Basislehrbuch Innere Medizin - kompakt, greifbar, verständlich 3 Auflage

Abkürzungsverzeichnis A a.p. anterior-posterior a.-v. arterio-venös ACE angiotensin converting enzyme ACTH adrenokortikotropes Hormon ACVB aortokoronarer Venenbypass ADH antidiuretisches Hormon ADEM Akute demyelinisierende Enzephalomyelitis AFP α-Fetoprotein AGS adrenogenitales Syndrom AIDS Acquired-Immuno-Deficiency-Syndrome AK Antikörper ALL

akute lymphatische Leukämie AMA antimitochondriale Antikörper AML akute myeloische Leukämie ANA antinukleäre Antikörper ANCA antinukleäre zytoplasmatische Antikörper ANV akutes Nierenversagen AP alkalische Phosphatase APS autoimmune polyglanduläre Syndrome APUD Amine-Precursor-Uptake and Decarboxylation ARDS Acute-Respiratory-Distress-Syndrome ASD Atrioseptaldefekt ASS Acetylsalicylsäure AT Antithrombin AVK

arterielle Verschlusskrankheit

B BAL bronchoalveoläre Lavage BB Blutbild BE Broteinheit, Base excess BGA Blutgasanalyse β-HCG humanes Choriongonadotropin BMI Body-Mass-Index BSG Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit BWS Brustwirbelsäule BZ Blutzucker

C C1 bis C8 Zervikalsegment 1–8 Ca2+ Kalzium CA

Karzinom CAH chronisch aggressive Hepatitis cAMP zyklisches Adenosinmonophosphat CAPD kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse CCK Cholezystokinin CCT kraniales Computertomogramm CD cluster of differentiation CEA karzino-embryonales Antigen CF Cystic Fibrosis (Mukoviszidose) cfu Colony-Forming-Unit CHE Cholinesterase Cl− Chlorid CLL chronisch lymphatische Leukämie CML

chronisch myeloische Leukämie CMV Cytomegalie-Virus CNI chronische Niereninsuffizienz COLD Chronic-Obstructive-Lung-Disease COPD Chronic-Obstructive-Pulmonary-Disease CRH Corticotropine-Releasing-Hormone CRP C-reaktives Protein CT Computertomogramm, konventionelle Insulintherapie CVI chronisch venöse Insuffizienz CVSS chronisch venöses Stauungssyndrom

D D Dalton d Tag DD Differentialdiagnose

DHEA Dehydroepiandrosteron DI Diabetes insipidus, distaler Insuffizienzpunkt DIC disseminierte intravasale Koagulation DIP distales Interphalangealgelenk dl Deziliter DNS Desoxyribonukleinsäure DSA digitale Subtraktionsangiographie DSO Deutsche Stiftung Organtransplantation

E EAA exogen allergische Alveolitis EBV Ebstein-Barr-Virus E.coli Escherichia coli ECR Extrazellulärraum EHEC

enterohämorrhagische E. coli EIEC enteroinvasive E. coli EKG Elektrokardiogramm ELISA Enzyme-Linked-Immuno-Sorbent-Assay EPH- Gestose Edema, Proteinuria, Hypertension ERC(P) endoskopische retrograde Cholangio-Pankreatikographie

F F Frauen, Faktor FEV1 Einsekundenkapazität FFP Fresh-Frozen-Plasma FRC Functional-Residual-Capacity FSH Follikel stimulierendes Hormon FSME Frühsommermeningoenzephalitis FSP Fibrinogenspaltprodukte

fT3 freies T3 fT4 freies T4

G G6PD Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase GALT Gut-Associated-Lymphatic-Tissue GAS Gruppe-A-Streptokokken GBM glomeruläre Basalmembran G-CSF Granulocyte-Colony-Stimulating-Factor GFR glomeruläre Filtrationsrate γ-GT γ-Glutamyl-Transferase GH Growth-Hormone GHRH Growth-Hormone-Releasing-Hormone GI glykämischer Index GIP

Glucose-dependent-Insulin-Releasing-Peptide GIT Gastrointestinaltrakt GLDH Glutamatdehydrogenase GLP Glucagon-Like-Peptide GM-CSF Granulocyte-Macrophage-Colony-Stimulating-Factor GN Glomerulonephritis GnRH Gonadotropin-Releasing-Hormone GOT Glutamat-Oxalazetat-Transaminase GPT Glutamat-Pyruvat-Transaminase Gy Gray (Einheit der Strahlentherapie)

H h Stunde Hb Hämoglobin Hbs-Ag Hepatitis-B-Antigen

HDL High-Density-Lipoprotein HE Hämatoxilin-Eosin HHL Hypophysenhinterlappen HIT heparin-induzierte Thrombozytopenie Hkt(Hk) Hämatokrit HLA Human-Leukocyte-Antigen HOCM hypertrophe Kardiomyopathie HP Helicobacter pylori HPT Hyperparathyreoidismus HR-CT High-Resolution-Computer-Tomography, hochauflösende Computertomographie HSV Herpes-simplex-Virus HT Herzton HUS hämolytisch-urämisches Syndrom

HVL Hypophysenvorderlappen HWI Harnwegsinfekt HWK Halswirbelkörper HWS Halswirbelsäule HWZ Halbwertszeit HZV Herzzeitvolumen

I i.a. intraarteriell i.c. intrakutan ICR Intrazellulärraum ICT intensivierte Insulintherapie i.m. intramuskulär i.S. im Serum i.v.

intravenös ICD Intracardial-Cardioverter-Defibrillator ICR Intercostalraum IE Internationale Einheit IFN Interferon IgA Immunglobulin A IGF Insulin-Like-Growth-Factor IKZ Inkubationszeit IL Interleukin INR International-Normalized-Ratio IP Interphalangealgelenk IPD Intermittierende Peritonealdialyse IPF idiopathische Lungenfibrosen ISDN

Isosorbitdinitrat ISMN Isosorbitmononitrat ITP idiopathische thrombozytopenische Purpura

J J Jahre JÜR Jahresüberlebensrate

K K+ Kalium KBR Komplementbindungsreaktion KH Kohlenhydrate KHK koronare Herzkrankheit KM Kontrastmittel

L l Liter L1–L5 Lumbalsegment 1–5

LADA Latent Autoimmune Diabetes in Adults LAST Lübecker Alkoholabhängigkeit und -missbrauch Screening Test LDH Laktatdehydrogenase LDL Low-Density-Lipoproteine LH luteinisierendes Hormon Lig. Ligamentum Lj. Lebensjahr LWS Lendenwirbelsäule

M M Männer M., Mm. Musculus, Musculi MALT Mucosa-Associated-Lymphatic-Tissue MALT Münchner Alkoholismus-Test MAO

Monoaminooxidase MCL Medioklavikularlinie MCP Metacarpophalangealgelenke MCTD Mixed-Connective-Tissue-Disease MCV mittleres korpuskuläres Volumen MDT Magen-Darm-Trakt MEN multiple endokrine Neoplasien MG Molekulargewicht Mg2+ Magnesium MHC Major-Histocompatibility-Complex Min. Minute Mio. Millionen MMS Monozyten-Makrophagen-System MODY

Maturity Onset Diabetes of the Young MRT Magnetresonanztomographie ms Millisekunden MSH melanozytenstimulierendes Hormon MTP Metatarsophalangealgelenk MTX Methotrexat MÜZ mittlere Überlebenszeit

N Na Natrium NH3 Ammoniak NIPD nächtliche intermittierende Peritonealdialyse NK Natural-killer-Zellen NMR Kernspintomographie Nn. Nervi

NNR Nebennierenrinde NSAID Nonsteroidal-Antiinflammatory-Drugs NSAR nichtsteroidale Antirheumatika NSTEMI „Non-ST-Segment-Elevation“-Infarkt NW Nebenwirkungen NYHA New York Heart Association

O oGTT oraler Glukosetoleranztest OP Operation

P p.a. posterior-anterior PAN Panarteriitis nodosa PAP Papanicolaou PAS Paraaminosalizylsäure

pAVK periphere arterielle Verschlusskrankheit pCO2 Kohlendioxidpartialdruck PCR Polymerase-Chain-Reaction PDGF Platelet-Derived-Growth-Factor PEEP Positive-Endexpiratory-Pressure PEG perkutane endoskopische Gastrostomie PGE Prostaglandin PI proximaler Insuffizienzpunkt PIP proximales Interphalangealgelenk P.m. punctum maximumpO2Sauerstoffpartialdruck PPAR Peroxisome-Proliferator-Activated-Rezeptor PRIND prolonged reversible ischaemic neurological deficit PTC perkutane transhepatische Cholangiographie

PTCA perkutane transluminale koronare Angioplastie PTH Parathormon PTT partielle Thrombinzeit

R r.A., RA rheumatoide Arthritis RAAS Renin-Angiotensin-Aldosteron-System REM Rapid-Eye-Movement RES retikulo-endotheliales System RG Rasselgeräusch RIA Radioimmunoassay RNA Ribonukleinsäure RÖ Röntgen ROS Reactive-Oxygen-Species RPGN

rasch progrediente Glomerulonephritis RQ respiratorischer Quotient RR Blutdruck nach Riva-Rocci

S s.c. subkutan S1–S5 Sakralsegment 1–5 s Sekunde SIADH Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion SIRS Systemic-Inflammatory-Response-Syndrome SLE systemischer Lupus erythematodes SMA Smooth-Muscle-Antigen SPECT Single-Photon-Emissionscomputer-tomographie Ssp Subspezies SSW Schwangerschaftswoche

STEMI „ST-Segment-Elevation“-Myokardinfarkt STH somatotropes Hormon

T T3, T4 Trijodthyronin, Thyroxin Tbc Tuberkulose TBG thyroxinbindendes Globulin TG Triglyzeride TIA transiente ischämische Attacke TIPS transjugulärer intrahepatischer porto-systemischer Shunt TNF Tumor-Nekrose-Faktor TPH-Test Treponema pallidum-Hämagglutinations-Test TPO-Ak Antikörper gegen thyreoidale Peroxidase TRH Thyreotropin-Releasing-Hormone TSH

Thyroidea-Stimulating-Hormone TZ Thrombinzeit TZR T-Zellrezeptor

V VES ventrikuläre Extrasystolen VK(VC) Vitalkapazität VIP vasoaktives Polypeptid Vit. Vitamin VLDL Very-Low-Density-Lipoproteine vs versus VSD Ventrikelseptumdefekt

W WHO World Health Organization Wo Woche

Z

ZNS zentrales Nervensystem ZVD zentraler Venendruck

2

Helfen und Heilen Abb. E. 1:

Der Landarzt. Im Jahre 1948 dokumentierte der Bildjournalist W. E. Smith die tägliche Arbeit des im ländlichen Colorado praktizierenden

Allgemeinarztes Dr. Ernest Ceriani. Seine im Life Magazine veröffentlichte Bilderserie zeigt das elementar menschliche Gesicht des Arztberufes. [J730– 001] Gedanken, die über das medizinische Faktenwissen hinausführen, sind nach Meinung vieler Mediziner überflüssig. Ich teile diese Meinung nicht. Denn egal in welchem Bereich der Medizin wir praktizieren, wir stoßen dort auf Themen, die über das erkrankte Organ hinausweisen, auf Fragen des Lebensstils, Fragen nach Gesundheit des Einzelnen und der Gesellschaft und auf viele Dinge mehr, die wir oft belachen, weil unsre Augen sie nicht sehn. Ich will dies mit einem Beispiel veranschaulichen: Was ist das entscheidende Schlüsselwissen etwa der Lungenheilkunde? Die Diagnose des Bronchialkarzinoms? Die (viel häufigere) Bronchitis? Die Ätiologie des Asthma bronchiale? Ich würde keines davon als erstrangig werten, auch wenn alle drei Wissensbereiche von jedem Arzt gründlich beherrscht werden müssen. Die für die Gesundheit unserer Patienten entscheidende Frage scheint mir zu sein, was wir über das Thema Tabakkonsum wissen; Rauchen bedingt fast alle Fälle von Lungenkrebs, die überwiegende Zahl der chronischen Bronchitiden und einen erklecklichen Teil der Asthmafälle (von den Heimsuchungen des HerzKreislauf-Systems ganz zu schweigen). Entscheidend erscheint mir, wie gut wir uns auskennen mit Beratungs- und Präventionsstrategien für nikotinabhängige und nikotingefährdete Patienten, mit pharmakologischen und verhaltenstherapeutischen Unterstützungsmöglichkeiten beim Ausstieg, mit Angeboten von lokalen Selbsthilfegruppen und kommunalen Institutionen. Entscheidend scheint mir damit, wie ernst wir den Komplex „Gesundheit und Lebensstil“ nehmen, wie gut wir die persönlichen, aber auch die sozialen und kulturellen Faktoren verstehen, die Menschen zu einem gesunden oder zu einem riskanten Lebensstil leiten. Entscheidend erscheint mir zu verstehen, dass die vom Patienten geschilderten Symptome und die im Labor generierten Daten nur eine Ebene der Medizin sind.

Helfen, aber wie? Die meisten Kollegen, die ich kenne, inklusive meiner selbst, haben die ärztliche Laufbahn gewählt, um anderen Menschen zu helfen. Welches Ziel könnte motivierender sein?

Abb. E. 2:

Albert Schweitzer. Die meisten im Gesundheitswesen arbeitenden Menschen wählen ihren Beruf weil sie anderen Menschen „helfen“ wollen. Woran kann diese Hilfe gemessen werden? An der Zahl der geheilten Patienten? An der möglichst „hilfreichen“ Begleitung der unheilbaren Patienten? Dem Zugewinn an Erkenntnis? Der Entwicklung neuer Heilmethoden? Der Zufriedenheit der Patienten? Der Einbeziehung von vom Gesundheitssystem vernachlässigten Patienten? Der Zufriedenheit der eigenen Kinder oder Lebenspartner? Der eigenen Zufriedenheit? [J730–001] Mein amerikanischer Kollege John D. Lantos, ein Kinderarzt und medical ethicist, schreibt in seinem Buch „Do we still need Doctors?“ über einen Einsatz als Medizinstudent in Afrika: „I saw how pittyfully easy it would be to save lives. I realized that, if my goal as a doctor was simply to save as many lives as I could, I should leave the United States and go almost anywhere else. (…) With a backpack full of tetanus toxoid or oral rehydration solution, I could trek through most countries in the world and save more lives in a week than I would save in Pittsburgh or Chicago in my entire lifetime.“ Lantos berührt ein Thema, das viele von uns umtreibt. Wir wollen Gutes tun, aber was ist das Gute? Wie messen wir den „Erfolg“ unserer Arbeit? Wie vergleicht sich die Arbeit eines Herzchirurgen mit dem Einsatz Albert Schweitzers? Wie der eines Hausarztes mit dem eines Psychologen? Wie der des Forschers mit dem eines Musiktherapeuten auf der Krebsstation? Wie, um den Gedanken weiterzuspinnen, der eines durchschnittlichen Arztes mit dem einer Kindergärtnerin, oder, um noch weiter zu gehen, dem eines Dichters? Diese Fragen sind unmöglich zu beantworten, und doch spielen sie eine Rolle,

wenn es um die Zuweisung gesellschaftlicher Ressourcen geht: Sollen wir mehr Geld in die Transplantationsmedizin pumpen? Oder in die Gesundheitsvorsorge? Oder mehr Geld für Sexualaufklärung bereitstellen? Mehr Geld für Lipidsenker? Oder mehr Geld zur Förderung von Fahrradwegen? Während wir uns nur schwer vorstellen können, uns zwischen diesen Zielen entscheiden zu müssen, wird täglich in Politik und Verwaltung über diese Fragen entschieden. Wir Ärzte sollten in diesem Prozess sachverständig mitentscheiden.

Helfen hat Grenzen Wer länger im Krankenhaus oder einer Praxis gearbeitet hat, weiß, dass Gesundheit zum größten Teil außerhalb der Kliniken, außerhalb der Praxen und damit unabhängig von ärztlichem Denken und Lenken „passiert“. Denn obwohl es an Einsatz und gutem Willen nicht mangelt, liegt nur ein kleiner Teil der Gesundheit unserer Patienten tatsächlich „in unserer Macht“. Viele Aspekte von Gesundheit und Krankheit sind in Bereichen angesiedelt, in die wir allenfalls als Bürger, Eltern, Nachbarn, politisch Denkende, im Wirtschaftsleben Handelnde, als Künstler oder Denker hineinreichen – jedoch nicht als Ärzte. So sind die USA zwar in der medizinischen Sparte der Neonatologie eindeutiger Klassenprimus was Forschung, medizinische Erfindungen sowie finanzielle Ausstattung der Neugeborenenintensivstationen angeht, rangieren im internationalen Vergleich der Säuglingssterblichkeit jedoch seit Jahren etwa an 20. Stelle – selbst innerhalb der USA unterscheidet sich die Säuglingssterblichkeit von Bundesstaat zu Bundesstaat um über 300 % – trotz identischer Standards und Ausstattung der medizinischen Institutionen. Die von außerhalb des Krankenhauses in die Kliniken getragenen Risiken (in diesem Falle Armut, Drogenmissbrauch, Teenager-Schwangerschaften und Gewalt gegen schwangere Frauen) können auch vom besten medizinischen Reparatursystem nicht wettgemacht werden (dazu auch „Der Einfluss der Medizin“). Eine andere Grenze unseres Helfens sind die abweichenden Wertesysteme unserer Patienten. Nicht alle Patienten teilen die Therapieziele, die wir für sie haben. Oder sie glauben, diese Ziele auf anderem Wege erreichen zu können. Da ist z.B. die somalische Patientin, die während der Geburt eine Zigarette rauchen will, weil es in ihrem Stamm so gehandhabt wird („you give me tobacco, I give you baby …“, sagte z.B. einmal eine gebährende schwarzafrikanische Mutter zu einem meiner Kollegen aus der Geburtshilfe) [1, 2]. Auch übersehen wir gerne, wie stark das Leben unserer Patienten (auch unser eigenes Leben!) durch biographische, soziale und kulturelle Kriterien und Zwänge geprägt ist. Gerade chronisch kranke Patienten tun sich oft schwer, ein lange gewachsenes Lebensgefüge über den Haufen zu werfen, nur weil der

Arzt eine neue Diät, mehr Bewegung oder bessere Medikamente „anordnet“ (vgl. 14.8.3). Wie sehr wir unsere Grenzen durch die persönlichen Werte und Normen unserer Patienten erfahren, lässt sich allein schon aus den Zahlen ableiten, wie viele Patienten sich lieber durch alternative Medizinsysteme betreuen lassen – von der kraniosakralen Therapie über die Bioresonanztherapie zur Bachblütentherapie. Nicht immer kann und nicht immer soll der im wissenschaftlichen Schulgebäude aufgewachsene Arzt seinen Patienten hinter diese Grenze folgen. Er soll jedoch lernen, die Fragen seiner Patienten ernst zu nehmen und diese zu beantworten, nicht seine eigenen Fragen [3].

Magie und Wissenschaft Krankheit und Sinn Früher wurde Krankheit als Entgleisung eines Gleichgewichts („disease“) angesehen, das den Menschen an seinem im göttlichen Plan vorgesehenen Platz hält. Die therapeutischen Bestrebungen gingen dahin, das verlorene Gleichgewicht wieder herzustellen. Dabei standen Fragen nach dem Sinn und der spirituellen Bedeutung einer Erkrankung im Vordergrund (und wurden nicht selten durch archaische Schuldzuweisungen beantwortet). Das Wirken des Mediziners hatte damit eine magische Dimension, die ihm eine wichtige Aufgabe bei der psychischen Bewältigung von Lebenskrisen, allen voran des Todes, zuwies. In der modernen Medizin dagegen wird versucht, die spezifische pathologische Läsion zu identifizieren und zu lokalisieren. Die Frage nach einem eventuellen sozialen oder metaphysischen „Sinn“ der Krankheit ist damit in den Hintergrund geraten. Der Mediziner ist vom Magier zum Techniker geworden, Tod und Leiden sind in die Domäne des Pfarrers oder Krankenhauspsychologen übergegangen. Dennoch besteht das Bedürfnis nach dem „magischen“ Aspekt des medizinischen Beistands bis heute fort. Wir bewundern das Wissen des Arztes, suchen jedoch seine Weisheit. Wir schätzen ihn als Berater, wünschen ihn aber auch als Begleiter. Selbst wenn die Verordnungen des modernen Arztes auch dann wirken, „wenn der Patient seinen Doktor nicht kennt, und auch dann, wenn er ihn nicht leiden kann [4]“ – manche seiner Wirkungen beruhen noch immer auf einem persönlichen Verhältnis zu seinem Patienten, auf der Kenntnis seiner Person, seiner familiären Umwelt, der Gemeinschaft, in der er lebt. Auch heute noch stellen unsere Patienten Fragen wie: „Was kann ich an meinem Leben verändern um wieder gesund zu werden?“ Auch wenn wir als Ärzte diese Fragen vielleicht gar nicht beantworten können, sollten wir unseren Patienten die Suche nach dem subjektiv verlorenen Gleichgewicht

zugestehen und ihnen bei unseren „modernen“ Heilungsmethoden einen entsprechenden Raum lassen. Die Medizin als Wissenschaft steht zwar auf über tausend Jahre alten Füßen (schon die Araber betrieben zielgerichtete anatomische Forschungen), das Verständnis von Krankheiten war jedoch bis in die jüngste Neuzeit hinein äußerst begrenzt (eine spektakuläre Ausnahme ist in der Abb. E. 3 dargestellt). Bis in die jüngste Geschichte hinein war der Arzt gegenüber fast allen Krankheiten, zu deren Behandlung er gerufen wurde, machtlos [5]. Über viele Jahrhunderte war das, was wir heute als Kunstfehler ansehen, die medizinische Norm. Unzählige Menschen verloren durch Praktiken wie Aderlässe, gewaltsame Abführmaßnahmen oder toxische „Medizin“ ihr Leben. Noch im Jahre 1887 berichtet ein im Süden der USA approbierter Arzt, Dr. D. R. Fox, dass er eine gebärende Frau „behandelt“ habe, indem er ihr „2 1/4 Liter Blut gelassen habe, ihr Rhizinusöl verabreicht und sie durch einen Einlauf abgeführt habe, wodurch sie alle 2 Stunden erbrochen habe“. Erst um die Jahrhundertwende vom 19. ins 20. Jahrhundert ergaben sich durch neue Entdeckungen nennenswerte Interventionsmöglichkeiten. Damit begann das goldene Zeitalter der Medizin. Die ersten Erfolge der Medizin lagen dabei interessanterweise im präventiven Bereich: Durch die Entdeckung der mikrobiellen Übertragungskette wurden nicht nur im Krankenhaus antiseptische Maßnahmen eingeführt, sondern auch in der breiten Bevölkerung Infektionsquellen identifiziert und teilweise saniert. Das in dieser Zeit im Krankenhaus eingeführte Händewaschen hat bis heute wahrscheinlich mehr Menschenleben gerettet als alle Bypass-Operationen zusammen [6].

Abb. E. 3:

Bronzeskulptur: Edward Jenner, seinen Sohn impfend: Noch vor der Entdeckung von Viren und Bakterien wurde das Prinzip der Impfung entdeckt. Die abgebildete Bronzeskulptur zeigt Edward Jenner, wie er seinen kleinen Sohn mit einer kuhpockenhaltigen Flüssigkeit zum Schutz gegen Pocken impft (Bronzeskulptur von Giulio Monteverde, 1873. Galleria Nazionale d'Arte Moderna, Rom). Obwohl Jenner das Verdienst der systematischen Erforschung des Impfprinzips zukommt, wurden „Impfungen“ schon Jahrhunderte zuvor in der chinesischen Medizin eingesetzt, indem Hautkrusten von an milden Verlaufsformen von Pocken Erkrankten zermahlen und bisher nicht Erkrankten verabreicht wurden. [J743] Nach dem 2. Weltkrieg setzte sich diese Erfolgsstory im kurativen Bereich

mit der Entdeckung von Penicillin, Sulfonamiden und Glukokortikoiden fort. Es begann eine Zeit atemraubender Fortschritte, die uns Intensivstationen, kardiopulmonale Wiederbelebung, Transplantationen, Gentechnologie und die Methoden der Evidence-Based-Medicine beschert haben, die aus der heutigen Medizin nicht mehr wegzudenken sind.

Zauberei und Realität Diese epochalen Erfindungen sollen uns jedoch nicht darüber hinwegtäuschen, dass auch in der Ära der „wissenschaftlichen Medizin“ viele Sackgassen beschritten wurden. Nur ungern erinnern wir uns heute an Therapien, die noch vor kurzer Zeit als „Standardtherapie“ galten, wie z.B. Barbiturate als „Schlafmittel“, Phenazetin, Weckamine, „Appetitzügler“, Stilbene, breit eingesetzte Antiarrhythmika, Bikarbonat zur „Pufferung“ der metabolischen Azidose, Immobilisation bei tiefer Beinvenenthrombose, postmenopausale Östrogentherapie zur Prophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen oder Sulfonylharnstoffe beim Typ-2-Diabetes. Auch die zeitweilig massenhaft durchgeführten Hysterektomien, Kaiserschnitte und Tonsillektomien erscheinen uns heute nicht mehr als Ruhmesblatt des operativ Tätigen.

Abb. E. 4:

Eiserne Lungen. Ein Blick in das Los Angeles County Hospital auf dem Höhepunkt der Polio-Epidemie im Jahre 1952, 3 Jahre bevor der erste

Polioimpfstoff auf den Markt kam. Die „Eisernen Lungen“ sind vor allem von Kindern bevölkert, und die Ateminsuffizienz endete für viele von ihnen tödlich. Der Fotograf dieses Bildes ist unbekannt. Ein anderes Foto mit demselben Motiv entstand auf Drängen des berühmten Arztes, Philosophen und Dichters William Carlos, der als alter Mann seinen Schüler Robert Coles aufforderte, den Saal mit den Eisernen Lungen am Massachusetts General Hospital zu fotografieren, denn „It will all pass, it will all be gone the time you are my age“. In der Tat scheint die heute vielfach zu beobachtende Impfmüdigkeit zu belegen, dass die Bilder dieser Zeit weitgehend aus dem öffentlichen Bewusstsein verschwunden sind. [W208] Schaut man sich Lehrbücher der 80er-Jahre an, so ist ein guter Teil der vorgeschlagenen Therapien heute obsolet. Wir müssen davon ausgehen, dass nicht wenige der heute angewandten Therapien – das gilt auch für die in diesem Werk empfohlenen – in zehn Jahren genauso überholt sein werden (und vielleicht als „Kunstfehler“ gelten werden), entweder weil sie sich als unwirksam erwiesen haben werden, oder weil sie durch bessere bzw. wirtschaftlichere Verfahren oder aber andere Moden ersetzt worden sind [7].

Abb. E. 5:

Polio-Impfstoff. Selten war ein Medikament so herbeigesehnt worden wie der im Jahre 1955 auf den Markt gebrachte Polio-Impfstoff; Salk, sein Erfinder, wurde in den Vereinigten Staaten über Nacht zu einem Nationalheld. Schon für die im Jahre 1954 durchgeführten Feldstudien stellten mehrere Millionen Eltern ihre Kinder als Studienobjekte zur Verfügung, ein Zeichen des Vertrauens, das die Menschen der damaligen Jahre der noch jungen modernen Medizin entgegenbrachten. [J741]

Medizin nach der Jahrtausendwende Vor diesem Hintergrund sei ein kritischer Blick auf die heute praktizierte Medizin gestattet. Betrachtet man etwa die am häufigsten verordneten Medikamente der Inneren Medizin, so ist eine ganze Reihe davon, vielleicht

sogar mehr als die Hälfte, ohne wissenschaftlich nachweisbaren Wert oder wird für die falschen Indikationen eingesetzt: In Deutschland werden pro Jahr über 40 Millionen Mal Antibiotika verordnet, viele davon für viral bedingte Syndrome wie Schnupfen, Bronchitis oder Pharyngitis. Noch immer finden jedes Jahr Millionen von Verordnungen an Sekretolytika ihren Weg in den Magen-Darm-Trakt der Deutschen – eine Medikamentengruppe ohne nachweisbare klinische Wirkung. Ähnliches gilt für Antitussiva, Antidiarrhoika und „Immunstimulanzien“. Selbst die Verordnung von fiebersenkenden Mitteln ist wissenschaftlich nicht abgesichert, denn nach wie vor ist die Rolle des Fiebers umstritten und klare Indikationen für eine fiebersenkende Therapie sind nicht etabliert (vgl. 13.5.1). Eine ganze Reihe von Autoren (z.B. [8]) hat in diesem Zusammenhang darauf hingewiesen, dass die in den letzten Jahren gesetzlich erzwungene Reduktion der Medikamentenverordnungen keineswegs den von vielen Kollegen und ihren Standesvertretern beschworenen Abfall der Lebenserwartung zur Folge hatte, sondern nach allem, was wir wissen, ohne nachteilige Folgen für Leib und Leben der Patienten blieb [9]. Andererseits bleiben effektive Therapieformen häufig ungenutzt. Allein die durch eine unterlassene medikamentöse Sekundärprophylaxe des Herzinfarkts mit β-Blockern, Aspirin oder ACE-Hemmern verursachte Übersterblichkeit wird für die USA auf 18 000 Patienten pro Jahr geschätzt [10]. So „wissenschaftlich“ die moderne Medizin also auf den ersten Blick scheint, so sehr ist sie in der täglichen Realität ein recht inhomogenes und stark regional geprägtes Gemenge aus gesicherter Erkenntnis, anekdotischen Erfahrungen, gesundem Menschenverstand, Suggestion, Erwartungen unserer Patienten und handfesten materiellen Interessen (hier sei nur an die nicht selten von Belegzahlen abhängige Liegedauer von Patienten im Krankenhaus erinnert). Sind diese Motive alle abzulehnen? Nicht alles, was „unwissenschaftlich“ ist, ist gleich ineffektiv oder gar „schlechte Medizin“, sollte aber immer wieder kritisch beleuchtet werden. Und es sollte derjenige den ersten Stein werfen, der noch nie einem Patienten ein fraglich wirksames Medikament verordnet hat, bloß um des lieben Friedens willen.

Welche Faktoren bestimmen das ärztliche Tun? Es liegt also auf der Hand, die Einflüsse näher zu untersuchen, denen der Arzt bei seinem Wirken ausgesetzt ist – mit anderen Worten: Was bringt die Ärztin Musterfrau dazu, für eine Krankheit X die Therapie Y zu empfehlen? Da ist zum einen die „Datenlage“, also das, was die Ärztin Musterfrau über die Krankheit X und ihre Therapie weiß. Dieses Wissen unterliegt teilweise überraschenden Begrenzungen:

• Auch im Zeitalter der „Evidence-Based-Medicine“ sind vergleichsweise wenige klinische Strategien durch rigorose Experimente oder Ergebnisanalysen abgesichert. • Vieles von dem, was wissenschaftlich gesichert ist, ist dem einzelnen Arzt nicht bekannt. Dies liegt zum einen an der Menge des in einem Fachgebiet Wissenswerten, hat unter anderem aber auch damit zu tun, dass viele Ärzte, obwohl sie in einem sich rasch wandelnden und anspruchsvollen Beruf arbeiten, keine oder nur minderwertige bzw. von wirtschaflichen Interessen geprägte Fortbildung betreiben [11]. • Dazu kommt, dass der Blick des einzelnen Arztes auf die Datenlage alles andere als ungetrübt ist – außerhalb randomisierter Studien ist die Effektivität unserer Maßnahmen wegen der vielen auf den Krankheitsverlauf einwirkenden Faktoren nur sehr eingeschränkt einzuschätzen. Der Mainzer Kinderarzt Prof. J. Spranger hat es einmal so ausgedrückt: „Wenn der Ingenieur die richtige Formel anwendet, so arbeitet die Maschine. Wenn sich der Architekt verrechnet, so bricht die Brücke zusammen. Wenn aber das Kind gesund wird, so kann es die Therapie gewesen sein oder die Kraft der Natur“ [12]. Dieser vage Rahmen leistet der Bildung unbegründeter Glaubenssätze Vorschub. Der Spruch: „Wer heilt, hat Recht“, den man in der Klinik nicht selten hört, stimmt also nur bedingt: manchmal hat selbst wer heilt ganz gewaltig Unrecht. Neben der „Datenlage“ (bzw. -schieflage) sind jedoch viele weitere, oft subjektive Faktoren bei der Therapieauswahl entscheidend: • Da sind zum Beispiel die Erwartungen des Patienten. Während ein Teil der Patienten nach mehr „Magie“ verlangt (s. o.), gibt sich ein anderer Teil nur mit einer raschen Korrektur der Beschwerden zufrieden. Einem Patienten, der mit der Haltung „doc, fix it“ in die Sprechstunde kommt, ist nur schwer eine abwartende Haltung zu vermitteln – „Herr Doktor, heutzutage kann man zum Mars fliegen, und Sie sagen mir, Sie können nichts gegen meinen Schnupfen tun?“ • Die Möglichkeiten des Patienten, eine bestimmte Therapie durchzuführen, sind je nach psychischem, weltanschaulichem und sozialem Hintergrund verschieden. Nach allem, was wir aus einschlägigen Studien wissen, folgen weniger als die Hälfte der Patienten den Therapievorschlägen ihrer Ärzte, seien diese auch noch so fundiert (14.8.3). • Dann ist da das Selbstverständnis des Arztes. Ärzte sind zum Handeln ausgebildet, zur Beeinflussung physiologischer und biochemischer Parameter. Der Verzicht auf eine Therapie oder die „abwartende Begleitung“ des Patienten erscheinen da oft als persönliches Versagen. Im Vergleich zum Hantieren mit Endoskop und YAG-Laser hat für viele von uns „Machern“ das Patientengespräch den Charme des Staubsaugens im

Wartezimmer. Wie sehr die persönlichen oder „kulturellen“ Einstellungen des Arztes unsere Therapievorschläge beeinflussen, zeigt eine Umfrage unter amerikanischen Frauenärzten, nach der fast die Hälfte einen Kaiserschnitt für die Geburt ihres eigenen Kindes bevorzugen würden. Dagegen wünschen nur 2 % der norwegischen Gynäkologen für ihr eigenes Kind einen Kaiserschnitt [Backe B. in: The Lancet Feb 16 2002]. Tatsächlich werden in den USA mit 24 % doppelt so viele Kinder durch Kaiserschnitt entbunden wie in Norwegen. Was wir in der Medizin als „gut“ oder „richtig“ ansehen (und unseren Patienten als „gut“ oder „richtig“ schildern), hat somit oft eine persönliche Note. • Darüber hinaus unterliegt die „ärztliche Kunst“ denselben – bewussten oder unbewussten – Motiven, Emotionen und Eigengesetzmäßigkeiten wie andere Formen von zwischenmenschlichen Beziehungen: Es gibt Patienten, die wir gerne (und deshalb vielleicht auch besser?) behandeln, und es gibt „Problempatienten“, um die wir gerne einen Bogen machen. • Bestimmend sind aber auch andere Faktoren wie wirtschaftlicher Druck, das derzeitige Honorierungssystem, juristische Bedenken (z.B. „Kunstfehler-Phobie“), ein bisweilen stark ausgeprägter Geschäftssinn, Stress, Überarbeitung und so weiter. Als Beispiel für die finanzielle Dimension einer Therapieempfehlung sei die einfache Bronchitis genannt: Es bedarf persönlicher Überzeugung, überdurchschnittlicher physiologischer Kenntnisse und viel Zeit, um etwa einem Patienten die Nutzlosigkeit eines „Hustenmittels“ bei der Therapie des Hustens zu vermitteln. Unter den gegebenen Bedingungen ist eine solche Beratung für einen Arzt sicherlich nicht kostendeckend, so kosteneffektiv sie insgesamt gesehen auch sein mag. Wir leben in der paradoxen Situation, dass sich der Griff zum Rezeptblock für den Arzt „lohnt“, ein Ratschlag zur Selbstbehandlung durch den Patienten jedoch nicht.

Abb. E. 6:

Die Wassersüchtige. Dieses im Louvre ausgestellte Gemälde einer „wassersüchtigen“ Patientin von Gerard Dou zeigt nicht nur die bis weit in die Neuzeit hinein fest etablierte „Kunst“ der Urinbeschau, sondern gewährt auch einen Einblick in das Umfeld des ärztlichen Wirkens der damaligen Zeit: die schwer kranke Patientin leidet zu Hause, umgeben von an der Pflege beteiligten Familienmitgliedern. So „sanft“ die ärztliche Intervention auf diesem Gemälde aussieht, so wenig darf vergessen werden, dass ärztliche Übertherapie durch Abführmaßnahmen, Aderlässe und induziertes Erbrechen in diesem Zeitalter die Regel waren. Neben solchen „vor-wissenschaftlichen“ Verfahren standen bereits im 18. Jahrhundert einige wenige hochwirksame

Medikamente zur Verfügung, wie etwa die in der Laienmedizin schon im Mittelalter in Kräutermischungen verwendete und 1785 von William Withering systematisch erforschte Digitalis-Pflanze. [J742]

Abb. E. 7:

Krebskrankes Kind am Spiegel. Wer im Gesundheitswesen arbeitet, setzt sich dem täglichen Erleben von Leiden und Tod aus. „Man rückt dem Leiden näher“, wie eine alte Krankenschwester dem Autor einmal erklärte, „es wird nicht mehr und nicht weniger dadurch, dass Du es siehst. Das zu wissen kann Dir an verzweifelten Tagen helfen.“ In der Tat: Leiden scheint grausam, wenn wir es mit unseren eigenen Augen sehen, weniger grausam, wenn im Fernsehen darüber berichtet wird und noch weniger grausam, wenn wir davon lesen (überhaupt nicht grausam, wenn wir nichts davon wissen). [J740]

Forschung – Chancen und Grenzen As the radius of knowledge gets longer, the circumference of the unknown expands even more (Bartha Knoppers) Auch wenn es vielleicht etwas kurz gedacht ist, dass erst im naturwissenschaftlichen Zeitalter der „wahre“ Kern der Dinge zutage gefördert wurde: Wissenschaftliche Forschung ist zurecht ein wichtiger Teil der ärztlichen Anstrengung. Sie ermöglicht die rationale Begründung unseres Tuns und hält die Halbwertszeit bloßer Meinungen in einem erträglichen Rahmen. Und egal ob sie der „reinen Erkenntnis“ willen, der

gesellschaftlichen Anerkennung, der Heilung von Kranken oder der wirtschaftlichen Verwertbarkeit willen betrieben wird – die für die Forschung aufgebrachten Anstrengungen sind tatsächlich oft heroisch: Salvarsan etwa, das erste wirksame Mittel gegen Syphilis, trug lange Zeit den Namen „606“ – die 606. Substanz, die Paul Ehrlich in schier endlosen Versuchen ausprobierte [13]. Wie unmittelbar die Forschung zu Heilung und Linderung beitragen kann, demonstrierte John Snow in den Anfangstagen der Epidemiologie – im Jahre 1854 bewies er durch eine Reihe statistischer Vergleiche die Übertragung von Cholera über kontaminiertes Brunnenwasser aus der Broad Street in London's Golden Square. Eigenhändig beendete er die weitere Verbreitung der Erkrankung, indem er den Griff der Pumpe entfernte. Nicht immer ist der Einfluss der Forschung derart geradlinig, und selbst aufwendige Studien versagen oft gegenüber der „Realität des echten Lebens“: Während es der praktizierende Arzt vor allem mit alten, multimorbiden Patienten zu tun hat, werden medizinische Studien aus rechtlichen, ethischen und praktischen Gründen fast immer mit jüngeren (< 60 Jahre) und relativ gesunden Patienten betrieben, mit dem Resultat, dass selbst „harte“ Daten im Einzelfall nicht immer aussagekräftig sind.

Bewertung der Ergebnisse Nach welchen Kriterien sollen Forschungsergebnisse also bewertet werden? In der Regel wird angenommen, dass ein Verfahren „wirkt“, wenn es einen bestimmten technischen Messwert verändert. Leider ist damit über die klinische Relevanz, d. h. die positive Wirkung eines Verfahrens auf den Krankheitsverlauf oder gar die Lebensqualität des Patienten noch nicht viel ausgesagt. Oder, mit anderen Worten, auch ein wirksames Mittel kann klinisch ineffektiv sein. So kann der Cholesterinspiegel zwar medikamentös bei den meisten Menschen effektiv gesenkt werden, nur wenige haben davon jedoch einen gesundheitlichen Vorteil (siehe dazu die Diskussion im Kasten auf S. 19). Auch die postmenopausale Östrogenersatz-Therapie wurde wegen ihrer mutmaßlich guten Wirksamkeit gegen klimakterische Beschwerden rasch zu einer Standardtherapie (in den USA wurden damit zeitweilig fast 40 % der postmenopausalen Frauen behandelt), bis sich in weiteren Studien herausstellte, dass der zunächst angenommene kardioprotektive Effekt nur ein Artefakt des ursprünglichen Studienprotokolls war, und im echten Leben die kardiovaskuläre Morbidität sogar ansteigt – von dem in längerfristigen Studien inzwischen gut dokumentierten Anstieg des Brustkrebsrisikos ganz zu schweigen. Zu guter Letzt stellte sich auch noch heraus, dass sich die klimakterischen Beschwerden selbst nur bei einer Minderheit der behandelten Frauen durch die Therapie bessern. Diese Beispiele zeigen, dass in der komplexen Wirklichkeit nicht jedes Mittel für das Einbringen in den menschlichen Körper geeignet ist, nur weil es in Studien „gute

Zahlen“ produziert.

Die richtigen Fragen? Die entscheidende Frage bei der Interpretation von Forschungsergebnissen jedoch ist die: Stellen wir die richtigen Fragen? Nur wer relevante Fragen stellt, erhält relevante Antworten. Ist es wirklich von Bedeutung, ob das 35. nicht-steroidale Antirheumatikum besser wirkt als ein Placebo? Ist es für den Patienten nicht viel entscheidender zu wissen, ob es besser wirkt als etwa das altgediente Aspirin? Oder: Welche Priorität kommt der Chirurgie am Feten zu – egal, ob diese „machbar“ ist oder nicht? Oder der Suche nach einem Aussetzen des Alterungsprozesses? So wie nicht alles Wünschenswerte machbar ist, so ist nicht alles Machbare wünschenswert.

Wer stellt die Fragen? Fragen, die nur der Machbarkeit oder der wirtschaftlichen Verwertbarkeit gelten, liefern also möglicherweise keine für die Gesundheit unserer Patienten relevanten Antworten – und mögen letztere noch so signifikant und evidenzbasiert sein. Untrennbar damit verbunden ist jedoch ein weiterer Punkt: Wer stellt die Fragen? Denn auch wenn immer wieder vorgebracht wird, dass es allen Forschern doch irgendwie um das Wohl des Patienten gehe, so sind die Interessen der an der Forschung beteiligten Parteien zwangsläufig unterschiedlicher Natur. Während etwa die öffentliche Hand an kostengünstigen Therapieverfahren mit möglichst großem „Populationseffekt“ interessiert ist, so geht es der pharmazeutischen Industrie vor allem um den Absatz biotechnologischer Neuerungen, und sie sieht ihre Aufgabe verständlicherweise nicht darin, medizinische Fragestellungen aufzuwerfen, die keinen wirtschaftlichen Ertrag versprechen oder ihre Produkte gar auf das gesellschaftliche KostenNutzen- Verhältnis hin zu überprüfen [14]. Es ist vor dem Hintergrund des in den letzten Jahren deutlich angestiegenen Anteils privatwirtschaftlich getragener Forschung zu befürchten, dass Fragen der Primärprävention, von denen sich meist keine Gewinnerwartungen ableiten lassen, gegenüber kurativen, privatwirtschaftlich „profitablen“ Fragestellungen weiter benachteiligt werden. Dies gilt auch für die Krankheiten armer Länder – für Tuberkulose etwa, die jedes Jahr 3 Millionen Menschenleben fordert, wird derzeit nur ein Bruchteil der Forschungsgelder eingesetzt, die etwa für die Entwicklung neuer Medikamente gegen Heuschnupfen aufgebracht werden. Vor diesem Hintergrund ist der von Brian McGlynn, dem Vorstandssprecher der pharmazeutischen Firma Pfizer geäußerte Satz: „[unsere Kritiker sagen,] wir seien mehr daran interessiert einem reichen Weißen eine Erektion zu geben als einem Afrikaner mit AIDS zu helfen“ gar nicht so weit

hergeholt. Ohne das Rückgrat eines starken öffentlichen Gesundheits- und Forschungswesens ist in der Tat zu befürchten, dass wichtige Krankheiten deshalb unerforscht bleiben, nur weil sie Menschen mit geringer Kaufkraft betreffen.

Helfen und Teamwork In den Augen der Patienten stehen Ärzte in der vordersten Abwehrlinie gegen Krankheit und Leiden. Geht man jedoch mit wachen Augen durch einen durchschnittlichen Tag im Krankenhaus, so erkennt man, dass die wenigsten ärztlichen Leistungen ohne die Unterstützung durch andere Berufsgruppen möglich wären: da ist der Krankenpfleger, der die Vitalzeichen misst und dokumentiert, da sind Katheter und Medikamente, Monitoren und Operationssäle, Desinfektionsmittel und Lehrbücher. Da ist ein Belegungsplan und ein Transportsystem, Therapieempfehlungen und Therapieprotokolle, Datenbanken und wissenschaftliche Kongresse, Rechtsschutz und ein Hygieneplan, Gesundheitsamt und Beschaffungsdezernat. Die Erkenntnis, dass auch Ärzte Teil eines großen Teams sind, dessen Aufgabe und Daseinszweck die Versorgung des Patienten ist, hat den Raum für Imagepflege à la „Götter in Weiß“ schrumpfen lassen. Sie hat viel Selbstherrlichkeit aus Operationssälen und Krankenhausfluren verbannt. Wer heute als Arzt andere Teammitglieder verunglimpft, muss sich dafür genauso rechtfertigen wie jeder Angestellte in der freien Wirtschaft.

Helfen und Lehren Die Medizin des Altertums war ein Lehrberuf mit starken persönlichen Beziehungen zwischen dem lehrenden Arzt und seinem Schüler. Dieses Verhältnis, das auch im „Hippokratischen Eid“ Ausdruck findet, ist heute nur noch schwer nachzuvollziehen. Schaue ich auf meine eigene Studentenzeit zurück, so erscheint mir die Lehre als Stiefkind der Medizin, und diese Einstellung wird von den meisten meiner Kollegen geteilt. In der überaus komplexen und emotional fordernden Welt der Medizin braucht der Lernende Vorbilder, persönliche Anleitung und auch Kritik. Was ihm jedoch nicht selten begegnet, ist eine Art abwertenden Lehrens, das darin besteht, offenzulegen, wie wenig der Studierende eigentlich kann und weiß. Ich habe immer das Gefühl gehabt, dass hier das Ziel, Wissen weiterzugeben, hinter dem Motiv der Selbstglorifizierung zurücktrat. Ich habe auch Lehrer gehabt, durch die ich wuchs, die meine Fähigkeiten fördern wollten und mir nach Kräften halfen, besser zu werden. Ich erinnere mich etwa an einen meiner Lehrer, der seine Ausführungen am Krankenbett mit

den Worten kommentierte: „Das, was ich Ihnen da erklärt habe, habe ich erst gestern Abend von einem Kollegen gelernt.“ Ein anderes Mal, als er einem Studenten einen relativ einfachen Zusammenhang erklärte, merkte er an, dass er dieses Phänomen (den Unterschied zwischen peripherer und zentraler Zyanose) „erst in den letzten Monaten meiner Facharztausbildung begriffen habe“. Spätestens da wurde mir klar, dass er (ein hochintelligenter, von Wissen strotzender Intensivmediziner) mit diesen Kommentaren eigentlich nur das Selbstvertrauen seiner Schüler fördern wollte.

Medizin und Gesundheit Was ist Gesundheit? Zu verschiedenen Zeiten wurde Gesundheit unterschiedlich definiert, und jeder Definition lag und liegt ein bestimmtes Menschenbild und eine bestimmte Vorstellung von der Verquickung von Individuum und Gemeinwesen zugrunde. Während etwa die Römer die Gesundheit größtenteils als eine auf das Wohlergehen von Körper und Geist gerichtete Privattugend betrachteten („mens sana in corpore sano“), wurde in der Neuzeit zunehmend auch die soziale Komponente der Gesundheit angesprochen. Dies gipfelte in der viel beachteten Deklaration der WHO von 1985, nach der Gesundheit als „körperliches, seelisches und soziales Wohlbefinden, nicht nur als Abwesenheit von Krankheit und Gebrechen“ verstanden wurde. Nach diesem Konzept können sich Menschen „beträchtlicher Gesundheit erfreuen, auch wenn sie einige gesundheitliche Handicaps mit sich tragen“ [15]. Die ein Jahr später veröffentliche Ottawa Charter der WHO definierte die soziale Bedingtheit von Gesundheit noch deutlicher: „The fundamental conditions and resources for health are peace, shelter, education, food, income, a stable ecosystem, sustainable resources, social justice and equity“ [16]. Diese Deklaration griff die quälende Erkenntnis auf, dass die meisten Menschen nicht etwa deswegen krank sind oder sterben, weil sie keine adäquate Krankenversorgung haben, sondern weil sie – grundsätzlich veränderbaren – wirtschaftlichen, sozialen und politischen Faktoren wie Armut, Fehlernährung, Vertreibung, Krieg und fehlenden Bildungsmöglichkeiten ausgesetzt sind. Die beiden WHO-Definitionen werfen wichtige Fragen auf: Sollen wir nicht ein stärkeres Augenmerk auf Gesundheitsförderung anstelle von Krankheitsbekämpfung legen? Und wenn wir Gesundheit fördern wollen, muss sich unser Tun nicht über die individuelle Arzt-Patient-Beziehung hinaus

erstrecken?

Kann man Gesundheit messen? Dies ist eine ganz aktuelle und vor allem bei der Therapie chronischer Krankheiten wichtige Frage. Es hat sich nämlich gezeigt, dass die Messung physiologischer Parameter nur einen Teil des Therapieeffektes wiedergibt: ein Lungenfunktionstest etwa zeigt an, wie eine chronische Lungenerkrankung fortschreitet, er spiegelt jedoch nicht den vom Patienten subjektiv erfahrenen Therapiegewinn wider; mancher Patient mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung fühlt sich mit einer Einsekundenkapazität von 40 % „besser“ als ein anderer mit 60 %. Umgekehrt mag eine Therapieempfehlung zwar einen physiologischen Parameter verbessern, die Lebensqualität aber insgesamt verschlechtern; so sind z.B. strenge Diätrichtlinien beim Typ-2-Diabetes idealerweise zwar krankheitsbegrenzend, im Einzelfall jedoch nicht unbedingt gesundheitsfördernd – für viele Patienten machen sie das Leben zu einem aus Verbotsschildern bestehenden Parcourslauf. Nicht selten sehen unsere Therapieempfehlungen also auf dem Papier der Fachzeitschriften besser aus als sie sich für den Patienten im täglichen Leben „anfühlen“. Aus dem Dilemma heraus, dass genaue, auf die Realität des individuellen Patienten bezogene Maßstäbe für unsere medizinischen Interventionen bisher fehlen, wird derzeit in vielen Bereichen der Medizin an gesundheitsbezogenen Messwerkzeugen gearbeitet, mit denen etwa die „gesundheitsbezogene Lebensqualität“ (health related quality of life) erfasst wird.

Nicht jede Krankheit ist behandelbar Wir haben weiter oben über die Begrenzungen des ärztlichen Handelns gesprochen, ein Zusammenhang, den ich mit dem folgenden Zitat noch einmal aufgreifen will: „‚Heilen‘ – die Beseitigung von Krankheit und ihrer Ursachen – macht nur einen Teil der Medizin aus. Sehr viel häufiger können wir nur lindern und trösten.“ [8]. Schaut man sich näher an, welche Krankheiten einer „Heilung“ zugänglich sind und welche nicht, so kann man drei Gruppen von Krankheiten unterscheiden:

Gruppe 1 In diese Gruppe fallen Krankheiten, deren Ätiologie und Pathogenese klar definiert sind und die durch medizinische Interventionen erfolgreich zu behandeln sind. Hier wäre z.B. die ambulant erworbene Pneumonie zu nennen, welche noch vor 50 Jahren selbst gesunde Menschen innerhalb kurzer Zeit zu

Tode brachte. In dieser Gruppe fühlen wir Mediziner uns besonders wohl, denn die Kausalkette von Krankheitsursache zu Krankheitsmanifestation ist geradlinig und kann durch relativ einfache medizinische Interventionen unterbrochen werden.

Gruppe 2 Auch diese Krankheiten sind zumindest von ihrer Ätiologie her recht klar definiert und im individuellen Falle auch teilweise behandelbar, dennoch sind sie Manifestationsbedingungen unterworfen, die durch medizinische Interventionen nur unzureichend oder nur kurzfristig „in den Griff“ zu bekommen sind. In dieser Gruppe ist z.B. der Typ-2-Diabetes zu nennen, über den wir (fast) „alles wissen“ und der durch so simple Mittel wie Gewichtsreduktion im individuellen Falle recht „einfach“ zu heilen wäre. Trotzdem nimmt seine Häufigkeit im Zuge der stetigen Gewichtszunahme in den Industrienationen von Jahr zu Jahr zu. Die Medizin kann hier also zwar mit viel materiellem und menschlichem Einsatz einzelne Krankheitsauswüchse bekämpfen, scheint aber nicht an die Wurzel der Krankheitsprozesse zu gelangen. Dasselbe gilt für die Suchterkrankungen, die bis zu einem Viertel der Erwachsenen in ihrer Gesundheit teilweise schwer beeinträchtigen. Die Gruppe 2 hält für den Mediziner einiges an Frustration bereit, denn weder ist der Weg von Krankheitsursache zu Krankheitsmanifestation geradlinig (er ist von vielerlei genetischen, sozialen und psychologischen Faktoren beeinflusst), noch ist die Therapie einfach, eben weil sie eine Änderung des Lebensstils erfordert. Extrembeispiele in dieser Gruppe sind Krankheiten, die lediglich die körperliche Folge von Entgleisungen im sozialen Bereich darstellen, wie etwa die Verletzungen bei Misshandlung Abhängiger (Gewalt gegen Kinder, Gewalt in der Ehe – hier ist der Körper lediglich das „Spielfeld“ anderer Konflikte). Diese Krankheiten lassen sich zwar wissenschaftlich definieren, lösen lassen sie sich jedoch nur durch soziale und politische Anstrengungen.

Gruppe 3 In dieser Gruppe will ich diejenigen Krankheiten zusammenfassen, für die uns derzeit entweder das Verständnis und/oder kurative Therapieansätze fehlen. Hierunter fallen viele Karzinome sowie so beunruhigende Erkrankungen wie die chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen oder der

Typ-1-Diabetes, die beide in den Industrienationen auf einem stetigen Vormarsch sind. Auch die in den meisten Ländern rasch zunehmenden Depressionen fallen in diese Gruppe. Es wird geschätzt, dass diese bis zum Jahr 2020 in den westlichen Ländern die führende Diagnose überhaupt sein werden.

Der Einfluss der Medizin Krankheiten können im Laufe des medizinischen Fortschritts bzw. sozialer Veränderungen ihre „Gruppenzugehörigkeit“ wechseln. Als Beispiel sei die gastroduodenale Ulkuskrankheit genannt: Als der Autor seine medizinische Ausbildung begann, war deren Ätiologie unklar, und sie wurde in den Lehrbüchern oft als psychosomatische Erkrankung geführt. Heute ist sie als prinzipiell gut behandelbare Infektionskrankheit bekannt, auch wenn psychosomatische Komponenten weiterhin als Mitauslöser vermutet werden. Asthma dagegen erschien im Zeitalter der Steroide und β-Mimetika zunächst als einfach heilbare „Gruppe 1-Erkrankung“, heute wissen wir jedoch, dass seine Inzidenz trotz relativ guter Therapiemöglichkeiten stetig ansteigt, und zwar wahrscheinlich aufgrund von lebensstilassoziierten Faktoren (vgl. 4.8.1) – Faktoren also, die medizinisch schwer beeinflussbar sind; Asthma muss deshalb heute in Gruppe 2 geführt werden. Was wird die Zukunft bringen? Wahrscheinlich keine Wunder. Es ist zu hoffen, dass wir in absehbarer Zeit durch technologische Neuentwicklungen wie Gentransfer oder Stammzelltherapie manche der bisher nur symptomatisch zu behandelnden Krankheiten der Gruppe 3 in unsere „Lieblingsgruppe“ (Gruppe 1) überführen werden können.

Komplexe Wirkungen Trotz der am Horizont erkennbaren biotechnologischen Neuerungen werden die Krankheiten der Gruppen 2 und 3 ein anhaltendes, wahrscheinlich sogar zunehmendes Problem darstellen: Depressionen lassen sich nicht durch Gentherapie heilen. Der Typ-2-Diabetes wird durch Verhaltensänderungen verhindert und nicht durch den Austausch von Basenpaaren (Abb. E. 8).

Abb. E. 8:

Mortalitätsraten der Jahre 1900–1996 in den USA. Wie die drei Kurven zeigen, basiert der erstaunliche Abfall der Gesamtmortalität in der ersten Hälfte des Jahrhunderts fast ausschließlich auf dem Abfall der durch Infektionskrankheiten bedingten Mortalität. Die auf nichtinfektiöse Erkrankungen zurückzuführende Mortalitätsrate ist durch das ganze Jahrhundert hindurch in etwa konstant geblieben. Die Lebenserwartung ist in dem gezeigten Zeitraum um über 50 % angestiegen, ein wohl zu keinem Zeitpunkt der menschlichen Geschichte erreichter Zuwachs. Hinzu kommt, dass sich der Erkrankungsgipfel weit ans Lebensende verschoben hat, eine „Kompression der Morbidität“, die einem großen Teil der Bevölkerung eine lange, von Krankheit relativ unbelästigte Lebensphase beschert. Dabei ist nach wie vor umstritten, wie viele medizinische Neuerungen zu dem Anstieg der Lebenserwartung beigetragen haben, da der medizinische Fortschritt Hand in Hand mit allgemein verbesserten Lebensbedingungen für die breite Bevölkerung ging. Viele Krankheiten, z.B. die Tb, waren jedenfalls schon stark zurückgegangen, noch bevor spezifische medizinische Therapien zur Verfügung standen. Bei allem Fortschritt werden wir auch in Zukunft der Tatsache ins Auge blicken müssen, dass er am größten Teil der Menschheit schlichtweg vorbeigeht. Es ist nicht anzunehmen, dass neue Therapiemöglichkeiten die Gesundheitskrise in den armen Ländern nennenswert beeinflussen werden, wenn sie nicht von einer gewaltigen Anstrengung im sozioökonomischen Bereich begleitet werden: „The fight against future plagues is fought as much by education, economics, equity, justice and fairness to all people, as by science and technology“ [17]. Auch innerhalb der reichen Welt wird sich zunehmend die Frage stellen, wer denn überhaupt von den immer

teureren Segnungen des Fortschritts profitieren wird.

Nicht nur Medizin macht gesund Viele nicht-medizinische Gesundheitsmaßnahmen sind uns so vertraut, dass wir sie kaum mehr als Teil der gesellschaftlichen Gesundheitsanstrengung betrachten; angefangen bei der Arbeitsschutzgesetzgebung, der Gurt- und Helmpflicht bis hin zur technischen Überwachung von Gebrauchsgeräten, Vorschriften zur kindersicheren Verpackung schädlicher Substanzen und Verkehrsberuhigung in Wohngebieten [18]. Auch wenn sie gegenüber der „echten Medizin“ nicht gerade glanzvoll erscheinen, haben diese „nicht-medizinischen“ Anstrengungen eine erhebliche gesundheitliche Bedeutung. Es ist zu erwarten, dass solche gesellschaftsbezogenen Strategien mit zunehmender Kostenexpansion im kurativen Medizinbetrieb schon bald mit neuer Dringlichkeit diskutiert werden: Wie sollen unsere Verkehrswege und Arbeitsplätze in einer Zeit aussehen, in der über ein Drittel der Menschen von Adipositas, Diabetes und Hypertonie betroffen sind? Wie sollen unsere Nahrungsmittel erzeugt werden in einer Zeit, in der ernährungsbedingte Erkrankungen die Gesellschaft Milliarden kosten (vgl. 9.10)? Man kann das Thema weiterspinnen: Könnte nicht die Förderung von Teilzeitarbeit die psychische und physische Gesundheit der Bevölkerung drastischer verbessern als alle medizinischen Interventionen? Könnte nicht eine Arbeitszeitbegrenzung auch im Krankenhaus nicht nur die persönliche Zufriedenheit der Ärzte, sondern auch ihre Gesundheit verbessern? Könnte der von vielen erhoffte weitere Anstieg der Lebenserwartung nicht nur durch Gentherapie, sondern viel eher durch die Bekämpfung sozialer Spannungen und der oft unwürdigen Behandlung von alten Menschen hierzulande erreicht werden?

Mehr Medizin – mehr Gesundheit? Auch wenn das Medizinsystem bei weitem nicht alle Krankheiten „erreicht“, so ist der positive Einfluss der medizinischen Versorgung auf eine Vielzahl von Erkrankungen offensichtlich. Die meisten von uns gehen deshalb davon aus, dass eine Verbesserung der medizinischen Versorgung automatisch zu mehr Gesundheit führt. In einem viel beachteten Beitrag im Journal of the American Medical Association (JAMA) vom 3. Februar 1999 kommen Elliott S. Fischer und H. Gilbert vom Center for the Evaluative Clinical Sciences, Dartmouth NH zu dem Schluss, dass dem nicht unbedingt so ist. Nach ihrer Analyse kann medizinisches Wachstum ab einem bestimmten Schwellenwert mehr Schaden als Nutzen anrichten (Abb. E. 9).

So zeigen z.B. Vergleiche verschiedener US-amerikanischer Bundesstaaten, dass die Sterblichkeit und das Wohlbefinden von Patienten nach einem ersten Herzinfarkt regional sehr unterschiedlich ist; paradoxerweise ist die Sterblichkeit dort niedriger, wo weniger Angiographien und weniger Angioplastien durchgeführt wurden [19]. Auch andere, zunächst ganz selbstverständlich als Verbesserung des Therapiearsenals angesehene Interventionen stehen inzwischen unter dem Verdacht, im Endeffekt mehr zu schaden als zu nutzen. Hierzu gehören solch etablierte Verfahren wie die Gabe von Albumin bei Intensivpatienten, Bluttransfusionen bei schwerkranken anämischen Patienten, der breitflächige Einsatz von Swan-Ganz-Kathetern zum hämodynamischen Monitoring und der Gebrauch der fetalen Herzüberwachung zu „Screeningzwecken“ in der Geburtshilfe. Mit den Autoren des angesprochenen Artikels stellen wir uns deshalb die Frage: „How might more be worse?“ Im Folgenden seien die von den Autoren gegebenen Antworten zusammengefasst und durch eigene Beobachtungen ergänzt.

Pseudokrankheiten Je höher die diagnostische Ausbeute, desto wahrscheinlicher wird es, dass „Krankheiten“ entdeckt werden, die während der Lebensspanne des Betroffenen keinerlei negative Auswirkungen gehabt hätten. Aus großen Autopsie-Serien von Unfallopfern wissen wir z.B., dass bei 40 % der Frauen im 5. Lebensjahrzehnt ein duktales Mammakarzinom in situ nachzuweisen ist, dass sich bei einem Drittel der Erwachsenen ein papilläres Schilddrüsenkarzinom findet, und dass die Hälfte der jungen Erwachsenen einen (nur selten mit Beschwerden assoziierten) Bandscheibenvorfall haben. Diese Liste lässt sich bis hinunter ins Säuglingsalter fortsetzen – so lässt sich z.B. bei einem von 5000 Säuglingen im Rahmen von experimentellen Screeninguntersuchungen ein Neuroblastom nachweisen, ein oft bösartiger Tumor des primitiven autonomen Nervengewebes, der sich jedoch offensichtlich in vielen Fällen spontan zurückbildet. Nun macht die Entdeckung solcher „Pseudokrankheiten“ einen Patienten nicht per se kränker, zieht jedoch häufig weitere Untersuchungen und „therapeutische“ Interventionen nach sich, die jeweils mit einem messbaren, realen Gesundheitsrisiko verbunden sind (z.B. Operationsrisiken, Nebenwirkungen von Kontrastmitteln und Medikamenten, Risiko nosokomialer Infektionen). Zudem schaffen Pseudoerkrankungen ganz echte Lebensprobleme, von schlaflosen Nächten bis hin zu Depressionen – von dem verloren gegangenen Gefühl der „Intaktheit“ ganz zu schweigen. So „pseudo“ diese Erkrankungen also sein können, so real und gesundheitsschädlich sind sie in ihren Auswirkungen [20]. Es ist zu erwarten, dass das Problem der

Pseudoerkrankungen mit der breiteren Einführung genetischer Untersuchungsmethoden zunehmen wird [21]. Das Problem der Pseudokrankheiten wird noch durch die häufig subjektiven und vielfältigen Interessen unterworfene Interpretation „objektiver“ Befunde verschärft: Als sich im Jahre 2000 ein (subjektiv) gesunder 44jähriger Manager an 10 deutschen Diagnosekliniken einem „check-up“ unterzog, fand er sich am Ende mit einer langen Liste von teils schwerwiegenden – und von Klinik zu Klinik höchst unterschiedlichen – Diagnosen wieder, wobei kaum eine der Kliniken die in den anderen Kliniken erhobenen Befunde bestätigte. Nur eine Klinik entließ ihn als völlig gesund [22]. Wo mit immer komplexeren Geräten immer mehr Zahlen und Daten produziert werden, müssen wir berücksichtigen, dass weder jede Zahl korrekt ist noch jede korrekte Zahl korrekt interpretiert wird, noch jede korrekte Interpretation eine klinische Bedeutung hat [23]. In der Flut des Machbaren, inmitten einer stetig steigenden Zahl medizinischer Verfahren, hat der Arzt auch die Rolle, seine Patienten vor unnötigen Maßnahmen zu schützen und die „Kunst des Verzichts“ zu entwickeln.

Abb. E. 9:

Das Gesetz des rückläufigen Ertrags nach E. S. Fischer und H. Gilbert. Mit ansteigenden Investitionen in das Gesundheitswesen geht der Nutzen zuerst relativ, dann auch absolut zurück.

Angebot schafft Nachfrage Die nicht nur von Gesundheitsministern gemachte Beobachtung, dass jede Niederlassung eines Arztes insgesamt zu mehr abgerechneten Leistungen führt, könnte zunächst als „Schließung von Versorgungslücken“ positiv

gewertet werden. Es hat sich jedoch gezeigt, dass die Leistungsausweitung zu einem guten Teil auf eine zusätzliche Behandlung von Patienten im Endstadium von chronischen Erkrankungen sowie auf eine Intensivierung der Behandlung relativ harmloser Erkrankungen zurückzuführen ist. So zeigte z.B. ein Vergleich zwischen Ontario (Kanada) und dem mit Herzchirurgen weitaus besser ausgestatteten New York einen deutlichen Unterschied in der Zahl der Bypassoperationen: Niedriggradige Koronarerkrankungen (1–2 GefäßErkrankungen ohne Beteiligung des proximalen Ramus interventricularis anterior) wurden in New York 9 × häufiger durch einen Bypass versorgt als in Ontario [24]. Es gibt aber Hinweise, dass Bypasschirurgie für die in Frage stehende Indikation der konservativen Behandlung unterlegen ist, sodass unter dem Strich möglicherweise mehr Re-Infarkte, mehr Leistungseinschränkungen und eine eingeschränkte Lebensqualität stehen. Die Senkung der therapeutischen Schwelle ist also nicht automatisch im besten Interesse des Patienten. Dies hat auch damit zu tun, dass das diagnostische und therapeutische Risiko eines medizinischen Eingriffs per se unabhängig von der Schwere der Erkrankung ist, sodass sich das NutzenRisiko-Profil mit zunehmender Behandlung der leichteren Formen naturgemäß in einen immer ungünstigeren Bereich verschiebt [25]. Medizinische Interventionen können aber auch dann, wenn sie „fehlerfrei“ ablaufen, Gesundheitsprobleme schaffen: so sind angeborene Fehlbildungen bei in vitro empfangenen Säuglingen mehr als doppelt so häufig als bei „natürlich“ empfangenen Kindern [Hansen, M; NEJM, March 7, 2002]; erstere sind als Neugeborene aus unbekannten Gründen auch häufiger untergewichtig – und sind damit auch in ihrem weiteren Leben gegenüber Gesundheitsproblemen anfälliger. Auch medizinischer „Fortschritt“ kann also der Medizin eine neue Morbiditätslast bescheren.

Unschärfe der Erkrankungsdefinitionen Ein immer brisanteres Problem stellt der Begriff der Erkrankung selbst dar. Denn was als Erkrankung, was als Normvariante und was als „gesund“ angesehen wird, variiert nicht nur mit der Entwicklung neuer diagnostischer Methoden und damit dem Fortschritt von Medizin und Wissenschaft, sondern auch mit Mode, kulturellen Trends und wirtschaftlichen oder politischen Interessen. Dieser scheinbaren Beliebigkeit wird dadurch Vorschub geleistet, dass praktisch alle körperlichen Parameter auf einer Normalverteilungskurve angeordnet sind und es im Einzelfall nicht voraussagbar ist, welcher Wert pathologisch, d. h. mit nachteiligen gesundheitlichen Konsequenzen verbunden ist (Bsp. Kasten).

Hypercholesterinämie: Wann behandeln? Schaut man sich die Verteilungskurve der Cholesterinspiegel an, so kann man zwar statistisch voraussagen, welcher Cholesterinspiegel mit welchem kardiovaskulären Erkrankungsrisiko verbunden ist, dies beantwortet jedoch nicht die Frage, ab welchem Wert ein Cholesterinspiegel „behandelt“ werden soll. Will man z.B. die koronare Herzerkrankung durch eine medikamentöse Senkung des Cholesterinspiegels verhindern und wählt dabei 250 mg/dL als Interventionsschwelle für die Primärprävention, so müssten in Deutschland etwa 80 gesunde Menschen mindestens 5 Jahre lang mit dem Cholesterinsenker Pravastatin behandelt werden, um einen einzigen Fall eines nicht-tödlichen Herzinfarkts oder koronarbedingten Todes zu verhindern oder hinauszuzögern. Über 98 % der Behandelten hätten keinen Nutzen von der Therapie, setzten sich jedoch den Kosten, der Unbequemlichkeit und den potentiellen Nebenwirkungen einer langfristigen pharmakologischen Therapie aus [26]. Es ist damit fraglich, ob die beschriebene, erwiesenermaßen wirksame Präventionsstrategie (Pravastatin senkte in der zitierten Studie den Cholesterinspiegel um etwa 20 %) unter Nutzen-Risiko-Gesichtspunkten empfehlenswert bleibt. Die Entscheidung wird noch dadurch kompliziert, dass das individuelle Erkrankungsrisiko von vielen anderen physiologischen Parametern abhängt (in unserem Falle z.B. dem HDL-Spiegel, der Höhe des Blutdrucks, einem begleitenden Diabetes mellitus, dem Ausmaß an körperlicher Bewegung, dem Weinkonsum usw.), die durch die gewählte Präventivstrategie im besten Falle unberührt bleiben, im schlechteren Falle nachteilig beeinflusst werden. Auch muss berücksichtigt werden, dass die Senkung des Cholesterinspiegels evtl. auf andere physiologische Parameter außerhalb des kardiovaskulären Systems negative Auswirkungen haben könnte; so wird schon seit Jahren darüber spekuliert, ob niedrige Cholesterinspiegel nicht mit einer erhöhten Selbstmordrate verbunden sind. Zumindest was pharmakologische Interventionen angeht, könnten wir also sehr wohl in der paradoxen Situation sein, dass wir zwar einen erheblichen Bevölkerungsanteil aufgrund epidemiologischer Analysen als behandlungsbedürftig klassifizieren [27], den betroffenen Menschen jedoch aus Kosten- und/oder Risiko-Erwägungen keine präventive Therapie anbieten können oder sollen. Hier zeigen sich einmal mehr die Vorteile von Lebensstilinterventionen, welche durch ihr niedriges Risikoprofil und ihre meist breitere Wirkung in Fällen eines geringen Ausgangsrisikos die überlegene Präventionsstrategie darstellen (so senkt z.B. körperliche Bewegung nicht nur das individuelle Herzkrankheitsrisiko, sondern hat darüber hinaus auch positive Effekte auf Körpergewicht, Blutdruck, Stoffwechselparameter und den „allgemeinen Lebensgeist“).

Diese komplexen Zusammenhänge wollen daran erinnern, wie wichtig eine möglichst breitgefächerte Ergebnisanalyse in der Medizin ist, und dass eine Therapie keineswegs allein deshalb gut ist, weil sie einen Messwert verändert.

Neue Krankheitskriterien Inzidenzzahlen von Erkrankungen ändern sich nicht nur durch biologische Prozesse, sondern auch durch die Schaffung neuer Krankheitskriterien. So wurden z.B. zu Beginn der 90er-Jahre Patienten mit chronischer Müdigkeit und anderen weit verbreiteten Beschwerden in einer Krankheitskategorie „chronic fatigue syndrome“ zusammengefasst, in der sich prompt ein beträchtlicher Anteil der regulären Allgemeinarztpatienten wiederfand. Auf diese Weise fanden ehemals als konstitutionell oder saisonal („Frühjahrsmüdigkeit“) angesehene Befindlichkeitsstörungen Eingang in die Gruppe der am häufigsten diagnostizierten medizinischen Krankheiten, die mit einer ganzen Batterie von Tests untersucht und dann nach Stufenplänen „therapiert“ werden. Bis heute sind die diagnostischen Kriterien dieser „Erkrankung“ allerdings umstritten, die Ätiologie ungeklärt und eine Therapie nicht definiert. Derselbe Weg wurde mit ominösen Neudefinitionen wie „prämenstruelle Dysphorie“ (premenstrual dysphoria disorder) und „Sozialangst“ (social anxiety disorder) beschritten, die zwar neue Absatzmärkte für Antidepressiva öffnen, aber auch dazu beitragen, dass die Gruppe von nicht behandlungsbedürftigen Menschen in vielen Ländern unaufhaltsam gegen Null geht [28].

Die Frage nach den Grenzen Aus den beschriebenen Zusammenhängen ergeben sich beunruhigende Fragen:

Was ist pathologisch? Das genetische Roulette hat die Menschen verschieden gemacht, hat Dicke geschaffen und Dünne, Weiße und Schwarze, Pygmäen und Großwüchsige. In dieses Gewimmel von Normvarianten eingestreut sind echte Krankheiten, ob sie nun in der Auseinandersetzung mit der Umwelt erworben oder angeboren sind. Je besser unsere Möglichkeiten werden, körperliche und seelische Veränderungen zu diagnostizieren, desto dringlicher stellt sich damit die Frage: Anhand welcher Kriterien wollen wir entscheiden, was als Normvariante, was als Pseudokrankheit und was als „echte“ Krankheit anzusehen ist? Mit anderen Worten: Was ist pathologisch? Welche

Veränderungen rufen nach medizinischen Interventionen? [29] Und: Wer hat das Recht festzulegen, was Krankheit ist? Kriterien, die sich zur Beantwortung dieser Frage anbieten, wären etwa: • Die Lebensqualität, oder, um bewusst einen verwandten Begriff zu gebrauchen, das Lebensglück: Wählen wir dieses (zugegebenermaßen schwer zu messende) Kriterium, so rücken einige der gängigen Therapieverfahren in ein kritisches Licht. So ist die Therapie bestimmter genetischer Formen des Kleinwuchses mit synthetischem Wachstumshormon zwar in der Praxis längst etabliert, es ist jedoch umstritten, ob derart behandelte Menschen auch glücklicher sind als die unbehandelten „Patienten“. • Ein anderes Kriterium wäre das Funktionsniveau, d. h. die funktionelle Anpassung eines Patienten an den Lebensalltag. Während dies für viele orthopädische Erkrankungen ein geeignetes Kriterium zur Definition von Pathologie zu sein scheint, ist es in anderen Bereichen anfechtbar: Nach funktionellen Kriterien sind nach manchen Studien z.B. über 30 % unserer Kinder verhaltensgestört. Aber ist es pathologisch, wenn Kinder im Klassenzimmer nicht still sitzen können? Ist Impulsivität und Unaufmerksamkeit pathologisch? Sind viele dieser Kinder vielleicht nur in der von den Erwachsenen für sie eingerichteten Umwelt überfordert? Wer legt die Kriterien für eine gelungene bzw. misslungene funktionelle Anpassung in einer Gesellschaft fest? [30] • Auch eine Minderung der Lebenserwartung könnte als Kriterium des Pathologischen verwendet werden. Als Leitkriterium für unser Handeln ist es jedoch ungeeignet. Denn wie wir wissen wird vielen Krankheiten besonders am Lebensende besser durch einen Verzicht auf Interventionen begegnet als durch aggressive Therapie. Aber welche Krankheiten sind dies im Einzelfall? Wer legt fest, ob sich ein gewonnenes Lebensjahr für einen Patienten „lohnt“? So schwer es ist, Gesundheit zu messen und die Erfolge ärztlichen Handelns zu bewerten, so schwer erscheint es Krankheit zu definieren. Angesichts des rasch zunehmenden Wissens über die biologische Variabilität des Menschen und ebenso rasch zunehmender Möglichkeiten der Manipulation biologischer Systeme werden wir jedoch um wertende Aussagen bezüglich Krankheit und Gesundheit nicht herumkommen.

Wo sind die Grenzen der Medizin, wo sollen sie sein? Je „mächtiger“ die Medizin wird, desto klarer müssen auch ihre Grenzen erkannt werden, und desto deutlicher müssen ihr Grenzen gesetzt werden. Dazu müssen ein paar häufige Missverständnise angesprochen werden: •

Die Medizin, auch wenn sie noch so gut ist, erlöst nicht vom Tod.

Sie zögert ihn allenfalls hinaus, und ob die gewonnene Zeit ein Geschenk ist oder ein Fluch, hängt von vielen Faktoren ab, medizinischen wie persönlichen. Es besteht die Gefahr, dass der spätere Tod durch chronische Krankheit erkauft wird, die Gefahr also, dass wir, anstatt länger zu leben, lediglich „länger Patient“ sind. Wir brauchen dringend eine ethische Diskussion über die Massierung medizinischer Interventionen in ausweglosen Situationen, vor allem am Lebensende. • Die Medizin, auch wenn sie noch so gut ist, beschert uns zunächst lediglich die Abwesenheit von Krankheit. Gesundheit, die positive Gegenseite von Krankheit, unterliegt persönlichen wie auch sozialen Rahmenbedingungen, die weit über medizinische Faktoren hinausgehen. Es wäre deshalb verkehrt, von der Medizin die Schaffung „endlosen Wohlbefindens“ [31] zu erwarten. Die Medizin kann zwar Heilung, aber nicht Heil versprechen, und auch in einer noch so rosigen Zukunft erhalten wir unsere Lebenskräfte sicher nicht aus Infusionen, Transfusionen oder Transplantationen und sollten unsere gesellschaftlichen Zielsetzungen entsprechend ausrichten. • Bedingungen, die für die Bekämpfung von Krankheiten gut sind, müssen nicht unbedingt der Gesundheit dienen. „Die einzige Möglichkeit, die Lebenserwartung wilder Tiere sprunghaft zu steigern ist der Zoo“ schreibt der Literaturwissenschaftler Ulrich Horstmann in einem Essay über die moderne Medizin [31] und will damit zur Diskussion stellen, ob das Bestreben, unsere Lebensspanne quantitativ in die Länge zu ziehen, nicht mit einem Verlust an Lebensqualität, nämlich Tiefe und Intensität, erkauft wird. Ein Parcours, der keine Hindernisse und Risiken mehr enthält, kann eintönig werden.

Verheißungen der Zukunft Die industrialisierten Gesellschaften haben in den letzten Jahrzehnten geradezu phantastische Möglichkeiten zur Beeinflussung biologischer, wirtschaftlicher und sozialer Systeme erlangt. Die Entschlüsselung der dem Leben zugrunde liegenden biochemischen Reaktionen, der intrazellulären und interzellulären Signalgebung, des körpereigenen Abwehr- und Toleranzgeschehens sowie die Beschreibung des genetischen Codes haben in vielen Bereichen der Medizin einen neuen Optimismus verbreitet. Der Sieg über die Alzheimer Krankheit, Krebs, Diabetes, Infertilität und selbst den Alterungsprozess sei vor allem eine Frage von Zeit und Investitionsvolumen. So verständlich und willkommen und auch punktuell berechtigt die Hoffnung auf den „eskalierenden Erfindergeist“ ist, so sehr müssen wir uns fragen, ob sie nicht realistische Proportionen übersteigt. Schon heute sind über zwei Drittel der Erkrankungen in der westlichen Hemisphäre (und > 95 % der Erkrankungen in der südlichen Hemisphäre) durch Präventionsmaßnahmen

verhinderbar, eine Tatsache, die leider weniger euphorische Aufnahme, Forschungsanstrengung und materielle Unterstützung gefunden hat als die Verheißungen der Biotechnologie. Darüber hinaus hat der Mensch auf seinem Weg zu mehr Reichtum, Freiheit und Bequemlichkeit selbst neue Probleme geschaffen, neue Epidemien und Gefahren, die in medizinischen Kreisen meist wenig Aufmerksamkeit erhalten. Im Kontrast zu den teilweise irrationalen Hoffnungen auf „neue“ Therapien steht vor uns eine komplexe Welt alter und neuer medizinischer Herausforderungen, denen nur durch vereinte Anstrengungen vieler Gesellschaftsgruppen einschließlich der Ärzteschaft zu begegnen ist:

Global warming Die Erdtemperatur verändert sich durch größtenteils anthropogene Einflüsse gegenwärtig 10- bis 100-mal schneller als in irgendeiner vorhergehenden Periode der belebten Erdgeschichte, und die Geschwindigkeit der Veränderung hat in den letzten Jahren zugenommen. Die dadurch ausgelösten geothermischen Veränderungen werden die Gesundheit eines großen Teils der Erdbevölkerung direkt oder indirekt betreffen, z.B. durch den erwarteten Anstieg des Meeresspiegels, Ausbreitung von Dürreregionen, Wetteranomalien, Zunahme von vektorübertragenen Krankheiten und Ozonverdünnung in der Stratosphäre.

Waffen zur Massenvernichtung Weiterhin verlassen sich die meisten Länder auf ein Waffenarsenal, das die Zukunft höher organisierter Lebewesen bedroht. 5000 atomare Sprengköpfe sind auch nach dem Ende des Kalten Krieges auf „hair-trigger“-Alarm (d. h. jederzeit einsatzbereit), und werden teilweise von desorganisierten und technisch inadäquat ausgestatteten Verwaltungseinheiten kontrolliert. Angesichts der realen Möglichkeit menschlichen Versagens und der einschlägigen geschichtlichen Erfahrungen von der nicht selten irrationalen Steuerung sozialer Systeme stellt die Massenvernichtung von Menschen durch Menschen eine kaum zu unterschätzende Gesundheitsgefahr dar.

Stoffwechselveränderungen Im Laufe der sozialen Entwicklung in den letzten 50 Jahren hat der Mensch seine Lebensbedingungen weit von dem Leben des Jägers und Sammlers entfernt, an das er zumindest physiologisch und anatomisch adaptiert ist [32]. Er hat sich in den industrialisierten Zonen entscheidenden Stoffwechselveränderungen ausgesetzt und seine immunologische Toleranz in vielfältiger Weise alteriert. Der Missbrauch von Nahrungsmitteln gepaart mit Bewegungsmangel haben die durchschnittliche Körpermasse des

Erwachsenen in den Industrienationen in den letzten 50 Jahren rapide ansteigen lassen (vgl. 9.3) und kardiovaskuläre Erkrankungen, Bluthochdruck und Typ-2-Diabetes zu führenden Mortalitätsfaktoren gemacht. Es ist zu befürchten, dass die durch die verbesserte medizinische Versorgung erzielten Fortschritte durch diese anhaltende Entwicklung zunichte gemacht werden. Gleichzeitig hat sich das Kräftespiel von Toleranz und Abwehr durch teils bekannte, teils unbekannte Umwelt- und Lebensstilfaktoren in den letzten Jahrzehnten so weit verschoben, dass die Häufigkeit vieler allergischer und chronisch entzündlicher Erkrankungen wie Asthma bronchiale und Colitis ulcerosa seit etwa 30 Jahren mit alarmierender Geschwindigkeit zunimmt (vgl. 4.8.1).

Verlust emotionaler Sicherung Der Mensch hat sich bei der Schaffung hochproduktiver Lebensbedingungen aber auch aus seinen traditionellen sozialen Halteapparaten gelöst und sich neuen Stressfaktoren unterworfen, die seine psychische Gesundheit und damit sein Lebensglück bedrohen: Soziale Bindungen haben an Verlässlichkeit eingebüßt, Mobilität und rascher Wandel haben emotionale, kulturelle und spirituelle Sicherungssysteme untergraben und die seelische Bewältigung der dem Leben inhärenten Krisen und Rollenwechsel erschwert. Scheidungen mit ihren wohldokumentierten Auswirkungen auf die Gesundheit der beteiligten Familienmitglieder, v. a. der Kinder, haben zugenommen, und die Pflege Abhängiger wie Alternder, Kinder und Kranker ist zunehmend in die Hand von Institutionen gelegt worden mit einem möglicherweise ungünstigen Netto-Effekt auf die seelische und körperliche Gesundheit der „Betreuten“.

Ungleichheit Mit steigender Produktivität haben die Unterschiede in der materiellen Verteilung des erzielten Reichtums zugenommen. So sehr sich das Versprechen von Reichtum für viele bewahrheitet hat – das Versprechen von Reichtum für alle bleibt eine Illusion. Das reiche Fünftel der Erde genießt 80 % der produzierten Güter, während das ärmste Fünftel mit 1 % auskommen muss. Inmitten des unvorstellbaren globalen Reichtums stehen viele Entwicklungsländer vor einer krankheitsbedingten demographischen Implosion. Auch innerhalb vieler industrialisierter Länder hat die soziale Ungleichheit zugenommen, und betrifft vor allem Kinder. Dass die Schieflage in der Verteilung des geschaffenen Reichtums die Gesundheit der Menschen negativ beeinflusst, steht außer Zweifel.

Ärztliche Gesundheit

Betrachtet man den ärztlichen Berufsalltag, so ist dieser nicht selten von einem Paradox geprägt: Ärzte wollen Krankheit bekämpfen – tun dies aber oft auf Kosten der eigenen Gesundheit. Ich habe Ärzte erlebt, die sich mit Brechdurchfällen durch das Krankenhaus schleppten und sich sogar in der Notaufnahme einen Liter Kochsalzlösung infundieren ließen – um danach wieder auf Station zurückzukehren. Hinweise, dass gerade weder Krieg noch ein sonstiger Ausnahmezustand herrsche, wurden mit dem Argument abgetan, man fühle sich für seine Patienten und gegenüber den Kollegen verantwortlich (offensichtlich eine inadäquate Erklärung, da Patienten mehr durch die ausgeschiedenen Viren als die Abwesenheit eines auch noch so engagierten Arztes gefährdet sind). Noch immer gilt in vielen Krankenhäusern eine Wochenarbeitszeit von 80 Stunden als Norm, und wer ärztlicherseits das Krankenhaus vor 5 Uhr verlässt, tut dies durch die Hintertür. Übermüdung und die damit verbundene Gefährdung von Patienten wird durch die langen Arbeitszeiten bewusst in Kauf genommen. Ein Verhalten, das einen Lastwagenfahrer hinter Schloss und Riegel bringen würde, gilt bei uns Ärzten als zwingend erforderlich. Es wundert deshalb nicht, dass Ärzte in den berufsgruppenbezogenen Morbiditäts- und Mortalitätsstatistiken häufig an der Spitze stehen. Drogenabhängigkeit, Alkoholismus, Suizidalität weisen für mich auf eine inadäquate Arbeitsmoral hin. Ich sehe diese Probleme als Hinweise darauf, dass wir Ärzte gut daran täten, uns mit unseren eigenen Defiziten zu befassen, mit unseren auf unseren Beruf projizierten Phantasien, unseren Begrenzungen und unserem Unbehagen [33]. Dass wir gut daran täten, die Rolle zu überdenken, die uns zugewiesen ist, und die uns immer wieder überfordert. Dass wir gut daran täten, um Hilfe zu bitten, wenn wir Hilfe brauchen. In diesem Sinne will ich dieses einleitende Kapitel beenden, und Ihnen, lieber Leser und liebe Leserin, einen guten Weg beim Heilen und Helfen wünschen; ich hoffe, dass das vorliegende Lehrbuch hierzu seinen Beitrag leisten wird.

Fallbeispiel 14. November 2001 in Ansbach, Bayern. Dr. Schmidt, Dr. Henske und Dr. Pfefferbach erleben zum zweiten Mal in diesem Monat den Albtraum einer kleinstädtischen Allgemeinarztpraxis: Frau Fayud, Patientin von Dr. Schmidt, ruft völlig aufgelöst an und teilt mit, dass ihr 5-jähriger Sohn Ismir, Patient von Dr. Henske, von einem Auto angefahren worden sei und auf der Intensivstation der Unfallklinik mit dem Leben ringe. Als Dr. Schmidt und Dr. Henske am Abend den kleinen Ismir im Krankenhaus besuchen, werden gerade die Beatmungsmaschinen abgestellt: ihr Patient ist an den Folgen eines ausgedehnten Schädel-Hirn-Traumas verstorben.

Auf dem Nachhauseweg kommen Dr. Henske und Dr. Schmidt immer wieder auf den „Fall“ zu sprechen: Der Unfall war auf dem Fahrrad passiert, das Ismir zu seinem Geburtstag geschenkt bekommen hatte. Ein LKW hatte Ismir erfasst, als er aus der Einfahrt des Wohnhauses auf die Hauptstraße biegen wollte. Er trug zur Zeit des Unfalls keinen Fahrradhelm. Dr. Schmidt und Dr. Henske stellen sich immer wieder die folgenden Fragen: Wäre Ismir noch am Leben, hätte er einen Fahrradhelm getragen? Hätten sie nicht mit Frau Fayud über die Risiken des Fahrradfahrens, insbesondere des Fahrens ohne Helm, sprechen sollen? Wurde nicht schon seit einiger Zeit im Stadtrat über die Verkehrsberuhigung der Nürnberger Straße, auf der der Unfall passiert war, beraten? Dr. Schmidt und Dr. Henske reden auch über ein weiteres Opfer eines Verkehrsunfalls, über den 3 Wochen zuvor verunglückten 8-jährigen Patienten Uwe Klug, der zurzeit in einer Rehabilitationsklinik basale motorische Funktionen wiedererlernt. Auch er trug zurzeit des Unfalls keinen Fahrradhelm. Dr. H und Dr. S beschließen in ihrer Erschütterung folgende Schritte: • Zusammen mit der Leiterin der neurochirurgischen Abteilung der berufsgenossenschaftlichen Unfallklinik gründen sie eine „Arbeitsgruppe Fahrradunfälle“; • nach ihrer ersten Sitzung analysieren sie sowohl die Entlassungsdaten der Unfallklinik als auch die in der Fachliteratur zugänglichen epidemiologischen Studien zum Thema „Fahrradunfälle“. Als Risikofaktoren für ein durch einen Fahrradunfall bedingtes Schä-delHirn-Trauma identifizieren sie: männliches Geschlecht, Alter zwischen 3 und 8 Jahren, Nicht-Gebrauch von Fahrradhelm, Wohngebiet an einer stark befahrenen Straße und ausländische Staatsbürgerschaft. • Die weitere Analyse der verfügbaren Daten durch einen befreundeten Statistiker ergibt, dass 3 der Risikofaktoren stark miteinander korreliert sind, nämlich Nicht-Gebrauch von Fahrradhelm, Wohngebiet an einer stark befahrenen Straße und ausländische Staatsbürgerschaft. • Nachdem die Gruppe als am stärksten betroffene Risikogruppe Ausländerkinder identifiziert hat, wenden sie sich dem am einfachsten modifizierbaren Risikofaktor zu, nämlich dem Nicht-Gebrauch von Fahrradhelmen. Sie entwerfen folgende Kampagne: Jeden Mittwochmorgen besucht ein Mitglied der Gruppe eine Schulklasse in den vor allem von Ausländerkindern besuchten Grundschulen. Zusammen mit den Lehrern entwerfen sie entsprechendes Unterrichtsmaterial und Rollenspiele. • Eine Herstellerfirma von Fahrradhelmen stellt auf Bitte der Gruppe 100 Fahrradhelme kostenlos zur Verfügung. Die AOK vor Ort erklärt sich bereit, weitere 100 Helme auf Rezept auszugeben.

Nach 18 Monaten analysiert die Unfallklinik ihre Entlassungsdaten und stellt fest, dass nur noch 2 Patienten mit fahrradbedingten Schädel-HirnTraumata zur Aufnahme kamen, im Vergleich zu 8 Patienten im selben Zeitraum vor Beginn der „Helmkampagne“. Diskussion: Was haben Dr. S und Dr. H gelernt? Die beiden Allgemeinärzte sind sich der Grenzen der kurativen Medizin bewusst geworden und haben sich bevölkerungsbezogenen Gesundheitsmaßnahmen zugewendet. Dabei haben sie erkannt, • dass ihre „medizinische Wirksamkeit“ zunahm und ihre Frustration über die engen Grenzen ihres Praxislebens abnahm. Die Ausweitung ihrer Tätigkeit auf die Gemeindeebene hat sie beflügelt und ihrem beruflichen „burnout“ entgegengewirkt. • dass es sich lohnt über die Determinanten von Gesundheit und Krankheit nachzudenken: in ihrer „Feldstudie“ hatte nicht jedes Kind das gleiche Risiko für ein fahrradbedingtes Schädel-Hirn-Trauma, und die Identifizierung der zugrunde liegenden Faktoren hat der Gruppe geholfen, erfolgreich und effektiv zu handeln. • dass es auf dem Weg der Verbesserung von Gesundheitsbedingungen auch Hindernisse zu überwinden gibt, die nicht im medizinischen Bereich angesiedelt sind: Hindernisse soziokultureller Art (die Eltern von Ausländerkindern waren sich der Gefahren des Radfahrens ohne Helm oft nicht bewusst), sozioökonomischer Art (Ausländerfamilien leben oft an verkehrsreichen Straßen und haben zudem weniger Geld, ihren Kindern Fahrradhelme zu kaufen), gesundheitspolitischer Art (Dr. S und Dr. H bekommen ihre präventive Tätigkeit im Rahmen der derzeitigen „Abrechnungsziffern“ nicht erstattet; die lokale Krankenkasse unterstützt die Bemühungen jedoch zumindest symbolisch), juristischer Art (Wäre es vielleicht effektiv, die Helmpflicht durch Strafgelder durchzusetzen? Was jedoch bedeutet letzteres für das Gleichgewicht zwischen den Rechten des Individuums und den Rechten der Öffentlichkeit?) und nicht zuletzt politischer Art (Sollte der Güterverkehr auf Schienen mehr gefördert werden? Warum wurde die angestrebte Verkehrsberuhigung nicht durchgeführt?). Der Fall ließ Dr. S und Dr. H auch darüber nachdenken, wie die Ressourcen des Gesundheitswesens, aber auch der Gesellschaft als Ganzes zwischen kurativen und präventiven Zielsetzungen aufgeteilt werden sollen: Welcher Anteil soll für Probleme ausgegeben werden, die Krankheiten verursachen, und welcher Anteil soll für die Behandlung der individuellen Patienten ausgegeben werden, an denen sich diese Krankheiten manifestieren? 1 Diese Fälle mögen uns extrem oder esoterisch erscheinen, sie können jedoch durch eine beliebige Anzahl von ganz alltäglichen Beispielen ergänzt werden, in denen Menschen bei ihren Lebensentscheidungen nicht ausschließlich dem

Motiv der gesundheitlichen Risikominimierung folgen: so sind z.B. viele unserer Freizeitbeschäftigungen (vom Segelfliegen bis zum Fahrradfahren) rein von ihrem gesundheitlichen Risiko her betrachtet „unvernünftig“. Wir Ärzte sollten uns bewusst sein, dass die Definition eines Lebensstils nicht ausschließlich gesundheits-utilitaristischen Gründen folgen kann, sondern dass in ihr stets auch das seinen Platz beansprucht, was das Leben für den Einzelnen bedeutungsvoll, schön, aufregend oder wie auch immer „lebenswert“ macht. 2 Ein anderes Beispiel dafür, wie das Gesundheitsverhalten durch Moden und kulturelle Begrenzungen beeinflusst wird, ist das Stillen. Jahrzehntelang galt in den westlichen Industrienationen bei den meisten Eltern (und Ärzten!) die Flaschennahrung als die „modernere“ Alternative. Erst mit dem Aufkommen des neuen Natur- und Umweltbewusstseins in den 70 er-Jahren bekam das Stillen wieder Aufschwung und verdrängte zumindest in Zentral- und Nordeuropa die Kunstmilch – ein Produkt, von dem wir heute ohne jeden Zweifel wissen, dass es mit erheblichen gesundheitlichen Risiken verbunden ist („Flaschenkinder“ erkranken weitaus häufiger an Bronchiolitis, Durchfallerkrankungen, Mittelohrentzündungen, Sepsis, Lungenentzündungen und Harnwegsinfekten und haben ein erhöhtes Risiko für Allergien, Magenentleerungsstörungen und möglicherweise auch Autoimmunerkrankungen). 3 Dieser Zusammenhang ist in der Medizinethik eminent wichtig geworden: Welche Kriterien sollen wir unseren Entscheidungen gegenüber nicht zustimmungsfähigen Patienten zugrunde legen? Sollen wir das tun, was die meisten kompetenten Fachkollegen als „im besten Interesse des Patienten“ ansehen? Oder sollen wir tun, was die meisten Menschen, die das Wertesystem des Patienten kennen und teilen (ob sie nun Experten sind oder nicht), als die vernünftigste Entscheidung ansehen würden? 4 John D. Lantos: Do We Still Need Doctors, Routledge, 1997. 5 Lewis Thomas, ein amerikanischer Arzt und Schriftsteller erinnert sich in seinem Buch „The Youngest Science“ [Viking, New York, 1983] an seinen Vater: „Er versuchte mir schon frühzeitig den Aspekt der Medizin zu erklären, der ihn in seiner professionellen Laufbahn am meisten quälte: da waren so viele Menschen, die Hilfe brauchten, und so wenig, was er für sie tun konnte. Es war wichtig, dass er da war, verfügbar war, und dass er all diese Hausbesuche machte, aber ich sollte bloß nicht der Vorstellung unterliegen, dass er viel machen konnte um den Verlauf ihrer Erkrankungen zu ändern.“ 6 Leider ist diese Errungenschaft noch immer nicht fest etabliert. Seit Jahren berichten Krankenhauskommissionen, dass das Händewaschen vor jedem Patientenkontakt nicht allgemein üblich sei, was eine Gruppe amerikanischer Infektiologen zur Drohung veranlasste, mit der Empfehlung an die Öffentlichkeit zu treten, dass sich jeder Patient bei seinem Arzt persönlich vergewissern solle, ob dieser sich die Hände gewaschen habe, bevor er an das Krankenbett vorgelassen wird. Wem diese Drohung überzogen erscheint, möge bedenken, dass allein in den USA jährlich 80 000 Todesfälle aus nosokomialen Infektionen resultieren, von denen ein Großteil über „helfende Hände“ übertragen wurde [Jarvis WR: Infection Control and Hospital Epidemiology

1996; 17: 552–557]. 7 Wir wollen unseren Blick jedoch keineswegs auf obsolete Therapieformen verengen. Wie wir wissen, sind Krankenhäusern, durch welche Mechanismen auch immer, einige nicht-therapeutische, ja, sogar nicht-medizinische Aufgaben zugewiesen, die sie finanziell, personell und auch ethisch belasten. In diesem Zusammenhang sei vor allem an das Thema „Sterben im Krankenhaus“ erinnert. Der ehemals als intim, weihevoll und familiär empfundene Akt des Sterbens findet heute zu einem großen Teil im Krankenhaus statt, nicht selten auf der Intensivstation, wo der Tod mehr oder weniger „als Betriebsunfall“ eintritt [Stephan Heinrich Nolte: Deutsches Ärzteblatt 90, Okt. 1993]. Es ist zu hoffen, dass die Ärzte späterer Generationen auch auf diesen Aspekt der „Medizin“ einmal kopfschüttelnd zurückblicken werden. 8 J. Spranger: Monatsschrift Kinderheilkunde,1994; 142: 84–89 9 Genauso überstehen es die Bewohner Englands offensichtlich unbeschadet, dass in ihrem Land weniger Geld ins Gesundheitswesen fließt als in Deutschland; jedenfalls liegt die Lebenserwartung der Briten über der der Deutschen, die immerhin etwa 80 % mehr Geld für Gesundheitsleistungen ausgeben. 10 Chassin MR: Assessing strategies for quality improvement. Health Aff. 1997; 16: 151–161 11 Obwohl die ärztliche Fortbildung ein erklärtes Ziel der deutschen Ärzteschaft ist, ist diese weder in einem rigorosen Sinne nachweis- noch prüfpflichtig; 90 % der Fortbildungsveranstaltungen in Deutschland werden von der pharmazeutischen Industrie organisiert [Weber W. in: The Lancet Feb 10 2001]. 12 In einem ähnlichen Sinn äußerte Voltaire einmal, das Geheimnis der Medizin bestünde darin, den Patienten abzulenken, während die Natur sich selber hilft. Diese Erkenntnis, dass die Zeit ein gnädiges Mäntelchen um unsere Bemühungen hängt, hat im angelsächsischen Sprachraum zur Wortbildung „tincture of time“ geführt. 13 Sein Kollege Louis Pasteur stand diesen Anstrengungen keinesfalls nach – ihm wird nachgesagt, dass er praktisch seine gesamte Freizeit im Labor verbrachte, und sein Ausspruch „nicht zu arbeiten erscheint mir gestohlene Zeit“, erlaubt uns einen Blick in die Frühgeschichte des Workaholismus. 14 Wie sehr sich etwa die pharmazeutische Industrie bemüht das „Marktinteresse“ für ihre Produkte zu fördern wird z.B. daran sichtbar, dass sie mehr als 11 Milliarden $ für „promotion and marketing“ ausgibt, davon allein 5 Milliarden $ für Vertreter. Pro Arzt werden in diesem Rahmen jedes Jahr etwa 10 000 $ ausgegeben (alles nach: Physicians and the Pharmaceutical Industry – is a gift ever just a gift? JAMA Jan 19 2000 Vol 283 No 3). 15 Lester Breslow. From Disease Prevention to Health Promotion, JAMA 1999, Vol 281, No 11, 1030 ff. 16 Ein Blick um die Welt bestätigt die Korrelation von Krankheit und Armut auf recht bedrückende Weise. Die WHO hat in ihre Definition jedoch zusätzlich die Begriffe „justice“ und „equity“ aufgenommen, und das zurecht: Wie sich herausgestellt hat, ist die in einer Gesellschaft herrschende Ungleichheit

ein noch besserer Prädiktor für Krankheit als das absolute Maß an Armut: je weiter die Schere zwischen Arm und Reich klafft, desto schlechter ist es um den Gesundheitszustand der Menschen am unteren Ende der Schere bestellt [Lynch JW, Kaplan GA, Pamuk ER, et al. Income, inequality and mortality in metropolitan areas of the United States. Am J Public Health. 1998; 88: 1074– 1080]. 17 T Jacob John, Christian Medical College & Hospital, Vellore India, President of the Indian Academy of Pediatrics in: The Lancet, Suppl. 4, 18 Dec 1999 18 Leider kennen wir auch Einflüsse, die wir als gesundheitsschädlich identifiziert haben, aber dennoch weiterhin akzeptieren, wie etwa passives Rauchen, fehlende Geschwindigkeitsbegrenzungen auf Autobahnen und last but not least: Armut. 19 Guadognoli E et al. Variation in the use of cardiac procedures after acute myocardial infarction, N Engl J Med. 1995; 333: 573–578 20 Ivan Illich sagte dazu Folgendes: „When a veterinarian diagnoses a cow's distemper it doesn't usually affect the patient's behavior. When a doctor diagnoses a human being it does“, in: Medical Nemesis: The Expropriation of Health, Harmondsworth New York, 1977 21 Man könnte gewillt sein, Pseudoerkrankungen und die damit verbundene Pathologisierung als Preis für die Früherkennung und die damit evtl. verbundenen besseren Behandlungschancen realer Krankheiten in Kauf zu nehmen. Es ist jedoch unklar, ob die „Kosten-Nutzen-Relation“ hierbei in einem vernünftigen Bereich liegt; für einige der angesprochenen Beispiele ist ein positiver Effekt der Diagnostik von Pseudoerkrankungen nicht zu erkennen (so hat z.B. die Entdeckung von Neuroblastomen im Säuglingsalter keinen Einfluss auf die Heilbarkeit der persistierenden Tumoren). 22 „Die Krankmacher“, manager-magazin 3/01. Dieser Bericht deckt sich mit einer früheren Studie, in der sich im Laufe einer „Standardhospitalisierung“ in 34 % abnorme Untersuchungsergebnisse ergaben – selbst bei vorher subjektiv gesunden Menschen! 23 Dass Messwerte mit kritischer Distanz betrachtet werden müssen, zeigt auch eine belgische Studie, in der jeder 4. Hochdruck-„Patient“ ganz auf medikamentöse Therapie verzichten konnte, nur weil sein Blutdruck zu Hause und nicht in der Praxis kontrolliert wurde. Negative Effekte waren durch das Absetzen der Therapie nicht zu verzeichnen [Staessen JA, Byttebier G et al: Antihypertensive Treatment based on Conventional or Ambulatory Blood Pressure Management, JAMA 1997; 278: 1065–1072]. 24 Tu JV et al: Coronary artery bypass graft surgery in Ontario and New York State: which rate is right? Ann Intern Med. 1997; 126: 13–19 25 Auch werden mit zunehmender Komplexität der Eingriffe (zunehmende Zahl der Behandlungsschritte) selbst bei geringen Fehlerquoten der Einzelschritte die Gesamtrisiken für den Patienten immer größer: Nimmt man eine Fehlerrate von 1 % für einen einzelnen Schritt eines Verfahrens an, so liegt die Gesamtwahrscheinlichkeit eines Fehlers bei 10 Schritten bei 10 %, bei 100 Schritten bei 63 % und bei 1000 Schritten bei über 99,9 %.

26 nach: Mühlhauser I, Berger M, in: Deutsches Ärzteblatt 98; 6: A294 – Daten abgeleitet aus: WOSCOP Studie, NEJM 1995; 333: 1301–7 27 So wurde etwa erst kürzlich von der WHO die obere Grenze für einen normalen Blutdruck von < 140/90 mmHg auf < 130/85 mmHg, die für einen normalen Nüchtern-Blutzucker von < 126 mg/dL auf < 100 mg/dL und die für einen normalen Cholesterinspiegel in Abhängigkeit vom Gesamt-Risikoprofil auf < 200 mg/dL gesenkt. 28 Die „Sozialphobie“ (social anxiety disorder) wurde 1999 in den USA plötzlich zur heißen Diagnose, nachdem die FDA auf Antrag des Herstellers die Diagnose auf die Indikationsliste des Medikaments Paroxetine (Paxil®) aufnehmen ließ. Damit wurde eine vorher zwar als lästige, aber „normal“ empfundene Eigenschaft, nämlich die situative Schüchternheit, auf einmal zur Krankheit. SmithKlineBeecham zahlte 25 Millionen für den Entwurf einer Werbekampagne, die einen attraktiven, aber offensichtlich verzweifelten jungen Mann zeigt, der ein ebenso attraktives, sich locker zugewandtes junges Paar betrachtet mit der Unterschrift: „Over 10 million Americans suffer from social anxiety disorder. The good news is that this disorder is treatable“. 29 Die wohl wichtigste Normvariante des menschlichen Lebens ist das Alter. Mit zunehmenden Interventionsmöglichkeiten auf dem Gebiet des GewebeRemodelings und einem besseren Verständnis der genetischen Steuerung des Alterns wird sich die Frage stellen, wie gesellschaftlich mit der „Normvariante Alter“ umgegangen werden soll: Soll das Altern zum Zielpunkt medizinischer Interventionen werden? Soll versucht werden, die Alterungsvorgänge medizinisch zu verlangsamen? Wer soll diese Interventionen bezahlen? 30 Um das Kriterium der funktionellen Anpassung noch zu pointieren: Schönheit und Körpergröße korrelieren in unserer Gesellschaft mit „sozialem Erfolg“ – wenn man diesen als Jahreseinkommen definiert. Kleine sind also funktionell weniger angepasst als Große – sie haben ein Handicap –, sind sie deshalb krank? Oder ist die Gesellschaft krank? 31 „Sisyphus im weißen Kittel“, Der Spiegel, 16/1999 32 Unsere genetische Ausstattung entwickelte sich unter den Bedingungen des Lebens als Jäger und Sammler, als welche wir Menschen über 95 % unserer Entwicklungsgeschichte lebten. Sie legt unserem Lebensstil ohne Zweifel gesundheitliche Begrenzungen auf und macht uns insbesondere gegenüber Bewegungsarmut und Ernährungsfehlern sowie der Einwirkung von Umweltgiften vulnerabel. 33 Ein sehr guter Beitrag zu diesem Thema: Wandel um jeden Preis? Klinikärzte im Spannungsfeld zwischen Ökonomie, Technik und Menschlichkeit, von Konrad Görg: Deutsches Ärzteblatt, Heft 18, 2001 (Internet: www.aerzteblatt.de)

3

Herz

1.1

Anatomie 28

1.2

Physiologie 31

1.3

Leitsymptome 41

1.3.1

Thoraxschmerz 41

1.3.2

Synkope 41

1.3.3

Palpitationen 42

1.3.4

Plötzlicher Herztod 43

1.4

Diagnostik bei Herzerkrankungen 44

1.4.1

Anamnese 44

1.4.2

Körperliche Untersuchung 45

1.4.3

Apparative Diagnostik 50

1.5

Koronare Herzkrankheit 62

1.5.1

Klinik 62

1.5.2

Ätiologie und Pathogenese 64

1.5.3

Diagnostik 68

1.5.4

Therapie 71

1.6 Instabile Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt (Akutes Koronarsyndrom) 75 1.6.1

Klinik 75

1.6.2

Ätiologie und Pathophysiologie 76

1.6.3

Diagnostik 77

1.6.4

Therapie 81

1.6.5

Komplikationen nach Myokardinfarkt 85

1.7

Herzinsuffizienz 86

1.7.1

Definition und Einteilung 86

1.7.2

Pathogenese 87

1.7.3

Klinik 88

1.7.4

Basisdiagnostik bei Herzinsuffizienz 92

1.7.5

Therapie bei Herzinsuffizienz 94

1.8

Herzrhythmusstörungen 96

1.8.1

Physiologie und Anatomie 96

1.8.2

Ätiologie und Pathogenese 97

1.8.3

Diagnostik 98

1.8.4

Therapie 100

Bradykarde Rhythmusstörungen 104 1.8.5

Sinusknotenerkrankung 105

1.8.6

AV-Block 106

1.8.7

Bradyarrhythmia absoluta 108

1.8.8

Hypersensitiver Karotissinus 108

Tachykarde Rhythmusstörungen 109 1.8.9

Supraventrikuläre Extrasystolen 110

1.8.10 Sinustachykardie 111 1.8.11 Vorhofflimmern, Tachyarrhythmia absoluta 111 1.8.12 Vorhofflattern 114 1.8.13 AV-Knoten-Reentry-Tachy-kardie, Präexzitations-Syndrome 115 1.8.14 Ventrikuläre Extrasystolen (VES), nicht-anhaltende ventrikuläre Tachykardien 119 1.8.15 Anhaltende ventrikuläre Tachykardie 120 1.8.16 Torsade-de-pointes-Tachykardie 121 1.8.17 Kammerflattern, Kammerflimmern 122 1.9

Erkrankungen des Endokards 123

1.9.1

Infektiöse Endokarditis 123

1.9.2

Nicht-infektiöse Endokard-erkrankungen 126

1.10

Erkrankungen des Myokards 127

1.10.1 Formen der Kardiomyo-pathien 127 1.10.2 Sekundäre (spezifische) Kardiomyopathien 132

1.10.3 Myokarditis 134 1.11

Erkrankungen des Perikards 135

1.11.1 Perikarditis 135 1.11.2 Perikardtamponade 137 1.11.3 Konstriktive Perikarditis(Pericarditis constrictiva) 138 1.12

Angeborene Herzfehler 138

1.12.1 Grundlagen 138 1.12.2 Herzfehler ohne Shunt-Verbindung 140 1.12.3 Herzfehler mit Links-Rechts-Shunt 144 1.12.4 Herzfehler mit Rechts-Links-Shunt 150 1.13

Erworbene Herzklappenfehler 153

1.13.1 Grundlagen 153 1.13.2 Aortenklappenstenose 155 1.13.3 Chronische Aortenklappen-insuffizienz 157 1.13.4 Akute Aortenklappen-insuffizienz 160 1.13.5 Mitralklappenstenose 161 1.13.6 Chronische Mitralklappen-insuffizienz 164 1.13.7 Akute Mitralklappen-insuffizienz 166 1.13.8 Mitralklappenprolaps 168 1.13.9 Trikuspidalklappenfehler 169 1.13.10 Pulmonalklappen-insuffizienz 171 1.13.11 Mehrklappenerkrankungen 172 1.14

Arterielle Hypertonie 172

1.14.1 Übersicht 172 1.14.2 Hypertensiver Notfall 183 1.14.3 Bluthochdruck in der Schwangerschaft 187

1.15

Arterielle Hypotonie und ortho-statische Dysregulation 187

Das Herz ist ein recht einfach konstruiertes Organ, das sich im Laufe der Evolution nur wenig verändert hat. Sieht man von seiner untergeordneten endokrinen Funktion ab, ist es v. a. eine Pumpe, die den Transport von Sauerstoff, Nährstoffen und einer Vielzahl von Effektor- und Kommunikationsmolekülen mitsamt ihrer zellulären Träger ermöglicht und damit letzten Endes der Überbrückung räumlicher Distanzen im Körper dient. Neben dieser eher prosaischen physiologischen Funktion wird ihm in vielen Völkern eine mystische Bedeutung beigemessen. Ein „gutes Herz“ zu haben gilt als Auszeichnung moralischer Gesundheit; „beherzt“ zu sein spricht aber auch für Mut und Vitalität, wohingegen ein „gebrochenes Herz“ auf erlahmte Lebenskräfte hindeutet. Medizinisch betrachtet ist es um die Gesundheit des Herzens in den zivilisierten Ländern nicht gerade gut bestellt: Obwohl Herz- und Gefäßkrankheiten heute weitaus effektiver therapiert werden und die Sterblichkeit diagnostizierter Fälle durch eine bessere Sekundärprophylaxe viel geringer ist als vor 20 Jahren, hat sich der herz- und kreislaufbedingte „Krankenstand“ in den letzten Jahrzehnten nur wenig geändert: Die Herz- oder Gefäßmanifestationen der Atherogenese stehen in allen „fortschrittlichen“ Ländern nach wie vor an oberster Stelle der Morbiditäts- und Mortalitätsstatistiken. Dies wirft ein ernüchterndes Schlaglicht auf die Bemühungen der kardiovaskulären Primärprophylaxe – nach wie vor sind große Zahlen von Bewohnern der nördlichen Halbkugel der Erde nicht von einem Lebensstil abzubringen, der die Gefäßgesundheit aufs Spiel setzt. Die in armen Ländern noch immer bedeutsamen infektionsassoziierten Herzerkrankungen (rheumatisches Fieber, Endokarditis, infektiöse Myokarditis) sind hierzulande im Vergleich zu den ischämisch bedingten Herzerkrankungen weit zurückgedrängt. Auch Folgeschäden durch kongenitale Herzfehler sind durch die Möglichkeit der frühzeitigen Korrektur seltener geworden. Vulnerabilität des Herzens Warum das Herz im Vergleich zu anderen Organen überproportional häufig von ischämischen Prozessen betroffen ist, wird verständlich, wenn man sich die enorme Stoffwechselleistung vor Augen hält, die der Herzmuskel erbringen muss. Kein anderes Organ extrahiert in Ruhe so viel Sauerstoff aus dem Blut wie der Herzmuskel, sodass jede Steigerung der Herzarbeit nur durch eine Erhöhung des Blutflusses bzw. durch eine Ökonomisierung der Herzleistung erbracht werden kann. Eine Umschaltung auf die anaerobe Glykolyse zur Überbrückung von Mangelsituationen ist dem Herzmuskel im Gegensatz zum Skelettmuskel nicht möglich. Zudem sind dem Blutfluss viele Hindernisse auferlegt: Im Prinzip ist das Herz ein auf engstem Raum zusammengedrängtes Blutversorgungssystem mit einer

Vielzahl von Abzweigungen, Biegungen und Gabelungen und entsprechend turbulentem Fluss. Hierdurch ist der Koronarkreislauf äußerst anfällig für Obstruktionen. Zudem zweigt der Koronarkreislauf so dicht am Herzen aus der Aorta ab, dass die druckausgleichende Windkesselfunktion der Körperschlagader noch nicht greifen kann und die Koronarperfusion deshalb über weite Strecken des Herzzyklus auf dem relativ niedrigen diastolischen Druckniveau stattfindet. So betrachtet ist es ein Wunder, dass das Herz die ihm abverlangte Leistung (immerhin muss es im Laufe eines Lebens etwa 250 Millionen Liter Blut bewegen) in der Regel so zuverlässig erbringt.

Prüfungsschwerpunkte + + + Apparative Diagnostik, instabile AP (Myokardinfarkt, Klinik, Komplikationen), AV-Block, Vorhofflimmern, Perikardtamponade, erworbene Herzklappenfehler + + Herzinsuffizienz (Klinik, Pathogenese), AV-Knoten, angeborene Herzfehler, arterielle Hypertonie + KHK, Erkrankungen des Myokards, arterielle Hypotonie und orthostatische Dysregulation

Anatomie Lage, Gewicht Das Herz sitzt im Mediastinum zwischen den Lungenflügeln dem Zwerchfell auf ( Abb. 1.1). Die Längsachse verläuft von rechts dorsokranial (Herzbasis) nach links ventrokaudal (Herzspitze, Apex). Dorsal grenzen Ösophagus und Aorta, ventral das Sternum und die linksparasternale Thoraxwand an. Das Herzgewicht bei einem normalgewichtigen, herzgesunden Erwachsenen beträgt ca. 300 g.

Wandschichten Das Endokard kleidet als seröse Haut die Herzbinnenräume aus. Ein an elastischen Fasern reiches Bindegewebe verbindet es mit dem Myokard. Das Myokard besteht aus quergestreiftem glykogenreichen Muskelgewebe, das sich

vom Skelettmuskel funktionell durch seine erheblich langsamere Kontraktionsphase unterscheidet. Strukturell fällt die für den Herzmuskel typische netzartige Verbindung der Muskelzellen untereinander auf (synzythielle Struktur).

Abb. 1.1:

Lage des Herzens im Thorax. Zwei Drittel befinden sich in der linken Thoraxhälfte. [A400–190]

Abb. 1.2:

Längsschnitt durch das Herz. Die Pfeile geben die Strömungsrichtung des Blutes an. Blaue Pfeile = venöses, rote Pfeile = arterielles Blut [A400 – 190] Die Muskulatur der Vorhöfe ist von der Kammermuskulatur durch eine Bindegewebsplatte (Herzskelett) vollständig getrennt, die sowohl Ursprung als auch Ansatz der Herzmuskulatur ist. Als Epikard wird das dem Myokard anliegende viszerale Blatt des Herzbeutels bezeichnet. Es bedeckt das Myokard, die Herzkranzgefäße und das Baufett der Herzoberfläche. Das parietale Blatt des Herzbeutels heißt Perikard und ist wie das Epikard innen von einer serösen Haut überzogen. Auf diese Weise entsteht zwischen Epi- und Perikard ein extrem gleitfähiger Spaltraum. Außen ist das Perikard durch eine Schicht von Kollagenfasern verstärkt und daher kaum dehnbar. Dies bedeutet, dass akut entstehende Perikardergüsse das Herz rasch komprimieren. Die Umschlagfalte von Epikard zu Perikard liegt über und hinter der Herzbasis auf der Wand von Aorta, Truncus pulmonalis, V. cava und den Vv. pulmonales.

Herzklappen Die vier Herzklappen sind Endokardduplikaturen, die an den bindegewebigen Ringen des Herzskeletts aufgehängt sind ( Abb. 1.3). • Die Segelklappen (atrioventrikuläre oder AV-Klappen) liegen zwischen Vorhof und Ventrikel: im linken Herzen die aus zwei Segeln bestehende

Mitralklappe (Bikuspidalklappe), im rechten Herzen die Trikuspidalklappe mit ihren drei Segeln. Von den freien Rändern beider Segelklappen ziehen Sehnenfäden (Chordae tendineae) zu den Papillarmuskeln in den Ventrikeln. • Die Taschenklappen liegen jeweils am Abgang der arteriellen Ausflusstrakte aus den Herzkammern: die Aortenklappe zwischen linkem Ventrikel und Aorta ascendens, die Pulmonalisklappe zwischen rechtem Ventrikel und Truncus pulmonalis. Beide Taschenklappen bestehen aus je 3 halbmondförmigen Endotheltaschen.

Abb. 1.3:

Klappenapparat des Herzens in der Ansicht von oben nach Entfernung der Vorhöfe und Durchtrennung des Truncus pulmonalis und der Pars ascendens aortae. [A400 – 190] Der Klappenapparat verhindert einen Rückstrom des Blutes aus den Ventrikeln in die Vorhöfe bzw. aus Pulmonalarterie und Aorta in die Ventrikel. Die AVKlappen schließen sich während der systolischen Anspannungsphase und öffnen sich in der diastolischen Füllungsphase. Die Taschenklappen sind in der Austreibungsphase der Systole geöffnet und schließen sich in der frühdiastolischen Entspannungsphase ( 1.2).

Reizleitungssystem (Erregungsleitungssystem) In spezifischen, besonders glykogenreichen Herzmuskelfasern können autonome rhythmische Erregungen entstehen und fortgeleitet werden. Diese spezialisierten Muskelzellen werden als Erregungsleitungssystem

zusammengefasst ( Abb. 1.4). Hierzu gehören in der Reihenfolge der physiologischen Erregungsausbreitung: • der Sinusknoten (sinuatrialer Knoten = SA-Knoten), eine spindelförmige, 1 – 2 cm lange Struktur am Übergang der oberen Hohlvene in den rechten Vorhof • schnelle Leitungsbahnen im Bereich der Vorhöfe. Ihre Existenz ist allerdings umstritten, viele Autoren gehen von einer Erregungsausbreitung über die regulären Muskelzellen aus. • der Atrioventrikularknoten (AV-Knoten) als einzige physiologische reizleitende Struktur zwischen Vorhöfen und Kammern liegt direkt vor dem Ostium des Koronarsinus • das im Ventrikelseptum gelegene His-Bündel, welches sich in die beiden Tawara-Schenkel unterteilt. Der auf der linken Seite gelegene Tawara-Schenkel verzweigt sich weiter in einen links-anterioren und linksposterioren Schenkel, der rechte Tawara-Schenkel teilt sich nicht. • die von den Tawara-Schenkeln abgehenden Purkinje-Fasern, die sich über die gesamte subendokardiale Oberfläche des Herzens ausbreiten und die Herzmuskelfasern erregen.

Herzkranzgefäße (Koronararterien) In Ruhe fließen etwa 5 % des Herzminutenvolumens durch die Koronargefäße. Der Blutfluss kann bei Hochleistung um etwa das Vierfache gesteigert werden. Das Herz mit seiner extrem schwankenden Arbeitslast ist aus diesem Grunde auf eine äußerst anpassungsfähige und belastbare Gefäßversorgung angewiesen ( Abb. 1.5).

Abb. 1.4:

Erregungsleitungssystem des Herzens [A400 – 190]

Abb. 1.5:

Koronararterien [L157] Die linke Koronararterie (LCA, Tab. 1.1) entspringt in der Tiefe der linken Aortenklappentasche aus dem Sinus aortae und teilt sich nach weniger als 2,5 cm in den Ramus circumflexus (RCX) und den Ramus interventricularis anterior (RIVA, Synonym: LAD). Von der LAD ziehen Diagonaläste (Ramus diagonales) zum linken Ventrikel. Aus dem RCX ziehen Marginaläste (Ramus marginales) zum lateralen und inferolateralen Bereich des linken Ventrikels.

Tab. 1.1: Nomenklatur der Koronararterien

Die rechte Koronararterie (RCA) entspringt in der Tiefe der rechten Aortenklappentasche aus dem Sinus aortae und versorgt mit den Ramus anteriores die Vorderwand des rechten Ventrikels. Sie läuft in einen Ramus interventricularis posterior (RIP) und einen Ramus posterolateralis (RPL) aus.

Blutversorgung des Reizleitungssystems Der Sinusknoten wird über die Sinusknotenarterie versorgt. Sie entspringt in 60 – 70 % aus der proximalen rechten Kranzarterie (RCA), in 30 – 40 % aus dem Ramus circumflexus der li. Kranzarterie. Der AV-Knoten wird über Seitenäste von Gefäßen versorgt, die entlang der AV-Grube zum Sulcus interventricularis posterior ziehen. Dies ist bei normalem Koronarversorgungstyp (s. u.) die rechte Kranzarterie (RCA, 90 %). Lediglich beim sog. linksdominanten Versorgungstyp ist es der Ramus circumflexus (RCX) der linken Kranzarterie. Stenosen der RCA führen deshalb häufig zu Sinus-Arrhythmien bzw. AV-Blöcken. Das His-Bündel erhält arteriellen Zufluss sowohl über Koronargefäße, die die Herzhinterwand versorgen (RCA, ggf. RCX), als auch über Koronargefäße für die Herzvorderwand (Ramus interventricularis anterior). Der rechte Schenkel sowie der linksanteriore Schenkel werden in der Regel vom Ramus interventricularis anterior versorgt.

Abb. 1.6:

Koronare Versorgungstypen. Die ventrale Seite des Herzens ist in der Abbildung unten. [L157]

Koronare Versorgungstypen Bei den meisten Menschen wird der größere Teil des linken Ventrikels, der viel Sauerstoff benötigt, von der LCA versorgt. Ein vollständiger Verschluss dieser Arterie wird deshalb meist nicht überlebt. In Abhängigkeit vom Anteil der LCA und der RCA an der Blutversorgung des linken Ventrikels unterscheidet man unterschiedliche koronare Versorgungstypen ( Abb. 1.6). Ihre Kenntnis ist v. a. bei der diagnostischen Aufarbeitung einer KHK bzw. eines Herzinfarkts wichtig ( 1.5). • Ausgeglichener Versorgungstyp (ca. 20 %): die diaphragmale (inferiore) Wand des linken Ventrikels wird von der RCA, die posteriore Wand von der RCX versorgt.

• Linksversorgungstyp (ca. 20 %): fast der gesamte linke Ventrikel wird von der LCA, die posteriore Hinterwand und das Septum durch den RCX, die inferiore Hinterwand durch den RCX oder die über die Herzspitze umgeschlagene LAD versorgt. • Rechtsversorgungstyp (ca. 60 %): die gesamte inferiore und posteriore Hinterwand des linken Ventrikels und die hinteren Teile des Septums werden von der RCA versorgt.

Physiologie Das Herz hält den Blutstrom im kleinen Kreislauf (Lungenkreislauf) und im großen Kreislauf (Organe und Körperperipherie) durch rhythmische Kontraktionen (Systole) mit dazwischenliegenden Phasen der Erschlaffung (Diastole) aufrecht. Die Menge gepumpten Blutes pro Zeiteinheit wird als Herzzeitvolumen bezeichnet und ist die globale Einflussgröße der Gewebeperfusion. Die lokale Gewebeperfusion wird zusätzlich durch Faktoren wie dem lokalen Gefäßwiderstand und der Verteilung des Blutflusses auf die einzelnen Kapillargebiete beeinflusst. Die letztgenannten Faktoren sind v. a. im pathologischen Fall, z.B. bei Sepsis, Anaphylaxie, Verbrennung oder ödem perfusionsbestimmend.

Elektromechanische Kopplung Ähnlich wie beim Skelettmuskel wird auch die Kontraktion des Herzmuskels durch Veränderungen des Membranpotentials mit überschreitung des Schwellenpotentials hervorgerufen, das über eine veränderte Membranpermeabilität für Ionen zum Ablauf eines Aktionspotentials (Erregung) führt ( Abb. 1.7). Die im Zuge der elektrischen Erregung in der Herzmuskelzelle ansteigende Ca2 +-Konzentration bewirkt eine Verkürzung der kontraktilen Elemente (sog. elektromechanische Kopplung).

Abb. 1.7:

Ablauf des Aktionspotentials einer Myokardzelle. [L157]

Schlagvolumen, Herzzeitvolumen, Herzindex • das Schlagvolumen bezeichnet die pro Herzaktion geförderte Blutmenge. Sie beträgt bei herzgesunden, normalgewichtigen Erwachsenen in Ruhe 70 – 80 ml • das Herzzeitvolumen (HZV, cardiac output) ist die pro Zeiteinheit geförderte Blutmenge, z.B. ausgedrückt als Herzminutenvolumen (HMV = Schlagvolumen × Herzfrequenz; Normalwert 4,5 – 7,0 l/min) • der Herzindex (cardiac index) ist das Verhältnis des Herzminutenvolumens zur Körperoberfläche und berücksichtigt somit Größen- und Gewichtsunterschiede (Normalwert 2,5 – 4 l/min/m2); durch diesen Wert kann das Herzzeitvolumen verschiedener Patienten verglichen werden.

Herzzeitvolumen und Blutdruck Ein häufig nicht korrekt verstandenes Prinzip ist der Zusammenhang von Blutdruck und Herzzeitvolumen. Wie bereits angeführt bezeichnet das

Herzzeitvolumen den durch das Gefäßsystem strömenden Blutfluss und ist damit die bestimmende Einflussgröße für die Gewebeperfusion. Der Blutdruck dagegen spiegelt nichts anderes als den in einem Blutgefäß bzw. Gefäßbett herrschenden Druck wider; dieser korreliert mit dem Blutfluss nur bedingt. Die Korrelation von Herzzeitvolumen (d. h. Blutfluss) und Blutdruck kann nach dem Ohmschen Gesetz beschrieben werden ( Abb. 1.8). Dieses ist am besten zu verstehen, wenn man sich das Gefäßsystem als ein starres Rohr vorstellt. Der durch das Rohr strömende Fluss (Volumen pro Zeiteinheit) hängt von dem Druckgradienten zwischen dem Beginn des Rohres und dem Ende des Rohres sowie von dem Strömungswiderstand ab (letzterer korreliert wiederum vor allem mit dem Durchmesser des Rohres). Betrachtet man den in dem Rohr herrschenden Druck, so steigt dieser ganz offensichtlich mit steigendem Durchfluss an. Andererseits kann der Druck aber auch erhöht werden, indem der Durchmesser des Rohres bei unverändertem Durchfluss verkleinert wird.

Abb. 1.8:

Das Ohmsche Gesetz erklärt das Verhältnis zwischen Blutfluss (Q), Blutdruck (P) und Gefäßwiderstand (R). Die am Beginn und am Ende des Rohres gemessenen Drücke P1 und P2 entsprechen in vivo dem mittleren systolischen Blutdruck sowie dem Zentralen Venendruck, ΔP somit der Differenz dieser beiden Werte. [L157] Es ist wichtig zu verstehen, dass die Versorgung der Gewebe mit Substrat und Sauerstoff primär mitdem pro Zeiteinheit durch das Transportsystem geförderten Volumen (d. h. Blutfluss) korreliert und nur sekundár mit dem im Transportsystem herrschenden Druck. Da der Körper bei intravaskuláren Volumenánderungen kompensatorisch oft auch den Gefáßwiderstand verándert, ist die Messung des Blutdrucks nur ein grobes Instrument zur Abschátzung der Gewebeperfusion.

Blutdruckánderungen sind ein spátes Zeichen der kardiovaskuláren Dekompensation. Ein normaler Blutdruck kann zum Beispiel durch eine kompensatorische Veránderung des Gefáßwiderstandes aufrechterhalten werden, bis das zirkulierende Blutvolumen um mehr als 1/3 absinkt! Der Strömungswiderstand in biologischen Systemen hängt in erster Linie von der Gefäßweite ab. Darüber hinaus wird er von den Fließeigenschaften der transportierten Flüssigkeit und deren Strömungsprofil (laminare oder turbulente Strömung) beeinflusst. Nach dem Poiseuilleschen Gesetz ist der Gefäßwiderstand bei laminarem Fluss vom Gefäßdurchmesser in der vierten Potenz, von der Viskosität der zirkulierenden Flüssigkeit und von der Länge des Gefäßes abhängig ( Abb. 1.9).

Abb. 1.9:

Einfluss des Gefäßdurchmessers auf den Blutfluss. [L157] Bei turbulentem Fluss wird der Gefáßwiderstand noch stárker vom Gefáßdurchmesser abhángig (die vierte Potenz erhöht sich in etwa auf die fünfte Potenz).

Myokardiale Kontraktion Die Myokardfasern bestehen wie der Skelettmuskel aus einzelnen Muskelfibrillen, welche wiederum Aktin- und Myosinfilamente enthalten, die durch ihre Verzahnung die Muskelkontraktion ermöglichen. Im Gegensatz zum Skelettmuskel sind die einzelnen Herzmuskelzellen jedoch nicht klar gegeneinander abgegrenzt, sie bilden vielmehr durch Aufzweigungen und Fusionen ein zusammenhängendes Netzwerk von Zellen, ein sog. Synzythium (je eines für die Vorhöfe und eines für die Kammern). Beide Systeme sind durch das bindegewebige Herzskelett (s. o.) voneinander getrennt. Durch diese Konstruktion können sich elektrische Impulse auch ohne zwischengeschaltete

Nervenzellen rasch über den ganzen Herzmuskel ausbreiten.

Myokardialer Stoffwechsel Der Stoffwechsel des Herzmuskels ist im Gegensatz zu dem des quergestreiften Muskels ausschließlich aerob und ist deshalb auf eine konstante Versorgung mit Sauerstoff angewiesen. Dies begründet die Vulnerabilität des Herzmuskels durch Hypoxie und Ischämie. Energiesubstrat ist ATP, das vorzugsweise aus dem Metabolismus von Fettsäuren (βOxidation), aber auch aus der Oxidierung von Kohlenhydraten gewonnen wird. Die Sauerstoffextraktion des Herzmuskels liegt schon bei Ruhe bei 70 %. Soll die Herzarbeit erhöht werden, muss deshalb der Fluss im Koronarsystem erhöht werden. Tatsächlich erhöht sich der koronare Blutfluss bei Hochleistung auf das Vierfache des Ruhewertes. Das Herzminutenvolumen kann dabei bis zum d = 2 Achtfachen des Ausgangswertes ansteigen. Dieser weit über die gesteigerte Anlieferung von Sauerstoff und Substrat hinausgehende Anstieg spiegelt die starke Ökonomisierung der Herzarbeit bei hö-herer Arbeitsbelastung wider.

Volumenarbeit des Herzens Die vom Herzen geleistete Volumenarbeit hängt vom Herzschlagvolumen und der Herzfrequenz ab.

Herzschlagvolumen Neben der anatomischen Herzgröße sind 3 Faktoren für das Schlagvolumen bestimmend ( Abb. 1.10): • die Kontraktilität, d. h. Geschwindigkeit und Ausmaß der Muskelkontraktion. Diese ist z.B. bei Hypoxie der Herzmuskulatur (etwa bei Schock oder als Folge einer ischämischen Herzerkrankung), Azidose oder bei Herzmuskelerkrankungen vermindert. • die Nachlast (afterload), d. h. die „Last“, gegen welche sich der Muskel kontrahieren muss. Das Schlagvolumen fällt mit steigender Nachlast ab. Die Nachlast für den linken Ventrikel ist im Normalfall v. a. der systemische Gefäßwiderstand (der in etwa mit dem diastolischen arteriellen Blutdruck korreliert), die Nachlast für den rechten Ventrikel ist der pulmonale Gefäßwiderstand, der im Normalfall nur etwa ein Zehntel des systemischen Gefäßwiderstandes ausmacht. Im Krankheitsfall können auch verengte Taschenklappen nachlastbestimmend werden.turbulentem Fluss wird

Je höher die Nachlast desto mehr Sauerstoff muss der Herzmuskel verbrauchen, um dasselbe Schlagvolumen zu erreichen. Gleichzeitig steigt die Wandspannung der Ventrikel während der Systole an, wodurch der koronare Blutfluss beeinträchtigt wird. Eine hohe Nachlast (z.B. bei arterieller Hypertonie) ist deshalb Gift für eine ischämische Herzerkrankung! • Die dritte Einflussgröße auf das Schlagvolumen ist die Vorlast (preload), d. h. das Ausmaß der Muskelvorspannung am Ende der Diastole. Im gesunden Herzen verbessert eine Vordehnung der Herzmuskelfasern deren Wirkungsgrad, d. h. die relative Kraft der Muskelkontraktion (FrankStarling-Mechanismus, s. u.). Die dehnungsbestimmende Größe ist dabei das enddiastolische Ventrikelvolumen. Dieses wiederum hängt vom venösen Rückstrom zum Herzen, dem Tonus und Speichervolumen der venösen präkardialen Gefäße sowie der Fähigkeit des Herzens zur Aufnahme des Blutvolumens während der Diastole ab. Das enddiastolische Ventrikelvolumen kann also nicht nur durch eine Einschränkung des venösen Rückstroms vermindert sein (z.B. bei Hypovolämie), sondern auch durch alle Prozesse, die die diastolische Füllung des Herzens behindern, z.B. eine Herzbeuteltamponade oder ventrikuläre Arrhythmien. Auch ein unzureichender Tonus des venösen Systems, wie er z.B. in der durch Vasodilatation gekennzeichneten Frühphase des septischen Schocks beobachtet wird, kann die Vorlast vermindern. Da sich der myokardiale Sauerstoffverbrauch mit Erhöhung der Vorlast nur geringgradig ändert, stellt eine Erhöhung der Vorlast den effektivsten Weg zur Steigerung der Herzleistung dar. Auch bei eingeschränkter Kontraktilität kann die Effektivität des Herzmuskels durch Steigerung der Vorlast verbessert werden. Dies geschieht z.B. im Rahmen der Anpassungsvorgänge bei kompensierter Herzinsuffizienz. Der Effektivitätsgewinn ist in diesem Fall jedoch gering. Auch sind dieser Form der Kompensation natürliche Grenzen gesetzt: Werden die Muskelzellen zu stark vorgedehnt, so büßen sie an Kontraktionskraft ein ( Abb. 1.11).

Abb. 1.10:

Einflussgrößen auf das Schlagvolumen. [L157]

Herzfrequenz Die Herzleistung kann durch eine Steigerung bzw. Verminderung der Schlagfrequenz an die Erfordernisse des Körpers angepasst werden. Diese änderungen sind jedoch nur innerhalb bestimmter Grenzen effektiv: • Mit zunehmender Tachykardie verändert sich die Dauer der Systole kaum, wohingegen die Diastole immer kürzer wird. Ab etwa 160 Schlägen pro Minute ist die Diastole so kurz, dass eine ausreichende Füllung der Ventrikel nicht mehr stattfindet und das Schlagvolumen wegen der verminderten Vorlast absinkt. Auch wird mit kürzer werdender Diastole die für eine effektive Koronarperfusion zur Verfügung stehende Zeit kleiner (die Perfusion des Herzmuskels findet vor allem während der Diastole statt, s. u.). Hinzu kommt, dass eine Tachykardie mit einem starken Anstieg des myokardialen Sauerstoffverbrauchs einhergeht, was bei eingeschränkter koronarer Versorgung deletäre Folgen haben kann. • Eine Bradykardie geht zunächst mit einer besseren ventrikulären Füllung in der Diastole einher, bei einer höhergradigen Bradykardie kann dies jedoch den frequenzbedingten Abfall des Herzminutenvolumens nicht ausgleichen. Die klinischen Folgen sind Bewusstseinsstörungen bis hin zur Synkope.

Abb. 1.11:

Frank-Starling-Kurve (Arbeitsdiagramm des Herzens). Das Schlagvolumen wird von der diastolischen Muskelfaserlänge (Vordehnung) und somit vom überlappungsgrad der Aktin- und Myosinfilamente bestimmt. [L157]

Einfluss der Vorhöfe auf die Volumenarbeit Die koordinierte Kontraktion der Vorhöfe verbessert die ventrikuläre Füllung während der Diastole und führt zu einem um etwa 10 – 20 % erhöhten Schlagvolumen im Vergleich zu einer rein ventrikulären Kontraktion. Das macht verständlich, warum mit fehlenden oder ineffektiven Vorhofkontraktionen einhergehende Vorhofarrhythmien die Herzleistung vermindern, z.B. Vorhofflimmern, -flattern oder kompletter AV-Block (atriale Kontraktion ohne Synchronisation zur ventrikulären Füllung).

Frank-Starling-Mechanismus Der Frank-Starling-Mechanismus reguliert unabhängig vom autonomen Nervensystem die zur Aufrechterhaltung der Strömungskontinuität im großen und kleinen Kreislauf notwendige Auswurfleistung. Wie oben ausgeführt, nimmt die Kontraktionskraft des Herzmuskels mit steigendem enddiastolischen Ventrikelvolumen proportional zur Vordehnung der Herzmuskelfasern zu. Nach überschreiten einer kritischen Dehnung fällt die Auswurfleistung jedoch wieder ab ( Abb. 1.11). Der Frank-Starling-Mechanismus erklärt sich auf zellulärer Ebene dadurch, dass durch die verstärkte Muskelvordehnung eine bessere Verzahnung der Aktin-Myosin-Filamente erreicht wird und folgt damit dem auch vom Skelettmuskel her bekannten Funktionsprinzip. Die Dehnung der Herzmuskelfasern beeinflusst neben der Kontraktilitát auch die Herzfrequenz. Eine Dehnung der Wand des rechten Vorhofs lässt die Herzfrequenz um 10-20% ansteigen. Dieser auch als Bainbridge-Reflex bezeichnete Zusammenhang unterstützt die Anpassung des Herzminutenvolumens an eine gesteigerte Volumenlast, z.B. bei erhöhtem venösen Rückstrom (der bei-spielsweise beim Lagewechsel von der aufrechten in eine liegende Position auftritt).

Messung der Herzfunktion und ihrer Komponenten Die klinische Beurteilung einer adäquaten Herzleistung folgt einfachen Prinzipien und ist unter 1.4.2 vorgestellt. Die Messung der Volumenleistung des Herzens und ihrer Determinanten ist dagegen aufwändig und erst seit Einführung des Pulmonalarterienkatheters routinemäßig möglich.

Messung der Vorlast Wie oben ausgeführt, korreliert die Vorlast mit dem ventrikulären Volumen. Da die ventrikulären Volumina durch Routinemethoden praktisch nicht zu messen sind, werden in der Praxis anstelle der Volumina Drücke gemessen. Ventrikuläre Drücke korrelieren jedoch nur dann mit den jeweiligen Volumina, wenn die Dehnbarkeit des jeweiligen Ventrikels im physiologischen Bereich liegt und wenn kein „Druckleck“ besteht. Die Korrelation zwischen Drücken und Volumina ist daher z.B. bei Myokardnarben, Myokarditis, Herztamponade oder Taschenklappeninsuffizienz nicht gegeben. Auch die intraventrikulären Drücke sind in der Praxis nur schwer zu bestimmen, sodass sie gewöhnlich aus der Messung „vorgelagerter“ Drücke

erschlossen werden; so wird z.B. der linke Vorhofdruck über den pulmonalkapillären Verschlussdruck (Druck im pulmonalen Kapillargefäßbett) ermittelt. Letzterer wird mithilfe des Pulmonalarterienkatheters ( 1.4.3) bestimmt und ist in der Intensivmedizin die Methode der Wahl, um die linksventrikuläre Vorlast zu messen. Er ist allerdings nur verwertbar, wenn sich die Drücke vom linken Ventrikel frei über den linken Vorhof und die pulmonalvenösen Gefäße in das pulmonalkapilläre Gefäßgebiet auf der pulmonalarteriellen Seite des Lungenkreislaufes übertragen können (wo die Messung stattfindet), was z.B. bei einer Mitralstenose nicht der Fall ist.

Messung der venösen Gefäßdrücke Katheter in den großen zentralen Venen können zur Druckmessung und damit zur groben Abschätzung der rechtsventrikulären Vorlast verwendet werden (s. o.) und durch kontinuierliche Aufzeichnung des Druckprofils wichtige Hinweise auf spezifische Störungen in der „Druckpumpe Herz“ geben. Die normale Form der durch die Herzaktion generierten Druckwelle ( Abb. 1.12) zeichnet sich durch 3 „Gipfel“ (a-, c- und v-Welle) sowie 2 „Drucktäler“ aus (x- und y-Abfall):

Abb. 1.12:

Schematische Darstellung der normalen zentralvenösen Druckkurve sowie einiger pathologischer Wellenformen. [L157]

• Die a-Welle entsteht durch die rechtsatriale Kontraktion. • Die c-Welle gibt die Vorwölbung der Trikuspidalklappe in den rechten Vorhof während der isovolumetrischen Kontraktion wider. • Der x-Abfall ist auf die ventrikelwärts gerichtete Trikuspidalbewegung während der rechtsventrikulären Auswurfphase zurückzuführen. • Die v-Welle ist durch die weitergehende Füllung des Vorhofs während der späten Systole bedingt. • Der y-Abfall ist die Folge der Trikuspidalklappenöffnung mit raschem Blutabfluss aus dem Vorhof während der frühen Diastole.

Messung der Nachlast Die Nachlast des linken Ventrikels korreliert mit dem systemischen Gefäßwiderstand, die des rechten Ventrikels mit dem Lungengefäßwiderstand. Die Gefäßwiderstände sind v. a. durch den Gesamtquerschnitt der Gefäße bestimmt und können nicht direkt gemessen werden. Sie können jedoch nach dem Ohmschen Gesetz ( Abb. 1.8) berechnet werden; hierzu muss allerdings das Herzminutenvolumen bekannt sein, welches z.B. im Thermodilutionsverfahren mithilfe eines Pulmonaliskatheters gemessen werden kann ( 1.4.3).

Messung der Kontraktilität Die Kontraktilität spiegelt die intrinsische Kraft der Muskelfasern unabhängig von ihrer Länge wider. Sie kann für den linken Ventrikel echokardiographisch grob abgeschätzt werden (Verkürzungsfraktion, Ejektionsfraktion, 1.4.3).

Erregungsbildung Die für die Herztätigkeit erforderlichen elektrischen Impulse entstehen in spezialisierten Zellen, die die Fähigkeit zur Spontandepolarisation, und damit kein stabiles Membranpotential besitzen. Dieses steigt sofort nach Erreichen eines Tiefstwertes von −70 mV wieder an und löst mit dem überschreiten des Schwellenpotentials eine erneute Depolarisation und damit die Herzaktion aus. Im Prinzip sind alle Zellen des Reizleitungssystems, also neben dem Sinusknoten auch der AV-Knoten und das ventrikuläre Reizleitungssystem, zur Spontandepolarisation befähigt. Physiologischerweise beginnt der Herzschlag jedoch im Sinusknoten, da dessen Zellen am raschesten depolarisieren. Die im Sinusknoten als dem

primären Schrittmacher generierte Herzfrequenz beträgt 60 – 80/Minute. Im AV-Knoten als sekundärem Schrittmacher entstehen etwa 40 – 60 Herzaktionen/Minute, im ventrikulären Reizleitungssystem als tertiärem Schrittmacher 20 – 40 Herzaktionen/Minute. Da die sekundären und tertiären Schrittmacherzellen passiv von jeder vom Sinusknoten ausgehenden Erregung erfasst und depolarisiert werden, kommt es normalerweise nicht zur Interferenz zwischen den verschiedenen Schrittmachern. Im Falle eines plötzlichen Ausfalles des Sinusknotens als führendem Impulsgeber dauert es in der Regel mehrere Sekunden, bis sekundäre bzw. tertiäre Schrittmacher aktiv werden (präautomatische Pause).

Erregungsleitung (

Abb. 1.13)

Vom Sinusknoten breitet sich die Erregung über die Vorhöfe aus, kommt jedoch zwischen Herzvorhöfen und Herzkammern an der Isolierschicht des Anulus fibrosus zum Stillstand. Lediglich der im unteren Vorhofseptum gelegene AV-Knoten lässt eine Fortleitung der Erregung zu, verlangsamt diese jedoch erheblich – die überleitung im AV-Knoten dauert 70 – 110 ms. Diese Verzögerung stellt sicher, dass die Vorhöfe ihre mechanische Aktion vor Beginn der mechanischen Kammeraktion abgeschlossen haben. Für das Gesamtorgan entsteht dadurch ein optimales Zusammenspiel von Vorhof- und Kammerkontraktion (AV-Synchronisation). Nach Überleitung der Erregung ist der AV-Knoten längere Zeit unerregbar (refraktär – effektive Refraktärzeit 250 – 420 ms). Es können also maximal 2,4 – 4 Vorhofaktionen in der Sekunde (entsprechend einer Herzfrequenz von 140 – 240/min) übergeleitet werden. Der AV-Knoten schützt die Herzkammern dadurch vor extrem hohen Vorhoffrequenzen, wie sie z.B. beim Vorhofflimmern auftreten. Vom AV-Knoten wird die elektrische Erregung über His-Bündel, TawaraSchenkel und das Purkinje-Fasernetz auf das Kammermyokard weitergeleitet. Das Zeitintervall von der Depolarisation des His-Bündels bis zum Beginn der Kammerdepolarisation beträgt 30 – 55 ms.

Der Herzzyklus Zu Beginn des Herzzyklus ( Abb. 1.14 und 1.15) steht die vom Sinusknoten ausgehende Vorhofdepolarisation, durch welche sich zunächst der rechte und kurz darauf der linke Vorhof kontrahieren. Hierdurch strömt Blut durch die offen stehenden Segelklappen in die Ventrikel ein. Nach überleitung der Erregung auf die Kammern kontrahieren sich diese zeitlich minimal versetzt ebenfalls (der linke Ventrikel kontrahiert sich vor dem rechten Ventrikel). Der während der Kammerfüllung zunehmende intraventrikuläre Druck schließt die Segelklappen, sobald die im Vorhof

herrschenden Druckwerte überschritten sind; die Mitralklappe schließt sich dabei kurz vor der Trikuspidalklappe. In der darauffolgenden Phase der isovolumetrischen Kontraktion baut sich der intraventrikuläre Druck weiter auf, ohne dass es zu Blutbewegungen kommt. Zum Blutfluss aus den Ventrikeln und damit zur Austreibungsphase kommt es erst nach überschreiten der in den ableitenden Schlagadern herrschenden Drücke und öffnung der Taschenklappen. Die Pulmonalklappe öffnet sich dabei etwas eher als die Aortenklappe.

Abb. 1.13:

Erregungsausbreitung im Herzen. Die violetten Flächen kennzeichnen die erregten Myokardanteile. [A400 – 190] Im Zuge der nun folgenden ventrikulären Relaxation fallen die

intraventrikulären Drücke rasch ab. Sobald sie das Druckniveau der Pulmonalarterie bzw. Aorta erreichen, schließen sich die Taschenklappen wieder (die Aortenklappe schließt sich dabei vor der Pulmonalklappe). Die Austreibungsphase ist damit beendet. Die nachfolgende Phase der isovolumetrischen Relaxation endet, sobald die intraventrikulären Drücke unter die in den Vorhöfen abfallen und sich die Segelklappen öffnen. Die Kenntnis des Herzzyklus ist für die Interpretation von Herzgeräuschen unerlässlich.

Herznerven Das Herz unterliegt der Kontrolle durch das autonome Nervensystem ( Kasten).

Wirkung des Sympathikus Der Sympathikus steigert • die Erregungsbildung und damit die Herzfrequenz: positiv chronotrope Wirkung • die Erregungsleitungsgeschwindigkeit: positiv dromotrope Wirkung • das Kontraktionsvermögen: positiv inotrope Wirkung. Dadurch kann das Herzminutenvolumen um den Faktor 5 auf ca. 25 l/min gesteigert werden. Die im gesamten Herzmuskel vorliegenden β1Rezeptoren werden zudem durch die zirkulierenden Katecholamine Adrenalin und Noradrenalin erregt. Der Parasympathikus senkt • die Herzfrequenz durch Hemmung der Erregungsbildung im Sinusknoten: negativ chronotrope Wirkung • die Erregungsleitungsgeschwindigkeit in den Vorhöfen und im AVKnoten: negativ dromotrope Wirkung. Unter Ruhebedingungen überwiegen die hemmenden vagalen Einflüsse, sodass ein langsamer Herzschlag resultiert. Der Sympathikus wirkt sowohl auf die Muskelzellen als auch auf das Reizleitungssystem und beeinflusst Vorhöfe und Ventrikel, der Parasympathikus wirkt fast ausschließlich auf Sinusknoten und AV-Knoten. über das autonome Nervensystem wird die Herzfunktion an die Bedürfnisse des Kreislaufs angepasst. Ein Abfall des Blutdrucks wird von Barorezeptoren in Aorta und A. carotis registriert, die diese Information

an zentrale Steuerzentren weitergeben. Durch Dämpfung der Wirkung des Parasympathikus auf das Herz sowie Aktivierung der peripheren Wirkung des Sympathikus (Gefäßverengung) werden eine Zunahme der Herzfrequenz und eine Erhöhung der Nachlast erreicht. Umgekehrt wird bei erhöhtem Blutdruck der Vagus stimuliert (verminderte Herzfrequenz) und über eine Hemmung des peripheren Sympathikus eine Gefäßweitstellung erreicht, sodass die Nachlast abnimmt.

Abb. 1.14:

Herzzyklus mit zeitlicher Zuordnung der Herztöne, der Druckverhältnisse im rechten und linken Herzen, der Volumenänderungen im linken Ventrikel und des EKG. [A300] Neben dem autonomen Nervensystem beeinflussen eine Vielzahl weiterer Parameter die Erregungsbildung und -leitung ( Tab. 1.2).

Die Herz-Kreislauf-Funktion bei körperlicher Aktivität

Muskelarbeit stimuliert über von den Muskeln ausgehende afferente Nerven das Kreislaufzentrum im Hirnstamm. Außerdem wird bei Aktivierung von Muskelgruppen über eine zentrale Mitinnervation ein entsprechender Impuls an das Kreislaufzentrum weitergegeben. Dieses beantwortet den gesteigerten Perfusionsbedarf v. a. mit einer adrenergen Stimulation, die die Herzfrequenz erhöht und die Kontraktilität verbessert, sowie durch Unterdrückung vagaler Einflüsse. Darüber hinaus kommt es in den peripheren Gefäßgebieten durch lokale (metabolische) Einflüsse zu einer Umverteilung des Blutflusses, die mit einer Vasodilatation der Muskelgefäße und einer Vasokonstriktion anderer Gefäßgebiete, wie etwa der Haut, einhergeht. Insgesamt sinkt dadurch der systemische Gefäßwiderstand und damit die Nachlast (der Blutdruck steigt dabei jedoch an, da das Herzminutenvolumen, d. h. der Blutfluss überproportional ansteigt). Gleichzeitig wird der venöse Rückfluss und damit die Vorlast des Herzens durch mehrere Mechanismen verbessert, u. a. durch eine über den Sympathikus vermittelte Venokonstriktion sowie die Wirkung der Muskelpumpe.

Abb. 1.15:

Drücke in den Herzhöhlen (Normalwerte). [A400 – 190]

Tab. 1.2: Einflüsse auf Erregungsbildung und -leitung

Die Koronarperfusion Die intramyokardial verlaufenden Koronargefäße werden durch die ventrikuläre Kontraktion während der Systole komprimiert, sodass die Koronarperfusion fast ausschließlich in der Diastole stattfindet. Neben der Wandspannung hängt der koronare Blutfluss von der Gefäßweite und dem Druckgradienten zwischen dem arteriellen Gefäßostium an der Aorta und dem Sinus coronarius (der Mündungsstelle der Koronarvenen am übergang der Vena cava superior in den rechten Herzvorhof) ab. Der koronare Perfusionsdruck berechnet sich somit wie folgt: Koronarer Perfusionsdruck = diastolischer Blutdruck – Druck im rechten Vorhof [≈ ZVD] Da der Sauerstoff des Koronarblutes bereits unter Ruhebedingungen fast vollständig extrahiert wird, kann eine Steigerung der Sauerstoffversorgung nur über einen erhöhten koronaren Blutfluss stattfinden. Letzterer kann durch das autonome Nervensystem und lokale humorale Faktoren (s. u.) um das 4 – 5fache gesteigert werden. Faktoren, die die Koronarperfusion vermindern, sind im Kasten zusammengefasst.

Das Koronarendothel Das Koronarendothel verfügt über eine Vielzahl endokriner und parakriner

Mechanismen, mit deren Hilfe es die lokale Koronarperfusion regelt sowie eine intravasale Gerinnung verhindert. Die Aufgaben des Koronarendothels sind:

Die Koronarperfusion kann vermindert sein durch • verminderten diastolischen Blutdruck (Schock, Vasodilatation) • erhöhte Herzfrequenz: je höher die Herzfrequenz, desto kürzer ist die Diastole • erhöhte intraventrikuläre Drücke mit entsprechend gesteigerter Wandspannung* (Herzinsuffizienz, Volumenüberladung) • endoluminale Strömungshindernisse (z.B. Stenosen und intrakoronare Thromben bei KHK) * Nach dem Gesetz von Laplace hängt die Wandspannung von der Herzgröße und den intraluminalen Drücken ab. • Regulierung der Koronarperfusion durch vasoaktive, teilweise im Endothel gebildete Substanzen, v. a. Stickoxyd (NO), einem äußerst potenten Vasodilatator. Die Abgabe von NO wird durch einen erhöhten koronaren Blutfluss sowie durch die unmittelbaren Stoffwechselprodukte CO2, Adenosin, Histamin, Serotonin, Noradrenalin und andere vasoaktive Botenstoffe getriggert. • Gerinnungshemmung: Das Gefäßendothel insbesondere kleinlumiger Gefäße hemmt Blutplättchen (z.B. durch NO und Prostazykline) und Thrombin (z.B. durch Thrombomodulin) und fördert die Fibrinolyse. Hierdurch wird der Gerinnselbildung in dem verzweigten Koronarnetzwerk vorgebeugt.

Tab. 1.3: Nicht-Kardiale Ursachen des Thoraxschmerzes * oft viral bedingt, z.B. nach Coxsackie-Infektionen („Teufelsgriff“) ** Schmerzen an der Knorpelgrenze der Rippen, Ursache unklar. Eine Sonderform stellt das Tietze-Syndrom dar, bei dem die knorpeligen Gelenke der vorderen Brustwand geschwollen sind (oft an der 2. und 3. Rippe); gutartiger, meist selbstlimitierender Verlauf Darüber hinaus reguliert das Gefäßendothel die Angioneogenese, welche z.B. bei der Ausbildung von Kollateralen nach Herzinfarkt eine Rolle spielt. Das Verständnis der Endothelfunktionen der Koronargefäße stellt einen der wichtigsten Bereiche der derzeitigen Forschung zum Thema KHK dar.

Leitsymptome Thoraxschmerz Die häufigste Ursache plötzlich auftretender Schmerzen im Brustkorb sind ischämische Herzerkrankungen (kardiale Ursachen Tab. 1.4). Bevor man

Thoraxschmerzen jedoch voreilig auf Erkrankungen des Herzens zurückführt, sollte man sich vor Augen halten, dass in fast einem Fünftel der Fälle den Thoraxschmerzen nicht-kardiale Ursachen zugrunde liegen ( Tab. 1.3).

Synkope Eine „Synkope“ bezeichnet ein plötzliches, kurzzeitiges Aussetzen des Bewusstseins mit Verlust des Körpertonus und kann zahlreiche, kardiale oder extrakardiale Ursachen haben ( Tab. 1.5). Allen gemeinsam ist eine vorübergehende Minderperfusion der bewusstseinssteuernden Zentren des Gehirns (Ausfall entweder der Formatio reticularis oder beider Hemisphären).

Tab. 1.4: Kardiale Ursachen des Thoraxschmerzes •

Obwohl diese in der Regel eine KHK anzeigt, kann sie auch bei hypertrophischer Kardiomyopathie oder bei einer hypertensiven Entgleisung auftreten.

Tab. 1.5: Differentialdiagnose der Synkope Eine Hauptursache ist ein temporär verminderter venöser Rückstrom zum Herzen, z.B. durch „Versacken“ des Blutes in den venösen Kapazitätsgefäßen, zu dem es typischerweise durch längeres Stehen und

Wärmeeinwirkung kommen kann. Der Versuch des linken Ventrikels, dieses Mangelangebot durch schnellere und kraftvollere Kontraktionen zu beheben, aktiviert Mechanorezeptoren in seiner Hinterwand, die via ZNS zu einer weiteren Vasodilatation und einer zusätzlichen Bradykardie führen. Diese, als neurokardiogene, vasodepressorische oder vasovagale Synkope bezeichnete Form wird klinisch von Müdigkeit, Übelkeit, Schwitzen, Ohrensausen und Schwindel begleitet. Eine vollständige und rasche Erholung ist die Regel. Im Gegensatz dazu tritt die in der Regel mit einem plötzlichen Abfall des Herzminutenvolumens einhergehende kardiovaskuläre Synkope (sog. AdamsStokes-Anfall) meist plötzlich und unerwartet auf. Die Betroffenen verlieren ohne Vorwarnung das Bewusstsein und stürzen zu Boden, gefolgt von Zyanose, Apnoe, evtl. auch einem zerebralen Krampfanfall. Andere Pathomechanismen sind die Verlegung einer Hirnstrombahn (Schlaganfall, transitorisch ischämische Attacke), die Störung der Reizleitung im Gehirn (z.B. epileptischer Anfall) und die mangelnde Substratversorgung der Hirnzelle (z.B. Hypoglykämie).

Palpitationen Herzschläge sind unter bestimmten Umständen auch bei normaler Herzaktion fühlbar, z.B. bei Erregung, Angst, körperlicher Betätigung oder in Linksseitenlage. Als Palpitationen werden Herzschläge bezeichnet, die auch außerhalb dieser „Normalsituationen“ wahrgenommen werden. Hierbei kann es sich entweder um einen zu schnellen, zu langsamen oder einen irregulären Rhythmus handeln. Die häufigsten kardialen Ursachen von Palpitationen sind Extrasystolen („Herzstolpern“) und paroxysmale Tachykardien („Herzrasen“), seltener auch Bradykardien oder ein unregelmäßiger Herzschlag, z.B. bei absoluter Arrhythmie. Extrakardiale Ursachen von Palpitationen können eine Hyperthyreose, bestimmte Genussmittel (z.B. Kaffee), Fieber, Anämie oder orthostatische Anpassung (z.B. nach Aufstehen aus der Hockstellung) sein. Obwohl meist gutartig, sollten Palpitationen weiter abgeklärt werden, um keine schwerwiegenden Rhythmusstörungen zu übersehen.

Plötzlicher Herztod Der plötzliche Herztod wird definiert als natürlicher, unerwarteter Tod kardialer Genese mit einem Zeitintervall von weniger als einer Stunde zwischen Beginn der Symptome und Eintritt des Todes.

Ätiologie

Die Hauptursachen des plötzlichen Herztodes sind Kammerflattern oder flimmern ( Abb. 1.16) mit oder ohne Myokardinfarkt (zusammen 80 – 90 %) sowie der bradykarde Herzstillstand (ca. 10 %). Weitere Ursachen s. Kasten.

Abb. 1.16:

Dokumentation eines plötzlichen Herztodes im Langzeit-EKG. [M185]

Risikofaktoren für den plötzlichen Herztod • Vorausgegangene erfolgreiche Reanimation bei Kammerflimmern außerhalb der Akutphase (48 Stunden) eines Myokardinfarkts („überlebter plötzlicher Herztod“) • Koronare Herzkrankheit mit akuter oder chronischer Myokardischämie • Koronare Herzkrankheit nach ausgedehntem Myokardinfarkt und

konsekutiv reduzierter linksventrikulärer Funktion, komplexe ventrikuläre Arrhythmien • hypertrophe oder dilatative Kardiomyopathie mit ventrikulären Arrhythmien • angeborene oder erworbene Herzfehler (insbes. Aortenstenose) • entzündliche Erkrankungen (Myokarditis, Vaskulitis bzw. Aneurysmen der Koronargefäße) • Anomalien des Reizleitungssystems, z.B. Vorhofflimmern bei akzessorischer AV-Leitungsbahn • Angeborene oder medikamentös induzierte Repolarisationsstörungen (long QT-Syndrom, 1.8.16) • andere: Koronarspasmen durch Crack oder Cocain Die Mehrzahl der plötzlichen Herztodesfälle trifft Patienten, bei denen eine kardiale Erkrankung bislang nicht bekannt war („Herzgesunde“). Autoptische Studien zeigen allerdings in der überwiegenden Mehrzahl dieser Fälle relevante Veränderungen an den Koronargefäßen. Der plötzliche Herztod kann also erstes Symptom der koronaren Herzkrankheit sein und trägt wesentlich zur erschreckend hohen Gesamtmortalität des akuten Myokardinfarkts von etwa 50 % bei.

Prävention Da der plötzliche Herztod die Mehrzahl seiner Opfer quasi „aus heiterem Himmel“ ereilt, sind der Prävention beim einzelnen Patienten Grenzen gesetzt. Die Häufigkeit des plötzlichen Herztodes bei Personen ohne bekannte Herzkrankheit kann allenfalls durch breite Gesundheitserziehung (Aufklärung über Risikofaktoren bezüglich der koronaren Herzkrankheit) sowie Unterweisung der Bevölkerung in Wiederbelebungsmaßnahmen verringert werden. Gezielte präventive Maßnahmen sind bei Risiko-Patienten ( Kasten), d. h. Patienten mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit des plötzlichen Herztodes, erforderlich. Bei diesen Patienten muss die kardiale Grunderkrankung gründlich diagnostiziert und die Therapie optimiert werden. Häufig bleibt trotz dieser Maßnahmen ein erhöhtes Risiko bestehen, sodass die Implantation eines Kardioverter-Defibrillators (ICD, 1.8.4) erfolgen sollte.

Diagnostik bei Herzerkrankungen Anamnese

Vorerkrankungen und Risiken Neben primär kardialen Erkrankungen haben viele extrakardiale Erkrankungen einen entscheidenden Einfluss auf die Herzfunktion und müssen entsprechend in die Anamnese einbezogen werden. Es empfiehlt sich ein systematisches Vorgehen mit Fragen nach: • bereits bekannten Herzerkrankungen: Myokardinfarkt, Vitium, Rhythmusstörungen • kardiovaskulären Risikofaktoren: Fettstoffwechselstörungen, Rauchen, Diabetes mellitus, arterieller Hypertonus und Herz/Kreislauferkrankungen in der Familie (dabei auch nach Todesursache bei Eltern, Großeltern oder Geschwistern fragen), Bewegungsmangel, Stress •

extrakardialen Erkrankungen mit kardiovaskulären Auswirkungen, z.B. – Nierenerkrankungen: z.B. als Ursache einer Hypertonie, überwässerung, Hyperkaliämie – Schilddrüsenerkrankungen: z.B. als Ursache von Vorhofflimmern – Lungenerkrankungen als Ursache einer chronischen Rechtsherzbelastung, z.B. COPD, Emphysem, Lungenfibrose – Systemerkrankungen mit möglicher kardialer Manifestation, z.B. systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Panarteriitis nodosa

• kardiovaskulär relevante Erkrankungen in der Kindheit, z.B. Diphtherie, Scharlach, Kawasaki-Syndrom, Myokarditis, rezidivierende Tonsillitiden, rheumatisches Fieber.

Medikamente Auf kardiale Vorerkrankungen und Risikofaktoren weisen hin: •

Antianginosa, z.B. Nitrate oder Molsidomin

•

ACE-Hemmer, Digitalisglykoside, Antiarrhythmika

• Antihypertonika, z.B. β-Rezeptoren-Blocker, Kalziumantagonisten, Diuretika •

Acetylsalicylsäure, Cumarinderivate, Antidiabetika, Lipidsenker.

Beschwerden

Nach folgenden Beschwerden muss gezielt gefragt werden; der Patient sollte dabei zu einer möglichst genauen Beschreibung angehalten werden: • thorakaler Schmerz: anfallsartig oder dauerhaft? belastungsabhängig oder -unabhängig? Häufigkeit? (zunehmend? abnehmend?), tageszeitliche Verteilung? Besserung in Ruhe oder nach Einnahme eines Nitro-Präparates? (zur DD des thorakalen Schmerzes Tab. 1.3, 1.4) • Rhythmusstörungen: anfallsartiges fühlbares Herzstolpern?, Herzklopfen oder Herzrasen (Palpitationen)?, regelmäßiger oder unregelmäßiger Pulsschlag?, Schwindel und/oder Synkopen? (zur DD von Tab. 1.5) Synkopen • Atemnot: belastungsabhängig oder -unabhängig? Besserung bei aufrechter Körperhaltung? flaches Schlafen möglich? nächtliche Atemnot? (zur DD der Atemnot 5.1.3) • Ödemneigung: abendliche oder dauerhafte Schwellung von Füßen oder Unterschenkeln?, nächtliches Wasserlassen (Nykturie)? Umfangszunahme des Abdomens? Gewichtszunahme? (zur DD von Ödemen 11.4.2 bzw. Aszites 7.3.2).

Mit kardialen Nebenwirkungen ist zu rechnen bei Einnahme von: Antiarrhythmika, trizyklischen Antidepressiva, Neuroleptika, Digitalisglykosiden, β-Rezeptoren-Blockern, Schilddrüsenhormonen, Antiepileptika.

Körperliche Belastbarkeit Sie sollte bei jedem Patienten erfragt werden, da sie einen Hinweis auf die kardiale Funktionsreserve gibt und somit den Schweregrad der Erkrankung widerspiegelt. Es existieren verschiedene Klassifikationssysteme; die häufig gebrauchte Klassifizierung der New York Heart Association ist unter 1.7.3 wiedergegeben.

Körperliche Untersuchung Auch bei der Untersuchung des fraglich Herzkranken gilt, dass der Gesamteindruck oft wesentlichere Informationen vermitteln kann als das frenetische Hantieren mit Stethoskop und Hammer oder die Befragung der Krankenschwester nach möglichst vielen Zahlen („Vitalzeichen“, „Flüssigkeitsbilanz“, Medikamentendosierungen). Es ist keine Form der Inaktivität, zunächst einmal den Patienten zu betrachten und sich im Stillen die Fragen zu beantworten: „Wie sieht der Patient aus?“, „Was

macht der Patient?“ Schon durch die Beantwortung dieser einfachen Fragen können Bewusstseinszustand, Oxygenierung, Perfusion, Atemarbeit und das grobe Maß der vitalen Bedrohung eingeschätzt und darüber hinaus wichtige ätiologische Informationen gesammelt werden (z.B. gestaute Halsvenen bei Herzinsuffizienz).

Die Kunst der klinischen Diagnose: Beurteilung der Herzleistung Eine verminderte Herzleistung kann häufig mit einfachen Mitteln erkannt werden. Man achte z.B. auf: •

Bewusstseinsänderungen: Hinweis auf unzureichende Hirnperfusion

• Dyspnoe: Hinweis auf pulmonalvenöse Einflussstauung bei Linksherzversagen • Hautveränderungen: Blässe als Zeichen von Azidose und sympathischer Gegenregulation bei Herzinsuffizienz; Marmorierung als Zeichen unzureichender Hautperfusion; Zyanose als Zeichen erhöhter Sauerstoffextraktion bei verlangsamtem Blutfluss oder inadäquater Sauerstoffaufnahme bei Lungenödem; Schweißneigung als Zeichen der sympathischen Stimulation • Tachykardie, verminderte Pulsstärke, Galopprhythmus (s. unter „Herztöne“), holosystolisches Herzgeräusch durch relative Mitral- oder Trikuspidalinsuffizienz: alles als unmittelbare kardiale Zeichen der Herzinsuffizienz • Jugularvenenstauung, Hautödeme und Lebervergrößerung als Hinweise auf Rechtsherzinsuffizienz •

verminderte körperliche Belastbarkeit

• steigendes Körpergewicht und verminderte Urinproduktion als Zeichen der eingeschränkten Nierenperfusion.

Inspektion Gesamteindruck, Bewusstseinslage Neben den mit bestimmten Risikofaktoren assoziierten „äußerlichkeiten“ (z.B. Ernährungszustand des Adipösen, „Blutfülle“ des Hypertonikers, typische Stigmata des Nikotinabhängigen) können Haltung, Gestik und Mimik Hinweise auf das mögliche Vorliegen von Angst, Anspannung oder Erregung geben, wie sie z.B. bei einem Myokardinfarkt, einem beginnenden

Lungenödem oder einer Lungenembolie auftreten. Ein Warnsymptom ist Schläfrigkeit (Somnolenz), z.B. als Zeichen einer zerebralen Minderperfusion bei schwerer Herzinsuffizienz, bradykarden oder hämodynamisch relevanten tachykarden Rhythmusstörungen oder respiratorischer Insuffizienz bei Lungenödem.

Haut Im kardiogenen Schock und beim Herzinfarkt ist die Haut typischerweise blass und kaltschweißig. Eine periphere Zyanose ist Zeichen einer gesteigerten peripheren Ausschöpfung des Blutsauerstoffs, z.B. bei Herzinsuffizienz mit unzureichender Auswurfleistung („Vorwärtsversagen“). Eine zentrale Zyanose kann Folge einer verminderten Oxygenierung durch die Lunge (z.B. bei Lungenstauung) oder aber eines Herzvitiums mit Rechts-Links-Shunt sein. Sehr selten ist sie Ausdruck einer Methämoglobinämie. Auch Folgen einer kardiologisch relevanten Stoffwechselstörung können sich an der Haut manifestieren, z.B. Xanthome bei Fettstoffwechselstörungen, Gichttophi, trockene Haut bei diabetischer Neuropathie.

Atmung Da Herz- und Lungenleistung physiologisch und pathogenetisch eng verknüpft sind, kann die Beurteilung der Atmung entscheidende Hinweise auf eine Herzerkrankung geben. Erkrankungen beider Organe können mit Ruhe- oder Belastungsdyspnoe, Orthopnoe ( 5.1.3) oder Tachypnoe einhergehen. Ein verlängertes Exspirium kann auf chronisch obstruktive Lungenerkrankungen, Asthma bronchiale oder auf eine Linksherzinsuffizienz („Asthma cardiale“) hinweisen. Husten oder „Distanzrasseln“ finden sich typischerweise bei einer Linksherzdekompensation mit Lungenödem.

Thorax Die Herzaktion kann bei schlanken, athletischen Patienten physiologischerweise sichtbar sein. Bei anderen Individuen kann sie eine ausgeprägte Herzvergrößerung insbesondere des rechten Herzens oder eine schwere Mitralinsuffizienz anzeigen. Deformitäten des Thorax, z.B. Kyphoskoliose oder Fassthorax, können auf eine chronische Rechtsherzbelastung hinweisen. Die Narbe über dem Sternum weist den vormals Herzoperierten aus.

Hals Die Blutfüllung der Halsvenen korreliert mit dem zentralen Venendruck. Eine Stauung zeigt somit eine Einflussstauung am rechten Herzen an, z.B. bei Rechtsherzinsuffizienz, konstriktiver Perikarditis, Perikarderguss oder Perikardtamponade. Sie ist relevant, wenn die Halsvenen bei > 45 ° Oberkörperhochlagerung gefüllt bleiben. Außerdem fällt der Jugularvenendruck normalerweise mit der Inspiration ab und steigt in der Exspiration an. Passiert das Gegenteil, so erhärtet sich der Verdacht auf eine konstriktive Perikarditis oder eine restriktive Kardiomyopathie (Kussmaul-Zeichen). Die venösen Druckschwankungen in den peripheren Venen sind normalerweise so gering, dass sie nicht wahrgenommen werden. Ein sichtbarer („positiver“) Jugularvenenpuls findet sich bei Trikuspidalinsuffizienz, Vorhofseptumdefekt, Pulmonalstenose oder AV-Dissoziation infolge einer Kontraktion des rechten Vorhofs bei geschlossener Trikuspidalklappe. Karotispulsationen sind bei gesunden Menschen v. a. bei körperlicher Belastung bisweilen sichtbar. Sie haben Krankheitswert, wenn sie auch in Ruhe sichtbar bzw. deutlich verstärkt sind, z.B. bei ausgeprägtem arteriellen Hypertonus, Aorteninsuffizienz oder Aortenisthmusstenose.

Extremitäten Zu jeder Untersuchung des kardiovaskulären Systems gehört eine eingehende Inspektion der Extremitäten („Hände halten“). Geachtet wird auf ödeme der Knöchel, der Fußrücken, der Prätibialregion bzw. der gesamten unteren Extremität; sie sind z.B. bei chronischer Rechtsherzinsuffizienz nachweisbar, ebenso wie die persistierende Füllung der Handrückenvenen nach Anheben über das Herzniveau, die einen erhöhten zentralen Venendruck z.B. bei Rechtsherzinsuffizienz oder Einflussstauung anzeigt. Eine Akrozyanose (Zyanose der Finger und Zehen als Zeichen einer peripheren Zyanose) findet sich z.B. bei Herzinsuffizienz. Trommmelschlegelfinger ( 5.2.2) und sog. Uhrglasnägel sind ein häufiger Befund bei chronischer Hypoxämie, wie sie bei angeborenen Herzfehlern mit Rechts-Links-Shunt oder bei schwerwiegenden Lungenerkrankungen vorkommt.

Palpation Pulsstatus

Zunächst wird die Tastbarkeit aller peripheren Pulsstationen überprüft. Fehlende Fußpulse weisen oft auf eine pAVK hin, unterschiedliche Pulsstärke zwischen Händen und Füßen finden sich z.B. bei der Aortenisthmusstenose. Unterschiedliche Pulsstärken zwischen linkem und rechtem Arm sind kennzeichnend für ein Aortenbogensyndrom ( 2.3.2) oder ein dissezierendes Aortenaneurysma.

Pulsqualitäten Die außerordentlich genaue Beschreibung der Pulsqualitäten stammt aus einer Zeit, in der der Arzt einen Großteil seiner (nicht immer korrekten) Diagnosen aus der Beurteilung des Pulses gewann: schnell (frequens) oder langsam (rarus), regelmäßig (regularis) oder unregelmäßig (irregularis), hart (durus) oder weich (mollis), mit hoher (altus) oder niedriger (parvus) Druckamplitude, schnellend (celer) oder träge (tardus). Klassische Beispiele für pathologische Pulsqualitäten sind der pulsus celer et altus bei Aorteninsuffizienz, pulsus parvus et tardus bei Aortenstenose und pulsus celer et parvus bei intravaskulärem Volumenmangel. Obwohl sie auch heute noch diagnostisch verwertbar ist, ist die Pulsbeurteilung vielfach durch sensitivere Messungen wie etwa die Echokardiographie ersetzt. Betrachtet man die Pulsqualitäten im zeitlichen Verlauf, so können zwei pathologische Muster identifiziert werden: • Pulsus alternans: eine von Pulsschlag zu Pulsschlag wechselnde Pulsstärke, bei schwerer Herzinsuffizienz • Pulsus paradoxus: eine mit der Inspiration absinkende Pulsstärke, die in der Praxis durch die Messung des systolischen Blutdrucks diagnostiziert wird (Abfall des systolischen Blutdrucks um > 10 mmHg während der Inspirationsphase). Der Pulsus paradoxus kommt bei Herztamponade sowie bei erhöhtem intrathorakalen Druck wie etwa bei Asthma bronchiale vor.

Pulsdefizit Hierunter versteht man die Diskrepanz zwischen der peripher palpierten Pulsfrequenz und der durch EKG, Herzpalpation oder -auskultation ermittelten Herzschlagfrequenz. Ein Pulsdefizit tritt z.B. bei hämodynamisch unwirksamen Extrasystolen oder bei Vorhofflimmern mit Tachyarrhythmia absoluta ( 1.8.11) auf.

Herzspitzenstoß

Der Herzspitzenstoß ist normalerweise im 5. ICR in der Medioklavikularlinie zu palpieren. Verbreiterung (Lateralisierung) und Verlagerung nach unten (z.B. in den 6. ICR) zeigen eine Herzvergrößerung, ein hebender Herzspitzenstoß eine linksventrikuläre Hypertrophie (z.B. bei arteriellem Hypertonus) an.

Palpation des Abdomens und der Extremitäten Bei der Palpation des Abdomens ist bei kardialen Fragestellungen auf Pulsationen zu achten, wie sie z.B. bei Rechtsherzvergrößerung oder Aortenaneurysma entstehen können. Zusätzlich muss die Lebergröße bestimmt, ein Kapseldruckschmerz ausgeschlossen (Lebervergrößerung bzw. -spannung bei Rechtsherzinsuffizienz) und auf eine Umfangsvermehrung des Bauches geachtet werden (Aszites z.B. bei Rechtsherzinsuffizienz). Lageabhängige Hautödeme (Anasarka = „Wassersucht“) sind ebenfalls typisch bei Rechtsherzdekompensation. Die Palpation der Haut über den Schienbeinen oder den Fußknöcheln kann durch bestehen bleibende Druckdellen auf eine Rechtsherzinsuffizienz hinweisen.

Perkussion Die Perkussion des Herzens beruht auf der Bestimmung der absoluten und relativen Herzdämpfung, ist jedoch ein unsicheres Verfahren zur Größenbestimmung des Herzens, da die Untersuchung durch viele Faktoren, wie z.B. Adipositas oder Emphysem, beeinträchtigt wird. Bei der Perkussion der Lunge können die Lungengrenzen (z.B. tiefstehend bei Emphysem als Hinweis auf eine chronische Rechtsherzbelastung) sowie die Klopfschalldämpfung (z.B. bei Pleuraerguss) bestimmt werden.

Auskultation Die Auskultation des Herzens war lange Zeit das diagnostische Instrument zur Erkennung und Differenzierung kardialer Erkrankungen, insbesondere erworbener und kongenitaler Vitien. Vor allem die Echokardiographie hat die diagnostische Wertigkeit der Auskultation etwas in den Hintergrund gedrängt. Dennoch liefert sie dem geübten Untersucher noch heute wertvolle und bisweilen eindeutige diagnostische Hinweise. Die Auskultation muss „praktisch“ erlernt werden, idealerweise von einem versierten Kollegen. Lohnend ist auch immer das „akustische Nachvollziehen“ apparativ (z.B. in der Echokardiographie) erhobener Befunde. Bei der Auskultation sind Herztöne (physiologische Herztöne, Zusatztöne) und Herzgeräusche zu unterscheiden.

Auskultationsareale Abb. 1.17 gibt die verschiedenen Auskultationspunkte und deren räumliche Beziehung zum Thoraxskelett wider. über den bezeichneten Interkostalräumen lassen sich die angegebenen Herzklappen üblicherweise am besten hören, bei erheblicher Herzvergrößerung oder Thoraxdeformierungen können allerdings deutliche Verschiebungen auftreten. Der Erbsche Punkt (3. ICR links parasternal) liegt im Bereich der absoluten Herzdämpfung und ermöglicht am besten die „Gesamtbeurteilung“ der kardialen Auskultationsphänomene. über „Erb“ sollte die Auskultation beginnen. Die Untersuchung beinhaltet immer das Abhören der linkslateralen Thoraxwand und der dorsalen Thoraxwand, der Karotiden und des Epigastriums, um eine Fortleitung von Geräuschphänomenen beurteilen zu können. Alle Herztöne und -geräusche sind am besten in Exspiration zu beurteilen (eine Ausnahme ist die Pulmonalstenose).

Herztöne Herzton Er entsteht durch Klappenschluss bzw. Segelanspannung der Mitral- und Trikuspidalklappe; das punctum maximum (p. m.) liegt über Erb und der Herzspitze. Die unterschiedlichen Qualitäten des Tones können Aufschluss über die zugrunde liegende Störung geben:

Abb. 1.17:

Auskultationspunkte bei der Untersuchung des Herzens. [A300 – 190] • laut: bei Anstrengung, Anämie, Fieber, Hyperthyreose oder Sepsis sowie bei dünner Brustwand • leise, abgeschwächt: bei Herzinsuffizienz, Mitralinsuffizienz, dicker Brustwand oder Lungenemphysem • paukend: bei Mitralstenose, betont auch bei Bradykardie • gespalten: physiologisch bei Jugendlichen (die Mitralklappe schließt etwas früher als die Trikuspidalklappe, die Spaltung verschwindet bei Inspiration), pathologisch bei Reizentstehung in den Herzkammern (ventrikuläre Extrasystolen, Schrittmacheraktionen) und bei Schenkelblöcken.

Herzton Dieser entsteht durch Klappenschluss der Semilunarklappen (Aortenklappe und Pulmonalklappe). Der 2. Herzton ist kürzer und heller als der 1. Herzton. Er hat zwei Anteile, die oft nur bei Inspiration unterschieden werden können: A2 (Aortenklappenschluss) und P2 (Pulmonalklappenschluss), wobei A2 P2 etwas vorausgeht. P. m. des 2. Herztons ist über Erb und der Herzbasis. A2 wird über der Aortenklappe am besten gehört, d. h. im 2. ICR parasternal rechts, P2 ist am lautesten über der Pulmonalklappe, d. h. im 2. ICR parasternal links. • laut: Aortensklerose (A2), arterielle Hypertonie (A2), pulmonale Hypertonie (P2) • leise, abgeschwächt bis fehlend: Aortenstenose (A2), Aorteninsuffizienz (A2), arterielle Hypertonie (A2), Pulmonalstenose (P2) gespalten: physiologischerweise bei Inspiration verstärkt durch früheren Schluss der Aortenklappe (erst A2, dann P2). Weite Spaltung bei Rechtsschenkelblock und Mitralinsuffizienz. Fixierte (d. h. nicht atemabhängige) Spaltung bei Vorhofseptumdefekt. Paradoxe Spaltung (erst P2, dann A2) bei Linksschenkelblock, schwerer Aorten- oder Aortenisthmusstenose. Eine paradoxe Spaltung nimmt in der Inspiration ab. • einfach (keine Spaltung): Aortenstenose, Pulmonalstenose, Hypertonie, KHK sowie alle Bedingungen, die zu einer paradoxen Spaltung führen (s. o.).

Herzton Dieser entsteht durch Füllung des linken Ventrikels in der Diastole und

damit zeitlich nach dem 2. HT (protodiastolischer Galopp, Ventrikelgalopp). Der 3. HT ist niederfrequenter („dumpfer“) als der 2. HT, sein p. m. liegt über der Herzspitze. Bei Kindern und Jugendlichen ist ein 3. Herzton physiologisch. Bei Erwachsenen deutet er auf eine diastolische Ventrikelüberladung, z.B. bei Mitralinsuffizienz oder Herzinsuffizienz hin.

Herzton Er entsteht durch die Vorhofkontraktion am Ende der Ventrikeldiastole und liegt damit zeitlich direkt vor dem 1. HT (Vorhofgalopp). Der 4. HT ist leiser und niederfrequenter als der erste Anteil eines gespaltenen 1. HT, sein p. m. liegt über Erb und der Herzspitze. Bei Kindern und Jugendlichen kann er physiologisch sein. Bei Erwachsenen deutet er auf Aortenstenose, arteriellen Hypertonus, hypertrophe Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt hin. Treffen bei Tachykardie der 3. HT und der 4. HT zusammen, wird von einem Summationsgalopp gesprochen.

Klappenöffnungstöne Herzgeräusche und ihre Beziehung zum Herzzyklus Systolisch • holosystolisch: über die gesamte Systole andauernde und damit aus dem 1. HT hervorgehende, bandförmige oder decrescendoartige Geräusche. Beispiele: Mitralinsuffizienz, Trikuspidalinsuffizienz, Ventrikelseptumdefekt • mesosystolisch: nur während der systolischen Auswurfphase auftretende, und damit vom 1. HT abgesetzte, spindelförmige Geräusche. Beispiele: Aortenstenose, Pulmonalstenose, Vorhofseptumdefekt • spätsystolisch: meist niederfrequente Geräusche mit Crescendocharakter, die in den 2. HT übergehen. Beispiele: Mitralklappenprolaps (Click-Syndrom), Aortenisthmusstenose Diastolisch • frühdiastolisch: hochfrequente, aus dem 2. HT hervorgehende Geräusche mit Decrescendocharakter. Beispiel: Aorteninsuffizienz, Pulmonalinsuffizienz • mesodiastolisch: meist niederfrequente, vom 2. HT abgesetzte, bandförmig oder decrescendoartig verlaufende Geräusche. Beispiele: Mitralstenose, Trikuspidalstenose

• präsystolisch: meist niederfrequente Geräusche mit Crescendocharakter, die in den ersten Herzton übergehen. Beispiel: Mitralstenose bei noch vorhandenem Sinusrhythmus Systolisch-diastolisch „Maschinengeräusche“ mit Crescendo-Decrescendocharakter, die den 2. HT „einrahmen“. Beispiele: offener Ductus Botalli, aortopulmonales Fenster. Differentialdiagnostisch abgegrenzt werden müssen sie gegen das ohrnahe, „rauhe“ Reibegeräusch bei Perikarditis. Normale Klappen öffnen sich lautlos. Klappenöffnungstöne entstehen durch den abrupten Stop der ventrikelwärts gerichteten öffnungsbewegung von AV-Klappen. Die Klappenöffnungstöne sind nach dem 2. HT zu hören. Dazu gehören der Mitralöffnungston bei Mitralstenose, der Trikuspidalöffnungston bei Trikuspidalstenose (ausgesprochene Rarität) und die öffnungstöne bei Mitralklappenprothesen.

Abb. 1.18:

übersicht über physiologische und pathologische Herztöne. S1 = 1. Herzton (HT), S2 = 2. Herzton, A2 = Aortenklappenschlusston, P2 =

Pulmonalklappenschlusston. [L157]

Austreibungstöne Austreibungstöne („ejection clicks“) bezeichnen Geräuschphänomene, die durch Wirbelbildung in einem erweiterten Ausflusstrakt oder durch den abrupten Stop der öffnungsbewegung der Taschenklappen entstehen. Ejection clicks sind hochfrequent in der frühen Systole nach dem 1. HT zu hören und nehmen bei Inspiration ab. Sie kommen bei Dilatation der Aortenwurzel oder des Truncus pulmonalis, bei systemischer bzw. pulmonaler Hypertension, sowie bei Aorten- oder Pulmonalstenose vor.

Mesosystolische oder spätsystolische Klicks Diese entstehen durch Vorwölbung eines oder beider Mitralsegel in den linken Vorhof und kommen bei Mitralklappenprolaps vor. Sie sind oft von einem kurzen meso- oder spätsystolischen Geräusch begleitet ( Abb. 1.18)

Herzgeräusche Herzgeräusche entstehen durch Wirbelbildung in Richtung des physiologischen Blutflusses (Stenose), gegen die Richtung des physiologischen Blutflusses (Insuffizienzen) oder bei Shuntverbindungen zwischen dem Hoch- und Niederdrucksystem. Sie werden auskultatorisch charakterisiert hinsichtlich •

Lautstärke: diese wird in 6 Grade eingeteilt

•

Punctum maximum

• Beziehung zum Herzzyklus, z.B. präsystolisch, systolisch, spätsystolisch, diastolisch und systolisch-diastolisch ( Kasten). •

Frequenz: hochfrequent, mittelfrequent, niederfrequent.

Funktionelle und akzidentelle Herzgeräusche Herzgeräusche, die ohne strukturelle Anomalien auftreten, werden in funktionelle und akzidentielle Herzgeräusche unterschieden. Beide sind ausschließlich in der Systole auskultierbar (s. u.). Diastolische Geräusche sind immer pathologisch. Eine übersicht über typische Auskultationsbefunde zeigt Abb. 1.19.

• Funktionelle Herzgeräusche entstehen infolge eines erhöhten Herzzeitvolumens („Hyperzirkulation“) z.B. bei Fieber, bei schwerer körperlicher Belastung, bei Hyperthyreose, in der Schwangerschaft oder bei Anämie als mesosystolische Geräusche ohne wesentlich vorherrschendes p. m. • Akzidentelle Herzgeräusche entstehen ohne strukturelle oder funktionelle Herzveränderungen als leise, meist niederfrequente, umschriebene mesosystolische Geräusche, die bei Lagewechsel verschwinden oder sich in ihrer Intensität ändern. Sie kommen bei Jugendlichen und asthenischen Erwachsenen vor. Das häufigste akzidentelle Herzgeräusch ist das Still-Geräusch, ein musikalisches, vibratorisches Herzgeräusch am linken Sternalrand.

Abb. 1.19:

Typische Auskultationsbefunde: Herzgeräusche und ihre zeitliche Zuordnung zu den Herztönen. MöT = Mitralöffnungston [A300 – 157]

Apparative Diagnostik Oberflächen-EKG Prinzip

Beim EKG handelt es sich um die nichtinvasive Aufzeichnung der an die Körperoberfläche fortgeleiteten elektrischen Potentialänderungen des Herzens. Sie erfolgt entweder zwischen zwei Punkten (bipolare Ableitungen) oder an einem Punkt gegen eine indifferente Elektrode (unipolare Ableitungen). Die myokardiale elektrische Aktivität kann als Vektor dargestellt werden, der sowohl eine bestimmte Stärke (Länge) sowie eine bestimmte Richtung hat, die sich beide während des Herzzyklus ändern. Ein Vektor, der auf die ableitende Elektrode hin gerichtet ist, löst einen positiven Ausschlag in der entsprechenden Ableitung aus (die Kurve steigt über das Ausgangsniveau). Ein von der ableitenden Elektrode fortweisender Vektor löst dagegen einen negativen Ausschlag aus. In Abhängigkeit von der Ableitung entsteht eine charakteristische Kurvenform aus Wellen (positive oder negative Ausschläge) und Strecken (= Segmente, keine Ausschläge). Wellen und Strecken werden in Intervalle gruppiert, z.B. QT-Intervall ( Abb. 1.20). Die erste Ablenkung entsteht durch die Erregung der Vorhöfe. Es handelt sich um eine langsame Depolarisation niedriger Amplitude, die als PWelle bezeichnet wird. Je nach Platzierung der Elektroden kann diese positiv oder negativ ausfallen. Die Repolarisation der Vorhöfe kann im EKG nicht dargestellt werden, da sie nur geringe Potentialschwankungen hervorruft, die durch die nachfolgende Q-Zacke überlagert werden. Die drei auf das P folgenden Zacken werden als QRS-Komplex oder Kammerkomplex bezeichnet und entsprechen der Erregungsausbreitung über das Kammermyokard. Vereinbarungsgemäß wird jede initial negative Zacke mit Q, jede positive Zacke mit R und jede negative Zacke, die auf R folgt, mit S bezeichnet. Die abschließende T-Welle entspricht der Repolarisation des Kammermyokards und zeigt normalerweise in die gleiche Richtung wie die R-Zacke.

Table 1.6a: Lautstärke des Herzgeräusches

Abb. 1.20:

Erregungsablauf im EKG mit physiologischen Zeitwerten. [L157] Das PQ-Intervall markiert den zeitlichen Abstand vom Beginn der Erregung des Vorhofmyokards bis zum Beginn der Erregung des Kammermyokards. Es setzt sich also aus den Erregungsleitungszeiten über den rechten Vorhof (intraatrile Leitung), der eigentlichen AV-Knotenleitung, sowie den Erregungsleitungszeiten durch das His-Bündel und das spezifische Reizleitungssystem des Kammermyokards zusammen. Eine verlängerte PQDauer kann durch eine Erregungsleitungsverzögerung in jeder dieser Teilkomponenten hervorgerufen werden, ist jedoch meistens durch eine Leitungsverzögerung im AV-Knoten bedingt. Die ST-Strecke stellt graphisch den übergang zwischen dem Ende der Kammererregung und dem Beginn der T-Welle als äquivalent der Kammerrepolarisation dar. Ein weiterer Messwert ist die QT-Dauer, also die Zeit, die die Kammern benötigen, um sich vollständig zu depolarisieren und anschließend zu repolarisieren. Die PQ-Strecke und die ST-Strecke liegen normalerweise in der isoelektrischen Linie, das bedeutet, es entsteht kein ableitbares Potential, wenn Vorhöfe oder Kammern vollständig erregt sind.

Cabrera-Kreis

Den mittleren QRS-Vektor bezeichnet man als Herzachse. Als Hilfsmittel zu seiner Bestimmung dient der Cabrera-Kreis ( Abb. 1.21). Normalerweise liegt die Herzachse in der Frontalebene zwischen −30 ° und + 90 ° ( Tab. 1.6), entspricht also entweder dem Steiltyp (+ 60 ° bis + 90 °), dem Indifferenztyp (+ 30 ° bis + 60 °) oder dem Linkstyp (− 30 ° bis + 30 °). Abweichungen < − 30 ° werden als überdrehter Linkstyp bezeichnet und werden bei einer überlastung oder Hypertrophie des linken Ventrikels, z.B. bei Hypertonus oder Aortenklappenfehlern, sowie bei bestimmten Erregungsleitungsstörungen, z.B. beim linksanterioren Hemiblock, beobachtet. Bei Abweichungen > + 90 ° spricht man von einer Rechtsdrehung der Herzachse (Rechtstyp, überdrehter Rechtstyp), die einen Hinweis auf eine chronische überlastung oder Hypertrophie des rechten Ventrikels, z.B. bei pulmonalem Hochdruck, geben kann. Projiziert sich die Hauptachse der Erregungsausbreitung nicht in die Frontalebene, sondern in die Horizontalebene, wird von einem Sagittaltyp gesprochen. Er ist durch S-Zacken in den Ableitungen I, II und III (SI SII SIII-Typ) oder durch ein S in Abl. I und ein Q in Abl. III (SIQIII-Typ) gekennzeichnet. Die Bedeutung der Lagetypen ist in Tab. 1.6b erklärt.

Abb. 1.21:

Cabrera-Kreis. [A300]

Table 1.6b: Diagnostische Bedeutung der Lage-typbestimmung im EKG

Durchführung eines EKG Die Ableitung erfolgt über Klemm-, Saug- oder Klebeelektroden zumeist am liegenden oder halbsitzenden Patienten. Der elektrische Kontakt zur Hautoberfläche wird über feuchte Papierstreifen oder ein spezielles Elektrodengel verbessert. Die erfassten kleinen Potentialänderungen (wenige Millivolt) müssen im Registriergerät verstärkt werden. Das übliche Standard-EKG (12-Kanal-EKG) umfasst die Extremitätenableitungen nach Einthoven und Goldberger sowie die Brustwandableitungen V1 – V6 nach Wilson.

Ableitungsarten Die Extremitätenableitungen dienen der Registrierung von Potentialänderungen in der Frontalebene ( Abb. 1.22). Ableitungspunkte sind der rechte Arm (rote Elektrode), der linke Arm (gelbe Elektrode), und das linke Bein (grüne Elektrode). Die Ableitungen nach Einthoven (I,

II, III) erfolgen bipolar zwischen dem rechten und linken Arm (I) und zwischen dem rechten Arm (II) bzw. dem linken Arm (III) und jeweils dem linken Fuß. Als indifferente Elektrode dient der rechte Fuß (schwarze Elektrode). Die Ableitungen nach Goldberger (aVR, aVL, aVF; a = augmented, d. h. verstärkt) erfolgen unipolar vom entsprechenden Ableitungspunkt (R = right arm, L = left arm, F = foot) gegen die beiden als indifferente Elektrode zusammengeschlossenen verbleibenden Extremitätenableitungspunkte.

Abb. 1.22:

Extremitätenableitungen im Oberflächen-EKG. I, II, III: Bipolare Ableitungen nach Einthoven. aVR, aVL, aVF: Unipolare Ableitungen nach Goldberger. [L157] Die Brustwandableitungen registrieren Potentialänderungen in der Horizontalebene. Die Ableitungen nach Wilson (V1 – V6) erfolgen unipolar gegen die als indifferente Elektrode zusammengeschlossenen Extremitätenableitungen zur Beurteilung der rechts- bzw. linkspräkordialen Region ( Abb. 1.23). Zur Beurteilung der linkslateralen und dorsalen Region können weitere Ableitungen eingesetzt werden (V7 = hintere Axillarlinie li, V8 = mittlere Skapularlinie li, V9 = Paravertebrallinie li). Zur Beurteilung des rechten Herzens können rechtsthorakale Elektroden spiegelbildlich zu den Ableitungen V3 – V6 angebracht werden (V3R – V6R).

Beurteilung des Oberflächen-EKG Das 1901 von Einthoven erfundene EKG ist nach wie vor das zentrale diagnostische Instrument zur Erkennung und Einordnung von Herzrhythmusstörungen und intraventrikulären Erregungsausbreitungsstörungen (Schenkelblöcke Kasten S. 52) sowie zur Beurteilung eines Herzinfarktes. Es kann zusätzliche Hinweise auf eine Hypertrophie der Kammern und Vorhöfe sowie auf das Vorliegen einer koronaren Herzkrankheit, Perikarditis oder Elektrolytstörungen geben.

Systematische Auswertung eines EKGs • Frequenzbestimmung: Ausmessen des RR-Abstandes. Dabei sollten in Abhängigkeit von der Herzfrequenz und der Geschwindigkeit des Papiervorschubes 2 oder 3 Herzaktionen ausgemessen und das Ergebnis gemittelt werden. Herzfrequenz = 60: RR-Abstand in Sekunden. Bei Standardpapiergeschwindigkeit (25 mm/s ist ein kleines [1 mm] Quadrat 0.04 s, ein großes [5 mm] Quadrat 0.2 s. Bei stark wechselnden RRAbständen wird eine mittlere, eine maximale und eine minimale Frequenz angegeben. • Bestimmung des Rhythmus: Sinusrhythmus (stets gleich aussehende, d. h. monomorphe P-Wellen mit überwiegend positivem Ausschlag in allen Extremitätenableitungen) oder heterotoper, d. h. von anderen Erregungsbildungszentren ausgehender Rhythmus (z.B. AV-Rhythmus, Kammerrhythmus); rhythmische oder arrhythmische Herzaktionen. • Bestimmung der elektrischen Herzachse (Lagetyp): Näherungsweise zeigt die elektrische Herzachse in Richtung der Ableitung mit der höchsten R-Zacke. Deswegen wird am besten die höchste R-Zacke in der Frontalebene (also in den Ableitungen I, II, III, aVL, aVF oder aVR) aufgesucht und der genaue Lagetyp mithilfe des Cabrera-Kreises bestimmt ( Abb. 1.23). Die Ableitung, in der die R-Zacke und die SZacke gleich groß sind, steht in etwa senkrecht zur elektrischen Herzachse. • Detaillierte Untersuchung des Erregungsablaufs: –

Intervalle: PR-, QRS-, QT-Dauer

–

P-Welle: Amplitude, Form, Dauer

–

QRS-Komplex: Amplitude, Form der Q-Welle, R/S-Verhältnis

–

ST-Strecke und T-Welle, evtl. U-Welle: Form, Amplitude

Auswertung, praktisches Vorgehen

Die Auswertung sollte stets nach einem erfolgen und beinhaltet die Bestimmung elektrischen Herzachse ( Kasten) und des Stromkurvenverlaufes (Normalbefund der Herzfrequenz und das Ausmessen der einem „EKG-Lineal“.

standardisierten Vorgehen der Frequenz, des Rhythmus, der die Beurteilung der Morphologie Abb. 1.24). Die Bestimmung einzelnen Zeiten erfolgt mit

Pathologische EKG-Befunde Das EKG wird durch eine Vielzahl von Faktoren beeinflusst; einige Beispiele sind in Abb. 1.25 dargestellt. Pathologische Befunde werden am besten anhand der unterschiedlichen Abschnitte des EKG eingeteilt:

Abb. 1.23:

Platzierung der EKG-Elektroden an Brustwand und Extremitäten. [A400 – 190]

Veränderungen der P-Welle: • Verbreiterung (> 0,11 s), doppelgipflig oder biphasisch in I, II, V5 und V6: sog. P mitrale bei Mitralstenose oder Mitralinsuffizienz • überhöhung (> 0,25 mV), spitz in II, III und aVF: sog P pulmonale bei Belastung des re. Vorhofes z.B. bei Trikuspidalinsuffizienz oder cor pulmonale • Verbreiterung und überhöhung: sog. P cardiale bei Belastung beider

Vorhöfe, z.B. bei Vorhofseptumdefekt • Negativierung: ektoper Vorhofschrittmacher (in der Nähe des AVKnotens) oder retrograde Vorhoferregung (z.B. vom AV-Knoten aus) • Polymorphie (= unterschiedlich geformte P-Wellen): wandernder Vorhofschrittmacher, supraventrikuläre Extrasystolen • fehlendes oder nicht abgrenzbares P: Vorhofflimmern mit absoluter Arrhythmie, Sinusarrest mit AV-Ersatzrhythmus

Abb. 1.24:

Normalbefund eines 12-Kanal-EKG. 24-jährige Famulantin im 9. Semester, die an ihrem letzten Tag auf Station auch noch für dieses EKG herhalten musste … [M181]

Veränderungen der PQ-Dauer: • Verkürzung (< 0,13 s): Präexzitationssyndrome, z.B. WPW- oder LGLSyndrom ( 1.8.13), hoher AV-Knoten-Ersatzrhythmus • Verlängerung (> 0,21 s): AV-Block I °. Bei zunehmender Verlängerung

und Ausfall eines QRS-Komplexes AV-Block II ° vom Typ Wenckebach ( 1.8.6)

Veränderung des QRS-Komplexes: • Linksherzhypertrophie: S in V1 + R in V5 > 3,5 mV (= positiver Sokolow-Index) oder R in aVL > 1,1 mV (zusätzlich immer Links- oder überdrehter Linkstyp und Erregungsrückbildungsstörungen in V5 und V6) • Rechtsherzhypertrophie: R in V1 > 0,7 mV und R in V1 > S in V1 (zusätzlich immer Rechtstyp, tiefes S in V6 und Erregungsrückbildungsstörungen in V1 und V2) • Verbreiterung (> 0,11 s): Linksschenkelblock, Rechtsschenkelblock, ventrikuläre Extrasystolen, Kammer(ersatz)-Rhythmus, ausgeprägte Hypokaliämie, Intoxikation mit Klasse Ia-Antiarrhythmika oder trizyklischen Antidepressiva, WPW-Syndrom

Abb. 1.25:

Beeinflussung des EKG durch metabolische und medikamentöse Faktoren. [L157]

Veränderungen der ST-Strecke: • Hebung: akuter Herzinfarkt, Koronarspasmus, Perikarditis, persistierend bei linksventrikulärem Aneurysma • Senkung (unspezifisch und vieldeutig): z.B. bei Linksherzhypertrophie, Koronarinsuffizienz und nicht-transmuralem Infarkt, bei Digitalistherapie

Veränderungen der T-Welle: • Abflachung: Hypokaliämie, auch bei Myokarditis, KHK, beginnender

Linksherzhypertrophie • überhöhung: Hyperkaliämie, Vagotonie, sehr kurzfristig in der Frühphase des Myokardinfarktes („Erstickungs-T“) • Negativierung (häufig verbunden mit Veränderungen der ST-Strecke): z.B. bei Linksherzhypertrophie, KHK, Perikarditis, Digitalistherapie, Myokarditis, bei transmuralem und nicht-transmuralem Myokardinfarkt sowie bei Hirndruck (z.B. Subarachnoidalblutung)

Veränderungen der QT-Dauer: • Verlängerung: Hypokalzämie, Hypokaliämie, Therapie mit Klasse IaAntiarrhythmika und trizyklischen Antidepressiva, long-QT-Syndrome • Verkürzung: Hyperkalzämie, Hyperkaliämie.

Langzeit-EKG (Holter-EKG) Es handelt sich um ein Verfahren zur kontinuierlichen EKG-Registrierung über einen Zeitraum von 24 – 48 h. Die Ableitung erfolgt mithilfe von zwei Kanälen durch auf die Brustwand aufgeklebte Elektroden. Die abgeleiteten Impulse werden auf einem tragbaren Magnetband-Rekorder aufgezeichnet oder durch Telemetrie oder per Telefon zur sofortigen Auswertung weitergeleitet. Das Langzeit-EKG ist gut geeignet, um Ausmaß, Dauer und Häufigkeit ventrikulärer und supraventrikulärer Rhythmusstörungen zu klären, oder um eventuelle kardiale (rhythmogene) Ursachen von Schwindel und Synkopen aufzuspüren. ( Abb. 1.27). Das Langzeit-EKG kann auch zur Therapiekontrolle eingesetzt werden, z.B. bei antiarrhythmischer Therapie oder zur Kontrolle von Herzschrittmachern.

Belastungs-EKG (Ergometrie) Prinzip Kontinuierliche 12-Kanal-EKG-Registrierung, Herzfrequenz- und Blutdruck-Kontrolle unter körperlicher Belastung (Fahrrad-, Laufband-, Handkurbel-Ergometer). Durch den erhöhten kardialen Sauerstoffverbrauch können Myokardischämien aufgedeckt werden (ST-Streckenveränderungen, Rhythmusstörungen).

Schenkelblöcke

Schenkelblöcke entstehen durch Leitungsstörungen im Bereich der Tawara-Schenkel. Meist ist nur ein Schenkel betroffen, der andere leitet zuverlässig weiter. Ungünstige hämodynamische Auswirkungen entstehen in der Regel nicht, meist ist der Schenkelblock eine harmlose Begleiterscheinung einer kardialen oder pulmonalen Erkrankung. Ein neu entdeckter Linksschenkelblock unbekannter ätiologie sollte jedoch weiter abgeklärt werden. Rechtsschenkelblock (RSB) Der rechte Tawara-Schenkel ist nicht leitfähig (kompletter RSB) oder leitet nur verzögert (inkompletter RSB). Das rechtsventrikuläre Myokard wird dadurch verzögert erregt. • Vorkommen: Erkrankungen mit Belastung des rechten Herzens wie Vorhofseptumdefekt, schwere pulmonale Erkrankungen, nicht selten allerdings auch ohne erkennbare Ursache. • EKG-Bild: Verbreiterung des QRS-Komplexes auf 0,10 – 0,12 s (inkompletter RSB) bzw. > 0,12 s (kompletter RSB). Typisch ist eine M-förmige Konfiguration des QRS-Komplexes in der zum rechten Ventrikel gerichteten Ableitung V1 mit positivem terminalem Ausschlag, d. h. nach dem S folgt ein weiterer positiver Ausschlag (z.B. RSr‘-Konfiguration, Abb. 1.26). Die zum linken Ventrikel gerichteten Ableitungen V5 und V6 sind nur geringfügig verändert. Zur Nomenklatur der QRS-Konfiguration bei RSB: definitionsgemäß wird der erste positive Ausschlag mit dem Buchstaben R bezeichnet, der nachfolgende negative Ausschlag mit S und der zweite positive Ausschlag mit R‘. Die relative Höhe der Ausschläge wird durch Großoder Kleinschreibung symbolisiert, der höchste Ausschlag wird großgeschrieben. Bei der rSr‘-Konfiguration ist also der negative Ausschlag der S-Zacke stärker als die positiven Ausschläge sowohl der ihr vorausgehenden R-Zacke als auch der ihr folgenden R‘-Zacke. Linksschenkelblock (LSB) Der linke Tawara-Schenkel ist nicht leitfähig (kompletter LSB) oder leitet nur verzögert (inkompletter LSB). Das linksventrikuläre Myokard wird dadurch verzögert erregt. • Vorkommen: Erkrankungen mit Belastung bzw. Schädigung des linken Ventrikels. • EKG-Bild: Verbreiterung des QRS-Komplexes auf 0,10 – 0,12 s (inkompletter LSB) bzw. > 0,12 s (kompletter LSB). Typisch ist eine zweigipflige Aufsplitterung des QRS in den zum linken Ventrikel gerichteten Ableitungen I und V5/6. Die Herzachse ist in der Regel

nach links gedreht. Als Folge der verzögerten Depolarisation ist auch die Repolarisation verändert: die ST-Strecke ist besonders in V5 und V6 abgesenkt, die T-Welle negativ ( Abb. 1.26).

Abb. 1.26:

EKG-Befund bei Links- und Rechtsschenkelblock. Der Rechtsschenkelblock hat die Konfiguration rSR‘. [L157]

Indikationen Die Ergometrie ermöglicht die Abklärung einer KHK, z.B. bei atypischer Angina pectoris und koronaren Risikofaktoren, bei uncharakteristischen ST-Streckenveränderungen im Ruhe-EKG oder bei typischer Angina pectoris mit unauffälligem Ruhe-EKG. Außerdem dient sie der Beurteilung der Belastbarkeit z.B. nach Herzinfarkt oder Herz-OP, der Beurteilung von Rhythmusstörungen im Vergleich zum Ruhe-EKG und kann helfen, das Blutdruckverhalten unter Belastung zu ermitteln. Außerdem wird es zur Kontrolle einer medikamentösen Therapie mit Antianginosa, Antiarrhythmika oder Antihypertensiva eingesetzt.

Abb. 1.27:

Langzeit-EKG. [M183]

Abb. 1.28:

Befunde im Belastungs-EKG. Oben: Nicht-pathologische Belastungsreaktion (a: keine STStreckenänderung, b und c: aszendierende ST-Streckensenkungen). Unten: Pathologische Belastungsreaktion (a: horizontale, b: deszendierende ST-Streckensenkung, c: ST-Streckenhebung). [L157]

Durchführung Die Anfangsbelastung beträgt 25 – 50 Watt, sie wird alle 2 Min. um 25 – 50 Watt gesteigert, bis 80 – 90 % der altersabhängig maximalen Herzfrequenz (220 – Lebensalter) erreicht sind. Abbruchkriterien sind

typische Angina pectoris, atypische Angina pectoris und gleichzeitige EKG-Veränderungen, RR-Anstieg auf > 240/120 mmHg, fehlende RR-Erhöhung oder RR-Abfall, Dyspnoe, Zyanose, muskuläre Erschöpfung, Blässe, Schweißausbruch oder signifikante EKG-Veränderungen, die auf eine myokardiale Ischämie hinweisen. Nach Belastungsende werden die Messungen im Abstand von je 2 Minuten fortgesetzt, bis die klinische und elektrokardiographische Ausgangssituation wieder erreicht ist.

Beurteilung Pathologische Belastungsreaktionen im EKG sind horizontale oder deszendierende ST-Streckensenkungen > 0,1 mV in den Extremitätenableitungen bzw. > 0,2 mV in den Brustwandableitungen und ST-Hebungen > 0,1 – 0,2 mV ( Abb. 1.28). Nicht beweisend, aber hinweisend sind aszendierende ST-Streckenveränderungen mit sehr tiefem Abgang, morphologische Veränderungen der T-Wellen, Leitungsblockierungen und das Auftreten von Arrhythmien (z.B. ventrikulärer Extrasystolen oder Vorhofflimmern). Die Sensitivität der Ergometrie bei koronarer Herzkrankheit beträgt ca. 80 – 90 %, die Spezifität ca. 75 – 80 %.

Echokardiographie („Echo“) Prinzip Ultraschalluntersuchung, bei der die Strukturen des Herzens mit folgenden Methoden untersucht werden ( Abb. 1.29): Im zweidimensionalen Echo („B-mode“) werden die Ultraschallwellen wie bei der „normalen“ Sonografie vom Schallkopf fächerförmig in der gewünschten Schnittebene ins Gewebe abgegeben und an Grenzflächen unterschiedlicher akustischer Durchlässigkeit (Dichte) unterschiedlich stark reflektiert. Die reflektierten Signale werden vom Schallkopf registriert und anschließend elektronisch in Pixel (Bildpunkte) unterschiedlicher Helligkeitsgrade (brightness, daher „B-mode“) umgewandelt, welche zu einem zweidimensionalen Bild angeordnet werden. Im eindimensionalen Echo („M-(time motion) Mode“) nimmt der Schallkopf lediglich Tiefeninformationen entlang eines „Schallstrahles“ auf (eindimensionales Echo), die grundsätzlich nach dem B-Bildverfahren registriert werden (s. o.). Durch den Papiervorschub werden sie jedoch bildlich in Relation zur Zeit wiedergegeben. Nichtbewegliche Strukturen erscheinen als Linie, bewegliche als Kurve bzw. Zickzacklinie.

Bei der Doppler-Echokardiographie kann der Blutfluss durch die änderung der Schallgeschwindigkeit beim Auftreffen auf die bewegten Erythrozyten (Doppler-Effekt) beurteilt werden. Man unterscheidet zwei Untersuchungsmethoden: • pw (pulsed wave): abwechselndes Senden und Empfangen eines Schallsignals ermöglicht die lokalisierte Blutflussmessung, z.B. in einer Klappenöffnungsebene. • cw (continuous wave): ein kontinuierlicher Schallstrahl ermöglicht auch die Bestimmung größerer Blutflussänderungen entlang der gesamten Schallstrahlrichtung. Die Darstellung der cw- und pw-Dopplersignale erfolgt in Abhängigkeit von der Zeit in einem M-Mode-ähnlichen Bild. Bei der Farb-Doppler-Echokardiographie handelt es sich um eine farbkodierte Darstellung der intrakardialen Blutströme im 2D-Bild (rot = Fluss auf den Schallkopf zu, blau = Fluss vom Schallkopf weg). Bei der Kontrastmittelechokardiographie werden die Herzbinnenechos im 2D-Bild durch intravenöse Gabe von Mikropartikeln (z.B. Galaktose) verstärkt. Die Methode ermöglicht eine gute Darstellung des rechten Herzens und von Vitien mit Rechts-Links-Shunt (z.B. ASD, VSD). Die Beurteilung des linken Herzens ist infolge einer Reduktion der Partikeldichte bei Lungenpassage begrenzt. Bei der transösophagealen Echokardiographie (TEE) wird der Endoskopartige Schallkopf im ösophagus dorsal der Herzbasis platziert. Die Methode ermöglicht eine gute Darstellung der Vorhöfe, der Klappen und der Aorta, ist jedoch für den Patienten nicht gerade angenehm; zuweilen ist eine Sedierung erforderlich.

Abb. 1.29:

Ein- und zweidimensionale Echokardiographie am Beispiel von 3 verschiedenen Schnittebenen (Aortenklappe, Mitralklappe, mittlere Ventrikelebene). Links schematische Darstellung, rechts die entsprechenden Befunde. [A400 – 157] Ein noch relativ junges diagnostisches Verfahren ist die Stressechokardiographie. Unter fahrradergometrischer oder medikamentöser Belastung (z.B. kontinuierlicher Dobutamininfusion in steigender Dosierung, evtl. mit zusätzlicher Gabe von Atropin zur weiteren Herzfrequenzsteigerung) wird dabei die Wandbewegung und systolische Wanddickenzunahme einzelner Myokardabschnitte beurteilt. Die myokardiale Kontraktilität ist in Bereichen mit unzureichender Blutzufuhr (z.B. infolge von Koronarstenosen bei KHK) gestört. Sensitivität und Spezifität liegen bei einem geübten Untersucher bei 85 bis 95 % und damit höher als bei der konventionellen Ergometrie.

Indikationen Echokardiographische Untersuchungen dienen v. a. der Beurteilung von Größe und Funktion der Ventrikel, Morphologie und Funktion der Herzklappen sowie der Wandstärken (v. a. des linken Ventrikels und des Septums). Sie können demnach alle pathologischen Veränderungen aufspüren, die eine dieser Komponenten betreffen: Perikardergüsse, intraatriale Tumoren oder Thromben, kongenitale Vitien, Shuntverbindungen, Papillarmuskel- oder Sehnenfädenabrisse und

endokarditische Vegetationen. Spezielle Indikationen für eine transösophageale Echokardiographie sind die Diagnostik von Vorhofthromben oder -tumoren, Klappenvegetationen und Dissektionen der Aorta ascendens. Die Stressechokardiographie ist wie die Ergometrie oder die Belastungsmyokardszintigraphie ein Verfahren zur Ischämiediagnostik.

Myokardszintigraphie Der Gammastrahler 201Thallium wird nur von der gesunden Myokardzelle aufgenommen. Somit können ischämische Bezirke bzw. Narbengewebe im Herzmuskel anhand der fehlenden Tracerbelegung nachgewiesen werden.

Durchführung Die 201Tl-markierte Tracersubstanz wird am Ende einer ergometrischen Belastung intravenös injiziert. Dabei wird die Aktivität über dem linken Ventrikel mit der Gammakamera aufgenommen. 4 Stunden nach Belastung wird eine zweite Aufnahme angefertigt (Ruhe- oder Redistributionsszintigramm). Irreversible (d. h. in beiden Aufnahmen nachgewiesene) Speicherdefekte deuten auf Infarktnarben hin, reversible Speicherdefekte auf eine passagere Myokardischämie (Redistribution des Nuklids nach Rückbildung der koronaren Minderperfusion). Die Aufnahmen werden heute überwiegend in der sog. SPECT-Technik (single photon emission Computertomographie) erstellt, bei der der Messkopf der Kamera um den Patienten rotiert. Die dabei gewonnenen Daten werden wie beim „konventionellen“ CT rechnerisch zu Schnittbildern zusammengesetzt ( Abb. 1.30). Die Sensitivität und die Spezifität des Verfahrens liegen für die KHK bei 85 – 90 %.

Abb. 1.30:

Myokardszintigraphischer Normalbefund (SPECT-Technik). Vgl. auch Schemabefund in Abb. 1.37. [M183]

Indikation Eine Myokardszintigraphie ist indiziert, um eine Koronarinsuffizienz bei negativem Ergometriebefund nachzuweisen, ein fraglich positives Belastungs-EKG ohne Angina pectoris zu bestätigen oder bei schlechter Beurteilbarkeit des EKGs (z.B. bei Schrittmacher-EKG, komplettem Linksschenkelblock) eventuelle neu aufgetretene Ischämiezeichen zu verifizieren. Außerdem dient sie der Differenzierung von Infarktnarben gegenüber einer reversiblen Ischämie, z.B. vor einer Revaskularisierung (PTCA, Bypass-OP).

Röntgen-Thorax Bei den meisten Fragestellungen wird eine Herzfernaufnahme (ca. 2 m Röhrenabstand) in 2 Ebenen im p. a.-Strahlengang sowie ein linksanliegendes Seitbild angefertigt. Als Behelfstechnik bei bettlägerigem Pat. ist auch eine Sitzend- oder Liegendaufnahme im a. p.Strahlengang möglich.

Indikationen

Der Röntgen-Thorax stellt die Basisuntersuchung zur Akut- und Verlaufsdiagnostik kardialer und pulmonaler Erkrankungen dar, z.B. bei akuter oder zunehmender Atemnot.

Beurteilung (vgl. 5.2.3) • Bewertung der Herzkontur und Herzgröße (randbildende Strukturen Abb. 1.31): Im p. a.-Strahlengang wird zunächst der transversale Herzdurchmesser im Verhältnis zum Thoraxdurchmesser (Normalwert: < 0,5) bestimmt, dann der rechte Herzrand (Verlagerung nach rechts bei Belastung des rechten Vorhofes, des rechten Ventrikels und bei biventrikulärer Dilatation), das Aortensegment (betont bei Aortenektasie oder Aortenaneurysma), das Pulmonalsegment (betont bei erweitertem Truncus pulmonalis z.B. infolge pulmonalarterieller Hypertonie), die Herztaille (übergang von linkem Vorhof zu linkem Ventrikel, betont bei Linksherzhypertrophie, verstrichen bei Vergrößerung des linken Vorhofs) und der linke Herzrand (Verbreiterung/Linksverlagerung bei linksventrikulärer oder biventrikulärer Dilatation) beurteilt. Im Seitbild wird der Retrokardialraum (eingeengt bei Vergrößerung des linken Vorhofs) und der Retrosternalraum (eingeengt bei Vergrößerung des rechten Ventrikels) bewertet. • Bewertung der Lungenhili und der Lungengefäßzeichnung: Verwaschene oder betonte Hili kommen z.B. infolge einer zentralen vaskulären Stauung bei (beginnender) Linksherzinsuffizienz vor; eine streifenförmige, bis in die Peripherie der Mittel- und Oberfelder reichende Zeichnungsvermehrung deutet auf eine periphere Stauung bei (fortgeschrittener) Linksherzinsuffizienz hin. • Bewertung der Lungenperipherie: Eine diffuse, fleckförmig konfluierende Zeichnungsvermehrung findet sich beim alveolären Lungenödem, radiäre Kerley A- oder horizontale Kerley B-Linien sind typisch für ein interstitielles ödem. • Bewertung der Pleura und der Zwerchfellwinkel: Eine Verkürzung oder Aufhebung mit nach lateral ansteigender Ellis-Damoiseau-Linie deutet auf einen Pleuraerguss hin.

Abb. 1.31:

Projektion des Herzens und seiner Kammern in der p. a.- und Seitaufnahme. [A400 – 190]

Rechtsherzkatheter (Pulmonaliskatheter) Prinzip Ein 3-lumiger Ballonkatheter (Methode nach Swan und Ganz) oder ein einlumiger führbarer Katheter wird in eine periphere oder zentrale Vene eingebracht und mit aufgeblasenem Ballon mit dem Blutstrom in das rechte Herz und von dort aus unter kontinuierlicher Messung und Registrierung der jeweiligen Druckkurven in die Pulmonalarterie eingeschwemmt. Der Ballon „keilt“ sich dann in einer zweit- oder drittgradigen Abzweigung der Pulmonalarterie ein ( Abb. 1.32). Dort kann bei aufgeblasenem Ballon, d. h. unter Blockierung des Blutflusses, der distal des Ballons herrschende pulmonalarterielle Verschlussdruck (PCWP = pulmonary capillary wedge pressure, von wedge = Keil) gemessen werden. Der PCWP entspricht näherungsweise dem linksatrialen Druck und damit dem Venendruck im kleinen

Kreislauf, welcher unter physiologischen Bedingungen mit der Vorlast des linken Ventrikels korreliert (genaueres zur Interpretation 1.2).

Abb. 1.32:

Rechtsherzkatheter (Pulmonaliskatheter) nach Swan-Ganz. [A300] a = prox. Schenkel, b = distaler Schenkel, c = Temperaturfühler, d = Spritze zur Insufflation des Ballons Mithilfe des Pulmonaliskatheters nach Swan und Ganz kann außerdem das Herzzeitvolumen mittels Thermodilutionsmethode bestimmt werden: über das proximale Lumen des Katheters wird ein definiertes Volumen einer kalten isotonen Lösung in den rechten Herzvorhof injiziert und dann die Temperaturerniedrigung über den wenige Zentimeter vor der Katheterspitze lokalisierten Thermistor (Temperaturfühler) in der Pulmonalarterie gemessen. Aus dem Ausmaß und der Dynamik des Temperaturabfalls kann dann computergestützt das Herzminutenvolumen berechnet werden. Auch kann an definierten Orten Blut zur Bestimmung der Sauerstoffsättigung entnommen werden. Damit kann zum einen die gemischt-venöse (d. h. die nach Zusammenfluss aller systemischen Stromgebiete herrschende) Sauerstoffsättigung ermittelt, zum anderen ein „Sättigungssprung“ (z.B. bei Links-Rechts-Shunt durch einen Vorhof- oder Ventrikelseptumdefekt) erkannt und lokalisiert werden. Durch einen Vergleich der arteriellen und der gemischt-venösen Sauerstoffsättigung kann die arterio-venöse Sauerstoffdifferenz und damit der Sauerstoffverbrauch des Körpers ermittelt werden; letzterer wiederum erlaubt grobe Rückschlüsse auf das Herzminutenvolumen.

Indikationen Der Rechtsherzkatheter wird zur Diagnostik und Verlaufsbeobachtung sowohl von linksventrikulären Funktionsstörungen (etwa Linksherzinsuffizienz) als auch von Störungen, die v. a. das rechte Herz betreffen (z.B. Lungenembolie, chronische pulmonale Hypertonie, Cor pulmonale sowie Fehler der Trikuspidal- und der Pulmonalklappe) eingesetzt. Außerdem kann er im intensivmedizinischen Bereich die Differentialdiagnose des kardiogenen und septischen Schocks sowie die hämodynamische überwachung erleichtern.

Linksherzkatheter Prinzip Für die jeweilige Untersuchung speziell geformte Katheter werden über einen Führungsdraht (sog. Seldinger-Technik) von einer peripheren Arterie (meist der A. femoralis) in die Aorta, das Ostium der rechten und linken Koronararterie und in den linken Ventrikel eingeführt. Ein Linksherzkatheter erlaubt folgende Untersuchungen:

Abb. 1.33:

Angiographischer Normalbefund bei Linksherzkatheteruntersuchung. [M183] a:

Ventrikulographie (RAO 30 °), Systole

b:

Ventrikulographie (RAO 30 °), Diastole

c:

rechte Herzkranzarterie (LAO 40 °)

d:

linke Herzkranzarterie (RAO 30 °)

• Ventrikulographie ( Abb. 1.33 a und b): Darstellung der linken Herzhöhle durch direkte Kontrastmittelinjektion und kinematographische Aufzeichnung in linksschräger (LAO, left anterior oblique, 60 °) und rechtsschräger (RAO, right anterior oblique, 30 °) Projektion. Hierdurch können Größe, Form und Kontraktionsamplitude des linken Ventrikels beurteilt und Kontraktionsstörungen (Hypokinesie, Akinesie, Dyskinesie) oder aneurysmatische Bezirke erkannt und lokalisiert werden. Mittels Rechnerunterstützung können die enddiastolischen und endsystolischen linksventrikulären Volumina bestimmt und die Auswurffraktion (Ejektionsfraktion = Volumenänderung des Ventrikels

zwischen Systole und Diastole) berechnet werden. Auch kann durch die Ventrikulographie eine Mitralklappeninsuffizienz beurteilt und quantifiziert werden (Regurgitation von Kontrastmittel in den linken Vorhof). • Koronarangiographie ( Abb. 1.33 c und d): Darstellung der Herzkranzgefäße durch Injektion von Kontrastmittel und kinematographische Aufzeichnung des Gefäßverlaufes in verschiedenen Projektionsebenen. Hierdurch ist eine Beurteilung des koronaren Versorgungstyps, des Ausmaßes und der Lokalisation von Stenosen bzw. Verschlüssen der Koronararterien sowie koronarer Spasmen und einer möglichen Kollateralenbildung möglich. • Bulbusangiographie: Darstellung des Aortenbogens durch direkte Kontrastmittelinjektion oberhalb der Klappenebene (in den Bulbus aortae). Hierdurch gelingt z.B. eine Beurteilung und Quantifizierung einer Aortenklappeninsuffizienz (Regurgitation von Kontrastmittel in den linken Ventrikel). • Eine invasive Duckmessung wird immer parallel zu den anderen Untersuchungsabschnitten einer Linksherzkatheteruntersuchung durchgeführt. So ist z.B. die Bestimmung des Druckgradienten über der Aortenklappe und die Messung der linksventrikulären systolischen und diastolischen Drücke möglich. Zur vollständigen Erfassung der Hämodynamik, v. a. zur Diagnostik und Quantifizierung von Aorten- und Mitralklappenfehlern, von Shuntvitien und bei restriktiven oder obstruktiven ventrikulären Funktionstörungen ist eine simultane invasive Druckmessung mittels Rechts- und Linksherzkatheter notwendig.

Indikationen Der Linksherzkatheter wird v. a. in der Diagnostik der KHK, von Vitien und Kardiomyopathien eingesetzt. Bei instabiler Angina pectoris und Myokardinfarkten ist er die diagnostische Voraussetzung für eine interventionelle Therapie und dient der präoperativen Diagnostik vor Bypass- oder Klappen-OP. Unter prognostischen Gesichtspunkten wird er in der Diagnostik nach Myokardinfarkt und bei symptomatischer koronarer Herzkrankheit eingesetzt.

Myokardbiopsie Die endokavitäre Entnahme vitalen Herzmuskelgewebes mittels eines BioptomKathethers oder einer Biopsiezange aus dem linken oder rechten Ventrikel dient der Diagnose und ggf. Verlaufsbeurteilung bei primären und sekundären Kardiomyopathien, der Diagnose einer Abstoßungsreaktion bei Herztransplantaten und der Verlaufsbeurteilung einer Myokarditis.

Koronare Herzkrankheit Synonym: ischämische Herzerkrankung, KHK (engl.: coronary heart disease, CHD). Die KHK umfasst eine Gruppe von Erkrankungen des Herzens, deren überwiegende Ursache in den Industrieländern die Atherosklerose der Herzkranzgefäße ist. Sie führt zu einer Abnahme der koronararteriellen Perfusion des Herzens. Folge ist eine Koronarinsuffizienz, die dann zu klinischen Erscheinungen führt, wenn es zu einem Missverhältnis zwischen (zu geringem) Sauerstoffangebot bei (zu großem) Sauerstoffbedarf des Herzmuskels kommt. Die Folgekrankheiten der KHK wie Herzinfarkt, Herzinsuffizienz und Herzrhythmusstörungen sind die führenden Sterbeursachen in den reichen Ländern, sodass der Primär- und Sekundärprävention der KHK eine Schlüsselrolle im Gesundheitswesen zukommt.

Klinik Leitsymptom Angina pectoris Verlaufsformen der KHK • Stabile Angina pectoris • Akutes Koronarsyndrom (

1.6)

– Instabile Angina pectoris – Akuter Myokardinfarkt – Nicht-transmural (ohne ST-Segment-Hebungen im EKG, „non-Q-waveInfarkt“) – Transmural (mit ST-Segment-Hebungen im EKG, „Q-wave-Infarkt“) • Plötzlicher Herztod • Herzinsuffizienz • Herzrhythmusstörungen • Asymptomatische KHK, stumme Myokardischämie Die Angina pectoris (Synonym: Stenokardie = „Herzenge“) ist das führende Symptom der KHK. Der typische Angina-Schmerz wird als dumpf, drückend oder einschnürend beschrieben, seltener als brennend. Er ist meist retrosternal und/oder ringförmig, selten ausschließlich links- oder rechtsthorakal oder

abdominell lokalisiert. Häufig kommt begleitend eine Ausstrahlung in einen oder beide Arme (links > rechts, meist ulnarseitig), den Hals, den Unterkiefer, den Rücken oder den Oberbauch vor. Selten tritt eine ausschließlich an diesen Ausstrahlungsorten auftretende Schmerzsymptomatik auf ( Tab. 1.7).

Tab. 1.7: CCS-Klassifikation der belastungsabhängigen Angina pectoris (Einteilung der Canadian Cardio-vascular Society)

Die Angina pectoris ist das Resultat einer Koronar in suffizienz, d. h. einer inadáquaten Sauerstoffver sorgung des Herzmuskels. Obwohl sie am háufigs ten bei KHK auftritt, ist sie auch eine klinische Erscheinung bei anderen Erkrankungen wie z.B. des hypertensiven Notfalls ( 1.14.2) oder der hypertrophen Kardiomyopathie (HCM, 1.10.1).

Verlaufsformen der KHK (

Kasten)

Stabile Angina pectoris Die stabile Angina pectoris ist durch kurzzeitig (Minuten) anhaltende thorakale Beschwerden charakterisiert, die durch körperliche (Belastungsangina) oder emotionale Anstrengungen, Kälte oder ausgiebige Mahlzeiten ausgelöst werden. Die thorakalen Schmerzen bei stabiler Angina pectoris sind unangenehm, haben jedoch selten stärkste Ausprägung. Die Beschwerden manifestieren sich von Anfall zu Anfall relativ gleichartig (deshalb der Begriff „stabil“). Körperliche Ruhe und/oder die Gabe von

Nitropräparaten führt regelmäßig innerhalb von Minuten zu einer Besserung der Symptome. Als besondere Formen der stabilen Angina pectoris können abgegrenzt werden • die „Walk-Through“-Angina: belastungsabhängige Angina pectoris, bei der die Beschwerden bei weiterer (gleich bleibender) Belastung verschwinden • die Angina decubitus: im Liegen (decubitus = liegend), und damit vor allem nachts auftretende Angina pectoris. Sie tritt bei vorbestehender Koronarstenosen als Folge der durch den vermehrten Rückstrom zum Herzen bedingten Vorlasterhöhung mit Anstieg der ventrikulären Wandspannung auf. • das Angina-äquivalent: Manifestation einer durch Koronarischämie verursachten kardialen Dysfunktion an anderen Organen, z.B. anfallsweise auftretende Dyspnoe infolge einer ventrikulären Pumpfunktionsstörung bei Ischämie.

Akutes Koronarsyndrom Das akute Koronarsyndrom fasst die instabile Angina pectoris und den akuten Myokardinfarkt ( 1.6) in einem Oberbegriff zusammen. Die instabile Angina bietet im Gegensatz zur stabilen Angina ein „instabiles“, von den typischen anginösen Beschwerden abweichendes klinisches Bild und kann sich aus einer stabilen Angina oder auch aus völligem Wohlbefinden entwickeln. In ca. 20 % der Fälle geht sie in einen akuten Herzinfarkt über. Sie kann folgende Verlaufsformen aufweisen: • De-novo Angina: pektanginöse Beschwerden bei zuvor asymptomatischen Patienten • Crescendo-Angina: zunehmende Stärke, Dauer und/oder Frequenz der Angina pectoris-Anfälle und/oder Auslösung der Beschwerden auf einem zunehmend geringeren Belastungsniveau • Ruhe-Angina: belastungsunabhängige Angina pectoris. Sie zeigt eine schwere Koronarschädigung an und hat ein hohes Risiko, in einen Myokardinfarkt überzugehen. • Prinzmetal-Angina (Variant-Angina): seltene Sonderform einer instabilen Angina pectoris mit vorübergehenden ST-Hebungen; die Schmerzen treten typischerweise in Ruhe und in den frühen Morgenstunden auf. Ursache ist ein koronarer Gefäßspasmus, der typischerweise normale oder nur wenig veränderte Koronargefäße betrifft; ein Myokardinfarkt entsteht selten. Im Anfall ist die instabile Angina pectoris allein aufgrund der klinischen

Symptomatik nicht von einem akuten Herzinfarkt abzugrenzen. Daraus erklärt sich der Sinn des Begriffs „Akutes Koronarsyndrom“: Alle Patienten mit instabilen Angina pectoris-Beschwerden sind stationär- bzw. intensivüberwachungspflichtig, bis ein akuter Herzinfarkt diagnostisch ausgeschlossen werden konnte ( 1.6.3). Ein akuter Myokardinfarkt kann allerdings auch ohne vorausgegangene Angina pectoris auftreten und ist bei ca. 30 % der Pat. die klinische Erstmanifestation einer koronaren Herzkrankheit.

Plötzlicher Herztod (

1.3.4)

Die Mehrzahl aller Fälle des plötzlichen Herztods (> 80 %) betrifft Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit. Bei ca. 30 % der Pat. mit KHK ist der plötzliche Herztod die klinische Erstmanifestation. Hauptursache des KHK-bedingten plötzlichen Herztodes sind maligne tachykarde Herzrhythmusstörungen (ventrikuläre Tachykardien, Kammerflimmern). Seltener liegen primäre Asystolien oder ein akutes kardiales Pumpversagen, z.B. durch Myokardinfarkt, zugrunde.

Herzinsuffizienz (

1.7)

Eine chronische Myokardischämie und/oder eine umschriebene Myokardnekrose infolge eines Herzinfarktes führen zu einer Reduktion der ventrikulären Pumpfunktion bis hin zum Herzversagen. Eine Herzinsuffizienz durch eine koronare Herzkrankheit kann auch ohne eine vorausgegangene oder begleitende Angina pectoris und ohne ein anamnestisches Infarktereignis auftreten.

Herzrhythmusstörungen (

1.8)

Eine Vielzahl bradykarder und tachykarder Herzrhythmusstörungen kann durch eine koronare Herzkrankheit mit oder ohne vorausgegangene Angina pectoris und mit oder ohne vorausgegangenes oder akutes Infarktereignis verursacht werden.

Asymptomatische KHK, stumme Ischämie Eine kleine Zahl von Patienten mit KHK (besonders Pat. mit Diabetes mellitus und Raucher) haben ausschließlich schmerzlose Ischämien. Bei ca. 30 % der Pat. mit stabiler Angina und bei > 85 % der Pat. mit instabiler Angina treten zusätzlich zu den symptomatischen Episoden auch Phasen einer Myokardischämie auf, bei denen die Patienten keine Schmerzen haben. Die klinisch stumme Ischämie kann genauso wie die mit Angina

pectoris einhergehende Ischämie zu einer Herzinsuffizienz oder zu malignen Rhythmusstörungen bis hin zum plötzlichen Herztod führen.

Ätiologie und Pathogenese Koronarinsuffizienz Das pathophysiologische Korrelat der KHK ist die Koronarinsuffizienz, d. h. das Missverhältnis zwischen myokardialem Sauerstoffangebot und -bedarf. Alle Einflüsse, die zu einer Verringerung des Sauerstoffangebotes oder zu einer Erhöhung des Sauerstoffbedarfes des Herzens führen, können eine Myokardischämie auslösen oder deren Ausmaß verstärken.

Verminderung des Sauerstoffangebotes Hier steht die Verminderung des koronaren Blutflusses im Vordergrund 1.2). Zu einem (zur Physiologie des koronaren Blutflusses verminderten koronaren Blutfluss kommt es durch: • intraluminale Verengung der Koronarien bei – Atherosklerose (ganz überwiegende Ursache, s. u.) – Thrombosen (subtotal oder total), v. a. bei atherosklerotisch vorgeschädigten Gefäßen – Koronarspasmen: bei Atherosklerose oder medikamentös bedingt, z.B. durch Kokain oder Mutterkornalkaloide – Seltene weitere intraluminale Ursachen sind Embolien (z.B. durch Thromben atrialen oder ventrikulären Ursprungs oder durch abgelöste endokarditische Vegetationen), Entzündungen/Vaskulitiden (z.B. autoimmun bei Panarteriitis nodosa, Lupus erythematodes, KawasakiSyndrom, M. Takayasu oder infektiös bei Syphilis oder Salmonellose) oder eine Koronardissektion (z.B. postpartal, bei Aortendissektion oder Trauma) • extraluminale Verlegung oder Kompression der Koronarien von außen, z.B. durch erhöhte Wandspannung des Ventrikels (etwa bei linksventrikulärer Hypertrophie im Rahmen eines arteriellen Hypertonus oder bei dilatativer Kardiomyopathie) • verminderten Perfusionsdruck durch Verminderung des Druckgradienten zwischen dem Anfang und dem Ende der koronaren Gefäßstrombahn: • verminderten diastolischen Blutdruck, z.B. bei Schock

• erhöhten zentralvenösen Druck, z.B. bei Rechtsherzinsuffizienz • Verkürzung der Diastolendauer, z.B. bei anhaltender Tachykardie • Zunahme der Blutviskosität z.B. bei Plasmozytom, Leukämie oder Polyglobulie. Neben der Verringerung der Koronarperfusion kann die Erniedrigung des Sauerstoffgehaltes im Blut (Hypoxämie) häufig eine Rolle als auslösender oder verstärkender Faktor spielen, z.B. als Folge von: • respiratorischer Insuffizienz (verminderte Oxygenierung des Blutes) • Anämie (Verminderung der Sauerstofftransportkapazität des Blutes) • Kohlenmonoxidvergiftung (Verminderung der Sauerstoffbindungskapazität des Blutes)

Tab. 1.8: Bestimmende Faktoren für das Sauerstoffangebot und den Sauerstoffbedarf am Herzen* * in Klammern sind die jeweiligen pathophysiolo-gisch relevanten Faktoren angegeben

Erhöhung des myokardialen Sauerstoffbedarfes Der O2-Bedarf des Herzmuskels steigt sowohl durch eine Erhöhung der Herzarbeit als auch durch die Erhöhung der ventrikulären Wandspannung, Tab. 1.8: • Erhöhte Wandspannung, infolge chronischer Druck- und/oder Volumenbelastung z.B. bei Herzklappenfehlern, bei dilatativer Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz oder Z.n. Myokardinfarkt • Erhöhung der Herzarbeit durch: – myokardiale Hypertrophie, z.B. bei hypertrophischer Kardiomyopathie,

langjähriger arterieller Hypertonie oder bei chronischer Druckbelastung infolge von Klappenfehlern (z.B. bei Aortenstenose) – körperliche Belastung durch bedarfsgerechte Erhöhung des Herzzeitvolumens – hypertone Entgleisungen (Erhöhung der Nachlast) – Infektionen, Fieber, Hyperthyreose (durch Tachykardie erhöhtes Herzzeitvolumen).

Koronare Atherosklerose Die führende Ursache der koronaren Herzkrankheit und anderer kardiovaskuärer Erkrankungen wie z.B. der peripheren arteriellen Verschlusserkrankung ( 2.3.2) ist die Abnahme der arteriellen Perfusion infolge einer Atherosklerose der Gefäße.

Pathogenese der Atherosklerose Während der Begriff Arteriosklerose als Oberbegriff für die verschiedenen degenerativen Veränderungen arterieller Gefäße steht ( 2.3.1), wird mit Atherosklerose ein pathogenetisch spezifischer, über Jahrzehnte ablaufender stenosierender Prozess bezeichnet, der lokalisiert an großen und mittelgroßen arteriellen Gefäßen im gesamten Körper auftritt und zu Organischämie oder Infarkt im entsprechenden Versorgungsgebiet des arteriellen Stromgebietes führt. Die klinisch tragenden pathogenetischen Prinzipien bei der Atherosklerose sind die durch eine fibröse Plaque ausgelöste Stenosierung des Gefäßes und eine durch Ruptur einer instabilen Plaque bedingte Thrombosierung des betroffenen Gefäßabschnittes, die häufig mit einer Infarzierung im Stromgebiet einhergeht. Je nach betroffener Gefäßregion äußert sich die Atherosklerose klinisch als • koronare Herzkrankheit (KHK) • periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK), • zerebrale Durchblutungsstörungen,

2.3.4 oder

• viszerale Durchblutungsstörungen,

2.3.5

2.3.2

Endotheliale Dysfunktion Ausgangspunkt für atherosklerotische Läsionen ist eine lokale Funktionsstörung des Endothels ( Abb. 1.34), der innersten Schicht

der Arterienwand. Während man früher davon ausging, dass eine lokalisierte Denudation des Endothels notwendig ist, um eine atherosklerotische Läsion nach sich zu ziehen, erscheint heute gesichert, dass eine endotheliale Dysfunktion bei ansonsten intakter Endothelschicht das Gleiche bewirken kann („response to injuryHypothese“). Ursachen der endothelialen Dysfunktion sind die in Tabelle 1.9 dargestellten kardiovaskulären Risikofaktoren. Kompensatorische Mechanismen des Endothels als Antwort auf den „Verletzungsstimulus“ beinhalten: • Veränderungen der Adhäsions- und Permeabilitätseigenschaften des Endothels für Plasmabestandteile, • Veränderungen der Leukozyten und Thrombozyten • die lokale Produktion von Zytokinen, vasoaktiven Substanzen und Wachstumsfaktoren. Das Endothel einer jeden Gefäßregion hat dabei seine spezifischen Eigenarten und erklärt, warum die benannten Risikofaktoren ein unterschiedliches Gewicht je nach kardiovaskulärer Erkrankung haben.

Frühe atherosklerotische Läsionen, „fatty streaks“ Bleibt die endotheliale Dysfunktion bestehen, führt der fortgesetzte Entzündungsprozess zu einer Proliferation im subintimalen Raum des Gefäßes, was makroskopisch als weißliche Fettablagerungen imponiert Abb. 1.34). Angeregt durch Wachstumsfaktoren („fatty streaks“, wandern glatte Muskelzellen unter die Intima. Makrophagen wandeln sich in Schaumzellen (foam-cells) um und speichern oxidiertes bzw. modifiziertes LDL-Cholesterin. Leukozyten und Thrombozyten lagern sich durch die veränderten Adhäsionseigenschaften an der Endotheloberfläche an, und T-Lymphozyten werden aktiviert. Diese frühe atherosklerotische Läsion ist z.T. bereits im Kindesalter nachweisbar. Sie führt noch nicht zur relevanten Stenosierung des Gefäßes.

Abb. 1.34:

Pathogenese der Atherosklerose; a.) Endotheliale Dysfunktion als Ausgangspunkt der Atheroskleroseentstehung; b.) Formation von „fatty streaks“, der frühesten atherosklerotischen Läsion; c.) Komplizierte Plaque mit stabiler fibröser Kappe. [X212]

Intermediärläsionen Durch weitere Zelleinwanderung mit Proliferation und Veränderung der glatten Muskelzellen sowie Ausbildung einer fibrösen Matrix innerhalb der Läsion, die aus Kollagen und Proteoglykanen besteht, entsteht aus der frühen „fatty streak“ eine fibrös-fettige Intermediärläsion.

Spätläsionen (komplizierte Plaques) Im Laufe von Jahren bis Jahrzehnten schreiten die frühen fatty-streak Läsionen fort in eine komplizierte Plaque, die zu einer zunehmenden Stenosierung des betroffenen Gefäßabschnittes führt. Unter Einfluss von Wachstumfaktoren (u.a. platelet-derived growth factor, PDGF) bildet sich eine fibröse Kappe, die das Innere der Läsion gegenüber dem Gefäßlumen abdichtet (stabile, fibröse Plaque). Sie bedeckt eine Mixtur aus angesammelten Makrophagen, Leukozyten, Lipiden and Zelldebris, die einen nekrotischen Kern bilden. Die fortgesetzte Endotheldysfunktion geht darüber hinaus mit einer gestörten Regulation der physiologischen Vasomotorik im betroffenen Gefäßabschnitt einher. Die Stickoxid (NO)vermittelte endothelabhängige Vasodilatation, z.B. nach einem Ischämiereiz, ist unzureichend oder bleibt gar ganz aus. Stattdessen überwiegen vasokontriktorisch wirkende Mediatoren wie Endothelin, Thromboxan oder Angiotensin II.

Instabile Plaque, Plaqueruptur Bei Ruptur oder Ulzeration der fibrösen Kappe der Plaque tritt thrombogener Plaqueinhalt ins Gefäßlumen über und führt dort akut zur Thrombosierung des Gefäßes. Anscheinend sind Metalloproteinasen und andere proteolytische Enzyme aus aktivierten Makrophagen verantwortlich dafür, dass die fibröse Kappe ausdünnt (instabile Plaque), was schließlich zur Ruptur führen kann ( Abb. 1.35).

Risikofaktoren der koronaren Atherosklerose Die Risikofaktoren für die KHK entsprechen im Wesentlichen denen der Atherosklerose in anderen Gefäßprovinzen, z.B. bei pAVK. Der spezifische Bezug dieser Risikofaktoren zur KHK ist in Tab. 1.9 aufgeführt. Erarbeitet wurde das Konzept der kardiovaskulären Risikofaktoren

ursprünglich in der Framingham-Studie, die seither zurecht als Meilenstein epidemiologischer Forschung gilt.

Wertigkeit von Koronarstenosen Zunehmende Koronarstenosen gehen mit einer Einschränkung der Koronarreserve (= Differenz zwischen Koronardurchblutung in Ruhe und maximal möglicher Koronardurchblutung) einher.

Querschnittsverminderung des Koronargefäßes Bei einer Lumeneinengung > 50 % resultiert eine regionale Perfusionsstörung der distal der Stenose gelegenen Bezirke. Bei einem Stenosegrad > 70 % kommt es kompensatorisch zu einer maximalen Dilatation der myokardialen Widerstandsgefäße, d. h. der myokardiale Blutfluss wird nur noch durch den Perfusionsdruck in den epikardial gelegenen Herzkranzgefäßen bestimmt. Bei einer Lumeneinengung > 80 % ist auch der Ruheblutfluss eingeschränkt („kritische Stenose“). Eine Erhöhung des myokardialen Sauerstoffbedarfes oder eine weitere, auch nur geringfügige Verengung der Koronararterien durch kleine Thromben oder einen Vasospasmus führt in dieser Situation zu einer Erschöpfung der Koronarreserve und somit zu einer kritischen Sauerstoffunterversorgung des Herzmuskels.

Abb. 1.35:

Instabile artherosklerotische Plaque und Pathophysiologie der Plaqueruptur mit ihren klinischen Folgen.

Stenoselänge Langstreckige Stenosen haben hämodynamisch eine größere Relevanz als kurzstreckige. Der Gefäßwiderstand steigt proportional zur Länge der Verengung an. Bei hintereinander geschalteten Stenosen addiert sich der Widerstand der einzelnen Stenosen.

Lokalisation der Stenosen In Abhängigkeit von der Anzahl der verengten großen Koronararterien (RCA, LAD und RCX, Abb. 1.5) wird eine koronare Ein-, Zwei- oder Dreigefäßerkrankung definiert. Das von einer Perfusionsminderung betroffene Myokardareal ist umso größer, je mehr Gefäße betroffen sind und je weiter proximal die Stenosen lokalisiert sind. Die höchsten Mortalitätsraten weisen die Hauptstammstenose der linken Koronararterie und die proximale LAD-Stenose auf.

Anordnung der Plaques Bei einer die gesamte Gefäßzirkumferenz betreffenden, konzentrischen

Plaquebildung (ca. 30 % der Koronarstenosen) führen Tonusschwankungen der glatten Gefäßmuskulatur zu keiner änderung des Stenosedurchmessers. Die Koronarstenose ist fixiert, das klinische Korrelat ist eine stabile Angina pectoris, bei der die Beschwerden bei definierten körperlichen Belastungen auftreten. Liegt eine exzentrische Plaquebildung mit teilweiser Aussparung der Gefäßzirkumferenz vor (ca. 70 % der Koronarstenosen), können vasoaktive Reize zu einer Zu- oder Abnahme des verbleibenden Gefäßdurchmessers führen. Es liegt eine dynamische Koronarstenose vor, deren klinisches Korrelat eine variable Belastungstoleranz ist („gute und schlechte Tage“).

Thrombenbildung Auslöser einer instabilen Angina pectoris bzw. eines Herzinfarkts (akutes Koronarsyndrom) ist häufig eine Plaqueruptur in einem atheromatösen Bett der Koronararterie mit nachfolgender transienter und partieller bzw. kompletter und persistierender Verlegung des Gefäßlumens durch einen aufgesetzten Thrombus, Abb. 1.35. Zusätzlich sind an der Lumeneinschränkung vorübergehende Erhöhungen des koronaren Gefäßtonus beteiligt, welche auf eine Imbalance zwischen aus aktivierten Thrombozyten freigesetzten vasokonstringierenden Substanzen und aus dem Endothel freigesetzten gefäßdilatierenden Stoffen zurückzuführen sind. Die Plaque, auf die sich ein Thrombus aufsetzt, muss nicht groß sein. Höhergradige Koronarstenosen stellen zwar eine Prädilektionsstelle für ein appositionelles Thrombuswachstum dar, grundsätzlich können jedoch auch primär nicht-stenosierende Plaques aufbrechen und eine thrombusbedingte Gefäßokklusion zur Folge haben. Aus diesem Grund geht z.B. nicht jedem Herzinfarkt eine Angina pectoris voraus.

Tab. 1.9: Risikofaktoren bei KHK

Diagnostik Der Patient mit KHK präsentiert sich dem Allgemeinarzt in der Regel mit dem Leitsymptom der Angina pectoris. Eine maßvolle Diagnostik baut auf

folgenden strategischen überlegungen auf: • Ist dies wirklich eine KHK? Die Differentialdiagnose der KHK streift alle mit Thoraxschmerz einhergehenden Erkrankungen ( 1.3.1), wobei kosto-vertebragene Beschwerden, eine akute Lungenembolie und der Magen als Ausgangspunkt der Schmerzen differentialdiagnostisch am häufigsten zu erwägen sein werden. • Handelt es sich um eine stabile Angina pectoris-Symptomatik oder eine instabile Angina pectoris mit drohendem oder bereits eingetretenem Herzinfarkt (akutes Koronarsyndrom)? Eine stabile Symptomatik kann ambulant diagnostiziert und behandelt werden. Bei instabiler Symptomatik ist dagegen umgehend eine Krankenhauseinweisung des Patienten vorzunehmen. Die weitere Diagnostik und Therapie verläuft dann in der Regel in der Klinik nach den Kriterien des Akuten Koronarsyndroms, 1.6. • Welche Therapie ist für den Patienten geeignet? Welche Belastungsgrenzen soll er einhalten? Liegen relevante Begleiterkrankungen vor, die entweder das Gefäßrisiko erhöhen oder bei der Medikamentenauswahl zu berücksichtigen sind?

Anamnese Bei V. a. KHK sollte besonderes Gewicht auf das kardiovaskuläre Risikoprofil und die Familienanamnese (Herzkreislauferkrankungen bei Eltern, Großeltern, Geschwistern oder leiblichen Kindern) gelegt werden. Erfragt werden müssen der Charakter der pektanginösen Beschwerden (wodurch ausgelöst, bei welchen Tätigkeiten? Ruheschmerzen? Seit wann bestehend? Zunahme von Frequenz, Intensität und Dauer der Angina pectoris-Anfälle? Besserung auf Nitropräparate?) und Angina-äquivalente, z.B. anfallsweise auftretende Dyspnoe. Gezielt erfragt werden sollten auch die anderen möglichen klinischen Manifestationen einer KHK, z.B. Herzinsuffizienz oder Herzrhythmusstörungen (z.B. „Herzrasen“, Palpitationen oder Synkopen).

Körperliche Untersuchung Für KHK typische Befunde lassen sich nicht erheben, wohl aber für die ihr zugrunde liegenden Risikoerkrankungen sowie die von ihr bedingten Manifestationen. Die Erhöhung des Blutdruckes zeigt die Hypertonie an, der Nachweis von Xanthelasmen oder ein Arcus lipoides die Hypercholesterinämie. Hinweise auf eine Herzinsuffizienz ergeben sich u.a. aus einem lateralisierten Herzspitzenstoß, einer relativen Mitralinsuffizienz (holosystolisches

Herzgeräusch) und/oder dem Nachweis eines 3. oder 4. Herztones ( 1.4.2). Manche Herzrhythmusstörungen fallen bei der Pulspalpation bzw. der Auskultation auf. Anhalt für arterielle Durchblutungsstörungen in anderen Gefäßregionen können z.B. abgeschwächte oder fehlende periphere Pulse sein, eine brachiokrurale Blutdruckdifferenz, seitendifferente Blutdruckwerte, Strömungsgeräusche über den Karotiden, der Bauchaorta oder den Femoralarterien sowie Augenhintergrundveränderungen. Eine arterielle Verschlusskrankheit ist zwar nicht sicher mit einer KHK korreliert, jedoch ist die Inzidenz einer KHK bei AVK erhöht.

Labor Die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie empfiehlt zur Diagnostik der KHK in ihren Leitlinien die Bestimmung der folgenden Laborparameter: •

kleines Blutbild (Anämie? Leukozytose? Thrombozytose?)

•

BSG, CRP (Anhalt für Entzündung?)

• Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, Triglyzeride mit Berechnung des LDL-Cholesterins anhand der Friedewald-Formel, 9.4.5 (Hyperlipoproteinämie als Risikofaktor?) •

Blutzucker (Anhalt für Diabetes mellitus?)

• TSH basal (Ausschluss einer Hyperthyreose mit vermehrtem Energieumsatz; wichtig auch vor evtl. Belastung mit Jod-haltigem Kontrastmittel bei Herzkatheteruntersuchung!) • Lipoprotein-(a) (zusätzlicher unabhängiger Risikofaktor des 9.4.1) Lipoproteinstoffwechsels, Nur bei instabiler Angina pectoris-Symptomatik notwendig: • Troponin-T oder Troponin-I, CK, CK-MB (Zeichen einer akuten kardialen Ischämie?)

Apparative Untersuchungen Ruhe-EKG Bei mehr als der Hälfte der Pat. mit KHK finden sich im EKG Veränderungen, die hinweisenden (aber keinen beweisenden) Charakter haben ( Kasten). Bei klinischem Anhalt für Herzrhythmusstörungen sollte zusätzlich zum Ruhe-EKG ein Langzeit-EKG durchgeführt werden.

Anderseits schließt ein unauffälliges Ruhe-EKG selbst eine instabile Angina pectoris oder einen Myokardinfarkt nicht aus.

Echokardiographie Die transthorakale Echokardiographie ( 1.4.3) hat in der KHK-Diagnostik sowohl bei der initialen Diagnostik als auch für die Verlaufsbeobachtung eine zentrale Bedeutung. Mit wenig Aufwand und nicht-invasiv gibt sie einen guten Eindruck von der Herzanatomie und der kardialen Funktion. Sie ermöglicht die Betrachtung der Herzhöhlen sowie die Beurteilung der Funktion von linkem und rechtem Ventrikel und der Herzklappen. Pathologische Veränderungen wie eine linksventrikuläre Hypertrophie, regionale Wandbewegungsstörungen nach bereits abgelaufenem Infarkt, ein Ventrikelaneurysmen oder intrakardiale Thromben können so dargestellt werden.

EKG-Veränderungen bei KHK • unspezifische Endstreckenveränderungen, z.B. präterminal negative oder biphasische T-Wellen oder Abflachung der T-Welle • charakteristische Zeichen einer nichttransmuralen Ischämie, z.B. horizontale oder deszendierende ST-Streckensenkungen (besonders, wenn sie im zeitlichen Zusammenhang mit Brustschmerzen auftreten) • Blockbilder, z.B. ein neu aufgetretener Linksschenkelblock oder linksanteriorer Hemiblock • Ventrikuläre oder supraventrikuläre Rhythmusstörungen • Zeichen eines abgelaufenen Myokardinfarktes mit R-Verlust und Ausbildung von Q-Zacken oder EKG-Veränderungen, die für ein Herzwandaneurysma sprechen (persistierende ST-Hebungen nach einem abgelaufenen Infarkt) • ST-Hebungen als Ausdruck eines transmuralen akuten Myokardinfarktes oder einer Variant-(Prinzmetal)-Angina ( 1.6.3)

Kardiale Belastungstests (1.4.3) Nicht-invasive Belastungstests sind indiziert zur primären Diagnostik einer KHK und zur Verlaufskontrolle unter Therapie (z.B. nach PTCA oder Bypass-Chirurgie) geeignet. Prinzip der Tests ist es, unter ergometrischer oder medikamentöser Belastung eine Koronarinsuffizienz zu provozieren, die sich je nach Test im EKG, echokardiographisch oder szintigraphisch nachweisen lässt.

Bei instabiler Angina pectoris (akutem Koronarsyndrom) sind kardiale Belastungstests kontraindiziert! Im klinischen Alltag am meisten verbreitet ist das Belastungs-EKG mit Fahrradergometrie. Zunehmende Verbreitung findet die Stressechokardiographie unter fahrradergometrischer oder medikamentöser Belastung. Eine ähnlich gute Sensitivität und Spezifität zeigt auch die Thallium-Myokardszintigraphie.

Belastungs-EKG Die Ergometrie dient dem Nachweis einer belastungsinduzierten Myokardischämie. Bei Auftreten von Angina pectoris unter der Belastung spricht man von einer klinisch positiven Ergometrie, bei belastungsinduzierten EKG-Veränderungen ( 1.4.3) von einer elektrokardiographisch positiven Ergometrie ( Abb. 1.36). Nicht aussagekräftig ist ein negatives Belastungs-EKG, bei dem die submaximale Herzfrequenz (ca. 200 minus Lebensalter) nicht erreicht wurde. Da die Ergometrie bei ca. 15 % der Pat. falsch positiv ausfällt (d. h. Ischämiezeichen im EKG ohne KHK) und bei ca. 15 % der Pat. falsch negativ ist (kein klinischer oder elektrokardiographischer Ischämienachweis trotz KHK), ist der diagnostische Wert der Untersuchung begrenzt.

Stressechokardiographie Alternativ zum Belastungs-EKG kann die Stressechokardiographie beim geübten Untersucher mit höherer Sensitivität und Spezifität als die klassische Ergometrie lokalisierte Wandbewegungsstörungen bei ischämiebedingter Kontraktilitätsstörung des Myokards im Herzen nachweisen. Wird sie unter einer medikamentösen Belastung (z.B. Dobutamin-Infusion) durchgeführt, kann auch ein immobiler Patient untersucht werden.

Myokardszintigraphie (201Thallium-Szintigraphie) Unter Belastung zeigen sich Speicherdefekte infolge einer passageren Myokardischämie, die in Ruhe reversibel sind ( Abb. 1.37). Irreversible Speicherdefekte sind Ausdruck abgestorbener Anteile der Ventrikelwand, sie entsprechen Narben nach einem Myokardinfarkt. Die Sensitivität der Methode (Nachweis relevanter Koronarstenosen) liegt mit ca. 90 % höher als die der Ergometrie und ist vergleichbar mit der der Stressechokardiographie.

Abb. 1.36:

Positive Ergometrie (pathologisches Belastungs-EKG). Links: Ruhe-EKG (Ausgangsbefund vor Belastung, keine Ischämiezeichen. Rechts: EKG nach 1 min Belastung bei 75 Watt: horizontale ST-Streckensenkungen in den Ableitungen V3 bis V6 (angiographischer Befund: proximale LADStenose). [M183] Die Szintigraphie ist bei bereits bekannter KHK auch indiziert zur Beurteilung der Relevanz einer koronarangiographisch nachgewiesenen Stenose (s. u.), zum Nachweis einer erneuten Ischämie nach einer BypassOP bzw. einer Katheterintervention oder zum Nachweis einer belastungsabhängigen Ischämie nach stattgehabtem Myokardinfarkt. Außerdem ermöglicht die Myokardszintigraphie die überprüfung der Vitalität des Myokards und erlaubt damit eine Aussage über den möglichen Nutzens einer Bypass-OP oder Katheterintervention.

Koronarangiographie

Die Koronarangiographie ( 1.4.3) ist der „Goldstandard“ in der Diagnostik der KHK. Sie dient dem morphologischen Nachweis von Verschlüssen oder Stenosen der Koronararterien ( Abb. 1.38), von Kollateralgefäßen und weiterer Besonderheiten wie etwa Koronaranomalien oder Koronaraneurysmen. Die Koronarangiographie kann jedoch keine Ischämie per se nachweisen. Auf diese kann ab einem Stenosegrad von 90 % lediglich geschlossen werden. Indirekte Hinweise auf eine Ischämie können Wandbewegungsstörungen in Arealen sein, die von einem stenosierten Gefäß versorgt werden.

Abb. 1.37:

Myokardszintigraphie bei KHK – typische Perfusionsdefekte unter Belastung. [L157] Indikationen zur Koronarangiographie sind die Bestätigung einer KHK bei positivem kardialen Belastungstest sowie der Nachweis bzw. Ausschluss einer KHK bei klinisch nicht eindeutiger Situation. Neben der Bestätigung der KHK dient sie auch zur Planung der Revaskularisierungsmöglichkeiten, z.B. im Rahmen der Katheterintervention ( unten) oder durch BypassChirurgie. Zur Indikation der Koronarangiographie bei akutem

Koronarsyndrom,

1.6.4.

Abb. 1.38:

Konzentrische Stenose der RCA (LAO 40 °). Links: vor Intervention. Rechts: nach PTCA und Implantation eines Stents. Zur Durchführung der PTCA, Abb. 1.39. Ein Stent wird als Gefäßstütze nach erfolgter PTCA eingesetzt und verhindert besser als die PTCA alleine eine erneute Stenosierung des Gefäßes. [M183]

Therapie Bei der Behandlung der KHK können folgende therapeutische Ziele unterschieden werden: •

Die symptomatische Therapie des akuten Angina-pectoris-Anfalls

• Die medikamentöse Langzeittherapie einschließlich der Sekundärprophylaxe der KHK, mit dem Ziel, ein Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern • Die Wiedereröffnung eines stenosierten Gefäßabschnittes (Revaskularisierung). Einen wichtigen Stellenwert für Prophylaxe und Behandlung der KHK hat die gesunde Lebensführung, s. u. Zusätzlich ist jedoch für praktisch jeden Patienten mit KHK eine medikamentöse und häufig auch eine revaskularisierende Therapie (Katheterintervention, Bypass-OP) angezeigt. Eine übersicht gibt Abb. 1.40.

Allgemeinmaßnahmen Die Allgemeinmaßnahmen dienen sowohl der primären Prophylaxe, um eine KHK erst gar nicht entstehen zu lassen, sind aber erwiesenermaßen noch genauso sinnvoll, wenn bereits eine KHK eingetreten ist und ein Fortschreiten

gebremst werden soll (sekundäre Prophylaxe). Zum großen Teil betreffen sie direkt den Lebensstil des Patienten, was z.B. Rauchen, Bewegungsmangel oder übergewicht angeht. • Reduktion von Risikofaktoren, z.B. Rauchverbot, Gewichtsreduktion, Behandlung von Hypertonie, Diabetes mellitus und Hyperlipoproteinämie • konsequente Behandlung von Begleiterkrankungen, die das Ausmaß einer KHK verstärken können (z.B. Anämie, respiratorische Insuffizienz, Hyperthyreose) • Vermeidung großer körperlicher Anstrengungen und psychischer Belastungen • Regelmäßiges und vorsichtiges körperliches Training auf einem konstanten Niveau (Ausdauersportarten wie Jogging, Fahrradfahren oder Schwimmen, keine Tätigkeiten mit stark wechselnden Belastungen). Durch Ausbildung von Kollateralen im koronaren Gefäßbett führt dies zu einer besseren Belastbarkeit mit Abnahme der Häufigkeit pektanginöser Anfälle. • Aufklärung über spezielle Risiken, mögliche auslösende Ursachen und Verhaltensmaßnahmen bei Beschwerden.

Akuter Angina pectoris-Anfall Gabe eines kurzwirksamen Nitropräparates, z.B. Glyceroltrinitrat als Spray (1 – 2 Hub) oder als Zerbeißkapsel

Medikamentöse Langzeittherapie Die Ziele der medikamentösen Therapie der KHK sind • die Verbesserung der myokardialen Sauerstoffversorgung durch Senkung des Gefäßtonus in den Herzkranzgefäßen (Koronardilatation, Utilisation von Kollateralen), durch Verlängerung der Diastolendauer und durch Senkung des linksventrikulären enddiastolischen Druckes (Vorlast) • die Verminderung des Sauerstoffbedarfs des Herzens durch Senkung von Kontraktilität, Herzfrequenz und Nachlast •

die Reduktion des Risikos eines thrombotischen Koronarverschlusses

• Senkung des LDL-Cholesterins als wichtigstem Risikofaktor für eine KHK.

Nitrate

Sie wirken über eine Vorlastsenkung und eine Koronardilatation. Bei nur geringer Anfallshäufigkeit kann der Patient mit einem kurzwirksamen Nitropräparat als Spray oder Zerbeißkapsel für den Bedarfsfall versorgt werden. Ansonsten werden langwirksame Nitrate eingesetzt, z.B. Isosorbidmononitrat (ISMN) oder Isosorbiddinitrat (ISDN). Wegen der möglichen Toleranzentwicklung wird möglichst eine Nitratpause über Nacht eingehalten. Alternativ oder als Ergänzung zu den Nitraten kann Molsidomin verordnet werden, in der Regel in retardierter Galenik. Anders als Nitrate verursacht es keine Kopfschmerzen und führt nicht zur Toleranzentwicklung.

Betablocker Durch Senkung des Sauerstoffverbrauchs des Herzens senken Betablocker nachgewiesenermaßen die Letalität und gehören damit zur Standardtherapie der KHK. Typische Präparate sind Metoprolol, Atenolol und Bisoprolol. Vorsicht ist bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Diabetes mellitus und pAVK geboten. Bei ihnen besteht eine relative Kontraindikation für Betablocker, da eine Neigung zur Bronchialobstruktion verstärkt werden kann. Außerdem können die Warnzeichen einer Hypoglykämie (Tachykardie, Schweißausbruch) vermindert und Claudication-Beschwerden verstärkt werden.

ACE-Hemmer Die durch ACE-Hemmer erzielte Nachlast-senkende Wirkung und zusätzliche antiproliferative Wirkung durch die Inhibition der Angiotensin IIBildung gehen mit einer Reduktion der KHK-Letalität einher. Der Effekt ist bei eingeschränkter linksventrikulärer Funktion (Herzinsuffizienz, 1.7) am ausgeprägtesten.

Thrombozytenaggregationshemmer Die Standardmedikation zur Hemmung der Thrombozytenaggregation ist die niedrig dosierte Gabe von Azetylsalicylsäure (ASS 50 – 100 mg tgl.). Alternativ und insbesondere bei Magenunverträglichkeit wird Clopidogrel eingesetzt. Ticlopidin ist ebenfalls geeignet. Voraussetzung ist jedoch eine regelmäßige Blutbildkontrolle (Neutropenie als Nebenwirkung!). Für Clopidogrel wurde eine gegenüber ASS leicht überlegene Wirksamkeit nachgewiesen. Dagegen stehen jedoch unverhältnismäßig höhere Tagestherapiekosten.

Cholesterinsynthesehemmer Der Senkung des LDL-Cholesterins als wichtigstem Risikofaktor der KHK kommt bei manifester Erkrankung eine hervorgehobene Bedeutung zu. Zielwerte sind ein Gesamt-Cholesterin < 175 mg/dl und ein LDLCholesterin von 95 – 115 mg/dl. Diese Werte sind allein durch Diät und Lebensführung in der Regel nicht zu erreichen. üblicherweise wird zusätzlich eine Therapie mit einem Cholesterinsynthesehemmer notwendig. Statine gehören daher heute zur Standardtherapie bei KHK. Beachtet werden müssen jedoch die potentiellen Nebenwirkungen, insbesondere Muskelkater-ähnliche Beschwerden bis hin zum Vollbild einer Rhabdomyolyse. Man erinnere Cerivastatin (Lipobay®), das aufgrund dieser Nebenwirkung vom Markt genommen werden musste!

Kalziumantagonisten Sie sind antianginös wirksam, insbesondere bei Koronarspasmen (Prinzmetal-Angina). Eine langfristige Senkung der KHK-Letalität ist durch Kalziumantagonisten jedoch nicht nachgewiesen. Kurzwirksame Dihydropyridin-Präparate wie unretardiertes Nifedipin müssen sogar vermieden werden, da sie über eine starke kurzfristige Blutdrucksenkung mit einer erhöhten Mortalität einhergehen. Kalziumantagonisten gehören daher nicht mehr zur Standardtherapie der KHK. Die Voraussetzungen für eine Revaskularisation müssen unter Berücksichtigung des Beschwerdebildes, eines objektiven Ischämienachweises (Belastungs-EKG, Myokardszintigraphie) und der Koronarangiographie einschließlich linksventrikulärer Funktionsdiagnostik geklärt werden.

Katheterintervention Zur Wiedereröffnung eines stenosierten Koronargefäßes werden die PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty = Ballondilatation) oder andere, neuere Verfahren (z.B. Rotations-, Laser- oder Hochfrequenzangioplastie, Atherektomie) eingesetzt. Bei diesen Interventionen wird meist ein sog. Stent in das Lumen der Koronararterie eingelegt, mit dessen Hilfe der wieder durchgängig gemachte Gefäßabschnitt offengehalten werden kann ( Abb. 1.39). Eine Katheterinterventionen ist indiziert bei stabiler oder instabiler Angina pectoris, wenn eine Stenose in einem Gefäß nachweisbar ist, in dessen Versorgungsgebiet eine Ischämie nachgewiesen wurde (z.B. mittels Thalliumszintigraphie). Die „ideale“ Stenose für die Ballondilatation liegt eher proximal in größeren Gefäßen (≥ 3 mm Durchmesser), ist

konzentrisch konfiguriert und kurzstreckig. Die primäre Erfolgsquote (erfolgreiche Dilatation mit anschließender Beschwerdefreiheit) liegt bei ca. 90–95%. Innerhalb von 6 Monaten kommt es allerdings bei ca. 20–40% der Patienten zu einer Re-Stenose des Gefäßes und zu pektanginösen Beschwerden, nach Stentimplantation „nur“ bei ca. 15–25 %. Abgesehen von dieser für die meisten Patienten erzielbaren Verbesserung der Lebensqualität, ist auch eine Senkung der Mortalitätsrate für bestimmte Untergruppen (v. a. Patienten mit proximaler LAD-Stenose und Katheterintervention im frischen Stadium des Herzinfarkts, 1.6.4) gesichert. Risiken der Katheterintervention liegen in Dissektionen der Koronararterien, welche eine erneute Katheterintervention oder eine notfallmäßige Bypassversorgung notwendig machen. Die Letalität des Eingriffes liegt durchschnittlich unter 1%, die Wahrscheinlichkeit einer kardiochirurgischen Notoperation oder eines Herzinfarktes bei unter 3%.

Abb. 1.39:

Durchführung der PTCA. [A400 – 115]

Abb. 1.40:

Diagnostik und Therapie bei stabiler Angina pectoris, Flussschema. [L157]

Bypass-Chirurgie Zur Umgehung eines stenosierten Gefäßabschnittes werden verschiedene operative Verfahren eingesetzt, z.B. der aorto-coronare Venen-Bypass (ACVB; englisch: coronary artery bypass graft, CABG), der die V. saphena magna als autologes Bypass-Gefäß verwendet. Weiterhin kann die A. mammaria int. links als hochwertiger Bypass zum Ramus interventricularis anterior (RIVA, LAD) genutzt werden. • Die Indikation für ein chirurgisches Verfahren ist gegeben, wenn

eine Angina pectoris durch konservative Therapie oder Katheterintervention nicht zu beherrschen ist, außerdem bei koronarer Mehrgefäßerkrankung mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion oder bei Hauptstammstenose der linken Koronararterie. • Effektivität: Mehr als 80% der Patienten sind postoperativ beschwerdefrei. Allerdings verschließen sich ca. 10–20% der Venenbypässe innerhalb des ersten Jahres und ca. 20–30% nach 5 Jahren wieder. Beim A. mammaria-Bypass kommt es deutlich seltener zu Verschlüssen (< 10% nach 10 Jahren). Bei Bypass-Stenosen bleibt die Möglichkeit einer PTCA mit Implantation eines Stents. Obwohl die Inzidenz von Myokardinfarkten durch eine Bypass-Operation nicht wesentlich gesenkt werden kann, trägt die Bypass-Chirurgie insgesamt zu einer signifikanten Senkung der Mortalität bei KHK bei. • Risiken: Die Mortalität elektiver Bypass-Operationen liegt bei ca. 1 %. 5–10% der Patienten erleiden während der Operation einen Infarkt, der jedoch meist eine geringe Ausdehnung hat.

Primärprävention der KHK Während die Sekundärprävention der KHK darauf abzielt, bereits Erkrankte vor einem Fortschreiten der Erkrankung zu schützen (siehe oben), sollen durch die Primärprävention bisher Koronargesunde weiterhin gesund bleiben. Vordergründig erscheint die Primärprävention als eine leichte Aufgabe: Die Bevölkerung muss nur die sattsam bekannten Risikofaktoren für das Auftreten einer KHK berücksichtigen ( Tab. 1.9). Allein durch den Verzicht auf Zigarettenrauchen, eine gesunde, vor allem an Obst und Gemüse reiche Ernährung ( 9.10) und regelmäßige Bewegung ließen sich über drei Viertel der KHK-Fälle verhindern – und die durchschnittliche Lebenserwartung der deutschen Bevölkerung um schätzungsweise 10 Jahre steigern. Im echten Leben allerdings hat der Lebensstil des Einzelnen nicht nur mit Gesundheitserwägungen zu tun, sondern wird stark von soziokulturellen Rahmenbedingungen bestimmt ( Kapitel „Heilen und Helfen“). Regelmäßige Bewegung ist nun einmal nicht Teil des „Programms“ in einer technologisch fortgeschrittenen Gesellschaft mit ihren Bürodrehstühlen und Bildschirmarbeitsplätzen, und Fast-food hat in unserer von Zeitknappheit bestimmten Kultur nicht ohne Grund Fuß gefasst. Auch wenn Unvernunft oft mit von der Partie ist: Nicht jedes Gesundheitsrisiko, das wir eingehen, ist Ausdruck menschlicher Ignoranz. Immerhin sind in den letzten zehn Jahren Fortschritte zu verzeichnen: Die KHK-bedingte Sterblichkeitsrate ist um etwa 20% zurückgegangen, und es wird geschätzt, dass etwa 50 % dieses Fortschritts der Primärprävention zu

verdanken ist – wobei sich die Epidemiologen über die genauen Ursachen streiten. Diskutiert wird unter anderem, dass sich die Gefäßgesundheit durch die höhere Aufnahme löslicher Faserstoffe ( 9.10) mit der Nahrung verbessert hat (lösliche Faserstoffe korrelieren in vielen Studien besser mit der KHK-Inzidenz als etwa der Fettgehalt der Nahrung). Dennoch bleibt viel zu tun – gerade in Europa. Trotz Aufklärungskampagnen und wider besseren Wissens ist die Zahl der verkauften Zigaretten in Deutschland im vergangenen Jahrzehnt um 11 Prozent angestiegen. Dass der höhere Konsum vor allem Jugendlichen zu „verdanken“ ist, ist ein schlechtes Zeichen für die Zukunft. Die Raucherquote bei 12- bis 15jährigen Mädchen hat sich seit 1993 von 12 auf 21% erhöht, die der 16- bis 19-jährigen Frauen von 36 auf 45%. Mehr als die Hälfte der heute in Deutschland lebenden Kinder haben rauchende Eltern. Auch der Bewegungsmangel nimmt zu. Nach einer Studie der Universität Frankfurt bewegt sich der deutsche Nachwuchs pro Tag heute nur noch 15 Minuten so stark, dass er aus der Puste kommt. Konnten 1995 Berliner Schülerinnen mit 11 Jahren durchschnittlich noch 3,10 Meter weit springen, so waren es 4 Jahre später nur noch 2,78 Meter. Die Jungs stehen nicht nach: 10-jährige Schüler, die 1970 im Schnitt bei einem 6-Minuten-Lauf noch 1150 Meter weit kamen, schaffen es heute nicht einmal mehr zur 900Meter-Marke. Die Folgen sind am Körpergewicht abzulesen, einem weiteren Risikofaktor für die KHK: Zwischen 1978 und 1998 hat die Fettmasse der deutschen Schulanfänger um durchschnittlich 66% zugenommen, die Zahl der Dicken hat sich bei den 10-Jährigen vervierfacht. Trotz unseres Wissens über die – zumeist vermeidbaren – Risikofaktoren: die KHK wird auch zukünftige Generationen von Medizinern beschäftigen.

Instabile Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt (Akutes Koronarsyndrom) Der Myokardinfarkt ist die „Spitze des Eisbergs KHK“. Er ist die führende Todesursache in den Industrienationen. Trotz aller Interventionen fallen ihm bereits im Akutstadium ca. 4 % der Betroffenen zum Opfer. Pro Jahr sterben in der Bundesrepublik etwa 200 000 Menschen an einem Herzinfarkt. Die Beschwerden bei instabiler Angina pectoris sind nicht sicher von den Beschwerden eines akuten Myokardinfarktes zu unterscheiden, oder aber dem Infarkt geht eine instabile Angina-pectoris-Symptomatik direkt voraus. Daher ist es üblich, beide Krankheitsbilder unter dem Oberbegriff „Akutes Koronarsyndrom“ ( Kasten) zusammenzufassen und eine gemeinsame diagnostische und therapeutische Strategie zu formulieren.

Klinik

Zur Definition der instabilen Angina pectoris

1.5.1

Leitsymptom: Thoraxschmerz Führendes Symptom des Herzinfarktes ist der stark ausgeprägte, retrosternal oder seltener epigastrisch lokalisierte Schmerz, der in der Regel intensiver („vernichtend“) und anhaltender (> 20 min) ist als ein Angina-pectoris-Anfall und durch körperliche Ruhe oder die Gabe von Nitropräparaten nicht zu beeinflussen („Nitro-refraktär“) ist. Der Schmerz kann in die Arme, die Umbilikalregion, den Rücken, den Hals oder den Unterkiefer („Zahnschmerzen“) ausstrahlen und geht oft mit Todesangst einher. Bei ca. 50 % der Patienten geht dem Infarktereignis eine instabile Angina pectoris ( 1.5.1) voraus.

Akutes Koronarsyndrom • Instabile Angina pectoris • Akuter Myokardinfarkt – Infarkt mit ST-Hebungen im EKG (transmuraler Infarkt, „Q-wave“Infarkt) – Infarkt ohne ST-Hebungen im EKG (nicht-transmuraler Infarkt, „non-Qwave“-Infarkt)

Begleitsymptome Typische Begleitsymptome sind Schwächegefühl, Kaltschweißigkeit, Blässe, übelkeit und Erbrechen sowie Benommenheit. Bei Vorderwandinfarkten weisen 25 – 30 % der Patienten die klinischen Zeichen einer sympathikoadrenergen überstimulation mit Tachykardie und Hypertension auf. Ein Hinterwandinfarkt wird bei 40 – 50 % der Patienten von vagalen Symptomen wie Bradykardie und Hypotension begleitet.

„Stummer Infarkt“ Etwa 20 – 30 % der Myokardinfarkte manifestieren sich ohne begleitende Schmerzsymptomatik. Diese „stummen“ Infarkte treten gehäuft bei Patienten mit Diabetes mellitus oder bei sehr alten Patienten auf, deren Schmerzwahrnehmung aufgrund der autonomen Neuropathie vermindert sein kann. In diesen Fällen kann sich der Infarkt klinisch als plötzlich auftretende Luftnot infolge des kardiogenen Lungenödems oder aber in Form von Hypotonie, Schwäche, Verwirrtheit oder Bewusstseinsverlust als Folge der Minderperfusion der Körpergewebe manifestieren. Selten sind neu auftretende Arrhythmien oder periphere Embolien (abgelöste Thromben

kardialen Ursprungs) die einzigen Symptome des Infarktes.

Ätiologie und Pathophysiologie Ätiologie Die häufigste Ursache des Myokardinfarktes ist eine koronare Herzkrankheit, bei der es im Bereich einer atherosklerotisch veränderten Koronararterie infolge Plaqueruptur zur umschriebenen Thrombenbildung mit Gefäßverschluss kommt ( 1.5.2). Seltenere Ursachen Kasten.

Auslöser Körperliche Anstrengungen und emotionaler Stress können an der Auslösung eines akuten Koronarsyndroms beteiligt sein. Die Infarktrate ist in den frühen Morgenstunden am höchsten, was mit einer erhöhten Thrombogenität des Blutes zu erklären ist (relative Dehydratation).

Pathophysiologie des Infarktgeschehens Das Infarktgeschehen läuft phasenhaft mit den Stadien der frühen Ischämie, der Gewebsnekrose, einer möglichen Reperfusion, der Vernarbung und der Postinfarktphase mit ventrikulären Umbauvorgängen (remodeling) ab.

Ursachen des Myokardinfarkts Häufig (> 95 %): Thrombotischer Gefäßverschluss bei koronarer Herzkrankheit infolge Atherosklerose ( Abb. 1.35) Selten (< 5 %): • Vaskulitis, z.B. bei der Kawasaki-Erkrankung des Kindesalters • Embolie in das Koronarsystem, z.B. bei infektiöser Endokarditis oder bei linksatrialen oder linksventrikulären Thromben • kongenitale Koronaranomalien (z.B. Fehlabgang der linken Koronararterie) • Aortendissektionen mit Einbeziehung der Koronarabgänge • anhaltende Vasospasmen (z.B. medikamentöser Genese nach Einnahme hoher Dosen von Kokain, Mutterkornalkaloiden oder Prostaglandinen).

Phase der frühen Ischämie

Die Frühphase des Myokardinfarktes ist von einem intrazellulären Energiedefizit und der Anhäufung von Endprodukten des anaeroben Stoffwechsels (Laktat, NADH2 und Protonen) geprägt. Daraus resultieren Störungen des Elektrolytmilieus der Kardiomyozyten, insbesondere eine Kaliumverarmung und einer Anhäufung von intrazellulärem Kalzium. Die damit verbundene änderung des Membranpotentials bewirkt die infarkttypischen ST-Veränderungen im EKG und kann schwerwiegende elektrophysiologische Konsequenzen wie ventrikuläre Ektopien oder Kammerflimmern haben. Darüber hinaus kommt es zur Einschränkung der myokardialen Kontraktionskraft.

Stadium der Nekrose Durch Ausfall der Na+-K+-ATPase mit entsprechender intrazellulärer Natriumanhäufung entwickelt sich nach ca. 1 – 4 h ein intrazelluläres ödem mit konsekutiver Ruptur des Sarkolemms. Durch freigesetzte Enzyme, freie Fettsäuren, kalziumaktivierte Phospholipasen und freie Radikale werden zelluläre Strukturen geschädigt. Makroskopisch und lichtmikroskopisch ist die Nekrose erst ab einem Infarktalter von ca. 4 h durch zunehmende Zelleosinophilie, nukleäre Pyknose und beginnende Zelldegeneration sichtbar.

Reperfusion Die therapeutische Wiedereröffnung eines zuvor verschlossenen Herzkranzgefäßes (ein an sich wegen der damit einhergehenden Wiederherstellung der Sauerstoff- und Nährstoffversorgung der Herzmuskelzelle erwünschter Vorgang) z.B. mittels Thrombolysetherapie kann weitere Schädigungsmechanismen aktivieren (Reperfusionstrauma). Die Zelle wird dabei vor allem durch den exzessiven Anstieg der zytosolischen Kalzium-Konzentration und die Bildung freier Radikale geschädigt, wodurch die Nekrotisierung von Muskel- und Endothelzellen beschleunigt wird. Klinisch können ventrikuläre Arrhythmien („Reperfusionsarrhythmien“) sowie eine vorübergehende Einschränkung des Kontraktionsverhaltens („Lähmung“ des Herzmuskels, stunning) resultieren.

Vernarbung Die Reparation des irreversibel geschädigten Myokards wird durch die Einwanderung von neutrophilen Granulozyten eingeleitet, die lichtmikroskopisch 12 – 24 h nach Infarktbeginn sichtbar sind und nach 2 – 4 Tagen ihre maximale Konzentration erreichen. Es folgt die Einwanderung von Makrophagen nach 5 – 7 Tagen. Nach 11 – 14 Tagen

beginnt an den Infarkträndern die Einsprossung von Granulationsgewebe. Nach 14 – 30 Tagen wird durch Fibroblasten extrazelluläres Kollagen gebildet. Eine „reife“ Narbe mit dichtem Kollagen und fortschreitender Zellverarmung ist nach 30 – 50 Tagen zu erwarten.

Ventrikuläres Remodeling Bereits in der Frühphase eines Infarktes und in den nachfolgenden Monaten beobachtet man Umbauvorgänge des gesamten linken Ventrikels, die als remodeling bezeichnet werden. Neben der frühzeitigen Abnahme der Wandstärke und Ausdehnung des infarzierten Bezirkes kann es zu einer fortschreitenden Dilatation des linken Ventrikels unter Einbeziehung nichtinfarzierter Regionen kommen. Die infarktbedingte Zunahme des ventrikulären Umfanges und die änderung der Ventrikelkontur führt zu einer Zunahme der systolischen und diastolischen Wandspannung. Mittelbis langfristig entsteht kompensatorisch eine inadäquate Hypertrophie des nichtinfarzierten Myokards, die zu einer systolischen Funktionseinschränkung und einer weiteren Zunahme der Füllungsdrücke führt. Die Folge davon ist ein weiteres Fortschreiten der linksventrikulären Dilatation sowie ein Anstieg des myokardialen Sauerstoffverbrauchs.

Infarktlokalisation und -ausdehnung (

Kasten)

Die Mehrzahl der Infarkte betrifft den muskelstärkeren linken Ventrikel, bei ca. 30 % der Patienten mit inferiorem Hinterwandinfarkt ist auch der rechte Ventrikel betroffen (Rechtsherzinfarkt). Der größere Teil manifestiert sich als transmuraler Infarkt, der üblicherweise subendokardial beginnt und im Verlauf mehr als 50 % der myokardialen Wanddicke einbezieht. Wegen des im EKG auftretenden sog. „Pardée-Q“ ( 1.6.3) wird der transmurale Infarkt von Freunden der englischen Sprache auch „Q-wave-Infarkt“ genannt. Wegen der initial auftretenden typischen ST-Hebungen hat sich neuerdings auch der Begriff „ST-Segment elevation“ Infarkt (STEMI) durchgesetzt. Etwa 25 – 30 % der Infarkte sind nicht transmural, sondern laufen als lediglich subendokardial gelegene Innenschichtinfarkte ab, die auch als „Non-Q-wave-Infarkte“ bezeichnet werden. Da bei ihnen keine ST-Hebungen im EKG auftreten, heißen sie analog auch „Non-ST-Segment elevation“ Infarkt (NSTEMI).

Infarkttyp und -ausdehnung • Transmuraler Infarkt (Synonym: „Q-Wave“-Infarkt, Infarkt mit STHebungen, STEMI)

– > 50 % der Wanddicke des Myokards betroffen – ST-Hebungen im frischen Stadium – Auftreten von Q-Wellen • Nicht-transmuraler Infarkt (Synonym: „Non-Q-Wave“-Infarkt, Infarkt ohne ST-Hebungen, NSTEMI) – Infarkt auf die subendokardial gelegene Innenschicht des Myokards beschränkt – Keine ST-Hebungen im frischen Stadium, lediglich Zeichen der Innenschichtischämie im EKG ( 1.6.3) – Kein Auftreten von Q-Wellen Die Infarktausdehnung wird wesentlich durch die Lokalisation des Gefäßverschlusses, den Umfang einer eventuellen Blutversorgung über Kollateralen und die Dauer des Gefäßverschlusses bestimmt. So erleiden z.B. jüngere Patienten häufig bei hochsitzenden Verschlüssen im Bereich der linken Koronararterie (z.B. bei proximalem LAD-Verschluss) durch die fehlende Kollateralisierung besonders ausgedehnte Infarkte.

Diagnostik Die Diagnose eines Myokardinfarktes und die Abgrenzung zur instabilen Angina pectoris stützt sich auf drei diagnostische Säulen ( Abb. 1.40): • die Beschwerden des Patienten (Thoraxschmerz, Kaltschweißigkeit, Todesangst, evt. Arrhythmien) •

typische EKG-Veränderungen und

• den serologischen Nachweis und Verlauf herzmuskelspezifischer Enzyme, insbesondere der Erhöhung der Troponine im Serum. Nach klassischer WHO-Definition ist von einem akuten Myokardinfarkt auszugehen, wenn zwei der drei genannten diagnostischen Kriterien positiv sind. Die hohe diagnostische Wertigkeit der Troponinerhöhung im Serum hat zu einer Neuformulierung der Definition eines Herzinfarktes geführt: Nach neuerer kardiologischer Konsensusempfehlung liegt ein Myokardinfarkt dann vor, wenn die Troponinkonzentration im Serum oberhalb der 99%-Perzentile einer normalen Referenz liegt und die klinischen Umstánde eine ischámische Genese wahrscheinlich erscheinen lassen.

Abb. 1.41:

Diagnostischer Ablauf und Terminologie bei akutem Koronarsyndrom. Eindeutige ST-Hebungen ≥ 2 mm in ≥ 2 Ableitungen im EKG zusammen mit einer typischen Klinik ergeben mit ausreichend großer Wahrscheinlichkeit die Diagnose eines transmuralen Infarktes, sodass das Ergebnis einer Troponin-Bestimmung nicht abgewartet werden muss für eine revaskularisierende Therapie. Eine übersicht zum diagnostischen Ablauf und zur Terminologie bei akutem Koronarsyndrom gibt Abb. 1.41.

Körperliche Untersuchung In der akuten Phase des Herzinfarktes ist ein kaltschweißiger, ängstlicher und unruhiger Patient typisch. Die übrige körperliche Untersuchung ist häufig unauffällig. Auskultatorisch können evtl. Stauungsgeräusche über den Lungen, eine Tachykardie, ein Ventrikelgalopp (3. und/oder 4. Herzton, 1.4.2), ein durch entzündliche Exsudation bedingtes Perikardreiben (Pericarditis epistenocardica) oder ein neu aufgetretenes Systolikum auffallen. Letzteres ist meist auf eine Mitralinsuffizienz infolge Papillarmuskeldysfunktion oder auf eine relative Mitralinsuffizienz bei Ventrikeldilatation zurückzuführen. Die Körpertemperatur kann erhöht sein, erreicht aber selten Werte über 38 °C.

Elektrokardiogramm Anhand typischer EKG-Veränderungen lassen sich bei den meisten Patienten Aussagen zu Lokalisation, Ausdehnung und (mit Einschränkungen) Alter eines Myokardinfarktes machen. Bei ca. 20 % der Patienten sind die EKGVeränderungen nicht infarkttypisch, hier können der Vergleich mit Vor-EKGs und die Verlaufskontrolle Hinweise geben ( Kasten). Bei ca. 15 % der Pat. ist der initial erhobene EKG-Befund unauffällig.

Probleme der elektrokardiographischen Infarktdiagnose Schwierigkeiten ergeben sich immer dann, wenn vorbestehende EKGVeränderungen die für den Myokardinfarkt charakteristischen EKG-Merkmale maskieren, z.B. • ein Schenkelblock, besonders ein kompletter Linksschenkelblock, bei dem die Diagnose eines Myokardinfarktes annähernd unmöglich ist • Schrittmacher-EKG (bei künstlicher ventrikulärer Stimulation ergibt sich ein Linksschenkelblock-artiges Bild) • ventrikuläre Tachykardie • supraventrikuläre Tachykardie bei WPW-Syndrom mit breitem Kammerkomplex • ventrikulärer Ersatzrhythmus, z.B. bei komplettem AV-Block • vorbestehende ST-Streckenhebungen, z.B. persistierend nach vorausgegangenem Infarkt infolge eines Herzwandaneurysmas.

EKG-Veränderungen bei transmuralem Infarkt („Q-waveInfarkt“, Infarkt mit ST-Hebungen = STEMI) Der transmurale („klassische“) Infarkt weist elektrokardiographisch einen charakteristischen, phasenhaften Verlauf auf ( Abb. 1.42). Betroffen von den Veränderungen sind • die T-Wellen mit dem sog. „Erstickungs-T“ als Ausdruck der akuten Ischämie • die ST-Strecken mit monophasischen ST-Hebungen ≥ 2 mV in ≥ 2 Ableitungen (d. h. die angehobene ST-Strecke geht aus dem absteigenden Teil der R-Zacke hervor); die ST-Hebungen stellen „Verletzungspotentiale“ dar • die QRS-Komplexe mit R-Verlust und der Ausbildung eines tiefen Q

(sog. „Pardée-Q“) Harold Pardée war 1920 Erstbeschreiber des Phänomens eines tiefen Q beim frischen Myokardinfarkt. Anhand der Ableitungen, in denen die EKG-Veränderungen auftreten, kann man auf die Lokalisation des Infarktes und damit auf das infarktrelevante Gefäß schließen ( Tab. 1.10). Die infarkttypischen ST-Hebungen können von gegensinnigen EKGVeränderungen, z.B. horizontalen oder deszendierenden STStreckensenkungen in den dem Infarkt gegenüberliegenden Wandabschnitten begleitet sein. Das gleichzeitige Auftreten von ST-Hebungen und ausgeprägten ST-Senkungen ist mit einer ausgedehnteren Nekrose und einer schlechteren Prognose verbunden als das Auftreten isolierter STHebungen. Analog weisen ca. 50 % der Patienten mit akutem Vorderwandinfarkt infolge eines proximal gelegenen LAD-Verschlusses STSenkungen in ein oder mehreren inferioren Ableitungen (II, III, aVF) auf.

Abb. 1.42:

EKG-Stadien des transmuralen Infarktes (Q-wave-Infarkt, ST-elevation myocardial infarction = STEMI). [A300]

EKG-Veränderungen bei nicht-transmuralem Infarkt (Non-Qwave-Infarkt, NSTEMI) Im Gegensatz zum Q-wave-Infarkt finden sich beim Innenschichtinfarkt im EKG nur Veränderungen des ST-Segmentes mit Ausbildung eines terminal negativen T und evtl. deszendierenden oder horizontalen STStreckensenkungen ( Abb. 1.43). Es kommt im zeitlichen Verlauf weder zu einem R-Verlust noch zur Ausbildung eines pathologischen Q.

Abb. 1.43:

EKG bei nicht-transmuralem Infarkt (Non-Q-wave-Infarkt, non-STelevation infarction = NSTEMI). [A300]

Prognostische Unterschiede von transmuralem und nichttransmuralem Infarkt Der Infarkt ohne ST-Hebungen ist im Vergleich zum Infarkt mit STHebungen gekennzeichnet durch: • eine kleinere Infarktgröße (oft subendokardial gelegene Nekrose) • ein häufiger offenes Infarktgefäß. z.B. infolge einer frühen Reperfusion durch spontane oder medikamentös induzierte Thrombolyse • eine bessere linksventrikuläre Funktion nach dem Infarktereignis • eine bessere Prognose in der Frühphase nach dem Infarkt.

Tab. 1.10: Infarktlokalisation im EKG

Trotzdem haben Patienten mit Infarkt ohne ST-Hebungen im Langzeitverlauf bei konservativer Therapie wegen häufigerer Infarktrezidive eine gleich schlechte oder gar schlechtere Prognose als Patienten mit initialen STHebungen. Deshalb muss auch ein Non-Q-wave-Infarkt koronarangiographisch weiter abgeklärt werden, um bei Nachweis einer relevanten Koronararterienstenose mittels PTCA oder Bypass-Operation intervenieren zu können.

Labordiagnostik Eine Erhöhung infarkttypischer Enzyme im Serum ist ab 2 h nach Beginn des Infarktes nachweisbar ( Abb. 1.44). Unmittelbare diagnostische und therapeutische Relevanz hat v. a. der frühzeitige Nachweis der herzspezifischen Troponine. Der frühestens nach 4 – 8 h zu verzeichnende Anstieg der CK-MB, der Gesamt-CK, der GOT und der HBDH dient v. a. der nachträglichen Diagnosesicherung. Bei klassischen Symptomen und typischem EKG gilt die Diagnose „Myokardinfarkt“ bereits vor der Labordiagnostik als gesichert.

Troponine Troponin T und Troponin I sind herzmuskelspezifische Marker, die serologisch ab ca. 2 h nach Infarktbeginn für bis zu 2 – 3 Wochen nachgewiesen werden können. Sowohl die Sensitivität als auch die Spezifität bei Infarkt beträgt > 95 %. Sie können qualitativ mittels

eines bedside-Teststreifens (Ablesen nach 20 min) nachgewiesen werden. Auch der quantitative Nachweis mittels ELISA ist in vielen Kliniklabors inzwischen in der Routine etabliert.

Abb. 1.44:

Zeitlicher Verlauf von Serumenzymen bei Myokardinfarkt. Den höchsten diagnostischen Vorhersagewert in der Frühphase des Herzinfarktes haben die Troponine (Trop). Myo = Myoglobulin. [L157] Auch bei instabiler Angina pectoris kann der Nachweis von Troponin T oder -I das Vorliegen myokardialer Mikronekrosen anzeigen, die der übrigen serologischen Diagnostik entgehen würden. Die Troponin-positive instabile Angina pectoris ist eine Hochrisikoerkrankung, die in einen großen Myokardinfarkt mit hámodynamischer Beeintráchtigung und bedrohlichen Rhythmusstörungen münden kann und daher wie ein akuter Infarkt behandelt werden muss.

Kreatininkinase Die Kreatininkinase (CK) kommt in den 3 Isoformen CK-MM (Skelettmuskel), CK-MB (Herzmuskel) und CK-BB (Gehirn) vor. Eine erhöhte Gesamt-CK ist somit ein unspezifischer Marker für Herz- und Skelettmuskelschäden oder

für den Untergang von Hirngewebe und wird z.B. bei Myositis, Rhabdomyolyse, nach Trauma, Operation, i. m.-Injektion, körperlicher Anstrengung, epileptischem Anfall, arterieller Embolie oder nach ausgedehnten Schlaganfällen bzw. schwerem Schädel-Hirn-Trauma nachgewiesen. Die CK-MB ist bei Herzmuskelschädigung, z.B. bei Myokardinfarkt, Myokarditis, nach Kardiotomie oder nach Contusio cordis erhöht. Ein Nachweis der CK-MB ist ab 4 – 8 h nach Infarktbeginn möglich. Die CK-MBWerte bei Myokardinfarkt betragen üblicherweise mehr als 6 % der GesamtCK. Infarkttypisch ist ein CK-MB-Anstieg mit Erreichen des Maximums vor dem der Gesamt-CK.

Myoglobin Myoglobin ist ein nicht-herzmuskelspezifischer Marker für Muskelschäden, dessen serologischer Nachweis ca. 2 h nach Infarktbeginn für bis zu 24 – 48 h möglich ist. Seine Sensitivität bei Myokardinfarkt beträgt ca. 95 %. Die Spezifität ist mit 80 % jedoch geringer, d. h. einer Myoglobinerhöhung liegen bisweilen auch nicht-infarktbedingte Ereignisse, z.B. Muskelprellungen zugrunde.

GOT und HBDH Ein weiterer, nicht herzmuskelspezifischer Marker ist die GOT, die serologisch besonders bei Schäden von Herz- und Skelettmuskel oder der Leber erhöht ist. Beim Myokardinfarkt beträgt der Quotient aus Gesamt-CK und GOT > 10, die GPT ist dabei im Gegensatz zu Lebererkrankungen oder Leberstauung nicht wesentlich erhöht. Der Nachweis der GOT ist ab ca. 8 h nach Infarktbeginn möglich. Die HBDH ist das Isoenzym der LDH im Herzmuskelgewebe und in den Erythrozyten. Sie ist bei Myokardinfarkt und Hämolyse erhöht und dient dem Spätnachweis eines abgelaufenen Infarktes. Ihr Nachweis ist ab ca. 10 h nach Infarktbeginn möglich, das Maximum wird erst nach 2 – 6 Tagen erreicht. Die Normalisierung erfolgt bei größeren Infarkten erst nach 10 – 20 Tagen.

Echokardiographie (

1.4.3)

Im Rahmen der intensivmedizinischen Betreuung bei akutem Koronarsyndrom ist die Echokardiographie eine schnell durchzuführende, nicht-invasive Untersuchung mit hohem Aussagewert, die direkt am Bett des Patienten durchgeführt werden kann.

Sie ermöglicht die Beurteilung der linksventrikulären Funktion, den Nachweis von Lokalisation und Ausdehnung von Wandbewegungsstörungen (Hypokinesie, Akinesie), von aneurysmatischen Ausweitungen (Dyskinesie) oder eines Perikardergusses. Mithilfe der Farbdoppler-Echokardiographie können Klappeninsuffizienzen, z.B. eine Mitralinsuffizienz oder eine Septumperforation nachgewiesen werden.

Linksherzkatheter (

1.4.3)

In der Frühphase des akuten Koronarsyndroms ist eine Koronarangiographie dann indiziert, wenn in gleicher Sitzung ein interventioneller revaskularisierender Eingriff möglich ist. Dabei können kurzstreckige Stenosen mittels perkutaner transluminaler Koronar-Angioplastie (PTCA), meist mit anschließender Stenteinlage beseitigt werden. Besteht die Indikation zur akuten Intervention dagegen nicht (s. u.), oder geht es um eine rein diagnostische Fragestellung bezüglich des Ausmaßes von Stenosen im koronaren Gefäßbett, sollte die Koronarangiographie erst nach Stabilisierung des Akuten Koronarsyndroms innerhalb der nächsten ca. 1 – 2 Wochen durchgeführt werden.

Therapie Abb. 1.45 Eine frühzeitige Diagnosestellung und eine rasche Therapieeinleitung bereits in der Prähospitalphase, d. h. vor Eintreffen des Patienten im Krankenhaus, können die hohe Infarktletalität deutlich senken. Allgemeinmaßnahmen und medikamentöse Basistherapie (s. u.) des akuten Koronarsyndroms sollen den Sauerstoffbedarf des Herzens senken und einer weiteren Thrombusbildung vorbeugen. Die unverzügliche Klinikeinweisung sollte danach in ärztlicher Begleitung erfolgen. Bestätigt sich nach Klinikeinweisung die Diagnose eines akuten Myokardinfarktes mit ST-Hebungen im EKG (transmuraler Infarkt), wird neben den Maßnahmen der medikamentösen Basistherapie eine rasche Rekanalisation des verschlossenen Infarktgefäßes angestrebt werden. Alternativ stehen dafür die medikamentöse Fibrinolyse oder die Katheterintervention mittels PTCA zur Verfügung. In bestimmten Situationen sind auch Kombinationen aus beiden Verfahren sinnvoll. Beim Infarkt ohne ST-Hebungen im EKG (nicht-transmuraler Infarkt) und bei der instabilen Angina pectoris steht die medikamentöse Basistherapie im Vordergrund. Eine rasche Rekanalisation mittels PTCA ist jedoch dann notwendig, wenn sich durch die medikamentösen Maßnahmen alleine keine Stabilisierung der Beschwerden erreichen lässt. Die Fibrinolyse-Therapie bringt nur beim transmuralen Infarkt eine Prognoseverbesserung und ist hier

nicht indiziert. Die Bypass-Chirurgie (ACVB) spielt in der frühen Phase des akuten Koronarsyndroms keine Rolle.

Allgemeinmaßnahmen, medikamentöse Basistherapie Ziel der Behandlung ist die rasche Beseitigung der Schmerzen und eine Senkung des Sauerstoffbedarfs des Herzens. •

Bettruhe in halbsitzender Position

•

Sauerstoffgabe über Nasensonde

• Analgosedierung: Die Gabe von Opiaten (z.B. Fentanyl oder Morphin) minimiert die den Patienten oft schwer beeinträchtigenden Schmerzen und senkt dadurch indirekt den Sauerstoffbedarf des Herzens. Ergänzend kann ein Benzodiazepinderivat (z.B. Midazolam oder Diazepam) mit dem Ziel einer weitergehenden Stressreduktion durch Sedierung und Anxiolyse gegeben werden. • Nitroglyzerin verbessert wegen seiner nachlastsenkenden und gefäßerweiternden Wirkung die zentrale Hämodynamik und Koronarperfusion. über den höheren Koronarfluss kann via Kollateralen die Durchblutung der Infarktrandzone verbessert werden, was die Letalität bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt in moderatem Ausmaß senkt. Die Substanz kann durch ein Sublingualspray oder als i. v.-Infusion appliziert werden. • Acetylsalicylsäure und/oder Clopidogrel verhindern eine weitere Thrombusformation im Koronargefäß durch Thrombozytenaggregationshemmung. Die Gabe im akuten Infarkt führt sowohl allein als auch als Zusatz zu einer fibrinolytischen Therapie zu einer deutlichen Letalitätssenkung. Bei kombinierter Gabe von Acetylsalicylsäure plus Clopidogrel ist ein für die Prognose günstiger additiver Effekt nachgewiesen. Eine weitere Steigerung der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung ist durch die neuere Substanzgruppe der Glycoprotein IIb/IIIa-Antagonisten, z.B. Tirofiban (Aggrastat®) zu erreichen. Eine Prognoseverbesserung konnte für diese Substanzgruppe beim instabilen Patienten mit nichttransmuralen Infarkt gezeigt werden. • Heparin verhindert das weitere Thrombuswachstum im Koronargefäß, indem es die Wirkung von Antithrombin III verstärkt. Die Heparingabe ist eine unverzichtbare Begleitmedikation im Rahmen der fibrinolytischen Therapie (s. u.). Es kann unfraktioniertes Heparin als Dauerinfusion i. v. gegeben werden, alternativ ist aber auch die Gabe eines niedermolekularen Heparins s.c. möglich.

• β -Blocker senken den Sauerstoffbedarf und stabilisieren gleichzeitig den Herzrhythmus. Die β-Blockertherapie im akuten Infarktstadium, z.B. mit i. v. oder oral gegebenem Metoprolol oder Atenolol, führt zu einer nachweisbaren Senkung der Infarktletalität. • begleitende Behandlung zusätzlicher, die Koronarinsuffizienz verstärkender Faktoren (z.B. hypertensive Entgleisung, Tachyarrhythmie, Anämie, Fieber).

Revaskularisierende Therapie Die klassische revaskularisierende Therapie bei akutem transmuralem Myokardinfarkt ist die Thrombolysetherapie. Sie ist die am einfachsten durchzuführende und grundsätzlich bei fast jedem Infarktpatienten anzustrebende Behandlung zur Wiedereröffnung eines verschlossenen Koronargefäßes. Alternativ besteht heute bereits in vielen kardiologischen Zentren die Möglichkeit zur Akut-Koronarintervention mittels perkutaner transluminaler Koronarangioplastie (PTCA). Generell sind die Studienergebnisse bezüglich Outcome und überleben nach akutem Infarkt in Zentren, die eine Akut-PTCA vorhalten, besser, als dies mit einer reinen Lysetherapie erreicht werden kann. Die differentialtherapeutische Entscheidung zur Lyse oder zur AkutIntervention mittels PTCA ist daher von den technischen Möglichkeiten vor Ort abhängig. Ist für die Durchführung einer Akut-PTCA erst eine Verlegung des Patienten in ein kardiologisches Zentrum mit mehrstündigem Zeitverlust bis zum Beginn der Therapie nötig, sollte der frühzeitigen Lysetherapie vor Ort der Vorzug gegeben werden.

Fibrinolyse Sie reduziert die Mortalität und begrenzt die Infarktgröße. Komplikationen in der Infarkt- und Postinfarktphase werden vermindert und die Früh- und Langzeitmortalität nach akutem Myokardinfarkt gesenkt. Der größte Effekt wird erreicht, wenn die Lyse innerhalb der ersten 1 – 3 Stunden nach Infarktbeginn durchgeführt wird (> 50 % Reduktion der Mortalität). Hier führt die Behandlung in 60 – 80 % zu einer öffnung des Infarktgefäßes. Das Risiko eines erneuten Verschlusses beträgt bei gleichzeitiger Gabe von ASS und einer konsequenten High-DoseHeparintherapie 5 – 10 %. Leider wird noch immer im Krankenhaus durch eine zu lange „door-to-needle-time“ wertvolle Zeit verschenkt. Mit Einleitung der Lyse erst 12 Stunden nach Schmerzbeginn ist nur noch eine Mortalitätsreduktion von 10 % zu erreichen. In Gegenden mit langen Anfahrtwegen bis ins nächste Krankenhaus ist eine Lyse evt. schon im Notarztwagen, noch vor Erreichen der Klinik (sog. Prähospital-Lyse), sinnvoll.

Am meisten profitieren Patienten mit großem transmuralem Vorderwandinfarkt. Bei nicht-transmuralem Infarkt (keine ST-Hebungen im EKG) erbringt die Lysetherapie keinen eindeutigen überlebensvorteil und ist daher in dieser Situation nicht indiziert. Die derzeit gängigen Thrombolytika

Tab. 1.11.

Therapieerfolg Indirekte Hinweise auf eine Reperfusion und damit einen Erfolg der Lysetherapie liefern die rasche Rückbildung der Schmerzen und der infarkttypischen EKG-Veränderungen, ein durch die Perfusionsverbesserung bedingter rascher Anstieg der infarktrelevanten Serumenzyme (verbessertes „Auswaschen“ des Infarktgebiets) sowie das Auftreten von Reperfusionsarrhythmien (z.B. ventrikuläre Extrasystolen und Salven sowie idioventrikuläre – d. h. im Ventrikel selbst entstehende – Ersatzrhythmen). Der direkte Nachweis einer Rekanalisation kann nur mittels Koronarangiographie erfolgen, was in dieser Situation in der Regel nicht indiziert ist ( Abb. 1.45).

Komplikationen, Kontraindikationen Hauptkomplikation ist die erhöhte Blutungsneigung. Gefürchtet ist die intrazerebrale Blutung, die unabhängig vom verwendeten Fibrinolytikum bei ca. 0,3 – 1 % der behandelten Patienten auftritt. Aufgrund ihrer Antigenität kann nach Applikation von Streptokinase (besonders bei vorausgegangener Therapie mit einer dieser beiden Substanzen) selten eine allergische (anaphylaktische) Reaktion auftreten. Kontraindikationen Tab. 1.12.

Tab. 1.11: Fibrinolytische Therapie des Myokardinfarktes

Tab. 1.12: Kontraindikationen für eine fibrinolytische Therapie

Akut-Revaskularisation durch PTCA Die Alternative zur fibrinolytischen Therapie ist die sofortige PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty = Ballondilatation), in der Regel mit begleitender Stentimplantation ( 1.5.4). Die rund um die Uhr verfügbare PTCA ist allerdings an aufwändige personelle und apparative Voraussetzungen geknüpft und wird auch in Zukunft nicht überall verfügbar sein. Die Indikation zur PTCA wird weiter gestellt als die zur Lyse. Sie besteht für den transmuralen Infarkt mit typischen STHebungen, aber auch Patienten mit nicht-transmuralem Infarkt (ohne STHebungen im EKG) oder mit instabiler Angina pectoris profitieren von der akuten Koronarintervention. Voraussetzung dafür ist jedoch eine konsequente begleitende Hemmung der Thrombozytenaggregation und Antikoagulation. Auch wenn eine primäre Thrombolysetherapie erfolglos (persistierende Angina pectoris) bleibt, ist eine unmittelbar angeschlossene PTCA einzige verbleibende Therapieoption (sog. „Rescue-PTCA“).

Nachbetreuung Die Nachbetreuungsphase nach einem Myokardinfarkt umfasst die Mobilisation und die diagnostische Abklärung des fortbestehenden koronaren Risikos noch während des Krankenhausaufenthaltes, eine Anschlussheilbehandlung in einer Rehabilitationseinrichtung sowie die Sekundärprophylaxe.

Krankengymnastische Behandlung Diese sollte früh beginnen, zunächst mit passiven Bewegungsübungen und Atemgymnastik zur Pneumonieprophylaxe. Nach Normalisierung des CK-Wertes kann die Belastung nach einem Stufenplan unter Kontrolle von Puls, Blutdruck und Atmung gesteigert werden. Nach ca. 5 – 10 Tagen kann der Patient bei unkompliziertem Verlauf und guter Belastbarkeit (Treppensteigen) entlassen werden.

Diagnostik nach abgelaufenem Myokardinfarkt Diese ermöglicht die Abklärung des fortbestehenden koronaren Risikos und die Planung der weiteren Therapie. Sie umfasst die klinische Untersuchung (fortbestehende Beschwerden? Zeichen der Herzinsuffizienz?), die Ergometrie und/oder die Myokardszintigraphie mit der Frage nach belastungsinduzierbaren kardialen Ischämiezeichen. Die Indikation zum Linksherzkatheter sollte großzügig gestellt werden und besteht insbesondere bei Patienten mit Postinfarktangina, positiver Ergometrie, positiver Belastungs-Myokardszintigraphie oder bei Herzinsuffizienz. Signifikante Koronarstenosen oder -verschlüsse können so sicher identifiziert werden und, vitales Myokard im jeweiligen Versorgungsbereich vorausgesetzt, einer PTCA oder einer Bypass-Operation (ACVB) zugeführt werden.

Anschlussheilbehandlung Eine Anschlussheilbehandlung (AHB) wird meist in speziellen Rehabilitationskliniken durchgeführt. Sie dient besonders bei jüngeren Patienten der Wiedereingliederung in das Berufsleben durch körperliches Training (Bewegungstraining in „Koronarsportgruppen“ unter Kontrolle der individuellen Belastbarkeit), psychische Betreuung zum Abbau von ängsten, Bewusstmachen von Risikofaktoren und Erziehung zu einer „koronarprotektiven“ Lebensweise.

Abb. 1.45:

Diagnostik und Therapie bei akutem Koronarsyndrom, Fließschema. [L157]

Sekundärprophylaxe Zur Prävention einer weiteren Progression der KHK wird eine

Sekundärprophylaxe eingeleitet. Sie beinhaltet die „Einstellung“ von Blutzucker und Blutdruck, die Normalisierung von Körpergewicht und Blutfettwerten, Nikotinverzicht und regelmäßige körperliche Bewegung. Exsessive körperliche und psychische Belastungen müssen gemieden werden. Die medikamentöse Therapie nach einem Myokardinfarkt entspricht der medikamentösen Basistherapie der KHK ( 1.5.4). Sie besteht im Wesentlichen in der dauerhaften Gabe von Azetylsalizylsäure zur Thrombozytenaggregationshemmung sowie einem β-Blocker zur ökonomisierung der Herzarbeit (letztere hat einen zusätzlichen antiarrhythmischen Effekt). Gesichert ist weiterhin der mortalitätssenkende Effekt der Cholesterinsynthesehemmer (Statine) mit dem Ziel, das LDL-Cholesterin auf Werte < 115 mg/dl einzustellen. Auch ACE-Hemmer konnten in Studien einen deutlichen mortalitätssenkenden Effekt in der Sekundärprophylaxe der KHK zeigen, insbesondere bei eingeschränkter linksventrikulärer Funktion. Bei hochgradigen Rhythmusstörungen wirken die Klasse III-Antiarrhythmika Sotalol oder Amiodaron prognostisch günstig. Bei malignen ventrikulären Rhythmusstörungen ist ein Schrittmacher mit automatischer Defibrillatorfunktion indiziert (ICD, 1.8.4).

Komplikationen nach Myokardinfarkt Ventrikuläre Rhythmusstörungen (

1.8.18)

Ventrikuläre Extrasystolen treten bei über 80 % der Pat. mit Myokardinfarkt auf. Eine Therapieindikation besteht bei gehäuftem Auftreten (> 6/min), enger Kopplung (R auf T-Phänomen), polymorphen VES und salvenartigem Auftreten (> 3 VES in Folge). Die Therapie erfolgt durch Gabe von Lidocain oder Amiodaron. Ein evtl. erniedrigter Kaliumwert muss ausgeglichen werden. Ventrikuläre Tachykardien bei akutem Infarkt sollten möglichst rasch unterbrochen werden, da sie aufgrund der hämodynamischen Auswirkungen die Myokardischämie verstärken und in Kammerflimmern übergehen können. Kammerflattern und Kammerflimmern sind für die Mehrzahl der Fälle von plötzlichem Herztod bei Myokardinfarkt verantwortlich. Die Therapie ventrikulärer Tachykardien erfolgt durch Gabe von Lidocain, Amiodaron oder Ajmalin, bei Nichtansprechen durch elektrische Kardioversion ( 1.8.4).

Supraventrikuläre Rhythmusstörungen (

1.8.10)

Vorhofflimmern mit Tachyarrhythmia absoluta und Vorhofflattern mit schneller (z.B. 2: 1-) überleitung können ein vorbestehendes Problem

darstellen (mit meist höheren Frequenzen aufgrund des endogenen Katecholaminexzesses) oder durch die akute Vorhofüberdehnung bei Myokardinfarkt neu entstehen. In beiden Fällen sind sie hämodynamisch ungünstig. Zur Therapie werden Digitalisglykoside gegeben (einzige Indikation für Digitalis beim Myokardinfarkt), falls die im Rahmen des Infarktes verabreichte β-Blockertherapie alleine nicht ausreicht. Bei starker hämodynamischer Beeinträchtigung wie Hypotension oder zunehmender Linksherzdekompensation kann eine elektrische Kardioversion notwendig werden. Paroxysmale supraventrikuläre Tachykardien, oder Tachykardien bei Präexzitationssyndrom Rhythmusstörungen, können jedoch im Infarkt eingeschränkter linksventrikulärer Funktion beeinflussen (Behandlung 1.8.15).

z.B. AV-Reentrytachykardie sind keine infarkttypischen die Hämodynamik bei ohnehin zusätzlich negativ

Bradykarde Rhythmusstörungen Eine Sinusbradykardie ( 1.8.5) findet sich gehäuft bei Hinterwandinfarkten, oft in Kombination mit einer Hypotonie. Während die bloße Hypotonie in Abwesenheit einer ausgeprägten Linksherzinsuffizienz auf Volumengabe anspricht, muss bei gleichzeitiger Bradykardie frühzeitig zusätzlich Atropin gegeben werden. Häufig besteht als Ausdruck einer Septumbeteiligung beim Hinterwandinfarkt ein AV-Block ( 1.8.7). Er ist mehrheitlich Folge der lokalen ödembildung und bildet sich meist von selbst zurück. Seltener entsteht ein AV-Block beim Vorderwandinfarkt infolge einer Septumnekrose, dieser ist nur selten reversibel. Bei AV-Block II ° Typ Mobitz (gehäuft übergang in AV-Block III °) und bei AV-Block III ° erfolgt nach der evtl. erforderlichen kardiopulmonalen Reanimation die Anlage eines passageren (transvenösen) Schrittmachers. Andere primär bradykarde Rhythmusstörungen (z.B. SA-Block, Sinusarrest, Asystolie) sind bei akutem Myokardinfarkt selten. Wenn eine Asystolie auftritt, ist sie meist sekundär nach Kammerflimmern. Intraventrikuläre Leitungsblockierungen werden bei neu aufgetretenem bifaszikulären Block anterioren Typs (Rechtsschenkelblock plus linksanteriorer Hemiblock) oder bifaszikulärem Block posterioren Typs (Rechtsschenkelblock plus linksposteriorer Hemiblock) oder bei Rechtsschenkelblock plus AV-Block I ° mit der Anlage eines passageren Schrittmachers therapiert, da diese Blockbilder in komplette AVBlockierungen übergehen können.

Herzinsuffizienz bei Myokardinfarkt Bei einer linksventrikulären Ausdehnung des Infarktareals von über 15 – 20

% kann es zur Herzinsuffizienz mit Lungenstauung oder einem Lungenödem kommen, ab 30 – 40 % zum Linksherzversagen bis hin zum kardiogenen Schock. Das Ausmaß der Herzinsuffizienz korreliert eng mit der Letalität des akuten Myokardinfarktes. Zur Therapie der Herzinsuffizienz 1.7.5.

Weitere Komplikationen in der frühen Postinfarktphase • Eine Infarktperikarditis (Pericarditis epistenocardica) tritt bei bis zu 10 – 15 % der Infarktpatienten, v. a. nach ausgedehnten Vorderwandinfarkten, auf. Sie ist durch eine fibrinöse epikardiale Entzündung bedingt und zeigt sich klinisch durch am 2. – 3. Tag nach Myokardinfarkt auftretende erneute thorakale Schmerzen, die für ca. 1 – 2 Tage anhalten. Bei der Auskultation kann evtl. ein Perikardreiben gehört werden. • Durch eine Dysfunktion oder den Abriss eines Papillarmuskels als Folge einer Papillarmuskelnekrose bei Hinterwandinfarkt kann eine akute Mitralinsuffizienz entstehen. Hinweisend ist ein neu aufgetretenes Systolikum sowie die Entwicklung eines Lungenödems als Zeichen des rasch progredienten Rückwärtsversagens. • Eine Septumperforation verläuft häufig asymptomatisch, bei ausgedehntem Defekt kann es zu einem Links-Rechts-Shunt mit akuter Herzinsuffizienz kommen. • Eine Herzwandruptur führt zur Perikardtamponade mit akuter Schocksymptomatik; sie ist mit einer hohen Letalität (> 95 %) behaftet. • Arterielle und venöse Embolien können sowohl als periphere arterielle Embolien kardialen Ursprungs bei großen transmuralen Infarkten als auch als Immobilisationsfolge in Form von Lungenembolien bei Becken- oder Beinvenenthrombose auftreten.

Spätkomplikationen Postmyokardinfarktsyndrom (Dressler-Syndrom) Hierbei handelt es sich um eine Autoimmun-Perikarditis, die sich ca. 4 – 6 Wochen nach Myokardinfarkt entwickelt (sie wird auch nach Herzoperationen beobachtet und wird dann als Postkardiomyotomie-Syndrom bezeichnet). Sie ist exsudativ und kann von einer Pleuritis begleitet sein. Die Diagnose wird durch die typische Klinik mit Perikardreiben, Fieber, BSG-Erhöhung und Nachweis von Antikörpern gegen Herzmuskelzellen gestellt. Therapeutisch kommen Analgetika und Antiphlogistika, z.B. Acetylsalicylsäure oder Indometacin sowie ggf. zusätzlich

Glukokortikoide zum Einsatz.

Herzwandaneurysma Bei ca. 10 % der Infarktpatienten, v. a. nach Vorderwandinfarkten mit spitzennaher Lokalisation, tritt eine umschriebene sackartige Ausweitung der Herzwand im Infarktareal auf. Komplikationen sind Linksherzinsuffizienz, Rhythmusstörungen, Aneurysmaruptur sowie periphere Embolien (letztere treten als Folge der durch den verlangsamten Blutstrom im Aneurysma begünstigten Thrombenbildung auf). Die Diagnose erfolgt durch den Nachweis einer > 3 Wochen persistierenden ST-Streckenhebung im EKG. Echokardiographisch und ventrikulographisch zeigen sich eine paradoxe systolische Auswärtsbewegung (Dyskinesie) und ggf. intrakardiale Thromben. Die operative Aneurysmektomie ist bei fortschreitender Herzinsuffizienz, bei arteriellen Embolien trotz Antikoagulation und/oder bei gehäuft auftretenden ventrikulären Tachykardien indiziert.

Prognose Die Letalität des Myokardinfarkts ist beträchtlich: bis zu 40 % versterben in den ersten Stunden (meist vor einer stationären Aufnahme), die Letalität im Krankenhaus liegt bei 5 – 15 %. Die Mehrzahl der Todesfälle ist auf maligne ventrikuläre Rhythmusstörungen (vorwiegend in den ersten 48 h) oder auf ein progredientes Linksherzversagen mit kardiogenem Schock zurückzuführen. Die mittel- bis langfristige Prognose nach einem Myokardinfarkt wird v. a. durch das Ausmaß der linksventrikulären Dysfunktion bestimmt. Die Funktionseinschränkung ist abhängig von der Infarktlokalisation und größe, der aus den Umbauvorgängen resultierenden Ventrikelgröße und der begleitenden Einschränkung der Ejektionsfraktion ( 1.4.3). So ist eine Reduktion der Ejektionsfraktion auf < 30 % mit einer jährlichen Letalität von > 10 % assoziiert. Sie kann durch die Gabe von ACE-Hemmern und niedrig dosierten β-Blockern verbessert werden. Weitere Risikofaktoren für eine erhöhte Letalität sind ventrikuläre Extrasystolen, der Nachweis von Spätpotentialen im hochverstärkten EKG sowie das Auftreten einer Postinfarktangina.

Herzinsuffizienz Definition und Einteilung

Ähnlich wie die koronare Herzerkrankung ist die chronische Herzinsuffizienz eine echte Volkserkrankung mit etwa 1 – 4/1000 Neuerkrankungen pro Jahr, wobei sich die Inzidenz nach dem 45. Lebensjahr mitjedem Jahrzehnt etwa verdoppelt. Die 5-Jahres-überlebenswahrscheinlichkeit beträgt insgesamt nur etwa 40 – 50 %. Bei schwerer Herzinsuffizienz (NYHA Stadien III – IV) stirbt etwa die Hälfte der Patienten innerhalb eines Jahres ( Abb. 1.47). Insbesondere die in großen Studien gewonnenen Erkenntnisse zum Einsatz von ACE-Hemmern und Betablockern haben dazu geführt, dass sich die Therapie der Herzinsuffizienz in den letzten Jahren gewandelt und die Prognose der Erkrankung verbessert hat.

Definition Als Herzinsuffizienz bezeichnet man die Unfähigkeit des Herzens, trotz ausreichender Füllungsdrücke ein für den Bedarf des Organismus ausreichendes Herzzeitvolumen zu fördern und/oder den venösen Rückfluss zum Herzen adäquat aufzunehmen. Herzinsuffizienz ist ein klinisches Syndrom, das durch eine Vielzahl kardialer und extrakardialer Störungen verursacht oder begünstigt wird und deshalb nicht unabhängig von der zugrunde liegenden Erkrankung gesehen werden darf.

Klinische Einteilung Die Herzinsuffizienz kann nach verschiedenen Kriterien eingeteilt werden, die bei einem Patienten auch nebeneinander bestehen können. • Aus dem zeitlichen Verlauf, mit dem sich klinische Symptome ausbilden, ergibt sich die Unterteilung in eine akute (sich innerhalb von Minuten bis Stunden entwickelnde) und eine chronische (sich über Tage bis Monate herausbildende) Herzinsuffizienz. • Nach der Auswirkung auf die Leistungsfähigkeit des Patienten kann man eine kompensierte (keine oder nur geringe Leistungsminderung) von einer dekompensierten (deutliche bis erhebliche Leistungsminderung) Herzinsuffizienz unterscheiden. • Je nach den betroffenen Ventrikeln und den daraus resultierenden Symptomen spricht man von einer Linksherzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz oder einer biventrikulären (= globalen) Herzinsuffizienz. • Nach den im Vordergrund stehenden pathogenetischen Merkmalen unterscheidet man ein Vorwärtsversagen (forward failure), bei dem die systemische Blutversorgung durch ein Pumpversagen des Herzens vermindert ist, und ein Rückwärtsversagen (backward failure), bei dem es zum Rückstau von Blut in das Niederdrucksystem (Lungenkreislauf,

Körperperipherie) kommt. • Beim Vorwärtsversagen des Herzens kann zusätzlich zwischen einem low-output-failure und einem high-output-failure unterschieden werden. Beim low-output-failure kann das Herz infolge einer Kontraktionsstörung das physiologische Herzzeitvolumen des Körpers nicht mehr decken. Bei dem viel selteneren high-output-failure kann das zunächst in der Regel gesunde Herz einen pathologisch gesteigerten zirkulatorischen Bedarf nicht mehr decken. Das zu fördernde Herzzeitvolumen ist in diesem Fall so groß, dass das Herz im Verlauf durch die zu leistende Mehrarbeit insuffizient wird (z.B. bei Sepsis, Hyperthyreose, ausgeprägter Anämie oder bei hämodynamisch bedeutsamen a.-v. Fisteln). • Der Kardiogene Schock ist die Maximalausprägung des kardialen Vorwärtsversagens mit deutlich vermindertem systemischen Blutdruck, reduziertem Herzzeitvolumen sowie erheblich erhöhten Füllungsdrücken. Die Letalität ist sehr hoch (> 70 – 80 %).

Pathogenese Eine Herzinsuffizienz entsteht immer dann, wenn einzelne oder mehrere für die adäquate Pumpleistung notwendige Komponenten der Herzfunktion durch Krankheitsprozesse beeinträchtigt werden ( Tab. 1.13). Mögliche Ursachen sind also Krankheiten mit

Tab. 1.13: Beeinträchtigung der Herzfunktion durch kardiale oder extrakardiale Erkrankungen

•

direkter Verminderung der myokardialen Kontraktilität

•

unphysiologischer Erhöhung der Vorlast (= Volumenbelastung)

•

unphysiologischer Erhöhung der Nachlast (= Druckbelastung) oder

• Behinderung der diastolischen Füllung des Herzens (diastolische Ventrikelfunktionsstörungen).

Abb. 1.46:

Circulus vitiosus der Kompensationsmechanismen bei Herzinsuffizienz. [L157]

Kompensationsmechanismen Die nachlassende Förderleistung des Herzens setzt im Gesamtorganismus eine Vielzahl struktureller und neurohumoraler Kompensationsmechanismen (Aktivierung des sympathischen Nervensystems, des Renin-AngiotensinAldosteron-Systems und vermehrte Freisetzung von Zytokinen bzw. Wachstumsfaktoren) in Gang, mit denen der Körper versucht, den Blutdruck und das zirkulierende Blutvolumen trotz verminderter Pumpleistung aufrechtzuerhalten. Dadurch ist zwar eine vorübergehende Steigerung der Herzleistung möglich, auf längere Sicht kann es jedoch durch einen circulus vitiosus zu einer weiteren Beeinträchtigung der myokardialen

Pumpfunktion kommen, die eine weitere Progression der Herzinsuffizienz begünstigt ( Tab. 1.14, Abb. 1.46). Als Folge der durch die Herzinsuffizienz in Gang gesetzten Kompensationsmechanismen steigen die ventrikulären Füllungsdrücke an. Diese Vorlasterhöhung trägt zwar vorübergehend über den Frank-StarlingMechanismus ( 1.2) dazu bei, die kardiale Auswurfleistung aufrechtzuerhalten. Nach überschreitung des Zeniths der Frank-StarlingKurve schlägt dieser positive Effekt jedoch in sein Gegenteil um: Die erhöhten Füllungsdrücke können vom insuffizienten Myokard nun nicht mehr bewältigt werden, sodass es zum Rückstau von Blut in die Lungen- und Körpervenen kommt. Hierdurch begründet sich auch die angelsächsische Bezeichnung der Herzinsuffizienz als congestive heart failure.

Strukturveränderungen Die lang dauernde Belastung des Herzens führt zu nachteiligen strukturellen Veränderungen. Aus der mechanischen Beanspruchung und der Wirkung neurohumoraler Einflüsse resultiert eine änderung der Myokardtextur mit Größen- und Massenzunahme der Kardiomyozyten, veränderter Proteinzusammensetzung der Zellmembran, der myofibrillären Proteine, des sarkoplasmatischen Retikulums und der interzellulären Matrix. Damit steigt das Risiko für eine myokardialen Ischämie und Herzrhythmusstörungen. Angiotensin II und Aldosteron bewirken darüber hinaus eine Proliferation des kardialen Bindegewebes. Anhaltend hohe Noradrenalinkonzentrationen führen zu einer Expression von Myosin-Isoenzymen mit langsamerem Kontraktionsverhalten. Zusätzlich fördert die Aktivierung des ReninAngiotensin-Aldosteron-Systems sowie des sympatisch-katecholaminergen Systems den myokardialen Zelluntergang durch Steigerung der Apoptose (programmierter Zelltod). Diese Veränderungen bewirken mittel- und langfristig eine funktionelle Verschlechterung der „Architektur des Herzens“, in deren Folge es zur Abnahme der Kontraktilität, zum Anstieg der Wandspannung, zu einer zunehmenden Dilatation der Ventrikels (und später auch der Vorhöfe) und zur Erhöhung des myokardialen Sauerstoffbedarfs bei gleichzeitiger Verschlechterung der Mikroperfusion kommt. Die Umbauvorgänge und die Störung der Mikrozirkulation führen zu einer Versteifung der Ventrikel mit beeinträchtigter Ventrikelfüllung während der Diastole.

Klinik Im Folgenden werden die für die verschiedenen Manifestationen der Herzinsuffizienz typischen Symptome und Befunde dargestellt ( Abb. 1.49).

Bei der Vielzahl von Erkrankungen, die zu einer Herzinsuffizienz führen, muss bedacht werden, dass das klinische Bild im Einzelfall nicht nur von den Symptomen der Herzinsuffizienz, sondern häufig auch von den Symptomen der jeweils auslösenden Grunderkrankung (z.B. Angina pectoris bei KHK) bestimmt wird.

Chronische Linksherzinsuffizienz Der chronischen Linksherzinsuffizienz liegen in bis zu 70 % der Fälle eine KHK und in jeweils bis zu 10 % der Fälle eine hypertensive Herzerkrankung (langjähriger arterieller Hypertonus), eine dilatative Kardiomyopathie oder ein Klappenfehler (z.B. Aortenstenose oder Mitralinsuffizienz) zugrunde.

Tab. 1.14: Kompensationsmechanismen bei chronischer Herzinsuffizienz

Klinik

Die Symptome der chronischen Linksherzinsuffizienz entwickeln sich über einen Zeitraum von Tagen bis Monaten und sind durch die systolische Funktionsstörung (inadäquate Förderleistung) und/oder die diastolische Funktionsstörung (Behinderung der Ventrikelfüllung, zumeist infolge eingeschränkter Dehnbarkeit) des Herzens bedingt. Das Rückwärtsversagen ( 1.7.1) äußert sich durch die Symptome der pulmonalvenösen Stauung. Zunächst findet sich eine Belastungsdyspnoe, welche sich im weiteren Verlauf zu paroxysmaler nächtlicher Dyspnoe und Ruhedyspnoe bis zur Orthopnoe steigert. Häufig besteht ein stauungsbedingter trockener Reizhusten („Stauungsbronchitis“), evtl. mit geringer Blutbeimengung. Auch können Zeichen der Atemwegsobstruktion mit Giemen und verlängertem Exspirium auftreten („Asthma cardiale“). Beim Vorwärtsversagen ( 1.7.1) treten Zeichen der Minderperfusion der Organe und der Körperperipherie auf. Typische Symptome bei Vorwärtsversagen sind die rasche muskuläre Ermüdung, Verwirrtheit, Abgeschlagenheit und Schlafstörungen sowie eine meist milde Flüssigkeitsretention infolge der verminderten Nierendurchblutung sowie Nykturie durch die nächtliche Mobilisation retinierter Flüssigkeit. Der klinische Schweregrad einer chronischen Linksherzinsuffizienz kann anhand des Hauptsymptoms Dyspnoe nach der Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) abgeschätzt werden. Die subjektiven Beschwerden korrelieren dabei häufig nur gering mit der echokardiographisch oder angiographisch gemessenen linksventrikulären Funktionseinschränkung.

Tab. 1.15: Schweregrade der Herzinsuffizienz: Klassifikation der New York Heart Association (NYHA)

Die Einteilung der chronischen Linksherzinsuffizienz nach klinischen Kriterien hat neben der daraus ableitbaren therapeutischen Dringlichkeit auch eine prognostische Bedeutung ( Abb. 1.47)

Chronische Rechtsherzinsuffizienz Die Rechtsherzinsuffizienz ist Folge einer eingeschränkten rechtsventrikulären Funktion mit Rückstau des Blutes in den venösen Kreislauf. Eine isolierte Rechtsherzinsuffizienz ist selten – sie ist meist eine Folgeerkrankung nach vorausgegangenen Lungenembolien, bei Cor pulmonale oder bei Klappenfehlern im Bereich des rechten Herzens, z.B. Pulmonalstenose oder Trikuspidalinsuffizienz. Häufiger tritt eine Rechtsherzinsuffizienz als Folge einer Linksherzinsuffizienz auf, da sich aus dem bei der Linksherzinsuffizienz auftretenden Rückstau in den kleinen Kreislauf eine erhöhte rechtsventrikuläre Nachlast (pulmonale Hypertonie) und damit eine Druckbelastung des rechten Ventrikels ergibt. Treten Symptome der Rechts- und Linksherzinsuffizienz gemeinsam auf, spricht man von einer biventrikulären oder globalen Herzinsuffizienz, die häufig das „Endstadium“ der chronischen Linksherzinsuffizienz darstellt.

Klinik Führender Befund der Rechtsherzinsuffizienz ist die Ausbildung peripherer ödeme ( Abb. 1.48), die sich zunächst in den abhängigen („tief liegenden“) Körperpartien (Fußrücken, Knöchel, Unterschenkel, bei bettlägerigen Patienten auch am Os sacrum), später auch in den Oberschenkeln und am Stamm (sog. Anasarka) manifestieren. In der Anfangsphase treten die ödeme vorwiegend nach längerer Belastung und deshalb meist abends auf, im weiteren Verlauf können sie dauerhaft persistieren. Durch die nächtliche Rückresorption von ödemen leidet der Patient unter einer Nykturie.

Abb. 1.47:

Mortalität bei Herzinsuffizienz in Abhängigkeit vom NYHA-Stadium. [L157] Häufig finden sich auch Pleuraergüsse, welche typischerweise rechts ausgeprägter als links sind (Folge des rechtsseitig geringer ausgeprägten intrapleuralen Druckes) und im fortgeschrittenen Stadium zur Atemnot beitragen können sowie eine obere Einflussstauung mit erhöhtem, evtl. sichtbarem jugularvenösen Puls und hervortretenden Halsvenen. Im fortgeschrittenen Stadium leiden viele Patienten unter einer sog. Stauungsgastritis, welche sich durch abdominelles Völlegefühl, Aufstoßen, Obstipation und Resorptionsstörungen (auch von Medikamenten) äußern kann. Im Extremfall kann die Malabsorption eine „kardiale Kachexie“ verursachen. Weitere klinische Befunde im fortgeschrittenen Stadium können eine Stauungsleber, ein Aszites und ein stauungsbedingter Perikarderguss sein. Die Stauungsleber äußert sich durch Spannungsgefühl im rechten Oberbauch mit mäßiger Bilirubin- und Transaminasenerhöhung; im Extremfall tritt eine Stauungsinduration („cirrhose cardiaque“) auf. Bei der biventrikulären („globalen“) Herzinsuffizienz treten Symptome der Links- und der Rechtsherzinsuffizienz in Kombination auf, wobei die rechts- oder die linksseitige Herzinsuffizienz führen kann. Patienten

mit globaler Herzinsuffizienz leiden unter einer stark eingeschränkten Belastbarkeit mit ausgeprägter Atemnot und ausgeprägter ödemneigung ( Abb. 1.49).

Abb. 1.48:

ödem des Unterschenkels bei chronischer Rechtsherzinsuffizienz. [T127]

Komplikationen der chronischen Herzinsuffizienz Dekompensation Jede chronische Herzinsuffizienz neigt durch Progredienz der zugrunde liegenden kardialen Störung und Ausschöpfung der physiologischen Kompensationsmechanismen zur Verschlechterung. Häufig wird diese durch zusätzliche Faktoren wie Anämie, Hyperthyreose, Infektionen, Fieber, hypertensive Entgleisung, negativ-inotrop wirksame Medikamente oder das Fortlassen einer bereits begonnenen Herzinsuffizienztherapie begünstigt. Eine vorher kompensierte, d. h. unter den normalen Belastungen des

täglichen Lebens noch nicht auffällige Herzinsuffizienz kann dann dekompensieren. Die Dekompensation einer chronischen Linksherzinsuffizienz manifestiert sich am häufigsten als progredientes Rückwärtsversagen mit zunächst interstitiellem, später auch alveolärem Lungenödem. Hierdurch treten Dyspnoe, Tachy- und Orthopnoe, schaumiger, fleischwasserfarbiger Auswurf und evtl. Zyanose auf. Letztere ist sowohl durch die verminderte Sauerstoffaufnahme als auch die vermehrte periphere Sauerstoffausschöpfung bedingt und stellt somit eine Kombination aus peripherer und zentraler Zyanose dar.

Weitere Komplikationen Als Folge der eingeschränkten Sauerstoff- und Substratversorgung des Herzmuskels sowie der Dilatation von Vorhöfen und Kammern treten gehäuft supraventrikuläre und ventrikuläre Rhythmusstörungen auf. Eine neu aufgetretene absolute Arrhythmie bei Vorhofflimmern ( 1.8.11) ist häufig Ausgangspunkt einer kardialen Dekompensation, da der Vorhofbeitrag zur Füllung der Ventrikel entfällt und bei Vorhofflimmern mit häufig bestehender tachykarder überleitung die Zeit der diastolischen Ventrikelfüllung zusätzlich verkürzt ist. Fatale ventrikuläre Arrhythmien, z.B. ventrikuläre Tachykardien oder Kammerflimmern, sind eine häufige Todesursache schwer herzinsuffizienter Patienten. Fast die Hälfte der Todesfälle bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz (NYHA-Stadien III und IV) sind auf einen rhythmusbedingten plötzlichen Herztod zurückzuführen ( 1.3.4).

Abb. 1.49:

übersicht der Symptome und Befunde bei Links- und bei Rechtsherzinsuffizienz. [A400]

Der durch das erniedrigte Herzzeitvolumen und eine Immobilisation verlangsamte Blutfluss, die Hämokonzentration infolge einer diuretischen Therapie und eine häufig gleichzeitig bestehende absolute Arrhythmie erhöhen das Risiko für arterielle und venöse Thrombosen und Thrombembolien mit der daraus resultierenden erhöhten Inzidenz von Schlaganfällen, peripheren Arterienverschlüssen und Lungenembolien.

Akute Linksherzinsuffizienz, kardiogener Schock Die akute Herzinsuffizienz ist eine innerhalb von Minuten bis Stunden auftretende Pumpfunktionsstörung des Herzens, die durch den abrupten Abfall des HZV oder eine akute Lungenstauung gekennzeichnet ist. Die maximale Ausprägung einer akuten Linksherzinsuffizienz ist der kardiogene Schock, der auch bei maximaler Therapie mehrheitlich letal verläuft. Meistens stellt eine sich akut prásentierende Herzinsuffizienz die Dekompensation einer zuvor noch kompensierten oder medikamentös ausreichend behandelten chronischen Herzinsuffizienz dar, die durch zusátzliche Störungen aus dem Gleichgewicht gerát. Mögliche weitere Ursachen sind ein myokardiales Pumpversagen bei großem Myokardinfarkt oder fulminanter Lungenembolie, eine rasch progrediente Myokarditis, eine Perikardtamponade, hämodynamisch relevante ventrikuläre oder supraventrikuläre Arrhythmien sowie akute Klappeninsuffizienzen, z.B. bei infektiöser Endokarditis oder bei Papillarmuskelabriss infolge eines Herzinfarktes.

Pathogenese und Klinik Im Gegensatz zur chronischen Linksherzinsuffizienz, deren Symptome vorwiegend durch das Rückwärtsversagen mit pulmonaler Stauung bedingt sind, tritt bei der akuten Linksherzinsuffizienz neben einem Lungenödem häufig ein ausgeprägtes Vorwärtsversagen auf. Das Herzzeitvolumen sinkt unter eine kritische Grenze ab (cardiac index < 2 l/min/m2, 1.4.3), woraus eine arterielle Hypotonie mit Tachykardie und in der Maximalausprägung der kardiogene Schock mit Minderperfusion der Körperorgane einschließlich des Herzens selbst resultieren ( Abb. 1.50). Infolge der durch die mangelnde Lungenperfusion sowie das Lungenödem bedingten Hypoxämie entstehen progrediente Organdysfunktionen, z.B. akutes Nierenversagen, Enzephalopathie mit Bewusstseinsstörungen bis hin zum Bewusstseinsverlust, Leberfunktionsstörungen oder eine Darmischämie ohne Stenose der darmversorgenden Arterien („non-occlusive disease“).

Abb. 1.50:

Pathogenese des kardiogenen Schocks. [L157]

Akute Rechtsherzinsuffizienz bei Lungenembolie Die akute Rechtsherzinsuffizienz bei Lungenembolie tritt infolge einer akuten Druckbelastung des muskelschwächeren rechten Herzens durch die pulmonalarterielle Gefäßobliteration auf. Steigt der pulmonalarterielle Mitteldruck auf über 25 mmHg an, kann ein nicht an diese Druckwerte adaptierter rechter Ventrikel die plötzliche Nachlasterhöhung nicht kompensieren, sodass es neben der für die Lungenembolie typischen Befunde Thoraxschmerz, Dyspnoe und Zyanose zum Vorwärtsversagen des rechten (und konsekutiv auch des linken) Ventrikels kommen kann ( 5.7.1). Das sekundäre Versagen des linken Ventrikels resultiert aus dem verminderten Blutstrom aus dem Lungenkreislauf (Abfall des linksventrikulären Schlagvolumens) sowie aus der Hypoxämie mit nachfolgendem Abfall der Kontraktilität des Myokards.

Basisdiagnostik bei Herzinsuffizienz Anamnese Die entscheidenden Fragen müssen zu den Symptomen der Links- und der Rechtsherzinsuffizienz ( 1.7.3) gestellt werden. Dabei dürfen Fragen nach kardialen und allgemeininternistischen Vorerkrankungen und die

Medikamentenanamnese nicht fehlen.

Körperliche Untersuchung Je nach Ausprägung und vorwiegend beteiligter Herzhälfte ( Abb. 1.48) liegen klinische Befunde des Vorwärtsversagens, des Rückwärtsversagens sowie der begleitenden Kompensationsvorgänge vor: Tachykardie infolge der erhöhten sympathikoadrenergen Stimulation, kühle Extremitäten und verminderte Pulsamplitude infolge des reduzierten Herzminutenvolumens und des durch die sympathikotone Stimulation gesteigerten Gefäßwiderstandes. Bei ausgeprägterer Herzinsuffizienz besteht oft eine durch die vermehrte Sauerstoffausschöpfung in der Peripherie bedingte periphere Zyanose, bei erheblicher Lungenstauung auch eine durch die mangelnde Sauerstoffaufnahme bedingte zentrale Zyanose. Inspektorisch liegen bei Rechtsherzinsuffizienz die Befunde einer Halsvenenstauung und von ödemen an den abhängigen Körperpartien vor. Bei linksventrikulärer Dilatation ist ein nach lateral verlagerter, verbreiterter Herzspitzenstoß zu palpieren, eine rechtsventrikuläre Dilatation kann verstärkte epigastrische Pulsationen zur Folge haben. In der Auskultation lässt sich bei Linksherzinsuffizienz häufig ein leiser 1. Herzton als Folge der verminderten ventrikulären Druckanstiegsgeschwindigkeit sowie ein ventrikulärer „Galopprhythmus“ ( 1.4.2) mit Nachweis eines 3., evtl. auch 4. Herztones hören. Bei einer fortgeschrittenen linksventrikulären Dilatation lässt sich häufig ein Systolikum als Ausdruck einer (relativen) Mitralinsuffizienz, bei rechtsventrikulärer Dilatation (z.B. bei langdauernder pulmonaler Erkrankung) eine Trikuspidalinsuffizienz auskultieren. Typisch für die pulmonale Stauung bei Linksherzinsuffizienz sind feuchte Rasselgeräusche über den basalen Lungenpartien, im fortgeschrittenen Stadium auch über der ganzen Lunge, sowie gelegentlich ein exspiratorisches Giemen oder Brummen infolge einer durch die Lungenstauung ausgelösten Atemwegsobstruktion („Asthma cardiale“). Bei ausgeprägteren Pleuraergüssen findet sich ein ein- oder beidseitig abgeschwächtes Atemgeräusch.

Labor Laborchemische Parameter spielen bei der Diagnostik der Herzinsuffizienz eine untergeordnete Rolle. Charakteristische, aber keinesfalls spezifische Befunde sind eine erniedrigte Natrium-Serum-Konzentration infolge einer intravasalen Volumenerhöhung (Verdünnungshyponatriämie, 11.3.2), eine stauungsbedingte Erhöhung des Bilirubins und der Transaminasen („Stauungshepatitis“) und eine Kreatinin- und Harnstofferhöhung infolge

der verminderten Nierenperfusion. Im Sputum können bei schwerer Herzinsuffizienz mit pulmonaler Stauung sog. „Herzfehlerzellen“ (hämosiderinhaltige Alveolarmakrophagen) nachgewiesen werden.

Ruhe-EKG Spezifische elektrokardiographische Zeichen der Herzinsuffizienz gibt es nicht. Das Ruhe-EKG kann jedoch auf die zugrunde liegende Herzerkrankung hindeuten (z.B. einen Hinweis auf einen abgelaufenen Myokardinfarkt geben) und durch die kardiale Schädigung (z.B. ventrikuläre und atriale Dilatation) bedingte Arrhythmien nachweisen (z.B. höhergradige ventrikuläre Extrasystolien oder eine Tachyarrhythmia absoluta bei Vorhofflimmern).

Röntgen-Thorax (

1.4.3)

Charakteristische radiologische Befunde bei Herzinsuffizienz sind • eine Kardiomegalie mit Verbreiterung des transversalen Herzdurchmessers auf über 50 % des Thoraxdurchmessers und/oder Einengung des Retrokardialraumes im seitlichen Strahlengang • Stauungszeichen (nach Schweregrad): beidseitige interstitielle und/oder alveoläre Infiltrate, unscharfe und verbreiterte Hili, erweiterte und unscharf konturierte Lungengefäße, Verdichtung der interlobären Septen (radiär und hiluswärts verlaufende Kerley-A-Linien, im Unterfeld horizontal verlaufende Kerley-B-Linien, 5.2.3), fleckige, besonders hilusnah lokalisierte und konfluierende Verschattungen (typischerweise symmetrisch, evtl. „schmetterlingsförmig“) sowie Pleuraergüsse (einseitig rechts oder beidseitig, dann meist rechtsbetont).

Echokardiographie und Herzkatheteruntersuchung (

1.4.3)

Diese Verfahren können sowohl die links- und/oder rechtsventrikuläre Funktionseinschränkung quantifizieren als auch häufig die ursächlich zugrunde liegenden kardialen Erkrankungen aufdecken. Die Echokardiographie ist unverzichtbarer Bestandteil der nichtinvasiven Basisdiagnostik und dient der Evaluation des Herzens bei Diagnosestellung und zur Verlaufskontrolle. Echokardiographische „Standardgrößen“ sind u. a. die Ejektionsfraktion als Maß der linksventrikulären Funktion und der enddiastolische linksventrikuläre Diameter. Sie korrelieren nur grob mit dem klinischen Grad der Herzinsuffizienz, sind aber wertvolle Zusatzinformationen und können zur Verlaufsbeurteilung herangezogen werden.

Mittels Herzkatheteruntersuchung kann insbesondere das Vorliegen und das Ausmaß einer koronaren Herzerkrankung als bedeutsamster ätiologischer Faktor der Herzinsuffizienz untersucht werden. Weitere Informationen können zum Ausmaß von Klappenvitien, den intrakardialen Füllungsdrücken und zum pulmonalarteriellen Druck gewonnen werden.

Therapie bei Herzinsuffizienz Chronische Herzinsuffizienz Der Idealfall einer kausalen Therapie besteht in der Beseitigung der zugrunde liegenden Ursache (z.B. operativer Aortenklappenersatz bei hochgradiger Aortenstenose), die nur bei einem kleinen Teil der herzinsuffizienten Patienten möglich ist. Die Therapie bei Herzinsuffizienz beinhaltet allgemeine und medikamentöse, in geeigneten Fällen auch chirurgische Maßnahmen. Alle Patienten profitieren von einer konsequenten Behandlung oder Vermeidung zusätzlicher belastender Faktoren (z.B. Bluthochdruck, Adipositas, Anämie, Hyperthyreose).

Allgemeinmaßnahmen Empfohlen wird eine relative körperliche Schonung und die Vermeidung von akuten physischen und psychischen Belastungen sowie kardiotoxischer Substanzen (z.B. Alkohol, Nikotin). Die tägliche Kochsalzzufuhr sollte 5 g nicht überschreiten, um das durch den sekundären Hyperaldosteronismus bereits gesteigerte Extrazellulärvolumen nicht noch weiter zu erhöhen. Bei schwerer Herzinsuffizienz kann eine Trinkmengenbeschränkung auf ca. 1,5 l pro Tag notwendig werden. Patienten mit klinisch stabiler Herzinsuffizienz sollte zum Training der Skelettmuskulatur (Verbesserung der anaeroben Schwelle) eine regelmäßige körperliche Aktivität im klinisch asymptomatischen Leistungsbereich (Vermeidung von Dyspnoe, Pulskontrolle, kein überschreiten der Ruhefrequenz um mehr als 50 %) empfohlen werden.

Medikamentöse Therapie Ziel der medikamentösen Behandlung ist die Entlastung des Herzens durch Senkung der Vor- und Nachlast, die Steigerung der Kontraktilität, eine ökonomisierung der Herzarbeit durch Frequenzbegrenzung und Senkung des Sauerstoffverbrauchs sowie eine Hemmung der neurohumoralen Aktivierung mit ihren negativen Auswirkungen auf die Progression der kardialen Dysfunktion ( Abb. 1.51). Dadurch können die langfristig nachteiligen Kompensationsmechanismen des Organismus bei Herzinsuffizienz antagonisiert oder zumindest abgemildert werden.

Die wichtigsten Substanzen für die medikamentöse Langzeittherapie bei chronischer Herzinsuffizienz sind: ACE-Hemmer: Senkung der Mortalität bei oligosymptomatischer linksventrikulärer Funktionseinschränkung und manifester Herzinsuffizienz. Wirkung durch Abschwächung der durch Angiotensin II vermittelten Effekte mit daraus resultierender Senkung der Nachlast und Hemmung der aldosteronvermittelten Na-Rückresorption, der Noradrenalinfreisetzung, der Proliferation von Fibroblasten und glatten Muskelzellen, des Myozytenwachstums und der myozytären Apoptose. Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten (AT II-Blocker): Wirkmechanismus wie bei den ACE-Hemmern durch direkte Blockade des Angiotensin-RezeptorSubtyps 1. Kein bewiesener prognostischer Vorteil gegenüber ACE-Hemmern, Therapiealternative bei ACE-Hemmerunverträglichkeit. Zukünftige Bedeutung als Kombinationspartner der ACE-Hemmertherapie bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz.

Abb. 1.51:

Wirkungsmechanismen verschiedener Medikamentengruppen bei Herzinsuffizienz. [L157] Beta-Rezeptorenblocker (β -Blocker): Senkung der Mortalität bei oligosymptomatischer linksventrikulärer Funktionseinschränkung und manifester Herzinsuffizienz unabhängig von ischämischer (Herzinsuffizienz bei KHK) oder nichtischämischer Genese (z.B. Dilatative Kardiomyopothie oder fortgeschrittene Hypertensive Herzerkrankung mit Ventrikeldilatation). Wirkung über Antagonisierung

der überschießenden Sympathikusaktivität (Senkung von Herzfrequenz und Sauerstoffverbrauch) und Hemmung der Noradrenalin-assoziierten Kardiotoxizität (geringer ausgeprägtes Myozytenwachstum, Verminderung der myozytären Apoptose). Bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz (NYHAStadien III und IV) ist wegen der negativ inotropen Wirkung eine einschleichende Dosierung mit sehr langsamer Dosissteigerung erforderlich (Möglichkeit der passageren Verschlechterung der klinischen Beschwerden, Notwendigkeit der engmaschigen überwachung, Therapieeinleitung im Krankenhaus). Aldosteronantagonisten (Spironolacton): Senkung der Mortalität bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz (NYHA-Stadien III und IV) in Kombination mit ACE-Hemmern (additiver Effekt). Wirkung durch Hemmung der aldosteronvermittelten Na-Rückresorption (Senkung der Vorlast) und des kaliumsparenden Effektes (geringere Inzidenz eines plötzlichen Herztodes). Mutmaßlich zusätzlicher Effekt durch Hemmung der herzinsuffizienzbedingten Umbauvorgänge (Fibrose, Myozytenproliferation, Myozytenuntergänge). Diuretika: Vorlastsenkung durch vermehrte Elektrolyt- und Wasserausscheidung (Verminderung des effektiven Blutvolumens) sowie Nachlastsenkung (verminderter arterieller Mitteldruck infolge Natriumexkretion). Bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz ist häufig die Gabe von Schleifendiuretika (z.B. Torasemid, Furosemid) erforderlich, ansonsten ist die mit einer geringeren Inzidenz von Hypokaliämien assoziierte Therapie mit Thiaziddiuretika in Kombination mit einem kaliumsparenden Diuretikum (z.B. Hydrochlorothoazid plus Triamteren) vorzuziehen. Vasodilatatoren: Nitrate, Kalziumantagonisten haben nachlastsenkenden Wirkung nicht durch kontrollierte

Molsidomin, Hydralazin oder bei Herzinsuffizienz aufgrund ihrer theoretisch einen positiven Effekt, der jedoch Studien bewiesen ist.

Herzglykoside: Wirkung über den positiv inotropen Effekt und eine Frequenzkontrolle bei absoluter Arrhythmie bei Vorhofflimmern. Keine bewiesene Senkung der Mortalität bei Herzinsuffizienz, aber Senkung der Häufigkeit stationärer Behandlungen. Eine Indikation zur Behandlung besteht bei jeder symptomatischen Herzinsuffizienz (NYHA II – IV), aber auch bereits bei einem symptomlosen Stadium NYHA I, wenn echokardiographisch eine Ejektionsfraktion < 40 % gemessen wird. Bewährt hat sich eine vom Ausmaß der klinischen Beschwerden abhängige Stufentherapie: • Asymptomatische oder oligosymptomatische linksventrikuläre Funktionseinschränkungen (NYHA-Stadium I, z.B. bei Ventrikeldilatation nach Myokardinfarkt oder Dilatativer Kardiomyopathie im

Anfangsstadium): Nachlastsenkung durch ACE-Hemmer in Kombination mit antiadrenerger Therapie durch Betablocker. • Mäßiggradige und höhergradige chronische Herzinsuffizienz (NYHAStadien II – III): Nachlastsenkung durch ACE-Hemmer plus Vorlastsenkung durch Diuretika plus antiadrenerge Therapie durch Betablocker. • schwere chronische Herzinsuffizienz (NYHA-Stadien II – III): Nachlastsenkung durch ACE-Hemmer plus Vorlastsenkung durch Diuretika plus antiadrenerge Therapie durch Betablocker plus aldosteronantagonisierende Therapie durch Spironolacton, ggf. plus positiv inotrope Behandlung durch ein Digitalisglykosid. • medikamentöse Therapie bei spezifischen Begleiterkrankungen: Bei Vorhofflimmern mit tachykarder überleitung ist die Gabe eines Digitalisglykosids indiziert. Bei ventrikulärer Extrasystolie kann auch bei asymptomatischen Patienten eine Dauertherapie mit Amiodaron vorteilhaft sein. Bei absoluter Arrhythmie bei Vorhofflimmern erfolgt eine dauerhafte Antikoagulation mit Phenprocoumon. Auch ohne Vorhofflimmern sollte bei erheblicher linksventrikulärer Funktionseinschränkung, bei Vorderwandaneurysma und/oder bei Nachweis intraatrialer oder intraventrikulärer Thromben eine dauerhafte Antikoagulation mit Phenprocoumon durchgeführt werden. Katecholoamine und Phosphodiesterasehemmer sind nur für den kurzfristigen Einsatz bei der Therapie des kardiogenen Schocks auf der Intensivstation geeignet.

Chirurgische Therapie, Schrittmachertherapie In Einzelfällen kann eine Ventrikelreduktionsplastik (z.B. Resektion eines Vorderwandaneurysmas) eine Verbesserung der linksventrikulären Funktion bewirken. Eine Herztransplantation ist als ultima ratio bei irreversibler Myokardschädigung mit progredienter Herzinsuffizienz zu diskutieren. Bei deutlich eingeschränkter linksventrikulärer Funktion, erhaltenem Sinusrhythmus und Linksschenkelblock (intraventrikulärer Leitungsverzögerung mit verspäteter Kontraktion des linken Ventrikels) kann eine Synchronisation mittels biventrikulärer Schrittmacherstimulation (Platzierung der linksventrikulären Sonde via Koronarsinus in eine Herzvene) die Beschwerden und Prognose der Patienten verbessern.

Therapie bei akuter Linksherzdekompensation Diese folgt zunächst dem bei lebensbedrohlichen Erkrankungen gebräuchlichen ABC-Schema und zielt dann durch spezifische Maßnahmen auf

eine Optimierung von Vorlast, Nachlast und Kontraktilität. Die Behandlung erfolgt in der Regel auf einer Intensivstation.

Stabilisierungsphase • bei Bewusstseinseinschränkung oder -verlust → Intubation und Beatmung • bei schwerer Dyspnoe und Hypoxämie (Zyanose, Ergebnis der Blutgasanalyse), aber erhaltenem Bewusstsein alternativ nichtinvasive maschinelle Beatmung über Mund-Nasen-Gesichtsmaske • bei mäßiggradiger Dyspnoe Sauerstoffgabe, z.B. über Nasensonde oder Gesichtsmaske • bei Kreislaufinsuffizienz mit Pulslosigkeit (Asystolie, symptomatische Bradykardie, Kammerflimmern): externe Herzdruckmassage sowie bedarfsweise Defibrillation, medikamentöse Therapie mit Adrenalin (bei Asystolie, ausgeprägter Bradykardie oder refraktärem Kammerflimmern), Atropin (bei ausgeprägter Bradykardie) oder Anlage eines passageren (transvenösen) Schrittmachers (bei Asystolie oder ausgeprägter Bradykardie) • Legen eines intravenösen Zugangs und Monitorüberwachung sowie bei ansprechbaren Patienten verbale und/oder medikamentöse Beruhigung zur Reduktion des Sauerstoffverbrauchs.

Spezifische Therapie • wenn möglich nicht-medikamentöse Vorlastsenkung durch „LungenödemLagerung“ (aufgerichteter Oberkörper, tiefgelagerte Beine) sowie evtl. durch unblutigen Aderlass (Aufpumpen von Blutdruckmanschetten zwischen diastolischem und systolischem Blutdruck, üblicherweise an 3 Extremitäten mit turnusmäßigem Wechsel einer Manschette auf die bis dahin freie Extremität ca. alle 5 Minuten) • medikamentöse Vorlastsenkung durch niedrig dosiertes Nitroglyzerin (→ „pooling“ des Blutes in den venösen Kapazitätsgefäßen), Schleifendiuretika, evtl. Morphin (→ geringgradige pulmonalarterielle Dilatation) • Nachlastsenkung durch hoch dosiertes Nitroglyzerin oder Nitroprussid (→ periphere Vasodilatation mit Senkung der Nachlast); letzteres erlaubt wegen seiner kurzen Halbwertszeit eine „Titration“ des Blutdrucks • Unterstützung der Kontraktilität durch Gabe von Sympathomimetika

oder Phosphodiesterasehemmern. Unter den Sympathomimetika sollte Dobutamin wegen seiner vorwiegend inotropen und nur gering ausgeprägten vasokonstriktorischen (d. h. nachlaststeigernden) Wirkung bevorzugt werden. Bei unzureichendem Effekt kann zusätzlich Dopamin, bei kardiogenem Schock auch Adrenalin gegeben werden. Phosphodiesterasehemmer (z.B. Amrinon, Milrinon oder Enoximon) haben neben ihrer positiv inotropen auch eine vasodilatierende und damit nachlastsenkende Wirkung. • Nach Stabilisierung wird eine rasche Klärung der Ursachen der Linksherzdekompensation angestrebt, um eine evtl. mögliche kausale Behandlung einleiten zu können (z.B. Rekanalisation des Infarktgefäßes bei Myokardinfarkt oder prothetischer Klappenersatz bei hochgradiger Aortenoder Mitralklappeninsuffizienz).

Herzrhythmus-störungen Der Herzrhythmus ist ein wesentlicher Steuerungsmechanismus für die bedarfsgerechte Funktion des muskulären Pumporganes „Herz“. Nicht bedarfsgerecht auftretende (arrhythmische, d. h. zu schnelle, zu langsame oder unregelmäßige) Herzaktionen können die Herzleistung beeinträchtigen. Während der Ausfall oder die zeitliche Versetzung einzelner Herzaktionen zu keiner wesentlichen Kreislaufdepression führen, bergen anhaltende Herzrhythmusstörungen das Risiko einer deutlichen Minderung des Herzzeitvolumens bis hin zum Kreislaufstillstand. Die klinische Bedeutung von Herzrhythmusstörungen reicht somit von der harmlosen Normabweichung bis zum lebensbedrohlichen Ereignis oder gar plötzlichen Herztod, dem in Deutschland jährlich etwa 90 000 Personen erliegen ( 1.3.4).

Physiologie und Anatomie Die normale Herzaktion hat folgende Charakteristika (

1.2):

• Die elektrische Aktion entsteht im Sinusknoten (Erregungsbildung) und wird über die Zellen des spezifischen Reizleitungssystems fortgeleitet (Erregungsleitung) • die Frequenz der Herzaktion beträgt bei körperlicher Ruhe 60 – 80 (− 90)/Minute • die Vorhöfe und Kammern werden sequentiell erregt mit einem Intervall von 120 – 200 ms • elektrische und mechanische Herzaktion sind aneinander gekoppelt (elektromechanische Kopplung, s. u.). Die elektromechanische Erregung läuft am Gesamtorgan Herz synchron ab. Die

für das Erreichen des Schwellenpotentials der Herzmuskelzellen notwendigen elektrischen Impulse werden im Sinusknoten gebildet und durch das spezifische Reizleitungssystem zunächst über die Vorhöfe und dann mit einer gewissen Verzögerung durch den AV-Knoten auf die Kammern übergeleitet. Bei übergang der elektrischen Erregung auf die Herzmuskelzellen erfolgt die mechanische Herzaktion (elektromechanische Kopplung, Abb. 1.7). Im Gegensatz zu normalen Myokardzellen besitzen die Zellen des Sinusknotens sowie des Reizleitungssystemes die Fähigkeit zur spontanen Depolarisation. Durch diese spontane Depolarisation wird periodisch das Schwellenpotential erreicht und ein Aktionspotential ausgelöst ( Abb. 1.52). Die durch diesen Prozess vorgegebene Herzfrequenz wird permanent den Erfordernissen des Kreislaufs angepasst. Diese Steuerung erfolgt im Wesentlichen über das vegetative Nervensystem.

Ätiologie und Pathogenese Bei Patienten mit einzelnen ventrikulären oder supraventrikulären Extrasystolen sind oft keine pathologischen Veränderungen am Herzen erkennbar. Häufig auftretende und anhaltende Arrhythmien können dagegen auf eine metabolische Schädigung (Hypoxie, Substratmangel, Kälte, Azidose, Elektrolytstörungen, Medikamentenwirkungen), eine strukturelle Schädigung (Vernarbung, Hypertrophie, Entzündung) oder aber angeborene Strukturanomalien des Herzens und seines Reizleitungssystems hinweisen.

Bradykarde Rhythmusstörungen Bradykarde Herzrhythmusstörungen entstehen bei unzureichender Erregungsbildung im Sinusknoten (Sinusknotenerkrankung) oder bei Störung der Erregungsüberleitung auf die Kammern (AV-Block). Häufige Ursachen bradykarder Herzrhythmusstörungen sind: • degenerativ-ischämische Prozesse des Erregungsbildungs- und leitungssystems infolge einer chronischen Ischämie oder Narbenbildung bei koronarer Herzkrankheit • nicht-ischämische Schädigung des Erregungsbildungs- und leitungssystems wie etwa bei chronischen Herzklappenfehlern oder Kardiomyopathien • angeborene, entzündlich bedingte sowie perioperativ bei herzchirurgischen Eingriffen entstandene Störungen •

idiopathische Formen.

Tachykarde Rhythmusstörungen Tachykarde Herzrhythmusstörungen gehen in der Regel von Extrasystolen (vorzeitigen Depolarisationen) aus, die in jeder elektrisch aktiven Zelle des Herzens entstehen können.

Singuläre Extrasystolen Einzelne Extrasystolen können durch Potentialschwankungen nach Ende eines Aktionspotentials (sog. Nachdepolarisationen) hervorgerufen werden. überschreitet die Nachdepolarisation das Schwellenpotential, so entsteht ein neues, „getriggertes“ Aktionspotential ( Abb. 1.52). Charakteristisch ist die fixe zeitliche Kopplung an die vorausgegangene normale Herzaktion. Folgende Faktoren begünstigen die Entstehung von Extrasystolen (ES): • Elektrolytstörungen, v. a. Hypokaliämie: Ventrikuläre und supraventrikuläre ES • Sauerstoffmangel: Ventrikuläre und supraventrikuläre ES • Endogen freigesetztes Adrenalin, Sympathomimetika: Generell arrhythmiefördernd, vorzugsweise im Vorhofbereich, ebenso β1Rezeptoren stimulierende Substanzen wie Koffein, Amphetamine und Kokain • Hyperthyreose: Typisch sind supraventrikuläre Arrhythmien (Sinustachykardie, Vorhofflimmern) • Digitalis-überdosierung: Meist ventrikuläre ES, zusätzlich AV-Block, Sinusbradykardie

Abb. 1.52:

Entstehung einer getriggerten Extrasystole. Das Nachpotential der 2. Aktion erreicht das Schwellenpotential und löst dadurch ein neues

Aktionspotential aus. [L157]

Abb. 1.53:

Gesteigerte und abnorme Automatie. Bei der gesteigerten Automatie steigt die Herzfrequenz durch die Beschleunigung der diastolischen Depolarisationsgeschwindigkeit, bei der abnormen Automatie bedingt der geringe Abstand von Ruhe- und Schwellenpotential die Beschleunigung der Herzfrequenz. [L157]

Anhaltende Tachykardien Anhaltende Tachykardien werden durch 3 Mechanismen ausgelöst: • gesteigerte Automatie: Beschleunigung der Impulsbildung in Zellen mit physiologisch vorhandener Fähigkeit zur Impulsbildung ( Abb. 1.52). Beispiel: Sinustachykardie ( 1.8.10) • abnorme Automatie: Verringerung des Ruhepotentials von impulsbildenden Zellen. Hierdurch wird das Schwellenpotential zur Auslösung eines Aktionspotentials unphysiologisch schnell erreicht ( Abb. 1.53). Beispiel: sog. idioventrikuläre Tachykardie ( 1.8.15) in der Frühphase eines Myokardinfarkts. • Reentry-Kreislauf: bei abnormen elektrischen Eigenschaften des Herzens kann eine Extrasystole eine sog. kreisende Erregung initiieren („Re-entry-circuit”): Die Erregungsfront kehrt in diesem Fall an den

Ort ihrer Entstehung zurück, wo sie unter Umständen wieder erregbare Strukturen vorfindet, sodass der gleiche Weg nochmals und immer wieder beschritten wird ( Abb. 1.54). Die Frequenz der Tachykardie ist ausschließlich von den elektrischen Eigenschaften der beteiligten Strukturen abhängig. Ein Erregungskreislauf auf ventrikulärer Ebene kann z.B. in der Randzone einer großen Myokardinfarktnarbe entstehen, während Erregungskreisläufe zwischen Vorhöfen und Kammern durch angeborene akzessorische atrioventrikuläre Leitungsbahnen wie z.B. ein Kent-Bündel entstehen können ( 1.8.13).

Abb. 1.54:

Schema eines Reentry-Kreislaufs im Randbereich einer Myokardinfarktnarbe. [L157]

Therapiebedürftigkeit von Rhythmusstörungen Ein entscheidendes Kriterium zur Beurteilung von Therapiebedürftigkeit und prognostischer Relevanz einer Herzrhythmusstörung ist deren hämodynamische Auswirkung. Besonders gefährlich sind Rhythmusstörungen,

die das Herzzeitvolumen so stark beeinträchtigen, dass eine zerebrale Minderperfusion, die sich z.B. in Synkopen äußern kann, auftritt. Das subjektive Gefühl des Herzstolperns (Palpitationen, 1.3.3) ohne weitere klinische Auffälligkeiten ist dagegen oft eine Begleiterscheinung von harmlosen, die Lebenserwartung nicht beeinträchtigenden Rhythmusstörungen.

Diagnostik Eine Herzrhythmusstörung muss stets im Kontext der sonstigen kardialen und/oder extrakardialen Befunde betrachtet werden. Herzgesunde Patienten sind durch die hämodynamischen Auswirkungen von Herzrhythmusstörungen nur in geringem Maße bedroht. Für Herzkranke hingegen kann die zusätzliche hämodynamische Belastung durch eine Arrhythmie eine vitale Gefährdung darstellen. Außerdem kann eine Herzrhythmusstörung das erste Symptom einer kardialen Erkrankung sein.

Anamnese Im Vordergrund stehen folgende Fragestellungen: • Art der bemerkten Rhythmusstörung: langsam, schnell, regelmäßig, unregelmäßig •

Dauer der Rhythmusstörung

• Symptome bei der Rhythmusstörung: Synkope, Kollaps oder Schwindel, Schwächegefühl, Angina pectoris, Dyspnoe Die weitere Anamnese berücksichtigt kardiale Vorerkrankungen (KHK, Herzinfarkt, Klappenfehler, Kardiomyopathie, Myokarditis) und extrakardiale Erkrankungen wie Hyperthyreose, Hypoxie (z.B. im Rahmen einer pulmonalen Erkrankung oder eines Schlaf-Apnoe-Syndroms), Elektrolytstörungen (z.B. infolge Diarrhöe oder diuretischer Therapie), hypertone Krisen oder Anämie. Wichtig ist auch die Medikamenten- und Suchtmittelanamnese.

Körperliche Untersuchung Zur Abklärung jeder Form der Herzrhythmusstörung gehört die Erhebung eines kompletten internistischen Status. Besonderes Augenmerk ist auf Zeichen der Herzinsuffizienz, Hinweise auf angeborene oder erworbene Herzfehler, einen arteriellen Hypertonus sowie auf Erkrankungen der Lunge oder Schilddrüse zu richten.

Besteht die Herzrhythmusstörung auch zum Untersuchungszeitpunkt, so deuten ein Pulsdefizit ( 1.4.2) sowie eine arterielle Hypotonie auf eine hämodynamische Bedeutsamkeit einer tachykarden Rhythmusstörung hin. Das Bestehen einer bradykarden Herzrhythmusstörung kann durch Pulspalpation sowie die Auskultation festgestellt werden.

Apparative Basisdiagnostik Ausgangspunkt der Diagnostik ist das Ruhe-EKG. Es dient sowohl der Identifikation der vorliegenden Rhythmusstörung (s. u.) als auch der Diagnostik begleitender kardialer Erkrankungen (z.B. abgelaufene Myokardinfarkte, Vorhof- oder Kammerhypertrophie). Zum Basisprogramm gehören auch eine Echokardiographie (Frage nach Einschränkung der Kammerfunktion, Infarktnarben und Herzklappenfunktion) und eine Ergometrie (Frage nach kardiopulmonaler Belastbarkeit, belastungsinduzierter Myokardischämie und Herzrhythmusstörungen). Darüber hinaus sollte eine Elektrolytentgleisung und eine Hyperthyreose laborchemisch ausgeschlossen werden. Bei Vorliegen einer pulmonalen Erkrankung muss deren Schweregrad durch Lungenfunktionsprüfung und Blutgasanalyse quantifiziert werden. Weiterführende kardiologische Untersuchungen, z.B. Myokardszintigraphie, Stress-Echokardiographie oder Linksherzkatheteruntersuchung sind nur zur Klärung spezieller Fragestellungen indiziert.

Spezifische Rhythmusdiagnostik Das zentrale Element der speziellen Rhythmusdiagnostik ist eine EKGAufzeichnung der Herzrhythmusstörung, vorzugsweise als 12-Kanal-EKG. Bei permanent vorhandener oder zum Untersuchungszeitpunkt bestehender Herzrhythmusstörung reicht die Aufzeichnung eines Ruhe-EKGs in der Regel zur Analyse von Art und Mechanismus der Arrhythmie aus. Bei nicht permanent vorhandener Herzrhythmusstörung gelingt eine Aufzeichnung in der Regel mit dem Langzeit-EKG (syn. Bandspeicher-EKG, Holter-EKG, 1.4.3). Eine weitere Möglichkeit, die Rhythmusstörung zu dokumentieren, ist das artifizielle Auslösen der Arrhythmie durch Provokationsmanöver zur Auslösung von Fehlfunktionen des autonomen Nervensystems mit konsekutiver Bradykardie. Die wichtigsten Verfahren sind der Karotisdruckversuch sowie die Kipptisch-Untersuchung. Eine Auslösung sowohl bradykarder als auch tachykarder Rhythmusstörungen ist im Rahmen von elektrophysiologischen Untersuchungen (s. u.) möglich.

Karotisdruckversuch Prinzip: Reizung der Barorezeptoren des Karotissinus durch manuellen Druck oder Kopfwendung. Hierdurch werden Einflüsse des Sympathikus auf das Herz vermindert, sodass der Einfluss des Parasympathikus (Vagus) überwiegt. Die Folge kann ein pathologischer Abfall der Herzfrequenz und/oder des Blutdrucks sein. Dieses Verfahren kann zur Diagnose eines Karotissinussyndroms ( 1.8.8) hilfreich sein. Wegen häufigen pathologischen Ausfalls bei älteren Menschen eignet sich der Karotisdruckversuch jedoch nur bedingt als Screening-Verfahren zur Synkopenabklärung. Vor Durchführung des Karotisdruckversuchs ist eine Auskultation der Karotiden unerlässlich, da bei Karotisstenosen die Gefahr einer kritischen zerebralen Ischämie bis hin zur zerebralen Apoplexie besteht. Kein Karotisdruckversuch bei Karotisstenosen!

Kipptischversuch Prinzip: Passives Aufrichten des auf einem kippbaren Tisch liegenden Patienten auf etwa 70 °. Durch die Blut-Umverteilung tritt initial ein leichter Blutdruckabfall mit gegenregulatorischer Erhöhung der Herzfrequenz ein. Nach mehreren Minuten kann im Sinne einer erneuten, übersteigerten Gegenregulation ein Herzfrequenz-Abfall sowie ein weiterer Abfall des Blutdrucks, z.T. mit Synkope ( 1.3.2) eintreten.

Elektrophysiologische Untersuchung Prinzip: Durch transvenöse Einführung von Elektrodenkathetern in die rechtsseitigen Herzhöhlen werden intrakardiale Potentiale aus dem Vorhof, vom His-Bündel sowie aus der Kammer abgeleitet. Vorhof und Ventrikel werden durch elektrische Impulse seriell („programmiert“) stimuliert (Bestimmung der Sinusknotenerholungszeit, programmierte Vorhofstimulation, programmierte Kammerstimulation). • Mit dem His-Bündel-EKG wird das sog. His-Potential abgeleitet und die überleitungszeit vom Vorhof zum His-Bündel (AH-Zeit) und die überleitungszeit vom His-Bündel zur Kammer (HV-Zeit) bestimmt, Abb. 1.55. Bei einem AV-Block kann mit dem His-Bündel-EKG die Lokalisation des Blocks festgestellt werden: Liegt der überleitungs-Block zwischen Vorhof-Potential und His-Potential, so liegt ein proximaler, prognostisch günstiger AV-Block vor. Zeigt sich eine überleitungsstörung zwischen His-Potential und Kammer-Potential, so handelt es sich um eine distale, prognostisch ungünstige AVBlockierung. Das His-Bündel-EKG hilft auch beim Nachweis einer

akzessorischen AV-Leitungsbahn und bei der differentialdiagnostischen Abgrenzung von supraventrikulären Tachykardien mit aberranter Leitung (jeder Kammeraktion geht ein Vorhof- und ein His-Potential voraus) gegenüber Kammertachykardien (retrograde Vorhof-Erregung, AVDissoziation). • Die Bestimmung der Sinusknotenerholungszeit (SKEZ) erfolgt durch eine Stimulation des Vorhofs über 30–60 s mit Frequenzen bis etwa 160/min, welche dann abrupt abgebrochen wird. Die SKEZ entspricht dem Intervall zwischen der letzten stimulierten und der ersten spontanen Vorhofaktion. Ein Intervall > 2000 ms gilt als sicher pathologisch. • Bei der programmierten Vorhofstimulation werden im Bereich des rechten Vorhofs Stimulationssequenzen mit zunehmender Verkürzung der Intervalle zwischen den einzelnen Stimuli abgegeben. Hierdurch können AV-Knoten-Reentrytachykardien, Reentry-Tachykardien beim WPW-Syndrom, aber auch Vorhoftachykardien sowie Vorhofflattern oder Vorhofflimmern ausgelöst werden. • Bei der seriellen Kammerstimulation werden Stimulationssequenzen im Bereich der rechten Herzkammer abgegeben. Bei Patienten mit abnormen Erregungsleitungsverhältnissen im Bereich der Herzkammern können dadurch anhaltende Kammertachykardien oder Kammerflimmern ausgelöst werden.

Abb. 1.55:

His-Bündel-EKG. A: Vorhof, H: His-Bündel, V: Ventrikel a = AH-Zeit, b = HV-Zeit. [A300–157]

Therapie Unverzichtbare Begleitmaßnahme jeder antiarrhythmischen Therapie ist eine Optimierung der Behandlung der oft vorhandenen kardialen Grunderkrankung. Gelegentlich macht diese Maßnahme eine spezifische antiarrhythmische Therapie entbehrlich. So kann z.B. bei einem Patienten mit koronarer Herzkrankheit eine unter Belastung auftretende Neigung zu Extrasystolien allein durch eine antiischämische Therapie beseitigt werden. Als Folge einer diuretischen Therapie findet sich bei vielen kardial kranken Patienten ein Mangel an Kalium und Magnesium, welcher arrhythmogen wirkt. Bei allen Patienten mit Herzrhythmusstörungen sollte der PlasmaKalium-Spiegel durch Substitution auf Werte im oberen Normbereich (> 4,5 mmol/l) angehoben werden, gleichzeitig empfiehlt sich auch die Substitution von Magnesium, die in der Regel ohne Kontrolle des Plasma-Spiegels durchgeführt werden kann, da praktisch keine Gefahr der überdosierung besteht.

Medikamentöse Therapie Antiarrhythmisch wirksame Medikamente verändern direkt oder indirekt den Ablauf des Aktionspotentials in den Zellen, die an der Entstehung von Herzrhythmusstörungen beteiligt sind. Sie haben dabei alle auch proarrhythmische, d. h. arrhythmiefördernde Effekte ( Kasten). Bei der Auswahl eines Antiarrythmikums ist die Therapiesicherheit, d. h. die Vermeidung proarrhythmischer Effekte, von entscheidender Bedeutung.

Abb. 1.56a:

Antiarrhythmische Wirkung von Klasse I-Antiarrhythmika. [L157]

Die Klassen der Antiarrhythmika Antiarrhythmisch wirksame Medikamente werden nach ihren elektrophysiologischen Eigenschaften in vier Gruppen eingeteilt (Vaughan-Williams-Klassifikation):

Abb. 1.56b:

Proarrhythmische Wirkung eines Klasse I-Antiarrhythmikums: der Medikamenteneinfluss ermöglicht einen Reentry-Kreislauf um eine Myokardnarbe. Roter Balken symbolisiert die medikamentöse Blockade. [L157] • Klasse I-Antiarrhythmika (Natrium-Antagonisten) stabilisieren das Ruhe-Potential und verschlechtern die Erregungsleitung. – Antiarrhythmisches Wirkprinzip: 1. Unterdrückung von Extrasystolen. 2. Verschlechterung der Erregungsleitung: hierdurch können Erregungskreisläufe unterbrochen werden ( Abb. 1.56 a). – Proarrhythmisches Wirkprinzip: durch Verlangsamung der Erregungsleitung können Reentry-Kreisläufe erst möglich werden ( Abb. 1.56 b). – Beispiele: Chinidin, Lidocain, Propafenon, Flecainid. • Klasse II-Antiarrhythmika (β -Rezeptoren-Blocker) wirken nicht direkt auf den Ablauf des Aktionspotentials, sondern verringern den Einfluss des Sympathikus. – Antiarrhythmisches Wirkprinzip: Senkung der Sinusknotenfrequenz und Verzögerung der überleitung im AV-Knoten. Die arrhythmogene Wirkung eines erhöhten Sympathikotonus auf das Vorhof- und Kammermyokard wird gedämpft.

– Proarrhythmisches Wirkprinzip: Verstärkung einer ggf. vorhandenen Neigung zu Bradykardien. Kritische Verschlechterung der Kreislauffunktion bei herzinsuffizienten Patienten als Folge der negativ inotropen Wirkung (bei einschleichender Dosierung vermeidbar). – Beispiele: Metoprolol, Atenolol, Bisoprolol, Carvedilol. • Klasse III-Antiarrhythmika (Kalium-Antagonisten) verlängern sowohl das Aktionspotential als auch die Refraktärzeit. – Antiarrhythmisches Wirkprinzip ( Abb. 1.57): Verringerung der Anzahl von Extrasystolen. Die Verlängerung der Refraktärzeit kann Reentry-Kreisläufe blockieren. – Proarrhythmisches Wirkprinzip: Auslösung von Torsade-de-pointesTachykardien durch exzessive Verlängerung des QT-Intervalls (> 500– 550 ms) – Beispiele: Amiodaron, Sotalol (Sotalol ist zusätzlich ein βBlocker).

Abb. 1.57:

Antiarrhythmisches Wirkprinzip der Klasse III-Antiarrhythmika. Der Reentry-Kreislauf wird durch Verlängerung der Refraktärzeit der Myozyten unterbrochen. [L157] Amiodaron enthält große Mengen an Jod. Es kann eine Hyper-, seltener auch eine Hypothyreose auslösen. Gefürchtete, wenn auch seltene Nebenwirkung ist die Amidaron-induzierte Lungenfibrose, die irreversibel sein kann. Im Rahmen einer Dauertherapie entwickeln sich

Ablagerungen in der Kornea, die in der Regel das Sehvermögen nicht be einträchtigen. • Klasse IV-Antiarrhythmika (Kalzium-Antagonisten) wirken in erster Linie im Bereich von Zellen mit der Fähigkeit zur autonomen Reizbildung, d. h. an Sinus- und AV-Knoten. Die Geschwindigkeit der diastolischen Depolarisation und die Anstiegssteilheit der über den Ca2+-Einstrom vermittelten Depolarisation werden gebremst. – Antiarrhythmisches Wirkprinzip: Verlangsamung der Sinusknotenfrequenz sowie Verzögerung der AV-Knotenleitung. – Proarrhythmisches Wirkprinzip: Verstärkung einer gegebenenfalls vorhandenen Neigung zu Bradykardien. – Beispiele: Verapamil, Diltiazem.

Wertung der Antiarrhythmika Die früher weit verbreitete Anwendung von Klasse I-Antiarrhythmika ist heute weitgehend zugunsten des Einsatzes der Klasse III sowie der βBlocker (Klasse II) verlassen worden. Insgesamt wird die medikamentöse antiarrhythmische Therapie zunehmend kritisch gesehen und die Indikation zurückhaltender gestellt. Hierzu haben folgende Erkenntnisse beigetragen:

Risikofaktoren für eine proarrhythmische Wirkung der Antiarrhythmika • eingeschränkte Kammerfunktion • anamnestisch proarrhythmische Wirkung • Bradykardie • vorbestehende QT-Verlängerung, exzessive QT-Verlängerung als Therapiefolge • Elektrolyt-Entgleisung • hohe Dosis des Antiarrhythmikums. • Klasse I-Antiarrhythmika können das Risiko für einen plötzlichen Herztod erhöhen. In der CAST-Studie (Cardiac Arrhythmia Supression Trial) wurde gezeigt, dass sie bei Patienten nach Myokardinfarkt zwar die Häufigkeit von ventrikulären Extrasystolen wirksam reduzieren, jedoch gleichzeitig vermehrt zu rhythmusbedingten Todesfällen führen

(proarrhythmische Wirkung) • Lediglich für Amiodaron sowie β-Blocker konnte durch andere Studien eine Verminderung des Risikos für den plötzlichen Herztod nachgewiesen werden. • Mit dem implantierbaren Kardioverter-Defibrillator (s. u.) besteht heute die Möglichkeit, lebensbedrohliche Kammerarrhythmien deutlich wirksamer als durch Antiarrhythmika zu therapieren. Als weiteres nichtmedikamentöses Verfahren gewinnt die Katheterablation (s. u.) v. a. bei Vorhofrhythmusstörungen zunehmend an Bedeutung.

Apparative Therapie Katheterablation Bei der Katheterablation wird über einen transvenös oder transarteriell in das Herz vorgeschobenen Katheter ein hochfrequenter Strom abgegeben, der zu einer lokalen Gewebserwärmung und -nekrose führt. Auf diese Weise können Strukturen des Erregungsleitungs- oder Erregungsbildungsgewebes, die am Zustandekommen von Reentry-Kreisläufen beteiligt sind oder abnorme Depolarisationseigenschaften aufweisen, aufgesucht und gezielt ausgeschaltet werden. Die Methode ist für die Behandlung von regelmäßigen Vorhofrhythmusstörungen wie AV-Knoten-Tachykardien oder Tachykardien bei akzessorischer AV-Leitungsbahn etabliert. Unter bestimmten Voraussetzungen können auch Kammertachykardien durch Katheterablation behandelt werden. Da die Katheterablation die anatomisch-funktionellen Voraussetzungen für bestimmte Tachykardieformen zerstört, besitzt sie kurativen Charakter. Lebensbedrohliche Komplikationen sind selten, gelegentlich macht die beabsichtigte oder unbeabsichtigte Schädigung des AV-Knotens eine Herzschrittmacherimplantation erforderlich.

Externe Elektrokardioversion und Defibrillation Akute Herzrhythmusstörungen können durch transthorakale Applikation eines Gleichstromimpulses beendet werden. Von einer Defibrillation wird gesprochen, wenn Kammerflimmern beendet wird. Für die Beendigung aller anderen Rhythmusstörungen ist der Begriff Elektrokardioversion gebräuchlich. Das Wirkprinzip des Gleichstromschocks beruht darauf, dass alle erregbaren Herzmuskelzellen simultan erregt und in der Folge auch simultan refraktär werden. Hierdurch hat der Sinusknoten die

Möglichkeit, wieder die Führung des Herzrhythmus zu übernehmen. Während beim Kammerflimmern der Abgabezeitpunkt des Stromimpulses unerheblich ist, ist bei allen anderen Tachykardieformen eine EKG-getriggerte, mit den R-Zacken synchronisierte Stromabgabe angezeigt, um zu verhindern, dass ein in die Repolarisationsphase einer Herzaktion fallender Impuls Kammerflimmern auslöst. Die externe Elektrokardioversion bzw. Defibrillation ist äußerst schmerzhaft und sollte deshalb nur am bewusstlosen oder narkotisierten Patienten durchgeführt werden.

Defibrillatortherapie (ICD) Der Kardioverter-Defibrillator oder ICD (implantible cardioverter defibrillator) ist ein implantierbares Gerät, das durch permanente EKGAbleitung Herzrhythmusstörungen erkennen kann. Tachykarde Rhythmusstörungen können durch antitachykarde Stimulation (ATP: Antitachykardes Pacing, syn. überstimulation) oder durch Abgabe eines Elektroschocks (interne Kardioversion oder Defibrillation) behandelt werden. Darüber hinaus ist auch eine antibradykarde Stimulation möglich. Die Wirksamkeit des ICD in der Prophylaxe des plötzlichen Herztodes bei Hochrisikopatienten ist erwiesen. Der Patient ist allerdings der Gefahr ausgesetzt, dass das Gerät (z.B. bei tachykarden Vorhofrhythmusstörungen) nicht-indizierte Schocks abgibt, die schmerzhaft und traumatisierend sind. Hiermit muss bei 5–10 % der Patienten gerechnet werden.

Passagere Elektrostimulation, überstimulation Durch Elektrostimulation über eine passager in den rechten Vorhof oder die rechte Herzkammer eingebrachte Elektrode kann das Herz stimuliert werden, wodurch bei akuten Bradykardien eine ausreichende Herzfrequenz gesichert werden kann. Tachykarde Herzrhythmusstörungen, die durch einen Reentry-Kreislauf verursacht werden, können durch Abgabe einzelner oder serieller Elektroimpulse, deren Frequenz über der Tachykardiefrequenz liegt, beendet werden (überstimulation, „overdrive“). Im Vergleich zu anderen Methoden zur Terminierung tachykarder Herzrhythmusstörungen (z.B. externe Kardioversion) ist die überstimulation aufwändig. Durch die Stimulation ist aber auch eine Beschleunigung der Tachykardie möglich, die eine externe Kardioversion bzw. Defibrillation erforderlich machen kann.

Herzschrittmachertherapie Herzschrittmacher sind subkutan implantierbare Aggregate, deren Elektroden im rechten Herzen endokardial platziert werden und hierüber die Vorhöfe und/oder Kammern elektrisch stimulieren können. Unterschieden werden Einkammer- (eine Elektrode, die entweder im Vorhof oder in der Kammer liegt) und Zweikammer-Herzschrittmacher (zwei Abb. 1.58. Die Elektroden, eine im Vorhof, eine in der Kammer), Implantation kann in Lokalanästhesie durchgeführt werden und ist komplikationsarm. Elektrodendislokationen und -infektionen kommen in bis zu 5 % vor. Alle Herzschrittmacher erkennen den Eigenrhythmus des Herzens. Eine Stimulation erfolgt nur, wenn dieser Eigenrhythmus ausfällt oder inadäquat langsam ist. Moderne Herzschrittmachersysteme können die Daten über wahrgenommene oder stimulierte Herzaktionen speichern und dadurch wichtige Zusatzinformationen über Auffälligkeiten des Herzrhythmus liefern. Die Schrittmacherimplantation ist indiziert bei bradykarden Herzrhythmusstörungen, wenn die Bradykardie zu Symptomen und/oder zu einer Einschränkung der Lebenserwartung führt.

Bezeichnung des Funktionsmodus Für die Bezeichnung des Funktionsmodus eines Schrittmachers ist ein 3bzw. 4-stelliger Code international gebräuchlich ( Tab. 1.16).

Abb. 1.58:

Schemazeichnung Ein- und ZweikammerSchrittmacher. [L157] Einkammer-Herzschrittmacher inhibierten Modus (AAI bzw. erfolgt nur dann, wenn eine kommt. Andernfalls wird die

sind auf den durch Eigenrhythmus VVI) programmiert, d. h. die Impulsabgabe Spontanerregung ausbleibt oder zu spät Impulsabgabe unterdrückt (inhibiert).

Zweikammer-Herzschrittmacher sind meist auf den DDD-Modus programmiert, d. h. sie können beide Kammern (D) stimulieren und in beiden Kammern den Eigenrhythmus (D) wahrnehmen. Die Impulsabgabe kann sowohl durch Eigenrhythmus inhibiert

Tab. 1.16: Nomenklatur von Schrittmachern

Betreuung von Herzschrittmacherträgern Jeder mit einem Herzschrittmacher versorgte Patient sollte sich alle 6–12 Monate bei einem spezialisierten Arzt zur Kontrolluntersuchung vorstellen. Diese sollte beinhalten: Anamnese, ggf. körperliche Untersuchung, Abfrage des Batterieladungszustands, Bestimmung der Reizschwelle(n), Bestimmung der Wahrnehmungsfunktion, Abfrage des EKG-Speichers. (I) als auch getriggert werden (T): nach jeder wahrgenommenen Vorhofaktion wird geprüft, ob innerhalb des AV-Erwartungsintervalls eine Kammeraktion wahrgenommen wird. Ist dies der Fall, wird die Impulsabgabe in der Kammer inhibiert. Andernfalls löst die Vorhofaktion eine Kammerstimulation aus.

Schrittmacher-EKG Die Schrittmacher-Stimulation im rechten Ventrikel führt zu einer deutlichen Deformierung des EKG ( Abb. 1.59). Die Kammerkomplexe sind verbreitert und der Lagetyp verändert, da sich die Erregung von der Elektrodenspitze im rechtsventrikulären Myokard ausbreitet und nicht über das Reizleitungssystem läuft. Eine Beurteilung der Kammerkomplexe auf Hypertrophiekriterien sowie Veränderungen der Erregungungsrückbildung (ST-Strecke) ist nicht möglich.

Bradykarde Rhythmusstörungen Klinik Als Zeichen der akuten kardialen Förderinsuffizienz und der konsekutiven zerebralen Minderperfusion können bei bradykarden Herzrhythmusstörungen Synkopen (Morgagni-Adams-Stokes-Anfälle, 1.3.2), Präsynkopen (Gefühl der beginnenden, dann jedoch nicht vollständig eintretenden Bewusstlosigkeit) und akute Schwindelzustände auftreten. Diese Symptome setzen meist in Ruhe ein, dagegen besteht bei körperlicher Belastung oft Beschwerdefreiheit, da sich die Sinusknotenfunktion, meist auch die AVKnoten-Leitfähigkeit unter Sympathikus-Einfluss verbessert.

Abb. 1.59:

EKG bei AV-Block III ° unter Stimulation mit einem ZweikammerHerzschrittmacher (DDD-Modus). Jeder wahrgenommenen Vorhofaktion (PWelle) folgt nach Ablauf des AV-Erwartungsintervalls ein elektrischer Stimulus im Bereich der Herzkammer. Der Kammerkomplex ist verbreitert und deformiert. [L157] Als Zeichen der chronischen kardialen Förderinsuffizienz können Herzinsuffizienz, mangelnde Belastbarkeit, aber auch uncharakteristische (und mehrdeutige) Symptome wie Verwirrtheitszustände und Konzentrationsschwäche auftreten.

Sinusknotenerkrankung

Synonym: Sinusknotensyndrom, Sick Sinus Syndrom: Der Sinusknoten ist nicht in der Lage, Erregungen in einer ausreichenden Frequenz hervorzurufen und auf den Vorhof überzuleiten. Das gleichzeitige Auftreten einer Funktionsstörung des Sinus- und AV-Knotens wird als Zweiknotenerkrankung oder binodale Erkrankung bezeichnet.

Ätiologie und Pathogenese Ursache der unzureichenden Erregungsbildung im Sinusknoten sind Funktionsstörungen der Schrittmacherzellen oder eine Blockierung der Erregungsleitung vom Sinusknoten zum Vorhofmyokard (sinuatrialer Block, SA-Block). Betroffen sind in der Mehrzahl Patienten im höheren Lebensalter, nur bei einem Teil dieser Patienten liegt eine organische Herzkrankheit vor. Ein Schlaf-Apnoe-Syndrom sowie bradykardisierend wirkende Medikamente wie Digitalis und alle Antiarrhythmika sind potentiell reversible Ursachen einer Sinusknotenfunktionsstörung. Das Sinusknotensyndrom geht häufig mit intermittierenden supraventrikulären Rhythmusstörungen wie Vorhofflimmern oder regelmäßigen Vorhoftachykardien einher (Bradykardie-Tachykardie-Syndrom).

Diagnostisches Vorgehen Die Sinusknotenerkrankung wird anhand eines 12-Kanal-EKGs (bei permanenter Bradykardie) oder durch Langzeit-EKG (bei nicht-permanenter Bradykardie) nachgewiesen. Ein unzureichender Frequenzanstieg bei körperlicher Belastung (chronotrope Insuffizienz) kann in der Ergometrie deutlich werden. Falls die Dokumentation einer Bradykardie nicht gelingt, kann bei entsprechendem klinischen Verdacht die Sinusknotenerholungszeit (SKEZ, 1.8.3) bestimmt werden. Wichtig ist eine genaue Medikamentenanamnese, v. a. im Hinblick auf bradykardisierende Medikamente (Digitalis, Antiarrhythmika). Für die Indikationsstellung für therapeutische Maßnahmen muss ein zeitlicher Zusammenhang zwischen Symptomen und Bradykardie nachgewiesen werden.

EKG-Befund (

Abb. 1.60)

• Anhaltende oder vorübergehende Sinusbradykardie, häufig mit ausgesprochener Sinusarrhythmie • Sinusknotenstillstand oder kompletter SA-Block mit Auftreten von Ersatzrhythmen, meist aus dem Vorhof oder AV-Knoten •

inkompletter SA-Block mit regelmäßigem Ausfall einzelner

Sinusaktionen (entsprechend einem AV-Block II. Grades, •

1.8.6)

Unzureichender oder ausbleibender Frequenzanstieg bei Belastung

• Bradykardie-Tachykardie-Syndrom (häufig): Wechsel zwischen Sinusbradykardie und tachykarden supraventrikulären Arrhythmien (Vorhofflimmern, regelmäßige Vorhoftachykardien).

Abb. 1.60:

EKG-Befund bei Sinusknotensyndrom (Bradykardie-Tachykardie-Syndrom). [L157]

Therapie • Nach Möglichkeit Absetzen bradykardisierender Medikamente. Bei intermittierenden supraventrikulären Tachykardien sind bradykardisierende Medikamente allerdings zur Frequenzsenkung während der tachykarden Phasen in aller Regel unverzichtbar. • akute symptomatische Sinusbradykardie: Monitorüberwachung, bei anhaltender Bradykardie intravenöse Gabe von Parasympatholytika, z.B. Atropin und/oder Sympathomimetika, z.B. Orciprenalin (Alupent®). Bei Versagen der medikamentösen Therapie Platzierung einer passageren Herzschrittmacherelektrode zur Elektrostimulation. • klinisch stabiles Krankheitsbild: abwarten, ob die bradykardiebedingte Symptomatik nach Ausschalten der auslösenden Faktoren (Medikamente, Schlaf-Apnoe-Syndrom) persistiert. • Bei nicht beeinflussbarer Symptomatik ist die Implantation eines permanenten Herzschrittmachers unumgänglich. In Frage kommen dabei vor allem vorhofbeteiligte Systeme (AAI, DDD, 1.8.4).

Prognose Das Sinusknotensyndrom ist eine prognostisch gutartige Erkrankung. Die Lebenserwartung wird durch die in der Regel vorhandene kardiale Grunderkrankung bestimmt.

Sinusarrhythmie Von der Sinusknotenerkrankung abzugrenzen ist die häufig auftretende Sinusknotenarrhythmie, die nur selten Krankheitswert hat. Die Funktion des Sinusknotens ist besonders beim jungen Menschen starken, über das autonome Nervensystem vermittelten Schwankungen unterworfen. Am einfachsten erkennbar ist die respiratorische Arrhythmie mit exspiratorischer Frequenzabnahme und inspiratorischer Frequenzzunahme. Auch nichtrespiratorisch bedingte Vagus-Reizungen, z.B. vom Gastrointestinaltrakt ausgehend (Stuhlgang, gastro-ösophagealer Reflux), haben einen Einfluss auf die Sinusfrequenz. Eine spezifische Diagnostik und Therapie der Sinusarrhythmie ist bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen nicht erforderlich. Im höheren Lebensalter ist die Abgrenzung von der Sinusknotenerkrankung (s. o.) oft nicht möglich. Entscheidendes Kriterium für die Therapiebedürftigkeit (Herzschrittmacherimplantation) ist das Auftreten von Bradykardie-bedingten Symptomen.

AV-Block Der AV-Knoten oder distal von ihm gelegene Strukturen wie das His-Bündel oder die Tawara-Schenkel leiten die Erregung vom Sinusknoten verzögert (I °), nur teilweise (II °) oder gar nicht (III °) auf die Kammern über.

Ätiologie Ein AV-Block wird meist durch degenerative Veränderungen des Reizleitungsgewebes hervorgerufen. Betroffen sind überwiegend ältere Menschen. Seltener ist ein angeborener AV-Block. Gelegentlich tritt ein AV-Block auch als Begleiterscheinung akuter kardialer Erkrankungen (Myokardinfarkt, Virus-Myokarditis, Borreliose), bei einer bradykardisierenden Medikation (Digitalis, Antiarrhythmika) oder nach einem herzchirurgischen Eingriff (meist Aortenklappenersatz) auf. Diese Formen des AV-Blocks sind potentiell reversibel.

Pathogenese Die hämodynamischen Konsequenzen des AV-Blocks hängen vom Ausmaß der AVLeitungsstörung ab. Bei höhergradigen AV-Blockierungen fällt die Frequenz der Herzkammern unter die vom Sinusknoten vorgegebene Frequenz ab, sodass die Herzleistung abnimmt. Man unterscheidet: • verzögerte überleitung (AV-Block I °): kein Absinken der Kammerfrequenz, aber veränderte zeitliche Abfolge von Vorhof- und Kammeraktion (klinisch meist nicht bedeutsam)

• Ausfall einzelner Erregungsüberleitungen (AV-Block II °): Absinken der Kammerfrequenz unterdie Sinusknotenfrequenz. Die Kammerfrequenz wird bestimmt durch das Verhältnis der übergeleiteten Sinusknotenaktionen zur Gesamtzahl der Sinusknotenaktionen. • vollständige Unterbrechung der Erregungsleitung von den Vorhöfen auf die Kammern (AV-Block III °): der Kammerrhythmus ist vom Sinusknoten abgekoppelt. Die Herzfrequenz wird bestimmt durch die Eigenschaften der anstelle des Sinusknotens aktiv werdenden Schrittmacherzellen aus dem Bereich des distalen AV-Knotens oder des Kammermyokards.

Diagnostisches Vorgehen Die AV-Blockierung wird im 12-Kanal-EKG oder im 24-h-Langzeit-EKG dokumentiert. Falls bei einem AV-Block II ° Unsicherheiten der Lokalisation der Blockierung bestehen, ist ein His-Bündel-EKG indiziert. Es ist zu prüfen, ob potentiell reversible Ursachen eines AV-Blocks vorliegen, z.B. ein akuter Myokardinfarkt oder eine Myokarditis.

EKG-Befund (

Abb. 1.61)

Die Einteilung der AV-Blockierungen erfolgt nach dem Verhältnis von auf die Kammer übergeleiteten Sinusknotenaktionen zur Gesamtzahl der Sinusknotenaktionen.

Abb. 1.61:

Verschiedene Formen der AV-Blöcke. Rot: P-Welle. [L157]

Prognostische Kriterien

Als prognostisch gutartig gelten AV-Blockierungen, die im eigentlichen AV-Knotenbereich lokalisiert sind, da ein plötzlicher übergang zu einer kompletten Blockierung selten ist und in diesem Falle der distale AVKnoten als relativ hochfrequentes sekundäres Erregungsbildungszentrum zur Verfügung steht. Oft ist in diesem Falle der übergang in eine komplette Blockierung asymptomatisch. Der unterhalb des AV-Knotens im oder unterhalb des His-Bündels lokalisierte AV-Block ist im Gegensatz dazu ein lebensbedrohliches Krankheitsbild, da ein abrupter übergang in eine komplette Blockierung häufig ist und nach einer meist langen, sog. präautomatischen Pause ein nur sehr langsamer (ventrikulärer) Ersatzrhythmus einsetzt. • AV-Block I °: jede Sinusknotenaktion wird auf die Kammer übergeleitet, jedoch mit verlängerter überleitungszeit (PQ-Intervall > 200 ms). Im eigentlichen Sinne liegt also keine AV-Blockierung, sondern lediglich eine Verzögerung der AV-Leitung vor. • AV-Block II °: fehlende überleitung einzelner Vorhofaktionen. Einzelne P-Wellen werden nicht von einem QRS-Komplex gefolgt. Unterschieden werden: – II a (Wenckebach-Block, Mobitz-Block Typ I): Das PQ-Intervall zeigt von Schlag zu Schlag eine progrediente Verlängerung, bis die überleitung komplett blockiert ist und der Kammerkomplex ausbleibt (sog. Wenckebach-Periodik). Der Ort der Blockierung liegt im AVKnoten. – II b (Mobitz-Block, Mobitz-Block Typ II): Das PQ-Intervall der übergeleiteten Aktionen bleibt zwar konstant, es kommt jedoch in regelmäßigen Intervallen (z.B. nach jeder zweiten Herzaktion) zur kompletten Blockierung und damit zum Ausfall des Kammerkomplexes. Der Ortder Blockierung liegt meist unterhalb des AV-Knotens im His-Bündel oder im Bereich der Tawara-Schenkel. • AV-Block III ° (totaler AV-Block): keine überleitung von Vorhofaktionen auf die Herzkammern. Es besteht keine regelhafte Beziehung von P-Wellen und QRS-Komplexen. Durch die Blockierung der vom Sinusknoten ausgehenden Erregung setzt ein meist regelmäßiger Ersatzrhythmus ein. Er entsteht je nach Lokalisation der Blockierung im Bereich des distalen AV-Knotens (schmaler QRS-Komplex = Block im AVKnoten) oder auf Kammerebene (breiter QRS-Komplex = Block unterhalb des AV-Knotens).

Therapie • Soweit möglich Absetzen bradykardisierender Medikamente

• akute symptomatische Bradykardie: Monitorüberwachung; Parasympatholytika, z.B. Atropin i. v. und/oder Sympathomimetika, z.B. Orciprenalin i. v. Bei persistierender Symptomatik oder Blockierung unterhalb des AV-Knotens wird eine passagere Herzschrittmacherelektrode plaziert • potentiell reversibler AV-Block (d. h. auf dem Boden einer anderen kardialen Erkrankung wie z.B. einem akutem Myokardinfarkt oder medikamentös bedingt): zunächst abwartendes Vorgehen, ggf. vorübergehende Schrittmacherstimulation über eine passagere Schrittmacherelektro-de • nicht reversibler, persistierender AV-Block: Herzschrittmachertherapie bei allen symptomatischen Patienten und prognostisch ungünstiger Blockierungsform (AV-Block II Typ Mobitz, permanenter AV-Block III). Zum Erhalt der natürlichen Sequenz von Vorhofund Kammeraktion wird in der Regel ein vorhofbeteiligtes System implantiert (DDD,+ 1.8.4).

Bradyarrhythmia absoluta Vorhofflimmern mit bradykarder überleitung auf die Kammern.

Klinik Analog zum Sinusknotensyndrom ( 1.8.5) können Zeichen der akuten oder chronischen kardialen Förderinsuffizienz, z.B. Synkopen und Schwindelzustände bestehen.

Ätiologie und Pathogenese Ursache der Bradyarrhythmia absoluta ist eine Störung der AV-Leitung bei gleichzeitig bestehendem Vorhofflimmern. Bei den betroffenen Patienten besteht häufig eine fortgeschrittene Herzkrankheit mit deutlicher Einschränkung der linksventrikulären Funktion.

EKG-Befund Vorhofflimmern, unregelmäßige Kammeraktion, Kammerfrequenz im Mittel < 60/min.

Therapie

• Bei akuter symptomatischer Bradykardie Absetzen bradykardisierender Medikamente, Versuch der medikamentösen Anhebung der Herzfrequenz mit Atropin und/oder Orciprenalin i. v., ggf. passagere Schrittmacherstimulation (Sinusknotensyndrom, 1.8.5) • bei anhaltend symptomatischen Patienten ist ein permanenter Herzschrittmacher indiziert. Wegen der ohnehin ausgefallenen Vorhoffunktion ist die Versorgung mit einem VVI-Herzschrittmacher ausreichend. Der isolierte Befund einer langsamen Herzfrequenz im LangzeitEKG ohne zerebrale oder sonstige hämodynamische Begleitsymptomatik stellt keine Indikation zur Herzschrittmacherimplantation dar.

Hypersensitiver Karotissinus Abnorme Reaktion auf eine Kompression des Karotissinus.

Klinik Synkopen und akute Schwindelzustände bei Reizungen des Karotissinus durch plötzliches Kopfwenden, Rasieren oder beim Tragen eines engen Hemdkragens. Man unterscheidet drei klinische Typen: • kardioinhibitorischer Typ: Abfall der Sinusfrequenz und/oder höhergradiger AV-Block • vasodepressorischer Typ: Abfall des arteriellen Mitteldrucks infolge Vasodilatation •

gemischtförmiger Typ.

Ätiologie und Pathogenese Ursache ist die überempfindlichkeit vagaler Afferenzen auf Druckerhöhungen im Karotissinus. Das Krankheitsbild ist häufig vergesellschaftet mit einer koronaren Herzkrankheit. Bradykardisierende Medikamente, insbesondere Digitalis mit seiner vagomimetischen Eigenschaft, können eine bestehende überempfindlichkeit verstärken.

Diagnostisches Vorgehen • Im Langzeit-EKG können Sinusknotenstillstände und/oder höhergradige AV-Blockierungen in zeitlichem Zusammenhang mit Reizungen des Karotissinus dokumentiert werden. Nur der kardioinhibitorische Typ kann

im Langzeit-EKG erfasst werden. • Der Karotisdruckversuch ( 1.8.3) dient nur der Bestätigung einer klinischen Verdachtsdiagnose. Da ein pathologisches Ergebnis auch bei vielen asymptomatischen Patienten, besonders im höheren Lebensalter vorkommt, ist der isolierte Befund eines pathologischen Karotisdruckversuchs ohne therapeutische Relevanz.

Therapie Neben dem Absetzen bradykardisierender Medikamente (Digitalis!) erfolgt die Versorgung mit einem permanenten Herzschrittmacher bei nachgewiesenem Zusammenhang zwischen Synkopen und Reizungen des Karotissinus. Beim Karotissinussyndrom vom gemischtförmi gen Typ kann die Herzschrittmacherversorgung inder Regel Synkopen-Rezidive nicht sicher verhindern, beim Karotissinussyndrom vom vasodepressorischen Typ ist sie wirkungslos.

Definitionen • supraventrikuläre Extrasystole (SVES): vorzeitig einfallende Herzaktion mit Ursprung im Vorhof • ventrikuläre Extrasystole (VES): vorzeitig einfallende Herzaktion mit Ursprung in der Herzkammer • monomorphe Extrasystolen: mehrere Extrasystolen mit identischer Konfiguration im EKG • monotope Extrasystolen: mehrere Extrasystolen mit identischer Konfiguration im EKG, von denen angenommen wird, dass sie den gleichen Ursprungsort haben • Couplet: zwei Extrasystolen in Folge • Triplet: drei Extrasystolen in Folge • Salve: Abfolge von 3–5 Extrasystolen • Bigeminus: regelmäßige Abfolge eines Normalschlages und einer Extrasystole • Trigeminus: dieser Ausdruck sollte gemieden werden, da es national unterschiedliche Definitionen gibt – Deutsch: regelmäßige Abfolge eines Normalschlages und zweier Extrasystolen

– Angloamerikanisch: regelmäßige Abfolge zweier Normalschläge sowie einer Extrasystole • 2: 1 (n: 1)-Extrasystolie: regelmäßige Abfolge von 2 (n) Normalschlägen und einer Extrasystole • Tachykardie: Abfolge von mindestens 3 konsekutiven Extrasystolen mit einer Frequenz > 100/min • supraventrikuläre Tachykardie: Tachykardie, die in den Vorhöfen entsteht • ventrikuläre Tachykardie: Tachykardie, die in den Kammern entsteht • monomorphe Tachykardie: alle QRS-Komplexe während der Tachykardie weisen die gleiche Konfiguration auf • nicht-anhaltende Tachykardie: Tachykardie von < 30 s Dauer • anhaltende Tachykardie: Tachykardie von > 30 s Dauer • „incessant“ Tachykardie: Tachykardie, die mehr als die Hälfte des Tages vorhanden ist • paroxysmale Tachykardie: anfallsweise auftretende Tachykardie. • Flattern: extrem schnelle, jedoch regelmäßige Tachykardie (Frequenz 250–350) • Flimmern: völlig chaotische, ungeordnete Tachykardie

Tachykarde Rhythmusstörungen Einteilung und Definitionen Die Klassifizierung tachykarder Herzrhythmusstörungen erfolgt nach ihrem Ursprung, dem Entstehungsmechanismus sowie ihrer Dauer.

Tachykarde supraventrikuläre Rhythmusstörungen (im EKG meist schmale QRS-Komplexe) • Supraventrikuläre Extrasystolen oder nicht-anhaltende supraventrikuläre Tachykardien ( 1.8.10) • Sinustachykardie und ektope Vorhoftachykardie (

1.8.10)

• Vorhofflimmern (

1.8.11)

• Vorhofflattern (

1.8.12)

• AV-Knoten-Reentry-Tachykardie (

1.8.13)

• AV-Reentry-Tachykardie bei akzessorischer AV-Leitungsbahn ( 1.8.13) • Vorhofflimmern bei akzessorischer AV-Leitungsbahn (

1.8.13)

Tachykarde ventrikuläre Rhythmusstörungen (im EKG verbreiterte QRS-Komplexe) • Ventrikuläre Extrasystolen bzw. nicht-anhaltende ventrikuläre Tachykardien ( 1.8.14) • anhaltende ventrikuläre Tachykardie (

1.8.15)

• Torsade-de-pointes-Tachykardie (

1.8.16)

• Kammerflattern, Kammerflimmern (

1.8.17).

Supraventrikuläre Extrasystolen Einzelne in den Sinus-Grundrhythmus eingestreute supraventrikuläre Extrasystolen (SVES) oder nicht-anhaltende supraventrikuläre Tachykardien sind häufige und in der Regel harmlose Zufallsbefunde bei Herzkranken und Herzgesunden.

Klinik Supraventrikuläre Extrasystolen (engl.: premature atrial contraction, PAC) sind meist asymptomatisch. Selten treten Herzklopfen, Herzstolpern und ein Gefühl des unregelmäßigen Herzschlags auf, Synkopen kommen praktisch nie vor.

aaeätiologie und Pathogenese Zugrunde liegt die vorzeitige Depolarisation einzelner Zellen im Vorhofbereich (zur elektrischen Genese und ätiologie der Depolarisationen 1.8.2). Je mehr Herzmuskelzellen strukturell oder funktionell geschädigt sind, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass Extrasystolen auftreten. In einem geschädigten „Gesamtorgan Herz“ können einzelne Extrasystolen bzw. nicht-anhaltende supraventrikuläre

Tachykardien auch anhaltende Rhythmusstörungen auf Vorhof- oder Kammerebene auslösen, meist durch Aktivierung von Reentry-Kreisläufen.

EKG-Befund (

Abb. 1.62)

•

Schmale, vorzeitig einfallende, normal konfigurierte QRS-Komplexe

•

vorangehende P-Welle meist mit abnormer Konfiguration

•

nicht-kompensatorische postextrasystolische Pause (Kasten S. 110)

Abb. 1.62:

Supraventrikuläre Extrasystolie. Vorzeitig einfallende Vorhoferregung, die von einem schmalen QRS-Komplex gefolgt wird. Auf die Extrasystole folgt eine nicht-kompensatorische Pause, d. h. der Takt des Sinusrhythmus wird verschoben. [L157]

Diagnostisches Vorgehen Anamnese und/oder LZ-EKG können die Frage klären, ob neben einzelnen Extrasystolen auch nicht-anhaltende oder anhaltende Tachyarrhythmien vorliegen. Führt der Patient während der Aufzeichnung des LZ-EKG's Protokoll über seine Beschwerden, kann bei der Auswertung verglichen werden, ob eine angegebene Symptomatik tatsächlich zeitgleich mit Extrasystolen auftritt und damit ein ursächlicher Zusammenhang wahrscheinlich ist. Die Ergometrie zeigt, ob die Extrasystolieneigung bei körperlicher Belastung verstärkt wird. Eine kardiologische Basisdiagnostik ist angezeigt, wenn SVES •

häufig auftreten (etwa > 30/h)

•

zu Symptomen führen

•

unter Belastung vermehrt einsetzen

•

zusätzlich anhaltende Tachyarrhythmien bestehen

Zusätzlich müssen eine Elektrolyt-Entgleisung, eine Hyperthyreose und ein akut entzündliches Krankheitsbild ausgeschlossen werden.

Therapie Nicht-kompensatorische postextrasystolische Pause Die vorzeitige Vorhoferregung trifft auf den Sinusknoten, bevor dieser seine Depolarisation begonnen hat, er wird passiv depolarisiert. Die auf die Extrasystole folgende Sinusknotenaktion folgt nach einem nur leicht verlängerten Intervall („nicht-kompensatorische Pause“), der Takt des Sinusrhythmus läuft also zeitlich verschoben weiter. Kompensatorische 1.8.14) Pause, Tritt die supraventrikuläre Extrasystolie im Rahmen einer kardialen und/oder extrakardialen Grunderkrankung auf, so sollte zunächst ausschließlich eine Therapie dieser Erkrankung erfolgen. Ohne fassbare Grunderkrankung sind Arrhythmie-bedingte Symptome, die die Lebensqualität beeinträchtigen, Indikation für eine Therapie. Bevorzugt werden zunächst Kalium-Magnesium-Präparate (membranstabilisierende Wirkung). Alternativ kann eine β-Blockertherapie begonnen werden. Die Verordnung spezifisch antiarrhythmisch wirksamer Medikamente, v. a. von Klasse IAntiarrhythmika, ist wegen der Gefahr der Proarrhythmie nur in Ausnahmefällen vertretbar.

Sinustachykardie Sinusknotenfrequenz > 100/min im Ruhezustand.

Klinik Die Tachykardie ist häufig asymptomatisch, in der Regel stehen die Symptome der auslösenden Erkrankung im Vordergrund. Der Patient kann jedoch über ein regelmäßiges Herzrasen mit in der Regel langsamem und oft kaum bemerktem Beginn und allmählichem Ende klagen.

Ätiologie und Pathogenese Auslöser sind alle Zustände, die mit einem erhöhten Sympathikotonus einhergehen, z.B. Herzinsuffizienz, Kreislaufschock, Fieber, Anämie, Entzug von Tranquilizern (Benzodiazepinen) und Rauschmitteln, Hyperthyreose, Phäochromozytom, Medikamente (Sympathomimetika, Parasympatholytika, v. a. Atropin, Theophyllin) oder Genussmittel

(Alkohol, Nikotin, Koffein).

EKG-Befund Es besteht ein regelmäßiger Rhythmus mit einer Frequenz > 100/min. Die PWelle zeigt einen positiven Hauptausschlag in Abl. I, II, III (→ Ursprung der Vorhoferregung im Sinusknoten). PQ-Intervall und QRS-Komplex sind ohne charakteristische Veränderungen. Ein ähnliches Bild zeigt die ektope Vorhoftachykardie: Es findet sich allerdings ein abnormer Hauptvektor der P-Welle (→ rsprung der Vorhoferregung außerhalb des Sinusknotens). Im Langzeit-EKG zeigt sich eine deutliche Modulation der Herzfrequenz mit nächtlichem Frequenzabfall als Folge der vegetativen Einflüsse. Nie besteht eine Frequenzstarre wie sie für supraventrikuläre ReentryTachykardien ( 1.8.13) typisch ist. Auch sind Beginn und Ende der Tachykardie nicht sprunghaft wie bei andersartigen Tachykardieformen.

Differentialdiagnose: Ektope Vorhoftachykardie Eine wichtige und mitunter knifflige Differentialdiagnose zur Sinustachykardie stellt die ektope Vorhoftachykardie dar. • Im EKG zeigt sie sich als regelmäßige Tachykardie (Frequenz 130– 150/min) mit schmalem QRS-Komplex. Die P-Wellen sind je nach Ursprung der Erregung verändert, in der Regel unterscheiden sie sich deutlich von der P-Welle bei Sinusrhythmus. • Die ätiologie und die Pathogenese sind vielgestaltig. Es kann ein Reentry-Kreislauf im Vorhof vorliegen, der meist die Folge einer erworbenen (z.B. Narbenbildung nach Herz-OP), seltener einer angeborenen Schädigung des Vorhofes ist. Nicht selten findet sich ursächlich jedoch eine beschleunigte Automatie ( 1.8.2). Permanent vorhandene Vorhoftachykardien können zu einer Schädigung des Myokards führen. • Die Klinik wird von anfallsweise oder permanent vorhandenem Herzjagen bestimmt. In der Regel kommen keine Synkopen vor; bei permanent vorhandenen Formen können Zeichen der Herzinsuffizienz vorliegen. • Therapeutisch werden β-Blocker, Ca-Antagonisten, bei Versagen auch Amiodaron eingesetzt. Bei anhaltenden Formen, die nicht zufriedenstellend auf eine medikamentöse Therapie ansprechen, kann auch eine Katheterablation versucht werden.

Therapie

Im Vordergrund steht die Therapie der Grundkrankheit und die Dosisreduktion tachykardisierender Medikamente. Adjuvant bietet sich eine β-Blockertherapie vorzugsweise mit einer nicht kardioselektiv wirksamen Substanz wie Propranolol an.

Vorhofflimmern, Tachyarrhythmia absoluta Vorhofflimmern (engl. atrial fibrillation) mit Tachyarrhythmia absoluta ist die häufigste Form der anhaltenden supraventrikulären Tachykardie. Es besteht eine chaotische, mechanisch nicht effektive Vorhofaktion, die je nach Leitfähigkeit des AV-Knotens mehr oder weniger tachykard, stets jedoch arrhythmisch („absolut arrhythmisch“) auf die Kammern übergeleitet wird (Bradyarrhythmia absoluta 1.8.7). Vorhofflimmern kann dauerhaft (permanent) oder nur anfallsweise (paroxysmal) auftreten, Letzteres geht oft in eine dauerhafte Form über. Die Häufigkeit des Vorhofflimmerns steigt mit dem Lebensalter. Im Alter über 60 Jahren besteht diese Rhythmusstörung bei 2–4 % der Bevölkerung.

Klinik Die klinische Symptomatik ist abhängig von der übergeleiteten Kammerfrequenz. Subjektiv stehen Herzklopfen, Herzstolpern und das Gefühl des unregelmäßigen Herzschlages im Vordergrund. Bei stark ausgeprägter Tachyarrhythmie kann die körperliche Belastbarkeit bis hin zur kardialen Dekompensation mit schwerer Dyspnoe und Lungenödem vermindert sein. Man fühlt und auskultiert einen beschleunigten, arrhythmischen Puls, wobei einzelne auskultierte Herzaktionen nicht zu einem palpablen Pulsschlag führen (Pulsdefizit).

Ätiologie Das Vorhofflimmern kann bei allen Erkrankungen mit überdehnung oder Schädigung der Vorhöfe auftreten. Dabei scheint das Vorhofflimmern selbst auch zu einer Vorhofdilatation beizutragen. Zu Vorhofflimmern prädestinieren • Mitralklappenerkrankungen (v. a. eine schwere Mitralstenose), außerdem alle Formen von Herzinsuffizienz, Peri- und Myokarditiden, postoperativer Zustände, z.B. nach aortokoronarer Bypass-Operation und arterieller Hypertonus •

Störungen der Sinusknotenfunktion (Bradykardie-Tachykardie-Syndrom, 1.8.5). Eine Sonderform ist das vagoton ausgelöste Vorhofflimmern, das ausschließlich in Phasen mit langsamer Herzfrequenz einsetzt.

•

metabolisch-endokrine Einflüsse, z.B. Hyperthyreose

• Eher selten tritt das Vorhofflimmern idiopathisch, d. h. ohne kardiale oder extrakardiale Grunderkrankung auf („lone atrial fibrillation“).

Pathogenese Als elektrophysiologischer Mechanismus des Vorhofflimmerns werden multiple Mikro-Reentry-Kreisläufe auf Vorhofebene angesehen. Die drei wichtigsten hämodynamischen Auswirkungen des Vorhofflimmerns sind im Kasten zusammengefasst. Thrombembolien entstehen in der Regel nur beilänger andauerndem Vorhofflimmern (>48 Stunden). Meist sind keine P-Wellen abgrenzbar, dagegen findet sich eine dauerhaft unruhige Grundlinie als Ausdruck der chaotischen Vorhofaktion ( Abb. 1.63). Die Kammeraktion ist völlig unregelmäßig (absolut arrhythmisch) und bei normaler AV-Knotenleitfähigkeit tachykard. Der QRS-Komplex gleicht morphologisch dem QRS-Komplex bei Sinusrhythmus.

Abb. 1.63:

EKG-Befund bei Vorhofflimmern. Die Abstände der Kammerkomplexe sind unregelmäßig. In der Grundlinie erkennt man die Flimmerwellen der Vorhofaktion. [M181]

Hämodynamische Auswirkungen des Vorhofflimmerns • Ausfall der mechanischen Vorhofaktion: Abnahme des Schlagvolumens, gelegentlich auch des Herzzeitvolumens. • inadäquat tachykarde Kammeraktion: Bei normaler AVKnotenleitfähigkeit wird Vorhofflimmern bereits in Ruhe tachykard auf die Kammern übergeleitet. Bei körperlicher Belastung nimmt die Kammerfrequenz weiter deutlich zu. Eine dauerhaft erhöhte Kammerfrequenz kann ein gesundes Herz schädigen und ein erkranktes Herz weiter schwächen. • verlangsamter Blutfluss in den oft dilatierten Vorhöfen: Wegen der mechanisch wirkungslosen Vorhofaktion findet keine effektive Entleerung der Vorhöfe statt. Insbesondere im linken Vorhofohr kann die Blutstase

zur lokalen Thrombusbildung mit der Gefahr der Thrombembolie führen ( Abb. 1.63). Bei sehr tachykard übergeleiteter Kammeraktiontritt gelegentlich ein Schenkelblock auf (sog. Ermüdungsblock).

Diagnostisches Vorgehen Wichtig ist die Dokumentation und Klassifizierung des Vorhofflimmerns. Die hämodynamischen Folgen und die Gefährdung durch Komplikationen müssen abgeschätzt werden. Hierzu werden folgende Fragen beantwortet: •

Liegt eine permanente oder eine paroxysmale Form vor?

•

Wie lange dauert das Vorhofflimmern an?

•

Gibt es eine auslösende kardiale bzw. extrakardiale Erkrankung?

•

Welche hämodynamischen Auswirkungen hat das Vorhofflimmern?

• Ist eine adäquate medikamentöse Kontrolle der Kammerfrequenz in Ruhe und unter Belastung möglich? •

Besteht die Gefahr einer kardial bedingten Thrombembolie?

Abb. 1.64:

Thromben im linken Vorhof (Transösophageale Echokardiographie). 1 = Thrombus im Vorhofohr, 2 = Thrombus am Vorhofdach. [M185] – Ein hohes Risiko besteht bei Embolien in der Vorgeschichte, Mitralstenose, sowie nachgewiesenem Vorhofthrombus (durch transösophageale Echokardiographie nachweisbar, Abb. 1.63). Auch eine

Dilatation des linken Vorhofs, eine manifeste Herzinsuffizienz mit deutlicher linksventrikulärer Funktionsstörung, ein arterieller Hypertonus sowie ein Diabetes mellitus erhöhen das Risiko der Thrombembolie.

Therapie Die wesentlichen Therapieziele sind die Besserung der Hämodynamik sowie die Prophylaxe von Komplikationen (Embolien).

Akutbehandlung • Medikamentöse Senkung der Kammerfrequenz durch β-Blocker, Verapamil oder Digoxin • Anhebung der K+- und Mg2+-Spiegel auf hochnormale Werte • Optimierung der Behandlung der kardialen oder extrakardialen Erkrankung, z.B. Behandlung der Herzinsuffizienz, Einstellung eines arteriellen Hypertonus, Behandlung einer Hyperthyreose • Antikoagulation zur Thrombembolie-Prophylaxe, falls Bestehen des VHFlimmerns für > 48 h wahrscheinlich ist • bei kritisch reduzierter Herzleistung (Hypotonie, pulmonale Stauung) sofortige externe Elektrokardioversion mit 100–360 J, sofern das Vorhofflimmern nicht schon über Monate oder Jahre besteht (chronische Form).

Stabiles und stabilisiertes Krankheitsbild Häufig konvertiert das Vorhofflimmern nach Einleitung einer Akutbehandlung spontan in den Sinusrhythmus. Bleibt es bestehen, so ist die Entscheidung zu treffen, ob eine Wiederherstellung des Sinusrhythmus versucht werden soll (Rhythmuskontrolle) oderob unter Belassen des Vorhofflimmerns lediglich eine Senkung der Kammerfrequenz in den physiologischen Bereich (Frequenzkontrolle) angestrebt wird. Entscheidungshilfen und Therapieoptionen Kasten.

Rhythmuskontrolle versus Frequenzkontrolle bei Tachyarrhythmia absoluta Beide Therapieoptionen sind als grundsätzlich gleichwertig anzusehen. Argumente für die Rhythmuskontrolle:

• Bei Frequenzkontrolle alleine besteht weiterhin eine Beeinträchtigung der Hämodynamik und häufig auch des Allgemeinbefindens (Leistungsknick, Palpitationen). • Das Vorhofflimmern ist im Rahmen akuter Erkrankungen, z.B. bei Hyperthyreose oder nach herzchirurgischem Eingriff aufgetreten. • Das Vorhofflimmern ist erstmals aufgetreten und besteht erst kurz (< 48 h). • Es liegt keine starke Dilatation des linken Vorhofs vor. Argumente für die alleinige Frequenzkontrolle: • geringe subjektive und objektive Beeinträchtigung des Patienten • normofrequente Herzaktionen in Ruhe und unter Belastung • geringe Wahrscheinlichkeit einer dauerhaften Wiederherstellung des Sinusrhythmus, z.B. bei länger als 6 Monaten konstant bestehendem Vorhofflimmern, starker Dilatation des linken Vorhofs oder mehrfachen Rezidiven von Vorhofflimmern nach Kardioversion. Eine dauerhafte Antikoagulation ist klar indiziert bei Patienten nach stattgehabter Kardioembolie, bei Patienten mit Mitralstenose sowie bei Thrombenbildung im Bereich des linken Vorhofs. Eine relative Indikation besteht bei älteren Patienten, besonders wenn eine deutliche Dilatation des linken Vorhofs eingetreten ist. Das Lebensalter per se ist für diese Patientengruppe keine Kontraindikation gegen die Antikoagulationsbehandlung. • Bei bereits für > 48 h bestehendem Vorhofflimmern sollte vor einem Rhythmisierungsversuch für 4 Wochen eine Antikoagulation, z.B. mit Phenprocuomon (Quick 15–25 % bzw. INR 2–3) vorangestellt werden, die für weitere 4 Wochen nach erfolgreicher Rhythmisierung weitergeführt wird (das größte Thromboembolierisiko besteht in den ersten Wochen nach erfolgreicher Kardioversion in den Sinusrhythmus!). Besteht ein hohes Rezidivrisiko (Vorhofflimmer-Episoden in der Vorgeschichte, schwere kardiale Schädigung), so sollte dauerhaft antikoaguliert werden.

Therapieverfahren zur Rhythmuskontrolle • Externe Elektrokardioversion ( 1.8.4): Vorteil ist der sofortige Wirkungseintritt, die höhere primäre Erfolgsrate und die Vermeidung einer ggf. vorhandenen proarrhythmischen Medikamentenwirkung. Nachteile: möglicherweise höhere Komplikationsrate (Embolien), Belastung des Patienten

• medikamentöse Kardioversion: Bei Patienten mit geschädigter LVFunktion sollte in erster Linie Amiodaron (Klasse III-Antiarrhythmikum, s. o.) zum Einsatz kommen. Ansonsten sind prinzipiell alle Klasse IAntiarrhythmika, z.B. Chinidin oder Propafenon und auch das Klasse IIIAntiarrhythmikum Sotalol zur medikamentösen Kardioversion des Vorhofflimmerns geeignet. Wegen möglicher lebensbedrohlicher proarrhythmischer Wirkungen dürfen alle genannten Substanzen nur unter engmaschiger Kontrolle von Klinik und EKG eingesetzt werden ( 1.8.4). Sollten Schwindelzustände oder Synkopen auftreten, muss die Medikation unverzüglich abgesetzt werden. Das Gleiche gilt bei Auftreten folgender EKG-Veränderungen: • Entwicklung einer Bradykardie • Verlängerung der QT – Dauer auf > 500–550 ms • Zunahme oder neues Auftreten ventrikulärer Rhythmusstörungen. Liegen Risikofaktoren für eine proarrhytmische Wirkung vor ( Kasten S. 102), so kann eine Monitorüberwachung erforderlich sein. Nach erfolgreicher Kardioversion wird die antiarrhythmische Therapie beendet, falls keine Indikation zur Rezidivprophylaxe besteht (s. u.).

Therapieverfahren zur Frequenzkontrolle • Medikamentöse Frequenzkontrolle: Die klassischen Medikamente zur Frequenzkontrolle sind Digitalis und Verapamil, neuerdings kommen zunehmend β-Blocker zum Einsatz. Während Digitalis durch seine vagomimetische Wirkung besonders die Kammerfrequenz in Ruhe senkt und eher geringe Auswirkungen auf die Herzfrequenz unter körperlicher Belastung hat, können β-Blocker auch die Belastungsfrequenz wirksam begrenzen. β-Blocker weisen damit eine günstigeres Wirkungsprofil auf. Ein weiteres Argument für den breiteren Einsatz von β-Blockern ist der günstige Einfluss auf Symptomatik und Prognose bei KHK und Herzinsuffizienz. Gegen Digitalis spricht dagegen die geringe therapeutische Breite und die recht komplexe Pharmakokinetik der einzelnen Präparate, Kasten. (Merksatz eines berühmten amerikanischen Kardiologen: „Das Leben eines Kardiologen ist zu kurz für das Erlernen der richtigen Digitalis-Dosierung.“) • Katheterablation: Bei unzureichendem Erfolg der medikamentösen Frequenzsenkung sowie als generelle Alternative stehen die katheterinterventionellen Verfahren der AV-Knotenmodulation (Verminderung der AV-Knotenleitfähigkeit) oder der AV-Knotenablation (Zerstörung der AV-Knotenleitfähigkeit) mit anschließender Implantation eines Herzschrittmachers zur Verfügung.

Rezidivprophylaxe Nach erfolgreicher, medikamentöser oder elektrischer Kardioversion ist ohne medikamentösen Schutz innerhalb eines Jahres mit einer durchschnittlichen Rezidivrate des Vorhofflimmerns von etwa 75 % zu rechnen. Eine dauerhafte Therapie mit Antiarrhythmika der Klassen I und III lässt diese Rate auf etwa 50 % sinken, ist jedoch wegen der Gefahr der proarrhythmischen Nebenwirkungen nur selten indiziert. Etwas weniger effektiv, aber ungefährlicher ist dagegen der Einsatz eines Betablockers zur Rezidivprophylaxe.

Vorhofflattern Vorhofflattern (engl. atrial flutter) ist gekennzeichnet durch regelmäßige Vorhofaktionen mit einer Frequenz von 250–350/min.

Klinik Die Symptomatik entspricht der bei Vorhofflimmern ( 1.8.11), häufig ist der Herzschlag infolge einer regelhaften überleitung jeder 2. Vorhofaktion jedoch regelmäßig. Die Kammerfrequenz liegt meist bei 140/min und ist in der Regel tachykarder als beim Vorhofflimmern. Gefürchtet ist die extrem tachykarde 1: 1-überleitung auf die Kammer.

Ätiologie und Pathogenese

Vorhofflattern ist meist Folge einer Dehnung und/oder Schädigung der Vorhöfe. Es kommt bei den gleichen kardialen Erkrankungen wie das Vorhofflimmern vor. Nicht selten treten bei einem Patienten Episoden von Vorhofflimmern und Vorhofflattern auf.

Abb. 1.65:

EKG bei Vorhofflattern. Die Grundlinie zeigt in Ableitung I die PWellen in hochfrequenter Abfolge (Pfeile). Jede P-Welle entspricht einem Durchlauf des Reentry-Kreislaufs („Flatterwelle“). Die überleitung der Flatterwellen auf die Kammern erfolgt im Verhältnis 2: 1. [M181] Vorhofflattern wird durch einen atrialen Reentry-Kreislauf verursacht. Obligater Bestandteil dieses Erregungskreislaufs ist ein Myokardstreifen im rechten Vorhof zwischen Koronarvenensinus und Mündung der Vena cava inferior. Die hämodynamischen Auswirkungen des Vorhofflatterns gleichen im Wesentlichen denen des Vorhofflimmerns. Das Risiko einer Thrombembolie ist etwas geringer.

EKG-Befund Charakteristisch sind regelmäßige sägezahnartige Flatterwellen, die häufig in den Ableitungen II, III und aVF besonders gut zu erkennen sind. Sie haben eine Frequenz von 250–350/min, zwischen den einzelnen Wellen ist keine isoelektrische Linie erkennbar. Die überleitung auf die Kammer erfolgt oft in konstantem Verhältnis von 2: 1, 3: 1 oder 4: 1 ( Abb. 1.65).

Diagnostisches Vorgehen und Therapie

Die Diagnostik entspricht der des Vorhofflimmerns. Auch therapeutisch sind im Wesentlichen die gleichen Maßnahmen indiziert wie beim Vorhofflimmern. Besonderheiten: • Im Gegensatz zum Vorhofflimmern besteht beim Vorhofflattern die Möglichkeit einer kurativen Behandlung durch die Katheterablation. Hierbei wird der im rechten Vorhof gelegene Reentry-Kreislauf durch Setzen einer longitudinalen Läsion zwischen Koronarvenensinus und Vena cava inferior unterbrochen. • Oft gelingt es nicht, eine ausreichende Frequenzkontrolle des Vorhofflatterns zu erreichen, da die AV-überleitung schwieriger zu bremsen ist als beim Vorhofflimmern. In dieser Situation ist eine Beendigung des Vorhofflatterns (Kardioversion) sowie eine effektive Rezidivprophylaxe erforderlich • Die Kardioversion sowohl des akut aufgetretenen wie auch des chronischen Vorhofflatterns kann häufig mittels Elektrostimulation (überstimulation, 1.8.3) durch eine passager in den rechten Vorhof eingebrachte Stimulationselektrode erreicht werden. Diese Kardioversionsmethode ist für den Patienten in der Regel weniger belastend als die externe elektrische Kardioversion.

AV-Knoten-Reentry-Tachykardie, Prä-exzitations-Syndrome Paroxysmal auftretende, regelmäßige, supraventrikuläre Tachykardien, die durch abnorme Leitungseigenschaften des AV-Knotens oder eine akzessorische atrioventrikuläre Leitungsbahn (Kent-Bündel) hervorgerufen werden. Die akzessorische AV-Leitungsbahn führt in der Regel zu einer charakterischen Veränderung des Ruhe-EKGs mit verkürzter PQ-Zeit und einer Delta-Welle ( Abb. 1.66) am Beginn des QRS-Komplex als Ausdruck einer vorzeitigen Kammererregung (sog. Präexzitationssyndrom). Der häufigste Vertreter der Präexzitationssyndrome wird als WPW-(Wolff-Parkinson-White)Syndrom bezeichnet.

Klinik Anfallsweises Auftreten von Herzjagen, das stets regelmäßig ist und einen abrupten Beginn sowie ein ebenso plötzliches Ende hat. Synkopen treten in der Regel nicht auf. Zusätzliche kardiale Erkrankungen sind meist nicht vorhanden, der Manifestationsgipfel liegt für die AV-Knoten-ReentryTachykardie zwischen dem 20. und 30. Lj., für die Tachykardie bei akzessorischer AV-Leitungsbahn früher. Eine gefürchtete Komplikation, die bei ca. 20 % der Patienten mit

Präexzitationssyndrom auftritt, sind zusätzliche Episoden mit Vorhofflimmern. Je nach Refraktärzeit der akzessorischen Leitungsbahn kann die Vorhoferregung extrem tachykard auf die Ventrikel übertragen werden (s. u.). Hochsymptomatische Tachyarrhythmien bis hin zum plötzlichen Herztod können die Folge sein.

Ätiologie und Pathogenese Ätiologisch liegen Strukturanomalien des Reizleitungssystems vor, die von Geburt an bestehen oder sich im Rahmen des Wachstumsprozesses entwickeln. Pathogenetische Voraussetzung für das Entstehen der Reentry-Tachkardien ist das Bestehen von zwei voneinander isolierten elektrischen Leitungsbahnen zwischen Vorhöfen und Ventrikeln. Normalerweise findet sich zwischen Vorhöfen und Kammern nur eine elektrisch leitende Verbindung, der AV-Knoten. Bei der AV-Knoten-Reentry-Tachykardie sind innerhalb des AVKnotens zwei voneinander getrennte Leitungsbahnen vorhanden (sog. Längsdissoziation des AV-Knotens). Bei der Reentry-Tachykardie infolge einer akzessorischen AV-Leitungsbahn stellt die akzessorische AVLeitungsbahn (Kent-Bündel) eine vom AVKnoten getrennte, zweite Verbindung zwischen Vorhöfen und Kammern her. Ebenso stellt eine akzessorische AVLeitungsbahn (Kent-Bündel) eine vom AV-Knoten getrennte, zweite Verbindung zwischen Vorhöfen und Kammern her. In der Regel unterscheiden sich die dual angelegten Leitungsbahnen in ihrenelektrischen Eigenschaften, also in der Leitungszeit und der Refraktärzeit.

EKG bei akzessorischer AV-Leitungsbahn Der „klassische“ EKG-Befund des WPW-Syndroms ist charakterisiert durch eine abnorm kurze PQ-Dauer (< 0,12 S) und den Beginn der Kammererregung mit einer träge aszendierenden sog. Delta-Welle. Dieses Bild ist Ausdruck einer sowohl über den AV-Knoten wie auch über das akzessorische Bündel übergeleiteten Kammeraktion. Das verkürzte PQ-Intervall spiegelt dabei die raschere Erregungsleitung im akzessorischen Bündel wider („Präexzitation“). Diese Veränderungen sind nur in Ruhe, also nicht während eines Anfalls einer AV-Knoten-Reentry-Tachykardie im EKG nachweisbar. Die Delta-Welle reflektiert den ausschließlich über die akzessorische Bahn depolarisierten Anteil des Kammermyokards, während der oft kaum veränderte terminale Anteil des QRS-Komplexes durch die über den AVKnoten erfolgte Myokarddepolarisation verursacht wird ( Abb. 1.67). Da die akzessorische Bahn im Kammermyokard inseriert und die Erregung damit nicht über spezialisierte Reizleitungszellen läuft, erfolgt die Erregungsleitung deutlich langsamer (Myokardleitung). Der flache Anstieg der Delta-Welle ist Ausdruck dieser langsamen Erregung.

Elektrophysiologie im Sinusrhythmus Bei normalem Sinusrhythmus ist das Vorhandesein dualer AV-Leitungsbahnen oder einer akzessorischen AV-Leitungsbahn funktionell bedeutungslos: Die vom Sinusknoten ausgehende Erregung tritt in beide Leitungsbahnen ein, die Erregungsfronten treffen sich anschließend und löschen sich aus. Ein Reentry-Kreislauf kommt nicht zustande.

Mechanismus des Erregungskreislaufs Eine kreisende Erregung mit Reentry-Tachykardie kann entsehen, wenn eine der dual angelegten Leitungsbahnen im AV-Knoten leitfähig und die andere refraktär ist. Bei dual angelegten Leitungsbahnen im AV-Knoten entsteht diese Situation am häufigsten nach einer vorzeitig einfallenden supraventrikulären Extrasystole: Die Bahn mit langer Refraktärzeit, meist die schnell leitende Bahn („schnelle Bahn“) ist noch refraktär, während die „langsame Bahn“ wegen ihrer kurzen Refraktärzeit schon wieder leitfähig ist. Die Erregung wird also über die langsame Bahn auf die Kammer übergeleitet. Sie kann dann retrograd in die schnelle Bahn, die zu diesem Zeitpunkt wieder leitfähig ist, eindringen und in Richtung Vorhof zurückgeleitet werden. Der Reentry-Kreislauf schließt sich, wenn die Erregung nach Erreichen des Vorhofs wieder über die langsame Bahn auf die Kammern übergeleitet wird. Da die antegrade überleitung auf die Kammern fast ebenso lange dauert wie die retrograde Fortleitung auf den Vorhof, treten Vorhof- und Kammeraktion praktisch gleichzeitig auf. Hieraus erklärt sich, warum die P-Wellen häufig komplett vom QRS-Komplex überdeckt werden und scheinbar in ihm verschwinden ( Abb. 1.66). Ähnlich ist der Entstehungsmechanismus einer Reentry-Tachykardie bei akzessorischer AV-Leitungbahn: Hier ist es in der Regel eine ventrikuläre Extrasystole, die über die akzessorische Bahn retograd auf den Vorhof übergeleitet wird, jedoch nicht in den AV-Knoten eindringen kann, da dieser noch refraktär ist. Die Erregung gelangt dann über das Vorhofmyokard zum AV-Knoten, der nach Ablauf der Refraktärzeit wieder leitfähig ist. Die Erregung wird wieder auf die Kammer übergeleitet und findet die akzessorische AV-Leitungsbahn wieder leitfähig vor, womit der Erregungskreis geschlossen ist.

Diagnostisches Vorgehen Die Anamnese der Beschwerden alleine (abrupter Beginn, regelmäßige Tachykardie, plötzliches Ende) macht eine AV-Knoten-Reentry-Tachykardie wahrscheinlich. Gesichert wird die Diagnose im EKG bzw. LZ-EKG. Während

sich das „klassische“ WPW-Syndrom durch seine Delta-Welle bereits im symptomfreien, normofrequenten Intervall diagnostizieren lässt, ist die AV-Knoten-Reentry-Tachykardie ohne Präexzitationssyndrom nur im Anfall im EKG nachzuweisen, was bei seltenem Auftreten und kurzer Dauer der Anfälle schwierig sein kann.

Abb. 1.66:

Erregungsablauf und EKG bei akzessorischer AV-Leitungsbahn. [L 157]

In diagnostischen Zweifelsfällen kann eine akzessorische Leitungsbahn in der elektrophysiologischen Untersuchung nachgewiesen werden und ihre Refraktärzeit bestimmt werden; dabei kann auch versucht werden, eine Reentry-Tachykardie zu provozieren, um die klinische Bedeutsamkeit der Bahn zu beweisen.

EKG-Befund • AV-Knoten Reentry-Tachykardie: regelmäßige Tachykardie mit schmalem QRS-Komplex, Frequenz 180–200/min. Die P-Wellen sind entweder komplett im QRS-Komplex verborgen oder nur am Beginn (selten) oder Ende des QRSKomplex als sog. Pseudo-Q oder Pseudo-S-Zacken erkennbar ( Abb. 1.67). • Reentry-Tachykardie bei akzessorischer AV-Leitungsbahn: regelmäßige Tachykardie mit schmalem QRS-Komplex, keine Delta-Welle (die Delta-Welle ist nur bei Sinusrhythmus, d. h. im „Normalzustand“ vor oder nach den Reentry-Tachykardie-Anfällen vorhanden). Die Frequenz beträgt 150– 220/min. Die P-Wellen folgen dem QRS-Komplex nach kurzem Intervall, das die retrograde Erregungsleitung über die akzessorische Bahn widerspiegelt; die P-Wellen sind je nach Lage der Bahn deformiert ( Abb. 1.68). Das PR-Intervall ist länger als das RP-Intervall.

Abb. 1.67:

EKG bei AV-Knoten-Reentry-Tachykardie P-Wellen sind nicht erkennbar, sie verschwinden vollständig im QRS-Komplex. [L157]

Therapie

Im Anfall wird versucht, den Erregungskreislauf der Reentry-Tachykardie durch Erzeugung eines Blocks in einer der Leitungsbahnen zu terminieren. Es empfiehlt sich ein stufenweises Vorgehen: • Blockade des AV-Knotens/einer AV-Knoten-Leitungsbahn durch vagomimetische Manöver: Karotisdruck, Valsalva-Pressversuch, Eiswasserschluck • medikamentöse Blockade des AV-Knotens bzw. einer AV-KnotenLeitungsbahn: Gabe von Adenosin oder Verapamil i. v., Adenosin hat den Vorteil einer sehr kurzen Halbwertszeit und damit guter Steuerbarkeit • medikamentöse Blockade der akzessorischen AV-Leitungsbahn durch Ajmalin, Flecainid oder Propafenon •

Vorhofstimulation (Überstimulation)

• bei Erfolglosigkeit, hämodynamischer Instabilität, oder letztlich unklarer Diagnose: externe Elektrokardioversion; 25–50 J sind dabei meist ausreichend.

Rezidivprophylaxe • AV-Knoten-Reentry-Tachykardie: Eine Rezidivprophylaxe ist indiziert bei häufig auftretenden Tachykardien, die vom Patienten selbst nicht mit vagomimetischen Manövern beendet werden können und/oder deutlichem Leidensdruck. Therapie der Wahl ist die Katheterablation einer der beiden Leitungsbahnen. • Reentry-Tachykardie bei akzessorischer AV-Leitungsbahn: In der Regel

sollte zur Katheterablation der akzessorischen AV-Leitungsbahn geraten werden. Die Indikation dazu ist umso dringlicher, wenn der Patient zu Vorhofflimmern neigt, das über die akzessorische AV-Leitungsbahn schnell übergeleitet werden kann mit der Folge lebensgefährlicher Tachyarrhythmien (s. u.).

Vorhofflimmern bei akzessorischer AV-Leitungsbahn Vorhofflimmern oder Vorhofflattern sind eine gefürchtete Komplikation bei akzessorischer AV-Leitungsbahn. Bei kurzer Refraktärzeit kann die Vorhofrhythmusstörung extrem tachykard auf die Kammer übergeleitet werden. Der AV-Knoten wird als natürlicher „Hochfrequenz-Filter“ quasi kurzgeschlossen.

Klinik Tachykard übergeleitetes Vorhofflimmern kann zu schwerer Kreislaufdepression, Synkopen und zum plötzlichen Herztod führen.

EKG Breit deformierte, teils monomorphe, nicht typisch schenkelblockartige QRS-Komplexe bei arrhythmischer, sehr tachykarder Kammeraktion mit Frequenzen über 250/min (Merksatz „FBI: fast, broad, irregular“). Die Abgrenzung zur ebenfalls mit breiten Kammerkomplexe einhergehenden ventrikulären Tachykardie (regelmäßig!) sowie zum aberrant übergeleiteten Vorhofflimmern (typische Schenkelblock-Konfiguration des QRS) ist wegen der unterschiedlichen Therapie äußerst wichtig. Völlig unterschiedlich ist das Bild bei der durch eine akzessorische AV-Leitungsbahn hergerufenen Reentry-Tachykardie: Sie ist regelmäßig und zeigt schmale QRS-Komplexe ( Abb. 1.66).

Therapie • DC-Elektrokardioversion: Sie ist indiziert bei hämodynamischer Instabilität und/oder Unklarheit über die Ursache der Tachykardie (DD Kammertachykardie, Vorhofflimmern mit aberranter Leitung). • Ajmalin i. v.: Bremsung der Kammerfrequenz durch medikamentöse Blockierung der akzessorischen Bahn, gelegentlich tritt unter diesem Antiarrhythmikum auch eine medikamentöse Kardioversion des Vorhofflimmerns ein. •

Kontraindiziert und wirkunglos sind Substanzen mit negativer Wirkung

auf die AV-Knotenleitung: Digitalis, Verapamil und Adenosin. Durch periphere Vasodilatation kann der Blutdruck weiter absinken und die Hämodynamik kritisch verschlechtern.

Rezidivprophylaxe Es sollte grundsätzlich eine Katheter-Ablation angestrebt werden.

Lown-Ganong-Levine-Syndrom (LGL-Syndrom) Gemeinsames Vorliegen einer verkürzten PQ-Dauer (< 120 ms) mit schmalem QRS-Komplex und Vorhofrhythmusstörungen. Die Pathogenese ist vielgestaltig; das kurze PQ-Intervall ist Ausdruck eines „kleinen“ AV-Knotens oder (seltener) einer akzessorischen Leitungsbahn zwischen Vorhöfen und His-Bündel (James-Bündel). Patienten mit „kleinem“ AV-Knoten können Reentry-Tachykardien entwickeln, wenn zusätzlich eine Längsdissoziation des AV-Knotens vorliegt (s. o.) oder eine akzessorische AV-Leitungsbahn vorliegt. Abhängig vom Entstehungsmechanismus der Tachykardie wird therapeutisch wie bei der AV-Knoten-Reentry-Tachykardie oder der Reentry-Tachykardie bei akzessorischer Leitungsbahn vorgegangen.

Ventrikuläre Extrasystolen (VES), nicht-anhaltende ventrikuläre Tachykardien Ventrikuläre Extrasystolen und nicht-anhaltende (d. h. weniger als 30 Sekunden anhaltende) ventrikuläre Tachykardien entstehen durch vorzeitige Depolarisationen im Bereich der Herzkammern, sie werden durch eine abnorm gesteigerte ventrikuläre Erregungsbildung verursacht.

Lown-Klassifikation Die Häufigkeit und Komplexität ventrikulärer Rhythmusstörungen während längerer EKG-Aufzeichnungen werden gebräuchlicherweise nach Lown klassifiziert (Begriffsdefinitionen S. 99). Die Lown-Klassifikation hat allerdings ihre frühere zentrale Bedeutung für die Indikationsstellung zu einer antiarrhythmischen Therapie verloren. •

Lown I: < 30 singuläre, monomorphe VES/h oder < 1 VES/min

•

Lown II: > 30 singuläre, monomorphe VES/h oder > 1 VES/min

•

Lown IIIa: polymorphe VES

•

Lown IIIb: Bigeminus

•

Lown IVa: Couplet

• Lown IVb: Sammelgruppe von Salven von drei und mehr aufeinander folgenden Extrasystolen bis hin zu anhaltenden Kammertachykardien • Lown V: Extrasystolen mit R- auf T-Phänomen: die Extrasystole fällt so früh ein, dass sie direkt aus der T-Welle hervorgeht.

Abb. 1.69:

Ventrikuläre Extrasystolie. Die Herzaktionen 4 und 5 sind aufeinanderfolgende VES (sog. Couplet). Herzaktion 7 ist eine singuläre VES. Die Extrasystolen 5 und 7 sind identisch konfiguriert (monomorph). Der VES 7 folgt eine kompensatorische Pause, d. h. die Sinusaktion 8 ist zeitlich nicht versetzt. [A300–157]

Klinik Oft fehlen Symptome, gelegentlich tritt ein Gefühl der Unregelmäßigkeit des Herzschlages auf. Langanhaltende Bigeminusphasen (s. u.) können zu einem Absinken des Herzzeitvolumens mit konsekutivem Schwächegefühl und Schwindelanfällen führen. Eine nicht-anhaltende Kammertachykardie kann gelegentlich Synkopen hervorrufen.

Ätiologie und Pathogenese Das Auftreten ventrikulärer Extrasystolen (engl. premature ventricular contraction, PVC) ist Ausdruck der strukturellen oder funktionellen Schädigung einzelner Zellen des Kammermyokards; sie deuten damit häufig auf eine Herzerkrankung hin. Dies ist der Grund, weshalb ventrikuläre Extrasystolen und ventrikuläre Tachykardien im Kindesalter sehr selten 1.8.2) sind. (ätiologie der Extrasystolie Da nicht-anhaltende ventrikuläre Tachykardien in lebensbedrohliche anhaltende Kammertachykardien oder Kammerflimmern übergehen können, sind sie stets ernst zu nehmen.

EKG-Befund •

vorzeitig einfallende QRS-Komplexe (

Tab. 1.17)

•

meist keine vorangehende P-Welle

•

QRS-Komplexe breit, aber nicht schenkelblockartig deformiert

•

kompensatorische postextrasystolische Pause (

Kasten).

Tab. 1.17: Unterscheidungskriterien zwischen ventrikulären und supraventrikulären Extrasystolen

Kompensatorische postextrasystolische Pause Nach der Extrasystole fällt die Sinusknotenaktion regulär ein und führt zu einer Vorhoferregung. Die entsprechende P-Welle ist meist im Kammerkomplex der Extrasystole verborgen und nicht erkennbar. Eine überleitung dieser Erregung auf die Kammer ist jedoch in der Regel nicht möglich, da entweder der AV-Knoten oder das Kammermyokard noch refraktär sind. Die nächste reguläre Sinusknotenaktion wird dagegen wieder auf die

Kammer übergeleitet. Der Takt des Sinusrhythmus läuft also im Prinzip regelmäßig weiter; hierdurch entsteht eine als „kompensatorisch“ bezeichnete Pause. ( Abb. 1.69)

Diagnostisches Vorgehen Da ventrikuläre Herzrhythmusstörungen erstes Symptom einer bislang nicht bekannten kardialen Erkrankung sein können, wird eine sorgfältige klinische und apparative Untersuchung der Herzfunktion durchgeführt.

Therapie Basistherapie Erster Schritt ist die Optimierung der Behandlung einer ggf. bestehenden kardialen und/oder extrakardialen Grundkrankheit. Die Serumspiegel für Kalium und Magnesium sollten in den hochnormalen Bereich angehoben werden. Als medikamentöse Basismaßnahme kann ein β-Blocker eingesetzt werden.

