tidal volume. This compensatory mechanism does not occur after vagotomy, and the reflex  appears to be substantially weaker in humans than in other animals (31,33). Irritant receptors in the larger airway can be stimulated by noxious agents and by  inflammation to enhance respiratory motor nerve activity, but this may shorten inspiratory time (31,33). The PO2 and PCO2 in the arterial blood and brain are monitored by peripheral and central chemoreceptors that act on medullary respiratory centers in a multiplicative  way to increase drive to the respiratory muscles and are an important source of compensation in COPD (31,34–40).

  

Page 428

Responses to hypoxia and hypercapnia vary greatly among individuals (34). There is considerable indirect evidence that both are influenced by familial and by inherited  factors, and that both can be altered by prolonged exposure to elevated CO2 levels or by low levels of O2. Ventilatory responses to chemical stimuli are frequently  subnormal in patients with COPD (31,34,35,41,42). However, more direct measures of respiratory drive that are not affected as much as altered respiratory  mechanics and muscle function produced by COPD, such as the electrical activity of the diaphragm or airway occlusion pressures, suggest that responses are often  within normal limits (36–38). However, in some patients, particularly those with chronic hypercapnia, even these more direct measures show a reduced respiratory  drive (39). Studies of high­altitude residents show that sustained hypoxia produces rather complex changes in ventilator responses. The magnitude and direction of these ventilator  changes vary with the time of life at which altitude exposure begins and with its duration (40). However, evidence that hypoxic response changes with the duration of  COPD is meager and unconvincing. Unlike anesthetized subjects, conscious humans and animals can maintain normal arterial blood gas tension despite substantial elevation in airway resistance produced  by bronchoconstriction or experimentally with external loads (36–38). The response seems to depend on the conscious recognition of the impediment to breathing and  is mediated by an increase in central respiratory motor output and in the force generated by the respiratory muscles, as measured by the occlusive pressure (43,44).  This heightened occlusive pressure response to ventilatory loading is observed during experimentally induced hypercapnia as well as during resting breathing. In fact, in  normal persons, the occlusive pressure response to CO2 is generally greater when measured with the subjects breathing through an external load than when breathing  is unimpeded. Some of the increase seems to be due to a consciously produced decrease in FRC that enhances the contractile ability of the inspiratory muscles. Humans can detect and grade external loads with substantial accuracy and can also quantitatively evaluate their muscles' force of contraction as well as the level of  ventilation and tidal volume (45,46). Nonetheless, there is only scanty evidence that the response to external loads is quantitatively related to the ability to assess load  size (46). Some studies suggest that load detection may be influenced by psychological factors, such as the degrees of neuroticism. IV. Effect of COPD on Ventilation As a result of the compensatory mechanisms described, the diaphragm's electrical activity in COPD patients is often increased, as are rates of inspiratory airflow  (38,39,44,46). Tidal volume is well maintained, and there is often an acceleration

  

Page 429

of breathing rates. Hence, most patients with COPD are able to maintain normal levels of arterial PCO2 even though dead space is substantially increased by the  disease, and maximal inspiratory pressure is reduced. Although hypoxia is quite common at rest and likely contributes to the increased breathing in most patients,  normal levels of arterial PCO2 are maintained, even when hypoxia is eliminated by breathing oxygen­enriched gases. There is no evidence in most patients of reduced  chemosensitivity, although the work required of the respiratory muscles and their O2 consumption may be substantially increased. Dyspnea often occurs in patients with COPD when respiratory drive is increased and can be incapacitating (36). The onset of dyspnea in COPD patients is related to  the use of the accessory muscles of respiration, and it also increases as the pressure generated by the respiratory muscles grows higher (36). Patients with COPD are less able to detect added ventilatory loads, which may be related to their higher baseline airway resistance or to their advanced age. The  sensory effects produced by respiratory loads is less in an older person, as assessed by psychophysical techniques, such as magnitude estimation and production, and  many COPD patients are in the older age ranges (49). The heightened occlusion pressure response to external­resistive loads seen in normal persons is diminished or absent in many patients with COPD, although a  heightening of this pressure has been observed in COPD patients who were required to breathe from elastic loads (50). The reason for this difference is obscure.  Blunted responses to resistive loading may be a result of prolonged increases in baseline resistance. Asthmatic patients, in contrast, respond as normal subjects to  resistive loads with increases in occlusion pressure (51). Exercise capacity becomes reduced in COPD and maximum capacity is best predicted from levels of 1­sec forced expiratory volume (FEV1) and maximal voluntary  ventilation (52). Many patients with COPD have sufficient respiratory reserve to reach the aerobic threshold, but lactic acid formation may occur at relatively low  exercise values (53). Deconditioning and inadequate circulation play an important role in limiting exercise in COPD, and leg pain is as frequent as dyspnea as a  symptom that terminates exercise (25). Because of the use of accessory muscles to breathe in COPD, unsupported arm exercise is particularly difficult and often  requires higher than normal oxygen consumption (54). V. Factors Limiting Load Compensation and Producing Hypercapnia. With progressively deteriorating respiratory performance or with acute exacerbations of the disease, the ability to keep arterial PCO2 levels within normal limits is lost  and hypercapnia results. There is a clear relationship between the level of FEV1 and arterial PCO2. Very little change occurs in arterial PCO2 until the FEV1

  

Page 430

value falls below 1.5 or even 1.0 L, at which point further reductions in FEV1 cause a nearly exponential rise in arterial PCO2 (2,3). Although this relationship indicates  that there are limits, this is not obvious. Some possibilities are shown in Table 5. In patients with very severe lung damage, the work of breathing may be so great that  the additional CO2 produced by respiratory muscle contraction to raise ventilation may exceed the amount of additional CO2 produced by respiratory muscle  contraction to raise ventilation, which may exceed the amount of additional CO2 expired as the result of the ventilation increase. Another possibility is that there is a tight relationship between the respiratory drive, as measured by PCO2 and PO2, and output, as measured by work of breathing. So,  the PCO2 level will rise until it is of a sufficiently high level to stimulate enough respiratory work to maintain CO2 homeostasis. However, work is not constant at a given  chemical drive. Even when PCO2 is kept constant, reflex drives and behavioral factors can increase neural activity, occlusion pressure, and presumably the work of  breathing as well. Feedback through chemoreceptors is an important mechanism that preserves PCO2 at normal levels. The same PCO2 may be maintained by individuals with widely  different levels of airway resistance and degrees of respiratory work, suggesting variability in chemosensitivity. Respiratory responses to CO2 are less in close relatives  of COPD patients who are hypercapnic than in relatives of normocapnic patients (34). Also, long­distance runners and their relatives have subnormal responses to  hypoxia (55). From this it has been inferred that blunted chemosensitivity present in some patients gives rise to CO2 retention. Metabolic alkalosis, sedatives, and  anesthetics, all depress respiratory responses to CO2. Diuretic treatment with potassium loss can lead to alkalosis and PCO2 elevation in patients with COPD (56).  Sleep­disordered breathing can lead to bicarbonate retention and hypercapnia. In patients in whom the response to CO2 is already Table 5 Potential Causes of Hypercapnia in COPD Excessive work of breathing Excessive metabolic cost of breathing Reduced respiratory muscle, strength, and endurance Decreased chemosensitivity Genetic, familial: acquired because of Medications used Alkalosis Hypoxic depression Sleep­disturbed breathing Reflex shortening of tidal volume or inspiratory time Conscious attempts to avoid dyspnea

  

Page 431

reduced, treatment with O2 to relieve hypoxia may diminish respiratory drive so much that the PCO2 increases substantially. On the other hand, after an initial increase in  ventilation arising from stimulation of peripheral chemoreceptors, acute hypoxia can produce ventilatory depression, presumably by increasing inhibitory  neurotransmitters in the brain (47,58). It is possible that long­term hypoxia has a similar effect in COPD, but there is no clear evidence for this. Some patients with COPD seem to lack the behaviorally mediated increase in respiratory activity observed in healthy individuals. The absence of this behavioral  response may predispose to hypercapnia. Oliven et al. demonstrated that patients who perceived changes in respiratory pressure more intensely compensated less  well to loads than those with more blunted perceptual responses (46). This suggests that subnormal respiratory sensation need not lead to diminished load  compensation, but rather, that patients may adjust their breathing such that they minimize sensation of respiratory or discomfort effort. Postures used by COPD  patients, such as leaning forward may be adopted to relieve dyspnea. Sharp et al. suggested that this posture lengthens the neck muscles and increases their  effectiveness in inspiration (47). VI. Breathing Patterns and Hypercapnia in COPD In the past, hypercapnic patients with COPD have been divided into two categories based on the responses to chemical drives: patients who try to breathe but cannot;  and those who because of poor chemosensitivity have insufficient drive to breathe (2). Bronchitis was believed to lead to hypercapnia, hypoxia, right ventricular failure,  and fluid retention—to produce “blue bloaters” who had poor chemosensitivity (2,59,60). Emphysema, on the other hand, was believed to produce pink puffers with  well­maintained levels of arterial PCO2 and PO2 (2,59). This classification has not withstood the scrutiny afforded by technologies, such as computed tomographic (CT)  scanning and chemical measurements of elastin metabolites, which now can be used to estimate the severity of emphysema premortem (20,59). Sorli and Milic­Emili compared ventilatory patterns between normocapnic and hypercapnic COPD patients (60). Although both groups had minute ventilation levels  above normal, tidal volume was smaller in the hypercapnia group. The decrease in tidal volume was caused by a shortening of inspiratory time. The authors suggested  that because the hypercapnic patients tended to have bronchitis symptoms, irritant receptor stimulation might abbreviate inspiratory time, producing lower tidal  volumes and decreased alveolar ventilation so that hypercapnia occurred despite the increase in overall ventilation. However, irritant receptor stimulation also occurs  during asthmatic attacks in which hypocapnia is common (39).

  

Page 432

The increased work performed by the respiratory muscles may result in fatigue. Grassino et al. found that fatigue of the respiratory muscles occurs when the product of  the pressure generated by the diaphragm and inspiratory time reach some limit (11,14,61). Some studies indicate that, when this limit is approached, the activity of  motor nerves supplying the respiratory muscles diminishes to avoid the fatigue that might result in serious muscle damage. It may be that hypercapnia in some COPD  occurs in an attempt by the control system to limit inspiratory time and thereby escape fatigue. Finally, dyspnea is related more to the pressure exerted during each breath than to other factors, such as breathing rates (36,62,63). It may be that tidal volume is  decreased in the hypercapnic patients to relieve dyspnea (64). Those patients with COPD who have more intense perceptions of pressure maintain smaller tidal  volumes when breathing on external loads than those with less intense sensation (46). It has been proposed many times that breathing patterns are regulated such that the work of breathing is minimized or the respiratory pressure generated during a  breath is less for a given level of alveolar ventilation. Poon has hypothesized that both alveolar ventilation and breathing patterns are adjusted to optimize a figure of  merit that becomes closer to ideal as deviations from desired arterial PCO2 and the work of breathing are reduced (65). Although Poon's hypothesis could explain  hypercapnia in COPD patients, work sensors in the respiratory muscles have not been found. However, because humans can consciously sense both respiratory  pressure and respiratory volume changes, and work is the product of pressure and volume, there may be cortical mechanisms for integrating sensations so that  something akin to work can be sensed (66). Longobardo et al. have suggested that it is possible that breathing is optimized such that work to expel a given volume of CO2 is minimized, and they have shown that,  if this is true, resting arterial PCO2 levels would rise as respiratory work increases (67). VII. Factors Modifying Respiratory Control System Operation Although the respiratory controller largely consists of medullary and spinal reflex circuits, its operation can be modified by higher brain centers (36,38). Equally  important, the properties of the control system are not static, but can be altered by continued stress. Hypoxia can have intracellular effects that can turn off or on the  expression of genes and so alter the intrinsic characteristics of control system elements (69–73). Both higher brain centers and regulation of gene expressions are  especially important in chronic disease such as COPD that have widespread systemic effects (70,72). Both increase the capacity of the respiratory control system to  adapt and to increase the number of available strategies.

