Modern Pharmaceutics Fourth Edition Revised and Expanded

Modern Pharmaceutics Fourth Edition, Revised and Expanded edited by Gilbert S. Banker University of Iowa Iowa City, Iow...

Author: Gilbert S. Banker | Christopher Rhodes

186 downloads 1667 Views 17MB Size Report

This content was uploaded by our users and we assume good faith they have the permission to share this book. If you own the copyright to this book and it is wrongfully on our website, we offer a simple DMCA procedure to remove your content from our site. Start by pressing the button below!
Report copyright / DMCA form

DOWNLOAD PDF

Modern Pharmaceutics Fourth Edition, Revised and Expanded edited by

Gilbert S. Banker University of Iowa Iowa City, Iowa

Christopher T. Rhodes University of Rhode Island Kingston, Rhode Island

Marcel Dekker, Inc. TM

Copyright © 2002 by Marcel Dekker, Inc. All Rights Reserved.

Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.

New York • Basel

# !"$"$% &# !"'()()

!!"

* +, ) - '! .+)! / 01

# )!"!"!')'% &# )!"!"!''$" ! # 2 3 4 5 2 2 0 0 - , 4

"#$ # # %&! ''( &) *!! +$ +,) 6 26 2 6 2 6 6 2 2 , 6 , 2 72 ,

, 6 6 2 ,

6 2 2

, 2 . , 8 ,9# ! $ ' " ( ) : ! -+. . /. .*. 01 *%+"*


DRUGS AND THE PHARMACEUTICAL SCIENCES Executive Editor

James Swarbrick PharmaceuTech, Inc. Pinehurst, North Carolina

Advisory Board Larry L. Augsburger University of Maryland Baltimore, Maryland Douwe D. Breimer Gorlaeus Laboratories Leiden, The Netherlands

David E. Nichols Purdue University West Lafayette, Indiana Stephen G. Schulman University of Florida Gainesville, Florida

Trevor M. Jones The Association of the British Pharmaceutical Industry London, United Kingdom

Jerome P. Skelly Alexandria, Virginia

Hans E. Junginger Leiden/Amsterdam Center for Drug Research Leiden, The Netherlands

Felix Theeuwes Alza Corporation Palo Alto, California

Vincent H. L. Lee University of Southern California Los Angeles, California

Geoffrey T. Tucker University of Sheffield Royal Hallamshire Hospital Sheffield, United Kingdom

Peter G. Welling Institut de Recherche Jouveinal Fresnes, France


Preface

7 !$'

!$'$

!$$( , 2 6 & , 2 6 2 2 02 , 7 2 ; 6 < , , 2

< ,

= , , 76 6 = , 22

,, 6 2, 2 = 2 6

2 , 2 2 2 , 6

2 6 6

2 2

2 , . ! , 6 , ,

, ,

, 22 1 , 2 6 46 . , " ,

2

, ,

, , . 2

2 , 2

, 1 6 2

2

7 , , . ' , !" ,

, 2 , 2 6 6 , . ! , ' , 46 , , 21

,

&2 , 2 1

, ,

, 7 , 2 2 & 2 , , 1 26> , 6 2 2 6 ; , 1 2 ?6 , 7

, =

, 2 ,

, , 2

, 1 6 ,

2 , , 2

2 26 5 & ,

, 2 6 , 1 , , , 2 , 6 2

@ A


4 5 6 , 1 , 2 2 61 6 2

, 2 = & 2

6 & 6

2 7

& 6 B

, 6 6 2 * / B > , , 2 !$ 7 2

, 2 2 , 46

2 = 22 , 2 2 6


Contents

! , - # B 2 C6

0

5 , 6 06 2 - ,

: - 2 ! ) 5 D , ,

, 6

" # $ % ( @3 B 2

,

& $ % " . 2 E

, 06 ' ( ) - 2

' ' .

2 6 < -

06 2 6 $ * $ 06 2 ) "+ , - , ' .


!

, 5 2 ' (

+/

!!

+

0 0 . $ $ ! . .

!

- - ' $ 0

!:

,

@ ;2 - 2 - ' $ ., + , , ' , 1 ' , ! /

!)

6 , 6 -2 6 B ! ' #

!(

0

. B , 6 06 2 / ' 2 '

!"

, ; , 6 06 2 31 (

!

-, , - 2 , 5 2 ' !

!'

;21 4 - 2 5 2

- , ' / 2, + -4, . $

!$

5

, F 3 , - ,

+

@ B , , - - B 2 - 2

/

!

-

* - 2 ( (

/ ,6/ - 2 , ( + , 0

:

- 2

G 6 - 2 , 5 2 ' $

)

6 0 2 (

(

/ 4 6


"

, 2

# 2 #

, .

- 2 6 , 2 '

'

G 5


Contributors

. 3) *( -)) E H 6

2 5 -, 2 0 ,-, B

4# 4) *$$( -)) 0 , -

- 26

- 2 2 - 2 0 0 - 26 A 6 6

/2 6

- ? , 2

BI 0 ,6 *&02E . , -

6

) ( -))

5! ) '( -)) @2

H F F , - , 6 @2 . , - 26 A 6 .6 / 2 . = F6

4 ! '( )6)%)

4! 7) ( -)) - / 2 0 0 - 26 A 6 . 0 5 . , ) *) ( -)) .6 ;2 3 ") #!( -))

- - 26 . , - 26 A 6 ;2 ;2

- 2 . *

3 .) "( -))

- @2 0 - 26 A 6 = =

% *) "8( -))

. 2 - B F 5 = &

-! +) ! %( -))

- ? , 2

BI 0 ,6 *&02E . , -

6

%&! ( -)) B

. , 2 - 26 0 H + 0 -

9


9

"

!! +) &( -)) .6

- .

2 - 26 A 6

5 4) 1!#( -)) - - 2 0 2 - 2 0 . , - 26 A 6 ,

,

3! %) 5( -)) .6

- 2 .

2 - 26 A 6

3) : 5!!#) -)) .6

- @2 - 2 . , - 26 A 6

*# 3) &'#( -)) .

- 0 - 26 A 6 . . +

# ( -)) - 2 / 2 0 0 - 26 A 6 . 0 5 . . , - 26 5 A J / / * 2 6

+; 3( -))

0 2 - 2 B F 5 = &

58 %) 3( -)) - 2 / 2 0 0 - 26 A 6 . 0 5 . 0!' -'!( -)) - - 2 ,6 56 - 26 0 A 6

6

5 ) -&'( -)) -

- 26 F 6 2

-6 - 26 0 - 26 - A 6 = F6

+!! -( -)) .6

- - 2 0 . , - 26 A 6

" .) +( -)) - 2 - 2 0 A 6 B

E , B

3 +) +( -)) =

- - 26 0 - 26 A 6 =

-) +,( -))( )*)).) = & + ) +( -))K = &

2 &,6 B F 5

G - 2 , B , 6 3 B F 5

) :# +( -)) G - .

A ,6 - ? 2 F

, 2 - ? , 2

BI 0 ,6 *&02E . , -

6 8 %) +&( -))

- 2 . * , 6

+$ 4) &( -))

- . , - 26 - -

6

3 ) &8 6 3 2 & 6 2 , 6 2 8 !9 , 2

, ,

LL > >> 2 6 , 2 6, 2, 2, 6 2 6

2 2 2 2 2 6 A 0 " 6 5, O(P , , 2 2 = @ 6 A 0 , & 6

, ,

2 6 1 6 6

85, :

)9 O(P !$ & 6 ()! 6 6 & " 6 8 : 6 2

6 ' 6 2 9 & 6 2 &

, 8 '9 , , ,2 6 , , , 6 & 6 5, ( + ,

& 6 26

, 7, , 6 , 6 5, : 2 6 & F & 6 & 6 :M ) & 6 2 $

2 , '( +

1$) 8

! 6 9 2 6 A 0 !$)M

2 , 6 2 A 0 6 0 2 5, ) , & 6< 6 , "( , A0 2 !$" 6 , , O"P :( 2 A 0 , "( 2 6 : , 2 2 , 2 =2 6 "N "(

6 2 , 2 , 6 26 ) 6 2 :(N !!N 6 8'N ")N 9 2 6 , 2 , 2 0 0 6

6 &

, ,

2

26 6 & 2 2 , 6 6 2

, 2 2


6 ,

, 6 2 + 2 6 6 2? &

, & 6 02 6 2 6 2 46

6 2 < 6 2? 6 , , 6 , 2 2

6 6 , 2 6

, 2 6 2 , 46 2 6 6 +

2 6 A 0 6 , 6 2

2 2 , , = 6 3 6

, , 2 6 4 1 2 2 1 ; 2 6 4 , 2 1 2

6 ; 6 , , 6

1$) @ @& 6 A 0

4 , 6 6 6 2 2 6

, 2 ; 2 4 6 6 , 2

2 2 , 6 2 * 2 2 6 = = 8!$:$M!$)(9

,

, 6 , 2 6 2 2 1 , , 2 , ,

2 ,

, 7 * ,6

,

, 6 , 2 2 6 =

6


, 6 7 2 6 6 6 2 6 2 6% 2 ; 2 2

6 , 6 2 2

6 , 6 , 85, "9 2 3 6 2 2 6 ,

3 , , , 6 6 2 ! 4 2 2 6 , , , 6 2 , 5, , 6 , 6 !( 2 6

2

2 2 22

: 2 2 2 , , 2 6

1$)

- , A0 "( 6 !$"M 85 2 B (9

, 0

2

2 , , , $M$(6 - 2 6 & 2? 2

2 6 , 6 2

) +/5 * +/5 -+0/". C/*4.A * . 6*4/*.0 *) + 2 $ -& C!# C 46 , 2

6 2 2

& 2

, 6 2

, , 46 , # 89 1 , 3 2 2 % 89 6 ,

, % 89 , ,


, 7 3 2 , 26 4 , % 8 9 , 62 6 % 8 9 2, LL2&22 >> 8.9 , %

89 3 2

, , 7

, 3 ,

2 8LL 6 >>9

6 6 4

,

6

46

, 6 2 6 2 2 5 2 2 6 6 6 6 2 2 6 7 , 2 2 6 6 6 2 6 6 2

2 8 , ,9

; 3 ,

1$) D

6 & 6 , !$"(M!$M!$$

66 2 2 > ,

46 ,

2 4 46 2 6 6 , 6 , 2 2 & 6 6 2 6 , ? 2 6 2

6 7 &

6 , 2

8;.9 , , 2 (N 6> , 2 8*-9 8 &

,

9 6 !)N *- 6 &

A 0 R!

6 2 6

D , ,# 89 2

2


4 , 2 % 89

6

2

6

2 &

89 46 2 2 , ,, , &

, !N 2 6 !(M 6 = &

2 , 2 = + ; , 1 8=+;9 A 0 6 : !$! 2 1 OP 7 , A 2 2 > 6 2 2 & 6 46 6 2 6 2 7

6 2 2 5 6 0

0 , 0 ;2

H 2 2 0 / 2

1$) , ? A 0 2 6 &

6 8

9 !$)M!$$" 8. 6 . + 09

=+; 2 6 ,

&

6 6 2 & 27 6 A 0 :

!:N ,

2 A E , 2 !'

6 ('N = , 6 2 , 6

6 2

6 2 6 =+; 6

, ; 6 6 A0 , , 2 2 ,

6 & 6 A 0 2

1

=+; 6 22 ,

A 0 , LL & 2 6 >> 2 6 , 6 2


2 , 6 , A0 , 2? 6 &

< 2 , = 26 8

9 6 2 , &

8$M!N 9 26 2 ,

6 26 2

2 61

2 2 21 2 2 0

7

6 , 2 < 2

6 / 6 , 7 6

6 , 2 6 , 2

2

6 26

' F6

1$)

.! @

, , 6 2 26 6 2 8.G9

- .

2 0 ? A 0

&2

&2

2 8R 9

2 2

2

1 2 > 2 . . , . 6

) ): !) ' )$ !:$ !" !(

! ()" " ! $(" (: $'

) ' ! :() ! :' ! "

+6 ; 01 0

( ! !( )

:! !:' : )::

! !$ ! !$

A

0 , , 5

+ F ,

/ 2 . 0 6 2 +

2 +

+

,

E 6 2 +

; 5

+ 2 +

0 # +G0 6 . ! -B +6 2 # -B

2 2 , , 2 &

, , !$$: 6 !:: 2


A0 , 2 !$$$ 6 !$N , R ,

$N 6 O'P

; 2 , 2 !:N 8 9 "'N

!$NO'P , 2 6 2 6 , , 2 , 1 2 , , , , , A0

8

2 & 9 2 , 6 , 2 D ,

, 26 , , 2 3 2 6 , O$P# ( , , 2 )N

, (!N 8;.9 ,

"(N 6 /6 ( :N 2 ( 2 6 , , , , & +; .

5 2 2 4 , 4 2 ,

,

6 , 6 26 2 6 , , ,

3 2 2 6 2 6 2 6

6 ,6 , , ;. ,

4 , 46 , ,

3

, 1

2 2 6 2 2 ,6 , , , 46

2 , 1

) . -&= +!# +! $ -& !&

") # ,! 2 $ $ -&

2 6 6 46

, . @ 2 - 2 8 0 9# LL 2

, ,

2 , 46 2

4 6 >> - 2 4 6 , 2 ? ,2 , 46

,

, 2

, 2 2 6 22 22

LLS>> 6 6 , 2 >

, 6 2

3 2>

,

, 26 26

2

, 6 62 , 5 6 2 2 , & ,

,

3 , , 46 - 2 47

2 ,

2 , 2 2 3

, 2 , 2

2 6 3 , , 6

@ 6 2

26 2 6 6 ,

,

6 O!M!)P 6 . O!P F 0 F 6 0 2 6 O!!!P , , 0 A0 , 2 , 6 2 ,

2 A0 26 6 O!(M!P 0 26 , 26 O!'!$P 6 A0 - + 0 2 2 26 OP 6 2 6 , 26 = 6 ,

, & 2 2 ) 6 2 ,

, 2 ( 6 / 6 6 6 7 , 2 2 6 4

2 5 , ) 6 , , 6 @ 6 @,6 6 LL ,>> ' 2 2 !) 3 2 2 2

, 2 , , 2 2 & 2 6 / ,

2 , 6 2 6


.!

-

@ + 6 2 ,

, - 5 ,

/.

2

, ! !' !'( !$ !$" !$:' !$)(M!$"(

2 26

2

- 2 6

* , 6

!$" ,

!$ !$'

- 2

!$'M / ,6 ,

,

, &

6 + , . @

, 8 7 9 - 2 2 2 6 , 2 ! 6 2 6 D

6 2 6 LL >> 2 6 2 2 , 2 2 ,


= B , 2 5 2

2 8A09 5 A0 , 2 2 6

= 6 <

, 0

2? 5 ,

2 8 9 E + 2

2 , 2 2 6 , 6 6 2

, , 6 , < G , 5 2 2 6

, 6 2 21 , 6

6 5 2 +2

+2 , 2 , *

- 2 2 6 2 ,2 , 0 4 , 2 , 2 * 6 , A 2 2 +, , , , .2 2 6 ,6

2 , ,

2 2 6 6 85, '9 6 2

2 2, O!P , 6 5, ' 2 & 6

, , 2 !(M *

2 - 2 ,

,

6% 2 6 2 * * * ,

, 2 , 7 LL >> , 2 2 22

1$) @&2

8 9 2 , 6 2 6 @ 2 5 ,

.2 !$" 85 2 B !9


& &2 822

9 !(N

6 2

, 2 2

2 LL 6>>

?6 ,

6 F6 - 2 , , , 5 ,

. 2 !$"

2 2 6 6 4 , , , 2

6 6 2 , !$:' 4 , 2

2 !$" 4 2 6 2 6

3 80 . !$ 2 , 9 ; , 6 &2 , ,

, 46 61 , ,

, 6 6 , 6 8 )9 6 2, , 2 46 2 2 2 , 6 ,

, , , 2 6 ,

,

!)( 6 , ,

, , 6 46

, 2

6 8 )9 ,

, 2 , (M" 6 2 7 )6 6 , 2 8 . '9 67 6

,6 7 6 2 2 6 6 ,

) " 2 $ $ -& C!# .2

, 2 , 4 , ;. 2

6 6

6 5 2 !$ 8 )9

6 8 6 9 6 8 , 2 9

6 O6 2 ,

, 2 , 2 , 89


P , 7 , 46 4 6

,

A0 5

, 2 859 ,

6 ,

, 2 2

, 6 7 46 = , 4 6 6 D 46

2

4 & , LL46>> , , 2 7 4 # . 4 6 , 2 2 7 . 2 4 6 , 2 , & / 2 & 6 6

A 2 , , 6 2 6 7 46 6 6

6 7 6 6 2 8 , 2 2 ,

6 , 69

7

, 1 , 26

, , 2 ,

6 , 2 2 6 , 6

6

, 7 , 2 0 6 6 2 6 , 26 6 ,# !

-6 , , 2 82 , 6 , & , , ,, ,

9 -6 , , 8 2 6 62 9 : . 2 , , & 8 7 ,

, 2

9 26 2 4 4 6

6 = 4 46

6 , , 2 & 3 6 , , , , 4 6 3 , 6 2

8 , 2 2 6 2 2 6 ,9 2 ,

3

6 6 2 6 2 6 22 , , 46 46 ,89

& 8

,

9 2 2 2 46 2 46

2 #

.! D

! , 2 , 8 , , 6 6 + , 2 , , , 2 9 2 89 2 :

7 46 46 ,

2 6 ) B

2

, 02

,

,46 , ( G 6 2

2 , 3 , 2 ,

D , ,46

5 ,

- +,C6 , -

;

2 , 2 ,

@

2 -6 2 , - 2 1 ,

0 6

, 2 ,

5 2 6 2 ;?

, 2 , = 2 , . 2 , 4 @ 6

42 E , 4 6 2 B 2 - , 5 . 2

-6

/,

2 ,

2 4

, 2 B

2 C6 -

0


B 6 06 -6 . 2 , /6 - 2 ; ,

. @ , 4 6 . 2

. 2

7 , 46 , 2 , 2 21 , , 2 21 ,

, 6 6 2 &

6) . +/5 -+0/". * * 46+A A.% *) $ -&( $!,# #( .& # , 7 6 & 6 2 4 2? 6 , & , 6 , , 22 6 6 26 6 = & , , ,2 22

,

, 1 S6

& O F( 8

(N ? 9 @( 8 3 (N ? 9P , 6 7 6 2 ,

2 7 2 2 6 , , 6 3 6 2

, 5 3 ,

# , 6 6 2 , ,

2 2 2 , G 6 2 ,

& -6 2 , .

2 , 89 . , 2 , !$)

6 !$( 2? 2 ,

2 6

2 , 2 6 , ,

, 4 4 6 , 2 !$" 2 LL , 6>> 2 ,


, 2 , 6 ,

, ,

2 , 2

? , ? 2 , 6 , 6 2 , , S 6

3 , 6 2 , 3 ,

2 7 3 !$ 6 2

, ,

2 # 6 2 ? 6 2 21 , 6 6 ,

, , 6 2 6 6 2 7 6 # 89 LL , 22 >> 6 2 < , , LL, 2 >> 2 2 2 , 2 2 26 2 6 86 1 9 6

6 2

, % 89 LL & 6 , 22 >> 6 2 < , 2 ,

, , 8 2, , 9 2 & 6

6 2 , 2

6%

89 LL , 22 >> 6 2 6 6 , 7 &2U 6 , 26 6 , , 6 0 6

6 4 , , 6 26 2 , 2 6>

, D , 2 , 26 & 2 6 2 5, ! , , * ,

2 ,

, , , * ! 2 2 , 2 ? ? 2

2 , "N , * 2 6 ,

6

D

1$) ? , 22 , 8

2

, 9 , , 8 7 2 B )9


.! ? &2 F , G B , +2 * B ,

2 H ? 2 2 F ,

F , 829 : ) :" $M!(

8 !M F9 *

, ' F D 6 ; 6 !M 2F 6

, S ,

*) & , 2 2 2 6 , 2& ,

, 2 6 ,

26 , 2

2 8 29 2 6 2 & 2

2 26 2 6 #

6

2 8 6 9 5, , 2 , , &2 2 2

6 , 2

,

8 29 2? 2& , 2

2 2 , 26 ,

6 , 2 6 2

,

22 2 22 2 * 6 / ,

, 2 8

,9 2 2 2 2

6 2 , 2 % 2

2 2 6 6 2 2 , 2 6 , , 2

1 6 6 2 & , ,

F , D 6 , 2 2 6 , , 6 2 2 2 2 6 6 ! :

6 . , 6 2 !M!( 22 2 2 2 6 26 , , & , 2 2

, 6 2 2 2 2 22 2 6 ,

2& ,

2 2 , 2 2 2

6 6 ,

2 2 7

62 D ,

2 2

, 2 2? , 6 *

2 G

2 * ,

2 2 , 2 ,

) !!

1$) , 22 2

2 , 8 7 2 B (9


2

2? , * 2 2 , 2 ? ? 2

2 4 2 , 6 2 6 ,

2 2 2 2 6 , 6

1$) @ 89 -2 , 2 , ? 2 82, 7

(9 , 8/9 -2 , , 2 , , 6 2

, 8 9 82, 7 )9 8.9 - 2 , , 2 2 , 82, 7 ::9 85 2 B "9

3 2

2 2 6

? 2 2 E , F , 7 , ? &

, 2 , , 2 ( !( 22

2 !M) 4 22 2 - ? , 2 7 2 8 , , ! 229 7 , 2

&2 6 " 2 , 2 , B 2 6

2 3 6 : :

" 6 , 4 ,

U 6

2 , 5, : , 2 2 5, ) 2 2 6 2 2

6 2 2

1$) , 22 2 , ? 2 8 9

2 , 8 ,9 8 7 2 B 9


1$) D , 22 8 7 2 B '9

:M!

2 2 2 2

2 2

, 2 2 2 6 6 ,

62

7 2 , , 2 2 6 , , 2

8 6 9 2

2 2 2 2 2 2 ; 2 2 8 9 2 2 2 2 2 6 2 2 2 5, ( 2 6 2 , LL >> , 2 , 7 72 2 6 26 ,, , 26 6 2 2 ,

, 2

, 3 2 2 , 2 2 6


2 6

, 6 6 2 2 6 2 26 D @& 1 ,

6& , 8 ,

9

") 4$ , 2 6 #

6

,

2 2 , , 2 2 8 " 29

? 2 2 2 D 2 2 2 5 2 , 26 &2 2 6 2

,

,

2 2 2 2

, 2

, 2 , 8 5, !9 2 , 6 ( 2F D 2 862 9 6

1$) 89 0

, 2 , 2 , 8 % 2, 7 "9 85 2 B $9 8/9 0 2 , 2 , , , 8.9 @ , 2

/ 8

/ 2 7 2 B !9

2 2 6 , , ,

7 6 2 2 S ( 2F 26 , , &2 6 ' 2F 2 2 , 2 0 6 , 2 2 , 2 2 2 2 2 2

, 6 5, " 2 ,

, 22 ,


) -8# 2 $ * ; , 2 = 2

6 2 , 8 69

22 2 8 , + , 2

, 2 2 9 2 , , 2 , 2 2 2

, 2 2 2 , 2 2 3 2 ,

D 2 2 2 7 , , LL2 2 >>

, 2 , * D

6 2 2

,

, 2 7 %

, 6 2 8 6

9 2 7 5 2 , 2 * D 6

2 ,

2 26 & 2 , , * D 2 1 0

2 LL2 2 >> 2 , 2 2 2 2 2

2 1 2 , 2 2

2 3

, 2 2 2 6

, * 2 D 2 2 2 2 2 , 2 & 6 2 2 62 6

7 6

6 2 2 & LL2 2 >> , , 2 2

D ,

6 2 2 , 2 LL 2 2 >> 5 , 2 2 *

, 8 6 9 2 3 6 , ? 2 6 , , ,

# 6 2 2

2 * D

, 2 2 , 2 2 6 7 , & 6 , 2 , 2 2

2 , ; , , 26 3 , 6 2 2

6

2


62 5, ) , 6 2 2 6 2 6 , 2 62 ,6

6 6 2 / D * 2 &2 6 (M! 2 , 62 D , 62 6 2 , 2

2 2 6 2 2 2? & , 8

2 & 9 & 2 6 , S 8,

!( , (9 /6 , 62 D 6 , D , 62 6 2 26 2 2 2 6

62 2 2 2 ,

2

6 2 2 2 6 , 2 2 2 4 , 62 2 2 2 & 2 ,6 27 2 62 , 8 ( 2 2 9

) -A"0"%"*4 1*".0+ 506+5 +/5 *0+-.0 *) 0! - "E& "&! & & & 2

2 6 6 2

, D ,

, 2 2 7 E & 1 , D

2 6 E

+ D

2 , 2 , , D , 2 2 , 2 2 8 , , *9 % 26 2 , 2 4 2

2 2 2 , &

2 6

2 , 2 & , 2 2 2 4 2 2 6 ; &2 2 , 2 3 , , 2

+ , 2 2 6 , ,

2 D

2 2 6 + , 2 6 6 2

6 6 ; 7 , 2

2 S ,, , 2 2 A , 2

; > 6 &

, 6 2 2 2 2 & E & 2 2 8 , 2 22 9 ,, 2 2 , 6 2 7

LL >>% 2 2 , 2 2 2, 2 6 , , 2 2 2 2 , 4 LL >> 5 O!!P 2 3 M'(

:M:' V 2 ? ? 2

2 6 26 1 < 2 ,

, 2 ; , , 2 2 6 6 2 , 6 2 , 2 2 2 2 2 6

6 O!!:P 2 2

5, LLD 2>> 2 2 2 2 & 7

, 2 2 22 1 2 , ,


1$) , 22 D 2 2 2 2 2 2 6

8 , 9

8

LL >>9 2 2 6 2 2 8 , 9 2 2 8

9

6

2 8 9 8 7 2 B !)9

E 2 O!(!"P &2 E ; 6 & 6 O!M!$P &2 6 2 , , 6 2 6

2

6 26 ,

,

2 6

.! D ;= - . 7 8E9 2 B .2

G 2 F2 2 + & 0 - .6 / 6 - /

E ; ;= : (' ' . 2= ! ( ' !:$ !! !( )' )$

- , '( " )) ) : ) ) : ! !

2 2 6 2 2 3 8 2 , 9 2 2 2 2 2

2 2 &

2 2 D D % 2 3 2

2 2 , 2

2 D D , , @& 2 6 & 2 2 2 3 , 2

2 2 2 6 2 2

2 , 3 6 & , 2 2 2 2

, 2 , , 3 3 2

2

D S 89 D S 2 2 6 2

2 2 , 2 2

D S % 2 2 2

S 1 A , 2 = ,

2

O!M!$P 2 2 , 6 2 6

, 2 2 2 6 E , 7

, 2 & ,6 2

2 2 2 6 & E

2 2 2 2 2 6 & E

6

2 2 2 6 4 LL >> 2 2 2 6 2

2 2 6 , 6 , , 2 2 8 1 , 9 &

LL >> 6 2 2 6 6 2 1 2

7 2 2 2, 2

6 2 6

2 2 2 6 E 2 6 : 3


.! @ D . F , 2 - 2 6 0 +2, 0 .2

A 6 @6 - 6 /6 0 * 6 22 6 2 6 2

B D S $ () $ $: $ : ! ' (!

D 7 7 &

2 6 2 2 2 2

2 2 2, B 2 2 2 2

2 6 7 2 2 2 22

, 2 2 & 2 6 ,6 2

& 2 2 ? 2 ,6 8 6 7,

6 6 9 2

2 2 2

,

, 2 3 2

4 6 D 2 4 , 8 E 9 = & 2 2 2? 6 2

, , , 2 2 2 2 2 6 2 2

E 6 2 , 2

2 2 & 4

6 2

2

4 2 2

2 2 2 , 2 2 2 2 2 6 6

&2 , 2 6 2, 2

D

, 2 6 2 , 1 D , 2 4

2 2 8 ,

= 9 2 2 2

6 , 6 2 6 2

, 6 ,

2 6 2 , 6 4 6 , 2 6 4 ) 2 2 1 2 , 7

, 2

= , D , 2 2 2 > 6 2 6 ,

= 2, 2

7 2 2 2 6 2 2 2 - 2 6

& 2 2 8 9

, , D ,

2 6 6 2 2 4 6 6 2

6 , 2 ,6 LL ,>> E

2 2 2 6 , 2

, LL >> 4 6 , , 6 / 6 2 2 , F

2 LL (>> 89 26 2 , 6

6 2 2 6 2

6

6 2 2 2 6 !

2 ( 6 ,

2 ! 6 ,

: 2 , , ( ) F, E , ( ( 6 6 2

, 2 2 2 2

4 6

, 8 , B !9 0


& 2 6 6 , ,

, 22 6 LL 2 ,>> 6 , &2 1 2

& , ,

) : , 2 1 & 2 6 2

> E

+ , D

2 1

,

1 2 , , E

1 2

E 2 2

2 2 1 & D + D 2 2 1

, 7

, 6 ; +

, D &6 ; , 2 2 D + , ?

222

O:P 6 1 , 1 , O)P &2 D + 2 2

, &2

2 1 ( 2,, 6 + '(

) 2 % 2 + ! &

2

, , ,2

2 8 2 9 2 6 2

2 6

1 2 8 , D +9 2 1 2 8 +9

2 2 2

, &6 !$) H O(P 2 +

+ 4 +

E 2 2 1 2

@& & 2 6 , , 6 !$( O!""M:P 4 2 6 2 , D

+

E , 2 * LL+

6 >> 6

1 2

, 2 2 2 6 1 2 8 3 9 , 2 + E 2

2 + E ( O:!P , 2

2 2

8 , 6 9 6 2 6 1 3 6 & & ,, LL 2 2 +>> 8(:9 3 2 + 3 +

2 , , 1

, , 26

3 + 22 2 2 3 2 + , 2 2 , & 2

, 2 6 , 2 26 ; 6 47 +

6

2 6 &

,

, 2 , D 2

, 2 6 2 D

2 1 2 2 6

1 2 +

, *

2

2 , 1

1 8 , +9 2 2 , , , , &2 " 2 2 2

&2 , # !

/6 2 , , + :

+ "

+ , % , 2 6 2 , 2 6 2 6 2 + 8 + "9

, 2 6 2 2 2 6 ,


: , 2 6 2 8+ "9 , 1 2 , + , 2 8+ :9 , 2 6 3 ,6 6 , , + 6 / O:P 7

, : + 6 , , ,

,

2 & 2 6

2 &2 , , 2 , + E

, 6 2 6 2 2 6 1 , 1 2 2

6 2 2 ,

3 5 2 6 2 , 26 , ,

2 , 2 ,

2

, 3 *

, ,

2 2 6 2 2 , ,

") %& 2 $ * , 2 2 . ) = 2 8/ /!

.9

8 , 2 2 9 6 1 2 2 = & 2 2 2 6 F

8 , 2 2 9 6 , 2 6 3 2 2 - 3

2

2

4 , 2 2 26 6 6 2

6 2 2 2 2

2 3 , 2 2 ,

82 6 6 , 9 2

2 2 2 2

.!

D . 2 0 2 - 2 6 0 0 6

0 ,

D 2 2 2 6

.2

@&2

;&6,

, ,

- @6 ,62 6 !-

.+:.+.+;+ .+:M;M.+.+;+

!(

.+:.+;+.+;+

')

-

! !

(+ & (+ &

($

!- ! !(-

+ ;+ ,

, 2 6

') $( ) '"

@ ,

+ ;+ ,

, 2 6% 6 2 , 2 6 2

2 6 2 ,

2

.+:.+.+;+ .+:.+;+.+;+ .+;+.+;+.+;+ .+:.+;++.+;+.+: .+:.+;+.+.+;+ .+;+.+.+.+;+

. 6 , E 8M.;9 6 8M+.;9

- !- *6 :/ !:/ !)/

@ , 8;9

89 6 , , 2 6

2 ;+ , 89 2 +

2

? ;+ , , 2 6 2 2 2

? ;+ , +

2 + ;+ ,

, 2 6

6 &6 , 8;+9

:! !

2 ,

. , 2 6

6 ,

-

@6 ,62 6

' !(

- 2 ""


2

2

( , 2

6 2 2 ,

/ 62 !)/

) '"

- 6

'$

- 2 !2

"" '$

!:-

$

!"

!,6 *6 ,6 6 ,6


"$ $( ! $

!

2 6 &

$

D 7 7 &

2 6 # B !M!$

!

89 0 2

, (

2 2 2 2 6

, &6, 2

% +

2

2 &6,

, 89 0& 8B0;9 2

, 8B.;9 , +

2

/

0 , 0 2 &6,

2

2 6 2 2 2

2 2

, 6 &6

A

.! D D + , 2 02 B

.! D + , 2 02

B

- , , ( 6 06 66 / 1 / 2 6 C

E

+ )

+ (

+

+ '

: : :( )

) ") )! "

:( :"

: < :(

! < (

)" ( (: ')

) ! : $

)' :( ) !!

(' )' "( )!

"! ( ") ()

, , : 2

, , 2 2 4 ! 2 2

2 2 26 2 2 6 6 5> 7 3

27 6 B,, O::P

6 / O:P 9 . ! : ! . ;

4 , 82 2 9 , 3 2 , D 8.9 89 & , 4 6 899 , 2 62 , 2 , 8

9# 3 S

, , 2 2 8 2 9% ! , 2 2

, 3 8 9% : S , 2 2

4 , D 8 9% . , 2 2 , 3 , 8 69 , D 8. 9

, 8 9

82 2 9%

; 2 2 8 ,9 4 6 & 6 , 6

2 2 3

, & 2

2 2 2 2 5 2 , 2 2 4 D S 8 : 9 2 ,


7

82 !9 , 06 / 0 / - 1 + 2 6

02 + "

+ "

!( $ )

(: " :

'( :

'

" )! )"

: '

+ :

, * 7 , 2

,

E = + 3 6 , 2

@4 8!9 + , , 2 1 : , + , 6 , 1

, 6 2 2 2 3 1

1 2 . 6 5 6 26 3 1

1 2 2

5 , ,

2 2

7

@4 8!9 2 2 26 , 89 2 6 S # 9 . .

! :

;

2 W2 , D 2 0 2 , 26 2 , 2 , D 2

, * 6 2 , 6 2 .

LL

>>

, 6 2 , 2 @4 89 26 27 # 9 . : .

@4 8:9 2 3 4

, 7

, , 6 7

6 , * D 5, '

2

@4 8:9 6 26 & , 2

2 0 &2 , 6 , 6 ,

, 2

6 3 7 , 02 6 , 2 6 ,

, 8 "9 7 2 S 2 289 , 2 , 61 , 2 8 2 9 6 2 , 7

5 2 2 2 4

1$) D

2

,, 7 ,

2 B !(

, 2 , E 6# 8 9 6 % 8*9 % 8&9 2 2

.! D . G 0 2 0 B .2

.

829

- ,

" $ ! !' )

$ !$ ! !'

" $ ! !' )

()! "( " ()) (((

A

@ 6

2

/ B !( / B !" / B $


"" !: !$' ")

!"$ !"' !"( !')

.2

.

829

- ,

06

! !

! ! !:

! !

)) ):

/ 1

! !

! ! !:

C

! ! !

('

! !

() ($ ()

6 2 . : 2 2 2 , 2 2 2

, ,

2 ,

7 7 02 2

2 , 2 2 6 , 7

2 4 4 2 , , 2 2 O:)P

S 8E9 , 2 2 2 2 , 2 2 2 3 + 2 2 E 2 6 , , 3 26 , 2 2 4 3 6

, 2 2 2 2

, 6 2 2 , 2 2 2 2 , 2 2 2

2 , 3 , 4 6 ; 2

, , , 2 2 , , 2 &6 6 2

& 2 4 2

2 4 2 2 6 2 2 6 2 2 2 ,

7 , 4 O:(P

2 1 6 2

8 9 2 8 , 2 2 , 2

9 6 2 6 , 82 9

7

2 8 , 2 2 2 9 3

6 , , 2 6 3 8 7 9 2 6 6 2 , , 4 2

E


1$) 0 2 , 2 2 2 2 , 82 9 * 2 2

2 89 2 2 , 8/9 - 2 2 8.9 0 1 2 89 . 2 X& , 8.6 , # 0,

- 2 9

8 !

!( 9

5, $ 2 , , 2 2 8 9 , 2 2 2 2 8E !9 26 & ? , ? , , , 85, $/9 2 1 3 ( O:"P 0 2 6 8 , 2 2

2 9 6 S ,, 2 * + 4 2 2 1 2 2

2 2

4 2

7 2 0 . ) 2 2 2 5, $. 6 1 2 2 8 2 9 & , 2 6 8(D

( 2 9 O::'P 26 LL >> 2 6 2 1 2 2 &2 2 D

2 26 & 2 2 2

6 2 2 2 8 2 9

, , , 8 , 9 , 1 8 9 4 2 2 2 26 2 , S , 8 2 , 2

9 2 ,

,

62 , ; 6 D

5, !

. ,, ,

2 2 2 O:$)P 2 162 2 26 2 2 8E2

G2&9 2 5, !/

< , , 5

,

1$) ? A 6 & D 8 /9

8. 9 2 *

.

,, 1 * /

, 2

S 6 8*

. B :$

, /

B )9


2 2

,

S 6 ,, O)P 2 2 ,

S 6 2 2 , , 0 , ,, F 8F 6

&6 6 9 26 2

, , 2 , O)!P 2 2 2 ,

2 6 1 2 2 26 2 6 F

, 6 2 2 2 8 29

, 1 2 2 6

F

, F 6

6 2 O)):P F 6 2 1 2 2 2 O))P

2 , F D 6

2 , , 6 1 2 8 , 2 & 9 O)(P ,, 2 2 2 & 2 8 , 2& 9 O)"P

2 8 , 7&2 9 O)P 2

2 ; 2

4 26 7 2 , 6 2 8 , , 9 O)'P 26 2

, , , , ,6 8 , 9 2 , 2

S 6 * .2

2&

7&2 O)")P 26 2 2 8 2

9 1

, LL X& >>% 2 2 , 2 & 2 2 , O)$P 2 2 & 2 , 6 2 , * , 6

O(P ,6 8-,6 % -,9 2 , 8B9 X& 2 2

, , 26 ,66 2 2 -

, 8/.9 5, $ ,6 , 2

, 2 2 LL X& >> * , 7 2

,

6 8 , B (!(9 0 ,

2

O(!P# , 8 , 6 &

9% , 8 , ,& 6 4

29% 22 8 , 6

29% 6 26 4 -, 26

X& 26 2 2 6 , ,

,

2 76 S 46 2 -, 2 2 , , 2 1 , 162 6 & 2 2 6 2 -)( 26 8. -)(9 = 26 2 , 7 162 . -:) 8 LL 2>> 162 9

(N , ,

, -,

. -:) 2

6 2 4 2 2 & X& 162 &2 6 , 8 , 1 9 26 -, X& . -:) 2 6 O((:P 2 6 2 3 -, 6

, 3

, 7 -, 3 ,

6 -, , 2 -, , , , 2 & 2 8

A.

2 2 9

, & 8&9 2 2 O()P


, , ,

,& O((P 2 , 7 ,&

2 8

A.9

. -:: 3 26 -, 26 2 ,&

6) -A0405"*4 1*".0+ 506+5 +/5 *0+-.0 *) " - 2 5! 1! 4 * D

, & & 2 D , 2

, 6 6, D , 2 D , 2 D , 4 * D

7 6 D & , ; 2 6 * D + 6 , , , D ,6 6 , , 2 + ! :( 6 , 6 D , 2 ,

D , , 6 2 6 , * D + , 6 ,

6 & D , 2 + ! ( O("P ? * D +

, , ?

, 6 ,

, 6 A * D +

,

, +

2 , 2 2 2 - 8M' 2F 69 , 1 , D , 2

, + D , 1 , D 2 2 2, 2 162

6 + + D , 6 2 , , , 2 &2 6 ( 6

&2 ? ? 2 D , , 6 +

' * D + 26 D , 6 6 0 2 ,

4 6 2

D 6 +

2 , 2 6

+

6

. " , 2 6 2

,

D 2 , D / , 2 6

, , D 2 D 0

4

6 6 , + & 2? D 5 2 2? , 2 2 6 , 8 , 6 2 1

1 29 2 7

, D 2

D

, 2 , 2

, 2 D 6 + 6

2 8 ,

, , , 9 6 + 0

8 , B (9

7 , &2 7 &

, 2 ,

2

, & 2 2 6 D 0

&

, 6

, 2 2

D ,

, 8 , 6 26 9 , D

,

D 6 2 2 6 + D 1 , + 6 , 2 2 , E

+ 2 6 * 6


6 & 2 , 72 2 2 , 2 & &2 2 2 8 9 O('($P

O"P 2 D , 26 & 3 , 6 , ,

+ * D 2

D 6 162

2 / ,6 26

& 6 , 6 , * D 3 & 2

, 8 , 6 9 6 , , 6 2 O"!"P 26 D ,

, , 1 , ,

2 6

2 ,

0

, 2 % 2 7

, 2 / 26 , 8 , 26

26 9 , 2 2 & 0 D , 162 , & 162

2 , - 162 6 61 2 2 -

6 6 0 6 ,

2 ; , , 6 3

, 2, S 6 6 6 162 , 6 , , 2 , , , , 26

2 ,

, 76 8 , 4 6 22 2 2

9

6 26 6

2 ,

2

26

, 3 , 2 2

) 5& #$ -6, 2 6 6

D , 26 ,

, 6 2 2 , ; , 26 , 2 , 2 2 6 6 2 2 , 2 2 2 D 8

6 & 9

2 2&2 2

2,

6 , 26 , 26 2 , , ; 6 , 6 1 2 , , 2 & 6 , * 26 , 2 6 4 , 4 2 2 * 26 , 4 6 2 2 , 26 , 2 26 , 2 8(N9

26 , @26 , 2 2 2 26 2 @26 , 2 2 2 26 @26 , 2 26 , 2 6 8 , 2 26 , 2 9 * 26 ,

3

2

,

, 2 , 2 , O":P * 26 , 6 3

, 26 2

, 4 , 2, , 2 8 26 9 2 & 8.9 O")P 2 & , ,

, &2 2

, 2 7 , 2 2 6 ! 0, :M)( 2 1 6 , , 6 , , & 6 , (M!( 2 26 , 2 , ,


6 2 2 LL >> , , 6 , ,

, & 6 8 !9 6 , 2 , 26 2 2 2 2

2 , , 2 , 2 6 2 (M!( 2 8 , ,

, 9 , 8 ,

9 , , 2 6 , 6 , 2 26 & 2 ?

2 4 , 2 LL , 26 2>> = 4 22

? , , 2 , ,

26 2 6 ? 2 2, , 2 2 &

26 2 2 2 6 ,

4 6 ,

6 4 , 2 , 6 26 , 2, , 2 2 & G 4 1 , 26 , , 2 B 4

, 6 2 , 2<

,

,

= , , , 2 8 ,

9 6 6 2 2 6 2 D 8 9 1 8 2

2 9

6 , 26 , , , 2 6 ,22 , 6 8 ,22 2 , 2 ,

& 6 2 ,22 2 9 , 6 2

, , 2 2 , 26 2 - , (M 22 26 2 6 , 1 26 2 2 ,

3 , 2 ,

3 6 1 6

2

, 6 2 2 2

, 2 S 2 * ,

&

2 @& 2 , 2 , D , 8 , 29

, 2 2 @ , , 2, , 2 2 & * 26 , 4 6 2 & 6 2 2

2 2 B , 2 2

? ? 2 , , 26 , 2 2

% 2

2% 2 2

6 6

2 % ? ? 2%

F 6 , 6 , 6 2 8 & 2

26 2

9 + 2 , 26 , 6

, 2 , 2

6 , & 22 2 A , 2

2 6 7

2 2& , 2 D 2 2 ,

6 2 * 26 , , , 2 4 , 6 - ,

, 6

2 2 6 2

6

&2 2 & 22 2 &

2 , 6 2 22 6 , ,

2 @26 , 2 6

6

26 , , 6 , , * 26 , D 2 6 6 2 2

2 2 6 2

26 , 5 6 2

? , , 26 , , 6 D 2 2 , 6


, , 2 6 , 26 , :M" 2 , 26 , 6 , ; 2 2 , , 26 , 8 , 2

69 2 , 1 D 26 , 6 , , 3 26 , 5 &2 ,

, , 26 , 2 2 , & 2

, , 1 # 6

8 6 , 9 6 8 69

2 8 , , 9

8

6 2 9 26 2 , < 6 , , O"(P 2

? 6 , , 2 ,, , 2 , 26 ,

& ,

? 6 , , 26

6 2 2 8 9 & 3 26 , 26 6 , & 6 , , 6

2 6 , ,, , 26 , 6 & 8 7 9 , 2 2 , 2 2 , 26 , 6 6 6

2 &2 & 2 26 , 8(N9 + O""P ,, 4 2 2 , 2 2 26 6 6

4 2

2 61 , , 26 , O"P * 26 , D 6 ,

2 6

, 26 , 2 , 3

3 A

6 2 26 , D

, , , 26 , 6 2? D , 2 26 , , 2 & 2 D ,

2 &2 , , 2 6 6 , 26 , 2 6

2 , 0 , 2 2 26 , 2 2 , 2 6 2 2 26 , 6 6 5 2 , 2 , 6 7 2 & ,

, , 2 /6 O"'P 2 , /0;)

,6 &2 26 , 2 ? 6 2 ( , 26 2 6

, 2 2 2 2 ; 6 2 , 26 ,

, 2 , 2 2 (N

$N 26 ,

, 2 !

:M:( 6 O"$P 0 3 , 2 OMP 3 ,

, 2 &

2 2 = 6

,

,

2 &6 6 * 26 6 ,

7 3 , S

, 2 , 2 2 3

& , 2 , = 2 , 26 3 , ,

, 2 4 ,

, A0 5

, 2 859 , 1 2 &6

4 , 2

22 6 , 8 , 2 9

, 3 6

2 LL* >>


8 5 , < ,9 4 2

2 26 LL 2>> ,

2 , 26 &6 O:)P &

6 2 , 8 , 4 6 S

6 , D 9 , , 2 2 , 2 , 2

6 2 5, !! 22 1 3 4 , 6 2 6

2 6

; , 6 2 , , 3

, 2 6 3 , D , 5, !! & 6 2 6 &2 , 2 5, !!

2 2 2 , , ? 2

/ 2 .7 06 2 8/.09 6 2 2 6 , 2 4 6

2 2 2 6

2 7 2 6 , , , 2 5 , , , 6

,

, 2

, /.0 6

2 2 6 2 & 5, ! , 4 6

2 2 2 6 26 6

G 3 2

7 , /.0 ,6 O!P

6 ,, . 2

, 6

2 6

, 6 3 2 , , , 7 8 , 2 6 2 2

D22 6 , 29 , & D

1$) ?? D 3 4 , * , 6 2 6

2 8.6 , # 0, - 2 9

, 26 6 6 4

, 26 , 2 2 2 , . 4 6 8 , 2 2 2 69

6 3 ,

& 2 2

5

5, !! D + 2

6

8 6 6 9 2, & 6

6 3 .2

21 6

,& ,

5 & & 6 , 7 3


, 2 6 2

2

6 2 2

1 , & 6 2

8, &2 9 6 6 6 , 26 ,

2 2 ,

, . , 4 6 2 2 2 6 8 , 2

2 9 5

2 6 & D , 6 3 2

1$) ? / 2 .7

06 2 8/.09 7 ,

4 6 2 2 2 6 8.6 , # 0, - 2 9

2 2 2 6 2 2 2 8 , , 1 9 6 2

6 7

2 2 4 6 26 3 2 ,

, 2&2 5

2 , D 26 , 7 6 3

, , * 2 2 0 2

. G , 4 6

2 2 2 6

,

2 ; 2 26 5 &2 26 , 6

1 , 2 2

3 3 , , 6 , 8 ' 19 6 ,

D ,

= , 26 2 8 , 9

7 , , 2

, 8 ,

61 9 2


, 6 1 2 2 8 , D

9

2

8 , , D 9 5 2

22

,

, , 2

6

, 2 O("P BD

6 1 , 2 , 2 6 , 6 6 O:$P 2 2 ,

2 2 S 8 9 D 2 5, !: , 2 S6 6 2 ,

, 6 6 , 2 6 2 6 O"!"P 2 , 26 , 6 2 6 6 , &2 , , 26 , O'P

1$) ?@ 89 D D 8/29 D

? 8/ 2 B :$

9

, , 26

2 LL 6>> 6 & 6 2 , 6 2 6 , 2 2 * 2 6 , 2 F 6

O$P , 26 , ? ? 26 & 2 ,

, 2 2

6 4 ,

2 02

O''!P 5 2 6 , 2

, 26 ,

2&2 2

, 2 6 ,

2 4 2&2 2 5, !)

/ D 8 9 , 26 ,

2 85, !).

9 2 , 6 2 , = , 26 , 6 8

6 & 9 , 2 2 2 6 , , 2 26 2 5 &

2 , 2 2 7 & , D , 26 , 26

& 02 6 , 6 2 , 2 2 , 26 &

; ,

2

, 2 6 , , 2

2 2 , 1 D S6 7 2 , 6 , 6 2 2 , 6

, 26 2 2, . ,

, :M( 2 @, 6 , 2 D ? O')'(P 6 2 O'"P

6 , , 6 , 2 D

?

, ,

") ! . ; , 2 2 2 2

2 &

1$) ? 8 /9 &22 2 2 82&9

2 82&9 , 26 , 2 85 2 B '9 8.9 - 2 2 2 2 8 9

2 2 8*9 2 ? 89 2

2 ?

8.9 ! 2, 2 8.

2 B ':9


2 6 3 2 2 6 0 2 2 6 , , 2 , , 2 2 , , D

2 2 6 6 2 2 #

2& , - 2 2 , 6 6 62 2

2 , 2 2 2 2

, 2 , 2

;6 , 26 2

2 26 2 2 , 2 , 6 8 , 9 4 2 8 , 9

, 6 2&2 6 , - !M 2 - 6 2 , D & 6

2

26

& , 2 2 2 , , , ,2 , 2 , 2& , 2 2 2 2 , , 2 2

6 , 3

2 2 2 ,

, LL2 ,>> 62 D 2 62 6 2 2& , 2

2 , 6 8

6 & 9 6 6 , 8/.0 .

G9 0

, 6 2& , 2 2

6 D

6 2 2

2& , ,


2 2 2

2 , 26 , 6 , + 2 2

2 3 26 , D

3

,

, 2 2 2 2 2 , , 6 6 3 , , 6 2

8 , D 9 6 1 , 2

6 2 2 6 , 2

, 2 3 , 26 , , 6

6 ;

, 6 2 , 2 & 26 2 , , 26 , 02 , 26 D , , 8 ,

9

, , 26 ,

= , 26 ,

6 2

2

6 & 6 6 , , , 2 , 6 , 2 4 3 6 6 2 2 2 , 2 ; 2 2 2 2 8

9 2 , 2

: = 26 , 2 ! " 2 6 2 , 2 ? O'P G 2

2 2 , 2

6 2 84

1 9 2 2 5 2 D , 26 , 2 6 2 , 2 2 6 ,

2

2 2 6 , 6 ,

, 2 8 62 9

2 2 , 2 2

2 8 9 , 2 26 2 ,

, , 2 8 6 , 9 6 2 2 , 26 D 2 2 , 2 , 2 ,

3 2 O''P , , 2 2 , O'$P 26 2 , 6 2 6 , ; 2 , D 6 &

, 6 O$M$P * 8 5, !9 2 6

6

, 2 , & &2

, , 2& ,

2 2 6

,, F , 2 ,2 , 2 , 2 ,

, , , 2

2 2

S . 6 6 LL2 2 2 >> 6 2 6 , 2

7 D & , 2 2 , * 6 2 2 , ,

D 2 6 . 2 6 ,

*

2 2 , (M" , 1 6 2 2

, 6 )$ 6 ? , 2 :( , 2 3 , # !!


, 8

,9 !! 8

,9

! ,2 O$:P D 6 1 8 9 2 ,6

, & 8 , 2 ( 22

, ' !: 9 O$)$(P 5 2 , 6

2 3 2 2 , 2 2 2 2 2 O$"P 6 3 2 ,

,

2

D ,

, 2 ? 2 + , , # , + !% + )% + (% ,2 + )% 2 + 2 , ! ? 82 , () 6 9

6 2 , 2 8+ " , 9 O$P &2 2 + ""

2 2 + ) +

? 162 6 2 , ,

6 , , 2 7 6 8 , B ":$'9 . , , 2 , 2 + 162 6

, 2

, 6 2 , , # 2 6 D 2 8 , , 9

, 2

, 2 2

6 2 , 2 2 7 , 6 , 2 , 2 , 2 86 , , 2 29

, 8 9 , 6 ( 6 6 2 6 2

26 3 , 26 ,

8 , , 9 , 2 , & !M!( &2

, , , 6

& 8

,

,9 2 6 2 !N% 2 , 2 O$$P 6 2 2 !(N , , ? ? 2 O!P / 1 6 , :N

O!!P 5, !( 2 M2 7 , , , , G- 6 !

!N 2

, 8

? ? 9 2 6 B 2 2 2 O!P 02 2 2 & :N 2 8

? ? 9 O!:P 6 2 , * 5 2 2 2 , ,

, 2 26 D 2 8 , 3 & 6 2 2 2 3 2

9

2

2 2,6 & 2 , , 2 = 4 6 26 2 & 6

2 2 2 , 6 6 2 2 , * 6 # 2 , D

2& , 2 2

5 2 26 3 6 2 0

&

2 , 2 2 26

, 2 2 O!)P

) ! 1!8 * ,6 1

6 2

1$) ?D 89 B 2 2 , 2 2 ? ? 2 2 @ 2 , ? 8

9 8/

B !9 8/9 / 1 2 2 , 6 2 ) ) @ 2 M!: ? 8/ B !!9


* 'N

D

, , 6 2 , 7 , 2 6 , 2 2 6% , 26 2 1 & 6 6 2

LL7 >> 3 6 2 2

2 2 6

, 6 * 6 2 2 S 6 2 6 LL >> 2 A

2

, , , 2 , A6 D 2 , * 6 , 2 8 6

9 2

> 6 2 , 2 D * 26 D , 2

6 1 2 2 4 2 2

&

2 ,6 6 D

&6, 6 26

2

6 O!(P 2 , 2

6 2 2 8 , 2 6 S 9 26 +

D 2

6 2 @& O!"!P 6 2

D 6 2

D & 2 6 2 2

D D

D , D /6 , D , D O!'P 5, !" , &2 D D , 6 B

O!$P , ? 2 , 2 , ? ,6 2

2 ? ,

1$) ? 89 , 2 D 8/ 2 B !'9 8/9 2

D 8/ 2 B !9


: 6 2 &66 1 O!!P 2 & , 6 6 2 & 2

6 , , * 6 ,

, , 1 6

26 , , , D ,

, D , 26 D 5 &2 ,, ,&

2 , 2 2 O!!!P D

O!!P 6 2

/ D * 6 2

26 ,

, 2 D 5 6 2 , 2 26 & 2 , 0 6 & D

26

6) "0%-4"*.5 1*".0+ +/5 *0+-.0 *) $1 $$ & 6 26 3 & 2 6 6 2 6, 2 -6 2 , 2

6

2 6 * -6, 2 8 , 26 ,

9

D

, 2 2 / 2 162 6 * ,

,

, 6 2 , , 2 2 6 , 26 2 2 * 5 26 & 6 , 26 , 6 2 2

, D

, 2 , ,


6 5 2 ,

,

3 , 2 2 , 26

, D

, &2 D

, 26 , , 6 2 1 2

2 1 6 8 6 9 6 8 9 , 2 2 D & 6 2 & 6 6 2 1 & 6 162 6 2 = 6 , , 26 , 8 , , 9 , 2 1 O!!:P 0 2 2 62

2 2 O!!)P 2 , 7 2

F 26 2 2 2 , O):P 6 6 2 6

6 , 2, 2

2 2 O!!(M!!P

1

6 O!!'P 5, ! 6 2

2 & ;6 3

, 2 2 6 6 &2 6 6 2 26 D 2 & ,

6

, 6 2 &

2, 8 2 &

6 9 , 6 , 6 ; 2

2 6

6 2 & 6 & 2 D

2

26 ,

2 & 2 &

6 2 2 & , 2 2 & , 6

1$) ? 89 2 6 2 2 & ? , 2 6 6 2 E 6# ! 2 8 6 9% % : !! , , % ) ) 2F 2% ( ) 2F 2 8/ 2 B !!9 8/9 6 2 2 & ? , 6 8 4 ) 2, 2 9 E 6# ! % , % : 8/ 2 B !!'9

2 & , D * 6 2 & 2 6 D & , 2 & 2 2 , 2 , 2 2 6 6 , , &2 , 2 &

2 2

2 &62 6 2 6

O!!$P - 6 6 ,6 ) O!P , 2 2

2 6 , 0 , 6 2 2 2 26

, 6 2 8 1 9 6 2 / 2 2 2 2 2 , 3

, 2 2 D , 2 D , ,

6 2 , , , 2 4 2

2 6 26

2 6 6 ' 8 '9 2 2

O!!!P 0 2 1 6 2


D 2 2 2 2

2 & 3 02 , 2 , , 7 2 6 ,

2 3 2 D ,

2 2 , 2

, 6 , , 1 , 7&1 , 6 , 6 ' & 1

, 2 6 % , 2 8 9 O!:P 2 6 6 2 26 ,

, 2 2 &

2 1 3

, , D

2 , = 4 6 6

3 & 2? & 2 6 , 2 *

& ,

,

2 , 3 2 6

2 2

2 6

, , , D

, 2 , 6 2 , , 2 2 6 8 , &2 9

2 , 4 6 2 , &2

2 ,

, D 6 0 6 O!)P ,

, 6 & F 26

&2 , 2 6

O!(P 6 2

,

, & , 6 2

, , 6 2 26 , 6 26 2 21 6 2 , , 2

2 2 , , 6 = 6 , 2 2 , 2

, 2

2 O)")P 6 2 6 , , 2 2 , S 6

8 9 , , ,

6 , 8 , 9 , ?

, 6 ,

, 6 2 87 9 2 2 8 9 6 & & 2

6

- > 2 2 LL 7 & 2 6 2

>> , 6 O!"P & 2 2 , &2 D 2

2 , 2& 8

69 , ? 2

< &2


6 0 2

2 6

, 2 , , 2 , ? 8 U9 6

2 , 2 289

622

O!!'P =

,

26 , , ,

, 2? ,2 1 , 162 6 6 2 -)( :) 8. -:)9 162 , LL 2>> 8 2 9 22

2 1 6 , , 2 0 162 2 2 2 6 , 2 6

, ,

, 162

2 6 162

2 8 6 9 * ,

, 2 2 02 2 89 , ? . -:) 162 ,

6 2 , 2 2 , , 6 , = 6 , D , ? 2 2

2 2 2 6 162 O!$P @ 162

& 162 6 8 , 69% 162 6 , 7 * 26 2

, ,

, 2 , 2 6 2

. -:) -,6 8-,9 X& 2 2 * 6 ,, ,

, ? D& O!P / . -:) 2

-, X&

, 6 2 2 ,

2 2 2 , 2

8 ,9 2 , 6 2

.! , E * H # 2 , 2# 2

. # 1 2

2 .0# 21 1 2 2 12 12 ; # 2 # 21 @ , # 6 *# 22 # 6 2

' , 3 , , ? O!:P , 1 2

6 , 8 , 1 9 , . -:)

-,

2 26 , , , 3 6 2 , 2 2 2

# B !:

) %! O!:P

6 6 2 2 66 2 6 , ? 6 6 2 6 , ,

,

, 2 26 26 2 6 , * ,

, D ,

6 2 , 2

5, !' 0 &2 162

1$) ? , 22

, , * , 26 26 1626 2 1 8.6 , # 0, - 2 9


, , D 6 * D 4 6 162 2

,

, 2 ,

2 , 2 8 , 6 26 9

,

3

,

+ , D 6 ,

2 , 2 2 . 2 2 7 , 6 &2 2 26 2 D 2

, 6 , & 2 , 2 7 6 61 2 2 1 A 6 6 , D 2 0 2 6 1 2 &2 6 6 4 2,6 2 + , D

, 26 , 2

D & 3

7 1 * 0 2 6 1 2 , + 2 6

6 + O!:!P , 2 , , , 7 , 2 2 2 6 , 6 6 4 , , 2 2 , 2 , , 2

2 6 ? ? 2

2 , 162 6 , 2 , * 2 2 2 2 6 2 , 2 , 2 2 6 2 2 2 2 , , 6 2

2 6 ,

6 2 2 3 , 2

26 6 2 2 S 6 , , 6 6 ,

, 2 2 , , '

2 , 2 62 2 1 2 1 F


1$) ?

62 2 2 8A.9 2 62 @ , 7 ? 8/ 2 B !::9

F 2 1 6 &6 162 , 2 6 , , 2 , 26 , 2&2 , 2

O!:P 062

2 1 , &2 6 , 2 2

3 , D 6 2 2 , 5, !$

62 2 M2 8A.9 2 62 O!::P 26 &

, , , 6 6 ,, 2 2 6 2 2 2 , 2 1 ,

, ?, , 2 2 7 @& , ,2 && 5, !$ ,

LL ,>> &2 162 6 2 8 !M!( , 6 2 9 6 2 2 , ,

, 2 , 162 6 2 D , 6 2 ,

2 D 6 , 2

, 26 , 2 2 6 162 6 2 2 , 2 , ,

2 , , 2 6 , 2 6 2 62 , 2 , , 2 62 2 6

, 2 62 8

9 2 2 2 8 ?, 9 2 6 , O!:)P ; 2 2 2 1

6

, 26 , , ,

2 2 8 6

9 O!:(P , &2 , 2 2

,

3 5 2 , , 2 2 , 2

,

6 2 3 @ 2 1 6 6 , , 2

162

2 4 2 162 , , 2 1 2 2

4 , @2 ,, 2 $!N

2 "!N 2 O!:"P @ ,, 6 , 6 6 , 2 8 ( 6 , 9 6 2

O!:P ; & 2 7 2 2

3 O!:'P , 2 D , 2 2 *

2 2 ? 2

&2 2 2

2 2 , 2 . , 2

6

, 2 , 2 D 2 6


2 2

2 =

2 D

2 , 2 2 6 , , 2

2 , 2 6 ,

2 , , 2 2

*

26 6 , 6 2 , 2 , 2 * 6 2 2 2 , 2 2

26 , 0

26 2

, 2 6 2 6 G

, , 6

? , 6 , 162 , 26 2 G , ?, 26 2 6

?, 6 162 8 , ,6 ?, 9 , 2

, 26

2 2 , 26 , 2 & 2 & 2

6 &62 2 62 &2 O!:$P 0616 81 9 , , &2 , 2 2, , 2 1 (2 6

6

2

?,

, 2 2 & , , D 6 , 2

2 2 D ,

6 2 , 2 26

D

3

, 5 &2 2 6 6 , 2 , 2 26 , 2 , 2 1 2 6 2 2 26 6

6 , , 2 , 2 , , 6 2 , 7 2

2 4 2 7 8 6 3 9 *6 2

)

6 2 6 2 8*6 29

2 , 2 8 9 2 6

6 8 % , 2 29 2 6 7 3 8 9 0 2 &2 !

(

( *6 2 ( 8 (N

6 2 9

2 *6 2 , , , ( , D ,

, D , 2 2 , D ,

, D 6 &2 ( 3 22 & , 7 2 & 8@B9 26 *6 2 ! @B, ! @B, " ! @B, ! @B , @B 6 3 6 26 6 2 , 5 &2 , ? . -:) 2 2 2 6

, 2 3 6 2 , 6 162 , & 6 @B,

4 *6 2

2 2 , 2 4

6 6 2 ,

& 8 R! 6 A 0 9 6 22 6 8 4 9

22 , 5 2 2 6 LL >>

6 3 8 6 6 2 6


LL >>9 0 &2 , , ? , , , , 2

6 2 86 29 , 2 0 H > 2 6 2

-,

. -:)

2 O!)P 2 2 & , 7 6

8 ,

9 2 6 2 3 2

' 8, 3 ' 0 H > 9

") *

D , , 2 & ,6

2

A 6 2 6 6 ,

D ,

6 , 6 2? 6

6 2

2 2

2 M2 8A.9 2 4 6 , 6 , A. 2 2 , 3 ? 2 ? , 2

2

2 A.

2 6> 6 2 ,

8 A. 9 3

2 2 6

? ? 2 2 2 8 6 9 A. , 26 6 2 , 3 ?

, 2 6

, 6 D ,

, O!)!P @ , + ? 6

6 2 + 3 6 6

, 6 , 2 2 O!)!):P 1 &

6 8 9 6 , 7 , + , , 6 , , , + 2 6 2 6 D . , , 26 , & D

6 & 6 @26 , 26 6 2

, , 6 6

BD 66 2

6 6 2

, 26 ,

O!))P

26 ,

2 ,

O!)(P ,&

2 2 ? & 6 2 O!)"P 2

6 , ,&

1 O!)P , 2 , 8 , 9 26 6 2 G 2 6

2 D ,

,6 , 6

2 26 & D S6 , + 1 O!)'P ,&

2 6

2

S 6 , 2 ,& 6 2 6

2 D 2

2 , 2

6 6

, - &62 6 O!)$P

2

& 2 , O!(P 6 D , , 6 7 6

. > 4 6 ,

, 2

2 , 7

, 6


O!)!P 2 , 2 2 6 , 2 2 6 D %

6 , 2 26 3 7

, ,

6 , 6 2 2 6 2

&2

, 6 2 & 6

,

, , 26 , 2 2 6 2 , 6

5 2 2 6

2 , 6

,

2 ; & 6 O!(!P 26

, 2 , 6 8!M "

! 2 9 , 2 , 7 , 6 2 , 6 >

, &

2 6 ,

7 2 , 2 , 6 21 2 * 2, 2 , 2 6

2 2 2 6 2 , 6 2&2 2 2 , , 6 , 2 =

S 6 2 6 , 2 2 8 , 2 9

) *$ 2? 6 2

2 , 2 6 , 6 86 2 9 6 2 , ?

, 2 8

, 9 5 6 &

, 3 2 6 , % 6 2 2 , 2 8

9 6 S ,

& 2 2 2 , 6 D 6 & 2 8 , M) 9 6

, 2 2 2 M2 2 , 2 2 2 , ,2 0

6 2 2 &

2 ,

, 2 , 6 ,

6 2 * D

2 , 2

2 2 + 2 6 , , D + , 2 , D 2 26 D

6 , , 26 , , " 2 , &2 ,, 6 &2 D ( 6

!2 O!(P 2&22 6 & 6 , &

, ,, 2 , 2 5 6 ,, 26 ,

8 D 6 1 , 2 9

,

26 2 7 6 6 ,

,

D * 2

26 D S 6 = , 2 2

2 2 2 0 2 2


6 , 2 26 2 S 6 6 , 2 6 , 2 2 21 6 , , 2 ; 6 6 6 , 2

, , 6 , 2 , ,6 , 2 2

, , 6

2 2

4 6 2 2 , ,2 2 8 , 6 , 2 , , , 6 3 2 2

6 2 2 9 6 2 &

6 . 2 , & 2 ,

6 02 7 , , 6 ,

? O!(:!()P 2 2 3 * 6 2

S 6 , , ,, 2 2 &6 , 2 2 6 , &2

6 ,

2 6 5, &2 &6 O!((P

6 &6 6

, 8 /

.9 ,,

, + 2

8 9

& 6 2 6 &6 F 6 6 8 9 ,,

, 2 2 6

? 8, , :M'( 6 9

&6 6

, O!("P

+1+"

1$) - , &6 , ( , 89 ( , 8/9

( , 8.9 F 6 8 9 ( , 8 &

,9 062 2 3

85 2 B !((9

, 6 6 , 6 26 D

, O!(:P , , 6 , 26 , , D

2 ; &2

, + 26

2 2 , 6 O!(P 6 2 6 2

2 @ , + 6 8

2 6 6 ,9 2 6 2 , ,2 6 6 ? 2 ; 26 D , *

,

, , 26 3 , , 2 2 , 2 4 6 6 , & O!(:P 2 47 7 ,

? 5 &2 ,

, 7 2 2 8 ,

9 26 2 6 4 ,


! H G 3 +@ /

* / H / +@ H , , 5=+ / 2

, , 2 2 @ H , - 2 !(#':M$: !$$ - =

H E - 2 @ - 6 F 0 2 H/ B , 6

2 # - 2 - 0 A0 $#!::M!:' : H/ B 0 * , C F E , @ E -F * - =

- E . ?, , ,2 6 # 6

D22 "#!(:M!( ) H= + +2 26

-6,6

4 # =2 . / .2 6 !$'! )!) ( + F . & +2 26 G ) # 2 - !$$: !: " 5? E H , 0@ .

# ,0 !$'! ! !: !$ H= + # 0@ .

# ,0 !$'! ):$ ' H0 ,6 2 2 # .5 . +

-6,6 G = , .# 2 -6, 0 6!$"' !!:: $ 5? E H , # .5 . +

-6,6 = , .# 2

-6, 0 6 !$"' !:( ! *H - , - 26

-6,6 " # +

B !$$ !! H0 5 5. B H 5 @ 0 H E

6 - 2 6 2

2 H . ))#!$:(M!$)) !$"( ! H5 + 6 2 6 72 H . .2 -6 (#)$(M(' !$:( !: + H5 - 2 6 2

# .2 , A 6 - !$( !) F. H 4 H . B; E 6 / + ,6 " @ .#

F , !$'$ : !( B + H + @& 2 , 2 H . .2 -6 !#)!M) !$: !" F0 0 , 2 H - 2 @& !"#':M$ !$($ ! @ = , H 2

- 6 2 6 - B6 0 / !#:M( !$"$

!' @ = , H 2

- 6 2 6 - B6 0 / !#M! !$"$ !$ H 2

@ = , , , 6 2 , 2 2 - B6 0 / !#:M:!" !$"$ . F 5 F2 /= 2 6 -5 5 6 @& 2

2 2 6

2 6 , 6

2 , , B :#:M( !$$ ! 2 E 6 0 , H - 2 !#)M( !$': 02

2 S 6 H 2 #!"M!$ !$!' : H 5 , 6

, H 2 !#!"")M!""( !$:: ) H D 6 , 2 2 H - 2 @& "$#!M:: !$) ( + H 02 2 6 6 . 0 , + 062 C / '#:M:$$ !$) " - 0 // / . +, , ,# + 6 H - 2 @& !!$#:"!M:"$ !$( F0 0 - 0 // / . +, , 2 2 H - 2 @& !#('M(:$ !$( ' . +, F 0 H // / , 2 2 2 H - 2 @& !#()M()( !$( $ F0 0 H // / . +, , 2 2 H - 2 @& !:#'!M' !$(' : . +, H // / F0 0 ; 2 2 , H - 2 @& !(#(M' !$($ :! H 5 / F= @ 0, HG 0 6 , , 4 6 , H - 2 0 ('#!!$"M! !$"$ : FQ / / 2

, , # @H , , G ) # 2 - !$: "M' :: 0 B,, 2 -6 , - 2 /2 # =2 I = !$": !'!M!'( :) *F 56

0E 6 H B 2 2

2 # H - 2 0 ":#)$M (! !$) :( 6 , H . - 2 #":)M":' !$'


:"

:

:'

:$ )

)!

) ):

))

)( )"

)

)'

)$

( (!

F + 0 6 * = F *3 = H 6 B @2

B

0 3 1 2 6 D 6 6 6 8 6 ,69

H - 2 0 '# ""M":: !$$' F0 0 HH H 3 6 ,

6 2 2 !$#M' !$"! 5 @ +* B

2 , 2 2 / 2 - 2 !!#:!M:" !$" * F 6 =H H 5 3 , D 2 H - 2 0 ((#'(M'$ !$"" 6 2 2 2 @ H - 2 !$#!)M!) !$ * * *. .1 / 3 , 2 2 H 2 "#((M(' !$: = - HF F )#)":M)"( !$: + = - 6

6 2 2 - > .

- 2 !#:"'M:( !$! + F

0 4 F E FE -1 3 F 6 , ? ? 2 / H . - 2 :(#:):M ( !$$: H Q22 2 & 2

/ 2 - 2 ):#:M:': !$$ H5 = H+

. . 2&

6 2 H - 2 @& ((#:!M:! !$$ . /

H5 = H+ B 5 . . 7 7&2 6 6 2 # 2 6 2 2 , . 2 :"#)"M)" !$$ /+ 0 B E, -B 2 / 2 2 ,

6 , 6 ,

, 2 - 2 B !#"M'! !$$: * 2 - / 2 6 2 , 2 6 2 ,

B / 2 "#:'(M) !$$: , B ,6 , , #!:M!) HG ;G , H+ / ? 2 , ,6 2 - 2 B :#)$M):( !$$'

( G = H 0 2 Q , FQ / B ,6

6 2 -)(: 2 ,

22 H - 2 0 '#!:M!:: !$$' (: H = F 0 FQ /

6 , 2 2 , , B #$$M!! !$$" () 0 2 H A 6 + 0 H= 02 E5 ? - / =H ? H+ / ? ; , F2 6 &

& 8&9 6 ,6 - 0 A0 $)#:!M:( !$$ (( E = =

* 2

0 * 5 Q B ; / , +E E 2 = 0 ,2

; 6 ,&

6 # 2 ,6 . - 2 "'#"M ! (" H/ 2 *F 2 . B G- 0 , , , # 22 , 2 - 2 B !(#!!M !$$' ( B / H , . = + B , +

2 22

H - 2 0 ":#"):M")( !$) (' * F 6 / 0 .2 , 2 2 66

66 2 H - 2 0 (!#('M" !$" ($ * F 6 H - A

72 2 H - 2 0 (!#$) !$" " .@ / 1 HF F HE * 6 02

2 H + - 2 #(::M(:$ !$ "! B* . +2 2,6 , 3 , H 2 :#($M(:: !$"! " E 2 H / * , @3 1

, 2 . H / 2 -6 )#!))$M!)(! !$" ": H * , 2 . B , . 06 !#!):M!$( !$$: ") + 2 B= .2 6,6

6,6 , 26 , 2 * '"#!($M!"! !$') "( * B .+ G5 . B /0 E * = .5 * , D 2 6 2

/ H . - 2 :)#::M::" !$$ "" + , 26 ,# H -6 !'#!))M!)$ !$"" " H @3 H B 6 H+ 6 6 , 26 , * ,6 ':#!:"M!:! !$'


"' B+ /6 * * B

2

2 H - 2 !:!#"M!" !$($ "$ . /, * @ F 0 * 26 ,

66 2 2 , @ H . - 2 #(M"! !$' - = , @3 ,

B !"#:':M)!( !$$" ! 5 . F Q F+ - E 2 , 2

2 D , , 2 . - 2 :"#::M() !$$$ = . 2 .H+ - 0 H/ 2 -6 2

6, 2 2 3 , #

+ H - 2 0 '"#"$M' !$$ : F +

= , * 1 + F G, 5

L 2 ,> 2 6 6 6 &6 . '#('M"( !$'( ) *

, 2

. 0 1 @ 3 : 3 6 6 2 & H . - 2 :(#("(M(! !$$ ( B / H 0 4 G 2 @3

. - 2 !"#":M"' !$) " + B , B / D

6 . - 2 #M: !$" 0 , 6 H/ B 2 # D

F 0 '#((M(!! !$'! ' .= , 6, H 2 !"#!')M!')( !$(' $ H 5 2, 0 ;> 6 @3 , 26 06 ::#")M"( !$ ' 0 ; H H 66 6 2

, 2 0

H * )#"$M: !$"$ '! E E -6 ; H + 02 H H 0 2 2 6

2 2

2 H . - 2 (#$M!) !$! ' B. + , H 22 F5 - -

2 , 26 , / H - 2 )#)!(M)! !$: ': F5 - =0 22 B. + , , # * * 2 02 , /2 # 2 !$ )( ') E0 .

H G ? @3

2 , / H '(#! !$'

'( + + 6 5 H , E 0 + + =2 , ; , & 22 6

/ H '(#!!M!$ !$' '" E0 .

.H. B @3 6 , 2 . - 2 :#M" !$'( ' 00 H* + 6 H= 5 2 , 2 , 2 * #''"M'$ !$'" '' HF @3 ,

,

6 2

& , 2 , 0 :#!()'M!((: !$$ '$ H. - 00 B = , 3 7 , 2 ,

2 H - 2 "#!:M!)! !$$! $ 5 - . , 26 2

, * '#)'"M)$ !$" $! . *6 / +2 -6,6# 2 5

2 - # =/ 0

!$! )' $ @ - 6 B 0 . 2 2 , 6 H ; *6 #$M$! !$ $: 05 - B Q 2 BF . 6 B= / /* =3 027 2 ,2 * ,6 $#)M) !$' $) -H = F / E- 0 .* = B. 0 . . 1 2 , 2 , 2

3

H - 2 '#!(M! !$$ $( 00 B 0 B = , . 3 1 6 ? H . B :#!)M!(" !$$: $" H. - 00 B 0 B = , 3 2 2 , # 2 , 6 - 2 B !#M" !$$: $ .H , B = , - 0 F HH . . 2 + 2 , 0 :'#()M()( !$$: $' B 5

. 7 , 6 , B #!)$M!$$ !$$! $$ E+ G 0 - / H + B 5& F E6 . 2 2 . 0 ':#"M":! !$$ ! 5 =2 *5 = + 1 + + H + 2

F2 FH + D , , 6

- 2 B $#!!$M !!$) !$$ !! EE+ . / B *1 G H =+ / 0 3 , 1 6 - 2 B !!#):M): !$$)


! F >,6 5? - - +,

, ; - H. B2 6 4 ! 2 ' ,

2 3 , , 2 @ H . - 2 ))#):M)" !$$: !: -@ = EFB / @E + 6 *@ = + 1 E+

HB - 02 2 3 , 2

, - 2 B !#!:'M!): !$$( !) * / 5 F*H F / 2 B , 2 # 2 . - 2 #'(M:!! !$' !( =

D D F

6 2 ? ? 2 - 2 #!!:M!:' !$: !" =

5 2

, D H / #!M!' !$ ! =

H B 26 D

H - 2 - 2 #")M")! !$ !' =* . 2 F 2

F= H , G D 2 D , , H - 2 0 ")#"")M"! !$( !$ B

0 B , 2 - + 0 03 2 , 2 4 H - 2 0 "!#:$M:'( !$ !! @ E , 2 - 2

# @H -6 . 2 , @2 # - ,2 - !$"' ":M!!: !!! *. ; B 12 B 5 D , ,& # ; 0 0622 , ;# *6

5 , !$: ::"M:) !! F / 1 @3 2 # 6, # FQ / H* * , - 2 / , 2 # B - !$') '$M!: !!: 0H /

2 F = 5 , 6 2 1 6 2 ? . 0 #!::M!)! !$") !!) * F 6 1 - 2 6 2 2 2 H - 2 @& !("#'(M$: !$" !!( E@ - Q Q H H. +* F 3 2 . 2 #"M"'' !$( !!" E@ - Q Q H H. +* F 0 6

!!