Spezifische Therapie Wird die Häufigkeit ventrikulärer Extrasystolen durch Basismaßnahmen nicht wesentlich beeinflusst, stellt sich die Frage nach einer spezifischen antiarrhythmischen Therapie. Sie ist nur dann indiziert, wenn ventrikuläre Extrasystolen zu Symptomen führen oder als „WarnArrhythmien“, d. h. Vorboten des plötzlichen Herztodes durch Kammerflimmern angesehen werden müssen. Als „Warn-Arrhythmien“ gelten repetitive Extrasystolen (Klasse IVb nach Lown) bei Patienten mit reduzierter Kammerfunktion, insbesondere, wenn begleitend Symptome (Schwächezustände, Synkopen) auftreten. Rhythmusstörungen der Klasse V (R auf T-Phänomen) kommen außerhalb eines akuten Myokardinfarkts kaum vor und sind hinsichtlich ihrer prognostischen Bedeutung umstritten. Leider entsteht bei der medikamentösen Therapie konfiguriert, konfiguriert, Normalschlag, Normalschlag, das Dilemma, dass gerade die Patienten mit der nicht typisch nicht typisch gelegentlichgelegentlich schenkelblock-schenkelblockSchenkelblockSchenkelblock höchsten Gefährdung für den plötzlichen Herztod, artigartig nämlich Patienten mit einer schweren Funktionsstörung der linken Herzkammer, einem besonders hohen Risiko der gefährlichen proarrhythmischen Wirkung von Antiarrhythmika ausgesetzt sind ( 1.8.4, Risikofaktoren für proarrhythmische Wirkung).

Klasse I-Antiarrhythmika werden wegen des Risikos einer proarrhythmischen Wirkung nur bei Patienten ohne organische Herzkrankheit eingesetzt. Amiodaron und Sotalol können dagegen auch bei Patienten mit vorgeschädigtem Herzen verabreicht werden. Symptomatische Patienten mit schlechter Herzfunktion profitieren darüber hinaus von der Implantation eines Kardioverter-Defibrillators (ICD).

Anhaltende ventrikuläre Tachykardie Über mehr als 30 Sekunden ununterbrochen anhaltende Serie von ventrikulären Extrasystolen mit einer Frequenz > 100/min. Anhaltende Kammertachykardien, die ohne Therapiemaßnahme enden, werden als selbstlimitierende Kammertachykardien bezeichnet.

Klinik Der Patient empfindet ein regelmäßiges Herzjagen, das meist von einem deutlichen Schwäche- und Kollapsgefühl begleitet ist. Häufig kommt es zu Bewusstlosigkeit. Bei Patienten mit eingeschränkter Koronarreserve (meist infolge koronarer Herzkrankheit) können die Symptome einer typischen Angina pectoris im Vordergrund stehen.

Ätiologie und Pathogenese Patienten mit anhaltenden ventrikulären Tachykardien weisen in der Regel eine schwere Herzerkrankung auf. Häufigster Mechanismus für die Entstehung anhaltender ventrikulärer Tachykardien ist der Reentry-Kreislauf im Kammermyokard. Voraussetzung hierfür ist eine Zone langsamer Erregungsleitung, z.B. im Randbereich einer ausgedehnten Myokardinfarktnarbe. Ventrikuläre Tachykardien in der Frühphase eines Myokardinfarkts (sog. idioventrikuläre Tachykardien) entstehen auf dem Boden einer abnormen Automatie ( 1.8.2). Selten kommen anhaltende ventrikuläre Tachkardien bei Personen ohne fassbare Herzkrankheit vor (idiopathische Kammertachykardien). Die anhaltende ventrikuläre Tachykardie kann in Kammerflimmern und damit in den vollständigen Kreislaufstillstand und den plötzlichen Herztod übergehen, besonders bei Patienten mit deutlicher Schädigung der linken Herzkammer. Hämodynamisch ungünstige Auswirkungen entstehen durch die hohe Herzfrequenz und die fehlende Synchronisation von Vorhof- und Kammerkontraktion.

EKG-Befund

Im EKG findet sich eine regelmäßige Tachykardie mit einer Frequenz meist zwischen 150 und 180/min, gelegentlich auch deutlich schneller. Typisch sind breit deformierte QRS-Komplexe ( Abb. 1.70). Die QRS-Morphologie entspricht dabei nicht einem typischen Schenkelblockbild (Schenkelblöcke 1.4.3). Da regelmäßige supraventrikuläre Tachykardien gelegentlich auch mit einem breiten QRS-Komplex einhergehen (aberrante Leitung = Schenkelblock), kann die Differenzierung der beiden Formen Probleme bereiten.

Diagnostisches Vorgehen Jede erstmals auftretende anhaltende ventrikuläre Tachykardie macht eine umfangreiche kardiale Diagnostik erforderlich, die meist auch eine Linksherzkatheteruntersuchung einschließen sollte. Laborchemisch sollte ein akuter Myokardinfarkt, eine Hypokaliämie oder eine akute entzündliche Erkrankung als im Prinzip reversible Ursachen der Tachykardie ausgeschlossen werden.

Abb. 1.70:

Ventrikuläre Tachykardie. [M185]

Therapie

Akut-Therapie Ist der Patient durch die Tachykardie hämodynamisch beeinträchtigt und/oder bewusstlos, so besteht die Indikation zur sofortigen R-Zackensynchronen externen Kardioversion. Eine asynchrone Schockabgabe kann Kammerflimmern verursachen! Bei hämodynamisch stabilen Patienten kann zur Terminierung der Tachykardie neben der externen Kardioversion auch die medikamentöse Kardioversion (mögliche Medikamente: Ajmalin, Propafenon, Amiodaron) oder die überstimulation erwogen werden.

Rezidiv-Prophylaxe Wichtig ist zunächst eine Optimierung der Therapie der kardialen Grundkrankheit. Falls keine absoluten Kontraindikationen vorliegen, sollte eine β-Blocker-Therapie begonnen bzw. fortgeführt werden. Diese Maßnahme allein kann als Rezidivprophylaxe ausreichen, falls Kammertachykardien ausschließlich in Phasen eines erhöhten Sympathikotonus auftreten. Bei Patienten mit trotz dieser Maßnahmen rezidivierenden anhaltenden Kammertachykardien bestehen drei Therapieoptionen: • Implantation eines Kardioverter-Defibrillators (ICD) • Medikamentöse Therapie: in Frage kommen in erster Linie Klasse IIIAntiarrhythmika (Amiodaron, Sotalol). Vorteile sind die geringe Belastung für den Patienten, der Therapieerfolg ist jedoch unsicher, sodass Patienten mit hohem Risiko eines plötzlichen Herztodes (schlechte Kammerfunktion, überlebter Kreislaufstillstand, plötzliche Herztode in der Familie) mit einem Kardioverter-Defibrillator versorgt werden sollten • Katheterablation: kausale, jedoch mit einer erheblichen Rezidivrate belastetes Verfahren.

Torsade-de-pointes-Tachykardie Kammertachykardie mit stetig um die isoelektrische Linie drehender QRSAchse. Ausschließliches Vorkommen bei Patienten mit verzögerter Repolarisation (QT-Verlängerung im EKG).

Klinik

Akut einsetzender Schwächezustand, Synkope.

Ätiologie und Pathogenese Die Torsade-de-pointes-Tachykardie wird verursacht durch frühe Nachdepolarisationen ( 1.8.2) bei Patienten mit verzögerter Repolarisation, die sich im symptomfreien Intervall durch eine verlängerte QT-Zeit > 500–550 ms im EKG ausdrückt. In der Mehrzahl handelt es sich um nicht-anhaltende Tachykardien, der übergang in Kammerflimmern und plötzlichen Herztod ist allerdings keine Seltenheit ( Abb. 1.17). Die QT-Verlängerung kann folgende Ursachen haben: •

Angeborene, erbliche Störung: „long QT-Syndrom“, z.B. Romano-WardSyndrom, autosomal dominant vererbt mit Störung im Gen des K+- bzw. Na+Kanals der Herzmuskelzelle; betroffene Familien können durch den plötzlichen Herztod bedroht sein.

• Medikamentennebenwirkung/-intoxikation: Einige Klasse IAntiarrhythmika (Chinidin, Ajmalin, Disopyramid), Klasse IIIAntiarrhythmika (selten Amiodaron, häufiger Sotalol). Auch nicht-kardiologische Medikamente können zu gefährlichen QTVerlängerungen führen. So sind tödliche ventrikuläre Rhythmusstörungen z.B. nach der gemeinsamen Einnahme des Antihistaminikums Terfenadin zusammen mit einem Makrolidantibiotikum (z.B. Roxithromycin) aufgetreten. Terfenadin wurde daraufhin vom Markt genommen. • Bei allen Formen der QT-Verlängerung wirken Bradykardien als Auslöser für Kammertachykardien.

EKG-Befund Tachykardie mit breitem QRS-Komplex. Die QRS-Achse dreht stetig um die isoelektrische Linie. In den einzelnen Ableitungen zeigt sich diese Achsenrotation in einer stetigen Zu- und Abnahme der Höhe der R-Zacken ( Abb. 1.71). Das Ruhe-EKG zeigt eine deutlich verlängerte QT-Zeit von über 125 % des Normwertes oder ein absolutes QT-Intervall > 500 ms.

Abb. 1.71:

Junger Mann mit „Long QT-Syndrome“ (QT-Dauer > 600 ms). Es waren wiederholt Adam-Stokes-Anfälle mit Bewusstlosigkeit aufgetreten, bei Torsade-des-pointes-Tachykardie.

Therapie Die Akutbehandlung Die Akutbehandlung besteht in der Elektrokardioversion und anschließenden hochdosierten intravenösen Gabe von Mg2+. Liegt nach Elektrokardioversion eine Herzfrequenz von unter 60/min vor, so sollte zusätzlich eine Schrittmacherstimulation erfolgen.

Die Rezidivprophylaxe Die Rezidivprophylaxe erfolgt bei angeborenen Formen durch die langfristige Gabe von β-Blockern. Zusätzlich werden Patienten, die wiederbelebt werden mussten oder bei denen plötzliche Herztodesfälle oder Reanimationen in der Familie vorgekommen sind, mit einem Kardioverter-Defibrillator (ICD) versorgt. Bei den medikamentösen oder durch Bradykardie bedingten Formen steht das Weglassen der verursachenden Medikamente mit oder ohne Herzschrittmacherversorgung im Vordergrund.

Kammerflattern, Kammerflimmern Extrem tachykarde (> 250/min) Herzaktion (Kammerflattern, engl.: ventricular flutter) bzw. völlig chaotisches, unkoordiniertes Kontraktionsverhalten des Kammermyokards (Kammerflimmern, engl.: ventricular fibrillation).

Klinik Rasch einsetzende Bewusstlosigkeit.

Ätiologie und Pathogenese Kammerflattern und -flimmern ist Ausdruck einer elektrischen Instabilität des Herzens. Die Ursache hierfür kann in Veränderungen der Struktur (Kammerdilatation, -hypertrophie und -fibrose, Myokardinfarktnarben) oder Funktion (Ischämie bei akutem Myokardinfarkt oder Koronarinsuffizienz) liegen. Imbalanzen des Elektrolyt-Haushaltes verstärken die Gefährdung durch Kammerflimmern. Kammerflattern und -flimmern führen stets zu einem dramatischen Abfall des Herzzeitvolumens und des arteriellen Blutdrucks. Innerhalb von Sekunden tritt dadurch eine Bewusstlosigkeit ein.

EKG-Befund Der Übergang von der regelmäßigen Kammertachykardie zum Kammerflattern ist fließend, ebenso der übergang vom Kammerflattern zum Kammerflimmern. Charakteristisch für das Kammerflattern sind bizarr konfigurierte, breite QRS-Komplexe, zwischen denen eine isoelektrische Linie nicht mehr erkennbar ist ( Abb. 1.72). Die Herzfrequenz liegt in der Regel deutlich über 250/min. Bei Kammerflimmern besteht eine völlig chaotische Kammeraktion, regelrechte QRS-Komplexe sind nicht erkennbar ( Abb. 1.73).

Abb. 1.72:

EKG bei Kammerflattern. [L157]

Abb. 1.73:

EKG bei Kammerflimmern. [L157]

Therapie Akutbehandlung Wiederbelebungsmaßnahmen nach der ABC-Regel, sofortige externe Defibrillation mit 200–360 J, welche bei Erfolglosigkeit 2 × wiederholt wird. Bei fortbestehendem Kammerflimmern Gabe von Adrenalin und Amiodaron i. v., danach erneute Defibrillation. Bei weiterhin instabilem Herzrhythmus Schnell-Aufsättigung mit Amiodaron, alternativ kann bei Kammerflattern oder Kammerflimmern innerhalb von 48 h nach einem akuten Myokardinfarkt Lidocain eingesetzt werden.

Rezidivprophylaxe Patienten mit Kammerflattern oder -flimmern außerhalb der Akutphase (48

h) eines Myokardinfarktes haben ein hohes Risiko für das erneute Auftreten dieser Rhythmusstörung, insbesondere, wenn eine deutliche Funktionsstörung der linken Herzkammer vorliegt. Als Rezidivprophylaxe kommt in erster Linie die Implantation eines Kardioverter-Defibrillators (ICD) infrage. Medikamentöse Therapiemaßnahmen (Amiodaron, Sotalol) spielen wegen der geringeren Therapiesicherheit eine untergeordnete Rolle. Bei Kammerflattern oder -flimmern im Rahmen eines akuten Myokardinfarkts ist das Risiko eines Rezidivs der Rhythmusstörung gering und eine Rezidivprophylaxe nicht generell erforderlich.

Erkrankungen des Endokards Infektiöse Endokarditis Infektion des Endokards durch Bakterien oder Pilze, die sich ganz überwiegend an den Herzklappen, aber auch im Bereich von Ventrikelseptumdefekten, der Chordae tendineae oder des wandständigen Endokards manifestiert. Die Inzidenz der ambulant erworbenen Endokarditis liegt in den Industrieländern bei ca. 2–5 Fälle pro 100 000 Einwohner pro Jahr. Hochrisikogruppen sind Patienten mit Immundefizit, vorangegangener Endokarditis, Zustand nach Herzklappenoperationen (Klappenrekonstruktionen, prothetischer Herzklappenersatz) und solche, die häufigen venösen Punktionen oder lange liegenden intravenösen Kathetern ausgesetzt sind (z.B. Dialysepatienten, Intensivpatienten, i. v. Drogenabusus). Die Prognose der Erkrankung ist schlecht, die Mortalität der infektiösen Endokarditis liegt auch bei adäquater Behandlung (Antibiotika, Operation) bei ca. 25 %.

Klinik Am häufigsten ist die Mitralklappe betroffen, gefolgt von der Aortenklappe und der Trikuspidalklappe. Bei ca. 25 % der Patienten ist mehr als eine Klappe erkrankt. Der Verlauf ist sehr variabel und reicht von akuten fulminanten Verläufen (septisches Krankheitsbild mit Zeichen des Multiorganversagens) bis zu über Wochen oder Monate andauernden Krankheitsbildern („Endocarditis lenta“). Bei der letztgenannten, subakuten Verlaufsform sind die Befunde wenig spezifisch; sie spiegeln den Funktionsverlust der betroffenen Klappen wider oder manifestieren sich durch periphere Embolisationen, generalisierte entzündliche Veränderungen und evtl. begleitende Autoimmunphänomene. Eine Trikuspidalklappenendokarditis („Rechtsherzendokarditis“) kann sich aufgrund einer Embolisation in die Lungenstrombahn durch multiple Lungenabszesse und bei Destruktion der Trikuspidalklappe durch eine

Rechtsherzinsuffizienz äußern.

Ätiologie und Pathogenese Eine infektiöse Endokarditis entwickelt sich meist auf dem Boden einer oder mehrerer der folgenden Konstellationen: • bei vorgeschädigtem Klappenapparat, z.B. bei sklerotischen (degenerativen) Klappenveränderungen, nach abgelaufenem rheumatischem Fieber (häufigste Ausgangsbedingung der infektiösen Endokarditis in den Entwicklungsländern), bei vorbestehenden kongenitalen Herzfehlern (ein Mitralklappenprolaps mit Mitralinsuffizienz und verdickten Mitralsegeln ist die häufigste Ausgangsbedingung der infektiösen Endokarditis in den Industrieländern), nach vorausgegangener Endokarditis oder nach operativem Klappenersatz („Prothesenendokarditis“, „Kunstklappenendokarditis“) • bei verminderter Immunkompetenz, z.B. bei Diabetes mellitus, terminaler Niereninsuffizienz, Alkoholabusus oder HIV-Infektion

Typische Befunde der subakuten Linksherzendokarditis • „B-Symptomatik“: Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust • Herzgeräusche mit im Verlauf wechselndem Charakter und Herzinsuffizienz • septische Embolien: Schlaganfall, Haut-, Nierenoder Milzabszesse, Osteomyelitis • petechiale Blutungen besonders an den Akren („Osler Splits“), subungual (sog. splinter hemorrhages, Splitterblutungen), an den Fußsohlen oder Handinnenflächen („Janeway Läsionen“) und an den Konjunktiven und der Retina • Arthralgien und Glomerulonephritis durch Entzündungsvorgänge infolge einer Immunkomplexbildung. • bei längerdauernder Keimbelastung des Blutes, z.B. durch häufige venöse Punktionen (z.B. bei i. v.-Drogenabusus) oder längerliegende venöse Verweilkatheter (z.B. bei Dialysepatienten oder Patienten mit ZVK), hierbei sind vor allem die Klappen des rechten Herzens, besonders die Trikuspidalklappe, infektionsgefährdet Endokarditiden können durch alle klinischen Situationen, die eine Bakteriämie verursachen können, begünstigt werden, so durch Operationen an obligat oder fakultativ bakteriell kontaminierten Organen (z.B. OP der ableitenden Harnwege, Tonsillektomie, zahnärztliche oder

kieferorthopädische Eingriffe, ösophagusvarizensklerosierung, Abszessspaltung), endoskopische Eingriffe sowie Anlage und Entfernung von externen Zugängen (z.B. Harnblasendauerkatheter oder ZVK). Bei Risikopatienten wird deshalb für alle invasiven Maßnahmen eine Endokarditisprophylaxe (s. Kasten) empfohlen.

Pathogenese Der Infektion gehen meist subtile Endokardläsionen der Klappen voraus. An diesen Läsionen bilden sich thrombotische Auflagerungen, die zu sog. „thrombotischen Vegetationen“ anwachsen können. Im Rahmen einer Bakteriämie können sich in diesen Vegetationen Erreger festsetzen und zu einer Infektion führen. Von den infizierten Vegetationen aus werden Keime in die Blutbahn getragen und unterhalten eine konstante Bakteriämie.

Abb. 1.74:

Endokarditis der Aortenklappe mit ulzerativen Veränderungen. [T173] Durch lokale Invasion der Erreger kann es zur Zerstörung des Klappenapparates ( Abb. 1.74) und zur Bildung von Abszessen im Bereich des Klappenringes (paravalvuläre Abszesse) kommen. Die Ablösung der Vegetationen führt zu septischen Embolien, z.B. in das Gehirn (Schlaganfall, Hirnabszess), die Nieren (Niereninfarkt, Nierenabszess) oder die Koronararterien (Herzinfarkt, myokardiale Abszesse). Bakterielle Antigene und korrespondierende Antikörper können Immunkomplexe bilden, die nach Ablagerung in Gelenken, Gefäßen und Nieren Entzündungsvorgänge in Gang setzen und eine Arthritis, Vaskulitis und Glomerulonephritis auslösen können ( Abb. 1.75).

Abb. 1.75:

Pathogenese und klinische Manifestationen der infektiösen Endokarditis. [L157]

Diagnostisches Vorgehen • Bei jeder längerdauerndern ungeklärten Infektsymptomatik ist an eine infektiöse Endokarditis als mögliche Ursache zu denken! • Typisch sind erhöhte Entzündungsparameter (CRP, BSG, Leukozyten) und eine Infektanämie. Bei Nierenbeteiligung können zusätzlich eine Erythrozyturie und eine glomeruläre Proteinurie bestehen. Oft finden sich zirkulierende Immunkomplexe, erniedrigte Komplementfaktoren (Komplementverbrauch) oder positive Rheumafaktoren als Hinweise auf eine Autoimmunstimulation. • Obligat ist die wiederholte Abnahme von Blutkulturen vor Beginn einer antibiotischen Therapie mit dem Ziel eines kulturellen Keimnachweises und einer gezielten antibiotischen Therapie nach Antibiogramm ( Kasten „Keimspektrum“). • Die höchste Sensitivität bei der Darstellung von Größe, Oberfläche und Mobilität der Klappenvegetationen sowie des Ausmaßes der Klappendestruktion hat die transösophageale Echokardiographie (TEE, Abb. 1.76). Sie liefert zusätzlich Informationen über die ventrikuläre Funktion, mögliche Klappeninsuffizienzen oder paravalvuläre Abszesse. • Wichtig ist, einen potentiellen bakteriellen Ausgangsherd, z.B. im Zahn- oder HNO-Bereich, im Bereich der Haut oder des Urogenitaltraktes

zu identifizieren. Neben der antibiotischen Therapie und dem operativen Klappenersatz kommt der „Herdsanierung“ eine große prognostische Bedeutung zu. • Begleitende Untersuchungen sind die Sonografie (Nachweis von Organabszessen oder einer Splenomegalie), das EKG (Nachweis einer begleitenden Perimyokarditis oder von AV-Blockierungen, z.B. bei paravalvulärem Abszess), die Spiegelung des Augenhintergrundes (Nachweis retinaler Abszesse oder Einblutungen) und bedarfsweise computer- oder magnetresonanztomographische Untersuchungen (Nachweis von ischämischen Hirninfarkten, Hirnabszessen, zerebralen Einblutungen oder Bestimmung des Ausmaßes paravalvulärer oder paraaortaler Abszesse).

Abb. 1.76:

Transösophageales Echokardiogramm bei infektiöser Endokarditis der Aortenklappe. Einer Aortenklappentasche sitzt eine große tumoröse, mobile Vegetation auf. [T125]

Differentialdiagnose Bei Endokarditis lenta kommen prinzipiell alle Erkrankungen in Betracht, die mit einer chronischen Entzündung einhergehen und/oder eine „BSymptomatik“ verursachen (Fieber unklarer Genese, 13.5.1). Die akut verlaufende Endokarditis ist ein septisches Krankheitsbild, das klinisch dem einer Sepsis mit anderem Ausgangsort, z.B. Sepsis bei Pneumonie oder bei Pyelonephritis (13.6) entspricht. Zusätzlich kann eine Bakteriämie bei Sepsis anderen Ursprungs zu einer sekundären infektiösen Endokarditis führen. Daher sollte bei jedem septischen Krankheitsbild im Zweifel immer eine transösophageale Echokardiographie zum Nachweis oder Ausschluss von Klappenvegetationen durchgeführt werden.

Therapie Bei Verdacht auf Endokarditis wird nach der Entnahme von Blutkulturen unverzüglich eine kalkulierte, hochdosierte, intravenöse Antibiotikatherapie, häufig mit einer Kombination von zwei oder mehr Substanzen begonnen, deren Auswahl sich nach der jeweiligen Ausgangssituation richtet ( Kasten „Keimspektrum“), z.B. Vancomycin plus Aminoglykosid bei akuter Endokarditis einer Nativklappe oder hochdosiertes Penicillin plus Aminoglycosid bei subakuter Endokarditis einer Nativklappe. Nach Erhalt positiver Blutkulturen wird die Therapie unter Berücksichtigung des Resistogramms optimiert. Die Therapiedauer beträgt mindestens 4–6 Wochen. Ein operativer Klappenersatz muss möglichst frühzeitig, jedoch nie ohne begonnene antibiotische Therapie erfolgen. Er sollte angestrebt werden, bevor sich die klinische Situation des Patienten verschlechtert. Bei fulminanter Staphylokokkenendokarditis ist die Indikation stets großzügiger zu stellen als bei Endocarditis lenta durch vergrünende Streptokokken. Indikationen für einen Klappenersatz sind fortgeschrittene Klappendestruktionen und Klappendysfunktionen (besonders bei gleichzeitiger Herzinsuffizienz), paravalvuläre Abszesse, stattgehabte oder drohende septische Embolien (große mobile Vegetationen), Rezidiv oder Persistenz der Klappenvegetationen trotz längerdauernder Antibiotikatherapie oder der Nachweis einer Pilzendokarditis.

Keimspektrum Grundsätzlich kann eine infektiöse Endokarditis durch fast alle obligat oder fakultativ humanpathogenen Keime hervorgerufen werden. Die häufigsten Erreger sind: • akute Endokarditis bei Nativklappe: Staphylococcus aureus • subakute Endokarditis bei Nativklappe: Streptococcus viridans, nicht-hämolysierende Streptokokken, Enterokokken • Endokarditis nach Herzklappenersatz: – < 2 Monate postoperativ: „Hautkeime“ (Staphylococcus epidermidis, diphtheroide Corynebakterien), Staphylococcus aureus, Enterobakterien, Pilze – > 2 Monate postoperativ: Streptokokken, Enterokokken, Staphylokokken, Enterobakterien.

Endokarditisprophylaxe

Eine infektiöse Endokarditis bei Risikopatienten kann durch eine prophylaktische Antibiotikagabe vor und nach operativen oder diagnostischen Eingriffen verhindert werden. Eine solche Prophylaxe ist grundsätzlich durchzuführen bei Patienten mit Herzklappenprothesen, vorausgegangener bakterieller Endokarditis, angeborenen oder erworbenen Vitien, Mitralklappenprolaps mit Mitralinsuffizienz und perioperativ bei Operationen unter Verwendung der Herz-Lungen-Maschine. Die Arzneimittelauswahl ist abhängig von der Art des operativen oder diagnostischen Eingriffs, z.B. Gabe von Amoxicillin 1 Stunde vor und 8 und 16 Stunden nach operativen Eingriffen im Bereich des Darmes und des Urogenitaltraktes oder Gabe von Flucloxacillin 1 Stunde vor und 6 Stunden nach Abszesseröffnungen.

Nicht-infektiöse Endokarderkrankungen Das Endokard und besonders die Herzklappen können durch eine Vielzahl von Erkrankungen in ihrer Morphologie und Funktion geschädigt werden. Das resultierende klinische Spektrum reicht von asymptomatischen Verläufen bis hin zur Klappendysfunktion und Herzinsuffizienz.

Degenerative Endokarderkrankung Diese können im Rahmen des normalen Alterungsvorgangs entstehen; betroffen sind fast ausschließlich die Herzklappen. Die Klappenveränderungen beginnen dabei an der Klappenbasis (im Gegensatz zur infektiösen Endokarditis). Es kommt zur fortschreitenden fibrodegenerativen Klappendestruktion, meist mit deutlichen Verkalkungen. Typische Folgen sind die degenerative Aortenstenose alter Patienten, die kalzifizierende Aortenstenose bei bikuspider Aortenklappe ( 1.12.2) oder eine Mitralringverkalkung mit Mitralinsuffizienz ( 1.13.6). Bei Ausbildung einer höhergradigen Stenose oder Insuffizienz infolge der Herzklappenveränderung besteht die Indikation zum operativen Klappenersatz.

Endokarditis verrucosa rheumatica Endokardbeteiligung im Rahmen einer alle Wandschichten des Herzens betreffenden Karditis (Pankarditis) bei rheumatischem Fieber ( 12.6.3). Es kommt zu warzenförmigen Ablagerungen von Immunkomplexen an den Klappenrändern, die zu Zerstörungen insbesondere der Mitral- und Aortenklappe führen. Sie ist die häufigste Ursache der erworbenen Mitralklappenstenose ( 1.13.5) und wird 20–30 Jahre nach einem akuten rheumatischen Fieber manifest.

Endokarditis Libman-Sacks Endokardverdickungen infolge entzündlicher Beteiligung des Endokards bei systemischem Lupus erythematodes ( 12.7.1). Bevorzugte Lokalisation sind die Unterseiten der Trikuspidal- und Mitralklappe. Meist resultiert keine Klappendysfunktion, sodass die Erkrankung am Herzen klinisch stumm verläuft.

Eosinophile Endokarditis Synonyma: Löfflersche Endokardfibrose, nicht-tropische Endokardfibrose, Endocarditis parietalis fibroplastica. Bei der eosinophilen Endokarditis handelt es sich um die häufigste Form der restriktiven (obliterativen) Kardiomyopathie, 1.10.1.

Tropische Endomyokardfibrose Mutmaßlich genetisch bedingte Erkrankung im mittleren Afrika mit progredientem Verlauf (Tod nach Monaten bis Jahren). Morphologisch handelt es sich um eine massive, biventrikuläre Endokardverdickung, die typischerweise die Vorhöfe ausspart.

Erkrankungen des Myokards Erkrankungen des Myokards verlaufen in der Regel chronisch und schleichend. Sie können symptomlos bleiben, häufig manifestieren sie sich jedoch mit zunehmender Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen bis hin zum plötzlichen Herztod oder durch thromboembolische Ereignisse. Obwohl die Einteilung nicht immer scharf ist, kann man anhand einer Herzmuskelbiopsie unterscheiden in nicht-entzündliche Veränderungen des Herzmuskels (Kardiomyopathien) und entzündliche Erkrankungen des Myokards (Myokarditiden).

Formen der Kardiomyopathien Einteilung Nach der ätiologie kann man primäre (idiopathische) Kardiomyopathien, d. h. Herzmuskelerkrankungen unbekannter Ursache und sekundäre Kardiomyopathien (mit bekannter Ursache) unterscheiden; letztere treten in der Folge definierter kardialer oder extrakardialer Erkrankungen auf, z.B. bei ischämischer oder valvulärer Erkrankung des Herzens oder als Folge von Herzmuskelentzündungen. Mit zunehmender Kenntnis und Nachweismöglichkeit von assoziierten Gendefekten können viele bislang als primär oder

idiopathisch eingeordnete Kardiomyopathien heute als familiäre Erkrankungen identifiziert werden.

Abb. 1.77:

Einteilung der Kardiomyopathien. [M183] Nach morphologischen Gesichtspunkten erfolgt die Einteilung sowohl der primären, als auch der sekundären Kardiomyopathien in Dilatative Kardiomyopathien (DCM), Hypertrophische Kardiomyopathien (HCM), Restriktive Kardiomyopathien (RCM) und die sehr seltene Arrhythmogene Rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC). Die morphologischen Besonderheiten der DCM, der HCM und der RCM sind in Abb. 1.77 gezeigt.

Dilatative Kardiomyopathie (DCM) Erkrankung des Myokards mit Dilatation des linken oder beider Ventrikel mit begleitender eingeschränkter Kontraktilität. Eine DCM kann idiopathischen, familiär-genetischen, viral-entzündlichen und/oder immunologischen Ursprungs sein oder im Zusammenhang mit toxischen (besonders alkoholtoxischen) Einflüssen oder einer anderen Herzerkrankung (z.B. Klappenfehler oder KHK) auftreten. Im Falle des Vorhandenseins anderer kardialer Erkrankungen kann dann von einer Kardiomyopathie gesprochen werden, wenn das Ausmaß der myokardialen Dysfunktion nicht hinreichend durch hämodynamische Faktoren (z.B. die Volumenbelastung bei Klappenfehlern) oder einen durch die Ischämie bedingten Herzmuskelschaden (z.B. die Schwere einer koronaren Herzerkrankung oder die Größe und Lokalisation eines stattgehabten Myokardinfarktes) erklärt werden kann.

Klinik • Die häufigste Erstmanifestation ist eine langsam zunehmende Herzinsuffizienz ( 1.7). Im Vordergrund steht dabei das Rückwärtsversagen, im fortgeschrittenen Stadium kommen die Zeichen des Vorwärtsversagens mit Hypoperfusion der Peripherie hinzu. • Häufig kommen Herzrhythmusstörungen vor, die der Patient subjektiv als Palpitationen, Schwindel oder Synkopen erlebt. Als Folge von tachykarden ventrikulären (seltener von bradykarden) Herzrhythmusstörungen kann ein plötzlicher Herztod auftreten. • Als Folge kardialer Thrombenbildung bei ventrikulärer und atrialer Dilatation (besonders bei Vorhofflimmern) kann es zu einem embolischen Verschluss im Bereich der Arterien mit entsprechenden Folgen, z.B. Schlaganfall, Darminfarkt oder akute periphere Durchblutungsstörung der Extremitäten, kommen. • Daneben kann eine typische oder atypische Angina pectoris sowohl bei begleitender KHK als auch bei koronarangiographischem Normalbefund auftreten.

Epidemiologie Die DCM ist die häufigste morphologische Form der Kardiomyopathien mit steigender Inzidenz (40–50 Fälle pro 100 000 Einwohner). Sie tritt sporadisch auf, bei über 35 % der Fälle kann eine familiäre Häufung nachgewiesen werden. Bislang wurden 16 Gendefekte identifiziert, die muskuläre Proteine betreffen, die zum Teil auch für den Aufbau und die Funktion des Skelettmuskels Bedeutung haben (z.B. Dystrophin, Lamin,

Desmin, Troponin T, Actin). Männer sind unabhängig vom Lebensalter häufiger betroffen als Frauen. Das mittlere Alter bei Diagnosestellung beträgt ca. 40 Jahre.

Pathophysiologie Morphologischer Leitbefund der DCM ist eine Dilatation des linken Ventrikels (oder beider Ventrikel) mit erhöhten endsystolischen und enddiastolischen Volumina. Gleichzeitig ist die kardiale Pumpfunktion durch die gestörte Funktion des Myokards vermindert, das Herzzeitvolumen und die Ejektionsfraktion nehmen ab, während der linksventrikuläre enddiastolische Druck zunimmt (siehe auch Pathophysiologie der Herzinsuffizienz, 1.7.2).

Diagnostisches Vorgehen • Die körperliche Untersuchung zeigt Befunde der Links- und Rechtsherzinsuffizienz ( 1.7.3) • Das EKG ist meist pathologisch verändert, zeigt aber keine spezifischen Befunde. Es finden sich intraventrikuläre Erregungsleitungsstörungen, meist als Linksschenkelblock (> 35 %), häufig auch als AV-Block I °, seltener als Rechtsschenkelblock. Zusätzlich können Endstreckenveränderungen (ST-Strecke, T-Welle) vorliegen. Häufig entsteht im Verlauf Vorhofflimmern ( 1.8.12), das mit einer klinischen Verschlechterung (Wegfall des Beitrages der Vorhofsystole zur Ventrikelfüllung) einhergeht. Bei einer Vielzahl der Patienten mit fortgeschrittener DCM bestehen komplexe ventrikuläre Extrasystolien, die jedoch nicht mit dem Ausmaß der linksventrikulären Funktionsverminderung korrelieren. Bei allen Patienten mit DCM sind regelmäßige Langzeit-EKG-Untersuchungen indiziert. • Der Röntgenthorax zeigt eine Kardiomegalie (Herz-Thorax-Quotient > 0,5) und evtl. Zeichen der pulmonalen Stauung. • Die Echokardiographie ist das Verfahren der Wahl zur Diagnose und Verlaufsbeurteilung der DCM. Sie zeigt eine linksventrikulär betonte Vergrößerung der Herzhöhlen, eine verminderte Verkürzungs- und Ejektionsfraktion, evtl. eine relative Mitral- und/oder Trikuspidalinsuffizienz und ermöglicht den Nachweis intrakardialer Thromben. Außerdem dient sie dem differentialdiagnostischen Ausschluss anderer Erkrankungen, die eine radiologische Herzvergrößerung mit Herzinsuffizienz hervorrufen können (z.B. Shuntvitien oder ein Perikarderguss). Eine ätiologische Zuordnung der DCM (z.B. die Abgrenzung gegenüber einer „ischämischen Kardiomyopathie“ bei KHK) ist durch die Echokardiographie jedoch nicht möglich.

• Die Links- und Rechtsherzkatheteruntersuchung ( Abb. 1.78) dient der Bestimmung der hämodynamischen Parameter (z.B. von Herzzeitvolumen, Füllungsdrücken und systemischem Widerstand). Sie wird z.B. zum Nachweis oder Ausschluss einer begleitenden KHK oder vor Herztransplantation zur Ermittlung des pulmonalarteriellen Druckes durchgeführt. Außerdem ermöglicht sie bei Hinweisen auf das Vorliegen einer sekundären Kardiomyopathie ( 10.1.4) die Durchführung einer Endomyokardbiopsie.

Abb. 1.78:

Echokardiographie, 4-Kammerblick bei DCM. Vergrößerung von linkem Ventrikel (LV) und linkem Vorhof (LA). In der Systole ist praktisch keine Ventrikelkontraktion zu erkennen. Die Ejektionsfraktion liegt unter 20 %. Rechter Vorhof (RA), rechter Ventrikel (RV), rechte Mitralklappe (MV). [X218]

Therapie Vorrangiges Ziel ist neben der Behandlung der Herzinsuffizienz ( 1.7.5) die Therapie von Herzrhythmusstörungen (rhythmisierende oder frequenzlimitierende Behandlung bei Vorhofflimmern, medikamentöse und/oder elektrische Therapie einschließlich der Implantation eines Kardioverters/Defibrillators bei symptomatischen venrikulären Arrhythmien oder nach überlebtem plötzlichen Herztod). Kardiotoxische Einflüsse (besonders Alkohol) sowie herzbelastende Störungen (z.B. arterieller Hypertonus, hohes Fieber, Anämie oder Hyperthyreose) müssen vermieden oder konsequent behandelt werden. Bei Ventrikeldilatation mit einer Verminderung der Ejektionsfraktion unter 25 % sowie bei Vorhofflimmern und nach vorausgegangener Thrombembolie ist eine dauerhafte orale Antikoagulation indiziert. Ultima ratio bei medikamentös nicht zu beherrschender Herzinsuffizienz ist die Herztransplantation.

Prognose

50 % der Patienten versterben an einer fortschreitenden Herzinsuffizienz, 25 % an einem plötzlichen Herztod und weitere 25 % an thrombembolischen Komplikationen. Die jährliche Letalität nach Diagnosestellung beträgt ca. 10–20 %.

Hypertrophische Kardiomyopathien (HCM) Erkrankung des Myokards mit zumeist asymmetrischer Hypertrophie vornehmlich des linken Ventrikels unter Einbeziehung des Septums ohne linksventrikuläre Dilatation.

Klinik Viele Patienten mit HCM sind asymptomatisch oder haben nur geringe Beschwerden. Das häufigste Symptom ist Dyspnoe (90 % der symptomatischen Pat.), die infolge der diastolischen Funktionsstörung auftritt (letztere bedingt erhöhte enddiastolische Füllungsdrücke und damit erhöhte linksatriale und pulmonalvenöse Drücke mit nachfolgender Lungenstauung). Eine typische oder atypische Angina pectoris tritt bei 75 % der symptomatischen Patienten auf. Begünstigend wirken eine große kardiale Muskelmasse, die Kompression der Koronargefäße durch Muskelbrücken und die verminderte diastolische Relaxation. Bei älteren Patienten kann das Bild durch eine begleitende KHK überlagert sein. Besonders bei HCM mit Obstruktion des Ausflusstraktes (Hypertrophische obstruktive Kardiomyopathie, s. u.) kann es infolge tachykarder Rhythmusstörung und/oder eines inadäquaten Herzzeitvolumens unter Belastung zu Palpitationen, Synkopen und zum plötzlichen Herztod kommen. 10–30 % der symptomatischen Patienten leiden an Schwindel und Synkopen.

Häufigkeit Die HCM ist die zweithäufigste morphologische Form der Kardiomyopathien. Betroffen ist ca. einer von 500 jungen Erwachsenen. Bei über der Hälfte der Patienten wird eine familiäre Häufung mit meist autosomal dominantem Erbgang mit variabler Expression beobachtet. Bislang wurden 9 Gendefekte identifiziert, die zu einem fehlerhaften Aufbau kardialer Sarkomerproteine (z.B. Troponin T und I, Tropomyosin, Myosinbindendes Protein C, Myosinleichtketten 1 und 2) führen. Der Häufigkeitsgipfel der symptomatischen HCM liegt im zweiten und dritten Lebensjahrzehnt.

Pathophysiologie Morphologisch liegt zumeist eine nichtkonzentrische (asymmetrische)

Myokardhypertrophie mit Myozytenhypertrophie und Beeinträchtigung des myokardialen Zellverbundes vor. In Abhängigkeit von der Lokalisation der Hypertrophie kann es dabei in ca. 25 % der Fälle zu einer Obstruktion der linksventrikulären Ausflussbahn mit Ausbildung eines intraventrikulären systolischen Druckgradienten kommen. Entsprechend werden obstruktive (HOCM) und nicht-obstruktive Formen (HNCM) unterschieden. Bei allen Formen der HCM ist die ventrikuläre Funktion in der Diastole im Sinne einer gestörten Ventrikelrelaxation und einer erhöhten Steifigkeit des Herzmuskelgewebes beeinträchtigt. Die diastolische Füllung ist dadurch behindert. Die hypertrophische Kardiomyopathie mit Obstruktion des Ausflusstraktes (HOCM) weist pathophysiologische Besonderheiten auf, die bei der medikamentösen Behandlung berücksichtigt werden müssen: • die Gabe positiv inotroper Substanzen (z.B. Digitalispräparate, Katecholamine) bewirkt eine Zunahme der Obstruktion und damit einen Abfall des Schlagvolumens; sie ist deshalb kontraindiziert. • das Schlagvolumen ist wegen der behinderten diastolischen Füllung in besonderem Maß vorlastabhängig. Durch Exsikkose (auch infolge einer forcierten Diuretikatherapie) oder medikamentöse Vorlastsenkung (z.B. durch Nitrate oder ACE-Hemmer) kann es zum Abfall des Herzzeitvolumens und im Extremfall zum kardialen Vorwärtsversagen kommen.

Diagnostisches Vorgehen • Die körperliche Untersuchung erbringt häufig einen Normalbefund, besonders bei asymptomatischen Patienten ohne Obstruktion. Auskultatorisch finden sich gelegentlich ein dritter oder ein vierter Herzton. Bei Obstruktion (HOCM) ist ein spindelförmiges, vom ersten Herzton abgesetztes Systolikum mit p. m. über Erb zu hören, das sich bei körperlicher Belastung verstärkt (dynamische Auskultation). • Das EKG hat nur eine geringe Sensitivität und Spezifität. Häufig sind Zeichen der linksventrikulären Hypertrophie wie ein positiver Sokolow-Index und z.T. ausgeprägte Endstreckenveränderungen. Außerdem können Zeichen der Vorhofbelastung wie P-sinistroatriale ( 1.4.3) und Vorhofflimmern (tritt im Laufe der Erkrankung bei ca. 25 % der Pat. infolge der diastolischen Ventrikelfunktionsstörung auf) bestehen. • Ein Langzeit-EKG ist bei allen Patienten mit HCM indiziert, da das Auftreten komplexer ventrikulärer Extrasystolien und besonders Tachykardien mit einer schlechten Prognose verbunden ist. •

Der Röntgen-Thorax zeigt am Herzen meist einen Normalbefund,

gelegentlich liegt eine pulmonale Stauung vor. • Verfahren der Wahl zur Diagnose und Verlaufskontrolle ist die Echokardiographie. Leitbefund ist eine asymmetrische Septumhypertrophie, d. h. eine das Septum mehr als die Ventrikelwand betreffende Hypertrophie. Typisch bei der obstruktiven Form (HOCM) sind das sog. SAM-Phänomen (systolic anterior movement), bei dem sich systolisch Anteile des anterioren Mitralsegels dem Septum anlegen, sowie der vorzeitige Schluss der Aortenklappe. Mittels Dopplerechokardiographie kann bei HOCM der intraventrikuläre Gradient quantifiziert werden, der charakteristischerweise beim Valsalvamanöver zunimmt. • Die Links- und Rechtsherzkatheteruntersuchung ist vor operativer Behandlung einer HOCM, bei Verdacht auf eine begleitende KHK und bei weiter unsicherer Diagnose nach nichtinvasiver Untersuchung indiziert. Sie ermöglicht die ventrikulographische Beurteilung der Hypertrophie ( Abb. 1.79) und die direkte Messung des intraventrikulären Druckgradienten unter Ruhebedingungen und dessen typische Zunahme beim Valsalvamanöver oder nach Gabe von vorlastsenkenden Medikamenten (Nitro).

Abb. 1.79:

Ventrikulographie (schematisch). [L157] a: bei Hypertrophischer Kardiomyopathie mit systolischer Obstruktion in der Ventrikelmitte (HOCM, mesoventrikulär) b: bei Hypertrophischer Kardiomyopathie ohne

Obstruktion (HNCM, apikale Hypertrophie)

Therapie Entsprechend der pathophysiologischen Zusammenhänge sind große körperliche Belastungen (inotrope Stimulation), positiv inotrope Substanzen, hypovolämische Zustände (Vorsicht bei Behandlung mit Diuretika) und vasodilatierend wirksame Substanzen (Nitrate, Nifedipin, ACE-Hemmer) zu meiden. Die Gabe von Digitalis ist nur bei persistierender Tachyarrhythmia absoluta indiziert. Besonders bei HOCM ist eine Therapie mit β-Blockern oder Verapamil indiziert (geringerer Gradient durch negativ inotrope Wirkung, bessere Ventrikelfüllung durch Senkung der Herzfrequenz). Bei erheblicher Ausflusstraktobstruktion kann eine katheterinterventionelle (Septalastokklusion) oder eine chirurgische Intervention (septale Myotomie und Myektomie) erfolgen. Bei Patienten mit dem höchsten Risiko für einen plötzlichen Herztod (positive Familienanamnese, vorausgegangene Synkopen, ausgeprägte Obstruktion, klinische Manifestation im jungen Erwachsenenalter) ist die Implantation eines Kardioverters/Defibrillators indiziert.

Prognose Die häufigsten Komplikationen sind plötzlicher Herztod (bis zu 10 % pro Jahr) sowie eine fortschreitende Herzinsuffizienz. Die jährliche Mortalität aller HCM-Patienten liegt bei 3–4 %. Eine sehr schlechte Prognose hat die HCM im Kindes- und Jugendalter.

Restriktive (obliterative) Kardiomyopathien (RCM) Erkrankung des Myokards, die durch eine diastolische Funktionsstörung infolge einer restriktiven Auffüllung und Volumenverkleinerung eines oder beider Ventrikel bei nur wenig beeinträchtigter systolischer Funktion und normaler Wanddicke charakterisiert ist. Eine RCM kann idiopathisch auftreten sowie mit Speicherkrankheiten (z.B. einer Amyloidose) oder einer Erkrankung des Endokards (z.B. einer eosinophilen Endokarditis) assoziiert sein.

Klinik Es finden sich Zeichen der biventrikulären Herzinsuffizienz mit meist dominierender Rechtsherzinsuffizienz. Erstmanifestation der RCM sind häufig thrombembolische Komplikationen wie arterielle Embolien und Lungenembolien. Seltener als bei der hypertrophischen Kardiomyopathie tritt eine typische oder atypische Angina pectoris auf.

Häufigkeit Die RCM ist die in den westlichen Ländern seltenste morphologische Form der Kardiomyopathien und tritt meistens als idiopathische Myokardfibrose (ein mit einer RCM assoziierter Gendefekt wurde bislang nicht beschrieben) oder als Endomyokardfibrose mit Eosinophilie auf (Syn.: eosinophile 1.9.2). Endokarditis, Endocarditis parietalis fibroplastica Löffler, Frauen sind etwa doppelt so häufig betroffen wie Männer. Eine Endomyokardfibrose ohne Eosinophilie kommt gehäuft in Zentralafrika (Uganda, Nigeria) vor, betrifft v. a. Kinder und junge männliche Erwachsene und ist in diesen Ländern für ca. 25 % der kardialen Todesfälle verantwortlich ( 1.9.2).

Pathophysiologie Wesentliches hämodynamisches Merkmal ist die gestörte diastolische Funktion mit Behinderung der Ventrikelfüllung durch die zunehmende Steifigkeit der Ventrikelwände und eine Abnahme des Ventrikelvolumens durch Ausfüllung besonders der apikalen Ventrikelanteile mit fibrotischem Gewebe. Die Ventrikel sind nicht hypertrophiert und nicht dilatiert. Die Erkrankung betrifft einen oder häufiger beide Ventrikel. Die resultierende biventrikuläre Herzinsuffizienz wird durch Tachykardie (z.B. unter Belastung) erheblich verstärkt, da die bereits gestörte diastolische Füllung durch die Verkürzung der Diastolendauer zusätzlich behindert wird. Bei Einbeziehung der Klappen entsteht eine Trikuspidal- und/oder Mitralinsuffizienz. Im fortgeschrittenen Stadium kommt es zu einer charakteristischen Obliteration (Verstopfung) der Ventrikelhöhlen durch fibrotisches Material und die für die RCM typischen Ventrikelthromben.

Diagnostisches Vorgehen •

Das EKG ist selten normal, zeigt aber keine spezifischen Befunde.

• Der Röntgen-Thorax zeigt häufig keine Herzvergrößerung. Typisch für die RCM ist die Diskrepanz zwischen Herzgröße und dem klinischen Ausmaß der Herzinsuffizienz. • Echokardiographie, Computertomographie oder Kernspintomographie dienen dem Nachweis der endokardialen Verdickung, einer Mitral- und/oder Trikuspidalinsuffizienz und von Ventrikelthromben. • Die Links- und Rechtsherzkatheteruntersuchung ermöglicht die Bestimmung des Ausmaßes der diastolischen Funktionsstörung. Bei diagnostischer Unklarheit ist außerdem die Durchführung einer Endomyokardbiopsie indiziert.

Die wichtigste Differentialdiagnose der RCM ist die Pericarditis constrictiva ( 1.11.3).

Therapie Die konservative Therapie ist wenig effektiv. Bei Thrombusnachweis, Vorhofflimmern und Zustand nach embolischem Ereignis muss eine orale Antikoagulation eingeleitet werden. Bei ausgeprägter Eosinophilie ist eine immunsuppressive Therapie (z.B. Cyclophosphamid oder Methotrexat) indiziert. In einigen Fällen können chirurgische Verfahren (Endokardresektion oder -dekortikation, AV-Klappen-Ersatz) erfolgreich sein, die jedoch mit einer hohen Operationsletalität behaftet sind.

Prognose Die in den westlichen Ländern vorkommenden Formen der RCM haben ein relativ langes präsymptomatisches Intervall. Nach Diagnosestellung ist häufig ein rasch progredienter Verlauf zu beobachten. Die Inzidenz eines plötzlichen Herztodes ist mit 1,5 % pro Jahr niedriger als bei der DCM und der HCM.

Arrhythmogene Rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC) Synonym: Arrhythmogene rechtsventrikuläre Dysplasie. Erkrankung vorwiegend des rechten Ventrikels (mit Aussparung des intraventrikulären Septums) mit fibröser und fettiger Degeneration des Myokards mit Rechtsherzinsuffizienz und elektrischer Instabilität.

Klinik Zeichen einer rechtsventrikulären Herzinsuffizienz. Hauptmanifestation der ARVC sind höhergradige ventrikuläre Rhythmusstörungen bis hin zum plötzlichen Herztod.

Häufigkeit Genaue Zahlen zur Häufigkeit der ARVC liegen nicht vor, wahrscheinlich wird die Inzidenz der Erkrankung unterschätzt (in Autopsiestudien wurde in bis zu 20 % der plötzlichen Todesfälle bei jungen Erwachsenen eine ARVC diagnostiziert). Bei über 30 % der Patienten wird eine familiäre Häufung mit meist autosomal dominantem Erbgang beobachtet. Bislang wurden 6 Gendefekte identifiziert, die zu einem fehlerhaften Aufbau wichtiger

Proteine für die elektromechanische Kopplung oder die Integrität des myokardialen Zellverbandes (Ryanodin-Rezeptor, Plakoglobin, Desmoplakin) führen.

Pathophysiologie Wesentliches Merkmal ist eine fibrös-fettige Degeneration des rechtsventrikulären Myokards mit nachfolgenden systolischen und diastolischen Funktionsstörungen mit rechtsventrikulärer und rechtsatrialer Dilatation. Der Ersatz normalen Myokardgewebes durch Bindeund Fettgewebe resultiert in einer zunehmenden elektrischen Instabilität mit früh einfallenden Extrasystolen bis hin zu anhaltenden ventrikulären Tachykardien und Kammerflimmern.

Diagnostisches Vorgehen • Das EKG kann AV-Blockierungen und/oder einen Rechtsschenkelblock aufweisen. • Im Langzeit-EKG können höhergradige ventrikuläre Rhythmusstörungen imponieren. • Der Röntgen-Thorax zeigt meist einen Normalbefund, Zeichen der rechtsatrialen und rechtsventrikulären Dilatation • Echokardiographie und Kernspintomographie dienen dem Nachweis der rechtsventrikulären Dilatation und der Texturänderung.

Therapie Behandelt werden die Herzinsuffizienz und höhergradige Rhythmusstörungen. Die Implantation eines Kardioverters/Defibrillators ist bei anhaltenden ventrikulären Tachykardien und bei überlebtem plötzlichem Herztod indiziert.

Prognose Da die ARVC häufig erst mit dem Auftreten potentiell tödlich verlaufender Rhythmusstörungen diagnostiziert wird, können keine Aussagen zur Dauer eines vorangegangenen oligo- oder asymptomatischen Intervalls gemacht werden.

Sekundäre (spezifische) Kardiomyopathien

Sekundäre (spezifische) Kardiomyopathien, d. h. Herzmuskelerkrankungen, die mit bekannten kardialen oder extrakardialen Erkrankungen oder Einflüssen assoziiert sind, können sich morphologisch als dilatative, hypertrophische oder restriktive Kardiomyopathie mit entspechender Pathophysiologie und Klinik manifestieren. Im Gegensatz zu den idiopathischen oder familiärgenetisch bedingten Kardiomyopathien sind sie häufiger einer gezielten Therapie und/oder Prävention zugänglich.

Ischämische Kardiomyopathie Sie ist die häufigste Form der sekundären Kardiomyopathie, die sich typischerweise als DCM mit systolischer Funktionseinschränkung manifestiert. Dabei ist das Ausmaß der myokardialen Funktionseinschränkung durch die Schwere der koronaren Herzerkrankung (Lokalisation, Anzahl und Grad der Stenosen) oder einen ischämischen Myokardschaden (Größe und Lokalisation stattgehabter Myokardinfarkte) nicht hinreichend erklärt. Neben den Zeichen einer linksführenden Herzinsuffizienz können Symptome der KHK wie stabile oder instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt bestehen. Eine fortgeschrittene ischämische Kardiomyopathie ist klinisch und morphologisch nur schwer von einer primären dilatativen Kardiomyopathie zu unterscheiden. Die Therapie beinhaltet die Behandlung der Herzinsuffizienz ( 1.7.5) sowie wenn möglich die Verbesserung der myokardialen Blutversorgung durch Angioplastie oder Bypass-Operation.

Valvuläre Kardiomyopathie Zweithäufigste Form der sekundären Kardiomyopathie, die sich zumeist als DCM manifestiert. Bei einer valvulären Kardiomyopathie steht die ventrikuläre Dysfunktion in keinem Verhältnis zum Ausmaß der Volumenbelastung (z.B. zum Schweregrad einer Aorten- oder Mitralinsuffizienz) oder der Druckbelastung (z.B. zum Schweregrad einer Aortenstenose). Die Therapie beinhaltet die Behandlung der Herzinsuffizienz ( 1.7.5) sowie die Korrektur der pathologischen Belastung des Herzens durch einen operativen Klappenersatz.

Hypertensive Kardiomyopathie (Hypertensive Herzerkrankung) Dritthäufigste Form der sekundären Kardiomyopathie, die sich typischerweise mit deutlicher linksventrikulärer Hypertrophie und diastolischer Funktionsstörung (erhöhte Steifigkeit des Ventrikels, erhöhte enddiastolische Füllungsdrücke) manifestiert. Im fortgeschrittenen Stadium kann es zu einer zunehmenden Ventrikeldilatation und systolischen Funktionseinschränkung im Sinne einer DCM kommen. Die Prävention und

Therapie besteht vorrangig in einer konsequenten antihypertensiven (nachlastsenkenden) Therapie.

Toxische Kardiomyopathien Unterschiedliche toxische, auch medikamentös-toxische Einflüsse (z.B. durch Alkohol, Anthrazyklin-Derivate, Cyclophosphamid, 5-Fluorouracil, Phenothiazinderivate, Lithium, Kortikosteroide, Kokain, Blei, Quecksilber) sind mit der Entstehung von Kardiomyopathien assoziiert. Die AlkoholKardiomyopathie ist die ätiologisch bedeutsamste Form dieser Gruppe. Eine große Anzahl der Fälle von DCM in den Industrieländern kann mit einem Alkoholmissbrauch in Zusammenhang gebracht werden, der mutmaßlich als Kofaktor bei entsprechender genetischer Prädisposition fungiert. Dabei kann das Fortschreiten der Erkrankung durch strikten Alkoholverzicht verhindert oder zumindestens verlangsamt werden. Auch die Zytostatika aus der Gruppe der Anthrazykline, z.B. Daunorubicin oder Adriamycin (Doxorubicin) können eine Herzmuskelschädigung verursachen. Das Ausmaß der Schädigung ist abhängig von der kumulativen Gesamtdosis. Die Erkrankung betrifft bis zu 20 % der anthrazyklinbehandelten Patienten, daher ist die Durchführung echokardiographischer Untersuchungen vor Therapiebeginn und zur Verlaufskontrolle unerlässlich. Bei linksventrikulärer Funktionsverschlechterung (meist unter dem Bild einer DCM) muss eine noch laufende Anthrazyklin-Therapie abgebrochen werden.

Entzündliche (myokarditische) Kardiomyopathie Die entzündliche Kardiomyopathie ist als myokardiale Funktionseinschränkung definiert, die im Zusammenhang mit einer Myokarditis auftritt. ( 1.10.3).

Kardiomyopathien bei metabolischen Erkrankungen Durch metabolische Erkrankungen bedingte Kardiomyopathien (meist als dilatative oder hypertrophische Kardiomyopathie) können durch endokrine Störungen (z.B. Hyper- und Hypothyreose, Diabetes mellitus, Akromegalie, Phäochromozytom und Nebennierenrindeninsuffizienz), durch Speicherkrankheiten (z.B. Glykogenosen, Lipidspeicherkrankheiten, Hämochromatose und Amyloidosen) und durch Mangelzustände (z.B. Kwashiorkor, Beri-Beri, Selenmangel) hervorgerufen werden.

Kardiomyopathien bei Systemerkrankungen Kardiomyopathien (meist als dilatative oder restriktive Kardiomyopathie) können bei Kollagenosen (z.B. bei systemischem Lupus erythematodes,

rheumatoider Arthritis, Sklerodermie oder Dermatomyositis) oder durch Infiltration (z.B. bei Malignomen, Sarkoidose oder Wegenerscher Granulomatose) auftreten.

Kardiomyopathien bei Muskeldystrophien und neuromuskulären Erkrankungen In diese Gruppe fallen familiäre Erkrankungen mit Störungen des Aufbaus und der Funktion des Skelettmuskels (z.B. Muskeldystrophien vom Typ Duchenne, myotone Dystrophien oder die Friedreich-Ataxie). Da diese Erkrankungen muskuläre Proteine betreffen, die sowohl für die Skelettals auch für die Herzmuskulatur Bedeutung haben, können sie mit einer Kardiomyopathie einhergehen (vergl. Pathophysiologie der Dilatativen Kardiomyopathie 1.10.6). Die Herzbeteiligung manifestiert sich vorwiegend in Form einer dilatativen (seltener einer hypertrophischen) Kardiomyopathie.

Schwangerschafts-kardiomyopathie (peripartale Kardiomyopathie) Definitionsgemäß Kardiomyopathie, die sich klinisch in der Peripartalperiode manifestiert. Der Begriff umfasst mutmaßlich eine heterogene Gruppe von Erkrankungen (Kardiomyopathie hormoneller Ursache oder präexistierende Kardiomyopathie), die durch die hämodynamischen Veränderungen in der Schwangerschaft, z.B. gesteigertes Herzzeitvolumen und erhöhte Füllungsdrücke, klinisch manifest wird.

Myokarditis Myokarditiden sind vorwiegend schleichend verlaufende, entzündliche Erkrankungen des Herzmuskels, bei denen in der Herzmuskelbiopsie lymphozytäre Infiltrate und lytische Myozyten nachgewiesen werden können. Sie treten entweder infektiös oder nicht-infektiös als hyperergischallergische oder toxische Reaktionen sowie bei Systemkrankheiten auf. Die Grenze zu den sekundären (spezifischen) Kardiomyopathien ( 1.10.2), bei denen ebenfalls entzündliche Infiltrate nachgewiesen werden können, ist fließend ( Tab. 1.18). Myokarditiden beziehen häufig das Perikard und/oder das Endokard mit ein und werden dann als Perimyokarditis, Endomyokarditis oder Pankarditis bezeichnet.

Klinik

Die meisten Myokarditiden verlaufen klinisch inapparent. Zu den ersten Symptomen gehören Müdigkeit, Schwäche, Palpitationen und Herzrasen. Schwere Verläufe mit progredienter Herzinsuffizienz oder mit akutem Herzversagen sind möglich.

Tab. 1.18: Ätiologische Einteilung der Myokarditiden (häufige Ursachen sind

fett gedruckt)

Ätiologie In den Industrieländern sind die meisten Myokarditiden heute durch Viren verursacht, am häufigsten durch Coxsackie-B-Viren. In Südamerika ist die endemische Verbreitung von Trypanosoma cruzi die häufigste Ursache für eine Myokarditis im Rahmen der Chagas-Erkrankung. Früher war die Diphtherie in unseren Breiten eine gefürchtete Ursache für schwere Myokarditiden. Weitere infektiöse und nicht-infektiöse Ursachen sind in Tabelle 1.18 aufgeführt.

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnosestellung einer Myokarditis ist schwierig, da die Krankheit meist schleichend verläuft. Ein klinischer Verdacht besteht, wenn ein Patient von grippeähnlichen Symptomen (Fieber, Gliederschmerzen, Abgeschlagenheit) berichtet, die mit Herzrhythmusstörungen oder Symptomen einer vorher nicht bekannten Herzinsuffizienz einhergehen. • Das EKG ergibt keinen spezifischen Befund, ist aber häufig pathologisch verändert. Man findet eine Sinustachykardie, ventrikuläre Extrasystolen, Störungen der Erregungsleitung (AV-Block, SA-Block, Schenkelblöcke), ST-Senkungen und T-Negativierung oder ST-Hebungen ohne R-Verlust sowie Niedervoltage bei begleitender Perikarditis. • Im Röntgen-Thorax können eine Herzvergrößerung und Zeichen der pulmonalen Stauung sichtbar sein. • Die Echokardiographie ermöglicht bei Herzinsuffizienz den Nachweis der Vergrößerung der Herzhöhlen und eine globale Hypokinesie mit Verminderung der Ejektionsfraktion, bei Perimyokarditis evtl. den Nachweis eines Perikardergusses. • Im Labor findet sich eine Erhöhung der Entzündungsparameter (Leukozyten, CRP, BSG), gelegentlich auch eine Erhöhung der Herzenzyme (Troponine, CK, CKMB, GOT, HBDH). Bei einer Virusmyokarditis können antimyokardiale Antikörper nachgewiesen werden. Bei jedem Myokarditisverdacht sollte eine gründliche bakteriologische und virologische Diagnostik (Serologie) erfolgen. • Die Myokardbiopsie ist der Goldstandard zur diagnostischen Abklärung bei Myokarditisverdacht. Sie ermöglicht die histologische Differentialdiagnose und Beurteilung der entzündlichen Aktivität. Ihre

Sensitivität ist eingeschränkt, sodass auch eine negative Myokardbiopsie eine Myokarditis nicht vollständig ausschließen kann.

Therapie Wenn immer möglich, sollte die Grundkrankheit behandelt werden, z.B. antibakteriell oder antimykotisch. Ergänzende Allgemeinmaßnahmen wie Bettruhe und körperliche Schonung verbessern den Therapieerfolg. Bei Immobilisation ist eine Antikoagulation obligat. Bei schweren Verläufen kann ein Steroidversuch unternommen werden (Effekt fraglich).

Prognose In den meisten Fällen heilt die Myokarditis folgenlos ab. Chronische Verläufe mit Ausbildung einer dilatativen Kardiomyopathie mit Herzinsuffizienz sind jedoch möglich.

Erkrankungen des Perikards Perikarditis Bei der Perikarditis handelt es sich um eine entzündliche Erkrankung des Herzbeutels unterschiedlicher ätiologie, häufig mit Ausbildung eines Perikardergusses und begleitender Entzündung der angrenzenden Herzschichten (Perimyokarditis, Pankarditis). Bei schneller Entwicklung eines großen Ergusses ist eine Herzbeuteltamponade möglich ( 1.11.2).

Klinik Bei akutem Verlauf treten v. a. retrosternale und linksthorakale, seltener auch epigastrische Schmerzen auf, die sich durch Bewegungen, Husten und tiefe Atemexkursionen häufig verstärken und von Fieber und Tachykardie begleitet werden. Der chronische Verlauf ist meist oligo- oder asymptomatisch. Zur klinischen Manifestation kommt es oft nur im Rahmen von Folgekomplikationen wie Perikardtamponade oder Pericarditis constrictiva.

Ätiologie und Pathogenese Die Entzündung kann primär das Perikard betreffen (z.B. virale Perikarditis oder Perimyokarditis), von benachbarten Organen auf das Perikard übergreifen (z.B. bei abszedierender Endokarditis, Pleuritis oder Pleuropneumonie) oder im Rahmen einer Panserositis auftreten (z.B. bei

Urämie oder Autoimmunerkrankungen). Die Mehrzahl (> 80 %) der Perikarditiden ist viralen Ursprungs; weitere Ursachen Tab. 1.19.

Laborveränderungen bei Perikarditis • myokardiale Mitbeteiligung: zumeist mäßiggradige Erhöhung von CK, CK-MB, Myoglobin und Troponin • bakteriell oder durch Pilze bedingt (weniger ausgeprägt bei viraler Perikarditis): Erhöhung von Entzündungsparametern (CRP, BSG, evtl. Leukozytose), positive Blutkulturen • Virusperikarditis: evtl. positive Virusserologie (Echo-, Coxsackie-, Influenza-, Adeno-Viren) • Autoimmunerkrankungen: Nachweis von anti-DNS- oder antinukleären Antikörpern (bei Lupus erythematodes), c-ANCA (bei M. Wegener), Rheumafaktoren (bei rheumatoider Arthritis) oder antimyokardialen Antikörpern (bei Dressler-Syndrom und Postkardiotomie-Syndrom).

Tab. 1.19: Ätiologische Einteilung der Perikarditiden

Diagnostisches Vorgehen • Auskultation: Bei fehlender oder geringer Ergussbildung kann ein Perikardreiben nachgewiesen werden, das typischerweise bei zunehmendem Erguss im Verlauf verschwindet. Bei Herzbeuteltamponade oder Konstriktion Zeichen der Rechtsherzinsuffizienz ( 1.7.3). • EKG: Die bei Perikarditis auftretenden typischen Veränderungen sind durch eine myokardiale Mitbeteiligung bedingt (Perimyokarditis) und treten besonders bei der akuten viralen oder idiopathischen Perikarditis auf. Dabei kann ein charakteristischer stadienhafter Verlauf nachgewiesen werden: – initial ST-Hebungen mit Anhebung des J-Punktes („aus dem S heraus“) in vielen oder allen Ableitungen (Dauer: Tage) – im Zwischenstadium Rückgang der ST-Hebungen und Abflachung der TWelle (Dauer: Tage) – im Folgestadium terminale T-Negativierungen in vielen oder allen Ableitungen (Dauer: Wochen, evtl. Monate), anschließend zumeist komplette Rückbildung – bei ausgeprägtem Perikarderguss evtl. periphere Niedervoltage und/oder Ausbildung eines „elektrischen Alternans“ (wechselnde Höhe der QRS-Komplexe durch räumliche Lageveränderung des Herzens). Im Vergleich zum EKG beim ST-Elevationsin farkt findet sich im typischen Perimyokarditis EKG meist keine umschriebene Lokalisation der ST-Hebungen, keine spiegelbildliche STSenkung, kein R-Verlust und keine Ausbildung eines Q im Verlauf. • Echokardiographie: sensitives Verfahren zum Nachweis auch kleinerer Ergussmengen. Sie liefert zusätzlich Informationen über mögliche Perikardverdickungen und Binnenechos im Perikarderguss (Binnenechos sind auf Blut oder Eiter verdächtig). Bei Nachweis großer Ergussmengen wird ein pendelndes Herz gesehen („swinging heart“). • Der Röntgen-Thorax ist nur bei ausgeprägtem Perikarderguss („Boxbeutel- oder Zeltform“) und bei Pericarditis constrictiva (perikardiale Verkalkungen) auffällig. Eine Perikardpunktion ist bei V. a. bakterielle Perikarditis zur Erregerdiagnostik indiziert. Außerdem wird sie bei manifester oder drohender Perikardtamponade und persistierendem Perikarderguss ohne hinreichende Klärung durch nicht-invasive Diagnostik durchgeführt. •

Labor: Dieses spielt insbesondere zur ätiologischen Abklärung eine

Rolle. Die entsprechenden Veränderungen sind im Kasten zusammengefasst.

Therapie der Perikarditis • viral, idiopathisch: nicht-steroidale Antiphlogistika, bei fehlendem Erfolg Glukokortikoide • bakteriell oder durch Pilze bedingt: gezielte Therapie mit Antibiotika oder Antimykotika, oft ist eine chirurgische Perikarddrainage erforderlich • tuberkulös: antituberkulöse Therapie, evtl. Perikarddrainage und Perikardektomie (zur Prophylaxe einer konstriktiven Perikarditis) • Pericarditis epistenocardica: ASS (hochdosiert), evtl. Glukokortikoide (nicht-steroidale Antiphlogistika können die Ausbildung von Infarktnarben negativ beeinflussen) • Dressler-Syndrom/Postkardiomyotomie-Syndrom: nicht-steroidale Antiphlogistika, evtl. Glukokortikoide • Autoimmunerkrankungen: immunsuppressive Therapie (Glukokortikoide, evtl. zusätzlich Azathioprin, Cyclophosphamid oder Methotrexat) • urämisch: Dialyse • maligner Perikarderguss: Drainage, evtl. Perikardektomie oder lokale Zytostatikatherapie (z.B. mit Mitoxantron).

Therapie Neben Basismaßnahmen (körperliche Schonung, Bettruhe) können bestimmte Formen durch gezielte Therapiemaßnahmen angegangen werden (Kasten). Bei Tamponadezeichen muss eine entlastende Perikardpunktion erfolgen.

Perikardtamponade Hämodynamisch wirksamer Perikarderguss mit vielfältigen Ursachen, z.B. entzündlich, durch Malignom, hämorrhagisch bei Trauma oder nach Aortendissektion.

Klinik Zunächst zeigen sich eine Tachykardie und Zeichen der Rechtsherzinsuffizienz mit Jugularvenenstau und Oberbauchschmerzen bei Leberkapselspannung, später kommt es zur Dyspnoe und abnehmender Auswurfleistung des linken Herzens bis hin zum kardiogenen Schock. Das

Schlagvolumen und damit die Pulsstärke schwankt atemabhängig, da die diastolische Füllung nun noch stärker als im Normalzustand durch den intrathorakalen Druckanstieg bei der Einatmung abfällt (pulsus paradoxus 1.4.2).

Pathophysiologie Der Erguss komprimiert die Vorhöfe und den rechten Ventrikel und behindert die Füllung während der gesamten Diastole, wodurch sich das Blut zurückstaut und die Auswurfleistung des Herzens vermindert. Bei akutem Auftreten können bereits niedrige Ergussmengen (ab ca. 150 ml) bedeutsam sein, bei chronischem Verlauf werden gelegentlich Ergussmengen über einem Liter ohne ausgeprägte hämodynamische Auswirkungen toleriert. Bei Sinusknotenkompression durch den Erguss kann eine kritische Bradykardie auftreten.

Diagnostisches Vorgehen Das sensitivste Verfahren ist die Echokardiographie, die den Erguss und die Kompression der Vorhöfe dokumentiert, sowie zusätzlich Zeichen der Einflussstauung mit fehlendem inspiratorischem Kollaps der V. cava inferior nachweist.

Therapie Der Erguss wird unter echokardiographischer Kontrolle und evtl. unter Durchleuchtung punktiert. Bei chronisch nachlaufenden Ergüssen muss eine chirurgische Intervention mit Perikardfensterung oder Perikardektomie erfolgen. Eine Perikardtamponade infolge eines penetrierenden Traumas oder einer Aortendissektion kann nur durch eine Notoperation entlastet werden.

Konstriktive Perikarditis (Pericarditis constrictiva) Durch partielle oder vollständige, z.T. kalzifizierende Verdickung und Adhäsion des Perikards bedingte Ummantelung des Herzens mit nachfolgender diastolischer Funktionseinschränkung.

Klinik Im Vordergrund steht eine Rechtsherzinsuffizienz mit Zeichen der unteren und oberen Einflussstauung (ödeme, Aszites, Hepatosplenomegalie, Pleuraergüsse, Halsvenenstauung). Typischerweise liegt ein positives

Kussmaul-Zeichen vor: Bei tiefer Inspiration nimmt die Halsvenenstauung zu, da der rechte Ventrikel den durch den intrathorakalen Druckabfall gesteigerten Blutzufluss nicht aufnehmen und weiterbefördern kann. Die Befundkonstellation „ödeme, Aszites, Hepat megalie, Proteinurie“ wird im Vorfeld der Diagnose einer konstriktiven Perikarditis häufig als Leberzirrhose oder nephrotisches Syndrom fehlgedeutet.

Ätiologie, Pathogenese Eine konstriktive Perikarditis kann im Verlauf einer chronischen Herzbeutelentzündung, z.B. bakterieller Genese, nach Herzoperationen oder Bestrahlung auftreten. Immer sollte eine Tuberkulose als mögliche Ursache ausgeschlossen werden ( 5.4.3). In vielen Fällen lässt sich keine eindeutige ätiologische Zuordnung treffen („idiopathische“ konstriktive Perikarditis). Die durch die Perikardverdickung, -adhäsion und -verkalkung (sog. „Panzerherz“) bedingte Einschnürung des Herzens führt zu einer Behinderung der Kammerfüllung in der mittleren und späten Diastole (die frühe diastolische Füllung ist im Gegensatz zur Herzbeuteltamponade nicht behindert). Fortgeschrittene Fälle führen analog zur Herzbeuteltamponade zum Rückwärtsversagen mit vorwiegend rechtsführender Herzinsuffizienz sowie aufgrund des fehlenden Auswurfes zum Vorwärtsversagen mit Minderperfusion der Organe und der Körperperipherie.

Diagnostisches Vorgehen • Im EKG liegt häufig eine Niedervoltage vor, evtl. begleitet von einer Abflachung oder Negativierung der T-Wellen. Ebenfalls häufig ist eine absolute Arrhythmie bei Vorhofflimmern. • Die Echokardiographie zeigt häufig einen kleinen Perikarderguss, evtl. mit einer zusätzlichen Perikardverdickung (wenig sensitives Verfahren). Typisch ist der fehlende Nachweis einer Wandhypertrophie oder Ventrikeldilatation bei klinischen Zeichen einer chronischen Rechtsherzinsuffizienz. • Im Röntgen-Thorax können evtl. perikardiale Kalkeinlagerungen (plaque- oder spangenförmig) nachgewiesen werden. Typisch ist eine normale Herzgröße trotz der klinischen Zeichen einer chronischen Herzinsuffizienz. • Die Magnetresonanztomographie (MRT) ist der Goldstandard der präoperativen bildgebenden Diagnostik, sie kann Perikardverdickungen sensitiver als die Echokardiographie nachweisen.

• Die Herzkatheteruntersuchung ermöglicht eine simultane Druckmessung im rechten und linken Ventrikel sowie im rechten Vorhof und linken Ventrikel, bei der ein diastolischer Druckangleich in den Herzkammern bei erhöhtem rechtsatrialen Druck nachgewiesen werden kann.

Therapie Neben der symptomatischen Therapie der Herzinsuffizienz kommt kausal die operative Perikardektomie infrage. Das OP-Risiko steigt mit der Dauer der Erkrankung, dem Alter des Patienten und der Ausprägung der Symptome. Bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz besteht eine hohe Letalität, daher ist eine operative Therapie frühzeitig anzustreben.

Angeborene Herzfehler Grundlagen 0,8–1 % aller Neugeborenen weisen eine Herz- oder Gefäßmissbildung auf ( Kasten). Die Diagnose wird in der Regel im Säuglings- oder frühen Kindesalter gestellt, kann aber zunehmend bereits schon im fetalen Ultraschall auffallen, meist erfolgt eine operative Korrektur mit kurativem Ziel bereits in den ersten Lebensjahren. Im Erwachsenenalter werden kongenitale Vitien angetroffen, wenn sie wegen ihrer Symptomarmut über viele Jahre toleriert werden konnten, im Kindesalter verkannt wurden, oder wenn die Patienten aus medizinisch unterversorgten Teilen der Welt stammen. Angeborene Herzfehler mit Relevanz im Erwachsenenalter in unseren Breitengraden sind v. a. der Vorhofseptumdefekt, der Ductus Botalli apertus und die bikuspide Aortenklappe. Unerkannte Herzfehler fallen im Erwachsenenalter durch ihre Manifestationen an der Lungengefäßbahn (pulmonale Hypertonie, Eisenmenger-Reaktion, s. u.) auf und werden nicht selten in der Schwangerschaft symptomatisch. Allen Patienten mit angeborenen Herzfehlern sollte generell eine Endokarditisprophylaxe ( 1.9.1) empfohlen werden.

Die häufigsten kongenitalen Herz- und Gefäßmissbildungen

Ätiologie Nur in ca. 1 % angeborener Herzfehler sind klassische (monogene) MendelErbgänge gesichert. In ca. 5 % liegen numerische Chromosomenaberrationen vor; so ist z.B. die Trisomie 21 in ca. 40 % von einem Herzfehler begleitet, und das Turner-Syndrom (XO) geht gehäuft mit Ventrikelseptumdefekten oder einer Aortenisthmusstenose einher. Sehr viel häufiger sind chromosomale Mikrodeletionen oder andere Defekte, die oft mit Fehlbildungssyndromen an anderen Organen einhergehen (etwa Di George 4.3.1). Syndrom, Neben genetischen Ursachen sind zahlreiche exogene Faktoren am Zustandekommen kongenitaler Herzfehler beteiligt, wobei weniger die Art der Noxe als vielmehr der Zeitpunkt der Einwirkung Art und Ausmaß der Missbildung bestimmt. Die teratogenetische Determinationsphase für das Herz liegt in der 3.–8. Embryonalwoche. Die Röteln-Embryopathie führt in ca. 50 % zu Herzmissbildungen, weitere Ursachen sind andere Virusinfekte, chemische Substanzen wie Thalidomid, Zytostatika, Alkohol oder Immunsuppressiva und ionisierende Strahlen.

Klassifizierung Der Weg des Blutflusses folgt den anatomisch vorgegebenen Bahnen sowie den jeweils herrschenden Druckgradienten. Bestehen unphysiologische Verbindungen zwischen Körper- und Lungenkreislauf oder persistieren physiologisch angelegte embryonale Verbindungen, so kann Blut aus einem Kreislauf in den anderen übertreten (Shunt). Je nach Art der Verbindung resultiert ein Links-Rechts- oder ein Rechts-Links-Shunt.

• Herzfehler ohne Shunt (ca. 25 %): Pulmonalstenose, Aortenisthmusstenose, Aortenklappenstenose. • Herzfehler mit Rechts-Links-Shunt (ca. 20 %): z.B. Fallot-Tetralogie oder Transposition der großen Gefäße. Sie werden wegen der Zumischung deoxygenierten Blutes in den systemischen Blutkreislauf auch als zyanotische Vitien bezeichnet. • Herzfehler mit Links-Rechts-Shunt (ca. 55 %): VSD, ASD und Ductus arteriosus apertus. Sie gehen mit einer Zumischung oxygenierten Blutes in den Lungenkreislauf einher, wodurch sich der Sauerstoffgehalt des systemischen Blutkreislaufes nicht ändert. Sie werden deshalb auch als azyanotische Vitien bezeichnet.

Pathogenese Angeborene Herzfehler können auf mehreren Wegen klinische Probleme verursachen: • Zum einen kann es durch eine unphysiologische Druck- oder Volumenbelastung oft noch nach Jahren oder Jahrzehnten zur Herzinsuffizienz kommen; so steigt z.B. die Volumenlast des rechten Herzens beim VSD stark an, während die Aortenisthmusstenose zur Druckbelastung des linken Herzens führt. • Selten kann es zur akuten Dekompensation mit kardiogenem Schock kommen, etwa wenn sich nach der Geburt die fetalen Kurzschlussbahnen schließen und die Körper- oder Lungendurchblutung wegen der defekten Anatomie nicht mehr aufrechterhalten werden kann (z.B. „kritische“ Aortenstenose oder hypoplastisches Linksherzsyndrom). • Wieder andere Vitien führen zu einem Rückstau ins Lungengefäßsystem (z.B. totale Lungenfehlmündung, 1.12.4) oder zu einer überflutung des Lungengefäßsystems (z.B. schwerer VSD) und damit jeweils zu Atemproblemen und evtl. Lungenödem. • Einige Vitien mit gesteigertem Blutfluss durch die Lungenstrombahn (z.B. Vorhofseptum- oder Ventrikelseptumdefekt) führen langfristig zum Hochdruck im Lungengefäßsystem (pulmonale Hypertension), wodurch teilweise irreversible Schäden der Lungenstrombahn und des rechten Herzens entstehen können. • Viele Herzfehler, vor allem zyanotische Vitien, führen wegen der ineffektiven Herzarbeit (Kalorienbedarf) und verminderter Sauerstoffabgabe zur Wachstumsretardierung bei Kindern. Bei körperlicher Belastung kann es vor allem bei Herzfehlern mit Rechts-Links-Shunt oder bei Stenosen des rechts- oder linksventrikulären Ausflusstrakts zu

Belastungssynkopen kommen (der bei körperlicher Belastung erhöhte pulmonale Lungengefäßwiderstand erhöht das Shuntvolumen bzw. reduziert den Blutfluss ins Gehirn oder die Lunge). Zyanotische Herzfehler können wegen der begleitenden, hypoxiebedingten Erythrozytose im Kindesalter zu Schlaganfällen und durch die Verschleppung von Bakterien zu Hirnabszessen führen.

Der gedankliche Weg vom Geräuschphänomen zum Strukturdefekt – ein Beispiel Die Herausforderung Sie hören ein mesosystolisches Geräusch über der Pulmonalklappe (2. ICR links parasternal), ein niederfrequentes mesodiastolisches Geräusch („Rumpeln“) im 4. ICR parasternal rechts sowie einen weit und fixiert gespaltenen 2. Herzton. Die Gedankliche Auflösung Ein mesosystolisches Geräusch entsteht während der Ejektionsphase des Herzzyklus, also beim Blutausstrom in die großen Schlagadern (es wird deshalb auch als „Austreibungsgeräusch“ bezeichnet und gegenüber den holosystolischen Geräuschen abgegrenzt, die z.B. durch Blutrückstrom in die Vorhöfe entstehen). Die Tatsache, dass das punctum maximum über der Pulmonalklappe zu hören ist, deutet darauf hin, dass das Geräusch am rechtsventrikulären Ausflusstrakt entsteht. Es könnte sich also am ehesten um eine Pulmonalstenose handeln. Das diastolische Geräusch deutet wegen seines Auftretens in der ventrikulären Füllungsphase und seiner Lokalisierung auf eine Trikuspidalstenose hin, die zwar viele Ursachen haben kann, in der Zusammenschau mit einer Pulmonalstenose jedoch auf eine Volumenüberlastung hindeuten dürfte, in deren Rahmen es wegen des gesteigerten Flusses durch die Trikuspidalklappe und die Pulmonalklappe jeweils zu Turbulenzen kommt („relative Stenose“). Diese Erklärung wird durch den gespaltenen 2. Herzton erhärtet: die rechtsventikuläre Volumenüberlastung führt nämlich zu einer verlängerten rechtsventrikulären Auswurfphase und damit einem verspäteten Pulmonalklappenschluss (weite und atemunabhängige Spaltung von S2). Nehmen Sie die aus diesen Geräuschphänomenen abgelesenen Informationen zusammen, so deutet alles auf eine Volumenbelastung des rechten Ventrikels mit relativer Trikuspidalstenose und relativer Pulmonalstenose hin. Sie sind also einem Links-Rechts-Shunt auf der Spur! Sie können diesen jedoch nicht durch einen VSD erklären, denn bei diesem steht das typische holosystolische Shuntgeräusch im Vordergrund. Sehr wohl jedoch passen die Geräuschphänomene zum Vorhofseptumdefekt,

der sich akustisch durch nichts als die Volumenbelastung des rechten Ventrikels manifestiert (der Fluss durch den Defekt selbst hinterlässt wegen des geringen Druckgradienten zwischen den Vorhöfen keine akustischen Spuren).

Diagnostisches Vorgehen Die diagnostische Aufarbeitung von Herzvitien folgt stets gleichbleibenden Prinzipien: • Körperliche Untersuchung mit Augenmerk auf Wachstumsverlauf, Zyanosezeichen, Uhrglasnägel, Pulsstatus, sowie Zeichen der Herzinsuffizienz ( 1.7) und Zeichen der Lungenstauung. Auskultation: Ein abnormer Blutfluss hinterlässt wegen der entstehenden Turbulenzen, des evtl. gestörten Klappenschlusses und veränderter Geräuschfortleitung akustische Spuren. Die Herausforderung an den Arzt besteht darin, diese akustischen Phänomene einem bestimmten Defekt zuzuordnen. Neben einem geschulten Ohr ist hierzu die Kenntnis des Herzzyklus ( 1.2) und der mit den einzelnen Herzfehlern verbundenen Flussabweichungen unerlässlich (Beispiel Kasten). • Röntgen-Thorax: Für bestimmte Herzfehler typische Herzkonfigurationen sind selten; sie treten zudem meist nur bei nicht zeitgerecht korrigierten Herzfehlern auf. Der Röntgen-Thorax kann jedoch Auskunft über Kammer- bzw. Vorhofvergrößerungen sowie über das Ausmaß des pulmonalen Blutflusses geben (verminderte oder verstärkte Gefäßzeichnung), was die „Einordnung“ des Defektes oft erleichtert. • EKG: Es gibt keine für einen bestimmten Herzfehler spezifischen EKGZeichen. Einige Zeichen sind jedoch typisch (z.B. eine rSr'-Konfiguration des Kammerkomplexes bei bestimmten Formen des ASD). Außerdem kann das EKG Hinweise geben, welcher Herzraum vermehrt belastet ist und damit die diagnostische Zuordnung erleichtern (z.B. Zeichen der Rechtsherzbelastung bei großem VSD, bei dem es durch den Links-Rechts-Shunt zu einer erheblichen Druckbelastung des rechten Ventrikels kommt). Auch können bisweilen durch die Anatomie des Defekts Abweichungen der Herzachse (z.B. überdrehter Linkstyp bei AV-Kanal) auftreten. • Echokardiographie: Kein Facharzt kann „sein“ Organ besser visualisieren als der Kardiologe – nur wenige Herzfehler entziehen sich der Ultraschalldiagnostik. Weitere Untersuchungen wie z.B. Herzkatheteruntersuchungen mit Angiographie kommen v. a. in der präoperativen Planung sowie in Zweifelsfällen zum Einsatz.

Herzfehler ohne Shunt-Verbindung Aortenstenose (AS) Kongenitale Aortenklappenveränderungen sind die häufigsten Ursachen einer Aortenstenose zwischen dem 15. und 60. Lj.

Einteilung Die valvuläre Aortenstenose ( Abb. 1.80) ist eine relativ seltene kongenitale Erkrankung, bei der die Aortenklappe den linksventrikulären Ausflusstrakt einengt. Häufiger sind die supravalvuläre Aortenstenose und die subvalvuläre Aortenstenose. Letztere kann durch redundantes membranartiges Gewebe (membranöse Form) oder durch hypertrophiertes Muskelgewebe im Rahmen der hypertrophischen obstruktiven Kardiomyopathie bedingt sein ( Kasten).

Abb. 1.80:

Einteilung der Aortenstenosen: Valvuläre AS: z.B. als unikuspide oder bikuspide Klappe, letztere tritt auch ohne Ausflussobstruktion auf. Das veränderte Strömungsprofil verursacht jedoch Endothelläsionen, die im Laufe der Zeit zu degenerativen Veränderungen führen. Supravalvuläre AS: trichterförmige oder membranöse Deformierung oberhalb der Aortenklappentaschen innerhalb der Aorta ascendens. Membranöse Subaortenstenose: ca. 1–2 cm unterhalb der Aortenklappe liegendes membranöses Diaphragma, fibröser Ring oder fibromuskulärer Tunnel, der den linksventrikulären Ausflusstrakt einengt. Muskuläre Subaortenstenose bei hypertrophisch-obstruktiver Kardiomyopathie ( 1.10): die Obstruktion des linksventrikulären Ausflusses entsteht nur während der Systole (sog. dynamische Obstruktion). Sie ist durch die muskuläre Hypertrophie des subvalvulären Kammerseptums bedingt.

Klinik, Diagnostik und Therapie

Die hämodynamischen und klinischen Befunde entsprechen denen der erworbenen Aortenstenose ( 1.13.2 und Tab. 1.20). Therapeutisch kann die Stenose vorübergehend mittels Ballondilatation aufgedehnt werden oder durch eine chirurgische Durchtrennung adhärenter, verschmolzener Klappenränder (Kommissurotomie) definitiv versorgt werden. Im Erwachsenenalter wird jedoch aufgrund degenerativer Veränderungen mit Verkalkung und Restenose meist ein Aortenklappenersatz notwendig.

Pulmonalstenose Die kongenitale Pulmonalstenose (PS) kommt als valvuläre Stenose, als Stenose der Ausflussbahn des rechten Ventrikels (sog. infundibuläre Stenose) oder als periphere Stenose von Pulmonalarterien vor. Meist liegen begleitend weitere Herzfehlbildungen vor.

Abb. 1.81:

Auskultationsbefund bei Pulmonalstenose. HT = Herzton, EC = Ejection click, A2 = Aortenklappenschluss, P2 = Pulmonalklappenschluss. [L157]

Abb. 1.82:

Röntgen-Thorax bei Pulmonalstenose (schematisch). Erweiterte linke Pulmonalarterie (LPA). RPA = rechte Pulmonalarterie. [L157] Bei Defekten in der Herzscheidewand kann es zuaeiner relativen Pulmonalstenosekommen: Hier ist der Blutfluss durch den rechtsventrikulären Aus flusstrakt infolge des Links-Rechts-Shunts so weit gesteigert, dass eine turbulente Strömung und damit ein Herzgeräusch entsteht. Beispiele sind der VSD und der ASD.

Hämodynamik Die Einengung des rechtsseitigen Ausflusstraktes führt zu einer Drucksteigerung im rechten Ventrikel, während der Druck in der Pulmonalarterie normal oder erniedrigt ist. Die Folge der Druckbelastung des rechten Ventrikels ist eine rechtsventrikuläre Hypertrophie.

Klinik Die Patienten sind auch im Erwachsenenalter oft symptomarm oder -frei. Eine verminderte Belastbarkeit, Dyspnoe, Thoraxschmerzen, Palpitationen und Schwindel bzw. Synkopen können auftreten.

Diagnostisches Vorgehen • Der Leitbefund in der klinischen Untersuchung ist ein systolisches Austreibungsgeräusch im 2. Interkostalraum links parasternal. Typisch ist ein Crescendo-Decrescendo-Geräusch, dessen Maximum sich mit

zunehmendem Schweregrad in Richtung des 2. Herztones verlagert ( 1.81).

Abb.

• Im EKG stellen sich in fortgeschrittenen Fällen hohe, spitze PWellen als P pulmonale dar. Zusätzlich finden sich ein Steilbis Rechtstyp und Zeichen der rechtsventrikulären Hypertrophie, die sich auch im Rö-Thorax mit vergrößertem rechten Vorhof und Ventrikel sowie poststenotisch dilatiertem Pulmonalis-Hauptstamm nachweisen lässt ( Abb. 1.82). Durch Echokardiographie und Herzkatheteruntersuchungen kann der Defekt strukturell genau definiert, der Druckgradient gemessen und damit der Schweregrad bestimmt werden.

Therapie und Prognose Bei symptomatischen Patienten oder einem Druckgradienten > 60 mmHg ist eine Ballondilatation der Stenose angezeigt; hierdurch kann der Druckgradient um mehr als 50 % gesenkt werden. Bei komplexen Stenosen (valvulär und subvalvulär kombiniert, dysplastische Pulmonalklappe) ist eine chirurgische Valvulotomie und Resektion der infundibulären Obstruktion erforderlich. Leichte Fälle haben eine normale Lebenserwartung, in schweren Fällen liegt sie bei 15–20 Jahren.

Aortenisthmusstenose Als Aortenisthmus wird die physiologische Enge von 25–30 % des Aortendurchmessers nach Abgang der linken A. subclavia bezeichnet, die die Mündungsstelle des Ductus arteriosus Botalli darstellt. In unmittelbarer Nachbarschaft zu dieser Einmündungsstelle können kongenitale Gefäßfalten vorhanden sein, die den Blutfluss behindern und das morphologische Korrelat der Aortenisthmusstenose (Synonym: Coarctatio aortae, CoA; engl.: coarctation) darstellen. Die Falten liegen fast immer an der Aortenhinterwand direkt gegenüber der Ductus-Einmündungsstelle („juxtaduktal“). Prä- oder postduktale Formen sind selten. Man unterscheidet ( Abb. 1.83): • kindliche Form: Die Stenose liegt bei offenem Ductus Botalli auf der Höhe („juxtaduktal“) oder – selten – direkt proximal des Ductus („präduktal“). Meist sind weitere kardiovaskuläre Defekte vorhanden. • Erwachsenenform: asymmetrische, membranöse Stenose distal des nun zum Ligamentum Botalli umgewandelten Ductus („postduktal“). Begleitende kardiovaskuläre Defekte sind selten (Ausnahme: bikuspide Aortenklappe).

Abb. 1.83:

Morphologische Varianten der Aortenisthmusstenose. Ao = Aorta, TP = Truncus pulmonalis. [L157]

Hämodynamik Durch die Druckdifferenz zwischen den prä- und poststenostischen Kreislaufabschnitten bilden sich Anastomosen über die Arterien des Schultergürtels, die Interkostalarterien und die Aa. mammariae internae aus. Die Kollateralen sind dafür verantwortlich, dass die Druckdifferenz in Ruhe bisweilen nur gering ist; bei Belastung kann der Druckgradient jedoch extrem ansteigen.

Klinik Die arterielle Hypertonie der oberen Körperhälfte führt zu Kopfschmerzen, Schwindel, Nasenbluten und Pulsationen im Kopfbereich. Die Hypotonie der unteren Körperhälfte bewirkt eine Schwäche der Beine bis hin zur Claudicatio intermittens.

Diagnostisches Vorgehen Der systolische Druck an den unteren Extremitäten wird im Liegen normalerweise ca. 30–40 mmHg höher gemessen als am Oberarm. Grund dafür sind die physikalischen Eigenschaften der Pulswelle, die sich über den Windkessel der Aorta in die Gefäße der Beine ausbreitet und in der

Peripherie reflektiert wird. Bei manifester CoA fällt jedoch der Druck an der unteren Extremität ab und kann bis zu 80–100 mmHg niedriger gemessen werden als am Oberarm. Zusätzlich kann eine arterielle Blutdruckdifferenz zwischen beiden Armen (je nach Abgang der jeweiligen A. subclavia vor oder hinter der Stenose, Abb. 1.83) bestehen. Die Femoral- und Fußarterien sind schwach palpabel oder fehlen, die Hände sind warm, die Füße kalt, auffällig sind ausgeprägte Pulsationen arterieller Gefäße an Hals, Schulter- und seitlichem Thorax. Auskultatorisch findet sich ein systolisches Geräusch im 2. und 3. Interkostalraum links parasternal. Zwischen den Schulterblättern ist fast regelmäßig ein systolisches, manchmal auch systolisch-diastolisches Gefäßgeräusch zu hören.

Leitbefund der CoA Charakteristisch ist die arterielle Hypertonie oberhalb (obere Extremitäten) und Hypotonie unterhalb der Stenose (untere Extremitäten). Je nach Abgang der A. subclavia kann auch eine arterielle Druckdifferenz zwischen linkem und rechtem Arm bestehen. Bei jeder arteriellen Hypertonie des Jugendlichen oder Erwachsenen muss deshalb eine CoA als Ursache ausgeschlossen werden. • Im EKG besteht sowohl bei Jugendlichen als auch bei Erwachsenen eine linksventrikuläre Hypertrophie mit sekundären ST-Veränderungen linkspräkordial. • In der Röntgenaufnahme des Thorax werden der vergrößerte linke Ventrikel und Rippenusuren an den Unterkanten der 3.–8. Rippe sichtbar, die durch erweiterte Kollateralgefäße im Interkostalarterienbereich entstehen. An der linksseitigen Kontur des Aortenbogens ist gelegentlich eine Einkerbung in Höhe der Stenose zu erkennen, prä- und poststenotisch ist die Aorta thoracalis erweitert. • Mittels transösophagealer Echokardiographie ( 1.4.3) kann fast die gesamte thorakale Aorta inkl. des Isthmus eingesehen werden. Aus der Messung der Flussgeschwindigkeiten in der aszendierenden und deszendierenden Aorta kann der Druckgradient über der Stenose gemessen werden.

Therapie Die Missbildung wird in der Regel im Säuglingsalter aufgrund eines Herzgeräusches, schwerwiegende Formen auch aufgrund eines kardiogenen Schocks nach Schluss des Ductus Botalli in den ersten Lebenstagen, entdeckt. Standard ist die operative Therapie im Vorschulalter mit Resektion der Isthmusstenose und End-zu-End-Anastomose der Aorta. Die Operations-Letalität beträgt < 2 %. Je älter die Kinder zum Zeitpunkt der Operation sind, desto höher ist die Rate eines postoperativ

persistierenden arteriellen Hochdrucks und die Gefährdung durch kardiovaskuläre Komplikationen (akzelerierte Atherosklerose, Myokardinfarkt, plötzlicher Herztod, intrakranielle Blutungen, Aortenruptur). Eine Alternative zur Operation ist die Ballonangioplastie der Stenose. Der Druckgradient kann effektiv gesenkt werden, die Langzeitresultate sind jedoch unbefriedigend.

Tab. 1.20: Übersicht über die wichtigsten angeborenen Herzfehler ohne Shunt ↓= klein, vermindert; ↑= groß, vergrößert, RV = rechter Ventrikel, LV = linker Ventrikel, RA = rechtes Atrium, LA = linkes Atrium, PA = Pulmonalarterie, HT = Herzton, ICR = Interkostalraum, LVH = linksventrikuläre Hypertrophie, RVH = rechtsventrikuläre Hypertrophie

Verlauf und Prognose Die Prognose der nichtoperierten CoA ist schlecht. Hauptkomplikationen sind Herzinsuffizienz, Aortenklappenerkrankungen, Aortenruptur (von Aortenaneurysmata) und -dissektion, infektiöse Endokarditis und

intrazerebrale Blutungen. Bei rechtzeitiger Operation vor Eintreten arteriosklerotischer Folgeerscheinungen oder einer Linksherzinsuffizienz besteht eine normale Lebenserwartung.

Herzfehler mit Links-Rechts-Shunt Hämodynamik Bei den im Folgenden zu besprechenden Herzfehlern kommt es durch eine Entwicklungsstörung zum Kurzschluss (Shunt) zwischen den beiden Kreislaufsystemen. Aufgrund des Druckgradienten zwischen den beiden Kreisläufen tritt Blut von der linken Herzseite bzw. dem großen Kreislauf auf die rechte Herzseite bzw. den Lungenkreislauf über (Links-Rechts-Shunt). Das Ausmaß des Blutflusses durch den Shunt (sog. Shuntvolumen) ist von der Größe des Defektes und den Widerstandsverhältnissen im großen und kleinen Kreislauf abhängig. Durch den zusätzlichen Blutfluss wird der rechte Ventrikel vermehrt volumenbelastet und kann dadurch insuffizient werden; bei großem strukturellem Defekt mit entsprechender Druckübertragung kann er zusätzlich druckbelastet werden. Außerdem kann im Zuge des vermehrten Blutflusses in die Lungenstrombahn ein pulmonaler Hochdruck entstehen. In der Folge steigen wiederum die Drücke im rechten Herzen an, sodass auch in diesem Falle zur Volumenbelastung eine Druckbelastung hinzutritt.

Ventrikelseptumdefekt (VSD) Definition und Einteilung Der Ventrikelseptumdefekt, bei dem eine Verbindung zwischen dem linken und rechten Ventrikel im Bereich des Kammerseptums vorliegt, ist der häufigste angeborene Herzfehler. Er tritt isoliert oder in Kombination mit weiteren Läsionen auf (z.B. Fallot-Tetralogie, Pulmonalatresie oder AV-KanalDefekt). Die Größe des Defektes kann erheblich variieren (1 mm–2,5 cm). Grundlage der Einteilung ist die anatomische Lokalisation im Verlauf des Kammerseptums ( Abb. 1.84):

Abb. 1.84:

Varianten der Ventrikelseptumdefekte. Blick auf das Kammerseptum bei eröffnetem rechtem Ventrikel. [L157] • membranöser Typ: 75 % der Fälle. Der VSD liegt in der Nähe der Aortenklappe, posterior und inferior der Crista supraventricularis in der Region des membranösen Septums. • muskulärer Typ: < 10 % der Fälle. Der VSD liegt im muskulären Anteil des Kammerseptums (M. Roger), nicht selten liegen multiple VSD vor. • infundibulärer Typ: < 10 % der Fälle. Der VSD liegt superior, anterior oder innerhalb der Crista supraventricularis in enger Nachbarschaft zur Pulmonalklappe. • AV-Kanal: < 10 % der Fälle. Ein AV-Kanal ist inferior des membranösen Septums in der Nähe des septalen Segels der Trikuspidalklappe gelegen und mit weiteren Defekten assoziiert (sog. Endokardkissen-Defekt, Vorhofseptumdefekt).

Hämodynamik Ein VSD führt aufgrund des primär vorhandenen Links-Rechts-Shunts zu einer Volumenbelastung des linken Herzens. Ein großer VSD führt wegen des erheblich gesteigerten Blutflusses im Lungengefäßbett zu einer Hypertrophie und später Fibrosierung der Gefäßmuskulatur, welche den Gesamtquerschnitt des Lungengefäßbettes irreversibel einschränkt

(obstruktive Lungengefäßreaktion). Durch die zunehmende pulmonale Drucksteigerung nimmt der Links-Rechts-Shunt stetig ab (oft verbunden mit einer besseren Belastbarkeit des Patienten), bis es schließlich durch supra-systemische Pulmonalarteriendrücke zur Shunt-Umkehr mit RechtsLinks-Shunt durch den VSD kommt (Eisenmenger-Syndrom). Klinisch entwickeln sich dann eine zentrale Zyanose (Mischzyanose, Kasten unter 5.2.2) sowie eine stetig fortschreitende Rechtsherzinsuffizienz.

Klinik Bei kleinen VSD sind die Patienten beschwerdefrei. Bei mittlerem VSD sind die Betroffenen aufgrund einer Belastungsdyspnoe bei Volumenbelastung des linken Herzens vermindert belastbar und zeigen eine erhöhte Neigung zu pulmonalen Infekten. Große VSD machen sich daher oft schon am Ende der Neugeborenenzeit als Linksherzinsuffizienz bemerkbar. Ein EisenmengerSyndrom (s. o.) ist heute extrem selten.

Abb. 1.85:

Auskultationsbefund bei Ventrikelseptumdefekt. HT = Herzton, A2 = Aortenklappenschluss, P2 = Pulmonalklappenschluss. [L157] •

Auskultation (

Abb. 1.85 und Tab. 1.21):

– bei kleinen VSD (Links-Rechts-Shunt, < 30 %): lautes, hochfrequentes, holosystolisches, bandförmiges Geräusch über dem linken unteren Sternalrand („Pressstrahlgeräusch“, „viel Lärm um nichts“) – große VSD (Links-Rechts-Shunt, > 50 %) weisen Befunde und Merkmale

einer pulmonalen Hypertonie sowie der Rechts- und Linksherzbelastung (s. o.) auf. Das VSD-Geräusch kann wegen des meist geringen Druckgradienten zwischen den Kammern fehlen oder nur sehr leise sein, der Pulmonalton des 2. Herztones ist wegen der pulmonalen Hypertonie laut. • Während das EKG bei kleinen VSD unauffällig ist, finden sich bei mittelgroßen Defekten Zeichen der Linkshypertrophie und evtl. einer biventrikulären Hypertrophie, bei großem VSD Zeichen der Rechtshypertrophie, evtl. mit Rechtsschenkelblock. •

Röntgen-Thorax-Befunde (

Abb. 1.86):

– mittelgroßer VSD: Kardiomegalie mit Vergrößerung des linken Atriums und des linken Ventrikels. Das Pulmonalissegment und die zentralen Pulmonalgefäße sind prominent (in der Durchleuchtung „tanzend“), es findet sich eine vermehrte pulmonale Gefäßzeichnung. – großer VSD: Die zentralen Pulmonalgefäße sind massiv dilatiert, die Lungengefäßzeichnung der Peripherie ist dagegen wegen der im Rahmen der Eisenmenger-Reaktion (oben) stattfindenden Hypertrophie der Gefäße mit entsprechender Widerstandserhöhung spärlich (sog. Kalibersprung). • In der Echokardiographie lassen sich Defekte ab einer Größe von 3 mm im 2D-Bild nachweisen; der Shuntfluss ist mittels Farb-Doppler darstellbar. Die Herzkatheteruntersuchung dient v. a. der Berechnung des Shuntvolumens sowie der Bestimmung des pulmonalen Gefäßwiderstands ( Tab. 1.21).

Abb. 1.86:

Röntgen-Thorax bei Ventrikelseptumdefekt (schematisch). Linker und rechter Ventrikel sowie linker Vorhof sind erweitert. Dilatation der Pulmonalarterie, verstärkte pulmonale Gefäßzeichnung. [L157]

Therapie Bei kleinem Ventrikelseptumdefekt mit Links-Rechts-Shunt < 50 % ist nur eine konsequente Endokarditis-Prophylaxe erforderlich. Ein großer Teil der kleinen Defekte verschließt sich innerhalb der ersten Lebensjahre aufgrund des Muskelwachstums spontan. Mittelgroße und große VSD mit einem Links-Rechts-Shunt > 50 % sollten vor dem 2. Lj. operativ verschlossen werden, um eine irreversible Lungengefäßschädigung zu verhindern. Bei pulmonalem Hochdruck mit Shuntumkehr (Eisenmenger-Syndrom) ist eine operative Therapie kontraindiziert, da mit dem Defektverschluss dem rechten Ventrikel ein überlaufventil genommen würde, sodass dann eine akute Rechtsherzinsuffizienz droht. Die Grenze der Operabilität hängt vom pulmonalen Gefäßwiderstand ab: beträgt dieser > 70 % des systemischen Gefäßwiderstandes, ist die Pulmonalgefäßsklerose irreversibel.

Verlauf und Prognose Der Spontanverschluss eines Ventrikelseptumdefektes ist in bis zu 50 % der Fälle zu erwarten. Wird bei gegebener OP-Indikation rechtzeitig innerhalb der ersten Lebensjahre operiert, ist mit einer normalen Lebenserwartung zu rechnen.

Vorhofseptumdefekt (ASD) Der Vorhofseptumdefekt (Atrioseptaldefekt) ist eine angeborene offene Verbindung zwischen dem linken und rechten Vorhof. Er ist einer der häufigsten kongenitalen Herzfehler im Erwachsenenalter.

Hämodynamik Der im linken Vorhof gegenüber dem rechten um ca. 5 mmHg höhere Mitteldruck sorgt primär für einen von links- nach rechtsatrial gerichteten Shuntfluss. Neben diesem Druckgradienten bestimmen die Defektgröße (Durchmesser meist 2–4 cm) und die Dehnbarkeit der Ventrikel das Shuntvolumen. Durch die Volumenbelastung der Lungenstrombahn kommt es auch hier zu den beim VSD beschriebenen reaktiven Veränderungen an den

Lungengefäßen mit der Extremform des Eisenmenger-Syndroms (s. o.).

Pathogenese und Einteilung Während der Embryogenese besteht zunächst ein primitiver gemeinsamer Herzvorhof, der dann erst durch die Entstehung des Septums in einen linken und einen rechten Vorhof getrennt wird. Dabei wachsen vom Vorhofdach aus 2 parallele Gewebeplatten, das Septum primum und das Septum secundum nach kaudal. Diese beiden primitiven Blätter fusionieren im Lauf der Entwicklung über weite Bereiche. Dabei wird die im Septum secundum physiologisch angelegte öffnung (das sog. Ostium secundum) von Gewebe des Septum primum „überlappt“; hierdurch entsteht das Foramen ovale, eine der Kurzschlussverbindungen des fetalen Kreislaufs ( 1.2), die funktionell tatsächlich eine Art Klappenventil darstellt. Auch das Septum primum entsteht mit einem physiologischen Gewebe „defekt“, und zwar dem an seinem unteren Ende gelegenen Ostium primum. Im Gegensatz zum Ostium secundum kann diese Aussparung jedoch nur teilweise durch das Gewebe der „Zwillingsplatte“ (dem Septum secundum) verschlossen werden. Auf dem Boden des primitiven gemeinsamen Vorhofs entwickelt sich eine weitere Gewebeplatte, das Endokardkissen. Es bildet den unteren Teil der Vorhofwand und wächst nach kranial, wobei es das Ostium primum ausfüllt. Außerdem bildet es durch Wachstum nach kaudal den oberen Teil der Ventrikelwand sowie, durch laterales Wachstum, Teile der Mitral- und Trikuspidalklappen.

Formen des ASD (

Abb. 1.87)

• Ostium-secundum-Defekt (ASD II): 70 % aller ASD; im mittleren Vorhofseptum im Bereich der Fossa ovalis bzw. Foramen ovale gelegen. Bei Frauen 3 × häufiger, in 25 % zusätzlich partielle Lungenvenenfehleinmündung • Ostium-primum-Defekt (ASD I): 15 % aller ASD. Liegt im unteren Teil (AV-Ebene) des Vorhofseptums und ist oft mit Spaltbildungen des vorderen Mitral- und Trikuspidalsegels assoziiert. Der ASD I ist ein Teil der Endokardkissendefekte (AV-Kanal-Defekte): – partieller AV-Kanal: ASD I + Spaltbildung des vorderen Mitralsegels mit Mitralinsuffizienz, kein VSD – kompletter AV-Kanal: ASD I + VSD, Fehlbildungen der Mitral- und Trikuspidalklappe, rudimentäre Chordae • Sinus-venosus-Defekt: 15 % aller ASD, in der Nähe der Einmündung der V. cava superior gelegen, fast immer mit Lungenvenenfehleinmündungen

verbunden. Bei kompletten Defekten des Endokardkissens fehlt also sozusagen das Gewebe im Zentrum des Herzens, wodurch eine Kombination aus VSD, ASD und zusätzlichen spaltartigen Defekten der Mitral- und Trikuspidalklappe resultiert. Dieser komplette Endokardkissendefekt wird auch als (kompletter) AV-Kanal bezeichnet. Wenn nur das eigentlich durch Endokardkissengewebe zu verschließende Ostium primum infolge eines partiellen Endokardkissendefektes nicht verschlossen wird, so spricht man von einem Ostium primum-ASD oder ASD I ( Kasten).

Abb. 1.87:

Varianten des Vorhofseptumdefektes. [L157] Die sich im Bereich des Foramen ovale bzw. Ostium secundum entwickelnden Gewebedefekte werden dagegen Ostium secundum-ASD oder ASD II genannt. Hierbei handelt es sich in der Regel um ungenügend ausgebildetes septales Gewebe, sodass sich das Foramen ovale nach der Geburt nicht schließen kann („die Tür bleibt offen“). Daneben kann ein ASD selten durch einen sog. Sinus-venosus-Defekt entstehen, bei dem das Gewebe der Vorhofwand zwar vollständig angelegt ist, sich jedoch nicht korrekt mit den aus dem embryologischen Sinus-horn hervorgehenden Strukturen (V. cava superior) zusammenfügt. Diese Form des ASD liegt deshalb direkt an der Einmündungsstelle der V. cava superior; sie ist oft mit Lungenvenenfehleinmündungen assoziiert.

Klinik Erste Symptome treten meist im späten Kindes- oder Jugendalter auf, mit zunehmendem Alter kommt es zu einer Verschlechterung im Sinne einer verminderten Belastbarkeit, Dyspnoe bei Belastung, Husten und einer Häufung bronchopulmonaler Infekte. Eine Rechtsherzinsuffizienz ist erst nach jahrzehntelangem Verlauf mit Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie zu erwarten. Ein ASD I manifestiert sich oft bereits im Kindesalter, ein kompletter AV-Kanal im Neugeborenen- oder Säuglingsalter.

Diagnostisches Vorgehen Abb. 1.88:

Auskultationsbefund bei Vorhofseptumdefekt. HT = Herzton, A2 = Aortenklappenschluss, P2 = Pulmonalklappenschluss, fix = fixierte Spaltung des 2. HT. [L157] • Häufig wird ein systolisches Geräusch bei einer routinemäßigen klinischen Untersuchung im Kindes- oder Jugendalter festgestellt. Eine auffallende Pulsation in der Präkordialregion und eine verstärkte epigastrische Pulsation sind Ausdruck einer Rechtsherzhypertrophie. Auskultatorischer Leitbefund ( Abb. 1.88) ist ein lautes mesosystolisches Geräusch über der Pulmonalregion mit weit atemunabhängig gespaltenem 2. Herzton ( 1.12.1 „Vom Geräuschphänomen zur Diagnose“). •

Im EKG stellt sich der ASD II mit charakteristischem, nach rechts

weisendem Lagetyp und inkomplettem oder komplettem Rechtsschenkelblock dar. Der ASD I imponiert als Linkstyp oder überdrehter Linkstyp bei linksanteriorem Hemiblock, häufig mit inkomplettem Rechtsschenkelblock. • Im Röntgen-Thorax ( Abb. 1.89) werden der vergrößerte rechte Vorhof und Ventrikel sichtbar. Das Pulmonalsegment ist betont und die Hilusgefäße sind erweitert. Bei Durchleuchtung sind deutliche Pulsationen der Pulmonalarterien sichtbar („tanzende Hili“). Die Lungengefäße sind bis weit in die Peripherie hinein erweitert („pulmonale Plethora“) • Die endgültige strukturelle Definition, Beurteilung des Schweregrades, Ausschluss begleitender Fehlbildungen sowie Abklärung von Komplikationen, insbesondere der pulmonalen Hypertonie, gelingt durch Echokardiographie und Herzkatheteruntersuchungen.

Abb. 1.89:

Röntgen-Thorax bei ASD (schematisch). Verbreiterung des Herzens, prominente Pulmonalarterie (PA), schlanke Aorta (Ao), vermehrte pulmonale Gefäßfülle. [L157]

Therapie Septum-primum-Defekte schließen sich niemals von selbst. Sie werden deshalb operativ zwischen dem 1. und 2. Lebensjahr verschlossen, beim Auftreten von Herzinsuffizienz schon früher. Kleine Septum-secundum-Defekte dagegen schließen sich oft spontan, sodass

hier zunächst nur eine konsequente Endokarditis-Prophylaxe erforderlich ist. Größere Defekte müssen jedoch frühzeitig verschlossen werden, um eine irreversible Lungengefäßschädigung zu verhindern. Bei fixiertem pulmonalen Hochdruck (Eisenmenger-Syndrom) ist eine operative Therapie kontraindiziert ( VSD).

Verlauf und Prognose Bei ASD II mit geringem Shuntvolumen besteht keine Beeinträchtigung der Belastbarkeit und der Lebenserwartung. Bei relevantem Shunt (> 50 %) beträgt die durchschnittliche Lebenserwartung ohne Therapie ca. 40 Jahre. Eine reaktive, obstruktive Pulmonalgefäßerkrankung mit pulmonaler Hypertonie entwickelt sich nur langsam, meist erst nach dem 20. Lebensjahr. Bei ASD I bzw. einem kompletten AV-Kanal-Defekt kann die Letalität im Säuglingsalter ohne operative Therapie bis zu 50 % betragen.

Ductus Botalli apertus Der Ductus arteriosus Botalli verschließt sich normalerweise in den ersten 2 Wochen nach der Geburt. Der PDA (persistierender Ductus arteriosus) ist eine der häufigsten Anomalien im Säuglingsalter (10 % aller kongenitalen Vitien, sehr häufig bei Frühgeborenen). Im Erwachsenenalter ist er selten. Im strengen Sinne ist der PDA kein kardiales Vi tium, sondern eine Gefäßanomalie mit Belastung des Herzens. Ein PDA kann als isolierte Gefäßanomalie (im Sinne von Persistenz fetaler Strukturen) auftreten oder in Kombination mit anderen Vitien, wobei der PDA ein überleben oft überhaupt ermöglicht („kom- pensierender PDA“, z.B. bei Pulmonalatresie oder hypoplastischem Linksherzsyndrom, 1.12.1).

Hämodynamik Aus dem physiologischen Rechts-Links-Shunt des Ductus arteriosus während der Fetalperiode entwickelt sich postpartal durch Abnahme des Lungengefäßwiderstandes ein Links-Rechts-Shunt. Die Größe des Shuntvolumens wird von der Weite des Ductus und den Widerständen in beiden Kreisläufen bestimmt. Die Volumenbelastung führt zur Dilatation der Pulmonalarterien, des linken Vorhofs und Ventrikels, der Aorta ascendens und des Aortenbogens ( Abb. 1.90).

Klinik

In leichten Fällen ist der Shunt gering, die Patienten sind beschwerdefrei, und es ist lediglich ein kontinuierliches, systolischdiastolisches Geräusch auffällig. Ein mittelgroßer PDA kann über Jahre asymptomatisch verlaufen, bis er zu einer verminderten Belastbarkeit und Belastungsdyspnoe führt. Ein großer PDA wird innerhalb des ersten Lebensjahres durch Tachypnoe, Trinkschwäche und Entwicklungshemmung manifest.

Abb. 1.90:

Vereinfachte Darstellung des Blutkreislaufes vor (a) und nach der Geburt (b). Farben zeigen den unterschiedlichen Sauerstoffgehalt, Pfeile die Richtung des Blutstroms an. [X213]

Abb. 1.91:

Auskultationsbefund bei Ductus Botalli apertus. HT = Herzton, EC = Ejection click. [L157]

Diagnostisches Vorgehen Bei der klinischen Untersuchung ist evtl. der diastolische Blutdruck erniedrigt, der systolische Wert dagegen normal. Die erhöhte Blutdruckamplitude kommt durch ein „Leck im Windkessel“ mit diastolischem „Ablaufen“ des Blutes zustande. Typisch ist ein kontinuierliches, systolisch-diastolisches Geräusch („Maschinengeräusch“) über dem Pulmonalareal ( Abb. 1.91). • Übersteigt der Lungengefäßwiderstand aufgrund der Volumenbelastung denjenigen im großen Kreislauf, so nimmt das Geräusch ab oder kann gänzlich fehlen (stummer Ductus). Das klinische Bild wird dann durch eine sog. dissoziierte Zyanose (nur die untere Extremität betreffend) mit Trommelschlegelphänomen der Zehen und den Merkmalen der pulmonalen Hypertonie dominiert. • Das EKG ist der „Spiegel der hämodynamischen Belastung“: bei kleinem Ductus ist es normal, bei mittelgroßem treten Zeichen der linksventrikulären Hypertrophie auf, bei großem PDA mit pulmonalarterieller Hypertonie dominieren die Zeichen der rechtsventrikulären bzw. biventrikulären Hypertrophie. • Die Röntgen-Übersicht des Thorax ( Abb. 1.92) zeigt die Dilatation der volumenbelasteten Kompartimente: linkes Atrium und Ventrikel, Aorta thoracalis bis zum Ductus-Abgang und Pulmonalarterien. Die Lungengefäßzeichnung ist vermehrt, bei irreversibler pulmonaler Hypertonie sind die Hilusgefäße dilatiert, die Lungenperipherie zeigt nur eine spärliche Gefäßzeichnung (Kalibersprung).

Abb. 1.92:

Röntgen-Thorax bei PDA (schematisch). Vergrößerung von Aortensegment (Ao), Pulmonalarterie (PA), linkem Vorhof (LA) und linkem Ventrikel. [L157]

Therapie Bis zum 4. Lebensmonat sind Spontanverschlüsse des PDA möglich. Ist ein früherer Verschluss erforderlich (z.B. bei drohender Linksherzinsuffizienz), können Prostaglandinsynthese-Hemmer, z.B. Indometacin als Kurzinfusion, erfolgreich eingesetzt werden. Ein DuctusVerschluss ist in jedem Fall anzustreben, um Komplikationen zu vermeiden (Endokarditis, Linksherzinsuffizienz, pulmonal-vaskuläre Belastung mit irreversibler pulmonaler Hypertonie und Eisenmenger-Syndrom). Die OPLetalität im Kindesalter liegt unter 1 %. Im Erwachsenenalter ist die Operation durch einen brüchig-verkalkten Ductus schwierig und komplikationsträchtig (Letalität bis 12 % bei pulmonaler Hypertonie, ohne pulmonale Hypertonie 1–4 %). Alternativ kann mittels Herzkatheter ein gefäßverschließender Schirm oder eine Spirale eingebracht werden.

Tab. 1.21: Übersicht über die wichtigsten angeborenen Herzfehler mit LinksRechts-Shunt ↓= klein, vermindert; ↑= groß, vergrößert, RV = rechter Ventrikel, LV = linker Ventrikel, RA = rechtes Atrium, LA = linkes Atrium, PA = Pulmonalarterie, HT = Herzton, ICR = Interkostalraum, LVH = linksventrikuläre Hypertrophie, RVH = rechtsventrikuläre Hypertrophie

Herzfehler mit Rechts-Links-Shunt Diese Herzfehler sind dadurch gekennzeichnet, dass sich deoxygeniertes Blut in den systemischen Kreislauf einmischt. Voraussetzung hierfür ist neben einer unphysiologischen Kurzschlussverbindung ein von rechts nach links verlaufender Druckgradient. Klinisches Leitsymptom ist die zentrale Zyanose. Die wichtigsten zyanotischen Herzfehler kann man sich anhand der „TRegel“ merken: Transposition der großen Arterien, Tetralogie (Fallot), Trikuspidalatresie, Truncus arteriosus, Totale Lungenfehlmündung

Fallot-Tetralogie

Die Fallot-Tetralogie ist der häufigste zyanotische Herzfehler im Erwachsenenalter und die häufigste Ursache einer Zyanose nach dem 1. Lebensjahr. Sie stellt 6 % aller kongenitalen Vitien. 80 % der Patienten erreichen nach operativer Therapie das Erwachsenenalter.

Abb. 1.93:

Morphologie der Fallot-Tetralogie. [L157] Ao = Aorta, PA = Pulmonalarterie, RA = rechtes Atrium, RV = rechter Ventrikel, LA = linkes Atrium, LV = linker Ventrikel, VSD = Ventrikelseptumdefekt

Definition Die Tetralogie besteht aus den Komponenten: ( •

Abb. 1.93):

großer Ventrikelseptumdefekt

• Obstruktion der rechtsventrikulären Ausflussbahn (infundibuläre oder infundibulär-valvuläre Pulmonalstenose) • Dextroposition der Aorta, wodurch die Aorta über dem Ventrikelseptumdefekt entspringt („reitende Aorta“) •

Rechtsherzhypertrophie.

Liegt zusätzlich ein Vorhofseptumdefekt vor, spricht man von einer FallotPentalogie.

Hämodynamik Wie stark der Rechts-Links-Shunt ausgeprägt ist, hängt zum einen von der Lage des Aortenabganges ab (je weiter „rechts“ er liegt, desto mehr

deoxygeniertes Blut wird in die Aorta geleitet), zum anderen vom Ausmaß der rechtsventrikulären Ausflussobstruktion; ist diese nämlich erheblich, so fließt aufgrund der hohen rechtsventrikulären Drücke mehr Blut von rechts nach links. Obwohl die Kinder dadurch hypoxischer („blauer“) sind, hat eine Stenose des rechtsventrikulären Ausflusstrakts einen entscheidenden Vorteil: sie schützt die Lungenstrombahn vor einer allzu großen Druck- und Volumenbelastung. Ist die rechtsventrikuläre Ausflussobstruktion nur geringgradig, fehlt oft der Rechts-Links-Shunt (azyanotischer oder „Pink Fallot“).

Klinik Die Zyanose besteht seit der Geburt oder seit der frühen Kindheit. Die ständige Hypoxie führt zur körperlichen Entwicklungsverzögerung, verminderten Belastbarkeit, Polyglobulie und zu Trommelschlegelfinger und -zehen. Körperliche oder emotionale Belastungen verstärken oder provozieren die Zyanose, die auch ganz unvermittelt anfallsartig auftreten kann („blue spell“). Zyanotische Anfälle können mit Synkopen, Krampfanfällen oder zerebralen Apoplexien einhergehen und sind nicht selten lebensbedrohlich. Durch Einnahme einer Hockstellung kann das ältere Kind den systemischen Widerstand erhöhen; hierdurch vermindert sich das Shuntvolumen, sodass die pulmonale Durchblutung und damit die Sauerstoffsättigung des arteriellen Blutes zunimmt.

Diagnostisches Vorgehen Abb. 1.94:

Auskultationsbefund bei Fallot-Tetralogie. HT = Herzton. [L157]

Abb. 1.95:

Röntgen-Thorax eines Kindes mit Fallot-Tetralogie (schematisch). Typische „Holzschuhform“ des Herzens. [L157] • Bei der klinischen Untersuchung finden sich Zeichen der zentralen Zyanose ( 5.1.3), Minderwuchs, Vorbuckelung des linken Hemithorax (Voussure), Trommelschlegelfinger, -zehen, Uhrglasnägel und eine vermehrte konjunktivale Gefäßfülle (diese spiegelt die hypoxiebedingte Polyglobulie wider). Auskultatorischer Leitbefund ist ein lautes, raues systolisches Austreibungsgeräusch im 2. Interkostalraum links parasternal infolge der Pulmonalstenose ( Abb. 1.94), in schweren Fällen fallen der Aorten- und Pulmonalklappen schlusston zusammen, sodass der 2. Herzton als ungespaltener Einzelton imponiert. • Das EKG zeigt hohe, spitze P-Wellen (P pulmonale), einen Rechtstyp und Zeichen der Rechtsherzhypertrophie. • Im Röntgen-Thorax ( Abb. 1.95) stellt sich ein nicht vergrößertes Herz mit angehobener, gerundeter Herzspitze („Holzschuhherz“, „Cœur en sabot“) dar. Der Truncus pulmonalis ist dilatiert, die Herztaille ausgeprägt. Es imponiert ein breites Gefäßband durch eine erweiterte, nach rechts verlagerte Aorta. Durch die verminderte Lungendurchblutung ist die Lungengefäßzeichnung spärlich ( Tab. 1.22).

Tab. 1.22: Übersicht über die wichtigsten angeborenen Herzfehler mit Rechts-Links-Shunt ↓= klein, vermindert; ↑= groß, vergrößert, RV = rechter Ventrikel, LV = linker Ventrikel, RA = rechtes Atrium, LA = linkes Atrium, PA = Pulmonalarterie, HT = Herzton, ICR = Interkostalraum, LVH = linksventrikuläre Hypertrophie, RVH = rechtsventrikuläre Hypertrophie

Therapie Wichtig ist v. a. eine Endokarditis-Prophylaxe, Flüssigkeitsverluste müssen konsequent ausgeglichen werden, β-Rezeptorenblocker können die Zahl der hypoxämischen Anfälle reduzieren. Eine operative Totalkorrektur ist bei allen symptomatischen Fällen (hypoxämische Anfälle, zentrale Zyanose, Shunt > 60 %) in jeder Altersstufe indiziert. Die OP sollte idealerweise zwischen dem 1. und 2. Lebensjahr erfolgen. Die OP-Letalität liegt bei 5–10 %. Ist eine Totalkorrektur nicht sofort möglich, kann mittels Anastomosen-Operation als Palliativmaßnahme die arterielle Oxygenierung verbessert werden (Bildung eines chirurgischen Shunts zwischen einer großen Arterie und der A. pulmonalis). Zu einem späteren Zeitpunkt kann dann eine Totalkorrektur angestrebt werden.

Verlauf und Prognose Die mittlere Lebenserwartung beträgt ohne OP 12 Jahre, ca. 10 % erreichen das 20. Lebensjahr. Als Grundsatz gilt, dass der natürliche Verlauf umso kürzer ist, je ausgeprägter die Zyanose ist. Die Todesursachen sind Rechtsherzinsuffizienz, plötzlicher Herztod, pulmonale Infekte, Hirnabszesse, bakterielle Endokarditis und Thrombosen bzw. Thrombembolien überwiegend der zerebralen Gefäße.

Transposition der großen Arterien Nach der Fallot-Tetralogie ist die Transposition der großen Arterien mit 4 % aller kongenitalen Vitien der zweithäufigste zyanotische Herzfehler.

Definition Die Pulmonalarterie entspringt dem linken, die Aorta ascendens dem rechten Ventrikel. Dabei ist die Aorta anterior gelegen, die Pulmonalarterie posterior. Diese Trennung von System- und Lungenkreislauf – beide sind nun nicht mehr in Serie, sondern parallel geschaltet – kann nur überlebt werden, wenn beide Kreisläufe durch eine Shuntverbindung kommunizieren, z.B. über einen Vorhofseptumdefekt, Ventrikel septumdefekt oder offenen Ductus arteriosus Botalli.

Seltenere zyanotische Vitien Ebstein-Anomalie Kongenitale Fehlbildung des Trikuspidalklappenapparates mit Deformierung und Verlagerung der Triku-spidalklappensegel ventrikelwärts (der rechte Ventrikel ist damit „atrialisiert“). Die Folgen sind ein übermäßig großer rechter Vorhof und ein zu kleiner rechter Ventrikel. Zusätzlich liegt meist ein Vorhofseptumdefekt vor, sodass ein Rechts-Links-Shunt zu einem zyanotischen Vitium führt.

Totale Lungenvenenfehleinmündung Anstatt in den linken Vorhof münden alle Lungenvenen in die obere Hohlvene, den rechten Vorhof oder die untere Hohlvene. Es resultiert ein zyanotisches Vitium mit überzirkulation der Lunge. Die Blutzufuhr zum linken Herzen erfolgt über einen Vorhofseptumdefekt.

Truncus arteriosus communis Ein einheitliches Ausflussgefäß entspringt über einem hochsitzenden Ventrikelseptumdefekt und teilt sich erst später in Aorta und A. pulmonalis. Meist ist der Lungenkreislauf hyperperfundiert, und es entwickelt sich rasch eine Widerstandserhöhung. Nur eine operative Therapie in den ersten Lebensmonaten verhindert durch Verschluss des Ventrikelseptumdefektes und Verbindung des rechten Ventrikels mit der A. pulmonalis die Entwicklung einer irreversiblen pulmonalen Hypertonie.

Trikuspidalatresie Bei diesem komplexen, obligat zyanotischen Vitium liegt eine Trikuspidalatresie vor, wobei das venöse Blut via Vorhofseptumdefekt oder ein offenes Foramen ovale in den linken Vorhof und in den arteriellen Kreislauf gelangt. Die Lunge erhält Blut über einen Ventrikelseptumdefekt oder einen offenen Ductus arteriosus.

Erworbene Herzklappenfehler Grundlagen Ätiologie In den letzten Jahrzehnten sind die rheumatisch bedingten Vitien v. a. der Aorten- und Mitralklappe immer seltener geworden, während die primär degenerativen Erkrankungen der Herzklappen insbesondere durch arteriosklerotische Veränderungen (Aortenklappensklerose, Mitralringverkalkung) zunehmen. Diesen primär erworbenen Klappenfehlern werden relative Klappenvitien als Folgezustände anderer Erkrankungen gegenübergestellt, z.B. relative Mitralklappeninsuffizienz bei linksventrikulärer Dilatation im Rahmen einer Herzinsuffizienz oder relative Pulmonalklappeninsuffizienz als Folge einer pulmonalen Hypertonie. Eine übersicht über die erworbenen Klappenfehler gibt Tab. 1.23, bezüglich ihrer relativen Häufigkeit Kasten.

Relative Häufigkeit erworbener Herzklappenfehler • Aortenvitien ca. 65 % – Aortenstenose 50 % – Aorteninsuffizienz 20 %

– Kombinierte Aortenvitien 30 % • Mitralklappenvitien ca. 30 % – Mitralstenose 30 % – Mitralinsuffizienz 15 % – Kombinierte Mitralvitien 55 % • Kombinierte Mitral-Aortenvitien ca. 5 % Abnehmende Tendenz für: kombinierte Mitral-Aortenklappenfehler, Mitralstenose und kombinierte Mitralvitien Zunehmende Tendenz für: Aortenvitien und Mitralinsuffizienz • Degenerative Herzklappenfehler sind Folge primär degenerativer Veränderungen der Klappen oder sekundärer reparativer Veränderungen nach mechanischen oder entzündlichen Läsionen. Die degenerative Klappendestruktion beginnt an der Klappenbasis als fibrokalzifizierender Prozess, der zur Destruktion des Klappenapparates führt (senile Aortenklappenstenose, kalzifizierte, bikuspide Aortenklappenstenose, Mitralringverkalkung mit nachfolgender Mitralklappeninsuffizienz). • Rheumatische Herzklappenfehler entstehen durch eine früher häufige, heute sehr selten gewordene abakterielle rheumatische Pankarditis bei akutem rheumatischen Fieber ( 12.6.3) mit Läsionen v. a. an den mechanisch beanspruchten Klappenpartien. Typisch ist die Beteiligung der freien Schließränder mit Fusion der Klappenränder, narbiger Schrumpfung und Verkalkung. Die Zeitspanne zwischen akuter Valvulitis und klinischer Manifestation beträgt 20–30 Jahre. Typische Klappenfehler sind die Mitralklappenstenose, das kombinierte Mitralvitium sowie eine Kombination von Aorten- und Mitralvitium. • Vitien nach infektiöser Endokarditis sind durch entzündliche Destruktion (Klappensegelperforation, -einriss oder -ausriss) bedingt. Typische Vitien sind Aortenklappeninsuffizienz, Mitralklappeninsuffizienz und Trikuspidalklappeninsuffizienz. • Weitere Ursachen: tertiäre Lues (Aortenwurzeldilatation und/oder Klappenschrumpfung), anulo-aortale Ektasie (primäre Erkrankung der Aorta ascendens mit Dilatation des Anulus aortae und dadurch Entwicklung einer Aortenklappeninsuffizienz).

Tab. 1.23: Übersicht: Erworbene Klappenfehler * Befunde werden meist durch ein zusätzliches linksseitiges Klappenvitium beeinflusst ↓= klein, vermindert; ↑= groß, vergrößert, RV = rechter Ventrikel, LV = linker Ventrikel, RA = rechtes Atrium, LA = linkes Atrium, HT = Herzton, MöT = Mitralöffnungston, LVH = linksventrikuläre Hypertrophie, RVH = rechtsventrikuläre Hypertrophie; LSB = Linksschenkelblock, STT-

Veränderungen = Veränderungen der ST-Strecke und T-Welle

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnostik der erworbenen Herzfehler folgt den bei den angeborenen Herzfehlern vorgestellten Prinzipien ( 1.12.1).

Prinzipien der Therapie Konservative Therapie Fehlerhafte Klappen prädisponieren zu infektiösen Endokarditiden ( 1.9.1) und Thrombembolien. Deswegen ist bei Klappenfehlern eine Endokarditisprophylaxe mit Antibiotika sowie bisweilen eine Thrombembolieprophylaxe mit Antikoagulantien (z.B. beim Mitralvitium mit Vorhofflimmern) notwendig. Zusätzlich müssen Arrhythmien sowie eine evtl. bestehende Herzinsuffizienz behandelt werden.

Operative Therapie Bei rheumatischer Mitralklappenstenose oder Aortenklappenstenose im Kindesalter wird bevorzugt eine klappenerhaltende Rekonstruktion (Valvuloplastie, Kommisurotomie) durchgeführt, um die typischen Gefahren einer Kunstklappe wie Endokarditis, Thrombembolien oder Blutungen bei Antikoagulation zu vermeiden. In allen anderen Fällen muss ein Klappenersatz vorgenommen werden. Zur Verfügung stehen Bioprothesen (als Homograft vom Menschen oder Xenograft vom Schwein) und mechanische Prothesen (Kippscheiben- oder Doppelflügelklappen). Bei Bioprothesen ist eine Langzeitantikoagulation nicht generell notwendig, ihre begrenzte Haltbarkeit (6–10 Jahre) schränkt jedoch diesen Vorteil ein. Mechanische Prothesen haben eine exzellente Langzeithaltbarkeit, sind jedoch aufgrund der Fremdoberflächen und der abnormen Strömungsdynamik ausgesprochen thrombogen, sodass eine lebenslange Antikoagulation notwendig ist. Für jede Form des Klappenersatzes gilt, dass die Prothese im Vergleich zur Nativklappe funktionell minderwertig ist und bereits unter Ruhebedingungen eine mäßiggradige „Klappenstenose“ darstellt, die mit zunehmendem Herzzeitvolumen bei körperlicher Belastung deutlich zunehmen kann.

Aortenklappenstenose Zwei Drittel aller erwachsenen Patienten mit Herzklappenfehlern haben ein

Aortenklappenvitium, davon 50 % eine reine Aortenklappenstenose und 30 % ein kombiniertes Vitium ( Kasten). In 80 % sind Männer betroffen, der Altersgipfel liegt zwischen 60 und 75 Jahren. Häufigste Form ist die valvuläre Aortenklappenstenose mit Obstruktion des linksventrikulären Auswurfes im Niveau der Aortenklappentaschen. Weitere Formen 1.12.2.

Hämodynamik Eine langjährige Druckbelastung führt zunächst zur konzentrischen linksventrikulären Hypertrophie. Bei unkorrigiertem Vitium stellt sich zunehmend eine linksventrikuläre Dilatation ein, die Auswurffraktion des linken Ventrikels nimmt ab, schließlich treten Zeichen der Linksherzinsuffizienz auf (dekompensierte Aortenklappenstenose).

Leitsymptome der Aortenklappenstenose • Schwindel oder Synkopen treten als Ausdruck einer zerebralen Perfusionsminderung oft während oder nach Belastungen auf, da es bei Anstrengung durch eine periphere Vasodilatation zu einem Abfall des arteriellen Blutdrucks kommt. Seltener ist eine Abnahme des Herzzeitvolumens durch ventrikuläre oder supraventrikuläre Arrhythmien • Eine Angina pectoris kann auch bei unauffälligen Koronargefäßen durch einen Anstieg des Sauerstoffbedarfs bei kritisch hypertrophiertem Ventrikelmyokard entstehen. Zusätzlich wird das Sauerstoffangebot durch einen niedrigen diastolischen Perfusionsdruck reduziert (vgl. 1.2). Eine KHK ist jedoch in 50 % der Fälle Mitursache der Angina-pectorisBeschwerden. • Zeichen der Linksherzinsuffizienz (

1.7.3)

Klinik Typisch ist das breite Spektrum an Symptomen ( Kasten). Trotz eines relevanten transvalvulären Druckgradienten, d. h. einem hohen Druckgefälle zwischen prästenotischem und poststenotischem Abschnitt in der Systole, können die Patienten beschwerdefrei sein.

Ätiologie Eine reine Aortenklappenstenose kann Spätfolge des rheumatischen Fiebers sein. Häufig sind dabei jedoch noch weitere Herzklappen, z.B. die Mitralklappe betroffen. Beim älteren Menschen liegt meist eine primär degenerative, kalzifizierte Aortenklappenstenose („senile Aortenklappenstenose“) vor. Die Kalzifikation beginnt im Bereich des

Anulus und schreitet von der Klappenbasis bis zu den freien Klappenrändern fort, d. h. es kommt zu einem allmählichen übergang von einer Aortenklappensklerose (Verkalkung ohne transvalvulären Druckgradienten) zu einer Aortenklappenstenose. Evtl. ist bereits langjährig ein systolisches Herzgeräusch bekannt. Bei kongenital bikuspider Aortenklappenstenose ( 1.12.2) ist bereits in der Kindheit ein systolisches Geräusch vorhanden, zur manifesten Stenose kommt es jedoch oft erst nach dem 60. Lj.

Diagnostisches Vorgehen • Palpatorisch findet sich ein hebender, nach links lateralisierter, verbreiterter Herzspitzenstoß, ein systolisches Schwirren im 2. ICR links, ein pulsus parvus et tardus („klein und spät“) mit trägem Pulsanstieg sowie systolische Vibrationen über den Karotiden. Infolge des Elastizitätsverlustes der proximalen aortalen Wand mit Einschränkung der Windkesselfunktion bei Atherosklerose sind der arterielle Blutdruck normal oder erhöht und die Pulscharakteristika bei älteren Patienten oft kaum verändert.

Abb. 1.96:

Auskultationsmerkmale der valvulären Aortenklappenstenose. [L157]

Abb. 1.97:

Röntgen-Thorax bei Aortenklappenstenose (schematisch). Die aszendierende Aorta (Ao) und der linke Ventrikel (LV) sind erweitert. [L157] • Bei der Auskultation zeigt sich typischerweise ein raues, mittelbis tieffrequentes Austreibungsgeräusch mit punctum maximum über der Herzbasis mit Fortleitung in die Karotiden, das nach dem 1. Herzton beginnt und vor dem 2. Herzton endet ( Abb. 1.96). Durch einen Crescendo-Decrescendo-Verlauf hat es spindelförmigen Charakter. Da das punctum maximum oft auch über dem Erbschen Punkt liegt, ist die Verwechslung mit einer Mitralklappeninsuffizienz möglich. Ein leises diastolisches Decrescendogeräusch weist auf ein kombiniertes Aortenvitium hin (eine isolierte Aortenklappenstenose ist selten, sie liegt meist zusammen mit einer geringen Aortenklappeninsuffizienz vor). Der 1. Herzton ist normal oder abgeschwächt, der 2. Herzton kann abgeschwächt sein oder fehlen. Ein 3. Herzton tritt bei kardialer Dekompensation auf, ein 4. Herzton ist fast immer zu hören. • Im EKG zeigt sich typischerweise eine linksventrikuläre Hypertrophie mit positivem Sokolow-Lyon-Index bei Links- oder überdrehtem Linkstyp. ST-Strecken mit deszendierendem Verlauf über den Ableitungen I, aVL, V5 und V6 sind allgemeine „Schädigungszeichen“ („strain“) bei chronischer Druckbelastung des linken Ventrikels. Ein normales EKG schließt eine hochgradige Aortenklappenstenose jedoch nicht aus! Als prognostisch ungünstiges Zeichen tritt bei dekompensierter Aortenklappenstenose im

späten Verlauf Vorhofflimmern auf. • Der Röntgen-Thorax ergibt zunächst keine Herzvergrößerung (konzentrische Hypertrophie), die Aorta ascendens ist jedoch poststenotisch dilatiert und elongiert. Im Stadium der Dekompensation zeigt sich eine Erweiterung des linken Ventrikels ( Abb. 1.97). In der Seitaufnahme ist Klappenkalk nur gelegentlich zu erkennen, bei rotierender Durchleuchtung können Kalkdepositionen fast immer gesehen werden. • Die Echokardiographie zeigt verdickte Aortenklappentaschen mit verminderter Separationsbewegung. Durch bizarre Verkalkungen sind die Einzelstrukturen der Aortenklappentaschen oft nicht mehr zu erkennen. Eine direkte Quantifizierung der Aortenklappenstenose ist durch die Bestimmung der öffnungsfläche (normal ca. 3–4 cm2, schwere Aortenstenose < 0,75 cm2) möglich. Die linksventrikulären Myokardwände sind konzentrisch hypertrophiert, das linke Atrium kann dilatiert sein. Die Doppler-Echokardiographie erlaubt die nichtinvasive Messung der Flussgeschwindigkeit über der Klappenstenose, die nach der BernoulliGleichung mit dem transvalvulären Druck-Gradient und der effektiven Klappenöffnungsfläche korreliert. • In der Herzkatheteruntersuchung kann der transvalvuläre Druckgradient durch simultane Druckmessungen im linken Ventrikel und der Aorta ascendens gemessen werden ( Abb. 1.98). Sinkt das Herzzeitvolumen (z.B. bei Herzinsuffizienz), wird der Schweregrad der Aortenklappenstenose unterschätzt, und eine Bestimmung oder Berechnung der Klappenöffnungsfläche wird erforderlich. Zur Funktionsbeurteilung des linken Ventrikels wird eine Angiographie des linken Ventrikels durchgeführt, zur Beurteilung einer Aortenklappeninsuffizienz eine Aortographie der Aorta ascendens. Vor einem operativen Eingriff wird zur Diagnostik einer zusätzlichen koronaren Herzkrankheit stets auch eine selektive Koronarangiographie durchgeführt.

Abb. 1.98:

Hämodynamisches Profil einer Aortenklappenstenose. [L157]

Therapie Eine konservative Therapie ist bei asymptomatischen Patienten mit leichter Aortenklappenstenose (Druckgradient < 50 mmHg) möglich. Sport und auch schwere körperliche Belastungen in Beruf und Freizeit sollten vermieden werden. Bei absehbaren Bakteriämien muss eine Endokarditis-Prophylaxe durchgeführt werden. Bei symptomatischen Patienten mit Linksherzinsuffizienz wird bis zur Operation eine medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz eingeleitet; ACE-Hemmer sind dabei allerdings kontraindiziert, da durch die Nachlastsenkung der Druckgradient über der Stenose weiter ansteigt. Die operative Therapie ist indiziert, sobald Angina pectoris, Schwindel, Synkopen oder Zeichen der Linksherzinsuffizienz auftreten, ebenso bei asymptomatischen Patienten mit schwerer Aortenklappenstenose (d. h. Öffnungsfläche < 0,75 cm2) und bei mittelschwerer Aortenklappenstenose (d. h. Öffnungsfläche 0,75–1,0 cm2) mit deutlicher Progression bzw. linksventrikulärer Dysfunktion oder operationsbedürftiger Koronarerkrankung. Durch eine perkutane, transluminale Ballondilatation der Stenose (Ballonvalvuloplastie) können im Erwachsenenalter nur mäßige Erfolge erzielt werden, selten wird die Öffnungsfläche um mehr als 1 cm2 erweitert. Da relativ rasch Restenosen entstehen, wird das Verfahren nur in ausgewählten inoperablen Fällen angewandt.

Verlauf und Prognose

Die mittlere Lebenserwartung der Patienten mit Aortenklappenstenose wird wesentlich durch die Symptome bestimmt: sie ist bei Angina pectoris ohne operative Therapie auf 3 Jahre reduziert, beim Auftreten von Synkopen auf 2 Jahre und bei Zeichen der Linksherzinsuffizienz oder Vorhofflimmern auf ein Jahr. Bei symptomatischer Aortenklappenstenose versterben 20 % aller Patienten am plötzlichen Herztod durch Arrhythmien oder perakute, kardiale Dekompensation. Nach Aortenklappenersatz wird die Prognose wesentlich von den kardialen Begleiterkrankungen (z.B. koronare Herzkrankheit) und typischen Komplikationen bestimmt (Kunstklappenendokarditis, Thrombembolien bei ungenügender Antikoagulation).

Chronische Aortenklappeninsuffizienz Schlussunfähigkeit der Aortenklappe mit Rückstrom von Blut aus der Aorta ascendens in den linken Ventrikel während der Diastole. In der Folge besteht eine chronische linksventrikuläre Volumenbelastung, die zur Linksherzhypertrophie und linksventrikulären Dilatation führt. 20 % aller Aortenvitien sind reine Aorteninsuffizienzen.

Hämodynamik Die Schlussunfähigkeit der Aortenklappe führt zum Blutrückstrom in der Diastole aus der Aorta in den linken Ventrikel. Das Leck im Windkessel der Aorta lässt den diastolischen Druck stark abfallen, während das große Auswurfvolumen den systolischen Druck steigert, sodass Blutdruckwerte von bis zu 180/40 mmHg und mehr gemessen werden können. Das Regurgitationsvolumen hängt vom aortalen Auswurfwiderstand (mittlerer aortaler Druck) und dem Ausmaß des Klappenlecks ab. Das Pendelblut vermehrt die diastolische Füllung des linken Ventrikels, der durch diese Volumenbelastung exzentrisch hypertrophiert und dilatiert. Da die Dehnbarkeit des linken Ventrikels im Rahmen der Dilatation zunächst oft zunimmt, kann dieser in diesem Stadium oft erhebliche Volumina ohne Zunahme des enddiastolischen Ventrikeldrucks aufnehmen. Nach jahrelangem Verlauf kommt es jedoch zu einer muskulären Dysfunktion und einer Abnahme der Dehnbarkeit des Ventrikels sowie des Schlagvolumens. Das erhöhte enddiastolische Volumen sorgt nun für einen hohen enddiastolischen Druck, der zum klassischen Bild der Lungenstauung und im Terminalstadium zu einer sekundären Rechtsherzinsuffizienz führt.

Klinik Die Mehrzahl der Patienten mit chronischer Aortenklappeninsuffizienz ist über Jahre oder Jahrzehnte asymptomatisch. Die erhöhte Blutdruckamplitude manifestiert sich als pulsus celer et altus; sie wird häufig als arterielle Hypertonie missgedeutet. Durch die große Blutdruckamplitude mit

hohem Schlagvolumen treten Pulsationsphänomene auf (z.B. pulssynchrones Pendeln des Oberkörpers). Nach einem langjährigen beschwerdefreien Intervall kommen Allgemeinsymptome wie verminderte Belastbarkeit und rasche Ermüdbarkeit hinzu. Eine Dyspnoe ist Ausdruck der Lungenstauung, eine Angina pectoris Folge des niedrigen diastolischen Perfusionsdruckes ( 1.2) und des vermehrten Sauerstoffbedarfes bei ausgeprägter Myokardhypertrophie. Nach langjähriger hämodynamischer Adaptation (Ventrikelhypertrophie und dilatation) sind diese Kompensationsmechanismen jedoch erschöpft, sodass Zeichen der Linksherzinsuffizienz auftreten.

Ätiologie Der Klappeninsuffizienz liegt entweder eine Erkrankung der Aortenklappe selbst oder eine Erkrankung der aszendierenden Aorta mit sekundärer Klappenschädigung zugrunde. Die Aortenklappeninsuffizienz ist in der Regel erworben, angeborene Formen sind selten (z.B. als bikuspide Aortenklappe). Die Erkrankungen der aszendierenden Aorta sind in der Regel primäre Gefäßerkrankungen mit sekundärer Beteiligung der Aortenbasis und damit der Aortenklappe.

Erkrankungen der Aortenklappe Die Aortenklappeninsuffizienz nach rheumatischem Fieber ist meist nicht sehr ausgeprägt, dagegen treten bei einer infektiösen Endokarditis durch den entzündlichen Prozess Klappendestruktionen auf, die langsam progredient, aber auch perakut zur Aortenklappeninsuffizienz führen können. Auch nach ausgeheilter Endokarditis kann die Aortenklappeninsuffizienz durch den narbigen Umbau der Klappentaschen zunehmen. Eine Reihe weiterer entzündlicher Erkrankungen sind mit einer Aortenklappeninsuffizienz assoziiert, z.B. rheumatoide Arthritis, Morbus Bechterew, Takayasu-Arteriitis und Lupus erythematodes disseminatus.

Erkrankungen der Aorta ascendens • Eine Erweiterung der Aortenwurzel mit Schlussunfähigkeit der Klappentaschen tritt im Gefolge von Bindegewebserkrankungen auf (Marfan-Syndrom und seinen forme-fruste-Varianten, zystische Medianekrose, Osteogenesis imperfecta, Ehlers-Danlos-Syndrom) oder hat unter dem Begriff der anulo-aortalen Ektasie keine bekannte Ätiologie (idiopathische Aortendilatation). • Eine Dilatation der Aorta ascendens mit sekundärer

Schlussunfähigkeit der Klappentaschen kann sowohl entzündliche Ursachen (syphilitische Aortitis, Riesenzellarteriitis, M. Bechterew, rheumatoide Arthritis, M. Behçet) als auch primär mechanische Ursachen haben (Dissektion der Aortenwand, Trauma mit Einriss einer Aortenklappentasche, Aortendilatation als Folge einer langjährig bestehenden arteriellen Hypertonie oder bei Niereninsuffizienz unter chronischer Dialysebehandlung).

Abb. 1.99:

Auskultationsmerkmale der leichten und schweren Aortenklappeninsuffizienz. [L157]

Diagnostisches Vorgehen • Bei der Inspektion ist besonders zu achten auf Hinweise auf eine Bindegewebserkrankung (z.B. Habitus wie bei Marfan-Syndrom), Hautstigmata einer infektiösen Endokarditis ( 1.91) sowie auf Kreislaufzeichen eines großen Schlagvolumens: pulssynchrone Bewegungen des Kopfes („homo pulsans“, Musset-Zeichen), des Kehlkopfes, der Uvula, Quincke-Kapillarpuls (Pulsationsphänomene bei Nagelbett- oder Lippenkompression), sichtbar pulsierende Gefäße an Schläfe, Halsbereich, Jugulum oder Leisten. • Bei der Palpation kann ein charakteristischer pulsus celer et altus auffallen („Wasserhammer-Puls“), d. h. ein Puls großer Blutdruckamplitude mit schnellendem Pulsanstieg und raschem Pulskollaps; außerdem kann ein Fingerpuls tastbar sein sowie das sog. Hillsche Phänomen vorliegen: Der systolische Druck an den Beinen liegt > 60 mmHg

über dem der oberen Extremitäten (zurückzuführen auf das hohe Schlagvolumen mit Verstärkung der Pulswelle durch die Windkesselfunktion in den peripheren Gefäßen). Der Herzspitzenstoß ist hyperdynam und nach links und unten verlagert. • Leitbefund bei der Herz-Auskultation ist ein frühdiastolisches, hochfrequentes Sofortgeräusch mit Decrescendo- und gießendem Charakter ( Abb. 1.99). Das Diastolikum ist am besten beim sitzenden und nach vorne übergebeugten Patienten über dem mittleren Sternaldrittel oder dem unteren linken Sternalrand zu hören. Alle Maßnahmen, die den arteriellen Druck erhöhen (rasches Aufsetzen, Kauern, isometrische Belastung), akzentuieren das diastolische Geräusch. Bei großem Pendelvolumen kann über der Aorta ein kurzes Systolikum zu hören sein („relative Aortenklappenstenose“). Ein mitt- bis spätdiastolisches Geräusch über der Herzspitze mit „rumpelndem“ Charakter entspricht einer „funktionellen Mitralstenose“, da die Mitralklappenöffnung durch den Regurgitationsfluss behindert ist (Austin-Flint-Geräusch). • Die Befunde bei der Gefäß-Auskultation der A. femoralis sind Korrelate des Pulses bei Aortenklappeninsuffizienz und können ein klinisches Maß für den Schweregrad der Regurgitation sein. – Traube-Zeichen: ohne Gefäßkompression sind hochfrequente, systolische und diastolische Töne zu hören („pistol shots“). – Duroziez-Zeichen: eine leichte Kompression der A. femoralis durch das Stethoskop führt zu einem systolisch-diastolischen Geräusch. • EKG: Bei geringer bis mittelgradiger Aortenklappeninsuffizienz kann das EKG normal sein. Mit zunehmendem Schweregrad treten Zeichen der linksventrikulären Hypertrophie auf. Der Lagetypus ist in der Regel links- oder überdreht linkstypisch, der QRS-Komplex kann als inkompletter oder kompletter Linksschenkelblock verändert sein. • Röntgen-Thorax: Mit zunehmender Aortenklappeninsuffizienz wird eine Linksverbreiterung des Herzens mit ausgeprägter Herztaille auffällig (aortal konfiguriertes Herz). Die Aorta ascendens und der Aortenbogen sind dilatiert und elongiert ( Abb. 1.100). • Echokardiographie: Indirektes Zeichen der Aortenklappeninsuffizienz ist ein hochfrequentes Oszillieren des anterioren Mitralsegels. Durch das erhöhte Schlagvolumen sind die Bewegungen des Kammerseptums und der Hinterwand hyperdynam mit großen Bewegungsamplituden. Mit zunehmender Linksherzinsuffizienz dilatiert der linke Ventrikel und die Bewegungsamplituden der Myokardwände nehmen ab. Das Kammerseptum und die Hinterwand sind verdickt bei erhöhtem enddiastolischen Diameter des linken Ventrikels (exzentrische Hypertrophie). Seltener sind die direkten Ursachen der Aortenklappeninsuffizienz erkennbar (z.B.

Aortendissektion, endokarditische Vegetationen, anulo-aortale Ektasie, Aortenklappentaschen-Prolaps). In der farbkodierten Darstellung kann der Schweregrad der Aorteninsuffizienz abgeschätzt werden. • Herzkatheteruntersuchung: Druckmessungen im kleinen Kreislauf (pulmonaler Hochdruck), dem linken Ventrikel (enddiastolischer Druck) und der Aorta ascendens (systolischer und diastolischer Druck) erlauben eine Abschätzung des Schweregrades der Aortenklappeninsuffizienz ( Abb. 1.101). Durch eine supravalvuläre Aortographie lässt sich der Schweregrad der Volumenregurgitation in den linken Ventrikel abschätzen.

Abb. 1.100:

Rö-Thorax bei Aortenklappeninsuffizienz (schematisch). Verbreiterung des linken Ventrikels (LV), leichte Verbreiterung des linken Vorhofs (LA). Keine Zeichen der Linksherzinsuffizienz. Elongation/Dilatation der thorakalen Aorta (Ao). [L157]

Therapie Grundsätzlich können asymptomatische Patienten mit gut erhaltener linksventrikulärer Funktion (Austreibungsfraktion) konservativ behandelt werden. Da jede Bakteriämie zur Absiedlung von Keimen auf den vorgeschädigten Herzklappen führen kann, muss vor potentiell septischen chirurgischen Eingriffen strikt eine Endokarditis-Prophylaxe ( 1.9.1) eingeleitet werden. Durch arterielle Vasodilatatoren (z.B. Nifedipin) nimmt der periphere Widerstand ab und das Regurgitationsvolumen sinkt. Die konsequente Behandlung eines gleichzeitig vorliegenden arteriellen Hochdrucks ist wichtig, da dieser eine Aortenklappeninsuffizienz

verstärkt. Eine Linksherzinsuffizienz wird nach den üblichen Regeln medikamentös behandelt ( 1.7.5). Den optimalen Zeitpunkt einer Operation, in der Regel eines Aortenklappenersatzes, festzulegen, ist bei Aortenklappeninsuffizienz schwierig: so früh wie nötig, d. h. vor der Entwicklung einer linksventrikulären Dysfunktion und so spät wie möglich, d. h. solange es Klinik und Hämodynamik zulassen. Mit dem Auftreten von Symptomen (meist Dyspnoe) ist in der Regel die Indikation zur operativen Therapie gegeben. Es muss davon ausgegangen werden, dass zu diesem Zeitpunkt bereits eine irreversible linksventrikuläre Funktionseinschränkung aufgetreten ist. Asymptomatische Patienten müssen operativ behandelt werden, wenn bei Verlaufsuntersuchungen (z.B. Echokardiographie)eine Verschlechterung der linksventrikulären Funktion festgestellt wird.

Abb. 1.101:

Mittelschwere Aorteninsuffizienz in der Duplexechokardiographie. Im so genannten 5-Kammer-Blick sind die vier Herzhöhlen dargestellt sowie der Aortenausflusstrakt. In Projektion auf Aortenausflusstrakt stellt sich ein exzentrisch entlang des Kammerseptums verlaufender turbulenter Blutfluss dar (rot = Flussrichtung auf den Schallkopf zu). Er entspricht dem Regurgitationsfluss in der Diastole über die insuffiziente Aortenklappe. Die linke Herzkammer ist exzentrisch dilatiert als Hinweis auf die chronische Volumenbelastung des Herzens aufgrund des Klappenvitiums. LV = linker Ventrikel, LA = linker Vorhof, RV = rechter Ventrikel, RA = rechter Vorhof, Ao = Aortenausflusstrakt

Verlauf und Prognose Bei symptomloser, gering- bis mittelgradiger Aortenklappeninsuffizienz ist

die Lebenserwartung nicht eingeschränkt. Wurde eine höhergradige Aortenklappeninsuffizienz langjährig asymptomatisch toleriert, beträgt die Überlebenszeit ohne Operation nach Auftreten von Symptomen lediglich 2 (bei Linksherzinsuffizienz) bis 4 Jahre (bei Angina pectoris). Nach Herzklappen-Ersatz ist die Langzeit-Prognose umso besser, je geringer die präoperative linksventrikuläre Funktionseinschränkung war. Eine dramatische klinische Verbesserung ist nach einer Klappen-Operation jedoch nicht zu erwarten. Das primäre Ziel der operativen Therapie ist, eine weitere Verschlechterung der Hämodynamik und damit auch der Symptome zu verhindern.

Akute Aortenklappeninsuffizienz Die Dissektion eines thorakalen Aortenaneurysmas ( 2.3.10) oder eine bakterielle Aortenklappenendokarditis können durch Schädigung des Klappenapparates zu einer akuten Aorteninsuffizienz führen.

Hämodynamik Durch die akute Volumenbelastung des linken Ventrikels kommt es zu einem plötzlichen Anstieg des linksventrikulären enddiastolischen Druckes, der über eine linksatriale Druckerhöhung in die Lungenstrombahn retrograd weitergeleitet wird. Der hohe diastolische Anstieg des Ventrikeldrucks führt zum vorzeitigen Schluss der Mitralklappe. Eine kompensatorische Steigerung des Schlagvolumens ist nicht möglich, sodass ein vermindertes Herzzeitvolumen mit den klinischen Zeichen des kardialen Vorwärtsversagens ( 1.7.1) im Vordergrund steht. Die Blutdruckamplitude ist normal groß oder sogar klein.

Klinik Im Vordergrund steht eine akut aufgetretene Linksherzinsuffizienz mit hochgradiger Dyspnoe, Orthopnoe, Tachypnoe und Tachykardie bis hin zum Vollbild des kardiogenen Schocks. Die Lungenstauung ist führend, zusätzlich kann noch eine periphere Hypoperfusion bei „low output“ vorliegen. Der Kontrast zwischen guter Ventrikelfunktion und akuter Förderinsuffizienz ist diagnostisch typisch für akute Klappeninsuffizienzen sowohl der Aorten- als auch der Mitralklappe.

Ätiologie

Die häufigsten Ursachen einer akuten Aortenklappeninsuffizienz sind eine Dissektion der Aorta ascendens oder eine Aortenklappen-Endokarditis. • Aortendissektion: In 30–50 % der proximalen Formen ist die Aortenwurzel in die Dissektion einbezogen. Eine akute Aortenklappeninsuffizienz entsteht durch eine direkte Klappenzerstörung oder sekundär durch Traktions- oder Kompressionskräfte (Wandhämatom, paraaortales Hämatom). • Infektiöse Endokarditis: Die Erkrankung tritt v. a. bei biskuspider Aortenklappe oder vorgeschädigten Aortenklappentaschen auf. Sie kann sich plötzlich, ohne anamnestische Hinweise auf eine kardiale Grunderkrankung entwickeln oder bei einer vorbestehenden, leichten Aortenklappeninsuffizienz oder einem kombinierten Aortenvitium zu einer plötzlichen klinischen Verschlechterung führen. • Seltene Ursachen: Ruptur eines Sinus Valsalva-Aneurysmas, paravalvuläres Leck einer Aortenklappen-Prothese, Spontanruptur einer Aortenklappentasche bei myxomatöser oder atherosklerotischer Degeneration oder nach einem stumpfen oder penetrierenden Thoraxtrauma.

Diagnostisches Vorgehen • Inspektion: evtl. Marfan-Stigmata oder andere Hinweise auf Bindegewebserkrankungen, Stigmata einer infektiösen Endokarditis, akute Ischämie von Extremitäten bei Aortendissektion, Zeichen des kardiogenen Schocks oder andere klinische Merkmale der Herzinsuffizienz. • Palpation: Die typischen Befunde der chronischen Aortenklappeninsuffizienz fehlen, die Pulsqualität ist nicht typisch verändert. Oft bestehen nur eine Tachykardie und eine arterielle Hypotonie. • Auskultation: Es kann ein kurzdauerndes, wenig hochfrequentes diastolisches Geräusch im Anschluss an den 2. Herzton vorliegen, das jedoch aufgrund der Tachykardie oft vermisst wird. • EKG: Bei akuter Aortenklappeninsuffizienz ohne kardiale Vorerkrankung ist das EKG normal. Oft liegt nur eine Sinustachykardie mit unspezifischen Veränderungen von ST und T vor. Bei vorbestehenden Herzerkrankungen (z.B. kombiniertes Aortenvitium) können jedoch weitere EKG-Veränderungen vorhanden sein (linksventrikuläre Hypertrophie mit sekundären ST-Veränderungen). • Röntgen-Thorax: Typisch ist die Kombination von unauffälliger Herzsilhouette und den Zeichen der floriden Lungenstauung bis hin zum akuten Lungenödem.

• Echokardiographie: Als wichtigstes diagnostisches Verfahren zeigt sie einen normal großen linken Ventrikel und eine „supernormale“ systolische Funktion trotz der manifesten Linksherzinsuffizienz: überhöhte (hyperkinetische) Bewegungsamplituden des Kammerseptums und der freien Hinterwand sowie einen vorzeitigen Mitralklappenschluss (typischer Befund!). Gleichzeitig lassen sich z.B. eine Dissektion der Aorta ascendens oder endokarditische Vegetationen als Ursache der akuten Aortenklappeninsuffizienz nachweisen. Liegt ein Perikarderguss vor, muss immer an eine Dissektion der Aorta ascendens gedacht werden. Im Zweifelsfall hilft die transösophageale Echokardiographie weiter. • Herzkatheterdiagnostik: Sie ist nur bei differentialdiagnostischen Zweifeln erforderlich oder wenn präoperativ bei Verdacht auf zusätzliche koronare Herzkrankheit die Koronarsituation geklärt werden muss.

Therapie Möglichst rasch wird die akute Linksherzinsuffizienz durch Vor- und Nachlastsenkung (z.B. mit Nitroglyzerin i. v.) behandelt. Bei infektiöser Endokarditis muss eine antibiotische Therapie erfolgen. Bei jeder akuten Aortenklappeninsuffizienz, die nicht prompt auf eine intensive konservative Herzinsuffizienz-Therapie anspricht, ist wie bei jeder Aortendissektion mit Beteiligung der Aorta ascendens eine sofortige, notfallmäßige chirurgische Therapie erforderlich. Die Linksherzinsuffizienz verläuft ohne operative Therapie in der Regel rapid progredient und endet fatal.

Mitralklappenstenose Die Mitralklappenstenose ist eine Öffnungsbehinderung der Mitralklappe mit Behinderung des Bluteinstroms aus dem linken Vorhof in den linken Ventrikel. Mit dem Rückgang des rheumatischen Fiebers als Hauptursache ( 12.6.3) macht die Mitralstenose insgesamt nur noch < 20 % aller Klappenvitien aus.

Hämodynamik Die normale Mitralklappen-Öffnungsfläche beträgt 4–6 cm2. Ist die Öffnungsfläche auf < 1,5 cm2 verringert, liegt eine relevante Mitralklappenstenose vor. Die Stenose führt zu einer verminderten und verlangsamten frühen diastolischen Füllungsphase des linken Ventrikels, sodass der Druck im linken Vorhof ansteigt. Diese Drucksteigerung wird retrograd in die Pulmonalvenen und -kapillaren weitergegeben und begründet

die klinisch auftretende Atemnot. Zwei Faktoren bestimmen den Druck im linken Vorhof: das Herzzeitvolumen (ein hoher Durchstrom führt zu einem vermehrten Rückstau) und die Herzfrequenz (je höher die Frequenz, desto kürzer die Diastole und damit die ventrikuläre Füllungszeit; das Blut staut sich also vermehrt in den Vorhof zurück). Daneben führt die Mitralstenose jedoch auch zu einer unzureichenden ventrikulären Füllung und damit einer Abnahme des Schlagvolumens mit Herzinsuffizienz. Diese kann z.B. durch die Entwicklung von Vorhofflimmern mit Wegfall der Vorhofkontraktion erstmals manifest werden ( Abb. 1.102).

Klinik Die klinischen Beschwerden entsprechen denen der Linksherzinsuffizienz ( 1.7.3). Leitsymptom ist die Dyspnoe, die in leichteren Fällen durch körperliche oder emotionale Belastung oder andere präzipitierende Faktoren wie Fieber, Schwangerschaft oder plötzliches Auftreten von Vorhofflimmern ausgelöst wird. In schweren Fällen tritt sie anfallsweise in Ruhe auf, vor allem als paroxysmale nächtliche Dyspnoe („Asthma cardiale“), oft verbunden mit schaumigem Sputum und Hämoptysen. In fortgeschrittenen Fällen kommt es als Folge des pulmonalen Hochdrucks zur Rechtsherzinsuffizienz mit Ödemen der abhängigen Partien, Hepatomegalie und Aszites.

Abb. 1.102:

Hämodynamisches Profil der Mitralklappenstenose (MÖT = Mitralöffnungston, Ao = Aorta, LV = linker Ventrikel, PC = pulmonalkapillärer Druck). Die Behinderung der linksventrikulären Füllung führt zu einem Druckunterschied zwischen PC- und LV-Druck. Die rot unterlegte Fläche ist ein Maß für den Schweregrad der Füllungsbehinderung durch die Stenose. [L157] Ca. 15 % der Patienten mit Mitralklappenstenose beklagen pektanginöse Beschwerden, die durch die Gefäßdehnung bei pulmonaler Stauung oder durch eine zusätzliche koronare Herzkrankheit hervorgerufen werden. Erstmanifestation einer Mitralklappenstenose kann auch eine arterielle Thrombembolie sein, die bevorzugt bei Vorhofflimmern ihren Ausgang im linken Vorhof bzw. dem linken Herzohr hat. Neben arteriellen Embolien ist nicht selten ein akutes Lungenödem oder eine Tachyarrhythmia absoluta bei Vorhofflimmern die klinische Erstmanifestation einer Mitralklappenstenose.

Ätiologie In unseren Breiten ist die Mitralklappenstenose nahezu immer eine Folgeerkrankung des akuten rheumatischen Fiebers. Überwiegend handelt es

sich dabei heute um Patienten aus dem südosteuropäischen oder aus dem Mittelmeerraum. Eine Mitralklappenstenose tritt etwa 20–30 Jahre nach dem rheumatischen Fieber auf, in 25 % liegt eine reine Mitralklappenstenose vor, in 40 % ein kombiniertes Mitralvitium, wobei Frauen dreimal häufiger erkranken als Männer. Bei der rheumatisch bedingten Mitralklappenstenose sind die freien Klappenränder verwachsen (im Gegensatz zur degenerativ bedingten Stenose, bei der die Kommissuren verwachsen), die Chordae sind verklebt, verkürzt und weisen nach jahrelangem Verlauf zusätzlich fibrokalzifizierende Degenerationen auf. Seltene, nicht-rheumatische Ursachen sind das maligne Karzinoid, ein linksatrialer Tumor, der ins Mitralorifizium prolabiert (z.B. großer Thrombus oder Myxom) oder die Thrombose einer Mitralkunstklappen-Prothese. Als angeborener Herzfehler ist die Kombination mit einem Vorhofseptumdefekt bekannt (Lutembacher-Syndrom).

Diagnostisches Vorgehen • Inspektion: periphere Zyanose bei schwerer, lange bestehender Mitralklappenstenose, auffällige Wangenzyanose („Facies mitralis“). Halsvenenstauung und periphere Ödeme bei Rechtsherzinsuffizienz. • Palpation: kleine arterielle Pulsamplitude bei schwerer Mitralklappenstenose, unregelmäßiger Puls bei Vorhofflimmern, evtl. Pulsdefizit. Verstärkte präkordiale und epigastrische Pulsationen bei Rechtsherzbelastung. Hepatomegalie mit positivem hepato-jugulären Reflux. Periphere Ödeme und Aszites bei fortgeschrittener Rechtsherzinsuffizienz. • Auskultation: Bei Sinusrhythmus finden sich ein paukender 1. Herzton und ein betonter Pulmonalton des 2. Herztones. Ein Mitralöffnungston entsteht durch den plötzlichen Stop der Bewegung der Mitralklappe in die ventrikelwärts gerichtete diastolische Öffnungsposition bei Beginn der Ventrikeldiastole. Zusätzlich liegen ein diastolisches, niederfrequentes Decrescendogeräusch mit rollendem Charakter („Katzenschnurren“) und ein präsystolisches Geräusch nach der atrialen Kontraktion vor ( Abb. 1.103). Bei Vorhofflimmern fehlt dieses präsystolische Geräusch. Sind die Klappensegel stark verkalkt und immobil, kann auch der Mitralöffnungston fehlen. Ein kurzes Systolikum kann bei zusätzlicher, meist geringgradiger Mitralklappeninsuffizienz vorliegen. Bei pulmonaler Hypertonie kann durch eine relative Pulmonalinsuffizienz ein zusätzliches Diastolikum auftreten (Graham-Steel-Geräusch). Je nach Ausmaß der Lungenstauung sind feuchte Rasselgeräusche auskultierbar. • EKG: Es zeigt ein P mitrale (P sinistro-atriale) als doppelgipflige, > 0,11 s verbreiterte P-Welle und Vorhofflimmern bei fortgeschrittener Mitralklappenstenose. Je stärker der rechte Ventrikel druckbelastet

wird, desto steil- oder rechtstypischer ist der Lagetypus, evtl. bestehen zusätzlich Zeichen der rechtsventrikulären Hypertrophie. • Röntgen-Thorax: Bei geringer Mitralklappenstenose ist die Herzkonfiguration nicht verändert. Bei schwerer Mitralklappenstenose ist das linke Atrium dilatiert, das linke Herzohr ist prominent, die Herztaille ist verstrichen, die Pulmonalarterien sind dilatiert und die rechte Ausflussbahn ist angehoben (Einengung des Retrosternalraumes). In fortgeschrittenen Fällen kann der rechte Ventrikel links randbildend werden. Zusätzlich sind pulmonale Stauungszeichen (Kerley-B-Linien) und in der Durchleuchtung Verkalkungen von Mitralklappenstrukturen erkennbar ( Abb. 1.104). • Echokardiographie: Im M-mode bewegen sich beide Klappensegel, die an den Klappenrändern verschmolzen sind, parallel zueinander (normalerweise bewegen sich vorderes und hinteres Mitralsegel in der Diastole gegensinnig). Die frühdiastolische Schließbewegung ist aufgrund des Druckgradienten verzögert. Im 2D-Echo kann die Klappenöffnungsfläche dargestellt werden, diastolisch ist eine trichterartige Klappenkonfiguration sichtbar. Bei sehr ausgeprägter Verkalkung sind die massiv echogenen Klappenmassen als monotone „klick-klack-Restbewegung“ zu erkennen. In der transösophagealen Echokardiographie kann die linksatriale Dilatation gut erkannt werden, außerdem Thrombenbildungen im Vorhof und im linken Herzohr. Die Messung der Flussgeschwindigkeit mittels cw-Doppler ( 1.4.3) erlaubt die Berechnung des transvalvulären Gradienten. • Herzkatheter: Mit seiner Hilfe kann der transvalvuläre Gradient durch simultane Messung des diastolischen Druckes im linken Ventrikel und des Pulmonalkapillarverschlussdruckes (oder des Druckes im linken Vorhof) bestimmt werden. Der Rechtsherzkatheter zeigt das Ausmaß des pulmonalen Hochdrucks und des Lungenarteriolenwiderstandes. Mit seiner Hilfe kann auch das Herzzeitvolumen bestimmt werden, sodass aus dem Druckgradient und dem Herzminutenvolumen die Öffnungsfläche der Mitralklappenstenose bestimmt werden kann. Vor einer operativen Therapie muss zur Diagnostik einer koronaren Herzkrankheit auch eine selektive Koronarangiographie durchgeführt werden.

Abb. 1.103:

Auskultationsbefund bei Mitralklappenstenose (MÖT = Mitralöffnungston). [L157]

Abb. 1.104:

Röntgen-Thorax bei höhergradiger Mitralklappenstenose (schematisch). Vergrößerung des linken Herzohres (LAA). Ao = Aorta, PA = Pulmonalarterie. [L157]

Therapie • Konservativ: In leichten Fällen wird körperliche Schonung empfohlen. Beim Auftreten von Vorhofflimmern können Digitalisglykoside, evtl. in Kombination mit β-Rezeptorenblockern, die Kammerfrequenz in einem

hämodynamisch günstigen Bereich halten (60–90/min). Lungenstauung und periphere Ödeme werden mit Diuretika behandelt. Bei Vorhofflimmern oder instabilem Sinusrhythmus ist eine Dauerantikoagulation zur Embolieprophylaxe dringend angezeigt. Bei potentiellen Bakteriämien ist eine Endokarditisprophylaxe mit Antibiotika erforderlich, bei jungen Patienten nach rheumatischem Fieber zusätzlich eine Penicillintherapie zur Sekundärprophylaxe. • Interventionell: Die Ballonkatheter-Dilatation ist eine Alternative zur chirurgischen Kommissurotomie, wenn die Klappenteile mit ihren Chordae gut beweglich sind, d. h. wenn sie keine oder nur geringe Verkalkungen aufweisen und der linke Vorhof frei von Thromben ist. Die Erfolgsrate liegt bei 90 %, schwere Komplikationen treten in 5 % auf; zur Restenose kommt es nach 1–2 Jahren in 10–20 %. Dieses Verfahren kommt v. a. bei Kontraindikationen zur chirurgischen Therapie und bei jungen Frauen mit Kinderwunsch zum Einsatz. • Operativ: Bei Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit im Alltag (Stadium III nach NYHA, 1.7.3), einer pulmonalen Druckerhöhung und einer Klappenöffnungsfläche < 1,5 cm2 ist die Indikation zur Operation gegeben. Gleiches gilt, unabhängig vom Schweregrad, bei einer arteriellen Embolie sowie bei Vorliegen weiterer operationsbedürftiger Herzerkrankungen (koronare Herzkrankheit, Notwendigkeit eines Aortenklappenersatzes).

Verlauf und Prognose Auch wenn die Prognose der Mitralklappenstenose quoad vitam besser ist als bei anderen Herzklappenfehlern, ist die Lebenserwartung im fortgeschrittenen Stadium unter konservativer Therapie alleine deutlich reduziert. Im Stadium NYHA III beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate unter konservativer Therapie ca. 60 %, im Stadium NYHA IV nur ca. 15 %. Häufigste Todesursachen sind Rechtsherzinsuffizienz, fulminantes Lungenödem, arterielle Thrombembolien und Lungenarterienembolien. Nach chirurgischer Kommissurotomie oder Klappenersatz wird die 5-JahresÜberlebensrate mit > 80 % deutlich verbessert. Die Operationsletalität bei geschlossener und offener Kommissurotomie liegt bei 1–3 %, bei prothetischem Klappenersatz bei 3–5 %. Hämodynamisch bewirken die Klappenprothesen keine vollständige Normalisierung: Bei einer Klappenöffnungsfläche der Prothese von 1,5–2,5 cm2 und einem diastolischen Druckgradienten von 5–8 mmHg liegt weiterhin eine leichte Mitralklappenstenose vor.

Chronische Mitralklappeninsuffizienz

Schlussunfähigkeit des Mitralklappenapparates, die in der Kammersystole einen Blutrückstrom in den linken Vorhof bewirkt. In ca. 15–20 % aller erworbenen Klappenvitien liegt eine reine Mitralklappeninsuffizienz oder ein kombiniertes Mitralvitium vor. Die Anteil der reinen Insuffizienz ist aufgrund einer Zunahme altersbedingter degenerativer oder myxomatöser Veränderungen am Klappenapparat ansteigend.

Hämodynamik Bei Schlussunfähigkeit des Mitralklappenapparates tritt systolisch eine Volumenregurgitation vom linken Ventrikel in das linke Atrium auf. Da die undichte Mitralklappe und die Aortenklappe parallel geschaltet sind und der Auswurfwiderstand durch die Aortenklappe natürlicherweise höher ist, wird der Rückstrom über das „Leck mit geringem Widerstand“ bevorzugt. Das Regurgitationsvolumen wird durch die Größe des Lecks und die zwischen linkem Ventrikel und linkem Atrium während der Kammersystole bestehende Druckdifferenz bestimmt.

Adaptationsmechanismen Durch das Pendelvolumen kommt es zur Dilatation von Vorhof und Ventrikel mit Hypertrophie des linken Ventrikels. Durch die Vergrößerung des linksventrikulären enddiastolischen Volumens wird der enddiastolische Druck niedrig gehalten, die vermehrte Vordehnung bewirkt – bei erhaltener systolischer Funktion – eine Ökonomisierung der Herzarbeit (FrankStarling-Mechanismus, 1.2). Der linke Vorhof wirkt als hämodynamischer Puffer und schützt über lange Zeit die Lungenstrombahn vor einem Druckanstieg. Diese Adaptationsmechanismen erklären die oft jahrelange Symptomfreiheit oder -armut bei Patienten mit Mitralklappeninsuffizienz. Sind die Möglichkeiten der Anpassung an die Volumenbelastung aufgebraucht und nimmt die systolische Funktion des linksventrikulären Myokards ab, kommt es zur Dekompensation mit dem Leitbefund der pulmonalen Stauung.

Klinik Wird der Patient symptomatisch, stehen eine verminderte Belastbarkeit infolge des verminderten Herzzeitvolumens und eine Neigung zu Dyspnoe bei Belastung durch den Rückstau in die pulmonale Strombahn im Vordergrund. Hämoptysen oder ein Lungenödem sind bei der chronischen Mitralklappeninsuffizienz die Ausnahme, nach Jahren der chronischen pulmonalen Stauung entwickelt sich eine Rechtsherzinsuffizienz. Pektanginöse Beschwerden sind im Gegensatz zur Mitralklappenstenose seltener, Palpitationen entstehen durch atriale oder ventrikuläre Arrhythmien bzw. als Missempfindungen des Regurgitationsimpulses.

Arterielle Thrombembolien treten seltener als bei der Mitralklappenstenose auf, meist bei Vorhofflimmern oder bei einer infektiösen Endokarditis.

Ätiologie Durch die komplexe Funktion des Mitralklappenapparates ist die Ätiologie der Mitralklappeninsuffizienz sehr heterogen ( Kasten): Der systolische Klappenschluss der Mitralklappe beruht auf einem Zusammenwirken der Komponenten Mitralring, -segel, Chordae tendineae, Papillarmuskeln, linker Vorhof und linker Ventrikel. Störungen in der Funktion einer Komponente können die funktionelle Integrität des gesamten Klappenapparates stören. Eine Mitralklappeninsuffizienz liegt bei 10–15 % aller Klappenerkrankungen vor. Meist handelt es sich um eine relative, sekundäre Mitralinsuffizienz durch Dilatation des linken Ventrikels und des Anulus mitralis, in deren Folge die Geometrie des Klappenapparates so verändert ist, dass ein regelrechter Schluss nicht mehr gewährleistet ist. Der Dilatation des linken Ventrikels kann z.B. eine koronare Herzerkrankung, eine valvuläre Erkrankung oder eine dilatative Kardiomyopathie zugrunde liegen. Die häufigsten Ursachen einer reinen Mitralklappeninsuffizienz als organische, primäre Mitralinsuffizienz sind: Mitralklappenprolaps (60 %), Papillarmuskeldysfunktion bei koronarer Herzkrankheit (30 %) und infektiöse Endokarditis (5 %).

Ursachen der Mitralklappeninsuffizienz • entzündlich: rheumatische Herzerkrankung, infektiöse Endokarditis, Lupus erythematodes (Libman-Sacks-Endokarditis), Sklerodermie, rheumatoide Arthritis • degenerativ: myxomatöse Degeneration mit Mitralklappenprolaps, Mitralringverkalkung, Bindegewebserkrankungen (Marfan-, Ehlers-DanlosSyndrom) • strukturell: Rupturen von Chordae tendineae, Papillarmuskelruptur bzw. -dysfunktion (bei koronarer Herzkrankheit), Dilatation des linken Ventrikels und des Anulus mitralis, paravalvuläres Leck einer Mitralkunstklappe • kongenital: Spaltbildung eines Mitralsegels, „parachute mitral valve“ als Teil des Endokardkissendefektes ( 1.12.3), endokardiale Fibroelastose, Transposition der großen Arterien.

Abb. 1.105:

Auskultationsbefunde bei Mitralklappeninsuffizienz (A2 = Aortenklappenton, P2 = Pulmonalklappenton). [L157]

Diagnostisches Vorgehen • Inspektion: Dilatation der Jugularvenen bei Rechtsherzinsuffizienz, evtl. zusätzliche inspiratorische Betonung infolge einer relativen Trikuspidalklappeninsuffizienz bei pulmonalem Hochdruck. • Palpation: Der Herzspitzenstoß ist hyperdynam und nach links verlagert, verbreitert und hebend, ein systolisches Schwirren ist bei schwerer Mitralklappeninsuffizienz in Linksseitenlage tastbar. Parasternal ist oft ein systolischer Impuls tastbar („left atrial heave“), der mit der Schwere des Rückstroms korreliert. • Auskultation: Typisch ist ein systolisches Geräusch, das mit dem 1. Herzton beginnt und holosystolisch einen hochfrequent-blasenden Charakter hat. In leichten Fällen zeigt das Systolikum ein Decrescendo, bei mittelschweren und schweren Fällen ist es bandförmig. Mit zunehmendem Schweregrad wird das Geräusch niederfrequenter und wirkt

zunehmend rauer. Sein punctum maximum hat es über dem Erbschen Punkt und apikal. Es wird typischerweise nach lateral-axillär, gelegentlich auch in den Rücken weitergeleitet. Bei schwerer Mitralklappeninsuffizienz ist ein diastolisches Intervallgeräusch zu hören, das durch die Passage des großen Blutvolumens durch die Mitralklappe in der Diastole erklärt wird („relative Mitralstenose“). Bei erheblicher Volumenbelastung ist im Anschluss an den 2. Herzton regelmäßig ein 3. Herzton zu hören. Er entsteht durch die Dehnung der Kammerwand bei raschem Einstrom eines großen Blutvolumens in der frühen Diastole. Bei pulmonaler Hypertonie ist der Pulmonalklappenschlusston verstärkt ( Abb. 1.105). • EKG: Bei leichter Mitralklappeninsuffizienz kann das EKG normal sein. Je ausgeprägter die linksatriale Dilatation ist, desto eher ist ein P sinistroatriale vorhanden. Vorhofflimmern ist im Vergleich zur Mitralklappenstenose eher selten und tritt später im Verlauf auf. Bei mittelschweren Fällen ist ein Linkstyp mit Linksherzhypertrophie häufig. Durch die chronische Volumenbelastung werden häufig auch „Linksherzschädigungszeichen“ als deszendierende ST-Strecken mit präterminal negativem T über den Ableitungen V4–V6, I und aVL gesehen. • Röntgen-Thorax: In Abhängigkeit vom Schweregrad sind das linke Atrium und der linke Ventrikel vergrößert, die Herztaille ist verstrichen, im Seitbild ist der Ösophagus nach posterior verlagert und der Tracheobronchialwinkel aufgespreizt, die Pulmonalarterien sind prominent ( Abb. 1.106). Als Ausdruck einer pulmonal-venösen Stauung können Kerley-Linien ( 5.2.3) als Zeichen des Lungenödems auftreten („Refluxlunge“). • Echokardiographie ( Abb. 1.107): Der linke Vorhof stellt sich vergrößert dar, der linke Ventrikelx kann dilatiert sein und ein hyperdynames Kontraktionsverhalten zeigen. Neben diesen indirekten Zeichen der Volumenregurgitation sind die strukturellen Veränderungen spezifischer Ursachen der Mitralklappeninsuffizienz erkennbar, z.B. Vegetationen bei infektiöser Endokarditis. • Rechtsherzkatheter: Mit seiner Hilfe können der pulmonalarterielle und der pulmonalkapilläre Verschlussdruck als Korrelat des linksatrialen Drucks gemessen werden.

Abb. 1.106:

Röntgen-Thorax bei Mitralklappeninsuffizienz (schematisch). Linker Vorhof (LA) und linker Ventrikel (LV) sind erweitert. [L157]

Therapie Wichtig ist die konsequente Therapie eines arteriellen Hochdrucks, da ein hoher peripherer Widerstand die Volumenregurgitation verstärkt. Bei symptomatischen Patienten entspricht die Behandlung der Stufentherapie einer myokardialen Herzinsuffizienz, wobei vom pathophysiologischen Standpunkt aus die Nachlastsenkung mit ACE-Hemmern durch die Verminderung des peripheren Widerstandes am effektivsten ist. Nitrate und Diuretika können pulmonale Stauungssymptome günstig beeinflussen, Digitalisglykoside sind bei Vorhofflimmern zur Kontrolle der Ventrikelfrequenz indiziert. Eine dauerhafte Antikoagulation muss nach arterieller Thrombembolie und bei kombinierten Mitralvitien mit Vorhofflimmern durchgeführt werden, bei reiner Mitralklappeninsuffizienz mit Vorhofflimmern und großem linken Atrium ist sie ebenfalls zu empfehlen. Im Stadium I und II nach NYHA ist eine chirurgische Therapie dann indiziert, wenn die Mitralklappeninsuffizienz schwer ist und bereits zu einer Einschränkung der linksventrikulären Funktion geführt hat. Das gilt insbesondere für Patienten, bei denen durch eine Mitralklappenrekonstruktion und Anuloplastik eine klappenerhaltende Operation durchgeführt werden kann ( Kasten). Patienten im Stadium III nach NYHA bedürfen zwingend einer operativen Therapie, im Stadium IV (nicht rekompensierbare, manifeste Linksherzinsuffizienz) ist eine differenzierte Bewertung notwendig, da die Operationsletalität deutlich erhöht ist, aber auch die konservative Therapie meist keine anhaltende

klinische und prognostische Verbesserung erbringt.

Mitralklappenrekonstruktion • Klappenerhaltend: Resektion von Klappenanteilen und Defektverschluss mittels Naht oder Patch, Transposition oder Verkürzung von Chordae und Implantation eines verstärkenden Mitralklappenringes (Duran-, Carpentier-Ring). Die perioperative Letalität beträgt 2–4 % bei rheumatischer Ätiologie, 5–8 % bei degenerativen Prozessen und bis zu 20 % bei ischämischer Genese der Mitralklappeninsuffizienz. • Mitralklappenersatz: Bei nicht-rekonstruierbaren Klappen ist eine Bioprothese oder eine mechanische Kunstklappe erforderlich. Im Stadium II und III beträgt die operative Letalität 4–8 %, im Stadium IV bis zu 30 %. Das Alter des Patienten, sein funktionelles Stadium nach NYHA und die systolische Funktion des linken Ventrikels bestimmen wesentlich die Operationssterblichkeit.

Verlauf und Prognose Bei asymptomatischen Patienten mit leichter Mitralklappeninsuffizienz ist ein stabiler Verlauf über Jahrzehnte möglich. Sobald jedoch Zeichen der Funktionsminderung des linken Ventrikels auftreten, kommt es zur rapiden Verschlechterung. Besteht bei reiner Mitralklappeninsuffizienz eine Operationsindikation (s. o.), so beträgt die mittlere Überlebenszeit unter konservativer Therapie lediglich 2,2 Jahre. Nach einer operativen Therapie ist die Langzeit-Prognose umso besser, je geringer die präoperative Einschränkung der linksventrikulären Funktion war. Wie bei der Aortenklappeninsuffizienz ist nach einer KlappenOperation keine dramatische klinische Verbesserung zu erwarten. Das primäre Ziel der OP ist es, eine weitere hämodynamische und klinische Verschlechterung zu verhindern.

Akute Mitralklappeninsuffizienz Rasch auftretende Schlussunfähigkeit des Klappenapparates, z.B. durch Papillarmuskelabriss nach einem inferioren Myokardinfarkt. Der besondere Stellenwert ergibt sich durch den eher raschen Beginn, sodass die zentrale Hämodynamik keine Adaptionsmöglichkeiten hat.

Hämodynamik Durch die akute Volumenbelastung des linken Ventrikels kommt es zum raschen Anstieg des linksventrikulären enddiastolischen Druckes. Das

nicht-dilatierte linke Atrium hat eine geringe Compliance, sodass das Regurgitationsvolumen nicht, wie bei der chronischen Mitralklappeninsuffizienz, „aufgefangen“ werden kann. Der erhöhte linksatriale Druck wird sofort nach retrograd in die pulmonale Strombahn weitergegeben, der pulmonalarterielle Druck steigt plötzlich an. In der pulmonalkapillären Druckkurve ist eine hohe v-(Regurgitations-)Welle zu sehen. Die Höhe der v-Welle entspricht dem Schweregrad der Klappeninsuffizienz, und sie ist ein Maß für die pulmonale Stauung. Durch die Volumenregurgitation sinkt plötzlich das Vorwärtsschlagvolumen des linken Ventrikels. Neben einer floriden Lungenstauung entsteht eine arterielle Hypotension mit den Zeichen der peripheren Minderdurchblutung.

Klinik Der Leitbefund der akuten Mitralklappeninsuffizienz ist eine plötzlich auftretende akute Linksherzinsuffizienz. Abortive Verläufe mit subakutem Verlauf sind möglich oder auch die akute Verschlechterung einer chronischen Mitralklappeninsuffizienz. Neben den klinischen Zeichen der Linksherz-Dekompensation können noch Symptome der Herzerkrankungen vorliegen, die der akuten Mitralklappeninsuffizienz zugrunde liegen, z.B. infektiöse Endokarditis, koronare Herzkrankheit oder MitralklappenprolapsSyndrom.

Ätiologie • Die häufigste Ursache ist eine Papillarmuskeldysfunktion oder ruptur 40–60 h nach einem inferioren Myokardinfarkt. • Eine infektiöse Endokarditis ist die zweithäufigste Ursache mit Chordae-Rupturen oder Ein- bzw. Abriss eines Klappensegels („flail mitral valve“). • Spontane Chordae-Rupturen entstehen durch eine mechanische Überlastung auf dem Boden einer myxomatösen Vorschädigung, z.B. beim Mitralklappenprolaps-Syndrom. • Ein paravalvuläres Leck tritt meist frühpostoperativ durch eine Nahtinsuffizienz oder Prothesenendokarditis auf. •

Seltene Ursachen: rheumatische Valvulitis, Thoraxtrauma.

Abb. 1.107:

Mittelschwere Mitralinsuffizienz in der Duplexechokardiographie. Im so genannten 5-Kammer-Blick sind die vier Herzhöhlen dargestellt sowie der Aortenausflusstrakt. In Projektion auf die Mitralklappe stellt sich ein exzentrisch entlang der lateralen Vorhofwand verlaufender turbulenter Blutfluss dar (blau = Flussrichtung vom Schallkopf weg). Er entspricht dem Regurgitationsfluss in der Systole über die insuffiziente Mitralklappe. Linke Herzkammer und linker Vorhof erscheinen exzentrisch dilatiert als Hinweis auf die chronische Volumenbelastung des Herzens aufgrund des Klappenvitiums. Der blau kodierte Fluss in Projektion auf den Aortenausflusstrakt entspricht dem normalen systolischen Fluss in der Austreibungsphase des Herzzyklus über der Aortenklappe. LV = linker Ventrikel, LA = linker Vorhof, RV = rechter Ventrikel, RA = rechter Vorhof, Ao = Aortenausflusstrakt

Diagnostisches Vorgehen • Inspektion: Meist dominieren die Zeichen der akuten Lungenstauung. Zusätzlich kann das Vollbild eines kardiogenen Schocks vorliegen. Auf Zeichen der Grundkrankheit ist zu achten (infektiöse Endokarditis, Marfan-Syndrom). • Palpation: Der Karotispuls zeigt einen raschen Anstieg mit kleiner Amplitude, der Herzspitzenstoß ist hyperdynam, selten aber nach links verlagert. Evtl. liegt ein palpables Schwirren über der Herzspitze vor. • Auskultation: Es findet sich typischerweise ein Systolikum mit frühsystolischem Maximum und anschließendem Decrescendo. Im Gegensatz zur chronischen Mitralklappeninsuffizienz klingt es rauer und ist oft über dem gesamten Präkordium zu hören. Durch die akute hämodynamische Belastung sind die Patienten tachykard mit auskultierbarem Summationsgalopp ( 1.4.2). Bei florider Lungenstauung mit feuchten

Rasselgeräuschen über allen Lungenpartien ist oft eine differenzierte Herz-Auskultation nicht möglich. • EKG: Neben einer Sinustachykardie liegen meist nur unspezifische STVeränderungen vor. Bei koronarer Herzkrankheit als Ursache zeigt sich das Bild eines inferioren Myokardinfarktes im Akut- bzw. Folgestadium. • Röntgen-Thorax: Die Herz-Silhouette ist unauffällig, gleichzeitig bestehen Zeichen der pulmonalen Kongestion (Blutumverteilung nach kranial, Kerley-Linien) bis hin zum Bild des Lungenödems. • Echokardiographie: Linker Vorhof und Ventrikel sind normal groß, der linke Ventrikel zeigt ein ausgeprägt hyperdynames Kontraktionsverhalten ( Abb. 1.107). Bei vermindertem Schlagvolumen sind vorzeitige Schließbewegungen der Aortenklappentaschen zu sehen, an der Mitralklappe können Veränderungen vorhanden sein, die auf die Ursache der akuten Mitralklappeninsuffizienz hinweisen (Vegetationen, chaotisch bewegliche Chordae- oder Segelstrukturen). • Rechtsherzkatheter: Es zeigt sich eine pulmonalarterielle Druckerhöhung, der pulmonalkapilläre Druck ist ebenfalls erhöht und weist oft eine gigantisch überhöhte v-Welle ( 1.2) auf. Bei der chronischen Mitralklappeninsuffizienz werden extrem hohe v-Wellen selten gesehen. Die Ventrikulographie des linken Ventrikels zeigt einen normal großen, hypermotilen linken Ventrikel, die Volumenregurgitation erfolgt in ein nicht dilatiertes linkes Atrium, wobei häufig ein Reflux bis in die Pulmonalvenen auftritt.

Therapie Die konservative Therapie umfasst die Behandlung des Lungenödems, um den Patienten für eine weitere Diagnostik bzw. bis zur operativen Therapie zu stabilisieren. Durch eine Nachlast-Senkung (z.B. mittels hochdosiertem Nitroglyzerin oder mit Natriumnitroprussid) nimmt die Mitralklappeninsuffizienz ab, bei ausgeprägter Hypotonie ist evtl. zusätzlich eine aortale Gegenpulsation mittels Ballonpumpe notwendig. Positiv inotrope Pharmaka sind nicht effektiv bzw. verstärken den Volumenreflux, sodass bei jedem Patienten mit akuter Mitralklappeninsuffizienz, der nicht prompt auf die konservative Therapie anspricht, die sofortige operative Therapie, zumeist als KlappenersatzOperation, angezeigt ist. Die perioperative Letalität beträgt bei koronarer Herzkrankheit als Ursache bis zu 20 %, bei nicht-koronaren Ätiologien 10–15 %.

Mitralklappenprolaps

Der Mitralklappenprolaps (MKP) ist eine abnorme Vorwölbung eines oder beider Mitralsegel nach linksatrial in der Ventrikelsystole mit oder ohne Mitralklappeninsuffizienz. Von einem MKP-Syndrom (Klick-Syndrom, BarlowSyndrom) spricht man, wenn ein MKP mit Beschwerden assoziiert ist. Im Echokardiogramm Erwachsener ist ein MKP bei 5–10 % nachweisbar, während < 1 % ein MKP-Syndrom haben.

Hämodynamik Die zentrale Hämodynamik ist nur bei zusätzlich vorliegender Mitralklappeninsuffizienz verändert. ( 1.13.6 und Abb. 1.106).

Klinik Die Mehrzahl der Patienten ist asymptomatisch. Klinik und diagnostische Befunde können variieren, andere Erkrankungen imitieren und weitere Erkrankungen begleiten, ohne jedoch für deren Symptome verantwortlich zu sein. Neben einer Leistungsminderung, Benommenheit, Schwächegefühl, Schwindel, Synkopen, Dyspnoe und linksthorakalen Schmerzen werden Palpitationen mit Herzstolpern und Herzrasen beklagt.

Ätiologie • primärer MKP: myxomatöse Degeneration (vermehrte Einlagerung von Mucopolysacchariden) von Teilen des Mitralklappen-Apparates • sekundärer MKP: bei koronarer Herzkrankheit (Papillarmuskeldysfunktion), rheumatischer Herzerkrankung, Vorhofseptumdefekt vom Sekundumtyp ( 1.12.3), hypertrophischer Kardiomyopathie, Systemerkrankungen (Marfan-, Ehlers-Danlos-Syndrom, Osteogenesis imperfecta, Speicherkrankheiten).

Diagnostisches Vorgehen • Inspektion: häufig bei asthenischem Habitus oder Hinweis auf eine Bindegewebserkrankung (formes frustes eines Marfan-Syndroms) bzw. Konstitutionsanomalien (geringer Thoraxdurchmesser, Pectus excavatum, Flachrücken, Kyphose, Skoliose). • Auskultation: Leitbefund ist ein systolischer Click mit anschließendem systolischen Geräusch, der bei dynamischer Auskultation (nach einem Valsalva-Manöver oder nach dem Aufstehen) eine typische Variabilität zeigt („click-murmur-Syndro“). Bemerkenswert ist die Variabilität des Auskultationsbefundes: Click und/oder Geräusch, die

heute vorhanden sind, können morgen fehlen oder verstärkt vorhanden sein ( Abb. 108). • Das EKG bei asymptomatischen Patienten mit „echokardiographischem MKP“ ist meist normal. Uncharakteristische Veränderungen der STSegmente sind möglich. • Röntgen-Thorax: Die Herzkonfiguration ist in Abwesenheit einer bedeutsamen chronischen Mitralklappeninsuffizienz nicht verändert. • Echokardiographie: Typisch ist die mesosystolische oder holosystolische Dorsalbewegung des hinteren und/oder vorderen Mitralsegels; der Mitralring kann erweitert sein und die Mitralsegel insgesamt verdickt wirken. Eine in der Regel funktionell nicht relevante Mitralklappeninsuffizienz ist mittels Doppler-Echokardiographie bei bis zu 50 % der Patienten nachweisbar.

Abb. 1.108:

Einfluss der Körperposition auf systolischen Click und systolisches Geräusch bei Mitralklappenprolaps („dynamische Auskultation“). [L157]

Therapie In leichten Fällen (keine Zeichen der Mitralinsuffizienz) erübrigt sich eine Therapie. Bei MKP mit Mitralklappeninsuffizienz ist eine Endokarditisprophylaxe erforderlich; ist die Mitralklappeninsuffizienz hämodynamisch relevant, so wird sie behandelt ( 1.13.6). Liegen komplexe Thoraxbeschwerden und/oder Arrhythmien vor, kann ein Therapieversuch mit β-Rezeptorenblockern unternommen werden.

Verlauf und Prognose

In der Mehrzahl der Fälle ist der MKP eine klinisch bedeutungslose Normvariante. Die Prognose ist sehr gut, die Lebenserwartung ist nicht eingeschränkt. Beim MKP-Syndrom dagegen können eine relevante Mitralinsuffizienz bzw. seltene Komplikationen wie infektiöse Endokarditis, supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmien oder auch arterielle Thrombembolien auftreten. Die absolute Häufigkeit eines komplizierenden Verlaufs wird jedoch überschätzt (< 2 % aller MKP-Syndrom-Patienten).

Trikuspidalklappenfehler Erworbene Trikuspidalklappenfehler treten nach Häufigkeit und hämodynamischer Bedeutung gegenüber den Vitien des linken Herzens in den Hintergrund. Eine reine Trikuspidalklappenstenose ist sehr selten. Die Trikuspidalklappeninsuffizienz ist dagegen häufig als relative Insuffizienz bei fortgeschrittenen linkskardialen Vitien anzutreffen, die zu einer Rechtsherzbelastung geführt haben. Ferner ist sie u. a. nach einer infektiösen Endokarditis nach i. v.-Drogenabusus anzutreffen ( 1.9.1).

Hämodynamik • Trikuspidalklappeninsuffizienz: Durch die systolische Volumenregurgitation kommt es zum Anstieg des zentralvenösen Druckes mit systolischen Pulsationen der Halsvenen und der Leber (Leberpuls). Bei tiefer Inspiration bleibt der zentralvenöse Druck gleich oder er steigt an, während er physiologisch abnimmt. Durch die Bestimmung des pulmonalarteriellen Druckes ist eine grobe ätiologische Differenzierung möglich: Die Trikuspidalklappeninsuffizienz ohne pulmonalen Hochdruck spricht für eine primäre Trikuspidalklappen-Erkrankung, die Trikuspidalklappeninsuffizienz mit pulmonalem Hochdruck macht eine sekundäre, relative Trikuspidalklappeninsuffizienz wahrscheinlich. • Trikuspidalklappenstenose: Die rechtsseitige Einflussbehinderung führt zu einem Anstieg des zentralvenösen Druckes. Die a-Welle des Venenpulses ( 1.2) ist überhöht, der Abfall zum y-Tal ist typischerweise verzögert, inspiratorisch nimmt der zentralvenöse Druck zu (Carvalho-Zeichen). Durch eine simultane Druckmessung im rechten Vorhof und rechten Ventrikel kann der transvalvuläre Gradient als Maß des Schweregrades festgestellt werden: > 2 mmHg entspricht einem „signifikanten“ Gradienten in Ruhe, ab einem Gradienten > 5 mmHg treten klinisch Zeichen der rechtsseitigen Stauung auf ( Abb. 1.109).

Abb. 1.109:

Hämodynamisches Profil einer Trikuspidalklappenstenose. Der diastolische Druckgradient nimmt bei Inspiration zu. [L157]

Klinik • Trikuspidalklappeninsuffizienz und Trikuspidalklappenstenose: führende klinische Zeichen sind die der Rechtsherzinsuffizienz bzw. der rechtsseitigen Stauung ( 1.7.3). • Bei Trikuspidalklappeninsuffizienz sind zusätzlich noch die Merkmale der linkskardialen (koronare Herzkrankheit, arterielle Hypertonie, linksseitige Klappenfehler) oder pulmonalen Grunderkrankung (chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Asthma bronchiale, Lungenembolie) vorhanden, die zur Rechtsherzbelastung geführt haben. • Bei Trikuspidalklappenstenose werden die Beschwerden v. a. durch die linksseitigen rheumatischen Klappenvitien (meist Mitralklappenstenose) bestimmt. Liegt eine Mitralklappenstenose vor, wird selten eine pulmonale Hypertonie beobachtet, da die Trikuspidalklappenstenose den kleinen Kreislauf vor einer Druck- und Volumenbelastung schützt; eine Mitralklappenstenose kann durch diesen Schutz klinisch „stumm“ verlaufen.

Ätiologie • Die Trikuspidalklappeninsuffizienz tritt meist sekundär („relative Trikuspidalklappeninsuffizienz“) durch Dilatation oder Druckbelastung des rechten Ventrikels (v. a. bei pulmonaler Hypertonie) auf. Die Trikuspidalklappen-Strukturen sind unauffällig. Eine eigenständige strukturelle Erkrankung der Trikuspidalklappe (primäre

Trikuspidalklappeninsuffizienz) kann rheumatisch bedingt sein, infolge eines nicht penetrierenden Thoraxtraumas auftreten (verläuft oft lange asymptomatisch), sich nach einer infektiösen Endokarditis (v. a. i. v.Drogenabusus) entwickeln oder aber kongenital bei Dysplasie der Trikuspidalklappe auftreten. • Eine Trikuspidalklappenstenose ist fast immer Folge einer rheumatischen Erkrankung, nicht-rheumatische Ursachen sind selten (Karzinoid, Endokarditis, rechtsatriale Raumforderung, konstriktive Perikarditis).

Diagnostisches Vorgehen •

Körperliche Untersuchung: – Bei Trikuspidalklappeninsuffizienz Zeichen der Rechtsherzinsuffizienz, Pulsationsphänomene der Halsvenen (sichtbare systolische v-Wellen des Venenpulses), tastbarer rechtskardialer Impuls im Epigastrium, systolische Leberpulsationen. Auskultatorisch liegt ein hochfrequentes, holosystolisches Geräusch im 4./5. ICR links parasternal und der Xiphoid-Region vor, dessen Lautstärke inspiratorisch zunimmt. – Bei Trikuspidalklappenstenose Zeichen der rechtsseitigen Einflussbehinderung wie bei Trikuspidalklappeninsuffizienz. Auskultatorisch mittelfrequentes Diastolikum mit punctum maximum am linken unteren Sternalrand, dessen Lautstärke inspiratorisch zunimmt.

•

EKG: – Bei Trikuspidalklappeninsuffizienz unspezifisch. – Bei Trikuspidalklappenstenose liegt häufig Vorhofflimmern vor.

•

Röntgen-Thorax: – Bei Trikuspidalklappeninsuffizienz ist unter Durchleuchtung eine rechtsatriale Pulsation erkennbar. – Bei Trikuspidalklappenstenose ohne bedeutsame, zusätzliche linksseitige Vitien sind sowohl die zentralen Pulmonalarterien als auch die Lungengefäßzeichnung unauffällig.

•

Farb-Doppler: – Die Trikuspidalklappeninsuffizienz ist durch einen turbulenten Rückstrom über der Klappe im Farb-Doppler einfach zu erkennen, häufig auch ein retrograder systolischer Fluss in die V. cava. Wegen der

heterogenen Ätiologie sind zahlreiche weitere Echo-Befunde zu erwarten (rechtsventrikuläre Dilatation, linksseitige Vitien, Pulmonalinsuffizienz, primäre Trikuspidalklappen-Veränderungen). – Bei Trikuspidalklappenstenose liegt eine rechtsatriale Dilatation mit verdickten, selten kalzifizierten Trikuspidalklappen-Segeln mit verschmolzenen Kommissuren, Veränderungen der Mitral- und Aortenklappe vor. Mittels Doppler ist eine Berechnung des transvalvulären Gradienten möglich. •

Herzkatheteruntersuchung: – Bei Trikuspidalklappeninsuffizienz zeigt die Vorhofdruckkurve einen erhöhten Vorhofdruck, das x-Tal ist aufgehoben und die v-Welle überwiegt ( 1.2). Durch Inspiration nehmen sowohl der Vorhofdruck wie auch die v-Welle zu. – Bei Trikuspidalklappenstenose findet sich eine deutliche a-Welle des Jugularvenenpulses mit trägem Abfall zum y-Tal. Durch die simultane Druckbestimmung im rechten Vorhof und Ventrikel kann der Klappengradient bestimmt werden, der mit 3–5 mmHg sehr niedrig erscheint, aber im Niederdrucksystem bereits eine große hämodynamische Bedeutung hat.

Therapie • Trikuspidalklappeninsuffizienz: Bei Rechtsherzinsuffizienz ist die operative Therapie eines linksseitigen Klappenvitiums mit Trikuspidalklap-pen-Raffung erforderlich (Anuloplastik mittels Carpentier-Ring, DeVega-Plastik). • Trikuspidalklappenstenose: Sobald eine klinisch manifeste rechtsseitige Einflussbehinderung auftritt, ist eine operative Therapie indiziert. Sie besteht in einer Valvuloplastik mit Wiederherstellung der anterolateralen und posterolateralen Kommissuren sowie Anuloplastik und ist meist Teil einer multivalvulären chirurgischen Therapie.

Verlauf und Prognose Der natürliche Verlauf wird in der Regel von den begleitenden linksseitigen valvulären Erkrankungen bestimmt.

Pulmonalklappen-insuffizienz Schlussunfähigkeit der Pulmonalklappe mit Rückstrom von Blut aus der A. pulmonalis in den rechten Ventrikel während der Diastole. In der Folge

ergibt sich eine chronische rechtsventrikuläre Volumenbelastung. Die Pulmonalklappeninsuffizienz als primärer Klappenfehler ist selten und kommt am ehesten als Folge einer infektiösen Endokarditis vor ( 1.9.1). Als sekundärer Klappenfehler ist sie dagegen häufig und zwar als Folge einer pulmonal-arteriellen Hypertonie bei bronchopulmonalen Erkrankungen oder linksseitigen Herzerkrankungen. Nur selten bestimmt sie dabei jedoch das klinische Bild.

Klinik Der Verlauf ist über viele Jahre asymptomatisch, bevor sich – oft infolge einer linkskardialen oder pulmonalen Erkrankung – im Endstadium eine Rechtsherzinsuffizienz einstellt.

Ätiologie • primäre Form: selten als Folge einer infektiösen Endokarditis, Kommissurotomie oder Ballonvalvuloplastie einer Pulmonalklappenstenose • sekundäre Form: als Folge einer pulmonal-arteriellen Hypertonie bei bronchopulmonalen Erkrankungen oder einer linksseitigen Herzerkrankung.

Diagnostisches Vorgehen • Auskultation: Die Lautstärke des Diastolikums hängt von der Größe des Defektes und vom pulmonal-arteriellen Druck ab. Bei der sekundären Form ist das Geräusch nicht vom Diastolikum einer Aortenklappeninsuffizienz zu unterscheiden. Es ist hochfrequent, weich, hauchend und hat sein Punctum maximum über dem 2.–4. ICR links parasternal (Graham-Steel-Geräusch). • EKG: Es zeigt keine typischen Befunde, Zeichen einer Rechtsbelastung können vorliegen. • Die Doppler-Echokardiographie erfasst auch geringe Formen der Pulmonalklappeninsuffizienz. • Röntgen-Thorax: Der Stamm der Pulmonalarterie ist prominent, unter Durchleuchtung sind „tanzende Hili“ zu erkennen. Meist liegt durch eine rechtsatriale und -ventrikuläre Dilatation das Bild einer Kardiomegalie vor.

Therapie

Die unkomplizierte Pulmonalklappeninsuffizienz bedarf keiner Therapie. Bei potentiellen Bakteriämien ist eine Endokarditisprophylaxe ( 1.9.1) erforderlich.

Mehrklappen-erkrankungen Multivalvuläre Herzklappenerkrankungen sind typische Folgeerkrankungen nach rheumatischem Fieber, z.B. kombiniertes Mitral- und Aortenvitium oder kombiniertes Mitralvitium und Aortenklappeninsuffizienz. Das klinische Bild wird vom Schweregrad der einzelnen Klappenerkrankungen bestimmt. Allgemein gilt, dass die stromaufwärts gelegenen Klappendysfunktionen die Hämodynamik dominieren: Bei der Kombination eines Mitral- und Aortenklappenfehlers bestimmt das Mitralvitium das klinische und hämodynamische Bild, bei einem Mitral- und Trikuspidalklappenfehler die Trikuspidalklappenerkrankung.

Arterielle Hypertonie Übersicht Obwohl die arterielle Hypertonie, d. h. die chronische arterielle Blutdruckerhöhung, eigentlich leicht zu diagnostizieren und in den meisten Fällen effektiv zu behandeln ist, sind die mit ihr verbundenen kardiovaskulären Folgeschäden wie Schlaganfall und KHK noch immer Haupttodesursache in den Industrieländern. Die Prävalenz des Hypertonus liegt in Industrieländern bei 10–20 % der Gesamtbevölkerung und steigt mit zunehmendem Lebensalter an. Bei 30 % der 80-Jährigen findet man eine isolierte systolische Hypertonie > 160 mmHg. Bei 90–95 % der Hypertonien lässt sich keine Ursache für die Blutdruckerhöhung feststellen (primäre oder essentielle Hypertonie). Bei 5– 10 % findet sich eine organische Ursache, z.B. eine Nierenarterienstenose (sekundäre Hypertonie). Die primäre Hypertonie ist eine Ausschlussdiagnose.

Einteilung Im Laufe der letzten 20 Jahre wurde eine Vielzahl von Einteilungen der chronischen Hypertonie vorgeschlagen, die teilweise vom systolischen, teilweise vom diastolischen Blutdruckwert, teilweise von beiden ausgingen. Auch wurde eine Zeit lang eine sog. „Grenzwerthypertonie“ für leichte Blutdruckerhöhungen (systolischer Wert 140–159 mmHg) abgegrenzt; große

epidemiologische Studien konnten jedoch nachweisen, dass bereits in dieser Gruppe das kardiovaskuläre Risiko um etwa 50 % gegenüber Normotonikern erhöht ist. Die in Tab. 1.24 vorgestellte Einteilung des Joint National Committee on Detection, Education, and Treatment of High Blood Pressure (JNC) baut auf einer älteren WHO-Einteilung auf und berücksichtigt sowohl systolische als auch diastolische Werte, da es sich gezeigt hat, dass das kardiovaskuläre Risiko mit beiden Werten ansteigt; bei Individuen > 50 J. ist der systolische Wert ein besserer Prädiktor für Komplikationen.

Klinische Einteilung nach Endorganschäden (WHO) •

Stadium I: keine Schäden der Endorgane

• Stadium II: leichte Organschäden: linksventrikuläre Hypertrophie des Herzens, Retinopathie Stadium I oder II ( Kasten S. 180), Proteinurie • Stadium III: schwere Organschäden: Linksherzinsuffizienz, Retinopathie Stadium III oder IV, zerebrale Komplikationen, Nierenfunktionseinschränkung.

Tab. 1.24: Einteilung der Hypertonie nach JNC

Zusätzlich kann die Hypertonie klinisch anhand eingetretener Endorganschäden nach Schweregraden eingeteilt werden; die entsprechende WHO-Klassifikation ist im Kasten vorgestellt.

Ätiologie und Pathogenese

In Ableitung vom Ohmschen Gesetz ( 1.2) ist die Höhe des Blutdrucks im Gefäßsystem abhängig von Herzzeitvolumen und Gefäßwiderstand: Blutdruck = Herzzeitvolumen × Gefäßwiderstand. Pathophysiologisch können deshalb ein Volumenhochdruck (gesteigertes HZV, z.B. bei Hyperthyreose oder arteriovenösen Fisteln) und ein Widerstandshochdruck unterschieden werden; letzterer ist die weitaus häufigste Ursache einer chronischen arteriellen Hypertonie. Beide Formen spielen sowohl bei der primären als auch bei der sekundären Hypertonie eine Rolle.

Primäre, essentielle Hypertonie Ätiologie und Pathogenese sind multifaktoriell und in wesentlichen Aspekten weiterhin ungeklärt. Zur Entstehung der Erkrankung tragen sowohl genetische Faktoren als auch Umwelteinflüsse bei, wie z.B. Kochsalzkonsum, Adipositas, psychischer Stress, Rauchen und Alkohol ( Kasten).

Hypothesen zur Pathogenese Häufig wird eine primäre Hypertonie zusammen mit einer Adipositas und einem gestörten Glukose- und Fettstoffwechsel angetroffen. Dieser Symptomenkomplex des metabolischen Syndroms ( 9.1.4) könnte über die mit ihm verbundene Insulinresistenz des quergestreiften Muskelgewebes mit konsekutiver Hyperinsulinämie eine pathogenetische Schlüsselrolle spielen und zwar über zwei Mechanismen: • Insulin wirkt antinatriuretisch und führt zu einer Salz- und Wasserretention und damit zu einer Zunahme des intravasalen Volumens. Die daraus resultierende Hyperzirkulation führt im Initialstadium durch die Autoregulation arterieller Widerstandsgefäße zu einer peripheren Widerstandserhöhung und damit zu einem gesteigerten Blutdruck. • Durch einen zellproliferativen Effekt von Insulin wäre darüber hinaus die bei Hypertonie beobachtete Hypertrophie glatter Gefäßmuskelzellen mit Zunahme der Mediadicke arterieller Gefäße und die daraus resultierende Widerstandserhöhung erklärt.

Risikofaktoren für die essentielle Hypertonie Genetische Disposition Die Familienanamnese ist häufig positiv, der Erbgang ist polygen. Es besteht eine Korrelation zwischen der Höhe des Blutdruckes bei den Eltern und ihren leiblichen Kindern. Eineiige Zwillinge weisen in der Regel ähnliche Blutdruckwerte auf.

Umwelt- und Ernährungsfaktoren • Kochsalzzufuhr: Bei Naturvölkern mit einer gewohnheitsmäßig niedrigen Kochsalzzufuhr ist ein arterieller Hypertonus unbekannt. Der Kochsalzkonsum von 10–15 g/d in den westlichen Industrieländern liegt weit über dem geschätzten Mindestbedarf von 1 g/d. Bei entsprechender genetischer Disposition führt die hohe NaCl-Aufnahme zur Entwicklung einer Hypertonie. Bei vielen Hypertonikern kann in der Anfangsphase der Erkrankung eine inadäquate Natriurese beobachtet werden (eingeschränkte Natriumausscheidung nach Volumenbelastung). Umgekehrt kann durch diätetische Kochsalzrestriktion auf ca. 5 g/d bei einem Großteil der Hypertonie-Patienten das Blutdruckniveau gesenkt werden. Diätetisch zugeführtes Kalium (Obst, Gemüse) und Kalzium wirken im Gegensatz zum Natrium blutdrucksenkend. • Eine Adipositas scheint über ein erhöhtes Blutvolumen und damit gesteigertes Herzzeitvolumen zur Hypertonie zu führen. • Fettreiche Kost mit hohem Anteil an Cholesterin und gesättigten Fettsäuren steigert den Blutdruck. • Stress aktiviert das sympathische Nervensystem. Manche Hypertoniker reagieren bei Stress mit einer stärkeren Katecholaminausschüttung als Normotoniker. Gezielte Entspannungsübungen, z.B. autogenes Training, können einen hohen Blutdruck senken. Eine sympathische Überaktivierung scheint vor allem bei manchen jungen Hypertonikern mit „labiler“ Hypertonie eine Rolle zu spielen. • Rauchen: Die vasokonstriktorische Wirkung des Nikotins erhöht den Gefäßwiderstand und damit den Blutdruck. • Alkohol erhöht die Herzfrequenz, das Herzzeitvolumen und aktiviert zusätzlich das sympathische Nervensystem. Die Blutdruckerhöhung kann erheblich sein. • NSAR erhöhen den Blutdruck durch Hemmung der Prostaglandinsynthese um durchschnittlich 5 mmHg (Prostaglandine haben überwiegend vasodilatierende Eigenschaften). Eine Schlüsselrolle scheint weiterhin den Nieren bei der Pathogenese der arteriellen Hypertonie zuzukommen. Bekannt ist seit längerem, dass die Transplantation einer Niere von einem hypertensiven Spender auf einen nierenkranken, aber normotensiven Patienten mit hoher Wahrscheinlichkeit ebenfalls zu einem Bluthochdruck beim Transplantatempfänger führt. Jüngst konnte gezeigt werden, dass die Nieren hypertensiver Menschen eine geringere Gesamtzahl an Glomeruli bzw. Nephronen beinhalten als die Nieren normotensiver Menschen. Eine relative Überlastung des einzelnen Nephrons mit verstärkter Salz- und Wasserretention erscheint damit beim

Hypertoniker ein wichtiger pathophysiologischer Faktor für die Entstehung der Hypertonie zu sein. Außerdem wird versucht, die essentielle Hypertonie über eine individuell erhöhte Reagibilität der Widerstandsgefäße zu erklären. So können bei fast allen Patienten erhöhte intrazelluläre Na+- und Ca2+Konzentrationen z.B. in Blutzellen und anderen Geweben nachgewiesen werden. Zugrunde könnten Störungen des Na+/K+-Austausches oder anderer Natrium-Transportmechanismen liegen. Der bei der primären Hypertonie regelmäßig erhöhte Gefäßtonus könnte auch über eine verminderte Synthese von Stickoxid (NO) im Gefäßendothel erklärt werden. Experimentell kann ein Hochdruck durch Gabe von Inhibitoren der NO-Synthese erzeugt werden; es ist jedoch unklar, ob die verminderte NO-Synthese lediglich ein durch andere Faktoren (wie z.B. die oben angesprochenen transmembranösen Transportstörungen) bedingtes Epiphänomen darstellt.

Anpassungsvorgänge Der chronisch erhöhte Blutdruck löst eine Reihe von Anpassungsvorgängen aus, welche ihrerseits im Sinne eines circulus vitiosus zur Unterhaltung bzw. Progredienz des Hypertonus beitragen: • Als Folge einer Sollwertverstellung des Barorezeptorreflexes wird der erhöhte Blutdruck als „normal“ registriert, d. h. die durch Blutdruckerhöhungen ausgelöste Gefäßdilatation wird erst bei höherem Druckniveau eingeleitet. • Die chronische Druckbelastung führt zu einer weiteren Hypertrophie der Widerstandsgefäße mit Zunahme der Mediadicke, welche wiederum der Blutdrucksteigerung Vorschub leistet. • Unter normotonen Bedingungen wird bereits bei geringen Blutdruckerhöhungen die Salzausscheidung über die Nieren (Natriurese) kräftig erhöht. Die vermehrte Salz- und Wasserausscheidung wirkt der Blutdruckerhöhung entgegen. Bei chronisch erhöhtem Blutdruck ist diese Druck-Natriurese-Beziehung nach rechts verschoben, d. h. die gleiche Steigerung der Salzausscheidung geschieht erst bei höherem Druckniveau, Abb. 1.110.

Schädigungsvorgänge Zur Organschädigung bei Hypertonie kommt es durch zwei Mechanismen: • Zum einen leisten chronisch erhöhte Blutdruckwerte der Atherogenese

( 2.3.1) Vorschub. Etwa 50 % der Hypertoniker sterben an den Folgen einer KHK. • Zum anderen kommt es zu einem strukturellen Umbau der Gefäß- und Herzmuskelarchitektur mit den nachfolgenden Komplikationen einer Linksherzhypertrophie, Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, Aortendissektion, Nephrosklerose und anderen, oft durch Atherosklerose potenzierten Gefäßschäden, vom Schlaganfall bis zur Demenz.

Abb. 1.110:

Druck-Natriurese-Beziehung. Bei Überschreiten eines normotonen Blutdruckniveaus steigt die Natrium- und Wasserdiurese unter physiologischen Bedingungen steil an und wirkt damit der Blutdruckerhöhung entgegen (linke Kurve). Bei chronisch hypertonen Individuen geschieht dies erst bei deutlich höheren Druckwerten, die Druck-Natriurese-Kurve ist nach rechts verschoben. [L157]

Sekundäre arterielle Hypertonieformen Der Hypertonus ist hierbei ein Leitsymptom von potentiell behebbaren Grunderkrankungen. Am häufigsten sind renale, endokrine und kardiovaskuläre Erkrankungen für die Entwicklung einer sekundären Hypertonie verantwortlich. Insbesondere bei den folgenden klinischen und/oder laborchemischen Konstellationen muss an eine sekundäre Hypertonieform gedacht werden:

•

Erstmanifestation im Alter < 30 Jahre oder > 55 Jahre

• Hypokaliämie (als Anzeichen eines möglichen sekundären Hyperaldosteronismus) • Schwer einstellbarer Hypertonus trotz medikamentöser Mehrfachtherapie •

Einen Überblick über mögliche Grunderkrankungen gibt der

Kasten.

Klinik Die chronische Hypertonie ist oft über Jahre asymptomatisch. Häufig wird eine arterielle Hypertonie erst durch ihre Komplikationen klinisch auffällig.

Ursachen einer sekundären Hypertonie Renale Hypertonie (5–10 %) Die Genese eines Bluthochdrucks bei Nierenerkrankungen beruht auf drei Hauptmechanismen: Salz- und Wasserretention infolge verminderter Ausscheidungskapazität, Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems ( Abb. 1.117) und Sympathikusaktivierung über autonome Nervenfasern mit vorwiegend vasokonstriktorischem Effekt. Man unterscheidet eine • renovaskuläre Hypertonie bei Nierenarterienstenose: sie ist in ∼ 1–5 % Ursache einer arteriellen Hypertonie ( 2.3.5) • renoparenchymatöse Hypertonie bei diffuser parenchymatöser Nierenerkrankung. Endokrine Hypertonie (< 1 %) Die endokrinen Hochdruckformen werden durch eine unphysiologische Produktion und Freisetzung von Hormonen ausgelöst, die zu einer direkten oder indirekten Blutdrucksteigerung führen: • Phäochromozytom: exzessive Sekretion von Adrenalin, Noradrenalin, evtl. auch Dopamin ( 8.7.4) • M. Cushing: exzessive Sekretion von Kortisol ( 8.6.5); ebenso führt die exogene Zufuhr von Glukokortikoiden zur Hypertonie • primärer Hyperaldosteronismus (M. Conn): exzessive Sekretion von Aldosteron ( 8.7.3) • Einnahme von Östrogenen: orale Antikonzeptiva lösen bei den meisten Frauen einen geringen Blutdruckanstieg aus, gelegentlich, vor allem bei

adipösen Frauen > 35 Jahre und einer Einnahmedauer > 5 Jahre kommt es jedoch zu erheblichen Druckanstiegen, welche auf eine östrogeninduzierte gesteigerte hepatische Synthese von Renin-Substrat mit nachfolgender Aktivierung des RAAS zurückgeführt werden. Kardiovaskuläre Hypertonie (< 1 %) Aortenisthmusstenose (

1.12.2)

Weitere Ursachen (< 1 %) • Neurogene Hypertonie: z.B. bei erhöhtem Hirndruck oder bei Enzephalitis •

Schwangerschaftshypertonie, Präeklampsie (EPH-Gestose),

•

Medikamentös bedingte Hypertonie: z.B. durch Ciclosporin A

•

Lakritzabusus > 500 g/d (Aldosteronartige Wirkung)

1.14.3

8.7.3

Bei stärkerer Blutdruckerhöhung tritt manchmal ein morgendlicher Kopfschmerz im Hinterkopf auf, der sich oft nach dem Aufstehen bessert. Weitere, jedoch sehr variable und unspezifische Symptome sind Schwindel, Ohrensausen, Herzklopfen, leichte Ermüdbarkeit, Nasenbluten, Sehstörungen, Angina pectoris und Dyspnoe. Bei den sekundären Hypertonieformen können die Symptome der Grunderkrankung im Vordergrund stehen.

Abb. 1.111:

Beziehung zwischen systolischem Blutdruck und kardiovaskulärem Risiko (Männer und Frauen, 45 Jahre, keine zusätzlichen Risikofaktoren). [L157]

Komplikationen Die Wahrscheinlichkeit sekundärer, symptomatischer Organmanifestationen steigt mit der Höhe des Blutdrucks ( Abb. 1.111) und der Zeitdauer des Bestehens: unbehandelt treten bei ca. 40 % der Hypertoniker nach 7–10 Jahren sekundäre Organschäden auf. Die Lebenserwartung ist im Durchschnitt um 10–20 Jahre verkürzt. Haupttodesursachen sind Herzinsuffizienz (30 %), Schlaganfall (20 %), akuter Herzinfarkt (15 %) und Nierenversagen (10 %). Die klinischen Symptome und Befunde der Komplikationen sind im Kasten zusammengestellt. Bereits bei einer chronischen Blutdruckerhöhung von 140/90 mmHg (früher als „Grenzwerthypertonus“ bezeichnet) ist das Risiko kardiovaskulärer Komplikationen gegenüber einem Blutdruck von 120/70 mmHg verdoppelt.

Diagnostisches Vorgehen Die Strategie (

Abb. 1.112)

Die Diagnostik bei Hypertonie verfolgt 3 Ziele: • Zum einen wird das Vorliegen einer Hypertonie objektiviert bzw. ihr Schweregrad festgelegt ( oben). • Zum zweiten wird der Patient auf das Vorliegen von Folgeschäden an Herz, Augen und Nieren untersucht, z.B. durch EKG, Funduskopie und einen Teststreifen auf Eiweiß im Urin.

Hauptkomplikationen des Hypertonus • Linksherzhypertrophie: Etwa 50 % der Hypertoniker weisen echokardiographische Zeichen der Linksherzhypertrophie auf, deren Ausmaß direkt mit der Morbidität und Mortalität des Patienten korreliert. Sie kann sich unter adäquater Therapie zurückbilden. Die Hypertrophie kann entweder direkt oder durch Exazerbation einer begleitenden KHK zu Herzinsuffizienz, Arrhythmien, plötzlichem Herztod und ischämischen Insulten führen. • KHK: Sie entsteht im Rahmen der akzelerierten atherosklerotischen Gefäßschädigung und ist durch Folgeerkrankungen wie Herzinfarkt und Herzinsuffizienz für die meisten Todesfälle bei Hypertonie verantwortlich.

• Hypertensive zerebrovaskuläre Schädigung: Diese ist für ca. 15 % der hypertoniebedingten Todesfälle verantwortlich. Die Mehrzahl der Schlaganfälle sind durch eine Hypertonie bedingt. Es können sowohl ischämische Insulte als auch intrazerebrale Blutungen auftreten. Auch ist die Demenz (sowohl vom Alzheimer-Typ als auch zerebrovaskulär bedingte Formen) statistisch mit der Hypertonie korreliert. Bei den zerebrovaskulären Komplikationen spielt der systolische Blutdruck eine größere Rolle als der diastolische. • Hypertensive Nephropathie: Die Hypertonie ist zum einen für die Entwicklung einer Nephrosklerose ( 10.6.4) verantwortlich, beschleunigt jedoch zusätzlich das Fortschreiten anderer Nierenerkrankungen wie z.B. der diabetischen Nephropathie. 10–15 % aller chronisch dialysepflichtigen Patienten sind aufgrund einer chronischen arteriellen Hypertonie terminal niereninsuffizient geworden. • Aortendissektion: Die Hypertonie ist hier sowohl Hauptursache als auch exazerbierender Faktor. • Maligne Hypertonie: Sie ist definiert als arterieller Hypertonus (meist > 120 mmHg diastolisch), der akut entgleist ist und mit Enzephalopathie, Nephropathie, Retinopathie, Herzversagen oder ischämischer Herzschädigung einhergeht. Wichtige diagnostische Kriterien sind der Nachweis akuter Augenhintergrundsveränderungen im Stadium III oder IV ( Kasten S. 180) und eine progrediente Niereninsuffizienz (maligne Nephrosklerose, 10.6.4). • Zum dritten wird die ätiologische Zuordnung angestrebt, d. h. es wird versucht, eventuelle Ursachen für eine sekundäre Hypertonie zu identifizieren.

Anamnese Neben den aktuellen Symptomen ist die Erfassung von Vorerkrankungen wichtig, die zu einem sekundären Hypertonus führen können, z.B. parenchymatöse Nierenerkrankungen. Eine genaue Medikamentenanamnese kann weiteren Aufschluss geben. Darüber hinaus werden die kardiovaskulären Risikofaktoren „abgefragt“, z.B. familiäre Belastung, Rauchen, Alkohol, Stress, Essgewohnheiten (inkl. Kochsalzkonsum), Gewichtsverlauf, körperliche Betätigung und Vorliegen eines Diabetes mellitus.

Blutdruckmessung Die Blutdruckmessung ist obligater Bestandteil einer internistischen Untersuchung. Sowohl der normwertige als auch der chronisch erhöhte

Blutdruck unterliegen jedoch situativen Einflüssen wie körperlicher oder emotionaler Belastung. Bekanntes Beispiel ist der sog. WeißkittelHypertonus beim Arztbesuch. Um situative Einflüsse gering zu halten und die Diagnose einer arteriellen Hypertonie zu objektivieren, soll der Blutdruck dreimal im Sitzen (bei bettlägerigen Patienten im Liegen) an drei verschiedenen Tagen nach jeweils mindestens 5 Minuten Ruhe gemessen werden ( Kasten S. 178). Bei Patienten unter antihypertensiver Therapie, Diabetikern (Insuffizienz des autonomen Nervensystems) und bei älteren Patienten wird zusätzlich im Stehen gemessen, um eine orthostatische Hypotonie ( 1.15) zu erfassen. Bei der ersten Blutdruckmessung wird immer an beiden Armen gemessen. Bei einer Differenz > 20 mmHg besteht der Verdacht auf eine Stenose der A. subclavia oder des Aortenisthmus auf der niedriger gemessenen Seite. Zum Ausschluss einer Aortenisthmusstenose müssen auch die Femoralispulse getastet oder der Blutdruck am Oberschenkel gemessen werden; der im Liegen an den Oberschenkeln gemessene Blutdruck ist normalerweise 30–40 mmHg höher als der an den Armen gemessene ( 1.12.2).

Weitere körperliche Untersuchung Das Augenmerk gilt hierbei möglichen sekundären Ursachen der Hypertonie und möglichen Folgeschäden. Neben der Blutdruckmessung gehören folgende Schritte zum Untersuchungsprogramm: • Suche nach Zeichen einer sekundären Hypertonieform, z.B. CushingSyndrom („Stiernacken“, Vollmondgesicht, Striae rubrae) • arterieller Pulsstatus einschließlich Auskultation von Karotiden, abdomineller Aorta (z.B. Gefäßgeräusch bei Abgangsstenose einer Nierenarterie) und Aa. femorales •

Suche nach Zeichen einer Linksherzhypertrophie oder -insuffizienz

•

Augenhintergrund (Funduskopie, s. u.).

Apparative Untersuchungen Neben Anamnese und körperlicher Untersuchung gehören folgende apparative Untersuchungen zum initialen Programm einer Hypertonusabklärung: • Zur weiteren Objektivierung der erhöhten Blutdruckwerte und zur Beurteilung der tageszeitlichen Schwankungen erfolgt eine 24-hBlutdruckmessung. •

Herzgröße und -funktion werden mittels EKG (

Abb. 1.113), Röntgen-

Thorax und ggf. Echokardiographie (

Abb. 1.114) untersucht.

• Sonografie des Abdomens: Nierengröße, -morphologie, -tumoren, Nebennierentumoren, arteriosklerotische Veränderungen der Aorta? • Blutuntersuchungen: Blutbild, Serumelektrolyte (evtl. Hinweise auf endokrinologische Erkrankungen), Kreatinin, Blutzucker, Harnsäure, Serum-Cholesterin und Triglyzeride. Bei Hypokaliämie, die sich nicht durch die Einnahme von Diuretika erklärt, sollte nach einem primären (Conn-Syndrom: supprimiertes Renin i.S.) oder sekundären (Nierenarterienstenose: hohes Renin i.S.) Hyperaldosteronismus geforscht werden. • Urinstatus: Besonderes Augenmerk liegt auf einer Mikroalbuminurie ( 10.3.2) oder Erythrozyturie als Hinweis auf eine Nephropathie (welche Ursache oder Folge des Hypertonus sein kann). Zur weiteren Abklärung kann ein 24-h-Sammelurin für Kreatininclearance und zur Proteinbestimmung sinnvoll sein.

Abb. 1.112:

Diagnostik bei arterieller Hypertonie nach Empfehlungen der „Deutschen Liga zur Bekämpfung des hohen Blutdrucks“. [L157]

Indirekte (sphygmomanometrische) Messung nach RivaRocci (RR)

Eine aufblasbare Manschette, die am Oberarm des Patienten auf Herzhöhe angelegt wird, wird unter gleichzeitiger Palpation des Radialispulses über den systolischen Druck aufgepumpt. Danach wird der Manschettendruck langsam (< 5 mmHg/s) abgelassen und der Puls über der A. brachialis in der Ellenbeuge auskultiert. Das erste erfassbare Pulsgeräusch (KorotkowGeräusch) ergibt den oberen (systolischen) Blutdruckwert. Das Gefäßgeräusch entsteht durch den turbulenten Fluss in der durch den Manschettendruck komprimierten A. brachialis. Der untere (diastolische) Blutdruckwert wird bei Verschwinden der Geräusche abgelesen, wenn die Strömung im Gefäß wieder laminar ist. Bei hohem Herzzeitvolumen (Schwangere, Patienten mit Fieber oder Anämie) oder bei Kindern wird der diastolische Wert bei deutlichem Leiserwerden der Korotkow-Geräusche abgelesen, da diese oft auch bei minimaler Kompression noch hörbar bleiben. Häufige Fehlerquellen: • Manschettenbreite: Bis zu einem Oberarmumfang von 40 cm wird die Standardmanschette mit 12 cm Breite verwendet. Bei größerem Armumfang und bei Messungen an den Beinen muss eine breitere Manschette (18 cm) verwendet werden, um falsch hohe Werte zu vermeiden. Umgekehrtes gilt für Kinder und Patienten mit sehr schmächtigen Armen. • Bei rigiden Arterienwänden durch Arteriosklerose (besonders bei Diabetes mellitus) werden falsch hohe RR-Werte gemessen. • Falsch niedrige Werte ergeben sich bei zu niedrig aufgepumpter Manschette und Beginn der Messung in der sog. auskultatorischen Lücke, einer insbesondere bei Hypertonie auftretenden, strömungsbedingten Schalllücke zwischen systolischem und diastolischem Blutdruck. Oszillometrische Blutdruckmessung Die meisten elektronischen Blutdruckmessgeräte mit Oberarm- oder Handgelenksmanschette werten die Form der Pulswelle nach Öffnung der komprimierten Arterie zur Blutdruckbestimmung aus. Einsatzbereiche sind • häusliche Selbstmessung des Blutdrucks und Protokollierung durch den Patienten • ambulante 24-h-Blutdruckmessung mit programmierbarer, automatischer Blutdruckregistrierung z.B. alle 20 Minuten über den Tag (tragbares Umhängegerät, anschließende Computerauswertung der gespeicherten Blutdruckdaten). Direkte („Blutige“) Intraarterielle Messung Im Rahmen eines intensivmedizinischen Monitorings wird ein Druckwandler (Statham-Element) an einen arteriellen Verweilkatheter z.B. in der A.

femoralis angeschlossen. Die Messung erfolgt kontinuierlich mit jeder Pulswelle und kann von einem angeschlossenen Monitor direkt abgelesen werden.

Abb. 1.113:

EKG mit deutlichen Zeichen der Linkshypertrophie bei einer 69-jährigen Patientin mit jahrzehntelangem, schlecht eingestellten Hypertonus. Zu erkennen sind ein Linkstyp, ein positiver Sokolow-Index (S in V1 plus R in V5 > 3,5 mV) sowie deszendierende ST-Strecken und ein präterminales (= nicht gleichschenkliges) T anterolateral (Ableitungen I, II, aVL sowie V3–V6) als Zeichen einer Innenschichtischämie durch den hohen Blutdruck. [M181]

Abb. 1.114:

Echokardiographiebefund bei a) konzentrisch hypertrophiertem linken Ventrikel (LV) im Rahmen eines jahrelangen, schweren Hypertonus. Parasternale lange Achse. Interventrikuläres Septum (IVS) und posteriore Wand (PW) des linken Ventrikels sind verdickt. Die Innendiameter des LV sind unauffällig. b) Normalbefund zum Vergleich. [M181]

Tab. 1.25: Spezielle Diagnostik bei V.a. sekundärem Hypertonus

Wenn sich nach diesen Basisuntersuchungen der Verdacht auf einen sekundären Hypertonus ergibt, muss die vermutete Ursache mit spezielleren Untersuchungen nachgewiesen oder ausgeschlossen werden. Eine Übersicht gibt Tab. 1.25.

Funduskopie Zur Abklärung eines arteriellen Hypertonus, zumindest bei diastolischen Werten ≥ 100 mmHg, gehört die Spiegelung des Augenhintergrundes nach „Weittropfen“ der Pupillen mit einem kurzwirksamen Mydriatikum, z.B. Tropicamid (Anwendung u. a. kontraindiziert bei erhöhtem Augeninnendruck durch Engwinkelglaukom). Am Fundus können Netzhaut, Arteriolen, Venolen sowie die Papille direkt eingesehen und auf sekundäre Hochdruckveränderungen hin untersucht werden. Die Einteilung erfolgt

üblicherweise nach Keith und Wagner in vier Stadien, Kasten. Dabei werden die Stadien I und II als Fundus hypertonicus (reine Gefäßveränderungen ohne Parenchymschädigung), die Stadien III und IV als hypertensive Retinopathie bezeichnet ( Abb. 1.115 und 1.116).

Funduskopische Veränderungen bei Hypertonus (nach Keith und Wagner, 1939) Stadium I: verengte Arteriolen, Verhältnis des Arteriolen- zum Venolendurchmesser A: V Ratio wird kleiner Stadium II: zusätzlich Kreuzungszeichen (Gunnsches Zeichen): Wenn eine Arteriole eine Venole kreuzt, wird die Venole Omega-artig von der wandstarren Arteriole verdrängt. Im fortgeschrittenen Stadium wird die Venole vollständig komprimiert. Stadium III: zusätzlich Netzhautschäden, sichtbar als • „weiche Exsudate“ Cotton wool-Exsudate als Zeichen einer aufgetriebenen inneren Nervenfaserschicht • „harte Exsudate“: irreversible Lipoidherde • Hämorrhagien (Netzhauteinblutungen) Stadium IV: • ischämisches Netzhautödem mit Randunschärfe der Papille • Papillenödem bei Enzephalopathie durch erhöhten Hirndruck

Therapie Grundüberlegungen zur Therapie • Therapieziel: Dieses sollte in der Normalisierung des Blutdrucks mit möglichst geringen Nebenwirkungen bestehen. In einer großen, multizentrischen Interventionsstudie (Hypertension Optimal Treatment = HOT Trial) wurde eine maximale Risikoreduktion von kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität bei Senkung des Blutdruckniveaus auf Werte um 130–140/80–85 mmHg nachgewiesen. Dies gilt auch für ältere Patienten mit vorwiegend arterieller Hypertonie. Allerdings muss für sie evt. eine Senkung auf systolische Werte um 160 mmHg ausreichen, wenn eine darüber hinausgehende Senkung mit zu hohen Nebenwirkungen (z.B. orthostatischer Schwindel) verbunden ist. •

Wer sollte behandelt werden? Da sich statistisch bereits aus der

Senkung des hochnormalen Blutdrucks Vorteile für den Patienten ergeben, sollte diese Gruppe bereits zu blutdrucksenkenden Allgemeinmaßnahmen ( Kasten) motiviert warden

Abb. 1.115:

Fundus hypertonicus Stadium I. Früher Hinweis auf die Hypertonie sind verengte, geschlängelt verlaufende Arteriolen. [E143]

Abb. 1.116:

Fundus hypertonicus Stadium III (hypertensive Retinopathie). Zusätzlich zu Silberdraht-ähnlich dünnen Arteriolen finden sich weiche und harte Exsudate sowie Hämorrhagien. Die Papille ist noch scharf abzugrenzen, kein Papillenödem. [E143]

Allgemeinmaßnahmen bei Hypertonie • Aufklärung des Patienten über die Krankheit und ihre möglichen Folgen; Motivierung zu einer Therapie, die meist lebenslang notwendig ist (Kasten S. 181). • Salzarme Diät: der durchschnittliche Kochsalzkonsum bei üblichen Essgewohnheiten beträgt 10–15 g/d. Er sollte auf 5–6 g/Tag beschränkt werden. Die erreichbare systolische Blutdrucksenkung beträgt etwa 5–7 mmHg. – salzreiche Konserven und Lebensmittel wie bestimmte Käse- und Wurstsorten meiden – Speisen salzarm zubereiten, bei Tisch nicht nachsalzen, stattdessen Kräuter und Gewürze zur Geschmacksverfeinerung einsetzen –

evtl. Diätsalz auf KCl-Basis verwenden.

Nur etwa die Hälfte der Patienten spricht auf eine Kochsalzreduktion an. Als positiver Effekt ist jedoch bei allen Patienten eine verbesserte Wirksam keit antihypertensiver Medikamente, v.a. Saluretika, zu erwarten. • Kaffee und Tee, in mäßigen Mengen genossen, wirken nicht blutdrucksteigernd und sind daher erlaubt. • Erhöhung von Kalzium- und Kaliumzufuhr durch frisches Obst und Gemüse. • Gewichtsabnahme: Sie ist wirkungsvoll, wird aber leider selten dauerhaft erreicht. Pro kg Gewichtsabnahme sinkt der Blutdruck um etwa 2 mmHg. •

Risikofaktoren ausschalten: – Nikotingenuss einstellen – Alkoholkonsum < 30 g/d (∼ 1/4 Liter Wein) – Stress abbauen, z.B. mithilfe von autogenem Training oder persönlicher Lebensstiländerungen. Die Blutdrucksenkung kann bis zu 5– 10 mmHg erreichen.

• Körperliche Aktivität: Zu empfehlen sind mildes Ausdauertraining wie Waldlauf oder Schwimmen. Neben den positiven Effekten auf das Körpergewicht kann sportliche Aktivität wahrscheinlich auch für sich den Blutdruck senken. Isometrische Übungen wie Gewichtheben und Hochleistungssport sind dagegen kontraindiziert.

• Wer sollte medikamentös behandelt werden? Ab einem Stadium II der Hypertonie sollte jeder Patient bereits primär pharmakologisch behandelt werden. Bei milder Hypertonie (Stadium I) wird medikamentös behandelt, wenn sich durch Allgemeinmaßnahmen ( Kasten) z.B. nach 6 Monaten keine signifikante Blutdrucksenkung erzielen lässt. Es muss dabei der potentielle Nutzen einer Blutdrucksenkung gegenüber den potentiellen Nebenwirkungen der medikamentösen antihypertensiven Therapie abgewogen werden. Besonders konsequent sollten jedoch behandelt werden: junge Patienten (< 40 J.) und Patienten mit begleitenden Gefäßrisiken (z.B. Diabetes mellitus, Zigarettenrauchen, Hypercholesterinämie), begleitenden Herz-, Nieren- oder zerebrovaskulären Erkrankungen, bei linksventrikulärer Hypertrophie im EKG oder Echo sowie bei positiver Familiengeschichte für hypertoniebedingte Komplikationen. Für Patienten mit Diabetes mellitus und/oder Nierenerkrankungen, insbesondere beim Nachweis einer Mikroalbuminurie bzw. manifesten Proteinurie gilt als Therapieziel ein Blutdruck < 130/80 mmHg. Auch die isolierte systolische Hypertonie im Alter wird heute als Behandlungsindikation gesehen, da sich durch eine vorsichtige Blutdrucksenkung bzw. -normalisierung im Alter das Schlaganfallrisiko senken und die Lebenserwartung steigern lässt. Bei sekundärer Hypertonie steht die Behandlung der Grunderkrankung an erster Stelle.

Allgemeinmaßnahmen Häufig lässt sich der Blutdruck allein durch Allgemeinmaßnahmen ( Kasten S. 180) normalisieren: Sie stehen daher insbesondere bei einer milden Hypertonie (Stadium I) immer an erster Stelle der Therapie. Eine eingehende Aufklärung über die langfristigen Risiken der arteriellen Hypertonie und die Motivierung des Patienten zur Umstellung liebgewonnener aber risikoerhöhender Lebensgewohnheiten sollten am Anfang stehen. Zu den wichtigsten Maßnahmen gehören Gewichtsreduktion, salzarme Ernährung, körperliche Aktivität und Reduktion von exogenen Risikofaktoren wie z.B. Rauchen und Alkohol. Leider tun sich viele Patienten mit diesen Maßnahmen schwer. Dies gilt umso mehr, als häufig keine Beschwerden vorliegen, und sich viele Patienten gerade aufgrund des hohen Blutdrucks besonders vital und aktiv fühlen.

Medikamentöse Therapie Die medikamentöse Therapie ist meist lebenslang notwendig und erfordert eine gute Mitarbeit des Patienten ( Kasten). Nur bei einer Minderzahl

von Patienten ist nach vollständiger Normalisierung des Blutdrucks über mindestens 1–2 Jahre ein kontrolliertes Auslassen der Medikamente möglich.

Geeignete Substanzklassen Grundsätzlich zur Langzeittherapie geeignet sind Diuretika, β-Blocker (Pharma-Info S. 184), Kalziumantagonisten (Pharma-Info S. 185), Hemmstoffe des Renin-Angiotensin-Systems (Pharma-Info S. 184) und Vasodilatanzien (Pharma-Info S. 185). Kriterien für die Auswahl der Medikamente sind die pharmakologischen Wirkungen und die bestehenden Begleiterkrankungen ( Tab. 1.26).

Patientenmotivation Entscheidend für den Behandlungserfolg ist die Motivation des Patienten, daher: • enge Kooperation zwischen Arzt und Patient, • Patienten in die Therapie einbeziehen, z.B. durch Blutdruckselbstmessung • Zu Beginn einer Hochdrucktherapie kann es nach Senkung des chronisch erhöhten Blutdrucks vorübergehend zu Nebenwirkungen wie Schwindel, Abgeschlagenheit, Antriebsarmut und Müdigkeit kommen: – −

Patienten über diese passageren Nebenwirkungen aufklären Einschleichend dosieren.

Tab. 1.26: Auswahl der antihypertensiven Therapie nach den Begleiterkrankungen

• Diuretika haben in der Kombinationstherapie den Vorteil, dass sie mit jedem anderen Antihypertonikum kombiniert werden können. Außerdem können sie Wirkungsverluste verhindern, die bei einigen Antihypertonika (z.B. Clonidin) durch Natrium- und Wasserretention auftreten. • Kalziumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ (z.B. Nifedipin, Amlodipin) haben per se eine gewisse diuretische Wirkung. Sie sind daher gut mit einem β-Blocker oder einem ACE-Hemmer zu kombinieren. • Zu den ACE-Hemmern ist in den vergangenen Jahren eine neue Klasse von Hemmstoffen des Renin-Angiotensin-Systems hinzugekommen, die Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (AT II-Rezeptorantagonisten,

Abb. 1.117). Im Gegensatz zu den ACE-Hemmern blockieren sie nicht die Umwandlung von Angiotensin I zu Angiotensin II, sondern setzen direkt am Angiotensin-II-Rezeptor der Erfolgsorgane (Gefäße) an und hemmen damit die Wirkung von Angiotensin II. Hauptvorteil ist ein günstigeres Nebenwirkungsprofil im Vergleich zu ACE-Hemmstoffen, da die über die Hemmung des Kininabbaus induzierten Nebenwirkungen wie trockener Husten und angioneurotisches Ödem seltener sind.

Abb. 1.117:

Renin-Angiotensin-System und seine pharmakologischen Hemmstoffe. Schaubild zum Wirkungsmechanismus von ACE-Hemmern im Vergleich zu Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten. [L157]

Stufen der Medikamententherapie Zunächst wird eine Monotherapie eingeleitet. Sie wird individuell nach

pharmakologischen Prinzipien und Begleiterkrankungen ausgewählt (s. o.). Dennoch lässt sich nicht voraussagen, auf welches Medikament der Patient im Einzelfall am besten anspricht; bei ungenügender Wirkung oder dem Auftreten von Nebenwirkungen empfiehlt sich der Versuch mit einer anderen Substanz.

Abb. 1.118:

Medikamentöse Stufentherapie der Hypertonie nach den Empfehlungen der Deutschen Liga zur Bekämpfung des hohen Blutdrucks. [L157]

Kombinationen bei 3fach-Therapie • Diuretikum + β-Blocker + Vasodilatator • Diuretikum + Hemmstoff des Renin-Angiotensin-Systems + Kalziumantagonist • Diuretikum + Antisympathikotonikum + Vasodilatator Lässt sich der Blutdruck innerhalb von 1–3 Monaten durch eine Monotherapie nicht ausreichend senken, kommt eine der in Abb. 1.118 angegebenen Zweifachkombinationen in Betracht. Die Kombinationstherapie ist einer Steigerung der Einzelsubstanzen bis zur Maximaldosis überlegen und verringert die Nebenwirkungsrate.

Reicht eine Zweierkombination nicht aus, wird auf eine Dreifachkombination gewechselt ( Kasten). Ultima ratio ist eine Kombination des Vasodilatators Minoxidil mit einem stark wirksamen Diuretikum und einem α-Rezeptoren-Blocker, die praktisch immer wirksam ist.

Hochdrucktherapie beim älteren Patienten Für die Behandlung älterer Patienten (> 65 Jahre) gelten besondere Regeln: • Auch die Senkung eines isoliert erhöhten systolischen Blutdrucks ist sinnvoll, da sich hierdurch das Schlaganfallrisiko senken und die Lebenserwartung verlängern lässt. • Der Blutdruck muss langsam gesenkt werden. Bei zerebrovaskulärer Insuffizienz kann eine zu starke Senkung des Blutdrucks zu neurologischen Ausfällen führen. Als Zielwert sollten dann 140/90 mmHg nicht unterschritten werden. Das Therapieschema sollte so einfach wie möglich sein. • Ältere Patienten neigen zu orthostatischer Dysregulation unter Hochdrucktherapie. Daher bei Blutdruckkontrollen auch im Stehen messen. • Gehäuft bestehen arteriosklerotische Nierengefäßveränderungen: Entsprechend vorsichtig müssen Hemmstoffe des Renin-Angiotensin-Systems eingesetzt und die Nierenfunktion kontrolliert werden. • Häufig liegt eine Herzinsuffizienz vor: Vorsicht daher insbesondere bei negativ inotropen Substanzen.

Hypertensiver Notfall Ein hypertensiver Notfall ist charakterisiert durch eine akute Blutdruckentgleisung, häufig > 230/130 mmHg, die mit lebensbedrohlichen kardialen und/oder neurologischen Symptomen einhergeht. Bleibt der Blutdruckanstieg dagegen symptomlos, handelt es sich definitionsgemäß um eine hypertensive Krise. Eine hypertensive Entgleisung kann sich auf dem Boden jeder Hochdruckform entwickeln, ist jedoch bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz und bei Phäochromozytom besonders häufig. Seltenere Ursachen sind Eklampsie und Schädel-Hirntraumata.

Klinik Die Patienten beklagen Angina pectoris und Dyspnoe. Weiterhin können

Zeichen der Hochdruckenzephalopathie mit Kopfschmerzen, Erbrechen, Sehstörungen, Verwirrtheit, generalisierten Krampfanfällen oder Bewusstlosigkeit bis hin zur Atemlähmung im Vordergrund stehen. Nasenbluten wird ebenfalls beobachtet. Lebensbedrohlich sind die potentiellen Organkomplikationen ( Tab. 1.27).

Pathogenese Pathogenetisch kommt es zu einer • Dilatation der zerebralen Arterien nach Versagen der Autoregulation der Hirndurchblutung mit nachfolgendem Hirnödem (Hochdruckenzephalopathie), • generalisierten fibrinoiden Nekrose im arteriolären Stromgebiet mit multipler Thrombenbildung und Hämolyse sowie sekundärer Organschädigung. So kommt es z.B. im Nierenparenchym zur Verbreiterung der Intima und fibrinoiden Medianekrosen im Bereich der Interlobulararterien und der Vasa afferentia (maligne Nephrosklerose, 10.6.4).

Pharma-Info: β-Blocker Wirkstoffe Propranolol (z.B. Dociton®), Atenolol (z.B. Tenormin®), Sotalol (z.B. Sotalex®): unselektive β-Blocker; Metoprolol (z.B. Beloc®): selektiver β1-Blocker; Acebutolol (z.B. Prent®): β-Blocker mit ISA; Carvedilol (z.B. Dilatrend®), Nebivolol (Nebilet®): β-Blocker mit peripherer αWirkung Wirkungsmechanismus Und Eigenschaften β-Blocker sind kompetitive Hemmstoffe an β-Rezeptoren. Erwünscht ist eine Blockade der β1-Rezeptoren am Herzen („kardioselektive“ βBlocker), unerwünscht dagegen eine Blockade der β2-Rezeptoren an Bronchien, Gefäßen, im Gastrointestinaltrakt und am Uterus. Einige βBlocker verfügen über eine „intrinsische sympathomimetische Aktivität“ (ISA), die klinisch ohne Relevanz ist. So genannte „kardioselektive“ β-Blocker wirken im therapeutischen Dosisbereich vorwiegend, jedoch nicht ausschließlich auf das Herz. Indikationen Hypertonie, koronare Herzkrankheit, Tachyarrhythmien, Hyperthyreose (symptomatische Therapie kardialer Symptome), Phäochromozytom,

essentieller Tremor, Migräneprophylaxe. Neuerdings auch Herzinsuffizienz. Nebenwirkungen • Herz: Bradykardie, AV-Block, (vorübergehende) Verstärkung einer Herzinsuffizienz • Gefäße: Konstriktion → Vorsicht bei arterieller Verschlusskrankheit • Bronchien: Konstriktion → Kontraindikation bei Asthma, Vorsicht bei COPD • Leber: Hemmung der Glykolyse → daher bei Diabetes mellitus vermeiden wegen Gefahr einer Hypoglykämie; zusätzlich Gefahr der Abschwächung der über den Sympathikus ausgelösten Warnsymptome (Unruhe, Tachykardie, Schwitzen, Tremor) einer Hypoglykämie • Niere: Natrium- und Wasserretention • Sedierung, psychische Verstimmungen; Übelkeit. Kontraindikationen AV-Block, Bradykardie, Asthma bronchiale, Diabetes mellitus, Hypothyreose. Wechselwirkungen Wirkung von Antiarrhythmika wird verstärkt. Verzögerung des Wiederanstiegs des Blutzuckerspiegels nach Gabe von Insulin oder oralen Antidiabetika → verlängerte hypoglykämische Reaktionen und zusätzlich Verschleierung der Warnsymptome durch Sympathikusblockade. Klinische Anwendung Nie plötzlich absetzen, sondern ausschleichen (Rebound-Effekt durch erhöhte Zahl von β-Rezeptoren).

Pharma-Info: Hemmstoffe des Renin-AngiotensinSystems Angiotensin-I-Konversionsenzymhemmer (Ace-Hemmer) Dazu gehören Captopril, Enalapril, Benazepril, Fosinopril, Lisinopril, Perindopril, Quinapril und Ramipril.

Wirkmechanismus ist die verminderte Bildung von Angiotensin II aus Angiotensin I durch Hemmung des Konversionsenzyms. Als Nebeneffekt werden Kinine (z.B. Bradykinin) vermindert abgebaut, was einerseits die Blutdrucksenkung der ACE-Hemmer unterstützt, andererseits aber für Nebenwirkungen wie den trockenen Husten verantwortlich gemacht wird. ACE-Hemmer verbessern die Prognose bei Herzinsuffizienz und Niereninsuffizienz. Sie sind wirksam in der Sekundärprophylaxe des Herzinfarktes und wirken sich positiv auf den Verlauf einer diabetischen Nephropathie aus. Die Wirkung der ACE-Hemmer lässt sich durch Kombination mit einem milde wirkenden Diuretikum steigern. Nebenwirkungen • Hyperkaliämie (Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz beachten) • trockener Husten (∼ 10–15 % der Patienten) • angioneurotisches Ödem • leichte Unterdrückung der Erythropoese → leichte Anämie • (reversibler) Anstieg des Serum-Kreatinins bei Dehydratation und/oder beidseitiger Nierenarterienstenose; im Extremfall ist ein akutes Nierenversagen möglich • Leukopenie, Proteinurie, Geschmacksstörungen bei hoher Dosierung von Captopril Kontraindikationen • Nierenarterienstenose, insbesondere beidseitig (cave: Nierenversagen möglich!) • angioneurotisches Ödem in der Vorgeschichte • Schwangerschaft Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AT II-Rezeptorantagonisten) Neuere Substanzgruppe mit zunehmender Anzahl einzelner Wirkstoffe auf dem Markt, derzeit u. a. Losartan, Valsartan, und Olmesartan. Durch Blockade der Angiotensin-II-Typ 1-Rezeptoren werden alle bekannten Wirkungen von Angiotensin II an den Zielorganen blockiert ( Abb. 1.117). Der Kinin-Abbau wird, im Gegensatz zu den ACE-Hemmern, nicht

unterdrückt, wodurch sich ein günstigeres Nebenwirkungsprofil ergibt (kein trockener Husten oder angioneurotisches Ödem). Für die Wirkung auf den Verlauf einer Herzinsuffizienz oder die diabetische Nephropathie liegen erste größere Studien vor, die eine gleichwertige Wirkung im Vergleich zu ACE-Hemmstoffen zeigen konnten. Indikation Essentielle Hypertonie, Herzinsuffizienz Nebenwirkungen siehe ACE-Hemmer, nur selten trockener Husten, keine Anämie

Pharma-Info: α1-Blocker (α1-AdrenozeptorAntagonisten) Dazu gehören Bunazosin, Doxazosin, Prazosin und Terazosin. α1-Blocker wirken durch selektive Hemmung peripherer α-adrenerger Rezeptoren. Eine Senkung der Serum-Lipoproteine ist ein positiver Begleiteffekt. Dasselbe gilt für die Linderung dysurischer Symptome bei Prostatahypertrophie. Nebenwirkungen • Tachykardie bei Monotherapie • Natrium- und Wasserretention • starker Blutdruckabfall bei Erstdosis (insbesondere Prazosin)

Pharma-Info: Vasodilatatoren Wirkstoffe Dihydralazin (z.B. Nepresol®) Diazoxid (z.B. Hypertonalum®) Minoxidil (Lonolox®) Nitroprussidnatrium (nipruss®) Wirkungsmechanismus Und Eigenschaften Durch direkten Angriff (genauer Wirkungsmechanismus unbekannt) an

kleineren Arterien und Arteriolen wird der periphere Widerstand und dadurch der Blutdruck gesenkt. Nitroprussidnatrium wirkt wie die organischen Nitrate durch Freisetzung von Stickoxyd (NO). Indikationen • Hypertonie (Kombination mit β-Blockern, Diuretika und Reserpin) • Nitroprussidnatrium: intravenöse Therapie akuter Hochdruckkrisen. Nebenwirkungen • Allgemein: reflektorische Tachykardie, Flush, orthostatische Dysregulation, Natrium- und Wasserretention, Übelkeit, Diarrhoe, Kopfschmerzen • Diazoxid: Hyperglykämie, Hyperurikämie, Kaliumverlust • Dihydralazin: reversibler Lupus erythematodes • Minoxidil: Hypertrichose, EKG-Veränderungen (T-Welle, ST-Strecke) • Nitroprussidnatrium: Cyanid-Intoxikation (Therapie durch NaThiosulfat + Hydroxycobalamin). Kontraindikationen Ulzera ventriculi + duodeni, Dihydralazin im 1. Trimenon Wechselwirkungen • Der Einsatz von Diazoxid, Dihydralazin und Minoxidil ist wegen der sympathischen Gegenregulation nur in Kombinationen mit β-Blockern, Diuretika und/oder Reserpin sinnvoll. • Mit Nitroprussidnatrium kann der Blutdruck „titriert“ werden: Wirkstärke ist streng dosisabhängig, sehr kurze Wirkungsdauer. Mittlere Dosierung: 3 μg/kg/Min., max. 800 μg/Min. Therapiekontrolle Bei Anwendung von Nitroprussidnatrium über längere Zeit: ThiocyanatSpiegel bestimmen!

Pharma-Info: Kalziumantagonisten Zu dieser Substanzgruppe gehören Verapamil, Diltiazem und die Dihydropyridine mit Nifedipin, Nitrendipin, Amlodipin und Felodipin.

Wirkmechanismus Hemmung des langsamen Ca2+-Einstroms in die Zelle mit Relaxation des Gefäßmuskels. Indikation Arterieller Hypertonus. Insbesondere geeignet für ältere Patienten und bei Diabetes mellitus (stoffwechselneutral). Nebenwirkungen Allgemein • Kopfschmerzen, Flush-Symptomatik • Obstipation • prätibiale Ödeme • Knöchelödeme ohne Überwässerungszeichen aufgrund präkapillärer Gefäßdilatation und kapillärer Drucksteigerung • AV-Block (Diltiazem und Verapamil) Keine Kombination von Diltiazem und Verapamil mit β-Blockern → Gefahr der AV-Blockierung Dihydropyridine, insbesondere das kurzwirksame Nifedipin (in unretardierter Galenik) sind bei instabiler Angina pectoris und nach frischem Myokardinfarkt kontraindiziert, da sie die Mortalität erhöhen können.

Pharma-Info: Antisympathotonika Zu den Antisympathotonika gehören Clonidin, Moxonidin, Urapidil, αMethyldopa, Reserpin und Guanethidin. Gemeinsam haben sie folgende Nebenwirkungen: • Orthostatische Dysregulation, Sinusbradykardie • trockener Mund, Obstipation • Sedierung, Depression • Natrium- und Wasserretention. Clonidin

Clonidin (Catapresan®) stimuliert zentral adrenerge α2-Rezeptoren. Indikationen: Hypertonie, Opiat- und Alkoholentzugsdelir, Migräneintervalltherapie und selten Glaukombehandlung. Wenn Clonidin plötzlich abgesetzt wird, kann es zuWenn Clonidin plötzlich abgesetzt wird, kann es zu Blutdruckkrisen kommen. Blutdruckkrisen kommen. Moxonidin Aktivierung von zentralen Imidazolinrezeptoren, geringe α-adrenerge Wirkung. Wirkung vergleichbar mit der von Clonidin mit niedrigerer Nebenwirkungsrate Urapidil Zusätzliche periphere α1-blockierende, vasodilatatorische Wirksamkeit. Zur akuten Therapie der hypertensiven Krise zugelassen ( 1.14.2). α-Methyldopa α-Methyldopa wirkt auf drei Wegen: Es wird ein falscher Transmitter gebildet, die Dopa-Decarboxylase wird gehemmt und zentrale adrenerge α2-Rezeptoren werden stimuliert. In der Schwangerschaft zugelassen. Zusätzliche Nebenwirkungen: Gynäkomastie durch erhöhtes Prolaktin, Libidoabnahme, hämolytische Anämie, Leberschäden, positive Tests für antinukleäre Antikörper und Rheumafaktor. Gelenkbeschwerden. Reserpin Reserpin hemmt die vesikuläre Speicherung von Noradrenalin, Adrenalin, Dopamin und Serotonin. Dadurch sinken der periphere Widerstand und die Herzfrequenz. Zusätzliche Nebenwirkungen: extrapyramidale Bewegungsstörungen, Gynäkomastie durch erhöhtes Prolaktin, Depression, gastrointestinale Ulzera, Gewichtszunahme, verstopfte Nase. Die Nebenwirkungen unter mittel- bis hochdosiertemDie Nebenwirkungen unter mittel- bis hochdosiertem Reserpin können schwerwiegend sein. Daher sollte dieReserpin können schwerwiegend sein. Daher sollte die Monotherapie heute obsolet sein. Monotherapie heute obsolet sein. Nebenwirkungen treten bei niedriger Dosierung seltener auf, daher wird

Reserpin oft in Kombinationspräparaten verwendet. Günstige Kombinationsmöglichkeiten sind Diuretika, die der Ödembildung entgegenwirken, und der Vasodilatator Dihydralazin, mit dem die Sinusbradykardie kompensiert werden kann. Kontraindikation: Magen-Darm-Ulzera.

Tab. 1.27: Lebensbedrohliche Komplikationen eines hypertensiven Notfalls

Therapie Ziel beim hypertensiven Notfall ist die rasche Senkung des arteriellen Mitteldrucks um ca. 25 % innerhalb der ersten Minuten bis Stunden. Nach der Erstversorgung ist meist die stationäre Einweisung des Patienten zur weiteren Beobachtung und Therapie notwendig. Bei der reinen hypertensiven Krise ist in der Regel keine stationäre Einweisung notwendig.

Prognose Unbehandelt beträgt die Überlebensrate des hypertensiven Notfalls mit dauerhaft entgleistem Hypertonus nach einem Jahr nur 10–20 %! Entscheidend sind daher eine rasche und konsequente Therapie.

Ambulante Erstmaßnahmen • Patienten in aufrechter Position lagern, dies senkt den hydrostatischen Druck im Gehirn. • Rasche Blutdrucksenkung z.B. durch orale Gabe von Nifedipin (Kontraindiziert bei akutem Koronarsyndrom!), die evtl. nach 10 Minuten wiederholt werden kann. Alternativ kann Nitroglycerin als Spray oder

als Kapsel verabreicht werden. Bei ungenügender Wirkung langsame i. v. Injektion von Urapidil oder von Clonidin (Wirkungseintritt für beide Substanzen nach ca. 10 Minuten). • Evtl. zusätzliche i. v.-Gabe eines Schleifendiuretikums, z.B. Furosemid. Jedoch cave: Häufig sind die Patienten im hypertensiven Notfall aufgrund der Druckdiurese schon initial dehydriert!.

Tab. 1.28: Hypertonieformen in der Schwangerschaft

Bluthochdruck in der Schwangerschaft Blutdruckwerte > 140/90 mmHg in der Schwangerschaft sind behandlungsbedürftig. Abhängig von der Ursache der Blutdruckerhöhung gehen sie ohne oder mit Proteinurie (> 300 mg/24 h) einher ( Tab. 1.28). Eine arterielle Hypertonie wird in 10–15 % der Schwangerschaften diagnostiziert.

Therapie Zunächst wird die Betroffene zu körperlicher Schonung angehalten, evtl. kann Bettruhe hilfreich sein. Medikamentös werden Antihypertensiva eingesetzt, für die eine fruchtschädigende Wirkung ausgeschlossen werden konnte, z.B. α-Methyldopa, kardioselektive β-Blocker (z.B. Atenolol) und Dihydralazin.

Arterielle Hypotonie und orthostatische Dysregulation

Die arterielle Hypotonie ist definiert als systolischer Blutdruck unter 100– 105 mmHg. Krankheitsbedeutung erlangt sie aber nur, wenn sie mit Symptomen einhergeht. Bei einer orthostatischen Dysregulation handelt es sich um einen symptomatischen Blutdruckabfall durch Versacken des Blutes in die abhängigen Körperabschnitte im Stehen oder beim Aufstehen vom Sitzen oder Liegen unabhängig vom Ausgangsblutdruck, der normoton, hypoton oder hyperton sein kann.

Klinik Leistungsschwäche, Konzentrationsstörungen, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Ohrensausen, Frösteln, kalte Hände und Füße. Beim Aufstehen aus dem Sitzen oder Liegen Schwarzwerden vor den Augen bis hin zur Synkope mit Ohnmacht, Herzklopfen (Palpitationen) und Herzstechen.

Ätiologie Am häufigsten treten Hypotonie und orthostatische Dysregulation idiopathisch auf. Ferner können sie sekundär bei anderen Grunderkrankungen vorkommen, z.B. im Gefolge seltener autonomer Neuropathien, häufiger im Rahmen z.B. eines Diabetes mellitus oder chronischen Alkoholmissbrauchs, Kasten.

Diagnostisches Vorgehen Ätiologie von arterieller Hypotonie und orthostatischer Dysregulation Idiopathisch (am häufigsten): v. a. bei jüngeren Frauen und Menschen mit asthenisch-leptosomem Körperbau. Immobilisation und Infekte wirken begünstigend. Sekundär bei •

Hypovolämie, Blutverlust

• Medikamenteneinnahme: Antihypertensiva, insbesondere Diuretika und Vasodilatanzien; Antiarrhythmika, antianginöse Medikamente, Sedativa • Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Aortenstenose, Herzinsuffizienz, Rechtsherzbelastung (z.B. nach Lungenembolie) •

Infektionserkrankungen

•

endokrinen Erkrankungen: z.B. M. Addison

• schwerer Varikosis oder postthrombotischem Syndrom (orthostatische Dysregulation) Autonome Neuropathien mit orthostatischer Dysregulation • primär (sehr selten): Shy-Drager-Syndrom (Systematrophie des ZNS); Bradbury-Eggelston-Syndrom (ohne ZNS-Atrophie; Synonym: idiopathische orthostatische Hypotonie) •

sekundär (häufiger): z.B. diabetische autonome Polyneuropathie.

Die Anamnese sollte Vorerkrankungen und insbesondere die Medikamentenvorgeschichte berücksichtigen. Bei der körperlichen Untersuchung muss nach klinischen Zeichen einer Varikosis oder einer Herzinsuffizienz sowie auskultatorischen Zeichen einer Aortenstenose geforscht werden. Ein ausführlicher neurologischer Status sollte insbesondere nach Hinweisen für eine Polyneuropathie (abgeschwächtes peripheres Vibrationsempfinden, strumpfförmige Sensibilitätsstörungen) suchen.

Abb. 1.119:

Schellong-Test. Sympathikotone, hyposympathikotone und asympathikotone Orthostasereaktion im Vergleich zum Normalbefund. [A300]

Schellong-Test Wiederholte RR- und Pulsmessungen für 10 Minuten im Liegen, dann direkt nach dem Aufstehen wiederholte Messungen für weitere 10 Minuten. Alternativ passives Aufrichten um 60–80 ° auf dem Kipptisch (Kipptischversuch). Physiologisch ist ein Blutdruckabfall systolisch bis 20 mmHg und diastolisch bis 10 mmHg mit leichtem Pulsanstieg. Ein systolischer Blutdruckabfall > 20 mmHg gilt als pathologisch. Je nach diastolischem Druck und Pulsverhalten werden 3 Formen der orthostatischen Blutdruckdysregulation unterschieden ( Abb. 1.119): • sympathikotone Form (am häufigsten) mit Anstieg von Puls (> 16/min) und diastolischem Blutdruck • hyposympathikotone Form mit Anstieg des diastolischen Drucks aber geringem oder ausbleibendem Anstieg der Pulsfrequenz • asympathikotone Form mit Abfall von Pulsfrequenz und diastolischem Blutdruck. Diese Form ist v. a. bei autonomen Neuropathien anzutreffen.

Medikamentöse Therapie des Hypotonus • Dihydroergotamin (vasokonstriktorische Wirkung): Mittel der Wahl bei sympathikotoner orthostatischer Dysregulation. NW: Übelkeit, Vasospasmen (cave: Ergotismus). Kontraindiziert in der Schwangerschaft, bei AVK und KHK. • Sympathikomimetika, z.B. Etilefrin bei hypo- oder asympathikotoner orthostatischer Dysregulation. NW: Tachykardie, Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris bei vorbestehender KHK. Kontraindiziert bei sympathikotoner orthostatischer Dysregulation, KHK, bekannten Herzrhythmusstörungen, Prostatahypertrophie, Glaukom und Schwangerschaft • Mineralokortikoide, z.B. Fludrocortison bei der asympathikotonen orthostatischen Dysregulation. Wirkung über Natrium- und Wasserretention. NW: Hypokaliämie, Ödeme • α -Rezeptoragonist Midodrin, v. a. bei asympathikotoner orthostatischer Hypotonie, insbesondere durch Polyneuropathie verursacht. Bei der asympathikotonen Form der orthostatischen Dysregulation ist eine weitergehende spezielle neurologische Diagnostik indiziert, z.B. Herzfrequenzvariabilität, pharmakologische Barozeptorsensitivitätsprüfung.

Therapie Eine Therapie ist nur bei bestehender Symptomatik indiziert. Ein symptomloser niedriger systolischer Blutdruck < 100 mmHg erfordert keine Therapie. Die Basistherapie besteht in der Zufuhr ausreichender Trinkmengen, um Hypovolämien zu vermeiden, unterstützend wird die Kochsalzzufuhr gesteigert. Regelmäßige körperliche Betätigung kann ebenso zum Kreislauftraining herangezogen werden wie die Hydrotherapie (Kneipp). Zusätzlich soll der Patient auf prophylaktische Verhaltensweisen wie das langsame Hochkommen aus dem Liegen oder Sitzen und das Tragen von Kompressionsstrumpfhosen hingewiesen werden. Bei orthostatischem Kollaps oder vasovagaler Synkope Beine hochlagern, ggf. Volumensubstitution i. v., evtl. Gabe des Sympathomimetikums Etilefrin (nicht bei ausgeprägter Tachykardie). Bei unzureichender Beschwerdelinderung durch die Basistherapie erfolgt die medikamentöse Therapie ( Kasten).

Fallbeispiel 1 Anamnese Und Befund Sie werden spätabends in die Notaufnahme Ihres idyllischen Kreiskrankenhauses im Schwarzwald gerufen: eine 21-jährige junge Frau sei, von ihrem Freund im Personenwagen transportiert, vor zwei Minuten wegen Herzrasen, Schwäche und Schwindel vorstellig geworden: „Bitte kommet Se glei, Herr Doggder, des Mädle schaut net gut aus.“ Obwohl Sie sich für diese Nacht eigentlich ein „meisterhaftes Nichtstun“ vorgestellt haben, machen Sie sich sofort auf den Weg in die Notaufnahme. Dort sehen Sie in der Tat eine krank wirkende, blasse junge Frau mit leichter Lippenzyanose. Während Sie die Schwester bitten, die Patientin mit einer Sauerstoffmaske zu versorgen, gehen Sie systematisch ihr „ABC“ durch: die Atemwege sind frei, auskultatorisch hören Sie beidseits ein vesikuläres Atemgeräusch; während der Inspiration sind beidseits basal vereinzelt feuchte Rasselgeräusche zu vernehmen. Beim „C“ erleben Sie eine Überraschung: kalte Extremitäten, marmorierte Oberschenkel, verzögerte Füllung des Kapillarbetts nach Fingerdruck. Es nimmt Sie nicht Wunder, als die Krankenschwester Ihnen den Blutdruck zuruft: „85/50 – un Herr Doggder, de Puls is so schnell, den kann i net zähle!“ Die Patientin und ihr völlig verstörter Lebenspartner berichten, dass sie bis vor einer Stunde „eigentlich völlig fit“ gewesen sei, als ganz plötzlich dieses „Gerappele im Herze“ angefangen habe.

Welche Verdachtsdiagnose Haben Sie, Welches Sind Die Wichtigsten Differentialdiagnosen? Sie ahnen es sofort: ihre Nachtruhe ist dahin; und viel schlimmer, der Albtraum für Sie als Dienstdoktor im 1. Ausbildungsjahr scheint eingetreten. Eine tachykarde Herzrhythmusstörung. Die nun wichtigste Differentialdiagnose für ihr weiteres Vorgehen ist die Frage, ob es sich dabei um eine supraventrikuläre oder eine ventrikuläre Rhythmusstörung handelt. Welche Untersuchungen Ordnen Sie An? Also, tief durchatmen, da müssen sie durch, sagen Sie sich – und los geht's. Sie führen rasch ihre körperliche Untersuchung zu Ende und fördern dabei ein denkwürdiges Ergebnis zutage: ein Herz, das tatsächlich schneller schlägt, als Sie es jemals gehört haben! Sie ordnen rasch ein EKG an und rufen Ihre nette Kollegin von der Kardiologie zu Hilfe. Ergebnisse Der Untersuchungen Schon die ersten Zentimeter des EKG-Streifens überzeugen Sie, dass Sie es mit einer Herzrhythmusstörung zu tun haben, denn die Herzfrequenz liegt bei 220 pro Minute! Zusammen mit Ihrer inzwischen eingetroffenen Kollegin von der Kardiologie gehen Sie die EKG-Kriterien durch, und Gott sei Dank scheint der Fall recht klar zu sein: Der Rhythmus ist regelmäßig, die QRS-Komplexe sind schmal und es finden sich retrograde P-Wellen hinter jedem Kammerkomplex. Sie haben es mit einer supraventrikulären Reentry-Tachykardie zu tun! Weiteres Vorgehen Die Patientin ist inzwischen mit einem EKG-Monitor verbunden, der immer denselben, stereotypen Rhythmus wiedergibt: 220 Schläge pro Minute, schmale QRS-Komplexe. Sie erinnern sich der vagomimetischen Manöver aus dem Studentenunterricht. Mutig massieren Sie die Patientin im Bereich der Karotisgabel (natürlich nur eine Seite auf einmal!) und lassen sie wie zum Stuhlgang pressen – doch der rasende Puls ändert sich nicht. Sie überlegen sich, wie die Kardioversion am besten zu bewerkstelligen wäre und entscheiden sich für die Bolusgabe von 1 Ampule (6 mg) Adenosin, welches eine supraventrikuläre Tachykardie zuverlässig unterbrechen sollte und das in Ihrem kleinen Krankenhaus im Schwarzwald verfügbar ist. Schon die erste Dosis wirkt „Wunder“: der Monitor zeigt für 3 lange Sekunden eine Nulllinie, in denen Ihnen ganz schön mulmig wird, dann setzt ein organisierter Rhythmus mit einer Frequenz von 84 pro Minute ein, den Sie als Sinusrhythmus identifizieren! Weiterer Verlauf

Die Patientin erholt sich rasch, und die Echokardiographie zeigt eine normale Kontraktilität. Hinweise auf eine vorbestehende Herzschädigung sind weder im Ruhe-EKG noch echokardiographisch zu erheben. Einzig fällt eine diskret zu erkennende Delta-Welle zu Beginn des QRS-Komplexes auf. Die Pulse sind nun kräftig, die Kapillarfüllung auf Fingerdruck normal. Der Auskultationsbefund der Lunge hat sich normalisiert, feuchte Rasselgeräusche sind nicht mehr zu hören. Anmerkungen Supraventrikuläre Tachykardien geben dem erstversorgenden Arzt die seltene Gelegenheit für ein echtes Erfolgserlebnis. Sie sind jedoch vor allem bei begleitenden Schenkelblockbildern nicht immer einfach von ventrikulären Tachykardien abzugrenzen, die zwar bei vormals herzgesunden jungen Patienten relativ selten sind, gelegentlich jedoch z.B. im Rahmen einer Myokarditis oder einer vorher nicht diagnostizierten Kardiomyopathie auftreten können (genaueres 1.8.13). Im vorliegenden Falle war die Zuordnung zweifelsfrei möglich, sodass bei rascher Verfügbarkeit eine medikamentöse Kardioversion zu rechtfertigen ist. Wäre diese erfolglos geblieben, so hätte elektrisch kardiovertiert werden müssen. Supraventrikuläre Reentry-Tachykardien können entweder als AV-KnotenReentry-Tachykardie oder als Reentry-Tachykardie bei akzessorischer AVLeitungsbahn („Präexzitationssyndrom“) auftreten. Das „nachlaufende“ P während der Tachykardie und die Delta-Welle im Ruhe-EKG sprechen in unserem Falle für die letztere Form; diese Unterscheidung ist für das akute Vorgehen jedoch unerheblich. Adenosin muss wegen seiner extrem kurzen Halbwertszeit von wenigen Sekunden rasch gespritzt werden. Es macht das Reizleitungssystem des Herzens während seiner Wirkungszeit komplett unerregbar, sodass der Sinusknoten als primärer Impulsgeber dann geregelt einsetzen kann. Nach der Initialtherapie muss die Rhythmusstörung genau aufgearbeitet und ursächlich behandelt werden, da es ohne Therapie jederzeit zu neuen „Anfällen“ kommen kann ( 1.8.13).

Fallbeispiel 2 Anamnese Eine 32-jährige Patientin sucht ihren Hausarzt wegen seit mehreren Monaten bestehender morgendlicher Kopfschmerzen auf. Sie fühle sich abgeschlagen und kaum mehr den täglichen Belastungen im Haushalt gewachsen. Nach leichteren Belastungen verspüre sie ein Engegefühl in der Brust, und auch die Luft sei dann knapp.

Die Vorgeschichte der Patientin ist unauffällig. Zwei Schwangerschaften vor 5 und 7 Jahren waren unauffällig verlaufen, keine Präeklampsie. Bis auf die „Pille“ nehme sie keine Tabletten ein. Sie rauche nicht und trinke auch höchstens gelegentlich einmal ein Glas Wein. Innerhalb der erstgradigen Verwandtschaft sei kein erhöhter Blutdruck bekannt. Untersuchungsbefund Die Patientin wirkt blass und in mäßiggradig reduziertem Allgemeinzustand bei einem unauffälligen Ernährungszustand (1,65 m Größe, 63 kg Gewicht). Der Blutdruck ist im Liegen stark erhöht mit 230/120 mmHg am linken und 220/115 mmHg am rechten Arm. Der Puls ist regelmäßig mit 70 Schlägen pro Minute. Die Lunge ist auskultatorisch frei. Der Herzspitzenstoß lässt sich in der Medioklavikularlinie tasten, die Herztöne sind rein mit lautem 2. Herzton, keine Herzgeräusche. Der Palpationsbefund des Abdomens ist unauffällig. Auskultatorisch findet sich ein pulssynchrones Strömungsgeräusch über dem Epigastrium mit Fortleitung in die linke Flanke. Der periphere arterielle Pulsstatus ist unauffällig. Die neurologische Untersuchung ergibt keine Auffälligkeiten. Bei Spiegelung des Augenhintergrundes sind die Arteriolen kupferdrahtartig dünn, und es sind Gunn-Kreuzungszeichen zu sehen, entsprechend einem Fundus hypertonicus II. Welche Verdachtsdiagnose, welche Differentialdiagnose haben Sie? Die Patientin präsentiert sich mit einem schweren arteriellen Hypertonus, der bereits zu Folgeschäden am Augenhintergrund geführt hat. Das junge Alter der Patientin, eine offenbar kurze Anamnese für den Bluthochdruck, normotone Werte während der Schwangerschaften und eine leere Familienanamnese sind verdächtig auf eine sekundäre Hypertonusursache. Das Strömungsgeräusch über dem Epigastrium spricht für eine Nierenarterienstenose als mögliche Ursache. Ausgeschlossen werden muss jedoch auch eine mögliche endokrinologische Ursache, z.B. ein Phäochromozytom oder ein primärer Hyperaldosteronismus (ConnSyndrom). Welche Untersuchungen ordnen Sie an? Wegen der Schwere des Hochdrucks wird die Patientin stationär aufgenommen. Zunächst wird ein kurz wirksamer Kalziumantagonist, z.B. Nifedipin 5–10 mg sublingual verabreicht. Für die folgenden Tage wird ein langwirksamer Kalziumantagonist, z.B. Amlodipin, verordnet, mit dem der Blutdruck auf ein Niveau um 160/100 mmHg gesenkt werden kann. Folgende Untersuchungsbefunde werden erhoben: • Blutbild unauffällig, normale Blutsenkungsgeschwindigkeit. Serumkalium erniedrigt mit 3,5 mmol/l, die übrigen Elektrolyte sowie

die Serumwerte einschließlich des Kreatinins liegen im Normbereich. • Urin-Status/Sediment: grenzwertig erhöhtes Albumin im Urin. Im Sammelurin Kreatinin-Clearance von 80 ml/Min., grenzwertig erniedrigt. • Ruhe-EKG: Zeichen der linksventrikulären Hypertrophie mit positivem Sokolow-Index, keine Erregungsrückbildungsstörungen. • Echokardiographie: gute linksventrikuläre Funktion mit beginnend konzentrisch hypertrophiertem linken Ventrikel. • Sonographisch ist die linke Niere 1 cm kleiner als die rechte Niere, die Nebennierenregion beidseits unauffällig. Farbdopplersonografisch ist über der linken Nierenarterie ca. 2 cm distal des Abganges aus der Aorta ein turbulentes, beschleunigtes Strömungssignal zu erkennen, das den klinischen Verdacht auf eine Stenosierung der linken Nierenarterie erhärtet. • In der Zwischenzeit kommen die aufgrund der klinischen Verdachtsmomente und der Hypokaliämie abgenommenen Hormonwerte aus dem Labor zurück. Die morgendliche Plasma-Reninaktivität ist mit 20 ng/l/h deutlich erhöht (Norm bis 5). Die Katecholamine in Serum und Sammelurin, ebenso das Kortisol sind im Normbereich. Die Aldosteronausscheidung im 24-h-Urin ist auf das Zweifache der Norm erhöht. Wie lautet die Diagnose? Der klinische Verdacht einer renovaskulären Hypertonie bei Nierenarterienstenose scheint sich zu bestätigen. Anhalt für eine endokrinologische Ursache besteht nicht. Der mäßige Hyperaldosteronismus ist sekundär durch die Reninerhöhung bedingt. Weiteres Vorgehen? Die endgültige Bestätigung der Diagnose erfolgt mittels intraarterieller Nierenarterienangiographie in DSA-Technik. Sie eröffnet die gleichzeitige Möglichkeit einer Ballondilatation des stenosierten Gefäßes (PTA). Die Untersuchung zeigt einen Befund ähnlich dem in Abb. 2.36 dargestellten und bestätigt damit eine fibromuskuläre Dysplasie als Stenoseursache. Die Engstelle kann mittels Ballonkatheter erfolgreich auf einen nahezu normalen Gefäßdiameter aufgedehnt werden. Welche weitere Therapie schlagen Sie vor? • Bereits innerhalb des ersten Tages nach erfolgter PTA normalisiert sich der Blutdruck der Patientin. Der Kalziumantagonist wird abgesetzt.

Drei Tage nach dem Eingriff wird die Patientin mit einem Blutdruck von 130/90 mmHg nach Hause entlassen. Ambulante Nachkontrollen bestätigten normotone Blutdruckwerte. Die Kreatinin-Clearance ist bei einer Kontrolle nach 6 Monaten auf 110 ml/Min. angestiegen. Anmerkungen Solch ein günstiger Verlauf ist leider nicht die Regel. Bei bereits über Jahre bestehender Nierenarterienstenose kann der Blutdruckabfall nach Dilatation mitunter ausbleiben, wenn die nicht-betroffene Niere durch den Hochdruck sekundär geschädigt wurde und sich eine sekundäre renoparenchymatöse Hypertonie aufgepfropft hat. Dann ist eine lebenslange medikamentöse Blutdrucktherapie unvermeidlich.

4

Gefäße

2.1

Anatomie und Physiologie 194

2.2

Diagnostische Methoden in der Angiologie 198

2.2.1

Untersuchungen bei arteriellen Krankheiten 198

2.2.2

Untersuchungen bei venösen Krankheiten 204

2.3

Arterielle Gefäßkrankheiten 207

2.3.1

Pathogenese der arteriellen Verschluss-krankheit 208

2.3.2

Periphere arterielle Verschlusskrankheit 209

2.3.3

Akuter peripherer Gefäßverschluss 214

2.3.4

Zerebrale Durchblutungs-störungen, Schlaganfall 215

2.3.5

Viszerale Durchblutungs-störungen 220

2.3.6

Entzündliche Gefäßkrankheiten 223

2.3.7

Arterielle Kompressions-syndrome 224

2.3.8

Raynaud-Syndrom 225

2.3.9

Fibromuskuläre Dysplasie 227

2.3.10 Aneurysmen 227 2.3.11 Arterio-venöse Fisteln und Angiodysplasien 231 2.4

Venöse Gefäßkrankheiten 233

2.4.1

Varikose 234

2.4.2

Thrombophlebitis 240

2.4.3

Phlebothrombose 241

2.4.4

Postthrombotisches Syndrom 247

2.4.5

Chronisch-venöses Stauungssyndrom (CVSS) 249

2.5

Lymphgefäßsystem 251

2.5.1

Lymphangitis, Lymphadenitis 251

2.5.2

Primäres Lymphödem 252

2.5.3

Sekundäres Lymphödem 253

Das Gefäßsystem ist eines der vulnerabelsten Organsysteme des menschlichen Körpers. Der arterielle Schenkel ist insbesondere gegenüber Endothelverletzungen anfällig, welche durch mechanischen Stress (z.B. Bluthochdruck), chemische Veränderungen (z.B. Glykosylierung von

Zellbestandteilen bei Diabetes mellitus) oder durch Andockung oxidativ veränderter LDL-Partikel (Atherogenese) entstehen können. Primär entzündliche oder degenerative Krankheiten der übrigen Gefäßwand (z.B. Vaskulitis oder angeborene Malformationen) sind im Vergleich zu diesen vom Endothel ausgehenden Krankheiten selten. Im venösen System kommt der Phlebothrombose eine große Bedeutung zu, denn sie birgt im akuten Krankheitsstadium die Gefahr der Lungenembolie. Im Langzeitverlauf führen schwere Venenkrankheiten nicht selten zum chronisch-venösen Stauungssyndrom und haben damit einen hohen sozioökonomischen Stellenwert.

Prüfungsschwerpunkte + + funktionelle Tests + pAVK (Therapie), Mesenterialverschluss, Aneurysmakomplikationen, CVSS

Anatomie und Physiologie Abschnitte des Gefäßsystems Im Blutgefäßsystem werden drei Abschnitte mit jeweils unterschiedlicher Funktion und unterschiedlichem Wandaufbau unterschieden. • Arterielles Hochdruck- und Widerstandssystem: verteilt das vom Herzen ausgeworfene Blut auf die Organe. In der Tunica media der herznahen Arterien überwiegen die elastischen Fasern (wichtig für die Windkesselfunktion). Zur Peripherie hin nehmen die elastischen Fasern ab und die glatten Muskelzellen zu. Die Arterien regeln durch Kontraktion oder Entspannung den peripheren Widerstand und damit die Organdurchblutung (deshalb auch Widerstandsgefäße genannt). • Kapilläres Austauschsystem mit großem Gesamtquerschnitt: Die große Oberfläche und die langsame Strömungsgeschwindigkeit ( Abb. 2.1) erlauben den Austausch von Atemgasen, Nährstoffen und Flüssigkeit zwischen Blut und Interstitium. • Venöses Niederdrucksystem: dünnwandig, dehnbar mit hoher Kapazität. Regelt den Blutrückfluss zum Herzen. Zwei Drittel des Blutvolumens befinden sich im venösen Niederdrucksystem, ein Drittel verteilt sich auf Herz- und Lungenkreislauf, arterielles Hochdruck- und das Kapillarsystem.

Bluttransport Arterielles System Abb. 2.1:

Veränderung von Blutdruck, Strömungsgeschwindigkeit und Gefäßquerschnitt entlang der verschiedenen Gefäßabschnitte des Körperund Lungenkreislaufs. Im Kapillargebiet nimmt der Gefäßgesamtquerschnitt stark zu und der Blutdruck fällt ab. Die resultierende verlangsamte Strömung ermöglicht einen besseren

Stoffaustausch mit dem umliegenden Gewebe. [A400] Voraussetzung für die optimale Versorgung der Gewebe ist ein möglichst gleichmäßiger Blutfluss. Hierzu trägt die Windkesselfunktion der Aorta bei. Das vom Herz während der Systole ausgeworfene Blut dehnt die Gefäßwand und gibt die so gespeicherte Energie in der Diastole wieder frei. Das Blut wird somit auch während der Diastole weitertransportiert und Druckspitzen während der Systole werden abgepuffert. Einzelheiten Kapitel Herz.

Venöses System Der Transport des Blutes im venösen System ist durch den aufrechten Gang des Menschen erschwert. Mehrere physiologische Prinzipien unterstützen den Rücktransport des Blutes entgegen der Schwerkraft: • Venenklappen: Die bikuspidalen (zweizipfligen) Klappen wirken wie Ventile. Unter physiologischen Bedingungen kann das Blut nur herzwärts fließen ( Abb. 2.2). Von distal nach proximal nimmt die Anzahl der Venenklappen ab: Unterschenkelvenen haben viele Klappen; die Vv. femorales eins bis zwei, die Vv. iliacae und auch die V. cava sind frei von Klappen. • Muskelpumpen: Im Zusammenspiel mit der Ventilwirkung der Venenklappen führt der Druck- und Saugpumpmechanismus der Muskelpumpen zur Ableitung des venösen Blutes. • Atempumpe: Während der Inspiration sinkt der Druck im Thorax und steigt intraabdominell. Das venöse Blut strömt in die thorakalen Venen und zum rechten Herzen. In der Exspiration sinkt der intraabdominelle Druck, und das Blut strömt aus den Venen der unteren Extremitäten in die V. cava inferior. • Kapillardruck: Ist mit ∼ 20 mmHg am Beginn einer Kapillare zwar niedrig, übersteigt aber während der In- und Exspiration zeitweise den Druck in den großen Venen. • Die Verschiebung der Ventilebene des Herzens während der Systole und Diastole fördert den Rückfluss ebenfalls. 90% des Blutes fließen über die tiefen, 10% über die oberflächlichen Venen einer Extremität ab.

Abb. 2.2:

Funktion der Venenklappen. Erstes Bild: Das Blut wird durch die Muskelkontraktion in Herzrichtung gepresst. Gleichzeitig verhindert die distale geschlossene Klappe den Rückstrom. Bei Entspannung der Muskulatur (zweites Bild) kann Blut von distal durch die jetzt geöffnete Klappe nachfließen. Sind die Venen erweitert, schließen die Klappen nicht mehr suffizient. Das Blut strömt der Schwerkraft folgend zurück in die Peripherie. Bei längerem Bestehen einer Klappeninsuffizienz erweitern sich die Venen zunehmend. Es entsteht eine Varikose (im oberflächlichen System) bzw. eine Leitveneninsuffizienz (im tiefen System). [A400–190] Fallen einer oder gar mehrere der genannten Mechanismen aus, ist der venöse Rückfluss gestört ( Tab. 2.1). Das Blut wird nur noch unzureichend über die peripheren Venen abgeleitet, und es resultiert eine Schwellneigung (Ödembildung) der Beine.

Mikrozirkulation Im Kapillargebiet werden Atemgase, Nährstoffe, Stoffwechselendprodukte und Flüssigkeit zwischen Blut und Interstitium ausgetauscht. Die gesamte effektive Austauschfläche beträgt rund 1000 m2, über die pro Tag etwa 80 000 l Flüssigkeit wechseln. Der Hauptmechanismus dieses Austauschs ist die Diffusion entlang der jeweiligen Konzentrationsgradienten. So diffundiert O2 in das Interstitium und CO2 in die Kapillare. Störungen der Mikrozirkulation aufgrund von Diffusionsstörungen sind nur bei Kapillarwandveräderungen zu erwarten, z.B. bei diabetischer Mikroangiopathie ( 9.1.10).

Tab. 2.1: Ursachen für einen gestörtenvenösen Rückfluss

Für die Regulation der Wasserverteilung auf die Flüssigkeitsräume sorgen andere Mechanismen, nämlich Filtrations- und Reabsorptionsvorgänge. Die treibende Kraft für Filtration und Reabsorption sind die in den Kapillaren und dem Interstitium herrschenden Drücke ( Abb. 2.3). • Hydrostatischer Druck: Er hängt von der Schwerkraft, der Herzleistung, den lokalen arteriellen Durchblutungsverhältnissen und dem venösen Abtransport ab. Solange der hydrostatische Druck in der Kapillare größer ist als der hydrostatische Druck im Interstitium, werden Flüssigkeit und Moleküle, die das Kapillarendothel passieren können, in das Interstitium filtriert. Dies ist im Normalzustand v. a. auf der arteriellen Kapillarseite der Fall. Im Verlauf der Kapillare gleichen sich die hydrostatischen Drücke in der Kapillare und im Interstitium an. • Kolloidosmotischer oder onkotischer Druck: Höhermolekulare Proteine, v. a. Albumin, können die Kapillarwand nicht passieren, sind aber osmotisch wirksam. Da die Konzentration an Kolloiden im Interstitium deutlich geringer ist als in der Kapillare, kommt es zu kolloidosmotischen Druckdifferenzen. Diese können als Sog beschrieben werden, den die Plasmaproteine über die Kapillarmembran auf das interstitielle Wasser ausüben. Druckdifferenzen, besonders am Ende einer Kapillare, treten auf,

wenn der hydrostatische Druck durch Filtrationsvorgänge abgesunken ist. Flüssigkeit wird dann aufgrund des onkotischen Sogs in die Kapillare rückresorbiert.

Abb. 2.3:

Kolloidosmotischer und hydrostatischer Druck im Verlauf einer Kapillare mit resultierender Filtration und Resorption und Bildung der Lymphe. [A400–190] Pro Tag werden etwa 20 l Flüssigkeit filtriert und davon wieder 18 l rückresorbiert. Der Rest wird über die Lymphgefäße abtransportiert. Periphere Ödeme treten erst nach einer Expansion des extrazellulären Volumens um mindestens 2l (>15%) auf.

Kreislaufregulation Die Blutströmung wird v. a. von Blutdruck und Strömungswiderstand gesteuert. Letzterer hängt wiederum vom Durchmesser des Blutgefäßes und der Viskosität des Blutes ab.

Lokale Durchblutung Sie wird durch myogene, metabolische, hormonale und nervale Einflüsse gesteuert, die eine Änderung der Weite der Widerstandsgefäße herbeiführen können. An erster Stelle ist die myogene Durchblutungsregulation zu nennen, zu der die meisten Organgefäße mit Ausnahme der Lungenarterien in der Lage sind. Sie können sich reaktiv verengen oder erweitern und so die Durchblutung konstant halten (Autoregulation der Gefäße). Organe mit ausgeprägter Autoregulation sind Niere, Herz und Gehirn. Die metabolische Regulation ist in nahezu allen Geweben möglich, da fast alle Arteriolen auf metabolische Reize reagieren. So führen z.B. Sauerstoffmangel, aber auch Konzentrationszunahme von Laktat, ADP und H+Ionen bei Azidose oder Schock zur Gefäßerweiterung. Eine weitere Möglichkeit der lokalen Durchblutungssteuerung verläuft humoral-hormonal. Verschiedene Organe können gefäßaktive Substanzen ( Kasten) wie Angiotensin II, Histamin, Bradykinin, Serotonin oder Prostaglandine bilden. Histamin wird bei anaphylaktischen oder Entzündungsreaktionen aus Mastzellen freigesetzt; es bewirkt u. a. eine bronchiale Obstruktion, einen Blutdruckabfall und eine erhöhte Kapillarpermeabilität mit Ausbildung von Quaddeln und Ödemen. Ein anderer wichtiger Vasodilatator ist Stickoxid (NO), das direkt im Endothel der Gefäßwand gebildet wird und zahlreichen Steuerungsmechanismen unterliegt. In vielen Geweben beeinflussen zudem Nebenschlussgefäße (arteriovenöse Anastomosen) zwischen kleinen Arterien und kleinen Venen die lokale Durchblutung, indem sich die Anastomosen öffnen oder schließen.

Globale Durchblutung und Blutverteilung Eine übergeordnete Regulation der Blutverteilung ist bei der gegebenen Beschränkung des Blutvolumens unerlässlich: Wären alle Arteriolen gleichzeitig geöffnet, so wäre ein ausreichender Blutdruck nur mit einem Blutvolumen von 20 l zu erreichen. Die Blutverteilung insgesamt ergibt sich zum einen aus den jeweiligen lokalen Durchblutungsverhältnissen ( Abb. 2.4). Sie wird darüber hinaus nerval und humoral gesteuert. Die lokalen Steuerungsmechanismen können dabei bei Bedarf die globale Steuerung der Blutverteilung durchbrechen.

Gefäßaktive Substanzen (Metabolite) Gefäßerweiternd (dilatierend) • Prostazyklin (PGI2) • Histamin • Bradykinin • Stickoxid (NO) Gefäßverengend (konstriktorisch) • Thromboxan (TxA2) • Serotonin • Angiotensin II

Abb. 2.4:

Verteilung des Blutvolumens auf Lungen- und Körperkreislauf. Etwa zwei Drittel des gesamten Blutvolumens befinden sich im venösen System. [A400–190] Das sympathisch-noradrenerge Nervensystem reguliert die Gefäßweite der Widerstandsgefäße. Da der Sympathikuseinfluss je nach Organgebiet unterschiedlich ist, ist eine differente Steuerung möglich. So wirkt eine sympathische Aktivierung in den meisten Organgebieten gefäßverengend und in der Skelettmuskulatur zumeist gefäßerweiternd: Es kommt zu einer Umverteilung des Blutes im Sinne einer Fight-and-flight-Reaktion. Zahlreiche gefäßinnervierende Neurone geben zusätzlich zu ihren Neurotransmittern vasoaktive Peptide ab, die sich an der humoralen Steuerung beteiligen.

Blutdruckregulation Der Blutdruck wird kurzfristig über Kreislaufreflexe und langfristig über die Volumenregulation reguliert.

Kurzfristige Blutdruckregulation Die Perfusion der einzelnen Organe wird kurzfristig, d. h. für Sekunden bis Minuten durch den über Druckrezeptoren vermittelten Kreislaufreflex

aufrechterhalten. Er ist z.B. bei der Orthostase von entscheidender Bedeutung: Bei Blutdruckabfall wird der Sympathikus stimuliert und das Herz-Minuten-Volumen gesteigert; evtl. verengen sich zusätzlich Gefäße der Haut, Nieren und des Gastrointestinaltraktes. Der Kreislaufreflex wird durch Pressorezeptoren (Barorezeptoren) in der Wand von Karotissinus und Aortenbogen gesteuert. Sie registrieren sowohl die Höhe des arteriellen Mitteldrucks als auch Änderungen des Blutdrucks. Ihre Aktivierung hemmt den Sympathikus. Bei tagelang anhaltenden Druckänderungen passt sich die Solleinstellung der Rezeptoren an. Synergistisch mit diesem Kreislaufreflex im Hochdrucksystem arbeitet ein weiterer Reflexkreis, dessen Rezeptoren zum pulmonalen Niederdrucksystem gehören. Diese kardiopulmonalen Rezeptoren liegen in den Vorhöfen und in der Arteria pulmonalis. Sie registrieren erhöhte Drücke im venösen System und hemmen bei Aktivierung ebenfalls den Sympathikus. Die kardiopulmonalen Rezeptoren haben darüber hinaus eine wichtige Funktion als Volumenrezeptoren in der langfristigen Blutdruckregulation. Im Kreislaufzentrum im Bereich der Formatio reticularis der Medulla oblongata werden die Afferenzen der Barorezeptoren mit weiteren Afferenzen aus der Peripherie, z.B. Atmung, Schmerz- und Kältereize, sowie Afferenzen aus Hypothalamus und Kortex integriert. Darüber hinaus ist das Kreislaufzentrum mit der Hirnrinde gekoppelt. Diese Verschaltung zeigt sich z.B. bei der Kreislaufstimulation vor Beginn einer Muskelarbeit.

Langfristige Blutdruckregulation Langfristig wird der Blutdruck über das zirkulierende Blutvolumen geregelt und damit über die Niere. Die Änderung des Plasmavolumens beeinflusst über die venöse Füllung die Auswurfleistung des Herzens und damit den Blutdruck. Wie sensibel dieses System reagieren kann, wird daran deutlich, dass eine langfristige Zunahme des Blutvolumens um nur 2 % den Blutdruck um 30–60 % steigern kann. Die Volumenregulation beruht dabei auf drei Pfeilern ( Genaueres 11.1). • ADH-Sekretion: Volumen- und Osmolaritätsänderungen im Gefäßsystem beeinflussen über verschiedene Regulationskreise die hypothalamische ADH-Sekretion und damit die Diurese. • Renin-Sekretion: Bei Abnahme der Nierendurchblutung oder bei Na+Mangel wird das blutdruck- und volumensteigernde Renin-AngiotensinAldosteron-System aktiviert. • Nierenwirksame Peptide, z.B. atriales natriuretisches Peptid, werden durch Volumenbelastung der Vorhöfe freigesetzt und steigern die Diurese.

Darüber hinaus ist noch eine Art „Überlaufmechanismus“ an der Blutdruckregulation beteiligt: Bei längerfristigen arteriellen Druckerhöhungen nimmt die Diurese auch druckbedingt zu (sog. Druckdiurese).

Temperaturregulation Das Gefäßsystem spielt eine wichtige Rolle bei der Temperaturregulation. Thermorezeptoren messen die Temperatur im Körperinneren, der Haut und im Rückenmark und melden ihre Werte an das Thermoregulationszentrum im Hypothalamus. Zu hohe Temperaturen im Körperkern führen zur vermehrten Hautdurchblutung durch Vasodilatation. Umgekehrt wird die Hautdurchblutung gedrosselt, wenn die Thermorezeptoren der Haut eine zu niedrige Außentemperatur melden.

Diagnostische Methoden in der Angiologie Untersuchungen bei arteriellen Krankheiten Anamnese Schmerz Abb. 2.5:

Wichtige Fragen bei der Gefäßanamnese, die erste Hinweise auf die Krankheitsursache geben können. [A400] Das wichtigste Symptom arterieller Durchblutungsstörungen ist der Schmerz, der präzise erfragt werden muss ( Abb. 2.5). Der vernichtende Peitschenschlag weist auf eine arterielle Embolie, ein retrosternaler Vernichtungsschmerz hingegen auf ein disseziierendes Aortenaneurysma oder einen Herzinfarkt hin. Belastungsabhängige Schmerzen sind für die chronische Verschlusskrankheit ( 2.3.2) typisch: Claudicatio intermittens bei Obliteration der Beinschlagadern oder Claudicatio intestinalis nach dem Essen beim Verschluss von Darmarterien. Angina pectoris ist immer als Zeichen der eingeschränkten Koronardurchblutung zu werten. Kopfschmerzen, verbunden mit schwerem Krankheitsgefühl und Fieber, können auf entzündliche Gefäßkrankheiten wie Arteriitis temporalis ( 12.8.5) hinweisen.

Hypo-, Parästhesie Abgeschwächte Sensibilität, Missempfindungen oder Kältegefühl können direkte Folge einer schweren Durchblutungsstörung sein, oder aber durch eine vorbestehende Neuropathie (z.B. bei Diabetes mellitus) bedingt sein ( 9.1.10).

Prädisponierende Faktoren Risikofaktoren der Arteriosklerose (Zigarettenrauchen, arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie), bereits bekannte Gefäßkrankheiten (z.B. Herzinfarkt, Schlaganfall) oder gefäßbedingte Symptome (z.B. Claudicatio intermittens, Angina pectoris, zerebrale Ausfallserscheinungen) müssen in der Anamnese eruiert werden. Auch familiäre Risikofaktoren wie Diabetes mellitus, essentielle Hypertonie, bestimmte Formen der Hyperlipidämie, vor allem mit Erhöhung der Low-density-(LDL-) und/oder der Very-low-density-(VLDL-)Lipoproteine sind zu erfragen ( Abb. 2.5). Die Art der beruflichen Tätigkeit kann ebenfalls wichtige Anhaltspunkte für das zugrunde liegende Geschehen liefern: z.B. eine Arbeit mit vibrierenden Maschinen wie dem Presslufthammer als Ursache für ein sekundäres Raynaud-Syndrom.

Klinische Untersuchung

Das Gefäßsystem ist wegen seiner vielfältigen klinischen Bedeutung stets in den allgemein medizinischen Untersuchungsgang einzubeziehen.

Inspektion Die Inspektion der Extremitäten erfolgt grundsätzlich im direkten Seitenvergleich. Besonders geachtet werden muss auf Hautfarbe ( Kasten) und trophische Störungen als wichtige Hinweise auf die peripheren Durchblutungsbedingungen.

Trophische Störungen Trophische Störungen zeigen die chronisch eingeschränkte Sauerstoff- und Nährstoffversorgung an: • Rhagaden und vermehrte Schwielenbildung am lateralen Fußrand und an der Ferse, interdigitale Mazerationen, Nageldystrophie und -mykosen, schlecht heilende Finger- und Zehenverletzungen

Hautfarbe • Blässe: tritt bei entleerten Venenplexus und vermindertem arteriellen Zustrom auf, z.B. beim Raynaud-Syndrom, aber auch bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK). Leichenblässe mit fehlender Venenfüllung ist typisch für den akuten arteriellen Gefäßverschluss. • Marmorierung ( Abb. 2.6): blasse Haut mit felderartiger rötlich-bläulicher Zeichnung; häufig bei eingeschränkter O2Versorgung, z.B. bei pAVK, Schock (besonders bei Kindern), aber auch als Normalbefund. • Heiße Röte: kommt beim diabetischen Fuß und bei entzündlichen Prozessen vor. Kalte Röte zeigt eine schwere Minderdurchblutung an mit maximaler Weitstellung der postkapillären Venolen, wie sie bei ischämischer Lähmung der vasalen Innervation auftritt. • Zyanose: zeigt eine hohe Sauerstoffausnutzung des Blutes an, z.B. bei funktionellen Durchblutungsstörungen (2. Farbe beim Raynaud-Syndrom), aber auch bei eingeschränktem venösen Abfluss wie bei Herzinsuffizienz oder Phlebothrombose. • schmerzhaftes, scharf begrenztes Ulkus bei pAVK. Es ist an den besonders schlecht durchbluteten Regionen wie Fußrücken, Innen- und Außenballen, Ferse oder Schienbein lokalisiert. Da die Umgebung meist reaktionslos ist, sieht das Ulkus wie ausgestanzt aus. Im Zentrum können frei liegende Knochen oder Sehnen sichtbar sein.

Abb. 2.6:

Marmorierte Haut. [M180] Das venöse Ulkus ist dagegen oberhalb des Innen-, seltener auch des Außenknöchels lokalisiert und liegt typischerweise inmitten von Hautveränderungen des chronisch-venösen Stauungssyndroms mit entzündlich gerötetem Rand. • Nekrosen und Gangrän (Gangrän = ischämische Nekrose): – trockene Gangrän: schwarze, trockene, klar abgegrenzte Gewebsdefekte v. a. bei arterieller Verschlusskrankheit im Stadium IV. – feuchte Gangrän: feuchte, infizierte, weniger scharf abgegrenzte Gewebsdefekte v. a. bei der diabetischen Mikroangiopathie ( Abb. 9.29). • Beinglatze beim Mann bei schwerer arterieller Verschlusskrankheit.

Palpation

Bei warmer Raumtemperatur werden kranial beginnend die Pulse seitenvergleichend getastet ( Abb. 2.7). Dabei wird zugleich die Hauttemperatur verglichen. Bei schlanken Menschen ist auch die gesunde Bauchaorta in Höhe des Nabels gut tastbar. Eine Verwechslung mit einem Aortenaneurysma ist leicht möglich.

Abb. 2.7:

Typische Stellen der Arterienpalpation und -auskultation. [L157]

Tastbefunde Kapitel Herz Beim Tasten des Pulses interessiert besonders die Pulsstärke: sehr kräftig, abgeschwächt oder fehlend bei Lumeneinengungen > 90 %. Hebender

Charakter kommt beim Aneurysma vor (pulsierender Tumor), lokales Schwirren bei der arterio-venösen Fistel. Verhärtete Gefäßwände (Gänsegurgelarterie) findet man z.B. bei Mediasklerose. Aus der Lokalisation von abgeschwächten bzw. fehlenden Pulsen kann auf die Ausdehnung und den Typ einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit geschlossen werden.

Auskultation Obligate Auskultationsorte sind die A. carotis, die abdominelle Bauchaorta mit den Nierenarterienabgängen, Beckenarterien und Oberschenkelarterien ( Abb. 2.7). Gefäßgeräusche entstehen durch Erhöhung der Blutstromgeschwindigkeit in Stenosen mit Lumeneinengungen über 70 %, durch Aufrauung der Gefäßinnenwand infolge arteriosklerotischer Plaques mit Wirbelbildung und durch Viskositätsminderung des Blutes bei Anämie. Sie sind stets abklärungsbedürftig. Anzugeben sind: • Höhe des Geräusches: hochfrequent oder niederfrequent: Die Stenose ist umso hochgradiger, je hochfrequenter ein pulssynchrones Gefäßgeräusch erscheint. Subtotale Stenosen sind nicht mehr hörbar. • Geräuschcharakter: Ein lautes systolisch-diastolisches Maschinengeräusch ist z.B. pathognomonisch für eine arterio-venöse Fistel. Die Lautstärke eines Strömungsgeräusches lässt keine Rückschlüsse aufden Stenosegrad zu.

Spezielle angiologische Diagnostik Funktionelle Tests Mit funktionellen Tests und weiterer apparativer Diagnostik werden die Diagnose bestätigt, funktionelle Leistungsreserven erfasst und die Indikation für die Therapie gestellt.

Lagerungsprobe nach Ratschow In liegender Position mit maximal angehobenen Beinen werden bis zur Schmerzgrenze oder für 1 Min. Rollbewegungen in den Sprunggelenken durchgeführt. Ein starkes Abblassen der Fußsohle spricht für ein Strombahnhindernis. Nach dem Aufsetzen werden die Beine hängengelassen.

Normalerweise kommt es innerhalb von 5–7 Sekunden zu einer reaktiven Hyperämie und Venenfüllung des Fußes. Bei Strombahnhindernissen treten beide Gefäßreaktionen deutlich verzögert und beim peripheren Typ überschießend mit düsterrotem Hautkolorit auf ( Abb. 2.8).

Abb. 2.8:

Lagerungsprobe der Beine nach Ratschow. Akrale Durchblutungsstörung mit Weißfärbung (Ischämie) der 3.Zehe links nach der Belastungsprobe. [M180] Die Untersuchung ist bei schwerer peripherer arterieller Verschlusskrankheit (Stadium III/IV) und bei manifester Herzinsuffizienz kontraindiziert. Die Durchführung an den Armen (Faustschlussprobe) verläuft analog. Der Patient nimmt eine sitzende Position ein und führt bei maximal

angehobenen Armen Faustschlüsse durch.

Allen-Test Der Allen-Test weist den Verschluss einer Unterarmarterie nach. Der Test zeigt einen Verschluss der A. ulnaris an, wenn die Kompression der A. radialis während der Faustschlussprobe zu einer protrahierten ischämischen Reaktion der Hand führt, die sich erst nach Dekompression der A. radialis normalisiert. ( Abb. 2.9). Für einen Verschluss der A. radialis gilt das Umgekehrte. Der Allen-Test muss vor jeder Punktion der A.radialis durchgeführt werden.

Gehtest Abb. 2.9:

Allen-Test bei Verschluss der A. ulnaris. Unter der Faustschlussprobe mit Kompression der A. radialis wird eine protrahierte Durchblutungsstörung mit zyanotischer Verfärbung der Fingerkuppen DIII–DV deutlich. Der klinische Befund bestätigte sich in der Angiographie (rechts). Der Verschluss der A. ulnaris ist hier

gut zu erkennen. [M180] Auf einer abgemessenen ebenerdigen Strecke läuft der Patient mit einer Geschwindigkeit von 1 Doppelschritt/Sekunde nach Metronom. Bei arterieller Verschlusskrankheit wird durch belastungsinduzierte Muskelischämie ein krampfartiger Schmerz ausgelöst. Zeitdauer bzw. Gehstrecke bis zum Auftreten des ersten Schmerzes korrelieren mit dem Grad der Kompensation des Gefäßverschlusses und werden zur Stadieneinteilung der pAVK herangezogen ( 2.32). Sonderform: Gehtest auf dem Laufbandergometer mit standardisierten Untersuchungsbedingungen (Geschwindigkeit 3,5 km/h, Steigung 12,5 %). Das arterielle Strombahnhindernis liegt immer eine Etage über der schmerzenden Muskulatur. So deuten z.B. Wadenschmerzen auf einen Oberschenkel-Typ der pAVK hin.

Nicht-invasive apparative Verfahren Blutdruckmessung Die Blutdruckmessung ist bei jeder angiologischen Fragestellung Bestandteil der Untersuchung. Bei der ersten Blutdruckmessung wird immer an beiden Armen gemessen. Bei einer Differenz von > 30 mmHg besteht der Verdacht auf eine Stenose der A. subclavia auf der niedriger gemessenen Seite. Zum Ausschluss einer Aortenisthmusstenose ( 1.12.2) müssen stets auch die Femoralispulse getastet und evtl. zusätzlich der Blutdruck an den Oberschenkeln gemessen werden. Der im Liegen an den Beinen gemessene Blutdruck ist normalerweise etwas höher als der an den Armen.

Ultraschalldiagnostik Mit den verschiedenen Ultraschallverfahren ( Kasten) lassen sich die Strömungsverhältnisse (z.B. Stenosen und Turbulenzen) und strukturelle Veränderungen (z.B. Plaques, Aneurysmen, Dissektionen) in den arteriellen Gefäßen darstellen, ohne den Patienten zu belasten.

Ultraschallverfahren in der Angiologie Doppler-Ultraschall-Verfahren • Prinzip: Befinden sich Grenzflächen unterschiedlicher akustischer Dichte in Bewegung (z.B. Blutfluss im Blutgefäß), tritt aufgrund des Doppler-Effekts eine Frequenzverschiebung der reflektierten Ultraschallwellen gegenüber der Sendefrequenz auf.

•

Bewertung: – Nicht-direktionale Geräte erfassen nur die Strömung per se. Mit einer Stiftsonde kann das Flusssignal einer Vene oder Arterie durch die Haut hörbar gemacht werden. Die Geräte werden v. a. zur Dopplerdruckmessung ( unten) und Bestimmung der arteriellen Durchblutungsreserve über den Fuß- und Unterarmarterien eingesetzt. – (Bi)Direktionale Geräte weisen die Strömungsrichtung nach. Sie lassen z.B. Rückschlüsse auf den funktionellen Stenosegrad in Arterien zu und weisen Refluxe in Venen aufgrund insuffizienter Venenklappen nach. Durch Kombination mit einer rechnergestützten Frequenzanalyse sind Richtung und Geschwindigkeit einzelner Anteile der Strömung zu erfassen (Strömungsprofil, z.B. Turbulenzen hinter Stenosen) und als farbkodierte Spektrumanalyse bzw. Hämotachygramm (Darstellung aller Strömungsgeschwindigkeiten, Abb. 2.10) darstellbar.

B-Bild-Sonographie (Zweidimensionaler Ultraschall) • Prinzip: Ultraschallwellen werden vom Ultraschallsender in den Körper geschickt und von Grenzflächen unterschiedlicher akustischer Dichte mit unterschiedlicher Intensität reflektiert. Die Signale werden in einzelne Helligkeitspunkte umgewandelt (Brightness = BBild). • Indikation: Verlaufsanomalien von Gefäßen, Aneurysmen, Dissektionen, Wandveränderungen und Darstellung von intravasalen (z.B. Thromben, Plaques) sowie extravasalen Gewebsstrukturen (z.B. Hämatome). Duplex-Sonographie Kombination von B-Bild- und Dopplersonographie, mit der die (Schall)Morphologie des Gefäßes und die Strömungsdynamik beurteilt werden können. Das Dopplersignal kann dabei akustisch und als Kurve dargestellt werden. Die Farbkodierung ermöglicht die Angabe der Strömungsrichtung des Blutflusses in Bezug auf den Schallkopf (farbkodierte Duplexsonographie: „rot“ bedeutet Fluss auf den Schallkopf zu in Arterien, „blau“ bedeutet Fluss vom Schallkopf weg in Venen). Der Farbwert ändert sich in Abhängigkeit von der lokalen Fließgeschwindigkeit („hell“ bedeutet hohe Fließgeschwindigkeit). Indikation: Festlegung des Stenosegrads und Erfassung von Verschlüssen in peripheren, supraaortalen und viszeralen Gefäßen; Beurteilung des Fließverhaltens in Venen. Die Duplexsonographie hat

im Vergleich zur Angiographie und zur Phlebographie eine hohe Sensitivität ( Abb. 2.11).

Dopplerdruckmessung Oberhalb der Messstelle wird eine übliche Blutdruckmanschette angelegt (z.B. am distalen Unterschenkel zur Messung von A. tibialis posterior oder A. dorsalis pedis), auf suprasystolische Werte aufgepumpt und langsam abgelassen. Die ersten mit der stiftförmigen DopplerUltraschallsonde registrierten pulssynchronen Geräusche zeigen den systolischen Blutdruck an. Der Vorteil gegenüber der Blutdruckmessung nach Riva-Rocci liegt in der Möglichkeit, auch an kleinen Gefäßen zu messen. Unter Verwendung von Spezialmanschetten können selbst die Digitalarterien untersucht werden, außerdem ist auch die Erfassung sehr niedriger Drücke möglich. • Dopplerdruckmessung nach Belastung: Messung des Dopplerdrucks an den Fußarterien nach definierter Belastung mit Zehenständen, Kniebeugen oder nach Laufbandergometrie. So können auch leichte Durchblutungsstörungen erfasst werden, die erst unter Belastung hämodynamisch relevant werden. • Brachiopedaler Druckgradient: Dopplerdruckmessung an beiden Oberarmen und an den distalen Unterschenkeln. Beim gefäßgesunden Patienten liegt der systolische Knöchelarteriendruck um 0–10 mmHg über dem Oberarmdruck (Dopplerindex Knöcheldruck/Oberarmdruck ≥ 1). Abweichungen ergeben sich bei einer pAVK des Beines (Dopplerindex < 1). Bei einem Wert < 0,5 ist die Extremität akut gefährdet.

Abb. 2.10:

Farbkodierte Spektrumanalyse der A. femoralis superior. Oben: normales triphasisches Strömungssignal. Unten: pathologisches, monophasisches Strömungssignal bei vorgeschaltetem Strombahnhindernis. [M180]

Abb. 2.11:

Duplexsonographie der linken Oberschenkelvene (V. fem. sup.). Oben: B-Bild. Unten: Das Dopplersignal zeigt eine normale, atemabhängige Strömung (bei Inspiration vermindert, bei Exspiration erhöht). [M180]

Oszillographie Die Oszillographie registriert pulssynchrone Volumenschwankungen eines von einer speziellen Messmanschette umschlossenen Gefäßabschnitts.

Abb. 2.12:

Akrale Oszillographie. Rechte Großzehe: Stenosepuls (bei vorgeschaltetem Strombahnhindernis). Linke Großzehe: annähernd normale Kurve (fehlende Dikrotie im absteigenden Pulsschenkel als Hinweis auf beginnende Gefäßsklerose). [M180] Der größte Ausschlag (oszillometrischer Index) entspricht dem unter der Manschette gemessenen Mitteldruck der Arterien. Durch elektronische Verstärkung der Volumenschwankungen (elektronische Oszillographie) lassen sich auch akrale Durchblutungsstörungen erfassen ( Abb. 2.12). Durch simultane Untersuchung an Oberschenkeln, Unterschenkeln und Füßen ist ein Rückschluss auf die Lokalisation des Gefäßverschlusses möglich. Durch zusätzliche Belastungstests sind auch initiale Krankheitsstadien zu erfassen.

Kapillarmikroskopie Die Kapillaren am Nagelfalz werden mit einem Auflichtmikroskop beurteilt. Normalerweise beträgt die Kapillardichte 9–13/mm mit palisadenförmiger Anordnung und haarnadelförmigem Verlauf. Pathologische Befunde sind z.B. • avaskuläre Felder, Riesenkapillaren und Mikroblutungen bei Sklerodermie • dilatierte Kapillaren mit verzögertem Erythrozytenfluss beim primären Raynaud-Syndrom ( 2.3.8)

• Büschelkapillaren bei Kollagenosen.

Invasive apparative Verfahren Invasive Verfahren dienen der genauen Festlegung der Therapie vor invasiven Eingriffen. Zur Primärdiagnostik sind diese Verfahren nicht geeignet.

Angiographie Einsatz v. a. zur Klärung der Indikation für eine Ballondilatation von kurzstreckigen Stenosen bei pAVK oder als Grundlage für die chirurgische Gefäßrekonstruktion. Technisch wird die Angiographie meist als digitale Subtraktionsangiographie (DSA) durchgeführt. Sie ermöglicht eine überlagerungsfreie radiologische Darstellung der Gefäße durch rechnergestützte Subtraktion von Weichteilen und Knochenstrukturen, indem vom Kontrastmittelbild ein Nativbild „abgezogen“ wird. Die Kontrastmittelgabe erfolgt vorzugsweise intraarteriell. Vorteile gegenüber der i. v.-Applikation sind niedrigere Kontrastmittelmengen und eine bessere Bildqualität, v. a. bezüglich der peripheren Gefäße. Als wenig invasive Alternative zur konventionellen Angiographie wurde in den letzten Jahren die Magnet-Resonanz-(MR-)Angiographie entwickelt. Sie basiert auf der Technik der Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) ( 7.4.2). Vorteile sind die fehlende Strahlenbelastung und eine geringere Toxizität des eingesetzten Kontrastmittels. Von Nachteil ist, die fehlende Möglichkeit zur Gefäßintervention. z.B. in gleicher Sitzung.

Untersuchungen bei venösen Krankheiten In Verbindung mit den anamnestischen Angaben zielt die klinische Untersuchung des Venensystems darauf ab, den Krankheitsprozess dem oberflächlichen oder tiefen Venensystem zuzuordnen, um das entsprechende phlebologische Untersuchungsprogramm festlegen zu können.

Anamnese Die subjektiven Beschwerden korrelieren bei venösen Krankheiten nicht unbedingt mit der Schwere der Störung. Neben der aktuellen beschwerdebezogenen Anamnese ist zu erheben, ob eine Varikose oder Phlebothrombose familiär gehäuft vorkommen. Weiter ist nach Risikofaktoren zu fragen, bei Varikose z.B. nach der

Anzahl der Schwangerschaften oder stehender Berufsausübung, bei Phlebothrombose z.B. nach vorausgegangener Operation oder Trauma, bekanntem Tumor, bestehender Schwangerschaft/Wochenbett, längerer Immobilität und der Einnahme von oralen Antikonzeptiva.

Klinische Untersuchung Inspektion und Palpation erfolgen stets im Seitenvergleich. Bei venösen Krankheiten ist es wichtig, den Patienten sowohl im Stehen als auch im Liegen zu untersuchen, um die Füllung der Venen zu beurteilen.

Untersuchung im Stehen Haut • Hautfarbe und Beinumfang: Zyanose, Umfangsvermehrung, lokale Ödeme z.B. bei Phlebothrombose oder bei postthrombotischem Syndrom

Abb. 2.13:

Schwere Stammvarikose der V. saphena magna rechts mit chronischvenösem Stauungssyndrom am distalen Unterschenkel. [M180] • Trophische Hautveränderungen: Pigmentverschiebungen, Ulkusnarben, Ulzera, auffällige Gefäßzeichnung – im Bereich des Innenknöchels bei postthrombotischem Syndrom bzw. schwerer Stammvarikose der V. saphena magna ( Abb. 2.13) – im Bereich des Außenknöchels bei schwerer Stammvarikose der V. saphena parva.

Venen • tastbare Varizenstränge: z.B. entlang der Innenseite des Beines (bei Stammvarikose der V. saphena magna) • Signalvenen: auffällige Zeichnung oder hervortretende oberflächliche Venen bei Phlebothrombose (z.B. an der Schienbeinhaut) • tastbarer „Blow out“ einer Varize: umschriebene Erweiterung einer Vene – in der Leistenbeuge bei Stammvarikose der V. saphena magna; gut tastbar bei leichter Außenrotation des Beines (Haltung der Venus von Milo) – in der Kniekehle bei Stammvarikose der V. saphena parva; am besten tastbar bei leicht angewinkeltem Knie –

bei Varikose einer Vena perforans, z.B. der Cockett-Gruppe

• suprapubische, an der vorderen Bauchwand entlanglaufende oberflächliche Kollateralkreisläufe, z.B. beim postthrombotischen Syndrom der Beckenvenen.

Untersuchung im Liegen Bei der Untersuchung wird geachtet auf: • vermehrte, „pralle“ Konsistenz der Extremität (intrafasziales Ödem), Druckschmerz der Wade; beides als Hinweis auf eine Thrombose • lokalisierte Ödeme: „weich“ bei Thrombose, „fest“ beim Lymphödem. Das Lymphödem bezieht außerdem meist Fußrücken und Zehen mit ein. • Canyon-Effekte (sog. Faszienlücken) bei Insuffizienz der Vv. perforantes; können durch gleitende Palpation über den Cockettschen

Venen (

Abb. 2.41) erfasst werden.

Spezielle Nachweismethoden bei venösen Erkrankungen Funktionstests Diese prüfen die Schlussfähigkeit der Venenklappen im Bereich des oberflächlichen und tiefen Venensystems sowie in den Verbindungsvenen. Die Tests geben erste Hinweise, ersparen aber nicht die weiterführende apparative Diagnostik.

Trendelenburg-Test Mit dem Trendelenburg-Test wird die Klappenfunktion der Vv. saphenae magna und parva sowie der Perforansvenen geprüft zur Diagnostik einer Stamm- und/oder Perforansvarikose.

Durchführung Am mit erhobenem Bein liegenden Patienten werden die Varizen durch Ausstreichen entleert. Anschließend wird die V. saphena magna in der Leiste bzw. die V. saphena parva in der Kniekehle digital abgedrückt. Dann soll der Patienten unter Beibehalten des Fingerdrucks aufstehen. Varizenfüllung dabei 30 Sekunden lang beobachten.

Bewertung • Ausbleibende oder nur sehr langsame Füllung der V. saphena am Unterschenkel spricht für suffiziente Perforansvenen. • Bei ausgeprägter Perforansvarikose füllt sich die V. saphena von retrograd. • Schnelle und ausgeprägte Wiederauffüllung der V. saphena von proximal nach Aufhebung des Fingerdrucks spricht für eine insuffiziente Mündungsklappe bei Stammvarikose (Test positiv).

Perthes-Test Er dient der Überprüfung der Funktionstüchtigkeit der tiefen Venen und der Perforansvenen. • Durchführung: Nach Anlage eines Stauschlauchs oberhalb oder

unterhalb des Knies soll der Patient umhergehen oder Zehenstandsübungen machen. • Bewertung: Die Entleerung der Krampfadern weist auf ein funktionstüchtiges tiefes Venensystem sowie auf suffiziente Perforansvenen hin (Test negativ). Eine unveränderte oder zunehmende Füllung der Varizen spricht für einen Verschluss der tiefen Venen (Test positiv).

Apparative Untersuchungsmethoden Um die globale venöse Zirkulation einer Extremität zu beurteilen, können die periphere Phlebodynamometrie, die Photoplethysmographie und die Venenverschlussplethysmographie eingesetzt werden. Ein definiertes Gefäß oder ein Gefäßabschnitt werden mit Ultraschall oder mit der Phlebographie beurteilt.

Phlebodynamometrie Abb. 2.14:

Befunde bei der Venendruckmessung. Oben: Normale Kurve der peripheren Phlebodynamometrie. Abfall des Venendrucks durch Zehenstandsübungen, dann im Stehen wieder langsamer Druckanstieg. Unten: Pathologische Venendruckkurve. Verminderter Abfall des Venendrucks während Zehenstandsübungen und Verkürzung der Wiederauffüllzeit. [L157] Mithilfe der Phlebodynamometrie (periphere Venendruckmessung) lässt sich der Schweregrad eines chronisch-venösen Stauungssyndroms einschätzen. Die Untersuchung ist wichtig vor geplanten operativen Eingriffen beim postthrombotischen Syndrom. Außerdem ist sie zur Verlaufsbeoachtung nach therapeutischen Maßnahmen geeignet, z.B. nach Thrombektomie oder Thrombolyse einer Beinvenenthrombose. • Durchführung: Eine Vene am Fußrücken wird punktiert. Anschließend werden der Venendruck im Stehen, der Druckabfall bei 10 Zehenstandsübungen und der anschließende Druckanstieg bis zum Wiedererreichen des Ruhedrucks bestimmt.

• Bewertung: Pathologisch sind ein verminderter Druckabfall während der Zehenstandsübungen und eine verkürzte Druckanstiegszeit nach Beendigung des Arbeitsversuchs ( Abb. 2.14).

Photoplethysmographie (PPG) Mit der Photoplethysmographie (Lichtreflexionsrheographie) kann die Pumpfunktion der Beinvenen beurteilt werden. Sie registriert, inwieweit Licht einer bestimmten Wellenlänge in Abhängigkeit von der Blutfüllung der kutanen Venenplexus reflektiert wird. Die Methode stellt eine einfache Untersuchungsmethode zur Verlaufskontrolle von Krankheiten des extra- und intrafaszialen Venensystems dar. Die Aussagekraft ist allerdings geringer als bei der Venendruckmessung. • Durchführung: Die Untersuchung erfolgt im Sitzen über einen Photodetektor am Unterschenkel. Bei Zehenstandsübungen steigt die Kurve durch Entleerung der Venenplexus an, in Ruhe folgt ein langsamer Kurvenabfall. • Bewertung: Pathologisch sind ein geringer Kurvenanstieg und schneller Kurvenabfall, z.B. beim postthrombotischen Syndrom.

Venenverschlussplethysmographie (VVP) Die Venenverschlussplethysmographie ist eine einfache Untersuchung bei intra- und extrafaszialen Venenkrankheiten. Eine Differenzierung zwischen Thrombose und postthrombotischen Veränderungen ist nicht möglich; die Methode wird daher bei dieser Indikation nur ergänzend zu bildgebenden Untersuchungsverfahren eingesetzt. • Durchführung: Am Oberschenkel wird eine Staumanschette angelegt und der Staudruck stufenweise auf bis zu 80 mmHg erhöht. Dadurch kommt es zur Blockierung des venösen Abflusses ohne Behinderung des arteriellen Einstroms. Die Messung der Volumen- oder Umfangszunahme des Unterschenkels ergibt die venöse Kapazität der Extremität. Die Messung der Volumen- oder Umfangsabnahme bei raschem Ablassen des Staudrucks zeigt die venöse Drainageleistung als steilen Abfall der Kurve. • Bewertung: Pathologisch sind eine verminderte Venenkapazität und verzögerte Drainage bei Thrombose und postthrombotischem Syndrom bzw. eine erhöhte Kapazität und Drainage bei ausgeprägter Stammvarikose.

Abb. 2.15:

Venenthrombose in der farbkodierten B-Bild-Sonographie. Das freie Lumen ist blau kodiert. Der Thrombus hat die Vene aufgeweitet und füllt das Gefäßlumen vollständig aus. [M180]

Ultraschalluntersuchungsmethoden (

2.2.1)

Mit der Dopplersonographie (bidirektional, cw-Doppler) können Blutströmung und Strömungsrichtung nachgewiesen werden. Die Aussagekraft wird durch Provokationstests erhöht: Valsalva-Test sowie Wadenkompressions- und -dekompressionstest. Die Beurteilbarkeit im Bereich der Unterschenkelvenen ist eingeschränkt, im Becken-, Oberschenkel- und Poplitealbereich aber gut. Das Verfahren ist seit Verfügbarkeit der Duplexsonographie in den Hintergrund getreten. In der B-Bild-Sonographie können die Vene, der Gefäßinhalt, die Venenwand und umgebende Strukturen morphologisch begutachtet werden. Für den Nachweis einer Phlebothrombose ( Abb. 2.15) gilt die fehlende Komprimierbarkeit des Gefäßes mit dem Schallkopf („Kompressionssonographie“) als entscheidendes Kriterium. Neben postthrombotischen Veränderungen können auch venöse KompressionsSyndrome erkannt werden. Das Verfahren ist nicht geeignet zur Diagnose einer Varikose oder von insuffizienten Klappen in den tiefen Beinvenen. Die Duplexsonographie zeigt als Kombination aus Doppler- und B-BildSonographie sowohl die Ultraschallmorphologie des Gefäßes als auch die Strömungsdynamik an. Sie ist somit ein optimales Verfahren zur

Diagnostik einer Thrombose, eines postthrombotischen Syndroms und einer Varikose. Da die Untersuchung nicht invasiv ist, kann sie beliebig oft wiederholt werden.

Abb. 2.16:

Phlebographie der Beinvenen links. Normalbefund. [M180]

Phlebographie Die Phlebographie ist durch die hohe diagnostische Aussagekraft der Duplexsonographie in den Hintergrund getreten. Sie wird u. a. bei unklaren Ultraschallbefunden und bei der Rezidiv-Thrombose oder Varikose eingesetzt. Bei der Phlebographie wird das Venensystem nach Kontrastmittelinjektion in eine Fußrückenvene röntgenologisch dargestellt ( Abb. 2.16). Das Risiko schwerer Kontrastmittelzwischenfälle ist durch die Verwendung von nicht-ionischen Kontrastmitteln ausgesprochen gering. Der Vorteil der Methode ist die umfassende Dokumentation des gesamten tiefen und oberflächlichen Venensystems einer Extremität.

Arterielle Gefäßkrankheiten Die Arteriosklerose ist ein Sammelbegriff für degenerative Veränderungen an der Arterienwand. Ihre wichtigste Manifestationsform ist die Atherosklerose

( 1.5.2), die die größeren Arterien betrifft und zu epidemiologisch relevanten Krankheitsbildern wie koronarer Herzkrankheit, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und zerebrovaskulären Durchblutungsstörungen führen kann. Der Herzinfarkt als Folge der koronaren Herzkrankheit und der zerebrale Insult sind Krankheitsbilder, die in den meisten westlichen Industrieländern die häufigste Todesursache im Erwachsenenalter sind. Etwa 5–10 % der Erwachsenen leiden an einer peripheren arteriellen Durchblutungsstörung. In jedem Jahr werden deshalb bei ca. 35 000 Menschen in Deutschland Amputationen an den Gliedmaßen vorgenommen, von denen bei frühzeitiger Erkennung und entsprechender Therapie viele vermieden werden könnten. In präventiver Hinsicht ist die Ausschaltung von Risikofaktoren von herausragender Bedeutung. An erster Stelle steht dabei die Aufgabe des Rauchens.

Abb. 2.17:

Einteilung der Gefäßkrankheiten. [L157]

Einteilung (

Abb. 2.17)

Nach der Pathogenese Arterielle Gefäßkrankheiten lassen sich unterteilen in: • degenerativ bedingte Gefäßkrankheiten (häufigste Form): zugrunde liegt meist die Atherosklerose der größeren Arterien, seltener eine

Arteriolosklerose der kleinen Arterien. Die häufigste Manifestation ist die pAVK. Ebenfalls zu den degenerativen Gefäßkrankheiten zählen die Aneurysmen, da sie zu 95 % arteriosklerotisch bedingt sind. Auch Embolien gehen, soweit sie aus dem Gefäßsystem stammen, vielfach von degenerativen Läsionen aus. • entzündlich bedingte Gefäßkrankheiten: durch immunologische Prozesse ausgelöste Krankheiten, z.B. Thrombendangiitis obliterans, Vaskulitiden • mechanisch bedingte Gefäßkrankheiten: Druck äußerer Strukturen bedingt sog. neurovaskuläre Kompressionssyndrome, z.B. Thoracic-outletSyndrom • funktionelle Gefäßkrankheiten: Störungen der Gefäßregulation. Das Gefäß selbst zeigt primär keine Strukturabweichungen, z.B. primäres Raynaud-Syndrom. Eine Sonderstellung nimmt die fibromuskuläre Dysplasie ein, bei der es durch Proliferation der glatten Muskulatur und des fibrösen Gewebes in Intima und Media zu Gefäßobliterationen kommt ( 2.3.9).

Nach betroffenem Gefäßabschnitt • Makroangiopathien: Erkrankung der großen und mittleren Arterienabschnitte, z.B. periphere arterielle Verschlusskrankheit. Makroangiopathien sind in über 90 % arteriosklerotisch, zu 10 % entzündlich bedingt. • Mikroangiopathien: Erkrankung der terminalen Strombahn, z.B. diabetische Mikroangiopathie. Die Ursachen einer Mikroangiopathie sind heterogen; sie können funktionell, degenerativ oder entzündlich bedingt sein. • Angioneuropathien: Erkrankung der gefäßversorgenden Innervation, z.B. primäres Raynaud-Syndrom.

Pathogenese der arteriellen Verschlusskrankheit Die arterielle Verschlusskrankheit (AVK) ist der Oberbegriff für alle chronischen arteriellen Durchblutungsstörungen, die auf einer Stenose oder auf einem Verschluss von Arterien beruhen. Je nach betroffenem Gefäßsystem wird unterteilt in: •

periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK): Extremitätengefäße

•

zerebrale Durchblutungsstörungen

•

koronare Herzkrankheit (KHK),

1.5

•

viszerale Durchblutungsstörungen.

Die AVK ist eine Makroangiopathie, sie kann jedoch durch eine Mikroangiopathie kompliziert werden. Meist sind mehrere Strombahngebiete befallen: Liegt z.B. eine pAVK vor, so besteht häufig gleichzeitig eine KHK oder eine Karotisstenose.

Arteriosklerose Bei der Pathogenese der AVK überwiegt die Atherosklerose, ( 1.5.2). So sind die pAVK in 90 %, die KHK in über 95 % und die Durchblutungsstörungen der Hirnarterien in 70 % der Fälle artherosklerotisch bedingt. Seltenere Auslöser sind entzündliche Prozesse (z.B. im Rahmen eine Thrombendangiitis obliterans), rezidivierende Embolien oder eine fibromuskuläre Dysplasie.

Hauptrisikofaktoren der Atherosklerose • Hypertonie • Zigarettenrauchen (Risiko korreliert ohne Schwellenwert mit der Anzahl der gerauchten Zigaretten) • Hyper- und Dyslipoproteinämien • Diabetes mellitus (

Abb. 2.18).

Formen der Arteriosklerose Atherosklerose (

1.5.2)

• Initialläsionen als Lipidablagerungen in den Makrophagen der Intima, „Fettstreifen“ an der Intima, die schon in der Kindheit beginnen • betrifft zuerst die Aorta und am schwersten die Gefäße im abdominellen Bereich, sekundär auch die Gefäßabgänge (Koronargefäße, Extremitätengefäße, zerebrale Arterien) Fokale Kalzifizierung (Mönckeberg-Sklerose) • Lipidablagerungen in der Media • Degeneration von glatten Muskelzellen, meist bei Patienten > 50 Jahre Arteriolosklerose

• Lipidablagerungen in Intima und Media • v. a. Arterien und Arteriolen der Bauchorgane: Niere (Hypertonie bei Nierenarterienstenose 2.3.5), Nebenniere, Milz und Pankreas.

Pathogenese Die Atherosklerose ist eine herdförmig lokalisierte Erkrankung der Intima und geht mit Wandveränderungen und -verhärtungen, Elastizitätsverlust, Plaquebildung und Lumeneinengung des Gefäßes einher. Sie ist zu unterscheiden von den rein altersbedingten Veränderungen der Arterien ( Kasten), die primär nicht zu einer Lumeneinengung, sondern oft zu einer Lumenerweiterung führen 1.5.2). („dilatative Arteriopathie“, zur speziellen Atherogenese:

Bildung von Kollateralen Die Beschwerden bei arterieller Verschlusskrankheit sind abhängig von dem Grad der Minderdurchblutung der Extremität bzw. des Organs und den Möglichkeiten, die eingeschränkte Versorgung über Kollateralen zu kompensieren. Diese Umgehungskreisläufe sind physiologisch bereits als arterio-arterielle Anastomosen angelegt und werden bei vermehrtem Durchblutungsbedarf sozusagen „erschlossen“. Sie wachsen also durch den Reiz der höheren Blutdurchströmung.

Altersbedingte Arterienveränderungen • Zunahme der Wanddicke • Untergang der glatten Gefäßmuskulatur mit Elastizitätsverlust des Gefäßrohrs • Verkalkung der Media durch Untergang von glatten Muskelzellen. Der Extremfall ist die bei Diabetes mellitus häufige MönckebergMediasklerose mit Kalkeinlagerung in die Media mittelgroßer Arterien und metaplastischer Verknöcherung (sog. Gänsegurgelarterien).

Abb. 2.18:

Risikofaktoren, Pathogenese und Folgen der Arteriosklerose. [A400] Eine Kollateralisierung kann also durch funktionelle Belastung der postokklusiv gelegenen Muskulatur gefördert werden (z.B.durch Gehtraining, unten).

Periphere arterielle Verschlusskrankheit Synonyma: chronische arterielle Verschlusskrankheit der Extremitäten, pAVK.

Sie ist die häufigste arterielle Gefäßkrankheit und geht in der Regel mit einer generalisierten Atherosklerose (s. o.) einher. Sie ist daher oft mit anderen arteriosklerotischen Krankheitsbildern vergesellschaftet: Jeder zweite Patient leidet z.B. gleichzeitig an einer koronaren Herzkrankheit, und auch ein zerebrovaskuläres Leiden ist bei diesen Patienten häufig anzutreffen. Die pAVK ist keine eigentliche Alterskrankheit. Männer erkranken in der Regel unter 55 Jahren, Frauen etwa ein Jahrzehnt später. Frauen im mittleren Lebensalter erkranken 3×seltener als Männer. Die Häufigkeit steigt jedoch mit wachsendem Anteil von Raucherinnen. Die pAVK betrifft in 90 % die untere und in 10 % die obere Extremität. Sie kann als Einetagenerkrankung (ein Gefäßabschnitt erkrankt) oder als Mehretagenerkrankung (mehrere Gefäßabschnitte befallen) verlaufen. An den unteren Extremitäten sind oft beide Seiten betroffen, jedoch in unterschiedlichem Ausmaß.

Klinik 3/4 der Fälle verlaufen asymptomatisch. Selbst bei >90%igen Stenosen kann ein Patient bei ausreichendem Kollateralkreislauf noch beschwerdefrei sein. Die Symptome der Minderdurchblutung reichen je nach Stadium der Erkankung (Stadien nach Fontaine Kasten) und Lokalisation der Gefäßstenose von Kälte und Schwächegefühl in der betroffenen Extremität, über (ischämisch bedingte) Muskelschmerzen bei Belastung bis hin zu äußerst schmerzhaften peripheren Nekrosen. Diese können insbesondere bei Diabetikern superinfiziert sein (feuchte Gangrän) ( Abb. 2.19 und 9.29 S. 839). Ist die pAVK an der unteren Extremität lokalisiert, zwingt der belastungsabhängige ischämische Schmerz distal der Stenose den Patienten nach einer bestimmten Wegstrecke zum Stehenbleiben: sog. Claudicatio intermittens. Der Name „Schaufensterkrankheit“ beschreibt die Claudicatio intermittens anschaulich: Der Patient ist gezwungen, in gewissen Abständen (z.B. vor Schaufenstern) stehen zu bleiben. Eine besondere Symptomatik tritt beim Subclavian-steal-Syndrom auf ( unten). Hier führt eine Strömungsumkehr in der ipsilateralen A. vertebralis bei Muskelarbeit des betroffenen Armes zu zerebralen Durchblutungsstörungen mit Schwindel und Sehstörungen.

Stadien nach Fontaine

Abb. 2.19:

Pathogenese arterieller und venöser Ulcera cruris im Vergleich. [A400– 190]

pAVK der unteren Extremität In 90 % der Fälle wird die pAVK an Gefäßen der unteren Extremität, besonders an den Oberschenkelarterien und den Beckenarterien, beobachtet.

Nach der Häufigkeit werden folgende Verschlusstypen differenziert:

Oberschenkeltyp 50 % der Patienten weisen eine Stenose oder einen Verschluss in der A. femoralis superficialis mit und ohne Einbeziehung der A. poplitea auf. Klinik: fehlende oder stark abgeschwächte Pulse der A. poplitea und der Fußschlagadern. Zusätzlich liegt eine Claudicatio intermittens mit Schmerzlokalisation in der Wade vor. Bei Kollateralisation über die parallel verlaufende A.profunda femoris ist eine vollständige Kompensation mit asymptomatischem Verlaufmöglich.

Beckentyp 35 % der Patienten weisen eine Stenose oder einen Verschluss in den Iliakalgefäßen auf. Klinik: Der Leistenpuls der betroffenen Extremität fehlt oder ist stark abgeschwächt. Die peripheren Pulse fehlen. Die Claudicatio intermittens tritt mit Schmerzlokalisation in der Gluteal- und Oberschenkelmuskulatur auf.

Unterschenkel- oder peripherer Typ 14 % der Patienten weisen eine Stenose oder einen Verschluss an den Unterschenkelarterien auf. Klinik: fehlende Fußpulse. Die Patienten klagen über ein charakteristisches Kältegefühl. Diese Form der pAVK ist charakteristisch bei diabetischer (Makro)Angiopathie, entzündlichen Gefäßkrankheiten (Thromboangiitis obliterans, 2.3.6) und rezidivierenden Embolien.

Abdomineller Aortentyp 1 %, auch Leriche-Syndrom genannt: Stenose oder Verschluss im Bereich der Aorta abdominalis. Klinik: fehlende Pulse an beiden Beinen. Die Claudicatio intermittens betrifft die Glutealmuskulatur und die innere Beckenmuskulatur. Die Patienten klagen über extreme Ermüdbarkeit der Beine unter Belastung, die zusätzlich eine blasse Hautfarbe und Muskelatrophien aufweisen. Bei Männern findet sich häufig eine begleitende Impotentia coeundi.

Mehretagentyp Die genannten Verschlusstypen treten häufig kombiniert auf. Die klinische Symptomatik variiert dann in entsprechender Weise.

pAVK der oberen Extremität Die pAVK der oberen Extremität ist viel seltener, nur jeder zehnte pAVKPatient zeigt ischämische Symptome der Arme.

Digitaler Typ 70 % der Patienten mit AVK der oberen Extremität haben Stenosen oder Verschlüsse in den Fingerarterien. Symptome sind extrem kälteempfindliche, äußerst schmerzhafte Rhagaden und Nekrosen (Rattenbiss-Nekrosen) an den Fingerkuppen, Wachstumsstörungen der Fingernägel und chronische Paronychien. Sie werden außer durch Arteriosklerose häufig durch Vibrationstraumen bei Arbeiten z.B. mit Presslufthammern oder Baumsägen verursacht. Entzündliche Genese bei Frauen um das 40. Lebensjahr, entsprechend einem sekundären Raynaud-Syndrom (Thrombendangiitis obliterans, Sklerodermie, Arteriitis). Selten bei Thrombozytose und rezidivierenden Mikroembolien, z.B. bei einer Halsrippe ( 2.3.7).

Schultertyp 28 % der Patienten mit AVK der oberen Extremität haben eine Stenose oder einen Verschluss der A. subclavia und oder axillaris. Klinik: fehlende Pulse der Armarterien auf der betroffenen Seite. Die Blutdruck-Differenz zwischen beiden Armen liegt > 30 mmHg. Im Gegensatz dazu sind die Beschwerden oft gering, lediglich bei schwerer Arbeit (Dyspraxia intermittens), besonders bei Arbeiten über dem Kopf, zeigt sich eine rasche Ermüdbarkeit des betroffenen Arms. Sonderform Subclavian-steal-Syndrom: Verschluss der A. subclavia proximal des Abgangs der A. vertebralis führt zur Strömungsumkehr in der ipsilateralen A. vertebralis, v. a. bei Muskelarbeit des betroffenen Armes mit „Anzapfung“ des A.-basilaris-Kreislaufs ( Abb. 2.20). Es kommt zu Schwindel- und Sehstörungen während der Arbeit des betroffenen Arms. Die Symptome können auch bei der diagnostisch durchgeführten Faustschlussprobe auftreten.

Abb. 2.20:

Subclavian-steal-Syndrom. [A300–157] Bei neurologischer Symptomatik wird ein Bypass zwischen A. carotis communis und A. subclavia distal des Verschlusses angelegt oder die A. subclavia direkt in die A. carotis communis implantiert (Parottsche Operation). Bei Stenose der A. subclavia evtl. Ballondilatation.

Aortenbogensyndrom Selten, 1–2 %. Meist arteriosklerotisch, selten syphilitisch oder vaskulitisch bedingt. Stenosierung der supraaortalen Gefäße am Abgang aus dem Truncus brachiocephalicus mit ein- oder doppelseitiger Reduktion des Blutdrucks in den Armen (> 30 mmHg). Klinik: Die Symptome in den Armen zeigen sich besonders bei Arbeiten über Kopf. Die Pulse an der oberen Extremitäten fehlen (ein- oder doppelseitig). Therapie: Ggf. wird eine operative Gefäßrekonstruktion durchgeführt.

Ätiologie 90 % der pAVK sind arteriosklerotisch, 10 % durch entzündliche Gefäßkrankheiten bedingt ( 2.3.6).

Risikofaktoren

• Alter, Geschlecht und genetische Disposition sind die relativ stärksten Risikomerkmale für eine pAVK • Zigarettenrauchen: 2–4fach höheres Risiko einer Claudicatio intermittens bei starken Rauchern gegenüber Nichtrauchern; das Risiko korreliert mit der Anzahl gerauchter Zigaretten und nimmt deutlich ab nach erfolgreicher Aufgabe des Rauchens • Diabetes mellitus (v. a. Typ 2, 9.1.10): 2,6fach erhöhtes pAVKRisiko gegenüber Stoffwechselgesunden • arterielle Hypertonie: Männer mit 2,5fach erhöhtem Risiko gegenüber Normotonikern, bei Frauen sogar 4faches Risiko ( 1.14) • Hyper- und Dyslipoproteinämien (LDL-Erhöhung, Lipoprotein (a)Erhöhung), 9.4.4 • weitere (schwächer korrelierende) Risikofaktoren: Hyperfibrinogenämie, Erhöhung des Hämatokrits (Erhöhung der Blutviskosität), Hyperhomozysteinämie, Hypertriglyzeridämie.

Diagnostisches Vorgehen In 95% ist die richtige Diagnose ohne jede apparative Hilfe zu stellen. Ziel der Diagnostik ist die genaue Lokalisation der Gefäßverschlüsse und stenosen sowie die Erfassung des Krankheitsstadiums. Um das weitere Vorgehen (invasiv oder nicht-invasiv) planen zu können, muss zusätzlich der Kompensationsgrad bekannt sein. Sinnvollerweise wird eine Stufendiagnostik eingeleitet.

Abb. 2.21:

Schwere pAVK. Fleckig-livide Verfärbung des Fußes. [M180]

Stufe I: nicht-apparative Basisdiagnostik Die Basisdiagnostik umfasst: • Anamnese, Inspektion, Palpation und Auskultation. Bei der Inspektion ist besonders auf trophische Störungen zu achten ( Abb. 2.21). • Lagerungsprobe nach Ratschow ( 2.2.1) an den unteren Extremitäten bzw. Faustschlussprobe an den oberen Extremitäten zur ersten Einschätzung des Schweregrades. • Im Stadium der Claudicatio intermittens dient der Gehtest ( der Festlegung der beschwerdefreien Gehstrecke.

2.2.1)

Stufe II: genauere Festlegung des Schweregrades und Lokalisierung von Verschlüssen/Stenosen • Dopplerdruckmessung über den Fußarterien (

2.2.1)

• Oszillographie zur Dokumentation einer arteriellen Minderdurchblutung • morphologische Beurteilung der Gefäße mittels B-Bild-Sonographie und Beurteilung der Blutströmung mit Duplex- oder (bi)direktionaler Dopplersonographie.

Stufe III: Diagnostik zur Therapieplanung Invasive Diagnostik zur genauen Therapieplanung bei höhergradiger pAVK (v. a. in den Stadien III und IV) mittels Arteriographie oder DSA, besonders vor lumeneröffnenden Maßnahmen und vor chirurgischer Rekonstruktion ( 2.31).

Therapie Unabhängig vom Stadium der Erkrankung wird versucht, die Progression der Arteriosklerose durch sekundäre Prävention ( unten) aufzuhalten. Die weiterführende Therapie ist stadienabhängig. Unter Belastung auftretende Beschwerden (Stadium II) lassen sich oft durch ein konsequentes Gehtraining verbessern. Ruheschmerzen (Stadium III) dagegen zeigen eine dekompensierte periphere Durchblutung an, die vorzugsweise durch lumeneröffnende Maßnahmen zu behandeln ist. Noch dringlicher ist die intensive Therapie bei einer Gangrän (Stadium IV)! Die medikamentöse Therapie unterstützt die Progressionsprophylaxe und sichert den Erfolg der invasiven Maßnahmen ( Abb. 2.22).

Sekundäre Prävention Die sekundäre Prävention beruht auf 3 Prinzipien: • Beeinflussung der Risikofaktoren: Nikotinabstinenz, Gewichtsreduktion, strenge Einstellung von Diabetes mellitus, Hyperlipoproteinämie und Hypertonie. • medikamentöse Dauerbehandlung mit Thrombozytenfunktionshemmern, z.B. Azetylsalizylsäure oder Clopidogrel, um die Progression zu verlangsamen. In Einzelfällen sind orale Antikoagulanzien indiziert,

z.B. bei arteriellen Embolien. • Verhaltensregeln für den Patienten zur Vermeidung von trophischen Störungen bei grenzwertiger Durchblutungssituation, z.B. kein beengendes Schuhwerk, keine Verletzungen bei Pediküre, sorgfältige Fußhygiene, keine Kälte- und Nässeexposition, keine lokale Wärmezufuhr durch Wärmflaschen oder Heizkissen.

Bewegungstherapie Sie ist im Stadium II nach Fontaine indiziert. Gehtraining dient der Förderung von Kollateralenbildung und -durchblutung: 3 × 30 Min./Tag zügiges Gehen mit Pausen (Intervalltraining) bis zum Auftreten eines Spannungsgefühls in der betroffenen Extremität. Günstig ist auch die Durchführung von Rollübungen nach Ratschow bei pAVK der unteren Extremitäten bzw. von Faustschlussübungen bei pAVK der oberen Extremitäten.

Lumeneröffnende Maßnahmen Der Einsatz von Rekanalisationsverfahren ist grundsätzlich in den Stadien III und IV der pAVK zu prüfen, evtl. auch im Stadium II b ( Kasten). Zur Verfügung stehen: • Rekanalisation durch Katheter: perkutane transluminale Angioplastie (PTA, technisch analog zur PTCA der Koronararterien, Abb. 1.39) • Thrombolyse, systemisch oder häufiger lokal in Kombination mit einer perkutanen transluminalen Angioplastie ( 1.6.4) • operative Verfahren: Thrombendarteriektomie, Bypassoperationen.

Abb. 2.22:

Die Therapiesäulen bei pAVK. [L157]

Pharmakologische Therapie Sie ist v. a. indiziert, wenn eine invasiv-revaskularisierende Therapie nicht möglich ist, z.B. bei OP-Kontraindikationen oder bei peripherakraler Lokalisation von Gefäßverschlüssen. • Prostanoide (Prostaglandin E1, Prostazyklin-Analogon Iloprost) bewirken eine Gefäßerweiterung, auch von Kollateralgefäßen. Weitere Effekte sind die Hemmung der Thrombozytenaggregation sowie die Steigerung der endogenen fibrinolytischen Aktivität und der Erythrozytenverformbarkeit. Die Behandlung ist v. a. indiziert bei fortgeschrittener pAVK (Stadien III und IV).

Lumeneröffnende Maßnahmen bei pAVK Perkutane transluminale Angioplastie (PTA) Intraarterielle Einführung eines aufblasbaren Ballons, eines sich drehenden Gewindes oder einer Lasersonde zur Kompression bzw. Abtragung des arteriosklerotischen Materials. Evtl. kann gleichzeitig eine gefäßschienende Maschenprothese (sog. Stent) implantiert oder lokal thrombolysiert werden. Indikationen sind kurzstreckige Stenosen oder Verschlüsse im Bereich der A. iliaca sowie im femoro-poplitealen Bereich. Thrombolyse

Meist als lokale Thrombolyse über Katheter ( oben), seltener auch systemisch mit rekombinantem Gewebe-Plasminogen-Aktivator (r-tPA 1.6.4), Streptokinase oder Urokinase. Sie ermöglicht die Wiedereröffnung von Gefäßen auch noch mehrere Wochen (femoropopliteale Etage) oder Monate (distale Aorten- und Beckenarterienetage) nach dem Verschlussereignis. Operative Verfahren Rekanalisierende bzw. revaskularisierende Verfahren sind nur bei Verschlüssen mit guter peripherer Ausflussbahn sinnvoll. Das trifft auf ca. 20 % der Extremitätenarterienverschlüsse zu. Verfahren: • Thrombendarteriektomie bei kurzstreckigen Verschlüssen der Beinarterien. Das verschlossene Gefäß wird mittels Ringstripper wiedereröffnet, evtl. wird eine Gefäßerweiterungsplastik mit einem Patch (Flicken) vorgenommen. • Bypassoperationen bei längerstreckigen Verschlüssen der Beinarterien. Das verschlossene Gefäß wird mittels autologer V. saphena magna oder einer Kunststoffprothese, z.B. aus Dacron, umgangen. • Rheologische Therapie zur Verbesserung der Fließeigenschaften des Blutes: – Hämodilution durch Aderlass und Ersatz des abgezogenen Blutvolumens durch Hydroxyäthylstärke (isovolämische Hämodilution). Die Wirksamkeit ist allerdings umstritten. – Gabe von vasoaktiven Substanzen, z.B. Pentoxifyllin, Naftidrofuryl, Buflomedil zur Verbesserung der Fließeigenschaften der Erythrozyten, v. a. bei erhaltener Gehfähigkeit im Stadium II. Vasodilatatoren (z.B. Nikotinsäurepräparate) sind bei pAVK kontraindiziert. Sie führen durch Steal-Effekte zur Verschlechterung der Zirkulation und Sauerstoffversorgung im poststenotischen Gefäßgebiet. Bei primärem Raynaud-Syndrom werden sie jedoch mit Erfolg eingesetzt.

Zusätzliche Maßnahmen • Bettruhe, Analgesie und sorgfältige Lokalbehandlung im Stadium IV. • Tieflagerung der betroffenen Extremität und Watteverband im Stadium III/IV.

Prognose Ein Patient mit pAVK hat im Vergleich zum Gesunden eine um durchschnittlich 10 Jahre verringerte Lebenserwartung. Die häufigsten Todesursachen sind Herzinfarkt und zerebraler Insult.

Akuter peripherer Gefäßverschluss Durch die im Laufe der Zeit erfolgreichere Therapie schwerer Herzkrankheiten sind sowohl Postinfarkt-Zustände mit wandständigen Thromben als auch Mitralstenosen mit Vorhofflimmern häufiger geworden. Als Folgekrankheiten gewinnen Gefäßverschlüsse durch arterielle Embolien zunehmend an klinischer Bedeutung.

Klinik Arterielle Embolie Die charakteristischen Symptome einer peripheren arteriellen Embolie werden im englischen Sprachraum als „die 6 P“ zusammengefasst: • pain (blitzartiger, sehr starker Schmerz) • pallor (Blässe) • paresthesia (gefühllose Extremität) • paralysis (Bewegungsverlust) • prostration (Schock) • pulselessness (Pulslosigkeit).

Arterielle Thrombose Thrombotische Gefäßstenosen oder -verschlüsse bei pAVK sind oft gut kollateralisiert und die Beschwerden deshalb i. d. R. nicht so akut und heftig wie bei der arteriellen Embolie. Einziges Symptom kann der „Knick in der Gehstrecke“ sein!

Ätiologie und Pathogenese Embolie (70–80 %)

• Ablösung eines Thrombus aus dem Herzen, z.B. bei Mitral- und Aortenklappenvitien, absoluter Arrhythmie bei Vorhofflimmern, Herzinfarkt mit wandständigen Thromben, Herzwandaneurysma, thromboulzeröser Endokarditis • Ablösung von Thromben oder atheromatösen Plaques aus arteriellen Aneurysmen (Aorta thoracalis oder infrarenalis, A. poplitea) • selten sog. paradoxe Embolie aus der venösen Strombahn: ein venöser Thrombus gelangt durch ein offenes Foramen ovale in die arterielle Strombahn.

Abb. 2.23:

Lokalisationen embolischer Arterienverschlüsse (nach Kappert). [L157] Lokalisation

Abb. 2.23.

Arterielle Thrombose (20–30 %) Entsteht zu 90 % auf dem Boden von schweren arteriosklerotischen Wandveränderungen und entzündlichen Gefäßkrankheiten. Von großer Bedeutung ist auch der Re-Verschluss nach Operation oder Ballondilatation am Gefäßsystem. Seltener sind arterielle Thrombosen beim myeloproliferativen Syndrom mit Thrombozytose, bei der Polycythaemia vera oder bei Blutgerinnungsstörungen (z.B. Antithrombin-Mangel, AntiphospholipidAntikörpersyndrom, s. 12.7.2).

Diagnostisches Vorgehen Die Verdachtsdiagnose eines akuten Gefäßverschlusses kann allein aufgrund der 6 P gestellt werden. Eine Objektivierung gelingt durch den fehlenden Nachweis von Arterienpulsen und Doppler-Druckwerten < 50 mmHg an den Fußarterien der betroffenen Extremität. Die Abgrenzung zwischen Embolie und Thrombose ist dabei allerdings schwierig. Das Angiogramm lässt oft eine Differenzierung zu: Ein arterieller Verschluss bei sonst intaktem Gefäßsystem spricht für eine Embolie. In der Anamnese lassen sich wichtige Hinweise finden: •

Embolie: akuter Beginn. Disponierende Grundkrankheit (

•

Thrombose: subakuter oder akuter Beginn, bekannte pAVK.

2.3.1)

Therapie Bis zur Durchführung lumeneröffnender Maßnahmen wird die Extremität tief gelagert und in Watte gepackt. Diese eignet sich hierfür besonders gut, da sie die minderdurchblutete Extremität wärmt, ohne die noch erhaltenen Gefäße zu komprimieren. Eine lokale Wärmezufuhr durch Heizkissen, Bettflaschen etc. sollte unterbleiben, um Verbrennungen ander gefühlsgestörten Extremität zu vermeiden. Starke Schmerzen werden z.B. mit einem Morphinderivat (5–10 mg Morphin i. v.) behandelt. Um eine weitere Embolisierung oder Thrombusprogredienz zu verhindern, ist eine Antikoagulation mit Heparin dringend geboten, z.B. 5000 bis 10 000 IE unfraktioniertes Heparin intravenös.

Lumeneröffnende Maßnahmen

• Bei einer Embolie muss die operative Embolektomie innerhalb von 6 Stunden erfolgen, da sonst die Gefahr des Tourniquet-Syndroms (postischämisches Ödem) mit Azidose, Hyperkaliämie, Myoglobinämie/urie, hypovolämischem Schock und drohendem Nierenversagen) besteht. • Bei arterieller Thrombose erfolgt die Ballondilatation (evtl. kombiniert mit lokaler Thrombolyse) oder die Thrombektomie. Postoperativ wird eine Antikoagulation mit Heparin durchgeführt. Längerfristig kommen Kumarinderivate (bei Embolie) oder Thrombozytenfunk-tionshemmer (bei Thrombose) zur Anwendung, um einen Re-Verschluss zu verhindern.

Zerebrale Durchblutungsstörungen, Schlaganfall Nach der koronaren Herzkrankheit und malignen Tumoren sind zerebrale Durchblutungsstörungen die dritthäufigste Todesursache in westlichen Industrieländern. Wichtigster Risikofaktor ist die arterielle Hypertonie. Die akuten („schlagartigen“), mit Substanzschädigungen des Gehirns einhergehenden Formen der zerebralen Durchblutungsstörungen werden als „Schlaganfall“ (Synonyma: Apoplex, apoplektischer Insult) bezeichnet. So logisch der Begriff des Schlaganfalls erscheint, so umstritten ist die Zuordnung von Krankheitsbildern. Manche Autoren fassen darunter nur die ischämischen Strukturschädigungen und die intrazerebralen Blutungen zusammen, andere bezeichnen damit das gesamte Spektrum der akuten zerebralen Durchblutungsstörungen, also auch die Subarachnoidalblutung und die Sinusvenenthrombose.

Klinik Die klinische Symptomatik beim Schlaganfall ist durch mehr oder weniger ausgeprägte neurologische Ausfälle als Folge der Hirndurchblutungsstörung bedingt ( Kasten, Tab. 2.2, Abb. 2.24 und 2.25).

Stadien der zerebralen ischämischen Durchblutungsstörungen Stadium I symptomlose Gefäßstenose (Zufallsbefund) Stadium II • Transistorische ischämische Attacke (TIA): neurologische Ausfälle, die innerhalb von 24 h vollständig abgeklungen sind (Dauer meist 1–10 Min.). Die Art der Ausfälle hängt vom betroffenen Stromgebiet ab (

Tab. 2.2). Die meisten transitorisch ischämischen Attacken sind thromboembolischer Genese. 10–30 % der Patienten mit einer TIA erleiden einen Hirninfarkt innerhalb der folgenden 5 Jahre. Häufigste Todesursache bei Patienten mit TIA ist aber der Herzinfarkt. • Prolongiertes reversibles ischämisches neurologisches Defizit (PRIND oder RIND): neurologische Ausfälle, die mehr als 24 h anhalten und sich innerhalb einer Woche vollständig zurückbilden. Stadium III Manifester Schlaganfall: zunächst Vasoparalyse im ischämischen Areal mit aufgehobener Autoregulation der zerebralen Perfusion, später (nach einigen Stunden) noch Zunahme der Symptomatik durch ein sich entwickelndes zytotoxisches Ödem mit Zellschädigung (progressive stroke). Die neurologischen Ausfälle bleiben meist über mehrere Wochen bestehen. Irreversible Schäden bleiben zurück. Die partielle Rückbildung der Ausfallerscheinungen beruht auf einer verbesserten Durchblutung der Penumbra (= Areal mit relativer Ischämie in der Peripherie des irreversibel geschädigten Infarktgebietes). Stadium IV Residualstadium eines abgelaufenen Schlaganfalls mit persistierendem neurologischen Defizit.

Tab. 2.2: Symptome von supraaortalen Gefäßverschlüssen in Abhängigkeit von der Lokalisation

Abb. 2.24:

Zerebrale Blutversorgung. Die Durchblutung des Gehirns erfolgt über die Aa. carotides internae sowie (in geringerem Umfang) über die Aa. vertebrales. [A400]

Kollateralisierung Die hirnversorgenden Arterien sind physiologischerweise gut kollateralisiert ( Abb. 2.26), wobei die Gefäße individuell unterschiedlich stark ausgeprägt sind. Einseitige, sich langsam entwickelnde Stenosen können deshalb oft gut kompensiert werden; sogar einseitige Totalverschlüsse der A. carotis oder der A. vertebralis können vollständig symptomfrei bleiben. Auch bei Verschlüssen intrakranieller Gefäße ist eine kompensatorische Blutversorgung über die anderen Hirnarterien möglich. Stenosen und thrombotische Gefäßverschlüsse werden häufig kompensiert, embolische Verschlüsse nicht.

Abb. 2.25:

Versorgungsgebiete der Hirnarterien. [A400–190]

Ätiologie und Pathogenese Eine Hirnsubstanzschädigung beruht meist entweder auf einer zerebralen Ischämie oder auf einer zerebralen Blutung. Andere Ursachen sind seltener, z.B. Thrombosen intrakranieller Sinus und Venen oder eine Hypoxämie.

Ischämische Durchblutungsstörungen Zerebrale ischämische Durchblutungsstörungen sind in ca. 80 % Ursache einer Hirnschädigung und entstehen bei Stenose oder Verschluss der • extrakraniellen Hirnarterien (hirnversorgende Arterien): A. carotis interna (ca. 50 % der Fälle, Lokalisation der Stenose meist an der Karotisgabel), A. vertebralis (15 % der Fälle), seltener A. carotis communis, A. subclavia, Truncus brachiocephalicus • intrakraniellen Hirnarterien: A. cerebri media (25 % der Fälle), seltener A. cerebri anterior und posterior, sehr selten Circulus arteriosus Willisii. Zwei Drittel dieser ischämischen zerebralen Durchblutungsstörungen entstehen auf dem Boden einer arteriosklerotischen Makroangiopathie. Eine Vorschädigung kann auf zwei Wegen zum Verschluss eines Gefäßes

führen. Zum einen kann sich ein Thrombus in einer vorbestehenden Stenose entwickeln, zum anderen kann sich ein Embolus aus einer atheromatösen Plaque lösen und ein distal gelegenes Gefäß verschließen; Streuquelle ist häufig die Karotisbifurkation. In einem Drittel der Fälle liegen kardiale Embolien vor mit Ablösung eines Gerinnungsthrombus, z.B. bei absoluter Arrhythmie oder bei Herzklappenfehlern. Ursachen Kasten.

Abb. 2.26:

Zerebrale Kollateralkreisläufe. [L157]

Intrazerebrale Blutung

In 15 % sind Blutungen in die Gehirnsubstanz Ursache einer zerebralen Durchblutungsstörung. Die Blutungsquelle liegt meist in arteriosklerotisch veränderten kleinen Hirnarterienästen bei vorbestehender langjähriger Hypertonie (sog. hypertensive Massenblutung). Seltener blutet es aus intrazerebralen Aneurysmen oder arteriovenösen Fehlbildungen (Angiome, Kavernome) bzw. bei schweren hämorrhagischen Diathesen oder in Folge eines Traumas. Kasten.

Subarachnoidalblutung Bei 5 % der Patienten mit einem Schlaganfall liegt eine Subarachnoidalblutung zugrunde. In der Regel durch Ruptur eines Aneurysmas an der Hirnbasis, selten bei arteriovenösen Angiodysplasien Kasten.

Ursachen einer ischämischen zerebralen Durchblutungsstörung Arteriosklerose (70 % der Fälle) Verschluss des Gefäßes durch: • Thrombus: in artherosklerotischer Stenose • Embolus: aus atheromatöser Plaque. Kardiale Embolien (30 % der Fälle) Die Emboli stammen: • aus dem Vorhof, z.B. bei absoluter Arrythmie • von den Herzklappen, z.B. bei Endokarditis, Klappenfehlern • aus dem Ventrikel, z.B. nach Herzinfarkt oder bei Herzinsuffizienz. Seltene Ursachen • Arteriitiden, z.B. bei Kollagenosen oder Vaskulitiden • spontane Intima-Dissektionen • Vasospasmen bei schweren Migräneattacken oder hypertensiver Krise • chronische Einnahme von Ergotamin mit konsekutiven Gefäßspasmen • fibromuskuläre Dysplasie (

2.3.9).

Übersicht intrazerebrale Blutung

• Klinik: Initial Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen; Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma. Auftreten meist unter körperlicher Tätigkeit oder bei Aufregung. Lokalisationsabhängige neurologische Ausfälle (Entwicklung über Minuten bis Stunden). • Diagnostik: Computertomographie (CT) oder Kernspintomographie (NMR), evtl. Angiographie zur Lokalisation der Blutungsquelle. • Therapie: In der Regel konservativ mithilfe von osmotisch wirksamen Substanzen zur Verringerung des erhöhten intrakraniellen Drucks. Kontrolle des Blutdrucks unter Vermeidung von extrem hohen oder niedrigen Werten. Eine chirurgische Therapie, z.B. das Ausräumen eines Hämatoms oder die Ausschaltung eines Aneurysmas, ist nur bei guter anatomischer Zugänglichkeit möglich.

Thrombosen intrakranieller Sinus oder kortikaler Venen Bei 1 % der Patienten mit einem Schlaganfall sind Thrombosen der intrakraniellen Sinus oder der kortikalen Venen als Ursache auszumachen. Primär finden sie sich bei thrombophilen Gerinnungsstörungen, z.B. bei Mangel an Antithrombin, Protein C oder S, im Wochenbett und bei Einnahme von oralen Antikonzeptiva; sekundär bei fortgeleiteten Infektionen oder nach einem Trauma ( Kasten).

Übersicht Subarachnoidalblutung Klinik Einschießender, meist okzipital akzentuierter Kopfschmerz, Meningismus; Bewusstseinsstörungen. Auftreten häufig bei schwerer körperlicher Belastung. Durch den Blutungsreiz werden Vasospasmen ausgelöst und führen in 20–30 % zu sekundären ischämischen Infarkten. Diagnostik • CT oder NMR: Nachweis von Blut im Subarachnoidalraum, in den Ventrikeln oder im Hirngewebe • bei unauffälligem CT wird eine Lumbalpunktion durchgeführt, die blutigen Liquor nachweisen kann • Angiographie nur, wenn sekundäre Vasospasmen durch vorherige transkranielle Doppleruntersuchung ausgeschlossen sind. Therapie Frühe operative Ausschaltung des Aneurysmas (innerhalb der ersten 4 Tage), da in bis zu 20 % der Fälle Rezidivblutungen auftreten können.

Bettruhe, Obstipationsprophylaxe, ggf. eine leichte Sedierung und Schmerzbekämpfung. Prophylaxe und Therapie eines sekundären Vasospasmus durch Nimodipin (Kalziumantagonist) unter Blutdruckkontrolle.

Übersicht Sinusvenenthrombose • Klinik: starke Kopfschmerzen, die sich innerhalb von wenigen Stunden entwickeln. Fokale Anfälle, neurologische Symptome. • Diagnostik: CT oder NMR mit dem Nachweis eines hämorrhagischen Infarkts bei venöser Abflussstörung, evtl. Angiographie. Ausschluss von thrombophilen Gerinnungsstörungen (z.B. Antithrombin-Mangel). • Therapie: Antikoagulation mit Heparin, anschließend mit einem Kumarinderivat für mehrere Monate. Evtl. medikamentöse Anfallsprophylaxe.

Diagnostisches Vorgehen Anamnese Eruiert werden müssen insbesondere: Risikofaktoren der Arteriosklerose, Krankheiten des Herzens, Beginn und Verlauf der Symptomatik.

Klinische Untersuchung • Neurologische Untersuchung: Hirnnerven, Pyramidenbahnzeichen, Reflexe, Sensomotorik, Augenhintergrund (Stauungspapille?). • internistische, v. a. kardiologische Untersuchung (kardiale Emboliequelle?). • Auskultation der Halsgefäße (Stenosegeräusche?), Blutdruckmessung an beiden Armen (Stenosen/Verschlüsse der A. subclavia mit SubclavianSteal-Syndrom?).

Apparative Diagnostik Basisdiagnostik mit Ultraschall: • Dopplersonographie erfasst Stenosen und Verschlüsse im Bereich der supraaortalen Arterien. • Duplexsonographie erfasst zusätzlich auch geringgradige Stenosen, Plaques und Gefäßwandveränderungen (Dissektion, Aneurysma).

• fakultativ transkranielle Doppler- und/oder Duplex-Sonographie der großen intrakraniellen Gefäße (Einengungen? Verschlüsse? Gefäßspasmen, z.B. nach Subarachnoidalblutung?).

Erweiterte bildgebende Diagnostik • Computertomographie (CT): zur Diagnose, Differentialdiagnose und Lokalisation von zerebralen Blutungen (im frischen Stadium hyperdens), Ischämien (im frischen Stadium oft noch unauffällig, nach wenigen Tagen hypodens, Abb. 2.27) und Subarachnoidalblutungen. • Kernspintomographie (NMR): evtl. zusätzliche Aussagekraft bei der Diagnostik von Gefäßmissbildungen und bei Prozessen im Bereich der hinteren Schädelgrube. Weiterhin bietet sich die Möglichkeit der Kombination mit der NMR-Angiographie, die zudem risikoärmer ist als die konventionelle Angiographie. • Selektive Angiographie/DSA: nur bei speziellen Fragestellungen, z.B. vor intrakraniellen und ggf. vor extrakraniellen Operationen oder vor geplanter Thrombolysetherapie. In 2–12 % der Fälle können Komplikationen auftreten (z.B. Aortendissektion, embolischer Insult).

Abb. 2.27:

CT des Schädels ohne KM 6 Stunden nach Symptombeginn (a und b) und 24 Stunden später (c). Die nativen CT-Aufnahmen zeigen die typischen CTFrühzeichen eines Infarkts: a) Hyperdense A. cerebri media links (→), entsprechend einem thrombotischen Gefäßverschluss (sog. hyperdenses Mediazeichen) b) Dichteminderung der Inselrinde , des Linsenkerns (→) und des frontotemporalen Kortex mit aufgehobener oder verminderter Differenzierbarkeit von grauer und weißer Substanz. c) Die CT-Kontrolle nach 24 Stunden zeigt die gesamte Ausdehnung des

infarzierten Areals als gut abgrenzbare Dichtminderung (→). Zudem deutliche Raumforderungszeichen mit Ventrikelkompression und Mittellinienverlagerung . [X214]

Prävention und Therapie Es gibt keine wirksame medikamentöse Behandlung bei einer bereits eingetretenen zerebralen Schädigung. Entscheidende Bedeutung kommt daher den rehabilitativen Maßnahmen und der Sekundärprävention zu.

Präventive Maßnahmen • Ausschaltung der Risikofaktoren einer Arteriosklerose, speziell der Hypertonie Eine konsequente antihypertensive Therapie reduziert das Schlaganfallrisiko um über 40 %. Dies gilt gerade auch im höheren Alter ( 1.14.1) • Langfristige Thrombozytenfunktionshemmung sowohl asymptomatischer Stenosen als auch sekundär nach symptomatischen zerebralen Durchblutungsstörungen (TIA, Schlaganfall) mit Azetylsalizylsäure, Clopidogrel oder Ticlopidin. Kumarine sind seltener indiziert, z.B. bei embolischer Genese eines Schlaganfalls.

Operative Revaskularisierung Eine operative Revaskularisierung (präventiv und kurativ) ist indiziert bei hämodynamisch wirksamer Stenose der A. carotis interna (Desobliteration durch Thrombendarteriektomie, evtl. mit VenenpatchErweiterungsplastik). Intrakranielle Stenosen sind demgegenüber einer Operation in der Regel nicht zugänglich.

Therapie des manifesten Schlaganfalls (Stadium III nach Hennerici) Innerhalb der ersten 4–8 Stunden nach Eintreten eines ischämischen Schlaganfalles kann eine thrombolytische Therapie den irreversiblen Untergang von Nervenzellen im betroffenen Stromgebiet verhindern. Das enge Zeitfenster und die Gefahr einer sekundären Einblutung ins Infarktgebiet unter der thrombolytischen Therapie verhindern jedoch einen breiten Einsatz dieser Therapieform. Zerstörtes Hirngewebe kann nicht wiederhergestellt werden, wohl aber

können verloren gegangene Funktionen wiedererlernt werden. Deshalb sind der Erfolg der Therapie und die Prognose eines Schlaganfalls umso besser, je früher mit einer funktionsfördernden Therapie begonnen wird. Die Vielfalt der Störungen erfordert eine interdisziplinäre Zusammenarbeit von Ärzten, Pflegepersonal, Physiotherapeuten, Ergotherapeuten, Logopäden, Neuropsychologen, Sozialarbeitern und Angehörigen. Die gezielte, früh einsetzende Rehabilitation ist fürden Langzeiterfolg entscheidend. Prinzipien der Therapie sind: • Initiale Sicherung der vitalen Funktionen. Dazu gehört die sorgfältige Blutdruckkontrolle und -einstellung. Auch ein stark erhöhter Blutdruck > 200 mmHg systolisch darf nur sehr vorsichtig gesenkt werden (Zielwert in den ersten Stunden um 180 mmHg), um das Ischämieareal nicht aufgrund eines zu starken Blutdruckabfalls weiter zu vergrößern. Eine protektive Bedeutung kommt dabei möglicherweise den Hemmstoffen des ACE-Systems ( Pharma-Info, Kap. 1.14) zu, denen bei frühzeitigem Einsatz eine verbesserte Prognose bei manifestem Apoplex zugeschrieben wird. • Rezidivprophylaxe durch: – Thrombozytenfunktionshemmung. Beim ischämischen Schlaganfall ( 2.3.3) sind Azetylsalizylsäure sowie Ticlopidin/Clopidogrel zur medikamentösen Sekundärprophylaxe anerkannt wirksam. – Antikoagulation bei embolischem Schlaganfall. Gabe unfraktionierten Heparins i. v. oder von niedermolekularen Heparinen s.c. im akuten Stadium. Im weiteren Verlauf ist meist eine Langzeitantikoagulation mit Kumarinderivaten indiziert, z.B. bei Vorhofflimmern als Ursache des Insultes. • Frühzeitige therapeutische Stimulation, z.B. durch regelmäßige, aktivierende Umlagerung und Pflege nach Bobath und aktivierende Raumgestaltung. • Langfristige Rehabilitationsmaßnahmen zur Regeneration verlorener Fähigkeiten, z.B. Einübung von Bewegungsabläufen, Sprechtraining, computergestütztes Hirnleistungstraining.

Prognose Nach einem Schlaganfall bleibt 1/3 der Patienten langfristig pflegebedürftig, 1/3 kann sich langfristig selbst versorgen und bei 1/3

kommt es zur weitgehenden bis vollständigen Rückbildung der Symptome.

Sonderformen Lakunärer Infarkt Durch Verschlüsse kleiner penetrierender Arterien, z.B. aus dem Circulus arteriosus Willisii, im Rahmen einer unbehandelten Hypertonie. Es entstehen zahlreiche kleine, tief im Marklager liegende Insulte („Lakunen“). Symptome sind v. a. eine sensible und motorische Halbseitensymptomatik sowie eine Dysarthrie.

Hypertensive Enzephalopathie Im Rahmen hypertoner Krisen mit Vasospasmen entwickeln sich ein Hirnödem, zahlreiche Mikroblutungen und ischämische Mikroinfarkte. Symptome: Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Sehstörungen, evtl. Paresen und Sensibilitätsstörungen; später kommen Krampfanfälle und Bewusstseinstrübungen hinzu.

Subkortikale arteriosklerotische Enzephalopathie (SAE, M. Binswanger): diffuse, v. a. periventrikuläre Demyelinisierung bei subkortikaler arteriosklerotischer Angiopathie und Hypertonie. Als Symptome finden sich Demenz und neurologische Herdausfälle. Die differentialdiagnostische Abgrenzung zum M. Alzheimer erfolgt durch CT oder NMR.

Viszerale Durchblutungsstörungen Stenose der Mesenterialarterien Akuter Mesenterialarterienverschluss Synonym: Mesenterialinfarkt. Meist Verschluss der A. mesenterica superior durch Embolie aus dem linken Herzen oder durch arterielle Thrombose. Letalität ca. 70 %.

Klinik

Schmerzhaftes Initialstadium mit Abdominalbeschwerden (ca. 6 Stunden), dann symptomarmes Intervall (Stadium der Wandnekrose). Anschließend entwickelt sich ein akutes Abdomen bei Peritonitis mit raschem körperlichen Verfall. Gelegentlich blutiger Stuhl.

Diagnostisches Vorgehen Ein rasches Handeln ist prognostisch entscheidend. Bei Verdacht sollte umgehend eine Angiographie veranlasst werden.

Therapie Embolektomie; bei eingetretener Infarzierung Segmentresektion der betroffenen Darmabschnitte.

Aus Patientensicht: Schlaganfall Ein Schlaganfall stellt für den betroffenen Patienten eine plötzlich eingetretene schwer wiegende Behinderung mit folgenden möglichen Symptomen dar: •

Der Patient kann nicht mehr oder nur schlecht sprechen.

•

Er kann die betroffene Seite nicht bewegen und fühlen.

•

Er kann nicht mehr gehen.

•

Er kann seine Ausscheidungsfunktionen nicht kontrollieren.

• Er hat erhebliche Schwierigkeiten beim Essen und Trinken (u.a. wegen Kau- und Schluckstörungen). • Er nimmt die betroffenen Körperteile nicht mehr oder verändert wahr. • Er kann zweckgerichtete Handlungen, z.B. das Ankleiden, nicht oder nur mit Mühe ausführen (Apraxie). • Er leidet unter Stimmungsschwankungen und vermindertem Selbstwertgefühl. Aus einem Menschen, der vor dem Ereignis vielleicht noch „voll im Leben stand“ oder sich zumindest selbst versorgen konnte, ist ein Patient geworden, der ganz oder teilweise auf Hilfe von außen angewiesen ist. Der weitere Krankheitsverlauf ist anfangs nicht

vorhersehbar. Es besteht Hoffnung, aber keine Garantie auf Wiederherstellung der physischen und psychischen Integrität. Hilfestellungen Elementar für den Patienten ist die Rehabilitation mit aktivierendem Charakter unter Einbeziehung des Krankenhauspersonals und der Angehörigen. Es gilt, den Schlaganfall und seine Folgen für das Selbstbild und den Lebensalltag in optimaler Weise zu verarbeiten. Psychische Unterstützung Der Patient durchlebt nach dem Schlaganfall eine Vielzahl von Gefühlen, z.B. Verzweiflung, Trauer, Wut, Scham, Hoffnungslosigkeit, Sorge um sein weiteres Leben oder um seine Angehörigen. Hinzu tritt oft die Angst vor dem Tod (die bei der hohen Sterblichkeit und der Gefahr eines Rezidivs durchaus berechtigt ist). Die Verarbeitung dieser Gefühle wird durch die mangelnde sprachliche und anderweitige Kommunikationsfähigkeit sowie die mangelnde Gestaltbarkeit der äußeren Lebensumstände erschwert. Von allen betreuenden Menschen ist hier Einfühlungsvermögen und Geduld gefragt: • sich ans Bett setzen und Zeit nehmen, wenn der Patient versucht, etwas mitzuteilen •

alternative Kommunikationsmethoden anbieten (z.B. Keyboard)

• gefühlsmäßige Interaktionen zulassen und fördern: manchmal hilft Händehalten mehr als viele Worte • dem Patienten so viel Autonomie und Entscheidungsfreiraum wie möglich geben •

auch kleine Fortschritte loben.

Rehabilitation In der Rehabilitation von Schlaganfallpatienten wird u. a. das Bobath-Konzept verwandt. Hauptziele sind hierbei: • Wahrnehmungsförderung (z.B. durch Lagerung des Patienten auf der betroffenen Seite) • Normalisierung des Muskeltonus (Verhinderung oder Minderung der Spastizität) •

Förderung alltäglicher Handgriffe (z.B. Einbeziehen des

betroffenen Arms in normale Bewegungsabläufe). Alle therapeutischen Maßnahmen sollten mit dem Patienten und seinen Angehörigen besprochen werden. Wichtige Hilfestellungen sind z.B.: • den betroffenen Arm des Patienten konsequent hochlagern, um Schwellungen zu verhindern, ggf. leichte manuelle Lymphdrainage. Keine Bluttransfusionen oder abschnürenden Kleidungsstücke am betroffenen Arm • den Bettbügel (Galgen) am Bett des Patienten entfernen, denn die einseitige Belastung beim Hochziehen mit dem gesunden Arm fördert Spastizität • beim Gespräch mit dem Patienten stets auf der betroffenen Seite stehen oder sitzen. Der Patient muss dann den Kopf auf diese Seite drehen, was die Wahrnehmung fördert • Gehversuche erst dann einleiten, wenn der Patient das Bein belasten kann • dem Patienten immer wieder Mut machen und für kleine Erfolge loben. Die Angehörigen einbeziehen Die Angehörigen benötigen Informationen zur Prognose der Krankheit und den therapeutischen Möglichkeiten. Sie müssen frühzeitig aktiv in die Behandlung des Patienten einbezogen werden. Weitere Versorgung des Patienten Der Patient und seine Angehörigen haben Zukunftsängste: Wird der Patient wieder alleine für sich sorgen können oder wird er ein „Pflegefall“ bleiben? Wenn ja, kann er zu Hause versorgt werden (werden die Angehörigen mit dieser Belastung fertig?) oder muss er in ein Pflegeheim? Patient und Angehörige sollten die Gelegenheit erhalten, über ihre Vorstellungen, Pläne und Ängste zu sprechen. Verschiedene Möglichkeiten und Hilfestellungen (z.B. ambulante Dienste) sollten frühzeitig sondiert und für die weitere Versorgung eingeplant werden.

Chronischer Mesenterialarterienverschluss In der Regel arteriosklerotisch bedingt; führt infolge guter Kollateralentwicklung meist erst spät zu Symptomen.

Klinik Leitsymptom ist die Angina (Claudicatio) intestinalis mit heftigen Leibschmerzen 15–30 Minuten nach jeder Mahlzeit. Zusätzlich können ein Malabsorptions-Syndrom mit Gewichtsverlust (verstärkt durch Angst vor der Nahrungsaufnahme und den nachfolgenden Schmerzen) und/oder eine sekundäre Kolonentzündung mit blutiger Diarrhöe, Übelkeit, Fieber (ischämische Kolitis) vorliegen.

Diagnostisches Vorgehen Abdominelle Strömungsgeräusche bei der Auskultation sind ein erster Hinweis auf eine arteriosklerotisch veränderte Mesenterialarterie. Eine intraarterielle DSA mit Abbildung der Gefäße im seitlichen Strahlengang kann dies bestätigen.

Therapie Optionen sind eine Gefäßoperation oder Ballonangioplastie, um den Thrombus zu entfernen oder alternativ die Implantation eines arteriellen Bypasses im ischämischen Darmabschnitt.

Stenose der Nierenarterien Sie beruht bei älteren Patienten meist auf einer Arteriosklerose; bei jüngeren Frauen liegt häufig ursächlich eine fibromuskuläre Dysplasie zugrunde ( 2.3.9). Selten liegen auch andere Ursachen vor, z.B. Aneurysmen.

Klinik Es entwickelt sich ein renaler Hochdruck durch den sog. Goldblattmechanismus ( Kasten). Typischerweise sind beim renal bedingten Hypertonus insbesondere die diastolischen Werte erhöht. Typisch ist weiterhin eine Hypokaliämie aufgrund des sekundären Hyperaldosteronismus.

Diagnostisches Vorgehen Bei Patienten mit hypertonen Blutdruckwerten muss eine sekundäre Form der Hypertonie, zu der die renale Hypertonie bei Nierenarterienstenose zählt, ausgeschlossen werden ( 1.14.1). Eine Nierenarterienstenose wird bestätigt (bzw. wahrscheinlich) durch:

• die duplexsonographische Untersuchung, die eine hohe Sensitivität zum Nachweis einer Nierenarterienstenose aufweist und in geübten Händen bei den nicht-invasiven Untersuchungsmethoden heute an erster Stelle zur Sicherung der Diagnose steht • ein Gefäßgeräusch bei der Auskultation über dem Epigastrium; bei schlanken Menschen gelegentlich auch über der Niere (am Rücken oder paraumbilikal) wahrzunehmen

Goldblattmechanismus Eine Stenose der A. renalis (> 60–70 %) führt zu einer verminderten Durchblutung der betroffenen Niere. Reaktiv kommt es zur Ausschüttung von Renin aus dem juxtaglomerulären Apparat und damit zur Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems. Dieses bewirkt eine periphere Vasokonstriktion (Angiotensin II-Wirkung) und Natrium/Wasserretention (Aldosteronwirkung); es kommt zum arteriellen Hypertonus.

Abb. 2.28:

Angiographie in DSA-Technik mit Nachweis einer umschriebenen linksseitigen Nierenarterienstenose arteriosklerotischer Genese. [M181] • eine erhöhte Plasmarenin-Aktivität im Blut als Hinweis auf ein aktiviertes Renin-Angiotensin-Aldosteron-System • eine Differenz in der seitengetrennten Clearance der Nieren (Isotopennephrographie): da die Clearance mit der Nierendurchblutung korreliert, kommt es bei einer Nierenarterienstenose zu einer verminderten Clearance der betroffenen Seite. Die Sensitivität und Spezifität der Methode können verbessert werden, wenn die Untersuchung nach einmaliger oraler Gabe des ACE-Hemmers Captopril wiederholt wird

(„Captoprilszintigraphie“) Falsch-negative Ergebnisse können bei beidseitigen Nierenarterienstenosen auftreten. • die Angiographie der Nierenarterien ( Abb. 2.28) ist die Methode der Wahl zur definitiven Klärung; gleichzeitig besteht die therapeutische Option zur perkutanen transluminalen Angioplastie (PTA, Ballondilatation).

Therapie Methode der Wahl ist die perkutane transluminale Angioplastie, in der Regel mit Stenteinlage in ein arteriosklerotisch verengtes Gefäß. Seltener ist die operative Nierengefäßrekonstruktion indiziert. Nur als Ultima ratio bei nicht einstellbarem Hypertonus und bereits funktionsloser, geschrumpfter Niere muss eine Nephrektomie erwogen werden.

Prognose Ohne Behandlung drohen ein schleichender Funktionsverlust und eine Schrumpfung der betroffenen Niere mit kompensatorischer Hypertrophie der kontralateralen Niere. Bei fibromuskulärer Dysplasie ist nach erfolgreicher Behandlung in 80 % mit einer Normalisierung des arteriellen Blutdrucks zu rechnen. Schlechtere Erfolgschancen haben die arteriosklerotisch bedingten Stenosen. Grundsätzlich gilt: Je länger eine Stenose mit assoziiertem Hypertonus besteht, umso geringer sind die Chancen der Blutdrucknormalisierung nach Beseitigung der Stenose (sog. fixierter Hypertonus). Ursächlich dafür ist u. a. die Hochdruckschädigung der eigentlich gesunden, nicht-stenosierten Niere, in der sich eine Arteriolosklerose (Nephrosklerose, 10.6.4) entwickelt, die dann einen renoparenchymatösen Hochdruck unterhält.

Entzündliche Gefäßkrankheiten Die entzündlichen, nicht-degenerativen Arteriopathien machen nur etwa 5 % aller arteriellen Krankheiten aus. Dazu zählen •

Thrombangiitis obliterans (

unten)

• Primäre Vaskulitiden ( 12.8): Panarteriitis nodosa, RiesenzellArteriitis (M. Horton), Takayasu-Syndrom, Wegener Granulomatose, ChurgStrauss-Syndrom, Hypersensivitätsvaskulitis, •

Mesaortitis luica (

unten).

Ursächlich liegen meist Autoimmunprozesse zugrunde, seltener eine direkte bakterielle Besiedlung wie z.B. bei Lues und Tuberkulose. Meist handelt es sich um schwere Krankheitsbilder, die unbehandelt zum Tode führen können.

Thrombangiitis obliterans Synonyma: Endangiitis obliterans, Winiwarter-Buerger-Syndrom. Chronische, multilokuläre, segmentäre Entzündung der mittleren und kleineren Gefäße (Arterien und Venen) im Sinne einer Panangiitis, d. h. einer alle Wandschichten einbeziehenden Entzündung. Später auch Befall der größeren Arterien sowie in 50 % Befall der oberflächlichen Venen (Phlebitis saltans). Betroffen sind meist junge Männer (< 40 J., M: F = 8:1), die stark rauchen. Epidemiologisch auffällig sind die regionalen Unterschiede: In Europa haben bis zu 5%, in Japan ca. 30% der Patienten mit pAVK eine Thrombangiitis obliterans.

Klinik Meist sind die Unterschenkel-, seltener die Unterarmgefäße befallen. Eine Beteiligung von Organgefäßen (Herz, Gehirn) ist zwar möglich, aber sehr selten.

Abb. 2.29:

Thrombophlebitis saltans mit ausgeprägter perivaskulärer Entzündungsreaktion am rechten Oberschenkel bei Thrombangiitis obliterans. [M180] Klinisch treten schubweise auf: • Hitze-, Taubheits- oder Kältegefühl (Raynaud-Syndrom), Sensibilitätsstörungen an den Händen oder Füßen • Ruheschmerzen; Claudicatio intermittens ist eher selten • trophische Störungen und Nekrosen • Thrombophlebitis in 50 % (Phlebitis migrans et saltans), die nekrotisierend und ulzerierend verlaufen kann ( Abb. 2.29) • akuter Gefäßverschluss in 20 % durch großzellige intimale Granulome mit sekundärer Thrombose; daher der Name „Thrombangiitis“.

Ätiologie Unbekannt. 98 % der Patienten sind starke Raucher. Pathogenetisch wird eine Immunreaktion (evtl. bei entsprechender genetischer Disposition)

diskutiert, die durch im Tabak enthaltene Antigene ausgelöst wird.

Diagnostisches Vorgehen Die Verdachtsdiagnose ergibt sich aus dem typischen klinischen Quartett: jugendlicher Raucher, peripher-akrale Verschlusslokalisation, begleitende Phlebitis, schubweiser Verlauf. Eine Arteriographie mit typischen segmentären peripheren Gefäßverschlüssen und korkenzieherartigen Kollateralen bestätigt die Diagnose ( Abb. 2.30). Die Histologie ist diagnostisch wenig aussagekräftig.

Abb. 2.30:

Thrombangiitis obliterans. Die Arteriographie zeigt multiple Verschlüsse der Digitalarterien. [M180]

Differentialdiagnose Wichtigste Differentialdiagnose ist die viel häufigere arteriosklerotische Form der pAVK. Eine Unterscheidungshilfe gibt Tab. 2.3.

Therapie Die wichtigste Therapiemaßnahme ist die komplette Raucherentwöhnung, die dann meist zum Stillstand der Krankheit führt. Andere Maßnahmen sind: • vasoaktive Therapie mit Prostanoiden (Prostaglandin E1, Iloprost) mit relativ guten Erfolgsaussichten auf Abheilung von Ulzerationen • Langzeit-Therapie mit Thrombozytenfunktionshemmern oder oralen Antikoagulanzien zur Thromboseprophylaxe

• als Ultima ratio: Grenzzonen-Amputation.

Tab. 2.3: Unterschiede zwischen Thromb-angiitis obliterans und arteriosklerotischer Form der pAVK

Eine invasive Rekanalisation ist wegen der peripheren Lokalisation der Gefäßverschlüsse meist nicht möglich.

Prognose Die Krankheit kann insbesondere nach erfolgreicher Aufgabe des Rauchens selbstlimitierend sein; die 5-Jahres-Amputationsrate liegt bei 20–30 %.

Mesaortitis luica Heute seltene, syphilitische Entzündung (Tertiärstadium, 13.11.1) durch hämatogene Invasion von Spirochäten über die Vasa vasorum. Der entzündliche Prozess durchdringt die Media der Aorta und verformt anschließend baumrindenförmig die Intima. In der Folge entstehen Aneurysmen und Gefäßverschlüsse. Lokalisation: Aorta ascendens in der Nähe der Herzklappe, Aortenbogen, Aorta descendens bis zum Abgang der Nierenarterien. Klinik: Gefäßverschlüsse, relativ häufig Aortenklappen- und Koronarinsuffizienz, evtl. Myokardinfarkt. Therapie: Antibiose mit Penicillin; Kombination mit Kortikosteroiden in niedriger Dosierung.

Arterielle Kompressionssyndrome Thoracic-outlet-Syndrom Synonym: neurovaskuläres Schultergürtel-Kompressionssyndrom. Kompression des Plexus brachialis (98 % der Fälle), der V. subclavia (1,5 %) oder der A. subclavia (0,5 %) in der Schulterenge. Betroffen sind meist Erwachsene (20.–50. Lebensjahr) unter Bevorzugung von Frauen, in einem Drittel der Fälle nach vorangegangenem Unfall.

Klinik Kältegefühl in Hand und Arm, Belastungsschmerz und schnelle Ermüdbarkeit bei Arbeiten über Kopf, Muskelatrophie und Nervenschmerzen.

Komplikationen Die chronische Irritation der Schlagader kann die Bildung eines Aneurysmas oder wandständiger Thromben zur Folge haben; periphere Mikroembolien können ausgelöst werden.

Ätiologie Kongenitale Anomalien von knöchernen (Halsrippe, Klavikula-Exostosen) oder fibromuskulären Strukturen (muskuläre Hypertrophie oder Fehlinsertion des M. scalenus anterior).

Diagnostisches Vorgehen Durch bestimmte Provokationshaltungen wird versucht, die klinische Symptomatik sowie Stenosegeräusche und das Verschwinden der peripheren Pulse auszulösen. Eine Röntgenaufnahme weist eine mögliche Halsrippe nach. Die Beeinträchtigung des Blutflusses kann durch eine Angiographie quantifiziert werden; die Untersuchung in Ruhelage und bei exponierter Stellung führt zum direkten Nachweis der Kompression.

Therapie Zunächst konservativ mit Physiotherapie. Bei persistierenden Symptomen Resektion der Halsrippe bzw. Durchtrennung des M. scalenus anterior.

Popliteales Entrapment-Syndrom Kompression der A. poplitea durch muskuläre oder ligamentäre Strukturen des M. gastrocnemius in der Kniekehle. Vorkommen bei ca. 1–5 % der Poplitealverschlüsse. Meist bei jüngeren Männern (ca. 35. Lebensjahr). M: F etwa 5: 1.

Klinik Leitsymptome sind das Verschwinden der Fußpulse bei Streckung des Knies oder bei passiver Dorsalflexion des Fußes sowie die Wadenclaudicatio bei sportlicher Aktivität durch Hypertrophie des M. gastrocnemius. Manchmal treten zusätzlich neurologische Symptome auf.

Diagnostisches Vorgehen Die Doppler- und Duplexsonographie der A. poplitea in Provokationshaltung weist das Verschwinden der Strompulskurve nach (nur bei Stenose, nicht bei Verschluss der A. poplitea). Eine Angiographie sollte vor geplanter Operation erfolgen, ebenso CT oder MRT zur Klärung der anatomischen Verhältnisse (auch bei Verschluss der A. poplitea).

Therapie Methode der Wahl ist die Operation zur Dekompression der Arterie durch Beseitigung der komprimierenden Strukturen. Revaskularisierung bei Verschluss der A. poplitea.

Raynaud-Syndrom Hierunter werden zwei klinisch zum Teil ähnliche, von der Ätiologie, Pathogenese und insbesondere der Prognose her jedoch völlig unterschiedliche Krankheitsbilder der Digitalarterien zusammengefasst.

Funktionelle Arteriopathien Definition Durchblutungsstörungen, die durch Gefäßspasmen ausgelöst werden und zu Hautveränderungen führen (vasospastische Zirkulationsstörungen). Pathogenetisch werden Störungen in der Gefäßinnervation postuliert (Angioneuropathien). Pathologisch-anatomische Veränderungen an den Gefäßen lassen sich bei primären Formen erst nach Jahren bzw. Jahrzehnten nachweisen.

Krankheitsbilder •

Raynaud-Syndrom

• Akrozyanose: rötlich bis zyanotisch verfärbte Akren mit vermehrter Schweißabsonderung. Betroffen sind meist junge Frauen. Wahrscheinlich liegen der Krankheit arterioläre Spasmen mit konsekutiver Dilatation der Kapillaren und Venolen und daraus resultierender Zyanose vor. Eine spezifische Therapie ist unbekannt; Kälteexposition sollte aber vermieden werden. • Erythromelalgie (Erythermalgie): Anfälle akraler Hyperthermie mit Rötung und brennenden Schmerzen (auch Handinnenflächen und Fußsohlen) für Minuten bis Stunden. Auslöser ist eine erhöhte Außentemperatur. Eine spezifische Therapie ist bislang nicht bekannt; Kälteapplikation führt jedoch zur prompten Besserung und Azetylsalizylsäure lindert die Schmerzen. Begleitkrankheiten wie Polycythaemia vera und Hypertonie sollten ausgeschlossen werden. Der Begriff „Raynaud-Syndrom“ bezieht sich auf die Finger, wenngleich es auch akrale Durchblutungsstörungen der Zehen gibt, die eine vergleichbare Symptomatik aufweisen. Weitere funktionelle Arteriopathien sind im Kasten zusammengestellt.

Primäres Raynaud-Syndrom Synonyma: Morbus Raynaud, Raynaud-Phänomen.

Klinik Anfallsweises, in der Regel beidseitiges, meist wenige Minuten anhaltendes Abblassen der Finger 2 bis 5 mit Parästhesien ( Abb. 2.31); der Daumen ist in der Regel nicht betroffen. Seltener können auch einzelne Finger betroffen sein (Digitus mortuus). Ruheschmerzen oder trophische Störungen treten im Gegensatz zum sekundären Raynaud-Syndrom nicht auf. Der Anfall beginnt mit einer Abblassung („weiße Finger“) infolge eines Vasospasmus der Digitalarterien. In der ischämischen Phase werden Kapillaren und Venolen dilatiert, es resultiert eine Zyanose („blaue Finger“) infolge der Deoxygenierung des Blutes. Mit der Erwärmung löst sich der Spasmus der Gefäße und die Durchblutung in den dilatierten Arteriolen und Kapillaren nimmt dramatisch zu. Diese reaktive Hyperämie („rote Finger“) verursacht ein klopfendes, schmerzhaftes Gefühl.

Abb. 2.31:

Primäres Raynaud-Syndrom bei einer 29-jährigen Patientin. Abblassung der Finger 2–5 links sowie 2 + 5 rechts unter Kälteeinwirkung. [M180] Der Krankheitsverlauf wird oft als „Tricolor-Syndrom“ bezeichnet. Bei einem Drittel der Patienten können Blässe und Zyanose bzw. nur die Zyanose die einzigen Symptome sein.

Ätiologie und Pathogenese Die Ätiologie ist unklar; konstitutionelle Faktoren scheinen eine Rolle zu spielen, da überwiegend junge, schlanke Mädchen und Frauen mit vegetativer Labilität betroffen sind (M: F = 1: 6). Störungen der Gefäßinnervation führen bei lokalen Kältereizen oder auch bei emotionalem Stress zu digitalen Durchblutungseinschränkungen mit vasospastischer Konstriktion. Der Kältereiz ist dabei oft inadäquat (Kälte-Überempfindlichkeit).

Diagnostisches Vorgehen Die typische klinische Symptomatik lässt sich im Kälteprovokations-Test (kaltes Handbad) auslösen. Zur Bestätigung der Diagnose kann man während der Provokation folgende Untersuchungen heranziehen: • akrale Oszillographie: typische Sägezahnkurve. Die Sägezahnwellen im absteigenden Pulsschenkel der Kurve beruhen wahrscheinlich auf Tonusschwankungen der Gefäße infolge der Vasospastik. • Kapillarmikroskopie: im Anfall verminderte bzw. sistierende Fließgeschwindigkeit in den Nagelfalzkapillaren. Im symptomfreien Intervall zeigen sich keine morphologischen Veränderungen.

Therapie Eine ursächliche Therapie ist nicht möglich. Die Symptome sprechen gut auf Vasodilatatoren (Nitroglyzerin, Kalziumantagonisten) an, allerdings ist der parallele Blutdruck-Abfall oft limitierend. Wichtig ist der prophylaktische Schutz vor Kälte (z.B. durch Fausthandschuhe, „Taschenöfen“). Physikalische Maßnahmen wie ansteigende warme Bäder und ein Kreislauf aktivierendes sportliches Training sind hilfreich. In sehr schweren Fällen ist die thorakale Sympathektomie in Erwägung zu ziehen.

Prognose In einigen Fällen entwickeln sich im Verlauf von Jahren bis Jahrzehnten organische Veränderungen; deshalb sollte jährlich eine körperliche Kontrolluntersuchung durchgeführt werden.

Sekundäres Raynaud-Syndrom Synonym: sekundäres Raynaud-Phänomen. Hierunter wird ein Raynaud-Syndrom als Folge einer Grundkrankheit verstanden, in deren Rahmen es zu organischen Digitalarterienveränderungen kommt ( Kasten).

Klinik Im Gegensatz zum primären Raynaud-Syndrom kommt es häufig zu Ruheschmerzen und trophischen Störungen bis hin zu Nekrosen an den Fingerkuppen ( Abb. 2.32). Typisch ist der isolierte Befall einzelner Finger.

Diagnostisches Vorgehen Faustschlussprobe und Allen-Test sind pathologisch. Im akralen Oszillogramm zeigen sich deutlich verminderte oder fehlende Amplituden. In der Kapillarmikroskopie finden sich morphologische Kapillarabnormitäten.

Vorkommen des sekundären Raynaud-Syndroms • Kollagenosen: hier oft als Initialsymptom. Bei 80–90 % der Patienten mit Sklerodermie nachweisbar, bei 30 % als Leitsymptom. Bei ca. 20 %

der Patienten mit systemischem Lupus erythematosus (SLE) vorhanden. Das CREST-Syndrom ( 12.7.4) verdankt seinen 2. Buchstaben dem Raynaud-Syndrom. • periphere arterielle Verschlusskrankheit (die Thrombangiitis obliterans ist vergleichsweise selten) • periphere Embolien: Herzkrankheiten, Thoracic-outlet-Syndrom • neurologische Krankheiten: Lähmungen der Gefäßinnervation nach Apoplexie und Poliomyelitis, Morbus Sudeck • hämatologische Krankheiten: „Hyperviskositäts-Syndrome“, z.B. bei Polycythaemia vera, Thrombozytose, Makroglobulinämie Waldenström; aber auch bei Kälteagglutininen und Kryoglobulinen • Medikamentennebenwirkung: ergotaminhaltige Pharmaka, b-RezeptorenBlocker, Zytostatika, wie z.B. Aleomycin, Cisplatin • Traumen: berufsbedingte Vibrationstraumen, lokale Verletzungen wie Elektrounfälle, Erfrierungen.

Abb. 2.32:

Sekundäres Raynaud-Syndrom bei einer Patientin mit Sklerodermie. Am rechten Zeigefinger hat sich als Folge der trophischen Störungen eine Fingerkuppenläsion entwickelt. Oben: Abblassung der Finger unter der Faustschlussprobe. Unten: reaktive Hyperämie nach Beendigung des Tests. [M180]

Therapie Die Behandlung der Grundkrankheit steht langfristig im Vordergrund. Bei akuter peripherer Thrombose ist evtl. eine lokale oder systemische Thrombolyse angezeigt. Anschließend sollte eine langzeitige Thromboseprophylaxe mit Thrombozytenfunktionshemmern oder oralen Antikoagulanzien folgen. Bei Ruheschmerzen oder Nekrosen kann die lokale Durchblutung mit Prostanoiden als i. v.-Infusion gefördert werden; ggf. kommt auch eine Hämodilutionsbehandlung ( 2.3.2) in Betracht.

Fibromuskuläre Dysplasie Proliferation der glatten Muskulatur und des fibrösen Gewebes in Intima,

Media sowie im Bereich der Adventitia. Bislang ist die Ursache unbekannt. Vorkommen: v. a. an den Nierenarterien und an der A. carotis interna mit sich abwechselnden verdickten und atrophischen Arteriensegmenten (typische perlschnurartige Stenosen Abb. 2.33). Die fibromuskuläre Dysplasie macht 7 % der peripheren Arterienstenosen und Verschlüsse aus. Sie betrifft meist Frauen (M: F = ca. 1: 6) im jüngeren und mittleren Alter.

Abb. 2.33:

Angiographischer Befund bei bilateraler fibromuskulärer Dysplasie der Nierenarterien. Typischer perlschnurartiger Aspekt. [E211–100]

Klinik Bei Befall der Nierenarterien entwickelt sich eine renovaskuläre Hypertonie ( 1.14.1), bei Befall der supraaortalen bzw. der peripheren Gefäße eine arterielle Durchblutungsstörung ( 2.3.2). Relativ häufig ist die Koinzidenz mit intrakraniellen Aneurysmen.

Diagnostisches Vorgehen Im Rahmen der Diagnostik einer sekundären Hypertonie ( 1.14.1) fällt der typische Aspekt perlschnurartiger Stenosen in der DSA bzw. der Arteriographie auf.

Therapie Nur bei ausgeprägten Symptomen: •

perkutane transluminale Angioplastie (PTA),

2.3.2

•

chirurgische Rekonstruktion (Resektion oder Bypass).

Aneurysmen Erworbene oder angeborene Strukturstörung der Gefäßwand mit vereinzelt oder multipel auftretenden umschriebenen Erweiterungen von Arterien. Es werden drei Formen unterschieden ( Kasten und Abb. 2.34). Die Ektasie weist im Gegensatz dazu eine zylindrische diffuse Gefäßdilatation ohne Wandveränderung auf.

Aneurysmaformen Echtes Aneurysma (Aneurysma verum) Sack-, spindel- oder keilförmige Ausweitung der gesamten Arterienwand, überwiegend arteriosklerotisch bedingt, selten als Folge einer Lues. •

Häufigkeit: 80 % aller Aneurysmen

•

Lokalisation: Aorta abdominalis

Tab. 2.4.

Dissezierendes Aneurysma (Aneurysma dissecans, Dissektion der Aorta) Einriss der Intima mit Entwicklung eines intramuralen Hämatoms und Längsspaltung der Gefäßwand (Dissektion). Es bildet sich ein zweites, falsches Gefäßlumen meistens im Bereich der Media. • Ätiologie: Hypertonus bei vorbestehender arteriosklerotischer Wandschädigung (bei 70 % der Patienten), zystische Medianekrose im Bereich der Aorta thoracalis beim Marfan-Syndrom •

Häufigkeit: 15–20 % aller Aneurysmen

• Lokalisation: Aorta thoracalis und abdominalis. Je nach Lokalisation und Ausdehnung werden 3 (nach de Bakey) bzw. 2 Typen (nach Stanford) Abb. 2.35. differenziert Falsches Aneurysma (A. spurium) Einriss oder Perforation der gesamten Arterienwand mit Ausbildung einer paravaskulären, „falschen“ Aneurysmawand aus perivaskulärem Gewebe.

• Ätiologie: Traumen (Messerstich, Verkehrsunfall) oder iatrogene Maßnahmen wie Herzkatheter. Selten arteriosklerotisch oder mykotisch. •

Häufigkeit zunehmend durch vermehrte Herzkatheteruntersuchungen.

•

Lokalisation: große Arterien.

Klinik Meistens zunächst asymptomatisch, evtl. sind Pulsationen sichtbar, z.B. im Bereich der Bauchaorta oder der A. subclavia. Treten Symptome auf, besteht eine dringliche Operationsindikation, da sie Zeichen einer drohenden Ruptur sind. Mögliche Symptome bei dem relativ häufig vorkommenden infrarenalen Bauchaortenaneurysma: Abdominal- und Rückenschmerz, Druckempfindlichkeit, pulsierende Empfindungen ( Tab. 2.4).

Hauptkomplikationen Die Komplikationen sind lebensbedrohlich: • Bei Dissektion der Aorta ascendens wandernde, schneidende, heftige Thoraxschmerzen („retrosternaler Vernichtungsschmerz“ DD: Lungenembolie, Herzinfarkt). Bei Dissektion der Aorta descendens akute Schmerzen von den Schulterblättern bis zur Kreuzbeingegend (evtl. „akutes Abdomen“). Die Symptome sind sehr variabel, sie hängen von der Verschlusslokalisation und den Auswirkungen auf die Hauptarterien der Aorta ab („deszendierendes Ischämie-Syndrom“), Abb. 2.36. • Die Kompression des oberen Zervikalganglions kann zum Horner-Syndrom führen; bei Kompression von Ösophagus oder Bronchien können Heiserkeit, Dysphagie oder Atemwegsobstruktion auftreten. • Ruptur mit Massenblutung: Schock • Thrombosierung mit Gefäßverschluss • Ausgangspunkt für periphere Embolien.

Diagnostisches Vorgehen Asymptomatische Aneurysmen sind meist Zufallsbefunde bei Ultraschall- oder Röntgenuntersuchungen („Kalksichel“). Manchmal werden sie auch bei der körperlichen Untersuchung als Tumor palpiert (z.B. Bauchaortenaneurysma bei schlanken Menschen).

Abb. 2.34:

Schematische Darstellung der verschiedenen Aneurysmen. [L115]

Tab. 2.4: Echte Aneurysmen: Lokalisation, Ätiologie, Symptome

Abb. 2.35:

Schematische Darstellung des Aneurysma dissecans der Aorta. De Bakey differenziert die Typen I–III; Stanford unterscheidet die Formen A und B. [L157] Der sichere Nachweis gelingt mithilfe der Duplexsonographie, dem KontrastCT ( Abb. 2.37) bzw. der NMR. Bei der proximalen Aortendissektion ist zusätzlich die transösophageale Echokardiographie hilfreich. Zur Abklärung der genauen Gefäßverhältnisse wird präoperativ meist eine Arteriographie oder DSA ( Abb. 2.38) durchgeführt, allerdings unter größter Vorsicht wegen der Gefahr der Ruptur und Ablösung von thrombotischem Material.

Therapie Wenn möglich, wird eine Resektion des Aneurysmas und eine Rekonstruktion der Strombahn angestrebt. Bei der häufigsten Form, dem infrarenalen Bauchaortenaneurysma, besteht eine Indikation zur Operation oder zur Stentimplantation mittels PTA bei asymptomatischen Befund ab einem Gefäßdurchmesser von ca. 5 cm Durchmesser. Bei klinischen Symptomen und rascher Progredienz ist eine Operation wegen der Rupturgefahr schon bei einem kleineren Durchmesser indiziert.

Prognose

Beim Aneurysma dissecans der Aorta (Stadium I und II de Bakey) besteht eine hohe Mortalität, sodass die Operationsindikation frühzeitig gestellt wird. Beim Typ III nach de Bakey wird man eher konservativ vorgehen; es hat eine deutlich bessere Prognose. Die Rupturgefahr beträgt bei einem Durchmesser des Aneurysmas von 7 cm 4 % pro Jahr und bei > 8 cm 80 % pro Jahr. Bei einem bereits rupturierten Aortenaneurysma beträgt die Operationsmortalität bis zu 90 %. Je größer der Durchmesser, desto schneller wächst ein Aneurysma (analog zum Laplace-Gesetz: die elastischen Rückhaltekräfte der Gefäßwand nehmen proportional zum wachsenden Radius ab).

Abb. 2.36:

Baucharortenaneurysma (Allenberg Typ I). a) Spiral-CT: Das transversale Bild unterhalb der Nierenarterien zeigt ein großes, fusiformes Aneurysma verum (A), das zum größten Anteil perfundiert ist. Eine Thrombusschale (→) kleidet den rechts dorsolateralen Anteil des Aneurysmas aus. b) Zweidimensionales Projektionsbild, das aus dem transversalen Spiral-CT-Datensatz errechnet wurde. In p. a.Richtung werden nur die jeweils höchsten Dichtewerte zur Erzeugung des Bildes verwertet (Maximum-Intensitäts-Projektion; MIP). Die Wirbelsäule wurde vor der Projektion aus dem Datensatz entfernt. Verkalkte Plaques in der Intima (→) kommen deutlich hyperdens gegenüber dem perfundierten Lumen zur Darstellung. c) Angiographie: Die frühe angiographische Phase zeigt den Verschluss der rechten Nierenarterie → und den proximalen Aneurysmabeginn (→). Arteria mesenterica superior (ams), Arteria hepatica communis (ahc), Arteria lienalis (al), linke Nierenarterie (ars). d) Ruptiertes Bauchaortenaneurysma – Spiral-CT (anderer Patient): Schnitt oberhalb der Aortenbifurkation. Kontrastmittelaustritt aus dem Aneurysma (a) in das Retroperitoneum (→). Die große Zone mittlerer Dichte entspricht frischem Blut (b), das bereits in das Retroperitoneum ausgetreten ist. e) Klassifkation der Bauchaortenaneurysmen nach Allenberg. Wichtige Parameter sind die Einbeziehung des infrarenalen Aortenabschnitts, die Einbeziehung der Aortenbifurkation und der Iliakalgabeln in das Aneurysma. [X214]

Abb. 2.37:

Großes Aneurysma der proximalen Bauchaorta im CT. Normalerweise hat die Aorta in dieser Höhe den gleichen Durchmesser wie die V. cava inferior. [T170]

Abb. 2.38:

Bauchaortenaneurysma in der DSA. Die gesamte Bauchaorta ist bis zu ihrer Gabelung in die Aa. iliacae communes etwa auf das Doppelte erweitert. [T170]

Arterio-venöse Fisteln und Angiodysplasien AV-Fisteln Angeborene oder erworbene Verbindungen zwischen Arterien und Venen (Shunts).

Klinik und Pathogenese Entscheidend für die hämodynamischen Auswirkungen einer Fistel ist die Größe des Shuntvolumens. Im Rahmen eines arteriovenösen Kurzschlusses wird die zur Fistel führende Arterie vermehrt durchströmt, was konsekutiv zur Erweiterung und Elongation des Gefäßes führt. Das Herzzeitvolumen steigt und das große Shuntvolumen kann u.U. zur Herzinsuffizienz führen. Auf der venösen Seite resultiert ein exzessiver Druckanstieg mit Arterialisation und extremer Erweiterung der von der Fistel wegführenden Vene. In den tiefen Venen distal der Fistel entstehen dadurch Stauungssymptome. Je näher am Herz sich die Fistel befindet, umso größer sind ihre hämodynamischen und kardiovaskulären Auswirkungen.

Ätiologie

• Selten vorkommende angeborene persistierende embryonale Kurzschlussverbindungen, die sich nicht in Arterien oder Venen differenzieren, häufiger an den Extremitäten. Gelegentliche Assoziation mit Muttermalen (angeborene Angiodysplasie, s. u.) • Erworben durch Trauma (z.B. Stichverletzung), nach diagnostischen Eingriffen (z.B. Leber- und Nierenpunktion, Punktion der Leiste bei Herzkatheteruntersuchung) oder als therapeutische Maßnahme bei operativer Anlage einer AV-Fistel als Dialyseshunt (s. 10.11).

Diagnostisches Vorgehen Ab einer gewissen Größe fallen auskultatorisch ein lautes systolischdiastolisches Maschinengeräusch und palpatorisch ein Schwirren über der Fistel auf. Der Patient ist eher tachykard; evtl. lässt sich seine Herzfrequenz durch manuelle Kompression der Fistel senken (NicoladoniBranham-Zeichen). Den definitiven Nachweis erbringen Duplexsonographie und selektive DSA.

Abb. 2.39:

Klippel-Trenaunay-Syndrom des rechten Beins bei einem 5-jährigen Kind. [M180]

Therapie Kleine AV-Fisteln bedürfen keiner Therapie. Bei mittlerem und großem Shunt-Volumen muss die Fistel frühzeitig operativ verschlossen werden, um einer Herz- und Kreislaufinsuffizienz vorzubeugen.

Angiodysplasien Es handelt sich um angeborene Gefäßmissbildungen, die arterielle, venöse und lymphatische Gefäße in wechselndem Ausmaß betreffen. Verschiedene Syndrome sind beschrieben, z.B.:

Klippel-Trenaunay-Syndrom

Klassische Symptomatik mit dysproportioniertem Riesenwuchs einer Gliedmaße, sog. Hemihypertrophie (durch venöse Stauung und Hypoxie), Naevus flammeus (durch Teleangiektasien der Hautkapillaren) und Varikose ( Abb. 2.39). Histologisch sind meist arterio-venöse Mikrofisteln nachweisbar; größere Fisteln fehlen.

v. Hippel-Lindau-Syndrom Leitsymptom ist die Netzhaut-Angiomatose mit weiteren Angiomen in Kleinhirn, Rückenmark und anderen Organen. Zusätzlich finden sich Leberkavernome, Pankreas- und Nierenzysten.

Rendu-Osler-Syndrom (

3.10)

Teleangiektasien an Lippen- und Nasenschleimhaut (Nasenbluten) begleitet von multiplen Angiomen im gesamten Körper und den inneren Organen (Hämoptoe, Magen- und Nierenblutungen u. a.). Oft liegt eine sekundäre Blutungsanämie vor.

Fallbeispiel Anamnese Ein 62-jähriger männlicher Patient kommt mit akuten starken Schmerzen im linken Bein, die vor 1 Stunde plötzlich eingesetzt haben, zur Notfallaufnahme. In der Vorgeschichte lässt sich eine arterielle Hypertonie seit 20 Jahren eruieren, die derzeit mit einem Kalziumantagonisten und einem Diuretikum behandelt wird. Zudem ist ein infrarenales Aortenaneurysma bekannt, das halbjährlich sonographisch kontrolliert wird. Der Patient nimmt Azetylsalizylsäure zur Thromboseprophylaxe ein. Klinischer Befund Der Patient ist ängstlich, jedoch kreislaufstabil. Herz-, Lungen- und Abdominalbefund sind regelrecht. Linker Fuß und Unterschenkel sind kalt und blass; der Unterschenkelumfang erscheint im Vergleich zur rechten Seite vermehrt, was sich bei der Messung bestätigt (1,5 cm Unterschied). Die A. poplitea und die Fußpulse sind links nicht tastbar, rechts aber gut palpabel. Passive Bewegungen der linken Extremität lösen starke Schmerzen aus. Die Sensibilität ist deutlich vermindert. Verdachtsdiagnose Sie denken sofort an die „6P“: pain, pallor, paresthesia, paralysis, prostation, pulselessness und damit an eine Embolie der peripheren

Beinarterien links. Ambulante Sofort-Therapie Das linke Bein wird tief gelagert in der Hoffnung, dass die Schwerkraft die (Rest-)Perfusion des Gewebes erhält. Zusätzlich wird ein Watteverband zum Warmhalten (Vasodilatation) am Fuß und am Unterschenkel angelegt. Die intravenöse Antikoagulation mit 5.000 IE unfraktioniertem Heparin erfolgt sofort, und der Patient wird notfallmäßig in eine nahe gelegene gefäßchirurgische Abteilung verlegt. Stationäre Diagnostik Dort wird zur Lokalisationsdiagnostik eine arterielle, digitale Subtraktionsangiographie (DSA) durchgeführt. Sie zeigt einen embolischen Verschluss der A. femoralis superficialis sowie das bekannte infrarenale Aortenaneurysma, das einen Querdurchmesser von 3 cm und eine Länge von 4 cm aufweist. Stationäre Sofort-Therapie Die Gliedmaße kann durch eine sofortige Embolektomie gerettet werden. Anschließend erfolgt die therapeutische Heparinisierung mit ca. 15 bis 20 IE/kg Körpergewicht pro Stunde; angestrebt wird eine Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) auf ca. 80 s (Normalwert bis 40 s). Weitere Diagnostik Diese dient vor allem der Abklärung der Emboliequelle. Die abdominelle Sonographie des Aortenaneurysmas zeigt sogar einen Querdurchmesser von 4,5 cm und zusätzlich wandständige Thromben. Darüber hinaus wird die Operationsfähigkeit des Patienten durch Labor, EKG, Echokardiographie, Lungenfunktion und Röntgen-Thorax abgeklärt. Weitere geplante Therapie Der entscheidende prophylaktische Schritt besteht in der operativen Ausschaltung des Aortenaneurysmas als Quelle für weitere Embolien. Bis dahin wird die Antikoagulation in therapeutischer Dosierung fortgeführt. Anmerkungen Die Diagnose des akuten arteriellen Gefäßverschlusses ist aufgrund der klinischen Symptomatik eindeutig zu stellen. Als Sofortmaßnahme zur Erhaltung der Gliedmaße muss innerhalb der ersten 6 Stunden nach Auftreten der ersten Symptome die chirurgische Embolektomie

durchgeführt werden. Die Indikation zur bildgebenden Diagnostik richtet sich nach den Gegebenheiten vor Ort; die chirurgische Intervention darf dadurch nicht wesentlich verzögert werden. Das infrarenale Aortenaneurysma ist gewöhnlich ab einem Querdurchmesser von 5 cm operationsbedürftig. In dem vorliegenden Fall erscheint die chirurgische Intervention bereits zu einem früheren Zeitpunkt sinnvoll, da wandständige Thromben eine periphere Embolie induziert haben. Eine abwartende Haltung wäre auch im Hinblick auf die längerfristige gerinnungshemmende Therapie problematisch, denn beim Aortenaneurysma ist die orale Antikoagulation kontraindiziert. Die abweichenden Angaben des Querdurchmessers in der DSA und der Sonographie sind dadurch zu erklären, dass die DSA nur das perfundierte Gefäßlumen darstellt, die Sonographie aber auch paravasale Strukturen (z.B. intravasale wandständige Thromben) erfasst.

Venöse Gefäßkrankheiten Venöse Gefäßkrankheiten sind entgegen weitläufiger Meinung nicht harmlos. Sie gehören zu den häufigsten Erkrankungen, die eine dauernde oder vorübergehende Arbeitsunfähigkeit bedingen. In den westlichen Industrieländern leidet die Hälfte der Bevölkerung an einer Varikose; bei 1 % liegt ein florides Ulcus cruris vor.

Einteilung Unterschieden werden Krankheiten des • oberflächlichen (extrafaszialen) Venensystems: primäre Varikose, Thrombophlebitis • und des tiefen (intrafaszialen) Venensystems: Phlebothrombose, postthrombotisches Syndrom, chronisch-venöses Stauungssyndrom. Die Übergänge sind fließend, weil die drei ableitenden Venensysteme der Extremitäten (extrafasziale Venen, intrafasziale Leitvenen und Muskelvenen) durch unzählige Verbindungsgefäße sowohl anatomisch als auch funktionell in enger Beziehung stehen. Jede hämodynamisch wirksame Venenkrankheit wirkt sich deshalb immer auf die venöse Zirkulation der gesamten Extremität aus. Die Strömungsinsuffizienz kann in retrograde und antegrade Störungen eingeteilt werden ( Abb. 2.40).

Retrograde Strömungsinsuffizienz Ist die Funktion der Venenklappen in den tiefen Leitvenen gestört, kehrt

sich die Strömungsrichtung um (sog. Leitveneninsuffizienz). Die Muskelpumpen können nicht mehr suffizient arbeiten, es entwickelt sich ein Blutrückstau in der Peripherie, das sog. venöse Pooling. Das Blut fließt anschließend über das extrafasziale Venensystem ab. Diese Form der Strömungsinsuffizienz findet man v. a. bei fehlenden Venenklappen (Avalvulie, primäre Leitveneninsuffizienz) oder beim postthrombotischen Syndrom mit defekten Venenklappen, aber vollständiger Rekanalisation (sekundäre Leitveneninsuffizienz).

Antegrade Strömungsinsuffizienz Abb. 2.40:

Retrograde und antegrade Strömungsinsuffizienz in den tiefen Beinvenen (Leitvenen). [L157] • „Venöser Block“: Unterbrechung des venösen Rückflusses in den tiefen Leitvenen mit Rückstau des Blutes. Der Abfluss des Blutes erfolgt über Kollateralen in das extrafasziale Venensystem. Diese Form der Strömungsinsuffizienz kommt bei Phlebothrombose, beim postthrombotischen Syndrom ohne Rekanalisation sowie bei Kompression der Venen durch äußere Strukturen vor. •

Insuffiziente periphere Muskelpumpen:

• Behinderung des venösen Rückstroms durch Ineffizienz der Muskelpumpen infolge – Volumenüberlastung der tiefen Leitvenen durch schwere Stammvarikose ( 2.4.1 und Abb. 2.44) mit relativer Venenklappeninsuffizienz – ungewöhnlicher Druckbelastung der tiefen Leitvenen, z.B. bei

arterio-venöser Fistel – Ausfall der Pumpfunktion bei Lähmung der Muskulatur (Poliomyelitis, Apoplexie) oder Gelenkversteifungen (besonders im oberen Sprunggelenk, Gon- oder Coxarthrose).

Varikose Die Varikose ist durch die Ausbildung von Krampfadern (Varizen) gekennzeichnet und tritt am häufigsten an der unteren Extremität auf. Varizen sind oberflächlich gelegene, erweiterte und geschlängelte Venen.

Einteilung Nach der Ursache werden die sehr viel häufigere primäre und die seltenere sekundäre Varikose unterschieden. In Abhängigkeit von der Lokalisation werden außerdem verschiedene Typen definiert: Stamm-, Seitenast-, Perforans- und retikuläre Varikose ( Kasten, Abb. 2.41). Oft liegt eine Kombination der verschiedenen Typen vor.

Primäre Varikose In ca. 90 % der Fälle tritt die Varikose ohne erkennbare Ursache auf. Sie ist die wichtigste Krankheit des oberflächlichen (extrafaszialen) Venensystems. Als Ursache wird eine konstitutionelle Schwäche der Venenwand bzw. der Mündungsklappe diskutiert, die durch hormonelle und mechanische Manifestationsfaktoren, z.B. stehender Beruf, Schwangerschaft, hormonelle Antikonzeption, zur Klappeninsuffizienz führt. Die wichtigste klinische Manifestation ist die Stammvarikose der Vena saphena magna ( unten), die unbehandelt zu schweren Spätkomplikationen führen kann.

Einteilung der Varikose Stammvarikose Wenn die V. saphena magna oder parva betroffen sind (Stammvenen) spricht man von einer Stammvarikose. Sie ist die klinisch wichtigste und folgenschwerste Form. Seitenastvarikose Bei der Seitenastvarikose sind die Seitenäste der V. saphena magna oder parva erweitert. Die klinische Bedeutung ist geringer. Perforansvarikose

Bei Insuffizienz von Vv. perforantes, Perforansvarikose.

Abb. 2.42 entwickelt sich eine

Die größte klinische Bedeutung haben die Cockettschen Venen oberhalb des Innenknöchels. Bei deren Insuffizienz kommt es zu einer Umkehr der Strömungsrichtung, und das Blut wird aus der Tiefe in das oberflächliche System gepresst („blow out“ Abb. 2.43). Die Folge können trophische Störungen mit lokalen Hautveränderungen sein. Die Perforansvarikose kommt bei dekompensierter Stammvarikose, bei postthrombotischem Syndrom und als eigenständiges Krankheitsbild vor. Retikuläre Varikose Bei dieser Form der Varikose sind die subkutanen Nebenastvenen netzartig erweitert. Mangels Beziehung zum tiefen Venensystem hat sie jedoch keine klinische Bedeutung. Besenreiser Hierbei handelt es sich um ektatische intradermale Sammelvenen von < 1 mm Durchmesser, die ausschließlich kosmetisch relevant sind.

Sekundäre Varikose In ca. 10 % der Fälle ist die Varikose die Spätfolge einer venösen Abflussbehinderung im tiefen Venensystem, z.B. beim postthrombotischen Syndrom oder bei Klappenagenesie.

Stammvarikose Die wichtigste Krankheit der primären Varikose ist die Stammvarikose der V. saphena magna. Ist sie komplett, beginnt die variköse Degeneration mit einer Mündungsklappeninsuffizienz in der Leiste. Die variköse Degeneration kann aber auch weiter distal im Verlauf der Stammvene beginnen, z.B. in der Mitte des Oberschenkels in Höhe der Doddschen Perforansvene (inkomplette Form). Die Klappeninsuffizienz bewirkt, dass ein Teil des Blutes in das Bein rezirkuliert anstatt nach proximal weitergeleitet zu werden ( Rezirkulation).

Stadieneinteilung Die Stelle, an der die variköse Degeneration beginnt, wird als proximaler Insuffizienzpunkt (PI) bezeichnet und der Punkt, an dem die variköse Degeneration mit einer suffizienten Venenklappe endet, als distaler Insuffizienzpunkt (DI) ( Abb. 2.44 und 2.45). Die Lage des DI

entscheidet über die Schwere der Varikose und wird deshalb zur Stadieneinteilung der Stammvarikose herangezogen ( Abb. 2.44). Der distale Insuffizienzpunkt wird durch die klinische Untersuchung und mithilfe der Duplexsonographie oder Phlebographie bestimmt. Die Hauptkomplikation der Stammvarikose, das chronisch-venöse Stauungssyndrom, tritt umso eher und ausgeprägter auf, je weiter distal der distale Insuffizienzpunkt liegt und je größer das dadurch rezirkulierende Blutvolumen der Extremität wird. Sie macht sich im Stadium IV bereits in der Jugendzeit bemerkbar, im Stadium III oftmals vor, im Stadium II nach dem 25. Lebensjahr. Im Stadium I sind keine Spätkomplikationen zu erwarten.

Abb. 2.41:

Einteilung der Varikose. [L157]

Abb. 2.42:

Klinisch relevante Venae perforantes an der Innenseite des Beins. [A400–215]

Abb. 2.43:

Cockettsche Perforansvarikose mit typischem „blow out“. [M180]

Rezirkulation Das Blut fließt je nach Stadium der Stammvarikose über einen mehr (= Stadium IV) oder weniger (= Stadium I) ausgedehnten Rezirkulationskreis zum Ursprungsort, also zum proximalen Insuffizienzpunkt zurück. Ein Teil des Blutes tritt anschließend an dieser Stelle erneut in die Rezirkulation ein, d. h. es fließt nach distal anstatt regelhaft in Richtung Herz weitertransportiert zu werden. Bei einer kompletten Stammvarikose in den Stadien II und III sieht der Rezirkulationskreis folgendermaßen aus ( Abb. 2.46): • 1. Abschnitt: Das Blut fließt retrograd aus der V. femoralis communis durch die insuffiziente Mündungsklappe in die V. saphena magna bis zum Ende der varikösen Degeneration, dem distalen Insuffizienzpunkt.

Abb. 2.44:

Schemazeichnung des distalen Insuffizienzpunktes (= DI) bei einer Stammvarikose. [L157]

Abb. 2.45:

Lage des distalen Insuffizienzpunktes (DI) bei den verschiedenen

Stadien der Stammvarikose der V. saphena magna (V. s. m.). [L157]

Abb. 2.46:

Die 4 Abschnitte des Rezirkulationskreises bei der kompensierten Stammvarikose (Stadium II und III). [L157] • 2. Abschnitt: Das Blut fließt anschließend über eine varikös veränderte Seitenastvene weiter nach distal. • 3. Abschnitt: Im weiteren Verlauf strömt das Blut über suffiziente Perforansvenen in die Leitvenen zurück. • 4. Abschnitt: Über die Leitvenen wird das Blut nach proximal abtransportiert und tritt in der Leistenregion zum Teil erneut über die insuffiziente V. saphena magna in die Rezirkulation ein.

Abb. 2.47:

Dekompensierter Rezirkulationskreis bei einer Stammvarikose (Stadien II und III). [L157] Die Prognose der Stammvarikose hängt ganz entscheidend von der Klappenfunktion der zugehörigen tiefen Leitvene ab:

Kompensierte Rezirkulation: Bei suffizienten tiefen Venen liegt ein sog. kompensierter Rezirkulationskreis vor: Das Blut fließt zwar durch die insuffiziente Mündungsklappe der V. saphena magna bis zum distalen Insuffizienzpunkt und weiter über eine Seitenastvarikose nach peripher ins Bein zurück, wird aber dann über suffiziente Venae perforantes in ein funktionierendes tiefes Venensystem abgeleitet, sodass es zu einem ausreichenden Abtransport nach proximal kommt.

Dekompensierte Rezirkulation: Beim dekompensierten Rezirkulationskreis dagegen liegen insuffiziente tiefe Venen vor, die durch langjährige Überlastung infolge eines zu großen Blutvolumens dilatiert und klappeninsuffizient geworden sind: antegrade Strömungsinsuffizienz ( Abb. 2.47). Es kommt zur venösen

Hypertonie und dadurch zur Klappeninsuffizienz in Cockettschen Perforansvenen. Schließlich entwickelt sich ein chronisch-venöses Stauungssyndrom ( 2.4.5).

Klinik Die Patienten klagen über unspezifische Beschwerden wie Schwere- bzw. Stauungsgefühl und Schmerzen in den Beinen. Die Beschwerden können prämenstruell sowie bei vorwiegend stehender Tätigkeit zunehmen.

Komplikationen • Chronisch-venöses Stauungssyndrom (CVSS) ( 2.4.5): wichtigste Komplikation der Stammvarikose mit tiefer Leitveneninsuffizienz. • Varikophlebitis: häufige, aber meist harmlose Komplikation. Die entzündete Varize ist umschrieben gerötet und druckdolent. Eine bedrohliche Variante ist die Varikophlebitis der Vv. saphenae magna oder parva mit Einwachsen eines Thrombus in das tiefe Venensystem ( Abb. 2.53). • Die Gefahr einer Lungenembolie kann durch die sofortige Operation gebannt werden. • Ruptur einer Varize, die v. a. an einer umschriebenen, ausgeprägten Aussackung des Gefäßes (sog. Varizenknoten) durch ein mechanisches Trauma verursacht werden kann. Es kann zu erheblichen Blutverlusten kommen; die Blutung lässt sich in der Regel durch lokale Kompression mit Mullkompressen und Verband stillen.

Diagnostisches Vorgehen Abb. 2.48:

Wadenkompressions- und Wadendekompressionstest. Interpretation Kasten. [L157] Das Vorliegen einer Varikose ist in vielen Fällen aufgrund der oberflächlichen Lage der Varizen bereits bei der Inspektion und Palpation ersichtlich. Ziel der sich anschließenden apparativen Diagnostik ist das Aufsuchen bzw. der Ausschluss von krankhaften Verbindungen zwischen den oberflächlichen und tiefen Venensystemen und die genaue Diagnosestellung, um die therapeutische Strategie festlegen zu können (z.B. Operation oder Verödung).

Abb. 2.49:

Klinisches Bild einer Stammvarikose der V. saphena magna im Stadium II mit proximalem Insuffizienzpunkt (PI) in der Leiste und distalem Insuffizienzpunkt (DI) oberhalb des Knies. Übergang in ein SeitenastKonvolut am DI. [M180]

Anamnese und klinische Untersuchung In der Anamnese ist nach familiärer Vorbelastung und nach Risikofaktoren zu fragen (Anzahl der Schwangerschaften, stehender Beruf). Bei einer Stammvarikose der V. saphena magna lässt sich das Gefäß bei schlanken Patienten und ausgeprägtem Befund im Stehen erweitert und mitunter leicht geschlängelt von der Leiste bis zum distalen Insuffizienzpunkt verfolgen ( Abb. 2.49).

Bei adipösen Patienten und weniger ausgeprägten Befunden kann die Krankheit bei der klinischen Untersuchung leicht übersehen werden. Bei einer Stammvarikose der V. saphena parva ist die erweiterte Vene gelegentlich in der Kniekehle zu tasten und nach dem Fasziendurchtritt von der Mitte der Wade bis zur Außenknöchelregion sichtbar.

Apparative Untersuchungen Der Nachweis einer Stammvarikose wird mit der direktionalen Doppleruntersuchung, der farbkodierten Duplexsonographie und/oder der Phlebographie erbracht. • Die farbkodierte Duplexsonographie ist die Methode der Wahl. Sie ermöglicht eine sichere Diagnosestellung bei kompletter Form der Stammvarikose, indem die erweiterte Mündungsregion und retrograde Strömungsturbulenzen unter den Provokationstests ( Kasten) nachgewiesen werden. • Orientierend kann die Diagnose auch mit der (bi)-direktionalen Dopplersonographie gestellt werden. • Die Phlebographie ermöglicht die genaue bildliche Darstellung aller Einzelheiten des Rezirkulationskreises.

Therapie Zur Behandlung der Stammvarikose stehen konservative und operative Maßnahmen zur Verfügung, die je nach Ausprägung des Krankheitsbildes und in Abhängigkeit von individuellen Risiken (weitere Erkrankungen, Narkosefähigkeit) zum Einsatz kommen ( Kasten).

Invasive Therapie • Operation: Sie ist die Therapie der Wahl bei Stammvarikose, ausgeprägter Seitenast- und Perforansvarikose. Bei kompensiertem Rezirkulationskreis einer Stammvarikose ist eine Restitutio ad integrum durch die Entfernung der insuffizienten extrafaszialen Venenabschnitte möglich. Bei dekompensiertem Rezirkulationskreis kann immerhin eine deutliche Besserung der Symptomatik erreicht werden. Suffiziente Anteile der Stammvene werden belasssen, weil sie später evtl. noch für Venen-Bypässe, z.B. bei KHK, benötigt werden. • Die Sklerosierung kommt bei Patienten in Betracht, die nicht operationsfähig oder -willig sind. Von Nachteil ist die Neigung zu

Rezidiven, sodass Sklerosierungen in regelmäßigen Abständen (alle 1–2 Jahre) wiederholt werden müssen.

Konservative Therapie Konservative Maßnahmen (Kompression, Physiotherapie, medikamentöse Behandlung, Kasten) ergänzen das invasive Behandlungskonzept. Nach einer Operation wird für wenige Wochen ein Kompressionsverband oder strumpf getragen, nach einer Sklerosierung für einige Stunden oder Tage, bei chronisch-venösem Stauungssyndrom oftmals dauerhaft!

Provokationstests bei Venenkrankheiten Valsalva (Pressdruck)-Versuch Der Valsalva-Test wird durchgeführt bei V. a. Insuffizienz der tiefen Leitvenen bzw. der Stammvenen in der Leiste und am Oberschenkel. • Durchführung: kräftige Atem- und Bauchpresse (ValsalvaManöver) für etwa 10 Sek. Gleichzeitig Doppler-oder Duplexsonographie der zu untersuchenden Vene. •

Interpretation: – bei suffizienten Venenklappen ist kein Reflux in der untersuchten Vene nachweisbar – bei insuffizienten Venenklappen ist ein anhaltender Reflux vorhanden.

Wadenkompressionstest (WKT) und Wadendekompressionstest (WDT) Beide Tests dienen der Beurteilung des Strömungsverhaltens in den tiefen bzw. den oberflächlichen Venen des Oberschenkels, der Kniekehle und des Unterschenkels. Sie sind pathologisch bei einer Leitveneninsuffizienz sowie bei Stamm-, Seitenast- oder Perforansvarikose. • Durchführung des WKT: Anlegen der Dopplersonde auf die zu untersuchende Vene. Gleichzeitige Wadenkompression mit der anderen Hand löst einen antegraden (nach proximal) gerichteten Blutstrom aus ( Abb. 2.48). •

Interpretation: –

hoher antegrader Blutstrom bei normaler Venenfunktion

– verminderter antegrader Blutstrom z.B. bei Gefäßobstruktion (Thrombose, PTS) bzw. bei Venenklappeninsuffizienz (Stammvarikose,

PTS). • Durchführung des WDT: schließt sich an den WKT an durch Loslassen der Wadenkompression. •

Interpretation: –

kein Reflux bei suffizienten Venenklappen

–

anhaltender Reflux bei insuffizienten Venenklappen.

Therapiemöglichkeiten bei primärer Varikose Operation • Indikation: Therapie der ersten Wahl bei Stammvarikose, ausgeprägter Seitenastvarikose und Perforansvarikose • Prinzip: Entfernung aller insuffizienten Anteile eines Rezirkulationskreises. Sklerosierung • Indikation: Seitenast- und retikuläre Varikose sowie Besenreiser. Erfolg versprechend auch bei der Stammvarikose älterer Menschen > 70 Jahre, weil mit zunehmendem Lebensalter die fibrinolytische Aktivität der Venenwand sinkt, und damit die Auflösung der durch die Sklerotherapie gebildeten Blutgerinnsel geringer ist als beim jungen Menschen. • Prinzip: Ein Verödungsmittel, z.B. Polidocanol oder Natriumiodid, wird in die Varize injiziert. Anschließend wird ein Kompressionsverband oder -strumpf für mehrere Stunden oder Tage angelegt. Komplikationen: in einzelnen Fällen Varikophlebitis oder Pigmentierungen der Haut. Eine versehentliche Injektion in ein arterielles Gefäßbirgt die Gefahr einer Gangrän. Kompressionstherapie Die Kompression wird entweder mit Kurz- oder Mittelzugbinden (Kompressionsverband) oder mit speziellen Kompressionsstrümpfen erreicht, Abb. 2.50. Das Anlegen eines Kompressionsverbandes fördert den Rückstrom des Blutes zum Herzen und unterstützt damit die Wirkung der Gelenk- und Muskelpumpen. Auf diese Weise lässt sich ein Beinödem effektiv reduzieren.

Je geringer die Elastizität des Verbandes, umso effektiver die Wirkung der Venenpumpen. Kompressionsstrümpfe werden in 4 Kompressionsklassen hergestellt und individuell an den Beinumfang und das gewünschte Längenmaß angepasst; meist kommt die Kompressionsklasse II zum Einsatz. • Indikation: kurzfristig bei akuten Krankheitsprozessen, z.B. bei Varikophlebitis und im Anschluss an eine Operation oder Sklerosierung. In schweren Fällen, in denen die chronisch-venöse Stauung trotz Operation oder Verödung persistiert, wird die Kompression auch dauerhaft angewendet. • Kontraindikationen: pAVK im Stadium III/IV, Immobilisierung, allergische und entzündliche Hautkrankheiten. Begleitende medikamentöse Maßnahmen Venentonisierende Medikamente (Wirkstoffe: u. a. Saponin und Aescin aus der Rosskastanie) können die antegrade Strömung und die Ausschwemmung der peripheren Ödeme verbessern und subjektive Beschwerden v. a. in den heißen Sommermonaten lindern. Physiotherapeutische Maßnahmen Regelmäßige Bewegung (z.B. „Walking“, Rad fahren, Gymnastik) trainiert Sprunggelenke und Muskelpumpen. Kalte balneologische Anwendungen (Kneippsche Güsse) fördern den venösen Rückfluss. Vorbeugendes Tragen von konfektionell erhältlichen Stützstrümpfen ist v. a. bei überwiegend stehender Tätigkeit und in der Schwangerschaft hilfreich.

Abb. 2.50:

Links: Kompressionsverband mit Kurzzugbinden bis zur Leiste und Klebeverband am Oberschenkel. Rechts: Kompressionsstrumpf der Länge A (= Fuß) bis G (= Leiste) mit seitlichem Hüftansatz. [M 180]

Thrombophlebitis Eine Thrombophlebitis ist eine umschriebene Thrombose im extrafaszialen (oberflächlichen) Venensystem, oft mit einer Entzündung als Ursache oder Folge. Abzugrenzen ist die „Phlebothrombose“ als Thrombose im intrafaszialen (tiefen) Venensystem.

Formen Es werden unterschieden: •

Thrombophlebitis: Phlebitis in einem gesunden Gefäß (

Abb. 2.51).

• Varikophlebitis: Phlebitis in einer Krampfader (Varize) ( 2.52). •

Sonderform: Thrombophlebitis migrans oder saltans (

Abb.

Abb. 2.29) mit

schubweisem Verlauf; Manifestation in verschiedenen Körperregionen, z.B. bei malignen Tumoren und bei Thrombangiitis obliterans.

Klinik Typisches Bild mit druckschmerzhafter, strangförmig verdickter Vene. Die Umgebung ist geschwollen, gerötet und überwärmt. Selten liegen zusätzlich Allgemeinbeschwerden mit Fieber und erhöhter Blutsenkungsgeschwindigkeit vor. In der Regel klingt die Entzündung nach 1–2 Wochen spontan ab. Der Venenstrang kann noch monatelang als verhärteter Strang tastbar bleiben (Thrombose mit Fibrosierung). Von einer septischen Thrombophlebitis spricht man, wenn im Rahmen einer Sepsis der Thrombus infiziert ist, z.B. mit Staphylococcus aureus.

Abb. 2.51:

Thrombophlebitis am Unterarm nach i. v.-Infusion über eine ButterflyKanüle. [M180]

Abb. 2.52:

Varikophlebitis der V. saphena magna mit Rötung am Ober- und Unterschenkel. [M180]

Ätiologie und Pathogenese Meist handelt es sich um eine abakterielle Entzündung nach Intimaschädigung, z.B. mechanisch durch Trauma, Verweilkanülen ( Abb. 2.51) oder durch intimareizende Medikamente wie Antibiotika oder Prostanoide. Gelegentlich ist die Ursache nicht erkennbar. Bei bakteriellen Entzündungen wird infektiöses Material in die Vene verschleppt, z.B. iatrogen durch Venenkatheter, bei i. v. Drogenabusus oder durch Übergreifen von Entzündungen der Umgebung.

Abb. 2.53:

Thrombuswachstum von der V. saphena magna in die V. femoralis bei Stammvarikosis. Hier ist die Indikation zur Operation gegeben. [M180]

Diagnostisches Vorgehen Klinische Blickdiagnose ( Abb. 2.52)! Objektivierung durch B-Bild- oder Duplex-Sonographie. Bei Einwachsen eines Thrombuszapfens in das tiefe Venensystem ( Abb. 2.53) ggf. auch Phlebographie.

Therapie Bei einer septischen Thrombophlebitis ist der Patient aufgrund seiner schweren Grundkrankheit bettlägerig und bedarf der entsprechenden Thromboseprophylaxe. Bei der viel häufiger vorkommenden nicht-septischen Phlebitis wird der Patient in der Regel mit Kompressionsverband mobilisiert, um einer Progredienz der Thrombophlebitis entgegenzuwirken. Bei einem transfaszialen Thrombuswachstum (Einwachsen des Thrombus von der oberfächlichen in die tiefe Vene) ist die Vorgehensweise individuell festzulegen (Operation oder Antikoagulation und Kompressionstherapie Abb. 2.53). Antiphlogistische Salben und Alkoholumschläge lindern die Entzündung. Bei Schmerzen können Antiphlogistika wie Azetylsalizylsäure oder Indometacin gegeben werden. Antibiotika sind bei septischer Thrombophlebitis indiziert. Evtl. muss eine chirurgische Inzision bei

lokal eitrigen Prozessen erfolgen.

Phlebothrombose Eine Phlebothrombose ist eine Gerinnselbildung in einer tiefen, intrafaszialen Vene, die das betreffende Gefäßsegment partiell oder vollständig einengt und damit den geregelten Abfluss des Blutes in Richtung Herz stört. Menschen im höheren Lebensalter sind häufiger betroffen als jüngere. Bei bis zu einem Drittel aller Autopsien findet man ausgedehnte Bein- und Beckenvenenthrombosen. Da die Krankheit häufig ist und chronische Komplikationen mit sich bringt, hat sie eine große sozialmedizinische Bedeutung. Meistens entwickeln sich die Thrombosen in den tiefen Bein- und Beckenvenen. Seltener sind Thrombosen der Arm- und Schultervenen.

Bein- und Beckenvenenthrombose Pathogenetisch werden 2 Formen unterschieden: • die häufigere aszendierende Form: Thrombuswachstum von distal nach proximal, Beginn in einer Venenklappe • deszendierende Form: Thrombuswachstum von proximal nach distal. Diese Form ist meistens verursacht durch Kompression der Vene von außen, z.B. durch einen wachsenden Tumor (venöses Kompressionssyndrom).

Isolierte Beckenvenenthrombose Seltene Form der Thrombose, allerdings sind die Beckenvenen bei 25 % bei Oberschenkelvenenthrombosen durch Aszension des Thrombus beteiligt. Relativ häufiger ist die linke als die rechte Beckenvene betroffen infolge der chronischen Irritation der V. iliaca communis sinistra durch die kreuzende A. iliaca communis dextra sowie infolge des sog. Beckenvenensporns, einer intravasalen Membran aus Bindegewebe in der V. iliaca communis sinistra. • Bei Beckenvenenbeteiligung besteht eine hohe Emboliegefahr (65 % gegenüber 25–35 % bei isolierter Oberschenkelvenenthrombose).

Arm- und Schultergürtelvenenthrombose • Synonym: Paget-von-Schroetter-Syndrom = akute Achselvenensperre durch Thrombose der V. axillaris oder V. subclavia. Sie stellt ca. 2 % aller Thrombosen dar. Die häufigsten Auslöser sind:

• Einengung einer Vene von außen durch Tumore oder im Rahmen eines Thoracic-outlet-Syndroms ( 2.3.7). Häufig wird eine Axillarvenenthrombose durch anstrengende Tätigkeiten wie Kegeln oder Arbeiten über den Kopf beim Anstreichen ausgelöst: sog. Thrombose par effort. •

Irritation der Vene von innen durch zentralen Venenkatheter. 10-20% der Thrombosepatienten haben ein Karzinom, v.a. Pankreas, Lunge, Nieren, Ovar, Testes.

Klinik Besonders beim immobilisierten Patienten verursacht eine Beinvenenthrombose häufig keine oder nur diskrete Symptome. Deswegen werden Phlebothrombosen oft übersehen und evtl. erst nach einer Lungenembolie diagnostiziert. Typische Symptome sind: • Ödem: erkennbar durch pralle Konsistenz z.B. der Wade (intrafasziales Ödem) sowie glänzende und evtl. überwärmte Haut. Der Nachweis erfolgt durch vergleichende Umfangsmessung der Extremitäten. Eine beginnende Schwellung des Unterschenkels ist am ehesten in der Bisgaardschen Grube hinter dem Außenknöchel zu erkennen. • Schmerz oder Missempfindung: evtl. krampfartiger, heftiger Schmerz durch Dehnung und Zug an thrombosierten Venen beim Laufen. • Zyanose: durch Behinderung des venösen Abstroms und Rückstau des Blutes. Variables Zeichen, gelegentlich am herabhängenden Bein zu erkennen. • Ein weiteres, allerdings sehr inkonstantes Zeichen sind sog. Signalvenen (Warnvenen): auffälliges Hervortreten von oberflächlichen Hautvenen.

Komplikationen • Lungenembolie: ( 5.7.1) wichtigste Frühkomplikation. Bis zu 30 % der Patienten mit Oberschenkel- und Beckenvenenthrombosen bekommen eine Lungenembolie, seltener Patienten mit einer Unterschenkelvenenthrombose. Die Armvenenthrombose führt nur ausnahmsweise zur Lungenembolie. Meist bleibt eine Lungenembolie asymptomatisch, bisweilen endet sie aber tödlich. • Postthrombotisches Syndrom: ( 2.4.4) wichtigste Spätkomplikation. Ein chronisch-venöses Stauungssyndrom tritt ca. 5–20 Jahre nach dem akuten Ereignis in Abhängigkeit von Schweregrad und Lokalisation der

Thrombose auf.