  

Page 433

Orem has shown through studies of conditioned reflexes involving respiratory neurons, that behavioral control of breathing is expressed over neural pathways to  medullary respiratory neurons as well as over pathways from higher brain centers that bypass these neurons and act on the spinal motor neurons of the respiratory  muscles (63). This cortical control of respiration is clearly evident in breath­holding and in speech, but it is possible that more subtle mood changes also affect the level  of patterns of breathing in COPD. There are adaptive responses to the prolonged stresses engendered by COPD. For example, the number of sarcomers is reduced in the diaphragm fibers in animals  with experimental emphysema (69). Because of these reductions, sarcomers remain at their normal resting length even when the resting length of the diaphragm is  subnormal because of expansion of the FRC. In cell cultures, hypoxia retards or accelerates the transcription of genes for enzymes involved in neurotransmission, red  cell formation, angiogenesis, and aerobic and anaerobic metabolism (72). Moreover, it is clear that these changes in gene function can be initiated quite early following  hypoxic exposure (73). A greater understanding of the complexity of the control system and its potential to adapt will increase opportunities for improving the well­being of patients with  COPD. References 1. Bergin C, Muller N, Nichols DM, et al. The diagnosis of emphysema. A computed tomographic pathologic correlation. Am Rev Respir Dis 1986; 123:541–546. 2. Snider GL. Emphysema: the first two centuries—and beyond. Am Rev Respir Dis 1992; 146:1334–1344. 3. American Thoracic Society Statement Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med  1995; 152:S77–S120. 4. Ludwig PW, Schwartz BA, Hoidal JR, Niewoehner DE. Cigarette smoking causes accumulation of polymorphonuclear leukocytosis in an alveolar septum. Am Rev  Respir Dis 1985; 131:828–830. 5. Burrows B, Bloom JW, Traver GA, Cline MG. The course and prognosis of different forms of chronic airways obstruction in a sample from the general population.  N Engl J Med 1987; 317:1309–1314. 6. Janoff A. Elastases and emphysema. Current assessment of the protease—antiprotease hypothesis. Am Rev Respir Dis 1985; 132:417–433. 7. Riley DJ, Kramer MJ, Kerr JS, et al. Damage and repair of lung connective tissue in rats exposed to toxic levels of oxygen. Am Rev Respir Dis 1987; 135:44. 8. Saito K, Cagle P, Berend N, Thurlbeck WM. The “destructive index” in non­emphysematous and emphysematous lungs. Am Rev Respir Dis 1989; 139:308–312. 9. Halliwell B, Gutteridge JMC. Oxygen free radicals and iron in relation to biology and medicine: some problems and concepts. Arch Biochem Biophys 1986;  246:501–514. 10. McCusker K, Hoidal J. Selective increase of antioxidant enzyme activity in alveolar

  

Page 434

macrophages from cigarette smokers and smoke­exposed hamsters. Am Rev Respir Dis 1990; 141:628–682. 11. Grassimo A, Bellemare F, LaPorta D. Diaphragm fatigue and the strategy of breathing in COPD. Chest 1989; 85:515–545. 12. Arora NS, Rochester DF. COPD and human diaphragm muscle dimensions. Chest 1987; 91:719–724. 13. Polkey MI, Kyroussis D, Hamnegard CH, Mills GH, Green M, Moxham J. Diaphragm strength in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care  Med 1996; 154:1310–1317. 14. Wagner PD, Dantzker DR, Dueck R, et al. Ventilation—perfusion inequality in chronic obstructive pulmonary disease. J Clin Invest 1977; 59:203–216. 15. Petrot BJ, Legare M, Goldberg P, Milic­Emili J, Gottfried SB. Continuous positive airway pressure reduces work of breathing and dyspnea during weaning from  mechanical ventilation in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1990; 141:281–289. 16. Bellemare F, Grassimo A. Force reserve of the diaphragm in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J Appl Physiol 1983; 55:8–15. 17. Wanner A. Clinical aspects of mucociliary transport. Am Rev Respir Dis 1977;116 (1):73–125. 18. Mussatto DJ, Garrard CS, Lourenco RV. The effect of inhaled histamine on human tracheal mucus velocity and bronchia (mucociliary clearance). Am Rev Respir  Dis 1988; 138:775–777. 19. Sleigh MA, Blake JR, Liron N. State of art. The propulsion of mucus by cilia. Am Rev Respir Dis 1988; 137:726–741. 20. Frette C, Jacob M­P, Defouilloy C, Atassi C, Kaufman F. Pham Q­T, Bignon J. Lack of relationship of elastin peptide level to emphysema assessed by CT  scans. Am J Respir Crit Care Med 1996; ;153:1544–1547. 21. Lamers RJ, Thelissen CR, Kessels AG, Wooters EF, von Engelshoven JM. Chronic obstructure pulmonary disease: evaluation with spirometrically controlled CT  lung densitometry. Radiology 1994; 193:109–113. 22. Jones N. Pulmonary gas exchange during exercise in patients with chronic airways obstruction. Clin Sci 1966; 31:34–50. 23. Booshy JF, North LB. Hemodynamic changes in chronic obstructive pulmonary disease. Chest 1977; 72:565–570. 24. Killian KJ, Campbell EJM. Dyspnea and exercise. Annu Rev Physiol 1983; 45:465–479. 25. Killian KJ, Leblanc P, Martin DH, Summers ES, Jones NL, Campbell EJM. Exercise capacity and ventilatory, circulatory and symptom limitation in patients with  chronic airflow limitation. Am Rev Respir Dis 1992; 146:935–940. 26. Mahler DA, Rosiello RA, Harver A, et al. Comparison of clinical sensations in obstructive airway disease. Am Rev Respir Dis 1987; 135:1229–1233. 27. Gottfried SB, Altose MD, Kelsen SG, Cherniack NS. Perception of changes in air­flow resistance in obstructive pulmonary disorders. Am Rev Respir Dis 1981;  124:566–570. 28. Kaplan RM, Reis A, Atkins CJ. Behavioral issues in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Am Behav Med 1985; 7:5–10.

  

Page 435

29. Sandhu HS. Psychological issues in chronic obstructive pulmonary disease. Clin Chest Med 1986; 7:629–642. 30. Bruce EN, Cherniack NS. Central chemoreceptors. J Appl Physiol 1987; 62:389–402. 31. Cherniack NS, Altose MD. Respiratory responses to ventilatory loading. In: Hornbein TF, ed. Regulation of Breathing II. New York: Marcel Dekker, 1981:900– 964. 32. Rochester DF, Arora NS, Braun NMT, Goldberg SK. The respiratory muscles in chronic obstructive pulmonary diseases. Bull Eur Physiopathol Respir 1979;  18: 951–975. 33. Sant' Ambroggio G, Remmers JE. Reflex influences on respiratory muscles of the chest wall. In: Roussos C, MacKlem PT, eds. Thorax. New York: Marcel  Dekker, 1985:531–580. 34. Kawakami Y, Irie T, Shida A, Yoshikawa T. Familial factors affecting arterial blood gas values and respiratory chemosensitivity in chronic obstructure pulmonary  disease. Am Rev Respir Dis 1982; 125:420–425. 35. Flenly DC, Franklin DH, Millar JS. The hypoxic arises to breathing in chronic bronchitis and emphysema. Clin Sci 1970; 38:503–518. 36. Altose MD. Assessment and management of breathlessness. Chest 1985; 88:775–785. 37. Altose MD, McCauley WC, Kelsen SG, Cherniack NS. Effects of hypercapnia and inspiratory flow­resistive loading respiratory activity in chronic airways  obstruction. J Clin Invest 1977; 59:500–507. 38. Lourenco RV, Miranda JM. Drive and performance of the ventilatory apparatus in chronic obstructive lung disease. N Engl J Med 1968; 279:53–59. 39. Rebuck AS, Slutsky AS. Control of breathing in diseases of the respiratory tract and lungs. In: Cherniack NS, Widdicombe JG, eds. Handbook of Physiology,  Vol. 2, Part II, Sec 3, Control of Breathing. Bethesda, MD: American Physiological Society 1986:771–792. 40. Dempsey JA, Furster HV. Mediation of ventilatory adaptations. Physiol Rev 1982; 62: 262–346. 41. Sahn SA, Zwillich CW, Dick N, McCullough RE, Lakshminarayan S, Weil JV. Variability and ventilatory responses to hypoxia and hypercapnia. J Appl Physiol  Respir Environ Exercise Physiol 1977, 43:1019–1025. 42. Vizek M, Pickett CK, Weil JV. Interindividual variation in hypoxic ventilatory responses: potential role of carotid body. J Appl Physiol 1987; 63: 1884–1889. 43. Altose MD, Kelsen SG, Cherniack NS. Respiratory responses to change in airflow resistance in conscious man. Respir Physiol 1979; 37:185–200. 44. Oliven A, Cherniack NS, Deal ED, Kelsen SG. The effects of acute bronchoconstriction on respiratory activity in patients with chronic obstructive pulmonary  disease. Am Rev Respir Dis 1985; 131:236–241. 45. Bakers JHCM, Tenney SM. The perception of some sensations associated with breathing. Respir Physiol 1970; 10:85–92. 46. Oliven A, Kelsen SG, Deal EC Jr, Cherniack NS. Respiratory pressure sensation. Relationship to changes in breathing pattern in patients with chronic obstructive  lung disease. Am Rev Respir Dis 1985; 132:1214–1218. 47. Sharp JT, Druz WS, Moisan T, et al. Postural relief of dyspnea in chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1980; 122:201–211.

  

Page 436

48. Nochomovitz ML, Cherniack NS. Age­related changes in respiratory function. Ger Med Today 1984; 3:49–54. 49. Nochomovitz M, Gothe B, Kelsen SG, Altose MD, Cherniack NS. Elastic and resistive loading in chronic obstructive lung disease. Chest 1980; 77(suppl):296– 297. 50. Kelsen SG, Fleefler B, Altose MD. The respiratory neuromuscular response to hypoxia, hypercapnia, and obstruction to airflow in asthma. Am Rev Respir Dis  1979; 120:517–527. 51. Cherniack RM. The oxygen consumption and efficiency of the respiratory muscles in health and emphysema. J Clin Invest 1959; 38:494–499. 52. Montes MDEO, Rassulo J, Celli B. Respiratory muscle and cardiopulmonary function during exercise in very severe COPD. Am J Respir Crit Care Med 1996;  154:1284–1289. 53. Petessio A, Casaburi R, Carone M, Appendi L, Donner CF, Wasserman K. Comparison of gas exchange, lactate, and lactic acidosis thresholds in patients with  chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1993; 148:622–662. 54. Martinez FT, Couser JI, Celli BR. Respiratory response to arm elevation in patients with chronic airflow obstruction. Am Rev Respir Dis 1991; 143:476–480. 55. Collins DD, Scoggin CH, Zwillich CW, Weil JV. Hereditary aspects of decreased hypoxic response. J Clin Invest 1978; 62:105–110. 56. Cherniack NS, Altose MD. Automatic and behavioral control of breathing. In: Kana ST, Suratt PM, Remmers JE, eds. Sleep and Respiration in Aging Adults.  New York: Elsevier Science, 1991:101–107. 57. Newbaver JA, Melton JE, Edelman NH. Modulation of respiration during hypoxia. J Appl Physiol 1990; 68:441–451. 58. Sun M­K, Reis DJ. Central neural mechanisms mediating excitation of sympathetic neurons by hypoxia. Prog Neurobiol 1994; 44:197–219. 59. Meziane MA, Hroban RH, Zerhooni EA, et al. High­resolution CT of the lung parenchyma with pathologic correlation. Radiographics 1988; 8:27–54. 60. Sorli J, Grassimo A, Lorange G, Milic­Emily J. Control of breathing in patients with chronic obstructive lung disease. Clin Sci Mol Med 1978; 54:295–305. 61. Roussos C. Ventilatory muscle fatigue governs breathing frequency. Bul Eur Physiopathol Respir 1984; 20:445–451. 62. Killian KJ, Bucens DD, Campbell EJM. Effect of breathing patterns on the perceived magnitude of added loads to breathing. J Appl Physiol 1982; 52:578–584. 63. Killian KJ, Gandevia SC, Summers E, Campbell EJM. Effect of increased lung volume on perception of breathlessness effort and tension. J Appl Physiol  1984;57:681–691. 64. Oku Y, Saidel CM, Chonan T, Altose MD, Cherniack NS. Sensation and control of breathing: a dynamic model. Ann Biomed Eng 1991; 19:251–272. 65. Poon CS. Optimal control of ventilation in hypoxia, hypercapnia, and exercise. In: Whipp BJ, Wilberg DM, eds. Modeling and Control of Breathing. New York:  Elsevier Science 1983:189–196. 66. Tack M, Altose MD, Cherniack NS. Effects of aging on sensation of respiratory force and displacement. J Appl Physiol 1983; 55:1433–1440. 67. Longobardo GS, Cherniack NS, Damokosh­Giordano A. Possible optimization of respirators controller sensitivity. Ann Biomed Eng 1980; 8:143–158.

