PREPARADOS PARA UNA PANDEMIA • ¿VINO DE OTRO MUNDO LA VIDA?
6 INVESTIGACION
Preparados para una pandemia
CIENCIA
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PREPARADOS PARA UNA PANDEMIA • ¿VINO DE OTRO MUNDO LA VIDA?
6 INVESTIGACION
Preparados para una pandemia
CIENCIA
W Wayt Gibbs y Christine Soares
Edición españolo de
SCIENTIFIC AMERICAN
Una variedad de gripe altamente contagiosa y letal azotará la humanidad algún día. Sea esta amenaza inminente o remota, ¿estamos preparados para combatirla?
Enero de 2006 Número 352
3
24 ¿Vino de otro mundo la vida?
HACE. ..
David Warmflash y Benjamin Weiss
50, 100 Y 150 años.
Torna la hipótesis de la panespermia.
¿Hubo microorganismos transportados por meteoritos?
4 ApUNTES Astronomía... Conservación . Arqueología . Estadística .. Biología... Física.
Nanocomputadores de barras cruzadas Philip J. Kuekes, Gregory S. Snider y R. Stanley Williams
32
Redes de nanohilos conductores entrecruzados y propensos a los fallos podrían suceder a los actuales circuitos de silicio.
CIENCIA y SOCIEDAD Cuarzo en los suelos...
El golfo Dulce de Costa Rica.
46 Rescate de proteínas aberrantes P. Michael Conn y Jo Ann Janovick Consideradas durante largo tiempo inoperantes, las proteínas mutantes patológicas recuperan su funcionalidad si se repliegan con la ayuda de un molde farmacológico.
36 DE CERCA Sentido y sensibilidad en el salmonete.
56 Los antiguos reactores nucleares de Oklo Alex P. Meshik Hace dos mil millones de años,
partes de una mina africana de uranio
experimentaron fisiones nucleares espontáneas.
Los detalles de este notable fenómeno
se empiezan a esclarecer ahora.
86
16 El espacio, ¿una ilusión? Juan Maldacena
CURIOSIDADES DE LA FíSICA El helicóptero de motor humano, por Jean-Michel Courty y Edouard Kierlik
La fuerza de gravedad y una de las dimensiones espaciales quizá procedan de las peculiares interacciones, entre partículas y campos, existentes en un espacio con menos dimensiones.
88 JUEGOS MATEMÁTICOS ¿Hay quien dé más?, por Juan M.R. Parrondo
90
64 La neurobiología del yo
IDEAS APLICADAS Rodamientos de bolas, por Mark Fischetti
Carl Zimmer La biología empieza a elucidar de qué modo engendra el cerebro el constante sentimiento de nuestra propia identidad.
72 Eversión y cierre de los discos imaginales JoséCarlos Pastor Pareja, Enrique Martín Blanco y Antonio García-Bellido El ensamblaje del cuerpo de Drosophila adulta, a partir de 21 discos imaginales, está dirigido, en cada disco, por una población especializada de células que, en el proceso, adquieren capacidad invasiva y migratoria.
82 Fármacos transgénicos Gary Stix Se han modificado genéticamente cabras para que produzcan una proteína terapéutica en su leche.
92 LIBROS Ciencia viajera Azar y método.
COLABORADORES DE ESTE NUME RO
Asesoram iento y tra ducción:
M." José Báguen a: Preparados para ulla pandemia; Jaume Garr iga: El espacio, ¿una ilusión ?; M ." Rosa Zapatero: ¿ Vino de otro mundo la vida?; José Manuel González Mañas: Rescate de proteínas aberrantes ; Ramón Pascual: Los antiguos reactores nuclea res de Oklo ; Luis Bou: La neurobiología del yo; Felipe Cortés: Fárma cos transg énicos; J. Vilardell: Hace..., Apuntes, Ideas aplicadas y Curiosidades de la física
l osé M. " Vald er as Gall ardo Pilar Bronch al Garfella EDICIONES luan Pedro Ca m pos G6m ez Laia Torr es Casas PRODUCC IÓN M." Cruz Iglesias Cap 6n Alb ert M arín Garau SECRETARIA Purifi caci 6n M ayoral M art ínez ADMINISTRAC IÓN Vict ori a Andrés Laiglesia SUSCR IPCIONES Concep ci6n Or en es Delgad o OIga Bl anc o Rom er o EDITA Pr en sa Científica, S .A . Muntaner, 339 pral. 1.a OS021 Barcelon a (España) Teléfono 934 143344 Telefax 934 145 41 3 www.investi ga ciony cienci a.es DIRECTOR GENERAL
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Portada: Phil Sa unders, Space Chan nel LId.
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de Mogod a (Barce lona)
ACE
...cincuenta años LAS ALGAS DE LOS SARGAZOS. «Generaciones de cientí ficos se hicieron a la mar para estudiar el mar de los Sargazos. Contrariamente a lo que su nombre pueda sugerir, no se trata de una jungla rebosante de vida, sino de uno de los desiertos marinos más extensos del globo. ¿De dónde proceden los sargazos? Teori zó Colón sobre si esas masas vegetales a la deriva se habrían desprendido de praderas submarinas de las Azores; pero tales bancos nunca se han hallado. Esos vegetales ofrecen todas las pruebas posibles de que se desarrollan, se reproducen y medran de for ma independiente en las aguas donde se encuentran. Numerosos oceanógrafos sus tentan hoy la teoría de que la enorme masa vegetal de los Sargazos es autóctona. Quizá sus antepasados procedían de grandes praderas, pero hoy ya ha desarrollado la capacidad de vivir una existencia libre y a flote en la superficle.»
...cien años
FORZARCAJAS FUERTES. «Hoy los ladrones de cajas fuer tes ya no necesitan de aquellos útiles tan bellamente modelados, delicados y poderosos, que en tiempos fue ran la admiración a la par que la desesperación de los fabricantes de cajas de caudales. La introducción de la nitroglicerina, "sopa" en lenguaje técnico, no sólo ha obviado un oneroso esfuerzo, sino que ha permitido que el arte de forzar cajas fuertes adelantara al de fabricarlas. El forzador de cajas fuertes moderno es, no obstante, un inestético y desaseado operario, pues suele ocurrir que, cuando la puerta se separa bruscamente de la caja, se lleva consigo la fachada del edificio. El bombardeo de las calles circundantes con pedazos del Banco Nacional Agrícola despierta al más profundamente dormido de los labradores. » AUTOMOVILISMO. «La exposición automovilística anual neoyor quina señala un claro progreso respecto a su predecesora en cada punto que se compare. Nos congratulamos de que la industria se haya desarrollado en tal medida que los fabrican tes son capaces de producir un coche de serie que es a la vez de mayor calidad y menor pre cio. En este número, ilustramos y describimos cada uno de los vehículos que representan el progreso actual del arte de fabricar automóviles [véase la figura].»
UN ESCEPTICISMO SALUDABLE. «El aeroplano Wright y sus le gendarias hazañas: Una revis ta automovilística parisiense publicó en fecha reciente una carta de los hermanos Wright al capitán Ferber, del ejército francés. Las afirmaciones que allí aparecen requieren sin ...ciento cincuenta años duda una confirmación públi PÉRDIDA NACIONAL. «La divi ca por parte de los hermanos sión del trabajo, pese a que Wright. Si, en algún lugar no hasta cierto punto pueda opti muy remoto del país [Dayton, Ohio], se están realizando tan mizar la producción de un país, termina por perjudicar a los sensacionales e importantes trabajadores. Para mejorar la experimentos [sobre el vuelo '-P_"IC._"oe" fabricación de alfileres, podría de los aeroplanos], del más ser necesariodividir el proceso profundo interés general, ¿es Au tomóviles: Se extiende su aceptación, 1906 posible que el emprendedor en veinte fases. Hagamos que periodista americano, quien, cada hombre concentre toda como es bien sabido, es capaz de bajar por la chi su atención en una única tarea, por ejemplo, la manu menea cuando se le da con la puerta en las narices factura de cabezas de alfiler, y que a ello dedique todo (aunque tenga que escalar un rascacielos de quince el tiempo. Resulta sorprendente la perfección y rapidez pisos) no lo haya averiguado y publicado todo sobre que adquirirá en la ejecución de esa operación. Pero, los hechos? Desde luego, deseamos más luz sobre ¿cual es el resultado para la persona? Su potencia mental este asunto.» [Nota de la redacción: Los hermanos menguará y su cabeza se tornará, a efectos prácticos, Wright desvelaron ligeramente el secreto en una de tras unas cuantas generaciones, no mayor que la de claración pero retrasaron el vuelo en público hasta los alfileres que fabrica. Deja de ser un hombre para agosto de 1908.] convertirse en una simple herrarnienta.»
INVESTIGACiÓN y CIENCIA, enero, 2006
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, PUNTES
ASTRONOMIA
En el horizonte os telescopios jamás llegarán a escudri ñar el interior de los agujeros negros, sumideros de luz, pero podrían no tardar en observar el horizonte de sucesos. La luz que atraviesa esa superficie inmaterial que circunda el agujero queda irremediablemen te atrapada en éste. El horizonte absorbe la luz originada detrás del agujero negro y crea así una sombra visible con una resolución telescópi ca suficiente. En torno a la sombra aparecerá un anillo brillante de luz con centrada, como la corona en un eclipse. La Red de Telescopios de Muy Larga Base, sistema de diez telescopios dispersos a lo
L
El agujero negro del centro de la Vía Láctea podría parecerse a este modelo . Su horizonte de sucesos absorbe la luz que hay detrás del agujero y crea así una sombra (disco oscuro), desviada porque el agujero negro gira. largo de 8000 kilómetros, ha tomado la imagen más nítida hasta ahora del agujero negro central de nuestra galaxia. Con que la resolución de esos telescopios se multiplicase sólo por cua tro, observarían el horizonte de sucesos. Podría ocurrir en este decenio. - J. R. Minkel
CONSERVACION
Los cóndores y el mar
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os conservacionistas crían el cóndor americano, ave carro ñera, con terneros nacidos muertos. Sin embargo, si se nutriese con cadáveres de mamíferos marinos muertos quizá sobreviviría sin ayuda humana. Un equipo de la Universidad de Stanford ha reconstruido las fuentes alimenticias de los cóndores antiguos y modernos midiendo las concentraciones de isótopos de carbono y de nitrógeno en restos de plumas y huesos. Parece que después del último período glacial los cón dores introdujeron los mamíferos marinos en su dieta. Se han descubierto también señales de un segundo cambio, que les llevó de nuevo a una alimentación sólo terrestre; ocurrió cuando los pobladores humanos empezaron a cazar focas y ballenas. Si se acostumbrase a los cóndores a alimentarse con carroña del mar, podrían crearse poblaciones autosuficientes, sugiere el grupo de investigadores. - J. R. Minkel
Para salvar al cóndor quizá haya que reintroducir los mamíferos marinos en su alimentación.
ARQUEOLOGIA
Simbología religiosa n octubre del año pasado, presidiarios que trabajan en la fundamenta ción de una nueva cárcel en lo que durante el período clásico fue la ciudad romano-bizantina de Kefar-Otnai, descubrieron un mosaico sorpren dente. Pertenecía a una iglesia cristiana del siglo 111 , la más antigua de las conocidas en Tierra Santa. El mosaico portaba dos leyendas en griego, dibujos geométricos y dos peces. (El pez constituía el símbolo de los cris tianos anterior a la cruz. El término griego que designa al pez se formaba con las iniciales de la divisa: "Jesús, Cristo, Hijo de Dios, Salvador".) En ese tiempo los cristianos celebraban todavía su culto en la clandestinidad.
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Mosaico del suelo de la iglesia.
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INVESTIGACiÓN y CIENCIA, enero, 2006
ESTADISTICA
Países y ciudades a probabilidad de que una ciudad tenga más que un número dado de habitantes es, con bastante aproxima ción, inversamente proporcional a ese número. A esta rela ción, que se cumple empíricamente bastante bien - acaba, por ejemplo, de publicarse una investigación que la verifica para las poblaciones brasileñas de más de 30.000 habitan tes-, se la llama ley de Zipf de las ciudades (hay leyes de Zipf parecidas para fenómenos muy dispares). Otra ley, la de Gibrat, dice que el ritmo de crecimiento de las ciuda des es independiente de su población. También se cumple bien. Ambos resultados se conocen desde hace mucho. Lo que no se sabía era que los países los cumplen tam bién. Andrew K. Rose, de la Universidad de California en
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Berkeley, ha efectuado el análisis estadístico. Se han dado algunas explicaciones económicas de que las poblacio nes de las ciudades cumplan la ley de Zipf. Sin embargo, comenta Rose, esos intentos de explicación no valen para los países. La razón económica de su distribución estadís tica es un misterio. Ahora bien, la ubicuidad de las leyes que ligan más o menos la probabilidad de los valores de un parámetro a su inverso hacen pensar en alguna causa más profunda y universal. No sólo buscan explicaciones a las leyes de Zipf los economistas, como Rose, sino tam bién los físicos - entre ellos los llamados econofísicos- , con un arsenal de conceptos diferente, propio de la física estadística.
El número de ciudades con una población mayor que N puede considerarse proporcional a l /N.
Parece que lo mismo se cumple con los países.
BIOLOGIA
Corte y empalme en las dendritas l núcleo no es el único lugar donde se recombina la información genética. El ARN mensajero (ARNm), que imparte las instrucciones del ADN al resto de la célula, se compone de secuencias genéticas que, tras cortes y empalmes adecua E dos, codifican proteínas. La multitud de formas en que las secuencias de ARNm se pueden recombinar crea la gran diver sidad de las proteínas del cuerpo. Se cree que el proceso de corte y empalme sólo sucedía en el núcleo. Sin embargo, se ha encontrado que ocurre también en las dendritas, las ramificaciones por las que las neuronas reciben mensajes eléctricos. Pudiera ser que las dendritas guardasen ARNm sin cortar aún para que no se fabriquen las proteínas que codifica antes de que se las necesite. -Charles Q . Choi
FISICA
Exceso de velocidad subacuático nos experimentos realizados en 1982 demostraron que la velocidad de
U grupo de un impulso luminoso - la velocidad del pico del impulso, no la del paquete de ondas- , podía superar la velocidad de la luz. No se vulnera la relatividad: en ese caso, ninguna información se transmitía con la velocidad de grupo. Ahora, Joel Mobley, de la Universidad de Missis sippi, sostiene que un impulso ultrasónico se dispersa en una mezcla de agua y cuentas de plástico de modo que la velocidad de las distintas fre cuencias que componen el impulso varían grandemente. La suma de estas componentes podría llegar a crear una velocidad de grupo mayor que la de la luz. Los primeros experimentos de Mobley, en los que no se ha pro ducido ese efecto superlumínico que predice, aunque sí grandes aumentos de la velocidad de grupo acústica, respaldan de momento sus cálculos. - J. R. Minkel
INVESTIGACiÓN y CIENCIA, enero, 2006
Hipersupersónico: Podría conseguirse que la velocidad de grupo de las ondas sonoras fuese mayor que la de la luz.
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Preparados para una pandemia Una variedad de gripe altamente contagiosa y letal azotará la humanidad algún día. Sea esta amenaza inminente o remota, ¿estamos preparados para combatirla? W. Wayt Gibbs y Christine Soares
uando los diqu es de Nueva Orleáns cedieron en agosto de 200 5, la fe de los estadouni den ses en la capac idad de sus gobernantes para prot egerles de las catástrofes naturales se derrumbó. Los responsables políticos cal ifica ron al huracán Katrina y a las inundac iones que éste ocasionó de "ultraca tástrofe que superaba las previs iones de los experto s" . Pero , a decir verdad, la catástrofe nada tuvo que ver con una falta de previsión. Las autoridades federales, estatal es y local es disponían de un plan de actuación que debía guiar la respuesta del gobierno en el caso de que un huracán alcanzara Nueva Orleáns con vientos de 200 kilómetros por hora, torme ntas que levantaran olas que sobrepasaran los diques y las bombas de agua, y que dejara inmovili zadas a miles de personas en la ciudad inundada. En 2004 incluso lo habían ensayado. Pero cuando el Katrina llegó, la ejec ución de este plan resultó catastrófica. Ante tan lenta, mal coordin ada e insuficiente respues ta, crece la preocup ación sobre cómo se enfre ntarían las naciones a un desastre natur al de mayor alca nce y siniestralidad que, según los expertos, quizá no tarde en llegar: una pand emia de gripe . El para lelismo de esta amenaza con el Katrina es mayor de lo que a simp le vista parece. La periodicidad estacional de brotes de gripe y huracanes produ ce una fam iliaridad que conduce a una falsa sensación de seguridad y, por tanto, a una preparación insuficiente para la llegada, anunciada, de una pand emia. Excepto a esc ala molecul ar, una gr ipe pa ndém ica guarda escasa semejanza co n la gripe que todos hemos padecido algun a vez. Se orig ina cuando el virus expe ri-
C
INVESTIGACiÓN y CIENCIA,
enero,
2006
menta una mutación que lo con vierte en un cuerpo peli grosamente desconocido para nuestro sistema inmunit ario y que se transmit e con facilid ad de un individuo a otro, a través de un estornudo, la tos o el cont acto. Las pandemi as de grip e surgen de forma impr ede cible, aunque con una cadenci a casi generacional: las tres últim as ocurri eron en 1918, 1957 Y 1968 . Aparecen cuando una de las numero sas cepas que circulan entre las aves salvajes y de corral evoluciona hacia una forma que res ulta infecciosa tambi én para el hombr e. Luego, el virus se adapta o intercambi a sus genes con una cepa de gripe human a para produ cir un nuevo germen patógeno altamente contagioso para las person as. Algunas pandemias son leves. Otras, de gravedad ex trema. Si el viru s se replica más deprisa de lo que el siste ma inmuni tario aprende a defenderse del mismo (es dec ir, a produ cir anticuerpos), provoca una enfermedad grave y, en ocas iones, letal. Ello da lugar a una pes tilencia que causa más muert es en un solo año que el sida en veintic inco. Los epidemiólogos han advertido que la próxim a pandemia afec tará a una de cada tres personas del planeta, obligará a hospitalizar una fracción extensa y matará de decenas a centenares de millon es. La infección no respetará ningun a nación, raza, ni posición eco nómica. No habrá modo de pararla . Los expertos no pueden predecir qué cepa del virus de la gri pe ca usará la próxima pandemia, ni cuándo estallará. Tan sólo pueden adv ertir que habrá otra y que las circunstancias actuales parecen favor ables: una cepa del virus de la gripe aviar de poderosa virulencia ha matado a varias personas en Asia e infect ado aves en una rápid a embestida que avanza en dirección oeste hacia Europa . Esta cepa del virus de la gripe A (H5N 1)
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no se transmite tod avía de una per sona a otra, pero no ha suspendido su curso evolutivo. Además, algunas de las especies de aves afectadas han comenzado su migración invernal. Conforme la situació n se torna más perentoria, los gobiernos y los exper tos en salud trabajan para refo rzar cuatro líneas básicas de defensa: la vi gilancia epidemiológica, las vacunas, las medidas de cont ención y los tra tamientos médicos. Habrá planes de emergencia que supervisen la firmeza de tales barreras. Algunos fallos re sultarán inevitables, pero cuanto más robustas sean estas medid as, menor será el impacto de la pandemia. En todo caso, ¿podrá n las autoridades emprender las tareas asignadas cuan do la mayor parte de sus efecti vos hayan contraído la gripe?
Vigilancia epidemiológica La cap acidad de detectar su llegada constituye la prim era barrera defen siva frente al ataque de una nueva forma de gripe. Tres agencias inter nacionales coordin an un proyec to que sigue la pista del H5N 1 Y otras cepas del virus de la gripe. La Organiza ción Mundial de la Salud (OMS) , que cuenta con 110 centros de la gripe en 83 países, vigila los casos hum anos. La Organización Mundial para la Salud Animal (OlE, antaño Oficina Internacional de Epizootias) y la Organización de Alimentos y Agricultura (FAO) siguen los brotes en aves y otros animales. Con todo , estas redes de vigilancia son todavía demasiado porosas y lentas. La pront itud resulta esencial para hacer frente a un virus que se trans mite por vía aérea a un ritmo devasta-
dar . Quizá resulte imposib le detener una pand emi a naciente si no se logra su contenció n en menos de 30 días. La cuenta atrás empieza en el mo ment o en que la cepa pand émi ca contagia a la prim era víctima. El seg uimie nto co nsta nte de la propagación de los brotes y de la evolució n de las propi edades de cada virus co nstituye la forma eficaz de afrontar a tie mpo la emerge ncia. La OMS se basa en ambos factores para determ inar en qué fase del ciclo pandémico nos hallamos. Este ciclo, descrito en abril de 2005, se divide en seis fas es . Los brotes autolimitados de gri pe H5N 1 humana detectados hasta la fecha han aumentado el nivel de alerta a la fase tres, tres esca lones por debajo de la auténtica pandemia (fase seis) . Los virólogos se apresta n a recoger muestras de cada nuevo paciente de H5N 1 para determinar el grado de adaptación del virus aviar y, por tanto, el riesgo de que infecte a los humanos. Un virus evoluciona hacia una cepa pand émica a través de dos procesos: uno gradual, me diante mutaciones aleatori as, y otro de celer idad mayor, cuando cepas distint as intercambi an sus genes en el interior de un animal o de una persona. En EE.UU . cuentan con un com plejo sistema de vigilanci a de la gri pe que ca naliza inform ación sobre visitas hospit alari as por enfermeda des similares a la gripe, muertes por enfermedades respir atoria s y cepas de virus de la gripe identi ficadas en laborator ios de salud públi ca hacia los Centro s de Prevención y Control de Enfermedades (CDC) de Atlanta.
• Los expertos advierten que la aparición de una epidemia de alcance global causada por una nueva cepa del virus de la gripe es inevitable. Ello supone un grave peligro para la salud pública. • La pandemia puede aparecer pronto o dentro de unos años. Las alarmas se han disparado después de que la gripe aviar H5N1 haya ocasionado la muerte de 60 personas en Asia. Aunque este brote remi tiera, debe mantene rse en alerta una red mundial de vigilancia epide miológica frente a la amenaza de otras cepas peligrosas. • Las vacunas contra el nuevo virus gripal llegarán demasiado tarde para prevenir o retrasa r las primeras fases de la pande mia. Sin embargo , los fármac os antivirales permitirían detener de forma temporal una nueva cepa; así se ganaría tiempo para preparar una respuesta global. • La gravedad de la enfermedad depende rá de la cepa pandémica . En muchos lugares, el suministro de fármacos y otros recursos sanitarios se verán desbo rdados.
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EVOLUCION DE
UNA EPIDEMIA
La cepaH5N1 de gripe aviarhaceenfermar a 18 personas y mata a 6 en Hong Kong
-----1fii Una pandemia (cepa H1N1 ) mata a 40 millones de personasen todo el mundo
Una pandemia (cepa H2N2)mata entre 1 y 4 millones de personas en lodo el mundo
Una pandernia (cepa H3N2) mala a 1 millón de personasen todo el mundo
Co n todo, el sistema no es lo sufi cie ntemente rápid o como para llevar a cabo el aislamiento o la cuarente na necesarios par a controlar la gripe aviar; por ello, las redes de inform a ción se han extendido a un mayor número de médicos y veterinarios . En varias docen as de casos de viaje ros llegados a los EE .UU. pro ce dentes de países asiáticos afec ta dos por el H5N 1 que desarrollaron síntomas graves semeja ntes a los de la gripe, se tom aron muestras par a e nviarlas de inm edi ato al CDC. Tras 40 horas de hospitali zación se sabe si el paciente es tá infectado co n H5N 1. Seis hora s después, se analiza la sec uencia del gen de la hemaglutinina par a conocer la viru lencia de la cepa (el virus utili za la hemaglutinina para penetra r en las células del huésped). Luego, median te una prueba que requi ere dos día s, se determin a la resistencia ante los fármacos antivirales . Aunque la próxima pandemia pue de declararse en cualquier lugar, los expertos se inclin an por Asia, pun to de origen de la mayoría de las cepas de gripe que causan las epidemias anuales. Patos, gansos y otras aves acuáticas constituyen los huéspedes habitu ales del virus de la gripe; en un gran número de poblaciones asiáticas se convive estrechamente con estos an imales. La vigil ancia epide mio lógica en esta zona es aún escasa, a pesar del lent o goteo de ayudas procedentes de la OMS, el CDC y otras organizaciones. Un recient e brote de H5 N1 en Indo nes ia pon e de manifi esto las carencias preventivas. También los progresos. En junio de 2005, en un barrio aca uda lado de Yakarta, una niña de ocho años (hija de un in ter ventor del gobierno) enfermó . Un médico le recetó antibióticos, pero su
INVESTIGACiÓN
y CIENCIA, enero,
2006
La cepa H9N2 infecta a 2 niñosen Hong Kong
Se confirman casos de H5N1 humana en Vietnam y Tailandia
Mientras la cepaH5N1 se extiende entrelas aves de corral en 8 países asiáticos, la H7N7 infecta a mil personas en Holanda
En los EE.UU. se ordenala fabricación de dos millones de dosisde vacuna contrael H5N1
6000avessalvajes mueren de gripe H5N1 en un lago del centrode China
El presidente G. Bush autoriza la cuarentena para las personas expuestas a la gripe pandémica
cuadro febril empeoró. El 28 de ju nio fue hospitali zada. Una semana más tarde, su padr e y una hermana un año mayor fueron asimis mo ingres ados con fiebre y tos. La niña muri ó el 9 de julio; el padre, el día 12. Al día siguie nte, un médico avispa do alertó a las autor idades san itarias. Envió muestras de sangre y teji dos a una unid ad de invest igación médi ca de la armada estado unidense en Yakarta . El 14 de julio, la herm ana de la prim era víc tima tambi én murió. Aquel mism o día, técn icos indone sios de l laboratori o naval determina
Tres miembros de una familia de los suburbios de una ciudadindonesia mueren de H5N1
Rusia ordenael sacrificio de pollos conforme la cepaH5N1 se propagahaciaSiberia
Comienzaen Vietnam la vacunación de veinte millonesde avesde corral contrael H5N1
Se detecta gripe H5N1 en bandadas de gansosen Kazakhstán
ron que dos de los tres miembros de la fam ilia era n portadores del virus de la gripe H5N l. El go bierno, sin em bargo, no informó de los hech os hast a el 22 de j ulio, despu és de que un laboratori o de la OMS en Hong Kong aislara el virus. Se dispu sieron ento nces más salas hospitalarias para atender a pacient es co n gripe . 1 Nyo ma n Kandum, res ponsable del contro l de enfermeda des en Indo nesia, solic itó la ayuda de la OMS para investigar el brote. De hab er sido el prin cipi o de una pan demi a, en ese mom ent o la venta na
ASI APARECE UNA CEPA PANDEMICA Las cepas del virus de la gripe aviar A (H5N1, por ejemplo) evolucionan hacia un virus pandémico (capaz de unirse rápidamente al ácido siálico de células hu manas) a través de dos vías. Por un lado, las mutaciones génicas y la selección natural pueden aumentar la capacidad del virus para entrar en células humanas (vía rosa). Por otro, dos cepas pueden infectar la misma célula (a) y liberar ARN vírico, que se replica en el interior del núcleo celular (b) (vía amarilla). El AR N de las dos cepas se mezcla luego para dar lugar a un grupo de genes "re combinados" (e) , que conducen a la aparición de una cepa pandémica nueva y contagiosa.