Phlegmasia coerulea dolens Sie ist eine besondere Form der tiefen Venenthrombose mit fulminanter Thrombosierung der gesamten venösen Abflussbahn (intra- und extrafasziale Venen) einer Extremität; oft bei malignen Tumoren. Sie ist mit einer hohen Mortalität (20–50 %) und Amputationsrate (10–50 %) behaftet. Symptome sind die rasche, schmerzhafte (dolens), elephantiasisartige Anschwellung (phlegmasia) und livide Verfärbung (coerulea = blau) der betroffenen Extremität. Die Therapie der Wahl ist die Thrombektomie, in einzelnen Fällen war auch eine Thrombolyse erfolgreich.

Ätiologie und Pathogenese Mit zunehmendem Lebensalter steigt die Thromboseinzidenz. Sie beträgt bei Kindern ca. 1: 100 000, bei alten Menschen 1: 100.

Virchowsche Trias Die Virchowsche Trias der Pathogenese einer Phlebothrombose wurde 1856 von Rudolf Virchow, Pathologe in Berlin, formuliert. Danach kann es auf drei verschiedenen Wegen zur Phlebothrombose kommen: über Gefäßwandveränderungen, über eine verlangsamte Blutströmung oder über eine veränderte Blutzusammensetzung ( Kasten).

Hämostaseologische Risikofaktoren Die wichtigsten Risikofaktoren sind der Mangel bzw. ein funktioneller Defekt der Gerinnungsinhibitoren und der Nachweis von AntiphospholipidAntikörpern ( 12.7.2). Eine besondere Bedeutung wird heute der Kombination von Defekten beigemessen (sog. Multigen-Defekte). Folgende Störungen der Blutgerinnung und Fibrinolyse wurden u. a. beschrieben: • Störungen der Blutgerinnung: Eine Resistenz gegen aktiviertes Protein C, meist bedingt durch einen molekularen Defekt am Faktor V („Faktor V Leiden“) ist der häufigste angeborene Defekt der Blutgerinnung mit heterozygoter oder homozygoter Ausprägung. Am zweithäufigsten kommt eine Mutation im Prothrombin-Gen vor. Der Mangel an Antithrombin, Protein C oder Protein S ist dagegen seltener.

• Störungen der Fibrinolyse: Dysfibrinogenämie als sehr seltener Defekt.

Ursachen der Phlebothrombose Gefäßwand- und Endothelschäden • Traumen, Operationen • zentralvenöse Verweilkatheter • ungewohnte körperliche Belastung („Thrombose par effort“). Gefährdung v.a. durch Hüft- und Kniegelenksoperationen: Ohne Thromboseprophylaxe erleiden 50% eine tiefe Beinvenenthrombose. Verlangsamte Blutströmung • Immobilität, z.B. durch Bettruhe, im Gipsverband oder stundenlange, beengte Sitzhaltung (Reisethrombose) • Herzinsuffizienz • postthrombotisches Syndrom der Beinvenen • schwere sekundäre Leitveneninsuffizienz infolge Stammvarikose. Hyperkoagulabilität • erhöhte Blutviskosität bei Polyglobulie und Exsikkose • Zellvermehrung, z.B. bei Polycythaemia vera • hormonelle Dysbalance in der Schwangerschaft, Postmenopause und bei hormoneller Antikonzeption • Störungen der Blutgerinnung und der Fibrinolyse (

3.10.2)

• Paraneoplasie bei Tumorkrankheiten. Die genannten Störungen sind angeboren, können z.T. aber auch erworben auftreten. Von großer Bedeutung sind die obligat erworbenen Antiphospholipid-Antikörper ( 4.4 und 12.7.2), zu denen die sog. Lupus-Antikoagulanzien und die Antikardiolipin-Antikörper (ACA) gehören. Es handelt sich um eine heterogene Gruppe von Antikörpern, die z.B. bei Autoimmunkrankheiten, bei Malignomen, bei Infektionskrankheiten, aber auch beim Gesunden auftreten können. Werden diese Antikörper nachgewiesen, wird das Thromboserisiko als besonders hoch eingeschätzt.

Diagnostisches Vorgehen

Eine Thrombose ist nicht leicht zu diagnostizieren. Da die klinische Symptomatik unzuverlässig ist, sollte bei jedem Verdacht eine eingehende Diagnostik erfolgen. Nur ca. 50% der Patienten mit nachgewiesener Thrombose weisen klinische Zeichen auf, und ca. 50% weisen klinisch Thrombosezeichen auf, ohne dass eine Thrombose vorliegt. Ziel der Diagnostik ist der schnelle und eindeutige Nachweis oder Ausschluss einer Thrombose, denn nur bei sofortiger therapeutischer Intervention können Progredienz der Thrombose und mögliche Komplikationen (z.B. Lungenembolie, postthrombotisches Syndrom) vermieden werden. Besonders bei älteren Patienten muss ein zugrunde liegendes Tumorleiden (paraneoplastische Thrombose) ausgeschlossen werden. Bei Patienten unter 45 Jahren sollten zudem hämostaseologische Risikofaktoren (s. o.) eruiert werden.

Klinische Untersuchung Oft geben die Patienten nur ein Schwere- oder Spannungsgefühl an. Die seitenvergleichende Inspektion kann eine glänzende Haut und evtl. Warnvenen ( Abb. 2.54) zeigen. Sehr hilfreich und objektivierbar ist die seitenvergleichende Umfangsmessung ( Abb. 2.55) an definierten Stellen, die markiert werden sollten, z.B. Fessel, Wade, Knie, Oberschenkel. Außerdem sollte die Wade vorsichtig und seitenvergleichend palpiert werden, um ein intrafasziales Ödem zu erkennen. Hinweise geben auch Druck- und Dehnungsschmerzzeichen, z.B. das • Homans-Zeichen: Schmerzen in der Wade bei Dorsalflexion des Fußes • Payr-Zeichen: Druckschmerz an der medialen Fußsohle. Die Treffsicherheit dieser klinischen Zeichen liegt bei nur 50 %, sehr häufig führen sie zu falsch-positiven und falsch-negativen Ergebnissen.

Apparative Diagnostik Abb. 2.54:

Druck- und Dehnungsschmerzzeichen bei tiefer Beinvenenthrombose. [L157]

Abb. 2.55:

Klinisches Bild bei ausgeprägter Bein- und Beckenvenenthrombose links mit Schwellung der gesamten Extremität. [M180] Die B-Bild-Sonographie mit Nachweis einer unvollständigen oder fehlenden Kompressibilität der betroffenen Vene ist die Nachweismethode der ersten Wahl. Ihre Aussagekraft ist bei der Oberschenkelvenenthrombose ( Abb. 2.57) hoch; im Unterschenkel- und Beckenbereich kann sie mitunter eingeschränkt sein (z.B. bei Adipositas, bei lokalen Infektionen und postoperativer Schwellung). Als zusätzliche Methoden kommen bei unklaren Befunden sowie im Abdomen und im Schulter-Armbereich die farbkodierte Duplex-Sonographie, die Phlebographie ( Abb. 2.56), die MRPhlebographie oder die Computertomographie zum Einsatz. Mit den globalen Messmethoden, z.B. der Venenverschlussplethysmographie, kann die Thrombose selbst nicht nachgewiesen werden, jedoch die funktionelle Auswirkung beurteilt werden, d. h. die hämodynamische Relevanz der Thrombose. Bei jungen Patienten (< 45 Jahre), rezidivierenden Thrombosen oder familiärer Disposition wird die Labordiagnostik entsprechend der oben genannten hämostaseologischen Risikofaktoren erweitert.

Abb. 2.56:

Phlebothrombose der rechten V. iliaca und der V. femoralis mit multiplen, von Kontrastmittel umflossenen Thromben. [T170] Die Thrombophiliediagnostik muss vor Beginn der Antikoagulation mit Kumarinderivaten erfolgen oder kann erst wieder nach Beendigung der Therapie durchgeführt werden.

Therapie In der Therapie der Phlebothrombose hat sich in den letzten Jahren ein grundlegender Wandel vollzogen. Die strenge Bettruhe, die Patienten mit tiefer Beinvenenthrombose routinemäßig für 1–2 Wochen obligat im Krankenhaus festgehalten hat, ist ebenso Vergangenheit wie die intravenöse Gabe von unfraktioniertem Heparin über eine Perfusorspritzenpumpe mit 1–2 × täglichen Blutabnahmen zur Kontrolle der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT). Unter bestimmten Voraussetzungen kann eine effektive und sichere Thrombosetherapie heute sogar schon ambulant durchgeführt werden. Nach wie vor steht die Therapie der Phlebothrombose auf zwei Säulen:

•

physikalische Therapie: Kompression

• medikamentöse Therapie: Antikoagulation, in Einzelfällen Thrombolyse oder Thrombektomie.

Mobilisierung und Immobilisierung Ambulante Patienten mit Thrombose werden heutzutage oft mobil gehalten. Bei sehr frischer Thrombose mit akuten Beschwerden (Schmerzen, Schwellung) kann es allerdings sinnvoll sein, das betroffene Bein in den ersten Tagen überwiegend hochzulagern und zu schonen. Die Immobilisation reduziert jedoch weder die Frequenz von Lungenembolien noch die Häufigkeit und Schwere des postthrombotischen Syndroms (s. u.). Dies gilt für die Unterschenkelthrombose ebenso wie für die Iliakalvenenthrombose. Bei frischer, stationär erworbener Thrombose ist eine kurze Phase der Immobilisierung wahrscheinlich sinnvoll.

Abb. 2.57:

Farbkodierte Duplexsonographie einer Phlebothrombose der rechten V. femoralis communis (rechtes Bild). Im Vergleich zu einem Normalbefund (linkes Bild) ist das Lumen der Vene erweitert und ganz vom Thrombus ausgefüllt, sodass die blaue Farbkodierung fehlt. Die A. femoralis ist rot kodiert. [M180]

Kompressionstherapie Sie hat einen analgetischen und einen abschwellenden Effekt. Bei akuter Thrombose ist ein Verband mit Kurzzug- oder Mittelzugbinden empfehlenswert, danach ein Kompressionsstrumpf der Klasse II oder III;

über die optimale Länge gibt es keine gesicherten Daten. Pragmatischerweise richtet sie sich nach der Lokalisation der Thrombose. Die Effektivität einer Behandlungsdauer von 2 Jahren ist dagegen belegt ( Abb. 2.50).

Antikoagulation Die Antikoagulation mit Heparin ist die wichtigste medikamentöse Sofortmaßnahme ( 3.10.2). Sie verhindert das weitere Thrombuswachstum und beugt damit einer Embolie vor. Es wird unfraktioniertes Heparin (UFH) i. v. oder s. c. oder niedermolekulares Heparin (NMH) s. c. verabreicht. NMH ist mindestens genauso effektiv und sicher wie UFH. Es ist einfacher zu handhaben und weist ein günstigeres Nebenwirkungsprofil auf. Derzeit (Stand 2003) sind in Deutschland die folgenden NMHPräparate für die Thrombosetherapie zugelassen: Enoxaparin, Nadroparin, Tinzaparin und Certoparin. Die Dosierung von niedermolekularem Heparin ist bei der Therapie einer Phlebothrombose mindestens doppelt so hoch wie bei der Prophylaxe einer Thrombose. Sobald wie möglich (nach 1–7 Tagen) wird auf orale Antikoagulantien (z.B. Marcumar®, Falithrom®, Coumadin®) eingestellt. Bis die gewünschten therapeutischen Spiegel erreicht sind (INR > 2,0 bzw. Quickwert < 30–40 %, Pharma-Info auf der nächsten Seite) ist eine überlappende Heparintherapie notwendig. Die Behandlung dauert • mindestens 3 Monate, i. d. R. 6–12 Monate • bei Rezidivthrombosen und bei bestimmten Defekten des Gerinnungsoder Fibrinolysesystems u. U. lebenslang.

Thrombolyse Die Thrombolyse (Kontraindikationen, Substanzen 1.6.4) hat die Wiedereröffnung der venösen Strombahn zum Ziel. Die Applikation erfolgt systemisch oder regional über eine Fußrückenvene der betroffenen Extremität über mehrere Stunden, evtl. Tage. Bei erfolgreicher kompletter Rekanalisation ohne bleibende Klappenschäden besteht kein Risiko mehr für ein postthrombotisches Syndrom. Eine Thrombolyse kann in einzelnen Fällen erwogen werden, insbesondere bei einer ausgedehnten Mehretagen-Thrombose, bei einem Lebensalter unter 50 Jahren und bei einem geschätzten Thrombosealter < 8 Tagen. Es handelt

sich um eine elektive Therapie, bei der der Patient über Nutzen und Risiken aufgeklärt werden muss. Zugelassen zur Thrombolyse bei tiefer Beinvenenthrombose sind Streptokinase und Urokinase. Mit bedeutsamen Blutungskomplikationen unter Lysetherapie ist in ca. 15 % der Fälle zu rechnen. Gefürchtete intrakranielle Blutungen treten in bis zu 1,5 % der Fälle auf, bei unter 50-Jährigen aber nur in bis zu 0,2 %.

Thrombektomie Die chirurgische Thrombektomie ist Therapie der Wahl bei Phlegmasia coerulea dolens zur Erhaltung der Extremität und evtl. bei Einwachsen eines Thrombuszapfens aus der V. saphena magna ins tiefe Venensystem. Ansonsten spielt die chirurgische Therapie eine untergordnete Rolle in der Behandlung der Phlebothrombose. Die Rate an Lungenembolien wird nicht gesenkt im Vergleich zur alleinigen Antikoagulation. Auch die Verhütung des postthrombotischen Syndroms mittels Thrombektomie ist nicht ausreichend belegt.

Cava-Filter Patienten mit absoluter Kontraindikation gegen eine Antikoagulation oder wenn trotz korrekt durchgeführter Antikoagulation symptomatische Lungenembolien auftreten, können von einem gitternetzartigen Filter profitieren, das unter angiographischer Kontrolle in die V. cava inferior unterhalb der Nierenvenenmündung eingebracht wird. Die regelhafte Applikation bei jeder akuten tiefen Bein- oder Beckenvenenthrombose ist jedoch nicht indiziert.

Primäre Thromboseprophylaxe Jeder immobilisierte Patient hat entsprechend der Virchow-Trias ein erhöhtes Thromboserisiko. Das trifft v. a. dann zu, wenn mehrere Risikofaktoren parallel vorliegen, z.B. bei Operationen am Uterus mit Einschwemmung von prokoagulatorischen Substanzen in die Blutbahn oder bei längeren Flugreisen in beengten Sitzen von Patientinnen, die gleichzeitig die „Pille“ nehmen. Immobilisierte Patienten erhalten deshalb sowohl in der operativen als auch in der konservativen Medizin eine primäre Thromboembolieprophylaxe. Sie ermöglicht eine Absenkung des Lungenembolierisikos um 60–80 %. Die Prophylaxe besteht aus physikalischen Maßnahmen und der Gabe von Heparin als subkutaner Injektion. Eine sog. sekundäre Thromboembolieprophylaxe erfolgt hingegen bei Patienten, die eine akute Thrombose oder ein postthrombotisches Syndrom

haben.

Physikalische Maßnahmen • Frühzeitige Mobilisierung und Bewegungsübungen mit Aktivierung der Sprunggelenks- und Wadenmuskelpumpe, um den venösen Rückfluss zu steigern. • Tragen von angepassten, sog. Antiemboliestrümpfen, die einen geringeren Druck ausüben als Kompressionsstrümpfe (rund um die Uhr). • Effektiv, aber aufwändig sind mechanische Verfahren wie die intermittierende pneumatische Wadenkompression oder das „Bettfahrrad“.

Pharma-Info: Heparin Wirkstoffe Unfraktioniertes Heparin (UFH), z.B. Liquemin®, Calciparin® Niedermolekulares Heparin (NMH), z.B. Clexane®, Clivarin®, Fragmin®, Fraxiparin®, Innohep®, Mono-Embolex® Wirkungsmechanismus und Eigenschaften • Heparin ist ein körpereigenes direktes Antikoagulans, das in Mastzellen und basophilen Granulozyten vorkommt. Heparin bildet mit Antithrombin (AT) einen Komplex, der die Wirksamkeit von AT um ein Vielfaches verstärkt. Er inaktiviert die Faktoren IX a, X a, XI a und XII a und verhindert dadurch die Thrombinbildung. • Niedermolekulares Heparin (Molekulargewicht 4000–6000 D) wird durch begrenzten Abbau aus unfraktioniertem Heparin (Molekulargewicht 12 000–15 000 D) gewonnen. NMH hemmt vorwiegend den Faktor Xa und beeinflusst Thrombin und die Thrombozytenfunktion wesentlich weniger als UFH. Es hat gegenüber UFH eine höhere Bioverfügbarkeit und eine längere Wirkdauer (Applikation nur 1 × tägl. s. c. zur Thromboseprophylaxe und 1–2 × tgl. s. c. zur Thrombosetherapie). • Heparin muss parenteral oder subkutan appliziert werden; die Wirkung tritt sofort ein. Heparin kann nicht die Plazenta passieren. Indikationen Thromboembolieprophylaxe und -therapie, internistische Erkrankungen wie instabile Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt, Herzkrankheiten mit

erhöhtem embolischen Risiko, sowie bei extrakorporaler Zirkulation und postoperativ nach gefäßchirurgischen Eingriffen bis zur Umstellung auf ASS oder ein Kumarinderivat. Dosierung • Thromboseprophylaxe und -therapie werden heute zunehmend mit niedermolekularen Heparinen (NMH) durchgeführt (Dosierung bei jedem Präparat individuell, daher siehe Beipackzettel). • „Low dose“-Heparinisierung (Thrombose-Prophylaxe) mit UFH: z.B. 2 × 7500 IE s. c./Tag; keine Laborkontrolle erforderlich. • „High-dose“-Heparinisierung (Thrombose-Therapie) mit UFH: Bolus von ca. 5000 IE i. v., dann UFH i. v. oder s. c. bis zu einer Verlängerung der APTT auf das 1,5–2,0fache des Ausgangswertes. Nebenwirkungen Blutungen v. a. bei Überdosierung, allergische Reaktionen (Gewinnung aus Schweinedarmmukosa bzw. Rinderlunge!), reversibler Haarausfall, heparininduzierte Thrombozytopenie ( 3.8.3), Osteoporose bei Langzeittherapie. Die Nebenwirkungsrate ist bei NMH niedriger als bei UFH. Kontraindikationen • relativ: erhöhte Blutungsneigung, Magen-Darm-Ulzera, Abortus imminens, schwere Leber-, Nieren- oder Pankreaskrankheiten, HeparinAllergie. • absolut: Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ II (HIT Typ II, 3.8.3). Wechselwirkungen • Thrombozytenfunktionshemmer verstärken die Blutungsgefahr. • Antihistaminika, Digitalis-Glykoside und Tetracycline vermindern die Heparinwirkung. Klinische Anwendung Antidot: Protaminsulfat; hebt die Wirkung von unfraktioniertem Heparin (UFH) sofort auf (Inaktivierung durch Salzbildung). Therapiekontrolle APTT, evtl. Thrombinzeit bei einer „High-dose“-Therapie mit UFHeparin. Bei NMH aufgrund der stabilen Bioverfügbarkeit und

gewichtsadaptierter Dosierung in der Regel auch bei hochdosierter Thrombosetherapie keine Laborkontrollen notwendig; ggf. Monitoring über den Anti-Xa-Test möglich.

Heparin Üblich ist die Low-dose-Therapie mit unfraktioniertem (UFH) oder fraktioniertem niedermolekularem Heparin (NMH). Schwer wiegende Blutungskomplikationen sind dabei sehr selten. Kontraindikationen sind u. a. ausgedehnte Hirnblutungen, eine maligne Hypertonie und vorbestehende hämorrhagische Diathesen. Kontrollen der Gerinnungsparameter sind nicht erforderlich; aufgrund der Gefahr einer heparininduzierten Thrombozytopenie vom Typ II (HIT II) sollte jedoch die Thrombozytenzahl in den ersten 3 Wochen regelmäßig überwacht werden.

Orale Antikoagulantien Orale Antikoagulantien wie Phenprocoumon (Marcumar®, Falithrom®, Coumadin®) sind ebenfalls effektiv. Aufgrund ihres verzögerten Wirkungseintritts, der schwierigen Dosiseinstellung mit der Notwendigkeit regelmäßiger Laborkontrollen sowie den möglichen Blutungskomplikationen bei Operationen werden diese Substanzen jedoch in der Primärprävention hierzulande kaum eingesetzt. Thrombozytenfunktionshemmer wie Azetylsali-zylsäure können Thrombosen im tiefen Venensystem nicht zuverlässig verhindern.

Seltene Thromboseformen V. cava inferior-Thrombose Am häufigsten durch Thrombusaszension aus den Beckenvenen; gelegentlich als deszendierende Thrombose durch Kompression des Gefäßes von außen oder Einbruch von Tumoren. • Klinik: ödematöse Schwellung der unteren Körperhälfte bis zum Nabel einschließlich der Genitalien, evtl. zyanotische Verfärbung. • Therapie: ggf. Behandlung der Grundkrankheit. Konservativ mit Heparin, anschließend orale Antikoagulanzien und von vornherein Kompressionstherapie der Beine.

V. cava superior-Thrombose Durch Kompression der Vene z.B. bei Lungen- oder Mediastinaltumoren, bei Mediastinitis, bei Aortenaneurysma, Pericarditis constrictiva oder durch intraluminalen Fremdkörper, z.B. einen zentralvenösen Katheter. • Klinik: obere Einflussstauung und Zyanose der oberen Körperhälfte (Kopf, Hals, Arme). • Therapie: wie bei der V. cava inferior-Thrombose.

Pfortaderthrombose z.B. bei Leberzirrhose, Neoplasien. • Klinik: Symptome der portalen Hypertension: Aszitesbildung, Splenomegalie, Ösophagusvari-zen. • Therapie: wie bei der V. cava inferior-Thrombose unter Beachtung der Kontraindikationen für Kumarine (Ösophagusvarizenblutung!).

Lebervenenthrombose (Budd-Chiari-Syndrom)

7.2.6

Mesenterialvenenthrombose Vorkommen z.B. bei hämatologischen Systemkrankheiten, bei portaler Hypertension, bei Malignomen, entzündlichen Prozessen und Störungen des Gerinnungs- oder Fibrinolysesystems ( 3.10.2). • Klinik: sehr variabel, u. U. akutes Abdomen, Übelkeit, Brechreiz, Fieber, Meläna. Gefahr des hämorrhagischen Darminfarkts. • Therapie: rasche Thrombektomie zur Verhütung der hämorrhagischen Darminfarzierung.

Nierenvenenthrombose (

10.6.3)

Tritt meist bei Säuglingen und Kleinkindern, gelegentlich auch bei jungen Erwachsenen auf. Häufig liegt ein nephrotisches Syndrom mit schwerer Proteinurie zugrunde (Antithrombin-Mangel und Dysproteinämie der Gerinnungsfaktoren). • Klinik: typisch sind Flankenschmerz, Hämaturie sowie Niereninsuffizienz mit Oligo- oder Anurie.

• Therapie: im Frühstadium evtl. Thrombolyse, sonst konservativ.

Sinusvenenthrombose Eine Sinusvenenthrombose kann sich infolge einer entzündlichen Krankheit der Nachbarorgane (z.B. Nasenfurunkel) oder im Rahmen thrombophiler Diathesen entwickeln, insbesondere bei Mangel an Antithrombin, Protein C oder S bzw. Resistenz gegen aktiviertes Protein C. • Klinik: typisch sind Kopfschmerzen, Fieber, Erbrechen und Nackensteifigkeit; seltener fokal-neurologische Ausfälle. • Therapie: zunächst parenterale Applikation von Heparin, anschließend orale Antikoagulation. Bei septischer Sinusvenenthrombose muss der Infektionsherd operativ und antibiotisch saniert werden.

Postthrombotisches Syndrom Als postthrombotisches Syndrom (PTS) werden Symptome zusammengefasst, die nach einer tiefen Bein- und Beckenvenenthrombose bestehen bleiben oder sich im Laufe von Jahren ausbilden. Die Prävalenz liegt bei ca. 5 % der Bevölkerung. F: M = 3: 1. Die Wahrscheinlichkeit, dass sich nach einer Thrombose ein PTS entwickelt, korreliert mit der Lokalisation und dem Schweregrad der Thrombose. Ist diese auf einzelne Unterschenkelvenen oder isoliert auf die Beckenvenen beschränkt, verbleiben meist keine Dauerschäden. Bei kombinierter Thrombose der Unterschenkel-Oberschenkel-Beckenvenen kommt es in 1/3 der Fälle zu Dauerschäden, v. a. bei eingeschränkter oder aufgehobener Funktion der Venenklappen in den tiefen Venen.

Klinik Typische Symptome sind Schweregefühl und Schwellungsneigung der betroffenen Extremität. Die Beschwerden nehmen bei stehender und sitzender Tätigkeit im Laufe des Tages sowie bei warmen Temperaturen zu. Das postthrombotische Syndrom verläuft in 4 Stadien.

Stadium I: akute Thrombose Es dauert ca. 4 Wochen. Von der 2. Woche an beginnt die Organisation der Thromben. Mit zunehmender Organisation werden die Erfolgsaussichten einer Thrombolyse oder Thrombektomie geringer.

Stadium II: postthrombotisches Frühsyndrom Es dauert bis zu 12 Monate. Die tiefen Leitvenen werden durch die endogene Fibrinolyse mehr oder weniger rekanalisiert; oft ist die Rekanalisation unvollständig und in ca. 10 % bleibt sie ganz aus. Bei persistierender Obliteration der Leitvenen entwickeln sich präformierte und neue Kollateralen im oberflächlichen Venensystem. Präformierte Kollateralen sind z.B. die Vv. saphenae magna und parva. Aufgrund des vermehrten Bluttransports sind die oberflächlichen Venen manchmal äußerlich sichtbar und tastbar.

Abb. 2.58:

Postthrombotisches Syndrom der V. femoralis superficialis mit kompensatorischer (physiologischer) Phlebektasie der V. saphena magna. Die V. femoralis zeigt intravasale Segmentierungen und Kaliberschwankungen. [M180]

Stadium III: kompensiertes postthrombotisches Syndrom Nach Ablauf eines Jahres ist die Krankheit durch eine stabile Hämodynamik gekennzeichnet: Die Insuffizienz des tiefen Venensystems wird durch Abfluss des venösen Blutes über funktionstüchtige oberflächliche und intrafasziale Kollateralen kompensiert ( Abb. 2.5).

Abb. 2.59:

Klinisches Bild eines postthrombotischen Spätsyndroms mit chronischvenöser Stauung (CVSS) und Ulzera oberhalb des Innenknöchels. [M180]

Stadium IV: postthrombotisches Spätsyndrom Bei schwerem Krankheitsverlauf kann die Hämodynamik im Laufe weniger Jahre bis Jahrzehnte dekompensieren. Der Kollateralkreislauf dekompensiert infolge des großen rezirkulierenden Blutvolumens mit Schlussunfähigkeit der Klappen, nun auch in den oberflächlichen Venen (sekundäre Stammvarikose der Vena saphena magna und/oder parva und

Perforansvarikose). Die periphere venöse Hypertension im tiefen Beinvenensystem verursacht ein chronisch-venöses Stauungssyndrom mit dermatologischen Komplikationen wie Hyperpigmentation, Induration und Ulzeration, besonders im Bereich des Innenknöchels Abb. 2.59.

Diagnostisches Vorgehen Die Stadieneinteilung wird durch anamnestische Angaben (Zeitpunkt der Manifestation der Thrombose), den klinischen Befund (sichtbare Kollateralvenen, Zeichen der chronisch-venösen Stauung) und diagnostische Verfahren zur Erfassung von morphologischen und hämodynamischen Veränderungen ermöglicht. • Die umfassende Beurteilung des Schädigungs- und Kompensationsgrades Kasten beim PTS gelingt durch die kombinierte Anwendung aller im aufgeführten Untersuchungsmethoden. • Für Verlaufskontrollen beim PTS eignen sich v. a. die nichtinvasiven Methoden in kombinierter Anwendung (Duplexsonographie, 2.58), Lichtreflexionsrheographie, Plethysmographie).

Abb.

• Vor einem operativen Eingriff beim postthrombotischen Spätsyndrom empfiehlt sich die kombinierte Anwendung von Phlebographie, Duplexsonographie und Phlebodynamometrie (periphere Venendruckmessung). Letztere erlaubt nach Punktion einer Fußrückenvene die Einschätzung des funktionellen Schweregrades des PTS. Es werden der Venendruck im Stehen, der Druckabfall nach 10 Zehenstandsübungen und der anschließende Druckanstieg bis zum Wiedererreichen des Ruhedruckes bestimmt.

Therapie Allgemeine Maßnahmen Da Rezidivthrombosen beim postthrombotischen Syndrom häufig sind, ist es wichtig, in Risikosituationen für eine Thrombose, z.B. bei Operation, Bettlägerigkeit, bei Langstreckenreisen und in der Schwangerschaft, eine Rezidivprophylaxe mit Heparin und eine gezielte Kompressionsbehandlung zu veranlassen.

Apparative Untersuchungen beim postthrombotischen Syndrom Zur vorwiegend morphologischen Beurteilung • Phlebographie: Methode mit der höchsten Aussagekraft. Ermöglicht

Erfassung der Schäden im gesamten intrafaszialen Venensystem vom Unterschenkel bis zur Beckenetage. Auch die Funktionsfähigkeit von extrafaszialen Kollateralgefäßen lässt sich beurteilen. • B-Bild- und Duplex-Sonographie: Ergänzende Methode. Kann lokalisierte postthrombotische Veränderungen darstellen, liefert aber keine ganzheitliche Abbildung der Venensysteme. Eignet sich hervorragend für Verlaufskontrollen. Zur hämodynamischen Beurteilung • (Bi)-direktionale Dopplersonographie und Duplexsonographie: Methode mit höchster Aussagekraft. Ermöglicht die Differenzierung zwischen einem kompensierten (funktionierende Venenklappen) und einem dekompensiertem (funktionslose Venenklappen) PTS. Ein anhaltender Reflux unter der Provokation mit dem Valsalva- oder dem Wadendekompressionstest ( Abb. 2.48) in den tiefen Leitvenen entspricht einer thrombosebedingten Klappendestruktion, in den oberflächlichen Kollateralvenen einer sekundären Stammvarikose. • Phlebodynamometrie: Methode der Wahl zur globalen Beurteilung des Kompensationsgrades des postthrombotischen Syndroms unter Einbeziehung der intra- und extrafaszialen Venen. (Zur Durchführung oben.) Nachteil: invasiv. • Lichtreflexionsrheographie (LRR) und Venenverschlussplethysmographie (VVP): globale Erfassung der Pumpfunktion (LRR) bzw. der venösen Kapazität und Drainage des Blutes (Plethysmographie) aus dem gesamten Venensystem. Vorteil: nicht invasiv.

Physikalische Maßnahmen • Kalte balneologische Maßnahmen (Kneipp-Güsse) 1–2 × pro Tag, Sprunggelenksgymnastik mehrmals täglich zur Prophylaxe einer Einsteifung im oberen Sprunggelenk. • Kompressionstherapie: bei akutem Krankheitsprozess (z.B. Ulcus cruris) wird ein Kompressionsverband mit Kurzzugbinden angelegt. Bei unkompliziertem Verlauf und in Abhängigkeit vom Schweregrad des PTS sollte tagsüber ein Kompressionsstrumpf der Klasse II oder III getragen werden, vorzugsweise bis zum Knie.

Operative Maßnahmen Operative Maßnahmen sind nur in ausgewählten Fällen sinnvoll, z.B. bei

• dekompensiertem Kollateralkreislauf mit sekundärer Stammvarikose der V. saphena magna: Resektion der V. saphena magna • Perforansvarikose der Cockettschen Venengruppe: selektive Ligatur der Perforansvene • unzureichender Rekanalisation in der Beckenetage: suprapubischer Bypass von der betroffenen V. femoralis zur V. femoralis der Gegenseite (Palma-OP) • chronischer Ulzera: die möglichen chirurgischen Eingriffe sind beim CVSS ( 2.4.5) beschrieben.

Chronisch-venöses Stauungssyndrom (CVSS) Synonym: chronisch-venöse Insuffizienz (CVI). Das CVSS beruht auf einer Mikrozirkulationsstörung infolge einer venösen Abflussstörung im tiefen Venensystem. Die dabei entstehenden trophischen Hautveränderungen sind vorwiegend in der perimalleolären Region lokalisiert. Häufige auslösende Grundkrankheiten sind die primäre Varikose der Stammund Perforansvenen mit sekundärer Leitveneninsuffizienz oder das postthrombotisches Syndrom der Beinvenen, wesentlich seltener AV-Fisteln. Die spezifische Therapie richtet sich nach der Grundkrankheit.

Klinik Die klinische Symptomatik ist abhängig vom Schweregrad der venösen Abflussstörung. Die typischen Symptome an der betroffenen Extremität sind die Ödemneigung und trophische Störungen der Haut:

Ödemneigung Zunahme im Laufe des Tages sowie bei längerem Stehen, Sitzen und unter dem Einfluss von Wärme. Im Anfangsstadium ist das Ödem während der Nachtruhe reversibel. Bei chronischer Dekompensation persistiert die Schwellung auch über Nacht.

Hautveränderungen In Abhängigkeit vom Krankheitsstadium entstehen Pigmentverschiebungen (Hyperpigmentierungen, Atrophie blanche), schmerzhafte Verhärtungen von Haut und Unterhaut sowie Ulzerationen, bei Stammvarikose der Vena

saphena magna und bei postthrombotischem Syndrom bevorzugt oberhalb des Innenknöchels. Die geschädigte Haut weist zusätzlich eine ausgeprägte Bereitschaft zu allergischen Reaktionen auf. Keine Kosmetika, Salben, Seifen bei Hautschäden: hohe Allergiegefahr.

Komplikationen • Arthrogenes Stauungssyndrom: Die chronische kutane Entzündung greift auf den Bandapparat des Sprunggelenks über und führt zu einer Bewegungseinschränkung des oberen Sprunggelenks und damit des Fußes, im Spätstadium zum fixierten Spitzfuß. Die Muskelpumpen werden durch die Bewegungseinschränkungen ineffektiv. Ulzera heilen unter diesen Bedingungen nur noch unter strenger Bettruhe ab. Bei Mobilisierung kommt es rasch zum Rezidiv ( Abb. 2.60). • Chronisches Faszienkompressionssyndrom: Bei narbiger Destruktion der Fascia cruris am Unterschenkel infolge chronisch-venöser Stauung kommt es zu einem hohen orthostatischen Druck in den Muskelkompartimenten mit konsekutiven Durchblutungsstörungen im arteriellen Bereich. Nekrosen und Glykogenverarmung der Muskulatur sowie zirkuläre (manschettenförmige) Ulzerationen können die Folge sein.

Ätiologie Grundkrankheiten, die zum CVSS führen können: •

primäre Varikose: sowohl Stammvarikose als auch Perforansvarikose

• Phlebothrombose: das CVSS entspricht dem postthrombotischen Spätsyndrom •

arterio-venöse Fisteln.

Pathogenese Zwei wesentliche Faktoren führen zum CVSS (

Abb. 2.61).

Beeinträchtigte Makrozirkulation Primäre Strömungsinsuffizienz im intrafaszialen (bei Phlebothrombose) oder extrafaszialen Venensystem (bei primärer Varikose) führt bei schwerem Krankheitsverlauf sekundär zur Klappeninsuffizienz der tiefen Venen und damit direkt oder indirekt zu einer Cockettschen

Perforansvarikose mit peripherer venöser Hypertonie. Letztere wirkt gewebeschädigend.

Abb. 2.60:

Patient mit arthrogenem Stauungssyndrom rechts. Fixierter Spitzfuß, Rekurvation im Kniegelenk, Muskelatrophie, persistierendes Ulcus cruris. [M180]

Abb. 2.61:

Pathogenese des chronisch-venösen Stauungssyndroms. [L157]

Beeinträchtigte Mikrozirkulation Eine venöse Hypertonie mit chronisch-venöser Stauung vermindert die Kapillardurchblutung. Es kommt zum „Leukozytentrapping“. Durch den erniedrigten Flow in den Kapillaren treten die Leukozyten in engen Kontakt mit dem Endothel, werden aktiviert und schädigen die Gefäßwand. In der Folge werden Entzündungsmediatoren freigesetzt, und es kommt zu Kapillarthrombosen und sekundären Endothel- und perikapillären Schäden ( Abb. 2.22). Hämosiderose und dermatologische Komplikationen schließen sich an. Auch die Lymphgefäße der Haut sind in die gestörte Mikrozirkulation einbezogen.

Diagnostisches Vorgehen Wichtig ist die differentialdiagnostische Unterscheidung von postthrombotischem Syndrom und schweren Verlaufsformen der Stammvarikose, da sich das therapeutische Vorgehen grundlegend unterscheidet. Beim PTS liegt der primäre Schaden im tiefen (= intrafaszialen) Venensystem (z.B. intravasale Septierungen, Klappenschäden); die oberflächlichen Venen sind zunächst nicht betroffen. Bei der Stammvarikose ist es genau umgekehrt: die tiefen Venen sind zunächst funktionsfähig und die extrafaszialen Venen sind von der Varikose betroffen. Erst später, wenn der Rezirkulationskreis dekompensiert, kommt es auch hierbei zu einer Insuffizienz der tiefen

Venen. Die differentialdiagnostische Abklärung gelingt durch die farbkodierte Duplexsonographie und die Phlebographie ( Tab. 2.5).

Therapie Alle Stadien Soweit möglich werden die Grundkrankheit oder spezielle Komplikationen chirurgisch behandelt, z.B. mittels Resektion der extrafaszialen Anteile des Rezirkulationskreises bei Stammvarikose oder Resektion einer sekundären Stammvarikose beim postthrombotischen Syndrom. Für die Behandlung von Gewebssklerose und Ulzera wurden spezielle Operationen entwickelt.

Tab. 2.5: Differentialdiagnose des chronisch-venösen Stauungssyndroms

Konsequente Kompressionstherapie, Sprunggelenksgymnastik, kalte balneologische Maßnahmen und konsequente Thromboseprophylaxe mit Heparin in Risikosituationen ergänzen die Therapie. Bei einem CVSS infolge rezidivierender Thrombosen ist evtl. eine dauerhafte orale Antikoagulation erforderlich.

Lymphgefäßsystem Das Lymphgefäßsystem ähnelt anatomisch und physiologisch dem venösen System, hat jedoch eine wesentlich geringere Kapazität. Über die Lymphgefäße wird die Gewebsflüssigkeit abtransportiert, die im Bereich der Endstrombahn nicht mehr durch die Kapillaren zur Rückresorption gelangt ( Abb. 2.62). Die Lymphe transportiert Proteine, Wasser, Zellen und Lipide, passiert die Lymphknoten und fließt über den Ductus thoracicus wieder in das Venensystem.

Am Lymphtransport sind mehrere Mechanismen beteiligt: • indirekt wirkende Mechanismen sind die Haut-Muskelpumpe und arterielle Pulsationen auf das Gewebe, in dem die Lymphgefäße eingebettet sind. • direkte Transportmechanismen sind spontane rhythmische Kontraktionen der Sammelrohre (Lymphangiomotorik) und ein Sogeffekt durch Druckschwankungen in den intrathorakalen Sammelkanälen.

Lymphangitis, Lymphadenitis Akute oder chronische Entzündung der Lymphgefäße oder der regionären Lymphknoten.

Klinik Eine Lymphangitis ist leicht erkennbar an einem roten Streifen „über dem Gefäß“ und der derben, schmerzhaften regionären Lymphknotenschwellung; oft geht sie mit Fieber einher. Sekundär kann sich ein Abszess in den regionären Lymphknoten bilden („Einschmelzung“), der perforieren, fisteln oder in angrenzendes Gewebe penetrieren kann. Durch den Rücktransport der Lymphe in den systemischen Kreislauf besteht die Gefahr einer Sepsis.

Abb. 2.62:

Wichtige Lymphbahnen. Der Ductus thoracicus übernimmt den größten Anteil des Lymphabflusses. Die Lymphe der rechten oberen Körperhälfte sammelt sich separat im rechten Hauptlymphgang. [A400]

Ätiologie Eindringen von Bakterien (oft Streptokokken) in das Quellgebiet eines Lymphgefäßes bzw. eines Lymphknotens, z.B. bei Abszess, Furunkel oder bei interdigitalen Infektionen.

Therapie Operative Sanierung des Infektionsherdes (z.B. Abszessspaltung); ergänzend kommen systemisch Antibiotika, z.B. Penicillin, und eine lokale antiseptische Therapie zum Einsatz. Die betroffene Extremität muss immobilisiert werden.

Primäres Lymphödem

Differenzierung in • familiäre (Nonne-Milroy-Syndrom = kongenital, Meige-Syndrom = nicht kongenital) sowie •

sporadische Lymphödeme.

Meist sind Frauen betroffen (F: M = 6: 1).

Klinik Schmerzloses teigig-induriertes Ödem am Vorfuß, das bei Fingerdruck keine Dellen hinterlässt mit sog. Kastenzeichen der Zehen (viereckige Form) und tiefen Einschnürfurchen der Haut ( Abb. 2.63). Zusätzlich findet sich ein positives Stemmer-Zeichen: Die indurierte Haut lässt sich über den Zehen nicht mehr als „Falte“ abheben.

Abb. 2.63:

Primäres Lymphödem mit Stauung bis in die Zehen und Furchenbildung. [M180] Im späteren Stadium ( Kasten) entstehen warzenartige Auswüchse (Papillomatosis cutis carcinoides Gottron), und das Ödem breitet sich bis zum Oberschenkel aus. Es kann zur monströsen Deformierung des ganzen Beines kommen (Elephantiasis); durch die Stauung neigt die Haut zu Infektionen (insbesondere zum Erysipel).

Ätiologie und Pathogenese Angeborene Veränderungen der Lymphbahnen: Aplasie, Hyperplasie oder Lymphangiektasie. Die lymphpflichtige Last kann aus dem extrazellulären

Raum nicht mehr abtransportiert werden und bleibt als eiweißreiches Ödem im Gewebe liegen. Im Laufe von Jahren proliferiert das Bindegewebe zunehmend mit Induration der Haut. Das primäre Lymphödem betrifft in der Regel beide Beine, mitunter kann aber durch lokale Einflüsse eine Seitendifferenz bestehen.

Stadien des Lymphödems • Stadium I: latent, asymptomatisch • Stadium II: reversibel, Ödem verschwindet über Nacht • Stadium III: Ödem nicht reversibel, zunehmende Fibrosierung, Papillomatosis cutis carcinoides Gottron • Stadium IV: Elephantiasis. Komplikationen • rezidivierendes Erysipel, Lymphangitis usw. • Papillomatosis (

oben)

• angioplastisches Sarkom (Stewart-Treves-Syndrom) • Lymphfisteln und Hautrhagaden.

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnose wird in erster Linie klinisch gestellt. Die zusätzliche Lymphszintigraphie ist nur selten notwendig.

Therapie Die Therapie steht auf 4 Säulen und wird unter dem Begriff „komplexe physikalische Entstauungstherapie (KPE)“ zusammengefasst: • sorgfältige Haut- und Fußpflege (Vermeidung von Einrissen und Verletzungen zur Vorbeugung von Infektionen) • manuelle Lymphdrainage (mit kreisenden Bewegungen der Finger und bestimmten Handgriffen wird die Gewebsflüssigkeit zu den Lymphknoten transportiert) • Kompressionstherapie: spezielle Kompressionsverbände mit Kurzzugbinden und langzeitige Versorgung mit Kompressionsstrümpfen der Klassen II, III und in Ausnahmefällen IV

•

entstauende Bewegungstherapie, z.B. gymnastische Übungen.

Bei rezidivierendem Erysipel ist eine antibiotische Langzeitprophylaxe mit Penicillin als Depot-Injektion angezeigt (ca. alle 3 Monate).

Sekundäres Lymphödem Erworbene Schädigung der Lymphgefäße durch Infektionen (schweres Erysipel), Verletzungen (Operationen, Schertraumen), Bestrahlungsfolgen, Malignome (Morbus Hodgkin, Leukämien, Mammakarzinom), selten durch Parasiten (Malaria, Filaria bancrofti). Am hĠufigsten am Arm nach Brustoperationen wegen eines Karzinoms mit Ausräumung der axillären Lymphknoten.

Klinik Die Erkrankung ist immer einseitig und am stärksten unmittelbar unterhalb der schädigenden Einwirkung ausgeprägt (lokalisiertes Ödem!). Vorfuß und Zehen werden oftmals ausgelassen ( Abb. 2.64). Beim primären Lymphödem ist die stärkste Schwellung distal und an beiden Gliedmaßen ausgeprägt, beim sekundären Lymphödem hingegen proximal und einseitig.

Diagnostisches Vorgehen Besteht klinisch der Verdacht auf ein sekundäres Lymphödem, muss sich die Suche nach der zugrunde liegenden Krankheit anschließen: • Anamnese: Trauma, Operation, Tumor, Bestrahlung in der Vorgeschichte? • gynäkologische Untersuchung und weitere onkologische Stufendiagnostik mit Labor, Sonographie, Röntgenuntersuchungen, CT und evtl. NMR.

Abb. 2.64:

Sekundäres Lymphödem am linken Oberschenkel nach Hysterektomie und Lymphadenektomie wegen eines Karzinoms. [M180]

Therapie Die Behandlung der Grundkrankheit steht im Vordergrund. Außerdem kommt auch hier die komplexe physikalische Entstauungstherapie ( oben) zum Einsatz. Eine Normalisierung des Gewichts ist vorteilhaft. In Einzelfällen kann eine operative Therapie (autologe Lymphgefäßtransplantation) erwogen werden, wenn dadurch Lebenserwartung und Lebensqualität verbessert werden. Die Einhaltung von bestimmten Verhaltensregeln soll Infektionen vermeiden und eine Verschlimmerung des Ödems verhindern: • keine Blutdruckmessung, keine Blutabnahmen, keine Injektionen am betroffenen Arm •

keine einengende Kleidung

•

Vermeiden großer Hitze

• kein Barfußgehen und vorsichtige Pediküre bei Befall der unteren Extremität, um Verletzungen zu vermeiden (Infektionsgefahr).

Fallbeispiel Anamnese Eine 64-jährige Patientin stellt sich wegen eines seit einem Jahr bestehenden Hautgeschwürs am rechten Innenknöchel vor. Seit 30 Jahren bestehen beiderseits Krampfadern mit Verschlimmerung im Laufe von vier Schwangerschaften. Darüber hinaus sei sie „kerngesund“. Auch ihre Mutter habe an einem Krampfaderleiden mit mehrfach wiederkehrenden Geschwüren gelitten. Körperlicher Befund Die Untersuchung ergibt einen regelrechten internistischen Befund. An den Beinen besteht ein beiderseitiges leichtes Lipödem mit subkutaner Fetteinlagerung an den Unter- und Oberschenkeln. Außerdem liegen Krampfadern vor, die rechts wesentlich stärker ausgeprägt sind als links. Der Umfang des rechten Unterschenkels ist im Vergleich zum linken Bein um 2 cm vermehrt. Oberhalb des rechten Innenknöchels befindet sich ein kleines Geschwür mit Hyperpigmentierung und Induration der umliegenden Haut. Verdachtsdiagnose Sie diagnostizieren ein chronisch-venöses Stauungssyndrom rechts mit Dermatoliposklerose und Ulcus cruris oberhalb des Innenknöchels. Weitere Diagnostik Um die Grundkrankheit (DD: postthrombotisches Syndrom vs. primäre Varikose) zu diagnostizieren sowie die Hämodynamik der betroffenen Abflusssysteme näher zu beurteilen, ordnen Sie folgende Untersuchungen an: • Farbkodierte Duplexsonographie mit Frequenz-Spektrum-Analyse (Methode der 1. Wahl): Reflux in der V. saphena magna rechts im Bereich der Leiste unter dem Valsalva-Test. Nachweis des Refluxes nach distal bis handbreit unterhalb des Kniegelenks bei Untersuchung im Stehen. Suffizienter Klappenschluss der V. saphena magna links. Kein Nachweis von thrombotischen oder postthrombotischen Veränderungen beiderseits. Reflux im Bereich der tiefen Leitvenen rechts (femoro-popliteale Strombahn) unter dem Wadendekompressionstest; unauffälliger Untersuchungsbefund links. • Doppler-Sonographie (Methode der 2. Wahl): Reflux über der distalen V. saphena magna rechts. Unzureichende Beurteilbarkeit in der Leiste

bei Adipositas (Lipödem). • Lichtreflexionsrheographie (LRR): verkürzte venöse Wiederauffüllzeit rechts gegenüber links. • Venöse Plethysmographie: erhöhte Kapazität und Drainage rechts gegenüber links. • Phlebographie: wegen Kontrastmittelallergie nicht durchführbar. LRR und Plethysmographie geben keine Auskunft über die Grundkrankheit, sind aber globale Messmethoden der Hämodynamik und reflektieren damit die Schwere der Durchblutungsstörung. Diagnose Die apparative Diagnostik ergibt die Diagnose einer Stammvarikose der V. saphena magna mit chronisch-venösem Stauungssyndrom und Ulcus cruris rechts. Es besteht eine sekundäre Leitveneninsuffizienz rechts bei dekompensiertem Rezirkulationskreis. Therapie Die Therapie der Stammvarikose in diesem Stadium ist chirurgisch: Crossektomie und partielle Resektion der V. saphena magna sowie Dissektion von insuffizienten Perforansvenen oberhalb des rechten Innenknöchels. Unmittelbar postoperativ wird das Ulcus mit einem speziellen Pflaster abgedeckt und ein Kompressionsverband mit Kurzzugbinden vom Fuß bis zur Leiste angelegt. Weiterer Krankheitsverlauf Nach einer Woche wird ein Kompressionsstrumpf der Klasse II bis zur Leiste angepasst; der Unterschenkel wird zusätzlich mit 2 Kurzzugbinden bandagiert. Innerhalb von 4 Wochen ist das Ulcus cruris vollständig abgeheilt. Die Langzeittherapie wird mit einem Kniestrumpf der Klasse II fortgesetzt. Kontrolluntersuchungen schließen sich in zunächst halbjährlichen, später in jährlichen Abständen an. Anmerkung Es handelt sich um einen komplizierten Krankheitsverlauf der Stammvarikose der V. saphena magna. Bei dekompensiertem Rezirkulationskreis III mit sekundärer Leitveneninsuffizienz muss damit gerechnet werden, dass auch nach der Sanierung des Krampfaderleidens eine gewisse Schwellungsneigung des Unterschenkels zurückbleibt. Aus diesem Grund ist dann die konsequente Fortsetzung der Kompressionstherapie angezeigt.

5

Blut und Blut bildende Organe

3.1 3.1.1

Anatomie und Physiologie 258 Hämatopoese 258

3.1.2 3.2

Eisenstoffwechsel 265 Diagnostisches Vorgehen 267

3.2.1

Blutbild 267

3.2.2

Untersuchung des Knochenmarks 271

3.3

Anämie 272

3.3.1

Überblick 272

3.3.2

Eisenmangelanämie 276

3.3.3

Anämie bei chronischer Erkrankung 279

3.3.4

Megaloblastäre Anämien 279

3.3.5

Hämolytische Anämien 282

3.3.6

Aplastische Anämie und Panzytopenie 292

3.3.7

Sideroachrestische Anämie 293

3.4

Polyglobulie 294

3.5

Milz 294

3.5.1

Splenomegalie 295

3.5.2

Hypersplenismus 295

3.5.3

Asplenie 296

3.6

Maligne hämatologische Erkrankungen 297

3.6.1

Übersicht 297

3.6.2

Leukämien 298

3.6.3

Hodgkin-Lymphom 304

3.6.4

Non-Hodgkin-Lymphom 306

3.6.5

Monoklonale Gammopathien 310

3.6.6

Myeloproliferative Erkrankungen 313

3.6.7

Myelodysplastische Syndrome (MDS) 318

3.7

Hämorrhagische Diathese 319

3.7.1

Übersicht 319

3.7.2

Physiologie der Blutstillung 319

3.7.3

Diagnostisches Vorgehen bei hämorrhagischer Diathese 324

3.8

Thrombozytäre hämorrhagische Diathese 325

3.8.1

Übersicht 325

3.8.2

Idiopathische thrombo-zytopenische Purpura 328

3.8.3

Arzneimittelbedingte thrombozytopenische Purpura 329

3.9

Koagulopathien 330

3.9.1

Übersicht 330

3.9.2

Hämophilie A und B 330

3.9.3

Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom 332

3.9.4

Prothrombinkomplex-Mangel 333

3.9.5

Andere Mangelzustände an Gerinnungsfaktoren 334

3.10

askuläre hämorrhagische Diathese 334

3.11

Störungen des Fibrinolysesystems 336

3.11.1 Verbrauchskoagulopathie 336 3.11.2 Thromboseneigung (Thrombophilie) 338 Obwohl sich das Fachgebiet der Hämatologie von dem griechischen Begriff aima (= Blut) ableitet, befasst es sich nicht nur mit der flüssigen und zellulären Phase des Blutes, sondern auch mit dem vorgeschalteten Blutbildungsorgan, d. h. dem Knochenmark, sowie den von Blutzellen besiedelten, nachgeschalteten Organen Milz und Lymphknoten. Bisweilen wird von der Hämatologie die Hämostaseologie abgetrennt, welche sich mit der Blutgerinnung beschäftigt. In letzter Zeit wurde vor allem das Knochenmark mit molekulargenetischen und immunologischen Techniken neu definiert. Dabei wurde erkannt, dass es sich beim Knochenmark keinesfalls nur um eine Erweiterung des Blutraumes handelt, sondern vielmehr um ein solides Organ mit einer hochkomplexen Binnenstruktur und Gefäßversorgung. So wurden z.B. bei Leukämien weit höhere Spiegel an Angiogenesefaktoren gefunden als bei vielen soliden Tumoren, was das Konzept unterstreicht, dass Leukämien zunächst wie solide Tumoren durch Induktion einer eigenen Gefäßversorgung und Tumorarchitektur wachsen. Diese Abkehr vom alten Konzept des „Blutkrebses“ könnte die Entwicklung neuer Therapieformen,

etwa bei Leukämien, voranbringen.

Prüfungsschwerpunkte + + + Hämolytische Anämien (Differentialdiagnosen), Plasmozytom, HodgkinLymphom + + Eisenmangelanämie, akute Leukämie (Diagnostik, Therapie), Megaloblastäre Anämien, CML, Polyzythämie vera, Osteomyelosklerose + Anämie (Laboruntersuchungen), aplastische Anämie, CLL (Diagnostik), Thrombozytopathien, Verbrauchskoagulopathie, Thrombophilie

Anatomie und Physiologie Blut besteht aus zellulären Bestandteilen (Erythrozyten, Leukozyten, Thrombozyten) und Plasma, in dem diese zellulären Bestandteile suspendiert sind (Abb. 3.1). Plasma enthält neben vielen hundert Molekülarten das für die Gerinnung entscheidende Eiweiß Fibrinogen, während Serum den von Fibrin befreiten, und damit nicht mehr gerinnbaren Anteil des Plasmas darstellt. Den Anteil der zellulären Blutelemente am Volumen des Blutes bezeichnet man als Hämatokrit (normal F: 36–45 %, M: 42–50 %). Das normale Blutvolumen beträgt beim Erwachsenen ca. 70 ml/kg und damit ca. 7 % des Körpergewichtes. Sowohl das zirkulierende Blutvolumen als auch der Zellanteil können normal, vermindert oder erhöht sein. Eine Hämokonzentration bei Exsikkose oder eine Hämodilution bei Überwässerung können eine Erhöhung oder Erniedrigung des zellulären Anteils vortäuschen. Bei akuter Blutung kann die pro Volumeneinheit gemessene Erythrozytenzahl anfänglich noch normal erscheinen, da sowohl Erythrozyten als auch Flüssigkeit verloren gehen.

Hämatopoese Die Homöostase des Knochenmarkes und des Blutes beruht auf einem fein geregelten Gleichgewicht zwischen Proliferation, Differenzierung und Zelluntergang. Proliferation und Differenzierung werden durch hämatopoetische Wachstumsfaktoren gesteuert, welche ihre stimulierende oder

hemmende Wirkung über spezifische Oberflächenrezeptoren der Vorläuferzellen ausüben und damit eine bedarfsgerechte Funktion des Knochenmarks aufrechterhalten ( Abb. 3.3). Die Hämatopoese umfasst die Bildung aller Zellreihen: • Myelopoese: Bildung der (zumindest in der Entwicklungsphase) obligat markgebundenen Zellreihen, wie Granulozyten, Thrombozyten und Monozyten. • Lymphopoese: Bildung der Lymphozytenreihe. Die Zellen dieser Reihe stammen zwar von einer knochenmarksgebundenen Stammzelle ab, wandern jedoch frühzeitig in Thymus, Milz und Lymphknoten aus, wo sie sich unter dem Einfluss humoraler Faktoren in die verschiedenen Immunzellen differenzieren ( 4.1.3 und 4.1.4). • Erythropoese: Bildung der roten Blutkörperchen. Diese ist beim Erwachsenen an das Knochenmark gebunden.

Entwicklung der Hämatopoese Schon während der 3. Woche der Embryonalentwicklung bilden sich Zellinseln im Dottersack (mesoblastische Hämatopoese). Diese produzieren Blutzellen, die etwa in der 6. Gestationswoche in Leber und Milz wandern (hepatische Hämatopoese). Erst ab dem 7. Monat der Fetalentwicklung übernimmt das Knochenmark den überwiegenden Teil der Blutbildung (myeloide Hämatopoese). Während beim Neugeborenen in fast allen Knochen Blut gebildet wird, dienen beim Erwachsenen nur ca. 30 % des Knochenmarks der Hämatopoese ( Abb. 3.2). Dieser Anteil wird auch als „rotes Mark“ bezeichnet und liegt im Stammskelett (d. h. den flachen Knochen des Kopfes, des Beckens, der Rippen sowie den Wirbelkörpern) und in den proximalen Anteilen der langen Röhrenknochen. Nur bei chronisch erhöhtem Zellbedarf dehnt sich dieses rote Mark auf Kosten des „gelben Fettmarks“ wieder aus. Bei bestimmten Erkrankungen kann selbst im Erwachsenenalter Blut wieder in Leber und Milz gebildet werden (extramedulläre Hämatopoese).

Abb. 3.1:

Übersicht über die Bestandteile des Blutes. [A400]

Abb. 3.2:

Knochenmark im Rasterelektronenmikroskop. Das normale Blut bildende Knochenmark besteht aus den hämatopoetischen Vorläuferzellen der Granulozyten (die meist dominierende Zellgruppe), Erythrozyten (etwa 1/4 der Zahl der Granulozytenvorläufer), einigen Lymphozyten und Plasmazellen sowie einigen wenigen verstreuten Megakaryozyten. Die genannten Zellen nehmen etwa 60 % des Blut bildenden Markraums ein, der Rest besteht aus Fettzellen, Blutgefäßen und Fibroblasten. [C160]

Die Lymphozytopoese findet dagegen nicht nur im Knochenmark, sondern auch in Lymphknoten, submukösen lymphatischen Geweben (z.B. Tonsillen, darmassoziierte lymphatische Gewebe, 6.1.2), in der Milz und, beim Kind, im Thymus statt.

Zelldifferenzierung Alle peripheren Blutzellen stammen von wenigen pluripotenten hämatopoetischen Stammzellen ab ( Abb. 3.3). Diese können sich in alle Richtungen der Hämatopoese differenzieren. Im Rahmen dieser Differenzierung bilden sich: • lymphozytopoetische Stammzellen, aus denen sich T-Lymphozyten und BLymphozyten (bzw. Plasmazellen) ableiten und • myelopoetische Stammzellen, aus denen Granulozyten, Erythrozyten, Monozyten und Thrombozyten entstehen. Lymphozytopoetische und myelopoetische Stammzellen sind wiederum zur weiteren Differenzierung in der Lage, diese ist jedoch auf die oben genannten Zellreihen beschränkt. Sie werden deshalb determinierte Stammzellen genannt. Aus ihnen gehen die unmittelbaren Vorläuferzellen der einzelnen Zellreihen hervor ( Abb. 3.3). Sowohl pluripotente als auch determinierte Stammzellen sind morphologisch nicht identifizierbar. Sie werden durch Immunphänotypisierung ( 3.2.2) oder in Zellkulturen identifiziert, wo sie die spezifischen Kolonien ihrer Zelldetermination bilden. Myelopoetische Stammzellen bilden z.B. in der Zellkultur Kolonien aus Granulozyten, Erythrozyten, Megakaryozyten und Monozyten (sog. GEMM-Kolonien = CFU-GEMM).

Hämatopoetische Regulation Proliferation und Differenzierung der Vorläuferzellen sowie die Funktion der reifen Blutzellen werden durch sog. hämatopoetische Wachstumsfaktoren reguliert, die zu den Zytokinen zählen. Die Regulation ist so komplex, dass meist mehr als ein Wachstumsfaktor an der Regulation einer Zellreihe beteiligt ist. Als Wachstumsfaktoren wirken •

Erythropoetin sowie (wahrscheinlich) Thrombopoetin

•

colony stimulating factors (CSF)

•

Interleukine (IL).

Die verschiedenen CSF und Interleukine werden aus T-Lymphozyten, Monozyten sowie Zellen des Knochenmarkstromas (z.B. Fibroblasten, Endothelzellen,

Retikulumzellen) freigesetzt, während Erythropoetin zu > 90 % in der Niere synthetisiert wird. Viele Wachstumsfaktoren können inzwischenmittels rekombinanter DNATechnik hergestellt werden. Im klinischen Einsatz befinden sich derzeit Erythropoetin zur Behandlung der renalen Anämie ( 10.10) und Granulozyten-CSF zur Verkürzung einer Neutropenie im Rahmen einer Chemotherapie.

Erythropoese Erythrozyten sind etwa 7 μm dicke, elastische, bikonkave, mit Hämoglobin gefüllte Scheiben. Ihre Zellhülle besteht aus einem Netzwerk aus Spektrin, dem sog. Zytoskelett. Erythrozyten werden im Knochenmark über verschiedene Vorläuferzellen gebildet, die zunehmend weniger RNA und mehr Hämoglobin in ihrem Zytoplasma enthalten. Die Vorläuferzellen sind Proerythroblasten, Erythroblasten und Retikulozyten ( Abb. 3.3).

Retikulozyten Die normale Entwicklungsdauer vom Proerythroblasten bis zum Retikulozyten beträgt 5 Tage und kann durch Stimulation mit Erythropoetin auf 2 Tage verkürzt werden. Retikulozyten enthalten keinen Zellkern mehr, sie verfügen jedoch noch über ribosomale RNA, die Hämoglobin synthetisieren kann. Diese RNA erscheint in der Färbung netzartig (retikulär). Retikulozyten werden nach 1–2 Tagen aus dem Knochenmark in die Blutbahn freigesetzt, wo sie nach weiteren 1–2 Tagen durch Verlust der RNA zu Erythrozyten reifen. Da sie die 24–48-stündige Knochenmarkproduktion widerspiegeln, korreliert die periphere Retikulozytenzahl grob mit der Geschwindigkeit der Erythropoese und ist damit ein Maß für die Knochenmarkaktivität. Normalerweise machen Retikulozyten 0,8–2,5 % (bei Frauen) bzw. 0,8–4 % (bei Männern) der roten Blutzellen im peripheren Blut aus.

Abb. 3.3:

Hämatopoetische Zellreihen. [L157] Kernhaltige rote Zellen (z.B. Normoblasten) sindbeim Erwachsenen im Blut nur bei extramedullärer Blutbildung oder bei bestimmten Knochenmarkerkrankungen, z.B. Leukämien, nachweisbar. Sie sind damit stets ein ernstzunehmender Befund.

Ineffektive Erythropoese Ca. 10 % der Erythroblasten sterben auch bei normaler Blutbildung bereits im Knochenmark. Diese ineffektive Erythropoese ist bei bestimmten Erkrankungen (z.B. Thalassaemia major, megaloblastäre Anämie) pathologisch verstärkt.

Stammzellen

Stammzellen (SZ) sind Zellen mit prospektiver Potenz, d. h. Zellen, deren weitere Entwicklung noch nicht festgelegt ist und die sich zu verschiedenen Zelltypen differenzieren können. Die Differenzierung folgt endogenen und exogenen Signalen (z.B. genetische Faktoren, Wachstumsfaktoren, Ernährungsfaktoren). Aus omnipotenten (= totipotenten) SZ können komplette Lebewesen, aus pluripotenten (= multipotenten) SZ verschiedene Gewebetypen abgeleitet werden. Monopotente (= determinierte) SZ bilden spezifische Organgewebe. Nach der Herkunft wird unterschieden: • Embryonale SZ: pluripotente SZ aus der inneren Zellmasse der Blastozyste, gewonnen aus „überzähligen“ Embryos (z.B. Embryoüberschuss bei künstlicher Befruchtung), aus abgetriebenen Feten oder durch therapeutisches Klonen (hierbei wird die entkernte Eizelle mit Erbgut einer Körperzelle „gefüllt“ – wenn die Zelle dann zum Blastozystenstadium gereift ist, werden die SZ geerntet). In Deutschland dürfen embryonale SZ derzeit nicht hergestellt, sondern lediglich bereits vorhandene, aus definierten Linien abstammende embryonale SZ importiert werden. • Nichtembryonale SZ: diese werden zum einen aus der Nabelschnur (Nabelschnur-SZ) gewonnen. Zum anderen können sog. adulte SZ bei Erwachsenen geerntet werden, wo sie natürlicherweise die Regeneration von Organen bis ins hohe Alter unterhalten. Ursprünglich als determiniert angesehen, sind adulte SZ wahrscheinlich multipotent. Einsatzmöglichkeiten Seit Jahrzehnten werden SZ aus dem Knochenmark zum Organersatz bei Leukämien und Lymphomen eingesetzt („Knochenmarktransplantation“ – da die SZ heute meist aus dem peripheren Blut gewonnen werden, ist der Begriff etwas ungünstig, Genaueres 3.6.2). Weitere Einsatzgebiete sind noch im Experimentalstadium, scheinen aber grundsätzlich technologisch machbar: • Die hämatopoetische SZ lässt sich im Labor in nicht-hämatologisches Gewebe (z.B. Herzmuskel- und Leberzellen) ausdifferenzieren – sie könnte also in undifferenzierter oder differenzierter Form in erkrankte Organe eingebracht werden und dort Teile des Organs ersetzen. • SZ werden sich voraussichtlich in naher Zukunft im Labor zu implantierbaren Körperzellen oder -geweben heranzüchten lassen (tissue engineering), z.B. zur Regeneration von Knorpelzellen bei Arthrose, von Myozyten nach Herzinfarkt, usw.

Es ist zu erwarten, dass einige der beschriebenen Technologien in den nächsten Jahren zum klinischen Einsatz kommen werden, obwohl manche Fragen bezüglich Wirtschaftlichkeit, Finanzierung (Lagerung von Nabelschnurblut als „biologische Versicherung“ – wer zahlt?) und Ethik (Gewinnung embryonaler SZ?) noch ungeklärt sind.

Komponenten der Erythropoese Zur Erythropoese werden benötigt: • Erythropoetin ( auch 10.4): ein auf Chromosom 7 kodiertes Glykoprotein, das in den peritubulären Zellen der Niere (90 %) sowie in der Leber (10 %) produziert wird. Reguliert wird diese Produktion v. a. über die Sauerstoffspannung im Gewebe. Ein Sauerstoffmangel im Gewebe (Hypoxie), z.B. durch Anämie, stimuliert die Erythropoetinsynthese ( Abb. 3.4). Erythropoetin bindet an spezifische Rezeptoren der erythrozytären Vorläuferzellen und veranlasst diese zur Differenzierung sowie rascheren Proliferation. Erythropoetin kann auch paraneoplastisch, z.B. bei einem Nierenzellkarzinom, erhöht sein. Herz oder Lungenerkrankungen, die mit einer Gewebehypoxie einhergehen, führen über eine Stimulation der Erythropoetinsynthese zu einer Polyglobulie. • Eisen zur Hämoglobinsynthese (Eisenmangel ist die Ursache von 80 % aller Anämien, 3.3.2) •

Vitamin B12 und Folsäure zur DNA-Synthese (bei Mangel resultiert

eine megaloblastäre Anämie) •

andere Vitamine: Vitamin B1 (Thiamin), B2 (Riboflavin), B6 (Pyridoxin), Vitamin C und E •

Spurenelemente: wie z.B. Zink und Kobalt.

Erythrozytenabbau Abb. 3.4:

Erythropoetin und Erythropoese. [L157] Die normale Lebensdauer von Erythrozyten beträgt ca. 120 Tage. Daraus folgt, dass etwa 1 % der Zellen pro Tag abgebaut und durch Neuproduktion im Knochenmark ersetzt werden. Die Erythrozyten werden überwiegend im Monozyten-Makrophagen-System der Milz abgebaut. ( Abb. 3.5).

Abb. 3.5:

Lebenszyklus der Erythrozyten. Der Körper versucht, möglichst viel des wertvollen Eisens der Erythrozyten wieder zurückzugewinnen. [A400] Bei splenektomierten Patienten übernimmt die Leber den Erythrozytenabbau. Einige Erythrozyten enthalten dann allerdings Kernreste (Howell-JollyKörper), ohne dass die Funktion dieser Zellen beeinträchtigt wäre. Bei Splenomegalie werden dagegen vermehrt Zellen in der Milz gespeichert und

abgebaut. In ausgeprägten Fällen kann dadurch ein sog. Hypersplenismus mit Panzytopenie resultieren ( 3.5.2).

Hämoglobine und ihre Funktion Die Entwicklung Sauerstoff bindender und damit Sauerstoff transportierender Proteine war einer der entscheidenden Schritte bei der Entwicklung komplexer Zellverbände. Die entsprechenden Proteine enthalten Hämgruppen und Globinketten (daher der Name „Hämoglobin“). Neben dem Sauerstofftransport zum Gewebe dienen die Hämoglobine dem Kohlendioxidtransport vom Gewebe zur Lunge. Hämoglobine sind aus 4 Häm-Einheiten, die jeweils aus dem Protoporphyrin und einem zweiwertigen Eisenatom (Fe2+) bestehen, und 2 paarigen Globinketten zusammengesetzt ( Abb. 3.6). Während alle Hämoglobine aus denselben Häm-Einheiten aufgebaut sind, sind die Globinketten in Länge und Aminosäuresequenz variabel. Hämoglobin wird in den Mitochondrien der roten Vorläuferzellen gebildet. Hierbei werden aus Glyzin und SuccinylCoA Porphyrine gebildet, die nach mehreren enzymatischen Schritten eine Ringstruktur annehmen (sog. Pyrrolringe). 4 dieser Ringe bilden das Protoporphyrin, welches durch Einfügung eines Eisenions zum Häm wird. Dieses wird in das Netzwerk der Globinketten eingebunden, sodass Hämoglobin resultiert ( Abb. 3.6).

Globinketten Abb. 3.6:

Oxygeniertes und desoxygeniertes Hämoglobin. [L157] Beim Menschen kommen physiologischerweise 8 verschiedene Globinketten vor (der Erwachsene exprimiert jedoch nur die 4 Globinketten α, β, γ, δ). Durch unterschiedliche Kombinationen ergeben sich beim Menschen insgesamt 6 verschiedene Hämoglobine, die elektrophoretisch differenziert werden können (Kasten). Die unterschiedlichen Globinketten werden jeweils von verschiedenen Genen kodiert und je nach ihrer Struktur mit griechischen Buchstaben bezeichnet (z.B. α-, β-, γKetten). Während die α-Ketten-Produktion von 4 Genen (2 von jedem Elternteil) auf Chromosom 16 kontrolliert wird, werden die anderen Ketten von jeweils 2 Genen gesteuert, die fast alle räumlich eng zusammen auf Chromosom 11 liegen.

Übersicht über die Hämoglobine des Menschen In der Embryonal- und Fetalperiode • vorwiegend in der Embryonalzeit: Gower 1 (ζ2ε2), Gower 2 (α2ε2), Portland (ζ2γ2) • vorwiegend in der Fetalzeit: HbF (α2γ2: ∼ 80 % bei Geburt), HbA1

(α2 β2: ∼ 20 % bei Geburt). Beim Erwachsenen • HbA2 (α2δ2: ∼ 2 %) • HbF (α2γ2: < 1 %) • HbA = HbA1 (α2 β2: ∼ 97 %); hiervon sind etwa 5 % glykosyliert (HbA1c9.1.5). Pathologische Formen • mit abnormer quantitativer Globinsynthese (Thalassämien) – bei den meisten Thalassämien überwiegen physiologische Hämoglobine (z.B. HbF) – bei der α-Thalassämie können jedoch ansonsten nicht vorkommende Globinpolymere entstehen: Hb-Barts = γ4 und HbH = β4 • mit abnormer qualitativer Globinsynthese – HbS (Sichelzellanämie: Substitution von Valin für Glutamin an Position 6 der β-Kette) – HbC (Substitution von Lysin für Glutamin an Position 6 der βKette) – HbE (Substitution von Lysin für Glutamin an Position 26 der β-Kette) – seltene Hämoglobinvarianten: hierzu zählen instabile Hämoglobine (z.B. Hb-Zürich), Hämoglobine mit erhöhter Sauerstoffaffinität (z.B. Hb-Malmö), Hämoglobine mit reduzierter Sauerstoffaffinität (z.B. Hb-Kansas) • kombinierte Defekte der Globinsynthese, z.B. Sichelzell-βThalassämie

Hämoglobintypen Das wichtigste Hämoglobin des Erwachsenen besteht aus 2 α- und 2 βKetten (α2 β2) mit 141 bzw. 146 Aminosäuren und wird willkürlich als HbA1 (oft auch nur HbA) bezeichnet. Daneben verfügt der Erwachsene noch über einen kleinen Anteil an HbA2, bei dem anstelle der β-Ketten δKetten vorkommen (α2δ2). Neben den beiden „erwachsenen“ Hämoglobinen

sind beim Menschen noch 4 weitere Hämoglobine beschrieben, nämlich die nur vorübergehend in der Embryonalphase vorkommenden Hämoglobine Portland, Gower 1 und Gower 2 sowie das sog. fetale Hämoglobin (HbF, Struktur: α2γ2). Letzteres ist auch beim gesunden Erwachsenen in geringen Konzentrationen (< 1 %) nachweisbar. Schon der Austausch einer einzelnen Aminosäurean einer Globinkette kann zur Bildung von funktionell defekten Hämoglobinen ( 3.3.5) führen.

Häm Die Hämsynthese ( Abb. 3.7) erfolgt in den Mitochondrien der Erythrozyten-Vorstufen. Protoporphyrin, der Grundbaustein des HämMoleküls, wird aus Glyzin über die Vorstufen δ-Aminolävulinsäure (δALA), Porphobilinogen, Uroporphyrin und Koproporphyrin gebildet. Bei einer Störung der Hämsynthese entsteht eine Porphyrie ( 9.6). Der geschwindigkeitslimitierende Schritt der Hämsynthese ist die Umwandlung von Glyzin in δ-ALA durch die ALA-Synthetase. Notwendiger Kofaktor für diese Reaktion ist das Vitamin B6. Im letzten Schritt wird durch Einbau des Eisens mittels der Ferrochelatase das Häm gebildet.

Rolle der Hämoglobine beim Sauerstoffund Kohlendioxidtransport Durch ihre bikonkave Gestalt bieten Erythrozyten eine große Oberfläche zur Aufnahme und Freisetzung von Sauerstoff und Kohlendioxid. In der Lunge erfolgt die Sauerstoffsättigung des Hb aufgrund des dort hohen Sauerstoffpartialdrucks und der dort stärkeren Affinität von Hb zum Sauerstoff. Im Gewebe erfolgt die Sauerstoffabgabe aufgrund des hier niedrigen Sauerstoffpartialdrucks und der hier schwächeren Sauerstoffaffinität des Hb. Die 4 Hämeinheiten geben dabei nacheinander O2 ab, die β-Ketten werden dadurch auseinandergezogen, wodurch 2,3Diphosphoglycerat (2,3-DPG) einströmen kann. Dieser Einstrom bewirkt, dass die Sauerstoffaffinität des Hb sinkt, wodurch auch die anderen Hämeinheiten rasch den gebundenen Sauerstoff abgeben. Daher sind die meisten Hb-Moleküle entweder voll sauerstoffgesättigt oder völlig desoxygeniert ( Abb. 3.6). Aus der je nach Sauerstoffpartialdruck in der Umgebung unterschiedlichen Sauerstoffaffinität des Hämoglobins ergibt sich die eigentümliche, „S“-Form der Sauerstoffdissoziationskurve ( Abb. 5.13). Genaueres zur

Sauerstoffbindung

5.1.2.

Abb. 3.7:

Hämoglobinsynthese. Transferrin besetzt einen Oberflächenrezeptor eines sich entwickelnden Erythrozyten. Der Rezeptor-TransferrinEisen-Komplex wird in die Zelle aufgenommen. Transferrin und der Rezeptor werden, nachdem sich das Eisen gelöst hat, wieder ausgeschleust. Im Mitochondrium bildet sich aus dem Eisen und Protoporphyrin ein Häm-Molekül. 4 dieser Häm-Moleküle verbinden sich jeweils mit α- oder β-Globinketten (die in den Ribosomen gebildet wurden) und formen dann das Hämoglobin. [L157]

Myelopoese Die Entwicklung der Zellsysteme Granulozyten, Thrombozyten, Monozyten und dendritische Zellen läuft im Knochenmark ab; sie ist in Abb. 3.3 und in 4.1.2 zusammengefasst. Hier sei lediglich darauf hingewiesen, dass sich Monozyten und neutrophile Granulozyten aus derselben Vorläuferzelle (CFUGM) entwickeln. Dies erklärt, weshalb sich die Erholung des Knochenmarks nach einer zytostatikabedingten Agranulozytose durch eine Monozytose ankündigt.

Die Megakaryozyten-Reihe spaltet sich frühzeitig, wahrscheinlich unter dem Einfluss von Thrombopoetin von der pluripotenten Vorläuferzelle (CFU-GEMM) ab. Über die Vorläufer der dendritischen Zellen ( 4.1.2) ist noch wenig bekannt. Die Megakaryozyten machen im Gegensatz zu den anderen Zellreihen keine Zellteilungen, sondern endomitotische Kernteilungen durch (Endomitose: Chromosomenverdoppelung ohne Auflösung der Kernmembran und ohne Ausbildung einer Mitosespindel). Es entstehen dadurch Riesenzellen („Mega“), aus denen mehrere Tausend kernlose Thrombozyten reifen. Die reifen Granulozyten und Thrombozyten sind nicht mehr teilungsfähig, die Verweildauer im Blut beträgt bei Thrombozyten ca. 10 Tage, bei Granulozyten < 1 Tag. Daher kommt es nach Knochenmarkschädigung, z.B. im Rahmen einer Chemotherapie, sehr rasch, d. h. innerhalb von 7-10Tagen, zu einem Abfall von Thrombozyten und Granulozyten bis hin zu einer substitutionspflichtigen Thrombopenie und Agranulozytose. Monozyten wandern ins Gewebe aus und differenzieren sich hier zu Makrophagen (z.B. Alveolarmakrophagen, Peritonealmakrophagen), die zur Teilung befähigt sind, also lokal proliferieren können. Monozyten und Makrophagen bilden zusammen das Monozyten-Makrophagen-System. Dieser Begriff hat die alte Bezeichnung retikulo-histiozytäres System (RHS) abgelöst.

Lymphozytopoese Im Gegensatz zur Myelopoese und der physiologischen Erythropoese ist die Bildung der Lymphozyten nicht an das Knochenmark gebunden. Die Reifung der B-Lymphozyten erfolgt im Knochenmark und in den Lymphknoten. Die Differenzierungsform der B-Lymphozyten – die Plasmazellen – sezernieren die Immunglobuline. Die funktionelle Differenzierung der T-Lymphozyten erfolgt dagegen im Thymus. Genaueres zur Lymphozytopoese 4.1.3 und 4.1.4.

Eisenstoffwechsel Eisen bildet das zentrale Element für die Hämoglobin-Synthese und damit für den Sauerstofftransport ( Kasten S. 266 und Abb. 3.8). Es ist sowohl in Gemüse als auch in Fleisch vorhanden, in Letzterem jedoch besser verfügbar.

Abb. 3.8:

Eisenstoffwechsel. [L157] Wegen der regelmäßigen Eisenverluste (Menses) und dem zeitweise erhöhten Bedarf (Schwangerschaft, Stillzeit) ist ein Eisenmangel v.a.bei Frauenhäufig; ob dieser pathologisch ist, ist allerdings umstritten und hängt auch vom Ausmaß ab.

Eisentransport im Blut Transferrin Eisen wird im Serum fast ausschließlich an das in der Leber gebildete β-Globulin Transferrin gebunden transportiert; das im Serum vorliegende Eisen wird im klinischen Sprachgebrauch als Serumeisen bezeichnet.

Eisenbindungskapazität Da Transferrin das einzige nennenswerte Eisentransportprotein darstellt, korreliert dessen Konzentration mit der Eisenbindungskapazität des Blutes; diese ist normalerweise nur zu 1/3 (20–45 %) ausgenutzt. Bei Eisenmangel steigt die Transferrinkonzentration und damit die Eisenbindungskapazität; hieraus folgt eine erniedrigte Transferrinsättigung (meist < 15 %). Hierdurch wird die Ausschöpfung des angebotenen Eisens z.B. aus der Nahrung erleichtert. Bei Eisenüberladung, chronischer Entzündung, Hämolyse und Tumoranämie sinkt dagegen die Transferrinkonzentration. Die Transferrinsättigung ist damit erhöht, was einen Schutz vor weiterer Eisenüberladung darstellen könnte ( Abb. 3.9).

Abb. 3.9:

Zusammenhang von Serumeisen, Ferritin und Transferrin bei verschiedenen Erkrankungen. [L157]

Übersicht über den Eisenstoffwechsel (

Abb. 3.8)

Umsatz • täglicher Bedarf: 1 mg (M), 2 mg (F), 3 mg (Schwangere)

• Körpervorrat: 50 mg/kg (M bei 70 kg ca. 3,5 g) bzw. 35 mg/kg (F bei 70 kg ca. 2,5 g) Eisenbindung Eisen kommt physiologischerweise praktisch nicht in freier Form vor. Es ist im Körper an folgende Proteine gebunden: • eisenabhängige Funktionsproteine – Hämoglobin (ca. 70 % des Gesamteisens): 1 g Hb enthält 3,4 mg Eisen, 100 ml Blut enthalten ca. 50 mg Eisen –

Myoglobin (ca. 10 % des Gesamteisens)

–

Enzyme

• Eisen-Speicherproteine: Ferritin und Hämosiderin (ca. 20 % des Gesamteisens). Die normale Serumkonzentration des Ferritin beträgt 30–260 μg/l (M) bzw. 30–120 μg/l (F). Es ist erniedrigt bei Eisenmangel, erhöht bei Infekt- oder Tumoranämie. • Eisen-Transportproteine: fast ausschließlich Transferrin (ca. 0,1 % des Gesamteisens): die normale Transferrinkonzentration im Serum beträgt 2,1–3,4 g/l (M) bzw. 2,0–3,1 g/l (F); jedes Transferrin hat 2 Eisen-Bindungsstellen, normalerweise sind etwa 35 % der Bindungsstellen mit Eisen gesättigt. Aufnahme • Der normale Eisengehalt der Nahrung beträgt 10–20 mg pro Tag. Normal wird < 10 % des in der Nahrung enthaltenen Eisens aufgenommen, dieser Wert kann bei Eisenmangel auf max. 30–40 % gesteigert werden. Wie die Eisenaufnahme an den Bedarf angepasst wird, ist unklar. • Eisen wird überwiegend im oberen Dünndarm resorbiert und dann an Transferrin gebunden. Nur zweiwertiges Eisen (Fe2+) wird enteral resorbiert, das in der Nahrung viel häufigere dreiwertige Eisen (Fe3+) wird teilweise im Magen zu Fe2+ reduziert. Gastrektomie kann deshalb zum Eisenmangel führen. Eselsbrücke: Ferro = Fe2+ → orale Aufnahme möglich Ferri = Fe3+ → nur intravenöse Gabe sinnvoll (Fe3+ ist damit nur therapeutisch bedeutsam).

• An Häm gebundenes Eisen (z.B. in Fleisch) wird besser aufgenommen als ungebundenes (z.B. in Gemüse). Magensäure und andere reduzierende Substanzen wie Ascorbinsäure oder Zitrat (z.B. in Zitrusfrüchten) halten Fe2+ in Lösung und erleichtern damit die Resorption, während z.B. Tannin (Gerbsäure, enthalten z.B. in Schwarztee) unlösliche Eisenkomplexe bildet, die nicht resorbiert werden können. • Schwermetalle wie Blei, Cadmium und Strontium konkurrieren um die Eisenaufnahme. Ausscheidung Eisen wird physiologischerweise nicht ausgeschieden. Durch Zellverluste (v. a. Haut, Darm, Harnwege) gehen ca. 1 mg täglich, bei menstruierenden Frauen im Schnitt zusätzlich täglich ca. 0,7 mg Eisen (also ca. 21 mg/Monat) verloren. Die immunologisch bestimmte Transferrinkon- zentration korreliert eng mit der totalen Eisenbindungskapazität (TEBK). Da Transferrin jeweils zwei Fe-Bindungsstellen hat, entspricht die TEBK der doppelten Transferrinkonzentration, wenn beide Werte in mmol/l angegeben werden (werden beide Werte in mg/dl angegeben, ist der Umrechnungsfaktor 1,41). Die TEBK kann direkt durch Zugabe von Eisen zu einer Plasmaprobe photometrisch bestimmt werden. Da dieses Verfahren aufwändig ist, wird heute meist die freie Eisenbindungskapazität nach Bestimmung des Serumeisens und des Transferrins im Serum errechnet.

Eisenspeicher Eisen wird, gebunden an Ferritin oder Hämosiderin, v. a. in Leber (1/3), Knochenmark (1/3) und im Monozyten-Makrophagen-System (1/3) gespeichert.

Ferritin Ferritin ist ein wasserlösliches Eisenproteid, das aus einer Apoferritinschale und zentralen Eisenhydroxid-Oxid-Mizellen besteht. Es hat einen Eisenanteil von ca. 20 % in Form von Fe3+. Die Serumkonzentration korreliert gut mit dem Eisenvorrat des Körpers (1 μg/l Ferritin entspricht dabei ca. 10 mg Speichereisen). Eine erniedrigte Ferritinkonzentration weist daher auf einen Eisenmangel hin. Ferritin kann eine Erschöpfung der Eisenvorräte schon anzeigen, wenn noch keine Anämie vorliegt.

Da Ferritin ein Akute-Phase-Protein ( 4.1.1) ist, ist die Ferritinkonzentration bei chronischer Entzündung bzw. Tumoranämie erhöht, ohne dass sich die Eisenvorräte verändern.

Hämosiderin Das zweite Eisen speichernde Proteid, Hämosiderin, ist ein wasserunlösliches, im Serum nicht messbares Eisenproteid uneinheitlicher Zusammensetzung, das mittels Berliner-Blau-Färbung dargestellt werden kann. Hämosiderin entsteht, wenn Ferritinmoleküle an lysosomalen Membranen ausfallen. Der Eisengehalt des Hämosiderins beträgt über 30 %, das gespeicherte Eisen kann jedoch nur langsam und nicht kontrolliert freigesetzt werden; es dient also eher der Entsorgung überschüssigen Eisens. Bei Eisenüberangebot wird Hämosiderin im Monozyten-MakrophagenSystem und in parenchymatösen Organen abgelagert. Da Eisen gewebetoxisch ist, kann bei hohen Spiegeln eine Organschädigung resultieren: sog. Hämochromatose ( 9.7).

Eisenausscheidung Da selbst unter physiologischen Bedingungen der Eisenbedarf durch die Nahrungsaufnahme nur knapp gedeckt werden kann, wird Eisen physiologischerweise nicht ausgeschieden. Durch Zellverluste (v. a. Haut, Darm, Harnwege) gehen ca. 1 mg täglich, bei menstruierenden Frauen zusätzlich täglich ca. 0,7 mg Eisen (also ca. 21 mg/Monat) verloren. Im Rahmen einer Schwangerschaft werden dem Körper ca.900mg Eisen entzogen (Fetus, Plazenta, Geburt); daher wird Frauen, die zu Beginn der Schwangerschaft niedrige Eisenspeicher aufweisen, eine prophylaktische Eisensubstitution empfohlen.

DiagnostischesVorgehen Der periphere Blutraum ist durch Punktion leicht zugänglich, und in der Regel spiegelt er die Leistung des „hämatologischen Gesamtorgans“ ausreichend wider. Manche Bluterkrankungen können jedoch nur durch Punktion des zentralen Blutraums, d. h. des Knochenmarks, diagnostiziert werden, da nicht alle Zellbestandteile des Markes in den peripheren Blutraum ausgeschwemmt werden.

Blutbild Das Blutbild ist eine der wichtigsten Entscheidungshilfen für den Hämatologen. Es ermöglicht zum einen die Quantifizierung der zellulären

Blutelemente bzw. des Hämoglobins, zum anderen deren morphologische Beurteilung. Es wird teilweise über automatische Zählmaschinen, teilweise durch mikroskopische Beurteilung erhoben.

„Kleines“ und „großes“ Blutbild Basisuntersuchungen bei der Beurteilung des Blutes sind die Bestimmung der Leukozytenzahl, des Hämoglobins und Hämatokrits sowie der Thrombozytenzahl („kleines Blutbild“, Tab. 3.1). Bei besonderer Indikation können die Leukozyten weiter nach Untergruppen und nach ihrem Reifungsstadium differenziert werden: „großes Blutbild“ bzw. Differentialzellbild ( Tab. 3.2).

Zellmorphologie Die automatische Differenzierung der Blutzellen anhand optischer Erkennungsdaten ist in vielen Fällen ausreichend. Sie kann jedoch den Blutausstrich mit mikroskopischer Beurteilung dann nicht ersetzen, wenn nähere Informationen über die Zellmorphologie wichtig sind, wie z.B. bei der Leukämiediagnostik und der Anämiediagnostik. In diesen Fällen ist eine mikroskopische Beurteilung der Leukozytenmorphologie bzw. Erythrozytenmorphologie unabdingbar ( Abb. 3.10).

Indizes

Tab. 3.1: Normwerte des Blutbildes

Aus der Konzentration von Hämoglobin (Hb), Hämatokrit sowie der Anzahl und Größe von Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten können zahlreiche Indizes errechnet werden ( Tab. 3.2): Das mittlere korpuskuläre Volumen (MCV) ist dabei am aussagekräftigsten und ist für die Klassifikation der Anämien wichtig ( 3.3.1).

Abb. 3.10:

Pathologische Erythrozytenmorphologie. [L157]

Pathologische Befunde Neutrophilie Eine Vermehrung der weißen Blutkörperchen > 9 × 109/l wird bei Erwachsenen als Leukozytose bezeichnet. Sie tritt v. a. im Rahmen von bakteriellen Infekte jedoch auch bei Rauchern und Glukokortikoidbehandlung auf (Kasten S. 270). Eine Leukozytenvermehrung

> 40 × 109/l wird als leukämoide Reaktion bezeichnet. Eine solch massive Knochenmarkstimulation geht meist auf eine schwere Infektion, einen malignen Tumor oder eine Vaskulitis zurück, erfordert aber den Ausschluss einer chronisch-myeloischen Leukämie ( 3.6.6).

Tab. 3.2: Überblick über das Differentialblutbild der myelopoetischen Zelllinie

Der Begriff Linksverschiebung beschreibt eine Vermehrung unreifer neutrophiler Granulozyten wie z.B. den stabkernigen Granulozyten, deren Zellkern noch nicht gelappt ist.

Die räumliche Bezeichnung „links“ rührt von denfrüher verwendeten Zählgeräten her, bei denen die Tasten zur Eingabe von stabkernigen und den anderen Granulozyten-Vorstufen auf der linken Seite angebracht waren. Eine Rechtsverschiebung tritt durch Überwiegen vielfach segmentierter (übersegmentierter) Granulozyten auf, dies wird z.B. beim Vitamin-B12Mangel sowie bei Lebererkrankungen und Eisenmangel beobachtet ( 3.11).

Abb.

Abb. 3.11:

Entwicklungsstufen der Granulozyten. Bei einer Linksverschiebung (z.B. bei Entzündung) gelangen verstärkt stabkernige Granulozyten ins Blut. Bei der Rechtsverschiebung (z.B. bei der perniziösen Anämie, 3.3.4) kommt es zu einer Überalterung der Granulozyten mit vielen übersegmentierten Granulozyten. Bei einer myeloischen Leukämie findet man unreife Vorstufen im Blutbild. [A400]

Ursachen einer Neutrophilie • Infektion • akute oder chronische Entzündung (z.B. rheumatoide Arthritis, Vaskulitis) • Tumor • Splenektomie • Schwangerschaft • Leukämie, myeloproliferatives Syndrom

• Medikamente (z.B. Glukokortikoide, Adrenalin) • zerebrale Krampfanfälle • Blutung, Hämolyse • Stress, Rauchen.

Neutropenie Eine verminderte Zahl weißer Blutkörperchen wird als Leukopenie bezeichnet. Sie wird in der Regel durch eine Erniedrigung der neutrophilen Granulozyten (Neutropenie) verursacht. Ursachen einer Neutropenie können eine verminderte Produktion im Knochenmark, ein vermehrter Umsatz, eine pathologische Verteilung oder eine Kombination dieser Faktoren sein ( Kasten). Fallen die Neutrophilen unter 0,5 × 109/l, spricht man von einer Agranulozytose. Bei Agranulozytose besteht eine hochgradig erhöhte Infektgefährdung, v.a. durch Bakterien und Pilze.

Andere Störungen im Differentialzellbild Eine Vermehrung der eosinophilen Granulozyten auf > 0,5 × 109/l wird als Eosinophilie bezeichnet, Werte > 1 × 109/l treten u. a. bei allergischen Erkrankungen und bei Wurminfekten auf. Andere Ursachen sind Vaskulitiden (z.B. Churg-Strauss-Syndrom), maligne Erkrankungen (z.B. M. Hodgkin, myeloproliferative Erkrankungen), chronisch eosinophile Pneumonie und NNR-Insuffizienz.

Ursachen einer Neutropenie Verminderte Produktion • myelodysplastisches Syndrom • multiples Myelom • Leukämie • Medikamente (v. a. Phenothiazine, Gold, Metamizol, Ticlopidin, Methimazol und Carbimazol, Penizilline und Sulfonamide) • Infektionen (z.B. HIV, Tbc) • Vitamin B12- und Folsäure-Mangel.

Pathologische Verteilung • Hypersplenismus

3.5.2

• schwere Infektion (z.B. Sepsis, schwere Pneumonie). Verkürzte Überlebenszeit Autoimmunerkrankungen, z.B. SLE, ITP. Eine Lymphozytenvermehrung > 5 × 109/l nennt man Lymphozytose, sie tritt z.B. bei bestimmten Infektionen (Tbc, virale Infektionen), aber auch bei akuter und chronisch lymphatischer Leukämie auf. Ursachen einer Lymphopenie < 1,5 × 109/l können z.B. eine schwere Erkrankung (Schock, Tumor, HIV-Infektion) oder maligne Lymphome sein. Eine Monozytose ist bei vielen Infektionen, insbesondere bei Tbc, systemischen Pilzerkrankungen, bakterieller Endokarditis und bestimmten Protozoosen nachweisbar. Die häufigste Ursache einer Basophilie ist die chronisch myeloische Leukämie (CML). Eine Neutropenie mit Anämie und Thrombozytopenie wird als Panzytopenie bezeichnet. Zugrunde liegt meist eine Erkrankung des Knochenmarks, da verschiedene Zellreihen betroffen sind. Die häufigste Ursache ist ein myelodysplastisches Syndrom ( 3.6.7).

Thrombozytopenie, Thrombozytose Als Thrombozytopenie bezeichnet man einen Abfall der Thrombozyten < 150 × 109/l (150 000/μl). Eine Störung der Blutstillung wird meist erst bei einer Thrombozytenkonzentration < 30 × 109/l (30 000/μl) manifest. Ursachen sind z.B. Erkrankungen, die die Produktion der Plättchen behindern (z.B. KM-Infiltration bei Leukämien) oder den Verbrauch erhöhen (z.B. Verbrauchskoagulopathie, 3.11.1). Genaueres Tab. 3.19. Eine Thrombozytose (reaktiv, sekundär, flüchtig) tritt v. a. bei Infektionskrankheiten, chronischen Entzündungen, Malignomen oder als Stressthrombozytose z.B. nach Blutung, Schock oder Operation auf. Hiervon wird die Thrombozytämie (Thrombozytenkonzentration anhaltend erhöht) abgegrenzt, die z.B. im Rahmen des myeloproliferativen Syndroms auftritt ( 3.6.6).

Abweichungen der Retikulozytenzahl Der Retikulozytenanteil wird im Routineblutbild meist nicht bestimmt. Als Maß für die Erythrozytenneubildung im Knochenmark erlaubt dieser

Wert die Differenzierung zwischen Umsatzstörung (Retikulozyten erhöht) und einer Bildungsstörung (Retikulozyten erniedrigt oder normal): • ein erhöhter Anteil setzt ein funktionsfähiges Knochenmark voraus und ist z.B. Folge einer Blutung oder Hämolyse • ein erniedrigter Retikulozytenanteil weist auf eine Bildungsstörung im Knochenmark, z.B. bei Eisenmangelanämie, makrozytärer Anämie oder Anämie der chronischen Erkrankung. Der bei normaler Knochenmarksleistung zu erwartende Anteil der Retikulozyten im Blut ist von der Erythrozytenzahl bzw. dem Hämatokrit abhängig. Da im Rahmen z.B. einer Anämie die Zahl der zirkulierenden roten Blutkörperchen fällt, kann der Retikulozytenanteil auch bei verminderter Produktion „normal“ erscheinen. Zur besseren Interpretation wird deshalb der Retikulozytenanteil (Normwert: 0,8-2,5% bei Frauen, 0, 8-4% bei Männern) mit dem gemessenen Hämatokrit multipliziert und dann durch den normalerweise zu erwartenden Hämatokrit geteilt. Der so erhaltene Retikulozytenindex beträgt normalerweise 1-3%. Beispiel: gemessener Retikulozytenanteil: 1,2% beieinem Hkt von 25% (normal:45%). Retikulozytenindex:

Untersuchung des Knochenmarks Die Beurteilung des Knochenmarks erfolgt je nach Indikation über eine Knochenmarkpunktion (Aspirationszytologie) oder über eine Knochenmarkstanze mit histologischer Untersuchung.

Aspirationszytologie Hierunter versteht man die zytologische Untersuchung der durch eine Knochenmarkpunktion (z.B. aus Sternum, Beckenkamm) gewonnenen Zellen. Bei der Punktion werden lediglich einzelne Knochenmarkzellen angesaugt und später in einem, z.B. nach Pappenheim, gefärbten Ausstrich betrachtet (klassische zytologische Untersuchung). Die Einzelzellmorphologie kann hiermit sehr gut und schnell beurteilt werden (Kasten). Darüber hinaus kann das Aspirat für folgende Untersuchungen verwendet werden: •

Zytochemie: Nachweis bestimmter chemischer Zellbestandteile durch

Spezialfärbungen: z.B. PAS (färbt glykogenhaltige Bestandteile der Zellen), Berliner Blau („Eisenfärbung“), Peroxidase oder unspezifische Esterase. Zytochemische Untersuchungen dienen z.B. der Differenzierung einer Leukämie. • Immunzytochemie: Nachweis von Oberflächenantigenen (Immunphänotypisierung) durch Markierung mit monoklonalen Antikörpern und anschließender APAAP-Färbung (alkalische Phosphatase, antialkalische Phosphatase). Dient der genaueren Differenzierung von Knochenmarkzellen (z.B. Reifegrad, Monoklonalität, Zuordnung zu einer Zellreihe). • Immunzytologie: Immunphänotypisierung durch Markierung mit monoklonalen Antikörpern und anschließender Bestimmung durch Flusszytometrie. • Zytogenetik: Nachweis von Chromosomenaberrationen, z.B. Philadelphia-Chromosom bei chronisch myeloischer Leukämie (CML) durch optische Chromosomenanalyse (z.B. durch Bandenfärbung). Hierdurch lassen sich insbesondere Translokationen und Inversionen der Chromosomen darstellen. • Molekularbiologische Methoden: Neuerdings werden die gewonnenen Zellen auch auf der Gen-Ebene untersucht, z.B. zur Identifizierung von Tumor-Gensequenzen. Molekularbiologische genetische Verfahren sind z.B. die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder die PolymeraseKettenreaktion (PCR).

Der Knochenmarkausstrich hat eine hohe Aussagekraft bei • akuter Leukämie (Infiltration durch leukämische Blasten) • chronisch lymphatischer Leukämie (Lymphozyteninfiltration) • Plasmozytom (sicherer Nachweis bei > 30 % Plasmazellen) • verschiedenen Anämien (z.B. megaloblastäre, sideroblastische und aplastische Anämie) • Thrombozytopenie (Nachweis der Knochenmark-Infiltration z.B. durch Karzinomzellen) • Idiopathische thrombozythopenische Purpura (ITP: Nachweis der gesteigerten Thrombopoese als Zeichen der kompensatorischen Neubildung) Außerdem können im Knochenmarkausstrich Karzinommetastasen sowie die Invasion von Parasiten (z.B. Leishmanien) und Bakterien (z.B. bei Miliartuberkulose) nachgewiesen werden.

Histologie Abb. 3.12:

Knochenmarkhistologie. Im Vergleich zum Normalbefund (links) ist die Zelldichte bei der aplastischen Anämie (rechts) stark vermindert. [E179–168] Die histologische Beurteilung des Knochenmarks setzt die Gewinnung einer Knochenmarkstanze voraus (meist aus dem Beckenkamm), da nur in der Stanze sowohl Knochenmarkzellen (Beurteilungskriterien sind Dichte, relative Abb. 3.12) als auch Matrixstrukturen Zusammensetzung, Verteilung, (Beurteilung nach Fasergehalt, Architektur) beurteilt werden können. Sie ist indiziert bei • Punctio sicca („trockene Punktion“): keine Aspiration von Markzellen mit Zytologienadel möglich • V. a. aplastische Anämie, Osteomyelosklerose oder andere myeloproliferative Erkrankungen •

zur Stadieneinteilung von malignen Lymphomen

• zur Abklärung granulomatöser Knochenerkrankungen (z.B. Sarkoidose, Tbc).

Anämie Überblick Anämie ist eine Verminderung der Sauerstofftransportkapazität des Blutes

aufgrund einer verminderten Erythrozytenzahl oder einer verminderten HbKonzentration. Anämie („Blutarmut“) ist keine Diagnose, sondernein Befund mit vielfältigen Ursachen.

Klinik Die klinischen Erscheinungen der Anämie (Kasten) werden durch ihre pathophysiologischen Konsequenzen verständlich: Die verminderte Sauerstofftransportkapazität wird zunächst durch eine kompensatorische Steigerung des Herzzeitvolumens ausgeglichen, was zu Tachykardie, erhöhter Blutdruckamplitude und evtl. zu einem Herzgeräusch führt. Hierdurch wird das Herz belastet, sodass es in schweren Fällen zu Zeichen der Herzinsuffizienz kommen kann: Belastungsdyspnoe, Ödeme, Nykturie. Bei hochgradiger Anämie entsteht eine Gewebehypoxie, die ZNS-Symptome, Angina pectoris oder eine Claudicatio bei pAVK nach sich ziehen kann. Die klinische Präsentation der Anämie hängt von verschiedenen Faktoren ab: • Begleiterkrankungen: Eine Gefäßstenose, z.B. bei koronarer Herzerkrankung, kann durch eine Anämie symptomatisch werden. Andere Beispiele sind: kritische Verschlechterung der Durchblutung bei pAVK, Schlaganfall bei vorbestehender Karotisstenose; auch bei vorbestehender Herzinsuffizienz wird eine Anämie wegen der kompensatorischen Mehrarbeit schlecht toleriert. • Geschwindigkeit der Anämieentwicklung: Bei langsam entstehender (chronischer) Anämie bleibt der Patient aufgrund biochemischer Adaptationsprozesse (v. a. höhere DPG-Konzentrationen im Erythrozyten, 3.1.1) lange symptomlos; dies gilt selbst für schwere Anämien. Bei rasch entstehender Anämie, z.B. im Rahmen einer akuten Hämolyse, entwickeln sich Symptome dagegen schon bei geringgradiger Anämie. Die Beschwerden bei akuten Blutverlusten (z.B. Trauma) sind eher auf den Volumenverlust alsauf den Verlust an Sauerstoffträgern zurückzuführen. • Ausmaß der Anämie: Eine milde Anämie bleibt oft asymptomatisch, ggf. klagt der Patient über Schwäche, Müdigkeit, Dyspnoe und Herzklopfen v. a. nach Belastung. Bei einem Hb-Abfall unter 75 g/l steigt das Herzzeitvolumen, die Herzfrequenz und das Schlagvolumen selbst bei anderweitig gesunden Patienten.

Klinik der Anämie Symptome

• Schwäche, Müdigkeit • Kopfschmerzen, Schwindel, Ohrensausen, Synkope • Atemnot (initial bei Belastung, später in Ruhe) • Angina pectoris, Herzklopfen • Claudicatio intermittens. Befunde • Blässe: erkennbar v. a. an der Konjunktivalschleimhaut und dem Nagelbett (durch den Nagel kann das Kapillarbett auf einfache Weise beurteilt werden). Entspricht die Farbe der Handlinien bei gestraffter Haut der umgebenden Haut, ist der Hb < 70 g/l. Die Blässe der Gesichtshaut ist dagegen ein unsicheres Zeichen, da diese durch viele Faktoren (z.B. Kapillarisierung, Pigmentierung, Dicke, Gefäßtonus) beeinflusst wird. • Tachykardie, erhöhte Blutdruckamplitude • systolisches Herzgeräusch, das nach Ausgleich der Anämie verschwindet („funktionelles Herzgeräusch“) • Zeichen der Herzinsuffizienz • selten Papillenödem und Retinablutung v. a. nach akutem Blutverlust. Die oben genannten Symptome und Befunde sind Folge der mangelnden Sauerstoffversorgung und sind nicht spezifisch für einzelne Formen der Anämie. Es gibt aber einzelne Befunde, die mit bestimmten Anämieformen korrelieren, z.B. Ikterus bei hämolytischer Anämie oder die HunterGlossitis bei perniziöser Anämie ( Diagnostik).

Abb. 3.13:

Die häufigsten Ursachen der Anämie. [A400]; weitere pathogenetische Faktoren sind in Tab. 3.3 aufgeführt.

Einteilung der Anämien Anämien können zum einen morphologisch (Größe der Erythrozyten im peripheren Blut), chemisch (Hämoglobingehalt der Erythrozyten) sowie pathogenetisch eingeteilt werden. Daneben werden bestimmte Anämieformen nach ihrem Knochenmarkbefund beschrieben (z.B. megaloblastäre Anämie, sideroblastische Anämie).

Einteilung nach Größe und dem Hb-Gehalt der Erythrozyten Diese Einteilung hilft bei der ätiologischen Zuordnung: • Unterscheidung nach dem Erythrozytenvolumen, d. h. MCV: mikro-, normo- oder makrozytär • Unterscheidung nach dem erythrozytären Hämoglobingehalt, d. h. MCH: hypo-, normo- oder hyperchrom.

Beispiele • hypochrome, mikrozytäre Anämie: häufigste Ursache ist Eisenmangel, sehr viel seltener eine Thalassämie • makrozytäre Anämie: z.B. bei Vitamin B12-Mangel, Folsäuremangel, chronischen Lebererkrankungen • normochrome, normozytäre Anämie: v. a. bei Anämie der chronischen Erkrankung (Entzündung, Infekt, Tumor) und akutem Blutverlust.

Pathogenetische Einteilung (

Abb. 3.13 und Tab. 3.3)

• Bildungsstörung: z.B. durch Verdrängung im Knochenmark (gestörte Zellbildung), durch Mangel an Vitamin B12, Folsäure oder Eisen (gestörte Zellreifung), durch Mangel an Erythropoetin (renale Anämie) oder durch Mangel an Stammzellen (z.B. aplastische Anämie) • Blutverlust: meist über Magen-Darm-Trakt, Uterus oder durch Trauma. Seltener über den Harntrakt (Makrohämaturie) oder die Lunge (Hämoptysen) • vermehrter Abbau: durch Hämolyse, bei Hypersplenismus ( 3.5.2) oder traumatisch (z.B. künstliche Herzklappen). Ein vermehrter Abbau

führt zu einer verkürzten Erythrozytenüberlebenszeit und damit einer Umsatzstörung.

Diagnostisches Vorgehen Strategie Der Befund „Anämie“ wird in 3 Schritten abgeklärt: • Zuordnung der Anämie nach Erythrozytengröße und Hb-Gehalt: hierdurch können die vielfältigen Ursachen in kleinere differentialdiagnostische Gruppen gebündelt werden ( Abb. 3.15) • sorgfältige Anamnese und körperliche Untersuchung (

Kasten S. 275)

• endgültige Zuordnung mittels weiterführender Laboruntersuchungen.

Laboruntersuchungen Blutbild Das Blutbild ist für die ätiologische Einteilung oft entscheidend, da es nicht nur die morphologische Struktur und den Hämoglobingehalt der Erythrozyten aufdeckt, sondern auch die „vorgeschaltete“ Knochenmarksaktivität widerspiegelt (z.B. Retikulozytenanteil). Routinemäßig bestimmt werden: • Hämoglobinkonzentration in mmol/l oder in g/dl im Blut. • Hämatokrit [%] (

Abb. 3.14)

• Retikulozyten [%] ( Abb. 3.15): erniedrigt bei Bildungsstörung (z.B. aplastische Anämie), kompensatorisch erhöht bei vermehrtem Verlust (z.B. chronische Blutverluste, Hämolyse) • MCV [μm3 = fl]: −

erniedrigt (d. h. mikrozytär) bei Eisenmangel, Thalassämie, Anämie der chronischen Erkrankung (Entzündung, Infekt, Tumor) sowie bei sideroblastischer Anämie

−

Tab. 3.3: Pathogenetische Übersicht der Anämien

Abb. 3.14:

Hämatokrit: normal und bei Anämie. Durch Zentrifugation setzen sich die festen Bestandteile unten ab. Ihr Volumenanteil beträgt ca. 45 %. Der Hämatokrit ist bei Anämien vermindert, bei Polyglobulie erhöht. [A400] – normal (normozytär) z.B. bei Hämolyse, renaler Anämie, oft auch bei Anämie der chronischen Erkrankung –

erhöht (makrozytär, megalozytär) bei Vitamin-B12- oder Folsäureanämie • MCH [pg/Zelle]: –

erniedrigt (hypochrom) v. a. bei Eisenmangel

–

normal (normochrom) z.B. bei Hämolyse, renaler Anämie

–

erhöht (hyperchrom) z.B. bei Vitamin-B12-Mangel MCH und MCV sind meist gleichsinnig verändert.

• Leukozyten und Thrombozytenzahl: erniedrigt bei aplastischer Anämie und bei Mangel an Vitamin B12 und/oder Folsäure • Morphologische Beurteilung: Viele Formveränderungen des Erythrozyten weisen auf bestimmte Anämieformen hin. Beispiele sind Kugelzellen (Kugelzellanämie) oder Fragmentozyten (hämolytisch-urämisches-Syndrom

oder andere Mikroangiopathien), basophile Tüpfelung (bei Hämoglobinopathien, sideroblastischen Anämien und Bleivergiftung). Auch die morphologische Beurteilung der Leukozyten kann hilfreich sein. Beispiele sind hypersegmentierte Neutrophile bei makrozytärer Anämie.

Anamnese und Befund bei Anämie Anamnese •

Beginn der Symptome: – langsam über Wochen zunehmend: typisch z.B. für chronischen Eisenmangel oder perniziöse Anämie –

plötzlicher Beginn: typisch für Blutverlust

• Diät: z.B. fleischfreie und damit eisenarme Diät des Vegetariers • Regelblutung: verstärkt oder verlängert, mögliche Schwangerschaft • Verfärbung von Stuhl oder Urin: Teerstuhl bei gastrointestinaler Blutung, bierbrauner Urin bei Hämolyse •

Medikamente, Alkohol, Drogen

• Vorerkrankungen: Gallensteine können auf eine hämolytische Anämie hinweisen ( 3.3.5) • Knochenschmerzen treten z.B. bei Plasmozytom oder bei Knochenmetastasen auf. Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust (BSymptome) lassen eine Tbc oder einen malignen Tumor vermuten • Familienanamnese, Herkunft (höhere Inzidenz von Hämoglobinopathien bei Mittelmeeranrainern). Mögliche Befunde bei der körperlichen Untersuchung • Ikterus: V. a. Hämolyse. Durch die Kombination von Ikterus und Blässe nimmt die Haut eine café-au-lait-Farbe an. Der Ikterus bei Hämolyse verläuft wegen der fehlenden Gallensäureerhöhung typischerweise ohne Hautjucken (Ikterus mit Hautjucken weist auf eine Cholestase hin). •

Gefäßmissbildungen: V. a. okkulte Blutungen

•

Hautblutungen: V. a. hämorrhagische Diathese

• Zungenatrophie (atrophische Glossitis Hunter) und neurologische Auffälligkeiten (funikuläre Myelose): bei perniziöser Anämie ( 3.3.4) • Nagelveränderungen (z.B. brüchige Nägel oder Koilonychie = eingesenkte Nagelplatte) und Mundwinkelrhagaden: z.B. bei Eisenmangel • Knochendeformitäten: bei schwerer chronischer Anämie, z.B. bei Thalassämia major •

Beinulzera: Sichelzellanämie

•

Zeichen der chronischen Entzündung: z.B. rheumatoide Arthritis

• Splenomegalie: z.B. bei hämolytischer Anämie, Kollagenosen oder malignen Erkrankungen •

schmutzig-graues Hautkolorit: bei renaler Anämie.

Weiterführende Labordiagnostik Je nach Verdachtsdiagnose können weitere Untersuchungen hilfreich sein (vgl. Tab. 3.4):

Abb. 3.15:

Differentialdiagnose der Anämie mittels MCV, MCH, Eisen und Retikulozyten. [L157] • Einschätzung der Knochenmarkproduktion: Die Bestimmung der Retikulozytenzahl bzw. des Retikulozytenindexes ( 3.2.1) ist ein erster Anhaltspunkt. Die weitere Abklärung erfordert eine Knochenmarkpunktion. • Einschätzung des Eisenstoffwechsels: Die Bestimmung von Speicher-

und Transporteisen (Ferritin und Transferrin, 3.1.2) erlaubt die Zuordnung zu solchen Anämieformen, die mit Veränderungen im Eisenstoffwechsel oder der Eisenspeicherung einhergehen (Eisenmangelanämie, Anämie der chronischen Erkrankung oder sideroblastische Anämie). • Ausschluss einer Hämolyse: Bei Hämolyse sind LDH/HBDH aufgrund des erhöhten Zelluntergangs meist erhöht; Haptoglobin wird bei intravasaler Hämolyse vermehrt verbraucht und ist somit bei schwerer Hämolyse erniedrigt (vgl. 3.3.5). Die Retikulozytenzahl ist in der Regel erhöht ( Tab. 3.4). Freies Hb im Serum und eine Hämoglobinurie sind nur bei schwerer Hämolyse nachweisbar. Das indirekte Bilirubin ist oft schon früh erhöht; bei schwerer Hämolyse kann auch das direkte Bilirubin wegen Interferenzen im Messverfahren erhöht sein. Weiterführende Diagnostik bei Hämolyse 3.3.5.

Tab. 3.4: Differentialdiagnose wichtiger Anämieformen nach Laborwerten

Knochenmarkuntersuchung Die Knochenmarkuntersuchung ist nur erforderlich, wenn die üblichen Laboruntersuchungen keine Klärung der Anämieursache erbringen. Im Rahmen der Anämiediagnostik dient sie v. a. folgenden Zielen: • Quantifizierung des Eisenspeichers (Eisenfärbung) • Bestimmung der Zellularität: erniedrigt bei Bildungsstörung, erhöht bei Umsatzstörung • Beurteilung der Erythropoese: normoblastisch, megaloblastisch

• Beurteilung der anderen Zellinien: diese sind z.B. bei aplastischer Anämie, bei Leukämien oder bei myelodysplastischen Erkrankungen mitbetroffen • Nachweis einer Knochenmarksinfiltration z.B. durch Metastasen oder Speicherkrankheiten • Spezialuntersuchungen: z.B. mikrobiologische Untersuchung zum Nachweis einer Miliartuberkulose; zytogenetische und zytochemische Marker.

Fehlerquellen bei der Beurteilung Eine Anämie ist nicht immer eindeutig aus dem Blutbild abzulesen. Es gibt Zustände, die eine Anämie vortäuschen, obwohl die Zahl der Sauerstoffträger ausreichend ist. Bei erhöhtem Plasmavolumen (z.B. in der Schwangerschaft) erniedrigt sich der Anteil korpuskulärer Blutbestandteile, obwohl die absolute Erythrozytenzahl gleich bleibt (sog. Pseudoanämie). Andererseits kann eine Verminderung des Plasmavolumens (z.B. bei Dehydratation) zu einer scheinbaren Erhöhung des Hb führen und so eine Anämie kaschieren (sog. Pseudopolyglobulie, Abb. 3.16).

Abb. 3.16:

Erythrozyten- und Plasmavolumen bei verschiedenen Krankheiten.

[L157] Bei akutem Blutverlust ist sowohl das Plasmavolumen als auch die Erythrozytenzahl erniedrigt. Der Erythrozytenanteil erscheint daher solange normal, bis es durch einströmende Flüssigkeit aus dem extravasalen Kompartiment zur Normalisierung des Plasmavolumens mit Abfall des Anteils korpuskulärer Blutbestandteile kommt; dieser Prozess dauert ca. drei Tage.

Eisenmangelanämie 80 % aller Anämien sind durch einen Eisenmangel bedingt. 80 % der Betroffenen sind Frauen, ca. 10 % aller menstruierenden Frauen in Europa 3.1.2. haben eine Eisenmangelanämie. Physiologie des Eisenstoffwechsels

Klinik Das klinische Erscheinungsbild ist durch 3 Faktoren geprägt: • Zeichen der Anämie wie z.B. Leistungsminderung, Herzklopfen oder Belastungsdyspnoe ( 3.3.1) • Zeichen des Eisenmangels: in ca. 30 % Koilonychie (Hohlnägel), trockene Haut, brüchige Fingernägel und Haare, Papillenatrophie mit Zungenbrennen (Glossitis), Stomatitis mit Mundwinkelrhagaden • Zeichen des chronischen Blutverlusts: Teerstuhl, Menorrhagien, selten Hämaturie, Hämoptoe, hämorrhagische Diathese. Die Eisenmangelanämie und ihre klinischen Erscheinungen entwickeln sich langsam.

Sonderform Plummer-Vinson-Syndrom Eisenmangelanämie mit hieraus resultierender Schleimhautatrophie und schmerzhafter Dysphagie. Ursache der Schluckstörung sind ringförmig vorspringende Schleimhautfalten im oberen Ösophagus (postcricoid webs).

Ätiologie Eine Eisenmangelanämie entsteht, wenn der Eisenbedarf für die Erythropoese die Kapazität des Körpers zur Eisenaufnahme übersteigt, z.B. durch: • Blutverluste: häufigste Ursache (ca. 80 %); Verlustquellen 3.17

Abb.

•

erhöhter Eisenbedarf, z.B. in Schwangerschaft und Wachstum

• mangelhafte Resorption, z.B. nach Gastrektomie, Malassimilation oder chronisch-entzündlicher Darmerkrankung •

mangelhafte Zufuhr, z.B. manche Vegetarier.

Diagnostisches Vorgehen Ziel der Diagnostik ist zum einen der Ausschluss anderer Formen der hypochromen Anämie, zum anderen die Abklärung der Ursachen eines Eisenmangels (z.B. Tumorsuche).

Anamnese und Befund Schwerpunktmäßig werden Ernährungsgewohnheiten, Medikamenteneinnahme und eventuelle Blutverluste (z.B. Teerstuhl, Menorrhagien) erfragt.

Abb. 3.17:

Ursachen der Eisenmangelanämie. [L157] Nichtsteroidale Antiphlogistika können z.B. durcheine hämorrhagische Gastritis eine Anämie bedingen.

Blutbild Morphologisch findet man eine hypochrome (MCH erniedrigt), mikrozytäre (MCV erniedrigt) Anämie mit Anisozytose, ggf. mit Anulozyten oder Targetzellen (beide beschreiben die durch den geringen Hb-Gehalt entstehende, breite, ringförmige Abblassung der Erythrozyten). Die Erythrozytenzahl kann anfangs noch normalsein, da der Eisenmangel primär zu einer Störung der Hämoglobinsynthese, nicht aber der Erythropoese führt.

Weitere Laborparameter Serumeisen und Ferritin sind erniedrigt, Transferrin und damit die Eisenbindungskapazität erhöht. Die Transferrinsättigung liegt unter 15 % und ist damit erniedrigt. Durch die Ferritinbestimmung lassen sich die anderen Ursachen einer mikrozytären Anämie abgrenzen, bei welchen das Ferritin normal oder erhöht ist ( Tab. 3.5).

Ursachenklärung Bei der Abklärung einer Eisenmangelanämie ist die rektale Untersuchung obligat. Blut am Fingerling weist auf einen Blutverlust hin, z.B. durch ein Rektumkarzinom. Die weitere Suche nach einer Blutungsquelle erfolgt durch eine Stuhluntersuchung auf okkultes Blut, Gastroskopie, Koloskopie (v. a. bei Männern und nicht-menstruierenden Frauen) sowie urologische und gynäkologische Untersuchung.

Therapie Vor Therapiebeginn sollte die Ursache des Eisenmangels geklärt und, wenn möglich, beseitigt werden. Anschließend erfolgt die Eisensubstitution, bevorzugt mit oralen Eisenpräparaten ( Pharma-Info).

Orale Eisensubstitution Eine orale Eisensubstitution mit zweiwertigem Eisen muss langfristig durchgeführt werden (z.B. 3–6 Monate), um die entleerten Eisenspeicher wieder aufzufüllen. Bei gutem Ansprechen auf die Therapie kommt es innerhalb von 3–4 Tagen zu einem Anstieg der Retikulozyten; die HbKonzentration sollte um ca. 0,6 mmol/l (= 1 g/dl) pro Woche steigen. Das Serumferritin normalisiert sich.

Tab. 3.5: Differentialdiagnose der mikrozytären hypochromen Anämie •

Transferrinsättigung in % = Serumeisen [μg/dl] ×71/Transferrin [mg/dl] oder = Serumeisen [μmol/l] ×400/Transferrin [mg/dl]

Pharma-Info: Eisenpräparate Wirkstoffe Zweiwertiges Eisen: • Eisen(II)-chlorid (Ferro 66®) • Eisen(II)-fumarat (z.B. Ferrolande®) • Eisen(II)-gluconat (z.B. Lösferron®) • Eisen(II)-glycinsulfat (z.B. ferro sanol®) • Eisen(II)-sulfat (z.B. Eryfer®) Dreiwertiges Eisen: Eisen(III)-Natrium-gluconat (Ferrlecit®) Indikationen Eisensubstitution bei Eisenmangel nach Blutverlusten, in der Schwangerschaft, bei Resorptionsstörungen. Nebenwirkungen • Gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe,

Obstipation), Schwarzfärbung des Stuhls • Parenterale Gabe: zusätzlich Venenreizung. Kontraindikationen Eisenüberladung, Anämie anderer Genese. Klinische Anwendung • Einnahme auf nüchternen Magen verbessert die Bioverfügbarkeit. Nicht mit Antazida, Tetrazyklinen oder Cholestyramin kombinieren (Resorptionshemmung) • Eisen(II)-salze: Resorption im Duodenum und oberem Jejunum; schlechte Bioverfügbarkeit • Eisen(III)-salze können nach oraler Gabe nicht resorbiert werden und werden deshalb i. v. gegeben. Die parenterale Gabe ist allerdings Ausnahmefällen vorbehalten (chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, Malabsorptionssyndrom), da Eisen(III)-salze die Venenwände reizen und sich leicht eine Thrombophlebitis entwickelt. Therapiekontrolle Blutbild, Hämoglobin. Ein fehlendes Ansprechen auf die Therapie ist meist auf eine mangelnde Tabletteneinnahme zurückzuführen, es ist jedoch auch an einen weiter bestehenden Blutverlust oder eine falsche Diagnose (z.B. Vorliegen einer Anämie bei chronischer Erkrankung) zu denken.

Parenterale Eisensubstitution Eine i. v.-Substitution mit dreiwertigem Eisen (Fe3+) ist wegen der Gefahr der Eisenüberladung (Hämosiderose), dem hohen Thrombophlebitisrisiko und der schlechten Verträglichkeit nur ausnahmsweise indiziert, z.B. bei entzündlichen Darmerkrankungen und bei Malabsorptionssyndrom.

Anämie bei chronischer Erkrankung Zweithäufigste Anämieform ist die eine chronische Erkrankung begleitende Anämie. Die meisten Patienten mit einer länger als 4 Wochen anhaltenden chronisch-entzündlichen Erkrankung entwickeln eine solche Anämie, die mit Schwere und Dauer der zugrunde liegenden Erkrankung korreliert (Kasten). Ursache ist u. a. eine Eisenverwertungsstörung, bei der trotz

Eisenüberladung im Knochenmark der Einbau des Eisens in das Häm-Molekül nicht ausreichend gelingt.

Pathogenese Die Entstehungsmechanismen sind komplex. Hauptmechanismen sind: • eine gestörte Blutbildung im Knochenmark bei gestörter Eisenverwertung (vermutlich durch Zytokinwirkung, z.B. IL1) mit gleichzeitiger Eisenüberladung in Makrophagen. Meist liegen erniedrigte Erythropoetinspiegel vor (Relevanz unklar). •

eine verkürzte Erythrozytenüberlebenszeit.

Die Anämie kann durch zusätzliche Blutverluste, Mangelernährung, Chemotherapie, Bestrahlung und direkte Knochenmarksinfiltration durch einen Tumor verstärkt werden.

Diagnostisches Vorgehen Die Verdachtsdiagnose kann meist schon durch die Anamnese gestellt werden, da die zugrunde liegende Erkrankung meist bekannt ist. Im Blutbild ist Hb erniedrigt, die Erythrozyten sind meist normozytär (gelegentlich mikrozytär) und normochrom; die Retikulozyten sind erniedrigt. Das Serumeisen ist gewöhnlich erniedrigt, Ferritin dagegen, als Ausdruck der gefüllten Eisenspeicher, meist erhöht. Letzteres ermöglicht die Abgrenzung von der Eisenmangelanämie. Die Hämoglobinkonzentration liegt meist >5,6 mmol/l. Bei niedrigeren Hb-Werten sollte nach verstärkenden Faktoren gefahndet werden.

Mögliche Grunderkrankungen bei Anämie der chronischen Erkrankung • chronisch entzündliche Erkrankungen: am häufigsten rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, Vaskulitiden, Sarkoidose, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (z.B. M. Crohn, Colitis ulcerosa) • chronisch infektiöse Erkrankungen: z.B. Endokarditis lenta, Osteomyelitis, Tbc, Lungenabszess • Tumorerkrankungen.

Therapie Die Therapie der Grundkrankheit steht im Vordergrund und reicht meist aus, um das Blutbild zu normalisieren. Eine Eisensubstitution ist sinnlos. Ist die ätiologische Zuordnung wegen nicht ein- deutiger Laborwerte (z.B. erniedrigtes Ferritin) unklar, kann eine Substitution versucht werden, sie darf jedoch nur bei Wirkungsnachweis (Retikulozyten- und Hb-Anstieg) über längere Zeit fortgesetzt werden, weil sonst eine Hämosiderose entstehen kann.

Megaloblastäre Anämien Megaloblastäre Anämien sind durch das Vorkommen vergrößerter Erythroblasten (sog. Megaloblasten) im Knochenmark gekennzeichnet. Sie sind Folge einer DNS-Synthesestörung (Kernreifungsstörung), die v. a. schnell proliferierende Zellen (z.B. Vorläuferzellen der Hämatopoese, Zellen des Gastrointestinaltraktes) betrifft. Darüber hinaus werden die zu großen Erythrozytenvorläufer im Knochenmark vermehrt zerstört, sodass eine ineffektive Erythropoese resultiert. Auch im peripheren Blut zeigt sich in der Regel eine Makrozytose. Eine begleitende Hypersegmentierung der Neutrophilen ist häufig. In schweren Fällen kann eine Thrombozytopenie und Leukozytopenie hinzutreten.

Ätiologie und Pathogenese Hauptursachen der megaloblastären Anämie ist ein Mangel an Vitamin B12 oder Folsäure ( Kästen S. 281 und Abb. 3.18). Seltenere Ursachen sind ein abnormer Folsäuremetabolismus sowie eine anderweitige DNS-Synthesestörung (z.B. bei bestimmten kongenitalen Enzymdefekten und bei Myelodysplasien). Tab. 3.6 fasst die pathogenetischen Faktoren zusammen. Eine periphere Makrozytose (also ohne Megaloblasten im Knochenmark) wird auch bei chronischen Lebererkrankungen, Myelodysplasien, Plasmozytom und bei chronischem Alkoholabusus gesehen; die Vitamin-B12und Folsäurespiegel sind hier normal (bei schwerem Alkoholismus kannallerdings ein Folsäuremangel bestehen). Während der Neugeborenenzeit, in der Schwanger schaft und während der Erholungsphase einer schweren Anämie ist die Makrozytose physiologisch.

Abb. 3.18:

Folsäuremetabolismus. Die Abbildung skizziert die Coenzymfunktion der Folsäure bei der DNS-Synthese. Folsäure ist aber auch an vielen anderen Reaktionen als Lieferant für C1-Bruchstücke beteiligt. [L157]

Klinik Klinik bei Vitamin-B12-Mangel Typische Trias aus Blutbildveränderung, ZNS- und Magen-Darm-Störungen:

Tab. 3.6: Pathogenetische Klassifikation der megaloblastären Anämie

• Blut: Erste Anämiesymptome ( 3.3.1) treten schleichend und oft erst bei ausgeprägter Anämie (Hb < 4,3 mmol/l = 7 g/dl) auf. Typisch ist die café-au-lait-Hautfarbe durch Anämie und hämolytischen Ikterus. Letzterer spiegelt eine intramedulläre Hämolyse als Folge der durch den Vitamin-B12-Mangel bedingten ineffektiven Erythropoese wider. • Nervensystem: Die neurologischen Störungen können der Anämie vorausgehen, treten jedoch erst bei sehr niedrigen Vitamin-B12Serumspiegeln auf (< 60 ng/l). Die Beschwerden sind bedingt durch eine Myelinbildungsstörung und werden als funikuläre Myelose bezeichnet (

Kasten S. 282). Die ZNS-Veränderungen können bei zu später Behandlung irreversibel sein. Bei unklaren neurologischen Störungen muss deshalb immer an einen Vitamin-B12-Mangel gedacht werden. • Magen-Darm-Trakt: Typisch ist eine atrophische Glossitis (HunterGlossitis) mit glatter, roter, schmerzhafter Zunge und Durchfall. Bei atrophischer Antrumgastritis kommt es manchmal zu Appetitlosigkeit. Die GIT-Manifestationen sind auf den schnellen Zellumsatz des Epithels im Magen-Darm-Trakt zurückzuführen.

Übersicht Vitamin B12 Serumnormalwert: 200–900 ng/l Bedarf • täglich 1–2 μg • gespeichert sind 2–4 mg, v. a. in der Leber. Eine Entleerung dieses Speichers kann also 3 Jahre und länger dauern. Aufnahme Vitamin B12 (Cobalamin) kann vom Menschen nicht synthetisiert werden. Die Hauptquelle sind Fleisch und Milchprodukte. Die Resorption im terminalen Ileum erfordert den intrinsic factor, der in den Parietalzellen des Magens synthetisiert wird. Er fehlt z.B. bei 6.4.7). atrophischer Gastritis und nach Gastrektomie (6.4.3 und Funktion Cobalamin ist ein essentielles Koenzym in der DNS-Synthese. Das therapeutisch eingesetzte Cyanocobalamin wird im Körper in zwei biologisch aktive Formen umgesetzt: • Methylcobalamin: essentieller Kofaktor bei der Umwandlung von Homozystein zu Methionin; ein Mangel führt zu einer Störung des Folsäurestoffwechsels mit resultierender megaloblastärer Hämatopoese ( Abb. 3.18). • Adenosylcobalamin: Ein Mangel führt zu einer Störung der Umwandlung von Methylmalonyl-Coenzym A (CoA) zu Succinyl-CoA. Es resultiert eine erhöhte Gewebekonzentration von Methylmalonyl-CoA und seinem Vorläufer Propionyl-CoA. Hierdurch werden unphysiologische Fettsäuren synthetisiert und in neuronale Lipide eingebaut. Folge ist ein

defektes Myelin, das ZNS-Störungen hervorruft (funikuläre Myelose Text).

Klinik bei Folsäuremangel Die Beschwerden ähneln denen bei Vitamin-B12-Mangel, typischerweise fehlen jedoch die ZNS-Symptome, da die Myelinsynthese nicht gestört ist. Hinzu kommen Symptome der Grundkrankheit (z.B. Alkoholismus) und oft zusätzliche Mangelzustände (z.B. Vitamin-C-Mangel).

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnose der megaloblastären Anämie ist meist unproblematisch.

Anamnese und Befund Ernährungsgewohnheiten (Alkoholabusus?), OP (Gastrektomie?), Infekte, Medikamente (z.B. Azathioprin = Folsäureantagonist). Klinische Untersuchung: z.B. Ikterus mit Blässe, neurologische Auffälligkeiten.

Labor • Blutbild: makrozytäre, hyperchrome Anämie, d. h. MCV erhöht (meist > 95 μm3) und MCH erhöht (meist > 34 pg/Zelle). Häufig liegen gleichzeitig eine Leuko- und Thrombozytopenie sowie übersegmentierte Granulozyten vor (charakteristisch sind Granulozyten mit mehr als 6 Segmenten). Das MCH ist nur proportional der Zellgröße gesteigert. MCHC ist deshalb normal (relative Hyperchromie). • Zeichen der Hämolyse: LDH stark erhöht, indirektes Bilirubin erhöht, Haptoglobin erniedrigt. • Konzentrationsbestimmung von Vitamin B12 und Folsäure: auffällig sind Vitamin-B12-Werte < 100 ng/l und Folsäure-Werte < 4 μg/l. Serumproben für die Vitamin-B12-Bestimmung müssen lichtgeschützt transportiert werden, da es sonst zu falsch-niedrigen Werten kommen kann.

Übersicht Folsäure Serumnormalwert: 2,3–17 ng/ml

Bedarf • täglich 50–100 μg, in der Schwangerschaft oder bei schwerer Erkrankung (z.B. Patienten auf Intensivstation) deutlich erhöht • nur ca. 5–20 mg liegen im Körper gespeichert vor, sodass diese Speicher nach 4 Monaten, bei erhöhtem Bedarf sogar früher, erschöpft sein können. Aufnahme Folsäure wird über die Nahrung (v. a. Gemüse) als Polyglutamat aufgenommen, das im Dünndarm zu dem resorbierbaren Monoglutamat umgewandelt wird ( Abb. 3.18). Diese Dekonjugation kann durch Medikamente (z.B. Phenytoin, orale Kontrazeptiva) gehemmt werden. Kochen zerstört 60-90% der in der Nahrung enthaltenen Folsäure.nen Folsäure. Funktion Folsäure transferiert C1-Bruchstücke, z.B. für die Bildung von Purinen und für die DNS-Synthese. Eine Reihe von Medikamenten kann die Funktion der Folsäure hemmen (z.B. Methotrexat, weitere Tab. 3.6).

Funikuläre Myelose • schmerzhafte Parästhesien an Händen und Füßen (Polyneuropathie) • frühzeitiger Verlust der Tiefensensibilität • Gangunsicherheit (spinale Ataxie durch Markscheidenschwund der Hinterstränge) • Schwäche und im Spätstadium Zeichen der Spastik (durch Markscheidenschwund der Pyramidenbahn) • seltener sind Psychosen, Paraplegie, Demenz und Optikusatrophie

Knochenmark Nicht jede Makrozytose ist auf eine megaloblastäre Anämie zurückzuführen (s. o.). Bestehen Zweifel an der Diagnose (z.B. bei normalen Folsäureund Vit.- B12-Spiegeln), sollte eine KM-Punktion erfolgen, die dann z.B. ein myelodysplastisches Syndrom oder ein Plasmozytom ausschließt. Bei der megaloblastären Anämie zeigt sich ein hyperplastisches Mark mit zahlreichen Megaloblasten (rote Vorläuferzellen mit breitem Zytoplasma und intensiv basophil reagierendem Zytoplasma: „blaues Mark“) sowie

eine Verschiebung des Verhältnisses von granulopoetischen zu erythropoetischen Zellen (normal 3:1) zugunsten der Erythropoese (Verhältnis 1:1). Auch die Thrombo- und Granulopoese sind gestört.

Weitere Untersuchungen Zur Klärung der Ursache eines Vitamin-B12-Mangel sollten Autoantikörper gegen Parietalzellen und intrinsic factor bestimmt werden. Wegen häufiger Assoziation mit anderen Autoimmunerkrankungen (z.B. M. Addison, M. Basedow, Hashimoto-Thyreoiditis) ist die Untersuchung der entsprechenden Autoantikörper sinnvoll. Evtl. kann auch ein SchillingTest zum Nachweis einer Vitamin-B12-Resorptionsstörung durchgeführt werden (

6.2.3).

Stets sollte eine Mangelernährung sowie Alkoholmissbrauch ausgeschlossen werden.

Therapie Bei rechtzeitigem Behandlungsbeginn sind die neurologischen Ausfallserscheinungen reversibel. •

Bei Vitamin-B12-Mangel (z.B. perniziöse Anämie): Substitution von Vitamin B12 1000 μg i. m. über 5 Tage, dann 500 μg bis sich das

Blutbild normalisiert hat. Danach erfolgt die Erhaltungstherapie mit 500 μg i. m. alle 3 Monate lebenslang! Die Wirkung tritt bereits am 3.–5. Tag ein, am 5. Tag kommt es typischerweise zur Retikulozytenkrise, einem massiven Retikulozytenanstieg im Blutbild. Da für die Hb-Neubildung viel Eisen erforderlich ist, sollte dieses mehrere Wochen lang substituiert werden. Bei normalen Folsäurespiegeln sollte keinesfalls Folsäure begleitend gegeben werden, da sich hierdurch die neurologischen Veränderungen verschlechtern können. • Bei Folsäuremangel orale Substitution von Folsäure mit 5–10 mg täglich bis zur Normalisierung des Blutbildes, danach mit mind. 150 μg/d; die Medikation wird beibehalten solange der Mangelzustand fortbesteht (z.B. während der Schwangerschaft). Ein evtl. begleitender Vitamin-B12-Mangel ist immer zu behandeln.

Sonderform: Perniziöse Anämie (M. Birmer) Durch fehlende Sekretion des intrinsic factor in der Magenmukosa bedingte

selektive Malabsorption für Vitamin B12. Häufigste Ursache der megaloblastären Anämie und häufigste Ursache des Vitamin-B12-Mangels in Deutschland. Inzidenz ca. 9 auf 100 000 Einwohner jährlich. Frauen erkranken 2 × häufiger als Männer, das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 60 Jahren. Unbehandelt ist die Erkrankung tödlich (perniziosa: lat. verderblich).

Ätiologie Der Mangel an intrinsic factor ist meist durch eine Atrophie der Magenschleimhaut bedingt. Gastroskopisch findet sich häufig eine atrophische Antrumgastritis vom Typ A mit Achlorhydrie ( 6.4.3). Die Inzidenz der perniziösen Anämie ist bei Patienten mit anderen immunologisch vermittelten Erkrankungen wie z.B. M. Basedow, HashimotoThyreoiditis, Vitiligo und Hypoparathyreoidismus deutlich erhöht. • In 90 % sind Autoantikörper gegen Parietalzellen des Magens nachweisbar (nicht spezifisch, da Autoantikörper auch bei ca. 50% der Patienten mit atrophischer Gastritis ohne Perniziosa auftreten). • In ca. 60 % finden sich Autoantikörper gegen intrinsic factor (spezifisch). Diagnose und Therapie sind zusammen mit den anderen Formen der megaloblastären Anämie besprochen ( oben).

Hämolytische Anämien Hämolyse bezeichnet den vermehrten Abbau von Erythrozyten mit Verkürzung der durchschnittlichen Lebenszeit von normal 120 Tage auf 20–40 Tage (mäßige Hämolyse) bzw. 5–20 Tage (schwere Hämolyse); Abb. 3.19. Eine Anämie resultiert, wenn die Geschwindigkeit der Zerstörung von Erythrozyten die der kompensatorisch gesteigerten Neubildung übersteigt.

Abb. 3.19:

Überlebenshalbwertszeit von Erythrozyten bei Normalpersonen und bei Hämolyse. Nuklearmedizinische Bestimmung mittels 51Cr-markierten Erythrozyten. [L157]

Klinik Im Vordergrund stehen die Zeichen der Anämie ( 3.3.1) sowie der Ikterus. Bei länger bestehender Hämolyse tritt eine durch „Arbeitshypertrophie“ bedingte Splenomegalie hinzu. Letztere ist Folge der Hämolyse und als Arbeitshy pertrophie zu erklären. Sie muss vom Hypersplenismus abgegrenzt werden, der Ursache einer Hämolyse sein kann ( Kasten und 3.5.2). Bei schwerer chronischer Hämolyse, etwa bei angeborenen Hämoglobinopathien, kann es zur Markhyperplasie mit massiver Vermehrung aller roten Vorläuferzellen kommen, die zu einer Verdrängung der Kortikalis mit Knochendefekten führen. Auch können sich bei chronischer Hämolyse wegen der erhöhten biliären Bilirubinausscheidung Gallensteine bilden. Viele chronische hämolytische Erkrankungen wie z.B. die Sphärozytose verlaufen schubweise. Hämolytische Krisen können durch Infekte, Operationen oder andere Erkrankungen ausgelöst werden und äußern sich in verstärktem Ikterus, manchmal auch mit Fieber und Bauchschmerzen.

Komplikation aplastische Krise Bei hämolytischen Anämien besteht ein erhöhtes Risiko für aplastische Krisen mit Knochenmarkinsuffizienz und dadurch bedingter Anämie, bisweilen auch Thrombopenie und Leukopenie. Auslöser für aplastische

Krisen können z.B. Virusinfekte (oft Parvovirus B 19, der Erreger des 5Tage-Fiebers) oder Medikamente sein. Aplastische Krisen sind auf Infekte zurückzuführen, die das Knochenmark zeitweilig unterdrücken. Letztere sind bei Patienten mit hämolytischer Anämie nicht häufiger als bei anderen Menschen, allerdings treten sie wegen der kürzeren überlebenszeit der vorwiegend betroffenen Zellreihe (Erythrozyten) klinisch eher in Erscheinung.

Einteilung und Ätiologie Die Einteilung der hämolytischen Anämien orientiert sich an der Ätiologie und Pathogenese. Man unterscheidet korpuskuläre Ursachen von extrakorpuskulären Ursachen ( Tab. 3.7).

Tab. 3.7: Einteilung der hämolytischen Anämien

• Korpuskuläre Ursachen: Sie beruhen auf einer mangelhaften Struktur oder Funktion des Erythrozyten bzw. Hämoglobins. So sind Erythrozyten mit bestimmten Membrandefekten weniger leicht verformbar, funktionieren deshalb in dem engen Kapillarsystem nicht zufriedenstellend und werden früher eliminiert. Korpuskuläre Störungen sind fast immer angeboren. • Extrakorpuskuläre Ursachen: Sie sind fast ausschließlich erworben. Hierbei werden primär normale Erythrozyten gebildet, die dann vorzeitig zerstört und aus dem Kreislauf entfernt werden. Die häufigsten Formen der extrakorpuskulären Hämolyse entstehen durch pathologische Immunprozesse oder sind mechanisch bedingt.

Pathogenese Bei milden Formen besteht gewöhnlich eine extravasale Hämolyse, d. h. die Erythrozyten werden außerhalb des Blutgefäßsystems, v. a. in der Milz, abgebaut. Mit zunehmender Hämolyse sind dann auch Leber und Knochenmark beteiligt. Bei schweren Formen kommt es zur intravasalen Hämolyse, wobei Hämoglobin im Gefäßsystem freigesetzt wird. Dieses bindet sich zunächst an Haptoglobin. Die Haptoglobin-Hb-Komplexe werden ins Monozyten-MakrophagenSystem aufgenommen, sodass die Haptoglobinkonzentration im Serum fällt. Erst wenn nicht mehr genügend Haptoglobin vorhanden ist, wird freies Hb im Serum messbar. Dieses, nicht an Haptoglobin gebundene, „freie“ Hb wird glomerulär filtriert und nur teilweise tubulär rückresorbiert: bei schwerer Hämolyse kommt es darum zu einer Hämoglobinurie. Eine Erniedrigung von Haptoglobin ist der empfindlichste Parameter für eine intravasale Hämolyse. Bei leichter extravasaler Hämolyse ist die Haptoglobinkonzentration dagegen nur selten erniedrigt. Das Knochenmark reagiert mit einer kompensatorischen Steigerung der Erythropoese, die im Blutbild an einer Erhöhung der Retikulozytenzahl erkennbar ist. Bei leichter Hämolyse kann so die Hb-Konzentration normal sein (kompensierte Hämolyse). Meist entwickelt sich jedoch eine Anämie.

Splenomegalie: Arbeitshypertrophie versus Hypersplenismus • Arbeitshypertrophie: Die Milzvergrößerung entsteht sekundär, wenn die Milz verstärkt kurzlebige bzw. anderwärtig pathologische Erythrozyten abbauen muss. • Hypersplenismus: Die Milz ist primär vergrößert (z.B. aufgrund einer portalen Hypertonie bei Leberzirrhose). Die vergrößerte Milz baut verstärkt (gesunde) Erythrozyten ab, was sekundär zur hämolytischen

Anämie führt.

Hämolysezeichen im Labor Zeichen des erhöhten Erythrozytenabbaus • vermindertes Haptoglobin im Serum • erhöhtes (indirektes) Bilirubin im Serum • erhöhtes Urobilinogen im Urin (Folge der intestinalen BilirubinAbb. 7.13) Umwandlung mit Reabsorption und renaler Ausscheidung, • erhöhtes Serum-LDH durch vermehrten Zelluntergang • erhöhtes freies Hämoglobin • Schistozyten (fragmentierte Erythrozyten) im Blutausstrich. Zeichen der sekundären Knochenmarkstimulation • Retikulozytose • erythroide Hyperplasie des Knochenmarks. Für bestimmte hämolytische Anämien spezifische Zeichen • Sphärozyten (3-dimensional runde Erythrozyten) • Sichelzellen (sichelförmige Erythrozyten) • Elliptozyten (elliptische Erythrozyten) • Stomatozyten (der Innenteil des Erythrozyten erscheint schlitzförmig; selten bei spezifischen Membrandefekten, häufiger bei Alkoholintoxikation).

Diagnostisches Vorgehen Die Hämolyse zeigt sich im Labor durch die im Kasten zusammengefassten Hämolysezeichen. Letztere ergeben sich aus der Untersuchung des Serums, des Blutbildes und des Blutausstrichs. Eine Knochenmarkpunktion ist nur selten erforderlich. Bisweilen fallen im Blutausstrich schon für eine bestimmte Anämieform spezifische Befunde auf (z.B. Sphärozyten, auch Kasten). Zur weiteren ätiologischen Zuordnung sind dann, je nach Verdacht, weitere Untersuchungen erforderlich, z.B. Coombstest (Fragestellung: autoimmunhämolytische Anämie?), Hb-Elektrophorese (Hämoglobinopathie?),

Sichelzelltest oder dicker Tropfen (Malaria?).

Störung der Erythrozytenmembran Hereditäre Kugelzellenanämie (Sphärozytose) Häufigste angeborene hämolytische Anämie in Nordeuropa, Prävalenz 1:5000. Autosomal-dominant vererbt (Defekt auf Chromosom 8), in ca. 25 % Spontanmutation. Es werden defekte Proteine des Zytoskeletts (z.B. Spektrin, Ankyrin) gebildet, was zu einer erhöhten Permeabilität für Na+ (mit entsprechendem Wassereinstrom) führt und die Kugelform der Zelle erklärt. Die steife Kugelform behindert die Passage der Erythrozyten durch die Milz, was in einer verkürzten Erythrozytenüberlebenszeit resultiert. Die osmotische Resistenz ist vermindert.

Klinik Die Erkrankung wird oft erst im Erwachsenenalter klinisch manifest mit den typischen Zeichen der hämolytischen Anämie ( oben). Hämolytische Krisen sind nicht selten.

Diagnostisches Vorgehen Neben der positiven Familienanamnese, dem typischen Blutbild und den Laborzeichen der Hämolyse ist die verminderte osmotische Resistenz der Kugelzellen beweisend. Sie wird durch Zugabe von unterschiedlich konzentrierter hypotoner NaCl-Lösung gemessen: normale Erythrozyten platzen bei < 0,46 %iger Lösung, Kugelzellen bereits bei > 0,46 %. Das Blutbild zeigt eine Retikulozytose und Sphärozytose mit Erhöhung der mittleren korpuskulären Hämoglobinkonzentration (MCHC) auf 350–390 g/l bei normalem MCV. Die Kugelzellen fallen wegen ihrer Kugelform trotzdes normalen MCV unter dem Mikroskop als kleine Erythrozyten auf, bei denen die bei normalen roten Blutzellen auffallende zentrale Blässe fehlt.

Differentialdiagnose Kugelzellen treten auch bei immunhämolytischen Anämien und bei Hypersplenismus, seltener bei Enzymdefekten (z.B. G6PD-Mangel) auf. Zur Abgrenzung dient die Familienanamnese, die Bestimmung der osmotischen Resistenz und ein direkter Coombstest ( 4.2).

Therapie Therapie der Wahl für alle Patienten mit klinischen Symptomen ist die Splenektomie. Hierdurch wird zwar nicht die Zahl der Sphärozyten verringert, ihr Abbau jedoch entscheidend verlangsamt, da es vor allem das Maschenwerk der Milz ist, das die Passage der Sphärozyten 3.5.2. behindert. Zu den Komplikation der Splenektomie

Hereditäre Elliptozytose Autosomal-dominant vererbte Erkrankung, Prävalenz ca. 1: 5000. Ursache ist meist ein defektes Zellwandprotein, das zu einer Ellipsenform der Erythrozyten führt. Klinik: ähnlich wie bei der Kugelzellanämie, aber milder. Zeichen der Hämolyse, selten Anämie. Therapie: Nur in 10–15 % ist eine Splenektomie notwendig.

Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie Synonym: Marchiafava-Anämie Sehr selten. Zugrunde liegt eine Spontanmutation im „PIG-A“-Gen einer einzigen hämatopoetischen Stammzelle. In der Folge können viele Proteine nicht mehr richtig auf der Zelloberfläche der betroffenen Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten verankert werden, darunter auch Proteine, die die Komplementaktivierung kontrollieren. Hierdurch kommt es zur komplementvermittelten Hämolyse der Erythrozyten sowie zur komplementvermittelten Freisetzung von Gerinnungsaktivatoren aus Thrombozyten und damit zu Thrombosen, oft an ungewöhnlichen Orten. Klinik: nächtliche Hämoglobinurie (dunkler Morgenurin), schubweiser Ikterus, mäßige Splenomegalie, evtl. Thrombo- und Leukopenie. Haupttodesursache sind Thrombosen (z.B. der Lebervenen: Budd-ChiariSyndrom, aber auch der Koronargefäße mit Myokardinfarkt). Die Diagnose wird durch Immunphänotypisierung ( 3.2.2) gestellt. Die einzige kurative Therapie ist die KM-Transplantation. Cave: keine Gabe ungewaschener (d. h. noch plasmahaltiger) Erythrozytenkonzentrate, da durchdie damit verbundene Komplementzufuhr die Hämolyse verstärkt werden kann.

Hämoglobinopathien

Neben den sechs beim Menschen physiologischerweise vorkommenden Hämoglobinvarianten ( 3.1.1) sind derzeit etwa 600 weitere Variationen des Hämoglobins bekannt, welche fast alle auf Veränderungen in den Globinketten des Hämoglobins zurückzuführen sind. Das Häm-Molekül ist dagegen bemerkenswert stabil, kann aber in seltenen Fällen, wie z.B. bei der hereditären Methämoglobinämie, betroffen sein. Nur wenige Hämoglobinvarianten führen zu Krankheitssymptomen, diese werden als Hämoglobinopathien bezeichnet ( Abb. 3.20).

Abb. 3.20:

Geographische Verteilung der bedeutendsten Hämoglobinopathien. [L157] Angeborene Hämoglobinopathien sind die häufigsten genetischen Erkrankungen des Menschen, was dadurch erklärt wird, dass manche Hämoglobinopathien in ihrer heterozygoten Form einen Überlebensvorteil bieten (z.B. relative Malariaresistenz durch verminderten HbA-Gehalt, etwa bei Sichelzellanämie und bei bestimmten Formen der Thalassämie).

Globinkettenveränderungen Die Gene für die Globinketten sind beim Menschen auf den Chromosomen 16 und 11 lokalisiert. Durch Punktmutationen oder Deletionen resultieren Veränderungen der Globinketten, welche qualitativer oder quantitativer Natur sein können. • Qualitative Hämoglobinopathien: diese entstehen durch Veränderungen der Globinkettenstruktur; hierbei sind bestimmte Aminosäuren der Globinketten ausgetauscht.

– Prototyp ist die Sichelzellanämie. Die veränderten Globinketten neigen zur Klumpung (Polymerisation), was zu Hämolyse und zur Formveränderung der Erythrozyten mit resultierender Gefäßokklusion führt. – Neben der Sichelzellanämie sind weltweit zwei weitere qualitative Hämoglobinopathien wichtig: das Hämoglobin C (Substitution von Lysin für Glutamat an Position 6 der β-Kette mit nachfolgender Hämolyse; in der homozygoten Form mittelschwere Anämie mit Spenomegalie, vor allem in Afrika) sowie das Hämoglobin E (Substitution von Lysin für Glutamat an Position 26 der β-Kette; in der homozygoten Form mittelschwere Anämie mit Spenomegalie, vor allem in Asien). – Sehr selten sind instabile Hämoglobine (spontane oder stressinduzierte Denaturierung, z.B. Hb-Zürich), Hämoglobine mit erhöhter Sauerstoffaffinität (Gewebehypoxie mit sekundärer Polyglobulie, z.B. Hb-Malmö) sowie Hämoglobine mit reduzierter Sauerstoffaffinität und klinischer Zyanose (z.B. Hb-Kansas). • Quantitative Hämoglobinopathien: Diese entstehen durch verminderte oder fehlende Synthese bestimmter Globinketten, welche jedoch stets qualitativ unverändert bleiben. Durch die verminderte Globinkettensynthese kann zum einen eine mikrozytäre Anämie mit vermindertem erythrozytären Hb-Gehalt entstehen, zum anderen sind die resultierenden Hämoglobine durch Überwiegen von anderen Globinketten instabil und präzipitieren leicht, sodass eine hämolytische Anämie entsteht. Die Hämoglobinopathien dieser Gruppe sind genetisch äußerst variabel (bisher sind mehr als 100 bekannte Genvarianten identifiziert) und werden als Thalassämien bezeichnet.

Veränderungen des Häm Das Eisenmolekül im Häm ist normalerweise im zweiwertigen Zustand, was für die Sauerstoffbindung entscheidend ist. Durch Oxidation zu dreiwertigem Eisen entsteht das sog. Methämoglobin, das auch beim Gesunden vorkommt, jedoch durch die intraerythrozytäre MethämoglobinReduktase unter 2 % des Gesamthämoglobins gehalten wird. Bei hereditärem Mangel an Methämoglobin-Reduktase kommt es zur sog. Methämoglobinämie, bei der bis zu 50 % Methämoglobin vorliegen können. Hierdurch kann eine Zyanose auftreten. Die Erkrankungen sind selten, der Verlauf variabel und meist gutartig. Die tägliche Zufuhr von Ascorbinsäure kann die Menge des Methämoglobins verringern. Erworbene Methämoglobinämien können nach Einnahme von z.B. Sulfonamiden oder Nitroglyzerin auftreten.

Sichelzellanämie

Weltweit häufigste Hämoglobinopathie mit Bildung eines qualitativ veränderten Hämoglobins (HbS), das die Erythrozyten unter bestimmten Bedingungen eine typische Sichelzellform annehmen lässt. Zugrunde liegt eine Punktmutation im β-Globin-Gen, die zum Aminosäurenaustausch in Position 6 der β-Kette führt (Valin statt Glutaminsäure). Im homozygoten Zustand sind beide β-Globin-Gene defekt, sodass das physiologische HbA komplett durch HbS ersetzt ist (sog. Sichelzellanämie, „HbSS“-Form); das Hämoglobin dieser Patienten besteht typischerweise zu 80–95 % aus HbS und zu 2–20 % aus HbF; HbA2 ist mit 2 % unverändert. Im heterozygoten Zustand ist ein β-Globin-Gen funktionstüchtig, sodass nur ein Teil des HbA durch HbS ersetzt ist (engl. sickle cell trait, „HbAS“-Form); das Hämoglobin dieser Patienten enthält zu 32–45 % HbS und zu 52–65 % HbA; HbA2 ist auch hier unverändert. In Afrika sind ca. 25 % Genträger, in den USA ca. 8 % der schwarzen Bevölkerung, die Erkrankung kommt jedoch auch in Indien, dem Mittleren Osten und in Südeuropa vor. Die Vererbung erfolgt autosomal-kodominant.

Klinik (

Abb. 3.21)

Bei heterozygoten Merkmalsträgern bestehen meist keine Symptome. Homozygote Patienten haben immer eine schwere hämolytische Anämie mit Hämatokrit-Werten zwischen 18 und 39 %. Die mittlere Erythrozytenüberlebenszeit ist auf 10–15 Tage verkürzt. Die hämolytische Anämie ist auf diesem Niveau jedoch meist stabil, d. h. Zelluntergang und -neubildung stehen im Gleichgewicht. Durch bestimmte Milieuänderungen im Blut, wie z.B. Hypoxie, Infektionen, Dehydratation, Kälte und Azidose können aber sog. Sichelzellkrisen mit akuter Gefäßokklusion ausgelöst werden (Kasten auf S. 287). Zwischen den Krisen fühlen sich die Patienten in der Regel wohl. Als Folge repetitiver Sichelzellkrisen entstehen bei den meisten Patienten Langzeitveränderungen mit variablen Organschädigungen ( unten).

Abb. 3.21:

Pathogenese und Klinik der Sichelzellanämie. [L157] Symptome treten erst ab dem sechsten Lebensmonat auf, da zu diesem Zeitpunkt das HbF auf Erwachsenenwerte abfällt und durch die b-Globin-haltigen Hämoglobine des Erwachsenen ersetzt wird. Wie bei allen Erkrankungen mit einem erhöhten Erythrozytenumsatz sind die Patienten durch sog. aplastische Krisen im Rahmen von Virusinfekten gefährdet ( oben).

Langzeitprobleme Durch rezidivierende Milzinfarkte mit sog. Autosplenektomie besteht eine erhöhte Infektanfälligkeit besonders durch bekapselte Bakterien wie Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae sowie durch Salmonellen (z.B. Osteomyelitis), 3.5.3. Eine Pneumokokkenimpfung wird deshalb empfohlen.

Akute Sichelzellkrise Symptome Knochenschmerzen (am häufigsten), akutes Abdomen durch Okklusion von Abdominalgefäßen, Mikroinfarkte der Lunge mit sekundärer Superinfektion und pleuritischen Beschwerden (acute chest syndrome), Schlaganfall mit Hemiparese, in der frühen Kindheit auch lebensbedrohliche Sequestrationskrisen, bei denen plötzlich erhebliche Blutmengen in der Milz zurückgehalten werden mit nachfolgendem hypovolämischem Schock. Therapie

Durch Infusion kristalloider isotoner Lösungen wird die Rheologie verbessert, in schwerwiegenden Fällen (insbesondere Schlaganfall) muss Sichelzell-negatives Blut transfundiert werden. Des weiteren Schmerztherapie, evtl. Sauerstoffgabe, bei Fieber Antibiose. Weitere Langzeitprobleme entstehen durch Gefäßokklusionen mit Organinfarkten: z.B. aseptische Knochennekrosen (v. a. Femurkopf), Hautulzera an den Beinen, Erblindung durch proliferative Retinopathie und Netzhautablösung sowie chronische Niereninsuffizienz und Leberfunktionsstörungen.

Ätiologie und Pathogenese Im desoxygenierten Zustand ändert sich die Raumstruktur des Hämoglobin S. Einzelne Hämoglobinmoleküle lagern sich jetzt zu Dimeren und weiter zu Molekülketten (sog. Parakristalle) zusammen, welche die Struktur und Verformbarkeit des Erythrozyten beeinträchtigen. Der Erythrozyt nimmt eine Sichelform an. Die pathologische Form bedingt zum einen eine verkürzte Erythrozytenlebenszeit (hämolytische Anämie), zum anderen eine Behinderung der Mikrozirkulation mit Obstruktion von Kapillaren (Mikroinfarkte, Organschädigung).

Diagnostisches Vorgehen Eine Sichelzellanämie sollte bei jedem schwarzen Patienten mit hämolytischer Anämie vermutet werden, oft ist sie bereits bekannt. Bei neu entdeckten Erkrankungen muss sich eine Familienuntersuchung anschließen. Blutbild: Bei Homozygoten besteht eine Anämie wechselnden Ausmaßes (um 3,7–5 mmol/l = 6–8 g/dl, Retikulozytose um 10 %, Sichelzellen im Blutausstrich, Abb. 3.22). Der definitive Nachweis erfolgt durch HbElektrophorese, in der typischerweise 80–95 % HbSS und 2–20 % HbF gefunden werden.

Überblick über die Thalassämien β-Thalassämie Quantitative Hämoglobinopathie mit verminderter β-Ketten-Produktion. Kompensatorisch werden andere Globinketten (v. a. α-, aber auch γund δ-Ketten) gebildet. Bisher sind über 100 genetische Defekte (überwiegend Punktmutationen) beschrieben, die zu einer Unterdrückung der β-Kettensynthese führen. • Homozygote β-Thalassämie (Verlauf als Thalassaemia major): Hier

werden entweder überhaupt keine β-Ketten (βε-Thalassämie) oder äußerst geringe Mengen an β-Ketten produziert (β+-Thalassämie). Die kompensatorisch im Überschuss produzierten α-Ketten verbinden sich mit den verfügbaren δ-, γ- oder β-Ketten und bilden dadurch erhöhte Mengen an HbF (30–95 %) und HbA2. HbA1 fehlt entweder ganz oder liegt in extrem niedriger Konzentration vor. Die Patienten werden bereits ab dem 3.–6. Lebensmonat klinisch auffällig, da in dieser Zeit normalerweise die Synthese von γ-Ketten zugunsten derer von β-Ketten unterdrückt wird. Die klinischen Manifestationen bestehen in Wachstumsverzögerung, rezidivierenden bakteriellen Infekten sowie schwerer Anämie mit Skelettdeformierungen (sog. Cooley-Anämie). • Heterozygote β-Thalassämie (Verlauf als Thalassaemia minor): Die mäßig verminderte β-Kettenproduktion führt zu erhöhten Konzentrationen von HbA2 und evtl. HbF, klinisch resultiert allenfalls eine milde Anämie. α-Thalassämie Quantitative Hämoglobinopathie mit verminderter α-Kettenproduktion. Kompensatorisch werden andere Globinketten (β-, γ- und δ-Ketten) gebildet. Die α-Thalassämie wird im Gegensatz zur β-Thalassämie durch Gen-Zerstörung (Deletion) und nicht durch Punktmutation verursacht. Dabei können eines oder mehrere der 4 Gene für die α-Kette auf Chromosom 16 betroffen sein, sodass folgende Formen auftreten: • Deletion aller 4 Gene: Es werden keine α-Ketten gebildet, kompensatorisch werden ausschließlich γ-Ketten gebildet, welche polymerisieren und ein sog. Hb-Barts (γ4) bilden; dieses kann keinen Sauerstoff transportieren. Diese Form ist nicht mit dem Leben vereinbar. • Deletion von 3 Genen (Hämoglobin-H-Krankheit): Es werden geringe Mengen an α-Ketten gebildet, kompensatorisch kommt es zur Mehrbildung vor allem von β-, aber auch von γ- und δ-Ketten. Hierdurch resultieren geringe Mengen an Hb-Barts sowie das für die mit dem Leben vereinbaren α-Thalassämien typische HbH (β4). Klinisch verläuft diese Form meist als Thalassaemia intermedia. Es besteht eine mäßige Anämie und Splenomegalie; meist keine Transfusionspflichtigkeit. • Deletion von 1 oder 2 Genen (α-Thalassaemia trait): Hier tritt lediglich eine Mikrozytose, selten auch eine milde Anämie auf (diese Formen verlaufen damit als Thalassaemia minor). Geringe Mengen an HbH können vorkommen. Wegen der praktisch normalen Hämoglobinverteilung sind diese Formen nicht immer in der Elektrophorese nachweisbar.

Weitere Thalassämien Treten Mutationen sowohl der β-Globin-Gene als auch der α-Globin-Gene kombiniert auf, so entsteht eine sog. δβ-Thalassämie, welche in der homozygoten Form (beide β-Globin-Gene betroffen) als Thalassaemia intermedia (100 % HbF) und in der heterozygoten Form (nur ein βGlobin-Gen betroffen) als Thalassaemia minor (5–15 % HbF, normales HbA2) verläuft.

Abb. 3.22:

Sichelzellen im peripheren Blutausstrich. Neben den Sichelzellen (schwarze Pfeile) finden sich zahlreiche Normoblasten als Zeichen der gesteigerten Blutneubildung (Doppelpfeile). [E179–168]

Therapie Auslösende Faktoren sollten vermieden werden: v. a. Hypoxie (z.B. bei Fliegen ohne Druckkabine in großer Höhe). Bei akuten Krisen: • Flüssigkeitssubstitution, O2-Gabe und Analgesie • Antibiotikagabe, da der Auslöser der hämolytischen Krise meist ein Infekt ist • Bluttransfusionen nur bei schwerer Anämie, bei häufigen Krisen, vor Operationen, bei Schlaganfall und während der Schwangerschaft. Hierdurch wird die Erythropoese im Knochenmark gebremst und damit die Bildung von HbS supprimiert. Neuerdings kann durch die Gabe des Pyrimidin-Antagonisten Hydroxyharnstoff (Hydroxyurea) die HbF-Synthese stimuliert werden, wodurch die Sichelzellbildung abnimmt. Allogene

Stammzelltransplantationen können in schweren Fällen lebensrettend sein. Die Prognose ist, wie bei vielen anderen Krankheiten, durch den Geburtsort bestimmt: In den Industrieländern versterben heute < 5 % in den ersten 10 Lebensjahren, und eine Lebenserwartung > 60 Jahre ist nicht mehr außergewöhnlich. In den Entwicklungsländern versterben die meisten Patienten im Kindes- und Jugendalter.

Thalassämie Der Name leitet sich von der antiken Vorstellung ab, dass die Thalassämie eine Erkrankung der Küstenbewohner sei (thalassa = Meer), was zwar für die Mittelmeeranrainer stimmt, jedoch nicht für die meisten anderen Gebiete der Welt. Bei der Thalassämie kommt es zu einer quantitativen Störung der HbSynthese mit verminderter Bildung von β-Ketten (β-Thalassämie) oder (seltener) der α-Ketten (α-Thalassämie). Die normalerweise im Verhältnis 1: 1 ablaufende Produktion der α- und β-Ketten gerät also aus der Balance. Dies hat folgende Konsequenzen: • Präzipitation der überwiegenden Globinketten innerhalb der roten Vorläuferzellen mit ineffektiver Hämatopoese • Präzipitation der überwiegenden Globinketten im reifen peripheren Erythrozyten mit nachfolgender Hämolyse der Zelle • kompensatorische Mehrproduktion der anderen Globinketten (β- bzw. α- sowie γ- und δ-Ketten). Durch Kombination der verfügbaren Ketten entstehen zum einen abnorme Konzentrationen normaler Hämoglobine, bei der α-Thalassämie werden auch abnorme und z.T. nicht funktionstüchtige Hämoglobine (z.B. HbH) gebildet. Die abnormen Hämoglobine können in der Elektrophorese erkannt werden.

Klinik Details Kasten auf S. 288. Eine homozygote β-Thalassämie geht fast immer mit einer schweren Anämie einher und wird deshalb als Thalassaemia major bezeichnet. Die anderen Thalassämien verlaufen entweder klinisch stumm bzw. leicht (Thalassaemia minor) oder mäßig schwer (Thalassaemia intermedia). Die Zuordnung zu den 3 Schweregraden erfolgt klinisch nach dem Bedarf an Bluttransfusionen: bei chronischem Transfusionsbedarf liegt eine Major-Form vor, sind keine Transfusionen nötig, eine MinorForm. • Thalassaemia minor: meist asymptomatische Patienten, ggf. mit leichter Splenomegalie. Im Blutbild: mikrozytäre, hypochrome Anämie

(MCV und MCH erniedrigt), Targetzellen und Retikulozytose. Serumeisen und Ferritin sind im Gegensatz zur Eisenmangelanämie erhöht! Die osmotische Resistenz ist (im Gegensatz zur Kugelzellenanämie) erhöht. Eine Therapie ist nicht erforderlich. • Thalassaemia intermedia: mittelschwere Anämie mit Ikterus und Splenomegalie. Eingeschränkte Leistungsfähigkeit, häufig Gallensteine und Eisenüberladung. • Thalassaemia major: schwere, transfusionspflichtige Anämie mit Zeichen der extramedullären Erythropoese mit Hepatosplenomegalie und Knochenveränderungen (v. a. am Schädel, hierdurch entsteht eine charakteristische Fazies). Im Blutbild imponiert eine schwere hypochrome, mikrozytäre Anämie bei erhöhtem Serumeisen und Ferritin (v. a. nach multiplen Bluttransfusionen).

Therapie der Thalassaemia major Regelmäßige Bluttransfusionen unter Verwendung von Leukozytenfiltern, um eine Antikörperbildung zu vermeiden. Bei hohem Transfusionsbedarf wird eine Splenektomie zur Verlangsamung des Erythrozytenabbaus erforderlich (wegen der nach Milzextraktion erhöhten Infektionsgefahr möglichst nach dem 6. Lebensjahr, 3.5.3). Die obligate Eisenüberladung (Transfusionshämosiderose) wird mit Eisenchelat-Bildnern (z.B. Desferoxamin) und enteraler Vitamin-C-Gabe behandelt (Letzteres erhöht die Eisenausscheidung im Urin nach Desferoxamingabe). Eine kausale Therapie ist die Knochenmarktransplantation (Erfolgsrate ca. 80 %, Mortalität 5–10 % aufgrund einer Graft-versus-host-Erkrankung, 4.7.1). Ohne Desferoxamin-Therapie versterben die Patienten oft vor dem 20.–30. Lebensjahr.

Störungen des Zellstoffwechsels Der Erythrozyt benötigt Energie in der Form von ATP für die Konstanterhaltung seines osmotischen Gleichgewichts (Aufrechterhaltung der Na+-K+-Pumpe), zur Konservierung des Hämoglobineisens im 2-wertigen Zustand sowie zur Stabilisierung seiner Membran, deren elastische Verformbarkeit die Voraussetzung für die Passage des Erythrozyten durch das Kapillargeflecht ist. Der reife Erythrozyt verfügt über mehr als 40 Enzyme, von denen viele der erythrozytenspezifischen Art der Energiegewinnung dienen: Der Erythrozyt ist nämlich nicht nur kernlos, er enthält auch keine Mitochondrien, sodass die ATP-Gewinnung nicht über die oxidative Phosphorylierung im KrebsZyklus ablaufen kann. Vielmehr setzt die Zelle die aufgenommene Glukose zu 90 % durch anaerobe Glykolyse in Milchsäure um (Embden-Meyerhof-Reaktion);

10 % der Glukose werden in einem speziellen Stoffwechselweg oxidativ metabolisiert (Pentosephosphatweg, Abb. 3.23). Praktisch alle Enzyme dieser ATP-produzierenden Systeme können durch Mutationen in ihrer Wirkung beeinträchtigt sein, am häufigsten sind jedoch Defekte der Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD) und der Pyruvatkinase.

Abb. 3.23:

Glukosestoffwechsel im Erythrozyten. [L157]

Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel Weltweit eine der häufigsten Erbkrankheiten, die Millionen Menschen betrifft. Die auch als Favismus bezeichnete Erkrankung ist am häufigsten in Afrika, Asien und den Mittelmeerländern (z.B. bei Einwohnern Sardiniens und bei Kurden in ca. 40 %!). Das geographische Verteilungsmuster ähnelt dem der Sichelzellanämie (bei heterozygoten Frauen besteht wie bei der Sichelzellanämie eine gewisse Resistenz gegen Malaria falciparum). Die Erkrankung wird X-chromosomal-rezessiv vererbt, sodass fast ausschließlich Männer erkranken.

Klinik Durch Mangel an reduziertem Glutathion kommt es bei erhöhtem oxidativen Stress, z.B. im Rahmen einer Entzündung, zur hämolytischen Krise mit Schmerzen, Schüttelfrost, Fieber, und einem plötzlichen Hämatokritabfall innerhalb von Stunden nach Exposition gegen den potentiellen Auslöser. Hauptauslöser sind Medikamente (Kasten) aber auch Infektionen sowie der Genuss von Saubohnen (Favabohnen, besonders verbreitet auf Sardinien). Seltener verläuft die Erkrankung als chronische hämolytische Anämie.

Diagnostisches Vorgehen Das Blutbild ist zwischen den Phasen akuter Hämolyse normal, bei Hämolyse findet sich eine Retikulozytose, Heinz-Innenkörper (Abb. 3.10) und eine Poikilozytose. Diagnostisch beweisend ist der Nachweis einer verminderten G-6-PD-Aktivität in Erythrozyten.

Auslöser einer Hämolyse bei Glukose-6-PhosphatDehydrogenase-Mangel • Infektionen • Saubohnen (Favabohnen) • Analgetika, z.B. Azetylsalizylsäure, Phenazetin • Antimalariamittel, z.B. Primaquin, Pyrimethamin, Chloroquin, Chinin • antibakterielle Substanzen, z.B. Sulfonamide (fast alle), Dapsone, Chloramphenicol • andere Medikamente: Phenothiazine (Sulfonamidderivate!), Vitamin K, Probenicid, Chinidin, Nalidixinsäure.

Therapie Vermeiden aller potentiellen Noxen (Aufklärung, Notfallausweis) und eine frühzeitige Therapie von Infekten (keine Sulfonamide verwenden!). Die Splenektomie ist meist nutzlos, Bluttransfusionen können im Akutfall lebensrettend sein.

Pyruvatkinase-Mangel Relativ seltener, autosomal-rezessiv vererbter Glykolysedefekt. Durch

verringerte ATP-Synthese kommt es bei homozygoten Merkmalsträgern zu einer vermehrten Zellsteifigkeit der Erythrozyten mit Hämolyse und Splenomegalie. Im Blutausstrich sind Akanthozyten (Stechapfelform) und eine Retikulozytose nachweisbar. Diagnostisch beweisend ist die verminderte Aktivität der Pyruvatkinase in Erythrozyten (bei Homozygoten 5–20 %). Die Therapie besteht aus Bluttransfusionen v. a. während Infektionen und Schwangerschaft. Evtl. ist eine Splenektomie notwendig. Vorher muss szintigraphisch nachgewiesen werden, dass die Erythrozyten tatsächlich vorwiegend in der Milz abgebaut werden ( 3.5.2).

Immunhämolytische Anämien Autoimmunhämolytische Anämie (AIHA) Erworbene extrakorpuskuläre hämolytische Anämie mit gesteigerter Erythrozytenzerstörung durch Autoantikörper. Letztere sammeln sich entweder auf der Erythrozytenoberfläche an und leiten eine vorzeitige Zellzerstörung in der Milz ein, oder sie fixieren Komplement an der Zelloberfläche, wodurch die Erythrozyten intravasal zerstört werden. Die beteiligten Antikörper können mittels Coombstest erfasst werden: • Wärmeautoantikörper führen bei einer Temperatur > 37 °C zur Hämolyse und gehören zur IgG-Klasse (selten IgA). • Kälteantikörper (Kryoglobuline) bewirken eine Hämolyse bei niedrigeren Temperaturen und gehören meist zur IgM-Klasse ( Tab. 3.8). Die Auto-AK werden im Rahmen von Infektionen induziert (z.B. Mykoplasmen-Infektionen) oder treten im Zusammenhang mit lymphoproliferativen Erkrankungen auf. Viele Fälle sind jedoch idiopathisch.

Klinik Bei idiopathischen Formen oft chronische Anämie mit leichter Splenomegalie. Ansonsten oft schlagartige hämolytische Krisen mit Fieber, Ikterus und „bierbraunem“ Urin (bedingt durch vermehrte renale Ausscheidung von Urobilinogen bei intravasaler Hämolyse). Hochtitrige Kälteagglutinine können zu einer Akrozyanose bis hin zu akralen Ulzerationen bei Kälteexposition führen.

Therapieprinzipien

Tab. 3.8: Wärme- und Kälteautoantikörper im Vergleich 1

Die Kälteautoantikörper sind hier monoklonal (im Gegensatz zu den infektions-oder entzündungsbedingten Formen, die polyklonal sind; gemischte Formen mit monoklonalen IgM-und polyklonalen IgGKälteautoantikörpern kommen bei manchen chron. Infektionen und bei Vaskulitis vor).

• Behandlung der Grundkrankheit

Tab. 3.9.

• Bei den meisten Formen sind Glukokortikoide wirksam. • Bei chronischer Hämolyse ist eine Splenektomie zu erwägen. Vorher muss jedoch immer nachgewiesen werden, dass die Milz der Hauptabbauort der Erythrozyten ist. Dieser Nachweis wird mittels Erythrozytenszintigraphie durchgeführt. • Erythrozytenkonzentrate werden nur bei zwingender Indikation (z.B. Angina pectoris, Ruhedyspnoe) gegeben, da das Risiko einer Immunisierung mit einer weiteren Steigerung der Hämolyse besteht. Aus diesem Grund wird auf gewaschene Präparate möglichst von HLAidentischen Spendern zurückgegriffen und in Einzelfällen sogar eine Vormedikation mit Glukokortikoiden durchgeführt.

Alloimmunhämolytische Anämien Erworbene Erkrankungen mit gesteigerter Zerstörung von eigenen oder fremden Erythrozyten durch fremde oder eigene Antikörper. Diese Anämieform kommt vor als: • M. haemolyticus neonatorum: mütterliche Alloantikörper vom IgG-Typ gegen fetale Erythrozyten passieren die Plazenta und führen beim Feten zu einer Hämolyse. Die AB0-Inkompatibilität (Mutter meist mit Blutgruppe 0, Fetus mit Blutgruppe A) ist meist mild, die Rhesusinkompatibilität dagegen oft schwerwiegend (Mutter Rh-D-negativ, Rh-D-Sensibilisierung durch frühere Schwangerschaft, Fetus Rh-D-positiv). • Transfusionsreaktion (hämolytische Transfusionsreaktion): schwere Sofortreaktion nach Fehltransfusion im AB0-System, leichtere Hämolyse bei Vorliegen von Antikörpern gegen die Spendererythrozyten ( 4.6.4). •

nach allogener Knochenmarktransplantation.

Aplastische Anämie und Panzytopenie Die Vorläuferzellen des Knochenmarks können durch viele Faktoren und genetische Einflüsse geschädigt werden. Die Schädigung kann dabei die pluripotenten Stammzellen betreffen oder die bereits determinierten Stammzellen der verschiedenen Zellinien, oder beide. Hieraus resultiert entweder eine Unterproduktion mehrerer Zelltypen (Panzytopenie) oder eine mehr oder weniger isolierte Hypoplasie bestimmter Zelllinien. So ist z.B. bei der megakaryozytischen Thrombozytopenie vorwiegend die Thrombozytenreihe, bei der Blackfan-Diamond-Anämie ausschließlich die rote Zellreihe betroffen. Manchmal wird die letztgenannte Form auch mit dem Begriff pure red cell aplasia (reine Erythrozytenanämie) bezeichnet und

damit von der aplastischen Anämie abgegrenzt, bei der alle Zelllinien betroffen sind. Bei der „aplastischen Anämie“ handelt es sich also entgegen der etwas unglücklichen Bezeichnung nicht um eine isolierte Anämie, sondern um einemit Panzytopenie einhergehende Bildungsstörung (Panmyelopathie) des Knochenmarks. Ihr Kennzeichen ist die periphere Panzytopenie sowie die Hypozellularität des Knochenmarks. Aplastische Anämien sind meist durch schädigende Einflüsse auf das Knochenmark erworben, sehr selten angeboren. Ihre Inzidenz beträgt ca. 0,3/100 000 Einwohner jährlich.

Klinik Durch den Mangel an Erythrozyten, Thombozyten und Leukozyten kommt es (oft schleichend) zu Anämie, Blutung und Infektion. Der Verlauf der Erkrankung ist sehr variabel und reicht von schnellen Spontanremissionen bis hin zur progredienten Panzytopenie mit den entsprechenden Konsequenzen, welche unbehandelt tödlich sein können (Blutungen, Infektanfälligkeit, Herzinsuffizienz).

Ätiologie und Pathogenese Aplastische Anämien sind selten angeboren, z.B. als sog. kongenitale aplastische Anämie (= Fanconi-Anämie), welcher ein genetischer Defekt in der DNA-Reparatur zugrunde liegt. Häufiger entstehen aplastische Anämien im Rahmen sekundärer Schädigungen der Vorläuferzellen des Knochenmarks, die im Kasten zusammengefasst sind. Hierbei spielen wahrscheinlich Autoimmunprozesse eine vermittelnde Rolle, was das gute Ansprechen auf Immunsuppressiva erklärt. In 80 % bleibt die Ursache ungeklärt.

Diagnostisches Vorgehen Das Blutbild fällt durch eine Panzytopenie und Fehlen von Retikulozyten auf. Die KM-Zytologie und Histologie zeigt ein a- oder hypozelluläres Knochenmark („leeres“ Mark): Es sind nur Lymphozyten und Plasmazellen nachweisbar; für alle anderen Zellreihen fehlen sowohl Vorstufen als auch ausgereifte Zellen. Die im Rahmen der aplastischen Anämie auftretende Panzytopenie muss gegenüber anderen Formen der

Sekundäre Formen der aplastischen Anämie • Medikamente: z.B. Chloramphenicol, nichtsteroidale Antiphlogistika (z.B. Phenylbutazon), Gold, Zytostatika (z.B. Busulphan, Doxorubicin) und viele andere • Chemikalien (z.B. Benzol), Insektizide • ionisierende Strahlen • Infektionen (z.B. Virushepatitis, Masern, Herpesviren) • sehr selten Schwangerschaft (Autoimmunprozess?).

Differentialdiagnose der Panzytopenie (

Abb. 3.24)

• aplastische Anämie • Knochenmarkinfiltration bzw. -ersatz (Leukämien, Osteomyelosklerose, multiples Myelom, Lymphome, Metastasen, myelodysplastisches Syndrom) • megaloblastäre Anämie (Synthese- bzw. Ausreifungsstörung durch B12oder Folsäuremangel) • Hypersplenismus (vermehrter Zellabbau) • Sepsis (vermehrter Verbrauch und Knochenmarksschädigung) • systemischer Lupus erythematodes (antikörperbedingter peripherer Zelluntergang) • andere: disseminierte Tbc, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie ( 3.3.5)

Abb. 3.24:

Diagnostisches Vorgehen bei Panzytopenie. [L157] Panzytopenie abgegrenzt werden, bei denen Vorläuferzellen im Knochenmark in normaler Menge vorliegen (normozelluläres oder hyperzelluläres Abb. 3.23. Knochenmark). Kasten und

Therapie Therapieziel ist die Überbrückung der akuten Phase der Panzytopenie und die Restauration einer normalen Knochenmarkfunktion: •

Supportive Therapie mit (gefilterten) Blut- und

Thrombozytentransfusionen (vor Knochenmarktransplantation sollte möglichst wenig transfundiert werden) • Immunsuppression z.B. mit Ciclosporin A und Antithymozytenglobulin (ATG). Hierunter bessern sich 50 % der Fälle. • Versuch der Knochenmarkstimulation: Erythropoetin, Thrombopoetin und G-CSF • Wenn möglich, Knochenmarktransplantation: kann ein HLA-identischer Spender gefunden werden, so überleben 80 % langfristig.

Sideroachrestische Anämie Synonym: sideroblastische Anämie Sie ist charakterisiert durch eine Störung der Erythropoese mit mangelnder Eisenverwertung und Nachweis von Ringsideroblasten im Knochenmark (durch Eisenanhäufung in den Erythroblasten entsteht ein Ring aus eisenhaltigen Granula um den Zellkern herum). Auch bei der Anämie der chronischen Erkrankung 3.3.3) ist die Eisenverwertung oft gestört, so dass sich im Mark Eisen ansammelt. Da Ringside oblasten fehlen, wird hier allerdings nicht von einer sideroachrestischen Anämie gesprochen.

Formen • Hereditäre sideroachrestische Anämie: sehr selten, meist Xchromosomal-rezessiv vererbt. • Anämie bei Bleivergiftung: Blei hemmt v. a. die δAminolävulinsäure-Dehydrogenase, ein Enzym der Hämsynthese. Es resultiert eine hypochrome mikrozytäre Anämie mit charakteristischer basophiler Tüpfelung. • Sideroachrestische Anämie durch Medikamente: v. a. durch INH. Prophylaxe durch Gabe von Pyridoxin (Vitamin B6). • Maligne sideroachrestische Anämie (chronisch refraktäre Anämie): beim myelodysplastischen Syndrom (3.6.7).

Polyglobulie Synonym: Polyzythämie

Vermehrung der Erythrozytenzahl mit entsprechender Steigerung des Hämatokrits. Fast immer durch einen erhöhten Erythropoetinspiegel bedingt. Die Erhöhung des Erythropoetins kann Folge einer Hypoxämie sein („angemessene Erhöhung“) oder unabhängig von einer Hypoxämie auftreten ( Kasten). Bei der primären Form der Polyglobulie, der Poly cythämia vera ( 3.6.6) ist die Vermehrung der Erythrozyten allerdings unabhängig von Erythropoetin, das hierbei sogar erniedrigt ist. Da sich der Begriff der Polyglobulie nur auf die rote Zellreihe bezieht, sollte besser von einer Erythrozytosegesprochen werden.

Klinik Die Patienten entwickeln (typischerweise langsam) folgende Beschwerden: •

Rötung von Gesicht und Extremitäten (Plethora = „Blutfülle“)

•

Zyanose v. a. bei einem Hkt > 55 % der Schwellenwert für das Auftreten einer Zyanose von 5 g/dl an desoxygeniertem Hämoglobin wird bei Polyzythämie rascher, d. h. bei höheren Sauerstoffspannungen erreicht als bei einem normalen Hkt oder gar bei Anämie.

•

Uhrglasnägel: Mechanismus unklar

• Kreislaufbeschwerden aufgrund der hohen Viskosität: z.B. Schwindel, Ohrensausen, Sehstörungen, Atemnot, Angina pectoris, Nasenbluten, Hypertonie, Thrombose (v. a. bei Hämatokrit > 60 %).

Ätiologie der Polyglobulie Durch angemessenen Erythropoetinanstieg (d. h. bei O2-Mangel) •

große Höhe

•

Lungenerkrankung (z.B. Schlafapnoe-Syndrom)

•

Herzerkrankungen (v. a. bei Rechts-Links-Shunt)

•

Rauchen.

Durch pathologischen Erythropoetinanstieg (d. h. ohne O2-Mangel) •

Nierenerkrankung (z.B. Zystennieren, Nierenarterienstenose)

•

M. Cushing

• paraneoplastisch (v. a. bei Nierenzellkarzinom, Wilms-Tumor, hepatozellulärem Karzinom, Hämangioblastom). Relative Polyglobulie bei Hämokonzentration •

Dehydratation

•

Verbrennungen.

Primäre Polyglobulie •

Polycythaemia vera.

Therapie Die Behandlung konzentriert sich auf das Grundleiden. Bei einem Hämatokrit > 50 % können evtl. Aderlässe Komplikationen (v. a. Thrombosen, Herzinfarkt und Schlaganfall) verhindern.

Milz Anatomie Die Milz ( Abb. 3.25) ist das größte lymphatische Organ des Körpers (sonographische Normwerte ca. 4 × 7 × 11 cm: „4711-Regel“). Sie besteht aus

Abb. 3.25:

Feinbau der Milz. [A400–190]

Abb. 3.26:

Rote Pulpa der Milz im Elektronenmikroskop. Im Übersichtsbild (unten rechts) wird die gitterartige Struktur des Milzsinus deutlich. In der Vergrößerung (oben links) erkennt man neutrophile Granulozyten (N), Thrombozyten (P) und Makrophagen (M), die sich in dem von Retikulumzellen (Rt) gebildeten Netz aufhalten. Erythrozyten und andere freie Zellen, die sich ebenfalls in den Sinusräumen befinden, sind bei der Präparation weggespült worden. [C160] • roter Pulpa Abb. 3.26 mit Sinus, endothelialen Makrophagen und Retikulumgewebe; sehr blutreich (deshalb „rote“ Pulpa). • weißer Pulpa mit Milzfollikeln, die ähnlich wie Lymphknotenfollikel aufgebaut sind. Nebenmilzen (d. h. zusätzliche, kleinere Inseln von Milzgewebe) sind bei 10% der Menschen nacweisbar, meist im Ligamentum gastrolienale.

Funktion

• Sequestration und Phagozytose: Normale, flexible Erythrozyten passieren die rote Pulpa in kurzer Zeit. Alte, starre oder defekte Zellen werden dagegen durch die Hypoxie, niedrige Glukosekonzentration und Azidose in den Sinus geschädigt und phagozytiert. • Extramedulläre Hämatopoese: Pluripotente Stammzellen können bei schweren hämatologischen Erkrankungen (z.B. Knochenmarkaplasie, hämolytische Anämie) in der Milz Blut bilden. • Immunologische Funktion: Ca. 25 % der T-Lymphozyten und 15 % der BLymphozyten werden in der Milz gespeichert. • Blutspeicher: Ca. 30 % der Thrombozyten und eine große Menge Erythrozyten werden in der Milz gespeichert und können rasch mobilisiert werden.

Splenomegalie Es existieren verschiedene Definitionen, ab wann eine Milz als vergrößert gilt: •

jede tastbare Milz

•

Milzgewicht > 350 g

•

oder sonographische Vergrößerung > 12 cm.

Da die Ursachen der Milzvergrößerung sehr vielfältig sind und die Milz selten isoliert erkrankt, muss immer gezielt nach anderen Krankheitssymptomen, z.B. Lymphknotenvergrößerungen, gefahndet werden. Zur DD der Splenomegalie Tab. 3.9.

Hypersplenismus Hypersplenismus (= Hypersplenie) bezeichnet auftretende Milzüberfunktion mit vermehrter Sequestration von Blutzellen. Es resultiert allen Blutzellen) oder ein Mangel einzelner Thrombozytopenie, seltener Anämie).

die bei Splenomegalie Speicherung und nachfolgender eine Panzytopenie (Mangel an Klassen von Blutzellen (häufig

Ätiologie Jede Splenomegalie kann, unabhängig von ihrer Ursache, zum Hypersplenismus führen. Meist jedoch sind es hämatologische Erkrankungen, portale Hypertension oder die rheumatoide Arthritis (v. a. Felty-Syndrom), die die Überfunktion der Milz auslösen.

Diagnostisches Vorgehen Jede tastbare Milz sollte abgeklärt und mittels Sonographie quantifiziert werden. Im Blutbild fällt eventuell die Zytopenie auf, im Knochenmark eine kompensatorische Knochenmarkhyperplasie. Oft bestehen wegen des gesteigerten Zelluntergangs Zeichen der Hämolyse. Die Diagnose wird szintigraphisch gesichert: mittels 51Cr-markierter Erythrozyten wird die Erythrozytenüberlebenszeit und der Haupt-Sequestrationsort bestimmt.

Therapie Zunächst wird die Grunderkrankung therapiert. Bleibt die Zytopenie dennoch bestehen, sollte eine Splenektomie erwogen werden. Voraussetzung dafür ist allerdings der szintigraphische Nachweis, dass die Milz Hauptabbauort ist und dass in der Milz keine signifikante extramedulläre Blutbildung stattfindet. Zu den Problemen nach Splenektomie 3.5.3.

Tab. 3.9: Ursachen einer Splenomegalie

Asplenie Der häufigste Grund für das Fehlen der Milz (Asplenie) ist eine therapeutische Splenektomie, z.B. bei idiopathischer thrombozytopenischer Purpura, bei bestimmten hämolytischen Anämien, bei M. Hodgkin oder nach Trauma mit Milzruptur. Seltener ist eine angeborene Asplenie und die „Autosplenektomie“ bei Patienten mit Sichelzellanämie, die durch rezidivierende Milzinfarkte bedingt ist ( 3.3.5). Das Blutbild nach Splenektomie zeigt Veränderungen der Erythrozytenmorphologie: z.B. Howell-Jolly-Körperchen (Kernreste) sowie

Targetzellen. Howell-Jolly-Körperchen müssen bei Asplenie obligat vorhanden sein! Ihr Verschwinden weist auf die Existenz einer Nebenmilz, die bei der OP übersehen wurde.

Probleme nach Splenektomie Akutprobleme Eine Thrombozytose während der ersten 2–3 Wochen nach Splenektomie birgt eine erhöhte Thrombosegefahr. Wegen einer möglichen Thrombozytenfunktionsstörung ist aber auch gleichzeitig eine vermehrte Blutungsneigung möglich. Der Patient muss entsprechend aufgeklärt werden. Er sollte z.B. langes Sitzen, aber auch sportliche Betätigungen mit erhöhtem Blutungsrisiko für diese Zeit meiden.

Chronische Probleme Langfristig sind splenektomierte Patienten durch verminderte Synthese von IgG und IgM sowie durch verminderte Funktion des MonozytenPhagozyten-Systems vermehrt infektgefährdet ( Kasten). Es drohen besonders Infektionen mit bekapselten extrazellulären Bakterien (v. a. Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Neisseria meningitidis und Escherichia coli), für deren Elimination IgG- und IgM-Antikörper notwendig sind. Die schwerste Form einer solchen Infektion ist die overwhelming postsplenectomy infection (OPSI) mit Pneumokokkensepsis und Verbrauchskoagulopathie.

Infektionsprophylaxe bei Splenektomie • aktive Impfung mit polyvalentem Impfstoff gegen Streptococcus pneumoniae und Hämophilus influenzae möglichst 2–3 Wochen vor Splenektomie, Wiederholung nach 5–10 Jahren • alternativ: lebenslange Prophylaxe mit Penicillin p.o. oder als i. m.-Injektion alle 4 Wochen • evtl. Ausstellung eines Notfallausweises. In diesem sollte explizit festgehalten werden, ob eine Impfung vor Splenektomie stattgefunden hat. Wegen erhöhter Infektgefährdung möglichst keine Splenektomie

bei Kindern < 6 Jahren.

Maligne hämatologische Erkrankungen Übersicht Maligne hämatologische Erkrankungen sind insgesamt selten und machen nur einen kleinen Prozentsatz der malignen Erkrankungen aus. Sie sind meist behandelbar, in manchen Fällen kann sogar eine endgültige Heilung erreicht werden, z.B. beim Hodgkin-Lymphom, beim hochmalignen Non-Hodgkin-Lymphom oder bei den akuten Leukämien. Einen Überblick über die malignen hämatologischen Erkrankungen gibt 3.10.

Tab.

Wie aus der Tabelle ersichtlich, ist das klinische Bild recht unterschiedlich; häufiger anzutreffende gemeinsame Endstrecken sind die Lymphadenopathie sowie die Verminderung der durch Infiltration des Knochenmarks verdrängten Zellinien im peripheren Blut (v. a. Anämie und Thrombozytopenie).

Klassifikation

Tab. 3.10: Synopsis maligner hämatologischer Erkrankungen 1 B-Symptome: Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust 2 zählt zu den Non-Hodgkin-Lymphomen 3 zählt zu den myeloproliferativen Erkrankungen Die Einteilung der malignen hämatologischen Erkrankungen ist leider noch immer für den Nicht-Spezialisten schwer durchschaubar. Dies hat seinen Grund darin, dass die Einteilungsprinzipien historisch gewachsen sind und durch den rasanten Fortschritt der immunologischen Diagnostik und der zyto- und molekulargenetischen Methoden einem fortlaufenden Wandel unterliegen. Dies hat u. a. dazu geführt, dass für bestimmte Erkrankungsgruppen verschiedene, z.T. miteinander konkurrierende Klassifikationssysteme existieren.

Leukämien Durch Entartung einer oder mehrerer proliferationsfähiger weißer Vorläuferzellen kommt es zu einer ungehemmten (d. h. malignen) Proliferation bzw. (im Fall der CLL) zu einem verminderten Abbau des entsprechenden Leukozytenklons im Knochenmark mit • Streuung unreifer pathologischer Zellen v. a. ins Blut und in Blut bildende Organe (Infiltration) sowie

• Verdrängung normaler Blutzellen der weißen oder anderer Blutreihen im Knochenmark. Klinisch resultieren Anämie, Thrombozytopenie (Blutungen), Granulozytopenie (Infektanfälligkeit) und eine Organvergrößerung durch Infiltration. Die Entartung kann grundsätzlich auf allen Ebenen der Proliferation stattfinden. Sind die myeloischen Stammzellen betroffen, so wird die Erkrankung als myeloproliferative Erkrankung bezeichnet ( 3.6.6).

Einteilung Die Leukämien werden unterschieden nach •

Entstehungsgeschwindigkeit: akut oder chronisch

•

Zelltyp: – lymphatische Leukämien: betroffen sind Vorstufen der lymphatischen Reihe – myeloische Leukämien: betroffen sind Vorstufen der myeloischen Reihe (aus der auch Erythrozyten und Megakaryozyten hervorgehen)

•

Leukozytenzahl im Blut (

Abb. 3.27):

– leukämisch: periphere Leukozytenzahl durch Ausschüttung des entarteten Zellklons in die Blutbahn massiv erhöht – subleukämisch: Leukozytenzahl normal oder nur leicht erhöht – aleukämisch: kein Nachweis pathologischer Zellen im peripheren Blut (selten).

Die wichtigen Krankheitsbilder ( Abb. 3.27:

Abb. 3.28)

Entwicklung der Leukämie. In der aleukämischen Phase vermehren sich die entarteten unreifen Vorstufen der Blutzellen nur im Knochenmark. Die subleukämische Phase zeigt bereits erste unreife Vorstufen im peripheren Blutausstrich, während sich gleichzeitig eine leichte Anämie entwickelt. Bei der manifesten Leukämie nimmt die Zahl der unreifen Vorstufen im Blut dann massiv zu, und eine ausgeprägte Anämie und oft Thrombozytopenie führen zu klinischen Symptomen. Die Abbildung zeigt einen idealtypischen Verlauf, es gibt jedoch auch Fälle, in denen trotz Knochenmarksverdrängung keine periphere Leukozytose auftritt. [L157] • akute myeloische Leukämie (AML): v. a. Erwachsene, ca. 80 % aller Leukämien im Erwachsenenalter. Inzidenz: ca. 3/100 000 Einwohner pro Jahr mit höherer Inzidenz bei älteren Patienten (> 65 J.: 15/100 000 pro Jahr). Die Entartung betrifft die granulozytären Vorläuferzellen. • akute lymphatische Leukämie (ALL): v. a. Kinder, ca. 80 % aller akuten Leukämien entwickeln sich im Kindesalter. Inzidenz: ca. 1/100 000 Einwohner pro Jahr. Die Entartung betrifft meist die prä-B-Zellen, aber auch T-Vorläuferzellen (v. a. bei älteren Kindern). • chronisch myeloische Leukämie (CML): wird heute zu den myeloproliferativen Erkrankungen gerechnet. Inzidenz: ca. 1/100 000 Einwohner pro Jahr. Die Entartung betrifft eine oder mehrere myeloische Stammzellen. • chronisch lymphatische Leukämie (CLL): zählt heute zu den niedrigmalignen Non-Hodgkin-Lymphomen ( 3.6.4). Inzidenz: 2–3/100 000 pro Jahr. Die Entartung betrifft vor allem reife B-Zellen (95 %), selten auch T-Zellen (< 5 %).

Abb. 3.28:

Altersverteilung der Leukämie. [L157]

Ätiologie Die Ursache ist in der Mehrzahl der Fälle unbekannt. Diskutiert werden genetische Faktoren und Umwelteinflüsse.

Genetische Faktoren Patienten mit Trisomie 21 und mit anderen genetischen Defekten haben ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer ALL. Auch sind inzwischen eine Vielzahl von chromosomalen Aberrationen (z.B. Translokationen) bekannt, die mit bestimmten Leukämieformen assoziiert sind.

Umgebungsfaktoren Die Rolle von Umwelteinflüssen ist nicht genau bekannt, in Einzelfällen konnten die folgenden Zusammenhänge aufgezeigt werden: • ionisierende Strahlen: erhöhtes Risiko v. a. für AML und CML, vermutlich auch für ALL, nicht dagegen für CLL • chemische Substanzen, z.B. Benzol, und wohl auch andere flüchtige Kohlenwasserstoffe • Zytostatika, z.B. Alkylantien (Chlorambuzil, Cyclophosphamid):

erhöhtes Risiko für AML • Viren: Assoziation zwischen Infektion mit dem Retrovirus HTLV-1 und bestimmten Formen der T-Zell-Leukämie v. a. in Südjapan und der Karibik.

Akute Leukämien Akute Leukämien kommen in allen Altersgruppen vor, die ALL ist die häufigste maligne Erkrankung des Kindesalters. Die AML dagegen wird weitaus häufiger im Erwachsenenalter gesehen. Auf das ganze Leben gerechnet sind die akuten Leukämien recht selten (Inzidenz der AML 3/100 000 pro Jahr; ALL 1/100 000 pro Jahr). Die entarteten Zellklone leiten sich entweder von myeloischen Vorläuferzellen (AML) oder von lymphozytären Vorläuferzellen (ALL) ab; nur ein kleiner Teil kann keiner Zellinie zugeordnet werden (z.B. minimal differenzierte AML). Das klinische Bild der verschiedenen Formen ist ähnlich, da alle Formen letzten Endes die Funktion des Knochenmarks beeinträchtigen. Einzelne Formen gehen jedoch mit spezifischen klinischen Akzenten einher, und es bestehen starke Unterschiede in der Therapierbarkeit und Prognose. Letztere kann selbst zwischen eng verwandten Subtypen stark differieren.

Klinik Im Vordergrund stehen oft die Symptome der Knochenmarkinsuffizienz: • Anämie mit Müdigkeit und Schwäche (

3.3)

• Thrombozytopenie mit Schleimhautblutungen bzw. Blutergüssen • Mangel an funktionstüchtigen Granulozyten mit Infektneigung (Pharyngitis, Pneumonien, aber auch opportunistische Infektionen, selten auch Sepsis). Gelegentlich werden auch eine Lymphadenopathie, Beschwerden durch Hepatosplenomegalie, hypertrophe Gingiva und Knochenschmerzen durch die Knochenmarkinfiltration gesehen. Es können leukämische Infiltrate z.B. in der Haut ( Abb. 3.29) oder im ZNS (Meningeosis leucaemica mit Kopfschmerzen und Hirnnervenlähmungen) auftreten.

Abb. 3.29:

Leukämisches myeloisches Hautinfiltrat. [F113]

Diagnostisches Vorgehen Ziel ist die Sicherung der Diagnose mittels Differentialblutbild und Knochenmark, die Zuordnung zu einem Subtyp (mittels Zytochemie, Zytogenetik und Immunzytologie) und die Diagnostik der Organmanifestationen.

Blutbild Das Hämoglobin ist aufgrund der Knochenmarkverdrängung erniedrigt bei verminderter Retikulozytenzahl. Die Leukozytenzahl ist meist erhöht, die Thrombozyten sind erniedrigt. Die Leukozytenzahl kann bei aleukämischen und subleukämischen Verläufen auch normal oder erniedrigt sein ( Abb.3.27). Im Blutausstrich sind charakteristische leukämische Blasten (d. h. unreife Vorstufen) nachweisbar. Entsprechend ihres klonalen Charakters sind diese uniform, d. h. sie weisen in etwa dieselbe Größe und Morphologie auf ( Abb. 3.30). Bei normaler Zahl von Leukozyten, Erythrozyten und Thrombozyten ist eine akute Leukämie sehr unwahrscheinlich.

Klassifizierung Eine AML wird mithilfe der FAB-Klassifikation morphologisch und zytochemisch in die Subtypen M1–M7 unterteilt. Zytogenetische Marker

erleichtern die Zuordnung, sie werden jedoch selbst innerhalb der Untergruppen nur teilweise vorgefunden und sind nicht immer für einen bestimmten Subtyp spezifisch ( Tab. 3.11). Die Subtypen der ALL werden mithilfe der MIC-Klassifikation vor allem durch die Messung der Oberflächenmarker (Immunphänotypisierung, 3.2.2) bestimmt; auch bei der ALL erleichtern zytogenetische Marker die Zuordnung zu den Subtypen ( Tab. 3.12).

Tab. 3.11: FAB-Klassifikation der AML (FAB steht für french, american, british) 1 Diese Form kann mit [M4Eo] oder ohne Eosinophilie auftreten. 2 V.a. bei M4 und M5 häufig Hautinfiltrate, Gingivahyperplasie, ZNSBefall. 3 Die M3-Leukämie ist oft assoziiert mit einer disseminierten intravaskulären Koagulopathie (DIC, 3.11.1), welche durch die Therapie mit Blastenzerfall zunächst verstärkt werden kann. In 98% der Fälle ist die Chromosomenaberration t(15;17) nachweisbar, die zu einer Translokation des Gens für den Retinolsäurerezeptor α(RAR α) mit Bildung des Fusionsgens PML, RAR führt. Die M3-Leukämie wird deshalb anfänglich mit oraler All-trans-Retinolsäure behandelt: hierdurch wird eine Differenzierung induziert, die auch die Gefahr der DIC reduziert. In Kombination mit Chemotherapie sind Langzeitüberlebensraten von bis zu 90% zu erzielen. 4 Die %-Angaben in eckigen Klammern zeigen die Häufigkeit der jeweiligen Aberration an, nach B.Löwenberg et al., NEJM, Vol. 341, Nr 14, 1999.

Abb. 3.30:

AML vom Typ der FAB M1. Blutausstrich mit Pappenheimfärbung. [M104]

Knochenmark Die Knochenmarkzytologie zeigt typischerweise eine erhöhte Zelldichte mit einem hohen Prozentsatz pathologischer, uniformer Zellen. Die Erythropoese und die Megakaryopoese sind dabei verdrängt. Fehlen die mittleren Entwicklungsstufen (z.B. Myelozyten oder Metamyelozyten), spricht man von einem Hiatus leucaemicus.

Zusätzliche Untersuchungen Zur besseren Charakterisierung des proliferierenden Zellklons und damit Klassifizierung werden weitere Untersuchungen nötig: • Zytochemie: verschiedene Zellfärbungen, z.B. PAS, Peroxidase, Esterase – v. a. zur Klassifizierung der AML relevant • zytogenetische Untersuchung: Suche nach Chromosomenaberrationen, z.B. Translokationen (etwa Translokation 9;22 bei einer Untergruppe der ALL = „Philadelphia-Chromosom“, auch 3.6.6). Das Philadelphia-Chromosom ist allerdings bei der CML viel häufiger als bei der ALL • Immunphänotypisierung zur Klassifizierung der ALL (

Tab. 3.12).

Tab. 3.12: MIC-Klassifikation der ALL (MIC = morphologic, immunologic, cytogenetic) 1 Einteilung in 3 Gruppen (L1 – L3) nach Zellgröße, Chromatinstruktur, Kernform, Nukleolen, Zytoplasma, Basophilie und Vakuolisierung 2 Chromosomenaberrationen sind in über 90% nachzuweisen! Zum Nachweis der Organmanifestationen dienen z.B. die Sonographie (Nachweis von Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie), ein CT oder MRT des Kopfes und eine Liquorpunktion. Letztere kann einen Hirnhautbefall (Meningeosis leucaemica) aufzeigen, der v. a. bei ALL eine häufige Rezidivquelle ist.

Therapie Die Therapie richtet sich nach Subtyp und weiteren Risikofaktoren (sog. risikogruppenadaptierte Therapie). Therapieprinzipien:

Abb. 3.31:

Management der akuten Leukämie (Beispiel). [L157] • symptomatische Therapie: behandelt die Folgen der Knochenmarkverdrängung und des erhöhten Zellumsatzes • zytostatische Therapie: soll die entarteten Zellen entweder vernichten (kurativer Therapieansatz: Ziel ist die Heilung) oder ihre Zahl reduzieren (palliativer Therapieansatz: Ziel ist die Verbesserung der Lebensqualität und der Überlebenszeit) • Knochenmarktransplantation: soll nach Vernichtung aller an der Blutbildung beteiligten Zellen (Myeloablation) eine neue, gesunde Knochenmarkfunktion ermöglichen. Abb. 3.31 zeigt einen möglichen Therapieablauf am Beispiel einer akuten Leukämie.

Symptomatische Therapie Im Vordergrund stehen die Substitution von Erythrozyten und Thrombozyten bei Anämie bzw. Thrombozytopenie sowie die Behandlung von Infektionen.

Der vermehrte Abbau pathologischer Zellen in der Milz lässt vermehrt Purine anfallen, was wiederum zum vermehrten Anfall von Harnsäure führt. Um einem Gichtanfall und einer Uratnephropathie vorzubeugen, wird die Gabe von Allopurinol empfohlen.

Prinzipien der Chemotherapie Man unterteilt die Therapie in mehrere Abschnitte: Remissions- bzw. Induktionstherapie Therapieziel ist die komplette Remission (Vollremission), die dadurch definiert ist, dass keine Tumorzellen mit konventionellen Methoden mehr nachgewiesen werden können. Dies bedeutet jedoch nicht, dass alle Tumorzellen zerstört sind: Man schätzt, dass zu diesem Zeitpunkt noch ca. 108–109 maligne Zellen im Körper existieren (vor Therapie 1011, das entspricht einer Verminderung um ca. 99,9 %). Bei den akuten Leukämien kommt z.B. eine Kombination aus einem Anthrazyklin (z.B. Daunorubicin, Doxorubicin) mit Cytosin-Arabinosid (Cytarabin) und 6-Thioguanin nach festen Schemata zum Einsatz. Hierbei kommt es zwangsläufig zu einer Knochenmarksaplasie mit Agranulozytose und (meist) Thrombozytopenie. Konsolidierungstherapie Dient der Stabilisierung der durch eine Induktionstherapie erreichten Remission. Ziel ist die Vernichtung residualer Blasten. Hierzu wird entweder die intensive Induktionstherapie wiederholt oder eine Blutstammzelltransplantation („Knochenmarktransplantation“, unten) eingeleitet. Erhaltungstherapie Therapie, die oft über einen längeren Zeitraum gegeben wird. Ziel ist die Remissionserhaltung durch Proliferationshemmung residualer Blasten. Die Erhaltungstherapie dauert bis zu 2–3 Jahren. Rezidivtherapie Nach Rezidiv wird zunächst erneut eine Induktionstherapie eingeleitet (Reinduktion). Das Erreichen einer kompletten Remission ist aber schwieriger als bei der Ersttherapie, Heilungen sind selten. Daher wird bei jungen Patienten, bei denen eine zweite komplette Remission erreicht werden kann, oft die Indikation zu einer allogenen Fremdspendertransplantation gestellt. Bei älteren Patienten verfolgt man dagegen eher eine palliative Zielsetzung, z.B. Substitution von Erythrozyten und Thrombozyten, Behandlung von Infekten sowie Gabe von oralen Zytostatika mit dem Ziel, die maligne Zellmasse so gering wie

möglich zu halten. ZNS-Bestrahlung Die Effektivität einer ZNS-Bestrahlung ist nur bei der ALL gesichert. Ziel ist die Vernichtung von im ZNS befindlichen Blasten, die durch die Zytostatikatherapie wegen der Blut-Hirn-Schranke nur unzureichend erreicht werden. Bei der ALL ist eine ZNS-Beteiligung besonders häufig, deshalb wird zusätzlich zu der Bestrahlung eine intrathekale, d. h. in den Liquorraum applizierte Chemotherapie, z.B. mit Methotrexat, durchgeführt. Knochenmarktransplantation (KMT) Ausgewählte Patienten (oft solche mit prognostisch ungünstigen Leukämie-Subtypen) erhalten im Rahmen der Konsolidierungstherapie eine Knochenmarktransplantation. Bevor gesundes Knochenmark transplantiert werden kann, müssen nahezu alle Blut bildenden Zellen des Patienten vernichtet werden (myeloablative Therapie). Dies wird mit einer Kombination aus Zytostatika- und evtl. Bestrahlungstherapie (z.B. Ganzkörperbestrahlung) erreicht. Durch Infusion gesunder hämatopoetischer Stammzellen wird das Knochenmark danach neu besiedelt. Die Hämatopoese regeneriert sich innerhalb von 10–14 Tagen. Die Transplantation kann mit vom Patienten selbst gewonnenen Stammzellen (autologe Transplantation) oder mit Spenderstammzellen (allogene Transplantation) durchgeführt werden. • Autologe Transplantation: Vor der Zytostatikatherapie werden Stammzellen aus dem peripheren Blut oder Knochenmark des Patienten entnommen. Bei der peripheren Entnahme werden die Stammzellen durch die vorherige subkutane Gabe hämatopoetischer Wachstumsfaktoren in das Blut mobilisiert. Die Zellen werden dann durch Leukapherese (3.6.6) separiert. Um zu verhindern, dass mit den Stammzellen auch Tumorzellen entnommen (und später wieder reinfundiert) werden, werden die Stammzellen mihilfe von Antikörpern selektiert (Immunaffinitätsverfahren). • Allogene Transplantation: Hierbei müssen die hämatopoetischen Stammzellen des Patienten komplett durch Bestrahlung zerstört und anschließend HLA-identisch transplantiert werden, um eine Abstoßung bzw. graft versus host disease (GVHD, 4. 7.1) zu verhindern. Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin, Antithymozytenglobulin) sind obligat, um eine Abstoßung bzw. eine graft versus host disease zu vermeiden.

Aus Patientensicht: Knochenmarktransplantation Für einen Patienten, der eine Knochenmarktransplantation (KMT) erhält, ist diese meist die letzte Hoffnung zu überleben. Der Patient ist häufig schon durch die Grunderkrankung körperlich geschwächt und musste sich emotional mit seiner schweren, evtl. tödlich verlaufenden Erkrankung auseinander setzen. Vielleicht hat er auch schon mehrere erfolglose und belastende Therapieversuche und damit ein „Wechselbad“ aus Gefühlen wie Hoffnung und Verzweiflung hinter sich. Die KMT ist für den Patienten risikoreich; er ist vor allem gefährdet durch: • Infektionen (besonders in den ersten ein bis zwei Wochen nach Transplantation, wenn die eigenen Zellen durch Chemotherapie und Bestrahlung zerstört sind, die „Abkömmlinge“ der Spenderzellen aber noch nicht in ausreichender Zahl zur Verfügung stehen). • eine mögliche graft-versus-host-Reaktion (Abstoßungsreaktion der weißen Blutkörperchen des Transplantats gegen Zellgewebe des Empfängers). Minderung der Infektionsgefahr Der Patient ist in der ersten Zeit nach der Transplantation auch durch „banale“ Keime extrem gefährdet. Ziel aller medizinischen und pflegerischen Maßnahmen sind daher Reduktion der Umgebungskeime, Reduktion der körpereigenen Keime sowie Früherkennung und Frühbehandlung trotzdem auftretender Infektionen. Diese notwendigen Maßnahmen belasten die Patienten zusätzlich. Reduktion der Keime in der Umgebung des Patienten Um den Patienten vor den Keimen seiner Umgebung und seiner Mitmenschen zu schützen, werden spezielle Isolationsmaßnahmen ergriffen, wie: • Einzelzimmer mit Schleusen • Ärzte, Pflegepersonal und Besucher müssen Schutzkittel und Mundschutz tragen • regelmäßige Zimmer- und Händedesinfektion, Sterilisation der Kleidung des Patienten • keimarme (bzw. in schweren Fällen sterilisierte) Nahrung

• drastische Beschränkung der Besucherzahl (häufig sind nur zwei erlaubt, die gesund sein müssen, d. h. auch keine „banalen Erkrankungen“ wie eine leichte Erkältung haben dürfen). In besonders schweren Fällen wird der Patient in einem sog. life island untergebracht. Er ist hier fast völlig von der Außenwelt getrennt. Sein Zimmer ist meist durch eine Glasscheibe abgetrennt, in die Untersuchungshandschuhe eingelassen sind. Mithilfe dieser Handschuhe können dann Untersuchungen und pflegerische Tätigkeiten ohne direkten Kontakt mit dem Patienten durchgeführt werden. Alle Gegenstände, die eingeschleust werden, z.B. auch persönliche Gegenstände wie Bücher, müssen vorher sterilisiert werden. Die besondere Art der Luftströmung in diesen Zimmern (laminar flow) sorgt für einen ständigen Abtransport staub- und keimbelasteter Altluft. Verminderung der körpereigenen Keime des Patienten Zur Verminderung der Haut- und Darmkeime muss der Patient u. a.: • Kleidung und Bettwäsche täglich wechseln • Körper und Haare täglich mit Desinfektionslösungen waschen • seine Hände nach jedem Wasserlassen desinfizieren; wenn er Stuhlgang hat, muss er zum Säubern des Intimbereiches Handschuhe tragen • seinen Mund mehrmals täglich mit antimykotischen Lösungen ausspülen • Antibiotika und Antimykotika zur Zerstörung der Darmflora einnehmen. Früherkennung von Infektionen Patient, Arzt und Pflegepersonal müssen auf Anzeichen einer trotz aller Vorsichtsmaßnahmen eingetretenen Infektion achten, z.B. auf: • Erhöhung der Körpertemperatur (wegen der häufig bestehenden Thrombozytopenie nicht rektal messen! Eine Verletzung könnte eine verlängerte Blutung auslösen) • Erkrankungssymptome wie Husten, Schwitzen, Veränderungen beim Wasserlassen, Kopfschmerzen, Schüttelfrost • Haut und Schleimhautveränderungen. Hilfestellungen Der Patient muss sich psychisch zum einen mit seiner Grunderkrankung und mit den durch die KMT verbundenen Risiken und Hoffnungen auseinander setzen. Auf der anderen Seite wird er durch die zu seinem Schutz getroffenen Maßnahmen in seiner Bewegungsfreiheit und seinen

sozialen Kontakten extrem eingeschränkt. Er kann sich dadurch isoliert und abhängig fühlen und geht nicht selten durch Phasen der Depression und/oder Aggression. Wichtigste Hilfestellungen sind Information, Zuwendung und möglichst weitgehende Aufrechterhaltung sozialer Kontakte. Information des Patienten Der Patient sollte vor der KMT schon wissen, was auf ihn zukommt. Bei allen Maßnahmen ist eine gute Mitarbeit und z.T. auch hohe Eigenverantwortlichkeit des Patienten erforderlich (z.B. bei der Körperhygiene). Sinn und Zweck aller Maßnahmen müssen ihm daher, bei Bedarf auch wiederholt, erklärt werden. Günstiger als Formulierungen wie „Sie dürfen … nicht“ sind häufig Formulierungen wie „Zu Ihrem Schutz sollten Sie …“. Soziale Kontakte Für den Patienten ist es wichtig, dass er soziale Kontakte aufrechterhalten kann. Dabei kann er unterstützt werden z.B. durch: • individuelle Besuchszeiten • Kontakte durch Briefe und Telefon, aber auch Information durch Zeitung und Fernsehen • Fantasie und Kreativität: Auch bei einem Patienten, der in einem „life island“ ist, sind durch die Glasscheibe hindurch evtl. gemeinsame Aktivitäten möglich, z.B. ein gemeinsames Schachspiel, bei dem das Schachbrett auf der „Besucherseite“ steht und der Patient die Züge ansagt. Psychische Unterstützung Der Patient ist schon räumlich isoliert. Deshalb sollten Arzt, Pflegepersonal und Besucher versuchen, ihm das Gefühl zu vermitteln, dass er trotzdem „nicht alleine“ ist: dass jemand da ist, dem er seine Gefühle, wie Trauer, Hoffnung, Verzweiflung, Depression, Aggressivität usw. mitteilen kann. Aber genauso wichtig ist oft einfach nur eine kleine Unterhaltung, z.B. über Ereignisse des Tages, das Wetter oder Sport.

Zytostatikatherapie Vor Beginn muss das Ziel der Therapie (kurativ versus palliativ) in Abhängigkeit von Alter, Allgemeinzustand, Krankheitsstadium (Erstbehandlung versus Rezidiv) und den Wünschen des Patienten (Überlebensdauer ohne Therapie meist < 3 Monate) geklärt werden. Die

Therapie akuter Leukämien erfolgt im Rahmen von Studienprotokollen in spezialisierten Zentren. Prinzipien Kasten auf S. 302.

Prognose Bei ALL ist die Prognose vom Subtyp und Alter abhängig (Heilungschancen je nach Subtyp zwischen 10 und 60 %). Für alle Patienten gemittelt wird eine komplette Remission in 70–85 % erreicht, das 5-Jahres-Überleben beträgt im Mittel 40 %, bei Kindern bis zu 90 %. Bei der AML wird eine 1. komplette Remission bei ca. 65 % der Patienten erreicht. Leider kommt es häufig zu Rezidiven, sodass in Abhängigkeit von zytogenetischen Prognosefaktoren eine Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit bei unter 60-jährigen Patienten von ca. 35 % ohne allogene KMT resultiert. Bei über 60-Jährigen liegt das Gesamtüberleben bei ca. 10 %. Mit allogener KMT erreicht die Überlebenswahrscheinlichkeit etwa 55 %.

Hodgkin-Lymphom Das Hodgkin-Lymphom (M. Hodgkin, Lymphogranulomatose) umfasst eine Gruppe von in den Lymphknoten entstehenden Krebserkrankungen, die auf einer BZellneoplasie basieren. Von den Lymphknoten breitet sich die Erkrankung über das Lymphsystem aus, später kann aber auch eine hämatogene Disseminierung vorkommen. Die neoplastischen monoklonalen B-Zellen fallen in den betroffenen lymphatischen Geweben als sog. Hodgkin-Reed-SternbergZellen (H-RS-Zellen, Abb. 3.32) auf, welche das Hodgkin-Lymphom von den Non-Hodgkin-Lymphomen abgrenzen. Die malignen H-RS-Zellen sind in den betroffenen lymphatischen Geweben nur in geringer Zahl nachweisbar (0,1–1 % der Zellpopulation), jedoch von vielen nicht-malignen T-Lymphozyten umgeben. Es wird vermutet, dass es sich hierbei um eine vergebliche Immunreaktion gegen ein bisher unbekanntes Antigen der H-RS-Zellen handeln könnte.

Abb. 3.32:

Hodgkin-Reed-Sternberg Riesenzelle (H-RS) beim M. Hodgkin. Knochenmarkzytologie mit Pappenheimfärbung. [M104] Unbehandelt verläuft der M. Hodgkin tödlich. Durch Strahlentherapie und Polychemotherapie ist das Hodgkin-Lymphom heute selbst in fortgeschrittenen Stadien zu einem hohen Prozentsatz heilbar. Die Ätiologie ist unklar. Eine Auslösung durch onkogene Viren (z.B. Ebstein-Barr) erscheint plausibel, da in 50 % der Hodgkin-Lymphome in den Industrieländern EBV-Virus-DNS in den H-RS-Zellen gefunden wird (in Entwicklungsländern in 90 %). Epidemiologie: Inzidenz 3/100 000 jährlich, häufiger bei Männern. Im Gegensatz zum Non-Hodgkin-Lymphom (linearer Anstieg der Inzidenz mit zunehmendem Alter) bestehen 2 Häufigkeitsgipfel, nämlich bei jungen Erwachsenen (15–35 Jahre) und bei älteren Patienten (> 50 Jahre).

Klinik Das klinische Bild wird durch die Lymphknotenvergrößerung bestimmt, evtl. begleitet von B-Symptomen und anderen Allgemeinerscheinungen.

Lymphknotenvergrößerung Im Vordergrund steht die schmerzlose Lymphknotenvergrößerung (zum Zeitpunkt der Diagnose in > 90 %), betroffen sind v. a. zervikale (60 %), mediastinale (30 %), seltener axilläre (20 %), abdominelle (15 %) oder inguinale (15 %) Lymphknoten. Palpatorisch können die vergrößerten Lymphknoten als „Kartoffelsack“ charakterisiert werden: derbgummiartige, nur teilweise von der Unterlage abgrenzbare, nicht

schmerzhafte Erhebun-gen.

Tab. 3.13: Differentialdiagnose der Lymphknotenvergößerung

Infektionsbedingt vergrößerte Lymphknoten sind dagegen eher weich, druckdolent und gut verschieblich. Differentialdiagnose der Lymphadenopathie Abklärung 13.5.2.

Tab. 3.13. Vorgehen zur

B-Symptome Neben der Lymphknotenvergrößerung sind die meisten Patienten asymptomatisch. Bei ca. 25 % der Patienten (häufiger bei älteren Patienten und ausgedehnterem Befall) bestehen sog. B-Symptome: • Fieber > 38 °C, typischerweise (aber nicht häufig) mit wellenförmigem (undulierendem) Verlauf (Pel-Ebstein-Fieber); Fieber ist bei abdominellem Befall häufiger • Gewichtsverlust > 10 % des Körpergewichts in weniger als 6 Monaten • Nachtschweiß.

Andere Allgemeinsymptome Juckreiz (10 %), Schwäche, Appetitverlust, alkohol-induzierter Schmerz in den betroffenen Lymphknoten (nur 2–5 % der Patienten). In Abhängigkeit vom Stadium findet sich eine Hepatosplenomegalie.

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnose wird gesichert durch eine Lymphknotenexstirpation und anschließende histologische Aufbereitung. Die Histologie wird nach einer WHO-Klassifikation bewertet, sie beeinflusst jedoch die Therapieentscheidung nicht. Da die Ausdehnung und Verteilung des Lymphknotenbefalls den wesentlichen prognostischen Faktor darstellen, kommt dem Staging besondere Bedeutung zu.

Staging-Untersuchungen Sie klären die Frage, welche Lymphknotenstationen bzw. Organe betroffen sind und bestimmen damit das Stadium der Erkrankung. Die Stadieneinteilung folgt der in Cotswolds modifizierten Ann-ArborKlassifikation, Kasten und Abb. 3.33. Neben der Anamnese (B-Symptome) ist die körperliche Untersuchung besonders der Lymphknotenstationen ein wichtiger Bestandteil des Staging. Darüber hinaus kommen Rö-Thorax, Sonographie, CT, Knochenmarkbiopsie, Leberbiopsie und Skelettszintigraphie zum Einsatz.

Modifizierte Ann-Arbor-Klassifikation • I: Befall einer Lymphknotenregion (I) oder einer einzelnen extralymphatischen Region (IE) • II: Befall von 2 oder mehr Lymphknotenregionen auf der gleichen Zwerchfellseite (II) oder Beteiligung eines extralymphatischen Organs und einer oder mehrerer LK auf einer Seite des Zwerchfells (IIE) • III: Befall auf beiden Seiten des Zwerchfells: entweder ≥ 2 LKRegionen auf beiden Seiten des Zwerchfells oder Befall von lokalisierten extranodalen Herden und LK-Befall, sodass ebenfalls ein Befall auf beiden Seiten des Zwerchfells vorliegt. In letzterem Fall wird die zusätzliche Beteiligung der Milz als III S bezeichnet, und die lokalisierte Beteiligung eines extralymphatischen Organs als III E. • IV: disseminierter Befall von einem oder mehreren extralymphatischen

Organen (z.B. Lunge, Leber, Knochen, Knochenmark) mit oder ohne Lymphknotenbeteiligung. Ein Leber- und Knochenmarkbefall wird immer als Stadium IV definiert. Zusätze B: mit Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiß A: ohne B-Symptome X: bulky disease (LK > 10 cm oder Mediastinum > 1/3 der max. Thoraxweite) E: Befall einer einzelnen, an einen befallenen LK angrenzenden oder ihm nahe liegenden, extranodalen Region

Abb. 3.33:

Lymphknotenregionen zum Staging des M. Hodgkin. [L157]

Weitere Untersuchungen

• BSG: Sie kann normal oder beschleunigt sein. Eine beschleunigte BSG stellt einen ungünstigen prognostischen Faktor dar (s. u.). • Blutbild: oft normal, seltener besteht eine normochrome Anämie. Im Differentialblutbild oft relative Lymphopenie (< 1/nl).

Therapie Bei allen Patienten sollte eine kurative Zielsetzung verfolgt werden. Die Therapie erfolgt streng nach Stadien (Kasten auf S. 305) unter zusätzlicher Berücksichtigung der im Kasten rechts oben zusammengefassten Risikofaktoren. Die stadiengerechte Therapie führt heute bei über 80 % der Patienten zu einer Heilung. Durch die Verbesserung bzw. Intensivierung der Chemotherapie ist zudem die Prognose der fortgeschrittenen Stadien nicht mehr wesentlich schlechter als die der lokalisierten Stadien. Als gegen den M. Hodgkin wirksam erwiesen haben sich folgende Zytostatika: Cyclophosphamid, Vincristin (= Oncoverin), Vinblastin, Procarbazin, Adriamycin, Bleomycin, Etoposid, Prednison, Da-carbacin. Bei der Chemotherapie werden stets mehrere Zytostatika kombiniert. Entsprechend kommen je nach Stadium und anderen Faktoren Kombinationen wie COPP, ABVD und BEACOPP zum Einsatz.

Risikofaktoren unabhängig vom Stadium und B-Symptomen • großer Mediastinaltumor (> 1/3 des max. Thoraxdurchmessers) • extranodaler Befall • massiver Milzbefall • 3 oder mehr befallene Lymphknotenareale • deutliche BSG-Beschleunigung (> 30 mm/h bei Stadium B, > 50 mm/h bei Stadium A).

Limitierte Stadien (= Stadium I und II ohne zusätzliche Risikofaktoren): alleinige Strahlentherapie als Standardtherapie.

Intermediäre Stadien (= Stadium I A, I B und II A, mind. 1 Risikofaktor ODER Stadium II B, Risikofaktoren hohe BSG oder Befall von mind. 3 LK-Arealen ODER Stadium II A ohne Risikofaktoren): kombinierte Chemo- und Strahlentherapie.

Fortgeschrittene Stadien (= Stadium II B oder III A mit mind. einem Risikofaktoren ODER Stadium III B oder IVA/B): intensive Chemotherapie mit zusätzlicher Strahlentherapie der sog. Bulk-Tumoren (> 5 cm) sowie der residuellen Lymphome.

Rezidivtherapie Wird keine Vollremission erreicht oder entsteht ein Rezidiv, ist die Prognose schlecht. Wird weiter eine kurative Zielsetzung verfolgt, kommt in bestimmten Fällen eine Strahlentherapie, in anderen Fällen eine intensivierte Chemotherapie in Betracht. Die Hochdosis-Chemotherapie mit nachfolgender Blutstammzelltransplantation ist in Erprobung.

Prognose und Nachsorge Derzeit werden insgesamt 70 % der Patienten geheilt (90 % im limitierten Stadium, 50 % im fortgeschrittenen Stadium). In der Nachsorge sollen Rezidive und Zweitneoplasien, die die wichtigste Spätkomplikation der Strahlen- und Chemotherapie darstellen, frühzeitig entdeckt werden. 20 % der geheilt Überlebenden entwickeln eine Zweitneoplasie.

Non-Hodgkin-Lymphom Als Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) wird eine heterogene Gruppe von malignen Erkrankungen der Lymphozyten zusammengefasst, die sich zytologisch vom M. Hodgkin abgrenzen lassen. Sie gehen meist von B-, aber auch von TLymphozyten aus. Befallen sind zunächst v. a. Lymphknoten. Von dort aus schreiten die NHL dann innerhalb der Lymphgewebe fort und verbreiten sich zudem häufig in extralymphatische Organe. Letzteres unterscheidet sie klinisch vom M. Hodgkin (dort kommt eine Generalisierung seltener vor). Aufgrund der Heterogenität dieser Krankheitsgruppe ist die Klassifikation noch immer nicht einheitlich. In Europa hat sich lange die KielKlassifikation ( Tab. 3.14) gehalten, während international auch die 1994 publizierte REAL-Klassifikation verwendet wurde. 1999 wurde eine neue WHOKlassifikation aller Lymphome eingeführt, die den Begriff des Non-HodgkinLymphoms nicht mehr verwendet. Sie dürfte sich durchsetzen ( Tab. 3.15). Der in der Kiel-Klassifikation vermerkte Maligni-tätsgrad richtet sich nach der Zellteilungsrate desentarteten Zellklons. Ironischerweise sind gerade die sich rasch teilenden, d. h. hochmalignen Tumoren

therapeutisch beeinflussbar und haben deshalboft eine bessere Prognose als die niedrig malignen NHL. Die hochmalignen NHL werden auch als blastisch bezeichnet und sind im Prinzip heilbar, während niedrigmaligne NHL mit konventioneller Therapie unheilbar sind, auch wenn die Patienten jahrelang überleben und wiederholt aufdie Therapie ansprechen. Epidemiologie: Inzidenz ca. 10/100 000 Einwohner jährlich mit zunehmender Tendenz. Zunehmende Häufigkeit im Alter; Männer erkranken etwas häufiger als Frauen (M: F 1,5: 1). Ein erhöhtes Risiko besteht bei AIDS und medikamentöser Immunsuppression.

Klinik • Lymphknotenschwellungen und Allgemeinsymptome (häufig): B-Symptome: Fieber, Gewichtsabnahme, Nachtschweiß • extranodaler Befall (häufiger als beim Hodgkin-Lymphom): z.B. der Haut mit papulösen Infiltraten und Hautblutungen (überwiegend T-ZellLymphome, z.B. das Sézary-Syndrom, unten), des Magen-Darm-Traktes (überwiegend B-Zell-Lymphome) und des ZNS • Knochenmarkinfiltration (in 30–50 %): im Blutbild resultiert z.B. eine Anämie und eine Thrombozytopenie/Leukopenie. Immunozytische und immunoblastische B-Zell-Lymphome gehen oft mit einer monoklonalen Gammopathie (3.6.5) einher. •

Splenomegalie: in 20 %

• Befall der Tränen-und Speicheldrüsen (Mikulicz-Syndrom), der Augen und der Knochen (alles selten).

Tab. 3.14: Kiel-Klassifikation der NHL

Ätiologie Die Ursache der überwiegenden Mehrzahl der Erkrankungen ist unklar. Diskutiert werden u. a.: • Viren: HTLV 1-Viren wurden in T-Zell-Lymphomen in Japan nachgewiesen, Ebstein-Barr-Viren werden als Auslöser für das endemische und das HIV-assoziierte Burkitt-Lymphom (unten) verantwortlich gemacht. • Chromosomenaberrationen: Translokationen können den programmierten Zelltod (Apoptose) verhindern und Tumorsuppressorgene inaktivieren; sie sind bei vielen NHL nachzuweisen.

Diagnostisches Vorgehen Sicherung der Diagnose und Klassifizierung Die Diagnose wird durch eine Lymphknotenexstirpation und deren histopathologische Aufarbeitung (einschließlich zytogenetischer und immunzytologischer Charakterisierung) gesichert. Die dadurch erreichte Klassifizierung ( Tab. 3.14 oder 3.16) ist sowohl für die Therapie als auch die Prognose von entscheidender Bedeutung.

Staging Die meisten NHL werden wie die Hodgkin-Lymphome nach der modifizierten Ann-Arbor-Konvention ( 3.6.3) in Stadien eingeteilt. Als Hochrisikopatienten gelten Patienten im Stadium III/IV mit 2 oder mehreren Risikofaktoren (als Risikofaktoren gelten bei den NHL z.B. LDHErhöhung, Befall mehrerer extranodaler Organe und reduzierter Allgemeinzustand).

Tab. 3.15: WHO-Klassifikation der Lymphome 1 in der Kiel-Klassifikation: zentroblastisch-zentrozytisches Lymphom. Häufig mit einer Translokation 14;18 assoziiert. Oft ausgeprägte LKVergröße-rung, langsames Wachstum. Bei Rezidiven gute Behandlungsergebnisse mit dem monoklonalen anti-CD-20-Antikörper Rituximab. 2 in der Kiel-Klassifikation: zentrozytisches Lymphom. Häufig mit

t(11;14) assoziiert, schlechteres Ansprechen auf Chemotherapie, schlechtere Prognose. 3 in der Kiel-Klassifikation: zentroblastisches/immunoblastisches Lymphom. Aggressives Tumorwachstum; in 20% extranodaler Befall, z.B. des ZNS. 4 in der Kiel-Klassifikation: Immunozytom

Therapie Die Therapie der NHL ist onkologischen Zentren oder Schwerpunktpraxen vorbehalten.

Niedrigmalignes NHL (

Tab. 3.14)

• Stadium I und II: Strahlentherapie mit kurativer Zielsetzung. Rezidive treten v. a. in benachbarten Lymphknotenregionen auf, deshalb wird meist eine extended-field- oder eine total-nodale Bestrahlung durchgeführt. • Generalisierte Stadien und alle Stadien mit B-Symptomatik: meist mit palliativer Zielsetzung. Es existieren keine allgemeingültigen Therapiekonzepte, die Spannbreite reicht von abwarten („watch and wait“) bis zur Hochdosis-Chemotherapie mit Knochenmarktransplantation. Als Therapieindikationen gelten B-Symptome, Knochenmarkinfiltration mit Panzytopenie, rasche Progredienz oder potentielle Organschädigung (z.B. Splenomegalie mit Kapselspannungsschmerz oder drohender Ruptur, Paraproteinämie mit drohender Nierenschädigung).

Hochmalignes NHL (

Tab. 3.14)

• Stadium I ohne B-Symptomatik: primäre Chemotherapie mit anschließender Bestrahlung • Stadium II–IV: Chemotherapie in Kombination mit Bestrahlung. Therapieintensivierung bei Hochrisikopatienten. Zur Vermeidung von ZNSRezidiven evtl. Schädelbestrahlung und intrathekale Chemotherapie.

Prognose Die Prognose ist v. a. abhängig vom histologischen Typ, Ausdehnung und Lokalisation, Lebensalter, dem Vorliegen oder Fehlen von B-Symptomen sowie dem Allgemeinzustand des Patienten. Bei den häufig vorliegenden generalisierten Formen der niedrigmalignen NHL

ist mit konventioneller Therapie keine Heilung zu erzielen, die mittlere Überlebenszeit beträgt 2–10 Jahre. Bei der seltenen lokalisierten Erkrankung beträgt die Heilungschance ca. 40 %. Das hochmaligne NHL führt ohne Behandlung innerhalb von Wochen bis Monaten zum Tod, mit Behandlung ist eine Heilung in ca. 50 % zu erwarten (in niedrigeren Stadien bis zu 75 %).

Chronisch lymphatische Leukämie (CLL) Die CLL ist eine leukämisch verlaufende Form des NHL (in der WHOKlassifizierung ist sie mit dem selteneren, nicht leukämisch verlaufenden kleinzelligen lymphozytischen Lymphom zusammengefasst, Tab. 3.15). Die CLL ist in der Regel eine unheilbare Erkrankung des höheren Lebensalters, kann jedoch oft über viele Jahre therapeutisch in Schach gehalten werden. Sie betrifft Männer häufiger als Frauen. Mit einer Inzidenz von ca. 3/100 000 Einwohner jährlich hat sie einen Anteil an allen Leukämien von ca. 30 % und ist gleichzeitig die häufigste Form des NHL (ca. 10 %). Charakteristisch ist die unkontrollierte Proliferation und Akkumulation eines entarteten B-Zellklons (eine T-Zell CLL ist mit 3 % extrem selten). Die malignen Lymphozyten proliferieren relativ langsam und haben eine verlängerte Lebensdauer. Sie breiten sich in Knochenmark, Leber, Milz und Blut aus. Da die Erkrankung nur langsam fortschreitet, gilt sie als niedrigmaligne. Etwa 5% gehen aber in ein aggressives Lymphom über (sog. RichterLymphom). Aufgrund der Verdrängung immunkompetenter B-Lymphozyten und einer gleichzeitig bestehenden Störung des T-Zellsystems besteht einerseits eine erhöhte Infektanfälligkeit, andererseits eine erhöhte Inzidenz von Autoimmun- und Tumorerkrankungen.

Klinik Initial sind die Patienten meist asymptomatisch. Typisch ist die Lymphknotenschwellung, die aber initial fehlen kann (Abb. 3.34). Als Ausdruck der Abwehrschwäche treten oft Herpes-zoster- und CandidaInfektionen auf. In fortgeschritteneren Stadien kommen auch B-Symptome oder eine massive Splenomegalie vor. Bei CML ist eine Lymphknotenschwellung selten, dafür besteht regelmäßig eine ausgeprägte Spleno-megalie. Eselsbrücke: CLL = Lymphknotenschwel-lung und Splenomegalie, CML = Milzschwellung.

Bei bestimmten Formen der CLL und beim kleinzelligen lymphozytischen Lymphom (in der Kiel-Klassifizierung auch als Immunozytom bezeichnet) kommt durch Störung der Lymphozytenregulation eine Bildung von IgMParaproteinen in Gang. Klinisch kommt es zur Steigerung der Blutviskosität mit Hyperviskositäts-Syndrom (Sehstörungen, Gerinnungsstörungen, ZNSStörungen, 11.5.4). Diese Verlaufsform wurde früher als Makroglobulinämie Waldenström bezeichnet; die Annahme, dass es sich hierbei um ein eigenständiges NHL handelt, wurde inzwischen verlassen.

Abb. 3.34:

Lymphknotenpakete in den Leistenbeugen bei CLL. [T191] Bei 10 % der Patienten können Kälteantikörper nachgewiesen werden (monoklonales IgM). Bei 5 % der Patienten besteht eine autoimmunhämolytische Anämie durch Wärmeantikörper ( 3.3.5).

Ätiologie Die Vermehrung der reifen Lymphozyten resultiert aus einer verminderten Apoptose. Die Ursache der verminderten Apoptose wiederum ist unklar. Verschiedene Chromosomenaberrationen sind beschrieben, am häufigsten die Trisomie 21.

Diagnostisches Vorgehen Ziel der Diagnostik ist neben der Sicherung der Diagnose, welche durch Blutbild, Knochenmark und Immunzytologie erfolgt, das Abschätzen der Prognose und damit auch der Therapieindikation. Letztere richtet sich nach dem Grad der Knochenmarkinsuffizienz und dem Lymphknotenbefall. Als Orientierung dient die Stadieneinteilung nach Binet ( Kasten).

• Blutbild: deutliche Leukozytose mit hohem Lymphozytenanteil (> 70 % bzw. > 10 × 109/l = 10/nl). Typisch für den Blutausstrich ist der vermehrte Gehalt an sog. Gumprechtschen Kernschatten (Reste zerstörter kernhaltiger Zellen). Gumprechtsche Kernschatten sind in geringer Zahl in jedem Blutausstrich nachweisbar. Bei der CLL entstehen sie, wenn bei der Anfertigung des Blutausstriches die fragilen Lymphozyten zerplatzen. • Knochenmark: > 30 % reife Lymphozyten bei normalem oder erhöhtem Zellgehalt (Abb. 3.35) • Immunzytologie: Nachweis der Monoklonalität der vermehrt vorliegenden Lymphozyten (identische Oberflächenmarker bei der Immunphänotypisierung).

Therapie Aufgrund des langsamen Verlaufs der Erkrankung werden die Patienten möglichst spät (z.B. im Stadium C nach Binet oder bei raschem Fortschreiten der Erkrankung) und schonend, d. h. mit wenig aggressiven Schemata therapiert (z.B. mit Chlorambucil und Prednison).

Stadieneinteilung (nach Binet) • Stadium A: < 3 LK-Stationen* betroffen: Lebenserwartung > 120 Monate • Stadium B: ≥ 3 LK-Stationen* betroffen: Lebenserwartung 84 Monate • Stadium C: Anämie/Thrombozytopenie: Lebenserwartung 20 Monate * Leber und Milz gelten als jeweils eine LK-Station

Abb. 3.35:

Knochenmarksausstrich der CLL. Das Knochenmark besteht fast ausschließlich aus Lymphozyten. [F113] Bei rezidivierenden Infekten aufgrund eines Antikörpermangelsyndroms sollten Immunglobuline substituiert werden.

Prognose In der Regel verläuft die CLL langsam über viele Jahre. Prognostisch ungünstige Faktoren sind neben einem fortgeschrittenen Stadium eine rasche Lymphozytenverdopplungszeit, eine hohes β2-Mikroglobulin im Serum und ein hoher Thymidineinbau, der einer raschen Verdopplungszeit entspricht. Die Hälfte der Patienten verstirbt an Infekten.

Seltenere NHL Haarzellenleukämie Niedrigmalignes NHL vom B-Zelltyp. Der Name beschreibt die charakteristische Morphologie der Lymphozyten, die ausgefranste haarige Zellgrenzen aufweisen (Abb. 3.36). Es sind v. a. Männer (80 %) betroffen. Klinik: Im Vordergrund stehen Splenomegalie (75 %), Hepatomegalie (ca. 40 %) und die ausgeprägte Panzytopenie aufgrund einer zunehmenden Knochenmarkinfiltration.

Abb. 3.36:

Blutausstrich der Haarzellenleukämie mit den typischen ausgefransten, „haarigen“ Zellgrenzen (Pfeil). [E179–168] Therapie: Die Gabe von neueren Purinanaloga (z.B. 2Chlorodesoxyadenosin) ermöglicht in 80 % lang anhaltende komplette Remissionen (in Einzelfälllen sogar Heilungen). Alternativ kann eine Remission mit Interferon α erzielt werden.

Sézary-Lymphom Niedrigmalignes kutanes T-Zell-Lymphom, das v. a. im höheren Lebensalter auftritt. Dabei stellt das Sézary-Syndrom die generalisierte Form der auf die Haut beschränkten Mycosis fungoides dar. Klinik: chronische Erythrodermie (stark juckende, rote Flecken) und Lymphadenopathie. Histologisch typisch sind Sézary-Zellen (Synonym: Lutznerzellen = kleine Lymphozyten mit stark eingekerbten Kernen), sog. Pseudoabszesse und Mycosiszellen (große basophile Zellen mit großen Nukleolen). Therapie: Kombination aus Psoralen und UV-A-Licht (sog. PUVA-Therapie), Glukokortikoide, niedrig dosierte Chemotherapie. Neuere Ansätze sind Retinoide und Interferon α. Die Erkrankung ist unheilbar, die mittlere Lebenserwartung beträgt ca. 5 Jahre.

Burkitt-Lymphom Das vor allem in Westafrika endemische Burkitt-Lymphom, das durch eine Ebstein-Barr-Virus-Infektion ausgelöst wird und bei Kindern und Jugendlichen auftritt (bei Jungen 3 × häufiger als bei Mädchen), ist in Europa selten. Hierzulande kommt das Burkitt-Lymphom im Rahmen der HIVInfektion sowie sporadisch vor.

Es handelt sich um das am schnellsten wachsende NHL, an dessen Entstehung eine Dysregulation des c-myc-Gens beteiligt ist. Die Störung dieses Gens kann z.B. durch Translokation (z.B. t(8;14)) induziert werden. Es ist zu vermuten, dass vor allem Zellen, die das EBV-Gen latent tragen, für eine Störung des c-myc-Gens anfällig sind. Auch in Europa sind in 20 % der Burkitt-Lymphome EBV-Antigene nachweisbar (bei HIV-assoziierten Burkitt-Lymphomen sogar in 40 %). Klinisch kann praktisch jedes Organ beteiligt sein (v. a. Darm, Mesenterium, Leber), leukämische Verläufe kommen bei Knochenmarksbefall vor. Bei der endemischen (afrikanischen) Form ist vor allem der Gesichtsschädel betroffen (Tumoren, Ulzerationen). Trotz des raschen Wachstums ist das Burkitt-Lymphom durch Chemotherapie in > 50 % heilbar.

Monoklonale Gammopathien Krankheiten, die mit einer vermehrten Sekretion von monoklonalen γGlobulinen oder γ-Globulin-Bruchstücken (z.B. Leichtketten) einhergehen. Diese Produkte wurden früher als Paraproteine bezeichnet, da angenommen wurde, dass es sichum lediglich Immunglobulin-ähnliche Eiweiße handle. Die monoklonalen Proteine werden auch als „M-Proteine” bezeichnet, wegen des durch die hohe Gamma-Zacke bedingten, typischen „M”-förmigen Elektrophoresemusters (?Abb.3.37). Zu den Gammopathien zählen •

MGUS (monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz): 66 %

•

Plasmozytom: ca. 16 %

•

Amyloidose: ca. 10 %

•

Non-Hodgkin-Lymphome inkl. CLL/lymphozytisches Lymphom: 8 %

Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) Nachweis eines monoklonalen M-Proteins ohne Hinweis für eine zugrunde liegende Erkrankung. Die MGUS ist die häufigste Gammopathie. 3 % aller über 70-Jährigen zeigen eine mäßige Vermehrung der γ-Globuline, deren Ursache bisher nicht geklärt werden konnte. Meist handelt es sich um einen Zufallsbefund. Ca. 25 % der Patienten entwickeln jedoch innerhalb von 15 Jahren ein Plasmozytom, sodass sich der Krankheitswert der Gammopathie erst im Verlauf zeigt. Der Befund muss deshalb stets, z.B. halbjährlich, kontrolliert werden.

Kriterien, die die benigne Gammopathie vom Plasmozytom abgrenzen, sind: • ein Gehalt an monoklonalem Immunglobulin G im Serum von < 30 g/l, IgA < 20 g/l •

< 5 % Plasmazellen im Knochenmark, keine Atypien

• im Urin: keine oder nur geringe Konzentration von M-Proteinen („Bence-Jones-Proteine“ < 1 g/24 h) • Fehlen von Anämie, Niereninsuffizienz, Hyperkalzämie und typischen Knochenveränderungen.

Plasmozytom Synonym: multiples Myelom, malignes Myelom, Morbus Kahler. Häufigster Tumor von Knochen und Knochen-mark. Zugrunde liegt die maligne Proliferation eines Plasmazellklons. Inzidenz 3/100 000 jährlich, häufiger mit zunehmendem Alter, selten vor dem 40. Lebensjahr. Das Plasmozytom gehört zu den niedrigmalignen Non-HodgkinLymphomen. Maligne entartete Plasmazellen breiten sich typischerweise diffus im Knochenmark und Knochen aus und produzieren ein nicht funktionsfähiges monoklonales Immunglobulin, das verschiedenen Immunglobulinklassen angehören kann: in ca. 55 % der Fälle IgG, ca. 25 % IgA, 1 % IgD oder in 20 % inkomplette Immunglobuline (Leichtketten vom λoder κ-Typ). In 60 % der IgG- und IgA-bildenden Plasmozytome können Leichtketten im Urin nachgewiesen werden (sog. Bence-Jones-Proteine). Bence-Jones-Proteine sind niedermolekulare Paraproteine (Molekulargewicht um 22 KD), die harngängig und deshalb im Urin nachweisbar sind.

Klinik Im Gegensatz zu CLL/lymphozytischem Lymphom besteht beim Plasmozytom keine Lymphknotenvergrößerung. Typisches Symptom sind die Knochenschmerzen (ca. 70 % der Patienten), die im Gegensatz zum Schmerz bei Knochenmetastasen nicht nachts, sondern bei Bewegung zunehmen. Hinzu kommen pathologische Frakturen durch Osteolysen. Daneben treten aber auch B-Symptome und häufig anämiebedingte Beschwerden auf. Weitere Symptome Kasten.

Symptome und Befunde beim Plasmozytom • B-Symptome: Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiß • Knochenschmerzen (ca. 70 %), die bei Bewegung zunehmen. • pathologische Frakturen durch Osteolysen. Diese werden durch Interleukine (IL-1 und IL-6 sowie Tumornekrosefaktor α) ausgelöst. Der Knochenabbau kann zur Hyperkalzämie (11.6.3) führen. • erhöhte Infektanfälligkeit: die gebildeten monoklonalen Immunglobuline sind nicht funktionstüchtig und führen zu einer Verminderung der „kompetenten“ Immunglobuline. Es resultiert ein Antikörpermangelsyndrom mit einem erhöhten Risiko v. a. für bakterielle Pneumonien und Pyelonephritiden. • Niereninsuffienz (ca. 25 %): Ursachen sind meist eine Hyperkalzämie oder eine tubuläre Schädigung durch die Ausscheidung von Leichtketten (Myelomnieren, AL-Amyloidose). • Anämie (ca. 80 %): durch KM-Verdrängung sowie tumor- oder infektbedingt. Meist sind die Erythrozyten normozytär und normochrom. • Hyperviskositätssyndrom (11.5.4) durch Erhöhung des Serumproteingehalts. Die Verstopfung der Endstrombahn führt zu Synkopen, Hör und Sehstörungen, peripherer Zyanose, Parästhesien und Durchblutungsstörungen in den Beinen. • selten hämorrhagische Diathese sowie Amyloidose.

Diagnostisches Vorgehen Der erste Hinweis ergibt sich aus dem sog. M-Gradienten in der Serumeiweißelektrophorese, welcher auf eine monoklonale Eiweißproduktion hinweist (Abb. 3.37). Gleichzeitig ist das Gesamteiweiß vermehrt und die BSG extrem beschleunigt (Sturzsenkung). Evtl. besteht eine Hyperkalzämie und eine Kreatininerhöhung. Im Blutbild findet sich eine Anämie. Die definitive Diagnose des Plasmozytoms stützt sich auf • Gewebebiopsie: Nachweis der Plasmazellanhäufung • Nachweis einer Plasmozytose im Knochenmark (> 30 % Plasmazellen) • Immunelektrophorese im Serum (monoklonaler Gradient für IgG in der Serumelektrophorese von > 35 g/l bzw. von > 20g/l für IgA) und im Urin (Leichtkettenausscheidung > 1 g/24 h).

Die Urinuntersuchung ist dabei immer notwendig, weil die Serumspiegel der Paraproteine infolge derrenalen Elimination niedrig sein können. Bence-Jones-Proteine werden von Urin-Streifentests nicht erfasst. Das Röntgen (sensitiver: MRT) des Stammskeletts kann frakturgefährdende Osteolysen nachweisen.

Abb. 3.37:

Serumelektrophorese bei IgG-Plasmozytom mit typischem M-Gradienten. [A400] Diese finden sich am häufigsten an der Wirbelsäule, am Becken ( Abb. 3.38), an Oberschenkel- und Oberarmknochen und am Schädel. Am Schädel spricht man bei multiplen Osteolysen vom Schrotschussschädel, Abb. 3.39. Die Stadieneinteilung nach Salmon und Durie ( Kasten auf S. 313) berücksichtigt neben der Konzentration der monoklonalen Immunglobuline

im Serum und im Urin auch das Ausmaß der Anämie und der Hyperkalzämie sowie die Anzahl der Osteolysen.

Abb. 3.38:

Röntgenbefund des Beckens beim Plasmozytom. Die multiplen Osteolysen dünnen die Knochensubstanz so aus, dass ohne besondere Belastung Frakturen entstehen können (sog. Spontanfrakturen). [F113]

Abb. 3.39:

„Schrotschuss-Schädel“ beim Plasmozytom. In der gesamten Kalotte wurde Knochensubstanz von Plasmazellen verdrängt. Diese zahlreichen Osteolysen vermitteln den Eindruck eines Schroteinschusses. [T170]

Stadieneinteilung des Plasmozytoms (nach Salmon und Durie) Das Stadium korreliert mit der Tumorzellmasse und damit mit Prognose und Behandlungsindikation. Stadium I • Hb > 10 g/dl • Serumkalzium normal • geringe Konzentration monoklonaler Immunglobuline: IgG < 50 g/l, IgA < 30 g/l, Leichtketten im Urin < 4 g täglich • normales Skelett oder nur eine Osteolyse. Stadium II weder Stadium I noch Stadium III

Stadium III • Hb < 8,5 g/dl • Serumkalzium erhöht • hohe Konzentration monoklonaler Immunglobuline: IgG > 70 g/l, IgA > 50 g/l, Leichtketten im Urin > 12 g täglich • mehrere Osteolysen. Zusätzlich Unterteilung in A (Kreatinin < 177μmol/l = 2 mg/dl) und B (Kreatinin > 177μmol/l = 2 mg/dl).

Therapie Da eine Heilung nicht zu erreichen ist, folgt die Therapie einer palliativen Zielsetzung.

Stadium I Keine Therapieindikation. Therapie nur bei beträchtlicher LeichtkettenProteinurie, da diese die Nieren schädigen kann.

Stadium II und III • Chemotherapie z.B. mit Melphalan und Prednison (z.B. AlexanianSchema). Bestrahlung von frakturgefährdeten Knochen. Ggf. operative oder mechanische Stützung von Frakturen (z.B. Korsett). • bei Infekten frühzeitige antibiotische Therapie und Substitution von Immunglobulinen • bei Patienten < 60 Jahre evtl. autologe Blutstammzelltransplantation, bei jüngeren Patienten (< 50 Jahre) evtl. allogene KMT • Therapie der Komplikationen (Tumor-Lyse-Syndrom und 11.5.4) Hyperviskositätssyndrom, Bei Plasmozytompatienten darf kein i.v.-Urogramm durchgeführt werden. Jede Kontrastmittelbelastung bei diesen Patienten kann zu einem akuten Nierenversagen führen. Als Pathomechanismus hierfür wird eine tubuläre Ausfällung der Proteine durch das Kontrastmittel mit konsekutiver „Verstopfung” verantwortlich gemacht.

Prognose Die mittlere Lebenserwartung beträgt in den Stadien II und III unter einer konventionellen Therapie (z.B. Melpholon, Prednison) etwa 30 Monate. Die meisten Patienten sterben an Infektionen oder an den Folgen einer Niereninsuffizienz. Durch eine Hochdosis-Chemotherapie mit nachfolgender Blutstammzelltransplantation kann die Lebenserwartung verdoppelt werden, Heilungen sind jedoch nur durch eine allogene Knochenmarktransplantation zu erreichen.

Myeloproliferative Erkrankungen Myeloproliferative Erkrankungen sind durch unkontrollierte Proliferation einer oder mehrerer hämatopoetischer Zellreihen durch einen Defekt auf Stammzellebene gekennzeichnet ( Abb. 3.40). Der Begriff schließt folgende Krankheiten ein:

Abb. 3.40:

Modell der klonalen Anomalien der hämatologischen Neoplasien, mit den daraus resultierenden Krankheitsbildern. [L157] •

chronische myeloische Leukämie

•

Polycythaemia vera

•

essentielle Thrombozythämie und

•

Osteomyelofibrose/Osteomyelosklerose.

Gemeinsame Kennzeichen der myeloproliferativen Syndrome •

häufig Splenomegalie

•

chronischer Verlauf mit stetiger Progredienz

•

Tendenz zur Markfibrose (v. a. bei Osteomyelosklerose)

•

evtl. extramedulläre Blutbildung (v. a. bei Osteomyelosklerose)

• evtl. Übergang in einen meist tödlichen Blastenschub, der wie eine akute myeloische Leukämie verläuft (v. a. bei CML) •

Basophilie im peripheren Blut.

Eine klare Zuordnung ist zu Beginn der Erkrankungen oft nicht möglich. Auch sind Übergänge von einer Erkrankung in die andere möglich (z.B. von der Polycythaemia vera in die Osteomyelosklerose). Die klinischen Gemeinsamkeiten der Erkrankungsgruppe sind im Kasten zusammengefasst.

Chronisch myeloische Leukämie Die CML kennzeichnet eine exzessive Produktion funktionstüchtiger Granulozyten aufgrund einer malignen Entartung der pluripotenten Stammzelle (monoklonale Stammzellentartung). In > 90 % wird das Philadelphia-Chromosom nachgewiesen ( unten). Inzidenz: ca. 1/100 000 Einwohner jährlich mit einem Altersgipfel im mittleren Lebensalter.

Klinik Die Krankheit durchläuft verschiedene Phasen:

Chronische Initialphase Die Patienten sind weitgehend asymptomatisch. Eine chronische Leukozytose und Splenomegalie sind jedoch schon nachweisbar, evtl. bestehen Müdigkeit und Nachtschweiß. Diese Phase dauert im Mittel 5 Jahre.

Akzelerationsphase An die Initialphase schließt sich für wenige Monate die Akzelerationsphase an mit Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust (BSymptome), zunehmender Milzgröße, Leukozytose, zunehmender Anämie und Thrombozytopenie. Im Blutbild finden sich 15–30 % Blasten. Das Knochenmark expandiert, es kommt zu Knochenschmerzen und extramedullärer Infiltration. Komplikation der Splenomegalie ist die Milzruptur.

Blastenschub Der Blastenschub ist die Endphase der CML und verläuft wie eine akute Leukämie mit myeloischen (60 %), lymphatischen (30 %) oder erythroiden Vorläuferzellen im Blut. Im Blutbild finden sich jetzt mehr als 30 % Blasten. Meist ist der Schub therapierefraktär. Die mediane Überlebenszeit beträgt weniger als 4–5 Monate. Seltener endet die CML in einer Osteomyelosklerose mit zunehmender Knochenmarkinsuffizienz.

Pathogenese Abb. 3.41:

Modell zur Pathogenese der CML,

Text. [L157]

Abb. 3.41 In über 90 % liegt eine reverse Translokation von Teilen des Chromosoms 22 auf das Chromosom 9 vor (t(9;22): Philadephia-Chromosom). Diese Teile enthalten ein Protoonkogen (abl), das mit der Genregion des Bruchpunktes von Chromosom 22 (bcr-Gen: breakpoint cluster region) ein transkriptionsfähiges pathologisches Gen (abl-bcr-Fusionsgen) bildet. Dabei wird das Protoonkogen aktiviert und kodiert eine

proliferationsstimulierende Proteinkinase. Diese dürfte als autokriner Wachstumsfaktor die unkontrollierte Zellvermehrung unterhalten. Dieser Wachstumsvorteil gegenüber nicht pathologischen Zellen führt nach Jahren zu einem völligen Überwiegen des Philadelphia-Chromosom-positiven, malignen Zellklons und zu einer fast völligen Unterdrückung der normalen Hämatopoese. 5-10% der Patienten mit CML haben kein Philadelphia-Chromosom, jedoch ein bcr-abl-Gen. Die Ätiologie ist überwiegend unklar, ionisierende Strahlen und Benzol erhöhen das Risiko.

Diagnostisches Vorgehen Ziel ist die Festlegung der Diagnose (Blutbild, Knochenmark, alkalische Leukozytenphosphatase), die Einschätzung der Prognose (Zytogenetik: z.B. Philadelphia-Chromosom; Molekulargenetik: Nachweis des bcr-abl-Gens) und die Planung der Therapie (Abschätzung der Ausdehnung, Begleiterkrankungen, HLA-Typisierung).

Abb. 3.42:

Knochenmarkausstrich bei CML. Zahlreiche Myeloblasten prägen das Bild (Linksverschiebung). [F113] • Blutbild: Neutrophilie und Nachweis von Vorläuferzellen der Myelopoese inklusive Blasten (pathologische Linksverschiebung). Initial ist eine Thrombozytose möglich (→ erhöhtes Thromboserisiko). Das Auftreten kernhaltiger roter Vorstufen weist auf eine extramedulläre Blutbildung hin. Oft besteht eine Eosinophilie und Basophilie.

Die CML zeigt die höchsten Leukozytenzahlen unter allen Leukämien (bis 500 × 109/l) und geht deshalb mit dem Risiko von leukämischen Thrombosen, z.B. Milzinfarkten, Priapismus und Zentralvenenthrombose der Retina einher. • Knochenmark (Abb. 3.42): quantitative und qualitative Veränderungen mit Hyperplasie der Myelopoese sowie oft auch der Megakaryopoese (typisch sind ungewöhnlich kleine Megakaryozyten). • Die alkalische Leukozytenphosphatase ist im Gegensatz zur entzündlichen Leukoyztose oder der Osteomyelosklerose erniedrigt. • Nachweis des Philadelphia-Chromosoms (in > 90 % nachweisbar): fehlt ein Philadelphia-Chromosom, ist die Prognose ungünstiger. Der Nachweis eines Philadelphia-Chromosoms oder der molekulargenetische Nachweis eines abl-bcr-Fusionsgens in myelopoetischen Stammzellen beweist eine CML. Das Philadelphia-Chromosom wird auch bei einer Untergruppe der ALL nachgewiesen (3.6.2). • andere Untersuchungen: LDH, Harnsäure (bei vermehrtem Zelluntergang erhöht), Sonographie des Abdomens (Hepatosplenomegalie?), HLATypisierung des Patienten und der Verwandten für eine Knochenmarktransplantation, ggf. Fremdspendersuche.

Therapie Bei Patienten < 55 Jahren wird eine allogene Knochenmarktransplantation angestrebt, möglichst von einem HLA-kompatiblen Geschwister (bei Patienten < 45 Jahren kommen evtl. auch unverwandte Spender in Betracht). Der Patient sollte sich bei Transplantation möglichst noch in der chronischen Phase befinden, da in der akzelerierten Phase die Letalität deutlich höher ist. Leider kommen fast 2/3 der Patienten nicht für eine Transplantation in Frage, weil sie entweder zu alt sind oder weil kein Spender gefunden werden kann. Diese werden mit Interferon α und Hydroxyharnstoff (Hydroxyurea) behandelt, was bei 75 % der Patienten mit noch nicht behandelter CML in der chronischen Phase wirksam ist. 2/3 erreichen eine klinische Remission mit Normalisierung des Blutbildes, Verkleinerung der Milz und Besserung der klinischen Beschwerden. 1/3 erreicht eine zytogenetische Remission mit Verschwinden des Philadelphia-Chromosompositiven Zellklons im Blut. Weitere Therapiemaßnahmen: Leuk(ozyt)apherese bei sehr hohen

Leukozytenzahlen sowie Thrombozyten- und Erythrozytensubstitution. Die Leukapherese ist ein Verfahren, bei dem Blut aus einer großlumigen Vene ausgeleitet wird, die Leukozyten durch schonende Zentrifugierung abgetrennt werden und der verbleibende Rest dem Patienten über eine andere Vene wieder zugeführt wird.

Prognose Die meisten Patienten sterben innerhalb von 5 Jahren. Bei InterferonBehandlung beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate ca. 60 %, eine Heilung ist jedoch nicht zu erreichen. Nach KMT ist die 5-Jahres-Überlebensrate mit ca. 50–70 % vergleichbar, diese Patienten gelten dann jedoch fast alle als geheilt.

Polycythaemia vera Seltene Erkrankung der myelopoetischen Stammzelle mit autonomer Proliferation v. a. der Erythropoese, aber auch der Thrombo- und Granulopoese. Inzidenz 0,5 Erkrankungen pro 100 000 Einwohner/Jahr, M > F, Häufigkeitsgipfel ca. 60 Jahre. Die Ätiologie ist unbekannt, in 20 % geht die Erkrankung in eine Osteomyelosklerose über. Trotz Thrombozytose besteht häufig eine Thrombozytenfunktionsstörung.

Klinik Im Vordergrund steht die Polyglobulie mit einer Erythrozytose. Folgen der Erythrozytenvermehrung sind zunächst eine Hautrötung (Plethora). Evtl. tritt eine Hypertonie auf. Bei einem Hkt > 55 % steigt die Blutviskosität deutlich an, sodass dann die Erscheinungen des Hyperviskositäts-Syndroms (11.5.4) dominieren: zerebrale Mangeldurchblutung (z.B. Kopfschmerzen, Schwindel, bis hin zum Schlaganfall) sowie periphere Durchblutungsstörungen (z.B. Akrozyanose, Angina pectoris bis hin zum Herzinfarkt). Nach Jahren folgen Splenomegalie und Thrombosen (arterielle Thrombosen z.B. mit Myokardinfarkt, venöse Thrombosen z.B. als tiefe Beinvenenthrombosen). Ab einem Hkt von 60% besteht ein massiv erhöhtes Thromboserisiko. Durch die oft begleitende Thrombopathie ist aber auch eine hämorrhagische Diathese möglich. Manchmal besteht ein quälender, therapieresistenter Juckreiz.

Diagnostisches Vorgehen Erhöhung von Erythrozyten, Leukozyten (mit relativer Lymphopenie) und Thrombozyten. Die alkalische Leukozytenphosphatase ist im Gegensatz zur CML erhöht, die Erythropoetinspiegel im Gegensatz zur reaktiven Polyglobulie erniedrigt (3.4). Das Knochenmark ist hyperzellulär und zeigt eine ausgeprägte Eisenverarmung ( Abb. 3.43). Zur leichteren Diagnosefindung wurden für die Polycythaemia vera Diagnosekriterien formuliert ( Kasten).

Therapie Die Polycythaemia vera ist nicht heilbar. Sie wird zunächst symptomatisch mit Aderlässen therapiert. Steigt die Aderlassfrequenz zu sehr, ist eine zytoreduktive Therapie mit Interferon α oder Hydroxyurea möglich.

Abb. 3.43:

Knochenmarkhistologie der Polycythaemia vera. Das Fettmark ist vollständig reduziert, die Erythropoese und die Megakaryopoese (der Pfeil bezeichnet einen Megakaryozyten) sind stark vermehrt. [E179– 168]

Diagnosekriterien der Polycythaemia vera (nach Polycythaemia-vera-Study-Group) Kategorie A • A1: Erhöhung der Erythrozytenmasse (Bestimmung mit 51Cr-markierten Erythrozyten) > 32 ml/kg (F) bzw. 36 ml/kg (M)

• A2: Sauerstoffsättigung > 92 %1) • A3: Splenomegalie. Kategorie B • B1: Thrombozytose > 400 × 109/l • B2: Leukozytose > 12 × 109/l • B3: Erhöhung der alkalischen Leukozytenphosphatase (nach Ausschluss von Infekt oder Fieber) • B4: Erhöhung von Vitamin B12 > 900 ng/l Die Diagnose gilt als sicher, wenn alle Kriterien der Kategorie A vorliegen, oder aber 2 Kriterien der Kategorie A in Kombination mit mindestens 2 Kriterien der Kategorie B. 1) Dieses Kriterium grenzt die Polycythaemia vera von vielen Formen der sekund$288;ren, hypoxiebedingten Polyglobulie ab.

Symptomatische Therapie • Aderlass: ab einem Hämatokrit > 45 %. Der durch die Aderlässe hervorgerufene Eisenmangel wird nicht substituiert, da der Eisenmangel die Erythrozytenproduktion hemmt, was therapeutisch gewünscht ist. • Thrombozytenaggregationshemmer: Sie kommen zum Einsatz, um Thrombosen zu vermeiden, wenn die Thrombozyten durch Aderlässe nicht effektiv reduziert werden. Bevor man sich zu dieser Therapie entscheidet, sollte jedoch zunächst die Thrombozytenfunktion bestimmt werden, da oft gleichzeitig eine Thrombopathie mit erhöhter Blutungsneigung vorliegt ( 3.8.1). • Allopurinol: zur Behandlung einer ausgeprägten Hyperurikämie aufgrund des erhöhten Zellumsatzes.

Zytoreduktive Therapie Interferon α oder Hydroxyurea können die Polyglobulie bessern und werden bei einer Thrombozytose > 800/nl eingesetzt oder dann, wenn Aderlässe öfter als z.B. alle 4–8 Wochen erforderlich sind.

Prognose

Todesursache sind v. a. Thrombose und Osteomyelosklerose. Das Risiko einer akuten Leukämie beträgt heute nur noch 2 %, sofern auf Alkylantien (Leukämierisiko 10 %) und Bestrahlung (früher war die Behandlung mit 32Phosphor üblich) verzichtet wird. Die mittlere Überlebenszeit mit Therapie beträgt 10–15 Jahre, ohne Behandlung ca. 2 Jahre. Deutlich erhöhtes OP-Risiko: 75% der operierten Patienten erleiden durch die oft auftretende Thrombopathie Blutungen, an denen ca.30% sterben.

Essentielle Thrombozythämie Sehr seltene Erkrankung durch monoklonale unkontrollierte Proliferation der Thrombozytopoese. Ungleich häufiger sind reaktive Thrombozytosen, z.B. bei Entzündung, Blutung, Eisenmangel oder Malignomen oder nach Splenektomie.

Klinik Betroffen sind Menschen mittleren und höheren Lebensalters. • mäßige Splenomegalie • Thrombosen (häufigste Todesursache) • hämorrhagische Diathese durch Bildung funktionsgestörter Thrombozyten (Thrombopathie).

Diagnostisches Vorgehen Eine Thrombozytose > 1000 × 109/l (= 1 Mio./μl) bei fehlender Ursache für eine sekundäre Thrombozytose und zusätzlichem Nachweis einer Thrombopathie sowie Splenomegalie machen die Diagnose wahrscheinlich. Im Knochenmark ist eine Vermehrung der Megakaryozyten nachweisbar. Andere myeloproliferative Erkrankungen müssen ausgeschlossen werden.

Therapie Interferon α senkt die Thrombozytenzahl. Wenn damit die Thrombozytose nicht zu beherrschen ist, wird eine Chemotherapie begonnen, z.B. mit Hydroxyurea oder Anagreliden. Alle Patienten erhalten den Thrombozytenaggregationshemmer Azetylsalizylsäure; allerdings nicht, wenn Blutungen aufgetreten sind

(Hinweis aufeine oft begleitende Thrombopathie). Prognose: meist langsamer Verlauf über 10–15 Jahre. Die meisten Patienten sterben an einer thromboembolischen Komplikation.

Osteomyelofibrose Sehr seltene Erkrankung (Inzidenz ca. 0,2/100 000 jährlich) der hämatopoetischen Stammzellen. Beginn meist im 6. Lebensjahrzehnt. Kennzeichen ist die zunehmende Markfibrose, später auch Marksklerose mit progredienter Knochenmarkinsuffizienz, die schließlich zur extramedullären Blutbildung mit Spenomegalie und Hepatomegalie führt. Die Fibrosierung ist Folge der von entarteten Megakaryozyten und Thrombozyten sezernierten Zytokine (z.B. transforming growth factor β), die auf die Fibrozyten des Markraumes wirken.

Klinik Es besteht immer eine massive Splenomegalie, zusätzlich oft eine Hepatomegalie und Zeichen der Anämie. Später kommt es zu Gewichtsverlust, hämorrhagischer Diathese, seltener zu Knochenschmerzen, Ikterus und Lymphknotenvergößerung.

Diagnostisches Vorgehen Blutbild In der Frühphase Leukozytose und Thrombozytose, später Panzytopenie, wobei die Anämie im Vordergrund steht. Typisch im peripheren Blutausstrich sind auch Dakryozyten (Abb. 3.10) und Normoblasten (leuko-erythroblastisches Blutbild). Differentialdiagnostisch muss an andere Verdrängungsmyelopathien (z.B. Knochenmarkskarzinose) gedacht werden.

Knochenmark Der Nachweis von Vorstufen der roten und weißen Reihe (Myeloblasten, Normoblasten) im peripheren Blut deutet auf die extramedulläre Blutbildung hin und macht eine Knochenmarkgewinnung notwendig. Bei der Knochenmarkaspiration wird typischerweise aufgrund der Markfibrose kein Material gewonnen (punctio sicca). Entscheidend ist daher die

Knochenmarkbiopsie mit histologischer Untersuchung; hierbei zeigt sich im Frühstadium ein faserarmes Mark, später eine zunehmende Markfibrose oder -sklerose.

Therapie Einziger kurativer Ansatz ist die allogene Knochenmarktransplantation, die jedoch aufgrund des Alters der Patienten und dem Fehlen von Spendern nur selten in Betracht kommt. Die palliative Therapie stützt sich auf die Substitution von Erythrozyten und ggf. Thrombozyten. Bei Anämie kann durch die Gabe von Androgenen (Danazol) evtl. eine Stimulierung der Blutbildung erreicht werden. V. a. bei ausgeprägter Thrombozytose kommen Interferon-α oder Hydroxyurea zum Einsatz. Eine Splenektomie wird nur bei Verdrängungserscheinungen oder Hypersplenismus empfohlen ( 3.5.2). Prognose: Die mittlere Überlebenszeit beträgt ca. 5–8 Jahre, zum Tod kommt es durch Panzytopenie oder Blastenschub (10 %).

Myelodysplastische Syndrome (MDS) Synonyme: Präleukämie, refraktäre Anämie. Inhomogene Gruppe von Knochenmarkerkrankungen, die durch Zytopenie bei zellreichem Knochenmark und langsam progredientem Verlauf über Jahre gekennzeichnet sind. Zugrunde liegt eine Differenzierungsstörung von einer, zwei oder aller drei Reihen der Hämatopoese (Abb. 3.40). Es resultiert eine ineffektive Hämatopoese. Inzidenz ca. 4/100 000 Einwohner jährlich. Bei der Hälfte der Fälle werden chromosomale Aberrationen gefunden. Zudem spielen wahrscheinlich knochenmarkschädigende Umweltfaktoren bei der Entstehung eine Rolle (z.B. Polychemotherapie, ionisierende Strahlen oder auch organische Lösungsmittel wie Benzol).

Klinik Anämie, vermehrte Infektanfälligkeit durch Neutropenie und erhöhte Blutungsneigung durch Thrombozytopenie. Splenomegalie v. a. bei der CMML ( Tab. 3.16).

Diagnostisches Vorgehen Das Blutbild zeigt oft eine Panzytopenie und zellmorphologische Auffälligkeiten. Typisch sind eine deutliche Anisozytose (ungleiche Größe)

der Erythrozyten und der Thrombozyten sowie dysplastische Veränderungen der Granulozyten (z.B. Pseudo-Pelger-Formen und eine Verminderung der Granulation). Das Knochenmark ist meist zellreich mit erhöhtem Blastenanteil und morphologischen Zellatypien. Der Blastenanteil ist der wichtigste prognostische Faktor der myelodysplastischen Syndrome und wird deshalb zur Klassifikation herangezogen ( Tab. 3.16): je mehr Blasten im Knochenmark zu finden sind, desto ungünstiger ist die Prognose.

Therapie Aufgrund des meist hohen Alters der Patienten kann die Therapie oft nur symptomatisch sein (Substitution von Blutprodukten, Behandlung von Infektionen). Bei jüngeren Patienten sollte an die Möglichkeit der allogenen Knochenmarktransplantation gedacht werden. Bei CMML evtl. zytostatische Behandlung.

Prognose Haupttodesursachen sind Infektionen und Blutung. Die Erkrankungen neigen zum (oft tödlichen) Übergang in eine sekundäre AML (bei RA und RARS in 10 %, bei RAEB-T 60 %).

Tab. 3.16: FAB-Klassifikation der myelodysplastischen Syndrome (mit

zunehmender Malignität) * >15% davon mit perinukleärer Eisenablagerung (= Ringsideroblasten)

Hämorrhagische Diathese Übersicht Das Gerinnungssystem des gesunden Menschen muss eine feine Balance halten. Auf der einen Seite soll es das Blut in flüssigem Zustand halten, auf der anderen Seite jedoch soll es z.B. bei einer Verletzung in der Lage sein, das Blut rasch und lokal begrenzt in einen festen Zustand zu überführen. Diese Gratwanderung baut auf ein fein reguliertes System von Aktivatoren und Inhibitoren der Gerinnung bzw. des Fibrinolysesystems auf. Störungen führen entweder zu einer verminderten Koagulabilität mit abnormen Blutungen (hämorrhagische Diathese) oder zur verstärkten Koagulabilität mit erhöhtem Thromboserisiko (Thrombophilie). Im Folgenden wird zunächst die vermehrte Blutungsneigung besprochen. Eine hämorrhagische Diathese ist definiert als eine über das normale Maß hinausgehende Blutungsneigung (zu stark, zu lange oder ohne adäquaten Anlass).

Einteilung An der Blutstillung sind Blutplättchen, Gerinnungsfaktoren und das Gefäßendothel beteiligt. Entsprechend können die Ursachen einer Blutungsneigung auf folgende Mechanismen zurückgeführt werden: • thrombozytäre Störung (in 60–80 %): typischerweise petechiale (flohstichartige) Blutungen sowie Haut- und Schleimhautblutungen • Koagulopathie: durch einen Mangel an Gerinnungsfaktoren bedingte Blutungsneigung. Typisch sind Ekchymosen (kleinflächige Hautblutungen), Hämatome oder Gelenkeinblutungen (v. a. bei Hämophilie). • Vasopathie: durch eine pathologisch veränderte Gefäßstruktur bedingte Blutungsneigung. Typisch sind petechiale Blutungen in hydrostatisch belasteten Körperteilen (z.B. Knöchel) bzw. nach Blutstauung (Rumpel-Leede-Test, 3.7.3). •

kombinierte Störungen der Blutgerinnung.

Man unterscheidet angeborene (z.B. Hämophilie) oder erworbene Störungen

(z.B. M. Werlhof). Darüber hinaus ist eine Einteilung in Bildungsstörung (z.B. Thrombozytopenie nach Zytostatikatherapie) oder Umsatzstörung (z.B. Verbrauchskoagulopathie) sinnvoll.

Physiologie der Blutstillung Der komplexe Ablauf der Blutstillung (Hämostase) erfordert eine Interaktion zwischen Gefäßwand, Thrombozyten und plasmatischen Gerinnungsfaktoren. Im Normalzustand bildet das Gefäßendothel die Trennschicht zwischen den in der Gefäßwand vorkommenden natürlichen Gerinnungsaktivatoren und dem Blut. Wird die Gefäßwand verletzt und das Endothel durchbrochen, so wird die Gerinnung eingeleitet. Unter pathologischen Bedingungen kann es jedoch auch zu einer intravasalen Aktivierung der Gerinnung kommen.

Prinzipien der Blutstillung Abb. 3.44:

Blutstillung und Blutgerinnung. [A400] Im Anschluss an die Verletzung des Endothels kommt es zu 3 Prozessen, die letzten Endes alle der Blutstillung dienen ( Abb. 3.44): • Vasokonstriktion: Sie tritt als Folge der Verletzung des Endothels auf und führt zur Drosselung der Blutzufuhr. Die Vasokonstriktion wird zum einen reflektorisch, zum anderen durch die von den Blutplättchen abgegebenen Mediatoren Serotonin, ADP und Thromboxan A2 vermittelt (unten). • Thrombozytenpfropf: Dieser sog. weiße Thrombus bildet sich an der verletzten Stelle und dichtet die Gefäßwand provisorisch ab. Die Bildung des Pfropfes verläuft in mehreren Schritten:

– Durch die Verletzung der Gefäßwand werden Kollagenfasern und andere Proteine wie Fibronektin, Laminin und Vitronektin freigelegt, an welche die Blutplättchen über ihre Oberflächenrezeptoren oder intermediäre Moleküle „andocken“ (Plättchenadhäsion). Ein solches Intermediärmolekül ist z.B. der von Willebrand-Faktor (vWF), welcher die Adhäsion der Thrombozyten an das Kollagen der Gefäßwand vermittelt. – Die Interaktion mit Zellwandkomponenten aktiviert die Blutplättchen, welche dadurch nicht nur ihre Form verändern (Abb. 3.45), sondern auch ihre Speicherstoffe (z.B. ADP, Serotonin, von Willebrand-Faktor, platelet derived growth factor und Faktor V) abgeben (Plättchendegranulation). – Die abgegebenen Inhaltstoffe fördern die Vernetzung der Blutplättchen durch das im Blut bereitliegende Fibrinogen (Plättchenaggregation) und aktivieren außerdem Fibroblasten und glatte Muskelzellen. • Aktivierung der Gerinnungsfaktoren: Die Gefäßverletzung aktiviert nicht nur die Thrombozyten, sondern auch die plasmatischen Gerinnungsfaktoren (Kasten). Die kaskadenartige Aktivierung der Gerinnungsfaktoren führt letzten Endes zur Bildung von Thrombin, welches die im Blut gelöste Fibrin-Untereinheit Fibrinogen in das unlösliche Fibrin überführt. Dieses polymerisiert zwischen den Blutplättchen, wodurch es den Plättchenthrombus kontrahiert, stabilisiert und die Gefäßläsion dauerhaft verschließt. Hierdurch entsteht aus dem ursprünglichen Thrombozytenpfropf ein Thrombozyten-Fibrin-Gerinnsel (wegen des Einschlusses von Erythrozyten auch „roter Thrombus“ genannt). Dieser Thrombus wird durch den fibrinstabilisierenden Faktor XIII vor vorzeitiger Thrombolyse geschützt.

Abb. 3.45:

Thrombozyten während der Gerinnung. Die Thrombozyten stülpen fingerartige Fortsätze aus, womit die Vernetzungsreaktion bis hin zur Bildung des Thrombus in Gang gesetzt wird. Im Hintergrund sind Erythrozyten zu sehen. [C160]

Gerinnungsfaktoren Faktor I = Fibrinogen Faktor II = Prothrombin Faktor III = Gewebsthrombokinase, Startpunkt des exogenen Gerinnungssystems Faktor IV = Kalzium Faktor V = Proaccelerin Faktor VI = aktivierter Faktor V Faktor VII = Prokonvertin Faktor VIII = Hämophilie-A-Faktor oder antihämophiles Globulin, zirkuliert im Blut als ein aus 2 Teilen bestehender Komplex: dem koagulatorisch wirkenden Faktor VIII: C (antihämophiles Globulin A) und dem für die Thrombozytenaggregation bedeutenden Faktor VIII: vWF (von Willebrand-Faktor oder vWF: Ag – Genaueres 3.9.3) Faktor IX = Hämophilie-B-Faktor Faktor X = Stuart-Prower-Faktor Faktor XI = Rosenthal-Faktor Faktor XII = Hageman-Faktor Faktor XIII = fibrinstabilisierender Faktor Der Gerinnungsablauf wird topographisch unterteilt in die primäre Blutstillung (Bildung eines Thrombozytenpfropfes durch die Wirkung und Wechselwirkung von Thrombozyten und Gefäßwand) und die sekundäre Blutstillung (Aktivierung der plasmatischen Gerinnungsfaktoren mit endgültiger Begrenzung der Blutung). Letztere Form wird auch mit dem traditionellen Begriff Blutgerinnung belegt. Durch Freisetzung von tPA (tissue Plasminogen Aktivator) aus Endothelzellen kann schon zum Zeitpunkt der primären Blutstillung auch das Fibrinolysesystem aktiviert werden.

Thrombozyten Thrombozyten gehen als kernlose Abschnürungen aus den mehrkernigen Megakaryozyten des Knochenmarks hervor, welche unter dem Einfluss

spezifischer Wachstumsfaktoren wie Thrombopoetin ausreifen (3.1.1). Nach ihrer Bildung zirkulieren die Blutplättchen 7–10 Tage im peripheren Blut, bevor sie im retikuloendothelialen Geflecht der Milz abgebaut werden. Die Oberfläche der Thrombozyten ist mit einer Vielzahl spezifischer Rezeptoren wie Selektine und Integrine ausgestattet, die Adhäsion, Aktivierung, Aggregation und Degranulierung vermitteln; diese Rezeptoren werden teilweise erst nach Aktivierung exprimiert. Das Zytoplasma der Thrombozyten enthält verschiedene Klassen von Granula, die verschiedene Adhäsions- und Aggregationsfaktoren (z.B. ADP, Serotonin, Kalzium, von Willebrand-Faktor, Faktor V, Plättchenfaktor 4) enthalten. Der Inhalt der Granula wird nach Aktivierung freigegeben. Ebenso werden nach Aktivierung thrombozytenspezifische Prostaglandine gebildet und freigesetzt, vor allem das oxygenierte Arachidonsäurederivat Thromboxan A2. Dieses verstärkt die primäre Gerinnung und ist an der Gefäßkonstriktion beteiligt. Die durch eine thrombozytäre Zyklooxygenase katalysierte Bildung von Thromboxan A2 kann durch Azetylsalizylsäure irreversibel gehemmt werden.

Plasmatische Blutgerinnung Die plasmatische Blutgerinnung ist für die sekundäre Blutstillung und damit den endgültigen Defektverschluss verantwortlich und baut auf ein System von als Gerinnungsfaktoren bezeichneten Enzymvorstufen oder kofaktoren auf, welche fast ausschließlich in der Leber gebildet werden (F VIII wird zusätzlich im Gefäßendothel synthetisiert). Diese Faktoren liegen im Plasma in weit höheren Konzentrationen vor als für den Ablauf der Gerinnung erforderlich, sodass es meist erst nach Abfall der Faktorenaktivität auf wenige Prozent zu klinischen Symptomen kommt. Die plasmatische Blutgerinnung kann durch Verletzung der Gefäßwand, aber auch durch Verletzung des Gefäßendothels aktiviert werden ( Abb. 3.46).

Aktivierung der Gerinnungskaskade Abb. 3.46:

Schema der Blutgerinnung, GT = Gewebsthromboplastin. [X215] Die Gerinnungskaskade kann über 2 Wege aktiviert werden: • extrinsic system: Nach größeren, äußeren Verletzungen mit Einblutung in das umliegende Gewebe wird von dort Gewebsthrombokinase (F III) freigesetzt, diese aktiviert F VII, der mithilfe von Kalzium wiederum F X in seine aktive Form (X a) umsetzt. Die Aktivierung dieses Systems erfolgt innerhalb von Sekunden. • intrinsic system: Wird lediglich das Endothel geschädigt, beginnt die Gerinnung durch Umwandlung von F XII in seine aktive Form (Abb. 3.46). Diese Kaskade ist länger und reagiert daher langsamer, aber empfindlicher. Auch dieses System führt letztlich zu einer Aktivierung von F X.

Inhibitoren des Gerinnungssystems Abb. 3.47:

Heparin, Cumarinderivate und Azetylsalizylsäure greifen an verschiedenen Stellen in die Gerinnungskaskade ein. TF3 = tissue factor (Gewebefaktor) 3. [A400]

Abb. 3.48:

Fibrinolyse: physiologische und therapeutische Aktivatoren und Inhibitoren. [A400] Das plasmatische Gerinnungssystem verfügt über mehrere „Bremssysteme“, die in der Lage sind, die Blutgerinnung an mehreren Stellen abzuschwächen. Sie halten sozusagen das Gleichgewicht gegenüber den gerinnungsfördernden Substanzen und verhindern so die überschießende Blutgerinnung („Bremsen

und Gasgeben“). Folgende Faktoren sind an der Gerinnungshemmung beteiligt: • Antithrombin (AT; früher: Antithrombin III, AT III): greift an zahlreichen Stellen der Gerinnungskaskade ein. Zentrale Bedeutung hat die Inaktivierung von Thrombin (Faktor II a) und F X a, gehemmt werden jedoch auch die Faktoren XII a, XI a und IX a. Die Wirkung von AT wird durch Heparin massiv verstärkt. • Protein C (Vitamin-K-abhängig): wird durch Thrombin aktiviert (Protein Ca). Dieses inaktiviert die Gerinnungsfaktoren F VIII und F V und zusätzlich den bei der Regulation der Fibrinolyse wichtigen Plasminogen-Aktivator-Inhibitor 1 (PAI1). Protein C bremst also zum einen die Blutgerinnung und induziert zum anderen die Fibrinolyse. •

Protein S (Vit. K-abhängig): Kofaktor des Protein C.

Fällt einer der Inhibitoren aus, besteht ein erhöhtes Thromboserisiko ( 2.4.3). Pharmakologische Modulatoren der Gerinnung sind in Abb. 3.47 dargestellt.

Fibrinolyse Das Fibrinolysesystem limitiert zum einen die Gerinnselbildung und baut zum anderen die nach definitivem Wundverschluss funktionslos gewordenen Blutgerinnsel ab. Durch letztere Funktion stellt es die Gefäßdurchlässigkeit sicher ( Abb. 3.48).

Aktivierung der Fibrinolyse Wie das Gerinnungssystem wird auch das Fibrinolysesystem über einen intrinsischen Pfad und einen extrinsischen Pfad aktiviert. Die intrinsische Aktivierung erfolgt durch die gleichen Faktoren, die auch die intrinsische Gerinnung aktivieren. Die extrinsische Fibrinolyse wird durch in der Gefäßwand vorkommende Plasminogenaktivatoren wie z.B. tissue type plasminogen activator (tPA) sowie die in der Niere synthetisierte Urokinase in Gang gesetzt. Im Zuge dieser Aktivierung wird das natürlicherweise im Plasma vorkommende Plasminogen in Plasmin umgesetzt. Dieses bindet mit hoher Affinität an Fibrin und bewirkt die Proteolyse von Fibrinpolymeren in kleinere Fragmente (Fibrinspaltprodukte), die von Makrophagen phagozytiert werden können. Hierdurch werden Fibrinthromben aufgelöst.

Laborwerte zur Überprüfung der Blutgerinnung

Thrombozytenzahl • Normal 140–440 × 109/l (140 000–440 000/μl) • Bei normaler Thrombozytenfunktion ist die Blutungszeit erst verlängert, wenn die Thrombozytenzahl < 100 × 109/l beträgt, Spontanblutungen treten jedoch noch nicht auf. • Bei < 50 × 109/l tritt eine Purpura nach Trauma auf. • Die Gefahr von lebensbedrohlichen Spontanblutungen (z.B. intrazerebrale Blutung) besteht meist erst bei einer Thrombozytopenie < 10 × 109/l. Thromboplastinzeit (Quick-Wert) Engl.: prothrombin time. Normal 70–120 %. Globaltest des extrinsischen Systems (Abb. 3.49). Sie wird gemessen, indem dem Patientenplasma Thromboplastin (Tierhirnextrakt) und Kalzium zugesetzt werden. Pathologisch erniedrigt v. a. bei Mangel an F VII und F V sowie bei einer Störung der gemeinsamen Endstrecke der humoralen Gerinnung (F X, II und Fibrinogen) z.B. im Rahmen eines Vitamin-KMangels und bei Lebererkrankungen. Bei Mangel an Faktor VII, IX, XI und XII bleibt der Quick normal! INR Normal: 0,9–1,15. Da der Quickwert vom verwendeten Thromboplastin abhängt und damit nicht laborunabhängig ist, wird heute zunehmend die INR (international normalized ratio) verwendet, die laborunabhängig ist. Dieser Test gibt die ProthrombinratioISI wieder, wobei der Exponent ISI für international sensitivity index steht und durch Vergleich kommerzieller Thromboplastine mit einem WHO-Standard ermittelt wird. Zielwerte für die gerinnungshemmende Therapie einer unkomplizierten Beinvenenthrombose ist z.B. ein INR von 2–3 (bei älteren Patienten auch von 1,5–2). Bei rezidivierenden Thrombembolien ist dagegen ein INR-Wert von 3–4,5 anzustreben. Partielle Thromboplastinzeit (PTT) Auch als aktivierte PTT (aPTT oder APTT) bezeichnet. Die PTT wird gemessen, indem dem Patientenplasma ein

Oberflächenaktivator (Kaolin), ein Phospholipid (als Thrombozytenersatz) und Kalzium zugeführt wird. Der Normalwert ist stark methodenabhängig. Die PTT gilt als Globaltest des intrinsischen Systems (F XII, XI, IX, VIII) sowie der gemeinsamen Endstrecke (Abb. 3.49). Bei Mangel an Faktor VII bleibt die PTT normal. Eine isoliert verlängerte PTT weist auf die in Tab. 3.17 zusammengefassten Erkrankungen hin. In der Praxis stellt eine Heparintherapie die häufigste Ursache für eine PTT-Verlängerung dar. Thrombinzeit (TZ) Die TZ misst die Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin durch Zugabe von Thrombin zu Testplasma und erfasst sowohl Fibrinpolymerisationsstörungen (Anwesenheit von Fibrinspaltprodukten) als auch eine gesteigerte AT-Wirkung z.B. im Rahmen einer Heparintherapie. Die Bestimmung dient z.B. der Überwachung einer LyseTherapie mit Urokinase oder Streptokinase oder einer Heparintherapie. Fibrinogen Normal 6–12 μmol/l (2–4 g/l), erniedrigt meist im Rahmen einer Hyperfibrinolyse oder einer Verbrauchskoagulopathie. Selten kommt eine angeborene Hypo-, Dys- oder Afibrinogenämie vor. Blutungszeit Normal < 6 Min. Relativ guter Globaltest zur Abschätzung eines intraoperativen Blutungsrisikos bei Thrombopathien. Spezifische Tests Diese dienen der Bestätigung eines definierten Hämostasedefekts. Hierzu zählen zum Beispiel die Bestimmung der Fibrin/Fibrinogenspaltprodukte, Tests der Plättchenaggregation und Bestimmungen der Einzelfaktorenaktivitäten. Bei überschüssiger Stimulierung baut Plasmin auch Fibrinogen ab, sodass besser von Fibrin-/Fibrinogenspaltprodukten gesprochen wird.

Inhibitoren der Fibrinolyse (Antiplasmine) Wie die Blutstillung so ist auch die Fibrinolyse eng durch spezifische Inhibitoren reguliert, welche die Bildung (plasminogen activator inhibitor 1) und die Aktivität (α2-plasmin inhibitor) von Plasmin

hemmen.

Diagnostisches Vorgehen bei hämorrhagi-scher Diathese Anamnese und körperliche Untersuchung Die Befragung und vor allem die Untersuchung des Patienten hinsichtlich des Blutungstyps sind richtungweisend für die weitere Diagnostik und lassen Rückschlüsse darauf zu, ob die Blutungen vaskulärer oder thrombozytärer Natur sind oder ob ein Mangel an Gerinnungsfaktoren vorliegt.

Anamnese Abb. 3.49:

Zuordnung der wichtigsten Gerinnungstests zu den Gerinnungsfaktoren. [L157] • Zahl und Art früherer Blutungsereignisse: verstärkte Blutung nach Zahnextraktion, Trauma, Geburt? Waren Transfusionen erforderlich? Abnorme Monatsblutung? (zu stark, zu lang, außerhalb der „Regel“) • Eingenommene Medikamente, v. a. Azetylsalizylsäure und andere NSAR

• Familienanamnese: Blutungsneigung bei anderen Familienangehörigen? Bis zu 50 % der Patienten mit Hämophilie haben allerdings eine negative Familienanamnese.

Blutungstypen Der Blutungstyp ist wegweisend für die Diagnose: • Petechien (Abb. 3.50): spontan auftretende, flohstichartige Blutpunkte, die sich mit dem Glasspatel nicht wegdrücken lassen. Sie sind typisch für thrombozytäre oder vaskuläre Blutungsübel. Häufigste Ursache ist die Autoimmunthrombozytopenie (Morbus Werlhof). • Purpura: polymorphes Exanthem, bestehend aus Petechien und kleinflächigen Hautblutungen (Ekchymosen). Eine Purpura weist auf eine vaskuläre und/oder thrombozytäre Blutungsursache. • Hämatome (Bluterguss): Häufigste Ursache ist eine Störung der plasmatischen Gerinnung. Treten im frühen Kindesalter bei Jungen nach geringsten Belastungen großflächige Haut- oder Schleimhautblutungen (Sugillation oder Suffusion), Weichteilhämatome, ein retroperitoneales Hämatom oder Gelenkblutungen (Hämarthros) auf, ist eine Hämophilie A oder B hochwahrscheinlich. Bei älteren Leuten ist bei gleichem klinischen Bild dagegen ein Vitamin K-Mangel anzunehmen. • Menorrhagien, Epistaxis (Nasenbluten) und Schleimhautblutungen können Anzeichen für ein Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom sein. Eine Kombination von petechialen und großflächigen Blutungen weist auf eine kombinierte Gerinnungsstörung hin (z.B. Verbrauchskoagulopathie).

Rumpel-Leede-Test Einfacher Test zum Auslösen von Petechien als Hinweis auf Vasopathien (erhöhte Kapillarfragilität) oder Thrombozytopenie. Durchführung: Blutstauung am Oberarm für 5 Min. auf einen Druck, der 10 mmHg über dem diastolischen Blutdruck liegt (Puls der A. radialis muss tastbar bleiben). Im positiven Fall Nachweis von mehr als 5 Petechien in der Ellenbeuge.

Abb. 3.50:

Petechien infolge einer Thrombozytopenie. [T127]

Tab. 3.17: Differentialdiagnose pathologischer

Tab. 3.18: DD bei hämorrhagischer Diathese mit normaler Thrombozytenzahl, PTT, Quick und Fibrinogen 1 Ein F XIII-Mangel (fibrinstabilisierender Faktor) wird durch keinen Globaltest erfasst. Die Konzen-tration muss isoliert bestimmt werden.

Labordiagnostik bei hämorrhagischer Diathese Obwohl Anamnese und Befund oft schon eine grobe Zuordnung der Blutungsursache erlauben, kann der genaue Defekt oft erst durch Analyse der einzelnen an der Gerinnung beteiligten Komponenten lokalisiert werden (Tab. 3.17 und 3.18).

ThrombozytärehämorrhagischeDiathese Übersicht Die mittlere Lebensdauer von zirkulierenden Thrombozyten beträgt ca. 10 Tage. Ca. 40 % des Thrombozytenpools zirkuliert nicht, sondern wird in der Milz gespeichert. Im Bedarfsfall kann beim Gesunden die Thrombozytopoese bis zum 5fachen der Norm gesteigert werden. Störungen der Thrombozyten können entweder quantitativer Art (Thrombozytopenie) oder qualitativer Art (Thrombozytopathie) sein. Häufig treten Thrombozytopathie und -penie gemeinsam auf.

Thrombozytopenie Eine Thrombozytopenie ist die hĠufigste Ursache einer

hĠmorrhagischen Diathese. Eine Thrombozytopenie resultiert entweder aus einer Bildungsstörung, z.B. aufgrund einer Knochenmarkinsuffizienz, oder bei einer Umsatzstörung mit vermehrtem Verbrauch von Blutplättchen ( Tab. 3.19).

Tab. 3.19: Differentialdiagnose der Thrombozytopenie 1 mittleres Plättchenvolumen meist erniedrigt 2 mittleres Plättchenvolumen meist erhöht 3 Diese Formen werden aufgrund des Entstehungsmechanismus auch als Immunthrombozytopenien zusammengefasst. Eine Verminderung der Thrombozytenzahl unter ca. 50 × 109/l kann zu petechialen Blutungen an Haut und Schleimhäuten führen ( Abb. 3.50). Bei noch niedrigeren Thrombozytenzahlen ist die Blutungszeit ( Kasten auf S. 323) oft verlängert.

Pseudothrombozytopenie Differentialdiagnostisch gegenüber der „echten“ Thrombozytopenie abzugrenzen ist die Pseudothrombozytopenie (ca. 0,3% der Bevölkerung), die durch Verklumpung eine falsch-niedrige Thrombozytenzahl in Blutproben vortäuscht, die in EDTA-beschichteten Röhrchen gesammelt werden. Die Diagnose wird durch Kontrolle des Befunds in zeitgleich gewonnenem Zitrat-Blut gestellt (Zitrat hemmt die Plättchenverklumpung).

Thrombozytopathien Die Thrombozytopathie beschreibt eine gestörte Thrombozytenfunktion; in der Folge ist die primäre Blutstillung trotz oft normaler Thrombozytenzahlen verlangsamt. Eine Unterscheidung in erworbene und angeborene Ursachen ist sinnvoll ( Tab. 3.20).

Diagnostisches Vorgehen bei thrombozytär bedingter Gerinnungsstörung Zur Diagnostik der thrombozytären Gerinnungsstörungen sind teilweise ausgefeilte Labormethoden erforderlich, die oft nur in Speziallaboren zur Verfügung stehen.

Tab. 3.20: Differentialdiagnose der Thrombozytopathie

Anamnese Vorausgegangener Infekt? Medikamente ( Kasten)? Vorerkrankungen?

Medikamente, die eine Plättchenfunktionsstörung (Thrombopathie) induzieren können • Azetylsalizylsäure und andere nichtsteroidale Antiphlogistika (z.B. Indometazin, Phenylbutazon, Ibuprofen, Fenprofen), Dipyridamol, Ticlopidin, Kortikosteroide

• Theophyllin, Aminophyllin • Antibiotika: Penicilline (bes. Carbenicillin, Ticarcillin) und Cephalosporine, Nitrofurantoine, Miconazol • Heparin, Fibrinolytika (Streptokinase, Urokinase, Gewebsplasminogenaktivator) • Plasmaexpander: z.B. Dextran, Hydroxyäthylstärke • Antihypertensiva: Kalziumantagonisten, Propranolol, Nitroprussid, Nitroglyzerin • trizyklische Antidepressiva (z.B. Imipramin, Nortriptylin) • Zytostatika: z.B. Mithramycin, BCNU, Daunorubicin • andere: Phenothiazine, Chinidin, Halothan, Antihistaminika, Röntgenkontrastmittel • Nahrungsmittelbestandteile: z.B. Fischöle, Zwiebelextrakte, Knoblauch.

Labor • Thrombozytenzählung in EDTA- und ggf. in Zitratblut ( oben). • Beurteilung der Thrombozytengröße im peripheren Blutausstrich: Große Thrombozyten sprechen für ein aktiviertes Knochenmark, d. h. eine kompensatorisch gesteigerte Neubildung (typisch für Umsatzstörungen oder vermehrte Sequestration). Eine Thromboanisozytose (ungleich große Thrombozyten) besteht bei myelodysplastischem Syndrom ( 3.6.7), bei myeloproliferativen Erkrankungen und angeborenen Thrombozytopathien. • Beurteilung der anderen Zellreihen im peripheren Blut: begleitende Anämie bei vielen Bildungsstörungen sowie bei vermehrter Sequestration; Panzytopenie bei vielen Bildungsstörungen und systemischem Lupus erythematodes. • Beurteilung der Erythrozyten im peripheren Blutausstrich: Schistozyten sprechen für mechanische Zerstörung bzw. Sequestration. • Knochenmarkpunktion: Bei gesteigertem Thrombozytenabbau ist der Anteil von Megakaryozyten erhöht, bei gestörter Thrombopoese dagegen vermindert. Evtl. ist eine Knochenmarkinfiltration durch ein Karzinom nachweisbar. • Vitamin B12 und Folsäure sollten bestimmt werden, wenn die Knochenmarkuntersuchung eine Reifungsstörung zeigt (perniziöse Anämie

3.3.4) • Evtl. Thrombozytenantikörper (bei V. a. Autoimmunthrombozytopenie) und Plättchenfaktor 4 als Maß für den Thrombozytenumsatz (Erhöhung bei beschleunigtem Umsatz, Erniedrigung weist auf Bildungsstörung hin). • Thrombozytenfunktionsteste: Bleibt die Genese einer hämorrhagischen Diathese unklar und liegt eine normale Thrombozytenzahl vor, so kann die Funktion der Thrombozyten im Labor mittels spontaner und induzierter Thrombozytenaggregation sowie dem Thrombelastogramm untersucht werden. Letzteres gibt einen Überblick über den Ablauf der endogenen Gerinnung und Fibrinolyse ( Abb. 3.51).

Abb. 3.51:

Thrombelastogramm. Bestimmt wird die Reaktionszeit r (Zeit bis zum Gerinnungseintritt), die Thrombusbildungszeit k (Geschwindigkeit der einsetzenden Gerinnung) und die Maximalamplitude M (Maß für die Thrombuselastizität). [L157]

Andere Untersuchungen Wenn ein Hypersplenismus (3.5.2) als Ursache der Thrombozytopenie vermutet wird, kann vor einer geplanten Splenektomie eine Thrombozytensequestrationsszintigraphie mit 51Cr-markierten Thrombozyten sinnvoll sein. Sie kann bei unklarer Umsatzstörung einen vermehrten

Abbau in Leber und Milz nachweisen.

Idiopathische thrombo-zytopenische Purpura Synonyma: Morbus Werlhof, ITP

Klinik Flohstichartige, bis linsengroße (petechiale) Blutungen an Haut und Schleimhäuten, die meist erst ab einer Thrombozytenzahl unter 10 × 109/l auftreten. In schweren Fällen kommt es zu Nasenbluten, Menorrhagien bis hin zu tödlichen zerebralen Blutungen. Die akute Form tritt meist bei Kindern nach einem bakteriellen oder viralen Infekt auf. Die chronische Form betrifft überwiegend Erwachsene (F:M = 3:1). Ein Infekt ist meist nicht zu erfragen. Lymphadenopathie und Splenomegalie sprechen gegen die Diagnose und weisen eher auf eine maligne Erkrankung (z.B.CML, 3.6.6).

Ätiologie und Pathogenese Gegen Infektionserreger gerichtete, mit Plättchenoberflächenantigen kreuzreagierende Autoantikörper führen zu einem vermehrten Plättchenabbau im Monozyten-Makrophagen-System. Die Ursache der Autoantikörperbildung ist unbekannt.

Diagnostisches Vorgehen Das Blutbild zeigt eine isolierte Thrombozytopenie. Das Thrombozytenvolumen ist oft erhöht (> 10 Femtoliter). Im Knochenmark ist der Megakaryozytenanteil erhöht (> 0,5 % aller kernhaltigen Zellen) und „nach links“ verschoben, d. h. es liegen überwiegend jugendliche Megakaryozyten vor. Der Nachweis von IgG-Thrombozytenantikörpern gelingt in > 80 %, ist jedoch nicht spezifisch für eine ITP. Spezifischer ist der Nachweis von Antikörpern gegen thrombozytäre Oberflächenantigene, wobei die Diagnostik durch niedrige Thrombozytenzahlen erschwert wird. Differentialdiagnose Kasten.

Therapie Eine Therapie ist nur bei bedrohlichen Blutungen sowie bei Thrombozytopenien < 20 × 109/l erforderlich, da Spontanremissionen relativ häufig sind.

Glukokortikoide Differentialdiagnose der ITP • Hypersplenismus ( 3.5.2): deutlich vergrößerte Milz mit meist milder Panzytopenie (bei ITP ist die Milzgröße normal und das restliche Blutbild unauffällig) • Knochenmarkinsuffizienz: aplastische Störung mit einer Verminderung der Megakaryozyten im Knochenmark • Verbrauchskoagulopathie: zusätzliche Verminderung plasmatischer Gerinnungsfaktoren (F I, AT bzw. Quick ↓, PTT ↑). • sekundäre Thrombozytopenie, z.B. bei SLE oder HIV • medikamentös induzierte Thrombozytopenie:

3.8.3.

Diese hemmen den vermehrten Thrombozytenabbau, indem sie die Affinität der Milzmakrophagen gegenüber den von Antikörpern überzogenen Thrombozyten verringern sowie die Bindung von Antikörpern an die Thrombozytenmembran vermindern. Etwa 80 % der Patienten sprechen auf eine Therapie mit Glukokortikoiden an, ein Absetzen der Therapie führt nicht selten zu Rückschlägen; in diesen Fällen wird längerfristig mit der kleinstmöglichen Dosis behandelt.

Immunglobuline Bei bedrohlichen Thrombozytopenien mit deutlichen klinischen Zeichen der hämorrhagischen Diathese sollten 7s-Immunoglobuline in hoher Dosis (1 g/kg KG) gegeben werden. Während Glukokortikoide erst nach mehreren Tagen Wirkung zeigen, setzt der Effekt der Immunglobuline deutlich schneller ein. Immunglobuline sollen die Sequestration von Thrombozyten ins Monozyten-Makrophagen-System hemmen. Diese Therapie ist teuer, jedoch in 90 % wirksam. Neuerdings kann bei Rhesus-positiven Patienten anstelle der unspezifisch wirkenden Immunglobuline der gegen den Rhesusfaktor gerichtete Antikörper anti-D gegeben werden. Dieser bindet Erythrozyten an die Makrophagen, sodass diese bereits „besetzt“ sind und damit nicht mehr gegen Thrombozyten wirksam werden.

Splenektomie Kommt es zu häufigen Rückschlägen nach einer Glukokortikoidtherapie oder lässt sich die Dosis der Glukokortikoide langfristig nicht reduzieren, ohne dass die Thrombozyten abfallen, kann eine Splenektomie indiziert sein. Der Erfolg einer Splenektomie lässt sich durch vorheriges

Ansprechen auf eine Immunglobulintherapie vorhersagen. Eine Thrombozytensequestrationsszintigraphie besitzt hingegen keine gute Vorhersagekraft.

Rezidive nach Splenektomie Etwa 20 % der Patienten erleiden behandlungsbedürftige Rezidive nach einer Splenektomie. Hier wird zunächst erneut mit Glukokortikoiden, evtl. auch Immunglobulinen oder anti-D behandelt. Weitere Therapiemöglichkeiten bestehen in der Gabe von Immunsuppressiva, synthetischen Androgenen, Vincaalkaloiden und Cyclophosphamid. Thrombozytentransfusionen werden nur als Ultima Ratio bei vital bedrohlichen Blutungen durchgeführt, da durch die Zufuhr von Fremdantigenen der Autoimmunprozess noch weiter angekurbelt werden kann und zusätzlich Antikörper gegen körpereigene Thrombozyten (IsoAntikörper) gebildet werden können.

Prognose In 70–80 % partielle oder komplette Remissionen. Letalität ca. 4 %, meist durch intrazerebrale Blutung.

Arzneimittelbedingte thrombozytopenische Purpura Ätiologie Zugrunde liegt die Bildung von Fremdoberflächen durch Anlagerung von Medikamenten bzw. Haptenen an die Thrombozytenmembran (Haptentyp) oder durch Veränderung der Oberflächenstruktur von Plättchen durch Medikamenten- oder Metaboliteneinwirkung (Autoimmuntyp) mit der Folge eines verstärkten Thrombozytenabbaus vor allem in der Milz. Auslösende Medikamente Kasten.

Therapie Die Therapie der arzneimittelbedingten thrombozytopenischen Purpura besteht im Weglassen aller potentiell auslösenden Medikamente.

Sonderform: heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) Wegen des weit verbreiteten Einsatzes von Heparin im Krankenhaus ist die heparininduzierte Thrombozytopenie ein häufiges, durch die zunehmende

Verwendung fraktionierter Heparine jedoch seltener gewordenes Krankheitsbild.

Typ I • Klinik: häufigster Typ, früher Beginn, milde Form, keine Blutungsneigung, spontane Besserung, daher nur geringe klinische Bedeutung. • Ursache ist eine vermehrte Thrombozytensequestration durch eine heparininduzierte Steigerung der Plättchenaggregation. Die HIT Typ I betrifft 1–5 % der mit unfraktioniertem Heparin behandelten Patienten, bei Behandlung mit niedermolekularem (fraktioniertem) Heparin ist die Zahl deutlich geringer. •

Labor: Typisch ist die milde Thrombozytopenie mit Werten um 100 × 9 10 /l 2–4 Tage nach Beginn einer Heparintherapie. Nach 1–5 Tagen kommt es meist zu einer spontanen Rückbildung, die Heparintherapie sollte mit niedermolekularem Heparin fortgesetzt werden.

Thrombozytopenische Purpura: auslösende Medikamente Heparin, Chinidin, Chinin, Cotrimoxazol, Rifampizin, Parazetamol, Diclofenac, Paraaminosalizylsäure, Carbamazepin, Furosemid, Chlorothiazid, Hydrochlorothiazid, Cimetidin, Ranitidin und Procainamid.

Typ II • Klinik: später Beginn, schwere Thrombozytopenie und arterielle sowie venöse Thrombosen. • Ursache ist eine Immunreaktion mit Bildung von Antikörpern gegen einen Heparin-Protein-Komplex. Die Antikörper induzieren eine Plättchenagglutination. Fraktionierte (low molecular weight) Heparine sind seltener auslösend. Sie betrifft ca. 0,1–1 % der Patienten, die mit unfraktioniertem Heparin i. v. behandelt werden. Bei 40 % der Patienten sind venöse oder auch arterielle Gefäßverschlüsse nachweisbar (whiteclot-Syndrom), Blutungen in etwa 5 %. 6–14 Tage nach Heparingabe fällt die Thrombozytenzahl < 100 × 109/l. Nach Reexposition kann der Abfall innerhalb von Stunden auftreten. • Diagnostik: Bei Verdacht auf eine HIT Typ II wird Heparin abgesetzt und als Sreening ein Plättchen-Aggregationstest (PAT) durchgeführt. Als Bestätigungstest wird der heparininduzierte Plättchenaktivierungs-Assay (HIPAA) verwendet. Ist bei HIT Typ II eine weitere Antikoagulation zwingend, kann das nicht mit Heparin kreuzreagierende Antikoagulanz

Hirudin (z.B. Refludan®) verwendet werden. Die Letalität der HIT Typ II beträgt bis 25 %.

Koagulopathien Übersicht Gemeinsam ist den Koagulopathien die fehlende Aktivierbarkeit eines oder mehrerer Gerinnungsfaktoren, die für den regelrechten Ablauf der Gerinnungskaskade notwendig sind. Dies ist zurückzuführen auf ein Fehlen (z.B. Afibrinogenämie), auf eine Verminderung (z.B. Hypofibrinogenämie) oder auf einen qualitativen Defekt (z.B. Dysfibrinogenämie) von Gerinnungsfaktoren. Man unterscheidet angeborene und erworbene Ursachen. Zu den angeborenen Ursachen zählen z.B. die Hämophilie A und B (Tab. 3.21). Zu den erworbenen Ursachen zählen die Verbrauchskoagulopathie und der Vitamin-K-Mangel.

Tab. 3.21: Vererbungsmodus der angeborenen Koagulopathien

Therapeutisches Prinzip Möglichst gezielte Substitution des fehlenden Gerinnungsfaktors nach Analyse der Einzelfaktorenaktivität. Evtl. Substitution mit Frischplasma.

Hämophilie A und B X-chromosomal-rezessiv vererbte Blutungsleiden mit Verminderung der F-VIII: C-Gerinnungsaktivität (Hämophilie A, Abb. 3.52) bzw. F-IX-Aktivität (Hämophilie B), das im Normalfall nur bei Männern klinische Auswirkungen zeigt. Die Klinik der beiden Formen ist identisch. Mit einer Häufigkeit von 1 in 5000 männlichen Neugeborenen ist die Hämophilie A der häufigste Defekt der sekundären Hämostase (vgl. 3.7.2), die Hämophilie B ist mit 1:15 000 männlichen Neugeborenen deutlich seltener.

Genetik Das Gen für F-VIII ist ungewöhnlich groß und besetzt etwa 0,1 % der Länge des X-Chromosoms. Mehrere Mutationen an diesem Gen sind beschrieben, in 50 % liegt eine Inversion des Intron 21 vor. Bis zu 30 % der Defekte ist auf Spontanmutationen zurückzuführen. Dies erklärt die oft negative Familiengeschichte. Das Gen für F-IX ist kleiner und liegt ebenfalls auf dem langen Arm des XChromosoms, auch hier kommen Spontanmutationen vor.

Klinik Je nach Schweregrad treten bereits im frühen Kindesalter Blutungen auf, die im Missverhältnis zum auslösenden Trauma stehen: • Einblutungen in große Gelenke (Hämarthrosen): Die dadurch ausgelösten entzündlichen Veränderungen und nachfolgenden Reparaturprozesse können so schwer wiegend sein, dass es zur Invalidierung kommt. • Einblutung in Muskulatur und Weichteile: Gefahr des Kompartmentsyndroms mit Extremitätenverlust •

abdominelle Blutungen: „akutes Abdomen“

• langanhaltende Hämaturien: Gefahr von Anämie bzw. postrenalem Nierenversagen durch Verlegung der ableitenden Harnwege •

intrakranielle Blutungen. Über 10 % der Hämophilen sterben an intrakraniellen Blutungen.

Je nach Restaktivität der Gerinnungsfaktoren bei den betroffenen männlichen Patienten spricht man von schwerer (Aktivität < 1 %), mittelschwerer (1–5 %) oder leichter (5–15 %) Hämophilie bzw. von Subhämophilie (15–50 %). Bei den lediglich heterozygot betroffenen Frauen (Konduktorinnen) liegt die Aktivität meist > 50 % und hat selten Krankheitswert.

Abb. 3.52:

Faktor-VIII-Komplex-Störungen bei Hämophilie A und Von-WillebrandJürgens-Syndrom. [L157]

Diagnostisches Vorgehen Das Leitdiagnostikum ist die isoliert verlängerte PTT bei normaler Blutungszeit und Quickwert. Die Bestimmung der Gerinnungsaktivität der Faktoren VIII und IX sichert die Diagnose.

Therapie Gerinnungsfaktoren können i. m. substituiert werden, um Blutungen zu behandeln oder zu vermeiden. Eingesetzt werden Konzentrate aus den jeweils fehlenden Faktoren, bei Hämophilie B auch Prothrombin-KomplexKonzentrat. • Bei bereits eingetretenen Blutungen werden Faktorkonzentrate gespritzt, wegen der kurzen etwa 3-mal täglich (Therapiedauer Tab. 3.22). richtet sich nach der Schwere der Blutung (

frühestmöglich HWZ von ca. 8 Stunden Die Konzentratdosis Tab. 3.22).

Als Faustregel gilt: 1 E/kg KG hebt den Faktorspiegel im Blut um 1,5 % • Bei Patienten mit leichten Blutungen und mittelschwerer bis leichter Hämophilie lassen sich die Blutungen auch durch das synthetische ADHAnalogon DDAVP (Minirin®, kann inzwischen auch intranasal gesprüht werden) beherrschen; es stimuliert das Gefäßendothel zur Ausschüttung des dort produzierten Faktors VIII. Patienten mit schwerer Hämophilie und häufigen Blutungen werden regelmäßig, z.B. 3 × pro Woche prophylaktisch substituiert (Heimbehandlung). Eine Faktor-VIII-Aktivität von > 15 % bzw. eine Faktor-IX-Aktivität von > 20–25 % erfordert dagegen keine regelmäßige Therapie zur Vermeidung von Spontanblutungen. Substituiert wird hier nur bei spontanen Blutungen oder vor geplanten operativen Eingriffen. Dabei richtet sich die Konzentratdosis nach der Schwere des operativen Eingriffs ( Tab. 3.22).

Tab. 3.22: Beispiel für erforderliche Faktor-VIII-Aktivitäten* * gilt im Prinzip für alle Gerinnungsfaktorengilt im Prinzip für alle Gerinnungsfaktoren

Hemmkörperhämophilie Aktivitätsminderung von Gerinnungsfaktoren mit hämorrhagischer Diathese durch hemmende Auto-AK gegen Gerinnungsfaktoren (meist F VIII). Bei 10– 20 % der Hämophilie-A- und bei 2–5 % der Hämophilie-B-Patienten. Durch Plasma-Mischversuche kann der Hemmkörper diagnostiziert werden. Eine Fortführung der Substitution mit erhöhter Dosis kommt nur bei niedrigen AK-Titern in Betracht. In Spezialzentren kann evtl. versucht werden, durch hochdosierte Infusionen mit dem betreffenden Faktor eine Immuntoleranz zu erzielen. Auch durch sog. Bypass-Produkte (teilaktivierte Prothrombinkonzentrate mit aktiviertem F VII, IX und X) kann versucht werden, den Gerinnungsdefekt zu „umgehen“. Schweine-FVIII-Präparate werden ebenfalls erfolgreich eingesetzt. Nach wie vor werden, aus gepooltem Plasma gewonnene, Faktor-VIIIPräparate verwendet, da die neueren rekombinanten Produkte noch immer extrem teuer sind. Die Risiken einer Infektion sind deshalb weiterhin gegeben, aber gering (z.B. Hepatitis, HIV); weitere Risiken sind Unverträglichkeitsreaktionen sowie die Induktion von Hemmkörpern gegen die fehlenden Gerinnungsfaktoren (Hemmkörperhämophilie, Kasten).

Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom Überwiegend autosomal-dominant vererbte Blutungsneigung mit Verminderung oder qualitativem Defekt des Von-Willebrand-Faktors (vWF, 3.7.2), einem im Plasma, Endothelzellen, Basalmembranen der Gefäße und Thrombozyten vorkommenden, gerinnungsunterstützenden Glykoprotein (Kasten). Entsprechend der Funktion des vWF ist bei einem Defekt nicht nur die humorale Gerinnung, sondern auch die Thrombozytenfunktion beeinträchtigt. Klinisch liegt ein Mischtyp aus plasmatischer und thrombozytärer Gerinnungsstörung vor. Das Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom ist die häufigste angeborene Gerinnungsstörung mit einer Inzidenz von etwa 1/1000, leichte (subklinische) Formen kommen in bis zu 1 % der Bevölkerung vor.

Klinik Die Manifestation der Erkrankung ist sehr variabel. Häufig sind Haut- und Schleimhautblutungen (z.B. Epistaxis, Gingivablutungen, Ekchymosen) und

Menorrhagien; petechiale Blutungen kommen vor allem bei den leichteren Formen vor. Oft fällt die Erkrankung durch verlängerte Blutungen nach Operationen (z.B. Zahnextraktion) auf. In schweren Fällen treten Hämarthrosen und intramuskuläre Hämatome auf.

Von-Willebrand-Faktor Der Faktor VIII besteht aus einem Komplex von 2 Teilen: • dem für die plasmatische Gerinnungsaktivität verantwortlichen F VIII:C – dessen Mangel führt zur klassischen Hämophilie A • dem Von-Willebrand-Faktor (vWF oder vWF:Ag; wenn dieser an den FVIII-Komplex gebunden ist, schreibt man auch: F VIII:vWF). Der in Endothelzellen und Megakaryozyten synthetisierte Von-WillebrandFaktor stabilisiert zum einen die Faktor-III-Aktivität (Abb. 3.52). Zum anderen vermittelt er jedoch auch die Interaktion des F-VIII-Komplexes mit dem Endothel sowie die Plättchenadhäsion und -aggregation (letztere Funktion ist Faktor-VIII:C-unabhängig). Fehlt der vWF, so ist auch die Gerinnungsaktivität des F-VIII-Komplexes vermindert (verminderte Halbwertszeit). Außerdem ist die Thrombozytenfunktion gestört. Werden die Thrombozyten aber in gesundem Plasma getestet, funktionieren sie einwandfrei. vWF kann direkt in einem Immunoassay gemessen werden. Die Funktion des vWF kann auch über die sog. ristocetininduzierte Thrombozytenaggregation gemessen werden: Diese ist sowohl bei Verminderung des vWF als auch bei vWF-Funktionsstörungen vermindert, der Test wird deshalb z.T. als Screeningtest eingesetzt. Genetisch ist die Erkrankung äußerst heterogen, mit teilweise quantitativen, teilweise qualitativen Veränderungen am vWF; klinisch wird die Erkrankung deshalb in mehrere Typen unterschieden ( Kasten unten).

Einteilung des Von-Willebrand-Syndroms Aufgrund unterschiedlicher Defekte am Faktor-VIII-Komplex werden 3 Haupttypen unterschieden: • Typ I: häufigste Form; der an sich intakte vWF ist quantitativ reduziert. Je nach Aktivität des vWF leichte oder mäßige Blutungsneigung. • Typ II (selten): qualitativer Defekt des vWF mit gestörter Thrombozytenadhäsion. Je nach Pathomechanismus werden 4 Untertypen unterschieden. Eine Thrombozytopenie ist möglich.

• Typ III (sehr selten): völliges Fehlen des vWF, daher meist schwere hämorrhagische Diathese mit Schleimhautblutungen. Die Ursachen für die Variabilität liegen zum einen in der Heterogenität des zugrunde liegenden Gendefekts, zum anderen an der Abhängigkeit der vWF-Plasmakonzentration von Blutgruppe, systemischer Entzündungsaktivität (vWF ist ein Akute Phase-Protein), Schwangerschaft und anderen Begleiterkrankungen. Die Klinik und der Schweregrad der Erkrankung (nicht jedoch der Typ) können sich im Verlauf des Lebens Ġndern.

Labor Auch die Laborbefunde sind variabel. Die PTT und die Blutungszeit sind in schweren Fällen meist verlängert, die ristocetininduzierte Plättchenaggregation ist oft stark vermindert. Das Von-Willebrand-FaktorAntigen ist in Abhängigkeit vom Typ normal bis fehlend. Für die Unterscheidung der unterschiedlichen Subtypen ist die Multimeranalyse mittels SDS-Elektrophorese in Speziallaboren notwendig.

Therapie Wie bei den Hämophilien ist die medikamentöse Therapie bei akuter Blutung und zur Blutungsprophylaxe vor und nach Operationen angezeigt: • leichte Formen (vWF-Aktivität > 10 %): Eine DDAVP-Gabe ist 3.9.2). DDAVP wirkt v. a. bei Patienten mit ausreichend (Wirkprinzip Typ-I-Erkrankung. Nach dreitägiger Therapie lässt die Wirkung wegen Entleerung der Endothelreserven für vWF allmählich nach. • mittelschwere (vWF Aktivität 1–10 %) und schwere (< 1 %) Formen: Hier ist die Gabe von F-VIII-Hochkonzentraten notwendig (diese Konzentrate sind im Gegensatz zu den bei der Hämophilie A verwendeten Produkten nicht durch monoklonale Antikörper gereinigt und enthalten nennenswerte Mengen von vWF).

Prothrombinkomplex-Mangel Die Faktoren des Prothrombinkomplexes (Prothrombin, Faktor VII, IX und X) werden Vitamin-K-abhängig hepatisch synthetisiert ( Kasten). Der bei einem Mangel an Vitamin K auftretende Blutungstyp ähnelt dem bei Hämophilie. Aufgrund der Multimorbidität älterer Menschen ist bereits bei einem Quickwert unter 10 % mit bedrohlichen, auch zerebralen Blutungen zu rechnen.

Ätiologie und Pathogenese Faktoren des Prothrombinkomplexes können aus zwei Gründen erniedrigt sein: • eingeschränkte Syntheseleistung der Leber aufgrund eines Leberparenchymschadens (z.B. Leberzirrhose) • gesteigerter Umsatz: Vor allem bei der Verbrauchskoagulopathie kommt es zur Erniedrigung aller Gerinnungsfaktoren durch eine disseminierte Aktivierung der Gerinnung. • Vitamin-K-Mangel: Ursachen hierfür sind eine verminderte Vitamin-KZufuhr mit der Nahrung (z.B. längere parenterale Ernährung ohne VitaminK-Zusatz), eine verminderte Produktion von Vitamin K2 über Mikroorganismen durch eine längere breitbandantibiotische Therapie oder eine gestörte Vitamin-K-Resorption infolge einer Fettmalabsorption (Pankreasinsuffizienz oder Gallensäuremangel, z.B. bei Verschlussikterus). Auch eine Medikation mit Vitamin-K-Antagonisten (z.B. Marcumar® oder Phenytoin) führt zu einer Verminderung der hepatozellulären Vitamin-K-Hydrochinon-Bildung.

Aufgabe von Vitamin K bei der Gerinnung Aufnahme Vitamin K ist ein fettlösliches Vitamin, das überwiegend mit pflanzlicher Nahrung zugeführt wird (Vitamin K1) bzw. im Darm von Mikroorganismen gebildet wird (Vitamin K2) und im terminalen Ileum und Kolon resorbiert wird. Seine Resorption ist nur in Anwesenheit von Gallensäuren möglich. Funktion Die Synthese der Faktoren des Prothrombinkomplexes (F II, VII, IX, X) sowie der Inhibitoren Protein C und Protein S benötigt die Anwesenheit von Vitamin-K-Hydrochinon.

Diagnostisches Vorgehen Diagnostisch richtungweisend ist der erniedrigte Quickwert bei nur gering verlängerter PTT durch die Verminderung von Faktor IX. Die Einzelfaktorenanalyse zeigt eine Erniedrigung aller Vitamin-K-abhängigen Faktoren (F II, VII, IX, X sowie Protein C und Protein S), während nichtVitamin-K-abhängige Faktoren normal sind. Zur Differenzierung eines Leberparenchymschadens von anderen Ursachen kann ein Koller-Test (Kasten) durchgeführt werden.

Therapie Prinzip: Bei bedrohlichen Blutungen werden die fehlenden Gerinnungsfaktoren substituiert. Sind die Blutungen nicht bedrohlich, wird Vitamin K gegeben, um damit die körpereigene Faktorenbildung zu steigern.

Koller-Test Bestimmung des Quickwertes vor und nach i. v.-Gabe von Vitamin K. Fehlender Anstieg des erniedrigten Quickwertes spricht für eine Synthesestörung (Leberzirrhose). Ein Anstieg um > 30 % spricht dagegen für einen Vitamin-K-Mangel durch Malabsorption, gestörte Darmflora oder Verschlussikterus.

Bei bedrohlichen Blutungen Substitution mit den fehlenden Gerinnungsfaktoren des Prothrombinkomplexes (z.B. PPSB = Prothrombin II, Prokonvertin VII, Stuart-Prower-Faktor X, antihämophiles Globulin B IX). Bei zusätzlicher Erniedrigung anderer Gerinnungsfaktoren z.B. bei Leberparenchymschädigung (hepatogene Koagulopathie) ist der Ausgleich mittels fresh-frozen-Plasmas (FFP) physiologischer (1 ml FFP enthält etwa 1 Einheit Gerinnungsfaktoren). Zusätzlich sollte Vitamin K oral oder parenteral gegeben werden, da die Halbwertszeit von PPSB-Konzentraten begrenzt ist. PPSB enthält herstellungsbedingt aktivierte Gerinnungsfaktorenkonzentrate. Eine überdosierung kann zu lebensbedrohlichen Thrombembolien führen.

Bei nicht bedrohlicher Blutung Die Therapie richtet sich nach der Ursache der Verminderung des Prothrombin-Komplexes: • In Abwesenheit einer Resorptionsstörung (z.B. bei Breitbandantibiotika-Therapie oder Antikoagulantienüberdosierung): Gabe von 20 mg Vitamin K p. o. führt zu einem Anstieg des Quick-Wertes um ca. 30 % innerhalb von 12 Stunden. • Bei Resorptionsstörung (z.B. Verschlussikterus) muss Vitamin K parenteral gegeben werden, hierbei sind allerdings anaphylaktische Reaktionen vorgekommen.

Andere Mangelzustände an Gerinnungsfaktoren Faktor-XII-Mangel Seltene autosomal-rezessive Erkrankung. Die Vorphase der Gerinnung ist extrem verlängert, PTT ist isoliert maximal verlängert. Keine Blutungskomplikationen, aber thrombembolische Erkrankungen durch mangelnde Aktivierung der Fibrinolyse. Therapeutisch ist evtl. eine Antikoagulation erforderlich.

Faktor-XIII-Mangel Seltene angeborene, häufiger erworbene Blutungsneigung infolge erhöhten Faktorenumsatzes (z.B. bei Colitis ulcerosa oder Verbrauchskoagulopathie). Gebildetes Fibrin wird nicht ausreichend quervernetzt und ist daher brüchiger, es kommt dadurch typischerweise zu Nachblutungen nach primär unauffälliger Blutstillung und zu Wundheilungsstörungen. Therapie: Substitution mit Faktor-XIII-Konzentrat.

Afibrinogenämie Sehr seltene, quantitative Synthesestörung des Fibrinogen. Hämophilieähnliche Blutungen kommen vor.

Hypofibrinogenämie Mildere Verlaufsform der Afibrinogenämie.

Vaskuläre hämorrhagische Diathese Erhöhte Blutungsneigung durch lokalisierte Gefäßwandveränderungen oder eine generell erhöhte Gefäßfragilität bei Strukturveränderungen der Gefäßwandschichten (z.B. Ehlers-Danlos-Syndrom) oder des Endothels (z.B. bei Vaskulitis). Eine vaskulär bedingte hämorrhagische Diathese führt selten zu lebensbedrohlichen Blutungen. Die Thrombozyten und Gerinnungsfaktoren sind meist normal, bei ausgedehnten Gefäßmissbildungen oder einer schweren Vaskulitis ist jedoch eine Verbrauchskoagulopathie ( 3.11.1) möglich.

Purpura Schoenlein-Henoch

Erworbene Hypersensitivitätsvaskulitis v. a. bei Kindern und (seltener) Jugendlichen. Die Ätiologie ist unklar: infektiös-allergisch (häufig nach vorausgegangenem Infekt der oberen Atemwege, in ca. 50 % Influenza A) oder medikamentös-allergisch? Pathogenetisch liegt eine Typ-III-Immunreaktion (Arthus-Typ) mit subendothelialen Ablagerungen von Immunkomplexen mit Komplementaktivierung vor.

Klinik 2–3 Wochen nach einem Infekt treten makulopapulöse, z.T. hämorrhagische Effloreszenzen v. a. an den Streckseiten und in Gelenknähe auf. Oft besteht Fieber, Schwellungen der großen Gelenken (ca. 70 %) sowie abdominelle Schmerzen (50–80 %), oft mit GIT-Blutung. Meist sind die Nieren beteiligt, entweder in Form einer IgA-Nephritis ohne Proteinurie (gute Prognose) oder mit Proteinurie (schlechtere Prognose). Bisweilen Polyserositis (Pleuritis, Perikarditis) oder ZNS-Beteiligung (Kopfschmerzen, Verhaltensstörungen).

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnose wird klinisch gestellt. Das Serum-IgA ist meist erhöht. Meist ist eine Erythrozyturie, seltener eine Proteinurie nachweisbar.

Therapie Die Therapie ist symptomatisch, da die Erkrankung im Regelfall selbstlimitierend ist. Die Prognose ist gut, wenn sich keine chronische Glomerulonephritis entwickelt.

Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie Synonym: Morbus Osler-Rendu Autosomal-dominant erblich mit starker Penetranz. Gefäßerweiterungen und brüche durch Verlust kontraktiler Elemente in der Gefäßwand.

Klinik Es finden sich sternförmige Teleangiektasien (rote Farbe verschwindet nach Druck mit einem Glasspatel) am Übergang der Arteriolen und Venolen v. a. an Lippen, Zunge (Abb. 3.53) und Fingerspitzen, seltener in Lunge, Gastrointestinaltrakt und Leber. Darüber hinaus kommen petechiale Blutungen an Haut und Schleimhäuten, aber auch am Magen-Darm-Trakt vor, die häufig klinisch relevant sind und mit höherem Lebensalter häufiger

werden. In der Lunge können sich arterio-venöse Fisteln mit konsekutiver Hypoxämie entwickeln. Der Rumpel-Leede-Test ( 3.7.3) ist negativ. Die Therapie ist umstritten, evtl. können große Hämangiome embolisiert werden.

Weitere vaskuläre hämorrhagische Diathesen Kasabach-Merritt-Syndrom Riesenhämangiom mit Aktivierung der endogenen Gerinnung.

Abb. 3.53:

Teleangiektasien an den Lippen und der Zunge beim M. Osler-Rendu. [E179–168] Das Syndrom ist sehr selten erblich. Durch besondere Strömungsverhältnisse im Bereich des kapillären Riesenangioms an der Haut (v. a. Kinder) und an inneren Organen wird die Gerinnung aktiviert mit Thrombozytopenie und Verbrauchskoagulopathie. Wenn möglich, wird eine chirurgische Resektion oder Bestrahlung angestrebt.

Hippel-Lindau-Syndrom Retinozerebellare Angiomatose: Netzhautablösung infolge multipler, einoder beidseitig auftretender zystischer, kapillärer Hämangiome. Befall

auch im Kleinhirn, Rückenmark, Pankreas, Leber und Niere. Die Erkrankung wird zu den Phakomatosen gezählt und ist wahrscheinlich dominant erblich.

Ehlers-Danlos-Syndrom Erbliche Störung der Kollagenhistogenese mit Hyperelastizität der Haut (erhöhte Verletzlichkeit der Haut besonders an den Streckseiten mit Hyperbzw. Depigmentierung und Teleangiektasien) sowie Überstreckbarkeit der Gelenke. Oft kombiniert mit Herz- und Gefäßmissbildungen.

Hereditäre Purpura simplex Hauptsächlich Frauen betreffende meist harmlose Purpura. V. a. prämenstruell schmerzhafte, flächenhafte, aber harmlose Haut- und Schleimhautblutungen („Teufelsflecken“).

Stoffwechselbedingte Purpura Z. B. bei Vitamin-C-Mangel (Skorbut: erhöhte Kapillarfragilität durch Kollagensynthesestörung), Diabetes mellitus und bei M. Cushing.

Purpura senilis Häufig. Kleinflächige, harmlose Hautblutungen (Ekchymosen) in Gesicht, Handrücken, Unterarmen und Beinen bei atrophischer Altershaut. Residuen: braunpigmentierte Flecken.

Medikamente, die eine vaskuläre Purpura induzieren • Schmerzmittel: z.B. Azetylsalizylsäure, Phenacetin • Antiarrhythmika: z.B. Atropin, Digoxin, Chinidin • Schlafmittel: z.B. Chloralhydrat, Barbiturate, Meprobamat • Antibiotika: z.B. Penicilline, Piperacillin, Sulfonamide, Isoniazid, Chloramphenicol, Chinin • Antidiabetika: z.B. Chlorpropamid, Tolbutamid • Antihypertensiva: z.B. Furosemid, α-Methyldopa, Reserpin • andere: Allopurinol, Cumarine, Östrogene, Arsenika, Goldsalze, Iodid, Quecksilber.

Autoimmunerkrankungen bzw. Vaskulitiden Z. B. bei systemischem Lupus erythematodes, Panarteriitis nodosa, M. Wegner, Sklerodermie, rheumatoider Arthritis. Details Kap. 12.

Medikamentös induzierte Purpura Das klinische Bild ist variabel. Bei Verdacht sollten die in Frage kommenden Medikamente abgesetzt werden, Kasten.

Störungen des Fibrinolysesystems Verbrauchskoagulopathie Die Verbrauchskoagulopathie (disseminated intravascular coagulation, DIC) ist eine komplexe erworbene Gerinnungsstörung, bei der die Störung des Fibrinolysesystems nur einen Teil des Gesamtgeschehens darstellt. Die DIC ist charakterisiert durch eine, von Entzündungsmediatoren eingeleitete, intravasale Blutgerinnung, die letzten Endes den thrombotischen Verschluss kleiner Gefäße bedingt und damit die Organperfusion beeinträchtigt. Gleichzeitig kommt es im Rahmen des gerinnungsinduzierten Verbrauchs von Thrombozyten und Gerinnungsfaktoren zu einer hämorrhagischen Diathese mit Blutungen. Das an sich physiologische „Bremsen und Gasgeben“-Prinzip des Gerinnungssystems ist damit pathologisch auf die Spitze getrieben ( Abb. 3.54). Klinisch im Vordergrund stehen die oft ausgedehnten Blutungen. Thrombozyten, Quick-Test und PTT können zunächst noch normal sein, das Fibrinogen ist stark erniedrigt und die Fibrinspaltprodukte (D-Dimere) erhöht ( Tab. 3.23).

Tab. 3.23: Stadien der Verbrauchskoagulopathie AT III: Antithrombin III; FSP: Fibrinspaltprodukte; FFP: fresh frozen plasma; TZ: Thrombinzeit; PPSB: Prothrombin-komplex (Faktorkonzentrat, 3.9.4)

Abb. 3.54:

Pathogenese der Verbrauchskoagulopathie. [L157]

Klinik Oft lebensbedrohlich. Nebeneinander von Blutungen des thrombozytären (v. a. Petechien, Schleimhautblutung, Blutung aus Stichkanälen) und plasmatischen Typs (Ekchymosen, gefolgt von nekrotisierenden Hämorrhagien an Akren und Druckstellen).

Ätiologie

Jede schwere Erkrankung mit Zusammenbruch der Gewebeintegrität (z.B. Trauma, schwere Hämolyse, Operationen) oder jede systemische Entzündungsreaktion (Sepsis, toxinvermittelt) können ein DIC induzieren ( Tab. 3.24). Deshalb überschneiden sich die Ursachen der DIC mit denen des Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS, 13.6). Lokal begrenzte Formen kommen bei Gefäßanomalien und eher chronische Verläufe („smoldering DIC“) bei Karzinomerkrankungen vor. Bei der Aktivierung des Gerinnungssystems spielen zum einen Gewebefaktoren (z.B. Freisetzung von Thrombokinase, etwa bei Trauma), zum anderen proinflammatorische Zytokine (z.B. IL 6, Tumor-Nekrose-Faktor α, etwa bei Sepsis) eine entscheidende Rolle.

Diagnostisches Vorgehen Kein einzelner Laborwert kann eine DIC beweisen. Hinweisend sind eine Thrombozytopenie (empfindlichster Parameter) mit Nachweis von Fibrinspaltprodukten (z.B. D-Dimere). Fibrinogen und Antithrombin sind vermindert. Alle Gerinnungsfaktoren fallen in ihrer Aktivität ab, die Globalteste PTT, Quick und Thrombinzeit fallen entsprechend pathologisch aus.

Tab. 3.24: Ätiologie der Verbrauchskoagulopathie

Abb. 3.55:

Purpura fulminans bei Meningokokkensepsis (Waterhouse-FriderichsenSyndrom): durch Mikrothrombosierung von Hautgefäßen entstehende Hautblutung mit zentraler Nekrose. [M*107]

Therapie Die Behandlung der Verbrauchskoagulopathie ist schwierig. Das wichtigste Therapieprinzip ist die Behandlung der auslösenden Ursache (z.B. Sepsis). Ist dies erfolglos, müssen im Falle manifester Blutungen Plasmafaktoren und Blutplättchen ersetzt werden. Die Gabe von niedrig dosiertem Heparin zur Bremsung der Gerinnungsneigung zeigt nur im Stadium I einen (moderaten) Effekt. Hohe Dosen von Antithrombinkonzentraten werden in schweren Fällen eingesetzt, um die Blutgerinnung zu hemmen, z.B. wenn die AT-Spiegel auf < 50 % der Norm abgefallen sind. Antifibrinolytika wie e-Aminocapronsäure dürfennicht gegeben werden, da die sekundäre Hyperfibrinolyse zur Auflösung der multiplen Fibrinthromben wichtig ist.

Thromboseneigung (Thrombophilie) Die explosive prokoagulatorische Antwort auf eine Gefäßschädigung ist überlebenswichtig. Genauso wichtig ist die räumliche und zeitliche Begrenzung dieser Antwort durch inhibitorische Faktoren. In der Gerinnungskaskade sind im Wesentlichen drei Inhibitoren regulierend wirksam: Antithrombin (früher: AT III), Protein C und Protein S. Fällt einer der Inhibitoren aus, wird das Gleichgewicht zwischen prokoagulatorischen Faktoren und gerinnungshemmenden Einflüssen zugunsten der Gerinnung verschoben, wodurch das Thromboserisiko steigt. Die durch mangelnde Wirkung des aktivierten Protein C charakterisierte APC-Resistenz wird heute als die häufigste Ursache der Thrombophilie gewertet. Nicht nur eine (z.B. durch Mangel an Gerinnungsinhibitoren) gesteigerte Gerinnung kann eine Thrombophilie auslösen, sondern auch eine Fibrinolysehemmung (z.B. durch Plasminogenmangel oder Dysfibrinogenämie), eine überschüssige Plättchenaktivierung (z.B. Thrombozythämie), rheologische Störungen (z.B. Hyperviskositätssyndrom, 11.5.4) und Gefäßwandveränderungen (z.B. Vaskulitis, Herzklappenveränderungen, aber auch die Hyperhomozystinämie, unten). Eine Thrombophilie ist ca.10-mal häufiger als eine hämorrhagische Diathese. Klinisch im Vordergrund stehen bei der Thrombophilie venöse oder arterielle Thrombosen oder Thrombosen mit ungewöhnlicher Lokalisation, oft schon in

früherem Lebensalter.

Angeborene Ursachen der Thrombophilie • Angeborene APC-Resistenz: Ca. 90–95 % werden durch eine Punktmutation (Faktor-V-Leiden) verursacht, bei der am Faktor V Arginin in der Position 506 durch Glutamin ersetzt ist. Hierdurch wird eine Spaltung (und damit Inaktivierung) des Faktor-V-Moleküls durch APC verhindert. Die homozygote APC-Resistenz betrifft nur ca. 0,02 % der Bevölkerung und weist ein sehr hohes Thromboserisiko (ca. 11-mal höher als bei Heterozygoten) auf. Aber auch die heterozygote Form der APCResistenz geht mit einem erhöhten Thromboserisiko einher. Die Prävalenz der heterozygoten Form der APC-Resistenz ist hoch (10 %). Bei ca. 25 % der Patienten unter 60 Jahre mit einer Thrombembolie ohne erkennbare Ursache (wie z.B. Tumorerkrankungen, postoperative Immobilisierung) kann eine heterozygote APC-Resistenz gefunden werden. Die Thrombemboliegefahr steigt bei zusätzlichen Risiken (hohes Alter, Operationen, Einnahme von Ovulationshemmern) deutlich an. • Hereditäre Hyperhomozysteinämie: Die Plasmahomozysteinkonzentration bei der homozygoten Form beträgt > 100 μmol/l (normal < 16 μmol/l) und führt durch die Thromboseneigung zu einem erhöhten Risiko für eine KHK, Schlaganfall und pAVK. Auch die heterozygote Form (Plasmahomozysteinkonzentration 16–25 μmol/l), die ca. 5 % der Bevölkerung betrifft, geht mit einer mäßigen Thrombophilie einher. Ursache ist eine Aktivierung der Endothelzelle durch die erhöhte Homozystein-Konzentration. • Antithrombin-Mangel: Unterschieden wird ein quantitativer (Typ I: AT um etwa 50 % vermindert) und qualitativer Mangel (Typ II: konfigurielle Änderungen des AT-Moleküls). Ein homozygoter AT-Mangel ist mit dem Leben nicht vereinbar (Typ I) bzw. führt schon beim Neugeborenen häufig zu thrombembolischen Komplikationen. Heterozygoter AT-Mangel zeigt sich durch venöse Thrombosen oft schon vor dem 25. Lebensjahr. • Protein-C-Mangel: Analog zum Defekt bei hereditärem AT-Mangel wird ein quantitativer (Typ I) und qualitativer Mangel (Typ II) unterschieden. Klinisch dominieren Thrombosen schon in der 1. Lebenshälfte. • Protein-S-Mangel: Protein S ist ein Ko-Faktor des Protein C. Beim Protein-S-Mangel werden 3 Typen mit unterschiedlicher Aktivität des Proteins unterschieden.

Erworbene Inhibitormängel

Die erworbene APC-Resistenz wird durch Antikörper ausgelöst, die die Wirkung von aktiviertem Protein C (APC) an seinen Substraten, den aktivierten Faktoren V a und VIII a, hemmen. Bei nephrotischem Syndrom oder bei Enteropathie mit Eiweißverlust kann es verlustbedingt zu einem sekundären AT-Mangel kommen. Ther.: Behandlung der Grunderkrankung, evtl. orale Antikoagulation. Beim Lupus-Antikoagulans oder Antiphospholipidsyndrom können Antikörper gegen gerinnungsaktive Phospholipide nachgewiesen werden (Genaueres 12.7.2). Ein vorübergehender, erworbener Mangel an Protein C und S kommt im Rahmen der DIC (3.11.1) sowie in der Initialphase der Therapie mit Marcumar vor ( Fallbeispiel am Ende des Kapitels).

Diagnostisches Vorgehen Indikationen Eine weiterführende Abklärung ist indiziert bei: tiefer Beinvenenthrombose, einer Lungenembolie oder arteriellen Thrombose bei Patienten < 45 Jahre, rezidivierenden Thrombosen, Thrombosen atypischer Lokalisation (z.B. intrakraniell), Thrombosen während der Schwangerschaft oder postpartal sowie bei rezidivierenden Spontanaborten. Auch eine positive Familienanamnese sollte eine Abklärung veranlassen. Eine Thrombophiliediagnostik ist in der Akutphase einer Thrombose nicht sinnvoll („Gerinnungs system im Aufruhr”);Ausnahme: Bestimmung von HIT-Antikörpern ( 3.8.3), AT, Plasminogen und LupusAntikoagulanz ( 12.7.2) Blutabnahme zur Thrombophilie-Diagnostik möglichst vor einer Behandlung mit oralen Antikoagulantien (Asservation von Zitratplasma, das Plasma kann daraufhin eingefroren werden und steht füreine spätere Analyse zur Verfügung).

Thrombophilie-Screening Ein Globaltest für Thrombophilie existiert nicht. In Kenntnis der möglichen Auslöser wird folgendes Minimalprogramm zusammengestellt: • Globalteste der Gerinnung: Thromboplastinzeit, PTT, TZ, Thrombozytenzahl

• Einzelteste: funktioneller APC-Resistenztest, Lupus Antikoagulanz, AT, Protein C, Protein S, Fibrinogen, Homozystein im Plasma, bei entsprechender Klinik auch HIT-Diagnostik ( 3.8.3) • Weiterführende Diagnostik in Speziallabors.

Abb. 3.56:

Befund der Patientin im Fallbeispiel. [M104]

Pharma-Info: Orale Antikoagulantien (VitaminK-Antagonisten) Wirkstoffe Phenprocoumon (z.B. Marcumar®) Warfarin (Coumadin®) Wirkungsmechanismus und Eigenschaften Vitamin-K-Antagonisten hemmen die Vitamin-K-vermittelte γCarboxylierung von Glutaminsäure in Gerinnungsfaktorvorstufen und somit die Synthese von Prothrombin (F II), den Faktoren VII, IX und X sowie von Protein C und S. Die Wirkung tritt mit einer Latenz von 1–3 Tagen ein. Die Bioverfügbarkeit liegt bei 100 %. Bemerkenswert ist bei Phenprocoumon die hohe Plasmaeiweißbindung von über 99 %!

Indikationen Langzeitprophylaxe thrombembolischer Erkrankungen, überlappend im Anschluss an eine Heparin-Behandlung: • Z. n. tiefer Bein- oder Beckenvenenthrombose • Lungenembolie • Herzerkrankungen mit erhöhtem Embolierisiko (Klappenfehler, Kardiomyopathie). Nebenwirkungen • Multiple Blutungen (GIT, Harnblase, ZNS, Unterhautgewebe). Antidot ist Prothrombinkonzentrat. • Allergie, Haarausfall, verzögerte Kallusbildung, Nausea, Erbrechen, Diarrhöe, selten arzneibedingte Hepatitis. Absolute Kontraindikationen Schwangerschaft, Hochrisiko-Aneurysmata, frischer apoplektischer Insult, unmittelbar postoperativ und posttraumatisch, floride Ulcera ventriculi/duodeni, Sepsis, Endokarditis, floride TBC, höhergradige Nieren- oder Leberinsuffizienz. Relative Kontraindikationen Hypertonie über 26,6/13,3 kPa (200/100 mmHg), fehlende Patientencompliance (z.B. Suchterkrankung), Stadien nach resezierten Ulcera ventrikuli/duodeni, Nephrolithiasis, nekrotisierendes Tumorleiden, laufende myelosuppressive Chemotherapie. Wechselwirkungen • Kombinationen mit Stoffen, die ebenfalls eine sehr starke Plasmaeiweißbindung aufweisen, besonders nichtsteroidale Antiphlogistika, führen zu einer erheblichen Wirkungsverstärkung durch Verdrängung von Phenprocoumon aus der Plasmaeiweißbindung • Wirkungsverstärkend durch Hemmung des Abbaus wirken: Chloramphenicol, Chinidin, Paracetamol, Allopurinol • Wirkungsabschwächend wirken: Barbiturate, Griseofulvin, Rifampicin. Probleme der klinischen Anwendung Da Phenprocoumon neben den prokoagulatorischen Substanzen auch die Synthese von Protein C und S hemmt, kann durch unterschiedliche

Halbwertszeiten der verschiedenen Faktoren in der Initialphase der Therapie die Blutgerinnbarkeit sogar gesteigert sein. Hierdurch erklärt sich die Gefahr der sog. MarcumarNekrose ( Fallbeispiel)! In der Initialphase muss beider Antikoagulation daher immer auch Heparin gegeben werden! Therapiekontrolle Quick-Wert (Ziel bei strenger Antikoagulation: 15–25 %) bzw. INR (Ziele Kasten auf S. 323).

Therapie Eine prophylaktische Substitution kommt nur für Patienten mit angeborenem AT-Mangel und bei homozygotem Protein-C-Mangel in Frage. Bei nachgewiesenem Thrombophilierisiko durch angeborene Inhibitormängel (AT, Protein C und Protein S) evtl. lebenslange orale Antikoagulation ( Pharma-Info S. 339) nach dem ersten thrombembolischen Ereignis.

Fallbeispiel Anamnese Eine 61-jährige, sehr adipöse Patientin wird wegen einer tiefen Beinvenenthrombose in die Klinik aufgenommen und mit einer antithrombotischen Standardtherapie behandelt: Nach initialer i. v.Heparin-Therapie wird am 3. Tag eine orale Antikoagulation mit Marcumar begonnen. Am 5. Kliniktag (ein Sonntag) beklagt die Patientin eine schmerzhafte Verfärbung der rechten Brust. Dem diensthabenden Arzt zeigt sich folgendes Bild: Abb. 3.56. Untersuchungsbefund Die Haut im Bereich der Mamma ist kalt und dunkelblau verfärbt mit deutlicher Felderung. Das Tastempfinden im Bereich der Verfärbung ist aufgehoben, die Patientin gibt jedoch einen dumpfen Druckschmerz an. Die rechte Brust imponiert deutlich fester als die linke. Außerdem sind fortbestehende Zeichen der tiefen Beinvenenthrombose nachzuweisen. Keine Zeichen der hämorrhagischen Diathese, kein Hinweis auf Infekt (z.B. Fieber, Schüttelfrost). Welche Verdachtsdiagnose, welche Differentialdiagnosen haben Sie? Der Untersuchungsbefund erscheint auf den ersten Blick als ein Hämatom: Es könnte sich also um eine Einblutung im Rahmen der Antikoagulation handeln. Die eigentümliche Felderung des Hautbefundes sowie die aufgehobene Sensibilität sprechen jedoch gegen diese Diagnose, würden

jedoch gut zu einer Durchblutungsstörung passen. Eine solche Störung ist im Zusammenhang mit der Gabe eines oralen Antikoagulans beschrieben, damit ist die sog. „Marcumar-Nekrose“ die wahrscheinlichste Diagnose. Welche Untersuchungen ordnen Sie an? Sie sind vor allem am Gerinnungsstatus zum Ausschluss einer überschießend verlängerten PTT oder eines übermäßigen Abfalls des Quickwertes interessiert. Ein Blutbild dient dem Ausschluss einer Thrombopenie, die z.B. im Rahmen eines HIT-Syndroms ( 3.8.3) auftreten kann. Ergebnisse: PTT 45 sec (18–40), Quick-Wert 21 % (70–120), Thrombozyten 380 × 109/l (150–400). Wie lautet die Diagnose? Bei normaler Thrombozytenzahl und einem PTT-Wert außerhalb des therapeutischen Bereichs ist eine Marcumar-Nekrose sehr wahrscheinlich. Aufgrund der bereits manifesten Nekrose ist ein Organerhalt (z.B. mittels einer fibrinolytischen Therapie) nicht mehr möglich: Es darf deshalb keine Zeit verloren werden, sondern eine unverzügliche OP muss veranlasst werden! Im Mastektomiepräparat bestätigt sich der V. a. Marcumar-Nekrose: Die Histologie zeigt zahlreiche Mikrothrombosen. Anmerkungen Marcumar führt zu einem Abfall von Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren, u. a. auch von Protein C und Protein S. Hierdurch besteht während der Einleitungsphase der oralen Antikoagulation eine gesteigerte Thromboseneigung (3.-5.Tag). Aus diesem Grund muss eine Markumarisierung immer unter Heparinschutz durchgeführt werden, welcher der initialen Thrombophilie entgegenwirkt. Das Risiko für das Auftreten einer Marcumar-Nekrose ist v. a. bei einer hohen Initialdosis erhöht; hierfür wird auch eine Kapillartoxizität des Medikaments verantwortlich gemacht. Betroffen sind meist adipöse postmenopausale Frauen. Ein vorbestehender Protein-C-Mangel erhöht das Risiko. Prädilektionsstellen sind subkutane Fettgewebspolster an Mammae, Gesäß und Oberschenkeln. Die Soforttherapie umfasst das Absetzen des Cumarins, die Antagonisierung der Cumarinwirkung durch die Gabe von Vitamin K und die Fortführung der Antikoagulation mit Heparin. Glücklicherweise ist diese Komplikation selten (ca. 1: 1000), sie erfordert aber eine rasche „Blickdiagnose“ sowie eine genaue Anamnese (hier: Medikamentenanamnese).

6

Immunsystem

4.1 4.1.1

Physiologie 345 Spezifisches und unspezi-fisches Immunsystem 345

4.1.2

Phagozytäre Zellen 352

4.1.3

T-Lymphozyten 359

4.1.4

B-Lymphozyten 362

4.1.5

Das Komplementsystem 365

4.1.6

Zytokine und andere Mediatoren 366

4.1.7

Oberflächenmoleküle 368

4.1.8

Immunologie im Umbruch 373

4.2

Diagnostisches Vorgehen bei Immundefekten 374

4.3

Immundefekte 378

4.3.1

Primäre Immundefekte 378

4.3.2

Sekundäre Immundefekte 381

4.4

Autoimmunerkrankungen 382

4.5

Allergische Erkrankungen 384

4.5.1

Epidemiologie und Pathogenese 385

4.5.2

Allergiediagnostik und -therapie 391

4.5.3

Allergische Atemwegserkrankungen 393

4.5.4

Nahrungsmittelallergie 393

4.5.5

Allergische Hauterkrankungen 395

4.5.6

Unerwünschte Medikamentenwirkungen 397

4.6

Transfusionsmedizin 399

4.6.1

Risiken einer Transfusion 399

4.6.2

Voruntersuchungen 400

4.6.3

Transfundierte Präparate 401

4.6.4

Transfusionsreaktion 403

4.6.5

Inkompatibilität von Leukozytenund Thrombozyten 404

4.7

Transplantationsimmunologie 405

4.7.1

Abstoßungsmechanismen 405

4.7.2

Transplantations-pharmakologie 407

Die Immunologie (lateinisch immunis = frei von Lasten) befasst sich mit den Mechanismen, mit denen sich ein Organismus gegen ihn bedrohende körperfremde oder körpereigene Strukturen schützt. Die erfolgreiche Abwehr setzt eine zielspezifische Aktivität voraus. Werden nämlich nicht-bedrohende Strukturen angegriffen, so entstehen hieraus ebenso deletäre Effekte für den Gesamtorganismus wie bei einem unterlassenen Angriff gegen bedrohende Strukturen. Das Immunsystem beruht deshalb auf einem Balanceakt zwischen „Angriffslust“ und „Angriffshemmung“, oder, anders ausgedrückt, zwischen Abwehr und Toleranz. Wo immer die Balance zwischen Immunität und Toleranz ins Wanken kommt, entsteht Krankheit: • Werden die Schutzmechanismen des Körpers gegen nicht-bedrohliche Komponenten der Außenwelt eingesetzt (z.B. Pollen oder Nahrungsbestandteile), kommt es zur Allergie. • Werden diese gegen nicht-bedrohliche Komponenten der Eigenwelt eingesetzt, entstehen Autoimmunerkrankungen. • Werden umgekehrt bedrohliche Komponenten der Außenwelt toleriert, so kommt es zur Anergie mit Invasion von schädigenden Organismen oder ihrer Produkte. Dies ist das zentrale Problem bei den Immundefekten. • Werden bedrohliche Komponenten der Eigenwelt toleriert, so kommt es zur malignen Veränderung von Zellstrukturen. Deletäre Effekte für den Organismus entstehen aber auch, wenn ein korrekterweise als bedrohlich erkanntes Antigen durch eine überschießende Immunreaktion attackiert wird, wie z.B. bei der Bienenstich-Allergie, aber auch bei anderen überschießenden Entzündungsreaktionen, wie z.B. dem acute respiratory distress syndrome (ARDS, 5.8). Abwehr und Toleranz müssen also nicht nur zielsicher, sondern auch adäquat ablaufen ( Abb. 4.1).

Abb. 4.1:

Die pathophysiologischen Reaktionen des Immunsystems. [L157] Vulnerabilität des Immunsystems Die Leistung des Immunsystems beruht nur zum Teil auf angeborenen Funktionen. Ein Großteil der Immunleistungen des Organismus wird vielmehr durch aktive Auseinandersetzung mit der Umwelt erworben. Die adäquate Immunantwort setzt deshalb adäquate Lernprozesse voraus. Der erfolgreiche Ablauf dieser Lernprozesse ist von vielen Seiten bedroht: • Neu auftretende Antigene oder auch rasch wandelbare Antigene wie z.B. das HI-Virus oder das Influenza-Virus treffen auf ein unvorbereitetes und damit vulnerables Immunsystem. Durch die erhebliche Mobilität eines Teils der Weltbevölkerung, rasche Klimaänderungen und das weitere Vordringen des Menschen in bisher isolierte Ökosysteme dürfte dieser Faktor auch in Zukunft epidemiologisch eine Rolle spielen. • Die zivilisatorisch veränderte Umwelt beeinträchtigt aber auch die Lernprozesse des Immunsystems: Die steigende Allergiehäufigkeit etwa wird auf eine mangelnde Stimulation des Immunsystems durch bakterielle Bestandteile, Infektionserreger oder die mikrobielle Standortflora zurückgeführt ( 4.1.8). Letztere wiederum ist teilweise von Ernährungsfaktoren abhängig und gibt einen weiteren Hinweis auf die intime Verquickung von Umwelteinflüssen und Immunantwort. Immunsystem, Stress und Wohlbefinden Das Immunsystem hat sich als Bindeglied zwischen Umwelterfahrungen, Emotionen und körperlichen Reaktionen erwiesen:

So korreliert z.B. subjektives Wohlbefinden sowie moderate körperliche Aktivität mit einer reduzierten Infekthäufigkeit, wohingegen psychosoziale Stressfaktoren mit einer erhöhten Infektanfälligkeit einhergehen. Die teilweise über das Immunsystem vermittelte Rückkopplung zwischen Körper und Seele dürfte in Zukunft auch bei der Erforschung chronischer Krankheitsprozesse eine wichtige Rolle spielen ( Psychoneuroimmunologie, 14.2.2). Immunologie in tatus Nascendi Die Immunologie ist eine rasch expandierende Wissenschaft. Auch wenn manche ihrer Theoreme längst als Lehrwissen gehandelt werden, so sind viele ihrer Grundannahmen keineswegs abgesichert. Dies hat zum Teil mit den Forschungsmethoden des Fachgebietes zu tun: Wie keine andere Disziplin der Medizin stützt sich die Immunologie auf Experimente mit durch Inzucht fortgepflanzte Mäusestämme. Die auf diese Art gewonnenen Erkenntnisse sind zur Entwicklung von Hypothesen und Modellen nützlich, lassen sich jedoch keinesfalls direkt auf den Menschen übertragen. So ist zum Beispiel die Einteilung der Allergien nach Coombs und Gell ( 4.5.1) zum Verständnis allergischer Phänomene hilfreich, kann jedoch viele wichtige klinische Phänomene (wie etwa die Neurodermitis) nicht hinreichend erklären. Es ist deshalb nicht verwunderlich, dass selbst das „immunologische Urmodell“ noch immer zur Disposition steht: Nach klassischer Auffassung unterscheidet das Immunsystem zwischen „Selbst“ (welches früh im Leben als solches erkannt und entsprechend „erinnert“ wird, Abb. 4.19) und „NichtSelbst“. Was als (potentiell gefährliches) „Nicht-Selbst“ erkannt wird, wird angegriffen, das (als ungefährlich angenommene) Selbst dagegen toleriert. So logisch dieses Modell erscheint, so schlecht kann es die Wirklichkeit erklären: Warum wird z.B. ein im Körper entstehender (immunologisch fremder) Fetus nicht abgestoßen? Warum werden die „fremden“ Milcheiweiße der laktierenden Brust toleriert? Warum schlagen Impfungen mit mikrobiellen Bestandteilen nur an, wenn ihnen bestimmte chemische „Adjuvantien“ zugesetzt sind? Offensichtlich ist die bloße „Fremdheit“ kein hinreichender Faktor, um eine Immunantwort auszulösen, und „Selbst“ ist kein Garant für Toleranz, was auch die Autoimmunerkrankungen belegen. Gefahrensignale Entsprechend wird von vielen Immunologen heute das u. a. von Polly Matzinger entwickelte „Gefahrenmodell“ favorisiert: Angegriffen werden Strukturen, die Gefahrensignale aussenden, toleriert wird, was keine solche „Unterschrift“ trägt – egal ob es sich um „Selbst“ oder „Nicht-Selbst“ handelt. Viele neuere Entdeckungen unterstützen dieses Modell: So wurden z.B. verschiedene endogene Signale identifiziert, die unter bestimmten (Gefahren-)

Umständen exprimiert werden, z.B. Hitzeschockproteine ( 4.1.2) oder Interferon α(dieses wird z.B. von virusinfizierten Zellen sezerniert). Außerdem wurden spezielle „Antennen“ entdeckt, die eine ganze Reihe von Gefahrensignalen erkennen, ob diese nun endogenen oder exogenen Urspungs sind; eine solche „unterschriftserkennende“ Rolle wird insbesondere den toll-like-Rezeptoren ( 4.1.2) oder anderen pattern-recognition-receptors des angeborenen Immunsystems zugeschrieben. Nach diesem Modell ist es also vorstellbar, dass ein und dasselbe Antigen oder Gewebe einmal toleriert wird, unter anderen Umständen jedoch angegriffen wird – nämlich dann, wenn es mit einer Gefahrenmarke versehen ist. Die Grenzen von „Selbst“ und Fremd sind nach diesem Modell nicht konstitutiv festgelegt, was zählt, ist der situative Kontext. Modell der „ökologischen Verschränkung“ Mit besserem Verständnis vor allem des angeborenen Arms des Immunsystems ist klar geworden, dass das Immunsystem nur im Austausch mit der belebten Umwelt adäquat funktionieren kann. Ohne die Darmflora etwa ist eine adäquate Reifung des kindlichen Immunsystems nicht möglich ( auch 4.1.8). Auch die in der Umwelt ubiquitären mikrobiellen Molekülaggregate wie Endotoxin, aber auch bakterielle DNA-Sequenzen (z.B. CpG-Motive, 4.1.7) tragen zur Entwicklung und Aufrechterhaltung der Immunkompetenz bei. Damit steht der Mensch auch im Bezug auf sein Immunsystem in einer breiten, „ökologischen“ Beziehung zu seiner belebten Umwelt, ohne deren adäquaten Input er nicht funktionieren kann.

Prüfungsschwerpunkte ++ Epidemiologie und Pathogenese allergischer Reaktionen ++ Risiken einer Transfusion + Abstoßungsmechanismen

Physiologie Gesundheit setzt die Fähigkeit des Organismus voraus, sowohl eine kontrollierte Immunantwort gegen körperfremde Stoffe zu produzieren (= Immunität) als auch eine Immunantwort gegen körpereigene Stoffe zu hemmen (= Toleranz). Wo immer die Balance zwischen Immunität und Toleranz ins Wanken kommt, entsteht Krankheit.

Im Rahmen der Immunität werden dabei nicht nur Bakterien, Viren, Parasiten und deren Stoffwechselprodukte (z.B. Toxine) erkannt und eliminiert, sondern auch transformierte Körperzellen, d. h. gealterte, infizierte oder neoplastisch veränderte Zellen. Letztere Strukturen sind klassische Beispiele für Antigene; sie können exogenen oder endogenen Ursprungs sein ( Kasten). Das Immunsystem besteht aus einem komplexen Netzwerk von zellulären und humoralen Faktoren, die sich wechselseitig regulieren. Darüber hinaus verfügt der Organismus jedoch auch über nicht-immunologische Abwehrmechanismen, welche seine Integrität z.B. durch physikalische und chemische Mechanismen schützen ( Abb. 4.2). Zu den chemischen Abwehrfaktoren gehören z.B. Enzyme, die Fremdmaterial spalten und inaktivieren (z.B. Lysozym in Tränenflüssigkeit), Fettsäuren und Talgbeimengungen der Haut, die bakterizid und virustatisch wirken („Säureschutzmantel“) sowie die Säurebarriere des Magen-Darm-Trakts (Magensaft).

Antigen, Immunogen und Hapten Ein Antigen ist eine Substanz, die im Körper von einem zellulären Rezeptor erkannt wird. Hierbei kann es sich um ein Protein, Polysaccharid oder Lipid handeln. Löst dieser Kontakt eine Immunreaktion aus, so bezeichnet man das Antigen als Immunogen (bzw., falls es sich um eine allergische Immunreaktion handelt, als Allergen). Ein Immunogen kann ein kleines Molekül mit einer kurzen Aminosäurensequenz sein oder eine komplexe fremde Zelle, die ihrerseits eine Vielzahl von unterschiedlichen Antigenen auf der Zelloberfläche besitzt, z.B. ein Bakterium. Als Hapten wird ein inkomplettes Antigen bezeichnet, welches erst nach Verbindung mit einer körpereigenen Substanz zu einem Immunogen wird, d. h. erst dann eine Immunreaktion hervorruft (z.B. bestimmte Medikamente).

Spezifisches und unspezifisches Immunsystem Die Immunität ist teilweise antigen-unspezifisch (angeborene Immunität) und zu einem anderen Teil antigen-spezifisch (erworbene oder „adaptive“ Immunität). Beide Systeme ergänzen sich ( Abb. 4.3) und arbeiten sowohl mit humoralen als auch mit zellulären Komponenten ( Abb. 4.4).

Unspezifische Immunität Die unspezifische Immunität ist die „erste Linie“ der Abwehr. Sie ist phylogenetisch älter und zur unmittelbaren Immunantwort befähigt; sie wird

direkt, d. h. ohne Vorprozessierung des Antigens, aktiviert. Der Vorteil der Schnelligkeit steht dem Nachteil der mangelnden Spezifität gegenüber: Durch die „breitflächige“ Immunantwort kann es im Rahmen der Abwehr leicht zur Gewebeschädigung des Wirtsorganismus kommen. Die unspezifische Immunantwort besteht aus: •

humoralen Faktoren: Komplement, Akute-Phase-Proteine, Zytokine

• unspezifischen Abwehrzellen: Makrophagen, Monozyten, Mastzellen und Granulozyten, Natural-Killer-Lymphozyten.

Abb. 4.2:

Nicht-immunologische Abwehrmechanismen des Körpers. Die meisten Infektionserreger können die Körperoberfläche nicht durchdringen, weil sie von verschiedenen biologischen, biochemischen und physikalischen

Schutzbarrieren zurückgehalten werden. Die unspezifische Immunität kann im Gegensatz zum spezifischen System nicht-lösliche Antigene und damit ganze Fremdorganismen erkennen und eliminieren. Im Gegensatz zur spezifischen Immunität entwickelt sie aber kein erregerspezifisches „Gedächtnis“.

Spezifische Immunität Die spezifische Immunität ist die „zweite Linie“ der Abwehr. Sie ist phylogenetisch jünger und basiert auf antigenspezifisch arbeitenden Immunzellen (T- und B-Lymphozyten), von denen der Erwachsene ca. 1012 besitzt (entspricht ca. 1 kg Zellmasse). Diese Zellen entfalten ihre Wirkung zu einem großen Teil über von ihnen produzierte humorale Mediatoren (Immunglobuline und spezifische Zytokine). Die wichtigsten Mitspieler des erworbenen Immunsystems, die T-Lymphozyten, können intakte, nicht-lösliche Antigene (wie z.B. Virusbestandteile, pathogene Zellen) nicht erkennen. Die Arbeit der spezifischen Immunität setzt deshalb eine „Prozessierung“ dieser Antigene, d. h. ihre Zerlegung in lösliche Peptide voraus. Diese Prozessierung wird v. a. von den Zellen des unspezifischen Systems geleistet. Hauptort der Tätigkeit des spezifischen Immunsystems sind die sekundären lymphatischen Gewebe (Lymphknoten, Milz und schleimhautassoziierte Lymphgewebe). Während das Antigenkontakt Leistungen des Antigenkontakt

unspezifische Immunsystem auch beim ersten zuverlässig arbeitet („Kaltstart“), werden die spezifischen Immunsystems bei wiederholtem besser („Immunisierung des Immunsystems“).

Folgen der Immunantwort Idealerweise sollte die Immunabwehr das eindringende Antigen eliminieren, das Wirtsgewebe jedoch unverändert zurücklassen. Häufig wird das Wirtsgewebe im Rahmen der Abwehr jedoch mehr oder weniger verändert, zum Teil sogar zerstört. Dieses auch als entzündliche Gewebeverletzung bezeichnete Phänomen beruht z.B. darauf, dass die gegen den eindringenden Organismus gebildeten Abwehrstoffe (Proteasen, Sauerstoffradikale, Zytokine wie Tumor-Nekrose-Faktor α) nicht strukturspezifisch wirken und dadurch für das Wirtsgewebe toxisch sein können.

Abb. 4.3:

Übersicht über das Immunsystem. Das Immunsystem besteht aus einem spezifischen und einem unspezifischen System. Die Leistung beider Systeme beruht auf humoralen und zellulären Elementen, die eng zusammenwirken. [L157] Die Immunreaktion hinterlässt also in vielen Fällen und abhängig von Dauer, Art des Erregers und Abwehrlage des Organismus ihre Spuren, die z.B. als Abszessbildung, Ulzeration, Granulombildung, Verkäsung und Narbenbildung erkennbar sind. Selten treten systemische und zum Teil tödliche Schädigungen auf (insbesondere bei fulminanter Sepsis mit gram-negativen Erregern), welche auf eine unbalancierte Freisetzung an sich wirtsprotektiver Zytokine zurückzuführen sind (bes. Interleukin 1 und TNFa, 4.1.5).

Unspezifische Immunitätim Detail In der ersten Reihe des Immunsystems stehen folgende, zum Teil auf humoralen, zum Teil auf zellulären Elementen aufgebaute Abwehrmechanismen: •

humoral oder lokal wirkende Botenstoffe und Effektorproteine:

– Zytokine des unspezifischen Systems, z.B. Interleukin 1 und 6, sowie TNF-α: von Zellen der unspezifischen Immunität gebildet; sie aktivieren u. a. weitere Fress- und Entzündungszellen und gewährleisten die Kommunikation mit dem spezifischen Immunsystem.

Abb. 4.4:

Die Entwicklung des Immunsystems. Die Effektorzellen des Immunsystems gehen aus hämatopoetischen Stammzellen hervor, von welchen sie sich unter dem Einfluss spezifischer Zytokine in die jeweilige Zelllinie entwickeln.

Akute-Phase-Proteine Heterogene, multifunktionelle Gruppe bioaktiver Proteine, welche im Serum als Antwort auf entzündliche oder anderweitige Gewebeverletzung ansteigen. Ihre Produktion wird in der Regel durch Zytokine induziert und findet in der Leber statt. Sie wirken zum Teil als gewebeprotektive Substanzen (Antiproteasen, Antioxidantien), zum Teil als entzündliche Effektoren (z.B. Komponenten des Komplementsystems). Die wichtigsten Proteine sind: •

C-reaktives Protein (

•

Protease-Inhibitoren (z.B. α1-Antitrypsin)

•

Gerinnungsproteine (z.B. Fibrinogen)

•

metallbindende Proteine (z.B. Coeruloplasmin, Ferritin)

13.3.3)

•

Bestandteile des Komplementsystems

•

Haptoglobin

•

Serum-Amyloid A

– Akute-Phase-Proteine: werden vor allem von der Leber nach Stimulation durch Zytokine gebildet, unterstützen die unspezifische Immunantwort ( Kasten) – von Granulozyten und Fibroblasten produziertes INF-α, das die Virusreplikation hemmt. • das „alternative“ Komplementsystem, das die Elimination von Antigen-Antikörperkomplexen unterstützt ( 4.1.5) • zelluläre Komponenten: Phagozyten, Natural-Killer-Zellen sowie Eosinophile und Basophile.

Zelluläre Komponenten der unspezifischen Immunität im Überblick Phagozyten Phagozyten („Fresszellen“) bestehen aus: • ortsständigen (sessilen) Makrophagen • dendritischen Zellen • mobilen neutrophilen Granulozyten • Monozyten. Sessile mobilen den Ort dadurch

Makrophagen, Monozyten und dendritische Zellen können die Phagozyten über von ihnen abgegebene Chemokine ( 4.1.6) an des Invasionsgeschehens dirigieren (sog. Chemotaxis) und die Immunreaktion verstärken.

Aufgabe der Phagozyten ist es, Antigene, die durch die physikalischen und chemischen Barrieren des Körpers gedrungen sind, zu eliminieren. Sie dominieren deshalb die akute entzündliche Gewebeantwort. Der Prozess der Phagozytose setzt Rezeptoren an der Zelloberfläche voraus, welche Komponenten der Zellwand des eingedrungenen Organismus bzw. an diese „angehängte“ Serumproteine erkennen. Der Fremdstoff wird dann intrazellulär aufgenommen und vernichtet.

Monozyten und Makrophagen werden unter dem Begriff MonozytenMakrophagen-System zusammengefasst (MMS, Abb. 4.15). Monozyten kleiden das Endothel des Blutgefäßsystems bzw. der Sinusoide von Leber, Milz und Lymphgewebe aus; sie werden zu Makrophagen, wenn sie in das Gewebe einwandern. Außerdem sind Monozyten und Makrophagen zur Antigenpräsentation und zur Abgabe ko-stimulierender Signale befähigt und können dadurch das spezifische Immunsystem aktivieren ( Abb. 4.16).

Eosinophile Eosinophile residieren in großer Zahl in den peripheren Geweben, speziell an den Schnittstellen zur Umwelt (Haut und Schleimhäute). Sie antworten auf die Invasion von Parasiten und nehmen an der allergischen Spätreaktion ( 4.5.1) teil. Sie besitzen Oberflächenrezeptoren für Immunglobuline, Komplementfaktoren, verschiedene Zytokine und andere Botenstoffe und werden damit durch vielfältige Einflüsse auch des spezifischen Immunsystems rekrutiert und aktiviert.

Basophile und Mastzellen Basophile und Mastzellen entstehen aus verschiedenen Zelllinien, haben aber ähnliche Funktionen. Sie spielen eine zentrale Rolle bei der IgEvermittelten allergischen Sofortreaktion sowie bei der Immunantwort gegen Parasiten.

Natural-Killer-Zellen Diese Zelllinie der Lymphozyten wird zum großen Teil antigenunspezifisch stimuliert. NK-Zellen erkennen virusinfizierte Zellen und Tumorzellen, welche dann (wie der Name suggeriert) vernichtet werden ( 4.1.3).

Spezifische Immunität im Detail Die spezifische Immunität hat zwei Effektorsysteme: die über T-Lymphozyten vermittelte zelluläre Abwehr und die über B-Lymphozyten vermittelte humorale Abwehr ( Abb. 4.5). Dabei kann die humorale Abwehr bei den meisten Antigenen nur dann ihre Wirkung entfalten, wenn sie von T-Zellen unterstützt wird. In der Regel werden deshalb beide Abwehrsysteme gleichzeitig aktiviert. Beide Systeme erhalten ihre Spezifität über Zelloberflächenrezeptoren, d. h. sie können nur durch „passende“ Antigene stimuliert werden. Die

Wirkung beider Zellsysteme beruht auf einer durch Antigenkontakt eingeleiteten klonalen Expansion, in deren Rahmen sich aus einer einzelnen antigen-spezifischen Zelle rasch ein ganzer Klon identischer Zellen entwickelt. Obwohl zellulärer und humoraler Arm der spezifischen Immunität zusammenwirken, hat jeder Arm seinen Aktionsschwerpunkt: Bei viralen, mykobakteriellen und Pilzinfekten steht die zelluläre Abwehr im Vordergrund, bei bakteriellen Infektionen hingegen die humorale.

Abb. 4.5:

Die spezifische Immunreaktion in der Übersicht. Die beiden zellulären Arme (B- und T-Lymphozyten) wirken über Zell-zu-Zell-Kontakte bzw. über humorale Interaktionen eng zusammen. Zur Antigeneleminierung kann es durch zelluläre oder humorale Effektormechanismen kommen. [L157]

Schritte der spezifischen Immunreaktion Die erworbene Immunantwort verläuft in 4 Schritten:

Schritt 1: Vorprozessierung des Antigens

Das spezifische Immunsystem erkennt schwerpunktmäßig lösliche, d. h. in einzelne Peptide zerlegte Antigene. Komplexes Fremdmaterial wie z.B. Makroproteine, Virenbestandteile oder ganze pathogene Zellen müssen deshalb zuerst von anderen Zellen aufgenommen und vorprozessiert, d. h. in Peptid-Bestandteile zerlegt werden; dieser Schritt wird von den Zellen des unspezifischen Immunsystems, vor allem den dendritischen Zellen, übernommen. Diese Zellen wandern während der Prozessierung des Antigens in einen Lymphknoten.

Schritt 2: Präsentation des Antigens T-Zellen können Antigene nur dann erkennen, wenn sie auf bestimmten Oberflächenstrukturen „angeboten“ werden. Die über solche Oberflächenstrukturen verfügenden Zellen werden antigenpräsentierende Zellen (APZ) genannt. B-Zellen erkennen Antigene zwar direkt, werden jedoch erst durch die Hilfe bestimmter T-Lymphozyten, der entsprechend benannten T-Helferzellen, aktiv. Insofern funktioniert sowohl das Bals auch das T-Zellsystem nur auf dem Boden einer geordneten Antigenpräsentation ( Kasten S. 350). Um das prozessierte Antigen zu präsentieren, wird es an spezialisierte Strukturen auf der Zelloberfläche der APZ, die so genannten Human-Leucocyte-Antigen (HLA)Moleküle gebunden.

Schritt 3: Aktivierung und Proliferation der Lymphozyten Die APZ sind in der Lage, T-Lymphozyten zu aktivieren. Durch Aktivierung differenzieren sich T-Zellen zu T-Helferzellen, die wiederum andere Zellen, insbesondere B-Zellen aktivieren können. Letztere nehmen dadurch die Massenproduktion von Antikörpern auf. Die Aktivierung der Lymphozyten im Einzelnen: • T-Zellen werden durch den Kontakt der APZ mit dem antigenspezifischen Rezeptor auf der T-Zell-Oberfläche aktiviert. Aus der ehemals naiven, d. h. noch nicht mit dem präsentierten Antigen in Kontakt gekommenen T-Zelle wird so eine T-Helferzelle. Sie teilt sich („klonale Expanison“) und sezerniert lösliche Botenstoffe (Zytokine), die unter bestimmten Bedingungen (s. u.) die B-Zelle aktivieren, d. h. zur Aufnahme der Antikörper-Produktion veranlassen können. • Im Lymphgewebe treten jedoch auch die B-Zellen in direkten Kontakt mit dem (nicht-prozessierten) Antigen. B-Zellen können über ihre, auf der Oberfläche verankerten Immunglobuline intakte Antigene erkennen; das Antigen wird dann internalisiert und prozessiert. Anschließend präsentiert auch die B-Zelle das Antigen (B-Zellen gehören also auch zu den APZ).

• Die aktivierten T-Zellen (T-Helferzellen) erkennen die von den BZellen präsentierten Peptide und treten jetzt mit den B-Zellen in direkte Verbindung. Erst durch diese Zell-zu-Zell-Verbindung wird die B-Zelle für die Wirkungen der von der T-Helferzelle sezernierten Zytokine empfänglich. Man nennt die Zell-zu-Zell-Verbindung auch ein ko-stimulierendes Signal; dieses macht die B-Zelle sozusagen „scharf“. Die Zell-zu-Zell-Kontakte laufen über spezifische, teilweise nur vorübergehend durch die Aktivierung, exprimierte Oberflächenmoleküle, z.B. über CTLA–CD28, B7–CD28, CD40–CD40L ( 4.1.3). Die ko-stimulierenden Moleküle werden vielleicht in Zukunft therapeutisch ausgenutzt werden können; eine Hemmung der B7–CD28 Interaktion könnte z.B. die Abstoßungsreaktion bei Gewebetransplantaten verhindern.

Schritt 4: Antigeneliminierung Diese kann zum einen durch Bindung des Antigens durch Antikörper erfolgen ( Abb. 4.5), zum anderen kann die T-Helferzelle auch andere Effektorzellen, z.B. Natural-Killer-Zellen oder zytotoxische T-Zellen aktivieren und dadurch die Antigeneliminierung einleiten.

Antigenpräsentation und Superantigene Antigenpräsentierende Zellen (APZ) B-Lymphozyten, Monozyten, Makrophagen sowie dendritische Zellen der Lymphgewebe sind zur Antigenpräsentation in der Lage. Das gemeinsame Merkmal dieser Zellen ist, dass sie auf ihrer Zelloberfläche spezifische HLA-Moleküle ( 4.1.7) exprimieren, welche sich mit intrazellulär vorprozessierten Antigenen (Peptiden) verbinden können. Diese HLA-Antigen-Verbindung kann dann von den jeweiligen spezifischen T-Zellrezeptoren erkannt werden. Auf den APZ finden sich HLA-Moleküle einer spezifischen Klasse, so genannte Klasse-II-HLA-Moleküle (HLA = Histokompatibilitätsantigene, 4.1.7). Diese HLA-Klasse wird ausschließlich von CD4+-Zellen (THelferzellen) erkannt, die auf die Zusammenarbeit mit B-Zellen spezialisiert sind. Im Gegensatz dazu sind alle kernhaltigen Körperzellen (und damit auch die APZ) mit Klasse-I-HLA-Molekülen ausgestattet. APZ besitzen damit zwei Klassen von HLA-Molekülen. Klasse-I-HLA-Molekülen haben Signalwirkung für CD8+-Zellen (zytotoxischen T-Zellen). CD8+-Zellen können bedrohlichen Zellen eliminieren.

Diese Aufteilung ist sinnvoll: Sind Körperzellen etwa durch Virusbefall oder maligne Entartung verändert, so ist eine vernichtende zytotoxische Immunreaktion gefragt. Durch APZ präsentierte extrazelluläre Antigene verlangen dagegen nach einer „koordinierten“ und langfristig erinnerbaren Aktivierung des Immunsystems, welche nur durch T-Helferzellen geleistet werden kann. Auch die Oberflächenausstattung mit HLA-Molekülen macht Sinn. Jede der beiden HLA-Klassen ist nämlich für die Aufnahme und damit Präsentation unterschiedlicher Antigene spezialisiert: Die auf den APZ sitzenden Klasse-II-HLA-Moleküle bestücken sich mit phagozytierten Antigenen, d. h. mit Material, das von potentiellen extrazellulären Erregern stammt. Die auf allen kernhaltigen Zellen vorkommenden Klasse-I-HLA-Moleküle dagegen werden mit zelleigenen oder intrazellulär gebildeten Peptiden bestückt, d. h. sie können z.B. intrazellulär replizierte Viruspartikel oder entartete Zellkomponenten präsentieren. Dies ist deshalb sinnvoll, weil grundsätzlich jede kernhaltige Zelle entarten bzw. von Viren befallen werden kann. Superantigene Manche Peptidantigene bakteriellen oder retroviralen Ursprungs können sich auch direkt, d. h. ohne HLA-vermittelte Präsentation, an T-Zelloder B-Zellrezeptoren binden ( Abb. 4.8). Diese Bindung erfolgt an unspezifische Nebenstrukturen des Rezeptors, die einer Vielzahl von T- bzw. B-Zellen gemeinsam sind. Hierdurch kann es zur gleichzeitigen Aktivierung einer ungewöhnlich großen Zahl unterschiedlicher T- und B-Zellen kommen. Die Folge hiervon können überschießende Immunreaktionen sein. Man nennt solche Antigene auch Superantigene. Beispiele hierfür sind bestimmte Exotoxine von Staphylococcus aureus oder auch Zellprodukte von Streptococcus pyogenes. Superantigene spielen z.B. beim toxischen Schock-Syndrom, dem septischen Schock, wahrscheinlich auch bei der Entstehung von Autoimmunität eine Rolle.

Abb. 4.6:

Antigenprozessierung und -präsentation durch antigenpräsentierende Zellen. Exogene Antigene werden von antigenpräsentierenden Zellen erkannt, internalisiert, durch proteolytische Enzyme gespalten und als antigene Fragmente auf die Zelloberfläche ausgeschleust, wo sie, an HLA-Moleküle gebunden, „präsentiert“ werden. Diese Präsentation ist Voraussetzung für die Aktivierung von Lymphozyten und damit des spezifischen Immunsystems. [L157]

Der T-Zell-Arm der spezifischen Abwehr („zelluläre“ Abwehr) Eine antigenpräsentierende Zelle bindet zunächst das Antigen, nimmt es intrazellulär auf und prozessiert es zu einem löslichen Antigen. Dieses wird dann intrazellulär an HLA-Moleküle gebunden und auf der Zelloberfläche exprimiert. Findet sich ein „passender“ (d. h. antigenspezifischer) T-Lymphozyt, so wird dieser durch den Kontakt mit dem Antigen zur zellulären Differenzierung und Proliferation angeregt – sofern er ein ko-stimulierendes Signal erhält ( oben). Hierdurch wird aus dem T-Lymphozyten ein ganzer Klon von T-Lymphozyten, welche je nach Signalgebung zytotoxische Funktion, Helfer-Funktion oder regulatorische Funktion haben können. Die zytotoxischen T-Zellen können körpereigene (geschädigte oder infizierte) Zellen mit dem speziellen Antigen auf der Oberfläche vernichten. Infizierte Zellen, die andere antigene Eigenschaften besitzen, können von diesem Klon hingegen nicht eliminiert werden.

Abb. 4.7:

Die zwei unterschiedlichen Wege der Antigenprozessierung und präsentation. Endogen anfallende Antigene (z.B. virales Material) werden im rauen endoplasmatischen Retikulum an Klasse-I-HLA-Moleküle und β2-Mikroglogulin gebunden und als Antigen-Klasse-I-HLA-Komplex auf die Zelloberfläche exprimiert. Exogenes Antigen wird in Lysosomen prozessiert, an Klasse-II-HLA-Moleküle gebunden und als Antigen-KlasseII-HLA-Komplex auf der Zelloberfläche exprimiert. [L157]

Abb. 4.8:

Aktivierung von T-Lymphozyten durch Superantigene. Superantigene aktivieren T-Lymphozyten, indem sie sich außerhalb der klassischen Antigen-Bindungsstelle mit Klasse-II-HLA-Molekül und T-Zellrezeptor verbinden. [L157] Helferzellen können das B-Zellsystem aktivieren, während regulatorische TZellen das B-Zellsystem sowie andere Teile des Immunsystems hemmen können. Auf diese Weise ist eine Balance zwischen Abwehr und Toleranz möglich. Die Aktivierung von Helferzellen hinterlässt jeweils ein „immunologisches Gedächtnis“, indem die Produktion spezifischer Gedächtniszellen (memory cells) induziert wird. Genaueres zu den T-Zell-Untergruppen 4.1.3

Abb. 4.9:

Voraussetzungen der spezifischen Immunantwort (auch Kasten). Der TZellrezeptor erkennt das über HLA-Moleküle auf der Oberfläche der APZ angebotene Antigen. Zu einer Stimulierung kommt es allerdings nur, wenn gleichzeitig ein ko-stimulierendes Signal durch Bindung z.B. von B7 und CD28 gegeben wird (links). Ohne ko-stimulierendes Signal kommt es zur Anergie, d. h. fehlender Immunreaktion. [L157]

Voraussetzungen der spezifischen Immunantwort (

Abb.

4.9) Die Antigenpräsentation sowie die Auslösung der nachfolgenden Immunantwort beruht auf vier Voraussetzungen: • Das Antigen muss zuvor intrazellulär vorprozessiert werden. • Das Antigen muss zusammen mit einem HLA-Molekül präsentiert werden. • Der Lymphozyt muss einen Antigenrezeptor besitzen, der zu dem präsentierten Antigen passt. • Der Lymphozyt muss gleichzeitig ein ko-stimulierendes Signal erhalten, und zwar entweder über Zytokine oder über einen durch spezifische Oberflächenmoleküle vermittelten Zell-zu-Zell-Kontakt außerhalb der HLA-Domaine. Die humorale Abwehr wird durch Antikörper (Immunglobuline) vermittelt, die von ausdifferenzierten B-Lymphozyten (Plasmazellen) gebildet werden ( Abb. 4.10). B-Zellen benötigen keine APZ zur Stimulation, sind jedoch auf ko-stimulierende Signale von T-Zellen oder bestimmten Interleukinen angewiesen, die wiederum eine „geordnete“ Antigenpräsentation voraussetzen. B-Lymphozyten besitzen auf ihrer Oberflächenmembran spezifische Immunglobuline, welche jeweils auf ein Antigen spezialisiert sind (sog. BZellrezeptoren, BZR). Bindet der B-Zellrezeptor ein solches Antigen, proliferiert und differenziert sich der Lymphozyt zu einer Plasmazelle. Diese Plasmazelle bildet und sezerniert dann eine große Zahl von identischen Immunglobulinen, die alle dieselbe Antigenspezifität aufweisen, sich jedoch strukturell verändern können (z.B. von IgM zu IgG). Die gebildeten Immunglobuline neutralisieren das Antigen. Näheres zur BZell-vermittelten Abwehr Abb. 4.11.

Phagozytäre Zellen Unter dem Begriff werden alle Zellen verstanden, welche durch die Barrieren von Haut und Schleimhaut eingedrungene Fremdstrukturen erkennen, aufnehmen und abtöten können (Überblick Tab. 4.1). Man unterscheidet neutrophile,

eosinophile und basophile Granulozyten, Mastzellen und die sog. mononukleären Phagozyten (Monozyten und Gewebsmakrophagen) sowie dendritische Zellen. Phagozyten kommen vor allem in Blut, Milz, Leber, Lymphknoten und Lunge vor. Die Rolle der Eosinophilen, Basophilen und Mastzellen als Phagozyten tritt hinter ihrer Rolle als Zytokinproduzenten und damit Entzündungsamplifikatoren zurück, sodass die neutrophilen Granulozyten, Monozyten, Makrophagen und dendritische Zellen als „eigentliche“ phagozytäre Zellen verbleiben. Phagozyten erkennen ihren „Feind“ über Oberflächenrezeptoren; Neutrophile und Makrophagen wirken dabei vor allem gegen extrazelluläre Bakterien sowie im Rahmen von Immunkomplex-Prozessen, Eosinophile und Basophile antworten vor allem auf parasitäre Invasion ( Abb. 4.11). Die Phagozytose kann durch Opsonierung ( Kasten S.354 und Abb. 4.14) erleichtert werden. Die meisten Phagozyten fungieren gleichzeitig als antigenpräsentierende Zellen (APZ) und aktivieren somit bei Begegnung mit den Erregern auch das spezifische Immunsystem.

Abb. 4.10:

Übersicht: Die Zellen des Immunsystems und ihre humoralen Produkte. [L157]

Abb. 4.11:

Interaktion zwischen Lymphozyten und Phagozyten: Die vom B-Zellsystem produzierten Antikörper unterstützen die Antigenerkennung durch Makrophagen und dendritische Zellen. Die vom T-Zellsystem produzierten Zytokine aktivieren mobile Phagozyten, die daraufhin das aufgenommene Antigen zerstören. Umgekehrt können Makrophagen und dendritische Zellen T-Zellen aktivieren, indem sie diesen spezifische Antigene präsentieren. [L157]

Neutrophile Granulozyten Diese nach der Form ihres variabel geformten Zellkerns auch als polymorphonukleäre Granulozyten (PMN) bezeichnete Zellen wandern nach Aktivierung aktiv zu einem Infektionsherd, um dort Erreger zu identifizieren, aufzunehmen und abzutöten ( Kasten und Abb. 4.12). Sie gehören nicht zu den antigenpräsentierenden Zellen. Dies hat insofern Bedeutung, als manche Mikroben (z.B. die mit einer Polysaccharidkapsel ausgestatteten Pneumokokken) die traditionellen antigenpräsentierenden Zellen umgehen, weil sie wegen ihrer „Tarnung“ von Makrophagen und dendritischen Zellen schlecht erkannt werden. Durch ihre Begegnung mit Granulozyten entsteht dann zwar eine Entzündungsantwort, jedoch fast keine spezifische Immunantwort und somit auch kein immunologisches Gedächtnis.

Phagozytose im Detail Die Mechanismen, die zur Phagozytose und Abtötung von Fremdorganismen führen, umfassen: • Margination: Die neutrophilen Granulozyten verlassen das Zentrum des Blutstroms und docken am Endothel an. • Diapedese: Die Granulozyten verändern ihre Form und durchwandern das Endothel, ohne es zu zerstören; hierzu ist die Zell-zu-Zell-Interaktion

über bestimmte Adhäsionsmoleküle von zentraler Bedeutung. • Chemotaxis ( Abb. 4.13): Die Granulozyten wandern entlang eines Konzentrationsgradienten in Richtung eines chemischen Anziehungsfaktors („Chemokine“, z.B. Komplementfaktor 5a, Interleukin 8). • Phagozytose: Die Granulozyten nehmen den Mikroorganismus ins Zellinnere auf und kapseln ihn im sog. Phagosom ab. • oxidativer Metabolismus oder respiratory burst: Der Mikroorganismus wird anschließend durch Bildung von Sauerstoffradikalen und Wasserstoffperoxid (über das Enzym Superoxiddismutase) zerstört. Diese sog. reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) sind in der Lage, Bakterienwände zu zerstören. Außerdem besitzen Neutrophile noch eine Vielzahl von Enzymen, die an der Abtötung von Mikroorganismen beteiligt sind.

Monozyten und Makrophagen Wenn Monozyten die Blutbahn verlassen und Gewebe besiedeln, werden sie als Makrophagen bezeichnet. Sie kommen entweder als wandernde Makrophagen vor, etwa im Rahmen von Entzündungsprozessen, wo Monozyten aus der Blutbahn chemotaktisch angelockt werden, oder aber als sesshafte (sessile) Makrophagen („Gewebemakrophagen“). Letztere sind, unterschiedlich spezialisiert, in allen Geweben vorhanden und werden z.B. in der Leber als Kupffer-Zellen, in der Niere als Mesangium-Zellen, im ZNS als Mikroglia, in den Knochen als Osteoklasten und in der Lunge als Alveolarmakrophagen bezeichnet. Sie haben eine ähnliche Funktion wie die Neutrophilen, synthetisieren jedoch nur einen Bruchteil an mikrobiziden Enzymen ( Abb. 4.15 bis 4.17). Ihre Hauptaufgabe ist die Phagozytose und Zerstörung von Mikroben sowie infizierten bzw. gealterten oder entarteten Zellen. Im Rahmen der Wundheilung sind sie verantwortlich für den Wiederaufbau des zerstörten Gewebes. Monozyten und Makrophagen sind wegen ihrer Fähigkeit zur Antigenpräsentation und Stimulierung der T-Lymphozyten wichtige Elemente der frühen spezifischen Immunantwort.

Abb. 4.12:

Phagozytose von Bakterien durch Makrophagen. Die Aufnahme wird durch spezifische Rezeptoren auf der Bakterienoberfläche erleichtert, welche z.B. durch Bindung von Komplement oder Immunglobulinen entstehen. [L157]

Opsonisierung Antigene, besonders Bakterien, werden leichter phagozytiert, wenn sie vorher durch Antikörper, Komplement oder andere Proteine (etwa CRP) markiert werden. Durch diese Umhüllung des Antigens entstehen zusätzliche Bindungsstellen für die angreifenden Neutrophilen, welche z.B. mit Rezeptoren für IgG und den Komplementfaktor C3b ausgestattet sind. Diese quantitative Verstärkung der Phagozytoseleistung wird Opsonisierung genannt und spielt eine wichtige Rolle bei der Abwehr extrazellulärer Bakterien mit Polysaccharidhülle ( Abb. 4.14). Dies ist einer der Gründe, weshalb Individuen mit Antikörper- oder Komplementdefekten insbesondere durch bekapselte Bakterien wie Neisserien, Haemophilus influenzae oder Pneumokokken bedroht sind.

Abb. 4.13:

Chemotaxis. Am Ort der Entzündung werden im Zuge der Gewebeschädigung und Komplementaktivierung Entzündungsmediatoren freigesetzt, welche in die angrenzenden Venolen diffundieren und die vorbeiziehenden Phagozyten zum Andocken am Gefäßendothel veranlassen. Diese wandern dann entlang des chemotaktischen Konzentrationsgradienten zum Entzündungsgeschehen. [L157]

Abb. 4.14:

Opsonisierung. Phagozyten können sich zwar direkt an Bakterien binden, dieser Vorgang wird jedoch durch die Anlagerung von Komplement und/oder Antikörpern an die Bakterienwand entscheidend erleichtert. [L157]

Tab. 4.1: Phagozytäre Zellen im Überblick

Makrophagen erkennen eine mikrobielle Invasion an charakteristischen

Molekülmustern wie etwa die Lipopolysaccharide gramnegativer Bakterien oder die Peptidoglykane der grampositiven Erreger. Zur Identifikation dieser „Gefahrenmarken“ bedienen sie sich spezieller „mustererkennender“ Rezeptoren (pattern-recognition-receptors), wie etwa der toll-like-Rezeptoren (TLR) oder CD 14. Makrophagen produzieren auch eine Reihe von Zytokinen (Monokine genannt, z.B. IL 1, IL 6, IL 8, TNF-α), die zum einen die unspezifische Immunantwort unterstützen (z.B. durch Induktion von Fieber) und die Entzündungsreaktion anfeuern (z.B. durch Anlockung von neutrophilen Granulozyten und der Induktion von akute-Phase-Proteinen, 13.3.3), zum andern aber auch die spezifische Immunantwort einleiten, indem sie ruhende T-Lymphozyten aktivieren.

Dendritische Zellen Diese „vielarmigen“ Funktionszellen werden im Knochenmark produziert und wandern dann über die Blutbahn vor allem zu den Körperoberflächen (Haut, Unterhaut, Mukosa und Submukosa); sie kommen jedoch in fast allen Geweben vor und bilden dort mit ihren langen Armen regelrechte „Zellnetze“ (deshalb werden sie teilweise auch als interdigitierende dendritische Zellen bezeichnet). In der Haut werden sie Langerhans-Zellen genannt. Dendritische Zellen dienen vor Ort vor allem der phagozytären Antigenaufnahme. Werden sie jedoch über ihre Oberflächenrezeptoren ( 4.1.7) durch Kontakt mit mikrobiellen Molekülmustern oder durch andere endogene Gefahrensignale (wie Interferon α oder Hitzeschockproteine, Kasten S. 357) stimuliert, so wandern sie in die Lymphknoten, wo sie ihre Antigene den T-Zellen präsentieren und so die spezifische TZellaktivierung einleiten. Dendritische Zellen werden heute als die wichtigsten antigenpräsentierenden Zellen angesehen und sind vielleicht die einzigen Zellen, die naive (d. h. noch nicht mit einem spezifischen Antigen in Kontakt gekommene) T-Lymphozyten stimulieren können.

Abb. 4.15:

Das Monozyten-Makrophagen-System in der Übersicht. Das MonozytenMakrophagen-System besteht zum einen aus zirkulierenden Monozyten, zum anderen aus den an Gewebegrenzen lokalisierten Phagozyten, z.B. den Kupffer-Zellen der Leber oder den intraglomerulären Mesangium-Zellen der Niere. Neben seiner Funktion im Immunsystem dient es auch dem Abbau biologischer Funktionsproteine und spielt damit z.B. in der Regulation von Gerinnung und Fibrinolyse eine Rolle. [L157] Eine besondere Gruppe der dendritischen Zellen, die follikulären dendritischen Zellen (FDC), besiedelt primär die lymphatischen Gewebe; sie speichern Antigen-Antikörperkomplexe auf ihrer Zelloberfläche und könnten damit eine Rolle im Rahmen des immunologischen Gedächtnisses spielen.

Abb. 4.16:

Die zentrale Rolle der Makrophagen innerhalb des Immunsystems. Makrophagen stehen in der „ersten Linie“ der Wirtsabwehr und beantworten eine Invasion durch Antigene noch bevor das spezifische Immunsystem wirksam wird. Sie stellen gleichzeitig durch ihre Fähigkeit zur Antigenpräsentation das Bindeglied zum spezifischen Immunsystem dar. Schließlich spielen sie auch nach Aktivierung des spezifischen Immunsystems eine wichtige Rolle: Die von den T-Zellen sezernierten Zytokine aktivieren das Makrophagensystem und sorgen so für eine verbesserte Antigeneliminierung im Rahmen der Entzündungsreaktion ( Abb. 4.12). [L157]

Eosinophile Granulozyten Diese unterscheiden sich von den Neutrophilen dadurch, dass sie ihre Enzyme nach außen abgeben (sog. Degranulation), wodurch sie in der Lage sind, größere, extrazelluläre Organismen (z.B. Parasiten) abzutöten. Ihre Rolle bei der Abwehr von Bakterien ist gering.

Hitzeschockproteine Hitzeschockproteine (HSP) sind lösliche, ubiquitäre intrazelluläre Proteine, die in allen Organismen eine Vielzahl von „Haushaltsfunktionen“ übernehmen; z.B. sind sie an der Entsorgung von Proteinen beteiligt. Zellulärer „Stress“ wie hohe Temperaturen (wovon sich der Name ableitet), aber auch Schwermetallexposition, Zelluntergang, Infektionen mit intrazellulären Erregern und Tumorwachstum führen zur Expression einzelner oder mehrerer Hitzeschockproteine (z.B. Hsp70 beim malignen Melanom, gp96 bei vielen Virusinfektionen). Durch ihre Fähigkeit zur Bindung an endogene Peptide kommt den HSP eine immunologische Markerfunktion zu: HSP überwachen ständig das gesamte Repertoire der intrazellulären Proteine (sie lesen sozusagen den intrazellulären „Fingerabdruck“) und binden sich an abnorme Proteine, die dann an HLA-Moleküle zur Präsentation auf der Zelloberfläche „weitergereicht“ werden. Hierdurch kommt ihnen eine Funktion bei der Vermittlung intrazellulärer „Gefahrensignale“ zu (vergleichbar der Rolle, die z.B. Endotoxine oder andere mikrobielle Molekülmuster bei der Vermittlung von extrazellulären Gefahrensignalen spielen). HSP werden heute experimentell zur Immunmodulation bei Neoplasien eingesetzt, wobei das Immunsystem durch an HSP gebundene entartete Zellproteine „geimpft“ wird; dieselbe Strategie könnte zur Impfung gegen intrazelluläre Erreger, wie z.B. Tb eingesetzt werden. Die Granula der Eosinophilen enthalten:

Abb. 4.17:

Übersicht: Aufgaben der Makrophagen in der Immun- und Entzündungsantwort. Makrophagen spielen eine wichtige Rolle bei der Induktion der Entzündungsantwort, der initialen Erregerabwehr, der Induktion der spezifischen Erregerabwehr und bei der Gewebereparatur. [L157] • toxische Proteine: z.B. Peroxidase, major basic protein, eosinophiles kationisches Protein • Lipidmediatoren z.B. platelet activating factor (PAF) und Leukotriene, insbesondere LTC4; diese sind wichtig für die Kommunikation mit anderen Zellen sowie für die entzündlichen Gewebeeffekte • Zytokine und Chemokine: diese haben pro-inflammatorische Eigenschaften und können weitere Immunzellen rekrutieren. Ein Teil der Proteine in den Granula kann als sog. CharcotLeyden-Kristalle ausfallen, die als Marker für allergische Erkrankungen im Gewebe gefunden werden können. Wegen dieser entzündungs- und immunmodulierenden Ausstattung sind Eosinophile die entscheidenden zellulären Elemente bei der allergischen Immunantwort: Durch bestimmte, vor allem von Mastzellen und TH2-Zellen ( 4.1.3) ausgeschüttete Zytokine kommt es zur starken Vermehrung und Rekrutierung der Eosinophilen in die jeweils betroffenen Schleimhäute. Kommt es dann vor Ort zur Begegnung mit dem spezifischen Antigen, degranulieren die Eosinophilen und lösen durch den Inhalt ihrer Granula vielfältige, zum Teil schädliche Gewebereaktionen aus, z.B. Desquamation

des Luftwegepithels, Störung der Zilienfunktion sowie Schwellung und Entzündung (Letztere ist z.B. durch das Leukotrien C4 vermittelt). Hier setzen die in der Therapie des allergischen Asthma eingesetzten Leukotrien-Inhibitoren an ( 5.3.4). Eosinophile besitzen Rezeptoren für IgG, IgA, IgE, Komplementfaktoren, verschiedene Zytokine und Chemokine; sie können grundsätzlich durch all diese Komponenten des Immunsystems aktiviert und moduliert werden. Außerdem besitzen sie intrazelluläre Rezeptoren für Glukokortikoide. Dies erklärt die hervorragende Wirkung von Glukokortikoiden bei der Verhinderung der allergischen Spätreaktion, z.B. beim Asthma bronchiale und der allergischen Rhinitis.

Mastzellen und basophile Granulozyten Obwohl sie von unterschiedlichen Zelllinien abstammen, sind sich Mastzellen ( Abb. 4.18) und Basophile sehr ähnlich (Basophile wurden früher wegen ihrer Mobilität auch als „zirkulierende Mastzellen“ von den eigentlichen, gewebeständigen Mastzellen abgegrenzt). Beide Zellarten spielen eine zentrale Rolle in der IgE-vermittelten Hypersensitivitätsreaktion ( 4.5.1) sowie eine komplementäre Rolle bei der Abwehr von Parasiten. Ihre Rolle im Immungeschehen stützt sich auf ihre Fähigkeit zur Abgabe granulaassoziierter Mediatoren ( Kasten).

Abb. 4.18:

Mastzelle. Die schwarzen Bläschen enthalten Histamin, das bei einer allergischen Reaktion schlagartig freigesetzt wird. [C154]

Die Mediatoren der Mastzelle In den Granula der Mastzelle sind eine Vielzahl von immun- und gewebeaktiven Mediatoren gespeichert, die durch Aktivierung der Zelle abgegeben werden: • pro-inflammatorische Produkte: Histamin, Proteasen, Proteoglykane, Carboxypeptidase A: Diese Faktoren lösen eine unspezifische Entzündungsreaktion mit erhöhter Gefäßpermeabilität und Anziehung von Entzündungszellen aus. • „Lipid-Mediatoren“ (Prostaglandine und Leukotriene): Diese Metaboliten der Arachidonsäure fördern die Entzündungsreaktion (so vermitteln die Prostaglandine z.B. die Gefäßdilatation, welche die Blutzufuhr zum Entzündungsherd steigert). • Zytokine: Diese dienen der „Verstärkung“ der Entzündungsantwort, indem sie zum einen die Rekrutierung von Eosinophilen, Lymphozyten und Phagozyten fördern, zum anderen die Produktion von Mediatoren in anderen Immunzellen anregen. Zytokine sind damit das entscheidende Bindeglied zwischen der ursprünglichen allergischen Sofortreaktion und dem „Entzündungsecho“, das als so genannte Spätphaseantwort etwa 4–8 Stunden nach Allergenexposition auftritt und für den eigentlichen Gewebeschaden verantwortlich ist. Basophile und Mastzellen besitzen spezifische Rezeptoren für das FcFragment des IgE. Die Aktivierung von Mastzellen oder Basophilen führt zur Ausschüttung des Inhalts der Granula (Degranulierung) und kann auf 4 Wegen erfolgen: • über Antigene, welche sich an membrangebundene IgE binden und diese vernetzen (bekannteste und typische Form der Aktivierung) •

über Antikörper, welche mit rezeptorgebundenen IgE reagieren

•

über gegen den Rezeptor selbst gerichtete Antikörper

• rezeptorunabhängig durch Produkte der Komplementkaskade, bestimmte Mediatoren (z.B. Prostaglandine, Leukotriene), bestimmte chemische Substanzen (z.B. Morphium) oder durch physikalische Reize.

T-Lymphozyten Die T-Lymphozyten (T-Zellen) leiten sich von den lymphoiden Stammzellen des Knochenmarks ab, entwickeln sich jedoch im Thymus. Durch einen Prozess

zufälliger molekularer Anordnung vorhandener Gensegmente werden dort Milliarden verschiedener Rezeptorstrukturen produziert, welche nachfolgend durch positive und negative Selektion so ausgelesen werden, dass zum einen keine autoreaktiven (d. h. mit körpereigenen Strukturen reagierende) Zellen vorliegen, zum andern jedoch für praktisch jedes denkbare Antigen ein spezifischer Rezeptor vorhanden ist ( Abb. 4.19). Bei der Rearrangierung der etwa 400, in variablen Regionen gelegenen TRezeptor-Gene leiten wiederum andere Gene, die sog. „Rekombination aktivierenden Gene“ (RAG) die Produktion der notwendigen Nukleasen und Ligasen ein. Defekte dieser Gene lösen einen schweren Immundefekt, die severe combined immunodeficiency (SCID, 4.3.1), aus. T-Zellrezeptoren entstehen also im Streuschussprinzip: durch zufällige Arrangierung der die aund b-Kette kodierenden Gensegmente wird während der T-Zell-Reifung im Thymus ein gewaltiger Pool von Rezeptoren produziert;diejenigen Rezeptoren, zu denen ein körpereigenes, an ein HLA-Molekül gebundenes Peptid passt, werden als potentiell autoreaktive Zellen wieder vernichtet.

Abb. 4.19:

T-Zellrezeptor mit gebundenem Antigen. Der dargestellte Rezeptor besitzt die in 90 % anzutreffende Konfiguration aus α- und β-Kette. CD3 = CD3Komplex, Ca+ + = Kalziumkanalprotein [L157] T-Zellen sind im Unterschied zu den B-Zellen nicht in der Lage, unlösliche

Vollantigene zu erkennen. Der T-Zellrezeptor erkennt lediglich antigene Peptide, welche durch antigenpräsentierende Zellen, aber auch von den anderen kernhaltigen Körperzellen angeboten werden. Die antigenen Peptide können dabei aus 2 Quellen stammen: • aus einem endogenen Pool (innerhalb der Zellen anfallende Antigene), z.B. Virusproteine, die von der Wirtszelle nach Virusinfektion gebildet werden, sowie Tumorantigene. Endogene Fragmente werden von den auf allen kernhaltigen Zellen exprimierten Klasse-I-HLA-Molekülen präsentiert ( 4.1.2); sie aktivieren zytotoxische CD8+-Lymphozyten und werden von diesen eliminiert. • aus einem exogenen Pool (außerhalb der Zellen anfallende Antigene): z.B. extrazelluläre Bakterien und Pilzfragmente. Exogene Peptide werden von den ausschließlich auf APZ vorhandenen Klasse-II-HLA-Molekülen präsentiert und von CD4+-Zellen erkannt. Diese leiten eine Immunantwort mit Beteiligung des B-Zellsystems ein.

Strukturelle Einteilung 75 % der mononukleären Zellen im Blut sind T-Lymphozyten. Sie sind strukturell durch die Expression des Oberflächenmarkers CD3 definiert (zur CD-Klassifizierung Tab. 4.5). Der größte Teil der T-Lymphozyten kommt in Milz, Lymphknoten, Knochenmark und Blut vor. T-Zellen bestehen aus mehreren Subpopulationen, welche strukturell über die Expression der Oberflächenmarker CD4 oder CD8 definiert sind: 2/3 der T-Zellen sind CD4 positiv, ein Drittel ist CD8 positiv; 5 % exprimiert weder CD4 noch CD8 Kasten S. 360). (sog. „Null-Zellen“, zum Teil sind dies γ/δ-Zellen, Physiologischerweise stehen die CD4+- und CD8+-Zellen in einem festen Verhältnis zueinander. Dieser CD4/CD8-Quotient beträgt normalerweise 2–3: 1. Ein verminderter CD4/CD8-Quotient liegt z.B. bei AIDS vor, weil hier das HIV-Virus die CD4-Rezeptoren zu seinem „Einstieg“ ins Zellinnere verwendet, sodass die CD4 -Zellen der Infektion zum Opfer fallen.

Funktionelle Einteilung T-Lymphozyten können jedoch auch funktionell eingeteilt werden, d. h. nach ihrer Rolle im Immungeschehen. Sie können entweder: • die Immunantwort verstärken (T-Helferzellen, CD4 positiv): sie verstärken zum einen die B-Zellfunktion und damit die Antikörperproduktion, zum anderen verstärken sie die zytotoxische TZellfunktion ( Abb. 4.20).

Abb. 4.20:

Induktion einer humoralen Immunantwort durch die T-Helferzelle. Durch die Zell-zu-Zell-Interaktion zwischen T-Helferzelle und B-Zelle wird die B-Zelle zur Produktion spezifischer Antikörper angeregt. [L157] • die Immunantwort dämpfen („regulatorische“ T-Zellen, regulatory Tcells): Etwa 10 % der CD4+ T-Zellen haben eine wichtige dämpfende Funktion, etwa zur Verhinderung einer autoimmunen Reaktion. Zusätzlich zu CD4 besitzt diese Gruppe die Oberflächenmarker CD25 und CD62L. Regulatorische T-Zellen können Immunfunktionen z.B. dadurch regulieren, indem sie auf teilweise noch unklarem Wege die Funktion anderer Immunzellen unterdrücken. Obwohl naheliegend, wird der Begriff der Suppressorzelle für diese Zellgruppe in der Literatur nur noch selten verwendet: Supprimierende Funktionen im Immunsystem können auch von Helferzellen sowie von zytotoxischen Zellen ausgeübt werden, und die Existenz der früher postulierten, CD8 positiven, und angeblich zur Helferzelle antagonistischen „T-Suppressorzelle“ hat sich nicht bestätigt. • als zytotoxische T-Zellen (meist CD8 positiv) gegen extra- und intrazelluläre Bakterien bzw. gegen Fremdgewebe oder entartete

Körperzellen wirken: Diese Effektorzellen können an den Ort der Entzündung wandern und sich dort direkt an das Zielantigen binden und es zerstören. Die Zerstörung erfolgt dabei entweder durch enzymatische Perforation oder durch die über den Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) oder den auf zytotoxischen T-Zellen exprimierten Fas-Liganden (FasL = CD95) ausgelöste Induktion der programmierten Zelltod-Sequenz (Apoptose). • Manche CD4 positive-Zellen spezialisieren sich nach der initialen Begegnung mit einem Antigen als „Gedächtniszellen“ (memory cells, meist CD45RO positiv) und stellen dadurch eine rasche Immunantwort in der Zukunft sicher.

Aktivierung der T-Zelle T-Zellen werden aktiviert, indem das von der APZ präsentierte Antigen mit dem antigenspezifischen T-Zell-Rezeptor ( Kasten) in Verbindung tritt. Aus der ehemals naiven T-Zelle wird nun eine T-Effektor-Zelle, d. h. entweder eine Helferzelle oder eine zytotoxische T-Zelle.

Zusammenspiel der Immunzellen T-Zellrezeptor Jeder T-Lymphozyt exprimiert einen individuellen Antigenrezeptor (= TZellrezeptor, TZR). Über diesen Rezeptor kann die T-Zelle zur Differenzierung und klonalen Vervielfältigung veranlasst werden. Die Stimulierung ist antigenspezifisch und entsteht, wenn sich ein von antigenpräsentierenden Zellen „angebotenes“ Antigen an den TZellrezeptor bindet und gleichzeitig ein ko-stimulierendes Signal empfängt ( Abb. 4.9). Der TZR besteht aus 2 Aminosäureketten (sog. Dimer), dem CD3-Komplex und einem Kalziumkanalprotein ( Abb. 4.19). Das Dimer ist die eigentliche Antigenbindungsstelle, es besteht bei 90 % aus einer α- und β-Kette (α/β), bei 10 % besteht eine γ/δKonfiguration. Die α/β-T-Zellen können eine Immunantwort nur initialisieren, wenn das Antigen von körpereigenen HLA-Molekülen präsentiert wird. Die Antigenpräsentation an den γ/δ-TZR ist im Gegensatz zu den α-/βT-Zellen HLA-unabhängig. Diese sog. γ/δ-Zellen sind damit „nicht HLArestringiert“ und scheinen breit gegen alle möglichen Antigene, darunter auch mykobakterielle Lipidantigene, wirken zu können. Den γ/δ-Zellen wird eine Rolle auch im Rahmen des angeborenen Immunsystems (z.B. Abwehr gegen die in vielen Mikroben gefundenen und stark kreuzreaktiven Hitzeschockproteine) sowie bei der graft-versus-hostReaktion und der Entstehung von Autoimmunität zugesprochen.

Das Zusammenspiel der verschiedenen T-Zell-Subpopulationen untereinander als auch mit dem übrigen Immunsystem geschieht auf mehreren Wegen: • über Zell-zu-Zell-Kontakte: Die über den T-Zellrezeptor laufenden Zell-zu-Zell-Kontakte führen erst dann zur Stimulierung der jeweiligen Zielzelle, wenn gleichzeitig ko-stimulierende Signale vorliegen ( Abb. 4.9). Diese werden vor allem über Oberflächenproteine (Liganden) vermittelt; die Liganden bilden dabei eine vom T-Zellrezeptor unabhängige „zweite“ Brücke. So können z.B. antigenpräsentierende Zellen ko-stimulierende Signale an T-Zellen abgeben (z.B. durch Ligation der Oberflächenproteine B7–CD28) bzw. T-Zellen ko-stimulierende Signale an B-Zellen geben, z.B. durch Verbindung des CD40-Liganden auf der TZelle mit dem CD40 auf der B-Zelle.

Klassifizierung der T-Lymphozyten nach dem sezernierten Zytokinmuster • TH1-(T-Helfer-1) Zellen: vorzugsweise Produktion von Interleukin 2, Interferon γ und TNF β: dieses Zytokin-Muster verursacht durch Stimulierung von Makrophagen und zytotoxischen T-Zellen sowie durch Induktion der IgG-Bildung eine gegen Krankheitserreger gerichtete Immunantwort. Daneben kann es die Hypersensitivitätsreaktion vom verzögerten Typ ( 4.5.1) vermitteln. Bei den meisten Autoimmunerkrankungen steht dieser Zelltyp ebenfalls im Vordergrund. • TH2-(T-Helfer-2) Zellen: vorzugsweise Produktion von „proallergischen Zytokinen“ (IL 4, 5, 9, 10 und 13): dieses Muster verursacht eine humoral vermittelte allergische Antwort mit IgEProduktion und Rekrutierung von Eosinophilen sowie eine MastzellAktivierung. TH2 Zellen vermitteln damit die allergische Typ-IImmunantwort ( 4.5.1). Ob sich eine aktivierte T-Zelle in eine TH1-Zelle oder eine TH2-Zelle entwickelt, hängt von einer Vielzahl situativer und wirtsspezifischer Faktoren ab, z.B.: • von genetischen Faktoren: Bei atopisch veranlagten Individuen wird eine TH2-Antwort bevorzugt. • von der Art des Antigens: Bakterien rufen normalerweise eine TH1Antwort hervor, Parasiten eine TH2-Antwort. • von den während der Antigenpräsentation durch die jeweilige Immunzelle gebildeten Zytokinen; letzterer Prozess ist wiederum einer vielfältigen Regulation durch Gedächtniszellen und ko-stimulierende Einflüsse, etwa durch Endotoxin oder andere mikrobielle Molekülmuster unterworfen.

Reziproke Hemmung Eine aktive TH1-Antwort hemmt die TH2-Antwort und umgekehrt ( Abb. 4.21). Dieser Mechanismus der reziproken Hemmung könnte den Effekt der Hyposensibilisierungs-Therapie ( 4.5.2) erklären (Umlenkung der Immunantwort zu einer TH1-Reaktion mit nachfolgender Hemmung der TH2Antwort). Ebenso könnte er den hemmenden Einfluss von Virusinfektionen in der Kindheit auf die Entwicklung atopischer Erkrankungen erklären (vgl. 4.1.8).

Abb. 4.21:

Schema der TH1- und TH2-Antwort. Die „naive“ (undifferenzierte) TZelle differenziert sich unter dem Einfluss von Interleukin 12 und Interferon γ zur TH1-Zelle, unter dem Einfluss von Interleukin 4 zur TH2-Zelle. Die Differenzierung in die jeweils andere Richtung wird über die von den T-Zellen sezernierten Interleukine aktiv gehemmt. TH1-Zellen induzieren eine zellvermittelte Entzündungsreaktion, TH2Zellen induzieren eine humoral vermittelte Entzündungsreaktion. [L157]

• durch Zytokine ( gebildet, z.B.

4.1.6): diese werden vor allem von CD4-Zellen

– immunregulatorische Zytokine, z.B. Interleukine 2 und 4 (IL2, IL 4) – pro-inflammatorische Zytokine, z.B. Interferon γ, IL 5, 10 und 12 – hämatopoetische Zytokine, z.B. IL 3, GM-CSF (GranulozytenMakrophagen-Kolonie stimulierender Faktor). Nach dem von ihnen sezernierten Zytokinmuster können T-Helferzellen weiter charakterisiert werden (Kasten).

NK-Zellen (natural killer cells) NK-Zellen sind wahrscheinlich eine eigenständige Lymphozyten-Gruppe. Es handelt sich um große, zytotoxische Lymphozyten, die unspezifisch, d. h. nicht mithilfe spezifischer Antikörper, virusinfizierte oder neoplastisch veränderte Zellen töten. Sie erkennen nur ein eingeschränktes Antigenrepertoire, was ihre Effektivität im Vergleich zu einer antigenstimulierten zytotoxischen T-Zelle einschränkt. Sie können jedoch innerhalb von Minuten aktiviert werden, da es hierzu keiner Antigenphagozytose und Antigenpräsentation bedarf. Die zytotoxische Aktivität der Natural-Killer-Zellen wird um den Faktor 10–20 erhöht, wenn die Zielzellen mit Immunglobulinen markiert sind (Opsonisierung, 4.1.2); die Immunglobulin-Rezeptoren auf der Oberfläche der NK-Zelle erkennen diese Immunglobuline. Dadurch spielen NK-Zellen eine wichtige Rolle bei der antikörperabhängigen zellulären Zytotoxizität, 4.1.4). (ADCC, NK-Zellen werden aber auch aktiviert, indem sie Zellen erkennen, deren Oberfläche pathologisch verändert ist: virusinfizierte oder tumoröse Zellen etwa exprimieren weniger HLA-Klasse-I-Moleküle, was für die NKZelle ein „kill“-Signal ist. Eine Sonderform von NK-Zellen sind die natural-killer-T-Zellen (NKTZellen), die sowohl T-Zell-Rezeptoren als auch für NK-Zellen typische Rezeptoren besitzen. Die beiden Rezeptoren vermitteln teilweise antagonistische Signale (z.B. stimulierende Signale durch den T-ZellRezeptor, inhibitorische Signale durch die NK-Rezeptoren). Durch dieses Hybrid-Design kommt den NKT-Zellen wahrscheinlich eine Rolle bei der Regulierung der Autoimmunität sowie bei der Regulation der Immunantwort gegen Mikroben und Tumoren zu. Ca.5–10% der Blutlymphozyten sind Natural-Killer-Zellen.

B-Lymphozyten B-Lymphozyten (B-Zellen) leiten sich wie die T-Zellen von den lymphoiden Stammzellen des fetalen Knochenmarks ab. Ihre Differenzierung zu BLymphozyten findet bei Vögeln in der sog. Bursa Fabricii, einem lymphatischen Organ nahe der Kloake, statt (daher der Name B-Zelle). Säugetiere haben keine Bursa, hier findet die Differenzierung in der fetalen Leber, und, nach der Geburt, im Knochenmark statt. 25 % der mononukleären Zellen im Blut sind B-Lymphozyten. Sie sind strukturell durch die Expression der Oberflächenmarker CD19 und CD20 definiert. Der größte Teil der B-Zellen befindet sich im Knochenmark, in den Lymphknoten, der Milz und den lymphatischen Plaques des Darmes. B-Zellen wirken einerseits als Effektorzellen bei der Elimination von Antigenen (Antikörper-Produktion), andererseits als antigenpräsentierende Zellen (untergeordnete Funktion).

Antigen-Erkennung B-Zellen exprimieren transmembranöse Immunglobuline, durch welche sie extrazelluläre komplette Antigene erkennen und binden können (sog. BZellrezeptor, BZR). Daneben besitzen sie Oberflächenrezeptoren für Zytokine sowie Zell-zu-Zellkontakte, über welche sie hemmende und fördernde Einflüsse des T-Zellsystems erfahren. Im Gegensatz zu den T-Zellen können die B-Zellen „ganze“ Proteine erkennen; dies ist u.a. für die Funktion der B-Zelle als antigenpräsentierende Zelle wichtig. Die Antigen-Erkennung erfordert also keine Vorprozessierung durch antigenpräsentierende Zellen.

Aktivierung und Antikörperproduktion Zur Aktivierung (Aufnahme der spezifischen Antikörperproduktion) ist die Bindung eines Antigens an den B-Zellrezeptor jedoch in aller Regel nicht ausreichend. Erst mit Unterstützung einer aktivierten T-Zelle (THelferzelle) differenziert sich der B-Lymphozyt zur antikörperproduzierenden Plasmazelle ( Kasten S. 363). Die sich anschließende, der humoralen Abwehr dienende massenhafte Produktion von Antikörpern läuft wie bei der T-Zelle über eine klonale Expansion. Bei der Differenzierung entsteht ein minimaler Anteil von B-Gedächtnis-Zellen, die bei erneutem Antigenkontakt schnell aktiviert werden können ( Abb. 4.22).

Abb. 4.22:

Direkte B-Zell-Aktivierung durch Kontakt der B-Zelle mit dem spezifischen Antigen. Zur klonalen Expansion und damit massenhaften Antikörperproduktion kommt es allerdings erst nach Stimulierung durch eine T-Helferzelle. Eine T-Zell-unabhängige Aktivierung ist zwar möglich, jedoch langfristig wenig effektiv (keine Induktion von immunologischem Gedächtnis). [L157]

Wege der B-Zell-Stimulierung Die Stimulierung der B-Zelle kann auf 2 Wegen erfolgen: • T-Zell-abhängige Stimulierung: Dieser Weg ist typisch für die Stimulierung durch Protein-Antigene. Hierbei wird das Antigen durch das transmembranöse Immunglobulin der B-Zelle gebunden, in die Zelle aufgenommen und dort zu einzelnen Peptiden hydrolysiert. Diese wiederum werden intrazellulär an Klasse II-HLA gebunden, auf die B-Zell-

Oberfläche geschleust und den CD4+-Lymphozyten präsentiert. Die CD4+Zellen exprimieren nun ko-stimulierende Moleküle auf ihrer Oberfläche (z.B. den CD 40 Liganden). Wenn nun diese Moleküle mit dem entsprechenden Rezeptor auf der B-Zelle (z.B. CD 40) in Verbindung treten, wird die B-Zelle stimuliert. Daneben spielen bei der Aktivierung auch von der T-Helferzelle produzierte Zytokine eine Rolle, für welche die B-Zelle wiederum Rezeptoren hat. Je nach dem begleitend sezernierten Zytokinmuster werden z.B. unterschiedliche Antikörperklassen produziert; dies erklärt, weshalb im Verlauf einer Infektion zunächst vor allem IgM, später dagegen vor allem IgG produziert werden. Der zytokinbedingte Wechsel von IgM zu anderen Immunglobulinklassen wird auch Isotyp-switch genannt. Die für den switch erforderlichen Oberflächenkontakte sind z.B. bei einem durch Mutation des CD40L gekennzeichneten Immundefekt (Hyper-IgM-Syndrom) beeinträchtigt. • T-Zell-unabhängige Stimulierung: Die B-Zelle kann auch direkt durch Kontakt des Antigens mit dem transmembranösen B-Zellrezeptor stimuliert werden. Dieser Weg ist typisch für die Stimulierung durch Polysaccharide. Die Induktion von Gedächtnis-Zellen ist dabei relativ schwach. Auch findet bei dieser Art der Stimulierung kein Isotyp-switch statt, sodass lediglich (niedrig-affines) IgM produziert wird. Bakterien mit polysaccharidhaltigen Zellmembranen (z.B. Pneumokokken) hinterlassen deshalb zumindest in den ersten Lebensjahren keine ausreichende Immunität. Die Fähigkeit der B-Zelle zur Antikörperproduktion ist altersabhängig: manche IgG-Subklassen werden erst mit 2–3 Lebensjahren in nennenswertem Umfang produziert; die IgA-Produktion erreicht manchmal sogar erst mit 10–12 Jahren die Erwachsenen-Konzentrationen. Dies ist einer der Gründe, weshalb Kinder häufiger an Infektionen erkranken als Erwachsene.

Struktur und Funktion der Antikörper Die von der Plasmazelle produzierten Immunglobuline bestehen aus einer Antigenbindungsstelle (Fab-Fragment) und einem für die biologischen Wirkungen verantwortlichen Fc-Fragment; dieser Teil kann z.B. Komplement aktivieren und sich mit Zelloberflächenrezeptoren verbinden ( Abb. 4.23). Die Plasmazelle produziert fünf verschiedene Immunglobulin-Typen ( 4.2):

Tab.

• IgM: wird als erstes Immunglobulin bei einem Infekt gebildet (frühe Immunantwort, „Produktionsgipfel“ bei Erstkontakt nach etwa 5–7 Tagen). IgM zeigt deshalb einen akuten Infekt an. • IgG: diese machen 75 % der zirkulierenden Immunglobuline aus. IgG ist die einzige Antikörperklasse, welche die Plazenta passieren kann und erscheint meist in einer späteren Phase des Infekts („Produktionsgipfel“ bei Erstkontakt nach etwa 10 Tagen). IgG sind noch nach Jahren nachweisbar und schützen vor einer erneuten Infektion. • IgA: wird von den Schleimhäuten gebildet und kommt deshalb in hohen Konzentrationen in den Körpersekreten vor (sog. sekretorische Antikörper); sie vermitteln vor allem den Schutz gegen „Oberflächeninfektionen“ (z.B. Gastroenteritis). Ein IgA-Mangel führt selten zu klinischen Problemen, da seine Funktion teilweise durch IgMbzw. IgG-Antikörper übernommen werden kann.

Abb. 4.23:

Struktur eines Immunglobulins (IgG). Die Form wird durch verknüpfte „schwere“ Ketten gebildet, an deren kurzem Ende je eine „leichte“ Kette aufsitzt. IgG-Antikörper besitzen Kontaktzonen für die Bindung von Antigenen und die Kommunikation mit anderen Abwehrzellen. [A400– 190] • IgE: bindet an Mastzellen, basophile und eosinophile Leukozyten und ist für allergische Reaktionen und die Abwehr von Parasiten verantwortlich. • IgD: ist als Oberflächen-Immunglobulin auf unreifen B-Zellen zu finden und hat vermutlich regulatorische Funktionen.

Folgen der Antigen-Antikörper-Bindung Die Bindung eines Antigens durch einen Antikörper setzt eine Reihe von Reaktionen in Gang, die zum Teil andere Komponenten des Immunsystems auf den Plan rufen und schließlich zur Eliminierung des Antigens führen. Eine Bindung zwischen Antigen und Antikörper spielt eine Rolle bei folgenden Funktionen ( Abb. 4.24):

Tab. 4.2: Immunglobulinklassen * ADCC = antibody dependent cellular cytotoxicity (antikörperabhängige Text). zelluläre Zytotoxizität, • Inaktivierung von Antigenen: Mit Antikörpern beladene Bakterien verlieren z.B. ihre Fähigkeit zur Gewebeadhäsion.

Abb. 4.24:

Übersicht über die Funktionen der Immunglobuline. Immunglobuline können nicht nur Antigene direkt neutralisieren, sie wirken durch Aktivierung des Komplementsystems sowie über antikörpervermittelte Prozesse auch zytotoxisch. Darüber hinaus erleichtern sie die Phagozytose und modulieren die Entzündungsreaktion. [L157] • Erleichterung der Phagozytose: Mit Antikörpern oder Komplement „umhüllte“ Bakterien werden leichter durch Phagozyten aufgenommen (Opsonisierung, 4.1.2). • Eine ähnliche Form der Antigenelimination ist die Markierung von antigenen Zielzellen mit Antikörpern, die danach von zytotoxischen Zellen oder NK-Zellen leichter erkannt und vernichtet werden können (ADCC = antibody dependent cellular cytotoxicity). • Ausfällung als nicht-lösliche Immunkomplexe und damit Neutralisierung des Antigens. • Aktivierung des Komplementsystems mit weiterer Schädigung des

Eindringlings oder Auslösung einer unspezifischen Entzündungsreaktion.

Therapie mit Antikörpern Immunglobulin-Gemische werden seit über 25 Jahren therapeutisch eingesetzt. Die aus gepooltem Plasma gewonnenen Präparate enthalten intakte Moleküle aller Immunglobulinklassen und -subklassen und werden z.B. zur Behandlung der idiopathischen thrombozytopenischen Purpura ( 10.6.3), beim Guillain-Barré-Syndrom, bei Myasthenia gravis, KawasakiSyndrom ( 12.8.6) und bei Multipler Sklerose eingesetzt. Der Wirkmechanismus ist komplex und umfasst die Blockade der Fc-Rezeptoren auf Makrophagen, die Blockade der FAB-Bindungsstellen und Einflüsse auf die Zytokin-Sekretion der Lymphozyten. Monoklonale Antikörper (mAB) werden von einem einzigen B-Zellklon produziert und sind somit für ein einziges Antigen spezifisch. Etwa 15 mAB sind derzeit im klinischen Einsatz, darunter das gegen CD3 (auf Lymphozyten) gerichtete Muromonab (OKT3, 4.7.2), das gegen den IL-2Rezeptor (CD25) gerichtete Daclizumab und gegen den TNF-α gerichtete Infliximab ( 12.6.1). Gegen Oberflächenmoleküle von entarteten Lymphozyten gerichtete mAB zeigen erste, viel versprechende Erfolge bei der Behandlung bestimmter Lymphome und Leukämien. Gegen Wachstumsfaktoren gerichtete mAB werden bei der Therapie solider Tumoren erprobt. Nur ein einziger mAB hat sich bisher bei der Prophylaxe von Infektionskrankheiten bewährt (das gegen das Respiratory Syncytial Virus gerichtete Palivizumab). Durch Bindung von Toxinen oder Medikamenten können mAB auch als Vehikel zur zielgerichteten Applikation anderer Effektormoleküle eingesetzt werden, z.B. bei der Therapie von Krebserkrankungen.

Das Komplementsystem Das Komplementsystem ist eine teils zum spezifischen, teils zum unspezifischen Immunsystem gehörende Gruppe von mindestens 30 Plasmaproteinen; sie gruppieren sich um 9 „Hauptfaktoren“ (C1 bis C9, Abb. 4.25). Diese zumeist in der Leber synthetisierten Faktoren können entlang enzymatischer Kaskaden aktiviert werden, wodurch ein weites Spektrum immunaktiver und pro-inflammatorischer Moleküle entsteht. Diese übernehmen u. a. folgende Funktionen:

Abb. 4.25:

Das Komplementsystem im Überblick. [L157] •

Opsonisierung (sog. Opsonine, C3b, C4b)

• Induktion der Mastzelldegranulierung (sog. Anaphylatoxine, C3a, C5a); hierdurch kommt es zur Steigerung der Gefäßpermeabilität mit nachfolgender Einschwemmung von Entzündungszellen und Zytokinen • Aktivierung und „Anlockung“ von Phagozyten und NK-Zellen (sog. Chemoattraktoren, z.B. C3b, C5a) •

Bindung an Immunkomplexe (C3b)

• osmotische Lyse von Zielzellen (C5b-9): Die Aktivierung der Proteinfaktoren am Ende der Komplementkaskade erzeugt einen äußerst bioaktiven „Membranangriffskomplex“, welcher eine Pore in die Zellmembran

der Zielzelle setzen kann. Das Komplementsystem amplifiziert also in erster Linie das unspezifische Immunsystem. Das System wird unter anderem durch Inhibitoren reguliert, welche eine überschießende Komplementaktivierung verhindern, z.B. durch den C1-Esterase-Inhibitor. Eine mangelnde Bildung bzw. Funktion dieser Faktoren kann wiederum zu eigenen Krankheitsbildern führen ( Abb. 4.26).

Abb. 4.26:

Funktionen des Komplementsystems im Überblick. Das Komplementsystem kann nicht nur Zellmembranen vieler Bakterienarten auflösen, sondern spielt auch bei der Chemotaxis (Anlockung von Phagozyten), Opsonisierung (Erleichterung der Phagozytzose) und Aktivierung von Effektorzellen wie NK-Zellen eine wesentliche Rolle. [L157]

Aktivierung des Komplementsystems Das Komplementsystem kann auf drei Wegen aktiviert werden: • durch Antigen-Antikörper-Komplexe (klassische Aktivierung); diese Art der Aktivierung setzt also die Funktion des spezifischen Immunsystems voraus • direkt durch Polysaccharid-Zellwandkomponenten des Antigens (alternative Aktivierung); diese phylogenetisch weitaus ältere Form der Aktivierung des Komplementsystems ist Teil des angeborenen Immunsystems • durch das sog. Mannan-[oder Mannose]-bindende Lektin im Plasma (Lektin-Arm); dieses entsteht bei der Interaktion von mikrobiellen Kohlenhydraten mit antigenpräsentierenden Zellen.

Komplementfaktoren als Marker für Immunkomplexerkrankungen Erkrankungen, bei denen eine große Anzahl von Antigen-Antikörper-Komplexen anfallen, führen zum Verbrauch von Komplementfaktoren. Dies kann im Labor gemessen werden. Erniedrigte Komplement-Konzentrationen findet man z.B. im Schub vieler Autoimmunerkrankungen (z.B. beim systemischen Lupus erythematodes oder im Rahmen akuter und chronischer Infektionen). Zur quantitativen Erfassung des Komplementsystems werden im klinischen Alltag C3 und C4 bestimmt, da sie von allen Komplementfaktoren die höchsten Serumkonzentrationen aufweisen und daher am sichersten zu bestimmen sind.

Zytokine und andere Mediatoren Abb. 4.27:

Übersicht über die Sekretions- und Zielzellen der Zytokine. [L157] Zytokine sind eine heterogene Gruppe von Funktionsproteinen, die die Aktivität anderer Immunzellen beeinflussen können. Sie werden durch eine Vielzahl von Immun- und anderen Zellen nach Aktivierung oder Verletzung abgegeben oder gebildet, z.B. von B-Lymphozyten, T-Lymphozyten, Makrophagen und Epithelzellen ( Abb. 4.27). Ihre Wirkung erfolgt über Zelloberflächen-Rezeptoren (Zytokin-Rezeptoren). Sie beeinflussen nicht nur das Immunsystem, sondern regulieren z.B. auch die endokrine Sekretion sowie ZNS-Funktionen (TNFα löst z.B. Fieber aus).

Tab. 4.3: Einzelne Zytokine und ihre Funktionen *

Labormäuse ohne funktionierenden TNF-Rezeptor sind gegenüber dem septischen Schock resistent; ein gegen TNF-alpha gerichteter

monoklonaler Antikörper wird bei Patienten mit rheumatoider Arthritis eingesetzt ( 12.6.1) ** Patienten mit IFN-Rezeptormutationen können an schweren systemischen Infektionen durch BCG erkranken *** granulocyte colony stimulating factor **** granulocyte macrophage colony stimulating factor Die Orchestrierung der für die Erregereliminierung wichtigen Entzündungsreaktion obliegt einem Netzwerk von bioaktiven Molekülen, welche zum Teil im Plasma vorliegen, aber auch von den Immunzellen sowie den jeweiligen Gewebezellen (etwa den Endotheloder Leberzellen) gebildet werden (oft nach Stimulation durch Zytokine). Sie werden als Mediatoren der Entzündung bezeichnet. Da sie eher Effektor- als Steuer- bzw. Kommunikationsfunktion haben, werden sie nicht zu den Zytokinen gezählt. Eine Übersicht über die Entzündungsmediatoren gibt Tab. 4.4.

Einteilung Die Zytokine bestehen klassischerweise aus 4 Gruppen, deren Nomenklatur zum Teil historisch bedingt ist: Interleukine, Interferone, TumornekroseFaktoren und hämatopoetische Wachstumsfaktoren. Darüber hinaus werden heute jedoch auch andere Botenstoffe wie TGF-β (transforming growth factor β), LIF (leukemia inhibiting factor) und Eta-1 zu den Zytokinen gerechnet. Die wichtigsten Zytokine und ihre Funktionen sind in Tab. 4.3 zusammengefasst. Je nach Produktionsort werden die Zytokine auch als Lymphokine (von Lymphozyten gebildet) und Monokine (von Monozyten oder Makrophagen gebildet) unterteilt. Da jedoch ein und dasselbe Zytokin von verschiedenen Zellarten gebildet werden kann, sind letztere Begriffe wenig hilfreich. Die von verschiedenen Zellen als chemotaktische Botenstoffe gebildeten Chemokine ( Tab. 4.4) werden oft auch als Zytokine geführt. Chemokine haben chemotaktische Wirkung und steuern damit die Leukozytenwanderungen im Körper. Sie binden sich über Chemokinrezeptoren (chemotactic cytokine receptor, CCR) an ihre jeweiligen Ziel-Leukozyten. Das Chemokin Eotaxin z.B. bindet an den auf Eosinophilen, Basophilen und TH2-Zellen ( 4.1.3) gefundenen Rezeptor CCR3 und rekruitiert damit für die allergische Reaktion wichtige Zellen. Der Rezeptor CCR5 dagegen wird auf den bei nicht-allergischen Entzündungen wichtigen TH1-Zellen ( 4.1.3) und Makrophagen gefunden; er wirkt auch (zusammen mit dem Oberflächenmarker CD4) als Rezeptor für das Retrovirus HIV-1. Dies erklärt die Tatsache, dass Menschen mit bestimmten Mutationen am CCR5 relativ resistent gegen HIV sind. Interferone sind eine Gruppe von in den 60er-Jahren entdeckten Zytokinen mit vorwiegend antiviraler, antiproliferativer und

immunmodulatorischer Wirkung. Sie waren die ersten therapeutisch eingesetzten Zytokine.

Aufgaben der Zytokine Zytokine bilden das Nah- und Fernsprechnetz der am Immungeschehen beteiligten Zellen. Zytokine können Funktion und Gen-Expression ihrer Zielzellen beeinflussen und auf diese Weise als „Immunmediatoren“ sowohl die spezifische Immunantwort als auch die unspezifische Entzündungsantwort modulieren. Sie haben damit solch unterschiedliche Funktionen wie: •

Vermittlung einer adäquaten (spezifischen) Immunantwort

• Vermittlung und Steuerung der entzündlichen Gewebeantwort (wichtige Rolle bei der Entstehung des septischen Schocks sowie bei Autoimmunerkrankungen) •

Induktion der Akute-Phase-Proteine, Entstehung von Fieber

•

Chemotaxis

•

Regulation der Hämatopoese

•

Tumorregulation (Einflüsse auf Tumorprogression und -regression).

Zytokinantagonisten Zytokinantagonisten nehmen an der Autoregulation des Immunsystems teil, indem sie die Immunantwort jeweils steigern oder bremsen. Zytokinantagonisten sind entweder kompetitive Zytokin-Rezeptorantagonisten oder aber lösliche Zytokinrezeptoren, welche im Serum dann das jeweilige Zytokin „abfangen“. Einzelne Zytokinantagonisten sind bereits im klinischen Einsatz (z.B. TNF α-Antagonisten bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis). Erhöhte Spiegel von Zytokinantagonisten wurden bei vielen Autoimmunerkrankungen sowie malignen Erkrankungen nachgewiesen.

Oberflächenmoleküle Auf der Membran der immunologisch aktiven Zellen sind zahlreiche Oberflächenmoleküle zu finden, die jeweils verschiedene Funktionen erfüllen. Manche Moleküle dienen der Identifizierung der körpereigenen Zellen untereinander, andere Oberflächenmoleküle haben Rezeptorfunktion für

lösliche Botenstoffe. Drei Arten von Oberflächenrezeptoren sind von Bedeutung: •

das HLA-System (

unten)

• Antigenrezeptoren, die fremde Zellen oder Antigene erkennen: z.B. TZell-Rezeptor, B-Zell-Rezeptor • Bindungsrezeptoren für Zytokine und Zell-Zell-Interaktionen (Adhäsionsproteine). Über diese Oberflächenrezeptoren kommunizieren die Zellen des Immunsystems miteinander und erreichen so eine adäquate Immunantwort ( Abb. 4.28).

HLA-System HLA = human leucocyte antigen. Jeder Mensch besitzt auf seinen Körperzellen ein individuelles Muster an Oberflächenmolekülen, das primär für die Erkennung prozessierter Antigene und damit auch für die Abstoßung genetisch unterschiedlicher Gewebe verantwortlich ist. Sie werden als HLA-Moleküle bezeichnet und sind auf kernhaltigen Körperzellen zu finden.

Tab. 4.4: Übersicht über weitere Mediatoren * Zyklooxygenase-Produkte und Lipooxygenase-Produkte werden als Arachidonsäureabkömmlinge auch als „Lipidmediatoren“ zusammengefasst.

Die einzelnen Produkte sind strukturell äußerst ähnlich, haben z.T. jedoch antagonistische Wirkungen. ** regulated by activation, normal T-cell expressed and secreted chemokine *** macrophage inflammatory protein-1-β

Abb. 4.28:

Rezeptoren der Zellmembran. [L157] Die HLA-Moleküle gehören zwei unterschiedlichen Klassen an, die beide genetisch im sog. major histocompatibility complex (MHC) auf dem kurzen Arm von Chromosom 6 kodiert sind (HLA-Moleküle werden deshalb auch synonym als MHC-Moleküle bezeichnet): • Klasse-I-HLA-Moleküle (auf 3 Genloci verteilt: HLA-A, B und C) werden auf allen kernhaltigen Zellen ständig exprimiert. • Klasse-II-HLA-Moleküle (als HLA-D zusammengefasst, jedoch ebenfalls auf 3 Genloci verteilt: HLA-DR, -DQ, -DP) werden vor allem auf antigenpräsentierenden Zellen (Monozyten, Makrophagen, dendritische Zellen und B-Lymphozyten) und oft nur zeitweilig, z.B. nach Antigenstimulation, exprimiert. Nicht selten kommt es jedoch im Rahmen von Entzündungsreaktionen vorübergehend auch zur Klasse-II-Expression auf anderen Zellen. Antigenpräsentierende Zellen (APZ) exprimieren also sowohl Klasse-I- als auch Klasse-II-HLA-Moleküle.

Polymorphismen

Die HLA-Moleküle sind genetisch stark polymorph, d. h. sie sind durch eine Vielzahl unterschiedlicher Allele kodiert; allein 75 verschiedene HLA-B-Moleküle sind derzeit bekannt. Dieser Polymorphismus erklärt, weshalb Individuen mit exakt demselben HLA-Typ selbst innerhalb Familien nur schwer zu finden sind.

Funktion der HLA-Moleküle Die HLA-Moleküle dienen den T-Zellen als Erkennungsmoleküle für aus dem Organismus zu entfernende Peptide und sind damit eine wichtige Voraussetzung für die immunologische Kompetenz ( Kasten S. 350): Jedes HLA-Molekül enthält eine Antigenbindungsstelle, welche jeweils „passende“ Peptide nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip aufnehmen kann. • Klasse-I-HLA-Moleküle präsentieren dabei von intrazellulären Proteinen abgeleitete Fragmente, also z.B. von intrazellulären Bakterien, Viren oder Tumorantigenen abgeleitete Peptide. • Klasse-II-HLA-Moleküle dagegen präsentieren von extrazellulären Proteinen abgeleitete Peptide, z.B. Fragmente extrazellulärer Bakterien, Parasiten oder von anderen Zellen ausgeschüttete Viruspartikel. Schon der Austausch einer einzigen Aminosäure an einem kritischen Teil des HLA-Moleküls kann die immunologische Leistung eines Individuums schwer wiegend verändern. So sind z.B. Individuen mit einem fehlenden Aspartat an Position 57 der DQ-β-Kette weitaus empfänglicher für einen juvenilen Diabetes mellitus als solche ohne diesen Defekt. Neben dem Typ-I-Diabetes sind auch viele andere Autoimmunerkrankungen mit bestimmten HLA-Typen assoziiert (z.B. M. Bechterew mit HLA B-27). Auch wurde für bestimmte HLA-Typen eine protektive Wirkung gegen bestimmte Infektionen erkannt (z.B. HLA B-53 bei Malaria). Klinisch bedeutsam ist das HLA-System auch in der Transplantationsmedizin, wo eine möglichst weitgehende Übereinstimmung der HLA-Muster von Spender und Empfänger notwendig ist, um Abstoßungsreaktionen zu vermeiden. Bei Nichtverwandten ist die Chance eines identischen HLA-Musters durch die Vielfalt der Kombinationsmöglichkeiten lediglich 1: 300 000.

Antigenrezeptoren Die von den Lymphozyten zur Antigenerkennung exprimierten B- und TZellrezeptoren spielen im Rahmen der spezifischen Immunität eine herausragende Rolle ( 4.1.3 und 4.1.4). In neuerer Zeit wurden auch die von den unspezifischen Immunzellen exprimierten Antigenrezeptoren

charakterisiert. Im Gegensatz zu den spezifischen Rezeptoren entwickeln sie sich nicht durch Rekombination vieler Allele, sondern sind „fest“ kodiert; sie sind in allen Säugetieren, oft auch in Insekten vorhanden. Diese so genannten mustererkennenden Rezeptoren (pattern recognition receptors, PRR) sind auf vielen antigenpräsentierenden Zellen zu finden. Sie erkennen potentielle Pathogene an bestimmten mikroben-typischen Oberflächenmolekülen, durch die sie aktiviert und damit zur Beeinflussung des T-Zellsystems befähigt werden. Die mikrobiellen Oberflächenstrukturen werden als Pathogen Associated Molecular Patterns (PAMP) bezeichnet. Es handelt sich dabei z.B. um Lipopolysaccharide oder Peptidoglykane an der Oberfläche extrazellulärer Erreger sowie um bestimmte DNA-Sequenzen (sog. CpG Motive, Kasten) bzw.doppelsträngige RNA bei intrazellulären Erregern. Da die Aktivierung durch PRR keine vorhergehende Antigenprozessierung und -präsentierung voraussetzt, kann das angeborene Immunsystem rasch arbeiten.

Rezeptoren der unspezifischen Immunzellen Je nach Funktion werden drei Rezeptorfamilien unterschieden: • toll like receptors, z.B. TLR 2 und TTR 4: Über diese werden z.B. dendritische Zellen aktiviert. • Sezernierte Rezeptoren, z.B. Mannan binding lectin: Diese Rezeptoren werden nach Antigenkontakt sezerniert und binden als Opsonine an das Antigen, das dadurch leichter eliminiert wird. Mannan binding lectin ist auch an der Aktivierung des Komplementsystems beteiligt ( 4.1.5). • Endozytose-vermittelnde Rezeptoren, z.B. Mannose-Rezeptor auf dendritischen Zellen und Macrophagen: Sie setzen nach Erkennung des Antigens die Phagozytose in Gang.

CpG-Motive Das bakterielle und virale Genom enthält eine große Menge repetitiver Sequenzen, die nicht-methylierte CG-Dinukleotide (sog. CpG-Motive) enthalten. Diese Sequenzen vermitteln dem Immunsystem ein „Gefahrensignal“ und lösen starke Abwehrreaktionen wie z.B. die Aktivierung von NK-Zellen und die Sekretion von Zytokinen aus TH1Zellen ( 4.1.3) aus. Die deshalb auch als „immunstimulatorische DNA“ bezeichneten CpG-Motive haben in Tiermodellen starke entzündungshemmende Effekte, und werden derzeit als „Impfstoff“ gegen eine Vielzahl von entzündliche Erkrankungen wie M. Crohn erprobt. Inzwischen sind einige Polymorphismen von Antigenrezeptoren bekannt, die

mit einer erhöhten Infekt-Anfälligkeit einhergehen (z.B. Mannan-bindinglectin-Mangel).

Zell-zu-Zell-Interaktionsrezeptoren Adhäsionsmoleküle Viele der immunrelevanten Zellen patrouillieren beständig die Blut- und Lymphbahnen. Bei Bedarf müssen sie rasch am Ort eines Entzündungsgeschehens andocken und in das betroffene Kompartiment wandern. Hierzu bedienen sie sich bestimmter Oberflächenrezeptoren, Adhäsionsmoleküle genannt, die teilweise auch bei der Phagozytose und bei der Eliminierung von Fremdzellen eingesetzt werden. Das Gefäßendothel verfügt ebenfalls über spezifische Adhäsionsmoleküle. Adhäsionsmoleküle werden in drei Gruppen eingeteilt: Selektine (z.B. PSelektin auf Thrombozyten, E-Selektin auf Endothelzellen), Integrine (z.B. LFA 1 auf Leukozyten) und die sog. Immunglobulin-SuperfamilienAdhäsionsmoleküle (z.B. ICAM 1 auf dendritischen Zellen und Lymphozyten, VCAM 1 auf Endothelzellen). Defekte in der Adhäsion, insbesondere von Leukozyten, können zu rekurrenten bakteriellen Infektionen führen ( 4.1.3).

Tab. 4.5: Zellen des Immunsystems und ihre typischen Oberflächenrezeptoren

Weitere definierte Oberflächenrezeptoren werden nach der CD-Klassifikation eingeteilt (von cluster of differentiation, Tab. 4.5). Durch die Bestimmung dieser Rezeptoren im Labor können spezifische Zelltypen identifiziert oder deren Aktivierungszustand festgestellt werden; hierdurch gelingt z.B. die Zuordnung von T-Lymphozyten zu den verschiedenen Lymphozyten-Subpopulationen, ( Abb. 4.31). Die biologische Funktion dieser bisher über 150 identifizierten Rezeptoren ist zum Teil noch unklar. Man weiß aber, dass sie bei der Kommunikation der Zellen des Immunsystems untereinander und damit bei der Regulation der Immunantwort eine wichtige Rolle spielen. Die CD-Oberflächenrezeptoren haben dabei vielfältige Funktionen, z.B. als: • Antigenrezeptoren: binden fremde Moleküle, die hierdurch als Antigen erkannt werden – so werden z.B. Kohlenhydrat- oder Lipid-Antigene (z.B. bestimmte bakterielle Kapselbestandteile) nicht über das HLA-System erkannt und präsentiert, sondern über CD1-Rezeptoren

Abb. 4.29:

Oberflächenmarker der Granulozyten- und Monozytenreihe. [L157]

Abb. 4.30:

Oberflächenmarker und Interleukinrezeptor der B-Zell-Reihe. [L157]

Abb. 4.31:

Oberflächenmarker auf T-Lymphozyten. CD45RO wird bei den als Gedächtniszellen spezialisierten Helferzellen, CD45RA auf naiven TLymphozyten, aber auch auf NK- und B-Zellen gefunden. [L157] • Rezeptoren für Botenstoffe (Zytokine): durch deren Bindung werden die verschiedenen Zellen des Immunsystems aktiviert oder gehemmt • Rezeptoren für Strukturmoleküle: machen die Interaktion mit Umgebungszellen möglich. So gewinnen Leukozyten ihre Fähigkeit zur Adhäsion an die extrazelluläre Matrix sowie an andere Leukozyten durch so genannte Zell-Adhäsionsmoleküle ( Kasten S. 371). Diese sind die Voraussetzung für die Leukozytenmigration aus den Kapillaren in das Entzündungsgebiet. Diese Rezeptoren können z.T. bei Aktivierung freigesetzt und als lösliche Rezeptoren im Serum gemessen werden. Dies kann klinisch genutzt werden: So kann z.B. der Interleukin-2-Rezeptor (CD25) bei akuten Entzündungsprozessen erhöht nachgewiesen und so der Aktivitätsgrad einer chronisch-entzündlichen Erkrankung gemessen werden (z.B. Sarkoidose, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Colitis ulcerosa).

Immunologie im Umbruch Allergien – Ende in Sicht? Die steigende Inzidenz der atopischen Erkrankungen (v. a. Heuschnupfen, Asthma und Neurodermitis, 4.5) hat ungeheure Forschungsanstrengungen auf den Plan gerufen, und neuen Paradigmen die Tür geöffnet. Epidemiologische Erkenntnisse haben dabei eine entscheidende Rolle gespielt: • Allergien sind in Agrargesellschaften weitaus seltener als in Industrieländern. • Kinder in der ehemaligen DDR litten weniger unter Asthma und Heuschnupfen als ihre westdeutschen Altersgenossen – trotz der im Osten intensiveren Luftverschmutzung. Nach der Wiedervereinigung stieg dann die Häufigkeit des Heuschnupfens in den östlichen Bundesländern innerhalb von nur etwa 5 Jahren auf „westliches“ Niveau an. • Kinder aus kleinen Familien haben ein höheres Risiko, an Heuschnupfen zu erkranken als solche aus großen Familien. Auch Kinder, die als Säuglinge und Kleinkinder einen Kindergarten besuchen, leiden später seltener unter Allergien. •

Innerhalb von großen Familien nimmt das Risiko linear mit der

Geburtsfolge ab: erstgeborene Kinder haben ein höheres Risiko als zweitgeborene, usw. • Kinder, die auf einem Bauernhof aufwachsen, sind weniger anfällig gegenüber allergischen Erkrankungen, v. a. wenn auf dem Hof Tiere gehalten werden. • Auch Kinder, die von Geburt an mit Haustieren (besonders Katzen) aufwachsen, haben ein geringeres Allergie-Risiko. Die geschilderten Beobachtungen unterstützen die 1986 von David Strachan vorgeschlagene Hygiene-Hypothese, nach der das Immunsystem bei seiner Reifung in den ersten Lebensjahren auf die Auseinandersetzung mit Mikroben bzw. mikrobiellen Produkten angewiesen ist. Diese mikrobielle Stimulierung ist unter modernen Lebensbedingungen (Kleinfamilien, Stadtleben) wesentlich eingeschränkt.

Welche Mikroben? In seiner ursprünglichen Hypothese nahm Strachan an, dass es kindliche Infektionskrankheiten sind, die das Immunsystem vor Atopie schützen. Die weitere Forschung ergab jedoch Hinweise auf andere bzw. weitere mikrobielle Faktoren: • Standortflora: Mäuse entwickeln Nahrungsmittelallergien, wenn die natürliche bakterielle Besiedelung ihres Darmes nach der Geburt durch die Gabe von Antibiotika verhindert wird. Auch beim Menschen ist ein Zusammenhang zwischen Darmflora und Atopieneigung anzunehmen – allergische Kinder weisen eine spezifisch veränderte Darmflora auf. • Mikrobielle Abbauprodukte: Die Wahrscheinlichkeit, an Allergien zu erkranken korreliert in vielen Studien negativ mit dem Endotoxin-Gehalt der häuslichen Umgebung (Endotoxine sind Abbauprodukte gram-negativer Erreger und werden z.B. in Staub und Tierfell gefunden). Im Labor kann gezeigt werden, dass Endotoxin über die pattern recognition receptors des angeborenen Immunsystems ( 4.1.7) weitreichende immunologische Fernwirkungen hat.

