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I
Sarcoidosis
III
Sarcoidosis
La Habana, 2010
IV Catalogación Editorial Ciencias Médicas Pila Pérez, Rafael. Sarcoidosis / Rafael Pila Pérez et al. - La Habana: Editorial Ciencias Médicas, 2010. 142 p. : il., tab. WF 600 1.Sarcoidosis 2.Sarcoidosis Pulmonar I.Rafael Pila Pérez Peláez II.Rosales Torres, Pedro III.Holguín Prieto, Víctor Adolfo IV.Alzate Giraldo, Luis Felipe
Edición: Norma Collazo Silveriño Diseño: Ac. Luciano Ortelio Sánchez Núñez Realización: Xiomara Gálvez Rosabal Emplane: Norma Collazo Silveriño Corrección: Idalmis Valdés Herrera © Rafael Pila Pérez, 2010 © Sobre la presente edición: Editorial Ciencias Médicas, 2010 ISBN 978-959-212-626-8
Editorial Ciencias Médicas Calle 23 No. 202 entre N y O, edificio Soto El Vedado, La Habana CP- 10400, Cuba Teléfono: 832 5338, 838 3375 e-mail:
[email protected] V
Autor principal Dr. Rafael Pila Pérez Especialista de II Grado en Medicina Interna Profesor Titular y Consultante del Hospital “Manuel Ascunce Domenech” Camagüey, Cuba
Autores Dr. Rafael Pila Peláez Especialista de II Grado en Medicina Interna Asistente Dr. Pedro Rosales Torres Especialista de I Grado en Anatomía Patológica y Citopatología Instructor Dr. Víctor Adolfo Holguín Prieto Residente de III año en Medicina Interna Dr. Luis Felipe Alzate Giraldo Médico General
VII
“Las enfermedades son de lo más antiguo y nada acerca de ellas ha cambiado. Somos nosotros los que cambiamos al aprender a reconocer en ellas lo que antes no percibíamos”. JEAN MARTIN CHARCOT
“Observar, recopilar, clasificar y comunicar. Usad vuestros cinco sentidos. El arte de practicar la Medicina sólo se aprende con la experiencia; no es una herencia ni puede ser revelado. Aprended a ver, oir, palpar y oler; sabed que sólo merced a la práctica se puede llegar a ser un experto. La Medicina se aprende al lado del enfermo y no en el aula. Mirar y razonar, comparar y controlar. Pero primero mirar. Dos ojos no ven igual la misma cosa, ni dos espejos reflejan la misma imagen. Permitid que la palabra sea vuestra esclava, pero no vuestra dueña. Vivid en la Clínica”. WILLIAM OSLER
IX
Prefacio Con este trabajo pretendemos demostrar que en realidad no hay tantas enfermedades raras como parece, sino más bien, enfermedades poco frecuentes que ofrecen dificultades diagnósticas y cuya etiopatogenia no se ha establecido de forma fehaciente. Esto hace que se piense menos en ellas que en aquellas de etiología bien precisada y con medios diagnósticos mejor establecidos, lo cual lleva a que su incidencia sea más baja de lo que realmente es. Nuestro trabajo intenta ser un “alerta” sobre la sarcoidosis, que es una de estas enfermedades con dificultades diagnósticas. Hemos acopiado cuanto nos ha sido posible en materia bibliográfica, tanto nacional como internacional, para facilitar en el futuro el conocimiento de las manifestaciones clínicas que caracterizan a esta enfermedad, así como los medios más seguros para confirmar su diagnóstico. En las últimas décadas ha renacido el interés por el estudio de esta entidad, lo cual se refleja en la profusión de monografías publicadas en varios países. Ello nos ha motivado a realizar este estudio, del cual hemos obtenido experiencias desde diferentes puntos de vista, las que deseamos hacer extensivas a todos aquellos que comprenden la necesidad de la investigación y la preocupación por las enfermedades, que aunque muy estudiadas, se conoce poco de ellas en la actualidad. Con estas ideas como principio, nos decidimos por esta patología, puesto que ofrece mayor variedad de síntomas, se ha hablado mucho de ella y es poco conocida. También hay que tener en cuenta que por lo bizarro de la forma de presentación en los estadios iniciales se dificulta el diagnóstico de esta enfermedad. Para su detección debemos pensar en ella y así garantizar un mejor tratamiento y pronóstico. Con esta revisión y sus conclusiones deseamos hacer nuestro modesto aporte en el conocimiento de esta enfermedad, la cual es de diagnóstico difícil en nuestro medio y por lo tanto no podemos definir su incidencia en nuestro país. Al terminar queremos recordar la aserción de Rubin de que la sarcoidosis “es una de las pocas enfermedades en las que es el clínico y no el anatomopatólogo quien tiene que decir la última palabra en lo que respecta al diagnóstico”. LOS AUTORES
XI
Contenido
CAPÍTULO 1 Concepto e historia/ 1 Concepto/ 1 Historia/ 2 CAPÍTULO 2 Incidencia y prevalencia/ 4 Sarcoidosis en la comunidad/ 7 CAPÍTULO 3 Etiología, fisiopatología e inmunopatogenia/ 9 Etiología/ 9 Enfermedades granulomatosas y posibles etiologías de la sarcoidosis/ 12 Fisiopatología e inmunopatogenia/ 13 Cadenas de citoquinas y quimioquinas en los granulomas de la sarcoidosis activa/ 13 CAPÍTULO 4 Anatomía patológica y ultraestructura/ 19 Anatomía patológica/19 Ultraestructura/24 CAPÍTULO 5 Clínica/ 27 Formas de presentación/ 28 Asintomática/ 28 Aguda/ 28 Crónica/ 30 Afección de órganos específicos/ 30 Pulmones/ 30
XII Vía respiratoria superior/ 33 Ganglios linfáticos/ 34 Afección cutánea/ 34 Médula ósea y bazo/ 43 Ojos/ 45 Corazón/ 48 Riñones/ 52 Sistema nervioso/ 54 Manifestaciones musculoesqueléticas/ 57 Glándulas endocrinas/ 61 Tiroides/ 62 Glándulas adrenales/ 63 Glándulas exocrinas/ 63 Sistema digestivo/ 63 Hígado/ 65 Aparato reproductor y embarazo/ 66 CAPÍTULO 6 Sarcoidosis y otras enfermedades/ 70 Sarcoidosis y enfermedades inmunes/ 70 Sarcoidosis y su asociación a neoplasias y a otras patologías/ 71 CAPÍTULO 7 Complicaciones y causas de muerte/ 74 CAPÍTULO 8 Curso y pronóstico/ 76 CAPÍTULO 9 Diagnóstico diferencial/ 79 CAPÍTULO 10 Metabolismo del calcio y de la vitamina D/ 85 CAPÍTULO 11 Diagnóstico/ 89 Técnicas diagnósticas/ 91 Prueba de Kveim-Siltzbach/ 92 Características de laboratorio/ 93 Radiografía de tórax/ 94 Pruebas de función pulmonar/ 98 Lavado broncoalveolar y scan con galio-67/ 100 Enzima convertidora de angiotensina sérica (ECAS)/ 101 Reacción a la tuberculina/ 103
XIII Mediastinoscopia, mediastinotomía, toracotomía/ 103 Biopsia conjuntival y lagrimal/ 104 CAPÍTUO 12 Terapéutica/ 106 Agentes alternativos/ 108 Cloroquina e hidroxicloroquina/ 108 Metotrexate/ 108 Otros agentes/ 108 CAPÍTULO 13 Resultados de la investigación/ 110 Material y métodos/ 110 Resultados/ 111 Conclusiones del estudio/ 116 Referencias bibliográficas/ 117
Concepto e historia 1
Concepto e historia Rafael Pila Pérez
Concepto Sinonimia: Lupus pernio de Besnier, linfogranulamotosis benigna de Schaumann, síndrome o enfermedad de Jonathan Hutchinson, psoriasis papilar de Hutchinson, sarcoidosis subcutánea de Darier-Roussy, fiebre uveoparotídea de Heerfordt-Waldenström, osteítis cistoide múltiple de Jungling, tuberculosis magnocelular granulomatosa de Ziegler-Mylius-Schaumann, reticulosis epitelioide, sarcoide de Boeck, enfermedad del polen de pino, tuberculosis nodular, poliosteítis pseudoquística de Chevalier, sarcoidosis de Mortimer. De la sarcoidosis puede decirse con justicia que es “un enigma envuelto en un misterio” como lo califica Robbins. No sólo se desconoce la etiología —aunque en la actualidad se afirma que es una enfermedad de origen inmune—, sino que otros la consideran de causa desconocida.1 No obstante, muchos autores2 coinciden con la definición siguiente: “La sarcoidosis es una enfermedad sistémica de etiología desconocida en la que se han implicado agentes infecciosos, polvos inorgánicos o sustancias orgánicas, caracterizada por la presencia de una inflamación granulomatosa, no necrotizante en los tejidos afectados”. Baughman3 añade que se caracteriza por la acumulación de linfocitos CD4+ y monocitos en los tejidos afectados, así como por la presencia de granulomas no caseificantes y la alteración de la estructura normal en los tejidos comprometidos. Aunque suelen existir anergia cutánea y disminución de los procesos de inmunidad celular en sangre, en los lugares afectados, la sarcoidosis se caracteriza por un aumento de la actividad inmunitaria en la que intervienen los linfocitos T cooperadores (TH1). DuBois y colaboradores (2003)4 comentan que la sarcoidosis es una enfermedad granulomatosa sistémica de etiología aún por definir, que afecta, sobre todo, ganglios linfáticos, pulmones, hígado, bazo, piel y ojos, pero puede estar
2 Sarcoidosis interesado cualquier órgano o tejido. Las primeras etapas de esta enfermedad se caracterizan por remisiones espontáneas; la persistencia del proceso se observa en etapas tardías.