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En Mongolia se encuentran gansos y cisnes muertos por el H5N1
Desde 2003, el H5N1 ha infectado aves de 13 países y personas de 4
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La epidemia afectaa las aves de corral de los Urales rusos
de contención de 30 días ya se había cerrado. Kand un suspendió la investi gac ión dos sema nas más tarde, al no hall ar el foco de la infección. Las cos tumbres locales imp idiero n que se les prac ticara la autopsia. Esta casi total ausencia de autopsias en casos de H5N 1 hum ana ha dejado un gran número de preguntas sin responder: ¿Qué órganos infecta el H5N l? ¿C uáles res ulta n más daña dos? ¿C uán intensa es la respuesta inm uni taria? Tambié n la info rmación sobre la transm isión aviar ia de la enfe rmedad a través de las fro nte ras es escasa. En julio de 2005 , aparecieron aves de corral infectadas con H5N l en Siberia, des pués en Kazakhs tán y lu ego en Rusia. Se ignora su vía de infección. Ante ta l desconcierto, Kla us Stohr, del Programa Mundia l de la Gripe de la OMS, y otros expertos han solicitado la creación urgente de un grupo de tra bajo glo bal que supervise los pr eparativos ante la pa nde mia . En agosto de 2005, la OlE pidió más fo ndos para los programas de vigilancia epidem iológica que ha ini ciado en co laboración co n la FAO y la OMS . En la op inión de Bruce G. Gellin, coo rdinador de la plan ificación para las pande mias en EE. UU . y jefe de la Oficina del Progra ma Nac io nal de Vacunas del Dep artamento es tad ou nidense de Sa lud y Servic ios Huma nos (HHS), la mejora de los métodos de detección del virus cons tituye una necesidad urgente.
Las vacunas Antaño, las pandemias de viruela y de po lio hacían estragos. Las campa ñas de vac unación lograro n erradicar casi por completo ambas enferme dades. Pa ra nuestro infortunio , esta
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estrategia res ultaría inútil fre nte a la gripe (por lo menos hasta que se
virus, que se extraen por vía química. Estos esti mulan en el sistema inmu
a los grupos de riesgo, que, en los EE.UU., suponen más de 185 mill o
logren mayores avances en las técni
nitario humano la producción de los
nes de personas.
cas de producció n de vacunas) . Si la aparición de una pandemia de gripe fuera inminente, las vacunas contra la cepa responsab le llegarían co n exas pera nte lentitud y escasez. Las actuales técnicas de produ cción de vacunas, la economía y la autocom place ncia complican el problema . Existe un gran número de cepas del virus de la gripe en circulac ión. Cada una de ellas se enc uentra en evolución constante . Para mejorar la espec ificidad de la vacuna cont ra el virus, y potenciar así la respuesta del siste ma inm uni tario, cada año se fabrica una nueva vacuna contra las tres cepas de mayo r peligros idad. Primero se aísla el virus . Luego se modifica media nte genética inversa para obtener un virus para cultivo. En los laboratorios farmacéuticos, los robots inyecta n el virus de cultivo en huevos fecundados, puestos por gallinas criadas bajo control higié nico. El patógeno se reprod uce en grandes cantidades en el interior de los huevos. La vacuna inyectable de la gripe se fabrica a partir de los antíge nos del
correspondie ntes antic uerpos . La va cuna inhalable, en cam bio, contiene virus atenuado, que infecta sin causar la enfermedad. La transformación de los virus aislados en viales de vacuna requiere unos seis meses. Dado que la població n no se habrá expuesto co n anterioridad a la cepa del virus pandémico, cada individuo necesitará dos dosis: una primera y otra de refuerzo, cuatro semanas des pués. Por tanto, la primera tanda de vacunas no conferirá inmunidad hasta al menos siete u ocho meses después del comienzo de la pandem ia. Además, habrá que guardar turno. La prod ucción mundial de vacuna de la gripe ro nda los 300 mill ones de dosis anuales. La mayor parte se fa brican en Euro pa (en EE.UU. opera n sólo dos plantas). El invierno pasado, cuando las instalaciones de Chiron en Gra n Bre taña tuvieron que cerrar por contaminación, Sanofi Pasteur y MedImmune desplegaron todos sus recursos en sus pl antas estadouni denses y produjeron 6 1 millones de dosis. El CDC recomienda aplica r la vacunació n anual contra la gripe
Sa nofi ma ntie ne sus pla ntas a pleno rendimien to los 365 días del año . En ju lio de 2005 comenzó la construcción de nuevas instalacio nes en Pennsylvania, que en 2009 le permitirán doblar la producción. La co mpañía asegura que estos plazos no podría n acor tarse, ni en caso de emergencia. La transfo rmación de las fábricas para adaptar la prod ucción a otro tipo de vacunas, disti ntas de las inyec tables, no res ultaría factib le. Pascale Wort ley, del Programa Nac ional de Vacunación del CDC, po ne el ace nto en otro problema: las pandemias suelen coincidir con la estación habitual de gripe, pero las plantas que fabrican la vacu na antigri pal preparan sólo una cepa por vez. ¿Debería entonces suspe nder se la prod ucción anual de vacunas para empezar a fabricar la vacuna pandémica? MedImmune se propone aume ntar la prod ucció n de su vacuna inhala ble y pasar de dos millo nes de do sis anuales a cuare nta millones en 2007. Sin embargo, advierte Gellin, la dis tribución de una vacuna viva deriva da de una cepa pandémica en traña riesgos : el virus de la vacuna podría intercambiar genes con los del virus de la gripe "nor mal" en un a perso na y crea r entonces una cepa aún más peligrosa. Ya que no es pos ible aplazar ni acortar el tiempo de producción de la vacuna contra una pandemia, urge decidir qué grupos serán los prime ros en recibirl a y cómo se aplicará el racionamiento . El comité nacio nal de asesoramiento sobre vacunas de los EE.UU . recomendó en julio de 2005 que los primeros en inocu larse debían ser los miembros del gobie rno, los respo nsables médicos, los trabaja dores de fábricas de va cunas y medicamentos, las muje res embaraza das y sus hijos, los ancia nos y los enfermos que ya integran el grupo prioritar io en las campañas de vacunació n anual. En total: unos 46 millones de estadounidenses. Australia, Gran Bretaña, Fra ncia y otras naciones euro peas han estab le cido los primeros contactos con los fabrica ntes para negociar la compra de vacunas suficientes que les ga rantice una distribución eq uita tiva.
1. LA OBTENCION DE VACUNAS A PARTIR DE HUEVOS FECUNDADOS constituye un cuello de botella que retrasará el suministro de la vacuna pandémica seis meses o más. La producción estará lejos de cubrir la demanda.
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Los EE.UU., por ahora, no lo han hecho. En principi o, los gobiernos harían frente a estas carencias del suministro mediante el acopio de vacunas. Ten drían que actualizar las existencias conforme nuevas cepas del virus de la gripe amenazaran la salud mun dial. Aun así, las reservas se hallarían siempre un paso o dos por detrás de la enfermedad. Con todo , dispo ner de una vacuna contra el H5N1 tiene sentido porque, aunque no sea la específica para la nueva cepa, pro porcionaría cierta protección en el caso de que H5N l evolucionara hasta convertirse en pandémico. Con esta finalidad , en 2004 el es tadounid ense Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecc iosas (NIAID) distribuyó virus H5N1 para cultivo, obtenido en el Hospital de Inves tigac ión Infantil St. lud e de Menfis a partir de una víctima pro cedente de Vietnam. El HHS encargó entonces a Sanofi que fabricara dos millon es de dosis de vacuna contra esta cepa. Los ensayos clínicos con humanos comenzaron en marzo de 2005. A tenor de los resultados pre liminares, la vacuna confer iría pro tección. Ahora se está negociando la produc ción de 20 millones de dosis. Según Gellin, los fabricantes de vacu nas contribui rían al menos con unos 15 a 20 millones de dosis anuales a las reservas estadounidenses . Sin embargo, estas cifras podrí an pecar de optimistas. Se ensayaro n cuatro concentraciones de antígeno. La vac una antigripal anua l típic a contiene 45 microgramos de proteí nas y abarca tres cepas del virus. Se esperaba que 30 microgramos del antígeno H5N 1 (dos inoculaciones de 15 microgramos) resultarían suficien tes para inducir inmuni dad . Pero los resultados preliminares sugie ren que serían necesarios 180 microgramos de antígeno. Por tanto, 20 millones de dosis es tándar de vacuna H5N 1 alca nzarían sólo para 3,3 millones de personas. La cifra real sería incluso menor, pues las ce pas H5 apenas crece n en huevos; cada lote produce me nos cantidad de antígeno activo que lo habitual. Este som brío panora ma qui zá mej ore cuando el NIAID exa mine los res ultados finales del ensayo. Cabría incluso aumentar el suministro de vacunas medi ante la
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NUEVAS TECNICAS DE OBTENCION DE VACUNAS Nuevos métodos de inmunización se están ensayando para ampliar el suministro de vacunas. Ello permitiría proteger a una mayor parte de la población. Se es tán desarrollando también técnicas dirigidas a aumentar la velocidad de síntesis de vacunas en caso de emergencia. f
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Laadministración dela vacuna de la gripe enel interior dela piely delmúsculo podría reducir cinco veces la dosis necesaria encada inyección
Los ensayos clínicos se muestran prometedores. Sinembargo, hay pocos médicos y enfermeras capacitados para aplicar este procedimiento
lomai, GlaxoSmithKline
Sustancias adyuvantes
Laadicióndeadyuvantes a la vacuna aumenta la respuesta inmunitaria; así se reduce la cantidad deprote fnas necesarias encada inyección
Una vacuna deeste tipo haobtenidoel permiso defabricación en Europa. Otrasse hallan en fase dedesarrollo
lomai, Chiron, GlaxoSmithKline
Vacunas de cultivos celulares
El crecimiento delvirus de la gripe encélulas, envezdeen huevos, permitiría aumentar la producción de la vacuna encaso de brote pandémico
Chiron está acometiendo unensayo a gran escala en Europa. Sanofi Pasteur y Crucell preparan una prueba en los EE.UU.
Chiron, Baxter, Sanofi Pasteur, Crucell, Protein Sciences
Vacunas de ADN
Partfculas deorocubiertascon ADN víricoseinyectarían enla piel mediante unchorro deaire. La producción devacunas de ADN frente a una cepa nueva empezaría a laspocas semanas de la aparición de ésta, nomeses después. Las reservas seconservarían durante añossin necesidad derefrigeración
Hasta la fecha, ninguna vacuna de ADN ha resultado eficaz en humanos. Powder·Med esperapara finales de 2006 losresultados deun ensayo a pequeña escala con una vacunade ADN para H5N1
PowderMed, Vical
Vacunas de amplio espectro
Una vacuna que aumentara la inmunidad contra una proteína vírica que apenas mutara ofrecería protección frente a todas lascepas del virus dela gripe. Las reservas permitirían defendernos de una pandemia
Acambis empezó a desarrollar una vacuna contra el antígeno M2e el verano de2005
Acambis
utili zación de adyuvantes (sustancias que se añaden a las vacunas para potenciar la respuesta inmunitaria) o de nuevas formas de inmuni zación (inyecc ión intradérmi ca en vez de intr amuscul ar, por eje mplo) . El acopio abundante de vacuna pre pandémica constitu ye todo un reto. Las vacunas caduca n a los pocos años . Con las cifras de producción actuales, las reservas nunca alcanza ría n los 228 mill ones de dosis ne cesa rias para cubrir los tres grupos pobl acionales de mayor riesgo en EE.UU., lejos de los casi 600 millo nes de dosis necesarios para vacunar a todos los estadounidenses. Otras naciones se enfrentan a limitaciones similares. Para Matthew, tales insuficiencias obedecen a intereses comercia les de
los fabricantes de vacunas, que no ven en la pandemia una oportunidad de negocio. Su obje tivo empresarial se centra en cubrir tan sólo la de manda anu al de inmunizaciones. Para es tim ular el interés de los fabrica ntes es necesario ofrecer in ce ntivos: por eje mplo, seg uros de riesgo, mayores márgenes comerc ia les y otras medidas que garanticen las ventas. En el futuro, las innova ciones téc nicas podrían aportar so luciones de nuevo cuño : métodos de obtención de vacunas más eficaces y productivos, dosis eficaces menores o vacunas que cubran por igual todas las cepas del virus de la gri pe.
Medidas de contención En 1999, el criterio que la OMS empleaba para detectar el inicio de
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una pandemia de gripe era sencillo : la pandemia empez aba cuando se
de tiempo para encontrar y aislar las personas que han estado en contacto
casos human os de H5N I ha llevado más de 20 días. Ello deja un margen
confirmaba que un nuevo virus de
con ellos antes de que éstas, a su
de tiempo muy estrecho para hacer
la gripe se extendía entre la pobla ción de un país, al menos. Desde ese momento, detener la rápida ex pansión de la gripe era impensable, o eso parecía entonces. En cambio, la última versión de la guía de la OMS, que ha incorporado los recien tes avances sobre la vigilancia de la enfermedad y los fármac os antivíri cos, utili za criterios más precisos y útiles: hace referencia a un período de la pandemia en que el virus de la gripe está preparado para estallar en todo el mundo, pero todavía pued e interceptarse y contenerse, o incluso eliminarse. Las medid as de contención debe rían operar con rapidez y eficacia. Así lo demuestran los modelos infor máticos. La gripe avanza a un ritmo devastador porque tiene un período de incubación muy corto: a los dos días de ser infectado, un individuo puede comenzar a manifestar sín tomas y difundir partícul as víricas que propaguen la infecci ón. Alguna s personas pueden tornarse infecciosas un día antes de presentar síntomas . En ca mbio, los infectados por el co ronavirus del SARS, que surgió en China en 2003, tardan 10 días en ser infecciosos; ello amplía el margen
vez, propaguen la enfermedad. Según los expertos en salud públi ca, la localización y el aislami ento de esas per sona s nunca resultarían suficientes para detener la gripe. Sin embargo, estudios basados en simu laciones por ordenador muestr an que si a estas medida s se añaden unos 30 millones de dosis de fárm acos antivirales y una vacuna de baja efi cacia, la det enci ón de la pand emia deja de ser una utop ía. A partir del modelo de una po blación de 85 millon es de habit an tes, basado en datos demográficos y geográficos de Tailandia, Neil M. Ferguson, del Colegio Imp erial de Londres, dedujo que los trabaj ado res sanitarios tenían un máximo de 30 día s a partir del comienzo de la tran smisión vírica de persona a persona par a admini strar fárm acos antivirales como prevención y trata miento , dondequiera que se detectara un brote. No obstante, pese a conocer los re sultados de este estudio, los responsa bles de la OMS cuestionan la eficacia de la vigilancia epidemio lógica en algunas zonas de Asia para detener a tiempo una epidemia en ciernes. En la práctica, la confirmación de unos
llegar los fármacos a zonas remotas y distribuirl os a más de un mill ón de personas. Según Ira M. Longini Jr., de la Universidad de Emory, esta venta na de contención se ampliaría si la población estuviera parcialmente in muni zada. A partir de la simulación de una intervención con antivirales en una comunidad de menor tamaño basada en dat os demográficos tai landeses, Longini obtuvo resultados similares a los de Ferguson. Pero el modelo de Longini inclu ía zonas en las que la población se había vacu nado con anterioridad. Teniendo en cuenta que una vacuna ya existente (el prototipo H5N t desarrollado en algunos países, por eje mplo) no re sultaría plenament e eficaz contra una nueva variante del virus, consideró que los individu os vacunados conta e ría n sólo con un 30 por ciento menos ~ de probabilidades de ser infectad os. ~ Aun siendo una ventaja inmun itari a ~ redu cida, contuvo en las simulacio- ~ nes una posible cepa de l virus de ~ la gripe altamente infecciosa. Lo s
Simulación de una gripe pandémica
Una simulación creada por exper tos del Laboratorio Nacional de Los Alamos y de la Universidad Emory muestra la primera ola de una pandemia en EE.UU. que se expande con rapidez sin que se empleen vacunas o fármacos anti virales para retenerla. Los colores representan el número de casos sintomáticos por 1000 habitantes (véase la escala). El primer día, infectaría a 40 personas; alrededor del día 60, se produciría su expan sión máxima por todo el país y la remisión de la ola cuatro meses después, habiendo enfermado el 33 por ciento de la población. Se están diseñando también modelos de posibles intervenciones con fármacos y vacunas para saber si podrían evitarse cuarentenas, res tricciones de la movilidad y otras medidas de control molestas para la ciudadanía.
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5 0,3
Casos sintomáticos de gripe (por 1000 habitantes)
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EE .UU . y otros países que dispo- :1i~ nen de la vacuna H5N I están con - ~ siderando todavía la posibilidad de utilizarla para prevenir la infección !!i
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2. DESDE El CENTRO DE CONTROL del Oepartamento estadounidense de Salud y Ser vicios Humanos (HHSI se realizaría el seguimiento de la propagac ión de una pandemia de gripe en Estados Unidos . El HHS coordinaría las actividades de sus secciones, entre ellas el Centro para el Control y la Prevenc ión de Enfermedades (C DC) y el Instituto Naciona l de la Salud (NIH). Compartiría información con el Departamento de Seguridad Nacional y otras agencias gubernamenta les, estatales y federales .
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período determinado. Ni siquiera la tran sferenci a de organismos viables garantiza el éxito de la germinación en el planeta que los rec ibe, sobre todo si ya hay vida anterior. Caben vari as situacio nes imagi nables. Los microorgani smos de Marte llegaron a la Tierra después de que la vida surgiera de form a independiente en nuestro planeta y no lograron reemplazar las especies locales ni coexistir con ellas . La vida marciana encontró en la Tierra un nicho apropiado, que no se ha identificado todavía; de hecho, del total de especies bacteriológicas que habitan nuestro planeta apenas se ha catalogado un pequeño porcentaje; incluso pudiera ser que pervivieran, sin identificar, grupos de organismos carentes de relación genética con la vida terrestre conocida. Mientr as no se descubra vida en otro planeta o satélite, seguiremos ignorando si hub o panespermi a y en qué grado . En el supues to de que las futur as misiones espaciales hall aran vida en el plan eta rojo y llegaran a la conclusión de que la bioquímica marciana difi ere de la terrestre , quedaría demostr ado que la vida terr estre no proced e de Mar te. Pero si las bioquímica s fuera n similares, cabría preguntarse sobre la posibilidad de una fuente común para ambas biosferas. Para abordar esta cuestión, y suponiendo que las forma s de vida marcian as utili zaban el ADN para almac enar la inform a ción genética, deberían es tudiarse las secuencias de nucleótid os. Si las secuencias de ADN marci anas no siguieran el código genético que las células vivas terrestres util izan para la síntesis de proteínas, la hipótesis panespérmica entre Marte y la Tierra perdería fuerza . No se agotan ahí las situaciones plausibles. Quizá la vida de Marte utilizara el ARN o una estruct ura pa recida para su replic ación. De hecho, podría ser que algunos organismos de la Tierra, aún por descubri r, se ajustaran a esa catego ría, en cuyo caso tales criaturas terrestres exó ticas se hallarían emparentadas con las formas de vida marcianas. A modo de resum en: la vida terrestre pudo originarse en el pro pio planeta, resultar de una semilla biológica procedente del espacio o surgir de una combinación de ambos INVESTIGACiÓNy CIENCIA, enero, 2006
MONITORIZACION DEL ENTOR
procesos. Cualquiera de esas situa cion es fue posible. La confirmación de una panespermi a entre Marte y la Tierra sugeriría que la vida, una vez iniciada, se esparciría con presteza por todo un sistema estelar. Si, por el contrario, se hallaran organismos marcianos surgidos con independencia de la vida terrestre , ello indi caría qu e la abi ogén esis
oc urre con facilida d por todo el cosmos. Es más, podrían compararse organismos terrestres con formas de vida alieníge na para elaborar una defini ción más general de la vida. Por fin, comenzaríamos a entender las leyes de la biología igual que comprendemos las de la física y la química: como propi ed ades funda ment ales de la natural eza.
Losautores David Warmflash y Benjamin Weiss han seguido caminos distintos, aunque complementarios, en el estudio del origen extraterrestre de la vida. Astrobiólogo de la Universidad de Houston y del Centro Espacial Johnson de la NASA, Warmflash participa en el desarrollo de métodos de análisis moleculares que faciliten la búsqueda de microorganismos en Marte y en Europa, un satélite de Júpiter. Weiss es profesor de ciencias planetarias en el Instituto de Tecnología de Massachusetts. Ha estudiado varios meteoritos marcianos.
Bibliografía complementaria WORLOS IN THE MAKI NG: THE EVOLUTION OF THE UNIVERSE. Svante Arrhenius. Harper; 1908. THE STRUCTURAL BASIS OF RIBOSOME ACTlVITY IN PEPTlOE BONO SYNTHESIS. P. Nissen, J. Hansen, N. Ban, P. B. Moore, y T. A. Steitz en Science, vol. 289, págs. 878·879; 11 de agosto 2000. RIS KS THREATENING VIABLE TRANSFER OF MICROBES BETWEEN BOOlES IN OUR SOLAR SYSTEM. C. Mileikowsky, F. A. Cucinotta, J. W. Wilson, B. Gladman, G. Horneck, L. Lindegren, H. J. Melosh, H. Rickman, M. Valtonen y J. Q. Zheng en Planetary and Space Science, vol. 48, tomo 11, págs. 1107·1115; septiembre 2000. MARTIANSURFACEPALEOTEMPERATURES FROM THERMOCHRONOLOGY OF METEORITES. D. lo Shuster y B. P. Weiss en Science, vol. 309, págs. 594·600; 22 de julio 2005. QRIGI NS OF THE GENETlC COOE: THE ESCAPEO TRIPLET TH EORY. M. Yarus, J. G. Caporaso y R. Knight en Annual Review of Biochemistry, vol. 74, págs. 179·198; julio 2005.
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IENCIA y SOCIEDAD
Cuarzo en los suelos Huella de los procesos medioambientales erca de las costas de Almería, ¿existió no hace mucho una playa a 1500 m de altitud, o tal vez había un desiert o? ¿Tienen algún grado de semejanza la alta mont aña mediterránea y las zonas tropicales? Estas preguntas se pueden responder estudiando el cuarzo de los suelos. El cu arzo (Si 0 2 ) es un mi neral imp ortante para la civ ilizac ión. Una de sus propiedades, la piezoe lectri cidad, ha dado orige n a numerosas innovaciones técni cas. Aporta a la cienc ia una informa ci ón substancio sa, que facilita la clas ificación de las rocas y el conocimien to del medio natural. Algunas de sus variedades se emplean en joyería como piedr as semiprec iosas . Inhal ado como polvo puede producir silicos is. Los procesos que actúan en los medios supe rficia les de la cor tez a terrestre esculpen los granos de cuar zo en ella presentes ; la corteza está constituida en un 12 % por ese mi neral. Adquieren así los granos forma y rasgos de super ficie caracterís ticos . Con frec uencia, su tam año final es el de las arenas (50 a 2000 micras, mi lésim as de milímetro). Por eje mplo, en una playa, el continuo movimiento del agua desgasta los gra nos porque provoca su mutua fricc ión y se gene ran así formas con aristas suavizadas, super ficies pulidas y brillantes y mar cas mecánicas (véase la fig ura l a). En un desierto cálido, las par tículas de cuarzo se modelan por la abras ión que se produ ce al gol pear unos gra nos contra otros cua ndo los arrastra el vie nto, y también por alterac ión química; muestran forma redondeada y superficie rugosa (véase la fig u
C
ra l b ). Por su dureza (7 en la esca la de Mohs) , tenacidad y resistencia a la alterac ión química, el cuarzo mantiene los rasgos de modelado mu cho más tiempo que otros minerales, permiti endo, inclu so, que un cambio en las condiciones del medio super
ponga nuevas huell as a las anteriores . Imag inemos que, tal como ha ocurr i do dura nte las glaciaciones, se retira la línea de cos tas y la playa queda seca e inactiva. Des de ese moment o, los granos quedarían sometidos a otro rég imen de modelado. En suma, las par tícul as de cuarzo llevan impresa una valiosa inform ación , a modo de huell as dactil ares, que permit e iden tificar y reconstruir su historia.
1. Ejemplos de modelado del cuarzo
ltomados con un microscopio electrónico de barrido): al grano de arena procedente de una playa de la península del Yucatán, las f lechas indican marcas mecánicas; b) grano de arena procedente del desierto del Sahara (Túnez) .
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INVESTIGACiÓN y CIENCIA, enero, 2006
2. Arenas de cuarzo de los suelos de la sierra de Gádor (Almería) (microscopio electrónico de barrido): a) grano heredado (Oz) con fracturas concoides; b) grano eólico, "aerolito". c) Grano eólico con modelado de playa. Marcas mecánicas: b, orificios de impactos; Sp, líneas paralelas y escalones. Reproducida con permiso de
Blackwell Publishing Ud. Para estos estudios result a impr es cindible el micr oscopio electrónico de barrid o, acoplado a un sistema de microanálisis de rayos X que garan tice que la composición química de los granos observados es Si0 2 . Tam bién se obtiene información mediante las imágenes de electrones retrodis persado s, los estudios isot ópicos, la catodoluminisce ncia, etcé tera. Nuestro grupo investiga en el sur de España el origen de las arenas de cuarzo en suelos formados sobre ro cas sedimentarias y metamórficas. No existen muchos trabaj os al respecto , posiblemente porqu e se co nsidera ba que el cuarzo de los suelos medi terráneos era poco informativo. Sin
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3. Arenas de cuarzo de suelos del Parque Nacional de Sierra Nevada; a) grano con campo de figuras de disolución orientadas (oep), en una microfotografía tomada con microscopio electrónico de barrido; b) sección de un grano de cuarzo mostrando golfos de corrosión (cgl, orificios triangulares, etc.; (imagen de electrones retrodispersados).