Allergie-Epidemie oder Entzündungs-Epidemie? So klar sich die Zunahme allergischer Erkrankungen dokumentieren lässt, so unklar ist der zugrunde liegende Immunmechanismus. Neuere Studien stellen sogar in Frage, ob die allergische Sensibilisierung überhaupt eine entscheidende Rolle in der Allergie-Epidemie spielt. So sind z.B. manche Bevölkerungsgruppen stark sensibilisiert (positive Hautteste gegen Umweltantigene), weisen jedoch trotzdem eine sehr niedrige

Prävalenz atopischer Erkrankungen auf. Es stellt sich deshalb die interessante Frage, ob der entscheidende Mechanismus beim Zustandekommen von Allergien vielleicht gar nicht in der Sensibilisierung gegen Allergene, sondern weiter „flussabwärts“ zu suchen ist. Die klinischen Manifestationen der Allergie nämlich können erst dann entstehen, wenn Entzündungsprozesse in Gang gesetzt werden. Allergien könnten also deshalb auf dem Vormarsch sein, weil sich die atopische Sensibilisierung heute leichter in Entzündung und damit in klinisch manifeste Allergieerscheinungen „übersetzt“ als noch vor ein oder zwei Generationen. Die beobachtete zunehmende Allergieneigung könnte also eine viel globalere Entzündungsneigung widerspiegeln. Hierfür sprechen vor allem zwei Beobachtungen: • Parallel zu den Allergien sind in den letzten Jahrzehnten auch Autoimmunerkrankungen wie Typ-1-Diabetes ( 9.1) und Colitis ulcerosa ( 6.5.15) im Anstieg begriffen, deren epidemiologisches Risikoprofil mit dem der atopischen Erkrankungen stark überlappt (so nimmt z.B. auch das Risiko für Typ-1-Diabetes mit abnehmender Geschwisterzahl zu). • Auch experimentelle Befunde sprechen für die „Entzündungstheorie“: Wurde ursprünglich als Pathomechanismus für die Entstehung von Atopie ein Ungleichgewicht innerhalb der T-Helferzell-Populationen angenommen (Überwiegen der „pro-allergischen“ TH2-Zellen, 4.1.3), so weisen immer mehr Experimente auf einen viel weitergehenden Kontrolldefekt bei Allergikern hin (abnorme Kontrolle von Entzündungseaktionen durch regulatorische T-Zellen, 4.1.3).

Vorbeugung? Stimmt die Hygiene-Hypothese, so müsste die Entwicklung von Allergien durch mikrobielle Stimulation zu verhindern sein. Tatsächlich konnte kürzlich gezeigt werden, dass Säuglinge, denen in den ersten Lebensmonaten oral Laktobazillen (physiologischer Standortkeim der Darmflora) zugeführt werden, im Alter von zwei Jahren eine um die Hälfte reduzierte Neurodermitisrate aufweisen. Auch die „Impfung“ mit Endotoxin und anderen mikrobiellen Molekülmustern (z.B. CpG-Motive, 4.1.7) wird derzeit erprobt. Die neueren Ergebnisse der Allergieforschung sind ein weiteres Indiz, dass das in den Anfangsjahren der modernen Medizin geprägte Bild des natürlichen Antagonismus von Mensch und Mikrobe nicht haltbar ist, und dass vielmehr die belebte „niedere“ Umwelt entscheidend zum Wohlergehen der höheren Lebewesen beiträgt (dazu auch 13.1.1).

Diagnostisches Vorgehen bei Immundefekten

Das diagnostische Vorgehen bei Verdacht auf einen Immundefekt stützt sich auf zwei Fragen: • Handelt es sich überhaupt um einen Immundefekt? • Kann der Immundefekt „topographisch“ zugeordnet werden, d. h. welcher Arm des Immunsystems ist betroffen?

Handelt es sich um einen Immundefekt? Diese Frage ist entscheidend, denn nicht jede fehlgelaufene oder überschießende Immunreaktion ist auf einen genetisch verankerten Immundefekt zurückzuführen. Sie wird durch die genaue Anamnese beantwortet, welche vor allem ungewöhnliche Krankheitsverläufe, eine ungewöhnliche Häufung von Infektionserkrankungen sowie ungewöhnliche Erkrankungen in der Vor- und Familiengeschichte zu identifizieren sucht. Die auf einen Immundefekt hinweisenden Verdachtsmomente sind im Kasten S. 375 zusammengefasst. Darüber hinaus sind die mit einer HIV-Infektion verbundenen Risikofaktoren zu erfragen (Sexualverhalten, Drogenmissbrauch, erhaltene Blutprodukte).

Kann der Immundefekt „topographisch“ zugeordnet werden? Die Zuordnung eines vermuteten Immundefekts auf die verschiedenen Arme des Immunsystems (Phagozyten, B-Lymphozyten, T-Lymphozyten, Komplementsystem, NK-Zellen) erfolgt • durch das klinische Bild: Defekte in den einzelnen Funktionsbereichen des Immunsystems produzieren teilweise spezifische Krankheitserscheinungen ( 4.3). • den isolierten Erreger: Da die einzelnen „Arme“ des Immunsystems jeweils gegen unterschiedliche Erregergruppen gerichtet sind, kann die Keimidentifikation die Zuordnung des Immundefekts erleichtern ( Tab. 4.6). •

spezifische Laboruntersuchungen.

Auf einen Immundefekt hinweisende Verdachtselemente •

ungewöhnliche Häufung von Infektionen

• ungewöhnliche oder ungewöhnlich verlaufende Infektionskrankheiten wie z.B. unerklärte Bronchiektasen, Mastoiditis, Mundsoor, schwere chronische Sinusitiden, abszedierende Hauterkrankungen, gehäufte oder schwer verlaufende bakterielle Pneumonien, Osteomyelitis

• ungewöhnliche Erreger: das die immunkompetenten Individuen befallende Erregerspektrum ist begrenzt; insbesondere Erkrankungen mit opportunistischen Erregern lenken den Verdacht auf einen Immundefekt. Auch Infektionen mit Erregern, gegen die eigentlich Impfschutz bestehen sollte, sind verdächtig. • begleitende Autoimmunerkrankungen, Krebserkrankungen oder hämatologische Auffälligkeiten wie aplastische Anämie oder Thrombozytopenie (die hämatologischen Erscheinungen bei einem Immundefekt werden dadurch erklärt, dass Lymphozyten und Phagozyten sowie die hämatopoetischen Vorläuferzellen von einer einzigen pluripotenten Stammzelle abstammen, sodass sich bei frühen Differenzierungsstörungen breitgefächerte hämatologische Auffälligkeiten ergeben können). • ungewöhnliche körperliche Befunde bzw. Anamnese: Gedeihstörung bei Kindern (bei schweren Defekten wohl häufigstes Leitsymptom), ungewöhnliche Hautbefunde wie Alopezie, nekrotisierende Abszesse, Teleangiektasien, Pyodermie, ungeklärte Säuglingstodesfälle in der Familie. • Fehlen oder deutliche Reduktion des lymphatischen Gewebes: fehlender Thymus oder fehlende Tonsillen bei Kindern, Fehlen von Lymphknoten bzw. ausbleibende Lymphknotenvergrößerung bei Infektionskrankheiten.

Tab. 4.6: Erregerspektrum bei den einzelnen Immundefekten

Labordiagnostik Basislabor Die quantitative Untersuchung der einzelnen immunologischen Effektorsysteme ist mit einfachen Mitteln möglich: •

Differentialblutbild: Bestimmung der Neutrophilenzahl (auffällig ist ein absolute Neutrophilenzahl von < 0,5 × 109/l = 500/mm3) und Bestimmung der Lymphozytenzahl (auffällig ist eine absolute Lymphozytenzahl von < 1,5 × 109/l = 1500/mm3) • Immunglobuline: diese können quantitativ bestimmt werden (IgA, IgE, IgM, IgG). Bei besonderen Fragestellungen können auch die IgG-Subklassen (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) untersucht werden. Immunglobuline sind neben dem Albumin die häufigsten Serumproteine; deshalb kann schon das Routinelabor einen Hinweis auf die Menge der Immunglobuline im Serum erbringen: Liegt das Gesamteiweiß um weniger als 50 % über der Albuminkonzentration, so besteht der Verdacht auf einen quantitativen Immunglobulinmangel. • Komplement: Als guter Ausgangstest der Komplement-Achse können C3 und C4 sowie das sog. CH50 (= gesamthämolytisches Komplement) bestimmt werden; letzteres gibt die Gesamtaktivität des klassischen Komplementsystems wieder.

Weiterführende Untersuchungen Bei weiterbestehendem Verdacht sind differenziertere Laboruntersuchungen notwendig; diese dienen zum einen der Quantifizierung einzelner zellulärer Subpopulationen, zum anderen wird die Funktion der einzelnen Arme des Immunsystems geprüft.

Abklärung des Phagozytensystems Nach der Berechnung der Neutrophilenzahl ( Spezialuntersuchungen in Frage:

oben) kommen hier zwei

• Durch den Nitroblau-Tetrazoliumtest kann die bakterizide Funktion der Neutrophilen überprüft werden (vermindert bei der chronischen Granulomatose): Der gelbe (!) Farbstoff Nitroblau-Tetrazolium wird von Neutrophilen aufgenommen und durch Einwirkung von Sauerstoffradikalen blau verfärbt. Die Verfärbung korreliert mit der bakteriziden Enzymaktivität. Heute ist dieser Test oft durch die flusszytometrische

Bestimmung der Oxidationskapazität (oxidative burst) ersetzt. • Durch Immunphänotypisierung des entnommenen Blutes können die Oberflächenmarker der Granulozyten (CD11, CD18) bestimmt werden: dies geschieht durch Einmischung monoklonaler, gegen die entsprechenden CDOberflächenstrukturen gerichteter Antikörper und anschließender flusszytometrischer Bestimmung der markierten Zellen (hierdurch können z.B. Leukozytenadhäsionsdefekte aufgedeckt werden).

Abklärung des T-Zellsystems Neben der Bestimmung der absoluten Lymphozytenzahl ( folgende Verfahren angewendet:

Tab. 4.7) werden

oben) • Durch Immunphänotypisierung der Subpopulationen (Verfahren kann ein quantitativer Mangel einzelner Subpopulationen erkannt werden, bzw. das zahlenmäßige Verhältnis der Subpopulationen festgelegt werden (auffällig ist eine Verminderung der T-Zellen unter 60 % der Gesamtlymphozytenzahl sowie der CD4+-Zellen < 600/mm3 oder ein CD4/CD8Verhältnis von < 1.0). Die Lymphozytensubpopulationsbestimmung sagt jedoch nichts über die Funktion dieser Zellen aus. • In-vivo-Untersuchung der T-Zellfunktion: Ein eleganter Test ist die Anamnese: Klagt ein Patient über Kontakt-Allergien (z.B. gegen Nickel), so spricht dies für eine intakte T-Zellfunktion (funktionierende zellvermittelte verzögerte Hypersensitivitätsreaktion). Darüber hinaus können intradermale Hautteste mit Substanzen durchgeführt werden, gegen die der Patient mit Sicherheit bereits exponiert war (sog. Recall Kasten). Antigene • In-vitro-Untersuchung der T-Zellfunktion: Hierzu werden zum einen TZellkulturen durch bestimmte Antigene und Mitogene (mitose-induzierende Stoffe) stimuliert und dann die Nukleotidaufnahme als Maß der antigenstimulierten Replikation gemessen (z.B. Phytohämagglutinintest [PHA] oder Pokeweed-Mitogen-Test [PWM]; hier kann zum Teil auch das Zusammenspiel mit B-Lymphozyten einschließlich der Immunglobulinproduktion gemessen werden). Außerdem ist in immunologischen Speziallabors auch die quantitative Bestimmung sezernierter Zytokinmuster möglich.

Tab. 4.7: Normale Verteilung der Lymphozytensubpopulationen im Blut

Funktionstest mit Recall-Antigenen Zur funktionellen Überprüfung des Immunsystems dient eine Hauttestreaktion auf verschiedene Impf- und Umweltantigene. Dazu werden einerseits Antigene intrakutan appliziert, gegen die ein weit verbreiteter Impfschutz besteht (Diphterietoxin, Tetanus, Tuberkulin), andererseits Antigene, mit denen praktisch jedes Immunsystem natürlicherweise in Kontakt steht (Trichophyton, Candida, Proteus, Streptokokkenantigen). Eine positive Reaktion zeigt sich als Hautinduration von mindestens 2 mm Durchmesser. Voraussetzung für eine positive Reaktion ist der frühere Kontakt mit dem Antigen – wer nicht gegen Tetanus geimpft ist, kann nicht positiv reagieren. Der Test wird nach folgenden Kriterien interpretiert: • positive Reaktion nach 20 Min. (Jucken, Rötung) entspricht einer IgE-vermittelten Typ-I-Reaktion nach Gell und Coombs; diese Frühreaktion tritt nur bei vorbestehender Typ-I-Allergie gegen die applizierten Antigene auf • positive Reaktion nach 24 Stunden: diese kommt durch IgGPräzipitation bei Typ-III-Reaktion ( 4.5.1) zustande; sie ist nicht immer nachweisbar und besitzt keinen diagnostischen Wert • positive Reaktion nach 72 Stunden: diese wird durch die Tlymphozytär vermittelte Typ-IV-Reaktion (= DTH-Reaktion, 4.5.1) ausgelöst und ist deshalb für die funktionelle Abklärung des T-

Zellsystems entscheidend. Bei normaler Immunfunktion müssen mehrere der Recall-Antigene eine Induration hervorrufen.

Abklärung des B-Zellsystems Neben der quantitativen Bestimmung der Immunglobuline und ihrer Subklassen ( oben) kommen folgende Untersuchungen in Frage: • In-vivo-Untersuchung der B-Zellfunktion: Ein eleganter, allerdings sehr grober Test ist die Bestimmung der Blutgruppen-Antikörper Anti-A und Anti-B; können diese nicht gemessen werden (und hat der Patient nicht die Blutgruppe AB), so weist dies auf eine fehlende Antikörperproduktion hin. Spezifischer ist die Bestimmung der antigenspezifischen Immunantwort nach Impfung mit z.B. Tetanus, Pneumokokken oder Haemophilus influenzae Typ B; ist 4 Wochen nach der Test-Impfung keine nennenswerte spezifische Immunglobulinantwort nachweisbar, so weist dies auf einen B-Zelldefekt oder kombinierten T/B-Zelldefekt hin.

Tab. 4.8: Übersicht über Klinik und Diagnostik der primären Immundefekte

* Das NK-Zellsystem ist wegen seiner geringen Bedeutung nicht in die Tabelle aufgenommen. • In-vitro-Untersuchung der B-Zellfunktion: nur in einzelnen Speziallabors möglich (z.B. PHA- und PWM-Test, s. o.; Messung der Invitro-Antikörperproduktion bzw. des Antikörperisotyp-switch, vgl. 4.1.4).

Abklärung des Komplementsystems Ist das Gesamtkomplement (CH50) erniedrigt, werden die einzelnen Komplementfaktoren bestimmt.

Weitere Untersuchungen Zum Ausschluss sekundärer Immundefekte werden der HIV-Status sowie die Eiweißausscheidung in Urin (nephrotisches Syndrom mit Antikörperverlusten?) und Stuhl (Eiweißverlust-Enteropathie?) bestimmt.

Immundefekte Immundefekte entstehen bei quantitativen und qualitativen Störungen eines oder mehrerer „Arme“ des Immunsystems. Man unterscheidet angeborene (= primäre) von erworbenen (= sekundären) Immundefekten.

Primäre Immundefekte Primäre Immundefekte sind mit Ausnahme des klinisch meist bedeutungslosen isolierten IgA-Mangels selten ( Tab. 4.9). Die kumulative Prävalenz der klinisch relevanten primären Immundefekte liegt etwa bei 1: 10 000 Personen. Sie werden nach dem jeweils betroffenen Abwehrsystem eingeteilt ( Kasten). Etwa 85 % der primären Immundefekte betreffen das T- und/oder B-Zellsystem; 15 % betreffen die Phagozyten und 7 % der Zeit unter 4 liegt

6.2.3): abnorm, wenn der pH während

– Röntgen-Breischluck: Dieses Verfahren hat zwar als „Momentaufnahme“ nur eine begrenzte Aussagekraft, wird jedoch häufig zum Ausschluss

anatomischer Regelwidrigkeiten (Strikturen, Ringe) eingesetzt. • Besteht eine Ösophagitis? Zur Beantwortung dient die Endoskopie (Schleimhautbefunde Tab. 6.5). Röntgen-Kontrastmitteluntersuchungen sind zur Schleimhautbeurteilung weniger aussagekräftig.

Tab. 6.5: Stadieneinteilung der Ösophagitis bei Refluxkrankheit

Die Kompetenz der Kardia kann zusätzlich mithilfe der Ösophagusmanometrie beurteilt werden. Dieses Verfahren wird jedoch nur in schweren Fällen eingesetzt, etwa vor geplanten Operationen. Können bei normalem Endoskopiebefund keine anderen Ursachen für die Beschwerden des Patienten gefunden werden, so kommt der sog. BernsteinTest zum Einsatz: Hier wird über eine Sonde Salzsäure auf die Ösophagusmukosa geträufelt, um die subjektive Korrelation der Symptome zu belegen oder zu widerlegen.

Therapie Die Therapie durch Allgemeinmaßnahmen ist effektiv, nebenwirkungsfrei und billig. Da sie oft erhebliche Lebensstiländerungen voraussetzt, ist sie jedoch bei den meisten Patienten zum Scheitern verurteilt. In der Regel verlassen sich Arzt und Patient deshalb auf die Gabe von säurereduzierenden und motilitätsfördernden Medikamenten, deren Umsatz in Milliarden gerechnet wird ( Kasten). Eine operative Therapie wird nur bei mangelndem Therapieerfolg mit schwerer Ösophagitis durchgeführt. Nach der Behandlung einer Refluxösophagitis muss eine endoskopische Kontrolle erfolgen, um eine evtl. Metaplasie frühzeitig zu erkennen ( oben).

Therapie bei Refluxkrankheit Allgemeinmaßnahmen Gewichtsreduktion, Vermeidung von großen, fetten und nächtlichen

Mahlzeiten, vernünftige Ernährung ohne viel Schokolade, Alkohol, Nikotin oder Kaffee, keine großen Mahlzeiten vor dem Zu-Bett-Gehen, Vermeiden von langem Sitzen, „Verdauungsspaziergang“. Säurereduktion (

Pharmainfo S. 555)

• Bei leichtem Reflux ohne Ösophagitis: Gabe von Antazida • Bei Reflux mit Ösophagitis: H2-Rezeptorenblocker • Bei schweren Läsionen oder begleitenden Komplikationen: Protonenpumpenblocker (z.B. Omeprazol, beste und schnellste Ergebnisse). Da die Refluxkrankheit medikamentös nicht geheilt werden kann, muss die säurehemmende Therapie langfristig, d. h. über Jahre, durchgeführt werden. Motilitätsfördernde Medikamente z.B. Metoclopramid oder Domperidon: hierdurch wird zum einen die pathogenetisch oft bedeutsame Magenentleerung beschleunigt, zum anderen „die normale Säure vom falschen Platz weggeräumt“, d. h. die ösophageale Clearance verbessert. Operative Therapie Nur bei mangelndem Therapieerfolg bei schwerer Ösophagitis (Stadium 3 oder 4). Operationsprinzip ist die Verlagerung des Ösophagussphinkters nach intraabdominal, hierdurch wird eine bessere Druckbarriere geschaffen. Zur Wahl stehen die Hiatusplastik, die Fundopexie und die Fundoplikatio ( Abb. 6.29 und 6.30), welche heute teilweise endoskopisch durchgeführt wird. Vor der operativen Therapie werden der UÖS-Druck und die peristaltische Aktivität durch Manometrie gemessen.

Nicht-refluxbedingte Ösophagitis Die meisten entzündlichen Ösophaguserkrankungen sind durch gastroösophagealen Reflux bedingt. Nicht-refluxbedingte Ösophagitiden sind vergleichsweise selten und können mechanisch, thermisch, chemisch oder infektiös bedingt sein.

Klinik Leitsymptom der entzündlich-irritativen Ösophagitis ist der Schluckschmerz (Odynophagie), außerdem können epigastrische Schmerzen und eine Dysphagie auftreten. Die infektiöse Ösophagitis kann durch Blutungen und ödematöse

bzw. narbige Stenosierungen kompliziert sein.

Ätiologie Die nicht-refluxbedingte Ösophagitis kann entstehen durch: • mechanisch-irritative, thermische und chemische Ursachen: Reizung durch Magensonden, Stenosen (z.B. bei Ösophaguskarzinom), Bestrahlung, Alkoholismus, Verbrennungen, Verätzungen mit Säuren und Laugen, Ulzerationen durch „stecken gebliebene“ Arzneimittel (vor allem Tetrazykline, Bisphosphonate, NSAR, KCl, Eisensulfat, Quinidin, Ziduvudin, Antibiotika) • infektiöse Ursachen: Diese spielen fast ausschließlich bei Resistenzminderung eine Rolle ( Kasten). In aller Regel ist Candida albicans beteiligt (Soorösophagitis), daneben werden bei AIDS-Patienten sehr selten der Pilz Torulopsis glabrata, aber auch Pneumocystis carinii sowie Cryptosporidien gesehen; ebenfalls selten sind Zytomegalie- oder Herpes simplex-Viren. Die HSV-Ösophagitis kommt auch bei immunkompetentem Wirt vor und ist in der Regel selbstlimitierend.

Resistenzmindernde Faktoren • Hämatologische Systemerkrankungen, z.B. Leukämie • Unkontrollierter Diabetes mellitus • Immunsuppressive Therapie (z.B. Kortikosteroide) • Immundefekte (z.B. AIDS) • Alkoholismus • Breitbandantibiotika (kann auch bei ansonsten Gesunden zur Soorösophagitis führen) • Zytostatische Behandlung.

Ösophagusverätzungen Bei Kindern durch Neugier, bei Erwachsenen meist suizidal bedingt; die Verätzungen entstehen durch Säuren, Laugen oder andere Korrosiva. • Akutsymptome: sofort einsetzendes Brennen im Rachen und retrosternal, Thoraxschmerzen, Dysphagie, Würgen und Salivation. Bei gleichzeitiger Aspiration evtl. Asthmasymptome. • Mögliche Komplikationen:

– Glottisödem mit Notwendigkeit einer Intubation oder Tracheotomie. Als Spätkomplikationen Strikturen mit Stenosierung und erhöhtem Karzinomrisiko – Perforation (oft ins Mediastinum mit nachfolgender Mediastinitis), Schock und Sepsis – Aspirationspneumonie. • Erstmaßnahmen: reichlich Wasser oder Milch nachtrinken lassen. Kein Erbrechen auslösen, keine Magenspülung (Gefahr der Aspiration). • Diagnostisches Vorgehen: Laryngoskopie (Glottisödem?), zusätzlich Thorax- und Abdomenübersichtsaufnahme zum Ausschluss einer Frühperforation (z.B. freie Luft im Mediastinum) oder Pneumonie. Innerhalb der ersten 24 Stunden endoskopische Inspektion des Ösophagus und Magens. • Behandlung: symptomatisch. Bei Verlegung der Luftwege Intubation und Beatmung. Bei endoskopisch festgestellten Schleimhautschäden Beobachtung über 72 Stunden (Gefahr der Spätperforation). Antibiotika nur bei Perforation. Glukokortikosteroide haben sich als wirkunglos erwiesen.

Diagnostisches Vorgehen Bei der körperlichen Untersuchung wird in 75 % ein begleitender Mund-Soor gefunden, dieser kann jedoch auch eine virale Ösophagitis begleiten. Bei Herpes-Ösophagitis sind häufig Aphthen im Lippen- und Mundbereich zu sehen. Bei Verdacht auf eine CMV-Infektion ist nach begleitenden Infektionsherden (z.B. Chorioretinitis) zu fahnden. Die Endoskopie erbringt meist spezifische Befunde: bei Soorösophagitis finden sich weiß-gelbliche, gut haftende Stippchen. Bei CMV werden wenige große, flache, oberflächliche Ulzerationen gesehen, bei Herpes viele kleine und tiefe Ulzerationen. Bei den mechanisch-irritativen Formen werden u. a. lokale Schwellung, Rötung oder Blutung gesehen; für die Verätzung sind diffuse weißliche Schleimhautbeläge typisch ( Kasten).

Therapie Die Soorösophagitis wird entsprechend der Schwere der zugrunde liegenden Immunsuppression oral mit z.B. Nystatin oder intravenös behandelt, z.B. mit Amphotericin-B. Die Herpes-Ösophagitis bedarf meist keiner spezifischen Therapie (bei schwerwiegendem Befall oder bei AIDS-Patienten wird mit Aciclovir oder Foscarnet behandelt). Die CMV-Ösophagitis wird mit intravenösem Ganciclovir behandelt.

Die mechanisch-irritativen Formen werden symptomatisch behandelt. Oft muss zeitweilig eine naso- oder orogastrische Sonde eingelegt werden, um eine vollständige Stenosierung zu verhindern. Dennoch muss häufig Narbengewebe durch Laserabtragung und Bougierung, später evtl. auch durch Ballondilatierung bekämpft werden (Behandlung der Ösophagusverätzung Kasten).

Hiatushernien Der Hiatus oesophageus ist eine Schwachstelle können sich unterschiedlich große Anteile des verlagern. Die so entstehenden Hernien werden Mischformen sind jedoch nicht selten ( Abb.

des Zwerchfells. Durch ihn Magens in den Thoraxraum in zwei Typen eingeteilt, 6.28):

• Gleithernien (axiale Hernien): häufig (50 % der > 50-jährigen), aber meist ohne klinische Bedeutung: Die Kardia steigt mit dem folgenden Magenteil entlang der Ösophagus-Korpus-Achse durch das Zwerchfell. • Paraösophagealhernien: selten (ca. 10 % aller behandlungsbedürftigen Zwerchfellhernien), jedoch komplikationsträchtig: Die Kardia behält ihre physiologische Position im Hiatus, Magenteile treten seitlich davon in den Brustraum.

Abb. 6.28:

Formen der Hiatushernie. [A400–190]

Klinik

• Gleithernien: meist asymptomatisch, sie können jedoch zur Entstehung der gastro-ösophagealen Refluxkrankheit beitragen ( 6.3.5); in 10 % liegt gleichzeitig eine Refluxkrankheit vor. • Paraösophageale Hernien: Druckgefühl in der Herzgegend („Herzbeklemmung“ nach dem Essen). Im Spätstadium kann es durch Erosion der Magenschleimhaut im Bereich des herniierten Magens zur Anämie mit okkulten Blutverlusten kommen. Seltene Komplikationen können durch Strangulation oder Inkarzeration des herniierten Magens auftreten.

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnose wird röntgenologisch (Röntgenbreischluck mit Durchleuchtung) oder endoskopisch gestellt: Der Übergang vom Platten- zum Zylinderepithel ist im endoskopischen Bild bei der Gleithernie um mehr als 2 cm über die durch den Hiatus oesophageus hervorgerufene Impression herausgezogen.

Therapie • Gleithernie: eine Therapie per se ist nicht angezeigt. Liegt eine begleitende Refluxkrankheit vor, so wird diese wie in 6.3.5 beschrieben behandelt (dies erfordert in therapierefraktären Fällen evtl. die Fundoplikatio, Abb. 6.30). • Paraösophageale Hernie: Wegen drohender Komplikationen werden diese auch bei geringer Symptomatik operativ beseitigt (transabdominale Gastropexie, Abb. 6.29).

Abb. 6.29:

Fundophrenikopexie („Gastropexie“). Der Magen wird von unten am Zwerchfell fixiert. [A400–190]

Abb. 6.30:

Fundoplikatio. Oben der OP-Situs, unten im Querschnitt. [A400–190]

Ösophaguskarzinom Früh lokal infiltrierender und metastasierender Tumor mit schlechter Prognose. Betroffen sind vor allem Männer zwischen dem 5. und 7. Lebensjahrzehnt. Die Häufigkeit des Ösophaguskarzinoms ist in den letzten zwei Jahrzehnten in den Industrieländern insgesamt zurückgegangen (Inzidenz 5 pro 100 000 pro Jahr). In manchen Weltgegenden, insbesondere in China ist das Ösophaguskarzinom extrem häufig (Inzidenz bis zu 1 pro 1000 pro Jahr). 80 % sind Plattenepithelkarzinome (Lokalisation vorwiegend im oberen und mittleren Ösophagusdrittel), 20 % sind Adenokarzinome (Lokalisation vorwiegend im unteren Ösophagusdrittel, praktisch immer durch ein BarretSyndrom bedingt, 6.3.5). Adenokarzinome nehmen an Häufigkeit rasch zu (Folgekrankheit der Volkskrankheit GÖRD).

Klinik Symptome treten meist erst auf, wenn alle Wandschichten betroffen sind

(„stummes Karzinom“). Der Patient kommt daher in der Regel in einem unheilbaren Stadium zum Arzt. Leitsymptom ist die über Monate bis Jahre entstehende Dysphagie bei festen Speisen. Außerdem können Odynophagie, retrosternale Schmerzen und Regurgitation bestehen. Gewichtsverlust ist häufig. Im Spätstadium kann durch tumorbedingte Arrosion des N. recurrens Heiserkeit bis hin zur Aphonie auftreten. Durch Tumorwachstum in den Tracheobronchialbaum kann eine ösophagotracheale Fistel mit Husten beim Schlucken und Pneumonien entstehen, bei Tumorwachstum ins Mediastinum Rücken- oder Thoraxschmerzen.

Ätiologie Die Karzinomentstehung wird durch schleimhautschädigende Einflüsse gefördert: • Alkohol- und Nikotinabusus (insbesondere hochprozentiger Alkohol: häufigste Ursache) •

Achalasie (Entartungshäufigkeit 5–10 %)

• Strikturen nach Verätzungen oder Plummer-Vinson-Syndrom (Schleimhautschädigung durch Eisenmangel, 3.3.2) • Schleimhautmetaplasie im Rahmen des Barrett-Ösophagus ( diese ist eine Präkanzerose des Adenokarzinoms.

6.3.5):

Diagnostisches Vorgehen Dieses hat zwei Zielrichtungen: Bestätigung der Diagnose sowie Festlegung des Tumorstadiums.

Bestätigung (bzw. Widerlegung) der Diagnose Hierbei wichtigstes und durch kein anderes Verfahren zu ersetzendes Element ist der Karzinomnachweis durch Endoskopie mit Biopsie. Diese sollte beim geringsten Verdacht angestrebt werden. Eine Röntgenkontrastuntersuchung (Barium-Breischluck, typischer Befund: „angefressene“ Randkonturen, Stenosen) ist zur Diagnosestellung nicht sensitiv genug. Bisweilen zeigt schon ein Röntgen-Thorax die Krankheit an: verbreitertes Mediastinum, mediastinale Lymphknoten, Knochen- oder Lungenmetastasen sowie Zeichen der Pneumonie (durch Fistelbildung).

Feststellung des Tumorstadiums (Staging) Nur durch ein genaues Staging (Bestimmung der Tiefenausdehnung und Nachweis von Metastasen) kann die kleine Gruppe von Patienten identifiziert werden, welche potentiell von einer Therapie profitiert ( unten). Eingesetzt werden die endoskopische Sonographie (dem CT bei der Einschätzung der lokalen Tumorausdehnung sowie von regionalen Lymphknotenmetastasen überlegen), die Computertomographie des Abdomens und des Thorax, sowie evtl. die Sonographie (Lebermetastasen?).

Therapie Eine kurative Resektion ist nur möglich, wenn keine Fernmetastasen, kein Einwachsen in Mediastinum oder Pleura sowie keine Beteiligung entfernter Lymphknoten vorliegen. Leider ist diese Situation eine seltene Ausnahme. Die überwiegende Anzahl der Patienten wird palliativ behandelt (Strahlentherapie, Lasertherapie). Hierdurch soll vor allem die Nahrungspassage sichergestellt sowie lokale Tumorkomplikationen (wie Rekurrensschädigung oder Fistelbildung in den Tracheobronchialbaum) verhindert werden (Details zur Therapie Kasten S. 538).

Prognose Die 5-Jahres-Überlebensrate bei allen Ösophaguskarzinom-Patienten liegt unter 10 %. Mit kurativem Ziel operierte Tumoren haben eine 5-JahresÜberlebensrate von 20 %. Bei nicht operablen Karzinomen beträgt die mittlere Überlebenszeit nach Diagnosestellung nur 9 Monate. Die Prognose bei Sitz im unteren Drittel ist insgesamt günstiger als im oberen Drittel. Die Prognose der Plattenepithelkarzinome ist günstiger als die der Adenokarzinome.

Therapie des Ösophaguskarzinoms Konservative Therapie (palliative Zielsetzung) Diese dient vor allem dazu, die Nahrungspassage offen zu halten und lokale Komplikationen zu verhindern: • Strahlentherapie (nur bei Plattenepithelkarzinomen möglich. Adenokarzinome sind kaum strahlenempfindlich). Eine Strahlentherapie ist auch durch endoskopisches Einbringen von Caesium137 möglich. • kombinierte Strahlen- und Chemotherapie: Diese kommt bei nichtmetastatischem Tumor in Frage und kann das Überleben verlängern, ist jedoch mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden, sodass sie nur für

wenige Patienten sinnvoll ist. • endoskopische Lasertherapie (Laserkoagulation zur Abtragung stenosierender Tumormassen), Bougierungsbehandlung, Einbringen eines Endotubus ( Stent, Abb. 6.31) • bei nicht zu beseitigendem Passagehindernis perkutane-endoskopischeGastrostomie (PEG) zur Sicherstellung der enteralen Ernährung. Operative Therapie (kurative oder palliative Zielsetzung) Eine kurative Resektion ist nur bei begrenztem Tumor ohne Fernmetastasen möglich (< 25 % der Fälle). Außerdem können nur Tumoren entfernt werden, die im unteren und mittleren Ösophagusdrittel lokalisiert sind (bei höheren Lokalisationen müsste der Larynx zur Einhaltung des Sicherheitsabstandes mitentfernt werden). Operationsprinzip • Resektion im Gesunden, evtl. nach präoperativer Tumorverkleinerung durch Bestrahlung und Chemotherapie • Anschließende Rekonstruktion der Nahrungspassage durch Magenhochzug oder Dünn- bzw. Dickdarminterponat.

Abb. 6.31:

Ösophagus-Stents zum Offenhalten des Ösophaguslumens bei inoperablem Ösophaguskarzinom. Sie werden endoskopisch platziert. [V214]

Weitere Ösophaguserkrankungen

Angeborene Ösophagusveränderungen Das Ösophaguslumen kann durch konzentrische Schleimhautfalten (Ringe, z.B. der sog. Schatzki-Ring an der Ora serrata) oder Membranen („webs“ = spinngewebsartige Strukturen aus Plattenepithel) eingeengt sein. Webs können auch auf eine Schleimhautschädigung durch Eisenmangel zurückzuführen sein: Plummer-Vinson-Syndrom (extrem selten). •

Symptome: Dysphagie (häufig intermittierend) und Bolusobstruktion

• Therapie: Dilatation mit Bougies oder Ballonsonde oder endoskopische Auftrennung der Schleimhautfalten mit dem Laser- oder Diathermieschneider.

Einengung durch Aortenbogenanomalien Der Ösophagus kann von außen durch fehlangelegte Nachbarstrukturen komprimiert werden, z.B. durch einen doppelten Aortenbogen, oder eine sog. Arteria lusoria (abnorm aus der Aorta descendens entspringende A. subclavia dextra mit retro- oder präösophagealem Verlauf). • Symptome: Dysphagie, Stridor, bei gleichzeitiger Einengung der Trachea Dyspnoe, evtl. Tracheomalazie •

Therapie: bei schwerwiegenden Beschwerden operative Korrektur.

Mallory-Weiss-Syndrom Longitudinale, bis 4 cm lange, nicht-penetrierende Mukosaeinrisse am ösophago-kardialen Übergang (auch in der Magenschleimhaut der Kardia) nach starkem Erbrechen, aber auch nach schwerem Heben (meist bei Alkoholikern). •

Symptome: obere Gastrointestinalblutung mit Hämatemesis (

6.7.5)

Das Mallory-Weiss-Syndrom ist für 5 % der oberen Gastrointestinalblutungen verantwortlich. • Therapie: Die Blutung kommt oft spontan zum Stillstand; ggf. endoskopische Blutstillung oder OP.

Boerhaave-Syndrom „Spontane“ Ösophagusruptur durch akute Druckbelastung (Erbrechen, Würgen), selten. Es droht eine Mediastinitis und evtl. Sepsis durch Keimverschleppung. Therapie meist konservativ durch Antibiotika und endoskopische Fibrinverklebung.

Magen und Duodenum Der Magen ist zunächst vor allem ein „Sammel-, Misch- und Zerkleinerungsbecken“ für die aufgenommene Nahrung, in dem diese unter Säureeinfluss desinfiziert, von Toxinen befreit und chemisch denaturiert wird, bevor sie der enzymatischen Weiterverarbeitung zugeleitet wird.

Anatomie und Physiologie Der Magen wird in fünf Abschnitte eingeteilt ( Abb. 6.32): den Mageneingang (Kardia), den Fundus, das Korpus, das Antrum („Vorhof“ zum Pförtner) und den Magenausgang (Pylorus = Pförtner). Das Duodenum ist in vier Abschnitte gegliedert, deren Kenntnis vor allem für die Dokumentation von endoskopischen Befunden wichtig ist: Pars superior (intraperitoneal gelegen), Pars descendens, Pars horizontalis und Pars ascendens (letztere liegen alle retroperitoneal).

Sekretion von Magensaft Pro Stunde werden 60–90 ml Magensaft gebildet. Diese blutisotone Flüssigkeit enthält Säure, Schleim, Elektrolyte, Pepsinogene, Histamin, Gastrin und Somatostatin sowie den „intrinsic factor“, ein für die Aufnahme von Vitamin B12 im terminalen Ileum unerlässliches und damit lebensnotwendiges Glykoprotein. Außer dem „intrinsic factor“ sind diese Bestandteile (auch Säure und Pepsinogen) für die Verdau-ungsfunktion von untergeordneter Bedeutung, was z.B.daran ersichtlich ist, dass die Verdauungsfunktion nach operativer Ausschaltung des Magens weitgehend erhalten bleibt, 6.4.7.

Abb. 6.32:

Anatomische Einteilung des Magens. [M100]

Die Magensäurebildung Die HCl-Produktion dient dem Schutz gegen Bakterien sowie gegen karzinogene Nitrosamine, die im neutralen Milieu durch Bakterien gebildet werden. Die Säureproduktion erfolgt ausschließlich in den Parietalzellen (Belegzellen) des Magenfundus und -korpus, sie ist an die Bildung von Pepsinogen in den Hauptzellen gekoppelt ( Abb. 6.33).

Abb. 6.33:

Die Zellen der Magenschleimhaut und ihre Funktion (inkl. Bildung des intrinsic factor). [A400–190] Stimuliert wird die Säuresekretion durch die physiologischen Mediatoren Gastrin, Histamin und Acetylcholin, und zwar über entsprechende Rezeptoren. • Acetylcholin wird aus den Nervendigungen des N. vagus freigesetzt, welcher entweder durch lokale Dehnungsreize (Magenfüllung) oder „zentral“ durch den Anblick, Geruch oder Geschmack von Nahrung stimuliert wird (zephale Phase der Verdauung). • Histamin wird aus den Mastzellen der Korpusschleimhaut freigesetzt. Das ausgeschüttete Histamin diffundiert zu den Parietalzellen, wo es die Säuresekretion anregt. Der Kontrollfaktor für die Histaminfreisetzung ist unbekannt. • Gastrin wird in den G-Zellen des Antrums gebildet und in die Blutbahn abgegeben, über welche es die Parietalzellen des Fundus erreicht. Wie Histamin regt auch Gastrin die Säuresekretion an. Die Gastrinsekretion wird sowohl durch Vagusreizung als auch durch Peptide des Speisebreis angeregt.

Abb. 6.34:

Regulation der Magensäuresekretion: zephale Phase. [L157]

Abb. 6.35:

Regulation der Magensäuresekretion: gastrale Phase. [L157]

Alle drei Substanzen stimulieren über second messenger letztlich das für die Säuresekretion zentrale Enzym, die H+/K+-ATPase („Protonenpumpe“).

Abb. 6.36:

Regulation der Magensäuresekretion: intestinale Phase. [L157]

Säure-Basalsekretion und Stimulation durch Nahrungsaufnahme Die Säuresekretion des ruhenden Magens wird vor allem über den N. vagus vermittelt. Ein erhöhter „Ruhetonus“ des N. vagus führt zur Übersekretion von Magensaft. Bei Nahrungsaufnahme wird die Säuresekretion deutlich erhöht, und zwar zunächst über den N. vagus und dann über Gastrin und Histamin. Man unterscheidet die folgenden Phasen: Zephale (vagale) Phase: Sinneseindrücke und Erregung der Geschmacksrezeptoren führen zur Reizung des N. vagus mit entsprechender Acetylcholinwirkung an der Parietalzelle ( Abb. 6.34). Gastrale Phase: Über die Magendehnung und chemische Reizung v. a. durch Proteine kommt es zur Gastrin- und Histaminfreisetzung ( Abb. 6.35). Intestinale Phase: Mit dem Eintritt des Speisebreis in das Duodenum wird die Gastrinfreisetzung und damit die Magensäureproduktion durch

die „Enterogastrone“ (

unten) gehemmt (

Abb. 6.36).

Hemmung der Magensäurebildung Noch während sich der Speisebrei im Magen befindet, wird die Säuresekretion durch einen niedrigen pH-Wert gedrosselt, der die Ausschüttung von Gastrin bremst. Auch das in der Magenschleimhaut gebildete Somatostatin hemmt bei besonders fettreichem Speisebrei die Magensaftsekretion. Sobald der Speisebrei ins Duodenum eintritt, wird die Gastrinsekretion und damit die Magensaftsekretion weiter gehemmt, und zwar durch Hormone der Duodenal- und Jejunalschleimhaut, die sog. Enterogastrone (z.B. GIP, Cholezystokinin, vasoactive intestinal polypeptide [VIP] und Sekretin).

Bildung von Pepsinogen/Pepsin In den Hauptzellen der Fundusschleimhaut werden verschiedene Gruppen von Pepsinogenen gebildet, die in Gegenwart von Säure autokatalytisch in Pepsin umgewandelt werden. Die Pepsinogene werden durch dieselben Reize wie die Salzsäure sezerniert, d. h. über Acetylcholin, Histamin und Gastrin.

Bildung von Muzinen und Bikarbonat Das Schleim bildende Oberflächenepithel des Magens mit den Belegzellen sowie die Nebenzellen der Magendrüsen bilden kontinuierlich unter dem Einfluss lokaler Prostaglandine Muzine und ein bikarbonatreiches Sekret. Letzteres wird zusätzlich als Antwort auf einen intraluminalen pH von < 3 sezerniert. Diese Mischung schützt die Zelloberfläche vor der Säure der Belegzellen. Der pH-Wert ist auf den Epitheloberflächen also weitaus höher als im Magenlumen (pH auf der Zelloberfläche = 7). Die Auflösung bzw. Durchmischung der Muzine mit dem Magensaft wird durch eine kovalent an Membranproteine gebundene Glykanschicht verhindert (sog. Glykokalix, „unstirred layer“).

Bildung des intrinsic factor Die Bildung des intrinsic factor erfolgt ebenfalls durch die Belegzellen und wird wie die HCl-Sekretion reguliert.

Schleimhauthomöostase Die Magenschleimhaut ist einem beständigen Angriff von Säure und Pepsin

sowie bisweilen auch Gallensalzen ausgesetzt, sodass sie ihre Integrität nur durch ausgeklügelte protektive Mechanismen bewahren kann ( Abb. 6.37). Die gestörte Balance zwischen schleimhautschützenden und schleimhautaggressiven Faktoren ist insbesondere bei der Entstehung der Gastritis und der Ulkuskrankheit von entscheidender Bedeutung ( 6.4.4).

Sekretion von Duodenalsaft Zusammen mit dem übrigen Dünndarm bildet das Duodenum in den Lieberkühnschen Krypten pro Tag ca. 2 Liter eines alkalischen Sekrets, das rasch wieder von Mikrovilli resorbiert wird. Dieser beständige Flüssigkeitsstrom von den Krypten zu den Mikrovilli stellt ein wichtiges Transportmittel für die Substanzen des Nahrungsbreis dar. Außerdem werden im Duodenum Muzine (in den Brunner-Drüsen) sowie Sekretin (in den S-Zellen des Duodenums und Jejunums) und Cholezystokinin (in den I-Zellen des Duodenums und Antrums) gebildet. Die Sekretion des Duodenalsafts trägt zur Hemmung der Magensekretion bei (s.o.). Der Muzingehalt des Pankreassaftes schützt die Duodenalwand vor säurebedingter Selbstandauung. Zur Aufgabe von Sekretin und Cholezystokinin Tab. 6.1.

Abb. 6.37:

Defensive und protektive Faktoren an der Magenschleimhaut. Der Abbau der Prostaglandine wird z.B. durch Carbenoxolon gehemmt, wodurch dessen Rolle als unterstützendes Prinzip in der Ulkustherapie verständlich

wird. [M100]

Säurehemmende Medikamente Ihre Wirkung lässt sich aus der Kenntnis der Rezeptoren und der zentralen „Protonenpumpe“ an der Parietalzelle des Magens verstehen: • am Histaminrezeptor wirken die H2-Rezeptor-Antagonisten (z.B. Cimetidin, Ranitidin) • am Acetylcholin-Rezeptor wirken die Muskarin-Rezeptor-Antagonisten („Anticholinergika“) • an der zentralen H+/K+-ATPase wirken die potentesten Säurehemmer, die „Protonenpumpenhemmer“ (z.B. Omeprazol). Pharma-Info 6.4.4

Motilität und Magenentleerung Im Magen findet ein physiologischer Wechsel von Relaxation und propulsiver Peristaltik statt. Diese dient der mechanischen Verdauung und Emulgierung von Fettstoffen. • Die über den N. vagus vermittelte Relaxation bei Nahrungsaufnahme leitet die Füllungsphase ein. • Etwa 30 Minuten nach der Füllungsphase wird die Nahrung in das Antrum vorgeschoben, wo starke segmentale Kontraktionen mit einer Frequenz von 3 pro Minute entstehen. Hierdurch kommt es zur Durchmischung mit Zerkleinerung der Nahrung und Emulgierung der Fette. Durch den Pylorus treten während dieser Zerkleinerungsphase nur Flüssigkeiten und Partikel von < 1 mm Durchmesser. Die „Durchlässigkeit“ des Pylorus und damit die Geschwindigkeit der Magenentleerung wird über den N. vagus und die „Enterogastrone“ ( oben) reguliert und ist u.a. von Fettgehalt, Temperatur und Osmolalität der Nahrung sowie dem pH-Wert des Speisebreis abhängig. • Im Nüchternzustand (interdigestive Phase) gehen vom Magen alle 90 bis 120 Minuten wandernde Motorkomplexe aus, die verbliebene Nahrungsreste weiterbefördern und somit den Magen-Darm-Trakt auf eine erneute Nahrungsaufnahme vorbereiten.

Mit einer verzögerten Magenentleerung einhergehende Faktoren • Medikamente: Anticholinergika, β-Adrenergika, Opiate

• Elektrolytentgleisungen: Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hypomagnesiämie • Infektionen: z.B. virale Gastroenteritis, HIV • neuromuskuläre Erkrankungen und Polyneuropathien: z.B. Diabetes mellitus, Sklerodermie, Polymyositis • endokrine Störungen: z.B. Hypothyreose, Hypoparathyreoidismus • heiße oder kalte Speisen. Störungen der Magenmotilität sowie -entleerung treten z.B. auf nach Vagotomie, bei diabetischer Neuropathie und bei Sklerodermie ( Kasten). Eine noch ungeklärte Rolle spielen die Motilitätsstörungen bei der Pathogenese der Ulkuskrankheit und bei der Dyspepsie ( unten).

Leitsymptome bei Magen- und Duodenalerkrankungen Die Beschwerden bei Magen- und Duodenalerkrankungen sind meist unspezifisch. Die Symptome reichen von „dyspeptischen Beschwerden“ über epigastrische Abdominalschmerzen bis hin zu Übelkeit und Erbrechen.

Dyspeptische Beschwerden („Dyspepsie“) Sammelbegriff für unspezifische, mit der Nahrungsaufnahme verbundene Oberbauchbeschwerden wie Völle- und Druckgefühl oder Krampfbeschwerden im Epigastrium, eventuell von Übelkeit oder Schluckauf begleitet. Die Dyspepsie ist ein überaus häufiges und heterogenes Leitsymptom, das die gemeinsame Endstrecke sehr unterschiedlicher Pathomechanismen ist. 5% der Deutschen befinden sich wegen dyspeptischer Beschwerden in ärztlicher Behandlung.

Ätiologie und Pathogenese Bei etwa der Hälfte der Patienten können organische Erkrankungen als Ursachen gefunden werden, hauptsächlich ein gastro-ösophagealer Reflux, ösophageale Motilitätsstörungen, Gastritis, Gallensteine, Ulkuskrankheit, aber auch Magenkrebs ( Kasten S. 543). Bei der anderen Hälfte können keine objektivierbaren Organkrankheiten festgestellt werden (sog. funktionelle Dyspepsie, engl.: non-ulcer dyspepsia). Als auslösende Faktoren werden in diesen Fällen vor allem Funktionsstörungen des Magens vermutet; so sammelt sich z.B. der Speisebrei bei Patienten mit funktioneller Dyspepsie sehr rasch im

Antrum, während er bei gesunden Kontrollpersonen zunächst im proximalen Magen aufgehalten wird. Daneben werden Nahrungsmittelintoleranzen sowie psychische Ursachen diskutiert. Wie beim Reizdarmsyndrom konnte auch für die funktionelle Dyspepsie eine gesteigerte Empfindlichkeit der Patienten gegenüber Dehnungsreizen nachgewiesen werden (enterische Hyperalgesie, 6.5.5). Die nicht mit Organerkrankungen verbundenen yspeptischen Beschwerden werden häufig auch ls „funktionelle Oberbauchbeschwerden“ oder „Reizmagen“ bezeichnet. Inwieweit der funktionellen Dyspepsie subtile organische Störungen oder aber psychische Faktoren zugrunde liegen, ist bis heute nicht geklärt, zumal sich beide Ursachen wechselseitig bedingen können.

Diagnostisches Vorgehen Wegen des verwirrenden Nebeneinanders von gutartigen und schwerwiegenden Ätiologien ist ein geradliniges Vorgehen hilfreich:

Ursachen dyspeptischer Beschwerden Durch organische Erkrankungen bedingte Formen (50 %) • gastro-ösophagealer Reflux • ösophageale Motilitätsstörung • Ulkuskrankheit • Gastritis (viral oder erosiv, die HP-Gastritis führt wahrscheinlich nicht zur Dyspepsie) • verzögerte Magenentleerung • Magenkrebs (selten, aber differentialdiagnostisch wichtig) • Schwangerschaft • Gallensteine • Medikamente und Genussmittel: Alkohol, Kaffee, Eisenpräparate, Antibiotika (insbesondere Erythromycin), nicht-steroidale Antirheumatika, Theophyllin, Digoxin • selten: Gallenwegsentzündungen, Laktoseintoleranz, Duodenitis durch bakterielle Überwucherung oder Parasiteninfektion, chronische Pankreatitis, Pankreaskarzinom, Hepatitis, Schilddrüsenerkrankungen.

In 50 % lassen sich keine Organerkrankungen nachweisen: sog. funktionelle Dyspepsie.

Schritt 1: Ausschluss ernsthafter organischer Erkrankungen Für ernsthafte organische Erkrankungen sprechen: ungewollter Gewichtsverlust, Leistungsknick, Krankheitsgefühl, rasch progrediente Beschwerden, Dysphagie, Blut- oder Hämatinbeimischungen in Stuhl oder Erbrochenem sowie Fieber. Ein erster diagnostischer Schritt ist die körperliche Untersuchung mit Abdomenpalpation und rektaler Untersuchung. Die anschließenden BasisLaboruntersuchungen dienen dem Ausschluss von Infektionserkrankungen bzw. von Leber- und Pankreaserkrankungen: Blutbild, BSG, Transaminasen, γ–GT, alkalische Phosphatase, α–Amylase (chronische Pankreatitis), Urinstatus.

Schritt 2: ätiologische Zuordnung der Symptome • Für einen gastro-ösophagealen Reflux sprechen begleitendes Sodbrennen und Regurgitation. • Für Ösophagusmotilitätsstörungen sprechen begleitende Odynophagie sowie nicht-kardialer Brustschmerz. • Für eine Ulkuskrankheit sprechen ein nagender, hungerartiger Schmerzcharakter sowie der rhythmische und periodische Schmerz. • Für gallenbedingte Beschwerden sprechen rechte Oberbauchbeschwerden mit durch Mahlzeiten bedingter Crescendo-Decrescendo-Symptomatik. Darüber hinaus sollte eine genaue Diät, Medikamenten- und Genussmittelanamnese erhoben werden (z.B. Nahrungsmittelunverträglichkeiten, übermäßiger Genuss von Kaffee oder Alkohol, Einnahme von Antibiotika, NSAR, Digoxin oder Psychopharmaka mit anticholinerger Wirkung).

Indikationen zur weiterführenden Abklärung bei dyspeptischen Beschwerden • vorliegende Warnzeichen einer ernsthaften Organerkrankung, z.B. Gewichtsverlust, Leistungsknick, Dysphagie •

progrediente Beschwerden

•

spezifische ätiologische Hinweise in der Anamnese oder im

Befund (z.B. Sodbrennen→ Ausschluss einer gastroösophagealen Refluxkrankheit) • bei älteren Patienten (z.B. > 45 J.) mit neu einsetzender Dyspepsie zum Ausschluss eines Magenkarzinoms •

> 1 Monat persistierende therapierefraktäre Beschwerden.

Schritt 3: weiterführende Abklärung Zur Indikation zur weiteren Abklärung

Kasten.

Im Rahmen der weitergehenden Abklärung werden eine Abdomensonographie sowie Gastroduodenoskopie mit Biopsie durchgeführt (Gastritis? Duodenitis? Ösophagitis? Ulkus? Karzinom? Besiedlung mit Helicobacter pylori?). Sind diese Tests negativ und halten die Beschwerden an, kann evtl. eine Funktionsdiagnostik zur Festlegung der Therapie bzw. zur Beruhigung des Patienten beitragen, z.B. H2-Atemtest zum Ausschluss eines Laktasemangels, pH-Metrie und Manometrie der Speiseröhre zur Refluxdiagnostik, evtl. Messung der Magenentleerungszeit ( 6.2.3). Da eine Symptomzuordnung im Abdominalraum nicht immer sicher möglich ist, sollte bei persistierenden Symptomen auch der „Unterbauch“ in die Diagnostik eingeschlossen werden (z.B.durch Koloskopie).

Therapie Diese darf im Prinzip erst nach Ausschluss organischer Ursachen eingeleitet werden. Insbesondere bei jüngeren Patienten (geringe Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines Magenkarzinoms) wird jedoch häufig eine kurzfristige probatorische Therapie eingeleitet (z.B. 2wöchige Gabe von Antazida) und erst bei mangelndem Erfolg endoskopiert. Häufig ist die Therapie schwierig und langwierig. Da sich unter Placebo 50 % der Fälle bessern, sollten Therapiemaßnahmen zurückhaltend gehandhabt werden. Bei Nahrungsmittelunverträglichkeiten können individuell angepasste Diätvorschriften versucht werden; Nikotin- und Alkohol sollten stets eingeschränkt werden. Sind Allgemeinmaßnahmen erfolglos, kann eine medikamentöse Therapie versucht werden: bei eher „refluxartigen“ Beschwerden mit Antazida oder H2-Blocker, bei epigastrischem Völle- und Druckgefühl mit Prokinetika, z.B. Metoclopramid. Die antibiotische Eradikation einer evtl.

bestehenden Besiedelung mit H. pylori hat entgegen früherer Annahmen wahrscheinlich keinen Effekt auf die Symptome (H. pylori ist hier im Gegensatz zur ulkusbedingten Dyspepsie ein „unschuldiger Zuschauer“). Da nach neueren Studien aber etwa 4 % der Patienten mit funktioneller Dyspepsie später ein (häufig durch HP mit-bedingtes) Magenkarzinom entwickeln, erscheint eine HP-Eradikation aus präventiven Gründen gerechtfertigt. Der Patient wird über die Harmlosigkeit der Störung aufgeklärt. Stellt sich nach 2–4 Monaten keine Besserung der Beschwerden ein, sollten die Medikamente abgesetzt werden. Alternative Therapieformen (z.B. verdauungsfördernde Tees, Sab simplex), psychologische Betreuung und die jahrtausende alte Empfehlung „allgemein roborierender Maßnahmen“ (auf Neudeutsch: „have a life!“) können in diesem Fall erfolgreich sein.

Übelkeit und Erbrechen Das Erbrechen wird durch eine sehr empfindliche Neuronenansammlung im Hirnstamm reguliert (Area postrema, „Brechzentrum“). Dieses kann auf drei Wegen stimuliert werden ( Kasten): • direkt über cholinerge (vagale) Einflüsse (diese Fasern sind reich an 5-HT3-Rezeptoren) • indirekt über eine das Brechzentrum umgebende dopaminerge „Triggerzone“ (ebenfalls reich an 5-HT3 sowie an dopaminergen D2Rezeptoren); die Triggerzone kann durch eine Vielzahl von metabolischen und hormonellen Reizen erregt werden • indirekt über ZNS-Einflüsse; diese reichen von gesteigertem Hirndruck über Entzündungsvorgänge bis hin zu vestibulären Störungen. Letztere werden über spezifische Rezeptoren vermittelt (H1-Rezeptoren und cholinerge muskarinische Rezeptoren).

Ätiologie von Übelkeit und Erbrechen Über cholinerge (vagale) Reizung vermittelt: • Dehnung eines viszeralen Hohlorgans, insbesondere proximaler Darmabschnitte: Diese kann durch eine Obstruktion (Gallensteinkolik, Ileus), aber auch durch eine funktionell ungenügende Entleerung (z.B. Magenentleerungsstörung, jejunale Motilitätsstörung) bedingt sein. • peritoneale Reizung (Peritonitis, peritoneale Blutung) • proximale Mukosairritation (virale, medikamentöse oder durch Toxine bedingte Gastroenteritis bzw. Ulkus)

• Medikamente (z.B. solche mit cholinergischer Wirkung) • nephrogene, pankreatische, hepatische und biliäre Afferenzen (Pyelonephritis, Hepatitis, Cholangitis, Pankreatitis) Über die „Triggerzone“ vermittelt: • Toxine und Stoffwechselprodukte (z.B. Alkohol, Urämie, Azidose, Hypoxie) • Medikamente (insbes. Opioide, Zytostatika) • „Schwangerschaftshormone“ • Bestrahlung • alkoholisches „Morgenerbrechen“. Über ZNS-Einflüsse vermittelt: • Hirndruck – oft morgendliches Erbrechen • vestibuläre Reizung (Labyrinthitis, Reisekrankheit, M. Menière) • Migräne • ZNS-Infektionen (Enzephalitis, Meningitis) • schwere Schmerzen • psychogen (z.B. Bulimie). Die diagnostische Eingrenzung fällt unter Beachtung der Begleitsymptome (z.B. Drehschwindel bei vestibulärer Ursache, ZNS-Symptome bei zentralnervöser Ursache, Abdominalschmerzen oder begleitende Diarrhö bei abdomineller Ursache) und der Anamnese (Intoxikation, Medikamenteneinnahme, Schwangerschaft) meist leicht. Das durch einen gesteigerten intrakraniellen Druck bedingte Erbrechen tritt typischerweise morgens auf. Dies ist dadurch zu erklären, dass der Hirndruck im Schlaf ansteigt und zwar zum einen durch die in der horizontalen Lage ungünstigeren hydrostatischen Verhältnisse, zum anderen durch den physiologischen, durch eine relative Hypoventilation bedingten nächtlichen Anstieg des pCO2 mit entsprechender intrakranieller Vasodilatation. Stets ist bei anhaltendem Erbrechen eine Ganzkörperuntersuchung mit Fundoskopie und neurologischer Untersuchung angezeigt. Wird eine intestinale Obstruktion vermutet (z.B. bei galligem Erbrechen), werden zunächst Röntgenleeraufnahmen des Abdomens durchgeführt (Gasverteilung?

freie Luft?). Parenchymale abdominelle Ursachen werden durch Sonographie (Leber, Nieren, Pankreas, Gallenwege) sowie Labor abgeklärt (Amylase, Lipase, „Leberwerte“, Urinuntersuchung).

Therapie Neben der Therapie der zugrunde liegenden Erkrankung steht die Symptomerleichterung im Vordergrund. Bei allen Formen des Ileus geschieht dies durch eine nasogastrische Sonde mit intermittierendem oder kontinuierlichem Sog. Ansonsten ist die Therapie medikamentös und wird von der Kenntnis der jeweils pathogenetisch bedeutsamen Rezeptoren geleitet ( Kasten).

Medikamentöse Therapie des Erbrechens Diese wirkt entweder über spezifische Rezeptoren oder unspezifisch über sedierende und andere Einflüsse. Bei Schwangerschaft sollten alle Medikamente vermieden werden. Kombinationen sind in Einzelfällen wirksamer als Einzelpräparate: • Serotonin 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten: Ondansetron und Granisetron: bei vielen Formen des Erbrechens wirksam, vor allem bei Zytostatikainduziertem Erbrechen • Dopamin-Antagonisten: Substanzklassen mit antiemetischem Potential sind vor allem Phenothiazine (z.B. Promethazin, Prochlorperazin) und Butyrophenone (z.B. Droperidol) • Antihistamine: relativ schwache antiemetische Wirkung, vor allem bei der Reisekrankheit eingesetzt (z.B. Diphenhydramin, Dimenhydrinat) • Sedativa (z.B. Benzodiazepine): unspezifische antiemetische Wirkung, oft wirkungsverstärkend zu den spezifischen Antiemetika; hilfreich bei psychogenem Erbrechen • Glukokortikoide: zur Wirkungsverstärkung bei Zytostatika-induziertem Erbrechen eingesetzt.

Gastritis Die Magenschleimhautentzündung ist schwer zu klassifizieren. Zum einen korrelieren die vom Patienten geschilderten Symptome (z.B. Übelkeit, epigastrischer Schmerz) nur schlecht mit den histologischen und endoskopischen Befunden. Zum anderen ist auch die häufig verwendete Einteilung in „akute“ und „chronische“ Gastritiden nicht befriedigend, da Beschwerden selbst bei schwerwiegenden Schleimhautveränderungen gänzlich

fehlen können; sind Symptome vorhanden, so korrelieren sie bzgl. der Dauer oft weder mit den vorgefundenen Gewebeveränderungen noch mit der Ätiologie – so kann eine HP-Gastritis klinisch sowohl akut als auch chronisch verlaufen. Wegen der schlechten Korrelation von Symptomen, Befunden und Gewebeveränderungen sollte die Diagnose einer Gastritis nur nach histologischen, nicht nach klinischen (oder selbst endoskopischen) Kriterien gestellt werden: erst der histologisch nachgewiesene Schleimhautschaden „beweist“ also die Gastritis.

Einteilung Eine in Deutschland häufig verwendete Einteilung teilt die „chronischen Gastritiden“ nach einem ätiologisch orientierten ABC-Schema ein: •

Typ A (autoimmun bedingt)

•

Typ B (durch das Bakterium Helicobacter pylori bedingt)

•

Typ C (chemisch, z.B. durch NSAR oder Alkohol bedingt).

Da es oft schwer ist, a priori chronische und akute Formen zu unterscheiden (s. o.) und sich zudem viele häufige Gastritis-Formen (wie etwa die hypoxisch bedingte Gastritis) in diesem Schema nur schlecht unterbringen lassen, wird die Gastritis hier in erosive und nicht-erosive Formen eingeteilt. Bei den erosiven Formen handelt es sich um oft durch akute Schädigung ausgelöste Formen (z.B. Einnahme von NSAR, Durchblutungsstörungen bei akuten Erkrankungen). Die nicht-erosiven Formen umfassen die in der Regel chronisch verlaufenden, entweder durch Autoimmunprozesse oder durch das Bakterium Helicobacter pylori bedingten Formen (damit also die Typ A und Typ B Gastritis nach der ABC-Einteilung). Daneben existieren Sonderformen mit jeweils spezifischen endoskopischen oder histologischen Befunden.

Erosive und hämorrhagische Gastritis Histologisch werden oberflächliche Epitheldefekte der Magenschleimhaut mit Infiltration der Lamina propria mit neutrophilen Granulozyten und Lymphozyten gesehen. Endoskopisch fallen subepitheliale Blutungen, Petechien und Erosionen auf. Bei der erosiven Gastritis ist der Substanzdefekt auf die Lamina propria beschränkt. Im Gegensatz dazu schließt der Substanzdefekt beim Ulkus die Muscularis mucosae ein. Die erosive Gastritis kann jedoch in schweren Fällen in ein Ulkus übergehen (z.B. NSAR–assoziierte Ulzera

sowie „Stress“ -Ul- zera,

6.4.4).

Klinik Die erosive Gastritis ist in der Regel asymptomatisch. Bisweilen besteht eine Abneigung gegen Nahrung, epigastrisches Druckgefühl, Übelkeit und Erbrechen und damit die als Dyspepsie bezeichneten Beschwerden. Bei schwerer Schleimhautschädigung kommt es zur oberen Gastrointestinalblutung mit Hämatemesis (meist „Kaffeesatzerbrechen“, seltener Frischblut) oder Meläna ( 6.7.5). Schwerwiegende Blutungen treten jedoch selten auf.

Diagnostisches Vorgehen Die meisten Fälle der erosiven Gastritis entgehen wegen ihrer Symptomarmut der Diagnose (was wegen der meist heilenden Einwirkung der Natur wahrscheinlich nicht zu bedauern ist). Liegt eine entsprechende klinische Symptomatik vor, so steht der Arzt vor dem für alle Krankheitsbilder mit breiten und schwerwiegenden Differentialdiagnosen gültigen Dilemma, dass das Eichhörnchen in der Regel zwar ein Eichhörnchen ist, in seltenen Fällen jedoch auch der Teufel sein kann. Er sollte deshalb nach dem bei der Dyspepsie ( 6.4.2) beschriebenen Muster vorgehen: zunächst nicht-invasive Basisdiagnostik gekoppelt mit Allgemeinmaßnahmen, erst bei therapierefraktären, persistierenden Beschwerden endoskopische Abklärung. Bei Hämatemesis oder Meläna wird die endoskopische Abklärung jedoch innerhalb von 24h angestrebt, bei hämodynamisch signifikanten Blutverlusten sofort.

Ätiologie Eine erosive Gastritis kann durch folgende Faktoren entstehen: • exogene Noxen, vor allem Alkohol, schleimhautschädigende Medikamente (praktisch ausschließlich nicht-steroidale Antiphlogistika), „Lebensmittelvergiftung“ durch toxinbildende Bakterien wie Staphylokokken oder Salmonellen. Die Hälfte der langfristig mit NSAR behandelten Patienten weist endoskopisch eine erosive Gastritis auf. • schwere intensivmedizinische Erkrankungen mit Störungen der

Mikrozirkulation („Stress-Gastritis“), vor allem bei künstlich beatmeten Patienten und solchen mit Gerinnungsstörungen (etwa nach schweren Traumen, Verbrennungen oder Operationen). Die Mehrzahl der auf Intensivstationen aufgenommenen Patienten zeigt endoskopisch akute Stressläsionen der Magenschleimhaut. Eine erosionsbedingte obere Gastrointestinalblutung tritt bei 6 % auf. • portale Hypertension mit nachfolgender Schleimhautstauung (portale Gastropathie). • direkte Schleimhautschädigung durch Korrosiva, Hitze oder durch Strahlung. Auch bei Reflux von Galle oder Pankreassaft ins Antrum (z.B. nach Magenteilresektionen) kann es zu einer chemisch-toxisch induzierten Gastritis kommen. „Chronisch“ verlaufende, entweder durch NSAR, Alkohol oder Reflux von Duodenalsekret ausgelöste Formen werden nach der ABC-Einteilung als TypC-Gastritis oder oft auch als „reaktive Gastropathie“ bezeichnet. Dieser Form werden jedoch oft auch nicht unbedingt chemische und häufig auch akut verlaufende Formen (z.B. hypoxisch bedingte Formen) zugeordnet.

Pathogenese Die Schleimhautverletzung entsteht durch ein Ungleichgewicht der schleimhautschädigenden gegenüber den schleimhautschützenden Faktoren ( Abb. 6.37). • Bei der Alkohol- und NSAR-induzierten Schädigung kommt es zur Unterdrückung der endogenen Prostaglandinproduktion und damit zu einer Verminderung der Schleim- und Bikarbonatsekretion sowie zu einer Störung der Mikrozirkulation. • Bei der Stressulzeration und der auf die portale Stauung zurückzuführenden Gastritis spielen ebenfalls Mikrozirkulationsstörungen der Schleimhaut mit nachfolgendem Eindringen von H+-Ionen eine Rolle.

Therapie „Stressbedingte Gastritis“ Eigenschaften von HP •

Gramnegatives, spiralförmiges Bakterium, sog. „slow

bacterium“ mit mehreren, genetisch typisierbaren, unterschiedlich aggressiven Stämmen (bestimmten Stämmen kommen evtl. sogar protektive Wirkungen gegen das Adenokarzinom des Ösophagus zu). • Urease- und damit ammoniakbildend, diese Eigenschaft ermöglicht das Überleben im sauren Milieu der Magenschleimhaut durch Bildung einer lokalen alkalischen Schutzschicht. Die Fähigkeit zur Ureasebildung wird auch für die Schnelldiagnostik genutzt. • durch Geißeln aktiv beweglich, dadurch können die Bakterien die Schleimschicht durchdringen und sich am Epithel festsetzen. • Vorkommen ausschließlich auf „antrum-ähnlicher“ Schleimhaut, d. h. entweder im Antrum oder Korpus des Magens oder auf der durch antrale Metaplasie veränderten Schleimhaut, etwa im Bulbus duodeni. Die normale Ösophagus-, Dünndarm- und Dickdarmschleimhaut wird nie befallen. • schleimhautschädigend durch die Abgabe zytotoxischer Produkte (Proteasen, Toxine, Zytokine, Ammoniak). • Der Erreger wird durch bisher unklare Übertragungswege von Mensch zu Mensch, vorzugsweise im Kindesalter, übertragen. Die Durchseuchungsrate korreliert invers mit dem sozioökonomischen Status (die Besiedlung ist bei auf engem Raum lebenden Familien am höchsten). • HP ist hauptverantwortlich für die Ulkusentstehung sowie mitverantwortlich für das Magenkarzinom, Magenlymphom sowie den Riesenfaltenmagen. • Blutungsprophylaxe: Risikopatienten (also insbesondere künstlich beatmete Intensivpatienten oder solche mit begleitender Koagulopathie) sollten prophylaktisch mit Sucralfat oder H2Rezeptorenblockern behandelt werden. Dies kann die Häufigkeit der stressbedingten oberen Gastrointestinalblutung um 50 % vermindern. Sucralfat erhöht die lokale Prostaglandinkonzentration und hat ein hervorragendes Sicherheitsprofil (bei H2-Rezeptorenblockern kommt es infolge der Säuresuppression gelegentlich zu nosokomialen Pneumonien). • Blutungsbehandlung: Selbst bei manifester Blutung ist eine endoskopische Blutstillung wegen des diffusen Schleimhautschadens nicht möglich. Es wird vielmehr Sucralfat in Kombination mit einem H2-Rezeptorenblocker oder einem Protonenpumpenblocker gegeben, wodurch die Gastritis rasch ausheilt.

Alkohol- und NSAR-bedingte Gastritis NSAR sollten nach Möglichkeit abgesetzt werden, ansonsten wenigstens mit Mahlzeiten eingenommen werden. Alkohol sollte im Rahmen der alkoholinduzierten Gastritis vermieden werden, was zumeist ein frommer Wunsch bleibt. Bestehen die Symptome fort, kann in beiden Fällen mit Sucralfat oder H2-Rezeptorenblockern behandelt werden.

Portale Gastropathie Hier richten sich die Therapiebemühungen auf eine Senkung des Portalvenendrucks ( 7.8.2).

Nicht-erosive Gastritis Diese auch als entzündliche oder unspezifische Gastritis bezeichnete Form beruht auf entzündlichen Veränderungen der Magenschleimhaut mit oberflächlicher oder tiefer Infiltration von Entzündungszellen; bei der Autoimmungastritis bestehen zudem atrophische Veränderungen. Endoskopisch sieht die Schleimhaut häufig normal aus, sodass die Zuordnung ausschließlich histologisch gelingt. Zwei Typen werden unterschieden: • die (seltene), auf Fundus und Korpus beschränkte Autoimmungastritis (nach der ABC-Einteilung auch Typ-A-Gastritis genannt) und • die (häufigere), vor allem auf das Antrum beschränkte Helicobacterpylori-Gastritis (in der ABC-Einteilung nach ihrer bakteriellen Ätiologie als Typ-B-Gastritis bezeichnet).

Autoimmungastritis Seltene, auf Fundus und Korpus beschränkte Gastritis („Korpusgastritis“), bei der es durch Autoimmunprozesse gegen Belegzellen zur verminderten Säuresekretion, in 50 % auch zur verminderten Sekretion des intrinsic factor und damit zum Vitamin-B12Mangel kommt. Ca. 2 % der Gastritiden.

Klinik Es bestehen keine subjektiven Beschwerden. Erst durch Mangel an intrinsic factor kann eine perniziöse Anämie oder die mit Vitamin-B12Mangel verbundenen neurologischen Störungen (

3.3.4) auftreten.

Pathogenese Durch Autoimmunprozesse kommt es zur Bildung von Autoantikörpern gegen die „Protonenpumpe“ der Parietal-(Beleg-)zellen (Parietalzellantikörper, in 90 % nachweisbar), in 50 % zusätzlich gegen den intrinsic factor. Durch Schwund der Belegzellen kommt es rasch zur Achlorhydrie (komplette Anazidität des Magensafts) mit reaktiver Hypergastrinämie (durch Verlust der säurebedingten Hemmung der GZellen, welche selbst von dem Atrophieprozess durch ihre Lage im Antrum verschont sind, steigt der Gastrinspiegel im Blut an). Langfristig kommt es zusätzlich zum Abbau der Hauptzellen, woraus eine Atrophie der gesamten spezifischen Magendrüsen resultiert („atrophischer Drüsenkörper“). Die derart veränderte Schleimhaut neigt aus mehreren Gründen zur Entartung:

Möglichkeiten des HP-Nachweises • Ureasenachweis (z.B. durch CLO-Schnelltest = CampylobacterLine-Organism-Test): Ein durch Biopsie gewonnenes Gewebestück wird in ein pH-sensitives Medium eingebracht; durch die Ammoniakproduktion (Harnstoffverbrauch) verfärbt sich das Medium innerhalb von 3 Stunden – in der Routinediagnostik am häufigsten angewandtes Verfahren, schnell und billig. 13C-Harnstoff-Atemtest: Dieser Test beruht auf dem Prinzip, dass oral aufgenommener 13C-markierter Harnstoff nur in Anwesenheit der HP-eigenen Urease gespalten werden kann; gemessen wird die über die Lunge ausgeschiedene Menge an 13CO2. Da dieses Verfahren gut mit •

einer aktiven Infektion korreliert, kann es sowohl zum nichtinvasiven Screening als auch zur Erfolgskontrolle nach antibiotischer Eradikation eingesetzt werden, ersetzt aber nicht die Endoskopie und Biopsie • histologischer Nachweis: Sind in der Histologie keine entzündlichen Infiltrate des Antrums zu sehen, so ist eine HPGastritis ausgeschlossen. Bei Vorliegen entzündlicher Veränderungen kann HP mit einer HE-Färbung oder bestimmten Spezialfärbungen mikroskopisch nachgewiesen werden. • kulturelle Anzüchtung aus endoskopisch gewonnenem Biopsiematerial (4–6 Tage auf Spezialnährböden) – aufwändig und teuer; kaum verwendet. Weitere Verfahren (Polymerase-Kettenreaktion, serologischer Nachweis) werden in der Routinediagnostik nicht angewandt und dienen wissenschaftlichen oder epidemiologischen Fragestellungen.

• Die Hypergastrinämie kann eine Hyperplasie der in die Magenschleimhaut eingestreuten enterochromaffinen Zellen auslösen mit der Bildung kleiner multizentrischer Karzinoide (bei 5 % der Patienten). • Seltener können sich auf dem Boden der Atrophie Herde intestinaler Metaplasie bilden, d. h. Gewebe mit morphologischer und funktioneller Ähnlichkeit mit Dünndarmgewebe. Hieraus können Dysplasien und Neoplasien (z.B. ein Adenokarzinom = „Magenkarzinom“) entstehen. Die Typ-A-Gastritis ist gelegentlich mit anderen Autoimmunerkrankungen assoziiert (z.B. Hashimoto-Thyreoiditis, M. Addison).

Therapie Eine spezifische Therapie gibt es nicht; es wird lediglich die perniziöse Anämie behandelt ( 3.3.4). Wegen des erhöhten Karzinomund Karzinoidrisikos sollten Magen und Duodenum mindestens einmal jährlich endoskopisch kontrolliert werden.

Helicobacter-pylori-Gastritis Diese häufigste Form der nicht-erosiven Gastritis ist auf eine Besiedelung der Magenschleimhaut mit Helicobacter pylori (HP, Kasten S. 546) zurückzuführen und kommt bei ca. 25 % der 25-Jährigen, 50 % der 50Jährigen und 75 % der 75-Jährigen vor.

Klinik Die akute Infektion mit HP kann vorübergehende Oberbauchbeschwerden mit Übelkeit und unspezifischen Bauchschmerzen auslösen. Danach ist die Gastritis meist über Jahre bis Jahrzehnte asymptomatisch; evtl. gleichzeitig bestehende dyspeptische Beschwerden sind nur vage mit dem histologischen Befund korreliert und persistieren nicht selten trotz adäquater Therapie. „Echte“ klinische Manifestationen treten erst im Komplikationsstadium auf ( unten).

HP-Eradikation Obwohl viele Präparate gegen HP wirksam sind (z.B. bestimmte Antibiotika wie Amoxicillin, Clarithromycin, Tetrazykline, Metronidazol sowie Protonenpumpenhemmer und Wismuth-Salze), zeigt die Monotherapie mit diesen Substanzen keinen ausreichenden Effekt. Zudem reagieren viele HP-Stämme bei Monotherapie mit Tetrazyklinen und Clarithromycin

(nicht jedoch gegen Amoxicillin und Metronidazol) mit einer raschen Resistenzentwicklung. Es kommen aus diesem Grunde nur Kombinationen von 2 Antibiotika entweder mit einem Protonenpumpenhemmer* oder Wismuth in Frage. Diese führen innerhalb von 7–10 Tagen in > 85 % der Fälle zu einer Eradikation von HP. • Empfohlene Kombinationen** sind z.B. PCM (auch als „italienische“ Tripeltherapie bezeichnet), PCA (auch als „französische“ Tripeltherapie bezeichnet) sowie die Reservekombination PWMT. • Letztere kann zwar die Eradikationsrate etwas steigern, ist durch den Wismuthgehalt jedoch nebenwirkungsreicher und hat zudem den Nachteil, dass sie 4-mal täglich eingenommen werden müssen, sodass sie meist weder bei dem Patient noch bei dem Arzt auf große Euphorie stoßen. Der Erfolg der HP-Eradikation wird etwa 8 Wochen nach Therapieende durch eine Kontrollendoskopie mit Biopsien gesichert (v. a. bei Magenulkus), alternativ durch einen 13C-Harnstoff-Atemtest (v. a. beim Duodenalulkus). * Protonenpumpenhemmer unterdrücken das Wachstum von HP (nicht jedoch anderer Bakterien) über eine Anhebung des Magen-pH. H2Rezeptorenblocker scheinen ebenfalls wirksam zu sein, wurden jedoch weniger systematisch studiert. ** M = Metronidazol (oder Tinidazol), P = Protonenpumpeninhibitor (z.B. Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol), C = Clarithromycin, A = Amoxicillin, W = Wismuth, T = Tetrazyklin

Komplikationen der HP-Gastritis • Ulkuskrankheit: Das Risiko, eine Ulkuskrankheit zu entwickeln, ist bei vorliegender HP-Gastritis etwa um das 3–4fache erhöht. 90 % aller Duodenalulzera und ca. 70 % aller Magenulzera sind Folgekrankheiten der HP-Gastritis. Wahrscheinlich bereiten die entzündungsbedingte Gewebeazidose und die Epithelschäden mit verminderter Bikarbonat- und Schleimsekretion das Terrain für die Ulkuskrankheit. • Karzinomatöse und lymphomatöse Entartung: Auch bei der HPassoziierten Gastritis kann es (allerdings seltener als bei der autoimmunen Gastritis) zur intestinalen Metaplasie und damit dem Risiko eines Adenokarzinoms kommen; selten treten Magenlymphome auf (niedrig-gradige B-Zell-MALTome, 6.4.5). Das Risiko einer malignen Entartung ist gegenüber der HPnegativen Normalbevölkerung um etwa das 3–5fache erhöht, ist

jedoch durch weitere, insbesondere ernährungsbedingte Faktoren beeinflusst. Dies erklärt, warum der HP-Durchseuchungsgrad in vielen Gegenden der Welt nur schwach mit der Inzidenz des Magenkarzinoms korreliert.

Pathogenese HP ist möglicherweise das häufigste menschenpathogene Bakterium überhaupt und wurde bisher lediglich auf der Magenschleimhaut von Menschen und wenigen Primaten nachgewiesen – Eigenschaften Kasten S. 546. Das spiralförmige Bakterium kann sich unter der Schleimschicht der Magenschleimhaut, vor allem in den Krypten, einnisten und eine Entzündung der darunter liegenden Epithelzellschicht mit Einwanderung von Granulozyten und Lymphozyten auslösen. Dringt es in die Magendrüsen ein, so resultiert eine Atrophie der Drüsen mit nachfolgendem Abfall der Säureproduktion und Metaplasie des Epithels. Die durch HP ausgelöste Gastritis beginnt im Antrum („Antrumgastritis“) und steigt dann mit zunehmendem Lebensalter oralwärts auf. Werden die Magendrüsen des Korpus befallen, so kommt es im Spätstadium wie bei der autoimmunen Gastritis zur Hypochlorhydrie und zur atrophischen Gastritis. Eine Achlorhydrie, d. h. ein komplettes Versiegen der Salzsäureproduktion wie bei der autoimmunen Gastritis, wird dagegen nicht beobachtet. Ob HP obligat pathogen ist, ist umstritten. Es ist anzunehmen, dass HP in einem evolutionsbiologischen Gleichgewicht mit seinem Wirt steht ( 13.1.1), und erst durch bestimmte Ko-faktoren (z.B. NSAR, gesteigerte Säuresekretion) pathogene Potenz erlangt. Zudem mehren sich die Hinweise, dass manchen Stämmen zytoprotektive Effekte zukommen, z.B. gegen die Entwicklung des Barrett-Karzinoms.

Diagnostisches Vorgehen Da die HP-Gastritis in der Regel keine symptomatische Erkrankung ist, wird nach ihr erst dann gesucht, wenn der Verdacht auf eine Ulkuskrankheit besteht. Da die Gastritis eine histologische Diagnose ist, kann sie nur durch eine Gastroskopie mit Biopsie gestellt werden. Die Biopsie wird dabei sowohl aus dem Antrum als auch aus dem Korpus entnommen. Zum HP-Nachweis stehen mehrere Verfahren zur Verfügung ( Kasten S. 547).

Therapie

Die HP-Gastritis selbst stellt keine absolute Indikation zur HPEradikation dar, da die HP-Gastritis selbst nur selten Krankheitswert hat und eventuelle Symptome durch die Eradikation meist nicht verschwinden. Dies mag angesichts der nicht gerade gutartigen Komplikationen der HP-Gastritis (vor allem Ulkuskrankheit und Magenkarzinom) überraschen. Umgekehrt betrachtet: Nur etwa eine von 1000 Personen mit HP-Gastritis hat mit einem Magenkarzinom zu rechnen, d. h. zur Vermeidung dieser Komplikation müssten sich eine erhebliche Zahl von subjektiv gesunden Patienten einer nicht ganz nebenwirkungsfreien und teuren Therapie unterziehen. Betrachtet man also die Population als Ganzes, so erscheint eine Therapie der HP-Gastritis (auch wenn diese noch so effektiv ist) nicht als sinnvoll. Unstrittige Indikationen zur HP-Eradikation sind: • das Vorliegen einer Komplikation (Ulkuskrankheit oder Lymphom) • eine Riesenfaltengastritis (diese kann durch HP bedingt sein, unten) • gleichzeitige Einnahme von NSAR sowie • Vorliegen einer erosiven Gastritis (selten).

Spezifische Formen der Gastritis M. Ménétrier (hypertrophische Gastropathie) Ätiologisch unklare Gastritis mit nachfolgender Faltenhyperplasie des Magens. Histologisch besteht eine extreme follikuläre Hyperplasie, zumeist im Bereich des Korpus. Es kommt zur hirnwindungsartigen Ausgestaltung des Magens. Klinisch können Übelkeit, epigastrische Schmerzen und Diarrhö beobachtet werden. Nicht selten kommt es zu enteralen Eiweißverlusten mit Gewichtsabfall (exsudative Gastroenteropathie, 6.5.7). Ursächlich ist wahrscheinlich auch hier eine Besiedelung mit Helicobacter pylori. Die Eradikation von HP kann sowohl die Beschwerden, als auch die Hyperplasie bessern. Die Therapie besteht in der HP-Eradikation ( Kasten S. 548). In schweren Fällen kann eine Magenresektion erforderlich sein. Da der M. Ménétrier mit einem erhöhten Risiko der Entwicklung eines Magenkarzinoms einhergeht, sind endoskopische Kontrolluntersuchungen angezeigt.

Eosinophile Gastritis Seltene, ätiologisch unklare Gastritis mit eosinophilen Infiltraten und Schleimhautödem in Antrum und häufig auch oberem Dünndarm. Sie kann prinzipiell am gesamten Magen-Darm-Trakt vorkommen und wird deshalb häufig auch als eosinophile Gastroenteritis bezeichnet. Die eosinophilen Infiltrate können bis in die Serosa reichen, eine begleitende Eosinophilie im Blutbild findet sich in 20 %. Klinisch stehen unspezifische Oberbauchbeschwerden im Vordergrund, oft mit Übelkeit und Erbrechen, Männer sind doppelt so häufig betroffen wie Frauen. Manche Formen scheinen allergisch bedingt zu sein („allergische Gastroenteritis“), hier wird nicht selten eine Assoziation mit Asthma, Ekzem und Urtikaria gefunden. Nahrungsmittelallergien können jedoch meist nicht bestätigt werden. Behandelt wird die Erkrankung mit oralen Steroiden, wodurch sie sich oft bessert.

Lymphozytäre Gastritis Ebenfalls seltene, ätiologisch unklare Gastritis, histologisch durch diffuse Lymphozyteninfiltration der Mukosa gekennzeichnet. Endoskopisch werden eine „pockenartige“ Schleimhaut sowie Erosionen gesehen. Die Klinik ist ähnlich wie bei der eosinophilen Gastritis. Eine spezifische Therapie ist nicht bekannt.

Klinische Merkmale der Ulkuskrankheit • Die Ulkuskrankheit kann klinisch nicht von anderen Ursachen der Dyspepsie unterschieden werden. • Für den Ulkusschmerz typisch sind jedoch –

nagender, hungerartiger Charakter

–

Periodizität

–

Rhythmik.

• Insbesondere durch NSAR bedingte Ulzera können asymptomatisch sein. • Eine Unterscheidung von Magen- und Duodenalulkus ist klinisch weder möglich noch im Zeitalter der Endoskopie hilfreich.

AIDS-Gastropathie

Diese ist durch Infiltration der Magenschleimhaut mit HIV bedingt und löst eine schwere atrophische Gastritis mit nachfolgenden Motilitätsstörungen (verzögerte Magenentleerung) und Hypochlorhydrie, evtl. auch einem Mangel an intrinsic factor aus. Durch die verzögerte Magenentleerung kann es zu schwerem und therapierefraktärem Erbrechen nach der Nahrungsaufnahme kommen.

Gastroduodenale Ulkuskrankheit Ein Ulkus bezeichnet ein gutartiges Geschwür der Magen- oder Duodenalschleimhaut. Der Substanzverlust ist umschrieben (2 mm bis zu 3 cm) und reicht in der Tiefe – im Unterschied zur Erosion – bis mindestens in die Muscularis mucosae ( Abb. 6.38).

Epidemiologie Derzeit leiden ca. 0,8 % der Bevölkerung an einer Ulkuskrankheit. Das Ulcus duodeni ist dabei 5-mal häufiger als das Ulcus ventriculi. Die Inzidenz nimmt mit dem Alter zu, dies könnte auf die mit dem Alter zunehmende Besiedlung mit Helicobacter pylori, die ansteigende NSAREinnahme und die im Alter abnehmende Prostaglandinsynthese zurückzuführen sein. Insgesamt nimmt die Ulkuskrankheit seit etwa 50 Jahren an Häufigkeit ab; lediglich die durch chronische Einnahme von NSAR ausgelösten Ulzera zeigen eine steigende Tendenz (die jedoch durch die Einführung COX2-selektiver NSAR, 12.6.1, wieder zurückgehen dürfte). Die Geschlechtsverteilung zeigt deutliche Unterschiede: Beim Magenulkus M:F = 1 : 1, beim Duodenalulkus M:F = 3,5 : 1.

Abb. 6.38:

Schematische Darstellung eines Ulkus. Der Defekt reicht bis in die Muskelwand hinein. [A400–190]

Formen Umschriebene Schleimhautdefekte kommen in 2 Formen vor: • als akutes Ulkus („Stressulkus“) im Rahmen der erosiven Gastritis ( 6.4.3), d. h. als akuter Zusammenbruch der Schleimhautfunktion unter Stressfaktoren (große OP, Verbrennungen, lebensbedrohliche Erkrankungen) • als chronisch-rezidivierendes Ulkus = gastroduodenale Ulkuskrankheit. Die Ulzera treten bei beiden Formen meist einzeln auf. Ausnahme sind die durch nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) ausgelösten Ulzera sowie die im Rahmen von Gastrin-Übersekretions-Syndromen auftretenden Sonderformen (s. u.).

Lokalisation Die Lokalisation des Magengeschwürs erklärt sich z.T. aus seiner Pathogenese. Meist entwickelt sich das Ulkus am Übergang von gastritisch veränderter zu intakter Korpusschleimhaut. Da sich die HP-Gastritis als pathogenetischer Wegbereiter der Ulkuskrankheit „antrofugal“ ausbreitet, findet man beim jüngeren Menschen häufiger tief sitzende, beim älteren Menschen häufiger hoch sitzende Ulzera. • Magenulkus: Prädilektionsstelle ist die kleine Kurvatur des Antrums unmittelbar distal vom Übergang in die säureproduzierende Korpusmukosa ( Abb. 6.39). Höher sitzende oder an der großen Kurvatur lokalisierte Ulzera finden sich bei älteren Patienten oder als maligne Ulzera bei ulzerierten Magenkarzinomen. Atypisch lokalisierte Magenulzera sind also stets karzinomverdächtig. • Duodenalulkus: fast ausschließlich im Bulbus duodeni lokalisiert. Weiter distal, bis hin zum Dünndarm gelegene Ulzera finden sich beim Zollinger-Ellison-Syndrom ( Kasten S. 553). Bei etwa 10 % der Ulkuspatienten bestehen sowohl ein Magen- als auch ein Duodenalulkus.

Abb. 6.39:

Typische Lokalisationen von Magenulzera und Magenkarzinomen im Vergleich. [L157]

Klinik In 80 % ist die Ulkuskrankheit von epigastrischen Schmerzen sowie dyspeptischen Beschwerden wie Neigung zu Übelkeit, Völlegefühl, Inappetenz oder Nahrungsmittelunverträglichkeit begleitet. Der epigastrische Schmerz wird typischerweise als nagend, dumpf oder „hungerartig“ beschrieben. Da keines der Symptome spezifisch ist, kann eine Ulkuskrankheit nicht nach klinischen Kriterien diagnostiziert werden ( Kasten S.550). Nicht einmal ein Fünftel der Patienten mit den angegebenen Symptomen weist endoskopisch ein Ulkus auf! In 20 % ist die Ulkuskrankheit asymptomatisch und manifestiert sich dann evtl. erst durch Komplikationen, z.B. Perforation oder Blutung. Insbesondere die auf NSAR-Einnahme zurückzuführenden Ulzera sind

häufig asymptomatisch (bis 60%).

Rhythmik und Periodizität des Schmerzes Obwohl die Symptomatik bei Ulkuskrankheit unspezifisch ist, sprechen zwei anamnestische Elemente für das Vorliegen eines Ulkus: • rhythmischer Schmerz: die Intensität des Schmerzes fluktuiert mit der Tageszeit und der Nahrungsaufnahme. Etwa die Hälfte der Patienten berichtet ein Nachlassen des Schmerzes mit der Nahrungsaufnahme und ein Wiederkehren des Schmerzes nach etwa 2–4 Stunden. Ebenso berichtet etwa die Hälfte der Patienten, dass sie wegen nächtlicher Bauchschmerzen aufwachen. • periodischer Schmerz: tage- oder wochenlange symptomatische Perioden wechseln sich mit monate- bis jahrelangen asymptomatischen Perioden ab.

Ohne Magenschleimhaut kein Ulkus Helicobacter pylori kann aus ungeklärten Gründen auf genuiner Duodenalschleimhaut nicht wachsen. HP im Duodenum findet sich deshalb stets auf durch gastrale Metaplasie veränderter, d. h. magenschleimhautähnlicher Duodenalschleimhaut. Die HP-Besiedelung der Duodenalschleimhaut läuft also über den Umweg der gastralen Metaplasie des Bulbus duodeni. Hierzu kommt es folgendermaßen: Erstbesiedelungsort von HP im Magen ist zumeist das Antrum; durch die zytotoxischen Effekte des Keims entsteht hier eine floride Gastritis, die zum Untergang der somatostatinproduzierenden D-Zellen führt und damit zur „Enthemmung“ der Belegzellen mit Hypergastrinämie und Hypersekretion von Salzsäure. Der Bulbus reagiert auf diese Säurebelastung mit gastralen Metaplasien, also Schleimhautinseln aus Magenepithel. Diese sind zwar einerseits zur Produktion des schützenden Magenschleims in der Lage, andererseits jedoch für eine HP-Besiedelung empfänglich. Neue Befunde zeigen, dass die antrale Metaplasie durch HPEradikation rückbildungsfähig ist.

Klinische Unterscheidung von Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni Eine Differenzierung zwischen Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni ist anhand der Symptomatik nicht möglich. Nächtliche Schmerzen sowie die Erleichterung des Schmerzes durch Nahrungsaufnahme scheinen jedoch beim Duodenalulkus ausgeprägter zu sein.

Komplikationen Ulkusperforation Unterscheide Perforation (Durchbruch in die Bauchhöhle, meist mit Austritt von Luft) und Penetration = „gedeckte“ Perforation (Eindringen des Ulkus in ein anderes Organ, d. h.ohne Austritt von Luft). Zur Perforation kommt es bei 10 % der Patienten mit Duodenal- und bei 2– 5 % der Patienten mit Magengeschwüren, insbesondere bei durch NSAR bedingten Ulzera. • Symptome der Ulkusperforation: „akutes Abdomen“ mit heftigen, in den Rücken ausstrahlenden Schmerzen und den Zeichen der Peritonitis (Abwehrspannung, Druckschmerzhaftigkeit), evtl. mit Blutdruckabfall und Tachykardie • Diagnose: Röntgenaufnahme des Thorax im Stehen (freie Luft unter der Zwerchfellkuppel? – dieses Zeichen ist jedoch auch bei sicherer Perforation nicht immer nachweisbar); die Diagnose wird durch die Endoskopie gesichert • Therapie: bei freier Luft sofortige chirurgische Intervention (Exzision oder Übernähung des Geschwürs), sonst endoskopische Kontrolle mit Insufflation von Luft und erneute Röntgenaufnahme des Thorax.

Abb. 6.40:

OP-Präparat eines Ulcus ventriculi. Im Zentrum der strahlenförmigen

Schleimhautfalten liegt das Ulkus. [T173]

Ulkuspenetration Das Ulcus duodeni kann in den Pankreaskopf, das Ulcus ventriculi in das Lig. hepatoduodenale bzw. den linken Leberlappen penetrieren. Im ersteren Fall kann die Amylase im Serum erhöht sein, im letzteren Fall kann es zum Ikterus und einer Erhöhung der Transaminasen kommen. Die Therapie ist operativ (Übernähung).

Ulkusblutung Diese ist die häufigste Ursache der oberen Gastrointestinalblutung und kommt vor allem bei älteren Patienten vor (wahrscheinlich durch die häufigere NSAR-Einnahme bedingt). Sie hat noch immer eine Mortalitätsrate von 10 %. Die Therapie ist in der Regel konservativ: endoskopische Unterspritzung, z.B. mit Adrenalin, Polidocanol oder Fibrinkleber, gleichzeitige medikamentöse Therapie mit einem Protonenpumpenhemmer. Eine operative Intervention erfolgt nur bei endoskopisch nicht stillbarer Blutung (< 10 %). In 80–85% tritt eine spontane Hämostase ein. Auch die bereits zum Stillstand gekommenen Blutungen werden jedoch endoskopisch unterspritzt, da sonst häufig Rezidive auftreten. Blutende Ulzera haben bei konservativer Therapie dieselbe Heilungsrate wie nicht-blutende Ulzera.

Magenausgangs-/Duodenalstenose Heute mit < 5 % relativ seltene, durch intrapylorische Ulzera und rezidivierende Geschwüre im Bulbus duodeni bedingte Komplikation. Durch die Verzögerung der Magenentleerung kommt es zu Erbrechen, Übelkeit, Völlegefühl und epigastrischen Schmerzen; Gewichtsverlust kann auftreten. Eine im Korpus lokalisierte sog. Sanduhrstenose beim Ulcus ventriculi ist extrem selten. Die Diagnose obstruktiver Komplikationen wird durch einen Röntgenbreischluck oder endoskopisch gestellt. Etwa 50 % bessern sich durch aggressive konservative Therapie, da die Obstruktion häufig durch ein rasch rückbildungsfähiges Begleitödem bedingt ist.

Abgrenzung zum Magenkarzinom

5–10% der „Magenulzera“ sind in Wirklichkeit exulzerierte Magenkarzinome! Unklar ist allerdings noch immer, ob es sich dabei um entartete Ulzera oder um primäre, sich als Ulkus manifestierende Karzinome handelt. Die meisten Autoren bezweifeln, dass Ulzera maligne entarten können. Sicher ist, dass ein Ulcus duodeni nie zu einem Karzinom entartet.

Ätiologie Faktoren, die eine Ulkuskrankheit verursachen können sind (

Tab. 6.6):

• Infektion der Magenschleimhaut mit Helicobacter pylori: Das Risiko einer Ulkuskrankheit steigt mit Vorliegen einer HP-Gastritis um das 3– 4fache an. • Nichtsteroidale Antirheumatika: Ca. 10 % der mit nicht-selektiven NSAR behandelten Patienten entwickeln im Verlauf der Therapie ein Ulkus; 10 % davon erleiden eine Ulkuskomplikation (z.B. Blutung), an welcher 10 % versterben. • akuter körperlicher Stress durch lebensbedrohliche Erkrankungen („Stressulkus“) • Hypersekretionssyndrome der Magenschleimhaut: Gastrinome, G-ZellHyperplasie oder Mastozytose der Magenschleimhaut • Selten: Virale Infektionen (CMV, Herpes simplex), vaskuläre Insuffizienz, Bestrahlung, M. Crohn, duodenale Obstruktion (z.B. Pancreas anulare).

Pathogenese Dem Ulkus liegt eine gestörte Schleimhauthomöostase, d. h. eine aus dem Gleichgewicht geratene Balance zwischen schleimhautprotektiven und aggressiven Faktoren zugrunde ( Abb. 6.37). Durch Überwiegen schleimhautaggressiver Faktoren, jedoch auch durch Abnahme schleimhautprotektiver Faktoren, kommt es zum Gewebeschaden. Die 3 wichtigsten schleimhautaggressiven Faktoren sind dabei Salzsäure (hauptsächlicher endogener Aggressionsfaktor), Helicobacter pylori und NSAR (hauptsächliche exogene Aggressionsfaktoren).

Tab. 6.6: Auslösende Faktoren für Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni * Nichtsteroidale Antiphlogistika, z.B. Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Indometacin, Diclofenac. COX2-selektive NSAR sind selten mit Ulzera

assoziiert ** Bis zu 30% der Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung erleiden ein Magen- oder Duodenal-geschwür.

Zollinger-Ellison-Syndrom (Gastrinom) Seltener, maligner, Gastrin produzierender Tumor der pankreatischen Inselzellen (bisweilen auch extrapankreatisch). In einem Viertel der Fälle ist das Gastrinom mit anderen endokrinen Tumoren assoziiert (MENI-Syndrom, 8.2). • Klinisch steht die schwerwiegende Ulkuskrankheit im Vordergrund; eine begleitende Diarrhö und ein oft schwerer gastroösophagealer Reflux können auftreten. • Diagnostisch hinweisend ist das erhöhte Serum-Gastrin mit erhöhter Ruhesekretion des Magens ( Text). • Die Therapie besteht in der vollständigen Tumorresektion, welche jedoch nur in 25 % gelingt. Das Zollinger-Ellison-Syndrom bedingt weit unter 1 % der Ulkuserkrankungen. Es muss aber bei atypischen Verläufen der Ulkuskrankheit ausgeschlossen werden, z.B. bei • Ulzera an ungewöhnlichen Stellen (etwa im 2. oder 3. Duodenalabschnitt oder gar im Jejunum) • ungewöhnlich schwerwiegender Ulkuskrankheit (therapierefraktäre Verläufe oder Rezidive nach chirurgischer Therapie) • stark positiver Familiengeschichte, insbesondere bei gleichzeitigen Hinweisen auf andere endokrine Tumoren • von Diarrhö oder Malabsorption begleitete Ulzera. Dass die Abnahme schleimhautprotektiver Faktoren eine entscheidende Rolle bei der Ulkusentstehung spielt, kann aus der Tatsache abgeleitet werden, dass nur ein kleiner Teil der Menschen, beidenen vermehrte schleimhautaggressive Faktoren vorliegen (etwa Infektion mit HP oder NSAR-Einnahme), tatsächlich an einem Ulkus erkranken. Psychischer Stress kann die Ulkusentstehung und -abheilung beeinflussen: ein Ulkus heilt z.B.bei Arbeitslosen trotz gleicher Therapie langsamer aus.

Salzsäure

HCl ist eine obligate Voraussetzung für die Ulkusentstehung („ohne Säure kein Ulkus“). Bei der autoimmunen Gastritis mit komplett atrophischem Belegzellapparat kommt ein Ulkus nie vor. Die Säurespiegel müssen dabei jedoch keinesfalls erhöht sein (beim Ulcus ventriculi ist die Sekretion von Magensäure normal, bei ausgeprägter begleitender Gastritis sogar vermindert). Dass die Magensäure in diesem Fall allerdings dennoch pathogenetisch relevant ist, zeigt die Tatsache, dass die Therapie mit Säureblockern zur Abheilung des Schleimhautdefekts führt. Man geht deshalb von einer „permissiven“ Rolle der Magensäure aus. Beim Ulcus duodeni liegen meist erhöhte Säure- und Pepsinkonzentrationen im Bulbus duodeni vor; die Ursache ist eine ätiologisch ungeklärte, vor allem nächtliche, Hypersekretion von Säure und Pepsin sowie eine gestörte lokale Säureneutralisation durch Bikarbonat. Die Hypersekretion wird pathogenetisch durch einen erhöhten Vagotonus, eine erhöhte Parietalzellmasse oder eine gestörte Feedback-Hemmung der Gastrinsekretion durch Magensäure erklärt.

Helicobacter pylori Praktisch 100 % der Patienten mit Duodenalulzera und etwa 75 % der Patienten mit Magenulzera sind mit HP infiziert (die restlichen 25 % der Magengeschwüre sind fast alle auf den Gebrauch von NSAR oder auf ein Zollinger-Ellison-Syndrom zurückzuführen). Dabei ist HP allerdings nur ein weiterer permissiver Kofaktor, d. h.ein für sich allein nicht ausreichender Faktor bei der Ulkusentstehung. Nur so lässt sich die Tatsache erklären, dass bei einer HP-Seroprävalenz von 30–60% bei Erwachsenen nur 1% an einem Duodenalulkus erkrankt sind.

NSAR Der lokal zytotoxische Effekt der NSAR beruht wahrscheinlich vor allem auf deren beabsichtigter pharmakologischer Wirkung, nämlich der Hemmung der Prostaglandinsynthese. Hierdurch kommt es zur Störung der lokalen Bikarbonat- und Schleimproduktion sowie zu Mikrozirkulationsstörungen (gleichzeitige Hemmung gefäßerweiternder Prostazykline). Das Risiko unter NSAR ein Ulkus zu entwickeln wird durch eine gleichzeitig bestehende Kolonisation durch HP potenziert.

Diagnostisches Vorgehen

Dieses dient der Sicherung der Diagnose sowie der Abgrenzung der Ulkuskrankheit gegenüber dem Magenkarzinom.

Anamnese und Befund • Anamnestisch werden neben den Manifestationsfaktoren der Ulkuskrankheit (NSAR, Nikotin, Alkohol, Magengeschwüre in der Verwandtschaft, Begleitkrankheiten) auch nach Teerstühlen, Gewichtsverlust und Leistungsknick gefragt. • Körperliche Untersuchung und Labor sind im unkomplizierten Stadium unergiebig. Ein niedriger Hb-Wert kann auf eine chronische Blutung hinweisen. Evtl. besteht eine Druckschmerzhaftigkeit des Epigastriums. Stets muss eine rektale Untersuchung durchgeführt werden (Teerstuhl? z.B. bei blutendem Ulkus, jedoch auch bei ulzerierendem Karzinom).

Ulkusnachweis Die definitive Diagnose eines Ulkus kann nur aus der Biopsie gestellt werden. Eine radiologische Kontrastmitteluntersuchung ist nicht nur weniger sensitiv (d. h. kann nicht alle Ulzera erkennen), sondern auch weniger spezifisch (d. h. kann nicht alle Ulzera sicher von Karzinomen unterscheiden). Da die meisten Patienten zunächst mit den unspezifischen Symptomen der Dyspepsie vorstellig werden und sich eine Ulkuskrankheit klinisch nur schlecht abgrenzen lässt, besteht das Dilemma, bei welchen Patienten ein definitiver Ulkusnachweis bzw. -ausschluss anzustreben ist. Nach vorherrschender Meinung ist eine endoskopische Untersuchung mit Probenentnahme angezeigt für alle älteren Patienten (z.B. > 45 Jahre) oder solche mit „verdächtiger“ Anamnese oder Befund ( oben). Gesunde jüngere Patienten mit dyspeptischen Beschwerden, aber ohne Risikofaktoren in der Anamnese, können dagegen zunächst empirisch, wie bei der Dyspepsie beschrieben, behandelt werden ( 6.4.2). Sollten die Symptome dabei nicht innerhalb von 4 Wochen zurückgehen, müssen auch sie endoskopisch untersucht werden.

Pharma-Info: Säuresenkende Medikamente Wirkstoffe • Antazida –

Aluminiumhydroxid (z.B. in Gaviscon®, Maaloxan®, Solugastril®)

–

Magnesiumhydroxid (z.B. in Maaloxan®)

–

Magnesiumtrisilikat (z.B. Matrisil®)

• Schleimhautprotektive Substanzen –

Sucralfat (z.B. Ulcogant®)

–

Misoprostol (Cytotec®)

–

Kolloidales Wismut

• Anticholinergika: Pirenzepin (Gastrozepin®, Ulcoprotect®) • H2-Rezeptorantagonisten: –

Cimetidin (z.B. Tagamet®)

–

Ranitidin (z.B. Sostril®, Zantic®)

–

Nizatidin (z.B. Nizax®)

–

Famotidin (Ganor®, Pepdul®)

• Protonenpumpenhemmer: –

Omeprazol (Antra®, Losec®)

–

Lansoprazol (Agopton®)

–

Pantoprazol (Pantozol®, Rifun®).

Wirkungsmechanismus und Eigenschaften • Antazida binden übermäßig produzierte Magensäure durch Neutralisation. • Schleimhautprotektive Substanzen wirken über diverse Mechanismen: –

Misoprostol ist ein Prostaglandin E1-Analogon, es fördert die Schleim- und Bikarbonatsekretion und wirkt dadurch schleimhautprotektiv. – Sucralfat ist ein komplexes, aluminium- und sulfathaltiges Zuckersalz. Es bildet eine visköse Schutzschicht durch Komplexbildung mit Proteinen des Ulkusgrundes. –

Kolloidales Wismut bildet ebenfalls einen auf dem Ulkusgrund

fest aufsitzenden Belag und stimuliert die Prostaglandinbildung, zusätzlich vermindert es die HP-Konzentration (antibiotische Wirkung). • Anticholinergika unterdrücken durch kompetitive Blockade der Muscarin (M1)-Rezeptoren die Säure- und Pepsinogensekretion. • H2-Rezeptorantagonisten hemmen die durch Histamin, Pentagastrin und Insulin stimulierte Magensäuresekretion. Neben der HCl-Produktion sinkt die Pepsinsekretion. • Protonenpumpenhemmer hemmen irreversibel die Protonenpumpe (H+/K+ATPase) im Magen. Dadurch wird die Magensäureproduktion vollständig unterdrückt. Indikationen • Antazida und schleimhautprotektive Substanzen: Hypersekretion des Magens mit und ohne Ulkusbildung • Anticholinergika: Ulcus ventriculi et duodeni, Rezidivprophylaxe bei Ulkus-Krankheit • H2-Rezeptorantagonisten, Protonenpumpenhemmer: Ulcus ventriculi et duodeni, Refluxösophagitis, Zollinger-Ellison-Syndrom. Nebenwirkungen • Antazida und schleimhautprotektive Substanzen: Obstipation (Aluminium, Sucralfat), Diarrhö (Magnesium, Misoprostol, Wismut), Kopfschmerzen und Benommenheit (Misoprostol) sowie Hypermagnesiämie und daraus resultierende Herzrhythmusstörungen und Muskelschwäche • Anticholinergika: Mundtrockenheit, Akkomodationsstörungen, Müdigkeit, Tachykardie, Glaukomanfall, Verwirrtheit, Psychose, selten Agranulozytose • H2-Rezeptorantagonisten: Schwindel, Kopfschmerzen, Übelkeit, Diarrhö, Obstipation, Transaminasen-Anstieg, Überempfindlichkeitsreaktionen • Protonenpumpenhemmer: Schwindel, Kopfschmerzen, Diarrhö (durch das Fehlen der bakteriziden Magensäure kann es zur bakteriellen Überwucherung des oberen Magen-Darmtrakts kommen), erhöhtes Pneumonierisiko (Aspiration bakterienhaltigen Magensaftes bei Intensivpatienten), Obstipation, Meteorismus, Transaminasen-Anstieg, selten Blutbildveränderungen.

Kontraindikationen • Misoprostol nicht in der Schwangerschaft (Uteruskontraktionen!) • Pirenzepin: Prostatahypertrophie (Blasenentleerungsstörungen), Glaukom, im 1. Trimenon der Schwangerschaft, Stillzeit • H2-Rezeptorantagonisten und Protonenpumpenhemmer: strenge Indikationsstellung in der Schwangerschaft. Wechselwirkungen • Protonenpumpenhemmer in hohen Dosen und Cimetidin hemmen ZytochromP-450-abhängige Reaktionen; hierdurch wird der Abbau von oxidativ biotransformierten Benzodiazepinen, Lidocain, Carbamazepin, Phenytoin, Nifedipin und Theophyllin verlängert (gilt nicht für andere H2-Rezeptorantagonisten). • Protonenpumpenhemmer: bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz muss die Dosis um 50 % reduziert werden. Klinische Anwendung Die Heilungsrate bei Ulkuskrankheit nimmt mit dem Grad der Säuresuppression zu. Die niedrigpotenten säuresenkenden Medikamente aus der Gruppe der Anticholinergika und Antazida sind deshalb allenfalls Mittel der zweiten Wahl. Schleimhautprotektive Substanzen mit ihrem langsamen Wirkungseintritt werden im Zeitalter der 7-tägigen Ulkustherapie nur noch selten angewandt. Protonenpumpenhemmer sind den H2-Antagonisten vor allem beim NSAR-assoziierten Ulkus überlegen, letztere sind jedoch für die meisten anderen klinischen Anwendungen ausreichend.

Nachweis von Helicobacter pylori Bei jedem nachgewiesenen Ulkus sollte eine assoziierte Infektion mit Helicobacter pylori durch eine entsprechende Untersuchung des Biopsats ( 6.4.3) dokumentiert werden. Dies ist zum einen zur ätiologischen Zuordnung, zum anderen zur Verlaufskontrolle wichtig.

Weitere Untersuchungen Besteht der Verdacht auf ein Zollinger-Ellison-Syndrom ( Kasten S. 553), kann die Messung des Gastrinspiegels zusätzliche Informationen liefern. Typisch für das ZES sind stark erhöhte Gastrinwerte mit gleichzeitig erhöhter Basalsekretion (hohe Gastrinspiegel kommen auch

nach Vagotomie und bei Patienten mit Achlorhydrie vor, in diesem Falle ist die Basalsekretion jedoch normal). Die Aussagekraft der Gastrinmessung kann durch Stimulation mit Sekretin erhöht werden (bei Zollinger-Ellison-Syndrom Anstieg > 100 %). Die Magensekretionsanalyse ( 6.2.3) wird nur noch bei speziellen Fragestellungen eingesetzt.

Diagnostisches Vorgehen bei ungewöhnlichen Ulkusformen Bei verzögerter Ulkusheilung, wiederkehrenden Ulzera, dem Vorliegen multipler oder sehr großer Ulzera und ungewöhnlicher Ulkuslokalisation ist an die folgenden Differentialdiagnosen zu denken: • beim Ulcus ventriculi: weitergehende Einnahme von NSAR, Karzinom, Magenlymphom •

beim Ulcus duodeni: hypersekretorische Syndrome – Zollinger-Ellison-Syndrom – G-Zell-Hyperplasie mit Hypergastrinämie durch gestörte FeedbackHemmung der Gastrinsekretion

• bei beiden Ulkusformen: Non-Compliance mit der Therapie, antibiotikaresistente HP-Stämme, Hyperkalzämie-Syndrom mit Ulkuskrankheit im Rahmen eines Hyperparathyreoidismus („Stein-, Bein-, und Magenpein“), ungewöhnliche Ulkusursachen wie M. Crohn oder HSVInfektion.

Therapie Auch wenn viele Ärzte keine Fans von Therapierichtlinien sind („my way on the highway“), so hat sich in der Ulkustherapie doch ein standardisiertes Vorgehen durchgesetzt, das sich auf folgende Prinzipien stützt: •

Allgemeinmaßnahmen

•

Säuresenkung

•

Eradikation von Helicobacter pylori.

Hierdurch lassen sich fast alle Ulzera konservativ ausheilen.

Allgemeinmaßnahmen Viele früher geübte diätetische Maßnahmen (z.B. „Ulkusdiät“, Verzicht auf Kaffee, Gewürze) bringen keine Vorteile. Wichtig ist der Verzicht auf Nikotin, ulzerogene Medikamente (NSAR) und konzentrierten Alkohol.

Wenn auf NSAR nicht verzichtet werden kann, werden, wenn möglich, COX2selektive Präparate bevorzugt. Häufige, kleinere Mahlzeiten können evtl. das Befinden bessern, haben jedoch keinen Einfluss auf den Verlauf.

Säuresenkung Trotz des unterschiedlichen pathogenetischen Gewichts der Säuresekretion ist die Säuresenkung bei Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni gleichermaßen effektiv. Im Regelfall wird eine Woche lang ein Protonenpumpenhemmer ( Pharma-Info S. 555) verabreicht (meist als Teil der HP-Eradikationstherapie). Bei NSAR-assoziierten Ulzera wird wegen der schlechteren Abheilung länger behandelt (z.B. 4 Wochen bei Duodenalulzera und 8 Wochen bei Magenulzera). Schleimhautprotektive Substanzen haben dagegen als Therapieprinzip ihren Stellenwert verloren; allenfalls kommt noch Sucralfat zur Prophylaxe NSAR-assoziierter Ulzera zum Einsatz ( Pharma-Info S.555).

Eradikation von Helicobacter pylori Unter Eradikation wird ein vollständiges, histologisch oder durch ein anderes HP-Nachweisverfahren gesichertes Verschwinden von Helicobacter pylori aus der Magenschleimhaut vier Wochen nach Therapieende verstanden. Zur Durchführung der Eradikation Kasten S. 548. Die HP-Eradikation wirkt sowohl kurativ als auch rezidivprophylaktisch: • kurative Wirkung: Durch HP-Eradikation lassen sich alle HP-positiven Formen des Ulkus rasch zur Abheilung bringen. • rezidivprophylaktische Wirkung: Durch die HP-Eradikation wird im Gegensatz zur reinen Säuresuppression auch die durch HP verursachte Gastritis und damit der potentielle Ausgangspunkt eines Rezidivgeschwürs mitbehandelt. Als Folge der antibiotischen Eradikationsbehandlung kann es, wenn auch selten, zur pseudomembranösen Kolitis kommen ( 6.5.8). Die HP-Eradikation zählt heute zu den häufigsten Ursachen der pseudomembranösen Kolitis!

Therapiekontrollen Diese dienen der Prüfung des Therapieerfolgs bei medikamentöser Therapie sowie dem Ausschluss eines Magenkarzinoms.

Ulcus ventriculi 4 % der zunächst als Magengeschwüre angesehenen Veränderungen sind in Wirklichkeit Karzinome, die der Diagnose bei der erstmaligen Biopsie durch entzündliche Veränderungen entgangen sind. Zur Diagnosesicherung der Heilung sollte aus diesem Grunde nach 2monatiger Therapie eine Kontrollgastroskopie erfolgen. Hierbei wird gleichzeitig der Erfolg der HP-Eradikation überprüft (je zwei Biopsien aus Restulkus bzw. Ulkusnarbe sowie Biopsien aus Antrum- und Korpusschleimhaut, da HP lokal im Korpus trotz Eradikation im Antrum persistieren kann). Jedes Magengeschwür muss so lange endoskopisch abgeklärt werden, bis ein Magenkarzinom sicher ausgeschlossen ist.

Ulcus duodeni Da ein Duodenalkarzinom extrem selten ist, kann hier bei Beschwerdefreiheit auf die endoskopische und bioptische Therapiekontrolle verzichtet werden. Der Erfolg einer antibiotischen Eradikationsbehandlung wird durch einen 13C-Harnstoff-Atemtest 8 Wochen nach Absetzen der säureunterdrückenden Therapie überprüft (

6.4.3).

Rezidivprophylaxe Nur wenige Patienten werden nach Abschluss der (meist 1-wöchigen) Ulkustherapie weiterbehandelt, um Rezidive zu verhindern: Patienten, die weiterhin NSAR einnehmen müssen und nicht auf COX2-Inhibitoren umgestellt werden können ( 12.6.1), erhalten während der Dauer der NSAR-Therapie Säure unterdrückende Medikamente, vorzugsweise Protonenpumpenhemmer. Auch HP-negative Ulkuspatienten sollten dauerhaft mit Säurehemmern (H2Rezeptorenblocker oder Protonenpumpen-Inhibitoren) behandelt werden.

Chirurgische Ulkustherapie Durch wirksame konservative Therapieverfahren hat die Ulkuschirurgie ihren früheren Stellenwert in der Rezidivprophylaxe eingebüßt. Die einzige absolute Indikation zur operativen Intervention ist die Ulkusperforation. Ein blutendes Ulkus kann dagegen in aller Regel konservativendoskopisch zur Abheilung gebracht werden. Auch Magenausgangsstenosen

lassen sich heute häufig konservativ oder durch endoskopische Dilatation behandeln. Ansonsten sind chirurgische Verfahren nur bei schwerer, trotz aller konservativen Bemühungen rezidivierender Ulkuskrankheit indiziert (heute selten, z.B. bei Non-Compliance).

Verfahren Die Verfahren zielen auf eine maximale Verminderung der Säureproduktion, entweder durch Resektion des Antrums (Verlust der G-Zellen) oder durch Vagotomie oder beides. • Ulcus duodeni: Selektiv proximale Vagotomie ( Abb. 6.41) mit Denervierung der kleinen Kurvatur, hierdurch kommt es zu einer Verminderung der Säureproduktion um 50 %. • Ulcus ventriculi: 2/3-Magenresektion nach Billroth-I mit Interposition eines ausgeschalteten Jejunumstückes oder Billroth-II mit Y-Anastomose nach Roux. Beide Verfahren werden meist mit einer Vagotomie verbunden ( Abb. 6.42). • Bei Magenausgangsstenosen kommt die Pyloroplastie (meist mit Vagotomie) in Frage.

Abb. 6.41:

Selektiv proximale Vagotomie. [A300–157] Durch die Denervierung und die strukturelle Umgestaltung sind postoperative Probleme (Motilitätsstörungen, Dumpingsyndrom etc.) nicht

selten. Genaueres

6.4.7.

Prognose und Verlauf Aus früheren Zeiten ist bekannt, dass die Ulkuskrankheit nicht selten spontan ausheilt (etwa 50 % der Ulzera verschwanden auch ohne Therapie im Laufe von Jahren). Die Prognose wird durch 3 Faktoren geprägt: • Neigung zu Rezidiven: Vor Einführung der HP-Eradikationstherapie rezidivierten 90 % der Ulcera duodeni und 60 % der Ulcera ventriculi nach Ausheilung, häufig schon innerhalb einer Jahresfrist. Diese Zahlen sind heute drastisch auf etwa 1–2 % zurückgegangen. Die häufigste Ursache für ein Rezidivulkus ist heute die (meist aus Compliance-Gründen) fehlgeschlagene HP-Eradikation. • Neigung zur Persistenz: etwa 10 % der Ulzera sind refraktär. Ulzera werden als refraktär bezeichnet, wenn sie nach 8 Wochen (Duodenalulkus) bzw. 12 Wochen (Magenulkus) nicht abgeheilt sind. Gründe für die Ulkuspersistenz sind: Non-Compliance, Zigarettenrauchen, weitergehende NSAR-Einnahme, Gastrinome, resistente HP-Stämme. Bei refraktären Ulzera wird stets eine wiederholte, zuverlässige HP-Eradikation, evtl. mit „eskaliertem“ Schema ( Kasten) nach kultureller Resistenzbestimmung angestrebt. • Neigung zu Komplikationen: Die jährliche Komplikationsrate des unbehandelten Ulkus für Blutung und Perforation bzw. Penetration liegt bei 2 %. Wichtigster Risikofaktor für Komplikationen ist die Therapie mit nicht-steroidalen Antirheumatika, welche somit neben der NonCompliance noch immer den wichtigsten prognosebestimmenden Risikofaktor darstellt. Unter nicht-COX2-selektiver NSAR-Therapie muss mit einer ulkusbedingten Komplikationsrate von 1 % pro Einnahmejahr gerechnet werden!

Abb. 6.42:

Billroth-Operationen. Durch die mit diesem Verfahren verbundene Antrektomie wird die Hauptquelle des Gastrins ausgeschaltet und dadurch die Säureproduktion während der gastrischen Phase der Nahrungsaufnahme erheblich reduziert. [A400–190] Heute liegt die jährliche Ulkusmortalität bei 5 pro 100 000 Einwohner, tödliche Komplikationen betreffen meist männliche Patienten über 70 Jahren.

Maligne Magentumoren Adenokarzinom des Magens („Magenkarzinom“) Das Magenkarzinom ist weltweit nach dem Hautkrebs der zweithäufigste maligne Tumor. In den westlichen Industrienationen ist es allerdings in den letzten Jahrzehnten stark rückläufig und ist seit 30 Jahren um 2/3 zurückgegangen. Heute ist es in Deutschland das siebthäufigste Karzinom: die Inzidenz in Deutschland liegt bei 15 pro 100 000 Einwohner/Jahr. Noch immer häufig ist der Tumor in Japan und China (dort ist er 6-mal häufiger als in Deutschland). M: F = 2: 1. Mittleres Alter bei Diagnosestellung ist 63 Jahre, vor dem 40. Lebensjahr wird der Tumor nur sehr selten gesehen.

Klinik Häufig verläuft das Magenkarzinom bis ins Spätstadium asymptomatisch („stummer Tumor“), evtl. bestehen dyspeptische Beschwerden, Leistungsknick oder Appetitlosigkeit. Später treten Gewichtsverlust, Oberbauchschmerzen und Anämie (Müdigkeit und Schwäche) hinzu, bei Magenausgangsstenose evtl. Erbrechen, bei Lokalisation am Mageneingang (selten) evtl. Dysphagie. Selten kommt es durch Tumorulzerationen zur oberen Intestinalblutung mit Hämatemesis oder Meläna.

Lokalisation und Ausbreitung Das Magenkarzinom ist meist im Antrum-/Pylorusbereich und an der kleinen Kurvatur lokalisiert. Die Bevorzugung des Antrums spiegelt die pathogenetische Bedeutung der HP-Besiedlung wider, die vom Antrum ausgeht. 25% der Magenkarzinome sind jedoch an der Kardia lokalisiert! Die Ausbreitung verläuft entweder infiltrativ oder metastasierend: • infiltrative Ausbreitung über Magenwand, Serosa, später Infiltration des Peritoneums mit Abtropfmetastasen in Netz, Mesenterium, Ovarien (sog. Krukenberg-Tumor) sowie in andere Teile des Peritoneums • metastasierende Ausbreitung über die Lymphbahnen in die benachbarten Lymphknoten, dann auf dem Blutweg in Pankreas, Leber, Milz, Kolon, Knochen und Lunge.

Ätiologie und Pathogenese Die Pathogenese ist unklar. Ätiologisch spielen mehrere Faktoren eine Rolle: • Helicobacter pylori: Eine zentrale Rolle bei der Entstehung des Magenkarzinoms spielt die durch HP-Besiedlung des Magens bedingte Schleimhautatrophie. Eine HP-Besiedelung des Magens geht mit einem ca. 4–6 fach gesteigerten Karzinomrisiko einher. Es wird geschätzt, dass HP für mindestens die Hälfte der Magenkarzinome verantwortlich ist. Die an der Kardia gelegenen Karzinome stehen dagegen ätiologisch nicht mit HP im Zusammenhang. • Nahrungsbedingte Faktoren: Angeschuldigt werden Nitrosamine in der

Nahrung und damit stark gesalzene, geräucherte oder gepökelte Nahrung bei gleichzeitig eingeschränkter Zufuhr vitaminreicher Nahrung (Obst, Gemüse). Auch die endogene Produktion von Nitrosaminen durch Bakterien im Magen könnte eine Rolle spielen. • Gesicherte Präkanzerose sind das Magenadenom sowie die als Folge einer Schleimhautatrophie auftretende intestinale Metaplasie (z.B. bei autoimmuner Gastritis). • Weitere Risikofaktoren sind die familiäre Magenkarzinom-Belastung, hoher Alkoholkonsum, Zigarettenrauchen, M. Ménétrier und Zustand nach Billroth-II-Operation (Refluxkrankheit des Resektionsmagens).

Histologie Zelltyp Magenkarzinome sind histologisch meist Adenokarzinome, seltener Plattenepithel-, kleinzellige oder undifferenzierte Karzinome. Prognostisch und klinisch wichtiger als der Zelltyp sind Ausbreitung und Wuchsform.

Ausbreitung und Wuchsform Nach der Ausbreitung werden zwei prognostisch unterschiedliche Formen unterschieden: • Frühkarzinom (4–7 %): auf Mukosa und Submukosa begrenzt (keine Infiltration der Muscularis propria). Die 5-Jahres-Überlebensrate (mit oder ohne Lymphknotenmetastasen) liegt bei 90 %. Lymphknotenmetastasen können jedoch auch schon beim Frühkarzinom vorliegen. Ein Frühkarzinom ist deshalb nicht zu verwechseln mit dem Carcinoma in situ, das per definitionem auf die Basalmembran begrenzt ist und praktisch nie metastasiert. • Fortgeschrittenes Magenkarzinom (überschreitet die Submukosa). Dieses wird nach der Wachstumsform weiter unterteilt in einen intestinalen Typ (ins Lumen wuchernd, oft polypös, manchmal ulzerierend) und einen diffusen Typ (infiltratives, nicht-polypöses Wachstum). Mischformen sind häufig und sollten als diffus klassifiziert werden ( Abb. 6.43). Je infiltrativer das Wachstum verläuft, desto schlechter die Prognose.

Abb. 6.43:

Klassifikation des fortgeschrittenen Magenkarzinoms nach Borrmann. Diese Klassifikation unterscheidet vier Wachstumstypen. [A300–157]

Diagnostisches Vorgehen Die körperliche Untersuchung ist nur selten hilfreich. Bei weniger als 20 % der Patienten kann ein epigastrischer Tumor gefühlt werden. Typisch, aber erst im Spätstadium auftretend, ist der VirchowLymphknoten (linksseitiger, supraklavikulärer, metastatisch vergrößerter Lymphknoten) sowie der evtl. im Unterbauch tastbare Krukenberg-Tumor (ovarielle Abtropfmetastasen). Der Tumornachweis wird durch die Gastroskopie mit multiplen Biopsien erbracht. Bei undifferenzierten oder kleinzelligen Karzinomen kann oft erst die immunhistologische Unter–suchung eine klare Abgrenzung zum Lymphom erbringen. Das Staging (Festlegung von Tumorausbreitung und -metastasierung) erfolgt mithilfe von Endosonographie und Computertomographie; Rö-Thorax und Oberbauchsonographie können bei der Metastasensuche behilflich sein. Das Labor ist bei der Diagnostik nicht hilfreich. Es zeigt allenfalls unspezifische Veränderungen (BSG-Erhöhung, Anämie, bei Lebermetastasen erhöhte Transaminasen). Ein okkulter Blutnachweis im Stuhl kann bisweilen zur Entdeckung des Tumors führen.

Abb. 6.44:

Gastrektomie ohne Ersatzmagenbildung. Links: Jejunuminterponat. Mitte: Roux-Y-Ösophagojejunostomie. Rechts: Ösophagojejunostomie mit hochgezogener Dünndarmschlinge und Braun-Fußpunktanastomose. [A400– 190]

Therapie Wird ein kuratives Ziel verfolgt, muss operiert werden. Das Standardverfahren ist dabei die subtotale Gastrektomie (beim intestinalen Typ) bzw. die komplette Gastrektomie (beim diffusen Typ), jeweils mit Lymphadenektomie und Entfernung von großem und kleinem Netz, evtl. zusätzlich auch mit Splenektomie und Pankreasteilresektion. Die Passage wird durch Ösphagojejunostomie oder (bei Teilresektion) Gastrojejunostomie wieder hergestellt ( Abb. 6.44). Bei 30 % der Patienten ist eine Operation mit kurativer Zielsetzung möglich. 70 % kommen in einem Stadium zur Vorstellung, in dem nur noch palliativ operiert werden kann. Das Ziel ist dabei, Obstruktionen und Tumorblutungen zu verhindern. Chemo- oder Strahlentherapie können palliativ zur Verlangsamung des Tumorwachstums eingesetzt werden, haben jedoch keinen Einfluss auf die Prognose. Bisweilen wird die Chemotherapie präoperativ zur Verbesserung der Operationsbedingungen („Downstaging“) eingesetzt.

Prognose Das fortgeschrittene Magenkarzinom hat eine 5-Jahres-Überlebensrate nach Operation von nur etwa 20 %. Das Magenfrühkarzinom dagegen hat mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 80–90 % eine relativ günstige Prognose.

Maligne Lymphome des Magens 3 % aller Magenmalignome sind maligne Lymphome. Unterschieden werden zwei Formen: • primäre, gastrointestinale Form des Non-Hodgkin-Lymphoms (MALTom: häufiger, insgesamt jedoch selten) • Mitbefall des Magens im Rahmen eines generalisierten Non-HodgkinLymphoms (selten).

MALTome Primär im Magen entstehende Non-Hodkin-Lymphome sind die häufigste Form eines außerhalb der Lymphknoten entstehenden Non-Hodgkin-Lymphoms und sind meist hochmaligne Tumoren des B-Zell-Typs. Ausgangsgewebe ist das normalerweise im Magen nicht vorhandene Mucosa-Associated-LymphaticTissue (MALT). Die „Einsiedelung“ bzw. Entwicklung dieses Gewebes wird wahrscheinlich durch Helicobacter pylori gefördert, sodass auch hier die HP-Gastritis als prä-maligner Zustand anzusehen ist. Die Lymphome werden nach ihrem Ausgangsgewebe MALT-Lymphome oder MALTome genannt. Meist ist der Verlauf milde, eine diffuse Ausbreitung und Knochenmarksbefall kommen jedoch vor. Klinisch präsentieren sich die MALTome ähnlich wie das Adenokarzinom. Therapeutisch sprechen insbesondere Frühformen auf eine HP-Eradikation an. Bei Beschränkung auf den Magen ist eine kurative Magenresektion anzustreben, bei Lymphknotenbeteiligung oder weiterer Ausbreitung steht die Chemotherapie im Vordergrund. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt je nach Ausbreitung 50–90 %.

Gutartige Tumoren Gutartige Magentumoren sind selten klinisch auffällig, sie werden jedoch in Obduktionen in bis zu 1 % gefunden. Sie erhalten ihre klinische Bedeutung vor allem durch Komplikationen wie Ulzeration, Blutung, chronische Sickerblutungen mit Eisenmangelanämie, eventuell auch Obstruktion. Unterschieden werden epitheliale und mesenchymale Tumoren.

Epitheliale Tumoren („Magenpolypen“) Diese kommen in unterschiedlichen histologischen Formen vor:

•

fokale Hyperplasie der Schleimhaut

• hyperplasiogener Polyp (typischer Magenpolyp) mit hypoplastischen und adenomähnlichen Elementen. Entartungsmöglichkeit umstritten. • Magenadenom (echte Neoplasie und damit Präkanzerose). Maligne Entartung in ca. 20 %. • flaches Adenom mit schwerer Dysplasie (seltene präkanzeröse Läsion). Kann in ein Frühkarzinom des Magens übergehen. • (

Polypen im Rahmen der Polyposis-Syndrome des Gastrointestinaltraktes 6.5.11).

Mesenchymale Tumoren Gutartige Wucherung der subepithelial gelegenen Wandschichten: Leiomyome, Neurinome, Myofibrome, Neurofibrome.

Diagnostik und Therapie Bei entsprechendem Verdacht wird endoskopisch untersucht. Alle präkanzerösen Läsionen (z.B. flaches Adenom mit schwerer Dysplasie) sowie nach Möglichkeit alle polypösen Gebilde werden entfernt, z.B. mit der Hochfrequenzdiathermieschlinge.

Der operierte Magen Magenoperationen und damit auch die Folgekrankheiten nach Magenoperationen (Postgastrektomie-Syndrome) sind seit Beginn der Endoskopie-Ära sowie mit den heutigen Möglichkeiten der medikamentösen Ulkus-Therapie stark zurückgegangen.

Rezidivulkus („Anastomosenulkus“) Dieses ist meist in der Anastomosen-nahen Dünndarmschleimhaut lokalisiert (Ulcus pepticum jejuni). Das Rezidiv ist Folge einer unzureichenden Säurereduktion, belassenem Antrumrest, inkompletter Vagotomie, Hyperparathyreoidismus oder eines Zollinger-Ellison-Syndroms. Auch kann ein Rezidivulkus durch Stase des Mageninhalts bei Pylorusstenose oder Stenose im Anastomosenbereich bedingt sein.

Dumping-Syndrome

Dumping = sturzartige Entleerung. Nach dem zeitlichen Auftreten nach Nahrungsaufnahme wird unterschieden: • Frühdumping-Syndrom: vor allem nach Billroth-II-Resektion, selten nach selektiv proximaler (= proximal-gastrischer) Vagotomie. Auftreten ab 3–4 Wochen nach Operation. Durch die verloren gegangene Speicherfunktion des Magens wird der Speisebrei verfrüht ins Duodenum und Dünndarm weitergeleitet, wo er durch seine überwältigende osmotische Konzentration rasch Wasser in das Darmlumen „zieht“. Auf diese Weise kommt es zu Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Bauchschmerzen, bis hin zur Kollapsneigung mit Schwäche, Schweißausbruch, Übelkeit und Tachykardie unmittelbar nach dem Essen. Durch den Wassereinstrom in den Darm kann es zum Entzug von bis zu 20 % des zirkulierenden Plasmavolumens kommen. • Spätdumping-Syndrom: ebenfalls vor allem nach Billroth-II-Operation. Durch die rasche Passagezeit durch den Magen kommt es zur gleichzeitigen Absorption großer Mengen von Kohlenhydraten mit entsprechend hoher Insulinfreisetzung aus dem Pankreas. Infolge der Hyperinsulinämie kommt es 2–3 Stunden nach dem Essen zu einer reaktiven Hypoglykämie mit Heißhunger, Zittern und Schock (selten).

Therapie der Dumping-Syndrome • Frühdumping: häufig kleine Mahlzeiten, wenig Zucker, wenig Milch. Eventuell Gabe von Spasmolytika (z.B. N-Butylscopolamin). Die Beschwerden verschwinden nach einigen Wochen meist spontan. Nur in therapieresistenten Fällen muss ein Billroth-II in einen Billroth-I umgewandelt werden • Spätdumping: kleine Kohlenhydratzufuhr (Zwischenmahlzeit) ca. 3 Stunden nach der Mahlzeit.

Syndrom der blinden Schlinge (blind loop syndrome) Jede aus der Kontinuität des Dünndarms ausgeschaltete Darmschlinge, z.B. die zuführende Schlinge nach Billroth-II-Magenresektion oder nach Gastroenterostomie, kann sich mit Kolonbakterien besiedeln. Hierdurch können folgende Mangelsyndrome resultieren: • megaloblastäre Anämie ( 3.3.4): diese ist durch kompetitive Aufnahme und Verbrauch von Vitamin B12 durch die überwuchernden Bakterien bedingt •

gestörte Fettabsorption mit Steatorrhö durch bakterielle

Dekonjugierung konjugierter Gallensalze • Mangelernährung und Gewichtsverlust: Die Bakterienbesiedlung kann so weit gehen, dass ein signifikanter Teil der zugeführten Nahrung (Fette und Proteine) bereits von den Bakterien konsumiert wird und nicht mehr zur Absorption zur Verfügung steht. Meist reicht die antibiotische Behandlung sowie Vitamin-B12-Substitution auf Dauer nicht aus, sodass die blinde Schlinge operativ entfernt und eine physiologische End-zu-End-Anastomose wiederhergestellt werden muss.

Abb. 6.45:

Syndrom der zuführenden Schlinge. Links: Infolge einer technisch ungünstig angelegten Anastomose entleert sich der Magen auch in die zuführende Jejunumschlinge. Rechts: Eine Stenose der zuführenden Jejunumschlinge im Bereich der Anastomose führt zur Ansammlung von Duodenalsekret. Dies kann durch eine Braun-Fußpunktanastomose verhindert werden. [A400–190]

Syndrom der zuführenden Schlinge (afferent loop syndrome) Dieses Syndrom kommt nach Billroth-II-Operationen oder nach Gastroenterostomie ohne Braunsche Anastomose dadurch zustande, dass sich der Speisebrei in die zuführende statt in die abführende Schlinge entleert oder dass es durch Abknickung der zuführenden Schlinge zur Stase kommt ( Abb. 6.45). Klinisch besteht Völlegefühl sowie Erbrechen und/oder Diarrhö. Die Therapie ist chirurgisch (Anlage einer Braunschen Anastomose oder Umwandlung einer Billroth-II-Magenresektion in eine Billroth-I-Resektion).

Postvagotomie-Syndrom Nach proximal-gastrischer Vagotomie können Entleerungsstörungen des Magens mit Völlegefühl und vermehrtem Aufstoßen, seltener auch Erbrechen und Durchfall auftreten.

Magenstumpfkarzinom Ab dem 15. postoperativen Jahr besteht ein erhöhtes Karzinomrisiko im Magenstumpf (Spätkomplikation des operierten Magens). Das Risiko nach Billroth-I-Operationen ist dabei wegen des Gallerefluxes höher als das nach einer Billroth-II-Operation. Jeder operierte Magen muss deshalb ab dem 15. postoperativen Jahr jährlich endoskopisch kontrolliert werden.

Dünn- und Dickdarm Leitsymptom: Diarrhö 10 l Flüssigkeit werden jeden Tag in den Magen-Darm-Trakt eingespeist, wovon 8,5 l im Dünndarm resorbiert werden. Im Dickdarm wird der Stuhl weiter bis auf 100 ml Flüssigkeit pro Tag eingedickt. Der normale Stuhlgang des Erwachsenen schwankt sowohl in Frequenz (zwischen 3-mal pro Tag und 3-mal pro Woche) als auch in Konsistenz (zwischen kaum geformt und hart). Zudem sind die subjektiven Erwartungen der Patienten an ihren Stuhlgang sehr individuell. Verschiedene Patienten verstehen unter Diarrhö jeweils unterschiedliche Dinge (z.B. zu häufig oder zu dünn oder zu unkontrollierbar, d. h. mit Inkontinenz verbunden). Die „medizinische“ Definition von Diarrhö ist ein Stuhlgewicht von mehr als 300 g/Tag. Eine Messung ist jedoch weder angenehm noch in der Regel nötig. Als grobe Arbeitsregel für die Definition der Diarrhö hat sich durchgesetzt: zu häufige Stuhlentleerungen (mehr als 3-mal pro Tag) oder zu flüssige Stuhlkonsistenz (ungeformt bis wässrig). Willkürlich wird eine < 3 Wochen dauernde Diarrhö als akute Diarrhö bezeichnet und gegenüber der > 3 Wochen anhaltenden chronischen Diarrhö abgegrenzt.

Pathogenese der Diarrhö

Osmotische Diarrhö Die Darmmukosa fungiert als semipermeable Membran, d. h. Flüssigkeit kann in das Darmlumen übertreten, wenn sich dort größere Mengen an nicht absorbierten hypertonen Substanzen ansammeln. Eine solche Ansammlung tritt auf, wenn • der Patient nicht absorbierbare, hypertone Substanzen zu sich nimmt, z.B. Abführmittel (wie etwa Magnesiumsulfat), magnesiumhaltige Antazida oder nicht resorbierbare Zuckeraustauschstoffe wie Xylit oder Sorbit („Kaugummidiarrhö“) • osmotische Substanzen infolge einer Malabsorption im Lumen verbleiben, z.B. Laktose beim Laktasemangel oder weitere Kohlenhydrate bei genereller Zottenatrophie. Klinisch steht im letzteren Falle eine ausgeprägte Gasbildung im Vordergrund, die dadurch bedingt ist, dass die Darmbakterien der tieferen Darmabschnitte die nicht absorbierten Kohlenhydrate vergären (Folge: Flatulenz, Blähungen). Da die Flüssigkeitsabsorption im Ileum und Kolon weiterhin funktioniert, hält sich das Durchfallvolumen bei osmotischer Diarrhö meist in Grenzen.

Osmotische Lücke bei osmotischer Diarrhö Der Stuhl am Ende des Darmrohrs ist unter normalen Bedingungen in etwa zum Serum isoton (die normale Stuhl-Osmolalität liegt damit bei ~ 290 mosm/kg). Da nennenswerte osmotisch aktive organische Verbindungen fehlen, ist die Osmolalität hauptsächlich durch die Elektrolyte, und zwar durch Na+ und K+ mit ihren jeweiligen Anionen (Cl− oder HCO3−) bedingt. Die Stuhl-Osmolalität lässt sich also grob abschätzen (gemessenes [Na+ und K+] × 2). Als osmotische Lücke wird der Unterschied zwischen der auf diese Weise geschätzten und der im Labor direkt gemessenen Osmolalität des Stuhls bezeichnet. Diese liegt normalerweise unter 50 mosm/kg. Ist die osmotische Lücke erhöht, so deutet dies auf das Vorliegen unphysiologischer osmotisch aktiver Substanzen und damit auf das Vorliegen einer Malabsorption oder die Einnahme von osmotischen Laxanzien hin. Eine erhöhte osmotische Lücke ist somit der Leitbefund der osmotischen Diarrhö.

Sekretorische Diarrhö Hier kommt es zur aktiven Sekretion von Flüssigkeit und Elektrolyten aus den Krypten; meistens ist dabei auch die Absorption in den Zotten

vermindert. Die Sekretion wird durch Beeinflussung der Ionenkanäle an der Zellmembran, z.B. durch Stimulierung der Adenylzyklase oder anderer Messenger-Enzyme, in Gang gesetzt. Die Integrität der Enterozyten bleibt dabei erhalten. Da Na+ selbst bei sekretorischer Stimulierung der Enterozyten weiterhin über einen Na+/Glukose-Cotransport aufgenommen werden kann, wird die im Rahmen der sekretorischen Diarrhö entstehende Dehydratation am besten durch Na+ und glukosehaltige Lösungen behandelt (z.B. WHO-Lösung, Abb. 6.13). Eine sekretorische Diarrhö kann ausgelöst werden durch: • Erreger: z.B. Norwalk und Rotavirus, Giardia lamblia, Cryptosporidium Zytomegalieviren, Amöben sowie die meisten nichttoxinproduzierenden Bakterien lösen dagegen eine entzündliche Diarrhö aus. • bakterielle Enterotoxine: hierbei sind zu unterscheiden: – präformiert aufgenommene Enterotoxine („Lebensmittelvergiftung“): durch Staph. aureus, Bacillus cereus, Clostridium perfringens – im Darm produzierte Enterotoxine: enterotoxische E. coli, V. cholerae Bakterielle Zytotoxine (z.B. das Clostridium difficile-Toxin) lösen dagegen eine entzündliche Diarrhö aus. • von endokrinen Tumoren sezernierte Hormone: z.B. vasoactive intestinal polypeptide (VIP) bei pankreatischen Tumoren (VernerMorrison-Syndrom, 7.14.6) • bestimmte Laxanzien: z.B. Anthrachinone oder Rhizinusöl • Gallensäuren (so genannte chologene Diarrhö im Rahmen eines Gallensäurenverlust-Syndroms, z.B. nach Ileumresektion oder bei M. Abb. 6.49) Crohn, • Fettsäuren: z.B. bei Pankreasinsuffizienz. Bis auf die beiden letzteren Ursachen wirken alle genannten Faktoren vorwiegend am Dünndarm. Gallen- und Fettsäuren dagegen lösen eine sekretorische Diarrhö des Kolons aus ( Abb. 6.49). Das Stuhlvolumen bei sekretorischer Diarrhö kann extrem hoch sein (1–10 l), Elektrolytentgleisungen sind bei hohen Volumina häufig, Fasten hat im Gegensatz zur osmotisch bedingten Diarrhö keinen Einfluss auf die Durchfälle.

Entzündliche Diarrhö Durch strukturelle Schädigung der Darmmukosa im Rahmen entzündlicher Prozesse kommt es sowohl zum interstitiellen Flüssigkeitsverlust als auch evtl. zu Blutverlusten sowie zur gestörten Flüssigkeits- und Elektrolytabsorption. Typisch ist die Schleim- und Blutbeimengung als Zeichen der Mukosaschädigung sowie Bauchschmerzen und Fieber. Die chronische entzündliche Diarrhö führt darüber hinaus zum Gewichtsverlust. Auslöser der Zellschädigung können sein: • direkte Schleimhautinvasion durch Enteritiserreger: Shigellen, Salmonellen, Campylobacter, Yersinien, Aeromonas oder enteroinvasive E. coli (EIEC); seltener Viren (Zytomegalie) oder Amöben • zytotoxinbedingte Schleimhautschädigung bei enterohämorrhagischen E. coli (EHEC), Clostridium difficile und Vibrio parahaemolyticus • chronisch entzündliche Darmerkrankungen: z.B. Colitis ulcerosa oder M. Crohn.

Diarrhö durch Motilitätsstörungen Wie stark die Fäzesaufbereitung durch die Motilität beeinflusst wird, zeigt der psychovegetative „Schiss“: ausgelöst durch sympathische Stimulation (Aufregung, Angst) kommt es zu z.T. erheblichen Durchfällen. Die motilitätsbedingte Diarrhö kann dabei über 3 Mechanismen ausgelöst werden: über eine erhöhte Dünndarm-Motilität mit nachfolgender Malabsorption, über eine erhöhte Dickdarm-Motilität, mit verminderter Wasserresorption sowie über eine verlangsamte Dünndarm-Motilität, die eine bakterielle Überwucherung begünstigt, die wiederum ein Malabsorptionssyndrom nach sich ziehen kann. Zustände mit abnormer Motilität kommen vor bei • Phäochromozytom und Karzinoid-Syndrom • im Rahmen einer Hyperthyreose • nach Vagotomie und postoperativ nach Magenresektion • im Rahmen einer diabetischen Neuropathie • auch beim Colon irritabile ist wahrscheinlich die Motilität verändert ( 6.5.5).

Diagnoseprinzipien bei chronischer Diarrhö • Hinweis auf osmotische Prozesse: erniedrigter Stuhl-pH, erhöhte osmotische Lücke, Rückgang des Stuhlvolumens durch Fasten (bzw. Schlafen: kein nächtlicher Stuhlgang) • Hinweis auf sekretorische Prozesse: große Stuhlvolumina (Stuhlgewicht > 1000–1500 g/Tag), häufig mit wässriger Konsistenz, kein Rückgang des Stuhlvolumens durch Fasten (d. h. auch nächtlich bestehende Durchfälle) • Hinweis auf entzündliche Prozesse: Leukozyten im Stuhl, Blut- und Schleimbeimengungen, ausgeprägte Abdominalschmerzen, evtl. Fieber oder Gewichtsverlust • Hinweis auf Motilitätsstörungen: systemische Grunderkrankungen (z.B. Diabetes mellitus) oder vorhergehende Abdominalchirurgie. Häufig ist bei Motilitätsstörungen lediglich die Stuhlfrequenz erhöht, die Gesamtausscheidung ist oft kaum verändert.

Akute Diarrhö Akute Diarrhöen sind oft von Bauchschmerzen und Erbrechen begleitet. Es wird geschätzt, dass weltweit 4 Milliarden Menschen pro Jahr an Diarrhö erkranken und ca. 7,5 Millionen (vor allem Kinder) an den Folgen sterben. Die akute Diarrhö ist vor allem wegen der resultierenden Dehydratation und Elektrolytentgleisungen gefährlich. Je nach zugrunde liegender Ursache kann sie auch in chronische Schädigungen übergehen (z.B. postenteritisches Malassimilations-Syndrom durch strukturelle Schleimhautschädigung, 6.5.8).

Ursachen der akuten Diarrhö • Infektionen: – durch bakterielle Invasion der Mukosa bedingt: enteroinvasive E.coli, Salmonellen, Shigellen, Campylobacter jejuni, Yersinia enterocolitica, Aeromonas, Chlamydien – durch bakterielle Toxine bedingt (enteral gebildet): enterohämorrhagische E.coli, enterotoxische E. coli, Vibrio cholerae, Clostridium difficile – durch bakterielle Toxine bedingt (präformiert aufgenommen): „Lebensmittelvergiftung“ durch Staph. aureus, Clostridium perfringens, Bacillus cereus

– Viren: z.B. Rotaviren, Parvoviren, Norwalk-Viren, Zytomegalie-Virus – Protozoen: z.B. Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Kryptosporidien • Nahrungsmittelintoleranz – Nahrungsmittelallergie (v. a. beim Kind, beim Erwachsenen selten): durch IgE-AK-Reaktionen ausgelöste Mastzelldegranulation (Typ I Allergie), z.B. Allergie auf Milch, Nüsse, Eiweiß, Fisch – Pseudoallergische Reaktion (PAR): pharmakologisch ausgelöste Mastzelldegranulation, z.B. durch Histaminliberatoren (in Erdbeeren, Tomaten), durch Lebensmittelzusätze oder vasoaktive Substanzen in Nahrungsmitteln (z.B. Serotonin in Bananen) • vegetativ, z.B. bei Angst („Schiss“) oder Nervosität • Arzneimittel, z.B. Laxanzien, Antibiotika • Intoxikationen (z.B. mit Arsen) • pseudomembranöse Kolitis durch Überwucherung des Kolon mit toxinbildendem Clostridium difficile nach Antibiotikatherapie ( 6.5.8). Die 3 häufigsten Ursachen der akuten Diarrhö sind Erreger, Erregertoxine und Medikamente. Seltenere Ursachen Kasten.

Diagnostisches Vorgehen Im Gegensatz zur chronischen Diarrhö, die einen wahren Test der diagnostischen Fähigkeiten des Arztes darstellt (mit hohen Durchfallquoten …), ist die Diagnose der akuten Diarrhö recht einfach. Sie wird in 6.5.8 besprochen.

Chronische Diarrhö Eine chronische Diarrhö (d. h. > 3 Wochen bestehende Diarrhö) kann auf schwerwiegende Erkrankungen hinweisen ( Kasten S. 565) und sollte deshalb stets sorgfältig abgeklärt werden. Häufig kann die zugrunde liegende Ätologie allein schon durch Anamnese und Befund diagnostiziert werden.

Diagnostisches Vorgehen Die Abklärung sollte den folgenden Leitfragen folgen:

• Bestehen Zeichen einer Mukosaentzündung? • Bestehen Zeichen der Malassimilation? • Bestehen Zeichen für strukturelle oder funktionelle Darmstörungen?

Anamnese und Befund Ein besonderes Augenmerk ist auf den Allgemeinzustand des Patienten sowie die Begleitsymptome zu richten. Auch die Kenntnis der nächtlichen Stuhlgewohnheiten kann zur ätiologischen Abklärung beitragen: • Gewichtsverlust, Fieber und Abgeschlagenheit sprechen für eine schwere entzündliche Diarrhö oder Tumorerkrankung. • Für einen Disaccharidasemangel sprechen mit der Nahrungsaufnahme fluktuierende Symptome. • Fehlende nächtliche Symptome sprechen eher für eine osmotisch oder durch abnorme Motilität bedingte Diarrhö, z.B. ein MalassimilationsSyndrom oder ein Colon irritabile; in diesen Fällen verbessert sich die Diarrhö in der Regel auch durch Fasten. • Dagegen weist die nächtliche Diarrhö oder Inkontinenz auf ein sekretorisches bzw. entzündliches Geschehen hin; Fasten hat hier in der Regel keinen Einfluss auf das Stuhlvolumen.

Ursachen der chronischen Diarrhö • Malassimilations-Syndrom ( 6.5.6), z.B. durch Erkrankungen der Dünndarmschleimhaut, Dünndarmresektion, lymphatische Obstruktion, bakterielle Überwucherung des Dünndarms oder Pankreasinsuffizienz • chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (M. Crohn, Colitis ulcerosa) •

Tumore (die Diarrhö tritt oft im Wechsel mit Obstipation auf) Die Diarrhö bei Tumoren kommt durch bakterielle Verflüssigung verfestigter Stuhlmassen bei Stenosen im distalen Kolon zustande („paradoxe Diarrhö“).

• Laxanzienmissbrauch: meist bei Frauen in den mittleren Lebensjahren; die Diarrhö ist oft voluminös. Die Laxanzieneinnahme wird vielfach abgestritten. Bei der Einnahme von Anthrachinonen kann in der Sigmoidoskopie evtl. eine Melanosis coli (pigmentierte Mukosa) nachgewiesen werden

•

Kurzdarm-Syndrom (

6.5.7)

• chronische Darminfektionen: z.B. Giardia lamblia, Entamoeba histolytica, Cyclospora, Nematoden. Bei schwerer Immunsuppression (v. a. bei AIDS auch Microsporidia, Zytomegalie-Virus, Mycobacterium avium-Komplex, Cryptosporidium, Isospora belli) •

Nahrungsmittelintoleranzen: – Enzymmangel: z.B. Laktasemangel (primär oder sekundär, z.B. nach schweren akuten Durchfallserkrankungen als „postenteritischer Durchfall“) – nahrungsmittelinduzierte Enteropathien: z.B. als Typ-IVAllergie bei der Kuhmilchproteinintoleranz des Säuglings oder als Autoimmungeschehen bei der Zöliakie – Sorbit-induzierte Diarrhö (der Zuckeraustauschstoff Sorbit kann eine osmotische Diarrhö auslösen)

• kollagene Kolitis: ätiologisch ungeklärte, mit subepithelialen Kollagenablagerungen einhergehende Kolitis; klinisch mit wässriger Diarrhö und Bauchschmerzen, fast ausschließlich bei Frauen ( 6.5.15).

Untersuchung des Stuhls Die makroskopische Betrachtung ist zwar wenig beliebt, jedoch aussagekräftig: Blut- oder Schleimbeimengungen sprechen für einen strukturellen Mukosaschaden (entzündliche Diarrhö); glänzende, voluminöse, kräftig stinkende Stühle mit oder ohne sichtbare Fetttröpfchen sprechen für Fettmalabsorption; breiig-schaumige, vergoren riechende „Gärungsstühle“ sprechen für Kohlenhydratmalabsorption. Stets sollte der Stuhl auch dem Labor zugeführt werden: • Okkultes Blut ist ein Hinweis auf entzündliche Diarrhö oder Tumor. • Leukozyten weisen auf ein entzündliches Geschehen hin und sind bei manchen infektiösen Durchfallserkrankungen sowie bei chronischentzündlichen Darmerkrankungen erhöht. • Der pH-Wert des Stuhles kann wertvolle Informationen liefern: Nicht aufgenommene und ins Kolon übergetretene Kohlenhydrate werden von den dortigen Darmbakterien in kurzkettige Fettsäuren verwandelt, welche den pH-Wert des Stuhles auf unter 6 erniedrigen; ein erniedrigter pHWert deutet somit auf eine Kohlenhydratmalabsorption hin.

• Die nicht-absorbierten Kohlenhydrate können auch direkt über den Nachweis reduzierender Substanzen im Stuhl festgestellt werden. • Die Bestimmung der osmotischen Lücke ( Kasten S. 563) kann eine osmotische Diarrhö bzw. Laxanzienmissbrauch entlarven. • Zum Ausschluss infektiöser Ursachen wird der Stuhl auch auf Mikroorganismen untersucht (Stuhlkultur, Gram-Färbung, mikroskopische Untersuchung auf Parasiten und Stuhleier). • In schwierigen Fällen kann ein vermuteter Laxanzienmissbrauch durch die Bestimmung von Magnesium, Phosphat und Sulfat und den indirekten Nachweis von Phenolphthalein oder Senna im Stuhl (Rotfärbung nach Alkalinisierung) aufgedeckt werden.

Labor und bildgebende Verfahren Einfache Blutuntersuchungen können einen eventuellen Entzündungsprozess oder ein Malassimilations-Syndrom erkennen helfen: Blutbild, Serumelektrolyte, BSG, Albumin (als Marker für eventuelle enterale Eiweißverluste), Quick-Wert (als Marker für die Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren und damit die Fettresorption), β-Karotin (ebenfalls Marker für die fettabhängige Vitaminresorption), Vitamin-B12-Spiegel (als Marker für die Absorption im terminalen Ileum). Bei Verdacht auf endokrin ausgelöste Diarrhö können die entsprechenden Hormone im Serum nachgewiesen werden (z.B. VIP). In ca. 20 % der Fälle, insbesondere bei Verdacht auf entzündliche Prozesse, sind aufwändigere radiologische Untersuchungen, endoskopische Untersuchungen sowie Funktionstests angezeigt.

Pharma-Info: Laxanzien Wirkstoffe •

Magnesiumsulfat = Bittersalz, Natriumsulfat = Glaubersalz

•

Lactulose (z.B. Bifiteral®)

•

Bisacodyl (z.B. Dulcolax®)

•

Natriumpicosulfat (z.B. Laxoberal®)

•

Rizinusöl

•

Anthrachinon-haltige Medikamente (Sennesblätter,

Rhabarberwurzelstock, Aloe, Faulbaumrinde) •

Leinsamen

Wirkungsmechanismus und Eigenschaften • Osmotisch wirkende Laxanzien (Magnesiumsulfat, Natriumsulfat, Lactulose) verringern die Resorption von Wasser aus dem Darm und führen so zu einer dünnflüssigen Darmentleerung. • Antiresorptiv und hydragog („wassertreibend“) wirkende Laxanzien (Bisacodyl, Natriumpicosulfat, Rizinusöl, AnthrachinonDerivate) hemmen die Natrium- und Wasserresorption durch Blockade der Na+/K+-abhängigen ATPase. Zugleich fördern sie die Sekretion von Elektrolyten und Wasser ins Darmlumen. • Quellende Laxanzien (Leinsamen) vermehren das intraluminale Volumen und steigern dadurch die Peristaltik. Indikationen Darmentleerung vor Untersuchungen oder operativen Eingriffen, zur Erleichterung der Stuhlentleerung bei schmerzhaften Analfissuren, bei Therapie mit obstipierend wirkenden Opiaten, nur in Ausnahmefällen bei chronischer Obstipation. Nebenwirkungen •

Ileus bei unzureichender Flüssigkeitszufuhr

•

Bei chronischer Einnahme: – Kaliumverlust: führt wiederum verstärkt zu Obstipation, der oft mit einer erhöhten Dosis an Laxanzien begegnet wird (Circulus vitiosus!) – Natriumverlust: führt zu sekundärem Hyperaldosteronismus (Pseudo-Bartter-Syndrom)

•

Lactulose: Flatulenz, Meteorismus.

Kontraindikationen Ileus, Lactulose: Galaktoseintoleranz.

Diagnose durch Auslassverfahren Besteht ein Verdacht auf einen Laktasemangel oder eine sorbitinduzierte Diarrhö, so kann ein Auslassversuch über zwei Wochen den

Auslöser überführen helfen.

Leitsymptom: Obstipation Was für die Diarrhö gesagt wurde, gilt auch für die Obstipation: Verschiedene Patienten verstehen unter Obstipation unterschiedliche Dinge (z.B. zu hart, zu selten, zu wenig oder zu schmerzhaft). Im medizinischen Sinne sollte von einer Obstipation bei ≤ zwei Stuhlgängen pro Woche oder bei mit exzessivem Aufwand oder Schmerzen verbundener Defäkation gesprochen werden. Ursachen können sein: • „chronisch-habituelle Obstipation“ durch faserarme Kost, mangelnde Flüssigkeitsaufnahme und mangelnde Bewegung (bei 10 % der Bevölkerung); im Krankenhaus ist diese Form infolge der Immobilisation am häufigsten. • organische Darmerkrankungen mit Lumenobstruktion: Strikturen und Stenosen, z.B. bei Karzinom oder entzündlichen Darmerkrankungen. Für ein Karzinom verdächtig sind zunehmender Durchmesserschwund des Stuhls („Bleistiftstühle“), Gewichtsverlust und Hämatochezie. • verringerte Kolon-Transitzeit („inertes Kolon“): ätiologisch und pathogenetisch unklares, vor allem bei Frauen gefundenes Phänomen mit verminderter Kolon-Transitzeit. Erklärungsversuche umfassen: Teilaspekt des Colon irritabile? chronischer Laxanzienmissbrauch? psychosoziale Belastungen? gastrointestinales Dysmotilitäts-Syndrom? • ganglionäre Motilitätsstörungen: eine lebenslange Obstipation kann beim M. Hirschsprung beobachtet werden, bei dem die Ganglienzellen des Auerbach-Plexus in bestimmten Darmabteilen (d. h. segmentär) fehlen. Maximalformen werden meist im Kindesalter diagnostiziert und chirurgisch korrigiert. Interessanterweise werden zunehmend ganglionäre Störungen entdeckt, bei denen entweder die Ganglienanzahl vermindert ist oder eine Transmitterstörung im Darmnervensystem vorliegt (neuronale Dysplasie). • Analerkrankungen: Defäkationsunterdrückung z.B. durch Fissuren oder schmerzhafte Hämorrhoiden; funktionelle Defäkationsstörungen (bei Defäkationsdruck nicht-relaxierender Beckenboden, auch Anismus oder „falsches Pressen“ genannt); innerer Rektumprolaps (beim Pressen prolabiert die Rektumwand ins Lumen) • selten: medikamentös induzierte Form (aluminiumhaltige Antazida, Anticholinergika, Opiate); Elektrolytstörungen mit Verminderung der Erregbarkeit der glatten Muskulatur (z.B. Hypokaliämie, Hyperkalzämie, Hypomagnesiämie); neurogene Störungen mit Motilitätsverlangsamung (z.B. diabetische autonome Neuropathie); endokrine Ursachen (z.B. Hypothyreose).

Diagnostisches Vorgehen Als erster Schritt sollte der Stuhl auf okkultes Blut untersucht werden sowie im Labor Blutbild, TSH und die Elektrolyte bestimmt werden. Ergeben sich keine Auffälligkeiten, ist der Patient < 50 Jahre alt und bestehen keine „Warnzeichen“ in der Anamnese, sollte mit der Therapie begonnen werden, andernfalls muss zuerst ein Kolonkarzinom ausgeschlossen werden ( 6.5.12). Kompliziertere Untersuchungen schließen sich dann an, wenn der Patient auf die Therapie nicht anspricht. Sie umfassen die Kolontransitzeit ( unten) sowie die Defäkographie (Videodarstellung der Defäkation im seitlichen Strahlengang) und die rektale Manometrie.

Messung der Kolontransitzeit Hierzu werden über 6 Tage jeden Tag nüchtern 10 röntgendichte Marker (ca. 1 mm große Ringe) geschluckt. Am 7. Tag wird eine Röntgenleeraufnahme des Abdomens angefertigt. Verbleiben mehr als 20 % der Marker im Darm, so liegt eine abnorme Ausscheidung vor. Sind die Marker über den gesamten Kolonrahmen verteilt, ist eine Transitstörung wahrscheinlich, sammeln sie sich im Rektosigmoid an, liegt eine anorektale Obstruktion vor.

Therapie Es sollte stufenweise vorgegangen werden, bis das optimale Medikament in der optimalen Dosierung gefunden wird ( Abb. 6.46 und Pharma-Info): • Die erste Therapiestufe besteht in Allgemeinmaßnahmen: faserreiche Kost (mindestens 10–12 g Fasern pro Tag), 1–2 Gläser Flüssigkeit mit den Mahlzeiten, Bewegung („Verdauungsspaziergang“), prompte Defäkation bei Stuhldrang. • Die zweite Therapiestufe ist Faserzusatz zu der Nahrung (10–20 g Fasern pro Tag), am billigsten ist Kleie oder Leinsamen, jedoch können auch Methylzellulose, Psyllium oder Karaya-Produkte verwendet werden. • Die dritte Therapiestufe besteht in der medikamentösen Einnahme eines „Stuhl-Weichmachers“; hier kommt z.B. medizinisches Mineralöl (Paraffinum subliquidum), Lactulose oder Magnesium-Hydroxid in Frage (letzteres ist bei Niereninsuffizienz zu vermeiden). Durch die genannten Mittel wird der Stuhl entweder „schlüpfriger“ gemacht oder durch osmotische Prozesse leicht mit Wasser angereichert. •

Die vierte Therapiestufe kommt für die Dauertherapie nicht in Frage

und wird zum „Kickstart“ bei schwerer Verstopfung eingesetzt. Besteht der Verdacht auf eine Obstruktion (z.B. auch durch einen Stuhlpfropf), dürfen diese Medikamente nicht gegeben werden. Folgende Medikamente kommen in Frage: – darmirritierende Laxanzien: diese reizen die Darmschleimhaut und führen so zum sekretorischen Wassereinstrom, z.B. Bisacodyl, Rhizinusöl, Natriumpicosulfat und Anthrachinon-Präparate – osmotische Laxanzien, z.B. Magnesiumcitrat – rektale Einläufe oder Klistiere mit Bisacodyl, Glyzerin, Wasser oder Öl-Präparaten. Diese werden oft gleichzeitig mit oralen Laxanzien gegeben – orale oder nasogastrische Einläufe mit großen Volumina einer balanzierten Elektrolytlösung (z.B. Golytely). Bei nachgewiesener langsamer Kolontransitzeit kommen auch motilitätsfördernde Medikamente (z.B. Metoclopramid oder Domperidon) in Frage.

Abb. 6.46:

Pyramidenschema der Therapie bei Obstipation. [L157]

Leitsymptom: Blut im Stuhl Der normale tägliche Blutverlust über den Stuhl beträgt ≤ 4 ml und ist auf kleine selbstheilende Oberflächendefekte zurückzuführen. Größere

Blutverluste können auf unphysiologische Schleimhautschäden oder Gefäßveränderungen hinweisen ( Kasten). Sie treten entweder makroskopisch sichtbar als Meläna (Teerstuhl) oder frische Blutung (Hämatochezie) auf, oder aber als makroskopisch unsichtbare Blutung (okkulte Blutung). Selbst bei einer okkulten Blutung kann der Blutverlust erheblich sein (bis zu 400 ml/Tag). Die okkulte Blutung kann entweder über eine Stuhluntersuchung oder klinisch über eine ansonsten unerklärliche Eisenmangelanämie diagnostiziert werden. Weder die sichtbare noch die unsichtbare peranale Blutung erlaubt eine topographische Zuordnung der Blutungsquelle. Beide Formen können sowohl bei unterer als auch bei oberer Gastrointestinalblutung auftreten ( 6.7.5).

Ursachen okkulter Blutverluste In Frage kommen vielfältige Prozesse auf allen „Etagen“: •

Oropharynx: Nasenbluten, Zahnfleischbluten

• ösophagus: Reflux-ösophagitis, seltener infektiöse ösophagitis, Paraösophagealhernie mit Erosion • Magen und Duodenum: erosive Gastritis, Ulkuskrankheit, Magenkarzinom, Magenlymphom, hypertensive Gastropathie •

Dünndarm: M. Crohn, infektiöse Enteritis, Wurmerkrankungen, Zöliakie

• Dickdarm und Rektum: Darmpolypen, Divertikulitis, kolorektales Karzinom, chronisch entzündliche Darmerkrankungen • Auf mehreren Ebenen: NSAR, Antikoagulantien, Gefäßanomalien (Angioektasien, Angiodysplasien).

Abklärung der okkulten Blutung Wegen der schwerwiegenden Implikationen sollte jede Form des okkulten Blutverlustes, insbesondere bei begleitender Anämie, diagnostisch abgeklärt werden. • Jüngere Patienten mit mehr im Oberbauch lokalisierten Beschwerden (Sodbrennen, Dyspepsie) werden zuerst einer Gastroduodenoskopie mit Biopsien unterzogen. Bei negativem Befund folgt anschließend eine Koloskopie. •

Alle anderen Patienten werden am besten einer Koloskopie unterzogen.

Diese ist nicht nur sensitiver als der Kolonkontrasteinlauf, sondern bietet auch gleichzeitig die Möglichkeit der Polypektomie, falls Polypen gefunden werden. Eine Alternative ist der Kolonkontrasteinlauf kombiniert mit einer Rektosigmoidoskopie. • Lässt sich mit diesen Verfahren keine Blutungsquelle nachweisen, so schließt sich nur in Ausnahmefällen (therapierefraktäre Anämie, gestörtes Allgemeinbefinden, Gewichtsabfall) eine Dünndarmuntersuchung an. Ein Röntgenbreischluck mit Magen-Darm-Passage kann z.B. die Schleimhautläsionen eines M. Crohn nachweisen. Weitere Untersuchungen sind Einzelfällen vorbehalten (Angiographie, Dünndarm-Enteroskopie etc.).

Blutverluste über den Stuhl Okkulte Blutung Makroskopisch unsichtbare Blutbeimengungen (hierbei können dennoch bis zu 400 ml pro Tag verloren gehen!), z.B. bei Ulkusblutung, Karzinom, Divertikulitis. Nachweis durch Teststreifen (z.B. Hämoccult®) oder über die klinische Diagnose einer Eisenmangelanämie. Der Teststreifennachweis wird teilweise als Screening methode für das kolorektale Karzinom eingesetzt, jedoch sind falsch-positive Resultate wegen nicht-karzi nombedingter Blutverluste häufig (der positiv prädiktive Wert eines okkulten Blutnachweises für ein Karzinom ist nur 2-6%). Eine Eisenmangelanämie ohne erkennbare Ätiologie ist bis zum Beweis des Gegenteils auf gastrointestinale Blutverluste zurückzuführen. 10% der Patienten mit unerklärter Eisenmangelanämie haben ein kolorektales Karzinom, weitere 50% eine andere gastrointestinale Blutungsquelle ( Text). Teerstuhl (Meläna) Schwarze, glänzende, klebrige Stühle durch bakterielle und metabolische Zersetzung des Blutes. Hierzu kommt es, wenn > 50 ml Blut mindestens 5–8 Stunden im Verdauungskanal fermentiert wurden. Teerstuhl spricht deshalb in der Regel für eine obere Gastrointestinalblutung, kann in 10 % (bei langsamer Darmpassage) aber auch bei Blutungen aus Dünn- und Dickdarm auftreten. Schwarze Stühle kommen auch bei oraler Eisentherapie, Einnahme von Kohle- und Wismutpräparaten sowie durch den Genuss von Blaubeeren und Spinat vor. Rote Darmblutung (Hämatochezie)

Peranaler Abgang frischen (roten) Blutes. Die Hämatochezie kommt sowohl bei der unteren Gastrointestinalblutung als auch bei massiver Blutung oder schneller Darmpassage nach oberer Gastrointestinalblutung vor. In 50 % liegt die Blutungsquelle im Anorektalbereich (z.B. Hämorrhoiden).

Weitere Leitsymptome des Dünn- und Dickdarms Bauchschmerzen und Völlegefühl Häufig kombiniert mit Windabgang; meist unspezifische und nur schwer auf einen bestimmten Darmabschnitt lokalisierbare Symptome. Häufig bei Reizdarm-Syndrom. Zur weiteren DD des Bauchschmerz 6.7.1.

Gewichtsverlust Dieser kann zum einen auf die bei vielen Darmerkrankungen bestehende Appetitlosigkeit zurückzuführen sein, kann aber auch bei Karzinomen, chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen und schwerer Malassimilation auftreten.

Mangelernährung Eine globale Mangelernährung kann bei schwerem Malassimilations-Syndrom (z.B. Kurzdarm-Syndrom), häufiger sind selektive Mangelzustände durch Absorptionsstörungen, z.B. Eisenmangel bei Zöliakie.

Reizdarm-Syndrom (Colon irritabile) Synonyma: Reizkolon oder spastisches Kolon. Symptomenkomplex aus chronischen, intermittierenden Bauchschmerzen und Stuhlveränderungen ohne fassbare organische Ursache. Etwa die Hälfte der Patienten mit Magen-Darm-Beschwerden und ca. 20 % der Gesamtbevölkerung leiden an einem Reizdarm-Syndrom, das damit neben der Dyspepsie die häufigste gastrointestinale Störung ist. Die Beschwerden beginnen oft im 3. Lebensjahrzehnt, der Häufigkeitsgipfel liegt zwischen dem 30. und 40. Lebensjahr (F: M = 2: 1).

Klinik Das Krankheitsbild hat 4 Facetten, von denen jeweils beliebige Kombinationen berichtet werden:

• intermittierende und variable, oft krampfartige Unterbauchschmerzen, die sich typischerweise nach Stuhlentleerung bessern sowie durch Stress verschlimmern. Der Schmerz beeinträchtigt den Nachtschlaf in der Regel nicht. • Druck- und Spannungsgefühl im Unterbauch, häufig als „Blähungen“ oder „Völlegefühl“ bezeichnet. • begleitende Obstipation oder Diarrhö, oder aber ein Wechsel von Obstipation und Diarrhö, häufig mit Schleimabgang. Breiige Stühle können insbesondere die Schmerzepisoden begleiten. • depressive Verstimmungen oder Angstgefühle sind häufig, und oft bestehen gleichzeitig Oberbauchbeschwerden (funktionelle Dyspepsie), Müdigkeit sowie urologische und gynäkologische Beschwerden.

Ätiologie und Pathogenese Sowohl für die ätiologie als auch die Pathogenese gilt, was schon Cummings vor 150 Jahren sagte: „How the disease has … such different symptoms, I do not profess to explain“. Es werden drei Faktoren diskutiert: • Störungen der Motilität, z.B. inadäquate segmentale Kontraktionen im Kolon, die durch physiologische Stimuli wie Mahlzeiten, Emotionen oder Dehnungen ausgelöst werden. Postuliert wird eine mit Hypersegmentation einhergehende Form (Folge: Obstipation) und eine mit Hyposegmentation im distalen Kolon einhergehende Form (Folge: Diarrhö). Ob es sich hierbei jedoch um primäre oder sekundäre Faktoren handelt, ist ungeklärt. • verändertes intestinales Reizempfinden: experimentelle Untersuchungen mit intraluminal platzierten und dann mit unterschiedlichen Füllungsdrücken aufgeblasenen Ballons zeigen eine gegenüber der Normalbevölkerung erniedrigte viszerale Schmerzschwelle bei Patienten mit Reizdarm-Syndrom. • psychosoziale Faktoren: Bei über der Hälfte der Patienten wurden ungewöhnliche psychosoziale Stressfaktoren identifiziert. Begleitende Depressionen und Angstzustände sind häufig. Da psychische Faktoren die Schmerzverarbeitung beeinflussen, könnte dieser Faktor die veränderte Reizempfindung beeinflussen. Welche Rolle in diesem Dreieck ein von manchen Forschern postuliertes Ungleichgewicht der gastrointestinalen Neurotransmitter oder entzündliche Schleimhautveränderungen spielen, ist unklar.

Diagnostisches Vorgehen

Die Herausforderung besteht in der Abgrenzung des Krankheitsbildes gegenüber organischen Darmerkrankungen mit ähnlicher Symptomatik, z.B. kolorektales Karzinom, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, Erkrankungen mit chronischer Obstipation ( 6.5.2), Erkrankungen mit chronischer Diarrhö ( 6.5.1), Endometriose sowie Laktasemangel. Die Diagnose gründet sich gleichzeitig auf die typische Anamnese von chronischen, oft über Jahre bestehenden Beschwerden und auf den Ausschluss organischer Ursachen.

Diagnosekriterien Ein häufig verwendetes Diagnoseschema ist im

Kasten wiedergegeben.

Ausschluss organischer Ursachen So umfangreich und „beladen“ die Anamnese in der Regel ist, so unauffällig ist die körperliche Untersuchung. Bisweilen besteht eine diffuse, jedoch nicht ausgeprägte Druckschmerzhaftigkeit des Unterbauchs. Blutnachweis im Stuhl (okkult oder makroskopisch), Gewichtsverlust, Leistungsknick, nächtliche Diarrhö oder Fieber sind bis zum Beweis des Gegenteils Hinweis auf eine organische Ursache und schließen die Diagnose eines Reizdarm-Syn-droms aus.

Diagnosekriterien des Reizdarm-Syndroms (modifizierte Rom-Kriterien) In den letzten 12 Monaten insgesamt mindestens 3 Monate anhaltende chronische oder rezidivierende abdominelle Schmerzen oder Missempfindungen, die • nach dem Stuhlgang abnehmen und/oder begleitet sind von einer änderung der Stuhlfrequenz (Diarrhö, Obstipation) und/oder der Stuhlkonsistenz (breiig, wässrig, schafskotartig) • nicht durch strukturelle oder biochemische Abweichungen erklärt werden können. Auch „neue“, d. h. unter 3 Monate bestehende Beschwerden können per Definition nicht als Reizdarm-Syndrom erklärt werden und müssengründlich abgeklärt werden. Sind die Diagnosekriterien erfüllt und besteht nach Anamnese und körperlicher Untersuchung kein Verdacht auf eine organische

Grunderkrankung, so wird die folgende Basisdiagnostik empfohlen: • Labor (Blutbild, BSG, Elektrolyte, Leberenzyme, eventuell Albumin und TSH) • Stuhluntersuchungen auf okkultes Blut und pathogene Keime, Parasiten und Würmer • Sigmoidoskopie (bei Patienten über 50 Jahren Koloskopie oder zumindest Sigmoidoskopie und Kontrastmitteleinlauf) • weitere Diagnostik je nach Begleitbeschwerden: – bei Diarrhö: Stuhlsammlung über 24 Stunden mit Volumenbestimmung (> 300 g pro Tag sind atypisch und sollten zur Abklärung Anlass geben) – bei Obstipation: evtl. Bestimmung der Kolon-Transitzeit, bei abnormem Befund Abklärung der zugrunde liegenden Ursachen – bei lokalisiertem Schmerz- oder Spannungsgefühl evtl. AbdomenSonographie.

Therapie Die Therapie ist wegen der ungeklärten Pathogenese schwierig und selten erfolgreich. Kein Medikament besitzt einen nachgewiesenen günstigen Einfluss auf den Verlauf des Reizdarm-Syndroms. Zudem berichten bis zu 84 % der Patienten eine symptomatische Besserung durch Placebo. Gleichzeitig werden subjektiv hohe Nebenwirkungsraten auf alle probatorisch eingesetzten Medikamente angegeben. Vor therapeutischem Aktionismus muss deshalb gewarnt werden. Im Vordergrund der Therapie stehen deshalb Allgemeinmaßnahmen: • Die therapeutische Beziehung zum Arzt ist das wichtigste Element der Therapie. Der Patient sollte über die Gutartigkeit, die mögliche Pathogenese sowie über den chronisch intermittierenden Verlauf der Erkrankung aufgeklärt werden. Er sollte wissen, dass es eine „Heilung“ durch medizinische Interventionen nicht gibt (Förderung einer realistischen Therapieerwartung). • Diätveränderungen können die Beschwerden lindern, insbesondere faserreiche Kost (auch mit Faserzusätzen), kleinere, häufigere Mahlzeiten, kein Kaffee oder blähende Nahrungsmittel (Bohnen, Zwiebel, Kohl, Bier, Trauben etc), Einschränkung von Sorbit- oder Xylit-haltigem Kaugummi. Eine laktosefreie Diät kann für einige Wochen versucht werden. Daneben stehen allgemein roboriende (d. h. die Konstitution kräftigende) Maßnahmen im Vordergrund wie regelmäßige Bewegung, Entspannungsübungen,

autogenes Training und vielfältige Sozialkontakte („have a life“). Die medikamentöse Therapie steht am Ende der therapeutischen Möglichkeiten. Häufig werden Spasmolytika (z.B. Belladonna, Dicycloverin, Trimebutin), bei Obstipation evtl. Faserzusätze (Leinsamen, Kleie), bei Diarrhöen evtl. Loperamid verordnet. Die motilitätsfördernden Medikamente Metoclopramid oder Domperidon haben sich nicht bewährt. Antidepressiva werden vor allem bei die Alltagsaktivität einschränkender Symptomatik und Angstzuständen eingesetzt.

Prognose Nur ein Drittel der Patienten profitiert von einer Therapie (bzw. dem heilenden Einfluss der Zeit), in der Regel jedoch verläuft die Erkrankung chronisch. Obwohl das Reizdarm-Syndrom zwar erheblichen subjektiven Leidensdruck verursacht, zieht es jedoch selbst bei chronischem Verlauf keine fassbaren körperlichen Schäden nach sich.

Das Malassimilations-Syndrom Unter diesem Oberbegriff werden Störungen von Digestion und Absorption im Dünndarm zusammengefasst. Entsprechend der Vielzahl der an der Verdauung beteiligten Organe (Pankreas, Leber, Darmmukosa) ist eine große ätiologische Palette zu berücksichtigen. Die Störungen können selektiv sein und z.B. nur ein bestimmtes Disaccharid betreffen, sie können aber auch als generalisierte Störung mehrere Nährstoffgruppen betreffen.

Klinik Die klinischen Symptome werden zum einen durch die verminderte Verfügbarkeit nicht absorbierter Nahrungsbestandteile bedingt (z.B. Blutungsneigung durch Mangel an Vitamin K), zum anderen durch luminale Folgeprozesse der Malassimilation (z.B. osmotische Diarrhö durch nicht verdaute Kohlenhydrate). Die Beschwerden entwickeln sich oft über Monate. Klassisch ist die Trias aus chronischer Diarrhö, Gewichtsverlust und Mangelerscheinungen, die auch mit dem Begriff „Malassimilations-Syndrom“ belegt ist ( Tab. 6.7).

Tab. 6.7: Die Symptome der Malsassimilation im überblick

Chronische Diarrhö Je nach zugrunde liegender Erkrankung kommen 3 Formen der Diarrhö vor: • Gärungsstühle: voluminöse, schaumige Durchfälle durch unverdaute, z.T. osmotisch wirksame Bestandteile mit Vergärung der enthaltenen Kohlenhydrate; oft begleitet von Flatulenz und Meteorismus • Fettstühle (Steatorrhö): lehmartige, klebrige, glänzende, scharf riechende Stühle; die Stuhlfettausscheidung liegt über 7 g pro Tag, nicht selten bei bis zu 40 g/Tag (was einem täglichen Energieverlust von 360 kcal entspricht) • seltener treten wässrige Durchfälle auf, etwa bei Gallensäureverlusten ( Abb. 6.49).

Gewichtsverlust Dieser ist zum einen durch den Netto-Verlust an unverdauten Nahrungsbestandteilen (v. a. Fett) bedingt; zum anderen schränken die Patienten häufig die Nahrungsaufnahme wegen der begleitenden Unverträglichkeitsreaktionen ein.

Mangelerscheinungen Diese können bei leichteren Formen im Vordergrund des klinischen Bildes stehen. So fällt z.B. eine Zöliakie nicht selten erst durch eine eisenmangelbedingte Anämie auf. Folgende Mangelerscheinungen werden beim Malassimilations-Syndrom gesehen: • Hypoproteinämie durch enterale Eiweißverluste (bei stark vermindertem onkotischem Druck können evtl. ödeme entstehen) • Mangel an fettlöslichen Vitaminen durch Verminderung der Fettresorption: – Vitamin A: Nachtblindheit, Sicca-Syndrom (Trockenheit der Haut und Schleimhäute), Hyperkeratosen – Vitamin D: Rachitis, Osteomalazie – Vitamin E: Anämie, neurologische Störungen

– Vitamin K: hämorrhagische Diathese, erniedrigter Quick-Wert • Eisenmangel: mikrozytäre Anämie, Glossitis, Mundwinkelrhagaden (Cheilose), Koilonychie (Hohlnägel) • Vitamin-B12-Mangel, Folsäuremangel: makrozytäre Anämie, Glossitis, periphere Neuropathie • Ca2+-Mangel: Dieser ist zum einen Teil durch die mangelnde Resorptionsleistung der Schleimhaut, zum anderen Teil durch intraluminale Fettseifenbildung bei Fettstühlen bedingt. Zeichen sind Tetanie, Parästhesien, neuromuskuläre Störungen sowie enterogene Osteopathie mit Knochenschmerzen, Wirbelzusammenbrüchen und Immobilität. • Nierensteine: Durch die vermehrte intestinale Bindung von Kalzium an Fettsäuren (Fettsäuren und Ca2+ = Kalkseifen) steht Kalzium nicht mehr zur Bindung an Oxalat zur Verfügung, sodass es zur verstärkten Resorption von Oxalsäure kommt, die im Bereich des Nierenbeckens ausfällt. • Gallensteine (Cholelithiasis): Cholesterinsteinbildung durch verstärkte Lithogenität der Galle aufgrund von Gallensäureverlusten.

Abb. 6.47:

Pathogenese des Malassimilations-Syndroms. [L157]

Ätiologie und Pathogenese Dem Malassimilations-Syndrom können drei Mechanismen zugrunde liegen ( Abb. 6.47): •

Störung der Digestion (Maldigestion)

•

Störung der Absorption (Malabsorption)

•

lymphatische Obstruktion.

Maldigestion Hierbei ist die durch Pankreasenzyme und Gallensalze vermittelte intraluminale Hydrolysierung sowie Lösungsvermittlung der Nahrungsbestandteile eingeschränkt („verminderte Verdauungshilfen“): • verminderte Aktivität pankreatischer Verdauungsenzyme: z.B. bei chronischer Pankreatitis, Mukoviszidose oder Pankreaskarzinom (Pankreasinsuffizienz). Auch bei Krankheiten mit Hypersekretion von Salzsäure im Magen (z.B. Gastrinom) kann es durch den niedrigen pH im Duodenum zur Aktivitätsminderung der Pankreaslipasen kommen. Bei Pankreasinsuffizienz ist vor allem die Fettaufnahme gestört (die Protein- und Kohlenhydratverdauung ist nur in geringem Masse eingeschränkt bzw. wird durch andere Mechanismen kompensiert, wie etwa die Amylasen des Speichels). Leitbefund ist deshalb die Steatorrhö mit Gewichtsverlust sowie mit voluminösen, fettigen, übel riechenden Stühlen. • verminderte luminale Gallensäurekonzentration: Auch hier kommt es wegen der gestörten Mizellenbildung zur Störung der Fettaufnahme, diese ist jedoch meist moderat. Ein signifikanter Gewichtsverlust ist selten. Eine verminderte luminale Gallensäurekonzentration tritt auf: – bei Cholestase (z.B. Gallengangsobstruktion oder biliäre Zirrhose, 7.7) – bei Dekonjugation von Gallensäuren im Darmlumen (z.B. aufgrund bakterieller überwucherung, massiver übersekretion von Magensäure oder gallensäurebindender Medikation) – bei Gallensäureverlust (z.B. bei Erkrankungen bzw. Resektion des terminalen Ileums mit Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs für Gallensalze) Entsprechend des geringen Beitrags des Magens zur Digestion ( 6.1.2) führt ein resezierter Magen nur in seltenen Fällen zu klinischen Zeichen der Maldigestion.

Malabsorption Hier werden die Nahrungsbestandteile zwar ordnungsgemäß durch pankreatische Enzyme und Gallensäuren für eine Aufnahme in die Darmschleimhaut vorbereitet, können dann aber aus unterschiedlichen Ursachen nicht resorbiert werden. Solche Ursachen können sein:

• Verminderung der Resorptionsfläche: z.B. bei Kurzdarm-Syndrom oder bei ausgedehntem M. Crohn • Schädigung der Resorptionsfläche: Störungen der Zottenfunktion bzw. der Schleimhautintegrität durch Infektionen (Giardia lamblia, tropische Sprue, bakterielle überwucherung), durch Infiltration (Lymphome, Amyloidose) sowie durch immunologische oder allergische Schädigung (Zottenatrophie bei Zöliakie, Nahrungsmittelallergien, postenteritisch) • verminderte Aktivität digestiver Dünndarmmukosa-Enzyme: meist als Disaccharidase-Störungen, z.B. erblicher Laktasemangel. Aktivitätsminderungen von Disaccharidasen können aber auch sekundär als unspezifische Folge einer Mukosaschädigung auftreten, z.B. postenteritisch oder bei Zöliakie • spezifische Transportdefekte der Mukosazelle (alle extrem selten): A-β-Lipoproteinämie mit gestörtem Fetttransport, Hartnup-Krankheit und Zystinurie mit gestörtem Aminosäuretransport sowie extrem seltene Transportstörungen für Monosaccharide • Störung der enteralen Durchblutung: Angina intestinalis, schwere Rechtsherzinsuffizienz.

Lymphatische Obstruktion Durch Obstruktion von Lymphgefäßen können die Chylomikronen nicht aufgenommen werden, es resultiert eine Steatorrhö. Meist kommt es durch die Stauung auch zum Verlust von Lymphflüssigkeit in den Darm mit enteralen Proteinverlusten. Die lymphatische Obstruktion spielt z.B. bei der angeborenen Lymphangiektasie, M. Whipple oder bei Lymphomen eine Rolle.

Diagnostisches Vorgehen Dieses folgt vier Leitfragen:

Besteht ein Malassimilations-Syndrom? Diese Frage kann mit einfachen Mitteln beantwortet werden: • Inspektion des Stuhls: Der typische Stuhl bei Malassimilation ist hell, klebrig, übel riechend; Fettauflagerungen können vorkommen. Durch den erhöhten Luftgehalt schwimmt er längere Zeit auf Wasser. • Laborparameter: Im Labor kann eine Anämie sowie eine Erniedrigung von Albumin, Cholesterin, Gesamteiweiß, Kalzium, Ferritin und Eisen im

Serum nachgewiesen werden. Eine verlängerte Prothrombinzeit bzw. ein verminderter Quick-Wert sind ein Hinweis auf eine durch Vitamin-KMangel bedingte Gerinnungsstörung. Evtl. werden niedrige Serumspiegel für Vitamin B12, Folsäure, β-Karotin und Zink gefunden; die alkalische Phosphatase kann durch den erhöhten Knochenumsatz bei Kalzium- oder Vitamin-D-Mangel erhöht sein. • Stuhluntersuchung: Bestimmung des Stuhlfettes als Marker für Fettverluste ( 6.2.3) sowie des α1-Antitrypsin-Gehaltes als Marker für Proteinverluste (

6.2.3).

Liegt eine Malabsorption oder eine Maldigestion vor? Diese Frage kann zum Teil klinisch beantwortet werden: Fettstühle sprechen fast immer für Störungen der Digestion, Zeichen der Entzündung (Fieber oder Blut im Stuhl) dagegen für eine entzündliche Schleimhautschädigung und damit Malabsorption. Gärungsstühle sind ebenfalls für eine Malabsorption typisch, ebenso ein Eisenmangel oder Vitamin-B12-Mangel (Anämie). Auf elegante Art lässt sich die Frage auch mit dem Xylose-Test ( 6.2.3) und dem Schilling-Test ( 6.2.3) beantworten, die die Absorptionsleistung der Mukosa in unterschiedlichen Darmabschnitten prüfen. Sind beide Tests normal, so kann von einer ausreichenden Absorptionsleistung und damit dem Vorliegen einer Maldigestion ausgegangen werden. Da der Schilling-Test auch bei Mangel an intrinsic factor im Rahmen einer atrophischen Gastritis oder bei bakterieller überwucherung des Dünndarmes gestört sein kann ( 6.5.7), muss ein „pathologischer Schilling“ weiter differenziert werden (Wiederholung nach Gabe von intrinsic factor sowie nach antibiotischer Behandlung: normalisiert sich ein pathologischer Schilling-Test durch antibiotische Behandlung, ist dies ein Hinweis auf eine bakterielle überwucherung des Dünndarms).

Welcher Verdauungsabschnitt löst die Malassimilation aus? Hierzu ergeben sich oft schon Hinweise aus der Klinik: So sprechen Gärungsstühle für einen jejunalen Mukosadefekt, Zeichen des Vitamin-B12Mangels für einen Mukosaschaden im Ileum. Weniger einfach ist die Zuordnung bei Fettstühlen. • Bei Verdacht auf exokrine Pankreasinsuffizienz kann die Bestimmung der pankreatischen Elastase im Stuhl sowie die Stuhlfettbestimmung hilfreich sein. Genaueres 7.14.2.

• Bei Verdacht auf Erkrankungen des Dünndarms können der D-XyloseTest, der Schilling-Test, der H2-Atem-Test sowie der LaktosetoleranzTest eingesetzt werden. Der SeHCAT-Test kann einen gesteigerten enteralen Verlust von Gallensäuren nachweisen. • Bei Verdacht auf Lebererkrankungen mit Mangel an konjugierten Gallensäuren werden die Laborparameter für Cholestase bestimmt (Anstieg des direkten Bilirubins, Anstieg der Enzyme AP und γ-GT) sowie die Leber sonographisch untersucht.

Durch welche Erkrankung wird das MalassimilationsSyndrom ausgelöst? Eine Pankreasinsuffizienz ist meist anamnestisch bereits bekannt (z.B. bei Mukoviszidose); der Verdacht auf ein Pankreaskarzinom ist leicht durch bildgebende Verfahren zu klären (Sonographie, CT). Schwieriger ist die Zuordnung im Bereich des Dünndarms, wo die Dünndarmbiopsie der entscheidende diagnostische Schritt ist. • Durch Gewebeentnahme können beispielsweise eine Sprue oder ein M. Whipple diagnostiziert werden, aber auch dissiminierte Erkrankungen des Dünndarmes, wie die intestinale Lymphangiektasie, M. Crohn sowie intestinale Lymphome. • Durch Bestimmung von Enzymaktivitäten in der (durch Biopsie gewonnenen) Schleimhaut lassen sich Disaccharidasestörungen sowie isolierte Transportdefekte nachweisen. • Mikrobiologische Untersuchungen des Biopsats sowie des gleichzeitig gewonnenen Dünndarmsaftes können parasitäre Erkrankungen, wie z.B. eine Lambliasis, aber auch eine bakterielle überwucherung aufdecken; letztere kann auch durch den Glucose-H2-Atemtest diagnostiziert werden. • Laboruntersuchungen können Hinweise auf cholestatische Ursachen (erhöhte γ–GT, AP, Bilirubin) und entzündliche Ursachen (CRP- oder BSG-Erhöhung, evtl. auch Gliadin und Endomysium-AK zum Ausschluss einer Sprue) geben. Spezifische Hinweise kann die Untersuchung des Stuhles auf pathogene Keime und Lamblien erbringen. • Röntgenologische Verfahren bringen meist keine spezifischen ätiologischen Hinweise, eventuell jedoch können Wandveränderungen, wie sie für manche mit Malassimilation einhergehende Krankheiten typisch sind, erkannt werden, z.B. Fisteln oder Strikturen bei M. Crohn.

Therapie Diese richtet sich nach der Grundkrankheit bzw. der ausgefallenen Verdauungsfunktion ( Kasten). Ansonsten zielt die Therapie vor allem auf Ersatz der schlecht resorbierten Nahrungsbestandteile. So müssen vor allem die fettlöslichen Vitamine sowie Vitamin B12 und Eisen parenteral substituiert werden. Eine ausschließlich parenterale Ernährung ist sehr selten indiziert, z.B. bei Kurzdarm-Syndrom oder bei einem akuten Schub des M. Crohn.

Therapiebeispiele bei Malassimilation • Bei exokriner Pankreasinsuffizienz: orale Substitution der exokrinen Enzyme. Da diese als Eiweißstoffe zum Teil durch die Magensäure denaturiert würden, werden die Enzyme mit unterschiedlichen Verfahren „verkapselt“. • Bei allen Formen der gestörten Fettverdauung: Diät mit sog. mittelkettigen Triglyzeriden. Diese brauchen weder emulgiert noch über Mizellen transportiert werden, sondern können direkt von den Enterozyten auch tieferer Darmabschnitte in das Blutsystem aufgenommen werden. Darüber hinaus ist eine fettreduzierte Diät einzuhalten. • Bei Störungen der Kohlenhydratabsorption: glutenfreie Diät bei Zöliakie, kuhmilchfreie Diät bei Laktasemangel. • Bei Fisteln oder bakteriell überwucherten Blindsäcken: antibiotische Therapie bzw. operative Korrektur. Liegen sekundäre Nierensteine vor, so müssen die Patienten eine oxalsäurearme Diät einhalten (Meiden von Kakao, Cola, Schokolade, roter Beete, Rhabarber);die Gabe von Kalzium und Cholestyramin bindet zudem die Oxalsäure im Darm zu Kalziumoxalat.

Krankheiten mit Malassimilation Glutensensitive Enteropathie Synonyma: nicht-tropische Sprue, einheimische Sprue, Zöliakie. Durch eine überempfindlichkeit gegenüber dem Weizenkleberprotein Gluten kommt es zu einer Schleimhautumformung im Bereich des proximalen Dünndarms mit Zottenreduktion und vermehrter Kryptentiefe. Da sich das Bild der Dünndarmmukosa damit histologisch an das der Dickdarmmukosa angleicht, spricht man auch von einer Kolonisation der Dünndarmmukosa.

Gluten ist in den Getreidesorten Weizen, Gerste, Roggen und Hafer enthalten. Die Zöliakie manifestiert sich vor allem in der Kindheit, beim Erwachsenen liegt der Manifestationsgipfel im 3. und 4. Lebensjahrzehnt. Betroffen sind vor allem Nordeuropäer. Die Erkrankung wurde noch vor 10–20 Jahren als relativ selten angesehen, durch verbesserte Diagnostik (v. a. Serologie) wird heute jedoch von einer Prävalenz von bis zu 1: 150 ausgegangen. Die Glutensensitivität hält lebenslang an, nur im Kindesalter können transiente Formen vorkommen.

Klinik Das Ausmaß der Beschwerden hängt von der Länge des betroffenen Darmabschnittes ab. Im Vordergrund stehen die Störung des Allgemeinbefindens, Stuhlveränderungen und Meteorismus: • Störung des Allgemeinbefindens: Die Patienten fühlen sich oft „schlichtweg schlecht“, mit einer z.T. ausgeprägten Neigung zur übellaunigkeit; Schwäche und Gewichtsverlust ist häufig. • Stuhlveränderungen: Der Stuhlgang ist breiig, voluminös, vergoren und faul riechend. Wässrige Durchfälle kommen vor, bei schwerem Krankheitsbild evtl. auch Fettstühle. • Meteorismus: Durch die Kohlenhydratmalabsorption entsteht ein „Blähbauch“ (Meteorismus); Flatulenz und Abdominalschmerzen sind häufig. Im Laufe der Zeit kommt es zu den Spätzeichen des MalassimilationsSyndroms: ödeme, Tetanie, Blutungsneigung, Rhagaden der Mundwinkel, Zungenbrennen, rachitische Deformierungen oder Neuropathien. Nicht selten sind oligosymptomatische Formen, bei denen oft nur eine isolierte Eisenmangelanämie oder Osteomalazie gefunden werden. Die Zöliakie kann von einer Dermatitis herpetiformis Duhring begleitet sein, einer juckenden, papulovesikulären Hautveränderung an den Streckseiten der Extremitäten sowie an Körperstamm, Hals und im Haarbereich. Sie wird bei 10% der Patienten mit schwerer Zöliakie gesehen.

Ätiologie und Pathogenese

Die Sprue ist eine Autoimmunerkrankung, bei der Autoantikörper gegen eine ubiquitäre, körpereigene Gewebsglutaminase (tTG) gebildet werden. Durch die Reaktion der Autoantikörper mit tTG wird dieses normalerweise zytoplasmatische Enzym freigesetzt und kann nun das im Gluten enthaltene, glutaminreiche Gliadin an einer spezifischen Stelle deaminieren. Das an einer einzigen Peptidsequenz veränderte Gliadin aktiviert seinerseits spezifische CD4 T-Zellen, die dann eine Entzündungsreaktion gegen die Darmmukosa auslösen und unterhalten. Hiervon kann die gesamte Darmmukosa betroffen sein. Die Empfänglichkeit ist z.T. erblich bedingt; 10–15 % der erstgradigen Verwandten von Zöliakie-Patienten erkranken ebenfalls an der Erkrankung. Eine starke Assoziation besteht mit Klasse-II-HLA-Antigenen (HLA-DQ2 und DQ8). Als externer Kofaktor könnte ein bisher nicht identifiziertes Umwelt-Antigen dienen.

Diagnostisches Vorgehen Die endgültige Diagnose kann nur durch die Dünndarmbiopsie gestellt werden. Sie zeigt eine zottenlose oder auch zottenreduzierte Dünndarmschleimhaut mit Vertiefung der Krypten sowie Infiltration der Lamina propria mit Lymphozyten und Plasmazellen ( Abb. 6.48). Neuerdings stehen hoch-sensitive serologische Marker (anti-Endomysium [bzw. Myosin] AK, anti-tTG-AK, anti-Gliadin AK) zur Diagnose zur Verfügung. Anti-tTG z.B. hat eine Sensitivität von 100 % und eine Spezifität von 96 %, sodass zumindest in leichteren Fällen die Diagnose auch ohne Biopsie gestellt werden kann. Die serologischen Marker können auch zur Verlaufskontrolle eingesetzt werden (Abfall unter glutenfreier Diät). Laborverfahren dokumentieren das Ausmaß der Malassimilation. Bei kurzstreckigem Befall des oberen Jejunum wird oft nur eine Eisenmangelanämie gefunden, bei langstreckigem Befall auch ein VitaminB12-Mangel, Kalziummangel, erniedrigtes β-Karotin sowie ein erniedrigter Quick-Wert. Die Stuhlfettbestimmung weist die bei langstreckigen Formen nicht seltene Fettmalabsorption nach.

Abb. 6.48:

Zottenbiopsie bei einheimischer Sprue. Oben: Normalbefund. Unten: zottenlose Dünndarmschleimhaut mit tiefen Krypten bei der Sprue. [E179–168]

Therapie Grundprinzip ist die Eliminationsdiät mit glutenfreier Nahrung, wodurch sich die Beschwerden innerhalb weniger Wochen bessern. Erlaubt sind lediglich Mehlprodukte aus Reis, Sojabohnen, Mais und Hirse. Speziell gereinigte Weizenstärke kann verwendet werden. Da wegen der Zottenatrophie meist eine begleitende Laktoseintoleranz vorliegt, sollte zunächst auch auf Milchzucker verzichtet werden. Die glutenfreie Diät muss lebenslang beibehalten werden. Nur im Kindesalter, in dem auch transiente Formen der Sprue vorkommen, ist nach Jahren der Therapie eine probatorische Glutenbelastung gerechtfertigt, die dann allerdings von Kontrollbiopsien begleitet sein sollte.

Verlauf und Prognose

Bei strenger Diät kommt es zur Rückbildung der Zottenatrophie. Nach längerer Erkrankungsdauer wird in bis zu 10% das Auftreten maligner Tumoren (insbesondere maligner T-Zell-Lymphome) beobachtet. Dieses Risiko kann durch strenge Einhaltung der Diät vermindert werden.

Tropische Sprue Auf die Tropen (bzw. Tropenreisende) beschränktes Malassimilations-Syndrom mit meist nur diskreter Veränderung des Zottenreliefs. Ursächlich zugrunde liegt eine Besiedlung des Dünndarms mit enteropathogenen Keimen, die im Einzelnen jedoch nicht identifiziert sind. Die Symptomatik entspricht der bei einheimischer Sprue. Die tropische Sprue spricht auf Antibiotika, insbesondere Tetrazykline, sowie Folsäuregaben an.

M. Whipple Sehr seltene, vom Säuglingsalter bis ins Senium vorkommende intestinale Erkrankung mit systemischer Beteiligung. Auslöser ist ein wahrscheinlich ubiquitär vorkommendes, azinomyzeten-ähnliches Bakterium, Tropheryma whipplei, dessen übertragungsweg noch nicht bekannt ist (eine übertragung von Mensch zu Mensch konnte allerdings bisher nicht beobachtet werden). Charakteristisch ist die Gewebeinfiltration mit Makrophagen, die körnige oder sichelförmige Plasmaeinschlüsse enthalten (sickle form particle containing cells, SPC-Zellen). Symptome sind Steatorrhö und Abdominalschmerzen zusammen mit Allgemeinsymptomen wie Fieber, Lymphknotenschwellungen und Gewichtsabnahme. Enterale Proteinverluste sind nicht selten und können eine Hypoalbuminämie mit ödembildung auslösen. Neben dem Magen-Darm-Trakt können weitere Organe befallen sein, insbesondere Gelenke (migratorische Arthritis), Lunge (chronischer Husten), Herz (Myokarditis, Endokarditis), selten auch ZNS (Demenz, Krampfanfälle, Hirnnervenausfälle). Die Gelenksymptomatik geht der intestinalen Symptomatik oft voraus. Die Diagnose wird durch Biopsie aus dem oberen Dünndarm gestellt. Die Therapie erfolgt zunächst durch intravenöse, liquorgängige Antibiotika, gefolgt von einer 12-monatigen Gabe von Trimetoprim/Sulfamethoxazol. Hierunter heilt die Erkrankung in den meisten Fällen aus.

Gallensäureverlust-Syndrom

Die mit der Galle sezernierten Gallensäuren werden im terminalen Ileum zu etwa 90 % rückresorbiert (enterohepatischer Kreislauf der Gallensäuren, 7.13.1). 5–10 % werden enteral ausgeschieden und durch Neubildung in der Leber ersetzt. Zu einem enteralen Netto-Verlust an Gallensäuren kann es auf 2 Wegen kommen: • durch verminderte Resorptionsfläche infolge von Erkrankungen des terminalen Ileums (z.B.M. Crohn) sowie nach Ileumresektion • durch bakterielle überwucherung des Dünndarms: diese führt zur bakteriellen Dekonjugation der Gallensäuren, die dann für die Resorption nicht mehr zur Verfügung stehen.

Klinik Durch die sekretionssteigernde Wirkung der Gallensäuren im Dickdarm kommt es zur wässrigen, sog. chologenen Diarrhö. übersteigt der enterale Gallensäurenverlust die Resynthesekapazität der Leber (z.B. bei Resektion von > 1 m Ileum), kommt es zusätzlich zur Störung der Fettdigestion mit Fettsäurediarrhö ( Abb. 6.49).

Komplikationen • Cholesterinsteinbildung in den Gallenwegen aufgrund der verstärkten Lithogenität der Galle ( 7.13.2) • Bildung von Oxalatsteinen in der Niere aufgrund der Hyperabsorption von Oxalsäure ( Abb. 6.49).

Diagnostisches Vorgehen Eine Stuhlfettbestimmung ( 6.2.3) kann die Fettverdauungsstörung nachweisen. Der 14C-Glykocholat-Atem-Test kann den Gallensäureverlust nachweisen: nach oraler Gabe radioaktiv markierter Gallensäure werden normalerweise 95 % im terminalen Ileum resorbiert, der Rest wird nach bakterieller Dekonjugierung ausgeschieden. Bei der Dekonjugierung wird radioaktives 14CO2 frei, das absorbiert und über die Lunge ausgeatmet wird. Bei Gallensäureverlust-Syndrom kommt es so zur verstärkten 14CO2Abatmung.

Abb. 6.49:

Gallensäureverlust-Syndrom. Mit zunehmendem Verlust der Gallensäuren (GS) über den Darm kommt es zunächst zur chologenen Diarrhö. Hierbei wird der GS-Verlust durch vermehrte GS-Synthese kompensiert, sodass

die Fettresorption normal funktioniert. übersteigt der GS-Verlust die Neusynthese, kommt es zusätzlich zur Fettsäurediarrhö. [L157]

Therapie Primär wird eine fettreduzierte Diät empfohlen mit Ersatz der fetthaltigen Nahrungsbestandteile durch mittelkettige Triglyzeride. Diese können durch Diffusion in die Darmzotten aufgenommen werden ( 6.1.2). Die fettlöslichen Vitamine werden medikamentös substituiert (ADEK). Zusätzlich kommen folgende Medikamente zum Einsatz: • Austauscherharze, z.B. Cholestyramin. Dieses oral gegebene Medikament bindet Gallensäuren und unterbricht die enterohepatische Rezirkulation bzw. beschleunigt die Ausscheidung über den Stuhl. Liegt allerdings bereits eine Steatorrhö vor, so spricht dies dafür, dass der Gallensäureverlust nicht mehr durch neu sezernierte Gallensäuren kompensiert werden kann. In diesem Fall sind Ionenaustauscherharze kontraindiziert, da sie die Steatorrhö durch weitere Reduktion der emulgierenden Gallensäuren verstärken würden. • bei bakterieller übersiedelung werden orale Antibiotika eingesetzt.

Enterales Eiweißverlust-Syndrom Synonym: exsudative Enteropathie. Hierunter sind eine Reihe von Krankheiten zusammengefasst, die zu einem übermäßigen Verlust von Serumproteinen in den Magen-Darm-Trakt führen.

Klinik Oft stehen andere Symptome der Grundkrankheit, wie z.B. ein Malassimilations-Syndrom, im Vordergrund. Spezifische Symptome sind hypoproteinämische ödeme, Aszites oder Pleuraergüsse.

Pathogenese Der intakte Darm lässt einen übertritt von Serum-Eiweißen in den Verdauungskanal normalerweise nicht zu. Diese physiologische Sperre kann durch folgende Mechanismen überwunden werden: • Stauung der Lymphgefäße mit Austritt von Lymphe: z.B. bei

angeborener Lymphangiektasie, bei chronischer kardialer Stauung, bei M. Whipple, Darmlymphomen, Kaposi-Sarkomen sowie bei Sarkoidose und retroperitonealer Fibrose • Mukosaschädigungen mit verstärkter Eiweißexsudation: z.B. bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, Strahlenenteritis, Magenkarzinom, Lymphom, villösen Adenomen, familiärer Polyposis • Permeabilitätsstörungen der Schleimhautkapillaren mit Verlust von Serumbestandteilen: z.B. bei M. Ménétrier, Zöliakie, Infektion mit Parasiten, Amyloidose, systemischem Lupus erythematodes, allergischer Enteropathie, eosinophiler Gastroenteritis.

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnose stützt sich auf den Nachweis einer Hypoalbuminämie sowie einer erhöhten Ausscheidung des Serumproteins α1-Antitrypsin im Stuhl. Die Berechnung einer α1-Antitrypsin-Clearance ( 6.2.3) aus den gleichzeitig gemessenen α1-Antitrypsin-Serumwerten ist meist überflüssig. Bei lymphatischer Obstruktion wird wegen des Verlusts an Lymphflüssigkeit häufig eine Lymphozytopenie sowie verminderte γGlobuline im Serum und ein niedriges Serum-Cholesterin gesehen.

Therapie Die Therapie der Grunderkrankung steht im Vordergrund. Symptomatisch können eine Fettrestriktion und der Austausch von langkettigen durch mittelkettige Triglyzeride das Lymphsystem entlasten und die Proteinaufnahme verbessern. Bei umschriebenem Befall ist eine chirurgische Resektion des befallenen Segments möglich.

Bakterielle Überwucherung des Dünndarms Der obere Teil des Dünndarms enthält normalerweise nur wenige Bakterien meist oraler Herkunft. Das terminale Ileum dagegen beherbergt die auch im Fäzes enthaltenen Organismen, vor allem Escherichia coli und Anaerobier (v. a. Bacteroides fragilis). Bei bakterieller Überwucherung zeigt die Aspiration von Dünndarmsaft mehr als 106 E. coli oder Bacteroides fragilis.

Klinik

Viele Patienten mit Überwucherung sind asymptomatisch. Bei schwerer betroffenen Patienten stehen die Steatorrhö und die Zeichen des VitaminB12-Mangels im Vordergrund (megaloblastäre Anämie sowie neurologische Zeichen). Außerdem können zum Teil wässrige Diarrhöen und die Folgeerscheinungen des Malassimilations-Syndroms bestehen. Eine megaloblastäre Anämie oder neurologische Zeichen des Vitamin-B12-Mangels sind bisweilen die ersten Zeichen einer bakteriellen Überwucherung.

Pathogenese Durch die bakterielle Aktivität an falscher Stelle kommt es zu • Dekonjugierung von Gallensäuren mit nachfolgender inadäquater Mizellenformation und damit Steatorrhö • kompetitiver Vitamin-B12-Aufnahme durch die Bakterien und damit Vitamin-B12-Mangel im Gesamtorganismus • direkter Schleimhautschädigung mit Einschränkung vor allem der Kohlenhydratabsorption • Passage der dekonjugierten und nicht enterohepatisch recycelten Gallensäuren ins Kolon mit sekretorischer Diarrhö.

Ätiologie Zur Überwucherung kommt es z.B. • nach operativer Ausschaltung einer Dünndarmschlinge mit „stehendem“ Darminhalt (blind-loop-Syndrom, 6.4.7) • bei strukturellen Abweichungen des Dünndarms, etwa bei Strikturen, multiplen Divertikeln oder M. Crohn (auch hier kommt es zur lokalen Stase und darauffolgenden Bakterienvermehrung) • bei gestörter Motilität: z.B. bei autonomer Neuropathie bei Diabetes sowie bei Sklerodermie • selten bei Achlorhydrie, etwa durch autoimmune Gastritis. Eine bakterielle Überwucherung nach Therapie mit Protonenpumpenhemmern ist möglich.

Diagnostisches Vorgehen

Die Diagnose ist mühsam. Sie kann letztendlich nur durch Kultur eines Dünndarmaspirats gesichert werden. Verschiedene H2-Atem-Teste mit mäßiger Spezifität werden angewendet ( Abb. 6.22), z.B. der 14CGlukose-Exhalations-Test (die Glukose wird dabei von den Bakterien zu 14CO2 metabolisiert, welches über die Lungen abgeatmet wird).

Therapie Selten ist es möglich den zugrunde liegenden anatomischen Defekt zu behandeln. Die Überwucherung wird durch Breitspektrum-Antibiotika bekämpft, was in der Regel eine dramatische Besserung der Symptome bewirkt.

Kurzdarm-Syndrom Der Dünndarm ist für die Resorption unverzichtbar. Er ist der einzige Abschnitt im Gastrointestinaltrakt, der nicht komplett entfernt werden kann. Bei Einschränkung der Resorptionsfläche kommt es zu Malassimilation, chologener Diarrhö sowie Flüssigkeits- und Elektrolytverlusten. Häufigste Ursache für ein Kurzdarm-Syndrom sind Darmresektionen nach ischämischen Darmerkrankungen (Thrombose oder Embolie der Mesenterialgefäße) oder bei M. Crohn. Die nach Dünndarmresektion verbleibenden Darmabschnitte verfügen über eine bemerkenswerte Adaptationsfähigkeit und können ihre Absorptionskapazität um bis zu 400% steigern. Lang-fristig können deshalb 100 cm Dünndarm für eine adäquate orale Ernährung ausreichen. Allerdings benötigt diese Adaption 6-18 Monate.

Klinik Die Auswirkungen einer intestinalen Resektion hängen von der Länge und der Lokalisation des resezierten Darmstückes ab ( Kasten). • Eine Dünndarmresektion von 30–50 % wird in der Regel ohne Probleme toleriert. Darüber hinausgehende Resektionen führen zur kritischen Einschränkung der Resorptionsfläche mit klinischen Symptomen der Malassimilation (proximales Kurzdarm-Syndrom). • Wird das terminale Ileum entfernt (distales Kurzdarm-Syndrom), so resultiert eine spezifische Malabsorption für Gallensäuren (Gallensäureverlust-Syndrom) und Vitamin-B12-Mangel.

Komplikationen Wie beim Gallensäureverlust-Syndrom kommt es durch die Dekompensation des enterohepatischen Kreislaufs der Gallensäuren zur übersättigten Galle mit Bildung von Cholesterinsteinen ( 7.13.2) sowie durch die mangelhafte Kalziumaufnahme mit nachfolgender Oxalsäurehyperabsorption zu Nierensteinen.

Therapie Postoperativ In der Frühphase nach Darmresektionen werden isotone, chemisch definierte Oligopeptiddiäten gegeben, um eine Atrophie der Mukosa zu verhindern. Fette werden als mittelkettige Triglyzeride gegeben, Milch wird wegen eines meist bestehenden sekundären Laktasemangels vermieden. Die Elektrolyte Kalzium, Magnesium, Eisen, Zink und Phosphat und die Vitamine A, D, E, K, B12 und Folsäure sowie essentielle Fettsäuren werden substituiert.

Kurzdarm-Syndrom Proximales Kurzdarm-Syndrom Bei Entfernung von ≥ 50 % des Jejunums. Es besteht ein Malassimilations-Syndrom (osmotische Diarrhö, Steatorrhö und 6.5.7), insbesondere mit Störungen der Gewichtsverlust, • Kalziumaufnahme: Tetanie, neuromuskuläre Störungen sowie enterogene Osteopathie mit Knochenschmerzen und Wirbelzusammenbrüchen •

Eisenaufnahme: Anämie

• Aufnahme fettlöslicher Vitamine: z.B. Blutungsneigung durch Vitamin-K-Mangel. Distales Kurzdarm-Syndrom Bei Resektion von mehr als 50 cm Ileum. Es kommt zu schweren, durch nicht resorbierte Gallen- und Fettsäuren ausgelösten Durchfällen (chologene Diarrhö) sowie Steatorrhö. Globales, schweres Kurzdarm-Syndrom Tritt auf, wenn mehr als 75 % des Dünndarms reseziert werden: es

kommt zu erheblichen Mangelerscheinungen (Blutungsneigung, Anämie, Tetanie, Osteopathie), Auszehrung und eingeschränkter Lebenserwartung.

Langfristige Ernährungsumstellung Die Umstellung auf normale Ernährung wird durch die Gabe von Loperamid zur Senkung der Motilität und Erhöhung der Nahrungskontaktzeit sowie durch die Gabe von Pankreasenzymen und H2-Blockern unterstützt. Die Diarrhö kann evtl. durch die Gabe von Cholestyramin reduziert werden. Ist ein Umstieg auf normale Ernährung nicht möglich, so kann unterstützend zu Hause über eine perkutane Magensonde elementare Nährlösung (etwa während des Schlafs) appliziert werden. In verzweifelten Fällen ist eine parenterale Ernährung erforderlich. Dünndarmtransplantationen sind neuerdings möglich, aber riskant.

Infektiöse Durchfalls-erkrankungen Akute gastroenterologische Infektionskrankheiten durch Bakterien, Viren, Pilze und Parasiten gehören zu den häufigsten Erkrankungen überhaupt (einen Kasten S. 583). überblick über die wichtigsten Enteritiserreger gibt der Durch den Massentourismus in warme und arme Länder haben sie zusätzlich an Bedeutung gewonnen (Reisediarrhö, in Südamerika auch „Montezumas Rache“ genannt, Kasten S. 581). Ebenso sind die Enteritis-Syndrome bei AIDS von aktuellem Interesse. Neben den vor allem mit Durchfällen einhergehenden „klassischen“ infektiösen Krankheitsbildern sind heute weitere Darmerkrankungen, wie z.B. der M. Whipple, als infektiös bedingt erkannt. Für viele Magen-DarmErkrankungen wird darüber hinaus ein infektiöser Auslöser diskutiert (z.B. Zöliakie und chronisch-entzündliche Darmerkrankungen). Infektiöse Durchfallserkrankungen sind eine der Hauptursachen der Sterblichkeit in Entwicklungsländern. Allerdings ist die hohe Prävalenz weniger an eine bestimmte Klimazone („Tropen“) gebunden, sondern an sozioökonomische Lebensbedingungen. Der Begriff der „Tropenkrankheiten“ sollte deshalb besser durch den der „Krankheiten armer Länder“ ersetzt werden.

Pathogenese Pathogenitätsfaktoren bei Enteritiserregern sind: • Adhärenz, d. h. die Fähigkeit des Erregers, sich an der Darmoberfläche festzusetzen

• Enterotoxizität, d. h. die Fähigkeit Enterotoxine zu bilden; diese regen die Enterozyten zur Sekretion von Flüssigkeit an (z.B. enterotoxische E. coli oder Cholerabakterien). Eine besondere Form der Enterotoxizität liegt bei der Lebensmittelvergiftung vor. Hier liegt das enterotoxische Toxin bereits präformiert im aufgenommenen Nahrungsmittel vor. Eine Besiedelung des Darmtrakts und Vermehrung der Erreger ist nicht erforderlich (z.B. Staphylokokken, Clostridium perfringens). • Zytotoxizität, d. h. die Fähigkeit Zytotoxine zu bilden; diese führen zur Zerstörung der Enterozyten und damit zu schweren entzündlichen Durchfällen (z.B. enterohämorrhagische E. coli, Clostridium difficile). • Invasivität: Fähigkeit zur Durchdringung der Mukosa (sog. enteroinvasive Erreger). Auch hier kommt es typischerweise zu blutigen Durchfällen sowie zu Fernwirkungen im Körper, z.B. Sepsis oder Leberabszessen. Typische enteroinvasive Erreger sind Salmonellen, Shigellen, Campylobacter, enteroinvasive E. coli, unter besonderen Bedingungen auch Entamoeba histolytica.

Klinische Verläufe Alle gastrointestinalen Infektionen können von viszeralen Schmerzen (diffuse oder krampfartige Bauchschmerzen), vegetativen Reaktionen (übelkeit oder Erbrechen) sowie Exsikkose begleitet sein. Darüber hinaus sind die klinischen Verläufe je nach Pathogenitätsfaktoren der beteiligten Erreger unterschiedlich ( Tab. 6.8): • Bei den zytotoxinbildenden sowie den enteroinvasiven Erregern steht die entzündliche Schleimhautschädigung im Vordergrund, die sich klinisch als Dysenterie äußern kann: kolikartige Schmerzen mit Beimischungen von Blut oder Schleim oder Eiter, etwa als „bakterielle Ruhr“ oder „Amöbenruhr“. • Enteroinvasive Erreger führen darüber hinaus durch ihre Fähigkeit zur Schleimhautpenetration zu systemischen Verläufen: Fieber, Darmperforationen, Sepsis sowie sekundäre Organkomplikationen wie Osteomyelitis oder Leberabszesse. • Bei den enterotoxinbildenden Bakterien steht die sekretorische Stimulierung bei strukturell intakter Mukosa im Vordergrund: wasserartige Durchfälle, oft mit Erbrechen. • Die Lebensmittelvergiftung als Sonderform der enterotoxischen Infektion verläuft ebenfalls nach dem „sekretorischen Muster“: schwere

Brechdurchfälle nach einer „Inkubationszeit“ von wenigen Stunden. Die kürzeste Inkubationszeit haben dabei die Staphylokokken mit 2–3 Stunden (je kürzer die Inkubationszeit, desto schwerer der Verlauf).

Tab. 6.8: Unterschiedliche Verläufe von Darminfektionen

Von manchen Erregern können sekundäre Immunprozesse mit nachfolgenden Organschädigungen ausgelöst werden (z.B. reaktive Arthritiden bei Salmonellen, Yersinien, Campylobacter). Ist der obere Gastrointestinaltrakt mit schleimhautschädigenden Erregern befallen (häufig z.B. bei Giardia lamblia), so kann es zu Resorptionsstörungen mit den entsprechenden Symptomen kommen (Malassimilations-Syndrom, 6.5.7). Eine Sonderform der infektionsbedingten Durchfallserkrankungen entsteht im Rahmen von z.B. durch Analverkehr übertragenen Proktitiden. Typische Erreger sind hierbei Herpes-simplex-Viren, Chlamydien sowie Neisseria gonorrhoeae. Klinisch stehen Tenesmen, rektale Schmerzen sowie analer Ausfluss im Vordergrund. Die Diagnose erfolgt durch Sigmoidoskopie.

Diagnostisches Vorgehen Die meisten Formen der infektiösen Diarrhö sind unkompliziert und selbstlimitierend. Daneben treten jedoch komplikationsträchtige Formen auf, die sofort und intensiv abgeklärt und womöglich behandelt werden sollten. Folgende Warnzeichen weisen auf komplizierte Verläufe hin:

Reisediarrhö Akute Diarrhö, welche meist innerhalb von 14 Tagen in einem Entwicklungsland erworben wird (Erkrankungsgipfel am 3. Tag). Betroffen sind ca. 50 % der etwa 30 Mio. Menschen, die jedes Jahr aus den Industriestaaten in Entwicklungsländer reisen. Die übertragung der Erreger erfolgt über Blattgemüse, falsch gelagertes Fleisch oder mit Fäkalien kontaminierte Milch bzw. Wasser. Erreger sind in 40 % der Fälle enterotoxische E. coli, darüber hinaus Shigellen, Salmonellen, Viren (insbesondere Norwalk und Rotaviren), Giardia lamblia und andere. Obwohl die akuten Erkrankungen meist selbstlimitierend verlaufen, zerstören sie nicht selten die Schleimhaut, sodass es zu postenteritischen Malabsorptionserscheinungen kommt. Die prophylaktische Antibiotikagabe ist wegen Nebenwirkungen (z.B. Lichtdermatosen bei Chinolonen oder Cotrimoxazol) und Resistenzentwicklung umstritten. Hygienische Vorbeugungsmaßnahmen wie Vermeidung von Blattgemüse, unpasteurisierter Milch und schlecht durchgegarten Speisen sind in jedem Falle angezeigt („peel it, boil it, grill it or forget it“). Bei dysenterischen Verläufen (Blutbeimengungen oder Fieber) sollte antibiotisch behandelt werden (z.B. Chinolone oder Cotrimoxazol). Das motilitätshemmende Medikament Loperamid kann die Symptome bessern, evtl. aber auch den Verlauf verlängern; keinesfalls sollte es bei dysenterischen Formen gegeben werden. Stets ist für ausreichende Zufuhr unkontaminierter Flüssigkeit zu sorgen (z.B. WHOAbb. 6.13). Lösung, • Zeichen einer systemischen Beteiligung: hohes Fieber, Schüttelfrost, „toxisches“ Erscheinungsbild •

blutige Diarrhö

•

peritonitische Zeichen: Abwehrspannung, Druckschmerz.

Auch eine länger als 4–5 Tage anhaltende Diarrhö sollte weiter abgeklärt werden.

Anamnese und Befund Neben den Symptomen (Stuhlbeschaffenheit, -konsistenz, -häufigkeit, beimengungen) ist stets nach evtl. vorangegangenen Auslandsaufenthalten Kasten) sowie dem Genuss „verdächtiger“ (Reisediarrhö, Nahrungsmittel zu fragen (ungekochtes Fleisch, Schalenfische, nichtpasteurisierte Milch oder Obstsäfte). Weitere Fragen richten sich nach der Infektionsquelle: Weitere erkrankte Personen? Haustiere? (z.B.

Reptilien bei Verdacht auf Salmonellose). Auch andere Ursachen der akuten Diarrhö ( 6.5.1) müssen bei der Anamnese berücksichtigt werden, wie z.B. die Einnahme von Antibiotika (antibiotika-assoziierte Diarrhö, pseudomembranöse Kolitis) oder Laxanzien. Die Befunderhebung konzentriert sich auf den Allgemeinzustand (Zeichen einer systemischen Infektion?), die Stuhlinspektion sowie die Untersuchung auf peritonitische Zeichen und Dehydratation.

Erregernachweis Dieser ist bei der Vielzahl der Enteritiserreger nicht einfach und stützt sich auf: • mikrobiologische Untersuchungen des Stuhls (Stuhlkulturen bei Bakterien, Gram-Färbung und lichtmikroskopische Untersuchung des Frischpräparats bei Protozoen) Die Isolierungsrate für Bakterien bei akuter Diarrhö liegt unter 3 %. Es ist deshalb vertretbar, die Stuhlkultur für Fälle mit wahrscheinlich entzündlicher ätiologie zu reservieren, z.B. für die mit Leukozyten im Stuhl einhergehende Diarrhö. • Blutkulturen bei septischen Verläufen • serologische Untersuchungen des Blutes: Sie sind meist wenig aussagekräftig, da es nur bei invasiven Erregern zum Titeranstieg kommt, und dieser oft erst mit einer Latenz von mehreren Tagen einsetzt. • Erreger können in Spezialfällen auch aus dem Duodenalsaft oder in Schleimhautproben nachgewiesen werden (z.B. bei Amöbenbefall des Dünndarms).

Weitere Untersuchungen des Stuhls Blutbeimengungen im Stuhl sind ein Zeichen für eine Schleimhautschädigung; auch Leukozyten oder Eiter im Stuhl weisen auf entzündliche Ursachen einer Enteritis hin. Dabei führen jedoch nicht alle invasiven Erreger im selben Maße zu einer Stuhl-Leukozytose: diese ist z.B.bei Campylobacter, Shigellen und enteroinvasiven E.coli stets vorhanden, bei Salmonellen, Yersinien sowie Clostridium difficile jedoch variabel. Bei nicht-enteroinvasiven E.coli, Viren, Protozoen und bei der

Lebensmittelvergiftung wird keine Stuhl-Leukozytose gesehen.

Therapie In der Regel beschränkt sich diese auf symptomatische Maßnahmen wie die Behandlung der begleitenden Dehydratation und Elektrolytentgleisung. Bewährt haben sich orale Rehydratationslösungen auf Elektrolyt-Zuckerbasis ( Abb. 6.13), seltener muss intravenös rehydriert werden. Die Antibiotikagabe bei Darminfektionen ist selten angezeigt, da es dadurch zu keiner Verkürzung der Krankheit kommt, bisweilen sogar zu einer Verlängerung der Erregerausscheidung. Ausnahmen sind schwere Erkrankungen mit systemischer Beteiligung (Fieber) oder blutigen Durchfällen. Antibiotisch behandelt werden also z.B. Typhus/Paratyphus, bedrohlich verlaufende Shigellosen, Cholera und die pseudomembranöse Kolitis ( unten). Auch Protozoeninfektionen (z.B. Lamblien und Amöben) sowie Wurminfektionen werden antimikrobiell therapiert. Die häufig eingesetzten Quellmittel (z.B. Pektine), Adsorbentien (z.B. Kohle) oder motilitätshemmenden Medikamente (Antidiarrhoika wie z.B. Loperamid) behindern die Elimination der Erreger mit dem Stuhl und sollten vermieden werden.

Antibiotika-assoziierte Diarrhö Der Gebrauch von Antibiotika, ob oral oder parenteral, stört durch die damit verbundene Unterdrückung bestimmter Bakterienstämme das Gleichgewicht der Darmflora mit der klinischen Folge der Diarrhö (sog. antibiotika-assoziierte Diarrhö). Diese ist häufig (sie kommt je nach Antibiotikum in 2–20 % vor) dosisabhängig, meist mild und hört nach Absetzen des Antibiotikums von selbst auf. Eine Schleimhautschädigung oder -invasion wird dabei nicht gesehen, und pathogene Erreger können in der Regel nicht nachgewiesen werden. Durch die orale Einnahme probiotischer Mikroben (z.B. Lactobacillus GG oder des Hefepilzes Saccharomyces boulardii) lässt sich die Diarrhö verkürzen oder verhindern (Einnahme mit Beginn der Antibiotika-Therapie). Selten kommt es zur überwucherung des Kolons mit pathogenen Keimen (meist Clostridium difficile, aber auch Clostridium perfringens Typ A und Staph. aureus). Hierdurch kann eine oft schwer verlaufende Kolitis mit Bauchkrämpfen, Fieber und Leukozytose ausgelöst werden. Die durch C. difficile ausgelöste Kolitis verläuft typischerweise (aber nicht immer) als sog. pseudomembranöse Kolitis.

Pseudomembranöse Kolitis

Clostridium difficile ist ein bei 5 % der gesunden Bevölkerung im Darm nachzuweisender Anaerobier (bei Säuglingen kommt der Keim häufiger vor). Bei Krankenhauspatienten, welche mit Antibiotika behandelt werden, können bei 20 % C. difficile nachgewiesen werden. Der Keim ist im Krankenhaus ubiquitär und wird wahrscheinlich durch Gegenstände oder das Personal auf den Patienten übertragen, wo er wegen des gestörten Darmmilieus gut wächst. Unter bestimmten noch nicht näher definierten Bedingungen kann der Keim eine schwere Kolitis mit sekretorischer Diarrhö auslösen. Zwei pathogene Stämme spielen eine Rolle, ein enterotoxinproduzierender Stamm (Toxin A) und ein zytotoxinproduzierender Stamm (Toxin B). Das Zytotoxin löst eine oft schwere Kolitis aus, das Enterotoxin eine sekretorische Diarrhö. Klinisch können die beiden Formen nicht unterschieden werden.

Klinik Im Vordergrund steht eine wässrige Diarrhö mit Unterbauchkrämpfen. Der Stuhl kann Schleimbeimengungen enthalten, selten auch Blut. Fieber ist häufig. In schweren Fällen kommt es zur fulminanten Kolitis mit Durchwanderungsperitonitis und Perforation, die unbehandelt zum Tod führen kann. Die Kolitis beginnt wenige Tage nach der initialen Antibiotikagabe, allerdings können die Durchfälle auch noch bis zu sechs Wochen nach Therapiebeginn einsetzen. Auslösende Antibiotika sind häufig Clindamycin, Ampicillin oder Cephalosporine, jedoch kann fast jedes Antibiotikum eine pseudomembranöse Kolitis verursachen.

Diagnose und Therapie Bei der Abdominaluntersuchung fällt ein druckschmerzhafter linker Unterbauch auf. Die Sigmoidoskopie zeigt eine gerötete, ulzerierte, in schweren Fällen mit Membranen bedeckte Rektum- und Sigmaschleimhaut, in 20 % ist zusätzlich das Colon ascendens beteiligt. Die Toxine können im Stuhl nachgewiesen werden, in der Stuhlkultur wächst Clostridium difficile. In 50 % der Fälle sind Leukozyten im Stuhl zu finden. Behandelt wird die Kolitis durch Absetzen der Antibiotika und die orale Gabe von Metronidazol oder Vancomycin. Rückfälle sind nicht selten. Die Patienten werden nach Möglichkeit isoliert, um eine Verbreitung des Keimes im Krankenhaus zu verhindern.

Nahrungsmittel-unverträglichkeiten und -allergien Nahrungsmittelunverträglichkeiten werden für viele Magen-Darm-Beschwerden verantwortlich gemacht, können jedoch nur in wenigen Fällen tatsächlich durch spezifische Teste oder Auslassversuche nachgewiesen werden. Obwohl Laien meist anderer Meinung sind, sind allergische Prozesse nur selten für Nahrungsmit telunverträglichkeiten verantwortlich. Folgende Mechanismen können zu Nahrungsmittelunverträglichkeiten führen:

Nahrungsmittelallergie übersicht über die Enteritiserreger Bakterien Salmonellen Von den etwa 2000 klassifizierten Serotypen sind etwa 120 humanpathogen, die häufigsten davon sind S. typhimurium, S. enteritidis und S. heidelberg. Der Serotyp ist dabei jeweils durch drei Oberflächenantigene bestimmt (O, H und Vi). Die Inkubationszeit bei akuter Gastroenteritis beträgt 8–48 Stunden, bei Typhus bis zu 60 Tagen. übertragen werden Salmonellen meist über durch menschlichen oder tierischen (insbesondere Geflügel, Reptilien) Kot kontaminierte Nahrungsmittel. Die Verlaufsformen der Salmonellen-Infektionen sind variabel; folgende Krankheitsbilder werden beobachtet: • akute Gastroenteritis bzw. Enterokolitis: milde Brechdurchfälle bis hin zu hochfieberhaften Dysenterien mit blutigen Stühlen und Tenesmen • Typhus/Paratyphus mit Bakteriämie und Sepsis (enteritisches Fieber): Inkubationszeit meist 7–14 Tage, oft mit ausgeprägtem Krankheitsgefühl, Myalgien, Arthralgien, Husten und Kopfweh. Später oft schwere Bauchschmerzen, oft mit Obstipation. Typisch ist ein in Relation zum Fieber niedriger Puls sowie Roseolen am Körperstamm (leicht erhabene, 2–4 mm große Flecken). Sekundäre Organbeteiligungen sind häufig (septische Arthritis, Osteomyelitis). • fokale abgegrenzte Infektionen (z.B. bakterielle Arthritis oder Meningitis) nach Durchwanderung des Darmes • asymptomatische Verläufe sind häufig (die Betroffenen sind dann häufig langfristige Träger mit Persistenz der Erreger z.B. in der

Gallenblase). Vibrionen Obwohl Cholera das weltweit bedeutendste Bakterium dieser Gruppe ist, sind andere Vibrionen weitaus häufiger für Durchfallserkrankungen in den Industrieländern verantwortlich (z.B. Vibrio parahaemolyticus oder V. vulnificus). Diese verlaufen jedoch weit weniger dramatisch als die Cholera. Die Cholera hat eine kurze Inkubationszeit von wenigen Stunden bis zu 6 Tagen. Durch hohe Enterotoxizität kommt es rasch zu sekretorischen Durchfällen mit bedrohlichen Wasser- und Elektrolytverlusten, bei gleichzeitig kaum veränderter Schleimhaut. Kolibakterien Inkubationszeit 12–72 Stunden. Je nach Stamm kommen unterschiedliche klinische Verläufe vor: • enteropathogene E. coli (EPEC): verursachen durch Zerstörung der Mikrovilli eine schwere Säuglingsdiarrhö • enterotoxinbildende Kolibakterien (ETEC) mit choleraähnlichen sekretorischen Durchfällen: bei weitem häufigster Erreger der Reisediarrhö • enteroinvasive E. coli (EIEC) mit blutigen und schleimigen Durchfällen (Dysenterie) • enterohämorrhagische E. coli (EHEC = zytotoxin-produzierende E. coli = verotoxinproduzierende E. coli = E. coli O157:H7) sind hoch invasiv und können neben einer hämorrhagischen Kolitis mit Durchfällen das hämolytisch-urämische Syndrom auslösen. Die übertragung erfolgt v. a. über ungekochtes Fleisch. Shigellen Inkubationszeit 1–5 Tage. 40 Serotypen sind bekannt. Schon kleinste Mengen (10–100 Organismen) können eine schwerwiegende Infektion auslösen. Shigellen sind zum einen enteroinvasive Organismen, sie bilden zum anderen auch ein Enterotoxin, welches für die wässrigen Durchfälle in der Initialphase der Krankheit verantwortlich ist. übertragung von Mensch zu Mensch. Typischerweise tritt zunächst Fieber, Bauchschmerzen und eine wässrige Diarrhö auf; deren Volumen nimmt jedoch rasch ab und es treten blutige Stühle mit Tenesmen auf. Evtl. kommt es zur Generalisierung mit

Schnupfen, Husten bis hin zur Sepsis. Campylobakter Inkubationszeit 2–15 Tage. Campylobakter wird meist über kontaminiertes Fleisch, Milch oder Wasser übertragen. Weltweit dürfte Campylobacter die häufigste bakterielle Darminfektion sein. Verantwortlich für Darminfektionen sind vor allem Campylobacter jejuni und Campylobacter fetus. Die Krankheit beginnt mit Prodromen aus Fieber, Kopfschmerzen und Gliederschmerzen, die nach 12–24 Stunden von Diarrhö gefolgt werden, welche profus wässrig bis blutig sein kann und etwa 5–7 Tage anhält. Die Erkrankung kann in Ausnahmefällen über Monate laufen, sodass z.T. Verwechselungen mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen möglich sind. Vor allem bei C. fetus kommt es zur Bakteriämie und septischen Erscheinungen sowie Absiedelungen in anderen Organen bis hin zur Meningoenzephalitis. Yersinien Inkubationszeit 4–21 Tage. Die wichtigsten humanpathogenen Vertreter sind Yersinia enterocolitica und Yersinia pseudotuberculosis. Die übertragung erfolgt über kontaminierte Lebensmittel. Typisch ist ein penetrierender Verlauf mit Invasion der Ileum- und Kolonschleimhaut mit Ausbildung kleiner Ulzera. Als Zeichen der Allgemeinreaktion bestehen Fieber, Leukozytose und evtl. ein Erythema nodosum, seltener Organbeteiligungen. Yersinieninfektionen können durch eine akute Lymphadenitis mesenterica eine Appendizitis vortäuschen („Pseudoappendizitis“) oder aber bei enterokoliti schem Verlauf einem M. Crohn ähneln. Lebensmittelvergiftung Inkubationszeit 2 Stunden bis 2 Tage. Erreger: Staphylokokken, Bacillus cereus, Clostridium perfringens. Durch die Aufnahme eines außerhalb des Körpers gebildeten (präformierten) Enterotoxins kommt es zu explosionsartigen Durchfällen nach Genuss toxinhaltiger Lebensmittel. Viren

Viele Viren führen zu Enteritissymptomen, z.B. im Rahmen von Poliomyelitis, Virushepatitis, Zytomegalie, Influenza. Einige Viren lösen auch isolierte enteritische Symptome aus, z.B. Rotaviren (insbesondere bei Kindern), Norwalkviren bei Kindern und Erwachsenen sowie Astroviren, Adenoviren und Coronaviren. Pilze Primäre Pilzenteritiden kommen praktisch nicht vor, sie können jedoch im Rahmen einer Abwehrschwäche, z.B. infolge einer HIV-Infektion eine Rolle spielen. Der an sich apathogene Darmbewohner Candida albicans kann dann pathogen werden; auch kann es zu vom Darm ausgehenden generalisierten Infektionen kommen. Parasiten Enteritiserreger unter den Parasiten sind vor allem die Protozoen Lamblien, Amöben (beide meist nach Auslandsreisen) sowie Kryptosporidien. Seltener sind Isospora belli sowie verschiedene Würmer. Die pathogene Potenz des nicht selten gefundenen Protozoons Blastozystis hominis ist umstritten. Vorkommen meist im Säuglingsalter, gehäuft bei atopischen Kindern ( Genaueres 4.5.4). Prävalenz im Erwachsenenalter ca. 1,5 %. Symptome treten meist unmittelbar nach der Nahrungsaufnahme auf und bestehen in übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Hautrötung. Zugrunde liegt meist eine Typ-IAllergie. Genaueres 4.5.4. Eine Sonderform stellt die eosinophile Gastroenteritis dar (

Kasten).

Pseudoallergische Reaktionen Auch hier kommt es wie bei der Typ-I-Reaktion zur Histaminfreisetzung aus Mastzellen. Die Degranulation der Mastzelle wird allerdings nicht durch IgE-Antikörper-Komplexe ausgelöst, sondern direkt durch eine pharmakologische Wirkung, z.B. durch Histaminliberatoren in Erdbeeren und Tomaten, vasoaktive Substanzen wie Serotonin in Walnüssen oder Histamin in Sauerkraut, Käse und Wein. Auch durch Lebensmittelzusätze wie Tartrazin, Glutamat in Sojasaucen usw. können pseudoallergische Reaktionen ausgelöst werden.

Spezifische Nahrungsmittelintoleranzen Diese werden durch Mangel an Enzymen (z.B. Laktasemangel) oder durch spezifische Defekte (z.B. Glutenintoleranz bei Zöliakie; wahrscheinlich durch Autoimmunprozesse bedingt) ausgelöst.

Die häufigste Form ist die Laktoseintoleranz, die in Deutschland in 10 % der Bevölkerung vorkommt. Der zugrunde liegende Laktasemangel kann primär (erblich) oder sekundär durch Schleimhautschädigung z.B. bei Enteritis oder Zöliakie auftreten. Andere Intoleranzen (z.B. Saccharase-IsomaltaseMangel, Trehalasemangel, Glukose-Galaktose-Intoleranz) sind selten.

Eosinophile Gastroenteritis Engl. eosinophilic enteropathy. Wahrscheinlich eine seltene Form der spezifischen Nahrungsmittelallergie. Klinisch im Vordergrund stehen rezidivierende übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Bauchkrämpfe, bei Einbeziehung des ösophagus auch Dysphagie. Es kann zu einem schweren Krankheitsbild mit Gewichtsverlust und Anämie kommen. In der Duodenalbiopsie zeigt sich eine Zottenatrophie mit Infiltration der Mukosa mit Eosinophilen, gleichzeitig besteht eine Blut-Eosinophilie. Therapie durch einen Versuch der Eliminationsdiät (die fraglich auslösenden Nahrungsmittel werden weggelassen) sowie mit Glukokortikoiden, die oft langfristig eingenommen werden müssen.

Unspezifische Nahrungsmittelintoleranzen Diese kommen im Rahmen des Malassimilations-Syndroms vor und zeigen sich als Störungen der Fettverdauung mit Steatorrhö, Störungen der Kohlenhydratverdauung mit osmotischer Diarrhö und Blähungen. Auch das Dumping-Syndrom ist eine Form der Nahrungsmittelintoleranz.

Funktionelle Nahrungsmittelunverträglichkeiten Größte Gruppe. Hier kommt es auf dem Boden funktioneller Störungen zu Unverträglichkeiten gegen „alles und jedes“. So klagen Patienten mit Colon irritabile oder Dyspepsie-Syndrom häufig über Unverträglichkeit von Fetten oder Kohlenhydraten. Zugrunde liegt evtl. eine gestörte DarmMotilität ( 6.5.5). Einige Nahrungsmittel sind auch für Gesunde unverträglich: so führen Hülsenfrüchte durch ihren Gehalt an Raffinose und Stachyose, die von den Dünndarmenzymen nicht gespalten werden können, zu Meteorismus und Flatulenz („jedes Böhnchen gibt ein Tönchen“), der Zuckeraustauschstoff Sorbit wird ebenfalls praktisch nicht resorbiert und führt zur osmotischen Diarrhö und Flatulenz (Kaugummidiarrhö). Auch Fruktose wird nur langsam aufgenommen und kann zu osmotischen Unverträglichkeiten führen (Süßmostdiarrhö).

Dünndarm- und Dickdarmdivertikel

Dünndarmdivertikel Dünndarmdivertikel sind nicht selten, sie kommen im Duodenum etwa 20-mal häufiger vor als im restlichen Dünndarm. In der Regel handelt es sich um Pseudodivertikel, d. h. lediglich die Mukosa stülpt sich durch darunter liegende Wandschichten nach außen aus. Symptome bestehen in der Regel keine. Als Komplikation kommt es sehr selten zum Darmverschluss sowie zur Entzündung eines Divertikels mit nachfolgender Bildung von Fisteln, Perforationen, Abszedierungen und Peritonitis. Eine bakterielle Besiedlung kommt vor und äußert sich als Malassimilations-Syndrom. Eine Sonderform ist das Meckel-Divertikel, welches durch seine Neigung zur Ulzeration klinisch bedeutsam ist ( unten).

Duodenaldivertikel Relativ häufig (3 % der Bevölkerung), meist asymptomatischer Zufallsbefund. Lokalisation oft parapapillär. Komplikationen sind sehr selten und treten als Papillenstenose, Pankreatitis, Perforation oder Blutung auf.

Meckel-Divertikel Das Meckel-Divertikel stellt einen Rest des fetalen Ductus omphaloentericus (Dottergang) dar und ist bei 2 % der Bevölkerung nachweisbar. Es liegt im Ileum, meist etwa 80 cm von der Ileozoekalklappe entfernt. Diese Form des Dünndarm-Divertikels führt häufiger zu Komplikationen. Ein Grund hierfür ist die Tatsache, dass das Meckel-Divertikel in 75% Magenmukosa enthält und damit Salzsäure sezernieren kann. Dadurch können, typischerweise an der dem Meckel-Divertikel gegenüber liegenden Darmwand, peptische Ulzera entstehen, die bluten oder perforieren können. Neben Blutungen kann es zu einer akuten Entzündung kommen, die klinisch von einer Appendizitis kaum zu unterscheiden ist.

Diagnostisches Vorgehen Lokalisation evtl. durch Röntgenuntersuchungen im Doppelkontrastverfahren. Mukosahaltige Meckel-Divertikel (und damit die potentiell für eine untere Gastrointestinalblutung verantwortlichen Formen) können szintigraphisch durch die intravenöse Gabe von 99 mTcPertechnat markiert werden.

Therapie Die Therapie ist wie bei allen Komplikationen von Divertikeln chirurgisch, ein zufällig intraoperativ entdecktes Meckel-Divertikel wird prophylaktisch entfernt; häufig wird auch im Rahmen der Appendektomie das Meckel-Divertikel elektiv entfernt.

Dickdarmdivertikel: Divertikulose und Divertikulitis Dickdarmdivertikel werden bei 50% der Patienten ≥ 50 Jahren gefunden und zwar meist im Sigmoid, seltener im gesamten Kolon ( Abb. 6.50). Sie sind meist asymptomatisch, können aber zu schwerwiegenden Komplikationen führen.

Abb. 6.50:

Echte und falsche Kolondivertikel. Bei echten Divertikeln stülpt sich die gesamte Darmwand aus, bei den falschen nur Mukosa und Submukosa. Schwachstellen der Darmwand sind die Eintrittsorte von Blutgefäßen. [A400–190] Meist handelt es sich um Pseudodivertikel, die sich an den Durchtrittstellen der Gefäße in das Mesenterium ausstülpen. Liegen multiple Divertikel vor, so spricht man von Divertikulose, sind die Divertikel entzündet, von Divertikulitis. Da eine Entzündung nicht immer exakt nachzuweisen ist, wird besser von „Divertikelkrankheit“ gesprochen.

Klinik

Nur bei einem Fünftel der Patienten mit Divertikeln treten überhaupt Symptome auf. Häufig werden Divertikel im Rahmen von aus anderweitigen Gründen durchgeführten Koloskopien oder Kolonkontrasteinläufen diagnostiziert.

Divertikulose Die Beschwerden sind unspezifisch und kaum von den beim ReizdarmSyndrom angegebenen Symptomen zu trennen: unregelmäßige Stuhlgewohnheiten (wechselnd zwischen „zu dünn“ und „zu dick“), chronische Obstipation, diffuse Abdominalschmerzen. Es kann jedoch auch zu kolikartigen Schmerzen im linken Unterbauch kommen, die über Stunden und Tage anhalten können. Die körperliche Untersuchung ist meist unauffällig, nicht selten wird ein Druckschmerz im linken Unterbauch sowie ein verdickter, palpabler „Strang“ (Sigmoid und Colon descendens) gefunden.

Divertikulitis Die Divertikulitis zeigt sich durch ziehende linksseitige Unterbauchschmerzen, die bis in den Rücken ausstrahlen können. Da die Symptome einer Appendizitis ähneln können, spricht man auch von „Linksappendizitis“. Der linke Unterbauch ist druckschmerzhaft, evtl. abwehrgespannt; bisweilen lässt sich eine Resistenz tasten. Die Darmgeräusche sind oft vermindert, bei der digitalen rektalen Untersuchung lässt sich evtl. eine Schmerzhaftigkeit des Douglas-Raumes auslösen. Gleichzeitig besteht oft Fieber, Appetitlosigkeit, übelkeit und Erbrechen sowie Verstopfung.

Komplikationen Hauptkomplikation der Divertikulitis ist die rektale Blutung, die immerhin bei etwa 10–20 % der Patienten auftritt. Sie ist die häufigste Ursache der schweren unteren Gastrointestinalblutung. Meist geht die Blutung von einem einzelnen Divertikel aus. Sie kommt in 80% spontan zum Stillstand. Weitere Komplikationen sind: • Abszessbildung mit schweren Schmerzen, hohem Fieber und einer palpablen, druckschmerzhaften Resistenz im linken Unterbauch. Nachweis durch Ultraschall und CT. Behandlung zunächst antibiotisch,

später durch chirurgische Drainage • Perforation mit generalisierter Peritonitis (

6.7.1)

• Fistelbildung, z.B. in die Blase (Dysurie, Pneumaturie), Ureteren, Uterus oder Vagina (Ausfluss) sowie Darm oder gar Bauchwand. Die Therapie ist in der Regel chirurgisch. • Obstruktion mit Ileussymptomatik durch Bildung von Strikturen und durch entzündliche Stenosen.

Ätiologie und Pathogenese Der Entstehungsmechanismus ist unbekannt. Eine Rolle spielen chronische Druckerhöhungen im Kolon, Zäkum und Rektum, z.B. durch chronische Obstipation. Dies könnte erklären, weshalb die Darmwand im divertikeltragenden Bereich häufig verdickt ist. Auf der anderen Seite steht die z.B. altersbedingte degenerative Veränderung der Darmwand mit verminderter Dehnungsfähigkeit und Veränderungen des Kollagens. Die Divertikelentstehung wird durch eine faserarme Kost unterstützt, Vegetarier und Naturvölker leiden sehr selten unter Divertikeln. Zur Entzündung der Divertikel (Divertikulitis) kommt es bei 10% der Patienten mit Divertikeln. Die Entzündung wird in Gang gesetzt, wenn der Hals eines Divertikels durch Fäzes verstopft wird und sich in der nun abgeschlossenen Höhle Bakterien vermehren. Häufig kommt es dabei zu sog. Mikroperforationen mit lokalisierter parakolischer Entzündung. Makroperforationen mit parakolischer Abszessbildung, Fistelbildung oder gar Peritonitis sind selten.

Diagnostisches Vorgehen Die Standard-Untersuchungen zum Nachweis der Divertikelkrankheit sind die Endoskopie (Rektosigmoidoskopie bzw. Koloskopie) sowie das DickdarmDoppelkontrast-Röntgen ( Abb. 6.51), das vor allem bei Verdacht auf Fistelbildung wertvolle Hinweise erbringen kann. Bei beiden Verfahren ist die erhöhte Perforationsgefahr zu berücksichtigen; sie sind deshalb während der akuten Phase kontraindiziert. Der Kolon-Kontrasteinlauf darf nur mit wasserlöslichem Kontrastmittel erfolgen.

Abb. 6.51:

Divertikulose von Sigma und Colon ascendens im Kolondoppelkontrasteinlauf. [E179–168] In der akuten Phase erfolgt eine Röntgenleeraufnahmen zur Suche nach freier Luft oder einem Ileus, bei schweren Verläufen hilft die Computertomographie zum Nachweis einer eventuellen Abszessbildung. Im Labor zeigt das Blutbild bei Divertikulitis evtl. eine Leukozytose mit Linksverschiebung. Die Stuhluntersuchung auf okkultes Blut ist häufig positiv. Differentialdiagnostisch ist bei Fistelbildung und Perforation an einen M. Crohn zu denken. Stets ist ein stenosierendes oder perforierendes Kolonkarzinom auszuschließen (sowohl die Divertikulitis als auch das Karzinom sind stenosierende oder perforierende Prozesse). Auch eine Appendizitis oder ischämische Kolitis sind Differentialdiagnosen.

Therapie Die Divertikulose wird in erster Linie durch faserreiche Kost behandelt; hierdurch lässt sich der intraluminale Druck im Sigma und damit auch die Unterbauchschmerzen reduzieren. Da viele der älteren Patienten Ernährungsumstellungen nicht einhalten, werden häufig kolloidale

Laxanzien auf Agar- oder Methylzellulose-Basis verabreicht. Spasmolytika können die Symptomatik lindern. Eine Divertikulitis wird in der Regel konservativ behandelt, und zwar durch Nahrungskarenz, parenterale Ernährung und Verabreichung von Breitbandantibiotika (z.B. Metronidazol und TrimethoprimSulfamethoxazol). In weniger schweren Fällen kann eine vorübergehende Ernährung mit dünndarmresorbierbarer Sondenkost zur Ruhigstellung des Dick- und Enddarms ausreichen. In 20 % ist eine chirurgische Behandlung erforderlich. Diese ist indiziert bei freier Perforation in die Bauchhöhle mit Peritonitis, bei persistierendem Darmverschluss, Fistelbildung und nicht beherrschbarer Blutung. Hierbei wird der betroffene Darmanteil entweder primär reseziert oder in einem zweizeitigen oder dreizeitigen Vorgehen zunächst ein Anus praeter angelegt; erst später erfolgt die Resektion und Reanastomosierung.

Prognose Rezidive kommen in einem Drittel der konservativ behandelten Patienten vor; die Schwere der Symptome nimmt mit der Zeit zu. Dies lässt sich evtl. durch die frühzeitige Ernährungsumstellung auf faserreiche Kost verhindern, nicht selten muss der betroffene Abschnitt jedoch chirurgisch reseziert werden.

Dünn- und Dickdarmtumoren Gutartige Dünndarmtumoren Nur etwa 3 % der gastrointestinalen Neoplasien finden sich im Dünndarm. Davon sind 75% gutartig. Dünndarmtumoren verursachen meist keine oder unspezifische Symptome: rezidivierende, krampfartige Bauchschmerzen, intestinale Blutungen, Invagination („In-Sich-Einstülpen“ des Darmes). Oft handelt es sich um Zufallsbefunde. Gutartige Dünndarmtumoren sind meist Adenome, Leiomyome und Lipome. Multiple Tumoren kommen im Rahmen der Polyposis-Syndrome vor ( Tab. 6.9).

Maligne Dünndarmtumoren Ebenfalls selten. Meist handelt es sich um Adenokarzinome, Leiomyosarkome, maligne Lymphome sowie Kaposi-Sarkome (bei AIDS). Lymphome können entweder primär vom darmassoziierten lymphatischen Gewebe ausgehen oder aber sekundär im Rahmen eines systemischen Non-Hodgkin- oder Hodgkin-Lymphoms

den Dünn- oder Dickdarm betreffen. Karzinome und maligne Lymphome werden gehäuft bei einheimischer Sprue und bei M. Crohn beobachtet. Symptome sind Blutungen, Ileus sowie allgemeiner körperlicher Verfall.

Karzinoid Semimaligner, d. h. verdrängend, jedoch nicht infiltrativ wachsender epithelialer Tumor. Das Karzinoid kann allerdings wie ein Karzinommetastasieren. Die Metastasierungshäufigkeit hängt dabei von der Lage und der Größe des Tumors ab: In Rektum oder Appendix gelegene Karzinoide metastasieren erst im Spätstadium (etwa abeiner Größe von 1,5-2 cm), im Dünndarm gelegene Karzinoide dagegen metastasieren früh. Karzinoide ≥2 cm Durchmesser metastasieren in 80%. Drei Viertel der Karzinoide sind solitär, 25% kommen multipel im Ileum vor. Ausgangsgewebe sind die enterochromaffinen Zellen des APUD-Systems ( 6.1.2). Der Tumor produziert vasoaktive Substanzen wie Serotonin, Katecholamine, Bradykinin und Histamin sowie Prostaglandine.

Lokalisation Ca. 90% der Primärlokalisationen befinden sich im Magen-Darm-Trakt, am häufigsten in Appendix, in den distalen 60 cm des Ileum sowie im Rektum. Extraintestinale Lokalisationen sind selten (10%), meist handelt es sich um Bronchialkarzinoide.

Klinik Karzinoide werden in der Regel erst durch die von den sezernierten Hormonen ausgelösten Symptome auffällig (Karzinoid-Syndrom, Kasten). Diese werden erst nach Metastasierung biologisch wirksam; vorher werden die gefäßaktiven Substanzen meist vollständig durch die Monoaminooxidasen der Leber abgebaut.

Diagnostisches Vorgehen Viele Karzinoide werden zufällig bei der Proktoskopie oder im Rahmen der Appendektomie entdeckt (in 0,3 % der Appendektomien wird ein Karzinoid gefunden). Ein nahezu sicherer Hinweis auf ein Karzinoid-Syndrom ist die erhöhte Urinausscheidung des Serotoninmetaboliten 5-Hydroxyessigsäure. Ein

normaler Befund schließt ein Karzinoid-Syndrom zu 99 % aus.

Symptome beim Karzinoid-Syndrom • Das typische Karzinoid-Syndrom besteht aus der Trias Flush, Diarrhö und Bauchschmerzen. • Daneben kommen vor: Hals- und Kopfödem (v. a. bei bronchialem Karzinoid), Bronchospasmus, Teleangiektasien sowie Endokardfibrose mit Zeichen der Herzinsuffizienz. • Die Hormonausschüttung kann durch Stress, Alkohol und Nahrungsaufnahme provoziert werden. Serotonin kann auch im Serum nachgewiesen werden. Bei positivem Urinbefund erfolgt die Tumorsuche durch Endoskopie, Sonographie (v. a. Leber), Endosonographie, CT mit Kontrastmittelinfusion (sog. Angio-CT) sowie Angiographie der Mesenterialarterien. Neuerdings wird auch die Somatostatinrezeptorszintigraphie eingesetzt.

Therapie Angestrebt wird eine chirurgische Entfernung des Primärtumors und der regionalen Lymphknoten. Bei Inoperabilität oder Metastasen kann durch das Somatostatinanalogon Octreotid die Hormonsekretion über lange Zeit gehemmt werden. Zur Linderung der Durchfälle können symptomatisch Serotoninantagonisten (z.B. Cyproheptadin oder Methysergid) oder Serotonin-Synthesehemmer (Parachlorphenylalanin) eingesetzt werden. Bei inoperablen Lebermetastasen evtl. Chemoembolisation nach Katheterisierung der zuführenden Gefäße oder palliative zytostatische Therapie mit Streptozotocin und Fluorouracil.

Prognose Die 5-Jahres-Überlebensrate aller Dünndarmkarzinoide liegt bei 60 %, bei lokalisiertem Dünndarmkarzinoid bei 85 %.

Polypen und Polyposen des Dickdarms Polypen sind über die Schleimhautoberfläche erhabene Strukturen. Teilweise sitzen diese der Schleimhaut breitbasig, teils gestielt auf, teils nehmen sie eine zottige (villöse) Form an ( Abb. 6.52). Histologisch können unterschiedliche Typen unterschieden werden ( Kasten S. 589), wobei längst nicht alle Polypen echte Neoplasien sind. Am wichtigsten sind die

kolorektalen Adenome, da sie Vorgänger des Kolonkarzinoms sein können.

Abb. 6.52:

Wuchsformen der Dickdarmpolypen. Das Entartungsrisiko ist bei breitbasig wachsenden Polypen höher als bei gestielten. [A400–190]

Klinik Polypen sind in der Regel klinisch stumm. Selten verursachen sie durch Ulzerationen bedingte Blutauflagerungen im Stuhl oder eine Eisenmangelanämie durch okkulte Blutverluste. Insbesondere bei Schleim bildenden villösen Adenomen kann es zum Schleimabgang mit Wasser-, Kalium- und Eiweißverlusten kommen.

Die Adenom-Karzinom-Sequenz Adenome haben als einzige Form der Polypen das Potential zur malignen Entartung (Präkanzerosen); die Entartung läuft vom Adenom über die epitheliale Dysplasie zum Karzinom (sog. Adenom-Karzinom-Sequenz). Fast alle Kolonkarzinome entstehen aus Adenomen. 3 % der Adenome sind bereits bei Entdeckung karzinomatös entartet, d. h. die Muscularis mucosae ist bereits infiltriert. Die Entartungswahrscheinlichkeit ist abhängig von der Wuchsform (villöse Adenome entarten häufiger als tubuläre Adenome). Entartungshäufigkeit des tubulären Typs 5 %, des villösen Typs 40 %. von genetischen Faktoren (Ademome in Rahmen bestimmter erblicher Syndrome entarten praktisch immer). von der Größe: Die Karzinomhäufigkeit bei Adenomen ≤ 1 cm

liegt bei ∼1 %, bei Adenomen ≥ 2 cm bei ∼50 %.

Epidemiologie Adenome kommen bei 10 % der Bevölkerung der westlichen Welt vor, sie sind in anderen Teilen der Welt selten. Die Häufigkeit nimmt mit dem Alter zu. Adenomträger haben ein mehrfach erhöhtes Risiko, weitere Adenome zu entwickeln.

Ätiologie und Pathogenese Wodurch adenomatöse Polypen entstehen, ist mit Ausnahme der im Rahmen von erblichen Syndromen vorkommenden Polypen ( Tab. 6.9) sowohl ätiologisch als auch pathogenetisch ungeklärt. Schaut man die Verteilung an, so sind die polypösen Adenome zahlenmäßig entlang des gesamten Kolons relativ gleichmäßig verteilt, was gegen einen besonderen nahrungsassoziierten Entstehungsfaktor spricht. Wodurch adenomatöse Polypen proliferieren und entarten, ist dagegen ansatzweise geklärt. Die Tatsache, dass die Größenverteilung der Polypen entlang des Kolons der Verteilung des Kolonkarzinoms entspricht, deutet darauf hin, dass für Proliferation und Entartung der Adenome dieselben Mechanismen verantwortlich sind wie für das Kolonkarzinom (z.B. Ernährungsfaktoren).

Diagnostisches Vorgehen Meist werden Polypen als Zufallsbefund im Rahmen einer Kolondiagnostik gefunden (Sigmoidoskopie, Koloskopie, Kolon-Kontrasteinlauf, Abb. 6.53). Wegweisend kann aber auch ein positiver Hämoccult®-Test, z.B. im Rahmen von Vorsorgeuntersuchungen, sein.

Dickdarmpolypen Neoplastische Polypen • Nichtepitheliale Formen (submuköse Polypen): Gewebeansammlungen unter der Schleimhaut mit Vorwölbung der Schleimhaut ins Lumen, z.B. Lipome, Fibrome, Hämangiome, lymphoide Polypen. • Epitheliale Formen (Adenome): 80 % der Polypen. Sie kommen bei 30 % der Erwachsenen über dem 50. Lebensjahr vor. 3 % der Adenome enthalten invasives Karzinomgewebe. Sie sind damit echte Neoplasien aus epithelialem Schleimhautgewebe, welche über Epitheldysplasien karzinomatös entarten können: Die meisten kolorektalen Karzinome entstehen auf dem Boden von Adenomen. Das Entartungspotential

korreliert mit Größe, Aufbau und Grad der Dysplasie. Nach dem histologischen Aufbau werden die Adenome unterteilt in: –

tubuläre

–

villöse

–

tubulo-villöse Adenome.

Villöse Adenome sind oft Solitärgeschwülste und haben das höchste Entartungsrisiko. Mehr als 50 % der Adenome treten multipel auf (meist tubuläre Adenome). Finden sich mehr als 50–100 Polypen, so spricht man von einer Polyposis. Dieser liegen meist erbliche Tumorsyndrome zugrunde ( Tab. 6.9). Nicht-neoplastische Polypen • Entzündliche Polypen: sog. Pseudopolypen aus entzündlichem Granulationsgewebe; sie kommen z.B. bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen vor. • Hamartome: Durch atypische Ausdifferenzierung von Keimmaterial zustande kommende Gewebsstrukturen, in denen die verschiedenen, auch normalerweise vorkommenden Gewebskomponenten fehlerhaft zusammengesetzt sind. Hamartome haben für sich kein erhöhtes Malignitätsrisiko. Da sie jedoch häufig mit Adenomen assoziiert sind, ist das Malignitätsrisiko insgesamt erhöht. Vorkommen bei juveniler Polyposis und Peutz-Jeghers-Syndrom ( Tab. 6.9). Sonstige Hyperplastische Polypen („hyperplasiogene Polypen“): reguläre Schleimhautverdickungen, d. h. lokale Ansammlungen normalerweise vorhandener Gewebekomponenten ohne Entartungstendenz. Meist klein ( 1 cm großen oder villösen Polypen auch kurzfristiger, z.B. jährlich.

Kolorektales Karzinom Das kolorektale Karzinom ist eines der häufigsten Karzinome in der westlichen Welt ( Kasten), das leider oft lange Jahre unentdeckt wächst. Bei 25 % der Patienten ist das Karzinom zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits metastasiert. Fast alle kolorektalen Karzinome sind Adenokarzinome. Sie kommen in der Regel solitär, in 2–5 % jedoch multipel vor.

Klinik Beschwerden sind meist Folge der Tumoranämie und bestehen in Müdigkeit, Leistungsknick und Schwäche.

Epidemiologie In Deutschland zweithäufigstes Karzinom des Mannes (nach Bronchialkarzinom), dritthäufigstes Karzinom der Frau (nach Mamma- und Uteruskarzinom). Jeder 50. Deutsche entwickelt im Laufe seines Lebens ein kolorektales Karzinom. Inzidenz ca. 25 pro 100 000 Einwohner pro Jahr; diese nimmt in den westlichen Industrienationen seit längerem zu. Die Häufigkeit steigt ab dem 40. Lebensjahr mit dem Alter an, ein Auftreten vor dem 40. Lebensjahr ist selten, die Inzidenz im 8. Lebensjahrzent liegt bei 400 pro 100 000 Einwohner/Jahr. Geographische Verteilung Die geographische Verteilung entspricht derjenigen der Kolonpolypen, wobei erhebliche Verteilungsunterschiede entlang des sozioökonomischen Nord-Süd-Gefälles bestehen (in Entwicklungsländern ist das Kolonkarzinom sehr selten); dies deutet auf die ätiologische Bedeutung zivilisationsabhängiger Umweltfaktoren hin.

Klinik des kolorektalen Karzinoms nach Lokalisation • proximales Kolon: okkulte Blutverluste, Anämie • distales Kolon: änderung der Stuhlgewohnheiten, Hämatochezie. Gastrointestinale Symptome treten erst spät auf und sind zum Teil abhängig von der Tumorlokalisation ( Kasten): • Teerstühle oder sichtbare Blutbeimengungen können durch Ulzeration des Tumors und vor allem bei distalem Sitz beobachtet werden, häufig werden die Blutverluste vom Patienten nicht bemerkt (okkulte Blutverluste). • änderung der Stuhlgewohnheiten: Wechsel von Obstipation und Durchfall ist meist Folge der Lumenobstruktion oder Stenosierung, durch die es zum Aufstau und nachfolgender Verflüssigung des Stuhles kommt. Schmerzen und Missempfindungen im Unterbauch sind häufig unspezifisch und stehen meist nicht im Vordergrund der Beschwerden.

Lokalisation und Tumorausbreitung

Als „Verteilungsregel“ gilt: Rektum (ca. 60%) > Sigma (ca. 20%) > Zäkum/Colon ascendens (ca. 10%) > übriges Kolon (ca. 10 %), Abb. 6.55. Die Ausbreitung erfolgt auf drei Wegen:

Kontinuierliches Wachstum Dieses geschieht vor allem in oraler Richtung. So infiltriert z.B. das Rektumkarzinom die Blase, die Ureteren, die Prostata, Uterus und Ovarien.

Abb. 6.55:

Prozentuale Verteilung der Dickdarmkarzinome auf die einzelnen Kolonabschnitte. [B213]

Lymphogene Metastasierung Die Lymphbahnen verlaufen entlang der versorgenden Blutgefäße zu den regionalen Lymphknotenstationen. Je nach Tumorsitz verläuft die Ausbreitung über drei Metastasenstraßen: • Hoch sitzende Karzinome (8–16 cm von der Anokutanlinie) metastasieren lediglich zu den paraaortalen Lymphknoten. • Solche in der mittleren Etage (4–8 cm von der Anokutanlinie) metastasieren zusätzlich nach lateral in die Beckenlymphknoten. • Tiefsitzende Karzinome (0–4 cm von der Anokutanlinie) metastasieren

zusätzlich in die inguinalen Lymphknoten und haben damit die schlechteste Prognose.

Hämatogene Ausbreitung Diese erfolgt vor allem in die Leber, von dort kommt es sekundär zur Metastasierung in die Lunge.

Histologie • 95 % sind Adenokarzinome, sie entwickeln sich fast immer aus primär gutartigen Adenomen. – 80 % davon sind differenzierte Adenokarzinome,

Abb. 6.56

– 10 % Schleim bildende Karzinome – 10 % undifferenzierte/anaplastische (hochmaligne) Karzinome • 5 % sind Plattenepithelkarzinome des Analkanals, Leiomyosarkome, maligne Karzinoide, maligne Melanome sowie Kaposi-Sarkome des Gastrointestinaltrakts bei AIDS. Diese Gruppe hat insgesamt eine sehr schlechte Prognose.

Ätiologie und Pathogenese Umweltfaktoren Obwohl nach wie vor nicht näher definiert, dürften Umweltfaktoren die entscheidende Rolle bei der Entstehung des Kolonkarzinoms spielen. Hinweise auf Umweltfaktoren ergeben sich vor allem aus epidemiologischen Studien, welche zeigen, dass sich das Risiko für ein Kolorektalkarzinom umweltabhängig ändert (aus Ländern mit niedriger Prävalenz in Länder mit hoher Prävalenz immigrierte Menschen nehmen das Risiko des Gastlandes an, sobald sich ihr Lebensstil adaptiert hat, d. h. in der 2. bis 3. Generation).

Abb. 6.56:

Adenokarzinom im Zökumbereich (OP-Präparat). Der blumenkohlartig wachsende Tumor hat die Darmlichtung eingeengt und einen Ileus verursacht. [M207]

Risikofaktoren des Dickdarmkarzinoms • Alter: Die Inzidenz steigt nach dem 40. Lebensjahr scharf an; 90 % der Kolorektalkarzinome treten nach dem 50. Lebensjahr auf. • kolorektales Adenom: Vor allem bei multiplen oder bei großen (> 1 cm) Adenomen ist das Karzinomrisiko deutlich erhöht. • kolorektales Karzinom in der Familienanamnese: Dieser Faktor erhöht das Karzinomrisiko um den Faktor 2–3; 25 % der Patienten mit kolorektalen Karzinom haben eine positive Familiengeschichte. • Colitis ulcerosa: Risiko um den Faktor 5 erhöht; auch bei Sprue und Z. n. Brustkrebs ist das Risiko erhöht. • Familiäre Adenopolyposis coli: Karzinomrisiko 100%. So wird z.B. angeführt, dass der hohe Konsum von tierischem Fett und Fleisch bei niedrigem Pflanzenfaseranteil zur intestinalen Stase führt, welche die Kontaktzeit der Darmmukosa mit potentiellen Kanzerogenen erhöht. Auch könnte durch die westliche Ernährungsweise das bakterielle ökosystem so verändert sein, dass bestimmte Bakterien Gallensäuren zu potentiellen Kanzerogenen verändern. So konnten z.B. der Desoxycholsäure und der Lithocholsäure tumorfördernde Eigenschaften nachgewiesen werden. Auch andere Bakterienprodukte sind als tumorfördernd bekannt.

Genetische Faktoren (genetisch verankerte Adenom-

Karzinom-Sequenz) Diese sind für zwei Sonderformen des Kolonkarzinoms nachgewiesen: • für die Polyposis-Syndrome (

Tab. 6.9)

• für eine seltene, autosomal-dominant vererbte Sonderform des Kolonkarzinoms, bei der es zum Auftreten von vorzugsweise proximal im rechten Kolon lokalisierten, häufig multiplen Karzinomen um das 45. Lebensjahr kommt (sog. Lynch-Syndrom). Diese Form ist für ca. 4–6 % der Kolonkarzinome verantwortlich. Die genetische Komponente beim „normalen“ Kolonkarzinom ist umstritten. Zwar ist das Risiko, ein kolorektales Karzinom zu entwickeln, bei Verwandten ersten Grades von Kolonkarzinompatienten um den Faktor 2–3 erhöht. Dies könnte jedoch auch Ausdruck familiär tradierter Umwelteinflüsse (z.B. Ernährungsgewohnheiten) sein. Die derzeit bekannten Risikofaktoren sind im Kasten zusammengefasst. Die langjährige Einnahme von Acetylsalicylsäure scheint dagegen das Karzinomrisiko zu vermindern.

Einteilung Das Kolorektalkarzinom wird nach zwei Klassifizierungssystemen eingeteilt: •

Klassifizierung nach Dukes (heute modifiziert,

Tab. 6.10)

• Einteilung nach dem für fast alle soliden Tumoren gebräuchlichen TNM-System.

Diagnostisches Vorgehen • Körperliche Untersuchung: Bei hohem Sitz und fortgeschrittenem Stadium ist der Tumor als palpable Masse im Unterbauch zu tasten. Eine digital-rektale Tastung ist nur bei rektaler Lokalisation (d. h. in 60 %) möglich. Auskultatorisch fallen evtl. hochgestellte Darmgeräusche bei Obstruktion auf. • Okkulter Blutnachweis: Dieser Test eignet sich auch als Screeningmethode. • Koloskopie: Nachweismethode der Wahl zum direkten Nachweis des Tumors mit bioptischer Abklärung. Eine Doppelkontrastuntersuchung des Kolons kann die Koloskopie nicht ersetzen, sie ist dann indiziert, wenn die Koloskopie nicht vollständig möglich ist.

• Zur Beurteilung der Tumorausdehnung bzw. des Lymphknotenbefalls kommt die transrektale Sonographie und die Computertomographie zum Einsatz; zur Metastasensuche die Sonographie und Computertomographie der Leber sowie der Röntgen-Thorax. • Tumormarker: stadienabhängig ist das karzino-embryonale-Antigen (CEA) erhöht. Es kann als Verlaufsmarker in der Nachsorge nach Radikaloperation eingesetzt werden (die präoperativ erhöhten Werte normalisieren sich nach Tumorentfernung und steigen bei Rezidiven wieder an). Zur Primärdiagnostik ist der Marker wegen mangelnder Spezifität und Sensitivität nicht geeignet (das CEA wird im Frühstadium oft nicht exprimiert).

Tab 6.10: Dukes-Klassifikation des Kolonkarzinoms (modifiziert nach Astler und Coller) •

5-Jahres-überlebensrate

Aus Patientensicht: Ileo- oder Kolostoma Ein Stoma ist nicht nur eine körperliche, sondern auch eine psychische Belastung für den Patienten. Zu Beginn empfindet fast jeder Patient ein Stoma als unvereinbar mit einem normalen Leben. Während viele Patienten in dieser Phase das Gespräch mit ärzten, Schwestern und Stomatherapeuten suchen, ziehen sich andere Patienten zurück oder reagieren mit ungewöhnlicher Aggression. Es ist deshalb wichtig, die entsprechenden Fragen des Patienten zu kennen und auf diese einzugehen, ob diese nun verbalisiert werden oder nicht: • Werde ich das Stoma für immer tragen müssen?

• Wie kann ich mein Stoma am besten verheimlichen? Ist das Stoma durch die Kleidung sichtbar? • Riecht das Stoma oder macht der Beutel Geräusche? Werde ich noch „gesellschaftsfähig“ sein? • Werde ich meinen Beruf noch ausüben können? • Wird mein Partner mich so akzeptieren können? • Wird meine Sexualität beeinträchtigt sein? Hilfestellungen Die Unterstützung des Patienten beginnt im Idealfall schon vor der Operation. Dabei müssen ärzte, Pflegepersonal und – soweit vorhanden – Stomatherapeuten zusammenarbeiten. Stomatherapeuten sind examinierte Pflegekräfte, die sich in einer Weiterbildung Fachwissen über künstliche Ausgänge (Ileo - Kolo - Ureostoma) erworben haben. Sie kennen sich mit OP-Techniken, Versorgung und Komplikationen eines Stomas und den mit einem Stoma verbundenen psychosozialen Problemen aus. Aufklärung und Schulung Bereits vor der Operation wird unter Einbeziehung des Patienten festgelegt, wo die günstigste Stelle für das Stoma liegt, damit der Patient zukünftig die Pflege selbstständig übernehmen kann (Bauchfalten sind z.B. zu meiden). Zudem erhält der Patient Informationen über: • die Operation selbst: Notwendigkeit, Vorgehen, Risiken, Komplikationen • Funktion und Handhabung des Stomas. Dabei unterscheiden sich Ileostoma und Kolostoma in der Lokalisation sowie in Stuhlkonsistenz, menge, -geruch und -farbe: – Ileostoma: flüssiger, aggressiver, streng riechender Stuhl. Der Flüssigkeitsverlust über das Stoma kann pro Tag 1–2 l betragen. Die optimale Versorgung und Pflege des Stomas ist wegen des die Haut reizenden Stuhls besonders wichtig. – Kolostoma: der Stuhl ist zunächst auch flüssig, wird aber nach einiger Zeit fester, wodurch die Pflege einfacher wird. Bei manchen Patienten kann der Restdickdarm durch regelmäßige Einläufe (sog. Irrigation) so trainiert werden, dass es möglich ist, das Stoma für 12–24 Std. mit einer Verschlusskappe anstelle des Beutels zu versorgen. Hierdurch ist das Stoma unauffälliger und sportliche

Aktivitäten (z.B. auch Schwimmen) werden erleichtert oder erst ermöglicht. Patienten mit einem Ileostoma sind deutlich mehr eingeschränkt als solche mit einem Kolostoma. • Prophylaxe und Umgang mit Stomakomplikationen, z.B. Hernien, Darmprolaps, Stenose, Infektion • Leben mit dem Stoma, z.B. berufliche Rehabilitation, sportliche Aktivitäten, Sexualität • günstige und ungünstige Nahrungsmittel, z.B. blähende, stopfende, oder abführende Nahrung. Psychische Unterstützung Nach der OP wird der Patient schrittweise in die Stomaversorgung einbezogen. Dabei gilt es insbesondere Ekel- und Schamgefühle z.B. auch gegenüber dem Partner zu überwinden. Zusätzlich sollte der Patient ausreichend Informationsmaterial erhalten, z.B. Broschüren über sein Versorgungssystem, Kontaktadressen von Selbsthilfegruppen, z.B. der ILCO (Selbsthilfegruppe der Ileo-, Kolound Urostomieträger), Anschriften von Stomatherapeutinnen, Bezugsquellen für Pflegemittel. Für den Patienten ist es wichtig zu erfahren (z.B. in einer Selbsthilfegruppe), dass es Menschen gibt, die trotz Einschränkungen durch ihr Stoma gelernt haben, ein normales und sozial integriertes Leben zu führen. Praktisch alle Patienten, ganz gleich in welchem Stadium sie sich befinden, profitieren von der chirurgischen Intervention. Ziel ist die radikale Tumorresektion mit einem Sicherheitsabstand von mindestens 5 cm zum gesunden Gewebe unter Mitausräumung der lokalen Lymphknoten. Die meisten Karzinome werden durch Segmentresektion oder Hemi-Kolektomie mit End-zu-End-Anastomose reseziert. Jedoch auch Karzinome mit Fernmetastasen sollten reseziert werden, um eine Obstruktion oder Blutungskomplikation zu verhindern. Bei Rektumkarzinomen sind nur dann kontinenzerhaltende Resektionen möglich, wenn ein Abstand zum Anus von mindestens 2 cm verbleiben kann (dieser Abstand ist für die Darmnaht erforderlich, die andernfalls den Analsphinkter in Mitleidenschaft ziehen würde). Ist dies nicht möglich, so muss das Rektum exstirpiert werden und ein ständiger Anus praeter sigmoidalis (Kolostoma) angelegt werden („Aus Patientensicht“, und Abb. 6.57).

Einzelne Lebermetastasen können reseziert werden, wenn der Primärtumor radikal entfernt werden konnte und Metastasen außerhalb der Leber nicht nachweisbar sind.

Abb. 6.57:

Verschiedene Enterosto-maarten und ihre typischen Platzierungen in der Bauchdecke. Unten: endständiges und doppelläufiges Stoma im Querschnitt. [A400–190] Strahlentherapie und Chemotherapie sind beim kolorektalen Karzinom von untergeordneter Bedeutung. Lediglich im Stadium Dukes C wird eine postoperative Chemotherapie mit dem Ziel einer Verminderung von Lokalrezidiven durchgeführt, bei im Rektum lokalisierten Karzinomen kann im Stadium Dukes B und C eine kombinierte Strahlenund Chemotherapie die Uberlebensrate erhőhen.

Nachsorge Zu lokalen Tumorrezidiven nach Resektion kommt es in etwa 30 %, zumeist in den ersten beiden postoperativen Jahren. Das Nachuntersuchungsprogramm umfasst deshalb die vierteljährliche Kontrolle auf okkultes Blut, die Kontrolle des Tumormarkers CEA, Sonographie der Leber, Röntgenthorax sowie Koloskopie nach 6–12 Monaten (danach alle 3 Jahre).

Prognose und Vorsorge Ausbreitung und Metastasierung sind abhängig von Histologie und Lokalisation. Bei rechtzeitiger Entdeckung haben die differenzierten Formen eine günstigere Prognose als die undifferenzierten. Die 5-Jahresüberlebensraten betragen bei Dukes A 90 %, bei Dukes B 60 %, bei Dukes C 30 %. Die günstigere Prognose der Frühstadien unterstreicht den Nutzen von Früherkennungsprogrammen. Im Rahmen der Krebsvorsorgeuntersuchung werden jährlich ab dem 40. Lebensjahr ein fäkaler Okkultblut-Test (Hämoccult®Test) sowie eine Inspektion des Anus mit rektaler Austastung durchgeführt; außerdem wird alle 3–5 Jahre eine Rektosigmoidoskopie empfohlen. Ist der Hämoccult®-Test positiv, wird eine Koloskopie durchgeführt. Durch das jährliche Screening mit dem Hämoccult®-Test allein können ca. 50% der Kolorektalkarzinome erkannt werden. Allerdings sind die Ergebnisse wegen der mangelnden Spezifität in 2 von 3 Fällen falsch-positiv, sodass die Koloskopie weder ein Adenom noch ein Karzinom ergibt. Die Empfindlichkeit des derzeit empfohlenen Screenings (s.o.) liegt bei etwa 75%. Es könnte verbessert werden, indem die Rektosigmoidoskopie durch eine Koloskopie ersetzt würde. Die Machbarkeit ist jedoch umstritten (Akzeptanz? Kosten?). Risikopatienten (Adenomträger oder solche mit einer familiären Häufung des Kolorektalkarzinoms) werden alle 3 Jahre durch Koloskopie überwacht. Hochrisikogruppen (familiäre Polyposis-Syndrome oder autosomal-dominante Karzinomformen) werden durch Vorsorgeprogramme oft schon im 2. Lebensjahrzehnt überwacht.

Appendizitis 7 % der Bevölkerung erkranken einmal im Leben an einer akuten Appendizitis. Der Manifestationsgipfel liegt zwischen der 2. und 3. Lebensdekade. Kleinkinder und sehr alte Menschen erkranken selten, jedoch ist die Erkrankung hier wegen oft atypischer Verläufe gefährlicher (häufige Perforationen).

Klinik Am Anfang steht der viszerale ( 6.2.1), ungenau lokalisierbare, dumpfe Schmerz im Mittel- oder Oberbauch, begleitet von vegetativen Symptomen wie

übelkeit, Erbrechen, Verstopfung oder Durchfall. Innerhalb von 8–12 Stunden kommt es dann im Rahmen der bakteriellen Durchwanderung der Darmwand zu somatischen ( 6.2.1), genau lokalisierbaren und durch Gehen oder Husten verstärkten Dauerschmerzen im rechten Unterbauch (sog. „Punktschmerz“, zumeist am McBurney-Punkt, Abb. 6.59). Fast alle Patienten klagen über übelkeit; leichte Stuhlunregelmäßigkeiten sind häufig (Obstipation, aber auch Diarrhö). Nicht selten besteht ein niedriggradiges Fieber bis 38.5 °C, typisch ist eine rektal-axilläre Temperaturdifferenz von ≥ 1 °C. Nur die Hälfte der Patienten zeigt die klassischen Symptome, insbesondere Kleinkinder und ältere Menschen zeigen oligosymptomatische Verläufe.

Atypische Präsentationen Die exakte Lokalisation des „Punktschmerzes“ hängt von der anatomischen Lage der Appendix ab ( Abb. 6.58): • Liegt sie im Becken, so wird der Schmerz im linken Unterbauch wahrgenommen, oft verbunden mit Harn- oder Stuhldrang; diese Symptome entstehen dadurch, dass die entzündete Appendix die Blasen- und Sigmoidalwand irritiert. Die abdominelle Palpation ist oft kaum schmerzhaft, dagegen enthüllt die rektale oder vaginale Untersuchung den Druckschmerz. • Liegt sie hinter dem Zökum (retrozökal), ist der Schmerz oft weniger intensiv, und schlecht lokalisierbar. Bei Palpation bestehen wegen des fehlenden Kontakts der Appendix zur Bauchwand oft kaum Schmerzen, häufig ist jedoch die rechte Flanke druckschmerzhaft (sog. Flankenschmerz). Der Schmerz kann oft durch Beugung in der Hüfte ausgelöst werden (Psoas-Zeichen). • Beim alten Menschen sind die Symptome oft minimal und diffus, in der Schwangerschaft wird der Schmerz wegen der durch den Uterus verschobenen Lage der Appendix oft periumbilikal oder im rechten Oberbauch lokalisiert.

Abb. 6.58:

Lagevarianten Appendix vermicularis. [A300–157]

Abb. 6.59:

Schmerzpunkte und Schmerz auslösende Manöver bei der Appendizitis. [A300–157]

Komplikationen Zu Komplikationen kommt es wegen der variablen Präsentation nicht selten: • In 20 % kommt es zur gedeckten Perforation mit Bildung eines perityphlitischen Infiltrates, normalerweise im Becken. Klinische Zeichen sind über 36 Stunden anhaltende Schmerzen, hohes Fieber sowie

peritonitische Zeichen. Das Infiltrat kann 3–5 Tage nach Symptombeginn als palpabler Tumor tastbar sein. Häufig kommt es durch eitrige Einschmelzung des Infiltrats zur Abszessbildung. • freie Perforation mit Peritonitis • septische Thrombophlebitis des Pfortadersystems (Pylephlebitis) mit hohem Fieber, Schüttelfrost, evtl. Ikterus; sehr selten.

Ätiologie und Pathogenese Die akute bakterielle Entzündung des Wurmfortsatzes beginnt in der Schleimhaut. Die auslösenden Faktoren sind im Einzelnen unbekannt, diskutiert werden eingeklemmte Kotsteine, Strangulationen oder Schwellungen der Lymphfollikel bzw. der Schleimhaut mit Retention von Darminhalt. Durch die Obstruktion kommt es zu erhöhten intraluminalen Drücken, venöser Stauung in der Appendixwand, Thrombosen der Wandgefäße sowie zur nachfolgenden Infektion der Schleimhaut. Die Schleimhautentzündung breitet sich per continuitatem durch die Appendixwand aus und erreicht nach 48 Stunden die Serosa. Die weitere Ausbreitung erfolgt durch Gewebeinfiltration (perityphlitisches Infiltrat), als eitrige Peritonitis oder als eitrige Entzündung der Pfortadergefäße (Pylephlebitis, selten). Auch eine hämatogene bzw. lymphogene Ausbreitung sind möglich.

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnostik einer Appendizitis ist selbst für den erfahrenen Arzt nicht einfach. Dies liegt an der nicht selten atypischen Lage der Appendix und daran, dass eine genaue Schmerzlokalisation erst bei Auftreten eines somatischen Schmerzes möglich ist, also erst dann, wenn bereits eine lokale peritonitische Reizung vorliegt. Zahlreiche Differentialdiagnosen sind zu bedenken ( Kasten). Verlässlichste Methode ist nach wie vor die körperliche Untersuchung. Bei dieser geht es vor allem darum, durch verschiedene Provokationsmanöver eine aufgrund der entzündlichen Reizung bestehende Schmerzempfindlichkeit zu eruieren. Besteht im Initialstadium diagnostische Unklarheit, kann die Verlaufsbeobachtung unter stationären Bedingungen wegen der typischen Schmerzsequenz hilfreich sein („Somatisierung“ des Schmerzes innerhalb von 12 Stunden).

Schmerzprovokation

Diese der genauen Schmerzlokalisation dienenden Verfahren sind erst im Stadium des somatischen Schmerzes hilfreich. • Druck- und Klopfempfindlichkeit im rechten Unterbauch, typischerweise am McBurney- und Lanz-Punkt ( Abb. 6.59) • indirekte Schmerzauslösung, d. h. Auslösung eines Fernschmerzes am Wurmfortsatz – durch langsames Eindrücken und plötzlichem Loslassen des linken Unterbauches (Blumberg-Zeichen, „Loslass-Schmerz“) – durch Eindrücken des linken Unterbauchs und Verschieben der Hand entlang des Kolonrahmens (Rovsing-Zeichen). Man stellt sich vor, dass dabei der Koloninhalt in das rechte Kolon gedrückt wird und so zur schmerzhaften Reizung der Appendix führt – auch der durch Husten auszulösende und im Bauchraum präzise lokalisierbare Schmerz spricht für eine lokale peritonitische Reizung. • Auslösen des sog. Psoasschmerzes (engl.: psoas sign): hier soll der Patient in Rückenlage den rechten Oberschenkel gegen die als Widerstand auf das Knie gesetzte Hand des Untersuchers anwinkeln (d. h. er soll das Hüftgelenk gegen Widerstand beugen); die Folge sind Schmerzen im rechten Unterbauch, die insbesondere bei retrozökaler Lage der Appendix auslösbar sind.

Häufige Differentialdiagnosen der Appendizitis Viele Erkrankungen überschneiden sich in ihrer klinischen Präsentation mit einer Appendizitis und werden nicht selten mit ihr verwechselt: • gynäkologische Ursachen: – akute Salpingitis bzw. Adnexitis: Beide Erkrankungen sind bei sexuell aktiven Frauen stets zu bedenken, v. a. bei Fieber und beidseitigem Druckschmerz im Unterbauch. – Torsion einer Ovarialzyste, Extrauteringravidität, Mittelschmerz: Hier kommt es meist zum akuten Schmerzbeginn ohne den vorausgehenden Viszeralschmerz. • akute Ileitis terminalis bei M. Crohn: häufig über längere Zeit bestehende Störung des Allgemeinbefindens, oft mit Stuhlveränderungen • Infektionen mit Yersinien, die häufig zur mesenterialen Lymphadenitis und damit zur „Pseudoappendizitis“ führen

• unspezifische mesenteriale Lymphadenitis bei viraler Gastroenteritis: Der Druckschmerz ist hier meist weniger lokalisiert und Diarrhö sowie Erbrechen ausgeprägter als bei der Appendizitis. • entzündetes Meckel-Divertikel: klinisch von der Appendizitis nicht zu unterscheiden Stets muss rektal und auch vaginal untersucht werden: häufig lässt sich dabei ein Druckschmerz auslösen. Bei Beckenlage der Appendix kann dieser oft rechts neben dem Enddarm auslösbare Druckschmerz der einzige pathologische Befund sein.

Weitere Untersuchungen Die typische Appendizitis wird ohne bildgebende Verfahren oder Labor diagnostiziert. Bei atypischen Verläufen oder dem Vorliegen von Komplikationen können diese Hilfsmittel jedoch hilfreich sein. • Labor: mäßig erhöhte Leukozytenzahl im Blut als sehr unspezifisches Zeichen • Sonographie: Die gesunde Appendix ist sonographisch nicht darstellbar, bei akuter Appendizitis wird die Appendix sonographisch durch die vermehrte Echogenität der entzündlich veränderten Wandschichten erkennbar. Typisch ist das sog. Target-Zeichen im Querschnittbild, bei dem Lumen und Appendixwand eine kokardenförmige Struktur bilden. • CT: kann in Zweifelsfällen die Entzündung mit Umgebungsödem bzw. abszess nachweisen.

Therapie und Prognose Möglichst frühzeitig sollte eine Appendektomie durchgeführt werden (heute oft laparoskopisch). Deren Mortalität liegt bei frühzeitiger Indikationsstellung unter 0,1 %, nach Perforation bei etwa 1 %, kann bei alten Menschen jedoch bis zu 15 % betragen.

Ischämische Darmerkrankungen Intestinale Ischämien sind vor allem bei alten Menschen nicht selten. Sie verlaufen entweder akut oder chronisch. Je nach betroffenem Versorgungsgebiet führen sie entweder zum Mesenterialinfarkt mit transmuraler ischämischer Gangrän oder zur lokalen ischämischen Schleimhautschädigung (ischämische Kolitis).

Akuter Mesenterialinfarkt Dieser ist zumeist bedingt durch einen Gefäßverschluss der Arteria mesenterica superior, in 10–15 % auch der Vena mesenterica superior. Zugrunde liegen Thrombosen oder Thromboembolien aus dem Herzen bzw. Verschlüsse aufgrund lokaler Arteriosklerose ( 2.3.5). • In der Frühphase kommt es zu starken Kontraktionen der glatten Muskulatur des Darmrohres mit heftigen viszerale Schmerzen und übelkeit, Brechreiz, Erbrechen sowie Kreislaufdepression. • Nach einem symptomarmen Intervall von 4 Stunden folgen Darmatonie, Wandödem, Nekrose, die sich klinisch durch dünne, z.T. blutige Stühle äußern. • Im Spätstadium, spätestens nach 24 Stunden, entwickeln sich die Zeichen einer schweren Peritonitis ( 6.7.1).

Diagnostisches Vorgehen Diagnostisch steht die Angiographie der Mesenterialgefäße im Mittelpunkt; die Duplex-Sonographie kann als weniger sensitives aber rascheres Verfahren hilfreich sein. Die Therapie erfolgt durch Embolektomie, bei eingetretener Infarzierung wird das entsprechende Segment reseziert. Durch die Gewebenekrose wird häufig ein erhöhtes Laktat im Serum gefunden.

Ischämische Kolitis Auch hier ist der Auslöser der Verschluss der Mesenterialgefäße, die Durchblutungsstörung ist allerdings auf kleinere Kolonsegmente bzw. auf die Kolonschleimhaut begrenzt. Durch die ischämiebedingte Schädigung kommt es zur sekundären Schleimhaut- bzw. Darmwandentzündung. Häufig betroffen ist der Bereich der linken Kolonflexur, in dem sich die Versorgungsgebiete der Arteria mesenterica superior und inferior treffen. Die dabei ausgebildete Riolansche Anastomose ist bei älteren Menschen häufig durch arteriosklerotische Schädigung insuffizient, sodass schon kleinere mesenteriale Durchblutungseinschränkungen zur Mukosaischämie führen.

Klinik und Verlauf Chronischer Verlauf („Viszeralarterieninsuffizienz“)

Der chronische Verlauf ist weitaus häufiger als der akute. Im Vordergrund stehen postprandiale Schmerzen, die sogar zur Angst vor Nahrungszufuhr führen können (Angina abdominalis). Durch die ischämiebedingte Einschränkung der Mukosafunktion kann ein Malassimilations-Syndrom mit Stuhlunregelmäßigkeiten auftreten.

Akuter Verlauf Bei den selteneren akuten Verläufen treten Schmerzen im Bereich der linken Flexur auf, verbunden mit blutigen Stühlen, übelkeit, Erbrechen, später evtl. Fieber und Leukozytose. Meist gehen die Beschwerden auch ohne spezifische Therapie über Wochen wieder spontan zurück. Bei Hinweisen auf Perforation oder Infarkt (peritonitische Zeichen) muss der betroffene Darmabschnitt reseziert werden.

Diagnostisches Vorgehen Mittel der Wahl ist die Koloskopie, hier zeigen sich zunächst ödematöse Schleimhautbezirke mit Einblutungen, später dunkelrote bis schwarze Mukosaabschnitte bzw. Ulzerationen.

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen Neben den spezifischen, d. h. durch bekannte Faktoren ausgelösten entzündlichen Darmerkrankungen (z.B. pseudomembranöse Kolitis, erregerbedingte Dysenterie) sind zwei Formen unspezifischer entzündlicher Darmerkrankungen bekannt: • M. Crohn (Synonyma: Ileitis terminalis, Enteritis regionalis): chronisch-rezidivierende, alle Wandschichten betreffende (transmurale) Entzündung, die grundsätzlich jeden Abschnitt des Gastrointestinaltrakts vom Mund bis zum Anus befallen kann. • Colitis ulcerosa (Synonym: ulzerative Kolitis): chronischrezidivierende, nur die Schleimhaut betreffende Entzündung, die auf den Dickdarm begrenzt ist. Zwischen beiden Erkrankungen bestehen eindeutige Unterschiede, was das makroskopische und histologische Erscheinungsbild sowie ihr Verteilungsmuster angeht. Andererseits bestehen erhebliche überschneidungen in Symptomatik und extraintestinalen Begleiterkrankungen. Es ist noch immer ungeklärt, ob es sich um separate Krankheiten oder lediglich um verschiedene Manifestationsformen ein- und derselben Krankheit handelt. Bei immerhin 10% der Fälle ist bei Erstdiagnose eine definitive

Zuordnung zu einer der beiden Formen nicht möglich.

Lokalisation Die Colitis ulcerosa beginnt stets im Rektum, bei der Hälfte der Patienten bleibt sie auf das Rektum beschränkt ( Abb. 6.60). Bei der anderen Hälfte breitet sie sich kontinuierlich nach proximal aus. Nur in extrem seltenen Fällen überschreitet sie die Grenze zum terminalen Ileum („backwash ileitis“). Bei der ulzerativen Kolitis ist das Rektum stets befallen, was die endoskopische Diagnostik erleichtert. Im Gegensatz dazu kann der M. Crohn den gesamten Magen-Darm-Trakt befallen. Ein Drittel betrifft nur den Dünndarm, vor allem das terminale Ileum (Ileitis); ein Drittel betrifft terminalen Dünndarm und Dickdarm (Ileokolitis); ein Drittel lediglich das Kolon (Kolitis). Sehr selten ist der proximale Dünndarm, Magen oder Mund befallen. Durch den weitaus variableren Befall sind die klinischen Erscheinungen des M. Crohn breiter gefächert als die der Colitis ulcerosa ( Tab. 6.11).

Abb. 6.60:

Bevorzugte Lokalisationen von Colitis ulcerosa und M. Crohn. [L157] Der M. Crohn erhielt seinen lateinischen Namen nach seiner häufigen Lokalisation im terminalen Ileum (Ileitis terminalis); 1/3 der Fälle betreffen jedoch nicht das Ileum!

Klinik Klinik des M. Crohn Wegen des Befalls unterschiedlicher Magen-Darm-Abschnitte ist das

Krankheitsbild äußerst variabel. Die klinischen Erscheinungen entstehen auf 3 Wegen: • durch die entzündlichen Veränderungen • durch deren lokale Folgen an der Darmwand (Ulzerationen, Strikturen, Abszesse und Fisteln) • durch extraintestinale Immunprozesse.

Manifestationen der Entzündungskrankheit Wie bei der Colitis ulcerosa stehen auch beim M. Crohn die direkten Folgen der entzündlichen Veränderungen im Zentrum der Erkrankung: Allgemeinbeschwerden, Abdominalschmerzen sowie Durchfall. Die Symptome beginnen meist schleichend, können jedoch auch fulminant beginnen und dann als Appendizitis fehlgedeutet werden. • Allgemeinbeschwerden: Bei 15 % der Fälle werden ausschließlich Allgemeinbeschwerden beklagt, z.B. Gewichtsverlust, Anorexie, Malaise, Schwäche und Fieber. • Abdominalschmerzen: am Anfang diskret und von wechselnder Intensität, meist diffus, später oft krampfartig. Die Lokalisation des Schmerzes hängt vom Befall ab: meist ist er im rechten Unterbauch, der Unterbauchmitte oder im Verlauf des Kolons lokalisiert. • Durchfall: dieser ist dann vorhanden, wenn das Kolon betroffen ist, d. h. in zwei Drittel der Fälle. Rektale Blutungen wie bei der ulzerativen Kolitis sind selten, Blutbeimengungen können jedoch bei vorzugsweise das Kolon betreffender Krankheit auftreten. Okkulte Blutverluste sind dagegen fast immer vorhanden. Durchfall und Allgemeinbeschwerden können selten auf ein Malassimilations-Syndrom zurückzuführen sein, welches sich bei massivem Dünndarmbefall entwickelt.

Lokalmanifestationen der Wandentzündung • Darmobstruktionen: Durch entzündliche oder fibrotische Wandverdickungen kommt es zu intermittierenden Subileus-Zuständen mit Blähungen und krampfartigen Schmerzen, die oft ohne chirurgische Intervention abklingen. • Fistelbildungen: Fisteln können sich zwischen Darmschlingen,

perianal, zum Mesenterium, zur Harnblase, zur Scheide oder zur Bauchhaut entwickeln. Die meisten entero-mesenterischen und enteroenterischen Fisteln verlaufen asymptomatisch, können jedoch Darmstrikturen unterhalb der Fistel bedingen. Bisweilen können Fisteln konservativ durch Antibiotika, parenterale Ernährung und durch Immunsuppression mit Azathioprin ausgeheilt werden, müssen jedoch oft chirurgisch exzidiert werden. • Abszessbildungen: Durch Mikroperforationen entstehen intra- oder retroperitoneale Infiltrate oder Abszesse mit Fieber, Schüttelfrost und tastbarem Tumor. Nachweis durch CT; Therapie antibiotisch und chirurgisch. • Perianale Veränderungen: Diese kommen bei Kolonbefall häufig vor und bestehen aus Analrhagaden, perianalen Fisteln und Abszessen.

Tab 6.11: übersicht: Abgrenzung von M. Crohn und Colitis ulcerosa

Extraintestinale Manifestationen Diese kommen bei über 50 % der Patienten vor und können das Krankheitsbild bisweilen dominieren ( Kasten S. 600 und Abb. 6.62).

Abb. 6.61:

Komplikationen des M. Crohn. [A400–190]

Komplikationen des M. Crohn (

Abb. 6.61)

Die Komplikationen entstehen zum einen bei intensivem Wandbefall, zum anderen bei langstreckiger Dünndarmbeteiligung. Sie sind deshalb fast alle für den M. Crohn spezifisch.

Abb. 6.62:

Extraintestinale Manifestationen von M. Crohn und Colitis ulcerosa. [L157] • Komplette Darmobstruktion mit Ileus: Durch narbige Strikturen sowie entzündliches ödem kann es zum vollständigen Ileus kommen, der teilweise durch medikamentöse anti-entzündliche Therapie nicht behoben werden kann; das enge Segment muss dann entfernt werden. • Fistel- und Abszesskomplikationen: Da häufig von Fäzes verstopft, heilen die Fisteln schlecht ab und müssen dann chirurgisch drainiert und exzidiert werden. Auch Abszesse sprechen oft auf eine alleinige antibiotische Therapie nicht an und müssen chirurgisch drainiert werden. • Malabsorption: Durch chirurgische Dünndarmresektion, langstreckigen Dünndarmbefall sowie durch die bei enterojejunalen Fisteln und Strikturen auftretende bakterielle überwucherung kann es zum Malabsorptions-Syndrom kommen.

• Das Risiko für ein kolorektales Karzinom ist im Gegensatz zur Colitis ulcerosa nur geringfügig erhöht, dagegen ist das Risiko für das (allerdings insgesamt sehr seltene) Dünndarmkarzinom auf das 2,5 fache erhöht. • Auch ein toxisches Megakolon (unten) wird im Gegensatz zur ulzerativen Kolitis nur in Ausnahmefällen gesehen.

Klinik der Colitis ulcerosa Wegen des ausschließlich auf das Kolon und zudem nur auf dessen Schleimhaut beschränkten Befalls sind die Krankheitszeichen weniger variabel als beim M. Crohn. Die klinischen Erscheinungen entstehen auf 2 Wegen: • durch die entzündlichen Veränderungen • durch extraintestinale Immunprozesse.

Manifestationen der Entzündungskrankheit Hauptsymptom ist der blutige, schleimige Durchfall, der im Gegensatz zum Reizdarm-Syndrom auch nachts auftritt. Der Durchfall kann bei alleinigem Befall des Rektum (Proktitis) minimal sein. Begleitend können Abdominalbeschwerden sowie Allgemeinsymptome auftreten. Typischerweise verläuft die Erkrankung in Schüben, mit wochen- bis zum Teil jahrelangen Remissionen. • Allgemeinsymptome: ähnlich wie beim M. Crohn kommen Gewichtsverlust, übelkeit, Appetitlosigkeit sowie Fieber vor. Die Symptome können durch die blutungsbedingte Anämie verstärkt werden. • Durchfall: Im akuten Schub werden 10–20 blutig-schleimige Durchfälle pro Tag abgesetzt. Stuhlinkontinenz ist häufig. Die Durchfälle können von Tenesmen (Unterbauchkrämpfen) begleitet sein. Die Verluste an Blut und entzündlichem Exsudat können zur Anämie sowie zur Hypoproteinämie führen. Eine Sonderstellung nimmt die isolierte Proktitis ein: hier kommt es oft lediglich zu Blutauflagerungen bei ansonsten normalem Stuhl.

Extraintestinale Erscheinungen

Extraintestinale Krankheitszeichen kommen vor, sind jedoch weniger häufig als beim M. Crohn ( Kasten und Abb. 6.62).

Komplikationen der Colitis ulcerosa Wie der M. Crohn hat auch die Colitis ulcerosa relativ spezifische Komplikationen. • Kolonkarzinom: Nach langjährigem Befall des gesamten Kolons kann es über Schleimhautdysplasien zur malignen Entartung kommen. Bei Vorliegen einer chronischen Pankolitis (Entzündung des gesamten Darms) beträgt das Karzinomrisiko nach 20 Jahren ca. 50 %. Deshalb werden jährliche Kontrollkoloskopien mit multiplen Biopsieentnahmen bei ausgedehntem Kolonbefall empfohlen. Das im Rahmen der ulzerativen Kolitis auftretende Karzinom unterscheidet sich vom „normalen“ kolorektalen Karzinom: es ist oft multifokal, tritt mit derselben Häufigkeit entlang des gesamten Kolonrahmens auf, ist klinisch wegen der „Hintergrundsymptome“ nur schwer zu diagnostizieren und wird deshalb oft erst in einem späten Stadium mit entsprechend schlechter Prognose entdeckt.

Extraintestinale Manifestationen bei M. Crohn und Colitis ulcerosa Diese kommen bei beiden Erkrankungen vor und korrelieren nur zum Teil mit der Aktivität des gastrointestinalen Befalls. Sie sind wahrscheinlich auf durch die Krankheit „getriggerte“ Autoimmunprozesse zurückzuführen und können den intestinalen Manifestationen bisweilen sogar vorausgehen. Fast alle mit der Colitis ulcerosa verbundenen extraintestinalen Erscheinungen verschwinden nach einer Kolektomie. • Leber und Gallenwege: häufig ist eine fettige Degeneration des Leberparenchyms sowie eine Pericholangitis (in ca. 20 % bei beiden Erkrankungen). Eine primär-sklerosierende Cholangitis mit zunehmender Obstruktion der Gallenwege wird nur bei der Colitis ulcerosa beobachtet, und kann zur biliären Zirrhose führen. • Hauterscheinungen: bei ca. einem Drittel der Patienten. Häufig sind Aphthen der Mundschleimhaut sowie Trommelschlegelfinger ( 5.2.2). Seltener und ebenfalls unspezifisch sind das Pyoderma gangraenosum (großflächige, schmerzhafte Hautulzeration, vor allem bei Colitis ulcerosa) sowie das Erythema nodosum ( Kasten S. 480).

• Gelenke: Die chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen sind mit zwei verschiedenen Formen der Arthritis assoziiert: einer nichtdeformierenden Arthritis der großen Gelenke (bei beiden Formen in je etwa 12 %) sowie einer M. Bechterew-ähnlichen Sakroileitis und ankylosierenden Spondylitis, welche nur bei HLA-B27-positiven Individuen zu finden ist. •

Augen: Iritis, Episkleritis, Uveitis.

• Nieren- und Gallensteine: Sie kommen vor allem bei M. Crohn vor (in ca. 30 %) und sind wahrscheinlich durch das begleitende Malassimilations-Syndrom mit Gallensäureverlust und erhöhter Oxalatabsorption bedingt ( 6.5.7).

Abb. 6.63:

Toxisches Megakolon in der Abdomenübersicht. Das Colon transversum ist extrem dilatiert. Auch Gallengangskarzinome treten nach langjähriger Colitis ulcerosa gehäuft auf.

• toxisches Megakolon (toxische Dilatation des Kolons, Abb. 6.63): Durch ein übergreifen der Entzündung auf das Darmnervensystem mit Darmparalyse kommt es zur Erweiterung des Kolons, Durchwanderungsperitonitis mit septischen Temperaturen und Schock. Es besteht Perforationsgefahr. Ist der Zustand intensivmedizinisch unter Gabe von Glukokortikoiden und Antibiotika nicht beherrschbar, muss der befallene Darmabschnitt reseziert werden. • Perforation mit nachfolgender Peritonitis: Diese tritt vor allem bei schweren Erstmanifestationen sowie im Rahmen eines toxischen Megakolons auf.

Epidemiologie Die Inzidenz beider Erkrankungen ist ähnlich und liegt in Deutschland bei 5–10 pro 100 000 pro Jahr. Beide Erkrankungen kommen weltweit vor, sind jedoch in den westlichen Industrieländern weitaus häufiger als in unterentwickelten Ländern. Auch innerhalb der Industrieländer ist ein Nord-Süd-Gefälle zu verzeichnen. Während die Inzidenz der Colitis ulcerosa über die letzten Dekaden relativ konstant war, hat sich die Inzidenz des M. Crohn seit 1960 in Westeuropa und den USA versechsfacht und steigt weiter an. Beide Erkrankungen sind bei Angehörigen der weißen Rasse häufiger als bei Schwarzen und Lateinamerikanern. Lokale Häufungen (Cluster) sind bekannt. Die Inzidenz der ulzerativen Kolitis ist invers mit dem Konsum von Zigaretten verbunden, die des M. Crohn dagegen konvers. Beide Erkrankungen können in jedem Lebensalter auftreten, mit einem ersten Manifestationsgipfel zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr sowie einem zweiten niedrigeren Gipfel zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr (bimodale Altersverteilung). Das Geschlechterverhältnis ist bei M. Crohn ausgeglichen, bei der Colitis ulcerosa überwiegen die Frauen leicht.

Ätiologie und Pathogenese Für beide Erkrankungen ist die ätiologie unbekannt. Zwillingsstudien sowie die Tatsache, dass die Erkrankung bei Verwandten ersten Grades gehäuft auftritt, legen genetische Einflüsse nahe. Seit längerem sind darüber hinaus immunologische Veränderungen bei Patienten mit chronischentzündlicher Darmerkrankung bekannt. Dass Umweltfaktoren eine Rolle bei der Entstehung spielen, lässt sich aus epidemiologischen Daten ableiten, wonach die Inzidenz der entzündlichen Darmerkrankungen mit der industriellen Entwicklung korreliert. Das derzeitige Denkmodell nimmt deshalb eine bei genetisch empfänglichen Individuen stattfindende, durch

Umweltfaktoren ausgelöste Entgleisung des Immunsystems an. • Genetische Faktoren: Das Erkrankungsrisiko für Verwandte ersten Grades von Colitis-ulcerosa-Patienten ist 10fach erhöht, beim M. Crohn ist das familiäre Erkrankungsrisiko noch höher. Beide Formen kommen in bestimmten genetischen Subpopulationen (z.B. Ashkenazi-Juden) gehäuft vor. Kürzlich wurde ein genetischer Polymorphismus auf Chromosom 16 nachgewiesen, der das Risiko, an M. Crohn oder Colitis ulcerosa zu erkranken um das bis zu 20fache erhöht. Das Genprodukt (NOD2) ist wahrscheinlich ein auf Makrophagen exprimierter pattern recognition receptor ( 4.1.7), der bei der Erkennung von bakteriellen Lipopolysacchariden und damit vielleicht bei der Aufrechterhaltung der an sich physiologischen Toleranz gegenüber der Darmflora eine Rolle spielt. • Immunologische Faktoren: Das darmassoziierte Immunsystem muss physiologischerweise eine Toleranz gegenüber der Darmflora aufrechterhalten. Voraussetzung hierzu ist eine intakte Schleimhautbarriere sowie eine geordnete „Erkennung“ der normalen Standortflora. Eine Stimulierung des darmassoziierten Immunsystems mit nachfolgender Entzündungsreaktion kann erfolgen, wenn antigene Bestandteile der Darmflora die Mukosabarriere durchdringen und dort, z.B. aufgrund vorbestehender Veränderungen des angeborenen Immunsystems, eine Abwehrreaktion in Gang setzen. Viele Experimente bestätigen die Rolle der normalen Darmflora bei der Auslösung der Schleimhautentzündung: Keimfrei gehaltene Mausstämme entwickeln erst dann eine Kolitis, wenn sie mit Darmflora beimpft werden. Auch die bei der Behandlung der Colitis ulcerosa und des M. Crohn gesehene klinische Verbesserung durch Gabe von Antibiotika oder Probiotika unterstützt die Hypothese einer gestörten Interaktion von Darmflora und DarmImmunsystem. • Umweltfaktoren: Es ist bekannt, dass NSAR zu Krankheitsschüben führen können, was eventuell durch deren Einfluss auf die Mukosabarriere erklärt werden kann. Rauchen vermindert das Risiko, an einer Colitis ulcerosa zu erkranken, erhöht jedoch das Risiko für einen M. Crohn; inwieweit es sich hier lediglich um eine „Verschiebung des Phänotyps“ handelt, ist unklar. Beide Erkrankungen wurden und werden als psychosomatische Erkrankungen angesehen, fast alle Gastroenterologen lehnen dies jedoch ab.

Makroskopische und histologische Veränderungen M. Crohn

M. Crohn ist eine Granulom bildende Erkrankung, die zunächst flache Schleimhautgeschwüre bildet, später jedoch alle Wandschichten betrifft und dann durch tiefe transmurale Fissuren und Fisteln imponiert ( Abb. 6.64). Die Schleimhaut zwischen den Fissuren schwillt durch eine entzündliche Umgebungsreaktion polsterartig an, sodass die Schleimhaut „pflastersteinartig“ aussieht. Durch die transmurale Entzündungsreaktion verdickt und verengt sich die Darmwand. Aus den Fissuren und Fisteln können sich tiefe Ulzerationen, transmurale Abszesse, entzündliche Konglomerattumoren und Verbindungsgänge zwischen den Darmschlingen, zu Abdominalorganen und zur Hautoberfläche entwickeln. Die enteralen Lymphknoten sind geschwollen und entzündlich verändert.

Abb. 6.64:

Histologie von M. Crohn und Colitis ulcerosa im Vergleich. Während die Ulzerationen bei der Colitis ulcerosa auf Mukosa und Submukosa begrenzt sind, erreichen sie beim M. Crohn auch tiefe Wandschichten und führen häufig zur Fistelbildung. [M100] Die Läsionen bei M. Crohn sind diskontinuierlich, d. h. gesunde und betroffene Schleimhaut kommen nebeneinander vor (die Läsionen „überspringen“ gesunde Anteile: sog. skip lesions). M. Crohn: diskontinuierliche Entzündung - Colitis ulcerosa: kontinuierliche Entzündung.

Colitis ulcerosa

Die Entzündungsreaktion bei Colitis ulcerosa beschränkt sich auf die Schleimhaut. Hier sind insbesondere die Krypten in Form von Kryptenabszessen befallen. Die Mukosa ist makroskopisch gerötet, entzündet und neigt zu Blutungen. Bei schweren Verläufen kommt es zu flächigen Ulzerationen und zum kompletten Schleimhautverlust. Obwohl diese Ulzerationen der Colitis ulcerosa ihren Namen gaben, kommen sie nur sehr selten und bei schweren Verläufen vor (im Gegensatz zum M. Crohn, bei dem schon im Frühstadium Ulzerationen vorliegen). Abheilende Mukosa kann sich vollständig regenerieren, häufiger jedoch resultiert eine Schleimhautatrophie mit Rarefizierung der Krypten oder isoliert wachsendem entzündlichem Granulationsgewebe („Pseudopolypen“). Bei langjährigem Verlauf können Epitheldysplasien (Präkanzerosen) auftreten. Die entzündlichen Veränderungen breiten sich kontinuierlich aus, d. h. sie überspringen im Gegensatz zum M. Crohn keine gesunden Schleimhautstrecken.

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnose stützt sich auf Klinik, Labor sowie makro- und mikroskopische Befunde (Endoskopie und Histologie). Die Laborbefunde reflektieren zumeist nur das Entzündungsgeschehen und sind damit für keine der beiden Erkrankungen spezifisch. Sie können aber manchmal das Vorliegen eines Malassimilations-Syndroms und damit einer Dünndarmbeteiligung bei M. Crohn erhärten. Endoskopie und Schleimhautbiopsie dagegen sind relativ spezifisch (s. o.); in 10 % der Fälle ist allerdings eine definitive Zuordnung nicht möglich.

M. Crohn • Die körperliche Untersuchung ist wenig ergiebig. Die abdominelle Untersuchung ist meist normal, gelegentlich besteht Druckschmerzhaftigkeit oder ein palpabler Tumor im rechten Unterbauch (Konglomerattumor aus zusammengebackenen Darmschlingen oder Abszess). Häufig sind Aphthen der Mundschleimhaut. Evtl. fallen perianale Fisteln auf. Die rektale Untersuchung ist meist unauffällig, bei analem bzw. rektalem Befall evtl. Blut am Fingerling, evtl. tastbare Wandveränderungen. • Endoskopie: Beurteilung und Biopsieentnahme im Rektosigmoid, Kolon,

terminalen Ileum sowie im oberen Magen-Darm-Trakt bis zum unteren Duodenalknie. Makroskopische und histologische Befunde sind typisch (oben). • Röntgenkontrastdarstellung des Dünn- und Dickdarms. Das terminale Ileum kann sowohl durch die Magen-Darm-Passage als auch durch einen Kolonkontrasteinlauf, am besten jedoch durch Kontrastmittelgabe über eine Dünndarmsonde („Sellink“) dargestellt werden. Typische Befunde sind Verengungen mit ulzeriertem Schleimhautrelief („Pflastersteinrelief“), Nachweis innerer Fisteln, polypoide bzw. aphtoide Schleimhautveränderungen, Wechsel zwischen normaler und entzündlich veränderter Schleimhaut (skip lesions) sowie Pseudodivertikeln (Abb. 6.65 und 6.66). • CT: Nachweis von Konglomerattumoren oder Abszessen. • Labor: dient der Einschätzung der entzündlichen Aktivität und damit der Verlaufskontrolle: beschleunigte BSG, Leukozytose, erhöhtes Creaktives Protein (beste Korrelation). Evtl. erniedrigtes Hb und Zeichen der Malassimilation (erniedrigte Werte für Vitamin B12, Folsäure, Vitamin D, Kalzium, Magnesium, Zink). Bei ca. 50 % der Patienten mit M. Crohn werden anti-Saccharomyces cerevisiae-Antikörper nachgewiesen (S. cerevisiae ist eine zur Darmflora gehörende Hefe); zur Routine-Diagnostik ist der Test jedoch nicht geeignet.

Abb. 6.65:

Röntgenologische Zeichen bei M. Crohn. [A300–190]

Abb. 6.66:

M. Crohn im Kolonkontrasteinlauf. Langstreckige Stenosierungen und das typische Pflastersteinrelief sind gut zu erkennen. [B 117]

Colitis ulcerosa • Die körperliche Untersuchung erbringt keine spezifischen Befunde, evtl. leichte Druckschmerzhaftigkeit im Unterbauch. Blässe durch Anämie. Rektale Untersuchung: oft Blut am Fingerling, Schleimhautveränderungen oft nicht tastbar. • Endoskopie mit Biopsieentnahme: Stets ist der obligate Rektumbefall nachzuweisen. Ist die Erkrankung auf das Rektum beschränkt, so reicht für die Verlaufsbeurteilung die Rektosigmoidoskopie aus, bei der Primärdiagnostik muss jedoch das gesamte Kolon erfasst werden. Makroskopische und histologische Befunde oben. • Kolonkontrasteinlauf: Im Frühstadium Schleimhautgranulationen, im Spätstadium Schleimhautulzerationen und Pseudopolypen sowie Haustrenschwund („Fahrradschlauch“). • Labor: Wie beim M. Crohn zur Einschätzung der Entzündungsaktivität

sowie zur Verlaufsbeurteilung und Diagnostik der Anämie geeignet. Bei ca. 70 % der Patienten mit Colitis ulcerosa werden antineutrophile cytoplasmatische Antikörper (pANCA, 12.5.1) nachgewiesen (nicht zur Routine-Diagnose geeignet).

Differentialdiagnose Bei der differentialdiagnostischen Abgrenzung gegenüber anderen Erkrankungen bereitet vor allem der M. Crohn mit seiner topographischen Variabilität und seiner „chamäleonartigen“ Symptomvielfalt Schwierigkeiten. Präsentiert sich der M. Crohn mit akuten Unterbauchschmerzen, so kann er mit einer akuten Appendizitis, Yersinien-Lymphadenitis oder einer MeckelDivertikulitis verwechselt werden. Stehen eher chronische periumbilikale oder epigastrische Beschwerden im Vordergrund, so wird oft über lange Zeit ein Colon irritabile, eine Dyspepsie, Laktoseintoleranz oder ein Ulkusleiden vermutet. Bei blutigen Durchfällen wird oft zunächst eine infektiöse Kolitis z.B. durch Campylobacter, Salmonellen oder Shigellen diagnostiziert, bei wässrigen Durchfällen eine Laktoseintoleranz oder ein irritables Kolon. Rektale und extraabdominelle Manifestationen lassen an Fissuren, Hämorrhoiden, Kollagenosen und chronische Infektionen denken. Die Colitis ulcerosa muss vor allem gegenüber der infektiösen Kolitis durch Zweitbiopsien und wiederholte Stuhlkulturen abgegrenzt werden. Seltene Differentialdiagnosen sind die kollagene Kolitis und die lymphozytäre Kolitis ( Kasten).

Therapie Der M. Crohn kann nicht geheilt, jedoch oft erfolgreich gelindert werden. Die Colitis ulcerosa dagegen kann durch Kolektomie „geheilt“ werden, da sie außerhalb des Kolon nicht vorkommt. Die konservative Therapie ist bei beiden Formen ähnlich und baut auf denselben Medikamenten auf ( Kasten S. 605 und Tab. 6.12). Therapieprinzipien sind eine an die eingeschränkte Darmfunktion angepasste Diät sowie die Gabe von entzündungshemmenden und immunsupprimierenden bzw. -modulierenden Medikamenten. Operative Maßnahmen werden insbesondere bei Komplikationen erforderlich.

Kollagene und lymphozytäre Kolitis Seltene, ätiologisch ungeklärte Kolitisformen, vor allem bei Frauen

mittleren Alters. Klinisch steht die wässrige Diarrhö im Vordergrund, meist ohne Blutbeimischungen. Während für die kollagene Kolitis segmentale Verdickungen des subepithelialen Kollagenbandes typisch sind, imponiert die lymphozytäre Kolitis (engl.: microscopic colitis) durch vermehrte intraepitheliale Lymphozyten. Da bei beiden Formen weder makroskopisch noch endoskopisch irgendwelche entzündlichen Läsionen zu sehen sind, wird die Diagnose ausschließlich durch Biopsie gestellt. Therapeutisch kann der Motilitätshemmer Loperamid eingesetzt werden, bei Versagen wird mit Salazosulfapyridin, evtl. auch mit Glukokortikoiden behandelt.

Tab. 6.12: Therapieoptionen bei M. Crohn (MC) und Colitis ulcerosa (CU)1 1 nach: DK Podolsky, in NEJM VolDK Podolsky, in NEJM Vol347, No347, No6, 20026, 2002 2 Budesonid bei Ileum-Befall oder rechtsseitigem Kolonbefall Begleitende Psychotherapie hilft, wie bei anderen chronischen Erkrankungen auch, den Krankheitsdruck zu ertragen. Eine Verbesserung der Prognose kann durch Psychotherapie nicht erreicht werden.

Konservative Therapie der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen Diese beruht auf zwei Pfeilern:

• der Behandlung des akuten Schubs mit den therapeutischen Hauptprinzipien: Diät und Glukokortikoide, in schweren Fällen zusätzlich Immunsuppressiva. • der Dauerbehandlung zur Verhinderung von Rückfällen; das therapeutische Hauptprinzip sind hier die Salizylate. Diät Im akuten Schub enterale Gabe von vollresorbierbarer Elementarkost oder totale parenterale Ernährung. Im Intervall proteinreiche Normalkost. Milch wird oft nicht vertragen und sollte dann weggelassen werden. 5-Amino-Salicylate (5-ASA = Mesalazin oder Mesalamin) Diese antientzündlich wirksame Substanzgruppe kann zwar direkt als das eigentlich wirksame 5-Amino-Salicylat gegeben werden. Da 5-ASA aber im Dünndarm resorbiert wird, kann es nicht in den tieferen Darmabschnitten wirken. Dazu muss es verändert werden, in Frage kommen: • galenische Veränderung, z.B. überzug mit Zellulose oder Eudragit (Pentasa, Salofalk) oder • Gabe als Salazosulfapyridin (Sulfonamid-Salicylat-Verbindung, diese wird von den Darmbakterien in das pharmakologisch wirksame 5-ASA und den Sulfonamidrest gespalten), oder • Applikation in konjugierter Form (aneinander gekoppelte 5-AminoSalicylat-Moleküle: Sulfasalazin, Balsalazid oder Olsalazin). 5-ASA-Präparate kommen sowohl im akuten Schub als auch bei der Dauertherapie bei Colitis ulcerosa zum Einsatz. Sie können rektal, als Klysma oder als Schaumpräparate gegeben werden (Wirkung bis zur linken Flexur). Bei Befall von Colon ascendens und transversum müssen die Salizylate oral gegeben werden. Bei Proktitis reichen Zäpfchen aus. ! 5-ASA unterdrückt die Prostaglandin- und Leukotrien Synthese und blockiert die chemotaktische Rekrutierung von Entzündungszellen. Glukokortikoide Diese werden im akuten Schub eingesetzt, vor allem wenn 5-ASA-Präparate nicht ausreichend wirksam sind. Trotz ihrer hervorragenden antientzündlichen Wirkung im Schub können sie Rezidive nicht verhindern, sodass sie nach Erreichen der Remission langsam (oft über 1–2 Monate) „ausgeschlichen“ werden. Manche Patienten mit beständiger Krankheitsaktivität müssen langfristig mit niedrig dosierten Kortikosteroiden behandelt werden. Eingesetzt wird z.B. Prednisolon intravenös, oral und rektal, als Klysmen oder Schaum. Als neueres

topisch wirksames Glukokortikoid mit hoher hepatischer Abbaurate und daher geringen systemischen Nebenwirkungen hat sich Budesonid bewährt. Immunsuppressiva Azathioprin, 6-Mercaptopurin (6-MP ist der aktive Metabolit des Azathioprin) oder Ciclosporin, evtl. auch Methotrexat können bei der längerfristigen Therapie zur Einsparung von Glukokortikoiden eingesetzt werden. Ciclosporin wird z.B. bei schwerer ulzerativer Kolitis als Alternative zur Kolektomie versucht. Nebenwirkungen der immunsuppressiven Therapie sind häufig: Knochenmarksdepression sowie Pankreatitis bei Azathioprin bzw. 6-MP; Nierenversagen und Hypertonus bei Ciclosporinen. Während Ciclosporin rasch wirkt, tritt die Wirkung von Azathioprin und 6-MP nur verzögert nach etwa 4-6 Monaten ein. Immunmodulatoren Neuerdings wird bei M. Crohn der gegen den Tumor-Nekrosefaktor gerichtete Antikörper Infliximab eingesetzt (auch 12.6.1). Durch eine einmalige Infusion (Kosten in 2003: ca. 3000 $) lässt sich bei vielen Patienten die Krankheitsaktivität für etwa 6 Wochen bis 6 Monate deutlich vermindern. Antibiotika und Probiotika Diese Therapieformen zielen auf eine Veränderung der Darmflora und kommen v. a. bei M. Crohn zum Einsatz: bei Fisteln, aber auch bei entzündlichen Schüben mit Beteiligung des Kolons wird hier Metronidazol oder Ciprofloxacin gegeben. Neuerdings wird beim M. Crohn die Darmflora auch durch die Gabe von probiotischen Keimen (z.B. Lactobazillen) manipuliert, mit insgesamt vielversprechenden Resultaten.

Chirurgische Therapie Die Kolektomie bei Colitis ulcerosa ist kurativ. Sie ist bei schwerwiegenden Komplikationen (z.B. toxisches Megakolon) oder NichtAnsprechen auf Kortikosteroide bzw. Ciclosporin indiziert ( Kasten S. 606). Die chirurgische Behandlung des M. Crohn dagegen ist ein zweischneidiges Schwert: zwar können einzelne besonders aktive Abschnitte entfernt werden, die Krankheit kann wegen des langstreckigen Befalls jedoch nie beseitigt werden, und häufig tritt die Erkrankung an den Exzisionsstellen wieder auf. Auch kommt es sehr häufig zu postoperativen Adhäsionen und Strikturen. Dennoch benötigen 80 % der

Patienten mit M. Crohn im Verlauf eine chirurgische Intervention, v. a. zur Exzision von Fisteln, zur Drainage von Abszessen sowie zur Exzision einer Obstruktion. Verfahren der Wahl bei M. Crohn mit Dünndarmbefall ist die möglichst kurzstreckige Resektion des befallenen Abschnitts mit End-zu-EndAnastomose, bei Dickdarmbefall die komplette Proktokolektomie mit Ileostoma.

Verlauf und Prognose M. Crohn Akute Exazerbationen sind seltener als bei der ulzerativen Kolitis, dafür sind die Remissionen meist inkomplett. Dennoch führen die meisten Patienten ein normales Leben. Die Lebenserwartung ist nach neueren Studien kaum eingeschränkt. Die Lebensqualität ist von der Länge des Befalls, Lokalisation, Aktivität und dem Auftreten von Komplikationen (s. o.) bestimmt.

Colitis ulcerosa Der Verlauf ist sehr unterschiedlich. Meist kommt es zu chronischrezidivierenden Verläufen, wobei die einzelnen Schübe meist 4–8 Wochen anhalten. Dazwischen liegen symptomfreie Intervalle von oft Monaten bis Jahren. Die Krankheit selber bleibt in der Regel stationär. Nur bei 10 % der Patienten mit isolierter Proktitis kommt es zur weiteren Ausbreitung der Erkrankung. Andererseits kommen in 5 % akut-fulminante Verläufe mit ausgedehntem Kolonbefall und massiven Blutungen sowie drohender Perforation vor.

Indikationen zur Operation bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen • Komplikationen: toxisches Megakolon, Perforationen, Peritonitis, konservativ nicht beherrschbarer Ileus und Blutungskomplikationen sowie Abszesse und Harnblasenfisteln • Epitheldysplasien oder Adenokarzinome bei der Colitis ulcerosa • Relative Indikationen bestehen bei Versagen der medikamentösen Therapie mit hohem Leidensdruck, chronischen Subileus-Zuständen und multipler Fistelung bei M. Crohn.

Erkrankungen des Anorektums Anatomie und Physiologie Mit den Erkrankungen des Anorektums (Perianalregion, Analkanal, Rektum, Abb. 6.67) befasst sich ein eigener Zweig der Gastroenterologie, die Proktologie.

Das Anorektum als Kontinenzorgan Das zur Defäkation notwendige koordinierte Zusammenspiel zwischen willkürlicher und unwillkürlicher Motorik läuft über die folgenden Strukturen: • Musculus sphincter ani internus: dieser schließt durch seinen unwillkürlich aufrecht erhaltenen Dauertonus den Analkanal elastisch ab. • Musculus sphincter ani externus: den unteren Teil des inneren Sphinkters umschließende, über den Nervus pudendus willkürlich innervierte Muskelringe. •

Beckenbodenmuskulatur – Musculus puborectalis: als weiterer unwillkürlicher Anteil des Kontinenzorgans umfasst dieser ringförmig den mittleren Teil des inneren Analsphinkters („Puborektalschlinge“) und führt dadurch zur Schlussverstärkung. – Musculus levator ani: trägt insbesondere zum willkürlichen Analverschluss nach Defäkation bei („Absetzen“ des Stuhls).

Abb. 6.67:

Topographie des Anorektum. Der Plexus haemorrhoidalis internus oberhalb der Linea dentata ist Teil des Verschlussorgans. [A400–190] Daneben wird der Verschluss durch die Schleimhautpolster an der Linea dentata (Corpus cavernosum recti mit Plexus haemorrhoidalis) aufrechterhalten. Die Defäkation wird durch Dehnung der Ampulla recti („drängende Stuhlmassen“) ausgelöst und leitet, zum Teil über parasympathische Fasern, zunächst die Relaxation des inneren Sphinkters ein. Der externe Sphinkter kann davon unabhängig je nach Situation entweder entspannt werden (und somit die Defäkation einleiten) oder kontrahiert werden (und somit die Defäkation unterdrücken). Unterstützt wird die Defäkation durch drucksteigernde willkürliche Prozesse wie Kontraktion des Beckenbodens, der Bauchmuskulatur sowie Exspiration bei gleichzeitigem Glottisschluss („Bauchpresse“). Die beschriebenen Prozesse können durch die rektale Manometrie gemessen werden: Hierbei wird ein kleiner, in regelmäßigen Abständen von Poren durchsetzter Plastikschlauch mit aufblasbarem Ballonende ins Rektum eingeführt. Das Aufblasen des Ballons imitiert die Dehnung der Ampulle; die Druckänderungen an den verschiedenen Sphinkterabschnitten werden über die Poren des Schlauches an ein Messgerät fortgeleitet und können somit aufgezeichnet und analysiert werden.

Perianale Erkrankungen Pruritus ani und Analekzem Die empfindliche Haut der Perianalregion reagiert auf vielfältige Noxen durch ekzematöse, juckende Veränderungen. Ursachen sind z.B. Durchfallserkrankungen, Fadenwürmer, Hautirritation durch Hämorrhoiden, Kontaktallergien durch Intimsprays oder „Hämorrhoidenmittel“, Fisteln sowie mangelnde Analhygiene. Kratzen kann zu nässenden, eiternden Läsionen mit bakterieller und mykotischer Superinfektion führen. Therapeutisch steht die Beseitigung der Grundkrankheit im Vordergrund (Behandlung von Hämorrhoiden, Therapie bei Oxyuren), daneben ist die regelmäßige Säuberung mit weichen Schwämmen, Abtupfen mit adstringierenden Lösungen, Sitzbäder mit desinfizierenden Zusätzen sowie die Einlage von Salbenläppchen angezeigt. Bei nässenden Läsionen haben sich die Bepinselung mit desinfizierenden Farbstofflösungen (z.B. Gentianaviolett) und antimikrobielle Salben bewährt.

Perianalthrombose Synonym: Analvenenthrombose Häufige, vor allem bei gesunden jungen Erwachsenen vorkommende Entzündung und nachfolgende Thrombosierung des externen venösen Hämorrhoidalplexus unterhalb des anokutanen übergangs; hierdurch entsteht ein schmerzhafter, livider, prall gespannter Knoten. Die Knoten sind von Epidermis überzogen und können so leicht von prolabierten Hämorrhoiden ( 6.6.3) unterschieden werden. Die genaue ätiologie ist unbekannt, ausgelöst werden kann die Entzündung durch Durchfälle, unphysiologisches Sitzen (Fahrradfahren) oder starkes Pressen. Die Therapie besteht in der Stichinzision in Lokalanästhesie und Ausräumung der Thrombose. Nach abgeheilter Perianalthrombose können sog. Marisken (hypertrophe Hautfalten nach überdehnung) verbleiben.

Analabszesse und Analfisteln Meist gehen die Abszesse und Fisteln von Abfluss-Störungen bzw. Entzündungen in der Kryptenregion aus (von den Schleim produzierenden Proktodealdrüsen an der Linea dentata). Seltener können Ulzerationen der Rektumschleimhaut, vor allem bei M. Crohn, zugrunde liegen.

Klinik Im Vordergrund stehen die Schmerzen, insbesondere während der Defäkation und beim Sitzen, sowie die nässende Sekretion (Eiter, Stuhl) aus der Fistelöffnung. Allgemeinbeschwerden sind häufig (Fieber, Inappetenz).

Lokalisation und Verlauf Die Fisteln können inkomplett sein (Blindsäcke) oder komplett zur Schleimhaut des Analkanals oder der perianalen Außenhaut ziehen. Sie verlaufen meist zwischen innerem und äußerem Sphinkter (intersphinktär), seltener quer durch den inneren und äußeren Sphinkter (transsphinktär); Abb. 6.68. Die Abszesse sind wie die Fisteln weitere Verläufe zwischen den verschiedensten Strukturen des Kontinenzorgans lokalisiert.

Abb. 6.68:

Schematische Darstellung der Analfisteln und Analabszesse. [A400– 190]:

Diagnostisches Vorgehen Digital-rektale Austastung (Blut, Eiter am Fingerling, evtl. tastbare Fistelmündungen); Proktoskopie/Koloskopie (diese dient insbesondere dem Ausschluss schwerwiegender Ursachen, wie z.B. M. Crohn, Divertikulitis oder Malignome); evtl. Sondierung der Fisteln mit Farbstoffinjektion.

Therapie Operative Abszess- bzw. Fistelspaltung mit offener Wundbehandlung und Drainage; die Wundheilung kann Monate dauern.

Erkrankungen des Analkanals Hämorrhoiden Der Plexus haemorrhoidalis im Corpus cavernosum ist als ein von der A. rectalis superior gespeister Schwellkörper ein funktionell wichtiger Teil des Verschlussorgans. Eine lokale Hypertrophie und Ektasie des Plexus wird als Hämorrhoidalerkrankung bezeichnet. Hämorrhoiden sind bei 80 % der ≥ 30-Jährigen nachweisbar. ätiologische Faktoren sind eine erbliche Disposition sowie sitzende Lebensweise, chronische Obstipation, portale Hypertension und Adipositas. Diese arteriell gespeisten Hämorrhoiden sind als sog. „innere“ Hämorrhoiden von den unterhalb der Linea dentata liegenden und damit von Platenepithel überzogenen „äußeren“ Hämorrhoiden zu unterscheiden. Diese werden durch die unteren Hämorrhoidalvenen gespeist.

Klinik Da die Hämorrhoidalregion wenig schmerzhaft ist, machen unkomplizierte interne Hämorrhoiden wenig Beschwerden. Krankheitswert erhalten sie erst durch Entzündung, Inkarzeration, Ruptur, Thrombosierung oder durch Störung der Schließfunktion. Klinisch zeigen sich dann: • anorektale Blutungen: hellrotes Blut am Toilettenpapier, streifige hellrote Blutauflagerungen auf dem Stuhl. Die Blutung ist nur selten stark genug um eine chronische Eisenmangelanämie auszulösen. • entzündliche Reaktion in Form eines Analekzems mit Schleimproduktion und nachfolgendem Nässen, Jucken (Pruritus ani), Hitzegefühl, Afterbrennen • bei großen prolabierenden Hämorrhoiden diskrete Inkontinenz (Nässen). Im Verlauf der Hämorrhoidalkrankheit vergrößern sich die internen Hämorrhoiden allmählich und können durch den Analausgang vorfallen. Sie werden nach dem Grad ihres Vorfalls in den Analkanal in 3 Grade eingeteilt ( Abb. 6.69).

Abb. 6.69:

Gradeinteilung der Hämorrhoiden: Grad I: lokale Vergrößerung Grad II: Prolaps während der Bauchpresse, jedoch spontan oder manuell reversibel Grad III: beständiger Prolaps. [A400–190] Externe Hämorrhoiden machen nur bei Thrombosierung Beschwerden ( 6.6.2).

Lokalisation Meist wölben sich die internen Hämorrhoiden im Bereich der Linea dentata vor, und zwar in der Regel an den Eintrittstellen der äste der A. rectalis superior bei 3, 7, 11 Uhr in Steinschnittlage (Rückenlage mit in Knie und Hüftgelenk stark gebeugten und leicht gespreizten Beinen).

Diagnostisches Vorgehen Diagnostiziert und klassifiziert werden die Hämorrhoiden durch Abb. 6.70), Analinspektion (bläuliche, derbknotige Vorwölbungen, anal-rektale Untersuchung (tastbare Knoten, oft erhöhter Sphinktertonus) sowie Proktoskopie. Nicht-prolabierte interne Hämorrhoiden können im Gegensatz zu den externen Hämorrhoiden bei der rektalen Inspektion nicht gesehen werden. Stets muss bei unklaren Befunden an ein blutendes kolorektales Karzinom sowie eine ulzerative Kolitis bzw. M. Crohn gedacht werden. In diesem Fall ist eine Prokto-Sigmoidoskopie unerlässlich.

Abb. 6.70:

Hämorrhoiden. Links: entzündlich geschwollene Hämorrhoiden. Rechts: deutlicher Rückgang nach 2-wöchiger Salbenbehandlung. [U127]

Differentialdiagnose Abgegrenzt werden muss die Hämorrhoidalerkrankung gegenüber der Papillitis und Kryptitis, bei der sich die Analpapillen und Krypten am inneren Analring z.B. bei Durchfällen oder Proktitis entzünden und zu einem brennenden Defäkationsschmerz führen. Die entstehenden Läsionen sind im akuten Stadium hochrot und prolabieren nicht. Diese Entzündungen können ein Ausgangspunkt für Fisteln sein ( 6.6.2). Beim Analprolaps kommt es zum Schleimhautprolaps, welcher im Gegensatz zum Hämorrhoidalprolaps konzentrisch ist.

Therapie • Allgemeinmaßnahmen: Stuhlregulierung und Gewichtsreduktion sowie körperliche Betätigung • Lokalmaßnahmen: Milde Beschwerden werden durch lokale Applikation antiphlogistischer Salben und Suppositorien sowie mit Sitzbädern behandelt. Bei schwerwiegenden Beschwerden kommt die Sklerosierung sowie die Gummibandligatur oder Infrarotkoagulation in Betracht. In der Regel können Operationen (submuköse Hämorrhoidektomie) dadurch auch langfristig umgangen werden.

Analfissur Schmerzhafter, längsverlaufender Einriss der Analkanalhaut bis zur Linea dentata. Der Riss kann in der Tiefe den Sphincter ani internus einbeziehen und führt dann zu einem krampfartig gesteigerten Sphinktertonus, der bis zur Fibrosierung des Schließmuskels führen kann. Typische Lokalisation ist die hintere Kommissur.

Klinik

Schmerz bei Defäkation sowie danach („Nachschmerz“); Blutungen und Sphinkterkrampf. Häufig kommt es zur schmerzbedingten chronischen Obstipation.

Ätiologie und Pathogenese Oft unbekannt, zugrunde liegen kann die erschwerte Defäkation bei Obstipation oder anale Sexualpraktiken. Die Entstehung wird durch Schleimhautentzündungen/-läsionen begünstigt (Hämorrhoiden, Kryptitis, M. Crohn).

Diagnostisches Vorgehen Rektale Untersuchung (oft erst nach Lokalanästhesie möglich).

Therapie Behandlung mit anästhesierenden Salben, Sitzbädern; Stuhlregulierung durch Laxanzien. Bei chronischen Fissuren evtl. Dehnung in Narkose oder Exzision mit Sphinkterotomie.

Analkarzinom Plattenepithelkarzinom im Analkanal oder am Analrand. Selten. Klinisch auffällig durch Juckreiz, Blutung, Schmerzen, Fremdkörpergefühl, Stuhlunregelmäßigkeiten. In 15 % Befall der Leisten-Lymphknoten; eine hämatogene Metastasierung ist selten. Die Therapie erfolgt operativ und durch Bestrahlung. 5-Jahres-überlebensrate 50–80 %.

Stuhlinkontinenz Klinik Oft durch schwerwiegende Erkrankungen ausgelöst und für den Patienten psychisch und sozial schwer belastend.

Die Einteilung erfolgt nach Klinik und Anamnese: • Schweregrad I: Stressinkontinenz, Verschmutzung der Wäsche • Schweregrad II: Kontrollverlust für Winde und flüssigen Stuhl

• Schweregrad III: Kontrollverlust für breiigen Stuhl • Schweregrad IV: komplette Inkontinenz (für alle Stuhlformen).

Atiologie (

Abb. 6.71)

Primäre Störungen • Zerstörung oder muskuläre Insuffizienz des Kontinenzorgans: Rektumkarzinom, schwere Fistelbildungen bei M. Crohn, Anal/Rektumprolaps; altersbedingte Erschlaffung des gesamten Kontinenzorgans (sog. Altersinkontinenz) • neurogene Störungen: Querschnittslähmung (Läsionen oberhalb L1 führen dabei lediglich zur Teilinkontinenz, da die Funktion des Sphincter ani internus erhalten bleibt); Conus-Cauda-Syndrom, Dysraphien, Bandscheibenvorfall, hirnorganische Syndrome • Fehlbildungen des Anorektums: z.B. fehlende Abknickung des anorektalen übergangs.

Sekundäre Störungen Eine Obstipation kann sekundär zu dünnflüssiger Inkontinenz führen: Hinter dem Kotpfropf bildet sich durch bakterielle Prozesse dünnflüssiger Stuhl, der am Hindernis vorbeilaufen kann (überlaufenkopresis, häufig beim alten Menschen). Durch die chronische Dehnung der Ampulle kann in schweren Fällen der Defäkationsreiz nicht mehr wahrgenommen werden, sodass ein Teufelskreis aus Obstipation und Defäkationsstörung entsteht.

Diagnostisches Vorgehen • Klinische Untersuchung, insbesondere mit manueller überprüfung des Sphinktertonus • Proktoskopie/Rektoskopie

Abb. 6.71:

Ursachen der Stuhlinkontinenz. [A400–190] • bei besonderen Fragestellungen (z.B. bei V. a. neurogene Störungen) Sphinktermanometrie ( 6.2.3), Elektromyographie sowie Defäkographie (Röntgen-Darstellung des Defäkationsvorgangs).

Therapie Konservative Therapie Die konservative Therapie zielt auf eine muskuläre Stärkung der Sphinkteren, z.B. durch aktives Muskeltraining, Elektrostimulation der Sphinkteren, Biofeedback-Training (hierbei kann der Patient durch Betätigung des Sphinkters eine sichtbare Aktion hervorbringen, z.B.

eine Leuchtskala zum Aufleuchten bringen); darüber hinaus Stuhlregulation, Gewichtsreduktion (insbesondere bei Rektumprolaps), allgemeine muskuläre Kräftigung, Betätigung sowie besondere übungen zur Kräftigung des Beckenbodens.

Operative Therapie Bei konservativ nicht-änderbarer schwerer Inkontinenz wird die operative Therapie angestrebt: z.B. Rekonstruktion der Sphinktermuskulatur, Sphinkterplastik; bei Rektumprolaps Verbesserung der Angulation und Straffung des Beckenbodens.

Erkrankungen des Rektums Strahlenproktitis Bei gynäkologischen Karzinomen (Kollumkarzinom, Korpuskarzinom, Ovarialkarzinom), aber auch bei Prostata- und Blasenkarzinomen gehört die Bestrahlung zur Standardtherapie. Da eine Abschirmung des benachbarten Rektums nicht möglich ist, kommt es v. a. an der Rektum-Vorderwand zu dosisabhängigen Strahlenschäden (meist ab 40–50 Gy). Symptome sind Tenesmen, Stuhldrang sowie Blut- und Schleimabgang. Die Schleimhaut ist ödematös geschwollen und blutet leicht; in schweren Fällen liegen Erosionen und Ulzerationen vor. Später kommt es zur Schleimhautatrophie mit bis in die Submukosa reichender Fibrosierung. Man therapiert konservativ durch Stuhlregulierung ( 6.5.2) sowie Gabe von Glukokortikoid- und Mesalazin-haltigen Klysmen und erreicht damit meist eine ausreichende Reduzierung der Symptome. Selten ist eine Resektion erforderlich.

Rektumprolaps Schwäche des Beckenbodens und damit des Sphinkterapparates, v. a. bei älteren, mehrgebärenden Frauen. Hierdurch kommt es zum Vorfall aller Wandschichten, eventuell bis zum Sigmoid.

Klinik Nässen, Stuhlinkontinenz; durch sekundäre Ulzerationen eventuell Blutund Schleimabgang.

Diagnostisches Vorgehen Bei der Inspektion ist das ausgestülpte Rektum mit zirkulärer Anordnung der Schleimhaut sichtbar. Bei der Proktoskopie und Rektoskopie sind Ulzerationen und eine gerötete Schleimhaut sichtbar. Beim isolierten Analprolaps ist die Schleimhaut dagegen radiär gefältelt ( Abb. 6.72).

Abb. 6.72:

Schleimhautrelief bei Rektumprolaps und Analprolaps. [A300–157]

Therapie Im akuten Stadium wird das Rektum manuell reponiert. Langfristig wird eine Stuhlregulation angestrebt und intensive Maßnahmen zur Kräftigung des Beckenbodens unternommen (unter Stuhlinkontinenz). Bei nicht behebbarem Prolaps kann die Angulation operativ verbessert werden (Rektopexie mit Fixierung des Rektussigmoids am Kreuzbein und Straffung des Beckenbodens).

Gastroenterologische Notfälle Akutes Abdomen Der Begriff des „akuten Abdomens“ beschreibt eine ätiologisch unklare Akutsituation im Bereich des Abdomens, welche sich durch eine oder mehrere der folgenden Erscheinungen manifestiert: •

starke, akute Bauchschmerzen

•

abdominelle Abwehrspannung

•

Kreislaufdekompensation bis hin zum Schock.

Die zentrale Frage bei allen Formen ist, ob eine chirurgische Intervention erforderlich ist oder nicht. Obwohl auch Gastrointestinalblutungen unter dem Bild eines akuten Abdomens verlaufen können, werden diese in der Regel als eigene NotfallGrup-pe abgetrennt ( 6.7.5).

Klinik Bauchschmerz Dieser steht bei allen Formen im Vordergrund. Er kann oft durch Palpation verstärkt oder evtl. auch provoziert werden. Meist gehen die Schmerzen zunächst von dem betroffenen Organ selbst aus (viszeraler Schmerz) und sind dann dumpf, kolikartig und schwer lokalisierbar. Wird im Verlauf das Peritoneum mitbefallen, so tritt der peritoneale (somatische) Schmerz in den Vordergrund, und damit „helle“, klar lokalisierbare, dauerhafte Schmerzen. Durch diese „Umschaltung“ kann die Schmerzlokalisation wechseln;beispielsweise beginnt die Appendizitis häufig mit diffusen Schmerzen in der Nabelregion, um erst später durch Beteiligung des Peritoneums zur typischen Lokalisation im rechten Unterbauch zu wechseln. Eine übersicht über die Schmerzlokalisation beim akuten Abdomen gibt? Abb.6.73.

Abb. 6.73:

Typische Schmerzlokalisationen beim Akuten Abdomen. [L157]

Abwehrspannung Diese tritt bei allen Entzündungen des Peritoneums auf. Sie kann lokal sein (bei lokalisierter Peritonitis, etwa beim perityphlitischen Infiltrat); bei der generalisierten Peritonitis bezieht sie die gesamte Bauchdecke ein.

Zeichen der Kreislaufdekompensation Im Vordergrund stehen Unruhe, Blässe, Kaltschweißigkeit. Später kommt es zu Tachykardie, Oligurie und evtl. zum hypovolämischen Schock.

Neben der genannten Trias treten variabel vegetative Begleitreaktionen wie Erbrechen und Fieber auf.

Pathogenese Die sympathischen Schmerzafferenzen innerhalb der Bauchhöhle können entweder durch Dehnung, durch entzündliche Mediatoren oder durch Ischämie gereizt werden. Die zugrunde liegenden Krankheiten lassen sich in 7 pathogenetische Gruppen einteilen: Tab. 6.13. Bei vielen Ursachen des akuten Abdomens ( Abb. 6.74) kommt es sekundär zur Kreislaufdekompensation. Dies kann durch den Verlust von Intravasalvolumen (bei gleichzeitigen Blutverlusten, etwa bei Milzruptur), aber auch durch den Verlust von Extrazellulärflüssigkeit in den dritten Raum (z.B. Ansammlung von Flüssigkeit in den Darmschlingen beim Ileus) bedingt sein.

Tab. 6.13: Pathomechanismen des akuten Abdomens •

Pathomechanismen sind z.B. Schmerzfortleitung (z.B. beim Hinterwandinfarkt), Kapseldehnungsschmerz (z.B. durch gestaute Leber

bei der akuten Rechtsherzinsuffizienz) sowie biochemisch-irritative Einflüsse (sog. Pseudoperitonitis: z.B. bei diabetischer Ketoazidose, Porphyrie, Urämie, Blei-Intoxikationen).

Abb. 6.74:

Die häufigsten Ursachen des akuten Abdomens. [M100]

Differentialdiagnosen des akuten Abdomens nach Häufigkeit • Appendizitis: ca. 55 % • Gallenkolik: ca. 15 % (z.B. bei Cholezystitis oder bei eingeklemmten Gallensteinen) • mechanischer Ileus: ca. 10 % • generalisierte Peritonitis: ca. 5 % • Pankreatitis: ca. 5 % • seltenere Ursachen: – Divertikulitis – Nierenkolik (z.B. bei Nierensteinen) – gynäkologische Erkrankungen (z.B. Extrauteringravidität, Adnexitis) – Hodentorsion (vor allem bei Kindern und Jugendlichen) – ischämische Darmerkrankungen, z.B. Mesenterialinfarkt oder ischämische Kolitis – Milz-, Leber-, Nierenruptur

– Hämatom im M. rectus abdominis, retroperitoneale Blutung (v. a. bei Antikoagulanzientherapie) – postoperativ: Nahtinsuffizienz, infiziertes Hämatom, Peritonitis, Abszess – extraabdominelle Erkrankungen

Extraabdominelle Erkrankungen Sie sind nur selten Ursache des akuten Abdomens, müssen aber differentialdiagnostisch bedacht werden: • Herz: Hinterwandinfarkt, Rechtsherzinsuffizienz (z.B. nach Lungenembolie) • Lunge: basale Pleuritis/Pneumonie, Lungenembolie • Wirbelsäule: Spondarthritis, Tbc, Wirbelkörperfrakturen • Stoffwechsel: „Pseudoperitonitis“ bei diabetischer Ketoazidose oder akuter intermittierender Porphyrie • andere: Intoxikationen (z.B. mit Blei), Infektionen (z.B. Herpes zoster, M. Bornholm), Kollagenosen, akute Hämolyse (z.B. bei Sichelzellanämie), Purpura Schoenlein-Henoch (vor allem Kinder), familiäres Mittelmeerfieber.

Diagnostisches Vorgehen Klinische Untersuchung Diese folgt dem unter 6.2.2 beschriebenen Untersuchungsgang. Hinweise auf ein akutes Abdomen sind • sichtbare Peristaltik (mechanischer Ileus) • Abwehrspannung (Peritonitis): diese kann entsprechend der Ausdehnung des Krankheitsprozesses lokal begrenzt sein oder das gesamte Abdomen einbeziehen • lokale Raumforderungen: z.B. „tastbarer Strang“ bei Divertikulitis • inkarzerierte Hernien: z.B. Leisten- oder Schenkelhernien • pathologische Auskultationsbefunde: als Hinweis auf paralytischen Ileus.

6.2.2, z.B. „Totenstille“

Die klinische Einschätzung der Kreislaufsituation sollte stets an erster Stelle stehen. Der Chirurg sollte frühzeitig in die Diagnostik einbezogen werden, damit eine evtl. Operationsindikation unverzüglich gestellt bzw. abgestimmt werden kann. Die Fiebermessung mit Erhebung der rektal-axillären Temperaturdifferenz kann in manchen Fällen hilfreich sein (erhöhte rektal-axilläre Temperaturdifferenz z.B. bei der Appendizitis).

Bildgebende Verfahren Sie ergänzen die klinische Untersuchung und können sowohl Aufschluss über die ätiologie als auch über bedrohliche Komplikationen geben. Bildgebende Verfahren ersetzen keineswegs die klinische Untersuchung. Eine Appendizitis wird z.B. in den meisten Fällen noch immer klinisch, d. h. durch Anamnese und Untersuchungsbefund, diagnostiziert. • Röntgen: Abdomenübersicht im Stehen oder in Linksseitenlage. Flüssigkeitsspiegel weisen auf Ileus hin, Verkalkungen z.B. auf Gallenoder Nierensteine. Freie Luft unter den Zwerchfellen oder in den Gallengängen spricht für die Perforation eines Hohlorgans. Die Sensitivität des Verfahrens ist gering. • Abdomensonographie: Fragestellungen: Freie Flüssigkeit im Bauchraum? Auffälligkeiten an Pankreas, Niere, Gallenwege? Leber und Milz intakt? Adnexe strukturell unauffällig? Hinweise auf perityphlitischen Abszess oder Appendizitis? • Abdominal-CT: Dieses ist dem Ultraschall v. a. bei adipösen Patienten und Darmobstruktion (→ Gasüberlagerung im Ultraschall) überlegen. Es kommt regelhaft zur Abklärung nach Abdominaltrauma (Ruptur parenchymaler Organe?) sowie bei fraglicher lokaler Abszessbildung (perityphlitischer Abszess?) zum Einsatz. • Röntgen-Thorax in zwei Ebenen. Fragestellungen: Pneumonie? Pleuraerguss? Zwerchfellhochstand bei subphrenischem Abszess, subphrenische Luftsichel?

Labor Laboruntersuchungen sind bei der Differenzierung des akuten Abdomens meist wenig ergiebig. Unterstützen können sie die Diagnose einer Pankreatitis (Amylase/Lipase) oder einer Hepatitis bzw. Cholestase (Leber- und Cholestaseenzyme). Laktat ist bei Darmnekrosen erhöht, eine

Erhöhung der Leukozyten ist meist unspezifisch, kann aber auf bakteriell-entzündliche Ursachen hinweisen (etwa Appendizitis). Hbund/oder Hämatokritveränderungen können einen Hinweis auf eventuelle Blutverluste geben, normale Werte schließen Blutverluste jedoch nicht aus ( 3.2). Da das akute Abdomen evtl. eine chirurgische Therapie erfordert, werden stets die Blutgruppe („Kreuzblut“) sowie Gerinnungsparameter und Elektrolyte mitbestimmt.

Weitere Untersuchungen bei speziellem Verdacht • ösophagoduodenoskopie: Magen/Duodenalulkus? Gastritis? Inspektion der Papilla Vateri (Papillentumor, Eiter?). Eine Rektoskopie bzw. Koloskopie bringt beim akuten Abdomen selten verwertbare Hinweise. • Angiographie (bei V. a. Mesenterialinfarkt) • Peritoneallavage (bei V. a. Perforation der Blutung in den Bauchraum) – heute nur noch selten erforderlich • bei Frauen gynäkologisches Konsil zum Ausschluss gynäkologischer Ursachen (z.B. Adnexitis, Extrauteringravidität) • i. v.-Urographie (z.B. bei V. a. Uretersteine) • Ultima ratio bei nicht sicheren Befunden ist die Laparoskopie bzw. explorative Laparotomie. Die Röntgen-Thorax-Aufnahme und ein EKG zum Ausschluss eines Herzinfarkts sind bei jedem akuten Abdomen obligat.

Therapie Die entscheidende Frage ist, ob eine Operation angezeigt ist ( Kasten S. 614). Liegt keine absolute Indikation vor, wird zunächst konservativ behandelt. Der Patient bleibt jedoch wegen einer eventuellen späteren Operation nüchtern. Bei drohendem Schock wird Volumen ersetzt. Bei Erbrechen kann Metoclopramid oder Ondansetron gegeben werden, eine Magensonde unterstützt die Magendekompression. Vor allem kolikartige Schmerzen sprechen auf Butylscopolamid i. v. an.

Absolute OP-Indikationen beim akuten Abdomen • massive, endoskopisch nicht stillbare Blutung • akute Appendizitis • schwerer mechanischer Ileus

• generalisierte Peritonitis (z.B. bei Perforation) • Mesenterialgefäßverschluss • Organruptur mit schwerwiegender Blutung. Der Einsatz von Opioiden zur Schmerzlinderung vor Stellung der Diagnose wird kontrovers eingeschätzt: Einerseits können Opioide die diagnostisch hilfreiche Schmerzsymptomatik verschleiern sowie die Darmperistaltik und glattmuskulären Sphinkteren lähmen, andererseits sindsie oft die einzige Substanzgruppe, die eine effektive Schmerzlinderung erlaubt. Neuere Antiphlogistika (z.B. Ketorolac) können intravenös gegeben werden und stehen als Alternative zur Verfügung.

Mechanischer Ileus eilein, griech. = zusammendrängen, einschließen. Unter einem mechanischen Ileus versteht man die Unterbrechung der Darmpassage durch Okklusion oder Strangulation. Lebensgefährliche Komplikation vieler Abdominalerkrankungen und chirurgisch meist relativ einfach behebbar. Eine Ileussymptomatik ist ein chirurgischer Notfall („über einem Ileus darf die Sonne nicht untergehen“).

Klinik Im Vordergrund stehen Obstipation, Meteorismus, fehlender Windabgang sowie kolikartige Abdominalschmerzen. Erbrechen tritt vor allem bei Dünndarmileus, seltener bei Dickdarmileus auf. Je nach Lokalisation der Obstruktion kann das Erbrechen gallig (oberes Jejunum) oder kothaltig (Dickdarm) sein. Bei eingelegter Magensonde läuft Magensaft oder Gallensekret, evtl. sogar kothaltiger Darminhalt zurück. Regel: Je höher die Stenose, desto häufiger und heftiger das Erbrechen.

Lokalisation Meist ist der Dünndarm betroffen (75%); Ursachen sind v. a. Adhäsionen, Hernien, M. Crohn. Seltener ist der Dickdarmileus (25%); Ursachen sind hier v. a. Karzinome, Volvulus und Divertikulitis.

Komplikationen • Perforation (durch luminale Druckerhöhung sowie Drehung des Darmrohrs bedingt) mit nachfolgender Peritonitis sowie • Durchwanderungsperitonitis ( Ileus.

6.7.4) mit sekundärem paralytischen

Ätiologie und Pathogenese Der mechanische Ileus entsteht durch Okklusion oder Strangulation des Darmrohres ( Kasten).

Okklusion des Darms • Durch äußere Verlegung bzw. Einengung: Die häufigste Ursache des mechanischen Ileus ist eine äußere Verlegung von Darmschlingen durch Briden (sog. Bridenileus). Briden sind Adhäsionen und Verwachsungen nach vorausgegangenen Operationen oder nach Peritonitis ( Abb. 6.75). äußere Verlegungen durch von Nachbarorganen ausgehende Tumoren und Zysten sind selten. • Durch innere Verlegung bzw. Einengung: Darmtumoren verursachen häufig eine innere Verlegung des Darmlumens (für 60 % der Dickdarmileus verantwortlich). Andere Ursachen einer inneren Verlegung sind Fremdkörper, Kotsteine, Mekoniumileus bei Neugeborenen sowie Gallensteinileus. Auch innere Einengungen durch embryonal bedingte Atresien (Neugeborene und Säuglinge) oder Stenosen (entzündlich bei Divertikulitis, narbig bei ischämischer Kolitis) können Ursache einer Darmokklusion sein.

Pathogenese der Ileus-Komplikationen Durch die Passageunterbrechung kommt es zunächst zur Hypermotorik mit zunehmender Dilatation sowie Stase des Darminhalts proximal der Stenose mit Erhöhung des intraluminalen Drucks und Gasbildung. Durch das Zusammenspiel von Darmwanddehnung und Stase kommt es zu: • interstitiellen Flüssigkeitsverlusten in das Lumen und in die ödematöse Darmwand. Dieser Prozess ist wahrscheinlich durch Bakterientoxine ausgelöst. Die Folgen sind Hypovolämie, Schock und Nierenversagen (Flüssigkeitsverlust in den „Dritten Raum“, 11.1.1). • Bakterienpenetration in die Darmwand mit Einschwemmung von Toxinen in die Blutbahn, später auch bakterielle Besiedelung des Peritoneums

(sog. Durchwanderungsperitonitis). • Darmwandgangrän infolge der extremen Dilatation und Strangulation der Blutversorgung; auch hier kommt es sekundär zur Durchwanderungsperitonitis. Mit zunehmender Dauer geht der mechanische Ileus durch die peritoneale Beteiligung in einen paralytischen Ileus über.

Abb. 6.75:

Häufige Ursachen des mechanischen und paralytischen Ileus. [A400–190]

Strangulation Diese kommt vor allem am Dünndarm vor. Bei der Strangulation kommt es zur Unterbrechung der mesenterischen Blutversorgung (zunächst venöse Stauung, später arterielle Okklusion). Sie entsteht bei inkarzerierten Hernien, Volvulus sowie Invagination (teleskopartige Einstülpung eines Darmsegments in ein tiefer gelegenes Darmsegment). Neben der Behinderung der Darmpassage kommt es hierbei zur ischämischen Darmwandgangrän und Durchwanderungsperitonitis.

Diagnostisches Vorgehen Klinische Untersuchung Sie zeigt ein gespanntes, geblähtes Abdomen mit lokal vermehrten Darmgeräuschen (gegen die Obstruktion arbeitende Peristaltik), oft mit metallisch klingenden, „hochgestellten“ Darmgeräuschen („Durchspritzgeräusche“ bei Passage von Darminhalt unter Druck). Bei Druck auf die Bauchdecken können evtl. Plätschergeräusche ausgelöst werden. Manchmal ist die gesteigerte Darmperistaltik durch die Bauchdecken sichtbar (Darmsteifungen). Abwehrspannung und Druckschmerz zeigen den übergang zur Peritonitis an und sind damit ein Zeichen für dringenden Operationsbedarf. Stets müssen die Bruchpforten untersucht sowie eine rektale Untersuchung durchgeführt werden (Blut am Fingerling? z.B. bei ischämischer Kolitis).

Röntgen-Leeraufnahme (Abdomenübersicht) Dies ist die Untersuchung der Wahl zur Diagnose des Ileus. Sie wird im Stehen, bei schwerkranken Patienten auch in halbsitzender Position oder in Linksseitenlage durchgeführt (in Rechtsseitenlage würde sich eine evtl. Luftsichel auf das relativ luftreiche Colon descendens projizieren). Es zeigen sich gedehnte Darmschlingen proximal der Obstruktion. Die erweiterten und mit Luft gefüllten Darmanteile sind an multiplen Flüssigkeitsspiegeln mit darüber liegenden „Luftkappen“ zu erkennen (Abb. 6.76). Beim Gallensteinileus sind evtl. lufthaltige Gallenwege als Folge einer Besiedelung mit gasbildenden Bakterien (Aerobilie) zu erkennen. Eine Perforation lässt sich an einer subphrenischen Luftsichel erkennen.

Weitere Untersuchungen • Bei V. a. auf Dickdarmverschluss kann ein RöntgenKolonkontrasteinlauf mit wasserlöslichem Kontrastmittel evtl. Hinweise auf die ätiologie der Obstruktion geben (z.B. Divertikulitis, Karzinom). • Die Sonographie kann ausgetretenen Darminhalt nach Perforation nachweisen. Die Beurteilung der parenchymatösen Bauchorgane ist dabei oft durch Luftüberlagerung erschwert.

Therapie

Zunächst wird der Darm durch eine nasogastrische oder nasojejunale Sonde entlastet. Die evtl. erheblichen Verluste von sequestrierter Flüssigkeit in den Darm werden parenteral ausgeglichen. Die definitive Therapie ist in der Regel chirurgisch und besteht in der unverzüglichen Entfernung des Passagehindernisses oder der Resektion des strangulierten Darmabschnitts.

Abb. 6.76:

Abdomenübersicht bei mechanischem Ileus. Oben: Aufnahme im Stehen. Die Kolonschlingen sind mit Luft gefüllt und massiv gedehnt. Unten:

Aufnahme im Liegen. Geblähte Darmschlingen und Flüssigkeitsspiegel sind gut zu erkennen. [T170]

Paralytischer Ileus Funktionelle Unterbrechung der Darmpassage durch Lähmung der Darmmotorik mit nachfolgender Stase des Darminhalts, Gasbildung und vermehrter Flüssigkeitssekretion in den Darm.

Klinik Neben den Symptomen der Grunderkrankung zeigt sich die Darmparalyse durch: • stark aufgetriebenes, druckempfindliches Abdomen. Bei zugrunde liegender Peritonitis sind die Bauchdecken gespannt, ansonsten weich •

Stuhl- und Windverhaltung, häufig Singultus („Schluckauf“)

• Erbrechen tritt im Gegensatz zum mechanischen Ileus selten und meist erst spät auf. Die Abgrenzung zum mechanischen Ileus gelingt leicht, denn es fehlen beim paralytischen Ileus jegliche Zeichen von Darmaktivität: es herrscht „Totenstille“, sicht- oder fühlbare Bewegungen fehlen. Koliken oder Darmgeräusche schließen einen paralytischen Ileus aus.

Ursachen des paralytischen Ileus Der paralytische Ileus kann toxisch, reflektorisch oder metabolisch bedingt sein: • „toxisch“: Folgezustand nach diffuser Peritonitis (unten) • reflektorisch: bei operativen Eingriffen im Bauchraum (häufigste Ursache), aber auch bei jeder schweren abdominellen Organerkrankung, z.B. bei Pankreatitis, Gallen-, Nieren-, Harnleitersteinkoliken, akuter Appendizitis, toxischem Megakolon. Selten auch bei Pleuritis oder nach stumpfem Brust- und Bauchtrauma. • metabolisch: Elektrolytstörungen und metabolische Entgleisungen (z.B. Hypokaliämie, Hyperkalzämie, Urämie, diabetisches Koma, Sepsis).

Ätiologie und Pathogenese Auslöser des paralytischen Ileus können nerval-reflektorische Faktoren (nozizeptive, z.B. operationsbedingte Reize sowie α und β-

Rezeptoraktivierung bei bedrohlichen Erkrankungen), „toxische“ Faktoren (z.B. Entzündungsmediatoren bei Peritonitis) sowie metabolische Faktoren sein (Stoffwechselprodukte mit hemmender Wirkung auf die glatte Muskulatur oder die Reizübertragung). Wie beim mechanischen Ileus kommt die im späteren Stadium auftretende Flüssigkeitssekretion ins Darmlumen wahrscheinlich durch Bakterientoxine in Gang.

Diagnostisches Vorgehen Wichtigste Hinweise bieten die körperliche Untersuchung und das Röntgen. Bei der Auskultation fällt die „Totenstille“ über allen Quadranten auf. Je nach zugrunde liegender Erkrankung kann Abwehrspannung auftreten oder fehlen. Die Abdomenleeraufnahme bei stehendem oder halb aufgerichtetem Patienten zeigt Flüssigkeitsspiegel in allen Darmabschnitten (stark geblähte und gedehnte Dünn- und Dickdarmabschnitte). Weitere Diagnostik akutes Abdomen

6.7.1.

Therapie Sie ist abhängig von der Grunderkrankung: bei zugrunde liegender Peritonitis operatives Vorgehen, bei paralytischem Ileus ohne Peritonitis konservatives Vorgehen. Die konservative Behandlung umfasst die gezielte Korrektur von Wasser- und Elektrolytverlusten, evtl. Gabe von peristaltikfördernden Medikamenten (z.B. Metoclopramid, Neostigmin, Pyridostigmin, Ceruletid) oder Schwenkeinläufe zur Anregung der Dickdarmperistaltik. Eine postoperative Darmparalyse kann bis zum 7. postoperativen Tag normal sein, dieser wird mit frühzeitiger Mobilisierung und Ausgleich eventueller Elektrolytentgleisungen begegnet.

Peritonitis Eine Entzündung des Peritoneums (Peritonitis) kann generalisiert oder umschrieben verlaufen. In aller Regel verläuft sie hochakut. Chronische Entzündungen des Bauchfells kommen vor bei Tuberkulose, bei rheumatischen Prozessen (Polyserositis) oder bei Lymphogranulomatose (M. Hodgkin); in der Regel liegt dann ein begleitender Aszites vor.

Generalisierte Peritonitis

Klinik Dieses lebensgefährliche Krankheitsbild wird von vier Erscheinungen bestimmt: • Abwehrspannung: Im Vordergrund steht die „brettharte“ Spannung der Bauchdecken, jede Betastung wird durch heftigste Muskelabwehr verhindert. • Schmerzen: Diese treten vor allem nach Perforation eines Abdominalorgans auf. • Kreislaufdekompensation: Durch die Sequestration von Flüssigkeit sowie die Toxinämie kommt es rasch zur Kreislaufeinschränkung bis hin zum Schock. • Paralytischer Ileus: Jede generalisierte Peritonitis führt sekundär 6.7.3. zur Darmparalyse mit den entsprechenden Symptomen Variabel können Fieber und Aszites vorhanden sein.

Komplikationen Akutkomplikationen sind Schock und Sepsis; langfristig können Verklebungen mit Briden und ein dadurch bedingter mechanischer Ileus auftreten.

Ätiologie und Pathogenese Die Peritonitis ist meist die Komplikation einer vorbestehenden Organerkrankung des Magen-Darm-Trakts. Primäre Entzündungen sind selten, z.B. die hämatogene Infektion mit Pneumokokken nach Milzentfernung oder bei Leberzirrhose (Pneumokokken-Peritonitis). Die Peritonitis kann auf 3 Wegen entstehen: • bakterielle Entzündung nach Perforation eines infizierten Hohlorgans (z.B. perforierte Appendizitis) oder nach Durchwanderung von Bakterien und deren Toxine durch die Darmwand (z.B. bei mechanischem Ileus, nach Invagination, Volvulus, Hernieninkarzeration oder Mesenterialinfarkt) • chemische Irritation z.B. nach Perforation eines Abdominalorgans (Darminhalt, Blut, Galle); oft kommt es dabei zusätzlich zur Superinfektion • Irritation durch Stoffwechselprodukte (selten), z.B. im Rahmen einer Porphyrie oder einer diabetischen Ketoazidose. Diese Zustände werden

häufig auch als Pseudoperitonitis bezeichnet. Diagnostik: akutes Abdomen

6.7.1.

Therapie Meist chirurgisch (Drainage der Bauchhöhle, spezifische chirurgische Therapie der zugrunde liegenden Organerkrankung). Zur initialen Stabilisierung dient die parenterale Flüssigkeitstherapie, die Gabe von Breitband-Antibiotika sowie das Legen einer nasogastrischen oder nasojejunalen Sonde. Bei spontaner bakterieller Peritonitis reicht oft die systemische Antibiotikagabe aus.

Lokalisierte Peritonitis Bei jeder Entzündung eines Organs des Bauchraums kann es durch Durchwanderung von Bakterien oder Toxinen zur lokalen Mitreaktion des Bauchfells kommen. Diese besteht zunächst in einer umschriebenen Entzündung mit Exsudation, später können sich Verklebungen und Abszesse bilden. Beispiele: Abszess im Douglas-Raum des kleinen Beckens (sog. Douglas-Abszess, z.B. bei Adnexitis oder bei Appendizitis), perityphlitischer Abszess bei Appendizitis, lokalisierte Pelviperitonitis bei Adnexitis, lokale Peritonitis bei gedeckter Ulkusperforation.

Klinik Typischerweise findet sich ein umschriebener Spontan- und Druckschmerz mit lokaler Abwehrspannung. Der Kreislauf ist im Gegensatz zur diffusen Peritonitis primär nicht betroffen.

Komplikationen Eine lokale Peritonitis kann sich rasch über die abgrenzenden Peritonealverklebungen hinaus ausdehnen, sodass es durch Keimverschleppung zur diffusen Peritonitis kommt.

Therapie Lokale Peritonitisherde können bisweilen durch Antibiotika zur Abheilung gebracht werden, meist muss jedoch die zugrundeliegende Organerkrankung chirurgisch saniert werden.

Gastrointestinalblutung

Die gastrointestinalen Blutungen werden in die obere und die untere Gastrointestinalblutung eingeteilt: • obere Gastrointestinalblutung oberhalb der Flexura duodenojejunalis (Treitzsches Band): Blutung aus ösophagus, Magen, Duodenum. Diese ist 9mal häufiger als die untere Gastrointestinalblutung. • untere Gastrointestinalblutung unterhalb der Flexura duodenojejunalis: Blutung aus Jejunum, Ileum, Kolon, Rektum. Der überwältigende Teil der unteren Gastrointestinalblutungen ist im Kolon, und dort vor allem anorektal lokalisiert.

Klinik Ganz im Vordergrund stehen die Zeichen des Blutabgangs über den Stuhl 6.5.3) oder das Bluterbrechen ( Kasten), welche je (Hämatochezie, nach Lokalisation der Blutung unterschiedliche Charakteristika aufweisen und somit bereits wertvolle Hinweise auf die Blutungsquelle geben. Schmerzen treten nur bei mit Wandschädigungen verbundenen Blutungen auf (z.B. penetrierendes oder perforierendes Ulkus), evtl. bestehen übelkeit und ein abdominelles Völlegefühl bzw. Erbrechen. Sekundär kann es durch die Blutverluste zu Zeichen der Kreislaufdekompensation kommen.

Atiologie Die häufigsten Blutungsursachen der oberen und unteren Abb. 6.77 und 6.78 zusammengefasst. Gastrointestinalblutung sind in

ösophagusvarizenblutung ösophagusvarizen sind dilatierte submuköse Venen, welche sich auf dem Boden einer portalen Hypertension entwickeln ( 7.2.6); sie ziehen teilweise in den Magenfundus (Fundusvarizen). Ein Drittel der Patienten mit ösophagusvarizen entwickelt eine Blutungskomplikation. Hiervon überleben weniger als die Hälfte die nächsten 5 Jahre. Das Blutungsrisiko korreliert mit der Größe der Varizen sowie der Schwere der zugrunde liegenden Lebererkrankung, jedoch nur schwach mit dem Pfortaderdruck.

Hämatemesis Bluterbrechen: Das nach oberer Gastrointestinalblutung erbrochene Blut kann je nach Verweildauer im Magen schwarz-braun („kaffeesatzartig“ durch Hämatinbildung infolge des Kontakts mit dem sauren Magensaft) oder rot sein.

Unterscheide dazu Hämoptyse (=Bluthusten), bei der das Blut aus der Lunge stammt: hellrotes, schaumiges Blut, auskultatorisch oft feuchte Rasselgeräusche (Differentialdiagnose 5.1.3).

Abb. 6.77:

Häufige Ursachen der oberen Gastrointestinalblutung. [L157]

Abb. 6.78:

Häufige Ursachen der unteren Gastrointestinalblutung. [L157]

Ulkusblutung Die akute Ulkusblutung wird nach Forrest in verschiedene Stadien eingeteilt ( Tab. 6.14). Ein großer Teil der blutenden Ulzera ist durch die Einnahme von NSAR bedingt.

Tab. 6.14: Einteilung der akuten Ulkusblutungen, modifiziert nach FORREST

Diagnostisches Vorgehen Bei 85% der Patienten kommt die gastrointestinale Blutung spontan innerhalb von 48 Stunden zum Stillstand. Da es in 25% zu Rezidiven kommt (ebenfalls meist innerhalb der ersten 48 Stunden), muss dennoch jede Blutung genau abgeklärt werden. Hierbei wird die folgende Strategie verfolgt:

Liegen Schockzeichen vor? Jeder blutende Patient wird auf das Vorliegen von Zeichen der Kreislaufdekompensation untersucht: Bewusstsein? Hautperfusion? Pulsfrequenz? arterieller Blutdruck? Das Vorliegen einer orthostatischen Hypotonie (Abfall des systolischen Blutdrucks beim Aufstehen um >15-20 mmHg bei gleichzeitigem Anstieg der Herzfrequenz um >15-20 Schläge pro Minute) deutet auf einen Blutverlust von >15-20% des Intravasalvolumens hin. Der Hämatokritwert ist ein schlechter Indikator für akute Blutverluste, da die äquilibrierung des intravaskulären Blutvolumens mit der Extravasalflüssigkeit 24-72 Stunden dauert.

Wo liegt die Blutungsquelle? Hier ergeben sich oft schon Hinweise aus der orientierenden körperlichen Untersuchung. Leider ist die aus der körperlichen Untersuchung gewonnene topographische Zuordnung nur in 40% der Fälle korrekt. Bestehen Zeichen einer chronischen Lebererkrankung (z.B. Leber-HautZeichen, Splenomegalie), so liegen der Blutung wahrscheinlich ösophagusvarizen oder ein Ulkus zugrunde. Die Einnahme von nichtsteroidalen Antiphlogistika macht eine Ulkusblutung wahrscheinlich. Ist der Blutung heftiges Würgen vorausgegangen, so ist an ein MalloryWeiss-Syndrom ( 6.3.9) zu denken. Der nächste Schritt zur Lokalisation der Blutungsquelle ist die sofortige endoskopische Notfalldiagnostik des oberen Gastrointestinaltrakts. Hierdurch lassen sich nicht nur in über 80 % die Blutungsursachen aufklären, sondern zusätzlich die Blutstillung vornehmen sowie das Risiko einer Wiederholungsblutung abschätzen. Die nasogastrische Lavage kann ein einfaches initiales Mittel zur Blutungslokalisation sein (positiv bei oberer

Gastrointestinalblutung). Ist sie negativ, so schließt das eine obere Gastrointestinalblutung jedoch keineswegs aus. Lässt sich die Blutungsquelle endoskopisch am oberen Gastrointestinaltrakt nicht finden, so muss eine untere Gastrointestinalblutung angenommen werden. Diese kann entweder endoskopisch lokalisiert werden (bei massiver Blutung wegen der eingeschränkten Sichtverhältnisse oft nicht möglich) oder durch die Radionuklidsequenzszintigraphie mit 99 mTc-markierten Erythrozyten oder Albumin bzw. durch selektive Arteriographie abgeklärt werden. Eine notfallmäßig durchgeführte Koloskopie ist wegen der nicht möglichen Darmreinigung nur begrenzt aussagefähig und wegen der Perforationsgefahr riskant.

Therapie Die initiale Notfalltherapie zielt auf den Ersatz des verlorenen Blutvolumens durch Gabe von kristalloiden oder kolloiden Volumenersatzmitteln sowie Blutkonserven. Initiales Ziel der Bluttransfusionen ist ein Hämatokrit von 25–30 %. Eine Koagulopathie muss ausgeschlossen bzw. entsprechend behandelt werden (z.B. durch Vitamin-KGabe). Zur besseren Beurteilung der Blutungsintensität wird eine Magensonde gelegt. Auch sollten H2-Rezeptorenblocker zur Reduktion einer weiteren Mukosaschädigung verabreicht werden. Die Blutstillung erfolgt konservativ, endoskopisch oder chirurgisch.

ösophagusvarizen-Blutung Methode der Wahl ist die endoskopische Sklerosierung der blutenden Varizen (intra- und/oder paravariköse Injektion eines sklerosierenden Mittels) oder die Gummibandligatur. Diese Verfahren sind in 90 % erfolgreich. Häufig (in bis zu 80 %) kann die Blutung jedoch zumindest initial medikamentös gestoppt werden, und zwar durch die Gabe von Terlipressin (synthetisches ADH-Analogon, reduziert den splanchnischen Blutzufluss zu den Varizen) oder von Somatostatin bzw. seiner länger wirkenden Analoga Octreotid bzw. Vapreotid. Somatostatin und seine Derivate vermindern den Pfortaderdruck, wahrscheinlich indem sie die Ausschüttung gefäßaktiver gastrointestinaler Hormone hemmen.

Abb. 6.79:

Senkstaken-Blakemore-Sonde zur Kompression von ösophagusvarizen. Die Sonde wird mit einem Gewicht unter Zug gehalten. [A400–190] Bei massiver, anderweitig nicht stillbarer Blutung muss zunächst zur initialen Blutstillung eine Sondentamponade durchgeführt werden (Ballonkompression mit der Senkstaken-Blakemore-Sonde bei ösophagusvarizen, mit der Linton-Nachlas-Sonde bei Fundusvarizen, Abb. 6.79 und 6.80). Leider sind Rezidivblutungen sowohl nach Sklerosierung als auch nach Ballontamponade häufig, sodass oft mehrmals endoskopiert werden muss. Lässt sich die Blutung endoskopisch nicht beherrschen, oder kommt es zu Blutungsrezidiven, so kann der Pfortaderdruck durch interventionelle oder chirurgische Dekompressionsverfahren gesenkt werden, z.B. durch 7.8.2). TIPS oder portosystemische Shunts

Ulkusblutung In 80 % der Fälle sistiert eine Ulkusblutung innerhalb weniger Stunden spontan. Die spritzende arterielle Blutung (Forrest Ia) wird zunächst endoskopisch versorgt (Unterspritzung des Geschwürs mit Adrenalin oder

Fibrinkleber), bei Erfolglosigkeit muss sofort operiert werden (Ulkusumstechung oder Teilresektion). Sickerblutungen (Forrest Ib) sowie die Forrest-Stadien II werden endoskopisch unterspritzt, sichtbare Gefäße am Ulkusgrund (Forrest IIa) werden dabei mit einem endoskopisch aufgebrachten Clip verschlossen.

Abb. 6.80:

Linton-Nachlas-Sonde zur Kompression von Magenfundusvarizen. [A400– 190] Da es sich um eine arterielle Blutung handelt, haben die bei der ösophagusvarizenblutung eingesetzten medikamentösen Therapiemodalitäten (Octreotid oder Vasopressin) keinen Nutzen.

Untere Gastrointestinalblutung Das Vorgehen bei der unteren Gastrointestinalblutung hängt stark von der Ursache ab: Meckel-Divertikel und Karzinome werden reseziert, chronischentzündliche Darmerkrankungen werden meist konservativ behandelt. 6.6.3. Vorgehen bei Hämorrhoiden und Fissuren

Verlauf und Prognose

Die Gesamtletalität bei gastrointestinalen Blutungen liegt bei 8–10 %, prognostisch ungünstige Kriterien sind Lebensalter > 60 J., initialer HbWert < 6–7 g/dl (3,7–4,3 mmol/l), initialer Konservenverbrauch von > 6 Beutel/24 h, schwere Begleiterkrankungen sowie kurzfristige Rezidivblutungen.

Fallbeispiel Kurzanamnese Eine 22-jährige Frau kommt zur Aufnahme aufgrund eines seit etwa einer Woche bestehenden blutigen Durchfalls, wegen welchem sie derzeit praktisch jede Stunde die Toilette aufsuchen müsse. Sie leide an einem Morbus Crohn und habe ähnliche Episoden bereits mehrfach gehabt; ihr Arzt habe ihr in diesen Fällen „Kortison“ und klarflüssige Diät verordnet, was den blutigen Stuhlgang jedes Mal normalisiert habe. Dieses Mal jedoch sei der Durchfall von Tag zu Tag schlimmer geworden. Ihr Hausarzt habe ihr zusätzlich vor 5 Tagen Metronidazol-Tabletten verordnet. Sie fühle sich schlecht, habe jedoch nicht erbrechen müssen. Sie habe zu Hause eine Temperatur von 38,8 °C gemessen, Schüttelfrost bestehe keiner, allerdings habe sie andauernde Bauchschmerzen im Unterbauch. Gegessen habe sie seit Tagen nichts mehr, getrunken nur wenig. Sie habe in den letzten Wochen 4 kg Gewicht verloren. Untersuchungsbefund Die Patientin ist blass und müde, aber voll orientiert. Lippen und Mundschleimhaut sind trocken. Herzfrequenz 130/min, regelmäßig, Blutdruck 100/60 mmHg (13,3/8 kPa), O2-Sättigung 92 % in Raumluft (Ihr Krankenhaus befindet auf 1500 m Meereshöhe)#. Atemfrequenz 28/min. Temperatur 38,5 °C. Gewicht ca. 70 kg bei 163 cm Körpergröße. Die Füße und Hände sind kühl, die peripheren Pulse schwach, Femoralispulse gut tastbar. Herztöne und -rhythmus sind regelrecht. Die Lungen sind frei. Die Patientin hält eine Wärmeflasche gegen den Unterbauch. Die Bauchdecken sind flach, leicht eindrückbar, die Patientin gibt dabei jedoch Schmerzen in beiden unteren Quadranten an; es besteht keine unwillkürliche Abwehrspannung, keine tastbaren Massen; kein ReboundPhänomen. Bei längerem Abhören vereinzelte plätschernde Darmgeräusche. In der rektalen Untersuchung regelrechter externer Befund, normaler Sphinktertonus, keine tastbaren Massen, jedoch Blut am Fingerling. Die Leber ist am Rippenbogen, die Milz ist nicht tastbar. Was sind Ihre Differentialdiagnosen? Ganz offensichtlich ist die Patientin hypovolämisch, mit einer signifikanten Tachykardie und grenzwertig niedrigem Blutdruck. Daneben bestehen Zeichen der Exsikkose, sodass Sie annehmen, dass die

Volumendepletion schon seit mehreren Tagen bestand. Der Abdominalbefund ist schwieriger einzuschätzen: das Fehlen offensichtlicher peritonitischer Zeichen beruhigt Sie einerseits, Sie wollen diese Diagnose wegen des stark reduzieren Allgemeinzustandes, der spärlichen Darmgeräusche und des leichten Fiebers jedoch nicht vollständig von der Liste nehmen. Die Hämatochezie erklären Sie sich als Exazerbation des Morbus Crohn, sie könnte jedoch auch eine Gastroenteritis mit Erregern wie Shigellen, Salmonellen, Campylobacter, Rotavirus oder Amöben widerspiegeln. Könnten andere Prozesse eine Rolle spielen? „In breiten Kategorien denken“ ist das geflügelte Wort Ihres Oberarztes und Sie gehen in Gedanken durch die Differentialdiagnose der Gastrointestinalblutung. Obwohl der Untersuchungsbefund eine untere Gastrointestinalblutung nahelegt, könnte es sich bei rascher Transitzeit bzw. massiver Blutung auch um eine obere Gastrointestinalblutung handeln, und die Einnahme von Kortikosteroiden könnte durchaus für ein blutendes Ulkus sorgen! Dennoch: Für Sie „riecht“ es wegen des Fiebers und der Lokalisation der Bauchschmerzen eher nach einer Kolitis, und auch hier denken Sie noch einmal „in die Breite“: Könnte die Kolitis etwa eine antibiotikaassoziierte pseudomembranöse Kolitis darstellen oder gar eine Kolitis durch atypische bzw. opportunistische Erreger bei Immunschwäche, wie etwa AIDS? Welche Untersuchungen ordnen Sie an? Die Patientin muss zunächst intravenös mit Flüssigkeit versorgt werden, und Sie bitten die Krankenschwester, einen Liter isotoner Kochsalzlösung über 30 Minuten zu infundieren. Gleichzeitig ordnen Sie die folgenden Laboruntersuchungen an: Blutkultur, Blutgruppe und Kreuzblut, Elektrolyte, Kreatinin, Harnstoff, Blutbild, Quick und PTT, Albumin, BSG und CRP. Außerdem lassen Sie den Stuhl auf Parasiten, Leukozyten, Clostridium-difficile-Toxin und Rotavirus-Antigen untersuchen und ordnen eine Stuhlkultur an. Zudem fordern Sie eine Abdomen-übersichtsaufnahme an. Da Sie davon ausgehen, dass die Patientin kreislaufinstabil ist, entscheiden Sie sich für eine Aufnahme in Rückenlage und eine zusätzliche Aufnahme in LinksSeitenlage. Außerdem beginnen Sie wegen Ihrer nicht auszuschaltenden Befürchtungen bezüglich einer Peritonitis eine antibiotische Dreifachtherapie mit intravenösem Ampizillin, Gentamycin und Metronidazol. Ergebnisse

Mit dem zweiten Liter infundierter Flüssigkeit fällt der Puls langsam auf 100/min, die Fußpulse sind jetzt gut tastbar. über den gelegten Dauerkatheter sind 250 ml Urin abgelaufen. Die Laborergebnisse zeigen einen Hämatokrit von 20 % und ein Hämoglobin von 6 g/dl (3,7 mmol/l). CRP ist mit 90 mg/l deutlich erhöht, die BSG läuft noch. Das Albumin ist mit 29 g/l erniedrigt. Alle anderen Parameter inklusive Gerinnungsstatus und Elektrolyte sind normal. Stuhlbefund: keine Leukozyten, RotavirusAntigen negativ, Clostridium-difficile-Toxin ebenfalls negativ. Die Abdomenleeraufnahme zeigt einen massiv dilatierten, luftgefüllten Kolonrahmen sowie vereinzelte Dünndarmspiegel; keine freie Luft im Seitbild. Wie lautet die vorläufige Diagnose? Der Röntgenbefund spricht in der Zusammenschau mit der Vorgeschichte für ein toxisches Megakolon bei chronisch-entzündlicher Darmerkrankung. Gleichzeitig besteht eine verlustbedingte Anämie sowie Hypoalbuminämie. Weiteres Vorgehen? Sie ordnen eine Bluttransfusion an und nehmen mit dem Chirurgen Kontakt auf. Dieser entscheidet sich zunächst für ein konservatives Vorgehen mit Nahrungs- und Flüssigkeitskarenz mit parenteraler Ernährung, hochdosierten Kortikosteroidgaben unter Beibehaltung der antibiotischen Dreifachtherapie. Er weist darauf hin, dass ein toxisches Megakolon bei Morbus Crohn extrem selten ist und will deshalb mit dem Hausarzt besprechen, auf welche Untersuchungen sich die Diagnose stützt. Weiterer Verlauf Das Gespräch mit dem Hausarzt ergibt, dass die Diagnose eines Morbus Crohn vor 3 Jahren aufgrund einer von einem Gastroenterologen durchgeführten Koloskopie gestellt wurde, welche einen diskontinuierlichen Befall des Kolon gezeigt hätte. Die Biopsie hätte jedoch keine Granulome nachgewiesen. Eine Kontrastmitteluntersuchung des Dünndarms sei bisher am Widerstand der Patientin gescheitert. Trotz der Steroidtherapie und Nahrungskarenz nehmen die Blutungen zu, sodass täglich bis zu 4 Blutkonserven transfundiert werden müssen. Das Serumalbumin fällt auf 18 g/l ab, und Sie beginnen eine AlbuminDauerinfusion. Das Fieber sinkt auf 38,0 °C. Nach einer Woche nehmen die Bauchschmerzen bei unverändertem Transfusionsbedarf wieder zu und der Chirurg rät zu einer Kolektomie, welche prompt durchgeführt wird. Die histologische Aufarbeitung des Operationspräparates zeigt eine extrem ausgedünnte Kolonwand mit kontinuierlichem mukösen und submukösen Befall, keine Granulome. Der

später durchgeführte Dünndarm-Breischluck ist unauffällig. Diagnose und Diskussion Die Patientin litt an einem toxischen Megakolon bei Colitis ulcerosa. Der urspüngliche Koloskopiebefund war wegen des diskontinuierlichen Befalls in der Tat untypisch für eine Colitis ulcerosa, hätte jedoch in Abwesenheit der typischen mit M. Crohn assoziierten histologischen Befunde (transmurale Entzündung, Granulome) keineswegs als M. Crohn klassifiziert werden dürfen. In der Tat werden bei den chronischentzündlichen Darmerkrankungen in etwa 10 % intermediäre Befunde gefunden, welche erst im Verlauf und durch eine sorgfältige Untersuchung des gesamten Magen-Darm-Trakts zugeordnet werden können. Der Allgemeinzustand der Patientin besserte sich nach Operation rasch, obwohl ihr die psychische Verarbeitung des angelegten Kolostoma schwer fiel. Geplant ist ein Wiederanschluss an das teilweise belassene Rektum, das glücklicherweise nur wenig betroffen war. # Die Normwerte der Sauerstoffsättigung sind alters- und höhenabhängig. 92 % Sättigung ist 1500 Meter über dem Meeresspiegel normal.

9

Leber, Galle, Pankreas

7.1 7.1.1

Anatomie und Physiologie 626 Anatomie 626

7.1.2 7.2

Funktionen der Leber 629 Pathophysiologische Reaktionen der Leber 632

7.2.1

Verfettung 632

7.2.2

Cholestase 633

7.2.3

Entzündung 635

7.2.4

Fibrose, Zirrhose 635

7.2.5

Fulminantes Leberversagen 636

7.2.6

Portale Hypertension 638

7.3

Leitsymptome 639

7.3.1

Ikterus 639

7.3.2

Aszites 643

7.3.3

Hepatomegalie 645

7.4

Diagnostik bei Lebererkrankungen 646

7.4.1

Befunderhebung 646

7.4.2

Labor und Funktionstests 647

7.5

Hepatitis 651

7.5.1

Akute Virushepatitis im Überblick 652

7.5.2

Hepatitis A 655

7.5.3

Hepatitis B 656

7.5.4

Hepatitis C 658

7.5.5

Hepatitis D 659

7.5.6

Hepatitis E 660

7.5.7

Andere Hepatitiden 660

7.5.8

Chronische Hepatitis 660

7.6 7.6.1

Toxische Leberschäden 665 Alkoholische Fettleber und Fettleberhepatitis 665

7.6.2

Medikamentös bedingte Leberschäden, Intoxikationen 668

7.7

Leberzirrhose 670

7.8

Komplikationen der Leberzirrhose 674

7.8.1

Aszites 674

7.8.2

Portale Hypertension 676

7.8.3

Hepatische Enzephalo-pathie und Leberkoma 678

7.8.4

Hepatorenales Syndrom 680

7.8.5

Hepatopulmonales Syndrom 681

7.8.6

Leberzellkarzinom 681

7.9

Stoffwechselkrankheiten der Leber 681

7.9.1

Familiäre Hyperbilirubin-ämie-Syndrome 682

7.9.2

α1-Antitrypsinmangel 683

7.10

Leberbeteiligung bei Allgemeinerkrankungen 683

7.11

Lebertumoren 685

7.12

Therapie von Lebererkrankungen im Umbruch 688

7.13

Gallenblase und Gallenwege 693

7.13.1 Anatomie und Physiologie 693 7.13.2 Gallenblasensteine (Cholezystolithiasis) 695 7.13.3 Akute Cholezystitis 699 7.13.4 Choledocholithiasis und Cholangitis 700 7.13.5 Primär sklerosierende Cholangitis 703 7.13.6 Gallenblasenpolypen und -adenome 704 7.13.7 Gallenblasenkarzinom 705 7.13.8 Gallengangskarzinom (Cholangiokarzinom) 705 7.14

Pankreas 706

7.14.1 Anatomie und Physiologie 707

7.14.2 Diagnostisches Vorgehen 709 7.14.3 Akute Pankreatitis 711 7.14.4 Chronische Pankreatitis 717 7.14.5 Pankreaskarzinom 721 7.14.6 Endokrin aktive Tumoren 723 7.14.7 Pankreas divisum, Pankreas anulare, ektopes Pankreasgewebe 724 Obwohl durch Gangsysteme mit dem Darmrohr verbunden und wohl deshalb häufig als Anhangsdrüsen des Magen-Darm-Traktes bezeichnet, geht die Rolle von Leber und Pankreas weit über ihre auxiliäre Funktion bei der Verdauung hinaus. In der Tat gibt es praktisch kein Organsystem, das nicht von den Leistungen insbesondere der Leber abhängt, welche nicht nur eine zentrale Stellung im Stoffwechsel der Kohlenhydrate, Eiweiße, Fette und Metalle einnimmt, sondern zudem in so unterschiedliche physiologische Funktionen eingreift wie: • Gerinnung: Bildung von Gerinnungsfaktoren • Blutbildung: extramedulläre Hämatopoese des Feten • Kreislauf: Bildung von Albumin und damit Aufbau des plasmaonkotischen Druckes • Immunsystem: Produktion von Komplement und Akute-Phase-Proteinen, Phagozytose von Antigenen durch die Kupffer-Zellen • endokrines System: Produktion von Bindungsproteinen, Abbau von Hormonen • Nervensystem: Abbau neurotoxischer Metabolite und Verstoffwechslung von Medikamenten. Vulnerabilität der Leber Während das Pankreas gegenüber metabolischen Einflüssen und Infektionen relativ resistent ist, ist die Leber in doppelter Hinsicht vulnerabel: Schädigung durch Noxen Die Leber ist, bedingt durch ihre Filter- und Entgiftungsfunktion, durch enteral aufgenommene Noxen (vom Äthylalkohol bis zu Pilzgiften) leicht zu schädigen, da diese Noxen in der Leberzelle eine im Vergleich u. a. zur Nervenzelle weitaus höhere Konzentration erreichen. Nur wenigen Kulturen ist z.B. die erfolgreiche metabolische Gratwanderung zwischen der (erwünschten) transienten ZNS-Dysfunktion (auch Rausch genannt) und der (unerwünschten) permanenten Leberschädigung beim Konsum von Alkohol

gelungen. Die von Pablo Neruda verfasste „Ode an die Leber“ spricht diese Dichotomie aus: Dort, tief im Innern Filtrierst und verteilst Du Teilst und trennst Du Vermehrst und schmierst Du Du schöpfst und erntest den Stoff des Lebens … Von Dir erhoffe ich Gerechtigkeit: Ich liebe das Leben: Verrate mich nicht! Schaffe weiter, Lass mein Lied nicht sterben. Zielorgan zahlreicher Erreger Die Leber wird außerdem von einer ganzen Gruppe von zytotoxischen und immunogenen Viren, aber auch von Protozoen wie Malaria für deren Replikation und Latenzphase genutzt. Leberinfektionen gehören deshalb weltweit zu den häufigsten Infektionskrankheiten. Ihre Übertragung wird einerseits durch die mangelnde Hygiene bzw. Armut gefördert (z.B. Hepatitis A) und ist andererseits Folge des sexuellen Mitund Durcheinanders (z.B. Hepatitis B), weshalb die Infektionserkrankungen ohne Impfungen nur schwer einzudämmen sind. Eine Impfung steht seit etwa 15 Jahren für die Hepatitis B, neuerdings auch für die Hepatitis A zur Verfügung.

Prüfungsschwerpunkte + + + Leberzirrhose (Komplikationen, Klinik, Ätiologie, Diagnostik), Hepatitis (Hep B, C, A), akute und chronische Pankreatitis + + Cholangitis, Maligne Lebertumoren, Amöbiasis, alkohol. Fettleber, Fettleberhepatitis, akute Cholezystitis, Ikterus + Aszites, Gerinnungsfaktoren, unkonj. Hyperbilirubinämie, Echinokokkose, Cholezystolithiasis, prim. sklerosierende Cholangitis

(Ätiologie), Cholangiokarzinom, Pankreaskarzinom

Anatomie und Physiologie Anatomie Lage Die Leber als das größte und stoffwechselaktivste menschliche Organ (1200– 1500 g) liegt unter der Zwerchfellkuppel im rechten Oberbauch in enger Nachbarschaft zu Gallenblase, Gallengang, Pankreas und den Hohlorganen des Oberbauchs (Magen, Duodenum, Kolon), Abb. 7.1.

Blutversorgung Die Leber wird über zwei Gefäßsysteme versorgt: • Systemischer Kreislauf über Aorta, Truncus coeliacus und A. hepatica (25% des Zustroms) • Portaler Kreislauf über venöse Splanchnikusgefäße und Pfortader (75% des Zustroms). Insgesamt fließen 25 % des Herzminutenvolumens (1,4–1,9 l/Min.) durch die Leber. Die beiden Gefäßsysteme verlaufen zusammen zwischen den Leberläppchen in den Portalfeldern und vereinigen sich dann in den Sinusoiden ( Abb. 7.4). Die doppelte Blutversorgung erklärt, warum die Leber in viele primär nicht-hepatische Erkrankungen miteinbezogen ist, wie z.B. durch Lebermetastasen bei gastrointestinalen Tumoren oder durch Aufnahme von toxischen Substanzen aus dem Magen-Darm-Trakt.

Aufbau Die Leber wird oberflächlich durch das Ligamentum falciforme und das Ligamentum teres hepatis in den größeren rechten und den linken Leberlappen geteilt ( Abb. 7.2). Von der Leberpforte wölbt sich der Lobus quadratus vor, nach dorsal der Lobus caudatus. Eine derbe Kapsel, durchzogen von sensiblen Nerven, umgibt die Leber und ist verantwortlich für die Schmerzempfindung bei Kapseldehnung durch Lebervergrößerung. Die innere anatomische Struktur wird durch die Aufzweigung der Lebergefäße vorgegeben.

Hierdurch bilden sich Lebersegmente, die eine segmentale chirurgische Resektion von Leberanteilen ermöglichen.

Abb. 7.1:

Oberbauchorgane (ohne Magen) in der Vorderansicht. [A400–190]

Abb. 7.2:

Unterseite der Leber. [A400–190]

Leberpforte In der Leberpforte, die am Unterrand der Leber gelegen ist, treten über das Ligamentum hepatoduodenale die Pfortader, die Arteria hepatica, Lymphgefäße und Nerven in die Leber ein. Der Ductus hepaticus, der nach Einmündung des Ductus cysticus zum Ductus choledochus wird, zieht von hier zum Pankreaskopf und ins Duodenum.

Feinbau der Leber Bestandteile des Lebergewebes (

Abb. 7.3 und 7.4)

• Blutgefäße: Gefäße des Pfortadersystems, Arteriolen der A. hepatica, Sinusoide und Zentralvenen. Die Endothelzellen kleiden die Gefäße aus, die Kupffer–Zellen liegen in der Wand der Sinusoide. Die Endothelzellen sind zusammen mit den spindelförmigen Kupffer–Zellen Teile des Monozyten–Makrophagen–Systems. • Hepatozyten: Sie besitzen eine polare Anordnung: Die eine Seite ist gegen den Disse–Raum gerichtet, die andere Seite bildet die Begrenzung des Canaliculus, d. h. des gallesammelnden extrazellulären Raumes, der sich zu den Gallengängen vereinigt. • Gallengänge: Die Gallenkapillaren (Canaliculi biliferi) liegen zwischen den Hepatozyten. Über sie gelangt die von den Hepatozyten produzierte Galle entgegen der Richtung des Blutstroms zum Periportalfeld in die interlobularen Gallengänge (Ductus interlobulares). An der Leberpforte vereinigen sich die intrahepatischen

Gallengänge dann zu dem extrahepatischen Gallengang (Ductus hepaticus). In ihn mündet über den Ductus cysticus die in der Gallenblase eingedickte Galle. Der gemeinsame Gang Ductus choledochus mündet an der Papille in das Duodenum. • Hepatische Sternzellen (Ito–Zellen): Fibroblastenähnliche, im Disseschen Raum gelegene, Zellen, die im Ruhezustand Vitamin A speichern und im aktivierten Zustand die wesentlichen Effektorzellen der Leberfibrogenese (Bindegewebsbildung, etwa im Rahmen einer Leberzirrhose) darstellen. •

Lymphgefäße, Bindegewebe und Nerven.

Leberläppchen Das Leberläppchen bildet die anatomische Untereinheit der Leber mit einem Durchmesser von 1,0–1,3 mm und einer Höhe von 2 mm. Es ist ein Vieleck, in dessen Ecken die Periportalfelder mit den Glissonschen sonschen Triaden (dreiteiliges Gefäßbündel bestehend aus Portalvenenast, Ast der A. hepatica und Gallengang) liegen. Im Zentrum der Leberläppchen verlaufen die Zentralvenen, die das Blut über die Lebervenen in die Vena cava inferior zum rechten Herzen führen ( Abb. 7.3).

Abb. 7.3:

Leberläppchen. Im Zentrum des Leberläppchens wird das Blut über die Zentralvene in die V. cava inferior abgeleitet. Am Rande befinden sich

die Periportalfelder. [A400–190]

Sinusoide Von den Periportalfeldern zur Zentralvene verlaufen die Lebersinusoide ( Abb. 7.4), die durch Reihen von Hepatozyten getrennt werden. In den Sinusoiden vereinigt sich das von der A. hepatica und der V. porta herangeführte Blut. Die Sinusoide sind von Endothelzellen ausgekleidet, die aber im Gegensatz zu anderen Endothelzellen keine Basalmembran besitzen und große Poren zwischen den Zellen offen lassen. Hierdurch entsteht eine unmittelbare Verbindung zwischen den Sinusoiden und dem Disse–Raum, der zwischen den Endothelzellen und den Hepatozyten liegt. Die Poren sind für Flüssigkeit, aber nicht für Zellen durchlässig. So wird eine Aufteilung in korpuskuläre und nichtkorpuskuläre Blutbestandteile erreicht. Letztere liegen der sinusoidalen, mit Mikrovilli ausgekleideten Membran der Hepatozyten an, sodass ein optimaler Stoffaustausch gewährleistet ist.

Leberazini Funktionell sind die Hepatozyten in Azini angeordnet: Das Azinus–Zentrum wird aus dem Periportalfeld mit A. hepatica, Portalvene und Gallengang gebildet (entspricht der Glissonschen Trias), die Azinus–Peripherie von der Zentralvene, über die das Blut die Leber verlässt.

Abb. 7.4:

Lebersinusoide, Dissescher Raum, Gallenkapillaren. [A400–190] Bei der Leber wird die funktionelle Untereinheit(Azinus) von der anatomischen Untereinheit (Le–berläppchen) unterschieden.

Heterogenität der Hepatozyten Die Hepatozyten sind metabolisch heterogen: In der unmittelbar periportalen Zone besteht ein hohes Substrat– und Sauerstoffangebot. Hier finden der oxidative Energiestoffwechsel, die Glukoneogenese, der Glykogenabbau, die Fettsäureoxidation und der Aminosäurenabbau statt. In der perivenösen Zone erfolgt die Glykolyse, Glykogensynthese, Liponeogenese, Glutaminsynthese und die Biotransformation (Cytochrom P450). Hier besteht Substrat– und Sauerstoffarmut. Hieraus ergibt sich, dass die periportalen Areale, die zuerst mit dem Pfortaderblut in Kontakt kommen, besonders anfällig für toxische Substanzen sind (z.B. Tetrachlorkohlenstoffintoxikation), während die zentrolobulären Bezirke empfindlich für Minderdurchblutung und Sauerstoffmangel sind (z.B. Schock).

Funktionen der Leber Die zentrale physiologische Bedeutung der Leber zeigt sich u. a. daran,

dass es bei Lebererkrankungen zu vielfältigen „Fernwirkungen“ wie Aszites, Splenomegalie bis hin zu Gerinnungsstörungen oder hepatischem Koma kommt.

Stoffwechselfunktion Über die Lebersinusoide treten die Hepatozyten großflächig mit dem nährstoffreichen Pfortaderblut in Kontakt und nehmen an der Verstoffwechslung der darin enthaltenen Stoffe teil: • Kohlenhydratstoffwechsel: Glykogensynthese, Glykogenolyse, Glukoneogenese v. a. aus Aminosäuren, aber auch aus Laktat, Pyruvat und Glyzerin; Speicherung von Glykogen (Glykogengehalt der Leber: ∼ 80 g); Umwandlung von Fruktose und anderen „Austauschzuckern“ wie Sorbit oder Xylit in Glukose. Bei Leberinsuffizienz kommt es zur Umwandlung dieser Austauschzucker in Laktat; diese sind deshalb bei schweren Leberschäden kontraindiziert (Gefahr der Laktatazidose) Durch ihre vielfältigen Wirkungen im Kohlenhydratstoffwechsel trägt die Leber entscheidend zur Aufrechterhaltung eines konstanten Blutzuckerspiegels bei; Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, z.B. bei Leberzirrhose, haben deshalb eine Neigung zu Hypoglykämien, 9.2. • Proteinstoffwechsel: Die Leber ist der Hauptsyntheseort für alle zirkulierenden Proteine außer den γ–Globulinen, die von aktivierten B– Zellen sezerniert werden. Die Leber synthetisiert somit Albumin (12 g täglich), Transportproteine (z.B. Transferrin, Coeruloplasmin), Akute– Phase–Proteine (z.B. CRP), Gerinnungsfaktoren (bis auf Faktor VIII, welcher auch im Gefäßendothel produziert wird), Komplementfaktoren sowie weitere Proteine wie die Cholinesterase (Markerenzym für die Lebersyntheseleistung), α1–Antitrypsin und α–Fetoprotein. Auch der Proteinabbau durch Transaminierung oder oxidative Desaminierung erfolgt vorwiegend in der Leber unter Bildung von Ammoniak. Da fast alle Gerinnungsfaktoren von der Leber produziert werden, kommt es bei Leberinsuffizienz zur Blutungsneigung. • Fettstoffwechsel: Je nach Angebot von Nahrungs–Triglyzeriden werden in der Leber entweder freie Fettsäuren neu gebildet oder bestehende Fettreserven im Rahmen der Lipolyse abgebaut (oxidiert). Weiterhin werden Cholesterin und Phospholipide synthetisiert. Cholesterin wird in Form von VLDL–Partikeln ins Blut abgegeben. Atherogene LDL–Partikel können dagegen dem Blutstrom entzogen werden. Das in ihnen enthaltene Cholesterin wird in Gallensäuren umgewandelt und über die Gallenwege ins Duodenum ausgeschieden ( Abb. 7.5).

Speicherfunktion Durch Speicherung in der Leber kann das zyklische Nährstoffangebot an den kontinuierlichen Bedarf der Körperzellen angepasst werden. Glukose wird dabei in Form von Glykogen gespeichert, Fette in Form von Triglyzeriden; daneben dient die Leber auch als Vitaminspeicher der Vitamine A, D, E sowie B12.

Biotransformation Durch die Fähigkeit zur Biotransformation sorgt die Leber für die „Entgiftung“ von Fremdstoffen (z.B. Pharmaka oder Alkohol, Kasten) sowie für die Inaktivierung von Hormonen (z.B. Steroidhormone oder Glukagon); umgekehrt ist sie auch für die Aktivierung bestimmter Hormone zuständig, z.B. Umwandlung von Thyroxin in Trijodthyronin.

First–pass–Effekt der Leber Nach der Resorption durch die Darmwand gelangen Medikamente in hoher Konzentration über das Pfortaderblut zu den Hepatozyten. Hierdurch kann es schon bei der ersten Passage durch Metabolisierung zu einem z.T. ausgeprägten Wirkungsverlust der Medikamente kommen (z.B. bei Propranolol, Lidocain, Imipramin). Das kann z.B. bei bestimmten Glukokortikoidabkömmlingen wie Budesonid sogar erwünscht sein, weil dadurch die systemischen Nebenwirkungen vermindert werden.

Abb. 7.5:

Zentrale Bedeutung der Leber im Fettstoffwechsel am Beispiel der Lipoproteine. [A400–190]

Exkretionsfunktion Diese besteht in der Ausscheidung gelöster Stoffe über die Galle (sog. „gallepflichtige“ Stoffe, z.B. Bilirubin, Gallensäuren, Cholesterin, Phospholipide, Steroidhormone, Thyroxin, viele Medikamente). Bei Cholestase kommt es zum Anstieg der gallepflichtigen Substanzen im Blut.

Harnstoffsynthese Das im Eiweißkatabolismus anfallende neurotoxische Ammoniak (NH3) wird im sog. Harnstoffzyklus in ungiftigen Harnstoff umgewandelt und dann über die Nieren ausgeschieden. Zur verminderten Harnstoffsynthese mit NH3–Anstieg im Blut (Hyperammonämie) kommt es • bei Ausfall der Leberfunktion, z.B. im Endstadium der Leberzirrhose oder beim fulminanten Leberversagen.

• bei Umgehung der Leber durch Kollateralen zwischen Pfortadersystem und Körperkreislauf (porto–systemischer Kollateralkreislauf, z.B. bei Leberzirrhose, 7.7) oder bei künstlich angelegten porto–cavalen Shunts zur Reduktion einer portalen Hypertonie. • bei angeborenen Störungen der Enzyme des Harnstoffzyklus, des Aminosäurenmetabolismus, der Fettsäureoxidation sowie bei mitochondrialen Störungen. Die Bestimmung des NH3 im Serum ist jedoch, technisch bedingt, relativ ungenau. Zudem korreliert die Höhe des NH3 nicht gut mit dem Schweregrad der als Folge eines Leberversagens auftretenden hepatischen Enzephalopathie ( 7.8.3).

Leberenzyme Die in den Hepatozyten gebildeten Enzyme sind in den einzelnen Zonen des Leberläppchens ungleich verteilt (metabolische Heterogenität oben). Aber auch innerhalb der Leberzelle sind sie unterschiedlich lokalisiert. Frei im Zytoplasma vorkommende Enzyme (GPT, LDH, teilweise auch GOT) treten schon bei einfachen Membranpermeabilitätsstörungen in das Plasma über, während in Zellorganellen, z.B. in Mitochondrien liegende Enzyme (GLDH, GOT, letzteres ist zu 1/3 im Zytosol gelegen) erst bei Zelluntergang im Plasma nachweisbar sind. Hieraus lässt sich das Ausmaß des Leberschadens abschätzen. Die in der Klinik am häufigsten bestimmten Enzyme sind (s. auch Kasten): • Die Transaminasen GPT (= ALT) und GOT (= AST) als Anzeiger für Zellmembranfunktionsstörungen (GPT) und Zelluntergang (GOT). Beide Enzyme benötigen Pyridoxin–5–Phosphat als Kofaktor. Dies erklärt, weshalb die Transaminasenerhöhung im Rahmen der alkoholischen Hepatitis oft weniger dramatisch ausfällt als erwartet. Viele Alkoholiker haben einen Mangel an Vitamin B6 (= Pyridoxin). •

Cholinesterase (CHE) als Indikator für die Lebersyntheseleistung

• γ–GT und alkalische Phosphatase (AP), die u. a. bei Cholestase erhöht sind.

Leberenzyme Transaminasen Aufgrund ihres zytoplasmatischen Ursprungs steigen Transaminasen bei vielen Lebererkrankungen an, so z.B. bei Fettleber, Cholestase oder Ischämie. Sehr hohe Transaminasenspiegel (Erhöhung auf mehr als das 15

fache des oberen Normbereichs) werden jedoch nur bei Leberzelluntergang (Zellnekrose) gesehen. • GPT (ALT; Glutamat–Pyruvat–Transaminase = Alanin–Aminotransferase) liegt in löslicher Form im Zytoplasma v. a. der periportalen Hepatozyten vor, sodass schon leichte Störungen der Membranpermeabilität zu einem Anstieg der Serumkonzentration führen. • GOT (AST; Glutamat–Oxalazetat–Transferase = Aspartat– Aminotransferase) ist zu einem Drittel im Zytosol, zu zwei Dritteln in den Mitochondrien lokalisiert. • de Ritis–Quotient: Die Bestimmung des Verhältnisses GOT/GPT ist bei manchen Erkrankungen hilfreich. Normalerweise ist der Quotient < 1,0, weil die GPT (ALT) leichter aus der Zelle austritt als die GOT (AST). Bei alkoholbedingten Leberschäden und Lebermetastasen ist das Verhältnis jedoch > 1,0. Die GOT kommt auch in der Herz– und Skelettmuskulatur vor. • GLDH (Glutamatdehydrogenase) liegt ausschließlich in den Mitochondrien v. a. der perivenös gelegenen Hepatozyten vor; sie steigt deshalb bei Zellnekrose, kardialer Stauung und Alkoholschäden an. Die GLDH wird heute kaum noch bestimmt. • LDH (Laktatdehydrogenase) findet sich in der Leber ausschließlich im Zytosol der periportalen Zellen. LDH kommt jedoch auch in vielen anderen Zellen (Muskelzellen, Erythrozyten) vor, sodass die differentialdiagnostische Bestimmung bei Leberschäden wenig Bedeutung hat. Ektoenzyme Als Ektoenzyme bezeichnet man in den Leberzellen und Gallengangsepithelien gebildete Enzyme, die in die Galle ausgeschieden werden: alkalische Phosphatase, γ–GT, Leucinaminopeptidase. Bei einem Gallestau (Cholestase, 7.2.2) kommt es zum Anstieg dieser sog. „Cholestaseenzyme“ und entsprechender Erhöhung ihrer Serumspiegel. • Alkalische Phosphatase (AP) kommt in mehreren Formen (Isoenzymen) in Leber und Gallenwegen, Darm, Knochen und Plazenta vor. Sie ist bei hepatobiliären (cholestatischen) Erkrankungen, Knochenveränderungen und in der Schwangerschaft erhöht. Eine Organzuordnung der AP ist durch die Bestimmung der Isoenzyme möglich. Zur AP–Erhöhung im Rahmen der Cholestase kommt es durch die Wirkung der ungenügend ausgeschiedenen Gallensäuren, welche die AP aus der Plasmamembran lösen sowie deren Synthese steigern. • γ–GT (gamma–Glutamyl–Transferase) kommt in Leber, Niere und

Pankreas vor. Sie steigt schon bei geringer Störung der Zellintegrität, geringer Cholestase oder chronischem Alkoholkonsum durch Enzyminduktion an, nicht aber bei Knochenerkrankungen oder Gravidität. • Leucinaminopeptidase (LAP): Die Sensitivität der LAP ist mit derjenigen der AP vergleichbar, ihre differentialdiagnostische Bedeutung entspricht derjenigen der γ–GT. In der Praxis ist die Bestimmung der LAP meist nicht nötig. Cholinesterase (CHE) Diese wird in der Leber synthetisiert (Halbwertzeit: zehn Tage) und ist bei Verminderung der Lebersyntheseleistung, z.B. bei Leberzirrhose erniedrigt. Weitere Ursachen für eine CHE–Erniedrigung sind Zytostatikatherapie, Einnahme von Kontrazeptiva, E–605–Intoxikation, Muskelerkrankungen und Mangelernährung. Die CHE ist erhöht bei Adipositas, nephrotischem Syndrom, exsudativer Enteropathie und alkoholischer Fettleber.

Immunologische Funktion Die Leber beteiligt sich an der unspezifischen Abwehr durch Reichtum an Makrophagen (Kupffer–Zellen), Produktion von Komplementfaktoren und Akute– Phase–Proteinen, 4.1.6. Bei allen chronischen Lebererkrankungen kommt es zu einer polyklonalen Vermehrung der γ–Globuline im Serum; zu deren differentialdiagnostischer 7.4.2. Bedeutung in der Serum–Immunelektrophorese

Säure–Basen–Regulation Die pH–abhängige leberspezifische Harnstoffsynthese verläuft unter Bikarbonatverbrauch und dient damit der Regulation des Säure–Basen– Haushalts ( 11.10). Bei einer metabolischen Azidose wird die Harnstoffsynthese gedrosselt, sodass mehr Bikarbonat für die Pufferung der Azidose zur Verfügung steht.

Verdauungsfunktion (

Kasten S. 632)

Die Leber produziert Gallensäuren, die einerseits die Fettverdauung im Darm unterstützen ( Abb. 6.11) und andererseits durch Mizellenbildung ermöglichen, fettlösliche Stoffe aus dem systemischen Kreislauf in den Darm abzuführen (z.B. fettlösliche Medikamente). Korrekterweise müsste man von Gallensalzen sprechen, da die Gallensäuren bei dem pH–Wert der Galle nicht als freie Säuren, sondern als Natrium– oder Kaliumsalze vorliegen.

Die von den Hepatozyten gebildete Galle wird in die zwischen ihnen verlaufenden Canaliculi biliferi sezerniert (kanalikuläre Galle).

Physiologie der Gallensekretion Aufgaben der Galle • Emulgierung von Lipiden im Dünndarm durch Bildung von Mizellen • Aktivierung der Pankreaslipase • Ausscheidung von überflüssigem Cholesterin, Phospholipiden und fettlöslichen Medikamenten in Form von Mizellen: Gallensäuren umhüllen hydrophobe Substanzen und richten dabei ihren eigenen hydrophilen Teil nach außen. Dadurch ist die Mizelle im wässerigen Milieu der Galle löslich. • Hemmung der Magensekretion und der Cholesterinsynthese im Dünndarm. Zusammensetzung Galle ist eine wässerige Lösung von Gallensäuren (67 %), Phospholipiden (22 %), Cholesterin (4 %), konjugiertem Bilirubin (0,3 %) und Elektrolyten. Bildung Galle wird in einer Menge von 600 ml pro Tag in den Hepatozyten gebildet. Die Gallensäuren entstehen dabei in einem mehrstufigen Prozess: In der Leber wird Cholesterin zu den primären Gallensäuren (Chenodeoxycholsäure und Cholsäure) abgebaut und durch ein zytoplasmatisches Enzym mit Taurin und Glycin konjugiert. Sie werden im Darm von Bakterien zu sekundären Gallensäuren umgewandelt (Deoxycholsäure, Lithocholsäure und 7–Keto–Lithocholsäure). Die tertiären Gallensäuren entstehen durch Umwandlung der sekundären Gallensäuren in der Leber oder im Darm (Sulfolithocholsäure und Ursodeoxycholsäure). Geschwindigkeitsbestimmender Schritt in der Synthese der Gallensäuren ist die Hydroxylierung des Cholesterins in der 7α–Position durch eine Zytochrom–P450–abhängige, mischfunktionelle Oxidase der Hepatozyten. Deren Aktivität wird durch die über das Pfortaderblut zur Leber zurückfließende Menge der Gallensäuren reguliert; durch dieses negative Feedback wird der Gallensäurepool relativ konstant gehalten. Sekretion

Die in den Hepatozyten produzierte Galle wird in die Canaliculi sezerniert (kanalikuläre Galle) und dort durch Rückresorption von Wasser, Gallensalzen und Zufuhr von duktulär gebildeter Galle modifiziert. Nachfolgend wird sie in der Gallenblase auf das Fünf– bis Zehnfache konzentriert. Enterohepatischer Kreislauf Der Gallensäurepool von ca. 2–5 g durchläuft den enterohepatischen Kreislauf drei– bis zehnmal täglich ( Abb. 7.6). Nach der Dekonjugation der Gallensäuren durch Bakterien erfolgt eine fast vollständige Resorption im terminalen Ileum und Aufnahme in die Leber aus dem Pfortaderblut. Nur ca. 0,5 g täglich werden über den Stuhl ausgeschieden und müssen deshalb neu synthetisiert werden.

Abb. 7.6:

Gallensäurenkreislauf. [A400–190] Die Galle läuft zum Periportalfeld und von hier zwischen den Läppchen in den Ductus interlobulares (duktuläre Galle). Hier finden Resorptions– und Sekretionsprozesse mit Modifizierung der Galle statt. In der Gallenblase wird die Galle nochmals konzentriert und bevorratet. Die Ausscheidung in den Darm erfolgt dann nach physiologischen Reizen (Nahrungsaufnahme) z.B. unter Vermittlung von Cholezystokinin (CCK).

Pathophysiologische Reaktionen der Leber Die Leber reagiert bei den verschiedenen Erkrankungen mit relativ einheitlichen und unspezifischen pathophysiologischen Mustern:

Verfettung Man unterscheidet hierbei • Leberverfettung: histologisch nachweisbare Verfettung von mehr als 5 % der Hepatozyten • Fettleber (Steatosis hepatis): Verfettung von mehr als 50 % der Hepatozyten • Fettleberhepatitis: großtropfige Verfettung mit histologisch nachweisbaren portalen und lobulären Entzündungsinfiltraten mit oder ohne Mallory–Körperchen. Entweder bei chronischem Alkoholabusus holabusus (alkoholische Steatohepatitis, ASH) oder auch ohne Alkoholabusus als nichtalkoholische Steatohepatitis, NASH. • Lichtmikroskopisch kann man zwischen einer fein– und einer grobtropfigen Verfettung unterscheiden (je größer die Tropfen, desto ausgeprägter ist die Verfettung). Die Verfettung wird ausgelöst durch ein Ungleichgewicht zwischen der Aufnahme von Fetten in Form von LDL und Chylomikronen, der Fettsäureoxidation, der verstärkten Synthese von Lipiden und Fettsäuren (z.B. bei Alkoholismus) und der Ausschleusung neusynthetisierter VLDL– Proteine. In den USA haben ca. 25 % aller Erwachsenen eine Fettleber, häufig vergesellschaftet mit Adipositas und Diabetes mellitus.

Klinik Die Patienten klagen über uncharakteristische Oberbauchbeschwerden, die durch die palpatorisch nachweisbare Lebervergrößerung mit Kapseldehnung bedingt sind. Die Laborwerte sind bei einer einfachen Fettleber bis auf eine evtl. Erhöhung der γ–GT unauffällig. Bei einer Fettleberhepatitis finden sich zusätzlich Transaminasenerhöhungen. Sonographisch findet sich eine Hepatomegalie mit vermehrter Echodichte. Patienten mit einer ASH oder NASH haben ein ca. 6 fach erhöhtes Risiko für eine Leberzirrhose und ein ca. 4 fach erhöhtes Risiko für ein hepatozelluläres Karzinom.

Ätiologie Die häufigste Ursache ist der chronische Alkoholismus gefolgt von Diabetes mellitus (in der Regel Typ 2), Hyperlipoproteinämie, Adipositas, Eiweißmangel (z.B. Unterernährung bei Kwashiorkor mit verminderter Synthese von Lipoproteinen), toxischen Medikamentenwirkungen (Glukokortikoide, Tetrazykline, Methotrexat), langfristiger parenteraler Ernährung, Schwangerschaft und selten jejuno–ilealem Bypass. Die Leberverfettung ist lediglich ein Begleitphänomen und keine Erkrankung sui generis. Bei Behandlung der Grunderkrankung ist die Fettleber reversibel. Da die Fettleber gegenüber Noxen sehr empfindlich ist, kann es im Rahmen einer sekundären Schädigung (second–hit–Hypothese) zu einer Entzündungsreaktion kommen. Diskutiert werden genetische Faktoren, z.B. Variationen des Cytochrom P450, bakterielle Endotoxine aus dem Darm und oxidativer Stress bei Störungen des Fettsäurestoffwechsels.

Sonderfall Reye–Syndrom Schwere akute Enzephalopathie und fettige Degeneration der viszeralen Organe, deren Pathogenese unklar ist (generelle Funktionsstörung der Mitochondrien, evtl. auf Basis erblicher Stoffwechseldefekte?). Betroffen sind Kinder zwischen 4 und 12 Jahren. Als Auslöser könnten Virusinfektionen sowie Azetylsalizylsäure eine Rolle spielen. Seit Kinder zur Fiebersenkung nicht mehr mit Azetylsalizylsäure behandelt werden, ist das Reye–Syndrom selten geworden. Klinisch steht die Enzephalopathie mit Krampfanfällen und zunehmendem Koma im Vordergrund. Die Letalität beträgt bis zu 50 %.

Cholestase Als Cholestase bezeichnet man die Einschränkung oder gänzliche Unterbrechung des Galleabflusses mit „Rückstau“ von gallepflichtigen Substanzen ins Blut. Unterschieden werden ( Abb. 7.7 und Kasten):

Abb. 7.7:

Pathogenese der Cholestase. [L157] • intrahepatische Cholestase („nicht–obstruktive Cholestase“): Hier ist die Ausscheidung von Galle aus den Hepatozyten gestört, z.B. durch Entzündung (Hepatitis, primär biliäre Zirrhose), Arzneimittel (z.B. anabole und kontrazeptive Steroide, Chlorpromazin, Erythromycin) oder Hypoxie (z.B. bei Sepsis). • posthepatische Cholestase („obstruktive Cholestase“) durch mechanische Abflusshindernisse, z.B. Pankreaskarzinom, Gallengangsstein, Cholangitis, Cholangiokarzinom.

Krankheitsbilder mit Cholestase intrahepatische Cholestase Virushepatitis, Alkoholhepatitis (Fettleberhepatitis), medikamentös induzierte Hepatitis, Leberzirrhose, primär biliäre Zirrhose, Schockleber extrahepatische Cholestase Choledochusstein, Pankreaskarzinom, Gallengangskarzinom, entzündliche Gallengangsstenose bei Cholangitis.

Klinik Leitsymptome der Cholestase sind (

Abb. 7.8):

• Ikterus: Dieser Begriff bezeichnet die Gelbverfärbung zunächst der Konjunktiven, später auch der Haut und aller inneren Organe durch einen 7.3.1). Anstieg des Bilirubins (cholestatischer Ikterus, • Braunverfärbung des Urins sowie entfärbter, „lehmfarbener“ Stuhl: Die Braunverfärbung des Urins ist durch das aus den Leberzellen ins Blut „überlaufende“ und nun renal ausgeschiedene konjugierte Bilirubin bedingt (die Braunfärbung kann bei nicht–komplettem Verschlussikterus zudem auch durch das aus dem Darm rückresorbierte Urobilinogen bedingt

sein,

Abb. 7.13).

Abb. 7.8:

Auswirkungen der Cholestase. [L157] Die Entfärbung des Stuhls ist durch die fehlende biliäre Ausscheidung der Gallebestandteile Urobilin und Sterkobilin bedingt, welche physiologischerweise für die Färbung des Stuhls verantwortlich sind; sie kommt nur bei der kompletten intra– oder extrahepatischen Cholestase vor. • Pruritus (Juckreiz): Dieser entsteht durch Rückstau von Gallensäuren und deren Ablagerung in der Haut. Weitere Symptome können sich hinzugesellen: Xanthelasmen (gelbliche, bis fingernagelgroße, durch verminderte Cholesterinexkretion bedingte Einlagerungen von Cholesterin in der Haut, v. a. am inneren Augenwinkel), Störung der Fettverdauung mit Steatorrhoe (Fettstühle), Meteorismus und Gewichtsverlust; verminderte Resorption von fettlöslichen Vitaminen („E, D, K, A“) mit Vitaminmangelerscheinungen und Inappetenz. Als Spätfolge einer fortbestehenden Cholestase kann sich sekundär eine biliäre Zirrhose entwickeln.

Diagnostisches Vorgehen Die Cholestase lässt sich im Labor durch die Erhöhung des konjugierten

(direkten) Bilirubins, der alkalischen Phosphatase sowie der γ–GT nachweisen. Bei kompletter Cholestase fehlt Urobilinogen im Urin, da dieses eine enterale Deglukuronidierung von Bilirubin voraussetzt, 7.3.1. Bei manchen Formen der Cholestase ist die Glukuronidierung des Bilirubins kaum eingeschränkt. Bilirubin kann damit weiterhin über den Urin aus– geschieden werden. In diesen Fällen liegen norma– le Bilirubinwerte vor. Schwieriger, jedoch für die ätiologische Abklärung entscheidend, ist die „topographische“ Zuordnung der Cholestase: • Ist diese intrahepatisch bedingt, so ist häufig wegen der noch erhaltenen biliären Ausscheidung von Gallensäuren kein Juckreiz vorhanden (Ausnahme: primär biliäre Zirrhose), und der Stuhl ist wegen der noch teilweise möglichen Exkretion von Galle nicht entfärbt. Da die intrahepatische Cholestase häufig im Rahmen von hepatozellulären Schädigungen entsteht, ist sie oft von Zeichen der Leberzellstörung begleitet: Es bestehen klinische Zeichen der Entzündung, Fibrose oder Zirrhose, ( 7.2.4) sowie das Labormuster der zellulären Schädigung (stark erhöhte Transaminasen, erniedrigtes Albumin oder verlängerte Prothrombinzeit) und oft auch eine „typische“ Anamnese (Auslandsaufenthalt, intravenöser Drogenkonsum, Blutübertragungen, vorbestehende Lebererkrankung, Alkoholismus). • Ist sie extrahepatisch bedingt, so steht klinisch oft der Juckreiz und die Stuhlentfärbung im Vordergrund, da es hier zu einer völligen Obstruktion des Galleflusses kommt. Die Serumtransaminasen sind nur mäßig erhöht (< 5–10fach des oberen Normbereiches), während die AP meist um mehr als das 2–3fache erhöht ist. Anamnestisch sollte auf Angaben wie rezidivierende Oberbauchschmerzen mit Übelkeit (Verdacht auf Gallensteine) sowie Gewichtsverlust und epigastrische Schmerzen (Verdacht auf Pankreaskopfkarzinom) geachtet werden. Die Unterscheidung zwischen der nicht–obstruktiven und obstruktiven Cholestase gelingt häufig durch die Sonographie: Bei obstruktiver Cholestase wird eine Erweiterung der intra– und extrahepatischen Gallenwege gesehen, evtl. kann das Abflusshindernis nachgewiesen werden (z.B. Cholezysto– und Choledocholithiasis oder Tumor). Eine ERCP ( 7.4.2) ist nur bei obstruktiver Cholestase und bei unklaren Befunden indiziert.

Therapie Bei obstruktiver Cholestase wird das Abflusshindernis durch Endoskopie (z.B. Papillotomie mit nachfolgender Steinextraktion oder Stent–Einlage)

oder chirurgisch beseitigt (z.B. Entfernung eines Pankreaskopftumors). Bei nicht–obstruktiver Cholestase wird der Auslöser, wenn möglich, eliminiert (z.B. Medikamente absetzen) bzw. die verursachende Grundkrankheit behandelt (z.B. primär biliäre Zirrhose 7.7, primär sklerosierende Cholangitis 7.13.5).

Entzündung Auslöser einer Leberentzündung (Hepatitis) sind verschiedene virale und nicht–virale Infektionen, Autoimmunerkrankungen, Medikamente (z.B. Paracetamol, Tetrazykline, Methotrexat) sowie toxische Substanzen (z.B. Alkohol).

Klinik Durch entzündliche Infiltration und Ödem entwickelt sich eine Hepatomegalie mit Schmerzen, die durch die zunehmende Kapselspannung bedingt sind.

Pathogenese Die oben genannten Noxen führen zu einer Größenzunahme der Parenchymzellen (Ballonierung), lymphohistiozytären Infiltraten, Vergrößerung des Sinusoidalraumes durch gestörten venösen Abfluss infolge einer Kompression der kleinen Lebervenen sowie zu einer durch periportale Infiltrate bedingten Galleabflussstörung.

Diagnostisches Vorgehen Infolge der gestörten Leberzellintegrität werden intrazelluläre Enzyme freigesetzt, die sich im Blut nachweisen lassen (GOT, GPT, GLDH). Durch eine intrahepatische Abflussbehinderung der Galle steigen die Cholestaseenzyme (γ–GT, AP) an.

Fibrose, Zirrhose Die Fibrose bezeichnet eine Bindegewebsvermehrung (Fibrogenese durch Fibroblastenaktivierung mit Steigerung der Synthese von Kollagen) bei erhaltener Läppchenstruktur. Bei der Zirrhose kommt es zusätzlich zu Leberzellnekrosen und Zerstörung der regulären Läppchenstruktur. Jeder längerfristig bestehende schädigende Einfluss (Entzündung, Cholestase, Verfettung) kann einen fibrotischen Umbau

mit nachfolgender Zirrhose induzieren.

Klinik (

7.8.3)

Pathogenese Primärereignis Das Primärereignis in der Pathogenese der Zirrhose ist die Nekrose. Diese führt zur Aktivierung des Gerinnungssystems mit nachfolgender Stimulierung von leberresidenten Makrophagen (Kupffer–Zellen) und Rekrutierung von Monozyten, Granulozyten und Thrombozyten aus dem Blut. Diese und die Hepatozyten setzen Zytokine frei, die wiederum die hepatischen Sternzellen (Ito–Zellen, 7.1.1) aktivieren und zu fibroblastenähnlichen Zellen umwandeln. TGF–β1 (transforming growth factor–β1), der aus den Entzündungszellen freigesetzt wird, führt zu einer vermehrten Bindegewebssynthese und gleichzeitig zu einem verminderten Bindegewebsabbau.

Regeneration des Lebergewebes Die Regeneration des Lebergewebes erfolgt unkoordiniert und führt nicht zum Wiederaufbau der ursprünglichen Läppchenstruktur mit radiärer Anordnung der Hepatozyten, sondern durch Ausbildung bindegewebiger Septen zu so genannten Regeneratknoten. Diese können mikronodulär (Regeneratknotengröße kleiner als 3 mm, v. a. bei chronischem Alkoholismus), makronodulär (Regeneratknotengröße 3 mm bis 3 cm, v. a. bei Virushepatitis) sowie gemischtknotig sein ( Abb. 7.9). Auch wenn eine bestimmte Morphologie der Rege–neratknoten gehäuft bei bestimmten Erkrankun–gen vorkommt, ist ein sicherer Rückschluss von der Morphologie aufdie ätiologie nicht möglich.

Abb. 7.9:

Ätiologie und Morphologie der Leberzirrhose. Die alkoholisch bedingte Zirrhose ist meist mikronodulär, die hepatitis–bedingte Zirrhose überwiegend makronodulär. Ein sicherer Rückschluss von der Morphologie auf die Ätiologie ist aber nicht möglich. [L157] Durch den Parenchymuntergang kommt es schließlich zur Leberinsuffizienz und durch Zerstörung der Gefäßstrombahn zur portalen Hypertension.

Fulminantes Leberversagen Dies ist der extreme Verlauf der hepatischen Zellschädigung und kann durch Entzündungen (akute Virushepatitis, alkoholische Fettleberhepatitis, Cholangitis), Aufnahme hepatotoxischer Substanzen (z.B. Paracetamol, INH, Halothan, Tetrachlorkohlenstoff sowie bestimmte Pilzgifte) sowie im Rahmen des Reye–Syndrom ( 7.2.1) und der akuten Schwangerschaftsfettleber, ( 7.10) auftreten. Pathogenetisch liegt entweder eine entzündungsoder toxinvermittelte Zellschädigung mit Nekrosen vor; beim Reye–Syndrom und der Schwangerschaftsfettleber dagegen kommt es zur massiven feintropfigen Leberverfettung mit nachfolgendem Ausfall der Zellfunktion. Das fulminante Leberversagen ist somit zwar in den meisten Fällen ein „Leberzerfallskoma“, folgt in Ausnahmefällen jedoch auch dem Muster des „Leberausfallkomas“, 7.8.3.

Früher wurde von einem fulminanten Leberversagen dann gesprochen, wenn es bei einem Patienten mit akuter Lebererkrankung innerhalb von weniger als acht Wochen nach Krankheitsbeginn zu einer Enzephalopathie kam. Heute unterscheidet man ein hyperakutes (Ikterus < 7 Tage nach auslösendem Ereignis), ein akutes (Ikterus nach 8 bis 28 d) und ein subakutes Leberversagen (Ikterus nach fünf bis zwölf Wochen).

Klinik Der Verlauf ist durch neuropsychiatrische Veränderungen und Organmanifestationen an Stoffwechsel, Blutgerinnung, Gastrointestinaltrakt, Lunge und Niere gekennzeichnet. Die Patienten sind initial noch in einem guten Allgemeinzustand, häufig findet sich ein Foetor hepaticus. Die Leber schrumpft.

Symptome am ZNS • Hepatische Enzephalopathie: Diese ist durch den Ausfall der Entgiftungsfunktion der Leberzellen bedingt und kann sich mit einer Vielzahl von ZNS–Symptomen bis hin zum Koma manifestieren. Sie tritt 7.8.3. auf, wenn ca. 75 % der Leberzellen ausgefallen sind. Details • Hirnödem: Dieses tritt bei schwereren Formen der hepatischen Enzephalopathie auf und ist ebenfalls durch die Zeichen der ZNS– Dysfunktion gekennzeichnet (Aggressivität bis hin zum Koma). Es ist die Haupttodesursache beim fulminanten Leberversagen.

Begleitende Akutkomplikationen • Hypoglykämie durch Ausfall der hepatischen Glykogenolyse und Glukoneogenese. • Gastrointestinale Blutung durch Abfall der in der Leber produzierten Gerinnungsfaktoren sowie durch stressbedingte Ulzeration der Magenschleimhaut und portale Hypertension. • Respiratorische Insuffizienz infolge eines interstitiellen Lungenödems bei gesteigerter Gefäßpermeabilität und Ausbildung 7.8.5). intrapulmonaler Shunts (sog. Hepatopulmonales Syndrom, • Infektionen sind in bis zu 10 % Todesursache. Die erhöhte Infektanfälligkeit beruht auf einer gestörten phagozytären Funktion der Kupffer–Zellen und einer verminderten Aktivität des Komplementsystems.

Pathogenese

Bei akutem Anstieg von Ammoniak (NH3) bei einem fulminanten Leberversagen kommt es im Gehirn durch Abbau des Ammoniak zur Akkumulation von Glutamin. Dieses führt zur osmotisch bedingten Zellschwellung und zum Hirnödem. Bei langsamem Anstieg von NH3 tritt wegen osmotischer Kompensationsmechanismen nur eine Enzephalopathie auf. Die hepatische Enzephalopathie entsteht durch den fehlenden Abbau von Neurotoxinen und Zytokinen ohne Hirnödem, wodurch eine Astrozytenschwellung mit Störung der Gliafunktion entsteht. Zusätzlich kommt es zu einem Anstieg von GABA (γ–Aminobuttersäure), einem Neurotransmitter im Gehirn. GABA fördert den Einstrom von Chlorid–Ionen in die Neurone und führt zu verminderter Erregbarkeit.

Abb. 7.10:

Umgehungskreisläufe bei Pfortaderhochdruck. [A400–190]

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnostik stützt sich auf die Kombination von akuter Lebererkrankung (Transaminasenerhöhung, Ikterus), ZNS–Symptomen und Zeichen des Leberversagens (z.B. verlängerte Prothrombinzeit, NH3–Anstieg).

Therapie Neben allgemeiner intensivmedizinischer Therapie und Behandlung der auslösenden Faktoren steht die Behandlung der Enzephalopathie und des Hirnödems im Vordergrund. Hierzu dienen eiweißreduzierende Maßnahmen ( 7.8.3) sowie die orale Gabe von verzweigtkettigen Aminosäuren (verminderte Aufnahme neurotoxischer Aminosäuren in das ZNS durch Konkurrenz um den aktiven Transport über die Blut–Hirn–Schranke) und Ornithin i. v. (Verbesserung der Harnstoffsynthese und Ammoniakelimination). Die Mortalität des fulminanten Leberversagens ist unter konservativer Therapie sehr hoch. In vielen Fällen ist nur eine Lebertransplantation erfolgversprechend ( 7.12). Geeignete Patienten sollten daher frühzeitig in ein Transplantationszentrum verlegt werden. In Frage kommt neben der orthotopen Lebertransplantation (Austausch der eigenen Leber) auch die Einpflanzung zusätzlicher Fremdleberteile (auxiliäre Lebertransplantation). Hierdurch ist ein Zeitgewinn möglich, da sich die eigene Leber in zwei Dritteln der Fälle erholen kann, falls der Patient die akute Phase überlebt.

Portale Hypertension Der portalen Hypertension liegt eine Einschränkung der portalen Flussbahn und damit eine Zunahme des Gefäßwiderstandes im Pfortadersystem zugrunde. Die Einschränkung kann dabei in allen Abschnitten des Pfortaderverlaufs liegen, d. h. prähepatisch, intrahepatisch und posthepatisch. Eine portale Hypertension liegt vor, wenn der Druck im portalvenösen System > 6 mmHg beträgt.

Klinik Die Hypervolämie der Splanchnikusgefäße und weitere Faktoren führen zur verstärkten Transsudation und damit zur Aszitesbildung. Je nach Ausmaß des Pfortaderhochdruckes kommt es zu einer Verlangsamung, bisweilen sogar zu einer Umkehr der Flussrichtung des Blutes in der Pfortader; aus dem physiologischen hepatopetalen wird ein hepatofugaler Fluss (hepatofugal: von der Leber weg). Durch die Druckerhöhung in der Pfortader entwickeln sich Kollateralkreisläufe zwischen V. portae und den Vv. cavae inferiores und superiores ( Abb. 7.10):

• Klinisch am wichtigsten ist das Kollateralsystem im Bereich des proximalen Magens und des Ösophagus mit Ausbildung von Ösophagusvarizen und Fundusvarizen. Diese können ab einem Pfortaderdruck von etwa 12 mmHg rupturieren. Zusätzlich kommt es zum Blutstau in der Magenschleimhaut (portale Gastropathie). • Im Bereich des Plexus haemorrhoidalis kann das Blut über die Vena iliaca Anschluss an das Vena–cava–inferior–System finden. Hierbei kann es zu hämorrhoidenähnlichen Veränderungen im Bereich des Rektums kommen. • Durch Wiedereröffnung der im Ligamentum teres hepatis gelegenen V. umbilicalis entstehen umbilikale Kollateralen mit Ausbildung eines Caput medusae. • Im Bereich von Milz und Niere kann es zur Ausbildung von spleno– renalen Shunts (venöser Kurzschluss zwischen Milz– und linker Nierenvene) mit nachfolgender Proteinurie kommen.

Pathogenese Die Zerstörung der Gefäßstruktur, z.B. im Rahmen einer Zirrhose, führt zu einer Reduzierung des Gesamtquerschnitts der Pfortadergefäße in der Leber und damit zu einem gesteigerten Portalgefäßwiderstand. Dieser wiederum führt nach dem Ohmschen Gesetz bei gleich bleibendem Fluss zu einem erhöhten Gefäßdruck (portale Hypertension). Auch kann es im Rahmen des zirrhotischen Umbaus zur Bildung von intrahepatischen Shunts zwischen den Ästen der A. hepatica und den Portalvenen mit nachfolgender Minderperfusion des Lebergewebes und dadurch ausgelöster hypoxischer Fibrose kommen, welche den Abflusswiderstand weiter erhöht. Ein Sonderfall ist die portale Hypertension bei Herzinsuffizienz: Da im portalvenösen System keine Venenklappen vorhanden sind, überträgt sich eine Druckerhöhung vor dem rechten Herzen zurück bis zur Kapillarperipherie, z.B.im Mesenterialbereich.

Ätiologie Je nach Lokalisation der Verengung im Pfortadersystem unterscheidet man drei Typen, die bestimmten Krankheiten zugeordnet werden können ( Kasten und Abb. 7.11):

Abb. 7.11:

Mögliche Lokalisationen der Strömungshindernisse (schwarz) bei portaler Hypertension. [L157]

Ursachen der portalen Hypertension Prähepatischer Block Beim prähepatischen Block liegt die „Engstelle“ vor Eintritt der Pfortader in die Leber. Die Verengung kann entstehen durch: Thrombose der V. lienalis oder der V. porta z.B. im Rahmen einer Pankreatitis oder Peritonitis, eines myeloproliferativen Syndroms oder bei Paraneoplasie; septische Thrombose bei Nabelschnurinfektion des Neugeborenen; Pfortaderkompression; Infiltration durch Tumoren; Trauma. Intrahepatischer Block Diese häufigste Blockform (3/4 der Fälle) ist durch eine Verengung der Pfortaderstrombahn nach Eintritt in die Leber bedingt. Die Verengung kann dabei vor, in oder hinter den Sinusoiden liegen: • Präsinusoidaler Block: Strömungshindernis in den intrahepatischen Portalvenen vor den Sinusoiden, z.B. den Portalfeldern. Diese Form liegt vor bei primär biliärer Zirrhose, bei Morbus Wilson sowie Schistosomiasis, die in den Tropen die häufigste Ursache für einen Pfortaderhochdruck darstellt. • Sinusoidaler Block: Hindernis in den Sinusoiden, z.B. durch Kollagenablagerungen im Disseschen Raum, Einengung der Sinusoide durch

Vergrößerung der Hepatozyten oder durch Regeneratknoten. Diese Form liegt bei der chronisch–aktiven Hepatitis und bei der Leberzirrhose vor. • Postsinusoidaler Block (häufigster Blocktyp): Hindernis in den Zentralvenen und mittelgroßen Lebervenen. Ursache ist in der Regel die Leberzirrhose; selten ist ein Venenverschluss–Syndrom (veno–occlusive disease), bei dem die kleinen abführenden Venen durch Thromben verschlossen sind, z.B. paraneoplastisch oder nach Radiatio. Posthepatischer Block Hier liegt die Einschränkung des Pfortaderflusses „hinter“ der Leber; es kommt zu einem Rückstau des Blutes durch die Leber hindurch in das Pfortadersystem. Die häufigste Ursache ist die chronische Rechtsherzinsuffizienz, 1.7. Selten ist das so genannte Budd–Chiari–Syndrom durch Verschluss der großen Lebervenen im Rahmen einer Thrombose, durch Tumorkompression bzw. –infiltration oder durch angeborene Gefäßveränderungen. Klinisch finden sich Oberbauchbeschwerden, Zeichen der Leberzirrhose, ausgeprägte Ösophagusvarizen und Aszitesbildung. Das Budd–Chiari–Syndrom hat eine schlechte Prognose. •

prähepatischer Block

•

intrahepatischer Block (75 % der Fälle)

•

posthepatischer Block.

Diagnostisches Vorgehen Die portale Hypertension kann nur über indirekte Zeichen nachgewiesen werden: •

Sonographie: Nachweis von Splenomegalie, Aszites, Leberzirrhose

• Die Duplexsonographie beweist den verminderten oder retrograden Fluss in der Pfortader. • Die Gastroskopie zeigt evtl. Ösophagus– und Fundusvarizen sowie die portale hypertensive Gastropathie.

Leitsymptome Ikterus

Gelbverfärbung von Gewebe (Haut, Scheimhäute, Organe) und Serum durch verminderte Ausscheidung von Bilirubin und damit Zunahme des Bilirubinspiegels im Blut ( Abb. 7.12). Zugrunde liegt ein Missverhältnis zwischen Anfall von Bilirubin im Stoffwechsel, Aufnahme und Glukuronidierung von Bilirubin in der Leber sowie dessen Ausscheidung über das Gallensystem.

Hiervon unterschieden wird ein falscher Ikterus, der durch medikamentös oder diätetisch bedingte Farbstoffablagerungen in der Haut, z.B. durch Pikrinsäure oder Karotten, bedingt ist.

Bilirubinstoffwechsel (

Abb. 7.13)

Täglich fallen ca. 300 mg Bilirubin an; dieses entsteht zu 80 % aus Häm durch Abbau des Hämoglobins im RES und der Milz, zu 20 % aus Leberenzymen und Myoglobin. Bilirubin wird nach dem Abbau an Albumin gebunden in die Leber transportiert („indirektes“, nicht wasserlösliches und damit weder über Urin noch Galle ausscheidbares Bilirubin).

Abb. 7.13:

Bilirubinstoffwechsel. [A400–190]

Glukuronidierung Nach der Carrier–vermittelten Aufnahme durch die sinusoidale Membran in die Leberzelle erfolgt im endoplasmatischen Retikulum die Konjugation an ein komplexes Zuckermolekül, die Glukuronsäure (Glukuronidierung) und

die Ausscheidung des jetzt wasserlöslichen „direkten“ Bilirubindiglukuronids über die Galle in den Darm. Nur bei erhöhten Plasmaspiegeln wird es auch über den Urin ausgeschieden. Das Schlüsselenzym der Bilirubinkonjugation ist die UDP (Uridindiphosphat)– Glukuronyltransferase. Ist die biliäre Ausscheidung des Bilirubins gestört, so kommt es zum „Überlaufen“ des direkten Bilirubins aus den Hepatozyten ins Plasma. Es wird dort wie das indirekte Bilirubin reversibel an Albumin gebunden. Liegt direktes Bilirubin längere Zeit in höheren Konzentrationen im Plasma vor, wird ein Teil kovalent an Albumin gebunden. Dieser Teil kann erst nach Katabolismus des Albumins (Halbwertzeit 14-20 d) ausgeschieden werden. Dies erklärt, weshalb ein aufeiner direkten Hyperbilirubinämie beruhender Ikterus bisweilen selbst nach Behebung der Ursachen noch längere Zeit bestehen bleibt.

Deglukuronidierung Im terminalen Ileum und im Kolon wird das Bilirubin durch bakterielle Enzyme deglukuronidiert und in die so genannten Urobilinogene (Urobilin und Sterkobilin bzw. ihre Abbauprodukte Urobilinogen und Sterkobilinogen) umgewandelt. Ein kleiner Teil dieser Urobilinogene (∼ 20 %) wird wieder resorbiert und über die Pfortader zur Leber transportiert (enterohepatischer Kreislauf). Dort tritt ein kleiner Teil der Urobilinogene physiologischerweise in den systemischen Kreis– lauf über, sodass neben „direktem“ Bilirubin (welches ebenfalls in die Blutbahn übertritt) und „indi–rektem“ Bilirubin auch Urobilinogen im Serum nachweisbar ist. Die wasserlöslichen Stoffe direktes Bilirubin und Urobilinogen werden auch renal eliminiert und finden sich somit in geringen Konzentrationen im Urin. Kommt es im Rahmen einer Leberschädigung zur eingeschränkten Exkretion der Urobilinogene über die Galle oder fallen Urobilinogene bei starker Bilirubinüberproduktion vermehrt an, so erscheinen diese in höherer Konzentration im Urin (Braunfärbung) und können damit wichtige diagnostische Hinweise liefern.

Ätiologie und Pathogenese Je nachdem, ob der Ikterus durch vermehrten Bilirubinanfall, durch unzureichende hepatische Umwandlung oder durch inadäquate biliäre Sekretion bedingt ist, werden drei Formen unterschieden ( Abb. 7.14):

Prähepatischer Ikterus („Überproduktionsikterus“) Fällt vermehrt indirektes Bilirubin aus dem Blutabbau an, kann die hepatische Konjugations– und Sekretionskapazität überschritten werden, z.B. bei • Hämolyse (Differentialdiagnose,

3.3.5)

• Resorption großer Hämatome • Sonderform: dyserythropoetischer Ikterus bei Störung der Erythropoese mit Untergang von Erythrozyten im Knochenmark (sog. Shunt– Hyperbilirubinämie, z.B. bei perniziöser Anämie).

Intrahepatischer Ikterus Hier liegt die Störung im Bereich der Hepatozyten; dabei können die zelluläre Aufnahme, die Konjugation oder die zelluläre Ausscheidung gestört sein:

Abb. 7.14:

Klassifikation des Ikterus. [L157] • Störung der Bilirubinaufnahme in die Zelle bei M. Meulengracht ( 7.9.1), oder durch Medikamente (z.B. Rifampicin oder Röntgen– Kontrastmittel) • Störung der Konjugation bei angeborenen Glukuronidierungsdefekten mit verminderter UDP–Glukuronyltransferaseaktivität, z.B. Crigler– Najjar–Syndrom (sehr selten), aber auch bei M. Meulengracht. Eine Sonderform ist der bei fast allen Neugeborenen zu beobachtende Neugeborenenikterus, welcher zum einen durch den physiologisch vermehrten Bilirubinanfall, zum anderen durch die ebenfalls physiologische Unreife der UDP–Glukuronyltransferase bedingt ist.

• Störung der Bilirubinausscheidung von der Zelle in die intrahepatischen Gallengänge (sog. intrahepatische Cholestase, Kasten), z.B. bei hepatozellulären Erkrankungen (akute oder chronische Hepatitis, dekompensierte Zirrhose, Stauungsleber bei Rechtsherzinsuffizienz, Infiltration durch maligne Zellen), bei Sepsis und postoperativ (beide multifaktoriell bedingt), bei primär biliärer Zirrhose, selten auch bei familiären Exkretionsstörungen (Dubin– Johnson–Syndrom, Rotor–Syndrom, 7.9.1), Schwangerschaftscholestase ( 7.10) oder medikamenteninduziert (z.B. durch Phenothiazine oder orale Kontrazeptiva). Ist die Bilirubinverarbeitung vor der Glukuronidierung gestört, so kommt es zum Aufstau von indirektem, d. h. unkonjugiertem Bilirubin; liegt die Störung hinter der Glukuronidierung, kommt es zum Aufstau von direktem, d. h. konjugiertem Bilirubin. Bei schweren Lebererkrankungen kommt es häufig zu Störungen mehrerer Schritte, sodass nicht nur die Glukuronidierung, sondern auch die zelluläre Bilirubinausscheidung gestört ist; entsprechend liegt dann sowohl eine indirekte als auch eine direkte Bilirubinerhöhung vor.

Posthepatischer Ikterus Diese Form des Ikterus ist durch einen partiellen oder kompletten Verschluss der extrahepatischen Gallenwege bedingt (sog. extrahepatische Cholestase, Kasten) und kommt z.B. bei Gallensteineinklemmung, Pankreaskopfkarzinom, Gallengangstumoren, chronischer Pankreatitis mit Gallengangskompression oder Gallengangsstrikturen vor.

Diagnostisches Vorgehen bei Ikterus Entsprechend seiner vielschichtigen Genese ist der Ikterus nicht nur Leitsymptom bei Hämolyse, sondern auch bei Leberfunktionsstörungen und bei Cholestase. Kernstrategie der Diagnostik ist deshalb herauszufinden, ob sich begleitende Hinweise auf Hämolyse,

Ikterus und Cholestase Zu dem im Rahmen der Cholestase regelmäßig gesehenen Ikterus („cholestatischer Ikterus“) kann es auf zwei Wegen kommen: • durch eine zelluläre Exkretionsstörung mit ungenügender Ausscheidung des Bilirubins (und anderer gallepflichtiger Stoffe) in die intrahepatischen Gallenwege (intrahepatische Cholestase)

• durch eine Verlegung der extrahepatischen Gallenwege (extrahepatische Cholestase). In beiden Fällen ist die direkte Bilirubinfraktion erhöht. Leberzellstörung oder Cholestase finden lassen. Da die meisten klinisch relevanten Leberzellstörungen mit einer cholestatischen Komponente einhergehen (s. o.), besteht der erste Schritt bei der Ikterusdiagnostik in der Unterscheidung von hämolytischem und cholestatischem Ikterus (die seltenen, weder mit Hämolyse noch mit Cholestase einhergehenden Aufnahme– und Glukuronidierungsstörungen sind Ausschlussdiagnosen).