!!'

!!$ !

!!

!

!:

!)

!(

!"

!

!'

!$

&6 6 . 2 #"'$M! !$( H 0 = 2 @& 2 6 ,

3 26 0 , *6 ; !!)#$M!) !$" -H + 6 3 6 2 @ H . - 2 #:(M:" !$) H* =, / 2 # H - 2 0 (#:($M:' !$"! - 0 , HE * 6 0 FQ / G / @3 , , @3 6 6 ,6 ) H - 2 0 ((#":M"' !$"" 0 B , 2 =H . H 2 - 2 0 @ )#!:M! !$(' 0 B , 2 =H .

2 H 2 - 2 0 @ )#!M!:: !$(' E E 2 0

& , TTG @3 , 2 . 2 - 2 / !:#$"M$'( !$"( F 0 6 @3 , 7 21 6 ,

H - 2 0 ()#"M"': !$"( H* =, ,

6 2 2 . H - 2 0 !#((M"' !$"" * / 6 H 0 . 1 H; ?

F ::#"'M"$ !$$! 0 + E@ 22 -/ = E0 F FQ / 5 - BB 6 E , * / 6 BH 5 0 = ,

6 2 2 7 & , #!"!M!"" !$$$ * / 6 H; H 0

# , ? , # B+ F 6 E@ 22 =@ , - + @ 2 , # # F =2 I = ""!M"" - 02 B H @ @ 5122 E + E0 F - = B2 E@ 22 H 5 -5 + , -/ = 2 6 . -:) 6 , # 6 . -:)

2 2 6 2 , (#!'M!:: !$$


!: *E * / 6 0* . * ? 6 . - 2 "'#'M:) !:! .= 11 B = H B 0 E . , 2 2 2

, + H - 2 / 2 (#:M :$ !$ !: F B .22 . ? H- , F F, HB /

2 2 F 6 2 2 @ H . !#:!:M: !$! !:: F 5 *B

6 B + 1 H 11 0 2 62 # 6

? 3 . - 2 !$#)(!M)(' !$" !:) * F 6 1 - 2 6 2 2 H - 2 !("#'(M$: !$" !:( 0H /

2 F = 5 , 6 2 1 6 2 ? . 0 #!::M!)! !$") !:" 5 11 . - * -11 @ / .0 F +,

2 # , 6

,

7 2 2 @ , H :#$(M$$ !$$ !: +E 0 1 * @, A 02 B = B @ 6 - , += *

H-

= , +2 , 6 , 6# 3 , &

2 * :)#!)::M !): !$$: !:' E 2

7 2 2 . - 2 (#:M:: !$$: !:$ BF 02 , D

2

2 # 0622 2 &6 = , # 2 !$! 'M)) !) / 0 , * EA E B +. 0 -H E 5 , 0 H >

,6 WB!

. -:)( . - 2 "'#($'M ") !)! = B D

6 # -* = , 5F0 0G , - 2 / 4 # !$$! "M!!( !) - E 2 H . H / 0 6 6 6 . - 2 :#)"M) !$' !): +B ; H * +H , 6 / , 26 H - 2 / 2 "#$(M:: !$' !)) * F 6 + * 6 H - BD

6 - (#'$"M$ !$

!)( F5 - * , . 2 ('#$M$!" !$) !)" =H H B . - E 16 H * B 01 ,& 2

& # 3

2 H 2 :#!(()M!((( !$) !) *+ 0 H * /F F6 * , H0 + 21 = 02 B 0 @3 2 6 ,

2 H . - 2 !'#:''M:$" !$' !)' = + 1 = 02 0@ * 7 ,

,& 2 6

2 @ , H '(#(M($ !$! !)$ @ B. - &62 6

!#":M"( !$"' !( H 0 0 + E2 1 E. + 2

&

, . - 2 !:#'$M''" !$ !(! H- E22

+ E / F21 H@ + 2

6 2

6 6 . - 2 $#!"'M!" !$')


!( =H H E

* F 6 F 0 0H 3 BD

& - )(#$)(M$)$ !$ !(: 6 0 2 6 # =@ @ HH 0 , =H H - 2 # - , , : G =# !$$ $!M$): !() 6 - 2 6 @ + - ! 8 !!9#!!$M!) !$$) !(( 6 LL&6 >> , 6# 2 H * :#:M:( !$' !(" 0F H 6 E . * , # &6 6 ? . - 2 :'#::!M::( !$'( !( F B BB / HF / F ;>0 H* =, H/ 2 + , 6 2 6 - 2 B !!#!:"M!): !$$)

Chapter 3 Pharmacokinetics David W. A. Bourne 7 - , - , -

) .+0/".0 , 6 6 2 = , 2 6 7 2

2 2

& 8@9 ,

2 6 LL@ >> 2 2 , 6 2 2 6 2, , 2 , 6

2 3 , + 6 6 6 , 2 ,

6 , 2 2 ; 6 7 , 6 6 2

6

6 , 2 2 , 0 6 26 6 2 & 6 2 2 2 7 2, 6 2 , 6 2 26 , 6 2 6 2 6 , 5 6 6 2 2

6 6 2

, 2 , 2 2 6 2 2 6 2


, 6 , 2, 2 2 2 6

,

,

6 D

, ,

26

2 ,

6 ? 2 2 , 2 2 2 89 2 2 , 2 2

2 , 6

89 , ,2 , ?

2 6 3 &6 2 6 ? ,

2 2

2 2 6 , 2, 2 2

2 6 7 ; 2 6 , 2, 2 2

2 2 2 2 4 2 , 2 26 6 7

2 26 4

6 2 6 4 2 , 2

#2 , 2

B 2 & 2 2 & 2 2 O!M(P

#2 ,

) -+"-4 01 1+.0++ :." *) F "&& 2 10 -& 2 2

; 2 22

6 7

2 6 2

&2 6 6 8 2 2 2 9 6 2

6 2 , 26 2 26 #

6

26 # B 6 6+ @

"

K 7 + 4 8 7 K

6 & # K O;+ P9 5 6 2 @ 7 < 6 2 6 , & , 5 &2 2 , 2 6 26 # 2 3 3 2 @ 162 % , 6 7 7 6 2 2 % 7 6 7

4 5 6 4 +% 5 6

,% 1 & ,

6

!

6 , & , 6 2 , 7 26 2

27 2 , 7

B 6

6

) G! + 9

B 6 6

6 7 . 2 6 ,

2 6

2 , 2 5 &2 6 6 3

6 & # @ ;+

:

6 6 26 & # B 6 6 @ ;+

)

B 6 6 @ ;+

(

6

/ 3 6 2 O;+ P , + 6 6


6

6 6 2

6 2 ,

2

6 2 , 6

2 , 2

5, ! 6 2 6 2, & , 2

/ 5, ! 2 6 , ,

&

2 7 2 /6 , 3 & 6 2 7 26 2 , 89 7 26 2 2 8 9 ,

7

@4 8!9 1 2

,

!!

@4 8!!9 , & 7

, 4

, 2 2 4 , #

1$) ? - 2 , 2 7 8 , 69

B

'

, , , 2 , @4 8'9 3 & 7 6 2 , 2 6

, 6 + S 2 6

2 2 2 6 , , &

,

5, , 8 9

8 9 0 22 6 2 % 2 , 2 7 7

, 5, 26 , , 4 #

!

!

!

+ 6 + ! 3 8( .9 !

: 2,2F 2,2F .

") $ + 9 '$ @4 8'9 ,

, # Z Z

$

!

, 2 8 9


1$) - 8. 2 ,9 2 7

7 6 6 6 + ! 8( .9 : ! !$$ "$: ! )" ! )" ! 2 2 2 8

6 ! ! 2 ! ! 9 , 4 6 , , @4 8!!9 #

!:

@4 8!:9 , 2 6 6 5 &2 4 2 2 8 9 + 5 6 6 6 8 )" ! 9 : 2,2F !( 2,2FY

: )" !(

)" "$: )"

!! !( 2,2F ( 2,2FY

!( )" (

, )"

!! 2 4

, , &2


.! ? .2 , + F 2 ! : ) ( "

2 , 8N9

LL.2 >> 8N9

! ( ( !( "( :!: !(" '

( ( '( $:( $"' $')) $$

7 7 , % 2 7 6 2

6 5 2 7 26 2 2 $(N 2 2 ! 7 2 2 , 2 6 26 2 7 8 $N 2 9 2 2 &2 6 ? 2 S 2 , 2 LL>> 2 7 6 2 0

2 6 26

#

=

! ! "$: !

"$:

!

!

"$:

!) !(

) 9! 2 "!&! @4 8!:9 8!)9

8!(9 6 2 , 7

6 2 , &2 #

< *

2 2 + , ( 2F ! 6 = 6Y "$: "$: "$ 6 !

! ! 6

( 2F "$ 6 ! 6 )':

( )': )': !" :' 2F

= *

2 4 7 + !

6 + , 6 $N 6Y

"$: :: 6 ! ! 6

!N :: $N

: 6

,

Y

!( 2,( 2F : 6 ! 2,( 2F

) 6 !

!

"$: $) 6 ) 6 !

5 6 2 , 2 2 # 89 7 2

,

89 2

2 6 , 2 6 : , 6 6 2 2 26 6 2 & 2 2 , 2 , 2

6

2, 2 ,

, 6 7 2 , @4 8!)9 + 6 + $( 3 8( .9 6 2 2, 2 , 5, : . 7 6 6 6 + $( 8( .9 /6 7 , , 8LL 7>> 9 ,

5, : 8 6 6 , , , 9

& ,

.! 2 89

6 *

7 2 + 6 !( 2,( 2F ! 2 , 6

! 2,( 2F =


) " ' ! ! !"

6 @6 . 82,2F9 0 !': !( !! $ (' :: " !' ) ! :! " !

&

2 , , 2 5 &2 2 , &2

2 6 2 , 5, : 8 . 9 2 6 2 , 6 8 9 3 , 2 &2 , @4 8!9 2 6 7 2 ,

, 2

@4 8!9

1$) @ 0 2, 2 2 6 6 6 8 ;

6 9

:!: 2,2F 2 4 !( 2,2F

6 ) , 6

"$: "$: '$ !

! )

2 6 2 , @4 8!9 5, : !

! 2 LL 7>> :!: 2,2F ! 2,2F

!$$ #

) 1+.0++ -*+%*"0:." +/5 4%*.0 10440 5 +*- .+*60/ 3".0 2 6 , 2

2 6 2 6 7 , 2 6 8G9 ? 2& , 6 D 2 2 6 2 2 , 6 26 2 2 2 , 6

2 2 2 5, ! 2, 2

!

! :!: ! '$ ! !$$

0 2, 2 , 6 2 2 6 , 2 , 2 &

& 8 5, :9 ; , 2 , 2 6 2 5 &2 , !': 2,2F 2, 4 , , 2 !':

, . 6 , & 2 6 6 , , 2


1$) 0 2, 2 2 2 , 2 6 ?

2 2 ,

2 2 6 2 , 2 6 2& 6 D 6 2 6 2, 2 2 5, ) 7, 2 & 2 , 2 @4 8!)9

8!(9 0 , 2 2 2 7 2 6 6 6 2 , 4 O@4 8!!9

8!:9P

2 , 2 + ( 2, 6 2 6 G ? 2 8 9 ( ,2F ) 2 !'$ ,2F = , 8 ! 9 6

Y ( )

!'$ ' "$$ ! ) "$:

! $$! "$$ !

, 2 # 89 , 2 6 7

89 , 6 LL 2 >> 2 6 , , 6 2 2 6 , 2, 2 2 , , 6 , G ? 2 2 2 2 2 , 2 , 6 6 6 6

2 2 2 26 6 2 2 2 2 2 2 2 2 6 2 2 6 2 2

2


, 6 2 2 3

26 , # G2

2

6 3 2 2 82 2 2 2 9

6 3

!"

+ . 3 &2 % 3

( 2, ( ,2F

3 ! F # 0 ! ,2F ! 2,F ,

2, 2 6 2 2 , 2 2 , 3 2 , 6 6

6 6, 2

2 , , 6 5 &2 ! F 2 , , &2 2 , 2 2 8 : F9 2 8 " F9

8 ,9 2 % , & D 2 8!$ F9

6 8) F9 2 , 2 / 3

6 2 6 & D 2 6

2 &2 +,6 , 6 2 & 2 6

2 = 2 6 4 6

& 6 2 6 6 2 2 6 2 2 4 2 3 2 6 2 ,

, 2 8 9 2 , 6 5 , 2 2 , 6 , , 3

6) -*+%*"0:." **4A 01 /+ *.* ; 6 2 6 , 2 26 , ,

2 1 6 , 2 2 26

0 2 !

& ?

2 2 , , 87 9 2 2 2, 2 , 2 , 6 8 9 2 5, ( 2 ,

, 6 8 7 9 4 8 9

6 2 2 ,

6 8 9 , 87 9 4

8 9 4 ,

1$) D - 2 2 , 7 8 9

2 , 6 8 9 2 , 0 2 !

7 7 7 , , Z Z 7 7 7

7 / 7 7 2 7 7 7 7 7


1$) 0 2, 2 2 , 2 , & 8B@9 7 7 2

Table 3 Drug Excreted into the Urine Versus Time Time Amount Cumulative amount D1 U DU (mg) interval (h) excreted (mg) excreted, DUa (mg) 0.0–0.5 0.5–1.0 1.0–1.5 1.5–2.0 2.0–2.5 2.5–3.0 3.0–6.0 6.0–12.0 a

37.5 18.5 10.0 5.2 1.8 1.3 1.0 0.0

37.5 56.0 66.0 71.2 73.0 74.3 75.3 75.3

37.8 19.3 9.3 4.1 2.3 1.0 0.0 0.0

D1 U ¼ 75:3 mg. 1 0 lnðD1 U DU Þ þ lnðDU DU Þ ¼ kel t

of elimination, and it can be directly related to the physiological function of these organs. For example, the renal clearance rate (RCR) of a drug can be calculated using the following equation: RCR ¼

ð18Þ Example. In the example plotted in Fig. 6, the amount of drug excreted over the 0- to 0.5-hour interval was 37.5 mg. If the plasma concentration at 0.25 hour (the middle of the interval) was 10 mg=mL, what was the renal clearance rate? From Eq. (18), 37:5 mg=0:5 h 10 m g=mL ¼ 7:5 L=h ¼ 125 mL=min

RCR ¼

Since D0U ¼ 0 (there is no drug in urine when t ¼ 0), 1 lnðD1 U DU Þ ln DU ¼ kel t 1 lnðD1 U DU Þ ¼ kel t þ ln DU

amount excreted in urine per unit time plasma concentration

ð17Þ

Equation (17) is in the form of the equation for a straight line ( y ¼ mx þ b), where t is one variable (x), kel is determined from the slope (m), ln D1 U is the constant (b), and ln (D1 U DU ) the other variable (y). Thus a plot of ln (D1 U DU ) versus time is a straight line with a slope providing a value of kel and an in1 tercept of ln D1 U . Since DU is the total amount excreted and DU is the amount excreted up to time t, D1 U DU is the amount remaining to be excreted (ARE). A typical ARE plot is shown in Fig. 6. Example. The plot in Fig. 6 was constructed using the data shown in Table 3. Note that the concentration of the drug in each urine specimen is not the information analyzed. The total amount excreted over each time interval and throughout the entire study must be determined. As a result, the experimental details of a urinary excretion study must be very carefully chosen, and strict adherence to the protocol is required. Loss of a single urine specimen, or even an unknown part of a urine specimen, makes construction of an ARE plot impossible.

The glomerular filtration rate (GFR) in normal males is estimated to be 125 mL=min, and the results of the example calculation suggest that the drug is cleared by GFR. If the RCR had been less than 125 mL=min, tubular reabsorption of the drug would have been suspected. If it had been greater than 125 mL=min, tubular secretion would have been involved in the drug elimination. Drugs can be cleared from the body by metabolism as well as renal excretion, and when this occurs it is not possible to measure directly the amount cleared by metabolism. However, the total clearance rate (TCR), or total body clearance, of the drug can be calculated from its pharmacokinetic parameters using the following equation: TCR ¼ kel Vd

ð19Þ

Example. The biological half-life of procaine in a patient was 35 minutes, and its volume of distribution was estimated to be 58 L. Calculate the TCR of procaine. kel ¼

0:693 ¼ 0:0198 min 1 35 min

TCR ¼ kel Vd

V. CLEARANCE RATE AS AN EXPRESSION OF DRUG-ELIMINATION RATE A clearance rate is defined as the volume of blood or plasma completely cleared of drug per unit time. It is a useful way to describe drug elimination because it is related to blood or plasma perfusion of various organs


¼ 0:0198 min 1 58 L ¼ 1:15 L=min When a drug is eliminated by both metabolism and urinary excretion, it is possible to calculate the metabolic clearance rate (MCR) by the difference between TCR and RCR:

.B .B B.B

B.B 2 2

2 , @4 8!'9

.B 2 2 2 2 , @4 8!$9 6 B.B 6 26 , .B 6 & , # B.B .B

!

2 , , , 2 1 .B # .B ! .B

+ 0 1 2 , !"

2

F 0&6 , , . .B B.B

.B 1

"$: ):: ! !"

.B 3 ):: ! F '"" F !)) 2F2

B.B .B " !)) 2F2

'") 2F2

.B ! .B ! " !)) 2F2

(" 2F2

21 2 6 , , , , 2 1 26 , 2 2 , @4 8!9

89 /6 2 , , 2 2 1 , 6 6 2 ,

&

6 & , ,

2 2 7 &

2 2

2 , , 6 LL >> , & , 6 2 6 , 2 2 80 2 9 2 , 2 6 2 6

3 2 #

:

2 8 9 2 6 & 8 9

2 2 8 9#

)

5 , 2 1

& , 2, 2 2 2 A 4 2

4 4

& 5 2 0 2 3 4 , , 2 6 26 #

, , 4

O @4 8!9P#

6) -*+%*"0:." 01 +/5 4%*. A %/4.*0/ %.*04% * B"+.0 , 2 , & , 2 6 2 6 2 2 A6


, , 6 &

(

@4 8(9 2 , 4 2 2

& 8 9 2

26 & & & 1 , 7 5 &2 & !

= ! & ! (

( = &

& 8 9 2 ! 2 2 6 2

2 , 6 4 & 8 9 @& & , 4 6 3 4 , 5 &2 2 0 2 3 4 , , , 26 # 7

(

, @4 8(9 @4 8(9 , # 7 & 7 & , 6 # 7

, , 2 6 7 7 7

@4 8'9 @4 8!9

2 , & , 8 7 7 9 2 2 , & 8B@9

@4 8'9 B@ , , 2 , ,

, 6 2 6 2 2 8 5, "

9 A , @4 89

2 , , & 8 7 9 2 @4 8)9 0 2 6 6 & , , + 5

2, 2 , 2 G 2 6

2 , , 2 ) , 8 )9 .

, 8 7 7 9 , 2

5, ! 2 2 5,

&

'

"$: (' ! !

5 2 @4 89#

7

& !% 4 8 9

7

! &

"

2 2 2 , & , 8 7 9

, @4 8"9 # 7

!

7

@4 89 , , , 8 9 4 O 4

, @4 89

2 2 6P 0 , @4 89 @4 8"9

, , , # 7 7 7 &


1$) 0 2, 2 2 , , 2 , & 7 7 2 , 0 2

Table 4 Time interval (h)

Drug Recovered in Urine Cumulative Amount excreted amount excreted D1 unchanged U DU unchanged, DUa (mg) (mg) (mg)

0.0–0.5 0.5–1.0 1.0–1.5 1.5–2.0 2.0–3.0 3.0–6.0 6.0–12.0 12.0–24.0 a

75 55 40 30 40 40 10 0

75 130 170 200 240 280 290 290

215 160 120 90 50 10 0 0

D1 U ¼ 290 mg.

D1 ke U ¼ 0 DB kel 290 mg ke ¼ 500 mg 0:578 h 1 ke ¼ 0:335 h 1 From Eq. (24), kel ¼ ke þ km km ¼ 0:578 0:335 ¼ 0:243 h 1 It is important to reemphasize the following assumptions inherent in this type of calculation: 1.

It must be assumed that urine collections were accurately timed and that complete urine specimens were obtained at each collection time. It is also assumed that the assay procedure is accurate and reproducible. 2. It is assumed that all processes of elimination obey first-order kinetics. 3. It is assumed that any drug not appearing unchanged in urine has been metabolized. Furthermore, if the drug is not administered by IV injection, it must also be assumed that the dose is completely absorbed. (The IV route was chosen for the preceding example specifically to avoid the need to introduce this assumption.)

person was 1.2 hours. If the same drug were administered to a person with no kidney function but with a normal liver, it would be impossible for this individual to excrete unchanged drug. They would, however, be able to metabolize the drug at the same rate as a normal individual. The net result would be that the overall kel would be reduced to the value of km , and the biological half-life would increase to 0:693 0:693 ¼ ¼ 2:85 h km 0:243 h 1 Thus, the biological half-life of a drug can increase dramatically when the organs of elimination are diseased or nonfunctional; it may increase to varying degrees if these organs are partially impaired. At the present time no simple relationship exists between clinical measurements of liver function and the value of km . Fortunately, kidney function can be measured quantitatively using standard clinical tests, and it is directly related to ke for a number of drugs. Great success has been achieved in using kidney clearance measurements to predict the biological half-lives of a number of drugs. This is best illustrated with a drug that is eliminated exclusively by urinary excretion. Example. Kanamycin is a member of the aminoglycoside class of antibiotics, all of which are eliminated exclusively by glomerular filtration. Creatinine is a natural body substance that is cleared almost exclusively by glomerular filtration, and creatinine clearance rate is frequently used as a diagnostic tool to determine glomerular filtration rate. The relationship

A. Significance of ke and km in Patients with Kidney or Liver Disease In the foregoing example, the drug was administered to a healthy subject who had normal kidney and liver function. The estimated biological half-life in this


Fig. 8 Plot of kanamycin clearance rate versus creatinine clearance rate.

26

5, ' . 2

, 26 2 6 5, ' 0 3 O @4 8!$9P

26 26

2 6 , 6 3 26 2 N > 6 , , 2

S 6 2 6 ) 4 4 2 2 0 6 2

6 6 1 6 2 , 6 , < 2 2 2

= 2

2

26 5, $ 4

5, $ E 26 89

26 89 6 , , 8 9 6 26 , 2 8

2,! 2F9 6 :

6) :." 01 +/5 *0+-.0 5 22 6 2 & , 2 6 D

3 , 2 2 2 2 & &

7 , 2 2 22 & = 6 , , 2 , 6 6 7

1 6 , , 2 2

*) . % 2 qq+!== xqq1$== ",z = 7 2 26 0 2 :#

: 2

2,! 2F

& @

, 8,9 , 6 + 2 , 7 2 3 4 , , 2 0 2 : #

1$) - 26 2 2 6 , , 8 9


$

:

+

:!

2 2 2 2 6 , @4 8:9

, & & 5 , @4 8$9 , &

:

2 , , , ,

2 9 0 , @4 8:9 @4 8:9 , &

::

, @4 8::9 26 2 F 2K

& &

:)

2 , 6 , 2 & 2 6 3 & 2< , 2 &

, & , @4 8:)9 6 3 6

4 2 2 # & & 3

:(

@4 8:(9 5, ! 2, 2 6 2 , 6 7 , ,

2 , , " & @4 8:(9 A " &

2 & D 2 " 6 2 D 2

2 3

2 , 8 , 2 7 2 , 9

& 2 @4 8:(9 1 2 2 6 7 & 2

, @4 8:(9

& 3

:"

1$) ? 0 2, 2 2 8 9

LL >> 8 9 2 6 2 , 6 7

! & ! 2 . , , 2

!

:

" 2, 2 5, ! 2 ,

2 2 2 , 26 6

2 2 LL>> 2, 2 2 , & 2 7 2 , 2 2 5, ! , , ,# 5, ! " , 6 ! ! & ! & , "

& 8 9 " , 6 ! & 3 8LL >>9

& 8 9 " , 6 B ! ! & . , ,#

K 5 , 26

6 * 2 H - 2 @ :)# "' !$ @4 89


!

:'

.! D -2 .

LLB >> G 2 2 89

; 8,2F9

@& 8,2F9

B 8,2F9

( ( ( ! !( ( : ) " ' ! !' )

:' ( (' "' ! ! "$ " )' :( !$ ' :

!!' !!) !$ !" !! $) ' '! ( ") )' :( !$ ' :

!!' $ ! (" ): " !" ! " < < < <
> 2 2 , , 2 , 7 2 2 2 89 ? = 6 & , 2 26 2 6 D S6 ,

2 26 6

") . % 2 qq&== /6 4 6 2 , ,


& %

& 0 :

26 2 2 LL, 4 >> 6 2 , 6

S6

> , 7 5

2 2 , 6 2 6

6 6 6 2 2 , 7 6 3 2

> 6 2 , 2

2 2 , 2 , 2

61 , 2 4 6

5 6 = O"P

B) %/4.-4 05 +5% x+-..6 05z , 4 6 ,

3 6 , 2

, 3 6

D22 6 , 2 , ,2 2 6 2 , , & 0 ,2 6 , 2 2 , = , 2 2 , ,2 8 7 9 2 , 2 6 2 2

, 2 , 6 8 6 2 9 2 2 2 , 2 G

5, !) 5, !) 2

2 2&22 82&9

2 22 82 9

@4 8)'9

8)$9 27 ! ! 2

7

,

! ! 2 ,

,

, 2 # ! ! : ! ! ! : ! ! ! 1$) ? - 2 2 , 2 , 2 ?

2 ,

,

, , 6 , #

? , , , ,2 2

? 8@.9

2& 8.9

/ ,

, ! ! ! ! !

*) +, , $ 2 5, !) # 2 @4 8(9 2

7 , , 6# ! ! &

)'

22 6

, 2 ! ! ! & !

)$

7 2 2 2

6 , % , 6 , 4 # &

(

0 G ! ( 5, !) ,

% 2

, ,

, ,


(! @

!

!

! :

! (

0 6 2 ! 2 2 5 &2 ( ! ! , 2 @4 8(!9

8(9 2 ,,

, , 7 6 & 6 2 , 2 , + 2&

2 8 5, !)9 7 2 ,

,

6 , 8 9 = @4 8(!9

8(9 2 2&

!

(:

!

2 2&

! !

()

2&22

2 22 2 G , ,2

, 89 2 8 9

2 8 9

+ , , ) 5 , G ? ! 2,

! ,2F . 2&

2 !2, G

6 " 2 "$: !: ! ) & & !: "

& )(!

2& 2

:() ! ,W2F !(( ,W2F ! :() !(( ,W2F :() ()$ ,W2F

+

! ( 5, !) 2& 2

! (

( ! (

2 6 2&

2 2& 4

&2 6 2

, ,2 % 2 2 6

,2 2 2&

2& 5, !)

&2 6 7 4 2 , 6 , 2 6 6 26 4 2 , >

6 26

2 ,

, 22 6 2 ,

2 2

5 G 2 6 2 , 2

2& 5 & 2 2& ,2F

! 2, , ! ,2F , 2, , ,2F

2& , 6 2 ! 2, 6 2 2


2 6 ,

,

, , ,2 2 6 ,2 , 2 + E 26 2 ,6 & & 3 , 2 2 :( ,2F 8.9 6 , 2 , 26 2 22 3

8@.9 26 2 2 ! ,2F 2 , 2 , 26 &2 ,

& 6 , ,2 6 8

2 ,6 9 = 26 2 G ( 2,, 6 ( ,2F

: = , , ,2 26 Y 0 ( ,2F @. . , ( 2,, 2, ,

6 8: 9 2 !( ,2F 0 ? @.

( ,2F 2 :( 2,, 2 = :( 2,, 2

6 : 2& ( ,2F

2 !( ,2F 2 2 , + 26 2 2 ,, 6 # 2& :( ,2F

2 ! ,2F 5 2 @4 8(:9

8()9 26 # ! 2& ! :( ,2F! !

2 ! ! ,2F!

:( ,2F!

! ,2F!

! '" :(

! &

"$: ! :! :

"' & :! !( :! ()! ,

, ! :( ,2F

O 2 @4 8!"9P#

! ! ( 2,, 2,, ( ,2F :( ,2F F , !( 2,, 2 , 2 , 6

7 , 2 6 2 2 # ( 2,, 2,, ( ,2F ! ,2F 2 2 , : 2,,

!( : 2,, ( 2,, ,2 , !( 2,W , 6 2 ( 2,, 6 ()! ,2 6 2 2&

2

2 , 6 7 6 2&

2

, ,2

) +, 9,&! $ , 4 2 6 2 2 & G 2&

2 , 2 6 & 4 4 26 # 4 , 2 2 , & 2 6 @4 8:(9 26 # ((

2

*

2 * @4 8:(9P


2 = , 8 2 9 2 &

& 2 ,,6 2

@4 8("9 27

* 3 & & ! & ! & (

2 2 , 3

,

2 2 ,

#

* & & 3

, 2 7& 2 89 2 ,

, 6 * ! & & 3 ! & ! & & (" ! &

@4 8(9 2&

2 2 6 ,

LL >>

LL 6>>

2& 8 2 9 @4 8(9 , 2& # * 3 & 2& & 2& ! & ! &

2&

('

8 2 , 9 @4 8(9 , 2 # 2

* 3 ! ! ! & ! &

($

+ , 26

2 6 85 !9 3 F : !

2 ! 8 :) ! 9 ' 2, 26 2 6 " 2&

2 2 Y 2&

! ' 2, :) ! F :) : ! & : ! & :) ! ! & : " ! & :) "

:( ,2F

5 2 @4 8($9 2

! ' 2, :) ! F :) : ! " # ! ! ! & : " ! ! & :) "

'" ,2F # &8 9 6 7 ,8 9 , , &2 2 2 , ,2 2&22

2 22 2 / @4 8("9 2 6 2 ,

, ,2 , 2 &

6

6 & , 22

2 @4 8("9

2 2 , , ,2

6 2 & &2

+ , 2 @4 8("9

,

6 2 , , ,2

8 5, !(9

# D & % 2 6 2 2 2 2 @4 8("9 , 22 6 # !

2

2 2 2 2 U 8 2

6 ( , 2 % 0 G.9 2 2 6 2 & : 2 & 6 ,

3 , ? ,

, 2 ) 0 , 6 ,

1$) ?D 0 , 2 2 & , @4 8("9


2 , , 2 ( 2 , 89

8 9 2 2 2

" ; 2 2 89

, , 6# 89 2 2 7 , ,2

6 ,

, 7 ,

!

2 6 , 89 2 2 7 ,

6 , ( 2

2& 2 6 , 2&22

2 22 O # = ( 2 , 2 @4 8("9 2 @4 8(9 , @4 8(9 8('9

8($9 2 ,

2 P

89 2 2 7 , 2

, 8 9 ( 8 6 , 2 9

O@4 8("9 2 @4 8((9P + . 4 6 7 ) 26 , ,2

7 &2 6 # + 2 : + 5 6 , 4 2 0? , ) , 5 ! F , ' 2, ' 2, , " 2 ( 2 2 ) 5, !" 2&

2 2 &2

+1+" ! = / 2 , - 2 F -# 2 - , .2 6 !$$( B@ / 2

. - 2 ) !$' : B

1 . - 2

- -# F I 5 , !$'$ ) F 0 , /. / 2

- 2 ) @ 02 .# I F , !$$$ ( @ = / . - 2 : G =# !$$) " =H = ,

6 2 # H 0 . . - 2 0 # , 5 2 ,

/6 - -# F I 5 , !$: 1$) ? - 26 2 8 9 2 , 2 ? , @4 8("9


Chapter 4 Factors Influencing Drug Absorption and Drug Availability Betty-ann Hoener and Leslie Z. Benet 7 , * ,

) .+0/".0 &2 , 2 , 6 6 2 &2 2 , 2 , 6 A6 , 2 4 7 6 . + 6 , 26 , 8*9 D

3 6 , 2

2 , 6 3 6 7 , 2

, 2 , # 7 6 , %

, , , % 2 2 , , 2 2 , 8*9%

7 6 2 2 , 6 2 , @ + 7 %

, 26 , 2 . ,

2 6 , 2

, 2

& 6


, 2 , 2 D 6 2 6 6 2 ,

,

, 2 2 , 2 2 6,

, 2 2 2 2 ,

, 2 4 6 47 D 2

, 6

) 5..5 . +/5 .0 . . 01 *0+-.0 = , 2 6 , , 85, !9 , , , 2 , 2

6, . 2 2 3 , 6 , 2 , 2 7 6 , & ! 3 2 D 2

, 2 2 ,

26 3 , * 8 . 9

1$) ? , 2 , , + 85 2 B !9

*) 5& #$ 0 6 2 2

2 2 2 2 2 6 ,

, , 2 , 7 6 3 + , 26 , 26 2 ,

, . , 6 6 2 2 26 , & 6 26 , O:P 6 , 2 2 , O:P 2 2 26 , O:P

2 ,

26 , 26 , O)P ; , 26 3 2 26 , 6 D , * 26

6 2 6 2 6 ,

6

, 2 2 & 2

2

3 6 + 2 2 6 6 2

26 &

2 6 26 ,

2 O:P 5 6


, , , 3 2 26 , 2 2

2 2 26 , O:P 2 , 2 2 , , , D

6 & , 6 , , 6 2 26 6 , 6 26 , + 3 & 6

6 5, 2

2 2 , 2 (2, 2 & 2 6 O(P 26 2

, 5 ,

7 6 6 2 & 2

6 , 2 + , 7 ,

, & 6 2 & 2 5, :

& 6 6 26

(2, 6 26 , 2 ( 2F ( 2F 22 6 , ,

, 6 2 O"P 6 6 3 6 8 2 &2 6 2 ,9

, 2 26 , 2 , 6 26 2 , 6 6 2 & 6 2 6 2, 2 & ,

2 6 , 2 2 , 8 3 2 9 6 & 6 ,

5, ) + 2 2 2 1

& , 2 + 6 2 , ! 2, , " 6 2 8 9 , ! 2, , 6 2 84 9 8 , 7 2

2 6 2 9 , 2 ) 2F

1$) 2 2 & 6 (2, # , 2% * 85 2 B (9

26 2 8 629 22 6

8 629 6 2

, 2

6 + & 6 , 2 , 2

6 2 2 , & ) 6 , , * , 6 , 2 2 * D 2

,

2 22 6 6 2 26 ,

26 6

, 2 , 2 & 6 , 26 3 6 2 2 2 2 2 , , 2 2 2 F , ?

, , , 2

6 2 4 3 6


2 4

2 22 2 O'P , 2

2 6 6 2, , 2 2 & 8.9 . 6 : 2 O$P + 2 . 2 2 O'P 6 , 2 , 2

, 6 2 2 2 2 3 1 6 , 2 , 2 26 26 3 & 6

) 5! %!# ; 26 3 * 26

6 & 6 , 2 6 6 2 .

, 6 6 ,

2

26

1$) @ 2 6 26 6 , ( 2, 6 26 2F 8m9 ( 2 89 ( 2F 2 2 6 , 6 2 ( 2F 22 6 , 2 8*9

( 2F 22 6 , 2 85 2 B "9

* 26 ; , 6 26 3 * 26

6 3

& 6 , 6 26 * 2 6 6 , , , 0 , * 26 26 3

& 6 , 2 , 2 , 2 ,& 6 2 , :( 2, ,& 6

, 2 5, ( = , 6 !2, 2 2 , * 26 2 ,& 8 5, (/9 6

, & ,&


6 & 6 S 2 ,& 2 , 2 D 2 2 2 2 6 , * * 26 6

& 6 , 5, " 2 2 2 !2, & 6 2 = , ! (2, 2 2 , 6 8 2 9 & 6 , 7 6 3 2 2

6

2 26 , 2 , , 26 , 7 6 3 2 , , . , 6 26 26 * 5, (. , ,

,& 2 6 2 , :( 2, ,& 6 2 , 6 !(2, , * 26 > 2 ,& , 7 6 0

,& 2 , 2 6 , 2 2 2

, ,& 6 , & 6 B , 5, " 2 !(2, !( 6 6 , & 6 O!!P & 2, 2 2 , , 2 2 , / 2 2 (, 2 &1 2 5, 8@ ? , : 2F ,6 , 9 = !(2, : 2 2 &1 ,

& 6

, 2 , 2 8 5, 9 + , , , , * 6 , ,

1$) 2 6 & 2 !2, 2 6 ,

, 8*9 ?

!2, 2 6 , 8&9

, 89 ? G

2 85 2 B 9

1$) D G 2 ,& 6 2 , 2 ,&

2 2 85 2 B !9


1$) 2 & 2 !2, ( 2, 2 2 8*9 : 2, 89 85 2 B !!9

, * 26 26

6 ,

6 26

3 & 6 , , 3 , * 26 6

3 6

,

6

2 , , 6 2 , 26 26 3 & 6

, 2

2 ,

, 2 2 , * 2 0 , 26 , , 7 6 3 6 , 2,

, , 2 & 2 & 6 5, 6 2 &1 6

, , 26 0 2 2 2 , 2 6 02 ,

2 6 , 2 6 26 3 6 O)P 2 , 6

2 , , 6 , * 26 2 6

1$) / 2 1 2 &1 , 2 ! , (,

3

85 2 B !9


, 6 2 , ,6 6

") $ 5! .& 6 , * , 26 , 2 1 . 2 , 6 +

1 , D * , 6 2 6 6 26 6 16 2 , O:P , 2 4 2 * * 2 D 2 , 2 2 1 , 2 6 , O!)P

D

2 D * 26 , 6 26 2 7

& 6 3 6 , O)P 2 2 2

, , * 2 6 & 6 2 26 6 5 &2

26 2

26

+. 2 2 , , 2

26 +. 2 6 6

61 * 2 , 2 6 6 2 O!:P

26 2 2

, , 2 2 2 , 26

,

* 2 . 4 6 , 2 2 ,

* & 6 2

, 2 , , 26 2 6 2 6 ,

, 2 , 6 6 2 ,

2 2 6 2 2 6 ; 6 2 6 6 26

6 , 26 6 6 2 2


, 2

) 5..5 . +/5 .0 04/.0 1*".0+ *11".5 . +*. 01 04/.0 ; , 2 2

, 5, ' ,

, , 2 , 2 5, $

2 2 6 6 2 26 2 , , 2

6

2 6 6 2 , 2

, 2

,

, 2

, 2

LL >>

, 6 7 6 , , + 4 2 , , 6 ;

6 6 6 4

, S6 2 6

2 & +

6 26 2 5, $ 26 &

2 4 6

/

O!"P 6 6 3

6 2 # 9 .

!

9 2 ,

2 3 S , 1 , D * 3 , 6 6

, 6 , 6 6 . , D * , 4 2

, 26 2

1$) 5 3 , , 2 , 85 2 B !(9

2

2 1

2

2

1 5, ! 26 2 @4 8!9

21 2 2 6 2 & 2 6 & 2 , 2 2 2 , @4 8!9

*) G&, 2& * 2 $( 2 2 , , , 2 , 8 , ! ,9 @4 8!9 1 5, !! 7 2 & 2 , 2 46 , ,

, % 7 1 ,

, 2 , 7 2 1

+ &2 6

, 2 6 2 2 , ,

8 . $ 9 6 6 ,


3 2 ! 0 +. 8 5, !9

6 6 ,

, 1

, @4 8!9 + , '

! 0 +. 2 2 1 8

5, !9

, 1 6 , 6 ? 8 6

, D 9 2

2

6 D 2 2 = ,

2 2 2 2 6 2 3 5, !! ,

6

6 , , &2 3 5, !: 2 , 2 1

2 , 2 2 6 ,

1$) - , , , * 26 + 6

2 6 6 2? 6 , 2 , 2

,

, 2 , 2

6 6 6 4 , S6 85 2 B !(9

1$) ? 0 2 , 2 85 2 B !9


, ? 2 2 * ? 6 ) 6 2 2 &2 6 6 2 , ? , 6

6 , = 6 , 2 2 , 6 , 6 , 2 ,

6 , 2

, + , 6 6 , 2 2 6 2

1$) ?? @3 1

, 2 , ,

, 1 !!M!( 22% 1 !(M! 22% m 1 !M: 22% 1 :M( 22% * 1 (M! 22 85 2 B !9

2 2 3 , 2 6 - 2 2 3 1

5, !) + 6 !(, 4 26 2

& 6 1 0 , 6 6 , 2 26 , * 2 = '

, 2

& 6 2 , 6 5, ! 6 3 1 6 5, ) 2 6 2 8! 29 2 6

2 6 2 , 2

2 6 2 8)M! 29 2 , 2 2 6 6 3 1

& 6 2 , ,, 2

1

6 22 6 3 , 2 3 26 6 66 , 1 6

, 6 7 , 2 6

, , 2 2 , 2

. ... , , 2

1 , ,, , 2 ,

1$) ? @3 1 * 1 !!M!( 22% 1 !(M! 22% m 1 !M: 22% 1 :M( 22% & 1 (M! 22% < 2 2 ! 0 +.%

2 2 ! 0 +. , N ' 85 2 B !9


1$) ?@ B 2 ,

, ? 80 ) 6 2% + !'(9 - - % m - * % * - 85 2 B !9

, 6 2 , 2 , 2 , . ! B , , , , 2 6 +

1$) ? 2 & , 2 !(, 8 4 , 2, 2 9 85 2 B !'9


2 , 2 26 6 , 6 , 02 , > * 2 = 2 2 2 , , 6 6 26 26

, 02 6 2

, 2 - 2 2 2 6 2 2 , 2 6

, 2 6

. : 5, $ , 2 , , , 2

,, , 6 7 + ,, , 26 2 ,

. 2 2 2 2 6 ( 2,

3

2

5, !( ,, , 2

2 / .

& 6 2 2

, 2 , , , ! 22 1 3 + 6 2 3

, ! 2, 2 6 -

1$) ?D 2 , 2 ? , , (, 8 (2, 9 2 # / . G

2 85 2 B !$9

.! ?

G . .22 - 6 0 2 . 2 (N 82 9% , 7 809

0 6 2 !( 2F ! 0 +.

!( 2F ! 0 ;+ !( 2F ! 0 +. : 2

!( 2F ! 0 ;+ !( 2F ! 0 +. : 2

!( 2F ! 0 ;+

+

-

- /

!

)) 8("9 :)$ 8("9

!: 8:9 ' 8"9

:" 8!)9

( 8'"9

7 F 6+6 2 (( 2 ! . 2

;+% (N +. 8 B

2 2 + 2 2 6 2 +

- /

7 = +

6 + 7 0 6 6 6 2 6 6 2 6 0 , ,, , 2 2 6

& + 2

6 6 , 2

6 ; , , 6 6

, 2 4 2 2 , 6 6 , , ,

, ,

, 2 5, ! , :(2, 6 2

, 2 46

, 2 , 2 46

+? . G 2 , 3

6 , 3 , @

2

2 . $ 3

, 6 , , , , 2 8 0 9 F , ,

, 2 2 7 , 2 , 2 6 = 6 , , 2 6

:(2, 6 ! 0 +. 2 6 ,

5, !" 6 2,

2

3 6 6

6 6 , 6 2 6 2 ,


1$) ? @3 6 2 :N 2, 2 % * % :N 2 6 85 2 B !9

1$) ? @3 ,

6 2 (N% * !N% N , 85 2 B 9

3 2 , , 2& , 2 22 1 5, !' 2 26 2 ,6

8- 5, !' 69 ;

, 26 6 6 2 8 5, !'9

, & 2 2 , 2 6 2 5, !' 5 2 2 6 2 26 3 2

, 2 , 6 5, !$ 26 3 , 8 7

1$) ? @3 2 0 & & 85 2 B !9


9 2 , 2 O:P 5 6 , 2 8 5, !$9 ,

6 3 5 6

, 2 8 5, !$9 , , 6 3 ,

6 3 , 2

3 2 ,

, 5 2 6 2 6 2 , 2 , 2 7 , 2 = , 2 , 7 2 2 6 ,

6 2 ,

, 2 - 2 3 LL >> ,

2 , 2 6 6 , 26 6

, 6

) !!# 2 $( & 2 @4 8!9 2 6 ,

D 6

2 ,

+ 2

6 , *

6 6

2 , 2 2 7 6

* . 0 2 , 2

4 2 2 2 , , 1 2 , + 6

% , 6 2 2

2 ,

1 2

, 6 , 6 6 , 2 6 8-09 2 2 2 6 1 -0 ! ," 2F % E-0 ! ,! 2F% .-0 ! , 2F%

-0 ! , 2F + 6 , 2 ( 2F , ) , -0 , ) ,

1$) ? D , 6 , 2 2 , D , ,# :(( 2, % ,# ) 2, 89 , .+-;)% 89 , .+-;) (N 2, 2 85 2 B :9

8 , "M' , -09 O)P 2 8 ), -09 2 5, , 6 , 7 6 3 6 2 2 6 1 -0 , 7 & 5 2 & 6 2 6 N 2

, , 26 2 6 , 2 2 , * 0 22 , 2 8 0 9

& 6 -0 26 & 6 3 6

# +?

1 2 , 2 1 2 4 D * 7 3 , , 1 , 2 6 6 O(P

2 O"P 2

2 6 A 6 & , 2 2

1


1$) 2 , , 2 ! ? , 2 3 2 6 8-09 , 6 ,

4 ) , 85 2 B )9

.! . B /, 2 2

6

+2 82, 2 !9

, 2 & 82,9 2

,

, ,

! 0+. 2 , D

+ 3 2 D

!

:

2 0 2 2 6 6 +.

! 8 9 !"$ 8 9 " 8 9 )! 8 9

:! 8 9 '"' 8 9 ! 8 9 ' 8 9

( ! :

"( !( !

! !! :: )

F , , 82,! 2F9 ! ( $!

, & & 2 6 6 6

2 & 2 &62 2 8 B (

"

2 , 2 2 ,

6 2 6 2 6

, 6 , , 2 , 2

1 2 8 1 6 9 2

2 2 ,

4 6 & 5 , 2 6 + * D

2 , 1 1

, + /

@4 8!9 4 26 9 .

(

(

+ +

+ ( + ! +

( ! +


+

9 ( ! . +

:

+ 02 6 # (

/ + ; /+

(

/+ /+

/+ / + / ! (

/

+ ! (

9

, 7

6 ,

6 6 6 +% ,

, 4 6

1 6 ,# + ; +

9 + ! . (

)

+ B , 2 + 6 @4 8:9

6 6 6 @4 8)9 + 2 2

,

, + @4 8!9 8)9 + &

2 2 1

,

3 6 / O!(P

2 2 2

1 , , 2 2 1 %

1 , , 2 2 1 %

1 , , 2 2 1 %

1 , 2 ,

1 - 6 , 2 , 1 2 2 & 8 98 9

8 98 9

8 98 9 2 2 2 , @4 8!9 8:9

8)9 6 , 3 6 , 3

, + 4 2 22 6

, % , 6 6 , 3 3 6

2 6 , 7 2 6 ,

, 2 7 2 2 , 2 , 5 4 6 2 , 2 2 , 6 6 , 3 , , , 6 1 3 3 6

, 6 + 2

3 6

6 6 7 1 ,

D 2 , # 89 % 89 2 D 2 2% 89 7 2 6 F OP 2 , 2 G , 2

, & 6

2 + < 2 2 66 O'P 2 O$P

2 1 2 O:P < 2 ,

4 2 1 2 72


- 72 3 6 , ,, , 2

26 & 6 3 + 3 6

, 2

2 6 2 / 2 1 2 , 4 6

, 4 2 + 6 6 3 6 % ,6 3 3 6 8 9 & 2 ,

+ 3 6

3 2 & 6 1 3 6 6 , ,

3

6 2 3 6 3 +

3 6 2 +

3 + 3 6

. 2 2 @4 8!9 8:9

8)9 /

. 2 @4 8!9 8:9

8)9

6 , & 8 98 9

8 98 9 1 ,

2

D & 2 6 O:!P ,

8 98 9 2 2

5 &2 2 1 + "': 3 ! 2,! 2 2 $' 2,! 22 2 + !( .

,

' 2 ( !' 2 6

'! (( 2 1 2

, & 8 98 9

6 & O::P , &

7 6

, 6 26 2

, , 8 9 8 9 8 98 9

2 2 1 ,

2

+ 3 6 , , 2 , B , ! +

3 22 2 6 OP 5

+

2 5

6 2

+ 02 2 , 22 , 2 8 :9 ( @4 8:9 +

2 2 5 2 6

, ! 2, 2 6 2 & 2 5 , ! 2, 2 6 2 , + + , + 6 2 , 2 6 2 , 2 , 2 , 2 ,6

2 , 6 80 2 5, $9 2 + D 26 D + 6 3 6 , , 2

6 26 + 2 2 , 3 6 ,

7 6 , , + D 6

3 , , , 2 2

.! @ @ + +F 2 .22 , 5 2 : . 82 9 .22 , 2 4

.2 *

+ !!

+

!( 8!9 $ 8!$9 ! 8))9

") 8:)9 !" 8:(9 !" 8)9

2 2 , 2 6

7 2 809 5 , 2 6 ! 2 , 5 , 2 6 ! 2 ,

, 2 6 8)M! 29 , 8 B :


2 3 26 + D * 3 + 3

6 + , , 0 3 6 1 2 3

8

9 O::P F 2 & 3 6 3 O:)P +6 3

3 & % 6 3

6 6 3 6 7 , 22 6 3 + , 2 , 2

89 + * D % 89 , , 2 % 89 6 2 , 2 2 5 2 6 6 , , , 2 3 3 6 6 2 - 2 6 6 6 ,

+ 3

, 6

6 2 6 3 , 3 2

, 2 * D 6 A6 , 2 2 46

, & + , 26 2 2 2 26 0 &2 0 2 2 2

6 & 2 2 2 & 2, 3 8 , , 9 2 ! 2 + 6 2 , 1 2 2

, 2, 2

* D 6 , 2 , 0 6 6

2 , ,6 3 6 26 3

3 + 3 26 6 , 7 O:(P

6 , 26 3 6

6 6 , & 62 2 O:"P% 6 2 3 6 . 2 2 3 2

/ / 2 2 5, ! 2 2 2 2 2 2 2 2 , 4 !( , 2 O:P / 2 2 2 , 2 N !N F 0 & 6 2

& 6 , , / 2 , , 6 , 2 62 2

6 26 , 2 26

2 2 62 , , 26 , 7 6 3 6

, & , 62 2 - 2 2

2 6 , 4 2 , 6 2 ,

1$) ? .2 2 2 2 2 , 6 ,

/ 62 , ,

4 !( , 2 - , 62 / # N% (N% ; (N% - (N%F !N 85 2 B :9


2

2 , ,

0 &2 3 2 & 2

& , 6

, 26 2 &

& , 2 2 & 26 , 2 1 , D

, 2 & 26 2 ,

& 6 21 2

, 6 , 2 6 , 2 4 O:'P + 6 26 2 )( 2F ) 1 8! F9 6 21 2 , 2 & 2 = 2 21

& 6 + 21 , 2 & , 21 2 & 2, 2 & 2 &

2 , 2 2 & 2

2 & , , 2 , 26 2 & 2 * 2 162

6,

2 D 26 , , D 6

,

6 2 ,

, 2

. 2

, , 6 2 26 7 2 ; , 26 6

, 2 , 2

" ) - , ,

6 , 5 2 6 6 2 2

2 O:$P , @4 8!9 2

1 + & 2 6 2

6 , 26 1 6 6 E

4 O)P# 2 & ( 6 2 2 6 , 82 9 ,

1 , D , , 2 , , 6 2 , 2 5, , , ,

, M 2 6 * , O)!P 0 2 & 2 7 66 , 1 , 6 2 1 @4 8!9 , 4 2 6 0

6 2& ,

,

2& 2 , 6 , 86 2 & 2 2 &2 9 5 6

2& 6 6 / , 6 @4 8(9 & 2 6 2 > * 26 &

, /

4 2


2 1 2 6 2 2 5 2 2 6 2 6 2& 3 2

1 2 6 2 6

2 O):P 1 2 2

2 5 2 2 2 + 6 6 6

, 6 2 @4 8!9 3 S , 5 , 2

"

/12

> 2 2

6

/

" 6 , 2 ? 2 6 * D 6 , 6

, 6 2 , 26 , 6 6 , 6 , , 2 * D

3 - 2, , 2 2 4 + & 2 6 4

6 2 26 , 22 6

, 6 , 6 26 D , 6

6) 5*.+0..*4 %%+* .+*-0+. ; , 2 2 , * 2 2

, . 5> # 9 . ! 4 " ;

. - &6 , . 2 46 , 2 , 2 2 . 2 , D 2 21 @4 8!9

& 4

. D * 4 . 6 , % 4 ,

4 D * * 2 2 B 6 F

, 2 6 B ( 8 )9 O))P , ,

,

2 6 6

6 2 6 , 6 , 3 * 2 2 2? 2 , & 6 .

2 * 02

, 26 6 6 .

6 X& 2 -,6 8-,9 6 6

, O)(P

6

,2 1 , 162 6 6 2 -)(:) 8. -:)9 2 1 , 7

2 2 , O)"P 2 2 , -,

. - :) O)(P , 2 2 2 * 26 2

2 1 6 2 6 , , , -,

. -:) ,

, 6 ,

O)(M)'P - 2

, , 2

, 2 2&21 , 3 .! B (# , + 0 F 6 / - 6 ! 2 ( +

8 & 2 ;+

+9 2 ! +

8 & 2

;9 : , ( ) , - ( ( .2

, & 8 B ))


6) %065 . +/5 * *A 1+0% . . 01 *0+-.0 26 D , 2 , , 6 2 , * 2 2 2 6 2 D O(P @4 8"9 D , 46 .

, * D 2, 2 6 , O(!(P D 6 6 2 , 6 &6, =

; O(P

=

O(:P 2

4 * , D

& , 6 5 ,

27 4 2 7 @4 8"9 O(P# 9 . . ! ! ! /5 4 ;

D , ,

* 2 2 /5 * D 2 7 .

2 @4 89 , * 2

=

B 26 O()P 87

2 2 9# 89 , , 2

6 82 6 2 2 9

89 , 6 5, :

D D , 2 ? ? 2

,6 2 2 O 2 7 2 2 @4 89P 6 3 DM2 . 6 , 1 6 2 2 2 6 O , 7 2 2 @4 89P 26

D 5 2 5, : 26 6 2 6 D , *

1$) 2 6 , ! D ; # , 2 2 # 2 D 2 2 @ , , 85 2 B ("9

1$) @

D 6 =

B 26 ( 22F

, ? ? /

(N 7 85 2 B ()9

2 2 , S6 6 3 6 , D , & 2 @4 89 2 D2 D 2 D , =

O(!M()P D

6 2 , 2 . 2 O((P

2 D , +

O("P , , , 2

,

6 6 , D

2 ,&

,& , , 5, ) ,& 2 ,6 2

3 D ,& , D + 2 6


D @4 89 3 D

, 2

2 D

2 2 26 3 , - , 6 &

D , D @4 89 2 2 ,

, 26 O(P ;

6 6 D * OM)P 2 2 3 D 6 6

,

6) -A"0"%"*4 6+/ 0"%"*4 1*".0+ 14/"5 +/5 *0+-.0 * +/5 *6*4*4.A . & , 6 * 26 6 * & 6 , , 2 2 *

6 , *# #

* * * *#

'

5 , 2 2 2 8 2 6 . -:

162

, 6

, 0 9 5 2 2 6 & , 2 3 * 4 6 D , 2 2

2 2 6 , , , 2 2

, , 162 X& 2 2

, 2 26 6 6 , 162 O)$P 6 2

8 ,

6

3 9 2 6 3 * 2 @4 8'9 + 6 2 , , 26 ,

, 26 3 5

, * 2 2 * & 2 2 , * 2 2

6 162 , 7 , *#

6) /%%*+A , 6 , , 26 , # 89 , , , 89 , , , 89 2 , , , 2 2 *

8 9 2 , , 6 2 , ,

D6

.

( 0 2 D , , 2 , 2 2?

2 2

/

4 , 4 O@4 8!9P

2 7 2 26 6 6 2 , 2 2 6


6 2 6

2 /

4 2? 2

2

6 2 2 ,

, 2 6 2

,

, ,

6 , 6 2 76 * , , 2

, ,

6 2 2 , = 2 2

6 , 6 6 2 ? , 2 2 6 2

7

E ,

, 2 2 , , 26 S , 2 A

2 26 22

2 S

+1+" ! @ . . ) " : @ B - !$': = + / -6,6

, 6,6 2 . . 062 !! !M' 8!$($9 : + = * ,

26 ,# . . : @ / - ., !$! !":M!! ) F Q /

/ + -, 2

6 2 .

= ) . ! . 8F - 9 @ , !$': !((M!"( ( * E1 H G H . E

H / H 3 2 & 2 6 B 2 :( "!M") 8!$$9 " - * = , + + , - 5 +

F F F6 /6 6 26 # D

D 2 H - 2 0 " ")M"" 8!$'9 B / H 0 4

G 2 @3 . - 2 !" ":M"' 8!$)9 ' H = 5 -6, 2 # * 26 ,

, 2 . = ) . ! , . 8F - 9 @ , !$': !))M!(

$ . - 6 . F 1

H @ G 1 G 6 2, , 2 2 & 2 , 0 : :M' 8!$$9 ! G

H ?

E ? ,& ,

2 2 F ! :$'M) 8!$:9 !! . * B , - F

,

/ - 3 2 2

6 2

/ 2 , $M' 8!$'!9 ! H H F 0 , @ 0 ,

* / @3 , 26

,

, , 2 2 H . - 2 ( !M!( 8!$!9 !: = + /

0 B , 2 ,

2 2 .2 2

2 6 6,

H - 2 0 ($ !()M!": 8!$9 !) B B 0 2 , 2

6 , 2 , 2 - 2 B ( )(!M(: 8!$:9 !( F Q / / 2 ,

, . . G ) 8@ H 9 2 - !$: !M:( !" =

@ /

Q -6 . 2 ) (M! 8!$)9 ! - 5 D 2 . 8F H F

H . 9 26 - 2 0 2 - 2 = , . !$) !"M!)" !' F 5 - B 5 0

= B 5 1

2 - 2 !! )$"M() 8!$9 !$ H *1 = E = . ,

@ F +2 3 2 2 2 ? . - 2 $ )M)': 8!$"'9 E *

* F 6

2 66 . H - 2 0 ( '$M$ 8!$9 ! * F 6

B + *2 @3 2 , H - 2 0 (!!:$M!!)! 8!$":9 * F 6 H H -

. = @3 2

, * 1

2 H - 2 0 ( !)M!(! 8!$":9 : H . 026

= H , 2 & 2 2 H - 2 0 ($ !"$M!( 8!$9


) 0 + = - H -

F 1 3 /6 2 6

2 2 H - 2 0 ": 'M!! 8!$)9 ( @ D

6 H 2 - 2 0 @ )' $"M!: 8!$($9 " @ @ F E = @ +2

H * =, D 2 ,

2 2 H - 2 0 (! ($M(!) 8!$"9 . . F B ; 5 2 B .

E . . *

2 G

. 2 ' :()M:" 8!$('9 ' * F 6

/ 0 .2 , 2 2 66

66 2 H - 2 0 (! ('M" 8!$"9 $ B ;>B 6 @

* F 6 -6 2

6, 3 , 2 H - 2 0 (( ):(M): 8!$""9 : = +,

= @ +2 B , 2 , # / 1 2 2 H - 2 0 ( ((M($ 8!$":9 :! @ .2

2 H 2 - 2 0 @ ) $M$$ 8!$('9 : B / H , . =

+ B , +

2 22

H - 2 0 ": "):M")( 8!$)9 :: * F 6 H B F

H - 2 4 6 2 , 2 H - 2 0 () !!$M! 8!$""9 :) E H

@ . 2 , 3 , , H - 2 0 "! !:M!:: 8!$9 :( H = - * ; H 0 H 5 6

0 / B 2 -6 2 D , 6

6 2 2 . B ! $M:: 8!$"'9 :" H +

= . - 2 62 2 H - 2 0 (' $!!M$$ 8!$"$9 : H , H E = E

H . 026 @3 62 2 2 2 H - 2 0 (" ')M'(: 8!$"9 :' F 0 6 @3 , 7 21 6 ,

H - 2 0 () "M"': 8!$"(9 :$ E . E

H 2

, 6 6 4 H - 2 0 (' !!$M!!$: 8!$"$9

) @ +

= +,

5 + + 4 "

)

@ 8F F2 + F 2

H F E , 9 F I 5 , - !$" !($ )! + * , *

H F E , ,

, ,

2& @& 2 , H - 2 0 (( )'M)$ 8!$""9 ) * , , . 8 H F

H . 9 26 - 2 0 2 - 2 = , . !$) !)M!" ): F Q / # 6 2 . 8 H F

H . 9 26 - 2 0 2 - 2 = , . !$) $M( )) . F 5 F2 / = 2 6

- H 5 6 @& 2

2 2 6

2 6 , 6

2 , , B : :M( 8!$$9 )( G H = F 0

F Q /

6 , 2 2 , , B $$M! 8!$$"9 )" = @ @

G B , - 2, 2# , , 2 0 '" )'M)$! 8!$$$9 ) H H / 2 0 / F ,

B - 2

,& & 2 0 H > 8# 9 . - 2 "" ::'M:)( 8!$$$9


)' 0 . - + / . B

H 5

0 H > F :(( ()M()' 89 )$ G H = H 0 2 Q ,

F Q / B -,6

6 2 -)( : 2 ,

2 2 H - 2 0 !! !:M!:: 8!$$'9 ( F Q / *

= * , +? . "

8F Q / 9 26 - 2 = , . !$" ::M( (! F

=

,

B - 2 !! (M 8!$!9 ( =

+ ; 2 E B / J, , 2 , H / !) $:M:!( 8!$"9 (: =

D & , H / (: !)(M!" 8!$"9 () =

H B 26 D

H - 2 - 2 ")M")! 8!$9 (( = * . 2 F 2

F =

H , G D 2 D ,

, H - 2 0 ") ""!M"! 8!$(9 (" + + F2

- 2 ,6

D @ H - 2 !$ :""M: 8!$9 ( H 5 0 @ / 6 + ; = @ B - ,

B + 6 3 ,&

. : ()M(: 8!$"(9

Chapter 5 The Effect of Route of Administration and Distribution on Drug Action Svein éie and Leslie Z. Benet 7 , * ,

) . 011"*"A "% = 2 8 LL >>9

, 6 2 , 6 ,

2

, 2 S

2

& , 6, 26 , - 2

, 2 , 6 2 89 , 6 , 2 , 2 6

5, ! 6 , 6 6

5, ! 2&21 3

2 21 3 , , + 6 6 2 2 2 6 6 5, ! , 6 6 2 &26 2 , 2 2 , ,

6 D 6 2 6 6 2 , 6 ,

, 2

, , 2 2 - , 6 6 2 26 21

2 D

,


2 2 , , 2 2 0 4 7 , 6 6 2

21 ; , , 2 2

2 ? , , , , 6 2

. : , 8 2 9 , , 2 2 A6 , 2 , S 6 , 4 4 6 , 4 , 6 D 6

, 2 6 26 2 7 6 4 7 2 2 6

4 6 2 6 , 2 2 A 6 , 6 7 6 , ,

, 6 6 2

, , , , 26 & 3 2 2 6 , 2 , 6

1$) ? 2 S6 ,

6 2 6 , S6 2 3 , & , 6 6 2 4

, , 4 , 8 5, ! 9 , 6 6 2 LL >> , ,

S , , 6 6 8 , 6 ,

9

2 6 2

&

+ ,

S 6 7 5, ! ,

, , 6 /6

2 3

, , 2 ,

2 22%

6 3 2, 2 2 6

, 6 ; ,

, 2 2 /6 , , 2 , 2 2 6 2 6 2 6 2 2 6 2 2

6 &


6 , 2 5, !

) -A0405"*4 "0+*.0 10+ . 6*+0/ +0/. * -*. *A 01 +/5 -/. *) $ "! 2 *& 5, 2 , 6 6 2 6 , 6 O!P G , 2 , # 6

%

, % 2

2 %

2

@ , 2

4 7 2 , 2

S , 2 , , 2 2 89

? 5 &2 2 2 26 , 7 3 2 D22 ? 6 3

, 6 5 2 4 3 2 , 6 6 2 , 2

1$) G

6 6 , 26 LL >> 6 , 21 , & , , 2 6 & , 7 3 , , , 2 2 2 2 7 ,

? 2 2 6 & , 2 85 2 B 9

6 2 26 D22 6 , ,2 6

6 , 2 2 2 6, 6 . !: 02 6 , 2 2 6 6 6 ; 2 S 2 , 2 26 3 2 6

26 , 2 5 &2 2 2

6 % , 26 2 2

& 0 2

, 22 2 2 2

,

2 26 , , , 2 2 , 6 2 6 2 , LL2 >>


,

6 6, 2 2 ,

, , 6

, 6 2 6 , 6 2

; 2 , 2 6 6 2 @2

, , , 6 6 2 26 2 6 6 4 2 6 , , 2

6 , , - 2 6 82 9 6 , 2 D % ,2 , , 2 , % 6 6 , 6 % 6 , 6 &2 6 6 2 , 6

2 2 2 2 6 , 2 7 6 , 5, , 2 & 2 6 2 , , 2

2 2 7 , ,

8 9

6 , , D , 6 2 , 2 6

3 6 2 2 . 2

D , 2 6 , 6

2 2 6 A 2 , 8 , 2

9 2 6 7 6 & 2 8 , 2, 7 , 9 , 6 2 6 , & , 7 6 , 2 6 6 , 6 2 / O!P , 6 6 2 S 2 26

2 , 5 &2 &

6 6 2 , 6 6 2 , , , 7

6 2 5 4 6 , 7 , 2 8 6 X D 9

, 6 6 2

, 5 , 6 6 2 S6 6 2 2 , 6

, 2 S6

) $ #& "&! 2 , 2? 6 & , , , 6 , % 6

, 6 2 , 6 6

, , 6 6 2 2 22 6 2 2 2


, 6 2 , D , , , , 26 2 & 2 , 0 6 , , 2 ,

2

2

! 8 ) ; 5, 8G9 2 6

2 2 , + ? 2, 26

2 2 , ,

/6 2 , , , 6 , , 6 D 6 2 , 7 6 2

4 6 2 , 6 2

, , 89

, ,

D ,

, , 6 6 , 2 , 2 2 G 2 ,

6 , ? 6 4 6 6 2 2 , G 2 2 2 ,

2

, 2 2& , , 2 2 6 2 6 2 , , , , , , 5, 21 , & , , , , 2 2 2 6

2

& 2 2 6 , 2 , 2 2 7 , 2

, 6 & , 2 6 O:P

26 2 , O)P & 6

2

, ,

, 2 6 , 2

, 6 2

6 , , , 7 , 2 26 , 6 G ? 2 2

7 , 6 2

2 2 6 , , 6 6 2 , 2 , , , ? , , 6 G 26 6 2 6

, 2 6 , , ,

O(P 2, LL , 7 3 >> , , 26 1 6 , 5, : 7, 6

3

2 , F 2 2 2 , 2 6 8 6 3

7, 9 ,

2 , , , 6 6 5, )# 6 , 6 , 2 2 ,

, 6 , 2

, 2 2 6 D 2 , & 2 2 6 D 9

2 , $

2

, 8 9 & & +

$ $ $ 9 $ 9

!

2 5, : 2

,

M2 , , 4 2 , 2 , O"P , 3 2 26 , . 7 2 , 7 , 8 & , 9

1$) @ 6 6,

2 .2 2 2 2 22

2 1 ,

2 2 2 ! , 2 ,


1$) 5 2 2 , , , 6 6 , D .F

22 6 2& , , , 6 , 2 8.F .9 6 & , D

, 2 , 6 2 , 2 2 , , , & 2 ,

2

6 ,

, 6 , 6 2 2

! 8 5, 2 89

80.9 ? 26 2 5, : , 2

0.

, , , 6 + , 2 , ?

, 2 6 &

6

26

6 2 2 ? 5 &2 , ? 6 2 2 2 5, :

2 2 2 , 2

2 6 D 1 8 2 9 , @

OP 2 , 2

2 D , , 2&2

2 2 D , 7 6 , , 2 D , 2 / 2 22 6 ?

, 2 2, & 3 , , ? F , , 3 ? O'$P ? , , , ? , , , ? 0 1 O$P 2 2 6

? @ OP LL 2 ?

D 2

2 6 >> F , 2 6 6 ? D 2 ,


F 26

& 6 , ? 1 6 2 , ? 2 2 2

5, : 2 , ,

5, ) , 6 6 # 6 , , 6 , 2 6 2 2 2

, 2

?

2 , 2 2 , , 6 2 2 26 6 6

, , 26

& , 2 5 &2 , 2 6 O!P 2

6 M'N 2 2 2 G 2 6 & , 26 2 26 162 6 ?

2 6 26 5 &2 2 6 2

& 2 G = 6

F O!!P 2 , 6

2 , 6 6 , 6 , 2 ,

- ! * " +? * = , 2 2 6 , 2

6 , + 3 162 2 , D

26 , & 6 ,

, 4 , 2 2 6 , 2 2 2 2

.

# 8 $ 5,

: , 2 , 2 , , 2

6 , 2 1 & 2 , 2 , 6

, ,

89 & , ,

6 ,

, , 5 2 6 , 2 7 , 2 & , +# 6 , , & 2

2

, ! 7 2 6 2, 2 , ,

, ,

2

8* 9 , 2 , 6 6 & , 2 , . ) 6 2 1 , 2 2 8+ 9

2 1 & , , , 8+# 9 +

+# & ,

6 2 , 2 6 2 ,

, , , , , 2 2 4 ? , A

2 1 8*# 9 , 2 4 ! +# , 2 7 B

O!P *# , 7 26 D 89# 9

G , 8$# 9 *# ! +# !

$# 9#

.! ? , 0 + +, + @&

B 66 . 5 F ,6


2 F - 1 2

&

2 2 -

1$) D 6 7 , & G , 8*9

8&9 G

2 85 2 B !:9

7 3 6 /6 O!:P 5, ( 6 ? , 8 , 9 6 & 2

, , 8 6 2 , 6 3 6 , ,

D 2 2 9

8A.9 2 2 & 6 , 6 "N

, 8 *# "9 LL >> 6 , , 2

2 6 < 6 , 6

+,

F 2

2 6

2 6 2 . B , . 06 :(M$ 8!$$9 ) H H 0

8H / 0 H @ 9 H / F - !$ 'M:' ( B F

E / /3 - 2

7 6 . 2 @ , - , 062 0 ") :M)) 8!$"'9 " = = ,

& , ,

, H -6 !' !$M) 8!$":9 E / /3

B F 2 H - 2 0 ( !:)M!:( 8!$"'9 ' H * =, * " , , - +2 F !$( )M" $ 5 / * + H / H F G = 4

H- 2 - 2 6 2 !( 2 ! ,6 . - 2 !! ::"M:) 8!$'"9 : . * *2 ,

F .

F 6 , 2 ! ,6 8 2 9 H @& !)' (M(! 8!$'9 :! = *

0 @3 2

, 4 H - 2 @& !( !"(M!! 8!$'9

: 5 / -

,

,

. - 2 :M)) 8!$9 :: 0

H + , /

, , 2 Y > 21

6 ,

,


0! 6 6 6 &6 , 2 2 . 7, 6 809 2 2 4 2 O)"P = 7, 6 6

21 2 1 2

2 2, , 7 ;

2 6 2 2 , 7

26 , O)P

) . 2 2 , 2 2 , 2 ,

2 ? 4 6 &2 , , 26 2 ,6 26

, 26 6 G 2& 2 2 &

6 6 O)'P , 26

, , 2 2

6 , , 26 , " / 2 8.9 , , 26 8*09 .*0 '#! , 26

) 2

, 2 6

,

7 .26 , , 2 & 2 0 ?

, & 26 , 2 , & O)$P 6 2 2 , 2 , 22 6 , , : 2 2 2

6 2

LL,6 >> 6 &6 , , , 6

2 , 03> ; 2 1 6 2

2 6

6 2 2 , 2 , % 2 ? 2 6 O((!P

.! @ 02 - , 2

6

, 7 2 6

2 5 &2 2 6

, ,6 , , 4

2

2

2 6

. O(P & 4 2

O(:P

- . ; 2 6 &6 6 6 , , 5 &2 6 2

26 !N &

2 6 2


& 2 2

? 2 ) . 2 6 6 2 2 , & , 2 6 , O()P

) -#&! $, + -62 3 6 2 2 2

O((P 6 6 6 6 1 , 2 3

+ & ,

2 2 6

22

6 , , 2 ,

2 26 62 2

0 2

6 2 62 O("P ,

* 6 O(P 2 4 6 62 2 2 2 6

2 & 6 2 2 2 , 2 ,

62 62 2 2 , 6 ,

2 6 2 6 , 2 , 6

,

6 2 6 0 62 3 2 6 , 2 , 2 8

, 9 6 2 = 62

8 2 6 9

6 26 2 4 2 & D O('P -62 26 & , 7 3

2 6 2 2 6

2 , O($P 2 62 2 , 2 26 , 6 , &2 2 2 6 2 8 2 9 2 8 2 G9

, 2 4 O"P , , 2 62 2 2

61 2 2 6 . 2 6 6

, 5 &2 2 2 2 21 6

, 3 6 -6&2 !') 2 O"!P 6 6 3 6

2 6 2 , 6 6 2 2

2 6, 6 6

2 2 , 6 O"P &2


6 62 O":P 2 2 2 2 - &6 H -

B B, 6 2 2 2 2 O")P

3 2 02 ,

2 ? S 6 , 2 2 1 2?

, 5 2 6 6

8 2 , 9 26 2 2 2

2 4 6 &2 2 LL , >> 6 ,6 " 22 .

:! 22 $: . O"(P 0,

7 , 2 , ,

!$ 5 , , , 6 26 , , ,6 O""P B

6 , ,6 ,

, 2 2 6 2

2 2 6 6 ,6 6 66

2 6 LL1 >> ,6 , O""'P 6 & ,6 6 , 2 H 2 ,6 6

6 5 O"'P = 8 1 9 ,6 ,

, , 6

, , ,6 2 , ,6

, 2, 2

26 ,

AA!..44 2 ,

, , 6 6 2 , 2 , 6 2 LL, ,>> , ,

,

, 2 6

2 2 & 6 2

, ,

, 2 O"$P 0 ,

26 2 ,

, , LL, >> , 2 26

, , 6

, &2 2 6

/ 6

B E ,2 OP 2 , 2 2 6 2 2 2 ) , . F 2 , 2 2 , 2

& , 2 , 2 6 6 2 2 , 6 2 2 6

6 6 ,6 2 , 2 ) . !( 2 LL, ,>> , 2 O!P

,

2 26 5 &2 . 2 OP 2 4 'N 2 6 M' 2

2 6

3 M , , 2 8 D9 6 2 2 ,

, 2 2 ,

! , ,6 , , 1 2? 2 , 2 2 2 6 6 8-G.9 5 &2 (N ,

,6 -G. , 6 2 2 O:P 2 , , 2

6 , 82 9 02 6 2 )N 4 , , 2 -G. 2 ,


6 , ,

, O)P 6 , ,

1 2 O(P O"P OP

O'P -G. 6 , 7 S ,

S 6 , 6 -G. 8 :9

6 4

2 2

) # . 6 2 2

2 4 2 6 . O$'P

2 , , 6 6 H . O'!P / 6 O'P 6 2 , 2 6 , , O':P

) C/*..*.0 01 +*. 01 5+**.0 /

, 2 2 2

6 2 4 6 , 4

2 , 6 1 ,

6 6

2

6 4 6 6 02 6 , 2 6 O')P 6 - = O'(P

6 , 6 5 !$' O'"P

2 ) H !$$' O'P

*) :& .

/

!

/

2 S

, , 6 &

6 3 /

, 6 , ,

, 2 8 9 3 2 ,

,

2 8 9

/

6 4 2 6 #

! ! / ! !

+ & 2 2 6 2 2 89 2 2 /6 , 6

/ &

/ /

:

@4 8:9 , 2 4 /

, 2

/ 2

/ 2, 5 26

26 6

/ 6

/ /

)

6 22 6 7 2 & , 6 2 6

6 6 6 7 @&

, 2 2 & 2 & ! ?