Reproducida con permiso de Elsevier. e mbargo, hem os demo strado con nuevos datos que debe revisarse este supuesto. Gracias a la inform ación conten ida en los granos de cuarzo presentes en los suelos rojos de la sierra de Gádor, cercana a las costas meridionales de Almería, hemos establecido diversos orígenes. Encontramos granos de cuar zo de forma s irreg ulares, aristas vivas y fracturas concoides típicas de este mineral (véase la .figura 2a), en la roca y en el suelo. Proceden de la altera ción-disolución de las rocas que dan origen al suelo (calizas y dolomía s); son por tanto granos heredados in situ. También tenemos en el suelo, y no en las rocas, granos de forma aerodin á mica , con superficie desgastada, ca racterísticos de los medios desérticos (véase la .figura 2b) . Han alcanzado el suelo por vía eólica desde las zo nas áridas almerienses, desde el norte de Africa o desde ambos . Téngase en cuenta que Africa dista sólo unos
200 km de la sierra de Gádor (re cuérdense las frec uentes tormentas cargadas con polvo atmosférico pro cedentes de Africa que arriban a la península Ibérica). Hemos registrado, además, la presenci a de granos de cuarzo con superficies pulidas, típi cas del modelado costero (véase la .figura 2c) . También el viento se los aporta a los suelos; el área de proce dencia de los granos son las playas medit err áneas almerienses , situadas a unos 25 km de la zona estudiada. Respondemos así una de las preguntas planteadas al principi o: es el viento el responsable de la presencia de partícu las minerales modelada s en playas o desiertos en nuestros suelos de monta ña, sin necesidad de que esos medios hayan existido sobre las cumbres de la sierra de Gádor. Lo s pro cesos ambie ntales so n muchos y complejos. Co noce rlos es esencial para la gestión y la conserva ción del entorno. Se ha considerado
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que el medio de superfic ie de Sierra Nevada exhibe escasa alteración quí mica de las roca s y los suelos; pre domin arían allí los procesos físicos de fragmentación y de movimiento de material es por el agua, el viento y la gravedad. Veamos lo que "dice" el cuarzo. En suelos situados entre 1500 y 2000 m de altitud, los cuarzos (véanse las figuras 3a y 3b) muestran rasgos de intensa alteración quími ca actu al: huellas de disolución de formas piramid ales, go lfos de corro sión, pérdid a de masa intergranul ar, redondea miento de bordes, etc. Otro indicio de alterac ión es la presen cia en su composición química de proporciones notables de elementos distintos del silicio o del oxígeno, cuyo co ntenido se incrementa des de el centro de los granos hacia la periferia (el cuarzo inalterado es un mineral muy puro, formado casi ex clusivamente por silicio y oxíge no, sólo superado en pureza por el dia mante, el grafito y e l hielo). Estos hechos, nunca descrit os, acercan los suelos de Sierra Nevada a los tropica
les, en los que el cuarzo se disuelve activamente y se altera. Queda, pues, en entredicho el axioma de que el cuarzo es en el medio mediterráneo un mineral inerte. En la actualidad seguimos avan za ndo en el co noc imie nto de las morfologías de los granos de cuarzo presentes en los suelos mediterráneos y de su significado. Detectamos, al meno s, trece morfotip os diferentes de granos, co n fórmulas distintas de las del cuarzo quími camente puro e inalterado. Nos encontramos, pues, abriendo un libro en cuyas páginas están las respuestas a mucho s de los enigmas que plantean los suelos y el medi o ambie nte. R AFAEL D ELGADO CALVO- FLO RES, GABRIEL D ELGADO CALVO-FLORES Y R OCÍO MÁRQUEZ CRESPO
Depto. de Edafología y Química Agrícola, Universidad de Granada J UAN MANUEL MARTÍN GARCÍA
Depto. de Geología , Universidad de Jaén
El golfo Dulce de Costa Rica
Sumidero de nitrógeno oceánico n 1519, a los pocos días de zar par con rumb o noroeste de la E recién descubi erta costa pacífica del continente americano, los navegan tes españoles Juan de Castañeda y Hernán Ponce de León se intern aron en una gra n ense nada, hoy conocida como golfo Dulc e, en el litoral sur del océa no Pacífico de Costa Rica. Pese a haber transcurrido casi cinco siglos desde entonces , buena parte de ese es tuario conserva aún la misma apariencia. Una imp ortante sección de la penín sul a de Osa ha sido de clarad a área protegid a: el Parque Nacional de Corcovado. El golfo Dulce se encuentra a una latitud norte de entre 8° 23' Y 8° 45' , y a una longitud oeste de entre 83° 5' Y83° 29'. Su estructura geomorfoló gica guarda semej anza con la de los fiordos de las latitud es septentriona les: paredes de gran pendiente surgen del mar y conforman una costa mon tañosa . Una barrera rocosa situada a 1. Fotografía de una sección del go lfo Dulce, Costa Rica.
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60 metros de profundid ad restrin ge la entrada del agua del mar. En el interi or se alcanza n profundidad es de hasta 200 metro s. El golfo se extiende a lo largo de unos 50 kilómetro s en dirección sureste -noroeste; su anchura se man tiene entre los 10 Y 15 kilómetros. Las prim eras investigaciones sobre las caracterís ticas ocea nográficas de este cuerpo de agua, llevadas a cabo por expertos de la Universidad de Washington, datan de 197 l. En el período comprendido entre 1990 y 1992, Jorge Cortés, de la Universidad de Costa Rica, analizó la situación de los corales de la región. Entre 1993
Y 1994, en una expedición conjunta entre el Centro de Investigación en Ciencias del Mar y Limn ología de la Universidad de Cos ta Rica (CIMAR) y el Ce ntro de Eco logía Tropical Marina (ZMT) de la Universidad de Bremen, la investigación del golfo se amplió a varios aspectos biogeoqu í micos; se utilizó co mo plataforma el buque ocea nográfico Victor Hensen . La natur aleza estuarina del golfo Dulce se halla asoc iada a la intensi dad de las llu vias, al sistema de ríos que desagua en él, a las corrientes marin as y a las ondas de marea que pueden superar los 3 metros de al tura . Bajo la acción del viento, las olas y las corrientes, el agua dulc e se mezcla con el agua del mar ; de ello resulta una estratificación de la columna de agua: en la zona super ficial las temperatura s son más altas y las salinidades son más bajas que en las capas más profund as. Coincidente con la morfología sub marin a a la entrada del golfo, más allá de los 60 metro s de profundidad las aguas del Dulc e perm anecen es tancadas por algún tiempo. Los se dim entos acarreados por los ríos y parte de la materia orgánica que el fitopl ancton produ ce en las aguas su perficiales precipitan lentamente ha cia el fondo; ello propicia el consum o y, a menudo, la eliminación del oxí geno disuelto en las aguas por debajo de los 100 metro s de profundidad. Se forma así una columna de agua anóxic a, de notabl es consec uencias para la química, la vida marina y las actividades antrópicas del golfo. En fec ha recient e, Tage Dalsgaa rd y su grupo del In sti tut o Nacional de Investigación Ambiental de Di namarca, la Unive rs idad del S ur de Dinamar ca y la Universidad de Cos ta Rica, estudiaron la posibilidad de que en esa región anóxica del golfo tuviera lugar una eliminación del nitrógen o oceánico alterna tiva a los habi tuales procesos de desni
83°30'W
08°40' N
:( ¡:!:,:-,~ O L FlTO
A tenor de estos descubrimientos en el golfo Dulce, y a partir de las con centraciones estimadas de las distin tas espec ies quími cas que intervienen en el ciclo del nitrógeno, se establece la hipótesis de que la reacción de anammox da cuenta del 30 al 50 por ciento de la produ cción de N 2 --es dec ir, de la eliminación de nitrógeno fijado-- en los océa nos . El nitrógeno con stit uye un nutri men to limitante para el crecimiento del fitoplancton y, por ende, funda mental en la iniciación de la cade na trófica marin a. El descubrimie nto de un nu evo sumidero del nitrógeno oce ánico ha arrojado luz sobre nues tra co mpr ensión de la regul ación de la productivi dad marina . JENARü ACUÑA GONZÁLEZ
Escue la de Química y Centro de Investigación en Ciencias
del Mar y Limnología San José, Costa Rica
08°30' N PENINSULA DE OSA
T AGE D AL SGA ARD
Departamento de Ecología Marin a, Instituto Nacional de Investigación Ambiental, Dinamarca 8 0 T HA M DRUP
Centro Dan és de Ciencia del Sistema Tierr a, Universidad del Sur de Dinamarca
FE DE ERRATAS
2. Localización del fiordo tropical golfo Dulce, en la costa pacífica de Costa Rica. El colo r azul representa el sitio más profundo de la fosa.
trificación --cues tión funda mental para la comprensión del ciclo bio geo químico global del nitrógeno- o Nos referim os a la oxidació n anae róbica del amonio med iante nitrito (reacción denomi nada "anammox"), que las bacterias llevan a ca bo para convertir parte del nit rógeno fij ado en nitrógeno gas (N 2) : NH4 + + N0 2-
~
N 2 + 2H 20
Mediante téc nica s de anális is con nitrógeno marcado en sales de nitr ato y amonio (l5N0 3- , 15NH4 +), confir maron las sospechas : en efecto , en las aguas anóxica s del golfo Dulce el nitr ógeno oceánico se elimina a través del pro ceso de anamm ox (se
INVESTIGACiÓN y CIENCIA, enero, 2006
trataba de la primera demostrac ión de que una tal reacción ocurría en ag uas oceá nicas anóxicas). Las aguas del go lfo Dulc e se carac teri zan por contener altas co ncentra ciones de nitrato y bajas concentracio nes, o incluso ausencia, de sulfuro de hidrógeno. Esta composición es simi lar a la de las aguas subsuperficiales anóxicas de algunas de las regiones oce ánic as más pro ductivas: por ejem plo, la costa pacífica de Chile, Perú y Mé xico, y el mar de Arabia. De esta similitud entre la composición de las aguas se infiere que el proce so de anamm ox podría participar en la eliminación de nitrógeno también en esta s regiones.
Artículo : "Los quipus incas", por Lote
Mangin, publicado en diciembre de
2005, página 41
Donde dice:
"Un servicio de correo a caballo trans
portaba los mensajes a través de una
red viaria . El sistema func ionaba de
forma similar al Pony express (la prime
ra línea de correo ex prés estadouniden·
se, inaugurada en 1860, que operaba
en tre Missouri y California l: los jinetes
se relevaban de posta en posta hasta
el dest ino fina l."
Debe decir:
"Los mensajes eran transportados por
una red viaria recorrida por corredores,
un poco a la manera de los jinetes
del Pony express: los correos se iban
relevando de posta en posta hasta el
destino final."
Artículo: "Una Tierra primigenia fria", por
John W. Valley, publicado en diciembre de
2005, página 28
Hay que intercambiar los textos de los ejes
de la gráfica izquierda del recuadro.
35
Antoni Lombarte
Sentido y sensibilidad en el salmonete
E
1. Grupo de salmonetes de roca, Mullus surmuletus. Las barbas características de esta especie se sitúan debajo de la mandíbula inferior. Se pliegan con el desplazamiento del pez.
n el mundo marino no reina precisamente el
silencio. Las ondas sonoras se desplazan a
través del agua a una velocidad de mil quinien tos metros por segundo (4,5 veces mayor que en el aire). La celeridad de la transmisión sonora en el me dio acuoso permite la comunicación a larga distancia entre organismos marinos. La capacidad de emitir y detectar sonidos es bien conocida en los cetáceos. Pero los mamíferos marinos no son los únicos que utilizan las ondas sonoras para comunicarse bajo el agua. También los peces óseos han desarrollado sistemas de generación de sonidos, en general asociados a la vejiga natatoria (que opera ría como una caja de resonancia), y de detección. En su oído interno se encuentran los otolitos, tres pares de estructuras calcáreas rodeadas de un epitelio don de residen células sensoriales. Cuando un pez percibe un sonido, los otolitos se mueven de forma distinta que el resto del cuerpo. Este movimiento diferenciado produce una inclinación de los cilios de las células sensoriales que están en contacto con el otolito. Estas envían entonces una señal nerviosa al cerebro, que procesa el sonido. Los peces se sirven de las ondas sonoras para detectar presas, huir de los depredado res, defender un territorio o encontrar pareja, como hacen las corvinas. Lo mismo que las aves, que se distinguen por el canto, en este grupo de peces cada especie emite un sonido distinto. Pero no sólo en el sonido se basa la percepción sensorial del entorno. Los peces disponen de una am plia gama de sentidos: a los más conocidos por los humanos (oído, vista, olfato, tacto y gusto) se añaden la detección de campos eléctricos, de corrientes ma rinas y de campos electromagnéticos. Para cada sen tido cuentan con un receptor sensorial característico. Pensemos en las barbas del salmonete, estructuras completamente tachonadas de papilas gustativas (simi lares a las que cubren nuestra lengua) con las que detecta las presas. Dada la extrema riqueza sensorial del mundo submarino, las estructuras desarrolladas en el curso de la evolución presentan una gran variedad. El estudio de la forma y la función de los órganos sensoriales de un organismo puede arrojar luz sobre las características y la amplitud del entorno ecológico que percibe cada especie.
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2. Otolito sacular, o sagitta, del oído interno de un salmonete de roca observado a través de una lupa estereoscópica . Mide unos 4 milímetros de longitud. En él se observa una zona exca vada, el surco acústico, que se halla en contacto con las células sensoriales.
36
INVESTIGACiÓN y CIENCIA, enero, 2006
3. Microscopía electrónica de barrido de las células del epitelio sensorial del oído interno. La superficie está cubierta con haces de cilios, de 8 micras de longitud, que transmiten el movimiento que realiza un otolito al percibir un sonido.
4. Microscopía electrónica de barrido de una barba de salmonete de roca. La superficie está tachonada de papilas gustativas.
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5. Detalle de dos papilas gustativas según aparece en el microscopio electrónico de barrido. Cada una, de 3D micras de diámetro, encierra en su interior diversas células sensoriales sensibles a distintas sustancias [sales y aminoácidos).
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n poco más de medio siglo, el número de tran sistores de un chip de silicio ha crecido desde
E
uno hasta cerca de mil millones, en cumplimiento
de la llam ada ley de Moore. Semejante logro ha elevado asombrosamente la capacidad de tra tamient o numérico , ejecución de operacion es lógicas y almace namiento de datos de las máquinas digitales, al tiempo que ha transform ado nuestros hábit os cotidianos y desarroll ado una de las mayores indu stria s mundi ales. A medid a que, a lo largo de los próximos quinc e años, se integren cada vez más transistores en los chips de silicio, las dimensiones mínim as del chip se co ntraerán casi hasta la esca la molecular. Inclu so los más optimi stas creen que se necesit arán grandes inno vacion es para que el tran sistor de silicio llegue a sus límit es operativos : unas longitud es características en torn o a los 10 na nómetro s (o sea, unos 30 átom os). Para continuar el progreso habr á que encontrar soluciones técnicas que permitan achi car más aún los dispo sitivos de compu tación. Pero el deslumbrante historial de los circuitos integrado s de silicio ha colocado tan alto el listón, que al meno s se tardará diez años en desarrollar técnicas que los sustituyan. Por todo el mundo se exploran alternativas interesa n tes. La novedo sa computación cuántica, por ejemplo, aprovecha las "misterios as" propi edades de la mecánica cuántica para el proc esamiento de la información. Habrá que esperar décadas, sin embargo, par a que se haga rea lidad, y ni siquiera está claro que sirva entonces par a la mayoría de las aplicac iones. Por ello numerosos grupos de investi gadores bu scan una alterna tiva que pudi era comercializarse a medi o plazo, en uno s diez años. Una técnic a económicamente viable habrí a de mantener una buena compatibilidad con la actual infraestructura de los microp rocesadores, incluidos los pro gram as informático s y las plantas de fabric ación. Nuestro equipo, radicado en los laboratorios Hewlett Packard (HP), ve en la arquitectura de barras cruzadas el camino de progreso más viable. El conmutador de barras cruzadas se compon e de dos conjuntos de nanohilo s con ductores paralelos (de anchura inferior a 100 átomos) que se cruzan entre sí. Entre ambos conjuntos se intercala un material que conduce más o conduce menos bajo la acción de estímulos eléctricos. En cada punto de intersección de los hilos se formar á así un conmutador capaz de retener su estado de "activado" o "desactivado" .
• Superar la técnica actual de los chips de silicio exigirá unos circuitos lógicos y de memoria reduci dos hasta unos pocos nanómetros. Grandes redes de nanohilos que se cruzan sirven de base a una de las técnicas que mejor puede garantizar el éxito de la computación a escala nanométrica. • Los nanohilos que se cruzan son tan pequeños , que los defectos atómicos y de fabricación resultan inevitables y graves. Pero la incorporación de redundancia en los circuitos y el uso de técnicas de codificación compensan las numerosas imper fecciones.
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2. MEMORIA DE BARRAS CRUZADAS con sus conexiones de prueba.
El entrecruza miento de los nanohil os ofrece una serie de ventajas. Por su regul arid ad, la fabri cación result a bastante sencilla, sobre todo comp arada con las comple ja s estruc turas de los microprocesadores. Su estructura reticular permite dotar a los circuitos, sin gran dificultad, de tolerancia a los defectos. En su elaboración puede utilizarse una ampli a gama de sustancias y procesos; se tiene así una enorme flexibilidad a la hora de adaptar los diseño s existentes a material es nuevos. Por últim o, esta disposición geométrica proporci ona memoria, lógica e interconexión, con gran adaptabilidad.
Entrecruzado Ini ciamos la mar cha por esta senda de investigación en 1995, cua ndo uno de los autores, Will ia ms, se trasladó a HP desde el departament o de quími ca de la Univers i dad de California en Los Ange les (U .C .L.A.). Aunque no era un experto en co mputac ión, sí sabía algo de elec tró nica: primero, que el correc to funcio namiento de un ordenador exige uno s circuitos perfectos; y se gundo, que las flu ctuaciones errá ticas de los átomos (ca usa das por la entro pía) a temp er atur as iguales y supe riores a la del ambiente imp edirían construir una máquin a perfecta con miles de millones de componentes que sólo co nstase n de unos pocos áto mos . Inclu so las irr egularidades a esc ala atómica imp ondrían notabl es variac io nes de tam año a los nanodi spo siti vos, con la consec ue ncia de que se destruyesen sus propi edad es eléc tricas y dej aran de funcionar en proporci ones apre cia bles. La concl usión natur al de Williams fue que la nanoelectr ónica era impos ible. Valdría, pues, la pen a investigar otr as técni cas. Un año más tarde, el encuentro casual con un arquit ec to de or denadores de HP (Kuekes) cambió radica lmente este hori zont e e hizo a ambos tomar una rut a inespe rada. Kuekes habló a Williams de un supero rdenado r llamad o Teramac que él y otros (Snider entre ellos) habían construido. Tera mac funcionaba perfectamente aunque tuviera 220 .000 comp onentes defectuosos (al rededor de un 3 por ciento del total). El quid , seg ún Kuekes, estaba en diseñ ar los circuitos de interconexión co n una notable redundancia . Una vez locali zados y catalogados todos los fallos , los programas a ejecutar en el orde nador se co mpilaban de manera que evita sen las partes averiadas : se los desviab a a co nexiones supleme ntarias . INVESTIGACiÓN y CIENCIA, enero, 2006
ESTADOS ACTIVADO YDESACTIVADO EN LOS PUNTOS DE CRUCE
El componente esencial de la arquitectu ra de barras cru zadas es un conmutador nanométrico que puede activarse o desactivarse por aplicación de un voltaje apropiado a los nanohilos que conecta. En la versión de los laboratorios de Hewletl-Packard (HP), el conmutador se forma en la unión de dos nanohilos que se entrecruzan separados por una sola capa monomo lecular. Inicialmente el conmutador presenta alta resistencia y bloquea el flujo de electrones entre sus dos nanohilos (estado desactivado, en rojo, abajo). Pero cuando se le aplica un voltaje positivo suficiente y con la polaridad ade cuada (nanohilos amarillo y naranja), el conmutador pasa bruscamente a tener una resistencia mucho más baja, que permite a los electrones circular con facilidad (estado activa-
do, en verde, abajo). El conmutador continúa en ese estado de baja resistenci a hasta que se aplique un voltaje negativo suficiente para que vuelva al estado original. Mientras el vol taje se mantenga entre esos umbrales positivo y negativo, el conmutador no cambiará el último estado que haya tomado. Los autores han examinado conmutadores que mantienen su estado desde hace ya tres años. Los conmutadores ca paces de bascular muchas veces en uno y otro sentido son reconfigurables y pueden utilizarse en memorias de acceso aleatorio o en circuitos lógicos reprogramables.
Conectado
~-----=--
Desconectado
'Illl.IIi'l:~\-----~~-- C o n e x i ó n
monomolecular LA RED DE BARRAS CRUZADAS de un dispositivo computador, que aquí se ve en una micrografía de fuerzas atómicas (arriba!, tiene 34 nano hilos (de 30 nm de ancho cada uno] que se cruzan con otros 34. El detalle (abaj o) muestra cómo se cruza un con junto de nanohilos sobre el otro. La unión de los dos nanohilos es más pequeña que un virus corriente .
Williams compre ndió al instante que la tolerancia del Teramac a los defec tos ofrecía un modo de construir ordenadores de funcio namiento correcto aun con una gran cantidad de piezas nanométricas "averiadas". En aquel verano, Williams y el quími co James R. Heat h, visitante en la UeLA, se esforzaro n en aplicar a los ordenadores las téc nicas del ensam blaje de nanopartí cul as (la for mac ión de estructuras com plejas a partir de bloques co nstructivos diminutos). Tras un largo debate con Kuekes y Snider sob re la tolerancia a los defectos de los sistemas de computación ensamblados por medios químicos, Willia ms y Hea th redac taro n un artículo sobre el tema, como ejercicio pedagógico. Para sorpresa de todos los que habí an intervenid o, fue tomado en serio y se publ icó en Sc ience en 1998.
INVESTIGACiÓN y CIENCIA, enero, 2006
Exigencia de resultados rápidos En aquel mismo año, Bruce E. Gnade y Willia m L. Warre n, po r entonces directores de progr am a en la Age ncia de Proyectos de Investigación Avanzada para la Defensa (DARPA), reco nocieron que era ese ncial dis poner de una arquitectura eficaz para el desarroll o de las nuevas técnicas a esca la nanométrica que patrocin a ba la Age ncia. Renacía en esa época el interés por la elec trónica molecul ar, años desp ués de que, en 1974, la propu sieran Avi Aviram, de IBM, y Mark A. Rat ner, de la Universidad del Noroeste. Sin embargo , hasta los primeros años novent a no empezaron rea lmente Mark A. Reed, de la Univers idad de Yale, y James M. Tour, de la Universidad Rice, a medi r las propied ades eléctri cas y a sintet izar nuevas moléculas para la electrónica .
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¿DE ARRIBA ABAJO ODE ABAJO ARRIBA? El campo de la fabricación a escala nanométrica muestra hoy una extrema actividad, con numerosas técnicas competi doras en estudio. Existen dos tipos de enfoques: la construc ción de arriba abajo y la de abajo arriba (fotografía inferior'). Los del primer tipo se asemejan a la fabricación de circuitos integrados, una fotolitografía seguida de grabación química o deposición de materiales para crear las características requeridas. Los del segundo tipo se basan en ampliaciones de procesos químicos o bioquímicos por los cuales los áto mos o las moléculas se autoensamblan en una configurac ión
,
deseada gracias a sus propiedades inherentes, previstas de antemano. La mayoría de los especialistas coinciden en que, para construir en el futuro circuitos nanométricos, será preciso combinar ambos enfoques. Nuestro grupo de HP utiliza litografía por impresión para crear las redes de cruces. Empleamos litografía por haz de electrones para construir moldes de los circuitos. Es un proceso lento y costoso, pero permite hacer duplicados del producto final que luego se utilizarán para estampar circuitos en grandes cantidades, de modo muy parecido a como se fabricaban los discos de vinilo. Se recubre un sustrato con una fina capa de un polímero o precursor de políme ro, sobre esa capa suave se prensa un molde, y el patrón impreso se endurece por exposición al calor o a los rayos ultravioleta. La ventaja de este enfoque es que, mediante litografía por haz electrónico, puede imprimirse en el molde cualquier configuración de hilos. Por desgracia, en este momento la resolución de los elementos de un conjunto de hilos paralelos no puede rebajar un semipaso de 30 nanó metros, si bien trabajamos en varias técnicas que permitan reducir ese límite.
LOS FALLOS Y DEFECTOS ATOMICOS de un nanohilo de siliciuro de erbio, crecido en una superficie de silicio mediante un método químico (de abajo hacía arriba), aparecen en esta imagen obtenida por microscopía de efecto túnel con barrido. Los bultos en la superficie del nanohilo, que mide unos tres nanómetros (o 10 átomos) de ancho, son átomos individuales. El abultamiento en un lado del nanohilo es un defecto de éste, que pasa de 10 átomos de ancho a solamente 9.