Erster Schritt: Liegt ein cholestatischer Ikterus vor? Entscheidender Parameter bei der Unterscheidung hämolytischer und cholestatischer Prozesse ist das Bilirubin. Liegt überwiegend indirektes Bilirubin vor, so ist eine hämolytische Störung zu vermuten, liegt vorwiegend direktes Bilirubin vor, so ist ein cholestatischer Prozess zu vermuten. Darüber hinaus sind die „Begleitumstände“ wichtig: • begleitende Hinweise auf Hämolyse, ( 3.3.5): Anämie, erhöhte Retikulozytenzahl, erniedrigtes Haptoglobin, freies Hämoglobin im Serum (bei Überschreiten der Transportkapazität für Hämoglobin), erhöhte LDH, ggf. Splenomegalie • begleitende Hinweise auf Cholestase, ( 7.2.2): dunkler Urin, Stuhlentfärbung durch fehlende biliäre Exkretion von Sterkobilin und Urobilin; Juckreiz durch Rückstau von Gallensäuren ins Blut. Zusätzlich Laborzeichen der Leberparenchymerkrankung (erhöhte Transaminasen, 7.1.2) sowie der Cholestase (erhöhte AP, γ–GT, 7.1.2).

Zweiter Schritt: Ist der cholestatische Ikterus intrahepatisch oder extrahepatisch bedingt? Zur Beantwortung dieser Frage wird wie bei der diagnostischen Abklärung der Cholestase vorgegangen: • Für eine extrahepatische Cholestase sprechen Juckreiz und Stuhlentfärbung, da es hier zu einer völligen Obstruktion des Galleflusses kommt ( Tab. 7.1). Anamnestische Angaben wie rezidivierende Oberbauchschmerzen mit Übelkeit können auf Gallensteine hinweisen, Gewichtsverlust und epigastrische Schmerzen auf ein Pankreaskopfkarzinom. Die Serumtransaminasen sind bei extrahepatischer Cholestase typischerweise nur mäßig erhöht (weniger als das 5–10fache des oberen Normbereiches), während die AP meist um mehr als das 2–

3fache erhöht ist. Ein dunkler Urin durch Ausscheidung von direktem Bilirubin oder Urobilinogen ist dagegen bei allen cholestatischen Ikterusformen möglich. Juckreiz kann auch bei der (durch intrahepatische Cholestase bedingten) primär biliären Zirrhose bestehen.

Tab. 7.1: Differentialdiagnose des Ikterus

• Für eine hepatozelluläre Störung und damit intrahepatische Cholestase sprechen anamnestische Risikofaktoren wie Auslandsaufenthalt, intravenöser Drogenkonsum, Blutübertragungen, vorbestehende Lebererkrankungen oder Alkoholismus. Die Serumtransaminasen sind bei hepatozellulärer Verletzung typischerweise stark erhöht (mehr als das 10–15fache des oberen Normbereiches), während die AP meist um weniger als das 2–3fache erhöht ist. Die anderen Parameter der Leberzellschädigung (z.B. erniedrigtes Albumin oder verlängerte Prothrombinzeit) sowie die klinischen Zeichen der hepatozellulären Schädigung ( 7.2.5) liegen meist vor. Spezifische Hinweise ergeben sich aus der Hepatitis–Serologie und der Bestimmung von Autoantikörpern (z.B. antimitochondriale Antikörper bei primär biliärer Zirrhose).

Dritter Schritt: Definition des anatomischen Defekts durch bildgebende Verfahren Hierbei ist die Sonographie die wichtigste Untersuchung: sie ermöglicht die Unterscheidung zwischen posthepatischen und den anderen Ikterusformen. Bei einem posthepatischen Ikterus findet man einen erweiterten Gallengang und ggf. die der Obstruktion zugrunde liegende Ursache, z.B. Gallengangssteine, Pankreaskopf– oder Gallengangskarzinom: Die intrahepatischen Gallengänge, die normalerweise nicht sichtbar sind, sind in diesem Falle als zweites Lumen neben den Pfortaderästen darstellbar („Doppelflintenphänomen“). Bei unklarer Ursache kann die Computertomographie des Abdomens und die ERCP ( 7.4.2), hilfreich sein. Selten ist eine Leberbiopsie indiziert.

Aszites Aszites bezeichnet die pathologische Ansammlung von Flüssigkeit in der freien Bauchhöhle.

Klinik Die Patienten bemerken als Erstes eine Zunahme des Bauchumfangs und des Gewichts. Fast immer besteht auch Meteorismus, der dem Aszites vorangehen kann („Erst kommt der Wind, dann der Regen“). Bei ausgeprägtem Aszites wird durch den Zwerchfellhochstand die Atmung behindert. Bei vorbestehenden Schwachstellen der Bauchwand kommt es zu aszitesgefüllten Hernien ( Abb. 7.15).

Ätiologie (

Kasten)

Häufigste Ursache ist die dekompensierte Leberzirrhose (ca. 80 %, schlechtes prognostisches Zeichen: Zweijahresüberlebensrate 50 %), aber auch andere Ursachen müssen differentialdiagnostisch bedacht werden: maligner Aszites bei Peritonealkarzinose oder massiver Lebermetastasierung (10 %), Rechtsherzinsuffizienz und konstriktive Perikarditis (3 %), schweres nephrotisches Syndrom sowie entzündlicher Aszites bei Peritonitis oder Pankreatitis (3 %).

Abb. 7.15:

Massiver Aszites bei einer alkoholischen Leberzirrhose. Unter dem Druck des Aszites hat sich eine Nabelhernie ausgebildet. Die verstärkte Venenzeichnung der Bauchhaut (Caput medusae) ist Zeichen eines Pfortaderumgehungskreislaufs. [F113]

Pathogenetische Einteilung des Aszites Normales Peritoneum Portale Hypertension • Leberstauung: Rechtsherzinsuffizienz, konstriktive Perikarditis, Budd–Chiari–Syndrom • Lebererkrankungen: Zirrhose, fulminantes Leberversagen, alkoholische Hepatitis, massive Lebermetastasen • Pfortaderverschluss (z.B. durch Thrombose). Hypoalbuminämie • Nephrotisches Syndrom • Mangelernährung • Exsudative Enteropathie. Andere Erkrankungen • Unterbrechung von intraabdominellen Gangsystemen: chylöser Aszites (Lymphsystem), pankreatischer Aszites (Pankreasgänge), galliger Aszites (Gallenwege), Urin • Erkrankungen der Ovarien.

Erkranktes Peritoneum Infektionen bakteriell, tuberkulös, durch HIV oder Pilzerkrankung bedingt Maligne Erkrankungen Peritonealkarzinose, Peritonealmesotheliom, massive hepatische Metastasen, hepatozelluläres Karzinom Andere Erkrankungen Pankreatitis, familiäres Mittelmeerfieber, Polyserositis im Rahmen des SLE, Vaskulitis, eosinophile oder granulomatöse Peritonitis.

Pathogenese Bei gesunden Männern ist normalerweise keine intraperitoneale Flüssigkeit nachzuweisen, bei Frauen können abhängig vom Menstrualzyklus bis zu 20 ml gefunden werden. Aszites kann entweder als Folge eines erkrankten Peritoneums entstehen oder bei einer Vielzahl von Erkrankungen, bei denen das Peritoneum jedoch intakt bleibt ( Kasten). Der Aszites entsteht entweder als • Transsudat (Peritoneum intakt): durch erhöhten hydrostatischen oder erniedrigten kolloidosmotischen Druck, und damit bei allen Formen der portalen Hypertension ( 7.2.6), am häufigsten im Rahmen einer Leberzirrhose, oder als • Exsudat (Peritoneum erkrankt): z.B. bei entzündlichen oder malignen Prozessen des Peritoneums.

Aszites bei Leberzirrhose Die Aszitesbildung bei Leberzirrhose ist auf mehrere, sich ergänzende und potenzierende Faktoren zurückzuführen: Sie ist zum einen Resultat der portalen Hypertension, zum anderen durch den verminderten kolloidosmotischen Druck bedingt (Hypalbuminämie infolge der verminderten Syntheseleistung der Leber). Darüber hinaus spielen eine verminderte renale Natriumausscheidung (Natrium– und Wasserretention durch sekundären Hyperaldosteronismus) und Hemmung der Prostaglandinsynthese (PGE2–Verminderung) sowie eine Verminderung des atrialen natriuretischen Faktors eine Rolle (

Abb. 7.16:

Abb. 7.16).

Pathogenese des Aszites bei Leberzirrhose. [L157]

Maligner und entzündlicher Aszites Der Aszites entsteht durch eine gesteigerte Kapillarpermeabilität und eine gesteigerte Lymphproduktion. Bei Peritonealkarzinose kommt eine Lymphabflussbehinderung hinzu.

Sonderform: chylöser Aszites Es handelt sich um einen trüben, milchigen Aszites aufgrund von Lymphabfluss–Störungen bei Trauma, Tumor oder Infektionen (Tuberkulose, Filariasis) im Bereich der abdominellen oder thorakalen Lymphabflusswege oder bei intestinaler Lymphangiektasie. Selten (1 %) ist jedoch auch der zirrhosebedingte Aszites chylös.

Diagnostisches Vorgehen Die klinische Untersuchung kann Aszitesmengen ab 500 ml nachweisen. Empfindlichstes Verfahren ist die Sonographie, welche Aszites schon ab 100 ml nachweisen kann. Bei unklarer Genese kann eine Punktion des Aszites mit

nachfolgender klinisch–chemischer, zytologischer und mikrobiologischer Untersuchung des Aspirates hilfreich sein.

Tab. 7.2: Differentialdiagnose des Aszites anhand des Serum–Aszites– Albumin–Gradienten (SAAG)

Obwohl „klassisch“, ist die ätiologische Zuordnung des Aszites über den Proteingehalt im Aszites nicht möglich, d. h. die grobe Regel, dass beim Transsudat ein niedrigerer Proteingehalt als beim Exsudat gemessen wird, gilt nur mit Einschränkungen: Entsteht ein Transsudat z.B. durch Leberstauung, so ist der Eiweißgehalt des Aszites meist relativ hoch. Auch in 20 % der Leberzirrhosen ist der Proteingehalt erhöht, wohingegen er in einem Drittel der entzündlichen oder malignen Ursachen niedrig ist. Ein besserer und in mehr als 95 % der Fälle akkurater Labortest ist die Berechnung des Serum–Aszites–Albumin–Gradienten, SAAG (Serumalbuminkonzentration geteilt durch Aszitesalbuminkonzentration). Alle durch portale Hypertension entstehenden Formen haben dabei einen SAAG von ≥ 1,1; alle anderen Formen einen SAAG von < 1,1 ( Tab. 7.2). Eine weitere ätiologische Abgrenzung ist durch Bestimmung der Triglyzeride (bei chylösem Aszites erhöht, oft > 1000 mg/dl), der Amylase (bei pankreatischem Aszites erhöht), des Cholesterins (bei malignem Aszites oft > 45 mg/dl), CEA (bei malignem Aszites meist > 2,5 ng/ml), durch Gramfärbung und Kultur sowie zytologische Untersuchung auf maligne Zellen und Leukozyten (bei entzündlichem Aszites erhöht) möglich.

Hepatomegalie Größenzunahme der Leber (> 12 cm in der Medioklavikularlinie).

Klinik Typische Symptome sind ein Spannungsgefühl im rechten Oberbauch,

Inappetenz und ein Druckschmerz durch Kapselspannung.

Ätiologie Die Hepatomegalie ist ein unspezifisches Zeichen für eine Lebererkrankung und wird bei einer Vielzahl von Leberleiden beobachtet, z.B. bei Fettleber, Hepatitis, Tumorerkrankungen und Rechtsherzinsuffizienz ( Kasten).

Ätiologie der Hepatomegalie • Fettleber: häufigste Ursache • Hepatitis • Leberstauung bei Rechtsherzinsuffizienz, Perikardtamponade, konstriktiver Perikarditis • tumorbedingt: bei primären Lebertumoren (Leberzellkarzinom, Hepatoblastom, Hämangiom), Infiltration bei hämatologischen Systemerkrankungen (z.B. Non–Hodgkin–Lymphom) oder bei diffuser oder nodulärer Metastasierung von extrahepatischen Karzinomen • selten bei Speichererkrankungen (z.B. Glykogenosen oder Lipidspeicherkrankheiten), Kupferstoffwechselerkrankungen (M. Wilson), Eisenspeichererkrankungen (Hämochromatose), α1–Antitrypsinmangel, Lebervenenthrombose, extramedullärer Hämatopoese bei schwerwiegender Knochenmarksinsuffizienz.

Pathogenese Die Hepatomegalie kann durch die Zunahme zellulärer und extrazellulärer Anteile der Leber entstehen: • Zunahme zellulärer Elemente: hydropische Schwellung der Hepatozyten (akute Hepatitis), Speicherung abnormer Mengen an Glykogen, Proteinen, Lipiden, Kupfer oder Eisen, Proliferation von Leberzellen und Nichtparenchymzellen (Fibrose, Zirrhose), extramedulläre Blutbildung, Infiltration mit malignen oder entzündlichen Zellen • Zunahme des extrazellulären Raumes: gesteigerte Blutfülle (Rechtsherzinsuffizienz, Lebervenenthrombose), gestörter Lymphabfluss (bei Obstruktion der Lymphabflusswege infolge Tumor, Trauma oder Infektion), gestörter Gallefluss (cholestatische Lebererkrankungen), Zunahme der extrazellulären Matrix (Kollagene, Elastin, Glykoproteine z.B. bei Leberzirrhose).

Eine umschriebene Lebervergrößerung entsteht durch einen Tumor oder große Zysten.

Diagnostisches Vorgehen Die Anamnese liefert Hinweise auf die Ätiologie. Die körperliche Untersuchung zeigt eine evtl. druckschmerzhafte, tastbare Leber. Sonographisch lassen sich diffuse oder lokalisierte Prozesse sowie eine kardiale Stauung differenzieren. Mithilfe des Labors können Hepatitiden, Grunderkrankungen, die zu einer Fettleber führen sowie Speichererkrankungen erkannt werden. Ggf. histologische Untersuchung (Leberpunktion oder Laparoskopie) zur definitiven Klärung.

Diagnostik bei Lebererkrankungen Befunderhebung Anamnese Die Anamnese muss neben den aktuellen Beschwerden vor allen Dingen klären, Kasten. inwiefern im Vorfeld leberschädigende Einflüsse am Werke waren, Bei der aktuellen Anamnese richtet sich das Augenmerk auf: Gewichtsabnahme (z.B. bei Tumor), Gewichtszunahme (z.B. bei Herzinsuffizienz oder Aszites), Bauchumfangsvermehrung, Appetitlosigkeit, Speisenunverträglichkeit und Völlegefühl (z.B. bei Cholezystolithiasis), Farbe von Stuhl und Urin zur Differentialdiagnose bei Ikterus, Ödeme (Abnahme des in der Leber gebildeten Albumins), Teerstühle und Bluterbrechen (Hinweis auf Ösophagusvarizen). Die Angabe einer vermehrten Blutungsneigung kann Ausdruck einer fortgeschrittenen Lebersyn–thesestörung sein (Abnahme der in der Leber ge–bildeten Gerinnungsfaktoren).

Körperliche Untersuchung Viele Lebererkrankungen zeigen sich an der Körperoberfläche und sind deshalb ohne technischen Aufwand zu diagnostizieren, Abb. 7.17.

Inspektion Leberschädigende Einflüsse

• Alkoholkonsum („Was, wie viel und wie lange?“) • Lebererkrankungen, z.B. frühere Episoden von Hepatitis („Gelbsucht“) • berufsbedingte Noxen (z.B. Tetrachlorkohlenstoff, Vinylchlorid, Phosphor) • Medikamente (Tetrazykline, Methotrexat, INH, Rifampicin, Azathioprin) • Bluttransfusionen, Auslandsaufenthalte, sexuelle Promiskuität (evtl. Übertragung von Virushepatitiden), Drogenmissbrauch • Vorerkrankungen (z.B. Diabetes mellitus mit Fettleber, Krebserkrankungen mit Lebermetastasierung) • Familiäre Stoffwechselstörungen, z.B. M. Wilson, α1– Antitrypsinmangel.

Abb. 7.17:

Symptome bei Lebererkrankungen (Auswahl). [A400–190]

Abb. 7.18:

Palmarerythem bei einem Patienten mit Leberzirrhose. [F113] • Sog. „Leberhautzeichen“ (Spätveränderungen an der Haut bei Leberzirrhose): Spider naevi ( Abb. 7.19), Weißnägel, Lackzunge, Hautatrophie („Geldscheinhaut“), Palmarerythem ( Abb. 7.18), Kollateralvenen um den Bauchnabel (Caput medusae, Hinweis auf portale Hypertension), Striae, Petechien, fehlende männliche Sekundärbehaarung („Bauchglatze“, durch verminderten Abbau von Östrogenen bedingt). • Ikterus: zuerst Gelbfärbung der Skleren ab einem Serum–Bilirubin– Wert > 1,5 mg/dl bzw. > 26 μmol/l • Grobschlägiges Zittern der Hände („flapping tremor“) bei hepatischer Enzephalopathie • Kratzeffloreszenzen bei Pruritus, ggf. mit Superinfektion • Xanthome/Xanthelasmen als Folge erhöhter Cholesterinkonzentrationen bei Cholestase ( Abb. 9.33) • Hautblutungen (Ekchymosen) als Zeichen einer Gerinnungsstörung • Foetor hepaticus: leberartiger Mundgeruch bei Leberausfallskoma • Ödeme: Hypalbuminämie bei eingeschränkter Syntheseleistung der Leber • gesteigerter Bauchumfang bei Hepatomegalie oder Aszites • Hodenatrophie, Gynäkomastie durch verminderten Abbau von Östrogenen • Dupuytrensche Kontraktur: bei chronischem Alkoholabusus, allerdings unspezifisch

• Kayser–Fleischer–Kornealring: grünlich–braune Ablagerungen von Kupfer am Irisrand bei M. Wilson ( Abb. 9.34) • Bewusstseinsstörungen, z.B. bei hepatischer Enzephalopathie.

Abb. 7.19:

Spider naevi. [F113]

Perkussion • Bestimmung der Lebergröße (in der Medioklavikularlinie, normal beim Erwachsenen: 12 cm): Vergrößerung z.B. bei akuter Entzündung oder bei Herzinsuffizienz; Verkleinerung z.B. bei zirrhotischer Schrumpfung. Die Lebergröße kann auch auskultatorisch ermittelt werden: Stethoskop im epigastrischen Winkel aufsetzen und „Auskratzen“ des Leberunterrandes vom Rippenbogen aus. Das Geräusch wird kaudal der Leber leiser. • Prüfung eines möglichen Aszites: laterale Dämpfung, die sich in Seitlage oder Knie–Ellenbogen–Lage in die jeweils abhängigen Partien verschiebt; zusätzlich „Wellenschlagphänomen“: durch Perkussion der lateralen Bauchwand wird eine Welle ausgelöst, die auf der anderen Bauchseite zu palpieren ist.

Palpation • Abstand des Leberunterrandes vom Rippenbogen. • Untersuchung auf Druckschmerz, Abwehrspannung, Konsistenz und Oberfläche der Leber: Groß und weich – V. a. Fettleber; klein und hart

– V. a. Zirrhose; kleinknotig – V. a. nutritiv–toxische Zirrhose; großknotig – V. a. posthepatitische Zirrhose; solitärer Knoten – V. a. Metastase, Tumor, Abszess • Palpation der Milz (Vergrößerung z.B. bei portaler Hypertension).

Labor und Funktionstests Laboruntersuchungen (

Abb. 7.20)

Da die Leber ein zentrales Stoffwechselorgan ist, lassen sich ihre Synthese– und Entgiftungs– bzw. Ausscheidungsleistungen klinisch–chemisch genau erfassen ( 7.1.2):

Überprüfung der Leberzellintegrität Abb. 7.20:

Übersicht über die Laborkonstellationen bei verschiedenen Lebererkrankungen. TG = Triglyceride. [L157] • Bei Schäden der Zellmembran treten die v. a. zytoplasmatisch lokalisierten Transaminasen Glutamat–Pyruvat–Transaminase (GPT = ALT, Alanin–Aminotransferase) und Glutamat–Oxalazetat–Transferase (GOT = AST, Aspartat–Aminotransferase) ins Serum über. Normale Transaminasen schließen eine Hepatitis weitgehend aus. Bei viraler Hepatitis ist der GPT–Wert höher als der GOT–Wert, bei alkoholischer Hepatitis umgekehrt (De–Ritis–Quotient 7.1.2). • Bei Zellnekrose kommt es auch zur Erhöhung der Glutamat– Dehydrogenase (GLDH). Das mitochondriale Enzym ist v. a. in den perivenös gelegenen Hepatozyten lokalisiert und bei Hypoxie infolge Leberstauung oder Schock stark erhöht.

Abschätzen der Syntheseleistung

Bei Leberzellschaden sind die in der Leber synthetisierten Produkte Albumin (12 g/d, HWZ 20 d), Cholinesterase (CHE, HWZ 10 d), Cholesterin und viele Gerinnungsfaktoren, ( Kasten) erniedrigt.

Überprüfung der Entgiftungsfunktion Die Fähigkeit zur Entgiftung (z.B. Konjugation, Biotransformation, Harnstoffzyklus) kann durch die Bestimmung des Bilirubins und v. a. des Ammoniaks im Serum überprüft werden; letzteres ist deshalb ein guter Verlaufsparameter bei der hepatischen Enzephalopathie ( 7.8.3).

In der Leber synthetisierte Gerinnungsfaktoren • Vitamin–K–abhängig: II, VII, IX, X; Protein C und S; dieser Teil der Gerinnungsfaktoren wird nur in Anwesenheit von Vitamin K synthetisiert. Sie sind deshalb nicht nur bei Leberzellschaden, sondern auch bei Malabsorption, Verschlussikterus oder bei durch Antibiotika gestörter Darmflora vermindert. • Nicht–Vitamin–K–abhängig: I, V*, XI, XII, XIII; AT III. Der beste Gerinnungstest zur Untersuchung der leberabhängigen Gerinnungsfaktoren ist die Prothrombin– bzw. Thromboplastinzeit („Quick–Wert“), da diese wegen der kurzen Halbwertzeit der Faktoren II und VII (Stunden) rasch auf eine veränderte Proteinsynthesefunktion reagiert. Die Unterscheidung zwischen einer durch Vitamin–K–Mangel und einer durch Leberparenchymschaden bedingten Gerinnungsstörung gelingt durch den Koller–Test: Nach intravenöser Gabe von Vitamin K steigt der Quick– Wert bei Vitamin–K–Mangel an (heute kaum mehr angewandt). Alternativ können die einzelnen Vitamin–K–abhängigen Gerinnungsfaktoren bestimmt werden, welche bei Vitamin–K–Mangel im Gegensatz zu den anderen Gerinnungsfaktoren (z.B. Faktor V) erniedrigt sind. * Die Differenzierung zwischen leichtem und schwerem Leberschaden ist durch Bestimmung des Faktor V möglich, der nur bei schwerer Schädigung erniedrigt ist.

Störungen der biliären Exkretion Die Erhöhung der membranständigen γ–GT (Vorkommen in Leber, Niere, Pankreas) ist der empfindlichste Parameter bei Cholestase und bei durch Alkohol bedingten Leberschäden. Bei intra– oder extrahepatischer Cholestase ist zusätzlich die alkalische Phosphatase erhöht (AP, Vorkommen in Leber und Knochen – bei Cholestase typischerweise um das 3– 5 fache erhöht). Zusätzlich kommt es zur Erhöhung von direktem, d. h.

bereits konjugiertem Bilirubin; in schweren Fällen steigt jedoch auch das indirekte Bilirubin an.

Weitere Laboruntersuchungen Abb. 7.21:

Immunglobuline in der Serumelektrophorese bei chronischen Lebererkrankungen. [L157] • Serumelektrophorese ( Abb. 7.21): Je nach Art der Leberschädigung sind die unterschiedlichen Eiweißfraktionen verändert; bei chronischen Lebererkrankungen besteht sowohl eine Hypalbuminämie (niedrige α– Fraktion) als auch eine Hypergammaglobulinämie (hohe und breite γ– Fraktion). Die Hypergammaglobulinämie ist induziert durch gastrointestinale Antigene, d. h. Proteinabbauprodukte von Mikroorganismen aus dem Darm oder der Nahrung, die bei schlechter Leberfunktion nicht aus dem Pfortaderblut entfernt werden können und in der Milz die B–Lymphozyten zur Immunglobulinbildung stimulieren. Die Aufschlüsselung in der Immunelektrophorese gibt diagnostische Hinweise: Bei der primären biliären Zirrhose kommt es zu einer IgM–Erhöhung, 7.7, bei Cholestase zur IgA–Erhöhung. Bei alkoholischen Leberschäden sind sowohl IgG als auch IgA erhöht, bei chronisch–aggressiver Hepatitis dagegen lediglich IgG. • α –Fetoprotein (AFP): Erhöhung bei hepatozellulärem Karzinom

(Sensitivität 90 % bei geringer Spezifität). AFP kann auch bei akuter und chronisch–aggressiver Hepatitis, Leberzirrhose und embryonalen Tumoren erhöht sein. • Virusserologie: Antikörperuntersuchungen auf Hepatitis A–E und andere Viren, Virus– bzw. Antigennachweis bei Hepatitis B und C, 7.5.3. • Immunologische Diagnostik: SMA (smooth–muscle–Antikörper) bei chronisch–aggressiver Hepatitis v. a. älterer Frauen; ANA (antinukleäre Antikörper) bei chronisch–aggressiver Hepatitis jüngerer Frauen („lupoide Hepatitis“); AMA (antimitochondriale Antikörper) sind pathognomonisch bei primär biliärer Zirrhose (90 %); LKM (liver–kidney– microsomes–Antikörper) bei chronisch–aggressiver Hepatitis im Kindes– und Jugendalter und bei medikamenteninduzierter Hepatitis. • Spezifische Leberfunktionstests, Kasten, helfen wenig bei der Diagnostik und Differentialdiagnostik, sind jedoch ggf. für Therapieentscheidungen und zur Prognosebeurteilung sinnvoll.

Leberfunktionstests • MEGX–Test: Prüfung der Metabolisierungskapazität des Zytochrom–P450– Systems durch i. v.–Bolusgabe von 1 mg/kg Lidocainhydrochlorid. Bestimmung des Hauptmetaboliten Monoethylglycinxylidid (MEGX). • Aminopyrin–Atemtest: Prüfung des Zytochrom–P450–Systems durch orale Applikation von 13C–markiertem Aminopyrin und Messung der 13CO2– Konzentration in der Ausatemluft. • Indicyangrünaufnahme zur quantitativen Bestimmung der Leberdurchblutung. Ersatz für den früher gebräuchlichen Bromsulftaleintest. • Galaktose–Eliminationskapazität: Prüfung der hepatozellulären Funktionsreserve, relativ unsicher.

Bildgebende Verfahren Sonographie Durch die relativ einfache Untersuchungstechnik und die hohe Aussagekraft steht die Ultraschalluntersuchung in der bildgebenden diagnostischen Stufenleiter an erster Stelle ( Abb. 7.22); sie ermöglicht die Beurteilung von Lebergröße, Leberparenchymstruktur (z.B. diffuse Echogenitätsvermehrung bei Steatose oder Zirrhose), Nachweis

herdförmiger Prozesse wie z.B. Adenom, Hämangiom (häufig echoreich), Zysten (echofrei mit Schallverstärkung), Metastasen, Beurteilung der intra– und extrahepatischen Gallenwege und der Gallenblase, einer Leberstauung und intraabdomineller Veränderungen infolge von Lebererkrankungen (z.B. Splenomegalie, Aszites – ab 100 ml erkennbar).

Dopplersonographie Der Fluss in der Pfortader korreliert umgekehrt proportional mit dem Ausmaß der portalen Hypertension. Er lässt sich in der Duplex– und Dopplersonographie einfach, nicht–invasiv und gut reproduzierbar darstellen. Im Extremfall erkennt man eine Flussumkehr in der Pfortader mit retrogradem Blutfluss von der Leber weg. Auch die bei portaler Hypertension rekanalisierten Umbilikalvenen können sichtbar gemacht werden.

Abb. 7.22:

Schematische Darstellung typischer Leberbefunde in der Sonographie. [A400–215]

CT Falls bei der Sonographie keine eindeutige Diagnose gelingt sowie als Staginguntersuchung bei malignen Erkrankungen ist ein CT, am besten ein

Spiral–CT, indiziert. Bei diffusen Lebererkrankungen (z.B. Fettleber oder Hämochromatose) ist meist ein Nativ–Scan ausreichend ( Abb. 7.23). Fokale Läsionen lassen sich nach Kontrastmittelgabe häufig besser darstellen. Bei mehrfacher Darstellung eines Schnittes in schneller Folge lässt sich z.B. ein Hämangiom nachweisen (unterschiedliche Füllung - sog. Irisblendenphänomen).

Angiographie Die direkte Arteriographie der A. hepatica dient der präoperativen Gefäßdarstellung und dem Nachweis von gefäßreichen Tumoren. Bei der indirekten Splenoportographie wird Kontrastmittel in die A. mesenterica superior injiziert und der Abfluss über die V. portae dokumentiert. Dieser Gefäßstatus kann z.B. vor großen Eingriffen im Oberbauch für den Chirurgen wichtig sein.

MRT Die Magnetresonanztomographie ist das Mittel der Wahl zum Nachweis von Hämangiomen; auch Abszesse und Metastasen lassen sich mit ausreichender Sicherheit darstellen. Auch die Diagnose und Verlaufsbeurteilung von Eisenablagerungen ist möglich. Zunehmend wird das MRT auch zur nicht– invasiven, diagnostischen Darstellung des biliären Systems herangezogen (sog. Magnetresonanz–Cholangio–Pankreatographie, MRCP 7.14.2). Prinzip: Die Protonen des im Körper vorherrschenden Wasserstoffatoms richten sich in einem starken Magnetfeld gleichmäßig aus. Durch zusätzliche Einstrahlung definierter Abfolgen eines hochfrequenten Wechselmagnetfeldes werden die Wasserstoffprotonen in Schwingung versetzt und nehmen an unterschiedlichen Stellen je nach Wasserstoffdichte eine unterschiedliche Resonanzfrequenz an, die bildlich dargestellt werden kann. Neben der Protonendichte wird das Relaxationsverhalten nach Abschalten des Wechselmagnetfeldes analysiert, d. h. der Energieaustausch mit der Umgebung (sog. T1–Relaxation) oder zwischen den Wasserstoffatomen (sog. T2–Relaxation). Die Relaxationszeiten sind gewebespezifisch und können dadurch in zusätzliche Bildinformationen umgesetzt werden.

Abb. 7.23:

Drei horizontale CT–Schnitte durch die Leber. [A400]

ERCP (endoskopische retrograde Cholangiopankreatographie) Wichtigste und empfindlichste bildgebende Methode bei der Diagnostik des biliären Systems ( Abb. 7.24). Nach endoskopischem Aufsuchen der Papilla Vateri ( Abb. 7.25) wird der Ductus choledochus sondiert und retrograd

Kontrastmittel injiziert; hierdurch gelingt die Darstellung der extra– und intrahepatischen Gallenwege und des Pankreasganges. Wichtigste Indikation: Differenzierung einer posthepatischen Cholestase, 7.2.2. Komplikationen: Häufig leichte, vorübergehende Pankreatitis (Amylasenanstieg), in 1 % schwere, anhaltende Pankreatitis.

Abb. 7.24:

Normale ERCP. Pankreasgang und Gallenwege stellen sich regelrecht dar. [X211]

Abb. 7.25:

Blick auf eine normale Papilla Vateri. [E119]

Gleichzeitig bietet die ERCP die Möglichkeit des endoskopisch– interventionellen Eingriffs, z.B. derSpaltung der Papille und Extraktion eines einge–klemmten Gallensteins oder einer Gallengangs– drainage durch Einlage eines Plastik– oder Metall– stents bei obstruierendem Tumor.

PTC (perkutane transhepatische Cholangiographie) Perkutane Injektion von nierengängigem Kontrastmittel mit der Chiba– Nadel (0,7 mm dicke „Feinnadel“) in einen intrahepatischen Gallengang. Seit Einführung der ERCP ist dieses Verfahren nur noch bei Nichtdurchführbarkeit der ERCP (z.B. bei nicht–sondierbarer Papille oder nicht–passierbarer Gallengangsstenose oder auch bei Zustand nach Magenteilresektion nach Billroth II) oder bei unklaren Ergebnissen der ERCP (z.B. ungenügende Darstellung proximal einer Obstruktion) indiziert. Komplikationen (2–5 %!): gallige Peritonitis, arteriovenöse Fistel, Fehlpunktion der Pfortader oder Lebervene.

Szintigraphie Die früher angewandten „statischen“ Verfahren sind weitgehend durch Sonographie und CT ersetzt. Die Leberfunktionsszintigraphie (hepatobiliäre Sequenzszintigraphie) mit 99 mTc–markierten Lidocainderivaten erlaubt Aussagen über die hepatobiliäre Funktion und die Galle–Abflussverhältnisse und dient darüber hinaus der Differenzierung von solitären Leberherden. Mit der Leberperfusionsszintigraphie mit 99 mTc–Pertechnetat–markierten Erythrozyten lassen sich der Erythrozytenabbau (Blutpoolszintigraphie) und Perfusionsverhältnisse vor lokaler Chemotherapie darstellen sowie Hämangiome nachweisen. Die fokal–noduläre Hyperplasie lässt sich durch die biliäre Ausscheidung der Trägersubstanz vom Ade– nom (wegen fehlender Gallengänge unterbleiben– de Ausscheidung) differenzieren.

Leberpunktion Auch heute noch lassen sich viele Lebererkrankungen letztendlich nur durch die histologische Untersuchung sichern. Zudem ist die Leberhistologie mitentscheidend für die Indikation zur Interferontherapie bei chronischer Virushepatitis. • Bei diffusen Leberparenchymerkrankungen wird die Leber unter sonographischer Kontrolle punktiert („Leberblindpunktion“). Die

Letalität liegt bei 0,1 %, die Komplikationsrate, z.B. Verletzungen der Leber mit nachfolgendem subkapsulären Hämatom oder Blutung in die Bauchhöhle, beträgt 3,5 %. • Bei umschriebenen Leberläsionen wird eine sonographisch gesteuerte Leberstanzbiopsie mit einem halbautomatischen Schussapparat oder eine gezielte sonographisch gesteuerte Feinnadelpunktion durchgeführt.

Laparoskopie Diese ist bei unklaren Befunden von Sonographie, CT und MRT und transkutaner Leberbiopsie indiziert. Nach Eingehen in die Peritonealhöhle mit einem Trokar vom Nabel aus und CO2–Insufflation zur Anhebung der Bauchdecken wird die Leber direkt inspiziert. Die Makromorphologie wird beurteilt und Biopsien gezielt entnommen, z.B. bei chronischer Hepatitis, primär biliärer Zirrhose und chronischer nicht–eitriger destruierender Cholangitis. Komplikationsrate 2,5 %, Letalität 0,3 %.

Hepatitis Eine Entzündung der Leber kann als Resultat einer ganzen Vielzahl von zellschädigenden Einflüssen wie Viren, Toxine, Medikamente oder inadäquaten Immunprozessen entstehen. Die gemeinsame pathologische Endstrecke dieses gegen die Leberzelle gerichteten Angriffs ist die hepatozelluläre Nekrose mit nachfolgender Infiltration des Lebergewebes mit Entzündungszellen. Die Nekrose kann dabei fokal oder disseminiert sein, und auch die Entzündungsreaktion reicht von einer auf die Portalfelder begrenzten Reaktion bis hin zur Infiltration des gesamten Leberparenchyms. Die den Hepatitiden zugrunde liegende Zellschädigung kann entweder auf direkten zytopathischen Effekten beruhen (z.B. toxinvermittelte Nekrose) oder in der Folge der Wirtsreaktion gegen den schädigenden Einfluss (z.B. Virushepatitiden) auftreten. Klinisch verläuft die Hepatitis extrem variabel, von der schleichenden, nur durch Laborunregelmäßigkeiten zu diagnostizierenden Beteiligung, bis hin zum fulminanten Leberversagen. Einteilung Die Einteilung der Hepatitiden kann nach verschiedenen Kriterien erfolgen: • nach dem klinischen Verlauf: akute Hepatitis (weniger als sechs Monate bestehende Hepatitis), chronische Hepatitis (anhaltender Entzündungsprozess von über sechs Monaten Dauer) Die beiden Formen können histologisch erst dann unterschieden werden, wenn eine fibröse Vernarbung mit Aufhebung der lobären

Architektur zu sehen ist (diese kommt per Definition nur bei der chronischen Hepatitis vor). • nach der Ätiologie: infektiös, toxisch, autoimmunologisch, hereditär • nach histologischen Kriterien: bei der akuten Hepatitis findet man eine Proliferation der Kupffer–Zellen, Einzelzellnekrosen (sog. councilman bodies), ballonierte Hepatozyten sowie eine lymphozytäre und makrozytäre Infiltration. Findet man sog. brückenbildende Nekrosen, liegt eine fulminante Hepatitis vor. Histologie bei der chronischen Hepatitis, 7.5.8.

Abb. 7.26:

Ätiologie der akuten Hepatitis. [L157]

Ätiologie Die beiden häufigsten Ursachen für eine akute Hepatitis sind die Virushepatitiden und die alkoholische Hepatitis, die häufigsten Ursachen der chronischen Hepatitis sind die Virushepatitiden B und C und die Autoimmunhepatitis. Sehr viele andere infektiöse und toxische Ursachen sind bekannt, 7.26.

Abb.

Akute Virushepatitis im Überblick Systemische Virusinfektion, die überwiegend die Leber betrifft und hier zu einer diffusen nicht–eitrigen Entzündung führt. Im engeren Sinne versteht man unter Virushepatitis eine Infektion durch Hepatitis A, B, C, D oder E Tab. 7.3). (Überblick Erkrankung und Tod sind meldepflichtig.

Klinik Der klinische Verlauf ist für alle Hepatitisviren ähnlich, variiert jedoch von Patient zu Patient, Kasten. Eine ätiologische Zuordnung aufgrund der Klinik ist nicht möglich, auch wenn bei bestimmten Hepatitisformen einige Verlaufsformen häufiger vorkommen.

Klinische Verlaufsformen der akuten Virus–Hepatitis • Anikterischer Verlauf: Bei bis zu 50 % der Hepatitiden, v. a. bei Hepatitis C, tritt kein Ikterus auf; nicht selten ist der Verlauf komplett inapparent (asymptomatisch). Die Hepatitiden werden dann z.T. nur retrospektiv durch den Nachweis von Antikörpern diagnostiziert. • Cholestatischer Verlauf: Bei ca. 5 % der Patienten kommt es für die Dauer von sechs bis zwölf Wochen zur Entfärbung des Stuhls und Dunkelfärbung des Urins infolge einer intrahepatischen Cholestase (meist bei Hepatitis A). Bilirubin und die Cholestaseenzyme (γ–GT, AP) steigen stark an. Die Patienten sind durch eine erhebliche Reduktion des Allgemeinzustandes schwer krank. Auslöser ist meist eine Hepatitis– A– oder –B–Infektion. • Fulminante Hepatitis: Diese tritt bei den verschiedenen Virushepatitiden mit sehr unterschiedlicher Häufigkeit auf: Hepatitis A < 0,5 %, Hepatitis B und C 0,5–1 %, Hepatitis D 3 %, Hepatitis E 2–20 % (v. a. bei Schwangeren). Für mehr als 50 % der fulminanten Hepatitiden

ist die Hepatitis B verantwortlich. Es kommt zu einer schweren nekrotisierenden Hepatitis mit histologisch „brückenbildenden“ Nekrosen und progredientem Leberversagen. Klinisch entwickeln sich innerhalb von Wochen die Zeichen des fulminanten Leberversagens, 7.2.5. Sonographisch ist die Leber klein und schrumpft im Verlauf. Die Letalität ist mit 60–80 % extrem hoch (→ Indikation zur Lebertransplantation). • Subakute Hepatitis: Diese Verlaufsform der fulminanten Hepatitis ist durch akuten Beginn mit langsam progredientem Verlauf gekennzeichnet; die Letalität liegt bei > 20 %. Der Unterschied zur fulminanten Hepatitis besteht nur in dem zeitlich über Monate (nicht Wochen wie bei fulminanter Hepatitis) andauernden Verlauf. Auch hier besteht eine Indikation zur Lebertransplantation. • Rezidivierende Hepatitis: Selten kommt es nach scheinbarer Ausheilung zu einem Rezidiv (v. a. Hepatitis A). Die Symptome sind ähnlich wie bei der akuten Hepatitis. Differentialdiagnose: Neuinfektion durch andere Erreger (es besteht keine Kreuzimmunität zwischen Hepatitis A–E), Reaktivierung durch Immunsuppression, toxische Schäden (z.B. Alkohol). • Chronische Hepatitis: Diese kann sich aus der akuten B–, C– oder D– Hepatitis entwickeln und ist durch eine über mehr als sechs Monate bestehende Transaminasenerhöhung gekennzeichnet. Zugrunde liegt eine persistierende Entzündungsreaktion. Die Hepatitis B kann jedoch auch ohne begleitende Entzündungsreaktion und damit ohne Transaminasenerhöhung persistieren (asymptomatische Träger).

Tab. 7.3: Charakteristika der Hepatitis A–G

Prodromalstadium Dieses Stadium dauert Tage bis Wochen mit uncharakteristischen und mehr oder weniger stark ausgeprägten Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Inappetenz, Fieber, Oberbauchschmerzen und Arthralgien bzw. Myalgien. Fast regelhaft bestehen bei genauem Nachfragen Störungen des Geschmacks– und Geruchsempfindens (Raucher z.B. entwickeln typischerweise eine Aversion gegen Zigaretten).

Organmanifestation in der Leber Danach beginnen leberspezifische Symptome (Dauer zwei bis acht Wochen): Leberdruckschmerz durch Hepatomegalie, Ikterus der Konjunktiven und der Haut, Entfärbung des Stuhls sowie Juckreiz durch Gallensäurenablagerungen in der Haut. Mit Beginn der ikterischen Phase bessert sich meist das Befinden der Patienten.

Wahrscheinlich die Mehrzahl der akuten Virushe-patitiden verläuft ohne Gelbsucht (anikterisch) und wird dann sowohl vom Patienten als auch vom Arzt meist als „Grippe“ fehlgedeutet.

Extrahepatische Manifestationen Insgesamt selten. • Bei ca. 20 % tritt eine zusätzliche Splenomegalie sowie Lymphknotenschwellungen vorwiegend im Halsbereich durch Lymphknotenbefall auf. • V. a. bei Hepatitis B werden extrahepatische Erscheinungen infolge der Immunkomplexbildung beobachtet: makulopapulöses Exanthem, Polyarthritis, Panarteriitis nodosa, membranöse oder membranoproliferative Glomerulonephritis, Guillain–Barré–Syndrom, Kryoglobulinämie. • Direkt virusinduzierte Manifestationen sind extrem selten: Pankreatitis, Myokarditis und aplastische Anämie (Hepatitis B und C).

Ätiologie und Pathogenese Außer den fünf bekannten spezifischen Hepatitisviren (Hepatitis A–E) wurden weitere Hepatitisviren (Hepatitis F und G) nachgewiesen. Bis auf das Hepatitis–B–Virus (DNA) handelt es sich um RNA–Viren, die aus fünf unterschiedlichen Familien stammen und sich in ihren biologischen Merkmalen, der Übertragungsart und der Gefahr einer Chronifizierung unterscheiden. Klinisch ist eine Differenzierung jedoch nicht möglich. Infektionen mit TT–, SANBAN–, TTV–like Mini–, SEN– und Sentinel–Viren befallen ebenfalls die Leberzellen, führen aber nicht zu klinisch manifesten Erkrankungen. Während die Hepatitis A und E fast ausschließlich fäkal–oral übertragen werden, werden die anderen Hepatitis–Formen vor allem durch Schleimhaut– und Blutkontakt übertragen. Neben den spezifischen Hepatitisviren können auch andere Viren gelegentlich eine akute Hepatitis auslösen (z.B. Zytomegalievirus, Epstein–Barr–Virus, Herpes–simplex–Viren).

Abb. 7.27:

Leberhistologie. Normale Histologie (oben) und Histologie bei akuter Hepatitis: Die regelmäßige Zellstruktur ist aufgehoben, Zellnekrosen und Kernunregelmäßigkeiten sind zu sehen. Gallepigment hat sich in den Zellen abgelagert. [F113] Hepatitisviren haben wahrscheinlich bis auf das Hepatitis–C–Virus und genetische Sonderformen des Hepatitis–B–Virus selbst keinen direkten zytopathischen Effekt auf die Leberzellen; die Gewebeschädigung ist vielmehr immunologisch ausgelöst: zytotoxische T–Zellen erkennen an der Oberfläche der Hepatozyten exprimierte Virusantigene und zerstören die Zelle. Die extrahepatischen Manifestationen dagegen sind Immunkomplex– vermittelte Entzündungsreaktionen.

Histologie Bei der akuten Hepatitis findet man eine Proliferation der Kupffer– Zellen, Einzelzellnekrosen (sog. councilman bodies), ballonierte Hepatozyten sowie lymphozytäre und makrozytäre Infiltrationen. In den Hepatozyten ist vermehrt abgelagertes Gallepigment nachzuweisen. Findet

man sog. brückenbildende Nekrosen, liegt eine fulminante Hepatitis vor. Histologie bei der chronischen Hepatitis, 7.5.8.

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnose einer akuten Virushepatitis stützt sich auf veränderte Leberlaborwerte (Leitbefund: Transaminasenanstieg, häufig auf mehr als das 15fache des oberen Normbereiches, Kasten) und den Nachweis von Antikörpern gegen Hepatitisviren bzw. ihre Bestandteile in der Serologie; die durch eine begleitende Virämie gekennzeichnete Hepatitis C kann auch durch PCR nachgewiesen werden.

Sonographie Unspezifisch; meist normale oder verminderte Echogenität bei vergrößerter Leber. Evtl. vergrößerte Lymphknoten im Bereich des Leberhilus. Bei chronischer Hepatitis im Spätstadium evtl. Zirrhosezeichen.

Laborbefunde bei akuter Hepatitis Leitbefund ist der Transaminasenanstieg auf Werte zwischen 400 und 4000 U/l. Das Gesamtbilirubin im Serum ist meist stark erhöht (bis zu 400 μmol/l), dabei sind direktes und indirektes Bilirubin etwa zu gleichen Anteilen erhöht. Urobilinogen und Bilirubin im Urin sind ebenfalls stark erhöht. Die GPT ist dabei typischerweise stärker erhöht als GallepigmenteGallepigmente die GOT. Die γ–GT und die AP sind meist nur gering erhöht (Ausnahme: cholestatische Verläufe). Weitere (unspezifische) Laborbefunde: • Erhöhtes Serumeisen durch Eisenfreisetzung aus den Hepatozyten; im Blutbild findet sich häufig eine vorübergehende Neutropenie mit Lymphopenie, gefolgt von einer relativen Lymphozytose. Die BSG ist normal bis leicht erhöht. Die Elektrophorese zeigt erhöhte Gammaglobuline. • Bei fulminantem Verlauf Zeichen der Leberinsuffizienz mit verminderter Synthese (niedrige CHE, Albumin und Quick–Wert) und Entgiftung (erhöhtes NH3).

Serologie und PCR Diagnostisch entscheidend ist der Nachweis von Antikörpern gegen die

einzelnen Hepatitisviren bzw. ihre Bestandteile, Abb. 7.29. Dabei ist die Kenntnis des zeitlichen Auftretens der verschiedenen Antikörper in Relation zur Infektion für die Interpretation insbesondere der Hepatitis B entscheidend. Die Hepatitis A, B und C kann auch durch PCR nachgewiesen werden. Da sich eine Autoimmunhepatitis ( 7.5.8) klinisch nicht abgrenzen lässt, werden zudem die entsprechenden Autoantikörper bestimmt: antinukleäre Antikörper (ANA), antimitochondriale Antikörper (AMA), Lebermembranantikörper (LMA), liver–kidney–microsomal–Antikörper (LKM– AK), soluble–liver–antigen–Antikörper (SLA). Auch bei Hepatitis C und D lassen sich manchmal LKM–Antikörper nachweisen.

Therapie Ca. 40 % der klinisch manifesten Virushepatitiden sind behandlungsbedürftig. Spezifische antivirale Therapien gegen die akute Virushepatitis stehen nicht zur Verfügung, die Therapie ist also symptomatisch. Eine Behandlung in der Klinik ist nur bei starkem Krankheitsgefühl mit starkem Erbrechen sowie bei schwerwiegenden Leberfunktionsstörungen erforderlich. Außer bei fulminanter Hepatitis, die intensivmedizinisch behandelt wird, gelten folgende Therapieprinzipien: •

Eine strikte Bettruhe ist nicht notwendig.

• Diät: Alkoholkarenz für ca. sechs Monate, mindestens jedoch bis zur Normalisierung der Leberwerte. Wunschkost (meist halten die Patienten von sich aus eine fettarme, kohlenhydratreiche Diät). Eine spezifische Diät bietet keine Vorteile. • Medikamente: Weglassen aller nicht dringend benötigter, v. a. 7.6.2. Bei starkem Juckreiz, potentiell hepatotoxischer Medikamente, z.B. bei cholestatischer Hepatitis, ggf. Antihistaminika. Glukokortikoide sind kontraindiziert, da sie die Viruselimination verhindern und chronische Verläufe begünstigen.

Hepatitis A Ca. 20 % aller Virushepatitiden sind auf Hepatitis–A–Viren (HAV) zurückzuführen. Die Hepatitis A ist in Mitteleuropa eine typische „Tourismuserkrankung“ nach Reisen in südeuropäische und tropische Länder. Sie tritt gehäuft im Herbst und Winter auf. Die Inkubationszeit beträgt 14–45 d.

Übertragung: Das HAV wird fast ausschließlich fäkal–oral übertragen, häufig durch verseuchtes Wasser oder ungekochte Meeresfrüchte. In seltenen Fällen ist auch eine Übertragung durch Bluttransfusionen beschrieben.

Klinik Ca. 50 % der Infektionen verlaufen asymptomatisch. Bei den anderen Patienten kommt es nach einer bis zu zweiwöchigen Prodromalphase zur Manifestation der akuten Virushepatitis ( oben). Die fulminante Verlaufsform ist sehr selten. Die Patienten sind ca. zwei Wochen vor bis z.T. zwölf Wochen nach Krankheitsbeginn infektiös. Bei wenigen Patienten kommt es zu Rezidiven mit erneutem Krankheitsschub und wiederauftretendem Anti–HAV–IgM.

Diagnostisches Vorgehen Die Anti–HAV–IgM–AK sind bereits 14 d nach Infektion nachweisbar und beweisend für eine frische Infektion. Einige Tage später treten IgG–AK auf, die lebenslang persistieren können, Abb. 7.28. Der Nachweis von HAV im Stuhl gelingt mittels PCR ab der Prodromalphase bis zu maximal drei Monate nach Infektion, ist jedoch nur von wissenschaftlichem Interesse.

Therapie Kleinkinder und stuhlinkontinente Personen werden isoliert; bei den anderen Patienten reicht das Tragen von Handschuhen bei Umgang mit Bettpfannen und Stuhl sowie allgemeine hygienische Maßnahmen aus. Kasten. Prophylaxe,

Prognose Die Hepatitis A heilt bei 99 % der Patienten innerhalb von drei Monaten folgenlos aus. Sehr selten kommt es zu einer fulminanten Hepatitis oder einer länger andauernden cholestatischen Verlaufsform.

Abb. 7.28:

Hepatitis–A–Serologie. [A400]

Hepatitis–A–Prophylaxe Entscheidende Ansteckungsprophylaxe sowohl im Krankenhaus als auch im häuslichen Umfeld ist das Händewaschen. • Aktive Impfung: diese erfolgt mit einem Totimpfstoff. Indiziert bei Reisen in Länder mit hoher Inzidenz von Hepatitis A sowie bei exponiertem medizinischen Personal und Kanalarbeitern. Es resultiert ein Impfschutz von 90–95 % für die ersten 5 Jahre. • Passive Impfung: diese ist nur noch selten indiziert und wird mit i. m. verabreichten Immunglobulinen durchgeführt. Präexpositionell ist sie bei Reisen in tropische Länder oder bei Umgang mit Primaten indiziert, falls die Zeit für eine aktive Impfung fehlt (plötzliche Anstellung als Zoowärter …). Postexpositionell wird sie z.B. für die Haushaltskontakte eines an Hepatitis A Erkrankten empfohlen, ist jedoch meist nicht erfolgreich, da die Ansteckung schon stattgefunden hat.

Hepatitis B Die Hepatitis–B–Infektion ist weltweit die häufigste Ursache der Virushepatitis. Mehr als 200 Millionen chronische HBs–Ag–Träger bilden ein immenses Erregerreservoir. In Deutschland kommen 35 Neuinfektionen auf 100 000 Einwohner/Jahr, das sind 55 % aller Virushepatitiden. Die Durchseuchung der Bevölkerung beträgt in Deutschland 0,2 % (in Asien jedoch bis zu 15 %, v. a. durch vertikale Infektion von der Mutter auf das Kind).

Übertragung

Hepatitis B wird perinatal, parenteral und sexuell übertragen, die Inkubationszeit beträgt ein bis sechs Monate. Besonders gefährdete Personenkreise sind im Kasten aufgelistet. Weltweit der häufigste übertragungsweg ist der perinatale: 90% der Neugeborenen von HBs–Ag–positiven Müttern infizieren sich, falls keine prophylaktischen Maßnahmen zum Zuge kom– men ( unten). Bei 30% der Infizierten lässt sich der übertragungsweg nicht eindeutig nachvollzie– hen.

Personen mit erhöhtem Infektionsrisiko für Hepatitis B • Empfänger von Blut und Blutprodukten (Bevor sensitive Antikörpertests zur Verfügung standen erfolgte die Infektion meist durch Bluttransfusion. Heute ist das Risiko pro Konserve kleiner als 0,04 %.) • Hämophile (Faktor VIII–Substitution) • ungeschützter Geschlechtsverkehr bei promiskuitiven Hetero– (26 %) und Homosexuellen • i. v.–Drogenabhängige • Kinder HBs–Ag–positiver Mütter • Dialysepatienten • medizinisches Personal

Virusaufbau und Antikörper Das komplette Hepatitis–B–Virus (auch als Dane particle bezeichnet) besteht aus mehreren antigen wirksamen Komponenten ( Abb. 7.29): • einer oberflächlichen Hülle (HBs–Ag) • einem Kern aus zirkulärer DNA • DNA–Polymerase • Hepatitis–B–core–Antigen (Hbc–Ag) • Hepatitis–B–envelope–Antigen (Hbe–Ag). Hbe–Ag wird während der Replikation ins Plasma sezerniert und ist deshalb ein Marker für die Infektiosität. Auch das Hbs–Ag kann im Serum entweder als Bestandteil des kompletten Virus oder aber als freie Komponente vorkommen und ist bei einer akuten oder chronischen Infektion nachweisbar. Hbc–Ag ist nie im Serum nachweisbar. Hbs–Ag, Hbe–Ag und

Hbc–Ag lösen jeweils eine eigene Wirtsantwort aus; dieses Phänomen wird im Rahmen der serologischen Diagnostik und Verlaufsbeurteilung ausgenutzt. Das Virus ( Abb. 7.29) wurde in nahezu allen Körperflüssigkeiten nachgewiesen, z.B. in Tränen, Speichel, Liquor, Urin, Magensaft oder Muttermilch. Die Infektiosität von Hepatitis B ist viel höher als von HIV. Schon weniger als 1 μl Blut kann für eine Übertragung ausreichend sein. Unter Immunsuppression kann eine klinisch ausgeheilte Hepatitis mit Erregerpersistenz reaktiviert werden.

Abb. 7.29:

Aufbau des Hepatitis–B–Virus mit Lokalisation der diagnostisch wichtigen Antigene. [A400–190]

Abb. 7.30:

Serologie der akuten Hepatitis B. [A400]

Klinik und Verlauf • 90 % der Hepatitis–B–Infektionen heilen spontan und folgenlos aus, davon bleiben zwei Drittel der Patienten asymptomatisch, bei einem Drittel zeigt sich klinisch eine akute Hepatitis (Klinik, 7.5.1). • Bei weniger als einem Prozent kommt es zu einer fulminanten Hepatitis, Klinik, 7.5.2. • Bei 10 % kommt es zur HBs–Ag–Persistenz (v. a. bei perinataler Infektion und zellulären Immundefekten). In der Regel ist die HBs–Ag– Persistenz lediglich ein asymptomatischer Träger– (und Ausscheider– )status, bei 10–30 % der persistierend Infizierten entwickelt sich jedoch eine chronische Hepatitis, 7.5.8 und Abb. 7.31. • Bei weniger als einem Prozent der Infizierten entwickelt sich über eine chronische Hepatitis eine Leberzirrhose oder ein primäres Leberzellkarzinom (v. a. bei Kofaktoren wie Alkoholabusus und zusätzliche Hepatitis–C–Infektion). Da das Hepatitis–B–Virus selbst nicht zytopathogen ist, wird der klinische Verlauf durch die ausgelöste Immunreaktion bestimmt. Die Viruselimination erfolgt durch eine Zerstörung der befallenen Hepatozyten. Gelingt die Elimination nicht, kommt es zur Erregerpersistenz und damit evtl. zu einer chronischen Hepatitis.

Diagnostisches Vorgehen Für die akute Infektion beweisend ist der Nachweis von IgM–Anti–HBc (in

100 % vorhanden) in Verbindung mit dem HBs–Ag im Serum. 10% der Patienten sind allerdings HBs–Ag–negativ. Das HBe–Ag tritt ebenfalls regelhaft auf, ist jedoch nur kurz nachweisbar. Auch die anderen Antigene und Antikörper folgen einem charakteristischen zeitlichen Muster, Abb. 7.30. Nach Verschwinden von HBe– und HBs–Ag kommt es zum Auftreten von Anti–HBe– und Anti–HBs–Antikörpern.

Abb. 7.31:

Verlaufsmöglichkeiten der HBV–Infektion. [L157] Diese Serokonversion deutet auf einen unkomplizierten Verlaufhin. Anti–HBe– und Anti–HBs–AK bleiben lebenslang positiv.

HBV–DNA Der Titer der HBV–DNA korreliert mit dem Ausmaß der Infektiosität und der Virusreplikation. HBV–DNA ist bei unkompliziertem Verlauf nur acht

Wochen nachweisbar (Bestimmung mittels Polymerasekettenreaktion, PCR). Die Bestimmung der HBV–DNA ist v. a. von Bedeutung • zur Klärung der Infektiosität bei Patienten, die HBs–Ag positiv, aber HBe–Ag negativ sind. • zur Bestimmung des Ausmaßes des Leberzellschadens bei immunkompetenten Personen, da die Virusreplikationsrate mit dem HBV– DNA–Titer korreliert. • zur Therapiekontrolle bei antiviraler Therapie, z.B. mit Interferon.

Infektiosität Von einer Ansteckungsfähigkeit muss ausgegangen werden, wenn HBs–Ag (v. a. > 40 μg/ml), HBe–Ag oder IgM–Anti–HBc–Antikörper nachgewiesen werden. In Zweifelsfällen kann der positive Nachweis von HBV–DNA in der PCR die Infektiosität beweisen.

Hepatitis–B–Virus–Mutanten Bei einigen Patienten mit chronischer Hepatitis wurde trotz Verschwinden des HBe–Antigens und Serokonversion zu Anti–HBe (was normalerweise auf eine erfolgreiche Viruseliminierung hinweist) HBV–DNA mittels PCR nachgewiesen. Diese Viren haben durch eine Mutation die Fähigkeit verloren, HBe–Antigen zu synthetisieren (HBe–minus–Mutante). Sie sprechen bei chronischer Hepatitis B schlechter auf die Therapie an. Weitere Mutationen sind beschrieben, die sämtlich zur Zeit durch die vorhandenen Impfstoffe nicht erfasst werden.

Therapie Eine Isolation ist nicht notwendig. Eine spezifische Therapie der akuten Hepatitis B existiert nicht. Eine Interferontherapie ist bei akutem Verlauf nicht indiziert.

Prophylaxe Bei Nadelstichverletzung oder Schleimhautkontakt mit HBs–Ag–positivem Material erfolgt die passive Impfung mit Hepatitis–B–Hyperimmunglobulin. Die aktive Impfung ist indiziert bei Anti–HBc–negativen Personen sowie Anti–HBc–positiven Patienten mit unzureichendem Schutz und nicht chronischem Verlauf (d. h. Anti–HBs liegt unter zehn IU/l und HBe–Ag ist

negativ; Risikogruppen, Kasten unter 7.5.3). Die STIKO (ständige Impfkommission) empfiehlt eine Grundimmunisierung bei allen Säuglingen und Kleinkindern. Die aktive Impfung erfolgt in drei Dosen mit einem gentechnologisch hergestellten Impfstoff (HB–Vax®, Engerix®), evtl. mit Titerkontrollen von Anti–HBs vier bis sechs Wochen nach der letzten Impfung. Ein sicherer Impfschutz liegt bei Titern über 50 IU/l vor. Eine Kombination aus aktiver und passiver Impfung wird zur Übertragungsprophylaxe bei Neugeborenen von HBs–Ag–positiven Müttern eingesetzt.

Hepatitis C Der Großteil der früher als Non–A–Non–B–Hepatitis bezeichneten Hepatitiden wird durch das Hepati–tis–C–Virus, ein RNA–Virus, verursacht. Weltweit sind ca. 100 Millionen Menschen infiziert. Inzwischen konnten sechs Genotypen und 30 Subtypen identifiziert werden (Genotypen 1, 2 und 3 v. a. in Europa und USA, Typ 4 in Afrika). Der Genotyp 1 b spricht auf die Therapie mit Interferon schlechter an als die Typen 2 und 3. Im Unterschied zu den anderen Hepatitisviren hat das Hepatitis–C–Virus evtl. auch einen direkten schädigenden Effekt auf die Leberzellen.

Übertragung Der Mensch ist der einzige natürliche Wirt. Die Übertragung erfolgt parenteral wie bei der Hepatitis B. Die Durchseuchungsrate in Deutschland beträgt ca. 1 % der Bevölkerung. Die Risikogruppen entsprechen denen der Hepatitis B: Die Durchseuchung bei Hämophilieerkrankten beträgt 50–90 %, bei Dialysepatienten 10–40 %, bei i. v.–Drogenabhängigen 65–90 %, bei promiskuitiv homosexuellen Patienten 5–18 %. Die Inkubationszeit beträgt ein bis sechs Monate. Während früher bis zu 4% der mit Bluttransfusio– nen behandelten Patienten eine Hepatitis C ent– wickelten, ist das Risiko nach Einführung des PCR– Tests bei Blutspendern auf 1:200000 pro übertra– gene Konserve gesunken. Bei bis zu 40 % aller chronischen Hepatitis–C–Patienten lassen sich keine eindeutigen Übertragungswege feststellen.

Klinik Hepatitis–C–Virus–Infektionen verlaufen charakteristischerweise

asymptomatisch. Nur bei 25 % kommt es zu einer relativ mild verlaufenden akuten Hepatitis. Es kommt gehäuft zu einer Multisystemerkrankung mit autoimmunologischen Begleitsympto– men wie Autoimmunhepatitis ( 7.5.8), Kryoglobulinämie ( 4.5.1), Sjögren–Syndrom ( 12.7.5) oder membranoproliferativer Glomerulonephritis ( 10.6.2).

Verlauf Mehr als 50–80 % der HCV–Infizierten entwickeln eine chronische Hepatitis, ( 7.5.8) und mehr als 20 % eine Leberzirrhose, 7.7. Im weiteren Verlauf kann es zu einem primären Leberzellkarzinom kommen. Fulminante Verläufe sind selten. Durch die inzwischen zur Verfügung stehenden sensitiven molekularbiologischen Labormethoden wie PCR ist deutlich geworden, dass die definitive Elimination des Virus bei länger bestehender Hepatitis C wahrscheinlich in weniger als 10 % der Fälle gelingt.

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnose wird durch Nachweis von Anti–HCV–Antikörpern und durch den spezifischen Nachweis der HCV–RNA mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) gestellt ( Abb. 7.32). Anti–HCV–Antikörper wirken nicht neutralisierend auf das HCV–Virus, sondern zeigen lediglich eine Infektion mit dem HCV– Virus an. Entsprechend ist ein anti–HCV positiver Patient potentiell kontagiös. Antikörper gegen HCV kommen auch bei durch Alkohol bedingter Leberzirrhose und primär bili–ärer Zirrhose vor (Ursache unklar). Anti– HCV– Antikörper sind auch bei durchgemachter Hepatitis C nicht immer dauerhaft nachweisbar.

Abb. 7.32:

Serologie der Hepatitis–C–Infektion. [L157]

Therapie Eine Isolation ist nicht notwendig. Die frühzeitige Behandlung der akuten Hepatitis C (innerhalb von 4 Monaten nach Infektion) mit einer 24–wöchigen Interferon–α–Monotherapie kann den chronischen Verlauf in fast 100 % verhindern ( 7.5.8). Die Superinfektion eines Hepatitis–C–Infizierten mit Hepatitis–A– Virus kann in bis zu 40% zu einem akuten Leberversagen führen. Deshalb müssen diese Patienten prophylaktisch gegen Hepatitis A geimpft werden. Eine Schutzimpfung ist nicht verfügbar. Der Anti– körpernachweis bedeutet nicht, dass Immunität besteht.

Hepatitis D Hepatitis–D–Viren können sich entgegen früherer Ansichten doch selbst replizieren und sind nicht an das Vorhandensein von HBs–Antigen gebunden. Das Besondere jedoch ist, dass die RNA–Viren selbst nicht pathogen sind und sich in einem Latenzstadium befinden, sodass es bei alleiniger Hepatitis–D– Infektion nicht zu klinischen Erscheinungen kommt. Erst durch eine zusätzliche Hepatitis–B–Infektion kommt es zu einem klinisch apparenten Verlauf. Zur Hepatitis D kann es also nur bei denjenigen Patienten kommen, • die HBs–Antigen–positiv sind und sich mit Hepatitis D superinfizieren,

• oder bei Patienten, die Hepatitis–D–Viren in Leberzellen inkorporiert haben, ohne krank zu sein, und sich dann mit Hepatitis B infizieren, oder •

bei einer Simultaninfektion mit beiden Hepatitistypen.

Hepatitis D ist endemisch im Mittelmeerraum, Rumänien, mittleren Osten und Südamerika. Bei Reisen in diese Länder sind Patienten mit persistierender Hepatitis–B–Infektion durch eine Superinfektion mit Hepatitis D gefährdet. Übertragung: Die Übertragung erfolgt parenteral, sexuell und perinatal. Die Inkubationszeit beträgt 30–180 d.

Klinik Bei ca. zwei Prozent der Patienten kommt es zu Verlauf. Chronische Verläufe sind mit mehr als allem bei einer Superinfektion, während es bei in zehn Prozent der Fälle zu einem chronischen

einem akut–fulminanten 90 % weitaus häufiger (vor einer Simultaninfektion nur Verlauf kommt).

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnose wird durch den Nachweis von Anti–HDV–IgM und den Nachweis von Anti–HBc–IgM oder HBs–Antigen gestellt ( Abb. 7.33). Persistierende Anti–HDV–Titer von > 1: 5000 weisen auf einen chronischen Verlauf hin. Häufig lassen sich zusätzlich mikrosomale Antikörper nachweisen.

Therapie Die Interferonbehandlung wird z. Z. in Studien geprüft. Die alleinige Gabe kann versucht werden. Ggf. wird in Zukunft die Kombination von Interferon mit neuen antiviral wirkenden Nukleosidanaloga eine Therapieoption darstellen.

Abb. 7.33:

Serologie der Hepatitis D. [L157]

Hepatitis E Die Hepatitis E wird fäkal–oral (meist über das Trinkwasser) durch ein RNA– Virus übertragen. Der Erreger kommt endemisch in Asien und Afrika vor. Die Infektiosität ist relativ gering, eine direkte Übertragung von Mensch zu Mensch ist extrem selten. Die Inkubationszeit beträgt drei bis sechs Wochen.

Klinik Das typische Erkrankungsalter ist 15–40 J. Die Patienten haben eine leichte Hepatitis, die in der Regel ausheilt. Chronische Verläufe sind nicht beschrieben. • Fulminante Verläufe sind möglich und treten insbesondere bei schwangeren Frauen auf, wobei hier die Letalität bis zu 20 % erreichen kann. Die Ursache hierfür ist unklar.

Diagnostisches Vorgehen Der Nachweis von IgM–Antikörpern gegen das Hepatitis–E–Virus sichert bei Patienten mit akuter Hepatitis die Diagnose ( Abb. 7.34). IgG–Antikörper persistieren lebenslang bei durchgemachter Hepatitis E und zeigen eine Immunität an. Der Erregernachweis im Stuhl ist zu Krankheitsbeginn

möglich, spielt aber aus Kostengründen in der Praxis keine Rolle.

Therapie Eine spezifische Therapie existiert nicht. Bei fulminantem Verlauf Lebertransplantation.

Abb. 7.34:

Serologie der Hepatitis E. [L157]

Andere Hepatitiden Bei mindestens 7 % aller akuten Hepatitiden wird ein unbekanntes virales Agens postuliert, das nicht mit den bisher bekannten Formen der Hepatitis A–E identisch ist. 1994 wurde vorgeschlagen, diese Form als Hepatitis F zu bezeichnen. Seine genaue Identität konnte bislang nicht weiter geklärt werden. Zwischenzeitlich gelang jedoch der definitive Nachweis eines weiteren Hepatitisvirus, das in logischer Folge Hepatitis–G–Virus genannt wurde. Etwa 10 % der bisher ungeklärten Non–A–E–Hepatitiden sind auf das Hepatitis–G–Virus zurückzuführen. Hepatitis–G–Viren (Synonym: GBV–C) sind mit Hepatitis–C–Viren verwandte, flavi–ähnliche RNA–Viren. Die Übertragung erfolgt parenteral, vertikal, d. h. von Mutter zu Kind und sexuell. Die Prävalenz des HGV beträgt bei Gesunden zwei Prozent, bei bis zu 25 % der Erwachsenen können Antikörper als Zeichen einer abgelaufenen Infektion nachgewiesen werden. Infektionen mit TT–, SANBAN–, TTV–like Mini–, SEN– und Sentinel–Viren

befallen ebenfalls die Leberzellen, führen aber nicht sicher zu klinisch manifesten Erkrankungen.

Klinik Nach einer Infektion mit Hepatitis G kann es in seltenen Fällen zu einer akuten Hepatitis mit typischer Klinik kommen, 7.5.1. Ob die o.g. Hepatitis–Viren zu einer chronischen Hepatitis führen können, ist umstritten. Die klinische Relevanz ist wahrscheinlich sehr gering.

Diagnostisches Vorgehen Bei unklarer akuter und chronischer Hepatitis ist die Bestimmung von HGV– RNA mit PCR indiziert.

Therapie Da eine Chronifizierung wahrscheinlich nicht stattfindet, ergeben sich keine therapeutischen Konsequenzen. Interessanterweise hat man festgestellt, dass HIV–Patienten, die gleichzeitig mit Hepatitis G infiziert sind, eine längere mittlere Überlebensdauer haben als nicht mit Hepatitis–G–Infizierte.

Chronische Hepatitis Eine Hepatitis wird dann als chronisch bezeichnet, wenn laborchemische und histopathologische Leberveränderungen im Sinne einer Hepatitis länger als sechs Monate bestehen. Viele der Ursachen, die eine akute Hepatitis auslösen, können auch zu einer chronischen Hepatitis führen; wichtige Ausnahmen bei den Virushepatitiden sind die Hepatitis A und E, welche beide nur als Akutinfektionen auftreten. Neben der B–, C– und D–Hepatitis neigen die Autoimmunhepatitis, die alkoholische Hepatitis und die medikamentöse Hepatitis zur Chronifizierung. Daneben verlaufen die hepatischen Stoffwechselstörungen (α– Antitrypsinmangel, Hämochromatose, M. Wilson) chronisch.

Abb. 7.35:

Ätiologie der chronischen Hepatitis. Alkohol und die chronischen Virushepatititden sind für ca. 50 % der chronisch aggressiven Hepatitiden verantwortlich. [L157] Im Gegensatz zu den akuten Hepatitiden ist bei den chronischen Hepatitiden ein auslösendes Agens oft nicht nachzuweisen, und es kann dann spekuliert werden, ob es sich um autoimmune Phänomene, medikamenteninduzierte Schädigungen, Antikörper–negative Virushepatitiden oder gar um Folgen zuvor unerkannter cholestatischer Lebererkrankungen wie etwa primär sklerosierende Cholangitis oder primär billäre Zirrhose handelt ( Abb. 7.35). Wegen dieser immanenten diagnostischen Unsicherheit ist bei chronischen Hepatitiden in der Regel eine Leberbiopsie zur Klärung indiziert.

Klinik Die Patienten beklagen meist eine Leistungsminderung, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Leberdruckschmerz, Arthralgien und intermittierenden Durchfall. Patienten mit chronisch–persistierender und chronisch–lobulärer Hepatitis ( Kasten) können jedoch auch asymptomatisch sein. Es kann, muss aber nicht, zu akuten entzündlichen Schüben kommen. In diesem Fall sind die Patienten ikterisch, die Leber ist vergrößert und bei der Palpation derb. Die Milz kann vergrößert sein.

Histologische Klassifikation der chronischen Hepatitis

Chronisch–persistierende Hepatitis Lymphohistiozytäre Infiltration der Periportalfelder bei intakter Grenzlamelle und Fehlen von Mottenfraßnekrosen. Die histologischen Veränderungen persisitieren über mehr als ein Jahr. In 15–20 % erfolgt ein Übergang in eine chronisch–aktive Hepatitis. Laborchemisch sind die Transaminasen meist auf das Doppelte erhöht, selten findet sich ein cholestatischer Verlauf. Die Prognose ist gut. Chronisch–lobuläre Hepatitis Zusätzlich zu den Veränderungen bei persistierender Hepatitis finden sich Nekroseherde und Entzündungszellen im Leberläppchen. Die Prognose ist gut. Ein rezidivierender Verlauf ist möglich. Chronisch–aktive/chronisch–aggressive Hepatitis (CAH) In den Portalfeldern finden sich lymphohistiozytäre Infiltrate und Plasmazellen. Die Grenzlamelle ist zerstört, es kommt zur Ausbildung sog. Mottenfraßnekrosen und zur Brückenbildung zwischen Portalfeldern und Zentralvenen mit Zerstörung der Läppchenstruktur, aber auch Zeichen der hepatozellulären Regeneration (Pseudolobuli). Bei schwereren Verläufen finden sich brückenbildende Nekrosen und langfristig ein zirrhotischer Umbau. Beweisend für eine chronisch–aktive Hepatitis sind zwei im obigen Sinne pathologisch veränderte Leberhistologien im Abstand von einem Jahr. Bei der CAH entwickelt sich in ca. 50 % nach zehn Jahren eine Leberzirrhose und bei 10 % ein hepatozelluläres Karzinom. Typischerweise finden sich bei den Patienten mit chronisch–aktiver Hepatitis Leberhautzeichen ( Abb. 7.17) sowie Zeichen der eingeschränkten Stoffwechselleistung: bei Frauen Regelstörungen und sekundäre Amenorrhö, bei Männern Hodenatrophie, Gynäkomastie und Fehlen der männlichen Sekundärbehaarung (Bauchglatze). Zur Pathogenese dieser Symptome 7.4.1.

Einteilung Nach histologischen Gesichtspunkten werden seit etwa 25 J. eine chronisch– persistierende Hepatitis, eine chronisch–aktive Hepatitis und eine chronisch–lobuläre Hepatitis unterschieden, welchen jeweils eine eigene Prognose zugeordnet wird, Kasten und Abb. 7.36. Mit besserem Verständnis der Ätiologie wurde allerdings klar, dass die Prognose nicht immer mit der Histologie, sondern vielmehr häufig mit der auslösenden Ursache korreliert. Es wird deshalb derzeit an einer Neuklassifizierung gearbeitet, welche sowohl das ätiologische Agens, den

Grad der Entzündung als auch das Krankheitsstadium (z.B. Ausmaß der Fibrosierung, Abb. 7.36) in Rechnung stellt.

Abb. 7.36:

Laparoskopisches Bild einer chronisch–aktiven Hepatitis. Die Leberfläche ist höckrig und von weißen Bindegewebssträngen durchzogen (Fibrose). [F113]

Diagnostisches Vorgehen Zum einen muss die Diagnose sowie das Stadium einer chronischen Hepatitis gesichert werden. Hierzu dienen vor allem die histologische Untersuchung, die die typischen Befunde einer chronischen Hepatitis erbringt ( oben), und die Laborparameter, die die klinische Aktivität anzeigen. Zum anderen muss die zugrunde liegende Ursache geklärt werden, um möglichst spezifisch und kausal therapieren zu können. Hierzu dienen Anamnese (Alkohol, Medikamenteneinnahme), Labor und ERCP.

Labor Häufig findet sich eine dauerhafte Erhöhung der Transaminasen, die im Mittel zwischen 100 und 300 U/l liegen. Meist ist die GPT höher als die GOT, bei manifester Zirrhose übersteigt die GOT jedoch häufig die GPT. Während eines entzündlichen Schubes sind die Bilirubinwerte erhöht und es findet sich eine Cholestase mit Erhöhung der γ–GT und der AP. Durch die Milzvergrößerung kann es zu einem Hypersplenismus mit Leuko– und Thrombozytopenie kommen. In späten Stadien finden sich alle Zeichen der Leberzirrhose mit verminderter Synthesekapazität und Entgiftungsfunktion, 7.4.1.

Zur Differentialdiagnose dienen die Bestimmungen der Virusantikörper (chronische Virushepatitis B, C, D), der Autoimmunantikörper bei chronischer Autoimmunhepatitis und primär biliärer Zirrhose, des Kupfers und Coeruloplasmin (M. Wilson), des Ferritin (Hämochromatose) und des α1–Antitrypsin bei angeborenem α1–Antitrypsinmangel ( Tab. 7.4).

Sonographie Die Leber erscheint manchmal vergrößert und in der Struktur verdichtet, kann aber auch normal sein. Die Sonographie ist nur zum Nachweis von umschriebenen Leberveränderungen, z.B. Leberzellkarzinom und Komplikationen einer chronischen Hepatitis bzw. Leberzirrhose wertvoll, zur Stellung der Diagnose ist sie ungeeignet. Die Milz kann als Ausdruck der chronischen Infektion oder schon aufgetretener portaler Hypertension vergrößert sein.

Tab. 7.4: Labor zur Differentialdiagnostik der chronischen Hepatitis

Weitere Diagnostik Bei ansonsten unklaren cholestatischen Verlaufsformen der chronischen Hepatitis kann die ERCP zusätzlich hilfreich sein, um z.B. eine primär sklerosierende Cholangitis ( 7.13.5) von einer primär biliären Zirrhose ( 7.7) abzugrenzen.

Chronische Virushepatitis Die chronische Virushepatitis entwickelt sich aus einer Hepatitis B, C oder D. Die Gründe für die Viruspersistenz und den chronischen Krankheitsverlauf sind nicht bekannt. Da das Hepatitis–B–Virus selbst nicht zellpathogen ist und seine Eliminierung über zytotoxische T–Zell– Aktivität erfolgt, bestimmt die Funktion der Immunabwehr den Verlauf der Hepatitis B.

Chronische Hepatitis B Ist ein Patient HBs–Antigen–Träger, liegt die Eliminationsrate (d. h. der Anteil derjenigen Personen, bei denen das Antigen auf Dauer nicht mehr nachgewiesen werden kann) bei 1–2 % pro Jahr. Ca. 10 % der im Erwachsenenalter mit Hepatitis B Infizierten können das Virus nicht eliminieren. Bei einer perinatalen Infektion dagegen sind bis zu 90% der Patienten chronische Virusträger. Von einer chronischen Hepatitis B wird dann gesprochen, wenn das HBs– Antigen und eine lymphozytäre Entzündungsreaktion in der Leber länger als sechs Monate nachzuweisen sind (Abb. 7.37). Die chronische Hepatitis B ist die häufigste Form der virusinduzierten chronischen Hepatitis. Die Langzeitprognose der chronischen Hepatitis B ist von der Schwere der entzündlichen Aktivität abhängig. Definition der chronischen Hepatitis B: keine Aus- heilung innerhalb von sechs Monaten, mit Persistenz von HBs-Ag und Markern der Virusreplikation wie HBe Ag und HBV DNA und fehlender Bildung von Anti-HBe-AK und Anti-HBs-AK, Abb. 7.37.

Klinik Man kann eine frühe Phase der Virusreplikation und eine späte, nicht– replikative Phase unterscheiden: • In der frühen Phase ist die Hepatitis klinisch aktiv mit erhöhten Transaminasen, nachweisbarem HBe–Antigen und HBV–DNA im Serum. Die Infektiosität ist zu diesem Zeitpunkt sehr hoch. Die extrahepatischen Manifestationen sind die gleichen wie bei der akuten Hepatitis–B– Infektion und stellen manchmal das führende klinische Symptom dar. • In der späten Phase ist der Patient symptomfrei, die Transaminasen meist normal und das HBe–Antigen zu Anti–HBe konvertiert. HBV–DNA lässt sich im Serum nicht mehr nachweisen. Die Infektiosität ist

gering. Langfristige Folgen sind trotzdem häufig zu erwarten. In ca. 50 % der Fälle kommt es innerhalb von zehn Jahren zu einer Leberzirrhose und in zehn Prozent zu einem Leberzellkarzinom ( Abb. 7.38).

Therapie Die Standardtherapie besteht aus Interferon α mit einer Ansprechrate von 40 % Die Behandlungsdauer beträgt vier bis sechs Monate. Ein Abfallen des HBe–Antigens um weniger als 40 % nach acht Wochen zeigt ein Therapieversagen an. In diesen Fällen und bei Patienten mit HBe– Mutationen kann das Nukleosidanalogon Lamivudin eingesetzt werden. Neuere Untersuchungen sprechen auch für eine Kombinationstherapie von 7.12. Problematisch ist allerdings die Lamivudin und Interferon α, Resistenzentwicklung unter der Lamivudintherapie von ca. 20 % pro Jahr. Eine weitere Verbesserung im Therapieansprechen ist durch biochemische Veränderung des Interferon–Moleküls erreicht worden (sog. pegyliertes Interferon, PEG–Interferon), das zu einer verlängerten Halbwertszeit nach Subkutangabe geführt hat.

Abb. 7.37:

Serologie der chronischen Hepatitis B. [L157]

Abb. 7.38:

Leberzellkarzinom bei chronischer Virushepatitis. Oben: Mehrere hypervaskularisierte Tumormassen sind zu erkennen. Unten: Zentrale Teile des Tumors sind nekrotisch eingeschmolzen und stellen sich hypodens dar. [E211–100]

Chronische Hepatitis C 50–80 % der Hepatitis–C–Infektionen nehmen einen chronischen Verlauf. In mindestens 20 % kommt es innerhalb von zehn Jahren zur Zirrhose. In vielen Fällen lässt sich anamnestisch keine Vorgeschichte einer akuten Hepatitis eruieren. Die meisten früher als „Non–A–Non–B–Hepatitiden“ oder „Posttransfusionshepatitiden“ bezeichneten chronischen Leberentzündungen lassen sich heute mit den neuen molekularbiologischen Verfahren als Hepatitis–C–Infektionen identifizieren.

Klinik Die Erkrankung schreitet in der Regel langsam chronisch fort. Es gibt

keine Parameter, um den Verlauf vorherzusagen. Die klinische Symptomatik und die Laborparameter gleichen der chronisch–aktiven Hepatitis anderer Ursache. Das führende Symptom ist die Müdigkeit. Bis auf die Kryoglobulinämie sind die extrahepati– schen Komplikationen seltener als bei der chroni– schen Hepatitis B. Relativ häufig finden sich Auto– antikörper, z.B.LKM–Antikörper.

Therapie Therapie der Wahl bei erhöhten Transaminasen ist die Gabe von pegyliertem Interferon in Kombination mit Ribavirin für 24 bis 48 Wochen. Bei normalen Transaminasen kann der Spontanverlauf abgewartet werden. Die Therapie ist in ca. 50 % der Fälle erfolgreich, wobei die Genotypen 2 und 3 in 80 % und der Genotyp 1b nur in 30 % anspricht ( 7.12).

Autoimmune chronisch–aktive Hepatitis (AIH) Schätzungsweise 20 % der chronischen Hepatitiden haben eine autoimmune Genese. Die AIH, früher auch „lupoide Hepatitis“ genannt, zeichnet sich typischerweise durch erhebliche T–Zell–vermittelte Entzündungsvorgänge mit Plasmazellinfiltraten und früher Fibrosierung sowie einer Vielzahl von humoral vermittelten autoimmunen Begleitphänomenen aus. Sie betrifft meist Frauen zwischen dem 30. und 50. Lj. Es besteht eine genetische Disposition (in 65 % sind die Patienten HLA–B1, –B8, –DR3 und –DR4 positiv).

Klinik Es finden sich primär Zeichen der chronischen Lebererkrankung mit Ikterus, Gewichtsabnahme, Übelkeit, Amenorrhö, Hepatosplenomegalie und in bis zu 20–30 % Arthralgien und Fieber. In bis zu 40 % beginnt die AIH als akute Hepatitis mit dem typischen Bild ( 7.5.1). Im Verlauf kommt es zu Spontanremissionen und Schüben. Häufig bestehen gleichzeitig extrahepatische Auto– immunerkrankungen wie Colitis ulcerosa, Sjö– gren–Syndrom, Vitiligo, Autoimmunthyreoiditis, Kryoglobulinämie, hämolytische Anämie mit posi– tivem Coombs–Test oder Polyserositis. Auch sind überlappungen mit einer primär biliären Zirrhose (sog. overlap PBC/AIH), aber auch mit einer pri– mär sklerosierenden Cholangitis (PSC) möglich.

Diagnosekriterien der AIH Hauptkriterien

Hypergammaglobulinämie mit vorwiegender IgG–Erhöhung, Nachweis von Autoantikörpern, HLA–Disposition (s. Text), Histologie einer chronischen Hepatitis und negative Hepatitisvirusserologie Nebenkriterien Weibliches Geschlecht, junges Alter, autoimmune Begleiterkrankungen, Gelenkbeschwerden und Leberhautzeichen.

Diagnostisches Vorgehen Noch immer ist die Diagnose der autoimmunen chronisch–aktiven Hepatitis eine Ausschlussdiagnose, die letztlich erst durch das Ansprechen auf die immunsuppressive Therapie zu beweisen ist. Es wurden aber diagnostische Haupt– und Nebenkriterien definiert, die die Diagnostik erleichtern ( Kasten nächste Seite). Im Labor finden sich kontinuierlich Transaminasenwerte zwischen 200 und 300 U/l. Frühzeitig kommt es zu einer Verminderung der Lebersyntheseleistung mit Abfall des Serumalbumins und des Quick–Wertes. Die Elektrophorese zeigt fast immer eine Hypergammaglobulinämie, wobei hier vor allem das IgG erhöht ist. Die Hepatitisvirus–Serologie ist negativ. Es lassen sich verschiedene Autoantikörper nachweisen. Je nach Autoantikörpermuster unterscheidet man Subgruppen, die jedoch keine prognostischen Rückschlüsse erlauben, Kasten unten.

Therapie Behandelt wird mit einer immunsuppressiven Kombinationstherapie bestehend aus Azathioprin und Prednisolon. Nach drei Monaten sollten die Transaminasen auf weniger als das Doppelte der Norm abfallen, sonst muss die Diagnose überprüft werden. Ziel ist die Normalisierung der Leberwerte. Die Therapiedauer beträgt zwei Jahre. Danach kann versucht werden, bei fehlender entzündlicher Aktivität die Therapie auszuschleichen. Im Falle eines Rezidivs muss eine dauerhafte Immunsuppression durchgeführt werden.

Subgruppen der autoimmunen chronisch–aktiven Hepatitis (AIH) • Typ 1: Lupoide autoimmune chronisch–aktive Hepatitis mit positiven ANA und LMA (Lebermembranantikörpern) als häufigste Form • Typ 2: LKM–positive chronisch–aktive Hepatitis (liver kidney

membrane antigen), häufiger bei Kindern und im Mittelmeerraum • Typ 3: SLA–positive chronisch–aktive Hepatitis (soluble liver antigen, ein lösliches zytoplasmatisches Leberantigen, das identisch mit LP–Antikörpern gegen zytoplasmatische Antigene aus Leber und Pankreas ist). SMA–Antikörper gegen glatte Muskulatur (smooth muscle antibodies = IgG– Antiaktin–Antikörper) finden sich bei Typ 1 und 3 und manchmal bei Patienten mit Hepatitis C. Unter einer Interferontherapie, die unter der Fehl– diagnose einer chronischen Virushepatitis begon– nen wurde, kommt es zu einer massiven Ver– schlechterung.

Prognose Ohne Therapie schreitet die Erkrankung fort und hat eine hohe Mortalität. Durch die immunsuppressive Therapie kann die Zehnjahresüberlebensrate auf über 90 % gesteigert werden. Allerdings kommt es auch unter Behandlung in bis zu 40 % zu einer Zirrhose.

Medikamenteninduzierte chronische Hepatitis Verschiedene Medikamente, insbesondere Methyldopa, Nitrofurantoin, Amiodaron und INH, können eine chronisch–aktive Hepatitis auslösen. Die typische Leberhistologie ( Kasten auf S. 661) einer chronisch–aktiven Hepatitis sowie eine entsprechende Medikamentenanamnese führen zur Diagnose. Eine virusinduzierte oder autoimmune chronisch–aktive Hepatitis müssen ausgeschlossen werden. Die Prognose ist nach Absetzen des 7.6.2 auslösenden Medikaments gut. Genaueres

Toxische Leberschäden Alkoholische Fettleber und Fettleberhepatitis Der chronische Alkoholabusus ist in Mitteleuropa, Nord– und Mittelamerika die häufigste Ursache von Lebererkrankungen. Die alkoholinduzierte Schädigung äußert sich als Fettleber, alkoholische Hepatitis („Fettleberhepatitis“) und Leberzirrhose. Fettleber und alkoholische Hepatitis sind dabei potentiell reversibel. Die toxische Alkoholgrenze ist individuell unterschiedlich. Bei einem chronischen Alkoholkonsum von mehr als 60 g bei Männern und mehr als 20 g bei Frauen täglich kommt es bei 30 % zu einer Fettleberhepatitis ( Abb.

7.39 und Kasten). Es entwickeln aber nur 20 % aller Alkoholiker eine Leberzirrhose, sodass hier neben dem Geschlecht auch Vorerkrankungen der Leber und genetische Prädispositionen eine Rolle zu spielen scheinen.

Abb. 7.39:

Durchschnittlicher Alkoholgehalt verschiedener Getränke. [A400]

Noxe Alkohol Toxische Grenze des Alkoholkonsums •

bei Männern 60 g/Tag

•

bei Frauen 20 g/Tag,

Abb. 7.39.

Klinik Die Lebererkrankung bei Alkoholabusus verläuft in drei Stadien: •

Fettleber ohne entzündliche Reaktion (Steatosis hepatis)

•

Fettleberhepatitis

• mikronoduläre Leberzirrhose (diese wird in einem gesonderten Kapitel behandelt, 7.7).

Alkoholische Fettleber Bei der alkoholischen Fettleber finden sich uncharakteristische Oberbauchbeschwerden wie Druckgefühl. Man tastet eine druckschmerzhafte, vergrößerte Leber. Gelbsucht tritt praktisch nie auf. Fast immer ist die γ–GT erhöht; auch die Transaminasen können (leicht) erhöht sein. Aufgrund der durch den chronischen Alkoholismus bedingten Mangelernährung, z.B. Folsäuremangel, findet sich häufig eine Erhöhung des mittleren Erythrozytenvolumens (Makrozytose). Sonographisch ist die Leber vergrößert und echoverdichtet. Siehe Kapitel Leberverfettung.

Abb. 7.40:

Laparoskopisches Bild einer Fettleberhepatitis. Die Leber ist von gelblich–weißen Narbensträngen durchzogen. Sie entstehen durch die Fetteinlagerungen in die Leberzellen, die zugrunde gehen und durch Narbengewebe ersetzt werden. [F113]

Alkoholische Fettleberhepatitis (

Abb. 7.40)

Bei fortgesetztem Alkoholabusus kann es zu einer akuten Exazerbation mit Appetitlosigkeit, Oberbauchbeschwerden, Erbrechen, Gewichtsverlust und Fieber kommen. In bis zu 50 % tritt ein Ikterus auf. Typischerweise finden sich Leberhautzeichen ( 7.4.1). Eine begleitende Splenomegalie wird nicht selten beobachtet. Weitere Komplikationen sind Aszites, Durchfälle, eine Begleitpankreatitis sowie ein hepatorenales Syndrom ( 7.8.4). Infolge eines Vitamin–B1–Mangels kann es in seltenen Fällen zu einer lebensbedrohlichen Wernicke–Enzephalopathie kommen (Augenmuskelparesen, Ataxie, Halluzinationen, Erregungszustände, aber auch Apathie).

Pathogenese Der genaue Mechanismus der alkoholbedingten Leberschädigung ist nach wie vor umstritten. Mehrere Faktoren scheinen eine Rolle zu spielen ( Abb. 7.41): Zum einen kommt es im Zuge der Verstoffwechslung des Alkohols über die Alkoholdehydrogenase zu einer erhöhten Produktion von NADPH, welches die Fettsäuresynthese und Triglyzeridbildung fördert. Außerdem beeinträchtigt Alkohol die hepatische Lipoproteinsekretion, sodass sich Fett in den Hepatozyten ansammelt. Beide Mechanismen führen letzten Endes zur Leberverfettung. Die NADPH–Erhöhung führt zudem zu einer verminderten Glukoneogenese mit Gefahr der Hypoglykämie. Darüber hinaus ist das beim oxidativen Abbau des Alkohols entstehende Azetaldehyd direkt hepatotoxisch und führt zu Proteinakkumulation und vermehrter Kollagensynthese. Weiterhin kommt es durch NADPH zu einer Laktatvermehrung mit nachfolgender Induktion einer Fibrose. Chronischer Alkoholismus führt zudem zur Induktion des zytochrom–P450– abhängigen mikrosomalen ethanoloxidierenden Systems (MEOS), das im endoplasmatischen Retikulum lokalisiert ist. Das hierbei entstehende Azetaldehyd kann die Mikrotubuli der Leberzellen schädigen und verschiedene Sekretionsprozesse beeinträchtigen. Es kommt zu einer Proteinakkumulation, Lipidperoxidation und Kollagensynthese. Durch die Lipidperoxidation wird die Leberzellmembran geschädigt. Die Proteinakkumulation und die Leberverfettung führen zu einer Hepatomegalie. Der gesteigerte Sauerstoffverbrauch bei der mikrosomalen Oxidation führt zur Hypoxie in den perivenösen Bezirken. Nachfolgend kommt es zu einer Stimulierung der Kollagensynthese mit zunehmender Fibrosierung.

Histologie Zunächst entsteht eine Leberzellverfettung mit Proliferation des endoplasmatischen Retikulums, die bei Alkoholabstinenz vollständig rückbildungsfähig ist. Bei fortgesetztem Alkoholabusus tritt zunächst eine entzündliche Infiltration und eine vermehrte Fibrosierung von der Zentralvene bis zum Periportalfeld auf, die histologisch als sog. Maschendrahtfibrose imponiert. Weiterhin finden sich intrazellulär die sog. hyalinen Mallory bodies (alkoholische Hyalinklumpen von perinukleär gelegenem eosinophilen Material, das wahrscheinlich aggregierten intrazellulären Filamenten entspricht). Über die Leberfibrose entsteht dann das Vollbild der kleinknotigen Leberzirrhose (Laennecsche Zirrhose) mit frühzeitiger Entwicklung einer portalen Hypertension.

Abb. 7.41:

Pathogenese der alkoholischen Fettleber und Zirrhose (Text). [L157]

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnose einer alkoholischen Leberschädigung ergibt sich aus der typischen Konstellation von Anamnese, Klinik, Laborbefunden und Sonographie. Da die Patienten ihre Alkoholexzesse nicht selten verschweigen, ist die Abgrenzung zu den anderen Hepatitisformen wichtig und gelingt manchmal (wenn auch selten) nur durch die Leberhistologie.

Labor Laborchemisch findet sich eine Erhöhung der γ–GT, der alkalischen Phosphatase und der Transaminasen. Die Transaminasen sind bei der Fettleber nur we– nig (weniger als das Fünffache der Norm), bei der Alkoholhepatitis dagegen mäßig (fünf– bis zehn– fach) erhöht; im Gegensatz zu anderen Formen der akuten Hepatitis, insbesondere der Virushepatitis, kommen starke Erhöhungen der Transaminasen nur selten vor. Auch ist im Gegensatz zu den Virus– hepatitiden die GOT bei den alkoholbedingten Schädigungen meist höher als die GPT. Je nach Schwere der Erkrankung kommt es zu einer Hyperbilirubinämie und einer Synthesestörung mit Verminderung von Serumalbumin und Quick–Wert. In der Elektrophorese findet man eine Vermehrung der γ–Globuline und v. a. eine IgA–Erhöhung. Im roten Blutbild zeigt sich häufig eine

Makrozytose (MCV > 95 fl) aufgrund des den chronischen Alkoholismus begleitenden Folsäuremangels. Eine Leukozytose ist insbesondere bei der Alkoholhepatitis häufig. Als neuerer Marker steht das CDT (carbohydrate deficient transferrin) zur Verfügung, das – ähnlich dem HbA1c bei Diabetes mellitus – bei vermehrtem Alkoholkonsum langfristig erhöht ist. Durch das beim Alkoholabbau entstehende Azetaldehyd wird die enzymatische Glykosilierung von Transferrin gehemmt. Es entsteht das carbohydrate deficient transferrin, das enzymatisch und immunologisch nachweisbar ist. CDT ist erhöht, wenn über mehr als sieben Tage >50–80g Alkohol täglich aufge– nommen werden. Die Halbwertzeit beträgt 14– 17d. CDT– Erhöhungen nicht–alkoholischer Ursa– che finden sich nur bei schwerer Leberinsuffizienz, in der Schwangerschaft und bei angeborenen Transferrinvarianten.

Sonderfall Zieve–Syndrom Das Zieve–Syndrom ist ein alkoholtoxischer Leberschaden mit der Trias Hepatitis, milder hämolytischer Anämie und Hyperlipidämie und tritt meist nach protrahiertem Alkoholexzess auf. Pathogenese Die Pathogenese ist nicht sicher geklärt. Die Patienten sind ikterisch aufgrund der hepatischen Cholestase und der Hämolyse und haben oft rechtsseitige Oberbauchschmerzen. Diagnostisches Vorgehen Laborchemisch findet sich eine Erhöhung der Transaminasen und der Cholestaseparameter. Die LDH und die Retikulozyten sind erhöht. Das Serum ist aufgrund der starken Erhöhung der Triglyzeride milchig. Charakteristischerweise finden sich im Knochenmark Schaumzellen, eine Sternalpunktion zur Differentialdiagnose zu anderen hämatologischen Erkrankungen ist jedoch selten indiziert. Therapie Unter strikter Alkoholkarenz verschwinden die Symptome innerhalb von ca. vier Wochen. Eine spezifische Therapie existiert nicht.

Sonographie Sonographisch zeigt sich bei der Fettleber und bei der akuten Fettleberhepatitis eine vergrößerte Leber mit vermehrter Echogenität ( Abb. 7.42).

Therapie Eine spezifische Therapie existiert nicht. Entscheidend ist die Alkoholabstinenz und das Vermeiden hepatotoxischer Medikamente. Die Patienten werden hochkalorisch (2500 kcal/d) parenteral unter adäquater Flüssigkeits–, Elektrolyt– und Vitaminzufuhr ernährt. V. a. Vitamin B1 (Thiamin) muss ergänzt werden, da durch eine hochkalorische Ernährung ein Vitamin–B1–Mangel demaskiert und eine Wernicke– Enzephalopathie ( oben) ausgelöst werden kann. Begleiterkrankungen des chronischen Alkoholismus wie z.B. ein Folsäuremangel müssen ausgeglichen werden. Die Wirkung von Glukokortikoiden in mittlerer Dosierung (0,5 g/kg täglich für 4 Wochen) ist umstritten. Die Gabe von Pentoxifyllin als Suppressor Tab. 4.3) könnte der TNF–alpha–Bildung (Tumor–Nekrose–Faktor, erfolgreich sein, kontrollierte Studien laufen zur Zeit.

Abb. 7.42:

Sonographischer Normalbefund einer Leber im Längsschnitt in der Medioclavicularlinie (linkes Bild). Im Vergleich dazu der Befund bei Fettleber (rechtes Bild). Das Organ ist vergrößert und das Echomuster verdichtet (heller).

Abb. 7.43:

Verlaufsmöglichkeiten der alkoholischen Fettleberhepatitis. [L157]

Prognose Die Krankenhausletalität der alkoholischen Fettleberhepatitis beträgt 30 %. Die weitere Prognose hängt von der Fortsetzung des Alkoholmissbrauchs ab, Abb. 7.43. Bei strenger Alkoholkarenz kann es zur Ausheilung kommen. Bei fortgesetztem Alkoholabusus entwickelt sich in 40 % eine Leberzirrhose. Todesursachen sind Leberkoma, gastrointestinale Blutungen, hepatorenales Syndrom und Infektionen.

Medikamentös bedingte Leberschäden, Intoxikationen Medikamente können jede akute oder chronische Lebererkrankung imitieren, Tab. 7.5. Die Leber ist das zentrale Stoffwechselorgan für die Entgiftung von Arzneimitteln. In Phase I (verändernde Reaktion) kommt es durch Oxidation, Reduktion und Ringöffnung zur chemischen Transformation der Substanz, die dann in Phase II (aufbauende Reaktion) durch eine Kopplung mit einer körpereigenen Substanz, z.B. durch Glukuronidierung und Sulfatierung in ein ausscheidungsfähiges Produkt übergeführt wird.

Tab. 7.5: Durch Medikamente ausgelöste Lebererkrankungen

Hinsichtlich der pathogenetischen Mechanismen können obligat und fakultativ hepatotoxische Stoffe unterschieden werden: • Obligate Hepatotoxine führen vorhersehbar, dosisabhängig und reproduzierbar zu einer Leberschädigung (z.B. Paracetamol, Tetrazykline, Methotrexat). Der Schädigungsmechanismus ist dabei der direkte zytotoxische Effekt des Medikaments mit nachfolgender Leberzellnekrose. • Fakultative Hepatotoxine führen nach unterschiedlich langer Latenz dosisunabhängig bei nur einem kleinen Prozentsatz der exponierten Personen zu Leberschäden (Idiosynkrasie). Die meisten medikamenteninduzierten Leberschäden sind fakultativ (z.B. Halothan, Chlorpromazin, Antikonzeptiva, Anabolika). Schädigungsmechanismen umfassen die (individuell variable) Produktion toxischer Metabolite sowie immunvermittelte Zellschädigung, in deren Rahmen das Medikament oder einer seiner Metaboliten als Hapten wirkt.

Klinik Man unterscheidet eine cholestatische Verlaufsform, eine zytotoxische Form mit Leberzellnekrose und Leberzellverfettung (hepatitische Verlaufsform) und einen Misch–Typ. Selten sind granulomatöse Leberveränderungen (z.B.

durch Allopurinol).

Zytotoxisch wirkende Medikamente Medikamente, die eine akute Leberzellnekrose auslösen können, sind z.B. Paracetamol, Halothan (Risiko einer Halothanhepatitis 1: 30 000 Narkosen), Isoniazid und α–Methyldopa. Die Klinik gleicht einer fulminanten Hepatitis mit schwerem Krankheitsgefühl und einer zunehmenden Leberinsuffizienz. Durch Tetrazykline und Valproinsäure kann es zu einer Leberzellverfettung mit uncharakteristischen Oberbauchbeschwerden kommen.

Cholestatisch wirkende Medikamente Bei einer durch Medikamente ausgelösten intrahepatischen Cholestase kann man eine kanalikuläre Form ohne histologisch nachweisbare Pericholangitis (z.B. durch anabole und kontrazeptive Steroide) sowie eine hepatokanalikuläre Cholestase mit Pericholangitis (z.B. durch Chlorpromazin und Erythromycin) differenzieren. Die letztere Verlaufsform zeigt eine ausgeprägte Eosinophilie und in 40–80 % Fieber und Schmerzen im rechten Oberbauch.

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnose folgt aus der Medikamentenanamnese, der Klinik und der Leberhistologie; letztere dient vor allem dem Ausschluss anderer Lebererkrankungen.

Therapie Die Therapie besteht im Absetzen des möglicherweise auslösenden Medikaments. Schwierig ist es, wenn mehrere Medikamente oder Noxen (Ethanol, gewerbliche Substanzen) als Auslöser in Frage kommen. Hier muss zusätzlich eine sichere Alkoholkarenz (ggf. durch Krankenhausaufenthalt) und evtl. ein Arbeitsplatzwechsel angestrebt werden.

Intoxikationen Paracetamol Paracetamol, ein nicht selten in suizidaler Absicht eingenommenes Analgetikum und Antipyretikum, wirkt schon ab Dosen von 5 g (10 Tabletten!) hepatotoxisch. Paracetamol wird normalerweise glukuronidiert

und sulfatiert sowie über zytochrom–P450–abhängige Oxidasen metabolisiert und an Glutathion gebunden im Urin ausgeschieden. Übersteigt die eingenommene Dosis die vorhandene Glutathionkapazität, kommt es durch toxische Metaboliten zu einer akuten Leberzellnekrose. Fatale Verläufe kommen ab 20 g vor, bei vorgeschädigter Leber auch schon bei geringeren Dosen.

Klinik Initial kommt es zu einer Reizung des oberen Magen–Darm–Traktes mit Erbrechen. Nach einem beschwerdefreien Intervall von 24 h treten die Zeichen einer fulminanten Hepatitis mit rapidem Anstieg der Transaminasen, Ikterus, Hypoglykämie und metabolischer Azidose auf. Der Gipfel der Leberschädigung wird am zweiten bis vierten Tag erreicht.

Therapie Neben der sofortigen enteralen Verabreichung von Aktivkohle steht eine Antidot–Therapie mit einem membrangängigen Vorläufer des Glutathions im Vordergrund. Medikament der Wahl ist das sonst als Hustenlöser bekannte N–Acetylcystein (Fluimuzil®), das in hoher Dosis intravenös verabreicht wird. Die Therapie sollte innerhalb von acht Stunden nach Tabletteneinnahme begonnen werden. Die Prognose ist, sofern die Intoxikation überlebt wird, gut: der Leberschaden heilt vollständig aus.

Knollenblätterpilzvergiftung Die giftigen Inhaltsstoffe des Knollenblätterpilzes sind α–Amanitin und Phallotoxine. Beide Gifte sind kochfest und sehr stabil. Schon 50 g eines frischen Pilzes können tödlich sein.

Klinik Nach einer Latenz von sechs bis 24 h kommt es zu kolikartigen Bauchschmerzen und Diarrhö; im Anschluss daran zu einer akuten Leberzellnekrose mit Transaminasenanstieg, Ikterus sowie akutem Nierenversagen. Weitere Komplikationen sind Blutungen durch eine hepatische Koagulopathie, ( 7.1.2), und ein Coma hepaticum, ( 7.8.3).

Diagnostisches Vorgehen

Die Diagnose wird durch die Anamnese sowie den Zeitungspapiertest (verdächtiges Pilzstück fest auf Zeitungspapier drücken, 6 ml 20 %ige Salzsäure zugeben → positiv bei Blauverfärbung) vermutet und durch Nachweis des Toxins erhärtet.

Therapie Neben der primären Giftelimination und den allgemeinen intensivmedizinischen Maßnahmen muss eine frühzeitige Antidottherapie mit Silymarin (Legalon SIL®) intravenös begonnen werden. Weiterhin ist die hochdosierte Gabe von Penizillin indiziert. Beide Substanzen hemmen die Aufnahme von α–Amanitin in die Leberzelle.

Leberzirrhose Bei der Leberzirrhose handelt es sich um das irreversible Endstadium der fibrösen Vernarbung und damit verbundener hepatozellulärer Regenerationsversuche, 7.2.4. Histologisch besteht eine chronische, diffuse Lebererkrankung mit Zerstörung der Läppchen– und Gefäßstruktur, entzündlicher Fibrose, Ausbildung bindegewebiger Septen und Regeneratknotenbildung ( Abb. 7.44 und 7.45). Die Leberzirrhose ist die irreversible pathologische Endstrecke verschiedener chronischer Lebererkrankungen und damit die letztendliche Antwort auf so unterschiedliche Reize wie Viren, Toxine, abnorme Metabolite oder chronische Stauung. Die fibröse Vernarbung hat zwei wesentliche Konsequenzen: Durch die mechanisch bedingte Einschränkung und lokale Umleitung des Blutstroms entsteht zum einen ein Pfortaderhochdruck, zum anderen nimmt die Sauerstoff– und Substratversorgung der Hepatozyten ab. Die Leberzirrhose nimmt an Häufigkeit zu, wobei in Deutschland ca. 30 Todesfälle auf 100 000 Einwohner/Jahr zu verzeichnen sind.

Klinik Die Symptome entstehen einerseits durch die hepatozelluläre Funktionsstörung, andererseits durch die portale Hypertension. Die Patienten klagen über allgemeine Symptome wie Abgeschlagenheit, Leistungsminderung, Druck– oder Völlegefühl im Oberbauch sowie Gewichtsabnahme oder – durch den Aszites bedingte – Gewichtszunahme. Bei der klinischen Untersuchung finden sich die typischen Leberhautzeichen ( 7.4.1), die Leber ist palpatorisch derb und vergrößert, später, bei

zunehmender zirrhotischer Schrumpfung, klein. Häufig besteht gleichzeitig eine durch die portale Hypertension bedingte Splenomegalie. Durch hormonelle Störungen (Testosteronverminderung und Östrogenvermehrung) kommt es beim Mann zu Potenzstörung, Hodenatrophie und Verlust der männlichen Sekundärbehaarung.

Abb. 7.44:

Ausgusspräparat einer normalen Leber. [F113]

Abb. 7.45:

Ausgusspräparat einer zirrhotischen Leber. Der Gefäßbaum ist deutlich rarefiziert und unregelmäßiger angeordnet.

Klinik der Leberzirrhose Durch hepatozelluläre Funktionsstörung bedingt

• Allgemeinsymptome: Abgeschlagenheit, Leistungsminderung, Gewichtsabnahme •

Ikterus

•

Leberhautzeichen

•

Gynäkomastie, Hodenatrophie

•

Foetor hepaticus

•

Ödeme als Folge der Hypoalbuminämie

•

Zeichen der hepatischen Enzephalopathie.

Durch portale Hypertension bedingt •

Druck– oder Völlegefühl im Oberbauch

•

Aszites (dann evtl. auch Gewichtszunahme)

•

Splenomegalie, evtl. Hypersplenismus mit Thrombozytopenie

•

Caput medusae

•

Ösophagusvarizenblutung.

Evtl. besteht eine Gynäkomastie. Frauen leiden unter Menstruationsstörungen und sekundärer Amenorrhö ( Kasten).

Komplikationen(

auch 7.8)

Die Komplikationen der Leberzirrhose sind zahlreich und meist schwerwiegend: portale Hypertension mit Ösophagusvarizenblutung, Aszites, spontane bakterielle Peritonitis, hepatische Enzephalopathie und Leberkoma, hepatorenales Syndrom und Leberzellkarzinom.

Ätiologie In Mitteleuropa und Nordamerika ist der Alkoholabusus mit 50 % die häufigste Ursache, gefolgt von der chronischen Virushepatitis (B, C, D) mit 20–25 %. In Afrika und Asien steht mit bis zu 90 % die chronische Virushepatitis an erster Stelle. Seltenere Ursachen

Pathologie

Kasten unten.

Die alkoholische Zirrhose entsteht über die Zwischenstadien Fettleber und Fettleberhepatitis. Endstadium ist die kleinknotige Leberzirrhose (Knoten kleiner als 3 mm). Die meisten anderen Ursachen der Leberzirrhose, v. a. die chronischen Hepatitiden und schwerste toxische Leberschädigungen, führen zu dem Bild der „postnekrotischen“ Zirrhose mit makronodulären oder gemischtknotigen Regeneraten (3–30 mm). Die Zirrhosemorphologie (mikro– versus makro– nodulär) erlaubt jedoch keinen sicheren Rück–schluss aufdie ätiologie!

Ursachen der Leberzirrhose •

Alkoholabusus

•

chronische Virushepatitis (B, C und D)

•

autoimmune chronische Hepatitis

•

medikamenteninduzierte und toxische Leberschäden

•

biliär bedingte Zirrhose: – primär biliäre Zirrhose – Gallenwegserkrankungen wie Atresie, Stenose, Caroli–Syndrom (angeborene Stenosen und zystische Erweiterungen der intrahepatischen Gallengänge) und primär sklerosierende Cholangitis

• Stoffwechselerkrankungen ( 7.13.5): Morbus Wilson, Hämochromatose, α1–Antitrypsinmangel, Glykogenose Typ IV, Galaktosämie, Tyrosinose, Mukoviszidose • kardiovaskuläre Erkrankungen wie Budd–Chiari–Syndrom (posthepatischer Verschluss der Lebervenen), chronische Rechtsherzinsuffizienz, Pericarditis constrictiva • selten: tropische Infektionen wie Schistosomiasis und Leberegel; jejuno–ilealer Bypass (Pathogenese unklar).

Diagnostisches Vorgehen Labor Es finden sich die Zeichen einer Leberinsuffizienz, Kasten unten, mit verminderten Lebersyntheseparametern. Während entzündlicher Schübe kommt es durch Störung der Leberzellintegrität und der Entgiftungsfunktion zum

Anstieg der Transaminasen, der γ–GT und in zwei Dritteln der Fälle zu einer Hyperbilirubinämie. Bei stark eingeschränkter Entgiftungsfunktion steigt das endogen gebildete Ammoniak im Serum an. Die weitere Labordiagnostik umfasst immunologische und virologische Parameter sowie Kupfer, Eisen und α1–Antitrypsin zum Ausschluss angeborener Stoffwechselerkrankungen,

7.9.1.

Sonographie Das Echomuster ist inhomogen mit abgerundetem Leberrand und unregelmäßiger Leberoberfläche aufgrund von knotigen Veränderungen. Der Lobus caudatus kann vergrößert sein. Die Sonographie ist das ideale Mittel zur Darstellung der Komplikationen Aszites und portale Hypertension mit Splenomegalie. Mithilfe der Duplexsonographie kann der Pfortaderfluss bestimmt und eine Pfortaderthrombose nachgewiesen werden.

Leberbiopsie Die definitive Diagnose einer Zirrhose wird durch die Leberbiopsie gestellt. Eine histologische Sicherung ist heute bei eindeuti– gen indirekten Kriterien nur noch in Ausnahmefäl– len indiziert, da sich die therapeutischen Konse– quenzen vorwiegend an der klinischen Symptoma– tik orientieren. Die Leberbiopsie wird idealerweise unter laparoskopischer Sicht durchgeführt ( Abb. 7.46), da die Leberblindpunktion bei nodulären Zirrhosen eine Fehlerquote von bis zu 20 % hat.

Typische Laborkonstellation bei Leberinsuffizienz Erniedrigt • Cholinesterase • Vitamin–K–abhängige Gerinnungsfaktoren (II, VII, IX, X) und nicht Vitamin–K–abhängige Gerinnungsfaktoren (I, V, XII, XIII) • Quick–Wert • AT III, Protein C, Protein S • Albumin Erhöht (im entzündlichen Schub)

GOT, GPT, γ–GT, Bilirubin, NH3 (Ammoniak)

Abb. 7.46:

a) Laparoskopisches Bild einer alkoholischen Leberzirrhose. Der Rand der Leber ist abgerundet anstatt scharfkantig. Die Regeneratknoten lassen die Leberoberfläche unregelmäßig höckrig erscheinen. [F113] b) Sonographisches Bild Leberzirrhose mit Aszites. c) sonographischer Normalbefund.

Therapie Allgemeinmaßnahmen Wichtig ist, Noxen wie Alkohol und hepatotoxische Medikamente zu meiden. Die Ernährung sollte eiweiß– (1 g/kg täglich) und kalorienreich (2000– 3000 kcal täglich) sein (Ausnahme: dekompensierte Zirrhose mit drohender hepatischer Enzephalopathie, hier ist eine Eiweißreduktion angezeigt). Bei chronischem Alkoholismus wird Folsäure zugeführt, bei Cholestase die fettlöslichen Vitamine.

Tab. 7.6: Child–Pugh–Score zur Prognoseabschätzung bei Leberzirrhose Child A: 5–6 Punkte, Child B: 7–9 Punkte, Child C: 10–15 Punkte Letalität nach einem Jahr bei Child A gering, bei Child B 20–40 %, bei Child C 40–60 %

Spezifische Therapie Die auslösende Grunderkrankung kann bei nicht zu weit fortgeschrittenem zirrhotischem Umbau (hier sind die Veränderungen irreversibel) und nach Abwägung der Therapierisiken behandelt werden. In Frage kommen eine immunsuppressive Therapie (bei autoimmuner chronischer Hepatitis) sowie der Versuch einer Viruselimination mit Interferon–α (bei chronischer Virushepatitis). Bei einer Hämochromatose sollte durch wiederholte Aderlässe der Körpereisenbestand vermindert werden, bei Morbus Wilson wird Kupfer mithilfe des Chelatbildners D–Penizillamin eliminiert. Die Behandlung von Komplikationen ist unter

7.8 näher beschrieben.

Ggf. als ultima ratio Lebertransplantation.

Prognose Zur prognostischen Einschätzung dient der Child–Pugh–Score, Tab. 7.6. Mit seiner Hilfe können dem Patienten stadiengerechte Therapieverfahren empfohlen werden.

Primär biliäre Zirrhose Die primär biliäre Zirrhose ist eine seltene Autoimmunerkrankung, die vorwiegend die kleinen Gallenwege betrifft und das Spätstadium einer chronischen, nicht–eitrigen, destruierenden Cholangitis darstellt. Die Prävalenz beträgt 40–80 pro Million Einwohner, wobei in 90 % der Fälle Frauen über 40 J. betroffen sind.

Klinik Charakteristischerweise beginnt die Erkrankung mit einem über Jahre anhaltenden Pruritus, bis es dann zu einem klinisch manifesten Ikterus kommt. Weiterhin können xanthomatöse Ablagerungen im Bereich der Ellenbogen, der Handlinien und Handinnenflächen, der Achillessehne, aber auch an Ober– und Unterlidern auftreten. Melanineinlagerungen führen zu einer Dunkelverfärbung der Haut (Pathogenese unbekannt). Die primär biliäre Zirrhose ist oft mit anderen Autoimmunerkrankungen wie Sjögren– Syndrom (70 %), Sklerodermie, systemischer Lupus erythematodes, Polymyositis, rheumatoide Arthritis (40 %) oder Autoimmunthyreoiditis (20 %) assoziiert.

Aus Patientensicht: Leberzirrhose Patienten mit Leberzirrhose leiden an einer meist chronisch fortschreitenden Erkrankung, die, vor allem durch die möglichen Komplikationen, eine äußerst schlechte Prognose hat. Diskrepant zu der eigentlichen Schwere der Erkrankung klagen die Patienten meist erst im fortgeschrittenen Stadium über Beschwerden wie Mattigkeit oder verminderte Leistungsfähigkeit. So sind es oft erst die akut lebensbedrohlichen Komplikationen der Leberzirrhose, die dem Patienten verdeutlichen, unter welch schwerwiegender Erkankung er leidet. Besonders traumatisch wird die Ösophagusvarizenblutung empfunden. Psychische Folgen

Die psychischen Folgen einer Leberzirrhose können von Patient zu Patient, aber auch je nach Ursache der Erkrankung unterschiedlich sein: • Ein Patient mit Alkoholerkrankung gesteht sich oft erst dann seine Erkrankung ein, wenn der Zusammenbruch des bisherigen Lebensgefüges droht. Die Diagnose „alkoholbedingte Leberzirrhose“, aber vor allem das Er– und Überleben einer der Komplikationen (z.B. Ösophagusvarizenblutung), stürzt den Patienten deshalb oft zunächst in eine schwere psychische Krise, welche wegen der objektiv düsteren Aussichten sowie der gleichzeitig bestehenden körperlichen Schwäche und den bisweilen begleitenden ZNS–Funktionsstörungen (hepatische Enzephalopathie) nur schwer zu bestehen ist. Die entstehende Konfrontation kann aber zugleich auch eine Chance sein, die Tragweite der Alkoholerkrankung zu erkennen und kann damit die Therapiebereitschaft fördern. • Für einen Patienten, dessen Leberzirrhose z.B. durch eine chronische Virushepatitis, eine Autoimmun– oder Stoffwechselerkrankung bedingt ist, steht die Zirrhose meist am Ende einer längeren, deprimierenden Krankheitsgeschichte, welche häufig die Aufgabe des Berufs und lieb gewonnener Hobbys beinhaltet. Er weiß oft, dass er eine eingeschränkte Lebenserwartung hat und muss sich, besonders wenn es zu Allgemeinbeschwerden oder Komplikationen gekommen ist, mit seinem absehbaren Tod auseinander setzen. Ist eine Lebertransplantation indiziert, so kann das Warten auf ein Spenderorgan und die Sorge im Vorfeld der Operation eine zusätzliche Belastung bedeuten. Nicht gerade verbessert wird die psychische Verfassung der Zirrhosepatienten dadurch, dass das soziale Umfeld Zirrhotiker häufig als Alkoholiker stigmatisiert. Hilfestellungen Sekundärprävention und Aufklärung Die Leber des Patienten darf keinesfalls weiter geschädigt werden. Der Arzt muss den Patienten über die Ursachen der Lebererkrankung und die Möglichkeiten, weitere Schäden zu verhindern oder zumindest zu verlangsamen, aufklären. Entscheidend ist vor allem: • strikte Alkoholabstinenz: Alkoholabstinenz kann bei alkoholbedingter Zirrhose lebensrettend sein. Der Arzt muss deshalb bei alkoholkranken Patienten auf eine Suchttherapie hinwirken und sollte über die entsprechenden Techniken und Fähigkeiten der Suchtberatung verfügen; kann oder will er sich in diesem Feld nicht engagieren, so muss er den Patienten an einen kompetenten Fachkollegen verweisen. Erfolg wird eine Suchttherapie allerdings erst dann haben, wenn der Patient selber „trocken“ werden will.

• lebertoxische Medikamente vermeiden. Die Auswahl der Medikament ist zunächst Sache des Arztes, aber auch der Patient muss wissen, dass er nicht eigenmächtig frei verkäufliche Medikamente, wie z.B. Paracetamol, einnehmen darf. Außerdem muss der Patient wissen, welche Komplikationen auftreten können, wie er ihnen möglichst vorbeugen kann und was im „Ernstfall“ zu tun ist. Dazu gehört z.B.: • Achten auf Blutungen und Schutz vor Verletzungen wegen der oft begleitenden Gerinnungsstörungen. • Bei reduziertem Allgemeinzustand ist der Patient infektgefährdet. Er sollte deshalb die Warnzeichen einer Infektion erkennen und seinem Arzt rechtzeitig mitteilen können. • Ernährung:

Text.

Psychische Unterstützung Wie viel Unterstützung der Patient braucht, hängt von vielen Faktoren ab, z.B. auch von: • seiner Fähigkeit, mit Belastungen umzugehen – hierzu gehört auch die „Schuldfrage“, die vor allem bei Alkoholikern oft von der Umwelt, aber auch vom Patienten selbst aufgeworfen wird • seiner Einbindung in sein soziales Umfeld • Stadium und Dauer der Erkrankung Wichtig ist, dem Patienten die Möglichkeit zu geben, über seine Gefühle zu sprechen. Er sollte Gelegenheit haben, seine Ängste vor dem Tod, Schuldgefühle (wegen des Alkoholkonsums) und Selbstmitleid zu formulieren und auch die verzweifelte Frage nach einem (neuen) Sinn in seinem Leben zu stellen. Patienten mit Alkoholerkrankung sind, besonders wenn ihr soziales Umfeld gerade zusammengebro– chen ist, suizidgefährdet und sollten in ihrer Krise nicht allein gelassen werden. Auch sollte mit dem Patienten besprochen werden, ob evtl. weitere Hilfestellungen notwendig sind, z.B. Suchttherapie oder Selbsthilfegruppen für alkoholkranke Patienten ( Kap. 14), Psychotherapie, Seelsorger. Im Spätstadium der Erkrankung finden sich die typischen Zeichen der Leberzirrhose, 7.2.4. Bei 40 % liegen gleichzeitig Gallensteine vor.

Diagnostisches Vorgehen Diagnostisch wegweisend sind antimitochondriale Antikörper (AMA), insbesondere vom Subtyp M2 (Antigen an der inneren Mitochondrienmembran mit Antikörpertiter > 1: 100, in > 90 % der Fälle). Antikörper gegen Gallengänge lassen sich in 75 % nachweisen. Weitere Auffälligkeiten sind: • Erhöhung der alkalischen Phosphatase bei nur gering erhöhten Transaminasen • Erhöhung der γ–Globuline in der Serumelektrophorese; diese ist auf eine IgM–Erhöhung zurückzuführen, die bei den meisten Patienten auftritt •

Im Spätstadium Anstieg des Bilirubins

•

Hypercholesterinämie.

Die Diagnose wird mit einer Leberpunktion gesichert,

Kasten.

Differentialdiagnose Hier ist erster Linie an toxische Leberschäden Anamnese), Gallensteinleiden (Nachweis mittels primäre sklerosierende Cholangitis (Diagnostik sowie an alle anderen Ursachen des Ikterus,

(Hinweise über die Sonographie) und die mittels ERCP) zu denken 7.3.1.

Histologie der primär biliären Zirrhose • Stadium I: fokale entzündliche Infiltrate mit Lymphozyten, Monozyten und epitheloidartigen Granulomen im Bereich der kleinen Gallengänge der Portalfelder • Stadium II: Gallengangsproliferation mit Pseudogallengängen • Stadium III: zusätzlich perilobuläre Fibrose, Mottenfraßnekrosen und Untergang kleiner Gallengänge • Stadium IV: manifeste biliäre Zirrhose (kleinknotig), die sich makroskopisch als dunkelgrüne Leber darstellt.

Therapie Die Therapie besteht aus der möglichst frühzeitigen Gabe von Ursodeoxycholsäure. Dadurch wird die biliäre Ausscheidung von Gallensäuren gesteigert, und es verbessern sich nicht nur die Laborparameter, sondern

auch die transplantatfreie Überlebensdauer. Die Therapie muss lebenslang durchgeführt werden. Der Juckreiz kann zusätzlich durch Cholestyramin (ein Anionenaustauscher, der die in den Darm sezernierten Gallensäuren bindet und dadurch deren enterohepatischen Kreislauf unterbricht) sowie die Gabe von fettlöslichen Vitaminen (A, D, E, K) i. m. gemildert werden. Evtl. bringt die Kombination von Ursodeoxycholsäure und Budesonid (ein Glukokortikoidabkömmling der im Rahmen des „first–pass–Effektes“ vollständig in der Leber abgebaut wird) Vorteile gegenüber der Monotherapie. Im Spätstadium der primär biliären Zirrhose ist eine Lebertransplantation indiziert, 7.12.

Prognose Der Verlauf der Erkrankung ist variabel und kann anhand der Bilirubinwerte abgeschätzt werden: Bei normalen Bilirubinwerten beträgt die mittlere Überlebenszeit ca. 12 Jahre, bei Werten zwischen 1 und 6 mg/dl bis zu 6 Jahren und über 6 mg/dl lediglich 2 Jahre.

Komplikationen der Leberzirrhose Aszites Allgemeine Grundlagen und Pathogenese

7.3.2.

Die Hälfte aller Patienten entwickelt innerhalb von zehn Jahren nach der Diagnosestellung einer Zirrhose Aszites. Dies ist ein prognostisch schlechtes Zeichen; nur 50 % dieser Patienten überleben die nächsten zwei Jahre.

Klinik Die Patienten bemerken eine Zunahme des Bauchumfangs sowie zunächst einen ausgeprägten Meteorismus („vor dem Regen kommt der Wind“). Klinisch lassen sich Aszitesmengen ab 500 ml nachweisen. Massiver Aszites führt über einen Zwerchfellhochstand zur Behinderung der Atmung und zur Refluxösophagitis. Evtl. entwickeln sich aufgrund des erhöhten intraabdominellen Druckes Bauchwand–, Leisten– und Zwerchfellhernien. Bei Spannungsaszites (gespannte Bauchhaut bei massivem Aszites) treten oft Schmerzen hinzu.

Aszitesmanagement Geringer Aszites • Kochsalzrestriktion auf 3–6 g täglich

• Flüssigkeitsrestriktion auf einen Liter täglich • Ggf. Bettruhe. Ausgeprägter Aszites Zusätzlich • Aldosteronantagonisten (Spironolacton 100–200–400 mg täglich), ggf. kombiniert mit Furosemid 20–80–160 mg täglich. Wegen der gleichzeitig bestehenden portalen Gastropathie, 7.2.6, wird die parenterale Applikation bevorzugt • Sorgfältige Ein– und Ausfuhrbilanz, täglich wiegen. • Ggf. zusätzlich ein Thiaziddiuretikum, z.B. Xipamid. Ziel: 1 kg Gewichtsverlust täglich bei Aszites mit peripheren Ödemen, bei alleinigem Aszites 0,5 kg täglich. Zu rasches Ausschwemmen kann zu Hypovolämie mit Verschlechterung der hepatischen Enzephalopathie führen. • Mindestens zweimal wöchentlich die Natriumausscheidung im 24–h–Urin kontrollieren. Bei Rückgang der Natriumausscheidung auf < 10 mmol/l droht ein hepatorenales Syndrom, 7.8.4. • Elektrolyte im Serum zweimal wöchentlich kontrollieren. Diuretikarefraktärer Aszites Ein Aszites wird als diuretikarefraktär bezeichnet, wenn durch maximale i. v.–Diuretikagabe (Spironolacton 400 mg täglich und Furosemid 160 mg täglich) keine ausreichende Mobilisierung des Aszites gelingt oder wenn die Diuretika wegen Nebenwirkungen abgesetzt werden müssen und es darunter zu einer Zunahme des Aszites kommt (Vorkommen bei ca. 10 % der Patienten). Vorgehen bei diuretikarefraktärem Aszites: • Diagnostische Aszitespunktion zum Ausschluss einer spontanen bakteriellen Peritonitis • tägliche Aszitespunktion von vier bis sechs Liter. Um einem Volumenmangel vorzubeugen wird kochsalzarmes Albumin in einer Dosis von sechs bis zehn g/l Punktat gegen Ende der Punktion intravenös infundiert. Alternativ Hämacel® 3,5 % (vernetzte Polypeptide) 150 ml pro Liter Punktat. Zusätzlich wird dadurch das „Nachlaufen“ des Aszites reduziert. • Anlage eines peritoneo–venösen Shunts ( Abb. 7.48) nach LeVeen oder Denver zwischen Peritonealhöhle und Vena cava superior.

Komplikationen: Infektion (25 %), Verschluss des Shunts (30 %), Gerinnungsstörungen mit Hyperfibrinolyse oder disseminierter intravasaler Gerinnung. Zur Prophylaxe der Gerinnungsstörung wird präoperativ der Aszites auf gerinnungsaktivierende Substanzen untersucht. • TIPS (transjugulärer intrahepatischer Shunt): radiologisch plazierter Stent zwischen Lebervenen und Pfortaderästen. In Kombination mit Diuretika gelingt es bei zwei Dritteln der Patienten, den Aszites zu beseitigen. Komplikation: Stentverschluss, Auftreten bzw. Verschlechterung einer hepatischen Enzephalopathie • operative portocavale Anastomose: Dieses Verfahren ist aufgrund der häufig auftretenden hepatischen Enzephalopathie bei Aszites heute nicht mehr indiziert. Spannungsaszites Therapeutische Punktion von bis zu sechs Liter Aszites. Falls mehr als zwei Liter abgelassen werden, sollte mit kochsalzarmer Albuminlösung oder Hämacel® 3,5 % substituiert werden, oben.

Abb. 7.47:

Aszites im CT. [B159]

Diagnostisches Vorgehen

Die Sonographie ist die beste Untersuchungsmethode zum Nachweis eines Aszites (nachweisbar ab 100 ml, typischerweise in der Morrison–pouch zwischen Leber und rechter Niere). Ätiologisch unklarer Aszites muss immer punktiert werden. Hierzu wird unter sonographischer Kontrolle mit einer 1er–Nadel im rechten oder linken Unterbauch punktiert und 20–30 ml zur Diagnostik abgesaugt und, wie in 7.3.2 besprochen, analysiert, Abb. 7.47.

Therapie (

Kasten oben)

Bei geringem Aszites (Gewichtszunahme bis ca. 3 kg) genügen Kochsalz– und Flüssigkeitsrestriktion. Je nach körperlicher Verfassung ist überwiegende Bettruhe sinnvoll. Wichtig ist das tägliche Wiegen sowie eine sorgfältige Bilanzierung der Flüssigkeitsein– und –ausfuhr, um den Therapieerfolg zu kontrollieren. In ausgeprägteren Fällen (Gewichtszunahme um mehr als 3 kg) werden zusätzlich Diuretika gegeben. Das Therapieziel liegt bei einem Gewichtsverlust von 1 kg täglich bei Aszites mit peripheren Ödemen, bei alleinigem Aszites 0,5 kg täglich.

Abb. 7.48:

Peritoneo–venöser Shunt. [A400–190] über dieses Ziel hinausgehendes, zu rasches Aus– schwemmen birgt die Gefahr, dass sich die hepati– sche Enzephalopathie bis hin zum Leberkoma ver– schlechtert, 7.8.3, sich Elektrolytstörungen (z.B.

Hyponatriämie und Hypokaliämie) einstellen und sich ein hepatorenales Syndrom ( 7.8.4) ent–wickelt. Bei ausgeprägtem Spannungsaszites mit Bauchschmerzen und/oder erschwerter Atmung bei hochstehenden Zwerchfellen bzw. bei therapierefraktärem Aszites (in etwa 10 % der Fälle) ist eine therapeutische Aszitespunktion (Parazentese) indiziert.

Spontane bakterielle Peritonitis Im Rahmen eines Aszites kann es durch Penetration von Darmbakterien durch die Darmwand zu einer bakteriellen Peritonitis kommen, ohne dass eine Hohlorganperforation vorliegt. Betroffen sind bis zu zehn Prozent der Patienten mit Aszites bei Leberzirrhose. Auslösend sind meist gramnegative Erreger, z.B. E. coli, Proteus oder Klebsiellen, seltener, v. a. nach vorangegangenen Aszitespunktionen, grampositive Keime, z.B. Staphylokokken oder Streptokokken. In etwa 10 % werden Anaerobier nachgewiesen. Auch ein therapierefraktärer Aszites sollte an eine spontane bakterielle Peritonitis denken lassen. • Klinisch finden sich abdominelle Schmerzen, Fieber, verminderte Darmgeräusche und mitunter eine Nierenfunktionsverschlechterung. • Pathogenetisch liegt zum einen eine bakterielle Fehlbesiedlung des Dünndarms bei Patienten mit Aszites vor, in deren Rahmen es häufig zu einer bakteriellen Translokation der Bakterien in die mesenterialen Lymphknoten kommt. Zum anderen ist die lokale Abwehr gestört, sodass über eine Bakteriämie und über Lymphgefäße Bakterien in den Aszites gelangen. • Diagnostisch entscheidend ist der Nachweis von neutrophilen Granulozyten (> 250/ml) und der mikrobiologische Nachweis von Bakterien im Aszitespunktat (Punktat sofort in Blutkulturflaschen umfüllen, positiv in zwei Drittel der Fälle mit bakteriellem Aszites). • Therapie: Initial wird ungezielt mit Cephalosporinen (z.B. Cefotaxim i. v.) und zusätzlich meist einer Anaerobier–wirksamen Substanz (z.B. Metronidazol i. v.) behandelt, später nach Antibiogramm. Häufig kommt es jedoch zum Rezidiv (70 % innerhalb eines Jahres), weshalb bei Risikopatienten gegebenenfalls eine prophylaktische Therapie mit einem Gyrasehemmer (per os) indiziert ist. Die Prognose von Patienten mit durchgemachter spontaner, bakterieller Peritonitis ist schlecht (Einjahresüberlebensrate 14 %).

Portale Hypertension Allgemeine Grundlagen und Pathogenese

7.2.6

Die portale Hypertension tritt im Spätstadium der Zirrhose auf und ist durch ihre Folgen (v. a. Ösophagusvarizenblutungen) prognostisch bedeutsam. Mindestens die Hälfte der Patienten mit Leberzirrhose entwickeln gastroösophageale Varizen. Ein Drittel dieser Patienten erleiden eine gastrointestinale Blutung. Die Letalität der ersten Blutung beträgt 30 %. Ohne Rezidivprophylaxe kommt es bei zwei Drittel der Patienten im ersten Jahr zu einer Rezidivblutung.

Klinik Die Patienten klagen über unspezifische Beschwerden mit Druckgefühl im Oberbauch und Meteorismus. Klinische Erstmanifestation können entweder die Ausbildung von Aszites oder eine Ösophagusvarizenblutung sein. Neben den Zeichen der vorliegenden Grunderkrankung (z.B. Leberhautzeichen bei Leberzirrhose) findet sich in mehr als der Hälfte der Fälle eine tastbare Splenomegalie.

Komplikationen Die für den Patienten lebensentscheidende Komplikation ist die obere gastrointestinale Blutung. Bei Leberzirrhose ist diese meistens auf eine Ösophagusvarizenblutung zurückzuführen, aber • in 20 % bestehen blutende Magenfundusvarizen,

Kasten

• bei 20 % ist die Blutung Folge der portalen hypertensiven Kasten Gastropathie, • zudem finden sich Ulzera sowie erosive Gastritiden als Blutungsquelle. Weiterhin kommt ein Mallory–Weiss–Syndrom ( 6.3.9) in Betracht. Hier handelt es sich um Längsrisse der Schleimhaut am gastroösophagealen Übergang durch rezidivierendes Erbrechen.

Stadien der Ösophagusvarizen • Stadium I: Venenektasien, die nach Luftinsufflation verstreichen • Stadium II: einzelne ins Lumen vorgewölbte Varizenstränge, die nach Luftinsufflation verbleiben • Stadium III: deutliche Lumeneinengung des Ösophagus durch

vorgewölbte Varizenstränge, evtl. „red spots“ als Zeichen einer Epithelausdünnung • Stadium IV: Ösophaguslumen durch Varizenstränge verlegt. Deutliche Ausdünnung des Epithels, z.T. Erosionen. Einteilung der Magenvarizen Gastroösophageale Varizen • Typ I: an der kleinen Kurvatur über die Cardia hinausziehende Varizen • Typ II: an der großen Kurvatur über die Cardia hinausziehende Varizen. Gastrale Varizen • Typ I: isolierte Fundusvarizen • Typ II: Varizen in anderen Magenabschnitten. Einteilung der portalen Gastropathie 1 Grades: oberflächliche gefelderte Schleimhaut 2 Grades: multiple diffuse Schleimhauteinblutungen, „red cherry spots“ Endoskopische Therapie der Blutungen,

6.7.5.

Diagnostisches Vorgehen Labor Spezifische Laborbefunde außer denen der Grunderkrankung existieren nicht. Evtl. kann im Rahmen eines Hyperspleniesyndroms eine Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie auftreten, 3.5.2.

Sonographie Mithilfe der Duplexsonographie ist es möglich, die Fließrichtung und Flussgeschwindigkeit in der Pfortader zu bestimmen. Insbesondere Untersuchungen nach einer Reizmahlzeit korrelieren mit dem Ausmaß der portalen Hypertension: Normalerweise kommt es zum deutlichen Anstieg des Blutflusses in der Vena portae, der bei Pfortaderhochdruck nur minimal ist oder ganz fehlt.

Gastroskopie Eine endoskopische Untersuchung des oberen Gastrointestinaltrakts ist obligat zur Beurteilung von Ösophagusvarizen sowie von Fundusvarizen und portaler Gastropathie, deren Ausprägung prognostisch wichtig ist.

Therapie (

6.7.5)

Medikamentös Nicht–kardioselektive β–Blocker (z.B. Propranolol) senken den Pfortaderdruck um 20–40 % und dienen der Primär– und Sekundärprophylaxe von Ösophagusvarizenblutungen. Nitrate (Isosorbitmononitrat) und möglicherweise auch Spironolakton können ebenfalls den portalen Druck senken. Bei einer akuten Blutung kann durch die Gabe von Terlipressin, einem vasokonstriktorisch wirksamen Vasopressin–Abkömmling, die Splanchnikusdurchblutung vermindert werden, der Pfortaderdruck gesenkt und dadurch die Blutung gestillt werden. Auch Somatostatin bzw. sein länger wirksames Analogon Octreotid sind wirksam.

Ligatur und Sklerosierung Nach der ersten Ösophagusvarizenblutung sollte eine Gummibandligaturbehandlung durchgeführt werden. Eine primär prophylaktische interventionelle Therapie, d. h. vor der ersten Blutung, wird nicht empfohlen, da ihre Effektivität nicht erwiesen ist. Zusätzlich kommt eine Sklerosierung der Varizenstränge in Frage.

Ballontamponade Bei akuter Blutung, die sich endoskopisch nicht beherrschen lässt, ist das Einführen einer Senkstaken–Blakemore–Sonde (Doppelballonsonde) oder einer Linton–Nachlass–Sonde (Einballonsonde) möglich ( Abb. 6.80).

TIPS Ein neueres Verfahren ist der transjuguläre intrahepatische porto– systemische Shunt (TIPS), bei dem unter radiologischer Kontrolle eine Verbindung zwischen hepatischen und portalen Venen geschaffen wird, um die portale Hypertension zu reduzieren. Weitere Indikationen sind der therapierefraktäre Aszites und das hepatorenale–Syndrom. Oft

verschlechtert sich anschließend vorübergehend die Leberfunktion. Die perioperative Komplikationsrate beträgt 1,5 %. In 20–25 % der Fälle kommt es zu einer Verschlechterung der hepatischen Enzephalopathie. Eine Bilirubinerhöhung über 5 mg/dl, eine Enzephalopathie (> Stadium 1) sowie eine Herzinsuffizienz sind Kontraindikationen.

Operativ Operative Maßnahmen sind Shuntoperationen mit Anlage eines portokavalen– , mesokavalen– oder splenorenalen Shunts. Die häufigsten postoperativen Komplikationen sind die hepatische Enzephalopathie (durch Einschwemmen von Toxinen aus dem Pfortaderblut, da die Leber als Entgiftungsorgan umgangen wird) sowie die Verschlechterung der Leberfunktion (ausgelöst durch Verminderung der Leberdurchblutung). Die Operationsletalität beträgt zwischen 5 und 10 Prozent, die Enzephalopathierate zwischen 5 und 30 % und die Fünfjahresüberlebensrate 45–60 %. Eine kurative Therapie der portalen Hypertension ist die Lebertransplantation.

Hepatische Enzephalopathie und Leberkoma Es handelt sich um ein komplexes neuropsychiatrisches Syndrom mit Bewusstseins- und Verhaltensstörungen, flapping tremor und verschiedenen neurologischen Symptomen, das sich aufgrund einer fehlenden Entgiftungsleistung der Leber entwickelt. Es kann zum einen im Rahmen des akuten fulminanten Leberversagens auftreten, zum anderen Zeichen der Dekompensation einer vorbestehenden chronischen Lebererkrankung sein.

Klinik Bei der hepatischen Enzephalopathie kommt es, durch die im Kasten zusammengefassten Faktoren ausgelöst, zu zunehmenden neurologischen Auffälligkeiten (Stadien Abb. 7.49). Diese betreffen das Bewusstseinsniveau (Apathie, Desorientierung bis hin zum Koma), die „höheren“ ZNS-Funktionen (intellektuelle Einbußen, Persönlichkeitsstörungen, Demenz) und auch neuromuskuläre Funktionen (flapping tremor, Hyperreflexie, Myoklonus). Selten tritt ein parkinsonähnliches Bild sowie Paraparesen auf.

Abb. 7.49:

Stadien der hepatischen Enzephalopathie. [L157]

Abb. 7.50:

Schriftprobe und Streichholztest bei hepatischer Enzephalopathie. Der Patient leidet unter konstruktiver Apraxie und kann einfache Formen nicht nachlegen. [F113] • Im Anfangsstadium typisch ist die sog. konstruktive Apraxie, bei der die Nachzeichnung einfacher Diagramme (z.B. Haus mit Dach) nicht mehr gelingt ( Abb. 7.50).

• Ein weiteres typisches Merkmal ist der sog. flapping tremor (Asterixis), ein grobschlägiges Zittern der Hände. •

Typisch ist auch das Auftreten einer Störung der Tag-Nacht-Rhythmik.

Bei raschem Entstehen sowie bei schwerer Leberinsuffizienz kann ein Hirnödem mit Koma und Zeichen des erhöhten Hirndrucks hinzutreten (Kopfschmerzen, Hypertonie, Erbrechen, Augenmuskellähmungen, Mydriasis mit erloschener Lichtreaktion).

Ätiologie und Einteilung Grundsätzlich kann eine hepatische Enzephalopathie auf zwei Wegen entstehen: • Leberausfallskoma durch ungenügende Entgiftung bei vorbestehender Leberschädigung (meist Zirrhose) oder Shunts zwischen dem portalvenösen und dem Vena-cava-System, etwa bei portaler Hypertension mit Varizen oder nach Anlage eines künstlichen porto-cavalen Shunts. Das Leberausfallskoma führt typischerweise zur chronischen hepatischen Enzephalopathie. • Leberzerfallskoma bei akuter Leberzellnekrose bei fulminantem Leberversagen, 7.2.5. Bei der Leberzirrhose handelt es sich um ein Leberausfallskoma. Auslöser der Dekompensation sind häufig gastrointestinale Blutung, eiweißreiche Ernährung, Elektrolytstörungen (z.B. Hyponatriämie), Medikamente dikamente wie z.B. Diuretika und Sedativa, Aszitespunktion, Infektionen, Obstipation, Minderperfusion der Leber bei Schock, Operation, Diarrhö und Erbrechen ( Kasten).

Faktoren, die eine hepatische Enzephalopathie auslösen können • Gastrointestinale Blutungen: typischer Auslöser, da das eiweißreiche Blut von Darmbakterien abgebaut wird und die Aminosäuren als Quelle des NH3 resorbiert werden • erhöhte Proteinaufnahme durch die Nahrung („Steak mit Milch“) • Obstipation: vermehrte enterale Resorption von Bakterienprodukten • Infektion oder Sepsis • aggressive Therapie mit Diuretika (z.B. bei Aszites).

Pathogenese Pathogenetisch ist die hepatische Enzephalopathie wahrscheinlich auf eine Anreicherung von neurotoxischen Substanzen zurückzuführen, die aus dem Darm aufgenommen und normalerweise durch die intakte Leber eliminiert werden, z.B. Ammoniak, Mercaptan, Fettsäuren, γ-Aminobuttersäure (GABA). GABA fördert den Einstrom von Chlorid-Ionen in das Neuron, es kommt zu einer Hyperpolarisation mit verminderter Erregbarkeit, die sich klinisch als Angstdämpfung, Sedierung und Schlaf äußert. Das Ammoniak wird im ZNS zu Glutamin abgebaut. Dieses reichert sich an und führt bei Überschreiten eines Grenzwertes zu einer Zellschwellung. Bei langsamem Ammoniak- bzw. Glutaminanstieg kann die Zelle osmotische Kompensationsmechanismen in Gang setzen und die Zellschwellung und das nachfolgende Hirnödem begrenzen.

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnose der hepatischen Enzephalopathie beruht auf der neuropsychiatrischen Klinik ( oben) und den Zeichen einer Leberinsuffizienz ( 7.7).

Labor Analog zur Leberzirrhose ( 7.7) findet sich eine Störung der Leberzellintegrität, Cholestasezeichen, eine Verminderung der Syntheseparameter und Erhöhung von Ammoniak und Bilirubin. Die weitere Labordiagnostik erfolgt je nach Grunderkrankung und begleitender Komplikation: Blutbild und Gerinnungsstatus bei gastrointestinaler Blutung; Elektrolyte und Kreatinin bei Oligo- oder Anurie; Blutzucker, BGA und Laktat bei Koma und Schock.

Weitere Untersuchungen Sonographisch finden sich Zeichen der Leberzirrhose oder der malignen Leberinfiltration und ggf. Zeichen einer portalen Hypertension. Das EEG zeigt eine diffuse Hirnleistungsstörung. Die Anreicherung von Glutamin lässt sich durch eine Protonen-MRT-Spektrographie nachweisen (nur von wissenschaftlichem Interesse).

Differentialdiagnose Die Differentialdiagnose der hepatischen Enzephalopathie ist insofern wichtig, als die meisten in Betracht kommenden Krankheiten ebenfalls im Rahmen von Lebererkrankungen, und dort gerade bei Alkoholikern vorkommen!

Sie umfasst insbesondere: •

Hypoglykämie

•

Meningitis

•

Subdurales Hämatom

•

Drogen- oder Medikamentenintoxikation

•

Wernicke-Enzephalopathie,

14.6.1.

Therapie Diese stützt sich auf die Behandlung der auslösenden Faktoren und die Verminderung des Anfalls toxischer Eiweißabbauprodukte: • Soforttherapie: Wegen des akut lebensbedrohlichen Zustandes müssen die Patienten häufig zunächst intensivmedizinisch stabilisiert werden. Wenn möglich, werden die auslösenden Faktoren, Kasten, behandelt. Insbesondere muss eine gastrointestinale Blutungsquelle endoskopisch lokalisiert und ggf. behandelt werden. Eine Obstipation wird durch Einläufe beseitigt. Die Patienten werden darüber hinaus hochkalorisch parenteral ernährt. V.a. die orale Zufuhr von verzweigtkettigen Aminosäuren kann die Enzephalopathie bessern, da sie mit den neurotoxischen Aminosäuren um den aktiven Transport über die Blut-Hirnschranke konkurrieren. Intravenös gegebenes Ornithin bessert ebenfalls die Klinik. Spurenelemente (80 % der Leberzirrhotiker haben einen Zinkmangel) und Vitamine (besonders Vit. B1) werden substituiert. • Darmsterilisation und Unterdrückung der enteralen Resorption von Ammoniak: Zur Unterdrückung der Ammoniak bildenden Darmflora wird eine Darmsterilisation mit Paromomyzin oder Neomyzin durchgeführt. Außerdem wird versucht, den Stuhl-pH durch die Gabe von Laktulose ( PharmaInfo) abzusenken, da hierdurch die Diffusion des Ammoniak in die Blutbahn erschwert wird.

Weitere Therapiemöglichkeiten Ein möglicherweise bestehendes Hirnödem muss bei normaler Nierenfunktion mit Volumenentzug durch Osmodiuretika, z.B. Mannit, bei eingeschränkter Nierenfunktion dagegen durch Hämofiltration behandelt werden. Hepatotoxische Medikamente sowie ZNS-unterdrückende Medikamente (etwa Benzodiazepine) sind strikt zu meiden. Da die Patienten Stressulzera entwickeln können, muss eine Ulkusprophylaxe, z.B. mit H2-Blockern,

durchgeführt werden. Als kausale Therapie kommt ggf. eine Lebertransplantation in Frage.

Pharma-Info: Laktulose Wirkstoff Laktulose = Disaccharid aus 4β-D-Galaktosid-D-Fructose (z.B. Bifiteral®, Lactofalk®, Lactuflor®) Wirkungsmechanismus und Eigenschaften • Laktulose wird nicht resorbiert und gelangt deshalb unverändert in den Dickdarm, wo sie von Darmbakterien zu Milch- und Essigsäure abgebaut wird. Hierdurch wird die Darmtätigkeit angeregt und vermehrt Wasser im Darmlumen zurückgehalten: laxierende Wirkung. • Laktulose hemmt die bakterielle Urease und damit die AmmoniakBildung im Darm. • Laktulose erniedrigt den pH-Wert des Darmes: Verringerung der Reabsorption von Ammoniak aus dem Kolon durch erhöhte Ionisierung zu NH4+. Indikationen • bei schweren Leberfunktionsstörungen zur Vermeidung einer hepatischen Enzephalopathie • chronische Obstipation • Sanierungsversuch bei Dauerausscheidern von Salmonellen. Nebenwirkungen Diarrhö, Meteorismus, Flatulenz, abdominelle Krämpfe (selten), Pneumatosis coli (sehr selten). Kontraindikationen Galaktoseintoleranz, Ileus. In der Langzeittherapie muss der Eiweißgehalt der Nahrung reduziert werden (50 g täglich). Laktulose wird so dosiert, dass der Patient zwei weiche Stühle pro Tag hat. Zusätzlich können verzweigtkettige Aminosäuren oral gegeben werden.

Hepatorenales Syndrom Beim hepatorenalen Syndrom handelt es sich um eine Form des funktionellen Nierenversagens, das als schwerwiegende Komplikation mit hoher Letalität bei fortgeschrittener Lebererkrankung auftritt; in fast allen Fällen besteht gleichzeitig ein Aszites. Zugrunde liegt eine schwerwiegende renale Vasokonstriktion mit relativer Ischämie der Nierenrinde und verminderter glomerulärer Filtration bei gleichzeitiger peripherer Vasodilatation. Die tubuläre Funktion ist typischerweise nur gering beeinträchtigt. Der Pathomechanismus ist im Detail noch immer unklar; eine Störung im Renin-Angiotensin-System, im renalen Prostaglandinsystem oder eine Endotoxinämie werden diskutiert. Die Nieren weisen typischerweise keine histologischen Veränderungen auf, und die Nierenfunktion kehrt nach erfolgreicher Therapie des Leberversagens (etwa durch Lebertransplantation) wieder in den Normalbereich zurück. Mögliche Auslöser sind eine rigorose Therapie eines Aszites mit Diuretika, eine therapeutische Aszitespunktion (Abzug größerer Volumina), Sepsis oder gastrointestinale Blutungen.

Klinik Fast immer besteht ein therapierefraktärer Aszites und eine Oligurie. Zu den Zeichen der Überwässerung kommt später die Azotämie.

Diagnostisches Vorgehen Typisch ist eine Verdünnungshyponatriämie (Früh- und Warnsymptom!) sowie eine Natriumausscheidung im Urin von weniger als 10 mmol/l und eine Urinosmolalität von mehr als 500 mosmol/l. Die Plasmareninaktivität ist erhöht. Differentialdiagnostisch muss an ein akutes zirkulatorisches, medikamententoxisches oder septisches Nierenversagen gedacht werden. Hier beträgt die Natriumausscheidung aber im 24-h-Urin meist mehr als 40 mmol/l und die Urinosmolalität weniger als 350 mosmol/l ( 10.9).

Therapie Eine effektive kausale Therapie ist nicht bekannt. Diuretika und nichtsteroidale Antiphlogistika werden abgesetzt. Die Patienten müssen häufig vorübergehend dialysiert werden; hier bietet sich aufgrund der labilen Kreislaufverhältnisse eine kontinuierlich veno-venöse Hämofiltration oder eine intermittierende Hämodialyse ( 10.11) an. Durch eine niedrig dosierte Gabe von Ornipressin oder Terlipressin, Vasopressin-Abkömmlingen,

kann versucht werden die periphere Vasodilatation zu beheben und die renale Durchblutung zu verbessern. In Einzelfällen konnte das hepatorenale Syndrom durch die Anlage eines TIPS ( 7.8.2) erfolgreich behandelt werden. Als ultima ratio bietet sich bei geeigneten Patienten die Lebertransplantation an. Prophylaxe: Wird ein Aszites behandelt, ist mindestens zweimal wöchentlich die Natriumausscheidung im 24-h-Urin zu kontrollieren. Sinkt sie ab, so sind die Diuretika vorübergehend abzusetzen.

Prognose Die Letalität des hepatorenalen Syndroms beträgt 80–90 %. Die Prognose des Nierenversagens wird durch die Prognose der Lebererkrankung bestimmt. Bei Restitution der Leberfunktion ist das Nierenversagen reversibel.

Hepatopulmonales Syndrom 1984 wurde als neue Entität das hepatopulmonale Syndrom beschrieben. Es wird definiert als eine durch ein erhöhtes intra-pulmonales Shuntvolumen ausgelöste Hypoxämie (PaO2 < 70 mmHg, arterioalveoläre Sauerstoffdifferenz > 15 mmHg, beide in Raumluft) bei Patienten mit portaler Hypertension, die keine pulmonale oder kardiale Erkrankung aufweisen. Zugrunde liegt eine generelle pulmonale Vasodilatation. Bei 5–15 % der Patienten mit Leberzirrhose lässt sich zumindest eine leichte Form des hepatopulmonalen Syndroms nachweisen.

Klinik Die Patienten klagen über Dyspnoe v. a. im Stehen, die sich im Liegen bessert. Bei der kardialen Dyspnoe ist es genau umgekehrt: die Dyspnoe bessert sich im Stehen. Häufig besteht eine Hyperventilation und es finden sich Spider naevi.

Pathogenese Die pulmonale Vasodilatation wird auf die Unfähigkeit der Leber zurückgeführt, vasodilatierende Substanzen, vor allem Stickoxid (NO), aus dem Blut zu entfernen; ein Anstieg von Stickoxid tritt vor allem bei porto-systemischem Blutfluss, d. h. bei portaler Hypertension mit Kollateralenentwicklung und damit Umgehung der Leber auf.

Dem erhöhten Blutfluss durch die Lungenkapillaren (erhöhte Lungenperfusion) steht eine unveränderte Lungenventilation gegenüber, sodass ein gestörtes Ventilations-Perfusionsverhältnis resultiert (funktioneller intrapulmonaler Shunt, 5.1.4).

Diagnostisches Vorgehen Eine vergleichende BGA im Liegen und im Stehen deckt einen Abfall des PaO2 im Stehen und eine erhöhte arterio-alveoläre Sauerstoffdifferenz auf (AaO2 > 15 mmHg in Raumluft). Durch Gabe von 100 %igem Sauerstoff lässt sich die Hypoxämie leicht beheben. Die intrapulmonalen Shunts lassen sich durch ein thorakales oder besser noch durch ein transösophageales Kontrastmittel-Echokardiogramm nachweisen. Die Lungenperfusionsszintigraphie mit Nukliden, die eine gesunde Lunge nicht passieren, zeigt aufgrund der Shunts Radioaktivität auch in extrapulmonalen Organen.

Therapie Eine medikamentöse Therapie existiert nicht. Die Erkrankung schreitet fort und die Mortalität beträgt 40 % in drei Jahren. Ob der TIPS ( 7.8.2) die Prognose verbessert, ist z. Z. noch nicht klar. Als einzige prognoseverändernde Möglichkeit kommt neben der kontinuierlichen O2-Gabe die Lebertransplantation in Frage.

Leberzellkarzinom Die Leberzirrhose muss als Präkanzerose für die Entstehung eines Leberzellkarzinoms eingestuft werden. Bis zu 90% der Leberzellkarzinome entstehen aufdem Boden einer Leberzirrhose. Jährlich entwickeln 3-6% der Leberzirrhotiker ein Leberzellkarzinom. Die maligne Entartung ist die Endstufe eines Prozesses von Leberzelluntergang, Bindegewebsneubildung und Regeneration. Zugrunde liegt eine durch die regenerative Proliferation veränderte Genexpression. Je nach Ursache der Leberzirrhose kommen unterschiedliche Auslöser der molekularen Veränderung in Frage, z.B. Einbau von Hepatitis-BDNA-Sequenzen in das Hepatozytengenom oder Bildung von O2-Radikalen bei der alkoholischen Leberzirrhose. Weitere Informationen zum Leberzellkarzinom,

7.11.

Stoffwechsel-krankheiten der Leber Stoffwechselkrankheiten der Leber sind bis auf die Hämochromatose selten. Es handelt sich um vererbbare Störungen einzelner metabolischer Reaktionen, in deren Folge Schädigungen der Leber und/oder extrahepatischer Gewebe auftreten. Die zugrunde liegenden Enzymdefekte, Rezeptorstörungen und andere Pathomechanismen sind meist bekannt, die Therapie jedoch häufig problematisch. Die Hämochromatose und die Kupferspeichererkrankung (M. Wilson) sind an anderer Stelle besprochen ( 9.7 und 9.8). Im weiteren Sinne sind auch viele der familiären Hyperlipidämiesyndrome ( 9.4) als Stoffwechselerkrankungen der Leber anzusehen, da ihnen häufig defekte Rezeptoren für bestimmte Lipoproteine bzw. gestörte Synthesereaktionen im Apolipoprotein- und Lipoproteinstoffwechsel zugrunde liegen.

Familiäre Hyperbilirubinämie-Syndrome Bei den familiär vererbbaren Hyperbilirubinämien unterscheidet man unkonjugierte (indirektes Bilirubin vermehrt) und konjugierte Hyperbilirubinämien (direktes Bilirubin vermehrt).

Unkonjugierte Hyperbilirubinämie Icterus intermittens juvenilis Synonyma: Morbus Meulengracht, Morbus Gilbert. Es handelt sich um eine autosomal-dominant vererbte Störung der Bilirubinaufnahme in die Leberzelle sowie eine verminderte Konjugation von Bilirubin durch eine Verminderung der UDP-Glukuronyltransferase. Ca. 5 % der Bevölkerung sind befallen, wobei Männer viermal häufiger betroffen sind als Frauen.

Klinik Die Erkrankung manifestiert sich meist um das 20. Lebensjahr. Die Patienten klagen über uncharakteristische Beschwerden wie Kopfschmerzen, Müdigkeit oder depressive Verstimmung. Durch Fasten, Stress-Situationen, Infektionskrankheiten und Alkoholexzess können ikterische Krisen ausgelöst werden. Selten kann auch eine Narkose Auslöser sein und darf dann nicht mit einem toxischen Leberversagen durch Halothan verwechselt werden.

Diagnostisches Vorgehen Klinisch findet sich ein leichter Ikterus, laborchemisch eine Erhöhung des indirekten Bilirubins auf Werte zwischen 1 und 3 mg/dl, seltener bis 6 mg/dl. Alle übrigen Laborbefunde sind unauffällig. Eine Hämolyse muss differentialdiagnostisch ausgeschlossen werden, 3.3.5. Die Diagnose kann durch den Fastentest (48-stündige Kalorienreduktion auf 400 kcal täglich mit Anstieg des unkonjugierten Bilirubins auf das Zwei- bis Dreifache) oder den Nikotinsäuretest bestätigt werden (i. v.-Gabe von 50 mg Nikotinsäure führt zum zwei- bis dreifachen Bilirubinanstieg). Alternativ kommt ein Barbituratversuch in Frage (Abfall des Bilirubins nach 100 mg Phenobarbital p. o.). Die Leberhistologie ist mikroskopisch unauffällig, es lässt sich jedoch eine verminderte UDPGlukuronyltransferaseaktivität im Lebergewebe nachweisen. Eine Leberbiopsie ist allerdings nur bei unklaren klinischen Befunden indiziert.

Prognose Die Patienten bedürfen keiner Therapie, die Prognose ist gut.

Crigler-Najjar-Syndrom Es handelt sich um äußerst seltene Erkrankungen (< 1: 1 000 000), bei denen die Bilirubin-UDP-Glukuronyltransferase vollständig fehlt (Typ I, autosomal-rezessive Vererbung) oder die Aktivität stark vermindert ist (Typ II, autosomal-dominante Vererbung). Bei Typ I kommt es unmittelbar postpartal zu einem schweren Ikterus. Die Prognose ist infaust. Bei Typ II liegen die Serumbilirubinwerte meist zwischen 6 und 25 mg/dl, können jedoch in Stress-Situationen bis 40 mg/dl erreichen. Die Prognose ist günstig. Phenobarbital als hepatischer Enzyminduktor kann den Bilirubinspiegel senken. Als Langzeittherapie ist Phenobarbital jedoch nicht indiziert. Als kausale Therapie kommt auch eine Lebertransplantation oder evtl. eine Hepatozytentransplantation in Frage.

Konjugierte Hyperbilirubinämie Dubin-Johnson-Syndrom Sehr seltene Erkrankung mit milder intermittierender Hyperbilirubinämie von 2–5 mg/dl (60 % direktes Bilirubin). Frauen sind häufiger befallen als Männer. Häufig tritt der Ikterus im Anschluss an eine

Schwangerschaft oder nach Einnahme von oralen Kontrazeptiva auf. Im Urin lässt sich vermehrt Koproporphyrin I nachweisen. Die Diagnose wird laparoskopisch und histologisch gestellt. Die Leber hat eine dunkle Pigmentierung durch ein zentroazinär eingelagertes braunschwarzes Pigment („schwarze Leber“). Die Lebenserwartung ist nicht eingeschränkt. Therapeutische Maßnahmen erübrigen sich.

Rotor-Syndrom Sehr seltene familiäre Hyperbilirubinämie mit Bilirubinwerten zwischen 2–5 mg/dl mit vorwiegend direktem Bilirubin. Die Patienten sind klinisch beschwerdefrei. Es handelt sich um eine Ausscheidungsstörung für direktes Bilirubin. Auch hier ist die Prognose sehr gut und eine Therapie nicht erforderlich.

Idiopathische rezidivierende Cholestase (SummerskillTygstrup) Es handelt sich um ein sehr seltenes autosomal-rezessiv vererbtes Krankheitsbild mit einem intermittierend auftretenden intrahepatischen Verschlussikterus. Die Krankheit verläuft in Schüben. Die Prognose der Erkrankung ist gut, die Lebenserwartung nicht vermindert. Eine Besserung der Cholestase lässt sich durch die orale Gabe von Ursodeoxycholsäure erreichen ( 7.2.2).

α1-Antitrypsinmangel α1-Antitrypsin (Synonym: α1-Proteinaseninhibitor, α1-PI) ist ein in der Leber synthetisierter Proteaseninhibitor, der in der α1-Globulinfraktion der Elektrophorese wandert und 85 % der α1-Globuline ausmacht (näheres s. 5.3.3).

Klinik Je nach Ausprägung des α1-Antitrypsinmangels kommt es bei der schweren homozygoten Form schon im Kindesalter zu einer neonatalen Hepatitis mit prolongiertem Ikterus, Hepatosplenomegalie und Minderwuchs. Der α1Antitrypsinmangel manifestiert sich jedoch meist erst im Erwachsenenalter. Bei den Erwachsenen steht insbesondere die Ausbildung eines Lungenemphysems im Vordergrund ( 5.3.3). Außerdem entwickeln ca. 20 % der Patienten eine Leberzirrhose.

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnose wird durch Bestimmung von α1-Antitrypsin im Serum gestellt. In der Leberhistologie finden sich hepatozelluläre Einschlüsse, Riesenzellen, Mottenfraßnekrosen, portale Fibrose und zuletzt eine Zirrhose. Verwandte ersten Grades sollten ebenfalls auf einen α1Antitrypsinmangel untersucht werden, um frühzeitig die Diagnose zu stellen und eine Substitutionsbehandlung einleiten zu können.

Therapie Bei Erwachsenen steht die Therapie des Lungenemphysems im Vordergrund. Bei den schweren homozygoten Formen kann rekombinantes α1-Antitrypsin intravenös substituiert werden. Als kurative Maßnahme kommt bei ganz schweren Fällen eine Lebertransplantation in Betracht.

Leberbeteiligung bei Allgemein-erkrankungen Infektionen Virusinfektion Außer bei den Hepatitis-A–E-Viren kommt es bei verschiedenen Viruserkrankungen zu einer Leberbeteiligung. Am wichtigsten sind die infektiöse Mononukleose durch das Epstein-Barr-Virus, die Zytomegalievirusinfektion, die Infektion mit Herpes simplex (welche vor allem bei immunsupprimierten Patienten eine Rolle spielt) sowie Röteln im Rahmen der Rötelnembryopathie und Gelbfieber. Selten ist eine Leberbeteiligung bei Infektionen mit Adenoviren, Enteroviren, Echoviren, dem Lassavirus, Marburgvirus und Ebolavirus.

Spirochätosen Bei der kongenitalen Lues kommt es zur diffusen interstitiellen Hepatitis, bei der erworbenen Lues im Sekundärstadium zur granulomatösen Hepatitis und im Tertiärstadium zu Verkäsungen durch Gummen. Das Rückfallfieber (verursacht durch Borrelia recurrentis) kann zu einem schweren Ikterus führen (Therapie mit Tetrazyklinen). Die Leptospirose (Morbus Weil) kann zu Ikterus, Hämorrhagien und einer Nephritis führen.

Amöbiasis Primär kommt es zu einer Infektion des Dickdarms mit Entamoeba histolytica und nachfolgender Amöbenruhr ( 6.5.8). Die Erkrankung wird fäkal-oral durch die zystischen Formen der Amöben übertragen. Der Leberabszess ist die häufigste Form der extraintestinalen Manifestation. Die Patienten klagen dabei über Druckgefühl im rechten Oberbauch und subfebrile Temperaturen. Häufig findet sich eine Erhöhung der alkalischen Phosphatase und eine Leukozytose. Die Diagnose wird durch Sonographie und CT gestellt und durch den Nachweis von Antikörpern bestätigt. Die Therapie besteht in der Gabe von Metronidazol.

Pyogener Leberabszess Häufiger Erreger bakterieller Leberabzesse sind E. coli, Klebsiella pneumoniae, Enterokokken und Staphylokokken. Ursache ist eine Einschwemmung dieser Erreger aus dem Bereich des Pfortadersystems, z.B. nach Appendizitis, oder eine direkte Keiminvasion, z.B. bei Pericholecystitis (wandüberschreitende Cholezystitis). Klinisch finden sich Oberbauchschmerzen und Fieber, laborchemisch systemische Entzündungszeichen (Linksverschiebung im Blutbild, BSG- und CRP-Erhöhung). Die Diagnose erfolgt durch Sonographie und CT. Größere Abszesse können chirurgisch reseziert oder durch perkutane Spüldrainage behandelt werden. Wegen der Gefahr der Keimverschleppung sollte eine Punktion nur unter antibiotischem Schutz durchgeführt werden.

Wurmerkrankungen Selten kommt es durch Aszension von Ascaris lumbricoides zu einem Gallengangsverschluss mit posthepatischem Ikterus, einer Hepatitis oder einer Abszessbildung. Therapeutisch wird Mebendazol p. o. gegeben.

Schistosomiasis (Bilharziose) Die Parasiten Schistosoma mansoni und Schistosoma japonicum legen ihre Eier in den intrahepatischen Pfortaderästen ab und lösen dadurch eine granulomatöse Entzündung mit portaler Hypertension (intrahepatischer Block) aus. Die Schistosomen dringen durch die Haut in die Blutbahn ein und lagern sich in der Leber ab. Typisch ist eine starke Bluteosinophilie (60 %) und Cholestasezeichen (Erhöhung von AP und γ-GT). Die Diagnose wird durch Nachweis der Schistosomen-Eier im Stuhl, einer Rektumbiopsie, Nachweis von Granulomen in der Leberbiopsie und Antikörpern gegen Schistosomen im Blut gestellt. Die Therapie besteht in der Gabe von Praziquantel.

Die häufigste Ursache der Leberzirrhose weltweit ist die Bilharziose.

Leberegel Fasciola hepatica infiziert die Leber. Komplikationen sind Ikterus, Gallengangsteine und selten ein Cholangiokarzinom. Therapie mit Praziquantel.

Echinokokkose Die Finne des Hundebandwurms (Echinococcus granulosus) führt zu solitären Leberzysten, die ca. einen Zentimeter pro Jahr wachsen. Der Befall mit Fuchsbandwurm (Echinococcus multilocularis) führt durch infiltratives Wachstum zu wabenartigen Zysten in der Leber. • Klinik: Die Patienten klagen über Schmerzen im rechten Oberbauch. Bei vielen Patienten treten eine Cholangitis oder eine portale Hypertension auf. • Diagnostisches Vorgehen: Häufig verkalken die Zysten, die dann auf der Abdomenleeraufnahme nachzuweisen sind. Weitere diagnostische Maßnahmen sind die Sonographie und das CT ( Abb. 7.51). Eine diagnostische Punktion der Zysten ist bei Verdacht auf Echinococcus wegen Verschleppung der Eier in die Peritonealhöhle kontraindiziert. • Therapie: Die Zysten sollten in toto chirurgisch entfernt werden. Zusätzlich kann eine Behandlung mit Mebendazol durchgeführt werden.

Abb. 7.51:

Echinokokkose in der Sonographie. Typisch für die Infektion mit E. multilocularis (Fuchsbandwurm) sind mehrfach gekammerte, wabenartige Leberzysten. [E179–168] Die Prognose von Echinococcus granulosus ist gut, die Zehnjahresüberlebensrate bei Echinococcus multilocularis mit 30 % schlecht.

Weitere Leberinfektionen Weitere nicht-parasitäre Infektionserkrankungen, die die Leber betreffen, sind die Bruzellose, die Tuberkulose, Pilzinfektionen mit Candida oder mit Cryptococcus neoformans, Malaria, Leishmaniose und Babesiose. Weitere parasitäre Infektionen der Leber sind die Zystizerkose (Schweinebandwurm), die Toxokariasis (Hundeaskariden) und die Strongyloidiasis.

Beteiligung der Leber bei extrahepatischen Erkrankungen Herzinsuffizienz Im Rahmen einer Herzinsuffizienz kann es zu einer akuten oder chronischen Stauungsleber kommen. Bei der akuten Stauungsleber findet sich ein massiver Anstieg der LDH, GOT, GPT und des Bilirubins. Bei der chronischen Stauungsleber entwickelt sich eine zunehmende Fibrose, die in sehr seltenen Fällen zu einer Leberzirrhose führen kann („cirrhose cardiaque“).

Schockleber Durch verminderte Leberdurchblutung im Rahmen eines Schockgeschehens kommt es zu vorwiegend zentrolobulär ( 7.2.5) gelegenen Nekrosen. Besteht die Minderdurchblutung weniger als zwölf Stunden, sind die Veränderungen meist reversibel. Laborchemisch steigen die Transaminasen auf Werte über 1000 U/l an.

Rheumatische Erkrankungen Vor allem beim systemischen Lupus erythematodes, aber auch bei der rheumatoiden Arthritis, der Polymyalgia rheumatica und der Panarteriitis nodosa kann es zu einer Mitbeteiligung der Leber meist als Hepatitis oder Cholestase kommen. Die Sarkoidose kann zu einer granulomatösen Hepatitis führen.

Hämatologische Systemerkrankungen Diese können sämtlich zu einer Infiltration der Leber führen. Es kommt zur Erhöhung der Leberwerte im Serum, einer Exkretionsstörung, ggf. mit Ikterus und selten zu Leberinsuffizienz.

Colitis ulcerosa Die Colitis ulcerosa geht in ca. 6 % der Fälle mit einer primär sklerosierenden Cholangitis ( 7.13.5) einher.

Amyloidose Bei vielen systemischen Amyloidosen ( 9.9) entwickelt sich eine Hepatomegalie durch Ablagerungen von Amyloidfibrillen. Folge sind uncharakteristische Oberbauchschmerzen infolge der Größenzunahme der Leber sowie erhöhte Leberenzymwerte.

Postoperativer Ikterus Nicht selten findet sich postoperativ ein Ikterus. Die Ursachen sind vielfältig. In Frage kommen: Hämolyse nach Transfusion, Hypoxie und Ischämie der Leber bei Schock, medikamentös induzierte Hepatitiden, z.B. nach Halothan oder durch chirurgische Komplikationen wie Verletzung des Gallengangs, zurückgelassener Choledochusstein oder Unterbindung der A. hepatica.

Hepatopathie bei total parenteraler Ernährung 1–3 Wochen nach total parenteraler Ernährung kommt es, wahrscheinlich durch eine bakterielle Überwucherung des Dünndarms mit vermehrter Endotoxinbildung, zu einer laborchemischen Cholestase, Transaminasenerhöhung und Verfettung der Leber. Die Gallenblase erscheint sonographisch oft komplett slugde-gefüllt (weiße Gallenblase). Therapeutisch kommt neben dem frühzeitigen Beginn einer enteralen Ernährung auch eine Darmsterilisation s. o. in Frage.

Lebererkrankungen in der Schwangerschaft Präeklampsie/HELLP-Syndrom Bei einer Präeklampsie (EPH-Gestose; edema, proteinuria, hypertension)

kommt es mit einer Häufigkeit von 5 % im letzten Trimenon der Schwangerschaft zu Oberbauchschmerzen, Meteorismus, Erhöhung von Transaminasen, alkalischer Phosphatase, Bilirubin sowie zu einer Proteinurie. Eine schwere Verlaufsform ist das HELLP-Syndrom (hemolytic anemia elevated liver enzymes low platelets). Der Ikterus ist häufig durch die Hämolyse verstärkt. Histologisch finden sich Thromben in den Pfortaderästen sowie hämorrhagische Lebernekrosen. Die Ursache ist weitgehend unbekannt. Die Therapie ist symptomatisch und besteht aus einer raschen Schwangerschaftsbeendigung. Die mütterliche Sterblichkeit beim HELLP-Syndrom beträgt ca. 4 %.

Akute Schwangerschaftsfettleber Seltene Erkrankung (1: 1000 000), bei der sich im letzten Trimenon nach einem kurzen Prodromalstadium eine fulminante Hepatitis mit akutem Nierenversagen, disseminierter intravasaler Gerinnung und Pankreatitis entwickelt. Histologisch findet sich eine mikrovesikuläre Verfettung der Hepatozyten mit geringer Entzündung und wenig Nekrosen mit eher zentral angeordneten Zellkernen im Zytoplasma. Die Ätiologie ist unklar, einige Fälle wurden nach der Gabe von Tetrazyklinen beobachtet. Laborchemisch finden sich Zeichen des Leberzerfalls und der Cholestase. Die Syntheseleistung fällt rasch ab. Die Letalität der Mutter beträgt ca. 30 %, die des Kindes 55 %. Die Therapie besteht in einer sofortigen Beendigung der Schwangerschaft durch Sectio sowie der Behandlung des Leberversagens, 7.2.5.

Intrahepatische Schwangerschaftscholestase Bei dieser Erkrankung kommt es im dritten Trimenon zu Ikterus und Pruritus. Die Erkrankung wird wahrscheinlich autosomal-dominant vererbt. Anamnestisch findet sich häufig ein Ikterus nach Einnahme von Kontrazeptiva. Die Prognose ist gut, es besteht jedoch eine erhöhte Frühgeburtenrate (bis 30 %). Die Therapie besteht in einer Bremsung des enterohepatischen Kreislaufs der Gallensäuren mit Cholestyramin.

Lebertumoren Gutartige Lebertumoren Leberhämangiom Hämangiome sind die häufigsten gutartigen Tumoren. Sie werden in bis zu 7,5 % aller Autopsien gefunden, vorwiegend bei Frauen. Sie können solitär

oder multipel auftreten und einen Durchmesser von mehreren Zentimetern aufweisen ( Abb. 7.52 und 7.53). Hämangiome sind häufig ein symptomloser Zufallsbefund bei der Sonographie. Hier stellen sie sich meist als echoreiche Herde dar. Die diagnostische Sicherung und Abgrenzung gegenüber anderer Lebertumoren erfolgt durch ein MRT oder szintigraphisch durch markierte Erythrozyten. Eine seltene Komplikation ist die Spontanruptur mit Blutung in die Bauchhöhle bei oberflächlicher Lage großer Hämangiome. Eine Therapie ist nur bei Blutungen notwendig, oder wenn das Hämangiom infolge seiner Größe und Lage zu Beschwerden führt.

Abb. 7.52:

Leberhämangiom in der Laparoskopie. [F113]

Abb. 7.53:

Riesenhämangiom der Leber im CT. Vor Kontrastmittelapplikation stellt sich das Hämangiom als hypodense Raumforderung dar (oben). Nach Kontrastmittelinjektion färbt sich der Tumor von der Peripherie her an. [B159]

Leberzelladenom Ursache ist die Einnahme von oralen Kontrazeptiva über lange Zeit bei einer genetischen Disposition (Frauen im dritten und vierten

Lebensjahrzehnt). Sie treten solitär oder multipel auf, sind meist im rechten Leberlappen gelegen, haben einen Durchmesser von mehreren Zentimetern und sind von einer Kapsel umgeben. H#228;ufig kommt es zu Einblutungen oder Nekrosen in den zentralen Anteilen mit heftigen Abdominalschmerzen. Eine Ruptur mit lebensbedrohlicher Blutung kommt in 10% der Fälle vor. Die Diagnose erfolgt mittels CT mit Kontrastmittelapplikation. Die Abgrenzung zur fokalen nodulären Hyperplasie ( unten) erfolgt durch die Leberfunktionsszintigraphie mit 99 mTc-markierten Lidocainderivaten (verminderte Speicherung in der Frühphase durch fehlende Gallengänge). Der Übergang in ein Karzinom ist nicht bewiesen. Die Therapie besteht im Absetzen der Hormontherapie. Bei weiterem Wachstum bzw. sehr großen Adenomen (größer als 10 cm, maligne Entartung?) muss ggf. eine chirurgische Resektion erfolgen. Bei einer Schwangerschaft besteht ein erhöhtes Rupturrisiko.

Fokale noduläre Hyperplasie (FNH) Die fokale noduläre Hyperplasie betrifft Frauen vier- bis fünfmal häufiger als Männer. In 20 % der Fälle tritt die FNH im Kindesalter auf. Selten kommt es zu Symptomen wie Druck im rechten Oberbauch. Die Diagnose wird sonographisch (radiäre Anordnung der Gefäße), mit Kontrastmittel-CT, MRT und ggf. Leberfunktionsszintigraphie gestellt. Eine maligne Entartung wird nicht gesehen.

Adenomatöse Hyperplasie Es handelt sich um selten vorkommende, grobknotige, regenerierende Knoten nach ausgedehnten Lebernekrosen. Die Diagnostik erfolgt durch Sonographie und CT. Eine Therapie ist nicht notwendig.

Peliosis hepatis Erweiterung der Sinusoide mit Ausbildung von blutgefüllten Hohlräumen im Leberparenchym unklarer Ursache. Laparoskopisch finden sich dunkelblaue Flecken unter der Leberkapsel. Selten kommt es als Komplikation zu Ruptur oder Blutung.

Leberzysten Sie sind ein häufiger Zufallsbefund bei der sonographischen Untersuchung (ca. 5 %). Ätiologisch werden sie in angeborene und erworbene Leberzysten

unterschieden. Angeborene Leberzysten treten entweder solitär oder multipel z.B. im Rahmen der autosomal-dominanten polyzystischen Nierenerkrankung 10.8.1 auf. Sie haben nur krankhafte Bedeutung, wenn es zur Einblutung oder Zysteninfektion kommt. Die Diagnose erfolgt durch Sonographie (echofreies, rundes, scharf abgegrenztes Areal mit distaler Schallverstärkung) und CT ( Abb. 7.54). Differentialdiagnostisch sind erworbene Zysten, z.B. nach Traumen oder Echinokokkuszysten abzugrenzen ( oben).

Abb. 7.54:

Solitäre Leberzyste im CT. [B159]

Maligne Lebertumoren Primäres Leberzellkarzinom In Europa und Nordamerika selten (Inzidenz 4/100 000), in Asien und Afrika häufig (Inzidenz 150/100 000). Damit ist das primäre Leberzellkarzinom dort der häufigste maligne Tumor bei Männern.

Klinik Hepatomegalie (95 %), Gewichtsverlust (70 %), Oberbauchschmerzen (65 %), Aszites (60 %), Ikterus (45 %), Anorexie (30 %), Splenomegalie (25 %), Übelkeit und Erbrechen (20 %), Fieber (20 %), Juckreiz (5 %).

Häufig finden sich paraneoplastische Syndrome wie Hyperkalzämie, Gynäkomastie, Pubertas praecox (bei neonataler Hepatitis-Infektion), Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, Hypoglykämie, Makroglobulinämie, Erythrozytose, Dysfibrinogenämie und hämolytische Anämie.

Ätiologie Bei Patienten mit Leberzirrhose treten in ca. 5 % pro Jahr Leberzellkarzinome auf. Je nach Genese der Leberzirrhose besteht ein unterschiedlich hohes Risiko der Karzinomentwicklung: • hohes Risiko: bei chronischer Hepatitis-B- und -C-Infektion (vor allem bei neonataler Infektion) und Hämochromatose •

mittleres Risiko: bei alkoholinduzierter Zirrhose, α1Antitrypsinmangel und Autoimmunhepatitis • niedriges Risiko: bei M. Wilson, primär biliärer Zirrhose und primär sklerosierender Cholangitis. Seltenere Ursachen sind Aflatoxine des Schimmelpilzes Aspergillus flavus (befällt Nüsse, Weizen, Reis und Sojabohnen) und Verabreichung des früher verwandten radioaktiven Röntgenkontrastmittels Thorotrast.

Differentialdiagnostisches Vorgehen bei erhöhtem αFetoprotein (AFP) • Leberzellkarzinom: Sonographie, CT, gezielte Punktion • fulminante Hepatitis: Labor (progrediente Verschlechterung der Leberfunktion, Transaminasenanstieg), Klinik (ZNS-Symptome) • Embryonalzellkarzinom des Ovars und des Hodens: Sonographie, CT • gastrointestinale Tumoren: Endoskopie • embryonales Hepatoblastom: Sonographie, CT, gezielte Punktion • chronisch-aktive Hepatitis: Labor (Virusserologie, Auto-Antikörper, Transaminasenerhöhung), Leberhistologie • Leberzirrhose: Labor (CHE-Verminderung, Quick-Erniedrigung), Sonographie, Leberhistologie, Laparoskopie. Ob orale Kontrazeptiva oder orale Androgene ein primäres Leberzellkarzinom verursachen, ist umstritten. Sekundäre Risikofaktoren sind männliches Geschlecht, Alter und Zigarettenkonsum.

Diagnose Laborchemisch erhöht sind die alkalische Phosphatase sowie die Marker der Leberzirrhose (z.B. Quick- und CHE-Erniedrigung); das α-Fetoprotein als Tumormarker ist positiv. Werte über 300–400 ng/ml sind als hochverdächtig einzustufen. Es besteht aber keine Korrelation zwischen AFP-Serumspiegel und Tumorgröße bzw. Prognose. Weitere Diagnostik durch Sonographie (schwierige Diagnose, da die Leber durch die Zirrhose schon inhomogen verändert ist!), CTArterioportographie, sonographisch gesteuerte Feinnadelpunktion und Stanzbiopsie. Das beste Verfahren ist der intraoperative Ultraschall. Bei Patienten mit Leberzirrhose sollten als Vorsorgeuntersuchung alle sechs Monate eine Sonographie und die Bestimmung des aFetoproteins erfolgen.

Therapie Bei solitären Tumoren kommt die Leberteilresektion in Frage. Bei kleineren Tumoren kann auch eine arterielle Embolisation versucht werden. Bei multilokulärem Vorkommen und Fehlen von Metastasen kann eine Lebertransplantation erwogen werden. Palliativ wird die perkutane Injektion von Alkohol in den Tumor angewandt. Die Prognose ist schlecht.

Hämangiosarkom Seltener maligner mesenchymaler Tumor der Leber. Das Erkrankungsalter liegt zwischen 50 und 60 J., Männer sind häufiger betroffen als Frauen. Ätiologie: Vinylchlorid, Arsen, Thorotrast, im Rahmen des Kaposi-Sarkoms bei AIDS. Die Patienten fallen durch Schmerzen im rechten Oberbauch sowie allgemeine Tumorzeichen auf. Ohne Resektion beträgt die Überlebenszeit sechs Monate, nach Lebertransplantation beträgt die FünfjahresÜberlebensrate 25 %. Weitere seltene Lebertumoren: Hepatoblastom (maligner embryonaler Tumor bei Kindern), Leiomyosarkom, Fibrosarkom, Rhabdomyosarkom.

Lebermetastasen Die Leber ist aufgrund ihrer doppelten Blutversorgung, dem hohen Blutfluss und der Filterfunktion der Kupffer-Zellen sehr vulnerabel für die Invasion mit Tumorzellen. 95% aller Lebertumoren sind Metastasen.

Lebermetastasen finden sich besonders bei malignen Tumoren des Bauchraumes (z.B. kolorektales Karzinom), bei Bronchialkarzinomen und bei Mammakarzinomen. • Das klinische Erscheinungsbild hängt von der Lokalisation ab. Bei zentralem Sitz kann es zu einem Ikterus kommen. Sonst sind Metastasen häufig symptomlos. • Laborchemisch findet sich eine Erhöhung der γ-GT und der alkalischen Phosphatase. An Tumormarkern können AFP, CEA und Ca 19/9 erhöht sein. • Die Diagnose erfolgt durch Sonographie, Angio-CT sowie ultraschallgesteuerte Feinnadelbiopsie und Stanzbiopsie ( Abb. 7.55 und 7.56). • Bei Solitärmetastasen kann eine chirurgische Resektion erwogen werden. Weitere Therapiemaßnahmen bestehen in der Perfusion mit Zytostatika über einen in die A. hepatica eingelegten Katheter.

Abb. 7.55:

Lebermetastasen in der Laparoskopie. [F113]

Abb. 7.56:

Lebermetastasen im CT. [E211–100]

Therapie von Lebererkrankungen im Umbruch Beispiel: Interferontherapie der chronischen Virushepatitiden Die Interferone (IFN) wurden 1957 entdeckt. Mitte der 80er-Jahre wurde durch die Gentechnologie die Produktion von rekombinantem Interferon ermöglicht. Nach Anwendung in Pilotstudien zeigte sich rasch ein positiver Effekt auf die chronische Hepatitis-B-Infektion. Seit 1991 besteht in Deutschland auch eine Zulassung von Interferon α für die Therapie der chronischen Hepatitis C ( Kästen).

Interferontherapie bei Hepatitis B Voraussetzungen •

sichere Diagnose

•

erhöhte Transaminasen ohne Leberdekompensation

•

Patientenalter < 65 J.

•

Leberzirrhose bis max. Stadium Child A

•

Thrombozyten > 100/nl, Leukozyten > 2/nl.

Durchführung Interferon α dreimal wöchentlich s.c. abends (geringere akute Nebenwirkungen) für 4–6 Monate. Alternativ einmal wöchentliche s.c.-Gabe von PEG-Interferon. Die Kombinationstherapie mit Lamivudin erhöht die

Ansprechrate. Ansprechrate Remissionen mit Serokonversion von HBe-Ag zu Anti-HBe sowie negativem HBVDNA-Nachweis mittels PCR sind in ca. 30–50 % zu erwarten; später kann es bei diesen Respondern in 10–15 % auch noch zur Elimination von HBs-Ag und damit zu einer Ausheilung kommen. Bei ca. 10 % aller Patienten kommt es nach Absetzen zu einer Rekonversion mit Wiederauftreten von HBV-DNA und HBe-Ag. Ein Abfall des HBe-Ag um weniger als 40 % in den ersten 8 Wochen zeigt ein Therapieversagen an.

Interferontherapie bei Hepatitis C Indikation Es gelten die gleichen Indikationen für die Therapie mit Interferonen wie bei der Hepatitis B. Der Therapieerfolg ist abhängig vom Genotyp des Virus. Durchführung PEG-Interferon einmal wöchentlich s.c. für 24 bis 48 Wochen in Kombination mit dem Nukleosidanalogon Ribavirin. Falls sich nach 12 Wochen die Viruslast, gemessen als HCV-RNA, nur gering reduziert hat, sollte die Therapie abgebrochen werden. Ansprechrate Die dauerhaften Remissionsraten liegen bei 50 %, bei den Genotypen 2 und 3 sogar bei 80 %. Günstige Voraussetzungen für den Therapieerfolg sind: niedrige Viruslast, jüngeres Alter, kurze Erkrankungsdauer, geringe Transaminasenerhöhung, keine Leberzirrhose. Seit kurzem sind pegylierte Interferone (PEG-Interferon) im Handel. Hier wurde das Interferonmolekül mit einer Polyethylenglykol-Kette verbunden, um den Abbau zu verhindern und den Wirkspiegel gleichmäßig hochzuhalten. Dadurch ergibt sich eine bessere Wirksamkeit als bei konventionellem Interferon. Außerdem muss das pegylierte Interferon nur noch einmal pro Woche gespritzt werden. Die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen unterscheiden sich nicht von dem konventionellem Interferon. Die PEGInterferone werden die konventionellen Interferone in der Therapie der chronischen Hepatitis ablösen.

Wirkmechanismus Die humanen Interferone sind überwiegend Glykoproteine, die sich in die drei Klassen α, β, γ unterteilen lassen. α und β werden aufgrund

vieler Gemeinsamkeiten als Typ-I-Interferone zusammengefasst. γ-INF (Typ II) haben einen eigenen Rezeptor und andere Eigenschaften. Normalerweise wird die Interferonsynthese in Lymphozyten durch Virus-RNA oder bakterielle Antigene stimuliert. Die INF werden dann sezerniert und an den jeweiligen Rezeptor gekoppelt. Die einzelnen Wirkungen sind: • antivirale Wirkung: INF induzieren das Enzym 2,5Oligoadenylsynthethase, welches RNAsen stimuliert und damit die Virusreplikation hemmt. • immunmodulatorische Wirkung: Durch die Induktion der Expression von Oberflächenantigenen (Histokompatibilitätsantigene der Klasse I und II sowie Fc-Rezeptoren) sind die INF für die Einleitung einer Immunantwort von entscheidender Bedeutung. Zusätzlich kommt es zur Aktivierung der Zytokinsynthese (Interleukin 1 und 2, Tumornekrosefaktor). Diese wiederum stimulieren Makrophagen, Killerzellen und zytotoxische TZellen, die Viren eliminieren können, 4.1.3. • antiproliferative Wirkung: Durch Herunterregulieren z.B. von ProOnkogenen besteht ein antiproliferativer Effekt auf Tumorzellen, aber auch auf Zellen des hämatopoetischen Sytems, der Haut und Schleimhäute.

Ziel der Interferontherapie Ziel der Interferontherapie bei chronischer Virushepatitis ist die Viruselimination und, wenn dies nicht gelingt, zumindest die Replikationshemmung mit verminderter Krankheitsaktivität und Beseitigung der Infektiosität. Die Remission der Infektion soll den Patienten vor den Komplikationen Leberzirrhose und hepatozelluläres Karzinom bewahren. Durch die Kombination mit antiviralen Substanzen (Lamivudin bei Hepatitis B, Ribavirin bei Hepatitis C) wird die Wirksamkeit verbessert.

Erfolgskriterien Eine Remission der Hepatitis-B-Infektion ist gekennzeichnet durch den Verlust der HBV-DNA und des HBe-Antigens, verbunden mit einem signifikanten Abfall der Serumtransaminasen bis auf Normalwerte. Die Konversion von HBs-Antigen zu Anti-HBs ist wünschenswert. Bei simultaner Hepatitis-D-Infektion soll das Hepatitis-D-Virus ebenfalls eliminiert werden. Bei Hepatitis C soll es neben der Normalisierung der Transaminasen zu einem Verschwinden der Virus-RNA kommen. Die histologischen Befunde (Leberbiopsien) sollen sich signifikant verbessern. Leider haben die rekombinanten (nicht-glykosilierten) Interferone nicht

den gleichen Wirkungsgrad wie die natürlichen, glykolisierten Interferone.

Nebenwirkungen der Interferon-Therapie Die Nebenwirkungen und Kontraindikationen lassen sich zum größten Teil aus den Interferoneigenwirkungen erklären: Initial kommt es z.B. durch Zytokinaktivierung zu grippeähnlichen Symptomen, später zu Abgeschlagenheit, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme, Schlafstörungen, Haarausfall, Diarrhö. Hämatologische Nebenwirkungen sind relativ häufig (Knochenmarks-Depression). Weitere Komplikationen sind infektiöser (bakterielle Harnweginfektionen, Bronchitis, Sinusitis), psychiatrischer (Depression, Reizbarkeit, Affektlabilität) und selten autoimmunologischer Art.

Kontraindikationen Kontraindikationen für die Interferontherapie sind: chronische Hepatitis anderer Genese, insbesondere autoimmune Hepatitis (Exazerbation unter INF), chronischer Alkohol- oder Drogenabusus (Complianceprobleme), Autoimmunerkrankungen (z.B. Thyreoiditis), psychiatrische Erkrankungen, Schwangerschaft, Stillzeit, Patienten mit hämorrhagischer Diathese und Patienten mit schwerwiegenden anderen chronischen Erkrankungen.

Beispiel: Lebertransplantation Die Lebertransplantation ist lebensrettend bei verschiedenen akuten und Kasten. Im Allgemeinen wird die Leber chronischen Lebererkrankungen, orthotop transplantiert, d. h. die körpereigene Leber wird entfernt und durch eine Spenderleber ersetzt. In Sonderfällen (fulminantes Leberversagen und angeborene Stoffwechselerkrankungen der Leber) können auch zusätzlich eine Leber oder Leberteile (auxiliäre Lebertransplantation) transplantiert werden. Spender und Empfänger müssen die gleiche Blutgruppe haben. Bei der Auswahl ist ein HLA-kompatibles Organ wünschenswert, jedoch aufgrund der meist vorliegenden akuten Dringlichkeit nicht immer zu realisieren. Derzeit werden etwa 700 Lebertransplantationen pro Jahr in Deutschland durchgeführt. Näheres zur Transplantationsimmunologie

4.7.

Aufgrund des bestehenden Organmangels versucht man, neue Wege zu gehen. Die Split-Technik teilt die Leber in 2 Teile, sodass 2 Empfänger transplantiert werden können. Eine andere Möglichkeit ist die Lebendlebertransplantation. Hier wird den Spendern der linken Leberlappen explantiert und dem Empfänger transplantiert.

Aus den USA gibt es erste Fallbereichte über Hepatozytentransplantationen. Hier werden aus einer Spenderleber, die z.B. aufgrund anatomischer Gegebenheiten nicht für eine Transplantation geeignet ist, Hepatozyten aufbereitet, die dann dem Empfänger infundiert werden. V. a. bei angeborenen Stoffwechseldefekten erscheint diese Therapie Erfolg versprechend. Eventuell ist in Zukunft auch durch Stammzelltransplantation eine Therapie von Lebererkrankungen möglich.

Indikationen und Kontraindikationen zur Lebertransplantation (

Abb. 7.57)

Indikationen • Fulminantes, akutes Leberversagen (Virushepatitis, Medikamente, Intoxikation): ab einem Bilirubinspiegel von > 20 mg/dl, Quick < 20 %, einer fortgeschrittenen hepatischen Enzephalopathie oder bei einem zunehmenden hepatorenalen Syndrom • Chronische Lebererkrankungen mit einem Bilirubin > 10 mg/dl, Albumin < 2,25 g/l, Quick < 30 %, hepatische Enzephalopathie, therapierefraktärer Aszites, progrediente Katabolie, hepatorenales Syndrom, biliäre Septikämie. Kontraindikationen Allgemeine Kontraindikation gegen die Operation, Sepsis, metastasierende Erkrankung, fortlaufender Alkohol- und Drogenabusus, AIDS. Relative Kontraindikation: Alter > 60 J., Pfortaderthrombose, chronische Niereninsuffizienz.

Abb. 7.57:

Indikationen zur Lebertransplantation. [L157]

Nachsorge Die Patienten müssen lebenslang immunsuppressiv behandelt werden (Ciclosporin oder Tacrolimus, Prednisolon und Mycophenolat, ggf. Azathioprin). Die 1-Jahres-Überlebensrate beträgt 80 %, die 5-JahresÜberlebensrate ca. 60 % und ist von der Grunderkrankung abhängig. Die schlechteste Prognose besteht bei Lebertumoren, die beste bei hereditären metabolischen Erkrankungen. Wie bei vielen anderen Transplantationen bringt auch die geglückte Tranplantation keine definitive Heilung, vielmehr wird eine Krankheit durch eine andere ersetzt (im besten Falle eine schwere Krankheit gegen eine leichter zu ertragende).

Komplikationen •

Chirurgisch: Leckage der Gallengangsanastomose

• Akute Abstoßungen (rasche Funktionsverschlechterung und Leberenzymanstieg) in 50–80 %: sprechen gut auf hochdosierte

Glukokortikoidtherapie oder Gabe von monoklonalen Antikörpern (OKT 3) an • Chronische Abstoßungen (langsam progrediente Funktionsverschlechterung) mit einer schlechten Prognose treten in 5 % auf.

Beispiel: künstliche Leber Bei akutem Leberversagen bleiben nur wenige Tage bis zur rettenden Lebertransplantation. Aufgrund des Organmangels können in dieser Zeit jedoch nur wenige Patienten transplantiert werden. Um die nötige Wartezeit zu ermöglichen, wird eine künstliche Leber eingesetzt. Zudem kann auch auf eine spontane Remission der Leberfunktion gewartet werden, ohne dass man transplantieren muss. Es gibt jedoch noch viele offene Fragen zu klären und die folgenden Verfahren sind bislang als rein experimentell anzusehen. Eine Methode ist das „MARS“ (Molecular Adsorbance Recirculating System), das die Entgiftungsaufgaben der ausgefallenen Leber übernehmen soll. Dabei wird ähnlich wie bei einer Hämodialyse das verunreinigte Blut über eine Membran geschleust, die in diesem Falle jedoch mit einer speziellen Albuminlösung umspült wird. Wie bei der Dialyse kommt es dann zur Elimination der toxischen Substanzen. Bei einem anderen Verfahren wird das Blut des leberkranken Patienten über eine mit Schweineleberzellen besetzte Membran geleitet.

Fallbeispiel 1 Kurzanamnese Eine 54-jährige Frau kommt mit seit 8 Monaten bestehendem Pruritus zur Aufnahme. Sie empfindet manchmal dumpfe Oberbauchschmerzen nach fettreicher Mahlzeit. Bisher sind keine Allergien bekannt, kein Gewichtsverlust. Der Urin sei dunkel geworden. Körperlicher Befund Guter Allgemeinzustand, sonnengebräunte Haut, Kratzeffloreszenzen an Armen und Beinen, xanthomatöse Veränderungen beider Oberlider, leichter Sklerenikterus. Abdomen leicht gebläht, minimaler Druckschmerz im rechten Oberbauch. Sonst regelrechte Befunde. Verdachtsdiagnosen/Differentialdiagnosen Die Anamnese (Pruritus, Dunkelfärbung des Urin) und der Befund (Kratzeffloreszenzen, Sklerenikterus, Lidxanthome) lassen Sie sofort an eine Cholestase denken. Sie erinnern sich, dass die Cholestase in 2 „Aromen“ kommt: als intrahepatische und als extrahepatische Cholestase.

Die intrahepatische Cholestase spiegelt eine gestörte Ausscheidung von Galle aus den Hepatozyten wider und ist damit bei Krankheiten mit hepatozellulärer Schädigung zu sehen, wie z.B. Hepatitis oder Arzneimittelschäden. Die extrahepatische Cholestase deutet auf ein mechanisches Abflusshindernis hin, z.B. Pankreaskarzinom, Gallengangsstein oder Cholangiokarzinom. Die mögliche Liste der Ursachen enthält einige alles andere als rosige Erkrankungen, und Sie überzeugen sich noch einmal, dass die Patientin wirklich keinen Gewichtsverlust hatte; der gute Allgemeinzustand der Patientin beruhigt sie. Der ausgeprägte Juckreiz deutet ihrer Meinung nach auf eine extrahepatische Cholestase hin, da es hier zu einem hochgradigen „Überlaufen“ der Gallensäuren ins Blut kommt. Sie vermissen allerdings die Entfärbung des Stuhls. Diese Inkongruenz lässt Sie noch kurz an die anderen Ursachen eines Ikterus denken, wie z.B. eine Hämolyse oder ein familiäres Hyperbilirubinämie-Syndrom. Woher sollten bei diesen Krankheitsbildern allerdings der Juckreiz und die Oberbauchbeschwerden kommen? Sie machen sich daran, das Dilemma durch eine Reihe von Untersuchungen zu klären. Welche Untersuchungen ordnen Sie an? • Labor: Sie wollen nicht nur Ihren dringenden Verdacht einer Cholestase bestätigen, sondern auch nach Zeichen eines hepatozellulären Schadens suchen, der das Bild evtl. erklären könnte: direktes und indirektes Bilirubin, AP, γ-GT, Cholesterin, GOT, GPT, BSG, Elektrophorese. Zur „Sicherheit“ kreuzen Sie noch ein paar Hämolysezeichen mit an (Blutbild, Retikulozyten, LDH) – der Oberarzt wird bei einem Studenten schon ein Auge zudrücken. • Ergebnisse: direktes Bilirubin 30 μmol/l, indirektes Bilirubin 5 μmol/l, AP 980 U/l, γ-GT 134 U/l, Cholesterin 320 mg/dl, GOT 60 U/l, GPT 88 U/l, Blutbild o.B., Retikulozyten normal, LDH 320 U/l, BSG 34 mm/h, Albumin 30 g/l (↓), γ-Globuline 40 g/l (↑↑) • Sonographie: Sie erhoffen sich hierdurch strukturelle Auffälligkeiten zu identifizieren, die vor allem eine posthepatische Cholestase erklären würden. Ergebnis: keine extrahepatische Cholestase, kein Gallenblasenstein, Lebermuster etwas verdichtet. Hat sich die oben genannte Verdachtsdiagnose bestätigt? Aufgrund der Sonographie ist ein Verschlussikterus ausgeschlossen. Eine Hämolyse als Ursache des Ikterus ist aufgrund der Laboruntersuchungen

ausgeschlossen. Diese zeigen jedoch eindeutig eine Cholestase mit Störung der Leberzellintegrität und eine erhebliche Dysproteinämie mit Hypalbuminämie und Hypergammaglobulinämie. Weiteres Vorgehen? Sie sind ein gutes Stück weitergekommen, denn Sie wissen jetzt, dass Sie es mit einer intrahepatischen Cholestase zu tun haben. Sie gehen durch die Liste der möglichen Ursachen: Virushepatitis, Alkoholhepatitis, medikamentös induzierte Hepatitis, Leberzirrhose, primär biliäre Zirrhose, Schockleber. Die Leberzirrhose wäre sonographisch aufgefallen, bei „leerer“ Anamnese für Schock und Alkoholmissbrauch nehmen Sie auch diese Krankheiten von der Liste. Um eine Virushepatitis auszuschließen, ordnen Sie die entsprechenden serologischen Untersuchungen an (Hepatitis A, B, C sowie EBV); die Hypergammaglobulinämie lässt Sie stutzen: Haben Sie es mit einem Autoimmunprozess zu tun? Sie ordnen eine Aufschlüsselung der Hypergammaglobulinämie durch Immunelektrophorese sowie eine Bestimmung der antimitochondrialen Antikörper (AMA) an. Ergebnisse: die HepatitisSerologie ist negativ; die Immunelektrophorese zeigt eine deutliche IgMVermehrung, die AMA vom Subtyp M2 sind erhöht. Die daraufhin durchgeführte Leberbiopsie zeigt entzündliche Zellinfiltrate, Gallengangsproliferation mit Pseudogallengängen sowie eine beginnende perilobuläre Fibrose. Diagnose Primär biliäre Zirrhose im Stadium II–III. Die Patientin hat die typischen Xanthelasmen aufgrund der Hypercholesterinämie, der Juckreiz wird durch die verminderte Ausscheidung der Gallensäuren erklärt, und ist bei der primären biliären Zirrhose typischerweise stärker ausgeprägt als bei den anderen Formen der intrahepatischen Cholestase, bei denen er oft fehlt. Für die von Ihnen zunächst als „sonnengebräunt“ angesehene Haut sind die für die PBC typischen kutanen Melaninablagerungen verantwortlich. Therapievorschlag Der die Patientin sehr störende Juckreiz wird durch Cholestyramin behandelt. Die zusätzliche Gabe von Ursodeoxycholsäure dient der Steigerung der biliären Ausscheidung von Gallensäuren. Weiterer Verlauf Klinisch bessert sich durch Ihre Interventionen der Juckreiz, auch kommt es zunächst zum Rückgang der pathologischen Laborparameter. Nach 4 J.

jedoch steigt das Bilirubin zunehmend an. Z. Zt. wird die Patientin in einem Zentrum für Lebertransplantation vorgestellt.

Fallbeispiel 2 Kurzanamnese Ein 54-jähriger Journalist stellt sich mit diffusen Abdominalschmerzen und einer Umfangsvermehrung des Bauches vor. Bisher war er immer gesund gewesen, seit ca. 2 Wo. jedoch leidet er an Appetitlosigkeit. Auf näheres Nachfragen berichtet er über erhöhte Leberwerte und einen regelmäßigen Alkoholkonsum von ca. 1/2 Flasche schottischen Whiskys pro Tag. Er lebt alleine, nachdem ihn seine Frau vor 1 J. verlassen hat. Körperlicher Befund Krank wirkender, voll orientierter Patient. Temperatur 38,4 °C, 96 kg bei einer Körpergröße von 1,76 m, fraglich Sklerenikterus, leichte Gynäkomastie, Palmarerythem beidseits, Zwerchfellhochstand beidseits mit deutlicher Auftreibung des Abdomens; positives Wellenschlagphänomen und beidseits laterale Dämpfung. Die Leber erscheint ca. 8 cm unter dem Rippenbogen tastbar, beidseits bestehen deutliche Beinödeme. Verdachtsdiagnosen/Differentialdiagnosen Wenn dem Rauch aus dem Gewehrlauf zu trauen ist, handelt es sich um einen durch eine alkoholische Leberzirrhose bedingten Aszites. Welche Untersuchungen ordnen Sie an? Labor: Duch die Laboruntersuchungen wollen Sie sich einen Eindruck über die aktuellen hepatozellulären Schädigungsvorgänge verschaffen sowie die Synthese- und Ausscheidungsfunktion der Leber überprüfen. Ihre Anordungen: Transaminasen, γ-GT, AP, Bilirubin, Albumin, Quick, Elektrophorese sowie Blutbild, Elektrolyte und Kreatinin. Zur Abschätzung der Aszitesmenge sowie Beurteilung der Leberstruktur ordnen Sie eine Abdomen-Sonographie an. Ergebnisse der Untersuchungen GPT 42 U/l, GOT 45 U/l, γ-GT 127 U/l, AP 300 U/l, Bilirubin 39 μmol/l, Albumin 28 g/l, Elektrophorese: Albuminverminderung, α2- und γGlobulinvermehrung, Quick 78 %, Leukozyten 18/nl mit Linksverschiebung, Hb 120 g/l, Thrombozyten 98/nl. Natrium 124 mmol/l, Kalium 3,1 mmol/l, Kreatinin 102 μmol/l. Abdomen-Sonographie: ubiquitär massiv Aszites, Hepatomegalie mit unregelmäßiger Oberfläche, abgerundetem Leberunterrand; das Lebermuster

ist verdichtet und etwas inhomogen. Die Milz ist verplumpt und vergrößert (Länge 13,4 cm, Dicke 5,8 cm), der Mittelbauch bei Meteorismus nicht einsehbar. Hat sich die Verdachtsdiagnose bestätigt? Die erhobenen Befunde sprechen tatsächlich für eine Leberzirrhose mit Aszites im Stadium B des Child-Pugh-Scores ( Tab. 7.6). Die Hyponatriämie erklären Sie als Verdünnungshyponatriämie durch die Überwässerung, die Hypokaliämie durch einen sekundären Hyperaldosteronismus. Weiteres Vorgehen? Sie verordnen Bettruhe, Kochsalzrestriktion auf 3 g tägl., eine Trinkmenge von maximal 1 Liter sowie Spironolakton 200 mg tägl. kombiniert mit Furosemid 40 mg tägl. p. o. Wegen fehlender Gewichtsabnahme nach 3 Tagen erhöhen Sie die Furosemiddosis auf 120 mg i. v. und Spironolakton auf 200 mg i. v. Sie ermahnen den Patienten sich an die vorgeschriebene Trinkmenge zu halten. Bei diesem Gespräch klagt der Patient über Bauchschmerzen und fehlenden Stuhlgang; ihre Frage nach seinem Befinden beantwortet der Journalist mit einem einzigen Wort: besch… Sie leiten abführende Maßnahmen ein und ordnen Clomethiazol (Distraneurin®) 6 × 2 Kps. p. o. zur subjektiven Erleichterung des Alkoholentzugs an. Das wiederholte Labor zeigt ein Natrium von 122 mmol/l, Kalium 4,3 mmol/l, Kreatinin 110 μmol/l, Urinnatrium 95 mmol/l (erhöht). Innerhalb der nächsten 7 Tage nimmt der Patient lediglich 1 kg Gewicht ab, weit unter dem von Ihnen gesteckten Ziel von 1 kg pro Tag! Sie erhöhen die Diuretikadosis auf 400 mg Spironolakton plus 160 mg Furosemid i. v. Trotz Ihrer Bemühungen hat der Patient nach 10 Tagen sein ursprüngliches Ausgangsgewicht wieder. Schlimmer noch: sein Allgemeinzustand scheint sich zunehmend zu verschlechtern. Die ältere Krankenschwester der Spätschicht bezeichnet den Patienten als „hinfällig“ und berichtet eine abendliche Temperatur von 38,5 °C. Mehrfach wird wenig Stuhlgang abgeführt. Weitere Untersuchungen? Sie sind über das Fieber und den deutlich reduzierten Allgemeinzustand besorgt, denn der Aszites per se sollte kein Fieber auslösen. Sie wissen allerdings, dass Patienten mit Leberzirrhose verstärkt infektgefährdet sind und beschließen, den Patienten genauer auf eine konkomitante Infektion wie z.B. eine Pneumonie oder einen Harnwegsinfekt zu untersuchen. Bevor Sie das Zimmer betreten kreuzt noch die bakterielle Peritonitis Ihre gedanklichen Pfade, und Sie erinnern sich, dass dieses

gefürchtete Krankheitsbild bei Patienten mit Aszites gehäuft auftritt. Aber auch einen malignen Aszites mit Tumorfieber können Sie nicht von der Hand weisen und Sie machen sich Vorwürfe, ob Sie nicht wegen des WhiskyKonsums wichtige andere Untersuchungen unterlassen haben. Sie beschließen nun, Nägel mit Köpfen zu machen und ordnen nicht nur weitere Labortests an, sondern schreiten sofort zur körperlichen Untersuchung, in derselben Stunde gefolgt von einer diagnostischen Aszitespunktion, die Ihnen ohne Schwierigkeiten gelingt, mit Bestimmung des Serum-Aszites-Albumin-Gradienten (SAAG), Leukozytenzählung und mikrobiologischer Untersuchung. Darüber hinaus ordnen Sie eine Blutkultur, eine Urinkultur und einen Röntgen-Thorax sowie eine erneute AbdomenSonographie an. Ergebnisse Körperliche Untersuchung: Abwehrspannung, auch das Rebound-Phänomen ist positiv. Die Darmgeräusche fehlen gänzlich und der Puls ist mit 110 pro Minute erhöht. Auskultatorisch ist die Lunge frei. Labor: Natrium 120 mmol/l, Kalium 4,2 mmol/l, Kreatinin 118 μmol/l, Urinnatrium 69 mmol/l, Bilirubin 45 mmol/l, Leukozyten 21/nl, CRP 145 mg/l (↑↑↑); AFP 48 mg/l (leicht erhöht) Rö-Thorax: beidseits Zwerchfellhochstand, basale Atelektasen, kein Hinweis auf Pneumonie. Aszitespunktion: gelblicher, etwas trüber Aszites, SAAG 0,6 (damit kein Aszites durch portale Hypertension), Leukozyten 1500/nl. Lebersonographie: kein Hinweis auf eine umschriebene Raumforderung. Diagnose und Diskussion Diuretikarefraktärer Aszites bei spontaner bakterieller Peritonitis bei äthyltoxischer Leberzirrhose Stadium Child B. Retrospektiv lagen bereits bei Aufnahme des Patienten einige Warnzeichen vor, die auf ein infektiöses Mitgeschehen hinwiesen: die Körpertemperatur war erhöht, der Patient erschien krank; die Leukozyten waren erhöht mit Linksverschiebung; die Thrombozyten waren erniedrigt. Es wäre interessant, den initialen Abdominalbefund zu kennen, der in der Hitze des Gefechts bei der Aufnahme nicht dokumentiert wurde. Im Verlauf muss es auf Station so hektisch gewesen sein, dass immerhin 10 Tage verstrichen, in denen der Patient sich klinisch verschlechterte, eine für die Schwere des Krankheitsbildes unverhältnismäßig lange Zeit. Nun: Die Retrospektive hebt das Geschehen aus dem Nebel der Gegenwart und vage Erscheinungen springen einem klar ins Gesicht …

Therapievorschlag Antibiotische Therapie mit Ceftriaxon 2 g tägl. i. v. sowie eine tägliche Parazentese von 3 l Aszites mit i. v.-Substitution von 500 ml Haemacel® 3,5 %. Weiterer Verlauf Die mikrobiologische Untersuchung ergibt den Nachweis von E. coli mit guter Sensibilität gegen Ceftriaxon. Die Temperaturen und systemischen Entzündungszeichen normalisieren sich. Das Körpergewicht und der Aszites sind rückläufig, es kommt zur deutlichen Verbesserung des Allgemeinzustandes. Der Patient wird bei der Sucht- und Drogenberatung vorgestellt, die Aufnahme in eine Selbsthilfegruppe für Alkoholkranke wird jedoch vom Patienten abgelehnt. Nach insgesamt 5 Wochen wird der Patient entlassen. Obwohl Sie insgesamt mit dem Verlauf zufrieden sind, ist Ihre Euphorie durch das Wissen gedämpft, dass die Prognose der Alkoholerkrankung ohne Verankerung des Patienten in gut funktionierenden Selbsthilfegruppen bescheiden ist.

Gallenblase und Gallenwege Bei ca. 20 % der Bevölkerung sind kongenitale Anlageanomalien der Gallenwege ohne signifikanten Krankheitswert nachzuweisen. Dazu zählen Doppelanlagen der Gallenblase, Agenesie oder nur rudimentäre Ausbildung der Gallenblase, Riesengallenblase oder Gallenblasendivertikel. Lageanomalien, wie linksseitige Gallenblase oder intrahepatische Gallenblase, bleiben klinisch ebenfalls meistens inapparent und sind nicht behandlungsbedürftig. Die häufigste Erkrankung der Gallenwege sind Gallensteine. Man schätzt, dass in der westlichen Bevölkerung wenigstens 20 % aller Frauen und 8 % aller Männer Gallensteine haben. Die meisten dieser Steinträger bleiben beschwerdefrei und sind nicht behandlungsbedürftig. Nur 10 % aller Steinträger entwickeln innerhalb von fünf Jahren Symptome wie Ikterus, Gallenwegskoliken oder Entzündungen. Von diesen Patienten muss die Hälfte chirurgisch behandelt werden.

Anatomie und Physiologie Anatomie der Gallenblase Lage

Die Gallenblase ist ca. 9 cm lang und hat ein durchschnittliches Füllungsvolumen von 50 ml. Sie ist mit der unteren Seite der Leber verwachsen und liegt oberhalb des Colon transversum, in direkter Nachbarschaft des Bulbus duodeni. Pathologische Prozesse der Gallenblase, wie z.B. Entzündungen oder Neoplasien können die unmittelbar benachbarten Organe in Mitleidenschaft ziehen. Andererseits können z.B. Geschwüre des Duodenums in die Gallenblase perforieren. Bei praller Füllung überragt die Gallenblase den Leberrand und kann unmittelbar durch die Bauch-decke getastet werden.

Makroanatomie An der Gallenblase unterscheidet man Fundus, Körper und Hals. Der sich im Durchmesser verjüngende Hals geht in den 3–5 cm langen Ductus cysticus über, der im großen Gallengang (Ductus choledochus) mündet. Der Ductus cysticus ist mit spiralig verlaufenden Schleimhautfalten ausgekleidet (Plica spiralis Heisteri), die sowohl den Ablauf der Galle aus der Gallenblase wie auch die Füllung ventilartig regulieren. Die Gallenblasenwand ist 1–2 mm dick und besteht aus drei Schichten: • Schleimhaut: Das lumenseitige Schleimhautepithel ist einschichtig hochprismatisch und hat einen schmalen Bürstensaum an der lumenseitigen Zelloberfläche. Man findet im Epithelverband Hauptzellen und endokrine (enterochromaffine) Zellen. Die Hauptzellen transportieren Na+- und Cl−-Ionen aktiv aus der Blasengalle in das Interstitium, was wiederum Wasser und Ionen nach sich zieht und zur Eindickung der Blasengalle führt. Die Schleimhaut ist gefältelt und vergrößert dadurch ihre Oberfläche. • Muskelschicht: Sie besteht aus scherengitterartig angeordneten Muskelspiralen, die die Kontraktion und damit Entleerung der Gallenblase ermöglichen. • Adventitia (Peritoneum): Sie heftet den Gallenblasenkorpus an die Unterseite der Leber oder stellt eine Verbindung mit dem Peritonealüberzug her. Eine Entzündung der Gallenblase führt daher häufig zu einem umschriebenen Druckschmerz als Zeichen eines lokalen Peritonismus.

Gefäß- und Nervenversorgung Die Gallenblase wird hauptsächlich über die A. cystica mit sauerstoffreichem Blut versorgt. Zusätzlich penetrieren kleinere

Blutgefäße aus der Leber das Gallenblasenbett und versorgen Teile des Korpus. Da das venöse Blut über die V. cystica in die Pfortader abströmt, manifestieren sich Gallenblasenkarzinome neben der Peritonealkarzinose frühzeitig durch Lebermetastasen. Die Lymphgefäße ziehen zu den Lymphknoten in der Leberpforte. Sowohl sympathische wie auch parasympathische Nervenfasern erreichen die Gallenblase über den Plexus hepaticus, der die Gallenblasenkontraktion bis zu einem gewissen Grade moduliert. Der wesentliche Stimulus für die Gallenblasenkontraktion ist jedoch das Hormon Cholezystokinin, unten.

Anatomie der extrahepatischen Gallenwege Die rechte und der linke Ductus hepaticus verlassen die Leber über die Leberpforte und vereinigen sich zum Ductus hepaticus communis. Dieser und der aus der Gallenblase kommende Ductus cysticus vereinigen sich zum Ductus choledochus. Dieser verläuft zwischen den Schichten des Omentum minus, vor der Pfortader und rechts der Leberarterie. Er kreuzt dorsal die Pars superior duodeni und den Pankreaskopf und mündet von oben schräg in die Wand des Duodenums ein ( Abb. 7.58).

Papilla Duodeni An der Mündungsstelle in der Duodenalwand bildet eine aufgeworfene Schleimhautfalte die Papilla duodeni major. Der Durchmesser des Gallengangs beträgt sonographisch lediglich 2–6 mm. Größere Durchmesser gelten als pathologisch erweitert. Etwas oberhalb der Mündung des Ductus choledochus kann auf einer Papilla duodeni minor ein zusätzlicher Ausführungsgang des Pankreas, der Ductus pancreaticus accessorius, münden. Die Papilla duodeni major ist eine funktionelle Stenose für während einer Gallenkolik abgehende kleinere Steine und Gallenblasengries. Eine endoskopische Schlitzung der Papille reicht daher häufig aus, um einen extrahepatischen cholestatischen Ikterus zu behandeln.

Sphincter Oddi Der Gallengang wird in seiner gesamten Länge von einer spiralförmigen, glatten Muskelschicht umschlossen, die an der Mündung in das Duodenum den Sphincter Oddi ausbildet. Bei Nahrungsaufnahme öffnet sich der Sphinkter wellenartig, um Galle in das Duodenum passieren zu lassen.

Physiologie Aufgabe der Gallenblase Die Gallenblase füllt sich bei Nahrungskarenz über den Ductus cysticus, konzentriert die Galle und gibt sie in das Duodenum während der Nahrungsaufnahme ab. Die sezernierte Galle emulgiert mit der Nahrung aufgenommene Fette und macht sie damit fettspaltenden Enzymen besser zugänglich, 7.1.2. Ist der Gallefluss oder die Gallenproduktion gestört, so kann alimentäres Fett nur noch schlecht verdaut werden und es kommt zur Fettstuhlbildung. 95 % der Gallensäuren werden rückresorbiert und über die Pfortader der Leber wieder zugeführt (enterohepatischer Kreislauf der Gallensäuren). Dabei erfolgt 30 % der Rückresorption passiv im gesamten Darm und 75 % aktiv ausschließlich im terminalen Ileum.

Abb. 7.58:

Verlauf der Gallenwege und des Pankreasganges. [A400–190] Bei Entzündungen des terminalen Ileums (M. Crohn) oder anderen Darmerkrankungen kann eszu einem Gallesäureverlustsyndrom kommen mit Fettresorptionsstörung und Steatorrhoe ( 6.5.6). Außerdem ist die

Galle durch Reduktion der Gal-lensäurekonzentration erhöht lithogen.

Steuerung der Gallenblasenentleerung Die Gallenblase muss sich vollständig entleeren können, um die Bildung von Gallengrieß und Debris, welche die Steinformation begünstigen, zu verhindern. Die Kontraktion der Gallenblase wird sowohl cholinerg als auch hormonell gesteuert. Cholezystokinin, welches im Intestinum in enterochromaffinen Zellen des Dünndarms gebildet wird, wird bei Kontakt der Dünndarmmukosa mit fetthaltiger Nahrung in die Blutbahn sezerniert und führt nach einer Latenz von 2–3 Minuten zu einer kräftigen Kontraktion der Gallenblase und zu einer Erschlaffung des Sphinkter Oddi. Auch Parasympathomimetika (z.B. Nikotin) und eine Aktivierung des N. vagus führen zu einer Kontraktion der Gallenblase. Da sich die Gallenblase nur im gefüllten Zustand sonographisch gut darstellen lässt, sollten Patienten zur elektiven Untersuchung nicht nur nüchtern sein, sondern auch die Wartezeit nicht mit einer Zigarette überbrücken. Die Lebensqualität ist nach Cholezystektomie kaum beeinträchtigt; denn nach Entfernung der Gallenblase kommt es zu einem ständigen Fluss kleiner Gallemengen in das Duodenum. Dies ist füreine befriedigende Verdauungsleistung auszureichend, wenn auf sehr fettreiche Mahlzeiten verzichtet wird.

Gallenblasensteine (Cholezystolithiasis) 10–15 % der Bevölkerung haben eine Cholezystolithiasis, wobei Frauen etwa 2–3-mal häufiger betroffen sind als Männer. Die Häufigkeit nimmt mit steigendem Alter zu. Gallenblasensteine sind der häufigste sonographische Organbefund bei Oberbauchbeschwerden, aber nicht immer deren Ursache. Zwei Drittel aller Gallenblasensteinträger leiden nie oder nur sehr selten an Symptomen. Die Chance, dass ein stummer Stein eine operationspflichtige Symptomatik entwickelt, beträgt 1 % pro Jahr.

Steinarten Man unterscheidet drei verschiedene Steinarten,

Tab. 7.7 und Abb. 7.59:

• Cholesterinsteine: diese bestehen hauptsächlich aus Cholesterin, haben eine kristallartige Konsistenz und sind nur zu 15 % röntgendicht, d. h. sie können schlecht radiologisch diagnostiziert werden. •

Pigmentsteine: bestehen hauptsächlich aus Bilirubinsalzen.

• gemischte Steine: diese sind hart und dunkel, wenig röntgendicht und weniger häufig.

Tab. 7.7: Gallensteine

Abb. 7.59:

Verschiedene Gallensteine. Cholesterinsteine sind hellgelb und kugeligoval, Bilirubinsteine sind schwarz und klein. Die übrigen Steine sind gemischte Steine. [T173] Cholesterinsteine und gemischte Steine sind in der westlichen Welt am häufigsten (80 %), während Pigmentsteine in Asien gehäuft vorkommen.

Klinik Die Cholezystolithiasis kommt in drei klinischen Verlaufsformen vor: •

Symptomlos („stumme Gallensteine“, ca. 75 %)

• Mit unspezifischen Oberbauchbeschwerden wie Völlegefühl und Blähungen, Übelkeit und Erbrechen • Als akute Gallenkolik: meist durch Steinpassage in den Ductus cysticus hervorgerufen. Gallenkoliken beginnen plötzlich und können über einen Zeitraum von Stunden zunehmen. Die Schmerzen strahlen häufig in das rechte Schulterblatt aus. Manchmal kann anamnestisch ein fettreiches Mahl vor der Kolik erfragt werden. Besteht gleichzeitig ein Ikterus (gelbe Haut und Konjunktiven, entfärbter Stuhl), muss an einen Stein im Ductus choledochus gedacht werden ( 7.13.4). Sitzt der Stein im Ductus cysticus, so klagt der Patient über Koliken, hat jedoch keinen Ikterus, und es besteht lediglich ein Druckschmerz über der prall gefüllten Gallenblase. Komplikationen bei Gallenblasensteinen (

Abb. 7.60)

• akute Cholezystitis, Gallenblasenempyem mit Oberbauchschmerzen, starkem Krankheitsgefühl, Fieber, Schüttelfrost, Leukozytose und sonographisch verdickte und dreigeschichtete Gallenblasenwand. • chronische Cholezystitis mit unspezifischen Symptomen wie Völlegefühl und Übelkeit; Druck unter dem rechten Rippenbogen und deutlicher Schmerz bei tiefer Palpation der GB. Fehlende charakteristische Laborveränderungen erschweren die Diagnose. Sonographischer Aspekt einer Cholezystolithiasis und einer verdickten fibrosierten GB-Wand. • Gallensteinperforation: Bei Perforationen in die freie Bauchhöhle kommt es zur biliären Peritonitis mit einer hohen Letalität. Perforiert der Gallenstein in benachbarte Hohlorgane wie das Duodenum oder das Kolon, kann es zu einem Verschluss des Darmlumens, dem sog. Gallensteinileus kommen. In der Abdomenleeraufnahme Darstellung von Luft im Gallenwegssystem (Aerocholie).

• Verlegung des D. choledochus mit Verschlussikterus und möglicher bakterieller Cholangitis. • Gallenblasenhydrops durch Zystikusverschluss (große, mit Galle gefüllte, starre Gallenblase), der sich gut in der Sonographie nachweisen lässt. Klinisch unspezifische Symptome wie Druckgefühl im rechten Oberbauch. Folgen sind narbige Veränderung der Gallenblasenwand mit Kalkeinlagerung und Ausbildung einer Porzellangallenblase. Therapie: Cholezystektomie. • Porzellangallenblase: Die Gallenblase ist porzellanweiß und steinhart, weil sich als Folge der chronischen Entzündung Kalk in die Gallenblasenwand eingelagert hat ( Abb. 7.61). Die Kalkablagerung ist in der Ultraschallaufnahme des Abdomens gut zu erkennen ( Abb. 7.62). • Akute biliäre Pankreatitis bei Steinabgang bis vor die Papilla vateri mit Verschluss des D. hepaticopancreaticus.

Abb. 7.60:

Mögliche Komplikationen der Cholezystolithiasis. [A400–190]

Ätiologie und Pathogenese

Cholesterinsteine Cholesterin kann mithilfe der Gallensäuren auch in einer sehr hohen Konzentration in Lösung gehalten werden. Kommtes jedoch zu einem relativen Übergewicht an Cholesterin, besteht die Gefahr der Steinbildung.

Abb. 7.61:

Porzellangallenblase. Die Gallenblase ist porzellanweiß und bei der Palpation steinhart. Das üppige Gefäßnetz ist Ausdruck der chronischen Entzündung. [F113]

Abb. 7.62:

Sonographischer Befund bei Cholezystolithiasis. Man erkennt multiple, wenige Millimeter große Konkremente, die sich im Gallenblasenhals sammeln. Die Morphologie der Gallenblasenwand ist unauffällig, es liegen keine Zeichen einer Cholezystitis (Verdickung, Dreischichtung) vor. [M181] Aus diesem Grund führt pathogenetisch entweder eine gesteigerte Cholesterinsynthese oder ein Gallensäureverlust zur Entstehung von Gallensteinen. Das Gallensteinrisiko korreliert aber überraschenderweise nicht mit dem Serumcholesterinspiegel, sondern mit dem verminderten HDLCholesterin- und dem erhöhten Triglyceridspiegel. Als wichtigste Risikofaktoren gelten fettreiche Ernährung, Adipositas, weibliche Geschlechtshormone und familiäre Veranlagung Kasten.

Pigmentsteine Pigmentsteine sind wesentlich seltener. Ein Risikofaktor für die Entstehung von schwarzen Bilirubinpigmentsteinen ist z.B. eine chronische Hämolyse, die mit einer erhöhten Ausscheidung von konjugiertem und unkonjugiertem Bilirubin einhergeht.

Risikofaktoren für Cholesterin- und gemischte Gallensteine • Adipositas: Verschiebung des Cholesterin-/Gallensäureverhältnis durch erhöhte biliäre Cholesterinsekretion • weibliches Geschlecht: Östrogene erhöhen die Lipoproteinrezeptorzahl in der Leber, wodurch vermehrt Cholesterin aus der Nahrung aufgenommen und in die Galle sezerniert wird. Gleichzeitig vermindern Östrogene den Pool an Gallensäuren. • Schwangerschaft: Ein Hauptrisikofaktor wegen des Östrogenexzesses (s. o.) und aufgrund einer Änderung in der Gallezusammensetzung zugunsten lithogener hydrophober Gallensäuren. Weiterhin schwächt Progesteron die Gallenblasenmotilität und es kommt zur Stase und Eindickung der Galle. • Ileumerkrankungen: Durch Störung des enterohepatischen Kreislaufs kommt es zum Gallensäureverlust und damit zu einer lithogenen Imbalance in der Gallezusammensetzung. • erhöhtes Alter: vermehrte Exkretion von Cholesterin bei gleichzeitig verminderter Konzentration an Gallensäuren. • Hypokontraktilität der Gallenblase: Während der Schwangerschaft (s. o.), während langer parenteraler Ernährung (z.B. auf Intensivstation) oder während des Fastens sowie bei autonomer Neuropathie, z.B. im Rahmen eines Diabetes mellitus, kommt es zu verminderten

Kontraktionen der Gallenblase, sodass die enthaltene Galle allmählich eindickt und Gallengries (sludge) ausfällt. Adipöse Frauen, die mehrere Kinder zur Welt gebracht haben, erfüllen viele dieser Risikofaktoren und neigen daher zur Bildung von Cholesterinsteinen („forty, female, fat, fertile, family“). Braune Pigmentsteine entstehen durch bakterielle Hydrolyse von konjugiertem zu unkonjugiertem Bilirubin. Die Galle ist bei Vorliegen eines solchen Steins unsteril. Da die Inzidenz von bakteriellen und parasitären Erkrankungen der Gallenwege in Asien höher ist, erklärt dies womöglich das gehäufte Vorkommen brauner Pigmentsteine in dieser Region. In unseren Breitengraden sind braune Pigmentsteine in nahezu 100 % assoziiert mit Gallenwegsstrikturen, sklerosierender Cholangitis oder dem Caroli-Syndrom (angeborene intrahepatische Gallengangserweiterungen ohne sonstige histologische Abnormitäten), da diese Krankheiten in ihrem Verlauf zu einer bakteriellen Besiedlung der Gallenwege führen.

Diagnostisches Vorgehen Ziel der Diagnostik ist es, möglichst schnell zu erfassen, ob ein bislang symptomloser Gallenstein eine Gallenkolik verursacht oder eine akute Gallenblasenentzündung vorliegt. Wichtig ist auch zu klären, ob Komplikationen aufgetreten sind, die eine rasche invasive Therapie erfordern.

Anamnese • Schmerzcharakter: Koliken oder Dauerschmerz als Zeichen einer bereits entwickelten Entzündung und einer möglichen peritonitischen Reizung? Auftreten der Schmerzen nach einer fettreichen Mahlzeit? • Hinweise auf ein länger bestehendes Steinleiden: vormalige kolikartige Oberbauchbeschwerden? entfärbter Stuhl?

Körperliche Untersuchung Eine gestaute Gallenblase lässt sich unter Umständen schon als Vorwölbung an der Bauchwand erkennen. Die Palpation der Gallenblase sollte vorsichtig mit den Fingerspitzen unternommen werden. Oftmals ist die Gallenblase zunächst schmerzlos palpabel. Erst bei gleichzeitiger tiefer Inspiration des Patienten stößt die GB gegen die Finger des Untersuchers und es kommt zu einem inspiratorischem Stop aufgrund plötzlicher Schmerzen (Murphy-Zeichen). Gleichzeitig bestehender Ikterus

ist Hinweis auf einen Gallenwegsverschluss, der eine rasche Therapie (ERCP mit Papillotomie) erfordert. Fieber und Schüttelfrost sind dagegen Zeichen einer bereits schon systemischen Beteiligung bei Cholezystitis.

Labor Leukozytose und erhöhtes C-reaktives Protein geben Hinweise auf eine komplizierende akute Cholezystitis (s. 7.13.4). Ein Anstieg der Cholestaseparameter γ-GT und alkalische Phosphatase sowie eine Hyperbilirubinämie charakterisieren eine Steinwanderung in die Gallenwege (s. 7.13.5). Die Bestimmung der Pankreasenzyme Lipase und Amylase im Serum hilft bei der Suche nach einer möglichen komplizierenden Pankreatitis (s. 7.14.5).

Sonographie Das primäre diagnostische Mittel der Wahl zur Beurteilung von Gallenblase und Gallenwegen ist die Oberbauchsonographie. Der Nachweis einer Cholezystolithiasis gelingt zu > 85 % ( Abb. 7.62). Ferner wird nach sonographischen Zeichen einer Cholezystitis und nach einer Gallengangs- und/oder Pankreasgangerweiterung sowie evt. Gallengangskonkrementen gefahndet.

Therapie Asymptomatische Gallenblasensteine bedürfen keiner Therapie. Unspezifische Symptome wie Aufstoßen, Flatulenz und Völlegefühl kommen bei Gallensteinträgern nicht häufiger vor als bei „Gallensteinlosen“ und werden von Patienten mit Gallensteinen oft überinterpretiert.

Gallensteinkolik Bei einer Gallenkolik steht die Schmerztherapie im Vordergrund. Zur Minderung der akuten Kolik gibt man Spasmolytika, wie z.B. N-ButylScopolamin (Buscopan®), zur Schmerzbekämpfung ist Metamizol (Novalgin®) Mittel der Wahl, alternativ kann Pethidin (Dolantin®) eingesetzt werden, ein wenig spasmogenes Opioid. Andere Opioide sollten nur bei extremen Schmerzen und dann nur in Verbindung mit Spasmolytika gegeben werden. Der Patient sollte während des Anfalls bis zur vollständigen Beschwerdefreiheit nüchtern bleiben, da jeder Nahrungsreiz durch Cholezystokinin eine Gallenblasenkontraktion verursacht. Zum anderen

kann es im Verlauf zu operationspflichtigen Komplikationen kommen. Die Ernährung bzw. Flüssigkeitssubstitution erfolgt in dieser Zeit parenteral.

Gallensteinentfernung Nach Abklingen der akuten Symptomatik wird angestrebt, die Gallenblasensteine zu entfernen, um weitere Koliken zu vermeiden. Dazu stehen mehrere Verfahren zur Verfügung, Kasten: • Operation (Cholezystektomie): Entfernung der Gallenblase entweder laparoskopisch oder konventionell Bei Verdacht auf eine Perforation der Gallenblase in die Bauchhöhle (freie Luft in der Leberloge in der Abdomenleeraufnahme) oder auf eine Peritonitis, sowie bei drohender Perforation sollte der Patient innerhalb der nächsten Stunden operiert werden. • Lyse: medikamentöse Auflösung mit Ursodeoxycholsäure oder Chenodeoxycholsäure • ESWL (extrakorporale Stoßwellenlithotripsie): Zertrümmern der Steine unter der Vorstellung, dass die Fragmente dann spontan über den Gallengang in den Darm abgehen.

Akute Cholezystitis Die akute Gallenblasenentzündung tritt als Komplikation der Cholezystolithiasis auf ( Abb. 7.63). Sie ist primär abakteriell, sekundär aber häufig mit Enterokokken, E. coli und Klebsiellen infiziert. Die Besiedlung der Gallenblase mit Keimen geschieht wahrscheinlich hämatogen durch enterale Keime. Nur bei 50% der Patienten lassen sich Keime nachweisen.

Klinik Die Klinik ist der einer Gallenblasenkolik ähnlich. Evtl. berichtet der Patient über vorangegangene Oberbauchkoliken bei vorbestehender Cholezystolithiasis. Mit fortschreitender Erkrankung entwickelt sich aus einem anfänglich lokalen Oberbauchschmerz ein diffuser, sich verschlimmernder Schmerz mit Ausstrahlung zwischen beide Schulterblätter. Der Patient klagt über Übelkeit und Erbrechen. Die prall gefüllte Gallenblase ist extrem druckempfindlich.

Verfahren zur Gallensteinentfernung

Operation • Die heute zur Routine gewordene minimal-invasive Cholezystektomie hat eine Mortalität von weniger als 1 % und ist die Therapie der Wahl. Vorteile für den Patienten liegen in einer deutlich verkürzten Krankenhausliegedauer und in einer im Vergleich zur konventionellen Cholezystektomie schnelleren Rekonvaleszenz und Wiedereingliederung in den Arbeitsprozess. Dass dies auch insgesamt volkswirtschaftliche Vorteile hat, ist ein angenehmer Nebeneffekt. • In nur 5 % aller Fälle müssen Cholezystektomien konventionell durchgeführt werden. Die Mortalität bei konventioneller Vorgehensweise ist zwar bei jungen Patienten ebenfalls vergleichsweise gering, steigt jedoch bei über 70-jährigen auf 14 % an. Litholyse Die Litholyse stellt bei entsprechendem Wunsch des Patienten oder bei Kontraindikationen zu einer Operation eine weitere Therapieform dar, die allerdings nur für kleinere Steine unter 2 cm Durchmesser indiziert ist. • Prinzip: Eine Kombination von oral aufgenommener Ursodeoxycholsäure und Chenodeoxycholsäure (z.B. Ursofalk® und Chenofalk®) bewirkt die Auflösung von kleineren Cholesterinsteinen. Durch Hemmung der HMG-CoAReduktaseaktivität wird die hepatische Cholesterinbildung vermindert • Bewertung: Die Fünfjahresrezidivrate einer erneuten Steinbildung beträgt nach Lyse ca. 40–50 %, sodass ein teures Medikament für unbestimmt lange Zeit zur Rezidivprophylaxe gegeben werden müsste. Aus diesen Gründen ist die Litholyse nicht Therapie der ersten Wahl. ESWL (extrakorporale Stoßwellenlithotripsie) Durch die Stoßwellentherapie gelingt es, die Mehrzahl der Gallenblasensteine so klein zu fragmentieren, dass sie dann über den Gallengang in den Darm abgehen können. Die besten Resultate werden bei einer Steingröße von weniger als 2 cm erzielt. Die Fragmente führen ihrerseits in 5 % der Behandlungen zu Koliken und machen eine operative Notfallintervention nötig. Ein weiterer Nachteil ist der relativ teure und nicht überall vorhandene technische Aufwand der Stoßwellenlithotripsie. Seit der Etablierung der minimal-invasiven Chirurgie ist die ESWL in den Hintergrund getreten, bleibt aber eine Option für Patienten, die sich nicht operieren lassen wollen.

Abb. 7.63:

Akute Cholezystitis im Kontrastmittel-CT. Die Gallenblase ist vergrößert, die Gallenblasenwand ist verdickt und reichert Kontrastmittel an (Pfeile). Das benachbarte Gewebe ist entzündlich aufgelockert (Pfeilspitzen). [E211–100] Im Unterschied zur Gallenkolik hat der Patient Zeichen der systemischen Beteiligung mit Fieber undevtl. Schüttelfrost.

Komplikationen • Gallenblasenempyem: Bei Verschluss des Ductus cysticus und Infektion mit Eiter bildenden Bakterien ist es eine ernste Komplikation. Gallenblasenempyeme können Fokus für eine lebensbedrohliche gramnegative Sepsis sein. • Gallenblasengangrän: Infolge einer Überdehnung der Gallenblasenwand kommt es zur Ischämie mit einer fokalen Nekrose. Gallenblasengangräne prädisponieren zur Perforation. • Perforation: Die meisten Gallenblasenperforationen sind gedeckt oder perforieren in das Duodenum. Kommt es zur eher seltenen Perforation in die freie Bauchhöhle, steigt die Mortalität des Patienten sprunghaft an (60 %) und eine sofortige chirurgische Intervention ist nötig. • Gallensteinileus: Infolge einer Perforation in das Duodenum kann der Gallenblasenstein das Darmlumen verschließen.

Diagnostisches Vorgehen Bei klinischem Verdacht auf eine akute Cholezystitis sollte sofort eine Oberbauchsonographie durchgeführt werden. Hier sieht man in aller Regel

Gallenblasensteine und eine für die Entzündung charakteristische Dreischichtung der Gallenblasenwand. Das Labor zeigt eine Erhöhung der GOT, GPT und manchmal des Bilirubins, wenn eine Cholestase vorliegt. Die Entzündungsparameter sind erhöht. Bei älteren Menschen kann eine Leukozytose jedoch fehlen. Die Laborwerte dienen in jedem Fall der Verlaufskontrolle und sollten sich unter der Therapie rasch verbessern.

Therapie Die Therapie der akuten Cholezystitis besteht in: •

Nahrungskarenz, um Kontraktionen der Gallenblase zu vermeiden

• Schmerzbehandlung mit nicht-spasmogen wirkenden Opiaten (Cave: eine klinische Verschlechterung mit Entwicklung einer Peritonitis kann durch die Analgesie kaschiert werden) • Systemische Antibiose: Nach der Abnahme von Blutkulturen erfolgt die kalkulierte intravenöse Antibiose, vorzugsweise mit Ceftriaxon oder einem anderen gallengängigen Antibiotikum (Fluorochinolon, Ampicillin/Sulbactam) mit passendem Keimspektrum. Hierdurch werden auch postoperative bakterielle Komplikationen minimiert. • Die Cholezystektomie sollte in jedem Fall erfolgen, meist ist jedoch eine präoperative Stablilisierungsphase zum Volumen- und Elektrolytausgleich nötig. Verdacht auf Gangrän, Perforation, Gallensteinileus oder Gallenblasenempyem ist eine sofortige OP-Indikation.

Choledocholithiasis und Cholangitis Bei Gallensteinen im Gallengangssystem spricht man von Choledocholithiasis. In 15–30 % einer Cholezystolithiasis liegt gleichzeitig eine Choledocholithiasis vor. Durch Migration eines Gallenblasensteins in den D. cysticus und den D. choledochus kommt es zum Gangverschluss und Galleaufstau und oft im Verlauf zur bakteriellen Entzündung ( Abb. 7.64). Meistens stammen intraduktale Steine aus der Gallenblase und bestehen aus Cholesterin. Es kann aber auch zu Steinneubildung im Gallengang kommen. Hier handelt es sich meistens um Pigmentsteine bei Patienten mit chronischer Hämolyse oder rezidivierenden Entzündungen der Gallengänge.

Klinik Gallengangsteine können über Jahre hinaus asymptomatisch bleiben und spontan ohne Symptome in das Duodenum abgehen. Symptomatische Steine machen sich durch kolikartige Schmerzen, Übelkeit und Erbrechen bemerkbar. Als Zeichen der Cholestase (Gesamtbilirubin > 2 mg/dl) finden sich ein Ikterus, entfärbter Stuhl und dunkler Urin. Evtl. berichten die Patienten über Gallenblasensteine oder eine Cholezystektomie in der Vorgeschichte.

Abb. 7.64:

Präparat einer Gallensteineinklemmung. [I500–201] Oft entwickelt sich im Verlauf der Erkrankung eine Cholangitis.

Cholangitis Die akute Cholangitis ist ein schweres Krankheitsbild und gekennzeichnet durch die sog. Charcot-Trias •

Fieber, Schüttelfrost

•

Oberbauchschmerz

•

Ikterus.

Ursache ist eine komplette oder inkomplette Abflussbehinderung der Galle durch einen Stein oder Tumor und eine bakterielle Infektion der Gallenwege durch hämatogene Einwanderung von Darmkeimen. Die häufigsten Erreger sind E. coli, Klebsiellen und Enterokokken. Die Entzündung der Gallenwege ist primär bakteriell. Die Entzündung der Gallenblase ( 7.13.4) hingegen ist primär abakteriell, und es kommt erst sekundär zur bakteriellen Besiedelung.

Diagnostisches Vorgehen bei Gallenwegserkrankungen Die Diagnostik besteht aus der Bewertung bestimmter Laborparameter in Kombination mit bildgebenden Verfahren. Ziel ist die Abschätzung des Ausmaßes des Krankheitsbildes und der Dringlichkeit einer Therapie.

Labor Im Labor findet man eine hohe alkalische Phosphatase, γ-GT und ein erhöhtes Bilirubin. GOT und GPT sind nur mäßig erhöht. Bei Cholangitis finden sich außerdem eine Leukozytose und Erhöhung der Akute-PhaseProteine (z.B. C-reaktives Protein).

Bildgebende Diagnostik Die Sonographie erbringt den Nachweis von Gangdilatationen, häufig kann auch direkt ein Konkrement in den Gallenwegen aufgespürt werden. Durch Papillotomie und Bergung der Steine, z.B. mittels eines sog. DormiaKörbchens ( Abb. 7.65), kann rasch Beschwerdefreiheit erzielt werden. Mittel der Wahl zur Diagnostik und gleichzeitiger Therapie von Gangobstruktionen ist die ERCP (endoskopische retrograde Abb. 7.66. Bei der ERCP wird der Cholangiopankreatikographie), Gallengang endoskopisch sondiert und Kontrastmittel in den Ductus choledochus injiziert. Eine anschließende Röntgenaufnahme lässt Gallengangssteine als Aussparung erkennen. Da sich besonders bei älteren Patienten mit Gallenblasensteinen in 30 % zusätzlich Gallengangsteine finden, ist die ERCP vor Cholezystektomie obligat. Die ERCP bietet den Vorteil gleichzeitiger therapeutischer Interventionsmöglichkeiten wie:

Abb. 7.65:

Gallensteinentfernung aus dem Ductus choledochus mittels DormiaKörbchen. [X211] • Schlitzung der Papille (Sphinkterotomie), erleichtert den Steinabgang durch den Sph. Oddi • Greifen intraduktaler Steine mittels eines Körbchens • „Säuberung“ des Ganges mittels Ballondurchzug • mechanische Lithotripsie bei großen impaktierten Steinen mittels einer Schlinge, die um den Stein gelegt wird und diesen zerdrückt. (Bei großen Gallengangsteinen kann vor der ERCP alternativ eine perkutane Stoßwellenlithotripsie (ESWL) durchgeführt werden.) • Einlage eines Stents, um Strikturen oder tumorbedingte Impressionen zu überbrücken.

Abb. 7.66:

Singulärer Choledochusstein (Pfeile) in der ERCP. [E211–100] Sowohl Erfolgs- als auch Komplikationsraten der ERCP sind stark abhängig von der Erfahrung des Untersuchers. Die häufigste akute Komplikation ist die Pankreatitis (5 %) und Blutungen nach Sphinkterotomie (2 %). Langzeitkomplikationen sind Rezidive von intraduktalen Steinen, narbige Papillenstenosen und aszendierende Cholangitiden durch Zerstörung des natürlichen Verschlussmechanismus an der Papille. Aus diesem Grund wird die Indikation zur Sphinkterotomie bei jungen Patienten zunehmend kontrovers diskutiert und alternative Verfahren wie z.B. Ballondilatation des Sphinkters versucht. Die perkutane transhepatische Cholangiographie (PTC, 7.4.2) ist eine diagnostische Alternative zur ERCP, insbesondere bei widrigen anatomischen Verhältnissen, wie sie z.B. bei Patienten nach einer Billroth-II-Operation vorliegen. Bei der PTC wird blind oder sonographisch gesteuert ein intrahepatischer Gallengang transkutan punktiert und der D. choledochus anterograd mit Kontrastmittel gefüllt. Das Blutungsrisiko ist bei dieser Untersuchung höher als bei der ERCP. Bei der endoluminalen Sonographie kann über einen endoskopischen Schallkopf im Duodenum das gesamte Gallenwegssystem und das Pankreas mit hoher Auflösung beurteilt werden. Der Vorteil gegenüber der konventionellen Sonographie liegt in der fehlenden Überlagerung durch Darmgase und der gleichzeitigen Möglichkeit einer Feinnadelbiopsie tumorverdächtiger Areale. Die Untersuchung wird bei spez. Fragestellungen wie z.B. bei Gang-komprimierenden Tumoren angewandt. Weitere, nicht routinemäßig angewandte, bildgebende Verfahren sind die Computertomographie mit ähnlicher Sensitivität wie die Sonographie und

die MR-Cholangiopankreaticographie (MRCP), die eine dreidimensionale Darstellung des extrahepatischen Gallengangsystems erlaubt. Kleinere Steine (< 4 mm) werden allerdings übersehen und Verengungen des Gangsystems überbewertet. Die zusätzlich erforderliche Compliance des Patienten (Atemmanöver, Stillliegen) lässt diese Methode bislang nur bei speziellen Fragestellungen sinnvoll erscheinen ( auch 7.14.2).

Differentialdiagnose Die Abklärung der Galleabflussbehinderung ( Kasten) sollte umgehend erfolgen. Differentialdiagnostisch kann es sich bei radiologisch gesicherten Gangabbrüchen um ein Cholangiokarzinom, eine Gallengangsstriktur oder ein von außen komprimierendes Pankreaskopfkarzinom handeln. Sollte sich durch Sonographie oder ERCP der Verdacht erhärten, dass es sich nicht um einen Stein handelt, so müssen andere bildgebende Verfahren, wie eine Endosonographie, MRT oder Abdomen-CT angewandt werden. Eine endgültige Diagnose erfolgt meistens durch eine endosonographisch gesteuerte Feinnadelbiopsie des tumorverdächtigen Bereichs. Primäres Ziel bleibt die antibiotische Therapie der Entzündung und die Wiederherstellung des Galleabflusses.

Therapie Die Therapie besteht in der Beseitigung des Hindernisses. Bei gleichzeitiger Cholangitis muss eine antibiotische Therapie erfolgen:

Differentialdiagnose bei Verschluss der Gallenwege Bei Verschluss der Gallenwege durch einen Stein oder einen Tumor hängt die Differentialdiagnose entscheidend von der Lokalisation des Hindernisses ab: • Ein langsam wachsender Tumor im Ductus cysticus führt lediglich zu einer Abflussbehinderung der Blasengalle und einem schmerzlosen Gallenblasenhydrops. • Ein Verschluss an der Bifurkation zum Ductus hepaticus communis (Klatskin-Tumor) zeigt eine Kombination aus cholestatischem Ikterus und leerer kleiner Gallenblase. • Ein Tumor der Papilla Vateri zeigt neben dem cholestatischen Ikterus zusätzlich gestaute extrahepatische Gallenwege mit prall gefüllter Gallenblase. • Verfahren der Wahl ist die ERCP. Sollten die Steine dieser Maßnahme nicht zugänglich sein, erfolgt die Operation zur Cholezystektomie mit

Choledocholithotomie. • Da Ceftriaxon zu 40 % über die Galle ausgeschieden wird, ist es bei Entzündungen der Gallenwege das Antibiotikum der Wahl. Sein Spektrum umfasst neben E. coli auch Enterokokken und Klebsiellen als Hauptverursacher der bakteriellen Cholangitis. Ebenfalls sehr gut wirksam sind Mezlocillin, Piperacillin und Ciprofloxacin.

Primär sklerosierende Cholangitis Chronisch-entzündlicher, fibrosierender Prozess der Gallenwege, der entweder das gesamte Gallengangsystem befällt oder auch isoliert intraoder extrahepatisch vorkommen kann. Die Therapieoptionen sind unbefriedigend und die mittlere Überlebensrate ohne Lebertransplantation beträgt zehn Jahre. Männer sind dreimal so häufig betroffen wie Frauen, das Manifestationsalter liegt bei 25–45 J. Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) ist nach der primär biliären Zirrhose und anderen viral bedingten Leberzirrhosen der dritthäufigste Grund für eine Lebertransplantation.

Klinik Symptome sind Müdigkeit, Gewichtsverlust und Schmerzen im rechten Oberbauch. In frühen Stadien der Erkrankung kommt es zu einem rezidivierenden Ikterus mit quälendem Juckreiz und rezidivierenden Cholangitiden. Später entwickeln sich komplette Gallenwegsverschlüsse mit biliärer Zirrhose ( 7.7) und letztlich ein Leberversagen. Bis zu 85 % der Patienten leiden gleichzeitig an einer Colitis ulcerosa, seltener auch an einem M. Crohn. Umgekehrt haben ca. 5 % aller Kolitis-Patienten eine PSC.

Ätiologie und Pathogenese Die Ursache dieser Erkrankung ist unbekannt. 70 % der Betroffenen sind Männer. Eine erhöhte Prävalenz wird bei Menschen mit HLA-B8 und HLA-DR3 gesehen. Die enge Assoziation zwischen PSC und Colitis ulcerosa legt eine autoimmune Ursache nahe, allerdings haben aber nur wenige Patienten mit Colitis ulcerosa auch eine PSC. Für eine autoimmune Ursache sprechen erhöhte IgM-Spiegel bei 50 % der Patienten sowie der Nachweis von Autoantikörper gegen glatte Muskelzellen (ASMA) und antineutrophile cytoplasmatische Antikörper (ANCA) in 75 %. Histologisch typisch ist ein periportales, entzündliches Ödem mit später zwiebelschalenartiger Fibrose um die Gallengänge. Die Gallengänge werden

infolgedessen narbig zerstört, und es bilden sich Mottenfraßnekrosen. Durch Bildung von Bindegewebssepten wird allmählich der zirrhotische Umbau der Leber eingeleitet.

Diagnostisches Vorgehen Eine manifeste Leberzirrhose kann schon zum Zeitpunkt der Diagnose vorliegen. Die Laborbefunde variieren, hinweisend ist die oft 3 fach erhöhte alkalische Phosphatase. Im Gegensatz zur primär biliären Zirrhose ( 7.7) ist der Nachweis antimitochondrialer Antikörper negativ. Die ERCP zeigt ein charakteristisches Bild mit irregulären 0,5–2 cm langen Strikturen und divertikelartigen Erweiterungen der extra- und intrahepatischen Gallenwege (sog. Perlenschnur). Die Diagnose erfolgt durch die Klinik, das morphologische Bild in der ERCP, das histologische Bild in der Leberpunktion, die erhöhte alkalische Phosphatase, den Nachweis von P-ANCA's und den Ausschluss einer primär biliären Zirrhose ( Tab. 7.8).

Therapie Die Behandlung ist primär symptomatisch. Ziel ist die Symptomfreiheit des Patienten (Ikterus, Juckreiz). Es stehen verschiedene Medikamente zur Wahl: • Körpereigene opioidartige Substanzen stehen im Verdacht eine Rolle bei dem durch Cholestase hervorgerufenen Juckreiz zu spielen. Die Gabe von Naltrexon, einem Morphinantagonist, der bislang in der Entzugsbehandlung Opiatsüchtiger eingesetzt wurde. 50 mg/d führen zur Verminderung des Pruritus. • Durch die Gabe von 4–8 g/d Cholestyramin wird die Reabsorption der Gallensäuren im Darm vermindert und der Pruritus abgeschwächt; gleichzeitig müssen sämtliche fettlösliche Vitamine ausreichend substituiert werden, da durch den Mangel an Galle im Darm Fette schlechter resorbiert werden. • Die Gabe von Ursodeoxycholsäure 10 mg/kg pro Tag reduziert den Pruritus, verbessert die Leberfunktion und soll den Verlauf der Erkrankung bremsen. In neueren Studien wird letzteres jedoch angezweifelt. • Eine tägliche medizinische UV-Bestrahlung (9–12 min) führt ebenfalls zu einer Verminderung des Juckreizes. • Von Kortikosteroiden wird abgeraten, da sie in Studien weder allein noch in Kombination mit anderen Medikamenten wirksam waren und als

Nebenwirkung Osteoporose auftrat. • Methotrexat (MTX), Cyclosporin A (CyA), Takrolimus (FK 506) und Azathioprin (AZT) reduzierten in Studien die alkalische Serumphosphatase, hatten teilweise einen günstigen Einfluss auf den Pruritus, aber letztendlich keinen Einfluss auf den Progress der Erkrankung. • Die Lebertransplantation ist die ultima ratio in der Therapie der PSC. Von der Diagnosestellung bis zur Lebertransplantation vergehen im Mittel 5,8 J. Die 5-JÜR nach Lebertransplantation beträgt 85 %. Die Rekurrenz im Transplantat beträgt 20 %.

Tab. 7.8: Vergleich primär sklerosierende Cholangitis und primär biliäre

Zirrhose

Prognose Die Prognose der Erkrankung ist sehr variabel und hängt vom Befallsmuster ab. Der alleinige intrahepatische Befall hat eine ausgezeichnete Langzeitprognose, während die mittlere Überlebensdauer bei kombiniertem Befall der intra- und extrahepatischen Gallenwege ca. 4–10 J. beträgt.

Gallenblasenpolypen und -adenome Gallenblasenpolypen Gallenblasenpolypen sind gutartige Tumoren der Gallenblasenwand mit teilweise geringem Entartungspotential. Sie sind klein und bestehen aus hypertrophiertem Schleimhautepithel mit eingelagerten Cholesterolestern. Sie werden meist zufällig in der Sonographie entdeckt ( Abb. 7.67) und bleiben in der Regel symptomlos. Bei sporadisch vorkommender Ablösung von der Gallenblasenwand können sie Koliken verursachen. Ein symptomatischer, Koliken verursachender Polyp ist eine Indikation zur Cholezystektomie.

Abb. 7.67:

Gallenblasenpolypen in der Sonographie. Polypen haben im Gegensatz zu Gallensteinen keinen Schallschatten ( Abb. 7.22). [E211–100]

Adenome Adenome sind sehr selten, treten singulär auf und verursachen keinerlei Symptomatik. Ab einer Größe von mehr als 10 mm besteht jedoch ein signifikantes Entartungsrisiko, weshalb auch symptomlose Adenome ab einer Größe von mehr als 10 mm im Durchmesser entfernt werden. Adenome unter 10 mm werden mittels Ultraschall halbjährlich kontrolliert.

Cholesterose Bei der Cholesterose sieht man beetartige Auflagerungen an der Gallenblasenwand; sie bestehen aus schaumzelligen Histiozyten, die Cholesterinester eingelagert haben. Die Histiozyten proliferieren und sind aufgrund ihres Cholesteringehaltes sonographisch gut zu erkennen. Sie haben kein malignes Potential. Eine Indikation zur Therapie besteht nicht.

Gallenblasenkarzinom Seltener, bösartiger Tumor mit schlechter Prognose. Man unterscheidet Adeno- und Plattenepithelkarzinome. Letztere sind besonders bösartig, während das Adenokarzinom häufiger ist.

Klinik Häufig besteht ein schmerzloser Ikterus. Der Patient klagt über diffuse Oberbauchbeschwerden, Gewichtsabnahme und allgemeine Schwäche.

Metastasierung Aufgrund der ausgezeichneten Versorgung der Gallenblase mit Lymphgefäßen liegen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung meistens Lymphknotenmetastasen vor. Das Gallenblasenbett der Leber, wie auch alle anderen angrenzenden Strukturen, sind oft tumorös infiltriert ( Abb. 7.68).

Ätiologie Obwohl in 75 % der Fälle gleichzeitig Gallenblasensteine vorliegen, gibt es bislang keinen Beweis für einen ursächlichen Zusammenhang. Eine kalzifizierte Gallenblase (sog. Porzellangallenblase, Abb. 7.60) hat ein höheres Risiko maligne zu entarten.

Abb. 7.68:

Gallenblasenkarzinom in der ERCP. Das Karzinom hat sich in die Umgebung ausgedehnt und verschließt den Ductus choledochus, erkennbar am Kontrastmittelabbruch. [F113]

Diagnostisches Vorgehen Bei der körperlichen Untersuchung imponiert meistens ein harter Tumor im rechten Oberbauch. In der Laboruntersuchung finden sich Zeichen der Cholestase, in der Sonographie ist der Tumor gut zu erkennen. In der Computertomographie oder MRT des Oberbauches erkennt man die Ausdehnung des Tumors und evtl. eine Infiltration anderer Organe. Diagnostische Sicherheit kann letztlich nur durch operative Entfernung des Tumors und histologische Begutachtung gewonnen werden.

Therapie und Prognose Es existiert kein kurativer Ansatz bei einem Gallenblasenkarzinom, da bei Diagnosestellung die Metastasierung bzw. Infiltration anderer Organe bereits fortgeschritten ist. Die einzigen Langzeitüberlebenden sind Cholezystektomie-Patienten, bei denen in der histologischen Aufbereitung der resezierten Gallenblase zufällig ein Carcinoma in situ gefunden wurde. Behandlungsversuche wie Teilhepatektomie oder Bestrahlungen haben die Prognose nicht verbessern können. Bei bereits in der Bildmorphologie

erkennbaren Fernmetastasen oder Organinfiltration wird von einer Cholezystektomie abgesehen.

Gallengangskarzinom (Cholangiokarzinom) Langsam wachsender, spät metastasierender Tumor, der trotzdem eine quoad vitam schlechte Prognose hat. Betroffen sind vor allem Patienten über 60 J.

Klinik Die Symptome sind ein schmerzloser Ikterus mit Juckreiz und eine starke Tumorkachexie. Metastasen werden selbst in der Autopsie nur in 50 % der Patienten gefunden. Der prolongierte schwere Ikterus mündet schließlich im Leberversagen, meistens in Kombination mit einer Cholangiosepsis.

Lokalisation und Formen Prädilektionsstellen sind der Zusammenfluss des linken und rechten Ductus hepaticus (dann Klatskin-Tumor genannt) und der Zusammenfluss von Ductus cysticus und Ductus hepaticus communis. Histologisch handelt es sich um Adenokarzinome; die Tumoren sind klein, umgeben das Lumen des Ganges ringförmig und breiten sich entlang der Gallenwege aus.

Ätiologie Prädisponierende Faktoren für die Entstehung eines Cholangiokarzinoms sind eine Colitis ulcerosa, eine primär sklerosierende Cholangitis und Infektionen mit Trematoden (Clonorchis sinensis). Gallensteine sind kein Risikofaktor für das Cholangiokarzinom.

Diagnostisches Vorgehen Die Verdachtsdiagnose eines Cholangiokarzinoms muss gestellt werden bei Patienten mit langsam progredientem, schmerzlosen Ikterus, acholischen Stühlen und rapidem Gewichtsverlust. In den Blutuntersuchungen sind die Cholestaseparameter unspezifisch erhöht. In der Sonographie imponieren intrahepatische dilatierte Gallengänge und eine kollabierte Gallenblase. Die Obstruktion kann mittels ERCP der Gallenwege oder PTC dargestellt werden ( Abb. 7.69). Jede fixierte Kontrastmittelaussparung des Gallengangs ist primär tumorverdächtig. Die sichere Diagnose wird durch die laparoskopische Biopsie gestellt.

Abb. 7.69:

Cholangiokarzinom in der ERCP. Der Ductus choledochus ist unregelmäßig stenosiert. [E211–100]

Differentialdiagnose Bei Zustand nach Cholezystektomie muss bei distalen Verschlüssen und fehlendem Steinnachweis differentialdiagnostisch an eine gutartige narbige Striktur des Gallengangs gedacht werden.

Therapie und Prognose Je nach Sitz wird mit palliativem oder kurativem Ziel therapiert. Cholangiokarzinome sitzen zu 60 % im oberen Drittel des Gallengangsystems. Dieser Befund ist nicht operabel. Sitzt der Tumor weiter distal und wird die Diagnose frühzeitig gestellt, wird eine Operation unter palliativen oder sogar kurativen Gesichtspunkten erwogen. Hier beträgt die mittlere Überlebenszeit 24 Mon.

Palliative Therapie Die Entscheidung zur palliativen Therapie fällt, wenn Metastasierung oder Ausdehnung eine komplette Entfernung der Tumormasse unmöglich machen. Da das Cholangiokarzinom erst im symptomatischen Stadium diagnostiziert wird, und damit erst, wenn es weit im Wachstum fortgeschritten ist, werden die meisten Patienten unter palliativen Gesichtspunkten behandelt. • Nicht-operable extrahepatisch wachsende Tumoren können mittels ERCP und Einlage eines Stents in den Gallengang symptomatisch behandelt werden. Das Ziel ist die dauerhafte und schnelle Ableitung der Galle und ein rasches Abklingen des Ikterus. Die mittlere Überlebensrate verlängert sich dadurch auf fünf Monate. • Liegt der Tumor weiter proximal oder ist die ERCP nicht durchführbar, so kann die Galle mittels perkutaner transhepatischer Sonde ausgeleitet werden.

Pankreas Das in der Antike fälschlich als funktionsloses Fleisch (pankreas = ganz Fleisch) angesehene Pankreas hat mit seinen exokrinen und endokrinen Funktionen wichtigen Anteil an der Digestion der Nahrungsbestandteile und der Aufrechterhaltung der Glukosehomöostase. Erkrankungen des Pankreas sind häufig. Neben dem Diabetes mellitus machen vor allem entzündliche Erkrankungen den Großteil der organspezifischen Morbidität aus; die Inzidenz der akuten Pankreatitis wird mit 10–46/100 000 Neuerkrankungen pro Jahr beziffert. Es ist eher selten von Infektionen betroffen, kann jedoch wie die Leber durch Alkohol und andere chemische Noxen geschädigt werden. Auch Pankreaskarzinome sind eher selten, allerdings besonders bösartig und werden meist erst spät diagnostiziert. Zur bildgebenden Diagnostik des Pankreas stehen heute eine Reihe

hochspezialisierter Methoden zur Verfügung, die in der Hand erfahrener Untersucher sehr detaillierte Aussagen zur Morphologie zulassen (hochauflösende Sonographie, Computertomographie, Endosonographie, ERCP, MRCP, s. u.). Zur Untersuchung der Funktion stehen einerseits der Glukosetoleranztest für die endokrine Funktion, andererseits eine Reihe von nichtinvasiven und invasiven Tests für die exokrine Funktion zur Verfügung (s. u.).

Anatomie und Physiologie Anatomie Lage Das Pankreas liegt retroperitoneal in Höhe des zweiten Lendenwirbels. Ventral vor dem Pankreas liegt der Magen mit der Bursa omentalis als Gleitspalt. Der Ansatz des Mesocolon transversum verläuft horizontal vor dem Pankreas. Durch diese anatomischen Nähen können bei einer Pankreatitis Nekrosen und Ergüsse in der Bursa omentalis und der freien Bauchhöhle entstehen, bevorzugt ziehen Nekrosestraßen allerdings ins Retroperitoneum bis in die Nieren- und die Psoasloge hinein.

Embryonalentwicklung Das Pankreas entwickelt sich aus einer ventralen und dorsalen Anlage. Durch die entwicklungsbedingte Lageänderung des Duodenums wandert die ventrale Anlage mitsamt des Ductus choledochus nach dorsal und liegt dann unter und hinter der dorsalen Anlage. Das Parenchym und die Ausführungsgänge vereinigen sich später, wobei der Ausführungsgang (Ductus pancreaticus = Ductus Wirsungianus) in der Regel aus dem ventralen Pankreasgang und dem distalen Anteil des dorsalen Pankreasganges gebildet wird, Abb. 7.70.

Pankreasgänge Der Ductus pancreaticus mündet in über 3/4 der Fälle gemeinsam mit dem Ductus choledochus an der Papilla Vateri ins Duodenum, wobei sich die beiden Gänge meistens vorher vereinigen. Der Ausführungsgang der hinteren Pankreasanlage (Ductus pancreaticus accessorius = Ductus Santorini) mündet meist in den Ductus pancreaticus, kann aber auch oberhalb der Papilla Vateri ins Duodenum münden (Papilla duodeni minor). In 5 % ist er der alleinige Ausführungsgang des Pankreas.

Da fast immer kleine Pankreasgänge in den durch den Pankreaskopf verlaufenden Ductus choledochus münden, sind Gallengangssystem und Pankreas fast immer miteinander verbunden. Bei einem Abflusshindernis im Bereich der Papilla Vateri kann so ein Gallerückstau auch bei getrennten Mündungen des Ductus choledochus und Ductus pancreaticus in das Duodenum zu einer Pankreatitis führen.

Physiologie Das Pankreas hat zwei voneinander unabhängige Funktionen: eine endokrine und eine exokrine Funktion. Endokrin steht die Regulierung des Glukosestoffwechsels durch Insulin im Vordergrund, exokrin die intestinale Verdauung durch verschiedene Enzyme im Pankreassekret.

Endokrine Hormone Verstreut im exokrinen Drüsengewebe liegen die so genannten LangerhansInseln, in denen Hormone gebildet werden, v. a. Insulin (in den BZellen), Glukagon (in den A-Zellen) und Somatostatin (in den D-Zellen). Das endokrine Gewebe macht 1–2 % des Pankreas aus ( Tab. 7.9).

Abb. 7.70:

Embryonalentwicklung des Pankreas. [L157]

Tab. 7.9: Pankreashormone und ihre Funktion

Exokrine Funktion Das Pankreas produziert täglich ca. 2 l alkalischen Pankreassaft mit einem pH um 8,5. Die Sekretion wird der Nahrungsaufnahme angepasst. Das Pankreassekret enthält neben Wasser und Bikarbonat v. a. Enzyme und in geringer Menge alkalische Phosphatase und karzinoembryonales Antigen (CEA) sowie CA 19–9. CEA und CA 19–9 dienen beide im Serum als Tumormarker ( 4.1.7). Einige Enzyme werden in ihrer aktiven Form produziert, z.B. α-Amylase und Lipase, andere als Proenzyme, z.B. Trypsinogen, Chymotrypsinogen und Phospholipase A, die im Duodenum durch Enzyme der Duodenalschleimhaut aktiviert werden ( Tab. 7.10). Das sezernierte Eiweiß Lithostatin verhindert, dass die im Pankreassekret zahlreichen Kalziumionen kristallisieren. Um eine Selbstandauung durch die Enzyme zu vermeiden, produziert das Pankreas Inhibitoren, dieeine Aktivierung der Enzyme innerhalb des Pankreas verhindern.

Tab. 7.10: Pankreasenzyme und ihre Funktion

Regulierung der exokrinen Sekretion Zephale Phase Bereits die Erwartung, der Anblick oder Geruch von Essen führt direkt über den N. vagus und indirekt, z.B. über Cholezystokinin, zu einer gesteigerten Pankreassekretion.

Gastrale Phase Im Wesentlichen zwei Mechanismen beeinflussen die Pankreassekretion: • Eine Dehnung der Magenwand führt zu einem Reiz des N. vagus • Die Menge und Konzentration des Nahrungsbreies, die der Magen in das Duodenum gibt, beeinflusst Menge und Zusammensetzung des Pankreassekrets.

Intestinale Phase Bei einer Reizung der Duodenalschleimhaut durch Salzsäure, Gallensäuren und Nahrungsmittel sezernieren endokrine Zellen in der Mukosa die Hormone Cholezystokinin (Pankreozymin) und Sekretin. Sekretin stimuliert v. a. die Wasser- und Bikarbonatsekretion im Pankreas, Pankreozymin und der N. vagus die Enzymsekretion ( Abb. 7.71). Erst wenn die Sekretionsleistung auf weniger als 20% fällt, kommt es zu klinischen Symptomen. Individuell unterschiedlich können Enzyme aus dem Magen oder Duodenum die Funktion der Pankreasenzyme übernehmen, sodass der Grad der Pankreaszerstörung stark von dem Grad der Funktionseinschränkung abweichen kann.

Abb. 7.71:

Regulierung der Pankreassekretion. CCK = Cholezystokinin. [L157]

Regeneration Das Pankreas kann sich nach Entzündungen gut regenerieren, wenn keine hemmenden Einflüsse vorliegen. Besonders Alkohol und ein gestörter Abfluss des Pankreassaftes stören die Regeneration. Nach Resektionen kann das Pankreas zumindest teilweise „nachwachsen“. Bei Pankreasteilresektionen im Säuglingsalter wächst das Pankreas sogar oft zu einer Größe nach, die der gesunder Kinder entspricht.

Diagnostisches Vorgehen Exokrine Funktion Hinweise auf eine exokrine Funktionsstörung sind Gewichtsverlust und Fettstuhl (Steatorrhö) mit voluminösen, übel riechenden und fett glänzenden Stühlen.

Labor α-Amylase und Lipase

Bei Gesunden können im Serum und Urin zwei Isoenzyme der α-Amylase aus Speicheldrüsen und Pankreas bestimmt werden. Aus Ovar und Eileiter stammen nur geringe Mengen. Die Lipase ist ein pankreasspezifisches Enzym, das auch aus Aszites und Pleuraerguss bestimmt werden kann. Es kommen zwar auch nicht-pankreatische Lipasen vor, wie etwa die Lipoproteinlipase der Endothelzellen, diese haben jedoch andere strukturelle und funktionelle Merkmale. Eine Erhöhung der Enzyme α-Amylase und Lipase weist auf eine akute Pankreatitis oder einen akuten Schub einer chronischen Pankreatitis hin. Eine Erniedrigung kann Hinweis auf ein fortgeschrittenes Stadium einer chronischen Pankreatitis sein ( Kasten). Die Diagnose einer chronischen Pankreatitis im Frühstadium ist mit einer Enzymbestimmung nicht möglich, da die Enzyme außer im akuten Schub meistens normal sind. Allerdings sind erhöhte Werte Anlass, eine sorgfältige Untersuchung des Pankreas mit Sonographie und Funktionstests durchzuführen. Zur Verlaufsbeobachtung einer chronischen Pankreatitis eignen sich die Enzyme nur bedingt. α-Amylase ist einfacher, billiger und schneller zu bestimmen als die Lipase, ihre Aussagekraft istaber schwächer, da sie wegen mehrerer Produktionsorte unspezifischer ist. Die Lipase ist pankreasspezifischer und sensitiver.

Trypsin, Pankreas-Elastase-1, Phospholipase A2 Diese Enzyme werden nicht routinemäßig bestimmt, sind aber z.T. für Gewebeschädigung sensitiver und spezifischer als die α-Amylase oder Lipase. Besonders Pankreas-Elastase-1 fällt sehr langsam über 2 Wochen ab.

Funktionstests Die Funktionstests erfassen die exokrine Pankreasfunktion und werden v. a. für die Diagnostik und Verlaufskontrolle der chronischen Pankreatitis eingesetzt. Die Tests, bei denen über Sonden vor und nach Stimulierung des Pankreas Duodenalsaft abgesaugt wird, messen Funktionsstörungen zwar empfindlicher (höhere Sensitivität), werden aber wegen der höheren Belastung des Patienten seltener als orale Funktionstests durchgeführt. Häufiger verwendete Funktionstests sind:

Differentialdiagnose erhöhter Pankreasenzyme α-Amylase

• Anstieg ab 5–6 h nach Beginn der Erkrankung. Am aussagekräftigsten ist eine Erhöhung in den ersten 24 h. Die Erhöhung hält bei akuter Pankreatitis 2–5 Tage und bei chronischer Pankreatitis auch mehrere Wochen an. • Erhöhung über das 4 fache der Norm: akute Pankreatitis, Schub einer chronischen Pankreatitis. • Erhöhung bis zum 3 fachen der Norm nach ERCP, beim akuten Abdomen, z.B. bei Cholezystitis, perforiertem Ulcus duodeni, Ileus, Mesenterialinfarkt, gelegentlich bei Salpingitis oder Tubenruptur. • Eine Differenzierung der Isoenzyme wird bei erhöhter α-Amylase ohne weiteren Hinweis auf eine Pankreaserkrankung erforderlich (klinisch von geringerer Bedeutung). Wiederanstieg oder fehlender Abfall der α-Amylase weist auf eine Pankreaspseudozyste hin. α-Amylase fällt innerhalb von zwei Tagen relativ schnell ab, sodass sie z.B. bei schon länger zurückliegendem Schmerzbeginn bereits wieder normal sein kann. Lipase • Anstieg im Serum 5–6 h nach Beginn der Erkrankung, Erhöhung hält bei akuter Pankreatitis 3–6 d oder Wochen an. Die Höhe des Anstiegs lässt keinen Rückschluss auf die Prognose zu. • massive Erhöhung bis 80 fach bei akuter Pankreatitis bzw. bei einem Schub einer chronischen Pankreatitis. • bis 12–15 fache Erhöhung nach ERCP (nur bei korrespondierenden Schmerzen als pathologisch zu werten!) • bis 5 fache Erhöhung bei akutem Abdomen, z.B. bei Cholezystitis, Ileus, Niereninsuffizienz oder diabetischer Ketoazidose. • Die Lipase kann „falsch positiv“ (maximal 2–3 fach der Norm) erhöht sein bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz, diabetischer Ketoazidose und bei postoperativen Patienten nach größeren, z.B. thorakalen Eingriffen. Ein länger bestehender Anstieg ist auf eine Pankreaspseudozyste verdächtig. • Sekretin-Pankreozymin-Test (Sekretin-Cholezystokinin-Test oder Sekretin-CCK-Test): Eine doppelläufige Duodenalsonde wird gelegt, über das eine Lumen kontinuierlich der Magensaft abgesaugt, über das andere

fraktioniert Duodenalsekret jeweils vor und nach Stimulation mit Sekretin und Pankreozymin i. v. gewonnen. Klassischer und relativ präziser Test („Goldstandard“), aber für den klinischen Alltag zu umständlich; wird in Zentren in Studien eingesetzt. • Elastase 1 im Stuhl: Die Konzentration dieses Enzyms im Stuhl (normal > 200 μg/dl) spiegelt die exokrine Funktion des Pankreas wider. Es wird durch eine Pankreasenzymsubstitution nicht verändert und eignet sich daher zur Verlaufsbeurteilung unter Enzymsubstitution. Falsch positive Ergebnisse bei flüssigem Stuhlgang. • Pankreolauryltest (PABA-Test): Ein oral gegebenes Tripeptid (PABA) wird durch Pankreasesterasen gespalten und nachfolgend die Abbauprodukte im Urin oder Serum bestimmt. Alternative zur Elastasebestimmung im Stuhl bei flüssigem Stuhlgang. • Bestimmung des Chymotrypsin im Stuhl: ist der Elastasebestimmung in Bezug auf Sensitivität und Spezifität unterlegen. • Stuhlgewicht und Fettgehalt des Stuhls: liefert einen groben Anhalt für die Pankreasfunktion. Bei vermehrter Fettausscheidung von > 7 g/Tag ist die exokrine Leistung auf < 25 % gesunken. Test nur noch von geringer klinischer Relevanz.

Endokrine Funktion Störungen der endokrinen Funktion sind meistens eine gestörte Glukosetoleranz oder ein manifester Diabetes mellitus. Zur Abklärung der Sekretionsreserve der B-Zellen wird die Insulinsekretion nach 9.1.5), Glukosebelastung gemessen (oraler Glukosetoleranztest, oGTT, oder mindestens zweimal der Nüchternblutzucker bestimmt. Selten treten endokrin aktive Tumoren, ( 7.14.6) auf, bei denen dann gezielt die entsprechenden Hormone, z.B. Gastrin bei V. a. ein Ellison-ZollingerSyndrom, bestimmt werden.

Bildgebende Verfahren Sonographie und Endosonographie Die Abdomensonographie erlaubt in − 80 % eine gute Beurteilung von Größe und Struktur des Pankreas und ist deshalb der erste bildgebende Untersuchungsschritt. Gelegentlich erschweren Adipositas oder Meteorismus allerdings eine Beurteilung. Bei einer akuten Pankreatitis dient die Sonographie weniger der Diagnosestellung, welche durch Klinik und Labor gesichert wird, als vielmehr der Beurteilung des

Krankheitsverlaufes, der Erkennung von Komplikationen (z.B. Nekrosestraßen, Pseudozystenbildung) und der ätiologischen Zuordnung, z.B. durch Beurteilung der Gallenwege und des D. pancreaticus.

Abb. 7.72:

Pankeaskarzinom in der Endosonographie. Die meisten dieser Tumoren sind echoarm und irregulär begrenzt. Dieser Tumor ist ein Pankreaskopftumor und infiltriert die Duodenalwand (weiße Pfeile). Ein tumorassoziierter Lymphknoten (schwarze Pfeile) und die angeschnittene Pfortader sind ebenfalls zu erkennen (C). [C108] Eine spezielle sonographische Technik stellt die Endosonographie dar, bei der der Schallkopf über ein Endoskop eingeführt wird und vom Lumen des Magens oder des Duodenums aus geschallt wird. Auf diese Weise sind Prozesse im Pankreas ab einer Größe von wenigen mm erkennbar. Insbesondere beim Tumorstaging ist die Endosonographie für das T-Stadium der konventionellen Sonographie und dem CT überlegen ( Abb. 7.72). Sie spielt auch eine zunehmende Rolle zur Charakterisierung entzündlicher Prozesse, Lokalisation von Steinen und zystischen Läsionen sowie zur Steuerung endoskopischer Punktionen im Pankreasbereich.

Computertomographie Mit dem CT gelingt eine gute Darstellung der Größe und Struktur des Pankreas. Es wird ergänzend zu Sonographie und Endosonographie eingesetzt: • wenn eine sonographische Beurteilung unzureichend ist, z.B. bei

Meteorismus • bei einer akuten Pankreatitis, um das Ausmaß der Organveränderung und evtl. extrapankreatischer Nekrosen zu erfassen • vor einer Operation als zusätzliches Verfahren, z.B. zum Erfassen von N- und M-Stadium bei Pankreaskarzinom. • zur Nadelführung bei Feinnadelpunktionen ( unten) und perkutaner Blockade des Plexus coeliacus zur Schmerzbehandlung, z.B. bei chronischer Pankreatitis. (Nachrangig nach Endosonographie)

Abb. 7.73:

Normale ERCP der Gallenwege und des Pankreasganges. [X211]

ERCP und ERC Die endoskopische retrograde Cholangiopankreatographie ( Abb. 7.73) erlaubt die Beurteilung des Pankreasganges. Es ist möglich, entzündliche Veränderungen (Wandunregelmäßigkeiten) des Gangsystems zu identifizieren, aber auch Steine oder Stenosen festzustellen. Auch ist es eine empfindliche Untersuchungsmethode zur Diagnose eines Pankreaskarzinoms. Inzwischen wird sogar an einer endoskopischen Beurteilung des Pankreasganges (Pankreatoskopie) gearbeitet. Eine ERCP kann eine Pankreatitis auslösen oder verstärken. Der Grund ist die Kontrastmittelfüllung des Pankreasganges, die den Druck im Gang erhöht sowie in geringerem Maß auch ein Ödem der Papille durch Manipulationen auslöst. Daher wird bei vermuteter biliärer Ursache einer Pankreatitis die notwendige Cholangiographie möglichst selektiv ohne Darstellung des Pankreasganges durchgeführt. (ERC).

Sicher zu vermeiden ist diese Komplikation allerdings auch dabeinicht.

MRCP Die Darstellung von Gallenwegen und Pankreasgangsystem im MRT (= MRCP, Magnetresonanzcholangiopankreatikographie) kann kombiniert werden mit einem MRT des Oberbauches. Grobe Gangveränderungen, Steine und Tumoren können inzwischen in der MRCP recht sensitiv erfasst werden, das MRT des Oberbauches ermöglicht eine zeitgleiche Darstellung der komplementären Organstrukturen und ihrer Pathologie. Im Vergleich zur ERCP ist die Darstellung feiner Gangveränderungen noch unzureichend (z.B. bei chronischer Pankreatitis oder bei PSC) und es fehlt die Möglichkeit zur Intervention, z.B. bei Steinleiden.

Abb. 7.74:

Pankreasverkalkungen in der Abdomenübersicht. [E211–100]

Abdomen-Übersicht Eine Röntgenaufnahme des Abdomens gehört durch die Entwicklung von Sonographie und Computertomographie nicht mehr zur Routinediagnostik von

Pankreaserkrankungen ( Abb. 7.74). Wertvoll ist die Abdomenübersicht allerdings immer bei der Differentialdiagnose eines akuten Abdomens, um Ileuszeichen zu erkennen.

Angiographie Eine Angiographie kann bei der Lokalisation von endokrinen Tumoren und Gefäßanomalien hilfreich sein.

Feinnadelpunktion Eine sonographisch, endosonographisch oder CT-gesteuerte Feinnadelpunktion kann bei v. a. infizierten Pankreasnekrosen oder pseudozysten einen Keimnachweis ermöglichen oder Prozesse unklarer Dignität (gutartiger oder bösartiger Prozess) abklären.

Akute Pankreatitis Die akute Pankreatitis unterscheidet sich von der chronischen Pankreatitis dadurch, dass nach Ausschalten der Auslöser und Komplikationen in der Regel eine Ausheilung, ggf. mit morphologischen Defekten, zu erwarten ist. Die akute Pankreatitis ist fünfmal häufiger als die chronische Pankreatitis. Leitsymptome sind abdominelle Schmerzen und die Erhöhung der Amylase und Lipase. Bei der akuten Pankreatitis kann es sich um ein einmaliges Ereignis handeln, oft kommt es jedoch zu Rezidiven ( Abb. 7.75).

Abb. 7.75:

Verlaufsformen der Pankreatitis. [L157]

Klinik Typisch ist der abrupt einsetzende, heftige, bohrend oder dumpf empfundene Oberbauchschmerz, der häufig gürtelförmig in den Rücken ausstrahlt. Bei biliärer Genese können gleichzeitig sich überlagernd rechtsseitige, ggf. kolikartige Oberbauchschmerzen bestehen. Oft bestehen Übelkeit und Erbrechen. Meteorismus und verminderte bis fehlende Darmgeräusche weisen auf einen paralytischen (Sub-)Ileus hin. Begleitende Allgemeinveränderungen können von Fieber bis zu Schockzeichen reichen ( Tab. 7.11). Typisch ist der „Gummibauch“, eine elastische Bauchdeckenspannung bei oft gleichzeitig bestehendem Meteorismus. Grund ist eine peritoneale Reizung.

Zeichen einer Peritonitis, wie z.B. ein brettharter Bauch und Klopfschmerzen, sprechen für bakteriell infizierte Nekrosen. In 10–20 % kann sich eine hämorrhagisch-nekrotisierende Pankreatitis entwickeln, die in 20–80 % letal verläuft. Ein Hinweis auf Nekrosen können in Einzelfällen petechiale Blutungen oder Hämorrhagien, besonders periumbilikal (Cullen-Zeichen, Abb. 7.76) oder in den Flanken (GreyTurner-Zeichen, Abb. 7.77) sein.

Tab. 7.11: Häufigkeit von Symptomen bei akuter Pankreatitis

Abb. 7.76:

Grey-Turner-Zeichen. Einblutungen in die Flanken sind typisch für eine hämorrhagisch nekrotisierende Pankreatitis. [M186] Ein Ikterus deutet auf einen Gallengangsverschluss im Bereich des Pankreaskopfes als Ursache der Pankreatitis hin. Zeichen eines chronischen Alkoholkonsums sprechen für eine alkoholbedingte Pankreatitis. Die Schmerzen bei Pankreaserkrankungen sind fast immer viszerale Schmerzen, d. h. sie sind dumpf, schlecht lokalisierbar sowie länger anhaltend. Erst wenn das parietale Peritoneum mitbetroffen ist, kommt es zu einem somatischen, d. h. scharfen, gut lokalisierbaren Schmerz. Dann ist der Krankheitsprozess aber schon weit fortgeschritten und hat weiter entfernte Strukturen - u.a.das pa-rietale Peritoneum - erreicht.

Abb. 7.77:

Cullen-Zeichen. Einblutungen in den Nabel vom Retroperitonealraum her bei akuter hämorrhagischer Pankreatitis. Durch zirkulierende Lipase sind zusätzlich intrakutane Fettnekrosen oberhalb des Nabels entstanden. [M186]

Einteilung (Atlantaklassifikation) Die akute Pankreatitis wird klinisch eingeteilt in: • leichte Pankreatitis: mäßige Schmerzen, Enzymanstieg, geringe abdominelle Symptomatik. Leichte Verläufe gehen mit einem Pankreasödem einher, das wieder zurückgeht und keine oder nur geringe Parenchymschäden hinterlässt. Die Letalität liegt um 1 %. Leichte Fälle werden leicht übersehen. Andererseits können Patienten mit rezidivierenden Pankreatitiden das Anfangsstadium oft genau erkennen und entsprechende Maßnahmen einleiten, z.B. Arztbesuch oder Nahrungskarenz. • schwere Pankreatitis: lokale Komplikationen (Nekrose, Abzess, Pseudozyste) und/oder Organkomplikationen an einem oder mehreren extrapankreatischen Organen treten in Erscheinung, z.B. akutes

Nierenversagen, Adult respiratory distress syndrome (ARDS), disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) u. a. Nach den betroffenen Pankreasteilen kann zwischen Pankreaskopf-, Pankreasschwanzpankreatitis oder Entzündung des gesamten Pankreas unterschieden werden.

Abb. 7.78:

Nekrotisierende Pankreatitis. OP-Päparat: Die schwarz-grünlichen Bereiche sind nekrotische Areale. [X211]

Komplikationen Zu einer bakteriellen Infizierung von Nekrosen kommt es bei nekrotisierender Pankreatitis in − 40 % der Fälle ( Abb. 7.78). Meist werden Keime des Gastrointestinaltraktes in den Nekrosen nachgewiesen. Hinweise sind hohes Fieber, starke Leukozytose, zunehmende Bauchschmerzen. Bereits bei Verdacht wird eine Antibiose eingeleitet. Mit einer diagnostischen Feinnadelpunktion kann versucht werden, den Keim zu bestimmen. Ggf. muss endosonographisch gesteuert, transkutan oder operativ drainiert werden. In 30–50 % der Fälle entwickelt sich eine Pankreaspseudozyste, die von wenigen Zentimetern bis mehr als 20 cm groß werden kann. Es handelt sich um abgekapselte Ergüsse ohne Epithelauskleidung mit oder ohne Verbindung zum Pankreasgangsystem. Hinweise auf eine Pseudozyste sind anhaltende Schmerzen und anhaltend hohe oder wieder ansteigende Serumamylasespiegel trotz Therapie. Der Nachweis gelingt durch Sonographie oder CT. Akute Zysten verschwinden in 50 % spontan. Große Zysten ohne Zeichen einer Remission sollten entfernt werden, da sie rupturieren oder sich bakteriell infizieren können oder zu Einblutungen neigen. Möglich sind die perkutane oder – bei Lage zum Magen hin – die pergastrale Drainage mit dem Ziel, die Pseudozyste zu verkleben, oder eine Operation mit Zystojejunostomie in

Form einer Y-Anastomose. Eine Operation ist frühestens nach sechs Wochen möglich, da sich erst eine feste, „nähbare“ Zystenwand bilden muss. Weitere Komplikationen

Kasten.

Ätiologie und Pathogenese Gallenwegserkrankungen, meist Choledocholithiasis, und Alkohol sind mit Abstand die häufigsten Ursachen für eine akute Pankreatitis. In − 25 % bleibt die Ursache ungeklärt. Seltene Ursachen ( Kasten).

Komplikationen der akuten Pankreatitis Lokale Komplikationen • Bildung von Pankreaspseudozysten, Einblutung in Pseudozysten, Kompression der Gallenwege durch Pseudozysten • Bakterielle Superinfektion von Nekrosen • Strikturen des Pankreasganges oder Ductus choledochus mit weiteren Pankreatitiden und Galleaufstau. Ist eine endoskopische Behandlung erfolglos, sollte operiert werden (Pankreato-Jejunostomie). Systemische Komplikationen • Paralytischer Ileus als Folge der peritonitischen Reizung mit Flüssigkeitsverlust in den Darm und evtl. Schock • Hyperglykämie: meist vorübergehend durch vermehrte Glukagonsekretion. Bei nekrotisierender Pankreatitis entwickelt sich evtl. ein pankreopriver (d. h. durch B-Zelluntergang ausgelöster) Diabetes mellitus. • Hypokalzämie durch Bindung von Kalzium in Fettgewebsnekrosen und Hypalbuminämie. Die Hypokalzämie kann zu tetanischen Krämpfen führen. • Herzrhythmusstörungen durch Hypokalzämie und/oder Hypokaliämie • Pleuraergüsse als sympathische Reizergüsse • Akutes Nierenversagen (ANV) • septischer Schock (meist ausgehend von Darmkeimen, die über Nekrosen oder paralytischen Darm die Blutbahn erreichen) • Disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) • Laktatazidose

• Adult respiratory distress syndrome (ARDS) als Ausdruck der toxischen oder septischen Schädigung des Lungenstrombettes • Intraabdominelle Blutung aus Erosionen oder Ulzera in den MagenDarm-Trakt, in eine Pseudozyste oder durch Arrosion größerer Gefäße in die freie Bauchhöhle. Die Kombination verschiedener Komplikationen kann in ein Multiorganversagen münden und erklärt die hohe Sterblichkeit der akuten nekrotisierenden Pankreatitis!

Ursachen für eine akute Pankreatitis Sehr häufig sind • Gallenwegserkrankungen mit 50–60 % der Fälle (meist Choledocholithiasis; relativ häufig nur Mikrolithiasis! – relativ häufig nach einer Gravidität) • Alkoholmissbrauch mit 20–40 % der Fälle Seltenere Ursachen • Medikamentös (meist leichte Pankreatitis): Thiaziddiuretika, Furosemid, Steroide, Aminosalizylsäurepräparate, Azathioprin, Interferon u.v.a. • nach ERCP, Sphinkter-Oddi-Manometrie oder traumatisch (stumpfes Bauchtrauma oder postoperativ) • bei Infektionen, z.B. Mumps, Hepatitis, Adeno- oder Coxsackieviren (eher leichte Begleitpankreatitis) • bei Pankreaskarzinom (bei „idiopathischer“ Pankreatitis bei Patienten > 50 J. daran denken!) • begleitend bei Sprue (Papillenstenose!) oder chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (z.B. M. Crohn des Duodenums) • bei Anlagestörungen: Pankreas divisum • Autoimmune Pankreatitis: Es werden gelegentlich begleitend verschiedene AK im Serum nachgewiesen, deren pathogenetischer Stellenwert für die akute Pankreatitis unklar ist. Andererseits gibt es akute Begleitpankreatitiden bei Autoimmunerkrankungen wie Lupus erythematodes und Panarteriitis nodosa. • hereditäre Pankreatitis: Assoziation mit einigen definierten Gendefekten (geht in der Regel in eine chronische Pankreatitis über)

• primärer Hyperparathyreoidismus (Hyperkalzämie) • schwere Hypertriglyceridämie. Typische Auslöser der Erkrankung sind Alkoholexzess oder voluminöse, fettreiche Mahlzeiten. Die sich anschließenden pathogenetischen Vorgänge sind aber noch nicht bis ins Detail geklärt. Einen schematischen Überblick geben Abb. 7.79 und 7.80. Verschiedene Noxen können zu einem Ödem des Pankreasparenchyms führen. Beschränkt sich der Schaden auf diese Ödementwicklung und kommt es nicht zur Enzymfreisetzung, zeigt sich klinisch meist ein leichter Verlauf und in der Regel ist eine Restitutio ad integrum zu erwarten. Durch direktes Einwirken von Noxen oder über Mikrozirkulationsstörungen, Ödem und lokaler Azidose können aber auch Enzyme freigesetzt und aktiviert werden. Die Folgen der ungesteuerten Enzymfreisetzung sind vielgestaltig: •

„Selbstverdauung“ des Pankreas bis zur vollständigen Zerstörung

• retroperitoneale Nekrosen, seltener Nekrosen in Nieren, Herz und Gehirn durch freigesetzte Enzyme • Fettgewebsnekrosen durch Übertritt von Enzymen in die freie Bauchhöhle mit Kalziumeinlagerungen (→ Hypokalzämie), peritonitischer Reizung und Aszites (→ Plasmaverlust) • Schmerzen und Mikrozirkulationsstörungen durch freigesetztes Kallikrein und Kinine • Gerinnungsstörungen als Schockfolge oder als direkte Wirkung proteolytischer Enzyme • Entgleisung des Stoffwechsels und Wasser- und Elektrolythaushaltes, besonders Hyperglykämie, Hypokaliämie und Hypokalzämie • Schock durch Hypovolämie. Zur Hypovolämie führen u. a. Aszites, Blutung, Erbrechen, Ileus und vasoaktive Substanzen.

Abb. 7.79:

Komplikationen der akuten Pankreatitis. [L157]

Abb. 7.80:

Pathogenetische Vorgänge bei einer akuten Pankreatitis. [L157]

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnose einer akuten Pankreatitis gelingt in der Regel durch den Nachweis des Anstiegs von Lipase (oder α-Amylase) im Serum ( 7.11.2). Weitere Laborwerte (s. u.) und die bildgebenden Verfahren (Sonographie, ggf. CT; s. u.) können die Diagnose meist verlässlich sichern. Die Differentialdiagnose am Anfang einer akuten Pankreatitis entspricht in der Regel der des akuten Abdomens ( 6.7.1). Darüber hinaus muss differentialdiagnostisch ein Herzinfarkt (Hinterwandinfarkt) ausgeschlossen werden, da sich die klinischen Beschwerden ähneln können und auch das EKG bei einer Pankreatitis ähnliche Veränderungen zeigen kann. Hier hilft neben Anamnese und körperlicher Untersuchung das Labor (s. u.), ergänzt durch die Troponinbestimmung als frühem Marker für einen Herzinfarkt.

Labor

• Anstieg der α-Amylase auf mehr als das 4 fache der Norm und der Lipase bis auf das 80 fache, in der Regel um das 10–20 fache der Norm • Entzündungszeichen: C-reaktives Protein, Leukozyten • Zusätzliche Hinweise auf einen schweren (oft nekrotisierenden) Verlauf: LDH, erhöhter Blutzucker, erniedrigtes Kalzium und Laktat (Azidose) • Zeichen der Cholestase (GOT, γ-GT, AP, Bilirubin; 7.3.1) als Hinweis auf eine biliäre Genese. Ein Anstieg der GOT auf das dreifache der Norm oder des Bilirubins auf > 1,35 mg/dl gelten als Hinweis auf eine biliäre Ursache der Pankreatitis. • Hämatokrit: Wahrscheinlich geeigneter Parameter, um die Flüssigkeitstherapie zu steuern (s. u.) • Blutgasanalyse: Zur Erfassung einer drohenden respiratorischen Insuffizienz und einer Azidose • Blutgerinnung: Zur Erfassung einer drohenden disseminierten intravasalen Koagulopathie (DIC, 3.10.1). Prognostische Hinweise geben zwei Werte, die je nach Ausmaß der Nekrosen erhöht sind: das CRP als Marker für die Entzündungsantwort und die Pankreas-Elastase-1 im Serum als Marker der exokrinen Funktion.

Bildgebende Verfahren • Sonographie: Ödem, Aszites, Nekrosen, Pseudozysten, Gallen(weg)steine, Galleaufstau • CT bei unklaren Sonographiebefunden und präoperativ (

Abb. 7.81)

• Röntgen des Thorax: evtl. linksseitiger Pleuraerguss durch Reizung der Pleura sowie basale Atelektasen. Evtl. Zeichen des Lungenversagens (ARDS) • Bei V. a. biliäre Ursache ERC ohne Darstellung des Pankreasganges. Im Rahmen der ERC können Drainagen gelegt, Gallensteine entfernt oder eine Papillotomie durchgeführt werden.

Tab. 7.12: Wichtige Differentialdiagnosen einer akuten Pankreatitis

Abb. 7.81:

Akute Pankreatitis im Kontrastmittel-CT. Im Kopfbereich sind partielle Nekrosen zu erkennen. Korpus und Schwanz zeigen noch normal durchblutete Parenchymanteile. [M187]

Therapie Patienten mit schwerer Pankreatitis müssen intensivmedizinisch behandelt werden. Sobald klinisch oder sonographisch der Verdacht auf eine Obstruktion der Gallenwege als Ursache besteht, ist eine ERC indiziert, ggf. mit Papillotomie, Steinentfernung und evtl. Drainageeinlage. Die Therapie verfolgt drei Ziele: Pankreas „ruhig stellen“, Schmerzen bekämpfen, Schock und Komplikationen vermeiden bzw. behandeln.

Pankreas ruhig stellen • Nahrungs- und Flüssigkeitskarenz, parenterale Ernährung (der Stellenwert einer primär enteralen Ernährung, z.B. über Sonde, wird in letzter Zeit aber diskutiert) • Magensonde, um Magen- und Duodenalsekrete bei schwereren Verläufen und Darmatonie kontinuierlich abzusaugen (nur indiziert bei rezidivierendem Erbrechen) • Magensäuresekretion medikamentös hemmen (i. d. R. mit Protonenpumpeninhibitoren, z.B. Pantoprazol).

Schmerz bekämpfen Mittel der ersten Wahl für leichte bis mäßige Schmerzen ist das Lokalanästhetikum Procain, meist als Dauerinfusion über Perfusor. Bei stärkeren Schmerzen kann zusätzlich Metamizol (Novalgin®) eingesetzt werden. Von den Morphinderivaten wirken Buprenorphin, Pethidin und Pentazocin weniger spasmogen auf die Papille und können, wenn erforderlich, verwendet werden. Nach Ausschöpfen der medikamentösen Schmerztherapie ist ein Periduralkatheter sinnvoll.

Schock und Komplikationen vermeiden Für die Schockvermeidung ist besonders eine ausreichende parenterale Flüssigkeitszufuhr (meist mindestens 3–5 Liter/Tag) wichtig. Sie sollte möglichst nach dem ZVD gesteuert werden. Eine Steuerung nach dem Hämatokrit (Einstellung auf 30–35 %) scheint die Prognose ebenfalls günstig zu beeinflussen. Systemische Antibiotika sollten bei der schweren Pankreatitis frühzeitig eingesetzt werden, da sie die Prognose erwiesenermaßen verbessern. Klinisch entscheidet man sich meist bei schwer kranken Patienten mit Fieber über 38 °C zur Antibiotikatherapie. Ein hohes CRP kann diese Entscheidung unterstützen. Gebräuchliche Substanzen sind Imipenem oder Ciprofloxacin plus Metronidazol i. v. Bei v. a. einer biliären Obstruktion (also meist Gallengangsstein) ist das Abflusshindernis möglichst innerhalb von 24 h mittels ERC zu beseitigen. Zur Prophylaxe von Thrombose und Verbrauchskoagulopathie wird Heparin gegeben. Ggf. weitere Komplikationen (s.o.) werden nach intensivmedizinischen Vorgaben therapiert.

Operation Eine Operationsindikation ist extrem zurückhaltend zu stellen, da die Letalität von Eingriffen in der akuten Pankreatitis sehr hoch ist! Operationsindikationen sind: • zunehmende nicht beherrschbare Komplikationen trotz Intensivtherapie • infizierte Nekrosen oder infizierte Pankreaspseudozysten, wenn endoskopisch nicht beherrschbar.

Nekrosen werden ausgeräumt und eine Bauchspülung (Lavage) insbesondere der Bursa omentalis durchgeführt, ggf. mehrmals an aufeinander folgenden Tagen mit temporärem Bauchdeckenverschluss. Auf Pankreas(teil)resektionen wird möglichst verzichtet. Sie verbessern die Prognose nicht.

Chronische Pankreatitis Die chronische Pankreatitis ist eine fortschreitende Entzündung des Pankreas mit irreversiblen Schäden. Sie kann mit akuten Schüben (chronischrezidivierend) oder chronisch-progredient verlaufen. Gelegentlich wird noch die obstruktive chronische Pankreatitis als Sonderform geführt, bei der ein Gangverschluss zu Veränderungen führt, die nach Beseitigen des Hindernisses in der Regel reversibel sind.

Tab. 7.13: Häufigkeit von Symptomen bei chronischer Pankreatitis

Klinik, (

Tab. 7.13)

Typisch ist ein rezidivierender, selten ein persistierender Oberbauchschmerz, der in den Rücken ausstrahlen kann. Die Schmerzen treten oft bei oder nach einer Nahrungsaufnahme auf oder verstärken sich dann deutlich. In knapp 10% der Fälle bestehen keine Schmerzen. Begleiterscheinungen sind Übelkeit, Völlegefühl und Meteorismus. Oft sind die Beschwerden abhängig von der Nahrungsaufnahme. In fortgeschrittenen

Fällen zeigen sich Folgen der Funktionsausfälle des Pankreas: Zeichen der Malabsorption wie Gewichtsverlust, Fettstühle und Mangelerscheinungen (exokrine Insuffizienz) und Diabetes mellitus (endokrine Insuffizienz). Der Gewichtsverlust und die Mangelerscheinungen können aber auch Folge eines chronischen Alkoholkonsums sein. Akute Schübe gleichen klinisch der akuten Pankreatitis.

Komplikationen Pankreaspseudozysten ( Abb. 7.82) sind bei chronischen Pankreatitiden häufiger als bei akuten und bilden sich selten zurück. Zur Therapie der Pankreaspseudozysten 7.14.3.

Abb. 7.82:

Pankreaspseudozyste im CT (schwarze Pfeile). [E211–100] Pankreasgangstrikturen unterhalten ggf. die chronische Pankreatitis und sollten endoskopisch therapiert werden. Gallengangsstrikuren können zum Ikterus führen und sollten ebenfalls endoskopisch behandelt werden. Gastrointestinale Blutungen treten bei − 10 % der Patienten auf und sind häufiger Folge einer portalen Hypertonie durch eine Milzvenenthrombose oder einer begleitenden Lebererkrankung als von Blutungen aus Magen-DarmUlzera. Malignome: Bei Patienten mit einer chronischen Pankreatitis ist die Inzidenz von Pankreaskarzinomen nachweislich erhöht.

Ätiologie

In den Industriestaaten ist in 2/3 der Fälle chronischer Alkoholkonsum die Ursache einer chronischen Pankreatitis. Bei den Patienten finden sich häufig multiple Verkalkungen des Pankreas (kalzifizierende Form, Abb. 7.73). Weitere Risikofaktoren und Ursachen für eine chronische Pankreatitis sind: • Eine Pankreasgang- und Papillenobstruktion bei Vernarbung, Tumor oder chronischer Entzündung in diesem Bereich • Hereditäre Störungen; inzwischen sind einige Gendefekte definiert (u. a. Punktmutation im Gen des kationischen Trypsinogens) • Bei einem Teil der Fälle vermutet man einen Autoimmunprozess als Ursache. Es werden AK gegen Laktoferrin oder Carboanhydrase II sowie eine Vermehrung von CD4- und CD8-Lymphozyten im peripheren Blut gefunden. Hier zeigt sich eine Sklerosierung des Pankreas (sklerosierende Form). • Ebenso ist das Rauchen ein unabhängiger Risikofaktor der chronischen Pankreatitis. • Seltene Ursachen sind ein primärer Hyperparathyreoidismus mit chronischer Hyperkalzämie (oft mit Verkalkungen des Pankreas), eine Hyperlipidämie, Mukoviszidose und in Drittweltländern ein chronischer Eiweißmangel. • 1/4 der Fälle einer chronischen Pankreatitis gelten als idiopathisch.

Pathogenese Beim chronischen Alkoholkonsum scheinen mehrere Faktoren eine Rolle zu spielen. Neben den direkten toxischen Wirkungen des Alkohols und seiner Abbauprodukte, in erster Linie Azetaldehyd, ändert sich auch die Zusammensetzung des Pankreassekrets: höherer Proteingehalt, herabgesetzte Löslichkeit für Kalzium, verminderte Konzentration des Trypsininhibitors. Als Folge können kleine Pankreasgänge von Eiweißablagerungen, die verkalken können, verlegt werden. Eine Papillitis kann den Abfluss behindern, Erbrechen zu Reflux in den Pankreasgang führen. Evtl. spielt auch eine alkoholinduzierte Hypertriglyzeridämie eine Rolle. Die Hyperkalzämie beim primären Hyperparathyreoidismus scheint die Pankreaszellen direkt zu schädigen. Es kommt dann auch zu hohen Kalziumkonzentrationen in den Pankreasgängen, Kalzium fällt aus und behindert den Abfluss des Pankreassaftes.

Akute Schübe werden wahrscheinlich dann ausgelöst, wenn zusätzliche schädigende Einflüsse hinzukommen, z.B. ein Alkoholexzess oder ein biliärer Rückstau.

Diagnostisches Vorgehen Wichtig ist, die Ätiologie zu klären, um behebbare Ursachen nicht zu übersehen. Daneben interessiert die Funktionsreserve des Pankreas, die mithilfe von Funktionstesten abgeschätzt werden kann ( 7.14.2). Häufig steht ein akuter Schub am Anfang einer chronischen Pankreatitis. Andere typische Zeichen einer chronischen Pankreatitis sind in der Regel Spätzeichen. Bei Verdacht kann sonographiert und die α-Amylase oder Lipase bestimmt werden. Erhöhte Werte stützen die Diagnose eines Schubs. Als Screening für die exokrine Funktion eignet sich am ehesten die Stuhlelastase. In der weiteren bildgebenden Diagnostik sind vor allem Endosonographie und ERCP ( Abb. 7.83) geeignet, frühe morphologische Veränderungen zu zeigen ( Abb. 7.84). In Einzelfällen ist ein CT indiziert, um die weitere Umgebung des Pankreasorgans mit abzubilden (wenn die Sonographie nicht ausreicht). Oft ist die Unterscheidung zwischen chronischer Pankreatitis und Pankreaskarzinom nicht sicher möglich. Alle bildgebenden Verfahren können hier u.U. versagen. Dann muss ggf. eine Feinnadelpunktion durchgeführt werden (meist endosonographisch gesteuert). Ein PET kann evtl.die Stoff-wechselaktivität eines Tumors erfassen. Wenn erforderlich, müssen die Untersuchungen in kurzen Zeitabständen wiederholt werden. Eine explorative Laparotomie kann indiziert sein.

Abb. 7.83:

Chronische Pankreatitis in der ERCP. Diese Pankreatitis hat sich als

Folge eines Abflussbehindernisses (bei einem Gallensteinleiden) entwickelt. Der Pankreasgang ist erweitert und geschlängelt. [E119]

Abb. 7.84:

Chronische Pankreatitis in der Endosonographie. Die Schallsonde liegt der dorsalen Magenwand an. Dargestellt ist ein Pankreas mit inhomogenem Parenchym und vereinzelten kleinen Verkalkungen mit dorsalem Schallschatten, Der Pankreasgang (schwarze Pfeile) ist unregelmäßig verbreitert. [C108]

Therapie Kausale Therapie Die Prognose ist v. a. vom weiteren Alkoholkonsum des Patienten abhängig. Wichtig ist die absolute, lebenslange Alkoholkarenz und das Vermeiden pankreastoxischer Medikamente (u. a. Diuretika, Azathioprin, Aminosalizylate, Steroidhormone, Valproat, Didanosin u. v. m.). Alkoholkarenz vermindert in der Regel die Schwere und Häufigkeit akuter Schübe und die Geschwindigkeit der Pankreaszerstörung. Echte Stillstände mit Defektheilung sind allerdings selten, sodass bei dieser Ätiologie ein schubweise progredienter Verlauf zu erwarten ist. Auch wenn Alkoholmissbrauch nicht die Ursache der chronischen Pankreatitis ist, sollte Alkohol als zusätzliche Noxe gemieden werden. Medikamentös lässt

sich die Entzündung nicht beeinflussen. Abflussbehinderungen durch Gallenwegsteine und Strikturen sollten endoskopisch oder chirurgisch beseitigt werden. Waren die Obstruktionen die Ursache der chronischen Pankreatitis, heilt sie danach in der Regel aus. Endoskopisch können auch Steine und Strikturen des Pankreasganges angegangen werden. Bei Strikturen wird meist ein Stent eingelegt. Da der prästenotische Aufstau oft hauptverantwortlich für die Schmerzen ist, kann durch dieses Verfahren auch der Schmerz beeinflusst werden. Vor geplanten Operationen bei starken Schmerzen, z.B. Teilresektion oder Pankreatojejunostomie, kann mit einer vorübergehenden Stenteinlage geprüft werden, ob durch die Operation die Schmerzen verschwinden werden.

Symptomatische Therapie Die symptomatische Therapie hat 4 Ziele: • Behandlung des akuten Schubs • Schmerzbehandlung • Substitution bei exokriner Insuffizienz • Substitution bei endokriner Insuffizienz.

Behandlung des akuten Schubs Akute Schübe werden wie eine akute Pankreatitis behandelt (

7.14.3).

Schmerzbehandlung Schmerzen im Rahmen einer chronischen Pankreatitis haben viele Ursachen: • Entzündung des Pankreasgewebes • Sekretaufstau in Pankreas- oder Gallengang • Pankreaspseudozysten, die die Pankreaskapsel dehnen oder auf Nachbarorgane drücken • Zweiterkrankungen wie Magen-Darm-Ulzera oder Diarrhö bei Maldigestion. Besonders Steine im Pankreasgang können Schmerzen auslösen. Es kann

versucht werden, den Gang endoskopisch zu sanieren (Papillotomie, Steinextraktion, Stentanlage). Ggf. ist die Kombination der Endoskopie mit einer extrakorporalen Lithotripsie ( 7.13.2) sinnvoll. Können die Ursachen nicht beseitigt werden oder bestehen weiterhin Schmerzen, werden Schmerzmittel nach Bedarf gegeben. Um die Nebenwirkungen der systemischen medikamentösen Schmerztherapie zu vermeiden, können dem Patienten invasive Verfahren angeboten werden, z.B. die perkutane, CT-gesteuerte Blockade des Plexus coeliacus mit Medikamenten. Als letzte Möglichkeit bleibt eine Teilresektion des Pankreas. Die orale Gabe von Pankreasenzymen, um reflektorisch die Pankreassekretion zu hemmen und damit Schmerzen zu vermeiden, hat nur z.T. die gewünschte Wirkung, kann aber zur Linderung versucht werden.

Behandlung der exokrinen Insuffizienz Bei der exokrinen Insuffizienz wird einerseits die Nahrung angepasst ( Kasten), andererseits fehlende Pankreasenzyme substituiert (PharmaInfo), meist Extrakte aus dem Schweinepankreas. Im Vordergrund steht die Substitution von Lipase. Die Dosierung richtet sich nach der Stuhlfrequenz und dem Fettgehalt, der bei weniger als 15 g/d liegen sollte.

Ernährung bei chronischer Pankreatitis •

kein Alkohol

•

kohlenhydrat- und eiweißreiche Kost

• Fett sollte nur so viel gegessen werden, dass ggf. unter Einnahme von Pankreasenzym-Präparaten keine Steatorrhö entsteht. Der Anteil von Fett sollte bei weniger als 100 g/d liegen. Hilfreich kann der Einsatz mittelkettiger Triglyzeride (MCT) sein, die Lipaseunabhängig resorbiert werden. Ihr Anteil wird langsam über Wochen auf maximal 50 % der Gesamtfettmenge gesteigert • Substitution der fettlöslichen Vitamine (A, D, E, K). Bei Teilresektionen und guter Verdauung reicht es oft, auf vitaminhaltige Ernährung zu achten. Ansonsten werden die Vitamine einmal monatlich i. m. gegeben. •

Elektrolytsubstitution: Kalzium, Eisen und Magnesium.

Pharma-Info: Pankreasenzyme Wirkstoffe Gemisch aus Lipase, Amylase, Proteasen und Pankreatin (z.B. Kreon®, Pankreon®, Pankreatan®) Wirkungsmechanismus und Eigenschaften Ersatz der durch das Pankreas produzierten Verdauungsenzyme. Oral zugeführte Pankreasenzyme werden im Magen hydrolysiert bzw. inaktiviert und müssen durch galenische Maßnahmen vor frühzeitiger Inaktivierung geschützt werden. Indikationen Exokrine Pankreasinsuffizienz, Z. n. Magenresektion. Nebenwirkungen Schleimhautentzündungen, allergische Reaktionen. Kontraindikationen Akute Pankreatitis, akute Schübe chronischer Pankreaserkrankungen. Klinische Anwendung Bei totalem Ausfall der Pankreasfunktion ausreichend hoch dosieren, z.B. 40 000–80 000 Einheiten Lipase pro Tag. Anpassung nach klinischen Kriterien (Stuhlfrequenz, Stuhlmenge, Fettbeimischung) oder der im Labor gemessenen Fettausscheidung über 72 Stunden. Da Lipase säurelabil ist, setzt man bei Patienten miterhaltener Säuresekretion des Magens besonders verkapselte und damit säuregeschützte Präparate ein.

Behandlung der endokrinen Insuffizienz Die endokrine Insuffizienz tritt meist nach der exokrinen auf. Viele Patienten mit einem langsamen Verlauf der chronischen Pankreatitis können über längere Zeit mit einer Diät den Diabetes mellitus gut einstellen. Kommt es jedoch zu einem insulinpflichtigen Diabetes mellitus, so ist dessen Behandlung schwierig: Die hohe Insulinempfindlichkeit der Zielgewebe, die ebenfalls gestörte Glukagonsekretion, unregelmäßige Nahrungsaufnahme (z.B. durch

Appetitlosigkeit) sowie die unausgeglichene exokrine Pankreasinsuffizienz mit schwankender Nahrungsabsorption machen die Insulinsubstitution zu einer schwierigen Gratwanderung. Oft ist eine häufige Gabe (> 5-mal täglich) von Alt- oder Lispro-Insulin notwendig.

Pankreaskarzinom Das Pankreaskarzinom ist der weitaus häufigste Tumor des Pankreas; es macht 2–3 % der malignen Tumoren aus. Fast immer handelt es sich um ein Adenokarzinom, das vom Gangepithel, seltener vom Azinusepithel ausgeht. Der Altersgipfel der Häufigkeit liegt zwischen dem 60. und 80. Lebensjahr. Risikofaktoren sind Rauchen, chronische oder genetisch bedingte rezidivierende Pankreatitis, bestimmte chemische Noxen sowie angeborene Faktoren (z.B. im Rahmen eines hereditären, nicht-polypösen KolonkarzinomSyndroms, HNPCC, 6.5.12). Der Tumor geht einher mit bestimmten molekulargenetischen Veränderungen wie z.B. Mutationen der Onkogene K-ras, p53 u. a. Über 70 % der Karzinome sind im Pankreaskopf lokalisiert. Die Prognose ist schlecht: Die mittlere Überlebenszeit beträgt sechs Monate, die 5-JahresÜberlebensrate − 2 %. Tumoren im Pankreaskörper und -schwanz haben eine besonders ungünstige Prognose, da sie selten Symptome hervorrufen, bevor sie in die Umgebung infiltriert sind. Gutartige, nicht endokrin aktive Tumoren sindeine Rarität und müssen nur entfernt werden, wenn sie durch mechanische Verdrängung Symptome verursachen.

Klinik Die Klinik ist durch einen oft verhängnisvollen Ablauf geprägt: Im Frühstadium treten keine oder nur geringe uncharakteristische Beschwerden auf, während die im Spätstadium auftretenden Krankheitszeichen oft schwerwiegend und spezifisch sind. Die häufigsten Erstsymptome sind Oberbauchschmerzen (oft gürtelförmig oder in den Rücken ziehend) oder Druckgefühl sowie unklare Verdauungsstörungen wie Völlegefühl und Gewichtsverlust. Beim Pankreaskopfkarzinom ist häufig ein Ikterus das erste Zeichen ( Tab. 7.15). Weitere Erscheinungen können sein: • Courvoisier-Zeichen: tastbar vergrößerte, schmerzlose Gallenblase als Zeichen eines chronischen Gallestaus •

Steatorrhö, Diabetes mellitus

•

Aszites

• Phlebitiden und Phlebothrombosen: Thrombosen, z.B. der Milzvene, scheinen durch Druck des Tumors auf die entsprechenden Venen verursacht zu sein. Phlebitiden und Thrombosen in entfernteren Venen sind wahrscheinlich – neben den metabolischen Wirkungen eines Karzinoms z.B. auf den Proteinstoffwechsel – auf den Einfluss von freigesetzten Pankreasenzymen auf die Blutgerinnung zurückzuführen.

Tab. 7.14: Häufigkeit der Symptome bei Pankreaskopf- und Pankreaskörperbzw. -schwanzkarzinom

Diagnostisches Vorgehen Die bildgebenden Verfahren dienen der Beurteilung der Ausdehnung und damit der Abschätzung der Operabilität. Obligatorisch sind Sonographie und Spiral-CT ( Abb. 7.85) sowie eine ERCP ( Abb. 7.86). Die Endosonographie ist im Pankreaskopfbereich dem CT überlegen im Nachweis von Ausdehnung und Lymphknotenbefall. In der ERCP zeigen sich u. U. ergänzend Gangabbrüche oder -unregelmäßigkeiten. Bei unsicherer Dignität von Befunden kann eine Feinnadelpunktion unter Sonographie- oder CTKontrolle weiterhelfen. In Einzelfällen kann die Aktivität im PET zwischen malignen und benignen Veränderungen unterscheiden. Aber in manchen Fällen ist es nicht möglich, durch die präoperative Diagnostik eine Differenzierung zu treffen (inbesondere zwischen chronischer Pankreatitis und Malignom), es wird u. U. eine explorative Laparoskopie erforderlich. Im Labor finden sich meist nur unspezifische Hinweise auf ein Tumorleiden wie erhöhte Blutsenkung oder Eisenverwertungsstörung mit Anämie. Die Tumormarker CA 19–9 und CEA sind weder sensitiv noch spezifisch genug, um für die Erstdiagnose hilfreich zu sein. Der Tumormarker CA 19-9 steigt erst in fortge-schrittenen Stadien

an, ist aber zur Verlaufsbeurteilung geeignet. Der Tumormarker CEA ist unspe-zifischer als CA 19-9, kann aber ebenfalls zur Verlaufsbeobachtung herangezogen werden.

Abb. 7.85:

Pankreaskarzinom im CT. Die Pfeile in A zeigen auf ein kleines Pankreaskopfkarzinom, das zu einem Aufstau und einer Dilatation der intrahepatischen Gallenwege geführt hat (B). [E211–100]

Abb. 7.86:

Pankreaskarzinom in der ERCP. Die Gallenwege sind erweitert, lassen sich aber auf ganzer Länge darstellen. Der Pankreasgang ist jedoch nur im Kopfbereich darstellbar, dann bricht das Kontrastmittel wegen des Karzinoms im Pankreasschwanz ab. [X211]

Therapie Kurative Maßnahmen Aussicht auf Heilung besteht nur, wenn höchstens wenige regionale Lymphknotenmetastasen den bildgebenden Verfahren und im Operationssitus festgestellt werden und der Tumor lokal operabel ist. Dann wird in kurativer Absicht operiert. Bei Pankreaskorpustumoren wird das Pankreas meist vollständig entfernt, bei Pankreasschwanztumoren reicht gelegentlich eine Teil (Links-) resektion. Beim Pankreaskopftumor erfolgt in der Regel eine Operation nach Whipple, bei der folgende Organe entfernt werden: Duodenum, Pankreas (oft kann der Pankreasschwanz belassen werden), Gallenblase sowie die unteren zwei Drittel des Magens mit anschließender Gastrojejunostomie und Anschluss von Pankreas- und Gallengang an eine weitere Jejunumschlinge. Ist der Tumor lokal fortgeschritten oder metastasiert, befindet man sich in einer palliativen Therapiesituation.

Palliative Therapie

Palliative Maßnahmen zielen zum einen darauf, die Gallen- und Nahrungspassage zu erhalten. Dies sollte möglichst durch eine endoskopische Stent-Einlage, meist in den Ductus Choledochus, gelegentlich auch ins Duodenum erfolgen. Alternative ist u. U. eine palliative Operationen, z.B. eine biliodigestive Anastomose oder Gastroenterostomie. Palliative Operationen haben eine hohe Letalitätum 10%. Andere palliative Ansätze zielen darauf ab, das Tumorwachstum zu bremsen oder eine partielle Remission zu erzielen. Hier werden relativ nebenwirkungsarme Chemotherapien, z.B. mit Gemcitabin, versucht. Die Erfolge sind allerdings sehr begrenzt (z.B. partielle Remissionen in ca. 10 % der Fälle bei nicht belegter Verlängerung des Überlebens). Neuere Studien untersuchen Kombinationschemotherapien, meist mit Gemcitabin oder 5-Fluouracil, oder Kombinationstherapien mit Strahlentherapie. Darüber hinaus wird ggf. eine palliative Schmerz- und Ernährungstherapie erfolgen.

Substitutionstherapie Nach totaler Pankreasentfernung müssen Insulin und Verdauungsenzyme ersetzt werden. Während die Pankreasenzyme in hohen Dosen substituiert werden, ist der Insulinbedarf vergleichsweise gering, da beim pankreopriven Diabetes mellitus im Gegensatz zum Typ-II-Diabetes eine hohe Insulinempfindlichkeit der Zielgewebe besteht ( 7.14.4). Nach einer Pankreasteilresektion ist die exokrine und endokrine Restfunktion oft ausreichend.

Endokrin aktive Tumoren Seltene, jedoch wegen ihrer endokrinen Wirkungen differentialdiagnostisch wichtige, meist gutartige Tumoren.

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnose wird fast immer klinisch und laborchemisch gestellt. Bei Verdacht werden die entsprechenden Hormone bestimmt. Die bildgebenden Verfahren können die Tumoren oft nicht lokalisieren, da sie meistens zu klein sind (< 2 cm). Das empfindlichste Verfahren ist die Endosonographie. Konventionelle Sonographie und CT können nur − 40 % der Tumoren lokalisieren.

Insulinom Das Insulinom ist der häufigste endokrine Pankreastumor. Er ist in 90 % gutartig und in 90 % solitär, 5 % liegen außerhalb des Pankreas. Häufig produziert der Tumor neben Insulin weitere Hormone.

Klinik Führend sind Hypoglykämien besonders morgens oder nach körperlicher Anstrengung. Die Symptome reichen von vegetativen Erscheinungen infolge einer reaktiven Katecholaminausschüttung (Blässe, Herzrasen, Zittern, Durchfall) bis zu Verwirrtheitszuständen, epileptischen Anfällen oder Koma. Die oft bestehenden psychischen Auffälligkeiten, v. a. psychotische Symptome, führen nicht selten zu Fehldiagnosen. Gelegentlich schildern die Patienten Heißhunger, starke Gewichtszunahme oder -abnahme. Ein Hinweis kann auch ein pathologischer oraler Glukose-Toleranz-Test sein, da die Hyperinsulinämie die Insulinsekretion der B-Zellen hemmt.

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnose wird durch den Nachweis einer Hypoglykämie und Hyperinsulinämie gestellt, die gleichzeitige Bestimmung des C-Peptids schließt exogen zugeführtes Insulin aus ( 9.1.5). Dafür ist unter stationären Bedingungen ggf. ein Fastenversuch über 1–2 Tage notwendig, unter dem beim Insulinom fast immer eine Hypoglykämie auftritt. Die Lokalisation des Tumors kann sehr schwierig sein. Gelingt die Lokalisation mit Sonographie, CT, Angiographie und ggf. Endosonographie ( Abb. 7.87), NMR oder Insulinbestimmung aus selektiv kanülierten Gefäßen nicht, ist eine operative Exploration evtl. mit intraoperativer Sonographie zu erwägen.

Abb. 7.87:

Insulinom (Pfeile) im Pankreaskopf. P = Pfortader. Endosonographie. [C108] Differentialdiagnostisch kommen Angstattacken, Hyperventilationszustände sowie andere endokrin aktive Tumoren wie das Phäochromozytom oder das Karzinoid in Betracht.

Therapie Ziel ist die chirurgische Tumorentfernung. Ist eine Operation nicht möglich, kann das Medikament Diazoxid eingesetzt werden, das die Insulinsekretion hemmt. Octreotid ist ebenfalls symptomatisch wirksam. Selten wird eine Chemotherapie notwendig, z.B. bei Metastasierung.

Gastrinom Synonym: Zollinger-Ellison-Syndrom ( auch 6.4.4). Die gastrinproduzierenden Tumoren liegen zu 75 % im Pankreas und zu 20 % im Duodenum. 60 % sind maligne. Häufig tritt der Tumor multipel auf ( Abb. 7.88).

VIPom Synonym: Verner-Morrison-Syndrom. In je 25 % handelt es sich um Nicht-BInselzell-Adenome und Karzinome, in 20 % um eine Inselzellhyperplasie und in 20 % um ein kleinzelliges Bronchialkarzinom. Gelegentlich treten Mischformen mit Karzinoid und Phäochromozytom auf. Ca. 50 % der VIPome

zeigen ein malignes Wachstumsverhalten. Die Tumoren produzieren das vasoaktive intestinale Polypeptid (VIP). Dadurch kommt es zu wässrigen Durchfällen, Hypokaliämie und Hypo- oder Achlorhydrie (WDHH oder WDHA-Syndrom). Daneben bestehen meist eine durch die Bikarbonatverluste bedingte metabolische Azidose, Dehydratation und oft eine Hyperkalzämie und -glykämie.

Abb. 7.88:

Gastrinom im CT und NMR. Oben: NMR. Das Gastrinom stellt sich signalintensiv retroduodenal dar. Unten: Sprial-CT. Deutliche Kontrastmittelaufnahmen im Gastrinom. [M 187] Die Diagnose wird anhand der Laborkonstellation und durch den Nachweis des erhöhten VIP-Serumspiegels gestellt. Etwa ein Drittel der Patienten kann durch Resektion des Tumors geheilt werden. Ist eine Tumorentfernung nicht möglich, kann eine Therapie mit

Somatostatin-Abkömmlingen (Octreotid) oder eine Chemotherapie versucht werden.

Glukagonom Es handelt sich um einen seltenen, Glukagon produzierenden Pankreastumor. Klinisch am auffälligsten sind Hauterscheinungen: ein wanderndes, teils bullöses, teils nekrotisierendes Exanthem (Erythema necroticans migrans) besonders an den Beinen und in der Leistenregion. Weitere Symptome können ein meist nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus und eine Anämie sein. Erhöhte Glukagonspiegel im Plasma sichern die Diagnose. Ist eine operative Entfernung nicht möglich, kann eine Chemotherapie versucht werden.

Somatostatinom Der meist bösartige Tumor sitzt überwiegend im Pankreas, seltener in der Dünndarmwand und hat bei Diagnose oft schon metastasiert. Typische Symptome der erhöhten Somatostatinsekretion sind Motilitätsstörungen mit gestörter Magenentleerung und Gallenblasenkontraktion (Steinbildung) sowie Störungen des Hormonsstoffwechsels (Diabetes mellitus und Fettstühle). Diagnostisch kann der erhöhte Somatostatinspiegel nachgewiesen werden. Therapeutisch wird der Tumor möglichst reseziert. Eine spezifische medikamentöse Therapie ist nicht verfügbar.

Pankreas divisum, Pankreas anulare, ektopes Pankreasgewebe Pankreas divisum Gelegentlich (2–7 %) verschmelzen dorsale und ventrale Pankreasanlage nicht komplett, es verbleiben zwei getrennte Gangsysteme (Ductus Wirsungianus für die kleinere ventrale Pankreasanlage, drainierend über die Majorpapille; und Ductus Santorini für die größere dorsale Pankreasanlage, drainierend über die Minorpapille). Meist bleibt dies asymptomatisch; in Einzelfällen kann durch diese Varietät aber eine chronische Pankreatitis unterhalten werden. In diesen Fällen ist eine endoskopische Therapie mit Sphinkterotomie der Minorpapille und ggf. Stenteinlage indiziert.

Pankreas anulare Es handelt sich um eine sehr seltene ringförmige Ummauerung des Duodenum mit Pankreasgewebe. Ursache ist eine embryonale Fehlentwicklung, bei der die ventrale Anlage teils dorsal und teils ventral wandert.

Meist tritt im Kleinkindalter galliges Erbrechen auf, es kann zum Ileus kommen. Die Therapie besteht in der Duodeno-Duodenostomie oder DuodenoJejunostomie. Der Pankreasring sollte nicht durchtrennt werden, da es postoperativ oft zu Pankreasfisteln oder Pankreatitiden kommt.

Ektopes Pankreasgewebe Ektopes exokrines Pankreasgewebe kann im gesamten Magen-Darm-Trakt, besonders in einem Meckel-Divertikel ( 6.5.10), gefunden werden und verursacht meist keine Symptome. Gelegentlich kommt es zu Ulzerationen und Blutungen. Die Diagnose wird dann in der Regel histologisch am Operationspräparat gesichert.

Fallbeispiel Anamnese Eine 43-jährige Frau kommt zur Aufnahme aufgrund seit 24 Stunden bestehender starker Bauchschmerzen. Die Schmerzen hätten akut eingesetzt, seien anfangs kolikartig und im rechten Oberbauch lokalisiert gewesen. Diese Art von Schmerzen habe sie schon öfter gehabt, diesmal hätten sie allerdings länger angehalten und seien nach 20 Stunden in einen gürtelförmig in den Rücken ausstrahlenden Dauerschmerz übergegangen. Außerdem habe sie in den letzten 12 Stunden zweimal erbrechen müssen und weder Flüssiges noch Festes zu sich nehmen können. Der letzte Stuhlgang vor zwei Tagen sei normal gewesen. Sie nehme derzeit keine Medikamente ein. In der Vorgeschichte nennenswert sind zwei normale Entbindungen vor 23 bzw. 20 Jahren, keine Vorerkrankungen. In der Familienanamnese ist eine koronare Herzerkrankung beim Vater bekannt; die Mutter und Großmutter sind beide übergewichtig mit arteriellem Hypertonus. Die Mutter wurde vor Jahren wegen Gallensteinen cholezystektomiert. Untersuchungsbefund Die Patientin ist sehr unruhig. Herzfrequenz 100/Min., regelmäßig, Blutdruck 120/70 mmHg. Atemfrequenz 20/Min. Temperatur 37,6 ° C. Gewicht ca. 80 kg bei 169 cm Körpergröße. Die Schleimhäute sind trocken, die Augen erscheinen etwas ikterisch, Sie sind sich hierüber wegen der gleichzeitig bestehenden konjunktivalen Injektion jedoch nicht sicher. Die Herzgeräusche sind regelrecht. Bei der Inspiration gibt die Patientin starke Schmerzen an, die Atmung ist vesikulär. Bei der Perkussion des Brustkorbs hören Sie einen sonoren Klopfschall, die Atemgrenzen sind kaum verschieblich. Die Bauchdecken sind zwar

eindrückbar, aber von gummiartiger Resistenz. Es besteht ein ubiquitärer Druckschmerz mit einem Maximum periumbilikal und im rechten Oberbauch, sowie Loslass-Schmerz. Die Darmgeräusche sind in allen vier Quadranten spärlich, die rektale Untersuchung unauffällig, der dabei durchgeführte Test auf okkultes Blut im Stuhl ist negativ. Was sind Ihre Differentialdiagnosen? Aufgrund des akuten Beginns und des auf eine peritonitische Reizung verdächtigen Untersuchungsbefundes (Druckschmerz, Loslass-Schmerz) klassifizieren Sie die Erkrankung als akutes Abdomen und gehen gedanklich durch die lange Liste der in Frage kommenden Ursachen. Als im rechten oberen Quadranten lokalisierte Prozesse kommen beispielsweise Gallensteine, eine Cholezystitis, ein Ulcus duodeni, aber auch ein subphrenischer Abszess sowie eine basale Pneumonie in Frage. Wie sind hier allerdings die gürtelförmig in den Rücken ausstrahlenden Schmerzen unterzubringen? Sie denken an retroperitoneale Prozesse wie z.B. eine rechtsseitige Pyelonephritis oder Nephrolithiasis sowie an eine akute Pankreatitis. Weiteres Vorgehen Die Patientin ist dehydriert, Sie ordnen daher eine Infusion mit einer kristalloiden isotonischen Lösung an, z.B. 0.9 %ige Kochsalzlösung. Die Schmerzen behandeln Sie mit intravenösen Schmerzmitteln, kriegen dann aber kurzzeitig ein schlechtes Gewissen, ob Sie nicht vor Schmerzmittelgabe lieber erst mal die diensthabende Chirurgin hätten konsultieren sollen. Das hatten Sie im Studentenunterricht immer eingebläut bekommen! Aber irgendwie möchten Sie die arme Patientin ja auch nicht länger leiden lassen. Und Ihre chirurgische Kollegin steht sowieso gerade am Tisch im OP und hat keine Zeit für Sie. Bei der Auswahl des Analgetikums berücksichtigen Sie, dass der Sphincter Oddi durch Opioide zu Spasmen neigt, was Galleabfluss-Störungen nach sich ziehen kann. Sie entscheiden sich deshalb für eine intravenöse Kurzinfusion mit dem peripher wirkenden Analgetikum und Antipyretikum Novaminsulfonsäure. Auf der Laborkarte kreuzen Sie an: Elektrolyte, Kreatinin, Transaminasen, Lipase, Alkalische Phosphatase, γ-GT, Gesamt-Bilirubin, C-reaktives Protein, kleines Blutbild, Quick, PTT, Fibrinogen, Blutgruppe und Kreuzblut in Bereitschaft. Das zum Ausschluss eines Myokardinfarkts sowie einer Lungenembolie angeordnete EKG ist altersentsprechend normal, die Blutgasanalyse zeigt eine leichte Hypoxämie (pO2 70 mmHg in Raumluft) sowie eine hyperventilationsbedingte respiratorische Alkalose (pCO2 30 mmHg, pH

7,49). In der Röntgen-Abdomenübersicht finden sich mehrere Dünndarmspiegel, jedoch keine freie Luft. Sie entdecken ferner mehrere größere und kleinere röntgendichte Konkremente in Projektion auf die Gallenblase. Das Röntgen des Thorax zeigt hochstehende Zwerchfellkuppen, kein Infiltrat, keinen Pneumothorax und einen kleinen Pleuraerguss linksseitig. Die Abdomensonographie ergibt mehrere, bis zu 15 mm große Gallensteine in der Gallenblase, die Gallenwege sind intrahepatisch auf 3–4 mm erweitert. Wegen Luftüberlagerung sind der D. choledochus und das Pankreas leider nicht ausreichend beurteilbar. Die sonographische Untersuchung des Oberbauches ist deutlich schmerzhaft für die Patientin. Wie lautet die vorläufige Diagnose? Mittlerweile ist das Labor endlich da! Pathologisch sind: Ca2+ 1,9 mmol/l (deutlich erniedrigt), Gesamt-Bilirubin 4 mg/dl, γ-GT 1190 U/l, Alkalische Phosphatase 420 U/l, Lipase 6350 U/l, CRP 44mg/l, Leukozyten 12000/ml bei sonst unauffälligem Blutbild und Gerinnungsstatus. Die Befunde zeigen zum einen eine Pankreasentzündung (↑ Lipase) sowie eine Cholestase (↑ alkalische Phosphatase, ↑ γ-GT, ↑ Bilirubin) an. In der Zusammenschau mit dem klinischen Verlauf diagnostizieren Sie eine akute Pankreatitis biliärer Ursache. Weiteres Vorgehen? Sie stützen die Soforttherapie auf die folgenden Pfeiler: Bettruhe, Nahrungs- und Flüssigkeitskarenz sowie ausreichende parenterale Flüssigkeitssubstitution wegen des erhöhten Volumenbedarfs und Schockgefahr. Da die Patientin weiterhin Schmerzen angibt, ergänzen Sie das zunächst applizierte Novalgin um Pethidin, ein wenig spasmogenes Opiat. Eine systemische Antibiose beginnen Sie ebenfalls. Die Prognose einer akuten nekrotisierenden Pankreatitis ist auch ohne primären Anhalt für eine bakterielle Infektion besser, wenn die Therapie frühzeitig von einer antibiotischen Therapie mit einem gallegängigen Antibiotikum (z.B. Ciprofloxacin) begleitet wird. Sie gehen noch einmal durch den Laborausdruck: Das erniedrigte Kalzium ist prognostisch ungünstig, da es einen nekrotisierenden Verlauf der Pankreatitis anzeigt. Das CRP ist mäßig erhöht. Sie wissen, dass sich die Prognose der akuten Pankreatitis mit steigendem CRP verschlechtert, insbesondere in einem Bereich > 100 mg/l. Sie legen sich rasch eine Strategie zurecht aus den folgenden Elementen: intensivmedizinische Überwachung zur Stabilisierung des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts

sowie rasche Beseitigung der von Ihnen als ursächlich angenommenen Galleabfluss-Störung. Um die Pankreasmorphologie zu untersuchen (Ödem, Nekrosezeichen) und die Galleabfluss-Störung zu klären (z.B. Konkremente oder Tumor im D. choledochus), ordnen Sie ein Abdominal-CT zur Darstellung des Pankreas und der extrahepatischen Gallenwege an. Da eine Verlegung der extrahepatischen Gallenwege durch ERCP oder ggf. auch chirurgisch angegangen werden muss, nehmen Sie nun doch mit ihrer viel beschäftigten chirurgischen Kollegin Kontakt auf und buchen eine ERCP. Weiterer Verlauf Die Patientin wird stationär aufgenommen. Mit Glück bekommen Sie einen CT-Termin in der nächsten halben Stunde. Das CT zeigt ein ödematös aufgelockertes Pankreas mit peripankreatischer Flüssigkeit sowie retroperitoneale Nekrosestraßen. In Absprache mit dem Chirurgen wird zunächst ein konservatives Vorgehen beschlossen und die ERC unter leichter Analgosedierung durchgeführt. Die Papille wird sondiert, es finden sich mehrere Kontrastmittelaussparungen im Ductus choledochus; bei normaler Gerinnungssituation erfolgt die endoskopische Schlitzung der Papille. Nach Entfernung eines größeren Konkrementes entleeren sich spontan Galle und mehrere kleinere Konkremente. Nachfolgend wird ein zentraler Venenzugang gelegt, um eine parenterale Ernährung zu gewährleisten. Nach der Akutintervention erfolgt die Verlegung der Patientin auf die intensivmedizinische Überwachungseinheit, da Sie nicht wissen können, wie sich die nekrotisierende Pankreatitis in den nächsten 24 h entwickeln wird (Schockgefahr). Am zweiten Tag nach Verlegung auf eine Normalstation steigt die Körpertemperatur der Patientin plötzlich auf 39 °C an. Vor der Untersuchung bedenken Sie die möglichen Ursachen: Könnte sich ein peripankreatischer Abszess gebildet haben? Oder eine eitrige Cholangitis nach ERCP? Oder ein Harnwegsinfekt wegen des liegenden Dauerkatheters? Ihre Untersuchung löst den Fall rasch: beidseits hören Sie basale ohrnahe RGs über der Lunge. An welche zusätzliche Diagnose denken Sie? Die Patientin hatte wegen der inspiratorischen Schmerzen eine flache Atmung über Tage. Hierdurch zog sie sich wahrscheinlich eine (nosokomiale) Pneumonie zu. Sie fordern einen Röntgen-Thorax an, der beidseitige Infiltrate zeigt. Der Pleuraerguss links hat etwas weiter zugenommen. Sie stellen ihre Antibiotikatherapie auf Imipenem/Gentamycin um, in der Hoffnung, nunmehr alle Keime abgedeckt zu haben. Die Patientin entfiebert 48 h nach Umsetzen der Antibiose. Nach einer Woche beginnen Sie mit dem Kostaufbau bei fallenden Lipasewerten. Nach weiteren sieben Tagen gibt die Patientin an, wieder „gesund“ zu sein. Sonographisch sind weiterhin mehrere kleine

Gallenblasensteine nachzuweisen. Was raten Sie ihrer Patientin? Die Patientin wird in der Klinik für Chirurgie zur elektiven Cholezystektomie vorgestellt. Bei klinischem Wohlbefinden erfolgen die laparoskopische Cholezystektomie und nachfolgend die Entlassung nach Hause.

10 Endokrines System

8.1

Anatomie, Physiologie, Biochemie 731

8.2

Krankheitsentstehung 733

8.3

Diagnostische Prinzipien 734

8.4

Schilddrüse 736

8.4.1

Anatomie und Physiologie 736

8.4.2

Diagnostisches Vorgehen bei Schilddrüsen-erkrankungen 738

8.4.3

Struma 741

8.4.4

Hyperthyreose 743

8.4.5

Hypothyreose 749

8.4.6

Thyreoiditis 750

8.4.7

Schilddrüsenmalignome 752

8.5

Kalziotrope Hormone und meta-bolische Knochenerkrankungen 753

8.5.1

Grundlagen 754

8.5.2

Hyperparathyreoidismus (HPT) 756

8.5.3

Hypoparathyreoidismus 760

8.5.4

Renale Osteopathie 761

8.5.5

Osteomalazie und Rachitis 763

8.5.6

Osteoporose 765

8.6

Erkrankungen des Hypothalamus und der Hypophyse 768

8.6.1

Anatomie und Physiologie 768

8.6.2

Pathogenese 769

8.6.3

Störungen der ADH-Sekretion 769

8.6.4

Hypophysenvorder-lappeninsuffizienz (Hypopituitarismus) 772

8.6.5

Hormonaktive Hypophysentumore 774

8.6.6

Erkrankungen des Hypothalamus 781

8.7

Erkrankungen der Nebenniere 782

8.7.1

Anatomie und Physiologie 782

8.7.2

Nebennierenrinden-insuffizienz 785

8.7.3

Überfunktionssyndrome der Nebennierenrinde 787

8.7.4

Phäochromozytom 790

8.7.5

Inzidentalom und Karzinom 791

8.8

Störungen der ovariellen Funktion 792

8.8.1

Übersicht 792

8.8.2

Amenorrhö und Oligo-menorrhö 794

8.8.3

Hirsutismus 795

8.9

Störungen der testikulären Funktion 796

Mit der phylogenetischen Differenzierung der Organismen gewann die Signalübertragung zwischen Gehirn und Organen einerseits und zwischen Organen und Effektorzellen andererseits an Bedeutung. Diese Vernetzung ermöglicht komplexen Organismen die Steuerung und Koordination von Organfunktionen sowie die Aufrechterhaltung der Homöostase. • Die elektrische Signalübertragung ermöglicht eine extrem rasche Anpassung von Körperfunktionen. Sie wirkt durch die obligate Benutzung anatomisch präformierter (Nerven-)Bahnen jedoch stets selektiv und punktuell (z.B. Erregung einer Muskelgruppe). • Die chemische Signalübertragung dagegen ist breit angelegt. Durch die meist strukturspezifische Wirkung der chemischen Substanzen (Bindung an extra- oder intrazelluläre Rezeptoren) ist sie jedoch keineswegs unspezifisch. Viele Zellen des Körpers nehmen an der chemischen Signalübertragung teil (man denke zum Beispiel an die Zytokinproduktion der Immunzellen), einige Zelltypen haben sich jedoch auf die Sekretion chemischer Botenstoffe spezialisiert. Die in solchen Zellen gebildeten Signalstoffe werden Hormone genannt. Diese können entweder über die Blutbahn an entfernte Orte transportiert werden (klassischer endokriner Effekt, z.B. Schilddrüsenhormone) oder lokal auf die Umgebungsstrukturen wirken (parakriner Effekt, z.B. Gastrin des Magens). Darüber hinaus bilden sekretorische Zellen vieler Organe Hormone mit neurotransmitterähnlichen Effekten (neurokrine Wirkung, z.B. VIP, 6.1.2) sowie Hormone mit sowohl parakriner als auch endokriner Wirkung (z.B. die Enterogastrone des Gastrointestinaltrakts, 6.1.2). Abb. 8.1. gibt einen Überblick über die wichtigsten endokrinen Organe. Rolle der Hormone Hormone beeinflussen die Stoffwechselaktivität einzelner Gewebe und Organe

und nehmen damit wichtige Aufgaben bei Wachstum, Entwicklung und Steuerung der Reproduktionsmechanismen wahr. Sie haben jedoch auch adaptive Funktionen, indem sie die Körperantwort situativ verändern können (z.B. als Antwort auf Stress, Trauma, Infektionen, Temperaturänderung, Durst, Hunger oder intravasale Volumenverluste). Darüber hinaus beeinflussen sie Stimmung, Gemüt und die vielfältigen anderen Kapriolen der Psyche, und es ist deshalb nicht verwunderlich, dass der Ausfall vieler Hormone aus dem Betroffenen einen „anderen Menschen“ macht. Einige Hormone sind lebenswichtig, d. h. ihr Wegfall ist mit dem Leben nicht vereinbar (z.B. Kortisol und Thyroxin). Epidemiologie Endokrinologische Störungen sind nicht selten, einige sind echte Volkskrankheiten. Neben dem Diabetes mellitus spielen vor allem die Schilddrüsenerkrankungen und Veränderungen des Knochenstoffwechsels eine erhebliche klinische Rolle; insbesondere die Osteoporose ist in den letzten Jahren in das Zentrum des medizinischen Interesses gerückt ( 8.5.6).

Prüfungsschwerpunkte + + + Hyper-, Hypothyreose, Struma, M. Cushing, M. Addison, Conn-Syndrom + + Hyperparathyreoidismus, Osteoporose, Diabetes insipidus, HVLInsuffizienz, Akromegalie, Androgenmangel + Schilddrüsendiagnostik, Schilddrüsenmalignome, Hypoparathyreoidismus, renale Osteopathie, Osteomalazie, Rachitis, SIADH, Erkrankungen des Hypothalamus

Abb. 8.1:

Überblick über die wichtigsten endokrinen Organe und die von ihnen gebildeten Hormone. [A400–190]

Anatomie, Physiologie, Biochemie Hormonsekretion und -transport Endokrine Hormone gehören verschiedenen biochemischen Klassen mit entsprechend unterschiedlichen Eigenschaften an ( Tab. 8.1): • Polypeptide (sog. Peptidhormone): z.B. Insulin, Prolaktin • Steroide (sog. Steroidhormone): z.B. die Nebennierenrinden- und Sexualhormone • Amine (von einer einzigen Aminosäure abgeleitete Hormone): z.B. die

Schilddrüsenhormone und Katecholamine wie Adrenalin und Dopamin. Da Polypeptide im Verdauungstrakt zerlegt werden, können diese Hormone im Gegensatz zu den anderen Hormonen nicht oral substituiert werden (Beispiel:Insulin). Die Hormone werden in den systemischen Blutkreislauf sezerniert und haben deshalb körperweit jeweils ähnliche Konzentrationen. Eine Ausnahme sind die hypothalamischen Releasinghormone, welche in das hypophysäre Pfortadersystem abgegeben werden und dadurch in der Hypophyse extreme Konzentrationsgipfel erreichen. Viele Hormone (vor allem Steroide und Schilddrüsenhormone) werden in der Blutzirkulation an Proteine gebunden ( Kasten), hier steht nur der ungebundene Hormonanteil (oft unter 1 % der Gesamthormonkonzentration) für biologische Wirkungen zur Verfügung. Durch die Bindung werden Schwankungen in den Plasmaspiegeln abgepuffert. Die Proteinbindung erfolgt dabei zum einen an spezifische Proteine mit hoher Affinität (z.B. thyroxinbindendes Globulin für die Schilddrüsenhormone, kortisolbindendes Globulin für das Kortisol), zum anderen an unspezifische Proteine mit niedriger Affinität, vor allem Albumin.

Bindungsproteine von Hormonen •

Thyroxin: thyroxinbindendes Globulin, thyroxinbindendes Präalbumin

•

Trijodthyronin: thyroxinbindendes Globulin, Albumin

•

Kortisol: kortisolbindendes Globulin

•

Testosteron und Östradiol: sexualhormonbindendes Globulin

• Insulin-like growth factor 1 (IGF-1, Mediator des Wachstumshormons): IGF binding protein (IGFBP). Die Gesamtspiegel der Hormone können durch Konzentrationsveränderungen der Trägerproteine fallen oder ansteigen, ohne dass die biologische Aktivität des Hormons verändert ist. Dies ist für die Interpretation der Laborwerte wichtig.

Tab. 8.1: Die drei Hormonklassen

Hormonwirkung Hormone wirken an extrazellulären oder intrazellulären Rezeptoren. Hierdurch kann ihre unterschiedliche Wirkgeschwindigkeit teilweise erklärt werden: • Steroidhormone und Schilddrüsenhormone sind membrangängig und wirken über intrazelluläre Rezeptoren: Sie binden sich an Proteine vor allem des Zytosols, werden dann als Rezeptor-Hormon-Komplexe in den Zellkern transportiert, wo sie durch Reaktion mit der DNA die Gen-Transkription beeinflussen. Sie wirken deshalb langsam (innerhalb von Stunden). • Peptidhormone können die Zellmembran nicht passieren und wirken daher über extrazelluläre Rezeptoren ( Abb. 8.2), welche wiederum via GTP sog. second messenger aktivieren (z.B. cAMP, Kalzium-Phospholipide oder die Tyrosinkinase). Die second messenger wiederum bewirken: – Änderungen des Ionentransports an der Zellmembran: Dieser „nichtgenomische“ Effekt ist für eine rasche Hormonwirkung innerhalb von Sekunden bis Minuten verantwortlich. – Änderungen der DNA, RNA oder Proteinsynthese: Dieser „genomische“ Effekt erklärt die langsamere Wirkung innerhalb von Minuten bis Stunden.

Abb. 8.2:

Hormonwirkung über extrazelluläre Rezeptoren. Bindung des Peptidhormons an den Rezeptor an der Zelloberfläche mit nachfolgender Aktivierung des second messengers (hier cAMP) und der weiteren Signalkaskade. [A400–190] Die extrazellulären Rezeptoren wurden pharmakologisch bei der Entwicklung so genannter Anti-Hormone benutzt. So besetzt z.B. das bei bestimmten Formen des Mammakarzinoms eingesetzte Tamoxifen die Östrogenrezeptoren. Das RU 486 (Mifeproston) besetzt die Progesteronrezeptoren und blockiert so die für die Aufrechterhaltung der Schwangerschaft erforderliche Progesteronwirkung. Steuerung der Hormonsekretion und -wirkung Hormone unterliegen zum einen einer ausgeprägten Autoregulation durch negatives und positives Feedback, zum anderen wird ihre Sekretion durch neurogene Einflüsse vor allem über den Hypothalamus gesteuert. Daneben wird die Hormonwirkung durch eine Veränderung der Hormonsensitivität der Zielgewebe sowie durch Einflüsse des autonomen Nervensystems beeinflusst.

Abb. 8.3:

Hierarchie der Hormonregulation. [A400–190] Die Regulationsmechanismen im Detail: • Feedback: Im Hypothalamus produzierte Releasinghormone (z.B. TRH) bewirken die Sekretion der Hypophysenhormone (z.B. TSH), welche wiederum die periphere Hormondrüse (z.B. Schilddrüse) zur Produktion bzw. Abgabe des peripheren Hormons (z.B. T3 und T4) veranlassen (Abb. 8.3). Die Konzentration der peripheren Hormone wird von Hypophyse und Hypothalamus gemessen. Bei erhöhten Konzentrationen wird die Abgabe der hypophysären Hormone und der hypothalamischen Releasinghormone gebremst (sog. negatives Feedback). Neben diesem negativen Feedback spielt vor allem bei der Steuerung des Menstruationszyklus ein positives Feedback eine Rolle (Anstieg eines Hormons löst die Sekretion eines übergeordneten Hormons aus; im Falle des weiblichen Zyklus: ansteigende Östrogenkonzentrationen triggern die GnRHSekretion).

• Anzahl und Sensitivität der Hormonrezeptoren: Durch längere Einwirkung erhöhter Hormonkonzentrationen kommt es bei manchen Hormonen (z.B. Insulin, Katecholamine, Angiotensin II) zu einer Verminderung oder erniedrigten Sensitivität der Hormonrezeptoren an den Zielgeweben (sog. downRegulation). Im umgekehrten Falle (d. h. bei chronisch-erniedrigten Hormonspiegeln) kann es durch Erhöhung der Rezeptordichte oder sensitivität zur verstärkten peripheren Hormonwirkung kommen (upRegulation). • Neurogene Einflüsse: Diese erfolgen entweder über das ZNS oder über das autonome Nervensystem: – Steuerung durch das ZNS: Viele Hormondrüsen sind über die hypothalamisch-hypophysäre Achse vielfältigen neurogenen Einflüssen ausgesetzt. Der Hypothalamus ist eine Schaltstelle zwischen Umwelt und Innenwelt und reguliert unter anderem Durst, Hunger und Körpertemperatur, vermittelt aber auch den zirkadianen Rhythmus, Menstruationsrhythmus sowie die Effekte von körperlicher Bewegung, Stress und Emotionen. – Steuerung durch das autonome Nervensystem: Die Sekretion der „Stresshormone“ (v. a. Katecholamine) wird darüber hinaus auch über das autonome Nervensystem beeinflusst. Muster der Hormonsekretion Nur wenige Hormone haben konstante Gewebe- bzw. Serumspiegel; Beispiele sind die Schilddrüsenhormone, deren Spiegel sich im Verlauf der Zeit praktisch nicht ändern. Dies liegt einerseits an einer kontinuierlichen Sekretion der Schilddrüsenhormone, andererseits an ihrer langen Halbwertszeit (T4 etwa hat eine Halbwertszeit von ca. 7 Tagen).

MEN und APS Die pathogenetischen Veränderungen bei Endokrinopathien können primär eine einzige Drüse betreffen (z.B. Hypophysenadenome), sie können jedoch auch nicht-endokrines Gewebe miteinbeziehen (z.B. M. Basedow) oder mehrere endokrine Drüsen gleichzeitig betreffen. Letzteres wird im Rahmen von Neoplasien und von Autoimmunprozessen gesehen: Multiple endokrine Neoplasien (MEN) Dies sind seltene, mutationsbedingte, autosomal-dominant vererbte Erkrankungen mit (meist gutartigen) Neoplasien an verschiedenen endokrinen Organen. • MEN I (Wermer-Syndrom): primärer Hyperparathyreoidismus, Inselzelltumoren des Pankreas (v. a. Gastrinome und Insulinome), Hypophysenadenome

• MEN II A (Sipple-Syndrom): primärer Hyperparathyreoidismus, medulläres Schilddrüsenkarzinom, Phäochromozytom • MEN II B: medulläres Schilddrüsenkarzinom, Phäochromozytom, Schleimhautneurinome, Hautfibrome, marfanoider Habitus (groß, hager, spinnenfingrig). Die zugrunde liegenden Mutationen konnten in den letzten Jahren aufgeklärt werden und ermöglichen so ein genetisches Screening von Familien: MEN II A und MEN II B beruhen auf einer Mutation des RET-Proto-Onkogens (eine Tyrosinkinase) auf Chromosom 10, MEN I hingegen auf einer Genmutation („Menin“-Gen, Funktion unbekannt) auf Chromosom 11. Autoimmune polyglanduläre Syndrome Durch Autoimmunphänomene ausgelöste, in der Regel zur Unterfunktion führende Erkrankung mehrerer Hormondrüsen, oft von nicht-endokrinen Autoimmunphänomenen wie Myasthenia gravis oder Sjögren-Syndrom begleitet. • APS Typ I: primärer Hypoparathyreoidismus, M. Addison, mukokutane Candidiasis • APS Typ II: M. Addison und entweder autoimmune Schilddrüsenentzündung (Schmidt-Syndrom) oder Typ 1 Diabetes mellitus (Carpenter-Syndrom); evtl. treten zusätzlich Zöliakie, Myasthenia gravis oder primärer Hypogonadismus auf • APS Typ III: beliebige Kombination von autoimmuner Schilddrüsenentzündung und zwei anderen Autoimmunerkrankungen (endokriner oder organspezifischer Natur) inklusive perniziöser Anämie, ohne zwingendes Vorhandensein von M. Addison oder Diabetes mellitus. Andere Hormone werden dagegen in Pulsen abgegeben (LH, FSH und ACTH werden z.B. in etwa 2-stündigen Pulsen sezerniert). Darüber hinaus folgt die Sekretion vieler Hormone biologischen Rhythmen (zirkadianer Rhythmus der ACTH-Sekretion sowie der GH-Sekretion, 28-tägiger Rhythmus der Gonadotropine LH und FSH), bei denen z.T. exogene und endogene Faktoren (Licht, Temperatur, Schlaf, Stress) eine Rolle spielen.

Krankheitsentstehung Sowohl die gesteigerte als auch die verminderte Hormonsekretion kann zu endokrinologischen Erkrankungen führen. Auslösend hierfür kann eine Vielzahl von Pathomechanismen sein. Tumoren

Die meisten Tumoren in Hormondrüsen sind gutartig. Sie können entweder aus dem endokrinen Funktionsgewebe entstehen (z.B. Schilddrüsenadenom) und führen dann meist zu einer Überfunktion, sie können aber auch das interstitielle Gewebe betreffen (z.B. bestimmte Schilddrüsenkarzinome) und können dann durch Verdrängung des Funktionsgewebes eine Unterfunktion auslösen. Über- und Unterfunktion können bei multifunktionellen Drüsen wie der Hypophyse auch koexistieren, z.B. indem ein hormonproduzierendes Adenom durch lokale Verdrängungseffekte die Sekretionsleistung des angrenzenden Funktionsgewebes beeinträchtigt. Sonderformen tumorbedingter Endokrinopathien sind: • paraneoplastische Syndrome: Bildung von Substanzen mit hormonähnlicher Wirkung oder aber eines bestimmten Hormons selbst • multiple endokrine Neoplasien (MEN): genetische Defekte lassen hormonsezernierende Neoplasien in mehreren Hormondrüsen entstehen ( Kasten S. 733). Entzündung Entzündungen von Hormondrüsen sind entweder durch Infektionen bedingt (selten, z.B. bakterielle Thyreoidits) oder durch Autoimmunprozesse. Praktisch jede Hormondrüse kann von autoimmunen Prozessen befallen sein. Die mit der autoimmunen Stimulation verbundene Entzündung kann selten zur (transienten) Überfunktion des Organs führen, häufiger ist die Unterfunktion durch Gewebeschädigung und Vernarbung. Sonderformen der autoimmunbedingten Endokrinopathien sind: • M. Basedow: Die im Rahmen dieser Erkrankung produzierten Antikörper stimulieren die Schilddrüse dauerhaft und führen zur Schilddrüsenüberfunktion. • autoimmune polyglanduläre Syndrome ( Kasten S. 733): Diese entstehen durch organübergreifende Autoimmunprozesse. Ausfall des übergeordneten Hormons Fällt das übergeordnete Hormon aus, so kommt es zur Unterfunktion der von diesem Hormon stimulierten Drüse. So führt der Ausfall der hypophysären TSHProduktion zur (dann als sekundär bezeichneten) Hypothyreose.

Pathogenetische Klassifikation von Hormonachsenstörungen • primäre Störung: Störung der Hormondrüse (d. h. des peripheren Abb. 8.4. Hormons), •

sekundäre Störung: Störung auf der Ebene der Hypophyse (d. h. des

glandotropen Hormons) • tertiäre Störung: Störung auf der Ebene des Hypothalamus (d. h. des Releasinghormons). Als autonome Störung wird ein von der physiologischen Feedbackhemmung abgekoppelte Sekretion bezeichnet (z.B. „autonomes“ Schilddrüsenadenom).

Abb. 8.4:

Klassifikation der Hormonachsenstörungen. [A400–190] Enzymdefekte Die Biosynthese vieler Hormone läuft über mehrere enzymatisch katalysierte Schritte. Ist eines der Enzyme defekt, so kommt es zum Mangel des zu bildenden Hormons und zum Aufstau der Vorstufen. Klassischer Vertreter dieser Gruppe ist das vor allem in der Pädiatrie bedeutsame adrenogenitale Syndrom ( 8.7.3). Rezeptoranomalien Ein seltener, aber pathogenetisch wichtiger Mechanismus ist die Resistenz der Hormonrezeptoren. Hierdurch kann ein Hormon trotz normaler oder gar erhöhter Plasmaspiegel keine biologische Wirkung erzielen. Beispiele sind der Pseudohyperparathyreoidismus, die testikuläre Feminisierung, der Typ-2Diabetes sowie die familiäre Schilddrüsenhormonresistenz.

Diagnostische Prinzipien Die Diagnostik bei Endokrinopathien stützt sich auf drei Schritte:

• Erkennen der klinischen Verdachtsmomente • Aufdecken der abnormen Hormonsekretion • Lokalisation der Endokrinopathie. Die Einhaltung der Reihenfolge garantiert eine rasche, schlanke und auch kostengünstige Diagnosefindung. Funktionsdiagnostik kommt vor Lokalisationsdiagnostik.

Häufige Symptome bei Endokrinopathien Allgemeinerscheinungen •

Müdigkeit, Schwäche, Depression

•

Appetitveränderungen

•

Angst, Palpitationen, Tremor

•

Veränderungen des Durstgefühls, Polydipsie, Polyurie

•

Veränderungen des Wärmeempfindens.

Veränderungen des Körperbaus •

Körpergröße (Hochwuchs, Kleinwuchs)

•

Körpergewicht (Gewichtsverlust, Adipositas).

Haut • Veränderungen von Dermis und Epidermis (veränderte Textur und Pigmentierung, Trockenheit, Schwitzen) • Veränderungen der Haare und Hautanhangsgebilde (Haarausfall, Dünnerwerden der Haare, Hirsutismus, Onycholyse). Geschlechtsorgane •

Veränderungen von Libido und Potenz

•

Veränderungen der Pubertät (Pubertas praecox oder Pubertas tarda).

Fertilitätsstörungen •

Zyklusstörungen (Oligo- und Amenorrhö)

• Veränderungen des Brustgewebes: Gynäkomastie, Galaktorrhö, Brustatrophie.

Erkennen der klinischen Verdachtsmomente Dieser Schritt ist oft sehr schwierig, denn Endokrinopathien können zu Beginn klinisch weitgehend unauffällig verlaufen. Dies liegt einerseits daran, dass sich Hormonstörungen mit vielfältigen, oft diffusen und schlecht lokalisierbaren Beschwerden mit einer breiten Differentialdiagnose präsentieren, z.B. allgemeine Schwäche bei Nebenniereninsuffizienz oder Kopfschmerzen bei hypophysären Tumoren. Zum anderen beginnen die Erkrankungen oft schleichend und schreiten nur langsam fort (z.B. Gesichtsveränderungen bei der Akromegalie). Endokrinopathien müssen deshalb auch bei vagen Allgemeinsymptomen differentialdiagnostisch bedacht werden. Neben Allgemeinsymptomen rufen Endokrinopathien vor allem Veränderungen des Körperbaus, der Haut und der Geschlechtsmerkmale bzw. -funktion hervor ( Kasten). Aufdecken der abnormen Hormonsekretion Trotz ihrer extrem niedrigen Konzentrationen im Blut (10−9–10−12 mol/l) stehen für fast alle Hormone empfindliche Labortests (meist Immunoassays) zur Verfügung. Die Interpretation setzt jedoch einige Kenntnis der hormonellen Physiologie voraus ( 8.1): • Proteinbindung: die Messung der Gesamtkonzentration der an Plasmaeiweiße gebundenen Hormone kann irreführend sein, da die Konzentration der Plasmaproteine im Krankheitsfalle evtl. fluktuiert, z.B. Zunahme des geschlechtshormonbindenden Globulins bei Leberzirrhose (→ Abfall des freien Testosterons mit klinischer Feminisierung, 8.9) oder östrogeninduzierte Zunahme des thyroxinbindenden Globulins (auch durch „Pille“). Es sollten deshalb möglichst die freien Hormonfraktionen bestimmt werden. • Physiologische Schwankungen der Hormonspiegel: Nur Hormone mit stabiler Sekretion und langer Halbwertszeit (z.B. Schilddrüsenhormone) können unabhängig von Abnahmezeit und -bedingungen interpretiert werden. Die Spiegel anderer Hormone sind tageszeit- (z.B. Kortisol), menstruationszyklus- (z.B. Östradiol), nahrungs- (z.B. Insulin) und positionsabhängig (z.B. Renin). • Abhängigkeit von externer Stimulation: Alle „Stresshormone“ (Katecholamine, Prolaktin, GH, ACTH, Kortisol) werden durch externe Stressfaktoren beeinflusst. Allein die venöse Punktion kann hier das Ergebnis verfälschen, sodass diese Hormone oft aus liegenden Venenkathetern

abgenommen werden. Provokationsteste Die Interpretation von Basalspiegeln ist aus oben genannten Gründen schwierig. Hinzu kommt, dass geringgradige Hormonstörungen oft keine signifikanten Änderungen der Basalspiegel bewirken, sondern sich evtl. nur an einer Abflachung der Spitzenspiegel zeigen. Durch endokrinologische Provokationsteste können die Unterschiede zwischen Normalzustand und Krankheitszustand akzentuiert werden. Diese nutzen die natürlichen Stimulations- und Feedback-Mechanismen des Körpers aus. Stimulationsteste bringen eine Drüsenunterfunktion stärker zum Vorschein, Suppressionsteste dagegen eine überfunktion bzw. autonome Produktion. • Stimulationsteste: Die Stimulation eines Hormons durch ein übergeordnetes Hormon (entweder glandotropes oder Releasinghormon) deckt die verminderte Sekretionskapazität der gestörten oder geschädigten Drüse auf. Beispiel: Bei der primären Nebenniereninsuffizienz bleibt nach ACTH-Gabe der zu erwartende Anstieg des Serumkortisols aus. Neben übergeordneten Hormonen können auch andere bekannte Stimuli des jeweiligen Hormons verwendet werden, z.B. Arginin oder Clonidin beim Wachstumshormon. • Suppressionsteste: Die Gabe eines peripheren Hormons unterdrückt normalerweise durch den negativen Feedbackmechanismus die Sekretion des vorgeschalteten glandotropen oder Releasinghormons. Unterbleibt die Suppression, so muss eine autonome (d. h. vom Feedbackmechanismus abgekoppelte) Drüsensekretion oder ein ektoper hormonproduzierender Tumor angenommen werden. Beispiel: Beim M. Cushing (ACTH-produzierender Hypophysentumor) bleibt nach Gabe eines synthetischen Steroidhormons die erwartete Suppression der hypophysären ACTH-Produktion aus. Lokalisation der Endokrinopathie Hier kommen die bildgebenden Verfahren zum Einsatz, wobei die vorangeschaltete Funktionsdiagnostik meist schon einen konkreten Verdacht auf den Ort der Störung ergibt: • Ultraschall: vor allem bei der Schilddrüsendiagnostik eingesetzt • CT: zur Darstellung der intraabdominellen Drüsen (z.B. Ovarien, Nebenniere) • MRT: vor allem zur Abklärung intrakranieller Tumoren geeignet (Kraniopharyngeom, Sellatumoren) • nuklearmedizinische Untersuchungen: z.B. 123Jod-Szintigrafie zur Lokalisation einer ektopen Schilddrüse.

Schilddrüse Die Schilddrüse beeinflusst die Stoffwechselaktivität vieler Gewebe. Sie erkrankt häufiger als andere endokrine Drüsen, kann jedoch sowohl funktionell als auch strukturell leichter abgeklärt werden als die meisten anderen Hormondrüsen. Auch sind Schilddrüsenerkrankungen fast immer mit relativ einfachen Mitteln behandelbar. Schilddrüsenerkrankungen manifestieren sich in: • Funktionsstörungen: d. h. Störungen der Sekretion der Schilddrüsenhormone mit entweder Überfunktion (Hyperthyreose) oder Unterfunktion (Hypothyreose) • Strukturveränderungen: Diese können als Vergrößerung das ganze Organ betreffen (diffuse Struma) oder fokal als (benigne oder maligne) Knoten in Erscheinung treten. Nicht jede Strukturveränderung muss gleichzeitig mit einer Funktionsstörung einhergehen.

Anatomie und Physiologie Anatomie Die schmetterlingsförmige Drüse besteht aus zwei durch den Isthmus verbundenen Seitenlappen. Sie ist am Schildknorpel des Kehlkopfs angeheftet und bewegt sich deshalb bei Schluckbewegungen auf und ab ( Abb. 8.5).

Embryologie Das Schilddrüsengewebe deszendiert während der Embryonalentwicklung vom Zungengrund zu ihrem späteren Situs vor der Trachea. Verbliebenes Schilddrüsengewebe kann bisweilen am Zungengrund (Zungen-Schilddrüse mit evtl. Entwicklung einer Zungengrundstruma) oder entlang des Deszensusweges in der Mittellinie des Halses gefunden werden.

Histologie Das Schilddrüsengewebe besteht aus, von einschichtigem kubischen Follikelepithel ausgekleideten, Follikeln. Diese sitzen einer Basalmembran auf. Zwischen den Basalmembranen liegen die parafollikulären Zellen, von denen einige als Kalzitonin-sezernierende C-Zellen besondere sekretorische Aufgaben haben. In den Follikeln liegt

das von den Thyreozyten gebildete Thyreoglobulin, ein jodiertes Glykoprotein, in dessen Verbund die Biosynthese von T3 und T4 stattfindet.

Abb. 8.5:

Anatomie der Schilddrüse. Sie liegt in enger Nachbarschaft zu Trachea, Halsgefäßen, N. recurrens und N. vagus. Die Drüse wiegt etwa 15–25 g (Frauen bis 18 g, Männer bis 25 g) und ist auch im Normalzustand unterhalb des Schildknorpels oft tastbar. [A400–190] Die Abgabe von T3 und T4 aus den Follikeln erfolgt durch Hydrolyse des Thyreoglobulins.

Physiologie Die zentrale Aufgabe der Schilddrüse besteht in der Synthese und Sekretion der Schilddrüsenhormone Trijodthyronin (T3) und Thyroxin (T4). Beide werden aus der Aminosäure Thyrosin durch Anlagerung von elementarem Jod gebildet. T4 enthält 4 Jodatome, T3 dagegen nur 3. •

T3 hat eine Halbwertszeit von etwa einem Tag und ist das biologisch

bei weitem aktivere Hormon (es ist etwa 5-mal aktiver als T4). Es wird

im Gegensatz zum T4 nur in geringen Mengen in der Schilddrüse selbst gebildet, kann jedoch auch peripher z.B. in der Leber mithilfe des Enzyms Dejodase aus T4 gebildet werden (sog. Konversion, hierfür ist lediglich die Abspaltung eines Jodatoms notwendig). Fast das gesamte T3 ist proteingebunden, nur 0,4 % des T3 zirkulieren in der biologisch aktiven, freien Form (fT3). •

T4 hat eine längere Halbwertszeit (ca. 7 Tage) und liegt im Serum

noch stärker proteingebunden vor, nur 0,04 % zirkulieren in der freien Form (fT4). Obwohl es eigene biologische Effekte hat, kommt ihm damit vor allem eine Prohormonfunktion zu, d. h. es ist eine Hormonvorstufe, aus der das biologisch aktive Hormon T3 gebildet wird. Zur biologischen Wirkung der Schilddrüsenhormone,

Abb. 8.6.

T3 und T4 werden in der Schilddrüse im Thyreoglobulin gespeichert und bei Bedarf in die Blutbahn abgegeben. Die Proteinbindung im Blut erfolgt vor allem an ein spezifisches thyroxinbindendes Globulin (TBG), aber auch an Albumin und Präalbumin. Nur der verbleibende freie Anteil des Hormons ist biologisch aktiv und nimmt an der Rückkopplungsregulation teil.

Abb. 8.6:

Die Wirkungen der Schilddrüsenhormone auf die verschiedenen Zielorgane. [L157] Die Menge und Bindungsfähigkeit der Bindungsproteine unterliegt vielfältigen physiologischen und pathophysiologischen Einflüssen. Die Gesamtmenge der transportierten Schilddrüsenhormone schwankt deshalb, nicht jedoch ihr freier Anteil. Deshalb sollten, wenn möglich, die freien Hormone bestimmt werden.

Jodaufnahme Jodid wird von den Thyreozyten aktiv mithilfe eines speziellen Transportsystems (dem Natrium-Jodid-Symporter) aufgenommen und zu elementarem Jod oxidiert (Jodination) und daraufhin in das Thyrosin eingebaut (Jodisation). Der Tagesbedarf des Erwachsenen an Jod liegt bei 200 μg, welcher in Deutschland insbesondere in Gebirgsregionen nur durch Substitution der Nahrung erreicht werden kann.

Hypothalamisch-hypophysärer Regelkreis Synthese der Schilddrüsenhormone T3 und T4 sowie ihre Abgabe aus Thyreoglobulin unterliegen dem stimulierenden Einfluss des im Hypophysenvorderlappen produzierten thyroid stimulating hormone (TSH oder Thyreotropin). Dessen Sekretion wiederum erfolgt als Antwort auf die Sekretion des TRH (thyrotropin releasing hormone) durch den Hypothalamus. Diese Achse aus Hypothalamus, Hypophysenvorderlappen und Schilddrüse wird dadurch zum Regelkreis, dass die freien Schilddrüsenhormone im Serum einen hemmenden Einfluss auf die TSH-Sekretion, womöglich auch auf die TRHSekretion besitzen (negativer Feedback-Mechanismus). TSH stimuliert nicht nur die Synthese von T3 und T4 in den Follikeln sowie die Hydrolyse des Thyreoglobulins und damit die Abgabe der bereits synthetisierten Schilddrüsenhormone, es stimuliert auch das Wachstum der Schilddrüsenzellen selbst. Hierdurch kommt es nach längerer Einwirkung hoher TSH-Konzentrationen zur Struma.

Diagnostisches Vorgehen bei Schild-drüsenerkrankungen Anamnese und Befund Anamnese • Größenveränderung der Schilddrüse, Druck- oder Kloßgefühl, Heiserkeit, Dyspnoe, Stridor • Schilddrüsenerkrankungen in der Familie (insbesondere Struma) • Medikamentenanamnese, Ernährungsgewohnheiten (jodiertes Salz? Fisch?), Kontrastmittelapplikation in den letzten Monaten (die damit verbundene Jodzufuhr kann eine latente Hyperthyreose manifest werden lassen)

• gezielte Fragen nach Symptomen einer Schilddrüsenüberfunktion oder unterfunktion (8.4.4 und 8.4.5).

Befund Die Schilddrüse wird immer am sitzenden Patienten untersucht: • Inspektion des Halses (sichtbare Struma?) • Palpation der Schilddrüse (erfordert viel Erfahrung): Palpation von vorne mit beiden Daumen bzw. von hinten mit den übrigen Fingern beider Hände, Patient schlucken lassen, sodass einem die Schilddrüse über die Finger gleitet. Die Schilddrüse ist immer schluckverschieblich, auch wenn sie vergrößert ist (Abgrenzung von nichthyreoidalen Schwellungen). • ggf. Auskultation (bei stark vaskularisierter Struma, etwa bei M. Basedow, kann ein „Schwirren“ zu hören sein) • ausführliche Allgemeinuntersuchung mit besonderem Augenmerk auf Haut (Myxödem, 8.4.5, Feuchtigkeit, Haartextur), Herz-Kreislauf-System (Herzrhythmusstörungen, Bradykardie, Tachykardie, Hypertonie, Hypotonie), Augen (erweiterte Lidspalte und Exophthalmus bei M. Basedow).

Abklärung der Schilddrüsenfunktion Bestimmung des basalen TSH Das basale, d. h. nicht durch Stimulationsverfahren angeregte TSH ist der empfindlichste Parameter zur Beurteilung der Schilddrüsenfunktion. Dieser Wert kann selbst dann schon eine Funktionsstörung der Schilddrüse anzeigen, wenn die peripheren Schilddrüsenhormone noch im Normbereich liegen: Bei eingeschränkter Sekretionskapazität der Schilddrüse zum Beispiel steigt das TSH an, durch die damit verbundene vermehrte Stimulation der Schilddrüse ist der Gesamtausstoß an Schilddrüsenhormonen trotz der Funktionseinschränkung normal (sog. latente = fakultative = subklinische Funktionsstörung). Zur Normabweichung der peripheren Schilddrüsenhormone (sog. manifeste Funktionsstörung) kommt es erst, wenn die Schilddrüse trotz erheblicher Stimulation mit den Bedürfnissen des Organismus nicht mehr Schritt halten kann ( Tab. 8.2).

Tab. 8.2: Typische Laborkonstellationen bei Funktionsstörungen der Schilddrüse * Normbereich 0,4–4 mU/l Bei der Interpretation des TSH ist allerdings zu beachten, dass die Konzentration an TSH nicht nur über das negative Feedback bei einer primären Schilddrüsenstörung verändert sein kann, sondern auch hypophysäre oder hypothalamische Störungen der TSH-Sekretion widerspiegeln kann. Solche sekundäre und tertiäre Schilddrüsenstörungen sind allerdings so selten, dass sich die alleinige Bestimmung des TSH ohne gleichzeitige Bestimmung der peripheren Schilddrüsenwerte als Screeningtest der Schilddrüsenfunktion durchgesetzt hat.

Bestimmung der peripheren Schilddrüsenhormone Die Gesamtkonzentration der peripheren Schilddrüsenhormone T3 und T4 ist bei Hyperthyreose erhöht und bei Hypothyreose erniedrigt. Sie kann jedoch auch auf eine Erhöhung des thyroxinbindenden Globulins (TBG), etwa bei Östrogentherapie oder Schwangerschaft, zurückzuführen sein, ohne dass eine Hyperthyreose vorliegt. Umgekehrt können T3 und T4 bei Leberzirrhose oder nephrotischem Syndrom erniedrigt sein (vermindertes TBG), ohne dass eine Hypothyreose vorliegt. Heute werden deshalb fast nur noch die freien Hormonwerte (fT3 und fT4) bestimmt.

TRH-Test Dieser Stimulationstest, bei dem die TSH-Spiegel vor und nach i. v.-Gabe von TRH bestimmt werden, wird heute nur noch bei Verdacht auf sekundäre

bzw. tertiäre Schilddrüsenfunktionsstörungen durchgeführt oder dann, wenn die Bestimmung des basalen TSH keine eindeutige Zuordnung erlaubt. Der TRH-Test ist hochpositiv (überschießende TSH-Antwort auf TRH-Gabe) bei primärer Hypothyreose, negativ bei sekundärer (hypophysärer) Hypothyreose und positiv bei tertiärer (hypothalamischer) Hypothyreose.

Ätiologische Abklärung und bildgebende Untersuchungen Sonographie (

Abb. 8.7 und 8.8)

Unverzichtbare Routinemethode für:

Abb. 8.7:

Sonographischer Normalbefund der Schilddrüse. Zur Volumenbestimmung müssen die Längs- und Querdurchmesser ermittelt werden (weiße Kreuzchen). [M103]

Abb. 8.8:

Schematische Darstellung eines sonographischen Normalbefundes der Schilddrüse. [L157] • Aussagen über mögliche Strukturveränderungen, z.B. zur Abklärung von Schilddrüsenknoten (solide oder zystische Veränderungen?) • Aussagen zum Echomuster, z.B. charakteristische Echoarmut bei Autoimmunthyreoiditis • Bestimmung der Schilddrüsenvolumina: Die oberen Grenzwerte des normalen Schilddrüsengewebes betragen bei Frauen 18 ml, bei Männern 25 ml Volumen (oder Daumenregel: die normale Schilddrüse ist nicht größer als das Daumenendglied des entsprechenden Patienten). • Steuerung der Feinnadelbiopsie ( unten).

Szintigrafie Prinzip: Funktionell aktive Follikelzellen nehmen neben stabilem Jod auch verschiedene andere, radioaktive Substanzen auf. Daher ist eine Aussage über den Funktionszustand des Schilddrüsenparenchyms sowie eine Lokalisation funktionsgestörter Areale möglich („Funktionstopografie“). Die Aufnahme des Radionuklids ist bei erhöhten Jodkonzentrationen gestört. 4-6 Wochen vor der Untersuchung sollten deshalb keine jodhaltigen Medikamente oder Kontrastmittel gegeben werden und auch keine jodhaltigen Desinfektionsmittel ® (z.B. Betaisodona) verwendet werden.

Meist wird die quantitative Szintigrafie mit 99mTechnetium-Pertechnetat (99mTcO4) durchgeführt. Die Tc-Aufnahme erlaubt die Quantifizierung der Schilddrüsenfunktion bzgl. der Jodaufnahme. Darüber hinaus sind folgende funktionstopographische Aussagen über unterschiedlich speichernde Schilddrüsenareale möglich:

Abb. 8.9:

Schilddrüsenszintigrafie eines kalten Schilddrüsenknotens im rechten Schilddrüsenlappen. Im Bereich des Knotens speichert sich kein Technetium ein, während das übrige Schilddrüsengewebe eine normale Technetiumaufnahme zeigt. [E179–168] • kalter Knoten ohne nennenswerte Speicherung, z.B. Zyste, Schilddrüsenkarzinom ( Abb. 8.9). Die Karzinomwahrscheinlichkeit in einem szintigraphisch kalten, sonographisch echoarmen, nicht-zystischen Knoten beträgt 5–8 %. Jeder szintigraphisch kalte Knoten, der sonographisch nicht echofrei (d. h. zystisch) ist, ist malignitätsverdächtig und daher abklärungsbedürftig. • warmer Knoten( Abb. 8.10) mit im Vergleich zur normal belegten Umgebung stärkerer Speicherung (z.B. autonomes Adenom, unifokale Autonomie) • heißer Knoten ( Abb. 8.11) mit intensiver Speicherung bei subnormaler Speicherung des übrigen Schilddrüsengewebes (z.B. dekompensiertes autonomes Adenom) • diffuse Mehrspeicherung (z.B. bei disseminierter thyreoidaler

Autonomie).

Abb. 8.10:

Kompensiertes autonomes Adenom im linken Schilddrüsenlappen (warmer Knoten). Im Bereich des Adenoms reichert sich das Technetium intensiv an, das übrige Gewebe speichert noch im normalen Umfang. [E179–168]

Abb. 8.11:

Dekompensiertes autonomes Adenom (heißer Knoten) im linken Schilddrüsenlappen. Während das Adenom intensiv Technetium aufnimmt, ist die Speicherung im Restgewebe unterdrückt. [E179–168]

Suppressionsszintigramm Geringgradige Autonomien können sich sowohl dem laborchemischen als auch

dem szintigraphischen Nachweis entziehen, insbesondere dann, wenn sie disseminiert sind und somit nicht durch eine inhomogene Nuklidbelegung auffallen. Zum Ausschluss und ggf. zur Quantifizierung des autonomen Potenzials der Schilddrüse ist deshalb die Szintigrafie unter medikamentös supprimiertem TSH indiziert (Suppressionsszintigramm, das TSH sollte dabei < 0,1 mU/l liegen). Hierfür muss der Patient vor der Untersuchung mehrere Wochen Thyroxin einnehmen. In der Suppressionsszintigrafie stellt sich nur noch autonomes Gewebe dar, d. h. Areale, die sich der Regulierung durch TSH entzogen haben.

Schilddrüsenknoten Schilddrüsenknoten sind, v. a. im höheren Alter, häufig. Meist liegen gutartige Adenome, Kolloidknötchen, Zysten oder knotige Entzündungen (z.B. bei Thyreoiditis) zugrunde. Folgende Risikofaktoren sprechen für ein malignes Geschehen: • Anamnese: vorhergegangene Bestrahlung (z.B. gegen Thymusvergrößerung oder Hämangiome), neu aufgetretener Knoten mit raschem Wachstum, jugendliches Alter, männliches Geschlecht, positive Familiengeschichte (medulläres Karzinom) • Befund: harter, fixierter singulärer Knoten, Lymphadenopathie, Heiserkeit (Stimmbandlähmung) • Bildgebung: kalter Knoten in der Szintigrafie, solide, oft echoarme Struktur im Ultraschall. Einzelknoten sollten deshalb immer mittels Sonographie, Szintigraphie und ggf. durch Feinnadelpunktion abgeklärt werden.

Feinnadelbiopsie (Aspirationszytologie) Diese wird zur zytologischen Klärung einer fokalen Läsion durchgeführt (Adenom? Thyreoiditis? Zyste? Karzinom?). Die Punktion sollte stets unter Ultraschallkontrolle erfolgen.

Schilddrüsenautoantikörper Die autoimmune Entzündung der Schilddrüse ist eine der häufigsten Ursachen einer Schilddrüsenfunktionsstörung (z.B. HashimotoThyreoiditis, M. Basedow). Bestimmt werden können Autoantikörper gegen verschiedene antigene Bestandteile der Schilddrüse:

Größeneinteilung der Struma nach WHO • Stadium 0: keine Struma

• Stadium I: tastbare Struma • Stadium I a: auch bei zurückgebeugtem Hals ist die Schilddrüse nicht sicht- oder tastbar, weist aber kleine Strumaknoten bei sonst normal großer Schilddrüse auf • Stadium I b: tastbare Struma, die nur bei zurückgebeugtem Hals sichtbar wird • Stadium II: Struma bei normaler Kopfhaltung sichtbar • Stadium III: sehr große Struma mit lokalen Stauungs- und Kompressionzeichen. • Thyreoglobulinantikörper (TgAK, früher TAK): erhöht bei HashimotoThyreoiditis, unspezifisch. • Autoantikörper gegen thyreoidale Peroxidase (TPO-AK, früher mikrosomale Antikörper, MAK): erhöht bei Hashimoto-Thyreoiditis (in etwa 90 %), teilweise auch beim M. Basedow. • Autoantikörper gegen TSH-Rezeptor (TRAK, früher Thyreoidea stimulierende Immunglobuline, TSI), finden sich typischerweise beim M. Basedow.

Struma Als Struma wird grundsätzlich jede Vergrößerung der Schilddrüse bezeichnet, unabhängig von ihrer Konsistenz oder einer möglicherweise gleichzeitig bestehenden Funktionsstörung. Eine Struma kann eutop (normale Lage der Schilddrüse im Halsbereich oder substernal) oder dystop (intrathorakal oder am Zungengrund) gelegen sein. Die WHO unterscheidet nach klinischen Kriterien 3 Stadien der Schilddrüsenvergrößerung ( Kasten S. 740). Diese Einteilung wird heute durch sonographische Größenmessungen ergänzt (obere Normgrenze für Frauen 18 ml, für Männer 25 ml). Die normale Größe der Schilddrüse ist allerdings von der endemischen Jodversorgung abhängig (die Schilddrüsen deutscher Kinder sind im Schnitt doppelt so groß als die skandinavischer Kinder). Über 200 Mio Menschen leiden weltweit unter einer Struma, so auch ca. 15 % der Deutschen. Dabei besteht aufgrund der unterschiedlichen geologischen Gegebenheiten ein Süd-Nord-Gefälle. In Küstengebieten ist die Strumaprävalenz durch den Fischverzehr etwas geringer. In den USA sind durch die weit verbreitete Verwendung von Jodsalz nur etwa 2 % der Bevölkerung von einer Struma betroffen.

Klinik Nicht selten ist die Struma ein Zufallsbefund, und der Arzt wird wegen kosmetischer Bedenken aufgesucht ( Abb. 8.12). Die Konsistenz der Struma ist je nach Ätiologie, Stadium und Ausprägung variabel ( Kasten). Evtl. spürt der Patient ein Druck- oder Kloßgefühl im Hals, später können Schluckbeschwerden und ein Gefühl der Luftnot auftreten. Bei länger bestehender, großer Struma kann ein inspiratorischer Stridor als Folge der druckbedingten Tracheomalazie entstehen (heute ebenso wie die durch Gefäßkompression bedingte obere Einfluss-Stauung selten).

Ätiologie und Pathogenese Endemischer Jodmangel („Endemische Struma“) Dies ist die in den meisten Ländern häufigste Form ( Abb. 8.13). Betroffen sind vor allem die Bewohner von Gebirgsregionen, aber auch Menschen mit erhöhtem Jodbedarf (z.B. während der Wachstumsphase, Schwangerschaft und Laktation). Durch den endemischen alimentären Jodmangel entsteht eine Hyperplasie und Hypertrophie der Thyreozyten ( Kasten S. 742). Klinisch besteht in den ersten Jahren eine diffuse Schilddrüsenvergrößerung (Struma parenchymatosa), später kommt es durch regressive und degenerative Veränderungen oft zum knotigen Gewebeumbau (Knotenkropf, Struma nodosa).

Abb. 8.12:

20-jährige Patientin mit Struma nodosa vor und nach Operation (Pfeil: Strumektomie-Narbe). Die Patientin war euthyreot. [T127]

Formen der Struma • weich und symmetrisch: oft bei Jodmangel, aber auch bei M. Basedow • knotig: z.B. bei autonomen Adenomen, im Spätstadium des Jodmangels oder bei Hashimoto-Thyreoiditis • schmerzhaft und hart: bei akuter oder subakuter Thyreoiditis • schmerzlos und hart: bei Schilddrüsenkarzinom

• eisenhart (sog. Riedel-Struma,

8.4.6).

Abb. 8.13:

Jodversorgung in verschiedenen Ländern. [L157] Jodmangel kann neben der Struma auch eine thyreoidale Autonomie auslösen ( 8.4.4), sodass bei manchen Patienten in der Struma autonome Knoten vorliegen. Diese können wie alle Formen der Autonomie in eine hyperthreote Stoffwechsellage übergehen, sodass dann ein hyperthyreoter Knotenkropfvorliegt.

Seltenere Ursachen der Struma („Sporadische Struma“) Neben dem Jodmangel können folgende Mechanismen eine Struma bedingen:

Jodmangel Ein Jodmangel ist üblicherweise definiert als eine Jodidausscheidung von weniger als 100 μg Jodid/g Kreatinin im Urin. Die Schilddrüse kann sich zunächst durch vermehrte Jodutilisation und eine verstärkte Sekretion von T3 (spart ein Jodatom ein) an den Mangelzustand anpassen. Erst bei extremer Jodarmut wird die TSH-Bildung durch Abfall der produzierten Hormonmenge angeregt und führt zur Strumabildung. Folgen des Jodmangels sind: • Auto- und parakrine Sekretion von Wachstumsfaktoren, wie z.B. epidermal growth factor (EGF), der seinerseits zur Hypertrophie und Hyperplasie der Schilddrüse (Struma) führt. Diese Zunahme des Funktionsgewebes kann die Jodutilisation oft langfristig verbessern, führt aber häufig zu nachteiligen raumfordernden Effekten ( Text).

• Schilddrüsenautonomie: Sie ist zumindest zum Teil durch Jodmangel bedingt und stellt wohl eine Fehladaption an einen chronischen Jodmangel dar ( 8.4.4). Bei fast allen älteren Strumapatienten lässt sich zumindest ein gewisses Maß an Autonomie nachweisen. • strumigene Substanzen (bestimmte Kohlsorten, Manjok, Thiocyanate, Lithium u. a.): Diese Substanzen behindern die Jodverwertung oder die Synthese von Schilddrüsenhormonen und führen so zu einer meist diffusen Struma. • M. Basedow: Die autoimmune Stimulation im Rahmen des M. Basedow geht oft mit einer erheblichen Schilddrüsenvergrößerung einher. Diese ist so stark vaskularisiert, dass u. U. ein Schwirren getastet oder ein thyreoidales Strömungsgeräusch auskultiert werden kann. • Schilddrüsenentzündungen (

8.4.6)

• maligne Tumoren (Schilddrüsenkarzinom, Lymphom, Metastasen) • Stimulation durch TSH- oder TRH-produzierende Tumoren • Jodverwertungsstörungen: seltene, oft angeborene Biosynthesedefekte der Schilddrüsenhormone • Hormonresistenz: Unzureichende Wirkung der Schilddrüsenhormone in den Zielzellen der Körpergewebe (sowohl TSH als auch fT4 und fT3 sind erhöht).

Diagnostisches Vorgehen Dieses hat drei Zielrichtungen: • Feststellung der Stoffwechsellage durch Bestimmung des TSH ( 8.3)

Tab.

• Quantifizierung der Schilddrüsenvergrößerung: Neben der körperlichen Untersuchung erfolgt diese durch sonographische Volumenbestimmung, evtl. auch durch CT (Erfassung retrosternaler oder thorakaler Strumaanteile). Eine Trachealkompression kann durch Tracheazielaufnahmen abgeklärt werden. • ätologische Zuordnung durch Sonographie (z.B. Echoarmut bei Entzündung), Szintigraphie (bei Verdacht auf Autonomie oder Malignität) und ggf. Bestimmung der Schilddrüsenantikörper (Ausschluss einer Hashimoto-Thyreoiditis oder eines M. Basedow).

Therapie

Die endemische Struma kann auf drei Wegen therapiert werden: medikamentös, operativ oder nuklearmedizinisch.

Tab. 8.3: Mögliche Schilddrüsenfunktion bei Struma

Die Therapie der nicht-endemischen Strumaformen folgt jeweils spezifischen Ansätzen, sie ist in den entsprechenden Abschnitten besprochen.

Medikamentöse Therapie Zur antihyperplastischen Strumatherapie stehen zwei Substanzen zur Verfügung: Jodid und Thyroxin. Über die Frage, welche der beiden Therapieformen die effektivere ist, sind regelrechte Glaubenskriege entbrannt. Darüber wird oft vergessen, dass die entscheidende Frage in der Strumatherapie die der Frühzeitigkeit des Therapiebeginns ist. Die medikamentöse Behandlung ist bei lange bestehenden, bereits regressiv umgebauten Strumen wirkungslos. Dagegen sprechen juvenile, parenchymatöse Strumen sowohl auf Jodid als auch auf Thyroxin gut an. • Jodid beseitigt den intrathyreoidalen Jodmangel und dadurch die kompensatorische Hyperplasie. Bei Patienten > 40 J. muss vor Therapiebeginn das Vorliegen einer funktionell relevanten Autonomie durch TSH-Bestimmung ausgeschlossen werden, um die Gefahr einer durch Jodidgabe ausgelösten hyperthyreoten Dekompensation zu vermeiden. • Erweist sich der Erfolg einer z.B. 6-monatigen alleinigen Jodtherapie als unzureichend, wird auf die Kombinationstherapie mit LThyroxin und Jod übergegangen. • Eine Alternative ist die Gabe von Schilddrüsenhormonen (L-Thyroxin = T4), welche vor allem bei großer Struma mit erhöhten TSH-Spiegeln erfolgreich sein kann. Thyroxin wird dabei so hoch dosiert, dass der TSH-Spiegel in einen niedrig-normalen Bereich fällt (0,3–0,5 mU/l).

Subtotale Strumektomie Die operative Therapie ist für große Knotenstrumen, insbesondere bei lokalen mechanischen Komplikationen oder bei Malignomverdacht angezeigt. In der Regel werden beide Schilddrüsenlappen subtotal reseziert, das heißt unter Belassung eines möglichst noch ausreichend funktionstüchtigen Geweberestes. Postoperativ ist eine Rezidivprophylaxe mit Jodid und ggf., bei nicht ausreichendem Restgewebe, eine Substitution mit L-Thyroxin erforderlich. Bei der Substitutionstherapie wird Thyroxin so dosiert, dass der TSH-Spiegel im Normbereich liegt. Risiken der Strumektomie liegen v. a. in der möglichen Läsion des N. recurrens (in ca. 1 %), welche zu chronischer Heiserkeit oder, bei beidseitiger Schädigung, zur Stimmbandlähmung führen kann. Die versehentliche Mitentfernung der innerhalb der Kapsel an den oberen und unteren Polen lokalisierten Epithelkörperchen birgt die Gefahr der postoperativen parathyreopriven Tetanie sowie des langfristig substitutionspflichtigen Hypoparathyreoidismus (in ca. 1–3 %).

Radiojodtherapie Die Radiojodtherapie ist eine risikoärmere Alternative zum operativen Vorgehen. Der Therapieeffekt tritt erst nach ca. 3–6 Monaten ein, eine Volumenreduktion um 30–50 % ist möglich. Mögliche Nebenwirkung ist eine substitutionspflichtige Hypothyreose.

Strumaprophylaxe Der tägliche Bedarf an Jodid von 180–200 μg bei Jugendlichen und Erwachsenen kann in Jodmangelgebieten (zu denen der größere Teil Mitteleuropas gehört) über die normale Nahrungsaufnahme meist nicht gedeckt werden. Fischreiche Nahrung und die Verwendung von jodiertem Speisesalz (20 μg/g) können eine gewisse, aber oft unzureichende Abhilfe schaffen. Eine Prophylaxe mit Jodidtabletten wird generell während der Schwangerschaft und der Stillzeit empfohlen.

Hyperthyreose Die Hyperthyreose ist durch einen Überschuss von Schilddrüsenhormonen an den Zielorganen gekennzeichnet und spiegelt eine bedarfsübersteigende Funktionslage der Schilddrüse wider („Überfunktion“). Sie ist in aller Regel auf eine Störung der Schilddrüse, extrem selten der übergeordneten Steuerzentren (sekundäre und tertiäre Überfunktion) zurückzuführen. Je nach Schweregrad wird unterschieden:

• latente (subklinische) Hyperthyreose: Hier sind die peripheren Schilddrüsenwerte noch im Normalbereich, das TSH ist jedoch supprimiert. • manifeste Hyperthyreose: Die peripheren Schilddrüsenwerte sind erhöht, klinische Symptome liegen (meist) vor. In 5 % liegt eine isolierte T3-Erhöhung bei normalem T4 vor. • thyreotoxische Krise (Thyreotoxikose): lebensbedrohliche Verschlimmerung der hyperthyreoten Stoffwechsellage ( unten). Die Hyperthyreose ist häufig: 2 % aller Frauen durchlaufen in ihrem Leben eine klinische Hyperthyreose. Frauen sind 5-mal häufiger betroffen als Männer. Bei jüngeren Patienten liegt der Hyperthyreose typischerweise ein M. Basedow zugrunde, während sich bei älteren Patienten eher eine Autonomie bei Struma nodosa findet.

Klinik Kaum ein Krankheitsbild variiert so stark wie die Hyperthyreose. Es gibt wohl kaum einen Arzt, der nicht schon eine Hyperthyreose übersehen hätte. Beim alten Menschen kann z.B. ein Vorhofflim mern bzw. eine Herzinsuffizienz das einzige Symptom sein, oder es können sich eine Apathie oder Depressionen entwickeln, wodurch sich überschneidungen zum hypothyreotischen Krankheitsbild ergeben. Bei jungen Patienten ist manchmal nur der „ausgeflippte“ Gefühlshaushalt augenfällig. Die Symptome resultieren aus der Wirkung der Schilddrüsenhormone ( 8.14):

Abb.

• Hypermetabolismus: Schweißneigung mit Wärmeintoleranz, Gewichtsverlust • erhöhte Katecholaminempfindlichkeit des Herzens (adrenerge Stimulation): z.B. Tachykardie, Rhythmusstörungen, Palpitationen, evtl. Herzinsuffizienz • Wirkung auf Haut, Nerven- und Muskelgewebe: Diarrhö, Haarausfall, Myopathie, warme Peripherie, evtl. Palmarerythem. Ein sehr charakteristisches Zeichen ist der feinschlägige Fingertremor. • psychische Symptome: Unruhe, Nervosität bis hin zur Psychose, selten aber auch Adynamie und Müdigkeit ( Aus Patientensicht).

Abb. 8.14:

Symptomenspektrum bei Hyperthyreose. [L157]

Latente Hyperthyreose Eine Schilddrüsenautonomie führt zunächst nur zur Suppression der TSHAusschüttung (und damit zum Wegfallen der im „normalen“ Schilddrüsengewebe stattfindenden Hormonproduktion), ohne dass es zur Erhöhung der peripheren Hormonspiegel kommt. Trotz normaler Hormonwerte kann eine latente Hyperthyreose jedoch symptomatisch werden, typischerweise durch phasenweises Herzrasen (meist kurz nach dem Zubettgehen).

Thyreotoxische Krise Diese akut lebensbedrohliche Entgleisung einer meist vorbestehenden Hyperthyreose wird oft durch die Gabe jodhaltiger Kontrastmittel bei vorbestehender funktioneller Autonomie ausgelöst, seltener durch schwere Infektionen, Trauma oder Operation. Klinisch finden sich eine extreme Sinustachykardie oder Tachyarrhythmie bei Vorhofflimmern, hohes Fieber, Unruhe sowie Schwitzen, Erbrechen, Exsikkose, Delirium und Muskelschwäche, im Endstadium kommen Schock und Koma hinzu. Therapie

Kasten S. 747.

Ätiologie und Pathogenese Funktionelle Autonomie Hierbei handelt es sich um eine TSH-unabhängige, d. h. dem hormonellen Regelkreis entzogene und damit nicht mehr bedarfsgerechte Schilddrüsenhormonproduktion. Die Ursachen der autonomen Entwicklung sind unbekannt, sie stellt wahrscheinlich eine durch Jodmangel ausgelöste Fehladaption dar. Je nach Verteilungsmuster der autonomen Bezirke im Szintigramm unterteilt man in unifokale („autonomes Adenom“), multifokale und disseminierte Autonomie. Eine hyperthyreote Stoffwechsellage entwickelt sich erst dann, wenn die autonome Zellmasse so groß ist, dass die autonom produzierte Hormonmenge den körperlichen Bedarf übersteigt. Dies findet meist erst nach jahrelangem Bestehen der Autonomie statt. Durch exogene Jodzufuhr kann eine bis dahin latente Hyperthyreose manifest werden. Deshalb sollte eine funktionelle Autonomie vor einer Strumabehandlung mit Jodid ausgeschlossen werden. Auch vor Applikation jodhaltiger Kontrastmittel bei Risikopatienten (anamnestische Schilddrüsenerkrankung, höheres Alter) ist der Autonomieausschluss obligat.

Morbus Basedow (Graves’ disease) Der Merseburger Arzt von Basedow und sein englischer Kollege Graves beschrieben dieses Krankheitsbild unabhängig voneinander um 1840. Nach heutiger Auffassung handelt es sich um eine Multisystemerkrankung autoimmuner Genese, die mit einer Hyperthyreose, einer diffusen Struma sowie mit einer Ophthalmopathie und Dermopathie einhergehen kann ( Kasten S. 746).

Aus Patientensicht: Hyperthyreose Ein Patient mit Hyperthyreose leidet subjektiv vor allem unter den psychischen Folgen der Erkrankung. Darüber hinaus stehen die manchmal als bedrohlich empfundenen Herzrhythmusstörungen im Vordergrund, welche sich typischerweise abends nach dem Zubettgehen als Herzrasen manifestieren. Psychische Veränderungen Die Veränderungen beginnen häufig schleichend und werden vom Patienten und seiner Umgebung zunächst nicht wahrgenommen. Der Patient selber wird zunehmend rastlos, nervös, leicht erregbar und emotional labil. Er hat oft das Gefühl, dass nicht er nervös sei, sondern seine Umgebung. Für den Patienten quälend können zudem Schlafstörungen sein. Hilfestellungen Sowohl bei Schilddrüsenautonomie als auch bei M. Basedow ist eine langfristige Behandlung erforderlich. Viele Patienten können die dazu erforderliche Motivation nur bei ausreichender Information über die Erkrankung und ihre Therapiemöglichkeiten aufbringen. Die Radiojodtherapie ist für viele Patienten (und leider auch Ärzte) mit irrationalen Ängsten verbunden, welche es durch sorgfältige Aufklärung abzubauen gilt. Patienteninformation Der Patient und ggf. auch seine Angehörigen müssen wissen, dass er keine jodhaltigen Substanzen aufnehmen darf, da sie zu einer Entgleisung bis hin zur thyreotoxischen Krise führen können. Auf jodiertes Speisesalz sollte verzichtet werden, auch wenn hierin nur geringe Mengen Jodid enthalten sind. Insbesondere muss der Patient wissen, dass Röntgenkontrastmitteluntersuchungen, wenn überhaupt, nur nach vorheriger Rücksprache mit dem behandelnden Arzt durchgeführt werden können. Da Jod in verschiedenen Medikamenten enthalten ist (z.B. Amiodaron, verschiedene Augentropfen), darf der Patient keine Medikamente ohne Wissen seines Arztes einnehmen. Bei thyreostatischer Behandlung muss der Patient über mögliche

Nebenwirkungen der eingesetzten Medikamente informiert sein und vor allem wissen, dass die Behandlung erst nach 1–2 Monaten „wirkt“. Manche Patienten haben sich an das hyperthyreote „Unter-Strom-Stehen“ so gewöhnt, dass sie sich mit dem Wegfall der Überstimulation nicht gerne abfinden. Für weibliche Patientinnen stellt zudem die Gewichtszunahme unter der Therapie ein Problem dar, das die Compliance gefährden kann. Dagegen wird die wieder zunehmende Haarfülle in aller Regel begrüßt. Äußere Umgebung Ein hyperthyreoter Patient ist an sich schon nervös und hektisch. Unruhe und Hektik in seinem Umfeld wirken sich oft ungünstig aus. Dies sollte der Arzt mit dem Pflegepersonal, dem Patienten, aber auch mit dessen Angehörigen besprechen. Folgende Maßnahmen sind wichtig: • Der Patient sollte ein ruhiges Zimmer erhalten – in schweren Fällen muss der Patient Bettruhe einhalten. • Wenn der Patient sich durch Besucher weiter aufregt, sollten die Besuche eingeschränkt werden. • Die Raumtemperatur sollte den Wünschen des Patienten angepasst werden, meist empfindet er Temperaturen unter 20 ° C als angenehm. • Der Patient sollte auf koffeinhaltige Getränke verzichten.

Pathogenese Zugrunde liegen gegen den TSH-Rezeptor und andere Körpergewebe gerichtete Autoantikörper, welche in über 80 % der Fälle nachweisbar sind (TSH-R-AK). Möglicherweise wird der Immunprozess durch die Abwehr bestimmter Bakterien (z.B. E. coli, Yersinia enterocolitica) in Gang gesetzt; diese Bakterien enthalten TSH-Bindungsproteine, welche eine immunologische Kreuzreaktion veranlassen könnten. Die durch die Autoimmunreaktion ausgelösten Entzündungsvorgänge zeigen sich z.B. in einer lymphozytären Infiltration des Organs. Darüber hinaus kommt es zu einer Dauerstimulation des TSH-Rezeptors und damit zur Hyperthyreose. In etwa 70 % der Fälle treten zusätzlich Antikörper gegen die thyreoidale Peroxidase auf (TPO-AK), die wahrscheinlich ohne funktionelle Bedeutung sind.

Ursachen der Hyperthyreose Häufige Ursachen

•

funktionelle Autonomie der Schilddrüse

•

M. Basedow.

Weniger häufige Ursachen •

subakute Thyreoiditis (de Quervain)

•

postpartale Thyreoiditis

•

Hyperthyreosis factitia

• Hashimoto-Thyreoiditis mit transienter hyperthyreoter Phase (engl. Hashi-toxicity). Sehr seltene Ursachen •

metastatisches Schilddrüsenkarzinom

•

TSH-produzierender hypophysärer Tumor

• hypophysäre Resistenz gegen die peripheren Schilddrüsenhormone (unterbrochene Feedback-Hemmung) •

ektope Bildung von Schilddrüsenhormon (Struma ovarii)

• Blasenmole (das im Trophoblast produzierte HCG hat dieselbe α-Untereinheit wie TSH und hat damit TSH-ähnliche Wirkungen).

Klinik des M. Basedow • Schilddrüse: entzündliche Vergrößerung (Struma), Hyperthyreose mit Stimulation des TSH-Rezeptors durch Antikörper (TSH-Rezeptor-AK) • endokrine Orbitopathie ( Abb. 8.15): ein-oder beidseitige Protrusio bulbi durch entzündliche Schwellung der retrobulbären Orbitastrukturen mit Exophthalmus, Lidretraktion, Konvergenzschwäche (Möbius-Zeichen), fehlender Oberlidsenkung bei Blicksenkung (GräfeZeichen), weißem, über der Hornhaut sichtbarem Sklerenstreifen (Dalrymple-Zeichen), seltenem Lidschlag (Stellwag-Zeichen). In fortgeschrittenen Stadien können Sehnervenkompression und Augenmuskelstörungen hinzukommen (Doppelbilder, Gesichtsfeld- und Visuseinschränkungen). • endokrine Dermopathie: zirkumskriptes Myxödem an Tibia oder Vorfuß (umschriebene Hautverdickung ohne Dellenbildung auf Druck), Onycholyse (Ablösung der Nägel vom Nagelbett). Die Krankheit kann mit anderen Autoimmunerkrankungen wie Vitiligo, atrophischer Gastritis, Myasthenia gravis, Nebennierenrinden-

Insuffizienz oder SLE assoziiert sein

Abb. 8.15:

Exophthalmus bei endokriner Orbitopathie bei M. Basedow. Auffallend sind neben den hervortretenden Bulbi der starre Blick und die zurückgezogenen Oberlider. [T127]

Endokrine Orbitopathie Begleitend, aber auch von der Schilddrüsenbeteiligung unabhängig, kann es in etwa 50 % zu einer sog. endokrinen Orbitopathie sowie zu lokalen Hautveränderungen kommen ( Kasten und Abb. 8.15). Letztere werden als zirkumskriptes Myxödem bezeichnet, haben jedoch mit dem bei der Hypothyreose gesehenen Myxödem nichts zu tun!

Diagnostisches Vorgehen bei Hyperthyreose Analog zu den anderen Schilddrüsenerkrankungen stützt sich die Diagnostik auf zwei Schritte ( Abb. 8.16):

Abb. 8.16:

Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf Hyperthyreose. [157]

Feststellung der Stoffwechsellage Dazu Bestimmung des basalen TSH als Suchtest und anschließender Bestimmung der freien Schilddrüsenhormone zur Bestätigung einer manifesten Hyperthyreose. Die Bestimmung des fT3 ist dabei gegenüber der Bestimmung des fT4 sensitiver, da insbesondere bei begleitendem Jodmangel eine isolierte T3-Hyperthyreose bestehen kann. Die viel seltenere isolierte T4-Hyperthyreose kann bei älteren oder schwer kranken Patienten auftreten und ist Ausdruck einer verminderten Konversion von T4 zu T3.

Ätiologische Abklärung • Anamnese: exzessive Jodaufnahme in der Anamnese (z.B. Röntgenkontrastmittel oder jodhaltige Medikamente wie Amiodaron) kann auf eine dekompensierte Autonomie hinweisen • Befund: Augenbeteiligung oder zirkumskriptes Myxödem werden nur bei M. Basedow gesehen

• Schilddrüsensonografie • Schilddrüsenantikörper: Ausschluss bzw. Bestätigung eines M. Basedow oder einer Autoimmun-Thyreoiditis • ggf. Szintigrafie: Diese kann vor allem eine Autonomie nachweisen, teilweise auch die diagnostische Zuordnung erleichtern (verminderte TcAufnahme bei Thyreoiditis).

Befunde bei M. Basedow Die Sonographie zeigt typischerweise eine diffuse Echoarmut (dunkles Organ) des gesamten Schilddrüsenparenchyms. Auf die quantitative Szintigraphie kann bei typischem sonographischen Bild verzichtet werden. Bei differentialdiagnostischen Schwierigkeiten, z.B. bei fehlender endokriner Orbitopathie, kann die Antikörperdiagnostik bei der Abgrenzung gegen eine disseminierte Autonomie helfen. Der Nachweis von TSH-R-AK und von TPO-AK im Serum spricht für M. Basedow. Ein Ultraschall oder MRT der Orbita kann die Schwellung der Augenmuskeln nachweisen (oft selbst bei fehlenden klinischen Zeichen einer Orbitopathie nachweisbar).

Befunde bei funktioneller Autonomie Autonome Areale können nur szintigraphisch diagnostiziert werden. Sofern nicht ohnehin ein supprimiertes TSH vorliegt (funktionell relevante Autonomie), ist ein Szintigramm unter medikamentöser TSH-Suppression erforderlich ( 8.4.2 und Abb. 8.10). Sonographisch zeigen sich bei fast allen Patienten mit uni- oder multifokaler Autonomie auch strukturelle Inhomogenitäten.

Therapie bei Hyperthyreose Medikamentöse Therapie Dies ist der beim M. Basedow wegen der häufigen Spontanremissionen zunächst eingeschlagene Weg. Bei funktioneller Autonomie dagegen kommt die medikamentöse Therapie nur überbrückend zum Einsatz, um die Voraussetzung zu einer definitiven Therapie (Strumaresektion oder Radiojodtherapie) zu schaffen. Wegen des verzögerten Wirkungseintritts von Thyeostatika ist initial oft eine symptomatische Theapie mit b-Blockern (zur Verminderung der Tachykardie) und ggf. Sedativa (zur Linderung von Unruhe und Angstgefühlen) erforderlich.

Der M. Basedow wird typischerweise für 1–2 Jahre thyreostatisch behandelt, bevor ein Auslassversuch gewagt wird. Bei der Hälfte der Patienten kommt es prompt zum Rezidiv (bei jungen Patienten sogar noch häufiger), welches dann operativ bzw. nuklearmedizinisch behandelt wird.

Anwendung von Thyreostatika Zum Einsatz kommen Substanzen aus der Gruppe der Thionamide (Thioharnstoffderivate) sowie seltener Natriumperchlorat ( PharmaInfo). Die thyreostatische Therapie ist vor allem aus zwei Gründen knifflig:

Therapie der thyreotoxischen Krise Hier handelt es sich um einen internistischen Notfall, die Behandlung erfolgt auf der Intensivstation durch: •

hochdosierte Gabe von Thyreostatika (Thiamazol)

•

β-Blocker zur Dämpfung der Katecholaminwirkung

• ggf. Glukokortikoide (zur Therapie der oft begleitenden, stressbedingten Nebennierenrindeninsuffizienz) • subtotale Thyreoidektomie: Wenn die Krise durch Jodkontamination ausgelöst ist, muss evtl. akut Schilddrüsengewebe reseziert werden. • ggf. Plasmapherese zur Elimination eiweißgebundener Schilddrüsenhormone. • Thyreostatika sind relativ nebenwirkungsreich. Regelmäßige Kontrollen sind unerlässlich. Da die Nebenwirkungen dosisabhängig sind, muss möglichst niedrig dosiert werden. • Die Compliance der Patienten kann auf Dauer schwierig sein. Manchmal sind Patienten so an die ständige psychische Stimulation durch eine lange bestehende Hyperthyreose gewöhnt, dass sie nur ungern auf diesen „speed“ verzichten. Auch eine Gewichtszunahme unter der Therapie kann zu Complianceproblemen führen. Basedow-Patienten mit initial starker Unruhe und Stimmungslabilität zeigen jedoch nach 1–2 Wo. Therapie häufig eine beeindruckende Dankbarkeit!

Operative Therapie Diese besteht in der Regel in der subtotalen Thyreoidektomie bzw.

Strumektomie und ist die bei der funktionellen Autonomie bevorzugte Option insbesondere bei jungen, gut operablen Patienten mit großen Strumen oder Knotenstrumen. Vorher wird eine Euthyreose durch etwa 6wöchige Gabe von Thyreostatika angestrebt. Bei jodinduzierter Hyperthyreose bei funktioneller Autonomie ggf. auch sofortige OP, da hier leicht eine thyreotoxische Krise ( oben) entstehen kann. Als Folge der OP kann sich in Abhängigkeit von der Größe des Restgewebes eine Hypothyreose entwickeln (postoperative TSH-Kontrollen sind notwendig). Bei der funktionellen Autonomie mit noch normalen peripheren Schilddrüsenhormonspiegeln ist oft ein abwartendes Verhalten gerechtfertigt, sofern keine Symptome vorliegen. Eine latente Hyperthyreose wird mit einer Wahrscheinlichkeit von ca. 5% pro Jahr symptomatisch. Wichtig: der Patient muss aufdie Gefahren einer Jodapplikation (v.a.durch Kontrastmittel) hingewiesen werden.

Radiojodtherapie mit 131J Sie ist eine Alternative zur Thyreoidektomie, insbesondere bei älteren Erwachsenen, bei eingeschränkter Operabilität, fehlender mechanischer Beeinträchtigung sowie bei Hyperthyreoserezidiv nach Strumektomie. Die Therapie bedeutet eine Gratwanderung zwischen dem Risiko eines Hyperthyreoserezidivs und dem einer späteren Hypothyreose, welche sich manchmal erst Jahre nach der Therapie manifestiert. Nach der Behandlung kommt es innerhalb von 6–12 Wochen zur Euthyreose. Die Schilddrüsenfunktion wird zunächst engmaschig, später jährlich kontrolliert.

Pharma-Info: Thyreostatika Wirkstoffe • Thionamid-Gruppe: –

Thiamazol (z.B. Favistan®)

–

Carbimazol (wird im Organismus zu Thiamazol umgewandelt, z.B. Carbimazol Henning®) –

Propylthiouracil (z.B. Propycil®)

• Perchlorat (Irenat®). Wirkungsmechanismus und Eigenschaften

• Thiamazol, Carbimazol und Propylthiouracil verhindern durch Hemmung der Peroxidasen die Umwandlung von Jodid in Jod und damit den Einbau von Jod in die Vorstufen der Schilddrüsenhormone (Jodisationshemmstoffe). In der Folge werden weniger Schilddrüsenhormone ausgeschüttet. • Perchlorat-Ionen hemmen die Aufnahme von Jod in die Schildrüse (Jodinationshemmstoff). Indikationen • Thionamide: Initialbehandlung des M. Basedow, präoperative Normalisierung der Schilddrüsenfunktion bei autonomen Adenomen • Perchlorat: wegen schwerer Nebenwirkungen nur, wenn andere Thyreostatika nicht einsetzbar sind. Nebenwirkungen • allergische Agranulozytose (< 1 %), Leukopenie, Thrombopenie, Transaminasen-Anstieg und Cholestase (diese schweren NW sind in ihrer Häufigkeit dosisabhängig), Exantheme, Übelkeit, Diarrhö, Verstärkung eines Exophthalmus • bei Überdosierung vermehrte Ausschüttung von TSH mit resultierender Kropfbildung und Hypothyreose • Perchlorat: zusätzlich aplastische Anämie und Gefahr eines nephrotischen Syndroms. Kontraindikationen Bestehende oder vorausgegangene schwere Nebenwirkungen (Agranulozytose, Leberschaden) durch Medikamente der gleichen Substanzgruppe. Klinische Anwendung • Die benötigte Dosis ist individuell sehr unterschiedlich. Deshalb fordert die Einstellung des Patienten Fingerspitzengefühl und Geduld. Man fängt zunächst mit einer vom klinischen Bild abhängigen Dosis an, welche dann über Wochen schrittweise reduziert wird. Ziel ist es, die geringstmögliche Erhaltungsdosis herauszufinden, bei der das TSH im Normbereich liegt. • Die Steuerbarkeit der Therapie ist schwierig, da Thionamide lediglich die Synthese, nicht jedoch die Freisetzung der Schilddrüsenhormone hemmen, und somit ihr Effekt in der Regel erst mit einer Zeitverzögerung von 2–8 Wochen vollständig eintritt und erst dann eine euthyreote Stoffwechsellage erzielt wird. Entsprechend

langsam reagiert der periphere Hormonspiegel auf Dosisänderungen. • Da die Erhaltungsdosis sehr niedrig liegen kann (manchmal unter der Grenze der Zerteilbarkeit der Tabletten), bevorzugen manche Kliniker die Kombination mit Thyroxin („Bremsen und Gasgeben“), da hierdurch ein TSH-Anstieg zuverlässiger verhindert werden kann. Diese Kombination empfiehlt sich besonders bei Patienten mit schwer einstellbarer Hyperthyreose mit wechselndem Dosisbedarf. • Eine Überdosierung mit Hypothyreose muss strikt vermieden werden, insbesondere bei gleichzeitiger endokriner Orbitopathie, da es hierdurch zur Verschlimmerung der Augensymptomatik kommen kann. • Behandlung in der Schwangerschaft nur durch Spezialisten, hier sind engmaschige Kontrollen notwendig (Thyreostatika sind plazentagängig, weniger jedoch die Schilddrüsenhormone, daher Struma- und Hypothyreoserisiko beim Neugeborenen). Therapiekontrolle fT3, fT4, TSH basal, Blutbild, Transaminasen.

Nebenwirkungen Hypothyreose (5 % nach einem Jahr, nach 20 Jahren ist die Hälfte der Patienten hypothyreot), fortbestehende Hyperthyreose (15 %), Strahlenthyreoiditis (selten, reversibel). Es gibt Hinweise, dass sich eine endokrine Ophthalmopathie beim M. Basedow unter der Radiojodtherapie verschlechtern kann. Ein erhöhtes somatisches oder genetisches Mutationsrisiko konnte nicht nachgewiesen werden. • Die Patienten sollten vor Beginn der Radiojodtherapie euthyreot sein (Vorbehandlung mit Thyreostatika), da es im Zuge der 131J-Aufnahme zur Abgabe bereits gebildeten Schilddrüsenhormons in die Zirkulation kommt. • Die Nebenwirkungen einer Radiojodbehandlung sind geringer als bei der Schilddrüsenoperation.

Behandlung der endokrinen Ophthalmopathie Diese stützt sich neben lokalen Maßnahmen (z.B. befeuchtende Augentropfen, Uhrglasverband bei fehlendem Lidschluss) auf Orbitabestrahlung und/oder Kortikosteroide zur Hemmung der autoimmunen Reaktion sowie unter Umständen auf eine Operation der Augenmuskeln.

Prognose der Hyperthyreose

M. Basedow Die Verläufe sind sehr unterschiedlich, eine dauerhafte Remissionen nach 12-monatiger Thyreostatikagabe ist möglich (40 %), ebenso wie rezidivierende Phasen von Hyperthyreosen. In der Schwangerschaft kommt es häufig zu einer Besserung. Selten kommt es im Spätstadium der Erkrankung als Folge von entzündlichen Reparaturprozessen zu einem „ausgebrannten Basedow“ mit Hypothyreose. Die endokrine Orbitopathie bessert sich nach Erzielen einer euthyreoten Stoffwechsellage je nach Schweregrad mehr oder weniger deutlich.

Funktionelle Autonomie Die Therapie durch Radiojod oder Operation ist meistens definitiv, zu einem Hyperthyreoserezidiv kommt es nur in seltenen Fällen.

Hypothyreose Die Hypothyreose ist definiert als Mangel an Schilddrüsenhormonen an den Zielorganen. Man unterscheidet die häufige primäre, d. h. thyreogene Form von der seltenen sekundären Form mit gestörter hypophysärer TSH-Sekretion. Die hypothalamische, tertiäre Hypothyreose ist eine Rarität. Die häufigste Ursache der Hypothyreose des Erwachsenen ist die Hashimoto-Thyreoiditis.

Klinik Oft ist der Beginn schleichend, sodass die Diagnose erst spät gestellt wird. Das klinische Vollbild ist jedoch eindrucksvoll. Es leitet sich direkt von den fehlenden Hormonwirkungen ab: •

Hypometabolismus: Kälteintoleranz, Gewichtszunahme, Antriebsarmut

• verminderte Katecholaminempfindlichkeit des Herzens: Bradykardie, Perikarderguss (durch generalisiertes Myxödem bedingt) • Wirkung auf Haut, Nerven- und Muskelgewebe ( Abb. 8.17): teigige Haut, struppige Haare, evtl. durch ein generalisiertes Myxödem aufgedunsener Körper, raue Stimme (Myopathie der Kehlkopfmuskeln), Muskelschwäche und Muskelschmerzen, verlängerte Entspannungsphase bei Muskeleigenreflexen (das Knie „bleibt hängen“), Obstipation (verringerte gastrointestinale Motilität).

Das Myxödem zeichnet sich im Gegensatz z.B. zu kardial bedingten Ödemen dadurch aus, dass ein Eindrücken mit dem Finger keine Dellen hinterlässt. Es entsteht durch die subkutane Infiltration mit Mukopolysacchariden, welche Wasser binden. •

psychische Symptome: Depression, Antriebsarmut, Verlangsamung.

Abb. 8.17:

30-jähriger Patient mit Hypothyreose. Auffallend sind das teigige Gesicht, das struppige Haar und die mühsam offengehaltenen Augen. Der Patient leidet seit vielen Jahren an Kälteempfindlichkeit und Verlangsamung. Rechts: derselbe Patient unter Therapie mit Schilddrüsenhormonen. Alle Beschwerden und Symptome sind verschwunden. [T127] Darüber hinaus werden häufig Hypercholesterinämie, Anämie sowie Menstruationsstörungen beobachtet. Die schwerste Form der Hypothyreose, das „Myxödemkoma“ mit den Leitsymptomen Hypoventilation, Hypothermie und Hypotension ist eine Rarität (für diejenigen, die ihr medizinisches Wissen wie eine Briefmarkensammlung organisieren: dies ist eine Blaue Mauritius); sie ist meist Folge einer HVL-Insuffizienz (d. h. Hypothyreose bei erniedrigtem TSH) auf dem Boden eines HVL-Adenoms. Wie bei der Hyperthyreose ist die Klinik der Hypothyreose sehr variabel. V. a. bei älteren Patienten sind oligosymptomatische Verläufe häufig, z.B. nur Adynamie und Obstipation. Auch bei Kindern und jungen Frauen verläuft die Hypothyreose oft wenig klassisch:bei Kindern wird evtl. nur eine Gedeihstörung bzw. Minderwuchs oder eine verspätete Pubertät bemerkt. Bei jungen Frauen können Zyklusstörungen, Infertilität und Hyperprolaktinämie (das erhöhte TRH stimuliert auch die Prolaktinausschüttung, 8.6.5) die

einzigen Zeichen sein. Der Ausschluss einer Hypothyreose gehört deshalb zu jeder Fertilitätsdiagnostik.

Ätiologie Kongenitale Hypothyreose Das klinische Bild der kongenitalen Hypothyreose ist durch das in Deutschland heute verbindliche Neugeborenen-Screening selten geworden. Sie ist ätiologisch heterogen (z.B. Schilddrüsenaplasie oder -dysplasie, Jod-Fehlverwertung, Schilddrüsenhormonresistenz). Symptome: Makroglossie, Obstipation, Ikterus neonatorum prolongatus. Später Gedeihstörung, Entwicklungsverzögerung, verminderte Intelligenz (sog. Kretinismus als unbehandeltes Vollbild).

Erworbene Hypothyreose • Endzustand nach allen Formen der Schilddrüsenentzündung, z.B. nach Hashimoto-Thyreoiditis (Autoimmun-Thyreoiditis), seltener passager bei Thyreoiditis de Quervain. Auch der M. Basedow kann in seltenen Fällen in eine Hypothyreose übergehen. • iatrogen nach „überschießender Behandlung“ einer anderen Schilddrüsenerkrankung durch Strumektomie, Radiojodbehandlung oder Thyreostatika • bei extremem Jodmangel (z.B. in Alpenlagen) • durch verschiedene Medikamente, z.B. Lithium, das die Schilddrüsenhormonsynthese stört. Sekundäre Formen sind durch Hypophysentumoren oder Hypophysenschädigung durch Trauma, Bestrahlung oder Resektion bedingt.

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnostik ist geradlinig und meist wenig aufwändig (

Abb. 8.18):

• Die Festlegung der Stoffwechsellage gelingt durch die Bestimmung des TSH (bei primärer Hypothyreose erhöht) und der peripheren Schilddrüsenwerte. T3 kann bei der Hypothyreose wegen der kompensatorisch gesteigerten Konversion von T4 zu T3 erniedrigt oder normal sein.

Begleitend sind Cholesterin und Triglyzeride oft erhöht (reduzierte Lipolyse), evtl. auch Kreatinkinase, LDH und GOT als Ausdruck einer Myopathie. • Die Abklärung der Ätiologie ist häufig schon durch die Anamnese möglich (vorangegangene Schilddrüsenoperation oder Radiojodtherapie, Einnahme von Thyreostatika oder Lithium). Eine Autoimmunthyreoiditis kann sonographisch und durch die Bestimmung der Autoantikörper diagnostiziert werden. Bei Verdacht auf eine sekundäre oder tertiäre Hypothyreose kann der TRH-Test hilfreich sein ( 8.4.2).

Abb. 8.18:

Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf Hypothyreose. [L157]

Therapie Bei fast allen der Hypothyreose zugrunde liegenden Schilddrüsenerkrankungen ist eine lebenslange Substitution mit LThyroxin notwendig. Ausnahmen sind passagere Formen wie die thyreostatikainduzierte Hypothyreose oder die Thyreoiditis de Quervain. Die Schilddrüsenhormone werden dabei einschleichend dosiert. Dies ist besonders bei lange bestehender Hypothyreose oder kardialen

Begleiterkrankungen wie KHK oder Herzrhythmusstörungen wichtig, da eine zu schnelle Substitution das Risiko von Herzrhythmusstörungen (auf dem Boden einer erhöhten Katecholaminsensitivität) und, wegen des erhöhten Sauerstoffbedarfs des Herzens, eines Herzinfarktes erhöht. Substitutionsziel ist das subjektive Wohlbefinden und eine Normalisierung des TSH. Die erforderliche Dosis ist individuell unterschiedlich.

Thyreoiditis Hierunter wird eine heterogene Gruppe ätiologisch verschiedener Krankheiten zusammengefasst. Alle Formen der Thyreoiditis ( Kasten S. 751) können initial mit einer hyperthyreoten Stoffwechsellage einhergehen, da es im Rahmen der entzündlichen Stimulation zur Schädigung von Thyreozyten mit Zerstörung der Follikelstruktur und damit Freisetzung von T3 und T4 kommt. Dabei zeigt sich jedoch in der Schilddrüsenszintigrafie im Gegensatz zu den anderen Formen der Hyperthyreose typischerweise eine verminderte Nuklidaufnahme.

Akute Thyreoiditis Extrem selten. Sie kann durch bakterielle Besiedlung im Rahmen einer Bakteriämie, viral oder als Strahlenthyreoiditis nach Radiojodtherapie entstehen. Klinisch imponiert ein akuter Beginn, lokale Schmerzhaftigkeit, Rötung und Fieber. Die Stoffwechsellage bleibt meist euthyreot. Therapie: Antibiotika bei bakterieller Thyreoiditis, ggf. Abszessdrainage. Bei Strahlenthyreoiditis Antiphlogistika, evtl. Kühlung und Kortikosteroide.

Subakute Thyreoiditis de Quervain Diese auch als granulomatöse Thyreoiditis bezeichnete Form ist wahrscheinlich viral bedingt, könnte aber auch durch postinfektiöse Autoimmunprozesse entstehen. Es besteht eine Assoziation mit HLA-BW35. Auto-Antikörper können jedoch nicht nachgewiesen werden. F: M = 5: 1. Histologisch besteht eine granulomatöse histiozytäre Entzündung mit Riesenzellen. Anamnestisch wird häufig ein vorausgegangener Virusinfekt berichtet, meist der oberen Luftwege.

Klinik Akuter bis subakuter Verlauf mit häufig sehr Schwellung der Schilddrüse, gelegentlich ist schmerzlos (silent thyreoiditis). Zusätzlich wie Abgeschlagenheit und Fieber, die BSG ist

schmerzhafter und derber der Verlauf jedoch bestehen Allgemeinsymptome deutlich erhöht.

Die Stoffwechsellage ist zu Beginn durch Follikelzerstörung leicht hyperthyreot, im Verlauf kommt es jedoch zur Euthyreose, evtl. sogar zeitweise zur Hypothyreose.

Therapie Eine kausale Therapie ist unbekannt, meist kommt es innerhalb von Monaten zur Spontanheilung. Eine symptomatische Therapie mit NSAR oder Kortikosteroiden kann lindernd wirken. In 10% entwickelt sich eine permanente Hypothyreose, in diesem Falle erfolgt eine Substitution mit L-Thyroxin.

Chronische Thyreoiditis Hashimoto Die Hashimoto-Thyreoiditis, auch lymphozytäre Thyreoiditis genannt, ist eine chronische, autoimmun bedingte Entzündung der Schilddrüse. Sie ist bei weitem die häufigste Form der Thyreoiditis und eine der häufigsten Autoimmunerkrankungen überhaupt. Obwohl sie in der „heißen Anfangsphase“ bisweilen eine Hyperthyreose auslösen kann („Hashi-toxicity“), führt sie im Verlauf regelhaft zu einer Hypothyreose. Die Hashimoto-Thyreoiditis kann mit anderen Autoimmunerkrankungen assoziiert sein, z.B. dem Typ-1-Diabetes mellitus, Sprue, perniziöser Anämie, Nebennierenrindeninsuffizienz, Vitiligo oder Myasthenia gravis ( 8.2, Autoimmunes Polyglanduläres Syndrom Typ II).

Klinik Im Gegensatz zu den anderen Formen der Thyreoiditis sind die Patienten meist beschwerdefrei, die Schilddrüse kann vergrößert oder – bei der atrophischen Verlaufsform – verkleinert sein, ist jedoch stets schmerzlos. Die Krankheit wird zumeist im Rahmen der Abklärung einer Struma diagnostiziert. Im Verlauf, häufig erst nach Jahren, entwickelt sich eine Hypothyreose mit entsprechender Klinik ( 8.4.5).

Formen der Thyreoiditis

• Chronische Thyreoiditis (Hashimoto): autoimmun bedingt, in 90 % der Fälle TPO-Antikörper nachweisbar, häufig! Oft Zufallsbefund. Einziger Lokalbefund ist evtl. eine diffuse Struma. Klinisch dominieren die Zeichen der meist begleitenden Hypothyreose. • Subakute Thyreoiditis (de Quervain): viral oder parainfektiös bedingt, selten. Klinisch stehen die derbe, (druck)-schmerzhafte Schwellung der Drüse sowie Allgemeinbeschwerden (Fieber, Abgeschlagenheit) im Vordergrund. • Akute Thyreoiditis: bakteriell oder viral bedingt, extrem selten, hochakuter Verlauf mit nicht zu übersehendem Lokalbefund (Rötung, Schwellung). • Riedel Thyreoiditis: extrem selten, unklare Ätiologie.

Ätiologie und Pathogenese Die Entzündung wird durch Autoantikörper gegen Schilddrüsenperoxidase und Thyreoglobulin ausgelöst und unterhalten, die auslösenden Faktoren der Autoaggression sind unbekannt. Die Krankheit befällt gehäuft Frauen im mittleren Alter, es besteht eine familiäre Häufung und eine Assoziation mit HLA-DR3, -DR5 und -B8 sowie mit anderen Autoimmunerkrankungen.

Diagnostisches Vorgehen Typisch sind die in etwa 90 % vorhandenen Autoantikörper gegen thyreoidale Peroxidase (TPO-AK). Antikörper gegen Thyreoglobulin (TgAK) sind anfänglich oft nachweisbar, verlieren sich aber im Verlauf der Erkrankung. In seltenen Fällen können auch Antikörper gegen TSHRezeptoren (TSH-R-AK) nachgewiesen werden. Übergänge in einen M. Basedow sind beschrieben worden. Sonographisch besteht ein homogen echoarmes Schallmuster wie bei M. Basedow, die Abgrenzung ist aber klinisch meist problemlos möglich, ggf. kann die quantitative Szintigrafie hilfreich sein (hier wird bei Hashimoto-Thyreoiditis meist eine – im Gegensatz zu der exzessiven Speicherung bei M. Basedow – verminderte Radionuklidaufnahme beobachtet). In unklaren Fällen ist die Zytologie oder Histologie beweisend (lymphozytäre Infiltrate mit eingestreuten Hurthle-Zellen = vergrößerte basophile follikuläre Zellen).

Therapie

Diese beschränkt sich bei Hypothyreose auf die Hormonsubstitution mit LThyroxin, die bei langem Verlauf einschleichend begonnen werden sollte. Kortikosteroide oder Immunsuppressiva haben keinen Effekt. Eine Strumaresektion ist nur bei Malignomverdacht oder mechanischen Komplikationen zu erwägen.

Riedel Thyreoiditis Sehr seltene, durch den „eisenharten“ Befund gerne in Lehrbüchern erwähnte chronische Thyreoiditis unbekannten Ursprungs. Da sie nicht selten mit einer systemischen Fibrosklerose assoziiert ist, könnte sie eine primär fibrotische Erkrankung darstellen.

Schilddrüsenmalignome Schilddrüsenmalignome sind vergleichsweise selten. Die jährliche Gesamtinzidenz beträgt etwa 3 pro 100 000 Einwohner in Europa, häufiger kommen sie in China und Hawaii sowie in der Gegend um Tschernobyl in der Ukraine vor. Die jährliche Mortalitätsrate des Schilddrüsenkarzinoms liegt bei etwa 5 pro einer Million Einwohner, damit steht es an 11. Stelle der Krebstodesursachen. In Autopsien finden sich in 10-20% klinisch unerkannt gebliebene papilläre Mikrokarzinome (sog.okkulte Karzinome).

Übersicht: Schilddrüsenkarzinome Es gibt vier Karzinomtypen, die sich in Histologie, Metastasierung und Prognose unterscheiden: Papilläres Schilddrüsenkarzinom Mit etwa 55 % aller Schilddrüsenkarzinome der häufigste Karzinomtyp. • Histologie: typisch sind papilläre Epithelformationen. Primärtumor und Metastasen sind meist noch jodspeichernd (wichtig für die Therapie), erscheinen aber szintigraphisch „kalt“, weil sie deutlich weniger Jod speichern als gesundes Schilddrüsengewebe. • Metastasierung: Primärmanifestation meist als Solitärknoten, danach meist regionale lymphogene Metastasierung. • Prognose: relativ gut, jedoch stark abhängig vom Patientenalter (jung = gut). Follikuläres Schilddrüsenkarzinom

30 % aller Schilddrüsenkarzinome, gehäuft in Jodmangelgebieten (d. h. Strumaendemiegebieten). • Histologie: Die histologische Diagnose ist aufgrund der an normales Schilddrüsengewebe erinnernden follikulären Differenzierung oft schwierig. Primärtumor und Metastasen sind meist noch jodspeichernd, aber wie das papilläre Schilddrüsenkarzinom szintigrafisch „kalt“ ( oben). • Metastasierung: Leitsymptom ist der Solitärknoten. Frühzeitige hämatogene Metastasierung (v. a. in Lunge, Skelett und Gehirn). •

Prognose: insbes. bei jüngeren Patienten relativ gut.

Anaplastisches Schilddrüsenkarzinom Etwa 10 % aller Schilddrüsenkarzinome. • Histologie: undifferenzierter, hochmaligner Tumor mit aggressiver Ausbreitung. Das stark entdifferenzierte Gewebe ist nicht zur Jodspeicherung fähig, was ein entscheidender therapeutischer Nachteil ist ( Text). •

Metastasierung: sowohl lymphogen als auch hämatogen.

• Prognose: mit einer mittleren Überlebenszeit von ca. 8 Monaten sehr schlecht. Medulläres Schilddrüsenkarzinom •

Etwa 5 % aller Schilddrüsenkarzinome.

• Histologie: Dieser Tumor geht im Gegensatz zu den übrigen Schilddrüsenkarzinomen nicht von Follikelepithelzellen, sondern von den Kalzitonin produzierenden C-Zellen der Schilddrüse aus und ist demzufolge nicht jodspeichernd. •

Metastasierung: lymphogen und hämatogen.

•

Prognose: relativ gut.

• Ätiologie: das medulläre Schilddrüsenkarzinom tritt in 80 % sporadisch, in 20 % familiär mit autosomal-dominanter Vererbung auf. Ein Teil der familiären Formen tritt im Rahmen von multiplen endokrinen Neoplasien (MEN, 8.2) auf.

Einteilung Zu etwa 95 % handelt es sich um Karzinome ( Kasten). Andere Malignome

(Lymphome, Fibrosarkome, Teratome) oder Metastasen in der Schilddrüse sind eine Rarität.

Klinik Das erste Zeichen sind meist ein oder mehrere schmerzlose, derbe Strumaknoten. Später können Schluckbeschwerden, Rekurrensparese mit Heiserkeit, Horner-Syndrom und obere Einfluss-Stauung entstehen. Beim medullären Schilddrüsenkarzinom kommt es in ca. 25 % zur paraneoplastischen Sekretion vasoaktiver Substanzen mit den entsprechenden Erscheinungen ( 6.5.11). Die beim medullären Schilddrüsenkarzinom chronisch erhöhten Kalzitoninspiegel gehen nicht mit einer Hypokalzämie oder Knochenmassenveränderung einher, weil sich bei chronischer Kalzitonineinwirkung eine Wirkungsabschwächung zeigt (EscapePhänomen, 8.5.1).

Ätiologie Die Assoziation mit multiplen endokrinen Neoplasien (MEN, 8.2) legt für bestimmte Karzinome eine genetische Komponente nahe. Gesichert (und durch den Kernreaktor-Unfall in Tschernobyl leider erneut bestätigt) sind zudem ionisierende Strahlen als wichtiger Entstehungsfaktor.

Diagnostisches Vorgehen Ein differenziertes diagnostisches Vorgehen vermeidet unnötige operative Eingriffe: Nur hinter einer kleinen Minderheit von Schilddrüsenknoten verbirgt sich ein maligner Tumor!

Diagnosesicherung Jeder verdächtige Befund wird durch Sonographie und Szintigraphie abgeklärt. Sonographisch echoarme und szintigraphisch nichtspeichernde („kalte“) Knoten müssen weiter durch Feinnadelpunktion zytologisch abgeklärt werden (Karzinomwahrscheinlichkeit in diesen Fällen 5–8 %). Im Zweifelsfall wird operiert.

Familienanamnese Diese ist v. a. wegen der familiären Häufung bei medullärem Schilddrüsenkarzinom wichtig (MEN, 8.2).

Tumormarker Tumormarker werden vor allem zur Verlaufsbeurteilung eingesetzt. • Thyreoglobulinspiegel im Serum sind bei der Nachsorge von Patienten mit papillärem oder follikulärem Karzinom hilfreich. Eine Erhöhung dieses Markers deutet auf das Vorliegen von Metastasen hin. • Ein erhöhtes Kalzitonin kann bereits im Rahmen der Initialdiagnostik auf ein medulläres Schilddrüsenkarzinom hinweisen. Im Rahmen der Therapie kann es die Verlaufsbeurteilung erleichtern. • Der Nachweis einer Mutation am RET-Proto-Onkogen beweist das Vorliegen eines MEN II bzw. eines familiären medullären Schilddrüsenkarzinoms ( Kasten S. 752).

Therapie Die Operation ist die Ersttherapie bei allen Schilddrüsenmalignomen. Jodspeichernde Tumoren können zusätzlich durch Radiojodtherapie behandelt werden. Eine Strahlentherapie kommt bei den strahlensensiblen, nicht Jod speichernden undifferenzierten Schilddrüsenkarzinomen zur Anwendung. Eine Chemotherapie ist nur palliativ wirksam. Für genetisch betroffene Kinder, die im Rahmen eines Familienscreenings bei MEN auffallen, wird heute die prophylaktisch-kurative Thyreoidektomie empfohlen, da diese im Verlauf zu 100 % ein medulläres Schilddrüsenkarzinom entwickeln würden.

Vorgehen Wenn möglich, erfolgt zunächst die radikale Thyreoidektomie mit selektiver Lymphknotendissektion, danach bei papillären oder follikulären Karzinomen die Radiojodgabe zum Nachweis speichernder Schilddrüsenreste bzw. Metastasen. Es schließt sich die Radiojodtherapie an, die solange wiederholt wird, bis keine Speicherung mehr nachweisbar ist. Zwischen den Behandlungen und danach erhält der Patient L-Thyroxin in TSH-supprimierender Dosis zur Wegnahme des Wachstumsstimulus.

Nachsorge Die lebenslange Nachsorge erfolgt durch regelmäßige szintigraphische und radiologische Kontrollen sowie Verlaufsbeobachtung des jeweiligen Tumormarkers.

Bei differenzierten Schilddrüsenkarzinomen treten in ca.20% nach der Primärtherapie Metastasen auf, meist in den ersten 10 postoperativen Jahren.

Kalziotrope Hormone und metabolische Knochen-erkrankungen Die Bedeutung metabolischer Knochenerkrankungen hat durch die Zunahme der Lebenszeit der Bevölkerung sowie durch die Verfügbarkeit medikamentöser Präventionsstrategien zugenommen. Sie treten in 2 histologisch unterschiedlichen Formen auf: • als Osteoporose bzw. Osteopenie (häufig): Schwund von Knochenmasse, d. h. von Knochenmatrix und Mineralanteil ( 8.5.6) • als Osteomalazie (hierzulande inzwischen selten): ungenügende Mineralisierung der Knochenmatrix ( 8.5.5).

Morbus Paget (Osteodystrophia deformans, Osteitis deformans). Hier kommt es durch bisher unbekannte Auslöser (diskutiert wird ein sog. slow virus) zu einem lokalisiert übersteigerten Knochenabbau mit gleichzeitigem chaotischem Knochenneubau. Es resultiert ein poröser, vaskularisierter, häufig deformierter Knochen, der leicht bricht und Schmerzen bereitet. Häufig handelt es sich jedoch um einen Zufallsbefund am asymptomatischen Patienten. Manifestation ist in jedem Skelettanteil möglich, in etwa einem Drittel der Fälle ist nur ein Knochen befallen (monostotische Form). Die Therapie erfolgt mit Biphosphonaten unter Kontrolle der alkalischen Phosphatase (= Krankheitsmarker). Kombinierte (und dadurch besonders schwere) Störungen des Knochenstoffwechsels treten bei der durch chronische Nierenerkrankungen bedingten renalen Osteopathie ( 8.5.4) auf. Eine lokale Form der metabolischen Knochenerkrankungen ist der Morbus Paget ( Kasten S. 753).

Grundlagen Ein Viertel des Körpergewichts des Erwachsenen besteht aus Knochen. Dieser wiederum besteht aus der von den Osteoblasten gebildeten kollagenfaserreichen Knochenmatrix und den Mineralbestandteilen Kalzium, Phosphat und in geringen Anteilen Magnesium. Das Knochengewebe wird in einem beständigen Prozess aus Knochenresorption und Knochenanbau umgeformt und adaptiert. Dieser Prozess verläuft nur dann adäquat, wenn osteoklastäre und osteoblastäre Aktivität genau abgestimmt sind (sog. coupling).

Ca2+- und Phosphat-Homöostase Der Knochen ist der Hauptspeicher von Kalzium und Phosphat. 20 % des Kalziumbestands der Knochen werden pro Jahr zwischen Knochen und übrigem Körper ausgetauscht. Dieser Austausch sowie die Aufnahme von Kalzium und Phosphat über den Darm und deren Ausscheidung über die Niere unterliegt der Steuerung durch ein komplexes endokrines System. Dieses umfasst die beiden Polypeptidhormone Parathormon (PTH) und Kalzitonin sowie das Steroidhormon 1,25-Dihydroxycholekalziferol (1,25-(OH)2-Vitamin D3 = Kalzitriol), deren Wirkungen in

Tab. 8.4 zusammengefasst sind.

Das Verhältnis von Knochenneubau zu -abbau wird zusätzlich durch die Sexualhormone Östrogen und Testosteron, die Schilddrüsenhormone, lokale Faktoren (Zytokine und Wachstumsfaktoren), körperliche Aktivität, Umweltnoxen und Ernährungszustand beeinflusst.

Tab. 8.4: Hauptwirkungen von Parathormon, Kalzitonin und Kalzitriol *

Trotz der gesteigerten Ca2+-Reabsorption am distalen Tubulus überwiegt wegen der stark erhöhten Filtration von Ca2+ in der Regel die Ausscheidung von Kalzium (kalziurischer Gesamteffekt) ** PTH aktiviert sowohl die Osteoklasten als auch die Osteoblasten, die Wirkung auf die Osteoklasten überwiegt jedoch (osteoporotischer Gesamteffekt) Die Sekretion von PTH und Kalzitonin wird durch einen Feedbackmechanismus hauptsächlich über den Serumspiegel des ionisierten Ca2+ beeinflusst. Dies gilt auch für die Biosynthese des biologisch aktiven Vitamin-D-Hormons, des 1,25-(OH)2-Vitamin D3, welches zusätzlich noch durch den Serumphosphatspiegel und durch PTH und Kalzitonin reguliert wird ( 8.19).

Abb.

Die Komponenten des kalziotropen Systems Kalzium

11.6 und Abb. 8.19; Phosphat

11.9

Parathormon (PTH) In den Nebenschilddrüsen gebildetes Polypeptidhormon aus 84 Aminosäuren. Biologisch aktiv ist nur das aminoterminale 1–34 Peptid. Im Serum sind sowohl intaktes PTH in geringer Konzentration (< 50 pg/ml) als auch verschiedene inaktive Fragmente nachweisbar. Heutzutage wird lediglich das intakte PTH bestimmt. Die wesentlichen Wirkungen des PTH auf Skelett, Nieren und Darm sind in Tab. 8.4 wiedergegeben. Die Sekretion unterliegt physiologischerweise einem negativen Feedbackmechanismus durch den Serumspiegel des ionisierten Kalziums.

Kalzitonin In den parafollikulären C-Zellen der Schilddrüse gebildetes, neuroendokrines Polypeptidhormon aus 32 Aminosäuren. Die Sekretion wird stimuliert durch einen Anstieg des ionisierten Serum-Ca2+ sowie durch gastrointestinale Hormone wie Gastrin, Cholezystokinin und Glukagon. Kalzitonin wirkt hemmend auf Osteoklasten. Die akute Hormonwirkung besteht dadurch in einer Abnahme des Serum-Ca2+. Damit ist Kalzitonin ein natürlicher PTH-Antagonist.

Abb. 8.19:

Kalzium- und Knochenstoffwechsel. Schematische Darstellung der wichtigsten Komponenten. [L157] Interessanterweise kommt es bei chronisch erhühten SerumKalzitoninspiegeln (z.B. C-Zell-Karzinom) sowie bei chronisch erniedrigten Kalzitoninspiegeln (Beispiel:Z.n. Thyroidektomie) zu keiner nennenswerten Auswirkung auf den Serumkalziumspiegel. Diese Wirkungsabschwächung an den Zielorganen bei chronischer Exposition

wird als „escape“-Phänomen bezeichnet und beruht müglicherweise auf einer Rezeptor-Downregulation. Somit ist Kalzitonin physiologischerweise ein Akuthormon. Kalzitonin kann im Serum bestimmt werden. Mehr Aussagekraft bezüglich der biologischen Verfügbarkeit von Kalzitonin besitzt der PentagastrinStimulationstest.

Vitamin D Dies ist eine Gruppe bioaktiver Steroidhormone, die auf 2 Wegen entstehen: • Aufnahme mit der Nahrung als Vorläuferhormone (Prä-Prohormone: Vitamin-D3 = Cholekalziferol tierischer Herkunft bzw. Vitamin-D2 = Ergokalziferol pflanzlicher Herkunft) • endogene Synthese von Cholekalziferol in der Haut aus dem Vorläufer 7-Dehydrocholesterin durch UV-Licht (d. h. durch Sonneneinwir-kung). Der endogen synthetisierte Vitamin-D-Anteil stellt dabei den entscheidenden Anteil dar. Sonnenlicht ist die weitaus effektivste Prävention gegen Vitamin-D-Mangel!

Speicherung und Aktivierung Die genannten Vitamin-D-Formen sind biologisch inaktiv. Sie werden deshalb zunächst in der Leber zum Prohormon 25-Hydroxycholekalziferol [25(OH)D3 = Kalzidiol] hydroxyliert. Dieses ist die Speicherform des Vitamin D und korreliert deshalb gut mit der Bioverfügbarkeit von Vitamin D, es ist jedoch ebenfalls biologisch praktisch inaktiv. Bei Bedarf wird das Kalzidiol deshalb in der Niere zum biologisch aktiven 1,25-Dihydroxycholekalziferol [1,25(OH)2D3 = Kalzitriol = DHormon] hydroxyliert. Der letzte Syntheseschritt wird durch PTH sowie niedrige Serumspiegel von Kalzium und Phosphat stimuliert ( Abb. 8.20). Aufgrund dieser bedarfsgerechten Steuerung sowie der Tatsache, dass sich in den Zielorganen ein spezifischer, nukleärer Rezeptor befindet, stellt diese Substanz ein Steroidhormon und kein Vitamin im klassischen Sinne dar. Neuere Erkenntnisse sprechen auch für Interaktionen des Vitamin D mit dem hämatopoetischen und dem Immunsystem.

Klinische Bedeutung Die klinisch bedeutsamste Störung des Vitamin-D-Stoffwechsels ist die chronische Niereninsuffizienz, bei der es infolge mangelnder Kalzitriolsynthese in der Niere unbehandelt zur renalen Osteopathie ( 8.5.4) kommt. Exogener Vitamin-D-Mangel kommt in den Industrienationen nur noch selten vor.

Abb. 8.20:

Vitamin-D-Stoffwechsel. [A400–190] Bei Patienten mit Malabsorptions-Syndrom ( 6.5.6) sowie bei Zuwanderern aus anderen Ländern muss aber noch an den nutritiven bzw. verhaltensbedingten Vitamin-D-Mangel gedacht werden, etwa bei Schleier tragenden moslemischen Frauen.

Hyperparathyreoidismus (HPT) Parathormon wird in 4 weizenkorngroßen Knötchen an der Rückseite der Schilddrüse, den Nebenschilddrüsen ( Abb. 8.21), gebildet, seltener auch in ektop liegenden Nebenschilddrüsen in anderen Teilen des Halses oder Mediastinums.

Als Hyperparathyreoidismus wird eine vermehrte Sekretion von Parathormon bezeichnet. Sie tritt in 4 Formen auf: • primärer Hyperparathyreoidismus (häufig): Funktionsstörung der Nebenschilddrüse selbst. Die Nebenschilddrüse produziert „ohne Anlass“, d. h. bei zunächst normalen Serum-Kalziumspiegeln einen Überschuss an Parathormon. • sekundärer Hyperparathyreoidismus (weniger häufig): durch eine Hypokalzämie jedweder Ursache ausgelöste „reaktive“ Mehrproduktion von Parathormon • tertiärer Hyperparathyreoidismus (selten): Ein lange bestehender sekundärer Hyperparathyreoidismus (z.B. bei chronischer Niereninsuffizienz) kann sich von der Feedback-Kontrolle abkoppeln, d. h. die reaktive Mehrsekretion an Parathormon geht dann trotz erhöhter Serumkalziumspiegel weiter. • Pseudohyperparathyreodismus: paraneoplastische Sekretion von parathormonähnlichen Substanzen.

Abb. 8.21:

Anatomie der Nebenschilddrüsen. Ansicht von hinten auf Trachea, Schilddrüse und Nebenschilddrüsen. [A400–190]

Primärer Hyperparathyreoi-dismus (pHPT) Primäre Nebenschilddrüsenüberfunktion mit im Verhältnis zum Serum-Ca2+ inadäquat hoher Parathormonsekretion. Der primäre Hyperparathyreoidismus ist mit einer Inzidenz von ca. 1 pro 1000 Einwohnern eine relativ häufige endokrine Erkrankung, er ist neben malignen Erkrankungen die häufigste Ursache einer Hyperkalzämie. Nach wie vor geht man von einer großen Dunkelziffer aus. F: M = 2: 1, der Altersgipfel liegt in der zweiten Lebenshälfte. Die wesentlichen Abb. 8.22 dargestellt. pathophysiologischen Prinzipien sind in

Klinik Der primäre Hyperparathyreoidismus präsentiert sich mit einer ungewöhnlichen Vielfalt von häufig uncharakteristischen Beschwerden, wobei schwere, multisymptomatische Krankheitsbilder wegen der vereinfachten Labordiagnostik und damit früheren Diagnosestellung heute kaum noch gesehen werden. 50 % der Erkrankungen sind derzeit bei Diagnosestellung asymptomatisch. Einen Überblick zur Klinik gibt der Kasten. Von dem früher beschriebenen Vollbild „Stein-, Bein- und Magenpein“ (im Amerikanischen auch: „stones, bones, abdominal groans, psychic moans with fatigue overtones“) spielen heute die renalen (in ca. 25%) und ossären (ca. 10%) Manifestationen noch eine größere Rolle.

Klinik des primären Hyperparathyreoidismus im Überblick Allgemeinsymptome Die Hyperkalzämie verursacht Polydipsie und Polyurie. Weiterhin: leichte Ermüdbarkeit, Depression, proximale Muskelschwäche, neuromuskuläre Dysfunktion mit Faszikulationen. Gehäuftes Auftreten von Gicht, Pseudogicht (Chondrokalzinose) und arteriellem Hypertonus. Weichteilverkalkungen sind beim primären Hyperparathyreoidismus sehr selten. Renale Befunde Nephrolithiasis oder seltener Nephrokalzinose (umschriebene Verkalkungen im Nierenparenchym, schlechte Prognose). In

fortgeschrittenen Stadien kann es zur Niereninsuffizienz kommen. Ossäre Befunde Beschleunigter Knochenumbau durch gesteigerte PTH-Sekretion. Hierdurch entstehen zum einen eine generalisierte Osteopenie (in ca. 25 %), zum anderen lokalisierte, subperiostale Resorptionszonen an den Metakarpalknochen sowie der „Pfeffer-und-Salz-Schädel“ mit radiologischer Aufhebung der Dreischichtung der Kalotte. Klinisch werden u. U. ziehende, rheumatoide Rücken- und Gelenkbeschwerden sowie osteoporotische Frakturen beobachtet. Nach erfolgreicher Therapie des pHPT kommt es zur weitgehenden Rückbildung der Skelettmanifestationen. Als „ossäre Maximalform“ kann die Ostitis fibrosa cystica generalisata (von Recklinghausen) auftreten: osteoklastäre, pseudozystische Markwucherungen mit Hämosiderinablagerungen (sog. braune Tumoren), heute eine Rarität. Gastrointestinale Befunde Beschrieben sind ein gehäuftes Auftreten von Ulcera ventriculi und duodeni, Pankreatitis und Gallensteinen. Eine direkte pathophysiologische Verbindung zu diesen Komplikationen ist aber nicht gesichert.

Abb. 8.22:

Klinisches Vollbild („Stein-, Bein-, Magenpein“) und Pathogenese des primären Hyperparathyreoidismus. Heute wird dieses Vollbild nur noch selten gesehen. [L157]

Ätiologie Dem primären Hyperparathyreoidismus liegen die folgenden Veränderungen der Nebenschilddrüsen zugrunde: • gutartiges, solitäres Adenom (80 % der Fälle) • Hyperplasie der Nebenschilddrüsen (Hauptzellhyperplasie, 15–20 % der Fälle). Fast immer sind alle vier Nebenschilddrüsen betroffen, selten nur 2 oder 3 Nebenschilddrüsen. • das meist wenig aggressive Nebenschilddrüsenkarzinom (< 1 %). Die meisten Formen des primären Hyperparathyreoidismus sind sporadisch, familiäre Formen kommen jedoch vor, am häufigsten im Rahmen einer 8.2). multiplen endokrinen Neoplasie (MEN I oder MEN IIA,

Pathogenese In allen Fällen des primären Hyperparathyreoidismus kommt es zu einem Verlust der physiologischen Rückkopplungskontrolle der PTH-Sekretion durch das extrazelluläre, ionisierte Ca2+. Grundlage hierfür ist wahrscheinlich eine gestörte Sensitivität der Nebenschilddrüsenzellen für Ca2+. Der primäre Hyperparathyreoidismus ist praktisch die einzige Hyperkalzämieform mit nicht supprimiertem, d. h. erhöhtem oder hochnormalem PTH-Serumspiegel. Zu Krankheitserscheinungen kommt es durch die über das Parathormon ausgelöste Hyperkalziurie (z.B. Nierensteine), die PTH-bedingte erhöhte Knochenresorption (z.B. Osteomalazie, Osteoporose, Frakturen) sowie die Hyperkalziämie selbst (Allgemeinsymptome und neuro-psychiatrische Erscheinungen).