Historia El desarrollo de nuestro conocimiento de la sarcoidosis podemos dividirlo en tres períodos. El primero comenzó en 1869, cuando Carl William Boeck —dermatólogo noruego— y Jonathan Hutchinson en 1877 —célebre cirujano y dermatólogo inglés— descubrieron, independientemente, ciertas lesiones dermatológicas raras. Si bien el primero no tuvo más contacto con la enfermedad, su sobrino César Boeck —quien más tarde le sucedió en la Cátedra de Dermatología de Oslo— en 1899 llevó a cabo estudios originales de las lesiones sarcoidóticas del patrón dermatológico hasta entonces conocido; estos trabajos se publicaron ese mismo año y le dieron a la enfermedad el nombre de sarcoide de Boeck. Ese mismo año también Besnier y Tenneson descubrieron manifestaciones cutáneas, las cuales nombraron lupus pernio. La estructura de los tubérculos sarcoides de Boeck fue calificada por Ziegler en 1905 como idéntica a la del lupus pernio, quedando ambos por primera vez identificados como manifestaciones de una misma enfermedad. El hallazgo de las localizaciones extracutáneas de la enfermedad comenzó con la descripción de las manifestaciones oculares por Dairaux en 1899 y Heerfordt en 1909; de las óseas por Morosoff en 1908, Kienboeck y Rieder en 1910, y Jungling en 1919, autor este que llamó al proceso osteítis tuberculosa múltiple cistoide. En 1915, Kusnitski y Bittorf describieron las anomalías de las radiografías del tórax en un paciente con sarcoidosis. Las localizaciones en los ganglios linfáticos y el bazo fueron reconocidas por Terebinsky en 1907 y sobre todo por Schaumann en 1914, quien tres años más tarde comenzó el estudio detenido en la histología del proceso y de la casuística para culminar su trabajo en 1934, señalando por primera vez el carácter sistémico de la enfermedad y propuso para ella el nombre de linfogranuloma benigno. Como vemos, en este primer período nació el concepto y se reconocía la extensión de la enfermedad, por lo que era difícil encontrar casos diagnosticados como tales. En el segundo período, que se extendió hasta 1940 aproximadamente, se descubrieron en la literatura mundial más de 1 000 casos de sarcoidosis. En este período, las investigaciones de Mylius-Schaumann y Hantschamann en 1930, y Löeffler en 1937, descubrieron las lesiones pulmonares que ellos mismos consideraron como tuberculosis atípica, en los primeros estudios. Lo que inclinó a considerar el proceso como una “reticulosis” fue la comprobación en los últimos
Concepto e historia 3 años por Berlinger, Bergmann, Dressler, Stanhel, Pautrier, entre otros, de que existían localizaciones del proceso en los órganos más ricos en endotelio, como son la médula ósea, el hígado y el bazo. Sin embargo, durante ese tiempo los casos silenciosos presintomáticos pasaban casi enteramente inadvertidos y hasta la actualidad no fue posible identificarlos. Este período comenzó con la introducción del estudio radiológico para la pesquisa de la tuberculosis. Fue entonces que se hizo evidente la frecuencia de la fase presintomática de la sarcoidosis, que se caracteriza por una linfadenopatía hiliar bilateral silenciosa. En las décadas de 1930 a 1950 se publicaron valiosas monografías sobre esta enfermedad; los trabajos de más calidad fueron los de Kissmeyer en 1932, Grillo en 1939, Pautrier en 1940, Löfgren en 1935, y Leitner en 1942.5 En los últimos años —tercer período o etapa de desarrollo en el estudio de la enfermedad— una gran cantidad de autores ha completado todo lo que sabemos hasta hoy de esta entidad, quienes se ocupan de las nuevas investigaciones para resolver sus enigmas; sólo citaremos los más célebres: Heilmeyer, Cummins, Michael, Siltzbach, Baughman, James, Badrinas, Hunninghake y Sharma.1-5 En la actualidad se calcula que por cada caso de sarcoidosis diagnosticado, corresponden no menos de cuatro casos asintomáticos sin identificar.6
4 Sarcoidosis
Incidencia y prevalencia Luis Felipe Alzate Giraldo
La sarcoidosis es una enfermedad relativamente frecuente que afecta a personas de ambos sexos, de diferentes razas y lugares geográficos, y de cualquier edad, desde la infancia hasta la vejez, con predisposición entre 20 y 40 años. En los adultos jóvenes tiene una incidencia ligeramente mayor en las mujeres. Se cita por diferentes autores7 que en la tercera década de la vida es cuando aparece con más frecuencia (41 % del total de los casos), aunque puede presentarse a cualquier edad. Naumann publicó el caso de un niño que tenía 3 meses cuando comenzó la enfermedad y Leitner, el de un hombre que contaba con 80 años.5 High8 refiere que es poco frecuente antes de la edad de 10 años. En un estudio realizado por Rybicki y colaboradores (2005),9 la edad anual de incidencia ajustada fue de 10,9 por 100 000 estadounidenses blancos y de 35 por 100 000 negros. El riesgo durante toda la vida se estimó en 0,85 % para los blancos y 2,4 % para los afronorteamericanos. En el Reino Unido, por cada 10 000 pacientes, de 1 a 2 desarrollará sarcoidosis cada año, es decir 3 000 casos anuales.10 Aunque se sugirió que la enfermedad es más frecuente en determinadas áreas geográficas —como el sudeste de Estados Unidos— cuando se realizaron estudios de casos y controles, estas diferencias geográficas se hicieron menos convincentes;11 no obstante, sí se encuentra una notable diversidad en cuanto a la prevalencia de la sarcoidosis en determinados grupos étnicos y raciales, que oscila entre menos de 1 y 64 por 100 000 habitantes en distintas zonas del mundo, siendo la prevalencia de 10 a 40 por 100 000 habitantes en Estados Unidos y Europa.12 En Estados Unidos, la mayoría de los pacientes son negros, con una proporción entre estos y los blancos que oscila entre 10:1 y 17:1. En edad ajustada, se reportan en los blancos 11 casos por 100 000 habitantes, mientras que en los afronorteamericanos, 34 por 100 000 habitantes; por lo tanto, la prevalencia es 10 veces mayor en negros que en blancos. Aproximadamente 20 % de los pacientes negros han reportado familiares con la enfermedad en relación a 5 % en los blancos; sin embargo, el grupo A Case-Control
Incidencia y prevalencia 5 Etiology Study of Sarcoidosis (ACCESS), estudió más de 27 000 familiares de primer y segundo grados de 706 pacientes y el riesgo de padecer una sarcoidosis familiar fue señalado en 4,7 %.13 En Europa, la enfermedad afecta, sobre todo, a blancos. Además, mientras que la prevalencia por 100 000 habitantes es de 64 en Suecia, 10 en Francia y 3 en Polonia, llega a 200 entre las mujeres irlandesas residentes en Londres.3 Su incidencia en España se calcula en 1,36 por 100 000 habitantes, con casi 50 % de los casos entre los meses de abril y junio14 y otros15 la señalan al final de los meses invernales. Hay pocos datos epidemiológicos referidos a niños menores de 15 años, población en la que se establece una incidencia anual de 0,29 por 100 000 habitantes con variaciones desde 0,06 en niños menores de 4 años e incrementos progresivos hasta 1,02 en niños de 14 a 15 años, que parecen tener un pronóstico más favorable, similar al de los pacientes adultos jóvenes (Fig. 1).16 Por otro lado, la enfermedad es muy rara en los esquimales, indios canadienses, maoríes de Nueva Zelanda y países del Sudeste Asiático.4 Se concluye que las mujeres negras padecen de la enfermedad con una frecuencia aproximadamente doble que los hombres negros, siendo en ellas la enfermedad más grave. En Estados Unidos los negros se afectan con una tasa de 40 por 100 000 habitantes, mientras que es de sólo 5 por 100 000 habitantes en blancos,17 siendo la prevalencia en New York de 30 casos por 100 000 habitantes y observada en Puerto Rico con una prevalencia de 175 casos por 100 000 habitantes; en Los Ángeles, los emigrantes mexicanos sufren la enfermedad en 7 %, comparado con 82 % de los negros (tabla 1).18
Fig. 1. Prevalencia de la sarcoidosis por cada 100 000 habitantes.
6 Sarcoidosis Las encuestas efectuadas en reclutas del ejército de Suecia han demostrado que la sarcoidosis tiene una frecuencia doble que la tuberculosis activa; en Dinamarca, los estudios basados en radiografías de tórax en la década de 1970 demostraron que los casos asintomáticos eran 4 veces más frecuentes que los casos sintomáticos diagnosticados, mientras que en Suecia se reportaba un caso insospechado en 150 autopsias.19 Esta enfermedad granulomatosa sistémica es de distribución mundial y se presenta en ambos sexos a cualquier edad y en cualquier raza.20 Tabla 1 Prevalencia de la sarcoidosis por cada 100 000 habitantes examinados Área Suecia Estados Unidos de América Eire Reino Unido Nueva Zelanda Noruega Japón Suiza Holanda Italia Francia Canadá Australia Hungría Israel España África, Sudeste Asiático, India, América Central y América del Sur
Prevalencia 64 10-40 33 20-30 6-24 26 10-20 16 21 11 10 10 9 5 1,6 1,36 20 Sexo Pacientes negros Enfermedad sistémica Diabetes insípida Adenopatías hiliares Participación ósea Función pulmonar Fiebre Capacidad vital Tratamiento esteroide
Rara Frecuente Igual Frecuente Común Rara Común Rara, sólo manos y pies Alterada frecuentemente Poco frecuente Disminuida o normal Efectivo
Frecuente Menos frecuente Varones Rara Pulmones y hueso Frecuente Rara Frecuente: fémur, húmero, cráneo Raramente Normal Disminuida o normal Cuestionable
Diagnóstico diferencial 83 Tabla 6 Diagnóstico diferencial de la sarcoidosis con otras enfermedades Órganos Pulmones Nódulos hiliares Adenopatías Piel Ojos Hígado Bazo Corazón Huesos SNC Glándulas lagrimales y salivales Músculos
Sarcoidosis
Histoplasmosis
TB
Beriliosis
xxxx xxx xxx xx xx xxx xxx xx xx x
xxxx x xx xxxx xx 0 xx
xxxx x x xx x x 0 xx xx
xxxx x x x 0 xx 0 x0
x x
0 0
0 0
0 0
TB: tuberculosis; SNC: sistema nervioso central; xxxx: extremadamente frecuente; xxx: muy frecuente; xx: frecuente; x: menos frecuente; x-: infrecuente; 0: muy rara.
Tabla 7 Diagnóstico diferencial por el laboratorio entre sarcoidosis y otras enfermedades Formas de laboratorio
Sarcoidosis
Histoplasmosis
TB
Beriliosis
Hiperproteinemia Hiperglobulinemia Hipercalcemia Hipercalciuria Eosinofilia Leucopenia
xxx xxx xx xx xx x
x x 0 0 x x
xx 0 0 0 x-
x x x x xx-
TB: tuberculosis; xxx: muy frecuente; xx: frecuente; x: menos frecuente; x-: infrecuente; 0: muy rara.
Parálisis de pares craneales Miopatía Neuropatías Tumoral Meningitis
Arritmias Bloqueos de rama Miocardiopatía Bloqueo AV completo IMA Muerte súbita
IMA: Infarto del miocardio agudo.