Gnade y Warren comprendieron que si los dispositivos electrónicos carece n de una arquitectura que los conecte a un circuito útil, no pasan de ser meras curiosidades intelectual es. El reto que plantearon a la comunidad investigado ra, definir una arquitectura útil, fue un acicate para numerosos grupos y promovió varios important es proyect os en colaboración. Nuestro grupo mixto de HP y U.C.L.A. aceptó inme diatam ente el desafío , pero nos tuvimos que enfrentar a un dilema. La arquitectura que proponíam os, inspirada en el Teramac, habría requerido un desarrollo de cinco años, pero DARPA precisaba resultados tangibles (una memori a de 16 bit) en sólo dos. Tras semanas de intensa reflexión, Heath , Kuekes y Williams concibieron una idea con la que se podría cumplir el plazo. Kuekes y Williams sabían que el proyecto de memoria magnéti ca de acceso aleatorio de HP se basaba en una sencilla es tructura entrecruzada, una estilización suprema de cómo estaba configurad o el Teramac. Heath señaló que una red de hilos entrecr uzados se asemejaba a una estructura cristalina, y que por tanto debiera poder construirse por medios químicos. Lo que hacía falta era resolver la conexión de cada par de hilos en los punt os de cruce median te un conmutador que se activase y desactivase a voluntad. Williams sugirió intercal ar un material electroquímicamente activo entre los dos nanohilos de tal modo que, aplicando entre éstos
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los voltajes apropiados, se produjera un cambio, sustancial y reversible, de la resistencia eléctrica de los contactos. Es decir, el conmutador se cerraría al contraerse elec troquími camente la brecha cuántica que los electrones han de saltar, por medi o del efecto túnel, para pasar de un electrodo a otro. El conmutador volvería a abrirs e aplic ando un voltaje de polarización opuesta, que ensan charía el túnel y elevaría la resistenci a eléctrica. Hea th proporcionó el materi al que necesitábamo s. Hizo conocer a quienes colaborábamos en el proyecto las moléculas que hab ía diseñado J. Frase r Stoddart, entonces rec ién llegado a la U.C. L.A ., para que se comportase n co mo conmutadores mecánicos activados electroq uímicamente. La idea era que cualquier cosa que alterase la conformac ión entre los hilo s afectaría también la ca pac idad de los electrones de ir por efecto túnel de un hilo a otro. Un paso ese ncial fue persuadir al atareado Stoddart de que modificase químic amente sus molécula s - que él bauti zó como " ro taxanos"- para hacerla s aceitosas . De ese modo, Heath pudo verter una got ita de rotaxanos sobre una superficie de agua , a fin de que se extendieran en una película de una molécul a de espesor. Esta película se transfirió luego a un sustra to (proceso llamado de Langmuir-Blodgett ) sobre el cual se había form ado el conj unto de hilo s inferio r. Seg uida mente, depo sitamos el conj unto de hilos superior por evaporación del metal a través de
INVESTIGACiÓN y CIENCIA, enero, 2006
una máscara, co n lo que se completó el circuito . Estas primeras experiencias dieron lugar a varias solici tudes de patentes en EE.UU., una propu esta a DARPA y otra publicación en Sc ience.
o
Hilos {
ordinarios --1.....'--7-+-~t--H.-=OR exclusivo
Un paso decisivo Pese al esce pticismo de parte de la comunidad investi gadora, DA RPA aceptó inclui r nuestro conmutador elec troquími co de barras cruza das, junto con otros varios, en un ensayo de dos años . Muy pronto, los grup os de Heath y Stoddart demostraron que las moléculas de rotaxanos intercaladas entre los electrodos podían bascular entre los estados de alta y de baja resistenci a. Desde entonces, va rios grupos - el nuestro, el de Charles Lieber en Harvard y los de Ree d y Tour- han ido viendo toda una gama de mecani smos de conmutación a esca la nanom étri ca. Aunque la diversidad de observaciones y de método s ha creado cierta confusi ón, y tod avía deben cribarse los distinto s fenómenos conmutadores, la conmutación eléctrica es hoy una realidad generalmente recon ocida . Por todo el mundo se trabaj a en el desarrollo de na noconmutadores eléctricos fiables basados en átomos o molécula s (véase el recuad ro "I nvestigaciones en cur so de las arquitectura s de barras cruza das") . Nuestros asociados de la U.C.L.A . fueron, en 2000 , los prim eros en presentar una memori a operativa de 16 bit de barras cruza das para el program a DAR PA. SU éxito animó a la Age ncia a financi ar un programa suceso r mucho más ambicioso: la fabricación de una memoria de 16 kilobit con una densidad de 100.000 millon es de bit por centímetro cuadrado. Este obje tivo pone el listón muy alto: no cabe esperar que la indu stria de semicon ductores cuente con los medio s de fabricación necesarios antes de 2018 . Nuestro grupo de HP sigue invent ando nuevos tipos de circuitos basados en hilo s entrecruza dos, sobre todo memoria s toleran tes a fallos y diferent es familias de circuitos lógicos. Tambié n han desarroll ado interesantes modi ficacion es de la arquitectura original André DeHon , del Instituto de Tecnología de California, en colaboración con el grupo de Lieber, y Konstantin K. Likharev, de la Universidad de Stony Broo k. Aunque la arquitectura de conmu tación por entrecruza dos arrancara en el puesto de cola en la competición de DARPA, es hoy aceptada, con las adaptaciones oportunas, por numero sos inves tigadores de todo el mundo , entre ellos los grupos de Masa kazu Aono, en el Inst ituto Nacional de Ciencia de los Materiales japonés, y de Rainer Waser, del Centro de Investigac ión Jülich en Alemania. Para co mprender el enfoq ue que proponemos, habr á que analizar la natural eza del conmutador y las estruc turas entrec ruza das, así como la fabric ación de estas con hilos nanométri cos (véase el recuad ro "¿ De arriba abajo o de abajo arriba?") y la posibilidad de construir circuit os fiables con com ponentes que no lo son.
De micro a nano y vuelta a micro Una idea inspira el entrec ruzado nanométrico: debemo s aprender a tolerar las imperfecciones inevitables y en contrar la forma de eludirlas. La estrateg ia "localizar y evitar" de Teramac dará resultado siempre que sea posible comunicar con los nanohil os. Pero aquí se plantea otra
INVESTIGACiÓN y CI ENCIA, enero, 2006
o k + d hilos ordinarios DEMULTIPLEXOR
Inversor
000 2k nano hilos
011
AND
3. EL DEMULTIPLEXOR permite que los hilos de chips de silicio ordinarios controlen un número de nano hilos mucho mayor. Un demultiplexor con k entradas habituales podrá controlar 2k nano hilos. Si se añaden d hilos a la entrada, la redundancia obtenida podrá mantener el control pese a los fallos de conexión entre unos y otros hilos. En el diagrama simplificado, k = 2 Y d = 1; dos hilos de dimensión micrométrica controlan cuatro nano hilos con un bit de redundancia. Se ilustra como ejemplo la introduc ción de la dirección O1 por los hilos ordinarios (rojol, a la que añade un bit de redundancia el circuito codificador y la convierte en la dirección 011. A continuación, esta dirección codificada activa el nano hilo designado 011 en el demultiplexor.
cuestión: ¿Có mo se salva la brecha que separa, tanto en el tamaño como en el número de hilos, la nanoelectrónica de los circuitos integrados de silicio ordinarios que han de controlar los puntos de cruce? Si las conexiones tuvieran que hacerse una a una, las barras cruzadas nanom étric as no ofrecerían ventajas sustanciales. Pero el probl ema lo solucionamos realizando las conexiones eléc tricas a tra vés de un demultiplexor, circuito secundario que acepta como entrada un número binario ( 10 1O, por eje mplo) y selecciona un solo nanohilo identificado inequívocamente por esa secuencia (véase la fig ura 3) . En nuestro caso, el demultiplexor es un tipo especial de entrecruzado en el que una gran cantidad de nanohil os se conecta a un reducido núm ero de hilos ordinarios. Para introduci r una dirección binaria se requi eren tanto s hilos como dígitos contengan las identificacio nes digitales, pero la cantidad de nanohilo s controlables es igual al número de dir ecciones excl usivas que ese número de dígito s pueda cod ificar. Por eje mplo, una secuencia de cuatro bits (0000, 0001, 0010 , etcétera) puede especificar 16 direcciones. Por tanto , cuatro hilos de dim ensión micrométrica cont rol arán 16 nanohilos. Esto es importante porque la construcción de circuitos nanom étrico s rentables exige controlar un gran número de ellos con poca electrónica corriente. En general, si en el demultiplexor entra n k hilos convencionales se
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podr án contro lar indi vidualmente 2 k nanohilo s, lo que supone una esca la exponencial muy favorable. Se tiene, sin embargo, un serio probl ema cuando se romp e una de las conexi ones entre un nanohilo del de multiplexor y un hilo ordinario . Ya no se podr á distin guir entr e los k nanohilos que comp arten ese bit erró neo en su direcc ión . (Por eje mplo, si el último bit de la secuencia falla, 0000 y 0001 parecerán idénti cos, así como 1110 y 1111 Y otras parejas.) De ahí que una mala con exión en el demultiplexor pro voque la pérdida de todo s los nanocircuitos que siguen a esos k nanoh ilos, fallo a toda s luces catastrófico. La consecuencia sería que los demultiplexores, en su mitad form ados por na nocircuitos, habrían de ser perfectos, y ello contraviene nuestro prin cipio rector: la tolerancia de fallos en la nanoelectrónica. Encontram os una solución a este dil ema en la teorí a de la codificación, aplicada cuando se quiere tran smitir información digit al a través de entornos afectados por el ruid o (como en las comunicaciones de los satélites en órbita) . En líneas generales, se empieza por dividir el men saje en bloqu es de datos binarios (sec uencias de ceros y unos). Seg uidamente, se añaden algunos bits de código a cada bloqu e para formar otr o más ex ten so. Los bits añadidos se han calculado medi ante una expres ión algebraica que toma como entra das los bits del bloque de mensaje original. Cuando este mensaje ampliado se envía por el aire o cualquier otr o entorno ruido so, algunos bit s del mensaje codificado pueden trastocarse (un O en vez de I o vice versa). Sin embar go, el mensaje original podrá recobr arse exactamente ejec utando el código a la inversa en el extremo recept or, en el supuesto de que el número de bits alterados no desborde la longitud del código. Aco nsejados por Gadie l Seroussi, Ronnie Roth y Warre n Robin ett , de HP, hemos aplicado esta idea para que las rotura s de conexiones en nuestro demultiplexor no afecten a los nanohil os. En vez de numerar éstos consec utivamente, utilizamos una zona de direccion es ampliada en la que el número de hilos entrantes al de multiplexor supera (en d hilos adicionales) el mínim o número necesario para especificar unívocamente ca da nan ohilo. En este caso , aunque ca da nanohilo ten ga
4. DESPLIEGUE DE HILOS desde los entrecruzados hasta las conexiones de prueba .
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varias conexiones interrumpidas con los hilos normales, el demultiplexor aún podrá direccion ar correcta mente todos los nanohil os. El grado de redundancia requerido depende de la pro babilidad de los defectos de conexión; para un índice de fallos de las conexiones de 0,01, una redund ancia no mu y grande (entorno al 40 por ciento) mejor ará el rendimiento de fabricación de un demulti plexor desde 0,0001 hasta 0,9999.
Construcción de memorias Desde aquella prim era memoria de 16 bit, el grupo de Heath y el nuestro de HP han presentado, con diferentes tratami ento s de hilos y conmutadores , unas memori as de 64 bit con 62 nm de "sernipaso" (estándar de fabricac ión equivale nte a la mitad de la distancia entre los centros de dos hilos adyace ntes) en 2002, y en 2004 una de un kilobit en entrecruza do con semipaso de 30 nm. (Com párese co n el semipaso de 90 nm de los microcircuito s de semiconductores más avanzados de 2005.) En esas memoria s, cada nanohil o estaba conectado a un contacto individual. Se escribía un 1 (estado de resistencia baja ) o un O (resis tencia alta) sin más que aplicar entre los hilos cruzados un voltaje polariza dor, superior al um bral, que hiciera bascula r directam ente el conmutador que une ese par de hilo s. Siempre que el umbral de voltaje sea lo bastante definido para registrar un O o un 1, Y la variación en los voltajes de "esc ritura" entre las union es de la red de cruces no llegue a la mitad del voltaje de conmutación , este procedimi ento asegurará que sólo se escriba en la red el bit deseado y no se escriban ni borren otros accidentalmente. Para leer el bit almace nado en el conmutador aplicamos un voltaje mucho más bajo entre los hilo s cruzado s seleccionados y medim os la resistencia en su unión . Los resultado s iniciales fueron alentador es: en la mem oria de 64 bit de HP, la relación de resistenci as entre el 1 (activado) y el O (apagado) fue mayor de 100, lo que permitía la fácil lectura de los bits. Con la memoria nanométrica ya al alca nce (el reto de DAR PA impli ca un semipaso de 16 nm), la siguiente meta a superar es la computació n a esca la universal con circuitos lógicos nanom étricos. Con ayuda de Dun can R. Stewart, de HP, hemo s configurado redes de hilo s entrecruza dos para eje cutar operaciones lógicas senci 11as (AN D y OR) mediante el ajuste de los valores de la resistenci a de los conmutador es de cruce. La lógica ejec utable, sin embargo, queda limitada por la falta de la operación NOT (la inversión de la señal), que cambia de 1 a O y de O a 1. Además, en la lógica cableada los niveles de voltaje dejan necesariament e un rastro, y si se intent a realizar dem asiadas funciones lógicas en un circuito en serie, los 1 y los O llegarán a confundirse y la computación será imposible. En los circuitos integrados de silicio, tanto la restaura ción como la inversión de la señal es obra de transisto res . Por eso los grupos de Heath y Lie ber han decidido fabri car transistores con nanohil os de silicio . DeHon , igual que nosotros, ha descrit o unos circuitos lógicos con topología de "emb aldosado", que se construirían con tran sistores y otros ele mentos en una estruc tura entrecruza da. Sin embargo, dado que ahí se utili zaría la microelectrónica actual, se imp ondrían, al fin y al INVESTIGACiÓN y CIENCIA, enero, 2006
Investigaciones en curso
de las arquitecturas de barras cruzadas J. R. Heathl J. F. Stoddart
Caltech/U.C.L.A.
Monocapa de rotaxanos entre nanohilos de silicio y titanio
C. Lieberl A.D eHon
Universidad de Harvard/Caltech
Transistores de efecto campo con nanohilo de silicio
M. Aono
Instituto Nacional de Ciencia de Materiales, Japón
Conductor iónico de sulfuro de plata (conmutador atómico de plata)
R. Waser
Centro de Investigación Jülich, Alemania
Movimiento de defectos en películas ferroeléctricas
K. K. Likharev
Universidad Stony Brook
Transistor molecular de un solo electrón
Quantum Science Research
Laboratorios Hewlell-Packard
Oxidación/reducción de nanohilo metálico
cabo, las limitaciones antes seña ladas y no se podría sobrepasar la Ley de Moore. Como alternativa, investi gamos una inversión y resta uración de la seña l que no utilice transistores . Estamos co nstruyendo un circuito lógico de barr as cruza das de forma no habitual, con redes de conmu tadores y puertas cablea das AND y ORo En este caso los conmutadores funcionan medi ante operaciones de "cerrojo" (la tching). Hemos demostrado su funciona miento hace poco, con Stewart. Definimos como" 1" el nivel de voltaje necesario para activar el conmutador, y como "O" el que lo desactiva. Cualquier hilo tras ladará forzosame nte su estado presente a un conmuta dor a cuya entrada esté conectado, transfiriendo así un bit de información de la "lógica" a la "memo ria" . Almacenado ya como estado de memoria, ese bit puede utili zarse en operaciones lógicas posteriores : para ello se conectará el hilo de salida del conmutado r a una fuente de voltaje (en nuestro caso, un hilo procedente del reloj que contro la los tiempos de las operaciones) . Esta nueva conexión sirve para resta urar el voltaje del estado lógico a su valor desea do cuando se haya degra dado. Otro truco consiste en intercambiar los voltajes que representan 1 y O en los hilos de salida; se invierte así la señal lógica y se obtiene la operación lógica NOT que, com binada co n las AND o las OR, es suficiente para cualq uier computación. Nos las hemos arreglado, pues, para crear las funciones de resta urac ión e inversión de la seña l en un circuito lógico en entrec ruzado sin utili zar transistores ni sus propi edades semico nduc toras.
Más allá de los microcircuitos de silicio El camino hacia una com putació n universal que supere los circuitos integrados de transistores es todavía incierto, pero dura nte los últimos años la arquitectura de barras cruza das ha aparecido co mo principal co mpetidora para esta blecer un nuevo parad igma de la computación. Cier tamen te queda mucho por hacer. Hay que avanzar con
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rapidez y al unísono en tres campos diferentes de la in vestigac ión: la arquitec tura, la física de los dispos itivos y la fabricac ión nanométrica. Tan importante como reso lver las cuestiones técnicas será gara ntizar que se mantenga una buena com unicac ión en tre las discip linas fronterizas . El éxito req uerirá que múltip les grupos de investigadores compitan entre sí y al mismo tiempo cooperen, como hacen los par ticipantes en el reto de DARPA. La tolerancia a los defectos será eleme nto imprescin dible de cualquier estrateg ia futura en nanoelectrónica. La arquitectura de barras cruzadas es una solució n idea l para establecer un sistema en el que se localicen y eviten los componentes imperfectos y se compensen los errores mediante la codificación . Los circ uitos del futuro pueden realmente ser más fiables que los elect rónicos actuales, aun cuando comiencen co n una elevada proporción de componentes defect uosos . La red undancia incorporada los hará resistentes a las radiaciones, que en los circ ui tos comunes acarrean fallos catastróficos. En estos sólo degradarían paulatinamente las prestaciones . Los conmutadores de efecto túnel, que opera n den tro de la mecá nica cuántica, son muy aprop iados para los circuitos de esca la nanométrica . A med ida que se contraen las dimens iones carac teríst icas de los disposi tivos, sus electro nes interiores se comportan cada vez más como objetos cuánticos. Debería ser posible reducir estos conmuta dores hasta dimensiones cercanas a la de los átomos sueltos . Da una idea de hasta dónde podría llegar la mini aturización de los circuitos electró nicos en el futuro .
Los autores Philip J . Kuekes, Gregory S. Snider y R. Stanley Will iams están desarrollando la próxim a generación de técnicas de compu tación dentro del progra ma de Investigación Cuán tica (OSRI de los laboratorios de Hewlelt-Packard (HP) en Palo Alto, California. Kuekes, arquitecto jefe del programa, lleva más de 30 años diseñando y construyendo computadores avanzados; además investiga en mecánica cuántica. Snider ha trabajado en diseño de circuit os lógicos, compil adores, sistemas operativos, síntesis lógicas, procesamiento de señales, seguri dad y red es informáticas, y actualmente busca mejorar el dise ño estructural nanoelectrónico como consultor de HP. Williams, director del programa OSR, encabeza el grupo multidisciplinar que diseña, cons truye y pru eb a nuevos nanocircuitos.
Bibliografía complementaria COMPUTACi ÓN CONFIGURABLE. John Villaseñor y William H. Man gione-Smith en In vestigación y Ciencia, n.? 251, págs. 10-16; agosto de 1997. A OEFECT-ToLERANT COMPUTER ARCHITEC TURE: oPPORTUNITI ES FOR NANOTECHNOLOG Y. J. R. Heath, P. J. Ku ekes, G. S. Snider y R. S. Williams en Science, vol. 280, págs . 1716-1721; junio de 1998. COMPUTACiÓN MOLECULAR. Mark A. Reed y James A. Tour en Inves tigación y Ciencia, n.O 287, págs . 56-63; agosto de 2000. FEYNMAN l ECTURES IN COMPUTATION. Edición en rústica. Richard P. Feynman. Edición de Tony Hey y Robin W. Allen . Perseus Books Group, 2000.
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[ffi@~(b@li@ @@ ~~@li@IT mJ@~ @)~@~~@)mJli@~ Consideradas durante largo tiempo inoperantes, las proteínas mutantes patológicas recuperan su funcionalidad si se repliegan con la ayuda de un molde farmacológico P. Michael Conn y Jo Ann Janovick
umerosas enfermedades se deben a muta cion es del ADN. Alteran éstas la composición amino acídic a de las proteína s que los genes codifican. En el estudio de enfermedades genéticas se experimenta con células que contienen una mutación y, por tant o, produ cen una proteína defectuosa, que suele presentar alteraciones funcional es; pen semo s, por eje mplo, en un receptor celular que no se une a su ligando o una enzima sin capacidad catalítica. Se dice que estas muta cion es provocan una "pérdida de función". Hasta ahor a se consideraba defectuo sas e inservibles las proteínas correspon dientes, lo que resulta cierto en alguno s casos pero de generalidad cuestionable a tenor de la investigación reciente. De acuerdo con los resultado s obtenido s en diversos laboratorios, el nuestro incluido, las mutacion es patol ógicas provoc an a menudo que la proteína adopt e un plegami ento defectuo so y se extravíe; a la manera de una cart a con el códi go postal equivocado y una dir ección ilegible, la proteína aberrante no alcanza su destino en el interior de la célula. Este descubrimiento entraña repercu siones terapéuticas de interés: resulta mucho más fácil corregir el rumb o de una proteína mutada en el interior de la célula que reemplazar, mediante terapia g énica , un ge n mutante. Las proteínas se extravían cuando se pliegan de form a incorr ecta, un yerro frecuente inclu so en célul as normales. Y ello a pesar de las chaperonas, mo lécula s que ayudan a las prote ínas a adoptar la estructura tridimensional , o conf ormación, con ecta. Cuando el mecanismo celular de control de calidad (CC) identifi ca una prot eína mal plegada (entre las que se inclu yen la mayoría de las rnutantes), la marca , para luego destruirla o reciclarl a. En nuestro labo ratorio hemo s experimentado con chaperonas farmacoló gicas. Las f armacope ronas en cuestión , así las hemos llamado, corri gen la asignación de la ruta intracelular de una prot eína que, aunque mal plegada , con serva, en potencia, la funcion alidad. De ese modo se revierte, en células en cultivo, una de las causas del hipogonadismo hipogonadotr ápico, un trastorno hormon al. Los resultados sugieren una vía terap éuti ca basada en la reposición de proteínas aberrantes. (La terapi a génica procede con idéntico enfoque, aunque entraña mayores riesgos.) Se aplicaría, en prin cipio, a cualquier enfermedad provocad a por un plegamiento prot eico defectuo so: desde la fibrosis quí stica hasta enfer medad es de aparición tardía (alzheimer, cataratas y algunos tipos de cáncer), pasando por retinitis pigmentaria y otro s trastornos congénit os.
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1. EN EL ARTE JAPO NES DEL ORIGAMI (papiroflex ia) se crean complejas esculturas tridimensionales a partir de una simple hoja de papel mediante una serie de precisos pliegues y torsiones. Así lo muestra la pareja de la imagen: plantilla y producto termina do. De forma análoga, una proteína empieza siendo una hilera (un idimensional) de aminoácid os, que, a través de un proceso de plegamiento asistido por chaperonas, se convierte en una compleja estructura tridimensi onal, capacitada para desempeñar
"Papiroflexia" molecular asistida El pl egami ento de las pr oteín as co ns tituye un pr oc eso co mplejo, difícil de llevar a cabo en el abi ga rrado int eri or de la cé lula. Segú n la proteín a y su destin o, el poli pép tido se sintetiza en los rib osomas
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las func iones celulares. Sin embargo, las mutaciones en el AON provocan cambios en la secuencia aminoacídica que frustran el plegamiento normal de la proteína. Estas alteraciones resultan, a menudo, patológ icas. La investigación reciente nos indica que un gran número de mutantes defectuosos de una proteína receptora recuperan su funcionalidad cuando se pliegan con la ayuda de determinada " farmacoperona". La estrategia se nos ofrece prome tedora para el tratamiento de enfermedades genéticas.
del cito plasma o en los ribosom as q ue res ide n en el retícul o endop las máti co (RE) . El plegam ient o de los productos protei cos se aco mete de for ma inmediata o al ca bo de var ios días, mientras flotan librem ent e en el citoplasma o perma nece n co nfi-
nados en el interi or del RE u otros orgá nulos . Con ind ependencia de la velocidad o lugar de síntes is, la mayoría de las proteínas adoptan su co nfor mac ión a través de diversas etapas . Seg ún los modelos actuales, el esqueleto protei-
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co se pliega en grupos de cuatro o más aminoáci dos para evitar interfe
rencias con las regiones voluminosas o dotadas de carga . Se cree que el proceso que lleva a las proteínas a adoptar su conformació n activa final no es espontáneo. En cé lulas vege tales y animales, las proteínas destinadas a ser sec re tadas o a residi r en la memb ran a celular se sintetizan en el retículo endoplas mático, donde una espesa sopa de mold es, enzimas y azúca res favo rece n unas co nfo rmac iones e inhib en otras. Estos guías ejecutan tandas suces ivas de co mp lejas mo dificac iones, bajo la mirad a atenta del sis tema ce lula r de co ntro l de calidad. El sistema vigila las proteí
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nas nuevas desde que se si ntetiza n hasta que alcan zan su destin o en el interior de la célula y marca a las mal plegad as o mal procesadas mediante chapero nas endógenas y senso res que reconocen co nforma cio nes anómalas. Mediante la eliminació n de las proteína s defectuosas, el sistema de control protege a la célula de la ac tividad aberrante de aquéllas y man tiene el equilibrio entre la síntesis, la maduración y la degradación de proteínas. Impide tambi én la acumu lación de proteín as descarri adas y dirige el transporte de las prot eínas sintetizadas a otros compartimentos ce lulares . Asimismo, evita que las proteínas parcialmente plegadas o los
Laproteína se forma y se pliega en el retículo endoplasmático
2. EL ADN NUCLEAR contiene la información que especifica la secuencia aminoacídica de todas las proteínas de la célula . El ARN transporta una copia de esta información al compartimento citoplasmático. Con la ayuda de los ribosomas y de otras moléculas, el código del ARN se traduce a una cadena de aminoácidos que configu ra una proteí na. Las proteínas destinadas a la secreción o de membrana se originan en el retículo endoplasmático. Se suponía antaño que la cadena proteica naciente se plegaba de forma espontánea, pero sabemos ya que las chaperonas colaboran en el plegamiento .
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ensa mblajes proteicos incompl etos, potencialmente tóxicos para la célula,
escapen prematuramente del retículo endo plasmático . La eficac ia del sistema de control de calidad depend e, en gran medi da, de su capac idad para detectar las proteínas procesadas de forma inco mpleta o incorrecta. Una de las not as dist inti vas de una proteína mal plegada estriba en la presencia de regiones hidrofóbicas expuestas . Las chapero nas del ret ículo endo plasmático interaccionan con dichas regiones y retienen las proteínas que las posee n. El mecani smo de control de cali dad se sirve tambi én de la adición y sustracc ión de azúcares a la pro teína. La conjunción crea estructuras que facilitan la identificación de las moléculas aberrantes . Antaño se supo nía que las pro teína s defec tuosas y los fragmentos prot eicos se digerían en el retículo endop lásmico . Sabemos ya que las moléculas mal plegadas se expulsan del retículo endoplas mático para ser degr adada s por el proteosoma, un siste ma de eliminación de residuos que fragmenta las proteínas indesea das. También la exportación de una proteína aberrante unida a chapero nas está asoc iada al reclu tamiento de un proteosoma. En ambos casos, la adición covalente de múltipl es copias de ubiquitina (pro teí na de tamaño reducido) seña la a las proteínas ca n dida tas a ser destru idas. Un cúmulo de estas señales podría facilitar la extracción del polipéptido de la mem brana del RE medi ante la entrada de molécul as auxili ares; al prop io tiemp o, opera como baliza para el prot eosoma. El sistema de control de calidad encuentra una limita ción determinan te en el reconocimi ento de proteínas con conformación defectuosa, que se basa en criter ios químicos, no funcio nales. La presencia de una superficie hidr ofóbica expues ta, caracterís tica habitu al de proteínas mal plegadas o perjudiciales, no informa de la ope ratividad de las mismas. Cuando se trata de co mprender la relaci ón entre el sistema de control de calidad y los datos obtenidos en los experimentos con farmaco peronas, conviene tener en cuenta que no toda s las proteínas mutantes destinadas a ser des truidas carece n de actividad.
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Las chaperonas colaboran en el plegamiento
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provocando que la glándula pituitaria segreg ue la horm ona luteini zant e y la posteri or secrec ión de testosterona por parte de las gónadas . Los que padecen hipogonadismo hipogonad otrópi co, en cambio, sue len contar con una cantidad reducida , si no nul a, de hormon a luteini zant e y, por tant o, present an niveles es casos de testosterona. En es te caso , los niveles de hormona luteini zante del paci ent e no aumentaro n cuan do su médic o, Juan Pablo Mé ndez , del Instituto Mex icano de Seg uridad Soc ial, le suministró una dosis de horm ona liber adora de go nadotro pina . Ello nos hizo sos pechar que el fallo se encontraba en el recept or para esa horm ona . Cuando en el la boratori o de Méndez sec uenciaron el gen, descubri eron una mutación en el aminoácido 90 que reempl azaba un ácid o glutámico dotado de car ga negativa por una lisin a dotad a de carga positiva. Apoyá ndo nos en las
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3. LAS CHAPERONAS SE UNEN A LAS PROTEINAS NACIENTES, a medida que se van sintetiza ndo para facilitar el plegamiento . El sistema de control de ca lidad de la célula utiliza tamb ién las chaperonas para reconocer rasgos que sue len indicar un plegamiento erróneo (regiones hidrofóbicas expuestas, por ejemplo). En func ión del diagnóstico, las chaperonas añaden o sustraen azúcares y, en última instancia, distinguen las conforma ciones correctas de las incorrectas. Las proteínas que superan el contro l se encaminan hacia su lugar de destino, donde deberán llevar a cabo su función en el interior de la célula . Las que fracasan podrían incorporarse a la lista de candidatas a la degradación o sufrir un reprocesamiento, en un intento por corregir su alterac ión estructura l.