  

Page 437

68. Orem J. Neural bases of behavioral and state­dependent control of breathing. In: Lydic R, Brebuyck JF, eds. Clinical Physiology of Sleep. Bethesda, MD:  American Physiological Society 1988; 79–96. 69. Supinski GS, Kelsen SG. Effect of elastase induced emphysema on the force­generating ability of the diaphragm. J Clin Invest 1982; 70:978–988. 70. Semenza GL, Roth PH, Fang H­M, Wang GL. Transcriptional regulation of genes encoding glycolytic enzymes by hypoxia­inducible factor 1. J Biol Chem 1994;  269:23757–23763. 71. Erickson JT, Milhorn DE. Fos­like protein is induced in the neurons of the medulla oblongata after stimulation of the carotid sinus nerves in awake and  anesthetized cats. Brain Res 1991; 567:11–24. 72. Bunn HF, Poyton RO. Oxygen sensing and molecular adaptation to hypoxia. Physiol Rev 1996; 76:839–885. 73. Prabhakar NR, Shenoy BC, Simonson MS, Cherniack NS. Cell selective induction and transcriptional activation of immediate early genes by hypoxia. Brain Res  1995; 697:266–270.

  

Page 439

13 Control of Breathing in Interstitial Lung Disease ANTHONY F. DiMARCO Case Western Reserve University and MetroHealth Medical Center Cleveland, Ohio I. Introduction and Overview The interstitial lung diseases encompass a large and heterogeneous group of disorders that result in inflammation and ultimately fibrosis of the lung parenchyma. As  pointed out by Crystal et al. (1), the term interstitial is somewhat of a misnomer because these disease processes involve not only the alveolar interstitium, but also  alveolar epithelial and endothelial cells; airways, arteries, and veins may also be affected. This group of diseases, which encompasses more than 100 different entities,  are generally classified into two major groups based on whether or not the causative agent is known (1). The major categories of disease are provided in Table 1. This  list is not all­inclusive, but provides a framework from which these diseases can be categorized in terms of pathogenesis. In terms of the relative number of patients  with these various disorders, most have diseases in which the cause is unknown (2). Within this group sarcoidosis and idiopathic interstitial pulmonary fibrosis are by  far the most common. Although the general perception is that the incidence of these diseases is uncommon, recent studies estimate a prevalence of pulmonary fibrosis  as high as 29:150,000 persons (3). Moreover, a respiratory diseases task force report from the National Institutes of Health (NIH)

  

Page 440 Table 1 Etiology of Interstitial Lung Disease Known inciting agent Environmental diseases Inorganic materials

Unknown inciting agent Sarcoidosis Idiopathic pulmonary fibrosis

Silicosis

Vasculitis

Asbestosis

Idiopathic pulmonary  hemosiderosis

Berylliosis

Collagen—vascular  disorders

Aluminum

Scleroderma

Talc

Lupus erythematosus

Hard metals

Polymyositis

Organic materials

Dermatomyositis

Hypersensitivity pneumonitis

 

Gases

 

Sulfur dioxide

 

Oxygen

 

Chlorine

 

Drug­induced disease

 

Secondary to bleomycin, busulfan, paraquat, methotrexate, or  nitrofurantoin

 

Radiation­induced disease

 

Infection

 

Mycobacteria

 

Fungi

 

Viruses

 

Cardiogenic and noncardiogenic pulmonary edema

 

estimated that approximately 15% of a pulmonary physician's practice involved the care of patients with interstitial lung disease (4). On clinical presentation, patients with interstitial lung disease typically complain of dyspnea, often associated with a nonproductive cough and fatigue (1,2). Physical  findings usually include basilar end­inspiratory crackles and clubbing of the digits. Most patients are hypoxemic and demonstrate chronic hyperventilation when  breathing room air (5–7). These diseases are generally progressive. The number of alveolar—capillary units involved and the degree of fibrosis increases over time (8). However, there is  considerable variability in the clinical course of these various diseases. Sarcoidosis is usually characterized by a relatively benign clinical course; 20–25% of patients,  however, may suffer some permanent loss of lung function (2). Idiopathic pulmonary fibrosis, in contrast, commonly leads to severe progressive fibrosis and early  death, having a mean survival of less than 5 years (10–12). This latter disease represents the prototype of the interstitial disorders; consequently, most

  

Page 441

clinical studies evaluating the physiological aspects of restrictive lung disorders include patients with this disease. Initially, a chest x­ray film of patients with interstitial lung disease is characterized by a predominantly interstitial, interstitial—nodular, or granular appearance.  Ultimately, these changes may progress to a predominantly cystic or honey­comb appearance (1). Pathologically, these diseases typically manifest a high

Figure 1 Lung biopsy specimens taken from two patients with idiopathic pulmonary fibrosis: (a) Alveolar architecture is preserved with only mild fibrous thickening of alveolar wall. There is a moderate chronic inflammatory infiltrate around blood vessels and within alveolar walls. Macrophages are present within alveolar spaces (Magnification ×295). (b) Severe advanced fibrosis. Alveolar walls  thickened by dense fibrous tissue with a mild chronic inflammatory infiltrate. Hyperplastic type II pneumocytes line the alveolar surface (Magnification ×295). (Courtesy of Dr. J. Tomashefsky.)

  

Page 442

degree of cellularity and minimal fibrosis in the early stages and predominant fibrosis and minimal cellularity in advanced disease (2,8,9). A lung biopsy taken from a  patient in the early stages of usual interstitial pneumonitis (UIP) and manifested predominantly by an inflammatory reaction is shown in Figure 1A. Another biopsy  taken from another patient with the same diagnosis, but in the late stages of the disease and manifested predominantly by a fibrotic reaction is shown in Figure 1B.  Both the inflammatory and fibrotic reactions lead to alterations in lung mechanics, characterized by increases in lung elastance. These diseases, therefore, are often  categorized as restrictive lung disorders. The control mechanisms that govern breathing are clearly altered in patients with interstitial lung disease. This is most clearly evidenced by the chronic maintenance of  elevated levels of ventilation and altered ventilatory pattern during resting breathing (6,7,13). In this chapter, the specific alterations in respiratory control that occur in  patients with interstitial lung disease and our current understanding of their mechanisms will be reviewed. Abnormalities in lung function and status of respiratory muscle  function will also be reviewed briefly because these parameters impinge on respiratory control mechanisms themselves as well as our capacity to evaluate them. II. Pulmonary Mechanics The physiological derangements that characterize the interstitial lung disorders are well known. Lung volumes, including total lung capacity, functional residual capacity,  residual volume, and vital capacity are reduced (14,15). Static lung compliance is reduced, resulting in an increase in the elastic work of breathing (16). Gas exchange  is also impaired, as evidenced by reductions in diffusion capacity, and resting hypoxemia, which typically worsens with exercise (1). Specific airway resistance may be  normal (17) or reduced (18). A low specific airway resistance may occur secondary to the fibrotic process, which places tension on the airways resulting in airway  dilation (19). Specific monitors of small airways function, however, such as maximal expiratory flow­volume curves and dynamic compliance often indicate small­ airways disease (17). In fact, some disease processes, such as sarcoidosis (20) and silicosis (21) may manifest a significant component of obstructive physiology  evident on standard spirometry. Physiological dead space is also increased in patients with interstitial lung disease. This is secondary to poor perfusion of ventilated  areas, resulting in dead space/tidal volume ratios that often exceed 50% (22,23). In the evaluation of control mechanisms that govern breathing, simple physiological parameters to differentiate the inflammatory and fibrotic components of these  disease processes would be useful. Inflammatory cells, for example, may inhibit or excite specific intrapulmonary receptors, whereas fibrosis, which

  

Page 443

results in permanent structural damage to lung tissue, may stimulate other receptors sensitive to alterations in lung mechanics. Clinical studies (20) have demonstrated that the results of physiological testing correlate roughly with the actual pathological changes (usually obtained by open­lung  biopsy). Patients with normal pulmonary function test results have only mild pathological abnormalities, whereas patients with abnormal test results have significant  pathology. A more precise relation between pulmonary function and physiological change has not been demonstrated. Investigations attempting to differentiate the  cellular and fibrotic components of these diseases based on physiological parameters have yielded no consensus on this issue. The results of some studies (20,24) have  shown that changes in the relation between static volume and pressure in patients with pulmonary fibrosis appear to be a good reflection of the degree of fibrosis, and  changes in lung compliance and coefficient of retraction correlate with the degree of fibrosis (24). Other more recent studies (25), however, have been unable to  corroborate these findings. Some studies have also found correlations between lung volumes and degree of inflammation (25), but others have not (24,26). Studies of  gas exchange during exercise provide the most accurate assessment of the overall histological involvement (12,20,24,25). A recent study by Cherniack et al. (25), for  example, suggests that this parameter is the best predictor of the severity of fibrosis in patients with interstitial pulmonary fibrosis. This study (25) also demonstrated  that smoking status is an important factor in assessing structure—function relations in these patients and may have been an uncontrolled confounding variable in prior  investigations. III. Breathing Pattern The resting breathing pattern in patients with interstitial lung disease is generally characterized by higher breathing frequencies and smaller tidal volumes compared with  normal individuals. Moreover, the magnitude of changes in breathing pattern mirror the changes in lung elastance (22); breathing frequency is positively correlated with  lung elastance, whereas tidal volume decreases with increasing elastance (22). The reduction in breathing frequency is accomplished by reductions in both inspiratory  (Ti) and expiratory time (Te; Fig. 2) (22,27). Smaller tidal volumes and the consequent smaller lung­distending pressure, coupled with the shorter time period over  which inspiration is maintained, may allow ventilation to be achieved with less work and lower total oxygen cost of breathing. Despite these alterations in breathing pattern, levels of ventilation at rest (5–7) and during exercise (5,28) are higher than normal, even when breathing 100% oxygen.  An increased ventilation is necessary to overcome the increased respiratory dead space and abnormal distribution of ventilation. In many patients, however, the level  of ventilation exceeds metabolic requirements, resulting in alveolar hyperventilation and reduced arterial PCO2 values (5–7).

  

Page 444

Figure 2 Schematic representation of breathing cycle in a patient with interstitial lung disease compared with a normal subject. Total breath time is reduced owing to reductions in both inspiratory and expiratory time. Tidal volume is also reduced. The ratio of tidal volume to inspiratory time (Vi/Ti) however, is increased.

Ventilation can also be expressed as the product of average inspiratory airflow (VT /Ti) and duty cycle (Ti/TTOT (29):

By this relation, the respiratory controller consists of an intensity or drive component (VT /Ti) and a separate timing component (Ti/TTOT). Although changes in the  shape of the tidal volume waveform can alter this relation, it is a simple model that can be used to assess the factors that determine ventilation. In patients with  interstitial lung disease, the comparable reduction in Ti and Te result in the duty cycle (Ti/TTOT) being the same as in normal subjects (22,27,30). However, average  inspiratory airflow (VT /Ti) is greater in patients with interstitial lung disease despite a greater elastic work of breathing, indicating a higher level of respiratory drive (see  Fig. 2). Moreover, the increase in ventilation is achieved because of the increase in airflow, for the timing component is the same as that observed in normal subjects.  The reductions in Ti account for the decrease in tidal volume in these patients (22,27,30). IV. Respiratory Muscle Function In one investigation (31), inspiratory muscle strength was normal in this patient population. In all other studies (30,32,33), however, respiratory muscle strength

  

Page 445

has been reduced in patients with interstitial lung disease when compared with normal subjects. Both maximal static inspiratory pressure (MIP) measured at the mouth  as well as maximal transdiaphragmatic pressure (Pdi,MAX) were reduced in a group that comprised largely patients with sarcoidosis and idiopathic pulmonary fibrosis  (30). DiMarco et al. (30), reported that MIP and Pdi,MAX were reduced by about 18 and 16%, respectively, suggesting that the pressure­generating capacity of the  inspiratory muscles in general and the diaphragm specifically are impaired. In patients with systemic lupus erythematosus (SLE), previous investigators have also  described marked reductions in inspiratory muscle strength (32). Studies by Martens et al. (33), have described significant reductions in both MIP and Pdi,MAX. The  reductions in inspiratory muscle strength are a somewhat surprising finding because the reduction in lung volumes associated with these disease processes would be  expected to optimize the resting length of the inspiratory muscles, resulting in improved pressure­generating capacity compared with normal subjects. The cause of these alterations in muscle function are not well understood, but there are several potential etiologies. First, many of these patients are treated with  corticosteroids, drugs known to result in a muscle dysfunction in some patients. Previous animal studies have clearly documented that each of the commonly used  steroid preparations, particularly fluorinated steroids, result in a myopathy affecting both limb and respiratory muscles (34–38). Steroid myopathy has also been  demonstrated in human studies. Although it was previously thought that steroid myopathy resulted only from high doses of steroids (39,40), more recent studies have  shown (41) that even the administration of relatively low doses (methylprednisolone, 4 mg/day) to patients with chronic airflow obstruction can have adverse effects on  both inspiratory and expiratory muscle strength. The degree of respiratory muscle weakness was directly related to the dose of steroids taken. Histological analysis  suggests that the observed reductions in muscle strength are secondary to severe steroid­induced myopathy (42). Given the results of these studies in patients with  obstructive lung disease, it appears likely that steroids may also affect respiratory muscle function in patients with various forms of interstitial lung disease. In addition,  inanition from chronic systemic disease may impair respiratory muscle function. Malnutrition (43) has been associated with reduced respiratory muscle strength  secondary to reduced respiratory muscle mass. Finally, specific interstitial diseases may affect respiratory muscle function directly. For example, patients with SLE  may develop reductions in respiratory muscle strength secondary to a lupus myopathy. The development of abnormalities in respiratory muscle function could not be  explained by corticosteroids or generalized debilitation in these patients (32,33). It would appear that the inspiratory muscles may be involved in a more generalized  myositis in patients with SLE. Consistent with this hypothesis, previous work has described reductions in expiratory (33) as well as inspiratory muscle strength and  coincident quadriceps muscle involvement (44). In patients with interstitial lung disease, therefore, impairment in respiratory