Diagnostisches Vorgehen Die „diagnostische Mühle“ wird meist wegen eines erhöhten Kalziumwerts angeworfen, der im Rahmen einer Routineuntersuchung oder bei der Abklärung von Nierensteinen oder Skelettbeschwerden gemessen wurde.

Diagnosestellung Die Diagnose des pHPT selbst ist einfach, sie wird laborchemisch durch die Messung des intakten PTH ( 8.5.1) in Kombination mit dem Serumkalzium gestellt. Beim pHPT ist das intakte PTH dann fast immer erhöht, niemals jedoch supprimiert wie bei praktisch allen anderen

Hyperkalzämie-Formen. Häufig findet sich eine erhöhte alkalische Phosphatase im Serum (erhöhter Knochenumsatz) sowie ein erniedrigtes oder niedrig normales Serumphosphat.

Abschätzung des Ausmaßes der Störungen Die Nieren werden auf das Vorliegen einer Nephrokalzinose bzw. Nephrolithiasis (Sono, Röntgen) untersucht, das Skelettsystem wird durch gezielte Röntgenuntersuchungen der Prädilektionsstellen beurteilt (Phalangen, Becken, Schädelkalotte, Rippen), Abb. 8.23.

Abklärung der Adenomlokalisation Diese erfolgt durch Sonographie des Halses, ggf. ergänzt durch CT bzw. NMR. Die Halsvenenkatheterisierung mit selektiver PTH-Messung ist ebenso wie die Thallium-Technetium-Szintigrafie heute nur selten notwendig. Nicht selten gelingt die definitive Adenomlokalisation erst intraoperativ durch den Chirurgen.

Abb. 8.23:

Subperiostale Resorptionszonen am Zeige- und Mittelfinger beim primären Hyperparathyreoidismus. [M181]

Therapie Der pHPT ist nur durch chirurgische Entfernung Der betroffenen Nebenschilddrüsenanteile heilbar. In der Vergangenheit wurde jeder diagnostizierte Patient operiert. Da viele Patienten heute zum Zeitpunkt der Diagnosestellung symptom- und beschwerdefrei sind und die Krankheit meist nur langsam oder überhaupt nicht fortschreitet, wird mehr und mehr versucht, nur solche Patienten zu operieren, die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung pHPTassoziierter Komplikationen haben. Man versucht daher, prädiktive Kriterien für das Auftreten von Komplikationen zu entwickeln, wie z.B. ein bei mehrfachen Messungen deutlich erhöhtes Serumkalzium. Unumstritten ist die Operationsindikation bei symptomatischen Patienten mit typischen Komplikationen wie Nephrolithiasis oder Skelettbefall sowie bei jungen Patienten, die ja noch eine langjährige hyperparathyreote Stoffwechsellage vor sich haben. Als Alternative bzw. zur Überbrückung bis zur Operation kann eine symptomatische Therapie der Hyperkalzämie erfolgen ( 11.6.3).

Operationsverfahren Beim solitären oder Doppeladenom wird das Adenom exstirpiert. Bei Hyperplasie aller vier Nebenschilddrüsen erfolgt die Resektion von 3½ Drüsen. Bei Karzinomverdacht wird der Tumor en-bloc mit der gleichseitigen Schilddrüse reseziert.

Postoperative Nachbetreuung Postoperativ muss der Serumkalziumspiegel regelmäßig kontrolliert werden, da kurze hypokalzämische Phasen häufig sind, bis das verbliebene, aber bislang supprimierte Nebenschilddrüsengewebe wieder ausreichend PTH sezerniert (parathyreoprive Tetanie). Diese Phase kann bei Patienten mit Skelettbefall länger dauern, da es hier postoperativ zu einer beschleunigten Kalzium- und Phosphateinlagerung in den Knochen kommt (sog. „hungry bones“, Rekalzifizierungstetanie).

Weitere Formen des Hyperparathyreoidismus Sekundärer Hyperparathyreoidismus

Reaktive Steigerung der PTH-Sekretion, meist ausgelöst durch Hypokalzämie und/oder Vitamin-D-Mangel. Am häufigsten findet sich diese Form bei der Niereninsuffizienz (renale Osteopathie, 8.5.4), selten bei der intestinalen Malabsorption sowie Störungen des Vitamin-DStoffwechsels. Durch den erhöhten Knochenumsatz liegt meist eine parallele Erhöhung der alkalischen Phosphatase vor. Klinisch stehen die Zeichen der Grunderkrankung sowie die durch massive ossäre Umbauvorgänge bedingten Knochenschmerzen und Spontanfrakturen im Vordergrund. Die anderen beim primären Hyperparathyreoidismus gesehenen Symptome (wie etwa Nephrokalzinose) treten dagegen nicht auf, da sie durch die Hyperkalzämie bedingt sind.

Tertiärer Hyperparathyreoidismus Der sekundäre Hyperparathyreoidismus kann sich nach Jahren zu einem tertiären Hyperparathyreoidismus entwickeln, bei dem der ursprünglich die Parathormonsekretion regulierende negative Feedbackmechanismus zwischen PTH-Sekretion und Serum-Ca2+ nicht mehr „greift“ (autonome Nebenschilddrüsenüberfunktion), d. h. trotz normaler oder erhöhter Kalzium-Konzentrationen wird PTH weiter sezerniert. Der tertiäre Hyperparathyreoidismus wird meist nach langjähriger Niereninsuffizienz gesehen und tritt somit fast ausschließlich bei Dialysepatienten auf. Das klinische Erscheinungsbild ähnelt dem sekundären Hyperparathyreoidismus, es kommt jedoch häufiger zu extraossären Verkalkungen, da das Kalzium-Phosphat-Produkt nicht nur wegen der hohen Ca2+-Spiegel, sondern auch wegen der durch die Niereninsuffizienz ebenfalls hohen Phosphatspiegel stark erhöht ist. Der tertiäre Hyperparathyreoidismus ist eine absolute Operationsindikation.

Pseudohyperparathyreoidismus (ektoper HPT) Unglückliche Bezeichnung für die tumorinduzierte Hyperkalzämie durch paraneoplastisch sezernierte parathormonähnliche osteolytische Faktoren wie PTHrP (PTH-related-Peptide). Das PTH selbst ist in diesem Falle (und im Gegensatz zu allen anderen Formen) supprimiert. Internationale Bezeichnung: humoral hypercalc(a)emia of malignancy (HHM).

Hypoparathyreoidismus

Nebenschilddrüsenunterfunktion mit im Verhältnis zum Serum-Ca2+ inadäquat niedriger PTH-Sekretion. Die Erkrankung ist selten. Die charakterisierende Befundkonstellation ist die Hypokalzämie bei niedrigem oder normalem PTH.

Klinik Die Klinik ist durch die Folgen der Hypokalzämie bedingt ( welche sich nur in ausgeprägten Fällen manifestiert:

11.6.2),

• hypokalzämische Tetanie mit Pfötchenstellung, Stimmritzenkrampf, u. U. generalisierter zerebraler Krampfanfall bei erhaltenem Bewusstsein, positives Chvostek-Zeichen (Zucken des Mundwinkel bei Beklopfen des N. facialis der Wange), positives Trousseau-Zeichen (Pfötchenstellung nach Aufblasen der Blutdruckmanschette auf den Mitteldruckwert) • gelegentlich gestörte Zahnentwicklung, Alopezie, trockene Haut, Katarakt („Tetaniestar“), selten intrakranielle Verkalkungen und damit geistige Retardierung bei früher Manifestation.

Ätiologie Der Hypoparathyreoidismus entsteht auf 3 Wegen: postoperativ, idiopathisch oder durch Magnesiummangel. • Postoperativ: häufigste Entstehungsform, insbesondere nach ausgedehnten Halsoperationen (z.B. radikale Thyreoidektomie bei Schilddrüsenkarzinom) durch versehentliche Mitentfernung der Nebenschilddrüsen. Diese Form ist heute seltener, und zwar zum einen durch vorsichtigere Operationstechniken, zum anderen wegen der sicherheitshalber durchgeführten Autotransplantation von Nebenschilddrüsenanteilen in den M. sternocleidomastoideus oder M. brachioradialis. Seltener nach Bestrahlung im Halsbereich. • Idiopathisch: seltene Form, entweder hereditär oder autoimmun im Rahmen eines autoimmunen polyglandulären Syndroms ( 8.2). • Hypomagnesiämie: sehr selten, nur bei lang andauernder, schwerer Hypomagnesiämie.

Diagnostisches Vorgehen Den wichtigsten Hinweis gibt meist die Anamnese (vorangegangene Halsoperation oder Bestrahlung im Halsbereich). Wie der Hyperparathyreoidismus ist jedoch auch der Hypoparathyreoidismus eine laborchemische Diagnose: Hypokalzämie mit gleichzeitig nicht

nachweisbaren oder unangemessen niedrigen (d. h. nicht kompensatorisch erhöhten) PTH-Spiegeln, eine begleitende Hyperphosphatämie ist häufig.

Therapie Ziel ist die Anhebung des Serumkalziumspiegels in Bereiche, die den Patienten vor Komplikationen der Hypokalzämie bewahren und gleichzeitig eine Hyperkalziurie und damit das Risiko einer Nephrolithiasis vermeiden. Angestrebt wird ein niedrig-normales Serum-Ca2+. Eingesetzt werden: • Kalziumpräparate: z.B. 1 g Ca2+ täglich zusätzlich zur Nahrung (bei Tetanie i. v.-Gabe) sowie • Vitamin-D-Präparate (z.B. Dihydrotachysterol, Cholekalziferol, Kalzitriol oder 1-Hydroxycholekalziferol). Durch die kalziumerhöhende Therapie kann eine Hyperkalziurie mit Nierensteinen, Nephrokalzinose oder Verschlechterung der Nierenfunktion entstehen, ggf. werden deshalb zusätzlich Thiaziddiuretika zur Verringerung der Ca2+-Ausscheidung im Urin gegeben.

Sonderformen Diese sind allesamt Raritäten.

Pseudohypoparathyreoidismus Endorganresistenz gegen PTH aufgrund einer Rezeptorkomplexstörung, kennzeichnend sind Hypokalzämie und Hyperphopsphatämie. Unterschieden werden: • Typ I: fehlende Bildung des second messengers cAMP • Typ II: cAMP wird noch gebildet, die weitere Signalübertragung fehlt jedoch, daher kommt es hier nicht zur Phosphaturie. Ein Großteil der Typ-I-Fälle beruht auf einer inaktivierenden Mutation des G-Proteins, das bei der Signalübertragung vom PTH-Rezeptor auf das intrazelluläre cAMP eine Rolle spielt. Diese auch als Typ I a bezeichnete Variante geht mit geistiger Retardierung, Brachymetakarpie und -tarsie, Kleinwuchs und Rundgesicht einher und wird auch als Albrightsche hereditäre Osteodystrophie (AHO) bezeichnet.

Pseudopseudohypoparathyreoidismus

Albrightsche hereditäre Osteodystrophie (AHO, oben), jedoch ohne die begleitende Kalzium- und Phosphatstoffwechselstörung. Zugrunde liegt eine nur partiell inaktivierende Mutation am G-Protein (im Vergleich zum Pseudohypoparathyreoidismus eine „milde“ Form).

Renale Osteopathie Synonym: renale Osteodystrophie. Unter diesem Begriff werden alle mit einer chronischen Niereninsuffizienz assoziierten Skelettsymptome und Störungen des Mineralstoffwechsels zusammengefasst. Die Niere als Ausscheidungsorgan, endokrines Organ sowie Erfolgsorgan für PTH spielt für den Knochenstoffwechsel eine zentrale Rolle: zum einen hat die renale Ausscheidung von Ca2+, Phosphat und Magnesium einen unmittelbaren Einfluss auf deren Homöostase. Zum anderen erfolgt die Synthese des aktiven Vitamin-D-Metaboliten Kalzitriol in der Niere. Jede dieser Funktionen ist bei Patienten mit renaler Osteopathie mehr oder weniger gestört.

Klinik Am häufigsten sind Knochenschmerzen, Muskelschwäche insbesondere der proximalen Muskulatur, Skelettdeformitäten (besonders bei Kindern), Wachstumsretardierung (nur bei Kindern). Zusätzlich kommt es bei Überschreiten des Löslichkeitsproduktes von Ca2+ und Phosphat (Ca × P > 6 mmol/l) zu extraossären Verkalkungen. Diese sind besonders periartikulär im Bindegewebe, u. U. auch in den mittelgroßen Arterien, seltener viszeral zu finden.

Pathogenese Im Mittelpunkt des pathogenetischen Geschehens steht die Mehrsekretion von Parathormon. Diese kommt auf 2 Wegen zustande (Abb. 8.24): • Im Rahmen der chronischen Niereninsuffizienz kommt es zunächst zur verminderten Kalzitriolsynthese im Nierenparenchym. Dies löst durch einen Abfall des Serum-Kalziums eine Mehrsekretion von PTH aus, welches wiederum einen stimulierenden Einfluss auf die renale Kalzitriolsynthese hat. • Bei schwerer Niereninsuffizienz kommt es zur verminderten renalen Phosphatausscheidung, wodurch eine Hyperphosphatämie mit konsekutiver

Abnahme des ionisierten Serumkalziums entsteht (wegen des nicht veränderbaren Löslichkeitsprodukts von Kalzium und Phosphat führt eine Phosphaterhöhung zu einer Abnahme der Kalziumkonzentration). Die Hypokalzämie wiederum stellt einen weiteren Stimulus für die gesteigerte PTH-Sekretion dar. Insgesamt entwickelt sich also ein renaler, sekundärer Hyperparathyreoidismus. Zusätzlich kommt es bei Erschöpfung der Syntheseleistung für Kalzitriol (bei schwerer Parenchymstörung) zum Abfall des Kalzitriols.

Abb. 8.24:

Pathogenese der renalen Osteopathie. [L157]

Folgen auf den Knochenstoffwechsel Aufgrund dieses pathophysiologischen Ablaufs ergibt sich klinisch meist

eine Kombination aus • gesteigertem Knochenumbau („high turnover“) im Sinne einer Osteoporose: Folge der PTH-Wirkung • gestörter Knochenmineralisierung im Sinne einer Osteomalazie: Folge der verminderten Wirkung von Kalzitriol.

Diagnostisches Vorgehen Laborbefunde Neben den Laborbefunden der dekompensierten Niereninsuffizienz (Erhöhung von Kreatinin und Harnstoff, renale Anämie) zeigt sich eine typische reno-osteopathische Konstellation ( Kasten).

Laborkonstellation bei der renalen Osteopathie • Hyperphosphatämie (häufig, insbesondere wenn die glomeruläre Filtrationsrate unter 30 % absinkt) • normales oder erniedrigtes Serumkalzium • intaktes PTH im Serum bei praktisch allen Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz deutlich erhöht • alkalische Phosphatase (bzw. ihr knochenspezifisches Isoenzym) im Serum: in Abhängigkeit vom Ausmaß der Knochenumsatzerhöhung im Rahmen des sekundären Hyperparathyreoidismus erhöht.

Abb. 8.25:

Looser-Umbauzone (Pseudofraktur) in der Ulna bei einer 72-jährigen Patientin mit Vitamin-D-Mangel bei Sonnenlichtmangel, Milchunverträglichkeit und Z. n. Gastrektomie. [M103]

Knochenveränderungen und radiologische Zeichen Im Röntgenbild zeigen sich die Zeichen der Osteitis fibrosa als Ausdruck des sekundären Hyperparathyreoidismus: subperiostale Resorptionen, fleckige Osteosklerose, kortikale Auflockerungen, besonders an den Fingerphalangen und an der Wirbelsäule. Bei Kindern gestörte Wachstumsfugen. Die radiologischen Zeichen der meist gleichzeitig vorliegenden Osteomalazie sind weniger spezifisch: In Extremfällen werden Looser-Umbauzonen (sog. Pseudofrakturen) gesehen ( Abb. 8.25).

Differentialdiagnose Abzugrenzen ist neben der aluminiuminduzierten Osteomalazie (heute praktisch verschwunden) die hämodialysebedingte Amyloidose mit Ablagerung von β2-Mikroglobulin in Knochen und Gelenken. Hier dominieren Knochenzysten, pathologische Frakturen, scapulohumerale Periarthritis und ein Karpaltunnel-Syndrom. In Ausnahmefällen kann eine Knochenbiopsie (z.B. Beckenkammbiopsie) die Differenzierung zwischen den verschiedenen Knochenerkrankungen ermöglichen.

Therapie Schwierig! Wichtige Ziele der langfristigen Behandlung sind: • Normalisierung der Serumspiegel von Kalzium und Phosphat, um dadurch einer permanenten PTH-Stimulation vorzubeugen, •

Vermeidung extraossärer Kalzifikationen.

Diese Ziele werden durch medikamentöse Phosphatreduktion, Vitamin-DSubstitution sowie evtl. Parathyreoidektomie erreicht ( Kasten S. 763).

Osteomalazie und Rachitis Beiden Krankheitsbildern liegt die gestörte Mineralisierung der organischen Knochenmatrix zugrunde.

Therapie der renalen Osteopathie • Phosphatreduktion: Zunächst wird versucht, die Phosphatspiegel insbesondere durch Vermeidung von Fleisch- und Milchprodukten zu senken, langfristig müssen jedoch meist aluminiumfreie Phosphatbinder wie Kalziumkarbonat oder -glukonat gegeben werden. Nebenwirkungen: evtl. Hyperkalzämie.

•

Kalzium-Gabe: Gabe von Kalziumkarbonat

•

Vitamin-D-Substitution: Substitution von 1,25 (OH)2-Vitamin-D3

(Kalzitriol) als Alternative zur Gabe von Phosphatbindern (die gleichzeitige Anwendung von Phosphatbindern und Vitamin D ist wegen der Gefahr der Hyperkalzämie nicht ungefährlich). Zur Vermeidung extraossärer Verkalkungen sollte die Kalzitriolmedikation erst nach Senkung des Phosphatspiegels durch Phosphatbinder beginnen, andernfalls kommt es zur Überschreitung des Löslichkeitsproduktes von Ca2+ und Phosphat. Nebenwirkungen: Nephrolithiasis, Nephrokalzinose, Hyperkalzämie. Wegen der Gefahr der Vitamin-D-Hypervitaminose sollte bei allen chronisch mit Vitamin D behandelten Patienten regelmäßig das Serumkalzium bestimmt werden. Die ersten Symptome der DHypervitaminose sind Übelkeit und Erbrechen. • Bei schwerer renaler Osteopathie kommt die Parathyreoidektomie mit autologer Transplantation von Nebenschilddrüsenresten in den Unterarm in Frage, insbesondere beim tertiären HPT (8.5.2) mit persistierender Hyperkalzämie. • Der Begriff der Rachitis bezeichnet die gestörte Mineralisation des wachsenden Skeletts mit Befall sowohl des Knochens als auch der Wachstumsfuge. Skelettdeformierungen sind deshalb häufiger Leitbefund. • Der Begriff der Osteomalazie bezeichnet dagegen die gestörte Mineralisierung von Spongiosa und Kompakta des erwachsenen Skeletts, d. h. nach Wachstumsfugenschluss. Skelettdeformierungen werden wegen des abgeschlossenen Wachstums nur in Extremfällen gesehen.

Klinik Bei der Rachitis bestehen Skelettverformungen, Frakturanfälligkeit, Muskelschwäche sowie Wachstumsstörungen (Minderwuchs). Die Skelettverformungen bestehen in verdickten epiphysealen Wachstumszonen und evtl. gebogenen Röhrenknochen ( Abb. 8.26). Der viel zitierte „rachitische Rosenkranz“ (aufgetriebene Knorpel-Knochen-Grenzen an den Rippen) wird nur noch selten gesehen. Das klinische Bild der Osteomalazie des Erwachsenen ist weniger dramatisch. Evtl. bestehen diffuse Knochenschmerzen, Muskelschwäche mit Gangstörungen (typisch: Watschelgang bei Schwäche der Glutealmuskulatur). Knochenverformungen (z.B. Knochenverbiegungen) treten nur in schweren Fällen auf.

Pathogenese Die Knochenmasse des Körpers regeneriert sich kontinuierlich in einem ausgewogenen Prozess der Knochenresorption durch Osteoklasten und der Knochenbildung durch Osteoblasten. Die von den Osteoblasten primär gebildete Matrixsubstanz wird Osteoid genannt. Dieses wird dann sekundär durch den Einfluss des Vitamin D kalzifiziert. Zur Osteomalazie kommt es deshalb bei allen Prozessen, welche mit einer verminderten Bioverfügbarkeit des Vitamin D oder einem schweren Mangel an Kalzium oder Phosphat einhergehen. Hierdurch wird die neu gebildete Matrixsubstanz ungenügend mineralisiert. Letzteres führt zur Verbreiterung der Osteoidsäume. Die Knochenmasse selbst ist zunächst meist unverändert. Die ungenügende Mineralisierung macht den Knochen anfällig für Verformungen und Frakturen.

Ätiologie Die häufigsten Ursachen der Osteomalazie sind Vitamin-D-, Kalzium- und Phosphatmangel.

Vitamin-D-Mangel • Exogen bedingt: gibt es heute in Deutschland praktisch nicht mehr 8.5.1). (Ausnahme: Einwanderer, • Gastrointestinal bedingt: Bei gestörter Fettaufnahme im Rahmen eines Malassimilationssyndroms (auch nach Magen-Darm-Resektionen) können die fettlöslichen Vitamin-D-Vorstufen nicht aufgenommen werden. Ebenso kann es bei schweren Leberschädigungen zu einem Abfall der Vitamin-DSpeicherform 25-(OH)-D3 (Kalzidiol, 8.5.1) kommen. • Renal bedingt: chronische Niereninsuffizienz mit ungenügender Aktivierung des 25-(OH)-D3, z.B. im Rahmen der renalen Osteopathie 8.5.4. • Medikamentös bedingt: Antikonvulsiva wie Phenytoin und Phenobarbital induzieren die Bildung inaktiver Vitamin-D-Metabolite und damit einen Abfall des 25-(OH)-D3. • Selten sind hereditäre Störungen des Vitamin-D-Stoffwechsels.

Kalziummangel Fast immer durch Vitamin D-Mangel bedingt, primär extrem selten (etwa

bei schweren Malassimilationszuständen oder Malnutrition).

Phosphatmangel • Erworbener Phosphatmangel kommt bei Malnutrition, Alkoholismus und übermäßiger Einnahme von aluminiumhaltigen Antazida vor (Aluminium bindet Phosphat). Auch bestimmte paraneoplastisch gebildete Substanzen können zum Phosphatmangel führen. • Kongenitale Störungen der Phosphatausscheidung sind selten und gehen dann oft mit Störungen des Vitamin-D-Metabolismus bzw. partieller Endorganresistenz gegenüber 1,25-(OH)2-D3 einher, z.B. tubuläre Nierenstörungen (z.B. Fanconi-Syndrom, Phosphatdiabetes oder bestimmte Formen der renal-tubulären Azidose) sowie bestimmte hereditäre Syndrome (z.B. Hypophosphatasie, hereditäre Pseudomangelrachitis).

Diagnostisches Vorgehen Die diagnostische Mühle wird meist durch klinische Auffälligkeiten wie pathologische Frakturen oder Knochenschmerzen in Schwung gebracht. Das Vorgehen folgt dann zwei Fragestellungen:

Liegt eine Osteomalazie vor? Erste Hinweise auf eine Osteomalazie finden sich im Labor durch Veränderungen der Konzentrationen von Ca2+, Phosphat, PTH sowie der AP (Tab. 8.5). Diese Veränderungen können schon vorliegen, wenn bildgebende Verfahren noch normale Befunde anzeigen, und sind bereits behandlungsbedürftig. Das Ausmaß der Entmineralisierung kann durch die Knochendensitometrie ( 8.5.6) dokumentiert werden. Gezielte Röntgenaufnahmen des Skeletts (z.B. Wirbelsäule, Becken und proximaler Oberschenkel) zeigen evtl. eine verwaschene Spongiosazeichnung, Fischwirbel sowie Looser-Umbauzonen. Looser-Umbauzonen (auch Pseudofrakturen genannt) sind ein spezifischer Befund bei der Osteomalazie. Sie zeigen sich als streifenförmige Aufhellungszonen insbesondere im Bereich der Femora, Scapulae und dem Becken. Diese verlaufen meist im Bereich größerer Arterien im Knochen und entstehen möglicherweise durch den mechanischen Pulsationsstress ( Abb.8.25). Die Knochenbiopsie sichert die Diagnose, ist aber nur selten

erforderlich. Histologisch sieht man eine Verdickung des Osteoidsaums als Ausdruck der gestörten Mineralisierung.

Tab. 8.5: Typische Laborkonstellationen bei verschiedenen Formen der Osteomalazie

Abb. 8.26:

Schwellung im Bereich beider Handgelenke durch Auftreibungen an den Knochenenden mit Doppelhöckerbildung. [X216]

Wodurch ist die Osteomalazie ausgelöst? Je nach zugrunde liegender Störung finden sich Veränderungen der Serumspiegel für Kalzium, Phosphat, 25-OH-Vitamin-D3 bzw. 1,25-(OH)2-

Vitamin-D3 sowie eine veränderte Phosphatausscheidung im Urin. Bei der Osteomalazie sind also Laborveränderungen des kalziotropen Systems im Gegensatz zur Osteoporose meist vorhanden. Nicht selten bestehen reaktive Veränderungen der Spiegel von PTH (durch die vor allem bei den gastrointestinalen und renalen Formen entstehende Hypokalzämie erhöht) oder alkalischer Phosphatase (durch den reaktiv gesteigerten Knochenumsatz erhöht). Tab. 8.5 zeigt typische Laborkonstellationen für verschiedene zugrunde liegende Störungen.

Therapie Die therapeutische Strategie ist abhängig von der zugrunde liegenden Störung. •

Bei Vitamin-D-Mangel bzw. -Malabsorption wird Vitamin D3 (Cholekalziferol) substituiert, evtl. mit zusätzlicher Ca2+-Gabe. • Bei Störung des Vitamin-D-Stoffwechsels wird vor allem die Grundkrankheit (z.B. Niereninsuffizienz) behandelt und der wirksame Metabolit 1,25-(OH)2-Vitamin-D3 (Kalzitriol) substituiert (vgl. Therapie der renalen Osteopathie, 8.5.4). • Bei renal-tubulären Störungen ist die Therapie schwierig und umfasst u. a. die Phosphat-Supplementation sowie Kalzitriolgaben.

Osteoporose Die Osteoporose ist die häufigste metabolische Knochenerkrankung. Sie ist durch den Verlust von Knochenmasse, -struktur und -funktion gekennzeichnet; Folge ist ein gesteigertes Frakturrisiko. Im Gegensatz zur Osteomalazie ist die Knochen masse vermindert, die Mineralisierung des Knochens jedoch normal. Begleitende biochemische Abweichungen sind die Ausnahme. Die WHO hat eine Definition erarbeitet, die auf der Knochendichtemessung basiert. Danach liegt eine Osteoporose vor, wenn die Knochendichte mehr als 2,5 Standardabweichungen unterhalb des Wertes des jüngeren Erwachsenen liegt. Von einer Osteopenie spricht man bei Werten zwischen −1 und −2,5 Standardabweichungen. Die Ergänzungen „manifest“ bzw. „präklinisch“ bezeichnen dabei, ob bereits Frakturen eingetreten sind oder nicht. Die Knochenmassenerniedrigung ist ein Risikofaktor für das Auftreten von Frakturen, wobei das Frakturrisiko pro Standardabweichung um das 2–3 fache zunimmt.

Epidemiologie In Deutschland sind etwa 2–10 % der Bevölkerung erkrankt. Frauen sind 3–4mal häufiger betroffen als Männer. Weiße sind häufiger als Schwarze betroffen, was auf eine genetische Prädisposition hinweist. Die Krankheit kommt in den westlichen Industrienationen der nördlichen Hemisphäre gehäuft vor. Ein Drittel der weißen Frauen erleiden in ihrem Leben eine osteoporose-assoziierte Fraktur. Die Zahl der osteoporose-induzierten Schenkelhalsfrakturen wird für Deutschland auf 117 000 pro Jahr geschätzt.

Klinik Die Osteoporose verursacht im präklinischen Stadium (d. h. ohne Frakturen) zunächst keine Beschwerden. Die angegebenen Rückenschmerzen haben häufig andere, z.B. degenerative Ursachen. Im Verlauf kann es jedoch ohne adäquates Trauma zu Frakturen kommen (pathologische Frakturen): • Wirbelkörperfraktur (besonders Th7–L1, typisch für die postmenopausale Osteoporose): häufig akute, bewegungsabhängige Schmerzen (es sind aber auch klinisch stumme Frakturen möglich), später Kyphose der Brustwirbelsäule mit schrägen paravertebralen Hautfalten (sog. Tannenbaumphänomen), Abnahme der Körpergröße, zunehmende chronische Schmerzen durch Verspannungen und Fehlbelastungen • distale Radiusfraktur (sog. Colles Fraktur): radiale Abknickung („Bajonettstellung“) und dorsale Verschiebung des Radius; meist nach Sturz auf die Hand • Schenkelhalsfraktur (typisch für die senile Osteoporose): meist bei alten Patienten, außenrotiertes, verkürztes Bein und Leistendruckschmerz. Die Mortalität innerhalb der ersten drei Monate beträgt bis zu 20 %. In schweren Fällen kommt es auch häufiger zu Frakturen an anderen Stellen des Skelettsystems. Das Frakturrisiko älterer Menschen ist nicht nurdurch die mangelnde Resistenz des Knochens, sondern auch durch das erhöhte Sturzrisiko durch Einschränkung des Sehvermögens, Gangunsicherheit und Muskelschwäche bedingt.

Pathogenese Physiologisch nimmt die Knochenmasse in den ersten drei Lebensjahrzehnten kontinuierlich zu, danach kommt es zu einem allmählichen Knochenmassenverlust. Mit Einsetzen der Menopause beschleunigt sich die

Rate des Knochenverlustes bei der Frau; in den ersten 5–10 postmenopausalen Jahren verliert die Frau etwa 2 % ihrer Knochenmasse pro Jahr. Aus unbekannten Gründen verläuft dieser Verlust bei manchen Frauen besonders schnell (fast losers). Sowohl ein mangelhafter Aufbau der maximalen Knochenmasse (peak bone mass) bis zum 30. Lebensjahr als auch ein beschleunigter Knochenmassenverlust danach (oder eine Kombination aus beidem) kann zu einer kritischen Knochenmassenerniedrigung führen. Zahlreiche Einflüsse können die Balance zwischen osteoblastärer und osteoklastärer Aktivität stören und so letzten Endes ein Überwiegen des osteoklastären Abbaus gegenüber dem osteoblastischen Aufbau auslösen, z.B.: Mangel an Sexualhormonen (Menopause, Ovarektomie, Hypogonadismus), Überschuss an Glukokortikoiden (Cushing Sy., medikamentös), Hyperparathyreoidismus, Mangel an körperlicher Aktivität, Kalziummangel, Tabakkonsum, Alkoholismus, viele chronische Krankheiten, insbesondere chronisch-entzündliche Erkrankungen. Der Verlust an Knochenmasse führt zur Ausdünnung von Kortikalis und Spongiosa und zur Störung der Mikroarchitektur mit perforierten Trabekeln, was das Frakturrisiko zusätzlich steigert.

Einteilung der Osteoporose Primäre Osteoporoseformen • postmenopausale Osteoporose (Typ-I-Osteoporose) • senile Osteoporose (Typ-II-Osteoporose). Sekundäre Osteoporoseformen • Krankheiten: – Krankheiten mit Hormonstörungen: Hypogonadismus (auch iatrogen: z.B. Ovarektomie), Hyperkortisolismus, Hyperthyreose, Hyperparathyreoidismus, Hyperprolaktinämie (→ sekundärer Östrogenmangel), Wachstumshormonmangel – andere: Malabsorption (auch iatrogen: z.B. nach Magen-DarmResektionen), rheumatoide Arthritis, Anorexia nervosa, Leberzirrhose, seltene erbliche Bindegewebserkrankungen • Medikamente: Glukokortikoide, Zyklosporin, Antikonvulsiva, Schilddrüsenhormone in suppressiver Dosis, Heparin

Ätiologie

Grundsätzlich werden primäre, d. h. von Grunderkrankungen unabhängige, von sekundären, d. h. auf definierten Grunderkrankungen bzw. iatrogenen Einflüssen beruhende Formen unterschieden ( Kasten). Die primären Formen sind dabei im Vergleich zu den sekundären Formen weitaus häufiger. Unabhängig von der jeweiligen Osteoporoseform konnten zahlreiche Faktoren identifiziert werden, die eine niedrige Knochenmasse begünstigen ( Kasten). Die beiden primären Osteoporoseformen (Typ I und Typ II) können weder klinisch noch radiologisch sicher unterschieden werden. • Die postmenopausale (Typ I) Osteoporose tritt im Schnitt 10–15 Jahre nach der Menopause auf und wird auf den Verlust der knochenanabolen Wirkung der Sexualhormone zurückgeführt. Ein kleinerer Teil der Männer entwickelt dieselbe Störung, das Geschlechterverhältnis beträgt 8: 1 (F: M). Histologisch steht der Verlust trabekulärer Knochenmasse im Vordergrund, sodass Frakturen der Wirbelkörper und des distalen Radius (sog. Colles-Fraktur) im Vordergrund stehen. • Die senile (Typ II) Osteoporose tritt jenseits des 70. Lebensjahres auf und betrifft beide Geschlechter (F: M = 2: 1). Eine wichtige Rolle spielen nutritiver Kalziummangel, Vitamin-D-Mangel und -synthesestörung (Sonnenlichtmangel, Nierenfunktionsstörung) mit daraus resultierendem sekundären Hyperparathyreoidismus sowie die körperliche Inaktivität. Histologisch dominiert der Verlust sowohl von kortikaler als auch trabekulärer Knochenmasse, sodass als typische Fraktur die Schenkelhalsfraktur auftritt.

Risikofaktoren für die Entwicklung einer Osteoporose • Genetisch: weiße oder asiatische Rasse, positive Familienanamnese, magerer Habitus • Lebensstil: Bewegungsarmut, Rauchen, Alkohol, kalziumarme Ernährung, Leistungssport mit resultierender Amenorrhö • Sonstiges: Nulliparität, späte Menarche, frühe Menopause, Milchunverträglichkeit.

Diagnostisches Vorgehen Pathologische Fraktur Die radiologische Sicherung von pathologischen Frakturen bei manifester Osteoporose gelingt relativ einfach (Wirbelfrakturen mit Grund- und Deckplatteneinbruch, Keilwirbel mit Buckelbildung bis hin zum

Totalkollaps mit Plattwirbel, andere Frakturen je nach Beschwerdebild). Von einer Wirbelfraktur wird bei Keilwirbeln erst dann gesprochen, wenn die Vorderkante im Vergleich zur Hinterkante um >25% erniedrigt ist.

Präklinische Osteoporose Schwieriger dagegen ist die Diagnostik einer präklinischen Osteoporose oder Osteopenie: Die Erfassung des individuellen Risikoprofils ( Kasten) in der Anamnese kann erste Hinweise liefern. Typische Verdachtsmomente im konventionellen Röntgenbild sind die erhöhte Strahlentransparenz, Vertikalisierung der Trabekelstruktur („strähnige SpongiosaZeichnung“), Betonung der Grund- und Deckplatten der Wirbelkörper bzw. „Rahmenstruktur“ der Wirbelkörper. Für die Diagnose der Osteoporose ist das Röntgen jedoch nutzlos, eine Osteopenie ist z.B. erst ab ca. 35 %igem Knochenmassenverlust erkennbar, die Bewertung ist zudem stark abhängig von der Aufnahmetechnik. Weitaus sensitiver ist die Osteodensitometrie (Knochendichtemessung), zu der man sich bei klinisch-anamnestischen Verdachtsmomenten entschließen sollte. Sie erfasst den Knochenmineralgehalt und damit indirekt die Knochenmasse z.B. mittels quantitativer Computertomografie (QCT), dualer Photonenabsorptiometrie (DPA) oder der strahlungsarmen Röntgen-Absorptiometrie (DXA). Die Osteodensitometrie erlaubt auch die Verlaufsbeobachtung z.B. nach Therapie. Ebenfalls wird sie zum Screening von Hochrisikogruppen (z.B. zu Beginn und während einer Langzeit-Kortikoid-Therapie) eingesetzt. Eine Knochenbiopsie (transiliakale Biopsie) stellt zwar die definitive Diagnose, ist aber nur selten notwendig.

Laborverfahren Im Gegensatz zur Osteomalazie treten Laborabweichungen bei der Osteoporose praktisch nicht auf. Laborverfahren dienen daher in erster Linie dem Ausschluss anderer Krankheiten (Differentialdiagnose der Kasten). pathologischen Fraktur

Differentialdiagnose der pathologischen Fraktur •

Primäre und sekundäre Formen der Osteoporose

•

Knochenmarksneoplasie (v. a. Metastasen, Plasmozytom)

•

Osteomalazie.

Minimalprogamm: Ca2+ (erhöht z.B. bei Hyperparathyreoidismus), Phosphat (erhöht bei renaler Osteopathie), alkalische Phosphatase (erhöht bei gesteigertem Knochenumsatz, damit unspezifisch für viele metabolische Knochenerkrankungen), Kreatinin (erhöht bei renaler Osteopathie) und BSG (aktive Enzündung?), zusätzlich evtl. Serumelektrophorese (Plasmozytom als Ursache einer pathologischen Fraktur?) und Urinstatus (Nierenerkrankung?). Biochemische Marker des Knochenumsatzes (z.B. alkalische Knochenphosphatase, Osteocalcin, Kollagenabbauprodukte im Urin, wie z.B. Hydroxyprolin, Pyridinoline, N-Telopeptide) spielen in der Routinediagnostik keine Rolle.

Therapie und Prävention Die beste Therapie der Osteoporose ist ihre Prävention durch Ausschaltung vermeidbarer Risikofaktoren. Das Ziel von Therapie und Prävention ist die Vermeidung osteoporosebedingter Frakturen, d. h. des Übergangs in ein manifestes Stadium. Man unterscheidet Allgemeinmaßnahmen und spezifische Therapieverfahren.

Medikamentöse Therapie der Osteoporose • Bisphosphonate (z.B. Alendronat, Etidronat, Risedronat): verbinden sich mit dem Hydroxyapatit des Knochens und hemmen so die osteoklastäre Resorption. Sie sind wegen ihrer recht guten Verträglichkeit und nachgewiesenen Wirkung oft das Mittel der ersten Wahl bei Osteoporose. Sie werden oral eingenommen und sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch eingesetzt. • Postmenopausale Östrogensubstitution: Die langfristige (> 5–10 Jahre), tägliche Substitution von Östrogenen nach der Menopause verhindert den physiologischen postmenopausalen Verlust von Knochenmasse. Der Wirkmechanismus ist komplex und im Detail unbekannt. Wegen des assoziierten erhöhten Brustkrebsrisikos und der gesteigerten kardiovaskulären Mortalität unter einer solchen Therapie ist die Indikation hierfür aber sehr streng zu stellen. In der Regel wird man sich hierzu nur bei dem gleichzeitigen Vorliegen ausgeprägter klimakterischer Beschwerden entscheiden, da es zur Behandlung der Osteoporose wirksame Alternativen mit günstigerem Nebenwirkungsprofil gibt (s.o.). Die Östrogene werden entweder oral oder transdermal angewendet. Bei nicht-hysterektomierten Frauen werden wegen des sonst gehäuft auftretenden Endometriumkarzinoms immer Gestagene zugesetzt. – Nebenwirkungen sind individuell unterschiedlich: leicht erhöhtes

Risiko von Thromboembolien, Brustkrebs, Varikose sowie vaginalen Blutungen. Die kardiovaskuläre Mortalität steigt im Gegensatz zu früheren Annahmen an. Nur bei einer Minderheit erwünschte NW: Abnahme klimakterischer Beschwerden wie Hitzewallungen, Schlafstörungen und Depressionen. – Kontraindikationen sind: unerklärte Vaginalblutung, Lebererkrankungen, Brustkrebs, Thromboembolien oder Endometriumkarzinom in der Vorgeschichte. • Selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren (sog. SERMs): Das „Antiöstrogen“ Raloxifen hat am Knochen einen östrogenartigen, osteoprotektiven Effekt; im Gegensatz zu Tamoxifen erhöht es das Risiko des Endometriumkarzinoms nicht. Der knochenprotektive Effekt ist dem der postmenopausalen Östrogentherapie vergleichbar. • Kalzitonin kann als Nasenspray oder subkutan gegeben werden, sein Effekt ist umstritten und allenfalls gering. • Fluoridpräparate sind aufgrund ihrer engen therapeutischen Breite und wegen der Bildung einer abnormen Knochenstruktur nicht zu empfehlen. • In Erprobung ist die Applikation von niedrig dosiertem Parathormon, das als osteoblastärer Stimulus den Wiederaufbau des Knochens fördern könnte.

Allgemeinmaßnahmen und Basistherapie • Sicherstellung einer adäquaten Ca2+-Versorgung (z.B. Milch, Käse, Quark, ggf. zusätzlich als Tabletten): Im Mittel sollten täglich 1500 mg aufgenommen werden, ein gesteigerter Bedarf besteht z.B. in der Pubertät und in der Schwangerschaft. In den westlichen Industrienationen besteht grundsätzlich ein leichter Ca2+-Mangel. 1 l Milch enthält 1250 mg Kalzium. • Sicherstellung einer adäquaten Vitamin-D-Versorgung, insbesondere bei älteren, häuslich lebenden Menschen (Sonnenlichtmangel!). Hier evtl. Gabe von 500–1000 Einheiten Vitamin D pro Tag, der 25-OH-D3Spiegel sollte im oberen Normbereich liegen. • Bewegung in der freien Wildbahn oder ggf. unter krankengymnastischer Anleitung; die mechanische Belastung des Skeletts stellt einen Stimulus für den Knochenanbau dar. • Die Östrogensubstitution zur perimenopausalen Prophylaxe der

Osteoporose ist kritisch zu sehen (

Kasten).

• Bei bereits eingetretenen Frakturen ist für eine ausreichende Analgesie zu sorgen, um so den Teufelskreis aus Schmerz und Immobilität zu durchbrechen. ABC-Regel: Analgesie, Bewegung,Calcium. Die vorbeugenden Maßnahmen sollten bereits in der Kindheit ansetzen, um eine möglichst hohe peak bone mass zu erzielen (Robert Lindsay: „Osteoporosis is a pediatric disease“).

Spezifische Therapiemaßnahmen Diese umfassen einerseits Medikamente, die den Knochenaufbau fördern („Stimulanzien“, z.B. Fluoride, anabole Steroide), andererseits solche, die den Knochenabbau hemmen („Antiresorber“, z.B. Östrogene, Bisphosphonate, Kalzitonin). Aufgrund der engen physiologischen Kopplung von Knochenan- und -abbau können auch Antiresorber in einer Nettozunahme der Knochenmasse resultieren. Sie sind heute das bevorzugte Therapieprinzip ( Kasten S. 767). Orthopädische Hilfsmittel als Dauertherapie sind nach Möglichkeit zu vermeiden, da sie meist mechanische Entlastung und damit weiteren Knochenabbau bedeuten. Es gibt keine Standardtherapie der Osteoporose, doch gelten einige Richtlinien ( Kasten S. 767).

Erkrankungen des Hypothalamus und der Hypophyse Anatomie und Physiologie Viele endokrine Funktionen werden durch das zentrale Nervensystem kontrolliert, vornehmlich über Hypothalamus und Hypophyse, die eine funktionelle Regulationseinheit darstellen ( Abb. 8.27).

Abb. 8.27:

Sekretion und Steuerung der hypophysären Hormone. GH, Prolaktin und ACTH sind Polypeptide, während FSH, LH und TSH Glykoproteine sind. Letztere sind aus derselben α-Untereinheit aufgebaut und haben jeweils spezifische, ihre unterschiedlichen biologischen Effekte begründende βUntereinheiten. [L157] • Der Hypothalamus liegt an der Hirnbasis um den dritten Ventrikel herum direkt über dem Hypophysenstiel, der die Verbindung zur Hypophyse darstellt. • Die Hypophyse (engl.: pituitary) liegt eingebettet in die Sella turcica der Schädelbasis. Direkt über dieser Grube verläuft das Chiasma opticum. Diese Nähe erklärt die bei hypophysären Raumforderungen auftretenden Gesichtsfeldausfälle. Seitlich an der Hypophyse liegen der Sinus cavernosus, die Karotiden sowie der II., IV. und VI. Hirnnerv. Die Größe der Hypophyse ist sehr variabel und beträgt ungefähr 15 × 10 × 6 mm, ihr Gewicht liegt unter 1 Gramm. Man unterscheidet zwei funktionell unabhängige, bereits in der Embryogenese separat angelegte Anteile: – den Hypophysenvorderlappen (HVL), in dem insgesamt 6 Hormone synthetisiert werden: LH, FSH, TSH, ACTH, Prolaktin und GH. Darüber hinaus werden im HVL zahlreiche Endorphine, die aus Peptidvorstufen der ACTH-Synthese abgeleitet sind, gebildet. – den Hypophysenhinterlappen (HHL, „Neurohypophyse“), der Speicherort für die zwei hypothalamisch gebildeten Hormone Vasopressin (auch antidiuretisches Hormon, ADH, genannt) und Oxytozin ist.

Hormonsekretion und ihre Steuerung

Entsprechend der funktionellen Unabhängigkeit der beiden Hypophysenlappen unterscheidet sich auch die Regulation der Hormonsekretion:

Regulation der Hormonsekretion im Hypophysenvorderlappen Die Steuerung der Hormonsekretion des Hypophysenvorderlappens unterliegt einer teilweise rückgekoppelten Steuerung durch zentral-endokrine, peripher-endokrine sowie peripher- und zentral-neuronale Faktoren. Die Steuerung erfolgt über: • periphere Hormonspiegel (negatives und positives Feedback): Eine negative Feedback-Steuerung durch die peripheren Drüsenhormone besteht innerhalb der thyreotropen, gonadotropen und adrenokortikotropen Regelkreise. Östradiol induziert in Form eines positiven Feedbacks den LH-Peak zur Ovulation. • inhibitorische hypothalamische Hormone (z.B. dopaminerge Hormone): v. a. für die nicht-glandotropen HVL-Hormone (also für Wachstumshormon und Prolaktin) • stimulierende hypothalamische Releasinghormone (teilweise ebenfalls unter negativer Feedback-Kontrolle durch die peripheren Hormonspiegel): für alle glandotropen HVL-Hormone, also für TSH, ACTH, LH und FSH • Neurotransmitter bzw. hypothalamisch gebildete Neuropeptide (z.B. natriuretischer Faktor oder VIP): werden häufig als Kotransmitter mit den Hormonen freigesetzt und haben neuromodulatorische Wirkungen. • Der Hypophysenhinterlappen besteht aus den Axonen zweier hypothalamischer Kerngebiete (Ncl. supraoptici und Ncl. paraventriculares). Die Axone verlaufen im Hypophysenstiel und transportieren die in den genannten Hypothalamuskernen gebildeten Nonapeptide Vasopressin und Oxytozin in den Hinterlappen, von wo sie durch Stimulation hypothalamischer Rezeptoren in die Blutbahn abgegeben werden. • Die Synthese und Sekretion der Hypophysenvorderlappenhormone wird dagegen typischerweise durch übergeordnete, im Hypothalamus produzierte Hormone (Releasinghormone oder hypophysiotrope Hormone) kontrolliert. Die hypothalamischen Hormone erreichen den Vorderlappen über das im Hypophysenstiel verlaufende Pfortadersystem. Dabei unterliegen viele der Hypophysenvorderlappenhormone einer dualen Kontrolle durch stimulatorische und inhibitorische Hormone und werden außerdem durch hypothalamische Neurotransmitter beeinflusst. Fast alle hypophysären sowie viele hypothalamischen Hormone werden zusätzlich durch die peripheren Hormonspiegel im Sinne eines negativen Feedback beeinflusst

(

Kasten).

Pathogenese Hypothalamisch-hypophysäre Erkrankungen können auf unterschiedlichen Wegen symptomatisch werden: • Überproduktion eines oder mehrerer Hormone: z.B. Akromegalie bei GHÜbersekretion, Galaktorrhö bei Prolaktin-Übersekretion. Überproduktionssyndrome sind meist durch endokrin aktive HVL-Tumoren bedingt ( 8.6.5). • Unterproduktion eines oder mehrerer Hormone (Hypopituitarismus): z.B. sekundäre oder tertiäre Hypothyreose oder Nebenniereninsuffizienz. Unterproduktionssyndrome können kongenital, infektiös, vaskulär, traumatisch, autoimmun oder durch tumoröse Verdrängung bzw. Infiltration bedingt sein. • Folgen der lokalen Raumforderung: z.B. Gesichtsfeldausfälle bei Kompression der Sehnerven oder Kopfschmerzen als wenig spezifisches Symptom.

Störungen der ADH-Sekretion Antidiuretisches Hormon (ADH oder Vasopressin) wird in den magnozellulären Neuronen der supraoptischen und paraventrikulären Kerne des vorderen Hypothalamus gebildet. Die Sekretion wird durch den Einfluss hypothalamischer Osmorezeptoren sowie arterieller oder kardialer Barorezeptoren stimuliert. Weitere Reize sind Gefäßverletzungen, Erbrechen und verschiedene Umweltfaktoren wie Schmerz, emotionaler und körperlicher Stress, Kälte und Medikamente. Erfolgsorgane des ADH sind die: • Niere (genauer die distalen Tubuli und Sammelrohre), deren Permeabilität für Wasser durch ADH erhöht wird. Dies führt zu einer vermehrten Rückresorption von Wasser, dem namengebenden antidiuretischen Effekt ( Kasten S. 770). • Arteriolen des Gefäßsystems, durch deren Konstriktion der Blutdruck gesteigert wird (aus diesem Grund wurde das Hormon ursprünglich „Vasopressin“ genannt).

Rolle des ADH in der Wasserhomöostase ADH als das zentrale Effektorhormon der Wasserhomöostase beeinflusst Osmoregulation und Natriumhaushalt ( 11.1.3). Entsprechend dieser „Wächterfunktion der freien Wasser-Balance“ äußern sich Störungen der ADH-Sekretion klinisch oder laborchemisch durch:

• Abweichungen der Natriumkonzentration des Extrazellulärraumes: Hyponatriämie versus Hypernatriämie • Abweichungen der Serumosmolalität (bzw. -tonizität): osmotische Hypertonie versus Hypotonie • Abweichungen des Extrazellulärvolumens: Dehydratation versus Hyperhydratation.

Diabetes insipidus (DI) Übersetzt heißt dieser Begriff „geschmackloser Durchfluss“, was ihn vom „honigsüßen Durchfluss“ des Diabetes mellitus abgrenzt. Die geschmackliche Analyse des Urins ist heute aufgrund laborchemischer Untersuchungsmöglichkeiten für Urinzusammensetzung und Elektrolytkonzentrationen nicht mehr erforderlich. Der DI beschreibt eine Störung des osmotischen Gleichgewichts mit vermehrter renaler Ausscheidung von freiem Wasser infolge verminderter Wirkung des antidiuretischen Hormons. Die resultierende extrazelluläre Dehydratation führt zur ausgeprägten Polydipsie und (konzentrierungsbedingten) Hypernatriämie.

Klinik Die klinischen Manifestationen ergeben sich aus der fehlenden Wirkung des ADH mit unzureichender Harnkonzentrierung und Verlust an freiem Wasser: • Störung des Extrazellulärvolumens: Dehydratation bis hin zum Schock, extreme Polyurie (bis zum 20 fachen der Normalmenge) und zwanghafte Polydipsie („trinkt aus Kloschüssel“) • Störung der Natriumkonzentration und der Osmolalität: Hypernatriämie, Hyperosmolalität. Die Hypernatriämie kann insbesondere bei ineffektivem Durstmechanismus (bewusstloser Patient) lebensgefährlich werden. • Störungen der Urinzusammensetzung: fehlende Harnkonzentrierungsfähigkeit (Asthenurie) mit einer Urinosmolalität von meist unter 100 mosmol/l. Die Natriumausscheidung im Urin ist wegen des intravasalen Volumenmangels mit entsprechendem Anstieg des Aldosterons vermindert.

Ätiologie und Pathogenese

Ein Diabetes insipidus kann entweder durch einen Mangel an ADH oder durch ein vermindertes Ansprechen der Niere auf ADH bedingt sein. Entsprechend unterscheidet man zwei Formen ( Kasten), die sich in ihrer Symptomatik jedoch nicht unterscheiden.

Zentraler Diabetes insipidus (ADH-Mangel) Ursache ist eine verminderte ADH-Sekretion des Hypophysenhinterlappens. Sie kann durch Störungen der hypothalamischen Osmorezeptoren, der hypothalamischen ADH-Synthese, des hypothalamisch-hypophysären ADHTransports sowie durch eine frühzeitige Inaktivierung des ADH bedingt sein. Ätiologisch steht das Schädel-Hirn-Trauma im Vordergrund, gefolgt von hypophysären und hypothalamischen Tumoren. Andere Ursachen sind selten. Der zentrale Diabetes insipidus kann komplett (ADH fehlt, selten) oder partiell sein (im Verhältnis zur Serumosmolalität zu niedrige ADH-Sekretion).

Renaler Diabetes insipidus (ADH-Resistenz) Auslöser ist ein vermindertes Ansprechen der Nieren auf ADH. Diese Form ist vergleichsweise selten und zeigt eine starke Variabilität. Die Maximalformen sind meist hereditär. Ätiologisch stehen chronische Nierenerkrankungen mit Schädigung der Sammelrohre im Vordergrund (z.B. chronische Pyelonephritis).

Ursachen des Diabetes insipidus Zentrale Formen • Schädel-Hirn-Trauma: oft während der ersten 24 Stunden und dann wieder nach 7–10 Tagen (zweiphasiger, meist passagerer Verlauf) • Tumorwachstum bzw. -infiltration: Kraniopharyngeome, Hypophysenadenome, Germinome, Gliome, Histiocytosis X, Hirnmetastasen, leukämische Infiltration, paraneoplastisch (z.B. Bronchialkarzinom, Mammakarzinom) •

nach Operationen im Gebiet von Hypothalamus und Hypophyse

• selten bei Sarkoidose, Autoimmunerkrankungen, Infektionen (Meningitis, Enzephalitis, Tuberkulose, Lues), Thrombosen, SheehanSyndrom (postpartale Nekrose der Hypophyse), idiopathisch. Renale Formen

• chronische Nierenerkrankungen mit Schädigung der Sammelrohre: z.B. chronische Pyelonephritis, polyzystische Nieren • akute Nierenerkrankungen: akute tubuläre Nekrose, obstruktive Uropathie • medikamentös: z.B. Lithium, Methoxyfluran-Anästhesie, Colchicin, Zytostatika •

selten kongenital oder hereditär

•

bei schwerer Hyperkalzämie oder Hypokaliämie.

Diagnostisches Vorgehen Bestätigung der Diagnose Vorrangig ist die differentialdiagnostische Abgrenzung zu anderen, z.T. häufigeren Ursachen der Polyurie und Polydipsie, insbesondere dem Diabetes mellitus, der psychogenen Polydipsie, einem Diuretikaabusus oder einer schweren Hyperkalzämie. Diese gelingt in der Regel durch die • Anamnese sowie durch einfache Laboruntersuchungen (Glukose und Kalzium im Serum). • Bestimmung der Osmolalität im Serum und Urin: Sowohl bei der zentralen als auch bei der renalen Form eines Diabetes insipidus findet sich ein unphysiologisches Missverhältnis zwischen erhöhter Serum- und erniedrigter Urinosmolalität. In Zweifelsfällen kann ein Durstversuch die Diagnose erhärten: Beim Dursten steigt beim Diabetes insipidus die Urinosmolalität nur unzureichend an, da der physiologisch zu erwartende ADH-Anstieg ausbleibt.

Unterscheidung von zentralen und renalen Formen Dies ist durch den Vasopressintest (Gabe von ADH oder seiner Analoga) möglich. Nur beim zentralen Diabetes insipidus kommt es durch ADH-Gabe zu einer Harnkonzentrierung, nicht jedoch bei der endorganresistenten renalen Form. Zusätzlich ist bei zweideutigen Resultaten eine ADHBestimmung im Serum möglich (meist verzichtbar), evtl. unter Durstbedingungen oder nach Infusion einer hypertonen Kochsalzlösung.

Abklärung der Ätiologie

Die Ätiologie ist meist offensichtlich (z.B. Schädel-Hirn-Trauma), bei Unklarheiten ermöglicht die bildgebende Regionaldiagnostik, am besten mittels MRT, eine differenzierte Abklärung.

Therapie Falls die Ursache des zentralen DI nicht behoben werden kann, wird eine Substitutionsbehandlung mit ADH bzw. Desmopressin (ADH-Analogon) eingeleitet, das meist intranasal gegeben wird. Die Dosis wird abhängig von der Urinmenge titriert (angestrebt werden 1,5–2 l/Tag). Die Patienten sollen sich außerdem regelmäßig wiegen. Schwieriger ist die Therapie des renalen Diabetes insipidus. Kann das Grundleiden nicht behandelt werden, ist die adäquate Flüssigkeitszufuhr entscheidend. Oft ist die Gabe von Thiaziddiuretika hilfreich (Reduktion des Flüssigkeitsangebotes im Sammelrohr). Bei Patienten mit guter Nierenfunktion wird versucht, die glomeruläre Filtrationsrate durch Gabe von Indometacin, evtl. in Kombination mit ACE-Hemmern, zu senken.

Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) Dieses Syndrom wurde erstmals 1957 von W. B. Schwartz beschrieben und wird deshalb in Deutschland auch Schwartz-Bartter-Syndrom genannt. Das SIADH beschreibt eine Störung des osmotischen Gleichgewichts mit verminderter renaler Ausscheidung von freiem Wasser infolge inadäquat hoher Sekretion des antidiuretischen Hormons. Die resultierende extrazelluläre Hyperhydratation führt zur (verdünnungsbedingten) Hyponatriämie und erniedrigter Serumosmolalität bei konzentriertem Urin. Nicht jede Form der erhühten ADH-Sekretion ist pathologisch. So ist z.B.die erhühte ADH-Sekretion nach Operationen, Verbrennungen, Trauma oder schweren Schmerzen durchaus adäquat und sollte deshalb im strengen Sinne des Wortlauts nicht als SIADH bezeichnet werden. Die ADH-Antwort dient hierdem Schutz des Intravasalvolumens und ist somit als physiologische Gegenreaktion zu verstehen.

Ätiologie und Pathogenese Bis zu 15 % der hospitalisierten Patienten leiden an einem (meist milden und nicht selten „adäquaten“) SIADH. Es kann ausgelöst werden durch: • intrathorakale Erkrankungen: Der auslösende Mechanismus ist unbekannt, denkbar ist eine Stimulation der Barorezeptoren bei intrathorakalen Druckveränderungen z.B. bei Atemnot. Beobachtet wird das SIADH z.B. bei Pneumonie, obstruktiven Atemwegserkrankungen,

künstlicher Beatmung mit PEEP (positiv endexpiratory pressure), Pneumothorax. • intrakranielle Erkrankungen: Schädel-Hirn-Trauma, Meningitis, Enzephalitis, Subarachnoidalblutung • Medikamente: Die Mechanismen des medikamenteninduzierten SIADH sind nicht im Einzelnen geklärt, doch können alle erbrecheninduzierenden Medikamente über diesen (physiologischen) Reiz eine ADH-Sekretion auslösen: trizyklische Antidepressiva, Chlorpropamid, Clofibrat, Haloperidol, Oxytozin, Thiaziddiuretika, Zytostatika (Auswahl). • paraneoplastisch: durch ADH oder ADH-Analoga sezernierende Tumoren (besonders beim kleinzelligen Bronchialkarzinom) • endokrin: HVL-Insuffizienz, Hypothyreose, Nebenniereninsuffizienz • idiopathisch.

Klinik Die Symptomatik des SIADH ist durch die entstehende Verdünnungshyponatriämie bedingt und äußert sich in Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit sowie psychischen Störungen und ggf. zerebralen Krämpfen. Sie ist abhängig von der Geschwindigkeit, mit der sich die Hyponatriämie entwickelt ( 11.3.2).

Diagnostisches Vorgehen Oft zeigen Patienten mit einem SIADH keine klinisch dramatischen Veränderungen. Ödeme oder andere Zeichen der Überwässerung sind jedoch besonders beim postoperativen Patienten augenfällig. Bei Verdacht auf SIADH wird folgendermaßen vorgegangen:

Differentialdiagnostische Abklärung Hierzu werden andere Erkrankungen, die mit einer vermehrten Volumenretention einhergehen, ausgeschlossen. Diese sind insbesondere die Niereninsuffizienz (Bestimmung von Kreatinin und Harnstoff) und Krankheiten mit einem sekundärem Hyperaldosteronismus (Herzinsuffizienz, Leberzirrhose).

Bestätigung der Diagnose Dies gelingt über die Bestimmung des Serumnatriums (erniedrigt), der

Osmolalität in Serum (erniedrigt) und im Urin (erhöht, häufig höher als die Serumosmolalität). Zusätzlich sollte das Urinnatrium bestimmt werden, das bei SIADH wegen der intravasalen Volumenexpansion und dadurch bedingten Aldosteronsuppression erhöht ist. Die Bestimmung des ADH ist wegen häufiger Fluktuationen (z.B. durch Schmerzreize) meist nicht hilfreich. Genaueres zur diagnostischen Abklärung der Hyponatriämie 11.3.2.

Ätiologische Zuordnung des SIADH Sie ist meist klinisch möglich, kann aber z.B. beim paraneoplastischen Syndrom Probleme bereiten.

Therapie Therapie der Wahl ist die Flüssigkeitsrestriktion (< 1 l pro Tag), die in den allermeisten Fällen ausreicht. Da sich die begleitende Hyponatriämie meist langsam entwickelt und deshalb selten ausgeprägte zentralnervöse Symptome verursacht, ist die notfallmäßige – nicht ungefährliche – Natriumsubstitution( 11.3.2) meist nicht erforderlich. Die Gabe von Schleifendiuretika kann die Diurese oft erfolgreich in Gang setzen.

Hypophysenvorderlappeninsuffizienz (Hypopituitarismus) Eine Hypophysenvorderlappeninsuffizienz entwickelt sich bei Ausfall einer, mehrerer oder aller Partialfunktionen des HVL. Im letzteren Falle spricht man auch vom Panhypopituitarismus. Alle Formen des Hypopituitarismus sind selten.

Klinik Sie ist davon abhhängig, welche HVL-Partialfunktionen in welchem Ausmaß über welchen Zeitraum ausgefallen sind, sowie teilweise vom Zeitpunkt des Ausfalls (z.B. prä- oder postpubertär).

Chronische HVL-Insuffizienz Die Partialfunktionen des HVL ( Kasten) fallen in einer typischen Reihenfolge aus: zuerst die Gonadotropine (LH vor FSH), dann das Wachstumshormon, und zuletzt die vital wichtigen Systeme TSH und ACTH. Isolierte chronische Störungen sind selten und betreffen dann meist entweder die Gonadotropine oder das Wachstumshormon ( Abb. 8.28).

Ein Prolaktinmangel entsteht nur bei einem hypophysären Defekt. Bei hypothalamischen Schäden ohne hypophysäre Destruktion bewirkt der Wegfall der inhibitorischen Steuerung durch Dopamineine Hyperprolaktinämie. Ein Ausfall multipler HVL-Funktionen ist bei klinisch erhaltener Gonadenfunktion (Mann: Erektion, Frau:Menstruation) unwahrscheinlich.

Akute HVL-Insuffizienz Bei der akuten HVL-Insuffizienz steht klinisch der Ausfall von ACTH im Vordergrund, das als einziges hypophysäres Hormon an der akuten Stressregulation beteiligt ist. Der ACTH-Mangel zeigt sich durch Hypotonie, Schwäche, Adynamie und Hypoglykämie bis hin zum „hypophysären Koma“, das klinisch dem Addison-Koma ( 8.7.2) entspricht. Der Ausfall von TSH kann die Situation innerhalb von Tagen verschärfen. Der Ausfall von GH, FSH und LH führt zu keiner akuten Krise.

„Partialbilder“ der chronischen HVL-Insuffizienz (kommen einzeln oder kombiniert vor) • Sekundärer Hypogonadismus (LH und FSH erniedrigt): Libidoverlust, sekundäre Amenorrhö bei Frauen, Impotenz und Bartwuchsminderung bei Männern • Sekundäre Hypothyreose (TSH erniedrigt): Kälteintoleranz, Adynamie, Bradykardie, in der Regel weniger eindrucksvoll als bei der primären Hypothyreose • Sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz (ACTH erniedrigt): Hypotonie, Schwäche, Blässe, Übelkeit • Störungen der Prolaktinsekretion: bei Hyperprolaktinämie tritt eine Galaktorrhö auf, bei Hypoprolaktinämie ist der Ausfall der postpartalen Laktation das einzige klinische Symptom • Wachstumshormonmangel: Wachstumsstillstand bzw. Minderwuchs bei Ausfall vor der Pubertät ( Abb. 8.29). Beim Erwachsenen ist der Wachstumshormonausfall klinisch oft inapparent, kann aber auch eine unspezifische Adynamie bedingen.

Abb. 8.28:

Reihenfolge des Ausfalls der Partialfunktionen bei HVL-Insuffizienz (von links nach rechts). [L157]

Abb. 8.29:

Patientin mit einer seit Kindheit bestehenden Hypophysenvorderlappeninsuffizienz. Die Patientin ist mit 1,20 m Körpergröße minderwüchsig. Die Brüste sind kaum entwickelt, die Schambehaarung fehlt. Auch Schilddrüsen- und Nebennierenrindenhormone sind vermindert. [T127]

Ätiologie Der Ausfall der Hypophysenfunktion kann durch traumatische, neoplastische, entzündliche und andere Ursachen ausgelöst werden ( Kasten). Die chronische HVL-Insuffizienz ist meist durch einen Tumor bedingt. Die akute HVL-Insuffizienz entsteht z.B. traumatisch oder durch die postpartale Nekrose des HVL im Rahmen größerer Blutverluste (SheehanSyndrom). Häufigste Ursache ist allerdings eine unzureichende Glukokortikoidsubstitution bei Patienten, die eine chronische Glukokortikoidtherapie erhalten und unvorhergesehen akuten Belastungen wie Infekten, Trauma, Operationen, Durchfall und Erbrechen ausgesetzt sind.

Diagnostisches Vorgehen Schritt 1: Feststellung der ausgefallenen Partialfunktionen Durch genaue Anamnese und den klinischen Befund kann der Ausfall der einzelnen Partialfunktionen im „Vollbild“ gut erfasst werden. Da es sich aber oft um langsam progrediente Prozesse handelt, ist die Hormonanalyse unverzichtbar. Die Erniedrigung einzelner peripherer Hormone wie Testosteron, Östradiol, fT3 und fT4, Kortisol sowie des IGF-1 (Somatomedin: Mediator des Wachstumshormons) kann erste Hinweise geben, ebenso wie die Bestimmung der betroffenen HVL-Hormone LH, FSH, TSH, ACTH, GH und Prolaktin.

Ätiologie der HVL-Insuffizienz •

•

neoplastisch: –

hypophysäre Tumoren (Adenome)

–

hypothalamische Tumoren (

8.6.6).

traumatisch: hypophysäre Operationen, Schädel-Hirn-Trauma

• angeboren: Prader-Willi-Syndrom, Laurence-Moon-Biedl-KallmannSyndrom • entzündlich: autoimmune Hypophysitis, Tuberkulose, Syphilis, Meningoenzephalitis • infiltrativ: Histiozytose, Hämochromatose, Sarkoidose, Amyloidose, Metastasen

• vaskulär: postpartale Nekrose (Sheehan-Syndrom), KarotisAneurysma, Sinus-cavernosus-Thrombose •

medikamentös: langdauernde Glukokortikoidtherapie.

Da die Konzentrationen vieler peripherer und hypophysärer Hormone physiologischerweise im Tages- und Zyklusverlauf schwanken, ist die Abklärung der hypophysären Hormone durch Stimulationsteste bei weitem sensitiver. Bei den Stimulationstests mit Releasinghormonen bleibt der normalerweise zu erwartende Anstieg der hypophysären Hormone aus.

Schritt 2: Abklärung der ausgefallenen „Hormonebene“ Die Differenzierung zwischen hypophysärer und hypothalamisch bedingter HVL-Insuffizienz ist ebenfalls durch die Stimulationstests möglich. Bei hypothalamisch bedingter HVL-Insuffizienz mit intakter Hypophyse fallen sie normal aus oder zeigen eine paradox gesteigerte Hormonantwort.

Schritt 3: Lokalisationsdiagnostik bzw. Abklärung der Ätiologie Insbesondere bei Tumorverdacht ist eine bildgebende Diagnostik des Gehirns durch NMR oder CT angezeigt.

Therapie Neben der Behandlung einer evtl. Grundkrankheit müssen die ausgefallenen peripheren Hormone substituiert werden ( Abb. 8.30): • Glukokortikoide (Kortison oder Hydrokortison) sowie L-Thyroxin sind die einzigen lebensnotwendigen Hormone und müssen rasch, konsequent und bedarfsgerecht zugeführt werden. Die Gabe von Mineralokortikoiden ist, anders als bei der primären NNR-Insuffizienz, wegen der größtenteils ACTH-unabhängigen Steuerung der Mineralokortikoide nicht erforderlich. • Bei Frauen werden Östrogen/Gestagen-Kombinationspräparate gegeben; bei Kinderwunsch kann die Ovulation durch Clomifen induziert werden. • Beim Mann wird regelmäßig (alle 3–4 Wochen) ein langwirksames Testosteronderivat i. m. gespritzt (z.B. Testosteron-o-Enanthat; Behandlung bei Kinderwunsch 8.9). Neuerdings stehen auch

Testosteronpflaster zur Verfügung. • Bei Kindern wird das Wachstumshormon substituiert. Ein Wachstumshormonmangel bei Erwachsenen kann zu klinisch manifesten Veränderungen führen (vor allem verminderte Muskel- und Knochenmasse, verminderte Leistungsfähigkeit und verminderte psychische Belastbarkeit), und viele Patienten mit einem Ausfall der somatotropen Achse profitieren von einer Wachstumshormontherapie. Wegen der noch unbekannten Effekte der langfristigen und teuren Therapie (z.B. auf die Entwicklung von Tumoren) ist eine Anwendung aber nur im Rahmen von standardisierten Langzeitbeobachtungen zu empfehlen.

Abb. 8.30:

Substitutionstherapie bei HVL-Insuffizienz. [L157]

Prophylaxe akuter Entgleisungen Eine erhebliche Bedeutung kommt der Prophylaxe der akuten HVLInsuffizienz bei Operationen oder Erkrankungen zu. Bei solchen Belastungssituationen steigt der Kortisolbedarf des Körpers beträchtlich an, sodass selbst bei Beibehaltung der normalen Substitutionsdosis ein akuter Hypokortisolismus entstehen kann. Bei

Erkrankungen, Trauma oder vor Operationen wird deshalb die Kortisondosis je nach erwarteter oder vorhandener Belastung sofort auf das 2–6fache der chronischen Substitutionsdosis erhöht. Wegen der langen Halbwertszeit der Schilddrüsenhormone (T4 um 7 Tage) und des nur geringfügig erhöhten Bedarfs unter Stress ist eine Schilddrüsenhormonsubstitution weniger entscheidend. Bei Verdacht auf ein hypophysäres Koma sollten die Glukokortikoide vor den Schilddrüsenhormonen gegeben werden, da Thyroxin durch seine „stoffwechselfördernde‟ Wirkung die adrenale In suffizienz verschlimmern und dadurch eine akute Addisonkrise auslösen kann. Für akute Belastungssituationen (z.B. unfallbedingtes Trauma) sollte der langfristig (z.B.> 2 Wochen) mit Glukokortikoiden behandelte Patient immer einen Notfallausweis oder ein SOS-Arm-band bei sich tragen.

Hormonaktive Hypophysentumore Hypophysentumore machen etwa 10 % der Hirntumore aus und sind meist gutartig. 90 % der Hypophysentumore sind Adenome, von denen annähernd 90 % hormonell aktiv sind. Sie werden in Mikroadenome (Durchmesser < 10 mm) und Makroadenome (Durchmesser > 10 mm) unterteilt. Mikroadenome werden oft durch Hypersekretion auffällig. Bei Makroadenomen treten mit zunehmender Größe Verdrängungssymptome durch den Ausfall anderer Hormonachsen sowie Gesichtsfeldausfälle hinzu. Neben Adenomen finden sich sehr viel seltener Kraniopharyngeome, RathkeZysten, Meningeome, Gliome und Pinealome.

Hormonproduzierende Hypophysentumore Zumeist handelt es sich um Prolaktinome (60 % der hormonaktiven Hypophysentumore, unten), GH-produzierende Tumore (etwa 20 % der hormonaktiven Hypophysentumore) oder um ACTH-produzierende Hypophysentumore (10 %). LH, FSH oder TSH produzierende Tumore sind extrem selten. Eine Sonderform der „hormonproduzierenden‟ Hypophysentumore synthetisiert inaktive a- Untereinheiten der Glykoproteinhormone LH, FSH oder TSH. Hormonaktive Tumore können nicht nur zu Űberfunktions-Syndromen, sondern durch lokale Verdrängungseffekte auch zur Unterfunktion benach barter Hypophysenanteile fŰhren.

Diagnostisches Vorgehen Die diagnostische Aufarbeitung von Hypophysentumoren, ob hormonell aktiv oder nicht, folgt den folgenden Schritten:

Schritt 1: Anamnese und klinische Untersuchung Typisch ist, dass die Veränderungen so langsam fortschreiten, dass sie von den Patienten und nächsten Angehörigen nicht bewusst wahrgenommen werden. • Durch Kompression oder Infiltration des Chiasma opticum bzw. des N. opticus verschlechtert sich die Sehfähigkeit oder es entwickeln sich Gesichtsfeldausfälle. Auf gezieltes Nachfragen geben die Betroffenen meist situationsabhängige Gangunsicherheit an. Eine orientierende Gesichtsfeldprüfung kann diese Ausfallserscheinungen evtl. aufdecken. • Prüfung der übrigen Hirnnerven (II, IV und VI); diese können durch Kompression oder Thrombosierung des Sinus cavernosus Funktionsausfälle zeigen. • Fragen nach Veränderungen der sekundären Geschlechtsmerkmale, nach der Libido oder Gewichtsveränderungen liefern allgemeine Hinweise. Zusätzlich sollten ein begleitender Diabetes mellitus (durch ↑ACTH oder ↑GH) oder ein Hypertonus (durch ↑ACTH) erfragt werden. Schließlich ist die Frage nach Veränderungen des allgemeinen Aussehens und der Körperproportionen (durch ↑GH) wegweisend (hier können alte Fotos des Patienten zum Vergleich herangezogen werden).

Schritt 2: Tumornachweis CT und NMR dienen dem bildgebenden Nachweis des Hypophysenadenoms. Das NMR kann bis zu 3 mm kleine Läsionen erkennen. Zur besseren Abgrenzung des normalen HVL-Gewebes wird das Kontrastmittel Gadolinium verwendet. Die seitliche Schädelaufnahme zum Nachweis einer erweiterten Sella ist heute obsolet.

Schritt 3: Abklärung der hormonellen Sekretionslage Hypophysentumore können mit unveränderter hormoneller Sekretion, mit hormoneller Übersekretion oder mit hormoneller Untersekretion einhergehen. Gemischte Bilder kommen vor, da hormonproduzierende Tumore andere Drüsenbereiche schädigen können. Eine Abklärung des Hormonstatus durch Anamnese, Befund, Labor und Stimulationstests ist deshalb unerlässlich ( 8.6.4).

Therapie • Entfernung des Tumors: Therapie der Wahl bei allen Adenomen (Ausnahme: Prolaktinom). Kleinere Tumore können transsphenoidal („durch die Nase“) entfernt werden, größere Tumore müssen „offen“, d. h. transkraniell, operiert werden. Eine Alternative zur Operation ist die Bestrahlung. Sie hat jedoch nur einen langsamen und unzuverlässigen Effekt über Jahre, weshalb sie nur bei Inoperabilität oder Rezidivtumoren zum Einsatz kommt. • Medikamentöse Schrumpfung des Tumors: Diese Strategie ist nur bei bestimmten Zelltypen möglich. Sie ist z.B. beim Prolaktinom eine Standardtherapie und wird auch bei der Akromegalie eingesetzt. • Blockierung der peripheren Hormonwirkung durch Rezeptorantagonisten. Der GH-Rezeptorantagonist Pegvisomant vermag die GH-Wirkung zu blockieren, ohne selbst agonistisch zu wirken. •

Substitution der ausgefallenen Hormonfunktionen (

Abb. 8.30).

Prolaktinom und Hyperprolaktinämie Übersicht Prolaktin Der primäre Wirkort des Prolaktins ist das weibliche Brustgewebe, wo es in Zusammenwirken mit anderen Hormonen die Laktation vorbereitet. Während der Schwangerschaft steigen die Prolaktinspiegel stark an. Der abrupte Abfall von Östrogen und Progesteron plazentaren Ursprungs nach der Geburt bei weiterhin hohen Prolaktinspiegeln induziert die Milchproduktion. Die hypophysäre Sekretion steht v. a. unter inhibitorischer Kontrolle durch hypothalamisches Dopamin. Stimulierend wirken TRH, VasoactiveIntestinal-Polypeptide (VIP) und Östrogene. Prolaktin wirkt hemmend sowohl auf die GnRH-Sekretion des Hypothalamus als auch auf die Gonaden, wo es die LH-Effekte hemmt, was z.B. das häufige Ausbleiben der Monatsregel während des Stillens erklärt ( Abb. 8.31).

Klinik Die Klinik der Hyperprolaktinämie erklärt sich aus der direkt laktogenen und der gonadensuppressiven Wirkung von Prolaktin. • Bei Frauen entwickeln sich Galaktorrhö, Amenorrhö bzw. Zyklusunregelmäßigkeiten, und die Libido ist vermindert. Parallel zu

den physiologischen Vorgängen bei der natürlichen Induktion der Laktation (Östrogenabfall nach der Geburt) tritt die Galaktorrhö oft nach Absetzen oraler Antikonzeptiva auf. • Die Symptomatik bei Männern beschränkt sich meist auf Libidoverlust und Impotenz. Gelegentlich findet sich eine Gynäkomastie, eine Galaktorrhö ist selten.

Abb. 8.31:

Die Regulation der Prolaktinsekretion und der Einfluss von Prolaktin auf die gonadotrope Achse, die hier übersichtshalber außerhalb der Hypophyse abgebildet ist. [L157] Der im Zuge der Gonadensuppression entstehende Östrogenmangel ist auch Ursache für die Entwicklung einer Osteoporose bei lang bestehender Hyperprolaktinämie.

Ätiologie Eine ganze Reihe von Medikamenten können über eine Störung der hypothalamischen Regulation der Prolaktinsekretion eine (meist geringgradige) Hyperprolaktinämie verursachen. Auch hypothalamische Tumore oder entzündliche Prozesse können zu einer Störung des inhibitorischen tuberoinfundibulären hypothalamischen Dopamintonus führen und so die Prolaktinsekretion entzügeln ( Kasten).

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnostik verfolgt die folgende Strategie: • 1. Schritt: Ausschluss medikamentöser Ursachen einer Hyperprolaktinämie (Medikamente mit entspechenden Nebenwirkungen, Kasten) • 2. Schritt: Bestätigung der Hyperprolaktinämie durch mehrfache Bestimmung der basalen Prolaktinwerte • 3. Schritt: Lokalisationsdiagnostik durch MRT • 4. Schritt: Testung der Funktion der anderen hypophysären Achsen zum Ausschluss begleitender Unterfunktionen oder weiterer hormonaktiver Tumore (extrem selten)

Ursachen der Hyperprolaktinämie • Prolaktinom: bei Prolaktinspiegeln von dauerhaft über 200 ng/ml wahrscheinlich • Medikamente: α-Methyldopa, trizyklische Antidepressiva, Butyrophenone, Opioide, H2-Blocker, Metoclopramid, Phenothiazine, Östrogene (Antikonzeptiva), Reserpin, Thioxantine • ZNS-Erkrankungen: entzündlich-infiltrativ (Sarkoidose, Histiozytose), traumatisch, neoplastisch (hypothalamische oder paraselläre Tumoren) • andere Erkrankungen: Hypothyreose, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose, polyzystische Ovarien, Läsionen der Thoraxwand (Verbrennungen, Herpes zoster), Läsionen des Rückenmarks, Krampfanfälle, Nebenniereninsuffizienz • physiologisch: Schwangerschaft, Stillzeit, Reizung der Mamillen, Koitus, Schlaf, Stress, körperliche Belastung, Hypoglykämie, Dehydratation, Essen.

Therapie Bei der Therapie symptomatischer Hyperprolaktinämien nutzt man die inhibitorische Kapazität der Dopaminagonisten, die an die D2Dopaminrezeptoren des Hypothalamus binden. Auch große Prolaktinome sprechen meist gut auf die Behandlung an und schrumpfen. Das früher oft verwendete Bromocriptin wird zunehmend durch langwirkende Agonisten wie Cabergolin oder Quinagolid ersetzt. Patientinnen, die schwanger werden möchten, sollten mit Bromocriptin, von dem eine gute Verträglichkeit für den Fetus bekannt ist, behandelt werden. Eine Operation ist nur in den seltensten Fällen erforderlich.

Akromegalie Der Wachstumshormonüberschuss ist sehr selten, die Inzidenz liegt bei 3 pro 1 Mio. pro Jahr. Am häufigsten sind Patienten mittleren Alters betroffen.

Übersicht Wachstumshormon Wachstumshormon, auch somatotropes Hormon genannt, wird durch zwei Hormone hypothalamischen Ursprungs reguliert, das hypothalamische Releasinghormon GHRH sowie das hemmende Somatostatin (GHIH). GH bindet sich an Rezeptoren in der Leber und induziert dort die Bildung des insulin like growth factor I (IGF-I). Dieser wird im Blutkreislauf an verschiedene Bindungsproteine gebunden transportiert, deren wichtigstes das IGF-binding-protein 3 (IGF-BP3) ist. IGF-I vermittelt fast alle wachstumsfördernden Effekte des Wachstumshormons. GH wirkt jedoch auch direkt auf den Kohlenhydratmetabolismus ( Kasten S. 777).

Abb. 8.32:

Die Regulation der Wachstumshormonsekretion. [L157] Der stärkste physiologische Stimulus der GH-Sekretion ist die Hypoglykämie. Daneben kann es durch Arginin, L-Dopa, Clonidin und Propranolol stimuliert werden ( Abb. 8.32). Diese Zusammenhänge werden bei der Testung der GH-Sekretionsreserve mithilfe von Stimulationstests ausgenutzt.

Klinik „Haut und Knochen‟ -Erscheinungen. Der Wachstumshormonüberschuss kann je nach zeitlichem Auftreten zwei verschiedene klinische Bilder erzeugen. Bei Auftreten vor der Pubertät resultiert ein hypophysärer Riesenwuchs, der sich meist frühzeitig manifestiert. Die Akromegalie des Erwachsenen dagegen beginnt schleichend mit allmählichem, überwucherndem Wachstum besonders von Bindegewebe und Knochen. Hierdurch vergröbern und vergrößern sich v. a. der Gesichtsschädel, Hände und Füße. Typisch sind ferner eine Verdickung der Haut und eine Vergrößerung von Orbitalwülsten, Nase, Lippen und Zunge, wodurch bisweilen eine kloßige Sprache entsteht. Ebenfalls häufig sind Karpaltunnel-Syndrome.

Wirkungen des Wachstumshormons (GH)

• Förderung von Zellwachstum und -vermehrung an den Zielorganen (v. a. Bewegungsapparat und Bindegewebe) • Steigerung der Glukoneogenese in der Leber sowie Stimulierung der Glukagon-Sekretion. Die Symptome bestehen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung rückblickend meist schon jahrelang, sind aufgrund ihres schleichenden Auftretens jedoch weder dem Patienten noch seiner Umgebung aufgefallen. Außenstehende bzw. neu hinzugezogene Ärzte sehen hier klarer, und der Vergleich mit älteren Fotos ermöglicht u. U. sogar eine Blickdiagnose ( Abb. 8 und 8.34).

Ätiologie Fast immer liegt ein GH-produzierendes HVL-Adenom zugrunde. Ein hypothalamischer bzw. ektoper GH-Releasinghormonexzess ist beschrieben, jedoch eine Rarität (z.B. durch GRH-produzierende Karzinoide der Lunge), ebenso wie der Mangel des auf die GH-Sekretion inhibierend wirkenden Somatostatin.

Abb. 8.33:

30-jähriger Patient mit Akromegalie: Stirnbein, knöcherne und knorpelige Nase sind deutlich vergröbert. [T127]

Abb. 8.34:

Hand eines Patienten mit Akromegalie. Die Hände haben sich vergrößert und vergröbert. Wie viele Akromegalie-Patienten litt dieser Mann unter einem Karpaltunnel-Syndrom, das bereits 3-mal operiert wurde. [M107]

Pathophysiologie Krankheitssymptome entstehen auf 3 Wegen: • Das Wachstumshormon induziert einen Anstieg des IGF mit nachfolgendem Wachstum der ektodermalen Gewebe. Neben einem verstärkten Wachstum von Skelett und Weichteilen entsteht auch eine Viszeromegalie (z.B. diffuse Struma in 60 %). • Die intrakranielle Raumforderung mit Sellavergrößerung durch lokales (hypophysäres) Wachstum verursacht Kopfschmerzen und Sehstörungen. Durch Druckatrophie angrenzender Drüsenbereiche (LH und FSH) kann es zu Zyklusstörungen, Libido- bzw. Potenzverlust kommen. • Durch die kontrainsulinäre Wirkung des GH sinkt die Glukosetoleranz mit möglicher Manifestation eines Diabetes mellitus.

Diagnostisches Vorgehen Häufig ist eine charakteristische Anamnese eruierbar: Schuhe, Handschuhe und Kopfbedeckungen passen nicht mehr. Beweisend ist die endokrine Funktionsdiagnostik mit anschließender Lokalisationsdiagnostik: • GH im Serum: Wegen der ausgeprägten tageszeitlichen Schwankungen (nächtlicher Gipfel) und der relativ kurzen Serumhalbwertszeit (ca. 20– 30 Min) sind Einzelbestimmungen sinnlos. Ein Tagesprofil ist aussagekräftiger, jedoch aufwändig. Hilfreicher sind deshalb

Mediatorbestimmungen (IGF-I) sowie Funktionstests. • IGF-I im Serum: Die einfache IGF-I-Serumbestimmung ist ausreichend aussagekräftig, da das komplexgebundene IGF-I eine Serumhalbwertszeit von bis zu 18 Stunden besitzt, und seine Serumkonzentration gut mit der Krankheitsaktivität korreliert. • Funktionstestung: Der normalerweise starke Abfall des GH beim oralen Glukose-Toleranz-Test bleibt bei Akromegalie aus. • Abklärung der übrigen hypophysären Funktionen: häufig begleitender partieller oder kompletter Hypopituitarismus. Lokalisationsdiagnostik

8.6.4.

Therapie Sie erfolgt chirurgisch, strahlentherapeutisch und medikamentös. Die medikamentöse Therapie kommt in der Regel nur als Übergangslösung oder bei Undurchführbarkeit der anderen Verfahren zum Einsatz. • Transsphenoidale Adenomektomie: potentiell kurativ. Es kommt zur Normalisierung der GH-Spiegel innerhalb von Stunden. Die Bindegewebsverdickungen bilden sich zurück, weniger ausgeprägt auch die ossären Veränderungen. NW: Hypopituitarismus in bis zu 20 % (v. a. bei großen Adenomen). • Protonenbestrahlung: deutlich langsamere GH-Senkung (innerhalb von 1–10 Jahren). NW: Hypopituitarismus in 20 %. • Bromocriptin: oraler Dopaminagonist mit GH-senkender Wirkung. Zur erfolgreichen GH-Erniedrigung kommt es nur bei etwa 30 % der Patienten, häufiger jedoch zur klinischen Besserung. • Octreotid: lang wirksames parenterales Somatostatin-Analogon (GHInhibitor) mit Erfolg versprechender Effektivität. Heute medikamentöse Therapie der Wahl, die oft für drei Monate vor einer transphenoidalen Operation angewendet wird. • Pegvisomant: GH-Rezeptorantagonist, der die peripheren GH-Wirkungen blockiert.

Morbus Cushing und Cushing-Syndrom Erhöhte periphere Kortisolspiegel (Hyperkortisolismus) führen zum klinischen Bild des Cushing-Syndroms. Dieses kann durch eine Vielzahl von Erkrankungen ausgelöst werden, darunter dem durch eine hypophysäre

Übersekretion von ACTH gekennzeichneten M. Cushing.

Übersicht ACTH ACTH reguliert die adrenale Sekretion von Glukokortikoiden. Seine Freisetzung wird durch das hypothalamische corticotropin releasing hormone (CRH) stimuliert, das wiederum einer zirkadianen Steuerung unterliegt und von psychologischem und körperlichem Stress beeinflusst wird. Die peripheren Glukokortikoide wirken hemmend sowohl auf das ACTH als auch auf das CRH (doppeltes negatives Feedback), Abb. 8.35.

Abb. 8.35:

Die Regulation der kortikotropen Achse. [A400–190]

Klinik Typisch sind Adipositas mit einer stammbetonten Fettverteilung (zentripetale Adipositas), Vollmondgesicht und Stiernacken ( Abb. 8.36). Das Gesicht ist plethorisch (blutvoll), die Supraklavilulargruben charakteristischerweise durch Fettgewebe ausgefüllt. Gleichzeitig tritt eine Hautatrophie mit Hämatomneigung und Bildung rot-violetter, mindestens 1 cm breiter (!) Striae auf. Diese sind von den oft bei der

„normalen“ Adipositas auftretenden blassen, schmalen Striae abzugrenzen. Weiterhin entwickeln sich eine proximale Muskelschwäche (die Patienten können oft nicht aus der Hocke aufstehen), eine arterielle Hypertonie, ein Diabetes mellitus, eine Osteoporose und psychische Erkrankungen (meist Depressionen). Einen Überblick über die Häufigkeit der einzelnen Symptome gibt der Kasten S. 780. Bei einem Morbus Cushing werden auch adrenale Androgene vermehrt ausgeschüttet. Bei Frauen entwickeln sich deshalb Hirsutismus, Akne und Amenorrhö. Kortisol unterdrückt die LH-Sekretion und be wirkt dadurch eine Libidoverminderung und Impotenz bei Männern.

Ätiologie Die weitaus häufigste Ursache des Cushing-Syndroms ist die therapeutische Gabe von Glukokortikoiden zur Entzündungssuppression. An zweiter Stelle folgt der

Abb. 8.36:

Patient mit Cushing-Syndrom. Typisch sind das Vollmondgesicht und die roten Wangen (Plethora) sowie die Stammfettsucht mit ausgeprägten Striae. [X217]

Ätiologie des nicht-iatrogenen Cushing-Syndroms ACTH-abhängig (85 %) hypothalamisch-hypophysär (= M. Cushing) ektope ACTH-Sekretion ektope CRH-Sekretion. ACTH-unabhängig (15 %) Adenom der Nebennierenrinde Karzinom der Nebennierenrinde noduläre adrenale Hyperplasie. Sonderformen zyklisches Cushing-Syndrom

Cushing-Syndrom durch Hypersekretion kortikotroper Substanzen.

Abb. 8.37:

Diagnostisches Vorgehen beim Cushing-Syndrom. [L157] M. Cushing, der durch einen Kortisolexzess nach vermehrter Sekretion von hypophysärem ACTH hervorgerufen wird, meist durch ein hypophysäres, ACTH-produzierendes Adenom. Vom M. Cushing muss das ektope ACTH-Syndrom differenziert werden, bei dem das ACTH paraneoplastisch durch Tumorzellen neuroektodermalen Ursprungs (meist kleinzellige Bronchialkarzinome) ausgeschüttet wird. Im Gegensatz zum M. Cushing sind bei dieser Störung die ACTH- und Kortisolspiegel von jeder übergeordneten hypothalamischen Steuerung unabhängig ( Kasten).

Diagnostisches Vorgehen (

Abb. 8.37)

Schritt: Nachweis einer inadäquat vermehrten Kortisolsekretion

Die Diagnose einer pathologisch erhöhten Kortisolsekretion aufgrund von Einzelwerten ist nicht möglich, da ACTH und Kortisol physiologischerweise pulsatil in einem zirkadianen Rhythmus sezerniert werden (Abfall der Sekretion in der ersten Schlafhälfte und Anstieg in den frühen Morgenstunden). Zudem wird die Kortisolsekretion bei Stress erhöht, sodass allein die Krankenhausaufnahme oder die Blutabnahme selbst zu erhöhten Werten führen können. Bessere Alternativen zur Messung der Kortisolsekretion sind: • 24-h-Kortisolausscheidung im Urin: Diese Messung ergibt einen über den Tagesverlauf „integrierten“ Wert und umgeht damit die tageszeitliche Beeinflussung. • Kortisoltagesprofil (Blutentnahmen um 8.00, 20.00 und 24.00 Uhr): Typisch für das Cushing-Syndrom ist das Ausbleiben des Kortisolabfalls in den Abend- und Nachtstunden. • niedrig dosierter Dexamethasonhemmtest: Hierzu werden um Mitternacht 2 mg Dexamethason eingenommen und das Plasmakortisol 8 Stunden später bestimmt. Physiologisch ist die Unterdrückung der Kortisolsekretion und damit ein Abfall des Plasma-Kortisolspiegels. Lässt sich durch die Dexamethasoneinnahme die Kortisolsekretion nicht unter 80 nmol/l (< 2μg/dl) absenken, besteht der dringende Verdacht auf ein CushingSyndrom. Mögliche Ursachen für falsch-positive Testergebnisse sind eine Depression, floride Infektionen oder Alkoholismus.

Schritt: Unterscheidung eines M. Cushing von anderen Formen des Cushing-Syndroms Das ACTH-produzierende Hypophysenadenom sezerniert zwar inadäquate Mengen von ACTH, steht jedoch noch immer unter negativer FeedbackHemmung durch Kortisol, wenn auch mit einem nach oben verschobenen Schwellenwert. Auch sind die Adenomzellen insofern intakt, als sie auf eine Stimulation durch CRH reagieren können. Im Gegensatz hierzu ist die ektope ACTH-Produktion sowie der nicht ACTH-vermittelte Hyperkortisolismus durch externe Kortisolgaben nicht supprimierbar, da beide autonom, d. h. von der zentralen Regulation abgekoppelt sind. Auch kann die Kortisolproduktion in diesen Fällen nicht durch CRH gesteigert werden, da die hypophysäre ACTH-Produktion durch die periphere Überversorgung mit Kortisol maximal unterdrückt ist. Die differentialdiagnostische Unterscheidung zwischen dem hypothalamisch-hypophysär verursachten Morbus Cushing und dem Cushing-

Syndrom anderer Ursache gelingt deshalb durch die Plasma-ACTHBestimmung, einen hoch dosierten Dexamethasontest und einen CRH-Test. Das Plasma-ACTH ist beim primären Hyperkortisolismus (Adenom oder Karzinom der NNR) supprimiert, bei den ACTH-abhängigen Formen normal oder erhöht. Bei einem M. Cushing werden durch den hoch dosierten Dexamethasontest in 90 % die Kortisolwerte um > 50 % ihres Ausgangswertes reduziert, der CRH-Test führt in den allermeisten Fällen zu einer deutlichen Stimulation der ACTH- und Kortisolsekretion. In seltenen Zweifelsfällen kann eine Katheterisierung beider Sinus petrosus und Blutabnahme zur Bestimmung des hypophysär produzierten ACTH zur Diagnosefindung notwendig werden.

Schritt: Lokalisationsdiagnostik In Abhängigkeit von den Ergebnissen der vorgenannten Untersuchungen wird die Hypophyse mittels MRT oder CCT dargestellt. Zur Identifizierung der Quelle des ektop produzierten ACTH erfolgen CTUntersuchungen von z.B. der Lunge bzw. der Nebennieren, falls ein Nebennierenadenom vermutet wird.

Therapie Die operative Entfernung des ACTH-produzierenden Adenoms ist die Methode der Wahl. Ausweich- und Überbrückungsverfahren sind die Bestrahlung. Adrenalektomie sowie die medikamentöse Therapie. • Operative Therapie: Hypophysenadenome werden operativ entfernt. Gelegentlich können ACTH-produzierende Mikroadenome durch die bildgebenden Verfahren nicht entdeckt werden, lassen sich aber intraoperativ durch erfahrene Neurochirurgen darstellen und entfernen. Postoperativ muss für eine individuell sehr variable Zeit Hydrokortison substituiert werden. • Eine Bestrahlung der Hypophyse kann in den Fällen, in denen eine Operation nicht erfolgreich war (in ca. 15 % bei Mikroadenomen, sehr viel häufiger bei Makroadenomen), durchgeführt werden. • Eine bilaterale Adrenalektomie kann bei mangelndem Operationserfolg erwogen werden, führt aber gelegentlich zur Entwicklung von so genannten Nelson-Tumoren der Hypophyse (ACTH-sezernierende Hypophysentumore). • Eine medikamentöse Therapie erfolgt mit Ketoconazol oder Aminoglutethimid, die beide die adrenale Steroidsynthese über eine Hemmung von Cytochrom-p450-abhängigen Enzymen unterdrücken. Wegen

häufiger Nebenwirkungen wird diese Therapieform nur selten eingesetzt.

Erkrankungen des Hypothalamus Alle Erkrankungen des Hypothalamus können auch dessen Funktion als „endokrines Steuerorgan“ beeinträchtigen. Sie sind insgesamt recht selten. Die häufigsten Ursachen sind im Kasten S. 782 zusammengefasst.

Klinik Sie wird durch die Hormonausfälle und den Ausfall der anderen hypothalamischen Steuerungsfunktionen, bei Raumforderungen auch durch den entstehenden Hirndruck hervorgerufen:

Zu Hormonstörungen führende hypothalamische Erkrankungen • Häufigste Ursache: große Adenome der Hypophyse, die sich suprasellär in die hypothalamische Region ausbreiten • andere hypophysär-hypothalamische Tumore: Kraniopharyngeome (im Kindes- bzw. Jugendalter häufiger, beim Erwachsenen selten); Meningeome, Pinealome, Histiocytosis X, Metastasen • Meningitiden und Enzephalitiden • granulomatöse Entzündungen: Tuberkulose, Sarkoidose • kongenitale Störungen: Missbildungen der „Mittelstrukturen“ (Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, Enzephalozele), Kallmann-Syndrom: autosomal-dominant vererbte Migrationsstörung von GnRH-produzierenden und olfaktorischen Neuronen mit hypothalamischem (tertiärem) Hypogonadismus und durch Verkümmerung des Bulbus olfactorius bedingter Anosmie. • Hormonausfälle: Die Symptome hypothalamischer endokriner Störungen sind abhängig von der betroffenen Hormonachse und entsprechen denen der hypophysären Störungen, sind aber oft weniger ausgeprägt. Zunächst werden meist die somatotrope Achse oder die gonadotrope Achse betroffen. Ausfallerscheinungen anderer Hormonachsen sind selten. Zusätzlich kann evtl. die ADH-Sekretion gestört sein (Diabetes insipidus oder SIADH). • Ausfall anderer Steuerungsfunktionen: Neben endokrinen Störungen können auch andere dem Erhalt der Homöostase dienende Funktionen betroffen sein, wie Temperaturregulation, Appetit (Hyperphagie), Schlaf-

Wach-Regulation, Vigilanz und emotionale sowie vegetative Steuerung.

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnose einer hypothalamischen Störung ergibt sich aus den Symptomen der hormonellen Störung, dem Ausfall anderer hypothalamischer Funktionen sowie den Folgen einer evtl. bestehenden Raumforderung. Eine verminderte Vasopressinsekretion bei Patienten, die nicht an der Hypophyse operiert wurden, spricht für eine hypothalamische Störung. Eine hypothalamische Funktionsstörung kann durch eine Hyperprolaktinämie vorgetäuscht werden. Durch die Hyperprolaktinämie wird die GnRH-Sekretion unterdrückt, es entwickelt sich eine „pseudotertiäre” Hormonstörung. Vor der Diagnose eines hypothalamischen Hypogona dismus muss deshalb stets der Prolaktinspiegel kontrolliert werden ( Abb.8.31).

Erkrankungen der Nebenniere Anatomie und Physiologie Die Nebennieren des Erwachsenen wiegen zusammen 8–10 g und liegen retroperitoneal oberhalb und medial der oberen Nierenpole. Sie bestehen aus der Nebennierenrinde (Kortex) und einem Kernbereich (Medulla). Der Kortex macht ca. 90 % des Gewichts aus und ist morphologisch in 3 Schichten unterteilt, die sich aufgrund eines unterschiedlichen Enzymbesatzes auch funktionell durch die von ihnen produzierten Steroide unterscheiden.

Abb. 8.38:

Produktionsort und Steuerung der Nebennierenrindenhormone. [L157] DHEA = Dehydroepiandrosteron • In der direkt unter der Kapsel liegenden Zona glomerulosa wird Aldosteron synthetisiert. • Die angrenzende Zona fasciculata ist der Haupt-Syntheseort des Kortisols; sie macht 70 % des Adrenokortex aus. • Noch weiter innen, an die Medulla heranreichend, liegt die Zona reticularis, in der vor allem die adrenalen Androgene (Dehydroepiandrosteron und Androstendion) und nur zu einem geringen Teil Kortisol synthetisiert werden.

Abb. 8.39:

Die adrenale Steroidbiosynthese. [L157] Die Umwandlung der Androgene Dehydroepiandrosteron und Androstendion zu Testosteron sowie die Bildung der Östrogene erfolgen außerhalb der Nebenniere, u. a. im Fettgewebe. Der Nebennierenrindenkortex dient also der Steroidbiosynthese, bei der das Ausgangsmolekül Cholesterin enzymatisch in die 3 Steroidklassen Mineralokortikoide, Glukokortikoide und Androgene umgewandelt wird ( Abb. 8.38 und 8.39).

Glukokortikoide Die Glukokortikoide sind nach ihrem Effekt auf den Kohlenhydratstoffwechsel benannt. In der Tat ist ihre Hauptaufgabe die Bereitstellung von Energieträgern (Glukose und Fettsäuren), was ihre Rolle bei der Stressbewältigung erklärt („Stresshormone“). Eine Zusammenstellung der Glukokortikoidwirkungen ist der Pharma-Info und Abb. 8.40 zu entnehmen. Die Glukokortikoidsekretion der Nebennieren steht unter hypophysärhypothalamischer Kontrolle durch CRH und ACTH.

Mineralokortikoide Die Mineralokortikoide sind nach ihrem Effekt auf den Elektrolythaushalt benannt. Das funktionell wichtigste Mineralokortikoid ist das Aldosteron. Seine Hauptfunktion ist die Regulation des Wasserhaushalts und die K+Homöostase. Es bewirkt in den Zellen des Sammelrohrs und des distalen Tubulus eine Aktivierung der Na+-K+-ATPase, die passiv aus dem Harn in die Tubuluszelle diffundiertes Na+ aktiv in den Extrazellulärraum pumpt. Dies erhöht das

negative Potential im Tubuluslumen und bewirkt so eine Sekretion von K+ und H+. Durch die Regulation der tubulären Natriumrückresorption steuert es den Natriumbestand des Körpers und somit das Extrazellulärvolumen.

Abb. 8.40:

Mögliche Nebenwirkungen einer Glukokortikoidtherapie (Auswahl). [A400]

Pharma-Info: Glukokortikoide Wirkstoffe (

Tabelle)

Wirkungsmechanismus und Eigenschaften Glukokortikoide entfalten ihre vielfältigen Wirkungen intrazellulär nach

Bindung an einen plasmatischen Rezeptor. Dieser Komplex bindet an Rezeptoren im Zellkern und induziert die Bildung von m-RNA. Im Folgenden werden die physiologischen Wirkungen der Glukokortikoide im Überblick dargestellt. Metabolische Homöostase • kataboler Effekt: Eiweißabbau in Haut, Muskulatur und Fettgewebe • Fettsäureregulierung: Freisetzung von Fettsäuren ins Blut, Steigerung der Fettspeicherung • Blutzuckerregulierung: Steigerung der Glukoneogenese, Steigerung der Glykogenspeicherung, Steigerung der Insulinspiegel • mineralokortikoider (Rest)-Effekt: Natrium- und Wasserretention, Kaliumverluste, verminderte enterale Kalziumresorption, gesteigerte renale Kalziumausscheidung. Antiinflammatorische und immunsuppressive Wirkungen • Steigerung der intravasalen Leukozytenkonzentration • verminderte Migration von Entzündungszellen • Suppression des Immunsystems: Hemmung der Entzündungsamplifikation (Glukokortikoide stabilisieren die Lysosomenmembran und hemmen die Synthese von Entzündungsmediatoren wie Prostaglandine, Leukotriene und Thromboxane), Hemmung der allergischen Spät-Phase-Antwort ( 4.5.1), Verminderung der Eosinophilenzahl und Zytokine. Kardiovaskuläre Regulation: erhöhte Herz-Auswurfleistung, erhöhter Gefäßtonus. Bindegewebe, Knochengewebe: Abbau von Kollagen und Bindegewebe, Hemmung der Osteoblasten, Stimulierung der Osteoklasten. Endokrine Regulation: Hemmung der Reproduktions-Achse, Hemmung der Wachstumshormon-Achse. Indikationen • Substitution bei NNR-Insuffizienz (M. Addison), physiologische Dosis ca. 35 mg/Tag • anaphylaktischer Schock • anti-entzündliche Therapie z.B. bei Asthma, Autoimmunerkrankungen, Vaskulitiden, Allergien, Inhalationstrauma („Rauchvergiftung“)

• Hirnödemprophylaxe: durch Verminderung der Gefäßdurchlässigkeit • Induktionstherapie bei Leukämien • Immunsuppression bei Organtransplantation. Nebenwirkungen (nicht bei Substitutionstherapie!)

Abb. 8.40

• NNR-Atrophie bei längerer Therapie oberhalb der Cushing-Schwelle. Abruptes Absetzen kann zur Addison-Krise führen. • Schwächung der Infektabwehr • Blutbildveränderungen: Thrombozyten ↑, Erythrozyten ↑, Neutrophile ↑, Eosinophile ↓, Basophile ↓, Lymphozyten ↓ • diabetogene Wirkung; Hypertonus durch Na+- und Wasserretention; Hypokaliämie, metabolische Alkalose • katabole Wirkung: Osteoporose, Wundheilungstörungen, Wachstumshemmung, Muskelschwäche und erhöhte Muskelermüdbarkeit • aseptische Knochennekrosen (v. a. Hüftkopf und Calcaneus) • Stammfettsucht, Vollmondgesicht, erhöhte Blutfette • Aktivierung von gastrointestinalen Ulzera (Induktion neuer Ulzera umstritten) • Haut: Atrophie, Striae rubrae, Akne und brüchige Kapillaren • Auge: „nach 1 Wo. Hornhautulkus, nach 1 Mon. akuter Glaukomanfall, nach 1 Jahr Katarakt“; letzteres in 20 % nach 1 Jahr Therapie über der Cushing-Schwelle • endokrines Psycho-Syndrom: Euphorie, Depression, Unruhe, Verwirrung.

Wirkstoffe

008004 * physiologisches „Referenz“-Glukokortikoid 008005 ** im Körper aus Kortisol gebildet (Entfernung einer OHBindung), aber auch häufig verwendetes synthetisches Produkt Kontraindikationen (z.T. relativ) Magen-Darm-Ulzera, Osteoporose, Psychosen, Herpes simplex, Herpes zoster, Varizellen, vor und nach Schutzimpfungen, Glaukom, Hypertonie, Diabetes mellitus, 1. Trimenon der Schwangerschaft, Tbc. Klinische Anwendung • In Notfällen großzügig dosieren und i. v. verabreichen (z.B. 100 mg Prednison i. v.). Nebenwirkungen sind bei Kurzzeittherapie gering. • Tagesdosis wegen zirkadianer Rhythmik bevorzugt morgens geben. • Zur Verringerung der NNR-Suppression intermittierende Gabe (jeden 2. Morgen, 1,5–2 fache Tagesdosis) anstreben. • Wenn möglich, lokale Therapeutika einsetzen (inhalativ bei Atemwegsobstruktion, intraartikulär bei Gelenksentzündung, Klysma bei Kolitis). • Bei Therapiedauer von mehr als einer Woche über der Cushing-Schwelle Dosis über mehrere Wochen bis Monate reduzieren, da sonst die Gefahr einer iatrogen induzierten Addison-Krise besteht. • Bei Dauertherapie und vorbestehender Tuberkulose Prophylaxe mit Isoniazid erwägen.

• Osteoporoseprophylaxe bei Dauertherapie (Calcium und Vit-DSupplementation, Bisphosphonate). Die Sekretion von Aldosteron wird v. a. durch das Renin-Angiotensin-System reguliert. Angiotensin II stimuliert innerhalb weniger Minuten nach seiner Freisetzung die Sekretion von Aldosteron. Ein zweiter, ebenso wichtiger regulativer Faktor ist das Kaliumion. Eine Hyperkaliämie bewirkt eine Stimulation, eine Hypokaliämie eine Inhibition der Aldosteronsekretion. Die Stimulierung durch ACTH ist von untergeordneter Bedeutung.

Androgene Androgene werden in der Nebenniere in reichlichem Ausmaß synthetisiert (v. a. Dehydroepiandrosteron und sein Sulfat sowie Androstendion). Bei der Frau machen sie > 50 % der Gesamtandrogene aus (der Rest wird ovariell produziert). Beim Mann spielen die adrenalen Androgene im Vergleich zu den in den Leydig-Zellen des Hodens produzierten Androgenen (v. a. Testosteron) eine geringe Rolle, ihre biologische Aktivität macht nur 20 % der Gesamtandrogene aus. Die adrenalen Androgene können peripher zu Testosteron und Dihydrotestosteron umgewandelt werden. Die Steuerung der NNR-Androgene erfolgt über ACTH, evtl. auch über ein noch nicht identifiziertes anderes hypophysäres Hormon.

Klinik Im Falle einer Überproduktion treten bei der Frau Akne, Hirsutismus und Virilisierung auf, ein Ausfall der adrenalen Androgenproduktion führt zu Abnahme oder Verlust der Achsel- und Schambehaarung. Beim Mann wird eine adrenale Überproduktion von Androgenen wegen ihrer relativ geringen Menge zum testikulären Testosteronausstoß klinisch nicht auffällig.

Nebennierenrindeninsuffizienz Sowohl für das Verständnis der Nebennierenstörungen als auch für die diagnostische Zuordnung ist die Unterscheidung zwischen primären und sekundären Nebennierenstörungen entscheidend. • Die primäre Funktionsstörung der Nebennieren wird auch als Morbus Addison bezeichnet und beruht meist auf einer Zerstörung adrenaler Zellen durch einen Autoimmunprozess. • Die sekundäre Nebenniereninsuffizienz ist Folge einer verminderten ACTH-Sekretion. Meist ist eine langdauernden Kortikosteroideinnahme Ursache der Störung, seltener sind Hypophysenadenome oder Traumata ( 8.6.4).

Primäre Nebennieren-insuffizienz (M. Addison) Bei dieser seltenen, wegen ihrer klinischen Bedeutung jedoch wichtigen Erkrankung wird die gesamte Nebennierenrinde zerstört. Im Gegensatz zu den sekundären Störungen, bei denen die Mineralokortikoidsekretion wegen ihrer weitgehend ACTH-unabhängigen Steuerung über das Renin-Angiotensin-System ( Abb. 1.117) weitgehend intakt bleibt, finden sich hier auch Symptome eines Mineralokortikoidmangels.

Klinik Wie bei vielen anderen endokrinologischen Erkrankungen auch, ist der Verlauf einer Nebenniereninsuffizienz sehr variabel. Beim M. Addison kommen sowohl chronische Verläufe mit einem langsamen und graduellen Ausfall als auch akute Verläufe mit raschem Erlöschen der Nebennierenrindenfunktion vor. Besonders bedrohlich ist der Nebennierenausfall in Stresssituationen, in denen es rasch zu lebensbedrohlichen Schockzuständen kommen kann (Addison-Krise), die keine Fehldiagnose verzeihen. Die Krankheitszeichen beim M. Addison ( Kasten S. 786) sind bedingt durch den Hormonausfall sowie die gesteigerte ACTH-Sekretion bei Wegfall der negativen Feedback-Hemmung: • Kortisolmangel: Schwäche, Übelkeit, Appetitlosigkeit, Erbrechen und Gewichtsverlust. Gelegentlich sind auch niedrige Blutzuckerwerte bis hin zur Hypoglykämie zu beobachten. • Mangel an Mineralokortikoiden (bzw. der mineralokortikoiden Wirkung des Kortisols): Hyponatriämie, Dehydratation, Hyperkaliämie, Azidose und Hypotension • Androgenmangel: Bei Frauen ist durch den Ausfall der adrenalen Androgene gelegentlich ein Verlust der Achsel- und Pubesbehaarung festzustellen. • gesteigerte Sekretion von ACTH: Die hohen ACTH-Spiegel führen zu einer direkten Stimulation der Melanozyten der Haut. Die resultierende Hyperpigmentation ist eines der klassischen Symptome des Morbus Addison, besonders deutlich an sonnenbeschienenen Hautflächen und Arealen mit hoher Druckbelastung (Ellenbogen, Knie), häufig auch an Narben und Handinnenlinien.

Symptome des M. Addison

Darüber hinaus können Anämie, Lymphozytose und Eosinophilie sowie durch die katabole Wirkung ein Anstieg von Kreatinin und Harnstoff auftreten.

Addisonkrise Diese auch als akuter Hypoadrenalismus bezeichnete Verlaufsform ist ein lebensbedrohlicher Zustand, der entweder durch rasche Vernichtung der Nebennierenrinde (z.B. bei Meningokokkensepsis) oder durch Exazerbation einer vorbestehenden chronischen Nebenniereninsuffizienz durch eine zusätzliche Belastung wie Trauma, Operation oder Infektionen entsteht. Das klinische Bild ist durch Bewusstseinstrübung, Fieber, Dehydratation und Hypoglykämie gekennzeichnet, ein, evtl. tödlicher, Schockzustand kann auftreten. Ursache der primären adrenokortikalen Insuffizienz ist in 80 % eine Zerstörung des Adrenokortex durch Autoimmunprozesse (autoimmune Adrenalitis). Seltenere Ursachen der Unterfunktion der Nebennieren sind die Tuberkulose (früher häufigste Ursache), andere Infektionen wie CMV oder HIV, Sepsis (vor allem Meningokokkensepsis mit Waterhouse-Friedrichsen3.11.1), Metastasen, bilaterale adrenale Blutungen, Syndrom Sarkoidose, Amyloidose, Hämochromatose, Medikamente (z.B. Ketokonazol, Aminoglutethimid), das adrenogenitale Syndrom und die Adrenoleukodystrophie, eine vor allem pädiatrisch bedeutsame mitochondriale Erkrankung.

Diagnostisches Vorgehen Wie ist die Funktion der Nebennierenrinde? Die basalen Kortisol-Spiegel sind wegen der physiologischen Schwankungen wenig aussagekräftig. Liegen sie über 18 μg/dl, ist zumindest eine akute Addisonkrise ausgeschlossen, Morgenwerte unter 5 μg/dl sind annähernd beweisend für eine NNR-Insuffizienz. Aussagekräftiger für die Beurteilung der adrenalen Funktion ist ein ACTH-Test (Gabe eines

synthetischen ACTH-Analogons mit nachfolgender Messung des SerumKortisols). Ein normaler Anstieg des Kortisols (> 18 μg/dl) schließt eine primäre NNR-Insuffizienz aus, eine sekundäre Störung (verminderte hypophysäre ACTH-Sekretion) kann jedoch weiterhin als Ursache in Betracht kommen ( Abb. 8.41). Im Rahmen dieses Tests sollte auch der basale ACTH-Spiegel bestimmt werden, hierdurch wird die Differenzierung

Abb. 8.41:

Diagnostisches Vorgehen bei Hypokortisolismus. * Ein tertiärer Hypokortisolismus mit mangelnder thalamischer CRHSekretion ist extrem selten. Er kann ggf. durch einen CRH-Test

nachgewiesen werden. Der ACTH-Anstieg nach CRH-Gabe bleibt beim sekundären Hypokortisolismus aus, ist beim tertiären jedoch erhalten. [L157] von primärer und sekundärer Nebenniereninsuffizienz möglich.

Besteht eine primäre oder sekundäre Insuffizienz? Diese Frage kann zum Teil klinisch beantwortet werden und wird dann im Labor bestätigt. • Klinische Hinweise: Da bei der sekundären Nebenniereninsuffizienz die ACTH-Spiegel niedrig sind, fehlen die Zeichen der Hyperpigmentation. Auch die Zeichen des begleitenden Mineralokortikoidmangels wie Salzhunger, Hyperkaliämie oder Hypotonie sind im Gegensatz zu den primären Formen abwesend. Da die Glukokortikoidachse die resistenteste hypophysäre Funktion darstellt, liegen im Falle eines hypophysären Ausfalls meist bereits Zeichen des Ausfalls anderer Hormonachsen vor. • Bestätigung im Labor: Die topographische Zuordnung gelingt durch die Bestimmung des Plasma-ACTH. Bei einer primären Störung ist das PlasmaACTH in Relation zu dem gleichzeitig gemessenen Kortisol deutlich erhöht, bei einer sekundären Störung dagegen normal oder erniedrigt. Da beim M. Addison auch meist die Zona glomerulosa betroffen ist, ist auch die Bestimmung von Plasmaaldosteron sinnvoll und ergibt erniedrigte Werte.

Therapie Die sofortige Therapie kann bei der Addisonkrise lebensrettend sein und muss bei Verdacht noch vor einer ausgefeilten Diagnostik erfolgen. • Glukokortikoidsubstitution: Die Basisdosis liegt bei 20–30 mg Kortisol (Hydrokortison) pro Tag. Dem natürlichen zirkadianen Sekretionsmuster nachempfunden werden z.B. 20 mg morgens und 10 mg mittags gegeben. Diese Dosis muss bei vermehrter körperlicher Aktivität oder kleineren operativen Eingriffen um 10–20 mg erhöht werden. Bei leichten Infekten wird die Dosis verdoppelt. In schweren Stresssituationen (v. a. bei fieberhaften Infekten, Operationen oder Unfällen) wird zur Vermeidung einer Addisonkrise die 5 fache Dosis, z.B. 100–200 mg/24 h Hydrokortison parenteral appliziert. Die Substitutionsdosis muss im Verlauf individuell angepasst

werden. Kriterien hierfür sind das körperliche Wohlbefinden, das Körpergewicht (Ziel ist das vor der Erkrankung gemessene Körpergewicht) und der Blutdruck. • Mineralokortikoidsubstitution (nur bei primärer Nebenniereninsuffizienz): morgendliche Substitution des synthetischen Mineralokortikoids 9α-Fluor-Kortisol (Fludrokortison, es hat die gleiche mineralokortikoide Aktivität wie Aldosteron). Auch hier muss die Substitutionsdosis im Verlauf individuell angepasst werden. Zielkriterien sind normale Serum-Elektrolytwerte, ein normaler Schellong-Test sowie ein normales Plasmarenin. Die Patienten sollen einen Addison-Pass erhalten und ausführlich über die Notwendigkeit einer Erhöhung der Kortisoldosiserhöhung in Stresssituationen geschult werden!

Sekundäre Nebennieren-insuffizienz Die häufigste Ursache des sekundären Hypoadrenalismus ist die langfristige Therapie nicht-endokriner Erkrankungen mit Glukokortikoiden, bei der es zur Unterdrückung der hypothalamisch-hypophysär-adrenalen Achse kommt. Darüber hinaus kann ein Panhypopituitarismus zugrunde liegen ( 8.6.4). Die Mineralokortikoidsekretion bleibt wegen ihrer weitgehend ACTHunabhängigen Steuerung über das Renin-Angiotensin-System intakt. Die sekundäre Nebenniereninsuffizienz wird durch einen CRH-Test erfasst. Wann genau und in welchem Ausmaß es bei der Therapie mit Glukokortikoiden zur adrenalen Suppression kommt, ist variabel. Kurzfristige Therapien (etwa die 3-7-tägige “burst”-Therapie bei Asthma-Exazerbationen) führen zu keiner signifikanten adrenalen Suppression.

Klinik Die Symptome der sekundären Nebenniereninsuffizienz sind weniger eindeutig, im Vordergrund stehen Schwäche, Appetitlosigkeit, Übelkeit und abdominelle Symptome. Eine Hyperpigmentation entwickelt sich nicht, auch die Zeichen des Mineralokortikoidmangels (Dehydratation und Hyperkaliämie) fehlen. Wie die Patienten mit primärem Hypokortisolismus sind auch die Patienten mit sekundärem Glukokortikoidmangel bei akutem Stress oder bei plötzlicher Reduktion der eingenommenen Glukokortikoiddosis (im Falle der Glukokortikoidtherapie) durch eine Addison-Krise gefährdet.

Überfunktionssyndrome der Nebennierenrinde Eine Überfunktion der Nebennierenrinde kann entweder auf Krankheiten der Nebenniere selbst beruhen (primäre Störungen) oder auf einer inadäquaten Stimulation der Nebenniere (sekundäre Störungen).

Klinik Die primären Störungen der Nebennierenrinde können alle 3 Rindenschichten betreffen und somit zu folgenden Erscheinungen führen: •

Hyperkortisolismus

•

Hyperaldosteronismus

•

Hyperandrogenismus

• Mischbilder: diese ergeben sich z.B. häufig bei kongenitalen Enzymstörungen (kongenitale adrenale Hyperplasie). Alle vier Störungen sind relativ selten. Sie sind meist durch Adenome oder Hyperplasie, seltener durch Karzinome bedingt. Der primäre Hyperkortisolismus ist im Vergleich zum sekundären Hyperkortisolismus (M. Cushing) selten und wird dort besprochen ( 8.6.5).

Primärer Hyperaldosteronismus (Conn-Syndrom) Seltene, durch ein Adenom oder eine Hyperplasie entstehende Überfunktion der Zona glomerulosa mit den Leitbefunden Bluthochdruck und Hypokaliämie ( Abb. 8.42). Nur 1% der Patienten mit Bluthochdruck leiden unter einem primären Hyperaldosteronismus.

Klinik Die Hypertonie ist zum einen durch das wegen der erhöhten Na+Rückresorption erhöhte Plasmavolumen bedingt („Volumenhochdruck“), zum anderen scheint es durch die erhöhten Mineralokortikoidkonzentrationen auch zu einer erhöhten Empfindlichkeit der Blutgefäße gegenüber Katecholaminen und damit zu einem erhöhten peripheren Widerstand zu kommen („Widerstandshochdruck“). Die Hypokaliämie kann so ausgeprägt sein, dass es zu Müdigkeit,

Muskelschwäche und einer metabolischen Alkalose kommt, die durch die tubuläre „Sparschaltung“ (Sekretion von H+- statt K+-Ionen) bedingt ist. Wahrscheinlich verlieren die Nieren aufgrund derlang bestehenden Hypokaliämie ihre volle Konzentrierungsfähigkeit, sodass es zusätzlich zu Polyurie und Polydipsie und so zur Dehydratation kommen kann.

Abb. 8.42:

Pathogenese des primären Hyperaldosteronismus. [L157]

Ätiologie • Nebennierenadenom: Die häufigste Ursache (ca. 70 %) eines primären Hyperaldosteronismus ist ein autonom aldosteronproduzierendes Adenom der Nebenierenrinde. • Idiopathische Hyperplasie der Nebenierenrinde (20 %): Hierbei besteht zwar eine Überproduktion von Aldosteron mit allen pathophysiologischen Konsequenzen, gleichzeitig sind aber im Gegensatz zum Adenom physiologische, durch Angiotensin II vermittelte Regulationsmechanismen zumindest teilweise weiter wirksam. Diese teilweise erhaltene Regulation ist für die diagnostische Sicherung dieser Form durch den Orthostase-Test bedeutend. • Selten sind adrenale Karzinome (1 %), adrenale Enzymdefekte im Rahmen des adrenogenitalen Syndroms (11-β-Steroid-DehydrogenaseMangel, 11-β-Hydroxylasemangel oder 17-α-Hydroxylasemangel) oder eine autosomal-dominante Aldosteronübersekretion. Von diesen Formen abzugrenzen ist der durch Lakritzabusus hervorgerufene Pseudohyperaldos teronismus. Die in der Lakritze enthaltene Glycyrrhizinsäure hemmt die enzymatische Inaktivierung des Kortisols an Mineralokortikoidrezeptoren der Niere und verstärkt so die mineralokortikoiden Wirkungen des Kortisols. Die “eigentlichen” Mineralokortikoide sind dabei jedoch supprimiert.

Diagnostisches Vorgehen Die „diagnostische Mühle“ wird meist zur Abklärung einer Hypokaliämie oder eines Bluthochdrucks in Gang gesetzt.

Schritt 1: „Einstiegsuntersuchungen“ Sowohl Hypertonie als auch Hypokaliämie sind häufig. Nur in Ausnahmefällen sind sie endokrin bedingt. Da die Einnahme von Diuretika die häufigste Ursache einer Hypokaliämie ist, sollten diese, wenn möglich, zunächst für 14 Tage abgesetzt werden, ebenso wie eine salzarme Diät, da die niedrige Natriumzufuhr per se ein Stimulus für die Aldosteronsekretion ist. Anschließend wird das Kalium im Serum erneut bestimmt. Ein normales Serumkalium schließt den Hyperaldosteronismus praktisch aus. Ein weiterhin erniedrigtes Kalium ist verdächtig, insbesondere wenn die Kaliumausscheidung im Urin gleichzeitig hoch ist (> 30 mmol pro Tag).

Schritt 2: Nachweis des Hyperaldosteronismus Dieser gelingt durch Messung der Aldosteronausscheidung im 24-h-Urin und/oder der Plasmaaldosteronkonzentration (Bestimmung möglichst morgens im Liegen und dann erneut nach zweistündiger Orthostase).

Schritt 3: Abgrenzung primärer Formen gegen sekundäre Formen Dies gelingt durch die Messung der Serum-Renin-Konzentrationen. Beim primären Hyperaldosteronismus werden zu hohe bzw. hochnormale Aldosteronwerte und supprimierte bzw. niedrig normale Reninkonzentrationen erwartet (gegenregulatorische Suppression von Renin). Beim sekundären Hyperaldosteronismus (z.B. bei schwerer Herzinsuffizienz oder Eiweißmangelzuständen) ist das Renin-AngiotensinSystem durch die pathogenetisch zugrunde liegende Minderperfusion der Niere kompensatorisch aktiviert.

Schritt 4: Abgrenzung eines Adenoms gegen eine Hyperplasie

Da bei der Hyperplasie noch eine gewisse Rückkoppelungs-Steuerung durch das Renin-Angiotensin-System besteht, lässt der Orthostasetest die Diagnose einer idiopathischen Hyperplasie der Nebennierenrinde zu: Im Stehen kommt es bei gesunden Personen durch den Abfall der Nierendurchblutung zu einem Anstieg des Aldosterons im Serum. Dieses Phänomen ist im Gegensatz zum Adenom auch bei der Hyperplasie zu sehen. Auch Suppressionstests können das Vorliegen eines autonomen Adenoms bestätigen (bzw. ausschließen): • Die rasche Infusion von NaCl sollte z.B. wegen der damit verbundenen Expansion des Intravasalvolumens zur Suppression des Aldosterons führen. Bleibt diese aus, ist ein autonomer Prozess wahrscheinlich. Dieser Test darf verständlicherweise bei Herzinsuffizienz nicht durchgeführt werden. • Durch die orale Gabe des ACE-Hemmers Captopril ist eine Unterdrückung des die Aldosteronsekretion stimulierenden Angiotensinsystems zu beobachten und somit bei nicht-autonomen Prozessen eine Abnahme von Aldosteron. Eine mangelnde Suppression im Captopril-Test spricht deshalb für ein autonomes Adenom.

Schritt 5: Lokalisationsdiagnostik Der vermutete Nebennierenprozess wird durch MRT oder CT (> 90 %ige Sensitivität) dargestellt. In unklaren Fällen kann eine seitengetrennte Kortisol- und Aldosteronabnahme über die Nebennierenvenen nötig sein. Nur selten wird die 131Jod-Cholesterin-Szintigrafie zur Seitenlokalisation eines Adenoms notwendig.

Therapie Die Therapie besteht in der laparoskopischen Entfernung des Adenoms. In mehr als 70 % der Fälle lassen sich die Symptome inklusive des Hypertonus beheben. Auf jeden Fall empfiehlt sich die Vorbehandlung mit dem Aldosteron-Antagonisten Spironolacton für 1–2 Monate. Hierdurch wird die Volumenretention vermindert und die Kaliumbilanz korrigiert. Die idiopathische Hyperplasie wird nicht primär operiert, da auch eine subtotale Adrenalektomie den Hypertonus meist nicht kuriert. Bei dieser Form des Hyperaldosteronismus steht die antihypertensive Therapie im Vordergrund.

Sekundärer Hyperaldosteronismus

Ein sekundärer Hyperaldosteronismus entwickelt sich immer dann, wenn die Reninproduktion der Niere exzessiv angefeuert wird. Ursachen sind somit alle mit einer Minderperfusion der Niere einhergehenden Erkrankungen, z.B. Nierenarterienstenose und Glomerulonephritis, aber auch Krankheiten mit vermindertem effektiven Intravasalvolumen ( 11.1.3) wie Herzinsuffizienz oder Hypoproteinämie (nephrotisches Syndrom, Leberzirrhose) oder ein primärer Elektrolytverlust durch Defekte des tubulären Elektrolytaustausches (z.B. Bartter-Syndrom). Die typische Laborkonstellation ist ein erhöhtes Aldosteron bei erhöhtem Renin. Der sekundäre Hyperaldosteronismus bedarf als Kompensationsmechanismus keiner Behandlung, die über die Therapie der zugrunde liegenden primären Störung hinausgeht. Ist die primäre Erkrankung nicht per se zu therapieren, wie z.B. die Herzinsuffizienz, ist es sinnvoll, durch ACEHemmer, Angiotensinrezeptorantagonisten oder Spironolacton den Hyperaldosteronismus zu vermindern und so die Nachlast des Herzens zu senken.

Adrenaler Androgenexzess Eine vermehrte adrenale Androgensynthese führt zu einem Anstieg der adrenalen Androgene Dehydroepiandrosteron (DHEA) und Androstendion, die peripher zum Testosteron umgewandelt werden. Der Überschuss der Androgene äußert sich in Hirsutismus, Oligomenorrhö (und dadurch bedingte Fertilitätsstörungen), Virilisierung und Akne. Als Hirsutismus bezeichnet man einen Haarwuchs mit männlicher Ausprägung bei Frauen, eine Virilisierung ist durch weitere Zeichen der Vermännlichung (tiefe Stimme, Klitorishypertrophie, Zunahme der Muskelmasse) gekennzeichnet.

Ursachen des adrenalen Androgenexzess Ursache einer Hyperandrogenämie adrenalen Ursprungs sind Hyperplasie, Adenome und Karzinome der Zona reticularis, die insgesamt selten sind. Häufiger ist das adrenogenitale Syndrom (AGS).

Adrenogenitales Syndrom Das Adrenogenitale Syndrom (AGS) ist durch genetisch bedingte enzymatische Defekte in der Steroidsynthese gekennzeichnet, die zu einem Mangel an Glukokortikoiden mit oder ohne begleitenden Mangel an Mineralokortikoiden („Salzverlust“-Formen) führen. Durch die mangelnde

Kortisolproduktion kommt es zur vermehrten Stimulation des Adrenokortex durch ACTH mit nachfolgender Hyperplasie der Nebenniere sowie Überproduktion der Steroide, deren Synthese nicht beeinträchtigt ist („Aufstau“ von Steroidvorläufern vor dem jeweiligen Enzymblock mit Umleitung der Biosynthese in die intakten Pfade). Auf diese Weise kommt es zur Mehrproduktion von Mineralokortikoiden und adrenalen Androgenen. In seiner vollen Ausprägung ist das adrenogenitale Syndrom eine Erkrankung des frühen Kindesalters. Das nicht klassische AGS kann jedoch als sog. late-onset-Form bei Erwachsenen auftreten. 1–5 % aller Frauen, die an einem Hirsutismus und einer Oligomenorrhö leiden, weisen diese Störung der Kortisolsynthese auf. Die Diagnose wird durch den Nachweis von 17-OH-Progesteron, einer Vorstufe der Kortisolsynthese, unter Basalbedingungen und nach Stimulation mit ACTH gestellt.

Phäochromozytom Das Phäochromozytom ist ein von den chromaffinen Zellen des sympathischen Nervensystems abstammender katecholaminproduzierender Tumor. Er ist zu 90 % im Nebennierenmark lokalisiert, 10 % kommen extraadrenal im Bereich des thorakalen oder abdominalen Grenzstrangs vor. Ein Viertel der Tumoren treten an mehreren Orten gleichzeitig auf. Das Phäochromozytom ist meist gutartig, 10 % sind maligne. Das Phäochromozytom kann auch im Rahmen der Multiplen Endokrinen Neoplasie (MEN, 8.2) auftreten.

Physiologie der Katecholamine Im Nebennierenmark werden die Katecholamine Noradrenalin, Adrenalin und Dopamin produziert ( Abb. 8.43). Noradrenalin mit seinen vorwiegend αagonistischen Eigenschaften verursacht im Gefäßsystem eine Vasokonstriktion, während Adrenalin mit seinen vorwiegend β-adrenergen Eigenschaften eine periphere Vasodilatation sowie positiv inotrope und chronotrope Effekte am Herzen hat. Während Noradrenalin im gesamten sympathischen Nervensystem produziert wird, wird Adrenalin fast ausschließlich in der adrenalen Medulla produziert. Der Beitrag der Medulla zur Gesamt produktion an Noradrenalin ist dagegen klein. Ein Ausfall der Medulla bleibt klinisch stumm; während die Űberfunktion dramatische Symptome verursacht.

Klinik

Das Phäochromozytom synthetisiert zum größten Teil Noradrenalin, weniger Adrenalin, selten Dopamin. Die meisten Symptome sind auf die überschießende Wirkung dieser Katecholamine zurückzuführen. Daneben können jedoch eine große Anzahl weiterer Peptide (z.B. Somatostatin, Substanz P, CRH, ACTH, Neuropeptid Y) ausgeschüttet werden.

Abb. 8.43:

Katecholaminsynthese und -abbau. [L157] Häufig finden sich eine arterielle Hypertonie, anfallsweise Tachykardie und Palpitationen, Kopfschmerzen oder -druck, blasse Akren, Schweißausbrüche, Panikattacken, Übelkeit und Erbrechen. Die Beschwerden können durch emotionalen Stress, Anstrengung, Druck auf das Abdomen oder Anästhesie ausgelöst werden. Manche Patienten fallen vor allem durch eine orthostatische Hypotonie auf.

Diagnostisches Vorgehen Sicherung der Diagnose Sie ist durch Messung der Katecholamin- und Katecholaminmetabolitenausscheidung im 24-h-Urin möglich. Als Metaboliten eignen sich besonders die Metanephrine und Normetanephrine, etwas weniger sensitiv ist die Bestimmung der Vanillinmandelsäure. Auch die Plasmakatecholamine sollten stets gemessen werden. In Zweifelsfällen

und bei erhöhten Plasmakatecholaminwerten kann ein Clonidinsuppressionstest durchgeführt werden. 3 Stunden nach der Gabe dieses den zentralen Sympathikotonus hemmenden Medikaments sollte die Katecholaminkonzentration normalerweise deutlich reduziert sein. Beim Phäochromozytom ist dieser Abfall nicht nachweisbar.

Lokalisationsdiagnostik Sie erfolgt durch das MRT, das in der T2-gewichteten Aufnahme die Phäochromozytome besonders eindeutig darstellen kann. Auch im CT lassen sich größere Tumoren darstellen ( Abb. 8.44). Ein 131JodMetaiodbenzylguanidinszintigramm (MIBG) ist eine weitere relativ spezifische Methode zur Lokalisation auch kleiner Tumore, vor allem wenn sie extraadrenal vermutet werden oder wenn Metastasen gesucht werden.

Therapie Ziel ist die vollständige operative Entfernung nach entsprechender präoperativer medikamentöser Vorbehandlung. Durch die Gabe des nichtkompetetiven α-adrenergen Antagonisten Phenoxybenzamin über mehrere Wochen werden die postoperativen hämodynamischen Folgen des Katecholaminüberschusses ausgeglichen, die dadurch entstehen, dass die Patienten aufgrund der Konstriktion des venösen und arteriellen Gefäßbettes stark an intravaskulärer Flüssigkeit verarmt sind, was zu massiven Blutdruckabfällen nach der Operation führen kann. Gelegentlich ist bei ausgeprägter Tachykardie auch die Gabe von β-blockierenden Substanzen indiziert. Diese dürfen nicht vor der Gabe eines α-Blockers begonnen werden, da sonst durch den Wegfall der βadrenozeptorvermittelten Vasodilatation massive Blutdrucksteigerungen auftreten können.

Abb. 8.44:

Phäochromozytom der linken Nebenniere im CT. [E211–100]

Prognose Auch nichtmaligne Phäochromozytome können in 5–10 % der Fälle erneut auftreten, weswegen eine postoperative Verlaufskontrolle der Patienten angezeigt ist. Da Phäochromozytome die Erstmanifestation eines MEN ( 8.2) sein können, ist eine Suche nach dem RET-Protoonkogen ( 8.4.7) sinnvoll.

Inzidentalom und Karzinom Zufällig entdeckte Nebennierentumore werden mit der Wortschöpfung Inzidentalom belegt. Sie sind ein häufiges Problem, ca. 2 von 100 Computertomografien zeigen Inzidentalome. Dabei kann es sich um endokrin aktive oder inaktive Adenome oder Karzinome, Phäochromozytome, Zysten, Lipome oder Metastasen handeln. Die meisten Läsionen haben keine klinische Bedeutung, müssen jedoch von denen unterschieden werden, die operativ reseziert werden sollten, insbesondere den NNR-Karzinomen ( Kasten).

Diagnostisches Vorgehen Zwar gibt es in der Bildgebung einige Merkmale, die ein benignes Adenom vermuten lassen (z.B. der hohe Fettgehalt), letztendlich entscheidend für das Vorgehen ist aber die endokrine Aktivität und die Größe der Läsion.

Nebennierenrindenkarzinom Nur 0,01 % der zufällig entdeckten Raumforderungen der Nebennierenrinde sind Karzinome. Diese haben allerdings eine sehr schlechte Prognose. Die Therapie besteht in einer Resektion des Tumors und einer Chemotherapie

mit Mitotane, das als Abkömmling des Insektizids DDT relativ spezifisch zytotoxisch auf Glukokortikoid-sezernierende Zellen der Nebennierenrinde wirkt. Die endokrine Abklärung erfolgt durch den Ausschluss einer Kortisolüberproduktion mittels Dexamethason-Hemmtest sowie durch die Bestimmung der Katecholamine und ihrer Metaboliten im 24-h-Urin an drei verschiedenen Tagen (letzteres als Screening auf ein Phäochromozytom). Ein Hyperaldosteronismus ist sehr unwahrscheinlich, wenn unter normaler Salzzufuhr eine Normokaliämie besteht. Eine Bestimmung adrenaler Androgene erübrigt sich, wenn keine klinischen Zeichen wie Hirsutismus und Virilisierung auf ihre Hypersekretion hinweisen.

Therapie Generell wird empfohlen, alle Raumforderungen über 5 cm zu entfernen, da bekannt ist, dass ab dieser Größe überproportional häufig maligne Befunde vorliegen. Bei einem bekannten Primärtumor anderer Lokalisation beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass es sich bei der NNR-Raumforderung um eine Metastase handelt, 30–50 %. Ist eine endokrine Aktivität nicht nachzuweisen und der Tumor < 5 cm, kann auf eine Operation verzichtet und das Wachstumsverhalten der Läsion nach 6 Monaten nochmals kontrolliert werden.

Störungen der ovariellen Funktion Übersicht Das Ovar ist Hauptsyntheseort der weiblichen Geschlechtshormone (Übersicht Kasten) und enthält auch die weiblichen Keimzellen.

Physiologie der ovariellen Funktion Die Synthese und Sekretion der ovariellen Steroide unterliegt einer komplexen übergeordneten Steuerung ( Abb. 8.45). • Höhere Hirnzentren geben dem Hypothalamus der erwachsenen Frau einen etwa 28-tägigen Rhythmus für die Sekretion von GnRH vor. Die pulsierende Sekretion von GnRH stimuliert die Hypophyse zur Abgabe der Gonadotropine LH und FSH (beide werden von derselben hypophysären Zelle sezerniert). • LH stimuliert die ovarielle Androgensynthese, FSH die ovarielle Aromatase, die für die Umwandlung der Androgene in Östrogene verantwortlich ist, sowie die Entwicklung des Follikels. Darüber hinaus

stimuliert es die Sekretion des Inhibin in den Stromazellen des Follikels, das wiederum die FSH-Ausschüttung hemmt. • Die peripher sezernierten Östrogene wirken ihrerseits auf die übergeordneten Zentren: – durch ein negatives Feedback wird bei niedrigen Konzentrationen (am Zyklusbeginn) die Gonadotropinsekretion durch Hemmung des GnRH unterdrückt. – durch ein positives Feedback wird bei höheren Konzentrationen (kurz vor der Zyklusmitte) die GnRH-Sekretion angeregt sowie die LHSensitivität gefördert. Dieser Mechanismus ist für den ovulationsauslösenden LH-Anstieg in der Zyklusmitte verantwortlich.

Die weiblichen Steroidhormone • Östradiol ist das potenteste natürliche Östrogen. Es ist unter anderem für die Entwicklung der sekundären weiblichen Geschlechtsmerkmale erforderlich, unterstützt die Proliferation der vaginalen Schleimhaut, bewirkt eine Verflüssigung des Zervixschleims und fördert das Wachstum der Drüsengänge der Brust. • Das Gelbkörperhormon Progesteron ist das dominierende Sekretionsprodukt des Corpus luteum und wird entsprechend vor allem in der zweiten Hälfte des weiblichen Zyklus sezerniert. Es induziert die Sekretionsphase des Zyklus und bereitet so das Endometrium auf die Nidation der befruchteten Eizelle vor. Weiterhin hemmt es uterine Kontraktionen, erhöht die Viskosität des zervikalen Schleims, unterstützt die Entwicklung der Brust und steigert die Körpertemperatur. • Neben diesen beiden Geschlechtshormonen synthetisieren die Ovarien weitere Steroide wie Dehydroepiandrosteron und Androstendion. Diese können als androgene Vorstufen in der Peripherie zu Testosteron und Dihydrotestosteron umgewandelt werden und dadurch bei einem Überschuss eine Virilisierung bewirken.

Klinik Prinzipiell kann eine Störung der hormonellen ovariellen Funktion folgende pathophysiologische Konsequenzen haben: • übermäßige Östrogenproduktion (selten): Sie ist in der Regel durch Östrogen produzierende Tumoren bedingt. Klinisch imponieren die Zeichen des Östrogenexzesses (z.B. Zyklusstörungen durch endometriale Hyperproliferation, vergrößerte, schmerzhafte Brüste).

• verminderte Östrogenproduktion: wird auch als Hypogonadismus bezeichnet und geht stets mit Zyklusstörungen einher. Je nachdem, ob der Hypogonadismus mit einer Unter- oder Überfunktion der hypothalamischhypophysären Zentren einhergeht, wird von einem hypogonadotropen Hypogonadismus (z.B. bei Hypophysentumoren) oder einem hypergonadotropen Hypogonadismus (z.B. durch Defekt der ovariellen Steroidsynthese beim durch eine numerische Chromosomenaberration bedingten Ullrich-TurnerSyndrom) gesprochen. • Störung der hormonellen Rückkopplung mit Störungen des normalen weiblichen Zyklus •

übermäßige Androgensekretion. Störungen des weiblichen Zyklus können auch durch lokale Veränderungen der Geschlechtsorgane (z.B. Myome) oder Gerinnungsstörungen bedingt sein. Generell lassen sich nichthormonelle Ursachen dann vermuten, wenn die rhythmische Blutungsfolge durch Zwischenblutungen oder durch verlängerte bzw. verstärkte Monatsblutungen verändert ist. Hormonelle Störungen des Zyklus führen meist zu einer grundsätzlichen Änderung des rhythmischen Musters.

Abb. 8.45:

Regulation des weiblichen Zyklus. [L157] Leitsymptome bzw. -befunde der gestörten ovariellen Funktion sind: Pubertas praecox (z.B. bei Überproduktion von Östrogenen), Pubertas tarda (z.B. bei Unterproduktion von Östrogenen, aber auch bei beeinträchtigter Rückkopplung), Hirsutismus (z.B. bei Überproduktion von Androgenen), Menstruationsstörungen und Infertilität (z.B. bei ovarieller Über- oder Unterfunktion sowie bei den Rückkoppelungsstörungen).

Die Menopause Die Menopause beschreibt das natürliche, altersbedingte Ausbleiben der Regelblutung, normalerweise im 45.–55. Lj. Ihm geht ein am Ende des 4. Lebensjahrzehnts einsetzender Anstieg zunächst von FSH, dann auch von LH voraus, der wahrscheinlich die abnehmende Anzahl von ausreifenden Follikeln widerspiegelt. Der Östrogenspiegel sinkt ab, die Regelblutungen werden zunächst

unregelmäßig und bleiben dann ganz aus. Ein plötzliches Ausbleiben bei normalem Rhythmus kann ebenfalls vorkommen. In der Menopause ist das Östrogen stark erniedrigt, die Gonadotropine sind stark erhöht.

Klinik Symptome der Menopause sind die Zeichen des Östrogenmangels: vaginale Trockenheit mit Dyspareunie (schmerzhaftem Koitus), Atrophie der Brüste. Bei ca. 20 % der Frauen treten Hitzewallungen auf. Auch andere Beschwerden wie Libidoverlust, Depressionen, Reizbarkeit, SchmerzSyndrome und Gewichtszunahme können auftreten. Die früher oft als „Jungbrunnen“ angesehene postmenopausale ÖstrogenErsatztherapie bringt nur den etwa 20 % unter Hitzewallungen leidenden Frauen einen messbaren Vorteil, ist jedoch wahrscheinlich mit ernstzunehmenden Nachteilen verbunden (v. a. höheres Brustkrebsrisiko); die erhoffte Schutzwirkung gegen Herzinfarkt hat sich nicht bestätigt.

Amenorrhö und Oligomenorrhö Amenorrhö ist das Fehlen der Menstruationsblutung, Oligomenorrhö beschreibt zu seltene, unregelmäßige Menstruationsblutungen. Sie sind die bei hormonellen Störungen am häufigsten gesehene Zyklusstörung. • Sekundäre Amenorrhö: Ausbleiben der Regel nach vorher > 6 Monate bestehender normaler Zyklen. • Primäre Amenorrhö (Ausbleiben der Menarche): Das Spektrum der hormonellen Ursachen für die primäre Amenorrhö deckt sich im Wesentlichen mit den Ursachen des Ausbleibens der Pubertät (Pubertas tarda). Bei zusätzlicher Entwicklungsverzögerung der sekundären weiblichen Geschlechtsmerkmale liegen hormonelle Ursachen vor (meist familiäre Normvarianten der ovariellen Regulation). Verhindern anatomische Veränderungen der Geschlechtsorgane das Auftreten einer Menstruationsblutung, so sind die sekundären Geschlechtsmerkmale normal ausgeprägt (z.B. bei Synechien des Uterus und anderen Anlagedefekten).

Ätiologie • Primär gonadale Störungen: Sie entstehen bei vorzeitiger ovarieller Insuffizienz (vorzeitige Menopause: meist Folge von ovariellen Autoimmunprozessen), ovarieller Dysgenesie (Anlagestörung), Resistenz der Ovarien gegenüber Gonadotropinen und polyzystischen Ovarien. Selten

sind hormonell aktive Tumoren des Ovars die Ursache. • Hypophysäre Störungen: verminderte Gonadotropinsekretion im Rahmen des Hypopituitarismus, vor allem durch hypophysäre Tumoren bedingt. • Hypothalamische und zentralnervöse Einflüsse: Sie sind häufig Ursache von Zyklusstörungen. Oft gehen Phasen erhöhten Stresses (Examen, Änderung der Lebenssituation, Krankheit) mit unregelmäßigen Zyklen einher. Bei Athletinnen und Anorektikerinnen wird die Amenorrhö in Zusammenhang mit der übermäßigen körperlichen Anstrengung und der starken bzw. krankhaften Gewichtsabnahme gesehen. • Das etwas gehäufte Auftreten von Amenorrhöen im Anschluss an die Einnahme hormoneller Antikonzeptiva wird ebenfalls auf zentralnervöse Effekte der Pille zurückgeführt. • Andere endokrine Einflüsse: Die häufigste Ursache der Amenorrhö ist die Schwangerschaft. Andere häufige Ursachen sind eine Hyperprolaktinämie sowie eine Hypothyreose. • Nicht-endokrine Ursachen: Fehlanlagen des Geschlechtstrakts sind selten, sollten jedoch vor allem bei der primären Amenorrhö bedacht werden (z.B. imperforiertes Hymen).

Endokrinologische Diagnostik Diese stützt sich neben einer kompletten gynäkologischen Untersuchung auf die folgenden Schritte:

Ausschluss prädisponierender Faktoren Dazu zählen ein Schwangerschaftstest (β-HCG im Urin) und eine genaue Anamnese, die sich vor allem auf die folgenden Symptome konzentrieren sollte: Gewichtsabnahme (Anorexie), Zeichen der Virilisierung sowie Hirsutismus und Akne (polyzystische Ovarien), Galaktorrhö (Hyperprolaktinämie), Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale (Östrogenmangel), Medikamente, psychischer oder körperlicher Stress, frühere Schwangerschaften und Geburten (eigene Kinder machen angeborene Störungen unwahrscheinlich).

Endokrinologisches Basislabor Zur Differenzierung zwischen primärer ovarieller Insuffizienz (hypergonadotroper Hypogonadismus), hypothalamisch-hypophysärer Dysfunktion (hypogonadotroper Hypogonadismus) und Hyperprolaktinämie werden Prolaktin, Östradiol, LH und FSH bestimmt ( Tab. 8.6).

Gestagen-Test Durch Gabe eines Gestagens über 10–12 Tage wird normalerweise die Menstruation ausgelöst (Abbruchblutung). Bei unzureichender endogener Östrogenproduktion bleibt diese aus, da die Endometriumschleimhaut nicht adäquat aufgebaut werden kann. Ein normaler Test schließt sowohl strukturelle Fehlanlagen als auch hypophysäre Störungen aus.

Tab. 8.6: Labordiagnostik bei Oligo-/Amenorrhö * dies reflektiert die durch fehlende Östrogenproduktion stimulierte Gonadotropin-Sekretion

Bei Verdacht auf Fehlbildungen Ein Becken-Ultraschall kann Hinweise auf Fehlbildungen des Genitaltraktes geben. Ein Östrogentest (Gabe von Östrogenen über 21 Tage, die letzten 5 Tage zusätzliche Gabe von Gestagen) simuliert den natürlichen peripheren Zyklusanteil. Bleibt auch nach dieser Behandlung eine Blutung aus, muss von einer Fehlanlage ausgegangen werden.

Therapie Wann immer möglich, sollte die Ursache der Amenorrhö behandelt werden (z.B. Hypothyreose, Hyperprolaktinämie, Stress, exzessiver Leistungssport, Anorexie). Eine spezifische hormonelle Therapie erfolgt dann je nach Ursache, Alter sowie Verhütungs- und Kinderwunsch. Ziel ist dabei vor allem, den langfristigen durch einen Östrogenmangel verursachten Risiken (Osteoporose; erhöhtes Arterioskleroserisiko) vorzubeugen.

Hirsutismus Unter Hirsutismus versteht man eine Behaarung vom männlichen Verteilungsmuster. Hierbei ist zu beachten, dass nur der Haarwuchs im Bereich des Bartes, der Brüste, des Brustkorbs, der Achseln, der Mittellinie des Bauches und der Schenkel sexualhormonabhängig ist. Weiches Flaumhaar im

Gesicht sowie der Haarwuchs an Armen und Unterschenkeln ist nicht von Sexualhor monen abhängig. Ein Hinzutreten weiterer männlicher sekundärer Geschlechtsmerkmale (z.B. Haarausfall mit männlichem Verteilungsmuster, tiefere Stimmlage, Akne, Klitorishypertrophie und männlicher Körperbau) wird als Virilisierung bezeichnet.

Ätiologie Hirsutismus und Virilisierung sind die Leitbefunde des Androgenüberschusses bei der Frau. Die Androgene können dabei ovariellen oder adrenalen Ursprungs sein. Eine weitere Möglichkeit ist die vermehrte Konversion von Östrogenen zu Androgenen im Fettgewebe, was die häufig bei Adipositas gesehene Virilisierung erklärt. Daneben kommt bei vielen Frauen ein sog. idiopathischer Hirsutismus vor, der möglicherweise durch die verstärkte Umwandlung von Testosteron zu Dihydrotestosteron durch die 5α-Reduktase der Haarfollikel bedingt ist. Einen Überblick über die möglichen Ursachen einer verstärkten Androgenproduktion bei Frauen gibt der Kasten.

Ursachen einer verstärkten weiblichen Androgenproduktion • ovarielle Ursachen: Syndrom der polyzystischen Ovarien (LHabhängiger Androgenexzess), Hyperthekose (diffuse Luteinisierung des Ovars), ovarielle Tumoren (verstärkte Androgensekretion) • adrenale Ursachen: adrenogenitales Syndrom, adrenale Tumoren • Adipositas, idiopathischer oder familiärer Hirsutismus, inkomplette testikuläre Feminisierung, postmenopausaler Hirsutismus, iatrogen (z.B. Androgene, Minoxidil, Phenytoin).

Diagnostisches Vorgehen Anamnese und Befund Durch die Anamnese können familiäre bzw. idiopathische Formen (Beginn meist direkt nach der Menarche) von den durch Neoplasien bedingten Formen (rasche Entwicklung der Virilisierung) unterschieden werden. Gleichzeitig bestehende Menstruationsstörungen sind für alle Formen der Hyperandrogenämie typisch. Bei der Untersuchung wird auf das Verteilungsmuster der Terminalhaare sowie andere Zeichen des Androgenüberschusses (Akne, Seborrhö, Glatzenbildung) geachtet.

Labordiagnostik Sie hat zum Ziel, den Androgenüberschuss (Testosteron, Androstendion) nachzuweisen und gleichzeitig dessen Quelle einzugrenzen. Ein Marker für die adrenale androgene Aktivität ist dabei das DehydroepiandrosteronSulfat (DHEA-S). Je nachdem, ob die Ergebnisse auf eine ovarielle oder adrenale Ursache der Hyperandrogenämie hinweisen, schließen sich Suppressionstests (Östrogen/Gestagen-Gabe; Dexamethasonhemmtest) an. Die Bestimmung des 17-Hydroxyprogesteron dient der Diagnose eines adrenogenitalen Syndroms in seiner late-onset-Form, 8.7.3.

Therapie Sofern anderweitig behebbare Ursachen des Hirsutismus ausgeschlossen wurden, zielt die Therapie darauf ab, die Androgenproduktion zu unterdrücken. Die ovarielle Aktivität wird durch die Gabe oraler Antikonzeptiva gebremst. Besonders geeignet zur Therapie des Hirsutismus sind dabei Präparate, die Cyproteronazetat enthalten, weil dies neben seiner gestagenen Wirkung auch antiandrogene Eigenschaften hat. (Nebenwirkungen: teratogene Effekte, Gefahr der Leberschädigung. Eine sichere Empfängnisverhütung muss daher während der Einnahme gewährleistet sein, und eine Verordnung sollte nur nach Konsultation mit einem Endokrinologen erfolgen.) Liegt eine adrenale Androgenproduktion vor, ist die niedrig-dosierte Gabe von Dexamethason Therapie der Wahl. Neben diesen medikamentösen Maßnahmen sollten die Patientinnen zu einer meist in ihrer Wirksamkeit unterschätzten kosmetischen Therapie ermutigt werden (Epilation, Bleichung).

Störungen der testikulären Funktion Physiologie der testikulären Funktion Im Vergleich zu der hochkomplexen endokrinen Steuerung der weiblichen Reproduktion funktioniert der Mann nach simplen Prinzipien ( Abb. 8.46).

Abb. 8.46:

Regulation der männlichen Sexualhormone. [L157] • Wie bei der Frau sind 60–90-minütige hypothalamische Pulse von GnRH (LHRH) für die hypophysäre Sekretion von LH und FSH verantwortlich. • LH stimuliert die Leydig-Zwischenzellen des Hodens zur Produktion von Testosteron (und anderer Androgene sowie in geringerem Maße auch Östradiol), FSH stimuliert die Sertoli-Zellen des Hodens zur Bildung der Spermatozyten sowie zur Abgabe des hemmenden Feedback-Hormons Inhibin, das die FSH-Bildung unterdrückt. • Testosteron ist für die systemische Ausbildung der sekundären Geschlechtsmerkmale, eine anabole Stoffwechsellage sowie die Libido verantwortlich. Es hat jedoch auch lokale Effekte im Hoden, wo es die Spermatogenese unterstützt. • Testosteron hemmt seinerseits die GnRH-Sekretion im Sinne eines negativen Feedback. Für eine adäquate Spermienproduktion ist sowohl die funktionierende „hardware“ (Anlage des Spermien produzierenden Apparats) als auch die adäquate Sekretion von LH (fördert die Testosteronausschüttung) und FSH (stimuliert die Spermienbildung) erforderlich.

Die männlichen Steroidhormone Die wichtigsten Steroide für die geschlechtsspezifische Entwicklung des Mannes sind Testosteron, Dihydrotestosteron und Östradiol, die in den

Leydigschen Zwischenzellen des Hodens synthetisiert werden. Sie werden als Androgene zusammengefasst. • 95 % des Testosterons wird von den Leydig-Zellen des Hodens sezerniert, der Rest entstammt der adrenalen Steroidsynthese ( Abb. 8.39). Nur 3 % des Testosterons liegt frei im Serum vor, der Rest ist an Proteine gebunden, ca. 60 % an das spezifische sexualhormonbindende Globulin (SHBG). • Dihydrotestosteron ist ein potenteres Androgen als das Testosteron. Es entsteht im Wesentlichen durch die Wirkung der 5α-Reduktase in den Zielzellen aus Testosteron, das damit als Prohormon gelten kann. Die normale Spermienzahl liegt bei > 20 × 106/ml Samen. Die Samenmenge hängt u. a. von der Zeitdauer der genitalen Stimulation vor der Ejakulation ab und liegt normalerweise bei 2–5 ml. Hiervon ist nur ein geringer Anteil durch die Spermien selbst bedingt.

Leitsymptome und Befunde Bei Androgenmangel Androgene steuern die Geschlechtsentwicklung sowohl in der Fetalzeit als auch in der Pubertät, unterhalten die Spermatogenese und somit die Fertilität und sind für die Libido von entscheidender Bedeutung. • Eine verminderte Androgensekretion während der Fetalperiode bedingt Anlagedefekte des Genitales (intersexuelles Genitale) bis hin zu einem Pseudohermaphroditismus masculinus (männlicher Genotyp, weibliches Genitale). • Eine defizitäre präpubertale Androgensekretion hat eine gestörte Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale, das Ausbleiben des Stimmbruchs und einen eunuchoiden Hochwuchs mit im Verhältnis zum Rumpf zu langen Extremitäten zur Folge. Letzterer ist dadurch bedingt, dass die langen Röhrenknochen unter dem Einfluss von GH wachsen, während sich die anderen Knochen durch den Mangel an Testosteron kaum entwickeln können. Weiterhin ist die Achsel- und Pubesbehaarung spärlich ausgeprägt. Der Penis nimmt nicht an Länge zu, das Skrotum bleibt glatt. • Die verminderte Androgensekretion beim erwachsenen Mann führt zum Bild des Hypogonadismus, d. h. der Unfähigkeit des Hodens, Testosteron und/oder Spermien zu produzieren. Symptome eines Hypogonadismus beim Mann sind Oligospermie, Azoospermie, Infertilität, verminderte Libido, Hodenverkleinerung, Erektionsschwäche (Impotenz) und Zeichen der Feminisierung, insbesondere reduzierte Körperbehaarung und Gynäkomastie.

Körperbau, Penisgröße und Stimmlage bleiben normal. Häufig fällt dem Patienten jedoch eine reduzierte Körperkraft auf.

Impotenz Die Erektion erfordert die intakte Koordination psychogener und sensorischer Reize mit dem sympathischen Nervensystem, das den Blutfluss zum Penis reguliert, sowie die intakte Funktion der Schwellkörper und des venösen Abflusssystems. Endokrine Einflüsse auf die Potenz bestehen über die Libido sowie den permissiven Effekt der Androgene auf die Erektion. Impotenz kann somit neurogene, vaskuläre, psychogene und endokrine Ursachen haben. Häufig zur Impotenz führende Faktoren sind eine autonome Neuropathie (z.B. bei Diabetes mellitus), eine vaskuläre Insuffizienz (Atherosklerose, Alter) sowie Medikamente (z.B. Diuretika, Antihypertensiva, Antidepressiva) und Alkohol. Hormonelle Ursachen sind selten und im Text beschrieben. Ca. 20% der 60-jährigen Männer sind von Impotenz betroffen.

Gynäkomastie Gynäkomastie ist die Entwicklung von Brustgewebe bei Männern und ist während der Pubertät physiologisch. Sie ist von der weitaus häufigeren Pseudogynäkomastie abzugrenzen, bei der die Brust durch Fettgewebe vergrößert ist. Der Gynäkomastie liegt entweder eine vermehrte Östrogenwirkung oder eine verminderte Androgenwirkung zugrunde. • Eine vermehrte Östrogenwirkung kann bedingt sein durch: Medikamente (z.B. Digitalis-Präparate, östrogenhaltige Hautsalben), Nahrungsmittelzusätze (mit Östrogen gefütterte Hühnchen), Östrogen produzierende Tumoren (z.B. Leydig-Zell-Tumoren, Nebennierentumoren), Leberzirrhose (erhöhte Umwandlung von Androgenen in Östrogene), ektope HCG-Produktion (führt zu vermehrter Östrogenstimulation). • Eine verminderte Androgenwirkung kann bedingt sein durch: primären Hypogonadismus, Medikamente (Spironolakton, Cimetidin).

Ursachen des Hypogonadismus beim Mann Meist führen primäre, d. h. gonadale Störungen zu einem Hypogonadismus. Da die Gonadotropine hier gegenregulatorisch erhöht sind, spricht man auch vom hypergonadotropen Hypogonadismus. Andere Störungen wie etwa hypothalamische oder hypophysäre Störungen sind seltener. Da sie mit normalen oder erniedrigten Gonadotropinen einhergehen, werden sie auch als hypogonadotroper Hypogonadismus bezeichnet. Eine Überblick über die

möglichen Ursachen des Hypogonadismus gibt der

Kasten.

Diagnostisches Vorgehen Anamnese und Befund Ursachen des männlichen Hypogonadismus Gonadale Störungen (hypergonadotroper Hypogonadismus) • Klinefelter-Syndrom und andere chromosomale Defekte • bilaterale Anorchie, Leydig-Zell-Aplasie • Kryptorchismus: durch die bei intraabdomineller Lage erhöhte Temperatur ist vor allem die Spermaproduktion betroffen. Die Testosteronsekretion der Leydig-Zellen bleibt normal. • Noonan-Syndrom • erworbene gonadale Störungen: Hodentorsion, Bestrahlung, Zustand nach schwerer Orchitis (z.B. bei Mumps), Mikroinfarkte bei Sichelzellanämie, Chemotherapie, Alkoholismus. Hypothalamisch-hypophysäre Ursachen (hypogonadotroper Hypogonadismus) • Hypophysenvorderlappeninsuffizienz • kombinierte LH- und FSH-Insuffizienz mit ungestörtem Geruchssinn oder mit Hyp- oder Anosmie (Kallmann-Syndrom) • komplexe kongenitale Syndrome: Prader-Willi-Syndrom, Laurence-MoonBiedl-Syndrom • biologisch inaktives LH • Hyperprolaktinämie (hemmt die normale GnRH-Sekretion): Prolaktin vermindert darüber hinaus die LH-Wirkung an der Leydig-Zelle sowie die Testosteron-Wirkung an den Zielorganen • schwere körperliche Erkrankungen oder Anorexie (beides kann eine Abnahme der GnRH-Sekretion bewirken). Androgenresistenz (selten) Wegen der mangelnden Androgenwirkung ist auch die Rückkopplung am Hypothalamus defekt, sodass hier trotz hoher Androgenspiegel im Serum ein hypergonadotroper Hypogonadismus vorliegt:

• komplette Androgenresistenz (Testikuläre Feminisierung) • inkomplette Androgenresistenz Typ I (z.B. Reifenstein-Syndrom), bzw. Typ II (5 α-Reduktase-Mangel). Hier werden die Symptome des Hypogonadismus abgefragt, wie z.B. Erektionsfähigkeit, Libido (sexuelle Fantasien), Rasurfrequenz und Muskelkraft. Außerdem wird auf mögliche ätiologische Einflussfaktoren wie Alkoholkonsum und Medikamente eingegangen, die ein prolaktinerhöhendes oder androgenerniedrigendes sowie impotenzauslösendes Potential haben, z.B. Antihypertensiva (können Impotenz auslösen), Anabolika, Spironolakton, Antibiotika (können zur Androgenerniedrigung führen), Phenothiazine (können Prolaktin erhöhen). Bei der Untersuchung wird nach Zeichen des Hypogonadismus gesucht und die Hodengröße mit dem Orchidometer gemessen. Es muss auf Zeichen gonadenwirksamer internistischer Erkrankungen (Leberzirrhose, Niereninsuffizienz, Hypothyreose) geachtet werden.

Labordiagnostik • Bestimmung von Testosteron im Serum und Durchführung einer Spermaanalyse (reduzierte Spermienzahl bei Hypogonadismus) • Bestimmung von LH und FSH zur Unterscheidung eines gonadalen bzw. hypophysär-hypothalamischen Hypogonadismus (hyper- oder hypogonadotrop). Ein GnRH-Test ( Abb. 8.46) kann zwischen hypophysären und hypothalamischen Ursachen unterscheiden. Stets wird das Prolaktin zum Ausschluss einer Hyperprolaktinämie mitbestimmt. Eine elegante Möglichkeit der „endokrinologischen Lokalisationsdiagnostik“ ergibt sich auch durch den HCG-Test ( Abb. 8.46). Durch die Gabe von HCG (LH-analoge Aktivität) und anschließende Messung des Testosterons im Serum kann das Sekretionspotential des Hodens bestimmt werden. Kommt es zu keinem adäqaten Anstieg, gilt eine primäre gonadale Störung als bewiesen. Ist überhaupt kein Anstieg zu verzeichnen, besteht der Verdacht auf eine bilaterale Anorchie.

Therapie Hierbei wird vor allem das fehlende Androgen substituiert. Dazu ist die intramuskuläre Injektion von Testosteron-o-Enanthat alle 2–3 Wochen notwendig. Neuerdings stehen auch transdermal wirkende Testosteronpflaster zur Verfügung.

Besteht Kinderwunsch, so kann bei hypophysären Ursachen mit LH-Analoga (HCG, erhöht die intratestikulären Testosteronspiegel) sowie FSH-Analoga (zur Stimulation der Sertoli-Zellen) behandelt werden. Bei hypothalamischen Störungen kommt die pulsatile GnRH-Gabe durch eine subkutane Pumpe in Betracht.

Klinefelter-Syndrom Das Klinefelter-Syndrom ist die häufigste Ursache eines Hypogonadismus beim Mann, einer von 1000 Männern ist betroffen. Es entsteht durch eine Non-Dysjunktion der X-Chromosomen während der mütterlichen Meiose, was zum Karyotyp XXY führt. Der die Gonaden betreffende Defekt wird erst in der Pubertät symptomatisch, wenn die zunehmende gonadotrope Stimulation nicht zur Proliferation der Samenkanälchen führt, sondern mit deren Fibrose und Hyalinisation einhergeht. Eine Obliteration der Samenkanälchen bedingt eine Azoospermie und Infertilität. Auch die Leydigzellfunktion ist beeinträchtigt, die Testosteronsekretion vermindert. Im Verhältnis dazu sind durch die verstärkte LH-Sekretion die Östradiolspiegel erhöht. Dies bedingt eine Feminisierung (unterentwickelte männliche sekundäre Geschlechtsmerkmale) und Gynäkomastie der Patienten. Eine häufige Folge des lang anhaltenden Androgenmangels ist eine Osteoporose.

Diagnostisches Vorgehen Gynäkomastie, kleine feste Hoden, unterentwickeltes Genitale, Infertilität bei Azoospermie. Normale oder erniedrigte Testosteronspiegel, erhöhte LH- und FSH-Konzentrationen. Nachweis eines XXY-Karyotyps. Die Therapie erfolgt durch Androgensubstitution.

Fallbeispiel 1 Anamnese Eine 79-jährige Patientin wird mit beidseitigen Schlüsselbeinfrakturen, die nach einem Bagatelltrauma aufgetreten sind, im Krankenhaus aufgenommen. Sie klagt über diffuse Knochenschmerzen, insbesondere im Hüft- und Oberschenkelbereich sowie im Schultergürtel und den Rippen. Die Patientin berichtet über eine Milchunverträglichkeit mit Übelkeit und Brechreiz nach Aufnahme von Milch und Milchprodukten. Aus der Vorgeschichte ist eine Billroth-II-Operation bei Ulcera ventriculi vor 30 Jahren erwähnenswert. Die Patientin berichtet ferner über eine sonnenempfindliche Haut, deretwegen sie direkte Sonnenexposition meiden würde.

Untersuchungsbefund Deutlich reduzierter Allgemeinzustand, sehr magerer Körperbau (48 kg bei 164 cm Körpergröße), blasse Haut, von außen sichtbare Frakturen beider Schlüsselbeine, rechtskonvexe Skoliose der Brustwirbelsäule. Vitalzeichen im Normbereich. Untersuchungsbefunde von Herz, Lunge und Abdomen unauffällig. In einer auswärts bereits durchgeführten Skelettszintigraphie zeigten sich multiple pathologische Nuklidmehranreicherungen in mehreren Rippen, beiden Femurhälsen sowie im proximalen Bereich beider Ulnae, sodass die szintigraphische Diagnose einer multiplen Skelettmetastasierung gestellt wurde. Das Serumkalzium war mit 1,49 mmol/l allerdings deutlich erniedrigt (Normbereich: 2,1–2,55 mmol/l). Verdachtsdiagnosen/Differentialdiagnosen Die auswärts bereits verfolgte Fährte einer diffusen Skelettmetastasierung bei noch unklarem Primärherd erscheint aufgrund der pathologischen Klavikulafrakturen, dem Ernährungs- und Allgemeinzustand sowie angesichts des pathologischen Szintigramms plausibel, wenngleich sich kein klassischer „Leistungsknick“ in den letzten Monaten erfragen lässt. Bei einem diffusen osteolytischen Prozess hätten Sie allerdings eher eine Hyperkalziämie erwartet statt einer Hypokalziämie, die Sie also in jedem Fall weiter abklären wollen. Hierbei ist im vorliegenden Fall insbesondere ein Malabsorptionssyndrom auszuschließen, auch wenn die Stuhlanamnese unauffällig ist. Ein möglicherweise bestehender renaler Kalziumverlust ist ebenfalls zu bedenken; dieser tritt z.B. bei Hypoparathyreoidismus oder bestimmten tubulären Schädigungen der Niere auf. Dass die Hypokalzämie auf eine Niereninsuffizienz zurückzuführen ist, halten Sie bei fehlenden anderen Zeichen der Niereninsuffizienz für unwahrscheinlich – Sie wollen die Spur jedoch dennoch weiterverfolgen, da die Knochenveränderungen eine renale Osteopathie anzeigen könnten. Wegen der Magenteilresektion in der Vorgeschichte sowie angesichts der Abneigung gegen Milchprodukte werden Sie auch den Vitamin-D-Status überprüfen. Welche Untersuchungen ordnen Sie an? Zunächst wollen Sie die Hypokalzämie bestätigen. Da diese nicht nur durch gesteigerte Verluste oder mangelnde Aufnahme, sondern auch durch eine Verminderung des hauptsächlichen Ca2+-Transportproteins, dem Albumin, bedingt sein kann, bestimmen Sie zusätzlich den Albuminspiegel, der z.B. im Rahmen einer Malabsorption erniedrigt sein könnte. Die Bestimmung des Serum-PTH kann differentialdiagnostisch extrem hilfreich sein: ist dieses nämlich erniedrigt, so wäre als Ursache der Hypokalzämie ein primärer Hypoparathyreoidismus anzunehmen.

Ist das PTH dagegen erhöht, so wäre die PTH-Veränderung als zu erwartende physiologische Gegenregulation und damit als Folge der Hypokalzämie zu interpretieren. Zur Beurteilung des Knochenumsatzes bestimmen Sie die alkalische Phosphatase und Knochenabbauparameter im Urin (z.B. Desoxypyridinolin). Darüber hinaus sind Sie am Nierenstatus der Patientin interessiert, da eine chronische Niereninsuffizienz nicht nur zur Hyperphosphatämie mit sekundärer Erniedrigung des Kalziumspiegels führt (Kalzium und Phosphat haben ein konstantes Löslichkeitsprodukt), sondern zudem die in der Niere ablaufende Aktivierung des Vitamin D behindert. Sie ordnen deshalb die Bestimmung des Harnstoffs, Kreatinins und Phosphats an. Außerdem wollen Sie die vermutlichen osteolytischen Herde durch eine Knochenbiopsie abklären lassen, die Ihnen nicht nur differentialdiagnostisch weiterhelfen könnte, sondern evtl. auch einen Hinweis auf den Primärherd geben kann. Ergebnisse (Normwerte in Klammern) Kalzium 1,58 mmol/l (2,1–2,55), Phosphat 0,7 mmol/l (0,8–1,5), Albumin 35,8 g/l (33–51), Kreatinin 60 μmol/l (44–97), Harnstoff 3,5 mmol/l (2,5–6,4), PTH 248 pg/ml (15–55), alkalische Phosphatase 636 U/l (27– 139), Desoxypyridinolin i.U. 16 nmol/mmol Kreatinin (1–4). Aufgrund der Befunde stellen Sie fest, dass tatsächlich eine erhebliche Hypokalzämie vorliegt, und dass diese nicht auf eine Hypoalbuminämie zurückzuführen ist. Begleitend liegt ein deutlicher Hyperparathyreodismus vor, den Sie im Lichte der gleichzeitig bestehenden Hypokalzämie als sekundär interpretieren. Die erhöhte Desoxypyridinolin-Ausscheidung sowie erhöhte alkalische Phosphatase weisen auf einen deutlich gesteigerten Knochenumsatz hin. Hinweise auf ein zugrunde liegendes Malabsorptionssyndrom ergeben sich bei normalem Serumalbumin nicht. Die Nierenfunktion ist normal, das Phosphat im Serum leicht erniedrigt, ein Befund, den Sie sich aus den bisherigen Testresultaten nicht erklären können. Sie haben nun allerhand Zahlen generiert, die Ursache des Problems liegt jedoch weiterhin im Dunkeln. Inzwischen ist die wegen eines vermeintlich osteolytischen Herdes im Beckenkamm gewonnene Knochenstanze befundet und zeigt keinen Anhalt für Malignität, dafür eine unvollständige Mineralisierung mit Zeichen des gesteigerten Knochenan- und abbaus, vereinbar mit einer Osteomalazie! Mit dieser Information im Hinterkopf wenden Sie sich dem zweiten Steuerungshormon des Kalziumstoffwechsels zu, dem Vitamin D. Sie entscheiden sich, zunächst das 25-Hydroxy-Vitamin D zu bestimmen, das zwar nicht die biologisch aktive Form des Vitamins darstellt, jedoch

als Speicherform die Körpervorräte an Vitamin D reflektiert. Dabei ergibt sich der auffällige Wert von < 5,5 ng/ml (10–50), d. h. der Serum-Vitamin-D-Spiegel ist nicht mehr messbar! Wie lautet die Diagnose? Ausgeprägte Osteomalazie mit pathologischen Frakturen auf dem Boden eines schweren Vitamin-D-Mangels mit sekundärem Hyperparathyreoidismus. Alle erhobenen klinischen, laborchemischen, bildgebenden und histologischen Befunde lassen sich hierunter subsummieren, inklusive der Hypophosphatämie, dem Hyperparathyreoidismus und der Hypokalzämie. Der Vitamin-D-Mangel erklärt sich im vorliegenden Fall durch das jahrelange Zusammenwirken dreier Risikofaktoren: zu geringe Vitamin-DEinnahme (Milchunverträglichkeit); zu geringe Vitamin-D-Absorption (Billroth-II) und zu geringe Vitamin-D-Synthese in der Haut (mangelnde UV-Wirkung durch Sonnenüberempfindlichkeit). Therapievorschlag Im Vordergrund steht die orale Zufuhr von Vitamin D3, zunächst 10000 i. E./d für 3 Wochen. Danach erfolgt eine Kontrolle der alkalischen Phosphatase und ggf. Fortführung dieser Therapie. Ziel ist die Absenkung der alkalischen Phosphatase in den Normbereich. Da die Risikofaktoren der geschilderten Patientin nicht grundsätzlich zu beheben sind, empfiehlt sich im Anschluss an die Akuttherapie eine Prophylaxe mit täglich 1000 i. E. Vitamin D3. Weiterer Verlauf Im vorliegenden Fall normalisierte sich die alkalische Phosphatase nach 5 Wochen. Unter einer Prophylaxe mit täglich 1000 i. E. Vitamin D3 zeigte sich eine bleibende Normalisierung aller Knochenstoffwechselparameter ohne eine erneute Tendenz zum sekundären Hyperparathyreoidismus. Neue Frakturen sind bislang nicht aufgetreten.

Fallbeispiel 2 Eine 35-jährige Hausfrau klagt seit Monaten über heftige Angstattacken. Diese entwickelten sich aus heiterem Himmel und gingen mit Zittrigkeit, Schweißausbruch und Herzrasen einher. Nachdem die Anfälle anfänglich nur sehr sporadisch auftraten, habe die Häufigkeit in den letzten Wochen deutlich zugenommen, die Gabe eines β-Blockers habe die Symptomatik nicht verbessert, sondern eher zu einer Verschlechterung geführt. Auch eine psychotherapeutische Therapie mit autogenem Training blieb ohne Erfolg.

Bei genauem Nachfragen stellt sich heraus, dass die Patientin in letzter Zeit ungewöhnlichen psychischen Stresssituationen ausgesetzt ist, die vor allem mit der Alkoholkrankheit ihres Ehemanns zu tun haben. Sie glaubt jedoch nicht, dass die Angstattacken etwas „mit dieser Sache“ zu tun haben, da sie stets „aus heiterem Himmel“ kämen. Körperlicher Befund Guter Allgemeinzustand, athletischer Körperbau, Normgewicht. Herzfrequenz 96/min, RR 155/95 mmHg (20/12,5 kPa), 2/6 Systolikum über der Aortenklappe. Ansonsten finden sich keine auffälligen Befunde. Welche Verdachtsdiagnose, welche Differentialdiagnose haben Sie? Sie betrachten die Unruhezustände mit Herzrasen, Zittrigkeit, starker Unruhe bis hin zur Todesangst als Ausdruck einer ausgeprägten Aktivierung des sympathischen Nervensystems. Diese kann bei einer primär zentralnervösen, psychischen Krankheit wie einer Angststörung auftreten. Letztere sind bekanntermaßen bei Frauen mittleren Alters besonders häufig. Auch die Vorgeschichte mit ungewöhnlichem psychischen Stress deutet in diese Richtung. Daneben denken Sie jedoch auch an organische Störungen mit erhöhter sympathischer Aktivierung: eine plötzliche, paroxysmale Freisetzung von Katecholaminen aus einem Phäochromozytom oder eine sekundäre sympathische Aktivierung, wie sie bei schweren Hypoglykämien vorkommen. Sie diskutieren den Fall mit Ihrem älteren Kollegen, der nur bemerkt: „35-jährige Frau, mit einem Alkoholiker verheiratet, da kann ich nur sagen: was häufig ist, ist häufig – mir scheint hier das Problem zwischen den Ohren zu sitzen …“ „Was häufig ist, ist häufig“ – das hat etwas für sich, denken Sie sich – wenn da nur nicht dieser (inzwischen wiederholt gemessene) erhöhte Blutdruck wäre! Sie entscheiden sich also tiefer zu schürfen und fassen zunächst die Diagnose eines Phäochromozytoms ins Auge, denn für das mit oft schweren Hypoglykämien einhergehende Insulinom ist ein hoher Blutdruck nicht typisch; außerdem berichten die Insulinompatienten von einer Besserung der Symptome nach der Zufuhr von Kohlehydraten, was die Patientin ausdrücklich verneint. Zwei weitere Erkrankungen mit paroxysmalen Manifestationen und begleitenden ‚psychischen‘ Reaktionen, die Hyperthyreose und das Karzinoid, behalten Sie in Ihrem Hinterkopf, sie passen jedoch weitaus schlechter: Bei der Hyperthyreose vermissen Sie Symptome des Hypermetabolismus wie Schweißneigung, Wärmeintoleranz und Gewichtsverlust, und beim Karzinoid, das neben Serotonin, Histamin und vasoaktiven Peptiden bisweilen auch Katecholamine sezerniert, vermissen

Sie den charakteristischen Durchfall und die Gesichtsrötung. Welche Untersuchungen ordnen Sie an? Sie wollen Ihre Verdachtsdiagnose eines Phäochromozytoms durch den Nachweis erhöhter Katecholaminabbauprodukte (Metanephrin und Normetanephrin) und Katecholamine (Adrenalin, Noradrenalin) im angesäuerten 24-h-Sammelurin erhärten. Dabei vergessen Sie nicht, die Patientin auf einige Besonderheiten in der Diät während der Sammelperiode hinzuweisen: 3 Tage vor und während der Sammelperiode sollten kein Tee, Kaffee, Vanille, Käse oder Bananen zugeführt werden. Darüber hinaus wollen Sie die Plasmakatecholamine bestimmen, und zwar am besten während einer Krise – was allerdings nicht immer machbar ist. Sie wollen durch die Laboruntersuchungen auch klären, ob der Hypertonus möglicherweise schon Folgeschäden verursacht hat, hierzu bestimmen Sie das Kreatinin und ordnen ein EKG an. Außerdem untersuchen Sie die Patientin noch einmal genau im Hinblick auf Schilddrüsengröße, Hautpigmentierung und Schleimhautabweichungen, da Phäochromozytome Neubildungen im Rahmen der ererbten multiplen endokrinen Neoplasie Typ II (MEN II) sein können, zu deren Bild auch andere endokrine Tumoren, insbesondere das medulläre Schilddrüsenkarzinom, gehören. Tumormarker für dieses Karzinom ist das Kalzitonin, das Sie im Labor mitbestimmen lassen. Ergebnisse (Normwerte in Klammern): • Im 24-h-Urin: Noradrenalin 12000 nmol/d (< 470), Adrenalin 1000 nmol/d (< 220), Normetanephrin 5000 nmol/d (< 660), Metanephrin 2000 nmol/d (< 410). • Im Serum: Adrenalin 300 ng/l (10–80), Noradrenalin 5000 ng/l (100– 600), Kalzitonin < 2pg/ml (< 2–10), Kreatinin 74 μmol/l (50–97). Bildgebende Verfahren Vor dem Hintergrund dieser Laborergebnisse leiten Sie die Tumorsuche ein. Zur Untersuchung der Nebennieren, dem häufigsten Sitz des Phäochromozytoms, ordnen Sie ein Magnetresonanztomogramm an. Ergebnis des MRT: In der linken Nebennierenrinde stellt sich ein 4 × 3 cm messender Tumor mit zentral nekrotischen Anteilen dar. Wie lautet die Diagnose? Bei der angegebenen Symptomatik macht die Kombination eines Nebennierentumors mit deutlich erhöhten Serum- und Urinkatecholaminen und deren Metaboliten ein Phäochromozytom sehr wahrscheinlich.

Weiteres Vorgehen? Durch eine 131J-Metajodbenzylguanidin-Szintigraphie schließen Sie ein multilokuläres Phäochromozytom aus. Diese Untersuchung hätten Sie auch angeordnet, wäre das Ergebnis des MRT negativ gewesen, da ein Phäochromozytom auch primär extramedullär lokalisiert sein kann. Sie melden Ihre Patientin zur laparaskopischen Entfernung des Phäochromozytoms an. Da es bei dieser Operation zu schweren und lebensgefährlichen Blutdruckkrisen kommen kann, sorgen Sie für eine adäquate medikamentöse Operationsvorbereitung durch die Gabe des nichtkompetetiven α-Antagonisten Phenoxybenzamin (Dibenzyran®). Diese ca. 2 Wochen dauernde Therapie sorgt dafür, dass sich die unter dem chronischen Katecholamin-Exzess kontrahierten Venolen und Arteriolen der Patientin entspannen und die Verarmung des Intravasalvolumens schon vor der Operation allmählich korrigiert wird (vgl. 8.7.4). Weiterer Verlauf und Anmerkungen Bei der Patientin konnte das Phäochromozytom komplikationslos entfernt werden. Sie stellte sich 6 Monate nach der Operation zur Kontrolle der Katecholaminausscheidung vor, um ein mögliches Rezidiv zu erfassen. Der Blutdruck war bei der Vorstellung ohne medikamentöse Therapie normal, Panikattacken waren nicht mehr aufgetreten. Dass die Gabe eines β-Blockers die Symptomatologie eher verschlechtert hat, ist für das Phäochromozytom geradezu typisch: durch die βBlockade kommt die α-adrenerge, vasokonstriktive Wirkung der freigesetzten Katecholamine besonders zum Tragen, der Blutdruck steigt noch exzessiver. Den Spruch „was häufig ist, ist häufig“ haben Sie in diesem Fall zurecht in den Wind geschlagen. Denn er hat einen zweiten Teil: „… aber übersehe die Krankheit nicht, die dem Patienten das Leben kosten könnte.“

11 Stoffwechsel und Ernährung

9.1 9.1.1

Diabetes mellitus 804 Physiologie 805

9.1.2

Einteilung des Diabetes mellitus 810

9.1.3

Klinik 812

9.1.4

Ätiologie und Pathogenese 813

9.1.5

Diagnostisches Vorgehen 817

9.1.6

Therapie 821

9.1.7

Diabetes und Schwangerschaft 832

9.1.8

Akutkomplikationen des Diabetes 833

9.1.9

Laktazidotisches Koma 836

9.1.10 Sekundärerkrankungen des Diabetes mellitus 836 9.1.11 1 Diabetologie im Umbruch 840 9.2

Hypoglykämie 840

9.3

Adipositas 844

9.3.1

Klinik und Komplikationen 845

9.3.2

Ätiologie und Pathogenese 846

9.3.3

Therapie 848

9.4

Fettstoffwechselstörungen 849

9.4.1

Physiologie 850

9.4.2

Definition der Dyslipoproteinämie 852

9.4.3

Einteilung der Dyslipoproteinämien 853

9.4.4

Klinik und Folgekrankheiten 856

9.4.5

Diagnostisches Vorgehen 857

9.4.6

Therapie 857

9.5

Hyperurikämie und Gicht 860

9.5.1

Klinische Manifestation der Hyperurikämie 860

9.5.2

Diagnostisches Vorgehen 863

9.5.3

Therapie 863

9.6

Porphyrie 864

9.6.1

Übersicht 864

9.6.2

Klassifikation und Ätiologie 866

9.6.3

Porphyria cutanea tarda 867

9.6.4

Akute intermittierende Porphyrie 868

9.7

Hämochromatose 868

9.8

Morbus Wilson 870

9.9

Amyloidosen 871

9.10

Ernährung 873

Das Leben in der Überflussgesellschaft ist mit seinen eigenen Risiken verbunden: Das quantitative Überangebot an Nahrung sowie die häufig ungünstige Auswahl der Nahrungsmittel (fettreich, arm an Faserstoffen), gepaart mit einem soziokulturell verankerten Bewegungsmangel (vorwiegend sitzende Tätigkeiten, motorgetriebene Fortbewegung) sind wesentliche Ursachen für das häufige Auftreten von Fettstoffwechselstörungen, Diabetes mellitus und Adipositas mit den begleitenden kardiovaskulären, orthopädischen und psychologischen Problemen. Fähigkeit zur Stoffwechseladaptation Die hormonelle und neuronale Regulation des Stoffwechsels zielt zum einen darauf, das im Tagesverlauf stark schwankende Substratangebot an die ebenfalls stark schwankende Nachfrage des Stoffwechsels anzupassen. Hierzu dient vor allem die Sekretion von Insulin und der zum Insulin antagonistischen Hormone. Zum anderen ist die Steuerung des Stoffwechsels aber auch auf die langfristige kalorische Homöostase ausgerichtet, in deren Rahmen der Stoffwechsel an die für viele Völker noch immer spürbaren Schwankungen im Nahrungsangebot (Hunger- und Überflussperioden) sowie an die im Lebensverlauf schwankende Substratnachfrage (erhöhte Nachfrage in Wachstumsphasen, Schwangerschaft und Stillzeit, erniedrigte Nachfrage im Alter) angepasst wird. Dabei spielt die Kapazität der Zellen zur Fettspeicherung und deren humorale und verhaltensbiologische Regulation eine zentrale Rolle. Folgen von Bewegungsmangel und Fehlernährung: metabolische Entgleisung Im Zuge der Überversorgung mit schnell resorbierbaren Kohlenhydraten und Fetten vollzieht sich eine tiefgreifende Gewebeadaptation, in deren Zentrum die sich nach und nach entwickelnde Insulinresistenz der Körperzellen steht. In deren Folge wiederum steigt der Glukosespiegel und damit der

Insulinspiegel im Blut an. Diese Hyperinsulinämie ist der Ausgangspunkt für eine ganze Reihe von letztendlich gewebeschädigenden Mechanismen: • Stimulierung der Endothelproliferation mit Störungen der Gefäßintegrität: Atherosklerose • Na+-Retention mit Steigerung des Extrazellulärvolumens: Hypertonus • erhöhte VLDL-Produktion in der Leber: Fettstoffwechselstörungen • relativer Insulinmangel: Typ 2 Diabetes mellitus. Beim Zustandekommen dieser seit längerem als metabolisches Syndrom oder „Syndrom X“ bezeichneten Stoffwechselentgleisung ( 9.1.4) spielt jedoch nicht nur die quantitative Überversorgung des Stoffwechsels eine Rolle. Genauso wichtig sind qualitative Ernährungsfaktoren wie die in industriellen Nahrungsprodukten bevorzugten gehärteten Fetten ( 9.10), hochkonzentrierte Fruktose- und Glukosezusätze, aber auch der in den Industrieländern immer stärker um sich greifende chronische Bewegungsmangel. Die Entschlüsselung der pathogenetischen Basis des „Syndrom X“ ist eines der spannendsten Kapitel der derzeitigen medizinischen Forschung und sie erbringt weitere Hinweise darauf, wie sich die Leistungen der Leber-, Muskel- und Fettzellen unter den Bedingungen der Überflussgesellschaft in ein lebensgefährliches Risiko umkehren können. Hierbei scheinen auch genetische Mechanismen eine Rolle zu spielen. Eine mögliche biologische Erklärung hierfür wäre, dass die Fähigkeit zur raschen Mast unter den Bedingungen der Mangelgesellschaft ein Überlebensvorteil war, sodass es zu einer genetischen

Abb. 9.1:

Viele unterschiedliche Faktoren beeinflussen die Ernährungsgewohnheiten eines Menschen. [A400, V224] Selektion der „Fettspeicherer“ kam, welche sich nun unter den Bedingungen der Wohlstandsgesellschaft negativ manifestiert. Therapie des metabolisches Syndroms Die dreifache Stoffwechselbelastung durch quantitative Überernährung, qualitative Fehlernährung und Bewegungsmangel erklärt vielleicht, weshalb das postulierte „metabolische Syndrom“ so überaus therapieresistent ist. In der Tat stellt die Behandlung dieses Symptomenkomplexes eine der frustrierendsten Herausforderungen an den Arzt dar, der nicht nur versuchen muss, innerhalb von Monaten ein vielköpfiges Syndrom zu „heilen“, das sich oft über Jahrzehnte entwickelt hat, sondern der zudem gegen Verhaltensweisen anzugehen versucht, die tief in den modernen soziokulturellen Bedingungen und persönlichen Verhaltensmustern verwurzelt sind ( Abb. 9.1). So steht die Medizin in der paradoxen Situation, dass sie zwar Diabetiker im Spätstadium mit immer besseren Formen der Nierenersatztherapie ( 10.11) versorgen kann, jedoch in praktisch allen Industrienationen außerstande ist, den stetigen Anstieg des Typ-2-Diabetes zu begrenzen. Immer mehr Patienten werden nach Erkrankung immer intensiver medizinisch versorgt, aber immer mehr Menschen setzen sich dem Risiko einer chronischen Erkrankung aus, mit ungeheuren individuellen, sozialen, ökonomischen und gesundheitspolitischen Folgen (zur Diskussion dieses Paradox Kap. „Heilen und Helfen“).

Prüfungsschwerpunkte +++

Diabetes mellitus (sehr häufig), metabolisches Syndrom ++ Hypertriglyzeridämie, Hyperurikämie, Gicht, M. Wilson + Hypoglykämie, Adipositas, Porphyrie, Hämochromatose

Diabetes mellitus Wörtlich übersetzt bedeutet der im Altertum geprägte Begriff Diabetes mellitus nichts anderes als „honigsüßer Durchfluss“. Auch wenn der Diabetes heute nicht mehr durch den geschmacklichen Vergleich von Urinproben diagnostiziert wird, ist er noch immer eine der wichtigsten Krankheiten der Inneren Medizin. Diabetes mellitus ist in den Industrieländern die hauptsächliche Erblindungsursache für Erwachsene über 20 Jahren sowie die führende Ursache der dialysepflichtigen Niereninsuffizienz. Beim Diabetes mellitus handelt es sich um ein Stoffwechselsyndrom, das sich vordergründig vor allem durch den erhöhten Blut- und Urinzucker auszeichnet, bei dem jedoch nicht nur der Kohlenhydratstoffwechsel, sondern auch der Fettund Eiweißstoffwechsel tiefgreifend gestört sind. Ursache ist die unzureichende Insulinwirkung an Leber-, Fett- und Muskelzelle. Diese kann entweder durch einen Insulinmangel (Typ-1-Diabetes) oder eine verminderte Ansprechbarkeit der Gewebe auf Insulin (Typ-2-Diabetes) bedingt sein. Beide Typen des Diabetes mellitus sind in einem epidemiologischen Anstieg begriffen ( Kasten S. 805):

Epidemiologie des Diabetes mellitus • 7 %–8 % der erwachsenen deutschen Bevölkerung haben einen Diabetes mellitus, davon sind ca. 95 % Typ-2-Diabetiker. In Deutschland vergehen im Mittel 5–8 Jahre, ehe ein Diabetes als solcher diagnostiziert wird. Bei Diagnosestellung weisen bereits etwa 25 % der Patienten Folgeschäden (wie etwa eine Nephropathie) auf. Etwa die Hälfte der betroffenen 55–75-jährigen Diabetiker in Deutschland wissen nichts von ihrer Erkrankung! • Prävalenz des Typ-1-Diabetes in Deutschland: 0,6 %, M: F = 1: 1. Die Inzidenz steigt jährlich um etwa 3–4 % an. • Prävalenz des Typ-2-Diabetes in Mitteleuropa: ca. 5 % (mit dem Alter zunehmende Inzidenz: im 5. Jahrzehnt bis 2,4 %, im 8. Jahrzehnt bis 20 %). Frauen in der zweiten Lebenshälfte sind etwas häufiger betroffen.

Während der Typ-2-Diabetes sowohl in Deutschland als auch weltweit als Folge der immer häufiger werdenden Risiken Bewegungsmangel, Fehlernährung und Übergewicht zunimmt, ist der Grund für den Anstieg des Typ-1-Diabetes weniger klar. Die epidemiologischen Änderungen und Risikofaktoren folgen jedoch einem ähnlichen Profil wie es bei der Epidemie der atopischen Erkrankungen gesehen wird ( 4.1.8), sodass auch der Anstieg des Typ-1-Diabetes derzeit nach der Hygiene-Hypothese erklärt wird ( 4.1.8).

Physiologie Glukosestoffwechsel Abb. 9.2:

Glukosestoffwechsel in der Übersicht. Die Glukose hat enge Verbindungen zum Fett- und Proteinstoffwechsel. [L157]

Energielieferant Glukose spielt wegen ihrer hervorragenden Energiebilanz (1 Mol Glukose liefert bei der Oxidation 38 Mol ATP) nicht nur eine zentrale Rolle in

der Energieversorgung der höheren Tierwelt, sie ist auch Ausgangsstoff für die Energiespeicherung in Form von Glykogen und Fett und für die Synthese von Proteinen ( Abb. 9.2). Ein Großteil der über die Nahrung aufgenommenen Kohlenhydrate enthält Glukose ( Tab. 9.1). Der durchschnittliche Glukosebedarf des gesunden Erwachsenen beträgt 2–4 mg/kg/Minute. Besonders Erythrozyten und das ZNS sind auf eine kontinuierliche Versorgung mit Glukose angewiesen, da sie ihren Energiebedarf nicht – wie andere Organe – aus dem Abbau von Aminosäuren und Fetten decken können (das ZNS kann allerdings nach einer gewissen Anpassungszeit, z.B. beim Fasten, einen Teil der benötigten Energie aus dem Abbau von Ketonkörpern decken).

Tab. 9.1: Mit der Nahrung aufgenommene Kohlenhydrate

Regulation des Glukosespiegels Der Körper verfügt über einen ausgeklügelten hormonellen Apparat, um das schwankende Glukoseangebot an den schwankenden Glukosebedarf anzupassen. Dieses hormonelle Regelwerk stimmt die Glukosespeicherung, die Glukoneogenese aus Aminosäuren und Fetten sowie die Glukoseeinschleusung

in die Zellen genau aufeinander ab. In diesem Regelmechanismus steht das Insulin als wichtigstes blutzuckersenkendes Hormon mehreren blutzuckersteigernden („kontrainsulinären“) Hormonen gegenüber ( Abb. 9.3). Der Blutzuckerspiegel wird im Zuge dieser komplexen Regulation auf 80 +/− 20 mg/dl (4,5 +/− 1 mmol/l) eingestellt ( Abb. 9.4).

Nierenschwelle Glukose wird normalerweise im proximalen Tubulus fast vollständig aus dem Primärharn resorbiert.

Abb. 9.3:

Regulation des Glukosespiegels durch verschiedene Hormone. [A400–190]

Abb. 9.4:

Blutzuckerspiegel (Angaben in mg/dl). Unterhalb eines Wertes von 45 mg/dl (2,5 mmol/l) liegt eine Hypoglykämie vor, oberhalb von 126–140 mg/dl (7,0–7,8 mmol/l) eine Hyperglykämie. Ab einer Blutzuckerkonzentration von 180 mg/dl (10 mmol/l) ist die Nierenschwelle überschritten. [M100] Eine geringe Glukoseausscheidung im Urin von 2-25 mg/dl kann auch beim Gesunden gemessen werden. Übersteigt die Konzentration im Serum die sog. Nierenschwelle (beim gesunden Erwachsenen 8,3–10 mmol/l = 150–180 mg/dl), so ist die Rückresorptionskapazität erschöpft, und es kommt zur signifikanten Glukosurie.

Insulin und seine Wirkungen Insulin wird in den B-(oder β-)Zellen der Langerhans-Inseln des Pankreas produziert. Es entsteht aus einem Vorgängerprotein, dem Proinsulin, aus welchem im Golgi-Komplex und in den β-Granula ein sog. connective peptide (C-Peptid, Kasten) abgespalten wird. Insulin bildet dann Hexamere, die in

den Granula durch Zink stabilisiert werden ( Abb. 9.5); die Hexamere zerfallen bei der Ausschleußung des Insulins in die Blutbahn. Auch subkutan appliziertes Normalinsulin bildet Hexamere, wodurch eine schnelle Resorption verhindert wird. Durch Austausch von Aminosäuren in der B-Kette des Insulins (Lys-Pro-Insulin, Insulin Aspart) kann die Hexamerbildung verhindert werden. Durch die dadurch schneller ablaufende Resorption kommen diese Insulinanaloga der Insulinkinetik eines Gesunden näher.

Insulinsekretion Kinetik der Sekretion C-Peptid Wird bei der Synthese von Insulin aus Proinsulin abgespalten und liegt immer äquimolar zum biologisch aktiven Insulin vor. Es hat mit 25 Minuten eine längere Halbwertzeit als das Insulin. Seine Konzentration wird durch exogene Insulinzufuhr nicht erhöht. Auch unterliegt es keiner Reaktion mit Insulinantikörpern.

Abb. 9.5:

Biosynthese und Sekretion von Insulin. Insulin bildet in den βGranula Hexamere, die durch Zink stabilisiert werden. Erst bei der Exozytose kommen die Insulinmoleküle einzeln in die Blutbahn. [L157] Die gesamte Insulinsekretion des Erwachsenen beträgt etwa 40 Einheiten pro Tag. Da Insulin der wichtigste Kontrollfaktor für die Mobilisierung und Speicherung von Glukose ist, reflektiert sein Serumspiegel in etwa den gegenwärtigen Ernährungszustand (hoch, wenn Nahrung resorbiert wird, niedrig im Hungerzustand). Neben der durch Glukosereiz ausgelösten Insulinsekretion besteht jedoch eine basale Insulinsekretion, mit einem

Gipfel am frühen Morgen und am späten Nachmittag. Die schwankende Basalsekretion ist durch dieebenfalls zyklische Sekretion der beiden „kontrainsulinären“ Hormone Wachstumshormon (hoch in den Morgenstunden) und Glukokortikoide (hoch am Morgen und in den Nachmittagsstunden) bedingt. Die Insulinsekretion unterliegt einem direkten Rückkopplungsmechanismus über den Blutzuckerspiegel. Die auf den Anstieg des Blutzuckers erfolgende Insulinantwort (Schwellenreiz etwa 90 mg/dl = 5 mmol/l) zeigt dabei einen zweiphasigen Verlauf ( Abb. 9.14).

Hemmende und fördernde Faktoren Die Insulinsekretion wird zusätzlich durch folgende Faktoren gefördert ( Abb. 9.6): • durch direkte, glukoseunabhängige Stimulierung der B-Zelle: bestimmte Aminosäuren (v. a. Leucin), Mannose, β-adrenerge Stimulation • durch Verstärkung des Glukoseeffekts an der B-Zelle: gastrointestinale Hormone (gastric inhibitory peptide, Cholezystokinin, Sekretin, Gastrin), Aminosäuren (Arginin, Lysin), Fettsäuren, Ketonkörper, Azetylcholin (Vagusreiz), glucagon like peptide 1 aus dem Darm (GLP–1). Die Insulinsekretion wird dagegen gehemmt durch: • das Insulin selbst (neg. Feedback) • Noradrenalin, Adrenalin und anderweitige α2-adrenerge Stimulation. Die Katecholamine stimulieren zudem die Glukagonsekretion, sodass sie auf doppeltem Wege zur Erhöhung des Glukosespiegels führen. • Chronisch hohe Glukosekonzentrationen führen zu einer Verminderung der Insulinausschüttung auf einen Glukosereiz.

Abb. 9.6:

Fördernde und hemmende Einflüsse auf die Insulinsekretion. [L157]

Determinanten des Blutzuckerspiegels Die Blutzuckerhomöostase wird haupsächlich durch die exogene Glukosezufuhr, die endogene Glukosebilanz, Insulinspiegel, kontrainsulinäre Hormone, Insulinsensitivität der Körperzellen sowie das Ausmaß der insulinunabhängigen Glukoseaufnahme (z.B. durch Muskelaktivität) beeinflusst. Von all diesen Faktoren ist die Insulinwirkung die zentrale und am raschesten veränderbare Einflussgröße.

Insulinwirkung Insulin steigert die anabolen Stoffwechselvorgänge (Glykogen-, Lipid- und Proteinsynthese) und hemmt den Katabolismus (Glykogenolyse, Lipolyse und Proteolyse bzw. Glukoneogenese). Durch den anti-katabolen Effekt kommt es auch zur Drosselung der Ketonkörper- und der Harnstoffbildung ( Kasten). Die Plasmainsulinkonzentration steigt nach dem Essen auf Gipfelwerte um 50–100 μU/ml an. Im Rahmen der hierdurch aktivierten Glykogensynthese, Hemmung der Glukoneogenese sowie der Förderung der Glukoseaufnahme in die peripheren Gewebe sinkt der Blutglukosespiegel. Zusätzlich wird die Überführung des aufgenommenen Substrats in Speicherformen gefördert (erhöhte Glykogensynthese und Lipogenese), wohingegen die Lipolyse und die Ketogenese gehemmt werden. Während des Fastenintervalls fällt der Insulinspiegel auf etwa ein Zehntel des postprandialen Spitzenwertes ab. Dieser Abfall ermöglicht die

Glukoneogenese, die Glykogenolyse und die Lipolyse, und damit Stoffwechselprozesse, die eine adäquate Versorgung des Körpers mit endogenem Substrat gewährleisten.

Wirkung des Insulins Wirkungen am Kohlenhydratstoffwechsel • Förderung der Glukoseaufnahme, speziell in die Muskel- und Fettzelle • Förderung der Glykogensynthese, speziell in der Leber- und Muskelzelle • Hemmung der Glykogenolyse • Hemmung der Glukoneogenese. Wirkungen am Fettstoffwechsel • Förderung der Fettsynthese durch Erhöhung der Aufnahme von freien Fettsäuren in die Leber- und Fettzelle • Hemmung der Lipolyse sowohl in der Fett- als auch in der Muskelzelle. Wirkungen am Proteinstoffwechsel • Förderung der Aminosäurenaufnahme in die Leber-, Muskel- und Fettzelle • Steigerung der Proteinsynthese (im Leber-, Muskel- und Fettgewebe) durch Aktivierung der Ribosomen.

Wirkungen am Kohlenhydratstoffwechsel Insulin stimuliert in der Leberzelle die Glykogenbildung, sodass die frei in die Leberzelle diffundierte Glukose nicht mehr aus der Zelle diffundieren kann. Außerdem wird der Glykogenabbau durch Hemmung der Glykogenphosphorylase gehemmt. In der Muskelzelle wie in den meisten übrigen Körperzellen fördert Insulin die Glukoseaufnahme. Nervenzellen hingegen nehmen insulinunabhängig Glukose auf.

Wirkungen am Fettstoffwechsel Die Kapazität der Glykogensynthese in der Leber ist begrenzt, sodass ein Teil der phosphorylierten Glukose in der Leber unter Insulinwirkung zu Fettsäuren umgewandelt wird. Ähnlich wirkt Insulin in der Fettzelle. Die Fettsäuren gelangen, durch Lipoproteine auf dem Blutwege transportiert,

zur Fettzelle. Hier fördert Insulin die Bereitstellung von Glyzerin zum Aufbau der Triglyzeride (Speicherform der Fettsäuren). Insulin hemmt außerdem die Lipolyse in den Fettzellen, den Muskelzellen und in der Leber. Die Leber ist auch ohne Insulin in der Lage, freie Fettsäuren in Triglyzeride umzuwandeln, weshalb es z.B. beim nicht behandelten Diabetes mellitus zu Abmagerung (u.a. Folge der gesteigerten Lipolyse) und Leberverfettung kommt.

Wirkungen am Proteinstoffwechsel Insulin Zellen. Hemmung Einsatz

ermöglicht den aktiven Transport vieler Aminosäuren in die Außerdem steigert es die Proteinsynthese bei gleichzeitiger des Proteinabbaus. Dies erklärt das Interesse der Viehzüchter am von Insulin bei der Tiermast.

Weitere Wirkungen Insulin stimuliert den Membrantransport von Ionen speziell in der Leber, Fett- und Muskelzelle, hierdurch kommt es zum Beispiel zum Einstrom von Kalium in die Zellen. Letzteres wird bei der Therapie der schweren Hyperkaliämie genutzt ( 11.5.4).

Insulinsensitivität und -resistenz Insulin wirkt über Rezeptoren der Zelloberflächen, welche den Glukoseeinstrom in die Zelle vermitteln. Die Insulinwirkung ist also nicht nur vom Insulinspiegel, sondern auch von der Ansprechbarkeit der Insulinrezeptoren an den Zelloberflächen der Körperzellen abhängig. Nicht alle Körpergewebe besitzen Insulinrezeptoren - so erfolgt z.B.die Glukoseaufnahme der Gehirnzellen durch carriervermittelte Diffusion. Ist die Ansprechbarkeit der Insulinrezeptoren vermindert, so spricht man von Insulinresistenz. Sie spielt beim Zustandekommen des metabolischen Syndroms eine zentrale Rolle ( 9.1.4). Die Ansprechbarkeit des Rezeptors vermindert sich bei chronischer Hyperglykämie oder Hyperinsulinämie und erhöht sich durch körperliches Training. Im Verlauf eines Typ-2-Diabetes z.B.sinkt die Insulinsensitivität, wodurch trotz hoher Insulinspiegel im Blut weniger Glukose in die Zelle gelangt und die Blutzuckerspiegel

allmählich ansteigen. Bei Marathonläufern dagegen ist die Insulinsensitivität sehr hoch, es reichen niedrige Insulinspiegel aus, um die Muskelzelle mit Energie zu versorgen.

Auswirkungen des Insulinmangels (

Abb. 9.7)

… auf den Stoffwechsel Abb. 9.7:

Die wichtigsten Auswirkungen des Insulinmangels (gelb hervorgehoben). [L157] • Glukosestoffwechsel: Unter Insulinmangel kommt es zum einen zu einer verminderten Aufnahme von Glukose in die Zellen, zum anderen zur Glykogenolyse und zur Steigerung der Glukoneogenese in der Leber. Alle diese Faktoren begründen einen Blutzuckeranstieg. • Fettstoffwechsel: Unter Insulinmangel werden in der Leber Triglyzeride zu freien Fettsäuren abgebaut (Lipolyse). Aus diesen bildet die Leber über Azetyl-CoA Azetessigsäure, die zu β-Hydroxy-

Buttersäure und Azeton umgewandelt wird. Durch die saure Wirkung dieser sog. Ketonkörper entsteht bei schwerem Insulinmangel das ketoazidotische Koma. Bei Anwesenheit von Insulin kann Azetessigsäure wieder zu Azetyl-CoA umgewandelt werden und in peripheren Zellen zur Energiegewinnung genutzt werden. Dies erklärt, weshalb ein ketoazidotisches Koma ohne adäquate Dosen von Insulin nicht durchbrochen werden kann. • Eiweißstoffwechsel: Unter Insulinmangel kommt es in der Muskel- und Leberzelle zur gesteigerten Proteolyse mit nachfolgender Harnstoffbildung und Eiweißverlusten aus der Muskelzelle (Gewichtsverlust, wasting).

… auf den Wasser-, Elektrolyt- und Säure-Basenhaushalt • Als indirekte Wirkung der resultierenden Hyperglykämie kommt es zur osmotischen Diurese mit Wasser- und Elektrolytverlusten, und damit zur Hypokaliämie, Hyponatriämie und Exsikkose. • Aus der ungebremsten Lipolyse resultiert eine „Überschwemmung“ des Körpers mit Ketonkörpern, und damit eine metabolische Azidose.

Auswirkungen des Insulinüberschusses Bei akutem Insulinüberschuss entsteht eine Hypoglykämie mit vor allem zentralnervösen Symptomen ( 9.2). Der chronische Insulinüberschuss hat mehrere Auswirkungen: • anabole Stoffwechselwirkung: Die Stoffwechselwirkungen des Insulins haben in ihrer Summe anabole Wirkung („Insulinmast“). Diese Wirkung wird dadurch verstärkt, dass Insulin durch die Hemmung der Lipolyse und der Proteolyse anti-katabol wirkt. Zudem hat Insulin über die Stimulierung der Phospholipasen einen wachstumfördernden Effekt. • Gewebeschädigung: Bei entsprechender genetischer Veranlagung führt die chronische Hyperinsulinämie zur Förderung von Atherogenese und 9.1.4). Hypertonie (metabolisches Syndrom,

Insulinantagonisten Dem Insulin als wichtigstem blutzuckersenkenden Hormon stehen mehrere blutzuckersteigernde, „kontrainsulinäre“ Hormone gegenüber ( Abb. 9.3).

Glukagon

Die Freisetzung des Glukagons aus den A-Zellen des Pankreas wird durch niedrige Glukosespiegel, aber auch durch Aminosäuren und Pankreozymin stimuliert. Glukagon wirkt praktisch nur in der Leber, wo es die Glykogenolyse, die Proteolyse sowie den Kaliumausstrom aus der Zelle fördert.

Adrenalin und Noradrenalin Adrenalin und Noradrenalin stimulieren die Glykogenolyse in Leber- und Muskelzellen, die Glukoneogenese in der Leber sowie die Lipolyse und Proteolyse. Sie sorgen damit für eine prompte Mobilisierung energiereicher Substrate aus ihren Speichern. Außerdem hemmen sie die Insulinsekretion.

Glukokortikoide Glukokortikoide fördern u. a. in der Leber und Niere die Glukoneogenese und im Fettgewebe die Freisetzung von Glycerin und Fettsäuren. Diese dienen in der Leber zur Glukoneogenese und hemmen in der Muskulatur die Glukoseutilisation, was einen Blutzuckeranstieg zur Folge hat. Auch fördern Glukokortikoide die Katecholaminwirkung.

Wachstumshormon Dieses wird von der Hypophyse sezerniert und wirkt am Fettgewebe lipolytisch. In der Leber wird die Glukoseutilisation gehemmt, die Glykogen- und Proteinsynthese dagegen stimuliert. Die zyklische Sekretion von Wachstumshormon mit hohen Spiegeln in den frühen Morgenstunden ist für den erhöhten Insulinbedarf in den Morgenstunden verantwortlich.

Einteilung des Diabetes mellitus Die Einteilung des Diabetes mellitus orientiert sich an der Ätiologie der verschiedenen Diabetesformen, und stellt einen Konsenz der WHO, ADA (American Diabetes Association) und DDG (Deutschen Diabetes Gesellschaft) dar, Kasten S. 811.

Typ-1-Diabetes A Immunologisch bedingter Diabetes Dieser Diabetes-Typ umfasst vor allem den früher als IDDM

klassifizierten Diabetes (insulinabhängiger Diabetes, jugendlicher Diabetes – ca. 10 % der Diabetiker, Abb. 9.8). Er kann in jedem Alter auftreten, am häufigsten bei Kindern und Jugendlichen. Zugrunde liegt eine autoimmune B-Zellzerstörung mit nachfolgender Unfähigkeit des Pankreas Insulin zu produzieren. Häufig können gegen Bestandteile der BZellen gerichtete Antikörper ( Kasten S. 814) nachgewiesen werden. Da die betroffenen Patienten kein Insulin produzieren können, sind sie auf die Zufuhr exogenen Insulins zur Lebenserhaltung angewiesen (daher der Begriff „insulinabhängig“). Die β-Zellzerstörung kann, vor allem bei Jugendlichen, sehr rasch erfolgen, sie kann aber auch langsam verlaufen und selten auch im hohen Alter auftreten.

Einteilung des Diabetes I: Typ-1-Diabetes β-Zellzerstörung, die gewöhnlich zum absoluten Insulinmangel führt. • A: immunologisch bedingt • B: idiopathisch. II: Typ-2-Diabetes Vorherrschende Insulinresistenz und damit relativer Insulinmangel mit häufig begleitender Sekretionsstörung von Insulin. III: andere Ursachen • A: genetische Defekte der β-Zellfunktion • B: genetische Defekte der Insulinwirkung • C: Erkrankungen des exokrinen Pankreas • D: endokrine Erkrankungen • E: medikamentös oder chemisch bedingt • F: Infektionen • G: seltene immunologisch bedingte Diabetesformen • H: genetische Syndrome, die manchmal mit Diabetes assoziiert sind. IV: Gestationsdiabetes

Abb. 9.8:

Altersverteilung und Inzidenz des Typ-1- und Typ-2-Diabetes. Ca. 5 % der deutschen Bevölkerung leiden unter einem Diabetes mellitus. [L157] Die im späteren Erwachsenenalter auftretende, in kurzer Zeit (Monate bis ein Jahr) insulinpflichtige Form des immunologisch bedingten Diabetes wurde als LADA (latent autoimmune diabetes in adults) bezeichnet. Die Abgrenzung ist jedoch künstlich, da auch beim LADA teilweise Inselzell(in 25%) und GAD-Antikörper (in 70%, 9.1.4) nachgewiesen werden. Er wird daher heute dem Typ-1-Diabetes zugerechnet. In einigen Ländern wie z.B. Japan entwickeln sich die meisten Fälle des immunologisch bedingten Diabetes im Erwachsenenalter.

B Idiopathischer Typ-1-Diabetes Es gibt einige Patienten, die insulinabhängig sind, ohne dass ein autoimmunologisches Geschehen nachzuweisen ist. Die meisten Patienten sind afrikanischer oder asiatischer Abstammung. Häufig finden sich Schwankungen zwischen Ketoazidose und einem sich ändernden Ausmaß von Insulinabhängigkeit.

Typ-2-Diabetes Dieser Diabetestyp umfasst den früher als NIDDM klassifizierten Diabetes (non insulin dependent diabetes mellitus, „Altersdiabetes“ – ca. 90 % der Diabetiker). Er ist durch eine Resistenz der peripheren Gewebe gegenüber den Wirkungen des Insulins (Insulinresistenz) und eine relativ zum Blutzuckerspiegel inadäquate Insulinsekretion (relativer Insulinmangel) charakterisiert. Da die Patienten in aller Regel genug Insulin produzieren, um ihr Leben aufrechtzuerhalten, werden sie auch als „nicht-insulinabhängig“ bezeichnet (was nicht heißt, dass sie nicht bisweilen Insulin zur Verbesserung ihrer Stoffwechsellage benötigen). Bei einigen Patienten kann es im Verlauf zu einem absoluten Insulinmangel kommen.

Andere Ursachen A Genetische Defekte der B-Zellfunktion Diese Klasse umfasst den als MODY (maturity onset diabetes of the young) bezeichneten Diabetes (ca. 1 % der Diabetiker). Es liegt eine autosomaldominante Vererbung mit nahezu vollständiger Penetranz vor; drei genetische Formen sind bekannt. Der häufig schon im Kindesalter auftretende Diabetes führt nicht oder spät zur Insulinabhängigkeit und nur selten zu diabetestypischen Komplikationen und Stoffwechselentgleisungen.

B Genetische Defekte in der Insulinwirkung Diese sind extrem selten, zugrunde liegen meist Mutationen des Insulinrezeptors. Eine typische, jedoch keineswegs spezifische, Krankheitserscheinung bei diesen Formen ist deshalb die bei peripherer Insulinresistenz auftretende Acanthosis nigricans ( 9.1.5).

C Erkrankungen des exokrinen Pankreas Hierzu gehören alle Diabetesformen, die durch eine Erkrankung des Pankreas mit nachfolgender endokriner Insuffizienz bedingt sind: 1. Pankreatitis, 2. Pankrektomie/traumatische Zerstörung, 3. Neoplasmen, 4. zystische Pankreasfibrose bei Mukoviszidose (cystic fibrosis related diabetes mellitus = CFRDM), 5. Hämochromatose, 6. fibrokalzinäre Pankreopathie, 7. andere Formen (z.B. malnutritionsbedingter Diabetes mellitus).

D Endokrine Erkrankungen Alle Hormone, die insulinantagonistisch wirken, können bei Erhöhung eine Zuckerstoffwechselstörung hervorrufen: 1. Akromegalie (GH, STH) 2. Morbus Cushing (ACTH, Glukokortikoide), 3. Glukagonom (Glukagon), 4. Phäochromozytom (Adrenalin, Noradrenalin), 5. Hyperthyreose (verminderte Insulinempfindlichkeit), 6. Somatostatinom (Somatostatin), 7. ConnSyndrom (Aldosteron), 8. andere.

E Medikamentös oder chemisch bedingt Neben toxischer Schädigung der β-Zellen (z.B. durch Pentamidin i. v.) beeinträchtigen einige Substanzen die Insulinwirkung (z.B. β-Blocker, Thiazide). Auch Glukokortikoide und Thyroxin können eine Zuckerstoffwechselstörung hervorrufen. Unter α-Interferon-Therapie kann es zum Diabetes mellitus mit Nachweis von Inselzellantikörpern kommen.

F Infektionsbedingter Diabetes mellitus Patienten dieselben Coxsackie Vorliegen

mit angeborener Rötelninfektion und Diabetes besitzen häufig HLA-Marker und Antikörper wie beim Typ-1-Diabetes. Auch B, Zytomegalie, Adenoviren und Mumpsviren können beim dieser HLA-Marker einen Diabetes induzieren.

Es wird postuliert, dass einige Formen des Typ-1-Diabetes durch Infektionen getriggert werden. DaBeweise hierfür noch fehlen, werden die eindeutig infektionsbedingten Formen als eigene Klasse geführt.

G Seltene immunologisch bedingte Diabetesformen Hierzu gehört das „Stiff-man“-Syndrom, eine autoimmunologische Erkrankung des Zentralnervensystems mit hohen GAD-Autoantikörpern ( 9.1.4), sowie Erkrankungen mit Antiinsulinrezeptorantikörpern, wie etwa beim SLE. Auch hier kann eine Acanthosis nigricans ( 9.1.5) auftreten.

H Genetische Syndrome, die manchmal mit Diabetes assoziiert sind Zu diesen Syndromen gehören: 1. Down-Syndrom, 2. Klinefelter-Syndrom, 3. Turner-Syndrom, 4. Wolfram-Syndrom, 5. Friedreichsche Ataxie, 6. Chorea Huntington, 7. Laurence-Moon-Biedl-Syndrom, 8. myotone Dystrophie, 9. Porphyrie, 9. Prader-Willi-Syndrom, 11. andere.

Gestationsdiabetes Der Gestationsdiabetes ist die häufigste Stoffwechselstörung in der Schwangerschaft. Er ist definiert als eine Glukosetoleranzstörung, die erstmals in der Schwangerschaft auftritt oder erkannt wird. Sie tritt bei 0,5–3 % der Schwangeren auf, in ca. 30 % bleibt ein manifester Diabetes 9.1.7. bestehen. Genaueres

Klinik Die klinischen Manifestationen von Typ-1- und Typ-2-Diabetes sind zumindest teilweise durch den gewebeschädigenden Einfluss der Hyperglykämie bedingt und insofern ähnlich. Andere Manifestationen sind durch die jeweiligen Begleitfaktoren bedingt (z.B. Hyperinsulinämie bei Typ-2-Diabetes) und begründen die Unterschiede in den klinischen Verläufen, Kasten. Während den Typ-1-Diabetiker praktisch immer die hyperglykämiebedingten Akutsymptome wie Gewichtsverlust, Polyurie oder Polydipsie zum Arzt führen, sind es beim Typ-2-Diabetiker nicht selten die chronischen Folgeerscheinungen des Diabetes (z.B. periphere Verschlusskrankheit, Polyneuropathie) oder die Erscheinungen des begleitenden metabolischen Syndroms (z.B. Hypertonus oder Adipositas).

Klinische Besonderheiten des Typ-1- und des Typ-2-Diabetes Besonderheiten des Typ-1-Diabetes Manifestation meist vor dem 40. Lebensjahr mit einem Gipfel in der Pubertät; Manifestation meist dramatisch mit Polyurie, Polydipsie, Exsikkose, Inappetenz, Gewichtsverlust und Kräfteverfall. Die Erstmanifestation des Typ-1-Diabetes tritt häufig in Stresssituationen auf, z.B. bei schweren Infektionen oder Operationen. Besonderheiten des Typ-2-Diabetes Manifestation im Alter, meist undramatisch mit rekurrenten Infektionen (HWI, Hautinfektionen) oder Pruritus. Meist bestehen gleichzeitig Zeichen des metabolischen Syndroms, z.B. androide Adipositas, Hypertonus, Hypertriglyzeridämie. Klinisch im Vordergrund stehen oft Folgeerkrankungen wie Polyneuropathie oder pAVK, Nachlassen von Libido und Potenz, bei jüngeren Frauen auch Amenorrhoe.

Hyperglykämiebedingte Akutmanifestationen des Diabetes

Klinische Symptome können im Anfangsstadium des Typ-1-Diabetes sowie beim sich oft über Jahre entwickelnden Typ-2-Diabetes völlig fehlen: bei Screeningaktionen fühlten sich 2 von 3 neu entdeckten Typ-2-Diabetikern „gesund“! • Allgemeinsymptome: Typisch sind Müdigkeit, Leistungsschwäche sowie Gewichtsabnahme durch gesteigerte Glukoneogenese mit Abnahme der Muskelmasse sowie Kalorienverluste über den Urin. Die Harnzuckerausscheidung kann bis 200 g/Tag betragen, was den raschen Gewichtsverlust erklärt. • Polyurie und Polydipsie: Die Polyurie ist durch die osmotische Wirkung der Glukose bedingt und resultiert in einer ausgeprägten Polydipsie, welche häufig Tagesablauf und Nachtruhe stört. • Zeichen der Abwehrschwäche: Häufig treten Harnwegsinfekte (insbesondere bei der Frau) sowie Hautinfektionen wie Furunkulosen oder Mykosen auf, z.B. Soorbefall im Genitalbereich. (Balanitis, Vulvovaginitis). • Pruritus: Dieser kann generalisiert oder lokal sein, z.B. im Analund Genitalbereich. Zugrunde liegt z.B. ein Pilzbefall oder eine Exsikkose. • Weitere Symptome können sein: Refraktionsanomalien mit Sehstörungen durch veränderte Quellungseigenschaften der Linse (Wasser- und Glukoseaufnahme), nächtliche Wadenkrämpfe (durch Flüssigkeits- und Elektrolytverschiebungen), Heißhunger. Bei zunehmender Entgleisung der Stoffwechsellage treten Übelkeit, evtl. mit diffusen Abdominalschmerzen (Pseudoperitonitis, 6.7.4), KussmaulAtmung ( 5.1.2) sowie eine allgemeine Verlangsamung bis hin zum Koma auf.

Chronische Folgeerscheinungen Diese auch als diabetische Sekundärerkrankungen bezeichneten Störungen sind teilweise durch die chronische Hyperinsulinämie, teilweise durch die chronische Hyperglykämie bedingt und entstehen fast alle auf dem Boden von mikroskopischen oder makroskopischen Gefäßschädigungen. Sie bestimmen das klinische Bild im fortgeschrittenen Stadium. Durch mikroangiopathische Veränderungen sind vor allem Niere (diabetische Glomerulosklerose), Retina (diabetische Retinopathie) und das periphere Nervensystem (diabetische Neuropathie) betroffen. Darüber hinaus entstehen makroangiopathische Veränderungen am Herzen (KHK) und den Extremitäten (Claudicatio intermittens). Genaueres zu den Sekundärkomplikationen 9.1.10.

Ätiologie und Pathogenese Die unterschiedlichen Diabetesformen haben jeweils unterschiedliche ätiologische und pathogenetische Merkmale. Sowohl der Typ-1- als auch der Typ-2-Diabetes entwickeln sich auf dem Boden einer (jeweils spezifischen) genetischen Disposition.

Typ-1-Diabetes Dem Typ-1-Diabetes liegt eine autoimmun vermittelte Zerstörung der BZellen des Pankreas zugrunde. Mit absinkender B-Zell-Masse sinkt die endogene Insulinsekretion ab, bis der Punkt erreicht ist, an dem die verfügbare Insulinmenge nicht mehr ausreicht, um die Blutzuckerspiegel im Normbereich zu halten. Durch welche Trigger der Autoimmunprozess ausgelöst wird, ist noch immer unklar. Die Prädisposition zur autoimmunen Entgleisung ist jedoch mit Sicherheit erblich verankert.

Genetische Prädisposition Ist ein Elternteil an Diabetes mellitus Typ 1 erkrankt, liegt das Risiko für das Kind bei 5–10 %, sind beide Eltern erkrankt, liegt das Risiko bei 20 %. Der genaue genetische Defekt konnte bisher nicht definiert werden. Es ist jedoch seit längerem bekannt, dass die genetische Prädisposition mit bestimmten HLA-Mustern korreliert: Das Risiko, einen Typ-1-Diabetes zu erleiden, ist bei Vorliegen von HLA-DR 3 und DR 4 um das 4–10 fache erhöht (etwa 90–95 % der Typ-1-Diabetiker exprimieren diesen Gewebetyp – aber nur 50–60 % der Allgemeinbevölkerung).

Immunbedingte Zellzerstörung Autoimmunologische Reaktionen gegen Inselzellgewebe führen zur lokalen Entzündungsreaktion (Insulitis). Diese ist durch Autoantikörper, aber auch durch zelluläre Immunreaktionen vermittelt. Sie führt innerhalb von Wochen, meist aber innerhalb von Jahren zur völligen Zerstörung der BZellen der Langerhansschen Inseln mit absolutem Insulinmangel. Auslöser sind womöglich Virusinfektionen (z.B. Cocksackie B4, Mumps, Röteln, Mononukleose), es werden jedoch auch Toxine als Auslöser diskutiert ( Abb. 9.9). Die seit etwa 20 Jahren beobachtete Zunahme des Typ-1-Diabetes in den Industrieländern wird damit erklärt, dass das Immunsystem heute empfänglicher für eine entzündliche Entgleisung ist als noch vor wenigen

Generationen (

4.1.8).

Die Erkrankung wird klinisch manifest, wenn etwa 80% der bZellen zerstört sind.

Abb. 9.9:

Vermutete Pathogenese des Typ-1-Diabetes. [L157] Auch schon bei noch-normalen Blutzuckerspiegeln sind verschiedene Antikörper nachweisbar ( Kasten). Die Nachweisbarkeit der Antikörper sinkt im Verlauf der Jahre ab, z.T. unter die Nachweisgrenze: Der Immunprozess „brennt aus“.

Therapiebedingte Remissionsphase

Bei ca. 30 % der jugendlichen Diabetiker schließt sich an die Manifestationsphase nach exogener Insulintherapie eine Phase der Zellerholung an. Sie erklärt sich aus der Tatsache, dass die Insulinausschüttung bei chronisch hohen Blutzuckerspiegeln gehemmt ist; nach therapiebedingter Blutzuckernormalisierung steigt die Insulinsekretion der noch intakten B-Zellen deshalb (vorübergehend) an. Während dieser bis zu 18 Monaten dauernden Remissionsphase wird vermehrt endogenes Insulin produziert, bevor die B-Zell-Funktion vollends erlischt.

Autoantikörper bei Typ-1-Diabetes • AK gegen Inselzellen (ICA = islet cell antibodies): in 60–80 % zum Zeitpunkt der Diabetesmanifestation vorhanden: Glutaminsäuredecarboxylase-Antikörper (GADA, v. a. GAD65-AA), Thyrosin-Phosphatase-Antikörper (z.B. IA-2A) • Insulin-Autoantikörper (IAA): besonders bei Kindern nachweisbar • andere AK ohne klar definierte Wertigkeit: ProinsulinAutoantikörpern (PIAA), AK gegen Inselzelloberflächen (ICSA = islet cell surface antibody), Anti-64KD-Protein-AK gegen Membranproteine der B-Zelle Diese Phase wird etwas sarkastisch auch als Hon eymoon-Phase bezeichnet und ist klinisch am sin kenden exogenen Insulinbedar ferkennbar.

Begleitende Autoimmunerkrankungen Die dem Typ-1-Diabetes zugrunde liegende Disposition zur autoimmunen Entgleisung ist nicht gewebespezifisch: Bis zu 3 % der Patienten weisen bei Diagnosestellung eine manifeste Hypothyreose auf und bei bis zu einem Drittel der Kinder und Jugendlichen mit Typ-1-Diabetes können Schilddrüsenantikörper nachgewiesen werden. Seltener ist die Assoziation des Typ-1-Diabetes mit einem autoimmunen polyglandulären Syndrom ( 8.2).

Gewebeschädigung im Rahmen des Diabetes Die chronische Hyperglykämie hat eine vielfältig schädigende Wirkung auf die Körperzellen und ist für die chronischen Folgeerscheinungen des Diabetes verantwortlich (man spricht in diesem Zusammenhang auch von „Glukotoxizität“). Chronisch hohe Glukosekonzentrationen schädigen auch die B-Zellen

selbst. Es kommt zu einer verminderten Insulinausschüttung auf einen Glukosereiz, wobei die erste Phase der Insulinsekretion ( Abb. 9.14) verloren geht.

Typ-2-Diabetes Der Typ-2-Diabetes beruht auf einer bei weitem stärkeren genetischen Prädisposition als der Typ-1-Diabetes, benötigt aber genauso wie der Typ1-Diabetes bestimmte Realisationsfaktoren ( Abb. 9.10).

Genetische Prädisposition Der zugrunde liegende genetische Defekt ist wie beim Typ-1-Diabetes unbekannt und ist wahrscheinlich heterogen. Die Prävalenz unter Geschwistern liegt bei 38 %, bei Kindern von Typ-2-Diabetikern um 21 %. Im Gegensatz zum Typ-1-Diabetes liegt keine Assoziation mit dem HLA-System vor.

Soziobiologische Realisationsfaktoren Es ist bisher nicht gelungen, den primären pathogenetischen Faktor des Typ-2-Diabetes zu definieren. Allen Typ-2-Diabetikern ist die Insulinresistenz der Fett-, Muskel- und Leberzellen gemeinsam ( 9.1.1). Inwieweit diese genetisch bedingt ist oder lediglich ein Begleit- oder Folgephänomen der beteiligten Realisationsfaktoren darstellt, ist bis heute umstritten. Regelhaft sind bei Typ-2-Diabetikern jedoch zwei soziobiologische Faktoren anzutreffen, die die Pathogenese der Erkrankung entscheidend beeinflussen:

Abb. 9.10:

Entwicklung des Typ-2-Diabetes. [L157]

Das metabolische Syndrom (

Abb. 9.11)

Während der Typ-2-Diabetes früher als abgegrenzte, durch die pathologische Glukosetoleranz gekennzeichnete Stoffwechselentgleisung angesehen wurde, wird er heute als Manifestation einer weitaus breiteren Stoffwechselstörung verstanden, die schon Jahre vor Auftreten der Hyperglykämie besteht, und die eine zentrale pathologische Rolle nicht nur beim Typ-2-Diabetes, sondern auch beim Zustandekommen der kardiovaskulären Erkrankungen vom Schlaganfall bis zur koronaren Herzkrankheit spielt. In dieser als metabolisches Syndrom (Syndrom X) bezeichneten Stoffwechselkaskade ist die Hyperglykämie lediglich eine (fakultative) Facette, die sich längst nicht bei allen mit dem Syndrom behafteten Patienten zeigt. Die einzelnen Merkmale des metabolischen Syndroms sind in der Abbildung 9.11 zusammengefasst. Welche pathophysiologischen Mechanismen dem Syndrom X zugrunde liegen, ist noch ungeklärt, obwohl als gesichert gilt, dass die Insulinresistenz in dem Geschehen von zentraler Bedeutung ist. Letztere

ist ein Produkt jahrelang erhöhter Insulinspiegel, welche sich wiederum aus Bewegungsmangel und Fehlernährung ergeben („zu viel, zu oft, zu konzentriert“, 9.10). Die erhöhten Insulinspiegel können folgende Prozesse auslösen: • Die aufgrund der Insulinresistenz (d. h. mangelnden Insulinwirkung) erhöhten freien Fettsäuren führen zu einer verstärkten Triglyzeridsynthese in der Leber. • Während Insulin physiologischerweise antilipolytisch wirkt und die Abgabe von Fetten aus der Leber damit insbesondere nach Mahlzeiten unterbindet, bewirken chronisch erhöhte Insulinspiegel das Gegenteil: Triglyzeride werden aus der Leber freigegeben und als VLDL ( 9.4.1) in den Blutstrom eingetragen, wo sie zum einen die Atherogenese unterstützen, zum anderen aber die Muskelzellen noch weiter gegenüber der Wirkung des Insulins resistent machen. • Die Hyperinsulinämie steht zudem im Verdacht, die Na+-Retention zu fördern und dadurch die Hypertonie zu bedingen. Die Erkenntnis, dass die Hyperglykämie nur die Spitze eines Eisberges darstellt (dessen Hauptmasse aus weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren besteht), hat auch die Diabetes-Therapie beeinflusst, die heute nicht nur auf eine Normalisierung der Hyperglykämie abzielt, sondern ganz aggressiv die begleitenden kardiovaskulären Risikofaktoren bekämpft. • Überernährung: Chronische Überernährung führt zur Steigerung der Insulinsekretion mit nachfolgender Verminderung der peripheren Insulinrezeptoren (Insulinresistenz). 90 % der Patienten mit Typ-2Diabetes sind adipös. Mit zunehmend hochkalorischer Ernährung in den westlichen Industrienationen tritt der Typ-2-Diabetes zunehmend bei jüngeren Patienten und Kindern auf. • Bewegungsmangel: Durch Bewegungsmangel kommt es zum Abfall der insulin-unabhängigen Glukoseaufnahme in die Muskelzelle und damit ebenfalls zur Hyperinsulinämie mit nachfolgender Insulinresistenz.

Insulinresistenz und ihre Folgen Die Insulinresistenz wiederum leitet zwei pathogenetische Kaskaden ein: • Die mangelnde Glukoseaufnahme in die Muskelzelle und die gesteigerte Glukoneogenese in der Leber bedingen, wie in einem Teufelskreis, eine weitere Blutzuckererhöhung. Diese kann selbst durch eine Mehrsekretion von Insulin nicht kompensiert werden. Nach Jahren, meist jedoch nach Jahrzehnten, kann es zur Erschöpfung der Insulinsekretion kommen und

damit zur Insulinabhängigkeit (sog. Sekundärversagen, Abb. 9.13).

Abb. 9.12 und

• Die Insulinresistenz führt über noch nicht genau bekannte Mechanismen zu weiteren metabolischen Entgleisungen („metabolische Syndrom“, Kasten S. 815): gesteigerte Lipolyse mit Triglyzeriderhöhung (Dyslipoproteinämie), Erhöhung des extrazellulären Natriumgehalts sowie stammbetonte Fettsucht.

Tab. 9.2: Überblick über Typ-1- und Typ-2-Diabetes

Abb. 9.11:

Das metabolische Syndrom nach der Definition der WHO.

Abb. 9.12:

Entwicklung der Insulinsekretion und des Blutzuckerspiegels im Verlauf des Typ-2-Diabetes mit dem Endstadium des Sekundärversagens. [L157]

Veränderungen der Insulinsekretion Schon früh im Krankheitsverlauf verändert sich die Insulinsekretion des Pankreas, wobei zunächst die erste rasche Phase der Insulinsekretion vermindert ist. Dies zeigt sich als postprandiale Hyperglykämie. Letztere kann im klinischen Alltag durch den oralen Glukosetoleranztest aufgedeckt werden, 9.1.5. Die Gesamtsekretion an Insulin dagegen ist erst im Spätstadium

erniedrigt (Sekundärversagen). Anfänglich ist die über den Tag gemessene Insulinsekretion sogar oft erhöht ( Abb. 9.14). Lange Zeit besteht somit ein Nebeneinander von Hyperglykämie und Hyperinsulinämie. Wodurch das Pankreas im weiteren Verlauf die Fähigkeit zur adäquaten Insulinsekretion verliert, ist unbekannt. Diskutiert wird ein pathologisch sezerniertes und als Amyloidbestandteil abgelagertes Inselzellpolypeptid (IAPP = islet amyloid polypeptide, 9.9). Andererseits könnte das Pankreas auch durch die im Rahmen der Insulinresistenz auftretende Hyperglykämie mit ihren zytopathischen Effekten geschädigt werden.

Abb. 9.13:

Exogene und genetische Einflüsse auf die BZ-Erhöhung. Im Laufe der Jahre nimmt die Insulinsekretion immer weiter ab. [L157]

Abb. 9.14:

Veränderungen der Insulinsekretion auf einen Glukosereiz. Beim manifesten Diabetes steigt die späte Insulinsekretion zwar über die Norm an, hat aber aufgrund der zunehmenden Insulinresistenz keinen senkenden Effekt auf den Blutzuckerspiegel. [L157]

Gewebeschädigung im Rahmen des Typ-2-Diabetes Wie beim Typ-1-Diabetes spielt auch beim Typ-2-Diabetes die Glukotoxizität eine wesentliche gewebeschädigende Rolle; betroffen ist hierbei wie beim Typ-1-Diabetes vor allem das mikroskopische Gefäßsystem. Das beim Typ-2-Diabetes so zentrale Hyperinsulinämie-Syndrom erklärt einen weiteren Teil der bei chronischem Diabetes entstehenden Gewebeschädigung, insbesondere die Makroangiopathie, welche im Zuge von Hypertonus und Atherosklerose auftritt (Genaueres 9.1.10).

Abb. 9.15:

Androider Fettverteilungstyp („Apfelform“) mit schlanken Extremitäten. [L215]

Diagnostisches Vorgehen Im Folgenden werden die der Krankheitserkennung dienende Erstdiagnostik sowie die diagnostischen Maßnahmen zur Verlaufsbeurteilung besprochen.

Erstdiagnostik Patienten mit den Zeichen und Symptomen des unkontrollierten Diabetes (z.B. Polyurie, Polydipsie und Gewichtsverlust) sind leicht als Diabetiker zu identifizieren; solche typischen und oft schwerwiegenden Bilder werden vor allem beim Typ-1-Diabetes gesehen. Zur Bestätigung ist lediglich die Bestimmung des Blutzuckerspiegels erforderlich (die Diagnose ist bestätigt bei einem Wert > 200 mg/dl (11,1 mmol/l)). Asymptomatische Typ-2-Diabetiker dagegen entgehen oft jahrelang der Diagnose. Wachsamkeit und genaue Kenntnis der Risikofaktoren ( Kasten) wie z.B. positive Familienanamnese, bauchbetonter Fettansatz (androide Fettverteilung, Abb. 9.15), Hypertonus oder Gestationsdiabetes können die Ausbeute erhöhen. Da der Typ-2-Diabetes über lange Zeit asymptomatisch verlaufen kann, sollten Patienten mit bestimmten Risikofaktoren ( Kasten S. 818) regelmäßig, z.B.alle 12 Monate, auf das Vorliegen eines Diabetes untersucht werden. Nach neueren Empfehlungen sollte zudem bei allen Personen über 44 Jahren alle 3 Jahre der Nüchternglukosewert bestimmt werden.

Anamnese Lediglich der durch die unmittelbaren Folgen der Hyperglykämie geprägte Typ-1-Diabetes lässt sich aus einer typischen Anamnese diagnostizieren: Meist wird ein recht stereotyper Verlauf aus Polyurie, Polydipsie, Gewichtsverlust und Müdigkeit geschildert.

Risikofaktoren und Screening auf Diabetes mellitus Regelmäßiges Screening auf Diabetes mellitus ist bei folgenden Risikofaktoren angezeigt (Leitlinien der Deutschen Diabetes Gesellschaft): • bei Risikopatienten (1 × jährlich): älter als 45 Jahre, positive Familienanamnese, Adipositas, Hyperlipidämie, Hypertonus, Gestationsdiabetes oder nach Geburt eines über 4000 g schweren Babys, makrovaskuläre Erkrankungen oder Albuminurie • bei Verdachtssymptomen: Gewichtsverlust, Durst, Polyurie, Müdigkeit, Pruritus vulvae, Balanitis Die Anamnese muss jedoch auch folgende Fragestellungen beantworten, die für alle Diabetesformen wichtig sind: • Liegen Symptome von Vor- oder Begleiterkrankungen vor? Z. B. andere Autoimmunerkrankungen (insbes. Thyreoiditis) bei Typ-1-Diabetes oder Zeichen des metabolischen Syndroms bei Typ-2-Diabetes. Zeichen einer begleitenden Endokrinopathie müssen sorgfältig eruiert werden, da ein Diabetes im Rahmen von polyglandulären endokrinen Syndromen oder zusammen mit anderen Autoimmunerkrankungen auftreten kann ( 9.1.4). • Liegen Symptome einer Stoffwechselentgleisung vor? z.B. Exsikkose, Azetongeruch, Somnolenz. • Liegen Symptome von diabetischen Spätschäden vor? Z. B. Durchblutungsstörungen, Neuropathie, Sehstörungen, Hypertonie. Nicht selten kann beim Typ-1-Diabetes ein Infekt in der unmittelbaren Vorgeschichte (z.B. 1–4 Wochen vor Präsentation) eruiert werden. Nur selten dürfte es sich dabei um das den Autoimmunprozess auslösende Ereignis handeln, da der Zerstörungsprozess nur in Ausnahmefällen derart rapide verläuft. Vielmehr sind solche „Vorinfekte“ als den Insulinbedarf steigernde und damit manifestationsauslösende „Stoffwechselstressoren“ anzusehen.

Familienanamnese Da sowohl der Typ-1- als auch (noch stärker) der Typ-2-Diabetes eine genetische Komponente haben, kommt der Familienanamnese eine große Bedeutung zu. Dabei ist auch nach den nicht selten assoziierten Endokrinopathien der Schilddrüse, der Nebenniere und anderer endokriner Organe zu fragen.

Körperliche Befunde bei Diabetes mellitus • Zeichen der Stoffwechseldekompensation: Exsikkose, Kussmaul-Atmung, Azetongeruch, Somnolenz, Tachykardie • Zeichen einer evtl. manifestationsfördernden Infektionskrankheit ( Text): z.B. Harnwegsinfekt oder Pneumonie • Zeichen einer Vor- oder Begleiterkrankung: Hinweise auf ein metabolisches Syndrom mit z.B. Hypertonie und androider Adipositas ( 9.3) oder autoimmune Begleiterkrankungen (z.B. Schilddrüsenvergrößerung, abnorme Hautpigmentierung bei M. Addison) • Zeichen von diabetischen Spätschäden: Sehstörungen, Veränderungen des Augenhintergrunds, Neuropathie, pAVK.

Körperliche Untersuchung Da der Typ-2-Diabetes selbst im Manifestationsstadium meist klinisch stumm ist, ist der körperliche Befund meist durch die oft auffälligen metabolischen Vor- und Begleiterkrankungen geprägt. Erst wenn Spätschäden vorliegen, oder – wie etwa häufig beim beim Typ-1-Diabetes – der Stoffwechsel dekompensiert, sind eindeutige klinische Befunde zu erheben ( Kasten). Selten kann die genaue körperliche Untersuchung auch einige diabetesassoziierte Charakteristika enthüllen: • Eine Acanthosis nigricans ist eine unspezifische lokale Vergröberung und Schwarzfärbung der Haut. Vor allem die intertriginöse Form kann ein Zeichen der Insulinresistenz sein und wird deshalb bisweilen bei adipösen Typ-2-Diabetikern sowie bei einigen mit Insulinresistenz einhergehenden genetischen Diabetesformen gefunden. • Stets sollte die Schilddrüse getastet werden und auf die körperlichen Zeichen einer eventuellen Schilddrüsendysfunktion geachtet werden ( 8.2.2).

Labor

Der „Goldstandard“ zur Diagnose des Diabetes mellitus ist der Glukosespiegel im Plasma ( Tab. 9.3 und Abb. 9.16). Ein Diabetes mellitus liegt vor, wenn

Tab. 9.3: Diagnosekriterien des Diabetes mellitus (Plasmaglukose) • der Plasma-Glukosespiegel im Nüchternzustand bei zwei unabhängigen Messungen über 126 mg/dl (≥ 7 mmol/l) liegt • bei einem symptomatischen Patienten (also einem Patienten mit Polyurie, Polydipsie und unerklärtem Gewichtsverlust) ein „Gelegenheits“-Plasma-Glukosespiegel von ≥ 200 mg/dl (≥ 11.1 mmol/l) gemessen wird (d. h. egal ob morgens oder abends, nüchtern oder nicht) • ein oraler Glukosetoleranztest einen 2-StundenWert von > 200 mg/dl (> 11.1 mmol/l) ergibt.

Abb. 9.16:

Labordiagnostik des Diabetes mellitus. [L157] Bei Werten, die oberhalb der Normalwerte, jedoch unterhalb der als Diabetes definierten Werte liegen, wird von einer gestörten Glukosehomöostase bzw. pathologischen Glukosetoleranz gesprochen ( Tab. 9.3). Da diese eine Vorstufe des Diabetes mellitus sein kann, sind solche Blutzuckerwerte jährlich zu kontrollieren.

Befundinterpretation Die angegebenen Referenzwerte beziehen sich auf venöses Plasma. Da Plasma im Vergleich zum Vollblut einen höheren Wasseranteil hat und sich die Glukose als wasserlösliches Molekül nur im Wasserverteilungsraum des Blutes findet, liegen die Plasmawerte immer etwas höher als im Vollblut. Entsprechend liegen auch die Werte im Serum (Plasma ohne gerinnbaren Eiweißanteil) etwas höher als im Plasma. Arteriell oder kapillär gewonnenes Blut hat tendenziell einen höheren Zuckergehalt als venöses Blut. Die Unterschiede sind durch die Glukoseutilisation in den Geweben bedingt und schlagen vor allem postprandial zu Buche. Im Mittel liegen die Nüchternblutzuckerspiegel des kapillären Blutes etwa 5 % über den venösen Werten, postprandial

sogar etwa 20 % höher als im venösen Blut. Serum und Plasmaproben müssen mit Glykolyse-hemmstoffen versetzt sein, da sonst mit falsch niedrigen Messwerten zu rechnen ist.

Urinuntersuchungen Urinuntersuchungen auf Glukose haben bei der Erstdiagnostik des Diabetes keinen Stellenwert, können jedoch in Ausnahmefällen bei der Verlaufkontrolle des nicht insulinpflichtigen Typ-2-Diabetes eingesetzt werden. Die Bestimmung der Urinketone kann eine diabetische Stoffwechselentgleisung anzeigen, entsprechende Streifentests gehören deshalb zum häuslichen Testrepertoire. Die Untersuchung des Urins auf Mikroalbumin ist ein sensitiver Test auf das Vorliegen einer diabetesbedingten Nephropathie und hat eine hohe Korrelation mit dem kardiovaskulären Risiko. Sie wird in mindestens jährlichen Abständen kontrolliert. Die mangelnde Sensitivität des Urinzuckers liegt darin begründet, dass die Nierenschwelle für Glukose stark fluktuiert - sie erhöht sich mit dem Alter und mit fortschreitender Nierenschädigung (diabetische Nephropathie).

oGTT Durchführung 3 Tage kohlenhydratreiche (mindestens 150 g/d) stündiger Nahrungs- (und Alkohol)karenz trinkt g Glukose oder Oligosaccharide innerhalb von 5 Liegen. Der Plasmazucker wird nüchtern und 120 bestimmt. Interpretation (

Kost. Nach 10–16der Patient am Morgen 75 Minuten im Sitzen oder Minuten nach dem Trinken

Tab. 9.3)

• falsch-postitive Werte: z.B. bei Einnahme von Thiaziddiuretika, Glukokortikoiden, Ovulationshemmern, Nikotinsäurederivaten (mindestens 3 Tage vorher absetzen), Zustand nach Magen-OP, Ulcus duodeni, M. Crohn, niedrigen K+- und Mg++-Werten, Leberfunktionsstörungen • falsch-negative Werte: z.B. bei Magenausgangsstenose, M. Whipple, entzündlichen Darmerkrankungen.

Oraler Glukose-Toleranztest (oGTT)

Der orale Glukose-Toleranztest ist ein zwar aufwändiger, bei Einhaltung der Standardbedingungen jedoch ausreichend reproduzierbarer Test, der in der Diabetes-Diagnostik einen Stellenwert vor allem bei widersprüchlichen Blutzuckerwerten, DD einer Glukosurie, einer Hypoglykämie und bei der Diagnose des Gestationsdiabetes hat, Kasten S. 819. Da ein oGGT eine Glukosestoffwechselstörung aufdecken kann, die durch gelegentliche Messungen des Blutzuckerspiegels vielleicht noch „durch die Maschen“ schlüpfen würde, kann dieser Test aber auch beim bisher unauffälligen Patienten eingesetzt werden, und zwar umso eher, je mehr Risikofaktoren vorliegen und je älter ein Patient ist.

Diagnostik von Begleiterkrankungen und diabetischen Folgeschäden Die Folgeerkrankungen des Diabetes bestimmen die weitere Lebenserwartung und Lebensqualität entscheidend. Bei Diagnosestellung von Typ-2Diabetikern liegen häufig schon eine Angiopathie, Neuropathie, Nephropathie und Retinopathie vor. Die folgenden Untersuchungen dienen der Aufdeckung von Begleiterkrankungen und diabetischen Folgeschäden: • Nierenfunktionsstatus: Kreatinin-Clearance, Untersuchung auf Mikroalbuminurie (empfindlichster Parameter zur Erkennung einer diabetischen Nephropathie, Grenzwert bei 30 mg/24 h bzw. 20 μg/min oder 20 mg/l im Nachturin) • Lipidstatus (Cholesterin, Triglyzeride, HDL-Cholesterin) und Harnsäurespiegel zur Beurteilung weiterer Risikofaktoren des „metabolischen Syndroms“ • Augenhintergrunduntersuchung in Mydriasis • angiologische Untersuchung: Fußpulse, Carotisströmungsgeräusche, EKG • neurologische Untersuchung: Reflexe, Vibrations- und Temperaturempfinden ( Abb. 9.17) • Schilddrüse: autoimmune Hypothyreosen kommen bei Kindern und Jugendlichen mit Typ-1-Diabetes in ca. 3 % vor.

Ätiologische Abklärung Da fast alle Formen des Diabetes mellitus ätiologisch unklar sind, kommt eine ätiologische Abklärung nur bei „verdächtigem“ klinischen Bild in Frage und besteht vor allem im Ausschluss diabetogener endokriner Erkrankungen (M. Cushing, M. Conn, Phäochromozytom, Hyperthyreose). Auch sollte an mit dem Diabetes häufiger assoziierten endokrinen Erkrankungen,

z.B. M. Addison gedacht werden. Die Bestimmung von Autoantikörpern ist derzeit nur von wissenschaftlichem Interesse.

Abb. 9.17:

Stimmgabeltest zur Untersuchung des Vibrationsempfindens. [M108]

Diagnostische Maßnahmen zur Verlaufsbeurteilung Nur wenn die diabetische Stoffwechseleinstellung regelmäßig überprüft wird, kann die Therapie optimiert werden und Stoffwechselentgleisungen sowie die Entwicklung von Komplikationen verhindert bzw. verlangsamt werden. Der Hauptteil der Kontrolluntersuchungen wird dabei vom Patienten durchgeführt. • Regelmäßige BZ-Kontrollen durch den Arzt: je nach Einstellungsqualität von 1 × wöchentlich bis 1 × im Quartal. • BZ-Selbstkontrolle: Die BZ-Kontrolle durch den Patienten ist bei Insulintherapie obligat, bei Therapie mit oralen Antidiabetika wünschenswert. Der Patient misst seinen BZ in der Regel 4-mal pro Tag, bei Erkrankungen oder ungewöhnlichen Anstrengungen auch häufiger. Stabil eingestellte ältere Typ-2-Diabetiker können die Kontrolle bisweilen auf „Stichproben“ reduzieren. • Harnzucker-Selbstkontrolle: Der Harnzucker korreliert nicht zuverlässig mit dem Blutzucker ( 9.1.1). Auf eine Harnzuckerkontrolle kann jedoch ausgewichen werden, wenn ein Patient zu BZ-Selbstkontrollen nicht in der Lage ist oder wenn das Therapieziel in der Harnzuckerfreiheit besteht (z.B. bei älteren Typ-2-Diabetikern).

• Keton-Selbstbestimmung: Ketone zeigen intrazellulären Glukosemangel und damit Mangel an Insulin an. Sie sind ein Warnzeichen der diabetischen Stoffwechselentgleisung ( 9.1.8). Der Urin wird deshalb bei allen interkurrenten Krankheiten sowie bei BZ-Werten > 360 mg/dl (20 mmol/l) mittels Teststreifen auf Ketone untersucht. •

HbA1c-Bestimmung: Glukose lagert sich während der gesamten

Lebensdauer der Erythrozyten an das Hämoglobin an, hierdurch entsteht glykosyliertes Hämoglobin, dessen stabile Unterfraktion (HbA1c) gemessen werden kann. Dieser Wert spiegelt die Blutzuckerspiegel der letzten 6–8 Wochen wider. Fehlerquellen bei der Bestimmung Kasten S. 821.

Weitere Untersuchungen im Rahmen der Verlaufs-diagnostik (

Tab. 9.4) • Körperliche Untersuchung: bei jedem Arztbesuch (Gewicht, RR, Fußuntersuchung) • Untersuchung auf Mikroalbuminurie (1 × pro Jahr), Lipidprofil (1 × pro Quartal) • Augenuntersuchung, neurologische Untersuchung, angiologische Untersuchung (jeweils 1 × pro Jahr).

Tab. 9.4: Verlaufsdiagnostik bei Diabetikern im Überblick

HbA1c Prozentualer Anteil des glykosylierten Hämoglobins am Gesamthämoglobin; Normwert: je nach Labor ca. 4,0–6,2 % des Gesamthämoglobins. • falsch-hohe Werte bei Niereninsuffizienz, Alkoholabusus, Hyperlipoproteinämie, hochdosierter Salicylattherapie sowie zum Ende der Schwangerschaft und Stillzeit • falsch-niedrige Werte bei verkürzter Erythrozytenlebenszeit (Hämoglobinopathie, Sichelzell-, hämolytische Anämie, Blutverluste) und in der 1. Hälfte der Gravidität. Bei den genannten Fehlerquellen kann auf die Bestimmung von Fruktosamin ausgewichen werden (Fruktosamine = glykosilierte Serumproteine, hauptsächlich Albumin und IgG). Der Fruktosaminspiegel spiegelt den Blutzuckerspiegel der letzten 2–3 Wochen wider.

Therapie

Therapieziele Die an Typ-1-Diabetikern durchgeführte und 1993 veröffentliche Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) zeigte, dass eine enge Einstellung des Blutzuckerspiegels auf einen fast-normalen Bereich die Entwicklung und das Fortschreiten der Diabetes-assoziierten Komplikationen verhindern bzw. verzögern kann. Die Ergebnisse sind, wie eine englische Studie (UKPDS) gezeigt hat, auf den Typ-2-Diabetes übertragbar, da bei den beiden Formen kein Unterschied hinsichtlich der Pathogenese der mikrovaskulären und neuropathischen Komplikationen besteht. Das „leitende“ Behandlungsziel einer nahe-normalen Blutzuckereinstellung ist also für Patienten mit Typ1- und Typ-2-Diabetes ähnlich, wird jedoch in besonderen Situationen modifiziert ( Kasten S. 822). Der beste Indikator der Diabeteseinstellung ist das glykosilierte HbA1c ( Kasten). Nach der DCCT vermindert eine intensivierte Insulintherapie mit HbA1c-Werten von 110 mg/dl (6,1 mmol/l) – postprandial > 160 mg/dl (8,9 mmol/l) bei jüngeren Patienten oder nüchtern > 140 mg/dl (7,8 mmol/l) – postprandial > 250 mg/dl (13,9 mmol/l) bei alten multimorbiden Patienten. • Insulinbedarf pro Mahlzeit: morgens 0,14–0,24, abends 0,07–0,12 IE Insulin/kgKG • Insulin kann mit oralen Antidiabetika kombiniert werden • Je nach Blutzuckertagesprofil sind anfangs Normalinsuline oder NPHInsuline, später fixe Kombinationen von beiden sinnvoll • bei Insulinbedarf von > 20 IE/Tag Auslassversuch der oralen Antidiabetika.

Therapiekontrollen durch den Patienten Eine optimale Kontrolle kann durch mindestens 4 Blutzuckerbestimmungen pro Tag erreicht werden. • BZ-Bestimmung vor jeder Mahlzeit (evtl. Anpassung der für die geplante BE-Aufnahme erforderlichen Insulindosis) • BZ-Kontrolle vor dem Zubettgehen (Vorbeugung nächtlicher Hypoglykämien durch Spätmahlzeiten). Bei stabiler Stoffwechsellage kann auch ein mit Insulin behandelter Typ-2-Diabetiker mit 1-2 „Tagesprofilen“ pro Woche auskommen.

Abb. 9.22:

Therapie der Typ-1- und Typ-2-Diabetiker im Vergleich. [L157]

Abb. 9.23:

Stufentherapie des Typ-2-Diabetes. [L157]

Therapie mit oralen Antidiabetika Orale Antidiabetika sind die Medikamente der ersten Wahl zur Einstellung des Typ-2-Diabetikers. Ihre unterschiedlichen Wirkprinzipien erklären ihre

jeweiligen Vor- und Nachteile bei bestimmten Patientengruppen.

Pharma Info: Orale Anti-Diabetika I Kohlenhydratresorptionsverzögerer Wirkstoffe •

Ballast- und Quellstoffe, z.B. Guar oder Pektin

•

α-Glukosidasehemmer, z.B. Acarbose oder Miglitol.

Wirkmechanismus und Eigenschaften Ballast- und Quellstoffe quellen durch Wasserzugabe im Magen auf. Die Magenentleerung wird dadurch gehemmt und die Resorption der Kohlenhydrate verzögert. Es kommt zur Abflachung des postprandialen Blutzuckeranstiegs. α-Glukosidasehemmer hemmen die α-Glucosidase im Bürstensaum der Dünndarmepithelien. Hierdurch wird der Stärkeabbau verzögert und die Glukoseresorption verlangsamt. Auch dieses Prinzip führt zur Abflachung des postprandialen Blutzuckeranstiegs. Indikationen Typ-2-Diabetes mellitus mit stark schwankenden Blutzuckertagesprofilen. In Ausnahmefällen werden α-Glukosidasehemmer auch beim Typ-1-Diabetes zusätzlich zum Insulin gegeben. Kontraindikationen Schwangerschaft, Stillzeit, Lebererkrankungen, Ileus. Nebenwirkungen • Ballast- und Quellstoffe: Diarrhoe, Meteorismus, verzögerte Aufnahme von Medikamenten • α-Glukosidasehemmer: Meteorismus, Diarrhoe, Bauchschmerzen (Kohlenhydratmalabsorption). Diese Probleme treten besonders bei Aufnahme von Zuckern oder Bier auf. Klinische Anwendung Diese Substanzklasse wird mit mäßigem Erfolg in Kombination mit anderen Antidiabetika eingesetzt. Mangelnde Compliance lässt die Therapie oft scheitern.

Biguanidderivat Metformin Wirkmechanismen und Eigenschaften Durch Hemmung von Transportvorgängen an der Mitochondrienmembran kommt es zur verzögerten Glukoseresorption aus dem Darm, zur Hemmung der Glukoneogenese in der Leber und zur verstärkten Glukoseaufnahme besonders in der Muskelzelle. Indikationen Indiziert v. a. beim jüngeren, adipösen Typ-2-Diabetiker. Nebenwirkungen Gastrointestinale Störung, Blutbildveränderungen, Laktatazidose. Letztere tritt im Gegensatz zu den inzwischen vom Markt genommenen Biguaniden der ersten Generation nur extrem selten auf, ist jedoch wegen ihres oft schwerwiegenden Verlaufs gefürchtet. Kontraindikationen Nieren- und Leberfunktionsstörungen, Alkoholabusus (dieser ist mit einem höheren Risiko für eine Laktatazidose verbunden), Reduktionskost unter 1000 kcal, respiratorische und kardiale Insuffizienz, pAVK ab Stadium IIa, Gravidität. Klinische Anwendung Die Gefahr der Laktatazidose ist bei Beachtung der Kontraindikationen gering. Glitazone (Insulinsensitizer) Wirkstoffe Pioglitazon (Actos®), Rosiglitazon (Avandia®) Wirkungsmechanismus und Eigenschaften Diese Substanzen binden an den Peroxisome-proliferator-activated-Rezeptor (PPAR) und steigern dadurch die Insulinempfindlichkeit im Fett-, Muskelund Lebergewebe. Indikation Typ-2-Diabetiker bei nicht ausreichender Wirkung von maximal dosiertem Metformin oder Sulfonylharnstoffen. Nebenwirkungen

Gewichtszunahme und meist passagere Ödeme, GPT-Erhöhung, Durchfall, Kopfschmerzen. Wechselwirkungen sind nicht bekannt. Kontraindikationen Lebererkrankungen, Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Insulintherapie. Klinische Anwendung In Deutschland nur in Kombination mit Metformin bei übergewichtigen Patienten oder bei Metforminunverträglichkeit mit Sulfonylharn stoffen zugelassen. Die vom pathophysiologischen Ansatz interessanten Substanzen müssen sich erst noch bewähren. Die Lebertoxizität, Verstärkung der Herzinsuffizienz mit Ödembildung und Gewichtszunahme sind Wirkungen, die bei dieser Patientengruppe ungünstig und in ihrer Relevanz noch nicht eindeutig klar sind. Prandiale Glukoseregulatoren (Sulfonylharnstoffanaloga) Wirkstoff Repaglinide (NovoNorm®), Nateglinide (Stalix®) Wirkungsmechanismus und Eigenschaften Glukoseabhängige Insulinsekretionssteigerung über eine Hemmung der ATPsensitiven Kaliumkanäle der B-Zellen. Die Halbwertzeit beträgt etwa eine Stunde, die maximale Wirkung tritt in etwa 45 Minuten ein. Die Tablette wird daher vor einer Mahlzeit eingenommen. Indikation Typ-2-Diabetiker Wechselwirkungen Verstärkung der Wirkung durch MAO-Hemmer, nicht selektive β-Blocker, ACEHemmer, ASS, NSAR, Alkohol, Anabolika. Abschwächung durch „Pille“, Thiazide, Kortikoide, Danazol, Schilddrüsen-Hormone, Sympathomimetika. Klinische Anwendung Ermöglicht eine Flexibilisierung der Nahrungsaufnahme, eine Kombination mit Metformin ist möglich. Nateglinide ist nur in Kombination mit Metformin zugelassen.

Medikamentengruppen (

Pharma-Infos)

Von der Wirkungsweise her sind die oralen Antidiabetika grob in 3 Gruppen

zu ordnen: •

Kohlenhydrat-Resorptionsverzögerer

• Medikamente, die die Empfindlichkeit der Zelle gegenüber Insulin erhöhen (hierzu gehört das ältere Biguanid Metformin sowie die neueren „Insulinsensitizer“ (Glitazone) • Medikamente, die die Sekretion von Insulin durch das Pankreas fördern (Sulfonylharnstoffe und die prandialen Glukoseregulatoren).

Kohlenhydratresorptionsverzögerer Mit dieser Medikamentengruppe wird versucht, die Kohlenhydrataufnahme zeitlich „auszustrecken“ und damit mit den vor allem in der ersten Sekretionsphase verminderten Insulinspitzenspiegeln zur Deckung zu bringen. Obwohl ein elegantes Prinzip, ist diese Therapieform wegen häufiger Nebenwirkungen nicht sehr verbreitet.

Biguanide Gerade für den adipösen jungen Typ-2-Diabetiker mit den Zeichen eines metabolischen Syndroms sind Biguanide sinnvoll, da sie: • den Insulinspiegel nicht erhöhen • keine Hypoglykämie induzieren • die Gewichtsabnahme erleichtern und • positive Effekte auf den Fettstoffwechsel haben (Senkung der Triglyzeride).

Insulinsensitizer Die Insulinsentiziser (Glitazone) wirken extrapankreatisch. Sie verstärken den Effekt des endogenen Insulins z.B. indem sie die muskuläre Insulinresistenz reduzieren. Dies ermöglicht eine Blutzuckersenkung bei niedrigen Insulinspiegeln. Außerdem haben sie antioxidative Wirkungen. Effekte am Gefäßendothel führen zur leichten Blutdrucksenkung, zur Lipidsenkung und zur Reduzierung der Albuminurie bei Nierenschäden.

Prandiale Glukoseregulatoren Repaglinide ist ein Benzoesäurederivat, das in seiner Wirkung den

Sulfonylharnstoffen ähnlich ist. Es wirkt nur schneller und kürzer und verursacht keine unspezifische direkte Insulinfreisetzung in Abwesenheit von Glukose und führt daher seltener zur Hypoglykämie. Es wird nur zu den Hauptmahlzeiten eingenommen.

Sulfonylharnstoffe Sulfonylharnstoffe fördern die Abgabe des in den B-Zellen gespeicherten Insulins und erhöhen dadurch die endogene Insulinsekretion.

Pharma-Info: Orale Anti-Diabetika II Sulfonylharnstoffe Wirkstoffe 1 Generation (Dosierung im Grammbereich): Tolbutamid 2 Generation (Dosierung im mg-Bereich): z.B. Glibenclamid 3 Generation (1 × tägl. Gabe im mg-Bereich): Glimepirid Wirkmechanismen und Eigenschaften Die Wirkung der Sulfonylharnstoffe der ersten Generation (z.B. Tolbutamid) und der zweiten Generation (z.B. Glibenclamid) ist auf das Pankreas beschränkt, wohingegen bei denen der dritten Generation (z.B. Glimepirid) auch extrapankreatische Effekte vermutet werden. Die Insulinspiegel sind hier bei gleicher Blutzuckersenkung geringer. Die Wirkung soll sowohl schneller eintreten als auch länger anhalten, sowie die Hypoglykämiegefahr geringer sein. Auch die Applikation (einmal täglich) ist einfacher. Indikationen Typ-2-Diabetiker, wenn Ernährung, Bewegung und Gewichtsnormalisierung zur Stoffwechselkontrolle nicht ausreichen und o. g. Medikamente ineffektiv oder kontraindiziert sind. Nebenwirkungen Vor allem bei den Sulfonylharnstoffen der ersten Generation protrahierte Hypoglykämie, bei einigen Präparaten Alkoholintoleranz, Knochenmarkdepression, cholestatischer Ikterus, allergische Hautreaktionen, gastrointestinale Symptome. Kontraindikationen

Absoluter Insulinmangel, Gravidität, schwere Nieren- und Leberinsuffizienz, Ketoazidose. Wechselwirkungen Die Wirkung wird durch Kumarine, Phenylbutazon, Probenecid, Tetrazykline und Azetylsalizylsäure gesteigert, durch Thiaziddiuretika, „Pille“ sowie Steroide abgeschwächt. Klinische Anwendung Sulfonylharnstoffe werden zu häufig und zu früh verordnet und ersetzen oft die notwendige Diät. Leider verschärfen die Sulfonylharnstoffe aber das metabolische Syndrom, wodurch die Gewichtsreduktion noch erschwert wird. Das Medikament sollte nur nach erfolgter Gewichtsreduktion eingesetzt werden und wenn eine strikte Diät keine ausreichende Blutzuckersenkung bewirkt, da wegen der oft ohnehin bestehenden Hyperinsulinämie beim Typ-2-Diabetes eine weitere medikamentöse Insulinsekretionssteigerung ungünstig ist. Auch wird eine Gewichtsreduktion erschwert („Insulinmast“).

Diabetes und Schwangerschaft Bei schlecht eingestelltem Diabetes ist die perinatale Sterblichkeit (z.B. durch Frühgeburten), die Fehlbildungsrate sowie die perinatale Morbidität deutlich erhöht. Säuglinge von Müttern mit diabetischer Stoffwechsellage erkranken vor allem an postpartaler Hypoglykämie, Hypokalzämie, Hyperbilirubinämie und Kardiomyopathie. Diabetikerinnen, die schwanger werden, oder Frauen mit Gestationsdiabetes sind deshalb als Risikoschwangere zu klassifizieren mit einer entsprechenden Intensivierung des Schwangerschafts-Vorsorge-Programms. Liegen keine gravierenden Spätkomplikationen (Niereninsuffizienz, schwere Retinopathie) vor gibt es keinen Grund, einer Diabetikerin von einer Schwangerschaft abzuraten.

Schwangere Diabetikerinnen Physiologischerweise haben stoffwechselgesunde Frauen während der Schwangerschaft niedrigere BZ-Werte. Auch bei der schwangeren Diabetikerin sind enge Einstellungsgrenzen anzustreben. Blutzuckerspitzenwerte sollten 120 mg/dl (6,7 mmol/l) möglichst nicht überschreiten. Dabei sollte die Diabetikerin bereits präkonzeptionell optimal

eingestellt sein (normales HbA1c), da erhöhte Glukosespiegel für den Feten toxisch wirken. Durch Diät nicht kontrollierbare Typ-2-Diabetikerinnen müssen auf Insulin eingestellt sein, da viele orale Antidiabetika wegen ihrer teratogenen Potenz kontraindiziert sind, außerdem ist eine zuverlässige Stoffwechseleinstellung mit Insulin besser zu erreichen. Die korrekte Einstellung wird erschwert durch den steigenden Insulinbedarf und die Stoffwechselschwankungen in der Schwangerschaft: In den ersten 16 Wochen der Schwangerschaft besteht eine erhöhte Hypoglykämiegefahr, dann steigt der Insulinbedarf bis 4 Wochen vor Ende der Schwangerschaft stark an (bis 150 %), um dann mit der Entbindung wieder deutlich abzufallen. Eine Ketose durch zu tiefe BZ-Werte oder zu strikte Diät sollte vermieden werden, da sie ebenso wie die Hyperglykämie die Missbildungsrate erhöht. Diese Ziele sind praktisch nur mit einer intensivierten Therapie oder mit der Pumpentherapie erreichbar.

Gestationsdiabetes Definition Diabetes bzw. eine gestörte Glukosetoleranz, die erstmals in der Schwangerschaft auftreten. Dabei kann sich die Glukosestoffwechselstörung nach der Schwangerschaft wieder normalisieren, eventuell nach Jahren wieder auftreten oder in einem Vorstadium (Glukosetoleranzstörung, 9.1.5) persistieren. Durch die Wirkung plazentarer Hormone entsteht während der Schwangerschaft eine Insulinresistenz ( 9.1.1), welche eine erhöhte Insulinsekretion erfordert. Eine Glukosetoleranzstörung entwickelt sich, wenn das Pankreas aufgrund einer angeborenen eingeschränkten Sekretionskapazität oder aufgrund eines vorbestehenden metabolischen Syndroms mit Hyperinsulinämie nicht in der Lage ist, den erhöhten Glukoseumsatz in der Schwangerschaft durch eine erhöhte Insulinproduktion „abzudecken“. In der Schwangerschaft liegt die Nierenschwelle für Glukose niedriger. 10% der Schwangeren weisen eine Glukosurie auf.

Diagnosekriterien für den Gestationsdiabetes 50-g-Glukose-Screening-Test • 50 g Glukose in 200 ml Wasser, in 5 Minuten getrunken

• Indikation: Übergewicht (BMI > 27kg/m2), positive Familienanamnese, Geburt eines Kindes mit > 4,5 kg, Hydramnion, Z. n. Totgeburten, vorangegangenen Fehlbildungen, habitueller Abort • pathologisch bei kapillärem BZ nach einer Stunde > 140 mg/dl (7,8 mmol/l) • Ist der Test pathologisch, wird einige Tage später ein „diagnostischer“ oGTT durchgeführt. • Alle Schwangeren in der 24.–28. SSW. Diagnostischer oGTT (bei 10–15 % aller Schwangeren positiv) • 75 g Glukose in 400 ml Wasser • Indikation: bei auffälligem 50-g-Glukose-Screening-Test • Pathologisch (kapilläres Vollblut): –

Nüchternblutzucker > 90 mg/dl (5,0 mmol/l)

–

bei 1-h-Wert von > 180 mg/dl (10,0 mmol/l)

–

bei 2-h-Wert von > 155 mg/dl (8,6 mmol/l).

• Ist ein Wert pathologisch, wird er nach 2 Wochen kontrolliert. Bei Glukosurie oder bei kapillären BZ-Nüchternwerten über 90 mg/dl (5,0 mmol/l) in der Schwangerschaft sollte ein Gestationsdiabetes durch einen diagnostischen oGTT ( Kasten S. 832) ausgeschlossen werden. Therapie des Gestationsdiabetes: Diät, wenn diese nicht ausreicht, Einstellung auf Insulin.

Akutkomplikationen des Diabetes Die Akutkomplikationen des Diabetes sind auf Stoffwechselentgleisungen zurückzuführen und umfassen: • und

das hyperosmolare nicht-ketotische Syndrom („hyperosmolares Koma“)

•

die diabetische Ketoazidose („ketoazidotisches Koma“).

Da beide Krankheiten in ein Koma münden können, werden sie bisweilen etwas unglücklich auch als „Coma diabeticum“ zusammengefasst. Beide Syndrome

treten häufig ohne Koma auf. Das ketoazidotische Koma ist häufiger als das hyperosmolare Koma. Die Hypoglykämie als dritte Akutkomplikation wird an anderer Stelle besprochen ( 9.2).

Ätiologie und Pathogenese Grundsätzlich kann die diabetische Stoffwechselentgleisung auf zwei Arten verlaufen: als hyperosmolares oder als ketoazidotisches Koma ( Tab. 9.8). • Der Typ-1-Diabetes mit seinem meist absoluten Insulinmangel verläuft in der Regel als ketoazidotische Entgleisung, im Vordergrund steht die Azidose (pH < 7,3; Bicarbonat < 15 mmol/l) durch Ketonkörper. • Beim Typ-2-Diabetes dagegen kommt es wegen der noch vorhandenen Insulinsekretion nur in geringem Maße zur Ketogenese, im Vordergrund steht die hyperosmolare Entgleisung. Mischformen aus ketoazidotischen und hyperosmolaren Formen sind möglich.

Ketoazidotisches Koma In 25 % ist dieses die Erstmanifestation eines Diabetes mellitus. Ansonsten entsteht es durch Unterbrechung der Insulinzufuhr (z.B. Defekt bei Insulinpumpen) sowie bei Unterlassung oder Reduzierung der Insulintherapie trotz erhöhten Bedarfs (z.B. bei Krankheit, Operationen, Übelkeit und Erbrechen). Die Letalität liegt je nach Alter bei 1–10 %.

Hyperglykämie und Bewusstseinsstörung Durch Insulinmangel kommt es zur Zunahme der hepatischen Glukoneogenese bei gleichzeitig verminderter Glukoseutilisation der insulinsensitiven Gewebe. Daraus resultiert eine Hyperglykämie (BZ liegt dabei meist unter 700 mg/dl [39 mmol/l]) mit Anstieg des osmotischen Drucks. Letzterer führt zu einer intrazellulären Dehydratation und osmotischen Diurese mit Wasser- und Elektrolytverlusten (Na+, K+, Mg++, Phosphat und Kalzium). Als Folge der intrazellulären Dehydratation entsteht eine Bewusstseinsstörung, in deren Folge das Wasserdefizit nicht mehr ausgeglichen werden kann. In schweren Fällen kommt es deshalb zur Hypovolämie mit Kreislaufdekompensation.

Elektrolytveränderungen beim diabetischen Koma Natrium

Der Gesamtbestand an Na+ ist infolge der osmotischen Diurese (→ Elektrolytverluste) vermindert. Da die begleitenden Wasserverluste die Na+-Verluste jedoch übersteigen können, ist die extrazelluläre Na+-Konzentration nicht selten im Normalbereich, bisweilen auch erhöht. Die Na+-Konzentration unterliegt zusätzlich dem Effekt der osmolaritätsbedingten Verdünnung: hohe Glukosespiegel bedingen einen Wassereinstrom in den Extrazellulärraum und damit eine Verdünnungshyponatriämie (für jede 100 mg/dl [6 mmol/l] Glukoseerhöhung sinkt die Na+-Konzentration um 1,6 mmol/l). Aus den angeführten Prinzipien wird ersichtlich, dassdie + Na Konzentratin bei Diagnosestellung normal, erniedrigt oder erhöht sein kann. Kalium Auch hier ist der Gesamtbestand aufgrund der osmotischen Diurese vermindert. Die extrazelluläre K+-Konzentration kann bei Diagnosestellung jedoch normal, erhöht oder erniedrigt sein und zwar aus den folgenden Gründen: Durch die evtl. begleitende Azidose wird K+ vom Intrazellulärraum in den Extrazellulärraum verschoben ( 11.10.4), sodass die Konzentration dort ansteigt. Auch sorgt die fehlende Insulinwirkung dafür, dass K+ im Extrazellulärraum verbleibt (

9.1.1).

Im Rahmen der Therapie des diabetischen Komas kommt es fast regelhaft zu einer Hypokaliämie. Diese ist durch die Wirkung des therapeutisch zugeführten Insulins und durch die zurückgehende Azidose bedingt.

Azidose und Elektrolytentgleisung Gleichzeitig kommt wegen des Insulinmangels die periphere Lipolyse und daraus resultierend die Ketogenese in der Leber in Gang: Die aus dem Fettgewebe mobilisierten langkettigen Fettsäuren werden aufgrund des Insulinmangels in der Leber nicht mehr zu Triglyzeriden umgebaut, sondern zu Ketonen oxidiert (mitochondriale β-Oxidation mit den Endprodukten Azetazetat und β-Hydroxybutyrat). Hierdurch entsteht eine metabolische Azidose mit einer sekundären Elektrolytentgleisung (K+ wird intrazellulär im Austausch mit H+ freigesetzt, 11.10.4). Durch die so entstehende Erhöhung der extrazellulären Kaliumkonzentration kann der K+-Spiegel zunächst trotz der renalen K+-Verluste noch normal, selten auch erhöht sein. Spätestens nach Beginn der Therapie und

entsprechend nachlassender Azidose wird dann meist eine ausgeprägte Hypokaliämie beobachtet ( Kasten S. 833).

Hyperosmolares Koma Ätiologie Das hyperosmolare Koma tritt vor allem bei Typ-2-Diabetikern auf und ist die Folge einer starken Blutzuckererhöhung

Abb. 9.24:

Veränderungen beim ketoazidotischen Koma. Hyperglykämie und Azidose führen zu Dehydratation und Elektrolytentgleisungen. [L157] bei relativem Insulinmangel. Hierzu kommt es durch: • Häufung von Diätfehlern sowie Unterdosierung oder Vergessen der oralen Medikation • gesteigertem Insulinbedarf bei Infektionen (Harnwege, Lunge) oder anderen Erkrankungen, Unfällen, bei Operationen oder postoperativ sowie bei Hyperthyreose. Auch die Einnahme kontrainsulinärer Medikamente

(z.B. Glukokortikoide) kann den Insulinbedarf steigern.

Pathogenese Die Hyperglykämie entsteht wie beim ketoazidotischen Koma. Die Hyperglykämie und Hyperosmolarität sowie die nachfolgende Hypovolämie sind dabei meist ausgeprägter (BZ meist über 800 mg/dl [44 mmol/l]). Die Ketogenese kommt jedoch nicht in dem Ausmaß wie bei Typ-1-Diabetikern in Gang, weil die periphere Lipolyse bei noch vorhandener InsulinRestsekretion blockiert wird. Das Ausmaß der Dehydratation wird sowohl beim hyperosmolaren wie beim ketoazidotischen Koma meist unterschätzt, da der Extrazellulärraum in Folge der Hyperosmolarität meist relativ wenig betroffen ist (wegen des höheren osmotischen Drucks im ECR kommt es zu Flüssigkeitsverschiebungen vom ICR in den ECR). Dies ist auch der Grund, weshalb es trotz der oft erheblichen Flüssigkeitsverluste (bis 10l) nur selten zur Hypovol ämie bzw. Schock kommt.

Klinik Beide Formen verlaufen in 2 Phasen: einer Prodromalphase (Prä-Koma) mit zunehmender Inappetenz, Polyurie, Polydipsie, Gewichtsverlust und Exsikkose (evtl. mit Kollapsneigung) und schließlich Koma. Beim ketoazidotischen Koma werden zusätzlich die Zeichen der metabolischen Säurebelastung gesehen: Azetongeruch, Kussmaul-Atmung, Erbrechen und Abdominalbeschwerden (sog. Pseudoperitonitis diabetica), Abb. 9.24 und 9.25.

Abb. 9.25:

Symptome und Befunde des ketoazidotischen Komas im zeitlichen Verlauf. [L157] Komplikationen entstehen aufgrund der Flüssigkeitsverschiebungen (Hirnödem bis Hirneinklemmung) und durch die Elektrolytverschiebungen

(v.a. Hypo- bzw. Hyperkaliämie mit Herzrhythmusstörungen). Die Letalität liegt zwischen 40 und 60%.

Diagnostisches Vorgehen Basisuntersuchungen • BZ (beim ketoazidotischen Koma meist < 700 mg/dl [39 mmol/l], beim hyperosmolaren Koma meist > 800 mg/dl [44 mmol/l]) • Ketone im Urin (beim ketoazidotischen Koma meist stark positiv, beim hyperosmolaren Koma variabel) • Blutgasanalyse (pH, Bikarbonat) zur Festlegung des Ausmaßes der Azidose •

Na+ und K+ (Veränderungen uneinheitlich, Kasten

•

Kreatinin und Harnstoff

•

Blutbild zum Ausschluss von Infektionen.

S. 833)

Ergänzende Untersuchungen • Laktat (Ausschluss einer Laktatazidose bei Biguanidtherapie, 9.1.9) •

Mg++, Kalzium, Phosphat

• Serumosmolalität (bei hyperosmolarem Koma ist die Serumosmolalität stark erhöht, bei ketoazidotischem Koma meist nur mäßig erhöht).

Tab. 9.8: Ketoazidotisches Koma und hyerposmolares Koma im Vergleich

Therapie Bei der Therapie beider Formen steht die Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution an erster Stelle, da Hypovolämie und Herzrhythmusstörungen die Organe schädigen und zum Tode führen können. Die Absenkung des Blutzuckerspiegels muss langsam erfolgen, weil sonst analog zur Hypernatriämie die Gefahr eines Hirnödems entsteht ( 11.3.3). Die Rekompensation des Stoffwechsels wird engmaschig intensivmedizinisch kontrolliert. Sie stützt sich auf folgende Pfeiler: • Flüssigkeitssubstitution: Das Flüssigkeitsdefizit kann beim hyperosmolaren Koma bis 1/4 des Gesamtkörperwassers betragen (d. h. ca. 9 l, im ketoazidotischen Koma ca. 6 l). Der Ausgleich erfolgt mit isotoner physiologischer Kochsalzlösung über 24–48 Stunden. Die Volumenbelastung ist gerade bei älteren, evtl. herz- und niereninsuffizienten Patienten nicht unproblematisch und erfolgt unter

engmaschiger Venendruck- und Elektrolytkontrolle. • Insulinsubstitution durch i. v.-Dauerinfusionen von Normalinsulin (z.B. 6–10 IE/h). Angestrebt wird eine langsame BZ-Senkung von max. 100 mg/dl/h (5,5 mmol/l/h), sonst besteht die Gefahr des Hirnödems. Das Insulin darf also nicht „blind“ gegeben werden. Ist der Blutglukosespiegel auf ca. 250 mg/dl (13,9 mmol/l) gesenkt, wird die Flüssigkeitszufuhr bei weiterlaufender Insulingabe auf 5 %ige Glukoselösung (z.B. in 1/2 normaler Kochsalzlösung) umgestellt. Auch wenn sich der Blutzuckerspiegel normalisiert, darf die Insulinzufuhr beim ketoazidotischen Koma nicht unterbrochen werden, da nur durch Insulingabe die zugrunde liegende Azidose korrigiert werden kann. Therapieziel ist nicht nur die Normalisierung des Blutzuckers, sondern die Beseitigung der Azidose! Bei zu rasch abfallenden BZ-Werten wird deshalb nicht einfach die Insulinzufuhr zurückgedreht, sondern höherkonzentrierte Glukoselösungen eingesetzt! Ist die Azidose beseitigt und der Patient soweit wiederhergestellt, dass er essen kann, wird auf subkutane Insulin-Bolusgaben umgestellt. •

Kaliumsubstitution: In der Regel muss bereits mit der initialen Flüssigkeitssubstitution K+ zugeführt werden. Bei Kaliumspiegeln unter 4,8 mmol/l kann eine orale Kaliumsubstitution von mindestens einer Woche erforderlich sein, um das intrazelluläre Defizit („Hypokalie“ bei meist normalem Serum-Kalium) auszugleichen. Wichtigste Kontraindikation zur initialen Kaliumsubstitution ist die Anurie (Gefahr der iatrogenen Hyperkaliämie). Korrektur des Na+-Haushaltes: Die Na+-Konzentration des Blutes muss in der Therapiephase eng überwacht werden, da der Na+-Spiegel wegen der absinkenden Glukosekonzentration ansteigt (Nachlassen der Verdünnungshyponatriämie). Die Na+-Zufuhr in den Infusionslösungen wird

•

entsprechend angepasst. • Azidosekorrektur: Diese stellt sich durch die Insulingabe von selbst ein, eine (vorsichtige) Gabe von Bikarbonat bei einem pH < 7,1 wird teilweise empfohlen, ist jedoch umstritten ( auch 11.10.4).

Laktazidotisches Koma Ein laktazidotisches Koma kann unter Biguanidtherapie auftreten. Definitionsgemäß handelt es sich um einen veränderten Bewusstseinszustand bei einem Blutlaktatspiegel > 5 mmol/l und einem pH < 7,25.

Klinik Auch hier stehen wie beim ketoazidotischen Koma neben der Bewusstseinstrübung die Zeichen der Säureüberladung im Vordergrund: Übelkeit, Appetitlosigkeit, Durchfälle, Erbrechen (abdominelle Beschwerden), Muskelschwäche und Kussmaul-Atmung.

Ätiologie und Pathogenese Durch eine Hemmung von Transportvorgängen an den Mitochondrienmembranen mit nachfolgend veränderter Pyruvatkonzentration und Veränderungen des NADH/NAD+-Quotienten kommt es zur Laktatbildung. Als Auslöser kommen neben der Biguanidtherapie hypoxische Zustände (Glykolyse unter O2-Mangel, z.B. im Schock) und die Zufuhr von Alkohol, Fruktose, Sorbit, Xylit oder Zyanid (Hemmung der Atmungskette) in Frage. Lebererkrankungen können den Laktatüberhang fördern (verminderte Umwandlung von Laktat in Glukose). Zuckerersatzstoffe in Infusionen sind deshalb wegen der Gefahr der Laktazidose (auch bei NichtDiabetikern) nicht unproblematisch.

Diagnostik und Therapie Diagnostisch beweisend ist der stark erhöhte Blutlaktatspiegel sowie der erniedrigte pH-Wert. Therapie durch forcierte Diurese oder Hämodialyse zur Elimination der Biguanide. Azidoseausgleich mit Bikarbonat nur bei pH 40: massives Übergewicht (Adipositas Grad 3) Der BMI kann den Körperfettgehalt bei sehr muskulösen Personen überschätzen sowie bei Personen mit verringerter Muskelmasse (z.B. im Alter) unterschätzen.

• Erhöhung des Normalgewichtes nach Broca um über 20 %. Diese Definition hat begrenzten klinischen Wert. Das Normalgewicht nach Broca (in kg) wird berechnet als Körpergröße in cm −100. Das Idealgewicht ist das Gewicht mit der statistisch höchsten Lebenserwartung und ist von amerikanischen Lebensversicherungsgesellschaften an Hand ihrer Daten ermittelt worden. Es liegt etwa 10% unter dem Normalgewicht.

Abb. 9.32:

Normogramm zum body mass index. Zieht man eine Linie zwischen Körpergröße und Gewicht, so ergibt der Schnittpunkt dieser Linie mit der Skala in der Mitte den body mass index. [M100]

Fettverteilung Die Fettmasse selbst korreliert nur schlecht mit der Morbidität bei Adipositas. Zusätzlich zur Fettmasse spielt die Fettverteilung eine entscheidende Rolle: Überwiegend im Abdomen gespeichertes Fett (androide Fettverteilung: Bauch dick, Gesäß und Oberschenkel relativ dünn = „Apfelform“, Abb. 9.15) geht mit einem höheren Risiko für Folgekrankheiten einher als die gynäkoide Fettverteilung mit einer

Prädominanz von Hüft- und Glutealspeck („Birnenform“, Abb. 9.33). Der Einfluss der Fettverteilung erklärt sich damit, dass die androide Fettverteilung ein Marker für ein mit der Adipositas assoziiertes metabolisches Syndrom ( 9.1.4) darstellt, d. h. dass bei diesen Patienten eine zusätzliche Neigung zu Atherosklerose, Bluthochdruck, Gicht und Insulinresistenz besteht. Die Beurteilung der Fettverteilung erfolgt nach Messung des Hüftumfangs; die Bestimmung des Verhältnises von Taillen- zu Hüftumfang bringt keine Vorteile.

Abb. 9.33:

Gynäkoider Fettverteilungstyp mit Fettansatz hauptsächlich an Hüften und Oberschenkeln. [L215] Ein höheres Risiko für Folgekrankheiten besteht bei einem Hüftumfang>102 cm (m) bzw.88 cm (f).

Klinik und Komplikationen Die Adipositas schädigt den Menschen auf 2 Wegen: •

zum einen stellt sie eine mechanische Überbeanspruchung dar,

• zum anderen aber ist sie oft (aber nicht immer) mit krankhaften Stoffwechselveränderungen assoziiert. Die der Adipositas zugrunde liegende kalorische Überversorgung erhöht nicht nur das Körpergewicht, sondern legt auch einen Grundstein für die Entstehung des metabolischen Syndroms ( 9.1.4); entsprechend häufig

neigen Adipöse zu Diabetes, Hypertonus und Arteriosklerose. Warum manche Menschen trotz Adipositas von der Entwicklung eines metabolischen Syndroms verschont bleiben („gesunde Dicke“) ist eine der spannenden Storys der derzeitigen Forschung. Neben genetischen Faktoren spielen hier wahrscheinlich die qualitative Zusammensetzung der Nahrung sowie das Ausmaß an körperlicher Aktivität eine Rolle (vgl.9.1.4).

Komplikationen der Adipositas •

Hypertonus

Text

•

metabolisches Syndrom

•

Diabetes mellitus

•

Fettstoffwechselstörungen

•

koronare Herzkrankheit

•

Herzinsuffizienz

•

Hypoventilation, Schlaf-Apnoe-Syndrom

Text

Text Text Text

Text Text

• thrombembolische Komplikationen: diese können mechanisch (Fettmassen behindern den venösen Abfluss) und durch das begleitende metabolische Syndrom bedingt sein • Cholezystolithiasis: diese folgt der bei Adipositas chronisch erhöhten biliären Cholesterinausscheidung •

Leberzellverfettung: bei 25–35 % der Übergewichtigen anzutreffen

• Hyperurikämie: Teil des metabolischen Syndroms sowie des mit der chronischen Überernährung erhöhten Harnsäureumsatzes • degenerative Gelenkerkrankungen: Diese betreffen fast alle Gelenke, v. a. jedoch das Kniegelenk (Gonarthrose). • Nierenerkrankungen: Bei extremer Adipositas (> 100 % über Normalgewicht) kann ein nephrotisches Syndrom durch Nierenvenenthrombose entstehen (AT III-Mangel, oben). • endokrinologische Störungen: Bei adipösen Männern fällt der Testosteronspiegel ab (Abnahme der Libido), bei Frauen treten Zyklusstörungen auf. Menarche und Menopause treten wegen der lokalen Östrogenproduktion im Fettgewebe früher ein. • Karzinome (pathogenetische Zusammenhänge unklar): Bei adipösen Männern wird eine erhöhte Inzidenz an Kolon-, Rektum- und

Prostatakarzinomen beobachtet. Bei adipösen Frauen häufen sich gynäkologische Tumoren (v. a. Endometrium- sowie Mamma- und Gallenblasenkarzinome). Insgesamt hat die Adipositas folgende Probleme im Schlepptau (

Kasten):

• Hypertonus: Pro 10 kg Übergewicht steigt der systolische Blutdruck um 3 mmHg (0,4 kPa), der diastolische um 2 mmHg (0,25 kPa). Die Ursachen sind wahrscheinlich multifaktoriell: gesteigertes Blutvolumen, erhöhte sympathische Aktivität und Hyperinsulinämie tragen alle zur Blutdruckerhöhung bei. • Diabetes mellitus: Mit zunehmendem Körpergewicht steigt die Häufigkeit eines metabolischen Syndroms ( 9.1.4) und des Diabetes mellitus. • Fettstoffwechselstörungen: Begleitend zur Adipositas kommt es zur Erniedrigung des HDL-Cholesterins, Erhöhung der Triglyzeride, bei deutlichem Übergewicht auch zum LDL-Cholesterinanstieg. • Koronare Herzkrankheit: häufigeres Auftreten im Rahmen des begleitenden metabolischen Syndroms. • Schlaf-Apnoe-Syndrom und chronische alveoläre Hypoventilation ( 5.6.1): Beide Entitäten sind durch diaphragmale und abdominelle Fettdepots sowie die fettbedingte obere Luftwegsverengung bedingt. Sie stehen im Mittelpunkt vieler deletärer Folgeprozesse wie chronische Müdigkeit, pulmonale Hypertension mit Cor pulmonale sowie plötzlicher Herztod (letzterer ist wahrscheinlich durch die arrythmogenen Effekte episodischer Hypoxie bedingt). Als Extremform ist das von Charles Dickens lebhaft beschriebene und nach seiner Romanfigur benannte Pickwick-Syndrom anzusehen mit der Trias: extreme Adipositas, Zyanose und Somnolenz. • Herzinsuffizienz: Diese entwickelt sich als Folge des chronischen Hypertonus (Linksherzinsuffizienz) sowie der chronischen alveolären Hypoventilation (Rechtsherzinsuffizienz, Cor pulmonale).

Ätiologie und Pathogenese Auch für den Menschen gelten die Gesetze der Thermodynamik: Adipositas entsteht, wenn ein Individuum über längere Zeit mehr Kalorien zu sich nimmt, als er oder sie verbrennt. Dies kann durch eine zu hohe Kalorienzufuhr und/oder verminderte körperliche Aktivität erreicht werden, wobei Letzteres wahrscheinlich der in modernen Gesellschaften dominierende Faktor ist.

Wie fein austariert diese Balance physiologischer weise ist, zeigt die Tatsache, dass eine Gewichtszunahme von z.B.10 kg im Vergleich zu den 60 Millionen über ein Leben zugeführten Kalorien einer Abweichung von lediglich 0,001% entspricht. Eine Verminderung des Kalorienverbrauchs um nur 10 kcal pro Tag kann sich im Laufe eines Jahres zu einem Pfund Gewichtszunahme addieren! Der angesprochene Zusammenhang impliziert, dass es dem Körper bei Adipositas nicht gelingt, auf die Zunahme der Masse an gespeicherter Energie mit einer adäquaten Verminderung des Appetits zu antworten. Dies hat damit zu tun, dass der Appetit evolutionsbiologisch als ein „überschießendes“ Verhalten angelegt ist, um die kalorische Unterversorgung in „schlechten Zeiten“ zu überbrücken. In diesem Sinne ist Übergewicht der Ausdruck einer physiologisch verankerten, erfolgreichen Adaptation und keine körperliche Störung ( Einleitung des Kapitels).

Adipo-neuronale Rückkopplung Eine Homöostase des Fettgewebes ist nur möglich, wenn die Masse des Fettgewebes und das Essverhalten eng aufeinander abgestimmt sind. Das Fettgewebe verfügt dazu über eine neuronale oder humorale Kommunikation mit dem Gehirn, welche das Essverhalten steuert. Gut aufgefüllte Fettzellen bilden z.B. ein Gewebehormon, Leptin, das ins Gehirn zirkuliert, dort an Rezeptoren bindet und die Sekretion bestimmter Neurotransmitter beeinflusst, welche wiederum an der Unterdrückung des Appetits beteiligt sind. Die bei Adipösen gemessenen Leptinspiegel sind entsprechend hoch (die gleichzeitig verminderte Leptin-Empfindlichkeit des Gehirns macht die Appetitbremse allerdings wirkungslos). Neben Leptin sind viele andere Signalstoffe an der Appetitkontrolle beteiligt, wie Neuropeptid Y, Ghrelin, Endorphine sowie Proopiomelanocortin (der Vorläufer von ACTH), die alle über genetische Polymorphismen ihrer jeweiligen Rezeptoren eine „Veranlagung zur Fettspeicherung“ erklären könnten. Bei überschüssiger Nahrungszufuhr nehmen die vorliegenden Fettzellen an Größe zu (Hypertrophie der Fettzellen). Bei von der Kindheit an bestehender positiver Energiebilanz liegt zusätzlich eine Zunahme der Adipozytenzahl vor, d. h. Hyperplasie des Fettorgans, oft bis zum 5fachen des normalen. Späterer Gewichtsverlust kann die Zahl der einmal angelegten Fettzellen nicht reduzieren.

Resistenz gegenüber negativer Energiebilanz Sobald die Hyperplasie der Fettzellen etabliert ist, verhindern mehrere Mechanismen deren Involution: Zum einen bleibt die Zahl der Fettzellen selbst bei negativer Kalorienbilanz konstant, und die nun „hungernden“

Fettzellen senden potente appetitstimulierende Signale an das Gehirn. Zum zweiten reagiert der Stoffwechsel des Adipösen auf eine unterkalorische Ernährung mit einer Einschränkung des Energieverbrauchs. Die letzteren „Teufelskreise“ erklären, warum die Adipositas so therapieresistent ist.

Genetische Bedingtheit, kulturelle Realisation Genetische Faktoren und Polymorphismen sind mit Sicherheit an der Entstehung der Adipositas beteiligt. Ein Kind von zwei übergewichtigen Elternteilen hat eine 80 %ige Chance, im späteren Leben selbst übergewichtig zu werden. Während manche Menschen selbst unter Bedingungen des Nahrungsüberflusses schlank bleiben, sind in manchen Populationen wie etwa bei den Pima-Indianern in den USA fast alle Menschen übergewichtig. Welcher biologische Mechanismus die von Mensch zu Mensch offensichtlich unterschiedliche Fetthomöostase erklärt, ist noch immer spekulativ. Postuliert werden Unterschiede in der Appetitkontrolle, verhaltensbiologische Unterschiede, aber auch Unterschiede im Energiestoffwechsel. Letztere sind methodologisch wegen der extrem fein eingestellten Energiebalance (s.o.) nur schwer zu erforschen. Es gibt jedoch Hinweise, dass sich adipöse und nicht-adipöse Menschen in der intrazellulären Konzentration sog. „uncoupling proteins“ unterscheiden, die einen Einfluss darauf haben, welcher Anteil der Nahrungsenergie zur Thermogenese verwendet wird, d. h. als Wärme abgegeben wird. Zusätzlich zu der genetischen Prädisposition bedarf es jedoch wie bei vielen anderen „Kulturkrankheiten“ externer Realisationsfaktoren, die im Falle der Adipositas zweifelsfrei feststehen: quantitative und qualitative Fehlernährung und Bewegungsmangel. Wie stark diese externen Faktoren zu Buche schlagen zeigt die Tatsache, dass Adipositas in Kriegs- und Hungerzeiten kaum beobachtet wird. Adipositas ist als ein kulturelles, soziales und psychologisches Phänomen anzusehen, das auf dem Boden genetischer Faktoren entsteht. Körperliche Inaktivität ist medizinisch als lebensgefährlichzu klassifizieren.

Psychosomatische Faktoren Inwieweit psychische Faktoren an der Pathogenese der Adipositas beteiligt sind, ist umstritten. Insbesondere in den 70 er-Jahren wurden hierzu zahlreiche Hypothesen und Spekulationen entwickelt, Kasten.

Primäre und sekundäre Formen von Adipositas Neben der im Vorangehenden beschriebenen sog. primären Adipositas kommen sehr seltene, von Patienten jedoch oft verdächtigte sekundäre Formen vor, die auf andere Grunderkrankungen mit Störungen der Fetthomöostase zurückzuführen sind, z.B.

Psychosomatische Faktoren Weder leiden alle Adipösen an ihrem Übergewicht, noch haben alle eine psychische Störung. Psychische Symptome können jedoch in Einzelfällen eine Rolle spielen, z.B.: • Störung des Sättigungsgefühls: Der Patient fühlt nicht, dass er satt ist (Wahrnehmungsstörung). • Essen aus Frustration: Im Rahmen reaktiver oder neurotischer Prozesse kann Essen als „psychischer Füllstoff“ verwendet werden („Kummerspeck“). • Essen als Ersatzhandlung: In psychosozial dysfunktionalen Familien wird die adäquate emotionale Zuwendung durch orale Zuwendung ersetzt. • Morbus Cushing oder Cushing-Syndrom: Diese fallen durch die spezifische Art der Fettverteilung auf: Stammfettsucht, Vollmondgesicht, Stiernacken. Typisch sind die Striae rubrae distensae („rote Schwangerschaftsstreifen“). • Hypothyreose: Führt nur bei wenigen Patienten zu deutlicher Adipositas. • Erbkrankheiten mit Adipositas: selten und eher pädiatrisch relevant, z.T. mit hypothalamischen Funktionstörungen: Laurence-Moon-BiedlSyndrom, Prader-Willi-Syndrom, Fröhlich-Syndrom •

Insulinome (Folge der durch Hypoglykämie ausgelösten Hyperphagie)

• Adipositas als Folge einer als „night-eating syndrome“ bezeichneten Störung des zirkadianen Rythmus • Medikamente: Gewichtszunahme unter trizyklischen Antidepressiva, Lithium und antipsychotischen Medikamenten •

Hirntumoren mit Hyperphagie.

Therapie Die Entscheidung, ob einem Patienten mit Übergewicht eine Behandlung

anzuraten ist, stellt die 3 prognostisch entscheidenden Risikofaktoren in Rechnung: BMI, Hüftumfang und Begleitrisiken. Liegt der BMI über 25 oder ist der Hüftumfang erhöht, so ist die systematische Abklärung der begleitenden Risikofaktoren zur Therapieplanung zwingend ( Kasten). Eine Behandlung mit dem Ziel der Gewichtsreduktion sollte immer angeboten werden, wenn entweder der BMI über 30 liegt oder der BMI zwischen 25 und 30 liegt (oder der Hüftumfang erhöht ist) UND gleichzeitig zwei oder mehr zusätzliche Risikofaktoren ( Kasten) vorliegen.

Zusätzliche Risikofaktoren bei Adipositas •

Rauchen

• Bluthochdruck: (systolischer RR > 140 mmHg [18,6 kPa] oder diastolischer RR > 90 mmHg [12 kPa]) • LDL > 160 mg/dl (4,2 mmol/l) oder > 130 mg/dl (3,4 mmol/l) bei Vorliegen von mindestens 2 anderen Risikofaktoren •

HDL < 35 mg/dl (0,9 mmol/l)

• erhöhte Nüchternglukose: (Nüchtern BZ 110–126 mg/dl [6,1–7,0 mmol/l]) • Positive Familienanamnese für Herzinfarkt oder plötzlichen Herztod eines < 55 Jahre alten Vaters oder männlichen Verwandten ersten Grades bzw. einer < 65 Jahre alten Mutter bzw. weiblichen Verwandten ersten Grades •

Alter ≥ 45 J (m) bzw. ≥ 55 J bzw. postmenopausal (f).

Die Vermeidung der Risikofaktoren hat dabei genauso hohe Priorität wie die Gewichtsreduktion; die Einstellung des Rauchens etwa kann größere Gesundheitseffekte haben als die Gewichtsabnahme! Bestehen bereits Adipositas-assoziierte Erkrankungen wie KHK, Typ-2Diabetes oder ein Schlafapnoe-Syndrom, so werden diese konsequent behandelt und eine Gewichtsreduktion mit „Hochdruck“ verfolgt. Eine Gewichtsreduktion setzt äußerste Entschlossenheit auf der Seite des Patienten voraus. Im Prinzip ist sie denkbar einfach: Eine Gewichtabnahme kann durch Reduzierung der Energiezufuhr sowie durch Erhöhung des Energieverbrauchs erreicht werden. Nur eine Kombination beider Wege kann langfristig erfolgreich sein.

Reduzierung der Energiezufuhr Obwohl die Europäer jedes Jahr Milliarden für Gewichtsreduktionsdiäten ausgeben, konnte bisher für keine der empfohlenen Diäten (z.B. Reis-Diät, Kohlenhydrat-Diät, Protein-Diät usw.) ein längerfristiger Erfolg (d. h. Gewichtsreduktion für > 18 Monate) nachgewiesen werden. Auch die häufige Empfehlung, „einfach die Kalorien zu zählen und bei jeder Mahlzeit weniger zu essen“ ist eine medizinische Lachnummer. Etwas besser schneiden verhaltensmodifizierende Programme ab, welche auf Reiz- bzw. Impulskontrolle, Partnerunterstützung, Essstil und positive Belohnungstrategien aufbauen. Jedoch liegen auch hier nur 5 % der Teilnehmer nach 5 Jahren unter ihrem Ausgangsgewicht. Damit ist der langfristige Heroinentzug statistisch erfolgreicher als die Behandlung der Adipositas. Diäten mit extrem niedriger Kalorienzahl sind langfristig nicht nur nutzlos, sondern auch akut gefährlich. Sie können z.B.über Elektrolytstörungen mit ventrikulären Arrythmien zum Tode führen. Diäten von unter 800 kcal pro Tag sollten stets ärztlich begleitet werden. Wird ein Diätprogramm aufgestellt, so sollte dieses auf bestimmten Prinzipien aufbauen ( Kasten S. 849).

Erhöhung des Energieverbrauchs Körperliche Bewegung bewirkt nicht nur eine Gewichtsreduktion, sondern wirkt sich auch positiv auf die Allgemeingesundheit aus. Spezielle Bewegungsprogramme sind meist nutzlos, da ihr Effekt nicht vorhält. Körperliche Betätigung kann dann zur Gewichtsreduktion führen, wenn sie in die normale Tagesroutine integriert wird (z.B. Treppen benutzen anstatt Aufzug fahren, zum Einkaufen gehen anstatt mit dem Auto fahren usw.).

Prinzipien des Diätprogrammes bei Adipositas • keine Diät ohne begleitende Erhöhung der körperlichen Aktivität • Diät möglichst mit verhaltenstherapeutischen Maßnahmen kombinieren • lediglich moderate Kalorieneinschränkung: Mit Verzicht auf 250 kcal täglich (z.B. 0,4 l Bier) kann ein Gewichtsverlust von über einem Kilogramm pro Monat erreicht werden. Ein vernünftiges Ziel ist z.B. die Kalorienreduktion um 500 kcal (bis 1000) pro Tag, was etwa einem Gewichtsverlust von 10–12 kg nach 6 Monaten entspricht. • Die Gewichtstherapie endet nicht nach Erreichen des gewünschten Gewichts! Fast alle Patienten nehmen danach wieder unaufhaltsam zu.

Nach der Gewichtsabnahme (z.B. über 6 Monate) schließt sich die „Erhaltungstherapie“ an; Ziel ist jetzt „lediglich“, das erreichte Gewicht zu halten bzw. den Gewichtsanstieg zu begrenzen. • Diätplanung auf ausführliche Ernährungsanamnese stützen (Tagebuch über 14 Tage) mit Berücksichtigung der persönlichen Lebensumstände (z.B. Schichtdienst, Familiengewohnheiten) • wenn möglich Einbeziehung der Lebenspartner: Ist der Familienkühlschrank mit Torte vollgepackt, fällt der übergewichtigen Tochter die Diät schwer. • Betonung der „flüssigen Nahrung“: Säfte und Softdrinks enthalten viele Kalorien, alle Getränke sollten kalorienfrei sein (am besten H2O).

Rolle der „anorektischen Medikamente“ Leider ist die Therapie der Adipositas mit Appetitzüglern wenig effektiv, jedoch äußerst nebenwirkungsreich. Die zentral wirkenden Appetitzügler vom Amphetamintyp (z.B. Phenylpropanolamin) sollten wegen des erheblichen Suchtpotentials und gravierender Nebenwirkungen (z.B. pulmonale Hypertonie) nicht mehr verwendet werden. Erst seit neuestem auf dem Markt sind ein Serotonin- und Noradrenalin-Re-uptake-Hemmer (Sibutramin, Reductil®) mit thermogenetischem Effekt. In Italien ist diese Substanz wieder vom Markt genommen worden. Neu eingeführt ist ein Lipasehemmer (Orlistat, Xenical®), der die Fettresorption bis zu 30 % reduzieren soll; Nebenwirkungen sind z.B. Mangel an fettlöslichen Vitaminen und Osteoporose. Langfristige Effekte sollten von einer medikamentösen Therapie nicht erwartet werden. Wenn überhaupt, sollten Medikamente nur beim Scheitern der konventionellen Therapie bei einem BMI > 35 kg/m2 in Erwägung gezogen werden.

Weitere Maßnahmen Bei schwerer Adipositas (BMI > 40 kg/m2) können nach Scheitern der konventionellen Therapie operative Verfahren in Frage kommen. Wegen Unwirksamkeit und Komplikationen, teilweise mit Todesfolge, gelten Verdrahtungen des Kiefers und jejunoilialer oder bilio-pankreatischer Bypass heute als obsolet. Auch bei der Ballonimplantation im Magen sind Todesfälle beschrieben worden. Favorisiert wird zur Zeit das elastische „banding“ nach Kuzmak. Laparoskopisch-endoskopisch wird dabei ein

Silikonband um den Magenfundus bzw. Kardia gelegt, das nach erfolgreicher Gewichtsreduktion endoskopisch wieder entfernt werden kann.

Fettstoffwechselstörungen Unter dem Begriff der „Fettstoffwechselstörungen“ (Dyslipoproteinämien) werden Abweichungen des Lipoproteintransports und des Fettmetabolismus zusammengefasst. Sie werden in primäre und sekundäre Formen unterteilt. Der oft synonym verwendete Begriff der Hyperlipoproteinämien greift zu kurz, da einige Fettstoff wechselstörungen mit der Erniedrigung einzelner Lipoproteinfraktionen einhergehen.

Primäre Fettstoffwechselstörungen Diese auch als familiäre Dyslipoproteinämien bezeichneten Störungen sind genetisch determiniert. Häufig finden sich dabei autosomal-dominante Vererbungsmuster. Ungefähr 15 % der Patienten mit frühem Herzinfarkt (vor dem 50. Lebensjahr bei Männern, vor dem 60. Lebensjahr bei Frauen) haben eine dominant vererbte Dyslipoproteinämie. Die genetische Bedingtheit bedeutet jedoch nicht, dass sie sich von Umwelteinflüssen unabhängig manifestieren. Ein Großteil der primären Dyslipo proteinämien wird erst durch zivilisationsbedingte Realisationsfaktoren (vor allem quantitative und qualitative Fehlernährung und körperliche Inaktivität) „demaskiert“.

Sekundäre Fettstoffwechselstörungen Diese führen unter Umständen zu denselben Veränderungen der Lipoproteinmuster mit denselben Folgeerkrankungen, treten jedoch begleitend bei definierten Grunderkrankungen auf, z.B. bei Hypothyreose, nephrotischem Syndrom, Diabetes mellitus, Cholestase, bestimmten Medikamenten, Fehlernährung, Nierenversagen oder SLE. Die meisten Hypertriglyzeridämien sind sekundär bedingt, wohingegen hochgradige Hypercholesterinämien in der Regel primär bedingt sind.

Physiologie Cholesterin (engl.: cholesterol) und Triglyzeride spielen im Körperstoffwechsel wichtige Rollen. Triglyzeride sind vor allem Energieträger, während das Cholesterin ein zentrales Strukturmolekül der Zellmembranen sowie Ausgangsmolekül der Steroid- und Gallensäuresynthese

ist. Cholesterin und Triglyzeride werden teilweise über die Nahrung zugeführt, zu einem anderen Teil endogen aus Vorgängersubstanzen synthetisiert.

Transport der Blutfette Sowohl Cholesterin als auch Triglyzeride können im Blut wegen ihrer Wasserunlöslichkeit nur in makromolekularen Verbindungen mit lösungsvermittelnden Phospholipiden und Eiweißkörpern transportiert werden. Die so entstehende „Transportverbindung“ wird als Lipoprotein bezeichnet. Die im Serum nachzuweisenden Lipoproteine werden nach ihrer durch Zentrifugation bestimmten Dichte in verschiedene Fraktionen eingeteilt: Chylomikronen, VLDL, LDL und HDL ( Kasten S. 851). Der Proteinanteil dieser Molekülaggregate wird als Apolipoprotein bezeichnet ( Abb. 9.34). Die Apolipoproteine sind nicht nur austauschbare Strukturund Stabilisierungselemente, sondern haben eine wichtige „übergeordnete“ Rolle als Regulatoren von Lipoproteinsynthese und -abbau, bei der sie u. a. als Enzymaktivatoren wirken. Sie können, wie im Falle des Lipoproteina-Mangels, selbst pathogenetische Bedeutung besitzen ( 9.4.3).

Abb. 9.34:

Zusammensetzung der Lipoproteine. Der Anteil an Cholesterin und Triglyzeriden bestimmt, zu welcher Lipoproteinfraktion die Lipoproteine gehören. [L157]

Blutfette und Atherogenese Epidemiologische Studien belegen, dass das Risiko für atherosklerotisch bedingte Herzerkrankungen mit dem LDL-Spiegel sowie dem Gesamtcholesterinspiegel ansteigt, mit dem HDL-Spiegel jedoch sinkt. Der genaue Mechanismus dieser Zusammenhänge ist noch immer unklar. Wahrscheinlich besitzen in Plaques residierende Makrophagen Rezeptoren für oxidierte LDL-Partikel, auch könnten gegen LDL-Partikel produzierte Antikörper bei dem Prozess eine Rolle spielen. Die Rolle der VLDL ist noch weniger klar. Zum einen scheinen VLDL invers mit der HDL-Konzentration zu korrelieren, sodass ein Patient mit hohem VLDL-Spiegel niedrige HDLSpiegel und damit an sich schon ein erhöhtes Potential zur Atherogenese hat. Zum anderen könnte das VLDL-Cholesterin jedoch auch direkt zur Atherogenese beitragen ( 2.3.1).

Auswirkungen erniedrigter Cholesterinspiegel Während ein erhöhtes Gesamtcholesterin eindeutig mit kardiovaskulären Erkrankungen verbunden ist, sind erniedrigte Gesamtcholesterinspiegel (< 160 mg/dl [4,1 mmol/l]) statistisch ebenfalls mit einer erhöhten Mortalität (insbesondere an Krebserkrankungen, Unfällen und Lebererkrankungen) assoziiert. Wahrscheinlich handelt es sich dabei nicht um Effekte des Cholesterins selbst, sondern um den Einfluss schädigender, aber zugleich Cholesterin senkender Begleitfaktoren (z.B. Rauchen).

Lipoproteinfraktionen Die Lipoproteine unterscheiden sich in ihrer Zusammensetzung (Cholesterinund Triglyzeridanteile), den eingebauten Apoproteinen, ihrem Syntheseort Tab. 9.11 und Kasten S. 851. und ihrer Funktion im Stoffwechsel,

Chylomikronen Die über die Nahrung aufgenommenen und von den intestinalen und pankreatischen Lipasen hydrolisierten Nahrungsfette (d. h. Cholesterin und die aus den Triglyzeriden abgespaltenen freien Fettsäuren) werden in den Epithelzellen des Dünndarms verestert und in ein „Paket“ aus Phospholipiden, freiem Cholesterin und zwei Apolipoproteinen (ApoA-I und ApoB-48) integriert. Dieser Komplex wird als Chylomikron bezeichnet. Chylomikronen werden über das Lymphgefäßsystem in den Blutkreislauf aufgenommen, wo sie sich mit zusätzlichen Apolipoproteinen verbinden (vor allem mit ApoE und bestimmten Formen von ApoC; diese werden später zum Teil mit anderen Lipoproteinfraktionen ausgetauscht).

Tab. 9.11: Aufbau und Eigenschaften der Lipoproteine

Übersicht: Stoffwechselfunktionen der Lipoproteinklassen Chylomikronen • Transportweg: Chylomikronen transportieren Lipide (Triglyzeride und Cholesterin) vom Darm in extrahepatische Gewebe und in die Leber. • Funktion: Transportform der aus der Nahrung aufgenommenen Lipide. Sie wandern über die Lymphe unter Umgehung der Leber in die Peripherie. Dort werden die Triglyzeride utilisiert. Die jetzt cholesterinreichen Reste der Chylomikronen gelangen als so genannte remnants zum Abbau in die Leber. VLDL (very low density lipoprotein) • Transportweg: VLDL transportieren Lipide von der Leber in die extrahepatischen Gewebe. • Funktion: Sekretions- und Transportform der in der Leber synthetisierten Triglyzeride. Vorläufer von LDL (40 % der VLDL werden in LDL umgewandelt). LDL (low density lipoprotein) • Transportweg: LDL transportieren Cholesterin von der Leber in die extrahepatischen Gewebe. • Funktion: Die VLDL werden nach der Utilisation der Triglyzeride in der Peripherie zu den cholesterinreichen LDL. Sowohl die Leber als auch die peripheren Gewebe, aber auch Makrophagen und Histiozyten nehmen LDL

über spezifische LDL-Rezeptoren auf. HDL (high density lipoprotein) • Transportweg: HDL transportieren Cholesterin aus extrahepatischen Geweben zur Leber. • Funktion: Kann freies Cholesterin von peripheren Geweben aufnehmen und entweder direkt oder über Zwischenstufen wieder der Leber zuführen (antiatherogene Wirkung).

Funktion Die im Chylomikron enthaltenen Triglyzeride werden in den Blutkapillaren von der endothelgebundenen Lipoproteinlipase hydrolisiert, wodurch freie Fettsäuren entstehen. Diese werden von Fettzellen zur Speicherung und von Muskelzellen zur β-Oxidation aufgenommen. Der verbleibende, relativ dichte Chylomikronrest (chylomicron remnant) mit seinem hohen Cholesteringehalt wird von der Leber aufgenommen. Unter Normalbedingungen sind Chylomikronen und ihre remnants im Blutkreislauf nur wenige Stunden nach der Nahrungsaufnahme nachweisbar.

VLDL Die endogen in der Leber produzierten Lipide (Cholesterin und Triglyzeride) werden von der Leberzelle in einem Komplex aus freiem und verestertem Cholesterin, Triglyzeriden, Phospholipiden und wiederum einer charakteristischen Gruppe von Apolipoproteinen (ApoB-100, ApoC, ApoE) in die Blutzirkulation sezerniert. Dieser Komplex wird nach seiner Dichte als very low density lipoprotein complex (VLDL) bezeichnet. Die Leber sezerniert auf diesem Wege pro Tag etwa 10–30 g von an VLDL gekoppelten Triglyzeriden in die Blutbahn (dies ist etwa 10–30 % der durch die Nahrung aufgenommenen und an Chylomikronen gekoppelten Triglyzeride).

Funktion Wie die Chylomikronen versorgt auch VLDL die Fett- und Muskelzellen mit Triglyzeriden, welche über die endotheliale Lipoproteinlipase aus dem Komplex gelöst werden. Der verbleibende VLDL-Rest wird entweder über intermediäre Zwischenstufen zu einem etwas dichteren Lipoprotein (low density lipoprotein, LDL) verwandelt oder nach Passage des Blutkreislaufs später wieder von der Leberzelle aufgenommen.

VLDL sind mit einer Überlebenszeit von 20 Min. extrem kurzlebig, LDL dagegen überleben 3–5 Tage in der Blutbahn.

LDL LDL entstehen aus VLDL, wenn diese ihren Triglyzeridanteil in der Peripherie abgegeben haben. Sie bestehen praktisch ausschließlich aus Cholesterinestern und enthalten lediglich ein Apolipoprotein (ApoB-100). LDL transportieren 70 % des Plasmacholesterins.

Funktion Sie führen als „Überbleibsel“ des VLDL den Transport des in der Leber bereitgestellten Cholesterins in die Peripherie zu Ende. Fast alle Zellen können LDL über Membranrezeptoren (LDL-Rezeptoren) aufnehmen, um ihren Bedarf nach Cholesterin zu befriedigen. LDL spielen bei der Atherogenese (

2.3.1) eine zentrale Rolle.

Lipoprotein (a) Eine kleine Untergruppe von LDL besitzt neben dem ApoB-100 noch ein zusätzliches Glykoprotein, das dem Plasminogen verwandte Apo(a). Das derart aufgebaute LDL wird als Lipoprotein (a) bezeichnet; es ist ein eigenständiger Risikofaktor für die Atherogenese. Sein Plasmaspiegel wird streng genetisch kontrolliert. Umweltfaktoren (Ernährung, Rauchen) spielen im Gegensatz zum normalen LDL und HDL nur eine untergeordnete Rolle. Das plasminogenähnliche Apo(a) wirkt am Endo- thel der Gefäße in einem „antiplasminogenen“ Sinne, indem es die lokale Thrombolyse hemmt.

HDL High density lipoproteine (HDL) werden sowohl von der Leberzelle als auch von den Epithelzellen des Dünndarms in Form von Vorgängerpartikeln sezerniert, welche vornehmlich Phospholipide und Proteine enthalten (z.B. diverse Formen von ApoA sowie ApoE). Diese Partikel nehmen in der Zirkulation Cholesterin von den VLDL, den LDL sowie den peripheren Geweben auf und verestern es. Ein Teil des auf diesem Wege entstehenden Cholesterinesters wird in dem nun als HDL bezeichneten Lipoprotein gespeichert, ein anderer Teil wird wieder zurück zu den VLDL und LDL transferiert.

Funktion HDL können von der Leber aufgenommen werden und bewerkstelligen auf diese Weise einen „umgekehrten Cholesterintransport“ (von der Peripherie zur Leber, wo das aufgenommene Cholesterin über die Galle ausgeschieden werden kann). Durch die cholesterin-entsorgende Wirkung kommt der HDLFraktion eine gefäßprotektive Bedeutung zu (antiatherogene Wirkung).

Definition der Dyslipoproteinämie Die Definition der Dyslipoproteinämie ist äußerst schwierig, da nicht nur die absoluten Serumspiegel der Blutfette, sondern auch ihre Verteilung auf die verschiedenen Lipoproteinfraktionen krankheitsbestimmend ist.

Serumspiegel der Blutfette Schon die Definition eines „normalen“ Cholesterinspiegels ist schwierig, da die Durchschnittswerte des Serum-Cholesterinspiegels in verschiedenen Populationen weltweit zwischen 100 und 270 mg/dl (2,6–7,0 mmol/l) schwanken. Ähnliche Schwankungen finden sich auch bei den Triglyzeriden. Zudem bedeuten in einer bestimmten Population „normale“ Blutfettwerte nicht unbedingt, dass diese nicht bereits krankheitsfördernd sind. Die heute gebräuchliche Definition der quantitativen Blutfettabweichungen beruht deshalb auf Risikokriterien. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass ab einem Serumcholesterin von 200 mg/dl (5,2 mmol/l) die Infarktmorbidität linear ansteigt (bei 300 mg/dl (7,7 mmol/l) ist sie vervierfacht). Per Konsensus wurde festgelegt: •

Hypercholesterinämie: Serumcholesterin > 200 mg/dl (5,2 mmol/l). In den westlichen Industrienationen haben mehr als zwei Drittel der Erwachsenen Cholesterinwerte über 200 mg/dl (5,2 mmol/l) (zur Frage, ob sie deshalb behandlungsbedürftig sind Kapitel „Heilen und Helfen“, S. 19).

• Hypertriglyzeridämie: Serumtriglyzeride > 180 mg/dl (2,0 mmol/l), beim nüchternen Patienten gemessen.

Beeinflussende Faktoren Die Blutfettwerte sind vielen Einflüssen unterworfen:

• genetische Determination: Der Cholesterinspiegel eines Individuums liegt in etwa zwischen dem seines Vaters und dem seiner Mutter. Es wird angenommen, dass etwa 60–70 % des Cholesterinspiegels eines Individuums genetisch bedingt sind. Die Triglyzeridspiegel dagegen sind stärker alimentär bedingt, weisen jedoch auch eine genetische Komponente auf. • Ernährung: Der quantitative Triglyzeridanteil an der Nahrung beeinflusst vor allem den Triglyzeridspiegel, während der Cholesterinspiegel zusätzlich zu der alimentär zugeführten Cholesterinmenge auch von der Zusammensetzung der übrigen Nahrung beeinflusst wird. Gesättigte Fettsäuren und trans Fette ( 9.10) erhöhen den Serum-Cholesterinspiegel, mehrfach ungesättigte Fettsäuren ( 9.10) erniedrigen ihn. Einfach ungesättigte Fettsäuren sind indifferent. • Bewegung: Triglyzeridspiegel fallen selbst nach einmaliger sportlicher Aktivität ab. Bei häufiger sportlicher Betätigung wird ein Anstieg der im Gefäßsystem wirkenden Lipoproteinlipaseaktivität mit entsprechendem längerfristigen Abfall der Triglyzeride beobachtet. Der Cholesterinspiegel dagegen wird durch körperliche Aktivität weit weniger beeinflusst, auch wenn Ausdauerathleten etwa um 10 % niedrigere Cholesterinwerte aufweisen als die Allgemeinbevölkerung. Das HDLCholesterin kann durch sportliche Betätigung angehoben werden. • Alter: V. a. im frühen Erwachsenenalter kommt es zu einem deutlichen Anstieg des Plasma-Cholesterins, welches fast ausschließlich durch eine Zunahme der LDL-Fraktion bedingt ist. • Geschlecht: Männer sind einem doppelten Nachteil ausgesetzt: Zum einen verläuft der altersbedingte Cholesterinanstieg bei Männern schneller als bei Frauen, zum anderen ist die HDL-Fraktion bei Männern um etwa 10 mg/dl (0,25 mmol/l) geringer als bei Frauen.

Definition der Fettstoffwechselstörungen (nüchtern bestimmt)

Verteilung des Cholesterins auf die Lipoproteinfraktionen Als zweiter krankheitsbestimmender Faktor sind bei der Definition der Dyslipoproteinämien die Serumspiegel der jeweiligen Lipoproteinfraktionen zu berücksichtigen. Bei der Festlegung krankheitsbestimmender Grenzwerte wurden auch hier epidemiologische Risikostudien zugrunde gelegt, welche belegen, dass ein erniedrigtes HDL-Cholesterin (< 35 mg/dl [0,9 mmol/l]) oder ein erhöhtes LDL-Cholesterin (> 150 mg/dl [3,9 mmol/l]) mit einem erhöhten Infarktrisiko auch bei „normalen“ (Gesamt)Cholesterinserumspiegeln einhergehen.

Einteilung der Dyslipoproteinämien Dyslipoproteinämien können nach unterschiedlichen Kriterien klassifiziert werden. Mit sich entwickelndem besseren Verständnis der genetischen Zusammenhänge gewinnt die Klassifizierung nach genetischen Syndromen an Bedeutung.

Deskriptive Klassifizierung nach der Höhe der Cholesterinund Triglyzeridwerte Nach den Cholesterin- und Triglyzeridserumwerten ( eingeteilt in: •

Hypercholesterinämie

Kasten) wird

•

Hypertriglyzeridämie

• kombinierte Hyperlipidämie (Erhöhung von Triglyzeriden und Cholesterin).

Überblick über die primären Dyslipoproteinämien Primäre Hypercholesterinämien • familiäre Hypercholesterinämie (ca. 10 % der Hypercholesterinämien) • polygene Hypercholesterinämie (ca. 80 % der Hypercholesterinämien) • familiäre ApoB-100 Defekte • familiäre kombinierte Hyperlipidämie • Leberlipasemangel (extrem selten, mit gleichzeitiger Hypertriglyzeridämie). Primäre Hypertriglyzeridämien • familiäre kombinierte Hyperlipidämie • familiäre Hypertriglyzeridämie • familiäre Dysbetalipoproteinämie • familiäre Chylomikronämie-Syndrome (familiärer Lipoproteinlipaseund Apoprotein-C-II-Mangel, beide sehr selten) Störungen mit Veränderungen einzelner Lipoproteinfraktionen • Lipoprotein (a)-Hyperlipoproteinämie • familiäre Hypo-α-Lipoproteinämie

Phänotypische Klassifizierung nach Frederickson Frederickson beobachtete bei seinen Studien der Dyslipoproteinämien verschiedene „Lipoproteinmuster“ in der Elektrophorese, welche er in 5 Phänotypen einteilte, Tab. 9.12. Mit Entwicklung einer genetischen Theorie der Dyslipoproteinämien ist die phänotypische Klassifizierung nur noch für wenige Fragestellungen relevant, da sich gezeigt hat, dass sich der Phänotyp eines Patienten im Lauf der Zeit ändern kann, ein bestimmter Phänotyp sowohl bei primären als auch sekundären Störungen auftreten kann, und ein und derselbe Phänotyp durch verschiedene genetische Defekte bedingt sein kann, und umgekehrt.

Einteilung nach genetischen Gesichtspunkten Dies ist die heute bevorzugte Klassifikation der primären Dyslipoproteinämien, obwohl noch längst nicht alle Defekte pathogenetisch erklärt sind ( Kasten).

Genetische Einteilung der Dyslipoproteinämien Primäre Dyslipoproteinämien Primäre Hypercholesterinämien Bei den Hypercholesterinämien sind vor allem die LDL erhöht. Man unterscheidet:

Tab. 9.12: Lipoproteinverteilung bei Fettstoffwechselstörungen im Serum nach Frederickson

• Polygene Hypercholesterinämie (ca. 80 % der primären Hypercholesterinämien): Etwa 60–70 % des Cholesterinspiegels eines Menschen sind genetisch determiniert. Damit haben fast alle Hypercholesterinämien eine genetische, wenn auch bisher noch undefinierte Komponente und werden in dem Sammelbecken der „polygenen Hypercholesterinämien“ geführt. Diese sind definiert als Cholesterinerhöhungen über der 95. Perzentile einer Bevölkerung, für die keine (mono-)genetische oder sekundäre Ursache zu finden sind. Eine scharfe Abgrenzung zu den sekundären Hypercholesterinämien ist nicht

möglich, zumal die Expression dieser Formen stark nahrungsmittelabhängig ist. Die Cholesterinwerte liegen meist zwischen 200 und 300 mg/dl (5,2–7,7 mmol/l), das LDL ist erhöht. Das Arterioskleroserisiko ist spiegelabhängig um das 2–3fache gesteigert. Entsprechend den Manifestationsfaktoren (Ernährung, Übergewicht, Alkohol) ist diese Form nicht selten mit Hypertriglyzeridämien kombiniert. • Familiäre (monogene) Hypercholesterinämie: Diese machen < 10 % der primären Hypercholesterinämien aus. Sie sind autosomal-dominant vererbt, meist heterozygot, sehr selten homozygot. Die Erkrankung ist auf einen Defekt des LDL-Rezeptors mit eingeschränkter Rezeptorzahl (< 50 % der Norm) zurückzuführen. Die LDL im Serum sind deshalb in etwa verdoppelt. Die heterozygote Form (Häufigkeit 1: 500, durchschnittliche Cholesterinspiegel um 370 mg/dl [9,6 mmol/l]) ist für ca. 5 % der Herzinfarkte bei unter 60-Jährigen verantwortlich. Bei homozygoten Formen kommt es zur extremen LDL-Erhöhung mit Xanthomen und frühzeitigem Herzinfarkt. Der defekte LDL-Rezeptor kann in Speziallabors nachgewiesen werden. • Familiäre ApoB-100 Defekte: Diese sind relativ häufig (1: 500) und resultieren aus der Substitution einer einzelnen Aminosäure im ApoB100, was zu einer unzureichenden Aufnahme von LDL durch den LDLRezeptor führt. Klinisch sind die ApoB-100-Defekte nicht von der familiären Hypercholesterinämie zu unterscheiden. • Familiäre kombinierte Hyperlipidämie: autosomal-dominante, relativ häufige (1: 300) Fettstoffwechselstörung, welche sowohl zur Hypertriglyzeridämie als auch zur Hypercholesterinämie führen kann (1/3 manifestieren sich als reine Hypercholesterinämie, 1/3 als reine Hypertriglyzeridämie und 1/3 als Mischform). Im Serum sind LDL und/oder VLDL erhöht. Diese Form der Stoffwechselstörung wird häufig im Rahmen des metabolischen Syndroms gesehen. Der genetische Defekt ist unbekannt.

Primäre Hypertriglyzeridämien Diese machen wahrscheinlich weniger als die Hälfte der Hypertriglyzeridämien aus. Wegen der starken Abhängigkeit der Serumtriglyzeride von „sekundären“ Faktoren wie Ernährung ist es allerdings wie bei den Hypercholesterinämien nur schwer möglich, primäre (d. h. genetisch veranlagte) von den sekundären (z.B. ernährungsbedingten) Formen zu trennen. Bei den Hypertriglyzeridämien sind vor allem Chylomikronen, VLDL und deren Intermediärformen erhöht. Die meisten Formen der primären Hypertriglyzeridämien scheinen durch eine VLDL-Überproduktion bedingt zu

sein. Man unterscheidet: • Familiäre kombinierte Hyperlipidämie: Diese häufig im Rahmen des metabolischen Syndroms beobachtete Fettstoffwechselstörung geht in 2/3 der Fälle mit einer Triglyzeriderhöhung einher (s.o.). • Familiäre Hypertriglyzeridämie: autosomal-dominant vererbt, ebenfalls oft im Rahmen eines metabolischen Syndroms gesehen. Häufigkeit 1: 500 (25 % der gesamten Hypertriglyzeridämien). • Familiäre Dysbetalipoproteinämie (nach der in der Elektrophorese beobachteten breiten β-Bande benannt; die in der β-Bande laufenden Lipoproteine enthalten die Chylomikronen-remnants und VLDL-Vorstufen): Zugrunde liegt eine Mutation am Apolipoprotein E, wodurch Chylomikronen-remnants und intermediäre VLDL-Formen nicht mehr von den hepatischen Rezeptoren erkannt werden und sich Triglyzeride im Serum anhäufen. Obwohl eine homozygote Veränderung am in Frage stehenden ApoE in 1–2 % der Bevölkerung gesehen wird, kommt es nur selten (1: 1000) zur Hyperlipidämie, z.B. beim gleichzeitigen Vorliegen einer Hypothyreose oder einer familiären Hypertriglyzeridämie. Extrem selten und oft schon im Kindesalter tödlich sind Störungen mit hauptsächlicher Akkumulation der Chylomikronen: familiärer Lipoproteinlipase- oder Apolipoprotein-C-II-Mangel.

Störungen mit Veränderungen einzelner LipoproteinFraktionen • Lipoprotein (a)-Hyperlipoproteinämie: hier wird eine Erhöhung des Lp (a) über 30 mg/dl gefunden (bei 20 % der Mitteleuropäer). Das physiologisch in der LDL-Gruppe vorkommende Lipoprotein (a) wirkt atherogen. 2/3 aller KHK-Patienten haben erhöhte Lp(a)-Werte. Im Alter von > 70 Jahren sind Lp (a)-Erhöhungen dagegen selten. Der Erbgang ist bisher unbekannt. • familiäre Hypoalphalipoproteinämie (nach der in der Elektrophorese beobachteten schmalen α-Bande benannt; die α-Bande enthält die HDL): Dieser mit einer HDL-Erniedrigung (< 35 mg/dl [0,9 mmol/l]) einhergehende Defekt ist häufig und bedingt ein hohes Arterioskleroserisiko (5 % der Bevölkerung und jeder zweite KHK-Patient haben ein erniedrigtes HDL). Die Vererbung ist autosomal-dominant. Daneben sind sehr seltene genetische Syndrome mit extrem niedrigen HDL-Werten bekannt, z.B. Tangier-Krankheit, familiärer ApoA-I-Mangel oder Lecithin:Cholesterol-Acyltransferase-Mangel.

Sekundäre Lipoproteinstoffwechselstörung Wegen der teilweise fließenden Übergänge zwischen primären und sekundären Störungen ist ihr Anteil an den Fettstoffwechselstörungen schwer zu schätzen; grob werden sie auf 20–40 % geschätzt ( Tab. 9.13 und Kasten).

Einflüsse der Ernährung Eine an Cholesterin und/oder gesättigten Fettsäuren reiche Ernährung erhöht das Gesamtcholesterin und das LDL, indem sie die Aktivität der hepatischen LDL-Rezeptoren unterdrücken. Wenn die gesättigten Fettsäuren in der Nahrung reduziert werden, sinkt das Gesamtcholesterin, aber auch das HDL. Auch exzessiver Koffeingenuss führt zur Cholesterinerhöhung. Eine überkalorische Ernährung feuert die hepatische VLDL-Produktion an, was sowohl zur Hypertriglyzidämie als auch zu einem LDL Anstieg führt, besonders wenn die LDL-Rezeptoraktivität unterdrückt ist. Die Blutfette, vor allem die Triglyzeride können kurzzeitig nach Nahrungsaufnahme und Alkoholgenuss erhöht sein („physiologische Form“ der Hyperlipidämie).

Tab. 9.13: sekundäre Lipidstörungen

Krankheitsbilder mit Hypertriglyzeridämie und/oder Hypercholesterinämie Die hauptsächlichen Krankheitsbilder mit sekundär begleitender Dyslipoproteinämie sind Adipositas, Diabetes mellitus und Alkoholkonsum. Daneben können Krankheiten wie Hypothyreose, M. Cushing, nephrotisches Syndrom, Cholestase sowie bestimmte Medikamente (Thiazide, Östrogene, Glukokortikoide, Isotretinoin sowie bestimmte β-Blocker) die Triglyzeride und/oder das Gesamtcholesterin erhöhen. Die Insulinresistenz bei Typ-2-Diabetes vermindert zum einen die Aktivität der Lipoproteinlipasen im Blut und stimuliert außerdem die hepatische VLDL-Produktion ( 9.1.4). Bei Cholestase mit „Rückstau“ von Galle in das Blut wird ein pathologisches LDL-Lipoprotein gebildet (LP-X), welches für extrem hohe Cholesterinwerte verantwortlich ist.

Sekundäre Ursachen von Lipidstörungen • Hypercholesterinämie: Ernährung, Cholestase, nephrotisches Syndrom, Hypothyreose, Medikamente (z.B. Thiazide) • Hypertriglyzeridämie: Alkohol, schlecht eingestellter Diabetes mellitus, Adipositas, Gammopathie.

Klinik und Folgekrankheiten Hypercholesterinämie Die Hypercholesterinämie (ebenso wie die HDL-Erniedrigung) ist meist klinisch „stumm“ und wird bei Routine- oder Screening-Laboruntersuchungen entdeckt. Sie kann sich jedoch auch durch folgende Zeichen manifestieren:

Abb. 9.35:

Risikofaktor Hypercholesterinämie: 4,6 % der Gesamtbevölkerung haben einen Cholesterinwert über 300 mg/dl (7,8 mmol/l). Von allen Herzinfarktpatienten haben 28 % derart erhöhte Werte. [A400] • Arteriosklerose mit Folgekrankheiten: Frühe atherosklerotische Veränderungen korrelieren sowohl mit dem Gesamt-Cholesterinspiegel als auch dem LDL-Cholesterin. Die Hypercholesterinämie ist somit eine der „Vorgängerkrankheiten“ von KHK, Herzinfarkt, pAVK und zerebrovaskulärem Insult. Zur Pathogenese der Atherosklerose 2.3.1. Als grobe Regel steigert jede Erhöhung des LDL-Cholesterins um 10 mg/dl (0,25 mmol/l) das KHK-Risiko um 10 %, Abb. 9.35. • Xanthome (selten): histologisch sind dies cholesterin- und phospholipidbeladene Schaumzellen. Folgende Formen treten auf: planare (flach erhabene) Xanthome, Abb. 9.36, z.B. in den Zwischenfingerfalten, Achilles- und Fingerstrecksehnenxanthome sowie Augenlidxanthelasmen (gelbliche unregelmäßige Einlagerungen). • Arcus lipoides corneae (selten): schmaler, grauweißer, vom Hornhautlimbus abgesetzter Trübungsring der Kornea ( Abb. 9.37).

Xanthelasmen und Arcus lipoides corneae sind nicht nur selten, sondern auch unspezifisch: sie kommen in 50 % auch bei normolipämischen Patienten vor.

Hypertriglyzeridämie Unmittelbare Effekte der Hypertriglyzeridämie werden nur bei massiv erhöhten Werten, wie sie etwa bei bestimmten genetischen Fettstoffwechselsstörungen vorliegen, gesehen, z.B.:

Abb. 9.36:

Planare und tendinöse Xanthome bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. [E179–168]

Abb. 9.37:

Arcus lipoides corneae bei heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie. [E179–168] •

rezidivierende Pankreatitis: Auf bisher ungeklärtem Wege kommt es

durch Triglyzeride zur frühzeitigen intrapankreatischen Aktivierung der proteolytischen Enzyme. • eruptive Xanthome: rot-gelbe Papeln, besonders auf den Pobacken (erst bei Triglyzeridspiegeln > 1000 mg/dl [11,5 mmol/l]) • Lipaemia retinalis: sahnefarbene Blutgefäße im Augenhintergrund (bei Triglyzeridspiegeln > 2000 mg/dl [23,0 mmol/l]) •

Fettleber: unspezifisch und selten stark ausgeprägt. Die Hypertriglyzeridämie ist wahrscheinlich kein eigenständiger Risikofaktor für die Arteriosklero se. Sie kann jedoch eine Erniedrigung der HDL- Fraktion bedingen und dadurch indirekt atherogen wirken.

Diagnostisches Vorgehen Während zu Screeningzwecken ein Minimalprogramm (Bestimmung des Gesamtcholesterins und des HDL, s. u.) ausreicht, kommt bei den meisten anderen Fragestellungen ein vollständiger „Lipidstatus“ zum Einsatz; er besteht aus der Bestimmung des Gesamtcholesterins und der Triglyzeride sowie des HDL-Cholesterins; das LDL kann dann aus diesen Werten berechnet werden ( Kasten). Da diese Werte zum Teil nahrungsabhängig sind, sollte der Patient vor Blutabnahme mindestens 14 Stunden lang nüchtern gewesen sein. Zusätzlich kann die Bestimmung des Quotienten Gesamtcholesterin/HDLCholesterin zur Risikoabschätzung und Therapiebeurteilung bei Hypercholesterinämie hilfreich sein: je kleiner der Wert, desto günstiger für den Patienten. Günstig sind Werte um 4 oder kleiner, atherogen sind Werte > 4,5. Weitere Untersuchungen (nur bei speziellen Fragestellungen, z.B. V. a. monogene Fettstoffwechselstörung): Lipidelektrophorese (zur Einteilung nach Frederickson), LDL-Rezeptor- oder Apolipoproteinbestimmung, Familienuntersuchung.

Berechnung der Blutfettwerte Im Labor sind Triglyzeride, Gesamtcholesterin sowie HDL-Cholesterin leicht zu bestimmen. Die Bestimmung der LDL- sowie VLDL-Fraktionen dagegen ist aufwändig, kann aber mithilfe folgender Überlegungen einfach berechnet werden: • Da im Nüchternserum alles Cholesterin auf die 3 Lipoproteinfraktionen LDL, HDL und VLDL verteilt ist, ergibt sich das

Gesamtcholesterin aus: LDL + HDL + VLDL. • Da VLDL im Schnitt 5-mal mehr Triglyzeride als Cholesterin transportieren, kann das VLDL-Cholesterin durch die Formel VLDLCholesterin = Triglyzeride/5 berechnet werden. • Die LDL-Konzentration ergibt sich dann nach der sog. Friedewaldformel: LDL-Cholesterin = Gesamtcholesterin – HDL-Cholesterin – Triglyzeride/5. Diese Formel ist aber nur bei Triglyzeridwerten bis 400 mg/dl anwendbar. Da Triglyzeridmessungen sowie HDL-Messungen im Tagesverlauf und durch Laborfehler zum Teil deutlich schwanken, sollten möglichst 2 voneinander unabhängige Messungen durchgeführt werden und der errechnete LDL-Wert gemittelt werden. Liegt eine Diskrepanz von > 10 % vor, sollte die Messung wiederholt werden.

Screening-Empfehlungen Jeder Erwachsene sollte ab dem 35. Lj. auf das Vorliegen einer Dyslipoproteinämie gescreent werden. Liegt der Gesamt-Cholesterinwert < 200 mg/dl (5,2 mmol/l), sollte das Screening alle 5 Jahre wiederholt werden. Liegt es > 200 mg/dl (5,2 mmol/l), sollte ein vollständiger Lipidstatus erhoben werden. Zusätzlich sollten alle Patienten mit Risikofaktoren (Hypertonus, Nikotinabusus, Diabetes mellitus, Adipositas, positive Familienanamnese mit Gefäßerkrankungen) auf das Vorliegen einer Dyslipoproteinämie untersucht werden.

Therapie In großen Interventionsstudien konnte belegt werden, dass eine 1 %ige Reduktion des LDL-Cholesterins das Herzinfarktrisiko um 2 % vermindert. Auch konnte arteriographisch nachgewiesen werden, dass sich durch Dyslipoproteinämien bedingte atherosklerotische Veränderungen im Rahmen der Therapie teilweise zurückbilden können. Auf diesen ermutigenden Zusammenhängen beruhen die derzeitigen Therapieempfehlungen. Die Therapieziele sind von Patient zu Patient unterschiedlich und richten sich nach den jeweils begleitenden Risikofaktoren für Gefäßerkrankungen ( Tab. 9.14). Sie ist unabhängig davon, ob klinische Manifestationen vorliegen oder nicht. Die Therapie stützt sich dabei auf 3 Pfeiler: •

Ausschalten begleitender Risikofaktoren

•

Lebensstiländerungen: Diät, Bewegung

•

Medikamente.

Bevor eine lipidsenkende Therapie begonnen wird, sollten stets modifizierbare, andere Ursachen einer Dyslipoproteinämie ausgeschlossen werden: Diabetes, Hypothyreose, cholestatische Lebererkrankungen, chronisches Nierenversagen. Unabhängig von der Höhe der Lipidwerte steht die Beratung bezüglich der Risikofaktoren an erster Stelle. Hier muss der Patient geduldig für die Änderungen seiner krank machenden Lebensgewohnheiten (Rauchen, Bewegungsmangel, Übergewicht, fettreiche Ernährung) motiviert werden. Die Reduktion der Risikofaktoren ist zwar schwierig, der medikamentösen Therapie jedoch bei weitem überlegen (Sutton's law, 5.6.1). Von allen Interventionen ist das Ausschalten der Risikofaktoren die effektivste Strategie, um die Folgekrankheiten der Dyslipoproteinämie zu verhindern.

Tab. 9.14: Therapieziel in Abhängigkeit des Risikoprofils *

Risikofaktoren niedriges HDL ( 400 mg/dl, da die Triglyzeride bei Gabe von Ionenaustauschern noch ansteigen können. Wechselwirkungen

Ionenaustauscher absorbieren auch fettlösliche Vitamine und Medikamente. Diese müssen daher 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach dem Ionenaustauscher eingenommen werden. Klinische Anwendung Erprobte und generell sichere Medikamentenklasse. Gute Wahl für motivierte Patienten (die Einnahme der Suspension ist „gewöhnungsbedürftig“) mit milder Hypercholesterinämie. HMG-CoA-Reduktase-Hemmer („Statine“) Wirkstoffe • Lovastatin (Mevinacor®) • Simvastatin (z.B. Denan®) • andere: Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin. Wirkmechanismus Hemmung der intrazellulären Cholesterinsynthese durch kompetitive Hemmung des Hydroxymethylglutaryl Coenzym A, dem geschwindigkeitslimitierenden Enzym der hepatischen Cholesterinbiosynthese. Durch Abfall des intrazellulären Cholesterins steigen die LDL-Rezeptoren an den Hepatozyten an. Nebenwirkungen Blähungen, Diarrhoe, Übelkeit, Kopfschmerzen, passagerer Transaminasenanstieg, Myalgien mit CK-Anstieg. Kontraindikationen Lebererkrankungen, Myopathie, Kinder, Schwangerschaft, Stillzeit. Klinische Anwendung Gut verträgliche und wegen 1 × täglicher abendlicher Dosierung leicht einzunehmende Substanzgruppe, deren lebensverlängernder Effekt durch zuverlässige Studien belegt ist. Die Leberwerte sollten unter Therapie regelmäßig überwacht werden. Bei allen Patienten mit KHK angezeigt. Fibrinsäurederivate Wirkstoffe • Bezafibrat (z.B. Cedur®)

• Phenofibrat (z.B. Lipanthyl®) • Gemfibrozil (z.B. Gevilon®). Wirkmechanismus Förderung der Lipoproteinlipase-Aktivität, hierdurch wird insbesondere die VLDL-Fraktion gesenkt. Man erreicht eine Triglyzerid-Senkung bis 50 %, eine LDL-Senkung um 10 % und einen HDL-Anstieg bis 30 %. Nebenwirkungen Gastrointestinale Störungen, CK-Erhöhungen, Transaminasenanstieg, allergische Reaktionen, Gallensteinbildung, Thrombosen. Klinische Anwendung Entsprechend des Wirkmechanismus vor allem bei Hypertriglyzeridämie sinnvoll, bei isolierter Hypercholesterinämie nicht als Monotherapie geeignet. Bei Kombinationstherapie oft wirksame Medikamentenklasse. Nikotinsäurederivate Wirkstoffe • Nikotinsäure (z.B. Niconacid®) • Acipimox (z.B. Olbemox®) • Pyridylmethanol (z.B. Ronicol®). Wirkmechanismus Reduktion der VLDL-Synthese und damit Senkung des Cholesterins (bis 20 %) und der Triglyzeride. Von allen Lipidsenkern wird in dieser Klasse der größte HDL-Anstieg gesehen. Einziger Lipidsenker, der Lp(a)-Spiegel senkt. Nebenwirkungen In bis zu 80 % der Fälle Flush, Urtikaria, Harnsäureanstieg, Verschlechterung der Glukosetoleranz, abdominelle Symptome, Transaminasenanstieg. Klinische Anwendung Relativ billig, Wirksamkeit bei Patienten mit KHK nachgewiesen, vorteilhafter Effekt auf HDL. Wegen der häufigen Nebenwirkungen eher zur Kombinationstherapie verwendet, z.B. bei unzureichendem Erfolg

einer Monotherapie mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern. Häufig kann der Triglyzeridspiegel schon durch Gewichtsreduktion und Alkoholkarenz normalisiert werden.

Bewegung Diese ist fast nur bei der Hypertriglyzeridämie spiegelsenkend und kann dort sogar als alleinige Therapie ausreichen. Regelmäßige Bewegung sollte dennoch bei allen Dyslipoproteinämien empfohlen werden, da hierdurch die Begleitrisiken oft entscheidend gemindert werden. Auch kann durch Bewegung der HDL-Spiegel angehoben werden.

Medikamentöse Therapie Diese ist erst indiziert, wenn die Diät nach 3–6 Monaten keine Besserung der Blutwerte erbringt und weitere Risikofaktoren vorliegen. Zu den eingesetzten Medikamenten Pharma-Info. Die Therapie wird zunächst mit einem Einzelpräparat begonnen. Erst wenn dies erfolglos ist (was in der Regel nach 1–2 Monaten festgestellt werden kann), wird eine Kombinationstherapie begonnen. Da mit der Wahl eines bestimmten Lipidsenkers eine meist jahre- bis jahrzehntelange Therapie eingeleitet wird, kommt der individuellen Auswahl und der Berücksichtigung selbst „unerheblicher“ Nebenwirkungen eine entscheidende Bedeutung zu, weil selbst minimale Nebenwirkungen langfristig die Compliance senken. Der Einsatz von Lipidsenkern im Rahmen der Primärprävention (d. h. bei gesunden Menschen mit erhöhten Blutfetten) ist teilweise umstritten und vom Gesundheitswesen nicht zu finanzieren ( S. 19). Gegenwärtig wird sie nur bei autosomal-dominanten Fettstoffwechselstörungen empfohlen. Obwohl einzelne „Lipidsenker“ im Lehrbuch betrachtet hocheffektiv erscheinen, konnte nur für die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Statine) ein lebensverlängernder Effekt bei der Primärprävention nachgewiesen werden, von dem allerdings fast ausschließlich Männer mittleren Alters profitieren. Liegt bereits eine kardiovaskuläre Krankheit vor, so sind positive Auswirkungen auf die Mortalität sowohl für die HMG-CoA-ReduktaseHemmer als auch die Nikotinsäurederivate klar erwiesen.

Weitere Überlegungen • Östrogensubstitution: Bei den meisten Frauen hat die Östrogensubstitution kaum einen Effekt auf Triglyzeride und

Gesamtcholesterol, kann aber HDL erhöhen. Der anfänglich berichtete positive Effekt der postmenopausalen Östrogensubstitution auf die durch KHK bedingte Morbidität und Mortalität hat sich jedoch nicht bestätigt (vgl. 8.5.6). • Alle Patienten, deren kardiovaskuläres Risiko als hoch genug eingeschätzt wird, um eine medikamentöse lipidsenkende Therapie zu beginnen, sollten gleichzeitig auf eine niedrig dosierte Acetylsalicylsäure-Therapie gesetzt werden, die für die Verhinderung kardiovaskulärer Folgekrankheiten wahrscheinlich mindestens genauso effektiv ist.

Hyperurikämie und Gicht Im klinischen Sprachgebrauch werden unterschieden: • Hyperurikämie: definiert als Harnsäurespiegel von > 6,4 mg/dl (380 μmol/l). Praktisch kommen bei Werten zwischen 6,5 und 7 mg/dl (386–416 μmol/l) nur in weniger als 2 %, bei Werten um 8 mg/dl (475 μmol/l) aber bis zu 40 % Gichtanfälle vor. Die Hyperurikämie ist ein Teil des metabolischen Syndroms ( 9.1.4), sie stellt mit einer Prävalenz von 20–25 % die häufigste Stoffwechselstörung der Überflussgesellschaft dar. • Manifeste Gicht: Uratausfälle im Gewebe (Gelenke, Tophi, Niere). Die Gicht tritt bei etwa 1 % der Bevölkerung auf. Der Manifestationsgipfel liegt bei 40–60 Jahren. M: F = ∼ 10: 1. Bei Frauen manifestiert sich die Gicht wegen der urikosurischen Wirkung der Östrogene praktisch nur nach der Menopause.

Klinische Manifestationen der Hyperurikämie Akuter Gichtanfall Dies ist eine dramatische, jedoch selbst-limitierende Exazerbation der Gicht und wird durch akut den Harnsäurespiegel oder die Harnsäurelöslichkeit beeinflussende Ereignisse ausgelöst, z.B. opulente Mahlzeiten, Alkoholgenuss, Gewebetrauma, chirurgische Eingriffe oder Medikamenteneinnahme (z.B. Saluretika). Klinisch besteht initial in 2/3 der Fälle eine oft nächtliche, sehr schmerzhafte Monarthritis, davon 90 % an der unteren Extremität, vornehmlich am Zehengrundgelenk (Podagra), aber auch am Daumengrundgelenk (Chiragra). Im Alter kommen jedoch auch polyarthritische Anfälle vor. Die akute Gelenkgicht zeigt die lokalen Zeichen der Entzündung: Rötung,

Schwellung und einen ausgeprägten Berührungsschmerz (Bettdecke wird nicht ertragen). Sie kann wegen der Zytokinproduktion auch mit systemischen Erscheinungen (Fieber) einhergehen. Im Labor findet sich eine Leukozytose sowie andere Zeichen der „Akutphase“-Reaktion (erhöhte BSG, CRP, α2-Globulin). Die Harnsäure ist meist, jedoch nicht immer erhöht. Die Wahrscheinlichkeit, einen Gichtanfall zu erleiden, korreliert mit dem Harnsäure-Serumspiegel. Die Serum-Harnsäure kann im Anfall jedoch auch normal sein.

Chronische Manifestationen der Gicht Kristallarthropathie und Tophi Mononatriumuratablagerungen in Knochen, Knorpel, Synovia und Sehnen lösen eine lokale Entzündungsreaktion aus, die zum einen das betroffene Gewebe schädigen, zum anderen fibrotische Reaktionen auslösen kann mit nachfolgender Bildung von Bindegewebsknoten (Tophi). Die chronische Schädigung des Gelenkes wird als Kristallarthropathie bezeichnet ( 12.9.1). An der Haut sind die Tophi als kleine, nicht-verschiebliche, schmerzlose harte Knoten zu fühlen. Sie können jedoch in praktisch jedem Organ außer dem ZNS auftreten und spiegeln in etwa Dauer und Schweregrad einer Gicht wider. • Weichteiltophi kommen vor allem am ulnaren Unterarm, an der Ohrmuschel, der Achillessehne sowie an Druckstellen (z.B. Ferse, Olekranon) vor. Durch druckbedingte Ulzeration können an diesen Stellen „breiartige“ Uratkristalle freigesetzt werden. • Knochentophi zeigen sich im Röntgenbild als Usur (gelenknaher Knochendefekt) und kommen in praktisch allen Knochen vor. Betreffen sie das Gelenk, können sie zur destruktiven Arthropathie beitragen.

Gichtnephropathie Entsprechend der in der Niere stattfindenden Uratausscheidung ist dieses Organ neben dem Bewegungsapparat der zweite hauptsächliche Schädigungsort. Die Gichtnephropathie tritt in zwei Formen auf: • Uratnephrolithiasis (bei 10–25 % der Gichtpatienten): Voraussetzungen sind eine hohe Uratausscheidung, saurer Urin oder

Substanzen, die die Löslichkeit der Harnsäure herabsetzen (z.B. Ascorbinsäure). Obwohl über 80 % der entstehenden Steine reine Uratsteine sind, können auch gemischte Kalziumoxalat oder phosphatsteine mit nur geringem Uratanteil entstehen. Jeder Harnsäure enthaltende Nierenstein ist auf Gicht verdächtig. Reine Uratsteine sind röntgendurchlässig. • Uratnephropathie: Diese entsteht nur bei sehr hohen SerumUratspiegeln und wird deshalb vor allem bei akuter Überproduktion (z.B. bei Tumor-Lyse-Syndrom, 11.5.4) gesehen. Bei der Uratnephropathie kommt es zu: – Uratablagerungen im Lumen der Tubuli („obstruktive“ Nephropathie) mit oft dramatischem Verlauf: Oligurie, Anurie, Erbrechen – interstitiellen Uratablagerungen mit milder Proteinurie und meist geringgradiger Niereninsuffizienz (insgesamt sehr selten).

Verlauf der Gichtkrankheit Die Gicht verläuft in Stadien. Nach einem langen asymptomatischen Vorstadium, währenddessen sich entsprechende Gewebespiegel aufbauen, kommt es zum ersten manifesten Anfall. Diesem folgen fast regelhaft durch asymptomatische Perioden getrennte Rezidive. Diese Phase geht schließlich in die chronische Gicht über. Auch diese kann mit akuten Exazerbationen einhergehen ( Kasten).

Typischer Verlauf der Gichtkrankheit I asymptomatische Hyperurikämie (Prä-Gicht): Dauer durchschnittlich 20–30 Jahre II manifeste Gicht mit Gichtarthritis (akuter Gichtanfall) oder Nephrolithiasis III asymptomatisches Stadium: Dieses kann bis zu 10 Jahren dauern. Häufig kommt es jedoch schon im 1. Jahr zum Rezidiv (60 % der Gichtpatienten), nur 7 % bleiben ohne Rezidive. IV chronische Gicht: Diese tritt meist nach 5–15 Jahren erhöhter Harnsäurespiegel auf, klinisch imponieren Tophi, polyartikuläre Gelenksveränderungen sowie Nephropathie. Bei 20-30% verläuft die Erkrankung als primär chronische Gicht ohne Stadium I-III.

Der Krankheitsverlaufkorreliert mit dem Gewebespiegel der Harnsäure und der jeweiligen entzündlichen Wirtsreaktion. Die SerumHarnsäurespiegel sind zwar meist erhöht, können jedoch während aller Stadien auch normal sein.

Pathogenese Harnsäure ist das Endprodukt des Purinstoffwechsels, d. h. entsteht aus dem endogenen Abbau der Nukleotidbasen Adenin und Guanin sowie aus den über die Nahrung aufgenommenen Purinen, Abb. 9.38. Pro Tag fallen aus exogener Zufuhr und endogener Synthese 350 mg Harnsäure an, die zu 2/3 über die Niere und zu 1/3 über den Stuhl ausgeschieden werden. Bei positiver Harnsäurebilanz steigen die Harnsäurespiegel im Plasma und anderen extrazellulären Flüssigkeiten an. Wird die Löslichkeitsgrenze von 6,4 mg/dl (380 μmol/l) überschritten, kommt es zu folgenden Prozessen: • Chronische Ablagerungen bei jahrelanger positiver Harnsäurebilanz: Tophi in Weichteilen und Knochen, Uratnephrolithiasis, Uratnephropathie. Obwohl die Gicht häufig assoziiert mit anderen atherogenen Risikofaktoren vorkommt, hat sie selbst kein atherogenes Potential. • Akuter Gichtanfall: Steigt die Uratkonzentration in der Gelenkflüssigkeit plötzlich an oder sinkt die Löslichkeitsschwelle für Urate z.B. durch einen Temperatur- oder pH-Abfall, bilden sich Mikrokristalle. Diese wiederum werden phagozytiert, was nach Untergang der Leukozyten zur Freisetzung lysosomaler Entzündungsmediatoren führt mit der Folge der Synovitis ( 12.6). Durch die Freisetzung lysosomaler und anderer Enzyme kann auch der Knochen geschädigt werden (Gelenkdestruktion).

Abb. 9.38:

Purinstoffwechsel und Angriffsorte der Gichttherapeutika. [L157]

Ätiologie Wie bei den meisten Stoffwechselstörungen unterscheidet man auch bei der Gicht eine primäre, genetisch determinierte und eine sekundäre, im Rahmen anderer Krankheiten auftretende Form. Die primäre Gicht manifestiert sich nur beim Vorliegen zusätzlicher exogener Realisationsfaktoren.

Primäre (familiäre) Hyperurikämie 95 % der Hyperurikämien. Sie ist entweder durch mangelnde

Harnsäureausscheidung (in 99 % der Fälle) oder durch Harnsäureüberproduktion (1 %) bedingt: • polygenetisch bedingte Verminderung der renalen tubulären Harnsäuresekretion: Überschreitet der alimentäre Harnsäureanfall die eingeschränkte Eliminationskapazität der Niere, so kommt es zum Harnsäurerückstau. Die bei vernünftiger Ernährung anfallenden Harnsäuremengen werden jedoch auch bei genetischer Prädisposition zur Hyperurikämie bewältigt. Die primäre Hyperurikämie ist damit größtenteils eine genetisch veranlagte Erkrankung bei Fehlernährung (Kasten). • genetische Defekte mit Überproduktion von Harnsäure: z.B. das xchromosomal-rezessive Lesch-Nyhan-Syndrom (primäre kindliche Gicht mit Entwicklungsstörungen und choreo-athetotischen ZNS-Erscheinungen) oder Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferasemangel (extrem selten).

Harnsäureerhöhende Ernährung • Überernährung: Dieser wohl wichtigste Manifestationsfaktor stellt gleichzeitig das Verbindungsglied zu vielen mit der Gicht einhergehenden Begleiterkrankungen dar, insbesondere denen des metabolischen Syndroms ( Kasten S. 815). Tatsächlich wird die Gicht in über einem Drittel der Fälle von Fettstoffwechselstörungen, Fettleber, Adipositas, Hypertonus sowie Insulinresistenz begleitet. • Purinreiche Kost: z.B. Fleisch, Innereien • Alkohol: führt zur Ansäuerung der ECR-Flüssigkeit; hierdurch wird die Harnsäureausscheidung in der Niere behindert.

Sekundäre Hyperurikämie Diese kann durch zwei Mechanismen ausgelöst werden: • vermehrter Harnsäureanfall bei Zelluntergang: myelo- oder lymphoproliferative Erkrankungen; hämolytische Anämie; Tumor-LyseSyndrom bei Zytostatikatherapie; Strahlentherapie; Psoriasis. Unter Zytostatikatherapie kann es zum akuten Nierenversagen durch Verstopfung der Nierentubuli mit Harnsäurekristallen kommen: „obstruktive“ Uratnephropathie. • reduzierte renale Harnsäureelimination: kompensierte Niereninsuffizienz, Medikamente (z.B. Diuretika, Cyclosporin, Ethambutol), Ketose (Fasten, fettreiche Diät, dekompensierter Diabetes mellitus), Intoxikationen (CO, Blei), endokrine Erkrankungen (Nebenschilddrüsenfunktionsstörungen, Hypothyreose, Akromegalie),

Laktatazidose, Alkohol. Auch bei intravaskulärem Volumenmangel (z.B. bei Dehydratation, Diabetes insipidus oder Therapie mit Diuretika) steigen die Harnsäurespiegel an, da die Harnsäurereabsorption mit der Natriumreabsorption gekoppelt ist, welche bei Volumenmangel aufgrund des hohen Aldosteronspiegels erhöht ist.

Pharma-Info: Gichttherapeutika Allopurinol (z.B. Zyloric®) Wirkmechanismus Hemmung der Xanthinoxidase und damit des Purinabbaus (Urikostatikum). Indikation Mittel der Wahl zur Dauertherapie der Gicht. Nebenwirkungen Gastrointestinale Symptome, Transaminasenanstieg, Leukopenien, selten toxisch-allergische Reaktionen mit Vaskulitis, Dermatitis und Nierenversagen. Wechselwirkung: hemmt u. a. den Abbau von Azathioprin und Theophyllin. Klinische Anwendung Allopurinol sollte erst 1–2 Wochen nach einem akuten Gichtanfall gegeben werden, da es einen Gichtanfall verschlimmern kann. Bei Beginn der prophylaktischen Therapie sollte die Dosis umso geringer sein, je höher der Harnsäurespiegel ist, damit kein Gichtanfall ausgelöst wird. Urikosurika Wirkstoffe • Benzbromaron (z.B. Uricovac®) • Probenecid (z.B. Benemid®). Wirkmechanismus Hemmung der tubulären Rückresorption; Voraussetzung ist eine normale Nierenfunktion.

Nebenwirkungen Gastrointestinale Störungen, Kopfschmerzen, Exantheme, Urtikaria, Kristallurie. Es besteht die Gefahr der Harnsäuresteinbildung (Prävention: ausreichende Trinkmenge, evtl. Harnalkalisierung zur Verbesserung der Löslichkeit, einschleichende Dosierung). Wechselwirkung: ASS vermindert die Wirkung der Urikosurika. Ureolytikum: Uratoxidase-Enzym (Rasburicase, Fasturtec®) Wirkmechanismus Überführt Harnsäure durch Oxidation in das gut wasserlösliche Allantoin und verhindert so das akute Nierenversagen beim Tumorlyse-Syndrom. Nebenwirkungen Fieber, Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, allergische Reaktionen. Colchizin (z.B. Colchicum Dispert®) Wirkmechanismus Hemmung der Mitose und der Phagozytoseaktivität der Leukozyten, wodurch die Freisetzung der lysosomalen Entzündungsmediatoren gehemmt wird. Indikation Das Medikament hat keinen Einfluss auf den Harnsäurespiegel und ist damit nur zur Coupierung des Gichtanfalls geeignet. Nebenwirkungen Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Diarrhoe bis zur hämorrhagischen Gastroenteritis (Mitosehemmung beeinträchtigt die sich schnell erneuernde Darmschleimhaut). Bei toxischen Dosen Nierenschädigung, aufsteigende Paralyse bis Atemlähmung, bei chronischer Gabe Knochenmarksdepression, Haarausfall. Kontraindikation: Schwangerschaft.

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnostik ist meist nicht schwierig und stützt sich fast ausschließlich auf Anamnese (Risikofaktoren, Symptome) und körperlichen Befund. Die Serum-Harnsäure ist in der Regel erhöht.

Bestehen Zweifel an der Diagnose (z.B.bei normalen Harnsäurespiegeln), so spricht eine dramatische Besserung eines angenommenen Gichtanfalls auf die Gabe von Colchizin für das Vorliegen einer Gicht. In seltenen Fällen ist die Untersuchung der Synovialflüssigkeit angezeigt und zeigt im polarisierten Licht als pathognomonischen Befund Leukozyten, die mit nadelförmigen Uratkristallen beladen sind.

Therapie Ziel der Therapie ist Anfallsfreiheit sowie Verhinderung von Nierenschäden und Gelenkschäden durch Senkung des Harnsäurespiegels.

Prophylaktische Therapie bei Hyperurikämie Die meisten Patienten mit milder asymptomatischer Hyperurikämie (< 7 mg/dl [416 μmol/l]) entwickeln keine Gicht und sollten erst behandelt werden, wenn eine Arthritis auftritt. Bei höheren Serumspiegeln kommt es jedoch gehäuft zur urikämischen Nephrotoxizität (Nephrolithiasis), sodass diese Patienten selbst im Stadium der asymptomatischen Hyperurikämie bereits prophylaktisch wie Gichtpatienten behandelt werden sollten.

Prophylaktische Therapie bei Gicht Eine realistische Zielsetzung ist die Senkung des Harnsäurespiegels auf (≤ 6,4 mg/dl [384 μmol/l]). Die Therapie stützt sich primär auf eine Anpassung der Diät und des Lebensstils (und ist deshalb entsprechend schwierig): •

purinarme Kost: wenig Fleisch, keine Innereien

•

harnsäureerhöhende Medikamente meiden (

S. 862)

• Einschränkung des Alkoholkonsums, speziell von Bier (enthält purinreiche Hefen) •

Normalisierung des Körpergewichts. Vorsicht ist allerdings beim Fasten geboten: Durch den Katabolismus kommt es zu rasch ansteigendem Harnsäurespiegel, evtl. mit Auslösung eines Gichtanfalls.

Medikamentöse Therapie

Diese ist dann indiziert, wenn das Therapieziel mit Diät nicht erreicht wird. Die in Frage kommenden Medikamentengruppen ( Pharma-Info): • reduzieren die Harnsäureproduktion: hypourikämische oder urikostatische Medikamente (auf dem Markt ist lediglich Allopurinol) • erhöhen die renale Harnsäureausscheidung: urikosurische Medikamente • verwandeln die Harnsäure in ein wasserlösliches Produkt: urikolytische Medikamente. Obwohl bei weitaus den meisten Gichtpatienten keine Überproduktion, sondern vielmehr eine verminderte Ausscheidung an Harnsäure vorliegt, ist dennoch das „hypourikämische“ Allopurinol das Mittel der Wahl bei der Dauertherapie. Diese Stellung verdankt das Allopurinol theoretischen Befürchtungen, dass die Urikosurika zur vermehrten Steinbildung beitragen könnten. Da eine nennenswert erhöhte Harnsäureausscheidung jedoch nur initial nach Therapiebeginn auftritt, sind diese Befürchtungen wohl überzogen.

Therapie des Gichtanfalls Hier kommen mehrere Medikamente zum Einsatz, welche allesamt entzündungshemmend wirken und dadurch die lokalen und systemischen zytokinvermittelten Krankheitssymptome lindern: •

nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAR

12.6.1)

• Colchizin: Dieses aus der Herbstzeitlose gewonnene Gift war jahrzehntelang die erste Wahl beim akuten Gichtanfall. Aufgrund der häufig beobachteten gastrointestinalen Toxizität wird dieses altgediente Mittel heute meist nur bei schweren Anfällen eingesetzt und die Dosis nach Ansprechen rasch reduziert. • Glukokortikoide ( Pharma-Info 8.5): bei über längere Zeit unbehandeltem Gichtanfall in Kombination mit Colchizin. Allopurinol darf im akuten Anfall nicht eingesetzt werden, da es eine Gichtattacke verschlimmern kann.

Lokaltherapie • Kühlung zur Unterdrückung der Entzündungsreaktion und Abmilderung der Schmerzen • Ruhigstellung zur Minimierung der Schmerzen.

Porphyrie Übersicht Abb. 9.39:

Enzymstörungen bei der Hämsynthese, die zu Prophyrien führen. [L157] Bei Porphyrien ist die Hämsynthese aufgrund angeborener oder durch Intoxikation erworbener Enzymdefekte gestört. Hierbei können 7 der 8 an der Hämsynthese beteiligten Enzyme betroffen sein ( Abb. 9.39). Infolge der Enzymdefekte kommt es zum Aufstau der jeweils vor dem Enzymblock liegenden Substanzen (dies sind in den letzten 5 Schritten die als Porphyrine bezeichneten Pyrrolstrukturen oder die entsprechenden Vorläufersubstanzen aus den ersten 3 Stoffwechselschritten). Insgesamt 8 Porphyrien sind beschrieben (einer der Enzymdefekte führt je nach homozygoter oder heterozygoter Vererbung zu unterschiedlichen Krankheitsbildern), die meisten davon sind extrem selten.

Tab. 9.15: Übersicht über die klinischen Erscheinungen der Porphyrien nach: Nathan DG, Oski FA: Hematology in Infancy and Childhood, 4th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1993 Nur zwei Porphyrien kommen in nennenswerter Häufigkeit vor: akute intermittierende Porphyrie und Porphyria cutanea tarda. Diese werden jeweils gesondert besprochen ( 9.6.3 und 9.6.4).

Klinik (

Tab 9.15)

4 Formen der Porphyrien verlaufen akut mit Multiorganbeteiligung (d. h. als akute Porphyrien), während die anderen 4 als chronische Dermatosen verlaufen (sog. chronische Porphyrien). Die Symptome betreffen vor allem Haut und Nervensystem: • Haut: Photodermatosen mit Blasenbildung, De- und Hyperpigmentation, Hypertrichose, Rötung, Juckreiz, Brennen, Schwellung •

Nervengewebe: – Neuropathien mit Neuralgien, Paresen oder Sensibilitätsstörungen – ZNS-Störungen mit Kopfschmerzen, Psychosen, Krampfanfällen, Somnolenz – Störungen der autonomen Innervation der Eingeweide mit Abdominalschmerzen, Obstipation, Erbrechen, Diarrhoe – Störung der Kreislaufregulation: Hypertension, Tachykardie.

Darüber hinaus werden selten Hepatomegalie, Leberschädigung, Anämie, Fieber, Leukozytose, Oligurie und Muskelschwäche beobachtet. Für viele Porphyrien typisch ist eine rote oder orangene Urinverfärbung.

Pathogenese Es wird vermutet, dass die aufgestauten Substanzen des Hämstoffwechsels vor allem in Haut und Nervengewebe eingelagert werden und dort toxisch wirken. Die neurologischen Erscheinungen werden aber auch auf die wegen der unzureichenden Produktion der Häm-haltigen Tryptophanpyrrolase erhöhten Tryptophankonzentrationen mit nachfolgender Neurotransmitterstörung zurückgeführt. Die meisten Porphyrien manifestieren sich nur im Zusammenspiel mit exogenen Realisationsfaktoren (z.B. Alkoholkonsum, bestimmte Medikamente, Bleivergiftung). Je nachdem, ob die Porphyrinüberproduktion im Knochenmark oder in der Leber stattfindet, wird eine Porphyrie als erythropoetisch oder als hepatisch bezeichnet. Neben den angeborenen (primären) kommen auch exogene (sekundäre) Formen vor, bei denen es z.B. durch Toxinwirkung zur Enzymschädigung

der Hämbiosynthese kommt.

Tab. 9.16: Übersicht über die Laborbefunde bei Porphyrien nach: Nathan DG, Oski FA: Hematology in Infancy and Childhood, 4th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1993

Diagnostisches Vorgehen Der wichtigste Teil der Diagnostik ist das „daran denken“. Laborchemisch werden bei entsprechendem Verdacht die jeweiligen vor dem Enzymblock aufgestauten Porphyrine im Urin, Stuhl oder Plasma nachgewiesen ( Tab. 9.16).

Klassifikation und Ätiologie Primäre Porphyrien Hepatische Porphyrien Bis auf die Porphyria cutanea tarda, welche eine chronische Dermatose und Leberschädigung bewirkt, imponieren alle hepatischen Formen durch akute neurologische Symptome.

Akute hepatische Porphyrien Entsprechend dem Ort der metabolischen Entgleisung (Leber) werden die hepatischen Porphyrien durch leberwirksame exogene Faktoren gefördert.

Solche Manifestationsfaktoren sind vor allem Alkohol, jedoch auch viele Medikamente (z.B. Barbiturate, Sulfonamide, Östrogene). • akute intermittierende Porphyrie (Erbgang: autosomal-dominant, Häufigkeit 1 : 20000): v. a. abdominelle und neurologische Symptomatik, 9.6.4 • Porphyria variegata (Erbgang: autosomal-dominant, Häufigkeit 1: 100 000): in Südafrika relativ häufig. Bei Männern v. a. kutane, bei Frauen neurologische Symptomatik. Therapie wie bei der akuten intermittierenden Porphyrie, wegen der Photosensibilisierung zusätzlich Lichtschutzsalben. • hereditäre Koproporphyrie. Erbgang: autosomal-dominant, Häufigkeit 1: 5000, Photodermatose in 20 %, außerdem neurologische (v. a. abdominelle) Symptomatik • Porphyrie bei δ -Aminolävulinsäure-Dehydrogenasemangel: extrem selten.

Porphyria cutanea tarda (PCT) Die PCT ist die einzige chronische hepatische Porphyrie. Sie ist gleichzeitig die häufigste Porphyrie überhaupt. Sie verläuft vor allem als chronische Dermatose, geht aber häufig auch mit chronischer Leberschädigung einher. Ihr Erbgang ist autosomal-dominant (Genaueres 9.6.3).

Erythropoetische Porphyrien Alle erythropoetischen Porphyrien sind extrem selten und imponieren klinisch als Photodermatosen. 3 Formen sind bekannt: • kongenitale erythropoetische Porphyrie (M. Günther): Erbgang autosomal-rezessiv • erythrohepatische Porphyrie: klinisch vom M. Günther nicht zu unterscheiden • erythropoetische Protoporphyrie: Erbgang autosomal-dominant.

Sekundäre Porphyrien Hierunter werden durch unterschiedliche Grunderkrankungen ausgelöste singuläre oder multiple Hemmungen von Enzymen der Hämbiosynthese zusammengefasst.

Klassifikation der Prophyrien im Überblick Primäre Porphyrien Hepatische Porphyrien • akute hepatische Porphyrien – akute intermittierende Porphyrie – Porphyria variegata – hereditäre Koproporphyrie – Porphyrie bei δ-Aminolävulinsäure-Dehydrogenase-Mangel • Porphyria cutanea tarda (PCT). Erythropoetische Porphyrien extrem selten Sekundäre Porphyrien Toxische Formen • Bleiintoxikation • Hexachlorbenzol. Sekundär hepatische Formen z.B. bei Leberzirrhose oder chronischer Hepatitis. Mit Ausnahme der eher seltenen toxischen Formen kommt dieser Gruppe kein eigener Krankheitswert zu (klinisch stummer Verlauf). Sie haben vor allem differentialdiagnostische Bedeutung bei der Labor-Befundinterpretation. Viele Autoren bevorzugen deshalb den Begriff der „sekundären Porphyrinurien und Porphyrinämien“.

Toxische Formen • Bleiintoxikation: Durch Blei werden mehrere Enzyme der Hämbiosynthese geschädigt. Der klinische Verlauf ähnelt dem der akuten hepatischen Porphyrie (abdominell-neurologische Manifestationen). Typisch ist der Nachweis von δ-Aminolävulinsäure im Urin. Bei allen anderen sekundären Porphyrien dagegen werden keine Porphyrinvorläufer im Urin ausgeschieden.

• Hexachlorbenzol: Pathogenese und Klinik entsprechen derjenigen der Porphyria cutanea tarda.

Sekundär hepatische Formen Diese Abweichungen kommen z.B. bei folgenden Grunderkrankungen vor: Alkoholismus, Leberzirrhose, chronische Hepatitis, Hämochromatose, hämolytische, sideroblastische, aplastische Anämien sowie myeloproliferative Syndrome.

Porphyria cutanea tarda Die Porphyria cutanea tarda ist durch einen heterozygoten Defekt der Uroporphyrinogendecarboxylase bedingt und wird vor allem durch die Manifestationsfaktoren Alkohol, Östrogene und chlorierte Hydrocarbone ausgelöst. Auch wird bei fast allen Patienten eine milde, von der Bedeutung her unklare Hämochromatose gefunden. M:F = 8: 1,5. Zwei Drittel der Fälle gelten als alkoholinduziert. Als Folge des Gendefekts kommt es zur Speicherung von Porphyrinen in der Leber, hierdurch wird die häufig bereits vorbestehende hepatozelluläre Schädigung weiter verstärkt.

Klinik Betroffen sind Haut und Leber. Der Verlauf ist extrem variabel (die Porphyrinurie kann der einzige Befund sein). • Haut: erhöhte Vulnerabilität, De- und Hyperpigmentation und Blasenbildung an lichtexponierten Hautbereichen, speziell Handrücken (Photodermatose, Abb. 9.40). Vermehrte schwarze Lanugobehaarung, stark gebräunte oder livide plethorische Gesichtsfarbe. • Leber: hepatozelluläre Schädigung durch Porphyrineinlagerung, Hepatomegalie mit erhöhten Transaminasen. •

Urin: kann durch die Porphyrinurie rosa bis braun verfärbt sein.

Therapie Allein durch Weglassen der auslösenden Noxen (Alkohol, Kontrazeptiva) können die Symptome verschwinden. Sonnenlicht muss vermieden werden (Verhalten, Kleidung, Lichtschutzsalbe).

Abb. 9.40:

Prophyria cutanea tarda. Typische Hautveränderungen mit Blasenbildung (Mittelfinger der rechten Hand), Depigmentation und Erosionen mit hämorrhagischen Krusten. [E179–168] Regelmäßige Aderlässe, welche auf die in der Regel begleitende Hämochromatose zielen, können aus unbekannten Gründen Rezidive verhindern. Bei schweren Verläufen wird versucht, Porphyrine aus den Geweben, speziell der Leber, zu entfernen, z.B. durch niedrig dosierte Chloroquinbehandlung (bis zu 8–12 Monate lang). Die Prognose ist günstig, wenn die auslösenden Noxen gemieden werden.

Akute intermittierende Porphyrie Diese durch einen Defekt der Porphobilinogendesaminase ausgelöste Form ist das Chamäleon unter den Porphyrien. Durch die Vielzahl der Symptome kommt es nicht selten zu Fehldiagnosen (etwa Operationen wegen „akuten Abdomens“). Etwa 90 % verlaufen asymptomatisch, andererseits können die Verläufe so schwerwiegend sein, dass es z.B. durch aufsteigende Lähmungen zum Tode kommt (lesenswertes Beispiel in der Literatur: „Paula“ von Isabel Allende). Prädilektionsalter: 20.−40. Lebensjahr. M: F = 1: 3. Exogene Auslöser spielen eine Rolle, z.B. porphyrinogene (meist sind dies Zytochrom-P-450 induzierende) Medikamente, Stress, Hunger, Alkohol sowie Zyklusschwankungen (v. a. prämenstruell).

Klinik Die klinischen Erscheinungen sind äußerst variabel:

Rotfärbung des Harns durch die ausgeschiedenen Porphyrine in 99 % der Fälle, darüber hinaus kann eine ganze Reihe von Akutsymptomen auftreten ( Kasten), am häufigsten Bauchkoliken und Tachykardien.

Therapie und Prognose Das Absetzen aller porphyrinogenen Medikamente versteht sich von selbst ( Kasten). Bei schweren Verläufen intensivmedizinische Maßnahmen:

Symptome der akuten intermittierenden Porphyrie • Bauchkoliken (91 %) • Tachykardie (86 %) • Bluthochdruck (73 %) • Erbrechen (53 %) • Paresen und Muskelschwäche (48 %) • Obstipation (38 %) • sensible Störungen (34 %) • evtl. Kopfschmerzen, Neuralgien, Psychosen, Krampfanfälle, Somnolenz. Außerdem Anämie, Leu kozytose, GOT-/GPT-Anstieg mit Ikterus, Fieber und Diarrhoen, Oligurie.

Verbotene Medikamente bei akuter intermittierender Porphyrie (Auswahl) Barbiturate, Chlordiazepoxid, Clonidin, Diclofenac, Hydantoine, Griseofulvin, Halothan, Imipramin, Meprobamat, Methyldopa, Östrogene, Progesteron, Pyrazolonverbindungen, Sulfonamide, Theophyllin, Tolbutamid, Valproinsäure, Alkohol. • Glukose- und/oder Fruktoseinfusion unter intensivmedizinischer Überwachung: drosselt die δ-Aminolävulinsäure-Synthese • evtl. Häminarginat Infusionen (Häm bremst die δ-ALS-Synthetase), evtl. zusammen mit Zinn-Protoporphyrin, das den Häm-Abbau bremst • symptomatische Therapie bei Schmerzen, Hypertonus, Krampfanfällen, Atemlähmung, peripheren Lähmungen. Der Prävention kommt eine Schlüsselrolle zu: Auslöser vermeiden, Vorsicht mit Medikamenten. Die Prognose ist verhalten: Die Rückbildung der

Paralysen kann mehrere Wochen bis viele Monate dauern.

Hämochromatose Synonyma: Siderose, Eisenspeicherkrankheit.

Primäre Hämochromatose Die idiopatische (primäre) Hämochromatose ist eine autosomal-rezessiv vererbte Eisenspeichererkrankung, bei der es durch Eisenüberladung der Gewebe zu Multiorganstörungen kommt. Das Hämochromatose-Gen ist inzwischen identifiziert. Dabei stellte sich heraus, dass die meisten Patienten mit primärer Hämochromatose von einem gemeinsamen keltischen Vorfahren abstammen, der vor etwa 60 bis 70 Generationen gelebt hat; heute trägt einer von 10 Europäern zumindest ein Allel der Erkrankung, was auf einen relativ starken Überlebensvorteil bei heterozygotem Befall hinweist (die zusätzliche Eisenspeicherung schützt vor Anämie, mit entsprechenden reproduktiven Vorteilen für heterozygote Frauen). Auch bei der Hämochromatose ist somit Krankheit (im Falle homozygoter Anlage, bei 1 pro 300 Europäer) der individuelle „Preis“ für den Überlebensvorteil einer Population ( 14.8.2). Obwohl genotypisch im selben Maße betroffen wie Männer, erkranken Frauen wegen der zyklusbedingten Eisenverluste etwa 10-mal seltener als Männer. Bei Frauen kommt die Hämochromatose praktisch nur in der Menopause vor.

Sekundäre Hämochromatose Eine sekundäre Hämochromatose kann bei ineffektiver oder hypoplastischer Erythropoese auftreten („erythropoetische Form“), in deren Rahmen Eisen zunächst im Knochenmark, später auch in anderen Geweben abgelagert wird, z.B. bei sideroblastischer Anämie, schwerer hämolytischer Anämie (Thalassämie, Sphärozytose) oder aplastischer Anämie. Sehr selten können auch häufige Bluttransfusionen eine Eisenüberladung bedingen.

Klinik Durch die pathologischen Eisenablagerungen kommt es zu verschiedenen Organerscheinungen ( Kasten), die sich meist ab dem 40. Lebensjahr manifestieren. Typische Trias aus Lebererkrankung, Diabetes mellitus und vermehrter Hautpigmentierung.

Patienten mit Hämochromatose sind zudem infektanfälliger als die Normalbevölkerung (häufigere Pneumonien und Durchfallserkrankungen), was die Bedeutung der Eisensequestration bei Infektionserkrankungen unterstreicht (die „Infektanämie“ entzieht den Bakterien einen kritischen Wuchsstoff).

Ätiologie und Pathogenese 1/3 des Körpereisens ist in Form von Speichereisen entweder an Ferritin oder an unlösliche Hämosiderinaggregate gebunden (Näheres zum Eisenstoffwechsel 3.3.2). Patienten mit Hämochromatose absorbieren 2–3mal mehr Eisen als der Normalmensch und lagern entsprechend mehr Eisen in Parenchymzellen (als Ferritin) oder in Zellen des retikuloendothelialen Systems (als Hämosiderin) ab. Das abgelagerte Eisen entfaltet zum einen zytotoxische Wirkungen mit Schädigung der Zellorganellen und induziert zum anderen die Kollagenproduktion und damit Fibrosierung.

Organbeteiligungen bei Hämochromatose •

Leber: Hepatomegalie in 90 %, Leberzirrhose in 75 % In der Abwesenheit von alkoholbedingter Schädigung kommt es erst dann zur Leberzirrhose, wenn mehr als 2 % des LeberTrockengewichts aus Eisen bestehen.

• Braunfärbung der Haut (90 %) durch Ablagerung von Eisen sowie erhöhten Melaningehalt •

Milz: Splenomegalie in 30 %

• Herz: sekundäre (meist dilatative) Kardiomyopathie, oft mit ventrikulären Arrythmien sowie digitalisrefraktärer Herzinsuffizienz • Pankreas: endokrine Insuffizienz mit sekundärem Diabetes mellitus; wegen der begleitenden Hautfärbung wird dieser Diabetes auch „Bronzediabetes“ genannt. • endokrine Störungen (70 %) mit Hypophyseninsuffizienz, Nebennierenrindeninsuffizienz und Hypogonadismus (testikuläre Atrophie und Libidoverlust sind Folge der durch Eisenablagerung gestörten Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Funktion) • schmerzhafte Arthropathien (50 %): zuerst Hand-, später Hüft- und Kniegelenke. Symptome treten erst nach der überschüssigen Speicherung von etwa 20–40 g Eisen auf. Dies erklärt, weshalb die meisten Patienten erst mit 40–60 Jahren erkranken.

Alkohol kann durch die additive Zellschädigung sowie durch Mobilisierung des im Ferritin gespeicherten Eisens als Manifestationsfaktor wirken, die Hämochromatose wird deshalb bei Alkoholkranken gehäuft beobachtet.

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnose stützt sich auf folgende Schritte: • Nachweis der Eisenüberladung: Laborchemisch findet sich ein hohes Serumeisen sowie eine erhöhte Transferrinsättigung (80–100 %). Der beste Marker ist jedoch die Bestimmung des Serumferritins als Maß für den Gesamtbestand an Eisen im Körper. Dieses ist bereits im präzirrhotischen Stadium erhöht. Zur weiteren Differenzierung kann der „Desferaltest“ durchgeführt werden: Anstieg der Eisenausscheidung im 24-h-Urin nach Gabe des Chelatbildners Deferoxamin auf mehr als 8 mg (normal 70 Jahre): Ursprung in Aorta, großen Gefäßen, Samenblasen, Hoden, Knorpelstrukturen. • Endokrine Amyloidosen: bei Endokrinopathien entstehende lokale Amyloidosen, die zur weiteren Organschädigung beitragen könnten, z.B. Amyloid Cal (aus Procalcitonin, bei medullärem Schilddrüsenkarzinom); Amyloid IAPP (Inselzell Assoziiertes Polypeptid, bei Inselzelltumoren und Typ-2-Diabetes). • Vorhofamyloid ANF: entsteht wohl aus dem natriuretischen Peptid, bei 70 % aller über 70-Jährigen (→ Herzrhythmusstörungen, selten).

Ernährung Die meisten Studenten und Ärzte verbinden mit der Ernährungswissenschaft endlose Listen von „empfohlenen Tagesdosen“, Standardportionen und Broteinheiten. Dies rührt daher, dass die Ernährung des Menschen und seiner kommerziell gehaltenen Mit-Säuger bis vor kurzem vor allem aus dem Blickwinkel der ursprünglich vorherrschenden ernährungsbedingten Mangelkrankheiten (Unterernährung, Vitamin-Mangelkrankheiten) untersucht wurde. Aus diesem Blickwinkel ging es vor allem darum, das Gemisch zu finden, „bei dem die Maschine optimal läuft“. Nebenprodukte dieser reduktionistischen Strategie waren Kunstprodukte wie die noch immer populäre „Margarine“ sowie der von weiten Bevölkerungsteilen gehaltene Aberglaube, mit ein paar Vitaminzusätzen ließe sich eine „gesunde Ernährung“ erreichen.

Die Zahl adäquat ernährter Menschen ist rückläufig: ca. 50% der Amerikaner sind übergewichtig, ihnen folgen die Europäer auf den Fersen. Die Expansion der Mittelklasse vor allem in Asien hat die ehemals als „westlich“ angesehene Überernähung in vielen Entwicklungsländern fest etabliert. Seite an Seite damit besteht in diesen Ländern die quantitative und qualitative Unterernährung fort.

Konsequenzen von Fehlernährung Die Distanz vieler Ärzte zur Ernährungswissenschaft ist unglücklich, denn was wir essen, hat enorme medizinische Konsequenzen: • Es wird geschätzt, dass 35 % der durch Krebs bedingten Todesfälle ernährungsbedingt sind, vor allem Kolonkarzinom (fettreiche, faserarme Ernährung), Brustkrebs (fettreiche Ernährung, Übergewicht, Östrogenzusätze in der Nahrung), Lungenkrebs (Raucher, die viel Früchte und Gemüse essen, haben ein geringeres Lungenkrebsrisiko) sowie Prostata und Eierstockkarzinom. • Auch die kardiovaskulären Erkrankungen sind letzten Endes ein unerwünschter biologischer Effekt einer quantitativ und qualitativ inadäquaten Ernährung. Die pathogenetischen Zusammenhänge gehen dabei weit über die ehemals populäre „Fett-Theorie“ hinaus; die gut dokumentierten gefäßprotektiven Effekte von löslichen und unlöslichen Faserstoffen, Antioxidantien aus Gemüse und Früchten sowie von bestimmten ungesättigten Fettsäuren sprechen für komplexe Effekte verschiedener Nahrungsbestandteile. Dies wird durch die Beobachtung unterstützt, dass die Mittelmeerländer mit ihrem relativ hohen nutritiven Fettanteil eine geringere Last an kardiovaskulären Erkrankungen tragen als z.B. Deutschland oder die USA („the french paradox“). Weitere stark ernährungsabhängige Erkrankun-gen sind Adipositas, Diabetes Typ 2, Gicht, viele Magen-Darm-Erkrankungen (z.B. Divertikulose, Obstipation) und Osteoporose.

Wodurch „wirkt“ Ernährung? Viele der protektiven Effekte der Ernährung gehen von funktionellen (nicht nutritiven) Nahrungskomponenten aus und lassen sich nach dem Paradigma definierter Mindest- oder Höchstmengen nicht verstehen. Nahrung „wirkt“ im Zusammenspiel seiner Komponenten – die „Mittelmeer-Diät“ beispielsweise enthält genug Bestandteile, die im Labor als „gesundheitsschädlich“ definiert wurden (z.B. das verrufene Hühnerei), sie ist insgesamt dennoch eine empfehlenswerte Mischung, Abb. 9.42.

Abb. 9.42:

Die mediterrane Essenspyramide. Sie gibt die traditionellen Essensgewohnheiten des Mittelmeerraumes wieder, der sich durch eine niedrige Prävalenz ernährungsbedingter Zivilisationskrankheiten auszeichnet. Wegen des Reichtums an Faserstoffen, dem hohen Anteil an Olivenöl, dem niedrigen Fleischanteil und dem Einschluss von Käse, Jogurt und Wein gilt die mediterrane Pyramide heute als ernährungsphysiologisches Idealmodell. Die Tatsache, dass sich viele Nahrungsmittel in ihren metabolischen Effekten beeinflussen, begrenzt auch die Interventionen mit Einzelfaktoren. Entsprechend waren Interventionsstudien mit z.B. Vitaminen zur Primär- oder Sekundärprophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen generell enttäuschend, und auch die gentechnische Segnung der flavonreichen Tomate dürfte ähnlichen Limitierungen unterworfen sein.

Wirkungen der Nahrung Im Folgenden sind die komplexen Wirkungen der Ernährung nach neueren Gesichtspunkten dargestellt:

• Anti-entzündliche Wirkung: Viele Nahrungsbestandteile wirken auf Entzündungsprozesse und beeinflussen damit Vorgänge wie die Atherogenese ( 2.3.1). So fördert z.B. ein ungünstiges Verhältnis von n-6- zu n-3Fettsäuren ( Kasten S. 875) ein pro-inflammatorisches Milieu am Gefäßendothel, während mehrfach ungesättigte Fettsäuren, besonders n-3Fettsäuren, anti-entzündlich wirken. Die im Kolon nahrungsabhängig freigesetzten kurzkettigen Fettsäuren ( 6.1.2) beeinflussen die Fibrinogenbildung und andere Blutgerinnungsparameter und spielen damit ebenfalls bei der Atherogenese eine Rolle, ebenso wie lösliche Faserstoffe (in Obst und Gemüse), die z.B. in epidemiologischen Studien besser mit dem Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen korrelieren als der quantitative Fettanteil der Nahrung. • Immun-Modulation und anti-proliferative Effekte: Viele Nahrungsbestandteile haben direkte oder indirekte Wirkungen auf das Immunsystem. So korreliert z.B. die quantitative und qualitative Zusammensetzung der Darmflora mit der Zufuhr an Frukto-Oligosacchariden (in frischem Gemüse und Obst) – die Darmflora wiederum hat weitreichende immunologische Fernwirkungen ( 4.1.8). Viele funktionelle Nahrungsbestandteile wirken antioxidativ und haben dadurch antiproliferative und möglicherweise anti-karzerogene Effekte, z.B. Karotinoide (beta-Karoten, Lutein, Lycopen), natürlich vorkommende Salicylate, Flavonoide (Anthozyanidin, Katechine, Flavone), Phenole (Kaffeinsäure, Ferulinsäure), Sulphoraphane und Saponine (alle in diversen Gemüsearten). Pflanzliche Faserstoffe beeinflussen zudem die Magen-DarmPassagezeit und reduzieren so die Karzinomentstehung durch eine schnellere Elimination potentiell karzinogener Substanzen.

Fettsäuren und ihre physiologischen Effekte Nach dem Grad ihrer „Sättigung“ werden unterschieden: gesättigte (ausschließlich Einfachbindungen zwischen den Kohlenstoff-Atomen), einfach ungesättigte (monounsaturated fatty acids, MUFAs: eine Doppelbindung) und mehrfach ungesättigte Fettsäuren (polyunsaturated fatty acids, PUFAs: mehrere Doppelbindungen); sie haben jeweils unterschiedliche Funktionen im Stoffwechsel. Gesättigte Fettsäuren kommen vor allem in Nahrungsmitteln tierischer Herkunft vor, während ungesättigte Fettsäuren im Pflanzenreich überwiegen. Der Körper kann aus ungesättigten Fettsäuren einfach ungesättigte Fettsäuren bilden, die PUFAs Linol- und alpha-Linolensäure sind jedoch essentiell. Während gesättigte Fettsäuren und MUFAs vor allem die Fluidität und damit Funktionen von zellulären Membranen regulieren, haben die mehrfach ungesättigten Fettsäuren auch steuernde Funktion im Stoffwechsel, die je nach Länge der Kohlenstoffkette und der Zahl der Doppelbindungen differieren (s. u.).

Die Fettsäuren werden entsprechend der Lokalisation der ersten Doppelbindung (vom Carboxylende gesehen) klassifiziert. Wichtige Fettsäuren sind z.B. Ölsäure (18 Kohlenstoffatome lang, eine Doppelbindung am 9. C-Atom vom Carboxylende: 18:1 n-9), Linolsäure (18:2 n-6), Linolensäure (18:3 n-6) und alpha-Lino-lensäure (18:3 n3). N-3-Fettsäuren werden auch als omega-3-Fettsäuren, n-6-Fettsäuren auch als omega-6-Fettsäuren bezeichnet. Omega-3-Fettsäuren kommen in Kaltwasserfischen (z.B. Hering), Nüssen, manchen Pflanzen (z.B. Soja, Raps-, Leinöl) sowie im Fleisch wild lebender Tiere vor. Omega-6Fettsäuren sind in den meisten Pflanzen (z.B. Olivenöl), aber auch in Fleisch und Milchprodukten enthalten. Viele von der Nahrungsmittelindustrie entwickelte Fett-Emulgate wie Margarine basieren vor allem auf Linolsäure; zur Erhöhung des Schmelzpunktes sind viele Fettkomponenten gehärtet (s. u.). Fisch enthält besonders viele mehrfach ungesättigte Fettsäuren, was mit der kalten Funktionstemperatur seelebender Lebewesen zu tun haben könnte (je gesättigter ein Fett desto höher der Schmelzpunkt). Fettsäuremetabolismus Linolsäure und alpha-Linolensäure sind die Vorläufer für die 20-kettigen Eicosanoide (von eikos = 20) Arachidonsäure (AA; 20: 4 n-6), Di-homogamma-Linolensäure (DGLA 20: 3 n-6) und Eicosapentaensäure (EPA 20: 5 n3). Die n-3- und n-6-Ausgangssubstanzen alpha-Linolensäure und Linolsäure konkurrieren dabei um dieselben Elongations- und Desaturierungsenzyme. Bei einem Überwiegen der n-6-Vorläufer kommt es deshalb zu einer „Bevorzugung“ des n-6-Produkts Arachidonsäure, dagegen „zwingen“ die n-3-Vorläufer den Fettsäurestoffwechsel in Richtung EPA, das weiter zu Docosahexaensäure (DHA; 22: 6 n-3) umgewandelt wird. Die Aufteilung des Fettsäuremetabolismus in einen n-3- und einen n-6Pfad geht jedoch noch weiter: AA nämlich ist das Ausgangsprodukt für Thromboxan B2 sowie für Leukotriene der B4- und Prostglandine der E2Reihe, die u. a. pro-inflammatorische Fernwirkungen haben. Aus DHA dagegen werden die Leukotriene B5 sowie Prostaglandine der E3 Reihe gebildet, denen jeweils anti-entzündliche Wirkungen zukommen. In Tiermodellen konnte gezeigt werden, dass die Verfütterung von Fischöl (reich an ungesättigten n-3-Fettsäuren) höhere Spiegel an Interferongamma induziert als die „Normalfütterung“, was die Immunwirkung von Fettsäuren unterstreicht. Es wird geschätzt, dass der Mensch über den überwiegenden Teil seiner Geschichte Fettsäuren in einem Verhältnis von 2 (n-6) zu 1 (n-3) zu sich nahm, heute ist das Verhältnis etwas 15: 1. Dies liegt teilweise auch daran, dass der Gehalt von Fleisch an n-3Fettsäuren unter modernen Mastbedingungen weit unter dem der unter Freilaufbedingungen aufwachsenden Tiere liegt.

Trans Fette Viele industriell verwendete Fette werden zur Erzielung einer besseren Haltbarkeit und festerer Konsistenz hydrogeniert (gehärtet). Die so entstehenden trans Fette sind entsättigt. Sie erhöhen SerumTriglyzeride, LDL Cholesterin, senken HDL-Cholesterin und erhöhen die Thrombozytenadhärenz. Trans Fette kommen auch natürlich in Nahrungsmitteln in niedriger Konzentration vor. Komplexen trans Fetten (z.B. konjugierte Linolsäure, z.B. in Milch) werden positive Gesundheitseffekte zugeschrieben. • Metabolische Modulation: Viele Nahrungsbestandteile greifen direkt in den Lipoproteinstoffwechsel ein, z.B. haben Pflanzensterole (pflanzliche Cholesterin-Analoga wie Sitosterol, z.B. in Nüssen), pflanzliche Sulfide (z.B. in Knoblauch) und lösliche Faserstoffe (z.B. Psyllium oder Pektine in Früchten) LDL-senkende Effekte. Andere Wirkungen sind komplex und von der Nahrungszusammensetzung abhängig. So erfasst z.B. der glykämische Index ( 9.1.6) den Effekt eines Nahrungsmittels auf den postprandialen Blutzuckerspiegel (und damit die Insulinsekretion); es hat sich jedoch gezeigt, dass dieser Effekt nicht isoliert von den übrigen Nahrungsbestandteilen betrachtet werden kann: Organische Säuren und fermentierte Nahrungsmittelbestandteile senken den glykämischen Effekt vieler Kohlenhydrate stark ab. Auch hat sich gezeigt, dass selbst „unverdauliche“ Nahrungsbestandteile (lösliche und unlösliche Faserstoffe, komplexe Kohlenhydrate) metabolisch wirksam sind: Über Art und Menge der durch die Darmflora in die Blutbahn eingetragenen kurzkettigen Fettsäuren beeinflussen diese Nahrungsbestandteile z.B. den Fettstoffwechsel sowie die Insulinsensitivität der Zielgewebe. • Neuropsychologische Effekte: Die Gulaschkanone an Krisenorten dient nicht nur der Versorgung mit Kalorien, und auch für viele Nahrungsbestandteile und Gewürzmittel sind neuroendokrine „Befindlichkeits“-Effekte nachgewiesen.

Ernährung – ein Kontinuum Über Quantität und Qualität der zugeführten Nahrung hinaus hat die Ernährungswissenschaft ihren Blickwinkel auch auf die medizinischen Implikationen der Nahrungsmittelproduktion erweitert: So begrenzt die industrielle Herstellung und „Verfeinerung“ inzwischen häufig den Wert von Nahrungsmitteln: trans Fette und Fruktosezusätze erhöhen zwar die Haltbarkeit bzw. die Kundenakzeptanz, haben aber ernstzunehmende metabolische Nebenwirkungen. Dasselbe gilt für die landwirtschaftliche Erzeugung: Die industrielle Nahrungsproduktion verlässt sich nach wie vor auf gesundheitlich bedenkliche Produktionshilfen wie Pestizide sowie auf andere risikoreiche Praktiken wie die Verfütterung von Kadaver an

Pflanzenfresser, Zusätze von Antibiotika als Mastfaktoren, Einsatz von östrogenhaltigen Mastprodukten und generell bedauerliche Lebensbedingungen für Schlachtvieh – alles Faktoren, die nicht erst seit der BSE-Krise mit nachteiligen Gesundheitseffekten auf den Menschen in Verbindung gebracht wurden ( 13.1.2).

„Diät“empfehlungen Vielfach sind Diätempfehlungen negativ formuliert („essen Sie weniger Fett, Zucker, Kohlenhydrate, Eiweiße …“) und werden isoliert verfolgt. Dies ist einer der Gründe, warum sich z.B. die low fat-Welle in Amerika nicht in die erhofften gesundheiltlichen Vorteile hat übersetzen können: Es wurde zwar weniger Fett konsumiert, dafür gleichzeitig mehr Kalorien aus anderen Quellen (v. a. Kohlenhydrate) gegessen, mehr industriell produzierte (d. h. an trans Fettsäuren und Fruktose reiche, an funktionellen Bestandteilen arme) Nahrung konsumiert, weniger Nahrung frisch zubereitet, und vor allem ging trotz des propagierten „Gesundheitsbewusstseins“ die durchschnittliche körperliche Bewegung weiter zurück. Ernährung ist ein komplexer Ablauf vom Anbau über die Zubereitung bis zum Verzehr und isolierte „Diätempfehlungen“ tragen dem oft nicht Rechnung. Vernünftige Ziele seien im Folgenden kurz zusammengefasst. • Mehr Gemüse, mehr Obst: Durch ihren Gehalt an vielerlei funktionellen Nahrungsbestandteilen wie löslichen und unlöslichen Faserstoffen, Pigmenten, Flavonoiden und Vitaminen sind Obst und Gemüse ideale Nahrungs(ergänzungs)mittel. • Qualität der Fette beachten: An n-3-Fettsäuren reiche Nahrungsmittel bevorzugen, z.B. Fisch, Olivenöl, Nüsse. Industrielle trans Fette vermeiden (je länger die Haltbarkeit eines Produkts, desto verdächtiger der Inhalt). •

Komplexe Kohlenhydrate wie Vollkorn bevorzugen.

• Hochkonzentrierte Fruktose vermeiden: Fruktosereiche Nahrungsmittel erhöhen die Triglyzeridspiegel im Serum und spielen wahrscheinlich bei der Induktion des metabolischen Syndroms ( 9.4.1) eine Rolle, indem sie die Leber zur Abgabe von Triglyzeriden stimulieren. Fruktose ist in gleich hoher Konzentration wie Glukose in normalem Haushaltszucker, vor allem aber in Isoglukose und anderen industriellen Süssmitteln enthalten (eine Dose Coca-Cola z.B. enthält 15 g Fruktose). Die natürlicherweise in Obst und Gemüse vorkommende Fruktose dagegen ist extrem niedrig konzentriert und oft an komplexe Pflanzenfasern gebunden.

• Frische Zubereitung bevorzugen, um industrielle Verfremdung zu vermeiden (hoher trans Fett-, Salz- und Fruktosegehalt). • Kein permanentes Essen: Das Essverhalten hat sich über die letzten Jahrzehnte stark verändert, weg vom traditionellen Boluskonzept (3 Mahlzeiten) hin zum „Snacken rund um die Uhr“, was womöglich den antilipolytischen Effekt des Insulins unterläuft und zur Entwicklung des metabolischen Syndroms beiträgt ( 9.4.1).

Fallbeispiel Anamnese Eine 67-jährige Patientin berichtet über seit einem halben Jahr zeitweilig auftretende Kribbelgefühle in beiden Beinen. Manchmal habe sie den Eindruck, dass die Beschwerden nachts oder auch beim Gehen schlimmer werden. Sie sei bisher völlig gesund gewesen. Mit 45 Jahren sei ihre Gebärmutter wegen starker Blutungen entfernt worden. Familienanamnese: die Mutter ist mit 60 Jahren aus nicht bekannten Gründen verstorben. Körperlicher Befund Zufriedenstellender Allgemeinzustand bei stammbetonter Adipositas. 82,6 kg KG bei 1,65 cm Körpergröße. RR 190/100 mmHg (25/13 kPa), Herzfrequenz 72/Min. Rötung der Haut beidseits unter den Brüsten mit vereinzelten papulösen Satellitenherden, Achillessehnenreflex beidseits negativ, strumpfförmige Hyp- und Dysästhesie an beiden Unterschenkeln. A. dorsalis pedis links ist nicht sicher tastbar. Keine Strömungsgeräusche. Trockene Füße mit Hyperkeratosen. Welche Verdachtsdiagnose haben Sie? Die Patientin weist verschiedene Krankheitsbilder auf: eine periphere sensible Polyneuropathie unklarer Genese, eine arterielle Hypertonie, Adipositas, eine Candidainfektion der Haut, möglicherweise auch eine pAVK. In der Zusammenschau deuten diese Krankheitsbilder auf das Vorliegen eines Metabolischen Syndroms, wobei die Hautinfektion und die Polyneuropathie am ehesten mit einem Diabetes mellitus vereinbar sind. Welche Untersuchungen ordnen Sie an? Es interessiert vor allem der Blutzucker sowie Blutbild, BSG, Harnstoff und Kreatinin. Darüber hinaus sind ein Urinstatus, ein EKG, ein RöntgenThorax, eine Dopplersonographie der Beinarterien, eine 24-hBlutdruckmessung und ein Hautabstrich sinnvoll. Ergebnisse •

BSG 18/30 mm n. W., Leukozytose (11 × 109/l), BZ 260 mg/dl (14,4

mmol/l) • Urin: Zucker 1 %, keine Ketonkörper, Nachweis von Leukozyten und Bakterien, Protein 50 mg/l •

EKG: Linkstyp mit Zeichen der Linksherzhypertrophie

•

Dopplersonographie: pAVK vom Unterschenkelverschlusstyp

• 24-h-RR-Messung: mittlerer Blutdruck 150/95 mmHg (20/12,5 kPa) mit Nachtabsenkung um 15 % •

Hautabstrich: Candida albicans

•

Röntgen-Thorax: Herzgröße noch im Normbereich.

Wie bewerten Sie die Ergebnisse? Anhand der Laborwerte ist die BZ-Erhöhung als Genese der Neuropathie anzunehmen. Zusätzlich ist der Nachweis weiterer mit dem Diabetes mellitus assoziierter Krankheiten gelungen: Der Harnwegsinfekt sowie die Hautinfektion spiegeln die mit der diabetischen Stoffwechsellage einhergehende Resistenzminderung wider, die Proteinurie kann die glomeruläre Schädigung anzeigen, kann aber auch mit dem Harnwegsinfekt zusammenhängen und muss daher nach Abheilung kontrolliert werden. Daneben besteht eine diabetische Makroangiopathie vom Unterschenkelverschlusstyp. Die Polyneuropathie scheint das autonome Nervensystem bisher verschont zu haben, jedenfalls ist die RR-Nachtabsenkung mit 15 % noch erhalten. Weiteres Vorgehen? Zur weiteren Abklärung ordnen Sie an (jeweilige Fragestellungen in Klammern): Kreatininclearance (Ausmaß der Nephropathie), Urinuntersuchung auf Mikroalbumin (Prognose der Nephropathie), HbA1c (Ausmaß der Blutzuckerentgleisung in den letzten 3 Monaten), Lipidstatus (weitere interventionsbedürftige Risikofaktoren), Transaminasen (Hinweis auf Leberfunktionsstörung/Leberverfettung), Harnsäure (oft assoziierte Stoffwechselstörung mit Interventionsbedarf), Sonographie (Leberverfettung, Nierenveränderungen, Gefäßveränderungen) sowie eine augenärztliche Untersuchung (diabetische Retinopathie). Ergebnisse (Normwerte in Klammern): Mikroalbumin im Urin 50 μg/ml (≤ 20), Hb A1c 8,9 % (≤ 6,5), Cholesterin 282 mg/dl bzw. 7,3 mmol/l (≤ 200 mg/dl bzw. ≤ 5,2 mmol/l), Triglyzeride 310 mg/dl bzw. 3,5 mmol/l (≤ 160 mg/dl bzw. ≤ 1,8 mmol/l), HDL 35 mg/dl bzw. 0,9 mmol/l (≥ 45 mg/dl bzw. ≥ 1,2 mmol/l), LDL 190 mg/dl bzw. 4,9 mmol/l (≤ 150 mg/dl bzw. ≤ 3,9 mmol/l), Presbyopie. Die übrigen Befunde liegen im Normbereich. Welche Therapie schlagen Sie vor?

Zu empfehlen ist eine Diabetesschulung der Patientin sowie eine Gewichtsreduktion durch Reduktionskost und ein an die Situation der Patientin adaptiertes Bewegungsprogramm. Die Hypertonie lässt sich mit einem ACE-Hemmer, der Harnwegsinfekt mit einem Antibiotikum, die Mykose mit einer antimykotischen Salbe behandeln. Ihrem Vorschlag, die neuropathischen Beschwerden durch einen „Versuch“ mit α-Liponsäure anzugehen, begegnet die Patientin mit einem: „Joa, bringt ma dass denn wos Härr Doktor?“ So direkt angesprochen setzen Sie sich noch am selben Abend an den von einem Pharmavertreter erst kürzlich spendierten Stationscomputer – die wenigen Studien zu dem Thema zeigen keine überzeugenden Vorteile für eine Behandlung mit dem Antioxidans αLiponsäure – ein etwas enttäuschendes Urteil über ein nicht gerade billiges Medikament. Ihre Patientin jedoch freut sich über die Nachricht: „Nu daa würdsch de A Ou Gaa (für Nicht-Sachsen: AOK) ober frein, wennsch dass nisch nähm muss!“ Weiterer Verlauf Unter Kalorienreduktion sinken die BZ-Werte bereits auf 110–190 mg/dl (6,1–10,5 mmol/l) ab, sodass eine weitere Gewichtsabnahme sinnvoll erscheint. Vor allem zur postprandialen BZ-Senkung ist zusätzlich Acarbose (oraler α-Glukosidasehemmer) zu erwägen. Nach 4 Wochen sind die BZ-Werte unter kontinuierlicher, langsamer Gewichtsreduktion auf 90–150 mg/dl (5,0–8,3 mmol/l) abgesunken und der Blutdruck um 130/80 mmHg (17,3/10,6 kPa) gerade ausreichend gesenkt. Kommentar Ein schönes Beispiel, wie durch nicht-medikamentöse Therapie breitgefächerte Gesundheitsvorteile erreicht werden können. Der Schlüssel zum Behandlungserfolg war hier die Gewichtreduktion, gekoppelt mit verstärkter Bewegung. Eine Gewichtsreduktion ist bei frei lebenden Individuen nur zu erreichen, wenn Patienten von der Dringlichkeit des Therapieziels überzeugt sind, über die entsprechenden psychosozialen Ressourcen verfügen (Motivation, persönliche und soziale Stabilität) und sich auf guten Rat verlassen können (hier z.B.: zweigleisiger Ansatz durch Diät und Bewegungsprogramm, wobei für letzteres ein „Bewegen Sie sich so viel der Karren hergibt“ nicht ausreicht).

12 Niere

10.1

Anatomie und Physiologie 880

10.1.1 Anatomische Grundlagen 880 10.1.2 Physiologie 883

10.2

Leitsymptome und Syndrome 886

10.2.1 Leitsymptome 886 10.2.2 Klinische Syndrome 887 10.3

Diagnostisches Vorgehen 888

10.3.1 Anamnese und körperliche Untersuchung 888 10.3.2 Harnuntersuchungen 889 10.3.3 Blutdiagnostik 894 10.3.4 Bildgebende Untersuchungen 895 10.4

Nephrologie im Umbruch – rHuEPO 897

10.5

Harnwegsinfektion und Pyelonephritis 898

10.6

Glomeruläre Erkrankungen 904

10.6.1 Klinische Syndrome bei Glomerulopathien 904 10.6.2 Glomerulonephritiden 908 10.6.3 Thrombotische Mikroangiopathien 916 10.6.4 Nicht-entzündliche Glomerulopathien 917 10.6.5 Hereditäre Glomerulopathien 920 10.7

Tubulointerstitielle Nierenerkrankungen 920

10.7.1 Akute interstitielle Nephritis 921 10.7.2 Chronische interstitielle Nephritiden 922 10.7.3 Tubulopathien 924 10.8

Zystische Nierenerkrankungen 925

10.8.1 Kongenitale Zystennieren 926 10.8.2 Nephronophthisekomplex, Markschwammniere 927 10.9

Akutes Nierenversagen 928

10.10

Chronische Niereninsuffizienz (CNI) 931

10.11

Nierenersatztherapie 936

10.11.1 Hämodialyse 936 10.11.2 Hämofiltration 939 10.11.3 Peritonealdialyse 939 10.11.4 Nierentransplantation 940 10.12

Nephrolithiasis 942

10.13

Nierentumoren 947

10.14

Fehlbildungen 948

10.15

Niere und Schwangerschaft 950

In Deutschland gab es Ende 2001 mehr als 57 000 Dialysepatienten mit chronischer, terminaler Niereninsuffizienz und etwa 18 000 nierentransplantierte Patienten. Etwa 10 000 Patienten waren zu diesem Zeitpunkt auf der Warteliste des europäischen Transplantationsverbundes Eurotransplant für eine Nierentransplantation gemeldet. Vor allem aus Gründen der Organknappheit konnten im Jahr 2001 nur etwas mehr als 2000 Patienten transplantiert werden. Gleichzeitig stieg die Zahl dialysepflichtiger Patienten um mehr als 5 % an. Die Ursachen akuter und chronischer Nierenerkrankungen sind mannigfaltig. Neben den primären Nierenerkrankungen gibt es eine Reihe wichtiger Systemerkrankungen, bei denen die Nieren mitbetroffen werden können, allen voran der Diabetes mellitus, aber auch der Bluthochdruck, die Kollagenosen und Vaskulitiden. Die frühzeitige Erkennung und konsequente Behandlung dieser Erkrankungen ist entscheidend, um so weit als möglich eine Progredienz in die chronische Niereninsuffizienz zu verhüten. Obwohl die Niere bisweilen als bloßer „Wasserhahn des Intravasalraumes“ angesehen wird, ist ihre Funktion und Regulation äußerst komplex und geht weit über ihre Aufgaben bei der Wasser-, Säure-Basen- und Elektrolythomöostase hinaus. So ist sie nicht nur ein Erfolgsorgan bei der Regulation des Extrazellulärvolumens, sondern beteiligt sich durch endokrine und parakrine Wirkungen auch an der Regulation des Blutdruckes, der Blutbildung sowie des Knochenstoffwechsels. Die Komplexität des Organs Niere wird besonders deutlich, wenn ihre Funktion infolge einer chronischen Niereninsuffizienz ersetzt werden muss. Eine aufwändige diätetische, medikamentöse und maschinelle Therapie ist notwendig, um dem betroffenen Patienten ein möglichst beschwerdefreies Leben zu ermöglichen und schwerwiegende chronische Schäden für den Gesamtorganismus zu minimieren.

Prüfungsschwerpunkte

+ + + Harnwegsinfekt, Pyelonephritis, Nephrotisches Syndrom, Glomerulonephritiden + + chronische Niereninsuffizienz, tubulointerstitielle Nierenerkrankungen, Diagnostische Möglichkeiten bei Nierenerkrankungen + akutes Nierenversagen, zystische Nierenerkrankungen, Nephrolithiasis

Anatomie und Physiologie Anatomische Grundlagen Abb. 10.1 zeigt die Topographie des Harnsystems. Zum Aufbau von Nierenrinde Abb. 10.2. und -mark

Nephron Das Nephron ( Abb. 10.3) ist die funktionelle Einheit der Niere. Es besteht aus dem Glomerulus mit Bowmannscher Kapsel und dem darin liegenden Kapillarknäuel ( Abb. 10.4). Aus der glomerulären Kapillare wird der Primärharn in den Bowmanschen Kapselraum abfiltriert. Die Kapsel geht in das Tubulussystem über, bestehend aus proximalem Konvolut, Henlescher Schleife, distalem Konvolut und Sammelrohr. Letzteres mündet in die Kelche des Nierenbeckens (Pyelon). Jede Niere besteht aus ca. einer Million Nephronen. Die funktionelle Reservekapazität ist groß genug, dass auch mit nur einer gesunden Niere eine normale Nierenfunktion aufrecht erhalten werden kann. Erst bei einer Reduktion der Anzahl funktionierender Nephrone um mehr als 60–70 % tritt eine Niereninsuffizienz ein.

Abb. 10.1:

Topographie des Harnsystems. Dargestellt sind ableitende Harnsystem. Der Längsschnitt durch der oberen Hälfte die Markpyramiden mit ihrer Nierenpapillen. In der unteren Hälfte ist die der Blutgefäße dargestellt. [A400–190]

beide Nieren und das die rechte Niere zeigt in Mündung in die intrarenale Verzweigung

Glomerulärer Filter Die glomeruläre Filtrationsbarriere ( Bestandteilen aufgebaut:

Abb. 10.5) ist aus drei

•

aus dem fenestrierten Endothel der glomerulären Kapillare

•

aus einer Basalmembran aus vernetzten Kollagenfibrillen

• und aus den außen zum Kapselraum hin abschließenden, ineinander verzahnten Podozyten.

Den eigentlichen Filter stellt die glomeruläre Basalmembran (GBM) dar. Die Porengröße ihres kollagenen Maschenwerks liegt bei 40 000–60 000 Dalton. Negative Oberflächenladungen der Basalmembran erzeugen eine zusätzliche elektrostatische Barriere (sog. Ladungsselektivität) für solche Proteine, die ebenfalls negative Ladungen an ihrer Oberfläche tragen (z.B. Albumin).

Juxtaglomerulärer Apparat An der Verbindung zwischen Glomerulus und distalem Konvolut bilden spezialisierte Zellen den juxtaglomerulären Apparat ( Abb. 10.3), in dem Renin

Abb. 10.2:

Makroskopische Detailansicht der linken Niere mit der Gefäßarchitektur in Nierenrinde und Nierenmark. Die ins Nierenmark ziehenden Vasa recta geben die peritubulären Kapillaren ab, die entscheidend für den Ionenund Stoffaustausch bei den tubulären Sekretions- und Resorptionsvorgängen sowie der Konzentrierung des Harns sind. [A400– 190]

Abb. 10.3:

Das Nephron. Glomerulus und Tubulusapparat mit zuführendem (afferentem) und ableitendem (efferentem) Gefäß in schematischer Darstellung. [A400– 190]

Abb. 10.4:

Glomerulus-Kapillarschlinge im Rasterelektronenmikroskop. Die Bowmansche Kapsel ist eröffnet. Der Blick ist frei auf das schleifenförmig gewundene glomeruläre Kapillarknäuel. Die Außenseite der Kapillaren wird von Podozyten (P) bedeckt, deren Fußfortsätze sich wie Farnblätter über die Kapillaren ausbreiten. Sie bilden das innere Blatt der Bowmanschen Kapsel. [C160]

Abb. 10.5:

Glomeruläre Filtrationsbarriere, Schemazeichnung. Die eigentliche Filtrationsbarriere stellt die Basalmembran dar. [L157] synthetisiert wird (Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, 1.14.3).

Nierendurchblutung Ungefähr 25 % (ca. 1,2 l/min.) des Herzzeitvolumens fließen durch die Nieren mit ihrer besonderen Gefäßarchitektur (zwei hintereinander geschaltete Widerstandsgefäß-Kapillar-Systeme), Abb. 10.2 und 10.3: •

Vasa afferentia versorgen die Kapillarschlingen des Glomerulus.

• Vasa efferentia münden über die Vasa recta in die peritubulären Kapillaren des Kortex, Abb. 10.2. Durch Autoregulation über die Widerstandsgefäße in den Vasa afferentia (Bayliss-Effekt) wird die Nierendurchblutung weitgehend konstant gehalten. missing

Physiologie

Harnpflichtige Substanzen Im Stoffwechsel anfallende Endprodukte, die nicht weiter verstoffwechselt werden können, müssen vom Körper ausgeschieden werden. Dies kann über die Leber und Galle im Stuhl, durch Abatmung über die Lunge, durch Ausscheidung in den Bronchialschleim oder durch Abfiltrieren in den Urin (sog. harnpflichtige Substanzen) geschehen.

Aufgaben der Niere • Aufrechterhaltung der Volumen- und Elektrolythomöostase und Regulierung des Säuren-Basen-Haushaltes • Ausscheidung von wasserlöslichen Stoffwechselprodukten und Pharmaka; täglich müssen ≥ 1200 mosmol stickstoffhaltiger Endprodukte aus dem Eiweißstoffwechsel als harnpflichtige Substanzen ausgeschieden werden (z.B. Kreatinin, Harnstoff, Ammoniak, Harnsäure) • Hormonsynthese: z.B. Erythropoetin, Renin sowie Hydroxylierung von 1-Hydroxycholecalciferol zu 1,25-Dihydroxycholecalciferol, dem aktiven Metaboliten des Vitamin D • Blutdruckregulation (Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, KininKallikrein-System). Die harnpflichtigen Substanzen werden passiv, d. h. alleine durch glomeruläre Filtration, oder aktiv durch tubuläre Sekretion (z.B. organische Säuren und Basen) ausgeschieden. Voraussetzung zur Ausscheidung einer Substanz im Urin ist deren Wasserlöslichkeit. Diese kann primär bestehen oder aber z.B. durch Glukuronidierung in der Leber und anschließende Reabsorption im enterohepatischen Kreislauf geschaffen werden. Für den Organismus wertvolle Substanzen (Glukose, Aminosäuren, Peptide u. a.) sollen dagegen nicht im Urin verloren gehen. Sie werden über Resorptionsvorgänge entlang des Tubulussystems (meist aktive, d. h. energieabhängige Transportvorgänge, Abb. 10.6) zurückgewonnen.

Primärharn Durch die glomeruläre Kapillarmembran (Abb. 10.5) werden täglich etwa 170 l Primärharn in die Bowmannsche Kapsel und das Tubulussystem abfiltriert. Die pro Minute abgepresste Menge entspricht der glomerulären Filtrationsrate (GFR). Die Höhe der GFR ist abhängig von: •

dem effektiven Filtrationsdruck (hydrostatischer Druck minus

onkotischer Druck im Plasma). Ein erniedrigter hydrostatischer Druck findet sich z.B. im Rahmen eines Schockgeschehens oder bei vorgeschalteter Nierenarterienstenose mit Druckabfall über der Stenose. • der Filtrationsfläche; sie ist abhängig von der Anzahl funktionsfähiger Nephrone (reduziert z.B. bei chronischer Niereninsuffizienz) • der molekularen Siebfunktion: Die geringe Porengröße der glomerulären Basalmembran und ihre negative Ladung verhindern den Übertritt von korpuskulären Bestandteilen und größermolekularen Eiweißen in das tubuläre System und damit ihre Ausscheidung mit dem Urin, Kasten.

Abb. 10.6:

Tubulusfunktion, schematisch. Hauptorte der Rückresorption bzw. tubul ären Sekretion einzelner Bestandteile des Primärharns sowie Angriffspunkte der einzelnen Diuretikaklassen. In der kleinen Abb. rechts unten sind die Anteile der Natriumrückresorption in den einzelnen Nephronabschnitten dargestellt. CA = Carboanhydrase. [L157]

Konzentrierung des Harns Die harnpflichtigen Substanzen werden auf dem Weg zum Nierenbecken durch Wasserentzug aus dem Primärharn konzentriert. Das geschieht nach dem Prinzip des Gegenstroms zwischen Henlescher Schleife und Blutkapillaren des Nierenmarks (Vasa recta). Treibende Kraft ist ein aktiv, d. h. unter Aufwendung von Energie aufgebauter osmotischer Gradient zwischen Tubulus und Interstitium, welcher dadurch entsteht, dass ständig Natrium- und Chloridionen aus dem aufsteigenden Teil der Henleschen Schleife in das umgebende Interstitium transportiert werden.

Siebfunktion der glomerulären Basalmembran • Substanzen mit einem Molekulargewicht ≤ 5500 Dalton (D) werden uneingeschränkt filtriert. • Substanzen zwischen 5500 und 60 000 D werden mit zunehmender Einschränkung filtriert. • Teilchen ≥ 60 000 D (Albumin und alle anderen Plasmaproteine) können die glomeruläre Basalmembran nicht mehr passieren. Glomerulär filtrierte kleinmolekulare Proteine werden tubulär fast vollständig aktiv rückresorbiert. Der physiologische tägliche Eiweißverlust über den Harn liegt dadurch unter 150 mg/24h. Störungen Störungen der Tubulusfunktion z.B. bei (tubulo)-interstitiellen Erkrankungen führen bevorzugt zu einer tubulären Proteinurie mit Verlust kleinmolekularer Proteine wie β2-Mikroglobulin über den Urin. Ein Verlust der negativen Ladung der Basalmembran (Ladungsselektivität), wie sie u. a. für die minimal-change Glomerulonephritis typisch ist, hat insbesondere eine Albuminurie zur Folge. Schwerere strukturelle Schäden an der glomerulären Basalmembran führen zu einer unselektiven glomerulären Proteinurie, z.B. bei membranöser Glomerulonephritis, s.a. 10.3.2. Entlang dieses osmotischen Gefälles tritt Wasser aus dem Tubulussystem ins Interstitium aus. Der plasmaisotone Primärharn mit einer Osmolalität von

ca. 300 mosmol/kg H2O kann durch den Wasserentzug auf bis zu 1200 mosmol/kg H2O konzentriert werden,

Abb. 10.6.

Rückresorption von Wasser Von den täglich gebildeten 170 l Primärharn Tubulussystem rückresorbiert, davon 65 % im % im distalen Tubulus und den Sammelrohren. wird durch das antidiuretische Hormon (ADH) Hypophysenhinterlappen reguliert.

werden etwa 168 l im proximalen Tubulus und 10–15 Der letztgenannte Anteil aus dem

Antidiuretisches Hormon Seine Aufgabe ist die Aufrechterhaltung der Isoosmolalität des Plasmas. ADH erhöht die Wasserdurchlässigkeit der Sammelrohre, d. h. unter ADHWirkung tritt mehr Wasser aus den Sammelrohren in das Niereninterstitium zurück und verdünnt das Plasma, dessen Osmolalität dadurch geringer wird. Dabei sinkt die Diurese, wohingegen sie unter verminderter ADH-Ausschüttung steigt ( 8.3.2).

Salzhaushalt Die tägliche Kochsalzaufnahme (NaCl) über die Nahrung beträgt je nach Essgewohnheiten 5–15 g. Bei einer Plasmanatriumkonzentration von 140 mmol/l werden bei einer Primärharnmenge von 170 l täglich 23,8 Mol = 1,43 kg NaCl in die Tubuli filtriert. Um Kochsalzaufnahme und -ausscheidung in der Balance und damit die Plasmanatriumkonzentration konstant zu halten, müssen mehr als 99 % des primär filtrierten NaCl zurückresorbiert werden 10.6. 60–70 % dieser Menge werden im proximalen Tubulus durch die Na+-K+-ATPase aktiv zurück ins Interstitium gepumpt (Cl− folgt passiv), Wasser folgt dem Natrium zum Ausgleich des dabei entstehenden osmotischen Gradienten ( oben). Am dicken, aufsteigenden Teil der Henleschen Schleife werden 15–20 % des NaCl aktiv durch die Na+-K+-ATPase an der basolateralen Zellmembran und einen zweiten Carrier an der luminalen Seite der Zelle rückresorbiert. Dieser Carrier wird durch Schleifendiuretika (Furosemid, Xipamid u. a.) gehemmt. Weitere 10–20 % des NaCl werden im distalen Tubulus und im Sammelrohr aktiv resorbiert (Angriffspunkt der Thiaziddiuretika). Dabei entsteht ein transepitheliales Potential, das im Austausch u. a. K+-Ionen aus der Zelle in das Lumen treibt.

Aldosteron Die Na+-Resorption im distalen Tubulus und im Sammelrohr untersteht dem Einfluss von Aldosteron, das die NaCl-Ausscheidung in den Urin kontrolliert. Die NaCl-Menge, die im Urin erscheint, kann unter dem hormonellen Einfluss zwischen 0,5 % und 5 % der im primären Glomerulumfiltrat enthaltenen Menge schwanken. Ein Hyperaldosteronismus führt zu einer vermehrten NaCl- und Wasserretention mit vermehrter K+Ausscheidung (

8.5.3).

Die Hemmung der Aldosteronwirkung an der Niere liegt dem schwach wirkenden, Kalium sparenden Diuretikum Spironolakton als pharmakologisches Wirkprinzip zugrunde.

Regulierung des Säure-Basen-Haushaltes Bei einer normalen Ernährung, die 70 g Eiweiß enthält, fallen im Stoffwechsel täglich ca. 190 mmol H+-Ionen an. Sie kommen chemisch hauptsächlich als fixe (nicht über die Lungen abzuatmende) Säuren vor: HCl (aus dem Stoffwechsel von Arginin, Histidin und Zystin), H2PO4− und Milchsäure. 130 mmol/d H+-Ionen werden durch Bindung an organische Anionen wie Glutamat, Aspartat und Laktat neutralisiert. Die restlichen 60 mmol/d H+-Ionen müssen gepuffert bzw. frei im Urin ausgeschieden werden. Dies geschieht über 4 Mechanismen: • Ausscheidung als titrierbare Säuren, d. h. nach Umwandlung von Na2HPO4 + H+ → NaH2PO4 + Na+ unter energieabhängiger Rückresorption des Na+ oder in Form von Harnsäure oder Zitronensäure • Bikarbonat-Rückresorption im proximalen Tubulus • Ausscheidung von Säureäquivalenten als NH4+ • Sekretion freier H+-Ionen.

Tab. 10.1: Hormonwirkungen auf die Niere Der Urin-pH beträgt normalerweise 5–7, der Harn enthält also nur 0,1– 0,01 mmol/l freier H+-Ionen. Der weit überwiegende Teil der ausgeschiedenen H+-Ionen liegt in Form titrierbarer Säure (H2PO4−) vor.

Hormonwirkungen auf die Niere Die Niere ist Zielorgan einer ganzen Reihe von Hormonen (

Tab. 10.1):

Leitsymptome und Syndrome Leitsymptome Oligurie, Anurie Abnahme der Harnmenge von normal ca. 1,5 l/d auf ≤ 500 ml (Oligurie) bzw. ≤ 100 ml/d (Anurie). Vorkommen bei Exsikkose (z.B. durch zu geringe Trinkmenge), beim akuten Nierenversagen und im fortgeschrittenen Stadium der chronischen Niereninsuffizienz. Bei einer Oligo-Anurie muss zuallererst eine Harnwegsobstruktion mittels klinischer Untersuchung (prall gefüllte Blase, Prostatahyperplasie?) und Sonographie (Hydronephrose?) ausgeschlossen werden.

Polyurie Harnmenge ≥ 3000 ml/d. Vorkommen u. a. bei Polydipsie, im Rahmen eines dekompensierten Diabetes mellitus (osmotische Diurese bei Glukosurie), in der polyurischen Phase eines akuten Nierenversagens, unter Diuretikatherapie, bei Diabetes insipidus und auch nach Alkoholgenuss (Alkohol hemmt die ADH-Ausschüttung), ferner selten bei renalen Tubulopathien ( 10.7.3).

Nykturie Vermehrtes nächtliches Wasserlassen. Am häufigsten im Rahmen einer Herzinsuffizienz oder auch bei Blasenentleerungsstörungen durch Prostataerkrankungen. Bei einer Herzinsuffizienz führt körperliche Anstrengung zu einer relativen Minderdurchblutung der Nieren. (Nächtliche) körperliche Ruhe dagegen geht mit vermehrter Nierendurchblutung und gesteigerter Harnproduktion einher. Bei verminderter Konzentrationsleistung des Nierenmarkes, z.B. bei tubulointerstitieller Erkrankung der Nieren, ist ebenfalls eine Nykturie anzutreffen.

Dysurie Dieser Begriff wird in doppelter Bedeutung verwendet: • erschwertes Wasserlassen bei Harnwegsobstruktion (z.B. Prostatahypertrophie beim älteren Mann) • Schmerzen und Brennen beim Wasserlassen (Algurie) als Leitsymptom für Infekte der unteren Harnwege (z.B. Urethritis, Zystitis).

Pollakisurie Harndrang in kurzen Abständen, obwohl die Blase gar nicht entsprechend gefüllt ist, typisch bei Zystitis.

Hämaturie

Abb. 10.7

Makrohämaturie Mit bloßem Auge sichtbare Rotfärbung des Urins (ab 1 ml Blut/Liter Urin). Eine Blutung in den unteren Harnwegen tritt zu Beginn des

Wasserlassens auf und nimmt zum Ende der Miktion durch die Verdünnung mit dem nachfließenden Harn ab.

Mikrohämaturie Eine Mikrohämaturie ist eine nur unter dem Mikroskop sichtbare Vermehrung von Erythrozyten (≥ 4/μl) bzw. das Auftreten von Erythrozytenzylindern im Urin, Abb. 10.10 a. Erythrozytenzylinder sprechen für eine glomeruläre Erythrozyturie und sind in der Regel Ausdruck einer akuten Glomerulonephritis ( Abb. 10.10. e). Eine nicht-glomeruläre Erythrozyturie kann z.B. durch Harnwegssteine, Neoplasien der Harnwege, hämorrhagische Zystitis, Prostatitis oder Urethritis verursacht sein.

Abb. 10.7:

Mögliche Hämaturieursachen in Nieren und ableitenden Harnwegen. [L157]

Pyurie Milchige, eitrige Trübung des Urins bei schwerem Harnwegsinfekt.

Schäumender Urin Ein beim Wasserlassen blasig aufschäumender Urin kann ein Hinweis auf das Vorliegen einer Proteinurie sein.

Harninkontinenz • Dranginkontinenz (urge incontinence): Harninkontinenz bei unerträglichem Harndrang und nicht entsprechend gefüllter Blase, typisch bei Harnwegsinfektion • Stressinkontinenz: Harninkontinenz ohne Harndranggefühl bei körperlicher Belastung, z.B. Husten, Niesen, Sport.

Flankenschmerzen Ein- oder doppelseitig auftretende, meist dumpfe Schmerzen im Bereich der Flanken sind typisch für die akute Pyelonephritis (DD Lumbago), können aber auch im Rahmen einer akuten Glomerulonephritis auftreten. Kolikartige, häufig heftigste Flankenschmerzen mit Ausstrahlung in die Leistengegend oder in die Hoden- bzw. Schamregion sind ein Leitsymptom der Nephro-/Urolithiasis.

Ödeme ( auch 11.4.5) Renal bedingte Ödeme kommen v. a. im Rahmen eines nephrotischen Syndroms vor ( 10.6.1) und können stark ausgeprägt sein. Periorbital lokalisierte Ödeme sind typisch bei der akuten Poststreptokokken-Glomerulonephritis.

Klinische Syndrome Begriffsdefinitionen • Nephropathie: allgemeine Bezeichnung für eine Erkrankung der Nieren jeglicher Ursache, z.B. Refluxnephropathie, diabetische Nephropathie • Glomerulopathie: allgemeiner Begriff für eine primär vom Glomerulus ausgehende Erkrankung; entzündlich → Glomerulonephritis, nicht-

entzündlich (degenerativ) → Glomerulosklerose •

Tubulopathie: vom tubulären Apparat der Nieren ausgehende Erkrankung

• Nephritis: entzündliche Nierenerkrankung, z.B. Glomerulonephritis, tubulointerstitielle Nephritis • Harnwegserkrankung: Erkrankung der ableitenden Harnwege vom Pyelon abwärts. Die Pyelonephritis markiert den Übergang von der Harnwegserkrankung (pyelo-) zur tubulointerstitiellen Nierenerkrankung (-nephritis).

Klinische Syndrome Die Erkrankungen der Nieren und Harnwege lassen sich anhand ihres klinischen Verlaufs und ihrer Ätiologie zum großen Teil in 10 verschiedene Syndromkomplexe einteilen. Die Vergegenwärtigung dieser klinischen Syndrome und ihrer Kardinalsymptome kann helfen, eine Systematik in die teilweise verworrene Nosologie zu bringen: • Harnwegsinfektionen, Pyelonephritis ( 10.5): Leitsymptome Dysurie, Pollakisurie, Flankenschmerz, Fieber, signifikante Bakteriurie, Leukozyturie, Leukozytenzylinder • nephritisches Syndrom ( 10.6.1): Oligurie, arterieller Hypertonus, periorbitale Ödeme, Hämaturie, Erythrozytenzylinder und Azotämie. Ist der klinische Verlauf sehr rasch fortschreitend, spricht man von rapid progredienter Glomerulonephritis (RPGN). • nephrotisches Syndrom ( 10.6.1): Ödeme, „große“ Proteinurie ≥ 3,0 g/24 h, Hypoproteinämie, Hyperlipidämie • akutes Nierenversagen ( 10.9): Anurie, Oligurie und dokumentierter akuter Abfall der GFR über die letzten Tage oder Wochen, häufig begleitet von arteriellem Hypertonus, Ödemen, Hämaturie, Proteinurie und Zylindrurie • chronisches Nierenversagen ( 10.10): Initial meist symptomloser, über Monate bis Jahre langsam progredienter Anstieg der Retentionswerte im Serum (Azotämie), im späten Stadium Zeichen der Urämie, häufig arterieller Hypertonus, Oligurie oder Polyurie, Elektrolytstörungen, metabolische Azidose, sekundärer Hyperparathyreoidismus, sonographisch meist verkleinerte Nieren • renal-tubuläre Störungen ( 10.7.3): Nykturie, Polyurie, renale Osteodystrophie, Elektrolytstörungen, metabolische Azidose, sonographisch häufig normal große Nieren

• Nephrolithiasis ( 10.12): Steinabgang, Nierenkoliken, Hämaturie, Leukozyturie, sonographisch und/oder röntgenologisch nachgewiesene Konkremente • Harnwegsobstruktion: Oligurie, Anurie, Azotämie, mechanische Behinderung des Harnabflusses, gestaute Harnwege, Restharn in der Blase, sonographisch häufig vergrößert erscheinende Nieren • asymptomatische Urinauffälligkeiten: zufällig aufgefallene Hämaturie, „kleine“ Proteinurie ≤ 3,0 g/24 h oder sterile Leukozyturie ohne klinische Beschwerden oder Zeichen der Nierenfunktionsstörung • arterieller Hypertonus ( 1.14): systolisch und/oder diastolisch erhöhter Blutdruck, evtl. sekundäre Organschäden (linksventrikuläre Hypertrophie des Herzens, Fundus hypertonicus der Netzhaut).

Diagnostisches Vorgehen Die Säulen der nephrologischen Diagnostik sind • Anamnese und körperliche Untersuchung • quantitative und qualitative Harnuntersuchung • Blutdiagnostik: Blutbild, Retentionsparameter, Elektrolyte, immunologische Parameter wie z.B. antinukleäre Antikörper oder Komplementfaktoren • bildgebende Untersuchungsverfahren.

Anamnese und körperliche Untersuchung Anamnese Jetzige Anamnese Die aktuelle Anamnese schließt die Frage nach den „nephrologischen“ Leitsymptomen ( 10.2.1) ein, also Störungen des Wasserlassens, Urinauffälligkeiten, Flankenschmerzen, Ödeme.

Häufige Vorerkrankungen bei Niereninsuffizienz Folgende Vorerkrankungen sollten bei nephrologischen Patienten abgefragt werden. Sie haben eine häufige Assoziation zu Nierenerkrankungen. • arterieller Hypertonus: hypertensive Schädigung der Nieren oder

Hypertonus als Folge einer chronischen Nierenerkrankung • Diabetes mellitus: diabetische Nephropathie (

10.6.4)

• gehäufte Blasen- oder Nierenentzündungen in der Kindheit: Anlagestörung der ableitenden Harnwege, z.B. vesikoureteraler Reflux • Nierenkoliken, Steinabgang im Urin: Nephrolithiasis, rezidivierende Harnwegsinfektionen • Analgetikaabusus: Analgetikanephropathie ( 10.7.2). Regelmäßige Einnahme Phenacetin- oder Paracetamol-haltiger Mischanalgetika • Gicht: Gichtanfälle in der Vergangenheit können ein Hinweis auf eine Nephrolithiasis oder eine chronische Gichtnephropathie ( 10.7.2) sein. • Krankheiten in der Schwangerschaft: z.B. Präeklampsie, Harnaufstau oder akute Pyelonephritis-Episoden • rheumatische Arthritis, Kollagenosen: z.B. Amyloidniere, LupusNephritis bei SLE, medikamenteninduzierte membranöse Glomerulonephritis nach Goldtherapie oder Penicillamin • Tuberkulose: Urogenital-Tbc, sterile Leukozyturie (

10.3.2)

Ein vor kurzer Zeit stattgefundener Infekt der oberen Luftwege, z.B. eine Angina tonsillaris, kann auf eine PoststreptokokkenGlomerulonephritis hinweisen. Fieber, Arthralgien, allgemeines Krankheitsgefühl oder Exantheme sind verdächtig auf eine Nierenbeteiligung im Rahmen von Systemerkrankungen, z.B. SLE, Purpura Schoenlein-Henoch oder Wegenersche Granulomatose.

Vorerkrankungen Viele Erkrankungen aus ganz verschiedenen Formenkreisen schädigen sekundär die Nieren ( Kasten). Auch nephrotoxische Medikamente können die Ursache einer Nierenerkrankung sein, insbesondere Analgetika, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), Aminoglykosidantibiotika oder z.B. Gold und Penicillamin im Rahmen einer Basistherapie bei rheumatoider Arthritis, 12.6.1.

Familienanamnese Gibt es Nierenerkrankungen in der Familie, z.B. eine Nephrolithiasis oder eine Refluxnephropathie? Sind hereditäre Nierenerkrankungen bekannt, z.B. autosomal-dominante Zystennieren ( 10.8.1)?

Sozialanamnese Besteht eine berufliche Exposition gegenüber potentiell nephrotoxischen Substanzen, z.B. Blei, Kadmium oder organischen Lösungsmitteln? Gibt es einen Anhalt für einen Tabletten- oder Drogenabusus?

Klinischer Befund Bei akuter Erkrankung Ein Klopfschmerz über den Nieren und Fieber zusammen mit dysurischen Beschwerden spricht z.B. für eine akute Pyelonephritis. Unwohlsein, Makrohämaturie, Bluthochdruck, Lidödeme, periphere Ödeme und evtl. Oligo-/Anurie sprechen hingegen für eine akute Glomerulonephritis.

Bei chronischer Erkrankung Chronische Nierenerkrankungen können zu chronischer Niereninsuffizienz führen, die meist über Monate oder Jahre schleichend verläuft. Klinischer Befund bei chronischer Niereninsuffizienz, 10.10.

Harnuntersuchungen Urin wird makroskopisch auf grobe Veränderungen hin inspiziert (z.B. Eiter, Makrohämaturie), mit Teststreifen orientierend auf das Vorhandensein u. a. von Erythrozyten, Leukozyten oder Eiweiß untersucht und in der mikroskopischen Untersuchung semiquantitativ (Urinsediment) oder quantitativ (Zählkammer) nach Zellbestandteilen oder Zylindern aufgearbeitet. Die Urinkultur dient der mikrobiologischen Diagnostik. Biochemische Analysen aus dem Sammelurin erlauben quantitative Aussagen zur Höhe von Proteinurie, Kreatininclearance und Elektrolytausscheidung pro Tag. In der Urinelektrophorese kann eine Proteinurie weiter nach ihrem Ursprungsort (tubulär, glomerulär) differenziert werden. Die Urinzytologie erlaubt Rückschlüsse auf das Vorhandensein neoplastischer oder entzündlicher Zellen im aufgearbeiteten Urin.

Harngewinnung Spontanurin, Mittelstrahlurin Am einfachsten ist eine aussagekräftige Urinprobe aus morgendlichem Spontanurin zu gewinnen. Morgenurin ist naturgemäß konzentriert, evtl.

in der Blase vorhandene Bakterien hatten Zeit zur Vermehrung und sind daher leichter nachzuweisen. Um Kontaminationen aus der Harnröhre zu vermeiden, verwertet man Mittelstrahlurin, dessen korrekte Gewinnung dem Patienten erklärt werden sollte ( Kasten).

Gewinnung von Mittelstrahlurin • Bei der Frau Auseinanderspreizen der Labien mit zwei Fingern, damit die Urethraöffnung frei liegt bzw. beim Mann Retraktion der Vorhaut • Reinigung der periurethralen Haut mit einem feuchten Gaze-Tupfer. Es sollte steriles Wasser oder Kochsalzlösung verwendet werden, kein Desinfektionsmittel • eine erste Urinportion in die Toilette verwerfen (Ausspülen der Harnröhre) • die zweite (mittlere) Urinportion in einem sterilen Probenbehälter auffangen lassen • restlichen Blaseninhalt in die Toilette entleeren • rascher Transport der beschrifteten Probe ins Labor, alternativ Kühlstellen bei 4 °C bis zur Verarbeitung.

Katheterurin, suprapubische Blasenpunktion Um eine Kontamination durch Harnröhrenbakterien, Vaginalfluor etc. sicher zu vermeiden, kann der Urin durch Einmalkatheterisierung oder sterile, suprapubische Blasenpunktion gewonnen werden.

24-Stunden-Sammelurin Der Sammelurin dient der Harnvolumenmessung, Bestimmung der Kreatininclearance, Proteinuriediagnostik und der quantitativen Urinelektrolytbestimmung. Meist wird über 24 h gesammelt, beginnend z.B. um 7.00 Uhr früh. Zu diesem Zeitpunkt entleert der Patient seine Blase in die Toilette. Jede folgende Miktion geschieht in ein sauberes Sammelgefäß bis zum nächsten Morgen um 7.00 Uhr, wenn die Blase ein letztes Mal in das Sammelgefäß entleert wird.

Urinbefunde

Makroskopischer Befund Eine Urinprobe sollte mit bloßem Auge im Gegenlicht betrachtet werden. Helligkeit und Farbe geben erste mögliche Hinweise auf eine zugrunde liegende Erkrankung. Die Konzentration gelöster Substanzen im Harn wurde früher anhand des spezifischen Gewichts mit einer Urinspindel ermittelt ( Abb 10.8). Methodisch genauer ist die Bestimmung der Osmolalität des Urins durch Messung der Gefrierpunktserniedrigung (Kryometer). • Heller, wasserklarer Urin: bei starker Diurese. Spezifisches Gewicht < 1014 mg/ml, Osmolalität < 800 mosmol/kg. Ausnahme: Beim Diabetes mellitus ist der Urin hell und hat dennoch ein hohes spezifisches Gewicht infolge Glukosurie. • Dunkler Urin: Hinweis auf starke Harnkonzentrierung. Spezifisches Gewicht bis 1040 mg/ml, Osmolalität > 1200 mosmol/kg, z.B. bei Dehydratation. • Rötlicher Urin kommt bei Makrohämaturie, Hämoglobinurie (z.B. Hämolytisch-Urämischen-Syndrom) oder Myoglobinurie vor, er kann ferner durch Nahrungsmittel (Rote Beete) oder Medikamente (z.B. Rifampicin) verursacht sein. • Bierbrauner Urin ist ein Zeichen einer direkten Bilirubinurie oder Porphyrinurie. • Trüber Urin ist verdächtig auf einen Harnwegsinfekt mit Pyurie (= starke Leukozyturie). Er ist oft mit einem unangenehmen, stechenden Geruch vergesellschaftet.

Abb. 10.8:

Urinspindel (Urometer) zur Bestimmung des spezifischen Uringewichts. Ablesen des Messwertes am Oberrand des Flüssigkeitsspiegels, hier 1023 mg/ml. Dies entspricht einer Osmolalität von etwa 900 mosmol/kg bzw. einer ca. dreifachen Konzentrierung gegenüber dem Plasma. [K183]

Mikroskopischer Befund Im Urinsediment ( Kasten) finden sich die abzentrifugierten festen Bestandteile des Urins: • Leukozyten: Normalerweise finden sich 1–4 Leukos pro μl. Eine Vermehrung kommt v. a. bei Harnwegsinfektionen vor; bei stärkerer Ausprägung ist eine Trübung des Urins erkennbar (Pyurie), oben und Abb. 10.10 b. • Erythrozyten: Sie sind durch Spielen an der Mikrometerschraube an der Doppelringstruktur erkennbar, normal sind ca. 1–4/μl. Vermehrt sind sie bei Blutung innerhalb der ableitenden Harnwege (hämorrhagische Entzündung, Steine, Tumoren) oder bei glomerulärer Entzündung (Glomerulonephritis). Der Nachweis von Formveränderungen (Dysmorphien) im Phasenkontrastmikroskop spricht für eine glomeruläre Herkunft der Erythrozyten. ( Abb. 10.9).

• Zylinder: Sie sind tubulären Ursprungs und stellen Tubuluslumens dar. Die zylindrische Form beweist ihre Nieren. Ihr Auftreten ist mehr oder minder spezifisch renalen Erkrankungen verknüpft ( Tab. 10.2 und Abb.

Ausgussformen des Herkunft aus den mit bestimmten 10.10 d, e).

• Plattenepithelien stammen aus den ableitenden Harnwegen, bei Frauen ist eine Verunreinigung durch periurethrales Epithel häufig ( Abb. 10.10 c). • Tubulusepithelien sind kleine rundliche Zellen mit zentralem Kern. Sie kommen bei renalen Erkrankungen generell vermehrt im Sediment vor ( Abb. 10.10 c). • Kristalle können bei Nephrolithiasis eine gewisse diagnostische Bedeutung erlangen. Ihre jeweilige Form lässt u. U. Rückschlüsse auf die chemische Natur der Konkremente zu ( Abb. 10.10 f).

Betrachtung des Urinsediments Das Urinsediment kann nach Zentrifugation und Auftragen auf einen Objektträger mit Deckgläschen halbquantitativ unter dem Mikroskop begutachtet werden. Genauer aber aufwändiger ist die Untersuchung des frischen, unzentrifugierten Urins in einer Zählkammer bei 400 facher Vergrößerung. Die bei Urinsedimenten häufig gebräuchliche Angabe „pro Gesichtsfeld“ ist sehr ungenau. Je nach Herstellungsvorschrift für das Urinsediment entspricht ein Gesichtsfeld etwa 0,5–1 μl bei 400 facher Vergrößerung.

Chemische Harnanalyse Eine einfache Möglichkeit zum Urinscreening ist die Teststreifenanalyse (enzymatisch reagierende Felder), z.B. für pH, spezifisches Gewicht, Glukose, Leukozyten, Erythrozyten und Protein. Im Teststreifen lässt sich auch Nitrit nachweisen, das von Nitritreduktase-bildenden Bakterien wie z.B. vielen gramnegativen Stäbchen (u. a. E. coli) gebildet wird ( Abb. 10.11).

Abb. 10.9:

Dysmorpher Erythrozyt mit bläschenartiger Ausstülpung der Zellmembran (sog. Akanthozyt) im Phasenkontrastmikroskop bei einem Patienten mit Glomerulonephritis, Gesamtvergrößerung im Original 630 fach. [O157]

Tab. 10.2: Urinzylinder

Abb. 10.10:

Verschiedene Urinsedimente bei einer Gesamtvergrößerung von 400 fach im konventionellen Licht- (LM) oder im Phasenkontrastmikroskop (PhM). a) Mikrohämaturie (LM), b) Leukurie und Leukozytenzylinder (PhM), c) Epithelzellen (LM): Plattenepithel (große Zelle) und Tubulusepithelzelle (kleine, runde Zelle mit zentralem Kern), d)

hyaliner Zylinder (PhM), e) Erythrozytenzylinder und Wachszylinder (PhM), f) Oxalatkristalle (LM). [O157]

Abb. 10.11:

Urinteststreifen. a) kurzes Eintauchen des Teststreifens in den Urin, danach Abstreifen überschüssigen Urins, z.B. am Gefäßrand, anschließend b) nach vom Hersteller vorgegebener Wartezeit Testfelder mit der Farbskala auf dem Behälter vergleichen. [K183]

Glukosurie Glomerulär filtrierte Glukose wird aktiv im proximalen Tubulus rückresorbiert. Bei physiologischen Glukosekonzentrationen im Serum erscheint keine Glukose im Harn. Wird jedoch die Transportkapazität der Glukoseresorption überschritten, kommt es zur Glukosurie. Die „Nierenschwelle“ im Serum, ab der es zur Glukosurie kommt, ist individuell leicht unterschiedlich und liegt etwa bei 180 mg/dl. Von der Glukosurie bei Hyperglykämie ist die renale Glukosurie zu

unterscheiden. Sie ist eine angeborene oder erworbene Störung der Glukoserückresorption mit pathologisch erniedrigter Nierenschwelle, d. h. Glukose erscheint auch bei Normoglykämie im Harn.

Proteinurie Physiologischerweise erscheinen täglich bis zu 150 mg Proteine im Harn ( Tab. 10.3). Die Nachweisgrenze für konventionelle Teststreifen liegt bei ca. 30 mg/dl. Zur genaueren Quantifizierung muss der Urin im Labor untersucht werden (z.B. durch die Biuret-Reaktion).

Tab. 10.3: Formen der Proteinurie

Tab. 10.4: Ursachen einer Proteinurie

Neuerdings ist auch die Messung der sog. Mikroalbuminurie (d. h. einer Eiweißkonzentration ≤ 30 mg/dl) enzymatisch im Teststreifensystem moglich. Damit konnen fruhzeitig diabetische oder hypertensive Nierenschaden erfasst werden.

Differenzierung der Proteinurie Quantitativ (

Tab. 10.4)

Man unterteilt die Proteinurie formal in • eine „kleine“ Proteinurie: < 3 g/24 h, meist ohne klinische Symptomatik und • eine „große“ Proteinurie: ≥ 3 g/24 h, häufig mit den Symptomen eines nephrotischen Syndroms einhergehend ( 10.6.1).

Qualitativ Die Differenzierung der Proteinurie nach Molekulargewicht der bevorzugt ausgeschiedenen Eiweiße in der Urinelektrophorese gibt Hinweise auf die Lokalisation der Erkrankung ( Tab. 10.5): • kleinmolekulare Proteine ≤ 60 000 D: tubulärer Schaden, gestörte tubuläre Rückresorption glomerulär filtrierter Proteine • hochmolekulare Proteine > 60 000 D: glomerulärer Schaden, aufgehobene „Siebfunktion“ des Glomerulus. Bence-Jones-Proteine ( 3.5.6) sind im Urinteststreifen negativ. Bei entsprechendem Verdacht muss deshalb eine Immunelektrophorese aus dem 24-h-Urin zum Nachweis einer monoklonalen Gammopathie durchgefuhrt werden.

Tab. 10.5: Unterscheidung der Proteinurie nach den ausgeschiedenen Eiweißen

Abb. 10.12:

Eintauchkultur, Uricult®, Ablesen der ungefähren Keimzahl durch Vergleich mit der vom Hersteller mitgelieferten Vergleichstabelle.

Hier Keimzahl < 1000/ml. [U163]

Urinkultur Probengewinnung Gewöhnlich wird die Urinkultur aus dem Mittelstrahlurin gewonnen, in Ausnahmefällen (z.B. bei bettlägerigen Patienten) kann Katheterurin oder Blasenpunktionsurin notwendig werden. Beachtet werden muss die möglichst schnelle Verarbeitung des Urins, da eine Vermehrung der im Mittelstrahlurin regelhaft vorkommenden Keime sonst zu falsch hohen Koloniezahlen pro ml führt. Um das Keimwachstum bis zur Weiterverarbeitung zu verlangsamen, muss die Probe ggf. im Kühlschrank zwischengelagert werden. Blutkulturen und Liquor müssen dagegen im Wärmeschrank gelagert werden.

Tab. 10.6: Signifikante Keimzahlen in der Urinkultur Eine einfach durchzuführende Methode zur Anlage einer Urinkultur stellt die Eintauchkultur dar (z.B. Uricult®).

Bewertung Quantitativ wird die Urinkultur anhand der Anzahl gewachsener Kolonien/ml Harn (cfu = colony forming units/ml) bewertet ( Abb. 10.12 und Tab. 10.6). Eine sog. signifikante Bakteriurie liegt klassischerweise bei ≥ 105 cfu/ml vor (Kass'sche Zahl). Ab dieser Zahl kann bei Vorliegen einer einzigen Erregerspezies im Mittelstrahlurin auch ohne klinische Symptome in 80 % der Fälle von einem Harnwegsinfekt ausgegangen werden. Liegt gleichzeitig eine Leukozyturie vor, ist die Diagnose gesichert. Werden in der Urinkultur dagegen ≥ 2 Keimarten nachgewiesen, ist eine Kontamination der Urinprobe wahrscheinlich (z.B. durch perivaginale Flora). Differentialdiagnose der negativen Urinkultur 10.5.

Die Keimzahl im Urin ist unter Berücksichtigung der klinischen Situation zu werten: Bei Patientinnen mit dysurischen Beschwerden, nach Nierentransplantation und generell bei Männern sind bereits Keimzahlen zwischen 102 und 104 cfu/ml signifikant.