Neurología
Cardiología
Sarcoidosis y las distintas especialidades
Tabla 8
Oftalmología
Insuficiencia respiratoria Adenopatías hiliares bilaterales Fibrosis pulmonar Cor purmonate
Iridociclitis Queratoconjuntivitis Coriorretinitis Cataratas Glaucoma
Consecuencias de la sarcoidosis
Neumotisiología
Especialidades médicas
Granulomas hepáticos Esplenomegalia Similar a enfermedad de Crohn Pancreatitis
Gastroenterología
Eritema nodoso Lupus pernio Placas, escaras, queloides Erupciones papulosas
Dermatología
84 Sarcoidosis
Metabolismo del calcio y de la vitamina D 85
Metabolismo del calcio y de la vitamina D Víctor Adolfo Holguín Prieto
La asociación entre sarcoidosis e hipercalcemia es vista en 10 a 50 % de los casos.132 La hipercalcemia es usualmente transitoria en la sarcoidosis subaguda, pero puede fluctuar en la sarcoidosis crónica en dependencia de la actividad de la enfermedad.3 El mecanismo fundamental se piensa que involucra elevadas concentraciones de 1,25 dihidroxivitamina D3 (1,25 (OH)2-D3)132 circulante producida por la 1-alfa hidroxilación extrarrenal de vitamina D en los macrófagos alveolares y los granulomas de la sarcoidosis.3 La producción de 1,25 (OH)2-D3 por los macrófagos alveolares es estimulada en forma de doble respuesta por el IFN-γ213 y esto es posible porque el incremento de la producción de 1,25 (OH)2-D3 es un mecanismo compensatorio establecido por el sistema inmune para inhibir el proceso inflamatorio. La producción granulomatosa de la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTH-rP) (parathyroid-hormone related protein) puede, además, desempeñar un papel en el metabolismo anormal del calcio214, donde el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y la interleuquina 6 (IL-6) producidos por los macrófagos, incrementan la expresión del gen de la PTH-rP.214 La PTH-rP es el agente etiológico usual de malignidad en la hipercalcemia humoral y fue reportada en varias series, y está presente en 85 % de las biopsias de tejido granulomatoso de pacientes con sarcoidosis.3, 4, 26, 132, 213, 214 Los blancos importantes del 1,25 (OH)2-D3 son el epitelio intestinal y los huesos, donde la forma activa de la hormona actúa para incrementar la absorción intestinal del calcio y el fosfato, incrementa el reclutamiento osteoclástico y la resorción ósea, y modula un incremento en la formación osteoblástica del hueso.132 Aun cuando la hipercalcemia ha sido reconocida desde hace mucho como una complicación de la sarcoidosis, la presencia de hipercalciuria es 3 veces
86 Sarcoidosis más común, presentándose, aproximadamente, en 40 % a 50 % de los pacientes con sarcoidosis.4 El mecanismo de la hipercalciuria es multifactorial e incluye:3 • Una aumentada absorción de calcio con una alta relación calcio/creatinina en orina asociada con elevados niveles séricos de 1,25 (OH)2-D3 (214). • La resorción asociada con la diseminación extensiva de la sarcoidosis, incluidos huesos con altos niveles séricos de la enzima convertidora de angiotensina, llevan, en ocasiones, a osteopenia, la cual se empeora por la hipercalciuria persistente con una dieta pobre en calcio.215 • La asociación con el factor activador osteoclástico, producido por la activación de linfocitos y mastocitos y los granulomas de la sarcoidosis.215 En pacientes con sarcoidosis, la producción de 1,25 (OH)2-D3 por los granulomas es substrato-dependiente. Esto se basa en la observación de que la hipercalcemia en pacientes con sarcoidosis que viven en el hemisferio norte es usualmente más producida en los meses de verano, debido a la mayor exposición a la luz del sol, con incremento de la producción dérmica de vitamina D, lo que provoca la elevada síntesis hepática de 25 (OH)-D. Comparado con sujetos normales, la producción de 1,25 (OH)2-D3 en personas con sarcoidosis no es regulada por el calcio y la hormona parotiroidea, pudiendo relacionarse con características encontradas en estos pacientes, lo que incluye una mayor sensibilidad a la vitamina D.103 Se nota que sólo 50 % de los pacientes con sarcoidosis activa presentan hipercalciuria, sin embargo, se ha descrito un anormal metabolismo de 1,25 (OH)2-D3 en algunos pacientes que presentan normocalciuria y normocalcemia.11 Además, la mayoría de las veces la complicación hipercalcémica de la sarcoidosis resulta en una supresión de la función paratifoidea.103 En contraste, una asociación con hiperparatiroidismo es mucho menos común, presentándose solamente en 50 casos de sarcoidosis en los últimos 40 años.103, 214 Aun cuando los mecanismos han indicado una relación en esta combinación de alteraciones, la frecuencia es muy baja, pero no se puede excluir la posibilidad de asociación. No obstante, en pacientes con una clínica evidente de sarcoidosis y una hipercalcemia resistente a esteroides, el diagnóstico del hiperparatiroidismo primario puede ser considerado. El metabolismo anormal del calcio en la sarcoidosis puede conducir a pancreatitis, nefrocalcinosis y litiasis renales, interfiriendo la función renal, lo que ocasiona fallo renal y muerte; de aquí la importancia del diagnóstico de hipercalcemia e hipercalciuria en estos pacientes. La sintomatología de la hipercalcemia se presenta con deshidratación, diabetes insípida nefrogénica y alteraciones del estado de conciencia. Aunque la hipercalcemia es poco frecuente, se reconoce como complicación de la sarcoidosis.
Metabolismo del calcio y de la vitamina D 87 Asimismo, el metabolismo anormal del calcio también puede producir osteopenia y osteoporosis, sumándose un mayor riesgo de osteoporosis y fracturas por el uso de corticoides134 en el tratamiento de la sarcoidosis: esta es una evidencia de que los sujetos con sarcoidosis pueden presentar una mayor incidencia de reducción de la densidad del hueso con respecto a la población general antes de comenzar el tratamiento. La institución de una terapia efectiva para la protección del hueso es necesaria en individuos con sarcoidosis, quienes con frecuencia son jóvenes y requieren de un tratamiento prolongado con corticoides. Estudios de prevención primaria indican que el colecalciferol no es enteramente efectivo para prevenir la pérdida de hueso inducida por los glucocorticoides; estos son bien tolerados por los pacientes y pueden ser usados una vez que la hipercalcemia ha sido excluida (descartada). Datos disponibles indican que los bifosfonatos son los más efectivos agentes para la prevención primaria y secundaria de la osteoporosis inducida por glucocorticoides.132, 134 Esto sugiere que el uso de bifosfonatos puede ser limitado a pacientes que tienen una masa de hueso reducida antes de haber comenzado el tratamiento con corticoides, a mujeres postmenopáusicas y a aquellas que presentan una pérdida significativa de masa ósea y que han recibido un tratamiento hormonal apropiado (si lo han requerido). Uno de los bifosfonatos que tiene efectos más favorables es el andronate y ha sido usado en hombres y mujeres post menopáusicas con sarcoidosis.1, 104 El control de la homeostasis anormal del calcio incluye: la medición de calcio y de albúmina sérica para estimar los niveles de calcio ionizado; una muestra de orina en 24 h para la excreción de calcio; aclaramiento de creatinina; y un ultrasonido abdominal para excluir urolitiasis o nefrocalcinosis. El tratamiento de la hipercalcemia o de la hipercalciuria, o de ambas, en la sarcoidosis está destinado a reducir la absorción intestinal de calcio y la síntesis de 1,25 (OH)2-D3.103, 134 Se le aconseja a todos los pacientes minimizar la exposición a la luz solar, evitar dieta rica en vitamina D y que mantengan una adecuada ingestión de líquidos mayor que 2 L por día.134 La prednisolona —20 mg a 40 mg diarios— es la droga de elección porque sus efectos restablecen rápidamente la normocalcemia. Los corticoides reducen la absorción gastrointestinal de calcio e inhiben la función osteoclástica,3, 26, 134 debido a sus efectos sobre la producción endógena de 1,25 (OH)2-D3. Los corticoides son potentes inhibidores de la 1-alfa hidroxilasa en los macrófagos, y disminuyen la regulación de IL-2 y el IFN-γ resultando en una reducción en la producción de PTH-rP por los macrófagos.103 La terapia con prednisolona causa un decrecimiento rápido del calcio sérico en 2 a 4 días. Una reducción en la excreción urinaria de calcio sigue entre 7 y 10 días.61
88 Sarcoidosis Una vez que las alteraciones del calcio han sido controladas, la dosis de prednisolona puede ser reducida en un período de 4 a 6 semanas. Si la hipercalciuria asociada con sarcoidosis no logra resolver con la terapia de corticoides, el hiperparatiroidismo primario debe ser excluido. El ketoconazol es considerado en estos momentos una droga de segunda línea de tratamiento en la hipercalcemia de la sarcoidosis cuando los esteroides orales son inefectivos o están contraindicados.216 El ketoconazol es un derivado imidazólico antifúngico que inhibe varios sistemas enzimáticos vinculados al Citocromo P-450.216 Sin embargo, la literatura sostiene que el uso del ketoconazol en combinación con corticoides está limitado a reportes de raros casos.216 La cloroquina y la hidroxicloroquina causan inhibición del 1,25 (OH)2-D3 y la 1-alfa hidroxilasa,103 y pueden ser consideradas en pacientes que son intolerantes al ketoconazol o aquellos que desarrollan pruebas anormales de la función hepática. El metotrexate y la azatioprina son frecuentemente usados como terapia adjunta en la sarcoidosis, y ayudan a controlar la hipercalciuria reduciendo la actividad del granuloma.119, 215
Diagnóstico 89
Diagnóstico Rafael Pila Pérez y Pedro Rosales Torres
Se han señalado varios criterios de diagnóstico para concluir el análisis de un paciente con sarcoidosis. En los años 1960, Hinshonw y Garland217 fundamentaron un estudio que se enuncia a continuación. 1. Pruebas radiográficas de lesión pulmonar: a) Adenopatía hiliar bilateral y paratraqueal derecha. b) Adenopatía hiliar bilateral masiva. c) Adenopatía con infiltración nodular en pulmones. d) Lesiones miliares pulmonares difusas. e) Infiltración o fibrosis pulmonar de otro tipo. 2. Generalmente es una persona con pocos síntomas pulmonares o asintomática. 3. Lesiones granulomatosas en otras partes del organismo, por ejemplo: a) Linfadenopatía. b) Lesiones cutáneas. c) Uveítis, especialmente iritis, con o sin crecimiento de la glándula parótida. d) Esplenomegalia, hepatomegalia. e) Lesiones óseas. 4. Reacción negativa a la tuberculina; ausencia de bacilo de Koch en cultivo de esputo o de contenido gástrico. 5. Pruebas histológicas de tubérculos no caseosos en ganglios linfáticos, pulmón, piel, etcétera. 6. Con tejido obtenido por biopsias en cultivo con inoculación al cobayo no se encuentra el bacilo de Koch. 7. Observación durante el tiempo necesario para excluir tuberculosis, enfermedad de Hodgkin, beriliosis y otros procesos granulomatosos.
90 Sarcoidosis Durante algún tiempo se emplearon estos criterios, pero más tarde, en 1989, Badrinas y Sisó218 postularon otros, que fueron utilizados por nosotros, los cuales consideramos más sencillos y factibles, sobre todo en nuestro medio, y que exponemos acontinuación. a) Presencia de un cuadro clínico-radiológico compatible. b) Demostración de granulomas no caseificantes en uno o más órganos con tinciones y cultivos para micobacterias y hongos negativos; o un test de Kveim-Siltzbach positivo, o ambos. c) Exclusión de otras enfermedades granulomatosas locales. d) Evolución clínica compatible. Fanburg, en 1983, postuló una serie de características para el diagnóstico de esta enfermedad que son seguidas por la escuela norteamericana.2 Primarias: 1. Cuadro clínico y radiológico. 2. Material de biopsia que muestra granulomas, pero no micobacterias u hongos. Secundarias: 1. Pruebas cutáneas. 2. Reacción de Kveim-Siltzbach positiva (rara vez se aplica). 3. Aumento importante de la enzima convertidora de angiotensina I en suero, con exclusión de otras enfermedades obvias que cursan con su elevación (por ejemplo, enfermedad de Gaucher, lepra). Modalidades actuales de investigación: 1. Valoración de células obtenidas por lavado bronquial. 2. Gammagrafía con galio-67. Al mismo tiempo que hacemos el diagnóstico posible, debemos determinar si la enfermedad se encuentra en actividad o no y para ello debemos tener presente:2 1. Características clínicas. 2. Empeoramiento de los síntomas. 3. Empeoramiento de las pruebas de la función pulmonar y la radiografía de tórax. 4. Aumento del valor sérico del calcio. 5. Aumento de las concentraciones séricas de la enzima convertidora de angiotensina I. 6. Gammagrafía con galio positiva. 7. Prueba de alveolitis en el lavado bronquial.