  

Page 446

muscle function may represent a significant further insult to the respiratory system, particularly in view of the high elastic workload. Concerning studies evaluating  respiratory control, neural output parameters that depend on muscle force development may underestimate the magnitude of neural drive in patients with significant  respiratory muscle weakness. V. Respiratory Control Mechanisms Our current understanding of respiratory control mechanisms in patients with interstitial lung disease is derived from (1) clinical studies of patients with these disorders,  (2) animal models of interstitial lung disease, (3) chest wall restriction, and (4) external elastic loading, that attempt to reproduce the mechanical derangements  observed in patients. A. Clinical Studies. Several clinical studies have been performed in an attempt to evaluate ventilatory control mechanisms in patients with interstitial lung disorders. When assessing the  results of these studies, it is necessary to be aware of several potential problems inherent in the evaluation of this patient population. First, although these diseases are  chronic, they are not necessarily stable conditions. Some of these disorders may run a fairly rapid clinical course, progressing from a predominantly inflammatory  disease to one of severe fibrosis and respiratory failure within a few years (1,20). Moreover, the degree of mechanical derangements in lung function may vary widely  over this time period (1,20). Because there is no consensus or easily measured parameters to distinguish the inflammatory versus fibrotic components of these diseases  (20,24,25) nor have many of these studies controlled for the degree of mechanical derangements (27,30,45), the participants in these studies necessarily include a  heterogeneous group. Variations in study population could, therefore, potentially cause widely varying results. A second problem is that some of these disorders do  not impose a purely elastic load. As mentioned, sarcoidosis is often associated with endobronchial granulomas, with the consequence of variable degrees of  obstructive physiology, in addition to the parenchymal involvement (1,2,20). Because the adaptive mechanisms in respiratory control are quite different in obstructive  disorders (46), the degree to which airway obstruction is present in patients with interstitial disease may also complicate the assessment of control mechanisms.  Mechanical models of interstitial lung disease, despite their limitations, may provide the only means to assess the mechanical effects of increased elastance alone on  respiratory control. That patients with interstitial lung disease maintain higher than normal levels of ventilation, resulting in abnormally reduced levels of PCO2 has been known for many  years and confirmed in multiple studies (6,7,30). This is an apparent mal­

  

Page 447

adaptive response because (1) ventilation exceeds metabolic requirements; (2) the increased ventilation occurs despite the markedly elevated elastic work of  breathing, increasing the oxygen cost of breathing; and (3) most likely contributes to the sensation of dyspnea, a common and often disabling symptom in these  patients. That minute ventilation is significantly greater than normal controls and results in chronic hypocapnia in some patients is convincing evidence that central drive to the  respiratory muscles is significantly increased in patients with interstitial lung disease (6,7). However, not all patients with these disorders manifest increases in ventilation  sufficient to produce hypocapnia. Some of them may have severe derangements in lung mechanics, such that a heightened level of neural drive is not translated in to  increased levels of ventilation. Consequently, ventilation may be a poor reflection of neural drive in many of these patients. Shekleton et al. (47) evaluated the reliability  of ventilation as an index of neural drive in normal individuals subjected to added elastic loads. In response to CO2 rebreathing, ventilation reflected neural drive in the  unloaded condition. However, following the addition of elastic loads, the ventilatory responses were more variable. Mouth pressure during airway occlusion developed  shortly after the onset of inspiration (150 msec); however, it increased consistently in all subjects and proved to be a more reliable indicator of neural drive (47).  Moreover, under conditions of increased elastance, occlusion pressure measurements correlate well with the rate in rise of the diaphragm's electromyogram (EMG)  and, thereby, provide a reasonable estimate of changes in neural drive to the respiratory muscles (26). Subsequent studies performed in patients with interstitial lung  disease have documented significantly elevated occlusion pressures both during resting breathing (22,30) and during progressive hypercapnia (27), when compared  with normal subjects (Fig. 3). It should be noted that changes in intrinsic muscle properties or alterations in muscle length induced by disease could potentially result in  alterations in occlusion pressure, independently of changes in neural drive (48). In patients with interstitial lung disease, the increased occlusion pressure occurs in the  face of decreases in inspiratory muscle strength (12). Consequently, these responses represented a greater percentage of maximal pressure­generating capacity than  those found in normal subjects. Taken together, the data strongly suggest that neural drive to the inspiratory muscles is significantly elevated in this patient population. A wide range of factors could be involved in the maintenance of a heightened level of ventilation and altered breathing pattern in patients with interstitial lung disease.  These include chemoreceptor stimulation secondary to abnormal gas tensions, particularly because many of these patients are hypoxemic (1,2,20), or possibly to  enhanced chemoreceptor sensitivity. Stimulation of intrapulmonary vagal or chest wall receptors could also account for these alterations. The ventilatory response to hypercapnia in patients with interstitial lung disease has been addressed in several studies (6,7,30). In response to steady­state

  

Page 448

Figure 3 Ventilatory and occlusion pressure responses to progressive hyperoxic hypercapnia in a normal subject   and in a patient with interstitial lung disease (×). The ventilatory  and occlusion pressure responses are shown in the left­ and right­hand panels, respectively.  At any given level of chemical drive, both ventilation and occlusion pressure in the patient with interstitial lung disease was greater than the normal subject. (From Ref. 30.)

hypercapnia (inhalation of 5% CO2), minute ventilation in normal persons increases to a degree similar to that of patients with interstitial fibrosis and sarcoidosis (6,7).  The slope of the ventilatory response to progressive hypercapnia is also normal in a similar patient population (30; see Fig. 3). At any given level of hypercapnia,  however, the absolute level of minute ventilation was significantly higher in patients with interstitial disease than in normal controls (30; see Fig. 3). This indicates that  the heightened level of ventilation present under resting conditions is maintained during hypercapnia. Moreover, these studies were performed under hyperoxic  conditions; therefore, the heightened level of ventilation could not be explained by hypoxemia. The breathing pattern was also significantly different during progressive  hypercapnia in patients with interstitial lung disease. At any given level of ventilation, tidal volume was significantly smaller in those patients with interstitial disease than  in normal subjects (30; Fig. 4). Other investigators have evaluated the effects of supplemental oxygen on ventilatory patterns in patients with interstitial lung disease. The studies of Stockley and Lee  (49) indicate that hypoxic drive may have some effect on resting ventilation. They found that brief administration (30 sec) of 100% oxygen resulted in significant  reductions in ventilation in patients with various interstitial lung disorders. These effects are most likely transient, however, because the administration of 40% oxygen  for a more prolonged time (25 min) did not result in any significant change in minute ventilation (6,7). In another group of patients with interstitial lung disease and  known severe hypoxemia (mean oxygen saturation of

  

Page 449

Figure 4 The relation between tidal volume and ventilation is shown in a representative normal subject   and a patient with interstitial lung disease  . Values were obtained during progressive hypercapnia. At any given level of ventilation in the patient with interstitial lung disease, tidal volume is achieved with a smaller tidal volume than that in the normal subject. (From Ref. 30.)

85.5%), supplemental oxygen did not significantly affect the resting level of ventilation or breathing pattern (51). However, supplemental oxygen was effective in  reducing the level of breathlessness in these patients (50). Exercise testing, by stressing the reserve capacity of the respiratory system, provides additional information concerning the control of breathing in patients with  interstitial lung disease (52). Given the derangements in lung mechanics and gas­exchange abnormalities, it is not surprising that maximum exercise tolerance is reduced  in these patients (57). However, the specific mechanisms responsible for exercise limitation in these disorders are poorly understood. Several studies have addressed  the respiratory control mechanism during exercise in patients with interstitial disease and do provide some important insights. Qualitatively, some of the physiological abnormalities present under resting conditions are also present during exercise in patients with interstitial lung disease. These  patients maintain a heightened level of ventilation (52) when compared with matched controls at a given level of exercise, and this is achieved with tidal volumes that  are smaller and breathing frequencies that are greater than normal (45,53,54). The increased breathing frequency is secondary to reduction in both Ti and Te. Burdon  et al. (45) showed that maximum tidal volume during exercise was related to the vital capacity. The PaCO2 has been generally thought to fall further during exercise (28,55). However, Marciniuk and Gallagher (51), who systematically reviewed these

  

Page 450

studies in which PaCO2 was actually measured, found that this parameter has been more commonly found to remain unchanged (i.e., maintained at abnormally low  levels) and, in some studies, it actually increased during exercise. That most patients with interstitial disease maintain an abnormally low PaCO2, despite the added  metabolic stress of exercise and increased dead space (56), is surprising and emphasizes the significant abnormalities in ventilatory control. The mechanisms  responsible for this heightened drive may be similar to those occurring during resting breathing. Both in human studies (26,57,58) and animal models of interstitial lung disease (56,60), PO2 falls with exercise. The development of worsening hypoxemia has been  attributed to ventilation—perfusion mismatch, shunt, and diffusion abnormalities (56). During exercise, therefore, chemoreceptor stimulation may make a larger  contribution to the heightened level of ventilation. Burdon et al. (45) monitored arterial oxygen saturation in a group of patients with pulmonary fibrosis. They found that  oxygen saturation fell by more than 5% in 13 of 31 patients. Surprisingly, they found no relation between changes in oxygen saturation and maximum power output.  Other studies (61) have confirmed these findings. Several patients were able to achieve relatively high power outputs despite marked decrements in oxygen saturation. Endurance times, however, do improve with administration of supplemental oxygen in patients with interstitial disease. Bye et al. (61) found that mean oxygen  saturation fell by 8% in a heterogeneous group of patients with interstitial lung disease. They observed significant improvement in exercise time when patients exercised  with oxygen. Moreover, the increase in endurance was significantly correlated with the fall in oxygen saturation during air­breathing. These investigators also found that  ventilation was abnormally high throughout exercise and, at maximum workload, it was above predicted values for all patients. Values of maximal ventilation and  breathing fell while breathing oxygen, in comparison with the air­breathing trial, but not significantly. This suggests that chemoreceptor stimulation by hypoxia may  make some contribution to the heightened level of ventilation during exercise, but that nonchemical factors may play a more important role. From these studies, it is evident that the chemical control system is well preserved in patients with interstitial lung disease. Although chemoreceptor stimulation may  have a transient effect during resting breathing (49) and contribute to hyperventilation during exercise (61), this factor alone does not account for the hyperventilation  and altered­breathing pattern so frequently observed in these patients. Consequently, there has been an intensive search for neural inputs from the lung and chest wall  that could reflexively alter respiratory drive and breathing pattern. There are a plethora of receptors throughout the lung, including pulmonary stretch receptors, irritant receptors, bronchial C­fibers and juxtapulmonary capillary or type  J receptors (also referred to as pulmonary C­fibers) (62–67). It is

  

Page 451

likely that many of these receptors are stimulated in patients with interstitial lung disease and have important influences on breathing pattern and level of respiratory  drive. Owing to the difficulties inherent in evaluating vagal function in humans, there is only very limited information based on clinical studies. Respiratory vagal reflexes, in general, are thought to be relatively weak in normal humans compared with animals (66). Conscious humans, for example, do not have a  Hering­Breuer inflation reflex, and blockade of the vagus nerve does not alter the pattern of breathing (68). This does not exclude the possibility, however, that vagal  influences could affect respiration under conditions associated with lung disease. Guz et al. (69), evaluated the effects of cervical vagal blockade in three patients with  interstitial lung disease. Bilateral vagal blockade reduced breathing frequency and increased tidal volume during resting breathing in two patients, and the sensation of  dyspnea was eliminated. They speculated that blockade of afferent information from lung irritant receptors accounted for these observations. In other studies, the potential role of superficial airway receptors has been investigated by evaluating ventilatory responses and level of dyspnea following inhalation of  morphine (70,71) and local anesthetics (27,72). In animal studies, opioids inhibit the activation of lung irritant receptors and C­fiber receptors as well as cough reflexes  (73–75). In human studies (70), there is evidence that inhalation of aerosolized, low­dose morphine results in an increased endurance time in patients with chronic lung  disease (including a few with pulmonary fibrosis). Chemoreceptor stimulation was eliminated because patients breathed 100% oxygen during exercise. These results  raised the possibility that stimulation of superficial opioid­sensitive neural receptors in the lung impairs exercise tolerance. Because the drug had no effect on exercise  ventilation, the investigators postulated that morphine may have reduced the sensation of dyspnea. In a more thorough analysis performed by Harris­eze et al. (71),  low­dose nebulized morphine had no effect on either maximal exercise performance or level of dyspnea with exercise in six patients with various forms of interstitial  lung disease. As pointed out by these investigators (71), their findings may be related to dosage, higher doses of morphine may be needed to affect airway receptor  activity. Winning et al. (72), evaluated the effects of inhalation of a local anesthetic on ventilation and the degree of breathlessness at maximal exercise in patients with interstitial  lung disease. Adequate anesthesia was confirmed by the fact that the cough response following critic acid inhalation was abolished. Airway anesthesia, however, had  no effect on the level of dyspnea or heightened level of ventilation. Taken together, these studies suggest that superficial airway receptors play no role in modulating ventilatory responses to exercise. To reconcile the results of Guz et  al. (69) that vagal receptors do have an important function in these diseases, it is necessary to postulate that vagal receptors within the lung paren­