Blutdiagnostik Bei eingeschränkter Nierenfunktion steigt die Konzentration harnpflichtiger Substanzen im Serum an (Azotämie), im fortgeschrittenen Stadium entwickeln sich die Symptome einer Harnvergiftung (Urämie). Eine Vielzahl potentieller Urämietoxine ist beschrieben worden. Das komplexe klinische Bild der Urämie lässt sich nicht auf ein einzelnes Urämiegift zurückführen, sondern ist durch die Summe toxisch wirkender harnpflichtiger Substanzen verursacht.

Kreatinin und Harnstoff In der klinischen Praxis werden Kreatinin und Harnstoff im Serum als Marker für die Konzentration von Urämietoxinen bestimmt, Kreatinin und Harnstoff selbst sind aber ungiftig. Kreatinin, Normalwert: Frau: 1 g/Tag und beginnender Nierenfunktionsstörung effektiv sein. Ein Hypertonus muss rigoros behandelt werden, vorzugsweise mit einem ACE-Hemmer oder AT IIAntagonisten.

Prognose 20 % der Patienten mit IgA-Nephropathie entwickeln eine chronische Glomerulonephritis mit fortschreitender Niereninsuffizienz. Bei 30–50 % der Patienten tritt ein arterieller Hypertonus auf, 10 % verlaufen als nephrotisches Syndrom. Risikofaktoren sind höheres Alter, männliches Geschlecht und eine konstant nachweisbare Proteinurie.

Minimal-Change-GN Synonyma: Lipoidnephrose, Minimalläsion. Sie ist eine mit nephrotischem Syndrom einhergehende GN ohne lichtmikroskopischen oder immunhistologischen Befund. Elektronenmikroskopisch erkennt man Verschmelzungen der epithelialen Fußfortsätze. Typisch ist eine selektive glomeruläre Proteinurie mit fast ausschließlicher Albuminurie. Grund ist ein Verlust der Ladungsselektivität der glomerulären Basalmembran ohne weitere morphologische Schädigung. Die Minimal-Change-GN ist die häufigste Ursachedes nephrotischen Syndroms bei Kindern zwischen 2 und 6 Jahren. Bei Erwachsenen ist sie selten.

Klinik Nephrotisches Syndrom ( 10.6.1). Die Patienten fühlen sich subjektiv kaum beeinträchtigt. Sie suchen den Arzt wegen peripherer Ödeme und Gewichtszunahme auf. Komplikationen: Bei Zunahme des glomerulären Schadens Übergang in eine unselektive glomeruläre Proteinurie mit Verlust von Gerinnungsfaktoren und Immunglobulinen. Es resultiert eine verstärkte Thromboseneigung (u. a. Gefahr der Nierenvenenthrombose) und Infektanfälligkeit. Besonders bedrohlich kann eine Pneumokokken sepsis werden. Daher rechtzeitige Impfung der betroffenen Kinder.

Pathogenese Sie ist unklar. Die Verschmelzung der epithelialen Fußfortsätze führt zu einem Verlust der negativen Ladungen an der Oberfläche der glomerulären Basalmembran, deren Durchlässigkeit für ebenfalls negativ geladene Eiweiße (Albumin) erhöht wird. Die Folge ist eine glomeruläre, selektive Proteinurie.

Diagnostisches Vorgehen Im Sammelurin findet sich eine Proteinurie ≥ 3 g/24 h. Die GFR ist häufig normal. Das Urinsediment zeigt bis auf evtl. hyaline Zylinder einen Normalbefund. Im Serum imponieren eine Hypalbuminämie und eine sekundäre Hyperlipoproteinämie. Die BSG kann erhöht sein.

Therapie • 90 % der Patienten sprechen auf Kortikosteroide an. Davon werden 1/3 nach 2 Monaten Therapie rezidivfrei, 1/3 müssen mit ein bis zwei Rezidiven rechnen, 1/3 sind nur unter Dauermedikation mit Steroiden rezidivfrei zu halten (Steroidabhängigkeit). • Bei Nichtansprechen oder Steroidabhängigkeit Therapieversuch mit Immunsuppressiva (insbesondere Ciclosporin A). •

Antikoagulantien bei ausgeprägter Hypalbuminämie

•

Pneumokokkenimpfung.

Prognose

Kinder haben eine gute Prognose. Bei Erwachsenen ist dagegen häufiger ein histologischer Übergang in eine fokal segmentale Glomerulosklerose zu beobachten. Diese ist therapeutisch kaum zu beeinflussen und mündet in die chronische Niereninsuffizienz.

Membranöse GN Synonym: perimembranöse GN. Sie ist die häufigste Ursache des nephrotischen Syndroms beim Erwachsenen. Es besteht eine Assoziation zu Tumoren (Bronchial-, Kolonkarzinom), zur Hepatitis B und zur chronischen Einnahme von Goldpräparaten und Penicillamin, 12.6.1. Auch im Rahmen eines systemischen Lupus erythematodes (SLE, 12.7.1) können die Nieren selten in Form einer membranösen GN mitbeteiligt sein. Die Histologie ist charakterisiert durch Immunkomplexablagerungen auf der Außenseite der glomerulären Basalmembran (subepithelial), die im Elektronenmikroskop als sog. „humps“ (Buckel) auffallen. Klinisch kommt es in 1/3 der Fälle zur Spontanheilung, 1/3 geht mit chronischer Proteinurie ohne GFR-Verlust einher und 1/3 zeigt einen progredienten Verlauf in die chronische Niereninsuffizienz.

Therapie Ein Tumorleiden muss diagnostisch ausgeschlossen werden. Die symptomatische Therapie entspricht dem des nephrotischen Syndroms (10.6.1). Bei persistierend hoher Proteinurie über mehr als 6 Monate oder progredientem Verlauf ist ein Therapieversuch mit einem immunsuppressiven Schema, z.B. Chlorambucil oder Cyclophosphamid und Steroide, indiziert.

Fokal-segmentale Glomerulosklerose (FSGS) Die FSGS ist eine Glomerulopathie unklarer Genese, die histologisch durch Sklerose und Hyalinose einzelner (fokal) Glomerulus-Abschnitte (segmental) gekennzeichnet ist. Pathogenetisch wird ein noch unbekannter Plasmafaktor als auslösendes Agens der FSGS diskutiert. In ca. 10–20 % ist sie bei Kindern und Erwachsenen Ursache eines nephrotischen Syndroms. Gehäuft wird die FSGS bei Patienten mit Heroinabusus oder HIV-Infektion gefunden. In mindestens 30 % der Fälle entwickelt sich ein chronischer Verlauf, der in die Niereninsuffizienz mündet. Eine etablierte Therapie existiert nicht. Ciclosporin A scheint eine gewisse Wirksamkeit zu besitzen. Nach Nierentransplantation besteht eine hohe Rezidivhäufigkeit der Erkrankung im Transplantat.

Membranoproliferative GN Sie ist insgesamt selten. Ihre Genese ist unbekannt. Es besteht eine Assoziation u. a. zur replikativen (d. h. Virus-RNA ist im Blut nachweisbar) Hepatitis C und zu malignen Lymphomen. Insbesondere zu Beginn der Erkrankung kann ein nephrotisches Syndrom im Vordergrund stehen. Der klinische Verlauf ist jedoch häufig progredient und mit zunehmender Niereninsuffizienz und arteriellem Hypertonus vergesellschaftet. Eine wirksame Therapie existiert nicht. 50 % der Patienten sind nach 5 Jahren dialysepflichtig.

Rasch progrediente GN (RPGN) Synonym: Rapid progressive Glomerulonephritis.

Klinik Bei der relativ selten vorkommenden RPGN steht neben einem akuten nephritischen Verlauf ( oben) ein rascher Nierenfunktionsverlust über Wochen oder wenige Monate im Vordergrund bei sonographisch normal großen Nieren. Im späteren Verlauf des Nierenversagens entwickeln sich Urämiesymptome. Ein schwerer arterieller Hypertonus und Zeichen der pulmonalen Überwässerung bei Oligo-/Anurie können dann das Bild beherrschen.

Pathogenetische Einteilung • Anti-GBM (= Glomeruläre Basalmembran)-AK-Nephritis (20 %) ohne und mit Lungenbeteiligung (Goodpasture-Syndrom) • Immunkomplex-RPGN (40 %), z.B. schwer verlaufende Poststreptokokken12.7.1 GN oder im Rahmen eines SLE, • RPGN ohne Immunablagerungen (40 %), davon sind ein Teil mit dem Auftreten von antineutrophilen zytoplasmatischen Antikörpern (ANCA) im Serum assoziiert, z.B. bei M. Wegener ( 12.8.4) bzw. mikroskopischer Polyarteriitis ( 12.8.3).

Histologie Typischerweise zeigt die Histologie eine nekrotisierende Glomerulonephritis mit intra- und extrakapillärer Proliferation und diffuser Halbmondbildung, Abb. 10.34. Bei der Anti-GBM-Nephritis sind

lineare Ablagerungen von IgG entlang der Basalmembran pathognomonisch, Abb. 10.31.

Diagnostisches Vorgehen Das diagnostische Vorgehen ist identisch mit dem bei anderen Glomerulonephritiden.

Abb. 10.34:

Schemazeichnung der histologischen Veränderungen bei RPGN (unterer Bildausschnitt). Charakteristisch ist die Proliferation von Endothelund Mesangiumzellen mit intrakapillär vermehrt vorkommenden Granulozyten und Monozyten. Charakteristisch ist weiterhin die Proliferation der Bowmannschen Kapsel (extrakapillär) mit

Halbmondbildung. Im Vergleich dazu Schemazeichnung der normalen glomerulären Histologie (oben). [L157] • Blutbefunde: Sie zeigen systemische Entzündungszeichen mit Leukozytose, BSG-Beschleunigung und CRP-Erhöhung, •

immunologische Serumdiagnostik,

4.2

Nierenbiopsie: Sie ist entscheidend für die weitere Therapieplanung und Prognoseabschätzung bei der RPGN.

Therapie Die Eckpfeiler der Therapie bei RPGN sind die •

frühzeitige, hochdosierte intravenöse Gabe von Kortikosteroiden

• immunsuppressive Therapie mit Cyclophosphamid, z.B. als intravenöse Stoßtherapie, bei anti-GBM-Nephritis, M. Wegener, mikroskopischer Polyarteriitis und systemischem Lupus erythematodes • Plasmapherese (maschinelle Plasmaaustauschbehandlung) bei positivem Nachweis zirkulierender anti-GBM Antikörper.

Prognose Die Prognose der RPGN ist entscheidend vom Zeitpunkt der Diagnosestellung abhängig. Wird eine Therapie bei einem Kreatininwert i. S. von ≤ 5–6 mg/dl eingeleitet, ist die Prognose relativ gut. Bei den meisten Patienten ist allerdings von einer Defektheilung auszugehen, d. h. die Nierenfunktion wird sich nicht vollständig erholen. Ist bei Diagnosestellung das Kreatinin bereits über 6 mg/dl angestiegen, ist in den meisten Fällen mit einer chronischen Dialysepflichtigkeit zu rechnen.

Sekundäre GN bei entzündlichen Systemerkrankungen Die Nieren können bei einer Reihe entzündlicher Systemerkrankungen mitbeteiligt sein, so u. a. bei •

Goodpasture-Syndrom

•

Vaskulitiden, insbesondere –

Wegenerscher Granulomatose

–

Panarteriitis nodosa

–

mikroskopischer Polyarteriitis

–

Purpura Schoenlein-Henoch

•

Kollagenosen, insbesondere –

systemischem Lupus erythematodes

–

progressiver Sklerodermie

•

rheumatischer Arthritis

•

gemischter Kryoglobulinämie.

Goodpasture-Syndrom Als RPGN verlaufende anti-Basalmembran-Nephritis in Kombination mit Lungenblutungen (Hämoptysen). Bezüglich der Vorstellungen zur Pathogenese 10.6.1.

Klinik Meist akutes Krankheitsbild mit Bluthusten, Anämie, rapid progredientem Nierenversagen. In Einzelfällen können Nieren oder Lunge auch isoliert befallen sein.

Diagnostisches Vorgehen und Therapie Nachweis zirkulierender anti-glomerulärer Basalmembran-Antikörper. Nierenbiopsie: Histologie wie bei RPGN mit immunhistologischem Nachweise linearer Ablagerungen von IgG entlang der glomerulären Basalmembran. RPGN. Therapie

Prognose Unbehandelt verläuft das Goodpasture-Syndrom nicht selten tödlich aufgrund von Lungeneinblutungen und Asphyxie bei durch Blut verlegten Bronchien. Bezüglich der Nieren gilt: Je frühzeitiger die Therapieeinleitung, desto besser die Prognose.

Wegenersche Granulomatose (

12.8.4)

Der M. Wegener ist eine nekrotisierende, granulomatöse Vaskulitis mit primärem Befall des Respirationstraktes. Eine Nierenbeteiligung lässt sich in ≥ 80 % der Patienten nachweisen (Generalisationsstadium). Sie kann sich

auf eine asymptomatische Hämaturie und Proteinurie beschränken. Ein Verlauf als RPGN ist jedoch nicht selten und präsentiert sich dann als dramatisches Krankheitsbild mit raschem Nierenfunktionsverlust.

Therapie und Prognose Sie besteht im Generalisationsstadium mit Nierenbeteiligung in der kombinierten Gabe von Kortikosteroiden und Cyclophosphamid. Unbehandelt verläuft die Erkrankung in der Regel letal. Seit Einführung der immunsuppressiven Therapie mit Cyclophosphamid hat sie eine deutlich bessere Prognose. Viele Patienten mit einer Nierenbeteiligung werden bzw. bleiben allerdings im Verlauf dialysepflichtig.

Panarteriitis nodosa, mikroskopische Polyangiitis Mit einer Nierenbeteiligung ist in 70 % der Fälle zu rechnen. Wie bei den anderen Systemerkrankungen bestimmt sie wesentlich die Prognose. Bei der Panarteriitis nodosa mit Befall mittelgroßer Arterien steht klinisch meist ein ischämisch bedingter renovaskulärer arterieller Hypertonus im Vordergrund. Bei der mikroskopischen Polyangiitis ( 12.8.2) mit Befall kleiner Arterien und Kapillaren ist ein Verlauf als rasch progrediente Glomerulonephritis typisch.

Purpura Schoenlein-Henoch (

4.5.4)

Als häufigste Form der Hypersensitivitätsangiitiden mit Nierenbeteiligung kommt die Purpura Schoenlein-Henoch, v. a. bei Kindern und jungen Männern vor.

Klinik und diagnostisches Vorgehen Die klinische Symptomatik (Bauchschmerz, Purpura, Arthralgien) liefert einen ersten Verdachtsmoment. Die renale Beteiligung beschränkt sich meist auf eine leichte Proteinurie und Mikrohämaturie. Selten kann es jedoch auch zu renalem Hypertonus, nephrotischem Syndrom oder auch einem Verlauf als RPGN mit raschem Kreatininanstieg und einem „aktiven“ Urinsediment (d. h. mit Vorliegen von Erythrozytenzylindern) kommen. Histologisch findet sich eine mesangioproliferative GN, manchmal mit Zeichen der extra- und intrakapillären Proliferation und Halbmondbildung. Typisch ist der immunhistologische Nachweis von IgAAblagerungen im Glomerulus und in der betroffenen Haut.

Therapie Bei nephrotischem Syndrom oder Verlauf als RPGN ist eine hoch dosierte Gabe von Kortikosteroiden indiziert. Die Prognose bei milder renaler Beteiligung ist gut und erfordert meist keine weitergehende Therapie.

Systemischer Lupus erythematodes (

12.7.1)

Beim SLE entwickeln ca. 50–70 % der Patienten im Verlauf eine klinisch oder laborchemisch fassbare Nierenbeteiligung in Form einer Glomerulonephritis. Diese sog. Lupusnephritis bestimmt wesentlich die Prognose der Erkrankung.

Klinik Meist stehen die extrarenalen Manifestationen des SLE klinisch im Vordergrund. Die Nierenbeteiligung verläuft nicht selten als asymptomatische Proteinurie und Hämaturie. Es kann jedoch im Verlauf zur schleichenden GFR-Abnahme und arteriellem Hypertonus kommen. Seltener werden ein nephrotisches Syndrom oder eine RPGN beobachtet.

Pathogenese Es handelt sich um eine Immunkomplexnephritis. Bioptisch werden 5 verschiedene histologische Formen der glomerulären Schädigung unterschieden (WHO-Klassifikation), die von einer leichten mesangialen Form der Glomerulonephritis über eine fokal proliferative bis hin zur schwer verlaufenden diffus proliferativen Form reichen. Seltener ist eine membranöse GN.

Diagnostisches Vorgehen Zur Diagnostik des SLE, 12.7.1. Für eine renale Beteiligung des SLE sprechen ein „aktives“ Urinsediment (d. h. mit Vorliegen von Erythrozytenzylindern), eine Proteinurie und ansteigende Kreatininwerte i. S. Bei Verdacht sollte eine Nierenbiopsie zur Sicherung der Diagnose angestrebt werden. Neben der histologischen Klassifikation der GN kann anhand des Biopsates die Aktivität bzw. Chronizität der Erkrankung und die Langzeitprognose abgeschätzt werden.

Therapie

Insbesondere bei der schweren diffus proliferativen Form der Lupusnephritis werden hoch dosiert Kortikosteroide gegeben. Zusätzlich verbessert Cyclophosphamid über einen Zeitraum von ca. 6 Monaten gegeben die Prognose. Tritt eine terminale Niereninsuffizienz ein, ist bei einem Teil der Patienten unter der Dialyse eine bemerkenswerte Besserung der extrarenalen Manifestationen des SLE zu verzeichnen. Warum dies so ist, ist nicht bekannt.

Prognose Die Prognose für die Niere ist bei rein mesangialer GN am besten und bei diffus proliferativer GN am schlechtesten. Tritt eine terminale Niereninsuffizienz ein, lassen sich die betroffenen Patienten sowohl an der Hämodialyse als auch an der Peritonealdialyse (s. 10.11.3) gut behandeln. Allerdings sind bei der Hämodialyse Shuntprobleme (Thrombosen) häufig. Die Ergebnisse nach Nierentransplantation sind gut, Erkrankungsrezidive unter der chronischen immunsuppressiven Therapie nach Nierentransplantation selten.

Sklerodermie (

12.7.3)

Niereninsuffizienz und maligne (renale) Hypertonie sind die häufigsten Todesursachen bei der Sklerodermie. Die Nierenbeteiligung bei der Erkrankung besteht v. a. in einer Minderperfusion des Nierengewebes aufgrund obliterierender Veränderungen der kleinen Nierengefäße (Aa. interlobares). Eine Glomerulonephritis im engeren Sinne liegt nicht vor.

Nierenerkrankung bei rheumatoider Arthritis Die rheumatoide Arthritis ( 12.6.1) an sich führt nur sehr selten aufgrund einer begleitenden Vaskulitis zu einer Glomerulonephritis, Abb. 10.35. Von Relevanz ist dagegen die Gefahr einer meist membranösen Glomerulonephritis mit nephrotischem Syndrom unter Basistherapie mit Goldpräparaten (bis 10 %) oder mit Penicillamin (10–30 %). Für das Auftreten dieser renalen Nebenwirkungen existiert eine gewisse genetische Disposition. Nach Absetzen des auslösenden Medikamentes sind die glomerulären Veränderungen rückbildungsfähig. Allerdings kann die Proteinurie noch länger als ein Jahr fortbestehen. Auch die symptomatische medikamentöse Therapie kann zu Nierenschäden beitragen. Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) können über die Hemmung der Prostaglandinsynthese zu hämodynamischen Veränderungen am Glomerulus führen, mit Abnahme der GFR bis hin zum akuten Nierenversagen. Seltener ist eine allergische akute (tubulo-)interstitielle Nephritis, die insbesondere bei älteren Patienten unter NSAR auch ausnahmsweise mit einem

nephrotischen Syndrom einhergehen kann.

Abb. 10.35:

Mechanismen der Nierenschädigung bei chronischer Polyarthritis. [L157] Bei regelmäßiger Einnahme Paracetamol-haltiger Analgetika kann sich ferner über Jahre eine Analgetikanephropathie entwickeln. Geht die rheumatische Arthritis über Jahre mit hoher Entzündungsaktivität einher, kann ein nephrotisches Syndrom Ausdruck einer Nierenamyloidose mit Ablagerung von AA-Amyloid sein (9.9).

Kryoglobulinämie (

4.5.1)

Bei der sog. gemischten Kryoglobulinämie (ein monoklonaler IgM- oder IgGAnteil mit Antikörperaktivität und ein polyklonales Immunglobulin IgG als Antigen) können subendotheliale Immunkomplexablagerungen in den Nieren zu einer membranoproliferativen Glomerulonephritis führen ( oben). Klinisch steht häufig ein nephrotisches Syndrom im Vordergrund. Mitunter ist aber auch eine progrediente GFR-Abnahme zu beobachten. Eine therapeutische Beeinflussung ist schwierig und liegt v. a. in der Behandlung der Grunderkrankung (z.B. Interferontherapie bei chronisch aktiver Hepatitis B oder C). Bei quälender Symptomatik durch z.B. Arthralgien, Fieber, Purpura oder Raynaud-Syndrom kann durch Entfernung der Kryoglobuline mithilfe der Plasmapherese eine Linderung erreicht werden.

Thrombotische Mikroangiopathien

Thrombotische Mikroangiopathien sind Erkrankungen, die sich durch Verschlüsse kleiner Gefäße mit Thrombozyten und Fibrin und entsprechenden ischämischen Läsionen in den betroffenen Organen manifestieren. Obwohl es sich primär um eine Erkrankung der Arteriolen handelt, werden die Thrombotischen Mikroangiopathien häufig (wie auch in diesem Buch) unter den Glomerulopathien subsumiert. Man kennt zwei Formen: •

hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)

• thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP, Synonym: M. Moschcowitz). HUS und TTP sind wahrscheinlich unterschiedlicher klinischer Ausdruck der gleichen Krankheit. Beim HUS steht klinisch der Nierenbefall im Vordergrund, bei der TTP die zerebrale Symptomatik (vgl. Tab. 10.10).

Tab. 10.10: Klinik der thrombotischen Mikroangiopathien

Ätiologie Sie ist nur teilweise geklärt. Beim HUS besteht eine Assoziation zu Enteritiden, die durch Verotoxin bildende enterohämorrhagische E. coli (EHEC, Serotyp 0157, 6.5.8) verursacht sind. Epidemieartige Ausbrüche vom HUS bei Kindern werden so erklärt. Die meisten Fälle im Erwachsenenalter sind allerdings nicht mit einer Durchfallerkrankung assoziiert. Ihre Ätiologie ist unbekannt.

Pathogenese Primärer Auslöser der Erkrankung sind Endothelläsionen kleiner Gefäße durch Toxine oder möglicherweise auch Medikamente (z.B. Ciclosporin A).

Beim HUS sind hauptsächlich die afferenten Arteriolen der Glomeruli betroffen, bei der TTP die Gefäße des ZNS. Durch Anlagerung von Fibrin und Thrombozyten an die Endothelläsionen kommt es zur lokalen Thrombenbildung und zur mechanischen Zerstörung von Erythrozyten im Fibrinmaschennetz, was die hämolytische Anämie erklärt. Bei der TTP (nicht jedoch beim HUS) wurde kürzlich über eine Assoziation zu einer erniedrigten Aktivität der VonWillebrand-Faktor-spaltenden Protease berichtet. Dieser Befund könnte erklären, warum sich die Krankheitsaktivität unter Plasmaaustausch gegen fresh frozen Plasma (s. unten) bessern lässt.

Diagnostisches Vorgehen Diagnostisch hinweisend sind unklare neurologische Symptome oder ein akutes Nierenversagen (insbesondere bei Erwachsenen können auch beide Manifestationsformen gleichzeitig vorkommen) im Verbund mit einer hämolytischen Anämie (Hb ↓, LDH ↑, Haptoglobin i. S. ↓, freies Hämoglobin i. S. ↑) und Thrombozytopenie. Im Blutausstrich zeigen sich zerstörte, fragmentierte Erythrozyten (Fragmentozyten). Eine Nierenbiopsie zeigt thrombotische Verschlüsse der afferenten Arteriolen der Glomeruli mit Ischämie im nachgeschalteten Stromgebiet.

Therapie Sie ist primär symptomatisch und besteht in der Intensivüberwachung der Patienten, Elektrolytausgleich und ggf. Hämodialyse bei akutem Nierenversagen. Die Prognose der Erkrankung wird darüber hinaus heute durch Kortikosteroide und Plasmapherese mit Austausch des Patientenplasmas gegen fresh frozen Plasma verbessert.

Prognose Das HUS kann in Schüben verlaufen, die Prognose bei Kindern ist jedoch bei Intensivtherapie gut. Die Letalität von TTP und HUS bei Erwachsenen liegt bei ca. 20 %.

Nicht-entzündliche Glomerulopathien Ein lange (> 5–10 Jahre) bestehender Diabetes mellitus, ein über Jahre bis Jahrzehnte schlecht kontrollierter chronischer arterieller Hypertonus und eine systemische Amyloidose sind die Hauptauslöser nicht-entzündlicher Glomerulopathien. Die diabetische Nephropathie beim Typ-II-Diabetiker ist inzwischen die Hauptursache für die terminale Niereninsuffizienz und chronische Dialysepflichtigkeit in der westlichen Welt.

Diabetische Glomerulosklerose Sie ist die klinische Manifestation einer diabetischen Mikroangiopathie an der Niere, welche sich bei 30–40 % der Patienten mit Typ-I-Diabetes ca. 10– 15 Jahre nach Erstmanifestation des Diabetes entwickelt. Zunehmend wird sie auch bei älteren Patienten mit Typ-II-Diabetes beobachtet. Häufig wird synonym der Begriff der diabetischen Nephropathie gebraucht. Aufgrund des typischen histologischen Bildes ist auch die Bezeichnung diffuse und noduläre diabetische Glomerulosklerose (Kimmelstiel-Wilson) gebräuchlich. Weitere mit Diabetes mellitus assoziierte Nierenerkrankungen Kasten.

Klinik Nierenbeteiligung bei Diabetes mellitus • gehäufte Harnwegsinfekte/Pyelonephritiden • Arterio-/Arteriolosklerose der Nierengefäße • diffuse und noduläre diabetische Glomerulosklerose (KimmelstielWilson). Die diabetische Glomerulosklerose verläuft in 5 Stadien ( Tab. 9.9). Erst mit zunehmender Proteinurie (Stadium IV) wird sie für den Patienten symptomatisch, zumeist in Form eines nephrotischen Syndroms und erhöhten Blutdrucks ( Abb. 10.36).

Abb. 10.36:

Typischer zeitlicher Verlauf von glomerulärer Filtrationsrate (GFR) und Proteinurie bei diabetischer Nephropathie. [L157] Die diabetische Glomerulosklerose geht nahezu immer mit einer diabetischen Retinopathie einher. Eine Proteinurie bei einem diabetischen Patienten ohne Retinopathie lenkt den Verdacht auf eine eigenständige, primäre Glomerulonephritis. Zur Klärung sollte dann eine Biopsie durchgeführt werden.

Pathogenese Die Hyperglykämie führt über eine gestörte renale Hämodynamik initial zu einer Hypertrophie von Glomeruli und Nieren sowie zu einer erhöhten GFR (Hyperfiltration). Histologisch bilden sich im weiteren Verlauf diffuse und noduläre Veränderungen des Mesangiums aus. Es tritt eine Hyalinose präkapillärer Gefäße und eine Schädigung der glomerulären Basalmembran ein, die zu Mikroalbuminurie (Stadium III) und schließlich manifester Proteinurie (Stadium IV) führt. Bei weiterem Fortschreiten fällt die GFR, und das Kreatinin i. S. steigt an. Endstadium der Erkrankung ist die dialysepflichtige chronische Niereninsuffizienz.

Therapie

Die Therapie steht auf 3 Säulen: • Primärprophylaxe: konsequente Blutzuckereinstellung, möglichst mit einer intensivierten Insulintherapie ( 10.1.6). Es konnte gezeigt werden, dass unter strikter Blutzuckereinstellung die Häufigkeit, aber auch die Progredienz der diabetischen Nephropathie vermindert werden kann. • Sekundärprophylaxe: Kontrolle des Bluthochdruckes ist extrem wichtig. Der Zielblutdruck sollte möglichst bei 120/75 mmHg und noch deutlich unter der sonst üblichen Grenze von 140/90 mmHg liegen. Wie auch bei anderen Formen einer chronischen Niereninsuffizienz gilt für die diabetische Nephropathie, dass ACE-Hemmer und auch Angiotensin-IIRezeptorantagonisten einen günstigen Effekt auf Blutdruck, Höhe der Proteinurie und Progressionsneigung haben. • Eiweißrestriktion: Zusätzlich kann ab Stadium III eine eiweißbeschränkte Diät von nicht mehr als 0,8–1,0 g/kg Protein täglich einen günstigen Effekt auf den Langzeitverlauf der chronischen Niereninsuffizienz haben.

Prognose Die diabetische Glomerulosklerose ist im Stadium der Mikroalbuminurie noch potentiell reversibel, wenn eine strikte Blutzucker- und Blutdruckeinstellung erreicht werden. Für den späteren Verlauf ist die Güte der Blutdruckeinstellung ein wesentlicher prognostischer Marker für die Progredienz der Niereninsuffizienz. Begleitende Harnwegsinfektionen müssen konsequent behandelt werden, um eine zusätzliche Schädigung der Nieren im Rahmen einer akuten oder rezidivierenden Pyelonephritis zu verhindern. I.v.-Kontrastmittel können bei diabetischer Nephropathie oder Nierenamyloidose (besonders bei der Plasmozytomniere, unten) zum akuten Nierenversagen führen.

Nierenschädigung bei Bluthochdruck Sie ist direkte Hypertonusfolge und entwickelt sich durch eine arteriosklerotische Schädigung kleiner und kleinster Nierengefäße. Je nach klinischem Verlauf unterscheidet man eine sog. benigne und eine maligne Form.

Sog. benigne Nephrosklerose

Meist sind ältere Patienten mit seit langer Zeit bestehendem arteriellen Hypertonus betroffen. Sie kann über Jahre bis Jahrzehnte in einer terminalen Niereninsuffizienz enden. Der Begriff „benigne“ ist daher unglücklich gewählt.

Klinik Die Klinik ist meist asymptomatisch. Die Folgen der Hypertonie zeigen sich auch an anderen Organen, z.B. in Form von Linksherzhypertrophie, Linksherzinsuffizienz und Netzhautveränderungen (Fundus hypertonicus).

Pathogenese Durch chronische Druckbelastung der Gefäße kommt es zum sklerotischen Umbau besonders der kleinen Nierenarterien und -arteriolen mit Hyalinablagerungen. Folge sind ischämische Schädigungen der Glomeruli und Tubuli.

Diagnostisches Vorgehen Die diagnostischen Befunde sind uncharakteristisch. Es finden sich eine geringe Hämaturie und Proteinurie, im Frühstadium eine sog. Mikroalbuminurie ( 10.3.2), das Kreatinin i. S. kann bei Diagnosestellung bereits erhöht sein. Sonographisch sind die Nieren häufig verkleinert und zeigen im Parenchym vermehrt Gefäßreflexe sklerotischer kleiner Arterien. Der relativ blande Urinsedimentbefund und negative immunologische Laborbefunde schließen eine Glomerulonephritis weitgehend aus.

Therapie Entscheidend für den Verlauf ist die konsequente antihypertensive Therapie und Behandlung weiterer kardiovaskulärer Risikofaktoren wie Hyperlipidämie bzw. die Aufgabe eines Nikotinkonsums. Wie für die chronische Niereninsuffizienz allgemein ( 10.10), gilt auch für die Nierenschädigung durch Nephrosklerose, dass ACE-Hemmer und AngiotensinII-Rezeptorantagonisten einen besonders günstigen Effekt auf den Langzeitverlauf haben. Nierenarterienstenosen als Ursache des hohen Blutdruckes müssen allerdings ausgeschlossen sein.

Prognose Insbesondere bei schlechter Blutdruckeinstellung muss mit einer über

Jahre schleichenden Progression bis hin zur terminalen Niereninsuffizienz gerechnet werden. Nach chronischer Glomerulonephritis, diabetischer Nephropathie und chronischer (rezidivierender) Pyelonephritis gehört die sog. benigne Nephrosklerose zu den führenden Ursachen einer dialysepflichtigen Niereninsuffizienz in Deutschland.

Maligne Nephrosklerose Die maligne Nephrosklerose ist die renale Manifestation des entgleisten („malignen“) arteriellen Hypertonus ( 1.14). Klinisch äußert sich die Schädigung der Niere durch Makrohämaturie, Proteinurie und akutes Nierenversagen. Pathogenetisch liegt eine hypertensive Schädigung der Nierengefäße mit fibrinoider Nekrose der Arteriolen, zwiebelschalenähnlichen Wandproliferationen und Nekrosen größerer Gefäße vor, welche sekundäre glomeruläre und tubuläre Schädigungen nach sich ziehen. Diagnostisches Vorgehen und Therapie 1.14.

Nierenamyloidose Amyloidosen sind Erkrankungen mit extrazellulärer Ablagerung unlöslicher fibrillärer pathologischer Proteine. Sie können verschiedene Organe betreffen, z.B. Nieren, Herz, Nervengewebe, Leber, Milz, Nebennieren, Zunge und Gelenke. Die Nieren sind in 80–90 % der Fälle betroffen. Histologisch finden sich Kongorot-positive extrazelluläre Ablagerungen von Proteinfibrillen mit β-Faltblattstruktur in der Niere, v. a. entlang der glomerulären Basalmembran ( Abb. 10.37). Einzelheiten zur Amyloidose 9.9.

Klinik In allen Fällen der Nierenamyloidose ist die renale Symptomatik durch ein nephrotisches Syndrom und chronischen Nierenfunktionsverlust gekennzeichnet. Weitere Symptome hängen von der Erkrankungsform ab.

Prognose Im Verlauf mündet die Nierenamyloidose in einem hohen Prozentsatz über Monate bis Jahre in die terminale Niereninsuffizienz. Die Prognose wird entscheidend vom Ausmaß der kardialen und polyneuropathischen Beteiligung bestimmt. Die Patienten versterben häufig am kardialen Versagen, bevor sie das Terminalstadium einer chronischen Niereninsuffizienz erreicht haben. Die mittlere Überlebenszeit bei manifester AL-Amyloidose (Leichtketten-Amyloidose, 3.5.6) beträgt

trotz Therapie nur ca. 12 Monate, ohne Therapie 6–7 Monate!

Abb. 10.37:

Nierenhistologie bei Amyloidose. Die Kongorot-Färbung zeigt unter polarisiertem Licht ein gelb-grünliches Aufleuchten (Metachromasie) von Amyloid in einem Glomerulus (links unten im Bild) und in den Gefäßwänden von Arteriolen. Eine Unterscheidung in die einzelnen Amyloid-Typen ist nur immunhistologisch möglich. Hier handelte es sich um eine AA-Amyloidose bei einer Patientin mit bereits jahrzehntelang bestehender chronischer Polyarthritis. [O157]

Hereditäre Glomerulopathien Alport-Syndrom Synonym: hereditäre Glomerulonephritis. Das AlportSyndrom ist eine seltene erbliche Erkrankung von Nieren, Innenohr und Augen mit meist X-chromosomal dominanter Vererbung (seltener autosomal-dominant), weshalb fast immer Jungen betroffen sind.

Klinik und Pathogenese Durch ein fehlendes Peptid im Typ-IV-Kollagen der Basalmembran wird der Aufbau der glomerulären Basalmembran, der Basalmembran des Innenohres sowie der Augenlinse und Retina gestört. Es kommt zu: • Mikrohämaturie und Proteinurie ab Geburt mit Entwicklung einer chronischen Niereninsuffizienz meist ab dem 14. Lebensjahr. • Innenohrschwerhörigkeit

• Lenticonus anterior (Ausbuchtung der Linsenoberfläche), Retinitis pigmentosa.

Diagnostisches Vorgehen Bei meist bekannter Familienanamnese sollte bereits nach der Geburt der Urin untersucht werden. Gewissheit bringt die elektronenmikroskopische Untersuchung des Nierenbiopsates. Es lassen sich morphologische Unregelmäßigkeiten der glomerulären Basalmembran erkennen.

Therapie Nicht bekannt, genetische Beratung der Betroffenen.

Familiäre benigne Hämaturie Synonym: Syndrom der dünnen Basalmembran. Seltene, autosomal-dominant vererbte Glomerulopathie. Klinisch besteht eine chronische Mikrohämaturie aufgrund einer abnorm dünnen, unregelmäßigen glomerulären Basalmembran. Die Nierenfunktion ist normal. Die Erkrankung kann zusätzlich mit chronischen oder episodenhaft auftretenden Flankenschmerzen (loin-pain-haematuria syndrome), offenbar aufgrund assoziierter intrarenaler Gefäßanomalien, einhergehen. Die Behandlung ist rein symptomatisch bei Schmerzen, auch ACE-Hemmer können einen lindernden Effekt auf die Flankenschmerzen haben. Die Prognose ist gut.

Nail-Patella-Syndrom Synonym: Osteoonychodysplasie. Seltene, autosomal-dominant vererbte Glomerulopathie. Ein unbekannter Defekt führt zu Nageldystrophien, einoder beidseitig fehlender Patella und mottenfraßähnlichen Defekten der glomerulären Basalmembran mit nachfolgender Proteinurie und Hämaturie bei meist normaler Nierenfunktion. In ca. 10 % entwickelt sich eine chronische Niereninsuffizienz.

Tubulointerstitielle Nierenerkrankungen Zu dieser Krankheitsgruppe gehören bakteriell oder nicht-bakteriell bedingte Erkrankungen unterschiedlicher Ätiologie mit primärem Befall von Tubulusapparat und umgebendem Interstitium. Auch die akute und chronische Pyelonephritis gehören in diese Kategorie. Aufgrund ihrer zahlenmäßig großen Bedeutung und pathogenetischen Beziehung zu den Harnwegen werden sie jedoch

zusammen mit den Harnwegsinfektionen (

10.5) behandelt.

Die Tubulopathien treten meist sekundär im Rahmen einer tubulointerstitiellen Nephritis auf. Sie können aber auch selten hereditär sein und dann als isolierte Tubulusfunktionsstörungen vorkommen (s. Kasten).

Klinik Das klinische Bild tubulointerstitieller Nierenerkrankungen wird vom Ort der Schädigung innerhalb des Tubulussystems beeinflusst, Abb. 10.38:

Einteilung der tubulointerstitiellen Nierenerkrankungen Bakterielle tubulointerstitielle Nephritis (10.5) •

akute Pyelonephritis

• chronische Pyelonephritis (Refluxnephropathie, obstruktive Nephropathie). Nicht-bakterielle tubulointerstitielle Nephritis • akute interstitielle Nephritis: idiopathisch, medikamentös allergisch, parainfektiös, viral (z.B. Hantavirusinfektion), stoffwechsel- und medikamentenassoziiert •

chronische interstitielle Nephritis – Analgetikanephropathie – Uratnephropathie – Nephrokalzinose – Balkannephropathie.

Tubulopathien (Übersicht

Tab. 10.12)

erworben oder hereditär: renal-tubuläre Azidose, Bartter-Syndrom, primäre renale Glukosurie, Fanconi-Syndrom u. a. • proximaler Tubulus: metabolische Azidose durch Bikarbonatverlust, tubuläre Proteinurie, Aminoazidurie, Glukosurie und Phosphaturie (FanconiSyndrom) • distaler Tubulus: metabolische Azidose durch verminderte H+Ionenausscheidung, Natriumverlust, Hyperkaliämie •

Sammelrohre: ADH-Resistenz → renaler Diabetes insipidus mit

Polyurie •

Nierenmark (Medulla): Konzentrationsvermögen ↓ → Polyurie

• sekundäre glomeruläre Schädigung: GFR ↓, glomeruläre Proteinurie, arterieller Hypertonus.

Abb. 10.38:

Klinisches Bild tubulointerstitieller Nierenerkrankungen abhängig vom vorherrschenden Schädigungsort. [L157]

Akute interstitielle Nephritis Hierbei handelt es sich um eine abakterielle Entzündung des Niereninterstitiums. Korrekt heißt die Erkrankung akute tubulointerstitielle Nephritis, wird aber im medizinischen Sprachgebrauch meist als akute interstitielle Nephritis bezeichnet.

Ätiologie Die akute interstitielle Nephritis kommt medikamentös-allergisch, als parainfektiöse Begleitreaktion bei bakteriellen Infektionskrankheiten oder als direkte virale Infektion des Niereninsterstitiums ( Tab. 10.11) vor.

Pathogenese Hauptfaktor bei der Entstehung einer akuten interstitiellen Nephritis

scheint eine überschießende zellvermittelte Immunantwort des Körpers auf ein schädigendes Agens zu sein. Darüber hinaus wurde in einzelnen Fällen die Bildung anti-tubulärer Basalmembranantikörper beobachtet.

Tab. 10.11: Ursachen einer akuten interstitiellen Nephritis *

wegen häufiger Auslösung einer akuten interstitiellen Nephritis vom Markt genommen

Klinik Die interstitielle Nephritis verläuft häufig klinisch inapparent und kann allein durch ein zufällig diagnostiziertes, erhöhtes Serumkreatinin auffällig werden. Seltener verläuft sie als manifestes akutes Nierenversagen ( 10.9). Es können aber auch weitere, auf eine allergische Genese hinweisende Befunde auftreten, z.B. ein makulopapulöses Exanthem, Arthralgien oder Fieber. In der Anamnese ist insbesondere auch nach Infektsymptomen zu fragen. Typischerweise tritt eine akute interstitielle Nephritis schon während oder kurz nach einem akuten Infekt auf und unterscheidet sich hierin von der postinfektiösen Glomerulonephritis, die erst einige Wochen nach überwundenem akuten Infekt manifest wird ( 10.6.2). Unterscheide: • akute interstitielle Nephritis: parainfektiös (Auftreten schon während oder kurz nach einem Infekt) • akute postinfektiöse GN: postinfektiös (Auftreten einige Wochen nach einem überwundenen Infekt).

Diagnostisches Vorgehen Hauptbefund ist das erhöhte Serumkreatinin. Bei der Urinuntersuchung ist häufig eine Mikrohämaturie und auch eine sterile Leukozyturie, evt. mit Leukozytenzylindern im Urinsediment nachzuweisen. Die Proteinurie ist vom tubulären Typ ( 10.3.2) und beträgt selten mehr als 3 g täglich. Bei Auslösung durch nicht-steroidale Antiphlogistika kann jedoch auch ein

nephrotisches Syndrom mit großer Proteinurie vorkommen. Selten sind eine Eosinophilie oder ein erhöhtes IgE i. S. Bei schwerem Verlauf mit progredientem Kreatininanstieg und drohendem akuten Nierenversagen sollte eine Nierenbiopsie zur Diagnoseklärung herangezogen werden (mononukleäres interstitielles entzündliches Infiltrat).

Therapie Die Therapie besteht im Absetzen eines möglicherweise auslösenden Medikamentes bzw. in der konsequenten antibiotischen Therapie bei vermuteter parainfektiöser Genese. Die übrige Therapie ist rein symptomatisch. Bei progredientem Nierenversagen kann vorübergehend eine Dialysetherapie notwendig sein. Bei schwerem Verlauf sind Steroide zur Unterdrückung des auslösenden Entzündungsprozesses indiziert.

Prognose Nach Beseitigung der auslösenden Ursache fast immer Restitutio ad integrum. Insbesondere nach chronischer Medikamentenexposition über Monate und Jahre (z.B. NSAR) sind aber auch Defektheilungen möglich.

Sonderform: Hantavirus-Nephritis Synonym: Hämorrhagisches Fieber mit Renalem Syndrom (HFRS). Dabei handelt es sich um eine akute hämorrhagische interstitielle Nephritis nach Infektion mit einem Hantavirus aus der Familie der Bunyaviren. Bekannt wurde die Erkrankung durch Befall von amerikanischen GIs während des KoreaKrieges. Aber auch in Europa sind Hantaviren endemisch (v. a. Puumulavirus).

Übertragungsmodus Mäuse und Ratten dienen als Erregerreservoir. Der Erreger wird über das Einatmen virushaltiger Ausscheidungen übertragen. Besondere Infektionsgefahr besteht für Land-/ Waldarbeiter, Jäger und Soldaten.

Klinik Die Virulenz der Erreger ist regional verschieden, sodass zwei Verlaufsformen die Klinik prägen: •

europäische, milde Verlaufsform (Puumulavirus, Nephropathia

epidemica): Inkubationszeit 2–3 Tage, Fieber, Glieder- und Kopfschmerzen. Am 3.–4. Tag Exanthem mit Petechien, Verwirrtheitszustände, Oligurie, Azotämie, Proteinurie, Hämaturie, Leukozyturie. Ca. 3 Tage später spontane Restitution mit polyurischer Phase. Die Prognose ist in der Regel gut. • asiatische, schwere Verlaufsform (Hantaan-Virus, Koreanisches hämorrhagisches Fieber): Inkubationszeit 10–25 Tage, danach Fieber. Nach 5 Tagen Hypotension und Schock, am 8. Tag akutes oligurisches Nierenversagen, am 7.–11. Tag zerebrale Symptome (Verwirrtheit, Krampfanfälle), einige Tage später beginnende Diurese, Rekonvaleszenz über 3–6 Wochen, Mortalität um 6–7 %.

Diagnostisches Vorgehen und Therapie Hantaviren können serologisch durch spezifische IgM- und IgG-Antikörper (ELISA) nachgewiesen werden. Differentialdiagnostisch muss die Hantavirusinfektion v. a. von den Leptospirosen abgegrenzt werden ( 13.10.3). Die Therapie ist symptomatisch.

Chronische interstitielle Nephritiden Analgetikanephropathie Synonym: Phenazetin-Niere. Nach jahrelanger regelmäßiger Einnahme von Phenazetin, Paracetamol oder Paracetamol-haltigen Analgetikamischpräparaten (Paracetamol + Aspirin + Coffein) kommt es zur Ausbildung einer chronischen interstitiellen Nephritis, die aufgrund ihrer besonderen Ätiologie und morphologischen Charakteristika als Analgetikanephropathie bezeichnet wird. In 75 % sind Frauen im mittleren Alter betroffen. Phenazetin wurde in den Achtzigerjahren vom Markt genommen. Es hatte neben der analgetischen eine gewisse euphorisierende Wirkung und damit eine süchtig machende Potenz. Das Gleiche gilt jedoch auch für Coffein- und Paracetamol-haltige Analgetikamischpräparate, die nach wie vor freiverkäuflich zu erhalten sind. Die Analgetikanephropathie ist in 5–10 % der Fälle Ursache für eine dialysepflichtige Niereninsuffizienz. Notwendige kumulative Gesamtmenge an Paracetamol ca.1-5kg (2 Tbl à 500mg/Tag über 21/2Jahre eingenommen ergeben bereits 1 kg!).

Klinik

Meist werden chronische Kopf- oder Rückenschmerzen berichtet, die die jahrelange Analgetikaeinnahme begründen. Die körperliche Untersuchung zeigt häufig vorgealtert wirkende Patient(-inn)en. An der Haut fällt ein typisches, schmutzig grau-bräunliches Hautkolorit durch Ablagerung von Analgetikametaboliten auf. Die Nephropathie an sich bleibt lange asymptomatisch. Die Symptome entwickeln sich erst im Laufe der entstehenden chronischen Niereninsuffizienz und deren Folgen ( 10.10). Die auftretende renale Anämie kann durch eine erosive Gastritis verstärkt werden, z.B. bei zusätzlich Acetylsalicylat-haltigen Analgetikamischpräparaten.

Komplikationen Typisch für die Analgetikanephropathie sind ihre Komplikationen, insbesondere die Papillenschädigungen (die sonographisch sichtbar sein können) und die Neigung zur Ausbildung von Urothelkarzinomen, die eine lebenslange Überwachung der Urinzytologie notwendig machen. Papillenverkalkungen, Papillennekrosen und Papillenabgang führen zu Nierenkoliken und Hämaturie. Die Tubulusschädigung geht mit verminderter Konzentrationsfähigkeit der Nieren (Polyurie, Nykturie), Elektrolytstörungen und häufig einer metabolischen (renal tubulären) Azidose einher. Sekundäre bakterielle Superinfektionen äußern sich in einer akuten oder chronisch rezidivierenden Pyelonephritis.

Pathogenese Phenazetin wird zu Paracetamol als Hauptmetabolit umgewandelt. Über eine Hemmung der Prostaglandinsynthese, die zu einer Abnahme von vasodilatatorisch wirksamem Prostaglandin E2 in der Niere führt, wird die Durchblutung der Medulla vermindert. Hierdurch können lokale Ischämien mit der Folge von Papillennekrosen und chronischen tubulointerstitiellen Entzündungen auftreten.

Diagnostisches Vorgehen • Anamnese: chronische Schmerzzustände und regelmäßige Schmerzmitteleinnahme, Hochrechnen der geschätzten kumulativen Dosis, Polyurie und Nykturie als Hinweis auf Konzentrationsdefekt der Nieren • Sonographie mit Frage nach Papillenverkalkungen und pyelonephritischen Narben, Nierenschrumpfung • I. v.-Urogramm: Darstellung von medullären Kalzifikationen, verkalkten Papillennekrosen sowie vernarbten und geschrumpften Nieren

• Urin: evtl. Nachweis des Paracetamolmetaboliten N-Acetyl-pAminophenol möglich, evtl. renaler Salzverlust (> 30 mmol/d unter salzfreier Kost), (sterile) Leukozyturie, Mikrohämaturie, leichte Proteinurie.

Therapie Stop des Analgetikamissbrauchs, Therapie der Komplikationen (antibiotische Therapie von Sekundärinfektionen, Blutdruckeinstellung).

Prognose Sie ist abhängig vom Zeitpunkt der Diagnose. Bei Kreatinin i. S. ≤ 3 mg/dl (≤ 264 μmol/l) ist die Prognose meist gut, bei Kreatininwerten > 3 mg/dl kann es auch nach Beendigung des Analgetikaabusus zur Progression in die terminale Niereninsuffizienz kommen.

Gichtnephropathie Eine Gicht bzw. eine Hyperurikämie kann sich an den Nieren bzw. Harnwegen in drei unterschiedlichen Formen manifestieren: Nephrolithiasis: in 20–40 % Ausbildung von Uratsteinen ( 10.12). • akute Uratnephropathie: Sie tritt bei Tumorpatienten mit Tumor-LyseSyndrom ( 11.5.4) auf. Akute Harnsäureausfällungen können bei schwerer Hyperurikämie infolge Zytostatikabehandlung mit Zellzerfall zu einer Tubulusobstruktion mit nachfolgendem akuten Nierenversagen führen. • chronische Gichtniere: Tubulointerstitielle Ausfällungen von Harnsäurekristallen, gefördert durch niedrige Urinmenge und sauren pH des Urins führen im Niereninterstitium zu einer Fremdkörperreaktion, die über die Entzündungsreaktion eine interstitielle Nephritis mit tubulärer Proteinurie und langsam fortschreitender chronischer Niereninsuffizienz bedingt. Es besteht eine destruierende Gichtarthropathie, häufig mit Tophi. Ein begleitender arterieller Hypertonus ist der wesentliche Risikofaktor für eine Progredienz in eine terminale Niereninsuffizienz. Disponierend ist weiterhin eine chronische Bleiexposition (z.B. Arbeiter in Batteriewerken).

Diagnostisches Vorgehen und Klinik Meist ist eine Gicht bzw. Hyperurikämie aus der Vorgeschichte bekannt (ohne Gichtarthritiden keine chronische Gichtnephropathie), disponierend wirkt eine chronische Bleiexposition. Im Labor wird eine erhöhte

Harnsäure im Serum nachgeweisen (bei Tumor-Lysesyndrom häufig exzessiv erhöht, 11.5.4). Im Urinsediment sind Harnsäurekristalle als Monouratkristalle oder als sog. Ziegelmehl sichtbar, daneben besteht eine tubuläre Proteinurie ( 10.3.2), evtl. werden auch die Zeichen der chronischen Niereninsuffizienz beobachtet. Bei Oligurie nach Zytostase an eine akute Uratnephropathie denken.

Therapie • Diuresesteigerung durch Erhöhung der Trinkmenge bzw. reichliche intravenöse Bewässerung, z.B. während einer Chemotherapie • Anheben des Urin-pH auf ca. 7,0 (Selbstkontrolle durch pHIndikatorpapier) mit Zitratsalzen, z.B. Uralyt-U®. In diesem Bereich sind die Uratkristalle am leichtesten löslich. • Senkung des Serumharnsäurespiegels durch Xanthinoxidasehemmer (Allopurinol).

Nephrokalzinose Bei der Nephrokalzinose finden sich diffuse Verkalkungen des Nierenparenchyms, entweder als primäre Verkalkung des bis dahin gesunden Nierengewebes oder als sekundäre Kalzifikation bei vorgeschädigtem, nekrotischen Nierengewebe. Geringe Parenchymverkalkungen sind harmlos.

Klinik Die Nephrokalzinose an sich ist in den meisten Fällen symptomlos und macht sich häufig nur durch ein gleichzeitig vorliegendes Nierensteinleiden bemerkbar. Bei ausgeprägtem Befund kann es zu einem schleichenden Nierenfunktionsverlust mit chronischer Niereninsuffizienz kommen.

Ätiologie Die Ursachen der Nephrokalzinose entsprechen denen der kalziumhaltigen Nierensteine ( 10.12). 75 % sind durch Hyperparathyreoidismus oder durch Malignome mit Knochenbeteiligung bedingt. Sekundäre Parenchymverkalkungen kommen z.B. bei Analgetikanephropathie (Papillennekrosen → sek. Papillenverkalkungen, 10.7.2), Markschwammniere ( 10.8.2) und Oxalose vor.

Hyperkalzämien müssen immer ursächlich abgeklärt werden.

Pathogenese Ein erhöhtes Kalziumangebot an die Nieren führt zur vermehrten Kalziumausscheidung (Hyperkalziurie). Dabei entstehen abhängig von pH, Parathormonspiegel, Kalzium-Phosphatprodukt und Ausscheidung inhibitorischer Substanzen Parenchymverkalkungen, die zu einer chronischen interstitiellen Nephritis führen können.

Diagnostisches Vorgehen Die intrarenalen Verkalkungen lassen sich sonographisch oder röntgenologisch nachweisen bzw. treten nicht selten als Zufallsbefund zutage ( Abb. 10.39). Die weitere Diagnostik entspricht der bei Hyperkalzämie ( 11.6.3).

Abb. 10.39:

Sonographischer Befund bei Nephrokalzinose. Vornehmlich im Nierenmark zeigen sich größere echoreiche (weiße) Areale, teilweise mit dorsaler Schallauslöschung (dunkle radiäre Bänder entfernt vom Schallkopf) als Zeichen einer kompletten Resorption des Schalls in dem kalzifizierten Gewebe. [M181]

Therapie Normalisierung des Kalzium-Phosphathaushaltes durch Therapie des Grundleidens (Parathyreoidektomie, Behandlung des Tumors). Unterstützend symptomatische Therapie durch reichliche Flüssigkeitszufuhr. Therapie

der akuten Hyperkalzämie

11.6.3.

Prognose Frühe Stadien der Nephrokalzinose ohne Nierenfunktionsstörung sind potentiell reversibel. Bei schon eingetretener Nierenfunktionseinschränkung ist jedoch ein Fortschreiten der Niereninsuffizienz bis zur Dialysepflichtigkeit möglich.

Balkannephropathie Die Balkannephropathie ist eine chronische interstitielle Nephritis unbekannter Genese mit endemischem Auftreten in den Balkanländern. In manchen kleineren Dörfern Bulgariens ist sie in bis zu 20 % Todesursache. Viele toxische und infektiöse Faktoren werden als Ursache diskutiert, u. a. die chronische Aufnahme von Schimmeltoxinen (Ochratoxine) über die Nahrung und eine Hantavirusinfektion (oben). Eine kausale Therapie ist nicht bekannt.

Tubulopathien Isolierte Tubulopathien sind seltene, angeborene Defekte tubulärer Partialfunktionen. Häufiger treten gleichartige Defekte jedoch sekundär im Rahmen interstitieller Nephritiden auf. Die Klinik ist abhängig von der gestörten Partialfunktion ( Tab. 10.12). Je nach Lokalisation der Störung können unterschiedliche Symptome und Befunde auftreten ( Abb. 10.38). Streng genommen gehören auch die zystischen Nierenerkrankungen zu den tubulären Defekten, sie werden jedoch wegen ihrer typischen Morphologie in einem eigenen Unterkapitel behandelt ( 10.8). Ist der Elektrolyttransport bei einer Tubulopathie insgesamt betroffen, so resultiert klinisch ein sog. renales Salzverlust-Syndrom mit Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypochloridämie und Hypophosphatämie sowie damit einhergehender Dehydratation durch Wasserverlust.

Tab. 10.12: Übersicht über die Tubulopathien

Zystische Nierenerkrankungen Gemeinsames Merkmal der zystischen Nierenerkrankungen (Überblick Tab. 10.13) ist die Erweiterung der Tubuli und/oder Sammelrohre mit multipler Zystenbildung im Nierenparenchym. Von den zystischen Nierenerkrankungen (sog. Zystennieren) abzugrenzen sind vereinzelte erworbene Nierenzysten, die häufig als Zufallsbefund bei der Sonographie der Nieren oder in der Computertomographie diagnostiziert werden, Abb. 10.40 und 10.41. Sie treten mit zunehmendem Alter oder als degenerative Sekundärzysten bei länger bestehender chronischer Niereninsuffizienz jeglicher Genese auf und sind nur selten von klinischer Bedeutung (Schmerzen, Hämaturie, Zysteninfektion, maligne Entartung), obwohl sie z.T. monströse Ausmaße annehmen können. Zystennieren = schwerwiegende Erkrankung Nierenzysten = meist harmloser Zufallsbefund.

Tab. 10.13: Übersicht zystische Nierenerkrankungen

Abb. 10.40:

Sonographischer Zufallsbefund einer Niere mit singulärer Zyste (Zy). [M181]

Abb. 10.41:

Monstoose singulare Nierenzyste in der COmputertographie des Abdomens, Die Patientin klagte ein dumpfed Drucgefuhl im linken Mittelbauch.[O158]

Kongenitale Zystennieren Familiär auftretende Erkrankung mit Ausbildung multipler Nierenzysten. Man kennt eine autosomal-dominante und eine rezessive Form.

Autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung Synonym: Zystennieren Typ III nach Potter. Die Potter-Einteilung subsumiert die kindlichen zystischen Nierenerkrankungen. Häufigster erblicher Defekt, der zu chronischer Niereninsuffizienz führt (7–10 % der erwachsenen Dialysepatienten).

Klinik Klinische Manifestation meist zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr mit knotig vergrößerten, palpablen Nieren, arteriellem Hypertonus (75 %) und zunehmender Niereninsuffizienz. Nicht selten haben die Patienten eine Erythrozytose durch vermehrt gebildetes Erythropoetin ( unten). Patienten mit kongenitalen Zystennieren zeichnen sich gegenüber Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz anderer Genese meist durch Fehlen oder geringere Ausprägung einer renalen

Anämie aus.

Extrarenale Manifestationen Die zusätzlich auftretenden extrarenalen Manifestationen lassen einen systemischen Bindegewebsdefekt vermuten: • gleichzeitig bestehende Zysten, z.B. in Leber, Pankreas und Milz, meist klinisch stumm, evtl. epigastrische Beschwerden, selten progredientes Leberversagen • intrakranielle Aneurysmen (5–10 %) • Mitralklappenprolaps (25 %).

Komplikationen Infektion oder Ruptur von Zysten, subarachnoidale Blutungen, Mitralinsuffizienz, Aorteninsuffizienz, Trikuspidalinsuffizienz.

Ätiologie Die Erkrankung wird autosomal-dominant vererbt. Es sind bislang 2 genetische Defekte bekannt. Das adult polycystic kidney disease = APKD1-Gen (85 % der Fälle) ist auf dem kurzen Arm des Chromosoms 16 lokalisiert und kodiert für ein Protein, dem man den Namen Polyzystin gegeben hat. Seine genaue Funktion ist bislang nicht bekannt. Das APKD2-Gen (< 15 % der Fälle) ist auf Chromosom 4 lokalisiert. Es scheint eine Rolle bei der epithelialen Zelldifferenzierung zu spielen. Wahrscheinlich existieren noch weitere Gendefekte. Die Gendefekte führen zur Zystenbildung in allen Abschnitten des Nephrons.

Pathogenese Sphärische, bis zu 10 cm Durchmesser messende Zysten komprimieren benachbarte gesunde Nephrone durch mechanischen Druck und lokalisierte Obstruktion. Es kommt zu lokalen Ischämien mit Atrophie der Nephrone und Funktionsverlust. Die Ischämien führen zur vermehrten Ausschüttung von Erythropoetin aus den peritubulären Zellen und zur lokalen Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems mit konsekutivem arteriellen Hypertonus, der bei den Patienten ausgeprägt sein kann.

Diagnostisches Vorgehen

Meist ist die Familienanamnese bereits positiv, und nicht selten sind mehrere Familienmitglieder dialysepflichtig, nierentransplantiert oder an der Nierenerkrankung verstorben. Die Diagnose lässt sich heutzutage leicht mit der Sonographie stellen. Mithilfe der Computertomographie können Größenausdehnung der Nieren und Mitbeteiligung von Leber und Pankreas gesichert werden ( Abb. 10.42).

Therapie Eine kausale Therapie ist nicht möglich. Symptomatische Blutdruckeinstellung, antibiotische Behandlung von Zysteninfektionen, bei extremer Größe der Nieren oder schwer zu beherrschenden Komplikationen ist u. U. die Nephrektomie notwendig. Bei terminaler Niereninsuffizienz Einleitung der Dialysebehandlung, Screening weiterer Familienmitglieder durch Sonographie der Nieren und des Abdomens und ggf. genetische Beratung.

Abb. 10.42:

Computertomographischer Befund bei kongenitalen adulten Zystennieren. Das Nierenparenchym ist fast vollständig aufgebraucht und durch multiple flüssigkeitsgefüllte Zysten ersetzt. Auch die mitangeschnittene Leber zeigt zahlreiche intraparenchymale Zysten, die aber in diesem Falle noch zu keiner Einschränkung der Leberfunktion geführt hatten. [O158] 50 % der Betroffenen erreichen das 70. Lebensjahr, ohne dass eine Dialysepflichtigkeit eingetreten wäre. Die Prognose ist durch die Möglichkeit der Dialyse und Transplantation heute gut. Todesursache sind inzwischen meist kardiovaskuläre Komplikationen. Bei einer Minderheit

der Patienten sind die Zysten auch in der Leber so ausgeprägt, dass neben der Niereninsuffizienz eine Leberinsuffizienz eintritt. In Einzelfällen ist dann eine kombinierte Nieren- und Lebertransplantation zu erwägen.

Autosomal-rezessive polyzystische Nierenerkrankung Synonym: Zystennieren Typ I nach Potter. Es handelt sich um eine seltene pädiatrische Erkrankung (ca. 1 auf 6000–14 000 Geburten). Die Kinder zeigen bereits bei Geburt palpatorisch vergrößerte Nieren, die von unzähligen Zysten durchsetzt sind. Die Leber kann in erheblichem Ausmaß von Zysten mitbefallen sein. Intrauterin kann bereits ein Oligohydramnion bestehen mit kompressionsbedingten Komplikationen für den Fetus (pulmonale Hypoplasie, Anomalien der Extremitäten, zurückgesetztes Kinn, flache Nase u. a.). Der klinische Verlauf ist durch Niereninsuffizienz, arteriellen Hypertonus und mögliche Leberfunktionsstörungen charakterisiert. Viele der betroffenen Kinder sterben bereits in der Neonatalperiode.

Nephronophthisekom-plex, Markschwammniere Es handelt sich um seltene, im Gegensatz zu den kongenitalen Nierenzysten kleinzystische, „schwammartige“ Nierenerkrankungen. Je nach Zystenlokalisation unterscheidet man den Nephronophthisekomplex und die Markschwammnieren.

Nephronophthisekomplex Phthise (= Parenchymschwund). Pathologisch handelt es sich um multiple medulläre und kortikomedulläre, meist nur wenige Millimeter kleine Zysten an der Mark-Rindengrenze bei insgesamt asymmetrisch vernarbten und geschrumpften Nieren (im Gegensatz zu den großen Nieren bei kongenitalen Zystennieren). Die Pathogenese ist unbekannt. Die meisten Patienten werden schon in jugendlichem Alter dialysepflichtig. Zwei klinische Formen werden unterschieden: autosomal-rezessiv vererbte juvenile Nephronophthise. Assoziiert mit Blindheit bei retinaler Degeneration, selten auch mit Skelett- und ZNSAbnormalitäten autosomal-dominante medulläre Zystenerkrankung: erst im jungen Erwachsenenalter klinisch auffällig.

Markschwammnieren

Markschwammnieren sind durch sporadisch vorkommende oder autosomaldominant vererbte zystische Aufweitung der Sammelrohre bedingt. Sie finden sich als Zufallsbefund in ca. 0,5 % aller durchgeführten i. v.-Urogramme. Der Manifestationsgipfel liegt in der Adoleszenz und im 3. und 4. Lebensjahrzehnt. Die Klinik ist bestimmt durch die zysten-bedingten Komplikationen (Nierensteine, Harnwegsinfekte, Hämaturie). Ein arterieller Hypertonus ist dagegen untypisch. Die Prognose ist gut. Im Gegensatz zu den anderen zystischen Nierenerkrankungen entwickelt sich fast nie eine chronische Niereninsuffizienz.

Akutes Nierenversagen Das akute Nierenversagen (ANV) ist definiert als akut auftretende, über Tage oder wenige Wochen rasch progrediente Niereninsuffizienz mit Versiegen der Harnsekretion (Oligo-, Anurie) und Ansteigen der Retentionswerte im Serum. Ca. 15% der ANV verlaufen normo- oder polyurisch. Ein Anstieg der Retentionswerte im Serum ist dann häufig der erste Hinweis auf das Nierenversagen. Klinische Symptome treten erst durchdie fortgeschrittene Niereninsuffizienz auf. Die Inzidenz liegt bei etwa 10 pro 100 000 Einwohner/Jahr. Eine steigende Inzidenz wird bei hospitalisierten Patienten beobachtet (v. a. in der Unfallchirurgie, Bauch- und Herz-Thorax-Chirurgie).

Klinik Das akute Nierenversagen zeigt einen typischen phasenhaften Verlauf ( Abb. 10.43): • Initial- bzw. Schädigungsphase: Die Klinik wird bestimmt vom auslösenden Ereignis, wie z.B. Blutdruckabfall im hämorrhagischen Schock. Die Nierenfunktion ist noch normal. Dauer: Stunden bis Tage. • oligo-/anurische Phase: Abnahme oder Sistieren der Urinausscheidung, Isosthenurie („Harnstarre“, d. h. Unfähigkeit der Niere, den Urin zu konzentrieren), Ansteigen der Retentionswerte im Serum (Azotämie). Elektrolytstörungen (v. a. Hyperkaliämie) und Zeichen der Überwässerung mit arterieller Hypertonie, peripheren Ödemen, evtl. Zeichen des Lungenödems. Urämische Symptome wie bei der chronischen Niereninsuffizienz (z.B. urämische Perikarditis) sind eher selten. Dauer: Tage bis wenige Wochen. •

Erholungsphase oder polyurische Phase: Mit Erholung der

Tubuluszellen setzt die Urinausscheidung wieder ein. Häufig Polyurie von 4–5 l/d, da die tubuläre Konzentrationsfähigkeit zunächst noch vermindert ist und hohe Serumharnstoffwerte eine osmotische Diurese auslösen. Gefahr von Dehydratation und Elektrolytverlust über den Harn, daher an ausreichende Substitution denken. • Regenerationsphase: Normalisierung von Diurese und Nierenfunktion über Wochen bis Monate. Ein primär normo- bzw. polyurischer Verlauf, z.B. beim toxisch ausgelösten ANV, ist nicht selten: Es kommt zur Azotämie trotz ausreichender Urinausscheidung. Der Verlauf des normurischen oder polyurischen Nierenversagens ist häufig kürzer und zeigt eine bessere Prognose als das oligo-/anurische Nierenversagen.

Abb. 10.43:

Stadien des akuten Nierenversagens. [A300]

Komplikationen Die möglichen Komplikationen des akuten Nierenversagens ergeben sich aus den Konsequenzen der sistierenden exkretorischen Nierenfunktion und gestörten Wasserausscheidung: • fluid lung: durch Überwässerung bedingtes interstitielles Lungenödem. Klinisch ausgeprägte Dyspnoe bei unauffälligem Auskultationsbefund mit radiologisch charakteristischem, schmetterlingsförmigem Infiltrat der Lungen. Im weiteren Verlauf entwickelt sich unbehandelt ein alveoläres Lungenödem.

• Hyperkaliämie und metabolische Azidose mit Herzrhythmusstörungen bis hin zum Kammerflimmern und Herzstillstand. •

Urämie wie bei der chronischen Niereninsuffizienz ( unten).

• Sepsis bei allgemeiner Abwehrschwäche, auch im Rahmen der Grunderkrankung, v. a. iatrogen bedingt durch Katheterisierung oder Beatmung.

Abb. 10.44:

Beispiel eines Verlaufes eines zirkulatorisch-ischämischen Nierenversagens nach Kreislaufinsuffizienz als Folge eines Volumenmangelschocks bei gastrointestinaler Blutung. [L157]

Ätiologie des ANV Prärenales ANV (75 %),

Abb. 10.44

zirkulatorisch-ischämisch • Kreislaufschock: postoperativ, posttraumatisch, kardiogen, gastrointestinale Blutung • Niereninfarkt: z.B. bei Nierenarterienstenose, embolisch oder bei Nierengefäßthrombose. • Auch ACE-Hemmer können, insbesondere in Kombination mit Antiphlogistika bzw. Thrombozytenaggregationshemmern oder Diuretika, bei vorbestehender ein- oder doppelseitiger Nierenarterienstenose (z.B. infolge generalisierter Gefäßsklerose) zum ANV führen. Renales ANV • glomeruläre Erkrankung: v. a. RPGN

• tubulointerstitielle Erkrankung: akute interstitielle Nephritis • toxische Nierenschädigung: Rhabdomyolyse, Hämolyse, Arzneimittel (z.B. Aminoglykoside), Röntgenkontrastmittel. Postrenales ANV,

Abb. 10.45

Harnwegsobstruktion z.B. durch • Prostatahypertrophie • Tumoren der Harnwege • Nephro-/Urolithiasis.

Abb. 10.45:

Mögliche Ursachen eines postrenalen Nierenversagens. Oberhalb der Blase gelegene Obstruktionen führen nur dann zum ANV, wenn die kontralaterale Niere ebenfalls geschädigt ist. Bei unterhalb der Blase gelegenen

Obstruktionsursachen sind dagegen primär beide Nieren betroffen. [L157]

Ätiologie Das ANV kann prärenale, renale oder postrenale Ursachen haben ( Kasten). Die prärenalen, zirkulatorisch-ischämischen Ursachen sind mit 75 % die weitaus häufigsten. Ein postrenales ANV entsteht bei Harnwegsobstruktionen (

Abb. 10.45).

Pathogenese Das auslösende Ereignis, z.B. eine postoperative Kreislaufinsuffizienz, bedingt eine Abnahme der Durchblutung der Nieren. Es kommt zum Absinken der GFR. Der weitere Verlauf ist durch eine ischämische Tubulusschädigung charakterisiert, die zur akuten Tubulusnekrose führt, die histologisch pathognomonisch für das akute Nierenversagen ist. Nicht vollständig geklärt ist, warum auch nach Normalisierung einer vorübergehenden renalen Durchblutungsstörung ein ANV bestehen bleiben kann. Zusammenhänge mit einer gestörten Reninsekretion in der Macula densa während eines ANV werden diskutiert.

Diagnostisches Vorgehen •

Anamnese: z.B. OP, Trauma, Blutdruckabfall, Medikamenteneinnahme?

• Einfuhr-/Ausfuhrkontrolle (Bilanz), täglich Körpergewicht, ZVDMessung •

Retentionswerte, Elektrolyte im Serum, Blutgasanalyse

• Urindiagnostik (Ausschluss einer akuten GN oder interstitiellen Nephritis) •

Urinkultur bei V. a. Pyelonephritis bzw. Urosepsis

• Sonographie: große Nieren sprechen für ANV, verkleinerte Nieren eher für ein chronisches Nierenleiden, Abb. 10.46. Ausschluss eines Nierenbeckenaufstaus bei „postrenalem“ ANV. Durch Farbdopplersonographie oder DSA kann ein Nierengefäßverschluss ausgeschlossen werden. •

Röntgen-Thorax: Überwässerung (fluid lung)?

• Nierenbiopsie bei Verdacht auf eine ursächliche glomeruläre oder interstitielle Nierenerkrankung, z.B. RPGN.

Differentialdiagnose (

Tab 10.14)

Vom „echten“ akuten Nierenversagen muss eine funktionelle Oligurie abgegrenzt werden, die z.B. bei einer vorübergehenden Dehydratation auftreten kann und

Tab. 10.14: Differentialdiagnose des ANV

Abb. 10.46:

Sonographischer Befund einer Niere bei akutem Nierenversagen bei einem älteren Patienten nach Ruptur eines infrarenalen Bauchaortenaneurysmas mit Blutungsmangelschock und Notfalloperation (obere Abb). Es findet sich eine große Niere mit breiter, geschwollen erscheinender, echoreicher Nierenrinde. Im Vergleich dazu der Befund einer normalen Niere (untere Abb.). [M181] nach entsprechendem Volumenersatz spontan reversibel ist. Im Gegensatz zum akuten Nierenversagen ist bei der funktionellen Oligurie noch keine tubuläre Schädigung eingetreten, d. h. Natriumrückresorption und Konzentrationsvermögen der Nieren sind intakt (→ niedriges Urinnatrium, hohe Urinosmolalität).

Therapie Meist ist eine intensivmedizinische Überwachung des Patienten erforderlich.

Therapie der zugrunde liegenden Erkrankung Bei funktioneller Oligurie Behebung des Flüssigkeitsmangels. Bei einem postrenalen Nierenversagen durch Harnwegsobstruktion (z.B. Hypertrophie der Prostata) setzt die Diurese nach Dauerkatheterisierung meist spontan wieder ein. Cave ausgeprägte Polyurien > 5-10 l pro Tag nach Beheben eines akuten postrenalen Abflusshindernisses. Eine ausreichende Substitution von Flüssigkeit und Elektrolyten muss gewährleistet werden.

Beim oligo-/anurischen ANV Diurese fördern •

Flüssigkeitsbilanzierung

• bei ausreichendem Hydratationszustand Furosemidgabe in hoher und möglichst kontinuierlicher Dosierung, z.B. 500–1000 mg täglich über Perfusor. Häufig wird Dopamin niedrig dosiert i. v. gegeben. Dies sollte jedoch obsolet sein, da Dopamin die Neigung zu ventrikulären Rhythmusstörungen erhöht, ohne dass ein Effekt auf den Verlauf eines akuten Nierenversagens nachzuweisen ist! • evtl. Versuch der Diureseanregung durch Gabe von Mannit i. v. (cave Überwässerung und Lungenödem durch osmotische Wirkung) • Nierenersatztherapie: Spricht die Urinausscheidung nicht auf die o. g. Maßnahmen an, ist die Notwendigkeit einer Dialysebehandlung für den weiteren Verlauf abzusehen. Zu den Indikationen zur Dialysebehandlung Kasten.

Kontrolle und Korrektur der Serumelektrolyte Vor allem beim Übergang in die polyurische Phase des ANV müssen Ein- und Ausfuhr sorgfältig bilanziert sowie Flüssigkeits- und Elektrolytverluste konsequent ausgeglichen werden: Hyperkaliämie: K+-arme Diät, orales Ionenaustauschharz (z.B. Resonium®), Dialyse •

•

bei metabolischer Azidose: Bikarbonatgabe, Dialyse

• adäquate Kalorienzufuhr, bei schwer kranken Patienten ggf. parenterale Ernährung.

Prognose Beim postoperativen, posttraumatischen oder septischen ANV besteht eine hohe Letalität von 50–70 %, die sich auch unter Dialysebehandlung nicht bessern lässt. Ursache für die hohe Mortalität sind v. a. die durch die Grunderkrankung mitbedingten Komplikationen wie zusätzliches Multiorganversagen und unkontrollierbare Sepsis.

Dialyseindikationen bei ANV Konservativ nicht beherrschbare Komplikationen: •

Hyperkaliämie, metabolische Azidose

•

Überwässerung, „fluid lung“

•

rascher Anstieg der Harnstoffwerte i. S. auf > 200 mg/dl (35 mmol/l)

•

weitere Zeichen der Urämie, z.B. urämische Perikarditis.

Das toxische ANV hat dagegen nach Absetzen der auslösenden Substanz (z.B. Aminoglykosidantibiotikum) häufig eine gute Prognose.

Chronische Niereninsuffizienz (CNI) Bei der chronischen Niereninsuffizienz kommt es über Monate und Jahre zu einer irreversiblen, progredienten Abnahme des Glomerulumfiltrates als Ausdruck einer durch chronische Destruktion verminderten Anzahl funktionstüchtiger Nephrone. Am Ende des Krankheitsgeschehens steht die terminale Niereninsuffizienz, die unbehandelt zum Tode führt und eine Nierenersatztherapie in Form von Dialyse oder Nierentransplantation unumgänglich macht. Die chronische Niereninsuffizienz ist gemeinsame Endstrecke aller renalen oder systemischen Erkrankungen, die zu einer chronischen Nierenschädigung führen. Die zahlenmäßig größte Bedeutung kommt dabei dem Diabetes mellitus zu. Bei mehr als einem Drittel der im Jahre 2001 neu ins chronische Dialyseprogramm aufgenommenen Patienten (Inzidenz) in Deutschland lag ursächlich ein Typ-II-Diabetes vor! Zu den weiteren Ursachen s. Kasten.

Klinik der chronischen Niereninsuffizienz Je nach Grad der Retention werden verschiedene klinische Stadien unterschieden ( Tab. 10.15):

Tab. 10.15: Stadieneinteilung der chronischen Niereninsuffizienz

Abb. 10.47:

Symptome und klinische Befunde bei chronischer Niereninsuffizienz (Urämie). [L157] Mit Abfall der Kreatininclearance unter 50 ml/min. finden sich zunehmend folgende Befunde ( Abb. 10.47): • renale Anämie ( unten): rasche Ermüdbarkeit, verminderte körperliche Belastbarkeit, Tachykardie, aschfahle Hautfarbe, blasse Konjunktiven •

arterieller Hypertonus ( unten)

• Knochenbeschwerden, Juckreiz und extraossäre Verkalkungen (renale Osteopathie, unten) •

metabolische Azidose (

11.10.2)

• periphere Polyneuropathie mit vermindertem Vibrationsempfinden, Gangstörungen, symmetrisch abgeschwächten Muskeleigenreflexen (v. a. Achillessehnenreflex). Die Beine können kaum stillgehalten werden („restless legs“), evtl. Muskelkloni. Ursache sind die vermutlich durch Urämiegifte direkt ausgelösten toxischen Schädigungen der Myelinscheiden der langen Axone. •

charakteristischer harnartiger Foetor ex ore

•

gestörte Gonadenfunktion (Amenorrhoe, Infertilität), Impotenz

•

Hämatomneigung durch urämisch bedingte Thrombozytenfunktionsstörung.

Abb. 10.48:

Röntgenbefund der Lunge: Interstitielles und alveoläres Lungenödem bei einem 66-jährigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz. Der Herzschatten ist links verbreitert (obere Abb.). Rückbildung der Stauungszeichen und klinischen Symptome (Orthopnoe, Dyspnoe) innerhalb einiger Tage nach wiederholter Hämodialyse und Ultrafiltration mit Senkung des Sollgewichtes des Patienten nach Dialyse um 3 kg (untere Abb.). [M181]

Vollbild der Urämie („Harnvergiftung“)

Das terminale Stadium eines unbehandelten, akuten oder chronischen Nierenversagens ist ein lebensbedrohliches Krankheitsbild, das unbehandelt zum Tode führt. Neben den o. g. Kardinalbefunden, die bereits in einem früheren Stadium der Niereninsuffizienz auftreten können, ist es gekennzeichnet durch • Überwässerung als Folge mangelnder Diurese mit Dys-/Orthopnoe, zentraler Zyanose, sichtbarem Halsvenenstau, peripheren Ödemen, radiologischen Zeichen eines interstitiellen Lungenödems (fluid lung) bzw. auskultatorisch feuchten Rasselgeräuschen im Falle eines bereits fortgeschrittenen (alveolären) Lungenödems (

Abb. 10.48).

• urämisch bedingte Pleuritis und/oder Perikarditis mit Ergussbildung oder typischen knarrenden pleuroperikardialen Reibegeräuschen durch aneinander reibende fibrotisch verhärtete Perikardblätter. • Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe durch urämisch bedingte Gastroenteropathie. • Herzrhythmusstörungen als Alarmsignal eines entgleisten Elektrolytstoffwechsels mit Gefahr eines lebensbedrohlichen Kammerflimmerns bei Hyperkaliämie, Abb. 10.49. • Enzephalopathie mit Bewusstseinstrübung bis hin zum urämischen Koma, ausgelöst durch Urämiegifte.

Abb. 10.49:

EKG-Veränderungen bei Hyperkaliämie. [L157, M181]

Ursachen der chronischen Niereninsuffizienz (Prävalenzdaten, QuaSi-Niere Erhebung 2001) •

chronische GN 24 %

• diabetische Nephropathie (Typ-I-Diabetes 5 %, Typ-II-Diabetes 17 %, steigend!) 22 % • chronische rezidivierende Pyelonephritis, chronische interstitielle Nephritis 15 % •

vaskuläre Nephropathien 11 %

•

Zystennieren 8 %

•

Systemerkrankungen 3 %

•

sonstige Ursachen 6 %

•

Chron. Niereninsuffizienz unbekannter Genese 11 %.

Pathogenese Die Folgen einer zunehmenden Niereninsuffizienz leiten sich aus den nachlassenden physiologischen Funktionen der Niere ab:

Abnahme der exkretorischen Nierenfunktion Mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion kommt es zur Retention sog. Urämietoxine (v. a. Abbauprodukte des Eiweiß- und Purinstoffwechsels). Es sind eine Reihe von Substanzen insbesondere aus dem Eiweißstoffwechsel identifiziert, die in der Summe als Urämiegifte wirken und die Krankheitsveränderungen auslösen können. Die urämischen Krankheitssymptome sind nicht Folge eines einzelnen „Urämiegiftes“. Harnstoff und Kreatinin sind Markersubstanzen für die Konzentration harnpflichtiger Stoffe in Blut und Urin. Sie besitzen selbst keine toxischen Wirkungen. Zum Anstieg der Retentionswerte kann es auch bei noch erhaltener Diurese kommen. Entscheidend ist die verminderte Fähigkeit der Nieren, harnpflichtige Substanzen im Urin zu konzentrieren (→ Urinosmolalität ↓, spezifisches Gewicht des Urins ↓, → Isosthenurie). Erst bei weiter fortschreitendem Untergang der Nephrone nimmt auch die Diuresemenge ab, evtl. bis zum völligen Sistieren der Urinausscheidung (Anurie) mit Gefahr der Überwässerung.

Störungen im Wasser-, Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalt • Natriumhaushalt: Je nach Diuresemenge und tubulärer Funktion nimmt das Gesamtkörpernatrium zu (mit konsekutiver Zunahme des Gesamtkörperwassers und arteriellem Hypertonus). Es ist aber auch ein Salzverlust über die Nieren möglich, der dann zum Gegenteil, nämlich intravasalem Volumenmangel, führt (v. a. bei chronischer interstitieller Nephritis). • Kaliumhaushalt: Zunächst wird Kalium verstärkt im distalen Tubulus ausgeschieden und muss möglicherweise diätetisch substituiert werden. Mit zunehmender Diureseeinschränkung und metabolischer Azidose besteht jedoch die Gefahr der Hyperkaliämie, die dann durch eine kaliumreiche Diät (v. a. Obst, Gemüse und Milch) und kaliumsparende Diuretika (Amilorid, Triamteren, Spironolacton) noch verstärkt wird. Kaliumsparende Diuretika sind bei CNI kontraindiziert. ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten können ebenfalls durch Hemmung der Aldosteron-Produktion eine Hyperkaliämie

verstärken. • Kalzium- und Phosphathaushalt: Schon bei Einschränkung der glomulären Filtrationsrate auf ≤ 60 ml/min. sinkt die Phophatausscheidung. Die entstehende Hyperphosphatämie bewirkt eine vermehrte Ausschüttung von Parathormon aus der Nebenschilddrüse mit der Folge eines sekundären Hyperparathyreoidismus. ≤ 60 ml/min. sinkt die Phophatausscheidung. Die entstehende Hyperphosphatämie bewirkt eine vermehrte Ausschüttung von Parathormon aus der Nebenschilddrüse mit der Folge eines sekundären Hyperparathyreoidismus. •

Säure-Basen-Haushalt: Bei starker Einschränkung der GFR sinkt die Ausscheidung von H+-Ionen. Nicht-flüchtige Säuren häufen sich an und bewirken eine metabolische Azidose, verstärkt durch verminderte Bikarbonatrückresorption im proximalen Tubulus.

Verminderte inkretorische Nierenfunktion und hormonelle Adaptationsvorgänge • renale Anämie: durch verminderte Bildung von Erythropoetin in der Niere (und durch Urämietoxine gestörte Erythrozytenbildung) • renoparenchymatöser arterieller Hypertonus: durch Natrium- und Wasserretention, Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und verminderte renale Bildung von vasodepressorischen Substanzen (z.B. Kallikrein-Kinin-System, renale Prostaglandine) • (

renale Osteopathie: u. a. durch Störung im Vitamin-D-Stoffwechsel Kasten und 8.5.4).

Diagnostisches Vorgehen Ziel der Diagnostik bei der CNI ist die Abschätzung der Dynamik des Verlaufes anhand des Anstiegs der harnpflichtigen Substanzen im Serum und der nachlassenden glomerulären Filtrationsrate, sowie die frühzeitige Erkennung urämischer Komplikationen (sekundärer Hyperparathyreoidismus, renale Anämie, metabolische Azidose). Neben den hierzu erforderlichen Blut- und Urinuntersuchungen (s.u.) ist immer auch eine sorgfältige Anamnese und klinische Untersuchung des Patienten erforderlich, die nach den o. g. vielfältigen klinischen Symptomen und Befunden einer CNI forscht.

Renale Osteopathie

Die im Rahmen der chronischen Niereninsuffizienz auftretenden Knochenveränderungen werden unter dem Begriff der renalen Osteopathie zusammengefasst. Die pathogenetischen Hauptfaktoren sind: • ein sekundärer Hyperparathyreoidismus, der bereits bei Kreatininwerten ab ca. 180 μmol/l (2 mg/dl) auftritt. • eine Mineralisationsstörung des Knochens durch Mangel an aktivem 1,25(OH)2-Vitamin D3, welches von den geschädigten Nieren vermindert synthetisiert wird. • Ablagerungen von Aluminium im Knochen können bei längerfristiger Therapie mit aluminiumhaltigen Phosphatbindern den Knochen zusätzlich schädigen. • Nach langjähriger (> 5 Jahre) Dialysetherapie kann eine dialyseassoziierte Amyloidose ( 9.9) mit pathologischer Ablagerung von β2-Mikroglobulin zu weiteren ossären Problemen führen. Je nach Stadium der Niereninsuffizienz wird eine ambulante nephrologische Vorstellung des Patienten 1–2-mal pro Jahr bei nur leicht erhöhtem Serumkreatinin notwendig sein oder aber im Abstand von wenigen Wochen bis Tagen bei Erreichen einer CNI im Stadium der dekompensierten Retention.

Blutdiagnostik, Clearance-Bestimmungen • Im Stadium der vollen Kompensation der CNI normale Serumretentionswerte, endogene Kreatininclearance eingeschränkt. • Ab dem Stadium der kompensierten Retention Anstieg von Kreatinin und Harnstoff im Serum (Näherungsformel zur Abschätzung der endogenen Kreatinin-Clearance 10.3.3) sowie normochrome, normozytäre Anämie und Elektrolytveränderungen (Hypo- oder Hyperkaliämie, Hyperphosphatämie bei gleich bleibendem oder sinkendem Kalzium i. S.). Erhöhtes intaktes Parathormon („intakt“, weil der Laborassay die Konzentration des funktionstüchtigen Anteils des Hormons misst), evtl. begleitet von erhöhter Alkalischer (Knochen-)Phosphatase als Ausdruck eines vermehrten Knochenabbaus bei osteoklastischer Wirkung des erhöhten Parathormons im Serum.

Urindiagnostik Osmolalität ↓, spezifisches Gewicht ↓, im fortgeschrittenen Stadium Isosthenurie (fehlende Konzentrationsfähigkeit der Niere). Urinsediment und biochemische Harnanalytik ergeben Hinweise auf die Ursache der CNI (z.B. Zylinder, Proteinurie), 10.3.2.

Bildgebende Diagnostik • Sonographie ( Abb. 10.50): Beidseits verkleinerte Nieren („Schrumpfnieren“) mit verschmälertem, echodichtem Parenchymsaum (Ausnahmen finden sich bei der Amyloidose und der diabetischen Nephropathie → dort häufig fast normal große Nieren. Die adulte Form der Zystennieren präsentiert sich auch im Stadium der CNI mit vergrößerten Nieren). • Echokardiographie insbesondere bei hypertonen Patienten zur Beurteilung von Herzgröße und Hypertrophie des linken Ventrikels, im fortgeschrittenen Stadium der Niereninsuffizienz Ausschluss eines Perikardergusses (z.B. bei urämischer Perikarditis). • Bei unerklärten Skelettbeschwerden Röntgen-Knochenstatus mit Suche nach Zeichen einer renalen Osteopathie: subperiostale Knochenresorptionszonen (Loosersche Umbauzonen) besonders an den Fingerphalangen sind Zeichen eines sekundären Hyperparathyreoidismus ( 8.5.2).

Abb. 10.50:

Sonographischer Befund der rechten Niere im Flankenlängsschnitt bei einem Dialysepatienten mit einer chronischen Glomerulonephritis als Grunderkrankung. Die Niere ist stark verkleinert mit verschmälertem Parenchymsaum, echoverdichtet und schlecht von der Umgebung

abzugrenzen. Im kranialen Anteil kommt eine kleine Zyste zur Darstellung (Zy). Nebenbefundlich ist ein rechtsseitiger Pleuraerguss mit angeschnitten. [M181] Ein i.v.-Urogramm ist bei erhöhten Retentionswerten kontraindiziert, 10.9.

Therapie Sie stützt sich auf drei Säulen: Therapie des Grundleidens, Aufhalten bzw. Verlangsamen der Progression der CNI sowie Behandlung der durch die CNI bedingten Beschwerden und Komplikationen. Eine konservative Therapie ist bis ins Stadium einer dekompensierten CNI möglich. Danach muss eine Nierenersatztherapie eingeleitet werden ( 10.11).

Therapie des Grundleidens Behandlung z.B. einer zugrunde liegenden GN ( 10.6) oder Systemerkrankung, Beendigung eines Analgetikaabusus, konsequente Antibiose, Antibiotikaprophylaxe bei rezidivierendem HWI im Rahmen einer Refluxnephropathie, Korrektur einer Nierenarterienstenose.

Aufhalten der Progression der CNI Die Erfahrung zeigt, dass die GFR bei einer chronischen Niereninsuffizienz in etwa linear über die Zeit abnimmt ( Abb. 10.51). Therapieziel sollte sein, die Progression der Niereninsuffizienz aufzuhalten oder wenigstens zu verlangsamen. Dies wird erreicht durch:

Abb. 10.51:

Progredienz der Niereninsuffizienz. Insbesondere durch konsequente Blutdruckeinstellung, vorzugsweise mit Hemmstoffen des ReninAngiotensin-Systems, kann die Progression einer chronischen Niereninsuffizienz verlangsamt werden. Bei den meisten Patienten ist die Abnahme der GFR über die Zeit linear, vorausgesetzt der Verlauf ist stabil und wird nicht durch Störfaktoren (interkurrierende Erkrankungen, Röntgenkontrastmittelgabe, nephrotoxische Medikamente u. a.) negativ beeinflusst. [L157] • konsequente Einstellung eines arteriellen Hypertonus: Besonders ACEHemmer und auch die neue Substanzgruppe der Angiotensin-IIRezeptorantagonisten haben einen günstigen Effekt und können die Progredienz einer CNI verlangsamen und damit den Eintritt der terminalen Niereninsuffizienz hinauszögern (Ausnahme: gefäßbedingte CNI). Nephrotoxische Medikamente und Röntgenkontrastmittel sind soweit irgend möglich zu vermeiden. • eiweißarme Diät (≤ 1 g/kg tägl.). Ihre geringe Wirksamkeit muss ins Verhältnis gesetzt werden zum Aufwand und dem Verlust an Lebensqualität für den Patienten.

Symptomatische Behandlung • Bei Hyperphosphatämie und Zeichen des sekundären Hyperparathyreoidismus: phosphatarme Diät (Meidung phosphatreicher Speisen wie z.B. Schmelzkäse), orale Phosphatbinder (schwer

resorbierbare Kalziumsalze wie Ca-Acetat oder Ca-Carbonat sowie aluminiumhaltige Verbindungen, z.B. Aluminiumhydroxid) und orale Substitution von Vitamin D3 (meist als aktives 1,25(OH)2Cholecalciferol), das eine hemmende Wirkung auf die Parathormonausschüttung aus den Nebenschilddrüsen hat. Eine Aluminiumintoxikation durch langfristige hoch dosierte Gabe aluminiumhaltiger Phosphatbinder kann eine renale Osteopathie verstärken → primärer Einsatz nicht-aluminiumhaltiger Phosphatbinder, z.B. Calciumacetat oder Chelatbildner Sevelamer (Renagel®). • Ausgleich der renalen Anämie durch rekombinantes humanes Erythropoetin (rHuEPO, 10.4) in Verbindung mit einer ausreichenden oralen Eisensubstitution. Meist sind 1–3 s. c.-Applikationen pro Woche ausreichend. Es sollte ein Zielhämatokrit von 30–35 % angestrebt werden. •

bei Neigung zu Hyperkaliämie kaliumarme Diät, evtl. Austauscherharze (z.B. Resonium®) •

bei metabolischer Azidose Gabe von oralem Natriumbikarbonatsalz

• bei Hypertonus und Ödemen: Kochsalzrestriktion (≤ 5 g tägl.), Gabe von Schleifendiuretika, Trinkmenge abhängig vom Hydratationszustand und der Restdiurese des Patienten. Regelmäßige Gewichtskontrolle zu Hause. • bei erhaltener Diurese: hohe Trinkmenge > 2,5 l täglich anstreben. Mit erhöhter Urinmenge lässt sich bei verringerter Konzentrationsleistung der Nieren eine verminderte Ausscheidung harnpflichtiger Substanzen bis zu einem gewissen Maß kompensieren. • bei progredienter CNI: Patient frühzeitig über eine spätere Dialysepflichtigkeit und die Möglichkeiten der Nierenersatztherapie (Hämodialyse, Peritonealdialyse, Nierentransplantation) aufklären. Es sollte individuell über Familienplanung, Probleme und Möglichkeiten der Berufstätigkeit unter Dialysebedingungen und Rentenansprüche im Rahmen des Schwerbehindertengesetzes aufgeklärt werden. • Anlage einer Hämodialysefistel bzw. eines Peritonealdialysekatheters rechtzeitig vorbereiten ( 10.11).

Nierenersatztherapie Erreicht die chronische Niereninsuffizienz ein terminales Stadium mit medikamentös-konservativ nicht mehr beherrschbaren urämischen Zeichen, muss ein Ersatz der verloren gegangenen Nierenfunktion durch physikalische Verfahren oder durch Nierentransplantation erfolgen. Die absoluten und

relativen Indikationen zur Dialyseeinleitung finden sich im

Kasten.

2001 gab es mehr als 57000 Dialysepatienten in der Bundesrepublik Deutschland, die Zahl steigt weiter an. Ca. 18 000 Patienten werden nach Nierentransplantation nachbetreut. Die physikalische Nierenersatztherapie (Dialyse) stützt sich auf 2 prinzipielle Methoden:

Indikationen zur Dialysetherapie Absolute Indikationen Konservativ nicht beherrschbare urämische Komplikationen wie •

Überwässerung mit „fluid lung“ oder alveolärem Lungenödem

•

Hyperkaliämie, metabolische Azidose

•

urämische Perikarditis oder urämische Gastritis.

Relative Indikationen •

konservativ nicht einstellbarer Hypertonus

•

Harnstoff i. S. ≥ 40 mmol/l (240 mg/dl). Urämiesymptome und Serumkreatinin korrelieren nur wenig miteinander, daher gibt es keinen festen Kreatininwert, der zurDialyse zwingt.

• extrakorporale Blutreinigungsverfahren: Hämodialyse, Hämofiltration und Hämodiafiltration (Mischform aus Hämodialyse und Hämofiltration) • Peritonealdialyse. Die Peritonealdialyse ist ein besonders kreislaufschonendes Verfahren und ist v. a. für die Patientenselbstbehandlung in häuslicher Umgebung (Heimdialyse) geeignet.

Hämodialyse Dialyse: griech. Auflösung. Die Funktionsprinzipien der Hämodialyse sind die physikalischen Prinzipien der Stoffdiffusion entlang einem Konzentrationsgradienten und die Ultrafiltration von Flüssigkeiten entlang einem Druckgradienten. Dabei entsteht zusätzlich ein gewisser Stoffentzug durch Konvektion, Abb. 10.52 und 10.53.

Diffusiver Stoffaustausch

Über einen geeigneten Gefäßzugang am Arm, der operativ in Lokalanästhesie oder Leitungsanästhesie angelegt werden muss (meist arteriovenöse CiminoBrescia-Fistel am Unterarm, Abb. 10.54) wird das Blut des Patienten (ca. 200–300 ml/min.) über ein Schlauchsystem entlang der semipermeablen Membran eines Dialysators (Kapillar- oder Plattendialysator) gepumpt. An der Außenseite der Kunststoffmembran strömt gegenläufig das Dialysat vorbei. Es besteht aus einer Elektrolyt- und Bikarbonatlösung, in der die wichtigsten Elektrolyte in der Konzentration vorgegeben werden, auf die das Patientenblut korrigiert werden soll. Dadurch erfolgt die Entfernung von Urämietoxinen aus dem Blut und Ausgleich von Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalt durch

Abb. 10.52:

Prinzip der Hämodialyse. Aus dem punktierten Shuntgefäß ( Abb. 10.54) wird das Blut des Patienten mithilfe einer Schlauchpumpe entlang einer semipermeablen Membran, dem eigentlichen Dialysator, geleitet. Auf der Gegenseite der Membran strömt Dialysatflüssigkeit in entgegengesetzter Richtung. Durch Diffusion findet der Stoffaustausch über die Membran statt. Über einen hydrostatischen Druckgradienten kann zusätzlich freies Wasser von der Blutseite auf die Dialysatseite abgepresst (ultrafiltriert) werden und damit der Wasserhaushalt des oligo/anurischen Patienten korrigiert werden. [A400–215]

Abb. 10.53:

Junge Patientin während der Hämodialyse (Dialyseshunt nicht abgebildet). Links im Bild ist die Dialysemaschine zu erkennen, hier mit 2 Blutschlauchpumpen. Die zigarrenförmige Säule rechts an der Maschine ist der Dialysator, der die semipermeable Membran enthält, an dessen Grenzfläche der eigentliche Stoffaustausch stattfindet. An der Seite des Dialysators sind die Anschlüsse für Dialysatzufluss und abfluss zu erkennen. [K303]

Abb. 10.54:

Dialyseshunt (Cimino-Brescia-Fistel). Obere Abb.: Am linken Bildrand ist die Narbe über der Anastomose zwischen A. radialis und der abführenden Shuntvene zu erkennen. Die Arterie wird Seit-zu-End auf die Shuntvene anastomosiert, sodass ein Teil des arteriellen Blutes (meist ca. 500 ml/min) unter erhöhtem Druck über die Shuntvene zurück zum Herzen fließt. Das Shuntgefäß zeichnet sich als Vorwölbung unter der Haut ab. Auch die Punktionsstellen sind schwach zu erkennen. Untere Abb.: Der gleiche Arm mit liegenden Shuntnadeln, die durch einen Pflasterverband während der Dialyse befestigt sind. Die distale Nadel fördert das arterialisierte Shuntblut zur Dialysemaschine, die proximale Nadel infundiert das dialysierte Blut zurück in den Patienten. [O157] • Elimination von Stoffen, abhängig von der Porengröße der Membran, bei der Hämodialyse vorzugsweise kleinmolekulare Substanzen wie Elektrolyte, H+-Ionen, Harnstoff, Kreatinin, Glukose und Aminosäuren. Die Porengröße der Membran verhindert den Verlust größermolekularer Substanzen wie Proteine oder zelluläre Substanzen. • Zufuhr von benötigten Substanzen, abhängig von der vorgegebenen Konzentration im Dialysat, z.B. Kalzium, Bikarbonat, evtl. Azetat.

Ultrafiltration Um dem Patienten überschüssiges, nicht ausgeschiedenes Wasser zu entziehen, wird bei der Dialysebehandlung über ein durch die Dialyseschlauchpumpen aufgebautes hydrostatisches Druckgefälle über der Dialysemembran nach Bedarf zusätzlich Wasser entzogen. Praktisch wird dem Patienten dazu, abhängig vom Befinden und klinischen Befund, in regelmäßigen Abständen ein Sollgewicht zugewiesen, das mit Ende jeder Dialyse erreicht werden soll. Ein durchschnittlicher anurischer Dialysepatient wird zwischen zwei Dialysebehandlungen etwa 1,5–4,0 kg an Flüssigkeit und damit Gewicht zunehmen.

Aus Patientensicht: Dialyse Die chronische Dialysebehandlung schränkt den Patienten erheblich in seiner Aktivität und Lebensführung ein: Hoher Zeitaufwand In der Regel sind 3-mal wöchentlich 3–5 Stunden Hämodialyse notwendig, sodass dem Patienten erheblich weniger Zeit für Beruf und Freizeit bleibt. Oft ist eine geregelte Berufsausübung nicht mehr möglich. Mehrtägige Unternehmungen müssen zeitlich mit der nächsten Dialyse abgestimmt werden. Im Urlaub muss gewährleistet sein, dass am Urlaubsort eine regelmäßige Hämodialyse möglich ist. Einschränkungen durch Erkrankung und Therapie Wohlbefinden und Leistungsfähigkeit können durch die Niereninsuffizienz an sich individuell unterschiedlich gestört sein, z.B. durch Knochenbeschwerden oder chronischen Juckreiz. Häufig bestehen darüber hinaus beim Dialysepatienten weitere chronische Erkrankungen wie ein Diabetes mellitus, eine Herzinsuffizienz oder eine periphere arterielle Verschlusskrankheit, die ein normales Leben mitunter unmöglich machen und die Krankheit gezwungenermaßen in den Mittelpunkt des Lebens rücken. Auch die Hämodialyse selbst ist nicht ohne Belastungen für den Patienten: bei fehlender Restdiurese ist eine Flüssigkeitsrestriktion notwendig, deren Einhaltung für manchen Patienten quälend sein kann. Auch die Homöostase des Kalium- und Phosphathaushalts erfordert die Einhaltung strikter Diätvorschriften. Zusätzlich sind meist viele Tabletten, v. a. Phosphatbinder und Blutdruckmedikamente, regelmäßig einzunehmen. Eine besondere Sorge eines jeden Hämodialysepatienten stellt die

Shuntfistel dar. Sie ist sozusagen seine „Lebensader“. Shuntkomplikationen, wie Thrombose oder Infektion, können verheerend sein und mehrwöchige Krankenhausaufenthalte erzwingen. Am Shuntarm dürfen daher keine Blutabnahmen oder Blutdruckmessungen erfolgen, auch darf dort keine einschnürende Kleidung getragen werden. Der Patient muss dies wissen und ggf. selber darauf hinweisen. Psychische Belastungen Der Patient ist von den Mitarbeitern des Dialysezentrums und von „der Maschine“, die seine Nierenfunktion ersetzt, unweigerlich abhängig. Psychische Konflikt- und Belastungssituationen, die sich nicht selten als Partner- oder Familienkonflikte manifestieren, sind dabei unausweichlich. Ein wichtiger Hoffnungsanker für viele Betroffenen ist daher die Perspektive einer Nierentransplantation. Es bleibt jedoch die Ungewissheit, wie lange darauf gewartet werden muss und ob ein transplantiertes Organ dauerhaft funktionieren wird ( 10.11.4). Hilfestellungen Heimdialyse Eine Heimdialyse kann die psychosoziale Situation des Patienten verbessern. Die Heim-Hämodialyse ist jedoch nur mit einem verantwortungsbewussten Partner möglich. Dieses Behandlungsverfahren wird heute von den Dialysezentren nur selten angeboten. Peritonealdialyse Für den Patienten, der bereit ist, seine Dialysetherapie weitgehend eigenständig zu Hause durchzuführen, kann die Peritonealdialyse die ideale Lösung darstellen. In der Regel ist kein Partner zur Durchführung notwendig. Allzu starke Abhängigkeiten werden vermieden. Hauptsorge bei der Peritonealdialyse ist das Auftreten einer Peritonitis. Der aufmerksame und gut geschulte Patient kann sie aber frühzeitig bemerken, sodass sie meist durch eine ambulante Antibiotikatherapie beherrscht werden kann. Bei nachlassender Nierenrestausscheidung kommt die Peritonealdialyse jedoch zumeist an ihre technischen Grenzen. Eine Umstellung auf Hämodialyse kann dem Patienten dann nur selten erspart werden. Krankheitsbewältigung Ein Dialysepatient und seine Angehörigen benötigen viel Geduld und Unterstützung beim Umgang mit ihrer chronischen Erkrankung. Dabei ist

das gesamte Team eines Dialysezentrums gefordert. Bei der Bewältigung der ganz alltäglichen Sorgen können außerdem Selbsthilfegruppen und Patientenzeitschriften hilfreich sein. Die Behandlungsfrequenz bei der chronisch intermittierenden Hämodialyse beträgt im Regelfall 3-mal 4–5 Stunden/Woche. Dazu werden meist die Tage Montag-Mittwoch-Freitag bzw. Dienstag-Donnerstag-Samstag gewählt.

Komplikationen • Shuntkomplikationen (häufig): Shuntthrombose, Shuntinfektion (evtl. bis zur Sepsis), selten Shuntruptur mit Blutung. Vorübergehend muss dann die Hämodialyse über einen zentralvenösen Katheter erfolgen. •

Blutdruckabfall während der Behandlung (häufig)

• Dysäquilibrium-Syndrom: zerebrale Symptomatik bei zu rascher Entfernung des Harnstoffs aus dem Gefäßsystem (Hirnödem) •

selten allergische und pyrogene (fiebererzeugende) Reaktionen Durch den direkten Blutkontakt besteht an der Hä-modialyse ein erhöhtes Risiko für eine Infektion mit HepatitisB und Hepatitis C. Alle Dialysepa- tienten sollten deshalb gegen Hepatitis B geimpft werden. Eine Impfung gegen Hepatitis C steht zur Zeit noch nicht zur Verfgung.

Hämofiltration Das wie bei der Hämodialyse mithilfe einer Pumpe über ein Schlauchsystem fließende Blut des Patienten wird unter hydrostatischem Druck über eine Filtermembran geleitet, die für Substanzen bis maximal 35 000 Dalton durchgängig ist. So wird analog zum Vorgang im Glomerulum ein „Primärharn“ abgepresst. Das abgepresste Volumen wird, abzüglich des zu entziehenden Volumens, durch eine Elektrolytlösung ersetzt. In 4–6 Stunden können so ca. 15–25 l Extrazellulärflüssigkeit ausgetauscht werden. Vorteil gegenüber der Hämodialyse: Kreislaufschonung (weniger hypotone Episoden während der Behandlung), bessere Elimination größermolekularer Urämietoxine (sog. Mittelmoleküle), ansonsten ähnliche Komplikationen wie bei der Hämodialyse. Nachteil gegenüber der Hämodialyse: teurer durch die großen Mengen an notwendiger steriler Elektrolytlösung. Behandlungsdauer: Meist entsprechend der Hämodialyse drei Behandlungen/Woche à 4–6 Stunden mit jeweils 15–25 l Flüssigkeitsaustausch.

Abb. 10.55:

Prinzip der Hämofiltration am Beispiel der CAVH. Bei dieser Form der Hämofiltration wird das heparinisierte Blut allein durch den arteriellen Druck durch einen Dialysator gepresst. Der Flüssigkeitsersatz wird aus der Ultrafiltratmenge abzüglich der erwünschten Minusbilanz errechnet. [A400–215] Diese Variante der Hämofiltration (Abkürzung: CAVH) für den akuten Einsatz auf der Intensivstation nutzt den arteriellen Druck des Patienten (über großlumige Katheterzugänge in A. und V. femoralis) zum Aufbau eines Druckgradienten über der Filtermembran aus, sodass keine Pumpe notwendig ist. Bilanzierung und Substitution des abgepressten „Primärharns“ sind Abb. 10.55. Im klinischen Alltag über normale Infusionspumpen möglich, ist die CAVH heute weitgehend von der CVVH abgelöst worden ( unten). Das Prinzip (Abkürzung: CVVH) entspricht dem der CAVH, mit der Ausnahme, dass der Blutfluss über eine externe Blutschlauchpumpe aufgebaut wird. Es ist keine arterielle Punktion notwendig.

Peritonealdialyse Die Peritonealdialyse (PD) eignet sich insbesondere für die Patientenselbstbehandlung zu Hause. Eine entsprechende körperliche und

geistige Eignung für die Heimdialyse muss jedoch vorhanden sein. Eine weitere Voraussetzung für eine erfolgreiche Therapie mit der PD ist eine geringe, unterstützende Nierenrestfunktion mit einer GFR von wenigstens 3–5 ml/min. mit entsprechender Urinrestausscheidung. Das gut durchblutete Peritoneum (Größe ca. 1,0–1,2 m2) dient als biologische semipermeable Membran. Über einen implantierten Katheter werden ca. 2000 ml Dialysat über ein Beutel-Schlauchsystem streng steril in die Bauchhöhle instilliert, dort 4–8 Stunden belassen (Verweilzeit), um dann gegen neue Dialyseflüssigkeit ausgetauscht zu werden. Elektrolyte und Säure-Basen-Haushalt äquilibrieren sich durch Diffusion mit dem Dialysat, ebenso wandern Urämietoxine in die Spüllösung und werden so aus dem Körper entfernt. Durch Zugabe von Glukose ins Dialysat entsteht ein osmotischer Gradient, der freies Wasser in die Spüllösung zieht (Ultrafiltration) und entsprechend Gewicht reduziert. Ein Austausch der intraperitonealen Dialyselösung ist 4–5 × täglich notwendig. Vorteile der Peritonealdialyse gegenüber der Hämodialyse sind, dass sie sehr viel kreislaufschonender ist und dass sie als Heimdialyseverfahren vom Patienten selbstständig und ohne fremde Hilfe zu Hause oder auch bei der Arbeit durchgeführt werden kann. Außerdem ist der Patient während der Verweilzeit voll mobil und von Schläuchen und Beuteln befreit.

Abb. 10.56:

Prinzip der kontinuierlichen ambulanten Peritonealdialyse (CAPD). Über einen Peritonealdialysekatheter wird 4–5 x tgl. frische, sterile Dialyselösung in die Bauchhöhle instilliert. Der Stoffaustausch findet zwischen Dialysat in der Bauchhöhle und dem Blut in den peritonealen Kapillaren mit dem Peritoneum als trennender semipermabler Membran statt (Diffusion). Durch Zugabe von Glukose ins Dialysat entsteht ein osmotischer Gradient, der zusätzlich freies Wasser aus dem Blut in die Dialyselösung entzieht (Ultrafiltration). [A400–190]

Formen • Kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse (CAPD): Beutelwechsel manuell durch den Patienten, 4–5-mal täglich ( Abb. 10.56). • Nächtliche intermittierende Peritonealdialyse (NIPD): Beutelwechsel mithilfe einer Maschine („Cycler“), über Nacht, als Heimdialyse an 7 Tagen der Woche. Alternativ kann dieses Verfahren bei hilfsbedürftigen oder unselbstständigen Patienten als sog. intermittierende Peritonealdialyse (IPD) ca. 3 ×/Woche in einem Dialysezentrum durchgeführt werden.

Komplikationen • Infektionen des Katheteraustritts und Kathetertunnels machen eine lokale antiseptische Therapie erforderlich, bei Tunnelinfektion ist u. U. eine orale antibiotische Therapie indiziert. Bei drohender Durchwanderung der Bauchwand chirurgische Katheterexplantation und Neuanlage. • CAPD-assoziierte Peritonitis mit abdominellen Beschwerden, Trübung des Dialysates, hohem Leukozytengehalt, Fieber und Leukozytose bis hin zur Sepsis. Die durch Peritonealdialyse bedingte Peritonitis erfordert eine frühzeitige Erkennung. Sie kann bei frühzeitiger systemischer oder intraperitonealer Antibiotikagabe rasch zur Ausheilung gebracht werden.

Nierentransplantation Die Transplantation von Organen Verstorbener hat durch fehlende gesetzliche Regelung und noch nicht vorhandenen Konsens über Definition und Bedeutung des Hirntodes über Jahre zu lebhaften Diskussionen in der Öffentlichkeit und in den Medien gesorgt. Erst 1997 wurde im Bundestag ein Transplantationsgesetz verabschiedet, das die Grundlagen der Organtransplantation nach der sog. erweiterten Zustimmungslösung festgelegt: Eine Organentnahme ist nur statthaft, wenn der Verstorbene bereits zu Lebzeiten z.B. in einem Organspendeausweis einer Organentnahme

im Falle seines Hirntodes zugestimmt hat bzw. die Angehörigen nach dessen Tod zustimmen. Auch der Hirntod ist durch diese Gesetzesregelung als Kriterium für die Definition des Todes anerkannt worden. Derzeit liegt die Organspendebereitschaft in der Bevölkerung bei unter 10 % und trägt dadurch wesentlich zu der hohen Zahl von Patienten bei, die auf eine Transplantation warten. 2300 durchgeführten Nierentransplantationen im Jahr 2001 stand eine Warteliste von 9500 Patienten gegenüber. Bedingt durch die paarige Anlage der Nieren mit grundsätzlich normaler Lebenserwartung nach Spende einer der beiden gesunden Nieren hat dadurch die Verwandtennierenspende insbesondere von Eltern fürihre nierenkranken Kinder eine gewisse zahlenmäßige Bedeutung erlangt. Die Nierentransplantation kann erfolgen als • allogene Leichennierentransplantation von einem hirntoten Spender (> 85 %) • Lebendspende von einem gesunden Verwandten 1. Grades (Verwandtennierentransplantation, ca. 10 %) • Lebendspende von einer nahe stehenden, gesunden, blutgruppengleichen, aber nicht blutsverwandten Person, z.B. Ehepartner (Nicht-Verwandtennierentransplantation, 1–5 %). Geeignet zur Nierentransplantation sind alle dialysepflichtigen, niereninsuffizienten Patienten bis zu einem Alter von ca. 65 Jahre, wobei keine strikte Altersgrenze besteht. Voraussetzung ist, dass nach Ausschluss von Kontraindikationen ( unten) mit einer Verbesserung der Lebensqualität des Patienten zu rechnen ist. Die Eigennieren verbleiben im Regelfall in situ.

Eurotransplant Die Organtransplantation wird in Deutschland über die Deutsche Stiftung Organtransplantation (DSO) und Eurotransplant mit Hauptsitz in Leiden/Holland gesteuert. Die derzeit 40 deutschen Transplantationszentren melden die Daten aller potentiellen Transplantatempfänger in Leiden, wo auch die Daten der zur Verfügung stehenden Leichenspendernieren eingehen. Eurotransplant ist ein Zusammenschluss der Beneluxstaaten, Österreichs und Deutschlands. Die Zuteilung des Spenderorgans eines verstorbenen Patienten zu einem geeigneten Empfänger geschieht anhand von Histokompatibilität (Blutgruppe, HLA-Typisierung) und Prioritätskriterien wie Wartezeit und Dringlichkeit.

Ischämiezeit

Prognostische Bedeutung für die Organfunktion nach Nierentransplantation hat die Ischämiezeit des Transplantatorgans. Das ist die Zeit, die die Niere nach Entnahme vom Spender ohne Blutzirkulation gekühlt und steril in Konservierungslösung („kalte“ Ischämiezeit) verbringt, bevor sie an den neuen Empfängerkreislauf anastomosiert ist. Wegen der guten Planbarkeit der Lebendspende (gleichzeitige Operation von Spender und Empfänger in benachbarten OP-Sälen) mit minimaler Ischämiezeit für die Spenderniere ist die Prognose für die Organfunktion in der Regel besser als für die allogene Leichenspenderniere.

OP-Prinzip Es wird jeweils nur eine Niere transplantiert. Die Spenderniere wird dabei extraperitoneal in die Fossa iliaca des Patienten eingebracht. Die Nierengefäße werden mit den Iliakalgefäßen des Patienten anastomosiert, der Ureter direkt an die Blase angeschlossen ( Abb. 10.57).

Transplantabilität Bevor ein Patient bei Eurotransplant auf die Transplantationsliste gesetzt werden kann, muss die Transplantabilität des Patienten festgestellt werden. Kontraindikationen müssen ausgeschlossen werden ( Kasten). Entscheidende Bedeutung kommt der Evaluation des kardiovaskulären Status des Patienten zu. Kardiovaskuläre Ereignisse (Herzinfarkt, Apoplex) sind die häufigste Todesursache unter Dialyse und nach Nierentransplantation. Eine besondere Risikogruppe stellen Diabetiker dar, deren Gefäßstatus (koronar und peripher) vorher großzügig invasiv abgeklärt werden sollte.

Abb. 10.57:

Lage der transplantierten Niere im Unterbauch (Fossa iliaca). Die Niere liegt, durch die Beckenschaufel geschützt, extraperitoneal. Nierenarterie und -vene werden an die A. bzw. V. iliaca externa anastomosiert, der Transplantatureter mit der Blase verbunden. [A400– 190]

Nierentransplantation: Kontraindikationen Absolute Kontraindikationen • Malignome • floride Ulkuskrankheit • zytotoxische Antikörper des Empfängers gegen Spenderlymphozyten • chronische Infektionen • fortgeschrittene Arteriosklerose mit KHK oder zerebrovaskulärer Beteiligung. Relative Kontraindikationen • Alter ≥ 65 Jahre • mangelnde Patientencompliance • schwere psychiatrische Erkrankungen.

Immunsuppression Um Abstoßungsreaktionen des Fremdgewebes zu vermeiden, ist eine lebenslange immunsuppressive Therapie nach jeder allogenen Nierentransplantation notwendig. Die meisten Patienten erhalten eine Zweier- oder Dreierkombination der im folgenden Kasten genannten Medikamente. Bezüglich der Nebenwirkungen der immunsuppressiven Therapie 4.7.1.

Immunsuppressiva bei Nierentransplantation • Ciclosporin A: blockiert u. a. die Produktion von Interleukin-2 in T-Helferzellen → Hemmung der Proliferation und Differenzierung von TZellen. Wichtige Nebenwirkung: Nephrotoxizität. • Tacrolimus (FK 506): Wirkung wie Ciclosporin A, jedoch etwa 100 fach stärker. Kein wesentlicher Vorteil gegenüber Ciclosporin A, ebenfalls dosisabhängig nephrotoxisch. • Azathioprin: blockiert die DNA- und RNA-Synthese in immunkompetenten Lymphozyten → antiproliferative Wirkung. • Mycophenolat-Mofetil: seit 1996 zugelassen, Wirkung ähnlich dem Azathioprin, jedoch spezifischer auf Lymphozyten, deutliche Reduktion akuter Abstoßungsepisoden in den ersten Wochen nach Transplantation, jedoch auch Anstieg v. a. von schweren CMV-Infektionen. • Sirolimus: neueste auf dem Markt befindliche Substanz. Hemmt die Aktivierung und Proliferation von T-Lymphozyten. Nebenwirkungen u. a.: Hyperlipidämie, Ödemneigung, Akne und Panzytopenie. • Glukokortikoide: u. a. hemmende Effekte auf das MonozytenMakrophagensystem über Hemmung der Interleukin-1- und Interleukin-6Sekretion.

Komplikationen Perioperative Komplikationen sind Nierengefäßthrombosen, Blutungen, Ureterleckage, Lymphozele, Wundheilungsstörungen und die initiale Nichtfunktion des Transplantates durch akute Tubulusnekrose (ATN). Daneben ist vor allem die akute Abstoßungsreaktion in den ersten Wochen und Monaten nach Transplantation häufig. Sie tritt in etwa einem Drittel der Fälle auf und ist mit den heutigen immunsuppressiven Therapieschemata recht befriedigend beherrschbar ( 4.7.1). Der langfristige Verlauf nach Nierentransplantation ist dagegen v. a. durch das Auftreten einer chronisch schleichenden Transplantatdysfunktion geprägt, die nicht einer

immunologischen Reaktion als vielmehr chronisch degenerativen Prozessen, wie z.B. einem Hochdruckschaden entspringt. Bei einigen Nierenerkrankungen kann es darüber hinaus nach Transplantation zu einem Wiederauftreten der Grunderkrankung in der transplantierten Niere kommen, z.B. bei fokaler Sklerose, IgA-Nephritis und hämolytisch-urämischem Syndrom.

Prognose Unter Immunsuppression mit Ciclosporin A und Steroiden beträgt das 1Jahres-Transplantatüberleben ca. 90 %. Nach 5 Jahren sind noch etwa 70 % der Transplantate funktionstüchtig. In der Zukunft verbesserungsbedürftig sind die Strategien zur Verhinderung der chronischen Transplantatdysfunktion. Dazu gehört v. a. die Minimierung des kardiovaskulären Risikos, also die Optimierung von Blutdruck, Blutfetten, Blutzuckereinstellung und Förderung einer gesunden, körperlich aktiven Lebensweise.

Nephrolithiasis Synonym: Urolithiasis. Bei der Nephrolithiasis kommt es zur Steinbildung im Nierenbeckenkelchsystem und in den ableitenden Harnwegen. Die vier wichtigsten Harnsteinarten sind • kalziumhaltige Steine • Struvit- oder Infektsteine • Harnsäuresteine • Zystinsteine. Von der Nephrolithiasis abzugrenzen sind diffuse Verkalkungen des Nierenparenchyms, dieals Nephrokalzinose zusammengefasst werden ( 10.7.2). Die häufigsten Steinlokalisationen und -formen sind in Abb. 10.58 dargestellt. Von der Lage, Form und Größe der Steine hängt die bevorzugte urologische Therapie ab.

Aus Patientensicht: Nierentransplantation Für den chronischen Dialysepatienten ist die Nierentransplantation in der Regel mit einer deutlichen Steigerung seiner Lebensqualität verbunden. Verständlich ist daher der Wunsch der meisten betroffenen Patienten,

schnellstmöglich transplantiert zu werden. Warten auf die Transplantation Da der Funktionsausfall der Nieren durch die Dialyse ersetzt werden kann, handelt es sich bei der Nierentransplantation nicht um eine lebensrettende Notmaßnahme. Es besteht damit zwar nicht die existentielle Angst wie z.B. bei der Herz- oder Lebertransplantation, dennoch wird die Nierentransplantation ungeduldig erwartet. Die lange Wartezeit von ca. 3–5 Jahren auf eine allogene Leichennierentransplantation ist psychisch sehr belastend. Der Operationszeitpunkt lässt sich nicht vorausplanen, was ein zusätzlicher Unsicherheitsfaktor ist und eine ständige Erreichbarkeit des Patienten erfordert. Probleme der Lebendspende Spenderorganknappheit und unsichere, lange Wartezeiten lassen sich durch eine Lebendspende von einem erstgradigen Verwandten oder einem blutgruppengleichen nahe stehenden Angehörigen, z.B. Ehepartner, umgehen. Nicht zu unterschätzen sind dabei jedoch psychologische Probleme, die sich aus der Beziehung zwischen Patient und Spender ergeben können. Gefühle wie Dankbarkeit sind angemessen. Schwierig wird es, wenn sich zwischen Patient und Spender z.B. Gefühle des Verpflichtetseins oder Schuldgefühle entwickeln. Der Patient und sein potentieller Organspender sollten daher immer psychologisch betreut werden. Befreiung von der Dialyse Die Transplantation wird als Befreiung von den Einschränkungen empfunden, die ein Leben mit der Dialyse mit sich bringt, v. a. dem ständigen „Angebundensein“ an die Maschine und dem hohen zeitlichen und kräftemäßigen Aufwand. Viele Patienten können nach einer erfolgreichen Transplantation wieder zu ihrem bisherigen Leben und Beruf zurückkehren und haben das erleichternde Gefühl, „wieder ein normaler Mensch“ zu sein. Die diätetischen Restriktionen fallen weg, und körperliches Wohlbefinden und Belastbarkeit nehmen zu. Die Patienten empfinden es in aller Regel als eine körperliche Wohltat, wieder Urin ausscheiden zu können. Auch Potenz und Fertilität kehren wieder zurück, was für Paare die Erfüllung eines lang gehegten Kinderwunsches bedeuten kann. Belastungen nach der Transplantation Das Leben mit einem transplantierten Organ bringt für den Patienten jedoch auch Nachteile mit sich. Die häufigen, anfänglich wöchentlichen Kontrollen werden als lästig empfunden, wenn auch der Zeitaufwand gegenüber der Dialyse ungleich kleiner ist. Ferner ist der Patient sein Leben lang auf Medikamente angewiesen, deren Nebenwirkungen belastend sein können. Viele Patienten leiden z.B. an erhöhtem Blutdruck unter Ciclosporin, der wiederum

medikamentös behandelt werden muss. Auch die Infektionsneigung unter der Immunsuppression oder die Angst vor einer sekundären malignen Erkrankung können Anlass zur Sorge sein. Wie lange hält mein neues Organ? Die Hauptsorge gilt verständlicherweise der „Lebensdauer“ der neuen Niere. Akute Abstoßungsreaktionen sind heute zumeist recht gut beherrschbar und treten fast ausschließlich in den ersten Monaten auf. Sorgen bereitet dafür nicht selten eine chronische Transplantatdysfunktion, die sich in einem langsam progredienten Anstieg der Retentionsparameter ausdrückt und therapeutisch nach wie vor nur unzureichend beherrscht wird. Jede Nachsorgeuntersuchung ist daher für den Patienten mit Ungewissheit über das Wohlergehen seines Transplantatorgans belastet. Hilfestellungen Vor und nach der Transplantation sollte eine psychische Unterstützung durch das behandelnde Team vorhanden sein. Behandelnder Arzt, Pflegepersonal, ggf. auch Angehörige, Seelsorger oder auch Selbsthilfegruppen sollten dabei zusammenarbeiten.

Epidemiologie Das Harnsteinleiden ist eine häufige Erkrankung mit einer Inzidenz von 1–3 % pro Jahr. Die Prävalenz beträgt 5 % (1–10 %) bei Erwachsenen. Männer sind doppelt so häufig betroffen wie Frauen, der Häufigkeitsgipfel liegt zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr. Es besteht eine unterschiedliche geographische Verteilung mit größerer Häufigkeit in trocken-heißen Regionen der Erde sowie in den wohlhabenden Industrienationen (eiweiß- und purinreiche Ernährung). In ca. 5–10 % besteht eine genetische Prädisposition, Tab. 10.17.

Klinik Nichtobstruierende Steine sind meist asymptomatisch und häufig ein Zufallsbefund auf Röntgenaufnahmen des Abdomens oder im Ultraschall. Kommt es jedoch zur Harnleiterobstruktion (Prädilektionsstellen: physiologische Engen des Ureters am Kelchhals, am pelviureteralen Übergang, an der Gefäßkreuzung mit den Iliakalgefäßen und am Ureterostium in die Blase), entwickelt sich eine schmerzhafte Nierenkolik: • stärkste, kolikartige (d. h. an- und abschwellende) Schmerzen im Rücken oder im seitlichen Unterbauch, abhängig vom Sitz des Steines, bei tief sitzenden Steinen Ausstrahlung in Hoden bzw. Schamlippen möglich.

Tieferwandern des Schmerzes spricht für eine Verlagerung des Konkrements nach distal. In die Blase abgewanderte Steine verursachen Symptome wie bei Zystitis oder Urethritis. • Makrohämaturie, v. a. bei Abgang von Konkrementen über die Urethra. Fast immer Mikrohämaturie. •

Allgemeinsymptome: Übelkeit, Erbrechen, u. U. Subileussymptomatik.

Abb. 10.58:

Steinformen und -lokalisationen bei Nephro-/Urolithiasis. [L157]

Komplikationen Wichtigste Komplikationen der Nephrolithiasis sind die Harnwegsinfektion und die Urosepsis. Bei persistierender Obstruktion und rezidivierenden Harnwegsinfekten kann eine chronische Niereninsuffizienz eintreten (chronische Pyelonephritis bei obstruktiver Nephropathie).

Ätiologie Die häufigsten Steine sind Kalziumoxalat- oder -phosphatsteine, die meist

aufgrund einer Hyperkalziurie entstehen (

Tab.10.16):

• resorptive Hyperkalziurie: erhöhte Urinkalziumausscheidung (≥ 5,0 mmol/24 h) bei gleichzeitig erhöhtem Serumkalzium, z.B. bei primärem Hyperparathyreoidismus. • absorptive Hyperkalziurie: erhöhte Kalziumausscheidung (≥ 5,0 mmol/24 h) bei normalem Serumkalzium, meist idiopathisch bedingte erhöhte Kalziumabsorption aus dem Darm und konsekutiv vermehrter Ausscheidung im Urin. Eine Hyperurikosurie verursacht Harnsäuresteine: • Harnsäureüberproduktion im Rahmen einer Gicht ( genetisch bedingt (Lesh-Nyhan-Syndrom) •

9.5), selten

erhöhter Purinzufuhr in der Nahrung (Fleisch)

• vermehrtem Zellzerfall, z.B. im Rahmen einer Chemotherapie bei Neoplasien •

urikosurischen Medikamenten

Tab. 10.16: Die häufigsten Harnsteinarten und ihre Ätiologie

Pathogenese Das pathogenetische Prinzip der Steinbildung in den Harnwegen ist eine zugrunde liegende Dysbalance zwischen lithogenen (steinfördernden) und steinverhindernden Substanzen bzw. Mechanismen. Im Allgemeinen führt ein erhöhter Anfall eines lithogenen Salzes im Urin zur Überschreitung des Löslichkeitsproduktes mit Übersättigung des Urins. Es kommt zur Nukleation, d. h. einer initialen Kristallbildung oder Anlagerung an präformierte Kristallisationskeime. Die weitergehende Kristallbildung lässt Aggregate von Kristallen entstehen, die bei weiterem Progress zu sichtbaren Steinen heranwachsen. Die Lithogenese ist ein multifaktorielles Geschehen und stark vom individuellen Risikoprofil des Patienten abhängig ( Abb.10.59), z.B. von:

Risikofaktoren für Nierensteinleiden •

familiäre Disposition

• Diätetik: erhöhter Konsum von tierischem Eiweiß, Milchprodukten, Alkohol, Kaffee und schwarzem Tee (Oxalat!), ungenügende Trinkmenge, Bewegungsmangel •

Medikamente: z.B. Laxantien, Vitamin D

• Vorerkrankungen: Gicht, Harnwegsinfektionen, Diabetes mellitus, Tumoren, Knochenerkrankungen, Hyperparathyreoidismus

Abb. 10.59:

Nephrolithiasis. Zusammenspiel lithogener und antilithogener Faktoren. [L157] • der Menge der antilithogenen Substanzen im Urin (Inhibitoren der Lithogenese), z.B. Zitrat, Pyrophosphate, Mukopolysaccharide • Urin-pH: neutralisierter Urin (pH 6–7) erhöht die Löslichkeit für Harnsäure, senkt jedoch die für Kalziumphosphat

•

Harnstase: begünstigt Steinentstehung

•

Trinkmenge (Spüleffekt bei hoher Trinkmenge)

• Infektionen der Harnwege: gesteigerte Lithogenität durch Ureaseaktivität einiger Bakterienstämme, die durch Harnstoffspaltung Ammoniak freisetzen, das den Harn alkalisiert. Dadurch kommt es zur Ausfällung von Magnesiumammoniumphosphat und Kalziumphosphat. Die Bakterien selbst können wiederum zu Kristallisationskeimen für neue Steine werden. Harnwegsinfektionen und Nephrolithiasis förderneinander gegenseitig.

Diagnostisches Vorgehen •

Anamnese: familiäre Belastung, Lebens- und Ernährungsgewohnheiten

• Blutuntersuchungen: Kalzium, Phosphat, Harnsäure, Kreatinin, Alkalische Phosphatase, evtl. Parathormon • Urinanalyse: Urinteststreifen (pH, spezifisches Gewicht, Erythrozyten, Leukozyten, Nitrit), Urinmikroskopie (Nachweis von Erythrozyten, Leukozyten, Bakterien, Urinkristallen), 24-h-Sammelurin an 3 verschiedenen Tagen mit quantitativer Bestimmung der ausgeschiedenen Mengen für Kalzium, Harnsäure, Oxalat, Zystin und Magnesium • Steinanalyse: Bestimmung abgegangener Steine durch chemische Analyse, Infrarotspektroskopie oder Röntgendiffraktometrie •

bildgebende Diagnostik: – Sonographie (schattengebende Konkremente, Pyelonaufstau, Zeichen chronischer Parenchymveränderungen), Abb.10.60 –

i. v.-Urogramm (Kontrastmittelaussparung durch Steine, DD: Tumor).

Abb. 10.60:

Sonographischer Befund bei Nephrolithiasis. Erkennbar sind zwei echodichte (helle) Strukturen im Nierenbeckenkelchsystem der rechten Niere mit dorsaler Schallauslöschung (dunkle Schweife). [M181] Kalziumhaltige Steine sind auch auf der Röntgenleeraufnahme des Abdomens zu erkennen, nicht jedoch Urat-, Zystin- und Struvitsteine.

Therapie bei Nierenkolik Da viele Nierensteine mit < 6 mm Durchmesser spontan abgehen, besteht die Therapie bei einer Nierenkolik zunächst aus symptomatischen Maßnahmen (Schmerzbekämpfung und Förderung des Steinabgangs durch körperliche Bewegung und Flüssigkeitszufuhr). Erst wenn diese Maßnahmen erfolglos sind, wird eine medikamentöse Litholyse (bei Harnsäuresteinen) oder eine urologische Steinentfernung eingeleitet.

Schmerzbekämpfung Stark wirkende Analgetika (z.B. Metamizol, Pethidin) und Spasmolytika (z.B. Buthylscopolamin), evtl. Analgesie über Epiduralkatheter. Bei den Morphinderivaten ist generell Vorsicht geboten, da sie über eine Tonuserhöhung an glatten Sphinktermuskeln eine Kolik verstärken können. Bei sehr starken Schmerzen sind sie jedoch nicht verzichtbar.

Litholyse Nur bei Harnsäuresteinen möglich (Kasten Steinprävention).

Förderung des Steinabgangs •

ausreichende Flüssigkeitszufuhr, evtl. Diuretika

•

Wärmeapplikation

• nach Möglichkeit intensive körperliche Betätigung (Treppenlaufen) zur mechanischen Förderung des Steinabganges.

Urologische Steinentfernung Eine urologische Steinentfernung ist primär bei therapieresistenten Schmerzen, ausgeprägter Harnwegsobstruktion, begleitendem Harnwegsinfekt sowie großen Steinen ohne Chance auf Spontanabgang indiziert. Sekundär sollte sie bei Steinen erfolgen, die trotz konservativer Therapie über einen Zeitraum von 1–3 Wochen noch nicht abgegangen sind. Verfahren: • extrakorporale Stoßwellenlithotrypsie (ESWL): berührungsfreie Nierensteinzertrümmerung durch Stoßwellen, je nach physikalischem Prinzip elektrohydraulisch, elektromagnetisch oder piezoelektrisch, Erfolgsrate > 90 % • perkutane Ultraschall- oder Laserlithotrypsie durch eine kleine Flankeninzision •

endoskopische Ultraschall- oder Laserlithotrypsie über ein Zystoskop

• endoskopische Entfernung eines Steins mittels Fasszange oder Schlinge (Zeiss-Schlinge Abb.10.61) • operative Steinentfernung über eine Pyelotomie (heute nur noch selten notwendig).

Steinprävention Nach Erstdiagnose einer Nephrolithiasis sollte eine Sekundärprophylaxe erfolgen, die ein weiteres Steinwachstum eindämmt, Kasten.

Steinprävention Allgemeine Maßnahmen Generell gilt die Einhaltung einer ausreichenden Trinkmenge von 2–3 l pro Tag, v. a. auch zur Nacht. Infektsteine

Harnwegsinfektionen müssen frühzeitig erkannt und konsequent antibiotisch behandelt werden. Eine urologische Steinentfernung ist anzustreben. Bei phosphathaltigen Steinen sollte der Urin mittels Methionin (alternativ Obstessig, saure Säfte) angesäuert werden. Die intestinale Phosphatabsorption kann durch Aluminiumhydroxid reduziert werden. Kalziumhaltige Steine Nach Ausschluss eines primären Hyperparathyreoidismus Einsatz von Thiaziddiuretika zur Reduktion der Kalziumausscheidung im Urin. Die Verordnung einer Ca2+-armen Diät ist heute obsolet. Wichtiger ist die Reduzierung der Oxalatzufuhr mit der Nahrung (enthalten in schwarzem Tee, Zitrusfrüchten, Spinat, Rhabarber, Schokolade, Kakao). Mit der Gabe von oralem Kalzium (z.B. als Kalziumzitratsalz) kann durch Bindung von Kalzium an Oxalat die Aufnahme von Oxalat über den Darm vermindert werden, da das entstehende Kalziumoxalatsalz unverdaut mit dem Stuhl ausgeschieden wird. Weiterhin wirkt Zitratsalz inhibitorisch auf die Steinbildung. Harnsäuresteine Bei Harnsäuresteinen ist eine Litholyse möglich. Eine Auflösung der Konkremente und eine Rezidivprophylaxe können durch Anhebung des Urin-pH auf 6,5–7,0 mittels oraler Zitratsalze (z.B. Uralyt-U® mit Selbstkontrolle des Urin-pH durch Urinteststreifen), durch hohe Trinkmenge, purinarme Ernährung (Reduktion von Fleisch, Innereien und Alkohol) sowie den Xanthinoxidasehemmer Allopurinol erreicht werden. Zystinsteine Alkalisierung des Urins durch Zitrat- oder Bikarbonatsalz.

Abb. 10.61:

Einlage einer Zeiss-Schlinge zur Entfernung eines Konkrements im rechten distalen Harnleiter (Röntgenübersichtsaufnahme des Abdomens). Die Schlinge legt sich um den Stein und wird mit kleinen Gewichten unter Zug gesetzt. Schlinge und Stein gehen so nach einigen Tagen ab. Im rechten Nierenbecken sind drei weitere Steine sichtbar. [T196]

Nierentumoren Häufigster parenchymatöser Nierentumor des Erwachsenen ist das Adenokarzinom der Niere (Hypernephrom). Epithelialen Ursprungs ist dagegen das Urothelkarzinom, das u.a. als Langzeitkomplikation der Analgetikanephropathie auftritt. Häufigster Nierentumor des Kindes ist das Nephroblastom (Wilms-Tumor,

Mischgeschwulst aus embryonalem Gewebe), das bevorzugt im 3. und 4. Lebensjahr auftritt. Gutartige epitheliale Tumore (Adenome) sind selten, genauso wie gut- oder bösartige mesenchymale Tumore, die von der Nierenkapsel ausgehen.

Adenokarzinom der Niere Synonyma: Nierenzellkarzinom, Hypernephrom, Grawitz-Tumor.

Epidemiologie Inzidenz 6/100 000/Jahr, M: F = 2: 1, Häufigkeitsgipfel 55–60 Jahre, selten familiäre Häufung bei chromosomalen Aberrationen (Translokation zwischen Chromosom 3 und Chromosom 8) sowie beim autoso-mal-dominant vererbten Von-Hippel-Lindau-Syndrom (Angiomyomatose des Kleinhirns, der Retina sowie zystische und angiomatöse Veränderungen in Nieren, Pankreas und Leber). Risikofaktoren sind Zigarettenrauchen und eine chronische Cadmiumexposition.

Klinik Es gibt keine typischen Frühsymptome, alle klinischen Zeichen können Ausdruck einer schon fortgeschrittenen Tumorerkrankung sein: • klassische Trias aus Makrohämaturie (60 %), Flankenschmerzen (20–50 %) und palpablem Flankentumor (20–40 %) • Allgemeinsymptome (50 %): Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust, Kachexie, BSG • paraneoplastische Hormonbildung („urologisches Chamäleon“), ähnlich 5.9.1. wie beim kleinzelligen Bronchialkarzinom,

Komplikationen Einwachsen des Tumors in die V. cava inferior und Abriss von Tumorzapfen: Tumorembolie, Lungenembolie, Pneumonie. Hämatogene Metastasierung über die V. renalis und V. cava inferior in Lunge und Mediastinum (≥ 70 % der Metastasen), Knochen, Leber, Hirn.

Diagnostisches Vorgehen

Meist wird der Tumor als Zufallsbefund in einer Ultraschalluntersuchung entdeckt. Zur Bestätigung und zum Staging ( Kasten) werden weitere Untersuchungen benötigt: •

Computertomographie oder NMR (

Abb.10.62)

• Farbdopplersonographie zur Klärung der Ausbreitung des Tumors in Nierenvene oder V. cava • alternativ Cavographie zum Nachweis und zur Bestimmung der Ausdehnung eines Tumorzapfens in der Vena cava • präoperative Arteriographie der Nierengefäße: (z.B. als arterielle DSA) sichert die Diagnose weiter durch Nachweis pathologischer Vaskularisationen: abnorme Tumorgefäße, aneurysmatisch erweiterte kleinere Gefäße, arteriovenöse Shunts. Bei zweifelhafter Diagnose besteht die Möglichkeit der Feinnadelbiopsie, die jedoch eine Gefahr der Verschleppung von Tumorgewebe in sich birgt.

Stadien und 5-Jahres-Überlebensrate des Adenokarzinoms der Niere Klassifikation nach Flocks, 5-Jahres-Überleben in Klammern angegeben

Abb. 10.62:

Nierenzellkarzinom in der Computertomographie (CT) des Abdomens. Die linke Niere ist nicht mehr in ihrer Struktur erkennbar, sondern durch eine inhomogene Tumormasse mit einigen Verkalkungen im ventralen Anteil verdrängt. Nebenbefundlich findet sich eine Parenchymzyste im lateralen Anteil der kontralateralen Niere. [M181]

Pathologie Es handelt sich histologisch um ein Adenokarzinom, das vornehmlich papillär wächst (80–90 %) und nach dem zytologischen Typ weiter unterteilt werden kann in klarzellig, chromophilzellig, chromophob, Onkozytom und Ductus Bellini-Typ.

Therapie Eine kurative Therapie ist möglich, wenn keine Fernmetastasen vorliegen: • radikale Tumornephrektomie, d. h. Entfernung der gesamten befallenen Niere •

Lymphadenektomie

• kleinere Tumoren (v. a. bei funktioneller Einzelniere oder bilateralem Befall) können organerhaltend reseziert werden. Palliative Therapie: •

operative Ausräumung solitärer Fernmetastasen

• Embolisation inoperabler Tumormassen durch Gewebekleber oder angiographisch eingebrachte Metallspiralen etc.

Chemotherapie und Strahlentherapie sind relativ erfolglos. Bei metastasierten Tumoren lässt sich die Prognose geringfügig durch eine Immuntherapie verbessern (z.B. lymphokinaktivierte Killerzellen, Interferon).

Fehlbildungen Fehlbildungen und Lageanomalien der Nieren und der Harnwege sind relativ häufig (ca. 1: 100–1: 1000). Meist werden sie als Zufallsbefund bei der Sonographie oder einem anderen bildgebenden Verfahren entdeckt. Wenn Symptome bestehen, werden sie nicht durch die Fehlbildung an sich, sondern durch sekundär auftretende Harnwegsobstruktion und Harnwegsinfektionen verursacht. Die wichtigsten Formen sind in Abb. 10.63 zusammengefasst.

Nierenagenesie/Nierenhypoplasie Dabei handelt es sich um die einseitig (die beidseitige Form ist nicht mit dem Leben vereinbar) völlig fehlende (Agenesie) oder unterentwickelt angelegte (Hypoplasie) Niere. Durch Hyperplasie der zweiten Niere bleibt die Entwicklungsstörung meist folgenlos. Vor Nierenbiopsie oder operativen Eingriffen ander Niere muss sichergestellt werden, dass zwei normal angelegte Nieren vorhanden sind.

Doppelniere Gedoppelte Nieren fallen recht häufig als Zufallsbefund in der Sonographie oder im Infusionsurogramm auf, Abb.10.64. Der jeweils zugehörige Harnleiter kann ebenfalls komplett doppelt angelegt sein (Ureter duplex) oder sich als gespaltener Harnleiter (Ureter fissus) vor Eintritt in die Blase zu einem Harnleiter vereinigen. Doppelnieren bleiben meist symptomlos, können aber mit einer erhöhten Anfälligkeit für Harnwegsinfektionen einhergehen.

Hufeisenniere Sie ist die häufigste Nierenfehlanlage (ca. 1: 80). Sie geht familiär gehäuft mit anderen Nierenfehlbildungen einher. Die kaudalen Nierenpole sind verschmolzen und überkreuzen Aorta und V. cava inferior. Gleichzeitig besteht eine Malrotation der verschmolzenen Organe ( Abb.10.65). Sonographisch kann der Befund leicht als präaortale Raumforderung missgedeutet werden. Es können abdominelle Schmerzen, Nephrolithiasis, Harnstau und rezidivierende Harnwegsinfektionen als komplizierende Faktoren auftreten.

Abb. 10.63:

Überblick über angeborene Nierenfehlbildungen, ihre Häufigkeit und typische Beschwerden. [A300–190]

Abb. 10.64:

Sonographischer Befund bei Doppelniere (Längsschnitt der linken Niere, Zufallsbefund bei beschwerdefreiem Patienten ohne Anamnese gehäufter Harnwegsinfektionen). Das Nierenbeckenkelchsystem wird durch eine Parenchymbrücke (PB) in einen kranialen und einen kaudalen Anteil geteilt. Ob ein echter Ureter duplex oder ein Ureter fissus vorliegt, kann nur durch eine Kontrastmitteldarstellung (z.B. i. v.-Urogramm) geklärt werden. [M181]

Nephroptose („Wanderniere“) Muskelhypotonie, Kachexie oder allgemeine Bindegewebsschwäche können dazu führen, dass sich eine oder beide Nieren im Stehen um mehr als 5 cm gegenüber der Lage im Liegen senken. Durch gleichzeitige Rotation ist eine passagere Minderdurchblutung und auch Harnwegsobstruktion möglich. Lumboabdominelle Schmerzen, die sich im Liegen bessern, und gehäufte Harnwegsinfektionen können die Folge sein. Therapeutisch ist u. U. eine operative Nephropexie notwendig.

Abb. 10.65:

Hufeisenniere im i. v.-Urogramm. Die Nierenbecken sind nach schräg zur Mittellinie gekippt, und die beiden unteren Nierenpole verschmelzen vor der Wirbelsäule. [T170]

Niere und Schwangerschaft

Während der Schwangerschaft kommt es physiologischerweise zu einem Anstieg des renalen Plasmaflusses (RPF) und der glomerulären Filtrationsrate (GFR) um jeweils 30–50 %. Das Serumkreatinin sinkt ab auf Werte um 0,5 mg/100 ml (45 μmol/l), Werte von mehr als 0,9 mg/100 ml (80 μmol/l) sind bereits pathologisch und bedürfen einer weitergehenden Untersuchung. Systolischer und diastolischer Blutdruck sinken (abhängig vom Schwangerschaftstertial) um bis zu 10–15 mmHg. Ursache dafür sind u. a. eine Vasodilatation des uterinen, renalen und kutanen Gefäßbettes, eine verminderte Empfindlichkeit der Arteriolen gegenüber Angiotensin II sowie aus der Placenta sezernierte vasodilatatorische Prostaglandine.

Akute Pyelonephritis in der Schwangerschaft Die akute Pyelonephritis ist die häufigste ernste Komplikation während der Schwangerschaft. Ca. 5 % der erwachsenen Frauen weisen eine asymptomatische Bakteriurie auf, aus der sich in 30 % der Fälle während der Schwangerschaft durch Keimaszension eine symptomatischen Pyelonephritis entwickelt. Prädisponierend sind die physiologische Erweiterung der Ureteren in der Schwangerschaft und vorbestehende Anomalien der ableitenden Harnwege, v. a. eine Refluxnephropathie ( 10.5). Bei vorbestehender Nierenfunktionseinschränkung aufgrund einer Refluxnephropathie kommtes häufig zu einer raschen Progression der Niereninsuffizienz während der Schwangerschaft.

Vorbestehende Nierenerkrankungen Patientinnen mit kongenitalen Zystennieren zeigen in der Regel einen günstigen Schwangerschaftsverlauf. Bei hinzutretender arterieller Hypertonie verschlechtert sich jedoch die Prognose für Mutter und Kind (auch hinsichtlich der Nierenfunktion). Der Verlauf von IgA-Nephritis und Minimal-Change-Glomerulonephritis wird kaum beeinflusst, während andere GN-Formen während einer Schwangerschaft mit einer raschen Progression einhergehen können. Die Prognose einer Schwangerschaft bei diabetischer Nephropathie ist dagegen schlechter. Das gleiche gilt für schwangere Frauen mit vorbestehendem systemischen Lupus erythematosus oder mit Sklerodermie.

Schwangerschaft bei Dialysepatientinnen Eine Schwangerschaft unter Dialyse ist selten, da die meisten Patientinnen amenorrhoisch sind. Die Häufigkeit von Schwangerschaften bei Dialysepatientinnen ist nach Einführung der Erythropoetintherapie ( 10.4)

jedoch etwas angestiegen. Bei bestehender Gravidität besteht eine erhöhte fetale Mortalität. In der europäischen Literatur wird jedoch von mehreren hundert erfolgreich bis zu Ende ausgetragenen Schwangerschaften berichtet.

Schwangerschaft nach Nierentransplantation Die Konzeptionsrate ist nach erfolgreicher Transplantation deutlich verbessert. Viele Fälle erfolgreich ausgetragener Schwangerschaften sind bekannt. Es besteht jedoch eine hohe Rate von Frühgeburtlichkeit. Gefahren bestehen u. a. in einem häufig während der Schwangerschaft erhöhten Blutdruck. Eine Schädigung des Feten durch die immunsuppressive Therapie ist dagegen kaum ein Problem.

Fallbeispiel Anamnese Ein 35-jähriger Verwaltungsangestellter klagt über seit etwa drei Wochen bestehende Abgeschlagenheit und Müdigkeit. Treppensteigen bis in die 2. Etage bereite ihm bereits Luftnot. Häufig verspüre er in der letzten Zeit Kopfschmerzen und Flimmern vor den Augen. Der Appetit habe nachgelassen und Übelkeit sei aufgetreten. Zweimal habe er bereits erbrochen. Obwohl er kaum esse, habe das Körpergewicht um 4 kg zugenommen. Die Harnausscheidung habe nachgelassen. Bislang sei er immer gesund und gut belastbar gewesen. Der Blutdruck sei vor Jahren einmal mit 160/100 mmHg erhöht gemessen worden, und seit mehreren Jahren bemerke er ab und zu dunkel verfärbten Urin, insbesondere bei grippalen Infekten. Er habe das nie untersuchen lassen, da er ja keine Beschwerden verspürt habe. Keine Angina tonsillaris in der Vorgeschichte, keine Pyelonephritiden, keine Arthralgien. Untersuchungsbefund Reduzierter Allgemeinzustand, afebril. Foetor uraemicus ex ore. Schleimhäute blass. Tachypnoe, tiefe Atemzüge, Halsvenenstau, keine Zyanose. Auskultationsbefund der Lunge ohne RGs. RR 180/100 mmHg, Puls 100/Min. Auskultation des Herzens ohne Perikardreiben. Epigastrium druckschmerzhaft. Keine peripheren Ödeme. Welche Verdachtsdiagnose haben Sie? Symptome und Befunde deuten auf eine Urämie mit renaler Anämie, Überwässerung, renalem Bluthochdruck, urämischer Gastroenteritis sowie metabolischer Azidose mit kompensatorischer Hyperventilation. Ursächlich könnte eine chronische Glomerulonephritis, z.B. eine IgA-Nephropathie ( 10.6.2), in Frage kommen.

Welche Untersuchungen ordnen Sie an? In der akuten Situation beruht die Diagnostik auf drei Säulen: • Blutuntersuchungen mit Blutbild, Serumwerten für Elektrolyte, Retentionswerte (Kreatinin, Harnstoff) sowie venösen Blutgasen (BGA) •

Urinstatus und -sediment

•

Sonographie der Nieren.

• Zusätzlich ist bei der Dyspnoe eine Röntgen-Thorax-Aufnahme indiziert. Ergebnisse (Die Normwerte stehen jeweils in Klammern). • Blut- und Serumbefunde: Hb 9,8 g/dl (12–16), Hkt 28 % (37–48), normochrom, normozytär, Leukozyten 5,4/nl (3,5–9,5), Thrombozyten 220/nl (150–350). Kreatinin 930 μmol/l ( 20/Gesichtsfeld, Erythrozytenzylinder +, granulierte Zylinder + + • Sonographie der Nieren: Nierenparenchym beidseits homogen echoverdichtet, Nieren mit 9,0 cm Länge rechts und 9,3 cm links verkleinert, Rinde verschmälert • Röntgen-Thorax: verbreiterte Herzsilhouette, vermehrte interstitielle Gefäßzeichnung, Bild des interstitiellen Lungenödems. Die Befunde sind vereinbar mit einer dekompensierten Niereninsuffizienz im Terminalstadium mit Hyperkaliämie, Hyperphosphatämie, metabolischer Azidose und interstitiellem Lungenödem. Renale Anämie und Hyperphosphatämie sprechen für einen chronischen Verlauf, ebenso die „geschrumpften“, echoverdichteten Nieren. Zur weiteren Abklärung sind – parallel zur Therapieeinleitung – eine quantitative Urindiagnostik und immunologische Serumuntersuchungen indiziert: • 24-h-Sammelurin: Urinvolumen 400 ml/24h, Kreatininclearance 7 ml/Min (Norm 80–120), Proteinurie 0,5 g/24h. •

Immunologische Befunde: Serum-Eiweißelektrophorese unauffällig, kein

Paraprotein. Immunglobuline mit erhöhtem IgA (3,5 g/l, Norm bis 1,8). Negative Befunde für ASL-Titer, Rheumafaktoren, antinukleäre Antikörper, anti-Doppelstrang-DNA und ANCA. Komplementfaktoren C3, C4, CH50 im Normbereich. C-reaktives Protein 5 mg/l (Norm bis 6). Wie lautet die Diagnose? Hauptdiagnose ist eine bereits terminale, chronische Niereninsuffizienz mit urämischer Symptomatik. Grunderkrankung ist am ehesten eine primäre Glomerulonephritis, z.B. eine IgA-Nephropathie. Eine Vaskulitis ist bei unauffälligen immunologischen Befunden unwahrscheinlich. Eine definitive histologische Klärung ist nicht mehr sinnvoll, da die Nieren schon deutlich geschrumpft sind und durch die Histologie keine therapeutische Option zu erwarten ist. Weiteres Vorgehen? Die bereits vorliegenden urämischen Symptome zwingen zur sofortigen Therapieeinleitung. Lungenödem, metabolische Azidose und Hyperkaliämie bedrohen den Patienten vital. Eine stationäre Aufnahme ist indiziert. Welche Therapie schlagen Sie vor? So bald wie möglich ist eine Hämodialyse einzuleiten, initial über einen zentralvenösen Zugang. Der Patient ist über die Natur seiner Erkrankung und die zu erwartende chronische Dialysepflichtigkeit aufzuklären. Konservative Therapiemaßnahmen werden höchstens vorübergehend (z.B. bis zur Verlegung in ein nephrologisches Zentrum) erfolgreich sein: Trinkmengenbeschränkung, hoch dosierte Gabe von Schleifendiuretika, Pufferung der Azidose durch Bikarbonat, Gabe von kalziumhaltigen Phosphatbindern und Protonenpumpenblockern (z.B. Omeprazol, Pantoprazol) zur Therapie der urämischen Gastritis. Sobald die akute Situation beherrscht ist, muss die ambulante Fortführung der Nierenersatztherapie geplant werden. Sowohl Hämodialyse als auch Peritonealdialyse können als Behandlungsverfahren erwogen werden: • Operative Anlage einer Cimino-Brescia-Fistel bzw. eines Peritonealdialysekatheters. • Korrektur der renalen Anämie: durch Kontrolle und evtl. Substitution des Eisenstoffwechsels. Bei Hämatokritwerten unter 30 % Gabe von rekombinantem Erythropoetin bis zum Zielwert von 30–35 %. • Medikamentöse Einstellung des renalen Hypertonus wenn sich nicht allein durch Ausgleich der Überwässerung bei der Dialyse eine Normotonie erreichen lässt. •

Anmeldung des jungen Patienten zur Nierentransplantation.

Anmerkungen Leider ist die klinische Erstmanifestation einer Niereninsuffizienz in einem schon (prä)-terminalen Stadium nicht selten (ca. 30–40 % aller dialysepflichtigen Patienten). Auffällige Urinbefunde, eine Kreatininerhöhung oder ein unerklärter Bluthochdruck müssen daher immer diagnostisch abgeklärt werden, um eine chronische Nierenerkrankung frühzeitig zu erkennen und zu therapieren, oder wenigstens durch konsequente Blutdruckeinstellung die Progression der Niereninsuffizienz zu verlangsamen.

13 Wasser- und Elektrolythaushalt

11.1

Physiologie 954

11.1.1 Körperwasser und seine Verteilung 954 11.1.2 Osmotische Konzentration 959

11.1.3 Übergeordnete Steuerung 960 11.2

Diagnostisches Vorgehen 962

11.3

Natrium 963

11.3.1 Physiologie 963 11.3.2 Hyponatriämie 964 11.3.3 Hypernatriämie 966 11.4

Störungen des Wasserhaushalts 968

11.4.1 Dehydratation 970 11.4.2 Hyperhydratation 972 11.5

Kalium 974

11.5.1 Physiologie 974 11.5.2 Diagnostisches Vorgehen 975 11.5.3 Hypokaliämie 976 11.5.4 Hyperkaliämie 977 11.6

Kalzium 979

11.6.1 Physiologie 979 11.6.2 Hypokalzämie 980 11.6.3 Hyperkalzämie 982 11.7

Magnesium 983

11.7.1 Physiologie 983 11.7.2 Hypomagnesiämie 984 11.7.3 Hypermagnesiämie 984 11.8

Chlorid 985

11.8.1 Störungen im Chloridhaushalt 985 11.9

Phosphat 985

11.9.1 Physiologie 985

11.9.2 Hypophosphatämie 986 11.9.3 Hyperphosphatämie 987 11.10

Säure-Basen-Haushalt 987

11.10.1 Physiologie 987 11.10.2 Säure-Basen-Störungen und ihre Kompensation 989 11.10.3 Diagnostisches Vorgehen 992 11.10.4 Azidose 994 11.10.5 Alkalose 996 Das Leben entstand im Wasser. Auch wenn sich die komplexeren Lebewesen mit der Besiedelung von Land und Luft rein räumlich vom Wasser lösen konnten, ist ihr Stoffwechsel noch immer an das wässrige Milieu gebunden, das gegenüber den unterschiedlichsten Umweltbedingungen aufrechterhalten werden muss. Der Mensch ist damit wie die anderen Landbewohner zum regelmäßigen Besuch eines Wasserlochs (oder eines Getränkeautomaten) gezwungen. Flüssigkeit ist jedoch nicht alles. Leben kann sich nur dort entfalten, wo die flüssige Phase in ihrer chemischen Zusammensetzung bestimmte Grenzen respektiert. Den höheren Lebewesen ist es zwar gelungen, diese Grenzen hier und da zu erweitern und sich dadurch eine gewisse Umweltresistenz anzueignen, ihr Stoffwechsel bleibt dennoch an definierte chemische Eckwerte gebunden: Er benötigt eine bestimmte Konzentration von Wasserstoffionen (pH-Wert), eine bestimmte Konzentration an gelösten Stoffen (Osmolarität) und eine bestimmte Konzentration und Verteilung der Elektrolyte. Viele Zell-, Enzym- und Membranfunktionen laufen nur ab, wenn diese Zutaten in bestimmten Kompartimenten in einer bestimmten Konzentration vorliegen („am richtigen Ort, in der richtigen Menge, zur richtigen Zeit“). Dieser enge Funktionsrahmen muss trotz stark fluktuierender Aufnahme von Wasser, Salzen, Säuren und Basen aufrechterhalten werden. Entsprechend groß ist die klinische Bedeutung, die der Aufrechterhaltung des oben beschriebenen inneren Milieus, der sog. Homöostase, zukommt. An dieser lebenserhaltenden Steuerung sind viele Organe und Hormone beteiligt, sodass es nicht immer einfach ist, die vielfältigen Schutz- und Kompensationsmechanismen des inneren Milieus zu verstehen. Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts sind meist Folge komplexer Grunderkrankungen. Nicht selten sind sie aber auch iatrogen induziert, z.B. wenn die evolutionären Schutzmechanismen durch moderne Erfindungen wie etwa intravenöse Infusionen oder Diuretika umgangen werden.

Die klinischen Konsequenzen einer gestörten Homöostase sind vielfältig. Sie können von einer unspezifischen Muskelschwäche bis hin zu lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen und ZNS-Symptomen wie Krampfanfälle und Koma reichen.

Prüfungsschwerpunkte +++ Säure-Basen-Haushalt (gemischte Störungen, metabolische Azidose) ++ Hyperkalziämie, Hyper-, Hyponatriämie + Hypokaliämie, metabolische Alkalose

Physiologie Körperwasser und seine Verteilung Wassergehalt des Körpers Das Gesamtkörperwasser macht beim Erwachsenen je nach Alter und Fettgehalt zwischen 45 % und 70 % des Körpergewichts aus, beim gesunden erwachsenen Mann etwa 60 %. Zwei Drittel des Gesamtkörperwassers liegen intrazellulär, ein Drittel extrazellulär. Nur 8 % und damit etwa 5 l des Gesamtkörperwassers befinden sich intravasal. Leider kann der Wassergehalt des Körpers nicht mit Routinemethoden gemessen werden. Der Arzt muss sich deshalb bei der Einschätzung des Wasserhaushalts auf klinische Zeichen verlassen, die ihm entweder eine Wasserüberladung (Hyperhydratation) oder einen Wassermangel (Dehydratation) anzeigen ( 11.4).

Kompartimente Um den Flüssigkeitshaushalt des Körpers besser zu verstehen, hat es sich bewährt, den Körper in verschiedene, durch Zell- oder Basalmembranen abgegrenzte Flüssigkeitsräume einzuteilen, die sog. Kompartimente ( Kasten und Abb. 11.1). Wegen der selektiven Permeabilität der Körpermembranen sowie aufgrund aktiver Pumpmechanismen hat jedes Kompartiment eine andere chemische Zusammensetzung. Da sich Wasser frei über die Kompartimente verteilt, ist die Teilchenkonzentration

(osmotischer Druck) in allen Kompartimenten jedoch etwa gleich hoch.

Abb. 11.1:

Die Flüssigkeitsräume (Kompartimente) des Körpers. [L157]

Kompartimente • 2/3 des Körperwassers befinden sich im Intrazellulärraum (ICR). • 1/3 des Gesamtkörperwassers liegt extrazellulär. Der Extrazellulärraum (ECR) teilt sich in weitere Räume auf: – interstitieller Raum: 3/4 des Extrazellulärraums – intravasaler Raum: 1/4 des Extrazellulärraumes. Der Intravasalraum ist streng genommen eine Mischung aus ICR und ECR, da er immerhin 40 % zelluläre Elemente enthält. • Daneben enthält der Extrazellulärraum noch 2 weitere klinisch wichtige, volumenmäßig im Normalfall jedoch zu vernachlässigende Räume: – transzellulärer Raum: physiologischerweise vorkommende Flüssigkeitsansammlungen in Synovial- oder Endothelhöhlen, z.B. Liquor, Synovia, Galle, intraokuläre Flüssigkeit – sog. potentieller Raum (auch, etwas unglücklich, als „dritter Raum“ bezeichnet): Körperräume, die sich im Krankheitsfalle mit Flüssigkeit füllen können, z.B. Aszites oder Pleuraergüsse.

Wasserbewegungen zwischen den Kompartimenten Die Verteilung des Wassers zwischen den verschiedenen Verteilungsräumen

(und damit ihr relatives Volumen) wird von osmotischem, kolloidosmotischem und hydrostatischem Druck bestimmt. • Osmotischer Druck: Zwischen Räumen unterschiedlicher Teilchenkonzentration, die durch eine zwischen den Räumen befindliche semipermeable Membran (z.B. Zellmembran) getrennt sind, wird durch das physikalische Bestreben, den Konzentrationsunterschied auszugleichen, ein messbarer Druck ausgeübt: der osmotische Druck. Er führt zu ausgleichenden Wasserbewegungen und damit zu Volumenänderungen der Ausgangsräume ( 11.1.2). • Kolloidosmotischer Druck (onkotischer Druck): An Membranen, die nur für große Moleküle undurchlässig sind, z.B. die Basalmembran der Kapillaren, entsteht analog zum osmotischen Druck der kolloidosmotische Druck. Er wird im Gefäßsystem v. a. durch Proteine, besonders Albumin, aufgebaut. • Hydrostatischer Druck: gravitationsbedingter, d. h. allein durch das Gewicht einer Flüssigkeit auf ihre Umgebung ausgeübter Druck (z.B. Druck der Blutsäule auf die Gefäßwände). Im arteriellen Schenkel des Kreislaufs wird der hydrostatische Druck durch den vom Herzen aufgebauten Druck entscheidend beeinflusst, im venösen Schenkel spielt die Schwerkraft die entscheidende Rolle.

Verteilung zwischen Intra- und Extrazellulärraum Die relative Verteilung des Gesamtkörperwassers zwischen diesen durch Zellmembranen getrennten Kompartimenten wird durch deren osmotischen Druck bestimmt. Physiologischerweise ist der osmotische Druck von Intraund Extrazellulärraum (trotz der unterschiedlichen Ionenzusammensetzung) aufgrund der freien Diffusionsmöglichkeit für Wasser zwischen den Kompartimenten etwa gleich und recht konstant. Nennenswerte osmotische Abweichungen entstehen besonders dann, wenn die Konzentration des mengenmäßig bei weitem überwiegenden Teilchens des Extrazellulärraumes, des Natriums, aus dem Lot gerät: Der resultierende osmotische Druckunterschied sorgt für Nettobewegungen von Wasser zwischen den Kompartimenten, welche dadurch volumenmäßig verändert werden. Es kommt also entweder zu einem Volumenverlust des ICR zu Gunsten des ECR oder umgekehrt, Abb. 11.2.

Verteilung zwischen Intra- und Extravasalraum Intra- und Extravasalraum werden von der Basalmembran der Kapillaren getrennt. Die relative Verteilung des Körperwassers zwischen diesen Räumen wird durch die im Interstitium und in der Kapillare wirkenden

kolloidosmotischen und hydrostatischen Drücke sowie die Permeabilität der Kapillaren bestimmt. Die Basalmembran ist für Elektrolyte frei permeabel, sie hält jedoch Proteine zurück. Durch Proteine wird im Wesentlichen der onkotische Druck aufgebaut ( oben), der die Flüssigkeit in den Gefäßen hält bzw. zu einer Flüssigkeitsverschiebung in die Gefäße führt. Dem wirkt der hydrostatische Druck entgegen, der vom Herzen und der Schwerkraft aufgebaut wird. Besonders im arteriellen Schenkel der Kapillaren wird dadurch Flüssigkeit aus den Gefäßen ins Interstitium „abgepresst“, während es im venösen Schenkel infolge der erhöhten Kolloidkonzentration zur Wiederaufnahme von Wasser in das Gefäßlumen kommt.

Abb. 11.2:

Homöostase im ICR und ECR. Die Wasserbewegungen zwischen ICR und ECR werden durch den osmotischen Druck bestimmt, die Verschiebungen innerhalb des ECR zwischen Interstitium und Intravasalraum durch den

hydrostatischen und den onkotischen Druck. [L157] Diese Prozesse stehen beim Gesunden im Gleichgewicht.

Elektrolytverteilung zwischen den Kompartimenten Intra- und Extrazellulärraum unterscheiden sich grundsätzlich in ihrer Elektrolytzusammensetzung. Intrazellulär überwiegt als Kation bei weitem Kalium, extrazellulär Natrium. Negative Ladung tragen intrazellulär überwiegend Proteine und Phosphate, extrazellulär im Wesentlichen Chlorid und Bikarbonat ( Abb. 11.3). Die unterschiedliche Elektrolytzusammensetzung wird durch aktive Pumpmechanismen an der Zellmembran aufrechterhalten (die Na+/K+-Pumpe hält Natrium im Extrazellulärraum, Kalium dagegen im Intrazellulärraum).

Intra- und Extrazellulärvolumen Das Volumen von Intra- und Extrazellulärraum hängt von deren jeweiligem Wassergehalt ab. • Dieser wird zum einen, wie im vorangegangenen Abschnitt beschrieben, von der Osmolalität (bzw. dem von ihr ausgeübten osmotischen Druck) bestimmt: Fügt man dem Extrazellulärraum z.B. Mannitol zu, so kommt es zur Volumenausdehnung des Extrazellulärraumes auf Kosten des Intrazellulärraumes ( Abb. 11.4). Die Osmolalität bestimmt also die relative Volumenverteilung zwischen den Kompartimenten bzw. die relative Größe des ICR und ECR. • Darüber hinaus wird die Größe von ECR und ICR durch die absolute Menge der Elektrolyte im Kompartiment bestimmt: Fügt man dem Extrazellulärraum z.B. isotone Kochsalzlösung zu, so erhöht sich die Osmolalität des ECR dadurch nicht, und die Natriumkonzentration ändert sich allenfalls minimal. Was sich ändert, ist der Natriumbestand des Extrazellulärraums. Da das Natrium aufgrund aktiver Regulationsmechanismen fast ausschließlich im ECR verbleibt, kommt es durch den erhöhten Natriumbestand zur Volumenausdehnung des ECR (der Intrazellulärraum verändert sich in diesem Falle volumenmäßig praktisch nicht, es handelt sich also um eine absolute Volumenausdehnung des ECR, Abb. 11.4).

Abb. 11.3:

Flüssigkeitsräume und ihre Elektrolytzusammensetzung. Die im ICR etwas höhere Teilchenkonzentration ist die Folge der dort höher konzentrierten, nicht-diffusiblen Proteine (Donnan-Effekt). [L157]

Abb. 11.4:

Veränderung des ICR- und ECR-Volumens durch Gabe von isotoner Kochsalzlösung und Mannitol. [L157] Die beiden Kationen Natrium und Kalium sind die einzigen mengenmäßig bedeutenden „kompartimentgebundenen“ Elektrolyte, sodass nur sie als volumenbestimmend gelten können (Na+ für den ECR, K+ für den ICR). Die Bedeutung des Natriums übersteigt dabei die des Kaliums erheblich, da lediglich das Extrazellulärvolumen aktiv durch übergeordnete Steuerungsmechanismen reguliert wird.

Natriumgehalt und Extrazellulärvolumen Die Steuerung des Extrazellulärvolumens (und, da das Intrazellulärvolumen nicht aktiv reguliert wird, des gesamten Körperwassers) erfolgt über die Retention bzw. Exkretion von Na+. Das absolute Volumen des Gesamtkörperwassers korreliert somit mit dem Natriumgehalt des Körpers. Der Körper passt die tägliche Natriumausscheidung an die tägliche Natriumaufnahme an. Dies geschieht physiologischerweise in erster Linie über den Renin-Angiotensin-Aldosteron-Mechanismus sowie über nierenwirksame Peptide ( 11.3.1). Der enge Zusammenhang zwischen Natriumgehalt und Wassergehalt erklárt, warum die Natriumausscheidung der Nieren so stark fluktuieren kann. Die Natriumausscheidung über den Urin kann von einem Bruchteil eines mmol bis zu 2000 mmol pro Tag variieren: „Nur durch Natriumkonservierung schafft es der Mensch von Wasserloch zu Wasserloch.“

Flüssigkeitsbedarf und Wasserumsatz Der tägliche Wasserumsatz beim gesunden Erwachsenen beträgt ca. 2–2,5 l pro Tag. Zufuhr und Ausfuhr verteilen sich wie in Abb. 11.6 beschrieben. Der Flüssigkeitsbedarf hängt von vielen Faktoren ab, so z.B. vom Kalorienverbrauch (d. h. dem Stoffwechselumsatz), den Bedürfnissen der Thermoregulation, den aktuellen Wasserverlusten (z.B. Durchfall), der Zufuhr von Salzen und Proteinen sowie der Konzentrationsfähigkeit der Nieren.

Die therapeutische Anwendung physiologischer Prinzipien Die intravenöse Zufuhr eines identischen Volumens an Kolloidlösung (z.B. 5 %iger Albuminlösung), physiologischer Kochsalzlösung (enthält je 154 mmol/l Na+ und Cl−) und 5 %iger Glukoselösung hat sehr unterschiedliche Effekte auf die einzelnen Flüssigkeitsräume (

Abb. 11.5):

• Glukoselösung wird gleichmäßig auf alle Kompartimente verteilt. Dies ist dadurch bedingt, dass die Glukose im Körper metabolisiert wird und das verbleibende „freie“ Wasser ungehindert über die Körpermembranen diffundieren kann. Voraussetzung für die „Volumenneutralität“ der Glukoselösung ist allerdings das Vorhandensein von Insulin. Fehlt Insulin (z.B. im diabetischen Koma), so kommt es durch den osmotischen Effekt der nicht in den Intrazellulärraum transportierten und dort verstoffwechselten Glukose zu einer Volumenausdehnung des Extrazellulärraums auf Kosten des Intrazellulärraums. • Physiologische Kochsalzlösung verbleibt praktisch ausschließlich im extrazellulären Kompartiment, weil Na+ aufgrund der beschriebenen aktiven Pumpmechanismen nicht in den ICR gelangen kann. Physiologische Kochsalzlösung ist damit die Lösung der Wahl für die Behandlung des extrazellulären Wassermangels, etwa bei interstitiellen Wasserverlusten im Rahmen von Durchfall. • Kolloidlösung verbleibt als hochmolekulare Lösung im vaskulären Kompartiment (Intravasalraum), weil die enthaltenen Makromoleküle nicht über die Basalmembran ins Interstitium diffundieren können. Sie erscheint deshalb als die perfekte Behandlung für den intravasalen Wassermangel (Hypovolämie). Ihre hypothetische Überlegenheit bei der Therapie der Hypovolämie gegenüber der physiologischen Kochsalzlösung hat sich in klinischen Versuchen jedoch nicht bestätigt. Weitere wichtige Infusionslösungen • Ringer-Laktat: leicht hypotone Kristalloidlösung mit der folgenden Zusammensetzung: Na+ (130 mmol/l), K+ (4 mmol/l), Ca2+ (3 mmol/l), als begleitende Anionen liegt neben Chlorid (109 mmol/l) Laktat vor (28 mmol/l). Wie andere organische Anionen (z.B. Acetat, Zitrat, Glukonat) wird Laktat in der Leber zu Bikarbonat metabolisiert. Ähnlich der physiologischen Kochsalzlösung wird Ringer-Laktat zur initialen Schocktherapie bei Hypovolämie verwendet. Vorteile sind die geringere Chloridbelastung. Nachteilig kann das verwendete Laktat dann sein, wenn beim schwerwiegenden Schock die Leberzellen so weit geschädigt sind, dass das Laktat nicht zu Bikarbonat metabolisiert werden kann. • Hydroxyäthylstärke (HAES): synthethisches Kolloid, das als so genannter Plasmaexpander bei Hypovolämie Verwendung findet. Die theoretischen Vorteile konnten klinisch nicht bestätigt werden. Zudem sind allergische, z.T. lebensbedrohliche Reaktionen beschrieben worden.

„Freies“ Wasser Jede Infusionslösung transportiert eine bestimmte Menge an Wasser in den Körper. „Freies“ Wasser beschreibt denjenigen Anteil des infundierten Wassers, der nicht durch volumenwirksame Teilchen „gebunden“ ist. So besteht z.B. 5 %ige Glukoselösung zu 100 % aus freiem Wasser, da nach Metabolisierung der Glukose lediglich reines Wasser zurückbleibt. Eine 0,45 %ige (d. h. 1/2 normale) Kochsalzlösung enthält 500 ml freies Wasser pro Liter, während Ringer-Laktat mit seinem Ionengehalt von 274 mmol/l etwa 50 ml freies Wasser pro Liter enthält (wenn man eine normale Serumosmolalität von 290 mmol/l zugrunde legt).

Abb. 11.5:

Auswirkung der Zufuhr von jeweils 2 Liter verschiedener Flüssigkeiten (ohne Berücksichtigung der physiologischen Gegenregulation). [L157] Als Faustregel gilt, dass 1ml Wasser benötigt wird, um eine Kilokalorie Energie zu verstoffwechseln und ihre Abbauprodukte auszuscheiden. Kalorienbedarfund Wasserbedarfsind somit eng gekoppelt. Die Ausscheidung über die Körperoberflächen, vorrangig über Haut und

Lunge, wird als Perspiration bezeichnet. Sie kann unterteilt werden in:

Abb. 11.6:

Physiologische tägliche Wasserein- und ausfuhr. [A400] •

Perspiratio sensibilis: „spürbare“ Perspiration (Schweiß)

• Perspiratio insensibilis: „nicht spürbare“ Perspiration über Hautverdunstung und Lunge.

Flüssigkeitsbilanz Einfuhr • Trinkmenge, Flüssigkeit in Speisen, Sonden, Infusionen • Oxidationswasser: bis 300 ml/Tag, bei stark katabolen Zuständen wie bei Fieber und Hyperthyreose oder postoperativ bis zu 600–900 ml/Tag. Für jede 100 kcal Energieverbrauch werden etwa 15 ml Oxidationswasser frei. Ausfuhr • Urinmenge • Stuhl: nur grobe Schätzung möglich, bei normalem Stuhlgang 100–150 ml, bei Diarrhoe wesentlich mehr • Sekretion aus Sonden, Drainagen, Fisteln • Perspiration: bei normaler Körpertemperatur bis 900 ml/Tag, bei Fieber zusätzlich ∼ 1 Liter pro Grad Temperatursteigerung. Die Perspiratio insensibilis kann bei Fieber und bei Tachypnoe bis zu 50% der Ausfuhr betragen und damit entscheidende Flüssigkeitsverluste bewirken!

Flüssigkeitsbilanz In der Klinik wird bei vielen Krankheitsbildern der Wasserumsatz rechnerisch erfasst, um Abweichungen im Flüssigkeitshaushalt frühzeitig zu erkennen und entsprechende Gegenmaßnahmen einzuleiten. Bei diesen „bilanzierten“ Patienten wird am Bett oder im Krankenblatt ein sog. Bilanzbogen geführt, in dem Ein- und Ausfuhr über 24 h addiert werden. Bei der Einfuhr muss rechnerisch noch das Oxidationswasser hinzugeschlagen werden, bei der Ausfuhr die Perspiration ( Kasten).

Salzkonzentrationen der verschiedenen Körperflüssigkeiten Die Kenntnis der Zusammensetzung der Körperflüssigkeiten ist aus zwei Gründen wichtig: Zum einen können die physiologischen Konsequenzen eines Verlustes an bestimmten Flüssigkeiten nur dann abgeschätzt werden, wenn ihre Zusammensetzung bekannt ist. Zum zweiten müssen im klinischen Alltag Sekretverluste häufig therapeutisch ersetzt werden. Die Wahl der entsprechenden Substitutionslösung hängt von der Zusammensetzung der verlorenen Flüssigkeit ab ( Tab. 11.1). Da die Zusammensetzung der Sekrete z.T. variiert, werden deren Bestandteile bei Bedarf im Labor analysiert (was im Falle von peranalen Flüssigkeitsverlusten nicht immer auf die Begeisterung des Laborpersonals stößt).

Tab. 11.1: Durchschnittliche Elektrolytkonzentrationen und tägliche Produktionsmengen von Körpersekreten (in mmol/l)

Osmotische Konzentration Der osmotische Effekt einer Lösung hängt nicht von ihrer Ladung oder Masse, sondern einzig und allein von der Zahl der in ihr gelösten Teilchen ab. Ein

osmotischer Konzentrationsunterschied von nur einem Milliosmol (mosmol) baut dabei einen osmotischen Druck von 19,3 mmHg (2,57 kPa) auf. Man unterscheidet: • Osmolarität: Konzentration gelöster Teilchen pro Liter. Einheit: osmol/l • Osmolalität: Konzentration gelöster Teilchen pro Kilogramm. Einheit: osmol/kg. Normwert der Osmolalität im Plasma oder Serum 280–296 mosmol/kg.

Abschätzung der Serumosmolalität Die Serumosmolalität lässt sich anhand der Konzentrationen der im Serum hauptsächlich osmotisch wirksamen Einzelkomponenten abschätzen: Osmolalität (mosmol/kg) ≅ 2 x Na+ (mmol/l) + Glukose (mmol/l) + Harnstoff (mmol/l). Falls Glukose und Harnstoff in mg/dl angegeben werden, sind die folgenden Umrechnungsfaktoren einzusetzen: 2 x Na+ (mmol/l) + Glukose (mg/dl)/18 + Harnstoff (mg/dl)/5,9 Bei normalen Glukose- und Harnstoffkonzentrationen kann näherungsweise auch nach der Formel 2 x Na+ (mmol/l) + 10 geschätzt werden. Bei proteinhaltigen Lösungen wie Blutplasma ist die Angabe der Osmolalität vorzuziehen, da diese Einheit berücksichtigt, dass die Eiweißmoleküle selber ein relativ großes Volumen einnehmen.

Osmotische Lücke Die im Labor gemessene Osmolalität sollte von der geschätzten ( Kasten) Osmolalität um nicht mehr als 15 mosmol/kg abweichen. Tut sie es dennoch (der Kliniker spricht dann von einer osmotischen Lücke), so kann vermutet werden, dass physiologischerweise nicht vorkommende osmotisch aktive Substanzen im Serum vorhanden sind, wie z.B. Mannitol, Äthylalkohol oder andere Alkohole wie Methanol oder Äthylenglykol. Eine osmotische Lücke kann deshalb bei der Diagnostik von unklaren Vergiftungen hilfreich sein.

Osmolalität versus Tonizität Während die Osmolalität den osmotischen Druck und damit die Teilchenkonzentration einer Lösung beschreibt, bezeichnet die Tonizität

den Effekt einer Lösung (z.B. Plasma) auf das Volumen einer Zelle. Lösungen, die einer Zelle Wasser entziehen, nennt man hyperton. Lösungen, die das Volumen einer Zelle erhöhen, sind hypoton. Lösungen ohne Volumeneffekt sind isoton. Nun hängt die Tonizität einer Lösung praktisch direkt mit ihrer Osmolalität zusammen, mit einer feinen Einschränkung: Teilchen, die ungehemmt über die Zellmembran diffundieren (z.B. Harnstoff, Ethanol), tragen zwar zur Osmolalität einer Lösung, nicht jedoch zu ihrer Tonizität bei, da sich ihr osmotisches Potential wegen der raschen Equilibrierung nicht in Volumeneffekten niederschlägt.

Osmolalitätsabweichungen Osmolalitätsänderungen (z.B. durch extrazelluläre Wasser- und/oder Elektrolytverluste) führen zu Wasserverschiebungen zwischen den Kompartimenten und damit zu Veränderungen der Elektrolytkonzentrationen in den Verteilungsräumen. Da insbesondere die Hirnzellen sehr empfindlich auf Milieuänderungen reagieren, äußern sich Abweichungen v. a. durch zerebrale Symptome: Somnolenz bis Koma, hirnorganisches Psycho-Syndrom, Krampfanfälle.

Übergeordnete Steuerung Die Homöostase des Wasser-Elektrolyt-Osmolalitätshaushalts ist komplex; sie zielt in zwei Richtungen: Volumenregulation und Osmoregulation. Das grundsätzliche Verständnis wird erleichtert, wenn man sich drei Grundprinzipien vor Augen hält: Das einzige aktiv durch Steuerungsmechanismen regulierte Kompartiment ist der Extrazellulärraum. Die Volumenregulation des Extrazellulärraumes erfolgt durch Ausscheidung (oder Retention) von Natrium. Die Regulation der Teilchenkonzentration (Osmoregulation) erfolgt dagegen durch Ausscheidung (oder Retention) von freiem Wasser. Vier wesentliche Regulationsmechanismen spielen für die Aufrechterhaltung von Osmolalität und Volumen eine Rolle: Renin-Angiotensin-Aldosteron-System nierenwirksame Peptide ADH-Sekretion

Durstmechanismus. Dabei stehen die ersten zwei Mechanismen vor allem im Dienst der Volumenregulation (und damit auch der Kreislaufregulation); wie in 11.1.1 besprochen wirken sie letztendlich über eine Veränderung des extrazellulären Natriumgehalts. Die letzten zwei Mechanismen beeinträchtigen die Wasserbilanz und stehen deshalb primär im Dienst der Osmoregulation. Ihr Anteil an der Steuerung des Extrazellulärvolumens ist normalerweise gering, kann jedoch im Krankheitsfalle die Osmolalitätsregulation „übertrumpfen“ und damit für den Volumenstatus entscheidend werden.

Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) In der Niere registrieren Zellen des juxtaglomerulären Apparates die Natriumkonzentration des Primärharns. Zusätzlich messen Barorezeptoren im arteriellen Schenkel des Glomerulums den Blutdruck. Bei Abfall der Nierendurchblutung, in geringem Maße auch bei Abfall der Na+-Konzentration im Primärharn, wird vermehrt Renin gebildet und damit das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System aktiviert ( Abb. 11.7). Durch die Wirkung von Angiotensin 2 kommt es zur Vasokonstriktion verschiedener Gefäßsysteme, durch die Wirkung von Aldosteron zur vermehrten Na+- und Wasserretention. Der letztere Mechanismus führt zu einer Zunahme des Extrazellulärvolumens und damit auch des zirkulierenden Blutvolumens.

Abb. 11.7:

Plasmavolumenregulation über das RAAS und nierenwirksame Peptide. Beide Mechanismen wirken über eine Regulation des extrazellulären Natriumgehalts. [L157]

Nierenwirksame Peptide Die Aktivierung venöser Dehnungsrezeptoren in den intrathorakalen Kapazitätsgefäßen und im rechten Herzvorhof beeinflusst die Wasser- und Natriumbalance durch: Auslösung autonomer Reflexe, die ihrerseits wiederum die renale Natriumausscheidung beeinflussen. Aktivierung hormonaler Mediatoren, darunter das atriale natriuretische Peptid (ANP). Diese Mediatoren wirken z.T. antagonistisch zum RAAS-System, ihr Nettoeffekt besteht in der gesteigerten Natriumausscheidung durch die Nieren.

Abb. 11.8:

Osmolalitätsregulation über den Durstmechanismus und die ADH-Sekretion. Bei starken Volumenveränderungen wirken diese beiden Mechanismen aber auch bei der Volumenregulation mit. [L157]

ADH-Sekretion Die ADH-Sekretion des Hypothalamus wird in erster Linie durch hypothalamische Osmorezeptoren gesteuert. Steigt die Osmolalität des Extrazellulärraumes an, so wird die Ausschüttung von ADH gesteigert und die renale Wasserausscheidung gedrosselt ( Abb. 11.8). Erst in zweiter Linie wird die ADH-Sekretion durch Druckrezeptoren in der Medulla und in den Pulmonalarterien modifiziert. Steigt der intravaskuläre Druck, so wird

im Hypothalamus die Ausschüttung von antidiuretischem Hormon gehemmt und dadurch die Urinausscheidung erhöht (Gauer-Henry-Reflex). Dieser Reflex „übertrumpft“ die Osmoregulation jedoch erst bei starken intravaskulären Druckverlusten. Hierzu müssen etwa 10–20 % des Intravasalvolumens verloren gehen. Der stärkste physiologische Stimulus der ADH-Sekretion ist das Erbrechen, starke unphysiologische Stimuli sind Gefäßverletzungen sowie Verbrennungen, intraabdominelle Operationen und Trauma.

Durstmechanismus Steigt die Serumosmolalität an, so kommt es über vom thalamischen Durstzentrum ausgehende Regelkreise zum Durstgefühl und somit zur Abb. 11.8. Wasseraufnahme,

Zusätzliche Steuerungsmechanismen im Krankheitsfalle Im Krankheitsfalle können weitere Mechanismen an der Volumen- und Osmolalitätshomöostase beteiligt sein. So kommt es z.B. bei längerfristig gesteigertem Extrazellulärvolumen über eine Blutdruckerhöhung im Intravasalraum zu einer Druckdiurese.

Effektives und ineffektives Extrazellulärvolumen Derjenige Anteil des extrazellulären Volumens, der zur Perfusion der Organe beiträgt (und somit die Barorezeptoren und die Renin-Sekretion beeinflusst), wird effektives zirkulierendes Volumen genannt. Dieses ist im Normalfall mit dem Intravasalvolumen identisch, kann jedoch im Krankheitsfalle erheblich kleiner sein. So trägt das Intravasalvolumen z.B. bei Herzinsuffizienz aufgrund des Pumpversagens nicht im vollen Maße zur Organperfusion bei. Obwohl das Intravasalvolumen erhöht ist, wird das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System aufgrund des erniedrigten renalen Perfusionsdrucks angekurbelt, sodass es zur Natriumretention und damit weiteren Ausweitung des Extrazellulärvolumens kommt (mit den bekannten Folgen der Ödembildung). Auch bei Flüssigkeitsverlusten in den „dritten Raum“ ist der Extrazellulärraum als Ganzes zwar ausgeweitet, aufgrund der Verlagerung des Volumens in hämodynamisch ineffektive Räume (z.B. Bauchhöhle) ist das der Organperfusion dienende Extrazellulärvolumen vermindert.

Urinbefunde als Parameter des Extrazellulärraumes Die Regulation des ECR-Volumens über den extrazellulären Natriumgehalt

bedeutet, dass die Natriumkonzentration des Urins entscheidende (und häufig unterschätzte) diagnostische Hinweise auf das effektive extrazelluläre Volumen geben kann. Betrachtet man die oben beschriebenen Regulationsmechanismen des Extrazellulärvolumens, so erkennt man z.B., dass die ausgeschiedene Natriummenge mehr oder weniger direkt den Aldosteronspiegel im Blut widerspiegelt. Eine erniedrigte Natriumkonzentration des Urins lässt demnach auf einen hohen Aldosteronspiegel im Blut und damit ein relativ geringes effektives Extrazellulärvolumen schließen, während eine hohe Urinnatriumkonzentration für eine supprimierte Aldosteronsekretion, und damit ein erhöhtes effektives Extrazellulärvolumen spricht. Ebenso erlaubt die Urinosmolalität wichtige Rückschlüsse auf den ADHSpiegel und damit die Osmolalität des ECR. Ist der ADH-Spiegel hoch, so wird in den Sammelrohren freies Wasser zurückgehalten, sodass es zu einer erhöhten Urinosmolalität (bzw. spezifischem Gewicht) kommt. Bei der Interpretation der Urinosmolalität ist zuberücksichtigen, dass diese nicht nur durch die ADH-gesteuerte Verfügbarkeit an freiem Wasser beeinflusst wird, sondern auch durch die Konzentration der ausgeschiedenen Elektrolyte (v.a. Na+), welche größtenteils die Wirkung des Aldosteron widerspiegeln. Will man also aus der Urinosmolalität Schlüsse auf die ADH-Sekretion ziehen (klinisch vor allem bei der Betreuung postoperativer Patienten von Bedeutung), so subtrahiert man von der Gesamtosmolalität des Urins die Teilchenkonzentration der darin enthaltenen Elektrolyte (in der Praxis werden meist nur Na+ und K+ bestimmt und das Resultat zur Berücksichtigung der anionischen Partner verdoppelt). Die so errechnete nichtelektrolytbedingte Osmolalität korreliert gut mit den Serum ADH-Spiegeln.

Diagnostisches Vorgehen Fast alle Störungen des Wasser- und Elektrolythaushaltes münden letztendlich in 3 Endstrecken: • Volumenstörungen: Je nach Ausmaß und begleitender Osmolalitätsstörung gehen die Störungen des Extrazellulärvolumens mit mehr oder weniger ausgeprägten Störungen des Intravasalvolumens (Kreislaufstörungen) einher. Die Terminologie der Volumenstörungen ist verwirrend. Störungen des Extrazellulärvolumens als Ganzes werden oft als Hydratationsstörungen (Dehydratation/Hyperhydratation) bezeichnet, während für Störungen des Intravasalvolumens der Begriff Volumenstörung (Hypovolämie/Hypervolämie) verwendet wird. • Osmolalitätsstörungen

• Elektrolytstörungen. Die genannten Störungen betreffen zumindest bei längerem Bestehen sowohl den Extrazellulärraum (ECR) als auch den Intrazellulärraum. Da die Störungen jedoch meist im ECR entstehen (z.B. Elektrolytverluste über Urin, Durchfall, Erbrechen) und auch die Gegenregulation primär im ECR erfolgt (z.B. über die Renin-Angiotensin-Aldosteron-Achse), ist dieser das klinisch relevantere Kompartiment. Leider ist die Diagnostik oft dadurch erschwert, dass Elektrolyt-, Osmolalitäts- und Volumenstörungen gleichzeitig vorliegen. Umso wichtiger ist ein systematisches diagnostisches Vorgehen. Folgende Fragen können die klinische Einschätzung erleichtern:

Bestehen Zeichen einer Störung des Intravasalvolumens (Hypovolämie, Hypervolämie)? Diese Frage ist vordringlich zu beantworten, da intravasaler Volumenmangel zum Schock führen kann. Zeichen einer Hypovolämie sind: •

eingeschränktes Bewusstsein

• eingeschränkte Hautperfusion: kühle, klamme Haut mit verzögerter Kapillarfüllung nach Fingerdruck •

Tachykardie, schwache periphere Pulse

•

verminderte Urinproduktion

•

orthostatische Hypotonie, später Kreislaufversagen.

Die Zeichen einer Hypervolämie sind weniger spezifisch, sie fällt oft erst durch eine zunehmende Herzinsuffizienz, evtl. auch durch eine arterielle Hypertonie auf.

Bestehen Zeichen einer Störung des Extrazellulärvolumens (Dehydratation, Hyperhydratation)? Volumenstörungen des Intravasalraums treten nur selten isoliert, d. h. ohne begleitende Volumenveränderung des gesamten Extrazellulärraums auf (z.B. in der Frühphase bei raschen Blutverlusten). Umgekehrt betrifft jede signifikante Volumenstörung des ECR früher oder später auch den Intravasalraum (z.B. hypovolämischer Schock nach lange bestehender Durchfallserkrankung). Es ist dennoch wichtig, das Extrazellulärvolumen

jeweils unabhängig vom Status des Intravasalraumes einzuschätzen, da sich Volumenstörungen wegen vielfältiger Kompensationsmechanismen oft erst spät am Intravasalraum manifestieren. Typische Zeichen der extrazellulären Dehydratation sind z.B. •

trockene Schleimhäute

• verminderte Schweißproduktion (kein Achselschweiß), bei Kindern auch verminderte Tränenproduktion •

verminderter Hautturgor bis hin zu stehenden Hautfalten.

Zeichen der Hyperhydratation sind wiederum weniger spezifisch, evtl. liegen periphere Ödeme, Aszites oder Lungenödeme vor.

Bestehen spezifische Zeichen einer Osmolalitäts-störung oder einer Elektrolytabweichung? Diese Frage ist klinisch oft schwer zu beantworten, da sich die Zeichen von Elektrolytabweichungen und Osmolalitätsstörungen überlappen und beide zudem nur unspezifische klinische Erscheinungen produzieren. Sowohl Osmolalitätsänderungen als auch Elektrolytstörungen, vor allem des Natriums, führen zu ZNS-Symptomen (zerebrale Krampfanfälle sowie Bewusstseinsstörungen). Andere Elektrolytentgleisungen sind praktisch „klinisch stumm“ (so ist das erste klinische Zeichen einer Hyperkaliämie oft der Tod durch Kammerflimmern). Zur definitiven Diagnostik muss deshalb oft das Labor zur Hilfe gezogen werden, mithilfe dessen z.B. Abweichungen der Osmolalität ( 11.1.2) und der Serumelektrolyte samt des sie beeinflussenden chemischen Milieus (z.B. Glukose, pH Wert, Albumin) erkannt werden. Auch im EKG lassen sich manche Elektrolytabweichungen erkennen (z.B. K+, Ca++).

Natrium Physiologie Natrium ist das Hauptkation des extrazellulären Raumes. Diese herausragende Stellung beruht auf aktiven Transportmechanismen an der Zellmembran, die Natrium auf der Extrazellulärseite, Kalium auf der Intrazellulärseite anreichern (Na+/K+-Pumpe). Der Natriumgradient an der Zellmembran ist mitentscheidend für die Erregbarkeit der Zelle. Störungen der Natriumkonzentration führen deshalb zu Zellfunktionsstörungen. Diese sind vor allem an den Zellen des ZNS zu

erkennen. Darüber hinaus determiniert Natrium Volumen und die Osmolalität des ECR.

Natriumbestand, Natriumkonzentration Um die physiologischen Wirkungen des Natriums zu verstehen, muss zwischen Natriumbestand und Natriumkonzentration unterschieden werden, Abb. 11.9. •

Der Natriumbestand ist die Gesamtmenge des Natriums im

Extrazellulärraum. Er bestimmt aufgrund der starken Bindung des Na+ an den Extrazellulärraum dessen Wassergehalt und damit das Extrazellulärvolumen. • Davon abzugrenzen ist die Natriumkonzentration im ECR. Sie bestimmt zu weiten Teilen die Gesamt-Osmolalität des ECR. Der Normwert im extrazellulären Kompartiment (und damit im Serum) ist 135–144 mmol/l. Beide Größen werden unterschiedlich reguliert ( Abb. 11.7 und 8). Die Natriumkonzentration wird im Rahmen der Osmolalitätsregulation über ADH und den Durstmechanismus geregelt, während der Natriumbestand im Rahmen der Volumenregulation über das RAAS und nierenwirksame Peptide reguliert wird. Während die Natriumkonzentration messbar ist, ist der Natriumbestand nur klinisch abschätzbar. Wichtigstes Kriterium ist dabei der extrazelluläre Hydratationszustand, 11.4.

Abb. 11.9:

Natriumbestand und Natriumkonzentration. [L157]

Beide Größen werden in engen Grenzen konstant gehalten. Sie ändern sich häufig parallel, nicht selten jedoch gegenläufig. So führt z.B. die Infusion einer 3 %igen Kochsalzlösung nicht nur zu einer Erhöhung der extrazellulären Natriumkonzentration und Osmolalität, sondern auch zu einer Erhöhung des Natriumbestandes. Die Infusion von freiem Wasser dagegen verringert den Natriumbestand nicht, verringert jedoch die Natriumkonzentration und die Osmolalität. Desgleichen kann es bei Natriumverlusten aus dem ECR (etwa bei Durchfallserkrankungen) sowohl zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration (Wasserverluste überwiegen Na+-Verluste), einer Erniedrigung der Natriumkonzentration (Na+-Verluste überwiegen Wasserverluste) oder gleichbleibender Natriumkonzentration (balanzierte Na+-und Wasserverluste) kommen.

Störungen der Natriumkonzentration Abweichungen der Natriumkonzentration werden als Hyponatriämie (Na+ i. S. < 135 mmol/l) oder Hypernatriämie bezeichnet (Na+ i. S. > 145 mmol/l). Ursache einer Hyponatriämie ist entweder der Verlust von Natrium, z.B. über Nieren oder Darm (Verlusthyponatriämie) oder die erhöhte Wasseraufnahme (Verdünnungshyponatriämie). Erstere Form geht mit einer Verminderung des ECR-Volumens einher, sodass Zeichen der Dehydratation vorliegen. Letztere Form dagegen geht häufig mit Zeichen der Wasserüberladung (Hyperhydratation) einher. Die viel seltenere Hypernatriämie weist praktisch immer auf einen Wasserverlust hin, z.B. als Folge eines Diabetes insipidus.

Klinik des gestörten Natriumhaushalts Aus der physiologischen Funktion des Natriums kann das klinische Erscheinungsbild bei Störungen im Natriumhaushalt hergeleitet werden: •

Veränderungen der Natriumkonzentration führen zu: – alterierten Membranprozessen: Diese können zentralnervöse Störungen wie Krampfanfälle oder Bewusstseinsstörungen hervorrufen. – Abweichungen der Osmolalität: die hierdurch ausgelösten Wasserverschiebungen zwischen den Kompartimenten verursachen zentralnervöse Störungen.

• Veränderungen des Natriumbestandes ziehen Volumenstörungen ( nach sich.

11.4)

Hyponatriämie Klinik Das klinische Erscheinungsbild ist durch die gestörte Zellfunktion im ZNS gekennzeichnet. Durch die mit der Hyponatriämie einhergehende Wasserverschiebung in den Intrazellulärraum schwellen die Hirnzellen an. Entwickelt sich die Hyponatriämie langsam, so treten Symptome in der Regel erst ab einer Natriumkonzentration von < 115 mmol/l auf (bei rascher Entwicklung auch schon < 125 mmol/l). Häufige Symptome sind: Irritabilität, allgemeine Schwäche, Muskelkrämpfe, Kopfschmerzen, Nausea, Erbrechen, später Bewusstseinsstörungen (Verwirrung, Lethargie bis hin zum Koma), zerebrale Krampfanfälle und Zeichen der Hirneinklemmung. Beruht die Hyponatriämie auf Natriumverlusten, so stehen klinisch oft die Zeichen der begleitenden Hydratationsstörung im Vordergrund (Exsikkose).

Ätiologie und Pathogenese Natriumverluste • Verluste über den Magen-Darm-Trakt: Diarrhoe, Erbrechen, chirurgische Fisteln, Ileus oder Pankreatitis mit Na+-Verlusten in den „dritten Raum“ ( Abb. 11.10) • Verluste über die Nieren: Diuretikatherapie, osmotische Diurese, Nephritis mit Salzverlust, Nebenniereninsuffizienz (erniedrigte Aldosteronspiegel).

Abb. 11.10:

Ursachen der Hyponatriämie. [L157]

Durch die mit den Natriumverlusten einhergehende Volumenstörung werden potente Regulationsmechanismen aktiviert (tubuläre Na+-Reabsorption durch Aktivierung des RAAS sowie nierenwirksamer Peptide, 11.1.3), sodass die Serumkonzentration des Natriums bei verlustbedingter Ätiologie selten unter 130 mmol/l fällt.

Natriumverdünnung Hierbei kommt es durch ein relatives Überwiegen von freiem Wasser zu einem Abfall der Natriumkonzentration. Der Gesamtbestand an Natrium und damit das ECR-Volumen kann dabei erniedrigt, normal oder erhöht sein! Ist die verminderte Natriumkonzentration von einer Erhöhung des Natriumbestands begleitet (Hyperhydratation), so kommt es im Rahmen der Volumenregulation zu einer potenten Natriurese, was die Hyponatriämie exazerbiert. Hier können dann extrem niedrige Natriumkonzentrationen auftreten. Zu einer Natriumverdünnung kann es kommen bei: • erhöhter Sekretion von ADH: „adäquater“ ADH-Exzess (postoperativ, bei Verbrennungen, bei Trauma) sowie „inadäquater“ ADH-Exzess bei pulmonalen oder intrakraniellen Erkrankungen (SIADH, 8.6.3) • Bedingungen, bei denen die Wasserausscheidung der Nieren durch andere Prozesse gestört ist: Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, schwerer Mangel an Schilddrüsenhormonen oder Glukokortikoiden • Wasserintoxikation („Süßwasservergiftung“), psychogener Polydipsie • Krankheiten mit osmotischer Überladung: Hyperglykämie (etwa im diabetischen Koma), Gabe von Mannitol, Äthanol oder Kontrastmitteln Bei Hyperglykämie fällt die Serumnatriumkonzentration wegen der glukosebedingten Wasserretention im ECR um 1,7 mmol/l pro 100 mg/dl Glukoseüberschuss. • nephrotischem Syndrom und Leberzirrhose: Durch den mit der Hypoproteinämie einhergehenden Abfall des intravasalen onkotischen Druckes kommt es zur signifikanten Hypovolämie, durch die neben Aldosteron auch vermehrt ADH sezerniert wird (→ Wasserretention).

Andere Bedingungen • Unzureichende Salzzufuhr (selten) • Bei schwerer Hypokaliämie kommt es zum transzellulären Austausch von

K+ gegen Na+, sodass das Serumnatrium abfällt.

Diagnostisches Vorgehen Zunächst muss geklärt werden, ob es sich um eine Verlusthyponatriämie oder um eine Verdünnungshyponatriämie handelt. Verlusthyponatriämien gehen in der Regel mit extrazellulären Volumenverlusten, Verdünnungshyponatriämien mit einem normalen oder erhöhten Extrazellulärvolumen einher. Zur klinischen Einschätzung des ECR-Volumens 11.2. Die Untersuchung des Urins kann hilfreich sein, die Befunde müssen allerdings sorgfältig interpretiert werden ( Tab. 11.4): • Salzverluste über den Darm führen zu einem erniedrigten Urinvolumen mit geringer Natriumkonzentration. • Salzverluste über die Nieren führen zu einer erhöhten Urinnatriumkonzentration. • Auch bei Hyponatriämien mit einem erhöhten effektiven Extrazellulärvolumen ( 11.1.3) kommt es wegen der damit einhergehenden Unterdrückung des RAAS zur erhöhten Natriumkonzentration im Urin. Dies gilt z.B. für Hyponatriämien mit erhöhter ADH-Sekretion (z.B. SIADH).

Berechnung der Natriumsubstitution Prinzip: angestrebte Konzentrationserhöhung für Na+ mit dem Volumen des Verteilungsraumes multiplizieren:

* Theoretisch wäre der Verteilungsraum für Na+ (entspricht dem ECR) mit 20 % des Körpergewichtes zu veranschlagen. Dennoch werden bei Erwachsenen 40 % (bei Kindern 60 %) des Körpergewichts eingesetzt, da im Zuge der intravenösen Rehydratationstherapie zunächst der Intravasalraum rasch aufgefüllt wird, wodurch eine Natriurese einsetzt noch bevor der gesamte ECR vollständig „aufgefüllt“ ist. Stets wird der (oft überraschend variable) Effekt der Na+Substitution durch z.B. stündliche Kontrollen des Serum Na+ überprüft. Durch die obige Formel wird lediglich die Abwei-chung der Natriumkonzentratrion korrigiert, eine evtl. begleitenden Volumenstörung (d. h. Stö- rung des Natriumbestandes) bleibt davon unbe- rührt.

Beispiel: Soll eine Hyponatriämie von 105 mmol/l bei einer 100 kg schweren Frau in 6 Stunden auf 110 mmol/l angehoben werden, so werden in diesem Zeitraum (bei Annahme eines „Verteilungsfaktors“ von 40 %) 5 mmol/l × 0,4 × 100 l an Na+ (also 200 mmol Na+) zugeführt (das wären z.B. 390 ml einer 3 % igen Na+-Lösung – letztere enthält 513 mmol Na+/l).

Tab. 11.2: Differenzierung der Hyponatriämie nach Extrazellulärvolumen und Na-triumkonzentration des Urins * SIADH kann bei geringer Salzzufuhr auch mit einer erniedrigten Urinnatriumkonzentration einhergehen

Therapie Diese stützt sich auf 3 Pfeiler: • Liegt eine begleitende Volumenstörung vor, so wird diese vorrangig behandelt (Gabe isotoner Lösungen bei Schock bzw. Hypovolämie, Volumenausgleich bei Dehydratation, Diuretika bei Hyperhydratation). •

Ist die Hyponatriämie symptomatisch (d. h. liegen z.B. ZNS-Symptome

wie Krampfanfälle oder Bewusstseinsstörungen vor), so muss die Natriumkonzentration akut durch Gabe von hypertoner (z.B. 3 %iger) Na+Lösung angehoben werden. Die Korrektur muss auch bei akuten Erscheinungen langsam (nicht schneller als 1 mmol/l/h) erfolgen, da sonst wegen rascher Osmolalitätsänderungen Krampfanfälle sowie die pontine Myelinolyse (osmolalitätsbedingte Schädigung der Hirnstammneurone mit teilweise bleibenden neurologischen Ausfällen) drohen. Auch wird keine volle Korrektur der Natriumkonzentration angestrebt, der Na+-Spiegel sollte in 24 h wenn möglich um nicht mehr als 8 mmol/l angehoben werden (Berechnung Kasten

S. 965).

• Sind die Symptome beseitigt, wird die Natriumkonzentration langsam in den Normalbereich gebracht, dies kann (bei einer Verlusthyponatriämie) durch Zufuhr isotoner Kochsalzlösung geschehen oder (bei einer Verdünnungshyponatriämie) durch Wasserrestriktion bzw. Behandlung der zugrunde liegenden Ursachen.

Hypernatriämie Im Vergleich zur Hyponatriämie ist die Hypernatriämie selten. Dies liegt daran, dass der Körper mit dem Durstmechanismus und der ADH-Regulation über potente Steuerungsmechanismen verfügt, die einen Anstieg der Serumnatriumkonzentration verhindern.

Klinik Kennzeichnend ist die gestörte Zellfunktion im ZNS, die zum einen direkte Folge der gestörten Membranprozesse ist, zum andern auf die Wasserverschiebungen mit Dehydratation der Hirnzellen zurückzuführen ist. Darüber hinaus kann es bei der Hypernatriämie bzw. ihrer Therapie zu zwei spezifischen Schädigungsmustern kommen: • Das schrumpfende Hirnvolumen kann Risse und Thrombosen der Brückenvenen an der Hirnoberfläche sowie der parenchymatösen Hirngefäße verursachen (vaskulärer Insult). • Die Korrektur einer Hypernatriämie kann eine schwerwiegende reaktive Hirnschwellung auslösen. Dieses zunächst paradox erscheinende Phänomen beruht darauf, dass die Gehirnzelle einen einmaligen Schutzmechanismus entwickelt hat, der sie im Falle eines hypertonen Extrazellulärraums überleben lässt. Sie exprimiert nämlich in dieser Situation zum Schutz vor deletärem Volumenentzug osmotisch aktive Substanzen (sog. Idiosmole, wahrscheinlich Neurotransmitter), die die intrazelluläre Osmolalität

sozusagen „künstlich“ erhöhen. Sinkt im Rahmen der Therapie der extrazelluläre Natriumspiegel ab, so verursacht die relativ hohe intrazelluläre Osmolalität einen raschen Wassereinstrom in die Hirnzelle mit zum Teil tödlichen Folgen. Auch bei der Hypernatriämie hängt die Klinik ganz entscheidend vom Zeitraum ab, in dem sich die Störung entwickelt. Häufige Symptome sind: Irritabilität, Hyperreflexie, Muskelspasmen, Nackensteifigkeit, Krampfanfälle, Ataxie, Hyperthermie und Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma.

Ätiologie und Pathogenese Wasserverluste Durch den Verlust an freiem Wasser kommt es zu einer Konzentration des Abb. 11.11. extrazellulären Natriums (Konzentrationshypernatriämie), Der Natriumbestand ist zumeist verringert. Klinisch stehen die Zeichen des Volumenverlustes im Vordergrund: • Wasserverluste über die Nieren: Nierenerkrankungen mit eingeschränkter Konzentrierung des Urins (Nephropathien), polyurisches Nierenversagen, Diabetes insipidus (zentral oder renal, 8.6.3) • Wasserverluste über Magen-Darm-Trakt (Diarrhoe), Lungen (Hyperventilation, z.B. bei Fieber), Haut (Hitzeregulation) oder in den „dritten Raum“ (z.B. Verbrennungen, Pankreatitis, Ileus).

Natriumexzess (selten) Hierbei kommt es zu einer Erhöhung des Natriumbestandes und damit einer Ausdehnung des Extrazellulärvolumens (Hyperhydratation), welche klinisch meist im Vordergrund steht. Verantwortlich sind: • exogene Salzzufuhr (z.B. iatrogen im Rahmen der Intensivtherapie mit Natriumbikarbonat) • endogene Na+-Retention durch Hyperaldosteronismus (

8.7.3).

Diagnostisches Vorgehen Primär muss geklärt werden, ob der Hypernatriämie ein Natriumexzess oder ein Wasserverlust zugrunde liegt. Hierzu ist die Untersuchung des Hydratationszustands entscheidend ( 11.2). Wasserverluste gehen mit

extrazellulären Volumenverlusten, Natriumexzesse mit einem normalen oder erhöhten Extrazellulärvolumen einher. Die Untersuchung des Urins kann hilfreich sein, die Befunde müssen wiederum sorgfältig interpretiert werden ( Tab. 11.2). • Eine erhöhte Konzentration des Urinnatriums deutet auf extrazelluläre Volumenexpansion und damit einen Natriumexzess hin. • Die Urinkonzentration (gemessen als Urinosmolalität oder als spezifisches Gewicht) gibt Auskunft über die Wasserausscheidung und damit indirekt auch über die ADH-Spiegel im Blut ( 11.1.3). Ein verdünnter Urin deutet auf renale Wasserverluste hin, ein konzentrierter Urin auf extrarenale Wasserverluste.

Abb. 11.11:

Ursachen der Hypernatriämie. [L157]

Therapie Wie oben beschrieben beinhaltet die Therapie der Hypernatriämie schwere Risiken und muss deshalb genau geplant werden. • Liegt eine begleitende Volumenstörung vor, so wird diese vorrangig behandelt (Gabe isotoner Lösungen bei begleitender Dehydratation, Gabe von Diuretika bei Hyperhydratation). • Ist die Hypernatriämie symptomatisch (d. h. liegen z.B. ZNS-Symptome wie Krampfanfälle oder Bewusstseinsstörungen vor), so muss die Natriumkonzentration durch Gabe hypotoner Lösungen langsam ausgeglichen

werden ( Kasten). Ein vernünftiges Therapieziel ist z.B. ein Natriumspiegel von 150 mmol/l. Dabei sollte der Natriumspiegel um nicht mehr als um 0,5–1 mmol/l pro Stunde (und nicht mehr als 10 mmol pro 24 h) fallen, da es sonst aufgrund der intrazellulär gebildeten Idiosmole ( oben) zum Hirnödem kommen kann.

Behandlung der Hypernatriämie Die für den Konzentrationsausgleich benötigte Gesamtmenge an freiem Wasser kann berechnet werden, indem man die Differenz aus der gegenwärtigen und der angestrebten Natriumkonzentration durch die angestrebte Natriumkonzentration teilt und das Ergebnis mit dem Volumen des Verteilungsraumes (in diesem Fall das Gesamtkörperwasser) multipliziert:

Anstelle dieser etwas komplizierten Formel kann man auch grob von einem Wasserbedarf von 4 ml pro kg Körpergewicht für jedes den Normalwert übersteigende mmol/l an Natrium ausgehen:

Freies Wasser kann dabei in Form von 5 %iger Glukoselösung (1 l enthält 1 l freies Wasser) oder als 1/4 normale Kochsalzlösung (1 l enthält 3/4 Liter freies Wasser) zugeführt werden ( Kasten S. 957). Durch die obige Formel wird lediglich die Abweichung der Natriumkonzentration korrigiert, eine evtl. begleitende Volumenstörung (d. h. Störung des Natriumbestandes) bleibt davon unberührt. Beispiel: Soll eine Hypernatriämie von 170 mmol/l bei einem 100 kg schweren Mann in 24 Stunden auf 160 mmol/l gesenkt werden, so werden in diesem Zeitraum (bei Annahme eines Verteilungsfaktors von 60 %) 10/160 × 0,6 × 100 l an freiem Wasser (also 3,75 l) zugeführt.

Störungen des Wasserhaushalts Störungen des Wasserhaushalts sind von denen des Natriumhaushalts nicht zu trennen, da das Extrazellulärvolumen in erster Linie durch seinen Gehalt an Na+ bestimmt wird. Entsprechend erfolgt die Steuerung des Extrazellulärvolumens primär über die Ausscheidung bzw. Retention von Natrium ( 11.1.3).

Definitionen De- und Hyperhydratation Die Begriffe De- und Hyperhydratation bezeichnen eine Volumenverminderung bzw. -vermehrung des extrazellulären Körperwassers. Hydratationsstörungen können je nach begleitender Natriumkonzentration von Osmolalitätsstörungen begleitet sein, d. h. sie können isoton (ohne begleitende Osmolalitätsänderung), hypoton oder hyperton sein. In den beiden letzteren Fällen sind sie mit Flüssigkeitsverschiebungen und damit Volumenänderungen auch des ICR verbunden. Zu begleitenden Osmolalitätsstörungen kommt es dann, wenn freies Wasser und Körpersalze in ungleichgewichtigem Verhältnis verloren gehen bzw. zurückgehalten werden. So führt z.B. die Cholera zu stärkeren Na+- als Wasserverlusten, sodass eine hypotone Dehydratation resultiert. Hydratationsstörungen führen stets auch zu einer mehr oder weniger stark ausgeprägten Störung des Intravasalvolumens und damit zu Kreislaufsymptomen ( unten).

Hypo- und Hypervolämie Die Begriffe Hypo- und Hypervolämie bezeichnen eine Verminderung bzw. Vermehrung des Intravasalvolumens. Eine reine, d. h. primär durch eine Störung des Intravasalraums bedingte Hypovolämie ist z.B. die akute Blutung. Hier kommt es praktisch ausschließlich zu Kreislaufsymptomen (z.B. erniedrigter Blutdruck und erhöhte Pulsfrequenz). Zeichen der Dehydratation treten erst später hinzu ( Kasten). Umgekehrt können zunächst den gesamten Extrazellulärraum betreffende Volumenstörungen (Deoder Hyperhydratation) früher oder später zur Hypo- oder Hypervolämie mit entsprechenden Kreislaufstörungen führen. Eine reine Hypervolämie ist z.B. durch eine akute Überinfusion von Blut oder Albuminlösungen möglich.

Diagnostisches Vorgehen Störungen des Wasserhaushaltes beeinflussen sowohl den Flüssigkeitsgehalt der Kompartimente als auch die Osmolalität bzw. Natriumkonzentration. Die klinische Diagnostik verfolgt deshalb drei Fragestellungen:

Kompensationsmechanismen bei akutem Blutverlust

• Bis zu 1 l akuten Verlusts an intravasaler Flüssigkeit kann vom Erwachsenen ohne klinische Zeichen kompensiert werden. • Bei größeren Verlusten kommt es zunächst zur lageabhängigen Hypotension (orthostatische Dysregulation) als eines der ersten und verlässlichsten Zeichen der Volumenminderung. • Danach sinkt der Blutdruck im venösen System. ZVD und pulmonalkapillärer Verschlussdruck sind dann erniedrigt. • Später kommt es zu einer Umverteilung des zirkulierenden Blutvolumens zugunsten der zentralen lebenswichtigen Organe (Gehirn, Herz, Niere). Diese Zentralisierung der Durchblutung kommt durch eine Konstriktion der Gefäße von Haut und Magen-Darm-Trakt zustande. • Weitere Blutverluste führen zu einem signifikanten Abfall des Herzschlagvolumens. Folge sind Tachykardie, fadenförmiger Puls und evtl. Oligo- oder Anurie. Spätzeichen ist die arterielle Hypotonie. • Wie stark ist der Intravasalraum betroffen: Bestehen Zeichen von Hypo- oder Hypervolämie? • Wie stark ist der Extrazellulärraum verändert: Gibt es Zeichen der Dehydratation oder Hyperhydratation? • Wie stark ist die Osmolalität gestört: Liegen Zeichen einer Osmolalitätsstörung vor? Labor und apparative Diagnostik sind hilfreiche Ergänzungen, da sie oft Hinweise auf die zugrunde liegende Erkrankung liefern. Allerdings kann das Labor zur Einschätzung des Extrazellulärvolumens wie in 11.2 besprochen allenfalls Hinweise geben.

Anamnese Die Anamnese ist selten wegweisend, die Symptome sind i. d. R. von der Grundkrankheit bestimmt. Wichtige Fragen sind: • Grunderkrankungen (Herz-, Leber- oder Nierenkrankheiten), Medikamenteneinnahme, v. a. Diuretika • vermehrte Flüssigkeitsverluste, z.B. Erbrechen, Durchfälle, Fieber, Urinausscheidung • Flüssigkeitsaufnahme, Gewichtsveränderungen, Durstgefühl.

Befund

Je nach vorwiegend betroffenem Kompartiment (Intravasalraum versus gesamter Extrazellulärraum) können Kreislaufstörungen von Hydratationsstörungen abgetrennt werden. In Wirklichkeit treten sie meist gemeinsam auf ( Tab. 11.3).

Tab. 11.3: Klinische Erscheinungen bei Störungen des Wasserhaushalts

Flüssigkeitsbilanz Die Gegenüberstellung von Ein- und Ausfuhr („Bilanzierung“) kann klinisch enorm hilfreich sein ( 11.1.1), denn hierdurch können Volumenüberschüsse bzw. laufende Verluste rasch erkannt werden.

Körpergewicht Akute Änderungen des Körpergewichts reflektieren eine Zunahme oder

Abnahme des Gesamtkörperwassers. Insofern bietet die tägliche Gewichtsmessung eine einfache (und häufig nicht genutzte) Möglichkeit, um Abweichungen des Extrazellulärvolumens zu erkennen. Leider gibt das Körpergewicht keine Auskunft über die Verteilung des Körperwassers über die Kompartimente. Auch können beträchtliche Wasserbe-wegungen zwischen den Kompartimenten auftreten (z.B.bei der Entwicklung eines Aszites), ohne dass sich das Körpergewicht ändert.

Labor Leider sind Laborbefunde bei Störungen des Wasserhaushaltes wenig spezifisch. Insbesondere Untersuchungen des Urins können jedoch wertvolle Hinweise auf den Volumenstatus geben ( Abb. 11.12):

Abb. 11.12:

Laborbefunde bei Störungen des Natrium- und Wasserhaushalts. [L157] • Natriumausscheidung im Urin: wie in 11.1.3 besprochen führt ein extrazellulärer Volumenmangel zur Aldosteronsekretion und damit zu einer niedrigen Urinnatriumkonzentration (< 20 mmol/l). Die Natriumausscheidung kann auch als sog. fraktionierte Natriumausscheidung auf die Nierenfunktion bezogen werden, sodass eine Unterscheidung zwischen einer Volumenstörung (prärenales Nierenversagen) und einer renal bedingten Oligurie möglich wird ( Kasten) • Urinkonzentration: Die häufigste Ursache ist ein extrazellulärer

Volumenmangel, der physiologischerweise zur ADH-Sekretion und damit zu einem konzentrierten Urin führt. Die Urinkonzentration kann entweder als Osmolalität oder als spezifisches Gewicht gemessen werden; bei letzterer Methode ist zu berücksichtigen, dass schwerere Teilchen (z.B. Glukose oder Eiweiße) den Messwert mehr beeinflussen als leichte Teilchen (Elektrolyte), was vor allem bei Glukosurie schwer interpretierbare Ergebnisse erbringt. • Harnstoff im Serum: Bei gedrosselter Diurese diffundiert mehr Harnstoff ins Gefäßystem zurück, sodass der Harnstoff-Serumspiegel bei Dehydratation ansteigt. Das Harnstoff-Kreatinin-Verhältnis kann hilfreich sein, um eine Hypovolämie (prärenales Nierenversagen) von einem intrinsischen Nierenversagen („renales“ Nierenversagen) abzugrenzen. Bei reiner Hypovolämie steigt der Harnstoff bei weitem schneller an als das Kreatinin (HSt/Krea = 15–20), während sich beim Nierenversagen beide Werte etwa gleich schnell ändern (HSt/Krea = 10–15). • Hämokonzentration: Bei länger bestehender Dehydratation kommt es zu einer Konzentrierung der Blut- und Plasmabestandteile und damit zu einem Anstieg von Hämatokrit (steigt um etwa 6–8 % pro Liter intravasalen Volumenverlustes), Albumin, Kalzium, Harnsäure usw.

Invasive Messungen Es gibt keine verlässliche Messung des Extrazellulärvolumens. Das Intravasalvolumen dagegen kann indirekt über spezielle Druckmessungen im zentralen Venensystem (Messung des zentralen Venendrucks, ZVD) und im pulmonalen Arterien- bzw. Kapillarsystem (Messung des pulmonalkapillären Verschlussdrucks) abgeschätzt werden (Genaueres 1.4.3).

Differenzierung von Volumenstörung und Nierenversagen bei Oligurie Teilt man den Quotienten aus Urin- und Plasmanatriumkonzentration durch denjenigen aus Urin- und Plasmakreatininkonzentration, so erhält man die sog. fraktionierte Natriumausscheidung:

Werte von < 1 deuten auf eine Volumenstörung, Werte von > 1 auf ein Nierenversagen hin

Dehydratation Häufige Ursachen der Dehydratation sind zu geringe Flüssigkeitszufuhr oder Flüssigkeitsverluste über Nieren, Gastrointestinaltrakt, Haut oder Lungen. Je nach begleitender Osmolalitätsstörung wird eine isotone, hypotone und hypertone Dehydratation unterschieden.

Klinik Die klinischen Zeichen der Dehydratation werden als Exsikkose bezeichnet, z.B. trockene Schleimhäute, fehlender Axillarschweiß, fehlende Tränenproduktion, rissige Zunge (z.T. mit borkigen Belägen) und stehende Hautfalten durch erniedrigten Hautturgor. Diese Zeichen treten erst ab mehreren Litern Volumendefizit auf und sind bei kachektischen und älteren Patienten nicht immer vorhanden. Auch Durst fehlt bei älteren Menschen oft. Bei schweren Störungen treten ZNS-Symptome auf: Somnolenz bis Koma, hirnorganisches Psychosyndrom, Krampfanfälle.

Ätiologie Eine Dehydratation kann bedingt sein durch: • gastrointestinale Verluste, z.B. durch Erbrechen, Diarrhoe, gastrointestinale Fisteln • renale Verluste: z.B. durch Diuretikatherapie, polyurische Phase des akuten Nierenversagens oder bei M. Addison durch ausfallende Aldosteronsekretion und damit eingeschränkte Salzretention ( 11.1.3) •

Verluste in den dritten Raum: z.B. bei Ileus oder Pankreatitis

•

Hautverluste: z.B. bei starkem Schwitzen oder bei Verbrennungen

• unzureichende Flüssigkeitszufuhr: besonders gefährdet sind Säuglinge und alte Menschen.

Therapie Schocktherapie Vorrangiges Ziel ist bei allen Formen der Dehydratation die Beseitigung einer evtl. bestehenden Hypovolämie, d. h. die Wiederherstellung eines

ausreichenden Intravasalvolumens. Hierzu werden gegebenenfalls so lange isotone Kristalloidlösungen gegeben (z.B. 0,9 %ige Kochsalzlösung oder Ringer-Laktat), bis sich die Zeichen des Kreislaufdefizits bessern (Anstieg des Blutdrucks, Rückgang der Pulsfrequenz, Einsetzen der Urinproduktion). Bei Hypovolämie mit Exsikkose sollten keine „Plasmaexpander“ ( 11.1.1) gegeben werden, da sie das extravasale Flüssigkeitsdefizit verstärken, indem Wasser in den Intravasalraum diffundiert.

Tab. 11.4: Schweregrade der Dehydratation (Prozentangaben geben Wasserverluste in % des Körpergewichts an

Rehydrierungsphase Nach dieser ersten Phase der Schocktherapie wird das extrazelluläre Volumendefizit ausgeglichen: • Hierzu wird zunächst das zu ersetzende Volumen festgelegt ( Tab. 11.4). Ist ein Normalgewicht bekannt, so kann das Volumendefizit direkt aus dem gemessenen Gewichtsverlust abgelesen werden. • Dieses Volumen wird nun über 24–48 Stunden ersetzt (24 Stunden bei der hypotonen oder isotonen Dehydratation, 48 Stunden bei der unten). hypertonen Dehydratation, • Je nach begleitender Tonizität werden für die Rehydrierung unterschiedliche Lösungen verwendet. Bei hypertoner Dehydratation kommt eine 1/4-normale (1/4-isotone) Glukose-Kochsalzlösung mit KaliumZusätzen, selten auch eine reine Glukoselösung mit Kaliumzusätzen zum

Einsatz, bei isotoner Dehydratation eine 1/2-normale GlukoseKochsalzlösung mit Kaliumzusätzen, bei hypotoner Dehydratation eine 1/1-normale Glukose-Kochsalzlösung mit Kaliumzusätzen. Bei Oligurie sollte die Substitutionslösung zunächst kaliumfrei sein, da die Gefahr eines akuten Nierenversagens mit Hyperkaliämie besteht.

Isotone Dehydratation Entsteht durch extrazelluläre Natrium- und Wasserverluste in gleichgewichtigem Verhältnis. Serum-Na+ 130–150 mmol/l. Häufige Ursachen sind gastrointestinale Flüssigkeitsverluste (Erbrechen, Diarrhoe) und Verluste in den „dritten Raum“ (Ileus, Aszites, Pankreatitis). Klinisch bestehen Zeichen der Exsikkose ( oben), in schwerwiegenden Fällen auch der Hypovolämie.

Labor Hämatokrit und Gesamteiweiß erhöht, Serumnatrium und -osmolalität normal, Urinosmolalität bei normaler Nierenfunktion erhöht, Urinnatriumkonzentration erniedrigt (außer bei renalen Flüssigkeitsverlusten).

Therapie In leichten Fällen ist die orale Flüssigkeitsgabe mit Kochsalz, z.B. Maggisuppe, ausreichend. Bei schwerem Volumenmangel intravenöse Schocktherapie und Rehydrierung ( oben).

Hypotone Dehydratation Der extrazelluläre Wasserverlust ist geringer als der Salzverlust. Der resultierende relative Wasserüberschuss im Extrazellulärraum, messbar als Hyponatriämie im Serum (Natriumkonzentration < 130 mmol/l), führt durch osmotische Flüssigkeitsverschiebung zum intrazellulären Ödem. Häufige Ursachen sind gastrointestinale Verluste über nasogastrische Sonden, Fisteln, Erbrechen oder Durchfall (insbesondere Cholera). Eine hypotone Dehydratation kann auch iatrogen durch Diuretikatherapie ausgelöst werden.

Klinik Die Symptome des extrazellulären Volumenmangels stehen im Vordergrund.

Oft kommt es bereits frühzeitig zu Kreislaufsymptomen, da der Intravasalraum durch die Flüssigkeitsverschiebung nach intrazellulär zusätzlich „ausgeraubt“ wird. Nur bei starker Hyponatriämie kommt es zu zentralnervösen Störungen wie Somnolenz, hirnorganischem Psychosyndrom oder Krampfanfällen.

Labor Hämatokrit und Gesamteiweiß sind erhöht, Serumnatrium und -osmolalität erniedrigt. Bei diuretikabedingter hypotoner Dehydratation ist die Natriumkonzentration im Urin meist > 20 mmol/l, sonst liegt sie bei intakter Nierenfunktion darunter.

Therapie Bei leichten Störungen wird salzhaltige Flüssigkeit oral gegeben (z.B. Maggisuppe). Schwere Volumenstörungen werden durch intravenöse Schockund Rehydrierungstherapie ausgeglichen ( oben). Eine schwere Hyponatriämie mit zentralnervösen Symptomen (wie z.B. Krampfanfälle oder Koma) wird durch intravenöse Gabe von Kochsalz (z.B. als 3 %ige Kochsalzlösung) auf etwa 115 mmol/l korrigiert (Berechnung der benötigten Natriummenge 11.3.2). Es besteht hierbei die Gefahr einer starken Kreislaufbelastung, besonders bei Herzkranken, sowie des Hirnödems.

Hypertone Dehydratation Der extrazelluläre Wasserverlust überwiegt den Salzverlust. Der resultierende relative Salzüberschuss im Extrazellulärraum, messbar als Hypernatriämie im Serum (> 150 mmol/l), führt durch osmotische Flüssigkeitsverschiebung zur vorwiegend intrazellulären Dehydratation. Häufige Ursachen sind Diarrhoe sowie lang anhaltendes Fieber, Schwitzen oder Hyperventilation (z.B. bei Pneumonie). Eine weitere typische Ursache ist der Diabetes insipidus ( 8.6.3). Eine Sonderform ist die hypertone Dehydratation bei Hyperglykämie im Rahmen eines entgleisten Diabetes mellitus. Die Hypertonie ist hier nicht durch einen relativen Natriumüberschuss bedingt, sondern durch die erhöhte Serumglukose.

Klinik Meist bestehen nur geringe Hypovolämiezeichen, da zum Ausgleich der

erhöhten Osmolalität im Serum Flüssigkeit von intra- nach extrazellulär verschoben wird und der Intravasalraum dadurch weitgehend „geschont“ wird. Im Vordergrund stehen Symptome des ZNS wie Durst, Fieber, Somnolenz und hirnorganisches Psychosyndrom.

Labor Hämatokrit, Gesamteiweiß, Serumnatrium und -osmolalität sind erhöht. Urinnatrium ist trotz des hohen Serumnatriums erniedrigt, da Natrium wegen des extrazellulären Volumendefizits zurückgehalten wird (RAASAktivierung). Bei intakter Nierenfunktion ist auch die Urinosmolalität erhöht (Ausnahme ist der Diabetes insipidus, 8.6.3).

Therapie Bei leichten bis mäßigen Störungen reicht reichliche orale Zufuhr „freier“ Flüssigkeit wie Tee oder Wasser. Liegen zentralnervöse Symptome (wie z.B. Krampfanfälle oder Koma) vor, wird der Natriumspiegel durch Infusion freien Wassers (z.B. als 5 %ige Glukoselösung) auf etwa 150 mmol/l gesenkt (Berechnung der benötigten Wassermenge unter Hypernatriämie, 11.3.3). Anschließend wird langsam, d. h. über mindestens 48 Stunden rehydriert. Eine geeignete Lösung hierfür ist z.B. 1/4-normale Kochsalzlösung mit Kalium. Je schwerwiegender und länger bestehend die hypertone Dehydratation ist, desto größer ist bei plötzlichem Flüssigkeitsangebot das Risiko des Hirnödems. Darum muss bei zu raschem Abfall der Serumnatriumkonzentration (regelmäßige Kontrollen!) auf eine Lösung mit höherem Natriumgehalt gewechselt werden.

Hyperhydratation Leitsymptome sind Gewichtszunahme, praller Hautturgor, Tachykardie und Venenstauung. Ggf. kommt es zu Ödemen in Haut oder Lunge sowie Ergüssen, z.B. Pleuraergüssen. Nicht selten tritt im Rahmen der Volumenbelastung eine Herzinsuffizienz auf. Pathogenese und Differentialdiagnose von Ödemen 11.13.

Kasten S. 973 und Abb.

Therapie der Hyperhydratation (alle Formen)

•

Behandlung der Grundkrankheit

•

Flüssigkeitsbilanz, Gewichtskontrolle

• Flüssigkeitsrestriktion, bei Hyperaldosteronismus auch Kochsalzrestriktion • vorsichtig ausschwemmen: Je nach Ausprägung der Störung und Nierenfunktion kommen Thiazid- oder Schleifendiuretika zum Einsatz, ggf. in Kombination mit kaliumsparenden Diuretika. • ggf. Dialyse oder Hämofiltration bei Überwässerung mit Niereninsuffizienz.

Abb. 11.13:

Übersicht über die mögliche Pathogenese einer Ödembildung. [A400]

Differentialdiagnose von Hautödemen Hautödeme sind schmerzlose, nicht gerötete Schwellungen infolge Ansammlung wässriger Flüssigkeit in Haut oder Schleimhäuten (Ausnahmen: Myxödem und Lipödem, unten). Pathogenese Hautödeme entstehen durch • erhöhten hydrostatischen Druck, z.B. bei venöser Thrombose, Herzinsuffizienz, Natrium- und Wasserretention. • verminderten onkotischen Druck (durch Hypoproteinämie), z.B. beim nephrotischen Syndrom, enteralem Eiweißverlust, Leberschaden, Malnutrition. • durch Kapillarwandschäden allergischer (z.B. beim angioneurotischen Ödem), entzündlicher oder ischämischer Natur.

• bei Störungen des Lymphabflusses als primäres oder sekundäres Lymphödem (meist als lokalisiertes Ödem, 2.5). Ätiologie der generalisierten Ödeme • Ödeme bei Rechtsherzinsuffizienz sind typischerweise symmetrisch in den abhängigen Körperpartien lokalisiert (beim mobilen Patienten z.B. an Fußrücken, Knöchel, Unterschenkel, beim bettlägrigen Patienten an den unten liegenden Regionen des Körperstamms, z.B. bei Rückenlage im Bereich des Sakrums). Häufig bestehen zusätzlich Aszites und Pleuraergüsse (re > li). • Durch eine Hypoproteinämie bedingte Ödeme führen zu weitgehend lageunabhängigen Ödemen und treten erst ab einem Serumprotein < 20 g/l bzw. Albumin < 15 g/l auf. Besonders bei Krankheiten der Leber ist wegen des meist gleichzeitig bestehenden portalen Hypertonus mit einem begleitenden Aszites zu rechnen. • Bei mangelhafter Wasserausscheidung bei akutem oder chronischem Nierenversagen können ebenso generalisierte Ödeme auftreten. • Hyperaldosteronismus ( 8.7.3): Durch Natriumretention kommt es zur Expansion des Extrazellulärraums und evtl. zu Wassereinlagerungen im Körpergewebe. Ein sekundärer Hyperaldosteronismus kann z.B. bei der Herzinsuffizienz eine Ödembildung verstärken. • Seltenere Ursachen sind Medikamente wie z.B. Mineralo- und Glukokortikoide (bewirken eine Na+-Retention), Ca2+-Blocker wie Nifedipin (führen zu erhöhtem Kapillardruck durch Relaxation präkapillärer Arteriolen) sowie Östrogene. Ätiologie der lokalisierten Ödeme • Die meisten lokalisierten Ödeme finden sich an den Unterschenkeln, vorzugsweise als Phlebödem durch z.B. tiefe Beinvenenthrombose oder häufiger beim postthrombotischen Syndrom ( 2.4.4). Die Zehen sind meist ausgespart, oft klagen die Patienten über Schmerzen, die Haut ist livide verfärbt. • Im Gegensatz dazu sind Lymphödeme ( 2.5) meist schmerzfrei, ohne Hautverfärbung und beziehen die Zehen mit ein. • Umschriebene Ödeme können außerdem an unterschiedlichen Körperstellen durch Entzündungsmediatoren (z.B. bei Erysipel, Insektenstiche) entstehen. Sonderformen sind das allergische QuinckeÖdem (v. a. im Bereich der Augenlider) und das Ödem bei Sudeck-Syndrom, einer postoperativ auftretenden autonomen Regulationsstörung. • Das Myxödem bei Hypothyreose ist durch bindegewebige Auftreibung,

das Lipödem (symmetrische, oft schmerzhafte Schwellung des Fettgewebes, v. a. an den Unterschenkeln) durch Auftreibung des Fettgewebes bedingt. In beiden Fällen besteht keine Wassereinlagerung. Der Fingerdruck beim Myxödem und beim Lipödemhinterlässt keine Delle.

Isotone und hypotone Hyperhydratation Extrazelluläre Überwässerung mit normaler oder relativ verminderter Salzkonzentration. Bei relativem Salzmangel im Extrazellulärraum, messbar als Hyponatriämie im Serum, kommt es durch osmotische Flüssigkeitsverschiebung zum intrazellulären Ödem mit entsprechenden zentralnervösen Symptomen. Eine verminderte Salzkonzentration bei Hyperhydratation darf keineswegs mit einem (substitutionsbedürftigen) Natriummangel gleichgesetzt werden. Vielmehr ist die häufig gemessene Hyponatriämie Folge der Verdünnung. Der Natriumbestand des Körpers ist bei den meisten Formen der Hyperhydratation normal bis erhöht.

Ätiologie und Pathogenese Die iso- bzw. hypotone Hyperhydratation entsteht auf 3 Wegen ( 11.14.):

Abb.

• Erhöhte Na+-Retention, z.B. bei: – sekundärem Hyperaldosteronismus (etwa bei Herzinsuffizienz, 1.7.2) – Überschuss an Mineralo- oder Glukokortikoiden, z.B. iatrogen, Cushing- oder Conn-Syndrom ( 8.7.3) – nephrotischem Syndrom und Leberzirrhose (Erklärung

11.3.2)

• Erhöhte Wasserretention, z.B. bei: – Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH,

8.6.3)

– Herzinsuffizienz – Niereninsuffizienz, bes. im akuten Stadium • Übermäßige Flüssigkeitsbelastung, z.B. durch Überinfusion oder Ertrinken in Süßwasser, Abb. 11.14.

Abb. 11.14:

Ätiologie und Pathogenese der isotonen und hypotonen Hyperhydratation. [L157]

Hypertone Hyperhydratation Extrazelluläre Überwässerung mit relativem Salzüberschuss, selten. Durch den extrazellulären Salzüberschuss, messbar als Hypernatriämie im Serum, kommt es infolge osmotischer Flüssigkeitsverschiebung zur intrazellulären Dehydratation mit ensprechenden zentralnervösen Symptomen.

Ätiologie • Die Ursache ist meistens iatrogen, z.B. Infusion von Natriumbikarbonatlösung oder hypertoner Kochsalzlösung sowie i. v.-Gabe stark natriumhaltiger Penizillinsalze. • Primärer Hyperaldosteronismus mit Natriumretention: die Symptome sind i. d. R. nur gering ausgeprägt. • Ertrinken in Salzwasser.

Kalium Physiologie Kalium ist das häufigste Kation des Intrazellulärraums. 98 % des Körperkaliums liegen intrazellulär. Das Serumkalium sagt deshalb nur wenig über den Gesamtbestand des Körpers an Kalium aus. Normbereich i. S.: 3,6–4,8 mmol/l. Abweichungen unter oder über diese Grenzen werden als Hypo- bzw. Hyperkaliämie bezeichnet, Abb. 11.15.

Physiologische Funktion Neuromuskuläre Erregbarkeit Der Kaliumgradient an der Zellmembran hält das Ruhemembranpotential aufrecht und hat damit eine entscheidende Bedeutung für die elektrische Erregbarkeit der Nerven- und Muskelzellen. Die intrazelluläre Kaliumkonzentration ist dabei relativ stabil. Was sich unter pathologischen Bedingungen ändert, ist vor allem die extrazelluläre Kaliumkonzentration.

Abb. 11.15:

Überblick über den Kaliumhaushalt. [L157] • Hyperkaliämie erhöht das Ruhepotential und steigert dadurch die neuromuskuläre Erregbarkeit, im Extremfall kann es zur Muskellähmung durch Depolarisationsblock kommen. • Hypokaliämie vermindert das Ruhepotential und damit die neuromuskuläre Erregbarkeit. Auch dadurch kann schließlich eine Muskellähmung durch einen Hyperpolarisationsblock entstehen.

Die akute Störung verläuft immer weit bedrohlicher als die chronische.

Kaliumwirkung am Herzen Am Herzen wird die Erregbarkeit bei mäßiger Hyperkaliämie (K+: 5,5–8 mmol/l) zunächst gesteigert. Erst bei erheblicher Hyperkaliämie mit K+ > 8 mmol/l wird die Erregbarkeit gesenkt. Die initiale Erregungssteigerung ist durch eine zunehmende K+-Permeabilität der Zellmembran bedingt, die spätere Abnahme durch eine Verminderung des Membranpotentials. Bei Operationen am Herzen wird K+ ggf. als kardioplegische Lösung eingesetzt, d. h. der Herzmuskel wird durch eine hyperkaliämische Lösung elektrisch entkoppelt und damit ruhiggestellt („plegisch“). Eine Hypokaliämie führt am Herzen zur Abnahme der K+-Permeabilität und damit zur Förderung der Erregungsrückbildung im Ventrikel. Dadurch können ektope erregungsbildende Zentren aktiviert und Rhythmusstörungen ausgelöst werden. Sowohl eine Hypo- als auch eine Hyperkaliämie können Herzrhythmusstörungen auslösen bzw. verstärken.

Bedarf, Regulation und Verteilung Der tägliche Bedarf an Kalium liegt bei ∼ 1 mmol/kg Körpergewicht.

Aufnahme und Ausscheidung Kalium wird oral aufgenommen. Ausgeschieden wird es zu ∼ 90 % renal und zu 10 % enteral. Die Regulation in der Niere erfolgt über Sekretion und Rückresorption im distalen Tubulus. Die renale K+-Sekretion steigt dabei mit der Diureseleistung an (Kaliurese bei Polyurie). Durch eine gute Diurese (z.B. > 1000 ml/Tag) kann eine Hyperkaliämie verhindert werden. Entsprechend kann eine gesteigerte Diurese – etwa eine osmotische Diurese im Rahmen des diabetischen Komas – zu einem schweren Kaliummangel führen. Darüber hinaus wird die renale Sekretion durch Aldosteron, hohe Kaliumkonzentrationen im Plasma, hohe Natriumkonzentrationen im distalen Tubulus und β-adrenerge Stimulation gefördert. Gluko- und Mineralokortikoide führen zu einervermehrten renalen Kaliumausscheidung und begünstigen damit eine Hypokaliämie.

Die Fähigkeit des Körpers zur K+-Konservierung ist im Vergleich zu Na+ deutlich eingeschränkt. Selbst bei beginnender Hypokaliämie werden noch ∼ 10 mmol/l K+ über den Urin ausgeschieden. Auch die Verteilung über die Kompartimente verläuft nur träge. Bei hyperkaliämischen Zuständen dauert die Anpassung über eine kaliumarme Diät Tage.

Verteilung des Kaliums über die Kompartimente Die Verteilung des K+ zwischen Intra- und Extrazellulärraum wird von 4 Faktoren beeinflusst: • dem Säure-Basen-Status: Intrazelluläre K+-Ionen werden je nach pHWert des Extrazellulärraumes gegen H+-Ionen ausgetauscht (sog. Transmineralisierung). Bei Azidose steigt die K+-Konzentration im Blut (Aufnahme von H+-Ionen in die Zelle), bei Alkalose sinkt die K+Konzentration (Abgabe von H+-Ionen nach extrazellulär). Als Faustregel gilt, dass eine Änderung des Blut-pH um 0,1 zu einer gegensinnigen Änderung des Serumkaliums um 0,4–0,5 mmol/l führt. Ein normales Serumkalium bei Azidose zeigt deshalb einen Kaliummangel an. • der Osmolalität: Bei extrazellulärer Hyperosmolalität kommt es zu einer konvektiven Umverteilung („solvent drag“) von intra- nach extrazellulär. • der Insulinkonzentration: K+ wird im Ko-Transport mit Glukose nach intrazellulär verschoben. • der β-adrenergen Stimulation: Auch hier wandert K+ nach intrazellulär. Drei dieser Faktoren werden therapeutisch genutzt. Bei Hyperkaliämie kann zum einen Insulin (mit Glukose) eingesetzt werden, zum anderen können Bikarbonat sowie β-adrenerge Medikamente gegeben werden, um eine rasche Umverteilung des Kaliums nach intrazellulär zu erreichen (vgl. 11.5.4).

Diagnostisches Vorgehen Eine Störung des Kaliumhaushaltes kann durch drei Bedingungen entstehen: Zum einen kann die Kalium-Aufnahme, zum zweiten die Kalium-Ausscheidung und zum dritten die Verteilung des Kaliums zwischen Intra- und

Extrazellulärraum gestört sein. Neben der Einschätzung der Schwere der Elektrolytstörung zielt die Diagnostik deshalb auf eine Abklärung der Nierenfunktion, die für die Ausscheidung entscheidend ist. Um Verteilungsstörungen zu erkennen, müssen der Säure-Basen-Status sowie die Osmolalität im Serum bekannt sein.

Labor • Elektrolyte im Serum: Hierbei ist eine mögliche Verfälschung des Kaliumwertes durch zu langes Stauen während der Abnahme oder Stehenlassen der Probe zu beachten. Auch ein vorzeitiger Zellzerfall in der Probe bei exzessiv erhöhten Leukozyten- oder Thrombozytenzahlen, z.B. im Rahmen einer hämatologischen Systemerkrankung, verfälscht die Werte. Ursache ist jeweils die Freisetzung von intrazellulärem Kalium durch Zellzerfall oder Hämolyse. • Kreatinin: Ein erhöhtes Kreatinin deutet auf eine eingeschränkte Kaliumausscheidung bei Niereninsuffizienz hin. • CK, LDH: Eine Erhöhung kann einen vermehrten Zell- bzw. Muskelzerfall andeuten, bei dem Kalium aus der Zelle freigesetzt wird. • BGA: Extrazelluläre Kaliumspiegel können nur in der Zusammenschau mit dem Säure-Basen-Haushalt interpretiert werden ( 11.5.1). • Elektrolyte im Urin: Bei Kaliumwerten von > 25 mmol/l ist ein renaler Kaliumverlust wahrscheinlich, bei < 25 mmol/l liegen evtl. enterale Verluste oder eine Verteilungsstörung ( unten) vor.

EKG Erlaubt eine grobe Einschätzung der Kaliumgradienten an der Zellmembran ( Abb. 11.16). Es sollte bei allen Störungen der Kaliumkonzentration eingesetzt werden, um Herzrhythmusstörungen zu erkennen.

Hypokaliämie Zeichen sind verkürzte PQ-Zeit, verlängertes QT-Intervall, abgeflachte T-Welle, gesenkte ST-Strecke, U-Welle (evtl. höher als T), TUVerschmelzungswelle, Extrasystolie besonders bei Digitalistherapie, supraventrikuläre und ventrikuläre Herzrhythmusstörungen. Merkspruch aus dem britischen Erfahrungsgut: „No pot - no

tea”: no potassium (Kalium) - no T wave.

Hyperkaliämie Zeichen sind verlängerte PQ-Zeit, verkürztes QT-Intervall, verplumpter QRS-Komplex, hohes T („Kirchturm-T“), AV-Blöcke, Schenkelblockbilder, Kammerflattern oder -flimmern, Bradykardie, Asystolie.

Abb. 11.16:

EKG-Veränderungen bei K+-Störungen. [A400]

Hypokaliämie

Klinik Bei Hypokaliämie sind vor allem 2 Funktionssysteme betroffen: • neuromuskuläre Funktionen (einschließlich glatte Muskulatur): Als Ausdruck der gestörten neuromuskulären Erregbarkeit kommt es zu Muskelschwäche (besonders der unteren Extremität), Muskelkrämpfen, Bildung von Muskelwülsten bei Beklopfen, Obstipation bis hin zum Ileus, Blasenentleerungsstörungen, Hyporeflexie und Muskelhypotonie. • kardiovaskuläre Funktionen: Am Herzen kann es zu Rhythmusstörungen, besonders zu Extrasystolie kommen (EKG-Veränderungen Abb. 11.16), ein niedriger Blutdruck ist häufig. Die Wirkung und Toxizität von Digitalisglykosiden wird verstärkt.

Ätiologie Eine Hypokaliämie ist i. d. R. durch vermehrte Verluste (Verlusthypokaliämie) oder eine Umverteilung nach intrazellulär (Verteilungshypokaliämie) bedingt. Primär unzureichende Zufuhr spielt fast nur bei falscher parenteraler Ernährung eine Rolle ( Abb. 11.17).

Abb. 11.17:

Ursachen der Hypokaliämie. [L157]

Therapie Die Kaliumsubstitution ist besonders dringlich bei kardial Vorerkrankten (insbesondere bei digitalisierten Patienten) und bei Patienten mit manifesten Herzrhythmusstörungen. Für die orale Substitution eignet sich

kaliumreiches Obst, z.B. Trockenobst, Bananen, Erdbeeren oder Tomaten. Von der Menge her besser zu definieren sind orale Kaliumchlorid oder Kaliumphosphat-Präparate, die wegen der Gefahr von Ulzera im Magen-DarmTrakt immer mit viel Flüssigkeit eingenommen werden sollten. Kaliumbikarbonat ist als Substitutionssalz meist nicht zu empfehlen, da bei einer Hypokaliämie häufig schon eine Alkalose besteht. Wenn eine orale Therapie nicht durchführbar ist, z.B. bei Intensivpatienten, wird intravenös substituiert. Kalium kann in Konzentrationen > 20 mmol/l das Gefäßendothel reizen, sodass die Gabe über eine periphere Vene schmerzhaft sein kann. Konzentrationen > 60 mmol/l werden generell über zentrale Zugänge gegeben. Die rasche Infusion von Kalium kann Herzrhyth musstörungen auslösen und damit tödlich sein. Intravenöse Kaliumsubstitution in höheren Konzentrationen (z.B. >60mmol/l) erfolgt deshalb stets langsam und unter Herzmonitor-Kontrolle.

Hyperkaliämie Klinik Das klinische Bild wird oft durch die Grunderkrankung bestimmt, es gibt kein typisches Leitsymptom. Gelegentlich treten Parästhesien („Ameisenlaufen“, pelzige Zunge) oder Muskelzuckungen auf. Lebensbedrohlich sind v. a. Herzrhythmusstörungen ( 1.8) bis hin zum Kreislaufstillstand (dieser kann das erste Zeichen einer Hyperkaliämie sein).

Abb. 11.18:

Ursachen der Hyperkaliämie. [L157]

Ätiologie der Hyperkaliämie Vermehrte Zufuhr Eine vermehrte orale Zufuhr ist beim Nierengesunden unproblematisch. Gefährlich ist sie für Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz. Für solche Patienten kann schon der vermehrte Obstund Gemüsegenuss, z.B. Bananen oder Tomaten, gefährlich sein. Verminderte Ausscheidung Die verminderte Ausscheidung spielt beim akuten und chronischen Nierenversagen eine Rolle, kann jedoch lange Zeit durch Ausscheidung über den Dickdarm kompensiert werden. Umverteilung nach extrazellulär Azidose führt durch Austausch von H+ gegen K+ zur Hyperkaliämie ( 11.5.1). So begünstigen bei der diabetischen Ketoazidose Insulinmangel und Azidose eine Serumhyperkaliämie, die sich in der Praxis jedoch nur selten manifestiert, da die gleichzeitig bestehende Osmodiurese aufgrund

des hohen Blutzuckers eine vermehrte Kaliumausscheidung nach sich zieht. Bei metabolischer Azidose aufgrund einer Niereninsuffizienz dagegen wirken die mangelhafte Ausscheidung von Kalium und die Transmineralisation gleichsinnig, sodass es zu einer erheblichen Hyperkaliämie kommt. Zellschädigung Diese führt zur Freisetzung intrazellulären Kaliums. Beispiele sind stärkere Verletzungen und Verbrennungen, Hämolyse, Zustand nach Chemotherapie (Tumor-Lyse-Syndrom, Kasten) sowie Tourniquet-Syndrom (Reperfusion einer zeitweise mangelhaft durchbluteten Extremität). Medikamente Eine Hyperkaliämie wird begünstigt durch β-Blocker (Verschiebung von K+ von intra- nach extrazellulär), ACE-Hemmer (v. a. in Kombination mit Kalium sparenden Diuretika), Kalium sparende Diuretika sowie depolarisierende Muskelrelaxantien (z.B. Succinylcholin). Eine schwere Digitalisintoxikation führt über eine Blockade der Na+-K+ATPase zu einer Hyperkaliämie.

Ätiologie Gesunde Nieren können selbst hohe Konzentrationen von Kalium problemlos ausscheiden. Die häufigste Ursache einer Hyperkaliämie ist eine verminderte renale Ausscheidung bei Niereninsuffizienz. Andere klinisch wichtige Ursachen sind Azidose, Zellschädigung und die Gabe von Diuretika (Genaueres Kasten Ätiologie der Hyperkaliämie und Abb. 11.18).

Therapie Die Therapie folgt drei Prinzipien: Zum einen wird versucht, überschüssiges und toxisch wirksames Kalium in die Zellen einzuschleusen, zum zweiten wird die Kaliumausscheidung gefördert und zum dritten werden die toxischen Effekte des Kaliums auf die Herzmuskelzelle verringert (letzteres Prinzip ist dabei in der Akuttherapie vorrangig).

Schutz der Herzmuskelzelle Bei hohen Werten oder absehbarer kardialer Gefährdung kann kurzfristig Kalziumglukonat gegeben werden. Dieses reduziert die toxischen Effekte

des K+ auf die neuromuskuläre Erregbarkeit (

11.6.1).

Einschleusung von Kalium in die Zellen • Infusion von Glukose und Insulin • Gabe von Natriumbikarbonat • Gabe von β-Sympathomimetika (z.B. Salbutamol-Inhalationen): Hierdurch kommt es zum Transport von Kalium in die Zelle und auch zu einer vermehrten tubulären Sekretion von K+.

Tumor-Lyse Syndrom und Hyperviskositäts-Syndrom Die rasche Zerstörung von Tumorzellen, insbesondere im Rahmen der Chemotherapie von Leukämien, Lymphomen und des kleinzelligen Bronchialkarzinoms, setzt intrazelluläre Abbauprodukte wie Kalium, Phosphor, Urate und Säureäquivalente frei. Wegen ionischer Summenbeziehungen besteht zudem eine Hypokalzämie. Die Erscheinungen beginnen 1–2 Tage nach Beginn der Chemo- oder Bestrahlungstherapie: • durch ↑ Urate: Nierenversagen • durch ↑ K+: Herzarrythmie, Herzinsuffizienz • durch ↓ Ca++: Tetanie, Bewusstseinsstörungen, Krampfanfälle. Die Therapie besteht in der intravenösen Zufuhr von Flüssigkeit (isotone Kochsalzlösung) und Diuretika (z.B. Furosemid) sowie der Gabe von Allopurinol zur raschen renalen Uratausscheidung. Durch Gabe von Natriumbikarbonat wird der Urin alkalisiert (pH-Ziel > 7,0), wodurch die Uratausscheidung erleichtert wird. In schweren Fällen Nierenersatztherapie. Die genannten Therapiestrategien werden meist schon prophylaktisch vor Beginn einer intensiven Chemotherapie angesetzt. Das Tumor-Lyse-Syndrom kann von einem Hyperviskositäts-Syndrom begleitet sein, das vor allem bei Leukämien wegen des erhöhten Zellgehaltes oder dem Vorliegen pathologischer Proteine (z.B. Gammopathien) auftreten kann. Klinische Zeichen sind Kopfschmerzen, Somnolenz, Seh- und Hörstörungen, bis hin zu Krampfanfällen und Myokardinfarkt. Es wird durch Flüssigkeitszufuhr, Aderlass, evtl. auch Plasmapherese behandelt.

Kalziumhaushalt Normbereich i. S.: Gesamtkalzium 2,2–2,65 mmol/l.

Verteilung Der Bestand des Gesamtkörpers an Kalzium beträgt ca. 1 kg. 99 % davon befinden sich im Knochen als Hydroxyapatitkristalle, nur etwa 0,3 % im Intravasalraum. Etwa 1 % des Skelettkalziums ist frei mit der Extrazellulärflüssigkeit austauschbar und dient als wichtiger Reservespeicher. 40 % des Serumkalziums sind an Albumin gebunden, 10 % sind komplex gebunden, 50 % liegen ionisiert („frei“) vor. Biologisch wirksam ist lediglich der ionisierte Anteil, der in engen Grenzen konstant gehalten wird. Im Labor wird i. d. R. das Gesamtkalzium gemessen, das gut mit dem ionisierten Anteil korreliert. Bei hohem bzw. erniedrigtem Serumalbumingehalt wird ein hohes bzw. erniedrigtes Gesamtkalzium gemessen; die Konzentration des ionisierten Kalziums ändert sich dabei nicht. Um trotz erhöhter oder erniedrigter Serumalbuminspiegel eine Aussage über das Vorliegen einer Hypo- oder Hyperkalziämie machen zu können, kann das sog. albuminkorrigierte Kalzium berechnet werden: Korr. Ca2+ [mmol/l] = gemessenes Ca2+ [mmol/l] – (0,025 × Serumalbumin [g/l]) +1. Der Anteil des ionisierten Kalziums am Gesamtkalzium wird durch pHVerschiebungen verändert. Azidose steigert, Alkalose senkt den Anteil des ionisierten Kalziums, da bei erniedrigtem pH-Wert der Ca2+Proteinkomplex vermehrt dissoziiert. Das häufigste klinische Beispiel ist die Hyperventilationstetanie ( 5.6.2). Bedarf, Aufnahme und Ausscheidung Die normale tägliche orale Ca2+-Aufnahme liegt zwischen 0,5 und 1,5 g. Davon werden je nach aktuellem Bedarf ∼ 30–50 % resorbiert. Etwa ein Drittel der täglichen Ca2+-Ausscheidung erfolgt über den Darm, ein weiteres Drittel über die Nieren. Zwischen Knochen und Extrazellulärflüssigkeit besteht ein täglicher Austausch in beide Richtungen von ∼ 0,25–0,5 g Ca2+. Ein vermehrter Kalziumbedarf besteht in Schwangerschaft und Stillzeit sowie in der Pubertät, aber z.B. auch bei Beginn der Therapie einer Osteomalazie mit Vitamin D.

Förderung der Ausscheidung Nur durch diese Maßnahmen wird der Kaliumbe stand des Körpers vermindert.

• Orale oder rektale Kationenaustauscher, die Na+ oder Ca2+ gegen K+ im Darm austauschen, z.B. Resonium® • Forcierte Diurese durch Schleifendiuretika • Dialyse als letzte Möglichkeit.

Kalzium Physiologie Kalzium hat neben seiner Rolle bei der Knochenmineralisierung entscheidende Funktionen bei der elektromechanischen Kopplung der Muskulatur sowie als Kofaktor bzw. second messenger vieler Enzyme. Genaueres zum Kalziumhaushalt Kasten.

Neuromuskuläre Erregbarkeit Ca2+ beeinflusst zusammen mit anderen Ionen die neuromuskuläre Erregbarkeit. Die Membranerregbarkeit der Muskelzelle wird durch den György-Quotienten beschrieben:

K steht für die neuromuskuläre Erregbarkeit, die anderen Größen stehen jeweils für die Konzentrationen der betreffenden Ionen. Bei Hyperkalzämie sinkt somit die neuromuskuläre Erregbarkeit (vergrößerter Nenner). Im EKG drückt sich dies durch eine verkürzte QTZeit aus, die T-Welle kann breit und konvexbogig sein. Es kommt vermehrt zu Herzrhythmusstörungen, auch bedrohlichen ventrikulären Herzrhythmusstörungen bis hin zur Asystolie. Die Ansprechbarkeit auf Digitalis und damit die DigitalistoxizitĠt steigt bei HyperkalzĠmie. Bei Hypokalzämie steigt die neuromuskuläre Erregbarkeit (verkleinerter Nenner). Dies zeigt sich am Symptomkomplex der Tetanie ( 11.6.2). Im EKG ist die QT-Zeit verlängert, die T-Welle kann negativ sein, evtl. ist der QRS-Komplex verbreitert. Auch hier sind bedrohliche Herzrhythmusstörungen möglich. Die Ansprechbarkeit auf Digitalis sinkt.

Beziehung zum Phosphathaushalt Kalzium und Phosphat haben ein relativ geringes Löslichkeitsprodukt. Bei Hyperphosphatämie sinkt darum die Kalziumkonzentration ab und umgekehrt. Fällt Kalzium oder Phosphat über das Löslichkeitsprodukt (unter physiologischen Bedingungen bei 40 mg/dl) hinaus an, kann es zum Ausfall von Kalziumphosphat, evtl. mit Organverkalkungen, kommen.

Abb. 11.19:

Regulation des Kalziumhaushaltes. [L157]

Regulation des Kalziumhaushalts Der Kalziumspiegel im Blut hängt vom Kalziumaustausch zwischen Knochen und Extrazellulärraum, von der renalen Kalziumausscheidung und von der intestinalen Kalziumaufnahme ab. Alle 3 Prozesse werden hormonell reguliert, und zwar durch Parathormon, Kalzitonin und Kalzitriol (der Abb. 11.19. Details 8.5.1. aktiven Form des Vitamin D); Die Regulationsmechanismen des Ca2+-Haushaltes, besonders die Parathormonausschüttung, reagieren nur auf den ionisierten (biologisch aktiven) Anteil des Gesamtkalziums.

Niedrige Kalziumspiegel Ein verminderter Plasmaspiegel an freiem Kalzium führt zur Parathormonsekretion. Dieses erhöht den Kalziumspiegel zum einen durch seine direkten Effekte auf Nieren, Darm (umstritten) und Knochen, zum anderen indirekt, indem es den Umbau von Vitamin D in Leber und Nieren zum stoffwechselaktiven 1,25-(OH)2-D3 (Kalzitriol) fördert. Dieses hat kalziumsteigernde Effekte an Nieren, Darm und Knochen.

Hohe Kalziumspiegel Das Schilddrüsenhormon Kalzitonin senkt den Kalziumspiegel durch Förderung der Kalziumeinlagerung in den Knochen sowie durch Förderung der renalen Kalziumausscheidung.

Hypokalzämie Leitsymptom ist die Tetanie, meist jedoch ist die Hypokalzämie ein Zufallsbefund oder zeigt sich im EKG als verlängerte QT-Zeit. Die häufigsten Ursachen der Hypokalzämie sind ein erniedrigtes Albumin sowie PTH- oder Vitamin-D-Mangel.

Klinik Die klinischen Erscheinungen betreffen v. a. neuromuskuläre und (besonders bei vorbestehender Herzkrankheit) kardiovaskuläre Funktionen.

Neuromuskuläre Funktionen Die erhöhte neuromuskuläre Erregbarkeit zeigt sich in: • Parästhesien: perioral, symmetrisch an Händen oder Füßen • Hyperreflexie • tetanischen Krämpfen (Tetanie) der Muskulatur mit „Pfötchenstellung“ der Hände, Spitzfußstellung, „Fischmaulstellung“ des Mundes, selten Broncho- oder Laryngospasmus. Bei chronischer Hypokalzämie können psychische Symptome wie Erregbarkeit, Angst, Depressionen und Psychosen auftreten. Bei azidotischer Stoffwechsellage, z.B. bei Niereninsuffizienz, tritt eine Tetanie trotz oft deutlicher Hypokalzämie nicht in Erscheinung, da die Azidose den Anteil des ionisierten Kalziums steigert.

Kardiovaskuläre Funktionen • Verminderte Kontraktilität mit Herzinsuffizienz, Hypotension bis hin zum Schock • Bradykardie, Asystolie • im EKG ist die ST-Strecke und damit die QT-Zeit verlängert.

Ätiologie Eine chronische Hypokalzämie ist seltener als eine chronische Hyperkalzämie. Unterschieden werden chronische und akute (transiente) Hypokalzämien ( Abb. 11.20).

Chronische Hypokalzämie Häufige Gründe für die chronische Hypokalzämie sind MalassimilationsSyndrom, chronisches Nierenversagen, Hypoparathyreoidismus, Vitamin-DMangel sowie Hypomagnesiämie.

Abb. 11.20:

Ätiologie und Pathogenese der Hypokalzämie. [L157] Die häufigsten Ursachen in der Übersicht: • Malassimilations-Syndrom: bedingt eine Hypalbuminämie, Mangel an Vitamin D und verminderte Ca2+-Absorption; alle diese Faktoren führen zu einem verminderten Kalziumspiegel im Serum. • Chronische Niereninsuffizienz: Durch die Phosphatretention bei chronischer Niereninsuffizienz ( 10.10) kommt es bei konstantem

Löslichkeitsprodukt zur Verminderung des ionisierten Ca2+, außerdem besteht ein Mangel an in der Niere gebildetem Kalzitriol. • Hypoparathyreoidismus: Wegen der verminderten Parathormonwirkung sinken die Ca2+-Spiegel ab. Zu Symptomen kommt es nur in schweren Fällen, z.B. als Folge einer versehentlichen Parathyreoidektomie im Rahmen einer Schilddrüsenresektion ( 8.5.3). • Vitamin-D- bzw. Kalzitriolmangel, z.B. durch ungenügende Vitamin-DZufuhr (selten), fehlendes Sonnenlicht, unzureichende Konversion von Vitamin D zu Kalzitriol bei chronischen Nieren- und Lebererkrankungen, sowie als unerwünschte Medikamentenwirkung (z.B. Cisplatin, Phenytoin).

Akute Hypokalzämie Die häufigste Ursache schwerer symptomatischer Hypokalzämien ist die Hyperventilation (Hyperventilationstetanie). Hierbei wird der Anteil des ionisierten Kalziums durch die respiratorische Alkalose vermindert ( 5.6.2). Darüber hinaus kommen akute, meist asymptomatische Hypokalzämien bei fast allen schwer kranken Patienten vor (z.B. bei Sepsis, Verbrennungen, Ileus) und sind Ausdruck einer Verteilungsstörung. Sie sind nach Behandlung der Grunderkrankung meist rückläufig. Bei akutem Nierenversagen kann selten passager in der polyurischen Phase eine Hypokalzämie durch renalen Verlust entstehen. Auch nach Massentransfusionen von Zitratblut (Kalzium wird durch Zitrat gebunden) sowie nach diversen Medikamenten, z.B. Heparin, Protamin, Glukagon, werden gelegentlich transiente Hypokalzämien gesehen. Bei Krankheitsbildern mit HypalbuminĠmie, z.B. bei Leberzirrhose oder nephrotischem Syndrom, kann das Gesamtkalzium bei normalem ionisierten Ca2+erniedrigt sein.

Diagnostisches Vorgehen Wenn Klinik (z.B. hyperventilierender Patient) oder Anamnese (z.B. Schilddrüsenoperation, chronische Niereninsuffizienz) keine deutlichen Hinweise geben, sollten zur ätiologischen Abklärung bestimmt werden: •

Albumin, um eine verminderte Bindungskapazität auszuschließen (erübrigt sich bei Bestimmung des ionisierten Ca++) •

Kreatinin zur Einschätzung der Nierenfunktion

•

PTH, um einen Hypoparathyreoidismus auszuschließen (8.5.3)

•

Vitamin-D-Metabolite (Kalzitriol und 25-OH-D3)

•

Mg2+, um eine ursächliche Hypomagnesiämie auszuschließen

•

Phosphat – wegen des gemeinsamen Löslichkeitsprodukts (s. o.).

Begleitende Phosphatveränderungen Diagnostische Hinweise können sich auch aus der gleichsinnigen oder gegensinnigen Veränderung des Phosphats ergeben: • Sind sowohl Kalzium als auch Phosphat erniedrigt, so deutet dies auf eine Störung auf der Ebene des Vitamin D hin: Da Phosphat renal ausgeschieden wird, muss Parathormon ausreichend wirksam sein. Ausnahme: Hypomagnesiämie, hier liegt die Störung auf der Ebene des Parathormons ( 8.5). • Ist Kalzium erniedrigt, jedoch Phosphat erhöht, so deutet dies auf eine Störung auf der Ebene des PTH hin. Ausnahme: Niereninsuffizienz, hier ist das Phosphat trotz erhöhtem PTH erhöht.

Provokationstests Bei Verdacht auf eine Hypokalzämie ohne eindeutige Symptome können klinische Provokationstests Hinweise geben. • Trousseautest: Durch Aufblasen einer RR-Manschette auf arteriellen Mitteldruck für ∼ 3 Min. wird die Pfötchenstellung der Hand provoziert. • Chvostek-Zeichen: Beklopfen des N. facialis vor dem Kiefergelenk führt zu Muskelzuckungen.

Therapie Behandlung der Tetanie Bei Tetanie kann mit Kalziumglukonat 10 % intravenös behandelt werden (nie beim digitalisierten Patienten, da die Digitalistoxizitatät durch Hyperkalziämie gesteigert wird). Die Tetanie bei respiratorischer Alkalose aufgrund einer psychogenen Hyperventiliation wird vorrangig durch Plastikbeutelrückatmung therapiert ( 5.6.2). Durch die Rückatmung des ausgeatmeten CO2 sinkt der Blut-pH, sodass das ionisierte Kalzium ansteigt.

Behandlung der chronischen Hypokalzämie Grundlage der Therapie der chronischen Hypokalzämie ist die orale Kalziumsubstitution, z.B. mit 2–3 g Kalziumkarbonat täglich. Dazu kommt evtl. je nach Grundkrankheit die zusätzliche Gabe von Vitamin D oder Kalzitriol.

Behandlung begleitender Elektrolytstörungen Eine evtl. begleitende Hyperphosphatämie sollte mitbehandelt werden, da es sonst durch die therapiebedingte Kalziumzufuhr zu Organverkalkungen kommen kann (Ausfällung von Kalziumphosphat bei Überschreiten des Löslichkeitsproduktes). Ebenso muss eine auslösende oder begleitende Hypomagnesiämie behandelt werden. Evtl. wird eine Kalziumsubstitution dadurch sogar unnötig.

Hyperkalzämie Die Patienten haben oft keine Symptome. Die Diagnose wird meistens durch Laborbefunde zufällig gestellt.

Klinik Je nach Ausmass und Entstehungsgeschwindigkeit der Serum-Kalzium-Erhöhung sind möglich: • neuromuskuläre Symptome: z.B. Abgeschlagenheit, Muskelschwäche, Somnolenz, Koma, hirnorganisches Psychosyndrom • gastrointestinale Störungen: Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen, Gewichtsverlust, Verstopfung; bei Hyperparathyreoidismus aus ungeklärter Ursache auch Ulkuskrankheit und Pankreatitis • renale Störungen: Nephrolithiasis und Nephrokalzinose, renaler Diabetes insipidus mit Polyurie und Polydipsie •

kardiale Störungen: Herzrhythmusstörungen, verkürzte QT-Zeit.

Hyperkalzämische Krise Selten, z.B. im Rahmen osteolytischer Metastasen, kommt es zu einer akuten Exazerbation der Hyperkalzämie im Sinne einer hyperkalzämischen Krise. Symptome sind:1 • Herzrhythmusstörungen: z.B. ventrikuläre Extrasystolen, Asystolie

• Polyurie und Polydipsie • Übelkeit, Erbrechen, Exsikkose, Fieber • Somnolenz bis hin zum Koma, hirnorganisches Psychosyndrom, psychotische Erscheinungen. Bei vorbestehender Niereninsuffizienz drohen ein akutes Nierenversagen sowie Organverkalkungen infolge des zusätzlich erhöhten Phosphats, z.B. Nephrokalzinose, Mediaverkalkungen der Arterien, Kalkablagerungen in Konjunktiva und Hornhaut.

Ätiologie Maligne Grundkrankheiten und Hyperparathyreoidismus erklären ∼ 90 % der Hyperkalzämien. Alle anderen Ursachen sind selten ( Kasten S. 983). Eine extreme, akut aufgetretene HyperkalzĠmie mit schwerem klinischen Bild spricht eher für eine maligne Genese, eine chronische, mĠßige HyperkalzĠmie bei vergleichsweise gesund wirkenden Patienten für einen primĠren Hyperparathyreoidismus.

Diagnostisches Vorgehen Ein primärer Hyperparathyreoidismus wird durch ein erhöhtes PTH bei gleichzeitiger Hyperkalzämie nachgewiesen. Typisch ist die gleichzeitige Hypophosphatämie, es sei denn, die Niere ist so geschädigt, dass die Phosphatausscheidung eingeschränkt ist. Pathologische Frakturen oder Knochenschmerzen lassen an einen Knochentumor oder ossäre Metastasen denken (Abklärung z.B. durch Skelettszintigraphie).

Therapie Die Behandlung der Grunderkrankung und eine Reduktion der Kalziumzufuhr (z.B. durch Meiden von Milchprodukten) sind vorrangig. Oft besteht bei Hyperkalzämie ein erhebliches Volumendefizit, das ausgeglichen werden muss. Weitere Maßnahmen sind: • wenn möglich Digitalis und Thiazide absetzen (die Digitalistoxizität ist bei Hyperkalzämie gesteigert, Thiazide erhöhen den Kalziumspiegel, oben) •

forcierte Diurese unter Bilanzierung z.B. mit Furosemid

•

medikamentöse Ca2+-Senkung durch Glukokortikoide: Glukokortikoide

erhöhen die Kalziumausscheidung und hemmen die intestinale Kalziumresorption • bei tumorbedingter Hyperkalzämie: Biphosphonate hemmen die Osteoklasten, über einen ähnlichen Mechanismus wirkt das heute kaum noch eingesetzte Mitramycin •

Gabe von Kalzitonin (schnellste Wirkung)

•

evtl. Hämodialyse.

Ursachen der Hyperkalziämie Tumore (ca. 65 %) Vor allem im Rahmen von Knochenmetastasen, aber auch bei soliden Primärtumoren, z.B. Bronchial-, Nierenzell- oder Mammakarzinom sowie bei Plasmozytom und Lymphom. Pathogenetisch spielt die paraneoplastische Sekretion von PTH-ähnlichen Peptiden oder von osteolytischen Faktoren sowie lokale Knochendestruktion eine Rolle. Parathormonassoziierte Ursachen • primärer Hyperparathyreoidismus durch Adenom, Hyperplasie, sehr selten auch bei Karzinom und multiplen endokrinen Neoplasien (MEN 1 8.2) oder 2 a, • Lithiumtherapie, die aus unbekannten Gründen zu einer PTH-Erhöhung führt, die i. d. R. reversibel ist • familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie: seltene, mit erhöhtem PTH einhergehende autosomal-dominante Rezeptorstörung. Vitamin-D-assoziierte Ursachen • Vitamin-D-Intoxikation • Akromegalie • granulombildende Krankheiten: Bei Sarkoidose und Tuberkulose wird, möglicherweise in den Granulomen, unkontrolliert Vitamin D zu Kalzitriol umgebaut. Ursachen mit erhöhtem Knochen-Umsatz • Hyperthyreose • Akromegalie • Immobilisation, besonders bei Kindern und Jugendlichen

• Vitamin-A-Intoxikation. Ursachen mit Nierenversagen • tertiärer Hyperparathyreoidismus (

8.5.2)

• Milch-Alkali-Syndrom: Therapie mit Kalziumkarbonat und viel Milch führt unter Umständen zum chronischen Nierenversagen, heute selten. Andere Ursachen • Bei Morbus Addison oder plötzlichem Absetzen einer Glukokortikoidtherapie entsteht gelegentlich eine leichte bis mäßige Hyperkalzämie, die sich wahrscheinlich durch vermehrte intestinale Kalziumresorption und gleichzeitig verminderte renale Kalziumausscheidung erklären lässt. • Therapie mit Phosphatbindern: Durch Abfall des Phosphats steigt der andere Partner des Löslichkeitsprodukts (Kalzium) an. • Therapie mit Thiaziddiuretika: Kommt es hierunter zu einer Hypokalzämie, so liegt oft ein maskierter Hyperparathyreoidismus vor. Thiaziddiuretika erhöhen bei sonst gesunden Personen den Kalziumspiegel kaum.

Magnesium Primäre Störungen des Mg2+-Haushalts sind selten. Meist entwickeln sich Hypooder Hypermagnesiämien nur vor dem Hintergrund schwerer und klinisch meist auffälligerer Störungen im Wasser- und Elektrolythaushalt. Hypo- und Hypermagnesiämie zeigen sich v. a. in gestörter neuromuskulärer Erregbarkeit und einer gestörten Herzfunktion. Veränderungen im EKG sind denen bei Kaliumstoffwechselstörungen ähnlich ( Abb. 11.16). An Störungen im Mg2+ - Haushalt sollte v.a. dann gedacht werden, wenn ein Patient im Rahmen anderer Elektrolytstörungen neurologische AuffĠlligkeiten entwickelt.

Physiologie Magnesium gehört mit Kalium und Phosphat zu den Hauptionen des Intrazellularraums. Ein Mangel eines dieser Ionen ist häufig vom Mangel eines anderen Ions begleitet. Im Körper befinden sich ∼ 20–25 g Magnesium (Mg2+), davon 1 % extrazellulär, 30 % intrazellulär. Der Normalwert im Serum liegt bei 0,7–1,1 mmol/l. Knapp 65 % befinden sich in den Knochen. Von der intrazellulären Fraktion entfällt ein wesentlicher

Anteil auf den Skelettmuskel. Der Anteil im Plasma ist zu 30 % an Albumin gebunden.

Resorption und Ausscheidung Magnesium wird in Jejunum und Ileum resorbiert. Beim Gesunden werden ∼ 30– 40 % des Angebots aufgenommen, bei Magnesiummangel wesentlich mehr. Die Magnesiumresorption ist teilweise abhängig von Vitamin D. Ausgeschieden wird Magnesium hauptsächlich über die Niere.

Regulation Magnesium unterliegt wie Kalzium einer Regulation durch Parathormon. Magnesiummangel stimuliert, Magnesiumerhöhung hemmt die Parathormonsekretion. Allerdings führt starker Magnesiummangel zur Blockade der Parathormonsekretion.

Funktion Mg2+ ist ein wesentlicher Kofaktor für zahlreiche, insbesondere am Ionentransport beteiligte Enzyme. So sind z.B. die Adenylatzyklase, die Phosphodiesterase und die Na+-K+-ATPase auf Mg2+ angewiesen. Weiter hemmt Mg2+ die Transmitterfreisetzung an diversen Synapsen, die Erregbarkeit von Nerven und Muskeln wird dadurch gemindert. Auch hemmt Mg2+ die intrazelluläre Ca2+-Bereitstellung und wirkt damit als natürlicher Ca2+Blocker („nature's own Calcium-channel-blocker“). Dies wird z.B.für die Wehenhemmung ausgenutzt: Die Zufuhr von Mg2+ vermindert die KontraktilitĠt der glatten Muskulatur. Auch bei der Therapie des schweren Asthmaanfalls wird Mg (mit eher mĠ ßigem Erfolg) eingesetzt. Bei der kardiopulmona len Reanimation wird Mg2+ bei nachgewiesenen Torsade de Pointes Arrhythmien ( 1.8) eingesetzt, alle anderen Arrhythmien lassen sich durch Mg2+ nicht beeinflussen. Dieselbe „Summenbeziehung“ gilt auch im extrazellulären Raum: Ein erhöhter Mg2+-Spiegel kann zum Abfall des ionisierten Kalziums und damit zur Tetanie führen.

Hypomagnesiämie Die Hauptursachen sind mangelnde Zufuhr oder mangelnde intestinale Resorption sowie renale Verluste (Kasten). Die Ursachen führen oft zu, klinisch meist führender, Hypokaliämie und Hypokalzämie.

Klinik Die Symptome sind häufig unspezifisch und von denen der begleitenden Elektrolytstörungen schlecht abzugrenzen. • Kardiale Symptome: Herzrhythmusstörungen wie ventrikuläre Extrasystolen, Tachykardien (typisch ist die Torsade de pointesTachykardie, 1.8.20), Angina pectoris aufgrund von Koronarspasmen. Die Digitalisempfindlichkeit ist gesteigert. • Erhöhte neuromuskuläre Erregbarkeit mit Wadenkrämpfen, Hyperreflexie, Tetanie (11.6.2), viszeralen Spasmen, z.B. Laryngo-, Pylorospasmus, Krämpfen im Magen-Darm-Trakt. Evtl. Rhabdomyolyse. • Bei schwerem Mangel neurologische Zeichen: depressive Verstimmung, Konzentrationsschwäche, Schwindel, hirnorganisches Psychosyndrom, Somnolenz bis Koma, zerebrale Krampfanfälle.

Ätiologie der Hypomagnesiämie • verminderte Aufnahme aus dem Gastrointestinaltrakt bei: Diarrhoe, rezidivierendem Erbrechen, Malabsorptionssyndrom, Mangelernährung, Alkoholmissbrauch • vermehrte renale Ausscheidung: in der polyurischen Phase des akuten Nierenversagens, bei renal-tubulären Störungen, durch Diuretika, bei osmotischer Diurese z.B. bei Diabetes mellitus • vermehrter Bedarf, z.B. in der Schwangerschaft • akute Pankreatitis: Bildung von Mg2+-Seifen durch Fettnekrosen • bei Hyperaldosteronismus, Hyperparathyreoidismus, Hyperthyreose, malignen osteolytischen Erkrankungen, Phosphatmangel • selten primäre Hypomagnesiämie als genetisch determinierte autosomal-rezessive Erkrankung.

Therapie Anhebung des Mg2+-Spiegels auf hochnormale Werte, v. a. bei kardial Vorerkrankten, beim akuten Myokardinfarkt und bei Digitalisierung. Bei chronischen Zuständen reicht oft magnesiumhaltige Nahrung wie Getreide, Nüsse, Erbsen, Bohnen oder die orale Gabe von Magnesiumsalzen. Bei akuter, symptomatischer Hypomagnesiämie kann Magnesiumsulfat intravenös gegeben werden. Vorsicht ist aber bei einer Nierenfunktionseinschränkung geboten.

Hypermagnesiämie Die Ursache ist meist eine Niereninsuffizienz. Daher ist die Hypermagnesiämie überwiegend mit einer Hyperkaliämie vergesellschaftet, von der sie vom klinischen Bild und von der Therapie her kaum zu trennen ist ( 11.5.4).

Klinik Bei geringgradiger Hypermagnesiämie treten Symptome wie Verstopfung, Übelkeit und Erbrechen sowie Muskelschwäche und Störungen der kardialen Erregungsleitung (besonders im AV-Knotenbereich) auf. Bei ausgeprägter Hypermagnesiämie kann es zum paralytischen Ileus, Blutdruckabfall bis zum Schock, Herzstillstand, Atemlähmung und Koma kommen. Aufgrund der „Summenbeziehung“ zu Ca2+ ( oben) kann eine Tetanie auftreten.

Ätiologie Die Hypermagnesiämie ist meist Folge einer Niereninsuffizienz und tritt besonders auf, wenn bei Nierenfunktionseinschränkung noch iatrogen Magnesium zugeführt wird, z.B. in bestimmten Antazida, Laxantien und Dialyseflüssigkeiten.

Therapie Maßnahmen ähneln denen bei Hyperkaliämie. Ziel ist die Verschiebung von Mg2+ nach intrazellulär: •

Glukose plus Insulin i. v.

• Kalziumglukonat i. v. (dies steigert die intrazelluläre Verfügbarkeit von Kalzium) •

ggf. Dialyse.

Chlorid Knapp 90 % des Chlorids des Organismus befinden sich extrazellulär. Der Normbereich i. S. ist 97–108 mmol/l. Einen besonders hohen Chloridanteil haben Schweißdrüsenepithelien und Belegzellen des Magens. Den Abweichungen der Chloridkonzentration ist keine spezifische Klinik

zuzuordnen. Diese wird von den Abweichungen der jeweils begleitenden Kationen, vor allem Na+, bestimmt. Aufnahme, Ausscheidung, Regulation Die Aufnahme erfolgt zusammen mit Natrium im Ileum, die Ausscheidung über die Nieren i. d. R. zusammen mit Natrium. Chlorid folgt Natrium passiv, wenn Änderungen der Konzentration im Verteilungsraum auftreten. Indirekt unterliegt es somit auch der Steuerung durch Aldosteron. Die Chlorid-Bestimmung im Serum hat per se wegen der Parallelität der Cl−Konzentration zur Na+-Konzentration keine große klinische Relevanz. Sie kann jedoch zur Ermittlung der Anionenlücke ( 11.10.3) und bei der Differentialdiagnose der Säure-Base-Störungen ( 11.10) von Bedeutung sein.

Störungen im Chloridhaushalt Die meisten Abweichungen der Chloridkonzentration sind durch Störungen des Natrium- und Wasserhaushalts zu erklären. Daneben verändert sich die extrazelluläre Chloridkonzentration vor allem im Rahmen von Säure-BaseStörungen.

Ätiologie Erniedrigtes Serumchlorid • Bei bestimmten Formen der metabolischen Alkalose (

11.10.5):

– Verlust von Magensaft durch Erbrechen oder über Sonden. Laborbefund: hypochlorämische, hypokaliämische metabolische Alkalose, Cl− im Urin erniedrigt, K+ im Urin erhöht. – bei Syndromen mit erhöhter Konzentration von Mineralokortikoiden kann es im Rahmen der metabolischen Alkalose zum Bikarbonatanstieg kommen. Kompensatorisch zum Bikarbonat fällt dann als weiteres wesentliches Anion das Chlorid ab; typisches Beispiel ist die „Kontraktionsalkalose“, 11.10.5. Dasselbe gilt für die iatrogene Bikarbonatzufuhr. Auch bei der respiratorischen Azidose entsteht kompensatorisch ein erhöhtes Bikarbonat, das ebenfalls das Serumchlorid senkt. • Diuretikatherapie mit Furosemid oder Etacrynsäure beeinflussen die tubuläre Chloridresorption. Es resultiert ein erniedrigtes Serumchlorid mit hohen Urinchloridkonzentrationen.

Erhöhtes Serumchlorid • Bei bestimmten Formen der metabolischen oder metabolisch kompensierten Azidose (nämlich Azidosen ohne erhöhte Anionenlücke, 11.10.4): – Verlust bikarbonatreicher Sekrete führt zum kompensatorischen Chloridanstieg, z.B. bei Diarrhoe, Dünndarm- und Pankreasfisteln. – Diverse Formen der renal-tubulären Azidose gehen als Folge tubulärer Transportdefekte mit erhöhten Chloridwerten einher. – Bikarbonaterniedrigung im Rahmen einer chronischen Hyperventilation, z.B. bei ZNS-Erkrankungen und bei Fieber, führt über die respiratorische Alkalose zu niedrigem Bikarbonat und damit zur kompensatorischen Chloriderhöhung. • Gabe von chloridhaltigen Lösungen: z.B. Ammoniumchlorid, Argininchlorid, Kochsalzlösung. Bromide können eine messtechnisch bedingte HyperchlorĠmie vortĠuschen (Pseudohyperchlor Ġmie, z.B.bei Bromidvergiftung).

Phosphat Physiologie Phosphat ist das häufigste intrazelluläre Anion und ist vor allem für den intrazellulären Energiehaushalt bedeutsam (Bereitstellung von ATP). Auch ist es ein wichtiger Bestandteil vieler Enzyme, z.B. des für den O2Transport ins Gewebe verantwortlichen 2,3 Diphosphoglyzerats. Weiterhin hat Phosphat intrazellulär, aber auch im Tubulussystem der Niere eine wesentliche Funktion als Puffersubstanz ( 11.10.1). Der Normalwert des Phosphats im Serum ist alters- und geschlechtsabhängig. Richtwert 0,84–1,45 mmol/l (2,6–4,5 mg/dl). Symptome treten erst bei Spiegeln < 0,5 mmol/l auf.

Aufnahme, Ausscheidung Durchschnittlich liegen beim Menschen 700 g Phosphat im Körper vor. 85 % des Phosphatbestandes ist als Hydroxylapatit im knöchernen Skelett gebunden. Die verbleibenden 15 % finden sich ganz überwiegend intrazellulär, nur ∼ 0,1 % des Gesamtbestandes liegt in der Extrazellulärflüssigkeit vor. Die Aufnahme erfolgt oral mit Resorption im Duodenum und oberen Jejeunum, die Ausscheidung vorrangig über die Niere.

Regulation Reguliert wird das Phosphat über Parathormon und Kalzitriol, in engem, allerdings größtenteils gegensinnigem Zusammenhang mit der Regulation des Kalziums ( Abb. 8.19): • Parathormon stimuliert die Phosphatausscheidung der Niere und die Phosphatmobilisation aus den Knochen. •

Kalzitriol (aktives Vit. D = 1,25(OH)2D3) fördert die Phosphatresorption im Darm und die Phosphatmobilisation aus dem Knochen. Es hemmt die renale Phosphatausscheidung. Andererseits stimuliert Phosphatmangel die Kalzitriolbildung aus dem biologisch inaktiven Kalzidiol (= 25(OH)D3) in der Niere.

Hypophosphatämie Klinik Die Mehrzahl der Symptome einer schweren Hypophosphatämie (Serumspiegel < 0,3 mmol/l) erklären sich durch die mangelhafte ATP-Bereitstellung. Entsprechend sind bei Phosphatmangel vor allem Gewebe mit hohem Energiebedarf (Herz, Muskeln, Nerven und hämatologische Zellen) betroffen: •

Kardiomyopathie mit Herzinsuffizienz und Herzrhythmusstörungen

• Muskelschwäche, respiratorische Insuffizienz bis hin zur Beatmungspflichtigkeit, bei schwerem Phosphatmangel auch Rhabdomyolyse • zentralnervöse Symptome: z.B. vermehrte Erregbarkeit, zerebrale Krampfanfälle, hirnorganisches Psychosyndrom, Koma • Leukozyten- und Erythrozytenfunktionsstörung mit vermehrter Infektanfälligkeit und verschlechterter Sauerstoffbilanz der Gewebe (bedingt durch Abfall des 2,3 DPG).

Ätiologie Chronischer Phosphatmangel • Verminderte Zufuhr: z.B. bei Alkoholismus • Mangelnde Phosphataufnahme bzw. chronische gastrointestinale Sekretverluste: z.B. durch chronisch-rezidivierendes Erbrechen,

sekretorische Diarrhoen unter Therapie mit Phosphatbindern, oder bei Vitamin-D-Mangel • Vermehrte renale Phosphatausscheidung: bei primärem Hyperparathyreoidismus (Hyperkalzämie und Hypophosphatämie), bei einer Reihe von renal-tubulären Störungen, z.B. renal-tubuläre Azidose, gelegentlich auch im Rahmen eines akuten Nierenversagens, bei Hyperaldosteronismus sowie unter Diuretikatherapie. Chronischer Alkoholabusus kann aufgrund eines „renalen Phosphatlecks“ zu einer schweren Hypophosphatämie führen. Im Alkoholentzug wird die Hypophosphatämie dann durch Phosphatverschiebung in die Zelle noch verstärkt. • Parathyreoidektomie bei primärem Hyperparathyreoidismus: Die vermehrte Knochenmineralisierung kann einen Phosphatmangel bedingen.

Akuter Phosphatmangel Akuter Phosphatmangel beruht meistens auf einer Verschiebung von extrazellulärem Phosphat in die Muskelzellen bei bestehendem chronischem Phosphatmangel. Ursachen für die Verschiebung können sein: • parenterale Hyperalimentation besonders mit Fruktoselösung oder Kohlenhydrataufnahme nach längerem Fasten. Phosphat wird für den gesteigerten Zellstoffwechsel z.B. im Rahmen von Phosphorilierungsprozessen verbraucht („Re-Alimentierungssyndrom“). • Insulinwirkung: z.B. im Rahmen der Therapie einer ketoazidotischen Entgleisung • Alkalose. Zu Beginn einer Nahrungszufuhr bei länger unterernährten Patienten und während der Therapie einer ketoazidotischen Entgleisung eines Diabetes mellitus muss das Phosphat regelmäßig bestimmt werden, um eine akute Hypophosphatämie rechtzeitig zu erkennen.

Diagnostisches Vorgehen Gesamtkörperbestand und Serumkonzentration des Phosphats können erheblich voneinander abweichen. Der Serumphosphatwert allein erlaubt darum nur sehr eingeschränkt eine diagnostische Aussage. Deshalb sollte er im Zusammenhang mit Kalzium, alkalischer Phosphatase (Maß für den Knochenumsatz und damit Phosphatfreisetzung) und Kreatininwert (eingeschränkte Phosphatausscheidung bei Niereninsuffizienz) beurteilt werden.

Therapie Primär sollte die Grundkrankheit behandelt werden. Besteht die Möglichkeit der oralen Zufuhr, so eignen sich Milchprodukte gut zur Substitution, alternativ stehen Phosphat-Tabletten zur Verfügung, die allerdings relativ häufig Durchfälle auslösen. Zur intravenösen Therapie werden je nach begleitender Elektrolytstörung Natrium- oder Kaliumphosphatlösungen verwendet. Wegen des gemeinsamen Löslichkeitsprodukts kann eine bestehende HypokalzĠmie durch Phosphatzufuhr verschlimmert werden und sollte deshalb vorrangig korrigiert werden. Phosphat daher niemals zu kalziumhaltigen Infusionslösungen mischen!

Hyperphosphatämie Klinik und Therapie Eine Hyperphosphatämie tritt nur bei schweren Grundkrankheiten auf. Die Phosphaterhöhung selbst zeigt kein spezifisches klinisches Bild. Therapeutische Konsequenzen hat die Hyperphosphatämie bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz, bei der sie die Entwicklung des sekundären Hyperparathyreoidismus und der renalen Osteopathie fördert (8.5.4). Hier wird eine phosphatarme Diät angeboten sowie Kalziumkarbonat als Phosphatbinder eingesetzt. Wegen der meist begleitenden Hypokalzämie mit sekundärem Hyperparathyreoidismus wird oft mit Kalzitriol kombiniert, auch wenn letzteres wiederum die Phosphatabsorption steigert. Deshalb müssen die Kalzium- und Phosphatwerte regelmäßig kontrolliert werden.

Ätiologie Die verminderte Ausscheidung bei Niereninsuffizienz ist die häufigste Ursache. Auch unter Biphosphonattherapie sowie bei einer Reihe seltener Erkrankungen, z.B. Pseudoxanthoma elasticum, kommt es zur verminderten renalen Phosphatausscheidung. Seltener ist die vermehrte Aufnahme z.B. bei gesteigerter Phosphatresorption im Gastrointestinaltrakt, bei Vitamin-D-Überschuss oder bei Einnahme phosphathaltiger Laxantien. Bei raschem Zellzerfall, z.B. Rhabdomyolyse oder Therapie einer Leukämie (Tumor-Lyse-Syndrom, Kasten S. 978), wird Phosphat aus der Zelle freigesetzt.

Säure-Basen-Haushalt Physiologie Der Körper ist einer konstanten Säurebelastung ausgesetzt, die auf 4 Wegen entsteht: •

oxidativer Abbau von Fetten und Kohlenhydraten zu Wasser und CO2. Das so entstandene CO2 wird kontinuierlich über die Lungen abgeatmet und deshalb auch „volatile“ Säurebelastung genannt. Bei intakter Lungenfunktion führt sie zu keiner Säureakkumulation in den Körperflüssigkeiten. •

Aufnahme von Säureäquivalenten über die Nahrung

• Verstoffwechslung der Aminosäuren u. a. zu Schwefelsäure und organischen Säuren. Die aus der Nahrung aufgenommenen und aus der Verstoffwechselung von Aminosäuren entstehenden Säuren werden auch als „fixe“ Säurebelastung bezeichnet. Sie sind letzten Endes über die Nieren auszuscheiden. • anaerobe Glykolyse: Bei der unvollständigen Verbrennung von Kohlenhydraten und Fetten entstehen eine Vielzahl organischer Säuren (z.B. Azetoazetat, Laktat, Hydroxybutyrat und freie Fettsäuren), die die Säurebelastung dann akut erhöhen können, wenn ihre Konzentration die Stoffwechselkapazität der Leber überschreitet, z.B. im Rahmen der diabetischen Ketoazidose oder der Laktatazidose. Die Enzymmaschinerie des Körpers kann nur innerhalb einer bestimmten Konzentration an H+-Ionen optimal arbeiten. Der Körper hat deshalb Mechanismen entwickelt, welche die fluktuierende Säure- (und Basen-) belastung so regulieren, dass der pH-Wert der Extrazellulärflüssigkeit zwischen 7,35 und 7,45 konstant bleibt ( Abb. 11.21). Diese Regulation erfolgt über die Ausscheidung von Säure- oder Basenäquivalenten und über Puffersysteme.

Puffer Puffer sind Mischungen aus schwachen Säuren bzw. Basen und ihren Salzen mit der Fähigkeit, sowohl H+-Ionen als auch OH−-Ionen zu binden. Sie können damit Änderungen der Wasserstoffionenkonzentration über weite Bereiche kompensieren und damit die durch physiologische oder pathologische Säure- und Basenbelastung entstehenden pH-Änderungen minimieren. Die gesamte Pufferkapazität des Körpers liegt bei 15 mmol/kg Körpergewicht (weniger als die Hälfte der Gesamtpufferkapazität liegt

extrazellulär). Alle Puffer des Körpers stehen miteinander im Gleichgewicht, sodass Änderungen des extrazellulären Bikarbonatpuffers die Änderungen der Gesamt-Pufferkapazität widerspiegeln.

Abb. 11.21:

Einflüsse auf den pH-Wert des Blutes. [L157] • Extrazellulär und damit im Plasma wirkt v. a. der Bikarbonatpuffer ( Kasten), in geringerem Maße auch der Phosphatpuffer. • Intrazellulär wirkt v. a. der Phosphat-, Bikarbonat- und der Proteinpuffer, in den Erythrozyten auch der Hämoglobinpuffer.

Gesamtpufferbasen

Die Gesamtheit der anionischen, zur Abpufferung zur Verfügung stehenden Gruppen der Plasmapuffer, also im Wesentlichen Bikarbonat- und Phosphatgruppen, werden als Gesamtpufferbasen bezeichnet und liegen im Normalfall in einer Konzentration von etwa 48 mmol/l vor. Die Abweichung der tatsächlich gemessenen Pufferbasen von diesem Wert wird als Basenüberschuss (base excess, BE) bezeichnet. Dieser Wert sagt aus, wie stark die Puffersysteme in Anspruch genommen werden, um einen bestimmten pH-Wert bei einem normalen pCO2 aufrechtzuerhalten. Er kann damit auch bei (noch) unverändertem pH-Wert eine Säure-Basen-Störung anzeigen ( 11.10.3).

Ausscheidung Lunge, Leber und Niere regulieren den Säure-Basen-Haushalt. Dabei wird die Regulation über die Lunge als respiratorische Regulation, diejenige über Leber und Niere als metabolische Regulation bezeichnet.

Lunge Die Lunge atmet laufend die im Stoffwechsel entstehenden Säureäquivalente in Form von CO2 ab. Durch Änderung des Atemminutenvolumens kann sie die Menge des ausgeschiedenen CO2 beeinflussen und damit an der Säure-Basen-Regulation teilnehmen (Steigerung des Atemminutenvolumens bei Azidose, Hypoventilation bei Alkalose). Die Regulationsmechanismen der Lunge greifen relativ schnell und sind hochpotent (pro Zeiteinheit kann die Lunge 100-mal mehr Säureäquivalente ausscheiden als z.B. die Nieren).

Leber Aus dem Stoffwechsel von Aminosäuren fallen Bikarbonat (HCO3−) und Ammonium (NH4+) in etwa gleichem Maße an. Das sauer reagierende (und toxische) Ammonium kann auf zwei Wegen aus dem Körper entfernt werden:

Bikarbonatpuffer Das wichtigste Puffersystem ist der Bikarbonat-Kohlendioxid-Puffer. Er puffert 75 % der anfallenden Säure-BasenÄquivalente ab und steht in enger Verbindung zu den Regulationsmechanismen in der Lunge und der Niere. Die Reaktionsgleichung, nach der die einzelnen Verbindungen ineinander überführt werden, lautet:

Die einzelnen Verbindungen des Bikarbonatpuffers liegen im Blut in einem Gleichgewicht vor. Fällt eine Substanz vermehrt an, läuft die Reaktion so lange in die entgegengesetzte Richtung, bis das ursprüngliche Reaktionsgleichgewicht (Verhältnis zwischen Ausgangsstoff und Produkt) wiederhergestellt ist. Liegt z.B. vermehrt H+ vor (metabolische Azidose), so wird vermehrt H2CO3 (Karbonsäure) und CO2 gebildet. Das vermehrte CO2 kann über die Lunge abgeatmet werden. Bei einer Alkalose dagegen (H+-Mangel) wird über eine verlangsamte Atmung CO2 im Blut zurückgehalten und vermehrt HCO3− (Bikarbonat) gebildet, das über die Niere ausgeschieden werden kann. Als Messwert des Bikarbonatpuffers wird oft das Standardbikarbonat angegeben ( 11.10.3). Es bezeichnet die Bikarbonatkonzentration bei standardisierter CO2-Konzentration. Der Normwert beträgt 22–26 mmol/l. • Harnstoffzyklus: Bikarbonat und Ammonium können in der Leber zu Harnstoff verstoffwechselt werden. Die beiden Moleküle werden dabei nach folgender Summenformel verbraucht: 2 NH4+ + 2 HCO3− → CO2 + 3 H2O + NH2-C-NH2 (Harnstoff). Saure (NH4+) und basische (HCO3−) Stoffwechselprodukte werden bei diesem Stoffwechselweg in gleicher Menge verbraucht. Der Harnstoff wird über die Niere ausgeschieden, das CO2 über die Lunge „abgeraucht“. • Alternativ kann NH4+ über die Nieren ausgeschieden werden. Ammonium wird bei diesem Stoffwechselweg in der Leber an Glutamat gebunden, wodurch Glutamin entsteht, das zur Niere transportiert wird und dort wieder zerfällt. NH4+ wird dann als Säureäquivalent ausgeschieden, Bikarbonat verbleibt im Stoffwechsel zurück. Welcher Stoffwechselweg beschritten wird, hängt größtenteils vom SäureBasen-Status des Blutes ab: Bei Azidose wird die renale Ammoniumausscheidung gefördert (was zur Konservierung von Bikarbonat und Nettoausscheidung von H+ führt), bei Alkalose wird der Harnstoffzyklus bevorzugt.

Niere Die Niere reguliert den Säure-Basen-Haushalt auf mehreren Wegen: • Sie führt die Regulation der Leber (oben) zu Ende, indem sie Glutamin zu NH4+ und Oxoglutarat spaltet. Die sauren NH4+-Ionen werden ausgeschieden. Oxoglutarat wird „recycelt“ und steht in der Leber erneut für die Bildung von Glutamin zur Verfügung.

• Sie kann H+-Ionen gegen Na+ austauschen. Die Ausscheidung beruht auf einer aldosteronempfindlichen Pumpe, die Na+ gegen H+ (oder K+) ausscheidet. Hierdurch wird verständlich, dass eine vermehrte Na+Rückresorption (Abb. 11.22) etwa bei Hyperaldosteronismus zur H+und/oder K+-Ausscheidung führt, d. h. zu Hypokaliämie und/oder Alkalose. Meist überwiegt die Hypokaliämie. • Bikarbonat als Basenäquivalent wird im Normalfall in der Niere völlig rückresorbiert. Bei alkalischer Stoffwechsellage kann jedoch die Bikarbonat-Rückresorption vermindert werden. Im Extremfall kann Bikarbonat sogar tubulär über einen HCO3−/Cl−-Austausch sezerniert werden. Der größte Teil der über den Urin ausgeschiedenen H+-Ionen wird im Tubuluslumen an Hydrogenphosphat gebunden (sog. Phosphatpuffer des Urins). Der Urin-pH wird so im Bereich zwischen 4,5 und 8,2 konstant gehalten. Der Urin-pH kann deshalb wichtige Hinweise auf eine metabolische Kompensation einer SĠure-Basen Störung geben: Der UrinpH steigt bei Bikarbonat-Verlusten an (z.B. im Rahmen einer meta bolischen Alkalose) und sinkt bei Netto H+ Verlusten ab (z.B. im Rahmen einer metabolischen Azidose oder bei metabolischer Kompensation einer primĠr respiratorischen Azidose).

Abb. 11.22:

Natriumreabsorption in der Niere. Die Tubuluszellen sind zur Sekretion von H+ im Austausch mit Na+ befähigt: Der (durch Na+-K+ATPase vermittelten) Ausschleusung von Na+-Ionen ins Interstitium folgt ein passiver Einstrom von Na+ aus dem Tubulus in die Zelle. An diesen Einstrom ist die Ausschleusung von H+ in den Tubulus gekoppelt. Das H+ entsteht durch Dissoziation von H2CO3, dessen Bildung aus CO2 und H2O durch die Carboanhydrase gefördert wird. Wird die Carboanhydrase (z.B. medikamentös) gehemmt, kann der proximale Tubulus kein H+ mehr ausscheiden. [L157] Die renalen und hepatischen Regulationsmechanismen greifen langsamer (innerhalb von Tagen) als die der Lunge (Sekunden bis Minuten).

Säure-Basen-Störungen und ihre Kompensation Die zwei grundlegenden Säure-Basen-Störungen sind Azidose (pH < 7.36) und Alkalose (pH > 7.44). Ihnen liegen entweder Abnormalitäten des Atmungssystems (respiratorische Störungen) oder des Stoffwechsels bzw. der Nieren (metabolische Störungen) zugrunde, Abb. 11.23.

Metabolische und respiratorische Störungen

Bei respiratorischen Störungen fallen die Säure- oder Basenäquivalente durch gesteigerte oder verminderte Atemtätigkeit an. Störungen des Atmungssystems führen primär zu einer veränderten pulmonalen Kohlendioxidabatmung und damit einem abnormen pCO2.

Abb. 11.23:

Häufige Ursachen von Azidosen und Alkalosen. [A400] Bei metabolischen Störungen fallen Säure- oder Basenäquivalente entweder durch Störungen des Stoffwechsels oder der renalen Säureausscheidung an. Diese Störungen führen primär zu einer abnormen Bikarbonatkonzentration, da Säureüberschüsse oder -defizite eine Titrierung des Bikarbonats bewirken. Die beschriebenen Störungen können sich überlagern (sog. gemischte Störungen, unten).

Kompensation Jede primäre Säure-Basen-Störung setzt physiologischerweise jeweils komplementäre Kompensationsmechanismen in Gang:

• Bei primär respiratorischen Störungen erfolgt eine metabolische Antwort (metabolische Kompensation), diese besteht in der (rasch einsetzenden) Abpufferung durch die Körperflüssigkeiten und in der (langsam einsetzenden) Änderung der renalen Säure-Basen-Ausscheidung. • Bei primär metabolischen Störungen erfolgt eine respiratorische Antwort (respiratorische Kompensation), d. h. eine Anpassung der aktuell abgeatmeten CO2-Menge. Dies bedeutet, dass zu der primären Störung (im Labor als Veränderung des pCO2 oder der Bikarbonatkonzentration erkennbar) stets eine jeweils begleitende (kompensatorische) sekundäre Störung tritt, also wiederum eine – allerdings komplementäre – Veränderung des pCO2 oder der Bikarbonatkonzentration ( Tab. 11.5). Die zu erwartenden kompensatorischen Änderungen von pCO2 und Bikarbonat können berechnet werden oder aus Nomogrammen wie in Abb. 11.25 abgelesen werden. Abb. 11.24 gibt das bei den jeweiligen Störungen vorliegende Verhältnis zwischen Blut-pH-Wert und dem pCO2 wieder.

Abb. 11.24:

Säure-Basen-Nomogramm. Die Änderung des pCO2 ist entweder primär (bei respiratorischen Störungen) oder sekundär (bei metabolischen Störungen). [L157]

Abb. 11.25:

Diagramm zu den primären Säure-Basen-Störungen und ihrer Kompensation mit eingezeichnetem Beispiel. Die durchgezogenen Pfeile geben die pHAbweichungen ohne Kompensation, die durchbrochenen Pfeile die pHAbweichungen nach Kompensation an. Zu beachten ist, dass die Kompensation stets nur partiell ist, d. h. den pH-Wert nicht bis zum Ausgangswert korrigiert. Nach G. Scheffler, H. Greten: Innere Medizin. 9. Aufl. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1998. [L157]

Tab. 11.5: Säure-Basen-Störungen und ihre Kompensation

Faustregel: metabolisch miteinander (bei metabolischen Störungen verĠndern sich pH, pCO2 und HCO3- gleichsinnig).

Reine oder gemischte Störungen Die meisten Säure-Basen-Störungen resultieren aus einer einzigen primären Störung (mit der jeweils dazugehörigen komplementären Antwort). Diese Störungen werden „einfache Säure-Basen-Störungen“ genannt. Bisweilen (v. a. bei schwerkranken Patienten) jedoch liegen mehrere Säure-Base-Störungen gleichzeitig vor. Diese werden „gemischte Säure-Basen-Störungen“ genannt. Der Netto-Effekt gemischter Störungen kann additiv sein (z.B. metabolische Azidose + respiratorische Azidose), er kann jedoch auch gegenläufig sein (z.B. metabolische Azidose und respiratorische Alkalose). Ob eine einfache oder eine gemischte Störung vorliegt, kann aus der Blutgasanalyse

abgelesen werden, wenn die bei einfachen Störungen zu erwartenden kompensatorischen Änderungen bekannt sind ( Tab. 11.5): Weichen diese von den errechneten Werten ab, so ist eine gemischte Störung anzunehmen ( Abb. 11.24).

Kompensierte und dekompensierte Störungen Hat der Körper genug Zeit zur Gegenregulation und wird sein Regulationspotential nicht durch die Schwere der Störung überwältigt, so bringt er den pH-Wert näherungsweise wieder in den Normbereich zurück. Solche kompensierte Säure-Basen-Störungen gehen also mit einem (nahezu) normalen pH einher und spiegeln sich laborchemisch lediglich in Veränderungen des Bikarbonats (Standardbikarbonat oder BE) oder des pCO2 wider. Ein normaler pH-Wert schließt das Vorliegen einer SĠure-BasenStörung also keineswegs aus. Dekompensierte Störungen liegen vor, wenn der Blut-pH den Normbereich von 7,36-7,44 verlassen hat.

Diagnostisches Vorgehen Grundlage der Diagnostik der Säure-Basen-Homöostase ist die Blutgasanalyse (Abb. 11.24 und 11.25). Sie erlaubt nicht nur die Unterscheidung zwischen metabolischen und respiratorischen Störungen, sondern zudem die Abgrenzung einfacher von gemischten Säure-Basen-Störungen. Neben der Anamnese gibt bei einer metabolischen Azidose die Anionenlücke (unten) sowie die Bestimmung des Serum-Chlorids wichtige Hinweise auf die Ätiologie, bei einer metabolischen Alkalose die Messung der Chloridausscheidung im Urin.

Blutgasanalyse (BGA) Die meisten Blutgasautomaten messen den pH-Wert, den pCO2 und den pO2. Die Bikarbonatkonzentration und Basenabweichung (base excess) werden aus der Henderson-Hasselbalch-Gleichung errechnet, muss dann aber für den jeweils herrschenden pCO2 korrigiert werden. Hierfür stehen Nomogramme, z.B. nach Astrup zur Verfügung. Die Normwerte sind in Tab. 11.6 zusammengefasst.

Aus dieser Gleichung und aus anderen physiologischen Prinzipien leiten sich die 3 „Goldenen Regeln“ der BGA-Analyse ab ( Kasten).

pH Die pH-Bestimmung trennt die kompensierten (pH im Normbereich) von den dekompensierten (pH außerhalb des Normbereiches) Störungen ab. Normwert im arteriellen Blut ist 7,36–7,44.

Tab. 11.6: Normwerte der * aus dem rechten Vorhof gewonnen mittels Pulmonaliskatheter

„Goldene Regeln“ der BGA-Analyse Regel I (für respiratorische Störungen) Eine Veränderung des pCO2 um 10 mmHg geht mit einer gegenläufigen Veränderung des pH um 0,08 Einheiten einher (wenn der pCO2 steigt, fällt der pH, wenn der pCO2 sinkt, steigt der pH). Regel II (für metabolische Störungen) Eine Veränderung des pH um 0,15 entspricht einer gleichsinnigen Basenveränderung von 10 mmol/l (d. h. bei einem pH-Anstieg steigt der BE bzw. das Standardbikarbonat um 10, bei einem pH-Abfall sinken die beiden Werte um 10 mmol/l). Regel III Im Rahmen der Kompensation auftretende Abweichungen von pCO2 oder Bikarbonat können keine volle Korrektur der Säure-Basen-Störung bewirken. Eine Anwendung der Regeln zeigt das Fallbeispiel am Ende des Kapitels.

Standardbikarbonat Das Standardbikarbonat ist ein Maß für den Bikarbonat-Puffer. Es

korreliert mit dem Grad der metabolischen Störung oder dem Grad der metabolischen Kompensation. Normwert im Serum ist 22–26 mmol/l. Das Standardbikarbonat wird deshalb „standardisiert“ genannt, weil es bei definiertem pCO2 und Temperatur gemessen wird (der Bikarbonat-Wert einer Lösung wird durch den jeweils herrschenden CO2-Partialdruck sowie die Temperatur beeinflusst).

Base excess Der base excess (BE) zeigt an, um wie viel die aktuelle Konzentration an Gesamtpufferbasen von ihrem normalen Ausgangswert abweicht und gibt damit den Verbrauch oder die Akkumulation von Pufferbasen an. Der BE kann positiv sein (Konzentration an Pufferbasen ist erhöht = Akkumulation von Pufferbasen) oder negativ sein (Konzentration an Pufferbasen ist vermindert = Verbrauch von Pufferbasen). Der Normwert liegt bei −2 bis +2. Der Wert ist unabhängig vom begleitenden pH-Wert und kann damit selbst bei normalem pH-Wert das Ausmaß der Säure-Basen-Störung anzeigen. Die Angabe des base excess ist damit hilfreich, um eine metabolische Kompensation (unten) zu erkennen.

Partialdrücke der Blutgase Der pCO2 ist zusammen mit dem pO2 die wichtigste respiratorische Regelgröße; er reflektiert das Atemminutenvolumen. Er gibt somit einen Hinweis entweder auf die primäre Ventilationsstörung oder auf das Ausmaß einer respiratorischen Kompensation.

Interpretation einer BGA Die BGA-Interpretation ist komplex. Folgende Fragen sollten schrittweise beantwortet werden:

Azidose oder Alkalose? Hierauf gibt der pH-Wert die Antwort. Da kompensatorische Abweichungen niemals eine vollständige Korrektur der Säure-Basen-Störung bewirken können (Goldene Regel III), können auch kompensierte Störungen nach den (dann allerdings geringeren) pH-Abweichungen klassifiziert werden. In seltenen Fällen ist der pH-Wert jedoch normal (z.B. bei gemischten Störungen). In diesem Falle wird aus Tab. 11.5 abgelesen, welche

Störung am ehesten „Sinn“ macht, d. h. welche Abweichung (die des pCO2 oder die des HCO3−) relativ am größten ist.

Respiratorische oder metabolische Störung? Hierzu wird untersucht, welche der beiden Komponenten (pCO2 oder Bikarbonat bzw. BE) im gleichen Sinne wie der pH verändert ist. • Sind bei einer Azidose sowohl pCO2 als auch Bikarbonat (bzw. BE) erniedrigt, handelt es sich um eine metabolische Azidose, da lediglich das erniedrigte Bikarbonat eine Azidose erklärt. • Sind bei einer Azidose sowohl pCO2 als auch Bikarbonat (bzw. BE) erhöht, handelt es sich um eine respiratorische Azidose, da lediglich der erhöhte pCO2 die Azidose erklärt. • Sind bei einer Alkalose sowohl pCO2 als auch Bikarbonat (bzw. BE) erniedrigt, handelt es sich um eine respiratorische Alkalose, da lediglich der erniedrigte pCO2 eine Alkalose erklärt. • Sind bei einer Alkalose sowohl pCO2 als auch Bikarbonat (bzw. BE) erhöht, handelt es sich um eine metabolische Alkalose, da lediglich das erhöhte Bikarbonat eine Alkalose erklärt.

Einfache oder gemischte Säure-Basen-Störung? Eine gemischte Störung liegt immer dann vor, wenn die beiden Komponenten (pCO2 und Bikarbonat) im gleichen „Stoffwechselsinne“ wie der pH verändert sind (also wenn z.B. bei einer Azidose sowohl der pCO2 erhöht als auch das Bikarbonat erniedrigt sind – eine solche Konstellation lässt sich nur als eine Kombination aus metabolischer und respiratorischer Azidose erklären). Außerdem liegt eine gemischte Störung dann vor, wenn die aus Tabelle 11.5 errechneten kompensatorischen Abweichungen nicht mit den tatsächlichen Werten der BGA übereinstimmen.

Messfehler? Egal ob kompensiert oder unkompensiert, einfach oder gemischt, jede BGA folgt dem gesetzmäßigen Zusammenhang zwischen pH, pCO2 und HCO3−. „Verletzt“ eine BGA die goldenen Regeln, so liegt ein Messfehler vor.

Weitere Untersuchungen Serum Wegen der engen Beziehungen zwischen Kalium- und Wasserstoffionenhaushalt ( 11.10.1) sollte das Kalium bestimmt werden. Wird eine metabolische Azidose vermutet, so kann die Laktatbestimmung hilfreich sein (Laktat ist ein Stoffwechselprodukt des anaeroben Kohlenhydratabbaus; es ist z.B. im Schock, bei Gewebenekrose, aber auch bei starker körperlicher Belastung erhöht).

Urin Bei normaler Nierenfunktion kann am Urin-pH die Regulationsfunktion der Niere nachvollzogen werden. Bei Azidose ist der Urin stark sauer, bei Alkalose alkalisch. Ketonkörper im Urin als saure Endprodukte des anaeroben Fettabbaus sind bei Hunger und diabetischer Ketoazidose erhöht. Bei ausgeprägter Hypokaliämie kann der ausgeschiedene Urin ebenfalls leicht sauer sein. Bei dieser „paradoxen Azidurie“ werden Säureäquivalente ausgeschieden, um K+ einzusparen. Die Untersuchung der Chloridkonzentration des Urins kann zur ätiologischen Abklärung einer metabolischen Alkalose hilfreich sein ( 11.10.5).

Anionenlücke Die Anionenzusammensetzung im Plasma ist relativ konstant. Veränderungen in der Zusammensetzung können auf Stoffwechselstörungen mit Anfall von normalerweise nicht vorhandenen Anionen (zumeist Säuren) hinweisen. Die veränderte Zusammensetzung kann an Abweichungen der sog. Anionenlücke erkannt werden, Abb. 11.26. Sie ist ein bei der ätiologischen Abklärung einer metabolischen Azidose unverzichtbarer Wert ( 11.10.4). Die Berechnung der Anionenlücke geht von folgenden Annahmen aus: • Die normalerweise im Serum vorhandenen Kationen sind Na+, K+, Ca2+ und Mg2+. • Diesen stehen, in summengleichem Verhältnis, die normalerweise im Serum vorhandenen Anionen gegenüber: Cl−, HCO3− sowie Serumproteine, Sulfate, anorganisches Phosphat und organische Säuren in niedriger Konzentration (die 4 letzteren, im Routinelabor nicht gemessenen Anionen, werden auch als „Anionenrest“ zusammengefasst).

• Im Routinelabor werden lediglich Na+, K+, Cl− und HCO3− erfasst. Die Differenz zwischen den routinemäßig erfassten Kationen (Na+ und K+) und den routinemäßig erfassten Anionen (Cl− und HCO3−) wird als Anionenlücke bezeichnet. Sie beträgt normalerweise 10–18 mmol/l und beruht darauf, dass im Plasma mehr routinemäßig nicht gemessene Anionen als Kationen vorhanden sind.

Abb. 11.26:

Ionenstruktur des Plasmas mit Anionen- und Kationenrest sowie Anionenlücke. [L157] Die Anionenlücke wird nicht in allen Lehrbüchern gleich definiert. Häufig wird K+ aus der Berechnung weggelassen, sodass der Normwert entsprechend um 3–5 mmol/L niedriger ist.

Erhöhte Anionenlücke Ist die Anionenlücke nun erhöht, so reflektiert dies entweder • mengenmäßige Veränderungen der normalerweise im Anionenrest vorliegenden Substanzen • Vorliegen normalerweise nicht vorhandener Anionen.

Geht eine metabolische Azidose nämlich mit einer erhöhten Anionenlücke einher, so ist anzunehmen, dass die Azidose entweder durch Erhöhung körpereigener, normalerweise jedoch nur in geringen Mengen vorhandener Anionen (z.B. Laktat) oder aber durch exogen zugeführte Anionen (z.B. Salicylat) bedingt ist ( Abb. 11.27). Eine metabolische Azidose mit normaler Anionenlücke dagegen ist entweder durch Bikarbonatverluste bedingt (das ausgeschiedene Bikarbonat wird kompensatorisch durch Chlorid ersetzt, sodass die Anionenlücke unverändert bleibt) oder durch die – selten vorkommende – Zufuhr von an Chlorid gekoppelten Säureäquivalenten, z.B. HCl oder Ammoniumchlorid. Metabolische Azidosen ohne Anionenlücke sind eshalb praktisch immer hyperchlorĠmische Aziosen.

Erniedrigte Anionenlücke Erniedrigungen der Anionenlücke sind selten. Sie sind auf erhöhte Kationen (z.B. bei Hyperkalzämie) oder auf ein über eine eventuelle Bikarbonatkompensation hinaus erhöhtes Chlorid zurückzuführen. Auch eine HypoalbuminĠmie senkt die Anionenücke, da Albumin ein Teil der normalerweise nicht gemessenen Anionen ist. Normalerweise mit Anionenlücke einhergehende metabolische Azidosen zeigen deshalb bei HypoalbuminĠmie keine „Lücke”.

Azidose Bei zunehmender Azidose kommt es durch die H+-Wirkung auf die glatte Gefäßmuskulatur zu einer peripheren Vasodilatation. Allgemeine Zeichen dafür sind warme, gerötete Haut, Blutdruckabfall und Herzfrequenzanstieg. Bei schwerwiegender Azidose erleidet die Zellfunktion Schaden. Es kommt zu einer Störung des Herzmuskels und anderer vitaler Organe. Bei akuter Azidose wird die Sauerstoff-Bindungskurve nach rechts verschoben (→ verbesserte periphere O2-Abgabe). Herz und Gefäße sind für Katecholamine vermindert ansprechbar. Die Transmineralisation ( 11.5.1) kann zur Hyperkaliämie führen. Die Atmung ist in Abhängigkeit von der Art der Azidose (respiratorisch versus metabolisch) entweder vermindert oder gesteigert.

Metabolische Azidose

Ätiologie Bikarbonat ist immer erniedrigt (die Bikarbonaterniedrigung kann entweder auf direkte Bikarbonatverluste oder auf Titration gegen H+Ionen beruhen). Ätiologisch werden Additions-, Subtraktions- und Retentionsazidosen unterschieden. Zur Differenzierung wird die Anionenlücke mit herangezogen ( Abb. 11.27). Einen groben Anhaltspunkt kann auch die Cl−-Konzentration im Serum geben, die bei fehlender Anionenlücke fast immer erhöht ist.

Additionsazidose Eine Additionsazidose entsteht durch zusätzlichen Anfall von Säure (diese kann endogen produziert oder exogen zugeführt sein). Sie geht deshalb mit einer erhöhten Anionenlücke einher (Ausnahme ist die Zufuhr von HCl oder Ammoniumchlorid): • Ketoazidose: vermehrter Anfall von Ketonkörpern bei diabetischer Stoffwechselentgleisung, Hunger oder Alkoholismus • Laktatazidose: vermehrter Laktatanfall bei Gewebehypoxie, Gewebenekrose, Sepsis, Schock, aber auch durch Vergiftung mit Ethylenglykol, Methanol und anderen Alkoholen • Intoxikationen mit Salizylaten oder Paraldehyd • (angeborene) Stoffwechseldefekte mit einem abnormen Anfall organischer Säuren oder Aminosäuren (v. a. bei Kindern) • Zufuhr von HCl, Ammonium- oder Kalziumchlorid.

Abb. 11.27:

Differentialdiagnose der metabolischen Azidose. RTA = renal-tubuläre Azidose. ETOH = Äthylalkohol [L157]

Subtraktionsazidose Eine Subtraktionsazidose entsteht durch Bikarbonatverlust. Die Anionenlücke ist normal ( Abb. 11.27). Zugrunde liegen i. d. R. gastrointestinale Ursachen wie rezidivierendes Erbrechen, Diarrhoe sowie Verluste über Sonden oder Fisteln. Seltener kommt es zu renalen Bikarbonatverlusten, z.B. bei bestimmten Formen der 10.7.3) oder bei Therapie mit renal-tubulären Azidose (Typ 2 Karboanhydrasehemmern. Erbrechen führt nur dann zur metabolischen Azidose, wenn der Verlust von (bikarbonatreichem)Duodenalsekret den Verlust an MagensĠure mengenmĠßig überwiegt.

Retentionsazidose Eine Retentionsazidose tritt bei verminderter renaler Säureausscheidung auf. Ursachen können sein: • Akutes oder chronisches Nierenversagen: Hierbei kommt es einerseits durch die eingeschränkte renale H+-Exkretion zur Retentionsazidose, andererseits durch verminderte tubuläre Bikarbonatrückresorption zur Subtraktionsazidose (in beiden Fällen ist die Anionenlücke normal). Schwere Fälle (Urämie) verursachen durch den Anfall saurer Stoffwechselprodukte (z.B. Sulfate) eine zusätzliche Additionsazidose; bei letzterer ist die Anionenlücke erhöht. • Bestimmte Formen der renal-tubulären Azidose (Typ 1 und Typ 4, 10.7.3).

Kompensation Die Kompensation metabolischer Säurebelastung erfolgt zum einen durch die renale Ammoniumausscheidung (diese erreicht ihr kompensatorisches Maximum innerhalb von 2–4 Tagen), zum anderen durch die pulmonale CO2Abatmung, die sich klinisch als Hyperventilation zeigt. Die volle respiratorische Kompensation kommt innerhalb von 11–24 Stunden in Gang.

Therapie Primär muss die Grundkrankheit behandelt werden (z.B. Schockbehandlung). Ist diese gut beeinflussbar, tritt oft ein spontaner Ausgleich der Azidose ein.

Pufferung mit Natriumbikarbonat Eine Pufferung mit Natriumbikarbonat erfolgt nur bei schwerer Azidose, d. h. ab einem pH von < 7,1. Dosisberechnung Kasten.

Nachteile der Bikarbonat-Therapie Die Gabe von Bikarbonat könnte geradezu als ideale Therapie betrachtet werden, neutralisiert sie doch die deletäre Säurebelastung des Körpers. Leider hat sie einige schwerwiegende Nachteile, die den Einsatz wohl bedacht sein lassen wollen: • Bei zu rascher Korrektur einer Azidose besteht einerHypokaliämie durch Transmineralisation ( Herzrhythmusstörungen. Ebenso kann es durch den des ionisierten Kalziums zur Tetanie kommen (

die Gefahr 11.5.1) und damit von plötzlichen Abfall 11.6.2).

• Als Folge der Natriumzufuhr kann eine Volumenbelastung des Kreislaufs mit Gefahr der Herzinsuffizienz und des Lungenödems auftreten. • Das Bikarbonat dissoziiert bei der Pufferung zu CO2, das nur dann über die Lungen ausgeschieden werden kann, wenn keine begleitende respiratorische Insuffizienz vorliegt. • Außerdem kann es durch Pufferung mit Bikarbonat zu einer „paradoxen ZNS-Azidose“ kommen: Bikarbonat dissoziiert zu H2O und CO2, welches die Blut-Hirn-Schranke leichter überwindet als Bikarbonat, sodass eine ZNS-Azidose mit evtl. Funktionsstörung und Minderperfusion der Hirnzellen entsteht. • Eine rasche Azidosekorrektur verschiebt die Sauerstoff-Bindungskurve nach links mit Gefahr der Gewebshypoxie.

Errechnung des Bedarfs an Natriumbikarbonat Bedarf an Natriumbikarbonat (in mmol/l) = negativer BE × 1/3 des Körpergewichts. Von der errechneten Menge sollte die Hälfte langsam über einen zentralen Venenkatheter substituiert werden und danach die Blutgase analysiert werden. Nur in akuter Notfallsituation (protrahierte Reanimation) kann es sinnvoll sein, blind, d. h. ohne Kenntnis des Ausgangswertes, zu puffern. „Schlechte Werte“ sind also nicht immer physiologisch nachteilig, sondern können Ausdruck wichtiger adaptiver Prozesse sein (so kann der

Bär z.B. seinen Winterschlaf nur unter den Bedingungen der Azidose mit gesteigerter peripherer Sauerstoffnutzung halten). Zahlen isoliert zu behandeln kann die Behandlung des Patienten beeintrĠchtigen.

Respiratorische Azidose Sie tritt bei Ventilationsstörungen im Rahmen der respiratorischen Insuffizienz auf. Der Anstieg des pCO2 kann durch Lungenerkrankungen, Erkrankungen der Atemmuskulatur oder durch zentrale Atemregulationsstörungen bedingt sein ( 5.1.2).

Klinik Atemnot als Zeichen der respiratorischen Insuffizienz, Zyanose als Zeichen der oft begleitenden Hypoxie, Hirnödem mit Benommenheit, Somnolenz bis Koma, Kopfschmerz, Schwindel, Schwitzen, Unruhe, Papillenödem (alles Zeichen der CO2-bedingten zerebralen Vasodilatation).

Kompensation Unmittelbare Kompensation durch endogene Pufferung (wirkt innerhalb von 5–10 Minuten), chronische Kompensation (innerhalb von 3–5 Tagen) durch erhöhte renale Säureausscheidung (bzw. Retention von Bikarbonat).

Therapie Ist die Atemstörung nicht rasch beeinflussbar, muss je nach klinischem Bild bei einem pH < 7,2 auch unabhängig davon mit der assistierten Beatmung begonnen werden.

Alkalose Eine Alkalose kann durch Transmineralisation zur Hypokaliämie und so z.B. zu Herzrhythmusstörungen führen. Bei respiratorischer Alkalose droht wegen des oft schwerwiegenden pH-Anstiegs die hypokalzämische Tetanie.

Metabolische Alkalose Klinik

Das klinische Bild wird oft durch die begleitende Hypokaliämie bestimmt ( 11.6.2). Im Vordergrund können dann Herzrhythmusstörungen stehen. Eine kompensatorische Hypoventilation ist nur in begrenztem Ausmaß möglich und klinisch meist schlecht erfassbar. Eine Tetanie durch Abnahme des ionisierten Kalziums prägt, anders als bei der respiratorischen Alkalose, das Bild nur selten.

Ätiologie und Pathogenese Eine metabolische Alkalose ist viel seltener als eine metabolische Azidose, dies liegt daran, dass die renale Bikarbonatausscheidung hocheffektiv ist und nur selten überfordert wird. Einer metabolischen Alkalose können 3 Mechanismen zugrunde liegen, die teilweise nebeneinander wirken können: • gesteigerte Ausscheidung von H+-Ionen: – Magensaftverlust durch Erbrechen oder über Sonden • bei schwerer Hypokaliämie (hier wird zur Einsparung von K+ im Rahmen der gekoppelten K+/H+-Ausscheidung vermehrt H+ ausgeschieden, außerdem kommt es bei schwerer Hypokaliämie zum transzellulären Austausch von K+ gegen H+,

11.5.1).

• übersteigerte Zufuhr von Bikarbonat: – übermäßige, meist iatrogene Bikarbonat- oder Zitratzufuhr, z.B. in Blutkonserven (nur bei Gabe von > 10 Konserven relevant). Viele organische Anionen, wie z.B. Glukonat, Zitrat, Azetat und Laktat werden in der Leber zu Bikarbonat verstoffwechselt. • mangelhafte Ausscheidung (Retention) von Bikarbonat (häufigster Mechanismus). Hierzu kommt es auf 2 Wegen: – durch Chloridverarmung: Wenn der Körper proportional mehr Cl− als Na+ verliert, wird als Folge der Chloridverarmung renal Na+ konserviert, was wiederum die Reabsorption von NaHCO3 steigert. Diese Gruppe von Alkalosen zeichnet sich durch eine niedrige Cl−Konzentration im Urin (< 10 mmol/l) aus und kann durch die intravenöse Zufuhr von NaCl behandelt werden („Chlorid-sensitive“ Alkalose). Ursachen sind die Therapie mit Diuretika, gastrointestinale Verluste durch Erbrechen oder Magensonden, Chloriddiarrhoe (seltene angeborene Durchfallsform bei Kindern) oder

Cl−-Verluste durch villöse Adenome (ebenfalls selten). – Wird die Niere direkt, d. h. nicht durch eine Chloridverarmung zur Retention von Bikarbonat stimuliert, liegt eine „Chlorid-resistente“ Alkalose vor. Sie zeichnet sich durch höhere Urin-Chlorid-Werte aus (> 10–20 mmol/l) und kann durch die Zufuhr von NaCl nicht durchbrochen werden. Ursachen sind ein unphysiologischer Mineralokortikoidexzess (Conn-Syndrom, Cushing-Syndrom – Wirkmechanismus wie beim physiologischen Aldosteronexzess, s. u.) und das Bartter-Syndrom (angeborene tubuläre Rückresorptionsstörung für Chlorid). Eine pathophysiologische Mischform stellt die Alkalose durch extrazellulären Volumenmangel (Kontraktionsalkalose) dar: Der extrazelluläre Volumenmangel führt zum einen zu einer verminderten glomerulären Filtration von Bikarbonat, zum andern zur Aldosteronerhöhung. Aldosteron stimuliert nicht nur die renale H+/K+Ionenausscheidung (Na+ wird im distalen Tubulus auf Kosten von H+ und K+ konserviert), sondern bewirkt auch eine Bikarbonat-Retention (da Na+ nicht ausgeschieden wird, unterbleibt die zur Korrektur der Alkalose notwendige NaHCO3-Ausscheidung). Die Kontraktionsalkalose kann durch NaCl-Zufuhr, d. h. durch extrazelluläre Volumenexpansion gut behandelt werden, da die erhöhten Aldosteronspiegel hierdurch (anders als beim Connoder Cushing-Syndrom) prompt abfallen. Bei Patienten, bei denen lange Zeit eine respiratorische Azidose mit Hyperkapnie bestanden hat, führt eine plötzliche Besserung des Zustandes mit raschem CO2-Abfall ebenfalls zu einer metabolischen Alkalose („posthyperkapnische metabolische Alkalose“), da diese Patienten als Kompensation hohe Bikarbonat-Konzentrationen aufgebaut haben. Erst nach Tagen ist dieser Kompensationsmechanismus wieder „herunterreguliert“, und die Alkalose gleicht sich aus. Die metabolische Alkalose ist häufig von einer Hypokaliämie begleitet. Dies erklärt sich zum einen durch die oft erhöhten MineralokortikoidSpiegel (z.B. bei Kontraktionsalkalose), zum anderen durch die Transmineralisation, in deren Rahmen K+-Ionen bei Alkalose im Austausch gegen H+-Ionen nach intrazellulär wandern.

Diagnostisches Vorgehen Zusätzlich zur „regulären“ Diagnostik bei Säure-Basen-Störungen ( 11.10.3) kann die Bestimmung der Chloridkonzentration des Urins hilfreich sein, welches chlorid-sensitive von chlorid-resistenten Formen der Alkalose (s. o.) unterscheidet. Das Serum-Kalium sollte stets

bestimmt werden.

Kompensation Die Kompensation der metabolischen Basenbelastung erfolgt durch pulmonale CO2-Retention (Hypoventilation). Die volle respiratorische Kompensation kommt innerhalb von 1–2 Tagen in Gang. Der respiratorischen Kompensation sind enge Grenzen auferlegt, da es bei Hypoventilation rasch zur Hypoxie kommt, welche dann den Atemantrieb übernimmt und die CO2-Retention begrenzt.

Therapie Wichtigstes Prinzip ist die Behandlung der Grundkrankheit und der Ausgleich einer evtl. begleitenden oder ursächlichen Kaliumstörung. Die Kontraktionsalkalose sowie die chlorid-sensitiven Formen der Alkalose sprechen auf Volumenersatz mit isotoner NaCl-Lösung an. Diuretika werden abgesetzt. In extrem schweren Fällen wird Argininhydrochlorid oder HCl über einen zentralen Venenkatheter gegeben. Bei posthyperkapnischer metabolischer Alkalose kann in ausgeprägten Fällen der Carboanhydrasehemmer Azetazolamid einmalig i. v. oder p. o. gegeben werden.

Respiratorische Alkalose Klinik Auslöser ist die Hyperventilation ( 5.6.2). Leitsymptom ist die Tetanie durch Abnahme des ionisierten Kalziums. Durch zerebrale Mangeldurchblutung aufgrund der Erniedrigung des pCO2 mit Gefäßverengung kann es zu Bewusstseinsstörungen und Krampfanfällen kommen.

Kompensation Chronische Kompensation (innerhalb von 2–3 Tagen) durch verminderte renale Säureausscheidung (bzw. Ausscheidung organischer BikarbonatVorläufer).

Therapie Die entscheidende Therapie ist die Behandlung der zugrunde liegenden

Hyperventilation (

5.6.2).

Fallbeispiel Anamnese und Befund Eine junge Frau wird wegen seit 2 Wochen bestehender Polydipsie (exzessives Trinken), Polyurie (exzessives Urinieren) und einem über Nacht aufgetretenen Stupor stationär aufgenommen. Ihr begleitender Freund berichtet, dass sie außerdem in den letzten Tagen über Schmerzen beim Wasserlassen und Schweißausbrüche geklagt habe. In der Tat sehen Sie sich in der Notaufnahme einer stuporösen Patientin gegenüber, d. h. sie gelangt nur durch grobe Reize zum Bewusstsein. Die Vitalzeichen auf dem Aufnahmeblatt: Körpertemperatur 40 Grad Celsius, Herzfrequenz 120 pro Minute, Atemfrequenz 22 pro Minute. Blutdruck 110/75 mmHg (14,7/10 kPa). Bei der Untersuchung fällt Ihnen ein apfelartiger Atemgeruch sowie eine tiefe, leicht beschleunigte Atmung auf. Die Schleimhäute sind mäßig trocken, die Lunge frei, und das Herz läuft stotter- und geräuschfrei. Das Abdomen ist etwas gespannt, ansonsten regelrecht. Welche Verdachtsdiagnose haben Sie? Eine der klassischen Diagnosen der Medizin, denken Sie, als Sie die Worte „diabetische Ketoazidose“ auf den Aufnahmebogen schreiben. Eine Intoxikation erscheint Ihnen unwahrscheinlich, und auch die anderen Ursachen eines Komas erklären nicht die Vorgeschichte und den apfelartigen Geruch. Für das Fieber haben Sie zunächst keine Erklärung, wissen jedoch, dass Begleitinfektionen vom Harnwegsinfekt bis hin zur Sepsis bei diabetischer Ketoazidose nicht selten sind. Welche Untersuchungen ordnen Sie an? Die diabetische Ketoazidose bringt eine ganze Reihe von Dominosteinen zum Fallen: Wasserhaushalt, Elektrolythaushalt, Säure-Basen-Haushalt – alle sind mehr oder weniger strapaziert. Entsprechend bestimmen Sie noch in der Notaufnahme die Serumelektrolyte mit Kalzium und Phosphat sowie Serumglukose, Kreatinin, Harnstoff und führen eine Urinanalyse sowie eine Blutgasanalyse durch. Zur Abklärung der Infektion ordnen Sie Blutkulturen, Urinkultur, Blutbild und CRP an. Eine Lumbalpunktion verschieben Sie, da Sie bei der Untersuchung der inzwischen etwas aufgeklarten Patientin keine meningitischen Zeichen feststellen und Sie zudem befürchten, dass im Rahmen der inzwischen begonnenen Flüssigkeitstherapie ein gesteigerter Hirndruck auftreten könnte – eine Lumbalpunktion könnte dann zur Hirnstammeinklemmung führen. Die ersten Ergebnisse werden Ihnen telefonisch mitgeteilt (Sie sind

inzwischen mit Ihrer Patientin auf die Intensivstation umgezogen): Na+: 126 mmol/l, K+: 3,2 mmol/l, Glukose 823 mg/dl (45,7 mmol/l), Kreatinin 1,2 mg/dl (106 μmol/l), Harnstoff 25 mg/dl (4,2 mmol/l). Kalzium und Phosphat sind im Normbereich. Die BGA zeigt folgenden Befund: pH 7,25, pCO2 16 mmHg, Bikarbonat 9 mmol/l. Während Sie der Patientin einen zentralen Venenzugang legen, interpretieren Sie in Gedanken die Blutgasanalyse: • Schritt 1: Der pH ist < 7,36 – es liegt also eine Azidose vor. • Schritt 2: Sowohl Bikarbonat als auch pCO2 sind erniedrigt, es handelt sich also um eine metabolische Azidose. Tabelle 11.5 errechnete respiratorische • Schritt 3: Die aus Kompensation liegt unterhalb des erwarteten Wertes: pCO2 = 1,5 x HCO3− + 8, zu erwarten wäre also ein pCO2 von 21,5 mmHg (2,86 kPa). Es handelt sich somit um eine gemischte Störung. Neben der metabolischen Azidose (in diesem Falle von der diabetischen Ketoazidose herrührend) liegt eine respiratorische Alkalose vor. Diese ist wahrscheinlich durch eine im Rahmen des Fiebers auftretende Hyperventilation bedingt. Die im Rahmen der respiratorischen Kompensation ebenfalls zu erwartende Steigerung des Atemminutenvolumens (Kussmaul-Atmung, Abb. 5.8) dürfte keine „Überkorrektur“ hervorbringen ( Goldene Regel Nummer III). Weitere Überlegungen Nach dieser gedanklichen Meisterleistung versuchen Sie die Hyponatriämie zu erklären. Sie gehen davon aus, dass diese eine Folge der durch die osmotische Wirkung der Glukose bedingten Verdünnung des Intravasalraumes ist. In der Tat finden Sie in einem grünen Lehrbuch die entsprechende Formel, nach der das Natrium um 1,7 mmol/l pro 100 mg/dl Glukose-Erhöhung fällt ( 11.3.2). Die für den Blutzuckerspiegel „korrigierte“ Natriumkonzentration wäre somit 137 mmol/l. Sie erwarten daher eine mit Beginn der Insulintherapie einsetzende Normalisierung der Hyponatriämie. Weiteres Management und Anmerkungen Ihr Augenmerk richtet sich auf die Abklärung und Therapie der Infektion, die Korrektur der Stoffwechselentgleisung durch Gabe von Insulin sowie die Rehydratation. Um starke Flüssigkeitsverschiebungen zwischen ICR und ECR zu vermeiden, streben Sie eine langsame Korrektur des Blutzuckers an.

Nach wie vor sterben etwa 1 % der Patienten mit diabetischer Ketoazidose an einem Hirnödem, das sich in der Folge von Flüssigkeitseinstrom in den Intrazellulärraum entwickelt. Die ausgeprägte Bewusstseinsstörung bei Aufnahme ist für die diabetische Ketoazidose nicht typisch. Sie verlangt eine aggressive Abklärung (Ausschluss eines schweren Hirnödems, einer Begleitintoxikation oder ZNS-Infektion). Eine LP ist jedoch in der Akutphase wegen oft erhöhten Hirndrucks kontraindiziert. Oft liegen bei der diabetischen Ketoazidose trotz erheblicher Dehydratation erstaunlich wenige Zeichen der Kreislauf-Einschränkung vor (nur geringe Tachykardie, erhaltener Blutdruck, gut durchblutete Körperperipherie). Dies ist dadurch zu erklären, dass das Extrazellulärvolumen durch die glukosebedingte, hohe Osmolalität relativ (d. h. auf Kosten des Intrazellulärvolumens) erhalten bleibt.

14 Rheumatologie

12.1

Anatomie 1002

12.2

Einteilung 1002

12.3

Leitsymptome 1003

12.4

ätiologie und Pathogenese 1005

12.5

Diagnostisches Vorgehen 1007

12.5.1 Basisuntersuchungen 1008 12.5.2 Bildgebende Verfahren 1011 12.5.3 Invasive Diagnostik 1012 12.6

Entzündliche Arthritiden 1013

12.6.1 Rheumatoide Arthritis (RA) 1013 12.6.2 Spondarthritiden 1023 12.6.3 Weitere Arthritiden 1029 12.7

Kollagenosen 1031

12.7.1 Systemischer Lupus erythematodes 1032 12.7.2 Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom 1035 12.7.3 Sklerodermie 1036 12.7.4 Verwandte Erkrankungen 1038 12.7.5 Sjögren-Syndrom 1038 12.7.6 Polymyositis, Dermatomyositis 1039 12.7.7 Mischkollagenose 1040 12.8

Primäre Vaskulitiden 1041

12.8.1 überblick 1041 12.8.2 Polyarteriitis nodosa 1044 12.8.3 Mikroskopische Polyangiitis 1045 12.8.4 Wegenersche Granulomatose 1045 12.8.5 Polymyalgia rheumatica, Arteriitis temporalis 1046 12.8.6 Weitere Vaskulitiden 1047 12.9

Kristallarthropathien 1049

12.9.1 Gicht 1049

12.9.2 Chondrokalzinose (Pseudogicht) 1050 12.10

Degenerative Gelenkerkrankungen 1050

12.11

Weichteilrheumatische Erkrankungen 1053

12.11.1 Fibromyalgie-Syndrom 1053 12.11.2 Tendopathien 1054 12.12

Rheumatologie im Umbruch 1054

Der Begriff Rheuma leitet sich aus dem griechischen rheumein (fließen, strömen) ab. Er beruht auf der Vorstellung der antiken Medizin, dass vom Gehirn in den Körper herabfließende Säfte die Krankheit verursachen. Das Fachgebiet der Rheumatologie ist sowohl national als auch international nicht eindeutig definiert. In Deutschland befasst sich die Rheumatologie hauptsächlich mit den nicht-traumatischen Erkrankungen der Gelenke und der sie umgebenden Strukturen wie Kapseln, Bursen, Sehnen und Muskulatur. Hinzu kommen systemische entzündliche Erkrankungen des Bindegewebes (Kollagenosen) und der Gefäße (Vaskulitiden). Die isolierte Erkrankung von Muskeln (Myopathie) oder Knochen (Osteopathie) wird in Deutschland nicht den rheumatischen Erkrankungen zugerechnet, obwohl diese Erkrankungen durchaus „rheuma-ähnliche“ Beschwerden verursachen können. Bei der Diagnostik und Therapie degenerativer rheumatischer Erkrankungen bestehen überlappungen mit dem orthopädischen Fachgebiet. Die Symptomatik rheumatischer Erkrankungen betrifft keineswegs ausschließlich den Bewegungsapparat. Insbesondere bei den entzündlichen Formen stehen vielfach Manifestationen an vielerlei Organen, vom Auge bis zum Darm, im Vordergrund. Rheumatische Erkrankungen sind häufig: Sie machen etwa 20 % aller Diagnosen in den westlichen Industrieländern aus und sind nach Kreislauf- und Atemwegserkrankungen die dritthäufigste Krankheitsgruppe. In der Mortalitätsstatistik dagegen treten rheumatische Krankheiten gegenüber HerzKreislauf- und Krebserkrankungen deutlich in den Hintergrund. Nur ~ 0,5 % der Todesfälle sind Folge rheumatischer Erkrankungen, dennoch verlaufen rheumatische Erkrankungen häufig schwerwiegend. In angloamerikanischen Statistiken sind sie die Hauptursache von Behinderungen. 2001 stellten Erkrankungen des Bewegungsapparates die größte Gruppe der Frühberentungen: 27 % der Männer und 23 % der Frauen.

Prüfungsschwerpunkte +++ rheumatoide Arthritis, M. Bechterew, Polymyalgia rheumatica,

Arteritis temporalis, rheumatisches Fieber, ++ Wegener Granulomatose, degenerative Erkrankungen, Diagnostisches Vorgehen (technische Untersuchungen), systemischer Lupus erythematodes + Fibromyalgie-Syndrom, Rheumatische Fieber, Reaktive Arthritis, Polymyositis

Anatomie Die wichtigste Aufgabe des Gelenkes ist es, zielgerichtete Bewegungen zu ermöglichen. Voraussetzung hierfür ist die koordinierte und effektive Wechselwirkung zwischen dem Gelenk selbst und der neuromuskulären Einheit, welche die Gelenkbewegungen antreibt. Nur durch ein fein abgestimmtes Zusammenspiel von Muskeln, Sehnen, Bändern, Knorpel und Knochen kann die auf das Gelenk einwirkende Last so verteilt werden, dass keine hohen Reibungskräfte und damit keine Abnutzung auftreten. Das Gelenk ist deshalb untrennbar mit seinen fibroneuromuskulären Umgebungsstrukturen verbunden ( Abb. 12.1).

Aufbau Das gesunde Gelenk besteht aus mit hyalinem Knorpel bedeckten Gelenkflächen und der Gelenkkapsel, die innen durch eine ein- bis dreischichtige Synovialis (Gelenkinnenhaut) ausgekleidet wird. Die Synovialis produziert die Synovialflüssigkeit (Synovia, lat. „wie Eiweiß“). Sie bedeckt alle intraartikulären Strukturen bis auf die Knorpelflächen und wird durch ein reiches Gefäßbett aus gefensterten Mikrogefäßen versorgt; sie enthält darüber hinaus Lymphgefäße und Nervenfasern.

Gelenkknorpel Der Knorpel verteilt den Druck, der auf die Gelenkfläche wirkt, auf die Spongiosa. Er besteht aus einer dünnen Population von Chrondrozyten, welche für die Produktion und Aufrechterhaltung der Knorpelmatrix verantwortlich sind. Letztere besteht vor allem aus Kollagen und Proteoglykanen. Das Kollagen ist dabei für die räumliche Struktur, die Proteoglykane für die mechanische Komprimierbarkeit verantwortlich.

Abb. 12.1:

Gelenkstrukturen und mögliche rheumatische Krankheitsprozesse. [L157]

Tab. 12.1: Terminologie der Hand- und Fußgelenke

Der Knorpel, der keine Kapillaren enthält, wird durch Diffusion aus der Synovia ernährt. Knorpel zählt zu den bradytrophen Geweben; aus diesem Grund ist eine Regeneration nur bedingt möglich.

Synovia Die Synovia ernährt den Gelenkknorpel und „schmiert“ das Gelenk. Sie ist reich an Hyaluronsäure, die die Viskosität bedingt. Die Synovia ist zellarm (unter 200 Leukozyten/mm3) und ähnelt im Eiweiß-, Elektrolyt- und Glukosegehalt dem Serum.

Periartikuläre Strukturen Die bei rheumatischen Erkrankungen betroffenen periartikulären Strukturen sind v. a. Sehnenansätze, Sehnenscheiden und Bursen. Eine Bursa ist entweder eine beutelartige Aussackung der Gelenkkapsel oder eine in sich geschlossene, zystenartige Struktur. Bursen dienen als Polster zwischen Knochen und Sehnen.

Einteilung Die rheumatischen Krankheitsbilder umfassen sowohl bedrohliche, rasch zur Invalidität führende Erkrankungen als auch blande, chronisch verlaufende Erkrankungen mit guter Prognose. Eine einheitliche Klassifikation ist bis heute nicht gelungen. Folgende orientierende Einteilung in Krankheitsgruppen nach pathogenetischen Kriterien ist gebräuchlich: • entzündlich-rheumatische Systemerkrankungen: Arthritiden, Kollagenosen, Vaskulitiden • nicht-entzündlich („degenerativ“): Arthrosen • weichteil-rheumatisch: betroffen sind ausschließlich die nicht-artikulären Strukturen (Muskel, Sehnen, Schleimbeutel): Tendopathie, Bursitis • stoffwechsel-bedingt: Kristallarthropathien. Die degenerativen und weichteil-rheumatischen Erkrankungen sind am häufigsten: In einer rheumatologischen Sprechstunde liegt das Verhältnis bei etwa 50 (degenerativ): 40 (weichteil-rheumatisch): 10 (entzündlich).

Entzündlich-rheumatische Krankheitsbilder Die entzündlich-rheumatischen Erkrankungen ( Abb.12.12) sind seltener als die übrigen Formen, verlaufen dafür aber häufiger schwerwiegend. Die gemeinsame pathophysiologische Endstrecke dieses Formenkreises ist die Entzündungsreaktion. Immunphänomene spielen bei allen Formen eine Rolle und erklären die sich vielfach überlappenden klinischen Bilder und die praktisch bei allen Formen auftretenden Auto-Antikörper. Unterteilt werden die entzündlich-rheumatischen Krankheitsbilder nach dem pathologisch-anatomischen Reaktionsterrain.

Entzündliche Arthritiden (

12.6)

Betroffen ist vor allem die Synovialis. Extraartikuläre Manifestationen durch Mitbeteiligung der kleinen Gefäße sind häufig, z.B. in Form von sog. Rheumaknoten bei der rheumatoiden Arthritis. Die häufigsten entzündlichen Arthritiden sind die rheumatoide Arthritis und die Spondarthritiden. Eigenständig werden das Rheumatische Fieber und die Borreliose geführt. Unter Spondarthritiden werden HLA B27-assoziierte Arthritiden mit und ohne WirbelsĠulenbeteiligung und negativem Rheumafaktor zusammengefasst ( 12.6.2).

Kollagenosen (

12.7)

Diese Erkrankungen verlaufen generalisiert (systemisch). Neben verschiedenen Organen sind v. a. Bindegewebe und Blutgefäße befallen. Als Ausdruck einer autoimmunen Stimulierung finden sich unterschiedliche Muster von nicht-organspezifischen Auto-Antikörpern, insbesondere Antikörper gegen Kernsubstanzen (antinukleäre Antikörper) und zirkulierende Immunkomplexe. Auch organspezifische Antikörper können isoliert werden. Typische Kollagenosen sind der Systemische Lupus erythematodes, die Sklerodermie, das Sjögren-Syndrom und die Polymyositis.

Primäre Vaskulitiden (

12.8)

Diese sind durch entzündliche Infiltrationen der Gefäßwände und Nekrosen unterschiedlicher Gefäße gekennzeichnet. Bei fast allen Vaskulitiden spielen Autoimmunprozesse eine wichtige Rolle. An der Autoimmunreaktion können Immunkomplexe, die im Blut zirkulieren und sich in Gefäßen ablagern, aber auch Auto-Antikörper und Kryoglobuline beteiligt sein. Zu den primären Vaskulitiden zählen z.B. die Panarteriitis nodosa, die Wegenersche Granulomatose und die Polymyalgia rheumatica. Die primĠren Vaskulitiden werden gegenüber den sekundĠren Vaskulitiden abgegrenzt, die z.B. im Rahmen von Infektionen, Neoplasien oder Kollagenosen auftreten.

Kristallarthropathien (

12.9)

Es handelt sich um eine Sonderform der rheumatischen Erkrankungen, bei denen durch abgelagerte Kristalle lokale Entzündungsreaktionen ausgelöst und unterhalten werden. Typischer Vertreter ist die Gicht.

Nicht-entzündliche, degenerative Erkrankungen (

12.10)

Ihr Verlauf ist meist chronisch und weniger „aggressiv“ als der der entzündlich-rheumatischen Erkrankungen. Der Gelenkknorpel wird durch mechanische Faktoren wie Fehlbelastungen (z.B. bei Skoliose und Hüftdysplasie) oder trophische Störungen (z.B. postentzündlich und posttraumatisch) geschädigt. Auch bei den degenerativen Erkrankungen kommt es phasenweise zu entzündlichen Prozessen in den Gelenken.

Weichteil-rheumatische Erkrankungen (

12.11)

Unter diesem Begriff werden die Erkrankungen der periartikulären Gewebe ( 12.11) zusammengefasst. Sie führen zu nicht-artikulären Schmerzen z.B. an Sehnen oder Sehnenansatzstellen. Prototyp dieser Gruppe ist das generalisierte Fibromyalgie-Syndrom. Typisch ist die Verbindung mit funktionellen, vegetativen Beschwerden wie Schlafstörungen oder Magen-Darm-Beschwerden. Weichteil-rheumatische Erkrankungen sind häufig, sie sind jedoch diagnostisch schwieriger fassbar, da pathophysiologische Veränderungen oft nicht nachweisbar sind.

Leitsymptome Die rheumatischen Erkrankungen bieten, was die Manifestationen am Bewegungsapparat selbst angeht, ein recht uniformes Beschwerdebild. Immer wiederkehrende Manifestationen sind Gelenkschmerz, Weichteilschmerz und Bewegungseinschränkungen. Die bei vielen rheumatischen Erkrankungen vorkommenden extra-artikulären Erscheinungen bieten dagegen als Ausdruck einer systemischen autoimmunen Reaktion eine Vielzahl von Symptomen und Befunden ( Abb. 12.2 und Tab. 12.3).

Abb. 12.2:

Extraartikuläre Erscheinungen bei rheumatischen Erkrankungen. [L157]

Gelenkschmerz Der Gelenkschmerz kann monoartikulär (1 Gelenk), oligoartikulär (2„4 Gelenke) oder polyartikulär (> 4 Gelenke) auftreten. Bei degenerativen Prozessen werden die Schmerzen durch Bewegen und Belasten meist verschlimmert (Anlauf- und Belastungsschmerz), die Schmerzen nehmen im Laufe des Tages deshalb häufig zu.

Tab. 12.2: Schmerzcharakteristika beim rheumatischen Gelenkschmerz

Bei entzündlichen Gelenkschmerzen dagegen führt Bewegen zu Erleichterung. Der entzündliche Gelenkschmerz ist meist morgens am schlimmsten und ist oft mit Steifigkeit, der sog. Morgensteifigkeit, verbunden. Er nimmt im Gegensatz zum degenerativen Schmerz während des Tages ab (Tab. 12.2).

Weichteilschmerz Der Weichteilschmerz kann an allen Weichteilen des Bewegungsapparates auftreten. • Die Enthesiopathie beschreibt schmerzhafte, z.T. entzündete, meist gelenknahe Sehnenansatzpunkte. Sie ist typisch für eine Spondarthritis, 12.6.2. • Bei der Tendopathie ist die Sehne in ihrem gesamten Verlauf betroffen. Die Schmerzen strahlen in die umliegende Muskulatur aus. • Eine Tenosynovialitis (Sehnenscheidenentzündung), z.B. im Rahmen einer rheumatoiden Arthritis, führt zu bewegungsabhängigen Schmerzen im Bereich der betroffenen Sehnenscheide(n). Bei Bewegung entsteht zudem ein knarrendes Reibegefühl entlang der Sehnenscheide (Krepitationen). • Eine Bursitis tritt häufig durch mechanische überlastung oder bei einer rheumatoiden Arthritis auf. • Bei der Polymyalgia rheumatica und Polymyositis tritt ein Druck- und Bewegungsschmerz in der Muskulatur auf.

Bewegungseinschränkung Zur Bewegungseinschränkung kommt es sowohl bei entzündlichen als auch bei degenerativen Verläufen. Gründe sind Schwellungen der umgebenden Weichteile, Gelenkkapselkontrakturen, Gelenkerguss, Schmerzen und Veränderungen an den Gelenkflächen und Knochen. Eine reversible Form der Bewegungseinschränkung ist die Morgensteifigkeit, die besonders bei entzündlichen Erkrankungen auftritt (s. o.). Zu irreversiblen Bewegungseinschränkungen kommt es durch Gelenkdestruktionen, die sowohl bei entzündlichen als auch bei degenerativen Erkrankungen im Spätstadium auftreten können.

Extraartikuläre Manifestationen Extraartikuläre Manifestationen sind bei allen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen häufig. Die Beteiligung einzelner Organe kann bei den

Kollagenosen und den Vaskulitiden so weit gehen, dass die artikulären Erscheinungen klinisch in den Hintergrund treten ( Abb. 12.2).

Ätiologie und Pathogenese Die ätiologie und Pathogenese der verschiedenen rheumatischen Erkrankungen ist nur teilweise aufgeklärt. Eine wichtige Rolle, insbesondere bei den entzündlichen Erkrankungen, spielen genetische Einflüsse und Autoimmunprozesse. Bei den Arthrosen stehen dagegen degenerative Prozesse im Mittelpunkt ( Abb. 12.3 und 12.4).

Genetische Einflüsse Viele rheumatische Erkrankungen sind mit bestimmten HLA-Typen ( 4.1.7) assoziiert, z.B. HLA-B27 ( Tab. 12.3). Gewisse HLA-Typen scheinen mit einer Disposition für selektive Entgleisungen des Immunsystems verknüpft zu sein. Dies bedeutet aber nicht, dass Patienten mit diesem HLA-Typ in jedem Fall eine rheumatische Erkrankung bekommen müssen, sie tragen lediglich ein höheres Risiko. Unter diagnostischen Gesichtspunkten ist die HLATypisierung deshalb nur in Ausnahmefällen hilfreich.

Abb. 12.3:

übersichtsschema zur Pathogenese der Autoimmunerkrankungen, r. A. = rheumatoide Arthritis. [L157]

Abb. 12.4:

Entstehungsmechanismen und Zusammenhang von Arthrose und Arthritis. [L157]

Tab. 12.3: HLA-Assoziationen bei rheumatischen Erkrankungen nach Kelly (1992) Da sich der HLA-Typ im Laufe des Lebens nicht Ġndert, ist eine wiederholte Bestimmung zwecklos.

Autoimmunprozesse (

4.4)

Ein intaktes Immunsystem reguliert und supprimiert B- und T-Lymphozyten, sodass körpereigene Strukturen toleriert werden. Bei den entzündlichrheumatischen Erkrankungen kommt es durch meist unbekannte Auslöser zu einer Störung der Immunregulation, bei der es u. a. zu einer Aktivierung

von T- und B-Zellklonen mit nachfolgender Bildung von Auto-Antikörpern ( Tab. 12.4) kommen kann. Genaueres zur Pathogenese der Autoimmunerkrankungen 4.4. Aus der Tabelle 12.4 wird ersichtlich, dass die Auto-Antikörper meist nicht spezifisch für eine bestimmte Erkrankung sind. Es gibt nur wenige Auto-Antikörper, die pathognomonisch für eine Erkrankung sind, z.B. Doppelstrang-DNS-Antikörper beim SLE.

Tab. 12.4: Auto-Antikörper bei rheumatischen Erkrankungen (Häufigkeit in %) *

KD = Kilodalton

RA = rheumatoide Arthritis, SLE = systemischer Lupus erythematodes, PM = Polymyositis, DM = Dermatomyositis, PAN = Panarteriitis nodosa, mPAN = mikroskopische Polyarteriitis, Wegener = Wegenersche Granulomatose Einige Trigger für Autoimmunprozesse im Rahmen rheumatischer Erkrankungen sind bekannt, insbesondere bei den reaktiven Arthritiden ( 12.6.2), an deren Zustandekommen Enteritiserreger wie Salmonellen, Shigellen, Yersinien und Campylobacter jejuni beteiligt sind. Auch eine Urogenitalinfektion z.B. mit Chlamydien oder Ureaplasmen kann eine synoviale Entzündungsreaktion triggern.

Degenerative Prozesse Im Mittelpunkt der Pathogenese steht die pathologisch veränderte

Synovialflüssigkeit. Eine zusätzliche schädigende Rolle spielen wahrscheinlich neurale und vaskuläre Faktoren. Die Folge ist eine eingeschränkte Knorpelernährung und eine reduzierte Gelenkschmierung. Diese schädigenden Einflüsse, verstärkt durch biomechanische Faktoren wie übergewicht oder überlastung, führen zur Degeneration der Knorpelsubstanz: der Knorpel verarmt an Proteoglykanen, und es bilden sich Risse in dem Geflecht aus kollagenen Fibrillen im oberflächlichen Knorpel. Die Chondrozyten degenerieren, die Knorpelsubstanz nimmt ab. Durch untergehende Knorpelsubstanz und Kollagenfasern kommt es zum Einwandern von Entzündungszellen mit Freisetzung lysosomaler Enzyme. Die dadurch ausgelöste Synovialitis kann zu Gelenkergüssen führen (sog. aktivierte Arthrose). Die Synovialitis ist allerdings selten so ausgeprägt wie bei der rheumatoiden Arthritis. Die sich verschmälernde Knorpelschicht führt zu einer erhöhten Druckbelastung des subchondralen Knochens. Dadurch bilden sich z.B. zystische Markraumeinbrüche, die mit Zelldetritus gefüllt und im Röntgenbild als „Geröllzysten“ sichtbar sind. Eine chronische Arthritis kann eine Arthrose auslösen (SekundĠrarthrose), umgekehrt kann eine Arthrose arthritisch aktiviert werden.

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnostik kann besonders im Anfangsstadium durch wechselnde Symptomatik und häufige überlappung mit anderen rheumatischen und nicht-rheumatischen Erkrankungen erschwert sein. Folgende Strategie hat sich bewährt: 1. Stufe: Basisuntersuchungen Hierzu gehören Anamnese und klinischer Befund sowie Labor- und Röntgenuntersuchungen. Eine genaue Anamnese ( > 90 % zur Diagnose.

Kasten) und der klinische Befund führen in

Anamnese bei Verdacht auf rheumatische Erkrankungen Lokalisation der Beschwerden Z. B. Gelenke, Wirbelsäule, Muskulatur, Sehnen? Verteilungsmuster Welche Gelenke und Muskeln oder Muskelgruppen sind

befallen? Mono-, oligo-, polyartikulärer, symmetrischer oder asymmetrischer Befall? Beschwerdecharakter Z. B. Dauer, Belastungs- und Lageabhängigkeit, Morgensteifigkeit, Schwellung, Rötung, überwärmung, Anlaufschmerz, Wetterfühligkeit, Linderung durch Wärme oder Kälte? Begleitsymptome Allgemeine Symptome wie Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit und Fieber, Hinweise auf extraartikuläre Manifestationen, z.B. an Haut, Augen, Magen-Darm-Trakt und Urogenitalsystem? Familienanamnese Gibt es in der Familie Erkrankungen wie z.B. M. Bechterew, Gicht, Psoriasis, Polyarthrose? Sozialanamnese Z. B. Beruf, körperliche Belastung, Rentenantrag Ethnische Abstammung Einige Arthritisformen wie das familiäre Mittelmeerfieber, M. Behçet kommen in bestimmten Bevölkerungsgruppen gehäuft vor. Das Labor unterstützt die klinische Diagnose und hilft bei der weiteren Differenzierung sowie bei der Frage nach eventuellen Organbeteiligungen. Bei Arthrosen sind z.B. die Entzündungsparameter nicht erhöht. Kollagenosen können durch die Bestimmung der entsprechenden Auto-Antikörper weiter differenziert werden ( Tab. 12.4). Eine Röntgenaufnahme der betroffenen Gelenke kann zur Diagnosesicherung und als Ausgangsbefund hilfreich sein. Röntgenbilder sollten im Seitenvergleich gemacht werden, um VerĠnderungen besser erfassen zu können. 2. Stufe: weitere bildgebende Verfahren Diese dienen der anatomischen Definition der Gelenkveränderungen sowie der Einschätzung der Aktivität des Krankheitsprozesses. • Die Szintigraphie wird bei unsicherer Diagnose eingesetzt. Sie ist sehr sensitiv für Entzündungen (wenig falsch-negative Ergebnisse), aber wenig spezifisch (häufig falsch-positive Ergebnisse). • Durch Sonographie können die am Entzündungsprozess beteiligten Strukturen dargestellt werden (z.B. Gelenkerguss, Proliferation der Synovialis, Bursen, Sehnenscheiden) und Komplikationen wie die Baker-Zyste ( 12.6.1) erkannt werden. • Schichtbildverfahren, CT und MRT sind gezielten Fragestellungen vorbehalten, wenn die konventionellen Röntgenbilder keine genaue Aussage zulassen, z.B. Schichtaufnahmen der Sakroiliakalgelenke oder MRT des ZNS bei Vaskulitis.

3. Stufe: Invasive und Spezialdiagnostik Je nach Verdachtsdiagnose sind ergänzende apparative Untersuchungen indiziert, z.B. Kapillarmikroskopie, Biopsie (z.B. Haut, Muskel, Nerv, Gefäße), Arthroskopie.

Basisuntersuchungen Anamnese Die Anamnese soll neben der genauen Lokalisation und der Art der Beschwerden klären, nach welchem Muster die Gelenke betroffen sind; eine rheumatoide Arthritis manifestiert sich z.B. eher symmetrisch und besonders an vielen kleineren Gelenken (Handgelenk, Finger-, Zehengelenke), Spondarthritiden bevorzugen wenige größere Gelenke (Hüftgelenk, Kniegelenke, Schultergelenke). Weitere anamnestische Schwerpunkte Kasten S. 1007.

Körperliche Untersuchung Status der Gelenke Stets im Seitenvergleich: Look at it, feel it, move it.

Inspektion und Palpation Besonders sollte auf Achsenabweichungen und Entzündungszeichen wie Schwellungen und Rötungen geachtet werden. Die Konsistenz einer Schwellung kann sich anfühlen: • hart und knöchern: z.B. durch periartikuläre Verkalkungen bei Arthrose • derb: z.B. als Folge der Kapselverdickung bei rheumatoider Arthritis • weich: z.B. durch Gelenkerguss bei akuten entzündlichen Prozessen. Ein Kniegelenkerguss kann z.B. durch eine „tanzende Patella“ nachgewiesen werden. Tanzende Patella = mit der Hand den Rezessus suprapatellaris ausstreichen, dann die Patella gegen den Femur drücken, bei Erguss „federt“ die Patella. Eine Rötung oder überwärmung eines Gelenks ist typisch für eine

Arthritis, ebenso wie tastbar verdickte Sehnenscheiden. Der Bewegungsund Druckschmerz ist bei der Arthritis ausgeprägter als bei Arthrose. Zeichen für eine Arthrose sind bei aktiver und passiver Bewegung auftretende Reibegeräusche. Druckschmerzhafte Sehnen und Sehnenansätze können Symptome von weichteil-rheumatischen Erkrankungen oder Spondarthritiden sein.

Prüfung der Gelenkbeweglichkeit Die Gelenke werden sowohl im Hinblick auf eingeschränkte als auch auf abnorme Beweglichkeit (Instabilität) geprüft. Die Dokumentation der Gelenkbeweglichkeit erfolgt nach der Neutral-0-Methode (= NullDurchgangsmethode). Ausgangsposition der Messung ist die anatomische Normalstellung (aufrechter gerader Stand mit gestreckten Armen, Daumen nach vorne). In dieser Position befinden sich per definitionem alle Gelenke in der Null-Stellung. An dem zu prüfenden Gelenk werden dann alle Gelenkachsen aktiv und passiv mit einem Winkelmesser vermessen ( Abb. 12.5).

Funktionsprüfung der Wirbelsäule Die Funktionsprüfung der Wirbelsäule umfasst: • die Maße nach Schober und Ott (Abb. 12.6), Seitneigung, Rotation • Kinn-Sternum-Abstand, Hinterkopf-Wand-Abstand (Patient steht aufrecht an einer Wand) • ergänzend: Atembreite zur Beurteilung der Beweglichkeit der Kostotransversalgelenke (Thoraxumfang bei max. Inspiration und Expiration; Atembreite = Differenz in cm) Die Bewegungsmaße sind besonders für die Verlaufsbeurteilung wichtig.

Verteilungsmuster Das Verteilungsmuster der betroffenen Gelenke gibt Hinweise auf die Grunderkrankung (Tab. 12.4). Das sog. „Männchen-Schema“ erleichtert die Dokumentation des Befallsmusters (Abb. 12.7).

Status der Muskulatur Hier ist insbesondere zu prüfen, ob Muskelatrophien vorliegen (Inspektion, Palpation). Mit der Palpation wird darüber hinaus nach druckschmerzhaften Muskeln gesucht. Kontrakturen werden durch die

Prüfung der Beweglichkeit erfasst (oben). Abschließend wird die grobe Kraft orientierend geprüft z.B. Händedruck.

Ganzkörperstatus Die allgemeine Untersuchung ist wegen häufiger extraartikulärer Erscheinungen unverzichtbarer Teil jeder rheumatologischen Untersuchung. Ein besonderes Augenmerk ist auf Haut, Fingernägel, Schleimhäute, Augen, Herz und Nervensystem zu richten.

Abb. 12.5:

Neutral-Null-Methode. Die Beweglichkeit jedes Gelenks wird mit drei Gradzahlen, getrennt durch zwei Schrägstriche, angegeben. Für das Kniegelenk z.B. bedeutet 0 °/0 °/100 °, dass es sich komplett strecken lässt (= 0 °), aber nur 100 ° beugen lässt. Beim Ellenbogengelenk bedeutet z.B. 0 °/10 °/130 °, dass ein Streckdefizit von 10 ° und die Beugung nur bis 130 ° geht (statt 150 °). Die 2. Zahl gibt die 0-Stellung an. Falls diese nicht erreicht wird, steht die Gradzahl für den Winkel, der der NullStellung am nächsten kommt. [A400–190]

Abb. 12.6:

Funktionsprüfung der Wirbelsäule nach Schober und Ott. Die Messstrecken vergößern sich bei Rumpfbeugung normalerweise jeweils um 4–6 cm. Vergrößert sich die Messtrecke nur gering oder gar nicht, liegt eine eingeschränkte Beweglichkeit der Wirbelsäule vor. [A300– 157]

Abb. 12.7:

„Männchen-Schema“. Diese Vordrucke erleichtern die Dokumentation des Verteilungsmusters des Gelenkbefalls, hier am Beispiel einer rheumatoiden Arthritis mit ausschließlichem Befall der kleinen Gelenke. [L157]

Tab. 12.5: Typische Verteilungsmuster der Gelenkbeschwerden

Technische Untersuchungen Labor Entzündungsaktivität Die Entzündungsaktivität lässt sich anhand der BSG und des CRP und evtl. einer Serumeiweißelektrophorese abschätzen. Die Analyse der Komplementfaktoren C3 und C4 gehört nicht zum Routineprogramm, kann jedoch bei bestimmten Fragestellungen hilfreich sein, z.B. um die Aktivität eines systemischen Lupus erythematodes oder einer Immunkomplex-Vaskulitis festzustellen.

Auto-Antikörper Zum Screening sind Rheumafaktor, anti-nukleäre Antikörper (ANA) und bei Vaskulitisverdacht anti-neutrophile zytoplasmatische Antikörper (ANCA) geeignet. • Der Rheumafaktor (RF) ist ein im Serum und in der Synovia nachweisbarer Auto-Antikörper – meist vom IgM-Typ – gegen Antikörper der Klasse IgG. Er kann bei fast allen Formen der rheumatoiden Arthritis nachweisbar sein, er ist jedoch keineswegs für diese Erkrankung spezifisch ( Tab. 12.4). • Anti-nukleäre Antikörper (ANA). Es handelt sich um eine heterogene Gruppe von Auto-Antikörpern gegen Zellkernstrukturen, die v. a. bei Kollagenosen nachweisbar sind. Bei verschiedenen Kollagenosen treten bestimmte Subgruppen in spezifischen Mustern auf. Eine Kollagenose kann deshalb durch Bestimmung dieser Subgruppen (extrahierbare nukleäre Tab. 12.15) weiter differenziert werden. Antikörper, ENA, • Anti-neutrophile zytoplasmatische Antikörper (ANCA). Die gegen neutrophile Granulozyten gerichteten Auto-Antikörper sind bei Vaskulitiden und selten bei Kollagenosen nachweisbar. Eine weitere Eingrenzung erlaubt die Bestimmung der beiden Untertypen: – cANCA (cytoplasmatic staining: feingranuläre Anfärbung im Zytoplasma) ist hochspezifisch für die Wegenersche Granulomatose und kommt nur sehr selten bei anderen Vaskulititiden vor. Der cANCA ist meist gegen das Enzym Proteinase 3 gerichtet. – pANCA (perinuclear staining: perinukleär betonte Färbung) ist weit weniger spezifisch und kommt bei verschiedenen Vaskulitiden, selten auch bei rheumatoider Arthritis, Kollagenosen und anderen

Autoimmunerkrankungen vor. Der pANCA ist gegen verschiedene Zielantigene, u. a. gegen das Enzym Myeloperoxidase (MPO) gerichtet ( Abb. 12.8).

Abb. 12.8:

cANCA und pANCA in der Immunfluoreszenz. cANCA sind hochspezifisch für die Wegenersche Granulomatose ( 12.8.4), während pANCA bei verschiedenen Vaskulitiden nachweisbar sind. [M114]

HLA-Typisierung Einige rheumatische Erkrankungen sind mit bestimmten HLA-Mustern assoziiert ( Tab. 12.3). Da sich dadurch jedoch keine Krankheit „beweisen“ lässt, hat die HLA-Typisierung in der Routinediagnostik keine Bedeutung.

Bildgebende Verfahren Eine Röntgenuntersuchung ist bei Gelenkbeschwerden obligat, auch wenn im Frühstadium oft keine Veränderungen nachweisbar sind. Empfindlicher, jedoch auch unspezifischer, ist die Szintigraphie. Die Gelenksonographie kann entzündete Gelenkstrukturen und intraartikuläre Ergüsse erkennen und hilft bei der Verlaufsbeurteilung. Weitere Untersuchungen wie CT, MRT und Angiographie werden bei speziellen Fragestellungen eingesetzt.

Röntgen Charakteristische Befunde kommen bei vielen chronischen rheumatischen Erkrankungen vor. Bei neu aufgetretener Arthritis ist das konventionelle

Röntgen oft wenig aussagekräftig, aber als Ausgangsbefund dennoch wichtig. Bei degenerativen Befunden ist zu beachten, dass diese bei den meisten Menschen über 65 Jahren vorkommen, ohne besonderen Krankheitswert zu haben. Charakteristische Röntgenveränderungen bei Arthritis und Arthrose sind in Abb. 12.21 und 12.47 dargestellt. Der radiologische Befund und die klinischen Beschwerden korrelieren nicht unbedingt miteinander.

Knochenszintigraphie Diese erlaubt sowohl Aussagen über die Lokalisation des entzündlichen Prozesses als auch über dessen Aktivität ( Abb. 12.9). Eine Differenzierung von intra- und periartikulärer Entzündung ist möglich. In der Szintigraphie werden gelegentlich entzündliche Gelenke gefunden, die noch beschwerdefrei sind. Dieser Nachweis ist insofern hilfreich, als das Verteilungsmuster der Gelenkentzündungen die Diagnosestellung erleichtern kann.

Gelenksonographie Befunde im Bereich des Bewegungsapparates sind z.B. Gelenkerguss, Bakerzyste (12.6.1), Synovialisverdickung (bei chronischen Arthritiden), Sehnenscheidenerguss (bei einer Tenosynovialitis) oder Sehnenverkalkungen (bei degenerativen Prozessen).

CT Das CT zeigt eine Sakroiliitis (z.B. im Rahmen eines M. Bechterew) sicherer als das konventionelle Röntgenbild, im Frühstadium aber nicht so sensitiv wie das MRT. Darüber hinaus wird das CT oft eingesetzt, um mögliche Nervenkompressionen an der Wirbelsäule abzuklären.

Abb. 12.9:

Szintigraphiebefunde einer Patientin mit rheumatoider Arthritis. Das

Radionuklid hat sich in den befallenen Gelenken der Hände und Füße angereichert (schwarze Flecken). [M114]

MRT Das MRT ist bei der Diagnostik vieler Gelenkerkrankungen sensitiver als das Röntgen und spezifischer als die Szintigraphie. So kann z.B. eine akute Arthritis besser gegen osteogene Prozesse, wie gelenknahe Osteomyelitis und aseptische Knochennekrosen, abgegrenzt werden. Weiterhin hat das MRT eine herausragende Bedeutung bei der Diagnostik traumatischer Gelenkaffektionen, z.B. gerissene Kreuzbänder, Meniskusriss.

Angiographie Die Angiographie kann in Ausnahmefällen bei der Diagnostik von Vaskulitiden hilfreich sein. Fragestellungen sind z.B. die Beurteilung der Mesenterialgefäße bei Panarteriitis nodosa ( 12.8.1) und Beurteilung der Aorta beim Takayasu-Syndrom ( 12.8.6).

Invasive Diagnostik Biopsien Biopsien sind besonders bei den Vaskulitiden und einigen Kollagenosen anzustreben. Die Gewebeprobe wird je nach Krankheitsbild aus Haut, Muskulatur, Nerven, Niere sowie Nasen- oder Nasennebenhöhlen-Schleimhaut gewonnen ( Tab. 12.6). Eine Biopsie der entzündlich verĠnderten Synovialis bringt dagegen selten wegweisende diagnostische Informationen und kann daher fast immer entfallen.

Gelenkpunktion Diese dient entweder der Entlastung der Gelenkstrukturen bei massivem Erguss oder der Untersuchung der Gelenkflüssigkeit ( Abb. 12.10), die wertvolle differentialdiagnostische Informationen bei Arthritiden unklarer Genese geben kann ( Tab. 12.7).

Abb. 12.10:

Punktion eines entzündlich geschwollenen und geröteten Kniegelenks. Das Punktat ist trübe und weist auf eine bakterielle Ursache der Entzündung hin. [M114] Bei jeder unklaren Arthritis sollte die Synovia untersucht werden. Die Gelenkflüssigkeit wird untersucht auf:

Tab. 12.6: Biopsien bei rheumatischen Erkrankungen

Tab. 12.7: Befunde und Differentialdiagnose bei Gelenkpunktionen (Synoviaanalyse) • Leukozytenzahl: bei Arthrose erniedrigt, bei Arthritis erhöht Kristalle: beweisend bei Gicht und Chondrokalzinose (Phasenkontrastmikroskopie) •

Bakterien: bei infektiöser Arthritis nachweisbar

• Rhagozyten (mit Immunkomplexen beladene Granulozyten): bei rheumatoider Arthritis nachweisbar, jedoch nicht spezifisch •

Leukozytenzahl: bei Arthrose erniedrigt, bei Arthritis erhöht

• Kristalle: beweisend bei Gicht und Chondrokalzinose (Phasenkontrastmikroskopie) •

Bakterien: bei infektiöser Arthritis nachweisbar

• Rhagozyten (mit Immunkomplexen beladene Granulozyten): bei rheumatoider Arthritis nachweisbar, jedoch nicht spezifisch • Rheumafaktor: bei rheumatoider Arthritis im Gelenkpunktat gelegentlich früher als im Serum nachweisbar. Die Indikation für eine Gelenkpunktion muss sorgfältig gestellt werden, da eine mögliche iatrogene Infektion fatale Folgen für das Gelenk haben kann. Bei konsequentem Einhalten der Sterilitätsbedingungen sind iatrogene Infektionen extrem selten.

Ergänzende Untersuchungen Je nach Verdacht oder Erkrankung können weitere Untersuchungen sinnvoll sein, z.B. • Elektromyographie zur Differenzierung entzündlicher (z.B. Myositis), nicht-entzündlicher (z.B. Myopathie) oder neurogener Muskelerkrankungen •

Sinusskopie mit Biopsie bei V. a. Wegenersche Granulomatose

• haut-, augen- und nervenärztliches Konsil zur näheren Diagnostik extraartikulärer Manifestationen.

Entzündliche Arthritiden

Die Charakteristika der verschiedenen Arthritiden sind in Tab. 12.8 zusammengefasst. In der Untergruppe der entzündlichen Arthritiden werden entzündlich-rheumatische Erkrankungen mit primärem Gelenkbefall zusammengefasst ( Abb. 12.11); Hauptvertreter sind die rheumatoide Arthritis und die Spondarthritiden; die rheumatoide Arthritis (RA) ist dabei die häufigste Form. Der Begriff der „entzündlichen Arthritiden“ ist insofern missverstĠndlich, als auch viele Erkrankungen aus den anderen entzündlichrheumatischen Gruppen wie Kollagenosen und Vaskulitiden mit entzündlicher Gelenkbeteiligung einhergehen. Auch können nicht-rheumatische Erkrankungen entzündliche Arthritiden verursachen wie z.B. die infektiösen Arthritiden. Sie spielen differentialdiagnostisch eine wichtige Rolle. Seltenere Arthritiden wie die Borreliose oder das rheumatische Fieber passen nicht in dieses Schema. Pathogenetisch gehören sie eigentlich als postinfektiöse Immunreaktion zu den reaktiven Arthritiden, es besteht jedoch keine HLA-Assoziation und kein Wirbelsäulenbefall. Sie werden deshalb als eigene Gruppe geführt. Zur Differentialdiagnose der Arthritis Tab. 12.8.

Abb. 12.11:

Die drei Gruppen der entzündlich-rheumatischen Krankheitsbilder. Oben die pathogenetischen Gruppen, unten die Krankheitsbilder im Einzelnen. [L157]

Rheumatoide Arthritis (RA) Synonym: chronische Polyarthritis (cP). Der Begriff der primär chronischen Polyarthritis (PcP) sollte nicht mehr verwendet werden, da der Verlauf nicht immer „primär-chronisch“ ist. Es handelt sich um eine schubweise, chronische Synovialitis, die zu destruierenden Gelenkveränderungen führt. Zusätzlich bestehen oft extraartikuläre Manifestationen, z.B. Rheumaknoten ( unten).

Die RA ist die häufigste Arthritisform in ~ 1 % der Bevölkerung erkrankt insgesamt, Destruktionen und positivem Rheumafaktor. 80. Lebensjahr auftreten mit einem Gipfel Lebensjahr (F: M = 3: 1).

den westlichen Industrieländern, 0,15 % mit radiologischen Sie kann zwischen dem 3. und über zwischen dem 35. und 50.

Tab. 12.8: Übersicht über die Arthritiden

Klinik Stadien der Erkrankung Initialphase Anfangs können unspezifische Allgemeinsymptome wie Abgeschlagenheit, Schwitzen, subfebrile Temperaturen im Vordergrund stehen. Nach Wochen bis Monaten tritt eine typische symmetrische, periphere Arthritis hinzu mit: • Schwellungen und Morgensteifigkeit an den kleinen Gelenken von Händen und Füßen als Zeichen der Synovialitis. Prädilektionsgelenke an der Hand sind Handgelenke, Fingergrund- und -mittelgelenke, am Fuß Zehengrund- und -mittelgelenke. Die Endgelenke sind meist nicht betroffen. • Druckschmerz: schmerzhafter Querdruck der MCP-Gelenke (schmerzhafter Händedruck = Gänslen-Zeichen) und MTP-Gelenke • verminderter grober Kraft. Als Ausdruck einer Mitreaktion der Synovialis von Schleimbeuteln und Sehnen können periartikuläre Manifestationen auftreten, z.B. Tenosynovialitis und Bursitis.

Abb. 12.12:

Schwanenhalsdeformität. Die Finger sind im Mittelgelenk überstreckt und im Endgelenk gebeugt. Auch die Mm. interossei Atrophie ist sichtbar. [M114]

Abb. 12.13:

Die „typischen“ Hände einer Patientin mit fortgeschrittener rheumatoider Arthritis. Die Ulnardeviation der Finger, die Schwanenhalsdeformität und die Atrophie der Mm. interossei sind deutlich zu erkennen. [T127]

Spätphase Trotz zwischenzeitlicher Remissionen kommt es bei vielen Patienten zur zunehmenden Funktionseinschränkung der Gelenke mit typischen Erscheinungsbildern: • Hände: Ulnardeviation durch zerstörte Handwurzelknochen und

Subluxation der Fingergrundgelenke sowie sog. Schwanenhals- und Knopflochdeformität bei Schäden an den Gelenkkapseln und am Bandapparat der Strecksehnen ( Abb. 12.12–12.15). Die Immobilität der Gelenke führt zusätzlich zu Muskelatrophien der Mm. interossei der Hände und am Daumenballen, sichtbar an den am Handrücken eingesunkenen ZwischenSehnenräumen. • Zehen: Hammerzehen durch kraniale Dislokation im Zehengrundgelenk • HWS: Lockerung des Lig. transversum und Arrosion des Dens axis führen zur Kompression des Rückenmarks, die bei ruckartigen Bewegungen letal sein kann.

Abb. 12.14:

Knopflochdeformität. Im Gegensatz zur Schwanenhalsdeformität sind die Mittelgelenke der Finger gebeugt, die Endgelenke überstreckt.

Abb. 12.15:

Rö-Befund von Hand und Handgelenk bei fortgeschrittener RA. Am Handgelenk sind bereits knöcherne Verwachsungen sichtbar (Ankylose), das Ulnaköpfchen ist pfeilspitzenförmig deformiert. Deutlich ist auch die Ulnardeviation mit Subluxation der Fingergrundgelenke zu erkennen. [E211–100]

Endstadium Endstadium der Gelenkdestruktionen auch an den großen Gelenken sind Sekundärarthrose und Ankylose (Gelenkversteifung).

Verlauf und typisches Befallsmuster Der Verlauf ist schubweise mit Phasen ausgeprägter Arthritis einerseits und Remissionen andererseits.

Aus Patientensicht: rheumatische Erkrankungen Neben den Schmerzen ist es vor allen Dingen die eingeschränkte Beweglichkeit, die Rheumapatienten im Alltag belastet und behindert. Um die Beweglichkeit möglichst lange zu erhalten, sind gymnastische übungen zur Kontrakturprophylaxe und Muskelaufbau unerlässlich und müssen auch bei Schmerzen durchgeführt werden. Das verlangt dem Patienten nicht nur starke Selbstdisziplin ab, sondern „stiehlt“ ihm auch ein gutes Stück Zeit aus einem Tag, der sowieso schon wegen der Bewegungsbehinderung langsamer und weniger produktiv verläuft als der eines Gesunden. Probleme und Hilfestellungen Allgemeine Tips im Umgang mit Rheumapatienten • Man tut dem Rheumatiker keinen Gefallen, wenn man ihm aus Ungeduld oder Fürsorglichkeit Handgriffe abnimmt. Wichtiger ist die „Hilfe zur Selbsthilfe“, damit der Patient in Bewegung bleibt. • Bei voraussehbaren Belastungssituationen (z.B. Krankengymnastik, besondere Arbeiten im Haushalt), hilft es, die Einnahme der Schmerzmittel so zu legen, dass sich deren größte Wirksamkeit während der körperlichen Belastung entfaltet. • Kühlen der Gelenke im Vorfeld der Belastung vermindert die Schmerzen. Waschen und Ankleiden Gerade morgens, wenn viele feine Handgriffe und Bewegungen zum Waschen und Ankleiden erforderlich sind, leiden die Patienten unter ihrer Morgensteifigkeit. Probleme entstehen beim Kämmen und Zähneputzen, weil z.B. die Schultern nicht genügend gehoben werden können, die schmalen Griffe nicht festgehalten werden können oder Knöpfe nicht verschlossen werden können. Im schlimmsten Fall reicht sogar die Beweglichkeit nicht aus, um sich nach dem Toilettengang zu säubern. • Die Tagesplanung sollte die Morgensteifigkeit in Rechnung ziehen: keine Termine auf den frühen Vormittag legen. • Um die Morgensteifigkeit früher zu überwinden, sollten die Medikamente vor dem Aufstehen eingenommen werden (besonders Kortikosteroide).

• Die Kleidung und Schuhe sollten leicht anzuziehen sein, z.B. durch Klettverschlüsse, große Ausschnitte. • Griffverlängerungen und -verdickungen und z.B. Zuknöpfhilfen können hilfreich sein ( Abb. 12.16). Küche und Haushalt Besonders wenn die Hände betroffen sind, sind die Patienten vor vielfältige Probleme gestellt: Flaschen und Gefäße sind nicht zu öffnen, die Kraft und Beweglichkeit der Hände reicht nicht aus, um mit einem normalen Messer zu schneiden, das Trinkgefäß kann nicht richtig gegriffen werden. über die ergotherapeutische Abteilung können Hilfsmittel aller Art besorgt und speziell angefertigt werden ( Abb. 12.16). Sturzgefährdung Die eingeschränkte Beweglichkeit erhöht die Sturzgefahr und die oft zusätzlich bestehende Osteoporose führt leichter zu Frakturen. Die Umgebung des Patienten sollte daher so sicher wie möglich gestaltet sein, z.B. durch • aufgeräumte und rutschfeste (trockene!) Böden, keine hohen Teppichkanten, sicher verlegte Kabel, festes Schuhwerk • Haltegriffe an den Wänden (besonders im Bad) • Haltevorrichtungen für Gehstöcke, damit sie immer gut erreichbar sind. Beruf und Freizeit Rheumapatienten werden wegen der über die Jahre zunehmenden Arbeitseinschränkung häufig zu Frührentnern; auch in ihrer Freizeit müssen sie auf viele bisher betriebene Aktivitäten verzichten. Ein prinzipielles „Sportverbot“ ist nicht sinnvoll, auch Gelenk-belastende Sportarten können weiter durchgeführt werden, soweit sie beim individuellen Patienten zu keiner Beschwerdezunahme führen. Es gibt Möglichkeiten, den Patienten bei den Einschränkungen der Lebensqualität zu helfen: • In Zusammenarbeit mit Sozialarbeitern kann geprüft werden, ob Chancen für eine berufliche Rehabilitation bestehen. • Die Patienten sollten über Selbsthilfegruppen (z.B. Deutsche RheumaLiga) informiert werden. • Ideen für neue Hobbys können in Gesprächen entwickelt werden.

Nach oligoartikulärem Beginn wird schließlich das typische polyartikuläre Befallsmuster der rheumatoiden Arthritis erreicht ( Abb. 12.17): Befall von Fingermittel- und -grundgelenken, Handgelenken, Ellenbogen, Schultergelenken, HWS, Knien, Sprunggelenken und Zehengelenken. Die Hüfte ist nur bei 50 % der Patienten und i. d. R. erst spät im Krankheitsverlauf befallen. Die Fingerendgelenke bleiben im Gegensatz zur Arthrose meist ausgespart.

Karpaltunnel-Syndrom Werden die Handgelenke befallen, kann durch die proliferierende Synovialis der N. medianus komprimiert werden. Typische Symptome sind Taubheit und Parästhesien der ersten drei Finger, besonders nachts (Brachialgia paraesthetica nocturna).

Bakerzyste Bei rezidivierenden Kniegelenksergüssen sackt sich die Kniegelenkskapsel durch den erhöhten intraartikulären Flüssigkeitsdruck meist in der Kniekehle aus. Gefürchtet ist die Ruptur der Bakerzyste mit Synoviaaustritt in die Unterschenkelmuskulatur, die sich klinisch nisch wie eine Unterschenkelvenenthrombose darstellt. Ansonsten ist die Zyste als komprimierbare Schwellung in der Kniekehle zu tasten. Die Diagnose wird sonographisch gestellt. Therapeutisch wird die Extremität hoch gelagert und gekühlt und der Gelenkerguss abpunktiert. Dabei können Kortikosteroide instilliert werden.

Abb. 12.16:

Diverse Hilfsmittel für Patienten mit Handverformungen und Bewegungseinschränkungen: Zuknöpfhilfe, Trinkbecher, SpezialEssbesteck, Besteckhalter. [V143, V121]

Abb. 12.17:

Befallsmuster bei RA: Typisch ist der symmetrische Befall kleiner und großer peripherer Gelenke und die häufige Aussparung der Hüft- und Fingerendgelenke. [L157]

Extraartikuläre Manifestationen Zusätzlich zur Synovialitis kommt es bei 50 % der Patienten zu extraartikulären Manifestationen ( Abb. 12.18), die Hälfte hiervon ist durch eine Vaskulitis bedingt und zeigt sich als Rheumaknoten oder als rheumatoide Vaskulitis ( Tab. 12.9). • Rheumaknoten: Bei ~ 20 % treten derbe subkutane Knoten auf, die periartikulär über den Sehnen lokalisiert sind, z.B. über Ellenbogenund Achillessehne, aber auch in anderen Körpergeweben auftreten, z.B. in Pleura, Perikard und Lunge. • Niere: Sehr selten tritt eine Glomerulonephritis auf. Häufiger sind eine Amyloidose oder medikamenteninduzierte Schäden, z.B. durch NSAR, Goldpräparate oder D-Penicillamin. • Sekundäres Sjögren-Syndrom: Autoimmunprozesse bewirken eine sterile

Entzündung exokriner Drüsen mit Sicca-Symptomatik (trockene Augen, trockener Mund, 12.7.5). • Amyloidose ( 9.9): Nach langjährigem Verlauf kann eine AAAmyloidose auftreten. Im Vordergrund der Symptomatik stehen ein nephrotisches Syndrom und eine chronische Niereninsuffizienz ( 10.6.4), seltener eine Cardiomyopathie oder gastro-intestinale Symptome. Die Amyloidose wird mit einer Rektum-, Bauchhautfettbiopsie oder Nierenbiopsie in der Kongorotfärbung nachgewiesen. • Osteoporose: Sie tritt zunächst periartikulär (radiologisches Frühzeichen), später generalisiert auf. Ihre Manifestation wird zusätzlich durch Inaktivität und Langzeit-Steroidmedikation gefördert. • Rheumatoide Vaskulitis: Seltene, histologisch als nekrotisierende Vaskulitis verlaufende Komplikation. Alle Organsysteme können befallen sein, die häufigen Manifestationen Tab. 12.10.

Prognose

Tab. 12.9: Extraartikuläre Manifestationen bei der RA

Bei ~ 15 % der Patienten tritt nach dem ersten Schub eine Spontanremission ein. Einerseits kommt es bei ~ 20 % schon nach wenigen Jahren zur Frühinvalidität, andererseits sind ~ 20 % unter Therapie in eine langfristige Vollremission zu bringen. In Deutschland wurden in den Neunzigerjahren ca. 34 % aller Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis innerhalb der ersten 4 Erkrankungsjahre berentet, 2001 waren je nach Alter 12–28 % weniger RA-Kranke im Erwerbsleben als gleichaltrige Gesunde. Krankheitsbedingte Haupttodesursachen sind Infektionen, vaskulitische Komplikationen und zervikale Myelopathie mit Instabilität der Halswirbelsäule.

Tab. 12.10: Manifestationen der rheumatoiden Vaskulitis

Abb. 12.18:

Extraartikuläre Manifestationen der rheumatoiden Arthritis. [L157]

Sonderformen Juvenile rheumatoide Arthritis Es handelt sich um eine rheumatoide Arthritis bei Kindern unter 16 Jahren. Der immungenetische Hintergrund ist z.T. ein anderer als bei der RA des Erwachsenen; so ist z.B. der Rheumafaktor meist negativ. Es werden Subgruppen mit oligoartikulärem, polyartikulärem und systemischem Verlauf unterschieden. Eine Augenbeteiligung (Uveitis) und positive ANA kommen häufiger vor. Die systemische Form der seronegativen juvenilen rheumatoiden Arthritis wird Still-Syndrom genannt. 40 % der Patienten sind > 4 Jahre alt. Sehr selten kommt diese Form im Erwachsenenalter vor (adulter M. Still). Die häufigsten Symptome sind: Fieberschübe (100 %), Arthritis (100 %), makulo-papulöses Erythem (90 %) Hepatosplenomegalie (80 %), Myokarditis (60 %), Polyserositis (60 %) und gelegentlich eine Nephropathie (13 %). Es besteht ein starkes Krankheitsgefühl und eine ausgeprägte Leukozytose. Differentialdiagnostisch müssen v. a. septische und hämatologische Erkrankungen abgegrenzt werden.

Felty-Syndrom Das Felty-Syndrom bezeichnet eine systemisch verlaufende RA beim Erwachsenen. Im Gegensatz zum Still-Syndrom ist der Rheumafaktor hochpositiv und das Blutbild zeigt eine Neutropenie, die die erhöhte Infektanfälligkeit erklärt. Eine autoimmune Sequestrierung der Granulozyten in der Milz führt zur Splenomegalie. Durch den aggressiven Verlauf kommt es zu Gelenkdestruktionen und häufig zu extraartikulären Manifestationen wie Fieber und Polyserositis. Laborchemisch lassen sich zirkulierende Immunkomplexe und bei ~ 40 % pANCA ( 12.5.1) nachweisen.

Alters-RA (late-onset-RA) Die Alters-RA manifestiert sich nach dem 60. Lebensjahr; M: F = 1: 1. Sie verläuft meist als Oligoarthritis der großen Gelenke wie Knie und Schulter und kann mit niedrig dosierten Steroidgaben therapiert werden, aggressiv-erosive Verläufe kommen jedoch vor.

Ätiologie und Pathogenese Ätiologie und Pathogenese Die Ursache ist unbekannt, die Pathogenese nur lückenhaft erklärt ( Kasten). Genetische Faktoren spielen eine Rolle. Dies zeigt sich durch die Assoziation mit bestimmten HLA-Typen. Bestimmte Untergruppen von DR4 gehen z.B. mit einem ca. sechsfachen relativem Risiko für eine RA einher. Im Zentrum der entzündlichen Arthritiden steht die Synovialitis. Der chronische Entzündungsprozess der Synovialis wird durch ein bisher unbekanntes Antigen ausgelöst. Die Zellen der normalerweise einschichtigen Synovialis, die Makrophagen-ähnlichen (Typ A) und die Fibroblasten-ähnlichen Synoviozyten (Typ B) proliferieren und die Typ-AZellen sezernieren große Mengen an TNFα und Interleukin 1. Diese beiden Zytokine stehen am Anfang der Entzündungskaskade und führen zu einer Vielzahl von immunologischen Folgereaktionen (Abb. 12.19). Histologisch findet man im akuten Stadium granulozytäre Infiltrate; im chronischen Stadium treten lymphozytäre Infiltrate mit Plasmazellen auf und es bilden sich Lymphfollikel. Die Gelenkzerstörung geschieht einerseits durch die Proliferation der Synovialitis, dem sog. Pannus, andererseits durch Freisetzung von proteolytischen Enzymen und MatrixMetallproteinasen (von Typ-B-Zellen). Die Folge ist die Zerstörung von Faser- und hyalinem Knorpel und des gelenknahen Knochens, was sich röntgenologisch als sichtbare Erosion zeigt.

Abb. 12.19:

Pathogenetische Vorgänge bei der Synovialitis.

Hypothetische Pathogenese der RA Als mögliche auslösende Antigene werden diskutiert: exogene Antigene wie Ebstein Barr Virus oder heat shock-Protein aus Mykobakterien und endogene Autoantigene, z.B. abnormes Kollagen II oder IgG. Synoviale Makrophagen (Typ A) sezernieren TNFα und Interleukin 1, mit der Folge: • CD4+ T-Lymphozyten aktivieren zusätzlich Osteoklasten, Fibroblasten und Chondrozyten

• die Gefäßneubildung (Angiogenese) wird stimuliert • B-Lymphozyten werden stimuliert und bilden Rheumafaktoren (vorwiegend IgM-Antikörper, die gegen den Fc-Teil von IgG gerichtet sind) • Adhesionsmoleküle (z.B. ICAM, VCAM-1) fördern die chemotaktische Einwanderung von weiteren Entzündungszellen. Es bilden sich Immunkomplexe, z.B. aus Rheumafaktoren und IgG, die • systemisch z.B. zu einer Vaskulitis führen • nach Phagozytose (z.B. durch Granulozyten: Rhagozyten) zur weiteren Freisetzung von Zytokinen und knorpelzerstörenden Stoffen (z.B. Stickstoffoxid-Synthetase, Cyclooxygenase, Proteinasen) führen • die Komplementkaskade aktivieren. In der Folge werden Knorpel und subchondraler Knochen durch den Pannus und Entzündungsmediatoren zerstört.

Diagnostisches Vorgehen Das diagnostische Vorgehen folgt dem in 12.5 vorgestellten Stufenplan. Wichtigste diagnostische Instrumente sind die Anamnese und die körperliche Untersuchung. Sie lassen in Verbindung mit der Röntgendiagnostik eine Diagnosesicherung nach den ARA Kriterien (American Rheumatism Association) zu ( Tab. 12.11).

Tab. 12.11: ARA-Kriterien für die rheumatoide Arthritis

Abb. 12.20:

Schema der möglichen Röntgenbefunde bei RA am Beispiel der Hand (unterschiedliche Krankheitsstadien). [L157]

Labor Neben erhöhten Entzündungsparametern wie BSG und CRP liegt meist eine chronische Entzündungsanämie vor. Das Blutbild zeigt meist eine Leukound Thrombozytose. Der Rheumafaktor (RF) ist bei ~ 70 % positiv, jedoch häufig noch nicht im ersten Jahr der Erkrankung. Bei ca. 80 % finden sich für die RA relativ spezifische Filaggrin-Antikörper (auch citrullinisiertes Peptid CCP, RA-Keratin genannt) bereits zu Beginn der Erkrankung. Methodisch lĠsst sich der RF durch den Waaler-Rose-Test (sehr

spezifisch, weniger sensitiv) oder durch den Latex-Test (weniger spezifisch, aber sensitiver) bestimmen. Der RF ist nicht spezifisch für eine RA. Positive Rheumafaktoren werden auch bei vielen Kollagenosen und bei 5 % der Gesunden über 60 Jahren gefunden.

Abb. 12.21:

Röntgenbefunde des linken Vorfußes bei RA. Die Bilder zeigen die Entwicklung der Veränderungen über 6 Jahre. Am deutlichsten sind die Veränderungen am Grundgelenk des 2. Zehes: Erosionen (sog. Usuren) lassen die Gelenkflächen wie „angeknabbert“ aussehen. [M114]

Bildgebende Verfahren Im Frühstadium zeigen Röntgenbilder lediglich eine Weichteilschwellung und eine gelenknahe Osteoporose. Später werden eine Gelenkspaltverschmälerung und Erosionen als Zeichen der Knorpel- und Knochenschädigung sichtbar ( Abb. 12.20 und 12.21). Bei erosiver oder langjähriger RA sollte die HWS mit

Inklinationsaufnahme geröntgt werden. Bei einer arthritischen Beteiligung können gesehen werden: • eine atlanto-dentale Instabilität mit Dorsalflexion des Dens bei Inklination, die evtl. das Rückenmark mechanisch irritiert • Erosion des Dens • Penetration des Dens ins Foramen magnum mit der Gefahr einer Rückenmarkkompression. Die Knochenszintigraphie zeigt eine pathologisch vermehrte Anreicherung in den arthritisch veränderten Gelenken. Sie besitzt eine hohe Empfindlichkeit besonders im Frühstadium und kann daher Hinweise auf entzündliche Prozesse erbringen, noch bevor Veränderungen im Röntgenbild oder Schwellungen auftreten ( Abb. 12.9).

Gelenkpunktion Die Synoviaanalyse (Untersuchung des Gelenkpunktates) kann zwischen einem entzündlichen Erguss (= hohe Leukozytenzahl) und einem degenerativen (= niedrige Leukozytenzahl, 12.5.3) differenzieren. Differentialdiagnostisch von Bedeutung sind beispielsweise der Nachweis von Rhagozyten oder Kristallen. Der Rheumafaktor ist z.T. früher nachweisbar als im Serum.

Therapie Die Therapie ist symptomatisch und hat zwei Ziele: •

die Entzündung medikamentös zu unterdrücken

•

die Gelenkfunktionen zu erhalten oder wiederherzustellen.

Letzteres Ziel ist nur durch vielschichtige und tägliche Maßnahmen zu erreichen, wie Krankengymnastik, Ergotherapie, Patientenaufklärung und regelmäßige körperliche Aktivität. Es gibt keine kausale Therapie der RA.

Adjuvante Therapie Krankengymnastik Da die Beweglichkeit die Lebensqualität wesentlich bestimmt, ist eine

gezielte und konsequente Krankengymnastik entscheidend. Bei bestehenden Einschränkungen kann das Erlernen neuer Techniken vorrangig sein. Generell gilt: im Schub Traktion und passives Durchbewegen; ansonsten Funktionserhaltung durch Mobilisieren und Stabilisieren.

Ergotherapie Die Ergotherapie ist gezielt darauf ausgerichtet, Fertigkeiten zu erhalten oder mit Hilfsmitteln zu verbessern ( Abb. 12.13). Es werden z.B. orthopädische Schuhe, Schienen- und Manschetten individuell gefertigt oder angepasst. So können Handgelenksmanschetten z.B. die körperliche Belastbarkeit erhöhen und Nachtschienen die Subluxation der Fingergrundgelenke (Ulnardeviation) verzögern. Bei HWS-Beteiligung wird eine Halskrawatte verordnet, um bei ruckartiger Inklinationen die Gefahr eines letalen Densbruches zu verhindern.

Medikamentöse Therapie Prinzipien Geringe Schwellungen und Morgensteifigkeit, intermittierende Remissionen und fehlende radiologische Destruktionen sprechen für einen milden Verlauf. I. d. R. reichen hier NSAR ( Pharma-Info) bei Bedarf und lokale Kältetherapie. Bei mono- oder oligoartikulärem Befall können Glukokortikoide intraartikulär gegeben werden. Bei einem chronischentzündlichen Verlauf sollte die sog. Basistherapie ( unten) eingeleitet werden. Im akuten Schub wird mit oralen Glukokortikoiden behandelt („Steroidstoß“) und ggf. die Basistherapie umgestellt. Kommt es zur anhaltenden Remission, wird wegen der Nebenwirkungen zunächst das Steroid reduziert und dann evtl. die Dosis der Basistherapeutika reduziert. Die Basistherapie sollte frühzeitig eingeleitet werden, da Gelenkdestruktionen besonders in den ersten 2 Jahren nach Krankheitsbeginn auftreten können (sog. erosive VerlĠufe). Sind bereits radiologische VerĠnderungen eingetreten, wird stets eine stark wirksame Basistherapie gewĠhlt, z.B.Methotrexat.

Substanzen Die medikamentöse Therapie ist oft eine Gratwanderung zwischen Wirkung und Nebenwirkungen. Die einzeln oder in Kombination zum Einsatz

kommenden Medikamente sind die nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR), Kortikosteroide und Basistherapeutika. Nur Steroide und die Basistherapie sind in der Lage, den destruierenden, erosiven Verlauf zu verlangsamen. • Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) kommen bei leichten Verlaufsformen zum Einsatz und werden bei Symptomen, also bei Bedarf, oder vorbeugend regelmäßig eingenommen. Sie ergänzen die Basistherapie ( Pharma-Info S. 1022). • Kortikosteroide ( Pharma-Info in Kapitel 8.7.2) kommen bei akuten Schüben als Prednisolon-Stoßtherapie zum Einsatz, das dann über einen längeren Zeitraum „ausgeschlichen“ wird. • Eine niedrig dosierte Steroidtherapie verhindert Gelenkdestruktionen und kann die Zeit bis zum Wirkungseintritt einer Basistherapie überbrücken. Als Lokaltherapie kommt eine intraartikuläre Gabe unter strengen aseptischen Bedingungen in Frage, womit ein Abschwellen und eine Schmerzlinderung für Wochen bis 1 Jahr erreicht werden kann. Kortikosteroide sind keine Basistherapie, höhere Dosen sollten wegen der Langzeitnebenwirkungen so kurzfristig wie möglich sein. • Bei den Basistherapeutika ( Pharma-Info S. 1023) handelt sich um eine Langzeittherapie, die die immunologische Entzündungsreaktion bremsen soll. Im Gegensatz zu den NSAR müssen die Basistherapeutika regelmäßig, d. h. auch im symptomfreien Intervall, eingenommen werden: „an guten und an schlechten Tagen“. Eine Basistherapie ist bei jeder chronisch-aktiven Arthritis mit Schwellungen und erhöhten Entzündungsparametern indiziert. Die genauen Wirkmechanismen sind unbekannt. Die Wirkung tritt verzögert, je nach Medikament Wochen bis zu 6 Monate nach Therapiebeginn, ein. Der Einsatz wird z.T. durch erhebliche Nebenwirkungen beschränkt.

Pharma-Info: Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) Synonym: non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAID) Wirkstoffe Acetylsalicylsäure (z.B. Aspirin®), Celecoxib (Celebrex®), Diclofenac (z.B. Voltaren®), Ibuprofen (z.B. Ibutad®), Indometacin (z.B. Amuno®), Nabumeton (Arthraxan®), Piroxicam (z.B. Felden®), Rofecoxib (Vioxx®)

Wirkungsmechanismus und Eigenschaften Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) wirken durch Hemmung der Cyclooxygenase (COX), die die Umwandlung von Arachidonsäure in Prostaglandine (→ schmerz- und entzündungsstillende Wirkung), Prostacyclin und Thromboxan (→ gerinnungshemmende Wirkung) katalysiert. Sie liegt in zwei Isoenzymen vor: COX 1 kommt in den meisten Geweben des Körpers und der Thrombozyten vor; im Gastrointestinaltrakt ist sie an der Synthese schleimhautprotektiver Prostaglandine beteiligt. COX 2 kommt nur in wenigen Organen (z.B. Niere) vor, wird aber in entzündetem Gewebe (z.B. Synovia) induziert. Die meisten NSAR hemmen beide Isoenzyme, z.B. Acetylsalicylsäure, Indometacin und Piroxicam. Da sie auch die protektive Prostaglandinsekretion im Magen-Darm-Trakt reduzieren, können sie schleimhautschädigend wirken. COX-2-selektive Substanzen (z.B. Celecoxib, Rofecoxib) sind größtenteils in ihrer Wirkung auf den bei Entzündungen aktivierten COX-2-Stoffwechselpfad beschränkt. Sie haben keinen Einfluss auf die Thrombozytenfunktion. Indikationen Entzündungs- und (leichtere) Schmerzzustände v. a. bei rheumatischen (entzündlichen) Erkrankungen. Nebenwirkungen Magen-Darm-Ulzera (geringeres Risiko bei COX-2-selektiven NSAR), verlängerte Blutungszeit (nur bei unselektiven NSAR), Asthma (durch Hemmung der Prostaglandine werden relativ mehr Leukotriene gebildet), ZNS-Störungen (Schwindel, Seh-, Gehörstörungen), ödeme. Unter COX-2-selektiven NSAR wurde ein leicht erhöhtes Risiko für den akuten Myokardinfarkt beobachtet. Dies könnte mit dem fehlenden gerinnungshemmenden Effekt oder der Rolle von COX bei der Produktion gefäéerweiternder vaskulärer Prostaglandine zu tun haben. Bei KHK-Patienten ersetzen sie daher nicht ASS. Kontraindikationen Hämorrhagische Diathese (nur für unselektive NSAR), chronische MagenDarm-Beschwerden, Asthma bronchiale (verstärkender Effekt bei ca. 15 %), Schwangerschaft (Wehenhemmung, Hemmung fetaler Prostaglandine). Wechselwirkungen Verstärkte Wirkung von Antikoagulantien, verminderte Wirkung von Diuretika und Antihypertonika.

Klinische Anwendung Eine NSAR-Intoleranz besteht bei ca. 0,3 % der Bevölkerung. Erstmanifestation oft als Asthma-Anfall gefolgt von Diarrhoe, Erbrechen, Urtikaria. Die Symptome sistieren spontan nach 2 Stunden.

Zusätzliche Maßnahmen • Kryotherapie: z.B. Eisbeutel auf akut entzündete Gelenke; hilfreich im entzündlichen „Schub“. • Diät: Es wird eine arachidonsäurearme, d. h. fleischarme, Mischkost empfohlen. Eine milde entzündungshemmende Wirkung wird den Omega-3Fettsäuren zugeschrieben („Fischöl“). • Synoviorthese: Bei wiederholten Ergüssen kann ein Radionuklid oder eine verödende Substanz intraartikulär zur langfristigen Synovialisverödung gegeben werden (Radiosynoviorthese oder chemische Synoviorthese). • Orthopädische Rheumachirurgie: Verschiedene chirurgische Verfahren können den Verlauf der RA positiv beeinflussen: – Synovektomie ( Abb. 12.22): bei Rezidiv nach Synovialisverödung; Entfernung einer rezidivierenden Bakerzyste – Im Endstadium mit chronischen Schmerzen und Funktionseinschränkungen kann ein Gelenkersatz vorgenommen werden ( Abb. 12.23). Evtl. führt eine Versteifung zur Funktionsverbesserung, z.B. der Handgelenke oder Sprunggelenke. – Die Spaltung des Lig.transversum am Handgelenk kann ein Karpaltunnelsyndrom durch Dekompression des N.medianus verbessern. – HWS-Instabilität: Bei Auftreten von neurologischen Symptomen (zervikale Myelopathie) ist die Spondylodese (Versteifung) der Schädelbasis bis C2 indiziert.

Abb. 12.22:

Offene Synovektomie am Kniegelenk. Die proliferierte Synovialis (Pannus) wird entfernt. [M114]

Pharma-Info: Basistherapeutika Wirkstoffe •

Goldpräparate (z.B. Tauredon® i. m.)

•

Chloroquin (z.B. Resochin®)

•

Sulfasalazin (z.B. Azulfidine®)

•

Immunsuppressiva und Zytostatika

–

Azathioprin (z.B. Imurek®)

–

MTX (Methotrexat®, z.B. Lantarel®)

–

Cyclophosphamid (z.B. Endoxan®)

–

Ciclosporin A (z.B. Sandimmun optoral®)

–

Leflunomid (Arava®)

–

TNF α-Antagonisten (Enbrel®, Remicade®)

Wirkungsmechanismus und Eigenschaften Diese pharmakologisch heterogene Gruppe zeichnet sich durch eine entzündungshemmende Wirkung bei entzündlich-rheumatischen

Erkrankungen aus. Der genaue Wirkmechanismus ist nicht bekannt. Neben einer antiproliferativen Wirkung scheinen alle Immunsuppressiva das Immunsystem im Sinne einer Suppression (Hemmung der MakrophagenLymphozytenaktivität) zu beeinflussen. Indikationen Aktive entzündlich-rheumatische Erkrankungen. Rheumatoide Arthritis und substanzspezifisch weitere Indikationen, die im Text näher spezifiziert sind. Nebenwirkungen • Goldpräparate: Haut- und Schleimhautveränderungen, allergische Reaktionen, Konjunktivitis, Geschmacksveränderungen, Haarausfall, langfristig Nierenschäden mit Proteinurie. Bei der Hälfte der Patienten muss die Therapie wegen der Nebenwirkungen abgebrochen werden. • Chloroquin: Keratopathie, Sehstörungen (regelmäßige augenärztliche Kontrollen!) • Methotrexat: Schleimhautulzera (Stomatitis, Gastritis) und Leberwerterhöhung, Haarausfall. Selten reversible Pneumonitis, Knochenmarksdepression. Bei den in der Rheumatologie gegebenen Dosen sind schwerwiegende Nebenwirkungen allerdings selten. • andere Immunsuppressiva und Zytostatika: Knochenmarkdepression. •

Cyclophosphamid: hämorrhagische Blasenentzündung und Blasen-Ca (Prophylaxe mit Mesna (Urometexan®), erhöhtes Neoplasie-Risiko •

Ciclosporin A: Niereninsuffizienz, Hypertonie

•

Infliximab: Reaktivierung einer alten Tuberkulose

Kontraindikationen • Blutbildungsstörungen, Leber- und Nierenschäden, Kollagenosen (gilt für Goldpräparate) • Chloroquin: Retinopathie, Myasthenia gravis, Niereninsuffizienz, Schwangerschaft • Immunsuppressiva und Zytostatika: akute Infektionen, Knochenmarkdepression, Schwangerschaft, Stillzeit.

Wechselwirkungen Bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol muss die Dosis von Azathioprin reduziert werden. Cyclophosphamid verstärkt die Wirkung von Sulfonylharnstoffen, bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol verstärkte Knochenmarkdepression. Klinische Anwendung MTX hat sich wegen der insgesamt guten Toleranz und dem schnellen Wirkeintritt zum Mittel der 1. Wahl entwickelt. Das vergleichbar potente Gold i. m. verursacht wesentlich häufiger Nebenwirkungen und wirkt erst nach 6 Monaten. ähnlich stark wirkt Leflunomid, schwächer Chloroquin und Sulfasalazin. Bei unzureichendem Effekt von MTX ist eine Dosiserhöhung oder eine Kombinationstherapie (z.B. MTX/Ciclosporin) oder die Therapie mit einem TNF-α Antagonisten (Eternacept, Infliximab) indiziert.

Abb. 12.23:

Künstlicher Gelenkersatz (Arthroplastik) des Handgelenks und des Zeigefingergrundgelenks. [M114] • Mitarbeit in der Rheumaliga: Selbsthilfeorganisation (von Gymnastik bis Rentenantrag).

Spondarthritiden

Die zweite Hauptgruppe der entzündlich-rheumatischen Arthritiden sind die Spondarthritiden (von spondylos, griech. = Wirbel). Unter dem Begriff der Spondarthritiden werden mehrere Untergruppen mit ähnlichen Merkmalen zusammengefasst ( Kasten und Abb. 12.24). Viele Spondarthritiden treten im Rahmen extra-artikulärer Erkrankungen auf (z.B. Psoriasis-Arthritis) und gehen zudem häufig mit extraartikulären Manifestationen einher, v. a. an Auge, Haut und Schleimhaut. Druckschmerzhafte, entzündete Sehnenansätze und Kapseln (Enthesiopathie) sind auffallend häufig.

Definitionskriterien der Spondarthritiden •

negativer Rheumafaktor („seronegative Arthritis“)

•

asymmetrischem Befall bevorzugt an den unteren Extremitäten

•

erbliche Disposition bei Assoziation mit HLA-B27 Es können jedoch alle Gelenke betroffen sein und die WirbelsĠulenbeteiligung kann fehlen. Auch wird beilĠngst nicht allen Patienten ein HLA B27-Gewebetyp gefunden. Der Begriff der Spondarthritiden ist insofern ein Kunstbegriff ( Abb. 12.24).

Abb. 12.24:

Einteilung der Spondarthritiden. [L157]

Ätiologie Untergruppen der seronegativen Spondarthritis • M. Bechterew • Psoriasis-Arthritis • Reaktive Arthritis, Reiter-Syndrom • enteropathische Arthritis bei M. Crohn und Colitis ulcerosa • undifferenzierte Spondarthritiden.

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnostik ist initial oft schwierig, wegweisend sind ( 12.12):

Tab.

• Eigenanamnese: z.B. Durchfallepisoden bei enteropathischer Arthritis, Dysurie bei reaktiver Arthritis • Familienanamnese, z.B. Psoriasiserkrankung • klinische Hinweise: z.B. Augenentzündungen bei Reiter-Syndrom, Psoriasiseffloreszenzen bei Psoriasis-Arthritis. Das Labor ist unspezifisch. Eine Ausnahme ist der serologische Nachweis einer akut durchgemachten bakteriellen Infektion bei einer reaktiven Arthritis. Auto-Antikörper sind selten nachweisbar, häufig dagegen der HLA-Typ B27. Ist eine definitive Zuordnung (noch) nicht möglich, spricht man von einer undifferenzierten Spondarthritis.

Tab. 12.12: Merkmale der verschiedenen Spondarthritiden

Morbus Bechterew Der M. Bechterew (Spondylitis ankylosans) ist eine chronische Arthritis der Wirbel- und Sakroiliakalgelenke, die im Verlauf zu einer Ankylose (Einsteifung) der Wirbelsäule führt ( Abb. 12.25). Es können jedoch auch periphere Gelenke betroffen sein („periphere Beteiligung“), wobei Schulter- und Hüftgelenke noch zum Stammskelett zählen. M: F = 3: 1. Der Manifestationsgipfel liegt bei 25 J., die Erkrankungsprävalenz bei ~ 0,1 % der Bevölkerung. 90 % der Erkrankten sind HLA-B27-positiv.

Klinik Leitsymptom ist der über längere Zeit bestehende „entzündliche Rückenschmerz“, der besonders in den frühen Morgenstunden auftritt und sich durch Bewegung bessert ( Kasten).

Weitere mögliche Symptome • Achillodynie: Schmerzen am Achillessehnenansatz (Enthesiopathie) • periphere Beteiligung: in 50 % der Fälle als Oligoarthritis, z.B. von Knie, Sprung- und Handgelenk

Merkmale des entzündlichen Rückenschmerzes •

untere Lendenwirbelsäule betroffen

•

schleichender Beginn

• Punctum maximum nachts oder frühmorgens (DD zum degenerativen Rückenschmerz) •

Morgensteife

•

Besserung nach Bewegung (DD zum degenerativen Rückenschmerz)

•

Dauer > 3 Monate.

Abb. 12.25:

Typische Haltung bei M. Bechterew im fortgeschrittenen Stadium. [M114] extraartikuläre Manifestationen: – Eine rezidivierende Iridozyklitis tritt im Verlauf der Erkrankung bei 30–50 % der Patienten auf. – Selten sind kardiale Komplikationen wie Reizleitungsstörungen oder Aorteninsuffizienz nach Aortitis und renale Schäden durch eine Amyloidose. Mit zunehmender Einsteifung der Wirbelgelenke kann es zu einer Abnahme der Vitalkapazität der Lunge kommen. Die Oligoarthritis kann bei jüngeren Patienten über lange Zeit die einzige Manifestation bleiben. Die ätiologie ist unbekannt. Diskutiert werden u. a. durch gramnegative

Bakterien ausgelöste Immunprozesse. An den betroffenen Gelenken proliferiert Bindegewebe, das sich knorpelig umwandelt und verkalkt (Ossifikation). Daneben entstehen Erosionen an Wirbelgelenken, Wirbelkörpern und Bandscheiben. Die Funktionsprüfung der Wirbelsäule und Sakroiliakalgelenke dient auch der Verlaufskontrolle ( Tab. 12.13).

Abb. 12.26a:

Röntgenbefund Sklerosierung Sklerosierung Ankylosierung

einer frühen Sakroiliitis. Man erkennt die verstärkte der Sakroiliakalgelenke und Gelenkunregelmäßigkeiten. (rote Pfeile) und Knochenbrücken (beginnende = schwarzer Pfeil).

b) An der Brustwirbelsäule erkennt man die syndesmophytäre Verkalkung des vorderen Längsbandes bei fortgeschrittenem M. Bechterew.

Tab. 12.13: Funktionsprüfung der Wirbelsäulebei M.Bechterewbei M.Bechterew

Im Labor sind die Entzündungsparameter gering- bis mäßiggradig erhöht und der Rheumafaktor ist stets negativ. Die Knochenszintigraphie zeigt im Frühstadium symmetrische pathologische Anreicherungen an den Sakroiliakalgelenken und einzelnen Wirbelsäulenabschnitten. Das Röntgen der Sakroiliakalgelenke (besonders gute Darstellung in der Tomographie) zeigt ein „buntes Bild“. Charakteristisch und beweisend an der Wirbelsäule sind Syndesmophyten (knöcherne Ausziehungen von einer Wirbelkörperkante zur nächsten), die zuerst am thorako-lumbalen übergang auftreten. Das Endstadium zeigt die „Bambusstabwirbelsäule“ mit vollständig aufgehobener Beweglichkeit ( Abb. 12.26 b).

Therapie Eine effektive medikamentöse Therapie, die den Einsteifungsprozess eindämmen könnte, gibt es nicht. Neuerdings sind jedoch mit TNF-αAntagonisten (Enbrel®, Remicade®) therapeutische Erfolge erzielt worden. Symptomatisch wird mit NSAR therapiert, besonders mit Indometacin, das die Osteoblasten und damit die Ossifikation hemmt. Bei Beteiligung peripherer Gelenke wird eine oft erfolgreiche Basistherapie mit Sulfasalazin eingeleitet. Die Effektivität der Basistherapie bei ausschließlichem Wirbelsäulenbefall ist dagegen nur mäßig (~ 50 %).

Wärme lindert die Wirbelsäulenschmerzen im Gegensatz zu den Gelenkschmerzen bei allen anderen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen. Für die periphere Arthritis sind jedoch Kälteanwendungen indiziert. Entscheidend für die Beweglichkeit ist die Krankengymnastik, die der Patient erlernen und täglich selbst durchführen muss. Ziel ist die Mobilisierung der Wirbelgelenke und muskuläre Stabilisierung. Bei vollständiger Einsteifung kann die meist ausgeprägte Kyphose operativ korrigiert werden.

Abb. 12.27:

Mennell-Handgriff in Seitenlage. Retroflexion des oberen Beines löst einen Schmerz im Iliosakralgelenk aus. [L157]

Prognose Nur eine Minderheit der Patienten entwickelt im Verlauf von Jahren ein Vollbild mit vollständiger Einsteifung der Wirbelsäule. Prognostisch ungünstige Faktoren sind männliches Geschlecht, frühes Manifestationsalter (> 25 J.) und frühzeitige periphere Arthritiden.

Psoriasis-Arthritis Die Psoriasis-Arthritis (Arthritis psoriatica) ist durch einen asymmetrischen Befall und charakteristische röntgenologische Veränderungen gekennzeichnet ( Kasten). Sie tritt bei ~ 5 % der Patienten mit

Psoriasis vulgaris auf. In ~ 20 % geht sie den Hautveränderungen voraus. M: F = 1: 1. Das Hauptmanifestationsalter liegt zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr.

Klinik Synopsis der Psoriasis-Arthritis • asymmetrische Arthritis, Beteiligung der Fingerend-gelenke, Befall im Strahl oder als Transversalbefall • Psoriasis vulgaris beim Patienten selbst oder in seiner Familie • Nagelveränderungen • Rheumafaktoren negativ, keine Rheumaknoten • charakteristische Röntgenveränderungen: gleichzeitiges Vorliegen von Erosionen und Proliferationen. Grundsätzlich kann jedes Gelenk betroffen sein. Im Gegensatz zur rheumatoiden Arthritis ist der Beginn asymmetrisch und schleichend, oft als Mon- oder Oligoarthritis. Später kommen andere Gelenke hinzu. Typisch ist der Befall „im Strahl“, d. h. das Grund-, Mittel- und Endgelenk eines Fingers oder einer Zehe sind betroffen, seltener ist ein transversaler Befall z.B. aller Fingermittelgelenke (Abb. 12.28). Enthesiopathien sind häufig. Eine extraartikuläre Beteiligung, abgesehen von den psoriatischen Herden der Haut, kommt im Gegensatz zur rheumatoiden Arthritis nicht vor.

Ätiologie Die Ätiologie ist wie bei der Psoriasis vulgaris unbekannt. Eine genetische Disposition ist gesichert. Die Histologie zeigt eine Synovialitis mit T-Zell-Infiltraten. Miteinbezogen in den entzündlichen Prozess sind die Gelenkkapseln und Sehnenansätze. Dort entstehen durch osteoklastische und -blastische Aktivierung die röntgenologisch charakteristischen Verkalkungen und Protuberantien (Vorsprünge).

Diagnostisches Vorgehen Charakteristische radiologische Veränderungen sichern die Diagnose: sie bestehen aus gleichzeitig vorliegenden Erosionen und Proliferationen ( Abb. 12.29). Bei der mutilierenden Form kommt es zu erosiven Osteolysen besonders der Finger, die dadurch verkürzt sind und teleskopartig

ausgezogen werden können. Darüber hinaus wird nach Hauteffloreszenzen einer Psoriasis vulgaris gesucht, besonders an den Prädilektionsstellen wie Ellenbogen, Knie, Bauchnabel und Haaransatz. Seltener ist die Psoriasis inversa mit Hauteffloreszenzen der Hand- und Fußinnenfläche. Die Nägel zeigen oft kleine Defekte (Tüpfelnägel), Verdickungen oder Abbröckelungen (Onycholysis). Bei 20 % der Patienten liegen keine psoriatischen Hautherde vor (sog. Psoriasis-Arthritis sine psoriasis). Im Labor sind die Entzündungsparameter wie BSG und CRP mäßig erhöht und die Auto-Antikörper inklusive Rheumafaktor negativ. Die Harnsäure ist aufgrund des erhöhten Zellumsatzes erhöht (Fehldiagnose: Gicht!).

Therapie Die Therapie ist symptomatisch und besteht in der Gabe von NSAR. Bei chronisch-entzündlichem Verlauf wird eine Basistherapie mit Sulfasalazin oder bei aggressiverem Verlauf mit Methotrexat eingeleitet. Methotrexat hat auch einen günstigen Effekt auf die Psoriasis vulgaris. Als Ausweichpräparat kann Ciclosporin A eingesetzt werden. Steroide werden nur im Schub gegeben. Bei einer Enthesiopathie hilft Krankengymnastik, besonders Dehnungsübungen.

Abb. 12.28:

Psoriasis-Arthritis mit typischem Transversalbefall aller Fingermittelgelenke der rechten Hand. [M114]

Abb. 12.29:

Röntgenveränderungen bei Psoriasis-Arthritis. Typisch sind die gleichzeitig vorliegenden Erosionen und Proliferationen. Daneben sieht man auch völlig intakte Gelenke. [M114] Die Hautbehandlung ist wichtig, da die AktivitĠt der Arthritis mit dem Hautbefall korrelieren kann. Die Prognose ist mit Ausnahme der mutilierenden Form günstiger als bei der RA.

Reaktive Arthritis Unter reaktiven Arthritiden wird eine Gruppe von nicht-infektiösen Arthritiden der unteren Extremität zusammengefasst, deren gemeinsames

Merkmal ihr zeitliches Auftreten nach urogenitalen oder gastrointestinalen bakteriellen Infekten ist. Eine Autoimmungenese wird vermutet. Reaktive Arthritiden sind mit HLA-B27 assoziiert. Es handelt sich also nicht um infektiöse (septische) Arthritiden, sondern um infektvermittelte (parainfektiöse) Arthritiden. Entsprechend können im Gelenk keine vitalen Bakterien nachgewiesen werden. Dieses pathogenetische Konzept wird möglicherweise korrigiert werden müssen, da mittels Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) z.T. Genombestandteile von auslösenden Bakterien im Gelenkerguss nachgewiesen werden konnten. Die Anzüchtung der Bakterien gelingt jedoch nicht. Reaktive Arthrititiden sind häufig: Es erkranken bis zu 50 000–100 000 Einwohner/Jahr, vorwiegend junge Erwachsene.

Klinik Anamnestisch kann manchmal eine wenige Wochen vor Auftritt der Gelenkbeschwerden abgelaufene Urethritis oder Durchfallepisode erfragt werden. Diese Beschwerden sind bei Auftreten der Arthritis meist abgeklungen. Typisch ist die akute, asymmetrische Mono- oder Oligoarthritis meist der unteren Extremität, seltener der Sakroiliakal-, Finger- oder Handgelenke. Die Arthritis wird oft von einer Enthesiopathie, z.B. Achillodynie, begleitet. Extraartikuläre Symptome sind seltener und zeigen sich z.B. als Erythema nodosum, Konjunktivitis, Uveitis oder Balanitis. Besteht die Trias Arthritis, Urethritis und Uveitis, so spricht man von einem Reiter-Syndrom ( Abb. 12.30). Can't see, can' pee, can' climb a tree.“

Ätiologie Die sterile Synovialitis tritt 1–4 Wochen nach einem Infekt mit gramnegativen Erregern auf, z.B. mit Chlamydien, Yersinien, Mykoplasmen, Salmonellen ( Tab. 12.14). Das HLA-B27 könnte dadurch eine pathogenetische Rolle spielen, dass es sich bestimmte Oberflächenantigene mit den für die Arthritis auslösenden Bakterien teilt (molekulares Mimikrie). Hierdurch könnte die immunologische Toleranz von Chlamydienbestandteilen, bzw. eine immunologische, autoreaktive Kreuzreaktion ausgelöst werden.

Abb. 12.30:

Typische Symptomentrias beim Reiter-Syndrom. [L157]

Tab. 12.14: Auslöser einer reaktiven Arthritis

Diagnostisches Vorgehen Im Labor sind BSG und CRP mäßig bis deutlich erhöht. Auto-Antikörper und RF sind sämtlich negativ. Evtl. gelingt der serologische Nachweis der verursachenden Erreger. I. d. R. sind die IgA-Antikörper als Zeichen einer immunologischen Frühantwort bei Schleimhautinfekten erhöht. 50–80 % der Patienten sind HLA-B27-positiv. Stuhlkulturen sind selten positiv. Harnröhren- und Zervixabstrich bzw. Untersuchung des Urins mittels Ligase-Kettenreaktion (LCR) können eventuell einen chronischen Chlamydieninfekt nachweisen. Die Gelenkpunktion hilft bei der Differentialdiagnose, z.B. beim Ausschluss einer septischen Arthritis oder einer Kristallarthropathie. Im Früstadium kann die Szintigraphie die asymmetrische Arthritis (insbesondere eine Sakroiliitis) bestätigen.

Therapie Nur bei noch nachweisbaren akuten Infekten (z.B. Chlamydiennachweis in der Harnröhre) ist eine antibiotische Therapie angezeigt. Ansonsten ist meist die medikamentöse Therapie mit NSAR ausreichend. Evtl. sind Gelenkpunktionen zur Entlastung oder zur intraartikulären Steroidinjektion erforderlich. Bei extraartikulärem Befall, besonders bei Uveitis, werden evtl. vorübergehend Steroide eingesetzt. Bei einer Krankheitsdauer > 6–12 Monaten ist eine Basistherapie z.B. mit Sulfasalazin indiziert.

Prognose Nach 6 Monaten sind ~ 2/3 der Patienten beschwerdefrei, ca. 25–30 % werden chronisch. Aufgrund der genetischen Disposition sind jedoch weitere Schübe möglich. HLA-B27-positive Patienten mit extraartikulärer Beteiligung haben eine schlechtere Prognose. Hier kommt es häufiger zu chronischen Verläufen und in ~ 10 % zu destruierenden Gelenkveränderungen. Häufig chronisch verläuft die chlamydieninduzierte reaktive Arthritis. Die yersinieninduzierte Arthritis chronifiziert selten.

Enteropathische Arthritis Enteropathische Arthritiden sind der Oberbegriff für Oligoarthritiden bei Colitis ulcerosa und M. Crohn. Sie treten bei ~ 20 % der Erkrankten auf, v. a. an der unteren Extremität, meist am Kniegelenk. Seltener verläuft die Arthritis als asymptomatische Sakroiliitis oder als Spondylitis ankylosans. 50 % der Patienten mit enteropathischer Arthritis sind HLAB27-positiv. Bei Patienten mit Gelenkbefall tritt häufig ein Erythema nodosum auf. Die Manifestation am Achsenskelett kann der Darmerkrankung um Jahre vorausgehen, die Arthritis der peripheren Gelenke dagegen tritt stets nach der Darmerkrankung auf und korreliert mit deren Krankheitsaktivität. Röntgenologisch besteht eine Arthritis der peripheren Gelenke ohne Erosionen, bei Achsenskelettbefall gleichen die Veränderungen dem M. Bechterew. Sulfasalazin bessert die Kolitis und die Arthritis.

Weitere Arthritiden Lyme-Arthritis Durch Borrelien (B. burgdorferi, B. afzelii, B. garinii) verursachte chronisch-entzündliche Arthritis (Lyme-Arthritis). Die zu den Spirochäten zählenden Erreger werden durch einen Zeckenbiss übertragen und können eine in mehreren Stadien verlaufende und mehrere Organsysteme befallende, 13.10). Die Arthritis ist eine Erkrankung auslösen (Lyme-Borreliose, Spätmanifestation, pathogenetisch handelt es sich um eine reaktive Arthritis. Aufgrund der Bewaldung sind Zecken und damit auch die Borreliose in Süddeutschland häufiger. Im Rahmen der Spätstadien der Borreliose ( 13.10.4) entwickelt sich, bevorzugt am Knie, eine Mon- oder Oligoarthritis, die Wochen bis Monate anhält. Gelenkerosionen sind dabei selten und die Arthritis ist häufig schmerzlos.

Ätiologie Als Ursache für die Gelenkbeschwerden wird eine Antigenpersistenz in der Synovialmembran vermutet. Tatsächlich konnten in der Synovialis mit der Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) Bakterienbestandteile nachgewiesen werden. Ob die Arthritis direkt durch die Bakterien oder indirekt über

eine durch Bakterienantigene getriggerte Immunreaktion ausgelöst wird, ist nicht gesichert.

Diagnostisches Vorgehen Schwierig! Die Borreliose verläuft selten klassisch und stadiengerecht. Da die Lyme Arthritis eine Spätmanifestation der Borreliose darstellt, finden sich meist nur IgG-Antikörper – die finden sich jedoch aufgrund der Durchseuchung auch häufig bei Gesunden. Das Labor ist daher nur unter Einbeziehung der klinischen Symptomatik hilfreich ( 13.10.4). Die Gelenkpunktion ergibt eine sterile, granulozytäre Synovitis ( Tab. 12.8). Beweisend ist der Nachweis von Borrelien aus der Synovia mittels PCR. Bei Akrodermatitis ( 13.10.4) muss evtl. zur Abgrenzung gegen die Sklerodermie eine Hautbiopsie durchgeführt werden. Sie zeigt eine Sklerosierung und Atrophie aller Hautschichten.

Therapie Eine antibiotische Therapie ist angezeigt, um evtl. noch im Körper und in der Synovia vorhandene, antigen wirkende Borrelien abzutöten. Bei alleiniger Arthritis werden Tetrazykline (Doxycyclin) über 4–6 Wochen gegeben, bei Beschwerdepersistenz bzw. bei Karditis oder neurologischer Manifestation das Cephalosporin Ceftriaxon i. v. Eine prophylaktische Antibiose nach Zeckenbiss ist nicht sinnvoll: Nur ~ jeder 100ste Zeckenbiss führt zur Borrelienübertragung. Selten tritt, wie auch bei der Behandlung anderer Spirochätenerkrankungen, eine Herxheimer-Reaktion (

13.11.1) auf.

Prognose Die Gelenkbeteiligung der Borreliose ist gut behandelbar, bei einer Minderheit bestehen Fibromyalgie-ähnliche ( 12.11.1) Symptome fort.

Rheumatisches Fieber Das rheumatische Fieber ist eine systemische Erkrankung, die infolge von Racheninfektionen durch Streptokokken der Gruppe A auftreten kann. Pathogenetisch handelt es sich um eine reaktive Arthritis. Klinisch stehen die akute Arthritis der mittleren und großen Gelenke, eine Karditis und

eine Enzephalitis im Vordergrund. In Industrieländern ist das rheumatische Fieber sehr selten geworden. Das durchgemachte rheumatische Fieber ist aber nach den arteriosklerotischen KlappenverĠnderungen immer noch die zweithĠufigste Ursache von Herzklappenfehlern.

Klinik In der Kindheit überwiegt der Befall des Herzens bei 75-90 % der erkrankten Patienten gegenüber 15% bei Erwachsenen. Ab dem frühen Erwachsenenalter überwiegt der Befall der Gelenke.

Gelenke 1–3 Wochen nach einem akutem Streptokokkeninfekt tritt Fieber auf. Es entwickelt sich eine sehr schmerzhafte, von Gelenk zu Gelenk springende Arthritis, meist der größeren Gelenke. Am häufigsten ist das Sprunggelenk betroffen. Im Verlauf können aber auch die kleinen peripheren Gelenke betroffen sein (zentrifugale Ausbreitung im Gegensatz zur zentripetalen Ausbreitung bei der RA).

Haut Verschiedene Hauterscheinungen können auftreten: • Erythema anulare (marginatum) bläulich–rosafarbene, ringförmige Effloreszenzen am Körperstamm • Rheumaknoten: 0,5–2 cm große, subkutane Knötchen an den Streckseiten der Extremitäten (nicht mit vaskulitischen Rheumaknoten bei RA verwechseln) • Erythema nodosum: subkutane, erhabene, druckschmerzhafte bläulichlivide Knoten am Unterschenkel, ( 5.5.2).

Herz Es liegt eine Pankarditis vor. Klinisch stehen im Vordergrund: • Myokarditis mit Tachykardie, Arrhythmie, Galopprhythmus ( 1.10). Sektionsbefunde zeigten bei 30 % der Patienten histologisch Myofibrillennekrosen und Aschoff-Granulome (myokardiale Knoten). • verruköse Endokarditis: Warzenförmige Ablagerungen von

Immunkomplexen am Klappenrand führen zu Vitien, vorwiegend der Mitralund Aortenklappe. Bei einem neu aufgetretenen HerzgerĠusch muss man stets auch an rheumatisches Fieber denken.

ZNS Eine begleitende Enzephalitis zeigt sich klassischerweise als Chorea minor (Chorea: unwillkürliche Bewegungen und Grimassieren).

Ätiologie und Pathogenese Auslöser ist ein um ca. 2 Wochen vorangegangener Infekt mit bhämolysierenden Streptokokken der Gruppe A, häufig eine Tonsillitis. Als Antigen wirkende Membranbestandteile dieser Bakterien ähneln Bestandteilen von menschlichem Sarkolemm und neuronalen Strukturen (molekulares Mimikrie). Die gebildeten Antikörper werden durch ihre Kreuzreaktivität mit körpereigenen Strukturen zu Auto-Antikörpern. Die Pathogenese ähnelt der einer reaktiven Arthritis (s.o).

Diagnostisches Vorgehen Diagnosekriterien des rheumatischen Fiebers (nach Jones) Hauptkriterien •

Polyarthritis (50–70 %)

•

Karditis (50 %)

•

Chorea minor (selten)

•

subkutane Knötchen (10–20 %)

•

Erythema marginatum (1–2 %)

Nebenkriterien •

Fieber

•

Arthralgie

•

BSG erhöht, CRP erhöht

•

verlängerte PQ-Zeit

•

Rheumatisches Fieber oder Karditis in der Anamnese

Diagnose ist gesichert bei Vorliegen von 2 Hauptkriterien oder 1 Haupt- und 2 Nebenkriterien. Die körperliche Untersuchung, ergänzt durch EKG und Herzauskultation, reicht meist aus, um die Verdachtsdiagnose anhand der klar definierten klinischen Diagnosekriterien ( Kasten) zu erhärten oder zu verwerfen. Das Labor zeigt neben deutlich erhöhten Entzündungsparametern ansteigende Antikörper-Titer gegen Streptokokkenanteile: AntiStreptolysin- (ASL) und Anti-DNAse-B-Antikörper. Gelegentlich finden sich Antikörper gegen das Sarkolemm von Herzmuskelzellen. Andere AutoAntikörper inklusive des Rheumafaktors sind negativ. Der mikrobiologische Keimnachweis mittels Rachenabstrich gelingt in ~ 30 %. Dabei ist zu beachten, dass normalerweise auch bei 10 % der Gesunden b-hämolysierende Streptokokken in der Rachenflora nachweisbar sind.

Therapie Akut wird antibiotisch mit Penicillin G therapiert, um vitale Streptokokken zu eliminieren. Antiinflammatorisch wird mit Azetylsalizylsäure (2–3 g/d) behandelt. Bei einer Karditis werden Glukokortikoide gegeben. Die sich auch bei fehlendem Keimnachweis anschließende Langzeittherapie ist eine Rezidivprophylaxe. Sie wird bis zum 25. Lj. durchgeführt, danach nur noch gezielt bei diagnostischen oder operativen Eingriffen (Endokarditisprophylaxe, 1.9.1). Eingesetzt werden Depotpenicilline mit z.B. monatlicher intramuskulärer Gabe. Eine prophylaktische Penicillintherapie muss konsequent durchgeführt werden.

Prognose „Das rheumatische Fieber beleckt die Gelenke und beißt das Herz“: Prognostisch entscheidend ist, ob sich ein Herzklappenfehler entwickelt. Mit jedem Rezidiv steigt die Wahrscheinlichkeit einer Endokarditis.

M. Whipple Sehr seltene, durch Tropheryma whippelii (grampositive Aktinomyzeten) ausgelöste Erkrankung der Dünndarmschleimhaut und anderer Körpergewebe ( 6.5.7). Eine Gelenkbeteiligung kann als Arthritis der großen Gelenke vorkommen. Sie kann den übrigen Manifestationen um bis zu 2 Jahre vorausgehen! Wahrscheinlich handelt es sich um eine direkt durch den Erreger ausgelöste Arthritis (infektiöse Arthritis). Die Diagnose wird durch die Duodenumbiopsie gesichert. Therapiert wird mit Tetrazyklinen.

Familiäres Mittelmeerfieber Autosomal-rezessiv vererbte Systemerkrankung; zugrunde liegt die Mutation eines an der Entzündungsregulation beteiligten Gens auf Chromosom 16. Sie kommt besonders (aber nicht ausschließlich) bei Bewohnern des östlichen Mittelmeerraums vor. Charakteristische Autoimmunphänomene für dieses Krankheitsbild gibt es nicht. Die Diagnose wird nach klinischen Kriterien gestellt. Die ersten Symptome einer schubhaften Polyserositis treten zwischen dem 5. und 15. Lebensjahr, selten nach dem 50. Lebensjahr auf: 1–2 Tage anhaltende und in unregelmässigen Abständen von Wochen bis Monate auftretende Schübe mit Fieber und Abdominalschmerzen, pleuritischen Thoraxschmerzen, Aszites sowie akuter Arthritis (vorwiegend der großen Gelenke). Die Arthritis kann destruierend mit Gelenkspaltverschmälerung und proliferativen Knochenveränderungen verlaufen. Wichtigste Komplikation ist die Amyloidose ( 9.9) mit evtl. nachfolgender Niereninsuffizienz ( 10.6.4). Colchizin mildert die Schübe und verzögert das Auftreten und den Verlauf der Amyloidose.

Kollagenosen Der unscharfe Begriff der Kollagenosen (connective tissue diseases, collagen vascular diseases) umfasst systemische Autoimmunerkrankungen mit chronischentzündlichen Prozessen vorwiegend an Bindegewebe und Blutgefäßen. Eine übersicht über die Familie der Kollagenosen gibt Abb. 12.31.

Abb. 12.31:

übersicht über die Kollagenosen. [L157]

Abb. 12.32:

Organbefall verschiedener Kollagenosen. Eine Kollagenose kann prinzipiell jedes Organsystem in Mitleidenschaft ziehen, dennoch bevorzugen die verschiedenen Kollagenosen jeweils bestimmte Organe. [L157]

Prinzipiell kann jedes Organ beteiligt sein ( Abb. 12.32). Weitere Kennzeichen sind Immunphänomene wie organunspezifische Auto-Antikörper, z.B. gegen Kernmaterial gerichtete antinukleäre Antikörper, deren Subgruppen wichtige diagnostische Hinweise geben. Besonders im Anfangsstadium überlappen sich die einzelnen Kollagenosen klinisch, sodass eine eindeutige diagnostische Zuordnung oft erst im Krankheitsverlauf möglich ist. Die Arthritiden im Rahmen von Kollagenosen sind in der Regel asymmetrisch und nicht erosiv, d. h. es treten keine röntgenologisch nachweisbaren Knochendefekte auf. Zur Pathophysiologie der Autoimmunprozesse

4.4.

Systemischer Lupus erythematodes Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autoimmunerkrankung, die besonders häufig bei Frauen (F: M = 10: 1) und meist im mittleren Lebensalter auftritt. Prävalenz 15–50 pro 100 000 Einwohner.

Klinik Das klinische Bild wechselt in Abhängigkeit von der Organbeteiligung ( Abb. 12.33). Der SLE kann akut mit ganz im Vordergrund stehenden Allgemeinbeschwerden wie Fieber, Abgeschlagenheit, Gelenkschmerzen und Serositis, aber auch chronisch-rezidivierend mit den unterschiedlichsten Störungen verlaufen. Der SLE wurde deshalb zurecht als „Chamäleon“ bezeichnet. Schübe können durch hormonelle Veränderungen, z.B. durch Einnahme der „Pille“ oder Schwangerschaft, ausgelöst werden. Die beim akuten SLE auftretenden Allgemeinsymptome werden zunächst nicht selten als Grippe verkannt und behandelt. Häufig treten erst später die charakteristischen Organsymptome hinzu z.B.: • Arthritis: nicht-destruierende Polyarthritis ohne typisches Verteilungsmuster wie bei der RA oder Psoriasis-Arthritis • Hauterscheinungen: typisch, aber selten ist das Schmetterlingserythem mit Rötung von Wangen und Nase mit perioraler Aussparung • hämatologische Veränderungen: sie führen zwar meist zu keinen spezifischen klinischen Erscheinungen, sind jedoch für die Diagnose wichtig: Leukopenie, die typischerweise durch eine Lymphopenie bedingt ist, und Thrombozytopenie. • nephritische Veränderungen: Proteinurie, Hämaturie, Kreatininanstieg, seltener kommt es zum nephrotischen Syndrom (

10.6.1) oder zu einem rasch progredienten Verlauf (RPGN); histologisch handelt es sich meist um eine Immunkomplexnephritis ( 10.6.2). • neurologische Veränderungen: sehr „buntes“ klinische Bild! Kognitive Störungen, Depressionen, hirnorganische Psychosyndrome und Neuropathien kommen vor. Apoplexe und TIA’s sind durch das begleitende Antiphospholipid-Syndrom ( 12.7.2) bedingt.

Ätiologie und Pathogenese Eine genetische Disposition besteht bei HLA-DR2- und -DR3-positiven Patienten mit 3 fachem relativen Risiko. Durch eine Immunmodulation unbekannter ätiologie kommt es zur B-Zell-Aktivierung und Bildung von organunspezifischen Auto-Antikörpern. Hierzu gehören Antikörper gegen: • Zellkernsubstanzen, z.B. DNS, RNS, Histoneiweiß, Ribonukleoproteine. Diese Antikörper werden als • Antinukleäre Antikörper (ANA) und extrahierbare nukleäre Antikörper (ENA) zusammengefasst und spielen bei der Diagnostik des SLE eine entscheidende Rolle. • Zelloberflächenantigene, z.B. gegen Thrombozyten oder Erythrozyten • Serumeiweißkörper, z.B. gegen Immunglobuline: „Rheumafaktor“ • Zytoplasmakomponenten, z.B. gegen Mitochondrien oder gelöste Glykoproteine.

Abb. 12.33:

Symptome bei SLE. [L157]

Auto-Antikörper führen zu:

Tab. 12.15: Nukleäre Auto-Antikörper bei SLE und ihre Bedeutung ANA = antinukleäre Ak; dsDNS, ssDNS = Doppelstrang-, EinzelstrangDNS (von engl.: double-stranded bzw. single-stranded) RNP = Ribonukleoprotein • zytotoxischen Reaktionen: Antikörper gegen zirkulierende Blutzellen verursachen z.B. eine Anämie, Thrombopenie oder Leukopenie • Immunkomplexbildung: Immunkomplexe aus Antikörper und Antigen werden in der Synovialmembran, in den Glomerula, der Haut oder in den Gefäßen anderer Organgebiete abgelagert. Sie lösen z.B. durch Bindung von Komplement die Entzündungskaskade aus ( 4.1.5). Die daraufhin einwandernden Makrophagen, Granulozyten und Lymphozyten führen zur Zytokinproduktion mit Zell- und Gewebeschäden.

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnose basiert auf Klinik und Labor. Von 11 Diagnosekriterien der American Rheumatism Association (ARA) müssen 4 erfüllt sein (Kasten unten).

Labor Im Blutbild fällt eine normochrome Anämie, Thrombopenie und Leukopenie (insbesondere Lymphopenie) auf. Die Entzündungsparameter sind je nach Krankheitsaktivität erhöht. Zahlreiche immunologische Auffälligkeiten sind nachweisbar (Kasten rechte Spalte), aber nicht unbedingt spezifisch für den SLE. Einzige pathognomonische, also die Krankheit beweisende, Antikörper sind Antikörper gegen Doppelstrang-DNS (dsDNS) und Sm-Protein. Sie sind aber nicht sehr sensitiv, können also nicht immer nachgewiesen werden, selbst wenn die Diagnose der Krankheit auf anderem Wege als gesichert gilt.

Biopsie Es können immunhistologisch und fluoreszenzmikroskopisch Immunkomplexablagerungen und Komplement an der Basalmembran der Glomerula oder der Haut nachgewiesen werden (sog. Lupus-Banden), die zur Zerstörung der Basalmembran führen. Die Hautbiopsie zeigt zusätzlich mononukleäre, perivaskuläre, subkutane Zellinfiltrate. Die Lupus-Banden sind auch in nicht-betroffenen Hautarealen zu finden. Bei nephrotischem Syndrom oder sich verschlechternder Nierenfunktion ( 10.6.2) ist eine Nierenbiopsie dringend angezeigt, um Form und Grad der glomerulären Schädigung im Rahmen des SLE zu untersuchen. Die immunsuppressive Therapie muss diesem Befund angepasst werden.

SLE-Diagnosekriterien (nach ARA, 1982) •

Schmetterlingserythem

•

diskoide Hautläsionen

•

Photosensibilität

•

Mundschleimhautulzerationen

•

Polyarthritis

•

Serositis

•

Nephritis (persistierende Proteinurie > 0,5 g/d)

• neuropsychiatrische Auffälligkeiten (Krampfanfälle oder Psychose) • hämatologische Befunde (hämolytische Anämie, Leukopenie, Lymphopenie > 1500/ml, Thrombopenie > 100 000/ml) •

antinukleäre Antikörper

• Auto-Antikörper: dsDNS, Sm-Ak, LE-Zellnachweis, falschpositiver TPHA-Test.

Immunologische Befunde bei systemischem Lupus erythematodes • Antinukleäre Antikörper (ANA) überwiegend der IgG-Klasse sind in 95 % nachweisbar mit meist homogenem oder nukleolärem Muster in der Immunfluoreszenz ( Tab. 12.15). ANA sind gegen eine Vielzahl von nukleären Antigenen gerichtet. Sie finden sich auch bei vielen anderen Autoimmunkrankheiten sowie gelegentlich bei älteren Gesunden. • Auto-Antikörper gegen Doppelstrang-DNS (ds-DNS) und Sm-Protein sind pathognomonisch, jedoch weniger sensitiv. Die Anti-dsDNS-AkTiter korrelieren mit der Krankheitsaktivität, ANA-Titer nicht. • Kardiolipin-Ak sind bei ~ 50 % nachweisbar, aber nicht spezifisch für SLE. Sie verursachen Thrombosen und Fehlgeburten bei SLE (Antiphospholipid-Syndrom, 12.7.2). •

Rheumafaktor in ~ 30 % positiv

• Erniedrigte Werte für C3, C4 und CH50 durch komplementbindende Immunkomplexe sind typisch für einen akuten Schub. •

Der direkte Coombs-Test (

4.6.2) ist in 10–40 % positiv.

Therapie Die Therapie richtet sich nach der Schwere der Erkrankung und der Organmanifestation. Beim SLE mit blandem Verlauf können NSAR oder eine Basistherapie mit Chloroquinderivaten ausreichend sein. Bei schweren Verläufen ist eine kontinuierliche Steroidmedikation, ggf. als Stoß während einer akuten Phase, nötig. Kommt es zu einer bedrohlichen Nieren- oder Herzbeteiligung, muss die immunsuppressive Therapie um die Immunsuppressiva Azathioprin oder Cyclophosphamid erweitert werden.

Alternativ zu täglichen oralen Cyclophosphamidgaben kann eine weniger toxische intravenöse Stoßtherapie 1 × monatlich versucht werden. Neuere therapeutische Strategien wie Plasmapherese oder Gabe von Immunglobulinen haben in aktuellen Studien keinen entscheidenden Vorteil gegenüber der klassischen immunsuppressiven Therapie zeigen können. Beim diskoiden Lupus ist eine Lokaltherapie mit steroidhaltigen Salben meist ausreichend, ansonsten erfolgt auch hier eine Basistherapie mit Chloroquin. Nach Absetzen des auslösenden Medikamentes heilt der medikamenteninduzierte SLE spontan aus.

Verlauf und Prognose Der Verlauf ist schubhaft. Beim systemischen Verlauf hängt die Prognose entscheidend von der Organmanifestation ab: Bei ~10 % besteht eine schwere ZNS-Beteiligung oder Nierenbeteiligung, die mit einer schlechteren Prognose einhergehen. Insgesamt leben 90 % nach 10 Krankheitsjahren.

Aus Patientensicht: Systemischer Lupus erythematodes Der SLE ist eine entzündliche Erkrankung des Bindegewebes, bei der prinzipiell alle Organe betroffen sein können. Jedoch nur eine Minderheit der Patienten hat einen vital bedrohlichen Organbefall, z.B. ZNS- oder schwere Glomerulonephritis. Probleme Die Patientinnen (> 90 Prozent Frauen) klagen vorrangig über Beschwerden, die aus ärztlicher Sicht oft als „unbedeutend“ interpretiert werden: • Raynaud-Syndrom mit erheblicher Kälteempfindlichkeit der Finger. Bereits geringe Abkühlung (z.B.durch Leitungswasser) führt zu Taubheitsgefühlen und erheblichen Schmerzen der Finger. • Ca. ein Drittel der Patientinnen hat ein sekundäres FibromyalgieSyndrom mit springenden, wechselnden Arthromyalgien. Hinzu kommen die hierbei auftretenden Begleitsymptome mit Durchschlafstörungen, fehlende körperliche Belastbarkeit und Erschöpfbarkeit.

• Häufig besteht eine Fotosensibilität, d. h. Sonnenexposition führt zu einer schmerzhaften Dermatitis. Die Patienten verlassen im Sommer nur selten das Haus oder die Wohnung, was zu einer sozialen Isolierung beiträgt. Hilfestellungen Bewegung • Kälteschutz der Hände: frühzeitig Handschuhe anziehen, warme Handbäder bzw. Wollstrümpfe anziehen. • Für die Fibromyalgie morgens 5 Minuten Dehnübungen durchführen, das mindert einschießende Muskelschmerzen. • Konsequenter Sonnenschutz mit Sonnencremes mit hohem Lichtschutzfaktor. Schatten bevorzugen. Weitere Hilfestellung • Mitarbeit in der Rheumaliga, Austausch mit anderen Betroffenen, regelmäßige Gymnastik zur Kontrakturprophylaxe bzw. Muskelkräftigung. • Für die Sicca-Symptomatik: immer ein Glas Wasser griffbereit haben, oft kleine Schlucke trinken. Konsequent Tränenersatzflüssigkeit nutzen. Nach den bedrohlichen systemischen VerlĠufen sind Komplikationen durch die Immunsuppression, wie z.B. eine Sepsis, die zweithĠufigste Todesursache beim SLE.

Sonderformen Medikamentös-induzierter SLE Diese Erkrankung zeigt ein lupusähnliches Bild, das durch eine Vielzahl von Medikamenten ausgelöst werden kann, z.B. Procainamid, Hydralazin, Penicillamin, Interferon, Methyldopa, Neuroleptika und Cholesterinsynthesehemmer. F: M = 1: 1. Symptome sind eine nicht-erosive Polyarthritis und eine blande Polyserositis, z.B. Pleuritis oder Perikarditis. Selten sind diffuse Erytheme.

Diagnose des medikamenten-induzierten Lupus Grundlage ist die Medikamentenanamnese. Pathognomonisch sind Histon-

Antikörper. DNS-Antikörper und erniedrigtes Komplement finden sich nie.

Diskoider LE Dies ist eine auf die Haut begrenzte „Lokalvariante“ des Lupus erythematodes. Es finden sich schuppende, atrophische Papeln und Hyperkeratosen besonders an lichtexponierten Stellen. Beide Formen haben eine bessere Prognose als der systemische Verlauf.

Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom Synonym: Antikardiolipin-Syndrom. Antiphosphlipid-Antikörper sind gegen Phospholipide (u. a. in Zellmembranen) gerichtete Autoantikörper, z.B. Lupusantikoagulanz-AK und Kardiolipin-Antikörper. Diese Antikörper beeinträchtigen einerseits die Gerinnung, z.B. hemmen Lupusantikoagulanz-AK die ProthrombinkomplexBildung, andererseits aktivieren sie die Thrombozytenadhärenz am Gefäßendothel. Klinisch stehen thrombo-embolische Manifestationen im Vordergrund, wobei es auch zur Blutungsneigung kommen kann. Unterschieden wird ein primäres Antiphospholipid-Syndrom von einem sekundären, z.B. bei Kollagenosen, insbesondere häufig bei SLE. Klinische Symptome treten selten auf, können jedoch gravierend sein. Im Vordergrund steht eine erhöhte Neigung zu venösen und arteriellen Thrombosen, bei jungen Frauen sind rezidivierende Aborte typisch.