7

7 / 2 ,


0

6

, 2 , 5 &2

86 69 2 6 4 2 & 2 +

#

+ +

(

( 2 6 6 ,

, ( 0 !!' (( 4 , , 7 6 2

,

+ +

"

6 7

1 % 7

7 6 2 6 & 6 2 6 , 6

& , 6 2 2 , , 6 , 3

02 6 , 2 6 , , , & 4 2 ,

4 6 & 2, 2 - , 2

2 2 2 2 2 , 2 4

, , 22 6 1 7

22 1 ) O

Table 4 Rate Expressions for Zero-, First-, and Second-Order Reactions Second-order

Differential rate expression Integrated rate expression t1=2

Zero-order

First-order

a ¼ b ¼ c0

dc ¼k dt c0 c k¼ t c0 2k

dc ¼ kc dt 1 c0 k ¼ ln t c 0:693 k

dc ¼ kc2 dt 1 1 ¼ kt c c0 1 c0 k

a 6¼ b dc ¼ kca cb dt 1 bða xÞ ln k¼ tða bÞ aðb xÞ

(i) When x ¼ 0:5a 1 0:5ab ln kða bÞ aðb 0:5aÞ (ii) When x ¼ 0:5b 1 bða 0:5bÞ ln kða bÞ 0:5ab

t90%

c0 10k

0:105 k

0:11 c0 k

(i) When x ¼ 0:1a 1 0:9ab ln kða bÞ aðb 0:1aÞ (ii) When x ¼ 0:1b 1 bða 0:1bÞ ln kða bÞ 0:9ab

theory is also extensively exploited in pharmacokinetics; for further information on this subject, see Chapter 3.] The concentration symbols in Table 4 are defined as follows: c is the concentration of the drug at any time t and c0 is the initial concentration. In the last column describing a second-order reaction in which the reactants A and B do not have the same initial concentrations, these are designated as a and b, respectively; x is the concentration reacted at time t.

In a reaction of either zero-order or second-order, the time to reach a certain fraction of the initial concentration, for example, t1=2 or t90% [the time required for the drug concentration to decrease to 90% of its original value (i.e., 10% degradation)] is dependent on c0 . This is illustrated in Fig. 1, in which a zero-order reaction (Fig. 1a) and a second-order reaction (Fig. 1b) are plotted with two initial concentrations. It is readily seen that for a zero-order reaction, the t1=2 increases

Fig. 1 Effect of initial concentration on the half-life of (a) a zero-order and (b) a second-order reaction. In (a), k ¼ 2 mg=yearmL; curve A, initial concentration c0 ¼ 10 mg=mL, t1=2 ¼ 2:5 years; curve B, c0 ¼ 5 mg=mL, t1=2 ¼ 1:25 years. In (b), k ¼ 0:5 mL=mg-year; curve C, c0 ¼ 1 mg=mL, t1=2 ¼ 2 years; curve D, c0 ¼ 0:5 mg=mL, t1=2 ¼ 4 years.


, . 6

! , 5 6 , 7 ! $N

* "- 2 6 , 26 , , 2 6#

, 2 2 ! : 6 2 2

OP 2

2 6 S 2 6 2 , , 5 & 2 / 6 2

/ 2 7 6 / 2 , # '

! / / ! /

$ !

! +: . * "- " 6 6 @4 8!!9# !!

/ 2 #

! ! ! !

!

/

! ! ! !

!:


/ !

!)

! /

!(

* - 2 2 2 & 2 1 7 . O''P 6

, 2 4

1

7 , 6 4 2 2 , 7

2 & 6 O'$P - > & 2 , 2 /0. ,, , 2 7 2

) $& 2 +& , 6

2

/ 2 .

, T# (

! / !

! /

2 ! , @4 8!)9

!

, @4 8!(9#

T . /

!"

+ ( 2 6 2 4 2 & O@4 8!9P 6 S T

/ O@4 8!'9P# T ( ! / (

T T / /

!'

T

!$

6 .2 , @4 8!'9

8!$9 6

( / / T

6 S 2 6 7 ( /

!

/ /12

> - >

2

/ (

/ (

:

3 ,

( !

)

0 ( #

(

# 6 @4 8"9

6 2 , @4 8)9

8(9# #

"

4 , 6 @4 89 + ,6 # +

; 2 , @4 8"9

89

# +

'

2 6 2 2

,6

6 6 2 , , # (

/

$

# +

/

:

2, 2 6 2 2 #

2 2 , 2 2 , 2 6 2 ,6 2 2 6 , 2 2 @4 8'9 2


,6 6 2 2 6 " 2 6 4 6 8 2 , 4 ,6 6 9 2

4 2

2

, 2 5 2 1 ,6 5 2 2 , 5 & 2 6 6

6 6 ( 6 D , 2 221

, , O$P

6) . *++/ C/*.0 * *""4+*. .*4.A ..5 6 , 3 2 2 6 ,

2 46 , ,

?6 , 6 2 4 , 2

4 4 89 26 ,

@4 8:!9

8:9 + ! + ! !

!

:! :

+

!

3 2

! ! , @4 8:!9 +

2

& 2 2

2 2 6 & 22 6 6 , 2 2 2 2 6

+ 6 , 5 &2

+ ( 2 2 ( )( . , !) 2 ? 2 2 + ! 2 2, + 2

+6 6 66 + !M: 2 &

6 2 , O$!P 2 2 22 6 ) (

" . ? 2 2 6 ; 6 , 2 2 , 2 &2 6 6

2 , , 2 2 &2 , : 6 " . 6 , & . 2 6 2 , 2 2 ,

6 , 2 4 2 2 , 2 8 +

2 9 0 6 , 2 26 26 , 2 866 :( . 2 .9 S 6 2 & 2 ,

6 & 2 2 2 O$P 2 & , 26 2 , % F O$:P 2 4 6 D , 7 D

> &2

2 6 2 O$)P 26 2

6 , 6 2 2

O$(P 2 , , 2 2

1 , 0

0 , O$"P !N 2 2 (N & , , ) & 2 6 !)N . 2 "N .

!N ( . 6 1 2 4 6

6

, 5 &2 2 2 2 2

6 O$P

6 1 85, 9 2 6 6

, 2 6 6

6 )6 &6 1 1 6 0 O$'P

, 7

4 1

1

6 2

6 6 &


1$) @3 2 2 2 3 2

1 , 2 85 2 B $9 B 2 .6 , 2 . 2 0 6 # !$(

2 2 2 1

6 - O$$P ,

,

26 , 6 4 2 , & 2 1 2 26 , + 1 , 5

2 O$P M

2 6 &

M2 3 , + 1 , M 2 3 + ' + :(

2 6 , + $ + (( 1 , & 2 O!P 2 2 , 2 2 2

2 2

6

6 + ,

, 6 1 - 6 , + , , 6 , ,

, + -

2 O!!P ? 22 + 6 2 2 , 3 + 26 2 , 61 6

26 ,, ,

, 6 4 6 , 2

, , 2 2

, 2 O!P " . ,, , ! 8!F!9 4 7 :N

, 2 , (( . ,, ,

2 7

2 8

9 O!:P . , 6 , ,

2

2 6 5 , 89 5 6 , O'"'P ,, & ) 2 26 , , 6 6 2

) . (N 2 6 26 , 6 , 2

, , 2 O!)P

6) 6+0%.*4 1*".0+ .*. *11". +*".0 +*. 6 6 , , , 2 , 2 , 6 3 6 3 2 %

+

6 , 26 6 3 @4 26 3

*) + , 26 6 2 3 6

,

2 2 , 2 !


26 2 ? + = , 2 + 7 22 + 6 6 + 7 2

6 6 2? 6 + 7 1 ,

2

, 6 ,

6 &

61 + , 1 6 , ! = , 1 6 6 6 O@4 8::9P# , 6 7 6 6 7 2 @4 8::9 6 6 8

29

7 6 8 29#

! + : ;+

::

@4 8::9 , ,

! + : ;+

:)

!

:

7 + 7 6 , 2

2 , # = ! + : ;+ ! +

, , ! + :( = ! + : ;+

, ,

:"

= : ;+ ! + : ;+

, , : +

:

@4 8:(9 , 8:9

5, :

7&

2, 5 &2 : ;+ ! + , + 7 5, : 26 ;

! +

: ;+ 2 , , + 7 26 2 5, : =

! + : ;+ , + 7

1$) @ , + 7 1 ,

2 2, 5, :%

! + : ;+ +

= , 2 2 4 2 @4 8:)9 + 2 2 , +

2 2 8 , +

, + , 9#

! + + + : ;+ + ) + ( " ;+ +

+ + + + (

:$

( + + (


)

, @4 8:'9 61 6 ,

2 + 0 2, +

2, (

+ 2

# 89

+ ( 89 + (

89

+ ( 8 (9 , + 7 2 5, ) , 6 ( "

! ! : () ! ( " ! .2 5, : 7 5, ) , ! 2 89 4 2 8 9

2 89 4 2 8 9

6

+ 8 (

5, )9 2 6 4

, 2 & @4 8:'9 2

6 2 , + 7 6 , 2 6 2, 2 + , @ , + 7

.! D E @& @ 2 @4 8:'9 ,

F, 2 2

= + (

= + (

, ! + +

, ! +

,

, +

,

, : ;+ +

, : ( +

,

: ( (

,

, ) +

, ) (

,

) (

, ) +

, (

, ( ( +

,

(

, (

, " ;+

, " ( ( +

,

" ( (

, " ( +

2 2 , 4 6 6 2 2 2 5, ( 6 , , + 7 & O!(P

! ( ,

= ( + ! + ( , + (

,

: ( (

66 O!"P 6 6 & 8 5, (9 + 1 6 4 + ( " ;+ 8 29 6 6 66

1$) , + 7 2 @4 8:'9# ! ! : ) ! ( " !% ( ! " @ 2 &


1$) D 89 + , 6 6 7 & " . 8 9

2 89 + , 6 6 7 66 8 9

2 2 B !(

!"

8 5, (9 6 6 , 2 ! + + ) + ( " ;+ 02 2

& + 2&22 6 O!P

,2 2 2, D 26

5

8+ 9 2 8+ 9 2 + O+ P 2&22 + 8(! ( 8 2 9 =

D 2 3 2 6 6 * 61 6 :"8 2 62 2 69 O!'P 6 & 2 5 6 2 +

, 7 6 + O!$P

.

O!!P

) !, 2 6 2 , 2 26

6 2


1 , , 6 2 , 6 ,6

,6 62 6 6 ,6 0 3 4 2

S

, 6 S 2

, 6 2 26 , 2 , 6 2 2 (

6

6 3 ,

2

6 26 , 26 , 2& , , 162 2 &

, 6 6 61

, 2 1 2& 8(M$N 9 6 2 6 6 61 6 (( $ O!!!P , , & 2 , 6 66 O!!P ;

, 26 , 1 2

6 6 " (N

" (N ,6 O!!:P

1$) D

6 3 2

6 2 6 2 O!!)P 2 2 , 2 2 6

2 2 4 6 7

6 B O!!(P

2 6 2 2 3 .

> & 2 O!!P , 3 , 2 6


89

& 2

1 2 2 2 2

") !!# 2 6 4 6 6 6 2 , 2 1 , 4 , 2

2 2 6 , 2 , 6 6 &2 2 6

1$) 06 3 , 6# , 2 ! 2,2F 8 ! ! 6 9% / , 2 6 ! 2,2F 8 ! : 6 9

5, " 6 , 2 ! 2,2F 8 9

, 2 2 , 6 ! 2,2F 8 /9

,

, 7 , ! 2 , , , 1 2 & 7

) *, ? 2 6 , 6 3 2 2 22 + 3 3 ,

, 2 6 5 2 6 3 3 6 S 6 , , , )! ! 2 2/ 2

2/ ,

/ 6

! 4


( . , @4 8)!9 6 &2 6 4 2 2/ 6 6 , 2

2/ ,

2

, 2 2 2 6 , 2 , 2 2 / 2 , 2 6 4 2 O!!P /3 &

6 3

, 6 5 2 (

5, ( 1 ,

( , 6 2 6 6

6 3 2, ( , , 85 3 , 2 6 &2 2 2 B !!"9 F6 3 2 , ,

, , , 6 &

2 ,

3 2 ,

3 2 S 6 , 6 6 3 2 6 / #

(

/ 6 ,

6 6 E

E/

1 6

/

2 O!! !!'P

, 6 O!:P & 2 2 2 , 4 2 , 6 6 & 1

1 2 O!)M!"P ; 6 < 2 & 26 6 3 2 6 , 6 6 ,

, 6

! . !.

, 26

, , / 2 6 26 2 162

2 O!!$P O!P 01

, ,

6 2 4 6 &2 3 6 6

6 , 8+ "M'9 6 2 6 2 622 2 2

6 2 , 2 61 8+ $9 61 6 2 2 2 2 6 6 ,

2 , 6 6 ? 1 &6 ,

2 2 2 1 2

2 2 4 O!!P

&

, ,

, , & 6 2 & 6 2 2 7 2 2 7 2 7 2 7 2 2 6 16 ,6

,6 , , 6 6 & 1 6

, & 2 , &6,

, , & 6 &6, , &

2 &6, 6 6

6 2 &6,

2 O:P - 2 6 & 6 , + 6 6 2

2 2 22 6 2 6 & 6 6 &6 8/+9 6 6 &6 8/+9 82 @9

6 , . , , 6 2 , 2 & 6 2 4 & , , 2 6 2

/ / (/

)

. !. +,

F2 O!P 2 , , 6 6 2 & 6 2 1 4 & 3 1 6

6 &2 6 7 (N 3 6 2 2 & 3

2 - E .

2 & 2 2 2

, 2 & 2 >

2

: .(NB+ : .)NB+ LL0, 7 , >> 7 , 0 , 2 6 2

4 6

2 2 2

2 2 6 4 ,

2 6 F, 2

4 , 2 6 , 0

,6M 22 4 6

7 6 2

2 , , 2

, 6

+: . 4 2 6 3 2 6

, 2 6 2 6 , 2 4 2, 6 ; 6 , 2, 6 2 6 D 2 6


2 O!):M!)"P

6

, , , 2 , 6 2 2 6 ,

4 , , !N , . . 6 26 , ,

6 2 6> 2 ,6 6 6 2 6 6 , FF ,

6 , 2 2 6 2

2 6 2 . @42

2 , + ; 2

2 2 6 , , . 6 7

,

6 , 6 2 2 , 2 2 , & 2 , 2 02 2 2 2 ,

. ,

2 , 2 2 ,

2 ,2

2 2 ? 2 2 6 ,

, 6 2

26 ,

, 6 6 2 6 2 2 6 6 2 6 2

8 69 2 6 26 2 S 2 2 1

2 7,

) -$ 2 6 6 , 2 2 , 2

8 9

, 6 2

2 , , 2 , 6

2

, 2

2 26 2 2 . , 6

2 2 6> 6 , 2

22 26 1 ,

2 & , 6 , 2 , 5 2 2 2

5 6 , O'P

.+ , O!)P , , 2 , 2 ,

7 2 , 2 * 6 2 ,

< 2 2 2 > O!)P

LL06 06 2>> O!)'P 6 2 2 , , 22

6 2

, 6

,

0 6 2 , 6 6 O!)$P

") +$!# "& . * , - O!:(P 4 2 2 , 6 , 2

4 2 2 , 2 & 6

O!:)P &

*! ,

6 , 2

, 2 !$' O'"P !$$' O'P , , 6 21 ,

, , 6 7 22

, 2

. 6 6 22 6 2 , , 6 6 , 6 2 0 2 2 2 2 ? 89 2

? 89 2 ? 89 2 6 2 ,

,

2 , 2

,

6 89

6 2 , ? 6 22 6 2 6 , 2 2

, 2 2 , 2

7 2 22

6 , O'P 7 , 2 6 2 2 & 2 6

, 7 2 1

2 , , 7, ,

2 , 2 ,6

6 , 2 & , , 2

, 2 2 6 2 &

6 7 0 6 2

2 6 , 2 6 2 6 & 2

2 LL6>> 22 6

* 2 -

222 2 , LL >> & 6 & & 6 2 , 2 7 2 6 5 , -

22 2 5 6 222 2

7

6 2 2 8 9 6


6 2 , 7 2 0 2 ,

6 , 0 0 0 2 6 , 6 , 6

2 , 2,

,

7 , 7 2

3 , 2 6 7 2 , 2

7 5

! / ; , 5 2 , 2 6 7 22

6 2 , 6

6 2

5 /6 2 , , ,

2

, ,

2 , 2 7 6

+1+" ! F -

@ F. 6 - 2 H, ) !$$ 8!$$9 @ + . 8H H =

= F / @ 9 A 6 @& A 6 = = !$ $ : E H E

+ +

H - 2 !! 8!$$!9 ) - H * . * H / ? , +

,

E = * 2 H - 2 ! !: 8!$'9 ( E = + 0 ,

F = F $'" 8!$'9 " G H 0 H

H - . 8B F H @ 9 ;& A 6 - !$' 6 , 6 B !$ !:! 8!$$"9 ' E .

* F 2

G H 0 "

8 ! #

= 6 !$'" $ + * / @ ! > . " + G 2 - 0 , ! 5 - /64

. B . 2 !! !! 8!$$9

!! E .

-. ! = 6 !$ ! 0 1 - *

5 + / H - 2 0 (! (: 8!$"9 !: G E E

E + H 2 . 2 0 " $" 8!$:'9 !) F . 6 B *

-, H . 2 0 - : 8!$$:9 !( B 0 / H /

+ 0 . 2 B ( )'! 8!$$9 !" + / H

* B 1 ! G ) 8- H @ ,

E3 @ 9 = 6 !$ ! . + F

B = . 2 B $! !"( 8!$$!9 !' F - +22 -.

* + !$ !$ / .

0 - 0.. - 2 !$" E

0 E *2 H . 2 E ! )!$ 8!$'(9 ! B ,

/

- 2 B !! ') 8!$$)9 B @ F

2 0 -

- E = H - , :) ( 8!$'9 : H

F . * &

& + " . H 0

H . /6 @ !$'' )!(M))$ ) .

F . 1 H - 2 0 " : 8!$'9 ( - 5 + E F E6 16

+, H - 2 0 (( !):( 8!$""9 " H 01

E+ / - 2 : ' 8!$'"9 B +2 , @ 11

- 2 + ( ! 8!$(9 ' H = * 6 H + F F G H - 2 0 ") :(" 8!$(9 $ H = * 6 B - + 4

H + , .22 (( 8!$"9 : @ H * , 0 - B = / + B F . F

B /22

H - 2 0 '$ " 89 :! / , E , H F *

E , . 2 :$ !) 8!$$'9 :

E 5? . 2 - 2 / :$ )' 8!$$!9 :: B 5

H / H - 2 !!) !! 8!$$(9 :) -,

. 0J H - 2 0 '$ )): 89 :( H 5 H / H

0 + B H - 2 0 "( )) 8!$"9 :" E 2

B E - 2

() ((! 8!$$9


: H = E

/ = H - 2 0 "! :! 8!$9 :' 5 G , +

1 H 0 4 H B? * 5

G 4 1 & 0 !' (: 8!$$$9 :$ 5 B , "8$(9 !!(M! 8!$$9 ) - 2 5 2 " :') 89 )! @ 0 +F 5 , ; H - 2 0 " $! 8!$:9 ) @ 0

+, H - 2 0 ( '! 8!$":9 ): E B 0 6

8+ * / @ 9 !$$$ !: )) 5 H2 B 5 - H - 2 0 ' "$( 8!$'$9 )(

@ / 2

+ H - 2 0 ": !" 8!$)9 )" * 0 . 6 ) !!! 8!$$9 ) B /

- . @ 2 !) 8!$$9 )' F H B3

* * H !: '' 8!$9 )$ 0 ?

/ B * * 5 0 B E B

0 G H - 2 0 '' "$" 8!$$$9 ( B G 6

/ H - 2 /2 :'( 8!$$$9 (! = 0 = / B H 0 B 0 E +

0 * ,, H - 2 0 ' :! 8!$$'9 ( @ - + . / B / ,2 +

B = H - 2 /2 ! !:(( 8!$$)9 (: B @ 8 :

$ H = 6 I 0 !$$" () 0 / , H 0 1

0 .21 22 ! (( 8!$$9 (( H +

= . H - 2 0 (' $!! 8!$"$9 (" E /

J ! - ,2 - ;& !$! :M) ( 0 0 ,

H E * 6 H - 2 0 "! " 8!$9 (' H + B E

H / H - 2 0 " !)'( 8!$!9 ($ + * / @ !$$$ " H A0 - "!( $ !$() "! 0 F - 2 ) ! 8!$$9 " 0 B /6 B B - 3

H * 0 " .

00. = F6 !$$$ (" ": B E

H E * 6 H - 0 ) $ 8!$$'9

") H -

B B, - 2 B !) !:$ 8!$$9 "( 0 / @ ) !! I . B6 H !$'$ "" 5 B , : !($($ 8!$9 " +F 5 , 0 E

. B H - 2 0 ": !'! 8!$)9 "' 0 5 H - 2 0 " ! 8!$:9 "$ Q . - 2 " 8$9 ) 8!$'9 . H / 6

H H B E ,2 - 2 + (! !'" 8!$"9 ! 0 + H / , F F

. B H - 2 0 "( !)" 8!$"9 - / . 2 B 026 H / - / 0 B 0 H -

+ B 6. H - 2 0 "( ($ 8!$"9 : / F 3 @ 5 3

+F 5 , 2 H + - 2 :" !: 8!$$9 ) 0 ; * B =

B 2 H + 06 - 2 (: "(( 8!$$"9 ( = - @

. 0 2 H + - 2 :" (( 8!$$9 " H + H + =

B / 2 2 H + - 2 :' $$( 8!$'!9 - .2

0 B @ H . - 2 !$ !'! 8!$'!9 ' @ E 0 B + /

@ - 2 H + - :' !:' 8!$'!9 $ .

F G .2 ,

- 2 ! !!( 8!$')9 ' . ,

- 2 ! !:: 8!$')9 '! H .

. B . , : ' 5 / +* 02

* = 2 2 :: !!! 8!$$$9 ': 0 B /6 B B - 3

H * 0 " .

00. = F6 !$$$ ') F .B. . B . 2 ' (( 8!$$9 '( - = +1 5 @ E E 22

H ;, ,

- 2 : ) 8!$$9 '" * 02 , 2 0 6 +2 ,

/, 5 6 !$' . ,

/, 5

, 2 B ' *

6# 06 , , 0

, - # * H !$$' . , @

B

. /, @

B A 0 2 +

+2 0 5

, 2 B '' H . H - 2 0 ": ! 8!$)9 '$ = H ( . , " @ 0 2 2 !$$


$ = - H +2 . * + !$"$ (!: $! F F2 - F

H E

6 , ) : 8F F2 + F 2

H F E , @ 9 F I 5 , - !$'" "" $ +F 5 ,

0 - E , " 456 . - , 0 ,7 ;B !$': $: E H F H . 2 @ )$ :): 8!$9 $) H - F F

H @ F , H - 2 0 "" !:! 8!$9 $( H =

+ @ . = , , .22 ! !'( 8!$)9 $" B 0

B 5 0 , 2 H + - 2 ' () 8!$!9 $ 5

0 B

2 H , 5 . 2 ! $" 8!$:9 $' B 0? G / 0

. H - 2 ' : 8!$$9 $$ B @ - . 2 B $ 8!$"$9 ! - @

5 5 . 6,6 ' :") 8!$$!9 !! . ,

- 2 !' !:!! 8!$$9 ! = = , H - 2 !'( !$ 8!$$$9 !: F . * @ @ J

+0 . , - 2 B ' )'( 8!$$!9 !) +F 5 ,

0 - E , " 456 . - , 0 ,7 ;B !$': !( F H B . 02 5 Q

H H * H - 2 0 (: !" 8!$")9 !" @ B * H 2 . 2 0 $ :)! 8!$(9 ! H = @ + F = 0 & @ ,

!$'' !' 0 1 H - 2 0 (: !):: 8!$")9 !$ ; * H + B F H + / ? /

= H A

, H - 2 !(( !: 8!$$9 !! E .

( 8 " G.+ - !$$ :M$ !!! F *

B * 0 6 H - 2 " $$ 8!$$9 !! @ B * H ; , . 2 " :"" 8!$"!9 !!: E 2

0 - 2

) !' 8!$'(9 !!) 5 0 2 +? 2 - !$"" !!( . B +? -.

G.+ G ,, 2+ = 2 !$'' !!" H . H - 2 0 ($ !!) 8!$9 !! / * .& H E ,

- @ 0 . 2 0

) 8!$''9

!!' H E , . 2 0 B )( 8!$:9 !!$ . /

* 0 ! -. G 8G *

/ @ 9 2 - ;

5F !$'" !:M:$ ! 0 ; H / 5 @ ,

H . E H 2 . 2 0 ! $(! 8!$$'9 !! H / & H . 2 :( !:( 8!$'9 ! +,

F F2 H 2 - 2 0 @ )) (! 8!$((9 !: E .

. 8 H = 6

0 !$' !) H G 0

B B? - 2 B !) ((" 8!$$9 !( ; H 2 . B , . 06 !) ! 8!$$9 !" F , 06 ! 8!$$(9 ! +6 , 0 ;, 0

H - 2 0 ': (: 8!$$)9 !' +

H F

-

H - 2 /2 $ )): 8!$$!9 !$ *

A = E , H - 2 0 "" "" 8!$9 !: H . ,

- 2 !) !$ 8!$''9 !:! .

* Q, 7 H - 2 " ' 8!$$9 !: . ,

- 2 !' !:!! 8!$$9 !:: H +, 2 ,

- 2 !) ) 8!$''9 !:) . 5 B , ! 5

, - !! . , 2 , 7 2 0 * !!!: @& , !:( . 5 B , ! 5

, - !! . , 2 , 7 2 0 !!!"" 06 , !:" . 5 B , ! 5

, - !! . , 2 , 7 2 0 !!! B 02 !: . 5 B , ! 5

, - !! . , 2 ,


!:'

!:$

!)

!)!

!)

!):

!))

!)( !)" !) !)' !)$

7 2 0 H !!!$) F 6 B . 5 B , ! 5

, - :!) 5 2 , , 0 / :!)( .

2 . 5 B , ! 5

, - :!) 5 2 , , 0 / :!) 0 2

, . 5 B , ! 5

, - :!) 5 2 , , 0 / :!)'! ; 2 , .+ @& = , * C! 06 , , 0

- . + 2 B 4 2 B , - 2 +2 A !$$) .+ @& = , * C! 8B9 06 , , 0

- 8 9 . + 2

B 4 2 B , - 2 +2 A * 02 , 02

6 G 5 6 !$' . ,

/, 5

, 2 B .+ @& = , * C/ G 6 - # ,6 . + 2 B 4 2 B , - 2 +2 A !$$" @ H - / @ *

H . 0 - 2 "8$9 !M!: 8!$'9 A 0 - 2 ) !( G

.2

!)$M!( 06 F 2 , -; /& ):( * . ':" 06 06 2 0 0 -; /& :: . $'! B 5 13 - 2 !"8(9 8!$$9

Chapter 7 Preformulation Jens T. Carstensen 7

, ,

) .+0/".0 + 6 2 !$(

6 !$" 2

2 2 A 2 !$( , 2 2 , , 2

, , 8 6 9 6 2, 6 6 2

2 6

, 6 2 6 2 ,6

, 2

2 2 6 2 7 , 2 2,

2 LL 2 >> 06

, 2 6

2 6 =

2 2 , 2 26 !2 2, 2 6 , , 2 2 , & 8 , , 22 & 9 6 2 6 , , 2 2 6 2 !$(

!$" - 2, 2

2 ,

2 2 + 6 8 2

, 29 2 2 , 6


2 2 6 2 6

2 6 2 2 ,

6 2 S 4 2

O!P# , - 2 5

, 4 2

6 2 , = , , 6 4 2 2 6 2 4

,

, , 2 2 2 2 ,6

, , 2 , 2 6 2 , 0 ,

,

2 6 6 6 2 46 7

, 2

, 2 -6 , , 2 62 6 2 &2 = , 6 7 2 2 2 2

) .%5 * 50*4 01 -+10+%/4*.0 , , 2 8!9 6 6 2 2

, 89 2 7

8:9 6

8)9 26 22 & 8 2 9

, 2 2 ,

,

2 , 82 , , 2 2 9# ! :

)

(

"

, 6 1

2, ,

S 6 , 6 0S 4 6 6 1 89 2 &6 89 6

89 2 ; &6 8 2,69 ,

2 8, 26 6 2 9 -

, ,

, 8 6 9 2, 2 7 1 2 2

8 9

) -A"0"%"*4 -*+*%.+ -6 2 6 ,

6

, 8!9 ( 8 , 9 89 6 8:9 2 ,

62 2 8)9 8 6 1 9 8(9 8 2 9

8"9 6, 6 A 6 2

2 6

7 2 # 2 2

2 , 2 2 , , , 7 7, , 2 LL ,>> 6 2 7 2

, 2 6 6 7 2 % 7

, 7 2 2 2 2 2 2 26 D 2 / 6


, 2 2 6 (

6

*) !!# ; 2 , 2 3

2 2 , , 5 4 6 , S 6

&2 ? 0

2 6 & , & 4 4

6 , 4 2

6 , "M

4 2

2 , 6 A 2

2 0

2 6 2 8 , 6 1 ,

, + +9 2 869 1 OP , , # 8!9 1

89 8 69 1

)2 5 &6 8+9 , 2 ( 6 2 5 &6 6 8AG9 ,

2 2 6 O:P% +

3 , 2 , ,

8

2 , 9

2

+

!

+ 2 3 3 + + E

6 , + ,O8 98+9P 6 +

+ # + ( , +

3 &

1 ,

( 2 5 (

02

1$) ? 6 LL >>

2 LL >>

LL >> 3 1 3 LL >>

LL >>

? , E D 1

, 8 9 S 2 3 6 85, !9 6 , 1 + A6 O)P

5, ! LL 3 >> E + 1 8 D 9 + 6 26 6

2 , 6 + 8 +9

8 , 9 , + 8 , + !9 , + 2 6 & 2 # +

!

)

2 O:P 5 4 6 6 2&22 8 6 5,

O!P 21 6 6 6 2 , % 22 2

O!!P

:

6 2 2 2 , +

@4 89 5 , 2 4 6 6

(

2 6 2 , , 2 , 8 , 9 /6

, 3 , 8 , ( ! !( N9 & N 2 4 ( 06 7 , +

6 * O(P


5 6 8 69 1 O , 7

+ , ! ! 8 , 1 29P 6

6 2 6

2 6 6 3 6

O"P 4 6 OP

6 O'P , 2 2 6 , 5 6 6 2 26 26 2 6 , , O$P 5, 6 6

6 4 6 ,

+

1$) 04 # 06 !:6 ( 6 +! ) 1 1 )& 4 6 ,6 8 2 B $9 . # 06 1 1 8A 9

- 2 5 4 6 6 2 @&2 M 6 ,6M 16

M 6 ,6M 6 7 6 6 6 , 2 O!P 6 , 2 6

2

2 % 6 , 2 6 2 2

2 2 6 6 2 4 , + , 2 6 21

, 2 6

5, :

) 7 6 6 26 2 6

1$) @ 6 , 2 6 2

6 2& 6 8 9 .

, 2 / 2 /

2 2 2 , 6

1$) 6 , 2

6 2


! !! ! !

(

4 &2 , 7, @4 (

4 + 6 & 2 2 8 1

, 29 7

2 O 2 2 @4 8(9P

5, ) , 6 , 7, + , 6 &2 6 ! !! ! ! !

"

2 ! !

2

0 2 + ,

2 9 4 ::! 2

, 4 8 2 9# ,

(":$ ::( ($!):) :')):9) (!(:"9 !'))9 :)("$9) :!':(9 !("!9 !$''! !("'$0 !)! ):' ($::(! ):(3 !:!"'! !'' -! "! -! '

; 2 6 6

) 2 2 O!P

+ 21 6 7 8 2 9 & 2 1 8 , (9 , 2 3 +

2& 6 2 6 , O!:P

2 2

6 , 6 = 6 O!'P%

, , 2 6 6 , & 2 6 2 6 2 6 6 2

6 O!)M!"P !$ 4 6 2 1

2& 27

2 , 0 +

4

2 6 2 6 / O!P 2 2 6 8 2 V )

22 6 % 9 4 2 4 , &6 , 2% 9 4 2 4 , &6, 2% 3 2 2

V 4 2 % % = 2 , -! 6 2 ! 2 2 ,

6 , 2 ! 2 2 , 6 , 2 !


3 !

2 3 4 2

2 829 ! , 6 2 , @4 89 ,

2 , & 2 8 , , = > O!$P9 2 2 2 , 2

, &

& , 6

2 2 & , & 2 @4 89 26 , , ! !3

'

! & !3!

$

6 , @4 8$9 LL.>> 5, (

85, "9 = 2

, # ! & &

!

8 5, "9 , 2

, &

, , 2

2

3 2 % , 6 6 2

1$) D 7 2 6

2 62 2 2 , 2 6 :! 2,2F / 7 2 2 6 )" 2,2F 6 8 9 2 6

2 6

6

2 / . 6 7 2 2

7 C 2

4 + , & 4 4 6 2 2 2

, 6 2 ,2> 2 26 & 2 & 2 2 4 2

OP 2 2 2 2 ,

1$) ,2 2 5, (


-62 2 2 6 , ; 2 62 8

2 9 2 6 7 62 5, (% 2 6 :! 2,2F / 7 2 2 6 )" 2,2F 6 8 9 6

2 6

6

2 / ,2 2 6 85, "9

6 62 ; 2 2 62 26 &6 , 6

, O@4 89P + 6 2 O!P

0 & 2 2

6 2

OP 2 A6 2 2 6 7

, 2 2 6 2

O:P 2 6

, 6 2 , 6

7 6 6 6 2 6 OP , 2

6 & , 2 6 2 2 62 2 - 3 & 6 6

0. 2 2 , 62 0 , 6 & 6 6 O)P , 2 2 , 6

6 7

3 3 2 ; 6

, 4 1 0 O(P 6, 2 , 2 6 3 2 6 , 6 2 2

& 62 2 2 2 8669 2% & , 2 ! 2 2 6 2

6 2 8 * ,6% 2 ,

2

62 9 ; 2

3 62 6 6 61 , 2 2 3

2 S 2 8

6 29 2

61 2 E , 62 2 2 2 6 2

2 2 2 8 2 6 29 . 6 2 2 2 2 7

,

O@4 8$9P 6 62 2 , 6 2

2 5, + 2 2 2 . 2

&

1$)

6

89 2 89

2 2

89


2

2 6 2 , 2 2 2 2 5 2 26 & 2 8 , 2 9 2

,6 2 + B !

!!

!

2

2 2 2

2 2 , 2 8 9 3 & 2

& 2

2 2 6 2

, 2 , LL >> 62 8 9 2 62 6 26

2 62

2 , 6 2 2 26 4 6 62 2

2 2 , 2

62 2 6 2 1 2 , 1 6 ,

2 + 2 2

, 6 2 , 2

, 2

2 6 , , ; 2

5, ' 8 9 2 , 8 9 ,

2 2 , 6 61

2 2 2 O 8 9 5, 'P 2 2

2 ,

, 2 26 2 0

& 6 3 6 , , 6

3 2 5 6 6

6

85, $9 2

2 5, ( 62 2

26

6 2 S & 3! 2: 4 3 2:

2 2 4 ! 3! 3 S , 6 ( 3! !

1$)

0. , 62 5,

!(

2 2 2 S 2

26 S 2 6 , 8 2 6 6

9# ( !

!"

) 6 -

1$) 06

2 6 2 & &

") - "E& - S

8 , 9 2 2

, 2 O"P S 2

& 2 2 , 6 ( !

!

& 2 4 2 ( !

!:

) 2& "&&

!)

, 26 , 6 D , 8D 9 . 6 26 61

, , ! ,


, 2 2 6

2

26 S 6 , 89 2 S & 6 2

26 2

89 & 2

, 2 OP , 6 2 , S 6 6 , , 2 2

, , 6 2 ,2 6 2

2 , 2 O'P 6 , 2 6 , 2

2 , , A , , 2 6 2 + 2 2 6 2 2

26 2 2, 4

, O$:P

3 8 9

26 2 ,6%

, 61

2 6 2 6 2 3 O:!P , , 2

, 6 , 2 , ,

2 2

2

& 2

2 & , 2 4 2 , 26 , 2 2 7 8! 2,9 , 2

* 0 ,

3 2 6

2 , 6 2 ,

, 2 2 2 2 6 2 2 , 2 8 , ! 2 2 9 6

Z2& 0 ! v ( : !

7 O:::P 22 6 2 v 2 2 2 v #

!

2

6

1

2 &

# !! ! ! ! :

S !! ! !

!

&2 5, ! Z2& !! 0 v

*

v v :v

1 2

(

2 8 2 2 2 6 , &2 9

2

2 2 2 2 2 2

2 8 9 2 0 6 2 2 2 O:::)P 2 2

2

: 0 v :

:

2

2 6 , 2 2

: 22 6

!

02 6 26 7 2

2 #

!'

2 4 6 , 6# 3 : 0!: v v : !

!$

2 6 2

2 6 2 O::M:P# (


1$) ? & 2 6 6 6 2

O:'P S

@4 89 Z2& ! :0 ( v

:( 0 v ! )

2

! 7 22 6 6

2 O:'P

S & Z2& ! :0 ( v

:(0 v

(

2

22 6

6 O:'P , 6# !

"

S 2 , 6# Z2& ! 0 ( v

(: 0 v

:

2

2 6 6 21 # Z2& !

!

'

2

@4 89 26 , 6 !!

2# ! :

$

S S ! 6 S 2

: @4 8$9 , 6 , 4 # ( :

:

( ! :

:!

(: :

:


6

2 , ,

, 1 6

, 6 , ( 2

7 6

6 2

2 2

1 6 6 2 6 @4 8$9 , 8:9 5 2 S

, 2 2 6 22

: /6 , 0

2

6 , 2 6 2 2 2

O:)P E , ( 2

8 , & 6 9

7 6

6 2

2 22

LL 2 , 7 >> 2 , O::$P

2 4 7 , 6 2 2 6 @4 8$9 22 !

: 2 @4 8:9 , 8:9 4 26 7 2 4 7 , 2

1

( + 2 2 26 , 2 6 2 2 6 6 2, , 4 K , 5, !!

! &2 8

6 &2 69 5, !! 2, 2 ,

2

5, !! 2 4 2 0

, , 1 . , 1 6 4 &2 ,

K &2 & 6 2 A 2, , . 2, ! 0 )'" "" .2 8 0 9 +22 .)+ / = . .2 8.. .2 . 9 0 6 !$ -G!$): . A-( 80 69 . - F ) !

2, 7

2 LL2 , >> 8 , 9 , 2

2

2 , 1 2 2

2 , @4 8!'9 26

8 2 26 3 2

5, !!9

2 2

1$) ?? , 7 , 2

2 4 6 , , , 6

,

2 4 ,

2 2 4 , 6# 0 . :

::

:

2 O)P 2

2 26 , , 6

1 , 2

1 2 2 2 5 2 1 2 2 6 O)!P 26 , 2, , 4 6 2 1 , 2

2 6 O)P = 1 , 2 6 2 , 4 , 3 6 2 2 2 2 v 2 6 2 2 6 8 , 5 00 01 9 7 O)!P , 6 v "3!

:)

3 2 2

! , 2 ! 6 6# ! " !

P

/

:(

6 8,2: 9 2

2 2

/ , 6 , !!

:"

,6

2 ,

2 = 2 6 2 , 2 1 , , O):P =

4 O))P 6 , 6 1$) ? 5 , 5, !! 4 7 4 O0P "(( ':( O.P


:!

:

:

, , 0 2 6 , 2 !) , 8 2 6 9 2 6 2 2 2 6

2 3 8 6 9

2 O

, 6 @4 8!9P 1

, 2

#. +6, 6 2 ,6 6 2

6, 6 6 O)()"P , 6 2 LL6, 6>> O)M)$P 6, 6 & 2 2 6 6 & , , 2 2 6 8 , , 9 @ ,

2 6 8B+9

26 , 2 2 2

2 2 2 8 , , 9

, 2 8 , 3 2& , , & 9 O(P S 6 , , 8, +;, 9 2 6 6 $ ! B+ B+

:'

B+ , 2 6 6 2 % 6 & 2 ; , 6 ! ;

:$

> 2


& 2 6 6

6 2 , 2 6, 6 2 2 2

2 6 6, 2 2

2 & ,6

6) .*4.A 06 ,

2 , 2

2 , 4 6

, 6 2

,6

? 2 2 2 2? 2 7 6 O(!P

6 6 6 & 2 +, 2 4 2, 6 8+-F.9 2 2 26 , LL >> 2 6 2, 6 8F.9 2 6 O(P , 21

, , 2 6 2 2

,

; 7 2 2 7 2

2 22 & , 2 / 2

4 , 2

*) "!# . 2 ! $ 1 2 2 , &

02 2 2 2 , 2, 2

, 2 O(:P 2 2 6 2 2 2& , & O()((P

2

& 8

2 6 9 &

2 2 . 22 & 6 ! 2 4

.! ? . , .2 06 2 =

!M 2 ! 6 ( . (( . ( . (( .

, 6 !( (N +; $ , 2 6 !" !( (N +; .2 6 !: (N +; ! 0 6 !( (N +; 6 !) (N +; ! 6 ! (N +; ! F 6 ! $ (N +; .+-;) 6 6 ! $ (N +; . 6 ! (N +; !

6 ! (N +; ' 6 !) !! (N +; 0, )& 6 ! $ (N +;

) '

! :

:' )$

:! :'

: )

! !

:) ):

: :(

) (

: :

: :'

: :(

( !!

) "

:! :'

( '

!

:' )(

: :)

' $

!

)) )$

:! :(

(

: )

:' "(

: ("

" '

:

)" ""

:" (:

( (

: (

:$ )

:) :

: (

:$ )

:! )(

" "

:

)! (

' )(

"

)

)! ":

:) "!

# B ()

&

O((("P

2 2 (N 2

, (( . 8 &

2 )( . 9 26 2 2 66 8!9 , 89 4 8:9

8)9 , 2

6 6 F. +-F.


2 , 6 4 6 5 2 O!P ; 2 , 2 , 6 2

26 7 2

22

82 9 F. 2, 2 2

6 6 6 + , & , 2 2 2 6 8 & , & 2&9

6 ,

2

8 (( .9 2 & 6 , 2 6 2 6 2 , 8 2 7

, 2 26 , 2 9 4 2 2 8 , 3 2 9

26 6 2 ;

8 , 2

, 9 6 5 6 , 2 8 6 2 2 9 6

( . , 2 86 O(P .9 6 6 , 61 6 6 6 2

, 2 7

,

) :& -F! 2 6 ,

2 2 2

, 89 3 3 6 89 3 3 89 3 + , 8 9 3 2

8 9 3 2 6 , S 2 2 2 , 6 2 2 O('P 3 2 26 2 6 2 2 6 & 5 4 6 6 2 2 2 2 % 4 6 LL 2 >> O($P

, & LL , >> LL

, >> LL4 , >> LL ,

, >>

LL, , >> 7 6 5 6 2

2 6 2 2 , 2 3 6 & + 7 6 2 2 ,

, + 2 , 2 6 2 , 2

2 6 6 &2 + 7 O"P 6

2 , 2 ?

+

, 3 , 6 = 2 6 , , 2 6 6 , 2 + ;

)

0 6 , 82 9 2

7 &

(

)!

( 7 , 2 (

)

+ 2, , 2 85, !:9 , , 2 ( / 2 61

1$) ? /3

'( . , ( 8* 2

B "!

"9

6 3 6 6 ,

6 6 &6 ( 2 ( + ;+

):

3

2 & 2 6 7 + , 3 , 85, !)9 89 + + 8 6

&6 , 9 @4 8):9 2 ( +

))

5, !) , ( +

)(

2 3 3 8 2 3 9 , ! , 2 @4 8)(9 , , ( + ,

)"

2 ,2 , + , ( + !) , 1$) ?@ - 7 2 '( . , ( 8* 2

B "!

"9


)

& 6 & 2 + 7 85,!(9 2 6 O"!":P

1$) ?D E + 7 8 9

, 84 9 + '( . 8* 2 B "!

"9

1 61 @4 8):9 + 7 &2 & +

82 9

3 ) 6 2 2 26 2 21

21 6 +

3 O"P F , 2 + 7 2

3 6

2 &2 LL>> + 7

, 2 + ! + !! O"!M")P

") 4 "! + 7 2 2 4 2 + 2 6 2 4 8 6 9

0 G 4 6 , O!P LL ,, ,

, #

+ , &6,

, 2

, ,

1 >>

,, LL ,

2 8 , ( ( ( .9>>

!: , 6 ,

,

8

6 9 6 2 8 , , 9 & 8 &6,


1$) ? , + ) 8* 2 B "!

"9

, 2 9 A6 D

2

2 6

4 6 & , &

6 2 2 4 ? 2 @& , 4 6 6 ? 2 5 , , 2 2 26 ,6 6

3 6 6 6 , ,6 + 2 85, !"9 2

6 4 , 6 2 6 , 6

6 %# % & +

)'

2 , 2 % +!

)$

0 : $: = 2 , 2 , , 2 2 LL 2 >> &

62 8 , 6 6 62 9 2 , 2 6 4

8 , 9 , ? = > O!$P , 4

6 6 2

, 6 2 ,

& , D & 8 !9 4 86 ! +.!9 6 A

O""P 829 6 @4 8'9

K 8 !(N 9 2 !3 1$) ? 0 2 D& 2

2 2 2 2

2 2 8 , 9 2 , 2 2 O"(P D& '

!' !' 2 !'2 2

(

'2 2 2 5, ! 7 D& 8 2 2 9 , , ' 2 2 , , ' 2 ' !! !

(!

' 2 !!

(

'2 2 3 , 6 6 6 ,

, 2 6 4 7 0 2 6 3 , 6 6

, 2

6) 04/.0 01 +/5 /.*" * 0*5 10+% 2 , 2 8 9 2 6 2


(:

,, O"P

+ , !M' : . A0- 6 6 @4 8(:9 ( 2

8G9 , ! 2, 2 ! 2 , , M2 2 ;

! 2 7

6

2

!3 !M! 2, 2 ! 2 , 6 5 2

6 4 6 &

7

, 2 8 29 5 2 2 2 8

2 2

9 6 , 2 O"'P

2 , 2 2 2 6 8 6 2, 61 9

2 6 4 O:$P# ! !:

()

2 2 ? 6 6

2 LL >> 2 26 2 6

6 2 , 3 2 6 ,

4 2

6 0 O"$P

K0 6 ,

2 2 6 & 2 = !

!(N = , 8 , , 9 2 26 2

*) &&! *& ; 2 , , 2 2 , 2 2 2 6

2 6 , 2 2 6 , ,

, 26 , 2

2 F( 6

2 &6 2 ,

2 , 2 2

) 6, .$ , , 2

,

, , 2 5 4 6 , 6 4 OP + ,2 2

3

6, D , , 8 4 9 7 , , 3 : .

&6, , , 6 , 2 . 2 2 2 ,2 O!P

, 6 ; 2 ,, 6 OP &

2 3 + 1

1 , 2 ,

4

") 6, .$ 5 2 2 2 , 6 2

, 2 6 , , 7 7 ,2 8 , , , 2 9

85, !'9 2 & 2

,

27 6

*

2 D6 2 6 6

, 85, !'9 2


1$) ? / , 6 89

6 89

89

7 !N O:P

, 6 26 2 7 2 2 6 & 8 6 2 9 2 , , 3 8

5, !'9 5 6 , 2 6 8 , 9 , , 5, !'

6 !

8 4 9 !! 6 !! S 6 , 2 , 2 , 2 , , 2

2 2 6 2 2

26 4 , 2

6 , 6 , 2 ? 2 2

, 2 S 6 6 6 , 27 2 # 2

, , 809

, 2 O)(P @

2 2 , 2 , 2 2 0 0 &

((

6 2 6 4 6 ! & ! &

("

! 2

5, !' & )$) & '!:

(

))' & ) & '(

('

! 2 6

3 '! '(

($

2

,

9 9 !! !

"

5, !' $) , 2:

!" 2 S 6 $)!" ("N 6

2

2 2 2

+1+" ! B . 01 06 , 5 2 5

6 , = , . ; !$':% 06 * . , B 6 !$') B , 1+ - A 6 = !$') : = H = A

,

+ F , 2 H - 2 0 ((: 8!$':9 ) -

= . 2 ( ") 8!$()9 ( * * /

. / H - 2 !$ )! 8!$$$9 " 0 E /

0 1 H - 2 0 !) 8!$':9 0 + 6

0 . G H - 2 0 $! 8!$':9 ' = @

H + B6 , H - 2 0 $: 8!$':9


$ H . E 0 0 -

+ 2 / - , ( !$: 8!$!9 ! -

0 H - 2 0 () !::) 8!$")9 !! * . 5 - &

H . H - 2 0 "' )) 8!$$9 ! 0 6 B /

H = H - 2 0 ( !!)$ 8!$":9 !: 0 , B 5 ,

B - - 2 ) (! 8!$$$9 !) 0 + 6 * F 56

* F 2 H - 2 0 "! $': 8!$9 !( * F 2 0 + 6

0 F , H - 2 0 ": !'(' 8!$)9 !" 0 + 6 * F 2 * Q, 7

* F 56

H - 2 0 ") )' 8!$(9 ! / Q * 6 . E = , H 2 . 2 0 !!! :': 8!$'$9 !' 6

= = 6 H 2 . 2 0 : "'$ 8!'$9 !$ H + = * .

0 F 2 H - 2 0 ( $" 8!$":9 + ,2 ,

01 . 2 - 2 / !) :$ 8!$""9 ! 0 + E E 2 E

H - 2 0 !):" 8!$':9 H . ! ! !! !!' : H . ! ! ) - H .&

H F = H - 2 !$) !) 89 ( * 0 H - 2 0 '$ $(' 89 " 0 + 6 0 . G

H B 2 H - 2 0 '"" 8!$':9 -

F F H - 2 0 "( !"$ 8!$"9 ' H .

B E H - 2 0 !$( 8!$'!9 $ -

0 0 -

H . H - 2 0 '( :'! 8!$$(9 : ; 1 ;,

E 22 ,

- 2 " "): 89 :! H . . * = 6 !$ " )! : H

-2

- , . !$)' !) :: H .

H - 2 0 "! : 8!$9 :) H . ! ! $M' :( G

H . - 2 B !: !(( 8!$$"9 :" . @ 2

E F H - 2 - 2 ! !$: 8!$)(9

: H .

- H - 2 0 ") ! 8!$(9 :' . /

F 5 ! ) = 6

0 !$"! :$ +&

H .

@ , . 2 : $: 8!$:!9 ) H .

5 ,

- 2 !' '( 8!$$9 )! / E6 * ! # . 8@ 9 H = 6

0 . !$'$ " ) H . . * H = 6 !$ (" " ' ): H .

T - + H - 2 0 ) )"" 8!$'(9 )) @ + = -6 B ! : 8!$!9 )( H . . * = 6 !$ !!M!( )" F G .2 * Q, 7

H . H - 2 ( ! 8!$'9 ) F G .2 * F 2

* Q, 7 H - 2 0 !:'! 8!$':9 )' F G .2 * F 2

* Q, 7 H - 2 0 !:'' 8!$':9 )$ F G .2 * F 2

* Q, 7 H - 2 0 !:$) 8!$':9 ( H .

5 A H - 2 0 ) !$: 8!$')9 (! - H H H B 2 0 = / * * . 2 . H E 2 0 B

E H - 2 0 '$ ''( 89 ( F F? ,, G

+ + H - 2 ! 89 (: + F H @ -

G / 0

H - 2 ) 89 () H . H / H = G

H G H - 2 0 (: !( 8!$")9 (( E H + * 0 = / B H = F * - @ . B . , - E 0 ,

B @ = - 2 ( :: 89 (" - B -

A = E , H - 2 0 ! 8!$':9


( 5 6 , 2 6

). 8H . / H + H @2 B 62

5 2 @ 9 =

. @& @ ,

:'$M(): (' Q Q

0 H - 2 !'! 89 ($ H @ / H B . = + H @ -

@ . 0 H - 2 0 (:( 8!$':9 " H . 5

E @ H - 2 0 '! :: 8!$$9 "! H . . !$$! " " F H B @ 0 B -

@ * 2 H - 2 0 " !(' 8!$'9 ": . = @ G F =

B @ E H - 2 !$ ! 8!$$$9 ") / Q . 6 . H 0

. . ,

0 * 6 H - 2 $ 89 "( = . - B E 6 . + ,

- - 0 ,

- 2 $"' 8!$':9 "" H . . 8F F

H . 9 26 - 2 0 2 - 2 = , . !$) ( " 0 B , 2 , , 2

C6 . 26 - 2 0 5 .22 2

- 2 !$$ :! "' E @

H . ,

- 2 ! 8!$$!9 "$ . H 0 0 0 0 B 0 0 0 H 0 E

- / 0 H - 2 !$ !$ 8!$$$9 + =

* = 2 H -6 !: !!" 8!$()9 ! B E .

+ = H -6 ! !)( 8!$('9 H 5 / F = @ H 0,

H G 0 6 H - 2 0 (' !!$" 8!$"$9 : H . . * = 6 !$ $$ !! ) H . H F = , E = /

H 0 H - 2 0 " )' 8!$'9 ( H . H F = , E = /

H 0 H - 2 0 " $' 8!$'9

Chapter 8 Cutaneous and Transdermal DeliveryÐProcesses and Systems of Delivery Gordon L. Flynn 7 . , ! !, .

) .+0/".0 2 6> 2 , 6 ,6 2 2 2 , 3 2 6

2

6 6 6

,

6 , & ,

26 2

/ 6 2

,

2 6

2

, 6 &

,6 6 2

2, ? 6 ,

26 , 0

2

, & 6 2, 2 ,

> 2 & 2

2 2

2 6

6 2 , 2 , 2 2

6 ,

2 2 D &

D & 6 2

6


2 ,

2 2 & 6 2 2 2 O!P 6 2

6 2 2 2 2 6 ,2

2

2,6 2

6 , 0

. 6 2 6 6 & 6 6 , 8 ,

, 2 7 , 9 6 6 , , 6 , 86 , 4 9 LL>> 4 6 & 6 8

? 2 2 9 & 2 , 2 8 29 2 , , 2 LL 2,>>

6 LL & 6>> ,

& 2 2 2 6 6 6 , 2

,

& 6 ,

6 26 & . 4 6 2 6 , & 2 6 2 2

A 6 , & 6 , 2

, 2 6 2, ,

, 6 2 6 2 2 , , 2

6 6 , 2 6 , , 7 & 6 - 2 , &,

7 2 2 6

, 6 6 2

/ 6 2 2 6

3 5> 6 6 2 , ? 5 6 , 6 , 6 2 > . 4 6 , 2> ,

, 6 6 2 2 , 6 , 6 2 2 ,

22 6 6 6 6 2

2 6 , , 4 , 2 Y ,

, 2 Y 2 2 Y 2 6 , Y 6 6 , 2 6

2 6 LL >> 6 7 4 2 2

@ , 2 2 7 6 , , 2,

, 2 ,

,

) . .+/"./+ * 1/".0 01 : 4 , ,

2 26 2, 2 2 , 2

6,

2 2

6 2 02

, 3 6

2, 2


, > 6,6

6 , 2

B 6 , ,

*) ' 1& * ! 2

, 2 2 ,

6 2 , 02

& 6 5 2

2 & , 2 6 D

, 2

2 3

1 F

2 2 . 5, ! 6 , 6 2 # ! 2 6 3

1 2 6 2 2% ! 2 2%

! 2 8! 22 9 2 7 6 2 2 6

.! ? 5 0

. 2 6

- 2 2 & 2 8 9 . 2 B 2 @ B & 2 8 9 -

2 B , 6 2 06

2 2 2 8 , 9

8 9 / ,

8 B

:

1$) ? 0

, 6 , 2

1

, 6 ,

, 89

,

8 ,

9 89 ,

89 ,

8 9

7 ,

@

, 4

6

, & 2 6 ,6 2 &

2 2

&

6 2 2 , 6 2

/ D ,

2 2 62 , 2 2 6 2 62 6 2 2 2

) " 2 6 , & 2 5, !89 2 2 8 6 6 9 2 6 2 6 2 6 D &, M , 2 2 , ,


6 !(M( 2 6 OP 2 2 6 , 2

2 2 2 & , 3 ,

2 2 6 82

9 + 2 6 2 6 ! 2 2 6 7

6 O)P !) ,2: 6 2 22 2 2 6

2 D 842 9 , 2 ,

2 2 6 6 , ,6 6 2

O(P 2 , 2 2 , & 6 6 8 2 , 2 6 9 2 . 6 , & 6

, 7 2 6

6 ,

6 6 ,, 5, ! , , 2 2 D 6

2 6 1 6 3 6 6 6 1

6 7 , 2

6 , & 2, 2 2 &

2

, 6 2 , , 6 5, 8> 2 ,. , , 9 6 6 , , , 6 2 ,

B 2 , 2 2

2 7,

, 2

,6 7 7

6

, 6 2 6 3 6 6

2 6 2 6 2& 2 2 , 6 3 6 6 2 3 , 2 2 2 , 2 26 2 2 2 , 2

6 26 2 , 2 F 6 1 , 6 > 2 2 2 , 6 , 2 2 , , ,

,

, 2 LL , , >> , 2 2 2

&66 LL2 >> 2 6 G 6 2 2 2

.!

, 4 6 6 2 , O"P 6 2 2 2

6 2 & 8 9 2 2

, 6 22

7

2 6 6 N 2 2> 6 ,

,6 (N , 8 9 O(P 2 6 2 6 2 2 2 & !(MN 6 , OP 6 4 0 2 ,, 6 , 8 9 2 > 6 , 6 2

2 3

2 2 2 2 2 , , 2 6 6 2 6 2 6 2 , 2 > 6 , , 6 2 2 . 4 6 2 3 , , 6 6 2 26 & , 6 6 6 2

, 2 . 6 2 2 2

A 6 6

7 , , 22

2 2 6 2 , 2 2 6

.2 0 2 . 2

2 . 2 2 ;

; = 8 2 6 9 = 86 6 9

* 2

- , 6 ,

F

6 2

6 5 8"(MN9 8 9 8(M!N9 = 8!N9 8"(N9 8(N9

( ( M' !M A ! !(M A :

8 2 B

)


6 72 2 , 6

22 7 8 9

2 ! 2 7 2 , 2

,6 O'P 2 2 , 2 2

& 2 . 2 2 2

, 2 6 2 6 6 , 2

6

6 2 3 , 8 2 6 , 9

2 ( 2F 6 4 2 6 8 ( 2,29 O$P 2 6 6 ( 2

,6 ( 2 . 4 6 ( 2F 8' 19 6 6 2

2 0 2 , 2 2 ! 2F2 , 6 2, @ & 6 6 S 6

, 6 6

6 2 6 2

") 6! 2 2 2 2 2 6 2 2 85, !9 = 6 26 2 , 2 , ,6 2 . 4 6 2 , , 3 7 8 9 2 ,

2 6 26 7 2 # 89 6 8 , 2 29 , 6 2 2 89 2 6 8 29 &

89 , 6 8 , 29 6 6 2 2 , 6

6

, 8 29 6 D , 3

2 LL >> 6


6

2 6 4 ,6 . 8$N .9

6

6 2 2 6 ,

2 2 2 2 D + 2 82

9 6 6 ,

2 7 & , 6 2

, , , 6 8 , 7 , 9 2 6

,

2 , , , 2 6 &

, 2 6 6 6 ,

85, !9 = 76 ? , ,

, , , 2

!M( 2 O!P E 6 2 2 ; 7

F , , 6 , , 8-.9 > 22 , , 2 6 ,6

2 ? 2 2 ?

8 :9 ,

D 2 6 2 , 2 80+9 6 1

,2 , , 2 4 6 6 2 , , 2 ,

626

.! @ . 0

. 6 . 2 E 6 F , 6 , 626 . 2 5 / @

, 8 2 B

!!

-

5 2 1 ,

-,2 6 , 22 5 6 ,

2 5 2 0

6

0 2 21

) 2 5, !

,

6 , 2

, 6 2 & , 6 2 7 , 2

7 7 26 , ,

OP &2

) 2 , 2 ! 22 8! 29 ( 22

O!!P 7 , 6 6 6 2 7 6

6 &

2 6 2 2 , 7 2 & 2 6 2 2 ; 2 2 6 2 2 6 6

, 8 2

9

& 62 5 6 1 7

OP

7

2 8 :9 , 6 1 ,

6 2 2 2 ,6

) '= "&!# # , 2 2

3 2 & ? 2 O!!P / 2 6 6 ,

,

/ 2 & ,

.!

.2 2

.2 .,

@

B

*

8 2 B

!!


&2 N 2

( ) )

2 2 , 6 , 2 & ( 2 2 6 & 2

6

, 2 2 6 & 6 , 6 2 2 2 , 1 , 2 6

2 & O!!P 2 22

6 . , 6 2

2

= 6, 6 6 , 6 6 2 5 6 2 2 , 6 2

& ,

2 2 2, !M 2 4 2 2 2 ( 2F D , 2 , 2 6 2 O)!P 0S

!( 2 > S 6 2 6 6 , OP / 3 6 8 , , 9

6 8 , 9 6 8 ,9 2 5 2 , O!:!)P 6 D

6 , , D

62 6 2 &

6 6 2 D 2 62

O!!P F62

6 2 0 2 2 ,

626 6 , , > 62

1) ' *$ +

,

8 ,

9 ,

,

7 ,

, +

6

& 2

8 2 9

& , 2 2 2 + 3 2 6 2

2 6 2 6

%

6

% 2

6

& 6 8

29 OP 8 9 2 , 2 5, ! @ , , @ 6

2

, , @

,

6

2 2 2 . 2

, 2 6 , , 2 2 2

2 2 2 2 , 7, D, 2 6 6 3

2 8 9 2 + 2

2 2 1 . 6 6

> O!!(P 2 7 6 @ 2 D ,

85, !9

, ? > ,

6 , 22

3

/ 6

, 6 2 ,

2& 7 2 6 2 0 2

2 & 2 , , 2 2 8 229

, 6 O!!P *

, ,

, 2 2 6

= !


2 ,6

@ ,

86 ,

9

6 & ,

6 &

, 2 6 , 2 + ,6 ! 2 2 85, !9 O!!P /6 2 !(

" ,

2 6

, 6 O!"P 6 6 2

,

& ) ,

2 + 2 6 ,

2 2 2 2 6 , @ ,

&2 6 2 2 7 2 ,

, &2 6

> O!P @ 86 9 ,6 8+( 9 4 2 6 2 , 2 2 & @ 6>

6 0 ,

6

2 6 2 , 2 2 6 8 226

9 ,

6 & 8 29 , ,

,

6 & ,

6 = 6

2 6

, 2 2 6 & 6 2 6 2 6 F ,

6 ,6 ! 2 , 6 &

6 O!!P @ ,

% / 2 2

2 2 , > & 2 2 2 ,2 = 26 6

2 2 6

) : 1/".0 > 2 6,

! ; 2 ,

, , 4 , 2, 3 , 2 , 2 @ 7

2 6 > 6 2

6 2

*) " 2 76 6 7

6 ,

2 2 , 2 2 2 , 7 2 OP ; 6

, 6 6

6 6 2 46 , 2 , & 6

, 2 , 7

,

,

@ 7

,

&

, , , 2 7

, @ 6 2 6

6 6

F 6 , &

& 8AG9 8 ,9

,

2

2 ;6 6

2 2 6> 7 , 2 2>

, , OP -

6 , 2

S 6 ? , 6

7

& 6 6 2

8

9 ,

& 4 , 2 2 2

2 2 6

2 2

7 , , 2 6 2 2 , 6 6

6,


?

= 1 , ,

,6 !(N 2 2 4 6 6 2 2

, 6 6 & ,

2 , 7

, 6 2 2

2

& , 7 2 2 6 &6

, 2 6 > 2 ,

2 2> 2 2

, 2 6 1 2 72 2 & 3 2 6 ,

62

) %&! 2 2 2 6

2 2 6 6 2 3 6 2 , 2 2 ,

2 , 2 2 2 6 , 2 2 8 42 9

2 6 6 2 , 2 ,

2 2

0 , 7 , S 2 2

, ,

, 2 , 2 ,

,

2

2 2, . 4 6

6 26 1

/ 6

6

2 , /

, +

2 6 2 , 2 8+(9 O!"P 2 6 0 2 2 ,

6 , &

O!P > 6 3 2 ,

2 >

, 2 7 , 6 2 , *

7 6 2 ,

6

, 6 @&

6 6 , 1 6 3 , 6 - ,

2 2 6

*

7 2 2

6 2

6

4 8 2 2

9 0 ,

6 1 + ,

6 6

, 6 , 3

8 2 , 69

6 ,

2 , 6 2 , , 2

, , 2 6 7 26 6 2 ,, ,

") "&! 2 2 2 , 3 2, ,

2 2 6 @& 6 2 6 2 2 6 3 , ,

, 6 2

3

6 2

>

,2 / , 3 2 , & > 2 ,

) + A , $M:! 2 2 AG/

2, , 6 6 2 6 7 > & 22

2, , 6

6 2 2 2 2 21

2 2 A


2 6 6 6 , ,6 6 : 2 2 6 2 2 ? ,2 2

> 6 , 2 6 2 , ,2 , 2, , ? 2

66 , ? , 2

3 2 AG 6 2 , 2

6 , ,6 1

, 2 6

, 7 & 2, , & 2

2

, 2 8 9 0 , 6 = 3

6 , - 2

2 !(M 2 2 6 8!# 2 :# 29 7 & , 5 O!'P 2 &

, @& 2 6 6 !( 2

6 )(2 , 6 4 ?

6 6 ,2

, ;

>

2 6 ,

,

) !&&! 6 3 , 2 D

O:P 0 , 6 6 2 , 6 2 2 & 6 6 > 2 , 2 2 2 2 6

, 2

, 2 . 4 6 , , 2 >

> 62 * 2

, , , 6

4 2 2 2

1) .! # . +$! 6 6 2 6 2 7 : . 8$'" 59 2? 6

2 2 = 6 & , 2 2

6> 2 , . 6 6 2 6, 2 6 , > 2 2 6 2 & 6 6 2 O:P 6 2 > 6 6 6 2 & 2 3 6

, ,

F

6 2 5 6 22 2 6 2 2 6 @ 6 2

,

, , 6 , = 6 2 ,6 6

, , > 6 2&21 ,

, , 2 6 , & @& , 2 S

2 = 6

, 8 1 9 , > 5 , D

6 , F 2 6

2 2

, > 2 - 2 , 2 . , 6 2 2 , 6

, , 2 26 6 2 6 & & 2 6 2

6) +*.0*4 10+ .0-"*4 ; > , , 2

, 6 , 1 , , 5 2 6 & ,2 8 (9 0


.! D / ,2 6 - - 6 0 @2 - 6

/ 3 @ ,2 2 1 2 2

2 , , ,2 2 / 2

2

, 6 2

6 2 - 2 2 6 ,

2 4 , 2 @

,

, 2

2 2 6 -

, 6 2 2

,> 6 2

2,6 4

6 2 2

,6 , 7 ,> 6 2 3 3 2 2 , ,

, 6 6 2 3 2 6 2 6 2 2 6 , ,6

2 26 2

2 = 2

,

2 2 6 3 & 2 , , 2 6 4 6 6 2 7 2

, 8*9 2 6 6 2 ,6 2

, 6 3 3 2 6 2 622 1

*) .& F& 2 ' + , 1 , 3 Y ; 6 , , D22 Y @ 2 , 2Y - 2 Y 0 ,

Y - &

2 Y B , , 2 4

2 2 , 2 3 , , ; , 6 . 6 ,

4 6 , 7 1 0

6 , , & # 8!9 8 & , 9 89 2 2 8:9 6 2 8)9

2 8(9 6 ,

2 8"9 26

2 ,

89 ,

8'9 ,

8$9

, 6 2 8!9 6 2 , 2 ,6 2 6 2 2

4 6 46 6 2 7 ,

,6 6 2 2 6

2,

, 6 . 2,

26 6 2, ,

6 , 6,

, 2 6 2 26 26 2 4 2

26 5 & 6 2 2 2 2 8 9

6 2 2 6 , 2 6 2 +2

3 2 6 2 4 & 6 2 2 22 X "

2

6, 2 & &

2 , 2


2 D22

22 4

, 2

2 ,

2, 2 , 2 2 2 2 &2

2 22

2

6

2 , 2

2 6 2 22

2 6 62 2 -6 4 24 2 6

+

& 6 2 2

6 2

6 - 6 , 2

4

) 2& G& ; 2 6 2, , 2 6 0 2 , , 2 0 2 ,6 2

2

6,6 , 6 , 6 2 2

5 &2 1 &

2 , 2 6

2 2 2 , 2

, 72 , ,M , 2 F 2

6

8 2 2 9 72 , 6

6 , 2 2

6 6 , 6

, 2

2 >

2 6

8 , 9

6

+ 26 7 6 6 , , 72 6 2 ,

.! .22 D # / ; .22 2,

; .22 0 - 2 0 2 * 2 -6 2, ! / 2 0 2 : 0 , , ) + ( A

" / . 2 2, ! . 2 . ,6 : 0 &

2 2 0 2 2 ! , , ,

, +6 6 : +6 , 2 , 1

/ G 2 ! . 2,

22

5

: 2 , 8 9 ) , , 6 ( +6 2 1

" , 6 2 2

2 2 6 2 ! +6

+6

: 2 , ) , 6 / 2 2 ! F , 2 ; , 6 6 . 2 ! G 2 , 6 : 2 62 1

G 2 ,

8

, 9 + ! +6 6 +66 / 0 ,

! +6 6 ;

. @ ,

! +6 6 ; 22

G / / 5 , . G - 1 8 B !"

!$


@&2

. . 2 / 8! : 9 0

4 , 2 8,, 9 - 6 .2 2 LL

>>

6 . ,

- @1 2 , 2 / E F - @ 2

, 2 G, 2 2 6 2 = A 0 0 2 6 2

+ 2 0 2 +6 8 6 9 . 89 > , 2 . & 2 & 8 9 2

.! -6, 2# / 7 0 -6, 2 2

7

22 6 ,

1 6 2 2

6 F , . , 6

-, 2 % 22

2 2 6 , 6 2 , 2 22 6 6 ,

2

2 6 1 6 6 ,

6 6 6 2 2 2 , * , ,

6 6 , 22 6 , 2 22 2 6 %

,

22 ,

1 6 2

,

6 & , 02 02

1 6 2 6 6 & 6 8 9 02

,

,2 , 2

6 ,

2 6 &

, .

1 6 2 ,6

,

02 , % 2 1 6 2 , 8,2 9

/ .2 .2 8! 2 9 2 2 2

@1 2

+ 2 6

E E F F 6 2

- -

- 0 2

0 A

G G,


/6 2

, 2 6 > 2 D , 2 D

2

7 2 , 2 & 1

6 2 2 0 2 , , 72

5 6 &

, ,6 ; 2 26 626&

,

6 & 2 6 , 8 , 9 26

, 2 2 3 22

, 2 , 2 , 6 7 ,

& 8 29

, , , 26

") " G& 2 2 2 6

, 2 6 2 6 , 6 2 , 2 1 ,

6 2 ,

2 6 6 , 2

3 .22 , 6

& 6 6 , , 6 , , ,

, , 2 6 2 2

2

4 6,

2 O!$P 026 ,

,

2 1 8 2 69 + 2 6 2

&6 2 8 , 29 2 2 6

6 7 2

6 6 , 3 1 , 6 , 2 6 2

6, ,6

6

,


2 2 1 ,

, 2 2 , 2 2 1 , 2 2 6 , 6

6 , 2 6 2 02 6 M , 2 2 4 , 2 ,

6 2

6 26 2 6 & 2 , > 2 2

2 6 , , 2 , 8 (9

) $ *& '= 5! 2 >

, 8

9 , 6 2 2 2 6

7 ,

O!P 2 D , 2 2 & ,

,6 , 7 6

,

, 7 2 76 2 , 2 2

6 6 6 4 0 ,

2 6 , , 3 6 , , 2 6 26 OP 6 + , &

2 6 22 ,

2 , 2 6

,

4 ,

, ,

2 0 , 2 1 , 2

, , 0 2 , 2

, ,

, , 8 9 26 2

7 & 8 9 26 6

6 ,

, 6 , 26 ,

, 2 , , , , 8 9 0

2 0 2 27

2 , 2 , 2 = 2 2 & 6

/

6 2

2 2 , 2 ,

2 6 , ,

, 3 2 2

D , 6 2 B

2

3 , 2 D , 6 6 2 + &6 6

6 2

, 6 +

,

, 6

6 26 2 2 8 9 , 2 2 2

+ 26 2 & 6,6 , 2 2 , 2 + 2 2 2 6

1 + 2 6

6 2 2 26 ,6 , ,6 2 , 6

, , 2

, 5

2 6

) G& . $ , . , = , 6 2 2 , 6 2 S


2 2 2 6 6 , 7

6 6 4 6 2 6, , 2

4 5 &2 2

2 6 D22 %

D22 6 , 622 .

, D22 6 2 2 6

> 2 62 O:P - ,

, 6 ; 8;.9 1

, +6 4 , & 6 ,2 6 & 1 , 2 2 (D 8(5A9 2,

2 OP

&2 6 6 , 2 , , 2 2

06 2 2 , 6 2 6 2 2 2 2

6

, 6 46 +

829 2 2 H 2

6 2 2 6 2 2 2 & ,6 , , 6 , 6 2 ,

6 , 2,

&

6 6 2 , 2 4 6

2 6

2 6 2, , , 6 2 & 6 2 , 6 , 2

,6 3

, , 8

9 2 3 & , 6 , ,6 , 6

,6 7 6 2 !$

,6 2 , 2 , 2 0 2 6 2 ,6

2 6 ,

,6 2 8

9 , 6 , 2 & 2

& 6

3 2 , ,

,6 > 2 2 6 , 2

, 8 , 9 . 4 6 ,6 2 2 7 22 6 6 2 6 6 2 / 2 , 6

3 6

, 3 6 2 2 6

, 0 !$' 2 6 2 82 9

,6 8 , 6229 8 , 9 82 6229 6 8 9 82 , 9

86, 29

2 O)M"P 7& 6 , 6 , , 2

6 8 ,6 9 8 9 , 6 2 , 6 6 6 2 ,6 2 4 7 , 2 6

6 2 , 2 2 6 , 2 2 , 2 2 , 2 2 , 6

2 , 6 6 , 2 6 6 , , 7 2 2 6 2 2 2 6 , 2 2 6


, 6 2

7

6 S 6 6 = 6 2 , , , , 2

, 3 2 , , 6 26 , 7 , 6 & 2

B , 6 3

2

? 4 , 6 2 , , 2 6 26

, 6 2 , 6 2 2 , OP @ 2 , 26 3 6 2

* !? . * . 2 4 6 6 2 6 26 2 !

6 , , , 6 , 2 6

+2 3 , ,

, D 2 6 2

, 2, 2 , ,

6

6 1 6 2 2 O'P + 2 6 2 2 7 2

2

6 2 6 2 6 6

6 2 O$P *

3 2 2

2 3 , 6 2 6 + 3 2 = 6 6 .

/ 4 2 6

2 6 O:P 4

2 O::!P +2 6

2 3 2 6 , 6 , 2 6 ;

,

3 6 6 6

, 6 2

2 2 6 , 2 6 & , 6 6

& 2 2 2 D 2 6 6

6, 6 5 , 3 2 6 2 2 '

!( 2 O):P 2 2 6 ! . , 2 O::P

6 , 2 2

> , 6 2

6

> 2 6> : . 2 0

6 , 6 2 D D D 2, & 2 & 2 D 4 S 6 2

2

2 6

6,

2 6 . 4 6

&,, /

, 2 6

, 2 2

2

2 2

> 2 6 ,2 0 2 6 , 21 G 6 2

, 2 , 7 , &

D2 2 2 6 2 ,

6 6 6

2 2 46 O:)P /

6 2 2 2> , & , 6 & , 6 6

6 ; 2 2 6 6 2 6 2 6 8 2 6 2 9

26 *

, 2 6


2

2 2 6 , ,

,

6 6

2 6 2

2 6 Y 02 2 2 3

0 4

, 6 2 2

6 6 D , , 2 2 26 2 , 2, 26 6 2 , 6 2 O:(P 5 2 2 6 2 , ,

2 2 2 ? ; 2 6

2 2 6

2 , 6 5 2 , 2 6 , 2 6 22 6 , , , 2 ' . 2 2 O:"P + , 2 ( . , 6

2 2 6 /

2 2 2

, ,

6

6 , , 2 6 6 22 6 , 2 ,6 4 2 , 6 , 2 6

26

6

2 S , 2 2

6

,, & 2 & 6 2 2

6 2? , N 2 6 . 2 0 6 1 2 6 2

, 6

2 2 , 6

, 5 6 , 6 6 3 1626 ,

, , , ,

02

3 46 6 2 2 ,

F , ? , 6

4 , ,

2 ,6 2 , 6 6 3 2 6 2 2 &

2, .