  

Page 452

chyma, such as the J receptors (pulmonary C­fibers) mediate these responses. Innovative animal models of interstitial disease have provided additional insight  concerning vagal reflex effects. B. Animal Models of Interstitial Lung Disease Interstitial lung disease, with associated physiological abnormalities that resemble human disease, can be induced in animals. Instillation of carrageenin through a  catheter into the lungs of animals results in a localized acute inflammatory lesion involving both alveoli and lung interstitium (76). Intravenous administration of Freund's  adjuvant results in an initial pulmonary reaction that resembles desquamative interstitial pneumonitis seen in human disease, followed by a granulomatous reaction  resembling sarcoidosis (77–79). Endotracheal installation of bleomycin results in acute interstitial inflammation, followed by chronic interstitial pulmonary fibrosis (60). Results from animal models of both acute (76) and chronic (77) interstitial pneumonitis provide convincing evidence of an important role for vagal receptors in  mediating ventilatory responses. Trenchard et al. (76), using the carrageenin model of acute lung injury, evaluated the effects of inflammation confined to one lobe of  the lung by catheter administration of carrageenin in both cats and rabbits. Conscious cats developed alveolar hyperventilation caused by a significant increase in  breathing frequency, whereas the anesthetized rabbits developed hyperventilation with rapid, shallow breathing. These responses were dependent on an ipsilateral  intact vagal nerve and based on experiments with differential vagal blockade were attributable to stimulation of nonmyelinated vagal afferents (i.e., type J receptors).  These receptors lie in the interstitial space and, therefore, are well positioned to respond to inflammation in these lung regions (66). Inflammatory mediators may  depolarize nonmyelinated nerve endings directly, thereby resulting in the observed responses (76). Interstitial pneumonitis was induced by intravenous administration of complete Freund's adjuvant in conscious dogs (77). The induced physiological alterations  mirrored those seen clinically in patients with interstitial lung disease. These included reductions in functional residual capacity (FRC) and total lung capacity (TLC),  increased lung elastic recoil, and reduction in carbon monoxide diffusion capacity. With exercise, these animals developed rapid, shallow breathing and abnormally  high levels of ventilation. Complete cervical vagal blockade resulted in a more normal­breathing pattern and abolished the excessive minute ventilation. Because  atropine administration had no significant effects on ventilation or breathing pattern, the observed phenomenon were attributable to afferent vagal traffic. Breathing  frequency remained higher and tidal volumes smaller than during vagal blockade in the normal animals, suggesting that vagal influences alone did not totally account for  the altered­breathing pattern. From differential

  

Page 453

vagal cooling experiments, these investigators suggested that stretch receptors, responsive to the increased elastic recoil of the lungs, were at least partly responsible  for the increased respiratory drive during the granulomatous phase of the disease. The different responses to differential vagal cooling in the aforementioned studies (76,77) may relate to differences between the models employed (i.e., acute versus  chronic reactions). However, these methods are far from definitive and provide only indirect evidence of the specific receptors involved. Other clues to potential receptor stimulation can be derived from studies evaluating the direct effects of inflammation and inflammatory mediators on receptor activity.  For example, acute inflammation and hypoxia (66,80)— conditions commonly present in interstitial lung disease—result in the release of prostaglandins (PGs), which  stimulate type J receptors (pulmonary C­fibers). Coleridge et al. (65), demonstrated that pulmonary C­fibers display a wide range of sensitivity, being stimulated not  only by the accumulation of interstitial fluid or pulmonary congestion (64), but also by the prostaglandins PGF2a and PG of the E series. These investigators showed  that injection of prostaglandin E2 into the right atrium of open­chested dogs resulted in a tenfold increase in the activity of C­fiber endings (81). The increased activity  was not related to directional changes in airway pressure nor to the phase of ventilation; therefore they would appear to be the result of direct stimulation. That  stimulation of pulmonary C­fibers results in a rapid shallow­breathing pattern (66) suggests that these receptors may mediate the altered­breathing pattern in animal  models of acute inflammation and in patients with interstitial lung disease. Other potential mediators including histamine and, to a lesser extent serotonin, stimulate irritant or rapidly adapting receptors in the lung (66). In animal models of lung  inflammation produced by inhalation of histamine aerosol, irritant receptor stimulation results in rapid, shallow breathing, a response that is preventable by vagal  blockade (82). Activation of these receptors, which are located predominantly in large airways, evokes a heightened level of ventilation. Inhalation of chemical irritants,  such as ammonia and cigarette smoke, also results in marked stimulation of these receptors (80). The most important function of these receptors, however, may be to  detect the development of pathophysiological changes in the airways, such as that resulting from acute pulmonary congestion, pneumothorax, chemicals resulting in  bronchoconstriction, and reductions in lung compliance (see later discussion) that stimulate these receptors (66). Activated alveolar macrophages and neutrophils, the major immune effector cells in interstitial lung disease, release many other inflammatory mediators that may also  be responsible for stimulating intrapulmonary vagal receptors in patients with interstitial lung disease. These include proteolytic enzymes, oxygen radicals, and  arachidonic acid metabolites (83). Further investigation is necessary, however, to elucidate the potential role of these substances.

  

Page 454

The alterations in lung mechanics present in patients with interstitial lung disease can also affect the control of breathing, independent of the inflammatory component.  Because of the coincident inflammatory component, however, it is difficult to assess the effects of altered elastance alone in these patients. Mechanical loading of the  respiratory system in normal subjects and animal studies has provided useful models to assess the consequences of increased elastance on respiratory control. C. Internal Elastic Loading Reductions in lung compliance can be induced in experimental animals by briefly withdrawing positive end­expiratory pressure (84,86). By this method, compliance  can be reduced by 50–60% of maximum and, to a certain extent, simulate the mechanical abnormalities observed in patients with interstitial lung disease. As shown in  Figure 5 (84), impulse activity of irritant (rapidly adapting) receptors increases progressively as dynamic lung compliance falls and increases quickly to normal values  following restoration of lung compliance to normal values. These findings have been confirmed in several other investigations (87). Moreover, the effects of reductions  in lung compliance appear to be specific to rapidly adapting receptors (i.e., reductions in lung compliance do not significantly influence other pulmonary afferents;  87,88). The heightened discharge of these receptors has been attributed predominantly to the increased pull of a stiffened lung parenchyma on airway walls (89) and may  provide a mechanism to maintain tidal volume as the lungs become more stiff (80,86). In patients with interstitial lung disease, it is conceivable that lung stiffness  stimulates pulmonary irritant receptors, resulting in a heightened level of ventilation and rapid shallow breathing. Moreover, as the disease progresses, the degree of  irritant receptor stimulation may also increase progressively. Because these receptors reduce their firing frequency rapidly following an applied stimulus (80), they may  play a more important role in exercise or during exacerbations of interstitial lung disease (90) rather than during eupneic breathing. Irritant receptor stimulation may also  be responsible for the frequent nonproductive cough so often present in patients with these disorders. It would be interesting to evaluate the effects of nebulized  morphine or lignocaine on cough suppression in a group of patients with interstitial lung disease in whom chronic cough is a prominent symptom. D. Chest Wall Restriction Several previous investigators (91–95) have evaluated the effects of chest wall restriction in humans, either by chest strapping or restricting movement by inflexible  barriers. Similar to patients with interstitial lung disease, rib cage strapping results in significant reductions in TLC and FRC, increases in both lung and total

  

Page 455

Figure 5 Impulse activity of a rapidly adapting receptor in response to a stepwise reduction in dynamic lung compliance. Positive end­expiratory pressure was removed for 2(A), 5(B), 10(C), and 20(D)  cycles and then restored (E). Impulse frequency (impulses/cycle, IF); AP, action potentials; PT , tracheal pressure. IF increased progressively as dynamic compliance progressively fell. Restoration of lung compliance with PEEP reduced IF to control values. (From Ref. 84.)

respiratory system elastance, reductions in tidal volume, increased breathing frequency, and either preserved (91,96) or heightened levels of ventilation (95). Because  of the increase in lung recoil, maximal expiratory flow is increased (94, 97). Moreover, rib cage strapping also results in a heightened occlusion pressure (P0.1) at any  given level of chemical drive, suggesting that neural drive to the inspiratory muscles is increased (91). Owing to the marked reductions in lung

  

Page 456

elastance, rib cage strapping may also result in irritant receptor stimulation, which could mediate the changes in ventilatory output and breathing pattern. However,  abdominal strapping alone, although causing significant reductions in FRC and increases in lung elastance, does not significantly alter breathing patterns (91,92) nor  ventilatory and occlusion pressures responses to hypercapnia (92). The differences between rib cage and abdominal strapping cannot be attributed to differences in  chemoreceptor stimulation, for these studies were performed under hyperoxic conditions (91). Changes in FRC also do not explain the differing responses because the  increase in neural drive (as determined by occlusion pressure responses) were greater with rib cage than with abdominal strapping even with comparable reductions in  FRC (91). Although these results suggest that receptors specific to the rib cage may be responsible for mediating the observed responses, it has been suggested that they may be  secondary, in large measure, to discomfort associated with strapping. Evidence against this hypothesis lies in the fact that other studies (91,98) have shown that an  increase in neural drive occurs in response to restriction of rib cage movement alone, without constriction of the rib cage and associated reductions in lung volumes.  Green et al. (98), for example, found that selectively restricting movement of the rib cage at the end­expiratory position with an inflexible barrier resulted in an increase  in inspiratory drive, as monitored by diaphragm electrical activity. Comparable loading of the abdomen had no effect. End­tidal PCO2 was maintained constant during  these studies, thereby eliminating chemical influences on the observed responses. In addition, DiMarco et al. (91) have demonstrated that prevention of movement of  the rib cage, but not the abdomen, beyond the end­inspiratory position with a rigid barrier also resulted in heightened respiratory drive, as determined by occlusion  pressure responses. From the results of these studies, it would appear that receptors sensitive to rib cage movement are responsible, at least in part, for the heightened neural drive.  Concerning specific receptors, muscle spindles and Golgi tendon organs, located predominantly in the intercostal muscles, but also in the diaphragm, are probably  most important (99). These receptors are generally classified as proprioceptors. Muscle spindles are primarily length receptors, whereas tendon organs are primarily  force receptors (99). Coactivation of fusimotor discharge to intrafusal fibers regulating spindle length, and alpha motor discharge to extrafusal fibers that cause muscle  contraction, allow muscle spindles to detect differences in the actual and desired degree of muscle shortening (100–102). When intercostal muscle shortening is  impeded, as might occur with restriction of the rib cage, spindle afferent activity increases and reflexively causes an increase in intercostal alpha­motoneuron output in  an attempt to achieve the “desired” degree of muscle shortening (103,104). Muscle spindle activity increases the rate of intercostal motor activity throughout the  breath. This response is graded (i.e., the greater the difference between the actual and desired degree of shortening, the greater the

  