A las mutaciones, hemo s de agre gar otros factores causantes de ple gamientos anómalos. Record emos el exceso de proteína s, los cambios de temp er atura , el estrés oxidativo y algunas se ñales celul ares. La célula interpreta el plegami en to defectuoso de algunas proteínas como una pérdid a de funcionalidad, dad o que nin guna de éstas escapa al sistema de control de calidad. Puede ocurrir tambi én que las prot eínas mal plegada s se peguen unas a otras y, por esa vía, formen agrega dos poten cialmente tóxicos en el interior de la célula o produzcan una acumulación extracelular de placas amiloides. En el curso de los últimos diez años, la investigación se ha propuesto aclarar la vinculación de un plega miento anóma lo con la aparición de cierta s enfermedad es. Se han venid o buscand o tambi én terapias que evi-
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ten o corrij an las anomalías es truc tur ales. En este sentido, el rescat e, mediante chaperon as farmacol ógicas, de proteínas mal plegada s y extravia das constituye una de las vías más prom eted oras.
Extravío por plegamiento incorrecto Nuestro interés por el plegamiento proteic o comenzó con el descubri miento de una mut ación en el gen qu e cifra un receptor de la horm ona liberadora de go nadotropina. El gen mut ante procedía de un pacient e que sufría hipogonadi smo hipogonadotró pico. Esta enfermedad impide que se produ zca una liberación suficie nte de testosteron a, lo que impo sibilita una espermatogé nesis norm al. En la mayoría de los varones, el hip otá lam o libera hormona liberad ora de go nadotropina al torr ente sanguíneo,
4. LAS PROTEINAS MAL PLEGADAS se marcan, mediante la adición covalente de ubiquitina, una proteína de escaso tamaño reducido, para su posterior destrucción. Una vez se ha unido la primera molécula de ubiquitina, se le incorporan otras, creando un agregado de ubiquitinas que atrae al proteosoma; en el interior de esta estructura en forma de barril se corta la proteína en pedazos. La ubiquitina marca también proteínas transmembrana, así los receptores de hormonas, para que se ex traigan de la membrana, interviene, pues, en el reciclaje continuo de las proteínas celulares . Como su nombre indica, la ubi quitina se encuentra en todas las células eucariotas, casi sin excepción .
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letras que designan los aminoác idos intercambiados, denominamos a este mutante E9üK. Cuando nuestro equipo de Oregón introduj o el gen clonado en células en culti vo, las que portab an la versión mut ante no se unían a la hormona lib er ad ora de go nadotropina y no genera ban las señales int racelu lares apropiadas. Dedujimos que el mu tante es taba incapacitado para dicha unión (una interpretación coherente la información disponibl e en aquel moment o). A modo de divertimento aco meti mos un experimento adicio nal. Mo dificam os el receptor E9üK para que dirigiera la proteín a hacia la membra na plasmática, el lugar más indicado para el buen funcio nam iento de un recept or. Es tas "sec ue nc ias señal" se enco ntra ban alej adas del ami noácido 90; era poco probable que interaccion asen con él. Para nuestra sorpresa, el mutante E90K redirigido operó de forma correc ta. De hecho, funcionó incluso mejor que la versión silvestre (no mutada). Por tanto, el
receptor mut ant e no era defectu o so, sino sólo incapaz de alca nzar la membrana plasmática .
Farmacoperonas al rescate ¿Cómo rescatar las proteínas extravia das y mal plegad as? Para respond er, se nos ocurr ió util izar com puestos peptidomimét icos (es truct uras qu e remedan los ligandos peptídi cos del receptor, aunque de un tamaño menor y, a diferenci a de los péptid os, se in troducen en las células) . Empleamos anta goni stas porqu e no qu eríamos que el recept or se act ivase durante el proceso de "sa lvamento". Necesitábamos una molécula de tamaño redu cido e hidrofóbi ca (dos requi sit os para acceder al interior celular), cuya est ruct ura operara a modo de mold e y sobre el cual el mutante se plegara de forma correcta, hurt ándose así al sistema de control de calidad. Nuestra molécul a ideal debería unirse al receptor de la hor mon a liber ad ora de go nado tropina con especificidad y afinidad eleva das . La es pec ificidad min imi zarí a
5. EL RECEPTOR HUMANO DE LA HORMONA liberadora de gonadotropina constituye una proteína transmembrana formada por 328 aminoácidos (representados por letras en el esquema de la figura). Varias sustituciones aminoacídicas de esta proteína l/as marcadas en negro) se han relacionado con el hipogonadismo hipogonadotrópico, una enfermedad caracterizada por niveles muy bajos o nulos de ciertas hormonas que se activan en respuesta a la hormona liberadora de gonadotropina. Se sabe que el receptor atraviesa la membrana siete veces y que determinadas regiones se proyectan hacia los espacios intracelular y extracelular. Sigue sin conocerse su estructura molecular exacta.
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las interacciones co n otras prot eí nas del interior de la célul a; si el age nte se empleara algún día en la práctica clínica, tales interaccion es provocarían efectos sec undarios. La afinidad maximizaría los efectos del fármaco . Sin embargo, éste debía po der separarse del receptor una vez rescatad o; por tant o, la unión tení a que ser, además, reversibl e. Y una co ndició n más: la molécul a debía ser estable en el medi o celular. La interp retación de los dat os sería más sencilla si no hubi era que tomar en considerac ión la posibilid ad de que el co mpuesto se degrada se durante el experimento. Wallace T. Ashto n y Mar k T. Go u let, de los Laboratorios Merck, han obte nido una molécul a qu e reúne ju stament e es tos atributos . En un prin cipi o la denom inad a IN3 se creó mientras se buscab a un fárm aco de tam año reducido que se inco rporase al sistema circulatorio y se uniese al recept or de la horm ona liberadora de go nadotropina. Para comprobar el efec to de nues tro mold e exógeno, lo añadimos a células en cultivo portadoras de la ver sión mutant e del receptor de la hor mon a liberadora de go nadotropina. Esperábamos que IN3 penetrara en las célul as y en el retículo endoplás mico, se uniera a la proteín a mutante conforme se iba sintetizando e instara su plegami ento correcto. Si E90K se plegara de forma adec uada, sortearía el co ntro l de calidad y proseguiría su ca mino hacia la membrana. Una vez en la superficie, los siete seg ment os del receptor que atraviesan la membrana debería n mantenerlo con la conformación apropiada, de suerte que pudiéramos retirar el fármaco y quedarnos con un receptor operativo. La eliminación del IN3 constituía un paso crítico: se trataba de un anta gonista y, por tanto, bloqu earía el receptor e inhib iría su respuesta a niveles norm ales de hormona libe radora de gonadotropina . Funcionó. El molde farmaco lógico rescató con éxito el receptor mutante de entre los residu os que no habían superado el contro l de calidad. De mostr amos así que , en presencia de IN3, el recept or siguió su camino hacia la superficie de la célula. Pero, ¿se co mpo rtó el rece ptor mut ant e igua l que el norm al ? Comprobamos que el mutante redi rigido reco nocía
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Escasa o nula cantidad de proteínas alcanzan la membrana
Proteínas
~l"~ 6. EL COMPUESTO IN3 guarda semejan za con un péptido. Sin embargo, es lo bastante pequeño e hidrofóbico como para atravesar la membrana celu lar y alcanzar el retículo endoplasmático. En ausencia de IN3, los receptores de la hormona liberadora de qona dotropina portadores de la mutación E90K se pliegan incorrectamente; son degradados antes de alcanzar su destino en la superficie celular. El IN3 se une al receptor de la hormona liberadora de gonadotropina a medida que se va sintetizando en el retículo end oplasmát ico, lo que ayuda al receptor naciente a adoptar un plegamiento correcto, in c1uso en presencia de algunas mutaciones; le faculta también para superar el control de calidad de la célula. IN3 compite con la hormona liberadora de gonadotropina del propio organismo en la unión al receptor; ello significa que interaccionan con la misma región de la proteína, si bien el lugar específico al que se une IN3 no se ha determinado.
los mismos ago nistas y antago nistas que la forma silvestre y que se unía a ellos tambi én con idéntica afinidad. La tasa de recambio de la proteína mutante era la misma; una vez incor porada a la membrana plasmática, se recicl aba co n normalidad . Además, pareció que el receptor mutante se acoplaba si n problemas co n sus pro teínas efectoras, puesto que generaba, en respuesta a la hormona, mensa jeros intracelul ares similares a los originados por el receptor silves tre. En cada ensayo, la vers ión rescata da opera ba exac tamente igual que la norm al. El mutante nunca perdi ó su función, sólo el rumb o.
Al rescate de otras mutaciones Por la fecha en que terminamos este estudio, otros laboratorios habían ya descr ito 17 mutaciones más en genes del receptor de la horm ona liberado ra de go nado tropina proce dentes de
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pacientes con hip ogonadismo hipo gonadotrópico. Queríamos saber si nuestra técnica de rescate para este recep tor resultaba eficaz sólo co n el mutante E9üK o si funcionaría tam bién con los otros . Los 17 errores se encon traban dispersos por todo el gen: quince de ellos ocas ionaban ca mbios en un solo aminoáci do de la proteína, uno provocaba el cor te y empalme incorrecto del ARN mensajero y otro hacía que el recep tor fuese más corto de lo habitu al. Nuestra técnica no consiguió salvar los dos últimos, porqu e originaban una proteína incompl eta. Reconst ru imos todos los ge nes mut antes en el laboratorio, los in trodujimos en células en cultivo y aco metimos la síntesis de la proteína recep tora; quedó demostrada la in ca pacidad de la célula para unir se a la hormona lib eradora de go na dot rop ina. Cuando añadimos IN3,
se rescataron trece de ellos . De los quin ce mutantes con un aminoác i do cambiado, los dos que fallaron se enco ntraban muy cerca uno de otro. Tal vez los cambios afectasen a una región crítica para la unión al ligando o para la activación de los efectores de for ma que silenciaran a una proteína perfecta mente plegada y ubicada; eso era lo que se presumía para las mutaciones que provocaban disfunción. O quizá los dos que no respondieron al tratamiento estaban tan mal plegados, que IN3 se veía incapaz de resca tarlos . Llamó nuestra atención el fenó meno siguiente : 11 de las 15 sus tituciones aminoacídicas alteraban la dotación de carga eléctrica ; por ejemplo, de carga positi va a negati va o de ausencia de carga a carga, positiva o negativa. Tales modifica cio nes, si bien resultan irrelevantes para la carga global de la proteína, alteran la estructura del receptor de la hormona liberadora de go nado tropina. Nos sorprendió que bastara una sola carga de un total de 328 aminoácidos para causar tamaño cam bio. Los resultados sugerían que el receptor de la hormona liberadora
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- 12 - 10 -8 Concentraciónde buserelina (molaridad, escala logarítmica)
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7. LOS E90K MUTANTES RESCATADOS CON IN3 alcanzan la membrana plasrn á tica, donde operan incluso mejor que sus homólogos normales. La actividad del receptor se mide en razón de la produc ción de inositolfosfato (la señal intrace lular que emite el receptor de hormona liberadora de gonadotropina) en respuesta a la buserelina, un compuesto que remeda los efectos de hormona liberadora de gonadotropina .
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8. MODELO DEL RECEPTOR de hormona liberadora de gonadotropina. Se trata de una estructura hipotética de la contar mación correcta, según se vería desde el exterior de la célula. Se piensa que la hormona liberadora de gonadotropina se une a la cavidad formada por los siete do minios transmembrana (helicoides en rojal. Además, es probable que interaccione tam bién con los bucles extracelulares (azul y verdel y con una región con estructura de hoja beta antipara lela (flechas smsrñlss) . Cabe señalar que esta estructura se halla incompleta; la determinación estructural de las proteínas de membrana entraña suma dificultad porque resultan inadacua das para los métodos de difracción de rayos-X.
de go nadotro pina humana era muy sensible a las perturbacion es. Nin gun a de las mutaci on es ob servadas en lo s pacientes co n hip o gonad is mo hipogonad otrópi co era conse rvativa, es decir, cambiaba un aminoá cido por otro co n propieda des se mej antes : por ejemplo, alani na por glicina o treonina por serina (ambas pareja s só lo difieren en un grupo metil o -CH 3) . As imismo, no ob servamos ningún ejemplo en el que la simple sustituc ión de un aminoá cid o hidrofóbi co por otro ta mbié n hidrofóbi co (va lina por alanina), de uno dot ado de carga positiva po r otro dotado de carga positiva (lisina po r argini na) o de uno co n ca rga negativa por otro con carga negativa (aspartato por glutamato) resultase patológico. Algunas de es tas mutaciones se pro ducen , sin la menor duda: pero , o bien se encuentran silenciadas desde el punto de vist a clínico (no causa n enferm edad) o pro vocan la mu erte (o infertilidad) de cualquier embrió n que la s port e.
Efecto negativo dominante El traslado de las proteín as tran s membrana, incluido el recept or de la ho rm ona lib erador a de go nadotropi na, desd e el retícul o endo plas má tico hasta la membrana plasm ática entra ña cierta co mpleji dad. Las proteínas que se encuentra n có mo das en una membrana lipídi ca no son so lubles en los co ntenidos ac uosos del resto de la cé lula. En el caso de un a prot eína
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con siete dominios tran sm embrana (el recept or de la horm ona lib er adora de go nado tro pina, por ejemplo) , la alternancia de dom ini os hidrofílicos e hidrofóbicos difi culta el de spla zamie nto a tr avés del c ito plas ma . Parece que la cé lula so lucio na es te problem a mediante el transpo rte co n j unto de un gru po num ero so (oligó mero) de receptores. Los dominios hidrofóbi cos se orientan, enfre ntados entre sí, hacia el interior el oli gómero y se ocultan del citoso l; los hidrofí lico s, en ca mbio, quedan ex pues tos hacia el ex te rior, para qu e inter ac cione n con el agua circundante . Es ta asociac ió n mol ecular facilita, desd e el punto de vist a termodinám ico , el transp orte de lo s receptores hasta la membran a plasmáti ca. Pero la oligo merizac ión pu ede re sultar perjudicial , pues la " manzana podrida" termina por corromper tod o el "cesto". E ste escenario se pon e de manifiesto en las personas portadoras de una co pia normal y una co pia defectuosa del gen. A pesar de qu e en un oligó me ro pu eden mezclarse proteínas plegada s correct am ent e y proteínas mal plegadas, ocurre con frec uencia qu e el sistema de control de cali dad recon oce a los mutan tes y marca tod a la es truc tura para su pos terior eliminación. As í, se destruye la proteína mutante, pero también la silves tre. Es el llam ado efecto "nega tivo dominante": la mutación provoca daño s qu e no se produ cirían por la simple ausencia de ese ge n.
Para hacer visible ese efec to re curr imos a la microscopía confocal. Fus io namos el ge n del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina con el ge n qu e co difica la proteína fluor escent e verd e (PFV). La " pro teín a quimérica" resultant e revel ó la ubi caci ón intracelular de los recepto res de la horm ona lib eradora de gona dot ropina, medi ant e los destello s qu e emitía al ser irr adi ada con lu z de una lon gitud de ond a determinada. Las cé lulas port ador as del recept or qui mérico mostraban parte de la se ñal verde en el retículo endo plas má tico, pero la mayoría sig uió su ruta hacia la membrana ex terna . Sin embargo, cuando añadimos el mutante E9 üK a la vez qu e la quimera, la se ñal fluor esc ente aparecía co nfinada en e l re tículo endo plas má tico, incapaz de alca nzar la supe rficie. La farma coperona IN3 revertía el es quema: devol vía la proteína quiméri ca a su em plazamiento correcto en la mem brana ext ern a, inclu so en presencia del recept or mut an te. Por tanto, IN 3 rescatab a ambas vers iones , la mut an te y la norm al.
Normas de salvamento El rescat e de proteín as medi ante farm acoperon as pu ed e a plic arse , en pot enci a, al tratamiento de cual quier enferme da d provo cada por un a proteína mal plegada o descarriada . Nuestros ex perime ntos han co rro borado la hip ót esi s para el hip ogo nadi smo hip ogon ad otrópi co . Pero, ¿cuá les son los principi os ge nera les aplica bles a terapias contra la enfe r-
INVESTIGACiÓN y CIENCIA,
enero, 2006
medad de Park inson, la enfermedad de Creutzfe ldt-Jaco b (versión huma na de la enfer medad de las vacas locas), la cardiomiopatía hipertrófica y otras alteraciones del plegami ento prot eico? Para comprobar si nuestros resul tados se limitaban al IN3, busca mos otras molécula s que pudi esen también rescatar a mutan tes del re ceptor de la hormona liberadora de gonadotropina. Ensay amos con un compu esto semej ante, aunque con una baja constante de afinidad: no funcionó. Los antagonistas proteicos fracasa ron también, pese a unirse a los receptores silvestres alojados en la superficie de las células en cultivo. A tenor de los resultados, las pro teínas aparecían demasiado grandes o demasiad o cargadas (dotadas de un exceso de carga eléctrica) para introdu cirse en la célula y unirse al receptor. Sí se mostraron eficaces, sin em bargo, antago nistas que, igual que IN3, eran petidomiméticos. Varios indoles, quin olonas y eritromicina superaron la prueba: se unían al re ceptor de la hormona liberadora de gonadotropina. Todos ellos rescata ron E9üK en mayor o menor gra do. Apoyados en ese conocimiento, establecimos unas "normas básicas de salvame nto": la eficac ia de las molécula s de un mismo grupo quí mico era proporcional a su afinidad para con el receptor de la hormona liberadora de gonadotropina; dentro de cada grupo, los ligando s con ma yor afinidad funcionaban mejor; entre grupos, el factor más determin ante era la solubilidad relativa, vale decir, la capacidad para atravesar la mem brana celular y alcanzar la proteína naciente. ¿ y si una farmacoperona estabili zara una proteína sin unirse al mismo lugar que el ligando natural? Tal con tingencia result aría ventajosa, pues no exigiría la eliminación del fárma co previa a la actuación del receptor rescatado. Esta hipótesis nos recor daba la miríada de compuestos que las compañías farmacéuticas analizan en busca de propiedades específicas. Su interés se centra en molécul as que operen como agonistas o anta gonistas de la diana de interés. Pero se trata de un criterio de búsqueda demasiad o restricti vo; se olvidaría de toda una farmaco pero na que no INVESTIGACiÓN y CIENCIA, enero, 2006
Sinfármaco
IN3
Normal
Mutante E90K +
normal
9. EN CELULAS EN CULTIVO, el IN3 rescata al receptor de la hormona liberadora de gonadotropina mutante e incrementa la eficacia del plegamiento de la proteína normal. En ausencia del fármaco, el receptor normal (verde) aparece sob re la superficie de la célula y en el retículo endoplasmático (teñido de azul). Cuando están presentes el rscep tor normal (verde) y el mutante E90K (sin marcar), en cambio, casi todas las proteínas receptoras (normales y mutantes) se degradan y pocas, si alguna, alcanzan la membrana externa . En ambos casos, la adición de IN3 incrementa la cantidad de proteína receptora presente en la superficie celular y la cantidad total de proteína receptora, quizá porque un plegamiento más eficaz se traduce en un aumento del número de receptores de hormona liberadora de gonadotropina que superan el sistema de control de calidad de la célula. Estas imágenes representan apilamientos de múltíples secciones ópticas a través de la célula.
fuese ni agonista ni antagonista . En los archivos de los laboratorios far macéutic os podría haber multitud de estructuras útiles que se han descar tado en razón de unos criterios poco exhaustivos. Si el resca te de prote ínas mutan tes basado en la as istencia de su ple gamiento puede convertirse en una nueva vía terapéutica, ¿por qué no imaginar fármacos que aplicase n la misma estrategia a proteínas nor ma les? Si una farmacoperona alterase la velocidad de plegamiento de una proteína normal, provocaría un ple gamiento defectuoso y su posterior degradación. Este "naufrag io proteí nico" podría facilitar la inhibi ción de genes canceríge nos descontrolados o
aportar nuevas perspectivas para la anticoncepción.
Otras proteínas recuperables Con los resultados obte nidos con el rece ptor de la horm on a liberadora de gonadotropina, especulamos sobre qué mutantes patológicos serían óp timos ca ndidatos para el rescate me diante compuestos pep tidomiméticos de tamaño reducido y permeables. De entrada la proteín a aberrante no deb er ía port ar mut aciones en aminoác idos esenciales para la unión al ligando (en el caso de proteínas ' receptoras), la unión al sustrato o a cofac tores (en el caso de enzimas) , la unión a iones (en el caso de ca nales iónicos) o para la interacción 53
Anomalía proteica
Trastorno
Proteína(s) responsable(s)
Extravío
Fibrosis quística Amiloidosis sistémica Diabetes insípida nefrogénica Cáncer Hipogonadismo hipogonadotrópico
CFTR (canal deiones cloruro) Fibrillas amiloides Acuaporina-2, receptor V-2 Supresor tumoral p53 Receptor dehormona liberadora degonadotropina Rodopsina, receptores carotenoides a1-antitripsina ct-aníñripslna
Retinitis pigmentaria Enfisema Deficiencia hepáticadea1-antitripsina Agregación
Enfermedad deAlzheimer Enfermedad deCreutzfeldt-Jacob Encefalopatías espongiformes Anemia falciforme Enfermedad deParkinson Cataratas
Amiloide, proteína tau Amiloide Glicoproleína prion Hemoglobina a-sinucleína, parkina, ubiquitina C, proteínas del cristalino Proteínas delcristalino
Negativo dominante
Cardiomiopatía hipertrófica
Troponina T
10. LAS PROTEINAS MAL PLEGADAS se hallan en el origen de numerosas enfermada des, algunas de las cuales se list an. El ejemplo del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina sugiere que las t erapias basadas en farmacoperonas rescatarían algunas de estas proteínas aberrantes y recuperarí an su f uncionalidad.
con otros efectores (en el caso de las proteínas G y otras moléc ulas de señalización). Estas mutaciones comportan una pérdida de función, incluso en los mutan tes que están correctamente plegados y alojados . En segundo lugar, las deleciones y los truncamientos notables generan una proteína irrecuperable, debi do a la ause ncia de elementos necesarios para restab lecer estr ucturas de orden superior. En tercer lugar, la pérdida o ga nancia de ciertos ami noácidos puede represe ntar un obstác ulo insa lvable para el rescate fa rmacológico. El aminoácido cisteína forma enlaces covalentes con otras cisteínas de la proteína, en laces de suma impor tancia para el mantenimiento de la conformación. La ausencia o la for mación inadec uada de tales uniones puede resu ltar tan perj udicial, que la proteína no se plieg ue correcta mente ni siquiera en presencia de un molde. De manera aná loga, la pérdida o gana ncia de prolina pue de limitar o bloquear el rescate del mutante, porque fuerza la aparic ión de giros en el esqueleto proteico. La estructura nativa de algunas proteínas puede exigir un giro brusco que las farmacoperonas no pueden correg ir. Otros ca ndidatos dudosos para e l rescate son los mutantes en los que las sustituc iones de aminoácidos im piden o favorecen la formación de
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puentes de hidrógeno, interacciones dec isivas para el mantenimiento de la estructura de las proteínas . En cuarto lugar, también las mu taciones que introducen res iduos de tamaño reducido (glicina o alanina) dan lugar a candida tos propicios para las terapias con farmacoperonas. A difere ncia de los problemas derivados de la introd ucc ión de un aminoác i do voluminoso (valina, triptófano o treonina), la incorporación de ami noácidos de menor tamaño dota de mayor libertad de movim iento y, por tanto, facilita el plegamiento asistido por un molde y aumenta la eficacia de un rescate farmaco lógico .
Plegamientos aberrantes patológicos Amén de las mutaciones en genes específicos, todo tipo de est rés ce lul ar ca usa errores ge nera lizados en el plegamiento, modificación o direccionamiento de las pro teí nas; cua lquiera de estas alteracio nes pro vocan su degradación en manos de la maquinaria del control de calidad. Sin embargo, es de supo ner que un exceso de moléculas defec tuosas en el interior de la cél ula anularía el siste ma de eliminación de residuos y provoca ría la acumulació n de pro teínas aberrantes en el retículo en dop lasm ático. Se piensa que la acu mulación y agreg ación de proteínas mal plegadas son las respo nsab les
de trast orn os neurodegenerativos como la enfer meda d de Alzheimer
de aparición temprana, la enferme dad de Parkinson y las patologías prió nicas, así como las cata ratas de aparició n temprana, la deficiencia de o l -antitripsina, la diabetes mellitus de tipo 11 y la amiloidosis sisté mica. En todos estos trasto rnos, intervienen proteínas o frag mentos proteicos que convierten su conformación soluble normal en fibras insolubl es y pegaj o sas (ami loides) . Co mo ocurre con el ~- am il o i de en el caso de la enferme dad de Alzheimer o la o-sinucle ína en la enferme dad de Parkinson, estas pro teín as se aglutinan para formar agrega dos fibrilares . Los agrega dos insolubles se forma n en el interi or y en el exterior ce lular. A difere ncia de los amiloides que forma n agregados, la mayoría de las enfe rmedades rel acion adas co n el plegamiento prote ico están causadas, simplemente, por la degradac ión de la proteína mutante o por su ubicación errónea en el interior de la célula. Un gran número de estos trasto rnos, entre ellos la retinitis pigmentaria, la fibros is quística, la diabetes insípida y algunas formas de hipercolestero lemi a familiar, afec tan a proteínas de membra na. En el caso de la hi percolestero lemia familiar, diver sas mutaciones del receptor de la lipop ro teína de baja densidad enge ndran un procesamiento defec tuoso que atrae la atención del sistema de control de calidad, que luego marca al recep tor para su degra dac ión. La fibrosis quística se debe a mutaciones en el gen CFTR, codificador de un canal que transporta iones cloruro a través de la membrana celular externa. La mutac ión más frec uente es la desa parición del aminoác ido en posición 508 . Provoca la rete nción, mediada por chaperonas, en el retículo endo plasmático y la rápida proteo lisis de la proteína CFfR incompletamente procesada (aunque operativa). Así, el canal no alca nza la membran a plasmát ica y, por tanto, la célula no puede regular el flujo de iones clo ruro. Meca nismos similares explica n casos de diabetes insípida nefrogénica (mutaciones en el gen que codifica el canal de agua acuaporina-2) y de retiniti s pigme ntaria (mutacio nes en el gen de la rodo psina). Ante el número de enfermedades ani males y hum anas ca usadas por
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proteína s mal plegadas, se ha desper tado el interés por desarrollar trata mientos co rrec tores de es te mecanis mo patogé nico. Las far maco pero nas, molécul as de tamaño limit ado que penetran fácilmente en la célula, se unen a la proteína mutante y pro mueven s u plegami ent o correcto, parecen aplicables a todo el espec tro de trastornos relacion ados co n el plegam iento prot eico. Además, en nuestra opinión, comp artid a por otros expertos, present an notables ventajas so bre vías terapéuti cas co noc idas. Los ensayos clínicos que utili zan far macoperon as para el tratami ento del hipogonadismo hip ogonadotr ópi co, la fibrosis quística o la deficiencia de o l- antirripsina empezarán pronto. Y es muy prob able que otros compues tos con propi edades similares figuren en el futuro pan orama del desarrollo farma cológico.