, 2 6

? @ 2 3 & 2 2> , 6

1 2 , ,6 2 2 6 2 6 6 2

7 1 2

, S , , 4

,

! C = , 6 2 6 , 3 6

, 2 2

2 27 ,

3 2 2 2 2

2 6 6 , > 2 , 6 6 6 D

6 , 6 2 2

2 ! 2 ,6 1

&2 6 2: 4 2 ( , 8!"( 9 ( 2: 6 , 6 2

& ! . 4 6 6 2 , 6

4 6 , 2 2 , + 2 6 8"N 6 9 6 2 2 5 6 2 &

6 , 6 O:P 6

2 2 2 6


2 , 6 2 2 , , 26 ,

6

, 2 6 2 6 2

6 2 6 , 6 & , ,

, , 72 5, 2

3 ,

7, # 89 2 3 6 2 2

89 3 , , 2 6 .2 6 ,

3

,

, 4

2 2

2 . 2 2 6 2 2 3

O)P 0, 2 6

6 2 6 = 2 2 , 3 2 2

> 2 6 & & 6 2? 5 &2 & 2 6 6 2 2 2 , 6 , 22 6 2 2

6 , 6 / , 2 2 & & 2 6 2 , . 2 6

6

, 7 6 02 6 6 2 2 2

, 2 2 6

1$) @ , ,

4 6 7 6 , 5, : 2 6 2 2

2 2 D& 2 2 2

, , 8 6 2 , 9 , O:'P @ 6 2 2 3 6 89 6 3 26 D


3 S 89 6 6 6 1 6 & S 8(9

6 2 2 6 3 8 9 2 4 O:$P

,

26 6#

( !

1$) @ 0 2 2

2

, 1 , 8 69

3 8D& 9 , 8 3 , , ,

9

0 & 24 2 6 , 2 2

,

6

6 ,

6 2 6 6 5 2 6 ! 2 , , , 2 2

6 2 2 2 , 3 / , 6 7 6 6 26

6 2

2

2 6

3 @2 3 S 2

2 ! 2 2


6 D , 6 3 2 & 6 , ,2

6 2 & 2 , ! ! !: 2 ! ! $ 2 2 , 6 8 69

& 2 6 , 6 O)P 6 , 2 2 6 ! ! : 2 8! 29 2 & , 2 6 2 2> S ( S , ,6 2 , , , , 6

2 , , , 6 , 2 2

! 2 8! ! 29 - 2 2

, 2 6 = 2 3 S , 2 2,

2 2

, , O)P

61 2 6 6

O)P 6 , + , 2

, 2 2 7 , 6 , , 2 2 56 2 2 2 2 6 , 3 S 44 2 , 2

2 ,

2 2 O)!P 0 2 S , , 2 & , ,

2 2 2

,

2 6 2 2 26 2 2 6 2

6 ,

6 ,

46 6 , 6

2 2 6 6

6, 26 6 , 4 2 7

6 O:$P 2 2 2

6 2

2 = 2 2, , 6 2 6 2 #

02 6 # 5 5

:

0

2 , 2 #


! @

! ! 5

! @ 5

)

(

02 6 2 6 S

# @ 5

"

5 6 2 2 & 2 6 2 6 S ,6 2 6 , 3 6

S 4

,6 6 . , 6 6 , 2 2 , 2 6 2 6 , , 6 / , 7

, 6 2 6 2 2 6 2 , 2 0 , S

3 S , 1 , S

6 2 6 , &

2 6 S # ( @ ( @ ( 5 ( 5 5 6 , & , 6 D& 2 2 # !

@ 2 2 2 26 @ @

2 S 8 2 6 S 9

2

@4 8)9 #

'

4 D& 8 2 2 2 6 2 9 8!9

3 & 2 2 & 2 D& & 2 6 2 2 !

7& , & 2 2 6 S 2 & 2 , @4 8'9 2 6 S , 7

2 2

D& 46 8 4 , 4 , 9 2 6 S 2 829

, , 6 2 , 2 2 2 &6 2 2 2,

2 2

2 2 2 2 6 S

?& =

# ( ! @ ( @ ( 5 $ ( 5 !

2 2 > 3 6 &2 6 6 6 6 2

2 , 2 6 D , @4 8$9 7 6 D& 2 66 2 , 2 26 2 2

82 9 2 , 7 2

, 2 , 1 6 2 2 @4 8$9 ,, 4 02 2 2 , ' 3 S

' 2 &2 % 2 2 , B , 2 2 2 6 ,, , , 3 S

' ! $ 2 2 2 ! 2 2

! " 2

2 2 . 2

6 2 6 S 2 6 2 8 29 = @4 89 ,


.!

B - 2 - 3 S 829 O)'P

0 2 2 = 86 9 ! 8 6 9 02 6 - , . +6 5 8 29 G

! $M! !: ! $ ! $ ! ! ! $M ! ! ! !! ! ! ! !: ! M ! $ ! " 829 O'!!P

0 2 2 2 6 8 2 9 +6 8 6 9 - ,

G 2

2

! M: &2 6 2 , 2 2

!(M 89 5 * O)'P ! ! : ! )

(

0 2 2 0 2 G 4 4

5 2 ! ! 5 2 # ! ! ! 5 2 # ! !

2 6 & 2 8 2 29 6 2 2

2 8 9 6 , 6 2 ,6 &2 +,6 &2

, D 7 6 2

, 2

6 2 ,

6 2

2 829

6 D& , 2 ?

: 2 , , 6 , , 4K ,, , , 2 36 6 S 3 2 . 6 ,

, 2, 6 2 A 6 6 2 2, S 02 , 2 2 2 84 9 6$ 26 , , 2 2 3 , D& 2 6 ,6 ,6

, & , , 2 2 , 0 2 1 3 2 2 , 6 6 2 6 2 2 6 26 2 6 2

; 2 6 D26 ,

,2 2 2 2 2 2 6

O)'!P , 2 2

2 7 , &2 . 4 6 , 2 , 6 6 ,2 , & +2, 2 6 &

, ,

6 2 , 6

8W9 S 6 2, , & 6 ;

2 6 2 2 , 8 2 6 2

9 2 6 S 6 , ,8 S 9 , 6 ,

6 , 4

2 6 8.+9 , ,( , 6 2 4 , 2,

6 ( , 2 , 4

S 6 ! 6

K@ 6 , 4 2 ( 4 ( $ 6 7


2 6

6 = , " & , , 6 /

2 , 2 8

2 6 , 9 2 2 2 ,6 : O)P , 6

2 6 , ,, 2 2> 6 2 , ,

2 6

2 2 , 2 6 , 6 , 2 2> , 2 6 , 2 , 4

S 2 6 6 ,, , ,

6 2 6 6

2 6 O)!)P > 2 3 1 2 ? , , 2 , 6 2 ( , , 6 , , 2, 2 3 6 2 , . 4 6

( 2 6 ;

, 2 ( ( 2 , 2 2 - 6 ( , 6

2 O)P 3

2 22 3 S 6 2 ! !: 2 2 2

! $ 2 , 6 , ,, , , 2 2

2

2 6 2 2 2 6 @4 8$9 2 , 2 2 6 2 2 2, 2 & 2 2, 6 1

4 2 , 2 2 A

2 2 6 S &

2 27 @ @ 2 2 ! , 2

2 2 + 2

& 2 6 ,,

2 6 ? ( 2 2 2> , 2

2 2 4 2 6 , 2 2,

&6 2

2 2 6 2

6 2 & ! 2 6

2 6

, 6 , ! 2 4 2 6 6 2 , , 2 2 2 2 - 2 2

, 1

, , 2 0 6 6

2

/ 2 , 2 2 2 2 , 2 2 6 2 2 ,

26 2 2 6 2 6 1 6 , 2

5, )K 6 26 2 2 2

O):P =

6 & 6 2 , 2 2 2

26 ,

6 , 2 6 6 6 6 =

2 , 2 F & 2

3 , , 2 7 2 2 #

F

"

!

K , 2 6 & , 6 2 2 , 2 2 &


7 2 2 >

2

> 3 S 4

, 2

3 &

3 = 6 2 , 2 2

2 3 S

2 ' , , 2 2 ? , 2 2 2 6 2

6 2 1

;

, 2 , , 2

2 , 6 2 , 2 6 7 2

2 6 , 2 ,, 6 , , 6 2 + , 2 , 6 , 2 2 6 3 6 6 2 , 6

6 6 2 A

2 2 , 2

6

6 2 @4 8'9

8$9 2 , , , 2 2 ,6

3 1 8 9 , 6 , - 2 , 1

6 2 , 6 2 2

6 2 & 6 ,

& 2 4 6 2

6 , 6

6 , , 2 , 2 / , 2 & , / , 6 6 62 6 , + & , 2

& , D22 6 6 6 2 6

, ,

1$) * 1 2 7 5 2 , 2 , 2 (

: . 6 , 2 D& 8 9

, 2

&6

6 2 & 2 2 6 6 , , 2 2 , 2

, 2 6 6 , 2

6 2 2 1 6 U

. = 2

2

2 6 > , 2 6 S 2 6 36 2 3 , 2 6 2 ,

6 2 @ 2 & 02


2 , &2 , 6 ,6

,6 4 2 2 6 2 , 6 2 , ,

2 2 6 2 6 4

2 6 2 6 3 ,

) 2,2 2 2 4 6 (M ! 2,2 6 O)P . 4 6 2 6 6 !

2,

, O)P 2 , 6 6 4 2

( . 2 2 2 2 6 6 2 2 0 , 6

,

- , , 6 ! 2,2 6

2 LL 6>>

3 ,

6 2

3 7 66 ( 2,2 ,

6 & 2 D& & 2

6 2 2, + 6 4 2 1

6 6 3

2 2 2 2 2 6 6

,

2 2? & 6 /6 6 2 ,6

, 2 , 2 6 , 2 2

2 , 2 ,6 2 6 2 2 6 6 2 2, & =6 26 ,Y 6 6 2

2 , 6 6 6 2 6

6 , & 0 2 , 6 6 ,6 /6 2 6 2 6 6 2

6 4 8 4 9 , 6#

#

!!

6 # 2 , 8 2 9 & 2 2 8 2 6 ( .9

, 8!$' 2 , 9 A 6 6 2 , 2 , ! .

( 2 8 H29 ,6 6 2

7

6 ,2 6

, 6 ) 2, 2 2 ,6 2 . , 4 6 6 )N 4 ) ,2 6 , 2 ,6 ! 2, 0 2

, 4 6 6 ! 2, , 6 , 2 8 ,6 B1 9 2

6 & 6 ,


6 2 6 2 2 , 6 6 6 6 B , 2 2 6 & 2 , , 6 2

,> 6 6 2 ,>

,

6 2 , , 6 6 , 2

2 2 2 6 26 @ 6 , , 4 2 , 2

6 4 2 6 , 6 7 2 6 6 , 6 S # ;

!

; 2 7 2 , 7 2 B>

,> 6 S 2 6 S 26 2

6 &

6

46 .2 , 4 ;

#

!:

,

@4 8!:9 6 , 7

,> 2 , 2 2 6 6 + ,> 6

6 S

4

6

2 , @4 8!:9 > , 8 , 9 6 S . 4 6 6 2

2 & 8 !

; B 6

6 S , 6 2 , 6 6

6

2 3 , 2

& 3 3 +

2 6 2 6 2 6 , , 6 6

6 2

6 , 2 2 6 , 8 2 6 29 & D . & 2 ,

, 2

6 2 6 , 6

,

2 2 3 , 2 6 2

2 2

6 2 . 6 6 6

, 2 2 6 6 1

6 O)))(P = & 2 2 6 S 8 2 $ 2

9 ? 2 , 6 -

*6 , , 2 2 4 O)(P# , ! , ! , !( =

!)

6

2 N & 6 2 2 6 S & 6

3 2 1

, S 4 !) 6 6 2 , 1 2 2 8 2 1 D 2 , 29 2 , 3 6 (

S 2

S , 2 6 2

2 , , 2

> 2 2 S ( 6 , ( ( , 2

6 3

S 2 1 2 2 & 7 2 6 S O))P#


, ! ": !( "! = !( @4 8(9 6 2 2 6 S 2 + 6 2 2 6

2 LL , >> 2

, 2

,

6) /C/ -A"0"%"*4 A.% / .0-"*44A , 7

2 6 2 6 6 2 0 22 6

6 2 , 2 6 6

21 6 2 ,

2 2 , @2

2 2

2 -

, , , 2 6

2 D 2 .

4 ,

2

2 2 2

6 6 2 , 2 2 4 1 6 2

2

2

2 6

6

; 2 2

, 4 6 0 2 6 2 7 6 , 6 , 6 , 3 3 D 6 2 6

6

3 02 6 6 , 2 6

2 6 2 4 2

4 6 &

6 2 6 2

4 6 2 6

6 26 6 2

*) 5! , 2 ! 2 2 4 , F 6 2 6 6 6 2 7 ,

, 2 2 7 2 B 2 2 2

2 66 1 6 6 , 2 2 6 , 2 2 72 , 6 2 6 2 2 2 S 2

6 2 6

,

2 6 2 2 6 2

7 2 2 7 2 D ,

, 2

6 , 3 2 6 6 2 6 6 ,

2 ; 6 &

6 2

2

) 0 A & 6 2 6

2 ,

, 6 2 D 6 .!" .: ,

7 6 2 & 6 , 2 , 6 , 2 , 6 2 2 2 , , 6 O)"P &

7 2 3 2 6 2 6 2 4 6

, 6 2

6 6 6 2 D 6 2 , 6 ,

, 6

; 6

6 2 &2 6 2 0 2 2 , 6

2 ; 2 2 6 , , 2 ,


& 2 84 29 , 2 A , , & 6 2

6 2 -6 6

, 2 , 2

O)P 6 6 6 4 6 , 2 & 6 6 , 6 2 2 D 2 2 2 2 2 2 6 , 2 . 4 6 3 , , 2

, 2 ,

2 6 2 O)'P - 8049 22 6 6 6 , 2 & 2 2 6 , - 2 2 , ,

, 42 2 6 2 2 6 2 2 2 , 2 6 2 6& , 6 &

2 02 6 2

3 , 22 ; 2 7

2 , 6 6

2 , 6

, 2 , 6 2 6

, 6 2 , 2 ,6 , 2

, 6 6 2 6 , 3 2 6 2

6 2 6 6 6 2 2

, , 2 27

4 6 2 2

4 2 2 , ,

0 2 2 6 7 & 2 2 2

2 2 2 LL >> 6

, 6 6 , 2¥J 7

6 2 2 !6

, 22

26 4

26 6 2 , 8

27 9 26

, 6 2 -6 6 ,6 6 2 D 6&6 6 62 86 6 ,69 6 ,2 , , 6&6 6 62 8. & A . 9 2 6 ,

2 6 2 6 F4 6 6 ,6 6 2

2 6 , 2 6 2 & 2 ,

6 869 2 2 6

& 6 , , 0 6 6 ,6 ,6 2 2 2 6 3

2

,

") - - 6 2 , ,

< 2 2 (N 6 , 2 & 6 2 2 3 6 2 ,

6 , 4 6 , 1 & 2

- 2 6 ,

2 , 72 6

6 1 & 2 6 & 6 6 2

6> 2 6 822 Y9 2 6 F 2 2 6 2 2 72

2 % 2 72 4

3 6

, - 6 , 6 2 D 6


) " . 2 2 2 6 2 , 26 D , 2 27 2 2 2 F , 2 & 2 , 2

2 , 27 8 2 9

2 6 2 6 26 6 3 6 2 26 F,6 7 6 2 6 2

2 LL 2>> & 6 2 6 2 2 27

2 , 2 6 !(N 4 G , 2

7 6 4 2 , 2 % , 2 2 2 2 2 / 4

&6 2 4 6

27 0S 27 2

2 & 4 2 4 7 2 , 2 N 1 , 2 - &6

&6 1

2 6 2 2 6

2 , , 4 6 O)$P 2 2 &

2

6 7 2 2

2

27 2 &

4 . 2 2 3

, 2 1

2 , &6 2 O)$P = 26 2 , 2 2 ! )N 6 , 03 2 2 4 26 , , 2 & , 27 4 ,

, , , 2 , 2 ,6 4

2 2 6 22

6 2

1 2 2 2 6 , 7 4 6 , 6 2 6 2 6 , 0 6 2 6

6 3

, 6 , A 2 2 26 2 2 'N 6 2

6 0 2 6 , , 2 2 6 2 , 6

6 6

6

2

2 2 , 2 2 , , 2 2 , 72 , 2 , 6 , , 4

, 6 , 2 , ? 6 , 6 2 ; 2 2 72 2 6 ,

6 2 6 ,6

2 6 2 2 = ,

72 6 , 2 2 ,

& 2 ;

? , , 1 4 2 72 2

4 7 6 2 &6

,

72 2 6 6 6 2 27 2

7 4 2 2 2

2 2 2 8 9 72

2

2 1 2

6 6 , . 2 2 , 2 6 ,

2 6,


6 > 6

2 , 2 3 2 6 2 6 2 6 2 , 2

2 2 2 2 , &6 8 6 .!"% 6 .!'9 , 826 .!)% 2 .!"% .!'9 , 82 9 ,

2

& 2

2 , - 6 , 2 , , 6 6 2 ,

6 , 6

6 3 6 , 2

6 1 ,

) 5! x3!!z * 2 6 2 4 , 2 62 2 & 6 ,2 ,

, 6 2 , 62 6 (MN 2 22 6 , 6 2 02 6 2 6 , ; 62 ,, , , . 6 , 2 ,6 16 2 , , 2 6

& 2 , , 2 6 2 2 2 6 2 6

,

, 2 2 ,

62

E 62 2 2

, /

62

2 2

, 2 6 66 62

2 6 , 6 61

2 6 , 62

, , 7& ,

6 , 6 O(P F &

, , 2 2 2 2 & , 6 2 ,

6 2 2 2

, 2 6 , 2 62

6 2 ,6 62 2 , ,2 , , ,

,

6

26 2 2 6 6 &6 6 & 62 6

&662 6 8 &6 62

2 . / 5 * 9 * ? 2 6

2 , , 6 ,2 ? 2 0 D , 6 , 3 , % 6

, 2 72 & , 6

2 , O(!P * , D22 6 D22 6 2

2 , 6

1) +$ 1 52 6 2 2 , 27 4 3 , 6 2 , 2 2

D 2 , 2 6 3

&2 2 F

6 2 6 2 6 2 , 2 & , . 4 6 , S

2 6 2

2 , , 2 = 2 22 &2 6 6 2 + 6 D 2 2 3 , 2

2 4 , 2 &2 2 6

2

1 26 , , &

5) " " 2 !$&! - 0 2 6 2 2

6 2 6 6


, 6 2 2 2 3 2 22

2 2 2 2 2 $ 3 ,2 2 2 , 2 2

6 6 2 , 2

2 , , & ; 6 6 2 , 26

6 , , 2

, , 2 0 , & 2 2 & , 2 , ; 7

, , 2 2

, 2 2 5 8 , 2 , 7 2 9 4 6 2 , 2 6 0

2 ? , , 2 2 2

, F , 6 6 6 2 6 7 > , 6 2

7 2 8

29 2 ?2 2 , 6 7 , @ , 4 4 ?2 , 6 2

) 5! % 2 - 2 .&! # , 2 2

2

6 , 2 02 2 , 2 6

, 4

2 2 ,

, , 6 2 6 ,

? 2 2 , 2 , 2& 6 2 2 2 2 5 6

, 6 7

.!

- 6 5 2

; 2 8 2 A0-9 = 2 = & &

2% , 4 2 2 . , , + , , , 8 2 9

6 , , 2 86 2 A0-9 = 2 0 6 = & . 6 &

8 2 9

2

, 4 2 2 . , , = 2 86 2 A0-9 = 2 0 6 - 6 ,6 0 2 6 6

- 6

- 6

2 8 2 9

2 ( . + ( .

2 6 6 ,6 2 6

6

4

, G = 2 86 6 ,6 2 A0- !)9 -6 6 ,6 ) 8. & )9 -6 6 ,6 ) -* )

4 -* ) . , , G . 2 8 2 5 !)9 ; , 0 2 = & 2

4 0 2 0 , 5 - A0 2 B 5 2

& 2

2

, . 2

, = 2 ( . * 6

4 , . )( . ,

2 8 9 0 8 6 2 2 , 2 2 2 2 2

2 6 1 , 2 G . 2 8, 6 9 ; , 0 6 / & 0 2 4 0 N A0-6 '


$(N 89 (N

'"N 89 :N 'N :N

(N 89 (N !N !N (N !(N :N

(N (N

!(N !N ((('N (N (N !"(N N

!(N 'N !(N (N :(N

.! 8 9 6

- 6

- 4 +

.

6 4 , 2 2 . (( .

2, 1 . , , G . 2 8 , 29 ; , 0 0 6 . 6 4 *6

6

- 6

-2 6 & - 4 +

"( .

6 4 , 2 2 . ( .

2, 1 . , , 0 8 2 26 , G - 81 & A0-9 Q & 0 .2 = 2 4 2 1 &

26 2 6 , 2 , , , , 2 2

, , , T * 8 , ? 69 $ +. ) . $:) - 6 ,6 6

0 2 6 & 4 - 4 )2 8' M$ .9 . , , . $:) 2 ? +

6

, !N 2 6 & 8 ! 2 4 ! 29

, 2 ) 2 = 2 6 6 ,6 & . $:)

6 ,6 ,

7 2 22 6 2 2 , 6 2 2 6 2 . 2 6 , 2 6 2

, , 7 6 2 2 , 6


(N !(N !N

!:N !N !N !N !N (N $N !N

(N (N (N !N

'N )N !"N !!(N + !N

26 2 . 6 6 6 - 8049 2 2 2 2 &

, , 2 , 2

"

' .

, 2

2& 2 2 D 1 . , 3 , 2 & , 2 ,

?

2 2

, , 6 2 , 2 , 8 2 2, 1 2& 9 2 6

2, 1 22 & 2 6 6 2 06 2 6 2 , 6 7 , 2 , 2 2 7 2 , 0 , 2 21 & ,

6 6 , 6 2 B 2 2 6 2 7 , $ 2

2 6 2 2 , 2 2 2 & 4

6 2 "

' . , ( . 2 , , 2 , &6 ,

( . 2 2 7 , 27 = , 4

, 6 2 6 , 6

6 2 2 27

4

2 2 6

6 2

, , 2& 2 7 6

2 5 , 2 , , , , , 2 6 6 2 6 )

( . 2 2

6

, 6

& , 27 + 2 6

2

26 6 2 6 , 2 6 6 6 , 6 2 6 2 2 6 , , 2

2 ,


, , 2

2& 2 ,6 4

6 2

2 8, 2 9 , 26 , , 2 6 ,

2 72 2 2

, ,

2& , 7 , , 26 2 , 2 2 0

2 , 2 2

6 26 2 2 2 2

2 1

2 6 , 2& 2 6 2 , G 2 2 6 , , 2 , 2 6 62 ,

2

, 2 6 ! , 46 7 4 2 , ,

2 2 2 & 2 6 ,2 6 ,6 2& ,2

, , ,2 /6 6 . , 6 2 , 6 1 , 2 2 6 1

&6 ,

62 1 6 , 62 ; , , . 62 , 2 1 0 6 , 2 ,

$ , 2 4 2

2 , 2 , 7 6 2 2 2 2

, 2 6 6 , 6 4 2 7

2 6 ,

6) -+10+%*" 01 .0-"*4 .+*-/." A.% , 2 2 2 2

, 2

6 2 ,

6 6 86 6 29 6 2 8 , 9 6 2 2 2

, F 2 2 2 6

6 2 2

*) ,!!# , , 6 , 2

2 + , 2 6 6

4 6 , 2 , 2

2,

2

2 2,

, S , , 6 , 1 . 6 2 2

0

6 S 6 2

26 , ,6 , 6 2 3 , 6 S 6 . 6 2 , 6 , & 6 2 4 6 & &2

, / & 6 6 6 6 4 2 ! 2,

2 4 "

! 2, 6 2 6 2 6 6 26 2 2 6 2 &2 A 2 2 2 2 6 , 2, 2 6 2 ,6 6 7 ,

2 2 6 ,> 6 2 & 2 , , D 6 6 0 2 2 6 7 3 5 &2 2 2 6


, 6 2

26

4 7 , , 2 2 2 6 2

2 2

2 6 7 = 2 2 6 8 9 , ,> S

,> 3 S

. , 2 6 1 & 3 S + 3 , 2

6 3 6 ,

,

26 2 2

2 ,

, , 6

, 3 2 2 O(P 5 &2 ! 6 2 6 S , !' 2 6 O(:P *

, , & , 6 2

2 2, & > 2 2

2 S 2 2 6 , 6 ! 2 , ! . . 4 6 6 1 4 6 6 6 O()P = S 2 6 S 6 2 2 3 6 6

, 2 O((P + 6! , 2 6 &

8.: .) . . ..9 , , 6 , ,6 6 , . 4 6 2 , 2 6 2 ) . !!! . , O()P 6 "$ . & , 7

& / , 6 6 6

, , 2 6 4 , 2 6 6 , 6 6 2 2 6 2 , 6

1$) D 6 6 D22

3 &

6 2, 2 2 6 6 2 O()((P 2 , &2 2, 27 6 , 6 5, ( 6 6 D22

6 6 2 6

6 , O("P 22

3 6 , & 8 & 9


6 ,

, 2 6 3 &6 2 ,

6 5, " E 1

2 2 ! !!

! S 2

O(P G ,

& > 2 6

6 2 , &2

1$) G 2 26

7

! , / 2& 2 S !

! O(:P ,6

6 , 7 6 22

S 6 3 ,

, 6 4 6 & D 3 2 6 2&2 ,

2 ,6 22 6 6 6 , , 85, "9 & # , , 2 2 7 4 2, & 6 6


, &

O('($P = 2 , , 6 2

6 6 6 2 2 6 ,

, O($P , S 3 6 6 6 & 6 3 & 6 , 6 2 2

2 6 2 2 6 22 6 2 O!:"P ; ,

2 2 2 2 2, 2 2

4

, 86 69 2 & 6 D& 2, 46 2 O"P 3 2, 2 6 2

6 26 2 , , 2 2 8 9 , 2 & 2

2 6 2 . 6 6 2 , 6 = 2 21

2 B 6 , 6 2 2 6

, 6 2 6 6

2 6 @& ,, 2 ! 2 2 6 26 , 2 , 6> 2 2 6 6 ,

3 ! 6 6 2&2 D& 2 2 2 , , 6 > , 2 ,

; 3

, ,

26 2 6 2 , , , 6 , ,> 6 ?

2

,

,>

& 2 6

,

3 , 2 6 , O"!"P

,> 2, 6

, , 2 , 2 2 2

, 2 ,6

7 ,

& ,

2&2 6 2 , 2&2 6 , 22 & 2 6 ? , 6 2 , 2 2 3 ,

2

6 2 6 ,6

2 06 , 6 ,6 2 2 , 2

, 6 4 6 7

6 ,6 8(M!(N9 2

2 6

6

,> 6 = 2 6 , 6

2 2 2 2 , 6

2 @& 2 2& , 22 &2 ,

, 2 2 2 ,

, 6 6 3 6 6 , 6 2 O":")P 6 D 6 , 6 2 2 2 2 2 7 2 6 , 3 , 6 6 6 26 6 , 2 2 2 26 2 6 , 2 2

, , 8

,9 , 6 2 2


,

, 3 26 2 , , 2 2 6 1 , 72 2 , 6 , 2 6 2 ( ! , 2 6 ,

7 O"(P 4 6 2 , , 2 , , =

,

= , 2 + 2 6 6 ,

2 2 26 6 , O""P ,, 2 2 2 2 2 2 6

2 26 6 2 1 , 2 2 2 , 6 2 > ? ,

2 2 , ,

> . 2 2 6 6 2 2 O"P 2 , 6 2 2 2 4 6 2 O"P 6 2 6 6 8

6

9

O"'"$P A

2 6 7

, 2 2 2 6& 80;9 2 6 2 89

62 8@@9 6 & 2 0; , @& 2

6 ,

2 & , 2 O"'"$P 0; & 2 6 @ ,6 0; 2

, 6 2 2 , 6

OP

, 6 , 2

, , 3

, & , D 0; 8 9

8 9 0; 2 2 2 6 ,

6 ; 0; 2 2 2 &

4 2 0;

6 8M: 29 & 2 3 6 26 2 2 2 , O::P 6 2 2 6 2 2 2 2 6 6 6

,

4 , 8 , 2 6 9

6 6 2 2 2 , . , + 2 8 , 2 6 ,6 6 2 6 ,6 2 9 2 , , 2 6 2 , 6 1 ; 2 829 3 2 2 6

72 2 2

2 2> 2 2 2 6

, 6 & 2 2> , 3

, & ,

,

O!M:P 4 6 6 6 6 2 2 2,

6 , 3 6 6 8.! .!9

6

, 2 2 , , 4 2 2 4 2 0 2 2

2 6 2 6 6 &2


, 0 616 81 19

2 6 6 & @ 2

6 81 .!% 6 2 6 & .!9 ,6 , 2

, 2 2 2 ; 2

1 2 1 2 ,6 , 3

2 6

%

2 2 2 ,6 6 , 2 O)P &2 1 2 6 3 2 3 O(P 6 ,

2

3 2 6 2 6 6 6 2 . &6

6 6 , 2 2 2 , 6 2 2 3 2 2 26 26 ,

, , 2 2 2 & 6 2 &

2 2

, 2 ,6 2 6 6 , , 2 2 , 2 2 26 6 , 2 2 , &, 0; 2, 1 26 6 2 6

&, = 6 &6 26

, &

, 6 2 2,

, &

C!

= , 2

2

6 6 2

D 2 ,

2 6 2 76 6 2

2, ? 6 3 , 2

O"P 2 6 2 , 6 26

, 6 2 , 2 6 6 6 ,

,

, 6 2 3

7 6 8

9 . 4 6 , 2 ,

6 , 6 6

1 ,

, 2 2 6 6 2 , , 2 ! , & 2 6 2 2 , 2

26 2 2 6 2 2 2 , 5 2 ,

, 6

6 2 ,

, 4 6 5 2 2

, ,6

2

.! ? 2 ; 2 - ; .2 6 06 2 1 8 9 2 0

4 ,6 6 * 6 , 6 6 6 6 1 0 2 6 / 4 6 2 8 9

A 4 6 6 2 &6

= 6 2 2 6 6 8 6 ,

9


6 2

= 6

, , , 2 6 2 2 2

2 , 3 , , 2 2 2 62 , 3 6 2 6 6 , 6 2 2 . 4 6 , , 2 , 2 6 1 ; 6

6 2

2 6 26 6 2 2 , 2 6 7& 6 2 2 22 6 2

6 & 6 2

2 2 .2

1 6 6 2 , 2 2 2 6 , 2 , ,

6 2 6 , ,6

2 6 2 , & , ,> 6 2 6 ; 6 2 ,

(N > 6

, 2 , 6 & 8 , 69 S 2&22 66

6 2 , 2 & (N 6 6 2 6 2 2 2

62 , 2

26 01 , 8 , 9

8 , 6 ,6 2 9 26

26 , 2 6 , 6 2 , 2 2 6 2 , 6

2 , 2 &

6 1 2 ,

2 2 6

26 6 , 6 6 7& 0 2 3 , , 4 2

3 1 , 6 2 6 7 22

8 6 76 , ,6 U9 A

/ 6

2

,6 ,

6 6 6 2 6 > 2 6 2 6 2 2 , 6 6 , , 2 2 2 , 2

6 2 ,6 2 & 2 6 2 , 2 2 , 6 2 6 0 6 2 ,

, 4 2

2

4 2 ,> 6 2 6 2 , 6 &

6 2 2 , 4 6 2

6 2 2 ,

2 6 2 5 1 2 6 4 2 , 2 2

6 2,2 2 , ?2 2 , 7 2 2 6 2 2

6 2 8 9 .2 , 2 2 6 6 2 , 2 / 4 6 3 6 2

7 , 6 2 2 6

6 > , , ,

6 6 6 26 2 ,


C!

6 6 2 7 2

6 !N

2 2 !(N , 2 , 6 26 86 26 9 6 ,

& 6 2 2 2 2 6 2 & , 6 2 & , 2 , 2 6 & / 6 2 2 ,

6 6 2 2 2 2 , 2 2 6 6 2 , , ,

& , 6 6 2 2 2

, 2 4

2 2 2 , 26 6 , 2

6 !! =

2 , 2 2 , 2 2,

2 6 6 2 , 2

.! ?? 2 ; 2, 5 2 ;

@&

2 6 & , 0 >

; , 6 +,6 6 4

2 ,6

1 , F 6 A 2,

6 4 6

06 2 6

2 6 6 ,

06 2 2 <

6 6 8 6 2

, 9

2 2

2 , ; , 2 6 2 & 6 6 2 , 2 6 2 6 ,

, 2 6

22 @ 2 1 , 2 2 , 2 2

? 2 72 6 , 6 3 6 6 2 26 0 , , ,

6 2 2

2 6 ,6

1 0 4 02 , 6 2 2 ? 72 6 2 2 = 2 2 6 2> 6 6 ,

2 8 9 6 8

9 62 6 6 , 2 B 2 6

. 6 2 & 5 2 6 2 6 6 2

6

2 26

26 2 6 2

6 S 6

6 2 2, 6 B 2 6 , 2 2

2 6 2 6 , ;

6 2 2 6 - 6 2 6

, 2 6 6 2 ; 7 6 2

72 2 , ,

3 > . 2 6 6 , , 2 ,


2 6 , !N B,6 ! 2, 2 2 2 , , , 3 6 , . 4 6 6 , 6 0 7 6

6 6

, , 0

, 6 4 7 & , 2 , , 7 , ,2 2 , 2 B

, ,2 6 2 & 6 & 6 2 & .2 , , 6 2 6 2 2 'M'(N & 6 2 6 F

,

, 6

4 6 , 6 6 2 2 72

2 2 , ? , 2 , 6 6

6 , 2 2 4 2 72 6 OP 6 , 2 2 O'P , 2 , , 72 2 2 2 6 @ , 2

2

2 2 2 6 ,6 O("P =

3 6 6

, 0 21 2 , , 6 2 ,

6 2 , A 6 6 2

2 6 2 , 2

, 2 6 , &

6 6 2 0 2 6 2 6 2 2

, , 6 2 5 2

6 2 ,

6 2 6 , 0

, 2 2 72 , 2 2 6 , ,6

6 2 6 6 (M!(N 6 ,6

2 6 2

? 22 6 6 , 2 , 3

, ,

6

2 2 2

, 2 4

6 2 , ,

6 6

, 2 ,

6 2 2 , 2 6 , A 2 6

& 6> ,6

6

6 26 6 2 2 ,

, 21 ,

,

, 2 6 72 2 6 &2

, 6 6 2 5 , , 89 , 89 , 89 O$P

) *& 2 -#&! "&! !# . 6

2 , 6 6 2 3 , 2 + 2 4

, 2

2 6 2 6 2 2 2 , ! 2 6 8 7 9

2 2 2 8 > 9


.! ?

5 @ 0 2

06 , 89 06 ? G . ; 8 2 , , 9 G6 & 6 F

2 - 82, 6 ,9 - 1 + &

8 , , 9 - 2

2

6 8

9 B

6

2 , ,

6 ? 2 2 > 2 2

0 2 6 2 2 , 5 2 26 2 & ? ,

,

? 2 2

6> ,2 6 2

6

S 6 , 61 2

, , ,

, 2 6

6 , 2 2

, 2 A

2 2 6 26 , 6 2 / 26 6

6 2 6 , ? 02 4

2 6 2 2, 2 8 ,

69

2 3 ; 6 , & ,

22 6

, @& & 6 2 8

7 9 2 6 2 , ; 26

& , - 2

6

2 , 2 & , 2 . ,

+

2 2 2 6 6 6

2 2 , 2 26 , 6

2 , + 2 6

6

, , ,6

2 & , 2 2 6 2 6

2 , 2 42 , 6

2

6 + 26 7

&4 6

2 6 4 6 6

2 & 2 2 & 2 , 7 2 1 6 2 , 2

/ 7 2

2 2

6 , 2 2 2 6 , 4 2 6 8 9 6 6 6 2 ,

, 2 2 , 2 2 2

2 2 6 2

26 6 2& , 2 0 , , , 6 6 . ,

2

- 26 2 2 , 6 6 2 6 , < 2

2 > 2 2 2 , 2

@ 6

,

4 4 1 2 & = 2 , 2

%


, 2, 2 6 2

, 6 , 2 2 2 2 4

8 ,9 6 , , 2 2 4 2

6 , 2 & , 6

2 2 - 2 2 , 1 1

2 6 4 6 , , 6 6 2 2 62 2 6 6

, 6

6 2 & , , 6 66

2 22 6 , 2 2 , , , D 2 , , 02 3 , ; 7

2 6 2 2 4 6 2 6 2 2 + 26 6 ? 2 ,

, 2 0 2 3

2 36

, 6

, , A

D 2 26

6 2 2 2 6 2

, , 2 1 2 - 2 & 2 * , 6 6

, , 6 6 6 6 &2 6 ,

, ?

, .

4 , 6 6 3 , 2

2

, , 2 . 22 , 4 6

2

, 1 & > & , ,

,

, 6 D 26 2 , 6 1

, , 2 & = , 6 6

, 8 , 6 2 , 9 ; 6 2

, 2 6 , , 2 2

2 2 2 2 , 8 , , 9 5 7 , , 6 2

,

,

") 1 2 " 2 7 6 - &2 2 2 (N 2 2 2 - 2 6 6

2, 4

2

2 + 2 ,

6 6 2 > , 6 6

1 2 6 2

2 7 6 2 , , 2

,

( 2 , 2

6 6 6 6 2

! 2

, . 6 2 2 2 6 2, 1 0 6 2 2 2 ; 6


2 2 D , 8 6 2

,9 2

2 2 6

6 , , , 1 02 2 6 ,

, 26 . 4 6 ? & ,6 , 6

? 7 , 2 6 2 26 , , 6 2 ,

6 5 A 0 - 2 5 2 6 8A0-59 2 2 2 4 7 , 2 8'( .9

7 6 , - 2 , 6 2

, : 2 2, 7 4 2 2 2 ( 2 , 6 2 & ( !

2 '

, -

2 2 2 22 2 2 2 & 2 6 2

2 - 2 ,

,

> A0- TT 2 2 2

8 9 - 6 A 0 2 , 6

,

2 2 2 6 4 2 2 , , 2 !$" & 2 6 6 0

2 , , 2 , 2 2 2 6 , 2 ,

2 ,

46 O'P -, , 2

2 , 2 6 2 ,

, 2

2 2 6

6 2 6 , 2

2

A 0 2 2 2 @ 2 ,

2 , , 2 ,

, 2 A 2 2

, 6 , - 4

622 02

, 2, 2 6

2 F 2

2

, , , & 2 6 - 2 2 06 2 , 2

2

@ , 2

, 2 6 , 2 2 - 6 6 2 4 3 2 6

2 , 2

4

+ , 6 6 6 2

2 6 2 &

6 3 , 2 6 2 7 2 3 6 2 2 6 A0- ,

) -&&! !$& 2 , 6 2 26 7 2 2 2 , 2 82 9

72 6

6

6 , 6 . 2


2

6 , 6

6

4 6 72 & 2 1

, 2

2

2

6 2 6 2 0

,6 D 6 2 26 6 , 6 0 2 6 2

26 6

2, 7 , 6 6 , 46

, 2 5 2 6 3

6% , 3 ,

, 6 2 , 2 , 2

2 6 ? , 2 2 2 2 6 6 , &6 2 8&

29 D 2 82 7& 9 * ,

5 2 , &

2 6 2 2 D 0 2 4 2 ,2 , &6 2 2 2

, 2 6 6 2 2 2 72 6 72 & 2 6 2

, 6 3 2 21 , , = 2 &6 ,

6 6 6 72 0 2 , 2 6 2 6

6 6 ;

6 ,6 26

2

, 1

,

2 6 2 6 6

,2 ,

, , ,

2 ,6 . 2

2 2 , 2

2 , & = 6 2

2 2 6 2 6 6 6 2 1 7 1 &

2 + 2

2

2 6 0

6 6 8,2 9

& , ,

& , 6 @ 2 , 2 76 4 6 & 2 6 2 ,6

3 , ? 2 2 & - 2 6

) ' ,#~* &F& .9&!$&! "& ; 2 2 2 6 ,

2 6 O'!P 2

6 ,

, 2 6 G 6 6 + 8 2

69 ,

26 F , 22 , 6 ,

8 9 F , 2 6 6 62

, 62

6 2 1 6 , , 2 , 62 6 8 , 9 ; 1 4 3

, 2 8 9 D22

6 26

2 6 2

, 6 1

2 6

22

, 6

6 , 2 6 22

,6 3

,

7 2 , 6 &


,

2 ,6

,

2, 2 , , 2 6

; 2

2 4 , , 2 2 , 6 6

+1+" ! - F 2 , # 0" . 2

- 2 = , . !$: !"! * F = /

B + = .B. . B / , , )(: 8!$:9 : E 5 B2 E H E / H 0

* 5 ;

0 !() :): 8!$""9 ) B H 0

+ / -6 B (! " 8$!9 ( = , * : 2 - !$) " - @ 0 * 6 F2 F =2

/ @ / 8B

* - , 9 0 , G , !$': (:M" H = , @ =

+, H 2 - 2 ) !' 8!$('9 ' B H 0 H 2 ) ::) 8!$"(9 $ + /

E,2 2 $" ))! 8!$"9 ! B H 0 H 2 )' $ 8$"9 !! B = + # ! ;& A 6 - !$"( " ! 0 B2 . A 6 ., - ., !$() " !: @ E 1 2 '" "!! 8!$"9 !) B / 0, 0 H (( !!:) 8!$"9 !( * 01 / 0 : ! 8!$"9 !" E1

/ H - # +"

., 0/ G ' 8/ / /

H * 9 0 , G , !$ !: ! 0 -

= B B 2 06 (" "! 8!$)9 !' B F,, - . H6 ! (" 8!$)9 !$ / H 0 .2 . 2 ) !$ 8!$:9 E F 2 - 2 .2 ' 8!$"9 ! H B # 0" . 2

- 2 = , . !$: $ B / 0, . - 2 !" '"$ 8!$)9

: H H G @ 0

@ B + . - 2 !" $!$ 8!$:9 ) = B * ,

5 :( 8!$'"9 ( * = . 6 ! G ! 8B 0 F ,

F = 9 .B. - / B 5F !$': :M(! " = . 0 . !$' !)$M! H - 6 B + *6

+ " !

8B F / ,

+ 9 !$'$ (!!M($ ' . B / + /

* F 56

! 8B F / ,

+ 9 !$'( !':M! $ F / 5 !

8B F / ,

+ 9 !$'$ !:M : = ,

. +6, H B *6

H + , H 8G

- F1 9 2 - !$' !M:( :! = ,

. +6,

H B *6 H 2 " (": 8!$)9 : + + 2 * F 56

= +,

. B / H - 2 0 "$ '! 8!$'9 :: * F 56

@ @ F

E / , 2 0 E *

0 @ + " . G .B. - / B 5F !$' :) . * .

85 1

+ 9 + 2 - , !$': !"M!': :( 0 B

H 0

@ H - 2 - 2 : )'" 8!$'9 :" + - / F * 2

F / H 2 " !( 8!$!9 : H E H ! !! 8!$!9 :' * F 56

! 8 C . C .

8B / ,

+ 9 !$'$ M(! :$ * F 56

0 + 6

H B2 H - 2 0 ": )$ 8!$)9 ) B H 0

B F / , . G 8F * 2 9 ;& A 6 - !$': !((M!$( )! +,

0 0 H - 2 0 ($ !:" 8!$9 ) 0 0 +,

H + B6 , - 2 0 ) : 8!$)9 ): B H 0 + / * H /

H 5 H 2 ( ": 8!$"$9


)) * F 56

" " + " ! 8 B * 6

. H + 6 9 @ !$$ $:M!' )( B ; -

B + *6 - 2 B $ "": 8!$$9 )" Q @ . 1

; / H . 0 ' :" 8!$"'9 ) -

. 5& H 0 .2 . 2 !" :($ 8!$"(9 )' 0 5 @ = +,

F = / H 2 - 2 80 @ 9 ) !: 8!$(!9 )$ / = / 6 H - 2 - 2 ! (:: 8!$"$9 ( 0 2 52 = @ 0 . B

B H / $ "$ 8!$)9 (! 4 ' @

2 ; H !$) !)" ( * F 56

H B 2 H - 2 0 " !' 8!$!9 (: * F 56

H - 2 0 " :)( 8!$!9 () +, # # "!"= 1.0 mm

Characteristics of system

Examples

Particles invisible by electron microscopy; pass through semipermeable membranes; generally rapid diffusion Particles not resolved by ordinary microscope but visible by electron microscopy; pass through filter paper but not semipermeable membranes; generally slow diffusion Particles visible by ordinary microscopy; do not pass through normal filter paper or semipermeable membranes

Oxygen molecules, potassium and chloride ions dissolved in water Colloidal silver sols, surfactant micelles in an aqueous phase, aqueous latices and pseudolatices Pharmaceutical emulsions and suspensions

6 2 22 6 7 , 6 6

2 2 6 S 6 8 , 6 62 6 6 1 9 2 2 6

&

4 6

6 6 2

8 , 4 9 2 2 2 6 B , 2 , 7 6

2 2 6 6 2 2 6

, 2 6 26 ;

6 6 2 , 6 2 6

6 2 6 2 , 6 22 2 2

, 1 6

7 2 &

6 2 @&2 6 2 2

2 2 & D 6 2 6 2 2 , 2 2 6 2 7 ,, , 2 2 8 9 6 2 2 , 2 2 26 2 2 ,

62 2 6 2 2 , 2 2 ,, , 2 4

) -&&! *!& 6 2

6 26 OP F4 2

, , 6

D &6 2 , 2 6 2

6 8 2 9

2 1 , 6 2 , 7 , ,

6 6 2 , 2 , , ,


O:MP 2? 2 6 , , 2

, 4 , 4

2 1

, ,

1 , , 2 2 6 6 2 , O'M!!P , 2 2 6 2 , . 6 2 & 6

26

, 6 . 26

2 ,

8 , !$' $$2

9% ? , 22 3 , 8 , & 9%

, 8 , 9 O!P .

, 2 3 2 O!:P .

3 , 2

6 , 6 6 2 2 6 2 ,

1 6 2 2 & 2

. , 6 6 2 2 6 6 6 6 , , ,

, O!)M!'P 6 , 2 2 & ,

2 &2 6 &6 6 8+@09 6 2 &

4 62 &

&

6 62 , M 6 2 , 2 ,

, O!$MP - 6 2 2 6 2

, 2 ;

, , ? & 2 2 2 6 2 , 2 O:M'P 2 M & 2 , , ,

, 2 4 6 8;=9 2 2 = 6

2 2 6

, , 2

2, ;= 2 2 8=;9 2 6 2 6

2

3 0 2 2

2 4

6 @2 2 6 2 6 4 2 2

2 6 O$M:"P 0 6 2

2 2 , & 2 2 6 7 2 6 6 2 4 6

6 , O:P 0 4

, 26 2 , 2& ,

, 2 ,

, 6

4 ,

4 7 , 4 , 6 2 O:':$P 2

, 2 , 6 , 6 - 2 , 2 6

X 6 , , 2

27 4 0 , , 8 , 9 6 52 , 2

, ; 6 2 5 2 6 2 2 2 , , 2 6

26 1 8 , 2 , 2 9 , 2 , 2 2 1

2 & , 0 62 62 , , 2 , 2 2 6 6 2

; ,


62 4 62 , 2 , 2 , 2 2 6 2 ,

7 2 , 6 , 2 1

) 1/*%.*4 -+0-+. *) -&! - 2 , 7 1

/

, 6 2

6

2 2 2 1

3

, 2 , , 6

6

6 . 6 2 1 3

, 2 , 2 2 6 6 6

6 2

2 , 2 , 6 6

6 2 2

,6 2 85 2 4

42 6 2 1

0 G9

, 2 & 2

2 , 2 2

1

7 5 &2

2 22 , 6

26 6 , ,

,6 , - 2 6 26 & , , 2 2 , , 2 ,, ,

, 6

2 ,6

7

3 6 O)P 22

2 6

6 @27 2 21

5 &2 62 & 6 66 6 2 62 1

62 1 1 2 2 2 O!)!P -62 & 2 2 62 6 27

, G 2 & & 2 , 2 6 2

, 2 2 02 6 , , ,

&, , ,

6 26 . 1 , 6

6 2 6 2

2 2 3 6 2 2 1 6 + 6 S

2 S

,

D O)P 2 6 2

, , ,

8 9 26 2 , 2 8 , , 6

, 9

>

6

6 - , 6 7 ,2 2 4 2 * 1

0

O):P 2

1 26 3 , 6 ,

1 , 6 6 3 , 8 , 72

29 6 0622 2

, , 622 2 2 6 O))P 6 3 6 0 2 6 6 6 2 , , 6 2

6 D ,


,

& 2&22 &

2 2

2

6 ,6 - D 2

2 3 6 ,

2 2 1

1 6 2 , 4 ,

, 6

6 2 1 , 7 6 , O")(P .

6 , 2 4 7 1 , &2 , , 6 !M( 2

, ! 2 1 6 &

2 2 = 622

4 2 1 2 , 2 8 2 9 2 2 82 2 9 2 2 8 ? 2 9 O)"P 1 26 & , 0 > 2 4

, , 2 2 2 ;6 6 2 D 2

42 26 2 , 1 0 6 6 6 8 2 2 6 2 1 9 6 6 2 1 1

1 6 ,

, 2 = 2 , 6 , 1 , , 1 , 2 1 , 8, 29 4 6 O!:P 6 2 ,

1 , 1 6 ,2 2 4 6 5 2

2 1

& 6 6 26 2 G

2 *

, 2 2

6 2 4 7 2

+ 2 2 6 2 2 4 6 4

, 2 4 22 6 5 &2 ,

2 1 ,

, O))P 0 2

1 2 , 2 - , 26 2 2 2

2 G

2 6 , 4 2 6 , 6 6 2 , 2 . 2 2 2 , , 4 2 2 , +. 4

) 2& - 2&! - ; 2 6 2 &

2 2 O)'M(P = ,

2 # 7 ,6 1

7 %

, 2

2

, 6 6 2 , ,

) 7

6 4

4 4 2 6

2 6 ; 6 4 , 829 , !6 2? 2 , 2 , , , ,6

6 2 2 6 26 ,6 2 ! #


$ !

$$ !

!

$

$$

4 2 2

4 4 6 G 6 2 ,6 , 6

, 2 ,6 6 2 4 2

26 2 6 6

) 2 2

2 2 2 & ,6 0

1

2 ,

2 2 6 2 6 2 6 2 4 , , 2 2 26 2

6 /

2

,,2

, 6 6 2 2 2, 6

2 G 6 ,# 89 E 2 89

6

89

M

F

8 9 , , , 3 6 , ,

,

1 5

3 6

89M89 , = 2 2, 6 , 6 6 , 6 " @ , 6 6 = 6 ,

, 7 , 2 2

4

2 6 6 2 0 .

+ ) 2 4 , 4 2 2 , 26 2 2 2 5 &2

1 , &6 2 , ,

& 1

+

2 2 5 2 ,

6 6 2 8 , 62 2 & 9 , 5 &2 6 &6 , 2 2 6 & ,

2 6 , 26 2 , 6 ,

2 6 6 2 1 , 8-Q.9 +

, 1 , , 26 6 7 0 , 6 5 &2 , ;= 2 & , , 2 , 6 , 7 6 26 , 6 2 6 & , , 2 , :

6 6 0) , 7 , 02 6 2 , & , # , 6 6 6 : = , 2 2 ,

, 5 , 2 O!:P B,6

4 6 , # 7 6 , ,6

6 2 3 1


7 8 , 6 2 2 6 2 9

, LL >> LL >> , ?, F

G 6

; 6 , , , ,6

O(!M(:P 6 FG; 6 6 6 2 6

, , 6 2 2 ,, , ,, ,

4 6 2

3 6 6 2 , FG; 6 2

, 2 O()M("P

;= 2 =; 6 2 2 & 2 5, ! O!:P 6 ,6 ,

# ,6 3! ,6 3

,6 3 ,6

1$) ? FG; 6# , 8 ,6 3!% ,6 3%

,6 39

3 7 2

, # 3 3! 3

5 2 2

,6 2 22 3 , ,6 3 2 6 , =

,6

6 2 22 3 2 2

2&22 32& 6 6 2

6 , 2&22 ,6 32& ,6 2 2 S 6 6 2 6 ,6 2 22 , , 2 6 6 2 2 2 ,6 ,6 /12

2 32& 6 !M

1 &2 6 ( 2G O)!P

6 2 22 , 8 ( , 9 2, 2

D D 0 D

6 2 22

2 ,6 2 22 2 2 ,6

,, , 6 6 / 2 , FG; 6 6 2 2 ,6 S 2 ,6 32& 6 6 2 , , ,6

, ,6 32& 2

89 1 , 6

6 89 2 6

89 8 , 9 2 2 6 2 , 6 ,6 3 , ,6

, 6 6 2 2


2 2 6 , 2 ! ! V

, , 6 2 6 8 , 6 9 2 6

2 2 2 , 6 4 D , , 5 &2 : 4 D 2 6

01 + 6 O!:P

4 6 6 4 D 6 ! 2 6 , 6

6 , , 5 2 S 6 6 ,

& 6 6 6

+2 6 , , 6

, S 6 , 6 5 & 2 2 . B +) F

/ 0 . ,

. , 2 6 6 4 6 2 8 9 2

2 7 ,

2

6 6 2 2 2 , A , 6 4 2 2 ;6

6 6 4 2 6 2 6 @& 2 6

, , 6 , , 7 6

, 4 , 2 4 2 , # , 4 , 4

, ,

&

4 2 6 6 4 - , ,

$ , , $ 7 , 4

6 , !' 6 4 +6 6 6 4 , , 2 , ; 6 26 , 7 6 6 4 6 2 ;

6 6 6

4 6 6 6 4 6 2 2 , 2 4 6 2& , 6 , 6 7 , +6 2 & 2 6 S

, 2 4 ,

2 26 ? D 4 , 6 5 6 3

6 26 2 2 6

, 2 2 2 2 2 , 6 , 4 , , 2 2

6 6 4 2 2 3 & 2 2 2 S 6 , , 5 &2 6 ,

, ,

2 , 6 4 2 , 6 3 , , 6 , , ,1 ,1 , * , , 6 , 2 , ,1 , , 4 6 2 3 2 2 S 6 , , 8 , 9

6 4 2 6 2#

D 2 7 2 4 2 2

2 6 2 2


!

6 2 2 3 2

, 2 4 , 26 ,

26 4 , 4 4 4 , 2 LL >> ,

LL , >> , 2 # 89 6 6

7

6 ,6

89 2

7

, ,6 ; 4 ,

2 4 4 4

4 0 , 2 2 72

, 8

2 9

8 9 6

, 2 6 2 6

2 2 6 2 2 26 2 26 , 2 2 & 2 2 6 6 2

2 , 3 6 , ,6

6 ,, , 2

1 6 2 , 7 6

3 2 , 6 ,

? , 6 , 6

2 , 6 - 62 2 -62 2 26 6

, 62 6 4 2 2 6 2 4

2

2 ,6

2

, 62 6 62 2 1 , 6 1 2 O)!P @ 1 , 62 6 ? , 2

,2 2 2 62 ,

, 6 ,

, 2 6

, 6 2 2 2

2 62 6 2 2 62 ,2

2 , 62 2

D& D&

S 2 ,,2 , & , D

,, , ; 2 ,, ,

,,2 6 62 85 2 2

0 G

G 69 , 6 2 2 6 26 6 2 2 LL >> , 2 2 6 26

, ,6 26 6

,

2

&2 6 6 2 2 , S 6 , , =

, 6 4 , , 2 2# 89 2 ,

% 89 2 , 2

") ! !> 2 2 D

,6 4 D , 2 LL >> 85, :

/9 2 2 26

,,2 2 6 2 , 62 A

,

1$) @

# 89 D 7 % 89 6 7 85 2 B "(9


, = 62 & 2 2 2

D , - D

2 2 , , , 62

2 , D LL >> 85, :

9 @&2 , 1 62 , ,6 ,2 6 2

4

*/ - D 4 & LL6 >> 85, :

.9 6 & 2

/ 6

2 , 2 4 6 8 / ,2 4 9 6 6

2 8 / ,2 4 9 6 4 8. 4 9 - D

D

*/ 2 6 , 6 2 2 2

& 6 2 4 6

6 2 7 2

6 * 6 2 , , 2 & 2 2 2 & 6

2 , , &2 , 2 & 2 , 5, ) O!:P + , * 2

6 6 # 8 6 2 9 8 2 9 , , %

4 6

, ,

6 , 6 2 6 6 2 2 , 2

1$) 5 6 2 & , & 6


2 6 , M 6 2 26 , D , ,

6

7 ,6 4 2 %

2 ,62 6 2 2 ,

, 6 2 LL >>

) 10+%/4*.0 *.6 *) 2& , = 7 2

LL 2 2 , 6

>> 5 &2

6 6 6 8 9

.;; , 6 8 9 / , 2 6 2 6 O""P 3 6 2 , & 2 86 4 9 8 9 0 2 , 6 6 2 6 4 6 , 2 2 , 6 6 2 6 26 6 2 / 1 , S 6 D , 2 2 6

6 = 6 , 6 4 &2 6 &2 & 2 + , 6 2 8 2 ..9

2 .. 2 ,, , 2 2 /6 ,

, 2

6

2 , 2


6 2 2 26 2 , 6 &,

2 4 6 % 26 6 2 F4 6 2 6

2 2 6 2

2 0 7 , 6

6

6

6 2

.5 8.2 , +

9 6 , & , # , , 26 , , 2 6 1 , ,

, , 2 7 6 0 7 , 6 2 S 7 2 6 6 6 6 7 2 , > , 6, 3 , 2

6 7 6 , 7 6 2

,

6 , , # 2 81 9

6 , ,

, , 2

0 6 6

. 6 , 6 , , 2 6 2 6 @&2 4 6 22 2 2

6 2 622 2 2 . 2 2 6 2

, ,

0 600 2 6,6

, A

6 6 + ,

6 06 6&6 6 , 2 .+:8.+98;.+.+9 ;+ !

!'

"

" , &2

- 6 6 7 6 8+F/9 6 2 O""'P 6 * S O"$P ( 6 , 2 +F/ 6 * S > , 7 +F/ , 86 ,9 6 6 ( 6 2 2 , # +F/

N 6 (

'

* S 2 6 6 & 8@;9

6 LLN @;>> LLN 6

>> 0 2 +F/ 6 2 2 6 6 1 2 6 , , 8 G/ 2 +F/ 6 2 7 4 27

2 9 5 6 2 , 6

26 , , 2 6 2 72

, - 6 6 2 ;= 2 2 6 6 2 =; 2 2

2 4 6 26 6 82 2 9

,2 82, 2 2 2 9 2

6 4 6 4 6 ? & 2 22 2 2 ( (N

6

6 2 , ,

1 6 2 2 2 6 2 6 2 2 & 72 , &2 0 6 2 . O!P

) -&, "!! 6&#$ *$ - 6

2 : 7 2 ,2

6 62 , , OP - , ,

,


6 26 , , O:)P *

2 2 1 , 26 62

&

,2 2 1 2 6 , ,2 6 4 2, , 2 6

, 4

6 2 + 2, 6 + ,

6

6 3 6 , , ,2 2 2

6 , / 6 6 6 2,

, , 26 , ,

62 , , 06 2 &62 6 6 &6 6 6 &6 6 2 6

2 6 , 6

7 8 , 2 ,9 62 6 8¨!N9

6 6 , 8©!N9 0 ,

, 7 6 , 2 2

A 2 6 62

2 6 2 = 2 6 6 & = 62

6

, , 22

2 , ,

2 6 , 3 = , 2 26 , 1 ,

& 6

2

2 , 2 6 &

6 & 6

6 , 2 2

") "!!$ *$ 6 2 6 2 & 6 6 ,

.! @ .7 - . 8,2

62 9 , ; , .7

; ,

-

&

0 &

0 &

2

-

& 5 & *

@& 6

0

=

06

0 & - 2

,

.6 2 &

- E 6 ,2 , ,2 *2 * ,2 F ,2 -62 C . ,

, , F ,2 - 0 T ,2 &

.

*

E

0 . # 2 6 2 &6 2 6 * 6 62 -6 62 6 6 & 62 02 6

, 6 +6 52

8 B

+ 7 + 4 6 2

2 + , 4 3 6 2 , 1 , + D 6

6 3 , 6 2 & 2 2 , 6 ,

3 6 6 2 ;2 8 , 2 9

1 8 , 2 9 26 6 , 6 & 2

1 ?2


2 6 6 , 6 4

, 2 ? 6 2 5 2 6 1 6 6 2 2 2 6 2 +

62 6 , ,6

+ 6 2 5 &2 6 6 & ,2

2 6 2 +

6 2 + , )M! 26 D

& 2 +

&2 + 6 4 , 6

, +

6 2

) -,, - , 2 , 2 6 2 6 2 6 2 , 2

2 6

2 , 6 6 2 O(P 4 4 2 2 2

& 2 8 , 6 6 9 & 2 2 , 2 , 2 / , 1 2 2 , 8 9

& , 26 & .

6 2 6 D 26 2

D 1 4 6 2 , 2

, .

+ A0-

2 22

7 2 2 , 2

2 2 +

6 2 .

@2 6 2 6 ,

6 . 2 26 2 , 2 5 4 2

6 2 2 6 6 0

6 2 1 62

O"P 2 , 4 6 22 2 2

8 , 1 2 9

2 6 6 26 6 2 2

6 26 , .6

, 4 6 2 , 6 2

?


, ,

2 6 , 2

26 2 6 1 6 , 7 2 , 4

26 , 7 2 2 4 0 2 , 2

, 2 3 6 ;= 2 5 2 2 6 2 6 &6 1 8 9 2 6 0 2 , 2 22

, 3

2? S 6 , 2 2 , 2 6 8 9 &6 1 , 3 26 ,

, 2

; 7 26 8 , & 2 9 +

2 2 6 , 8 2 9

8 9 , , 2 O'P 5 6 2 2 ,

2

* , - 8*-9 ,

S 6 6 2 2

) *9 6 2

, & , , ? & 1 2 &6, G2

2

& 1 6 2 6 , 7 6 2 2 ,

2 , 26 6

, 22 6 2 ? &

4 2 &

6 , 6 6 6 2 2 & , 89 89 &6,

& 0 &

2 ,

,

2 &6, 6 2 , & 7 2 , 7 , 2 , & 6 & 6 ,

, @&2 6 , 6 6 &6 8/+9

6 6 &6 8/+9 6 22 6 , , 2 ! !N &

, 2 , , , & , 6

2 6 & 1 6 26 @&2

2 2 , 2 2 7

6 , 2 & 6 , , 4 ,

, , & 3 2 & 6 , 6 2 61 & 6 , 2

&

6 &6 S 6 26 ,

2 & , 2 6 4 2 2 7 ,6

6 6 ; & 6 , 6 2

6 6 &6 G2 @ & ? 2 6

6) /-0 7 6 2

2 2 4 5 &2 8

9

26 ,

, 2 2 8

, 9 & 2 22 , 6 2, , , 7 , 1 .


, ! 2 1 2 ( 2 2 2 , 2 !

( 2 = 2 , , 2 6

2,6 6 2 2 0 , , 2 6 2 4 , 4 6 , 2 B 6 6

& , 6 , 2 4 2 6 2 , 4 6 0 2 , , , ,

2 2 2

2 2 2 6 , , 2 76 6 , 4 , 2 ;

2 , 26

, 6 6 2 6 6 0 2

2 2 , 4 6 2 6 6

4

6 6 2 , 2 , 2

+ 2 ,

2 , , 6 , 2

*) '= 48 2 4 S

2 , 0 2 6 2

, 6 2 26 26 , 6

S 6 2

1 2 2 ,

2 2

, 2 2 2 LL/

2 >> 2 2 , 6#

:0

$

, 2 2 0 , > 2 6

2 , 5 6 , 6 2 7 LL 2 2 >> 809 / 2 S 2 2 0 6

6

6 6 2 ,

/ 2 2 2

2 2 2 2 , , 6

, 4 , 2 2 0 > 6 2 v # v

. ! . ! $ !'

!

2 !

2 2 6 . 6 , 6

6 2 2 , 6

2 ,,2

D 2 6

0 , 6

6 6 , 2 6 2 2 2 2 0 , 6

,

2 , 2 26 & 2 , 8;= 6 9 2 , 8=; 6 9 2 ,

3

& 0 > , 6 6 2

6 6

26 S 6

2 2 O$P ;6 4 6 6 22 2

2 2 2 2 6 7 + 4

2 6 2 , 2

, ?2 2

2


0 2 , 1 1 7 6 + ,

& 2 , 7 6 7

6 2 2 , 2 26 6 6 , 6 / 6 2 5 2 0 > 6

3 2 2

6 + 2 6 !:

, , 6

6

S6 6

, , 02 & 3 6 6 6 6 ;

2 6 6

6 * 6 6 6 2 6 ? 6 6 ,

7 2 7 2 2 ?2 2 6 1 26 1

6 6 2 , 2

,

) 1!&&! &&! - 1 2

, 2 2 = 6 , 6 & ,6

6

LL D >> 6

2 6 2 , 6 2 ,6 6 , 2 2 2 2 6 2

2 S 2 6 , . D 2

,,2 , 6 2 6

, 6

6

, , 1 M 2 , , , 6

S 6 2

2 A

26 6

2 ,,2 2 LLD>> LLD >> LLD >> 8LLD >> 6 29 = 2

D D 6

2 , 2 2 2 D 6

26 6 2 2 , . D 6 2 6 2 6 2, 2

, , 6 6

26 2 6 6 5 , , 2 6 , 1

, @&2 2 8!M!N9 2 8 , 2 2 9

8 , 2 2 9 O'M':P ? 6 2 + 3

D , , . D 6

62 + , , 2 6 O'!P D 2 6 2 D , , 2 2

, 6 ,

, 1

A

1 1

2 , &2 2&22 D

1 2 S 6 , D D 2&22 2 2 2 D 2 26

?

62 2 2 2 D 4 62 2 6 , 6 , &6 2 6

26

6 1

6 . 2 6 26 D , ,

62 2 = 2 , D 6 2 2 2 26 D , , 62 1 ,


6 < 6 6

66 < , 6 6 A ,

6% 6

6 2 D , 6 % 6

") "#! 58 -!# , 2 ,6 ,

4 , 1

6 O')M'$P 6 , 6 2 26 2 , 2 2# ; , 2 ,

62 2 ; , , , & 2 3

6 6 , 1 ,6 2 ,

, 2 6 2 , , , , 2

, , , 5> 3 2 3 2 2 2 2 , , 61

, 2 2 2 , 2 , , 02 D 2 3 02 , &

2

61 & , , 2

2

2

1 2 , & 6 , # ,

::

!!

6 2 % 6 , 4 2 2

2 2 2

2 6 2 2 8 !! ! " 9 6 2 !:N !N 2

,, 2

,

. 6 , 2 D

, , 2 6 ? 2 6 , . 2 3

2, 2 , 2

3 2 ,> 6

4 61 6 & 6 6 , 6 6 2 2 6 , , 6 , ,

, &

, ,

1

2 ; + 3

2 6 , , 6 6 &

6 2 22 6 2 ,2 , 6

6 , 6 , , , 2 D 8 9 2

2 3 2

26 2 , -62 2 3 6 26 2

, 26

, , 2 2 6 2 2 2 62 2 6 2, , , 6 2

6 , , 5 &2 , 6 6 ,

26 6 6 2 6 2 26 & 3 2 ,

& 6 3 , 2

, 2 2 , 6 62 89 G , & 3 6 2 2 8 ,

9 2 2 2 2 2 -62 , , 2 = ? 6 1 4 6 6 4 2 , 6 2 3 26


6 ? 7 2 1 +, 6 , 26 2 , 2 ,6 2 , & , 7 6 , 6

, 6 2 O')P

1 6 ,

,

, 3 & , 3 3 ,6 , 22 6 ,

,

1 2 ,

4 26 26 O$'$P# 89 1 , % 89 2 6 2 ,% 89 , ,6 2 , , 1 % 8 9 , , 8 , 9

8 , 2 , 72

9% 8 9 6

4 6 , %

89 2 & 2

, ,

) -&&! 66 2 2 2 2

2

7 89 2

, 6 2 , , , D , , D , ,

89 2

, 8 & 9 , + ,

3 2 , ,D , ,

4 2 , 6

6 6 6 6 2 ; 6 2 , , 8 , 4 , 9 2? 22 2 26 6 6 5 &2 26 !(M( 2, , ( 2F 26 2 2 , 6 !M 2F 4 6 , 2

2 2

, &2 6 ,2

7

2 2 2 , 6 , 4

4 6 6 2& 2 , * 6 6 2& 2 6 6 ,

,

7 4 6 8 , 9

2 2 O$P 66 , A0- 6 2 LL5 ; 0 >> 6 26 , LL; 0 >> 6 2& , D 8 , 2 9 1 , , 8 , 2 9

, , 8 , , ,2 & ,2 2 6 9

8 , 2 1 9 2 6 2 S6 2 , 6 4 6 2 5 2 4 , 2 , & 2 & 2

& , O$M$:P 2 & ,

2 & , 2 2 -

6 2 /6 4 , 2 & & ,

, 2 & 2 , , 62 6 6 ,6 ) 6 , , 62 6 O$)$(P

4 8 2 2 , , 2 &9 , 2 + , 2 , 4

, 4 6 3 6 2 8 9 , 2 6 2

6 , 2 & 2 8 , +

6 * 9 & , 6 2 6 , & , , , 2 6 &2 6 & O &1 -

@&

B 0 8-

9P

& 6 0

2 ,


&2 / 6

&6 2 2 , 6 2 6

, , 2

2 6 4 , 6 6 (

(N & 2 26 & :N , 2 2 ? 06 , 6 2 ? , 2 6 S 6 ? .22

, 6 , ;2

6 2 2

6

4 2 . !

) % 2 ,!$ 0 , 6 1 81 9

,

2 4

2 , 0 G 2 , 2 76

, 2 2 2 6

7 , 6 2 2 2 2 2 , 2 & , 6

, 8!M! 2F9

7 4 2 2 2 3 2 3 *

3 3

!

* ,

2 6 2 5 &2 ! 2F 2 , 6

7 , 2 2F * 26

, * 2

= * ! 2

,

6 , 2 4

2 , 6 6

2 , D

D 6 2 , 2 2 2 , , O$"P

D $N , 8* $9

6 6 , D 7 2 2 D * 2 2

D * & #

* *

!:

, D &

2 2 , 2 D 5 &2 ( 2 2 2 D 6 2 7 2 D 6 , D * 2 & , , 6

2 2 LL 3 >>

3 , 2 2 2 D 0 2

6 , >

2 2 , 6

26 2 , 4

2 2 G 6 5 &2 ! 2F , 6

,

2 , :" 2

, 6

2 2 6 26

,

, 2 2 7 2

2

,

9 , 8 9 4 8 & 9 , 6 1 6 26 , , O'!$P @2 6 2 6 #

O$'M!P , O!!!P

, O!:M!$P 2 O!!M!!)P

2 O!!(M!!$P G 6 4 6 2

2 2 6 , W 2 - 2 2 6 6 2 ,

, , @2 2 2 2 2 2 2 2

2

6 # 2 , 2 809 6 2

*) .# 2 ! /

2 2 6 2 2

, 4

6 2 2 0 ;= 2 , 6 2 4 2 )(N ,

6 27 . 6 4 6 2 2 =; 2 , 6 2 4 )(N ,

27 * 6 ;= 2 2 =; 2 2 7 6 6 , 2 2

2 ;= =; 6

, ;= 2 2 ,

, 2 =; 2 26 2 6 2 6

2 2 2 6 2

, 7 6 3

2 2 2 , 2

6 22 1 ) O!P

+ 6) %/40 2 6 2 , 22 4 8 4


2 2 2 & 6 2 2 2 6 2

.! 2 6 2 8=; ;=9 -

6 6

.

6

;

- 2 ,

2 2

2 2 6 4 6 6 2

2 , 2 6 22

& 2 & , 2 2 6

2 2 5, ( 26 =;= 2 O!!:P ! 4

6 , A 2& , =; 2

2

=; 2

4 , 6 A 2& , 2 =;= 2 2 = 8=;=9

6 2 8;=;9 6 2 2 B 6 2 2 , , , ,6 , 2

6

, O!)P S 6 6 2

=;= ;=; =;;

=;;; 2 O!(P .2 6 , 2 2 2 1 , 2 , 7 ;=

=; 2

!$($ H + 02 2 LL2 2 >> 2 2 6 2 O!"P /6 2 2 6 2

, 2 , & 2 2

5, " O)P 4

2 2 2 6 0?J2 O!P 2 2 2 2 6

2 6 26 O!' !$P 2 ?


, 4 , O!:M !:P + 6 , & 6 2

2 ,6 2 2 2 1 6 2

2 2 2 6 2 2

2 2 26 3 1 # 2 2 2 1 , 866 !M! 29 2 8 2 2 2 9 2 2 ,

$ F2 6 2 2 , , ( 2

2 6 2 2 2 6

, 4 2 2 6 2 , 2 2

, 6

3

2 2 6 G 2 O!::P , 3 6 85, 9 O!:)P 6 2 6 , 6

, , , O!:(M!:P 5 6

, 6 6 2 . !(

!"

) * . 0 6 2 7 6 / 2

O!:'M!)P 6 6 2

1$) D 0 2 =;= 2 85 2 B '9

2 ;; ;= 2 / , 4 0 6 2 6 ? 2 6 6

4 6 2 2 2 6

6, D 0 6 2 2 ,

, 62 2 2 27

& 6 4 ,

2 1 2 ;; ;= 2 A 4 6, D 62 , 62

7

, 2 2 2 , 2 ,

5 2 , ,

, 2 2? , ,6 2

2 2

, 2 26 2


) 1! - .& 2 ! 4 2 6

, , 2 ,

42 8 0 T9 @ 2 4 ,6 6 2 6 2 , 1 , 6 2 4 4 2

4

,, 2 7 2 6

2 , 2 2 , 3 2 6

7 2 2 2 6 2 4 26 , , 89

8 9 89 7 2 , 6

2 ,

1$) , 2 , & 2 2 85 2 B )9

3 2 2 2 2 , 6 D 2 2

2 , 4 6 , 6 7 2 2 ,

(N 6 2 , 2 2 + 2 26 , ,

, ,6 2 2 6 !N 6 2 . 6 , , , 82 N9 6 & 8 2 2 29

+ . !. @2 2 6 26 6 2 + , 26 , ,


8 27 9 6 6 2 , 7 6 6 27 6

6 , 2 8 6

, , 9 26

&

& @26 , , 7 , , # ! 0 2 2 2 72

2 2 2 2 22 72

;= 2 6 4 6 & 6 26 , ,

3 , 6

2 2 + 6 3 2 , , ? 6

6

+

1$) 3 6 2 85 2 B !:)9

:

G 6 7 6 4 4 2 , 72

, .

6 3 6 1 , > 1 2 6 2 2 2 1

2 & , 8 9

6 O!)!P

26 , ,

2 &

6 27 2 4 4 2 72 6 2 2

B , 2 27

6 6

5 4 6 2 2 26 , , OP 89 4 6 89 S 6 , 72

89


2 6 & . 2 26 3 27 5 &2 , 26 , , , 6

, 2 0 7 , 6 8+F/9 6 2 O!)P 6 * S 8 0 9 +F/ 6 2 6 6 8+F/ , 2

, , 6 69 27 27

, ( +F/ 2 2 6 0 +F/ 8"9

=; 2 % , +F/ 8'9

1 ;= 2 " , 2 , 2

, +F/ +F/ 4 27 22 6

& 2 , O!):P

.! D +F/ G 0 .22 6 A - 2 - 0

+F/

0 2 80 9 0 2 2 80 )9 0 2 80 "9 0 2 80 '9 0 2 80 '(9 -6&6 6 89 2 8 9 -6&6 6 89 2 2 8 )9 -6&6 6 89 2 8 "9 -6&6 6 89 2 8 '9 -6&6 6 6&6 6 62 8- -&2 9 2 F 8 2 ,, 6 6 9 +6 ,

0 2 6 /

+F/

6 2& , 4 , +F/ 2& 8

/9# +F/

+F/ ! +F// !)

5 &2 2& :N 0 ' 8+F/ ):9

N ' 8+F/ !(9 +F/ +F/ : ): !( !!'

.! B / A 0 - - 2 , 5 2 6 =

+F/ G +F/

6

!M) :M" "M'

- 6

,

0 26

'M! !M!: !:

.


0

=; 2 = , , = , , % ;= 2 ;= 2 ;= 2 % 1 , ,

'" " ) ): !' !" !(" !)$ !( $ M! M! ) M(

3 ") . !. 6 2 2 6 6 6 & , 6 2 ,

6

@&2 6 62 , , ,

&62 6 6 6 6 6 &6 6

2

+ > : 4 27 2

6 / OP

27 2

2

, 2& , 6 3 1 6

6 7 2 B,6 27 2

, # !

& ? , 6 2 - 4 # &

5 &2

;= 2 4

5 =; 2 2

.!

B 4 +F/ G @27 ;

=& .22 6 A - 2

.2

0 ! F ; B . 6 0 6 6 / & . . & . . . . 0 !

+F/

.2

+F/

!(M!" !" ! !" !" !(M!" !) $ !" !( !) " ' "

@6 1 6 26 6 2 E F 6 2 - & - 2 - B 0 06

!: ! ! ! ! ! ! $ ! M' !" "

"

0 6

8 2 B !):

2

2 6 2

2

;= 2 4 2 2 2 2 2

&2 .

4 4 6 2 5 6 6 8 , , 2 6 9

2 ;= 2 : & , 2 , 2 4 6 2

2 )

26 , , 2

6 2 27 4 6 2

") ! !# ) 5 2? 2 6 6 2 # D 2 ,

, 85, '9 O!))P


* 7 2 2 , ,, , 6 , 8 G/9 5 , 6 ,

3 2 2 6 72

2 6 D

2 6 ,

2

2

,6 2 6 6 O!)(P .