Klinik •

Thrombopenie

•

venöse und/oder arterielle Thrombosen, gelegentlich Apoplexie

•

wiederholte Aborte.

Therapie Wegen der Thromboseneigung wird prophylaktisch Azetylsalizylsäure gegeben. Sind bereits Thrombosen aufgetreten, wird dauerhaft mit Marcumar antikoaguliert. Bei schweren Verläufen werden Glukokortikoide eingesetzt. Die Kardiolipin-AK verursachen einen falsch-positiven TPHA-Test ( 13.11.1) durch Kreuzreakti- vitĠt mit Bakterienmembranen. Falls eine Syphilis ausgeschlossen werden soll, muss zur Kontrolle deshalb ein

Treponema-pallidum-Immobilisationstest durchgeführt werden. Lupusantikoagulanz-AK verursachen eine isolierte PTT VerlĠngerung.

Sklerodermie Synonyma: systemische Sklerose (SS), progressive Systemsklerose. Die Sklerodermie ist eine seltene Systemerkrankung des Bindegewebes mit Fibrose der Haut, der Gefäße und der inneren Organe, verursacht durch eine überproduktion von Kollagen. F: M = 3: 1. Die Erkrankung manifestiert sich meist zwischen dem 30. und 50. Lj. Die Prävalenz beträgt ~ 1,4 Fälle auf 100 000 Einwohner.

Klinik Es werden 2 Formen unterschieden: die systemische und die kutane, limitierte Form.

Tab. 12.16: Klinische Manifestationen der systemischen Sklerodermie

• In Abhängigkeit vom Organbefall zeigt sich bei der systemischen Sklerodermie ein sehr variables klinisches Bild ( Tab. 12.16). Die Haut ist ödematös und wird zunehmend straffer und verhärtet. Besonders ausgeprägt ist der Vorgang an den Fingern (Sklerodaktylie, Abb. 12.34). Später kommt es zu Kontrakturen. Im Endstadium ist die Haut dünn und atrophisch ( Aus Patientensicht, S. 1037). • Die kutane Sklerodermie manifestiert sich als so genannte Morphea, eine narbenähnliche, umschriebene Sklerosierung, z.T. mit Hyperpigmentierung.

Abb. 12.34:

Hände einer Patientin mit Sklerodermie. Die Hände sind geschwollen, die Haut ist atrophisch, zeigt Pigmentstörungen und glänzt wachsartig (sog. Glanzhaut). [M114]

Abb. 12.35:

Mikrostomie bei einer Patientin mit Sklerodermie. Die Augenlider sind geschwollen und gerötet als Hinweis auf ein Sicca-Syndrom ( 12.7.5). [M114]

Ätiologie und Pathogenese Die ätiologie ist unbekannt. Initial findet sich eine vaskuläre Dysfunktion durch ein Ungleichgewicht zwischen Endothelin (stärkster physiologischer Gefäßkonstriktor!) und Stickoxiden (Vasodilatator). Proinflammatorische Cytokine führen zu aktivierten Adhäsionsmolekülen und lösen eine mononukleäre Entzündungsreaktion aus. In Folge kommt es zu einer ekzessiven Einwanderung von Fibroblasten, die perivaskulär Kollagen ablagern. An den Gefäßen kommt es zur Intimaproliferation mit Gefäßokklusionen, die z.B. zu Niereninfarkten, Finger- und Zehennekrosen führen.

Tab. 12.17: Auto-Antikörper bei Sklerodermie

Diagnostisches Vorgehen Sicherung der Diagnose Klinisch wegweisend sind die Hautveränderungen, initial besonders der Hände. Die Kapillaroskopie (mikroskopische Untersuchung der Nagelbettkapillaren) zeigt im Anfangsstadium in 90 % das charakteristische Nebeneinander von Megakapillaren und rarefiziertem Kapillarbett. Ggf. kann eine Hautbiopsie die Diagnose sichern. Das Labor zeigt das typische Auto-Antikörpermuster (

Tab. 12.17).

Nachweis von Funktionseinschränkungen ösophagusmanometrie oder -breischluck demonstrieren den ösophagusbefall. Eine reduzierte Diffusionskapazität ist Frühzeichen einer pulmonalen Beteiligung, später finden sich eine Vitalkapazitätseinschränkung sowie radiologische Zeichen der Lungenfibrose.

Therapie

Aus Patientensicht: Sklerodermie Sklerodermie ist eine voranschreitende, zunehmend einschränkende, schmerzhafte und entstellende Erkrankung, die zum Tode führen kann. Die therapeutischen Möglichkeiten sind noch immer begrenzt. Probleme Die Patientinnen (meist sind Frauen mittleren Alters betroffen) leiden vor allem: • unter zunehmenden Bewegungseinschränkungen, z.T. mit Gelenkschmerzen, und extrem empfindlicher Haut, die leicht Schaden nimmt. Außerdem sind die Patientinnen sehr kälteempfindlich. • bei Befall des Gesichtes unter erheblichen Schwierigkeiten, den Mund zu öffnen, was das Essen und die Zahnhygiene erschwert. Lidschlussprobleme führen zu Schlafproblemen und Entzündungen der

Augen. Hinzu kommt ein Verlust an mimischen Ausdrucksmöglichkeiten (Maskengesicht), was den Umgang mit anderen Menschen erschwert. • bei Befall des ösophagus und des MDT unter Schluckbeschwerden, Schmerzen, Durchfall, Obstipation. • Je nach Befall der inneren Organe treten weitere Probleme hinzu (z.B. zunehmende Atemnot bei Lungenbeteiligung). Hilfestellungen Bei der Behandlung dieser umfassenden Probleme ist eine enge Zusammenarbeit zwischen Patientin, Arzt, Pflegepersonal und ggf. den Angehörigen vonnöten. Wichtige Aspekte der Betreuung sind: Bewegung • Häufig knetende Handbewegungen (z.B. mit Schaumgummibällen) helfen, die Handbeweglichkeit möglichst lange zu erhalten. • Es muss berücksichtigt werden, dass häufig aufgrund der schlechten Beweglichkeit „etwas mehr Zeit nötig“ ist, um Dinge zu tun (deshalb z.B. früher wecken). Körper- und Mundpflege • ölhaltige Waschsubstanzen und Cremes verwenden. Die Kleidung sollte nicht einengen oder scheuern. Kälte und übermäßige Sonnenbestrahlung sollten vermieden werden. • Da der Mund in fortgeschrittenen Stadien nicht mehr vollständig geöffnet werden kann, wird z.B. eine Zahnbehandlung extrem schwierig. Deshalb muss auf eine gute Mundhygiene (z.B. mit elektrischer Zahnbürste und Mundspülung) geachtet werden und regelmäßige Zahnarztbesuche einberaumt werden. Essen und Trinken Im fortgeschrittenen Stadium entstehen oft erhebliche Beschwerden bei der Nahrungsaufnahme: durch den verengten Mund, durch Lockerung der Zähne, durch Schmerzen beim Schlucken sowie durch Sodbrennen und Aufstoßen nach dem Essen. Daher gilt: •

lieber mehrere kleine Portionen am Tag anbieten

• Speisen so zubereiten, dass sie durch die Mundöffnung passen. Evtl. weiche oder passierte Kost anbieten. • nach dem Essen nicht hinlegen (beim Hinlegen kommt es sonst zu vermehrtem Reflux von Speisebrei in die Speiseröhre)

• ausreichend trinken (gegen die Austrocknung), aber Kaffee und Alkohol meiden. Weitere Hilfestellungen • Psychische Unterstützung bei der Krankheitsverarbeitung, der weiteren Lebensplanung und ggf. auch bei der Auseinandersetzung mit dem baldigen Tod (Unterstützung bei chronischer Erkrankung und Sterben, 14.8.2). • Angenehme Raumtemperatur schaffen, damit die Patientinnen nicht frieren. • Bei Lidschlussproblemen zur Nacht ein Augengel auftragen und eine Schlafbrille aufsetzen. Evtl. muss über Nacht ein Salbenverband aufgelegt werden. Es gibt kein etabliertes Therapieregime. Als Basistherapie wird am häufigsten D-Penicillamin eingesetzt. Es wirkt u. a. durch Hemmung der Kollagensynthese. Alternativen sind Colchicin und Chlorambucil, neuerdings auch Methotrexat. Steroide werden nur bei ausgeprägter ödembildung der Haut, Perikarditis oder Polyarthritis gegeben. Das Raynaud-Syndrom wird symptomatisch mit Kälteschutz und evtl. Nifedepin therapiert. Je nach Symptomatik kommen Lymphdrainage und krankengymnastische Kontrakturenprophylaxe zum Einsatz.

Prognose Die Prognose ist vom Organbefall abhängig: lebenslimitierend sind die Komplikationen bei Nierenbeteiligung (besonders durch die resultierende Hypertonie) und die Lungenfibrose (pulmonale Hypertonie mit Cor pulmonale). Eine gute Prognose hat die kutane Form, die lediglich zu Hautveränderungen führt.

Verwandte Erkrankungen Sklerodermiforme Erkrankungen Mögliche exogene Auslöser sind z.B. Pentazocin, Bleomycin, aromatische Kohlenwasserstoffe, PVC. In Spanien hat das „toxic-oil-syndrome“ (verunreinigtes Speiseöl) schwere Krankheitsverläufe mit z.T. letalem Ausgang hervorgerufen.

Inzwischen konnte nachgewiesen werde, dass Silikoninplantante nicht, wie früher vermutet, Auslöser sklerodermiformer Erkrankungen sind.

CREST-Syndrom C = Calcinosis, R = Raynaud-Syndrom, E = ösophagusdysfunktion, S = Sklerodaktylie, T = Teleangiektasie. Das CREST-Syndrom ist eine Variante der Sklerodermie mit milderem Verlauf und fehlendem Lungen- und Nierenbefall. Die Calcinosis zeigt sich im Röntgen der Hände und der Füße als periartikuläre Verkalkung. Charakteristisch sind Auto-Antikörper gegen Zentromere ( Tab. 12.17), die bei der Sklerodermie seltener sind.

Eosinophile Fasziitis Die Eosinophile Fasziitis (Shulman-Syndrom) ist durch skleroderme Hautveränderungen und fehlende viszerale Beteiligung gekennzeichnet. Charakteristisch ist die Eosinophilie im Differentialblutbild. Die tiefe Hautbiopsie zeigt eosinophile Infiltrate der Muskelfaszien. Die Prognose ist gut: Oft kommt es zur spontanen Remission nach 2–5 Jahren.

Sjögren-Syndrom Das Sjögren-Syndrom (SS) ist die häufigste Kollagenose, die Inzidenz beträgt ca. 3–4 %. F: M = 8: 1. Es befällt v. a. Frauen mittleren Alters. Unterschieden werden: •

primäres Sjögren-Syndrom

• sekundäres Sjögren-Syndrom: Dies kommt bei 30 % der Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis und bei 10 % der Patienten mit SLE vor. • Die Inzidenz eines Sicca-Syndroms liegt bei älteren bei 30 %, durch Drüsenatrophie, Medikamentennebenwirkungen. Autoantikörper lassen sich nicht nachweisen.

Klinik Leitsymptom ist das Sicca-Syndrom: Xerophthalmie (trockene Augen), die sich initial oft nur als Brennen oder Fremdkörpergefühl äußert, und Xerostomie (trockener Mund). Der Speichelmangel begünstigt z.B. Karies. Es können grundsätzlich alle Schleimhäute betroffen sein: Genitalschleimhäute, Atemwege, Verdauungstrakt. Aufgrund der Trockenheit

kann es zu Ulzerationen besonders der Skleren kommen. Evtl. sind Parotis und Submandibularisdrüsen geschwollen und druckdolent. Die extraglandulären Manifestationen ( Tab. 12.18) erinnern klinisch vielfach an die Organmanifestationen beim SLE, sind jedoch klinisch meist blander.

Tab. 12.18: Extraglanduläre Beteiligung beim Sjögren-Syndrom

Wichtigste Komplikation bei 10 % ist das Pseudolymphom. Es handelt sich um eine benigne lymphoproliferative Lymphadenopathie, v. a. zervikal, in der Parotis und den Lungen. Ein Pseudolymphom ist histologisch schwer von einem Lymphom abzugrenzen. 1 % entarten zu einem Non-Hodgkin-Lymphom ( 3.5.4). Es besteht eine hĠufige Ko-Inzidenz mit einer primĠr biliĠren Zirrhose (PBC 7.7)

Ätiologie Die ätiologie ist nicht bekannt. Es besteht eine Assoziation mit HLA-DR3. Auslöser der Autoimmunerkrankung ist möglicherweise ein Virus (EpsteinBarr, Retroviren). Es folgen entzündliche Veränderungen an den exokrinen Drüsen: lymphozytäre Infiltrate aus CD4+-T-Lymphozyten und B-Lymphozyten mit Sekundärfollikeln im Drüsengewebe. Daneben kann es zur Beteiligung anderer, nicht-drüsiger Organe kommen, wahrscheinlich vermittelt durch Immunkomplexe.

Diagnostisches Vorgehen Auch für diese Erkrankung wurden Diagnosekriterien entwickelt, die sich auf die klinische Symptomatik und technische Untersuchungen stützen ( Kasten). Technische Untersuchungen • Der Schirmer-Test sichert die Xerophthalmie. Dazu wird ein Löschpapierstreifen ins Unterlid eingelegt und dessen Befeuchtung durch die Tränenflüssigkeit nach 5 Min. beurteilt. Pathologisch ist eine Befeuchtung von > 5 mm in 5 Min. • Eine Unterlippenbiopsie zeigt die charakteristischen histologischen Veränderungen an Mundschleimhautdrüsen. • Die verminderte exokrine Leistung kann mit einer Speicheldrüsenszintigraphie gesichert werden. • Die Röntgen-Kontrastuntersuchung der Speicheldrüsen (Sialographie) hat eine niedrigere Sensitivität und ist zudem belastend für die Patienten.

Diagnosekriterien des Sjögren-Syndroms 1 Xerophthalmie > 3 Monate 2 Xerostomie, Schwellung der Parotis-Drüsen 3 pathologischer Schirmer-Test 4 Unterlippenbiopsie: lymphozytäre Infiltration 5 pathologische Speicheldrüsenszintigraphie, Sialographie 6 Auto-Antikörper: • ANA in 70 % positiv oder • extrahierbare nukleĠre Auto-Antikörper (ENA): SS-A (Synonym Ro), SSB (Synonym La) • RF: unspezifisch; in 75 % positiv. Bei Vorliegen von 4 der 6 Hauptkriterien gilt die Diagnose als gesichert.

Labor

Im Labor fallen eine erhöhte BSG und z.T. exzessiv erhöhte g-Globuline auf. Auto-Antikörper können nachgewiesen werden: ANA, SS-A, SS-B, RF ( Kasten). Evtl. werden Antikörper gegen interlobuläre Ausführungsgänge exokriner Drüsen in der Immunfluoreszenz sichtbar. Bei Vorliegen eines Pseudolymphoms ( oben) kann ein M-Gradient der gGlobuline im Serum auf ein Non-Hodgkin-Lymphom hinweisen. Die Gammopathie wird durch eine Immunelektrophorese bestätigt. Bei Auftreten einer Lymphadenopathie muss eine Lymphknoten-Biopsie zur Frühdiagnose eines Lymphoms durchgeführt werden.

Therapie Die Therapie ist symptomatisch: • künstliche Tränenflüssigkeit oder Kontaktlinsen zum Hornhautschutz. Die Viskosität exokriner Drüsen kann mit Mukolytika wie Bromhexin, Pilocarpin vermindert werden. • reichliche Flüssigkeitsaufnahme; regelmäßige zahnärztliche Kontrollen wegen der erhöhten Kariesneigung • bei Arthralgien: NSAR • bei Arthritis und extraglandulärem Befall: Basistherapie mit Chloroquin, evtl. Gabe von Glukokortikoiden. Bei den seltenen schwereren Verläufen evtl. Immunsuppression mit Azathioprin.

Prognose Trotz der häufigen extraglandulären Beteiligung ist die Prognose gut, die Organbeteiligung meist milde und nicht progredient. Lokal komplizierend können Hornhautulzerationen sein. Ein evtl. aus einem Pseudolymphom entstandenes Non-Hodgkin-Lymphom verschlechtert die Prognose. Wegen der entzündungsbedingten Drüsenatrophie bessert sich das Sicca-Syndrom unter einer Basistherapie nur eingeschrĠnkt.

Polymyositis, Dermatomyositis Diese entzündlichen Systemerkrankungen betreffen primär die Muskulatur. Die Dermatomyositis (DM) unterscheidet sich von der Polymyositis (PM) durch die zusätzliche entzündliche Hautbeteiligung. Die Prävalenz beträgt ~0,5 auf 100 000 Einw. F: M = 2–3: 1. Manifestationsgipfel bei 10–20 J. und bei 40–

50 J.

Klinik Erstsymptome Meist ist eine proximale Muskelschwäche vorhanden, die sich auch als Muskelkater äußern und schmerzhaft sein kann. Betroffen ist die SchulterOberarm- und Becken-Oberschenkel-Muskulatur ( Abb. 12.36). Weitere mögliche Symptome sind ein Raynaud-Syndrom, eine Dysphagie und Arthralgien. Bei der DM zeigt die Haut bei einem Drittel der Patienten eine ödematöse violette Verfärbung periorbital und über den Armen und Beinen. Evtl. finden sich Erytheme über den dorsalen Fingergrundgelenken (Gottronsches Zeichen). Seltener sind Nagelfalzulzerationen, die vereinzelt auch bei der PM zu sehen sind.

Verlauf Die PM und DM haben einen schleichenden Beginn, später verlaufen sie schubartig. Manchmal werden später auch die Lunge oder das Herz in Mitleidenschaft gezogen: •

interstitielle Lungenbeteiligung mit Reizhusten und Dyspnoe

• Myokarditis: Die CK-MB ist erhöht, Arrhythmien oder eine Herzinsuffizienz können auftreten.

Ätiologie und Pathogenese Die ätiologie ist unbekannt. Diskutiert werden virale Auslöser, z.B. Coxsackie-Viren. Pathogenetisch kommt es zur Aktivierung von CD8+Lymphozyten durch CD4+-Lymphozyten. Die CD8+-Lymphozyten rufen zusammen mit Makrophagen zytotoxische Muskelzellschäden hervor. Histologisch zeigen sich perivaskuläre lymphozytäre Muskelfaserinfiltrationen. Ungeklärt ist die Assoziation der Myositis zu Neoplasien (paraneoplastische Myositis).

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnose basiert auf 4 Kriterien (Kasten). Bei Vorhandensein aller 4 Kriterien gilt die Diagnose als sicher, bei 2–3 Kriterien als wahrscheinlich.

Abb. 12.36:

Bevorzugte Lokalisation der Muskelschwäche bei PM/DM. [L157]

Diagnosekriterien der PM und DM • Typische Klinik • CK-Erhöhung: korreliert mit der Krankheitsaktivität. Die ebenfalls mit dem Muskelabbau korrelierende Aldolase ist weniger spezifisch. • Veränderungen im Elektromyogramm: multifokale Reizabschwächung, erhöhte Erregbarkeit und Fibrillationen. Dies weist auf das gemeinsame Vorliegen von gesunder und befallener Muskulatur hin. • Histologie: Biopsie aus elektromyographisch befallenem Muskel.

Labor Neben der CK sind bei floridem Muskelfaserzerfall evtl. auch GOT, GPT und LDH erhöht. Als unspezifische Auto-Antikörper finden sich ANA und RF bei > 50 %. Spezifische Auto-Antikörper sind Jo-1, besonders bei Lungenbeteiligung, und PM-Scl ( Tab. 12.4). Bei myositischen Beschwerden muss eine paraneoplastische Genese ausgeschlossen werden, z.B. ein Hodgkin-Lymphom oder ProstataKarzinom.

Therapie und Prognose Zunächst wird mit Glukokortikoiden behandelt, im Schub hochdosiert. Zusätzlich wird eine Basistherapie eingeleitet, z.B. mit Azathioprin. Neuerdings werden gute Erfolge mit Ciclosporin A und Immunglobulinen i.

v. erzielt. Die Prognose ist ernst: Nach 5 Jahren sind ~ 25 % an einer Lungen- oder Herz-Beteiligung verstorben, 50 % beschwerdefrei, 25 % weisen trotz Therapie eine Myopathie auf.

Mischkollagenose Synonyma: MCTD= mixed connective tissue disease, Sharp-Syndrom. Die Mischkollagenose hat klinische und laborchemische Merkmale unterschiedlicher Kollagenosen wie Polymyositis, Sklerodermie und SLE. Charakteristisch ist das Vorkommen von hochtitrigen nukleären Antikörpern gegen Ribonukleoproteine (RNP, Tab. 12.4) und der im Vergleich zu anderen Kollagenosen gutartige Verlauf. Klinisch stehen Raynaud-Syndrom, nicht-destruierende Polyarthritis, geschwollene Hände (puffy hands), Myositis und eine ösophagusdysfunktion im Vordergrund. Seltener bestehen eine klinisch manifeste Lungenbeteiligung mit Belastungsdyspnoe und Pleurareiben, eine (selten progressive) Nierenbeteiligung und eine Perikarditis oder Myokarditis. Im Labor ist ANA positiv, RNP-Antikörper werden hochtitrig (> 1: 1000) nachgewiesen. Der Rheumafaktor ist in 50 % positiv. Es besteht eine Leukound Thrombozytopenie. Die Prognose ist günstig. Die Therapie erfolgt symptomatisch z.B. mit NSAR. Erst bei manifester viszeraler Beteiligung werden Glukokortikoide oder Immunsuppressiva gegeben. In diesen Fällen ist die Prognose ungünstiger und in etwa vergleichbar mit der Prognose bei SLE. Bei einem Teil der Patienten entwickelt sich im Verlauf das Vollbild eines SLE oder einer Sklerodermie.

Primäre Vaskulitiden überblick Vaskulitiden sind autoimmun bedingte entzündliche Erkrankungen der Gefäße unterschiedlicher Pathogenese. Von der Aorta bis zur Kapillare können alle Gefäßkaliber betroffen sein, und somit auch alle Organe. Daher können verschiedene Vaskulitiden ähnliche Organmanifestationen haben und die eindeutige diagnostische Zuordnung ist mitunter schwierig. Somit stellen Diagnostik und Therapie eine interdisziplinäre Herausforderung dar.

Primäre und sekundäre Vaskulitiden

Die entzündlich-rheumatischen Vaskulitiden werden auch als primäre Vaskulitiden bezeichnet: Sie haben keine erkennbare Ursache und sind nicht mit anderen Grunderkrankungen assoziiert. Im Verlauf kommt es zur immunologisch vermittelten Schädigung der Gefäße mit Gefäßlumenobstruktion und Ischämie. Die Vaskulitis kann granulomatös oder nekrotisierend verlaufen. Sie kann die kleinen, mittleren oder großen Gefäße, meist die Arterien, betreffen Tab. 12.19). ( Abb. 12.37 und Die primären Vaskulitiden werden gegenüber den sekundären Vaskulitiden abgegrenzt, die als Folge anderer Erkrankungen auftreten, z.B. bei: •

autoimmunen Erkrankungen wie SLE und RA

•

chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen

• Infektionskrankheiten wie viralen Hepatitiden und ZytomegalieInfektion •

Neoplasien, z.B. Haarzell-Leukämie.

Sekundäre Vaskulitiden können auch medikamentös bedingt sein. Die Gefäßschäden sind z.T. wie bei den primären Vaskulitiden immunologisch vermittelt, d. h. durch Auto-Antikörper oder Immunkomplexe, oder aber durch eine zellulär vermittelte, direkte Zellwandschädigung.

Klinik Das klinische Bild ist je nach befallenem Gefäßabschnitt und Sitz der Gefäßläsion sehr variabel ( Abb. 12.38). Im Frühstadium ist die Klinik oft uncharakteristisch und erinnert häufig an eine Infektion oder einen neoplastischen Prozess: Fieber, Adynamie, Gewichtsverlust, Nachtschweiß, „rheumatische“ Beschwerden. Dies ist durch die anfänglich im Vordergrund stehende überexpression von proinflammatorischen Zytokinen mit entsprechend unspezifischen Gewebsreaktionen zu erklären. Erst später treten die durch die Gefäßschädigung selbst ausgelösten Symptome in den Vordergrund. Da alle Organsysteme betroffen sein können, reichen die Symptome von Hautveränderungen (z.B. Ulzerationen, Knoten, Erytheme), über Neuropathien bis hin zu Organstörungen (z.B. Niere, Leber). Im Rahmen einer Vaskulitis können auch Arthralgien und Arthritiden auftreten. Bei der vaskulitischen Arthritis handelt es sich wie bei den Kollagenosen um eine nicht-erosive Oligoarthritis, d. h. eine Arthritis ohne Knorpel- und Knochenzerstörung.

Abb. 12.37:

Die verschiedenen Vaskulitiden befallen charakteristischerweise unterschiedliche Gefäßabschnitte. [B120]

Tab. 12.19: übersicht: primäre Vaskulitiden

Abb. 12.38:

Die Häufigkeit verschiedener Symptome einiger Vaskulitiden im Vergleich. [L157] Im Verlauf der Erkrankungen kann sich das klinische Spektrum wandeln, d. h. Organsysteme, die vorher nicht betroffen waren, werden in den Entzündungsprozess einbezogen.

Pathogenese Bei fast allen primären Vaskulitiden spielen Autoimmunprozesse eine wichtige Rolle. Es können Immunkomplexe, die im Blut zirkulieren und sich in Gefäßen ablagern, Auto-Antikörper und T-Lymphozyten beteiligt sein. Eine Einteilung der primären Vaskulitiden ist nach verschiedenen pathogenetischen Prinzipien möglich: • nach Auto-Antikörpern: ANCA-assoziiert versus ANCA-negativ

• nach Immunkomplexbildung: Immunkomplex-Vaskulitis versus pauciimmune, d. h. ohne Bildung von Immunkomplexen einhergehende Vaskulitis (unten) • nach Granulombildung: granulomatöse Vaskulitis versus nichtgranulomatöse Vaskulitis • nach Gefäßbefall: kleine/mittlere/große Gefäße. • Aufgrund der unklaren ätiologie ist keine der genannten Einteilungen vollständig befriedigend. Ein Teil der Immunpathogenese soll im Folgenden erläutert werden.

Immunkomplex-Vaskulitis In der Gefäßwand werden humorale Immunkomplexe aus Immunglobulinen und Komplementbestandteilen nachgewiesen. Folglich sind häufig die Komplementfaktoren C3 und C4 erniedrigt. Eine typische Immunkomplexvaskulitis ist z.B. die SLE-Vaskulitis. Die Immunkomplexablagerungen im Gewebe werden in der Regel histologisch nachgewiesen (z.B. in einer Haut- oder Nierenbiopsie). Die Bestimmung von Immunkomplexen im Blut ist dagegen diagnostisch nicht spezifisch und nur wenig sensitiv.

Granulomatöse Vaskulitis Wahrscheinlich führen T-Lymphozyten zu einer zellulären immunpathologischen Reaktion vom Typ IV nach Coombs und Gell ( 4.5.1). Hierdurch kommt es zu einer granulomatösen Entzündung. Vertreter sind die Arteriitis temporalis und das Takayasu-Syndrom. Auch bei anderen Vaskulitis-Formen kommt es zur Granulombildung, z.B. Wegenersche Granulomatose. Diese Granulome werden aber nicht durch eine Typ-IV-Reaktion ausgelöst.

Pauci-immune Vaskulitis Bei dieser Form der Immunvaskulitis (lat. pauci = wenig) können weder Immunkomplexe noch eine zelluläre Immunreaktion vom Spättyp nachgewiesen werden. Die Komplementfaktoren sind nicht erniedrigt. Man nimmt hier eine Auslösung über Auto-Antikörper an. Charakteristischerweise werden Auto-Antikörper gegen neutrophile Granulozyten nachgewiesen (ANCA-assoziierte Vaskulitiden). Typische Vertreter sind Wegenersche Granulomatose, mikroskopische Polyangiitis und Kawasaki-Syndrom.

Diagnostisches Vorgehen Aufgrund des sehr variablen klinischen Bildes ist die Diagnose der einzelnen Vaskulitiden oft schwierig. Sie wird weiterhin erschwert durch häufige überlappungen der Krankheitsbilder und durch den oft schubweisen Verlauf. Beweisende Marker gibt es nicht. Einen wichtigen diagnostischen Stellenwert haben die ANCA ( Abb. 12.9); cANCA sind bei Wegenerscher Granulomatose, pANCA u. a. bei mikroskopischer Polyangiitis nachweisbar. Biopsien aus erkranktem Gewebe mit immunhistologischer Aufarbeitung erlauben die diagnostische Sicherung und Unterscheidung von: • granulomatösen Formen, z.B. Wegenersche Granulomatose • nekrotisierenden Formen, z.B. Panarteritis nodosa • leukozytoklastischen Formen, z.B. Hypersensitivitätsvaskulitis ( Tab 12.20). • Die Histologie bestätigt die Vaskulitis – sie erlaubt seltener eine klare Differenzierung zwischen den unterschiedlichen Vaskulitiden. Die bei den Immunkomplexvaskulitiden beobachtete C3- und C4-Erniedrigung korreliert mit der Krankheitsaktivität. Die Abgrenzung zu den Kollagenosen und zur rheumatoiden Arthritis kann schwierig sein, da sich Autoimmunphänomene inklusive der nachgewiesenen Auto-Antikörper überschneiden und auch Kollagenosen und die rheumatoide Arthritis mit Vaskulitiden einhergehen können.

Therapie Die Therapie ist anspruchsvoll, da sich klinisch aktive Phasen und Remissionen abwechseln. Um die Schübe frühzeitig zu erkennen und die Therapie gegebenenfalls anzupassen, sind engmaschige klinische und serologische Verlaufskontrollen erforderlich (u. a. Entzündungsparameter, ANCA-Titer, Kreatinin und Urinstatus).

Immunsuppression Die Mortalität der systemisch-nekrotisierenden Vaskulitiden konnte durch Immunsuppression mit Cyclophosphamid- und Steroidgaben dramatisch gebessert werden. Probleme ergeben sich allerdings durch gravierende Nebenwirkungen nach

längerer Anwendung: Knochenmarkdepression, erhöhtes Risiko für Blasenkarzinom und Lymphom, hämorrhagische Zystitis und Ovarialinsuffizienz. Zusätzlich können unter massiver Immunsuppression gravierende Infektionen mit einer Mortalität von 3 % auftreten. Daher wird heutzutage nach klinischer Aktivität stadienadaptiert behandelt: Schübe mit schwerwiegender Organbeteiligung werden mit kontinuierlichen Cyclophosphamid-Gaben behandelt, nach (Teil-)Remission wird dann auf weniger toxische Behandlungsstrategien umgestellt, z.B. Cyclophophamid-Bolusgabe mit 15 mg/kg alle 3–6 Wochen oder Methotrexat 15–25 mg 1 × wöchentlich.

Polyarteriitis nodosa Synonyme: PAN, Panarteriitis nodosa. Die PAN ist eine systemische nekrotisierende Vaskulitis an kleinen und mittleren Arterien, die alle Wandschichten betrifft (gr. pan = ganz). An den betroffenen Arterien bilden sich in 20 % perlschnurartige Knoten und Aneurysmen, die der Erkrankung ihren Namen gaben. Häufig sind das Nervensystem sowie Mesenterial- und Nierengefäße betroffen. F: M = 1: 3. Der Erkrankungsgipfel liegt zwischen 40 und 50 Jahren. Die Prävalenz beträgt 0,5–0,9 pro 100 000 Einwohner. Die klassische PAN verlĠuft ohne Glomerulonephritis (es kann jedoch eine ischĠmisch bedingte NierenschĠdigung vorliegen). Tritt eine Glomerulonephritis im Rahmen einer PAN auf, so handelt es sich um eine Sonderform, die mikroskopische Polyangiitis (mPAN,. 12.8.3).

Klinik Meist leiden die Patienten an einem schweren Krankheitsgefühl mit Fieber, Schwäche, Gewichtsverlust und Kopfschmerzen. Die Palette der Symptome des vaskulitischen Organbefalls sind im Kasten zusammengefasst. Selten sind Herz, z.B. in Form eines Infarktes oder einer Perikarditis, Testes oder Ovarien befallen. Die Kopfschmerzen können auch auf einen Hypertonus bei Nierenbefall hinweisen.

Ätiologie und Pathogenese Die ätiologie ist unbekannt. Die Tatsache, dass bis zu 30 % der Patienten HBs Ag-positiv sind, spricht für eine pathogenetische Bedeutung der Hepatitis B. Das HBs Ag kann serologisch, in Form von

zirkulierenden Immunkomplexen und in Zellwänden nachgewiesen werden.

Diagnostisches Vorgehen Neben der Anamnese und Klinik erbringt das Labor erste Hinweise auf eine Autoimmunerkrankung: Bei 40 % der Patienten ist der RF positiv, bei > 60 % sind zirkulierende Immunkomplexe und in bis zu 70 % verminderte Komplementfaktoren nachweisbar. Eine positive Hepatitis-B-Serologie lenkt den Verdacht auf die PAN.

Organbeteiligung bei PAN Bewegungsapparat Arthralgie, Arthritis, Myalgie, Myositis Nierengefäße Ischämische Schädigung mit Protein-/Hämaturie, Kreatininerhöhung, Nierenversagen, Hypertonie, jedoch keine Glomerulonephritis Nervensystem Polyneuropathie, Mononeuritis multiplex, zerebrale und zerebelläre Funktionsstörung Gastrointestinaltrakt Abdominelle Koliken, übelkeit, Erbrechen bei Mesenterialarterienbefall, Infarzierung der Leber und des Pankreas Haut Livedo reticularis („landkartenartige“ venöse Gefäßzeichnung) besonders der Extremitäten, Hautulzerationen, Erythem mit schmerzhaften subkutanen Knoten. Selten betroffen: Herz, Testes, Ovarien. Eine Histologie aus einem betroffenen Muskel, einem Nerv, z.B. N. suralis, oder der Haut sichert die Diagnose; sie zeigt peri- und intravaskuläre Leukozyteninfiltrate mit Intimaproliferation und fibrinoider Nekrose mit Gefäßokklusion. Falls keine Biopsie möglich ist, kann die Angiographie der mesenterialen und renalen Gefäße bis 1 cm große Aneurysmen sowie eventuelle Verschlüsse der mittleren Arterien aufzeigen.

Therapie und Prognose Unbehandelt ist die Prognose mit einer 5-JüR von 10 % sehr schlecht. Es wird mit hoch dosierten Glukokortikoiden und Cyclophosphamid therapiert, was die Prognose erheblich bessert. Die Langzeitprognose hĠngt entscheidend von der Nierenfunktion und den daraus resultierenden kardiovaskulĠren Komplikationen wie Hypertonusab.

Mikroskopische Polyangiitis Im Gegensatz zur klassischen PAN betrifft die mPAN die kleinen Arteriolen: daher mikroskopisch. Immer ist die Niere mitbefallen, häufig auch Gelenke, Muskulatur und Haut. Schwerste Verläufe treten als sog. pulmo-renales Syndrom mit Kapillaritis der Lunge und Hämoptysen in Erscheinung. Die Diagnose wird durch die Nierenbiopsie gestellt: Sie zeigt eine fokalsegmental nekrotisierende GN oder rapid-progressive GN ohne Immunkomplexablagerungen. Bei 70 % der Patienten finden sich pANCA ( 12.9), die gegen perinukleär vorkommende Myeloperoxidase (MPO) als Zielantigen gerichtet sind. Therapiert wird wie bei der klassischen PAN mit Cyclophosphamid und Glukokortikoiden.

Wegenersche Granulomatose Die nekrotisierende und granulomatöse Vaskulitis mit primärer Entzündung der kleinen, seltener der mittleren Arterien und Venen befällt den HNOTrakt und die oberen Luftwege. Später kommt es im Generalisationsstadium zu einer vaskulitischen Systemerkrankung mit der klassischen Trias HNO-, Lungen- und Nierenbefall.

Klinik Im Initialstadium bestehen v. a. Symptome des HNO- und Respirationstrakts wie chronische Rhinitis mit Borkenbildung an der Nase oder Sinusitis und Dyspnoe ( Tab. 12.20).

Tab. 12.20: Klinische Manifestationen der Wegenerschen Granulomatose

Abb. 12.39:

Sattelnase bei Wegnerscher Granulomatose. Durch Infiltration und Zerstörung des Nasenknorpels kommt es zur Deformität. [M114] Im Generalisationsstadium kommen Allgemeinsymptome wie Fieber, Gewichtsverlust und Abgeschlagenheit sowie weitere Symptome, je nach befallenem Organsystem, hinzu. Bedrohlich kann die Nierenbeteiligung werden. Eine sich entwickelnde rapid-progressive Glomerulonephritis führt unbehandelt zum Tode. Die klinischen Beschwerden werden im Initialstadium leicht mit chronischen infektiösen HNO-Entzündungen verwechselt: Ein fehlendes Ansprechen auf Antibiotika weist auf eine Wegenersche Granulomatosehin.

Ätiologie Die ätiologie ist unbekannt. Diskutiert wird eine Hypersensitivität der Schleimhäute des HNO- und Lungenbereiches gegen ein bakterielles oder virales Antigen. Charakteristisch für die Erkrankung sind cANCA ( 12.9). Zielantigen der ANCA ist die Proteinase 3 in neutrophilen Granulozyten. Möglicherweise lösen cANCA eine Degranulation der Granulozyten mit nachfolgender Endothelschädigung aus. Immunkomplexe spielen wahrscheinlich eine untergeordnete Rolle.

Abb. 12.40:

M. Wegener mit Episkleritis. Diese nicht schmerzhafte Veränderung ist eine vaskulitische Manifestation am Auge. [M114]

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnostik beruht auf Klinik, Histologie und dem Nachweis von cANCA. Zur histologischen Sicherung sind eventuell wiederholte Biopsien aus den oberen Luftwegen oder Nebenhöhlen erforderlich. Die Histologie zeigt perivaskuläre Infiltrate, vorwiegend aus neutrophilen Granulozyten, sowie Granulome vor allem im HNO-Bereich und in der Lunge, die aus geordneten mononukleären Zellen, Epitheloidzellen und fibrinoiden Nekrosen zusammengesetzt sind. Im Labor sind cANCA von hoher diagnostischer Spezifität. Sie sind in ~ 60–70 % der Fälle im Initialstadium und in > 95 % im Generalisationsstadium nachweisbar. Die Spezifität wird durch den gleichzeitigen Nachweis von Antikörpern gegen Proteinase 3 erhöht. Der cANCA-Titer korreliert mit der KrankheitsaktivitĠt. Er erlaubt damit z.B. bei erhöhten Entzündungsparametern die Unterscheidung eines Infektes von einem neuen Schub. Der Rö-Thorax zeigt Lungeninfiltrate. Häufig besteht eine Diskrepanz zwischen den ausgeprägten röntgenologischen Befunden und geringen pulmonalen Beschwerden.

Therapie und Prognose Unbehandelt führt die Wegenersche Granulomatose zum Tode. Im Initialstadium wird mit Cotrimoxazol unter engmaschiger klinischer

Kontrolle behandelt. Die Wirkungsweise ist unklar, möglicherweise spielt die Suppression von Infekten der oberen Luftwege die entscheidende Rolle. Im Generalisationsstadium kommen Glukokortikoide und Methotrexat, bei Nierenbefall immer Cyclophosphamid zum Einsatz. Unter Cyclophosphamid wird eine Reduktion der Leukozyten auf ca. 4000 angestrebt (sog. Leukozyten-adaptierte Cyclophosphamiddosis). Die Langzeitprognose hat sich hierunter dramatisch verbessert.

Polymyalgia rheumatica, Arteriitis temporalis Die Polymyalgia rheumatica (PMR) und die seltenere Arteriitis temporalis (Synonym: Riesenzellarteriitis, Arteriitis Bing-Horton) werden aufgrund ihrer klinischen überlappung zu einer Entität zusammengefasst. Betroffen sind Patienten > 50 Jahre, gehäuft Frauen. PMR und Arteriitis temporalis können auch getrennt auftreten.

Klinik Leitsymptom der Polymyalgia rheumatica sind symmetrische Muskelschmerzen, Schwäche und Druckschmerzhaftigkeit im Schultergürtel und Oberarm sowie Beckengürtel und Oberschenkel. 15 % der Patienten haben zusätzlich eine Arteriitis temporalis. Leitsymptom der Arteriitis temporalis sind Kopfschmerzen, charakteristisch ist die verdickte, druckdolente und evtl. pulslose Temporalarterie. Typisch ist weiterhin eine Temperaturerhöhung. Selten, aber klinisch wichtig, sind auch der Befall der äste des Aortenbogens mit Blutdruckdifferenz an den Armen und die Koronaritis mit Angina pectoris. Ca. 50 % haben zusätzlich eine Polymyalgia rheumatica. Der Befall der KarotisĠste führt zu Kopfschmerzen und Sehstörungen; bei Befall der A. ophthalmica kann es zu plötzlicher Erblindung oder zerebralen Durchblutungsstörungen kommen. Bei klinischer PMR muss eine Arteriitis temporalis daher immer durch Biopsie ausgeschlossen werden.

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnose erfolgt v. a. klinisch, da es keine beweisende Marker gibt. Differentialtherapeutisch wichtig ist der Nachweis bzw. Ausschluss einer Arteriitis temporalis, die durch eine Temporalarterienbiopsie erfolgt. Sie kann bei einem Teil der Patienten auch ohne klinische Zeichen wie Pulslosigkeit und Verdickung positiv sein. Aufgrund des segmentalen Befalls muss die Biopsie mehrere Zentimeter lang sein, am besten

beidseits. Histologisch zeigen sich bei Positivität mononukleäre Zelllinfiltrate, vorwiegend Monozyten und T-Helfer-Lymphozyten, sowie Granulome und Riesenzellen (daher auch Riesenzellarteriitis genannt). Der histologische Befund ist identisch mit dem der Takayasu-Arteriitis (s. 12.8.6). Es kommt jedoch nicht zum Befall des Aortenbogens selbst.

Kardinalsymptome bei Arteriitis temporalis und PMR • Alter > 50 J. • stammnahe Muskelschmerzen • Morgensteifigkeit • neu aufgetretene Kopfschmerzen • verdickte A. temporalis (Histologie: Riesenzellarteriitis) • Temperaturerhöhung • Labor: BSG nach 1 Stunde > 50 mm (sog. „Sturzsenkung“), CRP erhöht, hypochrome Anämie. Auto-Antikörper, Muskelenzyme wie CK und Aldolase, Muskelbiopsie und neurologische Untersuchung inklusive Elektromyographie sind sĠmtlich negativ. Für den Fall, dass es sich um ein isoliertes Vorliegen der PMR handelt und damit eine histologische Sicherung der Diagnose nicht möglich ist, müssen Differentialdiagnosen ausgeschlossen werden ( Tab. 12.21). Bei einem Teil der Patienten mit typischer Polymyalgie oder histologisch gesicherter Arteriitis temporalis liegt eine okkulte Neoplasie vor.

Therapie Mittel der Wahl sind Glukokortikoide, die bei Befall großer Arterien, z.B. Temporal- oder Koronararterien, höher dosiert werden. Die Dosis wird nach Klinik und BSG-Verlauf reduziert. Bei Arteriitis temporalis muss wegen der Erblindungsgefahr die Normalisierung der Entzündungsparameter durch Anpassung der Steroiddosis angestrebt werden. Das Ansprechen auf die Steroidmedikation ist prompt und kann als weiteres diagnostisches Kriterium gewertet werden: „Frühlingsanfang“ innerhalb von 48 h.

Verlauf und Prognose Die Erkrankungsdauer liegt bei 1–4 Jahren. Chronisch-rezidivierende Verläufe sind selten. Zu beachten sind die Nebenwirkungen der Steroidtherapie.

Tab. 12.21: Differentialdiagnose der Polymyalgia rheumatica

Weitere Vaskulitiden M. Behçet Die ätiologie ist unbekannt. Betroffen sind Südeuropäer und Mittelmeeranrainer. Der M. Behçet ist mit HLA-B5 assoziiert.

Klinik Schubweise chronischer Verlauf mit:

•

Aphten und Ulzerationen der Mund- und Genitalschleimhaut

•

Uveitis anterior

•

Oligoarthritis, meist der unteren Extremität

• evtl. Erythema nodosum, Pyoderma (eitrige, nicht-infektiöse Hautnekrosen). Selten Meningoenzephalitis oder Perikarditis.

Diagnostik Wegweisend ist die Trias Mund-, Genital- und Augenaffektionen. Das Röntgen zeigt eine Arthritis ohne Erosionen. Im Labor werden keine Auto-Antikörper nachgewiesen.

Therapie Zum Einsatz kommt Colchizin zur Behandlung der Aphten und Arthritis, bei systemischem Befall Chlorambucil. Neuerdings wurden Erfolge mit Ciclosporin erzielt.

Churg-Strauss-Vaskulitis Die typische Trias besteht aus granulomatöser Vaskulitis, Bluteosinophilie evtl. mit IgE-Erhöhung und Asthma bronchiale. Klinisch ist die Churg-Strauss-Vaskulitis der PAN ähnlich, jedoch steht die eosinophile Alveolitis im Vordergrund. pANCA wurden bei 30–60 % der Fälle nachgewiesen. Aufgrund der selteneren Nierenbeteiligung ist die Prognose günstiger als bei der PAN.

Polyangiitis-Overlap-Syndrom Die Mischvaskulitis zeigt Symptome und Komponenten aller Vaskulitisformen: nekrotisierende und granulomatöse Formen sowie Formen mit oder ohne Immunkomplexablagerung. Die Therapie ist in Abhängigkeit vom Organbefall ähnlich wie diejenige bei PAN oder Wegenerscher Granulomatose.

Hypersensitivitätsvaskulitis Synonyma: Vasculitis allergica, leukozytoklastische Vaskulitis. Ein typischer Vertreter ist die Purpura Schoenlein-Henoch. Die Vaskulitis wird durch unterschiedliche Antigene, die als immunogenes Allergen wirken, hervorgerufen.

Klinik Betroffen sind die kleinen Gefäße (Arteriolen, Kapillaren, Venolen) vorwiegend der Haut der unteren Extremität. Klinische Erscheinungen der Vaskulitis sind palpable Purpura (feinpapulöse, daher palpable Effloreszenzen Abb. 12.41), Urtikaria, Ulzerationen und evtl. Hautnekrosen. Systemische Verläufe mit Fieber, Gelenk- und Muskelschmerzen sowie Mitbeteiligung von Lunge, Milz und vor allem Nieren kommen vor. Der Nierenbefall zeigt sich durch eine Hämaturie (evt. mit Kreatinin-Anstieg), der Befall des GI-traktes durch einen positiven Haemoccult-Test.

Ätiologie • Exogene Antigene: Blutprodukte (Serumkrankheit), Medikamente wie ASS, Sulfonamide oder Penicilline. Infekte mit Streptokokken, Hepatitis-B- und anderen Viren • Endogene Antigene: bei Neoplasien, z.B. Hodgkin-Lymphom oder Plasmozytom, Kollagenosen wie SLE, Komplementdefekten, Kryoglobuline.

Diagnose Eine Biopsie ermöglicht die Abgrenzung zu anderen Vaskulitisformen: für eine Hypersensitivitätsvaskulitis sprechen Leukozyteninfiltrate und perivasal nekrotische Leukozyten (leukozytoklastisch), Endothelschwellung, extravasale Erythrozyten und Immunkomplexe.

Abb. 12.41:

Purpura bei Hypersensitivitätsvaskulitis: im Hautniveau liegende Petechien. [M114]

Therapie und Prognose Bei schweren Verläufen werden Kortikosteroide eingesetzt. Da Organbeteiligungen selten sind, ist die Prognose in der Regel gut. Die Erkrankung ist meist selbstlimitierend.

Purpura Schoenlein-Henoch Sie ist der typische Vertreter einer Hypersensitivitätsangiitis und kommt gehäuft im Kindesalter vor. Auslöser sind wahrscheinlich infektassoziierte Immunphänomene. Die klassischen Symptome umfassen eine palpable Purpura, Arthralgien, abdominelle Koliken und bei 40% eine Glomerulonephritis mit Hämaturie mit oder ohne Nierenfunktionsverschlechterung. Die Prognose im Kindesalter ist gut: meist kommt es zur spontanen Remission. Nur bei Nierenmitbeteiligung ist eine Therapie mit Kortikosteroiden notwendig. Beim Erwachsenen ist die Prognose nicht so günstig. Eine terminale Niereninsuffizienz mit Dialysepflicht ist möglich.

Kryoglobulinämie Kryoglobuline sind im abgekühlten Serum ausfallende Immunkomplexe, die aus IgM-Rheumafaktoren und IgG bestehen. Am häufigsten ist die sog. gemischte Kryoglobulinä}ie bei Hepatitis-C-positiven Patienten. Die zirkulierenden Immunkomplexe lagern sich in den Arteriolen und Kapillaren ab und führen dort zur Vaskulitis. Bei den Patienten kommt es zu einem makulopapulösen Exanthem, Arthralgien, Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie, Pleuraergüssen, Raynaud-Syndrom und Immunkomplexglomerulonephritis ( 10.6.2). Die Diagnose wird durch den Kryoglobulinnachweis im frischen, warmen Blut gestellt. Kryoglobuline treten nicht bei Rheumafaktor-positiver RA auf, da sich keine intravasalen Immunkomplexe bilden.

Kawasaki-Syndrom Das Kawasaki-Syndrom (mukokutanes Lymphknotensyndrom) betrifft meist Kinder > 5 J. Die ätiologie ist wahrscheinlich viral. Befallen sind große Arterien, z.B. die Koronarien. Gefürchtet ist besonders die Koronariitis mit Aneurysmenbildung und einer Letalität um 3 % durch Herzinfarkt.

Die Klinik ist durch antibiotikaresistente Temperaturerhöhungen, Konjunktivitis, Stomatitis mit Erdbeerzunge wie bei Scharlach, Palmarerythem mit grober, an den Fingern nach 2–3 Wo. beginnender Schuppung sowie Lymphknotenschwellung gekennzeichnet. Therapiert wird mit Immunglobulinen i. v. und ASS. Steroide sind nicht indiziert, da sie die Bildung von Aneurysmen fördern.

Takayasu-Syndrom Diese seltene Vaskulitis befällt fast ausschließlich junge Frauen. Betroffen sind vorwiegend der Aortenbogen und die abzweigenden großen Arterien. Durch entzündliche Gefäßwandveränderungen, die histologisch Riesenzellen wie bei der Arteriitis temporalis ( 12.8.5) zeigen, kommt es zu Stenosen. Die Symp-tome hängen von den betroffenen Gefäßen ab, z.B. • Subklavia-Verschluss: kühler Arm mit Pulslosigkeit • Subklavia-Stenose: RR-Differenz an den Armen • Renalis-Stenose: Hypertonus. Häufige Begleitsymptome sind allgemeine Abgeschlagenheit und subfebrile Temperaturen. über den betroffenen Gefäßen lassen sich evtl. Strömungsgeräusche auskultieren. Die Diagnose wird dopplersonographisch oder angiographisch gesichert. Zur Therapie werden Glukokortikoide, Antihypertensiva und Thrombozytenaggregationshemmer wie ASS eingesetzt.

Kristallarthropathien Den Kristallarthropathien liegt eine entzündliche Reaktion auf Fremdkörper zugrunde. Zwei Reaktionsmuster sind – am Beispiel der Gicht-Arthropathie – zu unterscheiden: • akut-entzündliche Reaktion z.B. im Gichtanfall mit akuter Arthritis. Durch Anstieg der interstitiellen Uratkonzentration kommt es zur Bildung phagozytierbarer Mikrokristalle. Nach Phagozytose zerfallen die uratbeladenen Leukozyten und setzen Kinine frei, die wiederum die Entzündungskaskade aktivieren. • chronisch-degenerative Reaktion. An Prädilektionsgeweben, z.B. Nierengewebe mit hoher interstitieller Uratkonzentration, sowie Geweben,

die saure Mukopolysaccharide enthalten, z.B. Knorpel, Bindegewebe und Knochen, kommt es zur Uratablagerung Die Uratablagerungen mit chronischer Entzündung führen zu Defekten im Knorpel und Knochen und zur Knotenbildung, den Tophi.

Gicht Die Gicht wird ausführlich in Kapitel 9.5 besprochen. Hier werden schwerpunktmäßig die gichtbedingten Gelenkbeschwerden erläutert.

Klinik Akuter Gichtanfall Die Gicht beginnt meist mit einer akuten Monarthritis (Arthritis urica). Betroffen ist in der Hälfte der Fälle das Großzehengrundgelenk (der Gichtanfall in diesem Gelenk wird Podagra genannt, Abb. 12.42), seltener das Sprunggelenk oder Knie, noch seltener die obere Extremität. Charakteristisch ist der plötzliche Beginn mit stärksten Entzündungszeichen wie Schwellung, Rötung und extremem Bewegungsschmerz. Gelegentlich kommt es am Knie oder Ellbogen zu einer Bursitis. Die Arthritis urica ist die hĠufigste Monarthritis beim Mann.

Chronische Gicht Kommt es zu rezidivierenden Arthritisschüben mit irreversiblen Gelenksschäden ( Abb. 12.43), spricht man von chronischer Gicht. Charakteristisch ist die Tophusbildung, besonders an der Ohrmuschel.

Abb. 12.42:

Typische Podagra bei Gicht. Rötung und Schwellung des Großzehengrundgelenkes. [M114]

Abb. 12.43:

Röntgenbefund der Hände bei chronischer Gicht. Die Ablagerungen der Harnsäurekristalle verursachen typische ausgestanzte, zystische, subchondrale Defekte (Tophi) und massive Schmerzen. [T170]

Abb. 12.44:

Harnsäurekristalle in der Synoviaanalyse: nadelförmige, im Phasenkontrastmikroskop doppelt lichtbrechende Kristalle. [M114]

Diagnostisches Vorgehen Im Anfall sind die Entzündungsparameter stark erhöht: BSG (bis 100 mm), CRP, Leukozyten. Oft, jedoch nicht immer, ist der HarnsĠurespiegel erhöht: MĠnner >7,0 mg/dl (476 mmol/l); Frauen >6,5 mg/dl (389 mmol/l). Beweisend ist die Untersuchung des Gelenkergusses. Im Polarisationsmikroskop zeigen sich negativ doppelbrechende nadelförmige Uratkristalle. Charakteristische radiologische Veränderungen treten erst bei chronischem Verlauf auf ( Abb. 12.44): lochstanzartige Defekte ohne Sklerosierungssaum (intraossale Tophi), Usuren; später völlige Gelenkzerstörung mit Subluxation.

Therapie: (

9.5)

Chondrokalzinose (Pseudogicht) Es wird zwischen einer primären und einer sekundären Form unterschieden: • primäre Form: ätiologisch unklare Kristallarthropathie, ausgelöst durch Ablagerung von Kalziumpyrophosphatkristallen in Faserknorpel (Bandscheiben und Menisci) sowie in hyalinem Knorpel der Gelenke. Polyartikuläre Verlaufsformen sind möglich. • sekundäre Form bei Hyperparathyreoidismus ( 8.3.2): Sie ist meist klinisch stumm und ein röntgenologischer Zufallsbefund an den Menisci.

Selten kommt es zu Arthritiden; dann meist zu einer Gonarthritis mit akutem Beginn und klinischer Symptomatik wie bei einem Gichtanfall. Das Groézehengrundgelenk ist im Gegensatz zur Gicht nie betroffen. Das Labor zeigt deutlich erhöhte Entzündungsparameter. Harnsäure, Kalzium und Phosphat sind bei primären Formen im Normbereich. Die Kristalle können im Gelenkerguss mit der Polarisationsmikroskopie als positiv doppelbrechend nachgewiesen werden. Die Therapie bei einer akuten Arthritis besteht in Colchicin- oder NSARGaben.

Degenerative Gelenkerkrankungen Die degenerativen Gelenkerkrankungen umfassen degenerative Veränderungen der Extremitätengelenke (Arthrosen) und der Wirbelsäule (Spondylarthrosen). Sie gehören zu den häufigsten Erkrankungen mit unterschiedlichen geschlechtspezifischen Manifestationen: Bei Frauen ist die Arthrose der Fingergelenke, Knie und Hüfte häufiger, bei Männern dominieren degenerative Wirbelsäulenerkrankungen. Insgesamt sind Männer und Frauen gleichermaßen betroffen. Für die Bundesrepublik Deutschland werden ~ 2,3 Millionen Patienten geschätzt (zum Vergleich: ~ 800 000 Patienten mit RA). Arthrose-Patienten werden in Deutschland eher von Orthopäden als von Internisten betreut, weshalb das Krankheitsbild hier nur kurz dargestellt wird.

Klinik Typisch ist der lokale, häufig durch Belastungen ausgelöste Gelenkschmerz. Betroffen sind v. a. Hände, Knie, Hüften und Wirbelsäule. Der Schmerz verstärkt sich meist im Laufe des Tages und lässt bei körperlicher Schonung nach. Charakteristisch sind der Anlaufschmerz wenige Minuten nach einer Ruhephase und eine Wetterfühligkeit mit Schmerzverstärkung bei Wetterumschlägen. Morgensteifigkeit kann vorkommen, hält im Gegensatz zur rheumatoiden Arthritis allerdings nur wenige Minuten an. Eine überwärmung und Schwellung des Gelenks tritt im Gegensatz zur Arthritis selten auf, z.B. bei Exazerbationen. Es wird dann von einer aktivierten Arthrose gesprochen. Eine zunächst nicht-entzündliche Arthrose kann sich zu einer Arthritis entwickeln (Propfarthritis), umgekehrt bewirkt eine primärentzündliche Arthritis (z.B. RA) langfristig arthrotische Veränderungen am Gelenk (s. z.B. Abb. 12.46).

Die Beschwerden verlaufen über Jahre langsam progredient. Im Verlauf kommt es zu zunehmender Bewegungseinschränkung, im Endstadium zu Achsenfehlstellungen (z.B. Varus- oder Valgusstellung) und Mutilationen mit Gelenkinstabilität. Die Arthrose verläuft selten monartikulär, meist sind mehrere Gelenkregionen symmetrisch befallen (oligoartikuläres Befallsmuster).

Hände Diese Form tritt v. a. bei Frauen in der Postmenopause auf. Eine erbliche Komponente ist gesichert. Primär betroffen sind Fingerendgelenke, Mittelgelenke und das Daumensattelgelenk ( Abb. 12.45). Manifestationen sind: • derbe Knochenauftreibungen („Knoten“) an der Streckseite der Endgelenke (Heberden-Knoten) und Mittelgelenke (Bouchard-Knoten) • tastbare schmerzhafte Krepitationen am Daumensattelgelenk (Rhizarthrose) • morgendlicher Anlaufschmerz und Steifigkeit: Dauer lediglich wenige Minuten (im Gegensatz zur r.A). Die Hand- und Fingerfunktion ist im Verlauf wenig beeinträchtigt. Die Rhizarthrose beeinträchtigt jedoch das Greifen durch die schmerzhafte Opposition des Daumens. Bei isoliertem arthrotischem Befall der Fingergrundgelenke, meist Metakarpophalangealgelenke 2 und 3, ist an eine Hämochromatose zu denken, die auch vor der Leberbeteiligung auftreten kann ( 9.7).

Hüfte Die Coxarthrose tritt i. d. R. ab dem 50. Lj. auf. Frauen sind häufiger betroffen. Die typischen Befunde sind:

Abb. 12.45:

Befallsmuster bei Arthrose inkl. Hände. Im Vergleich zur rheumatoiden Arthritis ( Abb. 12.17) sind vor allem die statisch am meisten belasteten Gelenke befallen. [L157] • Schmerzen beim Gehen, die initial auf die Knie projiziert werden, später in die Leiste mit typischem Druckschmerz. Anfangs Belastungsschmerz, später auch Ruheschmerz •

Bewegungseinschränkung: Innenrotation, Abduktion und Extension

• typischer Gang: Die Patienten neigen sich seitlich über das betroffene Bein, wenn sie es belasten, um den Druck auf das Gelenk zu vermindern.

Knie Von einer Gonarthrose sind bevorzugt Frauen betroffen. Meist liegt ein beidseitiger Befall vor.

Wirbelsäule

Degenerative Wirbelsäulenerkrankungen sind die häufigste Ursache von Rückenschmerzen und bedingen ~ 50% aller Rentenanträge. Betroffen sind die Bandscheiben und die Wirbelgelenke. Aufgrund der Statik ist die LWS am häufigsten betroffen. Prädisponierende Faktoren sind Fehlstellungen wie Skoliose, Kyphose oder Lordose und überlastungen. Leitsymptom ist der Rückenschmerz im Bereich des betroffenen Segmentes. Typisch ist die Provokation durch bestimmte Bewegungen wie Bücken oder Aufrichten. Durch mechanische Irritiation der Spinalnerven kommt es häufig zur radikulären Austrahlung in das betreffende Dermatom (Hexenschuss). Ein neurologisches Defizit, z.B. Reflexausfall oder Hyposensibilität, weist auf einen Bandscheibenprolaps hin. Oft besteht keine Korrelation zwischen subjektivem Beschwerdebild und radiologischen Veränderungen.

Ätiologie Der Ausgangspunkt der degenerativen Veränderungen ist der Gelenkknorpel. Nach der ätiologie werden primäre und sekundäre Arthrosen unterschieden: • primäre Arthrosen: Knorpeldegeneration ohne erkennbare Ursache. Sie kommt meist im höheren Lebensalter vor (Durchschnittsalter 60 Jahre). Die Arthrose ist polyartikulär und verläuft langsam progredient. • sekundäre Arthrosen: sie sind die Folge bestimmter Grundkrankheiten und führen früher zu Beschwerden als die primären. Sekundäre Arthrosen sind in der Regel oligoartikulär. Pathogenetisch führt ein Missverhältnis zwischen Gelenkbelastung und struktureller Belastungstoleranz zum Knorpelverlust; ein solches Missverhältnis tritt z.B. bei angeborenen Achsenfehlstellungen auf. Weitere Ursachen Kasten oben.

Diagnostisches Vorgehen • Körperliche Untersuchung: derbe Gelenkverdickung als Zeichen einer Kapselverkalkung, Reibegeräusche bei Bewegung (Krepitationen) und Bewegungseinschränkungen. Oft ist die gelenknahe Muskulatur durch die mangelnde Beweglichkeit atrophisch. • Röntgen: Frühe Zeichen sind Gelenkspaltverschmälerungen, die durch den Knorpelverlust entstehen. Später kommt es zu subchondraler Sklerosierung, osteophytären Anlagerungen und Kapselverkalkungen (Abb. 12.46 und 12.47). • Gelenkpunktion: diese kommt nur bei differentialdiagnostischer

Unsicherheit in Betracht und zeigt einen zellarmen Erguss als Ausdruck der aktivierten Arthrose (> 2 000 Zellen/nl).

Differentialdiagnose Die Arthrose muss vor allem gegenüber der RA abgegrenzt werden ( 12.22).

Tab.

Ursachen einer sekundären Arthrose • angeborene Gelenkdeformitäten, z.B. Hüftdysplasie • trophische Störungen, z.B. Osteochondrosis dissecans, M. Perthes • funktionelle Störungen, z.B. Beinlängendifferenz, Skoliose • postentzündlich, z.B. bei RA (

Abb. 12.46), Psoriasis-Arthritis

• posttraumatisch, z.B. bei Gelenkinkongruenz nach Fraktur • metabolisch, z.B. Hämochromatose, Gicht.

Abb. 12.46:

Sekundäre Coxarthrose. Die Aufnahmen zeigen die progrediente Zerstörung beider Hüftgelenke im Rahmen einer RA im Lauf von 3 Jahren. [M114]

Abb. 12.47:

Mögliche Röntgenbefunde bei Arthrose. [L157]

Tab. 12.22: Differentialdiagnose: Arthrose – Arthritis

Therapie Eine kausale Therapie der primären Arthrose gibt es nicht. Ziel ist es, den degenerativen Prozess zu verlangsamen (Kasten). Bei den sekundären Arthrosen richtet sich die Therapie nach der zugrunde liegenden Ursache. Wenn möglich, werden z.B. Fehlstellungen prophylaktisch korrigiert. Ein einmal eingetretener Knorpelverlust kann nicht wieder rückgängig gemacht werden.

Therapieverfahren bei Arthrose physikalisch Wärmeanwendung, im aktivierten Stadium Kaltanwendungen (Kryotherapie), Elektrotherapie (durch Hochfrequenz wird eine Tiefendurchwärmung, durch Niederfrequenz eine Analgesie erreicht) krankengymnastisch Kontrakturprophylaxe, Korrektur von Fehlhaltungen, muskuläre Stabilisierung orthopädisch Hilfsmittel: z.B. Manschetten, Gehstöcke operativ • arthroskopische Knorpelglättung • Umstellungsosteotomie: Entlastung überbeanspruchter Gelenkabschnitte, Statikverbesserung • Prothesen: z.B. Totalendoprothese als Hüftgelenksersatz oder Schlittenprothesen (oder ebenfalls Totalendoprothesen) als Kniegelenksersatz. medikamentös NSAR, Analgetika; bei Aktivierung evtl. intraartikuläre Glukokortikoide. Evtl. intraartikuläre Injektion von Hyaluronsäure, die die Viskosität der Synovia vermindert, aber teuer und nur bei einem Teil der Patienten vorübergehend wirksam ist.

Weichteilrheuma-tische Erkrankungen Unter diesem „weichen“ Begriff werden primär nicht- entzündliche

Erkrankungen der periartikulären Weichteile wie Sehnen, Gelenkkapseln und Bindegewebe zusammengefasst. Die Nomenklatur mit einer Vielzahl von Synonyma ist verwirrend, da die Definitionen z.T. ungenau sind. Erkrankungen dieses Formenkreises sind häufig, sie machen ~ 12 % in einer Allgemeinarztpraxis aus. Neben dem Fibromyalgie-Syndrom kommen vor allem Tendopathien vor.

Fibromyalgie-Syndrom Das Fibromyalgie-Syndrom ist häufig. Die Prävalenz bei Frauen zwischen 40– 50 Jahren beträgt bis zu 10 %. Betroffen sind v. a. Frauen im beginnenden Klimakterium. Die ätiologie ist unbekannt. Außer einem gestörten Tiefschlaf (non-REM-Schlaf) und einer neurohormonellen Dysfunktion mit erniedrigtem Tryptophan und erniedrigtem Serotoninspiegel im Liquor sind keine pathophysiologischen Veränderungen nachweisbar. Dies könnte auf eine gestörte zentrale Schmerzverarbeitung als mögliche Ursache hinweisen.

Klinik Die Klinik wird oft eindrucksvoll geschildert: • chronische Schmerzen mit generalisierten, diffusen Schmerzen der Muskeln (oft Muskelkater-ähnlich), Sehnen und Gelenke •

Parästhesien und subjektives Gefühl von Gelenkschwellungen.

• ständige Müdigkeit sowie Schlafstörungen. Oft liegt eine depressive Stimmungslage vor.

Abb. 12.48:

Druckschmerzpunkte beim Fibromyalgie-Syndrom: gelenknahe Sehnenansätze (= Trigger-Punkte). [L157] Eine Arthritis ist nicht objektivierbar. Es besteht jedoch eine ausgeprägte Druckempfindlichkeit bestimmter Sehnenansätze und Muskeln ( Abb. 12.48).

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnose basiert auf dem klinischen Befund der Druckschmerzpunkte: 11 von 18 müssen positiv sein. Labor, Röntgen, Knochenszintigraphie sind unauffällig. Differentialdiagnostisch müssen ausgeschlossen werden: eine entzündlich-rheumatische Erkrankung mit begleitender Enthesiopathie wie Psoriasis-Arthritis, Polymyositis, Polymyalgia rheumatica und Hypothyreose, aber auch diffuse Schmerzen im Rahmen von paraneoplastischen Syndromen.

Therapie Die Therapie besteht aus Maßnahmen zur Muskelentspannung: Wärmeanwendungen, krankengymnastische Dehnübungen, Unterwassergymnastik,

autogenes Training. Medikamentös kann eine vorübergehende hormonelle Substitution im Klimakterium versucht werden. Mit niedrig dosierten trizyklischen Antidepressiva kann evtl. eine Schmerzdistanzierung erzielt werden. Analgetika und Antirheumatika sind meist ineffektiv, Steroide sind kontraindiziert. Wichtig ist die langfristige Betreuung und Aufklärung des Patienten darüber, dass die Erkrankung keine Gelenk- oder Muskelschäden verursacht. Prognose: Nach 4 Jahren sind noch 97 % symptomatisch.

Tendopathien Tendopathien sind schmerzhafte Veränderungen der Sehnen, besonders der Sehnenansätze und Ursprünge, aber auch der Gelenkkapselansätze. Auslöser sind i. d. R. ungewohnte Belastungen z.B. beim Sport. Klinisch zeigt sich ein druckschmerzhafter Sehnenansatz und ein Dehnungsschmerz meist 1 Tag nach überlastung. Die Therapie besteht aus Schonung und evtl. Ruhigstellen. Akut können Kälte, Salbenverbände und Elektrotherapie wie Iontophorese und Ultraschall angewendet werden. Postakut helfen krankengymnastische Dehnung und evtl. Lokalanästhetikainfiltration. Bei Persistenz können evtl. lokal wasserlösliche Steroide injiziert werden.

Rheumatologie im Umbruch Medikamentöse Therapie entzündlich-rheumatischer Erkrankungen Die medikamentöse Therapie der rheumatoiden Arthritis begann in diesem Jahrhundert mit der Entwicklung der Azetylsalizylsäure. 1946 löste die Entdeckung der entzündungshemmenden Wirkung der Glukokortikoide eine Euphorie aus – bis die Nebenwirkungen unter der unkontrolliert hoch dosierten Therapie zur Ernüchterung führten. Die am längsten bekannte Basistherapie im heutigen Sinne für die rheumatoide Arthritis ist die Goldtherapie (1929). Zu dieser Zeit wurde auch erstmals der positive Effekt von Chloroquin beim Lupus erythematodes beschrieben. Aber erst die weitere pharmakologische Entwicklung der Antirheumatika nach dem Krieg und die Entwicklung der Basistherapien gestaltete das Leben der Patienten erträglicher. Die unbekannte ätiologie entzündlich-rheumatischer Erkrankungen ist eine wesentliche Ursache der eingeschränkten Therapierbarkeit. Zwar haben

immunologische Erkenntnisse verschiedene Schritte der Pathogenese verständlicher gemacht, die jeweils auslösende Immunmodulation (z.B. bakterielle/virale Antigene, Autoantigene) bleibt jedoch unbekannt. Wie vor hundert Jahren ist das Ziel der Therapie bei den entzündlich-rheumatischen Erkrankungen, die chronisch-autoimmune Entzündungsreaktion medikamentös zu unterdrücken. So genannte Basistherapeutika und Steroide sind hierzu in der Lage, können jedoch z.T. erhebliche Nebenwirkungen verursachen, z.B. erhöhte Infektanfälligkeit durch Suppression des Immunsystems.

Neuere Behandlungsstrategien Neuere Behandlungsstrategien haben zum Ziel, selektiv immunsupprimierend einzugreifen ( Tab. 12.23), d. h. einzelne Cytokine der Entzündungskaskade werden selektiv gehemmt. Diese sog. „biologicals“ sollen die physiologische Immunabwehr möglichst wenig beeinträchtigen ( 4.1.1). Behandlungsansätze sind: • Hemmen der am Beginn der Entzündungskaskade stehenden proinflammatorischen Zytokine (TNFα, Interleukin 1 und 2). Die Therapie mit TNFα-Antagonisten, die zirkulierendes TNFα binden, bzw. Rezeptoren blockieren, und Interleu-kin-1-Antagonist sind inzwischen zugelassen und zeigen viel versprechende Erfolge. • Hemmen aktivierter Entzündungszellen (T-Zellen, Monozyten, Makrophagen) •

Hemmen von Auto-Antikörpern

•

Antikörper gegen Adhäsionsmoleküle (ICAM-1)

• Insgesamt werden z. Zt. ca. 80 verschiedene biologicals auf ihre Wirksamkeit geprüft.

Tab. 12.23: Experimentelle immunmodulatorische Therapien in der Rheumatologie

Bei der rheumatoiden Arthritis wird derzeit untersucht, inwieweit sich eine spezifische Toleranz durch Gabe von Kollagen Typ II, dem eine Rolle als entzündungsunterhaltendes Autoantigen zugesprochen wird, erzielen lässt.

Fallbeispiel 1 Anamnese Eine 34-jährige Patientin klagt seit zwei Wochen über eine schmerzhafte Schwellung und Rötung des linken Knies, des rechten Mittelfußes sowie über Bewegungsschmerzen im linken Handgelenk und der rechten Ferse (Achillodynie). Zusätzlich wache sie morgens mit Schmerzen der unteren LWS auf, die am Vormittag nachlassen und beklagt ein andauerndes Augenbrennen. Aus der Vorgeschichte erwähnenswert: rezidivierende Adnexitis und daraus resultiernde Sterilität. Untersuchungsbefund Es besteht eine Schwellung und Druckschmerzhaftigkeit mit Bewegungseinschränkung des Knies und Mittelfußes sowie ein Bewegungsschmerz des Handgelenkes und ein einseitiger Druckschmerz am Achillessehnenansatz. Beide Sacroiliacalgelenke sind druckschmerzhaft, Mennelsches Zeichen positiv. Das Auge ist druckschmerzhaft, und das Augenweiß besonders um den Kornealrand herum gerötet.

Welche Verdachts-, welche Differentialdiagnosen haben Sie? Es besteht eine asymmetrische Arthritis; die LWS-Schmerzen vom entzündlichen Typ sowie die Achillodynie und die Augenbeteiligung lassen an eine Spondarthritis denken, z.B. einen M. Bechterew. Die gynäkologische Anamnese ist jedoch für einen M. Reiter typisch. Andere Spondarthritisformen erscheinen weniger wahrscheinlich (keine Psoriasis, keine entzündliche Darmerkrankung). Welche Untersuchungen ordnen Sie an? • Labor: Mäßig erhöhte BSG (33/60) und CRP 3,0 mg/dl (Norm > 0,6), ANA und Rheumafaktoren waren negativ. Chlamydia trachomatis IgA 1: 512, IgG 1: 264 (ELISA). • Mikrobiologie: Abstrich des Muttermundes positiv auf Chlamydia trachomatis. • Gelenkpunktat linkes Knie: 12 000 Zellen/ml, (30 % Lymphozyten, 65 % Neutrophile), kein Rhagozytennachweis, Kultur: steril. • Röntgenaufnahmen der betroffenen Gelenke, einschließlich Sacroiliacalgelenk unauffällig. •

Augenkonsil: Leichte Uveitis anterior.

Wie lautet die Diagnose? Reaktive Arthritis, durch Chlamydien ausgelöst. Da die Trias Arthritis, Adnexitis und Uveitis vorliegt, wird auch von einem M. Reiter oder ReiterSyndrom gesprochen. Welche Therapie schlagen Sie vor? 3 Wochen Tetrazyklinbehandlung, Kühlen der betroffenen Gelenke, Antirheumatika (NSAR) bei Bedarf (z.B. Diclophenac 3 × 50 mg). Wichtig ist die Partnermitbehandlung, da sonst ein Rezidiv des Chlamydieninfektes droht. Dabei ist zu beachten, dass der Partner häufig asymptomatisch ist. Falls sich die Kniegelenkarthritis unter der anti-entzündlichen Therapie nur unzureichend bessert, kann eine intraartikuläre Injektion mit einem Kristallsteroid (z.B. Lederlon® 20–40 mg) durchgeführt werden. Bei rezidivierenden Arthritisschüben ist eine Basistherapie indiziert (z.B. Azulfidine 4 × 500 mg). Anmerkungen Wahrscheinlich handelt es sich um einen seit langem persistierenden Chlamydieninfekt, der auch für die rezidivierende Adnexitis verantwortlich war. Daher gelang auch der Keimnachweis in der Kultur, was sonst bei

reaktiven Arthritiden oft nicht der Fall ist. Warum es erst zu diesem Zeitpunkt zu der reaktiven Arthritis bei länger bestehendem Chlamydieninfekt gekommen ist, kann nicht beantwortet werden. Eine genetische Disposition für eine reaktive Arthritis besteht bei nachgewiesenem HLA B27, für die Diagnosestellung ist es jedoch irrelevant. Das Reiter-Syndrom führt häufiger zur Chronifizierung (20–30 %) als andere reaktive Arthritiden.

Fallbeispiel 2 Anamnese Eine 73-jährige Frau klagt seit 12 Wochen über intermittierende Schulterschmerzen beidseits, die zum Hals und in die Oberarme ausstrahlen. Es besteht eine etwa 2 Stunden anhaltende Morgensteifigkeit insbesondere der Schultern, sodass sich die Patientin zum Beispiel nicht kämmen kann. Seit 2 Wochen zusätzlich Gelenkschmerzen der Knie und beider Handgelenke, seit 3 Tagen ist das linke Knie geschwollen. Untersuchungsbefund Patientin in mäßig reduziertem AZ, deutliche Rötung und Schwellung des linken Knies mit „tanzender Patella“, Bewegungsschmerz der Knie und Handgelenke mit Kraftlosigkeit, die Schulterabduktion ist auf 90 ° reduziert. Mäßiger Druckschmerz beider Oberarme. Welche Verdachtsdiagnose, welche Differentialdiagnosen haben Sie? Es besteht eine Oligoarthritis (> 3 Gelenke geschwollen), ihre erste Verdachtsdiagnose ist aufgrund der Häufigkeit die rheumatoide Arthritis (RA). Die wichtigste Differentialdiagnose ist eine Polymyalgia rheumatica, deren klinische Erscheinungen sich teilweise mit denen der Alters-RA überlappen. Die Alters-RA befällt, im Gegensatz zur RA im jüngeren Alter, vorwiegend die großen Gelenke; da die Schmerzen wegen starker periartikulärer Ausstrahlung oft nicht genau auf ein Gelenk bezogen werden können, ist die Differenzierung zu stammnahen Myalgien insbesondere bei fehlender Gelenkschwellung schwierig. Andersherum kann es im Rahmen der Polymyalgie bisweilen zu einer Begleitsynovitis einzelner Gelenke kommen. Die Sturzsenkung, der negative Rheumafaktor sind bei der Polymyalgie obligat, kommen aber auch bei der Alters-RA vor. Für die Differenzierung hilfreich ist die Knochenszintigraphie, die eindeutig den Gelenkbefall belegt. Welche Untersuchungen ordnen Sie an?

• Labor: BSG 70/112, CRP 9,4 mg/dl (Norm > 0,6), Elektrophorese mit deutlicher α2-Globulinerhöhung auf 12,3 %. ANA, Rheumafaktor negativ. • Die Röntgenaufnahmen zeigen einen altersgemäßen Verschleiß, aber keine Arthritiszeichen. • Die 3-Phasen-Knochenszintigraphie zeigt eine deutliche Mehrbelegung bereits in der Frühphase des linken Knies; in der Spätphase symmetrische Mehrbelegung des rechten Knies, der Schultern und der Handgelenke. Wie lautet die Diagnose? Chronische Polyarthritis im Alter (= Alters-RA). Welche Therapie schlagen Sie vor? Initial oraler Steroidstoß von 50 mg Prednisolon, das alle 3 Tage um 10 mg reduziert wird; die angestrebte Dauerdosis sollte unter 7,5 mg liegen. Die betroffenen Gelenke sollten regelmäßig gekühlt werden. Begleitend krankengymnastische Mobilisierung und physikalische Therapie (Kaltgas, Iontophorese für die Hände). Da die Arthritis des Knies trotz der beschriebenen Therapie persistierte, wurde ein Kristallsteroid (z.B. Lederlon® 20 mg) intraartikulär injiziert. Anmerkung Im ersten Jahr der Erkrankung ist der Rheumafaktor bei 70 % der RAPatienten negativ, sodass ein initial negativer Befund nicht gegen diese Diagnose spricht. 20–30 % der RA-Patienten bleiben auch langfristig seronegativ (= Rheumafaktor negativ). Der Nachweis von citrulinisiertem Peptid (CCP Antikörper) oder RA-Keratin AK kann die Diagnose einer RA sehr viel wahrscheinlicher machen. Bei der Mehrheit der Patienten kann die Arthritis mit niedrig dosiertem Steroid (> 7,5 mg Prednisolon pro Tag) kontrolliert werden, eine Minderheit hat jedoch einen aggressiven Verlauf mit frühzeitigen radiologischen Destruktionen, bei diesen Patienten ist die immunsuppressive Basistherapie (z.B. Methotrexat 15 mg, 1 × wöchentlich) indiziert.

15 Infektionskrankheiten

13.1

Grundbegriffe und -probleme 1061

13.1.1 Kolonisation – Kontamination – Infektion 1061

13.1.2 Erreger und ihre Eigenschaften 1065 13.1.3 Epidemiologie und Übertragung 1072 13.1.4 Prävention 1074 13.2

Pathophysiologie 1078

13.2.1 Virulenzfaktoren 1078 13.2.2 Gewebeschädigung durch Mikroben 1079 13.3

Diagnostik 1080

13.3.1 Diagnostische Strategie 1080 13.3.2 Anamnese und Befund 1083 13.3.3 Labor 1083 13.4

Therapie 1088

13.4.1 Therapeutische Strategie 1089 13.4.2 Nebenwirkungen 1092 13.4.3 Resistenz, Persistenz, Toleranz 1092 13.4.4 Antibakterielle Chemotherapie 1093 13.4.5 Antimykotische Chemotherapie 1095 13.4.6 Anthelmintische Therapie 1095 13.4.7 Medikamente gegen Protozoen 1097 13.4.8 Virostatika 1097 13.4.9 Infektiologie im Umbruch: Neue Therapieansätze 1098 13.5

Leitsymptome und -befunde 1100

13.5.1 Fieber/Hyperthermie 1100 13.5.2 Vergrößerte lymphatische Organe 1103 13.5.3 Exantheme, Enantheme 1104 13.6

Bakteriämie und Sepsis 1104

13.7

Die häufigsten bakteriellen Erreger 1108

13.7.1 Staphylokokken 1108 13.7.2 Streptokokken 1109 13.7.3 Haemophilus influenzae 1111 13.8

ZNS-Entzündungen 1112

13.8.1 Entzündungen der Hirnhäute 1113 13.8.2 Entzündungen des Hirnparenchyms 1117 13.9

Erkrankungen der oberen Luftwege 1118

13.9.1 Die „Erkältung” 1118 13.9.2 Pharyngitis 1119 13.9.3 Influenza 1121 13.10

Anthropozoonosen 1122

13.10.1 Yersiniosen 1123 13.10.2 Listeriose 1124 13.10.3 Leptospirosen 1124 13.10.4 Lyme-Krankheit und andere Borreliosen 1124 13.10.5 Brucellosen 1125 13.10.6 Ornithose (Psittakose) 1126 13.10.7 Rickettsiosen 1126 13.10.8 Tollwut (Rabies, Lyssa) 1128 13.10.9 Anthrax 1128 13.11

Sexuell übertragene Krankheiten 1129

13.11.1 Lues (Syphilis) 1130 13.11.2 Gonorrhoe 1131 13.11.3 Chlamydia trachomatis 1132 13.11.4 Herpes simplex 1132 13.11.5 Andere STD 1133

13.12

Systemische Herpesviruserkrankungen 1134

13.12.1 EBV-Infektionen 1135 13.12.2 Zytomegalie 1136 13.13

HIV 1136

13.13.1 Eigenschaften des HIV 1136 13.13.2 Epidemiologie 1137 13.13.3 Pathogenese 1138 13.13.4 Klinik 1139 13.13.5 Diagnostisches Vorgehen 1142 13.13.6 Therapie 1143 13.14

Wichtige Pilzinfektionen 1146

13.14.1 Candida 1148 13.14.2 Cryptococcus neoformans 1148 13.14.3 Aspergillose 1149 13.14.4 Dimorphe Pilze 1149 13.15

Wichtige Protozoen-Erkankungen 1150

13.15.1 Malaria 1150 13.15.2 Toxoplasmose 1154 13.16

Wichtige Erkrankungen durch Würmer 1155

13.16.1 Infektionen durch Zestoden (Bandwürmer) 1155 13.16.2 Infektionen durch Nematoden 1157 13.16.3 Infektionen durch Saugwürmer (Trematoden) 1158

Die Geschichte der Infektionskrankheiten Jahrtausendelang waren Infektionskrankheiten auch in den reichen Ländern der Erde die häufigste Todesursache ( Abb. 13.1). Noch 1918/19 starben an der durch Europa ziehenden Influenza-Epidemie mehr Menschen als im Ersten Weltkrieg in den 4 Jahren davor. In ihrem Ausmaß noch verheerender waren die Epidemien des Mittelalters, die sowohl die Gesellschaft als auch die Psyche unserer Vorfahren entscheidend mitprägten; viele Historiker betrachten etwa

die Pest als über weite Strecken des Mittelalters wirtschafts- und kulturbestimmend. Erst mit der Verbesserung der Lebensumstände für die breite Masse der Bevölkerung in Mitteleuropa und Nordamerika sowie mit der Entwicklung von Antibiotika und Impfstoffen änderte sich dies für diese Gegenden – aber auch nur dort: Weltweit sterben noch immer mehr Menschen an Infektionskrankheiten als an Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebserkrankungen zusammen. Interessanterweise hatte die Entdeckung der Antibiotika und Besserung der medizinischen Versorgung einen vergleichsweise geringen Einfluss auf die Epidemiologie der Infektionskrankheiten. So war z.B. die Tuberkulose zum Zeitpunkt der Entdeckung der Tuberkulostatika bereits auf 10% ihrer ursprünglichen Prävalenz zurückgedrängt. Die Geschichte der Infektiologie ist keinesfalls abgeschlossen: Allein seit 1980 wurden mehr als 20 neue humanpathogene Erreger identifiziert, darunter solche mit überragender epidemiologischer Bedegutung (z.B. Helicobacter pylori, HIV, Chlamydia pneumoniae, Hepatitis C, verschiedene Prione und der 2003 entdeckte „humane Pneumo-nieassoziierte Coronavirus”, dem Erreger des SARS. Mit der impfbedingten Verdrängung der Pocken ist der modernen Medizin zum ersten und bisher einzigen Mal die globale Ausrottung einer Krankheit gelungen, auch wenn die Bedrohung durch gelagerte Restbestände des Virus fortbesteht. Die internationale Perspektive Obwohl in aller Regel durch wirksame Medikamente behandelbar, haben sich Infektionskrankheiten in den letzten beiden Jahrzehnten weltweit weiter ausgebreitet: Rund um den Globus leiden etwa 1,8 Milliarden Menschen an Durchfallerkrankungen, 400 Mio. an Malaria, 200 Mio. haben Schistosomiasis. Die AIDS-Epidemie hat ganze Länder an den Rand des sozioökonomischen Zusammenbruchs geführt. Die Lebenserwartung in Botswana etwa ist durch AIDS innerhalb von 15 Jahren von 62 auf 48 Jahre gefallen. Während die Globalisierung ökonomischer Chancen in den letzten Jahren breit diskutiert wurde, sind globale Anstrengungen zur Bekämpfung der Infektionskrankheiten in den armen Ländern weiter ins Hintertreffen geraten: Forschungsausgaben für Tuberkulose und Malaria betragen ein Bruchteil der für weit weniger bedrohliche Erkrankungen (wie etwa Heuschnupfen oder Erektionsstörungen) im Norden ausgegebenen Beträge, und der Transfer von Medikamenten insbesondere gegen AIDS ist durch die hohen Preise und logistische Schwierigkeiten begrenzt. Aber auch viele Entwicklungsländer haben durch ihre von Tabus und Opportunismus geprägte Gesundheitspolitik zur weiteren Ausbreitung insbesondere der AIDS-Epidemie beigetragen.

Abb. 13.1:

Mortalitätsraten (Todesfälle pro 100 000 Einwohner) der häufigsten Krankheiten in der Schweiz von 1875–1995. [L157] Die ernüchternde Situation der Infektiologie nach der Jahrtausendwende ist somit die der „therapeutischen Apartheid”: Während im Norden inzwischen selbst Rhinoviren (Erreger des Schnupfens) durch teure Virostatika bekämpft werden können, ist das Gesundheitswesen in vielen Ländern der Dritten Welt nicht in der Lage, selbst minimale Beträge für das Tuberkulose-DOTS-Programm der WHO ( 5.4.3) aufzubringen, welche dem Leben der Patienten Jahre hinzufügen könnte, von dem Zugewinn an Produktivität und Lebensqualität ganz zu schweigen. Sieg über die Infektionskrankheiten? Der noch vor wenigen Jahren gerne beschworene „Sieg über die Infektionskrankheiten” ist somit nicht in Sicht. Spätestens mit der HIVPandemie ist er grundsätzlich fragwürdig geworden. Dies hat viele Gründe: • Sozial unterentwickelte Gebiete (zu denen auch die städtischen Randgebiete vieler Industrienationen zählen) sind weiterhin ein idealer Nährboden für die Entstehung und Ausbreitung übertragbarer Krankheiten. Kriege, Flüchtlingsbewegungen und massenhafte Verarmung mit Zusammenbruch des öffentlichen Gesundheitswesens (wie in den peripheren Staaten der ehemaligen UdSSR) haben armutsbedingte Infektionskrankheiten wie Tuberkulose explosionsartig anwachsen lassen. • Viele Infektionskrankheiten treten in direkter Folge medizinischer

Errungenschaften auf (medikamentöse Immunsuppression, Implantation von Fremdkörpern, Organtransplantation, antineoplastische Therapie). • Chronische Erkrankungen und die in Industrienationen endemische massive Stoffwechselschädigung durch Fehlernährung und Bewegungsmangel erleichtern die Ausbreitung bestimmter Infektionskrankheiten (so z.B. als Begleitinfektionen bei Diabetes mellitus, 9.1). • Im Zuge seiner ökonomischen Expansion dringt der Mensch immer tiefer in bisher isolierte Ökosysteme vor und kommt dadurch mit neuen Erregerreservoiren und Vektoren in Kontakt ( 13.1.1). Auch die Medizin selbst hat ihren Anteil daran, dass der „Sieg über die Infektionskrankheiten” nicht gelingen will. „Alte” und besiegt geglaubte Infektionskrankheiten greifen mit der Entwicklung resistenter, z.T. hochvirulenter Stämme wieder um sich. Viele Pneumokokken- und Haemophilus influenzae-Stämme sind heute b-Laktam-resistent, und Methicillin- und gar Vancomycin-resistente Staphylokokken sind auf dem Vormarsch. Nach allem was wir wissen, haben hierzu Medizin und Tierzucht durch den unkritischen und jeder Wissenschaft hohnsprechenden Einsatz von Antibiotika entscheidend beigetragen.

Prüfungsschwerpunkte +++ Streptokokken-, Staphylokokkenerkrankungen, Erkrankungen durch Würmer (Faden-, Bandwürmer), Malaria ++ ZNS-Entzündungen (Formen der Meningitis, diagnostische Abklärung), Diphtherie, Scharlach, Anthropozoonosen (Lyme-Krankheit), HIV + Bakterien, Bakteriämie und Sepsis, Fieber, Impfungen, EBV-Infektionen

Grundbegriffe und -probleme Kolonisation – Kontamination – Infektion Kolonisation, Infektion und Umwelt Obwohl wir uns häufig in einem dichotomen Verhältnis zu unserer Umwelt sehen, sind wir mit ihr intim verwoben: Jeder von uns ist Lebensraum für

Trillionen anderer Organismen, die teilweise „einfach mitessen”, teilweise aber auch unsere Lebensfunktionen unterstützen. Mehr als 95 % der Zellen des menschlichen Körpers sind Mikroben. Nur ein winziger Teil der Mikroben ist pathogen, und das meist nur unter bestimmten Bedingungen. Die mit der ersten Lebensminute beginnende mikrobielle Kolonisierung macht den Menschen zu einem komplexen Ökosystem. Die bakterielle Besiedlung der Haut und des unteren Magen-Darm-Trakts trägt beispielsweise nicht nur zur unspezifischen Immunabwehr bei, sondern ermöglicht teilweise erst das Leben von höheren Organismen (z.B. durch die Bereitstellung von Vitamin K durch Darmbakterien). Auch gibt es immer mehr Hinweise darauf, dass der verblüffende Anstieg chronisch-entzündlicher Erkrankungen in den Industrienationen auf ein gestörtes Verhältnis zwischen Mikroorganismen und ihrem Wirt zurückzuführen ist ( 4.1.8).

„Ökologischer” Bauplan Selbst unsere Feinstruktur ist beredtes Zeugnis unserer Verschränkung mit der belebten Umwelt: So sind zumindest die Mitochondrien, vielleicht auch andere Zellorganellen, aus ehemals in unsere Körperzellen einverleibten Bakterien hervorgegangen und stellen damit eine evolutionsbiologisch eminent effektive Form der Symbiose dar. Auch haben frühere Infektionen ihre Spuren im humanen Genom hinterlassen, wo z.B. endogene retrovirale Sequenzen bei der Bildung des Synzythiotrophoblasten mitwirken. Umgekehrt haben viele Viren Gene von ihren Säugetierwirten inkorporiert und sich dadurch Selektionsvorteile verschafft.

Infektion und Koexistenz Wer allerdings von einem grundsätzlich harmonischen Verhältnis von Mensch und Mikroben ausgeht, irrt. Denn die hoch adaptierte und letzten Endes lebensnotwendige Koexistenz zwischen niedrigen und höheren Lebewesen ist das Resultat einer langen und keineswegs friedlichen Geschichte: Viele der Mikroben, die in dem ständigen Prozess von Mutation und Selektion in biologische Nischen (wie z.B. den Menschen) eindringen, sind zunächst äußerst pathogen, d. h. sie schädigen oder zerstören ihren Wirt. Erst in einem jahrtausendelangen Prozess kommt es zu einer genetischen und immunologischen wechselseitigen Adaptation, in deren Folge die Virulenz der Erreger abnimmt. So können z.B. Herpesviren, die schon die hominiden Vorfahren der Steinzeitmenschen geplagt haben, endogen im Menschen persistieren, ohne wirtsschädigend zu sein; dasselbe gilt für die Tuberkelbakterien. Umgekehrt gibt es zahllose Beispiele, mit welch ungehemmter Dynamik sich neu in das Lebensfeld des Menschen geratene Erreger ausbreiten können. So wurden z.B. die „Neuen Welten” Nordamerikas, Australiens und des

Amazonasbeckens keineswegs nur durch die Waffen der Kolonisatoren erobert, sondern auch durch die neuen Mikroben, die die Eroberer auf ihren Schiffen und auf Haut und Schleimhäuten mitbrachten (z.B. Masern und Pocken). Es wird geschätzt, dass bis zu 90 % der Indianer Nordamerikas durch bis dahin unbekannte Infektionskrankheiten ausgelöscht wurden. Auch die zivilisatorische Entwicklung des Menschen hat neue Infektionen heraufbeschworen, denn jeder Schritt des Menschen auf dem Weg zu sichereren Nahrungsquellen, besseren Wohnverhältnissen und mehr Reichtum hat auch die wechselseitige Adaptation der Arten neu durchmischt: Der Weg vom Sammler zum Viehhüter setzte den Menschen vielen ursprünglich an die Tierwelt angepassten Erregern aus, die Gründung großer Städtegemeinschaften ermöglichte die massenhafte Ausbreitung von Seuchenerregern.

Der Tanz geht weiter Mit dem Vordringen des Menschen in die letzten ökologischen Nischen wurden weitere Krankheitserreger aufgestöbert, und weitere Vektoren in Menschennähe gebracht – z.B. ging HIV wahrscheinlich beim Vordringen des Menschen in die Lebensräume der Primaten vom Schimpansen auf den Menschen über und hat sich in dem neuen Reservoir zu einer der grausamsten Seuchen der bekannten Geschichte entwickelt ( 13.13). Dasselbe gilt für das Ebola-Virus. Auch andere, erst in den letzten Jahrzehnten zuwege gebrachte Umweltveränderungen prägen heute die Begegnung der Arten ganz entscheidend: Mit der globalen Erwärmung zum Beispiel sind Migrationen von Insekten und Nagetieren verbunden, und damit eine veränderte geographische Verbreitung der entsprechenden Keime. Durch globalen Reise-, Geschäfts- und Geschlechtsverkehr sind Menschen aller Kontinente, epidemiologisch gesprochen, in ein engeres Ökosystem, ein „globales Dorf” zusammengerückt – an einem einzigen Tag überschreiten etwa 2 Mio. Menschen und eine unvorstellbare Menge von Gütern nationale Grenzen und mit ihnen Trillionen von Mikroorganismen – die Vektoren des Gelbfiebers, des Dengue-Fiebers und der asiatischen Virusenzephalitis etwa wurden in den letzten Jahrzehnten über Autoreifen aus Asien in die Neue Welt importiert.

Iatrogene Einflüsse Auch Umweltveränderungen, die eigentlich der Gesundung und besseren Ernährung des Menschen dienen, schufen neue Nischen für bisher kaum in Menschennähe existenzfähige Organismen. Insbesondere Krankenhäuser haben

sich als ideale Umschlagplätze und Brutstätten für hoch virulente Organismen erwiesen. Durch die Massentierhaltung mit ihrem unkritischen Einsatz von Antibiotika wurden in großem Maßstab Resistenzgene selektiert, die sich nicht an Arten-Grenzen halten. Dasselbe gilt für die Prionerkrankungen, die als unerwünschte Nebenwirkung der industrialisierten Viehmast den Weg durch den Artenstammbaum angetreten haben. An der Geschichte der Infektionskrankheiten ist der Mensch mit seinen kulturellen, sozialen und wirtschaftlichen Bestrebungen beteiligt. Das Verständnis des Menschen als Ökosystem wird für die Zukunft keine geringere Bedeutung haben, als dies im 19. und 20. Jahrhundert die Entdeckung der Mikroben und die Entwicklung der Hygiene hatten.

Kolonisation Unter Kolonisation versteht man die Besiedlung von Haut und Schleimhäuten durch Mikroorganismen, ohne dass seitens des Wirtsorganismus eine Abwehrreaktion erfolgt und ohne dass der Wirt geschädigt wird. Auch pathogene Mikroorganismen können füreine Kolonisation verantwortlich sein. Letztere Gruppe spielt eine wichtige epidemiologische Rolle, z.B.bei der Verbreitung von Neisseria meningitidis, die bei vielen gesunden Menschen im NasenRachen-Raum vorkommt. Auch Salmonellen-Dauerausscheider sind klinisch nicht erkrankt, können aber bei Missachtung hygienischer Grundregeln zur Ansteckungsquelle für andere Individuen werden. Der normale menschliche Körper enthält 1015, d. h. eine Quadrillion Bakterien und Pilze aus wahrscheinlich mehreren tausend Spezies, von denen die weitaus größte Zahl unbekannt ist. Allein der Speichel enthält z.B. 1 Milliarde Bakterien pro ml und Stuhl eine Trillion Bakterien pro g. Die Bakterien, die den menschlichen Organismus kolonisieren, sind allerdings auf bestimmte Standorte beschränkt ( Abb. 13.2). Die Tuben, der Uterus und die Blase sind z.B. normalerweise keimfrei; Scheide und distale Urethra dagegen stark mit Bakterien besiedelt.

Kontamination Von Kontamination wird gesprochen, wenn Mikroorganismen, die nicht zur normalen Standortflora gehören, durch Kontakt mit keimhaltigem Material auf ansonsten nicht mit dem Keim besiedelte Gegenstände oder auf die Haut gelangen. Kontaminierte Gegenstände oder Lebensmittel und mangelnde Hygiene spielen in der Epidemiologie eine wichtige Rolle bei der Keimübertragung.

Abb. 13.2:

Physiologische Bakterienflora des Menschen (Überblick). [A400–215]

Infektion, Infektionskrankheit Unter Infektion versteht man das Eindringen von Mikroorganismen in die Gewebe eines Makroorganismus. Eine Infektionskrankheit liegt vor, wenn im Verlauf der Infektion klinische Symptome auftreten. Der klinische Verlauf einer Infektionskrankheit wird von Schädigungsfaktoren der Erreger (Erregerzahl und Virulenz) und von den Antwort- bzw. 13.2). Abwehrmechanismen des Wirtes geprägt (Genaueres

Klinische Verläufe von Infektionskrankheiten

Die meisten Infektionskrankheiten beginnen mit einem Prodromalstadium, also mit unspezifischen Symptomen wie Fieber, Gliederschmerzen und Abgeschlagenheit. Nur wenige Infektionskrankheiten beginnen schlagartig ( Kasten S. 1064). Für einige Infektionskrankheiten ist ein mehrphasiger Verlauf mit symptomarmem oder -freiem Intervall typisch. Die unterschiedlichen Krankheitsphasen sind dadurch bedingt, dass der Infektion des „Eintrittsorgans” (etwa Haut oder Gastrointestinaltrakt) nach Dissemination sekundär systemische Manifestationen folgen. Einen solchen Krankheitsverlauf findet man bei den bakteriellen Krankeiten Lues und Lyme-Borreliose (beide triphasisch), Leptospirose und Tuberkulose (beide biphasisch) und bei den Protozoonosen Malaria und Schlafkrankheit. Auch Viruserkrankungen verlaufen mitunter mehrphasisch, z.B. Poliomyelitis, FSME und Dengue-Fieber.

Abb. 13.3:

Schema eines typischen Infektionsverlaufs.

Schlagartig einsetzende Infektionskrankheiten (Beispiele) • viele Formen der Sepsis (bes. gramnegative Sepsis) • Cholera • Klebsiellen-Pneumonie • toxinvermittelte Gastroenteritiden • Erkrankungen durch Coxsackieviren: Herpangina, Bornholmsche Krankheit.

Inkubationszeit Die Zeitspanne zwischen Infektion und dem Auftreten erster Symptome, die

Inkubationszeit also, kann je nach Erreger und Abwehrlage des Makroorganismus wenige Stunden (z.B. Nahrungsmittelvergiftung mit Staphylokokken), aber auch Jahrzehnte (z.B. Lepra, AIDS) dauern ( 13.1).

Tab.

Infektionsfördernde Faktoren im Krankenhaus • Unterbrechung von Haut- und Schleimhautbarriere: Wundinfektionen, Harnwegsinfekte durch Katheter • Immobilität: Pneumonien • Verwendung von Implantaten • immunsupprimierende Therapie • Verwendung von Breitbandantibiotika mit nachfolgender Selektion hoch virulenter Stämme • chronische Begleitkrankheiten mit entsprechender Schwächung des Immunsystems.

Nosokomiale-versus-ambulante Infektion Eine nosokomiale Infektion ist eine im Krankenhaus erworbene Infektion. Die klinischen Symptome treten also frühestens nach einer Krankenhausaufenthaltsdauer auf, die der Inkubationszeit der Infektionskrankheit entspricht (die Krankheit kann also auch nach Entlassung aus dem Krankenhaus auftreten). 5% der stationär aufgenommen erwachsenen Patienten erleiden eine nosokomiale Infektion, 1-2% davon sterben an ihrer Erkrankung. Die im Krankenhaus erworbenen Infektionen weisen ein besonderes Keimspektrum und epidemiologische Eigenschaften auf. Die häufigsten „Hospitalkeime” sind Staphylococcus aureus, Enterokokken, Pseudomonas aeruginosa und Candida-Spezies. Die Übertragung wird durch die besonderen Umstände einer Therapie im Krankenhaus gefördert ( Kasten).

Tab. 13.1: Typische Inkubationszeiten verschiedener Erreger (Auswahl) 1 IKZ kann jedoch auch im mittellangen Bereich liegen 2 IKZ kann >12 Monate betragen 3 IKZ etwa 4 Wochen Es wird geschätzt, dass die Hälfte der Nosokomialinfektionen verhindert werden könnte, wenn das Krankenhauspersonal den etablierten Hygienerichtlinien der Deutschen Krankenhauskommission folgen würde (wie z.B.Händewaschen vor jedem Patientenkontakt). Der ketzerische Spruch „Esist ungefährlicher eine Klobrille zu küssen, als einem Arzt die Hand zu geben“ ist gar nicht so weit hergeholt. Von den nosokomialen Infektionen werden die ambulant erworbenen Infektionen, d. h. im normalen sozialen Umfeld erworbene Infektionen, unterschieden.

Persistierende (latente) Infektion Nicht immer geht aus dem Kampf zwischen Erreger und Wirtsabwehr ein klarer Sieger hervor. Oft kommt es zu einem als „latente” oder persistierende Infektion bezeichneten Patt. Hierbei überleben Erreger, die in eine latente Phase des Generationszyklus eintreten können, im Körper. Sobald die Immunantwort des Körpers durch Krankheit, Alter oder anderweitige Immunsuppression geschwächt wird, können sie sich vermehren und eine Krankheit auslösen. Beispiele sind Mycobacterium tuberculosis, Herpes simplex- oder Varicella Zoster-Viren.

Erreger und ihre Eigenschaften

Was ist ein „Erreger”? Die Ende des 19. Jahrhunderts von Henle und Koch entwickelten Postulate etablierten Kriterien, um eine bestimmte Krankheit kausal mit einem spezifischen Erreger zu verbinden ( Kasten). Sie sind im Prinzip noch heute gültig, müssen jedoch an manchen Stellen relativiert und erweitert werden. So ist z.B. seit der Entdeckung der obligat intrazellulären Bakterien und v. a. der Viren und Prione die Anzüchtbarkeit der Erreger außerhalb des Organismus in der ursprünglich gemeinten Form nicht immer möglich.

Die Henle-Koch-Postulate Sie besagen erstens, dass der Erreger • regelmäßig in jedem Fall bei einer bestimmten Infektionskrankheit anzutreffen ist, • isolierbar ist und • außerhalb des erkrankten Individuums auf festen Nährmedien anzüchtbar ist, und dass zweitens durch eine Infektion bei einem anderen Organismus (Mensch oder Tier) mit dem so gewonnenen Erreger ein gleiches oder ähnliches Krankheitsbild hervorgerufen werden kann.

Pathogenität, Virulenz Ein Erreger ist pathogen, wenn er zu einer Infektionskrankheit führen kann. • Obligat pathogen ist ein Keim, der bei jedem nicht immunen Wirt eine Infektionskrankheit auslöst. Beispiele sind die „Kinderkrankheiten”, z.B. Varizellen. • Fakultativ pathogene Erreger führen nur unter bestimmten Umständen (etwa Immunsuppression) zu einer Infektionskrankheit. Sie werden auch als „Opportunisten” bezeichet. Häufig handelt es sich dabei um endogene Infektionen durch Keime der Standortflora, z.B. CandidaInfektionen bei AIDS-Patienten. Die Virulenz beschreibt, wie rasch und in welchem Ausmaß ein Erreger eine Krankheit auslösen kann und ist damit sozusagen ein Maß für seine „Schädlichkeit”. Die einzelnen Faktoren, die zur Virulenz eines Erregers beitragen, werden in 13.2.1 besprochen.

Erregerarten Überraschend vieles, „was da kreucht und fleucht”, vom 2 nm großen Poliovirus bis zum 10 m langen Bandwurm, taugt als Erreger für menschliche Infektionskrankheiten.

Viren Sie machen den weitaus größten Anteil der Erreger menschlicher Infektionskrankheiten aus. Alle Viren sind obligat intrazelluläre Parasiten, da sie selbst keine Stoffwechselaktivität besitzen und ohne den Stoffwechsel der Wirtszelle weder Proteine synthetisieren noch sich vermehren könnten. Ihre Klassifizierung erfolgt nach der in ihrem Kernanteil (core) enthaltenen Nukleinsäure (entweder DNA oder RNA) und nach der Gestalt ihrer Proteinhülle (Kapsid, Abb. 13.4); manche Viren sind zusätzlich noch von einer Glykoprotein- und Lipidhülle überzogen (sog. envelope). Eine Übersicht zur Klassifizierung gibt Tabelle 13.2.

Abb. 13.4:

Viren. (a) Schematische Darstellung eines ikosaedrischen (das Kapsid bildet 20 gleichseitige Dreiecke) Virus. (b) Helikal-symmetrische Form mit Anordnung der Kapsomere entlang der spiralförmigen Nukleinsäure. [L157]

Tab. 13.2: Viren in der Übersicht, Auswahl humanpathogener Viren

Abb. 13.5:

Größenvergleich und Aufbau verschiedener Viren. [A400–190] Viren können nur unter Benutzung wirtseigener Mechanismen in die Körperzellen eindringen, z.B. durch Endozytose, Fusion oder Pinozytose. Voraussetzung ist jeweils die vorherige Anbindung an bestimmte Zelloberflächenrezeptoren. In der Zelle werden die Nukleinsäuren aus der Virushülle freigesetzt und vermehren sich entweder über die Stoffwechselmaschinerie der Zelle (sog. produktive Infektion) oder integrieren sich in das Wirtsgenom (sog. latente Infektion). Der Wirt kann bei Viruserkrankungen auf mehreren Wegen geschädigt werden, z.B. durch direkte Zelllyse, über eine Veränderung der antigenen Eigenschaften der Zelle mit nachfolgender „Immundestruktion” (z.B. Hepatitis B) oder auch durch eine neoplastische Transformation der infizierten Zelle. Etwa 400 Virenspezies bewohnen den menschlichen Körper, viele davon verursachen keine Krankheiten. Verschiedene pathogene Virenarten können

identische Krankheitsbilder auslösen (z.B. obere Atemwegserkrankungen). Umgekehrt kann ein- und derselbe Virus je nach Alter und Abwehrlage des Patienten verschiedene Erkrankungen hervorrufen (z.B. Herpes simplexVirus oder Zytomegalievirus).

Bakterien (

Tab. 13.3)

Bakterien sind Prokaryonten, die weder Zellkerne noch ein endoplasmatisches Retikulum besitzen ( Abb. 13.6). Sie synthetisieren ihre eigene DNA, RNA und Proteine, benötigen aber für ihre Lebensfunktionen ein günstiges Wirtsklima. Die meisten Bakterien können sich nur außerhalb von Körperzellen vermehren (z.B. Streptokokken), andere sind sowohl zu extra- wie auch intrazellulärer Teilung befähigt (z.B. Mycobacterium tuberculosis). Die Zellwände von Bakterien bestehen typischerweise entweder aus 2 Phospholipid-Doppelschichten mit einer dazwischen gelegenen Peptidoglykan-Zwischenschicht (gramnegative Bakterien) oder aus einer einfachen Phospholipid-Doppelschicht, bedeckt von einer Peptidoglykan-Schicht, die jedoch bis zu 40 Lagen umfassen und bis zu 30 % der Trockenmasse des Bakteriums ausmachen kann (grampositive Bakterien).

Abb. 13.6:

Grundstruktur von Bakterien. [L157]

Abb. 13.7:

Bakterien im schematischen Vergleich. [A300–157]

Tab. 13.3: Bakterien in der Übersicht, Auswahl pathogenetisch bedeutsamer Bakterien

Neben diesen „Grundmodellen” kommen zum Teil hoch spezialisierte Sonderformen vor: • Spirochäten sind schwer anzüchtbare, spiralige, mobile Organismen, von denen 4 Gattungen menschenpathogen sind: Treponemen (Syphilis, Pinta, Frambösie), Leptospiren (M. Weil und andere), Borrelien (LymeKrankheit, Rückfallfieber) und Spirillien (Rattenbissfieber). • Anaerobier sind gegenüber Sauerstoff in unterschiedlichem Maße intolerant. Sie bewohnen Haut, Schleimhäute und Darm und können Infektionskrankheiten zum einen durch Kontamination ansonsten steriler Körperräume (Aspirationspneumonie, Perforationsperitonitis) oder bei Gewebehypoxie (diabetischer Fuß, Druckgeschwüre) auslösen. In der Regel handelt es sich dabei um polymikrobielle Infektionen. Klinische „Marker” für Anaerobierinfektionen sind fauler Geruch und Gasproduktion (Hautkrepitus, radiologischer Nachweis von Gas). Viele Anaerobier produzieren z.T. lebensgefährliche Exotoxine, z.B. Clostridien. • Mykobakterien sind eine Gruppe stäbchenförmiger, schwach grampositiv färbender Bazillen (z.B. M. tuberculosis, M. leprae, M. avium). Als langsam wachsende, obligat aerobe Erreger verursachen sie v. a. chronische Erkrankungen mit einer Vielzahl von zellvermittelten Immunreaktionen. • Aktinomyzeten und Nocardien sind schwach grampositiv färbende, fadenförmige Bakterien, die beim Immungesunden nur selten zu Infektionskrankheiten führen.

Chlamydien, Rickettsien und Mykoplasmen Diese Organismen haben neben bakterienähnlichen Eigenschaften (z.B. Empfindlichkeit gegenüber Antibiotika) spezifische strukturelle und metabolische Eigenheiten, wie etwa die fehlende Zellwand bei Mykoplasmen und die fehlende ATP-Synthese bei Chlamydien. Rickettsien und Chlamydien sind aufgrund ihres unvollständigen Energiestoffwechsels obligat intrazelluläre Erreger, und damit den Viren ähnlich, Mykoplasmen dagegen sind extrazelluläre Parasiten. • Rickettsien vermehren sich im Zytoplasma des Gefäßendothels und lösen dadurch Vaskulitiden mit vielfältigen Manifestationen wie Hautausschlägen, Pneumonien, ZNS-Erkrankungen und Hepatitiden aus. Die meisten Rickettsien werden durch Insektenbisse übertragen. •

Chlamydien sind obligat intrazelluläre Parasiten, die – im Gegensatz

zu Viren – stets sowohl DNA als auch RNA enthalten. Wie Viren können sie kein ATP synthetisieren und sind damit vom Energiestoffwechsel der Wirtszelle abhängig. Die drei menschenpathogenen Chlamydienarten sind: C. trachomatis, C. psittaci, C. pneumoniae. • Mykoplasmen und die eng verwandten Ureaplasmen sind die kleinsten bekannten Organismen mit eigenem Stoffwechsel. Sie haben zwar eine Zellmembran, jedoch keine Zellwand. Vier Mykoplasmenarten sind menschenpathogen: M. pneumoniae, M. hominis, Ureaplasma urealyticum und M. fermentans. Mykoplasmen befallen die Epithelzellen der Luftwege. Ureaplasmen werden sexuell übertragen und befallen den Urogenitaltrakt. Gegen die Zellwand gerichtete Antibiotika, wie z.B. BetaLactam-Antibiotika, sind gegen Mykoplasmen wirkungslos.

Abb. 13.8:

Pilze im schematischen Vergleich. [A300–157]

Pilze Pilze besitzen dicke, polysaccharid- und chitinhaltige Zellwände. Sie

vermehren sich durch Sprossung und/oder Sporenbildung. Letztere Eigenschaft verleiht zusätzliche Umweltresistenz. Viele Pilzarten befallen nur die oberflächlichen Hautschichten bzw. Haarschaft und Nägel (Dermatophyten). Bestimmte Arten sind zur subkutanen Invasion befähigt mit konsekutiver Abszess- oder Granulombildung (z.B. Sporotrichose). Eine tiefere Gewebeinvasion kommt nur bei wenigen geographisch begrenzten Pilzarten vor (z.B. Coccidioides, Blastomyces). Viele Pilze sind Teil der normalen Körperflora in Haut und Darm (z.B. Candida, Aspergillus, Mucor, Pneumocystis) und können im Falle einer Immunsuppression als opportunistische Erreger lebensbedrohliche systemische Infektionen auslösen.

Protozoen Protozoen sind mobile, von einer Plasmamembran umgebene „tierische” Einzeller mit komplexen zytoplasmatischen Organellen ( Abb. 13.9). Sie werden sexuell (Trichomonas vaginalis), fäkal-oral (Entamoeba histolytica, Giardia lamblia), über Blut saugende Insekten (Plasmodien und Leishamanien) oder durch Tierkontakte (Aufnahme von durch Katzen übertragenen Oozysten bzw. zystenhaltigem Fleisch im Falle von Toxoplasma gondii) übertragen.

Abb. 13.9:

Protozoen im schematischen Vergleich. [A300–157]

Abb. 13.10:

Wurmeier. [A300–157]

Mehrzeller Hierzu zählen Würmer (Helminthen) und Ektoparasiten, d. h. an der Haut haftende Arthropoden („Gliederfüßler”: Läuse, Flöhe, Wanzen, Zecken). Würmer (

13.16) werden in 3 Klassen eingeteilt:

• Nematoden = Rund- bzw. Fadenwürmer • Zestoden = Flach- bzw. Bandwürmer • Trematoden = Saugwürmer. Sie durchlaufen vielgestaltige Lebenszyklen und wechseln meist zwischen sexueller Reproduktion im Körper des Wirtes und asexueller Reproduktion im Körper des Vektors bzw. Zwischenwirtes. Der Mensch kann sowohl Wirt als auch Vektor sein, sodass er je nach Wurmspezies nicht nur erwachsene Würmer mit den von ihnen produzierten Eiern oder Larven (z.B. Askariden) enthalten kann, sondern auch unreife Wurmvorstufen (z.B. Toxocara canis) oder asexuelle Larven (z.B. Echinococcus). Krankheitszeichen entstehen auf verschiedenen Wegen: • direkte Gewebeschädigung durch Infiltration, Verdrängung oder lokale Entzündung durch Eier und Larven. Zur direkten Gewebeschädigung sind jene Wurmarten befähigt, für die der Mensch nicht den Endwirt, sondern den Zwischenwirt bzw. Vektor darstellt, z.B. Echinokokken, Filarien, Schistosomen. • Würmer können dem Körper durch Nahrungskonkurrenz resorbierbare Nährstoffe und Mineralien entziehen. So entzieht z.B. der Fischbandwurm seinem Wirtsorganismus Vitamin B12 und kann damit eine „perniziöse Anämie” auslösen. • Würmer können Wirtsgewebe als Nahrung zu sich nehmen. 1000 Hakenwürmer verbrauchen z.B. etwa 100 ml Blut pro Tag und können so eine Eisenmangelanämie verursachen.

Prione Prione (von protein only) sind aberrante und dadurch pathogene Formen eines bei allen Säugetieren physiologisch im Nervengewebe vorkommenden Proteins, des Prion Protein (PrP). Prione können in vielen Säugetierarten rasch progrediente neurodegenerative Erkrankungen auslösen, vier Formen sind bisher für den Mensch beschrieben.

Prionerkrankungen sind entweder durch Infektion erworben oder vererbt; bisher sind etwa 20 Mutationen des Prionprotein-Gens bekannt. Nur etwa 1 % aller Fälle von Prionerkrankungen sind infektiös bedingt, wobei ritualistischer Kannibalismus im Falle von Kuru eine Rolle spielte und industrieller Kannibalismus (Verfütterung arteigener Proteine) bei der bovinen spongioformen Enzephalopathie der Kuh. Bis auf Kuru und die iatrogene sowie variante Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit sind alle humanen Prionerkrankungen vererbt.

Formen und Übertragung Die Übertragung von Prionen von Wirt zu Wirt erfolgt wahrscheinlich über den Magen-Darm-Trakt. Für einige Prionerkrankungen ist eine Infektiosität über Artengrenzen hinweg nachgewiesen; so ist die variante Creutzfeldt-Jacob-Krankheit des Menschen z.B. von an BSE-erkrankten Kühen erworben. Beispiele von Prionerkrankungen: • Kuru (Mensch): historische, ehemals durch rituellen Kannabalismus in Neu Guinea übertragene Enzephalopathie. • Creutzfeldt-Jacob disease (CJD, Mensch): klinisch rasche Demenz und Myoklonus. Sie kommt in vier Formen vor: als genetisch bedingte familiäre Form (Keimbahnmutation), als vielleicht durch somatische Mutation bedingte sporadische Form sowie als infektiöse iatrogene Form (Übertragung des Prions durch Transplantationen) bzw. variante Form (vCJD, Übertragung des Prions von BSE-infizierten Kühen). Neuerdings häufen sich allerdings die Hinweise, dass auch die sporadische Form von BSE-infizierten Kühen übertragen werden kann. Wegen der variablen, evtl. jahrzehntelangen Inkubationszeit ist bisher nicht absehbar, wie viele Menschen sich im Rahmen der britischen BSE-Epidemie der 90er-Jahre mit vCJD infiziert haben, es wird jedoch von mindestens mehreren hundert Fällen ausgegangen. Verantwortlich für die BSE-Epidemie sind industrielle Tierhaltungspraktiken, die Pflanzen fressende Nutztiere teilweise zu Fleischfressern machen. • Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Krankheit (Mensch): durch Keimbahnmutation ausgelöste Enzephalopathie. • Fatal familial insomnia bzw. sporadic fatal insomnia (Mensch): durch Keimbahnmutation bzw. (wahrscheinlich) durch somatische Mutation ausgelöste Enzephalopathie. • Prionerkrankungen der Tierwelt: u. a. BSE (Kühe), Scrapie (Schaf),

chronic wasting disease (Elch), feline spongiform encephalopathy (Katzen).

Pathogenese Eine Prionerkrankung entsteht dadurch, dass das in vielen Nervenzellen vorhandene, physiologische Prionprotein (sog. zelluläres Prion Protein, PrPc) seine dreidimensionale Konformation ändert und in ein pathologisch konformiertes, „falsch gefaltetes”, nun unlösliches und proteaseresistentes Prion-Protein übergeht (z.B. PrPSc, wobei Sc für Scrapie steht). Das pathologische Prion-Protein kann sich in Aggregaten zusammenklumpen, Fibrillen formen und so zur Zellschädigung führen. Dabei kann das ursprüngliche zelluläre Prionenprotein verschiedene pathologische Konformationen annehmen, was erklärt, dass ein und dasselbe Protein die Grundlage mehrerer phänotypisch verschiedener Krankheiten ist (beim Menschen z.B. können vier verschiedene Krankheitsformen entstehen, s. o.). Die Konformationsänderung erfolgt entweder als Folge einer pathologischen genetischen Kodierung, oder durch Kontakt des physiologischen Proteins mit einer aberrant konformierten Form (z.B. einem durch die Nahrung aufgenommenen Prion). Als Folge des Kontakts entsteht ein noch immer nicht voll verstandener Schneeballeffekt, durch den immer mehr physiologisches Prion-Protein in die „fehlgefaltete” Konformation übergeht.

Variante Creutzfeldt-Jakob-Krankheit Alle bisherigen Fälle wurden vom Rind auf den Mensch übertragen. Da aber evtl. kontaminiertes bovines Material an viele andere Nutztiere verfüttert wurde, könnte eine Übertragung auch über andere Arten und deren Prionvarianten erfolgen. Klinik: Im Gegensatz zur sporadischen Form sind v. a. jüngere Erwachsene betroffen. Nach einer Inkubationszeit von mehreren Jahren uniformes Krankheitsbild mit Tod meist innerhalb von zwei Jahren: zunächst Verhaltensauffälligkeiten, Depression, Halluzinationen. Frühzeitig treten Gesichts- und Gliederdysästhesien auf, gefolgt von zerebellären Symptomen (Ataxie). Später Demenz und Myoklonus. Diagnose: Das Hirn-CT ist entweder normal oder zeigt eine unspezifische milde Atrophie. Das EEG ist unspezifisch verändert. Im MRT evtl. Signalerhöhung im posterioren Thalamus. In ca. 50 % Nachweis eines sog. 14-3-3-Proteins durch Lumbalpunktion. Durch Biopsie der Rachenmandeln kann PrPSc nachgewiesen werden. Definitive Diagnose durch Hirnbiopsie. Therapie: symptomatisch.

Interessanterweise liegt auch vielen anderen degenerativen Erkrankungen eine dreidimensionale Fehlfaltung physiologischer Proteine zugrunde, die sich dann in als Amyloid bezeichneten Fibrillen ablagern und zelltoxisch wirken ( 9.9). Obwohl Amyloid morphologisch den aberranten PrionProtein-Formen ähnlich ist, ist es nicht von Organismus zu Organismus übertragbar (d. h. nicht infektiös). Auch entsteht jede Amyloidose im Gegensatz zu den Prion-Erkrankungen aus einem spezifischen Protein. Die Erforschung der Prione hat neue Fragen bezüglich der Klassifizierung von Infektionen aufgeworfen. Prione erfüllen die Kochschen Postulate ( 13.1.2) und sind damit im klassischen Sinne Mikroben, auch wenn sie keine Erbsubstanz besitzen. Ob sie „leben“ ist eine philosophische Frage: sie sind variabel (d. h. können verschiedene Formen annehmen), können sich vermehren und ihre Eigenschaften exakt vererben, alles Eigenschaften, die als „Leben“ bezeichnet werden können. Was sie wahrscheinlich nicht besitzen ist die Fähigkeit sich an Umweltveränderungen anzupassen, was für viele Biologen ein weiteres „Lebenskriterium“ ist.

Epidemiologie und Übertragung Die Kenntnis potentieller Infektionsquellen und Übertragungswege erlaubt die Rekonstruktion oder Vorhersage des Verlaufs einer Epidemie und ist damit ein entscheidendes Werkzeug für die Planung von Gegenmaßnahmen.

Übertragung Erreger können auf vielfältige Weise übertragen werden: • von Mensch zu Mensch (sog. Anthroponosen): z.B. durch Tröpfcheninfektion, Hautkontakt, fäkal-oral, über Vektoren oder Gegenstände (z.B. Türklinken), sexuell (genitaler, analer oder oraler Schleimhautkontakt) oder diaplazentar. • von Tier zu Mensch (sog. Anthropozoonosen): über Aerosole, Vektoren, sowie über Haut- und Schleimhautkontakt mit Tieren oder tierischen Produkten. Typische und wichtige Zoonosen sind Brucellose, Leptospirose, Tollwut, Katzenkratzkrankheit, Tularämie, Psittakose, Milzbrand, Yersiniose und atypische Mykobakteriosen. • Übertragung über Nahrungsmittel und Wasser: Dies ist der typische Übertragungsweg für pathogene Darmkeime. Eine Erkrankung kann hierbei durch die Aufnahme bereits außerhalb des Körpers gebildeter Toxine als „Lebensmittelvergiftung” mit Toxinen aus Staphylokokken, Clostridium botulinum oder Bacillus cereus entstehen. Der Wirt kann aber auch durch intestinal gebildete Toxine (z.B. enterotoxische E. coli, Choleratoxin)

oder durch direkte Gewebeeffekte (z.B. enteroinvasive E. coli, Shigellen, Salmonellen) geschädigt werden. • Übertragung über die unbelebte Umwelt (Boden und Luft): Manche Erreger können den Menschen über Aerosole (z.B. Klebsiellen über Klimaanlagen) oder über den Boden (z.B. Clostridien, Schistosomen, Hakenwürmer) infizieren.

Kontagionsindex und Manifestationsindex Der Kontagionsindex charakterisiert die Anzahl der Infizierten bezogen auf die exponierten nicht immunen Personen. Er beschreibt also, wie ansteckend eine Infektion ist. Der Manifestationsindex beschreibt die Anzahl der manifest Erkrankten im Verhältnis zu den Infizierten. Er ist ein Maß für die Virulenz des auslösenden Erregers. Bei niedrigem Manifestationsindex verläuft ein großer Teil der Infektionen klinisch stumm.

Erregerreservoir Als Infektionsquellen kommen in erster Linie erkrankte Menschen in Betracht, die die Erreger oftmals in großer Zahl ausscheiden. Schon vor den klinischen Zeichen einer Infektionskrankheit und auch nach der Genesung können Individuen als Rekonvaleszenz- oder Dauerausscheider eine Infektionsquelle darstellen. Außerdem können gesunde Individuen fakultativ pathogene Bakterien übertragen, die sie z.B. im Nasopharynx (z.B. Meningokokken), auf der Haut (Staphylococcus epidermidis) oder im Darm beherbergen (bestimmte Arten von E. coli). Neben erkrankten Menschen kommen folgende Reservoire in Betracht: • Klinisch gesundes Krankenhauspersonal spielt insbesondere bei den nosokomialen Infektionen als Erregerreservoir eine Rolle. • Haus- und Wildtiere sind ein wichtiges Keimreservoir: z.B. Hühner für Salmonellen und Campylo-bacter; Katzen für Toxoplasmen, Nagetiere für Tularämie, Insekten etwa für Malaria. • Auch Erde und Luft beherbergen zahllose potentiell pathogene Keime (z.B. Klebsiellen, Clostridien und Hakenwürmer).

Endemien, Epidemien, Pandemien Infektionskrankheiten treten je nach ihrer zeitlichen und räumlichen Ausbreitung in verschiedenen Mustern auf: •

sporadisch: Eine Infektionskrankheit tritt vereinzelt ohne

räumlichen oder örtlichen Zusammenhang in einer Bevölkerung auf (z.B. Tetanus, Gasbrand). • endemisch: Eine Endemie (von gr. en- = in, demos = Volk) ist das ständige Vorkommen von Infektionskrankheiten in einer Population ohne zeitliche Begrenzung (z.B. Malaria, Masern). • epidemisch: örtlich und zeitlich begrenzte Häufung von Infektionskrankheiten (z.B. Cholera). • pandemisch: zeitlich, nicht aber örtlich begrenztes gehäuftes Auftreten von Infektionskrankheiten. Pandemien laufen also in Wellen um die ganze Welt, z.B. Influenza.

Abb. 13.11:

Infektionsepidemiologisch relevante Gruppen. [L157] Ob Infektionskrankheiten zu Epidemien, Endemien, Pandemien oder zu sporadischen Krankheitsfällen werden, hängt von vielen Faktoren wie Übertragungsweg, Erregerreservoir, den jeweiligen Manifestations- und Kontagionsindizes, der Inkubationszeit sowie dem Durchseuchungsgrad der betroffenen Population(en) ab.

Altersmäßige, jahreszeitliche und geographische Häufung

Altersmäßige Häufung Die altersmäßige Häufung bestimmter Infektionskrankheiten liegt in epidemiologischen und wirtsspezifischen Faktoren begründet: hochkontagiöse Krankheiten mit einem hohen Manifestationsindex betreffen naturgemäß v. a. Kinder („Kinderkrankheiten”), sexuell übertragene Infektionen v. a. junge Erwachsene. Die spezifische Immunlage in der Schwangerschaft lässt persistierende Infektionskrankheiten aufflackern (z.B. Tuberkulose) und andere Infektionskrankheiten schwerer verlaufen (z.B. Salmonellose). Einige Infektionskrankheiten (z.B. Pneumonien oder Haut- und Weichteilinfektionen) bevorzugen das höhere Lebensalter wegen seiner teilweise eingeschränkten Abwehrlage und werden durch ein anderes Erregerspektrum ausgelöst; hierzu gehören Harnwegsinfekte durch Klebsiellen oder Proteus-Spezies sowie Meningitiden durch Listerien. Neugeborene sind wegen spezifischer Expositionsfaktoren (Passage durch den mikrobiell besiedelten Geburtskanal) sowie aufgrund ihrer besonderen Immunlage für bestimmte Infektionen prädisponiert (z.B. Streptokokken der Gruppe B) und zeigen für viele Infektionskrankheiten spezifische Verläufe (z.B. Bordetella pertussis-Infektionen). Im Zuge der Massenimpfungen gegen Kinderkrankheiten ist der Durchseuchungsgrad der Bevölkerung für viele Kinderkrankheiten so weit zurückgegangen, dass auch ungeimpfte Erwachsene betroffen werden können (etwa Röteln, Masern, Mumps). Der Begriff der „Kinderkrankheit“ ist deshalb vielfach überholt.

Jahreszeitliche Häufung Viele Infektionskrankheiten treten zu bestimmten Jahreszeiten gehäuft auf ( Tab. 13.4).

Örtliche Häufung Manche Infektionskrankheiten zeigen eine ausgeprägte geographische Häufung, die mitunter schon innerhalb von Deutschland signifikant ist. Die Frühsommermeningoenzephalitis kommt beispielsweise ganz überwiegend in bestimmten Gebieten Süd- und Ostdeutschlands vor.

Tab. 13.4: Infektionskrankheiten und ihre Erreger mit ausgeprägter jahreszeitlicher Häufung

Neben klimatischen und umweltbiologischen Faktoren (z.B. Verbreitungsgebiet der notwendigen Vektoren) sind jedoch auch sozioökonomische Faktoren für die geographische Häufungen verantwortlich (Besiedlungsdichte, sanitäre und hygienische Voraussetzungen, Ernährungsvoraussetzungen usw.). So sind viele Krankheiten des „Tropengürtels“ keineswegs an bestimmte klimatische Voraussetzungen gebunden, sondern stellen schlichtweg „Krankheiten der Armut“ dar (z.B. Cholera, Lepra). Der Begriff der „Tropenkrankheiten“ ist deshalb irreführend.

Prävention Die Prävention von Infektionen beruht auf Expositionsprophylaxe und

Dispositionsprophylaxe. Zahlreiche Maßnahmen zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten ziehen erhebliche, ethisch oft umstrittene Eingriffe in die Freiheiten und Rechte des Individuums nach sich. Die entsprechende Gesetzgebung hat hier eine Balance zwischen Individualrecht und gesellschaftlichem Gesamtinteresse zu finden. Umstritten ist z.B. noch immer, inwieweit sexuell übertragene Erkrankungen meldepflichtig sein sollen. Zur Expositionsprophylaxe zählen Maßnahmen, die einen Kontakt gesunder Individuen mit Erregern verhindern. Dazu zählen allgemeine hygienische (z.B. Händewaschen vor dem Essen) und sanitäre Maßnahmen (z.B. Abwasserentsorgung), Desinfektion und Sterilisation kontaminierter Gegenstände, Bekämpfung tierischer Infektionsquellen, Therapie infizierter Personen sowie Isolierung menschlicher Infektionsquellen (Quarantänemaßnahmen). Durch Maßnahmen der Dispositionsprophylaxe soll die Empfänglichkeit gesunder Individuen verringert werden, für die ein Kontakt mit Krankheitserregern unvermeidbar ist. Hierzu gehören die aktive und passive Immunisierung sowie in besonderen Fällen die Chemoprophylaxe ( unten). Im Rahmen der Dispositionsprophylaxe nicht zu unterschätzen sind auch gesunde Ernährung und ein ausgegeglichener, bewegungsreicher Lebensstil. Nach neueren Daten muss bei Kindern die Muttermilchernährungals wesentliches Element der Dispositionsprophylaxe betrachtet werden. Es hat sich gezeigt, dass mit Muttermilch ernährte Kinder seltener an Infektionskrankheiten leiden (von der Mittelohrentzündung bis zur Sepsis).

Dispositionsprophylaxe Chemoprophylaxe Eine Chemoprophylaxe ist die prophylaktische Einnahme von Antibiotika oder Chemotherapeutika. Sie ist in besonderen Ausnahmefällen indiziert ( Kasten).

Impfungen Impfungen stellen das wichtigste Mittel der Dispositionsprophylaxe dar. Grundsätzlich sind passive Immunisierung und aktive Immunisierung zu unterscheiden.

Passive Immunisierung Bei der passiven Immunisierung werden dem Impfling funktionsfähige Antikörper zugeführt, die entweder ein anderes Lebewesen nach Kontakt mit den Antigenen des Erregers gebildet hat oder die gentechnologisch produziert sind. Bei homologen Impfseren sind die Antikörper vom Mensch gebildet, bei heterologen Impfseren von anderen Säugetieren, z.B. Pferd, Schaf, Rind. Da heterologe Seren auch andere Fremdeiweiße (Serumproteine) enthalten, können hier Unverträglichkeitsreaktionen wie Serumkrankheit oder Anaphylaxie vorkommen. Die Schutzwirkung beginnt praktisch mit Zufuhr des Serums, hält jedoch nur so lange an, wie die zugeführten Antikörper im Blut des Impflings zirkulieren (typischerweise 2–6 Wo.). Dem raschen Wirkungseintritt ist es zu verdanken, dass manche passiven Impfstoffe auch postexpositionell, d. h.nach einer möglichen Infektion eingesetzt werden können, z.B.Varizellen-Immunglobuline, Hepatitis-B-Immunglobulin, Tetanus-Immunglobuline.

Indikationen zur Chemoprophylaxe (Beispiele) • Reisen in Malariaendemiegebiete (

13.15.1)

• bei bestimmten Immundefekten oder bei immunsupprimierten Patienten • nach Milzentfernung oder bei funktioneller Asplenie (etwa im Rahmen der Sichelzellanämie, 3.3.5) • nach Herzklappenersatz oder rheumatischem Fieber (Endokarditisprophylaxe, 1.9.1) • zur Ansteckungsprophylaxe für ausgewählte Kontaktpersonen bei Erkrankungen mit Meningokokken, Hämophilus influenzae Typ B oder Bordetella pertussis • zur Verminderung der Darmflora bei schwerer Leberinsuffizienz • bei vesikoureteraler Refluxkrankheit (Vorbeugung von Harnwegsinfektionen).

Passive Impfungen • mit heterologen Antiseren – Botulismus: Antikörper gegen das von Cl. botulinum gebildete Toxin – Gasbrand: Antikörper gegen die von Cl. perfringens gebildeten Toxine

– Diphterie: Antikörper gegen das von Corynebacterium diphtheriae gebildete Toxin • mit homologen Antiseren –

Tetanus: Antikörper gegen das von Cl. tetani gebildete Toxin

–

Hepatitis A: Antikörper gegen das Hepatitis-A-Virus

–

Hepatitis B: Antikörper gegen das Hepatitis-B-Virus

–

Tollwut: Antikörper gegen das Rabiesvirus (postexpositionell)

– Röteln: Antikörper gegen das Rubeolavirus (z.B. Schwangere nach Exposition) – Varizellen: Antikörper gegen das Varizellen-Zoster-Virus (z.B. Immunsupprimierte) – FSME: Antikörper gegen das entsprechende Flavivirus (z.B. nach Zeckenbiss) –

Masern: Antikörper gegen das Masernvirus

–

CMV: Antikörper gegen das Zytomegalievirus

– humorale Immundefekte: regelmäßige Gabe von intravenösen Immunglobulin-Gemischen (IVIG). Grundsätzliche Nachteile einer passiven Impfung sind die relativ kurze Schutzwirkung und eine mögliche Kontamination des Impfstoffs z.B. mit Hepatitis C. Bisher steht erst ein gentechnisch hergestellter monoklonaler Antikörper, das 1998 eingeführte Immunglobulin gegen das Respiratory-Syncytial-Virus (RSV) zur Verfügung, das in der Pädiatrie breit eingesetzt wird.

Aktive Immunisierung Bei der aktiven Immunisierung werden dem Impfling • lebende, jedoch abgeschwächte (attenuierte) Erreger • tote (inaktivierte) Erreger • antigene Bestandteile von Erregern (z.B. Kapselbestandteile) oder • Erregerprodukte (z.B. abgeschwächte Toxine = Toxoide) verabreicht. Darauf antwortet die geimpfte Person mit einer spezifischen Antikörperbildung, sowie mit einer meist begleitenden zellulären

Immunreaktion, sodass sein Organismus bei erneuter Exposition gegen die Ausbildung der Infektionskrankheit geschützt ist. Die Schutzwirkung aktiver Impfungen kann zwischen einigen Monaten bis lebenslang andauern. Neben dem eigentlichen Antigen enthält der Impfstoff auch Suspensionsflüssigkeit (von sterilem Wasser bis hin zur „Badelösung“ der das Antigen produzierenden Gewebekultur), Konservierungs-stoffe, Stabilisatoren, Antibiotika und Adjuvantien (z.B. Aluminiumsalze). Dies ist bei der Einschätzung allergischer Impfreaktionen zu berücksichtigen ( unten). Auch manche aktive Impfungen können postexpositionell eingesetzt werden (sog. Inkubationsimp fungen), z.B. gegen Tetanus, HepatitisB, Tollwut und Masern.

Impfstofftypen für aktive Impfungen • lebend: BCG, Masern, Mumps, Röteln, Polio (oral), Windpocken, Gelbfieber, Typhus (oral) • inaktiviert: Cholera, Hepatitis A, Influenza, Keuchhusten (neuerer zellulärer Impfstoff), Tollwut, Polio (parenteral) • antigene Bestandteile: Keuchhusten (älterer azellulärer Impfstoff), Hepatitis B, Hämophilus influenzae, Meningokokken, Pneumokokken • Toxoide: Tetanus, Diphtherie.

Simultanimpfung Um die sog. Impflücke zwischen Gabe des Aktivimpfstoffes und der Schutzwirkung selbst produzierter Antikörper zu schließen, wird in einigen Fällen gleichzeitig die aktive und passive Immunisierung durchgeführt, z.B. bei Tetanus und Tollwut.

Indikationen und Kontraindikationen Allgemein kann eine Impfung empfohlen werden, wenn die betreffende Person in einem Endemiegebiet lebt, die Gefahren und drohenden Komplikationen durch eine Infektionskrankheit erheblich sind und das Impfrisiko demgegenüber als gering einzuschätzen ist.

Spezielle Impfindikationen • gefährdete Berufsgruppen, z.B. FSME-Schutzimpfung für Förster,

Hepatitis-B-Impfung für Krankenhauspersonal • Reisen in Endemiegebiete, z.B. Hepatitis-A-Impfung, Gelbfieberimpfung • besonders gefährdete Personen, z.B. Schutzimpfung gegen Pneumokokken bei Splenektomie oder Schädelbasisfrakturen • postexpositionell, z.B. aktive und passive Tollwutschutzimpfung nach Kontakt mit infizierten Tieren. Kontraindikationen gegen Impfungen sind Erkrankungen oder Störungen, die die Immunabwehr des Betreffenden erheblich schwächen oder das Impfrisiko anderweitig erhöhen, z.B.: • Allergien gegen Impfbestandteile: z.B. Hühnereiallergie bei Influenza- und Gelbfieber-Impfung • Immunsuppression (angeborene oder erworbene Immundefekte, immunsuppressive Therapie, maligne Systemerkrankungen): Hier sind jeweils spezielle und oft impfstoffspezifische Regeln zu beachten. • Schwangerschaft: keine Lebendimpfstoffe • akute Infektionskrankheiten: relative Kontraindikation; banale Infekte stellen keine Kontraindikation dar.

Impfrisiken, Impfreaktion Das wesentliche Impfrisiko bei aktiven Impfungen mit Lebendimpfstoffen ist die Auslösung einer klinisch relevanten Infektionskrankheit, der sog. Impfkrankheit. Sie gleicht der Krankheit, die bei „natürlicher” Infektion mit dem Erreger ausgelöst würde, verläuft jedoch meist deutlich milder. In Einzelfällen, v. a. bei ungünstiger Immunitätslage des Impflings, kann auch eine schwer verlaufende Infektionskrankheit mit allen möglichen Komplikationen resultieren (z.B. sog. Impfpolio bei oraler Polioimpfung).

Tab. 13.5: Regelimpfungen für alle Erwachsene

Von der Impfkrankheit ist die bei Aktivimpfungenhäufig auftretende Impfreaktion abzugrenzen. Sieist durch die Immunstimulation verursacht und durch unspezifische Symptome wie subfebrile Temperatur, Rötung an der Einstichstelle, leichtes Unwohlsein, Gelenkschmerzen und Abgeschlagenheit gekennzeichnet. Das statistische Risiko für eine schwere Impfkrankheit ist verschwindend gering. Zumindest die potentiellen wirtschaftlichen Folgen (und damit die juristischen Risiken der impfenden Ärzte) werden durch eine finanzielle, staatliche Absicherung der Impfopfer abgedeckt.

Zeitliche Abstände Es hat sich gezeigt, dass die erzeugten Antikörpertiter bei simultaner Gabe verschiedener Impfstoffe genauso hoch sind wie bei getrennter Gabe. Dies hat die Entwicklung von Kombinationsimpfungen ermöglicht (z.B. Sechsfachimpfung des Säuglings).

Tab. 13.6: Impfungen bei Reisen in entsprechende Endemiegebiete

(Auswahl)* * vor jeder Reise aktuelle Information bei regionalem Tropeninstitut oder bei WHO (z.B.im Internet) erfragen ** eine passive postexpositionelle Immunisierung ist möglich Ungünstige Interaktionen sind lediglich bei gleichzeitiger Gabe von Gelbfieber- und Choleraimpf stoffen beobachtet worden. Diese Reiseimpfungen sollten deshalb nicht gleichzeitig durchgeführt werden.

Tab. 13.7: Indikationsimpfungen für bestimmte Berufsgruppen und Risikopatienten (Auswahl)

Werden Lebendimpfungen getrennt gegeben, sollten sie mindestens einen Monat auseinander liegen, da die Impfantwort sonst nicht optimal ist.

Impfkalender Bei vielen Impfungen wird die schützende Titerhöhe erst nach mehreren Impfungen erreicht (z.B. Tetanus, Pertussis, Polio, Hämophilus influenzae, Hepatitis B). Bei diesen Impfungen besteht die Grundimmunisierung also aus sequentiellen Impfungen. Bei einigen Impfungen fällt der nach Grundimmunisierung erreichte Schutz im Verlauf der Zeit so weit ab, dass die Titerhöhe durch sog. Auffrischimpfungen (Boosterimpfungen) angehoben werden muss (z.B. Tetanus: Boosterimpfungen alle 10 Jahre). Impfkalender beruhen auf den Empfehlungen der Impfkommisionen der einzelnen Länder oder auf Empfehlungen der WHO. Man unterscheidet Regelimpfungen mit erheblichem Nutzen für die Volksgesundheit ( Tab. 13.5) von Reiseimpfungen ( Tab. 13.6) und Impfungen in Sonderfällen, den sog. Indikationsimpfungen für bestimmte Berufs- und Risikogruppen ( Tab. 13.7).

„Impfmüdigkeit” Während Impfungen noch vor zwei Generationen allgemein als ideale Prophylaxe gegen Infektionskrankheiten akzeptiert wurden, sind sie heute bei vielen Menschen, insbesondere Eltern, umstritten. Die Gründe hierfür sind vielfältig, ganz im Vordergrund stehen zwei Befürchtungen: Impfungen seien ein Eingriff in das Immunsystem, der andere Erkrankungen fördern könnte (vom Autismus bis zu Allergien), und Impfungen verhinderten die natürliche Auseinandersetzung des Immunsystems mit Erregern, wodurch es insgesamt geschwächt würde. Unabhängig vom „wissenschaftlichen” Gehalt dieser Befürchtungen sollten sie ernst genommen und ihr Hintergrund verstanden werden, damit eine sachliche Aufklärung möglich wird. Hierzu ein paar Überlegungen: • Impfgegner sind keine „Spinner”, sondern machen sich Sorgen um das Wohl ihrer Kinder. • Impfungen sind nicht „generell nebenwirkungsfrei” und sollten auch nicht so deklariert werden: eine ganze Generation von Kindern erhielt etwa den 1991 wegen häufiger Nebenwirkungen vom Markt genommenen zellulären Pertussisimpfstoff (die als Nebenwirkung beobachteten Fieberkrämpfe dürften erklären, weshalb Impfungen von manchen Eltern überhaupt mit Verhaltensstörungen in Verbindung gebracht werden). Auch die befürchtete Kontamination von Impfstoffen hat einen realen Hintergrund. So gibt es Hinweise, dass durch die Kontamination des Polio-Impfstoffes in den Jahren 1955 bis 1963 mit dem onkogenen Simian

Virus 40 möglicherweise hunderte von Non-Hodgkin-Lymphomen induziert wurden. Was wir den Eltern sagen können ist, dass die heutigen Impfstoffe breit getestet sind, und dass sich Hinweise auf schwerwiegende Nebenwirkungen oder auf eine Rolle bei der Auslösung von Erkrankungen (Autismus bis Allergien) nicht ergeben haben. • Die Befürchtung, dass Impfungen das Immunsystem insgesamt schwächen könnten, beruht auf rationalen Annahmen. Auch unter Wissenschaftlern wird die Notwendigkeit von Infektionen zur adäquaten Entwicklung des Immunsystems breit diskutiert ( 4.1.8). Angesichts der Vielzahl der Erreger, mit denen das Immunsytem in Kontakt kommt, dürfte die Impfung gegen eine kleine Auswahl besonders gefährlicher Erreger nicht zu Buche schlagen, zumal das Immunsystem sich auch bei Impfungen aktiv, wenn auch in abgeschwächter Form, mit dem jeweiligen Erreger „befasst”. • Dass nicht alle Impfungen präventive Ideallösungen sind, sollte anerkannt werden, da sie teilweise nur einen zeitweiligen Schutz verleihen (problematisch z.B. bei Pertussis). Dennoch sind Impfungen im Vergleich zu den früheren Epidemien mit den wilden Erregern die bessere Lösung, da sie deren oft erhebliche Mortalität und Morbidität vermeiden, die leider bei vielen Eltern nicht mehr im Bewusstsein sind – wer erinnert sich noch an die eisernen Lungen der Polio-Epidemien ( Abb. E.4 im Kapitel „Heilen und Helfen”)?

Pathophysiologie Der Organismus kann bei einer Infektion durch den Erreger selbst (bzw. seine Bestandteile oder Stoffwechselprodukte) oder als Folge seiner eigenen Abwehrreaktionen geschädigt werden. Der Schweregrad einer Infektionskrankheit wird also sowohl von mikrobiellen Faktoren als auch von Wirtsfaktoren bestimmt: • Mikrobielle Faktoren umfassen Zahl und Eigenschaften der infektionsauslösenden Organismen (d. h. Virulenz des Erregers). • Wirtsfaktoren umfassen die durch die mikrobielle Invasion ausgelösten Abwehrreaktionen. In vielen Fällen wird die Schädigungswirkung der Erreger durch die körperlichen Abwehrvorgänge und die dabei ausgelösten Entzündungsprozesse potenziert oder erst ermöglicht. Zahlreiche Schädigungen, die man früher der Wirkung der Mikroorganismen zuschrieb, beruhen tatsächlich auf der Reaktion des Wirtsorganismus.

Virulenzfaktoren

Die Virulenz und damit das Schädigungspotential eines Erregers beruht auf Faktoren, die es dem Erreger ermöglichen • sich im Wirtsorganismus festzusetzen, auszubreiten und zu vermehren – und •

den Abwehrmechanismen des Wirtes zu entkommen.

Festsetzung, Ausbreitung und Vermehrung Manche Mikroben befallen ausschließlich die oberflächlichen Epithelzellen (z.B. Papillomaviren), andere bleiben auf das Lumen von Hohlorganen beschränkt (z.B. Vibrio cholerae). Wieder andere haben die Fähigkeit zur invasiven Ausbreitung, d. h. sie verbreiten sich von Zelle zu Zelle, im Interstitium, in serösen Höhlen, über die Lymphbahnen oder über den Blutweg. Viele Erreger verfügen über spezifische Mechanismen, die ihnen die Verankerung und Ausbreitung im Wirtsmechanismus erleichtern; hierzu gehört z.B. • die Sekretion bestimmter Adhäsine oder die Ausbildung von „Zellhaaren” (Pili), die es Bakterien ermöglichen, sich an Zellen festzusetzen (genutzt z.B. von E. coli, N. gonorrhoeae und vielen Streptokokken) • die Produktion lytischer Enzyme, die die Gewebepenetration ermöglichen (z.B. Koagulasen, genutzt z.B. von manchen Staphylokokken) • die Sekretion von gewebeschädigenden Exo- oder Endotoxinen, die die Invasion erleichtern.

Unterlaufen der Immunabwehr Viele Erreger verfügen über spezifische Mechanismen, die es ihnen ermöglichen, die Immunantwort des Körpers zu unterlaufen und dadurch zusätzliche Virulenz zu gewinnen: • Manche Mykobakterien überleben oft jahrelang als intrazelluläre Parasiten, indem sie die Aktivierung der Lysosomen hemmen. • Viele Viren entgehen der Neutralisation durch Antikörper, da sie sich nur intrazellulär vermehren. • Die Kohlenhydratkapsel vieler Bakterien umhüllt deren Antigenstrukturen und verhindert dadurch die Phagozytose durch Makrophagen (z.B. bei S. pneumoniae, N. meningitidis und H. influenzae).

• Manche E. coli-Stämme besitzen spezifische Antigene, die eine Komplementaktivierung verhindern, andere Bakterien (S. pneumoniae, H. influenzae und Neisserien) bilden Proteasen, die das vom Wirt gebildete Immunglobulin A (IgA) inaktivieren. • Viele Viren (z.B. Influenzaviren) und Bakterien (z.B. S. pneumoniae) verändern ihre Antigeneigenschaften beständig, sodass die spezifische Immunität stets lückenhaft bleibt. • Die wohl potenteste Art der Immunevasion ist die von manchen Viren ausgelöste generelle Immunsuppression (z.B. HIV).

Gewebeschädigung durch Mikroben An der Gewebeschädigung sind, wie oben ausgeführt, sowohl mikrobielle als auch Wirtsfaktoren beteiligt: • direkte mikrobielle Zellinvasion mit nachfolgendem Zelltod: Dies ist das typische Schädigungsmuster durch Viren und intrazelluläre Bakterien, d. h. durch Erreger, die über die Fähigkeit zur Penetration ins Zellinnere verfügen. Die Zellschädigung kann dabei auf vielen Wegen erfolgen, z.B. durch Lyse der Wirtszelle, Inhibition der Proteinsynthese oder Veränderung der Wirtszellmembran durch Virusproteine. • genetische Transformation der Zelle: Jedes Virus baut sein Genom in die Wirtszelle ein und kann dadurch seine eigene Vermehrung (die oft in der Zerstörung der Wirtszelle endet) befördern. Einige wenige Viren können zudem eine Gewebeentartung induzieren (sog. onkogene Viren), z.B. EpsteinBarr-Virus (→ Burkitt Lymphom), Hepatitis-B-Virus (→ hepatozelluläres Karzinom) und humanes Papillomvirus (→ Zervixkarzinom). Wie onkogene Viren genau wirken ist unbekannt, sie inaktivieren evtl. bestimmte TumorSuppressor-Gene. • Zellschädigung durch Sekretion schädigender Toxine: Diese Substanzen können Zellen direkt zerstören, aber z.B. auch die Blutgefäße eines Organgebietes schädigen mit nachfolgender ischämischer Nekrose (z.B. das a-Toxin von Clostridium perfringens). • Auslösung einer zellschädigenden Immunantwort bzw. Entzündungsreaktion: Obwohl die Immunantwort des Körpers primär gegen den Erreger gerichtet ist, kann sie zur Wirtsschädigung beitragen, z.B. durch Hypersensitivitätsreaktionen oder durch verschiedene Formen und Folgen der Entzündungsreaktion wie z.B. Abszessbildung, Granulombildung, Nekrose, Induktion von chronischer Entzündung sowie Autoimmunität und Narbenbildung. So kommt es etwa im Rahmen der durch Herpesviren ausgelösten Immunprozesse nicht selten zu Erythema multiforme, Thrombozytopenie und Schädigungen des zentralen Nervensystems.

Toxine Toxine spielen bei der bakteriellen Invasion und Schädigung des Wirtsorganismus eine herausragende Rolle; zwei Klassen von Toxinen werden unterschieden:

Abb. 13.12:

Pathogenese von Infektionen. [L157] • Exotoxine sind aktiv sezernierte, meist thermolabile Proteine mit Enzymeigenschaften, die die Gewebe des Makroorganismus direkt schädigen

können und gegen die der Makroorganismus eine Immunität entwickeln kann. Die Exotoxine haben spezifische Angriffspunkte, z.B. Tetanustoxin und Botulinustoxin im Nervensystem, Hämolysine, Streptokinine und Hyaluronidase an Blut- und Gewebezellen, staphylogenes Enterotoxin und Choleratoxin an Epithelzellen des Magen-Darm-Traktes. • Endotoxine sind Polyliposaccharide aus der Zellwand gramnegativer Bakterien, die beim Bakterienzerfall frei werden. Sie lösen eine Abwehrkaskade aus, die nicht nur den Krankheitserreger, sondern auch Gewebe des Makroorganismus schädigen kann. Diese Reaktion kann so schwerwiegend sein, dass der infizierte Wirt stirbt (Endotoxinschock, z.B. bei gramnegativer Sepsis).

Entzündungsreaktion Jede Abwehrreaktion, ob spezifisch oder unspezifisch, löst eine Gewebereaktion aus, die die Abwehr unterstützt, aber auch den Wirtsorganismus schädigen kann. Die von aktivierten Makrophagen, Monozyten und T-Helferzellen abgegebenen Zytokine (v. a. Tumor-Nekrosefaktor a, Interleukin 1 und 6) stimulieren nicht nur gegen Erreger gerichtete Effektorzellen (T-Effektorzellen, NK-Zellen), sondern auch andere Zellen des Wirtsorganismus, z.B. Gefäßendothel, Synovialzellen, Fibroblasten usw. Die derart stimulierten Zellen bilden eine Reihe von Entzündungsmediatoren ( 4.1.6, z.B. Prostaglandine, Leukotriene, colony-stimulating factors usw.), die z.B. die Gefäßpermeabilität steigern, die Blutgefäße erweitern und sensible Nervenendigungen stimulieren. Zusätzlich fördern sie Sekretion und Wirkung anderer Mediatoren, z.B. Histamin und Bradykinin. Die Wirkung der Mediatoren kann lokal beschränkt bleiben (lokale Entzündung) oder systemische Symptome (von Fieber bis zum Schock) verursachen. Die klassischen lokalen Entzündungssymptome sind rubor, tumor, calor, dolor und schließlich functio laesa. Häufige Leitsymptome generalisierter Infektionen sind Fieber, vergrößerte lymphatische Organe, Hauterscheinungen sowie Blutdruckabfall bzw. Schock. Zur Rolle von Infektionen bei der Auslösung von Autoimmunerkrankungen 4.4.

Diagnostik In der Diagnostik von Infektionskrankheiten spielen neben Anamnese, körperlicher Untersuchung und Verlaufsbeobachtung vor allem

Laboruntersuchungen eine wichtige Rolle ( Abb. 13.13). Da Mikroben delikate und an jeweils spezielle ökologische Nischen angepasste Organismen sind, ist ein direkter Erregernachweis nicht immer möglich. Die Diagnostik folgt dann indirekten Spuren, die sich aus der Reaktion des Wirtsorganismus ergeben; sie kann bisweilen zu einer detektivischen Mission werden (und entsprechende Leidenschaften wecken).

Abb. 13.13:

Diagnostisches Vorgehen bei Infektionskrankheiten. [L157]

Diagnostische Strategie Infektionskrankheiten verursachen einen ganzen „Blumenstrauß” von Symptomen. Oft ist es deshalb zunächst nicht einfach, hinter dem Dickicht von Symptomen den spezifischen Erreger zu erkennen. Eine schrittweise Vorgehensweise mit der Beantwortung dreier Fragen hat sich bewährt: •

Liegt eine Infektionskrankheit vor?

•

Wo ist der Infektionsherd im Körper lokalisiert?

• Gibt es spezifische Hinweise auf einen möglichen Erreger und seine Quelle?

Liegt eine Infektionskrankheit vor? Infektionskrankheiten überschneiden sich in ihrer Symptomatik z.B. mit rheumatischen, hämatologischen und bestimmten Stoffwechselerkrankungen. Die Kenntnis der Symptome der wichtigsten Infektionskrankheiten ist deshalb unerlässlich. Außerdem müssen Faktoren erkannt werden, die eine Infektionskrankheit wahrscheinlicher machen. Diese Faktoren fallen in 2 Gruppen: • Disposition: alle Faktoren, die einen Wirt empfänglicher für eine Tab. 13.8) Infektion machen ( Kasten S. 1081 und • Exposition: Faktoren, die zu verstärktem Erregerkontakt und damit zu einer erhöhten Infektionswahrscheinlichkeit führen, z.B. Kontakte mit Erkrankten, Tierkontakt, Insekten- oder Zeckenstiche, geographische Exposition (z.B. Fernreisen), berufliche Exposition (vom Gesundheitswesen bis Sex-Gewerbe) usw. ( Tab. 13.9).

Dispositionsfaktoren für Infektionskrankheiten • Grunderkrankungen: z.B. Immundefekte (z.B. HIV), Stoffwechselerkrankungen (z.B. Diabetes mellitus), aber auch Fremdkörperimplantate (z.B. Herzklappen), vorausgegangene Operationen (z.B. Wundinfektion), Unfälle (bakterielle Meningitis nach Schädelbasisfraktur) oder Organdefekte (Infektanfälligkeit beim nephrotischen Syndrom, Sepsis bei Hypo- oder Asplenie, 3.5.3) • Vorerkrankungen: z.B. Influenza (führt evtl. zu „Grippepneumonie”, z.B. mit Klebsiellen durch Schädigung des Surfactant-Systems). Andere Vorerkrankungen begünstigen eine fortgeleitete Infektion (z.B. Mastoiditis oder Meningitis nach Otitis media, bakterielle Mediastinitis nach Infektion der Rachenmandeln) • Medikamente: z.B. Glukokortikoide, Zytostatika, Immunsuppressiva • Lebensstil: z.B. intravenöser Drogenmissbrauch, Rauchen (erhöhte Inzidenz von Otitis media bei „passivrauchenden” Kindern)

Tab. 13.8: In der Diagnostik von Infektionskrankheiten zu berücksichtigende Dispositionsfaktoren (Auswahl)

Tab. 13.9: In der Diagnostik von Infektionskrankheiten zu berücksichtigende Expositionsfaktoren (Auswahl)

Wo ist der Infektionsherd lokalisiert? Diese Frage kann sowohl klinisch als auch durch bildgebende und labortechnische Verfahren beantwortet werden; bei der klinischen

Einschätzung ist Folgendes zu beachten: • Nur in Ausnahmefällen beginnt die Krankheit mit primär organspezifischen Symptomen, z.B. bei Klebsiellen-Pneumonie, Tularämie, Cholera oder Bornholmscher Krankheit. Den meisten Infektionskrankheiten geht eine mehr oder weniger unspezifische Prodromalphase ( 13.1.1) voraus, sodass sich oft erst im Verlauf spezifische Hinweise auf den Erregerherd ergeben. • Symptome bei Infektionskrankheiten können im Bereich der Eintrittspforte des Erregers auftreten (z.B. Erythema migrans bei Borrelliose, Husten bei Pneumonie), sie können jedoch auch wegen der oft nachfolgenden Erregerdissemination an anderen Organen (z.B. Enzephalitis bei Borelliose) oder gar systemisch auftreten (etwa Septikämie bei Leptospirose). Zu solchen „Fernwirkungen” kommt es auch durch die mit der Infektabwehr verbundenen Immunreaktionen (z.B. Arthritis bei Borreliose) oder durch toxinbedingte Wirkungen (z.B. Schädigung des ZNS durch Tetanustoxin oder Hauterscheinungen bei Scharlach).

Welches ist der Erreger? Diese Frage kann von verschiedenen Richtungen aus angegangen werden: • klinisch: Leider ist die klinische „Erregerdiagnose” nur sehr eingeschränkt möglich. Die Inspektion des Trommelfells mag eine akute Otitis media zwar recht offensichtlich enthüllen, sie verrät jedoch nicht, ob sie durch Pneumokokken, Moraxella catarrhalis oder Hämophilus influenzae bedingt oder gar viraler Genese ist. Auch wenn die Symptome bei Infektionskrankheiten nur selten erregerspezifisch sind, können manche Erscheinungen wenigstens als typisch für bestimmte Erreger gelten, z.B. Koplicksche Flecken bei Masern, girlandenförmige Hautrötung bei Parvovirus B 19, „Sternenhimmel-Ausschlag” bei Windpocken, oder süßlich riechende Rachenbeläge bei Diphtherie. Gelegentlich sind auch bestimmte klinische Konstellationen (Syndrome) erregerspezifisch: stakkatoartiger Husten mit „Aufziehen” und Erbrechen glasigen Schleims bei Keuchhusten, Tonsillitis mit Eiterstippchen, „Himbeerzunge” und „Sandpapierausschlag” bei Scharlach. Außerdem kann die Beobachtung des Fieberverlaufs wertvolle Hinweise zur Erregereingrenzung geben ( 13.5.1) • labortechnisch: Hier steht ein Arsenal von Tests zum direkten oder indirekten Erregernachweis zur Verfügung. Alle Verfahren setzen die genaue Kenntnis der optimalen Entnahme-, Konservierungs-, Versand- und Aufbereitungstechniken voraus ( 13.3.3). • epidemiologisch: Die Aufdeckung der Infektionsquelle durch epidemiologische Methoden ist oft die schnellste und eleganteste Art der

Erregeridentifizierung ( 13.1.3). Manchmal genügt der Anruf beim lokalen Gesundheitsamt, um eine „unklare” Diarrhoe auf den Cryptosporidien-Ausbruch an einem Badesee zurückzuführen.

Anamnese und Befund Anamnese Sie folgt der in 13.3.1 dargelegten Strategie:

Liegt eine Infektionskrankheit vor? Der Patient wird hierzu gezielt nach Symptomen gefragt, die für eine akute Infektionskrankheit sprechen, v. a. Fieber, Schüttelfrost, Lymphknotenschwellungen, Hautausschläge, Abgeschlagenheit, Myalgien, Arthralgien und Kopfschmerzen. Darüber hinaus werden Fragen zur Disposition und Exposition gestellt ( Kasten sowie Tab. 13.8 und Tab. 13.9).

Wo ist der Infektionsherd lokalisiert? Die anamnestische Lokalisierung eines möglichen Infektionsherdes ist in den meisten Fällen nicht schwierig. Hinweise bieten die Beschwerden des Patienten, z.B. Husten, Auswurf, Schnupfen, Halsschmerzen, Bauchschmerzen, Diarrhoe, Dysurie, Hauterscheinungen usw. Auch hier werden die entsprechenden Fragen zur Disposition und Exposition ausgewertet.

Welches ist der mögliche Erreger? Für die Eingrenzung des möglichen Erregerspektrums und zur Ortung der Infektionsquelle werden die im Kasten angesprochenen Punkte systematisch „abgefragt” ( auch Tab. 13.8 und 13.9).

Fragen zur Ortung der Infektionsquelle • Kontakt zu anderen Patienten mit bereits diagnostizierten Infektionskrankheiten? • Kontaktpersonen mit ähnlichen Symptomen erkrankt? • Gemeinschaftsunterkunft? Gemeinschaftsverpflegung?

• Tiefkühlprodukte? Unpasteurisierte Milchprodukte? • Berufsanamnese: Kontakt zu (kranken) Tieren? • Hobbys/Haustiere: Tierkontakte? • Auslandsreisen? Reisen in Malariaendemiegebiete, hygienische Verhältnisse am Urlaubsort? • chronische Krankheiten? • Medikamenteneinnahme? • Blutprodukte erhalten? • vorausgegangene Verletzungen, Operationen?

Körperliche Untersuchung Infektionskrankheiten mit ihrer oft phantastischen Vielgestalt fordern die Untersuchungskünste des Arztes heraus. Da praktisch jedes Organ von der Haut bis zum Augenhintergrund betroffen sein kann, kommt einer systematischen, umfassenden Befunderhebung (Ganzkörperstatus mit detaillierter Untersuchung von Haut, Schleimhäuten, Lymphknoten, Bewegungsapparat, Abdominal- und Genitalorganen) geradezu strategische Bedeutung zu.

Labor Die Labordiagnostik bei Verdacht auf eine Infektionskrankheit zielt in zwei Richtungen: • Untersuchung der Antwort des Wirtsorganismus: z.B. durch Bestimmung sog. „Entzündungsmarker”. Da diese lediglich die entzündliche Gewebereaktion widerspiegeln, sind sie nicht spezifisch für eine Infektion und schon gar nicht für einen bestimmten Erreger. Weitere Hinweise auf das Vorliegen und evtl. sogar die Art einer Infektion kann die histologische oder zytologische Untersuchung der Gewebereaktion liefern (s. u.) • Identifizierung des Erregers: sie erfolgt direkt (durch Kultur, Gensonde, Mikroskopie) oder indirekt (serologischer Antigen- oder Antikörpernachweis). Die Erregeridentifikation ist nicht nur Grundlage der spezifischen Diagnostik, sondern auch der kalkulierten Therapie sowie der Planung von Präventivstrategien und ist deshalb in jedem Fall anzustreben.

Untersuchung der Wirtsantwort

„Entzündungsmarker” BSG Die Veränderung der Blutsenkungsgeschwindigkeit beruht auf der Vermehrung hochmolekularer Proteine im akuten Infekt, wie z.B. Immunglobuline, Immunkomplexe, α2-Makroglobulin und Fibrinogen. Diese Proteine beeinflussen die durch die negative Oberflächenladung der Erythrozyten unterhaltene Abstoßung zwischen den Erythrozyten, sodass sie sich leichter in „Geldrollen„formation übereinander legen und dadurch rascher absinken. Die BSG ist ein relativ träger Verlaufsparameter, der nicht nur bei Infektionskrankheiten, sondern auch bei anderen entzündlichen Erkrankungen (z.B. Autoimmunerkrankungen) erhöht ist. Auch bei manchen erythrozytären Erkrankungen (Makrozytose und Anämie) oder bei der nicht infektionsbedingten Vermehrung hochmolekularer Proteine im Plasma (Plasmozytom und M. Waldenström) sowie bei Tumorerkrankungen, Schwangerschaft oder Anämie ist sie beschleunigt. Die BSG steigt ca. 1 Tag nach Infektbeginn deutlich an und normalisiert sich erst ca. 4 Wo. nach Beendigung der Erkrankung.

Akute-Phase-Proteine Zumindest in der Anfangsphase empfindlicher für die Diagnostik und Verlaufsbeurteilung von Infektionskrankheiten sind die sog. Akute-PhaseProteine. Ihre Produktion findet v. a. in der Leber statt und wird durch Zytokine beeinflusst. In dieser heterogenen Gruppe werden Serumkomponenten zusammengefasst, die im Rahmen der physiologischen Veränderung nach Gewebeverletzung und -entzündung ansteigen. Ein Beispiel ist das durch Interleukin 6 induzierte C-reaktive Protein, das sich als Opsonin an Bakerienhüllen binden und die „klassische” Komplementkaskade aktivieren kann. Es steigt früzeitig (ca. 6–8 h) nach Ausbruch der Infektionskrankheit an und normalisiert sich schneller als die BSG (wenige Tage nach der Erkrankung). In begrenztem Umfange lässt die Höhe des Serumspiegels Rückschlüsse auf die Erregerklasse zu (bakterielle Infektion: sehr hohe Werte, viral: meist – aber eben nicht immer – niedrigere Werte). Auch das CRP ist nicht spezifisch fär eine Infektion, ebensowenig wie die bisher nur experimentell bestimmten Zytokine, deren Bestimmung in Zukunft als rasch ansteigende Entzändungsmarker an Bedeutung gewinnen därften.

Weitere Akute-Phase-Proteine sind Komplementfaktoren (z.B. C3), Proteaseinhibitoren, Metall bindende Proteine (z.B. Haptoglobin, Coeruloplasmin, Ferritin), Pro-Calcitonin und Fibrinogen.

Blutbild Eine Leukozytose (mit oder ohne Linksverschiebung, 13.3.3) kann als Ausdruck der Immunantwort bei Infektionen auftreten. Sie wird v. a. bei bakteriellen Infektionen beobachtet; virale Infekte führen seltener zur Leukozytose, manchmal gehen sie mit einer Lymphozytose einher. Im Einzelfall kann jedoch keineswegs vom Ausmaß der Leukozytose auf die Art des Erregers geschlossen werden! Häufig tritt im Rahmen der akuten Entzündungsreaktion auch eine Thrombozytose auf, welche ebenfalls die allgemeine Knochenmarksstimulierung widerspiegelt. Gelegentlich sieht man bei bakteriellen und viralen Infektionen eine Leukopenie. Ursachen können ein erhöhter Verbrauch im Anfangsstadium der Infektionskrankheit oder „überwältigende” Infektionen wie Sepsis, Miliar-Tuberkulose oder Typhus sein (Überblick über die typischen Blutbildveränderungen bei Infektionskrankheiten Kasten).

Andere Entzündungsparameter Entzündungen verändern nicht nur den Zellgehalt der Körperflüssigkeiten, sondern auch ihre chemische Zusammensetzung (z.B. Eiweißgehalt, Zuckergehalt). Praktisch jede am Infektionsort gewonnene Körperflüssigkeit kann auf solche Entzündungsparameter untersucht werden, so z.B. • der Urin auf Leukozyten, Erythrozyten, Proteingehalt, Zellaggregate usw. (Urinanalyse) • der Liquor auf Proteingehalt, Zuckergehalt, Leukozyten, Erythrozyten usw. ( 13.8) • der Stuhl auf Leukozyten. In ähnlicher Weise werden Pleuraflüssigkeit, Perikarderguss, Vaginalsekret, Sputum, Peritonealflüssigkeit oder bronchoalveoläre Lavage-Flüssigkeit untersucht.

Typische Blutbildveränderungen bei Infektionskrankheiten • Leukozytose:

–

mit vorwiegender Granulozytose: bakterielle Infektionen

–

mit vorwiegender Lymphozytose: Keuchhusten, CMV

• Neutropenie: virale Infektionen, Typhus, Bruzellose, foudroyante Sepsis • Lymphozytose (oft mit normaler Leukozytenzahl): virale Infektionen • Eosinophilie: Infektion mit Parasiten, Wurmerkrankungen • atypische Lymphozyten: EBV-Infektion (Mononukleose) • Monozytose: Lues, Tuberkulose, Brucellose sowie im Anfangsstadium vieler anderer Infektionskrankheiten.

Histopathologische, zytologische und immunologische Verfahren Histopathologische Untersuchung Die histopathologische Untersuchung betroffenen Gewebes kann spezifische Formen der Entzündungsreaktion enthüllen und damit die Diagnostik entscheidend erleichtern. Sie bestätigt oft die alte Weisheit des Chirurgen: „Zwischen Arzt und Diagnose liegt nur die Haut.” • Granulozyteninfiltrate weisen auf eine akute bakterielle Infektion hin. • Lymphozyteninfiltrate spiegeln chronische, nicht-bakterielle Entzündungen wider. • Granulome sind für mykobakterielle und bestimmte Pilzerkrankungen typisch. • Eosinophile Infiltrate sind typisch für Wurmerkrankungen. Einige wenige Erreger haben ein spezifisches histopathologisches Erscheinungsbild (z.B. „Pallisadenbildung” bei Katzenkratzkrankheit, obliterative Endarteriitis bei Syphilis).

Zytologische Untersuchung Selten kann auch die zytologische Untersuchung Hinweise auf den Erreger geben, wie etwa der vom Grund eines geöffneten Hautbläschens erhaltene Abstrich bei Herpes simplex mit typischen Zellphänomenen (mehrkernige

Riesenzellen).

Hauttests Eine elegante Methode der Erregerdiagnostik ergibt sich aus der Analyse der zellvermittelten Immunantwort des Wirtes durch intradermale Hauttests. Diese werden vor allem bei V. a. Tuberkulose, aber auch z.B. bei Histoplasmose oder Aspergillose angewendet. Wichtig ist dabei, dass gleichzeitig mit dem zu testenden Antigen ein Kontrollantigen (z.B. ein ubiquitärer Erreger wie etwa Candida, der in jedem Falle ein positives Resultat erbringen sollte) getestet wird, um eine allgemeine Anergie auszuschließen.

Erregernachweis Im Rahmen der speziellen mikrobiologischen Diagnostik können Erreger oder ihre Toxine direkt mit Kulturen, Mikroskopie oder Gensonden oder indirekt, z.B. über Reaktionen mit Antikörpern nachgewiesen werden. Die Wahl des Nachweisverfahren hängt vom Erreger ab: je schwerer ein Erreger isolierbar ist, desto größere Bedeutung gewinnen die indirekten, serologischen Nachweisverfahren. • Bakterielle Infektionen: Bakterien können meist direkt, z.B. mikroskopisch im gefärbten Abstrich oder durch die Blut-, Stuhl- oder Liquorkultur nachgewiesen werden. Vorgehen zur Abnahme von Blutkulturen Abb. 13.14–18. In wenigen Fällen, v. a. bei Spirochäten (z.B. Lues, Borreliose) und Mykoplasmen, haben jedoch die serologischen Verfahren Vorrang • virale Infektionen: Aufgrund der oft nicht praktikablen Anzucht von Viren hat in dieser Gruppe der serologische Nachweis von Antikörpern oder Antigenen die größte Bedeutung. Direkte Verfahren wie die PCR sind jedoch auf dem Vormarsch. Ein direkter elektronenmikroskopischer Viruspartikelnachweis ist grundsätzlich bei einigen Infektionen wie Herpes oder Tollwut möglich, wird aber wegen zu großen Aufwandes und zu hoher Kosten in der Routinediagnostik praktisch nie benutzt. • Pilzinfektionen: Aufgrund des langsamen Wachstums von Pilzkulturen spielen bei vermuteten Pilzinfektionen entweder die mikroskopische Beurteilung von Abstrichen oder serologische Verfahren die größere Rolle. • Parasiten: können durch mikroskopische Untersuchung von Körpersekreten oder serologisch nachgewiesen werden.

Färbungen • Gram-Färbung: für die meisten Bakterien • Silber-Färbung: für Pilze, Legionellen, Pneumocystis • Giemsa-Färbung: für Malaria, Leishmanien, Campylobacter • säurefeste Ziel-Neelsen-Färbung: für Mykobakterien, Cryptosporidien und Nokardien • Schiff-Färbung: für Pilze und Amöben.

Abb. 13.14:

Vorgehen zur Abnahme einer Blutkultur. Bereits nach wenigen Minuten kann mit der kalkulierten Antibiose begonnen werden. [L157]

Abb. 13.15:

Vene punktieren und Blut entnehmen. [K183]

Abb. 13.16:

Vorgewärmte aerobe Flasche punktieren, Blut einfüllen, Kanüle belassen. [K183]

Direkter Erregernachweis Hierzu stehen mehrere Methoden zur Verfügung: • morphologischer Nachweis mithilfe des Mikroskops: Für die Visualisierung im Mikroskop ist eine Färbung meist unerlässlich ( Kasten S. 1085), die jeweils bestimmte Charakteristika der Zellwand oder Hülle ausnutzt. Neben Bakterien können auch Leptospiren, Plasmodien und Trypanosomen mikroskopisch nachgewiesen werden. Bisweilen ermöglicht erst die Markierung mit Antikörpern die

Visualisierung (z.B. Viren, Rickettsien). • kultureller Nachweis: Er hat gegenüber dem mikroskopischen Nachweis den Vorteil, dass eine Art-Definition möglich ist und dass antibiotische Sensitivitäten bestimmt werden können (sog. Resistenztestung, unten). Wichtig sind die sterile Entnahme der Probe und der Transport sowie Anzucht in geeigneten Medien ( Tab. 13.10). Ein entsprechender klinischer Verdacht sollte dem mikrobiologischen Labor daher immer mitgeteilt werden. • Nachweis spezifischer mikrobieller Nukleosidsequenzen: Durch die DNS-Sequenzanalyse („Gensonden”) kann Erreger-DNA nachgewiesen und klassifiziert werden. Der Nachweis wird durch eine vorherige Amplifikation des genetischen Materials mithilfe der Polymerasekettenreaktion (PCR) erleichtert bzw. erst ermöglicht. Gensonden werden für Organismen eingesetzt, die nicht zur Standortflora gehören und schwer anzüchtbar sind.

Abb. 13.17:

Mit neuer Punktionskanüle in den desinfizierten Stopfen der vorgewärmten anaeroben Flasche stechen, Blut bis zur Markierung einfüllen, Kanüle entfernen. [K183]

Abb. 13.18:

Infolge des Vakuums strömt Luft durch die Kanüle in die aerobe Flasche. Kanüle entfernen, Flaschen beschriften und mit Begleitschein sofort ins Labor bringen. [K183]

Indirekte (serologische) Diagnostik Mithilfe der Serodiagnostik von Infektionskrankheiten wird untersucht, ob und in welchem Maß Antigene von Erregern bzw. Antikörper des Makroorganismus gegen erregerspezifische Antigene vorhanden sind ( Kasten S. 1088). Hierbei können durch Serumverdünnungsreihen und Spezifizierung der Antikörpertypen (IgM, IgG) Rückschlüsse auf die Phase der ablaufenden Infektion und die Heftigkeit der Wirtantwort gezogen werden ( Abb. 13.19). • Die serologische Antigenbestimmung kann rasche Ergebnisse erbringen und wird z.T. im Rahmender Akutdiagnostik eingesetzt (z.B. Latexagglutinationsteste für Pneumokokken, Meningokokken und für Hämophilus influenzae).

Tab. 13.10: Erreger mit Besonderheiten bei Kultur oder Transport *

Ein eher historischer Hinweis, der aus der Zeit stammt, als Abstriche noch auf trockenen Watteträgern ins mikro-biologische Labor transportiert wurden. Die heute gebräuchlichen Abstrich- und Transportmedien sind für die Konservierung (nicht Vermehrung!) fast aller denkbaren Bakterien geeignet.

Abb. 13.19:

Antikörperproduktion im Infektionsverlauf. [A400–100] • Die serologische Antikörperdiagnostik hat einen eingeschränkten klinischen Nutzen, da Antikörper erst spät im Verlauf einer Infektionskrankheit auftauchen und noch sehr lange nach einer Infektion nachweisbar sein können ( Abb. 13.19). Im Einzelfall kann dadurch oft nicht entschieden werden, ob es sich um eine frische oder eine „alte” Infektion handelt. Eine frische Infektion gilt nur bei Vorliegen von IgMAntikörpern und einem Titeranstieg um zwei Stufen oder mehr innerhalb von 2Wochen als bewiesen.

Resistenzprüfung Als Resistenz wird die Unempfindlichkeit des Mikroorganismus gegen übliche in vivo erreichbare Antibiotikakonzentrationen bezeichnet. Sie kann auf unterschiedlichen Mechanismen beruhen ( 13.4.3). Nach der Anzucht und Isolierung eines Bakteriums in bestimmten Nährmedien wird i. d. R. die Resistenz gegen gängige Antibiotika untersucht. Zu dieser Resistenzprüfung werden v. a. zwei Verfahren eingesetzt: • der quantitative Reihenverdünnungstest: Nährmedien mit abnehmender Antibiotikakonzentration werden mit einer definierten Menge Bakteriensuspension beimpft. Bestimmt wird die minimale Hemmkonzentration (MHC), d. h. die niedrigste Antibiotikakonzentration, bei der die Bakterien nicht mehr wachsen.

Verfahren der Serodiagnostik Agglutinationsreaktion Mithilfe der Agglutinationsreaktion kann ein Serum sowohl auf Antikörper als auch auf Antigene geprüft werden. Beispiele für

Agglutinationsreaktionen sind die Blutgruppenbestimmung und der Coombstest. Sind die Testantigene an Latexpartikel gebunden, spricht man von einem Latextest, der z.B. zum Nachweis des CRP und des Rheumafaktors verwendet wird. • Soll ein Patientenserum auf bestimmte Antikörper untersucht werden, gibt man die dazugehörigen Antigene, die im Labor als Testsubstanz in korpuskulärer Form vorrätig gehalten werden, dazu. Enthält das Patientientenserum den gesuchten Antikörper, bilden sich Antigen-Antikörperkomplexe, die als Agglutinine (Klumpen) sichtbar werden. • Soll ein Patientenserum auf das Vorliegen bestimmter Antigene untersucht werden (z.B. auf Blutgruppeneigenschaften), gibt man Testreagenzien mit homologen (d. h. vom Menschen stammenden) Antikörpern gegen das zu suchende Antigen hinzu. Ist das Antigen im Patientenserum enthalten, kommt es zu einer sichtbaren Verklumpung, d. h. Agglutinationsreaktion. Immunpräzipitation Die Immunpräzipation dient dem Nachweis von im Patientenserum gelösten Erregerantigenen. Dem zu prüfenden Patientenserum wird eine bestimmte Menge homologer Testantikörper, die gegen das zu suchende Erregerantigen gerichtet sind, zugegeben. Während die Antigene des Erregers und die zugegebenen Testantikörper einzeln gut löslich sind, bilden sich bei positiver Reaktion (d. h. wenn das Patientenserum das betreffende Erregerantigen enthält) Antigen/Antikörperkomplexe, die unlöslich sind, und deshalb einen sichtbaren Niederschlag bilden (sog. Immunpräzipitate). Komplementbindungsreaktion (KBR) Die Komplementbindungsreaktion weist komplementbindende Antikörper der Gruppe IgG und IgM nach. Man benötigt dazu das jeweilige Testantigen und den sog. immunologischen Zoo: Meerschweinchenserum, Schafserythrozyten und Kaninchen-Antikörper gegen die Schafserythrozyten. Klinisches Beispiel ist die Syphilis-KBR (sog. Wassermann-Reaktion). • Zunächst wird das zu untersuchende Patientenserum für 30 Minuten auf 56 °C erwärmt, um das patienteneigene Komplementsystem zu zerstören. Jetzt gibt man das Antigen und eine kleine definierte Menge Komplement aus einem Meerschweinchenserum dazu. Ist der gesuchte Antikörper im Patientenserum enthalten, reagiert er mit dem zugegebenen Antigen und das Meerschweinchenkomplement wird verbraucht.

• In der zweiten Phase der KBR fügt man dem Gemisch Schafserythrozyten und die gegen sie gerichteten Kaninchenantikörper zu. Wurde bei vorhandenem Antikörper in der ersten Phase das Meerschweinchen-Komplement vollständig verbraucht, ist eine Hämolyse der Schafserythrozyten nicht möglich. War der gesuchte Antikörper nicht im Serum, ist das Meerschweinchenkomplement noch vorhanden und führt zu einer Hämolyse der Erythrozyten. Also: Keine Hämolyse = Test positiv; der Patient verfügt über den gesuchten Antikörper! Immunfluoreszenz, Radioimmunoassay (RIA) oder ELISA Diese Tests dienen dem Nachweis von Antigenen oder Antikörpern im Serum eines Patienten, die in so geringer Konzentration vorkommen, dass sie mit anderen Methoden nicht mehr messbar sind (z.B. HIVELISA-Test). • Zur Untersuchung des Patientenserums auf ein bestimmtes Antigen gibt man eine vorberechnete Menge des Standardantigens und eine begrenzte Menge von radioaktiv oder enzymatisch markierten Antikörpern, die gegen das zu untersuchende Antigen gerichtet sind, zu. Das patienteneigene Antigen im Testserum und das zugegebene Antigen treten in Konkurrenz um die zugegebenen Antikörper. • Nach der Inkubation des Ansatzes werden alle nicht in Komplexen gebundenen Antikörper ausgewaschen. Die Intensität der Strahlung (RIA) oder der Enzymreaktion (ELISA) gibt nun Aufschluss über die Menge des im Testserum vorhandenen Antigens. Die AntigenAntikörperreaktion wird also indirekt anhand einer Fluoreszenz, radioaktiver Strahlung oder durch Enzymaktivität sichtbar gemacht. • der qualitative oder semiquantitative Agardiffusions-Test: Mit verschiedenen Antibiotika getränkte Papierplättchen werden auf Agarplatten gelegt, die gleichmäßig mit Bakterienrasen bewachsen sind. Die so erzielten Aussagen – empfindlich, weniger empfindlich, resistent – sind zwar weniger genau quantifizierbar, aber sind schneller, einfacher und preiswerter zu erhalten als durch die Bestimmung der MHC. Das Ergebnis der Resistenzprüfung wird Antibiogramm genannt.

Therapie In kaum einem Gebiet der Medizin wird mehr therapeutischer Unfug getrieben als beim Einsatz antimikrobieller Therapeutika. Regelmäßig werden offensichtlich viral (z.B. viele obere Atemwegsinfektionen) oder gar nicht infektiös bedingte Krankheitsbilder (z.B. Asthma) mit Antibiotika behandelt. Zudem folgt die Auswahl der Antibiotika häufig den durch die pharmazeutische

Industrie vorgegebenen Moden und Trends anstatt rationalen Überlegungen. Weitaus die meisten Antibiotika werden für nicht-therapeutische Zwecke in der Viehzucht eingesetzt (niedrig dosierte Antibiotika als Futtermittelzusatz beschleunigen den Fleischansatz und werden trotz gut dokumentierter Förderung resistenter tier- und humanpathogener Keime nach wie vor in der Viehmast eingesetzt.) Dabei verfügt die Infektiologie über ein Arsenal von hoch wirksamen Medikamenten, um das viele andere Fachgebiete sie beneiden. Als eines der wenigen Gebiete der Medizin stehen ihr kausale, d. h. gegen den Auslöser des Krankheitsgeschehens selbst gerichtete Wirkstoffe zur Verfügung. Diese sind in ihrer Wirkung zwar nicht erregerspezifisch, in den meisten Fällen jedoch in ihrer pharmakologischen Wirkung auf Mikroorganismen beschränkt (was leider nicht heißt, dass sie nicht mitunter schwerwiegende systemische Nebenwirkungen verursachen können). Antibiotika Antimikrobielle Medikamente sind entweder natürliche Produkte anderer Mikroben (z.B. Penicillin), chemisch im Labor hergestellte Verbindungen (z.B. Sulfonamide) oder semisynthetische Substanzen, d. h. chemische Modifikationen natürlich vorkommender Substanzen (z.B. Nafcillin). Die ersten antimikrobiellen Medikamente waren die in den 30er-Jahren entdeckten Sulfonamide, gefolgt vom Penicillin in den 40er-Jahren. Die Vielzahl der heute verfügbaren Antibiotika, ihr unterschiedliches Wirkspektrum, ihre z.T. erheblichen Nebenwirkungen, die aggressive Werbung der Hersteller, die Multimorbidität vieler Patienten und die zunehmende Resistenzentwicklung macht die Auswahl des „richtigen“ Antibiotikums zu einer Sysiphusarbeit. In der Beschränkung aufeinige Medikamente, die der Anwender dann gut kennen und beherrschen sollte, liegt in diesem Fall eine Tugend.

Therapeutische Strategie Die Festlegung einer rationalen therapeutischen Strategie bei Infektionskrankheiten ist nicht nur für den Erfolg der individuellen Therapie, sondern auch für die Verhinderung nachteiliger Effekte (Nebenwirkungen, Resistenzentwicklung, Verschleuderung von Ressourcen) entscheidend. Die Therapie baut auf 2 Pfeilern auf: •

Überprüfung der Indikation

•

rationale Auswahl des Antibiotikums.

Überprüfung der Indikation Dieser Schritt kann nicht ernst genug genommen werden. Infektionskrankheiten sollten nur dann chemotherapeutisch behandelt werden, wenn sie • mit hinreichender Wahrscheinlichkeit bakteriell bedingt sind: dieses Kriterium ist z.B. bei den meisten oberen Luftwegsinfekten nicht erfüllt. Wo immer klinisch sinnvoll sollte sich die Therapie auf eine Erregeridentifikation stützen (s. u.). • schwerwiegend genug sind, um die Nachteile der antibiotischen Therapie zu rechtfertigen. Die oft unterschätzten unerwünschten Wirkungen der antibiotischen Therapie können vom Durchfall über anaphylaktische Reaktionen bis zur Förderung von Resistenzentwicklung reichen. In der Behandlung der akuten Otitis media des Kindes – der zweithäufigsten Diagnose der Medizin überhaupt – hat sich z.B. in den letzten Jahren ein Paradigmenwechsel vollzogen. In vielen Ländern wird die Mittelohrentzündung nur noch dann antibiotisch behandelt, wenn sie mit einer deutlichen Einschränkung des Allgemeinbefindens einhergeht und nicht innerhalb einer definierten Zeit von selbst abheilt. • nicht durch andere Maßnahmen der Erregereradikation besser zu behandeln sind: Viele durch Fremdkörperimplantate (z.B. zentrale Venenkatheter) bedingte Infektionskrankheiten können z.B. ohne Entfernung des Fremdmaterials nicht adäquat behandelt werden. Ebenso sind Abszesse und manche „tiefen” Infektionen (z.B. Fasziitis, Peritonitis, Appendizitis, Osteomyelitis) oft antibiotisch kaum zu behandeln; sie erfordern in der Regel eine chirurgische Sanierung.

Rationale Auswahl des Antibiotikums Viele Faktoren sind bei der Festlegung einer antibiotischen Therapie zu berücksichtigen: die Art des Erregers und seine antibiotische Empfindlichkeit, der Ort der Infektion, die Art der Infektion (oberflächlich, abszedierend, disseminiert), die spezifischen Charakteristika der zur Wahl stehenden Antibiotika (vom Wirkspektrum bis zur Toxizität), die Applikationsart, die Therapiedauer usw. Hierauf beruhen die folgenden Kernentscheidungen:

Empirisch versus gezielt

Da die Erregeridentifikation nicht nur für die Auswahl des Antibiotikums, sondern häufig auch für die Festlegung der Therapiedauer eine entscheidende Rolle spielt, werden wo immer möglich entsprechende Kulturen vor Gabe des Antibiotikums abgenommen. Ein kultureller Erregernachweis kann schon Minuten nach intravenöser Gabe eines Antibiotikums nicht mehr gelingen.

Kalkulierte Antibiose Bei unbekanntem Erreger richtet sich die Auswahl des Antibiotikums nach: • Erregerwahrscheinlichkeit: Welche Erreger sind erfahrungsgemäß die wahrscheinlichsten Auslöser? • Schwere der Erkrankung: je schwerwiegender die Erkrankung, desto „breiter” wird zunächst behandelt. • Ort der Erkrankung: Infektionen von relativ „abgeschirmten” Orten (ZNS bzw. Meningen, Abszesse, Endokard) sowie disseminierte Infektionen (Sepsis) erfordern höhere Dosen als z.B. oberflächliche Hautinfektionen, obere Luftwegserkrankungen oder Harnwegsinfekte. – Abszesse erschweren die antibiotische Aktivität durch einen niedrigen pH in der Abszesshöhle (erschwert insbesondere die Wirkung von Aminoglykosiden), durch die Bindung mancher Antibiotika durch Leukozyten oder ihre Stoffwechselprodukte sowie durch die eingeschränkte Stoffwechselaktivität der Mikroorganismen in der Abszesshöhle. – Die Penetration vieler Antibiotika ins ZNS ist durch die BlutHirn-Schranke erschwert, sie erzielen im Liquor eines Gesunden nur eine Konzentration von 3–30 % des Blutspiegels (z.B. Vancomycin und Beta-Lactam-Antibiotika). Die Penetration ist im Fall einer Infektion des ZNS durch eine entzündungbedingte Steigerung der Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke jedoch erheblich besser. • lokalen Resistenzmustern: Ist z.B. ein nennenswerter Anteil der Pneumokokken in einem bestimmten Einzugsgebiet penicillin- und cephalosporinresistent, so wird bei schwerwiegenden Erkrankungen mit möglicher Pneumokokken-Beteiligung initial mit einem Cephalosporin der dritten Generation in Kombination mit z.B. Vancomycin behandelt. Ist der Erreger und seine antibiotische Empfindlichkeit bei Therapiebeginn bereits bekannt, kann ein Antibiotikum mit engem Wirkungsspektrum gewählt werden („gezielte” Therapie). Auch bei unbekanntem Erreger sollte die Wahl des Antibiotikums keineswegs „blind” erfolgen sondern rationellen, durch Erfahrung begründeten

Grundsätzen folgen („empirische”, bzw. „kalkulierte” Therapie). Eine Auswahl zu beachtender Faktoren ist im Kasten zusammengestellt. Entscheidungen nach dem Schrotschussprinzip führen unweigerlich zur Entwicklung von Resistenzen.

Bakterizid versus bakteriostatisch • Bakteriostatisch wirksame Antibiotika hemmen das Wachstum und die weitere Vermehrung der Mikroorganismen, töten das einzelne Bakterium jedoch nicht ab. Eine Eliminierung der Krankheitserreger gelingt deshalb nur im Zusammenspiel mit der Abwehr des Makroorganismus. • Bakterizide Antibiotika dagegen haben eine direkt toxische Wirkung auf den Mikroorganismus, welcher vollständig abgetötet wird, unabhängig davon ob er in Teilung begriffen ist oder nicht. Als Regel kann gelten, dass gegen die Zellwand gerichtete Antibiotika bakterizid sind, die meisten gegen die ribosomale Proteinsynthese gerichteten Antibiotika dagegen bakteriostatisch (Ausnahme: Aminoglykoside). Die Unterscheidung zwischen bakteriostatischen und bakteriziden Antibiotika ist v. a. bei Infektionen bestimmter „abgeschirmter” Körperregionen (Meningen, Herzklappen, Endokard) klinisch von Bedeutung; diese werden möglichst mit bakteriziden Antibiotika behandelt. Die Abwehrmechanismen des Wirtes reichen an diesen Orten nicht aus, um bakteriostatisch behandelte Bakterien vollends auszuschalten. Auch bei vorbestehendem Immundefekt sollten bakterizide Antibiotika bevorzugt werden. Es ist theoretisch nicht sinnvoll, bakteriostatische mit bakteriziden Antibiotika zu kombinieren, weil die bakteriostatischen Substanzen das Zellwachstum und die Zellteilung hemmen, während die bakteriziden Antibiotika gerade an den sich teilenden Bakterien ihre Wirkung entfalten. In der Praxis kann dieser Glaubenssatz jedoch nicht immer aufrechterhalten werden. Zum Beispiel wirken Tetrazykline (bakteriostatisch) und Rifampicin (bakterizid) synergistisch.

Mono-versus-Kombinationstherapie Die Kombination verschiedener Antibiotika dient u. a. dazu, im Rahmen einer kalkulierten Therapie die „Wirklücken” im Keimspektrum eines einzelnen Antibiotikums zu schließen. Darüber hinaus kann sie jedoch in manchen Fällen noch weitere entscheidende Vorteile bieten:

• Sie wird oft bei schwerwiegenden Infektionen (z.B. Sepsis) eingesetzt, da die therapeutische Effektivität der Antibiose erhöht werden kann. Eine erhöhte Effektivität kommt insbesondere bei der Wahl synergistischer Kombinationen zustande. So erhöhen z.B. zellwandaktive Antibiotika (z.B. beta-Laktam-Antibiotika oder Vancomycin) die Wirksamkeit von Aminoglykosiden, indem sie die Zellwand für das Aminoglykosid „durchlässiger” machen. • Die Wahrscheinlichkeit einer Resistenzentwicklung kann vermindert werden. Dies spielt insbesondere bei der Therapie der Tuberkulose eine Rolle.

Oral versus parenteral Die orale Antibiotikatherapie besitzt manche Vorteile, u. a. ist sie kostengünstig und kann zu Hause durchgeführt werden. Da die Resorption von Antibiotika über den Darm jedoch von vielen verschiedenen Faktoren (z.B. Kreislaufsituation des Patienten) abhängig ist und deshalb erhebliche Schwankungen aufweisen kann, und auch die maximal applizierbare Dosis häufig durch lokale Nebenwirkungen begrenzt ist, wird bei schwerwiegenden Infektionen zunächst die parenterale Gabe bevorzugt. Intramuskulär gegebene Antibiotika werden in der Regel gut resorbiert (eine wichtige Einschränkung ist der Schock; außerdem dürfen i.m. Injektionen bei Gerinnungsstörungen nicht gegeben werden). Manche Antibiotika sind nur in oraler Darreichungsform erhältlich (z.B. einige Makrolidantibiotika), andere können bei oraler Einnahme fast ebenso hohe Serumspiegel erreichen wie bei parenteraler Gabe (z.B. Clindamycin, Metronidazol, Fluoroquinolone, z.B. Ciprofloxacin). Einige Antibiotika erzielen bei oraler Einnahme wegen ihrer pharmakologischen Eigenschaften deutlich niedrigere Serumspiegel als bei parenteraler Verabreichung (z.B. Beta-Laktam-Antibiotika). Dieser Nachteil kann teilweise durch höhere orale Dosen ausgeglichen werden. Nach anfänglicher intravenöser Therapie kann oft auf eine orale Therapie umgestellt werden. Dafür müssen allerdings bestimmte Bedingungen erfüllt sein ( Kasten).

Definierte Therapie Jede antibiotische Therapie sollte zur Maximierung der Wirksamkeit und Vermeidung unerwünschter individueller wie epidemiologischer Wirkungen möglichst genau definiert sein.

Orale Antibiose Bevor von einer intravenösen auf eine orale Antibiotikatherapie umgestellt wird, muss geprüft werden, ob: • die entsprechende Infektion ein Keimspektrum aufweist, das auf ein oral applizierbares Antibiotikum anspricht. Dies ist z.B. bei Arthritis, Erysipel, Pneumonie, Bakterämie ohne ZNS-Beteiligung und HWI der Fall. Lebensbedrohliche Infektionen, ZNS-Infektionen oder Endokarditis müssen dagegen stets intravenös behandelt werden, da hier gleichbleibend hohe Serumspiegel benötigt werden. • die Infektionszeichen gebessert sind: Der Patient sollte entfiebert sein (oder das Fieber zumindest zurückgehen), und die Entzündungsmarker (Leukozytose, BSG, CRP) sollten rückläufig sein. • ein adäquates orales Antibiotikum zur Verfügung steht, am besten mit im Antibiogramm nachgewiesener Aktivität • der Patient nicht unter Erkrankungen leidet, die ein Resorptionsdefizit befürchten lassen, z.B. Erbrechen, Durchfall oder schwere Herzinsuffizienz.

Zeitdauer Die Behandlungsdauer richtet sich nach der Art der Infektion und kann zwischen einmaliger Gabe (z.B. bei Gonorrhoe) und monatelanger Therapie (z.B. bei Osteomyelitis, Endokarditis oder Tuberkulose) schwanken. Die optimale Zeitauer der antibiotischen Therapie wurde für die wenigsten Krankheiten systematisch untersucht. Die meisten noch heute für „gängige” Infektionen (obere Atemwegserkrankungen, Pneumonie, Sepsis, Meningitis) gültigen Angaben sind von der Therapiedauer bei der Streptokokken-Pharyngitis mit oralem Penicillin abgeleitet. Hier hatten frühe Studien ergeben, dass eine 10-tägige Therapie das rheumatische Fieber zuverlässiger verhindert als eine 7-tägige Therapie. Seither werden diese beiden Zahlen zur Festsetzung der Therapiedauer der meisten Infektionskrankheiten bevorzugt, was den Medizinerspruch erklärt: „Man behandelt entweder so viele Tage wie der Herr brauchte, um die Welt zu erschaffen, oder so viele Tage wie der Patient Finger an den Händen hat.” Erst in jüngster Zeit wurden Versuche zu einer rationalen Begründung kürzerer Therapieformen bei leicht zugänglichen Infektionen unternommen, z.B. Einmaldosis bei Otitis media oder HWI. Auch wird neuerdings versucht, die Therapiedauer an bestimmte Verlaufsparameter

(z.B. CRP) zu koppeln. Als klassische (jedoch nicht systematisch überprüfte) Faustregel kann gelten, dass das Antibiotikum 3 Tage nach Entfieberung abgesetzt werden kann.

Drug monitoring Bestimmte Antibiotika (z.B. Aminoglykoside oder Vancomycin) haben einen engen therapeutischen Bereich, d. h. antibakteriell wirksame und toxische Blutspiegel liegen eng beieinander. Hier kann die angemessene Dosierung durch die Messung von Serumspiegeln erleichtert werden. Toxische Spitzenspiegel, die typischerweise eine halbe Stunde nach der Applikation der Medikamentendosis gemessen werden, erzwingen eine Dosisreduktion. Toxische Talspiegel, die typischerweise eine halbe Stunde vor der Medikamentengabe gemessen werden, erfordern eine Verlängerung des Dosisintervalls. Bei Vancomycin und bestimmten Antimykotika werden die Talspiegel nicht nur zur Beurteilung der Toxizität, sondern auch zur Sicherstellung eines ausreichend wirksamen Serumspiegels bestimmt.

Verlaufskontrolle In jedem Fall sollte der Erfolg der antibiotischen Therapie genau beobachtet und dokumentiert werden: Bei unverändertem Fieberverlauf muss über einen Wechsel des Antibiotikums nachgedacht werden. Allerdings muss man dem Antibiotikum eine gewisse Zeitspanne zubilligen, um eine klinische Verbesserung des Krankheitsbildes zu bewirken. Bei „Therapieversagen” ( Kasten) sollten nach einer kurzen Antibiotikapause erneut Erregerkulturen angelegt werden, um eine primäre oder erworbene Resistenz des Erregers auszuschließen.

Mögliche Gründe für ein Versagen der antibiotischen Therapie • Non-Compliance des Patienten (

14.8.3)

• zu geringe Antibiotikakonzentration am Infektionsort, z.B. bei Abzessen oder Fremdkörperinfektionen • nicht infektionsbedingtes Krankheitsbild, z.B. Kollagenosen, Vaskulitiden, drug-fever, SIRS • zelluläre oder humorale Immundefekte mit rekurrenten Infekten (selten, jedoch oft vermutet).

Anpassung an individuelle Begleitumstände Neben dem vermuteten Erregerspektrum müssen bei der Wahl des Antibiotikums weitere Faktoren berücksichtigt werden: spezifische Nebenwirkungen, Vorerkrankungen des Patienten sowie Unverträglichkeiten oder Allergien. So wird man einer Schwangeren keine potentiell fruchtschädigenden Antibiotika (z.B. Tetrazykline oder Gyrasehemmer) verordnen. Patienten mit einer höhergradigen Niereninsuffizienz sollten möglichst keine nephrotoxischen Substanzen (wie Aminoglykoside oder Vancomycin) erhalten; für überwiegend renal ausgeschiedene Medikamente ist in diesem Falle eine Dosisanpassung erforderlich.

Nebenwirkungen Trotz ihrer meist selektiven pharmakologischen Wirkung auf Zellstrukturen von Mikroorganismen sind Nebenwirkungen bei antibiotischer Therapie häufig. • Allergische Nebenwirkungen ( auch 4.5.6) sind ein dosisunabhängiger Effekt, der eine Sensibilisierung voraussetzt. Das Antibiotikum fungiert dabei als Hapten und wird durch Kopplung an ein Trägermolekül zum Vollantigen, das dann z.B. eine anaphylaktische Sofortreaktion auszulösen vermag. • Andere allergische Reaktionen sind selten (z.B. Immunkomplexvermittelte Hypersensitivität beim Stevens-Johnson-Syndrom, einer verzögert auftretenden, bullösen Hautreaktion nach Gabe von Sulfonamiden oder Beta-Laktam-Antibiotika). • Idiosynkratische Nebenwirkungen: nicht-allergische, durch die pharmakologischen Eigenschaften des Medikaments nicht erklärte Reaktionen, z.B. Hämolyse bei Sulfonamiden (nur bei Menschen mit G6PD-Mangel), periphere Neuropathie durch Isoniazid (nur bei „langsam azetylierenden” Menschen) auch 4.5.6. • Toxische Nebenwirkungen sind grundsätzlich dosisabhängig und beruhen auf einer besonderen Affinität bestimmter Antibiotika zu einzelnen Organsystemen (z.B. ototoxische, nephrotoxische, knochenmarktoxische Wirkung). Die Schädigungen können reversibel oder irreversibel sein. Die Toxizität eines Antibiotikums hängt von der Gesamtmenge des zugeführten Medikamentes ab oder tritt erst oberhalb bestimmter Serumspiegel auf. So ist z.B. Gentamycin nephrotoxisch, ototoxisch und neurotoxisch. Während die Nephro- und Neurotoxizität reversibel sind, ist die Schädigung des Innenohres irreversibel. Eine Organschädigung kann auftreten, wenn die Gesamtmenge des zugeführten Gentamycins ca. 3000 mg übersteigt, oder wenn

der Spitzenserumspiegel über 10 μg/ml hinausgeht. • Biologische Nebenwirkungen sind Folge der Hemmung der normalen Standortflora. Es kann zu Überwucherungen mit pathologischen Keimen in Mundhöhle, Magen-Darm- oder Urogenitaltrakt kommen. Klinisch imponieren dann z.B. Antibiotika-assoziierte Diarrhoen, Mundsoor, pseudomembranöse Kolitis ( 6.5.8). Allergische Nebenwirkungen betreffen meist eine ganze Antibiotikagruppe, toxische und idiosynkratische Nebenwirkungen sind an Eigenschaften der Einzelsubstanz gekoppelt und biologische Nebenwirkungen betreffen grundsätzlich alle Antibiotika.

Resistenz, Persistenz, Toleranz Bakterien vermehren sich viele tausendmal schneller Wirtsorganismen; der durch die Gabe von Antibiotika Selektionsdruck führt unausweichlich zu Resistenzen Einschränkung von therapeutischen Möglichkeiten bei (vgl. 13.1.1).

als ihre ausgeübte und damit der Infektionskrankheiten

Das Versagen oder Wiederaufflammen einer Infektionskrankheit muss jedoch nicht zwangsläufig auf einer Keimresistenz beruhen, sondern kann auch auf eine Persistenz oder Toleranz der Erreger zurückzuführen sein.

Resistenz Unter Resistenz versteht man die Unempfindlichkeit oder Widerstandsfähigkeit von Mikroorganismen gegen die im Körper des Wirtsorganismus erreichbaren Antibiotikakonzentrationen. Man unterscheidet die „natürliche” Resistenz eines Mikroorganismus gegen bestimmte Antibiotikagruppen von der erworbenen Resistenz.

Abb. 13.20:

Mechanismen der Resistenzentwicklung gegen Antibiotika. Resistenzvermittelnde DNA-Sequenzen können entweder durch Mutation oder durch Übertragung von bereits resistenten „Spenderbakterien” erworben werden. DNA kann als nackte Substanz, über Bakteriophagen oder durch Konjugation übertragen werden. [L157] Die erworbene Resistenz kann durch Mutation im Erbgut des Bakteriums und nachfolgende Selektion entstehen oder als Plasmid durch Konjugation (Verschmelzung) von Bakterium zu Bakterium weitergegeben werden ( Abb. 13.20).

Persistenz Die meisten Antibiotika wirken nur auf proliferierende Keime. Befinden sich die Erreger zum Zeitpunkt der Antibiotikawirkung nicht in einer Vermehrungsphase, sondern in „Wartestellung”, können sie nach Absetzen des Medikamentes wieder in den Generationszyklus eintreten. Klinisch kommt es zum Infektionsrezidiv nach Absetzen des Antibiotikums (z.B. bei der TbTherapie bedeutsam).

Toleranz Von Toleranz spricht man, wenn die im Makroorganismus erreichte Antibiotikakonzentration eines eigentlich bakteriziden Antibiotikums zwar das Wachstum des Mikroorganismus hemmt (also bakteriostatisch wirkt), nicht aber bakterizid wirkt. Zu diesem Phänomen kommt es v. a., wenn die in vivo erforderliche bakterizide Konzentration eines Antibiotikums wesentlich höher liegt als die in vitro gemessene minimale Hemmkonzentration ( 13.3.3), an der sich die Wahl des Antibiotikums oft orientiert.

Antibakterielle Chemotherapie Die klassischen, gegen Bakterien wirksamen Medikamente werden auf Basis ihrer chemischen Grundstruktur eingeteilt, welche wiederum ihren jeweiligen Wirkmechanismus bestimmt ( Tab. 13.11). Obwohl sie stark unterschiedliche Wirkspektren aufweisen, ist keines der heute verfügbaren Antibiotika artspezifisch.

Abb. 13.21:

Strukturformel von Penicillin. [L157]

Abb. 13.22:

Strukturformel von Cephalosporin. [L157]

Tab. 13.11: Antibiotika

Antimykotische Chemotherapie Einer im Vergleich zu den antibakteriell wirksamen Chemotherapeutika deutlich geringeren Zahl von Antimykotika stehen Erreger gegenüber, bei denen die Resistenzentwicklung im klinischen Alltag die Ausnahme ist. Die hohe Wirksamkeit der Antimykotika ist jedoch mit einer teilweise erheblichen Toxizität bei systemischer Gabe verbunden. Dagegen gilt grundsätzlich, dass die Toxizität lokal angewandter Antimykotika wegen geringer Resorption zu vernachlässigen ist. Dem Infektionsverhalten der Pilze folgend kann man lokal oder systemisch wirksame Antimykotika unterscheiden, Tab. 13.12.

Anthelmintische Therapie Einen Überlick über die Therapie der verschiedenen Wurmerkrankungen gibt Tab. 13.13. Im Folgenden seien die wichtigsten Anthelmintika vorgestellt: • Mebendazol ist Mittel der Wahl bei Infektionen durch Nematoden (z.B. Ascariden, Oxyuren, Fadenwürmer). Es hemmt die Aufnahme von Glukose durch die Parasiten und führt so zum Absterben der Würmer. Da die enterale Resorption durch den Wirt sehr gering ist, treten kaum Nebenwirkungen auf, gelegentlich kann es zu GIT-Symptomen (Übelkeit, Diarrhoen, Tenesmen) kommen. • Albendazol ist wie Mebendazol ein Benzimidazol-Antihelmintikum und wird v. a. zur Langzeittherapie bei inoperablen Echinokokkus-Infektionen eingesetzt. Es wird zu einem geringen Teil resorbiert und kann neben GITStörungen auch Blutbildveränderungen und einen Transaminasenanstieg verursachen. • Tiabendazol ist der gleichen Wirkstoffgruppe zuzuordnen, hat aber ein breiteres Wirkspektrum. Außer auf Nematoden wirkt es auf Trichiuren und Strongyloides. Da es neben gastrointestinalen Nebenwirkungen auch zu zentralnervösen Störungen wie Schwindel, Benommenheit, Kopfschmerzen und zu Hypotonie kommen kann, sollte Tiabenzol nur bei Befall mit Trichiuren oder Strongyloides stercoralis gegeben werden. Bei schwerer Nieren- und Leberinsuffizienz ist es kontraindiziert. • Praziquantel wird bei Infektionen durch Zestoden (Bandwürmer) eingesetzt, ist aber auch bei Schistosomiasis wirksam. Bereits eine einmalige Gabe tötet die Bandwürmer durch Schädigung aller Wandschichten nach einer Einwirkzeit von nur 15 Min. Da Praziquantel enteral resorbiert wird, werden auch die Gewebsformen der Parasiten erreicht. Mögliche Nebenwirkungen sind: Kopf- und Bauchschmerzen, Müdigkeit und Urtikaria. In der Schwangerschaft ist Praziquantel kontraindiziert.

• Niclosamid ist ein weiteres Medikament, das gut zur Therapie einer Zestoden-Infektion eingesetzt werden kann. Es hemmt den anaeroben Stoffwechsel der Würmer. Da Niclosamid praktisch nicht resorbiert wird, werden Gewebsformen der Parasiten nicht erreicht, allerdings treten auch bis auf geringe GIT-Nebenwirkungen keine unerwünschten Effekte auf. • Pyrantel ist ein Breitband-Anthelmintikum, das ebenso wie Mebendazol bei Infektionen durch Nematoden (Oxyuren, Ascariden, Fadenwürmer und Hakenwürmer) eingesetzt wird. Pyrantel wirkt durch Hemmung der Cholinesterase depolarisierend an der motorischen Endplatte des Wurmes, sodass dieser eine spastische Parese entwickelt. Das Medikament wird als Einmaldosis gegeben, die Behandlung dann am 14. Tag noch einmal wiederholt. Da Pyrantel kaum resorbiert wird, treten selten systemische Nebenwirkungen wie Benommenheit oder Kopfschmerzen auf, es kann jedoch zu GIT-Störungen kommen. In der Schwangerschaft und bei Kleinkindern sollte Pyrantel nicht verabreicht werden.

Tab. 13.12: Antimykotika 1

wegen seiner erheblichen Nebenwirkungen im Klinikjargon auch als „Ampho terrible” bezeichnet. Inzwischen liegt eine besser verträgliche,

jedoch extrem teure liposomale Darreichungsform zur i.v.-Gabe vor.

Tab. 13.13: Pharmakologische Therapie ausgewählter Wurminfektionen

Medikamente gegen Protozoen Die gegen Protozoen gerichtete Medikamente können sowohl zur Therapie als auch teilweise zur Chemoprophylaxe von Protozoeninfektionen eingesetzt werden. Die Nebenwirkungen sind teilweise erheblich ( Tab. 13.14).

Virostatika Bei der Entwicklung virostatisch wirksamer Substanzen ergeben sich grundsätzliche Schwierigkeiten aus dem obligat intrazellulären Wachstumsund Vermehrungsverhalten der Erreger. Da die Viren für ihre Vermehrung wirtseigene Enzyme nutzen, kann die antivirale Therapie auch auf die

Wirtszelle selbst toxisch wirken. Eine Virusselektivität eines Virostatikum ist dann gegeben, wenn entweder virusspezifische Enzyme der Replikation gehemmt werden oder eine signifikant höhere Affinität der virostatisch eingesetzten Medikamente zu viralen als zu wirtseigenen Enzymen ausgenutzt wird. Zahlreiche experimentelle Studien mit Substanzen, die die Virusvermehrung auf verschiedenen Ebenen hemmen, versuchen diesem Ideal möglichst nahe zu kommen.

Resistenzentwicklung Erschwert wird die virostatische Therapie zusätzlich durch eine rasche Resistenzentwicklung der Erreger und durch die Tatsache, dass Viren sich in ihrem Aufbau und Vermehrungsverhalten so sehr unterscheiden, dass es keine „Breitspektrumvirostatika” geben kann. Eine sinnvolle virostatische Therapie macht also eine sehr frühzeitige Erregerdiagnose notwendig. Dies ist wiederum problematisch, weil klinisch fassbare Symptome meist erst nach dem Höhepunkt der Virusvermehrung auftreten. Deswegen erscheint in Einzelfällen (immunsupprimierte Patienten, Patienten in Transplantationszentren) die prophylaktische Gabe von Virostatika gerechtfertigt, z.B. gegen CMV oder Varizellen.

Tab. 13.14: Gegen Protozoen gerichtete Medikamente

Der Vielzahl von prinzipiell denkbaren und in experimenteller Erprobung befindlicher Ansatzpunkte stehen einige wenige klinisch erprobte virostatisch wirksame Substanzen gegenüber ( Tab. 13.15, die speziell gegen Retroviren entwickelten Substanzen sind in 13.13.6 behandelt).

Infektiologie im Umbruch: Neue Therapieansätze Immunmodulatoren Das Immunsystem kann auf vielen Wegen manipuliert werden: durch immunsuppressive bzw. entzündungshemmende Medikamente, durch Impfungen mit mikrobiellen Antigenen, durch die Gabe von Immunglobulinen oder durch

Manipulation der Kommunikation innerhalb des Immunsystems. Die letztere, auch als Immunmodulation bezeichnete Strategie geht davon aus, dass es oft gerade die körpereigenen Abwehrprozesse im Rahmen einer Infektionskrankheit sind, die durch übersteigerte Reaktionen eine Schädigung des Makroorganismus verursachen. Durch eine Manipulation des körpereigenen Zytokin- und Chemokin-Netzwerks soll die durch Zytokine „angefeuerte” Entzündungs- und Schädigungskaskade unterbrochen werden.

Tab. 13.15: Ansatzpunkte verschiedener Virostatika 1 wirkt auch gegen andere Herpes-Viren, wird wegen der NW aber nur bei CMV-Infektion angewandt Auch Immunsuppressiva wie Glukokortikoide oder Zytostatika hemmen die Überreaktion des Immunsystems, da sie aber breit und unspezifisch wirken, unterdrücken sie auch vorteilhafte Komponenten des Immunsystems; sie haben sich klinisch bei foudroyanten Infektionen, z.B. Sepsis, nicht bewährt. Zur Immunmodulation könnten spezifische Zytokin-Synthesehemmer, ZytokinAntikörper oder Zytokin-Antagonisten und regulatorische Zytokine eingesetzt werden. Bisher wurde Interferon alpha (z.B. bei der chronischen Hepatitis B und C), Interferon beta (bei schweren Virusinfektionen immunsupprimierter Patienten) und Interferon gamma (zur 4.3) klinisch Infektionsprophylaxe bei chronischer Granulomatose, erfolgreich eingesetzt. Auch verschiedene Kolonie-stimulierende Faktoren (z.B. G-CSF) werden derzeit z.B. bei Sepsis erprobt.

„Biologische” Antibiotika Neuartige antimikrobielle Therapieoptionen ergeben sich durch den Einsatz von Bakteriophagen, die als bakterienselektive Viren gezielt auf bestimmte Bakterienstämme angesetzt werden könnten. Neuerdings wird auch an einem Einsatz der von Bakteriophagen produzierten lytischen Enzyme geforscht. Auch könnten natürliche, in Insekten und Säugetieren vorkommende antimikrobielle Peptide (z.B. Kathelicidine oder Cecropine aus dem Darm des Schweins) als Antibiotika eingesetzt werden. Die Entdeckung chemischer Signalsequenzen, mithilfe derer Bakterienkolonien ihre Selbstorganisation steuern (sog. quorum sensing), öffnet einen weiteren Weg zur Entwicklung hochselektiver Antibiotika; dabei könnte z.B. das artspezifische Wachstums- und Organisationsverhalten oder die Expression bestimmter Virulenz-Gene durch die Gabe entsprechender Signalstoffe beeinflusst werden und die Bakterienart damit dem „ökologischen Untergang” geweiht werden.

Probiotische Therapie In immer mehr Bereichen der Medizin werden lebende Bakterien therapeutisch eingesetzt. So ist die orale Gabe des Darmkeims Lactobazillus inzwischen nicht nur zur Therapie verschiedener Diarrhoe-Formen (z.B. durch Rotavirus-assoziierte Diarrhoe, antibiotika-assoziierte Diarrhoe) etabliert, sondern auch die derzeit viel versprechendste Therapie zur lokalen Immunmodulation bei M. Crohn. Die prophylaktische Gabe von

Lactobazillen sowie die Impfung mit bestimmten bakteriellen DNAAbschnitten (sog. CpG-Motive, 4.1.7) wird darüber hinaus als mögliche Strategie zur Prophylaxe allergischer Erkrankungen erforscht ( 4.1.8).

Leitsymptome und -befunde Fieber/Hyperthermie Die Körpertemperatur spiegelt die Balance zwischen wärmeerzeugenden bzw. erhaltenden und wärmeabgebenden Mechanismen wider ( Abb. 13.23). Dieses Gleichgewicht wird durch hypothalamische Kerngebiete in der Formatio reticularis reguliert. Sie geben jeweils einen bestimmten Sollwert für die Körpertemperatur vor, der im Tagesverlauf normalerweise um nicht mehr als 1–1,5 °C schwankt. Zentrale Temperaturerhöhungen über 38,3 °C sind pathologisch.

Abb. 13.23:

Regelkreis zur Konstanterhaltung der Körpertemperatur. Nur Säuglinge verfügen über braunes Fettgewebe. [A400–190]

Ätiologie Einer erhöhten Körpertemperatur können 3 Mechanismen zugrunde liegen: • Sollwertverstellung des hypothalamischen Thermoregulationszentrums: Sie wird durch die bei Entzündungsreaktionen freigesetzten pyrogenen Mediatoren wie IL 1, IL 6 und TNF-α, teilweise auch direkt durch Bakterienstoffwechsel- und -zerfallsprodukte oder Medikamente ausgelöst. Diese Substanzen stimulieren die Produktion von Prostaglandinen im hypothalamischen Gefäßendothel, die für die Sollwertverstellung verantwortlich sind. Das hieran beteiligte Schlüsselenzym Zyklooxygenase kann durch Antipyretika (= Zyklooxygenase-Inhibitoren) gehemmt werden. • inadäquate Hitzeproduktion, die den Hitzeverlust überschreitet. Dieser Mechanismus spielt bei der malignen Hyperthermie (erblich bedingte „Entzügelung” der Hitzeproduktion durch bestimmte Medikamente, v. a. Anästhetika), Hyperthyreose, Phäochromozytom oder Salizylat-Überdosierung eine Rolle. • inadäquate Hitzeabgabe, d. h. einen im Vergleich zur Hitzeproduktion ungenügenden Hitzeverlust: Dies ist der bei Hitzschlag, Vergiftung mit Anticholinergika sowie bei bestimmten Hautkrankheiten (z.B. ektodermale Dysplasie) vorherrschende Mechanismus. Temperaturerhöhungen durch den erstgenannten Mechanismus werden als Fieber bezeichnet. Durch die beiden letztgenannten entsteht eine Hyperthermie. Da Fieber auf physiologischen Mechanismen beruht, sind extreme Temperaturerhöhungen (>40,6°C) selten; bei der Hyperthermie dagegen können teilweise gewebeschädigende Temperaturentgleisungen beobachtet werden.

Fieber Eine erhöhte Körpertemperatur kann bei allen Krankheiten auftreten, die eine Entzündungsantwort auslösen z.B. bei Infektionen, Gewebezerstörung (Infarkt, Trauma), malignen Erkrankungen, immunbedingten Erkrankungen (rheumatische Erkrankungen, Serum-Krankheit, Autoimmunerkrankungen Tab. 13.16) und auch durch Medikamente. Nach dem Verlauf sind verschiedene Fiebertypen zu unterscheiden, die Hinweise auf seine Ursache geben können ( Abb. 13.24).

Tab. 13.16: Ursachen von Fieber

Nützlich oder schädlich? Einige Abschnitte der Immunantwort laufen in vitro bei erhöhten Temperaturen geringgradig schneller ab. Außerdem nimmt die Virulenz bestimmter Mikroorganismen bei höheren Temperaturen ab. Dies könnte erklären, weshalb z.B. experimentell infizierte Eidechsen instinktiv sonnige Plätze aufsuchen und ihre Körpertemperatur dadurch um mehrere Grade erhöhen. Wenn man die Tiere daran hindert den Schatten zu verlassen, steigt ihr Risiko an der Infektion zu versterben, an. Kürzlich konnte auch gezeigt werden, dass die Dauer der durch Influenza A bedingten Grippe beim Menschen 3 Tage kürzer ist, wenn auf eine fiebersenkende Behandlung verzichtet wird. Es gibt jedoch keinen definitiven klinischen Nachweis, dass Fieber bei jeder Erkrankung den Krankheitsverlauf positiv beeinflusst. Die negativen Effekte des Fiebers sind dagegen bekannt, wie z.B. die kardiovaskuläre Belastung durch das erhöhte Herzminutenvolumen (nachteilig v. a. bei Herzinsuffizienz), den erhöhten

Sauerstoffverbrauch (nachteilig v. a. bei Schock), die reversible ZNSDysfunktion durch veränderte Reizleitung (nachteilig v. a. bei älteren Patienten) sowie zerebrale Krampfanfälle (Vorkommen v. a. bei Kindern). Bei Vorliegen der genannten Risikokonstellationen sollten deswegen fiebersenkende Maßnahmen eingeleitet werden (Kasten S. 1102).

Abb. 13.24:

Typische Fieberverlaufskurven, die heute durch den Einsatz von

Antibiotika und fiebersenkenden Medikamenten jedoch nur noch selten zu beobachten sind. [A400–215]

Maßnahmen bei Fieber Fiebersenkende Maßnahmen sind bei einer Erhöhung der Körpertemperatur ≥38,5 °C und subjektiver starker Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens oder bei Gefährdung des Patienten durch die kardiopulmonale Belastung indiziert. • Medikamentöse Fiebersenkung durch Hemmung des Arachidonsäurestoffwechsels (z.B. durch Paracetamol, Acetylsalicylsäure, Ibuprofen). Durch die verminderte Bildung von Prostaglandinen, die die zentrale Temperaturverstellung bewirken, wird die Körpertemperatur abgesenkt: – Paracetamol (oder Acetylsalicylsäure) oral oder als Zäpfchen. 500 mg senken die Temperatur innerhalb von 30–90 Minuten um etwa 1 °C –

Metamizol bei Fieber, das auf andere Maßnahmen nicht anspricht

• Wegen des hohen Flüssigkeitsbedarfes (1 l Wasser pro Tag je 1 °C Temperaturerhöhung) muss für ausreichende Zufuhr von Flüssigkeit gesorgt werden. • Obwohl häufig empfohlen, ist die externe Wärmeabfuhr durch Brustwickel, Wadenwickel, körperwarme Bäder oder kühle Decken weniger effektiv. Die Körpertemperatur sinkt um etwa 0,5 ° ab. Sind die Wickel zu kalt, so bewirken sie eine periphere Vasokonstriktion und führen dadurch letztlich zu einer reduzierten Wärmeableitung.

Fieber unklarer Genese Engl.: fever of unknown origin (FUO), pyrexia of unknown origin (PUO): Fieber > 38,3 °C, das mind. 3 Wochen besteht und dessen Ursache nicht innerhalb von 3 Tagen Krankenhausaufenthalt oder nach 3 Arztbesuchen aufgeklärt werden kann. FUO ist nicht nur ein häufiges, sondern auch ein ernstzunehmendes klinisches Problem: In mehr als der Hälfte der Fälle liegt eine potentiell tödliche Erkrankung zugrunde.

Ätiologie Grundsätzlich kommen bei FUO als Fieberursachen infektiöse, neoplastische oder Autoimmunerkrankungen in Betracht ( Kasten S. 1103).

Diagnostisches Vorgehen Retrospektiv hätten viele Fälle von „unklarem” Fieber aufgeklärt werden können, wären die einfachen, universalen Regeln der Diagnostik bei Infektionskrankheiten beachtet worden: • Dokumentation des Fiebers: Die Messung sollte mindestens einmal in Gegenwart einer Pflegeperson durchgeführt werden, um ein selbst induziertes Fieber auszuschließen. • sorgfältige, wiederholte Anamnese: Fragen nach Gewichtsverlust (chronisch entzündliche Erkrankungen, Tuberkulose, Neoplasien), Gelenkund Hautbeschwerden (Kollagenosen, systemische Infektionen), Medikamenteneinnahme, Drogenmissbrauch, vorausgegangenen Operationen, Reisen, Beruf, Kontakten mit Erkrankten, Sexualkontakten, Tierkontakten (inklusive Zeckenbisse, Mückenstiche), Ernährungsgewohnheiten (rohes Fleisch, roher Fisch, unpasteurisierte Milch) und Fieberverlauf. • sorgfältige Befunderhebung: Schwerpunkte sind die Untersuchung der Haut, des Bewegungsapparates, der Lymphknoten, der Augen (z.B. Uveitis bei Kollagenosen), der Nebenhöhlen, rektale Untersuchung, vaginale Untersuchung und die wiederholte Untersuchung auf Herzgeräusche (z.B. bei Endokarditis oder Vorhofmyxom): „Listen, look and feel – and put a finger in every hole.” • Risikofaktoren: Hinweise auf Immunsuppression (Anamnese, Sexualverhalten), implantiertes Fremdmaterial (Katheter, Herzklappen, Stents), Krankenhausaufenthalt (nosokomial erworbenes FUO), vorausgegangene Fernreise. • Labor-Untersuchungen zur Abschätzung der Entzündungsaktivität, der Organfunktionen sowie zur Gewinnung erster ätiologischer Hinweise: Blutbild, Blutkultur (möglichst mehrfach), Urin-Analyse, Urinkultur, CRP, BSG, Leberenzyme, Kreatinin, Harnstoff, Elektrolyte sowie antinukleäre Antikörper und Komplementfaktoren (als Screeningtest für Kollagenosen); bei anamnestischen Risikofaktoren oder „verdächtigem” klinischen Bild (z.B. generalisierte Lymphadenopathie): HIV-Test. Ein Tuberkulintest sollte immer durchgeführt werden. • bildgebende Verfahren: Routinemäßig werden ein Röntgen-Thorax sowie ein Röntgen (bzw. CT) der Nebenhöhlen durchgeführt. Wird hier kein Herd nachgewiesen, schließen sich ein Abdominal-CT sowie weitere Untersuchungen wie Knochenmarkpunktion, Echokardiographie und Biopsien von Lokalbefunden (z.B. Lymphknoten, Hautausschläge) an.

Häufig bei FUO gefundene Diagnosen

Patienten ohne besondere Prädisposition • Infektionen (etwa 40 %): – Abszesse: meist intraabdominell (z.B. subphrenisch, Leber, Milz, Becken), aber auch in Lunge oder Gehirn –

Tuberkulose

– Infektionen der Gallenwege (z.B. durch Gallensteine bedingte Cholangitis oder Gallenblasen-Empyem) – Infektionen der Harnwege (z.B. durch Nierensteine bedingte Pyelonephritis oder perinephritischer Abszess) –

Sinusitis

–

Endokarditis, mykotisches Aneurysma

–

Osteomyelitis

– Infektionen von Fremdkörpern, insbesondere durch intravenöse Katheter – seltene systemische Infektionen: Q-Fieber, Toxoplasmose, Brucellose, Infektionen mit EBV oder CMV, Lues, Lyme-Krankheit, Tularämie, Katzenkratzkrankheit, M. Whipple • Neoplasien (etwa 30 %): Lymphome, Leukämien, solide Tumore, z.B. Nierenkarzinom, Pankreaskarzinom, hepatozelluläres Karzinom, Vorhofmyxom, Kolonkarzinom • immunbedingt (20 %): Kollagenosen, Vaskulitiden und andere Autoimmunerkrankungen, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Panarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, M. Still, familiäres Mittelmeerfieber, Sarkoidose, Medikamente • Münchhausen-Syndrom (1–5 %): Fehlmessungen, Injektion pyrogener Substanzen • undiagnostiziert (etwa 10 %). Patienten mit definierter Prädisposition • Neutropenie: perianale Infektionen, peridontale Infektionen, systemische Candidiasis, Aspergillose, Katheterinfektion • nosokomial erworbenes FUO: pseudomembranöse Kolitis, Medikamentenfieber, Thrombophlebitis, Lungenembolie

• HIV: Mycobacterium avium complex, Tuberkulose, Non-Hodgkin-Lymphome, Zytomegalie, Medikamentenfieber, Darmparasiten (z.B. Cryptosporidien), Viren (v. a. der Herpesgruppe). Mit diesen Untersuchungen lassen sich fast alle Fälle von FUO ätiologisch klären. Nur wenige Patienten können auch innerhalb eines Jahres nicht diagnostiziert werden. Ihre Prognose ist gut: Bei fast allen dieser Patienten kommt es im Laufe der Zeit zu einer Spontanremission.

Vergrößerte lymphatische Organe Zahlreiche Infektionen können das lymphatische System stimulieren und zur Vergrößerung lymphatischer Organe führen. Man findet Milz-, Tonsillen- oder Lymphknotenvergrößerungen, die generalisiert oder lokalisiert auftreten können. Im Gegensatz zu malignen Erkrankungen des lymphatischen Systems sind die Lymphknoten bei Infektionskrankheiten eher weich, druckdolent und gut verschieblich (zur DD der Lymphknotenvergrösserung auch Tab. 3.13). • generalisierte Lymphadenopathie (relativ selten). Sie ist das vorherrschende Symptom bei Mononukleose ( 13.12.1), Zytomegalie, Toxoplasmose und Tuberkulose. Begleitend tritt sie bei Lues, Leptospirose, Lyme-Krankheit, aber auch bei Masern, Hepatitis B und Röteln auf. • lokalisierte Lymphadenopathie (häufig). Sie kommt v. a. bei pyogenen Erregern (Staphylococcus aureus, Streptokokken der Gruppe A) in einer eitrigen (suppurativen) Form vor und kann Mundhöhlen-, Rachen- und peridontale Infektionen begleiten. Weitere typische Krankheiten mit lokaler Lymphschwellung sind die Katzenkratzkrankheit (derbe Schwellung vor allem der Achsellymphknoten), Tuberkulose (sog. Scrophula: verbackene, evtl. exulzerierende Halslymphknoten), Pest, Tularämie (auch als ulzeroglanduläres Fieber bezeichnet) oder die sexuell übertragenen Krankheiten (inguinale Lymphknotenschwellung).

Vorgehen bei vergrößerten Lymphknoten Alle nicht eindeutig durch Infektionen bedingten Lymphknotenschwellungen sind auf eine maligne Erkrankung verdächtig und sollten mit Nachdruck abgeklärt werden, z.B. nach folgendem Schema: • Bei bekannter, mit Lymphadenopathie einhergehender Grunderkrankung (z.B. Mononukleose: Behandlung und Nachkontrolle nach 2–6 Wochen). •

Bei großen (> 2–3 cm) oder harten LK: LK-Biopsie.

• Bei begleitenden „Systembeschwerden” (Gewichtsverlust, Leistungsknick, „B-Symptomatik”, 3.6.3): LK-Biopsie.

• Bei kleineren (< 2–3 cm), weichen LK ohne begleitende „Systembeschwerden”: evtl. antibiotische Behandlung, evtl. Blutbild (Mononukleose? Ausschluss Leukämie). Beobachtung und Kontrolle nach 2–6 Wochen. Bei unverändertem oder vergrößertem Befund: LK-Biopsie.

Exantheme, Enantheme Exantheme oder Enantheme können sowohl bei bakteriellen als auch bei viralen Infektionskrankheiten auftreten und sind entweder Folge der Freisetzung von Exotoxinen (z.B. bei Scharlach), direkter Zellschädigung durch Viren oder indirekt Folge infektbedingter Immunreaktionen (z.B. Komplementablagerung, Vaskulitis). Sie sind meist unspezifisch, bisweilen jedoch für eine bestimmte Infektionskrankheit typisch (z.B. Varizellen) oder gar pathognomonisch (z.B. Koplik-Flecken bei Masern).

Bakteriämie und Sepsis Die bloße Anwesenheit von Mikroorganismen in der Blutbahn ohne klinisch signifikante Vermehrung oder Organabsiedelung wird als Bakteriämie bezeichnet.

Definitionen • Bakteriämie: Anwesenheit von Erregern in der Blutbahn ohne systemische Entzündungsreaktion • Sepsis: Anwesenheit von Erregern in der Blutbahn mit systemischer Entzündungsreaktion • septischer Schock: Sepsis mit unzureichender Gewebeperfusion trotz adäquater Flüssigkeitszufuhr • Sepsis-Syndrom: Sepsis mit Zeichen des Endorganversagens (Nierenversagen, respiratorische Insuffizienz, Leberversagen, Herzinsuffizienz sowie disseminierte intravasale Koagulopathie) • systemic inflammatory response syndrome (SIRS): systemische Entzündungsreaktion jeder Genese. Bei einer Sepsis (Septikämie), kommt es durch Bakterienvermehrung und Organbesiedlung zu einer systemischen Antwort des Organismus. Diese äußert sich in systemischen Immunphänomenen (wie Fieber oder Leukozytose bzw. penie) vor allem durch kardiovaskuläre Zeichen (Hypotension, Tachykardie), Tachypnoe sowie Organstörungen (z.B. an Niere und Leber). Eine Sepsis mit resultierendem Organversagen wird auch als Sepsis-Syndrom bezeichnet.

Sepsis-Syndrom

Tab. 13.17: Hautausschläge bei Infektionskrankheiten (Beispiele)

Vollbild der Sepsis mit Organversagen (Sepsis-Syndrom): •

akutes Lungenversagen/ARDS: v. a. bei gramnegativer Sepsis

• akutes Nierenversagen bzw. -insuffizienz: kann durch die im Rahmen des Kreislaufversagens erworbene akute tubuläre Nekrose entstehen und äußert sich zunächst als Oligurie bzw. Anurie; bei rascher Volumenexpansion ist sie meist reversibel • akute Leberinsuffizienz oder -versagen: zunächst Nachweis erhöhter Leberenzyme im Serum, später Gerinnungsstörungen durch Faktorenmangel, hepatische Enzephalopathie sowie cholestatischer Ikterus • disseminierte intravasale Koagulopathie (DIC): Die endotoxin- und mediatorbedingte Schädigung des Gefäßendothels, der Thrombozyten, des Knochenmarks und anderer Teile des zellulären und humoralen Gerinnungssystems verursacht eine zunächst gesteigerte, dann insuffiziente Blutgerinnung bei gleichzeitiger Thromboseneigung mit oft lebensbedrohlichen Blutungen ( 3.11.1). •

akute ZNS-Schädigung mit Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma

•

gastrointestinale Stressblutung, evtl. Pankreatitis.

Beim Multiorganversagen versagen mindestens zwei vitale Organsysteme. Der

Schweregrad korreliert mit der Anzahl und dem Schädigungsausmaß der betroffenen Organe.

Sepsis und SIRS Die im Rahmen der Sepsis auftretende, erregerbedingte systemische Entzündungsantwort kann auch durch Verbrennungen, schweres Trauma oder bestimmte Toxine ausgelöst werden. Eine derart zustande kommende systemische Reaktion ist klinisch von einer Sepsis nicht zu unterscheiden, da die einmal aktivierte „Entzündungskaskade” unabhängig von der auslösenden Ursache abläuft. Aus diesem Grunde wurde der Oberbegriff des systemic inflammatory response syndrome (SIRS) für alle entzündungsbedingten systemischen Reaktionen mit Endorganschädigung vorgeschlagen. Sepsis ist die weitaus häufigste Ursache des SIRS.

Epidemiologie Mit Zunahme der Therapiemöglichkeiten für schwer kranke und immungeschwächte Patienten hat die Inzidenz der Sepsis stark zugenommen. In den USA liegt sie bei etwa einer halben Million Fälle pro Jahr. Etwa 25 % der Sepsis-Syndrome verlaufen tödlich. Die am häufigsten zu einer Sepsis führenden Erreger sind: Staphylokokken, Streptokokken, E. coli, Enterobacter spec. sowie Pseudomonas aeruginosa. Pilzbedingte Formen sind seltener, spielen jedoch bei iatrogener (z.B. Knochenmarkstransplantationen) oder anderweitiger (z.B. AIDS) Immunsuppression eine wichtige Rolle.

Abb. 13.25:

Pathogenese der Sepsis. [L157]

Pathophysiologie Die Sepsis ist durch die Antwort des Wirtes auf die Erregerinvasion bedingt und kann insofern als wirtsschädigende Maximalvariante der Erregerabwehr angesehen werden ( Abb. 13.25). Bakterielle Abbauprodukte wie z.B. die Lipopolysaccharide gramnegativer ( Abb. 13.26) oder die Peptidoglykane grampositiver Bakterien lösen eine mehrdimensionale Entzündungsreaktion aus, in deren Mittelpunkt die Produktion von Zytokinen (insbesondere TNF-a

und IL 1) durch Monozyten bzw. Makrophagen steht. Diese Zytokine können in höheren Konzentrationen sowohl direkt gewebeschädigend wirken als auch die Entzündungsreaktion durch Aktivierung anderer Immunzellen (v. a. Granulozyten) amplifizieren. Im Rahmen dieser Amplifikation kommt es zur massiven Produktion gewebetoxischer Substanzen (z.B. freie Sauerstoffradikale oder NO, 4.1.6) sowie weiterer effektorischer Mediatoren (z.B. Prostaglandine, Leukotriene etc). Die freigesetzten Mediatoren haben vielfältige, teilweise synergistische, teilweise antagonistische Effekte auf das Gefäßendothel, die glatte Gefäßmuskulatur, die Blutplättchen sowie andere gewebsständige und migratorische Entzündungszellen. Hierdurch kann es auf 3 verschiedenen Wegen zur Schädigung der Endothel- und Organzellen kommen:

Abb. 13.26:

Bakteriämie und Sepsis. Einfluss von bakteriellem Lipopolysaccharid (LPS, Endotoxin) auf die Aktivierung von Entzündungsmediatoren und des Gerinnungssystems. LPS ist eines der stärksten bekannten Antigene. [L157] • zytotoxische Zellschädigung: Zytotoxische Mediatoren (z.B. Proteasen und Thromboxane) führen direkt zu strukturellen und funktionellen Zellund Gewebeschäden. • endotoxisch-hypoxische Zellschädigung: Die Wirkung bakterieller Endotoxine auf den Sauerstoffstoffwechsel der Zellen führt zur Bildung freier Sauerstoffradikale mit nachfolgender endotoxisch-hypoxischer Zellschädigung. • ischämisch-hypoxische Zellschädigung: Als Folge einer gestörten Mikro- und Makrozirkulation kann die Zelle funktionell und strukturell

geschädigt werden: – Mikrozirkulationsstörung: Durch die überwiegende Vasodilatation sowie durch Permeabilitätsänderungen der Endothelzellen und kapilläre Mikrothrombenbildung kommt es zur Extravasation von Intravasalvolumen (interstitielles Ödem) und zu einer insuffizienten Mikrozirkulation. Hieraus wiederum resultiert ein Missverhältnis zwischen O2-Angebot und O2-Bedarf mit nachfolgender ischämisch-hypoxischer Zellschädigung. – Makrozirkulationsstörung (Schock): Durch die massive Vasodilatation vor allem der Körperperipherie sinkt der systemische Gefäßwiderstand. Anfänglich kann dies durch ein gesteigertes Herzminutenvolumen ausgegleichen werden, sodass Blutdruck und damit Perfusionsdruck der Gewebe aufrechterhalten werden können. Im weiteren Verlauf kommt es trotz massiv gesteigerter Herzleistung zu einem Abfall des Blutdrucks (relatives Kreislaufversagen). In der Endphase fällt oft auch die Herzleistung in Folge der Azidose, Hypoxie und mediatorbedingten Schädigung des Herzmuskels ab. Es resultiert die mangelnde Versorgung der Körpergewebe mit Substrat und Sauerstoff (Schock) und damit eine ischämisch-hypoxische Zellschädigung. Für eine Sepsis prädisponierend sind eine Abwehrschwäche (etwa im Rahmen eines Diabetes mellitus), Tumorerkrankungen sowie Nieren- oder Lebererkrankungen. Der Infektionsherd kann posttraumatisch, nach invasiven Eingriffen oder auch im Zuge einer zunächst unkomplizierten Infektion der Harnwege, des Gastrointestinal- oder Respirationstraktes, der Haut oder anderer Organsysteme entstehen.

Klinik und Verlauf Der klinische Verlauf der Sepsis ist Ausdruck der Bildung, Freisetzung und Aktivierung zellulärer und humoraler Mediatoren und ist weitgehend erregerunabhängig. • Fieber und Schüttelfrost bestehen fast immer, können aber bei älteren Patienten oder schwerem, überwältigendem Verlauf auch fehlen. Hypothermie bedeutet eine schlechte Prognose. • respiratorische Alkalose durch die im Anfangsstadium vorhandene Tachypnoe • Hauterscheinungen im Spätstadium als Folge einer disseminierten intravasalen Koagulopathie (Petechien, Ekchymosen). Im Frühstadium können teilweise errergerspezifische Hautausschläge beobachtet werden, z.B. – flächige Hautrötung beim Toxischen Schock-Syndrom durch toxinproduzierende Staphylokokken und Streptokokken ( 13.7.1 und 13.7.2)

– runde, 1–15 cm große runde Flecken mit rotem Hof und zentralem Bläschen bzw. Nekrose bei gramnegativer Sepsis, insbesondere Pseudomonas aeruginosa (Ecthyma gangrenosum) –

Petechien in der Anfangsphase der Meningokokkensepsis.

Im Verlauf können Zeichen der kardiovaskulären Insuffizienz hinzutreten (septischer Schock mit Hypotension und Tachykardie). Typischerweise ist die Haut dabei wegen der anfänglichen Vasodilatation warm, weshalb diese Schockform auch als „warmer Schock” gegenüber dem hypovolämischen und kardiogenen Schock abgegrenzt wird.

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnose einer Sepsis folgt zwei Fragestellungen: • Liegt eine Sepsis vor? Die Antwort ergibt sich aus der körperlichen Untersuchung und der Interpretation der Vitalzeichen. Die obligaten und fakultativen Zeichen der Sepsis sind im Kasten zusammengefasst. • Wodurch wurde die Sepsis ausgelöst? Hierzu werden vor allem Blutkulturen abgenommen, wobei 2 Blutkulturen den Erreger in 89 %, 3 Blutkulturen in 99 % identifizieren können. Die weiteren Möglichkeiten des Erregernachweises ( 13.3) sind zunächst von untergeordneter Bedeutung, können jedoch nach erfolgreicher Initialtherapie eine Rolle spielen (z.B. serologische Verfahren, Hautbiopsie).

Therapie Der Therapieerfolg ist vor allem von einem frühzeitigen Behandlungsbeginn abhängig. Im Stadium des septischen Schocks oder des Multiorganversagens ist die Prognose eher ungünstig. Dies bedeutet z.B.auch, dass die Therapie möglichst schon in der niedergelassenen Praxis beginnen sollte, falls ein Patient dort mit einer Sepsis vorstellig wird. Es konnte z.B. für die Menigokokkensepsis eindeutig belegt werden, dass die intramuskuläre Gabe etwa eines breit wirksamen Cephalosporins noch vor der Verlegung die Prognose verbessert. Blutkulturen sollten nur dann abgenommen werden, wenn sie die Therapie nicht wesentlich verzögern:„no blood culture in a living patient is better than a positive blood culture in a dead patient.“ Nach wie vor ist die Therapie des Sepsis-Syndroms vorwiegend symptomatisch. Erst seit wenigen Jahren wird versucht, die immunologische Wirtsantwort zu beeinflussen, bisher jedoch mit nur moderatem klinischen Erfolg.

Diagnostische Kriterien der Sepsis

Obligate Zeichen Klinischer Sepsisherd (Infektionsherd oder Trauma, chirurgischer oder invasiver Eingriff innerhalb der letzten 24 Stunden) #43 vier der folgenden fünf Kriterien: •

Fieber (≥ 38,8 °C) oder Hypothermie (≤ 35,5 °C)

•

Tachypnoe (mehr als 25/min) oder Hypokapnie (pCO2 ≤ 32 mmHg [4,3 kPa]) •

Tachykardie (≥ 100/min)

Leukozytose (≥ 15000/mm3 [15 × 109/l] oder Leukopenie (≥ 15 000/mm3 [5 × 109/l]) •

• Nachweis von mindestens einem Indikator der inadäquaten Organperfusion mit Organfunktionsstörung: Bewusstseinsstörungen, Hypoxämie, Hyperlaktatämie, Diureserückgang, Blutdruckabfall, Schock. Fakultative Zeichen Diese unterstützen die Diagnose, ohne immer nachweisbar zu sein: Zeichen der Gerinnungsstörung (DIC, 3.11.1) wie Thrombopenie oder Fibrinogenabfall; positive Blutkulturen, Endotoxinnachweis, biochemischer Nachweis von Entzündungsmediatoren. Die Therapie der Sepsis stützt sich auf 4 Säulen: Sanierung des Infektionsherdes und antimikrobielle Chemotherapie: Die antibiotische Therapie wird bei Sepsisverdacht sofort begonnen, möglichst nach Abnahme von Blutkulturen. In Unkenntnis des Erregers wird das mikrobielle Spektrum breit abgedeckt, z.B. durch die Kombination eines Cephalosporins der 3. Generation mit einem Aminoglykosid. Bei V. a. eine Staphylokokken-Sepsis wird ein gegen Staphylokokken wirksames Antibiotikum wie z.B. Vancomycin hinzugefügt, bei V. a. Anaerobier-Infektion (z.B. bei Abdominalinfektionen) Metronidazol. Eine evtl. chirurgische Herdsanierung sollte so früh als möglich angestrebt werden. Intensivmedizinische Therapie: Verbesserung der Gewebeoxygenierung durch Volumengabe, Sauerstoffzufuhr und kardiovaskuläre Unterstützung durch Gabe von Vasopressoren. Modulation der immunologischen Wirtsantwort: Diese Strategie wurde ursprünglich durch die Gabe von Glukokortikoiden verfolgt, welche sich als wirkungslos erwiesen haben. Neuerdings kann die Mortalität in ausgewählten Fällen durch die Gabe von rekombinantem aktiviertem Protein C verringert werden. Dieser natürliche Bestandteil des Gerinnungssystems hemmt die bei Sepsis auftretende Mikrothrombosierung, fördert die Fibrinolyse und hat

insgesamt entzündungshemmende Effekte. Therapie der spezifischen Organkomplikationen. In diesem Rahmen sind engmaschige Laborkontrollen des Gerinnungsstatus, der korpuskulären Blutbestandteile, des Wasser-Elektrolyt-Haushaltes und der spezifischen Organleistungen erforderlich.

Die häufigsten bakteriellen Erreger Staphylokokken Staphylokokken ( Abb. 13.27) sind grampositive aerobe, fakultativ anaerobe, in Haufen wachsende Bakterien, die zur normalen Standortflora der Haut und Schleimhäute zählen. Man unterscheidet die koagulase-positive Spezies Staphylococcus aureus (bei ca. 20 % der Menschen nachweisbar) und die ebenfalls humanmedizinisch bedeutsamen koagulasenegativen Spezies Staphylococcus saprophyticus und Staphylococcus epidermidis. Staphylokokken zählen zu den häufigsten Erregern schwerer nosokomialer Infektionen.

Abb. 13.27:

Staphylokokken im elektronenmikroskopischen Bild. Typisch ist die unterschiedlich ausgeprägte haufen- oder traubenförmige Anordnung der Kugelbakterien. [U136]

Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus kann bei lokaler Invasion akute lokale Infektionsprozesse wie Furunkel, Karbunkel, Mastitis puerperalis oder auch Impetigo contagiosa verursachen und bei ungünstiger Abwehrlage des Wirtsorganismus von dort aus im Rahmen einer Bakteriämie metastatische

Absiedlungen bilden. Gefürchtet sind die Superinfektion einer Viruspneumonie nach Influenza, die Osteomyelitis, Ostitis oder die Endokarditis mit rascher Klappenzerstörung. Eine eitrige, meist beidseitige Parotitis ist fast pathognomonisch für Staph. aureus, jedoch sehr selten. Als systemische akute Staphylokokkeninfektion ist die Staphylokokkensepsis (40 % aller Septitiden!) ebenso häufig wie die E. coli-Sepsis und mit einer hohen Letalität behaftet. Neben diesen invasiven Infektionen spielen die toxinvermittelten Erkrankungen Staphylococcal-Scalded-Skin-Syndrom (SSSS), Toxic-ShockSyndrom (TSS) und Lebensmittelvergiftungen eine besondere Rolle.

Staphylococcal-Scalded-Skin-Syndrom (SSSS) Klinik: Die von bestimmten Staph. aureus-Stämmen gebildeten Exfoliativtoxine A und B verursachen durch Spaltbildung im Stratum granulosum (intraepidermal) eine blasige Abhebung von Epidermisteilen. Man unterscheidet eine generalisierte Form (vorwiegend bei Säuglingen und Kleinkindern: Morbus Ritter von Rittersheim) und eine lokalisierte Form (bullöse Impetigo). Klinisch zeigt sich abrupt ein generalisiertes Erythem mit hohem Fieber, dem nach wenigen Stunden großflächige blasige Hautablösungen folgen. Therapie: Bei adäquater Kreislaufstabilisierung mit Volumen- und Elektrolytsubstitution ist die Prognose gut, die abgestoßenen Epidermisanteile werden nach kurzer Zeit ersetzt. Bei immuninkompetenten Patienten und Neugeborenen hat die generalisierte Form des SSSS jedoch nach wie vor eine Letalität von bis zu 50 %.

Toxic-Shock-Syndrom (TSS) Die Erkrankung wird u. a. durch das Toxic-Shock-Syndrom-Toxin 1 (TSSToxin-1) verursacht, das vor allem nach Besiedlung von über 24 Stunden in situ verbleibenden Vaginaltampons mit bestimmten Staphylococcus aureus-Stämmen entsteht. Das klinische Vollbild ist durch Fieber, Hypotonie bzw. protrahierten Schock und ein feinfleckiges Exanthem gekennzeichnet. Zur Diagnose eines Toxic-Shock-Syndroms müssen mindestens zwei weitere Organsysteme zusätzlich betroffen sein (z.B. akutes Nierenversagen und Gerinnungsstörungen). 90 % der Fälle des TSS sind durch Vaginaltampons bedingt („menstruelles TSS”). 5–10 % der Fälle verlaufen letal.

Lebensmittelvergiftungen Hitzestabile Enterotoxine sind die Ursache vieler

Lebensmittelvergiftungen. Sie werden von bestimmten Stämmen von Staph. aureus (selten auch von Staph. epidermidis) in kontaminierten Nahrungsmitteln gebildet und können bei entsprechender Konzentration in der aufgenommenen Nahrung mit einer Latenz von wenigen Stunden eine hochakute Enterotoxikose hervorrufen.

Diagnostisches Vorgehen und Therapie Die Diagnose der Staph. aureus-vermittelten Krankheitsbilder erfolgt klinisch sowie durch Erregernachweis in Abstrichmaterial und Blutkultur; der Toxinnachweis ist nur in wenigen Labors möglich. Die Therapie erfolgt mit penicillinasefesten sog. Staphylokokkenpenicillinen wie Oxacillin und Flucloxacillin, mit staphylokokkenwirksamen Cephalosporinen (solche der 1. oder der 4. Generation) oder Clindamycin. Auch Kombinationen von Antibiotika der Penicillingruppe und beta-Laktamasehemmern (z.B. Amoxicillin/Clavulansäure oder Piperacillin/Tazobactam) sind staphylokokkenwirksam. Lebensbedrohliche Infektionen oder solche mit methicillinresistenten Staphylokokken werden oft mit Vancomycin oder Linezolid behandelt. Die multiresistenten Staph. aureus-Stämme (Methicillinresistant-Staph.-aureus, MRSA) sind nicht virulenter als andere Staph. aureus-Stämme, jedoch wegen der beschränkten Auswahl wirksamer Antibiotika extrem schwierig zu behandeln. Sie sprechen häufig nur noch auf Glykopeptide wie Vancomycin und Teikoplanin sowie Linezolid an.

Koagulase-negative Staphylokokken Die koagulase-negativen Staphylokokken gehören zur normalen Standortflora des Menschen. Infektionen sind normalerweise endogen bedingt und treten oft als opportunistische Infektionen bei Fremdkörpern (ventrikuloperitonealer Shunt, künstliche Herzklappen, intravaskuläre Katheter) und Immunschwäche (Frühgeborene, AIDS) auf. Klinisch dominieren chronisch larviert verlaufende Septikämien, Rechtsherzendokarditiden oder Infektionen durch irreversibel an Plastikmaterial gebundene Staph. epidermidis-Stämme. Staph. saprophyticus ist bei jungen geschlechtsaktiven Frauen für ca. 10 % der Harnwegsinfekte verantwortlich, bei aszendierender Infektion sind schwere Verläufe bis zur Pyelonephritis und Urosepsis möglich, jedoch selten.

Streptokokken

Streptokokken sind grampositive kugelige Mikroorganismen, die in flüssigen Medien durch Teilung kleine Ketten bilden. • β-hämolysierende Streptokokken sind auf Kulturplatten von einem vollständigen Hämolyse-Hof umgeben. Sie werden je nach Zusammensetzung ihrer Zellwandantigene in die Lancefield-Gruppen A, B, C und G eingeteilt. Einziger Vertreter der Gruppe A ist Streptococcus pyogenes (group A streptococcus, GAS), der gleichzeitig der humanpathogenetisch bedeutsamste Vertreter der Streptokokken-Gruppe ist. Die Streptokokken der Gruppen B (Streptococcus agalactiae, GBS) und C (Streptococcus equisimilis) sowie der Gruppe G sind v. a. als Erreger von Wundinfektionen, Pharyngitis und Sepsis bei immungeschwächten Patienten von Bedeutung. Strept. agalactiae ist der häufigste Erreger der Neugeborenensepsis. • α-hämolysierende Streptokokken sind auf der Kulturplatte von einem grünen, jedoch nicht hämolytischen Hof umgeben. Sie werden auch „vergrünende” Streptokokken (Strept. viridans) bzw. wegen ihres bevorzugten Vorkommens im Mund auch „orale Streptokokken” genannt und bestehen aus vielen Spezies: z.B. Strept. mutans, Strept. bovis, Strept. sanguis und Strept. salivarius. Sie sind an der Entstehung von Karies und dentogenen Abszessen beteiligt und können eine bakterielle Endokarditis verursachen ( 1.9.1). • Als eigene Streptokokken-Gruppe wird der früher als Pneumococcus bezeichnete Streptococcus pneumoniae geführt. Weitere Streptokokken mit spezifischen Zellwandantigenen werden nach Lancefield als Gruppen D, F, H und K bezeichnet. Sie treten selten als pathogene Keime in Erscheinung. Eng verwandt mit den Streptokokken sind die heute als eigene Gruppe geführten Enterokokken (z.B. E. faecalis und E. faecium).

Streptokokken der Gruppe A (Streptococcus pyogenes) Erregerreservoir ist der Oropharynx des Menschen, wo Streptococcus pyogenes bei ca. 10–20 % aller Individuen nachweisbar ist. Die Infektion erfolgt somit entweder endogen über Schleimhautläsionen oder als Tröpfcheninfektion. Pathogenetisch bedeutsame Faktoren der GAS-Infektion sind u. a. das stark phagozytosehemmende M-Protein, bestimmte Zellwandbestandteile, aber auch Exoenzyme wie die Streptolysine O und S, Streptokinase oder Desoxyribonuklease.

Klinik Häufigste und wichtigste Streptokokkeninfektion Mitteleuropas ist die akute Streptokokken-Pharyngitis ( Abb. 13.28). Nach einer

Inkubationszeit von 1–4 Tagen kommt es vor allem in der kalten Jahreszeit bei Kindern ab dem Säuglingsalter zu Halsschmerzen, Fieber und allgemeinem Krankheitsgefühl. Gelegentlich treten Exantheme und abdominelle Symptome auf. Gefürchtet, aber im Zeitalter der Antibiotika seltener geworden, sind Komplikationen wie Peritonsillar- oder Retropharyngealabszesse, Meningitis, Otitis und Pneumonien. Eine Sonderform ist der Scharlach ( 13.9.2), der durch ein von bestimmten Streptokokken-Stämmen gebildetes „erythrogenes Toxin” verursacht wird. Er unterscheidet sich von anderen Formen der Streptokokken-Pharyngitis lediglich durch das Auftreten von typischen Haut- und Schleimhauterscheinungen. Im Gegensatz zur früheren Lehrmeinung ist sein immunveränderndes Potential nicht stärker als das der nicht-erythrogenen Streptokokken-Pharyngitis ( unten). Zweitwichtigste Manifestation der GAS-Infektion sind Hautinfektionen, die in (sub)tropischen Gegenden deutlich häufiger auftreten, wie z.B. Erysipel ( Abb. 13.29), Impetigo und Fasciitis necroticans.

Abb. 13.28:

Streptokokkenangina. [F113]

Abb. 13.29:

Patientin mit Gesichtserysipel. [E168] Andere Erkrankungen durch Streptokokken sind relativ selten, z.B. Endokarditis, Perikarditis oder Osteomyelitis. Bei allen pyogenen Streptokokkeninfekten besteht die Gefahr einer Streptokokkensepsis, die durch einen besonders fulminanten Verlauf mit früh einsetzender Verbrauchskoagulopathie (Purpura fulminans) gekennzeichnet ist. Das Wochenbettfieber, das früher eine der häufigsten Todesursachen junger Frauen war, ist eine perinatale Sonderform der Streptokokkensepsis (Puerperalsepsis).

Komplikationen Komplikationen können ähnlich dem Toxic-Shock-Syndrom der Staphylokokken auftreten („streptococcal toxic shock syndrome”): Multiorganerkrankung mit abdominellen Symptomen, Kreislaufversagen, Myokarditis und Krampfanfällen oder Bewusstseinsstörungen.

Streptokokken-Folgekrankheiten Nach allen Infektionen mit Streptococcus pyogenes können durch Induktion von Autoimmunreaktionen (vermutlich ausgelöst durch Kreuzantigenität von

Zellwandbestandteilen und körpereigenen Geweben) sog. StreptokokkenFolgekrankheiten auftreten: Nach Racheninfekten kann mit einer Latenz von ca. 20 Tagen ein rheumatisches Fieber auftreten ( 12.6.3). Obwohl es mit bestimmten Serotypen assoziiert ist (z.B. Typen 1, 3, 5, 6, 18, 19 und 24) konnte das spezifische auslösende Antigen bisher nicht nachgewiesen werden. Ca. 14 Tage nach Streptokokken-Pharyngitis, aber auch nach streptokokkenbedingten Hautinfektionen, wird gelegentlich die akute postinfektiöse Glomerulonephritis ( 10.6.2) beobachtet, die eine relativ gute Prognose hat. Im Gegensatz zum rheumatischen Fieber ist sie durch eine frühzeitige antibiotische Therapie der Streptokokken-Infektion nicht zu verhindern.

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnose der Streptokokkeninfektionen erfolgt aufgrund des meist typischen klinischen Bildes und dem direkten Erregernachweis in Abstrichen oder Kulturen. Der Nachweis von ansteigenden AntikörperKonzentrationen (Anti-Streptolysin oder Anti-DNAse) kann bisweilen zur Aufdeckung einer vorausgegangenen Streptokokken-Infektionen hilfreich sein, z.B. bei vermuteter Post-Streptokokken-Glomerulonephritis. Bei Racheninfektionen ist ein stärkerer Anstieg des Antistreptolysintiters, bei Hautinfektionen des Anti-DNAse-Titers zu verzeichnen.

Therapie Die Therapie der A-Streptokokkeninfekte erfolgt durch Oralpenicilline, in schweren Fällen auch i. v.

Streptococcus viridans Viridans-Streptokokken gehören zur normalen oropharyngealen Flora, von wo aus sie bei Mikrotraumen (wie Zähneputzen, Mundspülen), vor allem aber bei HNO- und zahnärztlichen Eingriffen eine Bakteriämie verursachen können. Da sie an biologischen Oberflächen haften können, sind sie an ca. 40 % aller Endokarditiden ursächlich beteiligt. Bei gegebener Disposition (Klappenvitien und Klappenersatz) ist deshalb bei chirurgischen oder zahnhygienischen Manipulationen immer eine Chemoprophylaxe z.B. mit Amoxicillin indiziert ( 1.9.1). Eine manifeste Endokarditis wird mit einer Kombination von Ampicillin und Gentamycin behandelt.

Streptococcus pneumoniae Es handelt sich um grampositive lanzettförmige Diplokokken (früher: Pneumokokken), die von einer Polysaccharidkapsel umgeben sind. Diese Kapsel stellt als Phagozytoseschutz einen wesentlichen Virulenzfaktor des Mikroorganismus dar. Durch serologische Klassifikation der Kapseltypen können verschiedene Serotypen unterschieden werden. Erregerreservoir ist der Mensch, die Infektion erfolgt endogen oder durch Tröpfcheninfektion. Splenektomierte Patienten weisen wegen der selektiven Abwehrschwäche gegen bekapselte Organismen eine besondere Gefährdung für Pneumokokkeninfektionen auf. Typische durch Pneumokokken bedingte Erkrankungen sind • im Respirationstrakt: die Pneumonie, typischerweise als Lobärpneumonie ( 5.4.1). Diese nahm unbehandelt einen stadienhaften („typischen”) Verlauf und wird heute außer bei abwehrgeschwächten Individuen nur noch selten gesehen. Weit häufiger sind heute die durch Pneumokokken bedingte Bronchopneumonie, Sinusitis, Otitis media sowie Mastoiditis. • im ZNS: die Pneumokokkenmeningitis, die entweder per continuitatem oder durch hämatogene bzw. lymphatische Ausbreitung entsteht. Sie ist die zweithäufigste Meningitisform des Erwachsenenalters. • Selten ist die Pneumokokken-Endokarditis: Wie alle Pneumokokkeninfektionen wird auch diese durch abwehrschwächende Grunderkrankungen (Malignome, Alkoholabusus, nephrotisches Syndrom oder HIV-Infektion) begünstigt.

Diagnostik und Therapie Die Diagnose erfolgt durch Kultur oder mikroskopisch im Grampräparat. Antibiotikum der Wahl ist nach wie vor Penicillin G. Da auch eingeschränkt empfindliche Stämme gefunden werden, sollte bei lebensbedrohlichen Erkrankungen (z.B. Meningitis) mit einem breit wirkenden Antibiotikum (z.B. Cephalosporin der 3. Generation) kombiniert werden, bei bekannten Resistenzen kommt Vancomycin zum Einsatz. Eine aktive Immunisierung, die allerdings nicht alle Serotypen umfasst, ist möglich und sollte für Risikopatienten, etwa nach Splenektomie oder Schädelbasisbruch, erwogen werden.

Haemophilus influenzae Haemophilus influenzae ist ein gramnegatives Stäbchen, welches zur normalen Flora des oberen Respirationstraktes zählt und in der Kultur bestimmte

Blutbestandteile (u. a. Faktor X und V) für Wachstum und Vermehrung benötigt (daher der Name haemophilus = blutliebend). Von humanpathogenetischer Bedeutung sind vor allem die (heute durch die Regelimpfung seltenen) bekapselten Stämme des Serotypen B sowie die kapsellosen („nicht typisierbaren”) Stämme. Die Infektion, vor allem von Kindern, erfolgt über „abgeschneuzte” Tröpfchen, bei Erwachsenen häufiger endogen.

Krankheitsspektrum • Haemophilus influenzae ist einer der wichtigsten Erreger eitriger Bronchitiden bei Patienten mit vorgeschädigten Bronchialsystemen (Bronchiektasen, Lungenemphysem). Bei über 80 % solcher Infektexazerbationen sind nicht bekapselte Haemophilus influenzae-Stämme beteiligt. • Bekapselte Stämme des Serotypen B (HIB) waren bis vor kurzer Zeit bei Kindern zwischen 2 Monaten und 2 Jahren die häufigsten Erreger von Meningitis und Sepsis. Heute sind diese Krankheitsbilder durch die weit verbreitete Impfung selten geworden. • Die Epiglottitis des Schulkind- und Erwachsenenalters ist heute ebenfalls nur noch selten durch Haemophilus influenzae bedingt (es dominieren hier Streptococcus pyogenes und S. pneumoniae). Klinisch handelt es sich um einen lebensbedrohlichen Notfall mit hohem Fieber, Halsschmerzen, Dysphagie und Heiserkeit; in 50 % kommt es zu einem inspiratorischen Stridor mit Dyspnoe, der die Verlegung der oberen Luftwege anzeigt.

Diagnostisches Vorgehen und Therapie Die Diagnosestellung bei Haemophilus influenzae-Infektionen stützt sich auf den (schwierigen) kulturellen Erregernachweis aus Sputum, Abstrich, Blut oder Liquor. In 10–20 % der Antibiogramme werden Resistenzen aufgrund von ß-Laktamase-Bildung vorgefunden. Bei schweren Infektionen wird deshalb mit einer Kombination aus Amoxicillin und ß-Laktamaseinhibitoren (z.B. Clavulansäure) oder alternativ mit Cephalosporinen der dritten Generation behandelt. Andere Haemophilus-Spezies wie H. parainfluenzae oder H. haemolyticus sind seltene Erreger von Infektionen des oberen Respirationstraktes: Otitis media, Sinusitis, Tracheitis. Die Anzucht ist sehr schwierig und langwierig, sodass ein größerer Teil der sog. kulturnegativen Endokarditiden auf diese Erregergruppe zurückzuführen sein dürfte.

ZNS-Entzündungen Im Vergleich zu anderen Infektionen sind ZNS-Entzündungen selten und meist schwerwiegend. Da ihre Prognose ganz entscheidend von einer raschen und adäquaten Behandlung abhängt, handelt es sich bei jeder ZNS-Infektion um einen Notfall. ZNS-Entzündungen treten entweder als Meningitis (Entzündung der Hirnhäute), Enzephalitis (Entzündung des Hirnparenchyms), Myelitis (Entzündung des Rückenmarks) oder als Hirnabszess (fokale Infektion intrazerebraler Strukturen) auf. Die meisten ZNS-Entzündungen sind infektiös bedingt. Seltenere Ursachen sind postinfektiöse Immunprozesse (akute demyelinisierende Enzephalomyelitis, ADEM, 13.8.2), diffuse Aussaat maligner Prozesse (z.B. leukämische Meningitis) sowie Irritationen durch Blut (bei Subarachnoidalblutung), eingeschwemmtes Körpergewebe (sog. chemische Meningitis nach Operationen mit Eröffnung des Spinalkanals), Sarkoidose oder Bestrahlung bzw. Hitze („Sonnenstich”).

Typische Erreger von ZNS-Infektionen Immunkompetenter Wirt Bakterien:Neisseria meningitidis, Haem. infl. (heute selten), Strep. pneumoniae, Staph. aureus, gramneg. Stäbchen (z.B. E. coli), Borrelien. •

Viren: Enteroviren (Echoviren, Coxsackie, Polio), Mumps, Herpes simplex, HIV, Epstein-Barr-Virus, durch Arthropoden übertragene Viren, z.B. FSME. •

Immungeschwächter Wirt •

geschwächte zelluläre Immunantwort: Listeria monocytogenes,

Cryptococcus neoformans, Candida albicans, Toxoplasma gondii, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Cytomegalie-Virus, Mycobacterium tuberculosis und Treponema pallidum •

geschwächte humorale Immunantwort oder nach Milzentfernung: Neisseria meningitidis (v. a. bei Komplement-Defekten), Strept. pneumoniae, Haem. infl., Enteroviren

Erregerspektrum Das Erregerspektrum unterscheidet sich je nach Immunlage; die häufigsten Erreger Kasten.

Klinik ZNS-Infektionen sollten bei folgenden Konstellationen vermutet werden: •

Trias aus Kopfschmerzen, Fieber und Meningismus

• veränderte ZNS-Funktionen (Bewusstseinslage, neurologische Auffälligkeiten) und Fieber • anderweitig unklare Veränderungen der Bewusstseinlage (auch ohne Fieber). ZNS-Infektionen können mit Migräne-Anfällen, Subarachnoidalblutungen sowie Intoxikationen, Sepsis oder Schlaganfällen verwechselt werden.

Diagnostisches Vorgehen Jede vermutete ZNS-Entzündung muss rigoros und unverzüglich in den folgenden drei Schritten abgeklärt werden:

Schritt 1: Anamnese und Befund •

ZNS-Funktion: Bewusstseinslage, neurologische Auffälligkeiten

• Meningismus: Nackensteifigkeit, Kernig-Zeichen, Brudzinski-Zeichen, Lasègue-Zeichen • Zeichen erhöhten Hirndrucks: Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen; veränderte Bewusstseinslage; Verlust der Lichtreaktion; Papillenödem; Verlust der okulovestibulären Reflexe (abnorme Antwort auf kalorische Stimulation des Ohrkanals) bzw. der okulomotorischen Reflexe (negatives Puppenaugenphänomen); abnorme motorische Antwort auf Schmerz oder Stimulation (Beuge- oder Streckkrämpfe). Im Endstadium Veränderung des Atemmusters (Cheyne-Stokes-Atmung, später Schnappatmung, Apnoe oder „Maschinenatmung”), Blutdrucksteigerung, Bradykardie • Eintrittspforten: Operationen an Rückenmarkskanal oder Ventrikelsystem; Z. n. Schädelbasisbruch; Liquorrhoe; Mittelohrentzündungen, Mastoiditis, Sinusitis • Risikofaktoren: z.B. Z. n. Milzentfernung (erhöhte Wahrscheinlichkeit für Infektionen mit kapselhaltigen Bakterien), Komplementdefekte (erhöhte Wahrscheinlichkeit für Meningokokkeninfektionen), Immundefekte (erhöhte Wahrscheinlichkeit für Listerien-, Parasiten- oder Pilzinfektionen), intrakranielle Fremdkörper (z.B. ventrikulo-peritonealer Shunt mit erhöhter Wahrscheinlichkeit für

Meningitis, insbesondere durch Staphylokokken) • systemische Beteiligung: Sepsiszeichen; Hautausschläge (z.B. Petechien bei Meningokokken-Bakteriämie).

Schritt 2: Erregernachweis Er erfolgt in aller Regel mittels Lumbalpunktion (Ausschlusskriterien Kasten). Der gewonnene Liquor wird zur mikroskopischen Untersuchung und zur Erregeranzucht verwendet. Außerdem wird er auf indirekte Zeichen einer Entzündung untersucht (Glukosekonzentration, Eiweißkonzentration, Zellzählung und -differenzierung). Hierdurch lassen sich oft schon Verdachtsmomente bezüglich der beteiligten Erregerklasse gewinnen ( Tab. 13.17). Auch können bestimmte bakterielle Antigene im Liquor serologisch, oft in Minutenschnelle, nachgewiesen werden. Besteht der dringende Verdacht auf eine schwere bakterielle Meningitis, darf die Behandlung durch die Lumbalpunktion nicht verzögert werden! In diesem Fall wird vor der Lumbalpunktion mit der antibiotischen Behandlung begonnen („shoot first, tap later“).

Kontraindikationen der Lumbalpunktion Bei erhöhtem intrakraniellen Druck kann die Lumbalpunktion durch die plötzliche distale Druckentlastung eine Einklemmung zentraler Hirnteile in den Tentoriumschlitz oder das Foramen magnum bewirken. Diese Gefahr ist bei der akuten Meningitis allerdings äußerst gering. Bei subakut entstehenden Hirninfektionen (z.B. Hirnabszess) oder bei anderen Raumforderungen ist diese lebensbedrohliche Komplikation nicht selten. Deshalb sind folgende Regeln zu beachten: • Bei langsam entstehender ZNS-Erkrankung, fokalen neurologischen Zeichen, Krampfanfällen, Koma, einseitigen Kopfschmerzen oder Stauungspapille muss vor der Punktion ein CT oder MRT durchgeführt werden. • Bei akut auftretender ZNS-Erkrankung ohne obige Zeichen kann punktiert werden.

Schritt 3: bildgebende Untersuchung Bei auffälligem neurologischen Befund (Lähmungen, Bewusstseinsveränderungen) oder allen nicht sicher als Meningitis identifizierbaren ZNS-Entzündungen werden ein CT oder MRT des Gehirns durchgeführt. Das CT dient dem Nachweis von Hirnabszessen und Blutungen. Bei Veränderungen des Hirngewebes (z.B. ADEM, Enzephalitis, HIV-

assoziierte Entzündungen) sowie des Rückenmarks ist das MRT dem CT überlegen.

Entzündungen der Hirnhäute Eine Meningitis ist die klinisch nachweisbare entzündliche Veränderung der – meist weichen – Hirnhäute. Häufig sind angrenzende Strukturen (Liquor, Hirnparenchym) mitbetroffen. ätiologisch liegen in der Regel Infektionen mit Bakterien, Viren, seltener auch Pilzen, Protozoen oder Parasiten zugrunde. Sonderformen stellen der meningeale Reizzustand als entzündliche Begleitreaktion bei schweren Allgemeinkrankheiten, bei Subarachnoidalblutung, bei Insolation (Sonnenstich), die „chemische” Meningitis durch Verschleppung von Fetttröpfchen in den Liquor bei Operationen sowie die durch Infiltration maligner Zellen bedingte Meningeosis carcinomatosa bzw. leucaemica dar, die mit einem ähnlichen klinischen Bild einhergehen können.

Pathogenese Die Erreger erreichen die Meningen auf drei verschiedenen Wegen: • per continuitatem bei intakter Dura von den Schleimhäuten des Mittelohrs, der Mastoidzellen oder des Nasopharynx (typischer Weg der Pneumokokkeninfektion) • durch Keimaszension bei Schädel-Hirn- oder Wirbelsäulentrauma mit Liquorfistel aufgrund einer Duraverletzung • hämatogen im Rahmen einer Bakteriämie oder Virämie (typischer Weg der Meningokokkeninfektion). Die tuberkulöse Meningitis entsteht zumeist im Rahmen einer Miliartuberkulose. Bei der akuten bakteriellen Meningitis kommt es zur Infiltration der Arachnoidea mit neutrophilen Granulozyten. Dieser Eiter organisiert sich später zu Adhäsionen, die Hirnnervenlähmungen verursachen können und durch eine starke Einschränkung der Liquorabflussfläche die Entstehung eines Hydrozephalus begünstigen. Ein begleitendes Ödem des Hirnparenchyms wird fast immer beobachtet. Es entsteht durch eine mediatorbedingte Steigerung des zerebralen Blutflusses und Permeabilitätsänderungen der Hirnkapillaren sowie durch die entzündliche (zytotoxische) Zellschädigung. Bei viraler Meningitis herrscht eine lymphozytäre Entzündungsreaktion ohne Eiter- und Adhäsionsbildung vor. Ein begleitendes Hirnödem tritt nur bei begleitender Infektion des Hirngewebes selbst auf (Meningoenzephalitis).

Epidemiologie Die Inzidenz aller Meningitis-Formen beträgt zusammen ca. 15/100 000 und Jahr, davon sind etwa die Hälfte eitrige bakterielle Meningitiden. Die Letalität beträgt je nach Erregertyp und Erkrankungsalter 10–20 % (bei Pneumokokkenmeningitiden von über 50-Jährigen ca. 50 %). Defektheilungen kommen in bis zu 50 % der Fälle vor; so kommt es etwa nach Pneumokokkenmeningitis in über 50 % zu Hörschäden bis hin zur Taubheit.

Bakterielle Meningitis Jenseits des Säuglingsalters werden über 80 % aller bakteriellen Meningitiden durch die bekapselten Erreger Pneumokokken, Meningokokken oder Haemophilus influenzae hervorgerufen; letzterer Erreger spielt heute aufgrund der allgemeinen Schutzimpfung gegen HIB nur noch eine untergeordnete Rolle. Seltener sind u. a. Listerien, Mycobacterium tuberculosis und Treponemen. Bei nachweisbarer Eintrittspforte sowie bei alten Patienten können auch Proteus, E. coli oder Staphylokokken nachgewiesen werden. Nach vorwiegender Lokalisation der entzündlichen Veränderungen kann ein mehr die Konvexität betreffender Befall der Hirnhäute (Haubenmeningitis bei den meisten bakteriellen Meningitiden) oder ein mehr die basalen Zisternen betreffender Befall (basale Meningitis bei tuberkulöser Meningitis) unterschieden werden. Dies hat für die Therapie nur geringe Konsequenzen, erklärt jedoch die unterschiedliche klinische Symptomatik (vorwiegender Hirnnervenbefall bei tuberkulöser Meningitis).

Klinik Die Meningitis ist eine Spektrumkrankheit, d. h. sie verläuft je nach Erreger, Dauer der Infektion vor Therapiebeginn und individueller Wirtsantwort unterschiedlich schwer. Ein fulminanter Verlauf wird bei einem Viertel der bakteriellen Meningitiden beobachtet, ein chronischer Verlauf v. a. bei tuberkulöser Meningitis.

Abb. 13.30:

Klinische Meningitis-Zeichen. [B110] • Prodromalphase: allgemeine Abgeschlagenheit, zunehmende Kopfschmerzen und langsam ansteigende fieberhafte Temperaturen • Meningismus: Dieser Begriff beschreibt eine Reihe klinischer Phänomene ( Abb. 13.30), durch die der Patient versucht, die für ihn schmerzhafte Zugbelastung der Hirnhäute zu vermeiden. Dazu zählen: – Kopfschonhaltung, Nackensteifigkeit, Opisthotonus (Überstrecken des

Halses) – Kernig-Zeichen: aktive Kniebeugung bei passivem Anheben des gestreckten Beines von der Unterlage – Lasègue-Zeichen: bei demselben Manöver auftretende heftige Schmerzen in Kreuz, Gesäß und Bein – Brudzinski-Zeichen: Beugung der Beine, wenn der Hals passiv gebeugt wird. Bei milden Verläufen kann ein Meningismus das auffälligste klinische Zeichen sein. Bei ca. einem Fünftel der Fälle wird kein Meningismus beobachtet (v. a. Säuglinge, alte oder komatöse Patienten). • Beim Vollbild treten zusätzlich hohes Fieber, Photophobie, Erbrechen, Schüttelfrost, schwere Kopfschmerzen und Bewusstseinsstörungen auf. In schweren Fällen kann ein Papillenödem auftreten. Fokale neurologische Ausfälle werden bei 20% der Patienten (insbesondere bei Peumokokken–Meningitis) beobachtet. Hirnnervenausfälle kommen v. a. bei der tuberkulösen Meningitis vor.

Komplikationen Insbesondere bei der bakteriellen Meningitis sind Komplikationen selbst bei frühzeitiger Diagnose und Therapie häufig: • SIADH ( passager.

8.6.3): wohl die häufigste Komplikation und fast immer

• Hydrozephalus: Durch entzündliche Reaktionen der Arachnoidea mit nachfolgender „Verklebung“ kommt es zu einem Hydrocephalus aresorptivus, bei Einbruch von Eiter in das Ventrikelsystem auch zu einem Hydrocephalus occlusus. Bei schwerer Hirnschädigung kann es nach Untergang von Hirngewebe zum Hydrocephalus e vacuo kommen. • Hirnabszess: Durch Keimverschlepppung bedingte Komplikation, die oft durch neurologische Ausfälle und persistierendes Fieber auffällt. • subdurale Eiteransammlung (Empyem) sowie subdurale Ergüsse, die oft neurochirurgisch drainiert werden müssen • septische Sinus–venosus–Thrombose: schwerste Komplikation mit Protrusion des Auges, externer und interner Ophthalmoplegie und Papillenödem

• epileptische Anfälle: Durch den Entzündungsprozess, vaskulitische Reaktionen oder durch Vernarbungen können elektrische Foci mit oft transienten, bisweilen jedoch chronischen epileptischen Anfällen entstehen. Akute Krampfanfälle treten bei 20% der Patienten mit bakterieller Meningitis auf. •

bleibende neurologische Ausfälle, v. a. Taubheit und Blindheit.

Diagnostisches Vorgehen Die zentrale diagnostische Maßnahme ist die Lumbal–Punktion und Untersuchung des Liquors ( Tab. 13.18): • mikroskopische Untersuchung des gefärbten Präparates (v. a. Gram– Färbung): liefert oft schon erste Hinweise auf den Erreger (z.B. gramnegative Diplokokken: Neisseria meningitidis; grampositive Diplokokken: Strep. pneumoniae) • Bestimmung der Zellzahl (Leukozyten) und Zellmorphologie (lymphozytär versus granulozytär) •

laborchemische Untersuchung auf Zucker– und Eiweißgehalt

• Latextests: für bestimmte bakterielle Antigene stehen einfache, in Minutenschnelle durchführbare Latextests zur Verfügung, z.B. für Meningokokken, Pneumokokken, Haemophilus influenzae und E. coli •

Anlegen einer Liquorkultur zum Keimnachweis mit Resistenztestung

•

Blutkulturen zum Erregernachweis: in ca. 40–50% der Fälle positiv!

Der normale Liquor ist kristallklar, enthält weniger als 5 mononukleäre Zellen pro Mikroliter, nicht mehr als 45 mg/dl Protein und hat eine Glukosekonzentration von > 50% der Serumglukose. Im Rahmen von Infektionen kommt es in unterschiedlichem Ausmaß zum Anstieg der weißen Blutzellen (sog. Pleozytose), des Proteins und zu einem Abfall der Glukose (letzterer ist wahrscheinlich vor allem durch die entzündungsbedingte Veränderung der Blut–Hirn–Schranke bedingt). Typischerweise steigt die Proteinkonzentration bei viralen Entzündungen nur gering an, bei bakteriellen oder tuberkulösen Entzündungen dagegen deutlich. Während bei der bakteriellen Meningitis die segmentkernigen neutrophilen Leukozyten dominieren, sind bei der viralen, tuberkulösen und durch Rickettsien, Spirochäten sowie Pilze bedingten Meningitis die Lymphozyten dominierend.

Tab. 13.18: typische Liquorbefunde bei Meningitis 1 Granulozyten können jedoch in der Anfangsphase vorherrschen. 2 Ein niedriger Liquorzucker tritt ansonsten praktisch nur bei der Subarachnoidalblutung auf. Stets sollte sich eine genaue Abklärung der Ursache anschließen, hierzu gehört z.B. die Otoskopie (Otitis media?) sowie ein CT der Nebenhöhlen (inklusive der Mastoidzellen) und der Schädelbasis (Fraktur mit kommunizierender Liquorfistel?).

Therapie Die kalkulierte antibiotische Therapie beginnt sofort nach der Liquorentnahme, bei schwersten Verläufen auch schon vor der Lumbalpunktion (shoot first, tap later). Die Wahl des Antibiotikums hängt von dem erwarteten Erreger und den lokalen Resistenzverhältnissen ab. In der Regel wird zunächst ein Cephalosporin der 3. Generation (z.B. Ceftriaxon) eingesetzt, evtl. ergänzt durch Vancomycin, das gegen resistente Pneumokokken–Stämme und eventuell beteiligte Staphylokokken wirksam ist, was z.B. nach neurochirurgischen Eingriffen oder offenen Schädel–Hirn– Traumen entscheidend ist. Tuberkulöse Meningitiden werden mit einer 3 fachen tuberkulostatischen Therapie über mindestens 9 Monate behandelt. Die oft mäßige Liquorgängigkeit der meisten Antibiotika ist durch die entzündungsbedingte Permeabilitätsstörung der Kapillaren deutlich verbessert. Die Dauer der antibiotischen Therapie ( 13.4.1) richtet sich nach dem Erreger und sollte mindestens 2–3 Wochen betragen, nach Erhalt eines

Antibiogramms kann evtl. auf eine gezielte Antibiose umgestellt werden.

Prophylaktische Maßnahmen Bei der durch Meningokokken oder Haemophilus influenzae bedingten Meningitis wird eine Umgebungschemoprophylaxe mit dem Antibiotikum Rifampicin durchgeführt, da das Risiko, an einer Meningitis zu erkranken, für enge Kontaktpersonen um bis zu 900–mal über dem der Normalbevölkerung liegt. Als Kontaktpersonen werden Haushaltsmitglieder sowie medizinisches Personal definiert, die engen Kontakt mit den Schleimhäuten des Erkrankten hatten (z.B. bei der Intubation). Darüber hinaus sind die jeweiligen Empfehlungen des örtlichen Gesundheitsamtes zu beachten. Bei Reisen in Endemiegebiete (z.B. „Meningitisgürtel“ Afrikas) ist eine aktive Immunisierung gegen bestimmte Meningokokken– Stämme (Meningococcus A und C) möglich. Gegen den in Europa vorherrschenden Stamm B steht kein Impfstoffzur Verfügung.

Prognose und Verlauf Unbehandelt ist die Prognose bakterieller Meningitiden nach wie vor schlecht. Ein Drittel der erwachsenen Patienten mit bakterieller Meningitis versterben, 5–10% bleiben taub, in 10% verbleiben andere schwerwiegende neurologische Schäden. Von den bakteriellen Formen hat die Meningokokken–Meningitis die beste Prognose, Pneumokokken– und Listerien– Meningitiden nehmen einen deutliche schwereren Verlauf. Selbst im Zeitalter der Antibiotika kommt es bei letzteren in bis zu 50% zu Defektheilungen mit Augenmuskel– und Fazialisparesen, persistierendem Krampfleiden, Hydrocephalus und Taubheit.

Weitere Formen der Meningitis Virusmeningitis Die Virusmeningitis verläuft in den meisten Fällen weitaus milder als die akute eitrige Meningitis. Sie ist oft mit einer Infektion zentraler Nervenzellen vergesellschaftet (Meningoenzephalitis). Differentialdiagnostisch sind von den viralen Meningitiden abzugrenzen: • Tuberkulöse Meningitis • Pilzmeningitis (z.B. Cryptococcusmeningitis bei AIDS) sowie

• Meningitis bei Leptospirose, Syphilis und Borreliose. Diese Formen werden gelegentlich wegen der im Liquor vorherrschenden Zellart ( Tab. 13.18) als lymphozytäre Meningitiden zusammengefasst.

Erreger Mit über 95% am häufigsten sind Enteroviren (vor allem Coxsackie– und Echo–Viren); daneben kommen Arbo–, Adeno– und verschiedene Herpesviren vor. Betroffen sind vor allem Kinder und junge Erwachsene mit gehäuftem Auftreten in Frühjahr und Sommer. Die Mumps–Meningitis tritt im Gegensatz dazu meist in den Wintermonaten auf.

Klinik Die Symptomatik ähnelt der bei bakterieller Meningitis, ist aber in den meisten Fällen milder. Die oft begleitenden Kopfschmerzen werden nicht selten als schwerwiegend beschrieben und durch Sitzen, Stehen oder Husten verschlimmert. Psychische Veränderungen, Grand mal– oder fokale Anfälle sowie andere neurologische Herdsymptome sprechen für einen Mitbefall der Hirnsubstanz. Gelegentlich wird die Meningitis von systemischen Manifestationen des Erregers begleitet, z.B. Herpangina bei Coxsackie–Viren, Lippeneruptionen bei HSV, Parotitis bei Mumps–Virus.

Diagnostik und Therapie Ausschlaggebend für die Diagnostik sind der typische Liquorbefund ( Tab. 13.18) und ein Titeranstieg der Virusserologie. Einige Viren können auch direkt durch Kultur bzw. PCR des Liquors nachgewiesen werden.

Differentialdiagnose der „sterilen“ (aseptischen) Pleozytose • schwer kultivierbare Erreger: Borrelien, Leptospiren, Treponema pallidum, Pilze, Mykoplasmen, Viren • „fortgeleitete Entzündungsreaktion“: entzündliche Veränderung des Liquors bei Hirnabszess oder Epiduralabszess, Sinusitis, Mastoiditis • postinfektiöse Immunprozesse: akute demyelinisierende Enzephalomyelitis, ADEM ( 13.8.2) • diffuse Aussaat maligner Prozesse: z.B. leukämische Meningitis • rheumatische Erkrankungen: SLE, ZNS–Vaskulitis, BehÇet–Syndrom • Medikamente: NSAR, Cotrimoxazol, OKT3

• andere: Irritationen durch Blut (bei Subarachnoidalblutung), eingeschwemmtes Körpergewebe (sog. chemische Meningitis nach Operationen mit Eröffnung des Spinalkanals), Sarkoidose, Bestrahlung bzw. Hitze (Sonnenstich). Therapeutisch sind in den meisten Fällen lediglich symptomatische Maßnahmen möglich, wie etwa die Gabe von Analgetika und Antipyretika. Eine virostatische Behandlung ist nur bei der Herpes–Meningoenzephalitis sowie der Varizella–Zoster–Meningitis möglich und sollte wegen des schweren Verlaufs dieser Form frühzeitig begonnen werden (s. u.).

„Aseptische Meningitis“ Dieser Begriff beschreibt eine heterogene Gruppe von Meningitiden, bei denen im Liquor zwar Entzündungszellen gefunden werden, in der Kultur jedoch keine Erreger nachweisbar sind. Eine solche Konstellation kann entweder bei Infektionen mit schwer kultivierbaren Erregern (Spirochäten wie Borellien, Treponemen oder Leptospiren; Viren, Pilze, Mykoplasmen) oder bei nicht–infektiösen Formen der Meningitis (z.B. nach Bestrahlung, Kontrastmitteln oder Einschwemmung von Fett bei Operationen am Spinalkanal) vorliegen. Eine erhöhte Zellzahl im Liquor kann darüber hinaus auf eine Entzündung des Hirnparenchyms (Enzephalitis) zurückzuführen sein. Zur Differentialdiagnose der „sterilen“ Pleozytose Kasten.

Entzündungen des Hirnparenchyms Infektionen des Hirngewebes können entweder per continuiatem (z.B. als Komplikation einer Meningitis) oder hämatogen (z.B. die meisten Formen der Virusenzephalitis) entstehen. Durch funktionelle Beeinträchtigung des Gehirngewebes können Krampfanfälle, neurologische Ausfälle, Verhaltensstörungen, Psychosen oder auch Bewusstseinsstörungen auftreten. Bewusstseinsstörungen treten entweder bei bihemisphärischem diffusen Befall oder bei Hirnstammbeteiligung (Beeinträchtigung der Formatio reticularis) auf.

Enzephalitis Eine Enzephalitis ist fast immer viral bedingt, typischerweise durch Enteroviren (Echoviren, Coxsackieviren), HSV oder durch über Arthropoden (wie z.B. Zecken) übertragene Viren (Arboviren, FSME). Auch einige Bakterien, wie etwa Rickettsien, Mykoplasmen oder Spirochäten, können das Gehirngewebe und oft gleichzeitig das Rückenmark (Enzephalomyelitis) befallen.

Klinik Viren verursachen entweder fokale oder disseminierte Entzündungen. Selbstlimitierende Verläufe mit Kopfschmerzen und Benommenheit sind häufig; schwerwiegende Verläufe kommen vor allem bei HSV (s. u.), Tollwut– und Varizella–Zoster–Viren vor. Hier kann es zu Krampfanfällen und fokalen Ausfällen sowie Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma kommen.

Diagnostisches Vorgehen Der Liquor kann völlig normal sein; nicht selten tritt eine geringgradige, vorwiegend lymphozytäre Pleozytose auf.

Herpes–Enzephalitis Eine Sonderform mit schwerem Verlauf und hoher Letalität ist die HSV– Enzephalitis, die mit hämorrhagisch–nekrotisierendem Befall vor allem der Temporallappen einhergeht. Sie ist für etwa 10% der Enzephalitiden verantwortlich. Der Infektionsweg verläuft in der Regel neurogen transaxonal von der Nase aus, seltener über eine Aktivierung von im Ganglion gasseri persistierenden Viren.

Klinik Zunächst besteht nur eine unspezifische Allgemeinsymptomatik, zu der sich im Verlauf neurologische Symptome gesellen wie z.B. eine Aphasie und, da meist der rechte Schläfenlappen betroffen ist, eine Halbseitenlähmung sowie fokale und generalisierte epileptische Anfälle. Unbehandelt entwickelt sich ein Koma mit Zeichen der intrakraniellen Drucksteigerung.

Diagnostisches Vorgehen Da die Veränderungen in den bildgebenden Verfahren (fokale, vor allem temporale Herde) dem klinischen Verlauf um etwa drei Tage hinterherhinken und ein Serumtiteranstieg erst nach einer Woche zu erwarten ist, muss die Diagnose klinisch gestellt werden. Der Liquorbefund kann hilfreich sein (lymphozytäre Pleozytose mit oft deutlicher Erhöhung der roten Blutkörperchen und mit meist normalen Glukosespiegeln). Neuerdings steht durch die PCR–Untersuchung des Liquors ein sensitives und spezifisches diagnostisches Hilfsmittel zur Verfügung.

Therapie und Prognose Schon bei Verdacht auf eine HSV–Enzephalitis ist die virostatische Behandlung mit Aciclovir angezeigt. Auch bei optimaler Behandlung ist eine Letalität von 20% zu verzeichnen. 25% derÜberlebenden weisen gravierende Residualschäden wie Paresen oder persistierende amnestische Störungen auf.

Myelitis Eine Myelitis kann mit oder ohne Enzephalitis auftreten und hat ein ähnliches Erregerspektrum. Verläuft die Infektion über den ganzen Querschnitt des Marks (transverse Myelitis), können Schwächen der unteren Extremität, beidseitige Sensibilitätsstörungen sowie ein Verlust der Blasen– und Darmfunktion auftreten. Ein intraparenchymaler Prozess verursacht oft nur sensorische Ausfälle. Die klassische Poliomyelitis mit Befall der Vorderhornzellen, schlaffer Parese und Muskelschmerzen ist heute aufgrund der zur Verfügung stehenden Schutzimpfung selten.

Akute demyelinisierende Enzephalomyelitis (ADEM) Hierbei handelt es sich um eine wahrscheinlich immunologisch vermittelte und postinfektiös nach vielen Virusinfektionen (z.B. nach Mumps, Varizellen, Enteroviren) auftretende Entzündungsreaktion mit Demyelinisierung der Axone, die oft Hirnstamm und Rückenmark mit einbezieht. Die Symptomatik entspricht der bei akuter Enzephalitis, mit Häufung von neurologischen Ausfällen, Hirnstamm– und Rückenmarksymptomen. Die Prognose ist variabel, schwere Verläufe mit apallischem Syndrom sind leider wegen fehlender Therapiemöglichkeiten nicht selten.

Erkrankungen der oberen Luftwege Infektionen der oberen Luftwege stellen in allen Altersgruppen die häufigsten Erkrankungen überhaupt dar. Sie sind in der Regel viral bedingt und verlaufen fast immer selbstlimitierend und gutartig. Komplikationen müssen jedoch z.B. bei Streptokokken–Infekten (Glomerulonephritis, rheumatisches Fieber) oder der Sinusitis (Meningitis, Hirnabszess, Sinus–cavernosus–Thrombose) bedacht werden.

Die „Erkältung“ Was der Volksmund als „Erkältung“ bezeichnet, ist eine Infektion der oberen Luftwege, in deren Rahmen es zur Entzündung und sekretorischen

Stimulation des Nasen–, Nebenhöhlen– und Rachenepithels kommt. Auslöser sind Rhino–, Corona–, Adeno–, RS– und Influenzaviren. Diese werden durch Tröpfcheninfektion und durch direkten Kontakt (z.B. Händeschütteln mit anschließendem Hand–zu–Mund–Kontakt) übertragen. Der ätiologische Beitrag der in vielen Sprachräumen namensgebenden „Kälte“ (Erkältung, cold) ist unklar, könnte jedoch über eine Schwächung der Körperabwehr zur Krankheitsentstehung beitragen. Die Symptome sind bekannt: Rhinorrhoe („Schnupfen“, Kasten), Niesen, evtl. Halsschmerzen oder trockener Husten. Muskelschmerzen und Fieber sind ebenfalls häufig. Im Zuge der Schleimhautentzündung kommt es zur Infiltration durch Entzündungszellen sowie zur zytotoxischen Schädigung der Schleimhaut; hierdurch ändern sich im Laufe der Erkrankung Farbe und Konsistenz des sezernierten Schleims. Die im Schleim nachweisbaren Bakterien spiegeln die natürliche bakterielle Kolonisierung der oberen Luftwege wider, sie sind wie auch die viel geübte farbliche Beurteilung des Sputums kein diagnostisches Kriterium, um eine angenommene „Superinfektion“ zu diagnostizieren. Bakteriell bedingte Komplikationen der oberen Luftwegsentzündungen sind die Sinusitis und die Otitis media. Nur diese sollten antibiotisch behandelt werden.

Rhinitis und Rhinorrhoe Nicht jede laufende Nase ist auf eine obere Luftwegsinfektion zurückzuführen. Weitere Erkrankungen mit Rhinorrhoe sind: • Sinusitis: mukopurulentes Sekret, oft mit Kopfschmerzen, Fieber und Nebenhöhlenbeschwerden • allergische Rhinitis: meist klares, visköses Sekret, oft mit juckender, „verstopfter“ Nase und Konjunktivitis. Das Sekret enthält eine Vielzahl von Eosinophilen. Der Patient weist meist weitere „allergische Stigmata“ auf: dunkle Schatten unter den Augen, Querfurche der Nase („allergischer Gruss“), positive Familienanamnese für atopische Erkrankungen. • Liquoraustritt (Liquorrhoe): Nach Schädel–Hirn–Trauma oder neurochirurgischen Eingriffen kann es durch Liquorfisteln zum Ablaufen von Liquor durch die Nase kommen. Dieser kann von den anderen nasalen Sekreten durch seinen geringen Eiweiß– und relativ hohen Glukosegehalt unterschieden werden (etwa mithilfe eines Urin–Streifentests). Nicht jedem Patienten ist die offensichtliche Machtlosigkeit der Medizin gegen die häufigsten Gebrechen des täglichen Lebens zu vermitteln („Heutzutage kann man auf den Mars fliegen, und Sie sagen mir, Sie können

nichts gegen meine Erkältung tun?“). In diesem Falle hilft geduldiges Aufklären über den zu erwartenden Verlauf der Erkrankung sowie der Verweis auf lindernde, im jahrtausendelangen Kampf zwischen Mensch und Virus erprobte „Hausmittel“.

Pharyngitis Auch die Pharyngitis ist meist viral bedingt, Erreger sind die auch für die „Erkältung“ verantwortlichen Viren. Daneben haben allerdings zum Teil recht typische und mitunter gefährliche Krankheiten ihren Sitz im Pharynx, so z.B. Scharlach, bakterielle Epiglottitis, Diphtherie, Mononukleose sowie die durch Anaerobier bedingte Angina Plaut–Vincentii. Die Abgrenzung dieser Erkrankungen von der großen Masse der blanden virusbedingten Pharyngitiden bereitet wegen des typischen Verlaufs meist keine Schwierigkeiten.

Erreger Die weitaus meisten Halsentzündungen sind viral bedingt, z.B. durch Rhinoviren, Coronaviren oder Adenoviren. Bakterielle Erreger der Pharyngitis sind vor allem Streptokokken der Gruppe A (für 15% der Pharyngitiden verantwortlich), seltener der Gruppe C. Daneben spielen Mycoplasma pneumoniae und Chlamydia pneumoniae eine Rolle. Yersinia enterocolitica und Neisseria meningitidis sind ebenso wie die sexuell übertragenen Bakterien (Neisseria gonorrhoeae, Treponema pallidum) selten.

Klinik Halsschmerzen, Schmerzen beim Schlucken, Fieber, Heiserkeit und geschwollene Halslymphknoten stehen im Vordergrund. Ulzerationen der Mund– und Rachenschleimhaut kommen entweder als unspezifische Reaktion („Aphthen“) oder bei Herpes simplex, Anaerobiern, Coxsackie–Viren (Herpangina), Syphilis oder bestimmten Pilzinfektionen (Histoplasmose, nur bei immungeschwächten Patienten) vor.

Bläschen oder Ulzerationen der Mundschleimhaut • Aphthen: flache, schmerzhafte Ulzerationen mit gerötetem Grund. Können in wiederkehrenden Schüben auftreten. Ursache unbekannt. • infektiöse Ursachen: Herpes simplex, Anaerobier (Vincent Stomatitis), Coxsackievirus A (Herpangina), Syphilis, Histoplasmose • systemische Krankheiten mit Mundläsionen: BehÇet–Syndrom, SLE, Reiter–Syndrom, M. Crohn, Erythema multiforme, Pemphigus, Pemphigoid.

Diagnostische Kriterien der Streptokokken–Pharyngitis

Für eine Streptokokken–Pharyngitis sprechen: • Fieber > 38,5 °C • Stippchen bzw. Exsudate auf den Tonsillen • Petechien der Uvula und Rachenmukosa • vergrößerte und schmerzhafte submandibuläre Lymphknoten • Abwesenheit meist viral bedingter Zeichen wie Konjunktivitis, Husten oder Durchfall.

Diagnostisches Vorgehen Die Identifizierung dieses mikrobiologischen Zoos ist möglich, sollte aus Kosten– und Praktikabilitätsgründen jedoch nur bei Verdacht bzw. ungewöhnlichen Verläufen versucht werden. In der Praxis spielt vor allem die differentialdiagnostische Abgrenzung der virusbedingten Pharyngitiden gegenüber der häufigsten bakteriell bedingten und zudem komplikationsträchtigen Streptokokkenpharyngitis eine Rolle. Die klinische Abgrenzung nach den im Kasten angegeben Kriterien ist sensitiv und spezifisch genug, um die probatorische antibiotische Behandlung einer vermuteten Streptokokken–Pharyngitis zu rechtfertigen. In Zweifelsfällen sollte ein Streptokokken–Schnelltest und/oder eine Rachenkultur durchgeführt werden. Die Behandlung der Wahl ist die Gabe eines Oralpenicillins über 10 Tage. Der Patient sollte darüber aufgeklärt werden, dass die Symptome oft schon nach 2–3 Tagen abklingen, die antibiotische Therapie zur Verhinderung eines rheumatischen Fiebers jedoch weitergeführt werden muss.

Komplikationen Sie sind insgesamt selten, bedürfen jedoch der besonderen Aufmerksamkeit, da sie möglichst frühzeitig antibiotisch bzw. chirurgisch behandelt werden müssen, um eine Ausbreitung ins Mediastinum, den Halsraum, das ZNS, die Jugularvenen (septische Jugularvenenthrombose) oder Karotiden (Arrosion mit Massenblutung) sowie eine obere Luftwegsobstruktion zu verhindern ( Kasten S. 1120). Zur Lokalisation dieser Erkrankungen ist das CT von herausragender Bedeutung. Die Therapie erfolgt intravenös mit Breitspektrum–Antibiotika, die sowohl gegen Staphylokokken als auch Anaerobier wirksam sein sollten, z.B. ein Cephalosporin der 3. Generation in Kombination mit Clindamycin. Bei Abszessen ist eine chirurgische Drainage erforderlich.

Komplikationen der Pharyngitis • Peritonsillarabszess (engl. quinsy): unilateraler peritonsillärer Abszess bzw. Phlegmone. Klinisch stehen Schluckbeschwerden, evtl. auch Trismus (durch einen Muskelspasmus bedingte Unfähigkeit den Mund zu öffnen) im Vordergrund. Die Uvula ist zur Seite verzogen, das peritonsilläre Gewebe geschwollen. • septische Jugularvenenthrombose: zunehmend druckschmerzhafter Hals, Schwellung des Kieferwinkels, hohes Fieber, evtl. septische Lungenembolie. Beteiligt sind oft Fusobakterien • Retropharyngealabszess: bei Kindern meist durch bakterielle Besiedlung der pharyngealen Lymphknoten bedingt und nicht selten; beim Erwachsenen sind diese Lymphknoten atrophiert, sodass die Erkrankung fast nur nach Verletzungen des Rachenraumes auftritt. Klinik: Schluckschwierigkeiten, obere Atemwegsobstruktion • lateraler Pharyngealabszess: selten, wegen der hier verlaufenden Gefäßstraßen jedoch gefährlich. Es kann zur septischen Jugularvenenthrombose sowie Arrosion der Karotis kommen (Frühzeichen: Blut im Mittelohr sowie Blutspuren im Pharynx). • Ludwig–Angina: Phlegmone des Mundbodens, meist nach odontogener Infektion mit Anaerobiern. Indurierter Submandibularraum, nach oben abgehobene Zunge.

Therapie Die typische oder blande Pharyngitis wird der heilenden Kraft der Zeit anheim gestellt. Lindernde Lutschbonbons können das Warten auf Besserung erträglicher gestalten. Nicht alle Patienten sind mit dieser Strategie einverstanden und bestehen auf einer antibiotischen Behandlung. John Mann und Katharine Harrison von der Johns Hopkins University School of Medicine schreiben deshalb salomonisch: „For a few patients who may not need antibiotics, withholding this treatment causes psychological stress, which then provokes multiple phone calls or office visits. A brief course of antibiotic therapy may prevent great frustration for both patient and physician“.

Diphtherie Infektion mit dem grampositiven und unbeweglichen Stäbchen Corynebakterium diphtheriae. Typisch sind die Y–förmige Lagerung der Bakterien und die Darstellung von Polkörperchen in der Neisserfärbung. Pathogen sind nur

lysogene, d. h. das Diphtherietoxin bildende Stämme. Nach dem Zusammenbruch des öffentlichen Gesundheitswesens in vielen Staaten der ehemaligen Sowjetunion ist die Diphtherie im Osten Europas wieder endemisch, in Westeuropa treten durch zunehmende Impfmüdigkeit Kleinepidemien und Einzelinfektionen auf. Die übertragung erfolgt durch Tröpfcheninfektion, Infektionsquelle ist der Mensch.

Abb. 13.31:

Rachendiphtherie. [E179–168]

Klinik Häufigste Manifestation ist die Rachendiphtherie ( Abb. 13.31), andere Formen sind Nasen–, Kehlkopf–, Bindehaut–, Nabel– oder Wunddiphtherie. Nach einer Inkubationszeit von 1–6 Tagen kommt es zu einer lokalen Infektion mit charakteristischen Pseudomembranen (aus Fibrin, Leukozyten und Epithelzellen), die beim Versuch, sie abzustreifen, bluten. Die Krankheit selbst wird durch das Toxin ausgelöst. Die Temperatur ist mäßig erhöht, häufig wird ein süßlich–fauliger Mundgeruch bemerkt, die lokalen Lymphknoten sind geschwollen. 4–5 Tage nach Infektionsbeginn können sekundär–toxisch bedingte Komplikationen auftreten: diphtherische Myokarditis mit Rhythmusstörungen (vorwiegendÜberleitungsstörungen bis zum drittgradigen AV–Block), toxische Nephropathie und diphtherische Polyneuritis (mit Paresen der Larynx–Pharynxmuskulatur oder peripherer Muskeln). Gelegentlich werden primär toxische Formen der Diphtherie beobachtet, die schon vor dem Auftreten von Lokalmanifestationen einen foudroyanten Verlaufnehmen.

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnose wird klinisch gestellt. Ergänzend kann der mikrobiologische Nachweis toxinbildender (!) Erreger erfolgen. Differentialdiagnostisch ist an eine Streptokokkentonsillitis, Mononukleose, Agranulozytose oder Angina Plaut–Vincentii zu denken.

Therapie Antibiose mit Penicillin G oder Erythromycin sowie frühzeitige Gabe von Antitoxinserum. Letzteres kann eine Serumkrankheit bzw. Anaphylaxie auslösen, da nur Pferdeserum zur Verfügung steht. Wichtigste prophylaktische Maßnahme ist die Toxoidimpfung.

Scharlach Scharlach ist eine akute Infektionskrankheit mit zur Bildung der erythrogenen Toxine A, B und C befähigten Streptokokken der Lancefield– Gruppe A (Streptococcus pyogenes). DieÜbertragung erfolgt meist durch Tröpfcheninfektion. Der Scharlach unterscheidet sich von der nicht– erythrogenen Streptokokken–Pharyngitis grundsätzlich nur durch seine toxin–bedingten Haut– und Schleimhauterscheinungen. Seine Epidemiologie, klinischer Verlauf, immunbedingten Folgeerscheinungen und Behandlung decken sich ansonsten mit der nicht–erythrogenen Streptokokken– Pharyngitis. Die früher beobachteten sepsisähnlichen („toxischen“) Verläufe sind heute selten.

Klinik Nach einer Inkubationszeit von 2–4 Tagen kommt es zu einem stürmischen Krankheitsbeginn mit Symptomen einer Pharyngitis oder Tonsillitis; die Zunge ist zunächst gelb–weißlich belegt, nach Abschilferung verbleibt eine fleisch–rote Zunge mit prominenten Papillen („Himbeerzunge“). So wie so bezeichnen beobachtenden tongue“. Wer bei der Zunge

das französische Schaf „bäh“ macht und nicht „mäh“, englischsprachige Ärzte die beim Scharlach zu Zungenveränderungen hartnäckig als „strawberry nun Recht hat, konnte bisher weder bei den Schafen noch endgültig geklärt werden.

Ab dem 2.–3. Tag entwickelt sich das typische feinfleckige Exanthem und Enanthem zunächst im Bereich der oberen Thoraxapertur und der Leisten und breitet sich in Richtung des Gesichts unter Aussparung des Mund/Kinndreiecks aus (zirkumorale Blässe). Ab der zweiten Woche des

unbehandelten Verlaufes kommt es zur lamillären Schuppung der Palmarund Plantarhaut.

Influenza Epidemiologie Influenza–Viren sind die wohl wichtigsten Auslöser akuter Atemwegserkrankungen. Sie werden in vier Gattungen eingeteilt: Influenza A, B, C und Thogotovirus. Die menschliche Influenza–Erkrankung kann von den Influenzaviren A, B und C ausgelöst werden, wobei die Influenza C sehr mild verläuft. Die Influenza A verläuft oft schwerer als die Influenza B. Influenza A umfasst weitere Subtypen, die nach den Glykoproteinen auf deren Zelloberfläche klassifiziert werden; dort können 15 verschiedene Hämagglutinine [H1 – H15] und 9 verschiedene Neuraminidasen [N1 – N9] vorkommen. Diese Subtypen haben ihr natürliches Reservoir in der Tierwelt, z.B. Geflügel, Schweine, die selbst aber nicht erkranken. Nur wenige Subtypen [H1, H2, H3 und N1 sowie N2] können den Menschen befallen und oft schwere Epidemien auslösen. Derzeit zirkulieren beim Menschen die beiden Influenza–A–Subtypen H1N1 und H3N2. Der hohe Manifestationsindex (Erkrankungsrate) der Influenza wird durch zwei Phänomene erklärt: Zum einen sammeln sich im Rahmen der natürlichen Evolution der Influenzaviren ständig Punktmutationen in den Hämagglutinin– und Neuraminidase–Genen an (sog. Antigendrift), hierdurch entstehen ständig neue Varianten von Influenza–A– und –B–Viren, gegen die keine Immunität besteht. Der zweite Mechanismus betrifft nur Influenza A; hier können entweder Influenza–Subtypen sich im Tierreservoir so verändern, dass sie menschenpathogen werden oder es können sich neue Hämagglutinin– Gene aus dem Tierreservoir in bereits bekannte, menschenpathogene Subtypen einmischen. In beiden Fällen wird das Immunsystem des Menschen mit einem völlig neuen Hämagglutinin konfrontiert (sog. Antigenshift); hierdurch entstehen oft schwere Pandemien. In den letzten 100 Jahren traten 3 Pandemien auf (1918,1957,1968), in der Pandemie von 1918 starben 20Millionen Menschen! Influenza–Epidemien der nördlichen Hemisphäre treten gewöhnlich im Januar und Februar auf und dauern 6–8 Wochen. Ihre explosive Verbreitung ist durch die kurze Inkubationszeit von 1–4 Tagen und den hohen Kontagionsindex ( 13.1.3) begünstigt.

Klinik

Die Symptome überlappen sich mit denen vieler anderer „Luftwegserreger“ und reichen von der milden „Erkältung“ bis hin zu letalen Verläufen. Typisch ist der plötzliche Erkrankungsbeginn mit Gliederschmerzen, hohem Fieber, Kopf– und Augenschmerzen. Häufig werden eine relative Bradykardie sowie eine heiße, trockene Haut mit gerötetem Gesicht beobachtet. Diese „systemischen“ Symptome werden nach 1–2 Tagen durch respiratorische Symptome ersetzt: Pharyngitis, Konjunktivitis, Schnupfen, Bronchitis mit trockenem Husten bis hin zur Influenza–Pneumonie. Nur wenige Patienten, vor allem ältere oder Schwangere, entwickeln eine sekundäre, durch bakterielle Superinfektion bedingte Pneumonie, die sich durch plötzliche Rückkehr hohen Fiebers im Spätstadium der Krankheit manifestieren kann und meist durch Strept. pneumoniae, Staph. aureus oder Haemophilus influenzae bedingt ist. Begleitend können eine Meningoenzephalitis oder Myokarditis auftreten.

Diagnose und Therapie Durch einen Rachenabstrich kann entweder das Virus selbst oder seine Proteine bzw. Nukleinsäure nachgewiesen werden. Hochwertige Schnelltests werden derzeit entwickelt. Die Therapie ist symptomatisch, kann im Frühstadium jedoch seit neuerem medikamentös bekämpft werden: Amantadin und Rimantidin ( 13.4.8) hemmen die Virusreplikation bei Influenza A. In den ersten 3 Tagen gegeben, mildern sie bei 50% der Patienten den Krankheitsverlauf, können jedoch bei älteren Patienten Krampfanfälle auslösen. Risikopatienten (z.B. immunsupprimierte Patienten) können auch prophylaktisch behandelt werden. Neuerdings stehen die auch gegen die Influenza B wirksamen Neuraminidasehemmer Zanamivir und Oseltamivir zur Verfügung; sie müssen innerhalb der ersten 24 h gegeben werden. Ältere Patienten, in der Patientenversorgung tätige Personen sowie alle Patienten mit chronischen Atemwegserkrankungen sollten an der jährlichen Influenza–Impfung teilnehmen.

Prognose Die Prognose hängt ganz entscheidend von der körperlichen Konstitution des Wirts und der genetischen Konstitution des Erregers ab. Wir neigen nach vielen Jahren relativ leicht verlaufender Epidemien dazu, Influenza auf die leichte Schulter zu nehmen; betrachten wir jedoch die Geschichte („der Boden, auf dem wir stehen“), so ist aller Respekt und Besorgnis

angebracht. Es ist nach epidemiologischen Modellen wahrscheinlich, dass die heute in Ausbildung befindlichen ärzte mit Influenza–Pandemien konfrontiert sein werden, in denen Patienten zu Tausenden, wenn nicht gar zu Hunderttausenden sterben werden.

Anthropozoonosen Zooanthroponosen bzw. Anthropozoonosen (engl. animal–borne diseases): aus der Tierwelt auf den Menschen übertragene Infektionskrankheiten. Wie Thomas R. Mönch bemerkt, können durch Tiere bedingte Infektionen „außergewöhnlich tödlich“ sein. Dies liegt nicht nur an ihrer Virulenz, sondern auch daran, dass sie oft zu spät erkannt werden. In der Tat gehören viele der bekannteren Anthropozoonosen zu den „Chamäleons“ der Medizin und imitieren unter anderem neoplastische oder rheumatologische Erkrankungen. Erst im Spätstadium lösen viele Anthropozoonosen durch Lymphadenopathien, Hauterscheinungen und neurologische Zeichen verhältnismäßig typische Krankheitsbilder aus, in der Anfangsphase verlaufen sie oft lange Zeit als „Fieber unklarer Genese“. Die mangelnde diagnostische Ausbeute ist auch darauf zurückzuführen, dass die Erregeridentifikation oft schwierig ist.

Herkunft und Öbertragung Die meisten Mikroben benötigen für ihre Vermehrung, Verbreitung oderÜbertragung einen lebenden Wirt. Viele dieser Mikroben sind für ihren Tier–Wirt nicht pathogen, können jedoch auf den Menschen übertragen werden und in diesem Wirtsmilieu zu Krankheiten führen. DieÜbertragung erfolgt durch direkte Inokulation (Bisse, Kratzer) oder indirekt über Aerosole, Exkremente, Staub, Sekrete, Haare, kontaminierte Nahrungsmittel oder über Tab. 13.19). Ektoparasiten („Öberträger“, Vektoren, Einige aus der Tierwelt übertragene Erreger sind fast ausschließlich für immungeschwächte Patienten gefährlich (z.B. das durch Hunde übertragene Capnocytophaga canimorsus oder die durch Vögel übertragene Histoplasmose und Cryptokokkose). Anthropozoonosen haben durch die weite Verbreitung von Haustieren an Bedeutung gewonnen. Der in letzter Zeit zu beobachtende Trend zu „exotischen“ Haustieren (Schlangen, Affen etc.) macht die tierische Infektionsfront noch überraschungsträchtiger.

Diagnostisches Vorgehen Viele der vom Tier auf den Mensch übertragenen Krankheiten haben einen mehr oder weniger spezifischen Wirt oder einen bestimmtenÜberträger. Die Frage

nach Kontakten zu Tieren und zu den „typischen“ Vektoren ist deshalb der erste Schritt zur Diagnose ( Tab. 13.19 und 13.20). Außerdem sind andereÜbertragungsmöglichkeiten zu berücksichtigen, wie z.B. unpasteurisierte Milch, Aufenthalt oder Hobbys im Freien, Beruf (z.B. Kanalarbeiter, Förster) oder Herkunft des Trinkwassers.

Tab. 13.19: An derÜbertragung von Anthropozoonosen beteiligte Ektoparasiten

Tab. 13.20: Tierreservoire für wichtige menschenpathogene Erreger

Yersiniosen Historisch bedeutsamster Vertreter der Yersinien ist Yersinia pestis, der Erreger der Pest, die unbehandelt zu den gefährlichsten Zooanthroponosen überhaupt gehört. Weitaus häufiger sind jedoch Yersinia enterocolitica und Yersinia pseudotuberculosis, die ebenfalls von Tieren übertragen werden können und überwiegend enteritische Krankheitsbilder auslösen ( 6.5.8). DieÜbertragung erfolgt von wilden Nagetieren bzw. deren Flöhen. Die pneumonische Form der Pest kann auch von Mensch zu Mensch oder von Katze zu Mensch über Aerosole übertragen werden (weit häufiger ist sie jedoch hämatogen bedingt). In Europa spielt die Pest praktisch keine Rolle mehr, in ärmeren Ländern mit niedrigerem Hygienestandard (Ratten und Flöhe in Menschennähe) oder in der Nähe von größeren Importhäfen wie etwa im Süden der USA (Einschleppung infizierter Ratten) werden noch gelegentlich sporadische Erkrankungen beobachtet. Klinisch verläuft die Pest entweder als sog. Beulenpest (bubonische Pest) mit Fieber und schmerzhafter regionaler Lymphadenopathie, als pneumonische Pest mit Husten, Dyspnoe und Hämoptyse oder als septische Pest mit schwerem Sepsis–Syndrom. Meningitische Formen sind selten. Therapeutisch werden Tetrazykline eingesetzt; die Krankheit ist heute gut behandelbar.

Listeriose Listeria monocytogenes ist ein aerobes grampositives Stäbchen, das ubiquitär in der Natur vorkommt und bei einer großen Zahl von Nutz– und Haustieren (z.B. Schafe, Ziegen, Kühe) Krankheiten verursachen kann. Die Infektion des Menschen erfolgt durch direkten Tierkontakt oder über Tierprodukte, z.B. Milch, Weichkäse, aber auch ungekochtes Fleisch. Da Listerien auch bei tiefen Temperaturen noch vermehrungsfähig sind, ist die wichtigste prophylaktische Maßnahme die Pasteurisierung von Milch. Außerdem sollten Menschen bestimmter Risikogruppen Tierkontakte meiden (z.B. Schwangere und Immungeschwächte). Neugeborene sind durch eine Sepsis, Pneumonie bzw. Meningitis gefährdet, die diaplazentar, im Geburtskanal sowie nach der Geburt erworben werden kann. Die diaplazentare Infektion des Föten führt oft zum Abort.

Klinik Die meisten Infektionen beim Erwachsenen verlaufen inapparent, bei

immungeschwächten Patienten kann es zu Meningitiden, Enzephalitiden, septischen Krankheitsbildern, seltener auch zu Konjunktivitiden oder Endokarditiden kommen.

Diagnostisches Vorgehen und Therapie Die Diagnostik erfolgt durch Erregernachweis in Blut– und Liquorkultur oder wird mikroskopisch durch Biopsien (bei der seltenen granulomatösen Verlaufsform: Listeriome) gestellt. In der Therapie werden Aminopenicilline eingesetzt, ggf. sollte mit Aminoglykosiden kombiniert werden.

Leptospirosen Leptospirosen sind akute Erkrankungen, die durch Infektionen mit verschiedenen Serotypen der Spezies Leptospira interrogans hervorgerufen werden. Leptospiren kommen weltweit vor, die Infektion erfolgt über Schleimhäute oder kleine Hautwunden, durch Kontakt mit erkrankten Tieren oder durch keimhaltigen Urin in kontaminierten Gewässern. In Europa stellen Nagetiere das Haupterregerreservoir dar.

Klinik Es werden eine anikterische „grippale“ Verlaufsform, die für die hohe Dunkelziffer der Leptospirosen verantwortlich zeichnet, und eine zweiphasige schwere Verlaufsform unterschieden. Bei letzterer treten nach einer Inkubationszeit von 5–14 Tagen aus vollem Wohlbefinden Schüttelfrost, hohes Fieber, Muskel– und Kopfschmerzen, evtl. Hypotonie und relative Bradykardie auf. Ursache sind transitorische Bakteriämien, die selten auch zu Konjunktivitiden, Episkleritiden oder flüchtigen makulösen Exanthemen führen können. Nach einer Krankheitsdauer von 3–8 Tagen und einem kurzen afebrilen Intervall tritt die Krankheit in die zweite Phase mit Leber– (Hepatomegalie, Ikterus, Leberversagen), Nieren– (Nephritis, Niereninsuffizienz) und ZNS– (aseptische Meningitis) Beteiligung. Die schwere ikterische Verlaufsform bei Leberbefall wird auch als M. Weil bezeichnet und hat eine Letalität von 25%.

Diagnostisches Vorgehen und Therapie Wegen des schwierigen Erregernachweises wird die Diagnose durch einen Titeranstieg in der Agglutinationsreaktion und KBR gestellt. Die antibiotische Therapie erfolgt mit Penicillin G oder Doxycyclin.

Lyme–Krankheit und andere Borreliosen Borrelien sind gramnegative Spirochäten. Weltweit verursachen über 15 verschiedene Spezies von Borrelien das von Zecken übertragene endemische Rückfallfieber, während nur Borrelia recurrentis das durch Läuse übertragene und derzeit praktisch nur in Afrika vorkommende epidemische Rückfallfieber verursacht. Das Erregerreservoir für alle Formen des Rückfallfiebers sind wilde Nagetiere. Vom Rückfallfieber abgegrenzt wird die erst in jüngerer Zeit entdeckte Lyme–Krankheit, deren Erreger–Reservoir aus höheren Wildtieren wie Rehen besteht ( unten). Klinisch ist das Rückfallfieber durch schwere, grippe–ähnliche Symptome mit hohem Fieber und einem flüchtigen, makulären, manchmal petechialen Hautausschlag gekennzeichnet. Multiple Organkomplikationen können vorkommen (ikterische, meningitische, myokarditische sowie pneumonische Verläufe). Nach 3–7 Tagen kommt es zur kritischen Entfieberung, nach mehreren Tagen bis Wochen erneut zu einem fieberhaften Rückfall und so weiter. Die Rückfälle werden progressiv milder und kürzer und hören schließlich ganz auf.

Lyme–Krankheit Diese nach einer amerikanischen Kleinstadt, in der der Erreger erstmals nachgewiesen wurde, benannte Form der Zeckenborreliose ist eine unbehandelt stadienhaft verlaufende Erkrankung durch Borrelia burgdorferi, welche vor allem höhere Wildtiere wie Rehe befällt. Das Verbreitungsgebiet ist vom Lebensraum des Vektors, dem Holzbock, abhängig. Neuinfektionen treten zwischen April und Oktober auf. Die Lyme–Krankheit ist eine der häufigsten Anthropozoonosen und ist in vielen Gegenden der Welt häufiger als alle anderen vektorübertragenen Erkrankungen zusammen.

Abb. 13.32:

Übersicht über die durch Zeckenbiss verursachten Erkrankungen. [A400– 215]

Klinik • Stadium I: Nach einer Inkubationszeit von Tagen bis Wochen nach Zeckenbiss tritt bei 80% der Patienten um die Einstichstelle herum das Erythema chronicum migrans auf. Es beginnt als roter Fleck oder Papel und entwickelt sich über Tage bis Wochen zu einer 5–15 cm großen, ringförmigen Rötung, oft mit zentraler Abblassung. Begleitend können milde Allgemeinsymptome wie Kopf– und Muskelschmerzen sowie Fieber auftreten. • Stadium II (frühes Disseminations–Stadium): Wochen bis Monate nach Infektion kommt es im Rahmen einer Spirochätämie zu schweren Allgemeinsymptomen mit hohem Fieber, schweren Kopfschmerzen,

Meningismus und Gliederschmerzen. In dieser Phase treten bei 50% der Patienten mehrere über den gesamten Körper verteilte kleinere Erythema migrans–Herde auf. Bisweilen kommt es zu einer Meningoradikulitis (B ANNWARTH) mit radikulären Nervenlähmungen, einer Fazialis–Parese sowie einer peripheren Neuritis, wandernder Arthritis und myokardialen Leitungsstörungen. • Stadium III (spätes Disseminations–Stadium): Monate bis Jahre nach Infektion treten vielfältige Organstörungen auf, besonders typisch sind neurologische Erscheinungen (Müdigkeit, Hörverlust, Enzephalomyelitis, Polyneuropathie), Hauterscheinungen (z.B. Acrodermatitis chronica atrophicans Herzheimer: fleckige Hautatrophien der distalen Extremitäten) sowie Gelenkerscheinungen (Mono– bis Oligoarthritis vorwiegend der großen Gelenke).

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnose ist schwierig und wird meist klinisch gestellt, da in den Anfangsstadien nur bei 10–40% der Patienten spezifische Antikörper nachzuweisen sind. Erschwerend kommt hinzu, dass der Zeckenbiss nur von der Hälfte der Patienten erinnert wird und ein Erythema migrans in einem Fünftel der Fälle fehlt. Auch in den späteren Stadien ist die Serologie nur eingeschränkt von Nutzen, da falsch–negative und falsch-positive Resultate nicht selten sind. Außerdem ist oft schwer zu entscheiden, ob ein positiver Titer nicht vielleicht eine vergangene und damit irrelevante Infektion widerspiegelt. Neuerdings stehen PCR–Verfahren mit hoher Sensitivität und Spezifität zur Verfügung.

Therapie Im Frühstadium wird mit Doxycyclin oder Amoxicillin über 3–4 Wochen behandelt. Schwere Spätverläufe (Herzbeteiligung, ZNS–Beteiligung) werden 2–4 Wochen lang mit parenteralem Ceftriaxon, einem Cephalosporin der 3. Generation, behandelt.

Brucellosen Brucellosen sind eine Gruppe chronisch verlaufender septikämischer Infektionskrankheiten. Weltweit werden jährlich ca. eine halbe Million Brucelleninfektionen beobachtet. Am häufigsten sind Brucellosen in Lateinamerika und den Mittelmeerländern. Das Erregerreservoir sind Nutztiere und Hunde, seltener Wildtiere. Der Erreger ist ein kleines, bevorzugt intrazellulär lebendes, gramnegatives Stäbchen. Die Übertragung erfolgt durch direkten Kontakt mit

erkrankten Tieren oder über unpasteurisierte Milch bzw. Milchprodukte.

Klinik In Abhängigkeit von geographischem Auftreten und Wirt unterscheidet man Malta–Fieber (Brucella melitensis), das jedoch nicht auf Malta beschränkt ist, Schweinebruzellose (Brucella suis), Hundebruzellose (Brucella canis) sowie den durch Brucella abortus ausgelösten Morbus Bang. Nach einer Inkubationszeit von einer Woche bis mehreren Monaten entwickelt sich zunächst ein grippeähnliches Bild, das oft wegen des venden Befalls des retikuloendothelialen Systems von einer Hepatosplenomegalie und einer ausgeprägten Lymphadenopathie begleitet wird. Typisch ist der undulierende Fieberverlauf. Bei mehr als 50% ist das Skelettsystem befallen (Sakroileitis, periphere Arthritis, Osteomyelitis der Wirbelkörper). Andere Organbeteiligungen sind seltener, z.B. Endokarditis, Meningoenzephalitis oder Orchitis. Chronische Verläufe mit rekurrentem Fieber, Gelenkschmerzen und Abgeschlagenheit können auftreten.

Diagnostisches Vorgehen und Therapie Die Diagnose wird durch KBR (falsch–positive Reaktionen kommen bei Yersinieninfektionen vor), Erregernachweis (schwierige Kultur), die mäßige BSG–Erhöhung und den klinischen Verlauf gestellt. Gelegentlich wird ein Transaminasen– und Bilirubin–Anstieg beobachtet. Zur Therapie wird eine Kombination aus intrazellulär wirksamen Antibiotika, z.B. Doxyzyklin plus Rifampicin über 6 Wochen gegeben.

Ornithose (Psittakose) Der Erreger der Ornithose ist Chlamydia psittacii, ein gramnegatives, obligat intrazelluläres Bakterium, das auf den Energiestoffwechsel der Wirtszelle angewiesen ist. DieÜbertragung erfolgt durch direkten Kontakt mit infizierten Vögeln (Keimreservoir) oder durch Einatmen erregerhaltiger Stäube (Vogelmist).

Klinik Die Ornithose ist eine zweiphasig verlaufende, systemische Erkrankung, deren Hauptmanifestation die primär atypische Pneumonie ist. Nach dem Einatmen der Stäube gelangt der Erreger über die Epithelien des Respirationstraktes hämatogen in die retikuloendothelialen Zellen von Leber und Milz. Hier findet die Keimvermehrung statt, die sich klinisch durch eine Hepatosplenomegalie, evtl. mit leichtem Ikterus und

Transaminasenerhöhung äußert. Nach einer Inkubationszeit von 7–14 Tagen kommt es zu hohem Fieber, trockenem Husten (evtl. später mit Schleim– oder Blutbeimengungen) und starken Kopfschmerzen. Andere Organmanifestationen wie Perikarditis oder Myokarditis sind selten.

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnose wird klinisch durch Nachweis einer atypischen Pneumonie mit ausgeprägtem Röntgenbefund (alveoläre und interstitielle konfluierende Infiltrate mehrerer Lungensegmente) und begleitender Hepatosplenomegalie gestellt. Beweisend ist ein Antikörpertiter von ≥ 1: 32 oder ein Titeranstieg in der KBR.

Therapie Antibiotika der Wahl sind Tetrazykline, alternativ Erythromycin oder andere Makrolide. Bei frühzeitiger Therapie ist die Prognose gut. Die beiden anderen wichtigen Chlamydienerkrankungen durch C. pneumoniae und C. trachomatis besitzen kein tierisches Erregerreservoir. Sie werden im Gegensatz zur Ornithose ausschließlich von Mensch zu Mensch übertragen.

Rickettsiosen Rickettsien sind pleomorphe, gramnegative, kokkoide und obligat intrazellulär lebende Bakterien, die eine Vielzahl von exanthematischen oder mit zyklischen Fieberschüben einhergehenden Allgemeininfektionen hervorrufen können. Sie bestehen aus mehreren Gattungen, z.B. Rickettsia, Coxiella und der erst kürzlich entdeckten Gattung Ehrlichia. Mit der Ausnahme von Rickettsia prowazekii, dem Erreger des Fleckfiebers (engl. „spotted fever“), haben alle Rickettsien ein tierisches Erregerreservoir; fast immer sind dies niedere Säugetiere. Da mit Ausnahme des Q–Fiebers alle Rickettsiosen durch Arthrophoden übertragen werden, kommen sie bevorzugt in Not– und Kriegszeiten oder in Massenunterkünften mit schlechten hygienischen Verhältnissen vor.

Klinik Die Krankheitsbilder der Rickettsiosen lassen sich in drei größere Gruppen einteilen ( Tab. 13.21): • Fleckfiebergruppe durch R. rickettsii, R. conorii, R. sibirica, R. australis, R. akari, die alle bevorzugt durch Zecken übertragen werden.

• „typhöse“ Rickettsiosen, u. a. das endemische murine Fleckfieber (R. typhi), das Milbenfleckfieber (engl. „scrub typhus“ durch R. tsutsugamushi) und das epidemische Fleckfieber (R. prowazekii) und • eine das Q–Fieber, ausgelöst durch Coxiella burnetii, sowie die Ehrlichiose, ausgelöst durch Ehrlichia chaffeensis, umfassende Gruppe. Therapie: Alle Rickettsiosen sprechen zumindest in den Anfangsstadien relativ gut auf Tetrazykline an.

Q–Fieber Das Q–Fieber ist eine Infektion durch Coxiella burnetii, dessen Keimreservoir symptomlose Nutztiere sind. Diese scheiden die Erreger mit ihren Exkrementen aus, in denen das Bakterium auch im getrockneten Zustand über längere Zeiträume überlebt und infektionsfähig bleibt. DieÜbertragung erfolgt über Milchprodukte, Exkremente, Staub oder durch direkten Kontakt.

Tab. 13.21: Übersicht über die durch Rickettsien bedingten Erkrankungen 1 menschliche Infektionen durch Staubinhalation Quelle: nach Brooks GF, Butel JS, Ornston LN: Jawetz, Melnick & Adelbergs Medical Microbiology, 22. Aufl., Appleton &; Lange, 2001.

Klinik Nach einer Inkubationszeit von ca. 3 Wochen setzt die Krankheit plötzlich mit frontalen Kopfschmerzen, Schüttelfrost bei hohen Temperaturen und Myalgien ein. Vorherrschende Organmanifestation des Q– Fiebers ist eine atypische Pneumonie, die differentialdiagnostisch gegen andere oder z.B. durch Mykoplasmen, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittacii bedingte atypische Pneumonien abgegrenzt werden muss. Gelegentlich werden auch eine granulomatöse Hepatitis oder Enzephalopathie beobachtet sowie wegen der fehlenden Anzüchtbarkeit des

Erregers in Routinekulturen „kulturnegativ“ genannte Endokarditiden, die auch lange nach der Primärerkrankung noch mit Herzgeräuschen und thrombembolischen Komplikationen manifest werden können.

Diagnostisches Vorgehen und Therapie Die Diagnose wird durch einen Titeranstieg der KBR gesichert, die Therapie der Wahl ist die Gabe von Tetrazyklinen, alternativ Chloramphenicol oder Chinolonen. Eine Impfung ist möglich, jedoch nur bei besonders exponierten Berufsgruppen sinnvoll.

Fleckfieber Das epidemische Fleckfieber ist eine fast nur noch in Afrika, selten auch in Osteuropa vorkommende, schwere akute Allgemeininfektion durch R. prowazekii. DieÜbertragung erfolgt durch Kleiderläuse.

Klinik Nach einer Inkubationszeit von 1–2 Wochen (durchschnittlich 10 Tage) beginnt die Erkrankung plötzlich mit Kopf– und Gliederschmerzen, Schüttelfrost und hohem Fieber. Ca. 4–7 Tage nach Erkrankungsbeginn tritt ein makulopapulöses Exanthem auf, das sich vom Stamm auf die Extremitäten ausbreitet und hämorrhagisch werden kann. Nicht selten kommt es zur akuten Kreislaufdekompensation mit Oligo–/Anurie und Koma, an der bis zu 50% der unbehandelten Patienten versterben.

Diagnostisches Vorgehen und Therapie Die Diagnose wird klinisch und durch KBR oder Weil–Felix–Reaktion, die die Kreuzantigenität zwischen Proteusstämmen und Rickettsien ausnutzt, gestellt. In der Therapie kommen Tetrazykline zur Anwendung.

Tollwut (Rabies, Lyssa) Die Tollwut als klassische Anthropozoonose wird durch ein RNA–Virus aus der Familie der Rhabdoviren verursacht.

Epidemiologie

DieÜbertragung erfolgt durch den Biss eines erkranktes Tieres, seltener auch durch Lecken gesunder Haut, da das Virus im Speichel enthalten ist. Erregerreservoir sind wild lebende Füchse, Wölfe und Marder, die die Krankheit wiederum auf andere Tiere (z.B. Rotwild, Hunde) übertragen. Tiere erkranken stets manifest – eine Ausnahme bilden frei lebende Fledermäuse in einigen Teilen der USA. Aufgrund von Impfungen frei lebender Tiere konnte die Häufigkeit der Erkrankung gesenkt werden. Sie liegt derzeit für Deutschland bei 1–3 Erkrankungen pro Jahr.

Klinik Nach einer Inkubationszeit von 4–6 Wochen (5 Tage bis 1 Jahr) treten zunächst Schmerzen und Taubheitsgefühl im Bereich der Verletzungsstelle auf. Innerhalb kürzester Zeit ist die betroffene Extremität paretisch, es folgen zentralnervöse Symptome mit Angst, Schlafstörungen, Schlund– und Muskelkrämpfen, Tremor sowie Atemstörungen. Charakteristisch ist die Unfähigkeit des Patienten, Wasser zu trinken (Hydrophobie). Der Tod erfolgt wenige Tage nach Erkrankungsbeginn. Die Tollwut hat im Vollbild eine Letalität von 100%. Bislang haben weltweit erst 7Patienten eine Errankung überstanden.

Diagnostisches Vorgehen Die Isolierung des Virus ist aus Speichel, Hirngewebe, Liquor und Urin möglich. Es kann mikroskopisch mittels direktem Fluoreszenztest in Abklatschpräparaten der Kornea und post mortem im Gehirn nachgewiesen werden (Negri–Körperchen). Auf jeden Fall sollte das Gehirngewebe des verdächtigen Tieres untersucht werden.

Therapie Es existiert keine virusspezifische Therapie. Sobald Symptome der Erkrankung auftreten, kommt für den Patienten jede Hilfe zu spät. Prophylaktisch sollte jede durch ein Tier verursachte Wunde sorgfältig mit Wasser und Seife gereinigt werden. Das weitere Vorgehen hängt von den Umständen ab, unter denen die Verletzung entstanden ist. Bei dringendem Verdacht auf eine mögliche Tollwutinfektion (fremdes oder wild lebendes Tier mit oder ohne auffälliges Verhalten, Tollwutendemiegebiet) muss sofort eine aktive (5 Injektionen innerhalb eines Monats) und passive Immunisierung durchgeführt werden. Die Impfung verhindert den Ausbruch der Erkrankung zuverlässig, wenn sie vor Ausbruch der Symptome gegeben wird.

Anthrax Milzbrand (Anthrax, gr. = Kohle) wird durch den vorwiegend Tiere befallenden Bacillus anthracis, einen aeroben grampositiven Sporenbildner, hervorgerufen. Die Sporen sind äußerst resistent und langlebig (bis zu 40 Jahren), was von den Militärs vieler Länder geschätzt wird ( Kasten S. 1129). „Natürliche“ Infektionen des Menschen kommen vor allem bei Personen vor, die beruflichen Kontakt zu Tieren oder deren Produkte wie Wolle oder Häute haben. Nach Inokulation werden die Sporen von Makrophagen aufgenommen und zu den Lymphknotenstationen transportiert, wo sie auskeimen und als teilungsfähige Bakterien freigesetzt werden. Entsprechend ist das klinische Bild oft zweiphasig.

Diagnose Die Diagnose kann in einem regulären mikrobiologischen Labor vermutet werden (in der Gramfärbung breite, bekapselte, gram–positive Bazillen; charakteristisches Wuchsverhalten auf Schafblut–Agar), muss jedoch in einem Speziallabor bestätigt werden.

Klinik und Therapie Anthrax kommt in drei Formen vor: • Kutane Form: 95% der natürlichen Anthrax–Fälle des Menschen. Entsteht durch Inokulation von Sporen in die Haut. Beginnt mit einer schmerzlosen, juckenden „Milzbrandpapel“, auf der sich nach 1–2 Tagen eine Blase oder mehrere Bläschen entwickeln; zudem besteht ein oft erhebliches ödem. Nachdem die Bläschen aufbrechen, bildet sich der charakteristische, namengebende schwarze Schorf. Selten kommt es zu einer Bakteriämie. Behandlung in der Regel oral mit Ciprofloxacin, Doxycyclin oder Amoxicillin. Meist komplikationslose Rückbildung. • Gastrointestinale Form: durch befallenes Fleisch übertragen, sehr selten. Klinischer Verlauf zunächst wie eine Darmgrippe, später entwickeln sich blutige Stühle. Durch schwere Darm–Ulzerationen und hämorragische abdominelle Lymphadenitis versterben 50% der Patienten. • Pulmonale Form: erworben durch direkte Inhaltation von Sporen. Beginn mit grippeähnlichen Symptomen, die wenige Tage dauern, dann rasche Entwicklung einer Anthrax–Sepsis. Trotz Behandlung durch intravenöses Ciprofloxacin und Intensivtherapie versterben fast alle betroffenen Patienten.

„Anthropozidosen“ Seit dem 1. Weltkrieg werden Infektionserreger in vielen Ländern militärisch als Massenvernichtungswaffen eingesetzt, erprobt oder gelagert – oft unter der Vorgabe „defensiver“ Gründe. Wie rasch und unproblematisch der angeblich der Besserung der Menschheit dienende wissenschaftliche Fortschritt in ein erhebliches Vernichtungspotential umgesetzt werden kann, zeigt die Tatsache, dass inzwischen viele Militärlabors über genetisch „verbesserte“ (und sicherlich nicht nur in einem defensiven Sinn verbesserte) Mikroben verfügen. Zu den heute als potentielle Anthropozidosen (auf die Vernichtung von Menschen abzielende Infektionskrankheiten) relevanten Infektionen gehören viele längst besiegt geglaubte Erkrankungen, wie pulmonaler Anthrax, Tularämie, Pest und v. a. die Pocken. Letztere wurden 1980 durch die WHO als ausgerottet erklärt, jedoch in einem russischen und einem US–amerikanischen Labor weiter gelagert. Angesichts massiver, nach dem Zusammenbruch der ehemaligen UdSSR zutage getretener Sicherheitslücken ist der ultimative Verbleib der Viren in den vorgegebenen Einrichtungen nicht garantiert.

Sexuell übertragene Krankheiten Ein bunter Haufen von mehr als 25 Erregern nimmt an den sexuellen Erfahrungen des Menschen teil, darunter Viren, Bakterien, Protozoen und Ektoparasiten. DerÜbertragungsweg über die am Sexualakt beteiligten Schleimhäute ist dabei äußerst effektiv: Insgesamt werden weltweit pro Jahr etwa 330 Millionen Krankheiten sexuell erworben. Etwa 25% der Bewohner von Industrieländern erwerben einmal im Leben eine STD. Der alte Begriff der Geschlechtskrankheiten umfasste laut Geschlechtskrankheitengesetz die vier sexuell übertragbaren Krankheiten: Gonorrhoe, Lues, Ulcus molle und Lymphogranuloma inguinale. Der Begriff wurde inzwischen durch den der sexuell übertragenen Krankheiten (STD: sexually transmitted diseases) ersetzt. Diese Umtaufe trägt der Tatsache Rechnung, dass sich viele durch Geschlechtsverkehr erworbene Erkrankungen nicht an Geschlechtsorganen manifestieren und dass Sex je nach menschlicher Interessenlage nicht nur an und mithilfe von Sexualorganen stattfindet (z.B. anale oder orale Übertragung). Entsprechend zählen heute die HIV–Infektion, aber auch die Virushepatitis, Herpes genitalis, Papillomavirosen, sexuell erworbene Chlamydieninfektionen, Granuloma inguinale, Candidose des Genitaltraktes sowie Infektionen durch Ureaplasma urealyticum und Trichomonaden zu den sexuell übertragenen Krankheiten (Tab. 13.22). Im weiteren Sinne können auch der Filzlausbefall oder Scabies den STD zugerechnet werden.

Tab. 13.22: Befunde bei STD 1

Leitsymptom ist urethraler Ausfluss

2

Leitsymptom ist vaginaler Ausfluss

In den letzten Jahren haben vor allem der Herpes genitalis und die durch das Papillomavirus hervorgerufenen Genitalwarzen an Häufigkeit zugenommen, während die klassichen Sexualerkrankungen zumindest in Zentraleuropa auf dem Rückzug sind. Die Bedeutung der STD geht über ihr unmittelbar gewebsschädigendes Potential hinaus: Sie sind häufige Ursachen von Infertilität (insbesondere Gonokokken und Chlamydien), Neoplasien (insbesondere humane Papillomaviren) sowie Organversagen (chronische Heptitis durch Hepatitisvirus B). STD gedeihen in vielen Ländern auch auf dem Boden von Menschenrechtsverletzungen (Misshandlung und sexuelle Ausbeutung von Frauen) und sozialer Entwurzelung. Die Bekämpfung von STD hat damit auch eine soziale Komponente.

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnostik der STD hat mit mehreren Problemen zu kämpfen: • ärzte schätzen das Infektionsrisiko ihrer Partienten oft falsch ein: Jeder sexuell aktive Erwachsene, ob verheiratet oder nicht, ob kinderreich oder nicht, ob reich oder arm kann von STD betroffen sein!

• STD treten oft gemeinsam auf: jeder Patient mit einer nachgewiesenen STD muss auf das Vorliegen von anderen STDs (inklusive HIV) untersucht werden! • Die Erhebung einer Sexualanamnese gehört für die meisten ärzte zu den weniger beliebten beruflichen Tätigkeiten; dieser Teil der Gesundheitsvorsorge wird deshalb oft vernachlässigt. Das Wissen um die Häufigkeit sexuell übertragener Erkrankungen sollte jeden Arzt zur diagnostischen Wachsamkeit veranlassen und ihm über die peinlichen Aspekte der entsprechenden Fragen bzw. Untersuchungen hinweghelfen.

Vorgehen Sowohl das bloße Screening als auch die gezielte Diagnostik bei entsprechendem Verdacht besteht aus drei Schritten: • Anamnese: frühere STDs, Zahl und Art von Sexualkontakten, Zahl der Partner, sexuelle Orientierung, Empfängnisverhütung, Gebrauch von Kondomen und anderen Barrieremethoden, Impfstatus gegen Hepatitis B, Auslandsreisen, Drogengebrauch, Fragen nach genitalem oder urethralem Ausfluss sowie Genitalveränderungen (Entzündungen, Warzen, Geschwüre) • Befund: v. a. abnorme Befunde der Haut, des Pharynx, der Genitalien, des Rektums sowie der Lymphknoten • Screening–Untersuchungen: Da viele STDs lange Zeit asymptomatisch verlaufen, wird folgendes Minimalprogramm empfohlen: – beim Mann: Urethralabstrich mit Kultur (C. trachomatis, Gonokokken), Urinanalyse (Trichomonaden), Rektalabstrich (nur bei entsprechender Sexualpraxis), Rachenabstrich (nur bei Beschwerden) bei der Frau: Vaginalabstrich für Kultur (C. trachomatis, Gonokokken, Candida), Mikroskopie (Trichomonaden, Candida), (bakterielle Vaginose); sonst wie bei den Männern. –

Lues (Syphilis) Bis zum Beginn der antibiotischen ära war die Syphilis eine der am weitesten verbreiteten und am meisten gefürchteten Krankheiten überhaupt, was auch ihr lateinischer Name Lues, der schlichtweg „Seuche“ bedeutet, zum Ausdruck bringt. Die Lues ist eine chronische, stadienhaft verlaufende, meist venerische Infektionskrankheit mit Multiorganbefall. Das Reservoir des Erregers Treponema pallidum, eines gramnegativen, beweglichen Stäbchens, ist der Mensch, die Infektion erfolgt meist genital über kleine Schleimhautläsionen.

Klinik Die Krankheit verläuft in vier Phasen (

Tab 13.23):

Abb. 13.33:

Primäraffekt bei Lues. [E179–168] Abb. 13.33): Nach einer • Primärstadium (Lokalbefall Inkubationszeit von bis zu 5 Wochen entsteht im Bereich der Eintrittspforte der Primärherd, das Ulcus durum (schmerzloses Geschwür mit harten Rändern). Die regionären Lymphknoten sind ebenfalls schmerzlos vergrößert und induriert. Während des Primärstadiums beginnt die Generalisation der Erreger, was etwa 8 Wochen nach Auftreten des Primärkomplexes zum Sekundärstadium führt. • Sekundärstadium (systemischer Befall): tritt 6 Wochen bis 6 Monate nach Exposition auf und dauert etwa 1–3 Monate. Es überlappt sich bei einem Viertel der Patienten mit dem Primärstadium und ist gekennzeichnet durch multimorphe Exantheme (generalisiert roseolenartig oder stammbetont makulopapulös), hochinfektiöse Condyloma lata (plaqueartige, v. a. perianale Läsionen), Lymphadenitis, diffus kleinfleckige Alopecia luetica und verschiedene Organmanifestationen wie spezifische Pneumonien, Meningitiden, Hepatitiden. Gewichtsverlust, generalisierte Lymphadenopathie und Fieber zeigen die systemische Natur dieser Phase an. • Latenzstadium: Dieses Stadium ist asymptomatisch und kann viele Jahre bis lebenslang andauern. Oft treten in dieser Phase meist milde Rückfälle in das Sekundärstadium auf. •

Tertiärstadium: machen nicht alle Patienten durch. Es treten

subkutane Hautknoten, sog. Gummen, oder derbe braunrote Knoten (tertiäres Syphilid) auf. Bei Befall der Gefäße entstehen Aneurysmen der Aorta ascendens, bei Befall der Knochen Deformitäten (Sattelnase). Gewebsmanifestationen im Bereich des ZNS werden als Neurosyphilis zusammengefasst: progressive Paralyse, chronische Enzephalitis mit Frontalhirnbetonung, Demenz, Tabes dorsalis (Areflexie, Hyperalgesien, Ataxie).

Tab. 13.23: Natürlicher Verlauf der unbehandelten Syphilis Quelle: Quinn TC, in: Stobo JD: The Principles and Practise of Medicine 23rd ed.; Appleton & Lange 1996

Diagnostisches Vorgehen Die definitive Diagnose wird durch die (selten mögliche) mikroskopische Identifikation von Spirochäten im Dunkelfeld gestellt; eine Anzüchtung von Treponema pallidum ist nicht möglich. Zumeist muss deshalb auf serologische Verfahren ausgewichen werden. Der serologische Nachweis ist nur in der Kombination von non–treponemalen Suchtests (z.B. Treponema pallidum Hämagglutinationstest, TPHA) und treponemalen Bestätigungstests (z.B. Fluoreszenz–Treponema–Antikörper–Absorptionstest = FTA–ABS) möglich. Da diese Tests lebenslang positiv bleiben können, sagen sie nichts über die derzeitige Krankheitsaktivität aus. Zum Nachweis einer aktiven Infektion wird deshalb ggf. eine Cardiolipin–Komplement–Bindungsreaktion oder der VDRL (Mikroflockungsreaktion) angeschlossen.

Therapie Chemotherapeutikum der Wahl ist Penicillin. Darreichungsform und Länge der Therapie variieren je nach Stadium. Alternativ kommen Doxyzyklin oder

Tetrazyklin zum Einsatz. Um irreversible Organschädigungen zu vermeiden, muss die Therapie im Primär–, spätestens im Sekundärstadium begonnen werden. Ca.8 h nach Injektion der ersten Antibiotika–Dosis kommt es bei 50– 80% der Patienten zu einer durch Endotoxinfreisetzung aus den zerfallenden Bakterien bedingten Jarisch–Herxheimer–Reaktion, einer mehrere Stunden anhaltenden fieberhaften Reaktion mit Kopfschmerzen und Unwohlsein.

Gonorrhoe Die Gonorrhoe ist die häufigste meldepflichtige Geschlechtskrankheit, sie ist im Vergleich zu den viralen STD jedoch selten. Trotz chiffrierter Meldepflicht der Erkrankung gibt es wohl eine hohe Dunkelziffer. Die Gonorrhoe ist bei Frauen nicht nur häufiger, sondern wegen der häufigen Keimaszension auch schwerwiegender.

Gonokokken sind gramnegative Diplokokken, deren Erregerreservoir der Genital–, Rektal– und gelegentlich Pharyngealbereich auch asymptomatischer Menschen ist. Gonokokken leben ausschließlich auf Zylinderepithelien, auf Plattenepithelien kommen sie nicht vor. Im Zylinderepithel werden die Gonokokken von den Epithelzellen phagozytiert und zur Basalmembran verbracht, wo sie eine eitrige Entzündung des subepithelialen Gewebes verursachen. DieÜbertragung erfolgt überwiegend sexuell (vaginal, anal, Fellatio, Cunnilingus).

Klinik Nach einer Inkubationszeit von 2–7 Tagen kommt es zur eitrigen Urethritis, evtl. mit „rahmigem“ Ausfluss. Die aszendierende Infektion führt bei der Frau zu Zervizitis, Endometritis und Adnexitis (bis hin zur Peritonitis). Beim Mann ist eine Prostatitis und Epididymitis möglich. In bis zu 20% entwickelt sich im Rahmen eines chronischen Verlaufs eine Sterilität. Reaktive Arthritiden entstehen durch hämatogene Aussaat, manche Formen sind möglicherweise auch immunologischer Genese. Bei ungünstiger Abwehrlage ist eine Gonokokkensepsis oder Gonokokkenendokarditis möglich. Bei entsprechenden Sexualpraktiken kann eine Gonokokken–Proktitis (schmerzhafte Defäkation, Juckreiz, Obstipation, analer Ausfluss) und – pharyngitis (Verlauf ähnlich wie bei Streptokokken–Pharyngitis) auftreten;

beide verlaufen jedoch in bis zu 50% asymptomatisch.

Diagnostisches Vorgehen und Therapie Die Diagnose wird durch mikroskopische Untersuchung urethraler und zervikaler Abstriche gestellt. Die Therapie kann durch eine Einmaldosis von Cephalosporinen der dritten Generation (z.B. Ceftriaxon i. m. oder Cefixim p. o.) oder Chinolonen (p. o.) erfolgen. Da meist eine gleichzeitige Infektion mit Chlamydien angenommen werden muss, wird häufig zusätzlich mit oralem Azithromyzin oder Doxycyclin therapiert. Der Therapieerfolg sollte eine Woche nach der Behandlung mikroskopisch kontrolliert werden. Da eine Gonorrhoe nur bei „ungeschütztem“ Geschlechtsverkehr erworben wird, ist an die gleichzeitige Infektion mit anderen sexuell übertragbaren Krankheiten zu denken (Lues, HIV u. a.). Stets sollten die Sexualpartner mitbehandelt werden.

Chlamydia trachomatis C. trachomatis ist in den Industrienationen der häufigste Erreger von STD; Krankheiten durch C. trachomatis sind mindestens 10–mal häufiger als solche durch Gonokokken.

Klinik • C. trachomatis ist für 40% der Urethritiden bei Männern verantwortlich. Die Infektion verläuft jedoch häufig asymptomatisch. Auch Frauen bemerken die Infektion oft nicht. Eine akute Salpingitis kann auftreten und eine spätere Infertilität bedingen. Nach neueren Vorstellungen kann Chlamydia trachomatis auf immunologischem Wege das Reiter–Syndrom auslösen ( 12.6.2). • Bestimmte, vor allem in den Tropen vorkommende Typen von Chlamydia trachomatis (Typen 1, 2 und 3) sind für das Lymphogranuloma venereum, eine in Europa extrem seltene, v. a. in Afrika, Indien und Südostasien endemische STD verantwortlich. Das klinische Bild ist charakteristisch: Zunächst tritt in etwa 25% eine schmerzlose ulzerierende Papel am Genitale auf, der nach wenigen Tagen eine schmerzhafte regionale Lymphadenopathie folgt. Die zunächst mit der Haut verbackenen Lymphknoten werden später weich und schmelzen ein.

Diagnostisches Vorgehen und Therapie Die Diagnose erfolgt entweder durch einen direkten Fluoreszenz–

Antikörpertest oder durch einen Enzym–Immunoassay eines Gewebeabstrichs. Die Therapie erfolgt durch eine Einmaldosis von Azithromyzin (p. o.) oder die 7–tägige orale Gabe von Doxycyclin (beim Lymphogranulom über mindestens 2 Wochen). Weitere Formen der sexuell erworbenen nicht–gonorrhoischen Urethritis werden durch Ureaplasma urealyticum sowie Bacteroides sp. und Mykoplasmen, selten auch durch HSV verursacht.

Herpes simplex Sexuell übertragene Herpes simplex–Erkrankungen sind zu 90% durch HSV Typ 2 ( 13.12) bedingt. Seltener ist bei orogenitalem Kontakt auch Typ 1 Auslöser. Empfänglich für sexuell übertragenen Herpes sind die Genitalschleimhaut („Herpes genitalis“), der Anus sowie Mund und Oropharynx. Sexuell übertragene Herpes–Infektionen sind in starkem Anstieg begriffen. Etwa ein Drittel der erwachsenen Bevölkerung zeigt serologische Zeichen einer durchgemachten HSV 2–Infektion.

Klinik • Die Erstinfektion ist in aller Regel symptomatisch und schließt systemische Manifestationen wie Fieber, Abgeschlagenheit, Kopf– und Muskelschmerzen ein. An den exponierten Stellen entwickeln sich multiple flache, schmerzhafte Geschwüre. Eine inguinale schmerzhafte Lymphadenopathie ist häufig. Im Rahmen der Virämie tritt bei 25% eine aseptische Meningitis sowie eine autonome Neuritis mit Harnverhalt, Impotenz und vermindertem Analsphinktertonus auf.Über 2 Wochen verkrusten die Geschwüre und bilden sich zurück. Bei Inokulation des Virus durch den Patienten kann es zu einer herpetischen Keratitis sowie Dermatitis kommen. Bei Analverkehr kann eine äußerst schmerzhafte, fieberhafte Proktitis auftreten. • Reaktivierung: Da die Viren in Nervenganglien überleben können, kommt es wie beim Herpes labialis häufig zu Rezidiv–Schüben, die jedoch meist milder als die Erstinfektion verlaufen.

Diagnostisches Vorgehen und Therapie Die Diagnose wird durch Virusisolation und –kultur aus den Geschwüren gestellt. Während des aktiven Stadiums, d. h. bevor die Geschwüre verkrustet sind, kann die orale Einnahme von Acyclovir oder Famiciclovir

(bei Erstinfektion z.B. über 7–10 Tage) den Krankheitsverlauf mildern. EineÜbertragung auf das Neugeborene kommt vor allem bei zur Geburtszeit aktiver Erstmanifestation vor; in diesem Fall wird zu einer Kaiserschnitt– Entbindung geraten, die dieÜbertragung jedoch auch nicht zuverlässig verhindern kann.

Andere STD Anogenitale Warzen Diesen liegt die sexuelleÜbertragung des Humanen Papillomavirus (v. a. HPV Typ 6 und 11) zugrunde. Anogenitale Warzen dürften heute die häufigste STD überhaupt sein, in bestimmten Regionen sind bis zu 35% der sexuell aktiven Teenager betroffen.

Klinik Nach einer Inkubationszeit von 2 Wochen bis zu einem Jahr können die Warzen auftreten, die je nach Erregertyp und Wirtsantwort flach bis blumenkohlartig sind. Sie befinden sich meist am externen Genitale, können jedoch auch Scheide, Zervix und Urethra befallen und werden durch Juckreiz, Brennen oder Blutungen symptomatisch. Bestimmte HPV–Typen können genitale Dysplasien und Karzinome, v. a. das Zervixkarzinom, auslösen.

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnose erfolgt durch Inspektion. Läsionen am inneren Genitale sollten wegen des Dysplasie–Potentials durch einen Papanicolaou–Abstrich abgeklärt werden.

Therapie Etwa 25% der anogenitalen Warzen bilden sich innerhalb von 3 Monaten zurück. Ist das hoffende Abwarten von keinem zufriedenstellenden Ergebnis gesegnet, kann die lokal–ablative Therapie mit Podophyllin, Trichloressigsäure, Kryotherapie oder Laser versucht werden. Keine der Therapiemodalitäten hat überwältigende Erfolge.

Trichomonaden Trichomonaden sind begeißelte Protozoen und werden vorwiegend sexuell

übertragen. Sie infizieren vor allem Vagina und Urethra mit vaginalem, meist schaumig gelblichem Ausfluss sowie lokaler Irritation. Die Zervix kann viele kleine hämorrhagische Gebiete aufweisen (Erdbeer–Zervix). Bei Männern verläuft die Infektion meist asymptomatisch, kann aber bisweilen eine Urethritis verursachen. Die Therapie erfolgt durch die orale Gabe von Metronidazol über z.B. 7 Tage.

Ulcus molle Auch weicher Schanker (engl. chancroid) genannte, infektiöse und kontagiöse Lokalinfektion, die durch Haemophilus ducreyi, einem gramnegativen Stäbchen, verursacht wird. Sie wird vorwiegend sexuell übertragen, bleibt meist auf das Genitale beschränkt und hinterlässt keine Immunität. Das Ulcus molle ist eine Erkrankung v. a. der tropischen und subtropischen Regionen und tritt häufig gemeinsam mit anderen sexuell übertragenen Krankheiten auf.

Klinik Nach einer Inkubationszeit von 2–6 Tagen treten mehrere Papeln bzw. Pusteln im Genitalbereich auf, die in schmerzhafte Geschwüre übergehen. Bei Männern treten meist nur vereinzelt Ulzera auf, während Frauen multiple Geschwüre aufweisen können, dafür aber weniger Schmerzen haben. Meist heilt das Ulcus molle nach wenigen Wochen spontan wieder ab.

Diagnostisches Vorgehen und Therapie Die Diagnosestellung erfolgt meist aufgrund der Klinik, ein Erregernachweis aus dem Wundsekret ist möglich (Kultur auf Spezialnährböden). Zur Therapie werden Makrolide (z.B. Azithromyzin als Einmaldosis p. o.) oder Ceftriaxon i. m. gegeben, Sexualpartner müssen mitbehandelt werden.

Granuloma inguinale (Donovanosis) In den Industrieländern extrem seltene STD durch Calymmatobacterium granulomati, einem gramnegativen, bekapselten Stäbchen. Die Infektion beginnt 2–4 Wochen nach Inokulation mit einer schmerzlosen Papel am externen Genitale, welche später ulzeriert und kaum von einem Plattenepithelkarzinom zu unterscheiden ist. Die Therapie erfolgt mit Tetrazyklinen.

Systemische Herpesvirus–erkrankungen Die Familie der Herpesviren umfasst etwa 80 DNA–Viren, 8 davon infizieren den Menschen. Nach ihrem Wirtsspektrum, ihrer Gewebespezifität und ihrem Wachstumsverhalten werden sie in 3 Unterfamilien eingeteilt: • α–Herpesviren: Herpes–simplex–Gruppe mit den beiden Vertretern HSV 1 und 2 sowie das Varizella–Zoster–Virus • β–Herpesviren: humane Vertreter sind das Zytomegalie–Virus (= humanes Herpesvirus 5) sowie die humanen Herpesviren 6 und 7 • γ–Herpesviren: EBV (= humanes Herpesvirus 4) sowie Herpesvirus 8. Die Viren der Herpesgruppe zeichnen sich durch mehrere interessante Eigenschaften aus:

Abb. 13.34:

Durch Viren der Herpes–Familie verursachte Erkrankungen. [A400–100] • Tropismus: Verschiedene Herpesviren bevorzugen unterschiedliche Gewebe, was die unterschiedlichen klinischen Verläufe erklärt. So wachsen die α– Herpesviren z.B. gut in Epithelzellen und Fibroblasten und verursachen deshalb häufig mukokutane Erscheinungen. β–Herpesviren dagegen wachsen nur in Fibroblasten, während sich die γ–Herpesviren nur in Lymphozyten vermehren; letztere fallen deshalb klinisch durch lymphoproliferative Erscheinungen auf. • Latenz: Alle Herpesviren induzieren eine lebenslange latente Infektion des Wirtsorganismus, wo sie in spezifischen Zelltypen persistieren (HSV 1 und 2 z.B. in sensorischen Nervenganglien, viele andere Herpesviren in lymphatischen Zellen); sie können bei einer Veränderung der Immunbalance reaktiviert werden.

• Transformation: Die meisten Herpesviren sind in der Lage, befallene Zellen zu transformieren; dies spielt klinisch jedoch wahrscheinlich nur für die lymphotropen Herpesviren eine Rolle, die teilweise eine maligne Lymphoproliferation induzieren können. Sehr selten kann jedoch z.B. EBV auch Karzinome auslösen (z.B. Nasopharyngealkarzinome). DieÜbertragung der Herpesviren erfolgt durch Inokulation frischer, virushaltiger Körperflüssigkeit in empfindliches Körpergewebe wie orale, anale oder genitale Mukosa sowie Respirationstrakt und Blutbahn. Dies macht verständlich, weshalb dieÜbertragung v. a. durch Intimkontakte erfolgt und dass langfristig nur wenige Individuen den Viren entgehen können. Verhaltensweisen, die den Austausch von Körperflüssigkeiten fördern (z.B. die Gruppenerziehung von Kindern in Industrienationen) lassen die Inzidenzzahlen ansteigen.

Die Krankheiten der Herpesfamilie Das humane Herpesvirus 6 ist der hauptsächliche Erreger des Dreitagefiebers (Roseola infantum), einer an sich gutartigen, exanthematischen Kinderkrankheit, die wegen des raschen Fieberanstiegs für bis zu 1/3 der Fieberkrämpfe verantwortlich ist. Das humane Herpesvirus 7 ist nach serologischen Studien wahrscheinlich auch ein Mit–Verursacher des Dreitagefiebers. Das humane Herpesvirus 8 ist für das AIDS–assoziierte Kaposi–Syndrom verantwortlich. Aus der Herpes simplex Gruppe können die Herpes simplex Viren 1 und 2 (auch humane Herpesviren 1 und 2 genannt) den bekannten Herpes labialis, die Herpes–Enzephalitis ( 13.8.2), sexuell übertragene Infektionen (z.B. 13.11.14) sowie eine oft schwer verlaufende Herpes genitalis, Keratokonjunktivitis herpetica, eine kongenitale Infektion des Neugeborenen und bei Immundefekten auch eine schwere Ösophagitis und disseminierende Erkrankung auslösen. Schwere Krankheitsbilder werden durch Aciclovir behandelt.

Abb. 13.35:

Befund eines Herpes zoster. [M167] Der durch das Varicella–Zoster–Virus (humanes Herpesvirus 3) ausgelöste Herpes zoster besteht in einem schmerzhaften, auf den Bereich einer (selten mehrerer) Nervenwurzel beschränkten vesikulären Ausschlag ( Abb. 13.35). Schmerzen können auch nach Abheilung des Ausschlags bestehen bleiben (postherpetische Neuralgie). Bei immungeschwächten Patienten kann sich aus dem Ausschlag eine disseminierte, oft tödliche Erkrankung entwickeln. Schwere Verläufe werden durch Aciclovir behandelt.

EBV–Infektionen Das Epstein–Barr–Virus ist ein überaus erfolgreiches Virus: Es infiziert etwa 90% der Menschen, oft schon vor dem Erwachsenenalter, und persitiert dann lebenslang im Körper, wahrscheinlich in B–Gedächtniszellen. Es ist Auslöser der infektiösen Mononukleose (Pfeiffer–Drüsenfieber, „kissing– disease“), einer Erkrankung, die v. a. zwischen dem 10. und 35. Lj. auftritt. Daneben ist es für eine Vielzahl von malignen Erkrankungen verantwortlich, von B–Zell–Lymphomen bei Immundefizienz über seltene

Nasopharyngealkarzinome bis hin zum afrikanischen Burkitt–Lymphom. Auch ein großer Teil der Hodgkin–Lymphome könnte durch EBV ausgelöst sein ( 3.6.3).

Klinik Nach einer Inkubationszeit von 5–15 Tagen entwickeln die Patienten eine Trias aus Halsschmerzen, Fieber und generalisierter Lymphadenopathie, oft mit Milzschwellung. Manchmal treten zudem Kopf– und Muskelschmerzen auf, seltener (in 5–10%) auch ein vorübergehendes makulopapuläres Exanthem. Eine entzündliche Mitreaktion der Leber ist häufig, jedoch selten klinisch bedeutsam. Die Krankheit ist in ihrem Verlauf selbstlimitierend und heilt nach ca. 2 Wochen aus.

Komplikationen In selteneren Fällen kann es zu einer autoimmunhämolytischen Anämie, Thrombozytopenie, Enzephalitis, aseptischen Meningitis oder zu einem Guillain–BarrÉ–Syndrom kommen.

Diagnostisches Vorgehen und Therapie Die meisten der Patienten zeigen eine signifikante Lymphozytose mit charakteristischen morphologischen Veränderungen der Lymphozyten: sie sind sehr groß mit einer basophilen Vakuole im Plasma und einem exzentrisch gelegenen, unterteilten Kern (sog. atypische Lymphozyten). Die Diagnose erfolgt durch den Nachweis von Kapselantikörpern (IgM). In über 90% sind Kryoglobuline im Serum nachweisbar. Eine wirkungsvolle antivirale Therapie existiert nicht, die Behandlung ist symptomatisch.

Zytomegalie Das Zytomegalie–Virus (CMV) ist weltweit verbreitet, die Durchseuchung in den Industrieländern liegt zwischen 50 und 100%. Die Ausscheidung des Virus erfolgt über den Nasen–Rachen–Raum, Urin und Sperma, außerdem ist die diaplazentareÜbertragung möglich.

Klinik Die Infektion mit CMV ist in aller Regel asymptomatisch. Sehr selten kann es bei der Erstinfektion zu einem Mononukleose–ähnlichen Krankheitsbild

mit Fieber, Myalgien, Arthralgien und Hepatitis kommen. Bei intrauteriner Infektion können schwere Verläufe mit ZNS–Verkalkungen, Retinitis, Hepatosplenomegalie und Thrombozytopenie des Neugeborenen auftreten. Die Zytomegalie ist jedoch vor allem bei immungeschwächten Patienten gefürchtet und spielt bei AIDS und Organtransplantationen eine wichtige Rolle; hier verursacht sie eine CMV–Retinitis, schwere ösophagitis, Enteritis und Cholangitis sowie Pneumonie und ZNS–Infektionen.

Diagnostisches Vorgehen Die Diagnose erfolgt durch Biopsie aus Ulzerationen des Ösophagus oder des Kolons mit Nachweis von Riesenzellen mit Einschlusskörperchen („Eulenaugen“) und Anzüchtung des Virus in Fibroblastenkulturen. Außerdem stehen serologische Tests zum Nachweis von Antikörpern und des pp66–Early– Antigen zur Verfügung. Bei Retinitis zeigt die Funduskopie weißliche Exsudate und Blutungen („Quark und Ketchup“).

Therapie Bei Immunkompetenten ist keine Therapie erforderlich, da es sich um ein selbstlimitierendes Krankheitsbild handelt, nach dessenÜberstehen das Virus im menschlichen Körper persistiert. Bei Immunsuppression (z.B. HIV) stehen drei Medikamente zur Verfügung, die meist in einer 2–fach–Kombination eingesetzt werden: Ganciclovir, Foscarnet und Cidofovir. Nach einer intensiven Induktionstherapie muss die antivirale Therapie lebenslang fortgeführt werden, z.B. mit Ganciclovir 5 × wöchentlich i. v. oder tägl. p. o. (etwas geringere Wirksamkeit) und Cidofovir 2 × monatlich i. v.

HIV Im Sommer 1981 berichtete das amerikanische Center for Disease Control (CDC) von einer unerklärlichen Häufung von Pneumocystis–carinii–Pneumonien (5 Patienten) und Kaposi–Sarkomen (16 Patienten) unter zuvor gesunden Homosexuellen in Los Angeles und New York. Da man diese beiden Krankheitsbilder bislang nur sehr selten und dann bei schwer immunsupprimierten Patienten beobachtet hatte, wurde ein „Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS)“ postuliert. 2 Jahre später fanden die Gruppen um Montagnier und Gallo den dafür verantwortlichen Erreger: das Human Immune Deficiency Virus (HIV, 13.36).

Abb.

Eigenschaften des HIV Typen und Aufbau Das HIV gehört zur Gruppe der Lentiviren (lenti lat. = langsam) aus der Familie der Retroviren. Mindestens 2 HIV–Typen kommen vor: HIV–1 mit seinen 9 Subspezies (bei uns am häufigsten B Clade) ist für die überwiegende Mehrzahl der Infektionen verantwortlich und unterscheidet sich in seiner Nukleotidsequenz deutlich von dem HIV–2, welches gehäuft bei westafrikanischen Patienten vorkommt und eine meist mildere Krankheit bedingt.

Abb. 13.36:

Die Struktur des HIV. [L157] Das HIV hat die Form eines Würfels mit 20 Seiten und trägt auf seiner Oberfläche charakteristische Spikes (gp120), die über ein „gp41“ genanntes Protein in einer Lipidmembran verankert sind. Das HIV–Genom kodiert die Strukturproteine für Hülle (gp120, gp41), Kernkapsel (p24) sowie für die Reverse Transkriptase und verschiedene Regulationsgene.

Replikationszyklus

Als Retrovirus fertigt das HIV bei der Replikation zunächst mithilfe seiner reversen Transkriptase eine doppelsträngige DNA–Kopie seiner eigenen Virus–RNA an.

Abb. 13.37:

Replikationszyklus des HIV. [L157] Anschließend wird der provirale DNA–Doppelstrang in das Genom der Wirtszelle integriert. Hier ist das Virus für die körpereigene Abwehr unerreichbar. Bei Aktivierung der Zelle wird die Virus–DNA mitabgelesen, es entsteht mRNA, die Polyproteine kodiert, welche dann noch von einer Protease zerschnitten werden müssen, bevor sie zu Viren zusammengebaut und im so genannten „budding“ aus der Zelle ausgeschleust werden ( Abb. 13.37). Die Reverse Transskriptase des HIV arbeitet beispiellos unzuverlässig und kopiert daher kaum ein Virus fehlerfrei. Dadurch entstehen im Körper eines HIV–Infizierten in kurzer Zeit viele unterschiedliche Mutanten, was sowohl zu Medikamentenresistenz als auch zu neuen pathogenen Viren führen kann.

Epidemiologie Viele Viren haben in der Vergangenheit den genetischenÜbergang von einem Tierwirt auf den Menschen vollzogen (z.B. Pocken), so auch das HIV. Dieses ging aus dem Simian Immunodeficiency Virus (SIV) hervor, von dem mehr als 70% der afrikanischen Schimpansen befallen sind. Interessanterweise gelang es dabei 3 genetisch verschiedenen Stämmen (HIV–1 Gruppe M und den HIV–2 Subtypen A und B) praktisch gleichzeitig, etwa Mitte der 50er–Jahre, epidemisches Potential zu erreichen. Wie und wann genau die Artengrenze überschritten wurde und welche Umwelteinflüsse diese Epidemie ermöglicht haben, ist noch immer umstritten. Weltweit sind etwa 30 Millionen Menschen mit dem HIV infiziert, mehr als die Hälfte davon lebt in Afrika. In einigen Regionen Ugandas sind 40 von 100 Einwohnern infiziert. Aber auch in den entwickelten Ländern trägt HIV signifikant zur Gesamtmortalität bei. 1990 starben in New York mehr junge Menschen zwischen 20–39 Jahren an AIDS als an Mord, Unfall, Krebs und koronaren Herzerkrankungen zusammen.

Abb. 13.38:

Eindringen von HIV in eine menschliche Zelle (elektronenmikroskopische Aufnahme). [T178] Derzeit (Ende 2002) sind in Westeuropa mehr als 570 000 Personen mit HIV– infiziert.

Übertragungswege und Risikogruppen SexuelleÜbertragung AIDS ist primär eine sexuell übertragene Erkrankung. Das Risiko derÜbertragung pro Akt ist nicht zuverlässig zu ermitteln. Bei wiederholten Kontakten wurden Transmissionsraten von 11–50% angeben. Männer infizieren Frauen etwa 8 × häufiger als umgekehrt, Geschlechtsverkehr zwischen Männern ist verletzungsreicher und daher

gefährlicher. DasÜbertragungsrisiko steigt mit fortschreitendem Krankheitsstadium und höherer Viruslast, es steigt auch bei gleichzeitig bestehenden anderen Geschlechtskrankheiten und bei Unterernährung.

übertragung über Blut und Blutprodukte Schon geringe Mengen infizierten Blutes reichen für eine übertragung aus. Es kann auf folgenden Wegen zu einerÜbertragung kommen: • Transfusionen: Besonders betroffen waren in der Vergangenheit Haemophile, denen vor 1985 nicht getestete und stets aus mehreren Blutspenden gepoolte Gerinnungsfaktoren verabreicht wurden. Das Risiko, sich heute durch eine ELISA–getestete Blutkonserve zu infizieren, beträgt < 1: 500 000. • Akzidentelle Nadelstichverletzungen führen in ca. 0,3% der Fälle zur Infektion. • Intravenöser Drogenkonsum: Fixer stellen in Nordeuropa und den USA die nach den Homosexuellen zweitgrößte Risikogruppe, in den Mittelmeerländern sogar das größte Risikokollektiv dar. Problematisch ist in diesem Zusammenhang vor allem die häufige Verbindung von Prostitution und Drogenabhängigkeit.

VertikaleÜbertragung Die Infektion von der Mutter auf das Kind kann sowohl in utero (selten) als auch perinatal erfolgen. Das Risiko derÜbertragung lässt sich durch die antiretrovirale Prophylaxe von 20–30% auf < 2% reduzieren. Diese Zahlen illustrieren die Bedeutung des HIV–Tests zu Beginn der Schwangerschaft im Rahmen der Vorsorgeuntersuchungen. In Deutschland gilt zudem die Empfehlung, alle HIV–infizierten Frauen per Kaiserschnitt zu entbinden. Ob dies auch bei Müttern unter optimaler antiretroviraler Therapie für die Babys einen Vorteil bringt, ist umstritten. Da auch Muttermilch HIV übertragen kann, sollten zumindest in den Industrieländern HIV–infizierte Mütter nicht stillen.

SonstigeÜbertragungswege Daten aus den USA bis 1997: Organtransplantationen (41 Fälle), Samenspende (7 Fälle),Übertragung vom Arzt auf den Patienten (6 Fälle, alle beim gleichen Zahnarzt), Küssen (1 Fall).

Epidemiologische Trends Global gesehen steigen die Prävalenzraten am steilsten in den Ländern Osteuropas und Südostasiens, während sie in Afrika südlich der Sahara auf höchstem Niveau weiter leicht steigen. Seit kurzem steigen die Ende der 90er–Jahre stark abgefallenen Prävalenzraten in Europa und den USA wieder leicht an, was auf eine höhere Risikobereitschaft insbesondere bei jungen Homosexuellen zurückzuführen ist. Außerdem führt die Reduktion der Mortalität durch die neuen Therapieoptionen zu einer steigenden Gesamtzahl Infizierter.

Pathogenese Die pathogenetische Grundlage von AIDS ist der progrediente Untergang von CD4–T–Zellen mit nachhaltigen Auswirkungen auf die zelluläre Immunkompetenz.

Untergang der CD4–T–Zellen HIV–Bindung an Wirtszellen HIV bindet mit seinem Hüllenprotein gp120 ( Abb. 13.36) an den CD4– Rezeptor auf T–Zellen und Monozyten/Makrophagen. Hierzu verwendet es neben CD4 die Chemokin–Rezeptoren CCR–5 (M) bzw. Fusin (T) als Korezeptoren. Rasch erfolgt eine Disseminierung der Infektion im lymphatischen Gewebe, das für den gesamten Verlauf der Infektion Virusreservoir bleibt.

Zelluntergang und seine Folgen Bislang ist noch nicht vollständig verstanden, über welchen Mechanismus HIV zur Zerstörung der CD4–T–Zellen führt, während z.B. Makrophagen wenig beeinträchtigt werden. Durch den Verlust der CD4–T–Zellen sind die T–Zell–vermittelten Immunreaktionen gestört. Ein Anzeichen hierfür ist die meist fehlende Reaktion im Tuberkulin–Hauttest und anderen intradermalen Funktionstests ( 4.2) bei Patienten mit < 200/μl CD4–T– Zellen.

Funktionseinschränkung weiterer Immunzellen Obwohl nur die CD4–Zellen direkt vom Zelluntergang betroffen zu sein scheinen, kommt es wegen der zentralen modulierenden Rolle der CD4–T– Zellen im Immungeschehen im Verlauf der Erkrankung zu tiefgreifenden

funktionellen Störungen auch der anderen Lymphozytenpopulationen: • Die zytotoxische T–Zell–Antwort wird abgeschwächt. • Die NK–Zell–Aktivität gegen Tumorzellen und virusinfizierte Zellen nimmt trotz oft ansteigender Gesamtzahlen ab. • Die Fähigkeit der B–Zellen, auf präsentierte Antigene durch Antikörperbildung zu reagieren, nimmt trotz der beobachteten poly– oder oligoklonalen Hypergammaglobulinämie ab.

Abb. 13.39:

Natürlicher Verlauf einer HIV–Infektion beim Erwachsenen. [L157]

CD4–T–Zell– und Virus–Turnover Wann es zu Krankheitserscheinungen kommt, wird bestimmt durch die langsam kippende Balance zwischen Destruktion (und damit Viruslast) und Erneuerung von CD4–T–Zellen. Die initial sehr hohe Viruslast fällt vermutlich durch die zytotoxische T–Zellantwort des Wirtes bis auf einen für die weitere Prognose entscheidenden „Setpoint“ ( Abb. 13.39). Rechenmodelle lassen vermuten, dass in einem HIV–Infizierten im Mittel pro Tag etwa 10 Milliarden neue Viren gebildet werden, deren Halbwertszeit 6 Stunden bis 2 Tage beträgt. Entsprechend werden jeden Tag mehr als 1 Milliarde CD4–T–Zellen umgesetzt (∼ 5% des CD4–T– Zellpools). Die lange klinische Latenz zwischen Infektion und ersten AIDS–Manifestationen beruht daher nicht auf einer virologischen Latenz, sondern vielmehr auf der lange kompensierenden Regenerationskapazität des Immunsystems.

Klinik Einteilung Die HIV–Infektion wird anhand von zwei Kriterien klassifiziert ( 13.24 und Tab. 13.25):

Tab.

• der CD4–T–Zellzahl im peripheren Blut und • den klinischen Symptomen.

Tab. 13.24: Klassifikation der HIV–Infektion (auch Tab. 13.25)

Nach einer Empfehlung des amerikanischen Center for Disease Control (CDC) von 1993 sollen Erwachsene und Jugendliche ≥ 13 Jahre nach Tab. 13.23 klassifiziert werden. Die Patienten werden dabei nach dem schlechtesten jemals erreichten Stadium eingeordnet. Die Klassen C1, C2 und C3 werden in Deutschland als AIDS bezeichnet. In den USA gelten auch Stadium A3 und B3 als AIDS.

Akute symptomatische HIV–Primärinfektion Bei über 2/3 der Infizierten tritt während der Serokonversion (etwa 5–30 Tage nach Infektion) eine kurze akute Erkrankung auf, die sog. Primärinfektion, Kasten S. 1140. Viele dieser Patienten suchen deswegen einen Arzt auf, aber nur bei wenigen wird die korrekte Diagnose gestellt, da in der Regel nur unspezifische Symptome vorliegen, die sich ohne Behandlung binnen weniger Tage zurückbilden. Die Diagnose in diesem Stadium ist schwierig zu sichern, da diese Patienten noch keine Antikörper entwickelt haben, und das HIV nur direkt, z.B. mittels PCR, nachgewiesen werden kann ( 13.13.5).

Tab. 13.25: Klinische Einteilung der HIV–Infektion

In Zeiten hoch wirksamer antiretroviraler Therapie verlangt die symptomatische HIV–Primärinfektion, die ein prognostisch ungünstiges Zeichen ist, besondere Beachtung. Sie ist theoretisch der optimale Zeitpunkt, um mit der Therapie zu beginnen:das Immunsystem ist noch intakt und die Viruspopulation noch homogen.

Primärinfektion • Allgemeinsymptome: Fieber, Pharyngitis, Lymphadenopathie, Kopfschmerzen, Arthalgien, und Myalgien, Lethargie, Gewichtsverlust,Übelkeit, Diarrhoe • ZNS: Meningitis, Enzephalitis, periphere Neuropathie, Myelopathie • Haut: Exanthem, Schleimhautulzera.

Latenzphase Bei den meisten HIV–Infizierten folgen mehrere Jahre der weitgehend asymptomatischen Latenz. Eine Subgruppe fällt durch eine persistierende generalisierte Lymphadenopathie auf. In diesem Stadium hilft die Messung der HIV–RNA das Progressionsrisiko abzuschätzen. Die Gefahr innerhalb der nächsten 6 Jahre an AIDS zu sterben ist bei < 500 HIV–1–RNA– Kopien/ml (bDNA) etwa 1%, bei mehr als 30 000 HIV–1–RNA–Kopien/ml aber fast 70%. Etwa 5% der HIV–Infizierten, die sog. long–term–non–progressors, sind auch nach ≥ 10 Jahren noch asymptomatisch und haben eine normale CD4–T– Zellzahl. Man kennt drei Faktoren, die einen solch günstigen Verlauf ermöglichen: • eine starke zytotoxische anti–HIV CD8–T–Zellantwort • ein defektes Virus • das Vorliegen einer Mutation des CCR–5 Chemokin–Rezeptors, welcher als Co–Rezeptor für das HIV dient ( 13.13.3).

Symptomatische HIV–Infektion Nach einer medianen Latenz von 10 Jahren kommt es unbehandelt bei den meisten Patienten im Zuge der zunehmenden Immunsuppression (abfallende CD4–T–Zellzahl) zu AIDS–definierenden Erkrankungen ( Tab. 13.24). Dies sind opportunistische Infektionen oder ungewöhnliche maligne Tumoren. Die regionale Verteilung der Komplikationen ist unterschiedlich, so ist zum Beispiel die Histoplasmose in Teilen der USA sehr häufig, in Europa

aber eine Rarität. Einzelne AIDS–definierende Erkrankungen treten gehäuft bei Patienten aus bestimmten Risikogruppen auf (z.B. Kaposi– Sarkome bei Homosexuellen).

Häufige klinische Syndrome Luftnot In frühen Krankheitsphasen ist die bakterielle Pneumonie durch Pneumokokken die wahrscheinlichste Ursache. Bei Patienten mit ≤ 200/ml CD4–T–Zellen muss an die unbehandelt fast immer letal verlaufende Pneumocystis–carinii–Pneumonie (Kasten) gedacht werden. Sie ist die häufigste AIDS–definierende Erkrankung und zugleich die häufigste HIV– Erstmanifestation. Typisch ist ein eher schleichender Beginn mit Fieber, trockenem Husten und Dyspnoe. Die Auskultation kann ebenso unauffällig sein wie das Röntgenbild, welches typischerweise ein schmetterlingförmiges interstitielles Infiltrat zeigt. Pleuraergüsse oder vergrößerte mediastinale Lymphknoten sprechen eher für ein Kaposi– Sarkom mit pleuraler Beteiligung oder einen anderen Erreger wie z.B. Mycobacterium tuberculosis oder avium sowie CMV oder Pilze wie etwa Cryptococcus neoformans.

Pneumocystis–carinii–Pneumonie • Erreger: lange als Protozoon klassifizierter Pilz, ubiquitär vorkommend, Seroprävalenz 80% schon bei Kindern, meist Reaktivierung latenter Infektion •

Klinik: trockener Husten, Fieber, Dyspnoe, oft starke Hypoxie

• Diagnose: unauffällige Auskultation, Erregernachweis zumeist aus Bronchiallavage (Giemsa– oder Grocottfärbung, keine Kultur möglich), im Röntgenbild schmetterlingförmiges interstitielles Infiltrat oder normal • Therapie: Therapie der ersten Wahl ist Cotrimoxazol (ca. 4 × höhere Dosis als bei Harnwegsinfekt) p. o. oder i. v. über 3 Wochen •

Prophylaxe,

13.3.6

Fieber Bei Patienten mit < 500/μl CD4–T–Zellen ist Fieber, verbunden mit Nachtschweiß und Gewichtsverlust, ein häufiges Symptom von opportunistischen Infektionen und Tumoren. Bei sexuell aktiven Patienten sind aber auch Geschlechtskrankheiten und anorektale

Infektionen häufige, aber in der Regel lange unerkannt bleibende Ursachen (z.B. Lues, Gonorrhoe, Chlamydia trachomatis, HSV). Darüber hinaus kann das Fieber auch Folge einer Septikämie mit „regulären“ Bakterien, Salmonellen, Mykobakterien, Pilzen (z.B. Cryptococcus neoformans) oder Viren (z.B. CMV) sein.

Diarrhoe Jeder zweite HIV–infizierte leidet irgendwann unter Durchfällen. In etwa 80% der Fälle lassen sich Erreger nachweisen. Salmonellen, Shigellen und Campylobacter verursachen meist akute Beschwerden. Auslöser einer chronischen Diarrhoe sind häufig Parasiten (z.B. Cryptosporidien, Isosporen), aber gelegentlich auch Mykobakterien oder Viren (CMV, HSV, Adenovirus, HIV). Bei < 5% der Patienten findet man ein Kaposi–Sarkom ( Kasten S. 1142) als Ursache der Diarrhoe. Die spezifische Therapie besonders der parasitären Infektionen ist schwierig. Durch eine effektive antiretrovirale Therapie lässt sich jedoch gelegentlich eine vollständige Eradikation erzielen.

Haut– und Schleimhautläsionen Die seborrhoische Dermatitis ist das häufigste dermatologische Problem, das etwa 50% aller HIV–infizierten Patienten betrifft. Bevorzugt ist das Gesicht, Axillen und die Genitalien mit großen, fettig–gelben Schuppen belegt. Da eine Assoziation mit der Besiedlung durch den Hefepilz Pityrosporum ovale besteht, wird therapeutisch mit gutem Erfolg lokales oder systemisches Ketokonazol eingesetzt. Das Kaposi–Sarkom wurde in der Zeit vor AIDS lediglich selten bei älteren Männern aus Afrika und Südosteuropa beobachtet. Heute ist das Kaposi–Sarkom eine der häufigsten AIDS–definierenden Erkrankungen HIV– infizierter homo– oder bisexueller Männer. Es entstehen zunächst an Haut– und Schleimhäuten multizentrisch, also nicht metastasierend, als violette bis braunrote Flecken oder Tumorknoten ( Abb. 13.40). Die Läsionen können nur wenige mm groß sein (häufig den Spaltlinien folgend) oder auch ganze Gliedmaßen durch Lymphödeme grotesk deformieren. Mit zunehmender Anzahl von Haut– und Schleimhautherden steigt das Risiko, Organmanifestationen zu erleiden. Hier sind vor allen Dingen die Lunge, Lymphknoten und das Kolon betroffen. Kaposi–Sarkome können auch bei noch annähernd normalen CD4–T–Zellzahlen auftreten. Ätiologisch verantwortlich ist das durch Geschlechtsverkehr übertragbare Human Herpes Virus 8 (HHV–8). Je nach Ausdehnung stellen Kaposi–Sarkome nur ein kosmetisches Problem oder eine lebensbedrohliche Erkrankung dar, entsprechend ist die Therapie auszurichten ( Kasten).

Abb. 13.40:

Kaposi–Sarkom, hier an der unteren Extremität bei AIDS. [M167]

Kaposi–Sarkom • Erreger: Humanes Herpes Virus 8 (HHV–8), 1994 entdeckt, auch Kofaktor für bestimmte Lymphome • Klinik: kleine rot–braun–livide, nicht schmerzhafte, leicht erhabene Gefäßtumore, die zum Lymphödem führen können. Bei Organbefall: Dyspnoe, Hämoptysen, Dysphagie, Schmerzen • Diagnose: Histologie: Spindelzellproliferation, Hämosiderin in Makrophagen

• Therapie: Radiatio, Kryotherapie, systemisch: IFN–a 2a (gute Ansprechrate bei > 400/μl CD4–T–Zellen), Polychemotherapie (z.B. liposomales Daunorubicin), experimentell: β–HCG, Virostatika (Foscarnet). Differentialdiagnostisch abzugrenzen ist die klinisch ähnliche bazilläre Angiomatose (Histologie), diese wird durch Bartonella henselae (Erreger der Katzenkratzkrankheit) ausgelöst und spricht gut auf die Behandlung mit Erythromycin an.

Gewichtsverlust Neben dem vermutlich multifaktoriell ausgelösten Wasting (unfreiwilliger Gewichtsverlust von ≥ 10% in Verbindung mit Fieber, Diarrhoe oder Schwäche für ≥ 30 Tage ohne anderen Grund als HIV) kommen neoplastische (z.B. Non–Hodgkin–Lymphom) und systemisch infektiöse Ursachen (z.B. Mykobakterien, CMV, 13.2.2) differentialdiagnostisch in Betracht. Man sollte daneben an lokale Infektionen wie z.B. Soorstomatitis oder Soorösophagitis denken, welche Dysgeusia (schlechten Geschmack) und Dysphagie verursachen können. Auch führt die psychische Belastungssituation häufig zu einem Appetitverlust.

Kopfschmerzen und andere ZNS–Symptome Der erste Hinweis auf eine ZNS–Manifestation der HIV–Infektion, noch vor Krampfanfällen, ist oft der chronische, zunehmende Kopfschmerz. Häufigste HIV–assozierte Ursache ist eine Toxoplasmose. Aber auch eine Kryptokokkenmeningitis oder ein primäres ZNS–Lymphom (20% aller Lymphome, < 50/μl CD4–T–Zellen) gilt es auszuschließen. Kognitive Einschränkungen finden sich bei der HIV–Demenz (20% aller AIDS– Patienten), gelegentlich aber auch im Spätstadium einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (Papova JC Virus, Entmarkungsherde im MRT).

Visusverlust Bei mehr als der Hälfte aller HIV–Patienten verschlechtert sich im Laufe ihrer Erkrankung der Visus. Häufigste Ursache vor allem bei Patienten mit 5 ‰).

Abb. 14.15:

Organische Veränderungen bei Alkoholkrankheit. [L157]

Organische Veränderungen bei Alkoholkrankheit Kardiovaskuläre Störungen • Dosisabhängige Blutdrucksteigerung: diese ist durch viele Faktoren bedingt: Aktivitätssteigerung des sympathischen Nervensystems, gesteigerte Funktion der Nebennierenrinde, erhöhte ADH-Sekretion, Störungen des extra- und intrazellulären Elektrolytstoffwechsels, verminderte Prostazyklinsynthese. • dilatative Kardiomyopathie, eventuell mit Rhythmusstörungen. Pathogenese: verminderte Synthese myokardialer Proteine, hämorrhagischer Insult am Herzmuskel infolge der besonders bei kurzfristiger exzessiver Alkoholaufnahme auftretenden systolischen

Blutdruckerhöhung. Gastrointestinale Störungen • Magen-Darm-Trakt: akute Ösophagitis, Gastritis, Duodenitis, selten Mallory-Weiss-Syndrom ( 6.3.9). • Pankreas: akute und chronische Pankreatitis. • Leber: Schädigungen entstehen durch verschiedene Mechanismen, z.B. Anfall von lebertoxischem Azetaldehyd beim enzymatischen Abbau von Äthanol, Zunahme reduzierender Äquivalente durch Verschiebung des Redoxquotienten NADH/NAD+ sowie Induktion von Zytochrom P 450. Folgekrankheiten sind Fettleber (Fetteinlagerung in den Hepatozyten durch verminderte Fettsäureoxidation, gesteigerte Fettsäure- und Triglyzeridsynthese sowie gestörte Abgabe von Triglyzeriden als VLDL), Alkoholhepatitis ( 7.6.1) und Leberzirrhose ( 7.7). Es entwickeln sich die für Lebererkrankungen typischen Hautveränderungen wie Spider naevi und Palmarerythrem. Sonderform der alkoholtoxischen Leberschäd gung: Zieve-Syndrom mit Ikterus, hämolytische Anämie und Hyperlipoproteinämie ( 9.4). Karzinome Karzinome sind beim Alkoholkranken 10-mal häufiger als beim NichtAlkoholiker und betreffen vor allem HNO- und Gastrointestinaltrakt: Mund-, Rachen-, Kehlkopf-, Ösophagus-, Magen-, Colon- und Leber-Ca., aber auch Brustkrebs. Hämatopoetisches System und Immunsystem Auswirkungen in diesem System sind nur teilweise direkte Folge des Alkoholkonsums, sondern vielfach auch durch die im Zuge der Alkoholkrankheit entstehende Fehlernährung und Vitaminmangel bedingt: • leichte Anämie mit Erhöhung des MCV (Blutungen/Folsäuremangel). • Leukozytose, herabgesetzte Granulozytenmobilität und -adhärenz, Störungen der zellulären Immunabwehr. Letztere äußert sich evtl. in einem falsch-negativen Tuberkulin-Test oder in einer erhöhten Infektanfälligkeit für Tbc und andere Pneumonien. • milde Thrombozytopenie. Stoffwechsel • Hypertriglyzeridämie: Alkohol hemmt die β-Oxidation von Fettsäuren und fördert die Fettsäurensynthese in der Leber. Die überschüssigen

Fettsäuren werden zu Triglyzeriden verestert. • Hyperurikämie. Alkohol hemmt die renale Exkretion von Harnsäure. • Porphyria cutanea tarda (

9.6.3).

Weitere Veränderungen • Akute alkoholische Myopathie mit Rhabdomyolyse und akutem Nierenversagen (selten); außerdem chronische Myopathie meist der Oberschenkelmuskulatur. • Störungen des Mineralstoffwechsels – Ca++-Mangel: erhöhtes Frakturrisiko, Osteoporose – Mangelzustände an Zinn, Magnesium, Kalium. • Hypoglykämien: Alkohol hemmt die Glukoneogenese, außerdem bestehen oft reduzierte Leberglykogenreserven. • Sexualfunktionen beim Mann: testikuläre Atrophie (durch direkte Schädigung der Leydig-Zellen und Testosteronausfall); bei der Frau Amenorrhoe und Ovarienatrophie (durch verminderte Östradiol- und Progesteronbildung). • hormonelle Veränderungen: Erhöhung des Kortisolspiegels, Störung der Vasopressinsekretion, Abfall von Schilddrüsenhormonen, Abfall des Testosterons und der Östrogene. • Alkoholembryopathie (bis 0,5 % der Neugeborenen): u. a. Minderwuchs, Mikrozephalus mit Retardierung und Gesichtsstigmata.

Alkoholentzugs-Syndrom Bei körperlicher Abhängigkeit kommt es bei plötzlicher Alkoholabstinenz zu Entzugserscheinungen, welche in zwei Formen auftreten können: • als Entzugssyndrom ohne Delir: Brechreiz, Diarrhoe, Hyperhidrosis, Hypertonie, Tremor, Unruhe, Verstimmung, optische Halluzinationen (meist krabbelnde Tiere) • als Entzugs-Syndrom mit Delir (Delirium tremens: unbehandelt Letalität 20 %): Bewusstseinsstörung, Desorientiertheit, psychomotorische Unruhe (Nesteln), optische Halluzinationen, evtl. Fieber, Grand-mal-Anfälle Das Delirium tremens kann als Entzugsdelir, aber auch während einer starken Trinkphase als Kontinuitätsdelir auftreten.

Neuro-psychiatrische Folgeschäden der Alkoholerkrankung Wernicke-Enzephalopathie • Klinik: Bewusstseinseintrübung, Ataxie, Augenmuskelparesen, Pupillenstörung, Nystagmus. • Pathogenese: Thiamin (Vitamin B1)-Mangel durch Mangelernährung und alkoholbedingte Resorptionsstörungen führt zu Nervenläsionen im Mittelhirn. • Therapie: sofortige hoch dosierte parenterale Vitamin-B1-Gabe. Korsakow-Syndrom Atrophische Hirnveränderung mit Verlust des Alt- und Neugedächtnisses, Orientierungsstörungen. Alkoholhalluzinose Meist handelt es sich um akustische Halluzinationen, die bis zum Selbstmordversuch führen können. Alkoholpolyneuropathie 20 % der Patienten, evtl. durch nutritiven Thiamin-Mangel bedingt: Parästhesien, Abschwächung der Muskel-Eigenreflexe an den Beinen, Paresen, Störung der Schweißproduktion als Zeichen der autonomen Neuropathie. Kleinhirnatrophie Gangataxie, Dysarthrie (Sprechstörung), Tremor.

Ätiologie der Alkoholkrankheit Die Alkoholkrankheit ist multifaktoriell bedingt und beruht auf einer Trias von kulturellen, sozioökonomischen, psychischen und womöglich genetischen Faktoren: • kulturelle Faktoren: z.B. Trink(un)sitten der Gesellschaft bzw. der sozialen Gruppe • psychische Faktoren: z.B. Stress- und Konfliktsituationen (etwa broken-home-Situation, Arbeitslosigkeit, sozialer Abstieg) • genetische Faktoren: Familien, Zwillings- und Adoptionsstudien belegen einen Zusammenhang zwischen Alkoholkrankheit und Erbfaktoren.

Diagnostisches Vorgehen Der alkoholkranke Patient kommt meist nicht wegen seines Alkoholmissbrauches, sondern wegen anderer Erkrankungen oder wegen der alkoholbedingten Folgeerkrankungen (z.B. Magenbeschwerden) zum Arzt. Das Vorliegen einer Alkoholkrankheit sollte vermutet werden wenn • eine oder mehrere mit Alkoholkrankheit assoziierte körperliche Erkrankungen (z.B. Leberzirrhose) vorliegen, • (

eine „typische“ soziale oder psychologische Konstellation vorliegt Abb. 14.16),

• die Vorgeschichte oder die körperliche Untersuchung bestimmte „typische“ Merkmale zutage bringen ( Abb. 14.16).

Anamnese Die Kunst der Anamnese versagt häufig, wenn esum unangenehme Fragestellungen geht. Leider kann eine Alkoholkrankheit jedoch nur dann diagnostiziert werden, wenn direkt und beharrlich danach gefragt wird. Art, Menge und Häufigkeit des Alkoholkonsums müssen gezielt erfragt werden (die Patienten untertreiben dabei aus naheliegenden Gründen meist erheblich). Zusätzlich sollte gefragt werden nach: •

Folgen des Alkoholkonsums, z.B. Rauschzustände, Erinnerungslücken

•

Trinkanlass: gewohnheitsmäßig oder in bestimmte Situationen

• soziale Auswirkungen: z.B. Probleme auf der Arbeit, Führerscheinentzug •

psychische Symptome wie Depressionen, Unruhe, Angst

•

Entzugssymptome (

oben) in der Vorgeschichte

• Hinweise auf körperliche oder psychiatrische Folgeerkrankungen, z.B. Magenbeschwerden oder Pankreatitis.

Körperliche Untersuchung Falls noch nicht geschehen, sollte stets eine gründliche körperliche und neurologische Untersuchung durchgeführt werden. Dabei ist besonders auf

neurologische Störungen, Zeichen der Leberschädigung (z.B. Vergrößerung der Leber) und Herzschäden zu achten. Einen Anhalt bietet z.T. auch das allgemeine Erscheinungsbild des Patienten (z.B. aufgedunsenes rötliches Gesicht, Schwitzen, Palmarerythem, Spider naevi, Tremor). Vielfach werden standardisierte Fragebögen eingesetzt, um Risikopatienten oder manifest Erkrankte zu identifizieren. Diese reichen von einfachen „Screening“-Fragen ( Kasten S. 1186) bis zu komplexen Testwerken, wie dem Münchner-Alkoholismus-Test (MALT), und dem Lübecker Alkoholabhängigkeits- und -missbrauch-Screening-Test (LAST).

Labor Laborwerte sind lediglich Hinweise, haben aber keinen Beweiswert für eine Alkoholerkrankung. Typische Veränderungen sind: γ-GT-, GOT-, GPT-Erhöhung als Hinweis auf toxische Leberschädigung, MCV-Erhöhung, Harnsäure-Erhöhung durch verminderte renale Harnsäureausscheidung, Triglycerid-Erhöhung. Das Carbohydrat-Deficient-Transferrin (CDT) soll nach einer täglichen Alkoholaufnahme von mehr als 60 g an mindestens 7 aufeinander folgenden Tagen im Serum erhöht sein (Männer > 20 ng/l, Frauen > 28 ng/l). Bei schwerer Leberinsuffizienz oder cholestatischen Lebererkrankungen kann der Test jedoch falsch positiv sein.

Abb. 14.16:

„Typische“ Konstellationen der Alkoholkrankheit. [L157]

Therapie Beim Alkoholmissbrauch kann das Erlernen des so genannten kontrollierten Trinkens eine therapeutische Option darstellen. Voraussetzung für eine erfolgreiche Therapie der Alkoholabhängigkeit ist dagegen immer die Alkoholabstinenz. Wie bei anderen Therapieformen, die auf eine tief greifende Verhaltensänderung zielen, ist das soziale Umfeld auf Schritt und Tritt einzubeziehen: • Einbeziehung der unmittelbaren Familienangehörigen (Ehepartner) in die Therapie, nur so kann zum Beispiel das oft erhebliche Problem der Verleugnung durchbrochen werden •

Integration in Selbsthilfegruppen (Anonyme Alkoholiker)

• Modifikation des Arbeitsplatzes (keine solo-Arbeit, Supervision, Reduzierung von Konkurrenz- und Stresssituationen) •

Umgestaltung suchtfördernder sozialer Beziehungen („Stammtisch“).

Screening-Fragen bei Verdacht auf Alkoholkrankheit

• Haben Sie jemals das Gefühl gehabt, dass Sie lieber weniger trinken sollten? • Haben Sie sich schon einmal über Leute geärgert, die Sie wegen Ihres Alkohoholkonsums kritisiert haben? •

Haben Sie jemals Schuldgefühle wegen Ihres Trinkens gehabt?

• Haben Sie schon mal nach einem alkoholreichen Abend gleich morgens früh am nächsten Tag etwas getrunken, um damit einen „Kater“ zu kurieren? nach: Mayfield D, McLeod G und Hall P. American Journal of Psychiatry 131: 1121–1123, 1974.

Behandlungsphasen und -dauer Die Behandlung des abhängigen Alkoholkranken kann in mehrere Phasen gegliedert werden, die sich teilweise überschneiden: • Kontakt- und Motivationsphase: kann Wochen, Monate bis Jahre dauern. Sie dient der Klärung der Diagnose, der Motivation und dem Aufbau der Behandlungsbereitschaft des Patienten sowie seiner Sozialpartner. Häufig sind Alkoholkranke erst dann bereit, sich ihrer Erkrankung „zu stellen“, und überhaupt erst anzuerkennen, dass sie krank sind, wenn sie durch den Alkohol „am Abgrund stehen“ (z.B. Verlust oder drohender Verlust des Arbeitsplatzes, Auseinanderbrechen der Familie). In dieser Phase wird häufig wertvolle Zeit vergeudet. Der Focus für den Arzt sollte nicht sein zu verstehen warum der Patient trinkt, sondern zu beraten wie der Patient damit aufhören kann! • Entgiftungsphase: Tage bis einige Wochen. Bei leichten Entzugserscheinungen evtl. ohne medikamentöse Behandlung ambulant. Bei zu erwartendem schwererem Entzugs-Syndrom stationäre Therapie, evtl. mit medikamentöser Unterstützung (z.B. Clomethiazol bei Gefahr eines Delirium tremens, evtl. Wasser- und Elektrolytregulation). •

Entwöhnungsphase: – Vorteile der ambulanten Behandlung: niedrige Kosten, niedrige Eintrittsschwelle, gewohntes soziales Umfeld. – Vorteile der stationären Behandlung: Entfernung aus dem pathogenen psychosozialen Milieu, totale therapeutische Atmosphäre, Vielfalt therapeutischer Verfahren. Bei bestimmter psychischer Struktur kann eine medikamentöse Entwöhnungstherapie mit einem alkoholsensibilisierenden Medikament

hilfreich sein (Disulfiram = Antabus®; hemmt die AlkoholDehydrogenase und führt damit zum Anfall toxischer Metabolite mit nachfolgender Übelkeit und Erbrechen nach der Alkoholaufnahme). Dieses sollte aber nur durch einen erfahrenen Arzt verordnet werden. • Weiterbehandlungs- und Nachsorgephase: lebenslange Zusammenarbeit mit Selbsthilfegruppe, behandelndem Arzt, Betriebsarzt bzw. Sozialarbeiter und Partner zur Stabilisierung des in der Entwöhnungsphase Erlernten.

Prognose Zwei Jahre nach Intervention sind noch etwa 40–50 % der abhängigen Trinker trocken; diese Rate halbiert sich im Laufe der Zeit. Während für ambulante Abstinenzgruppen (z.B. Anonyme Alkoholiker) ein prognoseverbessernder Einfluss nachgewiesen werden kann, ist immer noch unklar, ob die Therapie durch Spezialeinrichtungen den kombinierten Anstrengungen von Patient, Hausarzt, Familie und Arbeitgeber überlegen ist.

Medikamenten-abhängigkeit Medikamentenmissbrauch und -abhängigkeit werden häufig nicht oder erst spät diagnostiziert, da es keine typische Symptomatik gibt. Man unterscheidet: • Risiko-Gebrauch ( 14.6): wird bei jeder Einnahme stimmungsverändernder Medikamente über länger als 3 Monate angenommen. • Missbrauch: wird besonders mit Analgetika, Laxantien und Diuretika betrieben. Sie machen nicht direkt körperlich abhängig – mit der Ausnahme der Opioide. Bei chronischem Missbrauch führen aber die den ursprünglich zu bekämpfenden Symptomen sehr ähnlichen Nebenwirkungen (z.B. bei Analgetika der Arzneimittelkopfschmerz oder bei Laxantien die hypokaliämische Darmlähmung) manchmal zu einer vermehrten Einnahme des Medikaments. • Abhängigkeit: Abhängig machende Medikamente sind vor allem Tranquilantien (Benzodiazepinderivate), Hypnotika (Barbiturate), alkoholhaltige Medikamente und Stimulantien wie Amphetamine, Ephedrin (in Expektorantien) und Norpseudoephedrin (sog. Appetitzügler). Ätiologie

Klinik

14.6

Wenn es nicht zu Intoxikationen oder Entzugssymptomen (s. u.) kommt, gibt es keine typische Klinik. Der Verdacht wird genährt durch: • die Forderung des Patienten nach „seinem“ psychotrop wirkenden Medikament. •

häufigen Arztwechsel

• psychovegetative Störungen wie Schlaflosigkeit, Konzentrationsschwäche, Unruhe, unspezifische Angst und Kopfschmerzen. Diese Symptome können der Grund für die Einnahme von Schmerz- oder Beruhigungsmitteln sein. Andererseits treten beim Absetzen von Benzodiazepinen, auch wenn sie in niedriger Dosierung eingenommen wurden, Angst, Unruhe und Schlafstörungen auf (Rebound-Phänomen), welche wiederum durch die Einnahme von Beruhigungsmitteln kuriert werden.

Entzugssymptome Bei Barbiturat- oder Benzodiazepinabhängigkeit entspricht die Entzugssymptomatik derjenigen des Alkoholentzugs ( 14.6.1), ein Delir kann aber erheblich später (bis 8 Tage nach der letzten Einnahme) auftreten. Beim Entzug von Amphetaminen kommt es zu Schlafstörungen, depressiver Verstimmung und Erschöpfung.

Diagnostisches Vorgehen Diagnostisches Mittel der Wahl ist vor allem das (wiederholte) Gespräch mit dem Patienten. Zur Sicherung der Diagnose und Therapiekontrolle kann auch ein Urin- oder Serumscreening auf die (vermutlich) missbrauchten Medikamente durchgeführt werden.

Therapie Der Behandlungsbeginn sollte stationär erfolgen und gehört in die Hand von Spezialisten. Je frühzeitiger eine Medikamentenabhängigkeit behandelt wird, desto besser sind die Heilungschancen. Wesentliche prophylaktische Maßnahmen sind die Aufklärung des Patienten über das Abhängigkeitspotential der von ihnen eingenommenen Medikamente sowie eine strenge Indikationsstellung bei der Verordnung psychotroper Medikamente ( Kasten S. 1188). Die ärztliche Kunst besteht darin, psychotrope Medikamente weder leichtfertig zu verschreiben, noch sie aus Angst vor möglicher Abhängigkeit bei bestehender Indikation dem Patienten vorzuenthalten.

Anmerkungen zur Verschreibung psychotroper Medikamente • Medikamente ersetzen keine Gespräche oder Psychotherapie. • Lässt sich das gleiche Ziel auch anders erreichen, z.B. Entspannung durch Autogenes Training oder ein pflanzliches Mittel? • Benzodiazepine führen auch in niedriger Dosierung schon nach wenigen Monaten beim Absetzen zu einem Rebound-Phänomen. • Für Barbiturate als Schlafmittel gibt es keine Indikation mehr. Neben dem hohen Abhängigkeitspotential spricht vor allem die hohe „Suizidtauglichkeit“ dagegen. Indiziert sind Barbiturate nur noch als Antiepileptika und in der Anästhesie.

Nikotinabhängigkeit Tabakkonsum ist die wichtigste Ursache verhütbarer Mortalität und Morbidität in den Industrieländern. Jeder 2. Raucher stirbt vorzeitig an einer durch das Rauchen bedingten Erkrankung. Rauchen ist der Hauptrisikofaktor für Lungenkrebs und einer der wichtigsten Ursachen für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Weitere Folgen sind z.B. Lungenemphysem, Blasenkrebs, Brustkrebs, Darmkrebs, Ösophaguskrebs, HNOTumoren, Katarakt, Makula-Degeneration, Asthma, Osteoporose, sowie bei Neugeborenen rauchender Mütter Frühgeburtlichkeit, Dystrophie und erhöhte Mortalität. Es wird geschätzt, dass die durchschnittliche Lebenserwartung in den Industrieländern um drei Jahre verlängert wäre, würden alle Menschen mit dem Rauchen aufhören. Die Schädlichkeit des Rauchens ist den meisten Rauchern bekannt ( Kasten). Dieses Wissen hält die meisten Konsumenten jedoch nicht vor weiterem Rauchen zurück. Aufgabe des Arztes ist es daher nicht nur vor den Gefahren zu warnen, sondern vor allem Hilfestellung bei der Entwöhnung anzubieten. Die Rolle des Passivrauchens wurde lange Zeit unterschätzt. Heute weiß man, dass der durch die Nase eingezogene Rauch nicht weniger schädlich ist als der durch den Mund eingezogene („there is nothing passive about passive smoking“).

Aufgabe des Arztes Wie bei anderen Suchtproblemen auch sind Ärzte meist echte „Kavaliere“, wenn es ums Rauchen geht:

Rauchentwöhnung • Etwa die Hälfte der Deutschen, die jemals geraucht haben, haben damit aufgehört. • 70 % der Raucher wollen mit dem Rauchen aufhören. • 90 % der Raucher sind sich des damit verbundenen Gesundheitsrisikos bewusst. • Die am häufigsten für die Rauchentwöhnung angegebenen Gründe sind: – Angst vor Krankheit; zu aktiven Schritten kommt es jedoch oft erst bei rauchbedingten oder als rauchbedingt angesehenen Symptomen (Husten, Kurzatmigkeit, Brustschmerzen) oder bei Erkrankungen enger Familienmitglieder – sozialer Druck von Familie, Arbeitsplatz und Freunden. • 90 % früherer Raucher geben an, ohne ärztliche Unterstützung aufgehört zu haben, die meisten davon durch abrupte Abstinenz. Dennoch gelingt die langfristige Entwöhnung ohne professionelle Unterstützung nur in 10 %. • Der Erfolg der Rauchentwöhnung steigt durch kompetente ärztliche Beratung um > 50 % an und verdoppelt sich darüber hinaus durch pharmakologische Interventionen. • Die Rolle alternativer Verfahren (z.B. Hypnose) bei der Rauchentwöhnung ist bestenfalls marginal, Akupunktur ist nutzlos. Nur ein Drittel der Raucher erhalten von ihrem Arzt jemals Ratschläge oder Unterstützung bei der Entwöhnung. Zudem ist der Kenntnisstand bezüglich geeigneter Strategien zur Rauchentwöhnung bestenfalls bescheiden. Dies ist äußerst bedauerlich, wenn man die gesundheitliche Tragweite der Nikotinsucht bedenkt. Es ist wissenschaftlich zweifelsfrei erwiesen, dass Nikotinabhängigkiet durch einfache Strategien erfolgreich zu behandeln ist. Therapeutischer Nihilismus ist deshalb nicht angebracht. So selbstverständlich wie z.B. ein Bluthochdruck therapiert werden sollte, so selbstverständlich sollte Zigarettenrauchen behandelt werden.

Therapie Zu den Aufgaben des Hausarztes bei der Planung der Rauchentwöhnung 14.17 und Tab. 14.2.

Abb.

Der Erfolg der Rauchentwöhnung ohne ärztliche Beratung ist gering. Raucher sollten deshalb von vornherein optimal „eingestellt“ werden, um frustrane Entwöhnungsversuche zu vermeiden. Dazu gehört auch die Information über die zu erwartenden Entzugs-Symptome: intensives Verlangen nach einer Zigarette, Reizbarkeit, Angst, Ungeduld und Zorn, Konzentrationsstörungen, Heißhunger sowie Schlafstörungen. Die Symptome beginnen innerhalb weniger Stunden nach der letzten Zigarette, kulminieren nach 2–3 Tagen und nehmen innerhalb von mehreren Wochen bis Monaten ab.

Abb. 14.17:

Die 5 A der Raucherentwöhnung. Im Vergleich zu dem in Abb. 14.10 vorgestellten Merkschema entfällt das „Assess“ bei der Nikotinsucht, da jedes Maß an Nikotinkonsum problematisch ist. [L157] Als grobe Faustregel kann gelten, dass die Erfolgsrate der Rauchentwöhnung mit der Intensität der ärztlichen Beratung und psychosozialen Begleitmaßnahmen ansteigt, und dass diese Rate durch begleitende pharmakologische Therapie ( Kasten) noch einmal (mindestens) verdoppelt werden kann. Mehrfache Entwöhnungsanläufe sind jedoch auch bei gut „eingestellten“ Rauchern nicht selten und sollten in die Gesamtstrategie eingeplant werden. Rückfälle sollten genau analysiert werden (wann?, warum?) und die Strategie für die weiteren Versuche entsprechend modifiziert werden. Stets ist eine begleitende Alkoholerkrankung oder eine Depression zu bedenken, da diese eine Rauchentwöhnung erschweren.

Gesundheitlicher Effekt der Rauchentwöhnung Nach 10–15 Jahren der Abstinenz ist die Mortalitätsrate ehemaliger Raucher fast an die der lebenslangen Nichtraucher angeglichen. Nach einem Jahr der Abstinenz ist die Hälfte des rauchbedingten kardiovaskulären Risikos ausgeglichen, wohingegen 30–50 % des

rauchbedingten Lungenkrebsrisikos selbst nach 10 Jahren Abstinenz weiterbestehen. Das Ausmaß des aus einer Entwöhnung zu ziehenden Nutzens korrelliert zum einen mit Dauer und Intensität des vorherigen Rauchens sowie dem Gesundheitszustand zum Zeitpunkt der Entwöhnung. Nichtrauchende ärzte tragen (statistisch signifikant) mehr zur Rauchentwöhnung ihrer Patienten bei als rauchende.

Reaktive Störungen Reaktive Störungen (engl.: stress and adjustment disorders oder: situational disorders) sind seelische und/oder körperliche Erkrankungen, die durch eine akute oder chronische psychosoziale Belastung entstanden sind. Die Patienten waren dabei vor der Erkrankung meist psychisch gesund (dies grenzt die reaktiven Störungen z.B. gegen die neurotischen Störungen ab, denen eine langzeitige neurotische Entwicklung vorausgeht). Man unterscheidet Belastungsreaktionen, posttraumatische Reaktionen und somatopsychische Störungen. Depressionen und Angsterkrankungen, die ebenfalls reaktive Störungen darstellen können, werden hier nicht behandelt.

Pharmakologische Interventionen Zugelassene und nachgewiesenermaßen effektive medikamentöse Strategien bei der Rauchentwöhnung sind die Nikotin-Ersatz-Therapie und die Therapie mit Bupropion (Zyban®). Nikotin-Ersatztherapie • Die Nikotin-Ersatztherapie mit Nikotinpflastern, Nikotin-Kaugummis, Nikotin-Nasensprays oder -Inhalatoren erhöht die Erfolgsrate der Rauchentwöhnung. Nikotinpflaster scheinen dabei compliance-freundlicher zu sein; die Auswahl der Applikationsart (z.B. Kaugummi oder Pflaster) sollte jedoch dem Patienten überlassen werden. Die Dosis muss entsprechend der Anzahl der gerauchten Zigaretten eingestellt werden. • Die Ersatztherapie in festen Dosierungsintervallen (z.B. 1–2 Kaugummis jede Stunde) ist erfolgreicher als eine Dosierung ad libidum (z.B. bei Entzugssymptomen). • Ob eine Nikotin-Ersatztherapie über 12 Wochen hinaus den Erfolg erhöhen kann, ist umstritten. • Verschiedene Applikationsformen der Nikotin-Ersatztherapie können kombiniert werden. •

Bei mangelndem Erfolg kann die Nikotin-Ersatztherapie mit Bupropion

kombiniert werden. • Lokale Hautreaktionen kommen bei etwa der Hälfte der Patienten vor, in 5 % erzwingen diese Reaktionen den Therapieabbruch. • Relative Kontraindikationen bestehen für Schwangere sowie für bestimmte Patientengruppen mit kardiovaskulären Erkrankungen (unmittelbare Post-Infarktperiode, schwere Arrhythmien, schwere Angina pectoris). Bupropion Dieses Antidepressivum mit dopaminergen und noradrenergen Effekten kann den Erfolg der Raucher-Entwöhnung im selben Maße erhöhen wie die NikotinErsatztherapie und zwar unabhängig davon, ob eine begleitende Depression vorliegt oder nicht. Wegen des noch nicht klar definierten Nebenwirkungsprofils wird dieses Medikament in Europa oft erst nach Versagen der Nikotin-Ersatztherapie eingesetzt.

Tab. 14.2: Aufgaben des Hausarztes bei der Planung der Rauchentwöhnung* *

modifiziert nach:U.S.Public Health Service Report, JAMA 2000; 283: 3244-54

Belastungsreaktionen Belastungsreaktionen sind Störungen, die in einem direkten zeitlichen Zusammenhang mit einer akuten oder chronischen Belastung stehen und bei Beendigung oder Verarbeitung der Belastung auch wieder aufhören. Sie entstehen dann, wenn aufgrund von Art, Intensität oder Dauer der Belastung die psychischen Kräfte zur Verarbeitung nicht ausreichen (z.B. bei Tod eines Angehörigen, Scheidung oder chronischen, beruflichen oder familiären Belastungen). Die Symptome bei Belastungsreaktionen sind individuell sehr verschieden; sie können psychisch (z.B. Depressionen, Konzentrationsstörungen, Angst, Aggression) oder vegetativ (z.B. Schlafstörungen oder HyperventilationsSyndrom) sein oder sich z.B. in Arbeitsstörungen äußern. Öfter besteht auch Suizidalität. Therapeutisch sind in den meisten Fällen beratende oder stützende psychotherapeutische Gespräche ausreichend. Zusätzlich kann die kurzfristige Verordnung von Tranquilizern erwogen werden (cave Abhängigkeitsentwicklung!).

Posttraumatische Störungen Posttraumatische Störungen (posttraumatic stress disorders) entwickeln sich nach einem schwerwiegenden seelischen Trauma (z.B. Krieg, Naturkatastrophe, Folter, sexueller Missbrauch, schwerer Unfall). Man unterscheidet eine akute Traumareaktion, die während und einige Zeit nach dem Trauma bestehen kann von einer posttraumatischen Reaktion, die mit einer Latenzzeit, meist erst nach Wochen oder Monaten, auftritt. • Bei der akuten Traumareaktion besteht starke Angst oder Wut. Nicht selten wird auch eine Art seelischer Erstarrung (Unfähigkeit, Gefühle zu empfinden) beobachtet. • Die posttraumatische Reaktion (posttraumatische Belastungsstörung) kann sich in einer Vielzahl von Symptomen äußern, z.B. ständiges Wiedererleben, Erinnern und Träumen des Traumas, Schuldgefühle (auch wenn das Opfer keinerlei Schuld hat), sozialer Rückzug, Konzentrations- und Arbeitsstörungen, psychische Symptome wie Depressionen und Angstattacken, vegetative Reaktionen wie Schlafstörungen. Eine posttraumatische Reaktion kann, selbst wenn sie schon überwunden scheint, unerwartet z.T. als „flashback“ (Erinnerungsblitz), wieder aufflackern, z.B. wenn ein äußerer Anlass wie etwa eine Fernsehsendung an das Trauma erinnert. Therapeutisch kann die Traumaverarbeitung durch Psychotherapie und Selbsthilfegruppen unterstützt werden. Gelingt eine Traumaverarbeitung

nicht, kann es zur bleibenden psychischen Beeinträchtigung kommen.

Somatopsychische Störungen Unter somatopsychischen Störungen versteht man psychische oder körperliche Störungen, die als Reaktion auf eine körperliche Erkrankung entstehen. Man kann sie auch als Belastungsreaktion ( 14.7.1) verstehen, wobei die körperliche Erkrankung zur psychosozialen Belastung analog ist. Die Symptome sind ähnlich, es können allerdings Konflikte in der Arzt-PatientBeziehung oder Non-Compliance ( 14.8.3) hinzukommen. Zum Umgang mit chronisch kranken Patienten 14.8.2.

Arzt und Patient „To know what kind of person has a disease is as essential as to know what kind of a disease a person has“ (F. S. Smyth).

Arzt-Patient-Beziehung Das Arsenal von ärzten umfasst im besten Falle lindernde und lebensverlängernde, im ungünstigen Fall toxische und lebensverkürzende Mittel und Methoden. Kein Wunder, dass Vertrauen zu den wichtigsten Zutaten der Patient-Arzt-Beziehung gehört. Wenn Ärzte von dem besonderen Vertrauensverhältnis sprechen, das zwischen ihnen und ihren Patienten bestehe, so beziehen sie sich oft auf die Sachebene des Informationsaustausches („Nein, wir geben Ihre medizinischen Daten nicht an Dritte weiter“). Wenn Patienten von ihrem Vertrauensverhältnis Ärzten gegenüber sprechen, so gehen sie oft von einem umfassenderen Vertrauensbegriff aus: Vertrauen, dass der Arzt ihre Sorge als Patient ernst nehmen möge, dass er ihre Fragen verstehen möge, und Vertrauen, dass er die Störung, an der sie leiden, erkennen und effektiv behandeln kann. Die Patient-Arzt-Beziehung enthält also die Hoffnung auf Empathie und auf fachliche Kompetenz, und umfasst somit zusätzlich zur Sachebene auch eine Beziehungsebene. Wie elementar wichtig diese Beziehungsebene für den Patienten ist, wird ärzten oft erst klar, wenn sie selbst Patienten sind, wenn sie also die Arzt-Patient-Beziehung einmal als Patient-Arzt-Beziehung erleben.

Helfer-Syndrom Ein gutes Beispiel für Probleme in der Beziehungsebene ist das sog. Helfer-Syndrom. Dabei hat der Patient die abhängige, der Helfer die

überlegene, versorgende, fast omnipotente Rolle. Beide Seiten brauchen diese Rollenaufteilung zu ihrer psychischen Stabilisierung und unterstützen jeweils unbewusst die Rolle des anderen. Diese starre Rollenverteilung verhindert die Selbstständigkeit und Emanzipation des Patienten und fördert ein frühes „burnout“ des Arztes. Um solche oder ähnliche Konflikte zu durchschauen, empfiehlt sich z.B.eine Balintgruppe. In diesen Selbsterfahrungsgruppen für ärzte können Gefühle im Umgang mit Patienten reflektiert und interpretiert werden.

Umgang mit Erkrankung und Tod Coping Jede Erkrankung führt zu psychischen Belastungen (z.B. Angst, Verlusterlebnisse, Sorge um den Arbeitsplatz) und stellt den Patienten vor vielfältige Bewältigungsaufgaben. Das Bemühen, die Belastungen emotional, kognitiv oder durch Handeln zu bewältigen, wird als Coping bezeichnet. Möglichkeiten mit Belastungen umzugehen sind z.B.: • aktive Auseinandersetzung und Problemanalyse. Hierzu gehört oft auch die Frage nach dem „Warum“ (Warum bin ich krank? Kasten S. 1193). • Verdrängung, Verleugnung, sich Ablenken, Dissimulierung (die Beschwerden harmloser machen, als sie sind), Nichtwahrnehmen von Gefühlen • depressiver Rückzug, Resignation, Aggression (gegen sich selbst oder andere). Die Krankheitsbewältigung kann Einfluss auf den Krankheitsverlauf sowie auf die Mitarbeit bei Behandlungsmaßnahmen (Compliance) haben. Der Krankheitsverlauf kann umgekehrt Einfluss auf das Bewältigungsverhalten haben. Welches Bewältigungsverhalten jeweils gewählt wird, hängt von vielen Faktoren ab, z.B. Bedrohlichkeit der Erkrankung, frühere Erfahrungen mit Krankheit, Persönlichkeit und soziokulturelle Herkunft des Patienten sowie Unterstützung durch das soziale Umfeld. Aufgabe des behandelnden Arztes ist es, das jeweilige Bewältigungsverhalten zu eruieren, zu respektieren und, z.B. bei der Aufklärung des Patienten, darauf Rücksicht zu nehmen. Intervenieren sollte er nur, wenn es zu somatopsychischen Störungen ( 14.7.3) kommt (z.B. Resignation, Depression, Angst, Suizidalität oder vegetative Symptome wie Schlafstörungen), oder durch die Art der Bewältigung diagnostische und therapeutische Maßnahmen verhindert werden.

Chronische Erkrankung Eine chronische Erkrankung stellt eine anhaltende psychosoziale Belastungssituation dar und löst verschiedene psychische Reaktionen aus, wie z.B. Angst, Verzweiflung, Trauer, Wut oder Schuldgefühle. Die Erkrankung nimmt nicht nur Einfluss auf die tägliche Lebensführung (z.B. Aufgabe der Berufstätigkeit), sondern auch auf das Selbstbild des Patienten (z.B. dadurch, dass die vorher das Selbstbewusstsein begründenden Aktivitäten nicht mehr möglich sind). Versagen die psychischen Bewältigungsmechanismen des Patienten, kann er psychische Störungen (somatopsychische Störungen 14.7.3) entwickeln. Der Arzt kann den Patienten bei der psychischen Bewältigung chronischer Erkrankung durch kompetente Kommunikation ( 14.8.3) sowie angemessene Aufklärung unterstützen. Letzteres ist ein wichtiger und schwieriger Punkt, der auch rechtliche Gesichtspunkte hat (Aufklärungspflicht des Arztes), Kasten S. 1194.

Sterben und Tod „Ein guter Tod macht einem ganzen Leben Ehre“ (Petrarch (1304–1374) Während die meisten Menschen noch vor wenigen Generationen eines raschen Todes durch Unfälle, Infektionen oder unheilbare Erkrankungen starben, ist heute der lange vorhersehbare Tod im Zuge von chronischen Erkrankungen die Regel. Ob der Tod als bedeutsamer Abschluss eines Menschenlebens erlebt werden kann oder als bloßes Versagen biochemischer Reaktionen, hängt u. a. von der Kompetenz des medizinischen Personals im Umgang mit dem Sterben ab. Leider wird der Tod im Krankenhaus jedoch noch oft genug als medizinischer Betriebsunfall gesehen, der Gefühle von Angst, Schuld und Versagen provoziert und in die Organisationsabläufe des Krankenhauses nicht hineinpasst.

Warum? Eine häufige Frage von Patienten, besonders chronisch kranker Patienten, heißt: Warum bin ich krank? Müsste die Natur nicht Krankheiten und Leiden längst ausgemerzt haben? Zielt die Evolution nicht auf eine Auslese des Starken, Gesunden? Ja: Repräsentieren Krankheiten nicht einen biologischen Konstruktionsfehler? Ungeachtet der Freiheit des Einzelnen, Gott oder die Natur moralisch zu

definieren, sind bei diesen Fragen evolutionsmedizinische Zusammenhänge zu berücksichtigen, wie sie z.B. von R. Nesse und G. Williams herausgearbeitet wurden: • Viele der Krankheitszeichen, unter denen wir leiden, sind keine Webfehler, sondern biologisch sinnvolle Abwehrmechanismen, wie z.B. Schmerz, Fieber ( Diskussion 13.5.1), Erbrechen (verhindert systemische Toxinaufnahme), Durchfall (spült Erreger und Toxine aus), Übelkeit (verhindert weitere Aufnahme eines Toxins), Husten (schützt die Luftwege vor Aspiration), Anämie bei chronischen Infektionen (Eisensequestration entzieht den Erregern einen Wuchsstoff), Angst (schützt vor Unfällen) oder Müdigkeit (schützt vor der übermäßigen Plünderung von Energiereserven). Komplexe Lebewesen können ohne diese evolutionären Mechanismen nicht überleben. • Auch andere Krankheiten sind die Folge adaptiver und „im größeren Schema der Dinge“ nützlicher Prozesse: So ist z.B. die Fähigkeit zur Fettspeicherung sowie ein asymmetrischer Appetit (Säugetiere essen mehr als sie zur Aufrechterhaltung der kurzfristigen Energiebalance brauchen) ein enormer Vorteil unter den Bedingungen der Nahrungsknappheit. Heute, da der Mensch aus der Wildnis in die Nachbarschaft von McDonalds und BurgerKing umgezogen ist, hat sich diese Fähigkeit in einen oft mit Siechtum und Verkrüppelung assoziierten Nachteil verkehrt (vgl. 9.3). Auch die Suchtkrankheiten stehen auf dem Boden äußerst vorteilhafter biologischer Netze: So wären wir ohne ein diversifiziertes endokrines „Belohnungssystem“ aus endogenen Opioiden (Endorphinen), Katecholaminen und dopaminergen Überträgerstoffen weder motivierbar noch glücksfähig. • Andere Krankheiten, wie etwa Infektionskrankheiten, können besser aus einem weniger anthropozentrischen Blickwinkel verstanden werden: Die Konkurrenz der Arten ist eine Tatsache des Lebens. So wie viele andere Arten „Nahrungsressource“ des Menschen sind, so ist der Mensch Nahrungsressource anderer Arten (von Bakterien bis zu Leoparden). Es ist diese (im Einzelfall bedauerliche) Tatsache der ineinander verschränkten Ressourcen, die den Lebewesen Vielfalt, Anpassungsfähigkeit, Resistenz gegen Umweltveränderungen – und damit letzten Endes Überlebensfähigkeit verleiht ( auch 13.1.1). • Machen auch genetische Erkrankungen einen „Sinn“? Mutationen setzen sich dann durch, wenn sie einer Gruppe oder einer Art einen reproduktiven Nettogewinn ermöglichen. So ist die Sichelzellanämie für den homozygot Betroffenen zwar tödlich, für den heterozygoten Träger jedoch unter bestimmten Umweltbedingungen (endemische Malaria) ein Überlebensvorteil, der unter dem Strich den Nachteil an individueller Behinderung übersteigt. Dasselbe gilt für das möglicherweise mit einer besseren Resistenz gegen Durchfallserkrankungen assoziierte

Mukoviszidose-Gen, die Hämochromatose und andere rezessive Erkrankungen. Viele genetische Variationen bieten damit Vorteile für Populationen, nicht jedoch für jedes Individuum. Die Natur ist weder gut noch böse. Sie folgt nicht dem Gesetz der Perfektion, und das Konzept von „Glück“ ist ein neueres Produkt menschlicher Kulturleistung, kein evolutionärer Leitgedanke. Nicht was perfekt ist überlebt, sondern was in einer sich wandelnden Umwelt genetisch erfolgreich ist. Und biologischer Erfolg ist auf Kompromisse angewiesen: Der aufrechte Gang ermöglicht den Griff nach dem Apfel, aber er prädisponiert auch zu Rückenschmerzen. Durchfall schützt vor der Invasion des Körpers mit Toxinen – aber er setzt Einzelne dem Risko der Dehydrierung aus. Fordern wir von der Natur individuelles Wohlergehen, so ist sie zur Bosheit verdammt. Der Zeitpunkt des Todes ist wegen häufiger Fluktuationen im Krankheitsverlauf vieler chronischer Erkrankungen selbst für erfahrene Ärzte nicht vorhersehbar. Eine vernünftige Empfehlung ist deshalb z.B. die, das Augenmerk dann von „bloßer Therapie“ auf „Pflege am Lebensende“ zu verschieben, wenn folgende Frage positiv beantwortet werden kann: „Ist dieser Patient so krank, dass es mich nicht überraschen würde, wenn er oder sie in den nächsten Monaten stirbt?“ Solche Patienten verdienen ein spezielles Augenmerk auf Palliation und Sterbensbewältigung.

Psychodynamik Während der Auseinandersetzung mit dem bevorstehenden Tod können emotional mehrere Stadien, z.T. auch mehrfach, durchlebt werden ( 14.18):

Abb.

• Nichtwahrhabenwollen oder Verleugnung • Wut • Verhandeln • Trauer • Zustimmung, Akzeptanz. Die Gefühle, die der Patient zulassen kann, aber auch seine Kommunikation mit anderen, wird davon beeinflusst, in welcher Phase er sich gerade befindet. Er muss sich mit Ängsten vor Trennung (z.B. von seinen Angehörigen), mit der Angst vor dem, was kommt, mit der Sorge um seine Angehörigen, mit Trauer (um das, was er verliert, aber vielleicht auch um das, was er gerne noch in seinem Leben erreicht hätte) und auch mit Wut und Ohnmachtsgefühlen auseinander setzen.

Angemessene Aufklärung „Lügen nach Bedarf und eigenem Gutdünken“ war lange Zeit der zwar nicht ausgesprochene, aber praktizierte Grundsatz vieler Ärzte, wenn es um die Mitteilung schlechter Nachrichten an den Patienten ging. Heute findet die Überlegung zunehmend Anerkennung, dass der Arzt dem Patienten die Möglichkeit, sich auf seinen Tod vorzubereiten, vorenthält, wenn er ihn nicht aufklärt. Die Beachtung der folgenden Grundsätze kann zu einer adäquaten Aufklärung beitragen: • Es ist entscheidend, frühzeitig mit dem Patienten über das gewünschte Maß an ärztlicher Aufklärung zu reden und sich der psychischen Implikationen bewusst zu sein (klare Informationen kollidieren einerseits evtl. mit dem Bewältigungsmechanismus der „Verdrängung“, schaffen andererseits jedoch häufig den Ausgangspunkt für eine reife und letztendlich entwicklungsfördernde Einstellung des Patienten). • Nach Absprache mit dem Patienten sollten Angehörige oder Freunde zu Gesprächen hinzugezogen werden. • Es kann eine behutsame Mitteilung in mehreren Schritten nötig sein. Nach der Mitteilung muss der Patient in mehreren Gesprächen die Möglichkeit haben, über die Konsequenzen der Diagnose, Behandlungsmaßnahmen und auch über die damit verbundenen Gefühle zu sprechen. • Entgegen allgemeiner Befürchtungen steigt die Suizidalität nicht, wenn man den Patienten über sein Schicksal aufklärt. • In seltenen Einzelfällen, etwa wenn der Patient psychisch dekompensiert ist, oder aufgrund einer hirnorganischen Beeinträchtigung nicht in der Lage ist, die Information zu verarbeiten, wird der Arzt die Aufklärung (noch) nicht vornehmen können.

Sterbebegleitung Der behandelnde Arzt teilt sich die Begleitung des Sterbenden mit Familie und Freunden des Patienten, mit Pflegepersonal und Seelsorger ( Text „Alles tun“ am Ende des Kapitels). Wichtige Aspekte der Sterbebegleitung sind: • angemessene Aufklärung (

Kasten)

• verbindliche Regelung über zu ergreifende „Notfallmaßnahmen“ (Reanimation, Beatmung, Intensivmedizin) • angemessene Therapie von Schmerzen, Atemnot und evtl. Depression • Angehörigen und Freunden die Möglichkeit geben, bei dem Sterbenden zu sein (auch außerhalb der Besuchszeiten!) • den Patienten emotional begleiten, ihm Gelegenheit geben, seine jeweiligen Gefühle auszudrücken, zu weinen. Es reicht manchmal, einfach nur zuzuhören oder die Hand des Patienten zu halten, um ihm das Gefühl zu geben, nicht alleine zu sein. • Wenn es zu erheblichen Schwierigkeiten im Bewältigungsprozess kommt, z.B. wenn der Sterbende nicht trauert, sondern depressiv wird oder er von Todesangst überwältigt wird, ist weitere Hilfe nötig (z.B. das Hinzuziehen eines psychiatrisch-psychosomatisch erfahreneren Kollegen).

Compliance und Non-Compliance Von Non-Compliance (neuer Begriff: Non-Adherence) wird gesprochen, wenn der Patient nicht bereit oder in der Lage ist, den Therapieempfehlungen des Arztes zu folgen. Sie kann darin bestehen, dass ein Patient Medikamente nicht korrekt einnimmt, Medikamente absetzt oder entgegen ärztlichem Rat gesundheitsschädliche Praktiken weiterführt. Non-Compliance ist ein äußerst weitreichendes Problem in der Medizin. Jeder zweite Patient ist non-compliant: Etwa ein Viertel der Patienten können kurzfristige Therapien für akute Erkrankungen nicht „umsetzen“, 50 % der Patienten mit chronischen Erkrankungen folgen den Therapieanweisungen nicht und 75 % ignorieren die ärztlichen Empfehlungen zu Lebensstilveränderungen (z.B. Diätratschläge). Etwa die Hälfte der (volkswirtschaftlich nicht gerade billigen) ärztlichen Bemühungen nimmt somit nicht einmal die erste Hürde auf ihrem Weg zur Verbesserung der Gesundheitsbedingungen des Patienten. Wem dies als ein skandalöses Versagen des Patienten erscheint, möge bedenken, dass es um die Compliance von Seiten der ärzteschaft nicht besser bestellt ist:ärzte sind als Patienten ebenso non-compliant wie andere Berufsgruppen, und halten sichauch in der Wahl ihres Lebensstils nicht häufigeran die von ihnen selbst propagierten Gesundheitsratschläge als ihre Patienten (?auch Kapitel „Heilen und Helfen“). Zudem liegt die Compliance mitden von ihr selbst aufgestellten beruflichen Richtlinien ebenfalls weit unter 50% - nur einer Minderheit der ärzte sind etwa die in ihrem Fachgebiet geltenden, nach dem aktuellen Stand der Wissenschaft entwickelten Therapierichtlinien überhaupt bekannt.

Abb. 14.18:

Verarbeitung des bevorstehenden Todes. [E115]

Folgen der Non-Compliance Non-Compliance ist ein universales Problem. Es ist nicht an bestimmte soziale Schichten, Ausbildungsniveau, Berufsgruppen oder kulturellen Hintergrund gebunden. Aus der Non-Compliance resultieren zum Teil schwerwiegende Probleme: • gesundheitliche Schäden durch Über- oder Unterdosierung sowie durch unterlassene Therapie • Fehldiagnosen und Verschreibung inadäquater Therapieformen durch die fälschliche Annahme eines „Versagens“ der zunächst verordneten Therapie •

Verschleuderung gesellschaftlicher Resourcen

• Unzufriedenheit und Frustration auf der Seite des Arztes und des Patienten

•

Unterminierung des Arzt-Patienten-Verhältnisses.

Gründe für Non-Compliance Patienten (wie auch Ärzte) machen nur das, an was sie glauben und was innerhalb ihrer Möglichkeiten liegt. Zudem stellen Ärzte lediglich einen kleinen Teil der oft widersprüchlichen gesundheitsrelevanten Informationen, die auf einen Patienten täglich einströmen („Kakophonie der Gesundheitsinformationen“, Robin DiMatteo). Unter den verfügbaren Informationen werden oft diejenigen ausgelesen, die von Vertrauenspersonen gegeben werden, verständlich sind und in die Erfahrungs- und Lebenswelt des Patienten „passen“. Gründe für Non-Compliance sind: • Widersprüchlichkeit von Informationen: Die ärztliche Praxis ist noch immer wenig standardisiert, widersprüchliche Informationen von unterschiedlichen Ärzten sind für die Patienten die Regel. • Mangel an Vertrauen in die gegebenen Ratschläge: Über die Hälfte der von Ärzten verordneten Maßnahmen oder Medikamente sind entweder nutzlos (z.B. Sekretolytika, Antitussiva) oder im individuellen Falle nicht indiziert (z.B. Antibiotika für obere Luftwegserkrankungen). Die postulierte Wirksamkeit ärztlicher Therapien erfüllt sich also für den Patienten oft nicht. • unzureichende Arzt-Patient-Kommunikation: Etwa die Hälfte der Patienten kann sich nach einem Arztbesuch nicht mehr an die Ratschläge des Arztes erinnern. Die durchschnittliche „Kontaktzeit“ von Arzt und Patient ist 6 Minuten pro Besuch, der kleinere Teil hiervon vergeht im ärztlichen Gespräch. Die Art der Kommunikation zwischen Arzt und Patient nimmt dabei noch immer wenig Rücksicht auf die Bedürfnisse des Patienten. Kernprobleme beim ärztlichen Gespräch sind: – das Fehlen einer gemeinsamen Sprache: Viele Ärzte sind unfähig oder unwillig, ihre Ratschläge in einer Sprache zu geben, die vom Patienten verstanden werden kann. Auf schriftliche Ratschläge, die als Gedächtnisstütze dienen könnten, wird ebenfalls in der Regel verzichtet. – mangelndes Eingehen auf die Fragen, Bedenken und das „Gesundheitsverständnis“ des Patienten – mangelnde Diskussion der erwünschten Wirkungen (z.B. „erwarten Sie keine Wunder, alles was dieses Medikament für Sie tun kann ist …“) sowie der Nebenwirkungen. • mangelnde Individualisierung der Therapievorschläge: Die vorgeschlagenen Therapien passen oft nicht in die reale Lebenswelt des

Patienten, in der neben „Gesundheitsdingen“ auch die Ansprüche der Familie, der Arbeitswelt, und sonstige persönliche Ambitionen unterzubringen sind, die ihm nun einmal „sein Leben“ bedeuten. Gerade bei chronischen Erkrankungen ist dies oft der entscheidende Punkt.

Auswege aus der Non-Compliance Non-Compliance kann nur durch Verbesserung bzw. Umgestaltung der ArztPatient-Beziehung überwunden werden, z.B. durch ( Abb. 14.19): • effektive, akkurate und an die individuellen Verhältnisse des Patienten sowie an dessen Überzeugungen angepasste Kommunikation • Einbeziehung des Patienten in die Therapieentscheidungen (nichtdirektives Arzt-Patient-Verhältnis): Nur durch ein „Aushandeln“ der besten Therapieoptionen kann eine tragfähige, realistische und konfliktfähige „Therapiekoalition“ zwischen Arzt und Patient entstehen, welche die vielen Hürden auf dem Weg zum Therapieziel nehmen kann. Hierzu gehört auch die Diskussion von Nebenwirkungen: Ein Patient, der durch die Einnahme des verordneten Antihypertensivums impotent wird, sollte zum einen verstehen können, dass dies die Folge der verordneten Medikation ist und zum anderen die entsprechenden Gegenstrategien mit seinem Arzt besprechen können. • emotionale Unterstützung und Empathie: Das Eingehen auf die Gefühle und individuellen Lebensumstände des Patienten schafft die für eine effektive Therapie unerlässliche Vertrauensbasis. • Überprüfung der medizinischen Indikationen: Das Vertrauen in eine Therapie steigt mit ihrer Effektivität. Der wissenschaftlich begründete Verzicht auf eine Therapie kann deshalb langfristig für die Compliance besser sein als die Verordnung einer zweifelhaft wirksamen Therapieform. • Fokussierung auf die Lebensqualität des Patienten: Das Ziel der Behandlung sollte nicht sein, einen vorgefertigten therapeutischen Plan des Arztes zu erfüllen, sondern zusammen mit dem Patienten eine Therapieform zu finden, die sich in die Lebensziele und -auffassung des Patienten einfügt. Unterschiedliche Therapiestrategien sollten deshalb diskutiert und Therapieziele abgestimmt werden (dies kann bisweilen den Verzicht auf Therapie beinhalten). Auch die Förderung einer realistischen Therapieerwartung kann die Compliance entscheidend verbessern. Erwartet ein Patient „zu viel“ von einer Therapie, kommt es leicht zum Therapieabbruch aus Frustration.

Abb. 14.19:

Auswege aus der Non-Compliance. [L157]

Alles tun Ich wusste nichts über den Tod, bis ich meinen Vater sterben sah. Er litt an amyotropher Lateralsklerose. Wie gemein diese Erkrankung ist, wurde mir erst klar, als ich sah, was sie meinem Vater antat. Bis er im Alter von 84 Jahren an amyotropher Lateralsklerose erkrankte, arbeitete mein Vater noch ganztägig als Arzt und war ein robuster Mann mit einem großen Bauch und einem überschwänglichen Lächeln. Mit der Krankheit wurde er unbeweglich, niedergeschlagen und abhängig von anderen. Er bekam Schwierigkeiten mit dem Schlucken und nahm aus Angst sich zu verschlucken nur noch pürierte Speisen zu sich. Er verlor 45 Kilo an Gewicht. Gegen Ende des Sommers rief mich meine Mutter aufgeregt an, um mir zu sagen, dass sich der Zustand meines Vaters verschlechtert hatte. Sie sagte, er könne plötzlich nicht mehr sprechen und würde weder essen noch trinken. Ich nahm den ersten Flug am nächsten Morgen und raste in einem Mietwagen vom Flugplatz. Als ich im Haus meiner Familie ankam und meinen Vater sah, war mir klar, dass er bald sterben würde. Er lag in einem Krankenbett im Wohnzimmer. Er antwortete nicht auf meine Stimme. Sein Atem ging schnell und sein Blick war trübe. Ich ging in die Küche, wo meine Mutter saß. Sie schaute mich ängstlich an. Ich war nun Arzt, nicht mehr nur ihr Sohn.

„Er ist sehr krank“, sagte ich, „was willst du tun?“ „Was kann ich tun?“, fragte sie zurück. Ihre Augen waren angespannt, und das Zittern, das normalerweise auf ihre linke Hand beschränkt war, schien ihren ganzen Körper zu erfassen. „Wir können ins Krankenhaus gehen.“ „Er hasst Krankenwagen. Martinshörner machen ihm Angst. Was, wenn wir nicht gehen?“ „Dann wird er noch heute sterben.“ „So bald?“, sagte sie. Ihre Stimme war brüchig. Mein Vater war 86 Jahre alt und war seit 2 Jahren elend krank gewesen. Sein Tod hatte jeden Tag auf ihn gelauert, seit ein Elektromyogramm zu dieser Diagnose geführt hatte; dennoch war sie jetzt überrumpelt. „Ich werde ihn mit dem Auto hinbringen“, sagte ich. „Danke“, sagte sie weinend. „Ich bin noch nicht bereit für seinen Tod.“ Ich ging ins Wohnzimmer, um meinen Vater zu holen. Wer sagt, dass die Pflege eines alten Menschen mit der eines Babys vergleichbar ist, irrt. Das Fleisch eines Babys ist weich und federnd. Das Fleisch eines alten Menschen ist zäh und mutlos. Mein Vater hatte keine Muskeln. Raue Haut bedeckte Knochen, die von Sehnen zusammengehalten wurden, welche durchgescheuert und steif erschienen. Ich hatte Angst, ihm einen Arm oder ein Bein auszureißen, wenn ich ihn falsch anfasste. Ich nahm ihn über die Schultern, so wie man mir beigebracht hatte, Krankenhauspatienten im Falle eines Feuers zu evakuieren. Ich trug ihn ein Stück des Wegs zum Auto und hielt dann an, um mir sein Gesicht anzuschauen. Zu meinem Entsetzen sah er aus wie tot. Im Rückblick ist mir klar, dass ich ihm durch die Art, wie ich ihn trug, den venösen Rückstrom abgeklemmt hatte, und sein Kreislauf versagt hatte. Mich schauderte vor dem Gedanken, meinen eigenen Vater in die Notaufnahme zu tragen, nachdem er auf der Rückbank eines protzig roten, nach Zigaretten riechenden Autos gestorben war. Ich trug meinen Vater zurück zu seinem Bett und sagte meiner Mutter, er habe mir zu verstehen gegeben, dass er zu Hause sein wolle. „Es ist besser so. Auf diese Weise können wir alle zusammen sein.“ Während der nächsten Stunden kamen meine Schwester an, ihr Mann, meine Nichte und meine Tante, um einen letzten Tag mit meinem Vater zu verbringen.

„Wir sind alle hier“, sagte meine Mutter in meines Vaters Ohr, und einen kurzen Moment lang dachte ich, dass sein Kopf sich zustimmend bewegte. „Kann er hören?“, fragte meine Tante. Mein Vater war ihr kleiner Bruder. Sie waren die letzten von sechs Geschwistern. Weil ich Arzt bin, nahm sie an, ich kenne mich mit den Wundern des Bewusstseins aus. „Ich glaube ja“, sagte ich mit Autorität. Als wir alle versammelt waren, saßen wir um das Bett meines Vaters herum, durch seine Gegenwart verbunden. Das Zimmer roch nach Vaseline und Baby-Wischtüchern. Dicker Staub lag in der Luft. Ich konzentrierte mich auf das Atemgeräusch meines Vaters und strengte mich an, daraus den weiteren Verlauf abzulesen, aber sein Atem ging regelmäßig, wie ein Flüstern. Während des ganzen Morgens blieben wir alle still an seinem Bett sitzen in Erwartung des Endes. Ich schaute auf meine Uhr und sah, dass wir schon zwei Stunden in der Stille des Zimmers verbracht hatten. Meine Mutter, die die ganze Nacht über wach gewesen war, hatte noch nichts gegessen aus Angst, mein Vater könnte ohne sie sterben, wenn sie ihn allein ließ. Ich wollte, dass sie etwas zu sich nahm, und wurde deshalb für einen Augenblick wieder zum Arzt. Ich untersuchte meinen Vater. Seine Haut war warm. Er hatte eine Atemfrequenz von 30 Atemzügen pro Minute, und durch mein Stethoskop hörte ich Rasselgeräusche in seinen oberen Luftwegen. Ich hörte sein Herz ab und war erstaunt über dessen Stärke. Die Herztöne waren kräftig, pulsierten aufbegehrend gegen seine Brust. Sein Herz machte sich über seine Erkrankung lustig. Es war das eiserne Pferd, zu einem neuen Rekord von Tagen und Tagen im Feld getrieben. „Sein Herz ist gut“, sagte ich zu meiner Mutter, „du kannst eine Pause einlegen.“ „Das Leben geht so schnell dahin“, sagte sie abwesend. Während meine Mutter in den Hinterhof ging, um etwas zu essen und in der Sonne zu sitzen, nahm ich ihren Platz an meines Vaters Seite ein. Ich blieb dort fast eine Stunde lang sitzen, in der Zeit schwebend. Sein Atmen war stetig, beinahe beruhigend, aber als ich sein Gesicht anschaute, schien seine Haut schlaffer und seine Lippen marmoriert. Ich ging, um meine Mutter zu holen. „Du solltest wieder reinkommen“, sagte ich und nahm sie am Arm, um sie bei dem Gang zurück in das Krankenzimmer zu stützen. Wir kamen alle im Wohnzimmer zusammen, und ich verkündete: „Es ist Zeit,

auf Wiedersehen zu sagen.“ Einer nach dem anderen, meine Schwester, mein Schwager, meine Nichte, meine Tante und ich gingen zu meinem Vater. Wir weinten alle. Wir küssten ihn alle. Wir sagten alle: „Ich liebe dich.“ Weil meine Frau und meine Kinder nicht mitgekommen waren, fügte ich hinzu: „Ingrid und die Kinder sagen Auf Wiedersehen.“ Jahrelang hatte ich gesagt „Ingrid und die Kinder lassen dich grüßen“, wenn ich mit meinem Vater telefonierte. Aber diesmal musste die Nachricht eine andere sein. Dann sprach meine Mutter, und mit Worten der Kraft und spröder Beredsamkeit erzählte sie von ihrem gemeinsamen Leben. Ich hörte von Freude, Liebe, Verletzung, Bedauern und einem schmerzhaften Wunsch zusammenbleiben zu dürfen. „Wir werden uns wiedersehen“, sagte sie, und ihre Tränen liefen wieder, und dann war sie still. Meine medizinische Einschätzung war falsch. Mein Vater starb erst viel später an diesem Abend. Wenn ich auf diesen Tag zurückblicke, denke ich, dass mein Vater nur deshalb kurz auflebte, weil diese Stunden zu den reichsten Momenten gehörten, die er jemals verbracht hatte. Seine Familie, die er so sehr schätzte, erfüllte ihn mit ihrer Liebe, sagte ihm Dinge, die nur am Sterbebett gesagt werden konnten. Dinge, die er zu seiner Lebenszeit genossen hätte, aber die erst der Tod ihm gewährte. „Dies könnte die ganze Nacht so weitergehen“, sagte ich später an diesem Abend. Eine einzige Lampe warf ein gelb-graues Licht ins Zimmer. „Warum die Eile?“, fragte meine Mutter, traurig und ironisch. Ich schloss meine Augen zum Geräusch seines Atems, und Ruhe kam über mich. Die Zeit verlor ihre Grenzen. Ich muss eingeschlafen sein, denn das Nächste, an das ich mich erinnere, ist, dass meine Nichte sagte: „Er atmet anders. Was ist los?“ Sofort wachte ich auf, durch meine Assistenzarztzeit konditioniert. Ich schaute auf meine Uhr, es war 2 Uhr morgens. Ich schaute meinen Vater an. Er lag im Todeskampf. Plötzlich wurde das Zimmer hektisch mit Geräuschen. Ich weckte meine Mutter auf, die in einem Stuhl eingeschlafen war neben meines Vaters Bett, ihre Hand auf der seinen. „Wach lieber auf.“ „Ist er tot?“ „Noch nicht.“ „Hab ich es verpasst?“

„Nein. Er lebt noch. Er hat auf dich gewartet.“ Keuchen. Stille. Keuchen. Stille. Stille, und dann das Stöhnen meiner Mutter, geschockt, verletzt und verzweifelt. Er war tot, und wir weinten alle erneut und sagten noch einmal auf Wiedersehen, dieses Mal zu einem Körper, dessen Fleisch steif geworden war und dessen Mund offenstand. Um 6 Uhr morgens nahmen zwei Männer vom Bestattungsinstitut die Leiche meines Vaters mit. Die Haare des einen waren dick mit Pomade eingestrichen, der andere stotterte und trug ein T-Shirt mit einer Bierreklame unter einem dünnen Polyesterhemd. Sie schlugen meinen Vater in ein Tuch ein und fuhren ihn fort, im Fond eines Oldsmobil-Kombis. Es war vorbei. Unter den vielen Gefühlen dieses Tages, die in meinem Gedächtnis zusammenfließen – Trauer, Traurigkeit, Schuld, Sehnsucht, Erleichterung – ist auch ein Anflug von Stolz, ja, sogar von Freude. Meine Familie ließ meinen Vater nicht im Stich zur Zeit seines Todes. Wir warfen ihn nicht aus dem Haus und lieferten ihn nicht dem Krankenhaus und seinen furchterregenden Maschinen aus. Wir ließen ihn dort, wo er sein wollte, in einem Zimmer, in dem wir Ed Sullivan und Marshal Dillon zugeschaut haben, wo wir Schulabschlussfeiern, Hochzeiten und Geburten gefeiert haben. Und so wie der Tod meinen Vater an diesem Tag in seinen Bann gezogen hat, so hat meine Familie den Tod in ihren eigenen Bann geschlagen. Bald werde ich Fragen des Lebensendes mit den Familien von Patienten besprechen müssen, die alt sind, dem Tode nahe, von Krankheit besiegt. Ich werde in einem trostlosen Besucherraum sitzen mit pastellfarbenen Wänden und Plastikmöbeln um mich herum. Ich werde die Bedeutung von kardiopulmonaler Wiederbelebung, Intubation und Kardioversion erklären und über all die Optionen reden, die für den Fall zur Verfügung stehen, dass das Herz zu schlagen aufhört, als ob Fragen solcher Komplexität in ein paar Sätze von zugänglicher Dimension destilliert werden könnten. „Was sind die Wünsche der Familie?“, würde ich fragen, während sie sich gegenseitig anschauen, um herauszufinden, wer etwas sagen würde. Und wenn irgendjemand sagt, „Doktor, wir wollen, dass Sie alles tun“, dann weiß ich, was ich gerne sagen würde. Ich würde gerne sagen: „Familie, nur ihr könnt alles tun, nur ihr könnt von eurer Liebe erzählen und Küsse geben, bevor die Haut erkaltet. Nur ihr könnt von der Zukunft sprechen und von Träumen, die in Erfüllung gehen werden. Nur ihr könnt von der Vergangenheit reden, von damals, als

das Leben prächtig war, weil die Zeit unendlich erschien.“ „Familie, nur ihr könnt euch dem Fluss der Zeit entgegenstellen und einen letzten Tag zusammen genießen. Nur ihr könnt Frieden geben und Nahrung für die nächste Reise. Familie, nur ihr könnt alles tun. Ich bin nur ein Arzt. Ich kann gar nichts tun.“ David S. Pisetsky, MD, PhD Durham Veterans Affairs Medical Center Durham, NC 27707