BIBLIOTECA
SCIENTIFIC
AMERICAN
los autores P. Michael Conn es director adjunto e investigador del Centro Nacional de Investigación de Primates en Oregón. Ocupa una cátedra en el departamen to de fisiología y farmacolog fa del departamento de biología celular y del desarrollo de la Universidad de Ciencias y Medicina de Oregón. Jo Ann Janovick, experta en diseño de fármacos, lleva 20 años en el equipo que dirige Conn.
Dos volúmenes de 22 x 23,5 cm con un total de 443 páginas, profusamente ilustradas en negro y en color.
©American Scientist Magazine.
Bibliografía complementaria FOR WHOM THE asu TOllS: PROTEIN QUA lITY CON TROL OF THE ENOOPlASMIC RE TICUl UM ANO THE USIQUITIN·PROTEASOME CONNECTIO N. Z. Kostova y O. H.Wolf en EMBO Journal 22, vol. 2309 2317; 2003. QUAlITY CONTROL IN THE ENOOPlASMIC RETlCULU M. L. Ellgaard y A. Helenius en
Nature Reviews MolecularCell Biology, vol. 4, págs. 181-191; 2003. PH ARMACOLOGIC RESCUEOF CONFORMATION· AllY· OEFECTlVE PRO TEINS: IMPlICATIONS FOR THE TREATMENT OF HUMAN OISEASE. A. Ulloa Aguirre, J. A. Janovick, S. P. Brothers y P. M. Conn en Traffic, vol. 5, págs. 821·837; 2004. BEYONO THE SIGNAl SEQUENCE: PROTEIN ROUTlNG INHEAlTHANOOISEASE. C. Castro Fernández, G. Maya·Núñez y P. M. Conn en Endocrine Reviews, vol. 26, n." 4; págs. 479·503; 2005.
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LA CELU LA VIVA En La célula viva, Christian de Duve nos invita
a participar en una absorbente y magníficamente
ilustrada expedición hacia un mundo tan importante
para nuestro organismo cuan apartado de nuestras
vivencias cotidianas. Se trata del reino de los billones
de células que componen el cuerpo humano.
Guía a la vez audaz y seguro, de Duve nos brinda
las experiencias y conocimientos de que ha hecho
acopio a lo largo de una vida entera dedicada
a la investigación , y lo hace en un estilo que,
sin renunciar a la precisión que exige el técnico,
resulta accesible y ameno para el profano.
Prensa Científica, S. A.
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los antiguos
reactores
nucleares
de Oklo
Alex P. Meshik
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Hace dos mil millones de años,
partes de una mina africana de uranio
experimentaron fisiones nucleares
espontáneas. los detalles de este notable
fenómeno se empiezan a esclarecer ahora
n mayo de 1972, un opera rio de una planta francesa de procesado de combus tible nuclea r observó algo extraño. Había estado rea lizando un análisis rutina rio del uranio proveni ente de una fuente aparentemente ordinaria del mineral. Como ocurre siempre con el uranio natural, el material contenía tres isótopos, es decir, tres formas con masas atómicas diferentes: ura nio 238, la variedad más abundante; urani o 234, la más rara, y uranio 235, el isótopo más codiciado porque puede alimentar una reacción nuclear en cadena. En cualquier parte de la corteza terrestre, en la Luna e in cluso en los meteorit os, los átomos de uranio 235 forman el 0,720 por
I
200 kilómetros
I
2. SOLO SE HAN ENCONTRADO REAC· TORES NATURALES DE FISION en Oklo y Okelobondo, dos minas contiguas de Gabón, y en Bangombe, a unos 35 kilérns tros de distancia.
ciento del total. Pero en estas mues tras, que venían del depósito de Oklo, en Gabón (antigua colonia fra ncesa en el Africa ecuatorial occi dental), el uranio 235 constituía apenas el 0,7 17 por cien to. Esta minú scul a discrepancia bastaba para alertar a los científicos franceses de que había sucedido algo extraño. Otros análisis demostraron que el mineral de una zona, al menos, de la mina tenía poco uranio 235: parecían faltar unos 200 kilogramos, con los que se podrían haber fabrica do medi a docena de bombas nucleares. Dura nte se ma nas, los espec ia listas de la Comisión Fra ncesa de Ene rgía Ató mica perma nec ie ro n perpl ej os. Se dio co n la soluc ión cuando alguien record ó una predi c ción publi cada 19 años antes . En 1953, George W. Wether ill, de la Universidad de Ca lifo rnia en Los Angeles, y Mar k G. Inghram , de la Univers ida d de Chicago, indica ron que algunos depósitos de urani o pu diero n haber sido otrora versiones natur ales de los reactores nu cleares de fisión que, por ento nces, co me nza ba n a construirse. Poco después, Pa ul K. Kuro da, qu ímico de la Univers ida d de Ar kansas, calc uló las condi cio nes necesarias para que una min a de urani o exper i ment ara espontánea mente la fisión automantenida, proceso en el que un neutrón perdid o pr ovoca la rotura de un núcl eo de uranio 235, el cual emite más neutrones, ca usa ndo que otros nú cleos de urani o 235 se ro mpa n, y así suces ivamente, en una reacci ón nuclear en cadena.
• Hace algo más de tre inta años, se descubr ió que varios lugares de una mina de uranio de Gabón habían sido reactores de fisión nuclear natu rales , hace unos 2000 millones de años. • El autor y dos colaboradores dedujeron de sus med iciones del gas xenón (un producto de la fisión del uranio) que uno de esos reactores debió de fu ncionar conforme a un ciclo, en el qu e permanecía encendi do media hora y apagado dos horas y media , por lo menos. • Quizá futuros estud ios del xenón conservado en minerales hallarán viejos reactores nucleares natura les en otros parajes. Pero, por ahora, los de Gabón son los únicos testigos de los cambios que las constan tes físicas fundamentales hayan pod ido experi mentar en los últimos dos mil millones de años y modelos ideal es del comportamiento, a lo largo de grand es pe ríodos de tiempo, de los residuos nucleares ente rrados.
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La primera condición de Kuroda era que el tamaño del depósito de urani o excediese la longitud media que viaja n los neutron es capaces de pro vocar la fisión, unos dos tercios de metro. Este requisito garantiza que los neutrones emitidos por un núcleo que se fisiona puedan ser absorbidos por otro antes de esca par de la veta de uranio. Un segundo prerrequisito es que el uranio 235 abunde lo suficiente. Hoy en día, ni la más concentrada y grande veta de uranio podría conver tirse en un reac tor nuclear, porque la concentración actual del uranio 235, menos de un 1 por ciento, resulta dema siado baja. Pero este isótopo es radiactivo y se desintegra unas seis veces más deprisa que el uranio 238: abundaba mucho más en el pasado lejano . Hace dos mil mill ones de años (aprox imadamente cuando se formó el depósito de Oklo), el uranio 235 constituía cerca del 3 por cien to del uranio total, más o menos el nivel que se provoca artificialmente en el uranio enriquecido que sirve de combustible en la mayoría de las centrales nucleares. El tercer ingredi ente importante es un "moderado r" de neutron es, una sustancia que fre na los neutrones emitidos cuando un núcleo de ura nio se rompe a fin de que induzcan mejor la rotura de otro s núcleos de uranio. Finalmente, no debía haber cantidades significativas de boro, litio o de otros "venenos", que absorben neutrones y paran enseg uida cual quier reacción nucl ear. Sorprendentemente, las condicio nes reales que prevalecieron hace dos mil millon es de años en 16 área s separadas de Oklo y de las contiguas minas de uranio de Okelobondo esta ban muy cerca de las señaladas por Kuroda . Estas zonas se identificaron con exactitud hace décadas. Pero sólo hace poco mis compañeros y yo he mos aclarado detall es important es de lo que sucedió en el interior de uno de esos antiguos reactores.
la prueba, en los elementos ligeros Muy poco después de que se descu briese esa deficiencia de uranio 235, se confirmó que se debía a reacciones de fisión naturales. La pru eba in cuestio nable llegó del examen de los elementos más ligeros que se crean
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Moderador
~ N e u tr ó n
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'1 V
liberado
Las reacciones nuclea res en cadena empieProducto zan cuando un único de fisión neutrón libre choca contra el núcleo de un átomo fisionable, como el uranio 235 (arriba a la izquierda) . Este núcleo se rompe, creando dos átomos más peque ños y liberando otros neutrones, que salen a gran velocidad y deben frenarse antes de que puedan inducir la rotura de otros núcleos fisionables. En el depósito de Oklo, igual que en los reactores nucleares actuales de agua ligera, el agente "mode rador" que frena los neutrones fue el agua. Pero los reactores de Oklo se diferencian de los actuales en su regulación. Las centrales atómicas absorben los neutrones con barras de control. Los reactores de Oklo se calentaban hasta que el agua se evaporaba.
cuando un núcleo pesado se rompe en dos. La abundancia de estos produc tos de la fisión resultó tan elevada, que no se podía sacar ninguna otra conclu sión. Sin lugar a duda s, unos dos mil millon es de años antes habí a tenido lugar una reacción nuclear en cadena, muy pare cida a la famosa que Enrico Fermi y sus colaboradores lograron en 1942. Tras ese asombroso descubrimien to, físicos de todo el mundo exami naron las prueba s de la existencia de tale s reactores nuclear es naturales. En 1975 se reun ieron para compartir sus trabaj os sobre "el fenómeno de Oklo" en un congreso celebrado en Libreville, la capital de Gabón. El año siguiente, George A. Cowan, que representó a los Estados Unidos en esa reunión (y que, dicho de sea de paso, es uno de los fundadores del conocid o Instituto Santa Fe), escri bía en julio un artículo par a Scien tific Ame rican en el que explicaba las conjeturas sobre eso s antiguo s reactores. Explicaba que el uranio más abun dant e, el 238 , al capturar neut ro nes liberados durante la fisión del
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uranio 235, se convertía en uranio 239 y, tras emitir dos electrones, en plutonio 239. Se generaron más de do s toneladas de este isótopo del plutonio en el depó sito de Oklo. Aunque casi todo ese materi al, que tien e un período de semidesintegra ción de 24.000 años, ha desaparecido desde entonces (sobre todo por de sintegración radiactiva natural ), parte del propio plutonio experim entó la fisión , según lo atestiguado por la pre senci a de sus productos de fisión cara cterísticos. La abundancia de esos elementos más ligero s permitió que se dedujera que las reacciones de fisión debieron de durar centena res de mile s de año s. A partir de la cantidad de uranio 235 consumido calcularon la energía total liberada, 15.000 megawatt-año; de ésta y de otra s pruebas infirieron la potencia media producida, que no debió de lleg ar a 100 kilow att. Es verdaderament e asombroso que se pusieran en mar cha casi veinte reactores naturale s espontáneamente y que pudieran mantener una modesta produ cción de ener gía durante qui zás uno s ciento s de milenio s. ¿Por qué
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estas parte s del depó sito no estalla ron y se autodestruyeron en cuanto empezaro n las reacciones nucleares en cad ena? ¿Qu é mecanismo pro porcionó la autorregulación nece saria? Esos reactores, ¿funcionaron constantemente o de manera inter mitente? Las respue stas emergieron lentamente tras el descubrimiento del fenómeno de Oklo . La últim a cues tión permaneció abierta más de tres décadas, hasta que mis compañeros y yo la abord amos en la Universidad de Washington en SI. Loui s. Para ello, examinamos un pedazo del enigmá tico min eral africano.
la lección de los gases nobles Nuestro reciente trabajo sobre uno de los reactores de Oklo se centró en un análi sis del xenón, gas inerte pesado que puede permanecer confinado en el interior de los minerales durante mile s de millones de años. El xenón tiene nueve isótopos estables, creados en distintas proporciones por diver sos proc esos nucl ear es. Al ser un gas noble , resiste el enlace químico con otros elementos; por ello es fácil purificarlo y someterlo a análisis iso
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tópico . Merced a su rareza, el xenón permite detectar y rastrear reacciones nucleares, incluso las que ocurriero n en meteoritos primitivos antes de que existiera el sistema solar. El análisis de la composición iso tópica del xenón requiere un espec trómetro de masas, instrumento que separa los átomos según su peso ató mico. Tuve la suerte de contar con uno sumamente preciso, construido por mi colega de Washington Charles M. Hohenberg . Pero antes de em plearlo, hubo que extraer el xenón de la muestra. Para lograrl o, se calienta el material, a menudo por encima del punt o de fusión, de modo que pierda su estructura cristalina y no pueda mantener atrapado el xenón. A fin de obtener la mayor información sobre la génesis y la retenció n de este gas, adopta mos un método más delicado, la extracción por láser, que libera el xenón selectivamente de un solo grano de mineral y deja intactas las áreas adyace ntes. Aplicamos esta técnica a muchos punt os minú sculos de nuestro úni co fragmento disponible de roca de Oklo, de sólo un milím etro de gro sor y cuatro milím etros de diámetro. De entrada había que decidir dónde teníamos que apuntar el rayo láser. Hohenberg y yo confiamos esa labor a nuestra colega OIga Pravdivtseva, que había construido un mapa mi nucioso de la muestra con rayos X e ident ificado los minerales constitu yentes. Después de cada extracción, purificamos el gas resultante y pasa mos el xenón por el espectróme tro de masas de Hohenberg. Nos dio el número de átomos de cada isótopo en la muestra. Nuestra primera sor presa fue la locali zación del xenón. No lo en contramos en cantidades significati vas, como habíamos esperado, en los granos de mineral ricos en uranio. La parte del león es taba atrapa da en minerales de fosfa to de aluminio, que no contenían uranio. Es notable que estos granos mostraran la con centración más alta de xenón jamás encontra da en un material natural. La seg unda revelaci ón aso mbrosa fue la composición isotópica del gas extraído, dist inta de la que se produce en los reactores nucleares. Había perdid o, par ecía, una gra n porción del xenón 136 y 134 que se creó durante la fisión, mientras
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EL XENON REVELA UN FUNCIONAMIENTO CICLlCO
Para explicar la composición isotópica del xenón de Oklo hubo que tomar en cuenta otros elementos. El yodo mereció una atención especial porque el xenón surge de su desin tegración radiactiva. El modelo de la creación de los pro ductos de la fisión y de su desinte gración radiactiva reve ló que la pe culiar composición isotópica del xenón era el resultado del funcionamiento cí clico del reactor. El ciclo se representa en los tres paneles de la derecha.
El agua subterránea queimpregnaba el depósito actuó como moderador, conlo quela fisión en cadena del uranio 235 se puso en marcha. La desintegración de ciertos productos radiactivos de la fisión dio lugar rápidamente al xenón 134y al 136, pero el calentamiento del reactor eliminaba estos átomos de gas. Los precursores delxenón de vida más larga, el yodo 131 y el 132, se disolvían en el agua, quese los llevaba tan pronto como se creaban.
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les valía mejor para uno de los dos grupos (atlético, recio, rápido, para los jugadores; intérpret e, dramático y otras por el estilo, para los actores.) Compusieron también una tercera lis ta de palabras que no se aplicaban específicame nte a ning uno de lo s dos grupos (desordenado y fiable, por ejemplo). Después presentaron las palabras a sus suje tos y les pi dieron que decidieran, una a una, si les eran aplicables o no. Se observaron diferencias en los ce rebros de los voluntarios al responder a las distintas palabras. Las asociadas al fútbol tendieron a aumentar la ac tividad de una determinada red de los cerebros de los futbolistas, la misma que se activó en los actores con las palabras de su profesión. Cuando les fueron presentadas palabras corres pondientes al otro grupo, se activó una red distinta. Lieberman denomiINVESTIGACiÓN y CIENCIA, enero, 2006
na a dichas redes el sistema reflectivo (o sistema C) y el sistema reflexivo (o sistema X). El sistema C se conecta con el hip ocamp o y con otras regiones del cerebro de las que ya se sabe que recuperan recuerdo s. Tambi én inclu ye regiones capaces de aloj ar, de forma consciente, datos e infor maciones. Cuando nos encontramos en circunstancias nuev as, nuestr o sentimiento del yo se fund a en pen samientos explícitos sobre nuestras experiencias. Pero Lieberman sostiene que, con el tiempo , el sis tema X toma las riend as. El sistema X, en lugar de recuerdo s, codifica intuiciones; co necta con regiones que generan rápi das respuestas emotivas basadas, no en razonamientos explícitos, sino en asoc iaciones esta dísticas. El sistema X tarda en formar su conocimiento
de sí mismo, pues hacen falta mu chas experiencias para for mar esas asoci aciones. Pero en cuanto toma forma, se vuelve muy poderoso. Los futb oli stas saben si son atlé ticos, fuertes o veloces sin tener que con sultar sus recuerdos: tales cualidades están visce ralment e imbric adas en quiénes son. En cambio, no tienen ese mismo instin to por lo que se refiere a sus cualidades dramática s, y ante las palabras corres pondientes habían de pensar explícitamente en sus experie ncias . Los res ultados de Lieberm an pueden resol ver el miste rio del paradójic o conocimient o de sí mismo que tiene D.B., pues resul ta conce bible que su lesión cerebral eliminase su sistema reflectivo, pero no su sis tema refl exivo. La neurociencia del yo tiene en la actualid ad un verdadero auge, pero no carece de críticos. Según Martha
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Farah, neurocientífica de la cognición de la Universidad de Pennsylvania, muchos de estos estudios no están sometidos a ninguna restricción, por lo que no pueden enseñar nada. Los experimentos --obje ta- no se han diseñado con el cuidado necesario para evitar otras explicaciones, como, por ejemplo, que ciertas regiones del cerebro se utilizan para pensar en cual quier a, incluso en nosotros mismos. Heatherto n y ot ros científicos implicados en esas investigaciones cons ideran que Farah critica con dema siada dureza una especialidad que aún es demasiado joven. De to dos modos, están de acuerdo en que todavía tienen mucho que averiguar sobre la red de la propia identid ad y su funcionamiento.
El yo evolutivo Mejor conocid a, esa red ayudaría a comprender la evolución del senti mient o de nuestra prop ia identidad. Es probabl e que lo s prim ates an tepasados de los humanos tuvieran una conciencia corp oral básica de sí mismos como la que está inves tigando Blakemore con su equipo. (Es tudios realizados en monos in dican que predicen sus actos.) Pero los seres human os han desarrollado evolutivamente un sentimiento de su propi o yo sin par por su complejidad. La corteza prefrontal media es una de las regiones más característicamen te hum anas del cerebro. Lieberman considera que algo especial debe de hacer. No sólo es más grande en los humano s que en los primates no hu manos, sino que cuenta también con mayor concentración de unas neuro nas que presentan una forma ahusada muy singular. No se sabe todavía cuál es la función de estas neuronas, pero se sospecha que desempeñan un pa pel importante en el procesamiento de la información. Heatherton opina que la red del yo humana pudo haber evolucionado en respuesta a la compleja vida social de nuestros ancestros. Los homínido s vivieron durante millones de años en pequ eñas hordas, coo perando para buscar alimento y compartir lo que halla sen. Según Hea therton, esa for ma de vida requiere de autocontrol. Ha de haber coo peración y ha de haber confianza, conductas, sostiene, que exigen una fina conciencia de uno mismo.
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Que el yo humano en su plenitud fuese un producto de la sociedad ho mínida explicaría por qué existe tanta concordanci a entre cómo pensamos sobre nosotros mismos y cómo lo ha cemos sobre otros, y que no se limita a la empat ía física que Blakemore estudia. Los humanos tenemos asimis mo una destreza única para inferir las intenciones y pensamientos de otros miembros de nuestra especie . Se han escaneado los cerebros de algunas personas mientras se valía n de esa "teoría de la mente": algunas de las regiones del cerebro que se activan entonces forman parte de la red uti lizada al pensar en uno mismo (entre ellas, la corteza prefrontal media). Ambas capacidades, la de entender a otros y la de entendernos a nosotros mismos, son impresc indibles paran que un ser humano funcione como tal, piensa Heatherton. El yo, para desarroll arse por com pleto, necesit a tiemp o. Los psicólo
gas saben desde hace much o qu e los niños tardan bastante en adquirir un sentimiento es table de quiénes so n. Chocan sus co nce ptos de sí mismos, pero no les crea el menor problem a, observa Lie berman. Los niñ os pequ eños no intent an dec irse a sí mismo s que sig uen sie ndo la mi sma persona . "Da la impres ión de que no integran en uno los frag ment os que compo nen el conce pto de sí mismo." Lieberman y sus colaboradores se preg untaron si no sería posibl e rastrear el mud able concepto de su yo que tienen lo s niñ os mediant e técni cas de toma de imágenes del cerebro. Han comenzado a estudiar un grupo de niños; proyectan rea lizarles escáneres cada 18 meses, desde los nueve hasta los 15 años de edad. Les piden que piensen en sí mismos y en Harry Potter. Han comparado la actividad cerebral en cada tarea y comparado a su vez los
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resultados con los corres pondientes a adultos. Al examinar a niños de 10 años han observa do la misma activación prefrontal media que en los adultos. Pero con respec to a otra región que se activa en los adultos, la prec uneal, la historia es diferente: cuando los niños piensan en sí mismos, exhiben menos actividad que cuando piensan en Harry Potter. Lieberma n sospec ha que en los niños la red del yo está todavía en trando "e n línea". "Tie nen lo que hace falta, pero no lo está n aplicando como los adultos."
Sobre el Alzheimer Sin embargo, en cuanto la red del yo entra "e n línea", trabaja a des tajo : pueden cerrarse los ojos, pero no resulta posible dejar de vivir en el cuerpo o de represe ntarse que se es el mismo que hace diez segundos o diez años, razo na William Seeley, neurólogo de la Universidad de Cali fornia en San Francisco: nunca, dice, se puede escapar del prop io yo; en consecuencia, la red tiene que estar trabaj ando siempre . Cuanta más energía consume una célula, tanto mayor es el riesgo de que productos sec undarios tóxicos la dañen. See ley sospec ha que las neuronas que realiza n los trabaj os más pesados son partic ularmente vulnerab les a lesiones de este tipo a lo largo de su vida. Esa vulnera bilidad, argumenta, podría ayudar a comprender mejor las dolencias del yo; así, añade, resulta curioso que no hayamos podido encont rar cier tos cambios pato lógicos debidos al Alzheimer o a otras demencias en las especies no humanas. Segú n See ley, los resu ltados de recientes tomas de imágenes cere brales son coherentes con lo que él mismo y otros han observado en pacient es de Alzheimer y otras de mencias . Las neuronas de los enfe rmos de Alzheimer presentan pr oteínas enma ra ñadas . Entre las regiones qu e pri mero se de terio ran están el hipocampo y la región prec uneal; ambas participan en los recuerdos autobiográficos. Contr ibu yen a traernos imágenes de nuestro pasado y de nuestro futuro, y a que ju guemos co n ellas, exp lica See ley : "Quienes sufren de Alzheimer tienen menor capacidad de tras ladarse sin INVESTIGACiÓN y CIENCIA, enero, 2006
brusq uedad por el tie mpo en uno y otro sentido" . Po r angustioso que res ulte ver cómo un ser querido sucumbe ante el Alzheimer, hay deme ncias que tienen efectos más violentos todavía sobre el yo. En la demencia frontotemporal, partes de los lóbulos frontal y tem poral degeneran. En muchos casos, tambi én resulta lesionada la corteza prefro ntal media. Con los primeros estragos de la enfermedad en la red del yo, los pacie ntes pueden expe rimentar desco ncertantes camb ios de personalidad. Una paciente, que Seeley y otros describieron en 2001, en la revista Neuro logy, había estado coleccio nan do j oyas y cristalería fina durante gran parte de su vida. De pronto, a los 62 años, empezó a reunir ani males disecados. Esta mujer, con servadora de toda la vida, empezó a insultar en las librerías a quienes compraban libros de esa tendencia y a manifestar que "los republica nos (el partido conserva dor en EE.UU .) tend rían que ser erradica dos de la Tierra." Algu nos enfer mos se han convertido súbita mente a otras re ligiones o se obsesionaro n por la pintura o la fotografía. Y sin em bargo, este tipo de paciente apenas comprende por qué ya no son los mismos que eran. Se limitan a de cir que ahora son así. La demencia fronto tempora l les puede llevar a la muerte en pocos años. Michael Gazzaniga, director del Centro de Neuroc iencia Cognitiva de Darmouth y miem bro del Consejo Pres idencial de Bioét ica de Estados Unidos, cree que la desco dificación del yo puede plantear un problema ético de nuevo cuño . Ese desciframiento, cree, consis tirá en la elucidación de los cir cuitos de la identidad: la memoria autorreferente, la auto descripc ión, la personalidad, la conciencia de sí mismo. De ese modo se tendrá un conocimiento de lo que se requiere para que el yo permanezca activo. Es posi ble incluso -apunta- que llegue el día en que un escá ner ce rebral dete rmine si el Alzheime r o alguna otra demencia ha destruido el yo de una persona. Bastará to mar imágenes que demostrarán que ciertos circ uitos no funcio nan ya . Gazza niga se preg unta si no habrá entonces quienes tomen en cuenta
la eventual destrucció n de su yo al redactar sus testamentos vitales. Habrá que aprobar direc trices que establezcan si a una persona que se encuentre en esas circunstancias se la trata, de una neumonía, por eje mplo, o si se dej a que muera. Seeley ofrece un vaticinio más con servador. Aduce que no es probable que vaya a haber alguien a quien un escáner cerebral, por sí solo, le haga tomar decisiones que conciernan a la vida y la muerte. Seeley opina que el verdadero valor de la ciencia del yo quedará patente en los tratamientos de la enfermeda d de Alzhei mer y otras dem encias. Del conocimie n to de las regiones que intervienen en la representació n de uno mismo se pasará al de las células que las componen, y de ahí al de sus mo léculas cons tituyentes. Entonces se estará cerca de los mecanismos de la enfermedad. "Es a es", dice, "la mejo r razón para seguir con estas investigaciones. No se trata sólo de informar a los filósofos ."
El autor Carl Zirnmer es autor, entre otros, de
Soul Made Flesh: The Discovery 01 the Brain -and How It Changed the World.