D 2 2 2

D , * 6 2 2 , 6 , , , 0 > 2

5 2 , 2 2 6

2 B , 1

, 2 21 2 , 2 2 6 6 2 S 2 , 6 , 85, $9 O!))P

7 6 . 82 9 . 6 2 72 , 2 2

1$) 0 2 3 6 6 2

2 6 ? 6 , 6 2 6 2

2 ,

2 6 2

2 ,

6 , 2 2 2 6 6

6 2 2 2 6 , ,

2 6

2 2

0

2 2 6 6 , , 2 0

26 26 , 6 2 2

,

1$) 0 2 D

2 85 2 B !))9


4 ! . 2 2 2 + , 6 6 > 6 2 2 , 5 2 , 2 2 2 3 , 2 6

2 6 2 2 6 4 @2 6 2 2 2 &% 6 2, 2 89 2

27 89 , , 6 , 2 89 2

, , 2 ,

,

8 9 2

2 26 2 6 6 2

2 O!))P 2 1 ) . 2 6 ) , 2 2 2 O!:)P

2 26 27

2 6 O!)P * , 26 46 , 4 2

2 6 2 2 2 2 , , O!)!P / O!P

, :( 2 ! 2 , ( 4 3 , 6 6 , 2 2 2 , , 2 , , 2 O!)P , , 2

4 26 6 2

+ + 2 2 22 6 2 3

2 , 6 2

6 2 2

1 6 &2 2 26 6 , 2 , D

2 2 2 , 4 2 S , 6 , 6 6 2 26 4 6 2 2 2 2 ,

2 2 , 4 2 6 6 B O!)"P


. ,6 2 2

2 , 6 6 1

, D 4 6 6 , 0 2 2 6

2 6 6 2 + ,

1 82 , 9 27 2

6 6 2 , 7 6 D

8 0 .9 B 6 2 2 2 , 2 O!) !)'P

6 2 3 , ,

3 2 2

2 2 , 7 ;= 2 2 & , 2 6 O!)$ !(P 2 6 2 > 6 6 2 1 2 2 1 2 8 0 G9 ; 2 6 , 2 2 , 4 6 2 , , ! 2 6 , , 3

2 2 2 , 2 1 O!(! !(P

6) "0440 * "0440*4 -+0 7 6 2 , 1 , ! 2 ! 2 O!(:P ; 2 2 2 2 6 2 7 , 6 6 6 6 2 2

1 , 6 2 ,, , 1 , 8 6 29 6 6 2 6 6 ,

2 , 6 2 , 2 6 7 , 6

, 6

2

6 6

, 2 2 , 2 ' O!P 6 6 2 2 6 , 4 62

8

9

,

!

*) 4& -!& 4 62 6 7 6 2 2

2 2 62 6

, 2 M: 2 , 2 4 62

, # 8 9

6 62 1 27 2 2

4 , 2 6 62 1 2 2 , 3 27 4 8 9 2 2 2 7 ,

27 1 2 2 2 , 62 2 & 6

2

62 1 2 2 6 21 , 62 1

2 6 2 5 , 2 22 6 O)!P# !

27 # 62 22 , 8 2& 9 62 2 27 , 4 , 2 6 2 27 # 6 2 22 , 8 2& 9 62 2 2

, 6 8 , 9 , 2& , 42

2& 6 4 , =; 2


;= 2

4 , 2 6 2

O!() !((P : 0 27 # 62 2 2 7 26 6 8 , 2 9 8 , &69 ,

6 2

, 27 F

6 , 2 , 2

2? , 2 , 4 ,

) &!

6 2 1 , ! ! 2 2

2

8 6 29 2 & 6 2 ,6

8 , 4 62

1 9 4 62 7 , 2 2 62 , 62 1

6 2 2 2

62

6 2 , , 2 , 6W26 2

, 6 5 2 , 2 2 6 6 , , , , S , 6

6

0

")

62 62 , 27 4 ;= 2 2, 1

, 2, 1 42

.!

@&2 . A - - 2 , 5 2

. 2 , / .2 . 2 . &62 6 . . &

@6 *

* ,2 +6 &6 6 6 -&2 !'' -6 6 ,6 -62 6 0 & 0 ,

A @2 2 2

, , 2 62 , , ,

01 , , ,

, , 62 , , @2 , , ,

, , @2 , , ,

, , ,

@ , , /

, 01 62 , ,

1 , , , G62 , , 2 2

2

, ,

, , G62 , , 1

G62 , , 2 2 , , , @2 62 , , , , ,

, ,

, , , , @2 1 , , , , , 2 , , * , , 2 , , 1 52 , 2 , ,

F

62 , , 6 , , /

, @2 62 , ,

, ,

8 2 B !

8 , 2 D 1 9 62 1 , 1 , O!("M!($P , 27 M 2 2 , A 7

, & , S , & 4 , 27 1 7 2 6 1 27 62 M ,M

2, 1 42 6 2, 1 O!P 6

O!(M!($P

6 2 D 1 O!($P = 2 D 1 1 , ,

, 2 6 O!($P 1 3 6 6

6 , 62

4 O!($ !"P


2 4 27 3 2 2 ? 2 2 O!"!P E2 O!"P 2& 6 2 2 6

-F*

2 2 2 , % 6 22 ,

,

4

3 4 , 62 -F

-F 62 6 8 9 6 LL 62 2 2>> O!":M!""P

2 22

, 62 2& 62 ,

22 2

&

4 4 , 2 , 6 2&

, , , , 2 7 2 LL , >> O!"M !P 6

,

4 6 6 62

, 2 ,

,

;= 2 2 0 , 4 26

6 ,

2

;= 2 2 2 2? , , 2

22 6 2

0 # 6 62 8 , 2 , 6 9 6 =; 27 4 2 2 O!:M!"P + , 2, 1 42 ! 2 2

2 1 , /6 4 62 27 & 2 2 , 6 2, 1 A 2 62 6

6 , 1 , 62 , 2 , 6 , , ,

2 , S , 2

& *

6 26 , ,

8:N9 6 , , 26 , , , 2 , O!P =; 2

, 4 , . 6 6 6 , , 0 6 2 2 6 26 , 4 & O!'P , ,

4 27 6

2 ,


2 , 6 2 6 26 , 4 6 6 27 4 =; 27 2 , 2 & 2 2 6 , , 6 2 , , ,

,

6 27 4 6 1

*

2

, 2 2 6 8 , 2 22 2 9 O!$M!'P

2 2 2 1 , , 22 2 6 2 & , 6

21 2 2 2 , O!':P LL2 , >> 6 , 62 66 2 4 , 7 2 2 , 2 2 26 , 2 , 6 , , , S 7

, , 62

6) -*+.+*4 -+ A.% , : 6 , 7 2 2 2 2 2 4 6

6 6 2 6 , O!') !'(P 0 2 6 2

3 6 , ? B 2 2

, ,

, O!'"M!'$P

*) -! ! F 2 4 6 , &

and stable. Unique to parenteral emulsions are the requirements for droplet size and surface charge [190], since the parameters have a direct effect on both toxicity and stability.

Particle Size The British Pharmacopoeia (1980) states that the diameter of emulsion globules for intravenous administration may not exceed 5 mm. Emulsion globules larger than 4–6 mm are known to increase the incidence of emboli and may cause changes in blood pressure [32, 190]. However, lipid particles larger than 7.5 mm have been reported to deform and pass through the pulmonary vasculature without difficulty [191]. In general, emulsions that contain globules 200–500 nm in size tend to be most physically stable. Smaller emulsions are utilized by the body more rapidly than larger ones [190].

Surface Charge A reduction in the electrical charge is known to increase the flocculation and coalescence rates. Sufficient high zeta potential (> 7 30 mV) ensures a stable emulsion by causing repulsion of adjacent droplets. The selection of suitable surfactants can help to optimize droplet surface charges and thus enhance emulsion stability. Lipid particles with either positive or negative surface charges are more stable and are cleared from the bloodstream more rapidly than those with neutral charge [192, 193].

Ingredients Oils. Among many investigated oils, soy oil, middlechain triglycerides (MCT), safflower oil, and cottonseed oils are favoured for use as the oil phase due to their low incidence of toxic reactions. Purity is regarded as an important criterion for parenteral use. Undesirable contaminants such as hydrogenated oil, saturated fatty materials, pigments, or oxidative decomposition products should be minimized. Emulsifiers. Natural lecithin is one of the most widely used emulsifiers because it is metabolized in the body. However, type I allergic reaction to soybean lecithin emulsified in lipid solutions has been observed [195]. Among the synthetic emulsifying agents, block copolymers of polyoxyethylene-polyoxypropylene (poloxamer) have attracted increasing interest for parenteral emulsions. Other examples of emulsifiers commonly found in parenteral formulations are given in Table 9 [190].


Table 9 Most Commonly Used Emulsifiers in Parenteral Emulsions Emulsifiers

Range

Egg lecithin Soyabean lecithin Phosphatidylcholine Glycerol=propylene glycol Glyceryl fatty acid esters Pluronic F68, 88, 108 Poloxamer 401 (Pluronic L121) Polysorbate 80

1–3% w=w 1–3% w=w Approximately 50% 30–70% w=w individually 3% w=w 1.5–10% 5% 4%

Source: Adapted from Ref. 190.

Additives. Additives are used to adjust the tonicity and pH of emulsions and to increase emulsion stability. Glycerol is a commonly used isotonic agent for parenteral emulsions. The pH of the emulsion should be also adjusted close to a physiological pH of 7–8 by adding aqueous solutions of NaOH or HCl. Tocopherols and oleic acid may be added as antioxidants and stabilizer, respectively. Some commercially available fat emulsions and their compositions are listed in Table l0 [144].

Sterilization Autoclaving can be used for the sterilization of parenteral emulsions, provided the required sterilization conditions do not lead to significant product degradation. Alternatively, parenteral emulsions can be Table 10 Compositions of Some Commercially Available Fat Emulsions Trade name (company)

Oil phase

Emulsifier

Intralipid (Kabi-Vitrum) Lipofundins

Soybean oil 10–20% Soyabean oil

(Braun) Lipofundins

10–20% Cottonseed oil

(Braun) Liposyn (Abbot) Travemulsion (Travenol)

10% Safflower oil 10–20% Soybean protein 10–20%

Lecithin 1.2% Soyabean lecithin 0.75–1.2% Soyabean lecithin 0.75% Lecithin 1.2% Lecithin 1.2%

Source: Ref. 144.

Other components Glycerol 2.5% Xylitol 5% Sorbitol 5% Glycerol 2.5% Glycerol 2.5%

1 6 7 2 , , 7 5 2

7 2 2 2 ,22 26 + ,22 1 3 2 6 6

2 ,

2, 2 6 , 2 , 2 7

) -! - , 6 2 , 4 4 2

2 , 2 , ,

2 D O!$"M!$'P @& 6 ,

&

26 5 ,

, , 2 , 2

6

, 2 = ? 2 6

2 2 2 2

4 2 6

6 @& 2 4 16 1 ,6 6 6 6 ,6 ,6

O!$$P 1 2 2 61 6 6 , 61 6 & ,

6

,22 1 2 2 , , 6 2 2 2 + 7 6 , 2, 1 OP 1 2 4 !M ( 2 , 2 O!P * 2 2 , . !

6) "*+*".+7*.0 01 -+ A.% *) -&! 2 8 7 , 2, 9 5 > 2 8

2 2 7 , 2 7& 9

? 2 8 7 2 , 2

9 = 6 4 S 6 , 2 4 6 2 6 ,

2 , 4 , X 2 ; , 2

2

,, , , ,

,, , , 2 2 6 8 9 2 , ,

% 2

,

2 2 8:M(9

, 2

2 2

@ 2 , 42 1 2 , 1 2 2 2 , ,6 , , , ! V = 2 2 6 ?

2 , &2 6 ( V 0

,

2 6 80@9 7

7 2 ,6 6 2

2 6 8@9 OP

! 0 6 6

6 / 0

2 , 6 , 2 7 )) 2 8 :( 9 0

6 ,

2 , 4 2 $ ( 2 6 , 5 2

1 , , 8 6 2 9 ,

7 2 2 61

2

2 2 6 , , 2 2

, 2 2

&2 2 2 & 4 6 2 4 6 6 0 , 2 2 , ,

6 , O:P 0 ,


1 , 2 2 0

, 2 26

1 3 2

2 0 > 8 0 G9 - 4 2 2

2

.

2

2 , , 2 , 2 02 2 2 ,

2 2 6

6 ,

, , . 2 6 2 , 2 ; , 2 2 6 / 2 1 , 6 , ( 2 2 ( 2 , 2 26

6 2 , 3

3 2 2 , 2 2 , 7 , 2

+ . . . . 2

2 2 6 26 6 2 2

2 4 2 2 v 6 42 2 6 1

2 2 , , 1 , 7 , 2 7 D , , , 2

27 , 26 2 , &2 6 )

,

1 6 2 @ 6 ,

,

2 @&2 . .

@ 1 . . @ 2 2 2 1 , 2 . ) 61 , 1 , :M: 2 2 2 ,

3 S

$.

. 4 , , 4 8C@F09 6 8-.09 , ,

26 2 2 2

1 86 69 F, ,

5 66

3

6 2 2 , 1

0 , 26 2 6 6 , , , = 62 2 6 , , 2 , 2

1 F, ,

6 6 62

6 B 6 O) (P C@F0 , 2 3 S

1 0 > 2 , 2 2 2 2

2 , , 86 $ 9 C@F0 &2 ,, , 22 2 2 , 1 , , 2 ( 2 &2 6 : 2 1 , & /

2 2

, 4 2 2 D

6 , -.0

1 6 2 , 6 2 2 6 2 , 2 7 D

C@F0 1 1

# . 2 6 , , 2

&2 ! 2 - 3 1 3

1


) 2 !&&! - 2 2 ,

? 4

6 , 2 # 2 2

2 , @ 2 2 , , 4

D

3 2

6 1 7 = 2, 6 , , ? 6 2 2

/ 2 6 2 2 2 6 46

2 - 2 2 1 6 6 6 2, v 7 , 1

6 6 2 2 4 6

2 2 2 6 2 ,

&2 6 !M!( 2 , 2 2

, 5 2 2 6 26 8 7 v+ + , 9 @ 2 6

22 6 2 , 6 , 4 2 , , 2 2 D 4 , , 2

@ 2 2 , 1 0 2 , 3 2 2 6 , 4 D , , 0 2

2 ,

, 2 2 1 6 2 2 , ,

2, ,

3 6 6 2 8 0 /9 O(" "M'P 2 2 6

,, , 1 , 2 2

2 O$ !P 2 22 6 2 2 6 6 , 2 61 8Q - 61 2 2 . 9 2 ,

8+6 F

.9 2 8 2 9

2 2 1 6 2 , 2 6 , 7 8Q B E2 0

% Q F Q - E 2 .9 7

2 , , 1 6 2 , , 2 2 2 6 2

") +!$&! % B , 2 2 &

, 6 2 46 6 2 5 &2 46 6

46 ,2 62 , , 7 2 6 , 6 ,2 62 6 , 2 , 2 6 3 > 6

, 1

1 D 6

6 2

D , , D , G6 26 6 6 6 , 2 6 2 6 6 2 , , 4 2 2

& 6 6 6 2 6 62 2 ,

,

2 +,6 , , 2 , 62


6 2 8 , , 2 2 9 , , 6 2 6 6 , , 2 4 , , 2

2

2 G2 7 ,

2 & 2 2 4 2 2 6 26 6 , ,

6 2 2

2 2

6 D

, 6 .

5 A

; 2 2 2 2 2 , 2

2 , 6 6 , 2 ,

2 2 , 2 &

2 , 2

6

6 G2 6 6

2 6 2 02 2 0 2 2 . 2

/ 7 2 / 7 2 2 , 42 2 , ,

2 2 6 ,

2 , 2 2 D

2 2 , , 2 2

,

6 6 4 2 , S 2 2 2 & 1 , D 6 2 2 5, &6

2 , 2 6

6

, 6 6

2 2 6 0 6 2

. 6 2 . 6 2

,

6

6

0 2 2 2 + B 6 .

2 ,

24 6 2 2 ( 2F 26 6 , ,

& 2 6 2 6 !M: 0 2 1 6 2 2 6 2 6 ,

2 , , 2 2 , , 2 ,

2 , 6 ,

) . 5,! . 6 2 ? 6 2 , ,

1 ,

, 8 , ( . ) . ) 9 & , 2 2 8) .9 , 6 6 26 4 & 2 , ,> 6 0, 7 2 , 26 ,

4 , 6 2

6 ,

, 6 , , , 26 2 , , , ,

& & 2 2 2 , 6 6

, , , 2 2 ;

6 2 , , , 2 6 2 2 ? 2 6 6 2 0 G.

B) %*/1*"./+5 * C/-%. 6 6 2 2 # , 1 , , 2 2

7 6 1 , 26 4 6 2 6 8 , 2 9 6 6 2 6 0 6 , 7 6


, 5 2 2 1 6 2

2 ; 2

& 2 , 7

, !M( 2 1 2 1 1 , 2 2 S , 1 2

5 7 D ,6 ,

, 2 2 ? 2 , 2 1 , 4 3 /6 , , 6 2 2 7 2

7 2 1 , 6

6 2

, ,2

1 2 1 , 26

2 - & 2 6 2 2 26 6 6 6 , 4 O!!P 2 D , 6 2 2 6 ; 42 1 2 2 , 2 , 1 8

,, , 9 2 2 2 &

1 6 2 , 2 2 2 , , 2 2

2 5 &2 7 8 9

0 6 61 6 , , 2 2 2 , 6 6 6 6 , 4 , ,

1 , ; 2 , 7 , 2

+ ?2 0 2 3 , 2 6 2 , . 2 2 2 , =

2 2 2 2 2 2

80 G/ , 2 22 6 4 2 6 2 9 0 6

2 1

2

0 26 6 , , 2 2 6

,

, 6 1

2 6 2

2 2 +2, 1 26 4

; 6 , 26 2 2

2 2 4

0 G/ 5 2 ,

6

, = & 2 2 , 2 , 6 2 ;

2 ,

, , 2

, , 2 , 1

, 0 2 2

2 , 2& , 2 6 ; 2 2, 1 2 6 &6 ; 2 2

26 22

26 4 6 2 6 8 0 G/9 ; 6 BI 6 2

2

2 , 2 2 26 2 2& ,

2 O! !:P

+1+" ! 0@ . B 6 2 # *0 / . B : # !$$" $$M::! H* 6 2 # H 0 H. /6 + . G ) # !$$ !M : B/ - HB - . B,, G- 0 GE - 0 -* = , /6 6 1 2

H - 2 0 :#:($M:"( !$')


) -H 0 0 + H= , 2 # H 0 H. /6 + . G ) # !$$ !"$M!$ ( B 5 , /6 , 2 # + F 2 B , *0 / . * 8 G !

# !$$" :!(M:" " H= , 0 + E 2 7 7 6 , H - 2 0 89#!$M!$: !$': E + + 2 0 6 , , ? G# 2 4

H - 2 0 8(9#(M(( !$' ' B - 2 # + F 2 B , *0 / . * 8 G ! # !$'' (!M!$' $ E - F E

B0 F - 2 # F F2 + F 2 HF E , ) : - # F I 5 , !$'" )$M(! ! H 0 . # B *

. 8 !$ @ -

6 # - , . !$$( 'M$! !! H 5 1 6 # + F 2 B , *0 / . * 8 G ! # $$' !:M)' ! H / , .

, 6 6 2 # H 0 H. /6 + . G : # !$$ :M") !: ) - # F I 5 , !$$: :$:M) !) H , ,6 # 0 . + / 3 # !$$" :M) !( B / 2 - -62 , # + F 2 B , *0 / . * 8 G :

# !$$' 'M!' !" 5 H , @ B * 6 # @ 1 + . " G # H = 6 I 0 !$$$ ")!M"") ! H0 F /= J B+ J -62

2 < D

H - 2 ":#!':M!'' !$$ !' B+ J /+F /J2 # B+ J 0 / /+F /J2 +

!$

!

:

)

(

"

'

$

:

:!

0 * . 0, # 2 0 7 - !$$' !)$M) = 6 .B 0 , F & 2 , 6 # H= * 6 !: " . . *

# !$$ !M() B + * 0 4 62 , 2 7 , 2 # H= * 6 !: . "

.

# !$$ '!M! E;B F 2

. 2 6

62 6 , 6 2 # H= * 6 !: . .

# !$$ !!M!" H = , * 0 4 62 72 2 # + F 2 B , *0 / - 2 , 5 2# 06 2 G :

# !$$' !$M!"! / - 2 2 # + F 2 B , *0 / . * 8 G ! # !$'' !$$M)) * @ @2 # H 0 H. /6 + . G ( # !$$ !:M!'' / 6 2 # EH F + + ., ) # !$) $!M:( B , @2 # F F2 + F 2 HF E , )" : - # F I 5 , !$'" (M(: F+ / - 2 2

2 2 # + F 2 B , *0 / . * 8 G # !$$" )M!! * 2 2

2 . 0 # -6 2 @ , !:M!)#::M)" !$$ 0+ E , - 0 / @2 , M 2

# B+ J 0 / /+F /J2 + 0 * . 0, # 2 0 7 - !$$' :!M' / F

, - , 2 1 6 2& H - 2 0 ':8!9#M( !$$) - /2 B0 022 H F ++ 2 F 2

2 6 - 2& H - 2 "'#M' !$$!


: H/ /6 .= ? 2

# + F 2 + B , *0 / . * 8 G # !$'$ :$M)!" :: -H / = + E2 .0 0 6 @2

2 6 # H 0?J2 + + # !$$" :M'" :) H - 2 0 6

6 6 2

2 # B+ J 0 / /+F /J2 + 0 " * . 0, # 2 0 7 - !$$' !:!M!) :( B3 0 1 2 2 # + F 2 B , *0 / "

. * 8 G :

# !$$' !M) :" E = = -6 2 1 2 2 H - 2 0 '!8'9#M'" !$$ : . F H 2 2 , , 6 6 , @ H - 2 / 2 (8!9#)M" :' HH 0 # B *

. 8 !$ @ -

6 # - , . !$$( !""M !"$ :$ H . H 6 0 -6 2 , , 2 2

2 6 H - 2 0 '$8$9#!!"!M !!"$ ) - 1 2 2 # H. =2 / . F

# .2

+ !$( )! H= G

3 0 @ 6 # + F 2 B , *0 / "

. * 8 G !

# !$$" $!M!( ) + + 6 0622 1 6 . 2 @ , 0 (#!)M) !$) ): * 1 0

5 2 # @3 1

. 2 @ , 0 :#)M)! !$( )) + 6 - 3 , , , .2

!(#)M)( !$$ )( / . 6 J2 -6 2 , G 1

7 , H - 2 )#:M:! !$'' )" ) - # F I 5 , !$$: ):M)( ) - 2 F G HB . 2 2

2 & 6 2 # *F 2 - F @

)' )$

(

(! ( (: ()

((

("

(

('

($ "

"!

"

":

# -. + 2 1 " ,

# !$'" +

E 612 , 2 # H 0 H. /6 + . G ' # !$$: !:!M!) * Q, 7 2 # B *

. 8 !$ @ -

6 # - , . !$$( )!M(! @H= G 6 H* ; $ 2 2# @ !$)' / ?, F F

-6 .2 A00B !)#"": !$)! / ?, F F

H @& -6 A00B !!#' !$)! / . B A ?, F

G 6

; 6 2 6 H - 2 0 ($#(!M(( !$ H/ E6 - 2 # 1 2 2

6 H - 2 - 2 $#!$$M) !$ , G * - 5 * 1® 1. 6

6 # 5

2 ,6 H - 2 0 $#$M!' !$$ 5 -62 # 1 2

# @ 2

*

HG * . # !$$$ :M!! BH 6 F . B ,6

6 6 62

, 6 H 0 .2 . 2 !#!M!! !$($ - 0 2 D 2 H - 2 - 2 !"#!M( !$") H . G # . # 2 - !$: !M'$ @ 2 B ,6 6 2 # + F 2 B , *0 / "

. * 8 G ! # !$'' :"M(!) B2 B @3 , 2 6

2 D 2 H - 2 0 $#$$M$:: !$$ -@ @2 ,6# 2

# F . # !$$: :!:M:


") . G, - , 6 ,6 2 7 6 2 # F . "

# !$$: :!M)! "( + ® ,6 # F . # !$$: $M:: "" B , 0 # + F 2 B , *0 / . * 8 G !

# !$$" !!M'" " B* F, +F/ 2 2 6 2 H 0 .2 . 2 :#:!M:' !$'! "' + 0 06 2

6 H - 2 0 :#$M$ !$') "$ =. * S .7 , 6 LL+F/>> H 0 .2 . 2 !#:!!M:" !$)$ =. * S @2 # B@ E 5 ;2 + . G ( # !$( "$M!' ! / * 5 2

@2 0 =2 , # - . !$(: . B ,

# F . # !$$: ((M!( : HF Q1 HH / 6 2 G62 , , 6 2 # + F 2 B , *0 / . * 8 G # !$'$ !!M) ) H B / 0 -62 2 & # + F 2 B , *0 / . * 8 G :

# !$$' ):M'$ ( ./ , B - F + -

6 2 # + F 2 B , *0 / . * 8 G !

# !$$" :M):( " @ +, 5 F @ 6 &6 1 # HH E . "

# !$') ":M =/ +, - 2

2 # HH E . # !$') !$M!!: ' H . 6 5 2 3 , 6 # HH E . # !$') :($M:'' $ E0 &

H 11 2 G A

, 2

'

'! '

':

')

'( '"

'

''

'$

$

$!

$

$:

$) $(

$"

2 2 6 H - 2 0 $#)!M)" !$$ B. H / . B -6 6 , H - 2 0 ($#(!'M( !$ ) - # F I 5 , !$$: )M(!! HF Q1 F 0 1 - 0 5 2 1 6 62 H - 2 0 "'8!9#!)$!M!)$) !$$ *. H 3 6 B+ ; B ,, , - D 2 6 6 2 2 . -62 0 ""#!:M!$ !$'' +, 02 6 2 2 H 2 - 2 0 @ )#"(M "" !$(' EH 5 - 2

2 2 H - 2 0 (#(:!M(:( !$"! / .

2

. H - 2 0 "#$M :) !$! H@ .

6 , 4 H - 2 - 2 !#":M":$ !$"' 0 , * / - , 4 # D ,6

6 H - 2 "#:(M)! !$$ / 0 // 0 @3 62

2 , H - 2 0 "(8!!9#!"!'M!": !$" . ; BF 0 H/ 0 1 B # + F 2 B , *0 / . * 8 " G # !$'$ :!M::) B / 2 ; - 0

, 2 2 # * 0 - . # !$$) !):M!( E2 2 + -

1 2 ,

6 H - 2 (#(M:" !$$! B 0?J4 . * 3 @2 = 0 H=

6 2& 2 7 - 2 B !89#!M!" !$$: B, 8 -

. 9 A0 - )!' 8!$'9 B, F 2 ; + = / 6 0 , 6 6 2 # & , 6 2 6 2

, H - 2 0 #:$M:') !$'! H@ , -6 6 , 2 H - 2 0 (:8'9#$((M$" !$")


$ 5 / G @2 6 # - / + + . G ! # !$': !$M'( $' H G 1 . 1 2

2

6 , 6 0@

.F0 . 0 # -6 2 @ , !)8!M9#:M:" $$ /B E2 B B

6 G 6 E 2 6 62 2

, 2 , 2 @ -62 H :"89#!(:M!(! ! . 02 2 . 0 # -6 2 @ , $#(M !$$) !! Q H Q H - 2 2 7 2 6 ,

, . - /

8:9#):M( ! 0 0 , * B 2 2

=;= 2 1 6 62 H . B ::8!9#!M! !$$( !: B 5 6

2 6 < 5 B ::8!9#:M!) !) E + 1 2

E 5 A , 1 ,

6 , 4 2 2 7 2 & 6 . 0 /# / !8:M"9#:M$ !$$$ !( - -4 , , 2, 1 # 3 , 2

6 6 H $8:M"9#:$M::( !$$$ !" 0 H 6 * , 5 2 , 2 2 27 #

, 2 H 5 @ , :$8!9#($M") !$$$ ! + *3 . . 2 B 6 H 8"M9#:":M:: !$$ !' H . 2

6

,

5 0 "8$9#$:M$$ !$$( !$ - 0 / .

B , . 1

, 26

H 5 @ , :(8)9#)$M)! !$$' !! F 2

):8!9#!M!: !$$$ !!! 0 , B 2 2 , 6 - 2 0 6 !8'9#:'M::( !$$' !! . *, 5 E 1

22 6 2 6#

!!8)9#::$M:)) !$$( !!: + ; -

=;= 6 2 , 26 , B )(8!9#(M" !!) 5 * H- F, . 5

1 + @2 2 # 6 D 2 & 2 , ,

- 2 89#!($M!"" !$$"

!!( * @ . 0 / ; 6 27 6 2

2 H - 2 !''89#::M)! !$$$ !!" . * , H 5 B ,6 2

2 . ; . 0 )8)9#''M$: !$$$ !! @ = . , + +32

;= 2 2 1 6 6 ,6

, . 0 # -6 2 @ , !(8!M9#!((M!" !$$$ !!' B . .2 2 # += + # # - ,2

- !$": !(M) !!$ /= / 6 . * # !$': $"M:( ! - / , 2 # + "

# B - . !$( :'!M)$ !! - . H / - 5 - & / B4 @ 5 2 ,6 ,

2 ,

, , B '#'(M$" !$$ ! * 2 1 6 2 2

"(#:M"$ !$$" !: * 2 2

2 . 0 # -6 2 @ , !:M!)#::M)" !$$ !) H + 2

B / 2 / , 2

, 2 6 4

4 2 @ H - 2 / 2 )(8!9#(M' !$$' !( -/ ;>

H= * 6 - 2 6 4 , B '8!9#(M) !$$ !" 5/ B F4 6# 2 2 2 H 0 .2 . 2 !$#('! !$"' ! H 0?J2 B F

, 0@ 5 , 2 4 1

2 . 0 "(#!(M' !$$" !' + / , F F A , 2 2 , 6 - 2 !!#)"M() !$' !$ + =

J2 ; 0J 2 A ; / F

2 2 2 2 . 0 # -6 2 @ , !:M!)#!:M"% !$$ !: = B 2 2 2 , 5

@& . - 2 !:#(M !$$! !:! + 0 E 2

1

2 2 @ H - 2 / 2 ):89# !$M!': !$$


!: / . * G / ®

1 F C H 6 B+ *6 6 6 , 2 2 2 6 2 @ H - 2 / 2 ):8!9#:M) !$$ !:: 0 G 2 . B -

1 2 6 6 2# - 2 + 89#$(M!!! !$$( !:) / - . @ 5 2 , # 2 6 - , B @6 B !$89#!:!M!) !:( . 11 B . @ @ B *2 / , / * 5 . F 2 - 6 H . B "'89#:M)$ !:" . = 1 = + 0 B B = B 5 , , , ,

, 6 , 2 H - 2 !$"89#(!M ( !: . 0 EJJ A/ 0 6 0® 06 2 6 2 ,

, , 2 / 2 /6 /2 2 !)":8!9#!)M!( !:' B / 2 6 2 - =; $'((! 8!$$'9 !:$ = 2@2 * / 1 H= 02 B / 2 0 , 6 ! 2 ? , 2 , 2 809 6 2 -0 - 20 0 2 8)9 -0

, !) = 2@2 B / 2 , 2 2 , 2 8096 2 , -0 - 20 0 2 8)9 -0

, !)! 0@ 5 , F0 C F + 6 2 # + F 2 B , *0 / . * 8

G ! # !$$" (:M$ !) @B * 06 2 H - 2 0 ()8!!9#!((M!( !$"( !): E 0 + E - 2 # -

+F/ # - / + + . G ! # !$': ::M:"' !)) * - 2 2 2

2 2 # 0 / " ) ! "

# !$$" )!!M(:) !)( / E/ - E 6 5

2 1 2 . 0 # -6 2 @ , !(#!"!M!"' !$$$ !)" B @2 2 , 2 . ; . 0 (#"(M

!) / 6 H * = @ , 2 6

6 2 2 H - 2 "#M! !$$! !)' / 6 H * = @ 022

2

6 2 2 2 2 , 6 ;= 2 - 2 !)89#!':M!$) !$$( !)$ E ;H 112 B ;2 @26 , /0 3 , 2 ,

6 4 5 +6 !)#)'(M)$ !( 5 / 5 + 1 0 B ,

2 . 0 # -6 2 @ , !#::M)" !(! = / 2 , 1

6 6 2 , 2 6 6 ; !$#:M': !$' !( F / C C6 - / F 4 1 2 2 # 1 , 2

- , @ ,6 .2 0 8:9#"M:" !$$" !(: @ * 0 6 * # 0 - !$' !() BE . , . + HB B 4 , 4

2 6 2 6 - 2 !!8:9#("M"' !$' !(( EF -6 2 ; 61 . 1

0 1 # H= , 6 !: . " . * # !$'$ ::M:( !(" B * 6 - + , *0 / 2 ,

? , ,

- 2 #!M( !$'! !( +H E 0 1 - B -6 , 6 6 2 , H - 2 # !)(M!(( !$'( !(' 5 E B+ J 00 . 2 6 86 &66 9 2 6 H . B $#!)$ !$'$ !($ B / 2 + .

2 62 6 2 D 1 H . B !#:M:: !$$ !" - 0 * .2 F 2 00 G . 2 6 8 ,6 9 2 7 , 6 H . B (#!)(M!(: !$$: !"! 0 /1 @ E 0 , 6 2 / 2 /6 )):#"$M ":) !$:


!" + + E E 2 - ,

,

,6 62 6 27 3 2

, H . B (#'$M$' !$$: !": + 5 5 - & H- , - 6 2 & > 2 @

) $"! 8!$'9 !") 22 6 + 5 H- , & - B* / @3 D 6 2

2 6 866 6 9

68 9 H - 2 - 2 )#(('M("! !$$ !"( 22 6 + 5 H- , 4 0 / H ? 2 , 6

2

2 68 9

68 66 6 9 - 2 B '#!!M!( !$$! !"" 22 6 + 5 H- , 5 - & 0 /

2 2 6 8 9 H - 2 0 $8$9#":M" !$$ !" . /

B * 6 @ - , 62 4 ,

1 0 - !)$'' 8!$''9 !"' + 2 . /

@ - / B * 6 !$$! .

2 2 ,, 6 + H - 2 #!!M!$ !$$! !"$ + 2 . /

@ - / B * 6 4 6 , H - 2 '#:$M)" !$$ ! @ 2

B * 6 @ - 4 62 6 , D 2

1 H - 2 '#)M(: !$$ !! @ 2

H. F & B * 6 @ &

, 6 8 9 6 , - 2 B !8!9#!:M!: !$$: ! @ 2

@ B * 6 , 6 8 9 6 , # 7 ? , 2 @ H - 2 / 2 :$#!:M!' !$$ !: / @2 0?J2 2 2 2 #

/ 2 !(#(!!( !$" !) 5H 2 2 #

2 1 # EH =

B * " +2 .8 - . +2 . . ;

# 2 - !$'( :M!'

!( =@ F , @- * , +6 2 2 # EH =

B * +2 .8 - . +2 . . ;

# 2 - !$'( !'M" !" @ 2 HH / , , 2 2 # EH =

B * +2 .8 - . +2 . . ;

# 2 - !$'( M): ! + 0 + 0 1 0 7 6 226 .

,#

2 , H - 2 '#!:!M!)! !$'! !' @@ + B. - H * ;21 2 2, 2 , , & 1 - 2 B $#:$M:$ !$$ !$ HH 6 B. ; 2 - 0

, 6 6 2 - 2 + (:#!M !$' !' @02,6 - B 2 , 6 6 2 2 - 2 + (#! !$' !'! @02,6 - B B ,

, 6 6 2 H - 2 - 2 :(#(:M(:$ !$': !' B. ; 2 0 , 6 6 2#

H - 2 '#!M:) !$'! !': B? 6 . G * . 1 5 - & - . 2 , 2 2 , H - 2 0 '8$9#$!M$ !$$: !') =B - 2 T F H + *B .H 5 HE F 0 H ,6 H 06 . + 0 H 3 @ 6

8 9# , 6 2

H - 2 8!9#M:$ !'( 5 / /B / -6 2 6 6 2

2& H - @ )8!9#!(M !'" +0 H@ ; E+ F * - / ,

, & -F* ?, - 2 B !"89# !!!)M !!!' !$$$ !' B+ J E J 0 * 0 80F9 , 6 @ H - 2 / 2 (8!9# !"!M! !'' 0 + B+ J 2 2 @ H - 2 / 2 )$8!9#)!M)" !'$ -- . EH F2 E / 0 0 F? = / = 1 E = 0. C6 5 2 2


!$

!$!

!$

!$:

!$)

!$(

!$"

!$

!$'

!$$

!

:

)

2 6 7 1 2 & - 2 B !89#!(M!' * 56 2 2 - 2 0 6 8)9#!:)M!): !$$$ G0 E -5 E B F , + 2 - 1 2 2 Y H - 2 !:)#:(M:' !$$" * . B F6 G - 0F + 2 @3 , 6 2

, 2 1 H - 2 0 ''8)9#)(:M)(' !$$$ G F . 0 , = +2 6 B 0 BH F 6 ,

# 3 2 7 H - 2 0 '8!9# !$M!:) !$$' H2 /= J 3 2

2, 1

6 2

6 2 H - 2 !":8!M9#'!M'$ !$$' E 2 6

8F/9

, 7 62 6 > , H 22 2 !'8)9#)!M)$ !$$" *. +H 0 /; B?, -6 6 6 1 6 2 1 - 2 B !"8)9#("$M () !$$$ E = / 0 2

, , 2 1

H - 2 !(!8!9#:(M)( !$$ H 5 #

2 2 H - ))M )(#!M !$$" H 0 , 6 A 4 H - 2 0 (8!9#$M$ !$": B+ J E - 2 6 , - 6 1 4 H - 2 !"89#$M: !$$' E - 0 F 1 0@ E / + + B@ J 0 @ - 12

S6 2 6 2 2 H 2 . 2 )(8!9#M': -. 02 0

6 2 6 2 ,6 # H 0 H. /6 + . G !$ # :!!M:(" H= 0 , 2 # H 0 H. /6 + "

. G !) # !$$" ":M'" H B 6 - B G. , * ,, , 22 2 , H - 2 0 "# :!)M:!' !$'

( H B 6 - B 5 * @&2 2 , , , 22 2 H - 2 0 '#!)M!' !$'$ " H/ E6 - 2 # 2 H - 2 - 2 $#!":M !"' !$ G * F Q ; H* ® 2 2 6 H - 2 0 '$#!!:)M !!) ' E B+ J E 2

2 , 6 1

1 6 < ,6 6 6 H - 2 0 '$#!:!M !:) $ H . 22 D 2

, 6 6 2 H - 2 0 :#!(($M!(": !$')


! + E2 0 F @ 2 &1 2

, H - 2 0 #:M:( !$'! !! H E 0 6 6 ,

6 , , 2 # H 0 H. /6 + . G !) # !$$" M ! F+ / 0 6 2#

# + F 2 B , *0 / . * 8 " G :

# !$$' :":M:$) !: B G 6 2 # + F 2 B , *0 / " . * 8 G :

# !$$' ):M(!

Chapter 10 Tablet Dosage Forms Mary Kathryn Kottke , ), $. ,

Edward M. Rudnic ! , .,

) .+0/".0 , 2

6 2 2

2 6

6 2 &

4 , 2

6 / , 2 2 6 6 6 2 7 2 , 2 2 2 2 6

D 6 'N , A 0 2 6 2 3 2 , 2 .2 , 2 2 > , 2 6 2 ,

2 % 6

2 82 2 2

, 9

) 5 * 10+%/4*.0 01 "0%-+ .*4. *) 5! " 2 22 , 2 2 6 26 7


2 2 2 6 2 2& 2 , , 6 2 22 6

,

2 2 , 8*9 22 6 6 , , 6 A 0 2

2 6 6 , 4 6 7 6 6 2 3

2 , ,

2 21 , 02 , 2 8 9 6 2 6 , 6 26

6 2 8 , 1 , 9 6

, ,

, 8 ,9

,2 8 9

6 , 2 / ,

, & 2 2 6 7 3 8 , ,6

9 B 6 1 , LL >> , 2 6 8; 19

, 8419 , 2 1 , 2 2 2 2 6 6 2 , 6 ,> 6 02 ,6

,6 2 LL , 6 6 2>> 0 , 6 ? . !( , 6 2 +

, 2 2 2 5 &2 , , 4 2 2 2 ,

, ,

& 26 6 6 , & & 6 2 2 2 2 6 2 62

,

, , 02 2

, - E 1 8E 6 - 2 9 2 2 6 6 , 6 6 62

6 , , 2 6 8..9 2 & 2 21 * 22 6 6 2 2 , 2 &2 , 2 ,6 , , , , 2 7 2

7 2 2 2 ? 6 2 2 , 2 2

,

2 , ,

, - 2 2 6 , 2& ,

2

= 2& 8 , 9


4 1 , 8 6 2

9 2

6 & 2 2

2 - 2 , 7 , 2 , 2 , 6 , 2 2, 2 0 6 , , 22 2 2 4 2 2 2 6 2

6

, 2 2

2 , 2 2 2 6 2 21 , S , 2 , & 2 ,

2 2 S 2 ,

, ,

, , 6 , , 2 , 6 4 D 7

D 2 , 2 2 6 2 6 3 2 2 2 2&

, 6

, , D 6 2 6 , 6 ,

2 % D , %

6 , , , 2 D ,

6 2? , 2 26 6 6 2 6 2 , 2 , 2 , 4 , 2 2 2& , , 4 , 6 2 , = , 2 2 2 & ,

2 , 2 6 2 , 2 2 2

, 2

22 6

2

, 42 2

2

, 2 6 ,

) ! - 2 +8 %! 2 2 2 2 2 6 & 6 , 2 6 , 2 2 26 2&

6

6 2 , , 2 21

, 2

2& D ,

2

2 ,

2& , , 6 2 , 2 1

6 6 , 5 6 , , 2 1

, 22 LL7 >> 8 ( 29

2 2 2 , - 1

, 2 6 5 2 6 , 6 2 6 2 26

, 2 1 O!P ,, ,

7

2 , + S6

, 6 7 6 , 2 6 2 , 22 2 22 1 5

, 1 ,

6 2 OM(P 6 2 21 6 D 6 26

, 2 2 ;

2 2 ,& 6 6 2 1 4 3 4 2 O!P ,, 2 ,

, 26 3

,


3 1 2 2 2 , & ,

, 2 D6 6 2 O:P

, 2 2 2 2 ,> 1 2 2 6 2 , 2

, , D 2 ,, , 2 , 2 8 , 6

9 O"P 2 , , ,

2 2

& 2 , 2 2 1

66 , 26 , & /6 2 LL >> LL

2>> 2& , 1

7 OP

; 2 , 7 2 , 2 6 2 2 , 2

, D

6 3

6 2 3 5 &2 ,

,, 2 26 6 2 21 , 2 , 2

3 2 ,

26 5 &2 5, !

1$) ? 3 2 26 6 85 2 B '9

3 2 2 6 6 O'P 2 6 6 , 2 6 6 2 , 2 2 2 6 , 2

, 26 , ,

6 2 , 2

3 2 61 6 6

O$P

6 2 6 , 2 6

6, 2 8 , 6 6 ,6 "9 2 6 2

, 7 6 6 2 6 2 ,6 & , 22 2 2 76 3 2 .. , ? , 2 6 2 & 2 O!P

3 &

2 22

.. 6 4 2 2 2 : & 2 6 , 2 2 2

# " + O!!!P

*

0 2 2 2 6

2 2 5 &2 2 2 O!:P , 7 6 6

6

2 2 O!)P 5 2 3 62 2

6 26 D 6 2

, 3 6 & 0 , , 2 , 2 -62 2 , &2 , 7 2 O!(P 6 , 7

6 , , 6 ,


.! ? 02 , A

, -62 =

, / . . 2 . +. 6 2 +.

1 & +. - - 0 12

2 62

2 62

: : ) ) :

! ! : ! ! ( : ! !

# B !"

2 + 2

, & 62 2 3 7 6 .

2 ,

, 62 2 2

O!"P 02 !

5,

2 62

6 D 26

2 , 2 6 2 2 O!"M!P 2 2 6 & 6

6 ,,2 3

, 7 3 & 6 ,,2 8 5, :9 O!P ; ,

2 2 2 ,

6 , 2 OP 62 , 26

3 2 2 ,

2 , 2 2 ? 2

> 6 62 2

# . ) 2

6 2 6 +

7 2 4 6 6 2 2 O:M'P

1$) - , 3 LL 2 >> 2 85 2 B !"9

+

,

& 809 2 6 ,

2 2

,

& 8/9 2 2 > 6 2

, 2

&

& 8/59 2 2

2

2

,

& 5 2 2 , 2 , 5 &2 6 26 2

6

2 ; / 2, & 6 ,

, + 6 ,

& , 2

, ..

6 ,

&

,

& & 6 ,

2 3 ; ,

=2

*

6 , 2 6 2 6 6 6 2 O$P 2 2 2 ,

3 3 2 6

O::!P

,, 2 , , 46 , 2 O!P ? : 3 2, 2 6 6 2 O:P -

@ 7 2 , 7 3 & 3

3 2, 2 O::P * 3 2, 2 , ,

, 2 6 21

6 2 , 2 26 7

1$) @ 2 6 ,,2 & 8 9

& 6 ,,2 3 85 2 B !9


B 2 6 , 2 ,

2 , , 6 , 1 6 , 6 4 2 2 2 6 ? ,

, 2 , 5 2 2 6 66 6 8 5, )9 O:)P 2 , 2 , 2 , D6 2 2

.! +

.2

02 ,

@&

. . 2 2 5 2 @ 6 26 6 +6 &6 6

/ . F A0 6 +6 55 +6 +6 6 0 6 /

/ 2 6 6 5 -+ ! 8 9 -+ !! 8 9 - A00 5 0 5 .

- , 1 - , 1 2 8 !(9 0 5 / .

/

, / 0

&

&

& !( !: !: !$ !"

!" :) !( $' )

!!! !$ :$ !!: !: !

!$ !'

( ( )(

$' !(! !!

' ) " "

!$ ! )(

!) ! !" !

" (

!' !

!) !'!

' ( !" )(

!$ !( $' "

!' " ') :

): :: ! $

) ) ) !"

: : !

) !' ! !(

" !)

)' ' :

! ' (

:( ) (:

!)( !$ !((

.! @ , - 0 , 2 0 0 A 0 * /

* 2 6 6

01 829

0 82,9

- 8V9

!(M: !M( )!M"$ ((M$!

!:) ! ) )"

( "' "! :"

# B :

, ,

2 6

; 7 , & 2 , & 2

& 26 ,

2 O:M:$P 2 2 2 , 6 & . 2 , 6

D ,

O:P 6 ,,

, 2 6 2 ? LL2 2 >> 2 , , &

# B :M'

2 , O:(:"P 2

; 2 3 2

2 2 46 , 2 2

, , O:(P , , 2

, , , 7 6 , 6 , ,

2


1$) @3 66 6 2 6

85 2 B :)9

") .! " . , 2 # ,

, , , 2 , 6 , 6 , 6 , 2 6 , , , , , 3 ,

, , 6 2 ,

& 6 2 * , = , , 2 2 2 , , , , , 2 LL M >> 2 2 2 LL , >>

& , , 2

4 6

4 6 2 6 , 2 4 ,

, 2 , 2 &2 ,

, 2 , 2 2

, 2&21 G 6 2 , 2 6 , , 8 5, (9 2

, & 2 2 2 6 7 6 ) E 2

2 6 , . & &

, , 6 6 & 6 6

6 , ; & 2 7 2 6 2 6 , 2 , 2 , 6

, 2 2 2 , + 2 6 2 2 LLE 2 >> / 2 2 6 2 2 2 2 2 , 2 6 7 2 26 2 6 2 6 3 &

5 &2 ( 2 LL2 >> &

, , 4


1$) D , 2

6 LL >> &

& & 6 LL

>> 2 & 22 6 ?

! ). , 2

3 ,

2 , 2 . 26

, 6 2 6 2 , ,6 2

6 2 8 , 9 + 3 ,> 2 2

, , 3 ,> .! , A 5 2

, 8 ,9 5 /

8 6

9 , , F *

2 5 , , . , , = , , & -

.! D

02 A @& 5 2

@& 2 @6 !M:N !M:N *6 6 2 M(N !M(N +6 &6 62 6 8+-.9 6 M(N M!N (M(N , 2 2 2 M!N M!N 6 8..9 M'N M(N (MN (MN (M$(N -6 6 ,6 M!N M!(N (M)N -682 6 9 M!N (MN !M(N (M!N -68 6 6 9 8- -G-9 (M!(N (M!N (M:N !M:(N 0 :M!(N (M(N (MN

02 2 , 3 2 ,6 , 26 3 2& ,

, 2 1 , 26 6 , , 6 2 2

* , 2 , ,6

6 , 1 8 2 22 2


A = 6

. , F . &

= 6

52 2 . & /

, 2 2 * , /

F 2

. & 52 2 . & 5 . , & =

. , & , . & ,

, =

,

: 229 6 , 2 0 2 2 ,

, , 4 26 2 2

3 6 , D , , .22 6 7

2 "

6 ,

, 2 7

, 2 2 6 6 , 6 > 2 ,

.! .2 - 02 6 .2 5 5

.26

56

06

,

+6, 6

F 6

06

: : ) ( ) : : (

( ) : ) : ! ) !

) ) ) ) ( ( !

: ) ) : ) ) )

! ! ! ( ! ) : : !

! : )

: ) ) ) : ) : ) ( (

& 0 6 55 6 @2 & 8 & 9 0 0 0 !( 2 8..9

* 2 ( 8, ,9 ! 8 9% 2

A 6 D 6 ,

2 6 2 ; 2 , , 2 > 6 , , 26 6 3 02 , , , 2 2

6 2 , 2 7 &

2

6 2

6 2 , 6

, , , LL >>

6 O)!P 0 7 2 2 2 6 6 , , , + 2 7 0B& !(

!((! 8 6 6 61 , 1 9 2 2

3 , 2 ,

, . , 7 02 22 &2 , 2 2 , 2

2 2 &6

6 7 ; 2 22 6 6

2 = 6 /

F O)P

0 , O"P 2 4 2 6 2 6 2

2 2

1 ,

2 6 6 ,,2 2 6 6 !N 2 2 0 6 6 , D 2 4

.. +

6 2 ,,2 55 85 6 9 2 6

6 2 2 2 2 6 ,,2 O)!P 6 6 2 2 2 6 , 6

6

, , , 6 6 2 , .! .2 - 02 , 5 5 .2 2 .2 , 2 0 2

6

06

6

F 6

: (

) (

(

: ) ( ) !

/ / / /

! :

! !

* 2 ( 8, ,9 ! 8 9% 2


2 2 & 8 5, "9 + 6

2 , 6 ,

7 &2 2 , , 5

2 6 4 2 & 26 & 2

2 2 2 , A 26 2, 3

2

. *

1$) ,& , 3 7 8 2 , D : .9 85 2 B )(9

2 6 2 6 , D 6 2 O)!P 2 2 ,6

2 , + : 5? 6 6 , 2 8.-9 5? ,

.- ,6 2

2 2 6 6 O)!P 0 2 2 2 2 ,

2 @22 1

(MN 2 , 2 2

, 2 O"))P 6 0

2 O):P

@22

2 6 ,

, 2 ,

2 2 26 6 3 7 , O))P D 2 , 3 7 5 0 O)(P 2 , 2 2 & 26 2


,

62

2 22 6 66 , 6 2 2

6 2& ,,2 2 , 2 7 , 21

& 2 5,

2

8 6 , , D 9 3 , 7 6 3 , 1 O)"P 2

, 2

1$) @3

2

, 1 85 2 B )"9

, , D

3 > 2 ,

, 2 O)P 02 22 6

' 0 , O)'P

, 26 6 6 , , 2 6 2 ,

6

6 ,

6 6 , 2 , , , 2 6 6 1 2

6 2 0 , D -G- , , 2 ,

..

.. , 86 2 9 ,6

, , 2 , 8 9 O)'P . 6

, +

2 2?

, 26 4 2 , , D

2 +

26 2 ,

6 , 2 O)$P 6 O(P , 3 , 2 6 &6 6 2 6 8+-.9 ,

68 66 9 8- -G-9

2 + +-. , , 7 2 1

26

6 &6 6 8+-.9

6 O(M(P 2 , 2 .. -G-

O(P

, +-. 7

O(P

3 6

, O(!P

F O((:P , 2 ,

, 6 , 6

, , 8 $9 ;

3 6 3 6 2 2 , O((:P

3 6

, , 2

3 ,

. 5 2 6 2 , 2 6 2 22

& ,

0 6 , 6 3 2 2 26 , # 89

6 , 4 4 89 89 ,

.! 02 .22 6 A = /

* , 5 2

0 , 8N9

.22

!M( (M!

- , +-. 2 22

6 6 2 * 2% , % 1 , %

2 2 2 0 , % 26 , 2 6 = , , 6 , ; ,

% 2 0 ,6 % 26 , 2 6 - , 6 6 2

2, . @ *

!M

* 6

(M(

- 0 2,

(M!( (M!

0 6

"(M'(

, 2, =

!M

6

6 2 7 4 +6 &6 62 6


.!

. , 02 -

66 2 6 2 6 2 6 .2 . 2 . 2 2 8 29 . 2 2 8 29 1 2 ,&

2

F , 2 - 61 - - 0 0 2 6 2

. , 89 ) ) :( ! !!( ($ ! !' ': )$ $ : !! !$ ): ": $' ( )'

# B (

(:

8 9 6

6 162 2

, ,

, 8 , 9 8 & , 9 , , 8 5, '

$9 O()P & ,

1$) @3

85 2 B ()9


1$) @3

, 2 85 2 B ()9

, ,

7 1 , , , , &

,

(N , & 5 &2 (N ,

!(N & , , 2 2 O((P 7 ,, 6 6 , 2 6 2 6 2 2 2

6 6 6 2 6 3 , , 2 2 2

4 D B 6 , 2 & .

, 2 &

,

(

N 22 = 2 2 2 , E

B

, O("P 6

6 8 ,9 S

, =

6 ?

+ 2 O(P 2 2 , 6 ,2 O('P 6 6 ,

, 0 7 , 2

?6 6 O($M""P 2 6 ,

6 , 6 O(M":P ; O"P 6 6 &6 , 2 2 6 6 2 2 ,, D 2 ,

, , 2 ,6 6 6 O"":"(P G , , , & , 1 26 22 1

2 6 8 , 9 02 2 .. ,6 , LL ,>>

6 2 , 2 , , 7

, 6 &

2 , 7 6 2 , 2 2 ; , , .. 2 26 6 3 , 2

, , & , 67 6 6 6 & ? , .2 , 6

2

02 , , 6 3

,

0 2 ,6

& , &2

& 6 6 E

B O(""'P

2 6 2 &6 2 6

2

6 2 , 2

6 , 2

, 2 , 2 3 ,


? , 2 2 2 ,6 , &62 6

2 ,6 6 /1 O"$P 2 &62 6 2 6 6 2 ,6 2 3 , . & , ,

, , &2 6 2 2 2 %

3 2 , , 6 /. - 2 6 , 2 2 , , 2 , 2 &

, 4 6 O"!P + 6 2 2 , 6 2 , , 6 6 2 2 2 , 2 6 , 6 2

2 2

, S 6 ,2 2 ,

2 6 , 2

6 O('P 7 6 , OM)P 5, ! 6 4 7 ,

6 2 6 &

62

1$) ?

/ ,

/ 2 2

, 6 B

8 2 9

, S 6 O)P

6

,

2 , , , 6

6 , 2 , , , 2 6 ? 2 1 2, 6 , 2 2

2 , 6 ,

, 2 , , , 2 6 & , ,

2

2 22 6 2 & , 2 & 6 6 , &

6 2

, 2 & ,

22 , ,, , , ; , 2 , , , 2 6 , 6 , 2 2 , 6 2 21 , 5 &2 2 ,2 , 6 , 6 2 ,

2&22 6 3 6 &2 6 (N , / 6 6 & 6 2 , 2

4 & + ,

2 S , 2 22

) (N 4 2 , 4 2 2 , 2 , S 6 2 7 2 2 ,6

, G , 2 6

&62 6

2 2 6 6

, 2


* , , 6 , 6 2 4 OP 6

,

2 2 2 2 2 , 2

, 2 2 2 , , , 4 2 , 2 6 5 ,

22 6 2

2 2 6

6

2 .2 2 3 2 22 , 2&

2 6 , , , 4 6 , , , . & &6,

6 2 , & +2 = 6 6

2 6 , ,

'

2 4 162 26 S ,

, 2, 2 & , LL ,>> D - * @5;B; &

2

,

2 6 6 + 2

, 2 2

, ,

, 2 , O")P +

2 2 & = 2 6 5 6 2 O(P 2 , 6 , 2 , & 6 2 , 2 ;6 2

2 3 2

-B.F@ B@-AF0; +@;B 6 , 2 & , 2 LL >> *6 + 2

B , 6 2 26

, O""P 6 6 , , 2

3 6 2 2 ,

4 , ,

6 , 2 6 2 2 , +@ ;5 =@* 2 7 , , 2 2 O"P + , & , & 2

1 , 2 6 & & 2 6 6 ,

2 2

, , , F

112 OP 2

, , 7 , , +

6

,

, 2 -B.F@ 0Q@ -6

, 1 2 , 2 2 , 8 , ,

9 0 2 1 , S 6 02 O'P 3 1 , 6 , 6 , 6 , 1 2 S ,

7 , 1 2 , , 2 6 B O)$P 7 2 6

,

2 2 ,6

1 6 6 S 6 22 2 ;[email protected]B 0BA.AB@ 2 6 2 289

, 6


1$) ?? @3 26

, 2 85 2 B "9

2 , 0 1

Q O"(P 7 6 &2

26

26 6 62 26 , 26 2 6

, 8 5, !!9 / 6 0 1

Q 2 2 , 6 3 26

26

, 2 2 . 0 , 7 2? , 2

2 , O"P 6 ,

62 ; , < 2 ,6 > 2 2 2 6 6

2 6 2 4 1 , 2 , ,2

2 , 4 2 2 LL,, ,>> , LL >> 2 8 5, !(9 2 , 2 1 - 66 ,

2 ,

, 6

& D - 6 2 , 89 6 , 2 8 9 89 & , 2 , , 2 2 7

, LL

>> 1 , ,

1$) ?D

6

89 2& ,

,

, 2 2 ,

- 1 6 &

1 2 2 1 2 22 2 2 , 6 O!'P

3 2

) .! - = & , 6 2 , 42 , 6 , 2 6 2 2 2

6 2

, 89 89 2 89 ,

26 *-

8 9 2 2 , + ,, 26 , 2 2 2 & ,

22

6 , 2 6 2 2 2 6 , 7 2 2

6, + 6

, 6 2 E 2 LL ,>>

7

6

,


, 26 2 < 6 2 , 2& ,

, LL ,>> 2 , # !

, ,< LL , >> 8 LL , >>9 LL >> , > 8 LL 6>>9 5, !(

!" 22 6 2 6 6

, 2 2 6 2 6 3 2

2 2 2 , 6 6 , 6 22 , 6 2 8 2 2 69 6 2

6 2 8 2 9 2 7

2 6 BI , , 2

. 22 6 , 6 2 , 6 8 5, !"9 7 , 2

? 2 2 6 2 2 1 , 2 2

1$) ? 0 , 6

, % 2 , 2 6

2 & 2 2 , 2 2

, ? 2 2

2 2 2 6 & 6


, , 2 2 , 22 2 ' 2 8-9

& , 2&22 ) 8 !"9 6 2 6 2 6 2

, 2 , LL 2 >>

2 , 2 , 6 2 , 6 2 2 2

.! ?

&2 0 7 02 02 0 , 0 F 6 -

# 2 # &22 82 9 &22 2 8229 &22 8229 &22 89 8+-9 = , 8,9 &2 2 829

5 @& !

E

0-:

E @E;0

6 5:

( !( !" !( ( ( !::

' !' !" ( !! : !(

" : ( !

'( ! ) )" !!'

6 2 , 6

2 7 , 2

? 3 2 ,

22 1 5, !( 76

2 , 2 6 3 0& 22 6 2 (

! -

2 !( 22 - 2, , 6 7 6

6 2 26 7

2 2 6 7

& ? 2 .2 2 2 2 , 6 3 2 @? 2 6 2 2 2 6 , 2

3 , 26 & 6 6 , 2 22 , 2 6 . 6 6

2 , 42 , , , # !

, 3 2 8 2 9 , 2 : , 2 2

) , 2 8 9 @ ,

,

2


2

,

, 2 * 6 , 2 LL 6>> 6 6 , , , 8, G . 9 6 8 , , 2 2 2

4 6 , 2 9 ,

2 !! , 8 !9 6 2 7 6 2 6 LL 6>> 2

4

") .! %& 4 2 4 2 S 2 ,

, 7 2 2 2 26 S 2 D

26 , 2 6 2 2 2

3 2

2 6 6 2 , 2 , 2 89 2 6 26 2

2 6 6 , 2 2

46 O!$M!!!P 6 2 2 2 6 2 , , 2 ?

2 2

.! ? .2 0 7 02 +,; - # #

5 -:$

E * 2

E -+ '

6 B

&22 82 9 2 &22 8 29 &22 2 8229 &22 8229 &22 2 89 - 2 89 , 8,9

!"( $ !" :) !' ! ! )(

! " ' ( !" ' ' :$

!':" '( !' :) ' ' )

!::" ( '$ ( " ! ! :

2

3 2 2 2 3

, 3 2

2 , 2 2 6 2 > 2 2

2 ,

46 2 ,

2

2, 6 1 4 LL6 >> 2 , 2 46 O!$M!!!P

) , 2 # 89 2 2 6 2 LL2 >>

89 2 , 2 2 LL >> 2 1

,

2 LL ,>> 2 = &2 6 , , , % 2 2

2 6 2 2

2 2 , 7 2 2 2 6 3 7 2 , , 22 6

?

,

2 LL ,

>>

7

6 2


? 2 S 6

! - ) 2

2

6

2 6 , 2 6 7 2 , , *!

6 + , 2 + &

6 ,

2 6 2 ( 2 6 2

2 O'!!P +

( 6 6 , 5 4 & ,

6 2

2 2

, 8 , 69 2 7 # (! 6 8! 9

( 6 /6 , ,

, 4 , #

!

( ! !

!

! !

2 , 2 2 O!!:P

2 6+ O!!!!)P 5, ! 2

2 @ 2 2 , 1 2

5, ! 2 2 2 2 2 2 S 2 , 8 2 2

9 5, ! 2 2 6 2 6 + , 1 6 6

2 2

6 ( &2 6 6 +, 8 6 9

, 6 2 , 2 0 4 O!!(!!"P 6 2

D ,

2 + > 2 O!!"!!"P

1$) ? 6+ # 89 2

, ,

2 % 89 2

, ,


2 2 2 , 2 8*" 9 O$$P 0 2 2 ,6 6 2 2

, 2

# Z * * = 2

2 W 2 2

5, !'

, 2 , 2

2 6 > 6 2 , 2 6 , 2 , 2 , 6 3 2 , % * 2 , 6

0 2 , *" , 6 2 6

.& O!!P 02 &

2 , 2 , O!!"P , 4 #

1$) ? 6 2 *

2 , % 6% 0 2 2

/

2 2 6 2 6 2 #

6 , ,

2 3 2 4 , 2 ,6 2 2 , ,

, , , 2 3

26 ,

2 2

2 2 26

2 2 2 2 D & *! 2 6 * , 2

2 2 , , 2 LL2 7 >> 5, !$ 26 2 6 2 2 6 ; 7 , , 6 4

2 6 2 ; , , 4 2 2 2

6 / 2 2 2

. 2 2

2 , 5 2 . 2 6 ,

6

0 / 2

0 /.

@ 2

0 /.

. 6 F ;.

;@ 8 9 B=5

; /. ,6 2 2 3 .

@

* 2 2

,

?

2

O!!'M!P 2 ,

, 2 6 2 2 2 2 2 , ,

& 22 6 2&22 ; &

6 D

& LL D>> O!!!P . , O!P

D 2

2

, 4 # ! *! ! * * 2 ,

2 , D

1$) ? .2 7


,

, 6 4 # ! *! ! * ,8*9 2 6 2 D , 8 2 D9

2 ,

!$ B O!:P 2

2 27 2 6 6 22 , 6 , 6 2 , 2 6 2 6

D , ,

6 6 2 2 5 , 2 2 , 2 2 6 D % 2 6 2 , , 6 2

2 D & 2 , 7 6 2 ;

6 4 6 , 2 ,

2 6 2 2 2 6 ,

2 , 6 2 2 2

, 6 2 2 2 2 ,

& 2 2 2

6 2

2 , 2

6 , 4 2 , 2 2 2 A !$$ 6 2 2 A 0 # 02E / 2

6 2 2 A0 B, . , - 26 0 22 LL2 >> , -.0! 2 . .2 , - 2 .2 , .

-! *0. * G 2 5 0 2 2 2

, 2 , 2


O!)!(P 2 & 2

, 2 2 2 , O!!!P

6 O!"P 6 ? 2 66 1

,,

4 2 7 2 + 7 2 6 85@9 4 2 7 O!"P *

4

, 2 6 O!"P 2 2 6 2 6 2 2 O!"P , 7 , 2 2 3 , 2

, , 2 2 ,

2 ? 2 6 2 6 2 2 2 4 8 5, 9

6) "0*. .*4. , 2 26 6 , ,

2 6 4 72 ,

2 , . , 2 6 , 2 ,6 6 - , 2 , 3 & 2

,

4 &

,

6 2 6 2 2

*) $ "$ , , , 6 , 2 6 2 , 6 6 6 , ,

6 , 3 6 2 , , , 2 6 2 , S 6

> , 5, !

1$) 2 , 6 8. 6 5 2 9

+ 26

, & 2 2 ,

,

2 , O!P . 2 , 6 2 4 ,

3 2 , ,

F ,

2 2 4 , 2 6 2 1 . 2 & 2 21 , , 2 2 2 2

2 , / 4 2 26 6 2 , 1 &2


1$) ?

, , 2 6

6 , 8 , 9 6 6 , + 6 2 -G-1 6 62 2 8.-9

68 6 9 8-G-9 2 7 2 & 2 21 , ,

, 4 2 & , , , 2 ,

, 3 6 26 7 2 6 8 ,

, 9 6

26

6 2 6 6

6 8 , 2 2

9 6

6 6 6 2 , , S

, 6 6 & LL2 ,>> LL, ,>> , ,

2 2 6 @

1 26 2 6 2

2 26

6 6 2 2 2 , 26 7 7 , , 2 6 , 6 , 6 6 , 6

, 7 ,6 2 H,, , 8 6 2 2 , 2 , 9 6

, 6 6

, & 8 , &

2 9 ,6 , ,

6 26 LL >> 6


,

, 2 6 ,

,

6 , 2 &6

2 2 ,

1 6 3 2 , 42

2 2 2 , 2

) 1! "$ 52 , 6 2 72 2

2 2 , , , , 6 M"N 2 (N , ,

2 2 6 , 4 7 2 ,

6 72 2 6 6 62 2 72 , 2 6 2 4 2 , 72 2 &6

6 7 72

, , 6 , 6 72

,2 72 2 ,

2

2

02 2 22 6 2 2 , !' , 2 2 2? , 26 , # 89 2

2

89 2 3

22 6 = , , 2& 2 , 72 22 , 6 26 1 2 2 72 2 2 , 4 , O!'P 02

!$ / 6 6 6 2 6 , 62 62 2

, 1

72 62 F 2 6 , 6 , & 2 , 6 2 26 2 6 D 46 72 O!$P

21 2& 6

6 76

2 72 6

.! ? 02 .22 6 A 52. , 5 2

6

.

. * ,

@6

@.

@ ,

+6 &6 6

+@.

=

*

66 &6 6

+@.

*

+6 &6 6

+-.

+6 &6 62 6

+-.

. * , 6 . * 2 2 6 6

0 2 &62 6

..

=

,

-

-G-

= *

-

-6 6

-@*

= * 2 ,

@ 0

0

4 +

.

.-

6 - + "

-6 6 +6 &6 62 6 -682 6 9

-G+-.-

+ ( + )( @ , F + " @ , 0 +

+, 2 , , 6,

, , , B2 - 2


.22 A 62 4 2% 6 , .

6

* % 26 2 , - 2 . , 02 +-. , 6 2 6

,

6 , @& 2 2

6 , *% 6 , , +* 89 2

2 . ,

6 ,% 2& % 6 F 2 , , 2 6 2 2 6 1 6 6 ,% , 6

2% 4 1 % 2 6, , , 2 &2

2 01 2 % 2& LLF>>

LL0>> ,

.! ?

02 .22 6 A 52 -1

- .

- 6 ,6 -6 6 ,6 *6

7 2 2 2 2& 2

, 4 2 , 2 6 , , 6 A 6 6 6

2 , 2 4 6 6 + , , 6 ,

4 72 , 6 2 62 26 6 26 2 , , , 6 4 6 2 6 62 26 & 8 2 9 & 8 9 4 2 2 ,

, 6 2 + 72 2 , 6 2

,,2 ,,2 4

, 1 6 2 2 72 - O!:P 2 , ,6 2 2 6 76 O!:!P 1

4 4 72 ,

LL D 2 &>>

7 2 2 22 72 , 2 6 6 LL >> , 6

,

,2 2 2 6 , 72 2 , 62 72 2 .2 2 , 6 2

7 6

, 4 6 2

6

") %F +! "$ , 26 2 6 , 2


, 6 2 7 ,#

2 + 2 2

6 , 2 + 6 2 21 , 2 6 ,

, 6 , ? . , . !( 2 22 2 , + 6 8 , + 2 + )(9 2 6 , , !' 2 3 6 , , 162 6

, 2 2 2 0 2

, , 6 2 6 ,

) "$ . , , &, 8 5, 9 , , , 2

,

& 26 &2 6 )( 1

6 (

) 2 8 29

, 2 ; 2 7 2

6

1 6 , 6 2 , 2 6 D , 5, : 7, 6

2 6 . 8 69

+. 8G . 9 85, )9 D ,

, 8 29 D 2 ,

, 8 , 69 *. 8* 4 9 2 D 2 , , , , 6 6 2 6 , 2 ? 76 , 6 # 6 6

6 6 2 , 11 8 6 ,9

21 6 6

2 , 2 6 , 21 6 2

6 2 6 , , ,

6 D 1 =

, 6 2 , 2

2 6 , 6 6 ,

6 2 6 , 1 5, ( 6 ?2

, 6

2 , & , 2

.

1$) . ,

? 6

2 6 6

2 , , , D ? 7 ; 2 2 2 11

2 6 , 1 ; , 2 , 22 2 ,

, ,

72 ,

, , &

2

2 6 26 2 6 D , 3

2 7 2

. * 2 5 1 ,

4 6 = 3 ,

6 ,


2 O!:P 2 , ,

LL >> , 6 , 2 6 2

2 , 6 , 6 , 2 , 2 1 , , ,

2 2 7 5 2 2 4 2 , 2

, 2 2 7 D , , ,

, 4 - 22 6 8 69

- 8E 9 2 2 6 , 2 6 - , 8 0(9 7 2 !( 6 , - 2

4 2

,

, 26

,

, 2 , 26 2 6 2 6 , ,

, 2 6 , 2 , 8 , 6

&

2 9 6 .2 ,

6 , 2 6 2 / 8 69 , 22 6

1$) @ 6

$ 6 2 6 2 ,

8 9 6 , 2

6 2 4 2 7 , 0 , 2

2 2

, 2 &

, 2 7 2 & 2

6 2 2 , 6 4 2 2

0 , , 6 22 6

6) 6*4/*.0 01 .*4. A

, 6 2? , # 4 2 S 2

2

, S 6

22 1 2 2 ,

0 LL >> 6 2 , 2

2 , ,

2

, , , 42

? ,6 2 2 LL 2 >>

*) 0E&! 1$) . , 7,


2

6 A 0 - 2 8A0-9

1$) D

, 2 = , 2

5 2 6 859 , 2 , 2

2 .

6 2 6 6 6 2 , ,

7 . 7 26 2 6 3 , # ,

7 2 &

, 26 A0- 2 , 26 2 2


6 , 89 26 6 , 7 6 2 , 26 , 2 4 6 , 26 , 6 2

( 2, 2 , , 2 (N 2 , 2 2 , 7 2 ,

6 2 2 ,

8 2 6

9 ; 6 7 2 26 2 7 6

, 6

2

. 26 A0- , 2, 6 6

6 2 2

8B09 A0- 2 26 '(M!!(N 2

B0 , "N - 2

2

, 2 2

. . 2 2 , 22 2 D 4 2 2 2

2 6 6 5 2 6 6 6 2 2 2 , = , 1 2 , 6 < 4 2 A0- , 6 2

2 , 2 / D6

& 6

6 ( 2

, (:M( 2 $M: 2 D 2 :¯ . . , 6 , 2 2

6 6 , 2

, 2 , 2 8 ,2 ,9

2&22 2 , 7

2 2 2 2 ,

2 4

, 6 2 , S 7 2 0 2 7 S 2 ,,

,

O!::P , 2 26 2 6 3 6 2 ,

,W , 2

2 ,, 6 O!:)M!:"P

- ,

, 3 6 , 2

, , 7 6 > 7 O!:P


) /E&! . . 2 , 2 6 2 ,

6 , 7 2

6 2 , 6 O!:'P O!:$P O!)P , , O!)!P

D & , , O!)P @ 2 , 2 6 6 , 7 2, 02 , 6 2

26 , 6 7 2 6 2 2 , 2 6 , 2 # 2

6 , 6 . . 6 , , O!::!:'M!)!P

6 2 , 2 >

2 6 , , /

, , LL 2 2 6 ? >> O!)!P 2 7&

2 6 2 2 , , 6 6 22 6 , 0 8 9 0 ,. -71

@

0 , 8 + 9 / > , , 2 2 6 6 .2 3 6 2 2 2 2 O!:!)!!):M!)(P , , O!:P 8 5, "9 , $ , & 8 > 2 9 8 5, 9

4 2 , > D & , , O!)!)P , 4 2 ,

2 = , 2 2 #

1$) , , ,# 89

, D & ,% 89 2 2 85 2 B !)(9

1$) @3 , 2 , , 2 3 85 2 B !:9

* #

, * 4 2 # , 5 2 > D & , 8 9 2 , 4 #

:* )#

, * 4 2 2 2 2 # , D &

2 ,

, ,

, 2 , 2 , 26 O!)P 6 26 # 1


6

, 2 2

2 , ,

D 26 2 2 1 , 2 2 0

-71 6 , , , , ,

26 2 3 O!)!!)(P , 6 0 ,. , 6 2 ,

2 2 6 , 2 @

0 , , 2 ,

LL2 >> 6 2 , 6 2

, 2 2?

2 , .2 7 2

6 26 , 2 2 2 6 2 , 2 , , , , , 2 6 2

26 ,

,

, 2 4 , 2 , , 2

; 2, , , 8*9 89 26

, 2 O!:)P 5 &2 , 26 # * , !

! + 2 , 2 2 !( - O'!!:(P

, , 6 2 5 &2 # * + ! ! + 6 (

N 2 , , 2 2 ,

, 2 8 9 * !

! = , , , 2

2 6 2 6

, , ,

, , , 2 , LL

>> 26 2 , 6 4 O!:'!)"!)P 2 ,

? ,

, 7 2 , , 6 , 2 76 , ? 7 , 7& , 2 6 7 2 6 , 2 6 6 & , ,# ! !

2, , 6 2 2 B 5 2 22

2 O!)P

2 22 " , 8 9

, ! ,

2 !


2

2 , 2 ,

2

, 0 6 ? G 2 ' !N 4 6 4 6 2 O!)P

, 2 7

LL/ >> 2 2 6 2 O!)'P 2

, 2 > 6 6 5 2

7 ,

, 2 6 , 1

6 , 2 2 6 D 6

S 6 ,

A 6 2 2

< 2

6 6

2 ; 2? 3 , 6 8 69

0 6 ,

7 2 2

6 7 2 6 2 7 , 2 2 2 2 2 26 2 2 2 ; 2 2 2 6 2

3 6 0

1 2 2 6 2

2 89

2 2 89 6 4 , , 6 4 #

)

4

,

4 ; , 6 2 2 6 6 ,

4 6 + , 6 2 4 2 6 , 4 , +, 2 6 2 , , 6 &2 2

6 4 2

2 6 *

0 O!)$P

, 1 , 4 2

, 6 2 & 6 ..

2 6 .. 3 6 ,% ,

6 1 O:'P B 6 2 2 2 O!(P

$: 4 6 , 4 2 , W 2 0 , 2 , 6 2

2

+ = ,6

6 6 2 2 , 6 2 /

, 2 2 , 6 2 A0 6 6 , 2 6

2 ,

, 3 , 6 2 2 6 2 7 , 2 , , O!(!P 2 , 2 2

2

2 , 4 2 2 2 6 2 6 2 2


2

2 O!(!(:P & 2 6

O!()P H2 1. 2 2

2 2

, & 2&2 ,

62 O!((P

0 ") !$$ , 8B9 6 2 6 O!("M!('P B 6 6 6

2

B B 2

6

2 2 2 2

7 2 26 2, 6 2& , ,

1 O!("P B 6 3 2

, ,

2 7 , , O!(!('P 2 2 2 2

6 ,

6) +". 640-%. .*4.5 *) +!# $$ .!