Diagnóstico 91 La sarcoidosis puede remitir espontáneamente; en consecuencia, el concepto de actividad de la enfermedad es útil cuando se consideran las estrategias terapéuticas (datos anteriores). Es muy difícil definir la actividad de la enfermedad, ya que puede haber lesiones granulomatosas ocultas en muchos tejidos del cuerpo. Los datos clínicos proporcionan cierta indicación de la actividad de la enfermedad, pero a menudo de manera no cuantitativa e imprecisa, en especial cuando el paciente está relativamente asintomático. Las alteraciones de los estudios radiológicos y de la función pulmonar también pueden resultar útiles para valorar la actividad de la enfermedad. Se ha aconsejado el lavado broncoalveolar para medir el porcentaje de linfocitos que indicaría inflamación del parénquima. Un gran porcentaje de estas células se han denominado alveolitis de alta densidad, lo que indica un peor pronóstico, pero este método no ha logrado gran aceptación. Se ha propuesto el gammagrama de pulmón con galio-67 —también se piensa que indicaría inflamación— como método indirecto para vigilar la intensidad de la alveolitis; será necesario medir, mediante estudios prospectivos amplios, la utilidad de esta valoración de la actividad de la enfermedad, igual que el lavado broncoalveolar. Como en la sarcoidosis el aumento de actividad de la enzima convertidora de angiotensina I en el suero puede derivar de células epitelioides o granulomas, se ha sugerido, sin pruebas convincentes, que los valores séricos de la enzima pueden indicar la “carga” de granulomas del cuerpo; con base en este concepto, en ocasiones se utilizan para vigilar la actividad de la enfermedad, pero su validez con este fin no se ha unificado del todo.2, 3, 26, 103, 119
Técnicas diagnósticas La presencia de adenopatías hiliares bilaterales (AHB) simétricas en un individuo asintomático sugiere, fuertemente, el diagnóstico de sarcoidosis. Winterbauer y colaboradores219 revisaron 100 pacientes con AHB en la radiografía de tórax y notaron que 43 eran asintomáticos o sólo tenían eritema nodoso o uveítis y eran portadores de sarcoidosis; 11 con neoplasia como causa de AHB eran sintomáticos y 9 tenían un tumor extratorácico fácilmente identificable en el examen físico. Solamente 2 de 52 con AHB y un examen físico normal tenían cáncer. Así, en pacientes con AHB asintomáticos o con síntomas clínicamente dados por uveítis o eritema nodoso, la biopsia puede no ser necesaria para corroborar el diagnóstico presuntivo de sarcoidosis, siempre y cuando el examen físico sea normal, no haya historia previa de cáncer, y las alteraciones significativas del laboratorio estén ausentes. Esta práctica ha sido muy utilizada en Europa y los errores diagnósticos en este contexto han sido excepcionalmente raros.60, 61, 110
92 Sarcoidosis Sin embargo, la AHB constituye también un rasgo de presentación de enfermedades granulomatosas infecciosas, tales como histoplasmosis, o la TB, y estas entidades deben ser excluidas, en particular si los pacientes están febriles o tienen síntomas constitucionales. Los estudios de fijación de complemento sérico para hongos y la prueba de tuberculina son apropiados en estos casos. Se ha confirmado el diagnóstico por biopsia en todo paciente que requiere terapia corticoide sistémica, así como en los que tienen rasgos atípicos. Aunque la biopsia de pulmón abierta o la mediastinoscopia tienen un rendimiento diagnóstico de 80 a 100 %,2, 3 su morbilidad y requerimiento de anestesia general los hacen indeseables como proceder diagnóstico inicial de elección. La biopsia del ganglio escaleno o la biopsia hepática son diagnósticas en 70 a 80 % de los casos, pero tienen potencial morbilidad;73, 104, 118 la biopsia conjuntival ha sido mencionada por algunos con rendimiento de 20 % o más, pero la experiencia es limitada y requiere de habilidad.23 La broncoscopia con fibra óptica y la biopsia pulmonar transbronquial son los procederes invasivos iniciales preferidos con resultados de 60 a 70 % entre pacientes con enfermedad en estadio I y 80 a 90 % en los estadios II y III.220 Las biopsias endobronquiales son también usualmente diagnósticas, debido a la frecuente localización submucosa de los granulomas. Cuando la inflamación endobronquial significativa es evidente, una “apariencia difusa en empedrado” puede ser observada fácilmente en el examen endoscópico.
Prueba de Kveim-Siltzbach Kveim propuso en 1911 una intradermorreacción para el diagnóstico del linfogranuloma benigno, empleando como antígeno tejido ganglionar, pero no fue hasta 1941 cuando demostró que la inyección intracutánea de una suspensión salina de nódulos linfáticos sarcoideos en una paciente con esta enfermedad inducía el desarrollo de una pápula donde se demostraba fielmente el tejido sarcoideo en el lugar de la inyección entre 1 y 4 semanas después. Su histología era la misma que la de la reacción sarcoidea. La suspensión de Kveim se obtiene a partir de tejido sarcoidótico humano, preferiblemente de un bazo enfermo y bajo técnica aséptica. La prueba de Kveim-Siltzbach se lleva a cabo inyectando por vía intracutánea 0,15 a 0,2 mL del antígeno estandarizado. Después de 4 a 6 semanas se efectúa la biopsia del nódulo producido a nivel de la inyección y se busca la presencia del granuloma sarcoideo característico, indispensable para que la prueba pueda considerarse positiva. Se producen reacciones positivas falsas con antígenos buenos en menos de 1 a 2 % de los casos.
Diagnóstico 93 En este estudio no se pudo practicar ninguna prueba de Kveim-Siltzbach por carecer de material para realizarla. En la actualidad, esta prueba no se realiza en Estados Unidos, porque la Food and Drug Administration (FDA) no aprueba este test por no contarse en ese país con un material que reúna las condiciones necesarias de estandarización y certeza para efectuarla; sin embargo, en los países nórdicos se empleó durante muchos años con resultados excelentes, al igual que en otros países.19, 21, 60
Características de laboratorio Los hallazgos de laboratorio de la sarcoidosis son inespecíficos. Aunque ningún resultado de laboratorio es patognomónico para esta enfermedad, muchas alteraciones han sido descritas. La hipergammaglobulinemia, reflejo de la activación generalizada de las células B, ha sido reportada en 30 a 80 % de los casos.2, 3, 213 Nosotros la encontramos alterada en 68,9 %; la eritrosedimentación puede estar acelerada en algunos pacientes, pero no es consistentemente confiable en la evaluación de la enfermedad, siempre la encontramos acelerada, por lo regular, en caso de infección como complicación. Más recientemente, medidas de la enzima convertidora de angiotensina sérica (ECAS), han sido usadas como mejores indicadores de enfermedad activa;221 este aspecto será discutido con posterioridad. La hipercalcemia ha sido reportada en 10 a 20 % de los casos en estudios retrospectivos,2, 3, 213 pero estudios prospectivos más recientes sugieren que sólo 2 a 6 % de los pacientes exhiben hipercalcemia crónica;132 la hipercalciuria es más común y ocurre en 20 a 50 % de los enfermos;214-216 en nuestro estudio120 reportamos la hipercalcemia en 13,03 % y la hipercalciuria en 13,04 %, al igual que Kamangar y colaboradores,7 mientras que Alhamad y colaboradores lo señalan en 8 %.206 Niveles séricos elevados de 1,25 (OH)2-D3 han sido demostrados en pacientes con sarcoidosis e hipercalcemia, por lo que las alteraciones del metabolismo del calcio en la sarcoidosis reflejan una sensibilidad aumentada a la vitamina D,103 las cuales pueden revertir con la terapia corticosteroide (prueba de Dent).120 Elevaciones ligeras de las transaminasas o de la fosfatasa alcalina ocurren en 5 a 10 % de los pacientes, reflejando el compromiso hepático; en este estudio se reportaron en 16,8 % las primeras y en 31,6 % las segundas; sin embargo, una disfunción hepática seria es rara,117 lo que fue observado en este estudio. Igualmente, en 5 a 10 % se ha descrito leucopenia; en nuestra investigación se encontró anemia en 31,3 % de los casos. La trombocitopenia y la eosinofilia significativas no son comunes.17, 60, 61 Todos los resultados expuestos dependen del país, de la clasificación evolutiva de los enfermos y de su repercusión visceral.
94 Sarcoidosis Radiografía de tórax La AHB es el hallazgo radiográfico clásico de la sarcoidosis y está presente en casi tres cuartas partes de los pacientes, con o sin infiltrados parenquimatosos concomitantes.65, 66 La adenopatía paratraqueal derecha es un rasgo común asociado, visto hasta en 50 % de los casos. El crecimiento de ganglios paratraqueales izquierdos, paraaórticos y subcarinales puede estar presente de manera concomitante, pero es un hallazgo raramente dominante en la radiografía de tórax. Las adenopatías intratorácicas, algunas veces inaparentes o sutiles en la radiografía convencional, es posible observarlas con facilidad en la tomografía computarizada (TC); sin embargo, nosotros vemos pocas razones para realizar TC en la estadificación o evaluación de la sarcoidosis. La calcificación de ganglios hiliares o mediastinales, algunas veces se halla en pacientes con larga evolución de esta enfermedad (Fig. 36). Las infiltraciones parenquimatosas se observan en 20 a 50 % de los casos y es posible que adopten diversos patrones.2, 3 Los infiltrados pueden ser en formas de placas o difusos, con una predisposición por las zonas medias y superiores de los pulmones. El espectro de manifestaciones radiológicas es extraordinariamente amplio. Los infiltrados reticulonodulares difusos de 1 a 4 mm de diámetro reflejan inflamación o granulomas intersticiales.
Fig. 36. Sarcoidosis pulmonar. Radiografía posteroanterior de tórax que muestra la presencia de adenopatías hiliares calcificadas.