Page 457

response; 103). In anesthetized animals, spindle afferents mediate monosynaptic reflex increases in motor activity (100) and help stabilize the rib cage during severe  loading (105). Studies of patients with spinal cord injuries (106) indicate that stimulation of intercostal muscle spindles also stimulates increased respiratory drive.  Tendon organs are stimulated when muscle tension is high and cause reflex inhibition of inspiration, probably at a medullary level (99). In addition, distortion or compression of the rib cage may activate muscle—spindle­mediated reflexes that project multisegmentally and also supraspinally; resulting in  alterations in phrenic nerve activity and respiratory timing (107). Stimulation of muscle spindles in the lower­most intercostal muscles has a facilitatory effect on phrenic  nerve output (108). This reflex is thought to compensate for the paucity of muscle spindles in the diaphragm and to provide a mechanism by which loading increases  neural drive to the diaphragm (108). Stimulation of midthoracic intercostal afferents results in inhibition of phrenic activity (109, 110). The degree of inhibition is  dependent on lung volume, being greatest at very low and very high lung volumes (110). At low lung volumes, stimulation of midthoracic muscle spindles or tendon  organs may mediate phrenic inhibition (112). The inhibition of phrenic activation at high lung volumes is less clear and may be mediated by joint receptors (110,111). The effects of rib cage constriction have also been evaluated in anesthetized animals. In these studies, when the rib cage is strapped or compressed (89,112–116),  phrenic nerve activity increases and respiratory timing is altered. Shannon (114) showed that the increased respiratory frequency was not secondary to chemical drive,  was present in vagotomized animals, and was eliminated by sectioning the dorsal roots. In some studies, however, chest compression does not result in changes in  respiratory timing following vagotomy. This discrepancy may be related to different levels of anesthesia (99). In contrast to anesthetized animals, strapping the rib cage has only minor effects in anesthetized human subjects (92). Because the effects of rib cage loading are so  prominent in awake, but not in anesthetized humans, it is possible that the response to chest strapping may be more reflective of factors related to consciousness,  rather than to the mechanical load itself (23,46). Given these findings, it has been suggested that chest strapping may not be an accurate model of restrictive lung  disease (23,46). However, the responses described in awake humans should not be discounted, because the differing responses between anesthetized and conscious  humans does not exclude a potentially important role for chest wall reflex effects (see following section). E. External Elastic Loading Breathing from a rigid metal container imposes an elastic load on the respiratory system, because inspiration requires work to be performed on the gas within the

  

Page 458

container. Similar to chest restriction, this model also results in a pattern of rapid, shallow breathing and hyperventilation (102). Moreover, the magnitude of the elastic  load can be easily adjusted. As a model of interstitial lung disease, this method has some advantages, compared with chest compression or strapping, in that the effects  of the first loaded breath (i.e., before chemoreceptor stimulation) can be more easily assessed. Moreover, the potential effects of stimulation of nocioceptors related to  chest constriction or sensory afferents related to pressure applied to the skin surface are eliminated. Several mechanical properties of the respiratory system tend to stabilize tidal volume while breathing against loads (102,117). First, the intrinsic total respiratory  system impedance tends to blunt the effects of added mechanical loads. The greater the internal impedance of the respiratory system, the smaller will be the effect of  applied loads (118). The active force—length and force—velocity properties of respiratory muscles contracting agonistically adds to the internal impedance, resulting  in further load compensation (102). In addition, the application of elastic loads to the extent that resting lung volume is reduced, places the inspiratory muscles on a  more favorable position on their length—tension curve, resulting in improved force generation (117,119). In addition, owing to their force—velocity characteristics, the  force production by the inspiratory muscles increases when their velocity of shortening is impeded by loaded breathing (117,120). In anesthetized animals, elastic loading results in a reduced tidal volume with the first breath. However, this reduction is less than that expected based on the  mechanical properties of the respiratory system (102). This stabilizing effect on tidal volume is attributable to vagal receptors (118,121), with little or no contribution  from chest wall proprioceptors (122). Inspiratory duration is prolonged owing to the reduction in stretch receptor activity consequent to the smaller tidal volumes  (121,123). With sustained loading, tidal volume progressively increases, an effect that is attributable entirely to chemoreceptor stimulation (124–127). In human studies, Campbell et al. (128) first demonstrated that inspiratory effort increases within the first breath following the application of an elastic load. This was  determined by the demonstration that the reduction in tidal volume was less than that predicted by the effects of the increase in elastance alone (i.e., mechanisms were  engaged to defend tidal volume). The significance of this finding is that this response occurs too soon for chemical factors to have altered the breathing pattern and,  therefore, must be attributable to neural factors. In awake normal individuals, Pengelly et al. (129) and Margaria et al. (130) found that the immediate adjustments to elastic loading depended primarily on the  mechanical characteristics of the lung, chest wall, and respiratory muscles. However, with large tidal volumes, stretch receptor activation was thought to promote load  compensation (129). With maintenance of elastic loading beyond a single breath, tidal volume progressively increases, which as in animal studies (130,131), is  attributable to chemoreceptor stimulation. Margaria et al. (130), for

  

Page 459

example, demonstrated that tidal volume compensation was reduced significantly by administration of supplemental oxygen. The magnitude of the progressive tidal  volume compensation was less in anesthetized than in conscious humans. This difference was most likely secondary to barbiturate­induced decrease in sensitivity of the  respiratory centers to alterations in blood gas tensions. These same investigators also evaluated the potential role of chest wall receptors by assessing the response to  complete sensory epidural anesthesia up to the T­4 spinal level in conscious subjects. Spinal anesthesia had no systematic effect on progressive load compensation.  Even though elastic loading typically results in tachypnea in conscious humans, the respiratory rate is unchanged with elastic loading during general anesthesia (130)  and also during sleep (132). It appears, therefore, that factors related to consciousness play the most significant role in the observed changes in respiratory frequency. Concerning factors related to consciousness, it has been postulated that individuals may adopt breathing patterns that reduce both the discomfort associated with the  load and also the work of breathing (102). This would explain the smaller tidal volumes and greater breathing frequencies when subjects breathe against elastic loads.  Alternatively, consciousness may facilitate the performance of load­compensatory reflexes, as suggested by Puddy and Younes (133). These investigators tested this  hypothesis by adding external elastic loads in small steps that were below the threshold for perception. This method prevented conscious adjustments in breathing  pattern to the applied load. Elastic loads applied in this manner also resulted in progressive reductions in tidal volume and increases in breathing frequency. These  results indicate that the tachypnea associated with elastic loads does not require load perception, suggesting that the responses are reflexive. Chest wall proprioceptors  shorten Ti and increase breathing frequency and represent the most likely receptors mediating these responses. The lack of breathing frequency changes in the  anesthetized state may be secondary to the fact that (1) anesthetic agents in general suppress the response to external loads, independent of the type of load (134),  and (2) these drugs may depress spinal reflex arcs from chest wall receptors or interfere with transmission of information from chest wall reflexes to medullary and  higher brain centers. References 1. Crystal RG, Gadek JE, Ferrans VJ, Fulmer JD, Line BR, Hunninghake GW. Interstitial lung disease: current concepts of pathogenesis, staging and therapy. Am J  Med 1981; 70:542–568. 2. Crystal RG, Bitterman PB, Rennard SI, Hance AJ, Keough BA. Interstitial lung disease of unknown cause. N Engl J Med 1984; 310:154–166; 235–244. 3. Coultas DB, Zumwalt RE, Black WC, Sobonya RE. The epidemiology of interstitial lung diseases. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150:967–972.

  

Page 460

4. U.S. Department of Health, Education and Welfare. Respiratory Diseases Task Force. Report on problems, research approaches, and needs. Washington, DC:  Oct. 1972; DHEW publication NIH 76–432. 5. West JR, Alexander JK. Studies on respiratory mechanics and the work of breathing in pulmonary fibrosis. Am J Med 1959; 27:529–544. 6. Lourenco RV, Turino GM, Davidson LAG, Fishman AP. The regulation of ventilation in diffuse pulmonary fibrosis. Am J Med 1965; 38:199–216. 7. Turino GM, Lourenco RV, Davidson AG, Fishman AP. The control of ventilation in patients with reduced pulmonary distensibility. Ann NY Acad Sci 1963;  109:932–941. 8. Kuhn C, Boldt J, King TE, Crouch E, Vartio T, McDonald JA. An immuno­histochemical study of architectural remodeling and connective tissue synthesis in  pulmonary fibrosis. Am Rev Respir Dis 1989; 140:1693–1703. 9. Burkhardt A. Alveolitis and collapse in the pathogenesis of pulmonary fibrosis. Am Rev Respir Dis 1989; 140:513–524. 10. Mannino DM, Etzel RA, Parrish RG. Pulmonary fibrosis deaths in the United States, 1979–1991. An analysis of multiple­cause mortality data. Am J Respir Crit  Care Med 1996; 153:1548–1552. 11. Schwartz DA, Helmers RA, Galvin JR, Van Fossen DS, Frees KL, Dayton CS, Burmeister LF, Hunninghake GW. Determinants of survival in idiopathic  pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149:450–454. 12. Carrington CB, Gaensler EA, Couter RE, Fitzgerald MY, Gupta RG. Natural history and treated course of usual and desquamative interstitial pneumonia. N Engl  J Med 1978; 298:801–809. 13. Austrian R, MeClement JH, Renzetti AD, Donald KW, Riley RL, Cournand A. Clinical and physiologic features of some types of pulmonary disease with  impairment of alveolocapillary diffusion. The syndrome of “alveolar—capillary block.” Am J Med 1951; 11:667–685. 14. Fulmer JD, Crystal RG. Interstitial lung disease. In: Simmons DH, ed. Current Pulmonary. Boston: Houghton Mifflin 1979; 1:65. 15. Scadding JG. Diffuse pulmonary alveolar fibrosis. Thorax 1974; 29:271–281. 16. Yernault YC, DeJonghe M, DeCoster A, Englert M. Pulmonary mechanics in diffuse fibrosing alveolitis. Bull Eur Physiopathol Respir 1975; 11:231–244. 17. Fulmer JD, Roberts WC, Von Gal ER, Crystal RG. Small airways in idiopathic pulmonary fibrosis. Comparison of morphologic and physiologic observations. J  Clin Invest 1977; 60:595–610. 18. Gibson GJ, Pride MB. Pulmonary mechanics in fibrosing alveolitis: the effects of lung shrinkage. Am Rev Respir Dis 1977; 116:637–647. 19. Dubois AB. Resistance to breathing. In: Fenn W, Rahn H, eds. Handbook of Physiology, Sec 3: Respiration Vol 1. Washington, DC: American Physiological  Society 1964:451–462. 20. Keough BA, Crystal RG. Clinical significance of pulmonary function tests. Pulmonary function testing in interstitial pulmonary disease. What does it tell us? Chest  1980; 856–865. 21. Ziskind M, Jones RN, Weill H. State of the art. Silicosis. Am Rev Respir Dis 1976; 113:643–665.

  

Page 461

22. Renzi G, Milic­Emili J, Grassino AE. The pattern of breathing in diffuse lung fibrosis. Bull Eur Physiopathol Respir 1982; 18:461–472. 23. Kornbluth RS, Turino GM. Respiratory control in diffuse interstitial lung disease and diseases of the pulmonary vasculature. Clin Chest Med 1980; 1:91–102. 24. Fulmer JD, Roberts WC, Von Gal ER, Crystal RG. Morphologic­physiologic correlates of the severity of fibrosis and degree of cellularity in idiopathic pulmonary  fibrosis. J Clin Invest 1979; 63:665–676. 25. Cherniack RM, Colby TV, Flint A, Thurlbeck W, Waldron JA, Ackerson L, Schwartz MI, King TE. Correlation of structure and function in idiopathic pulmonary  fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:1180–1188. 26. Gaensler EA, Carrington CB, Couter RE. Radiographic—physiologic—pathologic correlations in interstitial pneumonias. Prog Respir Res 1975; 8:223–241. 27. Savoy J, Dhingra S, Anthonisen NR. Role of vagal airway reflexes in control of ventilation in pulmonary fibrosis. Clin Sci 1981; 61:781–784. 28. Kaltreider NL, McCann WS. Respiratory response during exercise in pulmonary fibrosis and emphysema. J Clin Invest 1937; 16:23–40. 29. Milic­Emili J, Grunstein MM. Drive and timing components of ventilation. Chest 1976; 70(suppl):131–133. 30. DiMarco AF, Kelsen SG, Cherniack NS, Gothe B. Occlusion pressure and breathing pattern in patients with interstitial lung disease. Am Rev Respir Dis 1983;  127:425–430. 31. Detroyer A, Yernault JC. Inspiratory muscle force in normal subjects and patients with interstitial lung disease. Thorax 1980; 35:92–100. 32. Gibson CJ, Edwards JP, Hughes GR. Diaphragm function and lung involvement in systemic lupus erythematosus. Am J Med 1977; 63:926–932. 33. Martens J, Demedts MD, Vanmeenan MS, Dequeku J. Respiratory muscle dysfunction in systemic lupus erythematosus. Chest 1983; 84:170–175. 34. Nava S, Gayan­Ramirez G, Rollier H, Bisschop A, Dom R, de Bock V, DeCramer M. Effects of acute steroid administration on ventilatory and peripheral muscle  in rats. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:1888–1896. 35. Wilcox PG, Hards JM, Bockhold K, Bressler B, Pardy RL. Pathologic changes and contractile properties of the diaphragm in corticosteroid myopathy in  hamsters:comparison to peripheral muscle. Am J Respir Cell Mol Biol 1989; 1:191–199. 36. Lewis MI, Monn SA, Sieck GC. Effect of corticosteroids on diaphragm fatigue, SDH activity and muscle fiber size. J Appl Physiol 1992; 72:293–301. 37. Moore BJ, Biller MJ, Feldman HA, Reid MB. Diaphragm atrophy and weakness in cortisone­treated rats. J Appl Physiol 1989; 67:2420–2426. 38. Dekhuijzen PNR, Gayan­Ramirez G, de Bock V, Dom R, Decramer M. Triamcinolone and prednisolone affect contractile properties and histopathology of rat  diaphragm differently. J Clin Invest 1993; 92:1534–1542. 39. Bowyer SL, LaMothe MP, Hollister JR. Steroid myopathy: incidence and detection in a population with asthma. J Allergy Clin Immunol 1985; 76:234–242. 40. Wang YM, Zintel T, Vasquez A, Gallagher CG. Corticosteroid therapy and respiratory muscle function in humans. Am Rev Respir Dis 1991; 144:108–112. 41. Decramer M, Lacquet LM, Fagard R, Rogiers P. Corticosteroids contribute to