2 @ O!($M!"P

2 , 2 22 A 0 2 , , # Q6 1 80 09 F61 85 269 =;=1 8 2 9 1 5 851 , 9 ; 01 8.9

01 8.9 2 6 46 , ,

2 , 2

6 , 6 2 , , 6 2

6 ,

,

6 2 2

2 ,

, , LL >> O!":M !"(P 1 8 , 22 2 9

6 2 2 2 1 2 6 1 6 , , = 6 ,

2 , 2

2 2 ,

, F6

Q6 1 6 , ,

) .! -$ .! 5 6 2 , 2 6

6 7 , 26

2 , 8:-9 2 6 , 6 6 ? 6

6 , O!""!"P 0 2 6 2 2 :- , 89 22

&

, , 2 +

89 6 2 , , , 2 89 6 2 & , ,

8 9 22

&

, , 2

O!""P

")

#

6 2 B F 6 8 LL >>9

,

2& ,

2 O!"'P 6 2 6 D &

2 22

, + 2 6 6 2

2 !$'

6 , 7

6) 1/./+ +".0 , 2 =2 /

> 2 !'): + 6 2 2

2 , 6 2


, 2 2 2 2 6 2

S 6 2 2 , 2 6 , 26 2 6 6 , ,6

,6 6 2 - , , , 2& ,

2

6 , 2 , 2 2 , 2

S 6 . , , 2 , 2

6 3 2 S 6 2 2 2

2 2 , 6 2 6 2

2 + 2 6 2

6

S6 , , , 2 2 , 2 2 2 , 2 67 6

, 2

2 46 2 2 , 2 BI

2

S 6

+1+" ! 5 @ * 0

H / 0 H - 2 - 2 " )$ 8!$)9 - 22 / , ,6 H = 5

+ 0 ,

- 2 ! !$: 8!$'"9 : E E 2,

H . 2 - 2 / :" (:! 8!$''9 ) / + H - 2 - 2 " ('- 8!$)9 ( 0 G B / H . *6

*6+ 2

,

- 2 !' (:$ 8!$$9 " B 5 0 , H = =

5 / - 2 !! !:" 8!$'9 H = * 6 . E B / 2

B + ,

- 2 !! '$! 8!$'(9 ' H 0

H . - ,

- 2 ! " 8!$$!9 $ +

E6

+ ;1 ,

- 2 !' )(: 8!$$9 ! - = 0 + ,

H 0 H - 2 - 2 ) :" 8!$''9

!! H . . * = . 6 @ * E

B ,

- 2 ' :(( 8!$'9 ! =

- H = 8 9 +

- 2 @&

- 2 - = , . !$$) !: .

H - 2 ) 0)) 8!$""9 !) H = -

. E / H - 2 0 ( !$)( 8!$"'9 !( ; = 5,

5 2 0 !! " 8!$("9 !" + E .

@ ,

- 2 !! :!( 8!$'(9 ! 0 E . / 6 @ * 5 E

@ H - 2 - 2 )! $ 8!$'$9 !' ; 2

E H - 2 - 2 )! "" 8!$'$9 !$ 2 E 0 +,

; H - 2 - 2 ): ) 8!$$!9 . B F

+ G 2 - 2 0 ) " 8!$'9 ! - ,

- 2 !' " 8!$$9 = +, - /

0 . H - 2 0 (" 8!$"9 : @ +

H /

@ 0 1 H - 2 0 " (' 8!$!9 ) @ +

. / - H - 2 0 ": "( 8!$)9 ( @ +

H @ = . / -

H 5 ; H - 2 0 "" (! 8!$9 " @ +

02 - :' !)( 8!$')9 @ +

H - 2 0 ) "' 8!$'(9 ' @ +

- 2 ! ( 8!$'"9 $ B ; =2

H = *

6 ,

- 2 !) !': 8!$''9 : H B2 * F

. B - 2 + "" :) 8!$$!9 :! C . , . H . /6

F / + H - 2 - 2 ): ))) 8!$$!9 : + * / ,

- 2 !( ': 8!$'$9 :: 0 -

H F @ ,

- 2 ! $! 8!$$!9 :) + /

, H - 2 - 2 " (:( 8!$)9 :( E @ 2

- B ; - 2 + "" $' 8!$$!9 :" + F - 2 !" )' 8!$$9 : .

,

- 2 !( !!( 8!$'$9 :' + 64 ,

- 2 ! $(: 8!$'"9 :$ Q .

F+ . H - 2 0 ( (:) 8!$'"9 ) * E /

. 5 F - 2 = !' )"$ 8!$:9


)! H = = H .11

B 5 0 , - 2 $( 8!$':9 )! E / , - 2 )8(9 :) 89 )! @ Q ,

H / 0 1 ,

- 2 "89 "! 89 ) H .

. @ ,

- 2 !" !!! 8!$$9 ): + 0

0 2 ,

- 2 ! )$( 8!$)M!$(9 )) E E

. B . 2 ,, !($ !(' 8!$:9 )( 0 B -6 + @

. H H - 2 0 ": ::$ 8!$)9 )" * > 1

B @ ;>.

,

- 2 !" !$:! 8!$$9 ) ; 0 2 +2 0 2 E 62

, ,

- 2 !' !$$ 8!$$9 )' + 0 , - H B / H B6

HE = H - 2 - 89 )! 8!$'!9 )' @ + E ?

+ 0 )$ Q . - 2 !89 " 8!$''9 ( B 6 F F , ,

- ,

- 2 !$8$9 $'! 8!$$:9 ( 0 E H ? = = + 2 * = 0

- @ / 2

H+ * ,

- 2 (8!9 !!$ 8!$$$9 ( . 1F 1 H F *2 121 -

1- . 0

. H - 2 !$8!M9 ! 89 (! - H - 2 !) ! 8!$':9 ( . 5 F F, H - /

- / 2 H - 2 0 "" !)' 8!$9 (: . 5 F F, H 5

- H - 2 0 " $:( 8!$'9 () @ 0

* 0 F H - 2 - 2 ) $' 8!$9 (( + B

/ 6 H - 2 - 2 " !)- 8!$)9 (" E E

. B H - 2 0 ") !"" 8!$(9 ( ?

B * + - 2 " )' 8!$'9 (' + ,2 , @ 5

0 . 2 - 2 / ! !)( 8!$"$9 ($ B 5 0 , . 2 ( 8!$'"9 " + /

. - , H - 2 - 2 ": 8!$(9 "! F . . H 2 - 2 0 @ )) !" 8!$((9 " B -

B @ + H - 2 0 (( !"( 8!$""9 ": E 0 H - 2 0 (' "!" 8!$"$9 ") + + - 2 !! () 8!$'9

"( H / 0 1

H Q ,

- 2 ) )": 8!$'9 "" *6+ 2

H B , ,

- 2 !(( 8!$'!9 " = F

H + = H - 2 0 " ' 8!$:9 "' E E

. B H - 2 - 2 : "! 8!$!9 "$ H 5 /1 B /

5 B , .22 ! ::! 8!$)M!$(9 = F H - 2 0 "! !"$( 8!$9 ! H F E ,

@ B - 2 ' ( 8!$')9 * ,

022 ,

- 2 " (!! 8!$'9 : - G * -

H . H - 2 0 '8!$9 '$$ 8!$$!9 ) @ B . B 0 =

- /

,

- 2 ' ' 8!$'9 ( . 5 2 -G (' 8!$")9 " + 2 , Q $ ": 8!$($9 - + F

G 112 ,

* 2 6 !"! 8!$$9 ' H 02 * E /

. 5 F - 2 = 0 @ : ! 8!$'!9 $ @ B H F B .2

. B ,

- 2 " $! 8!$'9 ' @ B H F E ,

. B H - 2 0 ) ") 8!$'(9 '! @ 0

. F H - 2 - 2 !" !!! 8!$")9 ' + . .

= H = H - 2 0 "! $') 8!$9 ': 2

0 +6 H - 2 0 "( !!(( 8!$"9 ') H E

E2 ,

- 2 !! ')( 8!$'(9 '( 0

. B ,

- 2 !" )$ 8!$$9 '( . G

F 1*

- 2 (8!9 (: 89 '" - = 0 + , F 0 . =

0 + , ,

- 2 !" $(! 8!$$9 ' F 0 . =

- = 0 + , - 2 + " !"$ 8!$'9 '' F 0 . =

- = 0 + , - 2 + "! !( 8!$'"9 '$ + 0 F . E

0 5 2 H - 2 0 ! !:' 8!$'9 $ F =

@ F - ,

- 2 !' !( 8!$$9 $! F =

@ F - ,

- 2 !' "( 8!$$9 $ F =

@ F - H - 2 0 '! )(: 8!$$9


$ F 5 B

H @4 ,

- 2 "8:9 $ 89 $ F 5 B

H @4 ,

- 2 "8)9 )"( 89 $ B + 1 + = + 02

F @

E E ,

- 2 "8(9 (!: 89 $ * /

@ 2 @ H - 2 0 !8!9 89 $: H . G 2 - !$: $) H + 6 H - 2 - 2 ": !"'( 8!$"9 $( + 0 - 2 :M) 89 $" - H H 1

@ F - H - 2 0 (: 8!$':9 $ . 6

B @ E , H - 2 0 "! !!! 8!$9 $' +, @

F = / H 2 - 2 0 @ ): :)) 8!$()9 $$ H - 2

. H / 6 5 2 ' !!! 8!$!9 ! . H / 6

H - 2 - 2 = !( )! 8!$9 !! . H / 6 / =

H - 2 - 2 = !" '$: 8!$!9 ! B 5 F22 H - 2

. H / 6 H - 2 - ! " 8!$$9 !: H .6 6

* . = H - 2 0 ": (: 8!$)9 !) / 2

+ Q - 2 :' 8!$'"9 !( +, F @

F = / H 2 - 2 0 @ ): "'' 8!$()9 !" B H B

B . B H - 2 - 2 :' (" 8!$'"9 ! ; =

0 - 2 . 2 0 @ " ! 8!$'9 !' + H - - . , - 26 !$: !$ H H =2

0 - 2 ' " 8!$')9 !! H / 0 1 - 2 ( ! 8!$'!9 !!! E - 2 ": 8!$':9 !! B = + 0 @ ! "!!! 8!$"!9 !!: H + 6

H @ B : $" 8!$!9 !!) F 5 6 / 2 - * , !) ! 8!$:9 !!( B H B

H @ B H - 2 - 2 : ") 8!$'9 !!" .

E ,

- 2 !( ($ 8!$'$9 !!" 5

* - 2 B !8'9 $)$ 89 !!" E 22 F 0

E 5 22 , @ H - 2 / 2 )$8:9 ( 89

!!

.& ,

- 2 ) !( 8!$'9 !!' 0 F , H @ .

/ = / H - 2 0 (" ''' 8!$"9 !!$ @ 0

/ ; H - 2 - 2 ( :- 8!$:9 ! H . H- 6 5 - &

+ 5 H - 2 0 8!$'!9 !! @ * B

= H - 2 0 )" 8!$'!9 ! 0

F F , , H - 2 0 "" !(( 8!$9 !: H @ B H + 6

@ . H - 2 - 2 ")0 8!$9 !) E 6

* - ,

- 2 ' : 8!$'9 !( E 6 * -

H + 6 H - 2 ! !!: 8!$'9 !" - B , 6= ) H = 6 I 0 !$'' !" . 0

0 = +, - 2 B !)8$9 !!"! 8!$$9 !" + T * H + 2

H H - 2 !'"89 $$ 8!$$$9 !" . H / 0 1 B H =,

E H - 2 !$'8!9 !!: 89 ! + 0 , - H B / H B6 H E =

*2 H - 2 - " ! 8!$'(9 !' 0 /,

B * , 0

! 8!$($9 !$ * 0 / H - 2 0 (( '! 8!$""9 !: 0 . - , .2

!: )" 869% !:! )) 8H 9 8!$'!9 !:! F E

0 H 5 - 2 ) 8!$')9 !: B . = - 2 H ! '( 8!$()9 !:: F F E

H E H - 2 0 (! ' 8!$"9 !:) +, B F = /

H G 0 6 H 2 - 2 0 @ ) !$) 8!$(:9 !:( +, F @

F = / H 2 - 2 0 @ ): "'( 8!$()9 !:" E . E 5 ; 0

H 2 - 2 )" :" 8!$(9 !:

@ F - ,

- 2 !" !'! 8!$$9 !:' 02 - 2 H !": !$) 8!$)$9 !:$ .2 H /

B H 2 - 2 0 @ )) ': 8!$((9 !) . H @

= F

+ * H - 2 0 ( :): 8!$"!9 !)! / /

E H - 2 0 ( )'! 8!$"'9 !) 0

F F , , H - 2 0 ": $:: 8!$)9


!): + H 5

5 H - 2 0 ( $"" 8!$"!9 !)) H 5 /1 B / H E

5 B H - 2 0 " !( 8!$:9 !)( 5 = * H B 1

5 . , H - 2 0 " $ 8!$:9 !)" + /

. - , H - 2 - 2 ": 8!$(9 !) @ * @ 0 @ * =

. @ @ , H 2 - 2 0 @ )( !!) 8!$("9 !)' E B ,6 @

- + B H - 2 - 2 0 8!$9 !)$ *

/ 0 H - 2 - 2 :)( 8!$9 !( + E 6

E ;2 . 2 - 2 / :' ( 8!$$9 !(! 2

, . 2 - 2 / $ '! 8!$'!9 !( * - 5

- H . B ( !$ 8!$'9 !(: G 0 . G 0

H E F ,

- 2 ! '$ 8!$$!9 !() 5

- ,

- 2 !) ': 8!$''9 !(( B H2 1. + Q

. B H - 2 '$ : 8!$$:9 !(" E

. B - 2 !$$ " 8!$$9 !( H B ; H-

2

H - 2 (89 $ 89 !(' H+ * * = 0

= = + 2 H -

F * = 6 ,

- 2 (8!9 !" 8!$$$9 !($ @

* @ H B 2 D22 '8!9 $) 8!$'9 !" = A,

2 . 2 - 2 / 869 )8!9 !)(! 8!$$$9 !"! / 1

+ 0 H - 2 0 ''8!9 !) 8!$$$9 !" T / + 0 1

E ? ,

- 2 (8(9 (! 8!$$$9 !": 0 . 6

H - B 2 ,

- 2 (8$9 !( 8!$$$9 !") 0 . 6

H - B 2 H - 2 !"" "( 8!$$9 !"( 0 . 6

H - B 2 H - 2 !: !)$ 8!$$'9 !"" . = B = @ E B -11 / * , - ,

H .2 H . B ""8!9 !! 89 !" = @ E B -11 . = B / * , - ,

H .2 H . B ""8!9 ! 89 !"' 0 1 ,, B 1

@ 0 F 6 A 0 - )!$'$ 8' !$'9

Chapter 11 Hard and Soft Shell Capsules Larry L. Augsburger , 7 , ,

) .0+"*4 640-%. * +04 * * 0*5 10+% . , 2 , , 6 2 2 , 26 , LL >>

, 6 6 2

, 2

6 , 26 4 0 , 6 2 2

6

2

D , 4 6 6 2 6 , 2

, , 2

,

6 26 . 26 7

, 0 ,

82 2 LL, >>9 2 2 2 D & 1 , 72 , 6

% 2 ,

, 2? 6 2 6 ,

6 ; 6 O!P 2 1

, , 2 & , ! 7 2 , 5 6


/ !':) OP , 6 1 7 6 LL , >>

2 , 2 6 46 , 6 2 6 2 2 , 2 , 2 2 , 2

OP 2 2 6

6 , 2 2 ,

2& 7

2 , O:P 6 , 26 2 1 , 6 2 2 22 6 6 6

6 2 7

, = & , 7 , 4 1 , 6 2 6 , 2#

6 , / 4 2 ,46 2 , 2

, 2

, 2 , 6 1

6 ,

6 6 % 1 26 , 2 ! )' 2 2 8!" 2 2 ! 2F9 O:P , 7 7

26 , 26 !': OP +

2

26

2 2 2 ,

, OP 7 , 6 H . F 6 2 5 , !')" OP 2 2 , ,

6

F 6> 2 6 ,

2 , 8!')9

2& , , 8!'(9 OP 7 2 2 , H2 , / !')'

2 , / , 6 ,, 6 , F 6 OP A , , 2

7 2 6 ; , 6 6 2 6

, , 2 2 2 , 2& 6 , 72 , 2 2

? , 2 , OP 6 6 2 2 2

6 2 2 6 2 5 2 , , 1 , , 2 6 2 !: : 2F 66 6 , % 2 2 2 2 , , 66 7 , 7 , 26 7 , 2 , 3 2 2 , 2 6 2 7 , 42 2 7 2 2 7 , 4 2 2 6 22 &2 5 , , 6 , 2

, 2

6

6

6 6

,

,

2 ? , 2 2 , 2 6

6 , 0 2 26 6 , , 2 + 2 2 6


., 8 -71 9 7

6 2 6 ?

2 , ,6 2 2 , !:M!)N

O)P 2 , !)M!$ . 6 2 D 6 , 2 2 A ,

? 6

2 , 2 7 , ., ,6 2

7 , = - 2 0 8F -9 B*1 ,6 7 6 B* 6 2 , 0 2 2 6 &6 62 6 8+-.9 80

, C . F = .% ., -71 * 0.% G , , 2 +2 -

= B 0 ,7 A9 +-. 2 ,

, ,6 2 , +-. , 6 4 2 2 ,

26 6 6 & & 2 6 2

,

,

) *+ 54*. "*-/4 *) *,$ + 2 6 6 2 2 , 6

3 , , 1 2 2 2 7 , + ? 6 2 2 2 6 2 O(M'P + , D &6 2 # 6 2 4 2 2 2

, + 2

,

2, 6 D 6

7 , 2 2 6 2

2

6 6 26 7 6 8 2 9 2 , ,

, 26 7 , 42 3 D &6 6 2 , 2 7 , 6 2 , , 2 2 3 2 6 , 2 , 2 2 6 , , 2 2 7 , 6

6 , , 6 2 7 6 26 7 2 2 2 , 6 6 , + , 4 6

6 2 6

, / 4 2 26 6 LL

>> 6 , 4 , 7 @ 26 , 6 , 2 ,

) ,$ 5 2 2 2 , 2 , 2 7 , 2 7 6 2

, * 6 ,

2 6 % 3

2 ? , 6 , 2 ,

2 O$P 5 2 26 , 6 , , +,6 8 , 2 9 , 6 ,

26 , 2 , ,

1 2 ,

26 2 , , , 1 , , 8 &66 2

2

9 26


2, O!P O!P 2 4 , 2 2 , , 2 ,

2 ,6 + 2 , 6 8 2 ,9 D 7 6 + 6 O!!P , 2

,6 !! 6 ? > 8

, 6 , 9

2 8( ! 2F9 , , 2? 6 8"N9 2 S6 , 2 # 2 6 ,

,

, , 6 2 2 4 6 ,

2

2 D , 7

, + 6 , , 22

2

, $

2 ,

6 ! 2F 6 , 6 , 2 M7 , .

G ? O!P

" ( & ,% 6 : , , , ,

, @

B O!:P 2 2

,

6 , 5 O!)P , 3 6 2

6 2 2 , , 6 3

,

") . %2& 2 5! "! , 2 0 , C 8= .9 ., -71 8* 0.9

B- 0 + 8=

; 9 2 6 ,

2 ,

2 6 ,

2 , 42 ( 6 , 6 . O!(P

* 2 2 , 2 26 * 6 6 6 , 2 2

, 6 6 6 6 !' 2 2 ,6

* 6 2

6

, ,

2

& 6 , 6 6 6

6 2 2 6 2 6 / , 6 6 6 2 2 6 2 2 6

3 6 8)'M( 6 /

M$ 6 9

6 6 ,

72 2 , @ 6 , 26 2

, 21 O!(!"P / ,

7 2 , 6

6 6 2 , 2 2 2 ,

6 /2 , 2 , , 2 ,

7 2 , 2 /2 * 2 2 , , 2 4

, 7& " :N ,

, 2 7 & 2 , 2 , /2 , , !(M' , 6 , 72 G6 2

" :N " .

6

, 6 , :M" 2 .22 6 6 6 8LL

6 >>9

,2 .22 6 ,2 &


. 6 6 6 , 26 6 2 , 2 , 26

5 &2 /

.S O!$P

, 7 6 2 , < , %

, 3 % , 6 2

- : . !. 2 & 26

4 ;4 26 26 , , = 26

+ 2 1 , 6 :M)N

, , G2 26 2 2 - 2

2& 6 , 4 , 6 , 2

? 6

. 2 5, ! 6 2 2 2 , # !

, 85, 9 2

) . 1!!$ 2 5! "! 6 7 , 2 2

6 22 , # !

B 7 # 26 2 6

, 2 ,

? , ,

6 , ,

2 8 1 6

6 9 6 , 6

,

7 0 2 #

3 2

6 + 7 6

7 , 7 , , 2 2 , 2 , 2 , ,

& 7 , : , 7 2 # G 2 26 ) B 2

? 7 #

6 , ? - 7

, .2 26 ? 2 26 22 6 2 0 22 2 6 ' 2 8 , ., > . '


2 9 4

2

, 2

1 , 7 2 7 , 2 6 !M !" ' 6 6 2 2 2 2 7 2 6 02 2 7 , 2 2 7 , 2 26 7 2 2 2 2 2 & 7 , 4

& , 2 & . 2 2 & 6 2

2 & 2 , 2 2 2 O)P , 7 , 2 26 6 6 , ,

, 2 3 2 2 2 2 6 2

/ *. . 7 , 42 ? O!' )M)(P 5 2 , 2 26 7 7 ,# .! 0 2 . 5 ,

/ *E5 )0 *E5 0 *E5 : Q " Q ) " ! * 5 *" *!

,

,

) !( !'

. .

" ) " !

. . .

)' " !

/ 2 /F 06 2 .

2 5 7 .

* 2 5 7 H 2 . .

B 6 8 9

! . * 2 6 7 6 2 22 42 6 , , & 27 6 6 ' 2 8 5, 9 26 7 , ,

7 2 6 2 / , 2 6

. 4 6 2? 7 , 7 , ,

5 , 7 , 2

O)"P 2 & 2 D , , ,

, , 7 , 8:M "N , 2 9

2

S , 8 (N 2 , 9 2 4 2 6 2 ? 2 2 , D

4 2 D 2 * 26 O)"P , 3 , ., 6 ' 7 , 2 6

22 2 22 , 8 &2 6 (N % &2 6 N 9 A , 2 @ 2 B O)P :N , 2 N 2 6 , 7 , 61 6 2 , 6

2 7 ,

2 1

1$) 6 ' 22 7 , 2 89LL0

>>

6 ,

7 26 G2 2 , 2 89 / 6 ,

7 , 89 7 ,

6 , ?

, , , & 26 , ,, 8 9 ,

, ?


2 7 2 = ,

2 7 2 D6

,

1 F 2, 2

4 , 7 , ,

2 , 3 * ; 2 85, '9 1 6 2 2 O)')$P 2 6

2

1$) ; 2 B!'; 2 7 , 2 8. 6 0 60 -

. = 2 -9


7 ,

D 1 6

D , O)$P 7 , 6

6 , 6

2 7 2 2 7

?2 3 & 2

2 , = 6

26 6 , LL 7>> + , 2

2 6 , 2 = &

6 3 6 , , 2 3 2 , 2 ,

3 6 2 6 7 , = , 2 D E

O)'P 7 , ;.5! 2 6 2 22 7 2 , 6 2 22 7 2 ,6 D , , 2 4 2 2 % 6 26

,

, " 7 2 2 6 2 7 2 , ,6 2

, 82 2 LL,>>9

? , 26 2 , (M (M! 6 2 + , 4 6 6 6 2

2 7 6 2 7 # 2

, 2 6 42

2 ,6 2 4 6 , 2 !'N 2

, , 6 6 7 , 2 O(P


, 6 2 & 27 6 / *E5 2 8 2 6 +D, E ,9

+ +D, E5 2 8 5, $9 , 7 ,

O(!(P

5, !

, 2 , 7 , 2 2 , LL>> , 2 , 3 2 , , 2 2 6 , 5 8/ *E5 2 9 2 2 ,

&

7 , 2 7 2 6 7 2 6 & 3 ,

& , 26 6 ? 6 6 , 8 6 9

2 , D 2 ,

,

, 6 ,

& , /X 2 2 + , *E5 2 :: 0 O(P 2 , 2 7 2 , 3 E

O)'P

7 , 6 , 2 % 2 22 , S 7 , , 6 , , S 26

2

& , 2 , 6 D 2

2 + , 2 2 , 2 ,

2 2 6

, 2 2 , 3 D *E5 ) 2 + O(P

. .2 6

& 8.9 !'¨.N¨: 2

, - 6 D , 8.N©:9 2

1$) +D, E , 2 *E5 !( 2 7 , 2 8. 6 B / . -, , 6 0 - 7 H9

? . .2 6

& 2

6 O(:P# .N

F !

!

F

6 B 6 ,

D 6 2 2 D6 6 .N


, 2 , 6 4 2 4 6 S , ? 72 ,

6 , 2 26 2 02 , 2 6 2 ,

S ? + 26

2

26 & 2 O):P + +D, 2 2 / *E5 2 & 26 6 2 , + , 2 ,

1$) ? ,M 7 , # 89 , , % 8/9 8 ? 9 , , , 2 2 ,, 2 2 ,

, ?

8 &9 85 2 B :9

4 & ; 3 7 , 2 6 , 2 2 2 & 27 6 Q

*


5, !!

! 5, !: 6 O()((P 6

, 7 2

, 7 2 8,

1$) ??

Q $ 2 7 , 2 8. 6 2 5 7 .9

2 LL 6>>9

, 2 6 ,

, , 6 , , -

,6 2 , 82 2 2 LL 2 >>


O()P9 , 2 , 2 , , , , 2

2 26 6 ? ,

2 2 6 ,

? , O("P 2 6

1$) ? * 5 2 7 , 2 8. 6 * 2 5 7 H9


1$) ?@ 7 , 85 2 B )'9

7 , 8 , ,9 , ,

6 , , , Q 2 06 O((P ,, 2 , 7 ,# !

5 6 2 2 ,

2 S , 6

, 26 2 2 2

,

, : F 6 2 6

S ? , ) 5 2 2

6 ,, 6 2 26

, 2 , 26


2 D

, Q 2

5 &2 O(P 2 , 7 Q FQ") 2 2 2 3

2 3 D ? , , D 2 * 6

D 2 2 7 , .

. O('P 2

S 8

9 ,

2 , (N !(N , !N (N 2, 2

4 7 Q 2 - D 2 2 8 9 6 6

#

,

3 3 3

3 2 3 2 ,

,2 5

2 3 2 7 ,

26 6 6 O($P , Q Q( , 6

7 , 2 2 2 ,

6# ,

:

6

2 # $$ #

,

$ ,8 9 4 , 2 7 , 6 , , 6 H3 O""!P 4 2

, , 22 , 2 2 22 ;6 ,

7

, 5 &2 2 6 D , 4 , 2 22 2

2 22 2 , 2 , 2 2 , 2 H3

& 2 2 , 2 6 D , , 1

2 1 , 6 O"!P .2 , 3 7

, 6 , 2 2 6 3 1 6 , , 4 , , O"!P + O(P

22 .

& 8.N9 2 22 , Q FQ ") 2 (

:( - , .N 8©:9 , , , 5 2 6 D , , .N ¨ , 2 8!(M 9 26 4 2

0/ *. 2 7 , 2 3 2 D &6 2 7


, 7 , 2

4 6 2 ;

3 7 , 2 2 26 2 3 7 ,

6 6

? 0 , 2 &2 2 , 3 3 8 22

2 7 9 2 ,

2 / 26 6 6 , 6 6 D , 2 7 2 6

7 2 , 2 7 , 2 2 6 26 ,

7 , 2 4 4 6 , 7 2 2 , 2

2 2 2 6 2 , 2 6 7 6 , 6 8 , / *E59%

2 8 , Q 9 2 2 7

6 2 2 , 2 6 1 2 , 2

, 26

1

, 3 26 , , 2 , 26

2

D ,

, 2 2 66 ,

26 4 2 6 -2 4 7

6 4 ,

) 2 "!1!!$ %& . +! 1! ,! 2? 2 2 ,6 2 4 6 2

, 2 ?

2 , , 6 2 2 2

2 , 2 , O"":P

2 2 7 ,

, 2 2 , 2

?

* 2 6 ,

7 2 2 2 6 , 2 2

4 7 , 2 , 6 2 2 2

2 O")P .

6 O"(""P 7 , 2 2 7 , 2 6

,, Q FQ") / 2 4 2 7 6 6 , 6 2 , , 2 7 2 2

?

, , 2 6 89 2 , , 2 6

, 89 , , ?

89 ? , 02

, , O()P 2 2 2 Q

,, , 6

, 2 6 2 2 , 2 26 6 .

6 O""P 2 2

, & 2

6 , 6 2 6 2 2 7 5, !)

!( 2

2 , 2 6 .

6 O""P 02

, , O()P , , 2 # 89 2

89 2 6 2 , 2

6 2 2 Q 7 , F .

6 02

, ,

? 6 6 , , 6 02

, , 6

, 2

2 6 6 2 , 2 6 6 O()P ,

2 ,

1$) ? 0 ,,

Q 85 2 B :'9


1$) ?D 2 Q FQ") , 2 6 , 2# 89 , ,, % 8/9 2 6 85 2 B :'9

, , ? 26 4 2 6 , 8 9 , 02 2 02

, , 5, !" A , 2 02

, , O"P 6 2

4 2 Q FQ") 7 82 6 , 1

6 9 - , , 2

6

2 3 ? , 6 & , 4 2 , 1 2 6 .2 , 2, 2 2 22 ? !N 6 (N 2 6

!N , 1 ,

2 6 2 6 2,

2 7 S 2, 2 7


1$) ? 6 M2 2 2 Q FQ") 2 7 , 2 -. 2 , 2 , % . 2 , 2

2 ,% B % @? ? % , , , 85 2 B :'9

2, ?

3 6 2 , 2 ?

2 + ,

2 ?

, , 5, ! 6 ,, 6 2 , 2 , 2 4 2

, , O"'P 2 , 2 8FG9 6 2 Q FQ") 2 O()P 2 2

1$) ? @3 , ,

2 , ? 2 Q FQ ") 2 7 , 2 8 , 1 (N 2, 2 9 7 2 - , 8229# &( !(% $( !)% !:% * ! - , 8229% 6 :% , ( 85 2 B (!9

2 2 , 2

? ? 2 2 7

3 2 , 2 ? O"$P 5 , 02

, , O()P * , OP ,, 2 , Q 2 82 Q"9 2 2 2 26 , , 2 , 6 2 4 , 46 ! , , /1 O!P 2 6 2 6 ! , , 26 - 1 2 2 7 , 2 6 OP 2 Q BGW($ 6 7 , 1


6 2 6 ,

2 ? , 2 2 2

? 2 2 , 2

4 2 , 6 2 2 B 6 O:P 2 , 2 1 ? Q FQ") 2 2 ? 3 2 2

, 6 OP + , , 4 2 , 2 2 2 6 2 , LL >> 26

2 , 2 7 6 0 O(P *E5 :: 8+D,

E ,9 7 , 2 2 , ,, 2 2 , 2 , 2 ,

? 85, ! !'9 2 6 6 2 &6 2 , 7 7 , A ,

2

2 4 4 0 O)P 2

2

2 ° 2 ,

46 , 2

° 3

2 ,

, , 2 6 ,, , 7 , 6 2 6 & 2 7 , 2 2 ,

2 2 6 7 3 2 ,

2 2 , , , , 42 O(P . O"P 2 2

6 2 6 0 O)P 6 2 2 , 3

, 7 , 6 - 1 OP 2 / *E5 )0 , 2 , 6 2 2 , 7 1 2 6 2 , 26 2 2 , 7

2 7 , ,

, 2 5 2 6 4 6 2

2 2 2 , , * , OP 7 , 2 2 , LL >> 26 2 , , , ,

,

, , , + , 6

! F 2 , 2&22

, , D & O)'$P ,

1$) ? 0 ,, 2 +D, E , 2 :: 2 7 , 2 85 2 B :9


, 2 2 , 6 , , 2 , = 2

2&22 4 , , 6 !

1) "!1!!$ %& ! 2 , 22 2 2 , 7 2 0 6 , 22 2

3 6 ,

6

4 6 2 4 2

2

2 2 3 , 2

2 O'P . 6 , 22 2 2 7 , 2 , ,

2 2

7

, 2 , 7 ,

6

2 6 * 6 2 , , 2 2 2 2 2 2 , 0 6 , 2 , 2 4 2 , 226 2 3 2 , 5 &2 0 O'!P , Q 7 2 G

O'P * , 2 , 7 2 6 6 2 H3 O':P 2

* 7 , 2 2 26 7 , 2 *:" 2

2 2 2

2 ; 26 2 6

, ,,

6 2 7 2 , 2 2

2 2 A , H3

O')P 3 , 2 7 ,

2

? 1

,

, 2


2 , 2 22 2 , , 7 6 6 D , 1 5 , 2

, 2 D , 6 2 6 H3

6 11

&

, O'(P

6 2 6 D 2 7 ,

, O'"P &

& O'M'$P

6 3 2 , 7 ,

, 6 O$P

, 6 O$!P /

/ O$P 7 2 2 2 !: 7 , 2 2 6

; 2 6

, , 82 , , , 2 9

2 6

2

, ? 6

? , D FG 2 2 2

0 2

,, 2

2 2 ,

, , , 2 ,1

6 2 4 6 2

-. 2

O$:P . 2&22

( 22

" 22 6 O$:P 6 2 6 (N , !: + , 6 , Q Q 2 26 2 2 2 O$:P A , 6 2 / O$)P 7 2 2 , 6 + 2

, 2 , , 22 2 2 O$P 2 7 , 2 2 ! 2 ,

22 ,

3 , , 2

, 2 , 2 , 2 ! 22 2 6 6 ,6 & 2 , 2 2 *E5 :: , 2 6 2 4 , , 2

2 , 22 2 2

5) $ 2 5! "! 1! 2 -8 1!! F 6 , 2 ." &

, , 2 3

2 , . 6 ,

, 2 2 2 , 26 2

8 , 22 2 7 9 + , 2 2 , 2 2 6 2 6

6 /

2 & 6

2 6 6 2 ,

& , 2 &

2 2 S 3 4 1

6

26 , 2 & 2 - 6 2 ,

, 2 , 2 , 2 , 1 6

6 6 2 + 2 1 S ; , " : = 2 , 26 2 , 5 & 2 & 6 2 S 2 6 6 , 2 22 2

, , 2 4 6 4 21 2

6 2 ,

, 22 2 ,

, 2 7 , 4 2 2 2 6 7 , 6 2 6

26

D 6 6 2 6 5 2


6 2

26 & D , 2 6 2 2 2 , = 22 D : . , 7

6 ,

O$($"P D 2 , ,

,, , 2

& , S 6 ,

6 2 6

D

,

,, ,

2 6 , , 7 6 3 6 , 2

2 7 , 0 2

7

,

, , 2

3 ,

! ). ,

6 2 , 2 2

6 , D 1

2 & 2 F , , 2 , 26 2 6 7 & , , D 2

, , , 6 , 6 & 2 2 5 , 6 26 , 6

6 S 6 26 3 , 6

, D 6

, , 3 6 6 , , @ 6 ,

2 6

6,

S 6 2 2 4 , 2 ? , 6 2 4 2 6

, 2 O$P 7 , , LL, 6>> , 2

( 2F 8 9 , 6,

+ , !M' : . , LL 6>> , 2 ( 2F 4 , 6 +

, : . 2 2 ( 2F 2 2 22 , 2 2 2 22

, , 2

, 2 6 4 6 O$'P /6

6 , , ,> 2 6 ? ? 2 6 M) ! ) 2 2 2 ? 6 , O$P 5 2 6 ,

2 6

$N 2 O$P / 2 .7 06 2 8/.09

, 7 2 : 7 /.0

2

, /.0 2 2 2 ,

, 6 6 0 /.0 , 2 6 2 6

6

2 6 , 2 , , 6 2 / , 6

2 6 . , & & 6 2 + . , 8 6

, 2 69 &

M2 ;

. , 8, 6

2 69 6 & 2 M2 . G , 8 6

2 69

.! @

/ 2 .7 06 2

+, 6 8% ( 2F 4

,

+ , !M' : 9 F 6 8 ( 2F 4

,

+ , !M' : .9 # B $M!:


6

2 26 2 1 2 4 7 2 M7 , 2 . 6 6 , /.0 , 2 ,

2 , 2 A0 5

, 2 859 /.0 , 6 , LL22 B 0 ; , 5 2% 0 A

- . , # . 2 6 ,

. % ) 3 ,% ) 3 / 4 2 >> O!)P 0A-.B , 7 ,

22

4 2 2 46

2 , 2 , 2 , 8 1 42 9 2 8 & 9 2 - , , 2 S 4 2

2 , 2 2 ,

4 , 2 2

0A-. B , 6 7 , , F , 6 6 2 46

2 F , , 7 2 46

2 F : , 6 ,

7 2 46

2 , 2 ! : , ,

7 , 4 2 ?6 , 5 ,

7 , 4 2

2 7 , , 4 2

+, 2 6 8 " $N9

F 2 6 8 $N9

- +.

- &2 &

B .2

G 5 2 +6 1

, 26 ?6 F !

2 , , 2 ,

, 2 + ,

6 2 6 ,> /.0 8. G & 9 +, 6, 2 6 , 4 , ,

, 4 , 6 2 6

,

2 , , 4 6, 2 6 , F : 2

, 4 2

4 ?6 , 2 , O!:P

/.0 5

6 , 2

, , 2 6 , 6 6 , 22 ,6

,6 2

, 6 5

& , , , + , 2 ,> 6 2 !M( 5 , LL .>> 7 '(N , 2 : 2 $ 2F 8 9 # 02 * 5 A0- 8 162 9 + )( 3

+ "' 3 02 5 A08 162 9 @ A0- ! 2 A0- ( 2 26 , 6 6 2 1 - 1

, , 6 , 2 5 5 O!(P 3 1 1 2 ,

2 1 , , /2

* O!"P , 1 2 6

2 2 , ! 2, ,

!( 2, 2 1 , 2 26

,, , , 6 , 3 6

B 6 O!P

4 , 1 6 , 2 , 2 , 2 1 6 2 1 , 3 , ,


, , 2 7 2 6

, 6 O!P 5 2 2 , 2 2 26 2 1

, D 02 , 2 6 D , , 0

D 2 2 2 1 , 7 ; 6 3 , , , 7

D , = 2 1 2 , 2 2 2 6

, 2 , 6 2 2 1 O!P 8

22

, 9

* 5 8 9 2 2 22

, ,

2 2 , 2, 2

2

2 7 7 D6

26 6 , , 2 2 7 , 2 @&2 , 1 80 !(B% . = - -9 6 855B F % 5 2 = / =9

2 2 6 8B% B - / . 2 . 0 .% @22 B% - . - 9 5 2

2 26 2 2 7 2 , 26 2 6 8 B% 5. . 5

- 2 - - - @2 B% - . - 9 6 , , , 2 2

6

, 2 ? 6 , 26 LL 3>> , ? 6 , 26 2 2

, 2 A , Q Q( 2 -

- O!'P 2 6

2 2

1 , LL, LL & ; '

6 -+ !! -+!:

@2 2 7 , 5 2 , 2 26 6 7

, 5 O!$P 2 6 2 2 2 , 6 2 (N + , 2 = 6

O!!P

'N 2 6 , 2 3

(N ,, 2 6

2 , 6

3 7 6 , 6 O!!!P 6

2 & , 6 &6 , 2 6 2 , , 7 2 2

6 7 3 26 6 , 6 /2

* O!"P

6 26 2

2

,, 2 2 ,

(N 2 3

2 O!!P ;

(N

2

2 % 3

2 O!!P ( 82 4 (N , 9 (#(

2 ' $ 2 2 2 ! $(N 2 ( ( 2 , , 2 (#( 2 2& 2 % , 2 8!:(N9

( , 8)$ ( 2 9 7 2 ) 6


.! B 0 5 82, 2 ! 2 : .9 6 - < !$ F 2 6 - < !) 2 6 ! +. < " ! +. < $ 6 2 ! +. < (: ! +. < "$ .2 6 ! +. < !!( ! +. < ( # B !!:

2 6 2 &

6 2 6 ; +

6 2 7 26

0 7

& 6 6 ,

6 6

* 7 6 6

2 2 4 2 D * S 6 7 1 * , D 6 2 8

9 6 2 2 2 O!!)!!(P# 89 , , 6 7 , , 89 , 6 66 , 89 2 6 , , 8 9 , 2 ,

8 9 , , A6 22

D 5 N 22 ,

26 ?

O!!)!!"P @& , 6 2 2 D 6 , D *

2, 2 O!!(P , 3 6 2# 7 2, 2 7

$ . 2 6 4 ?

2 F ? , 72 ,

2

, 2

2 2 3 6 2, 2 2

, 2 2 6 O!!!!'P F , 6 6 , , 6 6 ,6

2 6 2 3 O!!'P , 6 2, 2 , 6

, 6 2 , 2 2 6 O!$!!$M!!P F2

82, 2 2 9 LL2& , >> A

, 2& , 2 6 ? , 2 72 O!M!)P

S , 2

2 ,

, O!!P * 6

2 22 2 2 6 M( 2 & ,

2 2, 2

, 2 2 7 , 2

2& ,

, 2 5 &2 O!(P 2& , 2, 2 * 2 , 2 6 2& , .2 7 8

, 2 9 , 2 6

, 2 : 2 2, 2 !N = 2, 2 (N 4

6 :2 7 , B 2 2, 2 2 6 0 ;= 82, 2 2 6 9

2 6 2 6 A O!"P 2 ,

& 2 6 2 6 2 Q FQ")


2

, !N 2, 2 A *E5 !( ,

2 & , 7 6

Q 2 5 6 ,, , , 2 , , , 2, 2 A , 6 2& ,

2 , 7 , 2 :N 2, 2 (

!! , 8 9 1

6 ,6 & 0 O'!P 3 2, 2 2

, D 2

2 2

6 7 0 7 & , 2 , +

7 2 7 6 ,6 3 6 2, 2 5 2 6 2

2&21

, , O'P ,, 2 , , 26 6 2

7 3 , 6 , LL LL 6 2 , , D & A , 6

1 , , 2 2 "N

, 8 "9

, , 7 (M(N 2, 2

2 2 , 2 = 2 6 " 2 (( ! 2 - , 2 , , 2 ') , = " 2 ! !' 2 , , ,6 ,

, 7 6 8 (9 2 !' !: , 5 2 6 ,, 6 6 6 2 3 6 , 6 2

2 ,, ,

2 2 3 2, 2 6 2 2 , O!P

. , , , 2 2 6 6 6 6 & 6 2&

6

7 O!!'!$P . 7 6 2 3 2 8 , , 2 9 2

, , 3 , + 6 7 , 2 6 2 , 2 , ,

2 ,

, 2 2

, LL

, LL O!:!:!P 2

2 6 80B% 5. . 5

- 2 - - -9 2 ,6 8- 2? B% * 2 . H% @&B% - . - 9

8-6 B TF% 0- . =6

H9 5 /1 O!:P 2 , , !N

N , 2 M 7 2 Q FQ") 2 2 2 6 1

26 85, !$9 , S 6

, 6 , M )N 2 3 , 4 )M"N 2 , 6 2, 2 = 2,

2 8 2 N (N9 2 , 8 2 9 6 1 2 & 2 3 85,

!9 O!:P 6 O!::P 3 ,

6 1 2 8 6 9

LL LL 8 2 9 7 2 3

2 , 8 2 Q FQ") 2 9 0 6 2 6 2

1$) ? @3 , 6 1 2 , 87 2 % !N 2, 2 9 85 2 B !:9


1$) @3 6 1 2 , 87 2 %

, 2 2 6 9 85 2 B !:9

, 7 + 6 , ,

2, 2 5,

: , , 3 2 , , 2 7 3 2 2 7

,

,

, 6 , 2 0 7

, 7 3 , 2 , 2 2 2 M 2 , 6 26 6 2 , 2 3 , , , 3 6 % 2 2

6 3

0 26 2 , 2


, LL 7 ,>> 3 6

26 3 6 2 7 3 ,

,, ,

, O!!$ !!$!$P /1 O!P 2 4 , .22

26 2

2 6

2 F M (N 6 S 85, )9 ; , O!:)P

6 3 2, 2 2& , 2

!#( 89 2 0 6 2 66 2 & 2 !'' 66 2

2 6 ,6 6 2

2, 2 2& , 3 1 3 6 6

1$) ? @3 2 2 86 9 , 2 , 87 2 % !N 2, 2 9 85 2 B !:9

3 2 , 6 3 2, 2 26 6 , .2 , , 2 /1 O!P

= ,

. O!:(P

, 4 2 2 2

3 2


2 2

, ,

, 3 & , 2 , 6 6 , , 3

, 2 & , 1 2 3

1$) , 3 ,

2 6 1 2

2 85 2 B !::9

3 O!:"P , 2 2 6 ; , O!:)P

= ,

. O!:(P /

2& ,

, 2 6 2& , ,,

2, 2 26 ,6 , 2,

2

, &

#2 2 , 6 6 , ,

6 62 F O!:P 6

& 2 , , 6 , 2 6 6 &6 6 6 1


1$) @ , 3 ,

2 6 1 2 6 85 2 B !::9

6 62 , , 2&

2&

7 ,

6 2 2 6 6

&

6 6

F O!:'P 6 6 6

1 2 6

2

, 2 , ! 2 2 , 2 , 2 6 7 , 6

8

2 9 6 , + 7

26 4 7 , 7 3 6 1 , 6 2 , 2 +2 6 & , 6 O!:$P 7 6 1 & , 6

1$) 3 , 2 6 2 6 1 2 , 2 7 (N 2, 2

7 2 : 2 , 87 2 $ 2F ! +. ( 29 8 2 B !9

, 1 6 & 62 6

6 6 6 2 6 72 - 26 , D ,,2 7 2

2 26 , = ,

4 8

9 6 , 26

2

, 2 = 2 ,,2 2 6 , , LL >> , 6 , , , 4

, * 2 2& , 3 2

& 6 2 , 26 2 , 6 , 6 ,, , 2 2 6 2 2 2 ? , , 6 6

, 6 1 ; 4

, 2 2& 26 2 6 , ,


4 6 ,

7 2& ,

6 ,

) #& 1! ,! *!# 2 "&! 6!

2 2 , 6 2 , 2

21 , 2

, 2 , / 2 , .7 06 2 21

2 , ,

2 6 2 ,

2 , 2 , 26 6 2 6 2 6

2 ,6 O!!)P

7 , O!)!M!))P

! ; &2 6 6 2 2, &2 O!P - &2 /.0 . , 8 6

, 2 69

6 6 2

2 8 9 2 2 ? G 2 8 9 & 2 , 2 2 7 2 8

9 6 2

/ 1 2 ( ,

,

7

( 3 &2 1 6 2 , &2 2 LL 2 >> 2 &2 2 2 LL2 >> 7 , Q FQ") 2 7 , 2 2 2 , 2

7 , 2 7 8N &2

2 9 , 2 A0- TT 2 , &2 / 6

&2 1

2 6 2 2 3 , &2 ! 2 + 2 3 , )( 2 , , 2 6 6 6 &2 1 ,

7 )( 2 26 2 ,6 2, 2

, 2 ,

7 2 , , 7 3 ,

.! D - &2 0 6 @& 2 ,

F G

F

2

+,

0 2 6 , 2 , 2

, 2 5 # N

6 2& 2 6 N 8)$! ,9 &2 6 2& 2 8!$ ,9 &2

N (N 2

(N !N ! 2

!N !(N !' 2

N

(N

!N

N

(N

!N

# . 8, 9

2 ,6 8 , 9 7& !N

(N 6 # B !


&2 , 6 & 6 6 2 6 2 6 6 2, 2

6

, 2 ,6 26 2 6 6 3 , 2 1 3

5 &2 5, ( 6 2 6

! 2 2 &2 2 2 6 2 6 3 !2 , 2

26 2 6 , , 7 &2 2

2 * , -

2 , 2

2

> 2 6 6 O!P , 2 6 &2 3 2 &

&2 2

- O!P , 6

O!)(P 2 # ! ! ! * ! * ! ) * ! ! 4 *

, 2

2 , 7 2 ! 7 * 2 2 2 2 2 # 7 2 6 7

, , 2 ,

7

, 2 2 2 2

, 2 ; 2 ! 2 2 ,

, & 2 # !

2 , 2 2

2

, " /.0 . , , M2

Fig. 25 Response surfaces for the effect of formulation variables on percent of piroxicam dissolving from capsules in 10 minutes. (From Ref. 100.)

examination of Table 6 generally indicates a " 1 such that piroxicam is generally dissolution rate limited, which is consistent with piroxicam’s BCS Class II classification. For the slow formulation, a ¼ 6:50, indicating that dissolution was severalfold, dominating over permeability in controlling overall piroxicam absorption. These data also point up the role of

Table 6

formulation. The fast capsule was formulated using the milled piroxicam, 1% sodium lauryl sulfate, and lactose, which promoted dissolution such that kd ffi k1p . Indeed, because of formulation design, the fast product is slightly more permeability rate limited than dissolution rate limited, overcoming piroxicam’s biopharmaceutic properties.

Apparent Permeability and Dissolution Rates for Piroxicam Capsules

Formulation

Apparent permeability rate constant, k1p SE; h 1

First-order dissolution rate constant, kd SE; h 1

a ¼ kpd SE

7.26 1.12 7.17 1.10 10.7 2.6 11.3 3.8 9.00 1.14

8.10 0.60 4.66 0.10 3.13 0.20 1.75 0.05

0.896 0.138 1.54 0.24 3.42 0.84 6.50 2.17

Fast (Q45a ¼ 95) Moderate (Q45 ¼ 87) Innovator (Q45 ¼ 80) Slow (Q45 ¼ 65) Mean SE, Standard error. a % of labeled content dissolving in 45 minutes. Source: Refs. 100 and 102.


k1

, 8A0-9 2 &2 2

2

4

O!P 2

3

3 , , &2 O!)"P

+ * & 6 2 8@09 2 , 2 2 & ,

& 7 2 8 9 6 2 , & 2 2

2 6

2 , 8 , 6 1 D /.0 7 9

6 7 4 2 8 , & 2 2 1 9

& 6 2 ,, 2 = , & 6 2 2 2 2 2 2 , ,

2

,

& & 26 6 , 2 , 26 + @0 6

2

,

6 , 6 F O!)P

/ 2 O!):P & 6 2 2

) 01. 54*. "*-/4 @(? ?D *) *,$ 0 , , 2 4

, 4 1

4 0 4 7 2

2 2 2 , , 6 ,

2

, , , 2, 6 4 6 2


26 :N O:P , 2 6 , 2 4 7 6 26 2

, +2

O!(!!(:P 2 , 2 ,

,

6 6 ,6 )

6

2

2 0

2 7 3 6

, 2 , O!)$!(P 5 &2 , 2 2 , 21 2 7 ,

6 6 ,6

, ,

2 , , 7 O!()P &2 ,& , 6 6 ,6 ) 6 ,6

7 , , 2 2 2 , 7 2 4 22 O!((P

!) 2 , , 2 0 , 2 6

4 2 , , 2 4 6 4

, 6 , ? 2 & 26 2 6

, 2 +2 O!("P , 3 &6, 0 , 6 1

0 6 , 2 82 2 9 2 8 2 9 O:P

) ,$ ; , , 2 2

2 7 2 , 6 7 , 42

& 2 , 6

2 2 2 7 , ,

46 2 26 4

0 , & , 2 6 2 2 O:P 2 2

4 &

67 , 6 5 6

2 6 & 6 3 , % 3 , 6 6 6 6 ,6 O:P , 2, 2 6

6

S

O!(P 0 6 , )6 &6 1 2 , O!(P

2 , 6 , 4 2 % 2

6 , 6 2 '$N , 2

2 26 2 , 6 , O!(P 2, , 2 , ,

, 3 , 2 O:P 5 6

2 ? , , , 2, , , 26

, =

2, ,, 7 , 2 , 2 6

, O!(P ,

, 2 ,

2 7 , "M!N ; 6 2 7 2 6 LL >> = 2 6 2 ? 6 G 2 O!('P ? 2 2 6 6 2

6 , 2

) 1! 2 2 5! "! @(? 2 , 4 ,6 , 6 2 2 2&22 6 3

2 S 6 O:P 0 , , 4 2 2 4 , 4 , 4 4 2 3 , + 4 (

( F4 2 +

, 6 6 6 , / 4 + (

6 6 6

, , 4 2

7 6 3 /

O!($P 4 2

, , 2 2 6 4 6 6 ,6 )

,6 4 ; 4

8(N 9

2 , 6 6 , 2 , # !

") " 2 !! @ F , 2 , , %

1 6

,6 6 ,6 ; 2 26 6 7

D 6 1 6 , 2 LL >>

6 2 :M 6 M' 6 A (N , 26 , LL >> 46 , 2 2 1 72 6 ,

)M" 1


= 22 2 6 4 , 2

6 82 9 2 2 ,6

6 ,6 = 2 4 2 , 6 6 ,6 8-@*)

-@*"9 2 6 2& 6

, 4 7 , 2 D 6 , 6 2 :( . , 2 , 72 :M) .

2 , 1

6 2 22 2 1 8 29 2 , 6

, , 6

& 8(N9 S & 8(N9

2 8M"N9 0

, , 6 -@* )

" 8M(N9 8!N9 ,6 8!N9 F 6 2 7 , ,

) %2& 2 2 5! "! @(? 22 22 6 2 2 @42 , , 89 , 1 , , 2 89 2 89 7 , 4 8 9 , , 7

8 9 , LL

>>

2

7 6 !$:: 6 B - 0 2 , 6 2 , ,,

M:N , 2? 2 2 8 9

2 % ,

2 , 2 1 ,

8 2 9 6

2 6 4 7 6 2 2 ? 2 ,

,

6 , , 2 ,


7 5, "

2 5,

!. 2 , 7 ,

6 F F !$)$ , 6 , 89 2 , 89

89 , 2 , 6

, , 7 2 2 ,

2 1

2 2 ,

2 , 7 , , ,

, 2 -

,

6 2 , 2 6 LL 2 >> O!)'P

2 6 , 2 ,

2

4 2

4 ,

4 2 2 2 , 2

, , , 7

2 ,

6) 01.4C/144 *+ 54*. "*-/4 - 2 2 , 2

4 7 6 , 2 ,

, 4

,

, , , 2 , , 6 7 2 4 2 7 , , 2 6 O!"P , 6 22 &2 6 G B +. 8@ F6

.9

* , 80 ,9

1$) 6 8. 6 B - 0 2 . 5F9

0 , 2 6 3 , ,

2 7 , 2 2 2 7 , 4

2 ,6 , , 6 , 6 O!"P , 6 2 7 2 6 3 , 6 * 6 7 2 2 2 2 , , , , 6 7 , O!"!!"P# !

& 2 # 6 2 &

, ,

2 , 6 2 6 , 6 , , 2 , 2 # & 4 7 ,


2 , 6 , : & 2& 6 2# 2 , 26 1 2 2 , 6 2 2 , 4 22 & 6 , , 6 2

4

6 ! , 2 2 6

, 26 , , 2

2 , , 6 , , &

6 6 ,6 82 , M9 5 & 6 2 4 & &2 O!"P 4 7 2 2 , 6 2 6

, :N

1$) B 6 2 89 B , 2% 8/9 % 8.9 7 , % 89 ? 2 2% 8@9 6 % 859 % 8*9 6 8. 6 B - 0 2 . 5F9

8 ,9 6 6 ,6

&2 O!"P 2 @ 7 & 6 2 6

, &2 6 "N 8 ,9 &

2

& - , 26

& 2 , 6 2

, 2 6 , & 6 , 6 8+F/9 6 , 26 O!"P

5+*4 +1+" G + HC / . + # F F2 + F 2 H F E , 6

-

- 26

- # F

5 , !$" :'$M)) E B , 6 @ + . 2

,6 F

# - 2 - !$' H- 0 6 . 0 , # F F2 + F 2 H F E , 6

-

- 26

- # F

5 , !$" ))M)


+1+" ! B 6 0 6 , 2 - 2 @& 8:9#:) !$' /@ H 6 22 , - 2 H !:#"!)M"! !$) : H- 0 6 . 0 , # F F2 + F 2 HF E , 6

-

- 26

- # F I 5 , !$" ))M) ) F @ B5 0 5 = 2 ? 2 , 6 6 2 . 2 ('8!9#! !$' ( F 5 2 0 E . 6 & ,

2 2 ,

- 2 !!#!!M!: !$'( " E * * F 6

2 66 . H - 2 0 (8)9#'$M$ !$ H , F = 0 5 H@ Q 2 @ 6

2 ,

6 2 2 H - 2 0 (#!'))M!'( !$"'

' H *1 = E =. , @F +2

3 2 2 2 ? . - 2 $#)M)) !$"' $ 6 6

2 2 @ - . @ F6 I .

!$! @) ! , , - 26 :#$)M$" !$' !! + + 6 5 H , + + =2 , ; , & 22 6

/ H '(8!!9#!!M!!$ !$' ! E0 .

H G ? @3

2 , / H '(8!!9#! !$' !: @ * B = ,Y F 8; 9#!:M!:$ !$" !) H 5 @,

2 H + - 2 )#$)"M$)' !$': !( *= 6 H - 6 ,

2 2 , , 7 , 0622 . , 0 6 , @ , - - H 6 :! !$' !" F. F 2 , B

2 0 2 , .6 H ; ' !$() ! *= 6 H 2 2 , , .22 # :$ !$)M( !' /@ H + ,

2 2 - 2 $8$9#!"M!' !! !! !$'( !$ F= / E@ .S , , & 6

1

2 H . -6 2 #)(M)' !$' * 7 ., , B !!$$$ / /0: @ ., -71 * 0. !$$$ ! . 0 B < , , 2 / /0!!@ A0 ., -71 * 0. !$' B 0 FF , , ;&6, 2

, 8 9 - 2 B "#0M(( !$'$ : 5 = 2 2 , , - 2 8"9#)M$ !$'( ) 0 B 0 FF , , 2 2 ,

, H - 2 ')#)$M(' !$$ ( E0 6 * 0 .

6 , 2 H - 2 0 '#!!:M!" !$$: " E 0 E, 6 0 ,

=

. 2 - 2 / !#!!:)M!!: !$"$


= 0

H =

3 , , H - 2 0 (!#!M!( !$" ' 2 G 4 4 H 2 - 2 0 @ $#!:" !$) $ H+ / 0 H@ 6 2 3 , 2 2,6 H - 2 - 2 ( 89#$"-M!:- !$: : H E 6 . * 2 6 2 2 H - 2 ()#$M'( !$'$ :! * Q, 7 *- *

7 H E 6 =

- 2 2& # H - 2 )#M'' !$'' : HB 0 ** . EH + F B6 # < 6 1 , , - 2 !8(9# 'M$ !$$: :: E0 6 @

/ 51 6 - # 3 & ,, ,

- 2 !:8:9# M'" !$'$ :) E0 6 B* B H / 51

6 - #

, - 2 !:8"9#(:M(' !$'$ :( + 2 B B & 0 H @

2 4 2 2 , 6 6 @ 0- - 2 8!9#(:!M(:( !$'" :" @

2

, 6 5 #!)::M!):" !$"' : F 0 2 3

2 , & ,2 6

- 2 B '#)!M)!) !$$! :' + 2 H B B & - , HE @ 2 4 2 2 , 6

6 G @ 22 0- 2 :8(9#)M)!! !$'" :$ 2 F , , / 6 .

2 , ,

, , 162 , 2 - 2 5 2 )8(9#)(M( !$$' ) * . . 7 , . 2 @ , 8F

9 :'#):M ): !$' )! FF , , - , 2 # F= 0 > 2 - 26 -

# - H/ F !$) :!M:): ) + . 2 +* 4 2 , , 0 : ., * .+) / 01

): E B ,6 H/ . . 7 , 2 6 - 2 H !#'!M'( !$: )) . 2 )'89#" !$ )( G + HC / . + # F F2 + F 2 HF E , 6

-

- 26

- # F I 5 , !$" :'$M)) )" E 0 E, 6 0 ,

7 ,

3 , 6 , 7 , 2 2 . 2 - 2 / !#!!:'M!!)( !$"$ ) * B B . 0 B 5 =, @

3 ,

, 0 22 2 H - 2 0 (#""M""" !$"' )' E E @3 D6

7 , , . 2 - 2 / "#!(M!(" !$' )$ ; B!' / ; 2 , . ; ($! H ( - + 2 6 2

4 2

, 02 , 2

& 6 2 2 , - A 6 6

/2 !$$' (! *E5 5 ,

0 , + *

. +D, E , / +E*E5)' @ B / . -, , 6 0 - 7 H ( E/ 0 FF , , F@ 02 *- - 2 , 2 7 , 2 - 2 8)9#)M() !$': (: H = - 2 - 2 # -6 2 - , 0 . @ ,

# @ + F !$'' $M! () F@ 02 FF , , 2 2 7 , 2 H - 2 0 ""#()M ($ !$ (( F@ 06 H @ 1 2 2 - ,

- 26 0 - !!:

, T !$"" (" !:

!: / /, 6 ( * *H FH B @ 2 @3 D6

6

, , 7

2 7 , 2 H - 2 0 ($#()M(( !$ (' Q . - . - D -

7 , , H - 2 )#:! !$' ($ 6 02 H 5 E ? E + - , 2 , 1, :)#: !$)


" * H3 H HE = 7 , 2 , - #!'$M!$( !$' "! * H3 H - 2 7 , 6

11 6 2 H - 2 - 2 :)#$:M$' !$' " H/ 0 1 2 #

- 2 (8$9#!M!: !$'! ": E 2

7 , 2 - 2 8:9#"'M' !$': ") FF , , 2 7 , 2 #

2

- 2 "8$9#!!!M !! !!) !!M!!$ !$' "( *. . * 6 2 2 8 9 H - 2 - 2 )89#!- !$ "" *. . * 6 2 1 FQ") 7 , 2 H - 2 - 2 #:(:M:(' !$( " F@ 02 FF , ,

4 2 2 7 , 2 ,

- 2 )#:)(M: !$' "' FF , , 02 2 2

2 2 7 , 2 H - 2 )#:)M:(! !$' "$ FF , , C 2 2 7 , 2 - - 0 - 26 - 2 0 !'

- , 0 F !$'! B * , @3 Q" 7 , 2 , ,

- , '' , 2 . 2 @ , 0 !! - - H 'M! !$' 85 $9 ! H@ /1 0 2 2 , , 2 - A 6 6

/2 !$'( . 6 . 02 * . 2 2 2, , !$ ., * / 01

: H B 6 B +

6 = - 22 2 2 7 , 2 2 , : . - ,6 - !$': ) E/ 0 FF , , E , 2 D , , 2

7 , , 6 2 7 , 2 H - 2 0 (#$!M$" !$'" ( E/ 0 FF , , E 2 , 3 , 2 7 , 6 2 7 , 2 H - 2 0 "#":$M")( !$' " H= . FF , , E 02 2 , 2 ,

2

'

$

'

'!

'

':

')

'(

'"

'

''

'$

$

$!

$

859 +D, E , 7 , 2 H - 2 !#!M!:" !$$! 5 - 1 2 2 27 , 2 # 2 / *E5 )0 2 @ H - 2 0 !#"M ) FF , , 2 6 6 3 , , 2 , 7 2 7 , 2 H - 2 #:M::) !$'! -E + 5T FF , , . 7 , 2 2 # F 2 6 , 2 - 2 )89#$M!$ !$$$ . E A 2 2 6 2 ,

- 2 !(#('M ' !$'$ * 0 H= * H 2 , 8 D 9 2 ,

2 H - 2 - 2 :!#!M" !$$ - G ,

42 2 , 2 , 7 , 2 - 2 5

!#!$M( !$$! * H3 H . ,

2 2* 7 , 2 2 H - 2 - 2 :)#:M:( !$' * H3 H , 1

2 , 7 , 2 2* 2 H - 2 - 2 :)#)!(M)!$ !$' * H3 H 3 11 & 7 , 2* 2 H - 2 - 2 :(#M!! !$': 0/ H - D6

7 , 2 H - 2 "!#!)(M !(( !$$ 0/ H D &

,

H - 2 ")#M :) !$$ 0/ H . 7 , 2 11 3 & H - 2 ""#M!! !$$ 0/ H 22 2 4 2 ,

11 , 7 , H - 2 ":#(M' !$$ 0/ H D 2 , 7 ,

, 6 H - 2 ""#:M' !$$ 0/ H ;

& , 6 11 6 2 H - 2 ""#':M'' !$$ HB / / 2

7 , 2 2 H - 2 !#B(MB' !$$!


$: HB / / 2 , .

2 2 7 , 2 2 - 2 B !#!$"M !$$( $) HB / / 2 , 0

, 2 , 2 7 , 2 H - 2 - 2 )'#)$M() !$$" $( F , G ; , 2 , , - # , 2 2 , , 2 - 2

)#)(M)" !$' $" F , G ; , 2 , , - (# D 2 , , - 2

):#!''M!$ !$'! $ *F 2 + F

G- 0 HB . 2 , 7 # ,

6 - 2 B !#)!:M) !$$( $' 0 + .6 , 6 ,# /.0 , # *F 2 HB B BF =2 0 7 5

B , , , - , G#-0 - !$$ !$M) $$ *0 B @

, H 5 - 0 1 FH F FF , , @

2 22 2 - 2 8!9#!!M) !$$ ! - 0 /, . - 0 *

0 1 F F F , , , 2 2

,

4 &2 - 2 :8)9#)):M)( !$$' !! @

, FF , , HF F H 5 FH F G- 0 *0 B 7 2

2 , D

6 6 - 2 :8)9#(:(M() !$$' ! H@ - 6 M # *F 2 HB B BF =2 0 7 5

B , , , - , G# -0 - !$$ ::(M:(! !: = 6

4 22 , 2 2 7 6 2 . , @

B 5

, 2 ' ':! # , ,

& 2 !) 22 , 2% 0

, # 2 6 2 ,

% ,% 4 2 2 !$$( . , @

B 5

, 2 # , ,

&2

!( H+ 5 H* 2 + / @3 1 , 7&1

, H - 2 0 ()#)M' !$": !" 0 /2 H * 02 D , 6 2 2 H - 2 #!(!M!") !$' ! H * B 6 ; , 2 , H - 2 - 2 #!": 0M !"' 0 !$ !' B - 5 - 1 , 3 6

2 6 7 , H - 2 !'#!:M! !$$" !$ H * B 6 H5G 2 3

, 2 ,

H - 2 - 2 :#)(M)(: !$! !! BH = 6 . 6 H - 2 0 ('#!!M!!" !$"$ !!! H+ 6 H @ H 0

= + / H )#!M: !$ !! - 0 3 2 , 2 , ,

- 2 "#"(M" !$' !!: E FF , , B5 0 , 7

D , 2 2 - 2 B #'M'" !$$ !!) FF , , B5 0 , @3 ,

, H - 2 0 ((#)!'M): !$"" !!( - , 4 2 , 3 , D6 2 H - 2 0 ")#!!"M!! !$( !!" + 0 HF ; +F 02 0 ; 6 6 2 , - 2 "89#):M" !$' !! B5 0 , 2 H 6

2

2

- 2 !#:M )) !$$: !!' / H , # & @ - 2 @ 8!9#(M:) !$$( !!$ H * B 6 H5G 2 5

3

, 2 , H - 2 - 2 :#!("0M!"0 !$! ! H. 026 = H , 2 & 2 H - 2 0 ($#!"$M!( !$ !! E0 6 H. 026 @3 2& ,

, 2 , H - 2 0 ""#!!(M!!$ !$ ! - - 2 H - 2 )!#!M!$ !$'' !: . 0 B 1 2 # D &


!)

!(

!"

!

!'

!$

!: !:!

!:

!::

!:)

!:(

!:"

!:

!:'

!:$

2& , ,

2 H - 2 0 ""#!:M!:'! !$ B / .5 F 52 2 , , 2& , - 2 :#!:M !$ 0 / B 0 G = 2 -6 2, 2

,

3

H - 2 $!#!M" !$$: A *H = 6 0 , 6

2

2 ,

,

- 2 !'#'$(M$! !$$ + , @3 1 2

2, 2 2

2 , , Q !#!!!!M!!! !$' - 0 =@ 2 2 & 2 6 H - 2 0 ($#!:)M!:" !$ 5= * B+ .6 5. ,

,

2

H - 2 0 "#:)M:! !$: B5 0 , ? 0 , - 2 )8!9#)$M( !$' B5 0 , H= = 5 / ,6

6 & 2 # - - 2 (8!9#)) )" )' ( ( () (" (' " !$'! H@ /1 F@ 02 FF , , @3

, , 2 7 6 2 7 , 2 H - 2 !#:)!M:)$ !$' H@ /1 FF , , , , H - 2 - 2 :#M') !$') H+ ; , Q . *H 02 , & , 2 2& , G B H - 2 $"#:!M) !$$: F+ = , Q . , & , 2 2& , G B 2 6 H - 2 "#"!M' !$$ ; . , + 6 0 2

6 2 # H 0 H. /6 @ 6 - 2 ,6 G !) # !$$" $(M::! .5 F F, H 5 - @3 6

1 6 , 2 H - 2 0 "#$:(M$:$ !$' .5 F F, F F + - / 2 E Q 2

6 6 1 6 2 H - 2 0 "'#":)M": !$$ F, +H. = * = , - .5 F 2 ,

2 2 - 2 + ((#!!)M!!$ !$'

!) H +, - 0 5 - 1 H , , 7 ,

, 2 , , 2 6 - 2 B !:#$))M$)$ !$$" !)! 0 + T B H

2 , 2 2 - 2 B '#!)'M!( !$$! !) 0 F 5 - 1 H B 2

& 6 2 2 2 - 2 @ '8;9#"M"( !$$" !): 0 / 2 H G B * 0 F, 2 2

, 6 2 - 2 8:9#!) !' !' !' !') !$$" !)) B. B BH B 7 , 2 2 # 2 ,

2 , , , -0 !8(9#M( !$$' !)( H@ - HB . *F 2 6 M H - 2 0 '(#(:M" !$$" !)" + / - FF , , B 0 , F F G 0 , 3 2,

2

.2& 4 8 9 2 - 2 0 '

, ;

5F 2 !$$: !) =B @ 0 , # 4 , 2 - 2 !8!9#))M( !$ !)' *

2 2 , ,

. 2 :#":M"" !$"! !)$ B / 6 2 , 6 ,

,.

!::8:9#:::!!(M!'!$': !( B / 6 ; , 2 - 2 @ , (8(9#!(M!$ !$'( !(! 50 +2 HH @ , , , 2 , F & 0 '8!9#!'M" !$!


!( + 0 , 0 , # 2 6 , 2 - 2 $8$9#') '" '' $ $ $) $" $' ! ! !) !$'( !(: 50 +2 HH ; , 2 ,

D , H - 2 0 ($#'M': !$ !() FH 5 * / G 2 F 5 * , +2 2

6 21 2 2 ,

@ H . - 2 !#:':M:'" !$ !(( /5 H . /6 * H * 0 6 2 6 ,& . - 2 !$#)"M( !$" !(" 50 +2 0 G =B @ 0 , ;&6, 2 6 6 H - 2 0 ")#'(!M'( !$( !( 2 , E. H2 =EF -, , 2 , ,

3

6 H - 2 - 2 :"#:"!M :"( !$') !(' 0 G 2 2 , 7 2 , 2 ,

- 2 !#)$M)) !$') !($ E+ / / 4 2 7 , ,

- 2 !#"$$M! !$') !" 5 /@ H , . 2 (8:9#: :' )! !$$ !"! 0@ = H * 6 E / @ 7 , 2

& 2 , H - 2 - 2 :#:'$M:$: !$' !" + . = 0 . @ -

. @ F6

.

Chapter 12 Parenteral Products James C. Boylan , , )

Steven L. Nail 7 ,

$

, )

?) .+0/".0 7 S ? 82 9 8/-9 !'" !'$'

/- 1 2 6 7 S ? 26

0 * 859 !$" , , 2 5

7 8A0-9 1 6 !$!" 2 , 2 A0- !$) A0- 2 , ( ? O!P - 2 , 6 8G9 2 89 80.9

2 , 6 2

, ,# 3

6 2 6

, 8*9

2 ,

*

, 2 6 2 2

6 3 2&21 ,

6 , 2 3 2 21 2 5


, , 4

2 ? 6, LL >> 1

, 2 ,

6 8 6 69

6 6 , 2 6 G 2 ?6 , 2 6

6 22 89

2 4 89 , 2 , 2 6 6 89 2 2 2

, 1 , G 6 8 9

2 6 2

2

8 9 & 6 2 6 2 , 6 , 2 2 ,

2 ,6 ,

, 2

,,

, 6

2 6 6 , , 2 2 2

6 , 6

2 , 6 G 2& , 2 , ,

, 6 /6 6 &

6 6 2 2 ,

2 ,
@4 /,4 0 F 5

6

2 6

4 % 6 26

4 8 , 2 6

26 6 2 9 6 ? 26 6 2 # 7 , 4

1 6 , 61 6 7 ,

6 6 , 6 7 , *2". 2 22 2 2" 2 , 1 6 , 89 2 2 , 2, 2 % 89 1 6 , 6 , 7 2 6 8 LL >>9 %

89 2 1

, 2 , 7 2 4 6 7 2 7 , ,

, 7 2 2

2 2

& 1 ,


, 1 6 , 2 2 2 2

! 02 , 6 , 6 2 2 6 2

2, 6 1 , 1 6 , , 2, 2 21 6 , , 2 2 ; 6 ,

6 8 6 2 O'P9 1 6 ,

2

2 2

1 6 , : 5 1 6 , 6 & 6 , , 2 6 , , 2 1 6 , 7 6 85, :9

6 7 1 6 1 6 D 2 , :( )( . ,

26 = 7 S 6 1 6 2 2

1$) @ G 66 61 ,

6 , 2 , D A

2 6 2 , 2

6

2 4 , 2 5, ) 3 1 6 ,

6 , 2 , 6 , 6 , 2 4 5 1 6 , 4

& 4 2 1 6 , ,

6 1 6 . , 2 6

2 ,

6 2 2 6 6 ,

6 , 6 2 6

1 , 1 , 2 " .

2 6 3

2 6 6 1 6 6 1 , 2 6 6 ,

6 6 , 6 2 2 2

2 5, ( 2 2 ? , 1 46 2 6

,


@&2 46 6 , 2 , 6

2

1$)

- , 2

1$) D - , 1 6 6

2

2&21 S 6

2 21 6 , 2 6 3 , 46 , 2

,6 2

# 2 8 .9 ) : !

G 822+,9 $" '" " !$( )($

1 6 , , 2 2 1 2

2 - 2

4 1 , 6 2 1 ,

6 , 2&22 2 2 6 6 , O!P 2 2 1 6 , 2& <


2 2&

6 2 , 2

< 6 61 1 @ 2 , 6 2 6 3

, 2 6 80.9 O:P &2 6 2 ,6

2&

6 2 ,

2 0. 2, 2 85, "9

2 ,

2 &2 2&22 2 , 2 6 6 , 2 , 2 :( . 2 2

, 2 2 ,

, @&2 2 22 2 , 2 O:P#

0 .2 .

-2 0 2 0 2 0 2

@ 2 8 .9 (! ! ! ! !' !( (

1$) 0. 2, 2 , 2 1 2, 2 2

2 , 2 , 6 2

+ 2 6 61 , 1 , 2 ,6 2& 1 @&2 , < 2 > , ,6 ,

6 6 , 2 6 D 6 2

,6 , 2 2 6

6 6 , 2 2 2 , 1 6 6 2 , , , 1 , 6 - 2 2 3 ,

6 6 ,

7 2 O:P .2 2 D

6 6 , 4 6 4 6 2

6 6 1 6 2 = 1 2 , , 2 , 2 , 2 6 6 , 2 , 6 ; 2 , 2 , , , 2 % 2 2 2 2 ! 2 / *" . 61 2 6 2 4 + 6 2 , 46 7 6 2 6 61 , 6 , 6 1 61 ,

7 , 2 2 7

< 6 7 ,<

, 61

, 6

6

6 2 6 , 6 , 26 6 2

, 6 6 7 , 42

7 , 2 / 6 6

6 1

, 6 6 2 46 6 1

7 , , , 2

,

6 6 , 7 2 7 , 26 , 6 2 2 7 , 4 ". , 7

2 6 , 2 , 21 2

4 85, '9 2 2 ,< 6 46 , , 2 2 7 , 7 , 42 0 6 6 , 26 2 2 1 6 , , 4 7 6 , 2 ,

2 , 6 6 6 1 2 6

1$) 0 2 , 6 6


6 7 ,

6 ,

, , 4 6 , - 6 2 4 6

* 7 ,6 , 6 5 A 0 2

8+2 @ F69 !$' 2 , 6

!$$$ 6 R! , & , & / ,6 2 , 6

,6 6 4 2

, 0 2 2

, 2 6 , 1

2 6 8 2 4 9

6 8

, 9 6 8 , ,2 2 , 2 9

2 4 6 8

22 9 , ,6 2

6 6 26 2 6 F 2 , 6 & 6 2 26

2 4 2 & 6 , , 8, , , 9 &

6

26 2 , 2 6 , 0 2 ,6 , 26 2 , 2 , 2 5 &2 , , 2 , , , , &

,, ,

F 6 ,

7 2 , ; 6


2

, , 2 + ,

, 2

2 6 6 , 6 , ,

2 6 6 & 7 & , 2

21 5 2 , 1 22 6

8 , 2 2 9 2

2 21 7 6 6 , , , 26 2 2 7 2 ?, 6 6 ,6 S 6 4 2 1

2 1

2 4 1 , 8 +

, 1 ,9 6 6 , 5 2

,

66 &6 2

6

6 B 2 26 6 O::P

0 * 22 6

, 2 . !( ? & 6 6 . O:)P . , 6 , , 6 2 2

2

2 . 6 2 2 2 2

2 , 6 2

,

6 , 7 , , 2 2 A 3

6 6 , 4

3 2

6 6 2 2 D 7 , 26 2 2

6) -*":*55 . 2 2 , 6 26 3 6 6 & 6

6 - , 2 6 6 4 2 , , 2 26

6 2 , 2 .22 2 6 ,

8 9 26 , 2 , 6

6 6

,

,

2 , - , , 2

,

,

6 ,

6 , 2 * 6 6 6

, 6 ,

2 6 6 6

6 7 G D -, 6 2 2

G , 2 , 2& ,

0 1 6 2 ,

7 6 2 21 , 2 , 2& - , , 2 . !