Diagnóstico 95 El patrón miliar difuso sugiere alveolitis temprana y una enfermedad del espacio aéreo focal denso con broncograma aéreo puede reflejar alveolitis intensa. Sin embargo, la radiografía de tórax distingue pobremente entre fibrosis y alveolitis.220 En pacientes con restricción significativa de volumen, los pulmones “encogidos” en la radiografía de tórax es un rasgo dominante. Aunque esta manifestación ocurre típicamente en pacientes con enfermedad crónica, que ha progresado durante muchos años, el curso puede ser bastante rápido, lo que produce severa restricción de volumen e insuficiencia pulmonar en estadio terminal en un término de algunos meses, en un pequeño porcentaje de los casos. Cuando ocurre la fibrosis es posible observar la retracción de los hilios, la pérdida de volumen y las bandas fibrosas lineales irregulares. Rasgos atípicos —tales como adenopatía hiliar unilateral, infiltrados nodulares grandes (simulando metástasis), adenopatía mediastinal superior marcada (simulando linfoma mediastinal) y derrames pleurales— han sido descritos en 1 a 2 % de los casos;71 los diagnósticos etiológicos alternativos deben ser excluidos rigurosamente antes de aceptar el diagnóstico de sarcoidosis. Atelectasias lobares (debido a severo compromiso endobronquial que conduce a broncoestenosis) y cambios enfisematosos bullosos extensos, resultado de sarcoidosis parenquimatosa destructiva severa con obliteración de la vía aérea ocurren en 1 a 3 % de los casos.169 Los pacientes con bullas del lóbulo superior o enfermedad cavitaria por sarcoidosis pulmonar destructiva de larga evolución pueden desarrollar aspergilomas o micetomas fúngicos.222 Es posible encontrar con frecuencia, el agrandamiento de la silueta cardíaca o de la vasculatura pulmonar en pacientes con hipertensión pulmonar avanzada y cor pulmonale (1 a 4 %).124, 126 El sistema de estadificación radiológica fue adaptado por Siltzbach, de 0 a III; algunos investigadores lo han aceptado así, pero han adicionado un estadio IV, para reflejar los infiltrados pulmonares asociados con fibrosis significativa, “panal de abejas” o cambios quísticos consistentes con enfermedad terminal;65, 66 esta última clasificación ha sido la utilizada por nosotros en este estudio. Chretien y colaboradores169 han ideado otra clasificación, la cual es seguida por otras escuelas. Como se conoce, la afección mas típica es la pulmonar, en la que se pueden diferenciar 5 tipos según su presentación radiológica:2, 3, 6, 7, 206 1. Tipo 0: entre 5 y 10 %; en nuestro estudio 11,3 %. 2. Tipo I: entre 40 y 50 %, con AHB sin afección del parénquima pulmonar; en este trabajo se encontró en 34,8 % (Fig. 37). 3. Tipo II: entre 25 y 50 %, presenta AHB con afección del parénquima pulmonar; en este estudio se obtuvo 26,1 % (Fig. 38). 4. Tipo III: entre 10 y 15 %, afección intersticial pulmonar sin AHB; nosotros hallamos 12,2 % (Fig. 39). 5. Tipo IV: estadio residual con fibrosis, panalización, cavernas, etc.; la encontramos en 15,7 %.
96 Sarcoidosis
Fig. 37. Sarcoidosis. Clasificación radiológica: Estadio I.
En la tabla 9 se expone una comparación entre los hallazgos radiológicos en la serie de Badrinas y colaboradores,60 y los de este estudio. En algunos casos es frecuente la resolución espontánea de la enfermedad en los estadios radiológicos I y II, los cuales son más comunes en el primer año de observación; 85 % de todas las remisiones ocurre en los 2 primeros años. Debe tenerse presente que de forma inusual, muchos pacientes con estadio I desarrollan enfermedad progresiva y requieren tratamiento, mientras que otros en estadio III remiten espontáneamente. La presencia de manifestaciones agudas inflamatorias —tales como eritema nodoso, poliartritis aguda y fiebre— característicamente presentan resultados excelentes a largo plazo.88 Factores clínicos asociados con un peor pronóstico incluyen la presencia de enfermedad extratorácica crónica, hipercalcemia, cor pulmonale, edad de comienzo superior a los 40 años y color de la piel negra.17, 23 Algunos autores dividen el estadio III en un subgrupo IV que incluye casos de fibrosis, bullas, quistes, enfisema, etcétera.38
Diagnóstico 97
Fig. 38. Sarcoidosis. Clasificación radiológica: Estadio II.
Fig. 39. Sarcoidosis. Clasificación radiológica: Estadio III.
98 Sarcoidosis Tabla 9 Estadios radiológicos en la sarcoidosis Badrinas (1989)
Estadio O: normal Estadio I: adenopatías hiliares unilaterales o bilaterales, o paratraqueal derecha sin infiltrados pulmonares, o ambas Estadio II: adenopatías hiliares bilaterales con infiltrados pulmonares Estadio III: infiltrados pulmonares sin adenopatías hiliares Estadio IV: fibrosis, bullas, quistes, etc.
Camagüey (2006)
No.
%
No.
%
39
9
13
11,3
239
56
40
34,8
91
22
30
26,1
56
13
14
12,2
0
0
18
15,7
En las radiografías de tórax se debe tener presente: • Las anormalidades del parénquima se presentan como un infiltrado reticulonodular. • Lesiones grandes y en conglomerados pueden estar presentes asociadas a retracción hiliar (diagnóstico diferencial con silicosis). • Infiltrados parenquimatosos son a veces algodonosos y presentan un patrón alveolar. • Puede haber grandes nódulos, únicos o múltiples que se confunden con tumores. • Nódulos pequeños pueden producir un patrón miliar sugestivo de TB. • En raras ocasiones aparece derrame pleural (trasudado). • Nódulos mediastinales o hiliares pueden presentar calcificaciones en forma de cáscara de huevo (como en la silicosis). • Las alteraciones bullosas, pueden sugerir cavidades que en ocasiones contienen micetomas. • Aparece atelectasia lobar causada por granulomas endobronquiales o puede haber bronquiectasia postobstructiva.
Pruebas de función pulmonar Reducciones en los volúmenes pulmonares, la capacidad vital (CV) y la capacidad pulmonar total (CPT), o en la capacidad de difusión del monóxido de
Diagnóstico 99 carbono (DLCO) ocurren en 40 a 70 % de los casos y más comúnmente en los estadios II y III.2 Aunque hay cambios en la DLCO, puede ser un indicador menos sensible de actividad de la enfermedad en algunos pacientes; la DLCO parece ser menos sensible que los volúmenes pulmonares, CV y CPT, como indicador de patología parenquimatosa subyacente en sarcoidosis. Las mediciones del intercambio gaseoso en reposo y durante el ejercicio (DLCO y gradiente alvéoloarterial) están relativamente bien preservadas en la sarcoidosis, en comparación con la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), a grados comparables de reducción en los volúmenes pulmonares, CV y CPT. La hipoxemia significativa no es común en esta enfermedad, excepto cuando está muy avanzada. No obstante, en la sarcoidosis crónica asociada con fibrosis parenquimatosa severa, las aberraciones fisiológicas pueden comportarse como la FPI con notable hipoxemia y reducciones en la DLCO, como fue demostrado por Alhamad y colaboradores.206 La predilección de la sarcoidosis para comprometer las vías aéreas y la submucosa bronquial conduce a la reducción en el VEF1 (volumen espiratorio forzado en el primer segundo) y de las velocidades del flujo espiratorio y obstrucción clínicamente significativa de la vía aérea en 20 a 30 % de los pacientes.2, 3, 55, 223 La mayoría de los pacientes que exhiben obstrucción de la vía aérea por sarcoidosis también tienen un defecto restrictivo concomitante, aunque puede presentarse un defecto obstructivo aislado que simula al asma. Este componente obstructivo representa un importante contraste con la FPI, donde las velocidades de flujo espiratorio son normales o usualmente supranormales. Cuando se realizan las pruebas sensibles de obstrucción de la vía aérea, se encuentra algún elemento obstructivo en casi todos los pacientes con sarcoidosis, lo que muestra los cambios fisiológicos característicos de las enfermedades pulmonares restrictivas.224, 225 En 61 de los 115 casos estudiados (53,04 %) se encontró patrón restrictivo; en 28 (24,53 %) patrón obstructivo y en el resto (22,6 %), las pruebas de función respiratoria fueron normales. El patrón obstructivo se observó en pacientes de edades más avanzadas, muchos de los cuales fallecieron posteriormente. Además del compromiso de la luz bronquial por la inflamación granulomatosa o la fibrosis dentro de los bronquios y los bronquiolos, la hiperreactividad bronquial anormal en respuesta a la metacolina ha sido documentada en subgrupos de pacientes con sarcoidosis.7, 14, 19 Desde el punto de vista clínico, esto puede resultar en tos seca crónica como una manifestación dominante de enfermedad endobronquial. En algunos casos, la administración de broncodilatadores puede mejorar los síntomas, pero es habitual que se requiera el uso de los corticosteroides. Desafortunadamente, los estudios de función fallan para correlacionarse, ya sea con la severidad histológica de la enfermedad o la extensión de la alveolitos.220
100 Sarcoidosis Las pruebas de función pulmonar basal son más útiles para evaluar la extensión de las alteraciones fisiológicas, pero no predicen el pronóstico a largo plazo y es posible que no reflejen la actividad de la enfermedad.223, 224 No obstante, los estudios secuenciales son importantes para seguir el curso de la enfermedad longitudinalmente. Cambios en la CV parecen ser más sensibles como indicadores de progresión de la enfermedad o su resolución.2, 224, 225 La terapia con esteroides puede estar indicada en pacientes que muestren disminución sostenida o deterioro en la función pulmonar, independientemente de la presencia de síntomas o cambios radiográficos.226, 227
Lavado broncoalveolar y scan con galio-67 Desde su introducción a mediados de la década de 1970, el entusiasmo por el lavado broncoalveolar (LBA) como una herramienta clínica ha declinado. Aunque el LBA ha permitido grandes revelaciones en la patogénesis de una variedad de enfermedades intersticiales pulmonares, su valor clínico en la estadificación y manejo de la sarcoidosis no está probado. Reportes iniciales del Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos de América demostraron incrementos en el número y porcentaje de linfocitos (típicamente 25 a 60 %) en pacientes con sarcoidosis pulmonar, con más altos niveles en pacientes con enfermedad clínicamente activa o con estadio II o III.227, 228 Estudios subsecuentes de múltiples centros corroboraron marcados aumentos en el número de linfocitos activados o linfocitos T-helper (colaboradores) en el LBA de pacientes con sarcoidosis pulmonar; pero han sido encontradas amplias variaciones y considerable superposición. Investigadores franceses ejecutaron lavados seriados en 23 pacientes y notaron que la linfocitosis en el LBA fue característica de enfermedad activa y se normalizó en la medida que el paciente entró en remisión clínica, ya sea de forma espontánea o en respuesta a la terapia. Sin embargo, unos pocos pacientes con enfermedad clínicamente activa mostraron valores normales en el LBA.192, 193 Además, un subgrupo de pacientes con enfermedad avanzada en estadio radiológico III exhibió elevaciones en el conteo de linfocitos y neutrófilos del LBA, lo que sugiere que la neutrofilia del LBA puede reflejar cicatrización irreversible.229 Muchos estudios prospectivos analizaron la función pronóstica del LBA en la sarcoidosis, teniendo resultados contradictorios. Keogh y colaboradores,230 estratificaron pacientes con base en el LBA229 y el scan con galio-67 iniciales como: alveolitis de baja intensidad (ABI; arbitrariamente definida como < 28 % de linfocitos T en el LBA o un scan con galio-67 negativo) o alveolitis de alta intensidad (AAI; definida como un conteo ≥ 28 % de linfocitos T en el LBA y un scan con galio-67 positivo) y prospectivamente llevaron a cabo LBA, scan
Diagnóstico 101 con galio-67 y pruebas funcionales pulmonares durante 6 meses, a 19 pacientes con sarcoidosis pulmonar no tratada. La tasa de deterioro funcional fue menor entre los 14 pacientes con ABI que en los 5 con AAI, aun cuando los 2 grupos tenían los mismos rasgos clínicos al inicio. Aunque los autores sugirieron que la estratificación de pacientes con ABI o AAI puede ser pronósticamente útil, los cambios en la función pulmonar fueron pequeños y la remisión espontánea a ABI o AAI ocurrió en muchos casos. El estudio de las poblaciones leucocitarias y subpoblaciones linfocitarias en el LBA se debe realizar cuando se indica una biopsia transbronquial en el estudio del paciente.73, 231 Se ha encontrado que la relación T CD4+/T CD8+ del LBA es un mejor reflejo de la actividad de la enfermedad que el conteo de linfocitos total o el de linfocitos T nada más. La combinación de 2 lavados en serie demostró mastocitosis y linfocitosis (> 30 %) o mastocitosis con neutrofilia (> 15 %) en 9 de 16 pacientes con enfermedad persistentemente activa, pero en ninguno de 14 pacientes con recuperación completa y en ninguno de 9 con enfermedad inactiva con secuelas. Se ha demostrado que pacientes que exhibieron un comienzo agudo de sarcoidosis con eritema nodoso o uveítis aguda tuvieron un porcentaje más alto de células T y una relación T CD4+/T CD8+ más alta que pacientes que se presentaban con síntomas pulmonares o que fueron estudiados después de la resolución del eritema nodoso.85, 88 El scan con galio-67 ha sido usado para evaluar el grado de alveolitis en una variedad de desórdenes inflamatorios e inmunológicos pulmonares, incluyendo sarcoidosis, puesto que el galio-67 es tomado con avidez por las células inflamatorias activadas en el pulmón.232 En estudios iniciales, la captación intrapulmonar incrementada de galio-67 fue observada en 25 de 41 (61 %) pacientes con sarcoidosis y se correlacionó con la proporción de linfocitos y células T en el LBA. Otros investigadores han reportado captación intrapulmonar aumentada de galio-67 en 60 a 94 % de los casos,6 pero el valor del scan con galio-67 en la predicción del pronóstico se mantiene en controversia. La gammagrafía con galio-67 se aconseja en casos de diagnóstico dudoso por la radiografía de tórax o en caso de sospecha de enfermedad extratorácica. El hallazgo de captación con patrón “Lambda” (AHB y adenopatía paratraqueal derecha) y “Panda” (glándulas parótidas, submaxilares y lagrimales) es muy sugestivo de sarcoidosis.