Bibliografía complementaria A SElF LESS ORDlNARY: THE MEDI A PRE FRONTAL CORTEX AN O YOU . C. Neil Macrae, Todd F. Heatherton y William M. Kelley en Cognitive Neurosciences 11I, dirigido por Michael S. Gazzaniga . MIT Press, 2004. Is SElF SPECIAl? A CRITICAl REVIEW OF EVIOENCEFROM EXPERI MENTAL PSYCHOlOGY AN O COGNITIVE NEURO SCIENCE. Seth J. Gillihan y Martha J. Farah en Psycho logical Bulletin, vol. 131, n.O 1, págs . 76·97; enero de 2005. THE LOST SElF: PATHOl OGIES OF THE BRAIN AN O IOENTI TY. Dirigido por Todd E. Feinberg y Julian Paul Keenan . Oxford University Press, 2005. CONFlICT AN O HABI T: A SOCIAL COGNITIVE NEUROSC IENCE ApPROACH TO THE SElF . Matthew D. Lieberman y Naomi 1. Eisenberger en Psychological Perspec tives on Self and Identity, vol. 4. Dirigido por A. Tesser, J. V. Word y D. A. Stapel. American Psychological Association (en prensa).
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Eversión y cierre de los discos imaginales El ensamblaje del cuerpo de Drosophila adulta, a partir de 21 discos imaginales, está dirigido, en cada disco, por una pobl ación especializada de células que, en el proceso, adquieren capacidad invasiva y migratoria José Carlos Pastor Pareja, Enrique Martín Blanco y Antonio García·Bellido
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no de los aspec tos más fasc inantes de los seres vivos resid e en la variedad de cambios de forma que exper imentan dur ante su desarr ollo, La transform a ción de una semilla en un árbol o de un embrión en un hombre constituye un proceso complejo, cuyas etapas se suceden siguiendo un programa codificado en los ge nes . La metamorfosis de los insectos co nstituye quizás uno de los procesos que mejor eje mplifican los cambios de forma en los organismos. El desarr ollo metamórfico supone una rápid a transformación del indi vidu o j uvenil (la lar va) en una forma adulta radic almente distinta. Esta estrategia de desarrollo permite la adapt ación de las formas ju venil y adulta de un mismo organismo a ambi ente s y funciones muy distint os dentr o del ciclo biológico (figura 1). Los prim eros insectos en la escala evolutiva son ametábolos, esto es, carentes de metamorfosis. Hasta nosotro s han llegado algunos representantes: los colémbolos y los pececillos de plata . En ellos, el orga nismo ju venil es, en líneas generales, idéntico al adulto, aunque de menor tamaño y sin genitales funcionales. Los insectos hemimetábolos, entre los que se cuentan saltamontes, chinches o cucarachas, sufren una metamorfosis parcial. En sus estadios inmadur os, o de ninfa , se ase meja n a la forma del adulto y suelen portar primordios alares externos desde el primer estadio ninfa!. Los insec tos holometábolos, por últim o, acometen una metamorfosis completa tras varios estadios larvarios en los que la forma y biología de la larva son perfectamente distin guibl es de las del adulto. Dur ante la metamorfosis, para dar lugar al adulto o imago, la mayoría de las estructuras de la larva se reempl azan por estructuras ima ginales . Al grupo de los holometábolos, todos descendi entes de un anteces or común en el linaje de los insectos, pertenecen las maripo sas, las abejas, las hormig as, los escarabajos, los mosquitos y las moscas, entre ellas, Drosophila melan oga ster , la mosca del vinagre.
Los discos imagina les En los insectos holometábolos la epidermis del adulto crece únicamente dur ante el último estadio larvario y la metamorfosis. Pese a ello, much as especies han adelan tado el crecimiento de su epidermis adulta y la han desarrollado en forma de disco s imaginal es. Estos son sacos epiteliales conectados a la epidermis que proliferan en el interior del animal a lo largo de todo el desarr ollo larvario. Esta modificación del modo de crecimiento ancestral ha aparecido de manera independi ente hasta seis veces en el transcur so de la evolución de los holometábolos. Un holometáb olo con discos imaginales es Drosophila. 72
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Los discos imaginal es de Droso phila provienen de grupos de célu las que se es pecifican en posiciones precisas de la epidermis del embrión. Una vez establecidos, los primordi os de los discos se invaginan y proli feran en etapas larvarias, en forma de bolsas aplanadas, co nectado s a la epidermis por un tallo (fig ura 4) . Existe un disco imaginal para cada una de las seis patas, dos discos de ala, otro s dos de halterio (el seg undo par de alas modificadas de mosquitos y moscas), dos discos compuestos de ojo- antena, un disco de genitalia y así hasta un total de 21 discos. A partir de los discos imaginales se genera la epidermis entera de la mosca adult a, excluida la abdominal, cuyos segmentos derivan de grupos de células imaginales (histoblastos) , no invaginad os, que crecen siguiendo el patrón ances tral; proliferan sólo durant e la metamorfosis. En las prim eras horas de la meta morfosis, los discos imaginales del tórax (principalmente patas, alas y halt eri os) ev ierten y se ex pa nde n para acabar fusionándo se entre sí, sustituyendo a la epidermis larvaria. Horas más tarde, evierten los discos imaginales de la cabeza, fusionados de antemano . Por últim o, con la fusión de los nidos de histoblastos del abdo men durante el segundo día de metamor fosis se co mpleta la sustitución de la epidermis larvaria por la epider mis imagina!. oo j
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epidermis larvaria (figura 6-3), parte del epitelio del disco ha colonizado ya la superficie del animal. En este momento se inicia la apertura del lumen del disco al espacio existente entre la pupa y el pupario. La comunicación del interior del disco con el exterior se produce a través de varias perforaciones simul táneas en el epitelio peripodi al (figu ra 6-4) que coalescen rápidamente en una sola (figura 6-5). Por tanto, la apertura por donde el disco evierte no es el tallo dilatado, sino una per foración producida ex novo. Una vez el lumen del disco se ha abierto, comienza un tercer y último paso: el ensanchamiento de la apertura inicial, que permite la eversión total del disco. Se crea dicho ensancha miento gracias a la incorporación de nuevas células peripodiales al contor no de la apertura. Para ello, las células peripodiales se intercalan en el plano y pasan a formar parte del borde incre mentando su perímetro (figura 6-6). (En la gastrulación de los vertebrados encontramos un fenómeno similar en el proceso de extensión convergente, por el cual las células epiteliales se reordenan, intercalándose en el plano, cambiando las dimensiones del teji do agrupándose en un eje.) Merced a la intercalación planar, se ensancha la apert ura inic ial. El disco entero la franquea y se exter naliza. De ese modo, se co mpleta la eversión con la relocalización de las células del epitelio peripodial y el tallo a una banda proximal rodean do al disco. El mecani smo descrit o para la evers ión del disco de ala asegura, en contraste con los mecanismos pro puestos con anterioridad, una apertu ra ordenada del lumen del disco al exterior (fig ura 7). En ningún mo mento se rompe la continuidad entre la epidermis larvaria y la imaginal, produ ciéndose la evers ión no sólo como consec uencia de ca mbios de forma celular sino por la intercala ción gradual de células peripodiales al borde de la apertura. La funció n primordial del epitelio peripodial en los discos imaginales de Drosop hila consistiría en facilitar su eversión y cierre. Se trataría de un reservorio de células que, en el momento de la metamorfosis, suple mentan las del tallo, cuyo número result a insuficiente para generar la INVESTIGACiÓN y CIENCIA, enero, 2006
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3. MOVIMIENTOS MORFOGENETICOS EN DROSOPHILA . En los últimos años se ha iniciado el abordaje genético de varios movimientos morfogenéticos en la mosca del vinagre Orosophila melanogaster, así como en otros organismos modelo. En Drosophila el primer movimiento morfogenético estudiado fue la gastrulación (a). Durante la misma, el ectodermo ventral del embrión se invagina; las células invaginadas sufren luego una transición epitelio-rnes énquima y se dispersan en el interior del animal, para dar lugar al mesodermo [las fotografías representan secciones transversales de un embr ión en etapas secuenciales de la gastrulación. El ectodermo ventral expresa la proteína Twist (marrón)). Otro movimiento morfogenético bien estudiado es el cierre dorsal lb), que ocurre al final de la embriogénesis . Los lados derecho e izquierdo de la epidermis avanzan hacia la línea media dorsal; se fusionan y sustituyen en la parte más dorsal del embrión a un epitelio transitorio, la amnioserosa (las fotografías presentan una visión dorsal de etapas sucesivas del proceso de cierre; el polo anterior del embrión se sitúa a la izquierda y el posterior a la derecha; las células más grandes de la amnioserosa son eliminadas progre sivamente de la superficie coordinadamente con el avance del epitelio lateral).
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4. EL DISCO IMAGINAL DE ALA. Una vez especificados en el ectodermo del embrión, los primordios de los discos imaginales de Drosophila se invaginan y permanecen en el interior de la cavidad corporal de la larva, conectados a la epidermis por un tallo. Durante el desarrollo larvario los discos imaginales, al tiempo que proliferan, experimentan sucesi vos procesos de especificación territorial. El disco acaba adoptando la forma de un saco aplanado, con dos lados que encierran un lumen. En A se muestra una sección transversal de un disco de ala de tercer estadio larvario; en B dos imágenes confocales de un mismo disco, enfocada la primera en su lado imaginal y la segunda en su lado peripodial. El lado imaginal es un epitelio columnar que contiene la mayoría de las células del disco. Del lado imaginal del disco se desarrolla, además del ala propiamente dicha, el notum (parte dorsal del tórax). En el lado peripodial, la densidad celular es mucho menor y las células son más aplanadas constitu yendo un epitelio escamoso : el epitelio peripodial.
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5. INVASIDN DE lA EPIDERMIS lARVARIA. Sección transversal de una pupa temprana que muestra el epitelio peripodial (coloreado en rosa) adherido a la epidermis larvaria. la adhesión entre las caras basales de ambos epitelios constituye el primer paso en el proceso de eversión del disco. El epitelio imaginal aparece coloreado en sepia.
apertura por la que el disco evierte. El epitelio perip odial, adquirido pro bablemente en el curso de la evolu ción, perm itir ía, pues, la eversión de discos de gran tamaño posibilitando su externalizac ión.
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El cierre de los discos La banda de células peripodiales y del tallo que rodea al disco de ala evertido contrae una función caracte rística. Es la región que va a dirigir el proceso de expansión del disco y su fusión con los otros discos del tórax, para sellar la epidermis adulta. Antes de que concluya la eversión, las células que forman el borde de la apertura del disco de ala en su parte ventral y lateral se encuentran ya en contac to con las células del borde de los discos de pata y halterio ipsilate rales (de su mismo lado, izquierdo o derecho). En la parte dorsal del ani mal, sin embargo, los discos contra laterales de ala se encuentran tras la eversión a considerabl e distancia .
La fusión en la línea media dorsal para cerrar el notum se produce por epibolia, nombr e genérico que recibe la migración de un epitelio con un borde libre sobre otra capa epitelial. Los discos migran sobre las células epidérmicas larvarias que los sepa ran; en el proceso, la región dorsal del borde de la apertur a actúa como un frente de avance (figura 8) . CELULAS PERIPODIALES
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Las células del perím etro del disco ac umulan actina filamentosa y de sarrollan estructuras (lamelipodios y filopodios) que les permiten moverse y avanzar hacia la línea media dorsal. El movimiento dorsal de los discos de ala concluye hacia las cinco horas y media desde la formación del pupario con el cierre de la epidermis imaginal del tórax. Tras el cierre, las células
EPIDERMIS LARVARIA
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6. APERTURA DEL lUMEN DEL DISCO Al EXTERIOR. las células peripodiales y del tallo invaden la epidermis larvaria gradualmente (1 a 3). Entre estas células que ahora se encuentran en la super ficie de la pupa se abren varios agujeros que comunican el lumen del disco con el exterior (4). los agujeros coalescen rápidamente en una sola apertura (5). Esta apertura se ensancha luego con la
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incorporación de nuevas células a su borde por intercalación planar (6). la imagen de la derecha corresponde a una pupa a las tres horas y media desde la formación del pupario; muestra que las células peripodiales y del tallo, que expresan el gen puckered (mar cadas por la expresión de una proteína verde fluorescente (GFP), forman el borde de la apertura por la que el disco evertirá.
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LARVA 3
PUPA
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7. EVERSION DEL DISCO DE ALA. En este esquema se resume la externa lización del disco en las primeras horas de la meta· morfosis. Las células peripodiales y del tallo invaden y sustituyen en la superficie de la pupa a la epidermis larvaria; se comunica el lumen del disco con el exterior por medio de varios agujeros; los agujeros coalescen en una sola apertura; el disco acaba de evertir cuando todas las células peripodiales pasan, por intercalación planar, a formar parte del borde de la apertura. El disco evertido queda así rodeado, en su contacto con la epidermis larvaria, por una banda de células del epitelio peripodial y del tallo. Mediante estas células se unirá después al resto de los discos para sellar la epidermis adulta .
del borde empiezan a perderse de ma nera gradual y muy pocas sobreviven en la epidermis del adulto. El mecanismo de eversión y cierre de los discos de ala es similar en los de pata y halterio. Los discos de pata del primer segmento toráci co (T 1) presentan, sin emba rgo, una peculi aridad : las células perip odiales de ambos discos, izquierdo y dere cho, entran en contacto en el estadio de larva 3 y, como consecuencia, la coalesce ncia de las perforaciones ini ciales produ ce una sola aper tura para las dos patas, que se comportan en su eversión co mo un único disco. Los dos discos compuestos de ojo antena, que poseen tambi én un epi-
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PUPARIO EPIDERMIS LARVARIA
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MEMBRANA PERIPODIAL y TALLO
telio perip odial que expresa pu c, se fusionan entre sí y con otros de me nor tamaño en el interi or del anima l para constituir la cabe za que evierte, tal como sucede con los discos de pata T I, como una sola unidad. Por últim o, la expresión del gen pu c en una población de células apIa nada s en el disco genital, tanto en machos como hembras, da a entender que su eversión podría obedece r a un mecanismo similar al descrit o. En resumen, todos los discos ima ginales de Drosophila parecen evertir y fusionarse por un mecanismo pro movido por las células peripodiales y del tallo, similar, con variaciones menores, al que hemos expuesto para el disco de ala.
Transición epitelio-mesénquima parcial Dura nte el proceso de evers ión y cierre de los discos se observan im portantes cambios de forma celular, aunque los sucesos más relevantes son los relacionad os con la modulación de las propiedades de adhesión en las células peripodiales y del tallo. La aposición entre las células pe ripodiales y la epidermis larvaria a través de sus superficies basales y la posterio r infilt ración celular tie nen las carac terísticas de un proceso invasivo; se obse rva una acumula
ALA DORSAL •
ALA VENTRAL
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PLEURA
ción de actina a ambos lado s de las membr anas plasmáticas en la zona de contacto y la degradación de la lámin a basal. A ese respecto, im porta señalar que los mutantes para las metaloprot easas encargadas de la degradación de matriz extrace lular descubi ert as en Droso p hila, mmpl y mmp2, presentan , entre otras ano malías, defectos en la eversión de los discos y el cierre del tórax. En los procesos del desarrollo normal en otros orga nismos y en las me tásta sis tumorales met aloproteasas homólogas a éstas participan en la disolución de la lámina basal. Avanzado el proceso, la intercala ción celul ar evidencia una flexibiliza ción de los contactos ce lulares, que no ocurre en ningún otro momento o lugar del disco de ala. Las célu las perip odiales y del tallo pierden sus zonula adherens y sus uniones se ptadas (figura 9), las principales estructuras apicales de adhesión in tercelul ar en epitelios de artrópodos (la zonula adherens se encuentra en todos los animales). Finalmente, para producir el cierre en la línea media dorsal, las células del frente de avance adoptan un feno tipo migratorio. Dichas células emiten lamelipodios y filopodio s de actina, a semeja nza de los fibroblastos y otros tipos de células migratorias.
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8. CIERRE DEL TDRAX. Fotogramas de una filmación del cierre
del notum en una visión dorsal, entre las cu atro y las cinco horas y media después de la formación del pupario (anterior es arriba y posterior es abajo). Una vez producida la eversión, los discos de ala
Todas estas acciones que cél ula s peripodiales y del tall o protagonizan en la eversión y cierre de los discos no son propias de células epiteliales. Los comportam ientos de scritos indi can qu e las célula s peripodi ales y del tall o pierden, a lo largo del proceso, su carácter epitelial y adq uieren un fenot ipo me se nquimal, fenóm eno conoc ido co mo transición epitelio mesé nquima. Proc esos similares han sido de s cr ito s para ex plicar la formaci ón de l mesodermo en la gastru lación, la migración de la s célu la s de la cresta neural de vert ebrados y para la adq uisic ión de fe notipo invasivo en carcinomas. Con todo , la pérdida de carácter epite lial que sufren las células per ipo dia les y del tallo no es una tra nsició n epitelio-me sénq uima completa. Es as cé lulas invad en la ep idermis larvaria sin haber abandonado su distribución ep ite lia l. Por tanto, mantiene n una fluidez en su adhes ión intercelular, al tiempo que cierta cohesión, tanto en el borde de la ape rtura como en el fre nte de avance de la línea media dorsa l. Además, esta s cé lulas reco bran su carácter epite lial al finalizar el proceso de fusión. Aunq ue la tran sici ón epitelio-me sénquima suele describirse como una respuesta todo o nada, con sólo do s esta dos pos ibles, estas observaciones ponen de relieve que células instala da s en un es tado intermedio de tra n sició n ep itelio -me sénquima pued en desempeñar papeles releva nte s en procesos morfogen ét ico s.
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izquierdo y derecho migran sobre la epidermis larvaria hacia la línea media dorsal, donde se fusionan. Las células del frente de avance, procedentes del epitelio peripodial y del tallo, expresan el gen puckered (marcadas por la expresión de GFP-en blanco).
Además del cierre de los discos imaginales, existe n nu merosos pro cesos de migración y fusió n de ep i telios a travé s de bordes lib res. Por su inter és clí nico destacan el cierre de heridas y la fusió n de l paladar en ver tebrados. Es de resalt ar que, en ambos casos, las células impli cadas exhiben análogamente el tipo de plastic idad en su carácter ep itelial que se observa en la fusión de los discos .
Cascada de señalización de JNK El proceso de eversión y cierre de los disco s imaginales ha de ser co n tro lado espacial y temporalme nte en coordinaci ón con el resto de los me ca nismos morfa genéticos qu e tie nen lugar dura nte la met amorfosis. En par ticular, los cambios de for ma ce lulares y las prop iedade s de adhesión de las célula s peripodiales han de ser reg uladas de una for ma altamente prec isa. Uno de los meca nismo s de trans ducc ión de seña les utilizados en el proce so de fusión de discos imagina les es el de la ruta de señalización de JNK (kinasa amino-ter mina l de Jun). En Drosop hila , el núcleo de la vía de transducció n de seña les de JNK lo componen el hom ólogo de JNK codificado por el gen basket (bsk) , un miembro de la familia de las MAP kinasas (figura 11), y la kinasa que la activa por fosforilació n, la JNK-kina sa codificada por el gen hem ipterous (hep ). Bsk, a su vez, fosfo rila y activa a los fac tore s de tra nscripc ión Jun y Fa s, que regulan la transcripci ón
de genes diana. No se conoce n las seña les por las q ue la activ idad de la cascada se reg ula. La expresió n del ge n p uc , en las cé lulas peripodiales y del tallo qu e van a dirigir la eversión y fusió n de los discos depende de la actividad de la cascada de se ña lización de JNK y en su au sencia, en discos mu tan tes hep r75, es suprimida. El gen pu c co difica una enzi ma, la JNK-fo sfatasa, que defosforila e inactiva a la JNK, pro duc to de l gen bsk. Así pues, p uc me dia un bucle de retroa lime ntación negativa que controla el nivel de la se ñal de JNK. La red ucc ió n de activida d de la cascada de señalización de JNK en co ndicio nes muta ntes para distintos de sus compo nentes provoca defectos en la fusión de los disco s imagi nales en diverso grado . Se trata de mut a cio nes letales o qu e prod uce n moscas adultas cuyo s discos de ala no se han fusio nado en la línea medi a dorsa l o no han llegado siquiera a evertir y se enc ue ntra n todavía en el interior de l animal. Así, po r ejemplo, los mu tan tes hep r75 6 horas después de la formac ión del pupario, mom ento en que el cierre de los discos del tórax se ha completado ya en pu pas silvestres, muestran defectos qu e van desde la falta total de eve rsión de l di sco hasta defectos de fusión en la línea me dia dorsal. En raras oca siones el animal alca nza el estadio ad ulto, en cuyo caso pre senta gra ves defect os en el cierre de la línea media (figura 10). Alterna tivamente , la sob rexpresió n de pu c prod uce los
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9. TRAN81CIDN EPITElID·ME8ENQUI· MA PARCIAL. Las células del frente de avance de los discos, aunque se mantienen cohesionadas, pierden sus l onula adherens y uniones septadas. Dichas estructuras forman un cinturón alrededor de cada célula epitelial y la mantienen estrecha mente unida a sus vecinas. En la imagen se muestra la expresión, detecta da con un anticuerpo, de la prote ína Discs large (Olg, en verde), que forma parte de las uniones septadas. Las fibras del citoesqueleto de actina que se concen tran en gran cantidad en el fren te de avance están marcadas con faloidina en la imagen superior (roj o). Las flechas señalan la dirección de migración del notum hacia la línea media dorsal. La línea de puntos indica el borde libre del epitelio. En esta imagen se observa que las células correspondientes al frente de avan ce carecen de Olg y, por tanto, de uniones septadas, indicando que han perdido su carácter epitelial.
mismos efectos. De es ta forma, el pro ceso puede ser bloq ueado abso lutamen te desde su primera eta pa , la eversió n de los discos, ac tiva ndo es te regu lad or negativo de la cascada. La funció n de la cascada de JN K, pues, parece req uer irse en tod os los pasos del proceso . Los defectos que provoca la red uc ció n de ac tividad de la se ñalizació n de JNK reve la que és ta es nec esaria en las cé lulas peripo diales y del tall o para la eversión y cierre de los dis cos. De es te mod o, la localización de co mpo nentes de la zonula adherens en las células del fre nte de avance durante el pro ceso de evers ión y fu sión en disc os mutantes hep r75, a di fer encia de lo que aco ntece en discos silves tres, no se modi fica. Es to viene a indica r que la pérdida de polaridad ápico -basa l y e l carác ter epitelial de las cél ulas peripod iales y de l tallo (transición epitelio- rnesé nq uima) no ocurre en la mism a med id a que se ob serv a en individuos silves tres. Un efec to opuesto se obse rva cuan do se incre me nta el nivel normal de ac tiv ida d de JNK . En co ndicio nes mutantes e n que es to oc ur re, los discos imag ina les tamp oco se fusio nan, pero en es te caso las cé lulas del fre nte de avance adoptan una form a redondeada y se despegan de los discos. Así se obse rva en moscas
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NOTUM
mutantes puc E69 -F , en las qu e se ha lla red ucid a la func ió n del regulad or negativo de la rut a y que presentan un cierre defectu oso del notum en la lín ea medi a dorsal (figura 10). No se trat a de una incapacidad de las cé lulas para mi grar, sino de un a tran sic ión epitelio- mesénquima excesiva que lim ita la ca pac ida d de fusión de los discos. Por tanto, la ac tividad de la cas ca da de JNK dict a el grado de la tran sición epitelio- mesénquima que ex perime ntan las cél ulas peripodi ales y del tallo durante la eversión y cierre de los discos. El mantenimiento de un ni vel adec ua do de se ña lizació n por JNK es necesar io para que el pro ceso se desarrolle de forma co rrec ta. Có mo la acti vid ad de la JNK afecta al desen samblaj e de las zonula ad herens para flexibi lizar la adhes ión interce lular y hacer perder a es tas cé lulas su polarid ad áp ico- basal y su carác ter epite lia l, es desconocido.
Función de JNK en otros procesos de cierre epitelial La primer a func ió n identifi cada en Drosophila par a la cascada de JNK fue su co ntribució n al cierre dor sal em brio nario. Es te movim iento mor-
EPIDERMIS
LARVARIA
foge nét ico es un proceso de fusión epite lia l medi ant e el cual la epider mis del embrión se cierra en la lí nea medi a dorsal sust it uye ndo a la amnioserosa, un ep itelio tra nsitorio. La act ividad local de la cascada de JNK se req uiere en el cierre dorsal para la correcta func ió n del bord e libre del epite lio, lo mi sm o que en la eve rs ió n y c ier re de los discos imagi nales . La inte rve nció n de la vía de JNK en es tos dos procesos de cie rre epi teli al ha llevado a postular qu e el cierre de los discos imagina les en holometábolos recapitu la el proceso más ge neral y temprano de cierre dorsal del embrión de los ar trópo dos (insectos, crus táceos, arác nidos y mir iápod os). Un mó dulo co nse r vado de ge nes - inc luidos los de la cascada de JNK- habría sido cooptado al aparecer en los insec tos la met amorfosis pa ra regular la ex pansió n y fusión de los discos. Sin embargo, no hay pru eb as suficientes pa ra que es ta recapitulac ió n se pue da co nsiderar co mo una coo ptac ión de un mecan ism o preexiste nte. La epide rmis dorsa l del e mbrió n y la del adu lto so n homól ogas sec ue n cialmente, siendo los mism os ge nes
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10. MUTANTES JNK. Tanto la falta como el exceso de señalización de la vía de JNK en las células peripodiales provocan defectos en la eversión y cierre de los discos. En el tórax adulto silvestre (panel central superior-WT) se observa que la fusión de los dos discos en la línea media se realiza con total precisión (anterior es arriba y poste rior es abajo). En mutantes hemipterous (panel izquierdo) y puckered
los que confieren identid ad en el eje dorsoventral en ambas; constituyen dos versiones suces ivas de la misma región del animal. Do nde sí se ma nifies ta que la casc ada de JNK for ma parte de un módul o funcional coop tado es en el cierre de herid as de Drosophíla . Lo mism o que en el cierre dorsal y el de los discos imaginales, la casc ada de JNK se activa en el borde libre de la herida y es requerida para la cica trización del epitelio. En este, como en los procesos de cierre epitelial, el gen pu c se conserva como un gen
(panel derecho) la fusión no se completa y se observa un surco en la línea media dorsal del tóra x adulto. Ello es debido (esquema inferior) a que la capacidad migratoria de las células del frente de avance depen de de la actividad de JNK: si no es suficiente (mutantes hep(75), las células son incapaces de migrar; si es excesiva (mutantes puc E69.F), las células se desprenden y el frente de avance deja de ser funcional.
diana de la activación de JNK. Otros efectores potencialmente conservados que pudieran regular la activ idad del citoesqueleto y la motili dad celular son desconocidos. Tampoco se cono ce, en ninguno de los tres procesos, qué señales inician la actividad de la casca da de JNK. La vía de JNK es también nece saria en vertebrados para procesos epiteliales de fusión (cierre del tubo neural, cierre de la fisura ótica , cierre oc ular y cica trizac ión de heridas). Esta conservación reafirma la existen cia, preservada por la evolución, de
un módulo de actividades genéticas especializado que incluye la casc a da de JNK. Resultaría del máxim o interés averiguar si, en procesos del desarrollo de otros orga nismos en que también se forma un borde li bre (por eje mplo, epibolia de aves y peces teleósteo s), interviene este modul o funciona l. Las vía s de transducción de se ñales, pese a su co nservación en el curso de la evolución, generan res puestas ce lulare s muy distint as en diferentes organismos y en contextos dispares en un mismo organismo. La
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- CUESTION DE GRADO: La redondez de una bola de rodamien to se expresa mediante el grado de esfericidad. Así, una bola de grado 10 debe ser esférica dentro de un margen de 10 milloné simas de pulgada o de dos diezmilésimas de milímetro. Una bola de grado 10 de seis milímetros nominales debe tener un diámetro comprendido entre 5,9998 mm y 6,0002 mm; el diámetro inferior debe diferir en menos de dos diezmilésimas de milímetro del superior. Los grados más corrientes son 1000 (254 diezmilésimas de margen, para árboles de cosechadoras y trilladoras), 100 y 25 (25 Y 6 diezmilésimas de margen, para columnas de dirección de automóviles). A los rodamientos de "precisión" les corresponden los grados 10, 5 Y 3 (para tornos de dentista de alta velocidad). >- EN EL ORDENADOR: El disco duro se acciona mediante un pequeño motor eléctrico montado en el centro (lo mismo que en un reproductor de discos compactos). Merced a unos diminutos
2. DESBARBADO: Las bolas penetran al azar en las ranuras formadas por dos placas metálicas paralelas, que casi se tocan. La placa derecha permanece inmóvil. La izquierda gira, friccionando las bolas como si fueran arcilla, aumentando su redondez conforme avanzan hacia el fondo. Aquí, las cuentas salen y retornan para pasar de nuevo. Las bolas pasan varios cente nares de veces por entre las placas, con lo que se consigue un tamaño uniforme, aunque las ranuras varíen levemente. El con junto está refrigerado por agua. (Diámetro final: 6,530 mm.)
rodamientos de precisión, el motor gira a gran velocidad y con escaso rozamiento. Aun así, las bolas generan un leve ruido y cierta vibración, con la limitación consiguiente de la densidad a la que los datos pueden comprimirse en el disco sin perder fiabilidad. Por ello, IBM y otras empresas se están pasando a los cojinetes líquidos, más silenciosos, basados en una rosquilla rellena de fluido en vez de bolas.