6)

.*4.A

2 6 , 2 6 , 2 , 6

, 6 2 2 , 6

, 6 - , ,

6 6 , 6 2 , 6 2 ,

2 , , & , 2 2 4 2

$M$(N 6 7 ,


2 + 26 2 5 &2 , 26 2 6 2 2 6 2 , 26 ? 6 6 6 , 2 , , 7 ,

6 2 6 2 1 2 6 6 2 , 5 2 + 2 2 , 6 6 + 26 3 6 2 6 2

6 2 0 26 4 6 4 4 6

2 6 6 2 6

2 3

2 4 , 2 , 2 6 E 5 6 , 6 2

2 0 3 26 2 21 2 2 , , , B 2 < 2 2 4

> LL 1 !(M 2 !!M!) .9 2 ,

1 7 42

,

1 ,

2

6

26 . , 1 7 7 ,

, 2

- 2

2

, 2

2 D 46 6 6 2 , 2

6 2 2 21 6 2 6

2 , 6

4 - 2 6 , 2

2 2 6 1 &2

7

+ . . 2 2

46 46

2 2

2

2 2

2 46

, 2 + 2 2 21 6 42 6

6 2 2 , 2

6 7 7

2 7 6 2 2 2?

2 , , S 6 8+@-9 7 2 $$$N : 2 , 2 , 2 2 D 2 2 7 F2 D 1 +@- 7 2 2 2 , 2 2 26 1

26 7 2 F2 D 2

7 ,

, 42

2 B , 2 2 2 2 6 2 2 D

2 2

, , 2 ; 2 2 2 2 21 2 2 , 6

,6 , .22 6 2 2 , 4 ,# ! .# - , 2 , , 2 7 , 2 LL , >>

7 4 6 , 2 6 , 2 ! ! .# 2 , 4 D 2 2 6

2 .22 2 , 2 , 2 2

, 8B 9 2 !" > # @ M2 , 2

1 2 2 7 7

2 , ( 2 2 .2

+.B6 22 2 2 ,9


.# . 8 B 9 , 2

. 6 2 , 89

7 ? # 3 2 2 2 2

3 ? 2 . 2 2 , ? 2 D 6 6 2 3 2 2

") -& .$ ,! C6 ,

2 6 2 , 2 2 ,

7 , 2 , 2 , , 2

, , 2 - 6 , ? 8A0-9 2 7

6 ,

, 2

, 6

5 6 6 6

6 - 4

6 6 , 6

6

, 2 ,

. 6 2 6 7 A0- 6 ,

2 1 4 O!P A0- S 8 9 2

2 2 7 2 6 , 6 A0- 6 6 6 2 2 4 , ! 26 2 2 1 02 1

, , 2 2 , , !

6 2 , 6 6 2 6 M 2 ! : 2 ,

6 2 6 6 2 S 6 . 7 6

? 1 3 B 6 2 2 2 ,

2 42 , 2 , 1 , 42 2 2 6 2 6 2 2

,

2 , 2 2

6 ,

. . -6 , 2 6 6 2 2 2 , 2% 6 26 -6 , 6 , 2 , , 6 2 2 6 , 6 2

2 ,

, F ,

6 -6 , 6 2 , 2 6

, , 2 6 7 0 4 2 2 2 ? 6 , , 2 6 4 2

2 , 2 , 6 , 26 6 6 , ? , , ; 6 , 2 4 , 6 3 7 2 8& 9 , , 2 ; 6 , 4 , 6 , ? 2 : 6 2 2 , 2 6 , 2 2 6 6 8FF9 2 2 6 6 2 $ 6 , , 2


2 2 6 ,

& 2 2

2

$ . . 3> 2 6 2 2 2 6 22 , 2 6 !N 2 6

6 , ( 8") 29 2 2 22 !( 2 2 6 2&22 & 2 2 2 , , 4 6 6 2 6 .2 6 H

2 02 , 6 2 , 6 , ,

2 , 6 2 O))P /

? 2 D &6 +

2 26 2 6 , 6

LL 22 >>

= , 2 , , 6 ,

6 ,

2 2 , , 2 6 7 , , 2 2

& , , , 6 2# 89 , 89 22 , 89 2 , 8 9 6 222 , 22 , 22 6 , 2 6 , 6 22

, , 2 0 , ( )M( . 22

. ! . 6 7 46 , 6 . 6 2 ? 6 ,

& . 6 7 , A0- ? ?

2 2 , - 2 8. 2 2 ; / F9

6

8 , : 9

D 6 2 6 , , , &

6 2 2 , 2 6 , 8 9

7 A0- &

2

, 6 2

2 A0- , 2 ?

22 ? 2 ,

6 2 - , , 7

D 6 7 6

2 2

, ,

2 2 ,

, , , 2 2 22 2 42

2 6 2 , 2

, 2

, , 7 2

2 , & 3 2

6 2 2

5 1 2 ,

0 2 2 ,

7 , 42

2 2 0 2 6 , 6 26 2 2 3 2 , 2 2 7

6 ,

, 2 2 6 + 2 2 2 ,

0 2, ? 2 2 1 , @ 6 6 6 2 , 3


6 , 4

1 2 6 2 2 6 A0- 2 ? 1 2

, 2 O!P

$ . ,

, , 2 ,

, 2 ,

6 6 ,

, ,

6 2 2 6 6

2 , 2 - , S 2

6 2 2 6 02 2 ,6

+1+" ! :

)

(

"

'

$ ! !!

7 ) @ A 0 - 2 . B 0 . * ) F I 5 , - !$$) 0 5 2 -6 2 D , , 2 2 / - , ' (:M": 8!$)9 0

0 , "

@ " . * 8 G ! 8E @ + F 2

F F2 9 !$$ !!(M! E 0 F H

. H 0 1 - 2 G# 6 , , 2 / - , ( )M( 8!$!9 * @ ,

B - 3 @ F6 I .

H E + . 1

6 2 7

2 H - 2 0 ") !"$M!'' 8!$(9 H - F F H @ F ,

E H * C 6 6 2 2 6 2 6# 6 H - 2 0 " "M: 8!$'9 F / , ) 0 , G , !$' )! F . 0 0 2 & H - 2 0 ( '$!M$! 8!$"!9 F F2 - / 0

A 6 F

2 H - 2 0 (: !!M!' 8!$")9

!

!:

!)

!(

!"

! !

!' !$

!

:

)

(

"

'

0

. . 7

2 2 , 2 2 6 / - , " !":M!! 8!$9 H 5 . 0 H - H ,6

1 , 1 ,

6 , * 8H F .

B F , @ 9 .0 0622 0 (" 2 . 2 0 = , . !$$) !:)M!) H 5 6 H 0

H H B H 5

1

D 1 # 2 ?

7

4 2 , H - 2 0 "( !:!M!:!( 8!$"9 H 0 ,

6 A 4 H - 2 0 ( $!M$ 8!$":9 0 F + 2 B / , * 0 /

H - -, , .22 ! )!M) 8!$)M(9 - - 2 7

2 2 H - 0 )! !!M!!) !$' H F 5

B F B 5 2 , I 2 H - 0 )! ''M$" 8!$'9 H . /6 / - , !$ $' 8!$"(9 H . /6

B F B B , 6 * H - 2 0 ( !$"M!$ 8!$"'9 - E 1 6 2 1 6 , % / 0

:" (!M" 8!$9 5 5 5 1 6 ,# 2 2 2

6 . 6 F !! $:M!! 8!$$9 0 F

F * . * 8

G 8E + F 2

F F2 9 !$$: F +

0 F 2 , 1 6 3

, 2 6 - 2 B !! ()M($ 8!$$)9 =2 F * - -

H

, 3 ,

, , 1 2

H - 0 ) !:(M!)! 8!$'"9 F *

- - F E 1 H - , :) :$'M)' 8!$'9 H 0 H 5 .

= B

- 2 6 6 , , 6 , 2 61 2 - 2 B : 89 ;, 5 1 , ,

6 6 2 B &6

2 2 6 . 2 - 2 / : :''M:$! 8!$'$9 H . F .

H . 1 ,

6 2 Y 2


$

:

:!

:

::

:)

:(

:"

:

:'

:$

) )!

) ): ))

2 2 1 , . 6,6 !$M:! 8!$$9 H - 0 0 0

H @ F , -6 2 6 1 6 ,# 2 2 2

1 4 6 2 4 H - 2 0 ":(M"( 8!$':9 H - F B6

0 0

1 6 , 2 # H - 2 0 : !)M!: 8!$')9 0 F 3 2 1 6 , H - , :) :('M:"' 8!$'9 H - 0 0 F B6

B -2

6 6 , , 1 6 ,# 6 ,

2

2 H - 2 " :M! 8!$$9 H

H

, - / . - 2 - !$$ = . 0 . 8 * "

, , !"

!$' !$M$ H

B

3 8/ F

B 9 !$') $M$ @ H F ! ! ., +" . G ! 8H 0

H /6 9 !$'' :$:M)!) 5 *

H * # " 2 . , + "

. G ) 8H 0

H /6 9 !$$! ))M)') B B B

H / , + - 2 , + " . G ( 8H 0

H /6 9 !$$ :!(M::" + 1 * * , + . G " 8H 0

H /6 9 !$$ (!M$! 0 H 6 +1 - / - , ' !$M) 8!$)9 B H 2

H " . * 8 G 8E @ F F2

+ F 2 9 !$') :( + @ + 2 F , 2 / - , : ''M$( 8!$"9 B /2 0 6 H - 0 :' !':M!'$ 8!$')9 H 9 8 , ., , . ) . . G ! 8H B B 9 !$'( M$

Chapter 13 Design and Evaluation of Ophthalmic Pharmaceutical Products John C. Lang, Robert E. Roehrs,* Denise P. Rodeheaver, Paul J. Missel, Rajni Jani, and Masood A. Chowhan ! $ , *

,

) .+0/".0 6 2 & ,

2 4 6

4 2 2 , 2 6

6 6 , 2 , 6 , , 2 6 2

, = 2 2 2 85, !9 2 85, 9 2 , , 6

2

2 , D

2, 6 , 2

2

6,6 , 2,

, , 6 2 , , , , , 2 = 1 2

6 , 6 2 6 6 3 , , ;2 2 , 2

6 , , 2, 6 6 2 22 6 KB


26 2 , 2

2 , 2 , 6

7 A 0 - 2 8A0-9

&

, 2 2 ,

6 < , , 2 , 6 2 ?

2 .22

2 , 2 4 2 6 7 6

&6

2 2 , 2 6 ,

2 2 A0- 2 4 2 , LL 2 O P 6 2 ,

6 2

, 6 >> LL2 O P 4

6 >> O!P ;2 4 2

, 2 1 2 , 7 2 2 2 2 ,

2 2 4 2 LL , >>

LL2 >>

LL2 2 >>

4 2 4

1$) ?

2 2

/

6 , 2

2

2 2 6 2 6 2 2 3 , 6 6

S6 6 2 , /

6 1 , 2 2 , 2 & 6 2

2 , ,


, 2 6

6 6 2

6 &2 D 2 , 6 2

6

,

1$) 0 2 3 ,

6 , 2 6 ,6 2 ,6 2 , 7 -

2 2 , 2

6 , +G0 F 2 2 2 2 2 2 6

, , 2 2 , , 6 , 6 & , , 2 6 6 2 6 , 2 , 2

2 6 , 2 & 6 6 , , ,

, 4 6 , , 2 2 2

6

3 62 6 2

, 2 4 , 2 OMP 2 ,

2 2 6 , 2

4 2 2 2 2 2 , , 2 , 6

2

4 2 , 6 2 6

S6 6 , 2 6 6 2 7 6 2 2 ,

, 6 A0 5

, 2 859 2


6 6 6

3 6 2 , , ,

, 1 2 2? 6 2 6

, , 2

6 2 , 2 2 , , 62 2 2 6

7 6 8 6 6 9 2 , ,

2 2 , , 2 , 62

2 ,

) .0+"*4 *":5+0/ LL 6 2 2? , O 2 P 1

, > 6 , 1

, > 6 >> / 6 , LL , > 6 , > 6 6 3

>> , , & 2 ' E , +22 > . , ! /. ,

2 , 2 6 F O'P 2 . +22 6 2 6 6 2 ,

, 02 2 7 6 ,

, :! /. @,6 2

2

6 ,

6 2 2 7 3 , , O$P

02 -6 8 &2 6 ! /.9

2 6 222 2 S 7

3

5 & 2 , 2 & 5 2

? O B. 8 , ,

9P

7 , 2 6 6

6 27 2 , 6 6 2

6 26 2 2 2 % " 2 2 6 4 'N O:P 2 & 2 , , , 6

26 3 6 , ,

7 ,

2 2 O)(P 5 , 6 2 ,

, , ? 2 6 , , 6 162

2 26 2 2 26

, 6 , , 2 ,

, , , 2 D 2 6 6

,

, 2 2 6 , ,

2,6

2 6 B , 6 ,

, 2 D , , 2 ( N O"P D 2 , O'P 2 6 1 ? , , 2 ( (N O$P 0 6 6 6 6

,

6 2 , ,

, 7 , , 2 ! )N O:P 2 6

6 ,

5 , 2 2 & 6

2 ?

O:!P , , 2? 2 , ;

, 2 , 2 6 6 6

2 2 1

2 2 , ,6

,62 ,6

2 & 2 2 6 6 26 2 , 6 2 6 ,

6 , O:P 2 8+6 5 9 222 , 2 , 62 2 6 6 , 2

6

3 , 6 6 3

, 6 O:::)P , 2,6 , 2 , 2 , 2

6) 5+*4 *1.A "0+*.0 *) !# @ 6 2 2 2

7 O:(:"P


0 6 ,

2 6 2

2 > 6 = 2? 6 2 2

, 2 2 6 6 6 S 6 ,6 21 6 A0- , 1 & 2 , # 89 2 1 89 6 1 89 , 1 8 9 1 6 1 , 8 9 1 6 7

89 , O:P 5 2 , 6 2 2 2 & 2 6 5 &2 2

26 1 6 6 & ,22 %

26 1 6 6 ,22 6 & %

4 2 26 1 6 7 2

, 2

; 6 2 &6 6 2 , 2

2 2 6 2 2 , 2 2 : : 8!N9 A 2 6 2 > 6 6

S6 2 ,

6 3 2 & 6 6 , 1 , 1 , 5 2 1 6 2 1 8 1 7 , 2

9 1 6 2 6 6 !" , . 6 ,, 7 2 1 # 89 1 6 , 89 6 1 6 " . 89 6 & 8 9 1 , 8 ,22 9

8 9 1 6 7 , 2 2 6 26 7 2 7 ,

2 2 , 7 , 0,, , 2

2

1

7 = 2 1 82 M 9 1 6 7

,

2 2 . 1

2

7 6 7 1 . / 1 7 . / , 2 1 # 6 ! 2 1 6 2

% 6 2 1 6 6 2 . 4 2 22

2 2 2

: 2 2 7 , . / 4 6 , 2 1 , 6 2 ( :

, 1

2 6

) 0&! .9&# 2

&6 2 & 2 6 2 2 8;.9

2 @& , O:'M)$P B 7 2 6 , ? 2

1 2 2 6 , 6

6

6 80B9 6 2 & 3 2 2

, O)!M(P

, 2 2 &2 ? O(!M()P O)((M(P O)('!P ,

2

,

, &6 6 6 ? , , 2 3 2, 6 2 2 , 2 , 2 ,

, 2 6

6 2 2 6 &6

2


2 = 2

2 2 2 &6 6

2

6,

, 6

, 2

, 2 ,2 6 6

, ?

, 2 O:$P 2 6 3

2 2 , , 2 7 ,

8+ ,

9 6 6 , 2 2 O(:($M"!P 3 /2 > 2 2 1 O)P

,

2 3 2 , 6 2 ,

2 2 2 2 6 O($"P +

S6

, 2

6

26 2 6 , 2

, 26 2 ,2 G , 2 , , 6 O"!"P , 2 2 2 2 & 2 2

2 26 6 6 6 , 2 > 6 2 76 , 6 2 2 6 , 6 , , 2 , A0- , ,

& , , 2 .

1 7 , 2 6 , , 6 2 5 +1 0 85+09 2 7 1 O":M"(P S 2 6 O""P 2 2 3 6 7 2 # 89 2 2 2 6

? O"P

89 2 , 4 6

, , 2 2 &2

D

, O:$")"(P = 6 O"'MP . , &6 2 2 ,

2

O:$P 2 26 &

$ 2

&6 6 2 &6

2

6 2 & 8& 9 2 6 6 2 & 2 6 2 2 2 ,

26 6 2 6 2 A0

,

2 O!P

,

22 1 2 O:$:)P 2 6 8

0 T9 7 , 26

26

? O(P 2

4 , 6 ! 6 6

26 6 6

26 2,

6&6 &6 1 8 , 69

7 4 O(MP S 2 4 2 2? 6 , , 4 2 H 6 2 2 & = 6 2 & 6

6 2 , 6 26 ,

2 26

2

2 O'P 5

, 2

6 , 7 , 22 , & 26 & 2 6 7 2 6 2

, 2 & 6 , H ,2 26 2 6 ,


2 2 6 O$P

,6 2 , 7 6

,6 , ,2 6 ,

2 26 , 6 , 2 , ,

6 26 6 2 , 2

2 2 & 2

? 6 ,

,

&

2 , 2

2 5, )M" 3

2 , 6 5, ) 2

: B , > 5, ( 2 : B , > , ,

2 ,

, 2 D 5, " 2 :

, 2 D 6 4 ; , 22 6 , 6 ,6 , 22 6 2 2 ,2 6

O'P A0- , 1 2

76 ,

O'!'P , 1 &

, , 2

6 2 2 4 6 6 ; 6 26 2

1 ,6 , = 26 2 ? 6 4 26 6 5 2 6 6 6 ,6

6 ,6 26 2 3

, +6 2 26 2 2 6

1$) +2

2 , : B , > # 89

, 2 , 8! 9% 89 2 2 , 8$! 9 8. 6 + @ 9

26 2 , & 22

6

2 2 +

3 6 0 2 D 84 2 9 6 2 3 , 6 2 + 6, , M) , 6 3 , 6 4 2 6 2 2 ;


4 2 2 6 , , 2 6 6, , , 3 , , 4 2 , 2 , 3 2 2 6 2 O'P . 2

2, & , 2 2 6 2 6

1$) D +2

2 , : , B , > # 89

, 2 , 8!$( 9% 89 2 2 , 8')( 9 8. 6 + @ 9

2 , 2 2 6 2 0 22 D 2 2 4 2 6 , & 2 4 2

,2 2 26 , 2 2 , ,2 , 2 2 ,

, G 6 1


, ,

6 , , 2 2 7 6 2 2 2 ,

, 2 6 2 6 4 6 . 2 6 6

4 & 2

2 2

26 , ,

2 & 2

1$) +2

2 , : # 89

,

2 , 8! 9% 89 2 2 , 8$! 9 8. 6 + @ 9

& 2 , 2

6 , , 6 26 2 , 2 2 2

, 2 2 26 , 2 4 ,6 , 6

2

, 6 2 6 & & 2 1 2

6 2 1


2 2 6 2 2 1 6 2 6 0

2 4 ,

, , 2

&2

2 &2

6 2 ? , , ? , ? , ? , 4 82 9 D 2 6

6

6 D , O:$!:P ; 2

2 4 2

,2 ,

, 2 2 6 6

6 2 6 2 2

6

, O':M$P 2 ,6

2 2 -

, 6 3 O$:$)P 6&6 O$(M $$P

3

, O!M!P 2 22 6

, ,2

3 6 2 2 + 2 2 , &6

2 6 , &6 2 2

") -, -,, !$(: 5 2 4 2 2 2 O!)P - 2? 2 2 6 2 6 2 , 6 2 -, , 2 6 2 6 2 2 LL>> 2 26 2 2 2 , 2 6 2 21 1 2 1 2, 7 6 6

, M 2 6 , 6 , 26

6 M 26 2 6 2 2 2 1 2 6 , , 2 2 , , 6 8 9 0 ,

, , 8 , 2 , 69

2 & 8(M 2F9 4

6 & ,


2 1 2

, , A0- 2 3

2

6 4 2 A0- 5 O!(P 6 2 ,

, 4 6 , 2 2 2 4 . !. . + .

" 0

1 , 2 !(M!" 2F 2 , 2

, 2 ( . ' 6 &2

6 !) !

' > 3 89 2 !N 6 6 !) 89 6

2 2 , 7 !) 6

89 2 , 2 2 , , 2

' 6 2 6 2 2 2 6 2 22

2 2 , 2 ,

6 2 6 2 6 6 2 . 2 3 , , 2 2 6 , 22 2

2

2 6 6 2 2 6 2 6 2 6 6162

162 = , 2 6

. , 6 6 ,

2 , 2

2

2 6 2 6 2 D

2,

2 , 6

6 2 6 <

, 6 2, , D , 4 .

26 6 2 LL >> 2 , (M!) 2 , 2 , , 2 ,

, 2 ,

6

1 2 . 2 8 , 9 2 , 2 ) )'

; 2 2 , , 2 6 86 9 6 0 7 , 6 5

, 1 2

3 2 6 4

, , 2 2 , , ,

0 T 2 22

5 &2 , 2 % , 2 , , 2 O!"P

, 2 6 2 O!P 26 3 2 S6

26 , 6 2 2 , / & 2 2 , 3 2 2 4 6 2 O!'!$P + , S6 26

, 2 2 2 = 2 2 , 26 2 2 2 6 ,

, 2 6

3

, 2 , 6

8 2

9 2 6 2

6

3 1 2 2 2 6

6 6 &


64 2!

62 6 , , , 2 8@9 2 2 6 ,

6 1 2 . & 6 2 6 2 , 2 3

, & 2 6 + ,

,

& 6 ,

6 6 6 2 2 , , 6 , 2 , 6

6 5 &2

6

, , 2 2

2 D = 6 , 2 2 3 2 2 1 2

6 6 .26 2 6 2 , 2 & 8 29 2 2 2 2 ,

26 & 2 2

26 2 2 6 6 7 6 6

S6 1 2 6 !N , )M N O!!!P = 1 2 2 O!!:P 1 2

2

, , O$:!!!!)P 3 3 2 ? & , ,

6 ,2 6 O!!(P

2 , 6 2 6

2 O!!"P B O!!P O!!'P

2 . , &,6 O!!$P 22 1 1 2

1 2 N ,

2

6 O!!P

N 2 2 , & , 2 2 , 1 2 6 , D , , , 2 6 3 2 2

+ 4 2 2 2


6 6 * 6 A0- 8 2 6 9 26

6 2 2 2 7 2 = 1 2 2 , 3 O!M!)P 2 3

, 6 4 S6 02 . 1 2

, , , , 2 6 2 7

, !$(' 4 2 6 6 2 8 2 9

2 @ 6

22 6 O!(P 2 @ 2 22

!N ; 4 6 22 2 , 2 1 2

1 2 2 2 = , , 2 2& 6 3 1 2

? 2 26 2

2&22 1 2 !N 0 2 , 6 2 * 5 2 , 0

2T@ 26 4 6 // 2

-. = 1 2 2 , 8 , 6 D

29 , 2 62 62

2 6 / 2 , 2 , , 2

2 2 &6

6

4 , 6 , 2 6 , 62 2

M

)N

2 M!N , 6 3 6 2 2 6

2 6 , 2 , 6 % 6 6 ,6 2 6 2 2 6

, 3 2 , 6

6 2

62 2

6 2

62 6 2

; 1 2

2 6 O!"M!:P , 2 2 O!::M!:(P 2 2 6 6 64 2

6, 0 , 2 3 4 6 22 2

S6 2 2 ,

7 6 , 2 , 2

2 3

2

; 6 6 2 O!:'P

2 2 3 O$$!:"!:$P

6 6 2 2 2 2

, , 4 6 2 2 6 + ( M: 2 + ( 2 :N 6 6 2 6 8+.9 , , + 2 6 6 . , 6 (N 2& 22 6 6 N 2 2 26 6 &

+ 2 2

2 2 . !(N 2 6


" 6 &6 1 2 6 , 2 , 2 6 3 2 6 4 6

6 , ,

, 6 6

2

62 6 , 6 6 2 2 6 :M!N

6 !MN - 2 O!)P

! (N

6 2

6 6 2 , , 2 6 LL >>

,

, , 6 22

2 6 2

6 2

: "< L-$M97!1N 2 6 2

62 4 6 22

2 , 2 , 4 6 22 2 2 6 6 !M!N 6 6 6 3 -;F CA &2 6 ! 2 & 1 2 O'!:P G

6 2

O!:!)!!)P & 2 6 6

6 & 1 ,

, 6 6 , 2 2 O!):P

. & , 2 2 & 1 2

2 6 O''$$(!))!)(P 7 2

& 2 O!:!)"M!)'P

. 2 6 2 2

-62 6 , 86 &2 6 , 9 6 2 2

&6 , 6 O!)! !)$ !(P

6 6 2

6 2 26 2

O!(P . 2 2 8!N9 2

? , 2 2 3 2? O!(:P

6) 0"/4*+ +/5 .+*-0+. * 46+A *) % 2 . - 2 3 2

6 1 2

, 2 2 ,6 &

2 2 2 4 - 6 2 8 , - 1 9 6 2 , 6 2 , 2 2

2 3 , 2 2 , 2 6 1 7 6 1 2 26 6 , , 1 , + - 2 3

,

2 ,6

4 , - 2

, , ,

2 2 2

6 , , 76 6

2 2 2

, 2 ?


2 2 2 2

,

2 2 2 6 5 2 2 2 2 6 2 76 2&22

2 + ,6

, ,

) !$&! 1! 2 -, . 6 , , 2 2

& 2 6 3 6 , 3 6 2

, 2 , 2 & D 2 6 21 2 , 2 , 6 6 2 2

,

2 2 , , , 2 , 2 ,

, , 7 & 2 2

6 , 2 , ,

S 6 2 6 3 2 , 7 2 2

2 2 ,

,

4 ,6 ,

O!( !()M!((P

2 2 7 2 , 2 & O!( !(M!('P 2 22 2 2 , , 6 6 2 , ,

, , 6, 2 3 O!($!"P 2 6

2 & 6 6 ,

6

2 6 , 2 1 2 , , 2 6

6

, 6 , 6

26 3 , 6 > 6 2 4 & 2 6, 9

2 4 85, !!9

2 6

2 2 O!'$P

, 6 , 2 26 3 , 6 2 2 2 2 2 OP

2 2 6 O:)P 5 2 2 1 2 6

8 9 S , 6 2 ,


1$) ?? 0 2 , 2 6 2 2 %

6 6 & ' &2 6# / '

:

/ , 2

6

, 3 S S 2 6 S ( ? D& 6 / 2 6 S 2 7

, 2 2

, 2 7 2 6

5, ! , 6 , !) ! $ 2

! " 2 ) ! : 2

:" ! 2 O(P 3 S 2 4 ,

2 2

1$) ?

- & 2 2 6 S

2 2 3 S

&2 2 &2 , 3 2 1 , 2 ,6 , 0 2 ,

3 S 62 6 4 O"P 2 2 2 , 89

3 S

#

)

A , , 6 (

3 2

)) ( ! 2

( ! ( 2 O!$P , 3 2 2 8 9

S

2 6 5, !: ; 2 6 S ,

,

2 2 2 6 2 6 2 2

26 4 , 3 2

1 2 26 2 2


6 , 2 & 6 2 3 6 2 2 3 2

, 3

2 2 6 2 2 , , 7 @& 2 2 3 2 2 6 , , 6 , 2 D , 2 2 2 2 4 2

2 2 2 2 2 , 2 & 2 2 2 2 2 7 O!'P & & 2 & 2 1 , O!''M!$!P 2 , , 2 2 2 2 2, O!$P

7 2 3 2 6 O!$:P , , 2 2

& 2 6

5, !)

& 2 2 6 S 2

, 6 F O'P

0

+ , O!$!P 1 6 2 O(P .


6 > < ! , 2 2 6 S ? 2 3

S O @4 8)9 2 6 P 4

, 3 2 6 2 , &2

, , 2 2 3 2 2 7, 85, !:

!)9 , 7 6 / D& 6 2, , 7 2 2 26 2 6

S 6 3

6 D& 6

6 6 2 6 ,

, 7 3

6

& 2 2 26 , 2 2 2 , , S

, 4 6 + 4 2 , 8 2 2 , 6

1$) ? - # 6 2 2 6 S 2 , D

D& , 6 , D& 6 2,

.! - 2 6 , / . 2 2

,

S

( K!@( 2

(2 K!@( 2W

.!'+';) .!(+:; .!)+;: .!'+$;: .+;: .!"+:; .!$+) ;: .!+(;: .!(+(;: .!+;) .!(+:;: .!'+$; .!"+!; .!+;:0 .!:+));:0

::"): )$:) "":) :)) :)()) "!:" :')! $!:$ ":' :$) "(:) $!)) ($:) :" :!")

!(' '$ : ": !()' ) (( !$! !( )$ ::'') )!"$ " !$

' $ ' :' ' $$ "$ ! !' :" : )

'( '" "' : "" ) !): !) ) ! ( ": (( !" !:

.2

/ & / / F F ;& - - 0 2


S 9 2 2 D& , - 2 2 4 2

, , 2 2 6, 2 4 2 2 ,

2 * 6 2

1 2 2 , 6 , 6 2 .

? 6 , 2 2

6 6 2

& 2 7 2 2 , 6 6 2 6

, , 2 ,

, 6 O!(P

, 2 6 6 2 , 6 , , ,

6

, 3 ,

6 , ,

, 6 , . ,

, 6 /

3 , , 2 ,

, , ,

, 2 , 2 , 2 B 62 6 2

2 -62

2 6 6 ,

, 2 2 6 6

6 2 2 6 62 2 6 1 6 +

2 6 ,

6 ,

7 6 2 1 , 2 2 D 6 2 2 6 -62 &

,2 , 2 2 2 , 26 2 2 2 4 , 6 6


) *&, .( -! %& 2 &F& & 2 , 6 2 , 2 3

, 6 6 6 & 6 , 6 ,

6

2 , 2 , , 2 3 2 6 O$!P

, 26 , 2 O!'P 2 , 4 2

2 , , , 2 , 6 2 &6 5 2

, 7 2 6 2 7 4 8 ,

6 9 2 2 2 &6

?

2 2 , 26 6 , D& 7 O!!M!"P . 2 ?

7 76 ,2 2 8B-@9 2 6 2 ,

2 & 4 2 ,

, 2 76

4 2

,6

2 6 8 69 D&

6 2 6 2 6,

2 , 6 , 6 2

222

5 , , &

26 6 , 2 2 ,

2 , + , 2 2 , 26 4 2 , & 2 5 &2 D& & 2

#

'2& ( ' (

!

(

'2& 2&22 D& 2 (

( 3 2 O!)P (

( 2

% 2

( 2 , , 6 2 2 6 2 2

) . 02 2 2 6 6 2 5 &2 2 F , & 6 2 ; 2 2 ? 6 2 F ,

6 6 2 2 & 6 2, , ;

6 D22 2 &2 0?J , > 6

2 , , 2 , 2 2 6 D 2 2 ? 26 , 2

2, & 2

6 2 F

2 ,6 ? D& 2 ? , 6 2

&2

2 2 &

2, 3 2 , S6 ,

2 , 3 6 ? 26 7 2 & 2 ,

, !$) O!'P 2 2 2 G 1 8 6 . 6 06 29 6 2 O!$P )( 2, , , 6

62 , 8.G9 4 22 7 6 6

2 809 6 3

,

6 2 6 2 OMP 0 2

, ,

O:P 5 &2 2 G , 85, !(9 , % 7

, 2 6 , & O(P , 6 , 2 2

) !,# 6 - $ 2 , 7 2 6

6 2 O!P A 6 6


1$) ?D , , 22 2 6 85 2 B )9

, S

3

2

2 2 6

, ;

2 2 2 6 3

6 D D 8 , B "9 , 2

6 , 2 2 ? 2 2 2 D 26

2

, ? OP 0 & 2 2 6 , 2 , 6 ? 2, 7 D

, O:P

W 6 D , O'P = ? 2 , 2 2 2 21 = D 6 62 ? 6 62 4 6 62 2 , O$P ,, 6 6 ,

3 2? 2 , D 6 & , @2 2 6 6 1 6 ? , D 2

&2 , 1 6 O:P 2? 2 6 2 6

6 1 6 ? D & , 22 6

85, !"9 .2

D6 2 , & 6 3

4 6 2 6

D 4 2

, 6 D 6 & 62 6 2 2 85, !"/9 G &2 2

D 2

6 ,


2 2 2 2 6 2 6 2 O:!M:)P 6 2 2 2 , 2 2

6 , 6 2 6 ? 2 6

2 6 2 3 2

, & 2 5 O:(M :$P / , 2 6 7 2 2 2 , 6 6 26

2 , D 6 2

2 O)M )(P 2 6

, , 6 5, ! 7 2 6 2 & 2 B : 85 &-@ 29 = 2 6 , 2 & 2 D , 22 6

= 6 6 , 6 2 2 2 62 , 6 ; 6,

2 6 6 2 4 2 O)!P D 6 2 O))P

6 2 , , O)(P 2 2 2 2 , , 2 2 & O)")P

21 ,

, ,

1

4 1 2 6, , ,

26

6 S6

O)')$P &2 2 5, !' 6 , 7 6 , 2 6 7& &2 2 6 )( ! " 2

3 S " ! " 2 , , 6 O))P D 6

6 2 4 2 &2 6 6 , 2 6

6

6

, ! 2 , , ,, 6 5, !' 5

, 6

1$) ? . D 6 1 6 , !( F ? 2 6% ?

, 2 # !( , ? N 2 D % !) 6 , ? !N 5. & 2 , "" 85 2 B :9

2,

, &26 2

,

& , 6 2 26

26

, & & 0

3 , , , , , , 2 2 2 , 2

, , 6 2 ,

6

6 6 2 6 , , 2

3

6 2

, 2 5 6 2 6 2 2 , , 2 , 7 2 , , , , 2 2

*) %2&$ , 2 , 6 6 S6

6 +

3 6 2? , 2 2

6 6 S6

2 2 & , 2 . A0

* , - 8*-9 O(P 6 , 2 6 2 ,

22 ? 2 1 2 6 2 2 4 2 !


& 7 ,

, , 2 2 4 2 ! O(!P

7 5 0

$@ !

! 2 ! ! 6 2 ( 2 , / 0

($( !$'$ 7 2 2 ; , 2 D O((:P 7

3

5 0

$ 2, LL >> 2 7

6

2

6 ,

2 . !

6 , 2 7 6

4 . !

6 1 +@- 8, S 6 9 7 2 D

,

1$) ? 5 2 2 , 6 7 2 6 O)!P 2 6 2 6 89 % 89 6 8 9% , 2 . &1

&6 , &1 7 2 2 6 8 9% 84 3 9 6 , 8 2 B ))9

2 2 2 , ! 2 D 7 , 2 , + , 2 , 2 6 42

82 2 69 26 2 2 2 2 2, , , , 2 2 ,

, 2 2 ,

, 2 6 2

2

6 &2 2 , 2 O()P 0 2 2 26 2 , 7

2 6 1 2 , 7 O((P = , 2 2 2


6

,

,

42

, ,

6 6

2 21 & 2 2

,

21 2

2 2 2 2 ,

, -

2 2 , ,

, , 2

4

2 , - , S / 6

, , 72 ? 2&21

2

2 21 , , 2

, 2 2 2 )

"N

, 2 2 7 8 2 3 H 6 ! !$$ @ 9 B ":

1$) ?

) %2&$ .& , 4 2 2 6 2 ,

&

1 6 6 1 , 7 , 2 2 7 2 2 2&

4 2 6 1 62 , ,

, 7 2

4 2 2 2

& , , 7 2

6

6 6 & 6 &

1 , 8,22 9 6 7

61

6 6 7 , 2 4 , 7 2 / 6


, ( 2 2 2 7 1 6 2

7 2

7 1 7

2 6 2 6 2 2 , 6 6

6 ,

6 , 2 O("P 26 4 2 7 1

= 2 2 2 2 2 2

2

, 2

4 1 6 7 1 , 2 1 6

6 7 2

2 & , 2 2? 2 2 2

6 1 , 89

&

6 = 2 2 26 , 6 1 2 4 2

2

2

7 6 1 .22 6 26 2 1 , , 2 & 6 & ,

". 8,229 = ? 2 ,

2 , & 2 6 2

6 2

2 , , 26 2 6 , , 6 & 2 6 , 6 & , 1 , = 6 & 2 , , 2 ,

6 4 2 2 6 , 6 , =

2 ,89 6 2,

7 2 27 2 , 2 2 6 7 7 & 6 , 2

2 6 , 2 2 7

7 6 ,

, ,6 O(M"P 2 F4 -, , 8= F9 ,

/50 2

2 A 0 + 8/ - "9 2 42 @

") +8 %! 2 2

, 2 2 2 , 46 .2 2 7 2 2

7 2 6 2 2 2 S 6

6 46 , , ,6 2 6 46 & , @& 2 2 7 2 , 4 2 8A0- - 2 @ H - 2 9 = 2

2

, 6 2


1 , 2 2 2 2 6

1 2 2 6 1 2 2 , 2 8!(M!9 2 , 2 2 2 2 1 2 2 6 2 2 6 1 2 6

7 7 2 8

9 4 2 , 2 A0- ) LL 7 >> 2 S 4 &

2 O")P 5

2 A0- ) 4 ? 8=59 ? ? 2 / 2 2 2 2

,

8 , 2

22 , ,

LL ,>> 9 2 , =5 2 , 6 , ,

& , 2 4 2 02 2 2 2

2 , 2 =5 26 , , , 2 26 2

6 , 6 2 2 , 2 4 2 =5 6 A0- O")P

, 6 2 6 5 * , - , ,

22 O"(P / D6 , 6 6 2

,

6 , 2 ' . 8

6 6 ) 9 42 , 46

) , 42 2 2 , ? 2 , 2 2 2 2

, 2 , , 6 :) :!"

7 2 6 6 , 2 22 2 O""P . , 42 4 2 ,

1 5 42 7 , 7 ,

, 2 , 6 42 2 , , 2 2 = , 6 2 2

6 42

6

2 22 , 7 ,

, 2 21 42 , 2 6 2

2 D 22 2

7 , , , 42 2 2 8

29 2 2

42 , ,6 6

.8 9 .;- 8 9 2 ,

, 6 , : 0

6

6 6 A0 - + 0 O"P 02

2 , ,

6 7 2 26 4 , 2

,

, W 7

W ,

6) "4* 01 0-.*4%" -+0/". *) .&! # ! . , 2 6 & 2 2 6 2 2? 2 2 2 2 6 2 6 , 6 ,

, ,

6 , ,


, 2

6 2 4 2 2

26 2 7 + 6

,2 S6 2

26 4 2

2

, 2 ,

2 6

6

,

2 #

% 6

, 6 % 4 1 , D , ,% ? , % 22 2 6 6 ,

S 6 26 > , D D

, > 7 26 > ,

, , >

, >

6

2

4 2 6 2 26 & 4 2 6 - 6 , 6 2 3 2 2 D

2 2 6

D 6 ,

2 ,6 6 D 2

, 6 2 2 2 , -

2 22 6

6 6 , 6

, 7 , 6

6 , 2 @6 , 2 2 6 & 2 , , 6 2 ,6 2 2 , 4

6 2, 2

6 2 2 6 % ,

, 2 6 , S %

,

, 2 2 6

, 2

, 2 1 +

Y 2 2 F

, ! F 6 &2 6 ! F 2 !"N 2 2 2 .22 2

:M( F 2 26 2 , 6

D

2 6 6 , 2 2 2 2 ! 2 D 2

6 2 2 6 2 6 3 2

6 2 ! 2 : (2 , 02 26 2 !

!

6

. * 2? 6 2 6

4

6 2? 2 , 2 2, 3 , 26 ,

6

2 7 , 2 2

6 4 &6 3 + 6

3 6 2 6 2

6 6 , , , 8

2 9 2 22 2 6

06 6 2

5 , 2 2

2 3 2 , & 27 6 : 2 !#!

&6

.! @

, , 3 , 1

6

26 , , 2 3 6 2 6 6, +

%

6 2 6 "* . < ; , 6 2 6 2 2 , 6

2 4

6 ,

D

2 6 2 ,

3 2 4 ,

6 6 2

6 6 , 62 89 2 6

2 289 ,, , , 6 2 2 2 2 6 , , 2 + 6 , D 6162 D 26 6 2 2 , 6 , 2 , 6 2 , 6 , ,

? 2 2

+ 6 2 26 2 , 4 ,6 2 6 6 * 2 , 2

6 5 2 2 8;-9

2 , 2 ,2 2 2 2 6 4 6 , 2 = , 2 , ;- , S6 &

2 ! )

4 6 6 , &

S6 2 , 2 ,

@ 0 5 2 - -

0 2 @ 6 @ @


2

+ ,

/3 6

2 , , , , ; 6 2 , ,

(M)( :M) ((M(

2 +, F

7 , 2 , 21 T@ 6 , ,2

, , , D 8A0 - )'"!"9 , , 6 2 O:M(P

82 2 9 6 & ,2 , , ,

, D 6162 8A0 - "!)()9 , S 6 2 26 2 6 6 S6 2? 2 D22 6 , &2 D 2

2 & =

&2 % 6 6

6 2 , 2 7 2% 6 $(N 2 2 ! 2

2 , 6 0 2 6 6 26 ,6 , 6 + , & 2 6 2

6 6 6 46 - 2 2 , 2 2 2 6 6

2 2 , 2 2 6 6

6 6

6

2 2 26 6 , + 6 6 4 , 2 6 6 & 4 6 & 2 , 2 , 6 6 , ,2 S

2 D , 6 2


6

8$(N9 2 6 2

6 6

6

,

, 2 1 , 6 2

6 , 6

, 6 , 2 62 6 , 2 ,

, 2

2 2 , 6 , &6 6 62 , D 2 &

, 6 , 6 6 6

26

2 6 8A0 - ()"!'!9 2 26 , , 2

2 2 , 2 7 &

2 2 26 6 2 , 2 6 0 &2 & +.F 3 ;- , , 6 , 7 6 , 2 6 2 = 2 , 2 2 & 2 1 , , , , 6 S6 2 6 6 2 2 2 & 8/ 109 2 , 2 , 6 62 2

& , 21 6 & , 4 4 S6 , 2 6

2 , 7 6 & , & , 2

2 D ,

, ,

6 8A0 - )$!!$9 / , 6 2 6 4 2 6 2

, 2,6

, 62 6

8- 19 1 +. 8B @6 19

6 819 6 2 6 61

, 2 , 2 ,

6 , ,

6 1

, 6 ,

2

2

6 , 2 6 2 , 1 6 , 2 8A0 - :"'!)$(9 6 1 6 , 2 6 , , , , 2 6 ,

26

4 4 2 6 6 2 2

22 6

,

& , 7 21

) ). 6 , 2

, 2 6 2 2 , # ?

6 3

? + 1 , , 2 6 2 6

6 ,

, 6 2 D ,

6 6

2 26 26

/ 4 2 , , 6 2 , 2 6 6 2 3 2 , 6 2

5 , , ,

2 , ,, , 6 ,

2 , 2

4 , ,


"!1 . !. , 2 , 2 ? 6 2 6 8 & 2 4 D , 6 , 4 $N .9 2

, 6 2 2 6 6

? 1 6 , (M N . 4 6 2

, M!(N 2 2 2 ?2

6 2

, ,

, , 2, 6 2 2 :(N , !M:N 5 6 6 2 6 6 G & ? 6

2 0 O"'P 22

2 , 6 & 2 2

, .22 6 ? , , . E. 3

& ,6 6 ,6

2

# !1 ? +

3 , 2 6 4 2 6 2 22 6 2 , , 6 6 + 2 2 2

6 , 6

2 6

,

2 > 2

2 2 2 ,

6 - 4 , , 6 6 6 ,

& 6

2, 5 1 , 2 6 1 6

, 61

, 26

*, 4 26 , 2 & 1 6 2 2 6 ,

2 , 6

S

6 3 + ?2

D 2 6

6 .2 ? 8 26 , , ,9 @6 26 2 6 D 8 2 29 2 6 ,

,6

2

D 2 6

2 2 26

O!(P 6 6 3 + ) 2 6, + D ,2 2

22 6 G & 2 2 6 3 + , , , 1 , 2 6

, 2 6 2 3 6

6

1 + 4 6 &

, 1 - 6 6 2 2 6 6, + 2 2 ,6 3 O"$P + 3 "" ) 6 , 7 3

2 OP + 2 ? ,

= 6 6 3 4 6 2 6 , 6 3 4 6 , , + 6 6 , , 0 3 6 2 6 3 3 3 6 2 < 2 6 6 ,6 3 + ,

2 2 2


+

3 6 2 2 2 , +

, 3 6 @ 6

6 2 ,2 + : 6 6 S 6 2 6 2 6 6 2 + 6 , 3 6

2 2 2 D22 6 , , 7 , ,

,

2

, .3 &

2 , 7 6 2 , 8- 19 6 2 , 2 & 0 8A0 - )(($:):9 2 01 ,

2 2 , & 1

2 2 2 6 ,

& 1

, 0 2 7 2 7

:N 6

@ + , ((M(

3 2

S , 2 & 0 & 6 2 76 2

66

2 7

'6 &64 3 & , 0 2 2 2 , 6 2 , 2

&6

0 6 ,

2

6 6 8-6

'9 62 &6 6 6 86&9

6&6 )

2 3 S6

, 6 2 2 2 3 2 2 O!P 2

6&6 )

6 6 ,6 1 (N 2 4 2

1

4 -6 &6 6 1 G 1 8 29 2 8A0 - )$"$$9 3 ") . !. -6 6 2 6 6 &6 6 2 6 6

&6 6

, 2 , 62 6 . 2 OP 22 6 6 2

, 6

, 7 6 2 6 7 2 6 , ,

, , 6

6 7 62 , 3 , 6 ? 2 6 ; , 62

6 6 72 6

6 % 6 2 6 , 2 2 , 6 2 2

2, 3 6 6 , 3 ,

2

/,

. O!P , 2 6

2 ( 8 9

, 3 (( - F

H OP 2 & 2 , 6 2 6

2 ( (N

, "M : - , , ) .

B O:P

, !M!( -

.!

@ G6 - . 2

6 8N9 ( ( ! (


2 6 , 62 89 " $ !) ! ((

6 ,

6 , !(M! -

, ,

72 1 2

4 2 , 4 2 , 2, , 4 2 2 6 ! 2 , !M( -

6 ! ! - 0 2

2 6 2

, , 6 , D 6 3 , 6 6 4 7 2 , 2 D 2 O)P ,

,6

6 2 6

, D

& 3 2 , , 4 , ,

3 2

2 6 & , D

2 2 , 2? 22 6 &6 6 2 6 81 9

6 6 8F4721 9 2 (N

, 2 ! : -

6 F4D2 )M" -

!)N 62 , 6 , 2 2

6 2 6 2 6 62

6 2 , ;. 2 6 6

, 6 4 2 ;.

5 . 5 B , 8!.5B:)$9

2 @ !! # 0 . 22 6 2 ?

2 6 & 4

, 2 , 2 / 2 6 7

, 26 2 6

& , 3 ;2 & 4 D , 7 A0- = ? 4

- 7 2 , A0-

26

6 1 2 2 2

; 6 & 2 6 2 6 +. 6 6 4 !N - (=

, 4 2 = 2

2 4 2 6 6 2 2 = 2 D 6 2 , 6 G ,

2 & 2 2

, ? 6

2 6 02 22 1 , , 2

.. @6 , 2 6

1 !$( 2 , 6 2 ,

2 6 , 6 2 ,

, , , 26 2

4 1 , 6 2 , 6

, 6 2 D ,

, ,

= 6

2 , 6 2 26 & 2 , 2 % 2 6 & 2 2 6 , 26

, 2

6 6 6 8F-@9

6 D &6

/ 2 , 6 2 6

6 2

6 ,

2

2 2 A0- ,

2


6 F-@ 2 6 , ,

2 2

,

2 6 G ,

6 6 2,

6 2 ,

2 6 6 6 , 7 2 , 2 3 2 2 , 7 6

& 2 2 26

, > 2 2 , 2 3 26

6 , 2 2 2 8 , 2 2 69 2 , 6 2 , , 7 1 4 2 2

, 6 F-@

, ,

, 26 4 6 ,

, 6 , , 2 & 6 , 4 & 6 , @& 2 6 , ,

26 4 2

2 . 2 & 6 % 22

B 6 26

, 2 5

2

6 &

2 3

3 , 7 26 , 2

2

2 2 2 2 & ,

,

.

2 # / # # * 6 # /

. 6 #

; ,

2 2 6 , 2 2

6 2

2 , 2

F-@

,

6 1 6 ". ,22 6 & , ,6 2 ,

2 6 2

66 6 6

1 6 ,22 6 & , & 2 ,

, 6 6 2 2 = 1 , , 7 ,

1 6 2

!! . , & 2 6 &6,

2 2 S 6 - , , 6 , 1 6 , , A0- 6 2&22 26 1

, 2 6 6 2 1 2 , ,

, , 26 6 6 6 , 1 2 6

6 6 6 2 26 2 , F-@

2 6

2 % 6 2 26 6 ,

2 .. 7 2 26 2 & 6 2 6 2


, , ,

2 2 2 5 , 2 4 2 , , ,

2

3 4

2 21 1 , 2 2 , 8!.5B (9 2 2 7 , 2 7 2 , 2 22 2 ! 2

2 2 & 2 6 2 7 6 26 6

6 , 2 2 , 7 6

, 2 2 6 ,

) ! $ 1 0!& 0 5! * 2 , 2 2,6 6 2 2 2 6 2& 2

2 2

2 ,

2 6 6 , 2 2

6

2 2 2 , ;2 2 , 4 4 6 ,

6 6 & 6 , O(P , 3

6 2 2 2 2

, & 6 6 2 2 6 +

O"P 2 , 2 2

& (N 2 OP * 2 4 , , &

6 ? 2 2 O'P , 2 2 , 6

, 6 2 ? ,2 6 6 2 , 6 ,2

S 6 ,

, 2

; 2 2 & 6 2 ,

D22 2 , , 6 6 6 6

2 , 26 2 2 ,

6 6

, , , 2 2 , 1

3 ;. 2 8!.5B :)$!)9

2 ;. 2

!! # 0 . 6 2 26 2 2 2 , 6 4 , 4 -6 &6 )

6 6 ,6 :

2 1 2 1 6 7 2 6 89 2 2,6 6 4 2 ,

6

2 2 2 2 6 2 2 7 O$P 4 ,6 6 6 ,6 , 2 & 2 * 11 !:$

. 1 $) @6 2

2 4 , 6 2 6 , 6 4 2 , , 7 6 , 2

, 6

6 26 , 6 , , 2 , 62 , 6

22 , , ; 6 6 62 4 , 2 $(N 0 O'P 2 4 62 ,

2 3 , 7 6


, 62 ,2 6 6

6 62 2 , 7 6 , 3 , 3 2 2

, )N +.M , 2 , 2 ) 8;-9 2 6 4 4 , O'!P 2 ,2

4 , 8- 1 +0 * 9 , 6 6 2 ;- , 7 & ,

6 6 , 2 ? 2 2 2 2 62 ,

6 2

6 6 8 1 9 O'P 6 6 6

2 6 1 6 7 6

4 4 4 7 6 2 2 , 2 2 , &

2 4 6 , 622 2 6

0 ; !$: 5 , 4 A0 2 2 , 4 2 6 2 2 2 2

0

A E , 2 6 , 2 2 6 !$: 5

' 2 2 2 2 !" 2 , ' , 2 2

6 2

6 O':P 2 , 2 , 4 2 6 2 2

6 2 2 6 26 26 2

2 6 2 , 2 6 2 2 7

2 6 2 6 2 , 6

2& , 6 2 , 2

6 , 2

2 2 , 2 , 2 1

26

2 , 2 8A0- )9 0 1 O')P 22 2

2 & 6 2 6 6 6

4 2 2 2 , 2 2 6 26 2 3 6 A0- ) , 2 ,6

2 4 8. , 6 !9 4 8. , 6 9

6 2 2 2 6 2 !)

' 6

.. ;2 2 , 2 6 , :( , 2 , , 2 2 2 2

26 6

6 2 2 A ,

,6 2 2

6 , , - 2 2 D & F-@ 2 6

2 - 6 ,

26 3

2

2

, 6 2 2

, 2

6 26 6

6 2 ,

, , 6

, 2 2 2

F2 6 2 6

& 5 26 6 , 2 1

" . ' , & 2 4 6 6 2 2 2

2 6 6


6 6 -6 6 2 1 2 26 , 1 2 4 2 2

26 2 6 ,

,

, 6 = 1 6 2 2 D , 6 7 2 2

2 6 1 A0

2 2 2 2 2 2

: 2, 7 ( 2 , 6 2 4 2 2 2 ! 2 (

2

2 '

") ! $ 1 0&! 2 2 ,6 ,

6 , 6 6

6 4 D 2

, 2 2 , , 6 7 2 , , , 2

0 - ) !$( 7 , 2 2 A 0 6 1 . Q3 O'(P 1 6 2 , , , 2 2 , , , 22 7 6 0 2 , 6

2 &

6 2 6 , 2 6 2

6 6 2 , ; 1 -

-) ; 06 2 2 2

D &

,

6

6 6 6 , , 2 6 1

2 6 2 , 2? 2 # 89 , 89

, 6 2

89 2 ; -

-) 6 2 , 6 2 89 , 8 9

2 , % 89 6 6 8@G9 62 2 2 % 89 ,6 %

8 9 6 62 2 2 2 2 ; @G 62 2 2 ,

, 2 2 2 , 2 & 2 6 2 ; 5, !$ 2 & 6

A & 2 6 6 2 2 26 2 & 2 , 7 2 A 2 6 2 2 6 2 2 % ,6

2 @G 6 62

1$) ?


6 2 O'"P 2 ; 6 1 3

2 , 6 ,2 ; & 6 , 2 2 6 3

&6

;- 2 6 2 ;- 2,

6 ; 2

2 2 2 6 + & 2

; 2 2 8 6 69 2 6 6 2 , , B 2 2

3 6 & ; 6 2 & 6 , 6

2 7

, ; 6 , ,

@ 2

2 ; 6 2

0 2 2 6 2

, , , , , 6 6 7 6

2 6 2, 6 6 8 9

2 6 2 , 0 6 2 2 , 2 2 2

+ - ) 0 62

6

, 2 2 72 62 , 6 2 72 6 2 , 6

, 3 ; 2 62 2 D

6

, , , , 2

, , 2 , 6 2 , 2

4 , ,

, 6 26 2 6

6 2 3 - , S6 , 1

, 6 2 & ,

2 6 26 4 1 6 2 2 6 6 6 2 6 26 4 2 1

26 6 3 6

, . , 6

O'M$!P

, 6 6 2 2 , 62 F 1 2 2 2 6 6 6

2

6 22

622 7 2 ( 2, 6 &6 6 2 ! 22 2 6 :( 22 , 6 6 4 , ?

7 2 2

2


, 2 , 6 62

72

62 2 6 6 6 6 . 2

,

, , , 6 6 6 26 ., ,

, 6 6 6 2 6

,

, 6 , , 6 6 , 6 2, O$P ., 6 2 (N 6

222

2?

,

2 6

6

6 2

, 6 2 2 , 2 , 2 6 .,

, 2 6

, 2 6

6 6

6 'M , 6 3 2 6 , 6

2 , , 2 !

2 , 2 6 6 ,

, , 6 6 & ,

) &! $ 1 ;2 6 2 6 , , 6 4

,6 2 , 2

, , ,

2 2 62 , 8.G9 22 0 &

? , 2 6 6 6

6 2 2

6 ;2 , 6 6 6 6

, ,2 2, 2 , 6

, 7

2

2

2 , 7 2 ,2 , 6 6 , 6 2 6 4 6 6

, 7 2 2 46 , , 2 2

76 2

, 2 2 , , ?

?

) ). . 2 , 6 2 6, 2

, &

,2 6 @& 6 2 2 , , > 6 6 4 D

2

2

B , >

6 6 , 2 6 6 2 D !$"

76 ,

2 6 7 # 2 2 2 2, 2

2 3 6

2 2 4 2 8 :( 2;29

,6 6, + O$:M$(P / 8/001 9 2 , , % , 4 , 6

, , 2 , ,

, , 2 6 &

6, 2

, ,

8/001 -9

6 2


/00

, 8& 1 9

& ,6 6 , 3

3 6 2 2 , + 6, , O$"$P /00 2 2

6 6 , /00 6 2 22 6 6 , 6% 6 2 ? , 6 2 , 2 , 2 2

2 6, +

26

2

2, 2

& 1 ,

& 2 , 2 , 6 2 2

2 2 3 6

, 2 7 , 7 6 , 7 > 6, + ; 6 2 ) , " 6 - , 6 2

6 2 6

2 2 7 2 / 6 2 ,

& + , :M( . , , 2 , 2& , 2 2 6, +

26

2 2 , , 6 2 + , 2 , 6 ! , G

1 46 , 2 , + , ,

, G , 2 2 21 ,

& 6 ! ,

, 2 2

6 , 2 , , 4 &6 6 6

2

O$'$$P

, 6

S

6

,

, 6 2

6 , 4 , ? 8=59 , ,

6

, 6 + 2

,

, , , 6

& 6 6 ,

2 6 , 2

A 2 22 ?

2 7

+

&6 ,

2 ( , O:P 5 , /00 , 4 6

7 2 2& , , > , 3 2 2 , 2

61 6 &

, 2 , 2

6 , 6,

) )1 G 6 ? , 2 76

6 5 + 2, , 2

, 6

6 6 6 2 2 3

2 6 > 2 + , 6 2 6 ? ?

6 6 ? 6 6 O:!P 5 ? 2

, ? 2 81 9

6 81 9 ? 2

, 6

2 . 2 /00 ? 6, +


, , 6 6 2 6

61 2

2 2 7 /00 ? 2 ? / , 7

2 6 , 2 & 2 6 6 & 1

6 , 2 , 2

3 +,6 7 2 6 2 2 , ?

6 ? ,2 6 , , 6 2

2 ;F 26

6 , 6 , , 6 6 2

, 2 2 2

, 6

2 ;F

2, 2 ,2 , 6 6 2

2 2 2 2 6 2

, 6 26 6 2 6

;- 0 2 6 , 2 , 6 6 , 6 2

2 2 , 7 2 2 ,6 7 2 ,

,

D22 6 6 7 2 6 , 6 2 6 6 2 ,

,

, 6 , 2 6 1

6 , 6 , 7 8+ 1 - G1 21 9 .

8G1 G1 9 2 2 6 , , 26

, ,

2 6 , 27 22 2 2 , 6 6 ;F 2 6 , 6 &6 6 2 6 , 2 , 6 8;.1 9 2 2 7 6 ;F 2

, 2 62 6 2 2 ,6 7 2 , 6 , , 6

;. 0

, 2 2 2 6 2 ,

) )1 ) 4 0 .G 6 6 2 2 , 1

2 6 2 , , 7 2

.G 8G 1 0 "

5, !(9 2 , 2, 2

, 6 6

6 6 62 ,6 2 6 , ( '2 = 2 6

, ,6 2

2 2 6 ,

,

, 2 62 , , 2,

,

, , 2 .G 2 6 ? 5 2 2 , .G ,

2 2 2

, 8G 1 9 2 6 6 2 , :,, 2


< ,

2 ,6 2

2 4 6 ? , 6 M)

B) "0.*". 4 "*+ -+0/". . 2 2 62 62 1 , 2 2 5 6 . 2 6 2

.

*) ,! 2 "& 4 !(' F G !'' 6 @ 5 6 Q % 5 2 6 * 2 6%

@ E 6

5 ; ,

*6 6 2 2 62 6 2 6 8-9 !$: E 6 7 , !$)'% 2 - 2 O:P , 6

3 26 2 , F 2 2 66 &6 6 2 6 8+@9 6 !$ 0 , 7

, 2 2

, O::P . 4 6 2 ,

2 6 , 2 2 2 62 1 -

2 &

D 2

) " 2 "& 4 . 6 7 - , , 2 8B*-9

6 , 8+@9 6 26

, 62 1 2

, , > 6 F 2 2

2 62 6 O:)P 6 , +@ 22 6 2 2 + , 2 & , 2 6 2 2 , 2 6 2 6

2 2 .2 2 , , 7 6 3 2 +@ 5 &2

6 +@

02 2 2 66

, 0 1 2 , . 6 ,6 2 6

16 & 2

62 1

6

2 B 6 2 2 +@

2 2 6 ,

, 2 62 O:(P ( , 2 2 2 2

, 3 62 !$'( 5 7 6

* ,

,

2 " 4 &6,

6 2 2 2 2 O:"P F 6 ,

, &6, , 2 O:P * 6 &6, 2 6 6 +6& 3 , 2 6 2 1 62 ,2

2 6 &

B 2 6 6 , 2 2 , &6, 2 6 ,

2 6 6 , , &

&6, 8,9 26 , . 2 2 - 2 6 2 2 , O:'P - D & , 2 , ,

, !$' 2 2 6 8./9 2 , 2

D & 2

0 , S6 2 , ./

O:$P F 2 2 D

2 D 2 6 2 6

6 6 D &6 6

, 26


* , , , 2 6 5 !$'$ , 2

&6, 2 , , 2 8B*-9 2 O:!P

") "!& 2 "& 4 2 " -&

F , 2 2 > 6, 2

7 2

2 6 2? 2 .2 , , 2 6, 2

7 6

, 4 2

+ , 2 6 2

, 2 & 2 2

72 6

6 # 4

2 O:!!P @ 6 72 2 7 2 6

6

&

4 6 4 6 $'N

N 6 2 6 6 8 E . , .

+.; : 9 6 8

, 9

? 72 ' 6

,6

, 4 2 72 .2 6

=

2

2 & 26 6

2 2 2 6 2 &6

> 6,6 ,6 F6162 2? 2 6

, O:!P .2 O:!:P

O:!)P 4 2 , , , 2 2&

2 O:!(:!"P F & 2 2

, 2

,

2 2 6 46 5 2 2 , 2 3 6 2 ; 6 6 , 2 .

6

.! D .22 6 A 2 .2 2

. F . F -62 2

6

/6 2 6

/

. 6

./

2 6 &

0

6 &

-0

@ 6 6 2 6

@;@

@6 ,6 2 6

@*

*6 6 2 6

*

+6 &6 6 2 6

+@

6

6 2 6

6 6 &

-0

6 6 &

G0


F 5 &6 +6 6 + 6 < B 6 < 6 6 , 2 = 6 0 5 &6 +6 6 < = 6 * 26 . 6 = 6 * 26 -6 6 +6 6 = 6 * 26 -6 6 +6 6 = 6 * 26 -6 6 5 &6 0 +6 6 = 6 * 26 +6 6 = 6 = 6 * 26 +6 6 6 5 &6 = 6 * 26 0 6 + 6 = 6 * 26 +6 6 + 6 = 6 * 26 +6 6 +6 6 * 26 +6 6

.! D

8. 9

2

0G 6 6

G-

0& 6 2 6

0

.!

F * 26 +6 6 = 6 6 . 6 + = 6 * 26

5 * , 0 +6 F

* 2

* ! F 8 (N+ ;9

62

* +, 8 (N+ ;9

62

* : F 8 (N+ ; 62

* ) +, 8 (N+ ;9 62

8:'N9

F 8N9 F / 8$N9 0 8)N9 G 8((N9 0 8!N9 T6 8"N9

@ 8):N9

/ 8((N9

/ 8)(N9 8):N9 8)N9 - 8:'N9 ; 8))N9 8::N9

- 8!N9 @ 8('N9 ; . 8((N9 - 8((N9 / 8('N9 8((N9 G 8((N9

8):N9 * 8:$N9 2 8:'N9 + 8):N9 + / 8):N9 - 8:N9 8:"N9 -62 8:'N9 8::N9

) .# 2 4 " -& . , #

2 6 2

6

, 6 ? 8*-.9

4

622 2 2

&6

2 & 2 , 2 2 O:!P , 2 2

2 , 2 , 2 2 2 , 6

S6 O:!'P 6

6 26 2 , 2 , , 22 6 6 $ 0 , , , 2 , , 26


0 89 62 89 89

2 & , , 89 2 2 1 ,

2 6 2 6 , 6

6 2 & 2 2 89 O:!$P

2 2 2 6 6 / &6

,

0 1 , , 62 6 .2 & , , 6 2 O:P 6

, 6 ,

6

, 2

2 2

.! 5 * , +6 +

B, *- 2 F F 2 . 6

/66 0

/66 6 5 6 5 6 0 6

* 2

. - - / @ 2

- 5 - - - / - . / 2

!( !( !( !( !( !( !( ! ! " :M$ !) !" )( !) " !(M)( )

.! ? - 52 2

8N9

5

F6162

:M)

F

M:

2 , , / 22 6 22 6 22 , 22 6

2

22 ,

:M) !

6 , 5 6 , 2 , 6 , , 7 , , , B , 66 2 ! ( , 2 , 2 , 2 $ ( , 2 , 2

,

, 2 : ( , 2 , 2 6 , 6 !" 6 2 , 892F O:P 2 , , O:!P 6 , 66 B 62 , 62 2, 02 4 2 26 2 3 62 2 6 2

2 & , , 6 2 , 6 , 2 ,

2 , 4 2 , @ 162 162 2 2 2 , 2 -

2 , 2 162 26 1

2 6 O:P 22 6 162 ! 162 3 2 , 2 O::P 6 2 6 7 61 , 2

.! . , , .22 6 A 6 . . .2 & , , 0

0 8 9

0 8 9


2

. 2 2

6 !! 0 . 6 - 6 ,6 + &2 6 ,6 ! ' 6&

!!2

0 & +6 &6: &6 - !- "+ & -6 ! -6 ' )8:: 2 669 62 2 6

& -&2 -&2 .2 &6,6

-

.! ?

@ 162 .22 6 A = 6 .

2

; ,

-

,

+

- F . 6 -

' "M (

2 8- 9

- F 26 -

0 0 /

- 869 , 2 , 2

- -

'M! 'M!

2 , 2 8 7 162 9 8 7 162 9

26 86 7 162 9 0 162 61 2 <

2 ,2 D 2 , 6 6 2

D , 6 , 2, 2 2 6 2 2 O!)!$P F

> & 6 6 2 2# ! & '3

)

3 , 2 5 2 @4 ! 3 2 1

, F

> &

2 , , 2 6

2 6 &2 2

& 2 , 2

6 ((N 2 !

( 2 & $N

!N S 6 6 6 A 0 2 @ ,6 .22

2 . * 2

+6, , )

6 , ,

& 2 ,

26

OP - 3 6 , 7 2 + , 2 2 6 3 , /

2

D 2 , 2 6 2 2 ,

6 , 4 # 0 :(

(

.! B 5 , 6 2 . * 2

+6,

A0 2 @ ,6 .22

6 2

2 829

B 8N9

B 8N9

! ( : ( $! $

M ( M ! M

! ' ( ) !

.*+ 8!$$9 A0@. 8!$"!9

, 2 8E 9 0 , > 2 2 6

2 3 6 2 2 S 6 , & , 26 , , 2 2 6 + 2? 2 , 7 2 2

& , 1 2

, , 2 6 , 2

) %& 2 $ "!& -&'& 2 7 7

1 , 2 2 2 &2 6 ( 6 , 6

, 6 2 6 5 , 6 , 2 2 2 6 2 2 2 26 2 6

2 2

2 D 2 2 2 2 2 2 , , 5 , , D22 &

2 , 2, 7 5 ,

6 26 ,2 2, 2

26


26 6 26 , , 2 6

6 2 2

2 2 , 2 , 5, : ,

6 ,

2 6 , 7, 6 6 2 6 ,

2 62

2 6

, 6 &2 6 ) 2 , 6 , 6 6 2 , 86 6 , 6 2 ,9 2

2 2 2 0 D & , 2 , 2 6 2 2 , 2 , O!P , 82 !9 , , 2 , , !!M!) 2 , !M!( 6 O!P 2 3 8

, 2 ,

2 9 - & , 2 6 , 6

2 6 ? 6 2 , ,6 , 2 2 6 , , 2 6 22 , , , 2 6 ,

2 , , , 2 , 2 8

,9 . 26 2

,

2 2 , OP

O:P 2 , 6

2 6 , ,

2 , , 6 , , 4

2 , ,

6

2 &2 ,6 D 6 2 ,

2 , 2

1$) @ 0 , 6 &

2 6 ,

6 , O)P

) "*.50+ 01 *+00446+A 6" / , , 6 2 2 26 1

2

4 ,

7 , +

6 2

2 - 2

2 1 6

6 2 1 , O(P


, 2 , , 2

, - 2

6 ,

2 2 6 , 6

, 7 1 , ( 2 ,

6 6 6 ,

26 2 O"P 2 , 4 6

26 ? , ,6 ? 2 ,

4 6 26 2 2 2 2 4 , 6 7

,

; 2

D 2 2 61 , 2 D 6 & OP

2 3

2 6 26 2 , 2 6 ( 6 2 22 +6 2 , , D226 2 , 7 2

2& O'P 66 26 ,

, 2 2 8

9 26

6 2

6

, 7 6 , , 6 2 1

4 2 2 B>

> 26 2

B> 8 9 4 8 9

2 8;9 2 , O$P#

*) -!!, % ! 2 6 2 # 89 ,

- 26 2 3 6 # .5. 6 D 8+59 2 2 2 2 6 2 26 6 D , , 2 , 6 2 2 2 2

26 # , & 2 , , !!) 2 2

, 2 , , !!) 2 2 6 , 2 , 2 , , !!) 2

2 62 2 6 2 # 2 622 2 , , !:)

;

"

2 6 2 8

9#

4 2 26 2 #

;

2 2 ,

2

2 7&

2 6

;

2 2 2

6 > 8 9 4 2 2 . . .

6 26 2

2 2 2 , 2

.! D -6 2 - . D

+6 D - - 8 9 !! 8..:59 ! 8..59 !!) 8.. 5)9 !:)8.+5.5:9 8.+5.5(9


8,29

G 8 ( .9

!:) !$ !$ ! !

!:) $)( " $" "

/ , 8 . ! 29 :' $' :' "( !:

6 8,2 :³( .9 !)' !:! !)" ! !)

2 2

2

21

2 O:P , &

9

! !

'

,

46

1 9 2 &

2

, 46 D 1 , 1

! 2 , 7

2 6

, 2 2

6 & 2 O:!:P 2

@ 2 2? 6 2 , 2 2 1

5, ) 2 2

2 2 2 , 2 , 6 2 2 & 2 , 2 2 , 5, )/ 2 2 ,

2 6

2 2 - 1

2 2 4 , 2 2 , 6 2 D 2

2 6

6

2 5 , 26

2 ,

4 1 42 F 2 7 , 2 6 , 2 2 2

- 7 ,

6 2 2 4 2 2 2 , O::P

) # -8 ! D

2? =

6 O:)P

1$) 89 - 2 8/9 ,


G = 2 ,6 2 3

2 F

> 6 # : 3 " )

$

16 - >

4 6 /

,

6 6 2 F

M = , , 2 , ,

22 2

& +2 ! 2 7 6 2 !

# 7

!! !2!

!

*!

2 +2 , 6# !

!!

!

2

F

M = 2 2 +2 !!!

! # !! !!! ! (

!

@4

8!9 26

2 # ! ! 2 4 6

3 , @4 8!9 2# *

! 7 2 !2

!:

*

+2

2 * 26 6 , ! , 2 6 +2 6 , , 0 6 , 7 = 6 2

0 , ,

2


@ 2 =

, 2 2

, 2 ? ,

,, , -

, , ,

, , 3 , , 3 3 2, 2 6 2 , 4 2 ,

6 , , ,

4

, , ,

26 & #

:

!)

: ,

,

2 2 .2 4 , , *

? , # ! ! * : ! !( ( !"

: ,

26 2 .2 1 2 2 , , 6 2 2 2 6 6 3

3 , 6 7 # *

7

!"

. 6 2 6 8B+9 2 ,

"(N B+ D

? 4 , ,

5 2 & # *#

!

2 6 , F4 ,

6 3

6 2 F > 4 !! !

!'

4 , !

2 2 2, 2 , D ,, ,

2 6

26 2 6 6

3 1 , , 6

, 2 6 O:(P ; , 2 = 6

2 , -

& 4

6 2 6 = 2

6

6 ; 26 , 2 6 , 6 26 2 , @4 89 2 , 6 6

26 22 6 2# 2 ,

6 2 , 2 , 6 2 6 , 26

7 , 2 - 2 2 , 6 2

26 2 2

2 6 2 26

D 2 2 22 D 6 , 6 ,


6 D 6 O:"P B 6 , , 1

2 2

5 O:P , 4 6 , 2 5

6 2 0 O:'P , 6 2 , , 5, ( &2 6

6 2 A 0 6

D 6 " 2? 2 2 6

2 2 6

2 6 2

2 % 6

") ! 2 (N S 6 6 7 7

6 6 6 8! , 2 :9 6 2 6 2 2 D , 2 6 7 89 &2 2 6

1$) A # 89 D % 8/9 , 2


1$)

89 * 2 , , ? 8/9 * 1 S 6

2 , 2 2 2 & 2 , , 7 , O)!P

, , O)P 0 2 , 2 6 2 5, $ @

2

1 2

1 2 , 7 2 , 2 , & #

1$) 89 @& , 2

, , 8/9 G , 7 ,


"9::

9 2 D

4 6 1 2 = 6 2

2 , & # ::

:

2 1 2

, 2 , 2 , & # (

)

# , 6

2

4 6 4

6

1$) ?


2 , 6# ::

(

2 2 66 2 6 2 S 6 2 , 2 S

O):P 5, '/

S 6 & 26 2 , 1 , 3 , 2 & . , 4 0 > 2 6 1 0 >

2 ? 5, !

,, 2 3 2 $ (' ) :: ! !!

) 2

7 8 29 ': F2 5, !/ , 4 2 ,

89

,, 2 8/9 5 , 4 2 ,

3 2 !:: " :

! 2 " F2 2 , D 26 6

, 2 O:(P , D 6 2 2

/ 6 &, 2 !( F2

,, 2 ': F2 8! .59 2 , 2 2 S 2 , , A0- , ,

2 , O))P =

2 , 2 2 6 7 , 2 6 2 2 2 22 6 > 6 D

, S 6 2 2 2 D

D 2 " F2

D : 8':9

$ F2 2 6 @ 2 2 D 26 2

7 2 , 8) 9

8) -9

,, 3 , 2

& 2 2

, 2 2 ,

, , 2 6 2 1 6 D 6 7& D

.!

2. 2 1 , 2

' 2

- 2 0

5 *

2 2 7 2 2 6 26 2

+ 2 6 2 2

2 , 2

, 6 , O))M)"P ; 2 2 2, ,

2

26 , 2 2 6 1 2 2

) 3 2 2 2 2 &,

1 , 6 6 & 2 O)P + 2 2

, 2 6 2 S . , 2, 22 , 2 2 ; 6 , 2 , , 4

* 01 ,

01 , 4

6 2, 6

F, 0@

2 , 2

2 2 ,

B, , , , - 22 6 F

2 , +, 6 2, ,

- 2 .2 2 - 2 .2 2 - 2 -, 6

2 , LL ,>> , , 26 2 6 46 D 6 3 D 2

7, O('P


01 , 829 !M: M: M M (M) ( !M' )M! :M! (M!

F2

B

02 ,

)$

2 2 02 ,

& F2 2 , ; 2 , . 2 , ; 2 , ; 2 ,

( (!

( (: () (( (" (

2 . 4 6

X

26 , , 5, !! X 8-

. 6 - -9

2 6 , , O)'P 02 6 , 2

6 4 0 2 2

2 7 2

2 *22 ,

, 2

1$) ??


2 2, 6 2, , 2 , 2 *22 , 6 2 2 2 2 O($"P

2 , 2, 26 , 4 2

, , 2 , , 6 4 4 6 26 , ,

-

. 6 X

.!

@&2 -6

B 2 F ,

-6 F 1 , 2 M , 2 ! 2 ' ,

.

- 6 2

* 6 6M2 , +2 , 2 ! 2

22 , *

= ,

2& 89

!" !$ :)!' )!$ ( !'" !$ )( "' !(

! ( ( ( ( !( " ( ! !"

# B ")

") E&&# 6 7 2 6 2? ,

, , , ,

D22 6 , 8 26 29 O"!P , ,

, 62

62 6 2

622 2 0

6 , 2 2 6 D22 , D22 . 26 2 D22 6 2 6 1 , 2 2 , 6

F , , , 2

2

2 7 , D

6 7 2 , 6 2 , 2 , 2 2

D22 6 3 , 2 26 ,

, , 6 2 6 , 2 2

2 6 6


O"P 2 6

2 2 , 2 O":P 2 -

4 6 6 2 , 6 2

$

, ,

6 6 2 , 2 ( O")P

6) "0"4/0 , 6 6 1 6 , , 2 ,

2 6 26 26 2 , 2 2 6

, 0 , 2 6 2

2 6 2 6

405+*-A F ?