Enzima convertidora de angiotensina sérica (ECAS) La elevación de los niveles de ECAS en la sarcoidosis fue reportada por primera vez por Lieberman en 1975.233 En ese estudio histórico, los niveles de ECAS estaban elevados en 15 de 17 pacientes con sarcoidosis activa no tratada y eran normales en 11 de los pacientes con enfermedad inactiva o que recibían corticosteroides.233
102 Sarcoidosis Aunque las células endoteliales pueden producir esta enzima, el aumento de la síntesis de ECAS ha sido encontrado en los nódulos linfáticos sarcoideos, granulomas y macrófagos alveolares, sugiriendo que las células del sistema fagocítico mononuclear son la fuente primaria del incremento de ECAS en la sarcoidosis.230-232 Desde el reporte original de Lieberman, muchos investigadores han confirmado niveles elevados de ECAS en 30 a 80 % de los casos, con tasas de falsos positivos en un rango de 1 a 5 % en controles sin sarcoidosis.234 Niveles más altos han sido encontrados en pacientes con la enfermedad clínicamente activa, con caída de las mediciones en respuesta a la terapia corticosteroide.232 En un estudio británico,232 la ECAS estaba elevada en solamente 1 de 19 pacientes con la enfermedad estable, pero en 8 de 13 (62 %) con la enfermedad progresiva. Klech y colaboradores235 reportaron niveles aumentados de ECAS en 77 % de 35 enfermos con sarcoidosis clínicamente activa, pero en sólo 12 % de aquellos con sarcoidosis inactiva. Aunque los niveles de ECAS usualmente están de acuerdo con la evaluación clínica de la actividad,230, 231 cambios en la ECAS parecen ser más sensibles en la predicción de la recaída clínica o de la remisión, que los parámetros convencionales, tales como las pruebas de función pulmonar o la radiografía de tórax.3, 26, 235 Sin embargo, los pacientes con un nivel normal de ECAS pueden tener aún la enfermedad activa, capaz de responder a los corticosteroides; en tales casos, la disminución de la enzima es paralela al aclaramiento radiológico.11, 65, 103 El valor de ECAS es discutible; algunos investigadores han encontrado que no constituye un indicador sensible de alveolitis. Rossman y colaboradores236 notaron un aumento de ECAS sólo en 7 pacientes, de 17 recientemente diagnosticados con sarcoidosis y exhibiendo linfocitosis en el LBA. Otros han observado que la ECAS falla en su correlación con el grado de linfocitosis del LBA,234, 235 con la captación intrapulmonar con galio-67, o con la capacidad de respuesta a los corticosteroides.229 La incapacidad de la ECAS para reflejar la actividad de un solo órgano (tal como el pulmón) no es sorprendente cuando se considera que los niveles séricos probablemente evidencian la carga corporal total de los granulomas antes que el componente inflamatorio de un único sitio. Además, la ECAS, el scan con galio-67 y el LBA pueden revelar diferentes estadios o componentes del proceso nosológico.103, 221 Los macrófagos alveolares son responsables de la captación intrapulmonar incrementada de galio-67 observada en casos de alveolitis activa230 y la ECAS se correlaciona mejor con la captación de galio-67 que con la linfocitosis del LBA226 sugiriendo que la ECAS y el scan con galio-67 reflejan el componente
Diagnóstico 103 representado por los macrófagos. Esta hipótesis es soportada por la observación de que la ECAS es frecuentemente normal en las primeras 4 semanas del síndrome de Löfgren, cuando la alveolitis linfocítica está presente y que luego aumenta durante los próximos 2 a 3 meses, cuando la linfocitosis del LBA está en resolución.88 Aunque la ECAS parece ser menos sensible como indicador de alveolitis que el galio-67 o el LBA, el significado clínico de esta prueba no está claro, puesto que los pacientes que tienen alveolitis asintomática probablemente no requieren terapia. Dada la alta propensión de la sarcoidosis a las recaídas y remisiones espontáneas, ningún parámetro único puede ser utilizado para predecir confiablemente el pronóstico a largo plazo. Las decisiones terapéuticas no se deben basar sólo en los niveles de ECAS; no obstante, esta medición puede brindar información auxiliar, en particular en pacientes cuya enfermedad es clínicamente incierta en cuanto a su actividad. Las elevaciones asintomáticas de la ECAS no garantizan el tratamiento per se, pero pueden identificar pacientes que tienen enfermedad activa o que son más propensos a desarrollar progresión de la enfermedad. La ECAS puede elevarse en 60 a 90 % según algunos autores, y no es suficientemente específica ni sensible;73 en un estudio que se realizó en 12 centros importantes y donde se estudiaron 1 941 pacientes con sarcoidosis se demostró sensibilidad de la ECAS en 57 %.119
Reacción a la tuberculina Esta prueba es negativa, en todas las medidas convencionales, en 75 % de los pacientes.59 Aquellos que exhiben algún grado de hipersensibilidad a la tuberculina son sólo débilmente positivos.59, 60 Nosotros la encontramos negativa en 76,4 %, mientras que James y Siltzbach la reportaron en 63 y 55 %, respectivamente.19, 61
Mediastinoscopia, mediastinotomía, toracotomía Ante la presencia de pacientes portadores de adenopatías parahiliares, se piensa en la posibilidad etiológica de la sarcoidosis. En estos casos resulta conveniente determinar la naturaleza histológica del proceso. La biopsia del ganglio puede ser positiva o no, pero en este caso se orienta la investigación al mediastino y para ello se tienen varias posibilidades: la citología por aspiración con aguja fina (CAAF) dirigida por TAC o ultrasonografía, la mediastinoscopia o la toracotomía. La mejor es la mediastinoscopia, puesto que ofrece mejores ventajas para el paciente y el cirujano. La toracotomía es siempre dolorosa y no exenta de peligro.23,117
104 Sarcoidosis La mediastinoscopia se realiza sin inconvenientes ni complicaciones; se obtiene biopsia del ganglio intrabronquial aumentado y de cualquier otro tipo de ganglio para confirmar la etiología del proceso. La biopsia de ganglios linfáticos intratorácicos mediante la mediastinoscopia según Ashbaugh237 brinda 100 % de logros diagnósticos y pronósticos en el paciente con ganglios intratorácicos; nosotros, cuando no se realizaba CAAF o no había otros procedimientos diagnósticos, la practicamos en 7 casos, siendo positiva en 5 (71,4 %).
Biopsia conjuntival y lagrimal Berstein, Frank y Radwer238 efectuaron biopsia conjuntival en un total de 92 pacientes; aproximadamente en la cuarta parte de estos se encontraron granulomas no caseificantes sin relación con la presencia o ausencia de síndromes clínicos o enfermedad diseminada activa y con resultados inferiores en los pacientes tratados con esteroides. Este trabajo no encontró reacciones falsas positivas en 28 pacientes con enfermedades diferentes a la sarcoidosis. La biopsia de conjuntiva es un procedimiento simple en el paciente ambulatorio; se recomienda que debe ser realizada rutinariamente, como parte del examen oftalmológico en los pacientes en los que se precisa la confirmación histológica de sarcoidosis. Según algunos autores,17 es positiva entre 15 y 20 %; en los estudios realizados por nosotros a 17 casos, resultó positiva en 13 (76,4 %), pero en los últimos años hemos tenido dificultades para su realización. Tabla 10 Comparación de pacientes con sarcoidosis en New York (Siltzbach19) y en Londres (James61 ) Color de la piel Blanca Negra Caribe Otras Total
New York
Londres
No.
%
No.
%
111 146 54 311
36 47 17 100
474 2 33 28 537
88 1 6 5 100
211
68
302
56
Sexo Mujeres Edad de presentación Menores de 40 años Mayores de 40 años
221 90
71 29
358 179
67 33
Diagnóstico 105 Presentación Rutina de Rx Síntomas respiratorios Eritema nodoso Lesiones cutáneas Lesiones oculares
124 59 33 20 22
40 19 11 6 7
119 49 150 37 53
22 9 28 7 10
26 133 108 44
8 43 35 14
85 243 129 80
16 45 24 15
285 191 158 33
92 63 61 14
384 246 85 57
82 55 34 24
103 209
33 67
185 352
34 66
17
5
25
5
Estadios de RX 0 I II III Investigaciones Prueba de Kveim-Siltzbach + Prueba de tuberculina + Hipergammaglobulinemia Hipercalcemia Tratamiento Corticoides No esteroideos Mortalidad por sarcoidosis (número de fallecidos)
Tabla 11 Afectación por sarcoidosis en España y Camagüey (Cuba) Características Número total de casos Afectación endotorácica Eritema nodoso Otras lesiones cutáneas Adenopatías periféricas Alteraciones oculares Esplenomegalia Hepatomegalia Ósea Parotiditis Sistema nervioso central Afectaciones cardíacas Tuberculina (-) Prueba de Kveim (+)
Badrinas (1989)
Camagüey (2006)
No.
%
No.