  

Page 462

muscle weakness in chronic airflow obstruction. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150:11–16. 42. Decramer M, de Bock V, Dom R. Functional and histologic picture of steroid­induced myopathy in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit  Care Med 1996; 153:1958–1964. 43. Arora NS, Rochester DF. Respiratory muscle strength and maximal voluntary ventilation in undernourished patients. Am Rev Respir Dis 1982; 126:5–8. 44. Evans SA, Hopkinson ND, Kinnear WJM, Watson L, Powell RJ, Johnston ID. Respiratory disease in systemic lung erythematosus: correlation with results of  laboratory tests and histological appearance of muscle biopsy specimens. Thorax 1992; 47:957–960. 45. Burdon JG, Killiam KJ, Jones NL. Pattern of breathing during exercise in patients with interstitial lung disease. Thorax 1983; 38:778–784. 46. Rebuck AS, Slutsky AS. Control of breathing in diseases of the respiratory tract and lungs. In: Fishman AP, Cherniack NS, Widdicombe JG, Geiger SR, eds.  Handbook of Physiology, Sec 3: The Respiratory System. Baltimore: American Physiological Society 1986:771–792. 47. Shekleton M, Lopata M, Evanich MJ, Lourenco RV. Effect of elastic loading on mouth occlusion pressure during CO2 rebreathing in man. Am Rev Respir Dis  1976; 114:341–346. 48. Lopata M, Pearle JL. Diaphragmatic EMG and occlusion pressure response to elastic loading during CO2 rebreathing in humans. J Appl Physiol 1980; 49:669– 675. 49. Stockley RA, Lee KD. Estimation of the resting reflex hypoxic drive to respiration in patients with diffuse pulmonary infiltration. Clin Sci Mol Med 1976; 50:109– 114. 50. Swinburn CR, Mould H, Stone TN, Corris PA, Gibson GJ. Symptomatic benefit of supplemental oxygen in hypoxemic patients with chronic lung disease. Am  Rev Respir Dis 1991; 143:913–915. 51. Marciniuk DD, Gallagher CG. Clinical exercise testing in interstitial lung disease. Clin Chest Med 1994; 15:287–303. 52. Spiro SG, Dowderwell IR, Clark TJ. An analysis of submaximal exercise responses in patients with sarcoidosis and fibrosing alveolitis. Br J Dis Chest 1981;  75:169–180. 53. Gowda K, Zintel T, McParland C, Orchard R, Gallagher CG. Diagnositc value of maximal exercise tidal volume. Chest 1990; 98:1351–1354. 54. Jones NL, Rebuck AS. Tidal volume during exercise in patients with diffuse fibrosing alveolitis. Bull Eur Physiopathol Respir 1979; 321–328. 55. Stanek V, Widimsky J, Kasalicky J. The pulmonary gas exchange during exercise in patients with pulmonary fibrosis. Scand J Respir Dis 1967; 48:11–22. 56. Agusti AG, Roca J, Gea J, Wagner PD, Xaubet A, Rodriguez­Roisin R. Mechanisms of gas exchange impairment in idiopathic pulmonary fibrosis. Am Rev  Respir Dis 1991; 143:219–225. 57. Huang CT, Heurich AE, Rosen Y, Moon S, Lyons HA. Pulmonary sarcoidosis: roentgenographic, functional, and pathologic correlations. Respiration 1979;  37:337–345. 58. Keogh BA, Lakatos E, Price D, Crystal RG. Importance of the lower respiratory tract in oxygen transfer. Exercise testing in patients with interstitial and  destructive lung disease. Am Rev Respir Dis 1984; 129:S76–S80.

  

Page 463

59. Snider GL, Celli BR, Goldstein RH, O'Brien JJ, Lucey EC. Chronic interstitial pulmonary fibrosis produced in hamsters by endotracheal bleomycin. Lung  volumes, volume­pressure relations, carbon monoxide uptake, and arterial blood gas. Am Rev Respir Dis 1978; 117:289–297. 60. Snider GL, Hayes JA, Korthy AL. Chronic interstitial pulmonary fibrosis produced in hamsters by endotracheal bleomycin: pathology and stereology. Am Rev  Respir Dis 1978; 117:1099–1108. 61. Bye PT, Anderson SD, Woolcock AJ, Young IH, Alison JA. Bicycle endurance performances of patients with interstitial lung disease breathing air and oxygen.  Am Rev Respir Dis 1982; 126:1005–1012. 62. Paintal AS. The nature and effects of sensory inputs into the respiratory centers. Fed Proc 1977; 36:2428–2432. 63. Paintal AS. Vagal sensory receptors and their reflex effects. Physiol Rev 1973; 53:159–227. 64. Paintal AS. Mechanism of stimulation of type J pulmonary receptors. J Physiol (Lond) 1969; 203:511–532. 65. Coleridge HM, Coleridge JCG, Ginzel KH, Baker DG, Banzett RB, Morrison MA. Stimulation of “irritant” receptors and afferent C­fibers in the lungs by  prostaglandins. Nature 1976; 264:451–453. 66. Coleridge HM, Coleridge JCG, Baker DG, Ginzel KH, Morrison MA. Comparison of the effects of histamine and prostaglandin on afferent C­fiber endings and  irritant receptors in the intrapulmonary airways. In: Fitzgerald RS, Gautier H, Lahiri S, eds. The Regulation of Respiration During Sleep and Anesthesia. New York:  Plenum; 1979:291–305. 67. Widdicombe JG. Respiratory reflexes in man and other mammalian species. Clin Sci 1961; 21:163–170. 68. Guz A, Noble M, Trenchard D, Cochrane HL, Makey AR. Studies on the vagus nerves in man: their role in respiratory and circulatory control. Clin Sci 1964;  27:253–304. 69. Guz A, Noble MIM, Eisele JH, Trenchard D. Experimental results of vagal block in cardiopulmonary disease. In: Porter R, ed. Breathing: Hering­Breuer  Centenary Symposium. London: J & A Churchill 1970:315–325. 70. Young IH, Daviskas E, Keena VA. Effect of low dose nebulized morphine on exercise endurance in patients with chronic lung disease. Thorax 1989; 44:387– 390. 71. Harris­eze AO, Sridhar G, Clemens RE, Zintel TA, Gallagher CG, Marciniuk DD. Low­dose nebulized morphine does not improve exercise in interstitial lung  disease. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:1940–1945. 72. Winning AJ, Hamilton RD, Guz A. Ventilation and breathlessness on maximal exercise in patients with interstitial lung disease after local anesthetic aerosol  inhalation. Clin Sci 1988; 74:275–281. 73. Adcock JJ, Richardson PJ, Schneider C, Smith TW. Peripheral mechanism of antitussive activity of Tyr. D. Arg. Gly. Phe. (4 NO2). Pro. NH2. (443 C). Clin  Respir Physiol 1987; 23:2975. 74. Adcock JJ, Smith TW. Inhibitory effects of the opioid peptide BW443C on smaller diameter sensory nerve activity in the vagus. Br J Pharmacol 1987; 96:596P.

  

Page 464

75. Adcock JJ. Peripheral opioid receptors and the cough reflex. Respir Med 1991; 85:43–46. 76. Trenchard D, Gardner D, Guz A. Role of pulmonary afferent nerve fibers in the development of rapid shallow breathing in lung inflammation. Clin Sci 1972;  42:251–263. 77. Phillipson EA, Murphy E, Koyar LF, Schultze RK. Role of vagal stimuli in exercise ventilation in dogs with experimental pneumonitis. J Appl Physiol 1975;  39:76–85. 78. Strauss B; Caldwell PRB, Fritts HW. Observations on a model of proliferative lung disease. I. Transpulmonary arteriovenous difference of lactate, pyruvate, and  glucose. J Clin Invest 1970; 49:1305–1310. 79. Moore RD, Schoenberg MD. The response of the histiocytes and macrophages in the lung of rabbits injected with Freund's adjuvant. Br J Exp Pathol 1964;  45:488–497. 80. Coleridge HM, Coleridge JCG. Reflexes evoked from the tracheobronchial tree and lungs. In: Fishman AP, Cherniack NS, Widdicombe JG, Geiger SR, eds.  Handbook of Physiology, Sec. 3: The Respiratory System. Baltimore: American Physiological Society 1986; 395–430. 81. Frankstein SI, Sergeeva ZN. Tonic activity of lung receptors in normal and pathologic states. Nature 1966; 210:1054–1055. 82. Bleecker ER, Cotton DJ, Fischer SP, Gaaf PD, Gold WM, Nadel JA. The mechanism of rapid shallow breathing after inhaling histamine aerosol in exercising  dogs. Am Rev Respir Dis 1976; 114:909–916. 83. Lynch JP, Standiford TJ, Rolfe MW, Kunkel SL, Strieter RM. Neutrophilic alveolitis in idiopathic pulmonary fibrosis. The role of interleukin 8. Am J Respir Crit  Care Med 1992; 145:1433–1439. 84. Jonzon A, Pisarri TE, Coleridge JCG, Coleridge HM. Rapidly adapting receptor activity in dogs is inversely related to lung compliance. J Appl Physiol 1986;  61:1980–1987. 85. Pisarri TE, Jonzon A, Coleridge JCG, Coleridge HM. Rapidly adapting receptors monitor lung compliance in spontaneously breathing dogs. J Appl Physiol 1990;  68:1997–2005. 86. Yu J, Coleridge JCG, Coleridge HM. Influence of lung stiffness on rapidly adapting receptors in rabbits and cats. Respir Physiol 1987; 68:161–176. 87. Yu J, Schultz HD, Goodman J, Coleridge JCG, Coleridge HM, Davis B. Pulmonary rapidly adapting receptors to reduced lung compliance. J Appl Physiol 1989;  67:682–687. 88. Yu J, Pisarri TE, Coleridge JCG, Coleridge HM. Response of slowly adapting pulmonary stretch receptors to reduced lung compliance. J Appl Physiol 1991;  71:425–431. 89. Widdicombe JG, Sellick H. Vagal deflation and inflation reflexes mediated by lung irritant receptors. Q J Exp Physiol Cogn Med Sci 1970; 55:153–163. 90. Kondoh Y, Taniguchi H, Kawabata Y, Yokoi T, Suzuki K, Takagi K. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis. Analysis of clinical and pathological  findings in three cases. Chest 1993; 103:1808–1812. 91. DiMarco AF, Kelsen SG, Cherniack NS, Hough WH, Gothe B. Effects on breathing

  