>- PUNTA FINA: En 1943, el periodista húngaro Laszlo Biro y su hermano Georg, químico, solicitaron la patente europea para un nuevo tipo de pluma con una bola diminuta en la punta, que taponaba el depósito de tinta pero que permitía a ésta fluir sobre el papel. Las plumas de Biro no tardaron en salir a la venta. Hoy, como entonces, cuanto más rugosa es la bola, mayor el flujo de tinta. Es el acabado de la superficie lo que diferencia una "punta fina" de una "punta media". 5. EL FLUJO DEL LIQUIDO en bolígrafos, desodorantes de bola y botellas de rociado está contro lado por una bola de cojinete. Esta se encaja en una copa del mismo diámetro durante la manufactura, pero al presionarla gira levemente, extrayendo un poco de líquido.
6. UN COJINETE DE BOLAS encierra esferas que se mueven entre una pista interior y otra exte rior. Los separadores impiden que se pongan en contacto; el rozamien 10 se aminora con aceite o grasa (ruedas de bicicleta, patines en línea).
7. UN COJINETE DE EMPUJE soporta un peso a la vez que gira (bandejas giratorias, taburetes de bar).
8. UN COJINETE DE RODILLOS
Metal blando
soporta cargas mayores; emplea cilindros en vez de bolas para aumentar la superficie de contacto (ruedas de automóviles y trenes, cintas transportadoras).
4. LAPEADO: Las bolas ruedan por las ranuras de una placa metálica, en las que un producto de pulido elimina los pequeños picos y los ara ñazos leves. (Diámetro final: 6,355 mm.) Por fin pasan por una lavadora que las limpia a fondo.
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IBROS
Ciencia viajera Azar y método A NEW WORLD OF ANIMALS. EARLY MODERN EUROPEANS ON THE CREA TURES OF IBERIAN AMERICA, por Miguel de Asúa y Roger French. Ashgate; Aldershot, 2005. VIAGGI E SCIENZA. LE ISTRUZIONI SCIENTIFICHE PER 1 VIAGGIATORI NEI SECOLI XVII-XIX. Dirigido por Maurizio Bossi y Claudia Greppi. Leo S. Olschki Edita re; Flore ncia, 2005 . THE COMMERCE OF CARTOGRAPHY, por Mary Sponberg Pedley. The Uni versity of Chicago Press; Chicago, 2005. THE MALASPINA EXPEDITION 1789 -1794. THE JOURNAL OF THE VOYAGE BY ALEJANDRO MALASPINA. VOLUMES I-III . Dirigido por Andrew David, Felipe Fernández- Armesto, Carlos Novi y Glynd wr Williams. The Haklu yt Soc iety; Londres, 200 1.
E
l estudio cientí fico de la natur a leza, renovado en la baja Edad Media con la entrada de los libro s biol ógicos de Aristóteles, que sus tituyeron a los besti arios preceden tes, conoció en el Renacimi ento un nuevo impul so con la investigación directa de los tres reinos, su repre sentac ión realista y la impr esión de la Hi storia Nat ural de Plinio. Muy pronto esta segunda etapa recibió un ulterior empuje con la noticia de la existencia de un Nuevo Mundo, es dec ir, de un a naturaleza exó tic a, nuevos paisajes, nuevos minerales, nuevas plantas y nuevos animales . Como demuestran los autores de A New World 01 Anima ls, la sorpresa inicial ante lo inesperado y descono cido cedió paso a una aproximación científica y aplicada . No tardó en establecerse un fluido inter cambi o de espec ies vegetales, aclimatadas las americanas en j ardi nes botánicos de la península, para entrar en la dieta o adornar alféizares . Faltó, sin embargo, un equivalente in tercambi o de especies animales. Fue España la que llevó allí sus animales domésticos. Pero el reto intelectu al procedía de otros ámbitos : ¿No ha bía Adán puesto nombre a todos los animales según su natur aleza? ¿Cuál era la naturaleza y el nombr e de los que se encontró Colón? El navegante
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no vio en su supuesta Cathay leones, elefantes, unicorni os y camellos . De muchos de los que le salían al paso no hablaba Plinio, ni san Agustín, ni las enciclopedias de Tomás de Can timpr é o Bartolomeo Anglico. De la reacción primera de los colo nizador es nos hablan, con autoridad, dos cartas escr itas por sendos médi cos, Diego Alvarez Chanca y Nicolo Scillacio. Relativas al segundo viaje de Colón, el médico sevillano narra sus propias experiencias en las In dias, en tanto que el profesor de la Universidad de Pavía se basaba en testimonios de marinos. Muy signi ficativa, la aport ación de Vicente Yá ñez Pinzó n, acomp añante de Colón en su prim er viaje a las Indi as, para luego prota gonizar su propia aven tura exploradora. En Pavía, Pinzón encontró una besti a "mo nstruosa" : el oposs um. La describ e a retazos analógicos, para que el lector se vaya construyendo su propia imagen de la misma: cuadrúpedo con su mitad anterior "co mo de zorra" y su mitad posterior "co mo de mono", con los dedos libres "co mo los humanos" ; atiende, entre otros rasgo s morfol ó gicos al marsupio, en sus palabras algo así co mo una bolsa donde se esco ndían las crías . Con los médicos, los misioneros representaban la fracción mejor for
mada. De la plum a de franciscanos, dominicos, jesuitas y otros salieron los textos más fiables. No sólo inci dentalmente, como en la Histori a de las Ind ias de Ba rtolomé de las Casas . La proliferación de tratados de histo ria natural, que abarcaba la geografía, la etnología y la antropología, co n la creación de gramáticas y diccionarios de lenguas aboríge nes, facilitaba la informa ción necesaria para que su mensaje religioso y de promoción hum ana alcanzara mayor eficacia. Co n acierto, los autores traen a primer plano la labor realizada en Br asil, desde el trabaj o pionero de Francisco Soa res en su De algunas co usas mais no táveis do Brasil. Fer nando Cardim divide, en una enci clopedia singularísima, las serpientes brasileñas en venenosas y no veneno sas . De entre las venenosas destaca la gibo ia (boa), que alcanza 20 pie s de largo y es capaz de tragarse un ciervo entero; pues to que carece de dient es, se aprox ima sigilosa a su presa y salta sobre ella de repente, ro deándola con tanta fuerza que rompe los huesos de su víctima, ensaliva el cuerpo yace nte y se lo traga. Habita en los ríos la suc urij uba (anaco nda) y en tierra determinados crótalos . Se maravilla ante loro s y papagayos. De los guainumbi (colibríes) afirma que tienen dos modos de generació n, por eclos ión del huevo o por "formac ión de burbujas". Describ e num ero sos animales marin os. Aunque André Theve t y Claude d' Abbeville fueran franciscanos de sólida formación, el primero habl a ba de simpatías, de afinidades entre cosas, de maravillas y monstru os, así co mo de la capacidad ilim ita da de la natur aleza en crear nuevos orga nismos y de la corresponde ncia entre anim ales marin os y animales terrestres, mientras que el segundo, A bbev ille, creía en las influencias astrológicas y en los "poderes ocul tos" como una expresión de la om nip otenci a de Dios. Thevet escribió Sing ularités de la France Antarcti qu e, un libro de viajes, donde por sing ula rité se designa el carácter peculi ar que ado pta la naturaleza en
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cada país, la forma en que se expresa a sí misma. Abbeville, por su part e, relat a en Histoire de la mi ssion des pú es Cap ucins en I'isle M aragna n en terres circonvoisins las extraordi narias condicio nes en que viven los animales, en una atmósfera pura y pastos óptimos , consec uencia de lo cual se multipli can abund antemente; la ausenci a de vacas, ovejas y caba llos queda co mpensada por animales desconocid os en Francia , como el ago uti, tat ú y tapyrousson . En esos autores y en muchos más bebe el jesuit a español Juan Euse bio Nieremberg, profesor del Colegio Imperi al, autor de una mem orable Hist oria na tu rae max ime p eregri nae , que contiene un sumario de filosofía e historia natural centrado en los anim ales. Aborda éstos desde la perspectiva de las cuatro causas. Resulta paradigmática su descripción del armadillo: tras mencionar los di versos nombres con que se le conoce, atribuye la discrepancia entre la des cripción del armadillo (aiatochtlusi de Hernández y la de Oviedo a que se refieren a dos especies distintas de anima lia loricata, que viven en distintas provincias del Nuevo Mundo (explicación tomada de Clusius). A Carlos II de Espa ña, entonces de 12 años, dedi ca Athanasius Kircher su Arca Noe in tres libros digesta , de carác ter eminentemente did ácti co. Ante la cuestión de si todos los animales entraro n en el arca, Kircher respo nde que existen metamorfosis, en cuya virtud una espec ie puede convertirse en otra, fenómeno que se da principalmente en la Zona Tórrida. Allí el calor estimula la producció n de vapores , que exc itan las micelas de las razones seminales (rat iones semina les) que, a su vez , generan la variedad de animales impe rfectos carac terísticos de los trópicos (insec tos, serpientes, etcétera). No pasarían muchos años, sin embargo, hasta que Redi acabara con tal generac ión es pontánea. La ciencia modern a asume como parte import ante de su desarrollo las expediciones . Se sobree ntien de que los protagoni stas exploran el globo para conocer mejor el suelo propio. Lo mismo que el razonamient o cien tífico necesita un método, tambi én imp ort a sistema tiza r los procesos de observación, el ars peregrinan di . Ningún co noci mie nto libresco
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1. Alejandro Ma laspina, Museo Naval, Madrid.
pod ía sustituir a la observación di recta (Viaggi e Sc ienza . Le istruzioni scientific he per i viaggiatori ne i se co li XVII-XIX). Y se crea un nuevo género literario, incoado por Thomas Erpenius, quien en 1624 publicó su De peregrinatione ga llica ins tituenda tractatus, item brevis admodum trae tatus in totius Galliae, que recoge el mat erial indis pensa ble para anotar y el orden en que debe redactarse el informe. En el curso del Setecientos se va ase ntando un arte en el que se sien ten comprometidas las instituciones y jerar quías de los estados. Por Euro pa sep tentrio nal se difund en los textos de Ja mes Howell (Lnstruc tions f or fo rrein e tra vell, 1642) y Richard Blome (A treatise of travel , 1670 ). Porque el viaje supone una ocasión real de conocimientos sobre topogra fía, historia , arte, ciencia y religión del país que se visitará y la lengua que se habla, el viaje ro debe con
centrarse en lo que encuentre a lo largo del itinerario y aplica r cuanto aprendió en la fase preparatoria. Ade más debe llevar consigo instrumentos de medición, cartas geográficas y un equipo que le perm ita desplazarse cómoda mente. El apogeo del género abarca una centuria entera, entre 1750 y 1840 . Con la terminación de la guerra de los Siete Años y la pérdida consi guiente, por Fra ncia, de la India, Canadá y otras colonias en favor de Inglaterra , se produce un movimiento siste mático de explorac ión del globo que, iniciado con la circ umnavega ció n de John Byron , Bo ugainville , Wallis y Ca tere t, Coo k y La Pé rouse, prosigue con intensidad has ta el descubrimiento en 1840 de la últim a terra incogni ta , el continente austral por James Clark Ross y Du mont d' Ur ville. El océa no Pací fico constituye el teatro de acción. Las grandes empresas llegan al continente
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antártico, al paso del Noroeste y al interior de Afr ica, con empeños no menores de levantamiento de cartas náuticas y mapas terrestr es fiabl es (The Commerc e 01 Cartogra phy) . De sde mediados del Setec ientos se multip lican las m émoires y fascícu los técnicos sobre recogida de especí me nes, métod os y procedimien tos para su mejo r co nse rvación y expe dición de los ejempla res . Marca la pauta el Avis pour le transpo rt par mer (1753), de H . L. Duhamel de Mon ceau. Al que sigue n, entre otro s, el Avv iso per lo transpo rto per mare, di A lbert, Pian te vivac i e Semi, loro sce lta e tempo de cava rli ( 1756) y, sobre tod o, la Instructio peregrina tor is (1759) de Linneo . Prop one és te una jerarqu iza ción pr ecisa en las ob servaciones a aco me ter, modelo qu e sig ue vige nte: latitud y longitud de la zona explora da, descrip ción (ríos y ca denas montañosas), compos ición del suelo y de la atmósfera, así co mo climatolog ía local. Tra s esas indi ca ciones ge nerales, se especifican los aspectos relativos a los tres reinos. Tras muchas de esas iniciativas se en cuentran las instituciones cient íficas. La Academia de Cie ncias y el Muse o de H istor ia Na tura l en Fra ncia, la Regi a Soc iedad de Joseph Ba nks en Ingla terra, la Ac ademia de Ciencias de Sa n Petersburgo y el Real Jard ín
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2. Ex pedición de Malaspina, 1789·1794.
Bo tánico de Ma drid co n Ca simi ro Gómez Ort ega a la cabeza, se en cargan de superv isar la pr eparación de los grandes viajes. A es as co ndic iones o bjetivas y protocolari as de trab ajo, había que añadir el arrojo del viaje ro. Jean Se nebrier, en su tratado so bre el arte de observar aparecido en 1775, recl ama ba que, par a investigar la naturaleza, se requería un es pír itu decidido, un estado de ánimo res uelto (Éssa i sur I'art d 'observ er et de [a ire des ex p ériences) . En las instru cciones de Déodat de Do lomieu de 1791 para la expe dición a los mares austra les de Baudin (Notes a communiquer el Messieurs les naturalistes qui font le voyage de la mer du Sud) se resalta la renuncia al confort de la civ ili zac ión, la abneg ación, el coraje, el deseo de ex tender el domini o sobre la naturaleza, el an sia de nuevos co nocimien to s y el derec ho de gra titud de qu ien emprende la ave ntura por el bien de su patria. La s mism as exi ge ncias qu e volverán a aparece r en la M émoire su r les qualit és et les connaisances que doit avoir un Nat u ralist e Voyager, de 1820, de Bo urdet de la Nievre. Por razon es de seg uridad y eco nom ía, uno de los objetivos funda
ment ales de los viajes era lograr una ca rtografía fiable para la flota. Ese arte constituyó dura nte los siglos XV I Y XV II una es pec ialidad de los geó grafos de Amsterda m y Amberes . Se trataba, por supues to, de mapas que no entrañaba n nin gun a revelación de derrot as secretas. Su dem and a crec ió e n la población urb an a co n la di fusió n de los nuevos co noc imie ntos geográficos. De sue rte tal qu e, en el siglo XV III, la prosperidad, la ex pa nsió n co mercial y el desarrollo de Francia e Inglaterra promovieron el apogeo de los cartóg rafos de París y Lo ndres . Ma pas, planos, cartas , atl as y globos ennoblecían las bibli otecas, las paredes y los ga binetes de los poderosos. E n el ma rco de la revoluc ión científica, la cartografía conoc ió dos mom ent os decisivos. Se inicia el pr i mero en 1650 co n la publi cación de las obras de Ga lileo y la Geog raffia R iformata de G. B. Riccioli. Se de sarro llaro n unos métodos más rigur o sos de triangulación y de med ición de la longitud , para reso lver prob lem as de tam añ o y fo rma glo bal. Un si glo más tard e, y ése fue el seg undo mom ento, empezaro n a ac tuar los recién creados se rv icios de insp ec ción, cuyos miembros procedían de
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unas esc uelas de ingenieros de nuevo cuño y do nde la cartografía co nst ituía un a asignat ura ce ntral. ¿Qué se esperaba de un mapa? El co nte nido de los map as reflej aba la situac ión de la cie ncia en un mom en to en que, merced al micros copio, se dil ató la fro ntera de lo orgá nico y, grac ias al telescopi o, el firm amento . Ha bía ca mbiado la for ma de ente nde r el hombre y su instalación en el mundo. La fundac ió n de observa tor ios astronó micos para la investi gación y la recogida de da tos y el uso habitual de la trigon om etría para la triangulac ió n fac ilitaron la co nstrucc ión de mapas de una precisión creciente, que refleja ban las nuevas ideas de la pos i ción , forma y med ición de la Tierra. Conc urría ello co n la ace ptación gra dual del sistema solar copernica no, la difusión de las leyes de la grave da d de Isaac New ton (que esta blecían que la Tierra era un esferoide achatado) y la determinación de la lon gitud en cualquier lugar del pl aneta . En Fra ncia, se erigió en 1747 la "Oficina de proyectistas" , convertida en Esc uela de Ca nales y Caminos en 1775. La Esc uela Real de Inge niería de M ézieres (1748) se estableció para adies trar a los ingeni eros y exper tos en forti ficación . C ésar-Franco is Cassi ni de T hury elaboró su propi o program a de formac ión pa ra los in ge nieros qu e trabaj aban en el Mapa de Francia desde 1750. En Inglaterra, la enseñanza dada en la Acade mia Rea l Militar de WooIwic h y en la Aca demia Nava l de Ports mo uth, así co mo el trabajo del Observatorio de Gree nw ich y la Sa la de Dibujos de la Torre de Londres reflej aro n una ten den ci a sostenida de car tog rafía militar. De la ca rtog rafía civil se hizo responsabl e la Soc iedad para el Fomento de las Artes, Ma nufac turas y Co me rcio. Entre los viajes de exp loración e inspección de la seg unda mi tad de l sig lo XVIII, el de Alejan dro Ma las pina fue el que mejor representó los ideales y el interés cientí fico de la Ilustración (The Malasp ina Expedi tion 178 9-1794). La empresa se pro poní a supe rar los tres fa mosos viajes
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3. Tadeo Haenke
del capitán Jam es Cook, que hab ía estudiado co n detenimiento . Llegaba el turno de Espa ña . En septie mbre de 177 8, Ma lasp ina y José Bus ta man te sometían un plan al minis tro de marin a An tonio Valdés, pa ra un viaje de exploración e inspección de los ter ritorios españoles de América y las Filipinas. La expedición pro puesta levant aría mapas hidrográficos para uso de los buques mercantes y buques de guerra españoles e infor marí a sobre el estado político, eco nómico y defe nsivo de las posesiones es pa ñolas de ultram ar. El plan fue aprobado . Al capitán de navío Tomás Muñoz, comanda nte de los astilleros de La Ca rraca en la bahía de Cádiz, y experto en ingeni ería naval, se le encome ndó la construcción de las corbe tas, gemelas, la Descubierta, a cuyo frente iba Ma las pina, y la Atrevida , coma ndada por Bustama n te . Cada nave despl azab a 300 tone ladas, co n un a es lora de 120 pie s y una manga de 31 pies . Ma laspina nació el 4 de noviembre de 1754 en Mulazzo, al noroeste de Itali a. En 1762 su padre lo lleva a Paler mo y lo matri cul a, tres años más tard e, en el selecto Co leg io Clemen tino . En esa etapa escolar redacta sus Theses ex Physica Generali (177 1). Una vez term inada su formación, en 177 3, escogió la carrera militar, no la eclesiástica que prefería su familia . Se afilió a la Orde n de sa n Juan de Malta, qu e tenía su pro pia flota, y de allí pasó a la ma rina española en
177 4. En dos meses era ya alfé rez de fragata. Pese a su origen itali ano, fue escalan do los grados de la marina españo la. Realiza varios viajes a Fili pinas y alca n za el empleo de teni ent e de fraga ta. La participac ión en varias acciones co ntra los británicos le fac ilita el as ce nso a teni ente de navío. Naci do el Ide abri l de 1759 en Onta neda, prov in cia de Santander, Bustaman te se alis tó a los 11 años en el departame nto naval de El Ferrol. De joven particip ó en varias acciones de guerra y a los quince años ya era -' .'-, alférez de fragata. Viajó a América y a las Filip inas . Fue herido en ca mpaña, he cho prisionero por los ingle ses ; liberado, interv ino en la batall a de Trafa lgar en 1782. Un año después se le puso al fre nte de un mercant e de mercurio, rumbo a Verac ruz, En 1784 recibió el empleo de capi tán de fragata, al tiem po qu e se afiliaba a la Orden de Sa ntiago . En j ulio de 1789 Ma laspi na y Bus tamante partían de Cád iz . A bordo iba n científicos, arti stas y tod a una batería de instrument os topográficos y astronómico s de últi ma generación. En términos ge nera les , Ma las pina te nía la responsab ilida d de los aspec tos científicos del viaje, Bustama nte de la ges tión de l viaje y de las corbetas. Pero no era una empresa personal, sino de la marina española. De los 168 trip ulantes autorizados para las dos corbetas, Felipe Bauzá y Ca ñas se ocupó de la jefatura de cartas y mapas. E n el tiempo de su recl uta Ba uzá era profesor de fortificació n y dibujo en la esc uela naval de Cád iz. Iba en la Descubierta. Entre los bo tá nicos se enro laría Tadeo Hae nke, aunque la responsa bilid ad de la historia natu ral recaía en Anton io Pineda . Hae nke, forma do en las uni versid ades de Praga y Viena, poseía una buena preparación en los tres reinos. Extravagante e in disc ipli nado, su obra mur ió co n él, aunque env ió alg unos especíme nes, artefactos y co lecc iones a diversos centros y am igos . Nunca se preocu pó de sep ara r lo público de lo privado, ni respetó la ob ligación de remi tir las caja s a su destinatario natur al, el
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4. Antonio Pineda (izquierda), Luis Neé (derecha ); Museo Naval, Madrid.
Gabinete Real de Cienc ias Naturales de Madrid. Entrado en sus cincuenta, Luis Ne é era probablemente el cien tífico de mayor edad. Había trabajado con Gómez Ortega en el Real Jardín Botánico y herborizado en Navarra y en las Vascongadas . A él debemos el grueso de la colecc ión botánica de la expedición de Malaspina que nos ha llegado. Algunos miemb ros de la trip u lación se interesaron por aspec tos científicos del viaje, inclui das la pes ca, la caza y la herbori zación. El ciruja no de la Atrevida, Pedro María Gonz ález, evidenció tal dominio de la zoo logía que se le relevó de algu nas obligaciones. Contribuyeron a las tareas propias de la historia natural y otras los seis artistas de la tripul a ción. Los dos artistas originales, José del Pozo, de Sevilla , y José Guia, de Madrid, fueron sustituidos en el curso de la expedición, el primero en Lima y el segundo en Acap ulco. A Pozo le sustituyó José Cardero, un criollo, y a Guia, Tomás de Su ria, un grabador de México. Ambos contribuyeron significativamente al registro pictórico del viaje, lo mismo que los artis tas de origen itali ano
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Juan Ravenet y Fernando Brambila, quienes se agregaron en Acap ulco. La expedición acumuló una cantidad ingente de material: la colección de especies botánicas y minerales, así como de observaciones cie ntíficas (llegaro n a trazarse setenta nuevas cartas náuticas) y dibujos, croquis, bocetos y pinturas; era impresionante y, sin duda, la mayor que habrían de reunir en un solo viaje navegantes españo les en toda su historia. .El viaje duró más de cinco años. A su vuelta, Malaspina fue nombra do brigadier de la Real Armada, y comenzó a trabaj ar en un relato del viaje en siete volúmenes. Entre otros muchos asuntos, contendría recomen daciones para aco me ter refo rmas drásticas en el gobierno del impe rio españo l ultramarino. No contento con ello, Ma laspi na se vio implicado en intrigas polít icas. Durante los ca torce meses que transcurrieron entre su vuelta a Cádiz (2 1 de septiembre de 1794) Ysu repentin o arre sto en la noche del 23 de noviemb re de 1795, no parece haber tenido tie mpo para poner en orden la masa de documen tos relacionados con la exped ición . Arres tado, degradad o de su rango y
sentenciado a cade na perpetua, fue liberado en 1803. Malaspina pasó los siete últimos años de su vida en un obsc uro retiro de Italia. Nunca reto mó el trabajo sobre la gran edición de su viaje que había planeado; su propi o diar io no se publicó en espa ñol hasta 1885. De todo el cúmulo de conocimientos adquiridos y de la insupera ble exper iencia, apenas se publicó un atlas con 34 cartas náuti cas . Durante el proceso de Malaspina en 1795 se había pretendido elimi nar los materia les de la expedició n, que sin embargo fuero n preservados en la Direcc ión de Hidrografía del Ministerio de Mar ina. El grueso de aquel trabajo hab ría de permane ce r inédito hasta 1885, cuando el te niente de navío Pedro de Novo Co lson publicó su Viaje político científi co alrededor del mundo de las corb etas Descubierta y A trevida al mando de los cap itanes de navío D. A lejandro Ma laspina y D. José Bustamante y Guerra desde 1789 a 1794 (algunos materiales, co mo ciertas observaciones astronómicas y de historia natural se habían perdido para siempre). -LUIS ALONSO
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