425 386 204 72 69 40 35 53 35 14 20 9 353 65/79
91 48 17 16 9 8 12 8 3 5 2 83 82
115 92 5 21 71 21 8 20 0 2 2 3 84 0
% 80 4,5 18,3 61,7 18,1 6,9 17,3 0 1,82 1,82 2,73 76,4 0
106 Sarcoidosis
Terapéutica Rafael Pila Pérez y Luis Felipe Alzate Giraldo
Debido a los diferentes cursos evolutivos que puede tomar la sarcoidosis, se hace difícil establecer una terapéutica de exactitud en determinados casos.239 Como en todas las enfermedades de origen desconocido, la sarcoidosis ha sido siempre motivo de grandes trabajos e investigaciones, ya que para establecer una terapéutica adecuada, uno de los factores principales es conocer la etiología de la entidad.2, 3, 19, 23 En la mayoría de los casos de sarcoidosis no se necesita ningún tratamiento;65 más de las dos terceras partes de los enfermos que la sufren mejoran de forma espontánea y muchos curan por completo. El tratamiento sólo está indicado en los casos en que se han afectado órganos vitales o cuando algunas funciones corporales se han trastornado de manera considerable;12-14 más de 75 % de los enfermos requiere terapéutica sintomática; aproximadamente 10 % necesita tratamiento para la enfermedad extrapulmonar; mientras que 15 % requiere tratamiento para enfermedad pulmonar persistente.7,11 El problema más importante del tratamiento consiste en decidir el momento adecuado para iniciarlo. Como la enfermedad cede espontáneamente en gran cantidad de ocasiones y a menudo las alteraciones orgánicas permanentes no mejoran con glucocorticoides, existe controversia sobre los criterios para indicar el tratamiento.103 No obstante, los glucocorticoides son la “piedra angular” en la terapia en pacientes con sarcoidosis progresiva y severa, y en realidad ofrece una resolución dramática de la enfermedad. Sin embargo, el impacto a larga fecha de los glucocorticoides no está claro y muchas recaídas se producen cuando la terapia se disminuye o se descontinúa;239 por ello, debido a las grandes cifras de remisión espontánea de estos enfermos, varios pacientes no requieren tratamiento y la indicación de los corticoides es controversial.61 Desafortunadamente, muchos estudios reflejan parcialidad individual: manejo individual con resultados adecuados
Terapéutica 107 para ellos, pero no para otros investigadores; indicaciones diferentes de utilización; parámetros distintos de actividad, dosis y curación del tratamiento. Todo esto ha traído confusión en la terapéutica de esta enfermedad;2 no obstante, por diferentes criterios —incluidos los cambios favorables de las radiografías del pulmón, las funciones pulmonares y la clínica— los corticoides han acumulado una respuesta favorable entre 70 y 90 % en pacientes con sarcoidosis sintomática del pulmón, a pesar de que también se ha señalado recaída entre 30 y 50 % de los pacientes cuando no se conoce bien la manera de emplear estos medicamentos, sobre todo la forma de reducirlo o de descontinuarlo.45, 73, 104 En general, la prednisona es efectiva para la sarcoidosis pulmonar cuando es administrada diariamente en un curso que debe ser suspendido adecuadamente a los 6 meses. 119, 121 Una recomendación temprana es dar una dosis inicial de prednisona de 0,5 a 1 mg diario por kilogramo de peso, aunque opiniones recientes señalan una dosis más baja, es decir, 40 mg diarios, administrados en dosis alternas en varias semanas.7 Sin embargo, otros autores señalan que el paciente que requiere corticoides por larga fecha debe ser tratado con una dosis de 10 a 15 mg en días alternos.240 La utilización de estas dosis con corticoides inhalados es una opción, pero aún no se han concluido sus resultados.7 Aunque es útil, por sus potentes efectos antinmunes que mejoran los signos y los síntomas.7 Las guías del Reino Unido abogan por iniciar el tratamiento con prednisolona, con 0,5 mg/kg/día durante 4 semanas; la dosis se reducirá gradualmente durante los 6 meses siguientes hasta una dosis de mantenimiento de alrededor de 10 mg o menos por día. Para prevenir la pérdida ósea inducida por los corticoides, se indica (empíricamente) un bifosfonato oral, con el control de una densitometría ósea basal. La duración del tratamiento varía, pero suele ser de 6 a 24 meses por lo menos.10 En el estadio I se recomienda tratar sólo a los pacientes que presentan signos funcionales de obstrucción bronquial. En los casos de afección del parénquima pulmonar (estadio II y III) se administra tratamiento a los pacientes con síntomas respiratorios y a los asintomáticos con alteración de la función pulmonar. En los pacientes asintomáticos con afección del parénquima pulmonar y función normal o mínimamente alterada debe establecerse un período de observación de 3 a 6 meses e introducir el tratamiento en caso de persistencia de las alteraciones radiológicas o deterioro de la función pulmonar. Asimismo, se aconseja utilizar el tratamiento en los pacientes en estadio IV, aunque en general responden mal al tratamiento.213 El seguimiento de los pacientes con sarcoidosis pulmonar bajo tratamiento se realiza mediante la clínica (fundamental), radiografía de tórax, función pulmonar
108 Sarcoidosis y la ECAS.7, 65 Por tanto, los corticosteroides se deben emplear en pacientes que muestren una severa sarcoidosis pulmonar, o progresiva sarcoidosis del pulmón, o en los pacientes con síntomas de disfunción de otros órganos, como lesiones del corazón, SNC, afección ocular o hipercalcemia crónica, lesiones cutáneas progresivas y desfiguradoras y alteraciones del riñón.169 Otros autores proponen su uso, como es lógico, en las infiltraciones hepáticas productoras de síntomas, en la esplenomegalia con hiperesplenismo y en signos generales persistentes y debilitantes.121
Agentes alternativos Cloroquina e hidroxicloroquina La forma en que actúan se desconoce, pero esta controla algunos casos de fibrosis crónica sarcoidótica pulmonar y cutánea; también la hipercalcemia ha respondido al tratamiento con cloroquina.239 Es particularmente útil en el tratamiento del lupus pernio y de la fibrosis pulmonar, en dosis de 250 mg diarios durante 3 meses y luego 250 mg, 2 veces al día durante 6 meses. Se utiliza también en la neurosarcoidosis y en las lesiones óseas fundamentalmente.103 Este medicamento inhibe la quimiotaxis de los eosinófilos, la locomoción de neutrófilos y las reacciones antígeno-anticuerpo.18
Metotrexate Es también una buena droga alternativa, que tiene la ventaja de utilizarse unida a la prednisona durante 15 días; en forma oral, mejora las adenopatías mediastinales y periféricas, la fiebre, la taquicardia en reposo y las lesiones de piel con regresión rápida.2, 3, 59, 60, 213, 231 Su efecto dura meses en manifestarse; por ello se debe comenzar su uso junto a los esteroides, ya que a medida que la droga aumenta sus niveles, se reduce la de los esteroides.7
Otros agentes Otros agentes alternativos que han mostrado beneficios aislados incluyen: ciclosporina, pentoxifilina, azatioprina, etanercept, clorambucil y tetraciclina.73 Estos medicamentos pueden ser altamente tóxicos y deben ser administrados sólo bajo supervisión especializada.239, 240 El infliximab y la talidomida han sido empleados para lesiones cutáneas o sarcoidosis refractarias.240, 241 El infliximab parece ser efectivo en el tratamiento
Terapéutica 109 con manifestaciones sistémicas, como lupus pernio, uveítis, sarcoidosis hepática y neurosarcoidosis, igualmente que el adalimumab.242, 243 Las tetraciclinas han demostrado ser promisorias en las lesiones cutáneas.7 Otro medicamento que puede ser útil en ocasiones es la colchicina, sobre todo en casos de artritis sarcoidótica, a dosis de 0,5 mg, 3 a 4 veces al día, durante los primeros días y después una dosis de sostén de 2 tabletas diarias durante 2 o 3 semanas.149 Los esteroides tópicos son efectivos en la enfermedad ocular y los esteroides inhalados en ocasiones han sido útiles en pacientes con enfermedad endobronquial.7, 61, 244 Recientemente se ha estudiado el papel del TNF-α, en la formación y mantenimiento del granuloma y con esta base se han empleado algunos de los nuevos medicamentos antes señalados.14 En el momento actual una opción para pacientes con estadio IV de la sarcoidosis es el transplante de pulmón, para lo cual deben tener, además, estudios muy serios de la función pulmonar y una clínica que permita esta intervención.7
110 Sarcoidosis
Resultados de la investigación Rafael Pila Pérez
Material y métodos Se realizó un estudio descriptivo y longitudinal sobre sarcoidosis en los hospitales docentes clínico-quirúrgicos, así como en el Hospital Oncológico “Madame Curie”, de la ciudad de Camagüey, en el período comprendido entre el primero de enero de 1978 y el primero de enero de 2006. El diagnóstico de la enfermedad se fundamentó en los criterios de Badrinas y Sisó:60 a) Un cuadro clínico-radiológico compatible. b) Demostración de granulomas no caseificantes en uno o más órganos con tinciones y cultivos para micobacterias y hongos negativos, o un test de Kveim-Siltzbach positivo, o ambos. c) Exclusión de otras enfermedades granulomatosas o de reacciones granulomatosas locales. d) Evolución clínica compatible. La clasificación en formas aguda o transitoria, o crónica o persistente se basó en los estudios de James y Williams.61 En este período se reportaron 115 casos que constituyeron el universo de la investigación y que reunían, además, los estudios clínicos fundamentales de la enfermedad y otros, cuando esta enfermedad presentó manifestaciones hematológicas, hepáticas, dermatológicas y oftalmológicas, entre otras. Es decir, que el estudio en nuestros casos condujo a una asociación con otras especialidades que guardan relación con esta enfermedad. A todos los enfermos se les realizó un estudio uniforme que incluía: estudios imagenológicos, histológicos, de laboratorio, intradermorreacción de Mantoux, así como ultrasonografía, tomografía axial, y gammagrafía hepática en menor proporción. A los fallecidos se les practicaron estudios necrópsicos; mientras que la prueba de Kveim-Siltzbach no se realizó a ningún enfermo por no tener reactivos estandarizados en el país.
Resultados de la investigación 111 La distribución por estadios radiológicos se llevó a cabo según los siguientes criterios: • Estadio 0: normal. • Estadio I: adenopatías hiliares bilaterales (AHB). • Estadio II: AHB con infiltración parenquimatosa. • Estadio III: infiltración parenquimatosa sin AHB. • Estadio IV: fibrosis pulmonar (panalización, retracción hiliar, bullas, quistes y enfisema o cavernas). Las investigaciones analíticas se hicieron según los métodos habituales en nuestro país, incluyendo proteinograma, estudio de inmunoglobulinas y factores del complemento con técnica de inmunodifusión radial de Manzini. En todos los enfermos estudiamos la edad, el sexo, el color de la piel, el diagnóstico al ingreso, la sintomatología, la localización de la enfermedad, los datos hematológicos y bioquímicos, la histopatología, la terapéutica y las causas de muerte.