Page 465

of selective restriction of movement of the rib cage and abdomen. J Appl Physiol 1981; 50:412–420. 92. Agostoni E, D' Angelo E, Torri G, Ravenna L. Effects of uneven elastic loads on breathing pattern of anesthetized and conscious man. Respir Physiol 1977;  30:153–168. 93. Caro CF, Butler J, Dubois AB. Some effects of restriction of rib cage expansion on pulmonary function in man: an experimental study. J Clin Invest 1960;  39:573–583. 94. Bradley CA, Anthonisen NR. Rib cage and abdominal restrictions have different effects on lung mechanics. J Appl Physiol 1980; 49:946–952. 95. McIlroy MB, Butler J, Finley TN. Effects of chest compression on reflex ventilatory drive and pulmonary function. J Appl Physiol 1962; 17:701–705. 96. Klineberg PL, Rehder K, Hyatt RE. Pulmonary mechanics and gas exchange in seated normal men with chest restriction. J Appl Physiol 1981; 51:26–32. 97. Sybrecht GW, Garrett L, Anthonisen NR. Effect of chest strapping on regional lung function. J Appl Physiol 1975; 39:707–713. 98. Green M, Mead J, Sears TA. Effects of loading on respiratory muscle control in man. In: Pengelly LD, Rebuck AS, Campbell EJM, eds. Loaded Breathing.  Longman Ontario: Don Mills, 1974:73–80. 99. Shannon R. Reflexes from respiratory muscles and costovertebral joints. In: Fishman AP, Cherniack NS, Widdicombe JB, eds. Handbook of Physiology, The  Respiratory System, Vol II, part 2. Baltimore: Williams & Wilkins 1986:431–447. 100. Corda M, Eklund G, Euler CV. External intercostal and phrenic motor responses to changes in respiratory load. Acta Physiol Scand 1965; 63:391–400. 101. Euler CV. The role of proprioceptive afferents in the control of respiratory muscles. Acta Neurobiol Exp (Warsaw) 1973; 33:329–342. 102. Cherniack NS, Altose MD. Respiratory responses to ventilatory loading. In: Hornbein TF, ed. Regulation of Breathing. New York: Marcel Dekker, 1981: pt II  17:905–964. 103. Romaniuk JR, Supinski G, DiMarco AF. Relationship between parasternal and external intercostal muscle length and load compensatory responses in dogs. J  Appl Physiol 1992; 449:441–455. 104. Hammond PH, Merton PA, Sulton GG. Nervous gradation of muscular contraction. Br Med Bull 1956; 12:214–218. 105. Shannon R, Zechman FW. The reflex and mechanical response of the inspiratory muscles to increased airflow resistance. Respir Physiol 1972; 16:51–69. 106. Axen K, Bergofsky EH. Thoracic reflexes stabilizing loaded ventilation in normal and cord injured man. J Appl Physiol 1977; 43:339–346. 107. Remmers JE, Brooks JG, Tenney SM. Extra­segmental reflexes derived from intercostal afferents: phrenic and laryngeal responses. J Physiol (Lond) 1973;  233:45–62. 108. Decima EE, Euler CV. Excitability of phrenic motoneurons to afferent input from lower intercostal nerves in the spinal cat. Acta Physiol Scand 1969; 75:580– 591. 109. Remmers JE. Inhibition of inspiratory activity by intercostal afferents. Respir Physiol 1970; 10:358–383. 110. Romaniuk JR, Supinski GS, DiMarco AF. Reflex control of diaphragm activation by thoracic afferents. J Appl Physiol 1993; 75:63–69.

  

Page 466

111. Godwin­Austen RB. The mechanoreceptors of the costo­vertebral joints. J Physiol (Lond) 1969; 202:737–753. 112. Bland S, Lazerou L, Dyck G, Cherniack RM. The influence of “chest wall” on respiratory rate and depth. Respir Physiol 1967; 3:47–54. 113. Koller EA, Ferrer P. Studies of the role of the lung deflation reflex. Respir Physiol 1970; 10:172–183. 114. Shannon R. Involvement of thoracic nerve afferents in the respiratory response to chest compression. Respir Physiol 1979; 36:65–76. 115. Garcia Ramos J, Mendoza EL. On the integration of respiratory movements II, the integration of spinal level. Acta Physiol Lat Am 1959; 9:257–266. 116. Shannon R. Respiratory frequency control during external elastic loading and chest compression. Respir Physiol 1975; 23:11–22. 117. Pengelly LD, Aldersar AM, Milic­Emili J. Mechanics of the diaphragm. J Appl Physiol 1971; 30:797–805. 118. Lynne­Davies P, Couture J, Pengelly LD, West D, Bromage PR, Milic­Emili J. Partitioning of immediate ventilatory stability to added elastic loads in cats. J  Appl Physiol 1971; 30:814–819. 119. Rahn H, Otis AB, Chadwick E, Fenn WO. The pressure volume diagram of the thorax and lung. Am J Physiol 1946; 146:161–178. 120. Agostoni E, Fenn WO. Velocity of muscle shortening as a limiting factor in respiratory flow. J Appl Physiol 1960; 15:349–353. 121. Bradley GW. The response of the respiratory system to elastic loading in cats. Respir Physiol 1972; 16:142–160. 122. Lynne­Davies PJ, Coutre LD, Pengelly LD, West D, Bromage PR, Milic­Emili J. Partitioning of immediate ventilatory stability to added elastic loads in cats. J  Appl Physiol 1971; 30:814–819. 123. Altose MD, Stanley NN, Cherniack NS, Fishman AP. Effects of mechanical loading and hypercapnia on inspiratory muscle EMG. J Appl Physiol 1975;  38:467–473. 124. Younes MN, Arkinstall W, Milic­Emili J. Mechanism of rapid ventilatory compensation to added elastic loads in cats. J Appl Physiol 1973; 35:443–453. 125. Phillipson EA, Kozar LF, Murphy E. Respiratory load compensation in awake and sleeping dogs. J Appl Physiol 1976; 40:895–902. 126. Kelsen SG, Altose MD, Stanley NN, Levinson RS, Cherniack NS, Fishman AP. Effects of hypoxia on the pressure developed by inspiratory muscles during  airway occlusion. J Appl Physiol 1976; 40:372–378. 127. Younes M, Arkinstall W, Milic­Emili S. Mechanism of rapid ventilatory compensation to added elastic loads in cats. J Appl Physiol 1973; 35:443–453. 128. Campbell EJM, Dinnick OP, Howell JBL. The immediate effects of elastic loads on the breathing of man. J Physiol 1961; 156:260–273. 129. Pengelly LD, Greener J, Bowmer I, Luterman A, Milic­Emili J. Effect of added elastances on the first loaded breath in man. J Appl Physiol 1975; 38:39–43. 130. Margaria CE, Iscoe S, Pengelly LD, Coutre J, Don H, Milic­Emili J. Immediate ventilatory response to elastic loads and positive pressure in man. Respir Physiol  1973; 18:347–369. 131. Kelsen SG, Altose MD, Stanley NN, Levinson RS, Cherniack NS, Fishman AP.

  

Page 467

Electromyographic response of the respiratory muscles during elastic loading. Am J Physiol 1976; 230:675–683. 132. Wilson PA, Skatrud JB, Dempsey JA. Effects of slow wave sleep on ventilatory compensation to inspiratory elastic loading. Respir Physiol 1984; 55:103–120. 133. Puddy A, Younes A. Effect of slowly increasing elastic load on breathing in conscious humans. J Appl Physiol 1991; 70:1277–1283. 134. Pavlin EG, Hornbein TF. Anesthesia and the control of ventilation. In: Fishman AP, Cherniack NS, Widdicombe JB, eds. Handbook of Physiology, The  Respiratory System, vol II, part 2. Baltimore: Williams & Wilkins; 1986:793–813.

  

Page 469

14 Control of Breathing in Acute Ventilatory Failure and During Mechanical Ventilation CATHERINE S. H. SASSOON University of California, Irvine, and Veterans Affairs Medical Center Long Beach, California MARTIN J. TOBIN Loyola University of Chicago Stritch School of Medicine, Chicago, and Hines Veterans Administration Hospital Hines, Illinois I. Introduction The respiratory system is a closed­loop system consisting of the gas exchange organ, the lungs, the upper airways, and the controller (1; Fig. 1). The controller  comprises the respiratory centers, located in the brain stem (2), the respiratory muscles, and the connecting nerves. The rhythmic act of breathing requires the  integration of all of these components and represents the output of the respiratory centers (3,4). The respiratory centers receive and process information from a variety  of sources; namely, the “higher” centers (behavioral input); chemical (central and peripheral chemoreceptors); and nonchemical (mechanoreceptors). This information  is then transmitted to the upper airways and by the spinal motoneuron to the respiratory muscles, which contract and generate pressure. The pressure generated by the  respiratory muscles (Pmus) is dissipated to overcome the resistance, elastance, and inertia of the lungs (including the airways) and chest wall, and translated into tidal  volume. Tidal volume, which reflects neural intensity per breath, together with respiratory timing, determine total ventilation. Because of the closed­loop system, tidal  volume and respiratory timing, through the force­length and force­velocity relations of the respiratory muscles, affect Pmus which, in turn, through mechanoreceptors in  the lungs and chest wall, modifies the

  

Page 470

Figure 1 Schematic diagram of the control of breathing. The respiratory system consists of the gas­exchange organ (lungs), the upper airways, and the controller, which in turn  consists of the respiratory centers in the brain stem that integrate information from the higher centers, chemoreceptors, and mechanoreceptors, and send the information through the cranial nerves (V, VII, X, and XII) to the upper airway muscles and by the spinal and phrenic motoneurons to the respiratory muscles. The output of the respiratory centers can be evaluated at various levels as phrenic electroneurogram (ENG), diaphragmatic electromyogram (EMG), occlusion pressure (P0.1) or muscle pressure  (Pmus), and total ventilation ( ) and its components: tidal volume (VT ), inspiratory time (TI), and expiratory time (TE). Solid lines with arrows indicate output signals, dotted lines with arrows indicate feedback signals.

activity of the respiratory centers. Likewise, ventilation and the gas­exchange properties of the lungs determine the arterial blood gas levels which, through central and  peripheral chemoreceptors, modulate the activity of the respiratory centers. The output of the respiratory centers can be assessed at various levels of the respiratory system by measuring total minute ventilation ( ) (5,6) and its components  (i.e., tidal volume and respiratory timing; 7), pressure during occlusion of the airway for 0.1 sec (P0.1) (6,8), Pmus (9), the rate of rise of the integrated diaphragmatic  electrical activity (10,11), and the rate of rise of the phrenic nerve activity (12,13; see Fig. 1). The last method has not been performed in humans (5–11). Each  method has its own limitations (6,8,14), which are discussed elsewhere in this volume. The closed­loop organization of the respiratory system also enables the system  to adjust to the changing environment and to metabolic condi­

  

Page 471

tions, to maintain ventilation at appropriate levels to preserve oxygen and carbon dioxide homeostasis. However, these adjustments are limited by the structural  characteristics and geometry of the lungs and chest wall (15). Such mechanical limitations not only limit ventilatory performance, but also influence the efficiency of the  lungs as a gas­exchanging organ, resulting in hypercapnia and hypoxemia, respectively, that characterize respiratory failure. In acute respiratory failure or when faced  with an increased load to the respiratory system, the respiratory centers modify their output by bringing about an array of compensatory adjustments (16).  Nonetheless, these compensatory adjustments can be inadequate, and mechanical ventilator support becomes necessary. During mechanical ventilation, depending on  the degree of support, tidal volume and respiratory timing may be determined entirely by (1) the ventilator (i.e., when the patient is completely passive); (2) by the  interaction between the patient and the ventilator (17,18), that is, when the patient triggers the ventilator; or (3) entirely by the patient. With total ventilator support, the  feedback control is disrupted. With partial ventilator support, the ventilator, through its interaction with the patient, becomes an essential component in modifying the  output of the respiratory centers. This review will focus on the control of breathing in acute ventilatory failure and during mechanical ventilation. II. Control of Breathing in Acute Ventilatory Failure Little information exists on the control of breathing in patients experiencing acute ventilatory failure (AVF). We will focus on studies of the respiratory center's  responses to chemical stimuli and load compensation during the AVF, and studies of the pattern of breathing. When specific information is unavailable, pertinent data  obtained in patients with chronic but stable diseases will be discussed. AVF, a failure of primarily the controller, may result from depression of respiratory central  drive, disruption of the connecting nerves, respiratory muscle weakness or fatigue, and an increased ventilatory demand or load on the respiratory muscles. In general,  the output of the respiratory centers consists of a small tidal volume VT , with varying frequency (f), which will be discussed under each of the foregoing conditions. A. Control of Breathing in Patients with Depressed Respiratory Central Drive Depression of respiratory central drive may be due to structural damage to the respiratory centers, metabolic causes (e.g., severe metabolic alkalosis), effects of  various drugs or unknown etiology (e.g., congenital central hypoventilation syndrome [CCHS] or primary alveolar hypoventilation; 19). In six patients with coma  owing to an overdose with barbiturates and six patients with carbamates, the ventilatory response to CO2 was diminished, with values ranging between 0.03

  

Page 472 ­1

­1

­1

­1

and 0.98 L min  torr , compared with that in controls (1.41–3.54 L min  torr ; 20). In contrast, the P0.1 response to CO2 was similar to the control subjects. The  investigators attributed the depressed ventilatory response to increased effective respiratory system elastance (Ers), which was 57.0 ± 7.1 (± SE) cmH2O/L in the  barbiturate group and 54.0 ± 8.5 cmH2O/L in the carbamate group. Those patients were studied 30–120 min following last recording of apnea and after achieving a  stable pattern of breathing, but who had not regained consciousness (20,21). Mean PaCO2 and PaO2 breathing air were 37.2 and 70.0 torr, respectively. All patients  displayed a rapid, shallow­breathing pattern. The administration of O2 was associated with small changes in breathing pattern. VT  and mean inspiratory flow rate  increased by 8 and 6% (p