Resultados De los 115 pacientes estudiados, 70 (60,9 %) pertenecían al sexo femenino y 45 (39,1 %) al masculino. El mayor número de enfermos se presentó entre los 20 y 50 años con un total de 100 enfermos (86,9 %). Las edades límites fueron entre 24 y 89 años y la distribución por edades fue bastante homogénea. La enfermedad predominó en pacientes de piel blanca en 64 (56,55 %), seguidos de la piel negra en 36 (31,31 %) y la mestiza en 15 (13,04 %). La procedencia fue urbana en 85 (73,91 %) y la rural en 30 (26,1 %). Muchos de los pacientes fueron ingresados en nuestra sala o atendidos en consulta sin diagnóstico preciso de sarcoidosis: 28 casos (24,35 %) lo hicieron por tuberculosis pulmonar; 25 (21,65 %) por bronquiectasias; y 21 (18,26 %) por neumonía extrahospitalaria. Otras causas importantes de diagnóstico erróneo fueron: el cáncer de pulmón en 13 enfermos (11,30 %), y los linfomas y el lupus eritematoso sistémico en 11,30 y 9,57 %, respectivamente (gráfico 1). En la tabla 12 puede observarse el motivo de consulta de los pacientes. De ellos, 62 (53,8 %) acudieron aquejados de sintomatología respiratoria, fundamentalmente tos productiva, disnea a los pequeños y grandes esfuerzos sin otra causa aparente, aunque algunos presentaron fiebre y síndrome general. En relación con este dato, en 92 enfermos (80 %) de nuestra serie existía afección torácica (tabla 13), representada por adenopatías hiliares, lesiones parenquimatosas, panalización, lesiones nodulares, bullas, fibrosis, etc. En 71 de nuestros enfermos (61,7 %) se presentaron adenopatías periféricas (tabla 13) asociadas a trastornos respiratorios, hematológicos, etc., o simplemente como un cuadro adénico.
112 Sarcoidosis
Gráfico 1. Diagnóstico al ingreso o en consulta. Fuente: expedientes clínicos. LES: Lupus eritematoso sistémico. Tabla 12 Sintomatología de la enfermedad Sintomatología Respiratoria Adenopatías Lesiones de piel Trastornos oculares Fiebre Hepática Otras
Número de casos
%
62 42 28 26 18 14 13
53,8 36,5 24,4 22,6 15,6 12,2 11,3
Fuente: Expedientes clínicos.
La afección cutánea se presentó en 26 pacientes (22,6 %); de ellos, 21 tenían lesiones dérmicas específicas (18,2 %) y 5 lesiones inespecíficas (4,4 %) (tabla 13); las primeras fueron representadas, en su mayoría, por las lesiones maculopapulares, nódulos subcutáneos y placas de diferentes regiones del cuerpo, mientras que las inespecíficas estuvieron representadas por el eritema nodoso. En 21 pacientes se presentaron afecciones oculares (18,1 %); de ellos, 17 se encontraron dañados de forma crónica y 4 por la forma aguda (tabla 13). La uveítis la reportaron 10 enfermos (47,6 %) y fue la manifestación más frecuente e importante, en 33,3 % de los casos, se reportaron glaucoma, cataratas, queratoconjuntivitis y dacriocistitis crónica, entre otras formas de presentación. La repercusión hepática clínica (hepatomegalia) o las alteraciones de la función hepática, o ambas, las encontramos en 52,9 % de los casos, siendo importante en la corroboración de muchos diagnósticos en esta serie, pero sólo se halló hepatomegalia (tabla 13) en 20 enfermos (17,3 %).
Resultados de la investigación 113 En 6,9 % de los pacientes encontramos infiltración esplénica (tabla 13), al igual que afección cardíaca en 3 pacientes, lo cual fue demostrado en el primer caso por esplenectomía y en el segundo caso por estudios histológicos necrópsicos. La tumefacción parotídea la hemos observado en 2 oportunidades, al igual que el compromiso de la glándula mamaria en una paciente y en otra de útero; igualmente se diagnosticó un caso con afección del SNC por miopatía y otro con parálisis bilateral del nervio facial. No encontramos en este estudio alteraciones osteoarticulares o renales. Tabla 13 Localización de la enfermedad Localización Torácica Adenopatías periféricas Afección cutánea Afección ocular Afección hepática Afección esplénica Otras
Número de casos 92 71 26 21 20 8 9
% 80 61,7 22,6 18,1 17,3 6,9 7,7
Fuente: Expedientes clínicos.
Se encontraron anomalías en el electrocardiograma en 19 oportunidades (16,5 %), de las cuales, las más frecuentes fueron: alargamiento del PR, arritmias, y signos de insuficiencia coronaria aguda (IMA) o trastornos de la repolarización. En el gráfico 2 agrupamos a los pacientes según estadios radiológicos de la sarcoidosis intratorácica siguiendo los criterios de la mayoría de los autores. Se practicaron pruebas de función respiratoria a los 115 pacientes, obteniéndose los resultados siguientes: en 61 (53,04 %) se encontró patrón restrictivo, en 28 (24,3 %) patrón obstructivo, en el resto (22,6 %) el resultado fue normal. El patrón obstructivo se presentó en edades más avanzadas; muchos de ellos fueron del grupo de fallecidos o tenían síntomas que suponían la existencia de patología bronquial previa. El mayor número de enfermos se reportó en estadio radiológico I, en 40 casos (34,8 %), seguido por el estadio II, en 30 casos (26,1 %); en 13 casos el estudio radiológico fue normal (11,3 %) y en 18 (15,7 %) se presentaron fibrosis, panalización, bullas, etc. (estadio IV). La TAC se realizó en 25 enfermos (21,65 %) con la finalidad de descartar procesos que hay que tener en cuenta en el diagnóstico diferencial de la sarcoidosis. En 61,7 % de los enfermos (71 casos) se encontraron adenopatías periféricas, las cuales fueron de gran importancia en el diagnóstico; las localizaciones más frecuentes fueron: cervicales 32,39 %, submandibulares 16,9 %, e inguinales 15,5 % (tabla 14).
114 Sarcoidosis
Gráfico 2. Estadios radiológicos. Fuente: expedientes clínicos. Tabla 14 Localización de las adenopatías periféricas Localización Cervicales Submandibulares Inguinales Supraclaviculares Axilares Epitrocleares Retroauriculares
Número de casos
%
23 12 11 10 7 5 3
32,39 16,9 15,5 14,09 9,87 7,04 4,22
Fuente: Expedientes clínicos.
En 4 oportunidades (3,4 %) se reportó trombocitopenia, lo cual coincidió con hiperesplenismo; cedió después de la esplenectomía; la leucopenia se encontró en 36 (31,31 %) pacientes y la anemia en 16 enfermos (13,9 %). La gammaglobulinemia superior a 17 g/L (hipergammaglobulinemia) fue un hallazgo sumamente importante, ya que fue reportada en 68,9 % de todos los casos. Hallamos hipercalcemia en 13,3 % e hipercalciuria en 13,4 % y eosinofilia en 17,3 % (tabla 15). Se practicó intradermorreación de Mantoux (PPD-5 UI) a todos los pacientes, la cual fue negativa en 84 oportunidades (76,4 %). En la tabla 16 exponemos los hallazgos histológicos, siendo las muestras de nódulos cutáneos las que arrojaron mayor positividad (100 %). Además, se encontraron adenopatías mediastinales con positividad en 71,4 % y en lesiones del parénquima pulmonar en 81,3 %, estas últimas muestras tomadas por mediastinoscopia, toracotomía y CAAF. Otras localizaciones fueron las adenopatías periféricas (positividad de 91,6 %), hígado, piel, conjuntiva y glándulas lagrimales. Debemos resaltar que estos hallazgos fueron los de mayor importancia, pues resultaron los que mayormente se efectuaron y los que nos orientaron en el diagnóstico de esta enfermedad; en los otros casos se pudo afirmar que fueron diagnósticos de exclusión.
Resultados de la investigación 115 Tabla 15 Exámenes de laboratorio Exámenes Anemia (Hb5,11 mmol/L) ALT (TGP) (>40 U/L) AST (TGO) (>37 U/L) Fosfatasa alcalina (>117 U/L) LDH (>225 U/L)
Casos estudiados 115 115 115 115 115 115 115 100 95 95 90
Positividad
%
16 36 4 20 79 15 17 22 16 30 16
13,9 31,3 3,4 17,3 68,9 13,3 13,4 22 16,8 31,6 17,8
Fuente: Expedientes clínicos. Tabla 16 Hallazgos histológicos Hallazgos Adenopatías periféricas Hepáticos Piel Nódulos cutáneos Afección conjuntival y lagrimal Pulmón Adenopatías mediastinales Bazo Corazón Parótida Mamas Útero Lengua Nasal
Realizados
Positividad
71 28 21 18 17 16 7 3 3 2 1 1 1 1
65 24 15 18 13 13 5 3 3 2 1 1 1 1
% 91,6 85,7 71,4 100 76,4 81,3 71,4 100 100 100 100 100 100 100
Fuente: Expedientes clínicos.
De las 28 biopsias hepáticas realizadas, 24 (85,71 %) fueron positivas, a pesar de que casi ninguno de los casos tenía evidencias clínicas de afección de ese órgano. En esta serie, 14 pacientes (12,5 %) no recibieron tratamiento alguno por haber presentado remisión espontánea y no haber ocurrido progresión de la enfermedad. En el resto se aplicó tratamiento con prednisona de 0,5 a 1 mg/kg/día, en primer lugar en los casos con sarcoidosis pulmonar y en segundo lugar en los casos con
116 Sarcoidosis enfermedad extrapulmonar; con pauta decreciente hasta la dosis mínima necesaria para obtener el efecto deseado. En el curso de este estudio fallecieron 14 enfermos (12,77 %), los cuales eran mayores de 40 años y portadores de la forma crónica de la enfermedad: 7 por procesos infecciosos respiratorios; 4 por enfermedades neoplásicas asociadas a un hipernefroma; uno con carcinoma broncoalveolar, otro por carcinoma fibrolamelar, y otro por linfoma de Hodgkin; los 3 restantes, por arritmias cardíacas e infarto del miocardio; estos últimos casos fueron diagnosticados por biopsia cardíaca. La causa de muerte por sarcoidosis es de alrededor de 5 %, pero depende del país, de los medios y del conocimiento que se tenga de esta enfermedad.
Conclusiones del estudio 1. En nuestro estudio predominaron los pacientes de piel blanca, pero fue llamativo que 44,34 % eran negros y mestizos. La mayoría de los enfermos se encontraban entre la segunda y cuarta décadas de la vida, principalmente pertenecientes al sexo femenino y de procedencia urbana. 2. La sarcoidosis no fue diagnosticada como tal en el momento de su ingreso, ni en los observados por primera vez en consulta externa. 3. La localización más frecuente de esta enfermedad en nuestra serie fue la pulmonar, seguida por las adenopatías periféricas y la piel. 4. El mayor porcentaje de pacientes presentó afección torácica por radiología en estadio I y II, mientras que la radiología normal fue la menos frecuente. 5. Los ganglios periféricos mayormente afectados fueron los cervicales, submandibulares e inguinales. 6. Los exámenes de laboratorio de mayor importancia fueron los hematológicos (anemia, trombocitopenia, eosinofilia y leucopenia), la hipergammaglobulinemia, la hipercalcemia con hipercalciuria y la elevación de la fosfatasa alcalina. 7. Las biopsias de piel, ganglios e hígado, por la facilidad de la toma de muestra son las de mayor importancia; pero en todo cuadro respiratorio de difícil diagnóstico debe tenerse en cuenta la biopsia pulmonar. 8. El pronóstico de la sarcoidosis es bueno; sin embargo, en este estudio hubo 14 fallecidos. Los pacientes eran de mayor edad, con enfermedad crónica de larga fecha asociada a procesos infecciosos y malignos, y casi todos negros o mestizos.
Referencias bibliográficas 117
Referencias bibliográficas
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