- E * ) " !$$ - B /6 . .B. / B 5F !$$ +

* + # " .B. - / B 5F !$$(

- *

H + 6 "$ . ) 5 ! -

!$") *

H . G.+@ + !$' H + 6 ) ! . !$$ H + 6 ) ! !$$" = . +

! .

H = 6

0 !$$$ E - H /

. * - ! , ) . !$$! + F ! 2 + 2 - , . !$'$ 0 - 2 +? ) ! / B.; 8 6 0B9 F

0 !$': 0 -

H = * ) . 2 - /3 * F !$$' - B ! .

@ !$$:

+1+" ! HH 0 - 2 # F F2 + F 2 HF E , 6

-

- 26 - # F

5 , !$ "(M":' .* 5 2 0 > 4 .5. # > 6 6 2

, - & 1 # B 6 , 6 G !$$" !!(M!: : H 50 B

0 D 2 # 2 61 1 )$#!'! !$) ) - 0 ;1 F6 " !F !()! !$' ( H + 6 . 2 2 ,6 - 2 !#!!"M!( !$$ " *

, , 6 # H + 6 - 2 ,6 # !$$ "!M' - 01 2 ) F

# .2

+ !$$: ' ;* B 6 2 1 2 H - . "#'("M'" !$" $ =. +

,6

# H = 6

0 !$$$ ! * 5 * ; B +

, @2

1 , 2

6 6, , H #!M': !$'$


!! H + 6 / / 6, 2

D 6

- 2 B !#!M !$$: ! @B = 2 6 +2 F , / # 0 , G , !$": !: E + 7 H = , / ,

, B -6 ":#$M! !$'" !) = 5

AJ 1 F

2 F ,

2 , * -6 :"#:" !$:( !( / E1 E 5 H + 6 A 66 7 2 , - 2 B $#!":)M!":$ !$$ !" 5 + - * -6 6 # -2 6

B # 2 - !$") M): ! G= .3 0 , 6 6 2 # @. 6 + 2 +

F 6 2 0 .

# .B. - !$) ::M: !' B5 - H ; 2 6 6 , 4 2 B B !'#0!M0) !$': !$ + F

; 2 6 2 6 , / /6 !#): !$( .B- - "" +2 6 2 ,

.B- )#!M: !$$) ! B @3 *B 2 2 6 2 6 2 B B !(#0($M0"( !$': -B /6 - , 2 , 2 6 , H - 2 0 (#)::M):' !$'" : *

, 2 6 B 6 # , @3 , F H - 2 0 #:)M:)" !$'' ) * + 0 0 1 BH * 1 1B + 0 -2 6 , , * # + D 6 5 2 Y B 6 , 6 G + + 0. !$$' )(M( ( H + 6 F ,

2 # = 2

&,6

6, Y 0 !'#$M:) !$$: " G , - G , - - .2 6

6

2 6 2 1 2 2,6 H - 2 :(#!:$M!)) !$' 0 G ; 0 6 6 ,

D , 4

# -6

/, / 6 !$$"#::M:')

' B 6 +6 2 # H 0 H. /6 @ 6 - 2 ,6 # !$$: !"!M!' $ H 0 .22 -6 - 26 : - # F I 5 , !$': : B . 2 B 6 , 6 - F, , A 6 ,6 AE !$$! :! . - = H5 & 2 , 6 2 ,

, 4 H !#:(!M:"' !$$ : . - = H5 , 6 2 21 0 6 #)!M):" !$$ :: . 0

H- G H + 6 7 , 4 2 1 2 2 # H + 6 - 2 ,6 # !$$ !'M! :) H + 6 . G ; B -1 5 D , 6 - 2 !'#('M") ' !$$) :( . H + 6 - +1

1 2 6 E; !"#M)) !$$' :" B . + ,

6

6 < 2 , H "#$$M!! !$$: : EF = # 2 , 6 - 2 B (#("M(' !$'' :' . 26 < , / # 5 . !$: :$ G 02

6 2 H 0 $#!(M!:) !$' ) - G,

2 #

2 2 H 0 #"M $ !$'$ )! B / ,

/ + F * 2

@ 0 #!)M!( !$: ) -B /6 H + 6 0

, ,

6 , 2 S ,

H - 2 0 "#"M") !$' ): . G -B /6 -66 2 6

.5. ,6 H !:#!(M!!( )) A0-) ¨"!©

6 - A 0 - 2

5 2 6 !'$(M!$! )( *

6 < 0 6

0 0

0 6 ,


)"

) )'

)$

( (! (

(:

() ((

("

(

('

($

"

"!

"

- . 2 6 ,

. 6 " !$$$ *

6 89

6 - 8-9 , - . 2 6 ,

. 2 !: !$$' /EH F , &,6

,6

#

0 !$'! . G ; E H + 6 - 2 6 # 6

2 2 6 2 3 - 2 B !"#'::M':$ !$$$ B @ 2 , 1

2 ,6 , 2 6 - 2 !#!)"M!( !$$: 0 - 1 2 2 - 2 !"#'M'" !$$ -H 6 2 1 , < 2 , 2 - 2 !"#"M: !$$: - H, * 0 - 2 - 1 2 2 , , , , , - 2 !#!M! !$$: H B 5. . - 22 6# 4 2 , 2 1

6 - 2 !#"M) !$$: H B 6 2 2 1 6 , 3 - 2 !"#!$M!!) !$$ B= 6 2 1 , , 2 D, 2 2 - 2 !#M' !$$: =* * 2 5 . 1 2 , , 6 - 2 !#:)M: !$$: H + 6 B @ , 2 2 # H + 6 # !$$" )!M):$ . H + 6 0 2 3 , 1 1 4 6 2

2 6 @ H - 2 / 2 )'#!!M! !$$$ F ,

0 !'#:M) !$$: G , H - G , - G 0 + -2 6 $$2 2 6 2 2

2 2 0- - 2 0 )#$M : !$$) E -H / .* - 2 -,6

2 !$$! ? H * -2 6 6

,# 3 1 6

6 2 - 2 B #("(M("$ !$$ ": H0 - H / 0 , ? , B :(#:(M) !$$$


") -B /6 H0 - , 6 6 H #)$M( !$$)

Chapter 15 Sustained- and Controlled-Release Drug-Delivery Systems Gwen M. Jantzen and Joseph R. Robinson , 7

, ,

) .+0/".0 ; : 6 &

2 2 , , 2 , , , 6 , 2 , 6 6 2

, 2 , 6 , 1 2 6

2 6 3 2

6 & 3 , 2 6 3 6 2 2

, , , ,

6 6 2 4 6 , 3 , 6 1 , 4 , 2 , 6 2, , 6 6 2 4 4 5 , 2 6 2 6

0

6

6 6 2 21 , 2 , 3 26 6 7 1 7 6 2, 6 6 6 2 , , 4 2 3


3 , , 7 7 2 ?

2 2 , . 6 6 6 , 2 , 6 6 2 6

,

6 6 2

6 2 , 2

2 26 2 , 3 6 2 2

, 6 ,

6 2 6 , 6

,6 D 6 2

) .+%0405A 2 6 2 6 2

, 2

, 2 LL2 >>

LL , >> , & 2 7 6 , 5

6 6 , 2 2

&

2

6 2 2 2

6 2 2 , , 6 ,, 6 2

6 2 , , , 2 2 , &

6 2 6 2 , 2" 2 , 2 Q

, 2 , 2

2 , 6 6 2 8 9 0 6 2 , 6 6

6 6 22 1 6 , , 7 8

9 06 2 , ,

2 , 6 B

2 2

, , 2

6 6 2 26 , , 2 2 , , 2 2 2 .22 6 ,

6 , , @ &2 6 , 2

. , , 1

6 6 2 26 2 2 1 ,

2 6 2 , 6 1 , "> 6 2

. " 6 2 2

6 6 , & 2 , 2 6 &2 6 2 6 2 &2 6 , 6 , &

2 % 2 , , 6 2 4 2 2 2 6 2 2 2 2

& 2 # 6 & 6 ,

0 2 , 2 7 , 7 2 , & &

2 26 B 2 3 , 3 2

2 , 2 2 6 ; & ,

6 S 6 2 8 , 9 6

1$) ? , 2 7 , 3 1 7

2


5, ! 2 7 2 2

, 2 6 ,

, 2, 3 , 2 , , - 2 , 6

,

7 6 , 6 6 ,

, 2 , 2 2 2 6 % 6 2 2 , , 22 6 2 / ,

, 6 6 2 , 6 26 ,

2

. !) , , 6 6 2

) 0+*4 A.% + 6 2

2

,

6 6 2 2 6 6

2 6

6 2 26 2 6 6 6 2 2 2 D &6 , , 6

2, 2 & 2 21 / 3 6 , 2 6 , 2 &2 = 2 6 2 , , ,

2 6

6

, 2 ,

6 8 & , 2

, 2 9 5 2 6 2 26 6 2 ,

, 2 , ,


&6 &

> , 6 6 6 2 6

2 2 6 , 2 2 , , 2

, 2 2 6 6 2

, 2 6 , 6 2

*) !$&! 1& &$ 0! +! $ 1 $ . # " , 2 &

, 2

&2 6 2 2

2 4 6 6 8 ! 9 @ , 2 2 2 , 2 2 6 &

2 6 2 , 2 2 2

&

, 4 6 + 2 , 6 26 4 & 6 , 2 , , 2 3 ,

, 2 2 2 ,6 , , , 2 O!P

.2

, 2 ' , 6 , 2 3 6 ,&

6 2 &2 O!P 5 2 2 2

, 2 , 8*9 8 2 ? 9 'M 2 ,

S 2 6

2 2 ; 6 2 26 , 6 )

! , , 6 3 6 0 2 ,

6 6 2

6 2

2

2 2 ,

* 'M! 2&22 &2 6 :M) % , , 2

2 22

!M: ! , 'M$(N 2 O:P

6 > , 2 , 2 .2

2 6

, 6 2 , , 2

, 6 2 , 2 5 2 6 2

, 6 2 7 , 26 , &2 2&2 ? ? 2

2

2 2 , , , 7 O(P ; 2 , 2 2

6 2

6 2 2 2 , 2 4 2 , 3 O"P , 2 ,6 3 2 2 2 ; 2 2 6 OP O'P D , ? 6 , 2 O$P , , 2 1 , 2 * , O!P , 6 2 6 7 2 26 , 2 O!!P 2 2 62 , S 6 , 2 6 2 O!P /

2 6 2 6

, 2 22 6

, 6 6 2 , * , 2


2 2 7 , 2 6 2 6 6 , , . &6 26 2 2 , 2 6 , 7 6 6 2 , , 76 2

, , 7 6 2 1 2 6 2 , , 2 162 6 2 , , , 162 , 7 , 2 2 , 2 5 &2 2 & 6 2 1 , O!:P +, &6 2 3 O!)P 2 , 2 , 2

&6 162 2

5 2 1626 2

,

) -#&&&! 1& &$ 0! +! $ 1 $ 2 5 6 2 6 2 2 1 2

, , (M! , 2& 2 , 2 O!(P , 2 2

4 , , 1 2 2 , 2 2 2 4 6 2 2 , 6 2 , 2 , ,

)2 , ( , !: , 0 , 2 , 6 2

2 2 2 ( 2

2 2 6 , , , 2 , , 2 A 6 2 2 2 & 6 ,> 4 6 , 6 6 , 2 6 6 2

3

6 , 4 2 . , , 2 2 2 , , + 2 ,

2 2 3 + 2 7 5 2 6 2

2&22 , &2 , , 6 2

, 5 , 2 , , 6 6 2

+ 5 3 , 2 2 , 2 2 2 , 6

, 26 , 2, , .2

6 6 8! 2,W2F9 6 2 , 2 * 2 6 , @&2 , 2 6 ,& O!"P , O!P

62 O!'P 2 6 , 2 6 2 ! 2,W2F O!$P 6 2

2 2 2 26 6 6 2 3 6 2 ,6 , , 3 ,>

W = , 2 * 2 6 , 2 2 3 6 22 2 2 % S , 2 2 2 , 3 2 2 W , 6 7 ,

? 4 ,6 2

6 ,


S 2 6

4 6 6 4 6 5 2 2

6 6 , 6 1 2 2 - 1 6 2

OP .2

6 S

S6 , 2 2 , 6 5 2 , 3 6 46 3 , 62 2 2 3 2 , 2 2 2 , 6

, ,

; 6 2 , ? 6 6

162 , , , % 2

6 2 5 , 2 6 2 , 6 * 7% 6 2 6

, 2 2 .2

2 26 2 6 2 2 , , 2 2

, 2

? , - O!P

OP &2

,

") 0! "!!+! -& /

2 2 6

3 6 2 6 2 6 2

6 2 6 2 2

2 6 2 6 2 2 ,

) !"!! # 2 6 ,

2 , , 2 6

, , 2 6 , , , , 6 , 2

.! ?

@ -

- ; 0

1 0 . !

0 4 2& 0 4 2 - 2 . 2 B 21 B - 2 B

, 89

- 6 2 6 2 2 . 21 6 - 6 2 6 2 2 2 6 2 662 &6 6 6 12 - 6 . 2 2 . 2 2 6 6 & 2 2

02E / 2

, 6 , B , 6 2 !

6 2 2 , 3 6 /6 , 6 , ,

5, 6 6 46 , , , 6 46 , , 6 2 , 3 2 2 2

, , , 3 .!

02E / 2 02E . 2 -

F F B B 0 , 0 , 0 ,

85, :9 0 3 , , 2

6 2 , 2 2 , 0 2 6 02E / 2

3 6 & 6 , 3 2 , 4 72 2 , 6 6 6 = 6 4 #

& -

- 8 9 2 @& 2 @&

@&

C & @& 2

.


, 89

/ 2 2 2 / 2 2 2 6 6 6 2 6 - 662 2 6 2 C -6 ,2 2 6 6 & 2 2 2

B B

B

B . 0 ,

! !

!

W 3 S 6

4 3 S 6 3 6 8W9 @4 8!9 6 , 2 # 89 89 3 S 89 3

6

8 9 3 2 6 2 6 5 , , %

2

@4 8!9

4 # !:

!:

1$) @ 0 2 2 & 6 2 , , , 2 , , 2 &

,

,

2 2 , 2 6

) G! # 3 6 2 1 6 , ,

3 ,

2 2 A6 62 , 6

3 6 2 , 1 #

2 & 6

B 2 2 1 6 ,

6 62 2 2 2 2

2 , 2 6 2 2 ,

5, )

6 2

: 3 , 6 6 4 7 6 5 O:P 7 2 , , 3 4 , ' 1$) 6 6 6 2# 89 , 6 , ,

, 6 % 8/9 , ,

3 , ,


;

:

D& ' , 2 W 2 3 S , 2 2 W2 D

, 2 > 6 3 ,

1$) 0 2 3

, 2 2

? , 85 2 B $9

( S S

, 2 2 , 2 2 4 2

, 6 2 6 2 2 6 2

6 62 , 2 2

3 6 3 , 2 ,

( @4 8:9 ,

27 , '

2 1

, S 26

O)P% , S

, , , 2 6 2 6 O(P W; ,

; 2 2 2 2 ,

2 2 4 2 2 2 4 2 2 2

, 5, ) , ? 2 2

? ,

6 , & # (

)

(

(

.! @

(

"

3 2 2 7 6 , 6

, , 2 6 6 2 2 6 2 , 2 6 5, ( @4 8"9

!(

2 , 2 6 2

! @4 2 2 , 2 6

O"P 0 @4 89 6 2 6 2 1 6 , @4 89 2 3 3 3 , 3

3 S 4 6 2 6 S 2

. B 06 2

, ,

,

6 62 2 2 Q 6 B 62 6 06 2 2 66 2 2 2 , 2 , 2

* 6 , - &6 6 2


1$) D , 22 7, 3 6 2

2 , 3 6 , ; 62 26 3 6 , 2 2 0 , 62 2 2 , 3 ,

3 S , , 5 &2 62 3 , 6 , 3 , 2 2 3 S , , 2 2 62

, , , 62 , S & 2 2, 2 0 S , 2 2 & 6 , S 4

3 6 6 2 5 3 3 6 2 S 6 S , !

, 62

, 2 7 , 3 6 2 6 6 2 26

OP 5 6 2 6

2 , 2 2 , 3 2 2 2 ;

6 2 2 3

, 2 2 2 , 2, 3

3 , 8 2 2 9 5, " , &2 2 6 6

8 3 9

6 2 82 ,9 B 3 6 2 , , 2 6

3 1 , 6 , , 62 2 ,

6

, 62 6 2 2 2 2 2 6 , 2 , 2

2 6 2 2 6 ,


1$) - , 6 &

8 3 9

6 2 8 , 2 9 85 2 B $9

6 , 3 , 2

7 6 O'P 5 6 2 , 7 2% , 2 & 2 2

, 2 , ,

, 2 , 6 2 6

, 6 6 2, , 2 6 & & 6 & , 2 2 , , , 2 ,

, , &6 ) , , 26 , 3 6 2

2 & 2 2 ,

2, 6 , 62 2 & 5, 2 , 6 & , 7

3 2 & ,

, 2 , ;6 6 2 3 , 2 & 2 2 3 , , 2 & 2 2 2 6 2 , 2 O$:P# 89 6 2 , , 89 2 ,

.!

B -

- ) / .

, 89

- 6 ,6

- 6 ,6

66

H H

B´ - B B 0 , =

, , 3 , 2 & 89 ,

2 8 9 3 S , 2 & 2 8 , 62 2 &9 & 4 , 2 & 6 2 6 +, O$P , 4

5, :#

'

, 2 , , 1 2 & ,

2 , 2 2 & , 2 & 5 2 3 6

$

3 S 2 & @4 , @4 8'9

8$9 , ,

, , # !

!

= 2 , &

!

!!

2 , 4 2 2 2

, 2 , 2 & 6 h i! ! 6 2 & 6 6 , 2 2 3 S 2 2 6 2 ,6 3 2 2 & 6 2 , 2 & , D 7

, 62 6 5 2 @4 8!!9 8!9

! 1$) & 3 6 2 , 82 9

, 82 9


!:

2 , 4 2

.! D . & 06 2

,

,

+2, , 62 2& @ . , 2 , 2

.

1 B 2 2 , 2 & 6 2 6 2

, 2 2 & 3 6 +, 2 26 , 2 2 , 2 & 6 2 6 6 , , 2 O:!M:(P# 89 , 2 & 89 6 89 6 8 9 62 6 2 2 , 2 &

8 9 6 , & 6 2 3 , 6 , 6 2

2 , 2 , 2

0 ,

2 & 6 2 , , 2 6 , 6 , 2 & 2 2 6 , 6 2 2 , 2 & LL,>> 2 2 ,

, 1 4 2 3

, 6 2 6

, 2 1 6 2 22 1 (

, , "

1) ! " G ! # 0 6 , 6 2

6 3 6

+ , , 6 2 2 2 2 6 2 2

2 2 2 , 7 M2 3 / , 6 2 2 2 4 2 & . 6 6 2 6 6 2 5, ' 2 2 2 2 6

O:"P 2 &

, 2 ! ! !) : 6

! 6

, 6 2 , 2

2 7 2 2 6 2 2 3

2 & 2

, 6

, 3 , 2 2 6 2 & 6 2 2 &

, 2 &6 6 2 2 62

3 , , 26 , 6 2 ,

6

3 6 2 Q 6

, 2 , 6 2 6 2 &

, 2 & , 2 & 6 2

2 6 3 ,

,

62 2 2 6 2 , 6 62 6

.! & - - 8 9 &6 * 2 5 * 2 52 -/Q0B - 0B . 6 0


, 89

2 2 6 5 + &62 2 6

2 - 2 6 ;& 6

* ,6 - -

.!

. / & 06 2

,

,

2, , 2 & , 2 &

6 2 B 2 2 2 6 , 2 - &6 , 62 2

2

O:P * 6 , 2 62 6 6 6 162 2 2 , 6 2 6 6 , , , 2

, 6 2 2 6 6 6 1 2 3

, 2 & O:'P + , 62 , 6 2 6 2 , 62

,

3

2 & 6 2 ,6

62 , , 6

1$) B 2 & 6 2 , 2 & 2 2 6 , 3 2 &


2 2 & O:$P 6 2 6 2 21 3 62 , 2 ,

5) 0&!!# "!! # 6 2 2 , , , . 2 2 2 2 2 , , ,

6 2 2 5, $ = & 6 6 D D , 2 3 D 3 3 !

!(

2 2 2 6 ! 2 2

1$) , 22 6 2 6 6 2 6 2 , 6 / , D & , 2

,

2 2 2 3 6 3

.! . ;26 .

6 2 , 6 3 2 5, $ 7 , , 6 6 2 , 6 , 2 3

6 2 , 2 2 2 2 6

, / 6 2 , 2 , 2 2 ,

7 &2 , 2 6 6 2 , , , 02 6

&2 , 2 2

2 2

, 2 , 6 2 , , , 6 2 6 3 2 ,,

@4 8!(9 2 3 !

!"

, D , 6 2 6

2 2 , , 7 4 D 2 , 2 6 , # 3

!

;2 6 2 2, 2

, 6 6 2 , 6 1 2 89 2 , , C6 2 6 2 2 & 6 , 2 3 6 2 2 6 2 6 2 2 6 2 2 , , 2 , , 6 O)P , , S 2 2 2 6 2 , 6 , 2

2 7 2 , 6

,> O)!)P


,

,

,

6 2 2 2 2

, 6 2 Q B 2 4

, B ,

2 6 2 06 2 2 2 & C6 2 &

2

, 2 , 2 6 , , 6 2 6 &

4 2 5 , 6 2 26 , 2 2 &

06 2 22 1

'

) 9&$ # & , 6 2 , 6 2 62 62 2 , , , 62 ,

6 & , , 6 , & , , B , T T , 6 B ,

,

T

*

, 3 ,M

2 & 6 & , 2, 6 2 6 , , 3 , 6 3 3 ,

, 6 2 , , 6 2 , , ,6 , 6 162 3 2 2 6 2 6 ,

.!

@& , -

- / 2 &

2 62

, 89

2 2 & 2 2 +6 2 - 2 & 2 6 2

5 5 -

2 2 , * 2 2 O!(P , 3 6 6

, & , , $ 2 2 6 2 & , 6 2 , 6 2 6 & O):P 6 2 6 62 , , 6

6) .*+5. 46+A A.% , 6 2 & , 6 6 2 6 2

2 2 2

0 , , 6 2 2 , 6

2 6 , , 6 6 2 2 2 6 6 & ?

, 2 6

2 2 S6

6 2

2 O))P ,

2 2 ,

6 2 2 6

, 6 2

,

*) 4 F2

, 6 6 2 2

, 2 5, ! F2 26 2 6 2 22 6 6 4 2 , 6 6 2 22 6 22 8FG9

2 , !M( 2 0 FG


2 2 80AG9 2 , M' 2 , 6

4

F , 2 8FAG9 2 6

, 2 2 !M 2 5 & FAG , 2 2 7 0AG 2 6 6 2 ,

, 2 +6 2

6 4 6

2 6

6 2

+ ,

O)(M)P , 6 2 2 2 6

, 6 2 2 2 6 , 2 2 , 6 , 2 2

6 6 2 6 O)'P , , 6 , 6 3 2 6 2 O)$P 2 2 6 O(P 6 ,

, 2 D 7, , 3 , 6 26 4 , , 6 , 2 6 2% 2 , , 7 &2 6 O(!(P 02

2 2 6 2 2 , , 2 2 6 O(:P 6

3 1 , 2 2

2 , , , O()P 6 , , O((P 2

1$) ? 0 2 2

6 O("P 26 , 2 6

, 2

6 46

6 2 F2 2 2 2

2

6 3 2 2 85, !!9 O(P ;

6 , , 3 , 6 2

6 !

* / 5 2 ! / 5 2 2 6 3 ,


2

2 2 : + 2 2 , 3 2 6 2 2

2 2 2 , F2 2 6 6&

, 2 6 O('($P - , , 2 O""!P 6 2 &

2 80 2 9 O"P 2 6 ,

26 6 6 ,

1$) ?? 0 2 2 2 2

F2 , 6

26 ; 6 2 2 2 2 , 2 2 2 2 ,

2 # 89 6

6% 89 , 6

, 2 % 89 , , %

8 9 1

, , S 6 , 2 , 6 , 6 , + 6 2 62 1

2 2 O":P

,

, , 2 6 3 2 - , 26 , 2

, 6 6 6 22 1 6 2 26 6 , , 6 2 ,6 , G ? , &

6 2 ,

, , , &6 O")P


2 ,6 2 ,

, 2 6 , S6 , , , 2

& 6 O"(P B 2

, , ,

2 , & 2 @& 2 , 2 6 2, 2

2, , 6 2 2 6 , 6 ,

7 6 , O""P 2

2 2 &

26 2 O"P , , , 2 6 2 2 , 2 6 2 A , , 2 2 2 , 2 O"'P

) -$ . 2

, 2 2 2 7 ,6 2

2 6 162 6 6 , 2 6 2 , , 2 6 6 2 , 6 2 2 2 6 2

, 6 2 , D 2 1 , 2 , , 6 2 2

2 7 O"$P 6 , 2 7 2

2 162 6 6 7 3 * OP 0 , 2 2 ,% &2

D22 6 ,

2 , , 162 8.@9 6 , 6 6 2 22 , 6 6 , O!P , 2 6 &6 &6 , 2

6 6 ; 26 2 &

+

, 2 , 2

, OP 0 7 6 6 , 6 2 6 7 162 O:P 0 , 6 , ,

, , , 2 2 & 2

622 2 2 O)P , 8 ,9 26 2 6 , 2

O(P 5 &2 , 7 6 2

, 2 85, !9 - , 6 2 6 , , 62 , , 6 62 6 6 2 2 ,, , 2 @ , ,

226 O"P &2 2 B , 2 , 6 6 2 62 , 6 2

, , O'P 2 , , 6 & 2 2

7

2 2 7 7 ,

6 , 2 , 6

4 &

6 2 6

S6

") &! 0 , ,

1 2 ! ! 2 6 , , 6 O$'P 2 1

1$) ?


2 2 6 ?

2 , , 2 , 6 6 6

, O'!'P - 6 6

3 6 2 2

4 6 2 62 1 % 62 1

2 2 2 22 6 6 62 6 6 6 62 62 6 6 66 6 2 , 6

6

, 1 2

, O':M'(P 6 6 6

2 2 O'"'P 6 , , 6 26

6 62 1 , 6 , 62 1 ,

> 62 2 & O''P

, S 6 62 , 6 2 6& , 26 8 26 9 O'$P (D O$$!P

& O$$:P

2 & O$)P 6

&2 , 2 M , O$($"P , 2 , 2 2 2 , , 2

2 , 6

6 & 6 O$P

,

,

, 2 2 7 , 6 O$'P

) +! #&# = 6 2 6 , 2 2

2 & ,

& 2 B ?2 6 , 2 2 4 6 (N , 162 O$$P

2 4 6 2 , 6 6 6 4 6 22 6 2 2

62 2 2 ? , 7 , 2 , , , 6 6 2 O!P# !

6 ,

22 , 6 2 7 , 2

, 8 2 2 2, , 9 : @ , 2 22 ,

& 162 , ) 6 2 6

6 2 , 8

4 2 2 7 9 , 26 , , 6 6

,6

2, 4 6 2, 2 7 2 2 6 O!!P ,

, O!P 2? , 6 6 , / ,

, 6 6 2 , 6 26 ,

2

. !" , , 6 6 2

) *#.$ # , 6 6 2 2 2 2 2 6 , 2 2 , 2 2 , 6 2 , 6 76 , 6 2 , 2 2 2 2

, ,

3 6 , 6 6 6 O!:P 2 2

6 , 2 O!)!(P 85, !:9 . 2 , 6 6 S

2 ,

, 6 O!"!P 6 , 6

2 , 3 , 6>

, 6 ?, , 22 2 ,W 6 O!'!$P 0 2 & 6l,2 O!!M!!P 6 , ?, ,2 , 26 O!!:P 6 O!!)P 2 O!!(P 2 O!!"P

O!!P = , , 6

1$) ?@ , 22 6 6 , 6 2 , 6 6 6 2 , 6


6 2 2 6 O!!'P , & 6 2 2 6

,

2 , 22 2 < 2 , , ?, 6 ,2 > 6 2 6M 2 2 , , O!M!P

, 2 O!:M!(P , 6 , 6 2 , 2 , 1 6 2 , 3 6 & 2 6 , 6 O!"!P 6 2

6 , , 6 6 2

, ,

6) .*4 A.% .

, 6 6 , 2 2 2 6 2 6 2 , & O!'M!:P D& O!:!M!::P

2 1 O!:)P 3 6

2 4 6 6 D O!:(!:"P 6 6 2 72 2 , O!$!:P 62 O!:P 2

0 6 , 6 6

2 ,

3 0

2 , 2 , 3

3 2 O!:$!)P -62 2 , 7 6

, O!)!P 2

, 6 6 , 6 ,2 7

, 2, 7 6 6 &6 6 62 O!)P + % 3 6 6 ; - 5, !) 6 2 , 2 2

, , , D & 2

2 6

? 0 2

6 , 72 ,

O!):P . ,

, 1 6 2 2 6 2 6 , , 6 2 2

2 , 2 ,2 2 2

, 6 2 S 6

2 2 2 6 , ,2 6

, 2 O!))P 0 3 6 6

2

2

, 2 , 2 ,

6) 0"/4*+ A.% 6 4 , 7 2 2

, 46 2 , 2

6 6 2 3 2 2 6 O!:P A6 !N 6 6 , 6 2 O!:'P , 3 , 2 6 6 2


1$) ? 0 2 , 2 ;

; , 2 2

6 8 9 6 @ 6 ,

,6 2 1 , 2 &2 6 ! 2 3 ,

6 , 4 2 O!))!)(P 5 , 6 2 6 , 6 O!)"!)P 6 , 1 , 6# 2 O!)'!)$P

O!(P O!(!!(P ,

5 O!(:!()P O!((P 6 O!("P O!(P

& O!('!($P , , ,

6 F2 , 6 , O!"P O!"!M!":P

O!")P / , 2 & , 6 ,2 O!"(!""P - , 6 62 O!"P 2 2 2 O!"'P 2 62 ,

&

1 O!"$P , 6 O!P (D O!!P

? & 8 26 9 O!P 6 + 6 2 2

?

6) .+*+%*4 A.% 2 , 2 3 , 2 6 5 2 6 26

, 26 6 ,

, 7 3 O!:P

6 2 6 , , 2 , 6 , / 2 2

& 0 2 6 D 6 2

& 162

, O!:P 2 &2 , ,6 2 ,6

26 7 2 2 ; ,

2 6 O!)P 6 O!(!"P O!P


2 6 2 , ,

2 2 6 ,

, , 0 2 6 2 , 4 2 7 6 6 2 6

6 2 ; 2 6 , 2

6 , 4 , , 3 S 2 6 2 , , 2 2 4 6 2 6

, 3 , , 6

, 6 6 2> 6 2 2

,

3 6 2 , . 2 6 2

7 6

2 # !

2 2 6 2

, 2 6 62 2 2 # 20 8 2 % .* ,69 6 6 2 2 , , 62 2 2 % ,

62 # 8 ,6 % =6 9 : & 3 6 2

, 2, 6 6 62 % 3 2 2 & # 8 ,6 % 69 ) 6 2

2 ,

62 2 &# 8 ,6 % 0 9 2 6 2 62 2 2 6 % 20 5, !(

, 2 6 3 22 6

, 2 6 O!'P 6 2 , , ,6 2 2 & 2 , 2 2 2

& , 2 2 ,

2

2 6 2 & 8;9 2 2 , ,

,

2 6 2 , ; 2 2 2 8 ; , 29 O!'P

6) 6*5*4 * /.+ A.%

1$) ?D 0 2 , 2 2

6 2

, 2 2 7 D ,6 2 2 6

, 6 3 ,

. 4 2 2 2 2 , , 2 22 3 2 , , 2 2 ,

2 ,6 . 6

, 2 ,6 , 6 4 , 6 2 ; 2

, , 7 2 2 2 , 6 2 , 6 )M'

6 6 2 ,6 26 6 6 2 ) 6 2 2 6 ,6 2

6 2 O!$P 2 4 , 22 , , , 2 2 6 , , 2

O!'P 2 , 2

2 , 6 , 6 ? 2 , ? 7 , 8M! 2 2 9 2 6 O!'!P


0

, 6 ,

2

6 2 , 2 6 2 ;2 G 0 : $" 8!$$!9 ! B

0 , , B + 5 H 02

- ;2 !!! : 8!$$:9 !! F /

H 02 H / - -

- ;2 G 0 : $" 8!$$!9 ! H E2 ;, +

B =

0 + +6 ;2 G 0 :: :):" 8!$$9 !: 0 E .

= /6

H @ 0 H - 2 0 " !: 8!$'9 !) /- A E

@ , F $): 8!$'"9 !( H B H B2 B =6 - +

= 0 22 / H " "!) 8!$''9 !" 5 ; + 6

. 0 / H " "' 8!$''9 ! = + E + 5 -

-2 @ H . - 2 :! )!$ 8!$'"9 !' 0 E .

+ /

H A 4

8H B B 9 !$' (' !$ B * ,

A E

H - 2 !$:8!9 ( 8!$$$9 !' ; - G B -

B - , 5

, @& . - 2 !8:9 $ 8!$$$9


!'! F / . B , . 06 2 !"8)9 ::! 8!$$$9 !' H / + = H

/ ?2 . 0 !8)9 :$( 8!9 !': - / 1,

H @ , B !) !: 8!$':9 !') H / / , @ ; 2

0 F !8':"$9 !! 8!$')9 !'( @ 16

/ F

, $."! . 8* Q H 0 H H 0

H H 0 9 + I B !$') !'" = . . 8B F H 9 ;& A 6 - !$' ) !' * , H6 B / B B

F B / $."! . 8* Q H 0 H H 0

H H 0 9 + I B !$') !'' 0 G 0 * = F B 0 ,4

B 0 0 !" 8B F2 9 .B. - / B 5F !$') !'$ - F 2 + E 2 F - ; F 2 E B

H

! 8B F2 9 .B. - / B 5F !$') !$ H * B = E6

. / H ; *6 $$ ' 8!$$9 !$! 5 B = F @ B

B H 2 H ; *6 $$ ' 8!$$9 !$ G 6 H /

Q E 1 - ,

) '$ 8!$$9 !$: = 012 H E 0 B 2

- + / / , "8:9 (: 89 !$) = ; 2 2 H ; *6 ' ))" 8!$($9 !$( 2 2 / '$ 8!$($9 !$" 2 E, 2

02 .6 !) :( 8!$9 !$ B

= / 0

- !$: !!! !$' 1 . - . !$$ G -

/ / - H B !: "" 8!$)9 B 1 B2 / / -

H 1 2 5 0 ( :' 8!$)9 ! / E / / -

022 , . ' $$ 8!$:9 A F H 5 !$ ! 8!$)9 : 022 , ; *6 ): "$ 8!$)9 ) Q3 @

( 80 !'(9 ): 8!$)9 ( G -

/ / - H B !: "" 8!$)9

" B H H + B 1

@ . $ :$ 8!$)9 / 0 *

022 , 2 H ; *6 !$ (:" 8!$!9 ' B F , . 2 @ , .22 " !8!$'9 $ 0 2 ) 8!9 !) !:' 8!$'!9 ! . E

0 =6 . - =2 + : " 8!$$9 !! + . 4 B F F ,

52 $ :$ 8!$'9 ! = .

@ - E F H - 2 0 "( )'' 8!$"9 !: 0 F7 1 5 0 ! )" 8!$9 !) . /

E 0

2 . $ 8!$9 !( - = /2 ! ( 8!$$!9 !" @ - B 0 1

= 012 / B (!( :$ 8!$$9 ! H 0 H 0 - E ?

-6 B )! !(! 8!$$9 !' 5 E

H B, . 2 6 ! 8!$$!9 !$ 0 F F ,

/ , 5 F / . B ) ! 8!$$:9 +2 = 5

, H - 2 - 2 )( $) 8!$$:9 ! B / E G

F 0

H :$ 8!$$9 0 H * *

F ; 3

B 6 , ; 6 , !!" $ 8!$$9 : ;>+, B,2 H - * + H 3 6 . - =2 0 0

0 H .2 22 ,6 : :$ 8!$$!9 ) ;>+, + H 3 6 H B H - *

0 0 G $ "' 8!$$!9


(

"

' $ : :! : :: :) :( :" : :' :$

) )!

= . 0 . 8 H B 2

0 Q 9 !$' 2 2 2 2 - 2 0) $ 8!$')9 0 +

B F , 8 H B 2

0 Q 9 !$': H F .

, 6

B 6 . ; / !89 8!9 / E 2

H * B !: ' 8!$$$9

H + H . B ")8M:9 ( 89 E E2

H / , H - 2 - 2 (:8!9 : 8!9 ; + E +

* F 2 - 2 / ! ($M'' 8!$$$9 @ 5 62 E A 2

E 6 H - 2 ) 8!M9# M!( 89 G . * . @

/ -

5 0 7 H - 2 8!M9# !:M!! 89 B E , = E F G

*

H , , , " 89# !$M!)$ 8!$$'9 @ 0 H . B :$ :M::$ 8!$$"9 H H , 0 F H ,

E , H - 2 0 '$ 8(9 ($)M((" 89 B B F *, - 5 H =

@ + ; 7 H , '$ 8)9# "!"M" 8!$$'9 B B F B H = - 5 F 0 *

@ + ; 7 H , '$ 8)9# "!M "!( 8!$$'9 @ @2 ,

H + E - , / B !' ::M:: 89 0 +

+ / . B , . 06 2 !" 8)9# :'(M): 8!$$$9

Chapter 16 Target-Oriented Drug-Delivery Systems Vijay Kumar and Gilbert S. Banker 7 )/ , )/ , )/

) .+0/".0 , , , 7 6 7 2 6 , 6 @ O!P + 6 6 7 2 , 2 ,

7 , 2 6 4

,

% 2 , %

7 6 ,

, 2 7 , , 2 ,6

, 2 2,6

2 ,6 6 , 2 6

7 6 ,6

, 8 , 2

, , 2

4 7 , 9 OP 5 ,

2 , 8 , , 9

4 1 6 6 , 4

S

3 2

, 6 6 , 76 6 , 2, 6 3 2 3

6


, 7 , 6 6 2

,

D , , ,

2 6 ,

, 7 6 6 2

2 ,6 2 , 2 2 6 , , , 2

6 , , 7

) +*.0*4 10+ .*+5. +/5 46+A , 2 22 , 2 6

, 6 66 , 6 , 2, 5, ! 2 2

2 , 26 6 6 , 76 5, ! 2 2 6 , 5 &2 , 6 82 , 2 6 9 2

, D

+ , , 8*9 , 162 ,

2 2 6 2 D 6 26 , 2 2 * , ;

1$) ? 2 , 6

6 2 2

& 87 3 9 3 89 , 2 6

2, 89 , 2 4 2 , 6 * 2

2 2 ,

&6 4 6 5 2

, 26 , 2 2

, 4 2 6 6 2 6 2 2

,

2 4 ,

4 2 ,

& 2 2 2 2

3 B 2 , 6

, ! O:P , , 6 6 2 26 6 , 6 89 89 2

2&22 6 8 ,

2 , 9 , , , ,

, 6 2 5 ,

&


8 & 9 , ,

6 26 3 2 6 , ; 4 2 , , 6 89

6 6 2 26 8 &9 22 ,

66

2 6

% 89 2 , 6 2 2%

89 6 6 2 2 3

6 2

.! ? B 0 0 7 6 , - 2 , 6 2 2

06 / 2 F

+, 2 2

, /, 6 - 2

2 6 2 0 F , 2

F 6 . F

& 2 .22 ,

# B :

) 0405"*4 -+0" * 6. 6046 +/5 .*+5.5 , , , 7 6 # 89 7 , , < 6 , % 89

, , < , , 7 6 89 , 8 , 2 2

6 E3 9%

89 , , < 2 6 7 2 2 , 8 , 62 9 O)P /6 , , , 7 ,6 ,

6 82, @ 9

2,6 2 , , 2 6 2 162

8 , 9 1 ,6 2 2 6 2

, 7 6 2

3 82, , 2 9 B , S6 , , 6 6 2

2 6 6 , 2 , 89

2 , 6 2 , 2 6 5, 2

2

6, 6 , 26 , 89 O(P 7, , 6

2, 6 6 - 6 2 ,M , 6 2 M , 1 , ,

89 8LL2 ,>> LL >> 9 7 , 6 G ,

, , , ,

,

*) "!!! /' -&$ 5 , 2 , 4 6 , 2 2

, , 89 G

2 2 6 , 5, O(P 6 3

6 , , 6


F 2 , , , 6 2 3 , , 6 6 2 2 2 2 2

6 2 6 6

6 @

6

7 2 1

2 2 2 2 , 2 & 2 8 D 9 ; 2 , , 3 2 2

, 7 7 , @

6 6 # ,6

6 85, :9 2 2 ,2 D -,6 6 1 2 ,6 6 2 8-09 ,6 2 6 7 2 O , 2 2 , 8,9 * 2 2 .:

7 P

2 , & , 1

6 2

1

2 ,2 2 2 5 &2 , 6 1 6 ,*

6 ,6 6 5 62 2 1 6 .:

, 2 2 2 2 . , ,6 26 1 2

4 6 2

6 O"P - , 6

, 1 &

& ,6 OM!P 2 , , 2 ,

6 2 8B@09 , , 6 , 6 7 , 6 ,, 6 1

6 , O!!P

2 6 2 2 2 O!P 5 , , ,6 8 ,2 9 2 62 2 ,62 8

6 62 9 8 5, :9 , 6 62 6 8 , ,6

9 2 , , &

1$) 2

6, 6 7 6 85 2 B (9

3 + 62 )(

(( .2 ,6 6 2 , ,6 A ,6 2 6 2 6 4 6 & 2 - 6 6 # D 6

6 8 5, :/9 5 6 7

, , 2 2 , 2

6


1 2 2

2 2 2 2 ,

26 7 6 +

7

2 6 / 2 2 1 6 2 2 2 . 62 ,

; 1 6 2 , 2 ,

2

1$) @ 89 -,6

8/9 6 ,

62 @

2 6

- 2 8 62 9 2 + (

(( 2 +

M , 2 & , 6 , @

2 , 1 1 2

2 6 62 8 9 , 6 6 2 8 ,

9

2 , 62 2 2 6

6

, 2 O!:P 6 62 ,* , 62 , 6

6 8FF9

6 62 2 2 6 6

6 62

, 2

, 2 2 7 6

1 82 ,

7, 9


,

6 6 6 -6 2 2 6 6

2 , 2

2 2 O!)M!"P 6 3 1

6 6 2 1 6 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2

6 7 6 6, ,

2 2 22 ,

, 8 ,

& 9 0

2 7

.2 ,6 D 6 2 6 , 6 2 2 & D

1 82 ,9 2 2 % 2 , , 2 , 2, 6 6 , D

6

2 2

.! 02 @

2 B 8G 0 9 . + 6 ,

F 6 / 2 . ,

,2

5

22 6 @ 6

/

B * 6 62 , * 8 9 2

6 FF 2 , M - 2 & 8-.9 . 2 2 2 .: , ,@ 2

2 , FF 2

" 2 -. 2

* ,* 2 , 2 M/!

# B (

) . *& ! ,

6 2 6

,

6 2 , , 2 2 2 42 6 2 , 3 & 2 6 2 2 & 1 2 ? 8, ? 1

, ? 9 6 D 2 , 8 69

2 2 22 , 6

, ,6 , 2 2 2

2 2 ,6 .2 6 2 , / 6

2

2 6 2

2 , ,


2 2 2 6 6 2 6 7 , 2 8 , , , 2

29 ,6 82 9 6 , 162

2

,

2 6 1 6 , 6 & (N , 2 2 6 , @ , 'M! 2 2 , :M)(

F 2 , , 6 6 &62

, 6 2 , , 2 ,

G 6 , , 3 2 6 2

6

6 2 , , ? 8 9 + ,, 2 2 8

9 ,

6 2 2 2 , 2 6 26 , 4 22

2 2 2 /

6 ,6

6 26 2 6 - 6 ,

2, 2

, 6 + O!P 2 2 86 9 !MN 2

, 2 ,

6 2 , 6 82 92 2 ,

! 2 2 6 2 S 2

2 & O!'P F , 2 O , , 6 62 , 8*.059 2 , 2 P 4 8 ,

9

0 ,

D& 26 3 2

2 6 2 & , 2 B 6 6 & O!$P

OP , 7 6

2 2 , 6 2,

2 2 2 6 2

&6 2 2 2 26 6 , D 6 1 8 2 9

6 O!P OP 2 2 , 6 , 2 , 6

2 1 2 2 2 E3 2 2 62

62 & B 666 6 2 : 2 1 ,,

, 6 O:P

- 6 > ,, & 2 2 2 1

, 8 3 9% 2 2 & % %

2 2 2 62 O!)P 5 2

6 2 , 62 D

6 626 ,, 62 D 6 2 62 2 O)P 0 - 6 > 2

, 6 ,

6 , , 6 26 6 , 7 6 ,

O(P G D , , , 2 * 6 O"P : 2 2 , 2 6,

2 , , + 162 ,2 , 2 D

2 6 2

2 2 , 8 , 6 2 6 0 6 ,

2 9% 26

6 8 , 2 6 6&6 6 $ 6

6 &6 6 6 9% 6

8 , 2 2 2

6 9%

6 2& 2 O'$P 3 , * 3 6 , 6 ,, # 2 2 2 - ,,

.! @ 5 D , , , 829

, + 8 , 9

!! $

") 8('M!9 (" !( 8!M:(9 "$ 8"(M"9

F

, ,W 2 829

6 @, 02 2

!(M! (( !( ((

H ? 2

:(

"

"$ 8":M:9

2

:(

"

" 8"$M$9

. 2 .

B 2

!M: !(( !(M!$(

8 B


( ( !(

8(M'9 $( 8$M'9 8(M'9

@ 162

-6 2 2

-

+. / 6 62 6 26 2

@ 26 2 F

2

D , 2

$M!( (M)( !:

!M) (M! )M!" !M!!: M'

2

!N 6 O:P 6 ,, 2 2 2 O:!P

2 6 7

, , , , 2 O:P 6 2 O:)P , 7

62

2 2 6 , 2 2 2 M 2& 2 6

2, 2 2 2 O:P , , , 6 3

6 2 2 2

") 9, 6 2 6 6 2

, & 3 2 , 2

& & & , 89 & , &

, 6 2 6 6 2 , 2 6 6

2

896,

62 6 -6 2 2

2 & 2 1 ,

6 8+F/9 6 2 &

3 ,

, 6

? , 6 ? @

, M) 2 , !M!( 2

!M ( 2

!M!( 2 2 22 , 1 "

' 2 2 N 2

2 , 62 -2 22 6

2 2 6


!

5 2 22 2

2 8!M 29 6 ,62 ,6

, 6 2 22

1

, & 2 6 2 2

3 , , , 6

; &

2 6 ( ' 2 2 2 2 / 2 6

2

, & 6

, 7

, 2 ,6

6

6

2 2 2 6 #

6

)

2 3

5, ) O:(P . 22

6 6 6 & ,

?

2 2 2 5

2 , M' 2 , , 2 2 2 2 2 0

, !( 2

, , 2 2 8 , 9 2 2 8 ,

2 9 0 2 , 2

6 5 2 6 6 6

,

6 6 6 , ,6 ,6 2 2 2 8

9 3 2 6 5 & 2

8! 29 4

:N ? , " 2

6 , ?

22 , ? 6

2

.!

. @

2 G

.

.

2 .

2 8

29 , , 2 6

2 5 E 6 ,2 * 2 &

,

2 & 0 F 2

6 ,

2

6,

6 , ? .22 , , 2

2

6 @

2

8!2: G0 !$2:9 , ,

6 5 2

2

2 2

2 O:":P 2 2

2 6 7 D 6

, ? 8 29 2 2 2 % & 2 6 6 ,

8M' 29 ? % 2 2 )M" 2% 2 2 2

H !( 2 2 2 2

2

6

, ,

? , 6 2 6 2 - & 3 6 , 3 6 , 2

1 2

6 2 2 2 , 2 2

2 , 6 2 1 6 , 1 2 ,

, 2 2 2 : 2 2

2

2

6,

O)P

1$)

85 2 B :(9


5 , , , ,2

2 2 , "

2 , , 2 6 6 ,

& . 6 62 6 66 8-G-9 & 6 6 ,6 8-@*9

086 &6 692 62 8+-9 & 2 , 6 6 2 2 2 2 ,

4 6 2 , , ,2 7 8( -G-% ( & %

)( +-9 O:'P /

2

,66& 6 2 2 , 7 6 & 2

2 2 E

0 O:$P

2 6 2 6 6 2 2 2

2 2 2 ,

6

6 2 B , 3 6

2

1 2

2 D& 2 2 2 O)P 5 &2 , , 6 , 6 , 2 6

4 6 , & B

2 2 2 2 ,

,6 & , 2 2 , 6

2 , 1

2 2

2 , ,6 , 2 2 & 6 2 , 2 6 ,

3 2 2 2 " 2

2 2 "

!:( 2 O)P ,

2

! 1 (M! 2 2 , 2 2 % 622 2 ( 2 2 2 2 : !! 2 O)!P 0 2

26

& 2 2 1

2 ,

6 2 6


6 6 6 , 8 , &9

2 2 & D 6 6,

2 2 ? 6 6 22 6 2

2 ? 6 6 ,

6 6 26 2 2

& 2 2 , 2 6 D22 3 2 6

6 2 O:"P 6 6

3 ,

, 2, , , 8 , , 1 '

!) 29

2

6 2 : & 2

& 2 2 2

!( & 2 6 2 &

2

,, D2 ,

,66& 6 S ,

4 6 &

2 2 , 2 , &6, &

+ , 2 2 3 & 0 2 2 2

2 6 2 2 2 2 D

2 6 3

6

2 B 2 6 2 D

6 6 2 ) 2 2 6 * O)P , ( 2 , 2 7 7

,

&2 8 ,

,29

6

2 6 2 6

& 6 D F 6 ,

6

,

6 0

6 , ,

7 2 2 2

2

) 4#& /' 5 , & , 2 2 6 6 , 6

2 O):P 62 6 2

62 8 D 9 85, (9 , 2 6 2

2

6 2 6 62 6 2 8 5, !9 2 , 62

5, " O))P

5, " 62 6 2 ,

7 , 6 2 , 8 3 9 &

6 2 62

8 3 9 2 6 62

2 2? 62 8 ,

97 6 6 02 62 , 6

? , 6 ? 2 2 ! 2 , , (

2 2 62

6

2 6 6

6 6

4 6 & 6

8 , 9 /6 2

6 6

2

2 , 8!9 + & & 2 & 62 2 & D

62 62 6 2 , 62 , D 62 2 2 62 D 6 2 O)(P 5 , 6 62 86 , 62 9 , 62 626

62 &

7 6 , 5 D , 2 , & 2 1

2 2 2 2

+ D

2 0

2 2 2 : 2 62 6 2 2 , ( 2

2

, ,

1$) D 0 2 &

62 , 85 2 B :'9


1$) 0 2 62

6 2 85 2 B ))9

62 6 2 0 2 , 62 , % 2 2 , 2 2 6 & 2 2 2 22 6 2 2 6

8@-B9 3 , 2 2 26 & 6 6 2 6 162 ,

6 , 2 2

, - & 2 2 6

6 0 62 O:'P 6 , 62 2, 62 62

6) -*+%*"0:." * -*+%*"0A*%" "0+*.0 2 6 2 26 2 2

, 6 6 2

6 6,

2 =


, 2 6 2 2 6 2

, , 8 2 2 9

, 8&6 2 2 9 2 3

& 6

, 2 & 3 , , 6 6 2 , 2&21 6 , , 6 2, 89 0

2 6 , , O)")P 89 ,

, 6 2 89 ,

, 89 , 2 , , 8 9 2 8 2 9 , ,

, 2 , 8 9 3 , ,

, 2 ,

89

62 D

2 , 2 2 2 2 6 /

6 O)"P 26 5, , 2 , , 6 6 2 26 6 6 2 2 2 6 & 2 8 , + 2

1$)

2 2 2 2 , , , 6 85 2 B )"9

162 9 ,

, 2 2 162 2 ,

6

162 7 2 ,

, , , ,

6 89 2 , , 2 6 S 2 , 26 , 2, 3 O)"P , , 6 ,

D 2 , 6

, 2

2 6

D

62

2 ,

, 2 , , , 7 ,

6 6 D

6 2 2 , 2 2 2

2 2 ,

, , , 6 6 2 , , 2 5 , 6 2

, 26 3 2 4 3 F 6 O)'P

2 , ,

6 2 , 6 8 6


7 9 6 3 89 , 2

2 , 4 6 2 2 , 2 2 6 % 89 , 2 6 2

4 6 , 2 2 2, 3 2 , , , 6 2 ,%

89 , 2

& 8 , 9 2 6 2 , 6 6

3 2 , , 2 , F 6 O)'P , 3 , 2 2

2 6 3

6 2 2

2 , 2 2 , 6 , 6 2 , , 6 6 2 6 2 2, 3 , 6 + , , , 6 2 , 6 2 2 6 , , , 6 6 2 2 , 4 6 2 , 2 6 O)'P 6 2, , 2 6 , 2

3 2 2

2 & , , 6 6 ,

,

82 4 , 6

, 9

2 , , 4 ,

, 6 6 2 6 *

+ , O)$P ,, , , , S 6 8 9 6 6 6 2 , 8 9 2 , 80 9 6 , , & # !97 ! N P ! !97 0 8!97 9

2 , 899 2 9 6 2 6 9 3 8 9 , 2

3

2

, 6

6) .*+5. +/546+A A.% 0 , , , , 7 2,6 2 82, 9% 2,6 , 6 8

,9%

,6 6 2 6 , 7 6 82, , W2 , 9 ,

, M 6 6 2

*) -$ , 2,6 2

, 2

, 2 2

6 2

162 & 3 6

, 6 O(P 0

+22 O(!(P 6 , 7 6 5 , 7

6 2 & 4 2, 89 162 2 , , , 2? 6 6 , 5 2 162 4 6 4 , 2 2, 3 5 6 ,


2 2 ,

6 2 3 , ,

2 2 2

6 7 3

&6 - , 2 2 2

2

( 2 22 6 6 ,

2 , O(:P 6 , 2

6 162 - , ,

2

, 6 6 , , 26 , 4 6 6 ,

3 6 , , , 8 , (

B ()

((9 2 , 2 , 3 - ,

2 2 7 6 F:) 6 &6 6 8F 9 O("P 6 6 O(P ,26F 6 O('P , &2

O($P 2 6 6 7

2 2 , O"!"P

O":P & O":P

6 2 O":P 2 6 ,

, , ; 6 ,6 , - , , 6 6 26 ,

6 5 & 2 F 2 2 6 6 , 6 , 2 2 2 6

3 , 2 6 3 2 6

2 2 2

&6 8

6 2

F 2 2 9

6 2 ; , 6 2 6 /

.! D - , 7

B ,

, B;+ 8

9

B.;;+

B+ B+

B:

B.+;

. ; B.8;9+

2

- ,

B , 2

6

-

0 6 6 2 6 6&66

. 2 6

,6 6 6&66

6 &6 6&66 8;&!: & 696 2

2 @ 2 0

&1 2

+6 &62 6 +6 &62 6 0 4 6 22 2 . 2 @ 1

&1 +6 &62 6 +6 &62 6

@ 162 @ 162 @ 162 @ 162 @ 162 @ 162 @ 162 @ 162 @ 162 @ 162 . 2 @ 162 . 2 @ 162 @ 162 @ 162 @ 162 . 2 . 2 @ 162 . 2

# B (:

1$) 0 2 6 6 6 2 & 6 6 2 85 2 B ""9

02 85, '9 O")P

6 6 6 6 6 & 1


, 4 6 ,

S6 , 2

2 4 6

6 2 6 6 2 2 , 7 4 6

, 7 6 2 &6 . 2 162 6 6 4 6 8 9

6 , D , 2 2 @&2 , , ,

&2 86 &2 2 6 9 O"(P 6 62 O""P 2 O"P : 1 :

&6 81

9 O"'P : 1 : &66 2 8Q% 1 9 O"'MP

& 2

) $"!,# # , M 6 6 2 26 ,6 2 2 , ,

6 6 #

2 2

, 6 2 , 2 6 2 & 6 2 2? , , M 6 6 2

, 6

6 2 , 2 , , 2 6 ,

6 6 2 2 2 2

2 2

6 7 6 2

" , , , 6 2 6 #

6 O:':P - , ,

,M , 6 2 5 &2 2 ( 2 2 6 2 2 6 2 , B@0 2 6 26 2 2 B@0 6 , , 2 , 6 ?, 6 2 7 , (M 2 6 6 , & , , , 6 6

, , 6 /6 , , , , - , , 6


, 6 2 6 ,

6 8 , 3 , * 6

? , , 2 6 9 3 6 2 4

, , , 26 6 2 7

,M , 2 , 1 ,

, 7 , 6 7 6 2 26 , 2 1 , 7 2 7 ,

O:P -6 , , 6 6 2 , 6 & 7 2 2 , + 2 & 2, 7 O:P

2 2 6 6 2 ,

." , , 6 , 2 , , 2 ,

B@0 8

2 9

62 , &2

- , , 1 2 : 2

, , , / 2 1 ,M 6 6 2

6 6 ? , 6 2 2 &2 6 ?

? 6 2 6 ,

0

2

, 62 6 2

, 62

02 ,, , 6 6 2 , , , O)P - , 6 6 2 2 8 , 2 2& ,

2 9 8 ,

6 2 9 2 8 , 2 9 6 8 , ,9 , 6 6 2

1 ,

6 6 1

, , , ? 26

.! . - 2 2

. A / 0 2

- /

0 0 7 , 6 06 2 0 7 6 - 2 2 -

! - 6 @ 6 1 8 , , 9 / . 1

! 6 . 2

: 01 ) 01

( . , ,, ,

" 6 0 , 2, 6 2 2 # -62 F,

0 . 6 ! , , 6 , : B , 06 ! . , 2

, - 2 , # . 2 6 . 6 0 6

6 . 8 , ,, , 1 , 9 0 8 , 2

9 0 6 2,6 8 2 9 * ! * 6 0 6

6 , 6 ? ,

&6 / - & ! -0 A 1 22 : & -0 / 2 /

22 ,

+ 2 ,

& ,


.! 8 9 0 7 6 ) F -0 26 +6 2 , 2 2 , . / # 5 8

6 2 9 , 6 ! +6 2 ,

# 2 +2 2

82 9 . 2 * 6 -6 , 0 5 1 5 22 , 6 . 6 +6 6 , 6 2 22 2 & - -0 &6 0 6 ! , 2 2

2 6 ,

-,6 62 6

2 22 6 + -,6

22 22 &6

, , 6 .2 2

, 2# 2 2 8 , 9

, 2 2 2 # / 8 9 ; ,

@&

.!

8 9

0 7 6 G @6# ? 2 6 2 , 6

6 # 2

2 & A1 0 ,

6 2 , , 2 2 F ,

/ ,

. 2,6 2 # 2% , , , # % %

, 8 6 4 2 6 6 2

,

2 9 G @&

2 # B &,6 . &,6 0 2 2

2 2 2 2 2 . 2 , # B )

5, $ O:P 2 , 2 26 2 6 7 6 2 , 8 !( 2 2, 6

, , !: 2 & 2 O)P9

2 2 2 8

29 26 2 , 6

6

F , ? 6 + 7 6 87 , ,9 5 &2 2 2 6 2 2 , 6 6 5 , 2 26 1 2 - (

2 1 6 2 2 6 2 , 8 2 6 6 E3


9 B@0 2 @& 6 2 , B@0 $N , ! 2 , , 3 2 8 2 9

, 8

9 / 2 E3 B@0 6 2 2 , 2 0

2 2 ! 2 2 ! 2 ,

2 1

2 , 6 , 2 6 2

O(P 6

6 2 6 % ,

2 2

O"P , , , 6 B@0 8 , 62 2 2 6 9 & 6 6 , 2 OM'P 7 ,

8 , 6 O'!P ,6 O'P 22 , O':P ,, , 22 , O')P9 6 > 8 , 6 , O'(P OP9 6 , 1 6 B@0 , , 8 , ,9 O:P . , 2 , 2 ,

4 6

6 5 &2 , , 2 , 62 , , 6

8 , &2 9 62

2 6

6 6 1 , 7 6 6 B@0

6 6 26 1 8 '9 OP ; B@0 2, 2 &6

5 :;) O'"P% 2 O'P%

8 , 9

, ,

, ,

, , , 2 O''P + O'$P

, 2, 2 6 2 6 2

O$P

.! 02 A - , 6 06 2 , 8- 1 9 2

2 2 8(M! 29 @6 F , H * /

. 2

8(M! 29 0 2 , 2 , 8!M! 29

; 8!M! 29

. , 8!M! 29

. 6

8 ! 29 @& , ,

8!M! 29

8!( 29 / 2 2 2 - 62

8 ( Y 29 @& 8 (M( 29 . # B )


6

,6 . > 22 1

2

F62 , , 8 , 2 9 - , 162 , % 22 % , 6 . % % , 6 8 2 6 9% 22 8 ? 9% % 2# 2% % 6

, . % 26 2% 2# , ,

2 8 ,

6 9

0

F B 2 2, 6 26 2 ,6 . , , 8 , , 69

2 , 6 6 2 & 2, 7 6 0 1 O'P 2 GTQ 2

6 6, 2 6 , 7

2 , 2 6 6, 2 26 M, 2 M 2 .6 6, 2 , 2 S 2 2 6 6 , 6 5 26 3

2 , 6 2 , , , # 0 . , , 1 !

! 2 8! 29 ,

! 2 2 , 2

8 , , 2 , ,9 2

6 2

2

$ O:P 1 , 2 , 2

,, , , , 2 22 6 2 2

2 2

62 1

2 62 1 2 , 2& 2 2

, 89 4 4 8 26 6 & 2 9

1 G, , 26 , 2 2 2 ! 2 6 ! 2 2 1 ,

,

6 @&2 6 2 6 2 62 1 682 6 2 6 9 & & ? O$!P

666 6 O$P , 2 , 2

62 1 , 2 , 6 2 6 2

2 2? ,

6 2 2 2 62 1 3 2 2 62 1 6 2 2

, 89 2

.!

A -66 8" 2 2 9 B ; , 5 , G ?

06 2

F

0

/

5 2

)) " 89 :( !! 89 :

!( "( 8)9 :$ !( 89 :"

: ' 89 :$ () 89 !"

($ 8:9 !) : 89 )

A . &2 ::' .

/ 2 "( 2! , 6 , - , ! # B

2 6 62 1 22 6 6 1 6 2 1 62 1 2 2 22 4 72 27 4 , 2 2

2 4 6

2 2 2 3

62 1 2 72 , 62 1

2 2 2 6 2

2 4 , 2

6 2 '(N

, 2 & 6 1 6 , 2 2

5 , 2 2 ,, 2 , , 6

1$)


, , 1 D , 6 , !N 2 6 26 6 2 2 2? 2

, 2, 2 2 6 2 62 6 2 2 6 6 6 62 6 2 6 6 2 O'P B 6 , 6 2

2 2, , , 6

, , , 7 O$:P

62 ,

6 6 6 ,6 , 2 6 , 6 3 , , 6 ,

, , 8 )(N ,9

2 S 6 $(N ,

, , 85 2 B :9

.! - , 6 06 2 & 2

2 829

.62

F 6

!M( !M(

+, 6

M!

-666 6

!:

5 2, -6866 6 9

-682 62 6 9 -62 -6 62

!M! "M! : !' :" (M:

-6 6 &

F6

(M(

0 & ,

.

!( :'M$ :M'

@6

( 82 9

5 2, 6

:

)M!"

*

:! !" !$

' * &

?, ,


!(

,, 6 6

?

F62 ?

/ , , ?

/ , 0 & , G 6 ; 2 2 162 6 F62 ?

162 8 , * > 9 / , 0

6 0 6 0 2 2 2 ; 2 . 2 22 0

6 6 2 22 6 6 6

@& , 2

, 82 9 0 6 , ?

62 6 862 9 2 2

6 6 6

?

F , ?

,, 2 5 G & , * 2 , 6 2 8 , 26 & 9 2

O:+P 26

G F F , F ,

@ 162

- 8 , F , 9 % C 1 , F 2 (5 ..A 2 & 26

26

&

2 (5

/ 26 , 26 & ?,

.!

8 9 2 829

& 1 6 &62 6

0 2 , 2 62

!M:

2 6

& % 226

'

;

2 2 6 2 , ;

2 6 2 ;&6,

- ? 2 2

6 @& 2 , 2 G ?

G 22 6# B@0 8 , 2 6 9 ?

6 8B@09 6 2

+ 2,

-66 , 0 80 &9

(M" :M( )

5 2,

!M(

2

!M!

!"$ "" !M: ! !( !M 1

!M)

5 2, 2

!M !M% M)% :M !

# B


,,

,, 2

& 2

6 , , 2

2 26 2 8G9 2 G 6#

0 2 , 6 , 6 6 2 6 2 6 & , 6 ,% 6 6 - ,

22 ,

, 6

+ 2,

26

(5 /.A 26

@ 2

2

2 2

O!).P '6

2 O:+P(5 & 26 ( 2 & 0 2 2, 8. 26 29 F 6 , , 2 , % % 26% % % 6,6 2% % 2 , % 2 2 $

&

&

6

0 6 2 , , 2 2 O$)P -6 6 ,6M 66 6 6 , , 6 6 , , 6 , , , , , O$(P 0 2 , , ,

O$"P 6 1 8M 29

8 6 , 9 , 2 O$P 1

G D , 2 ! , 6 3 6 , 6 86 2 162 9

, 2 2 % 6

.! ? 5 , B , 2 - . , - , -6 2 .

,

% 2 % & , - 6

2 2 2 01

6 . 2 @&

6 ,%

62 1

- ? 0 %

, , @ 2 +6 ,

- 6 , - 162 2 , 2 F, # B :


7 85, !9 O$'P , 6 , , 2 2 O$$P 2 82 9 2 2 2 , & :N 6 , 8 ,9

, , 8 9 62

1 2 , , , , 62

4 6 ,, , 2 2 2 &

, 2 6 6 62 , 5, ! 3 2 1

1 2 , , , 26 2 8 2 2,6 9 2 2 2 3 0 1 O'P , 226 , ?, 226 , 2 2 , 2 6 6 , ?, ,

2, 2 , 6

, 2, 7 4 6 O!P 2

2, O!!P

2 62 O!!)P

2

& 6 6 E2 O!(P $ F2 S

6 2 & 6 6 2 6 & 2 6 2 6 2 2 6 , 2

, 2 , , , ,

2

2 $ . 6 * , O!"!P O!'M!!!P O!!M !!"P

O!!M!)P 2 ,6 ,

2 6 2 , 1

26 . $ 2 2 , # 89 6 ,6

2 6 , % 89 6 &6 , 6 6 , 6

2 2 2 % 89 6

1 2 ,

, 4 2

1$) ? B 26 2 8 2 2,6 9 2 2 2 2 2 , M 2 4 (N , 6 , , 2 2# + 3 85 2 B $'9

, % 8 9 6 6 6

, , 162 2 2

6 , % 8 9 , 2 66 2 2

, 6 & 2 8 , 162 9%

89 2 , 3 , , , , 2

6 2 , , 2

,

66 6 , 1 89 ,

4 6 6 6 2 , 2 , 6 , 2 6 4 6

2 S 6 2 2 /6 2 , 2 , 1 6 2 S 6

, 2 !M(N (M'N


+ 6 , O!(P , 8 9 , , 7 6 2 6 , 2 , , 6 8 69 , * 1 O!"P 2 S 6 2 !N 2 "N , 2 2 S 6 2 2 + , 5 &2 2 + 22 , , , , 2 + 2 , 6 , 8 ,9

2 , O!P B 6 6 6 2 , , (M '(N 2 6

2 , , , 1

3 , , O!!'P - ,

2 6 , 2

, 8 , 9 ,

8 , 62 9 2 2 2 O!)!'!$P 2 2 6 2 2 2 6 6 B@0

2 6 8E3 9 2 2 26 , 2 2 2 6

,

2

1 2 , 2 2 80AG9 2 , 22 8FG9

, 2 8FAG9 , 6 , 2 2 6 2

, 6 , 2 6 , , 6 , 2 2 0AG ! 2

2

8 9 ,

2 O!:P

6 , 62

2 , , ! 2

2

26 FG

FAG 2

4 6

2 &

2 O!:P - , 2 2 6 , B@0 26 2

, 1 2 ? 6 6 2

,, 2 2 6 6 2

6 6 62 6 F ? , 2 4 2 ? ,

, 3 02 2

62

6 2

0 B@0 , 2 & 6 , 2

B@0 , 8 , ,9 / 1 O!:!P 2 , 2 6 3 , * >

1 , 7 6 3


6 2

, 162 , 3 6 2 7

, 3 , ,6 , 6 , 2 26,6 2 O!:P @ 2 , 2 S6 6 ' ! 2 , , & 2

2 O!::M!:(P / = , O!:"P

$ S6 , 2 2 2 2 2 , $ . F2 , 2 2 2 , , 2 , , 22 ,6 2 & 2 2 2 , 6 , 2 6 , 2 2 5 O!:P 62 82 , , 9 2 26

2 26 2 ,6 3

, 2

2

2 ,

2

2 2 2 ,

2&22 2 , ,

7 6 4 6 O!:'M!)P B O!!:P (M"N 2 6 2 26 2 2 , , /!" 2 2 , , 2&22 6 :N 6&6 ( ! 2 26

6&6 2 5 O!)!!)P

0 O!):P

2 ,

2 2 6 , 2 ,

2 , , 4 ,6 2 6 , )M' 2 6 & O!:$P

2 , 4 , , 2 6 2 , 2 22 2 , , , O!))P F2 6 , 6

B2 O!)(P

2 2 , &

8 26 9 ! 2 2 3 2 , , 2 (" 2 F2 2 / & 2 6 & , , 2 &6 2 6 O!)"P B , O!)P

/ O!)'P 2 , , 2 2 6 2 & 2 ,, 2 F2 , 7 , , 2 2 7 M 7 ,

8 , ,6

2 , 9 2 O!)P 7 , , 2

6 6 6 2 2 2

, 4 , , 2 3 , 7

, , 6 2 2

+ 2

, , , , 2 6 2

2

D22 OP 2 , 6 2 , 4 6 2 2 6 2 2 6 , ,

2

2 2 6 = O!)$P , 3 ,

O:+P2 & 2 2

#: 89 26

6 6 2 F!! 2 2

2 6

!)N O:+P2 & 2 2 2 2

, , &

2 2

, .:+/ 2 O!(P

6 8 22 29 6 2 O!(!P + 2 2& ,, 6

062 , ,, 4 2 3 6 1 2

06 2 , 2

+ 3 OP F2 3 , 2 O!(P


2 2 , , , 2 ? 6 & ,

2 , 7 & 2 6,6 2 B 6 2

, 2 22 7 6 8+G9 O!!:P

, ,6 8, !9

.) 626

, 1 8 : &66 9( O!(:P

1 8Q9 O!()P 2

2, 2 2 & 6 2, 7 6 2 6 6 , 7 , 6 O!((P

2 ,

6 6 6

6 O!("P ; , , , 6 2 2 O!(P ; 2 , 6 ?

6 2 + 62 1 2

62 2 2 ,

, , & 6 6 B,

O!('P 0 2 , 2 2 6 2 6 4 , 2 O!($P , 2 6 2 6 , 2 8.--9 v v

7 2

, 6

6 , 2 O!"P .-- ( 2 2 (

! 2 6

2 6,6 6 O!"!P , 6 6 O!"P O!":P

6&6 6 6 O!":P 02 2 2 2 , 2 22 6

2 6 2

6 6 2 , 1 , 3 2

2

2 6 O!")P 2 26

4

,

, 2 , ,

& 2 2 6

2 2 O!")P 86,6 9 26

2 5, !! 0

, ,

, 6 162 = 2 , 2 2 2 & ,

6 2 6 2 & , 2 2

2 &

2 2 2

6

& 2 & O!"(!""P -6 ' 2

2 2 2 & S6 2 2 & 2 O!""P ,, 3 , , , 2 6 (D O!"P 6 & 0!' 2 82 9 2 , 2

6 B, O!"'P , 2 , 2 ,

(N

, , 2 2 , , , 2 ,

" 2

,

2 , ,, , 2 2 , 2 6 2 2 8 ,

:N 9 , , 3

, 2 , 2 2 5 , S6 O!"$P $

, 2 2 ,

6

,6

6 2 6 2

2 2 2 2 6 87

D 9# 62 6 6 8GFF9 6 8FF9

, 6 8+F9 3 1 2 ,

6

3

2 8 !!9 2 2 2 2 < 6 ,

2 6 162 2 2 2 5, ! O!P .62 6 1

6 2 6 6 61 6 162

1$) ?? 0 6,6 2 8K

, 2 ,6 9


.! ??

-6 2 -

.2 +2 F

F

.62

6 8,29 01 8 29 , .2 8N9 - . . ,6 -

?

$( 'M! !$

GFF

FF

+F

!" :M$ ! !"

!!$M!": M( : !"

!":M!! 'M! :

:M" !M: M) 'M$( !M

!(M )M' !"M )(M"( "M!

!'M) "M' )(M( )M' !'M

"M: :M( !(M M )(M((

G /)' . . . @

/! . . . @

/!

@

@

. . .

. . . @

, /

. , , , 2 6 # B ! (

8F-F%

9 62 2 2 2 6 7 2

62 GFF 6 5 , GFF

, 2 2 6

, 62 , GFF 2

2 6 2 2 1 FF 2? 6 , 2 FF 2 2 2 6 6

2 & 6 +F

1$) ? 0 2 2 2 85 2 B !9


6 1

6

2

2 , 62

GFF

, 2

6 162

2

+F 2 +F 6 162 66 8F.9

, 6 +F 2 2 6 FF 7 2 6 7 ,S 6 +F

, 6

+F 2 2 7 O!!P F ,, , 89 6 2 2

6 22 , % 89 6 2 6

6 2% 89 6 ,S 6 % 8 9

2 ,6

2 , ,6 , 2 , % 8 9 , 2 2 ,

2 2

,%

89 , 3 76 ,

89

, 0 2

, 2 22 6 O!P# 89

4 , % 89 , 2 8 , , , 2 69 %

89 2 &6 , 6 , 2 2 , FF

, , , O!!P 2 O!:P 2 6, , 62 2 6 7

2, , 'N 62 2 M 2 ( 2 2 :!N 2 ,


, 2 2 , FF 6

2 , 2 2 2 & , 2 FF

6 , FF 02 / O!)P FF

$2 &6

2 , 26 6 6

6 & 2 , 6 , , F!!

-:'' 2 2 F!! 6 ,FF 2 & & 6 6

FF 2 2 FF , 2 & , 6&6 , 7 2 2 7 2 , , FF &

, FF 6 O!(P

6 2 FF 6 ,

6

E 2 O!"P 6 1 6 , , *. 89 1 , 2 2 2 ,, 3 , * . 2 FF

+F 2 2

4 6 5, !: , * . 7 , 6 2 FF

+F 26 2 7 , 2 6

6 , 6 O!!P F6 FF

+F

, ,

6 ,

, 8, 6, 9

2 6 6 FF 6 6 FF = ? 6 6 FF

+F

6 FF 6 2 6 8 !9 F6 FF 76 6 E3 6 +F 2 6 6 62 6 FF , 2

62 E3 6 +F

, 62 6 FF 26 22 2

,

1$) ?@ 3 *. 89 8 ( !:

,9

2 6 !( FF

8/9 !(+F 8 ,9 2&2 2 85 2 B !9

E3

62 6 FF

, ,

, 62

/ E3

2

+G O!P ! L N

22 6 2


, , 2 & 6 2 4 2 , 4

2 22 6

2 0

4 8' 2,2F9 2 2 &

.! ? 6 FF F6 FF

F6 +F ; F . 6 - , :

- 62 E @

6 FF

F6 FF

F6 +F

:''¯(' )¯! (:'¯(

:!'¯)$ (!¯!$ !!!¯:

$'!¯" !¯( $¯

# B !

?

62

2 1

, = 2 2 6

O!'P 226

6 $¯)'N

!¯:N

B , > 6 M( 2 2 226 3 &6 M 2 ,

2 , 2

2 2 8F(9 2 = 2 6 M2 , M226 8 4 ( 2, 226 9

2 2

2

62 6 2 2 , 62 2 2

, ! 2 2 62 6 2 2 , ,, , 2 M226 62

2 , 62 , 226 6 2 , 2 +!: , 2 226 M

226

5, !) !: 226 2

6 , 226 6 62 6 2 O!'P

1$) ? 26 , +!: 2 8 # 2,,

% 226 % 226 % (9 85 2 B !'9


.! ?@ 26 . 82,,9 2

; , 2 26 M .

26 0 0 8 # 2,,9 26

2 ? 82 9 2 , 2 2 2 2 2 2 2 0

B 2 F , +

(

:

"

!

$

26 M

)

(

:

"

!

)

$( " ! !(

(( :( "! $ '$

$ !) ' ! "

!: ' :" !) ""

!: : )" ' $"

/ 2 6 8( 2,,9 # B !'

0 ,

226 ? , 2 6 6 62 6 2

6 , 62

, 6 , O!'P 2 2 6 O!$P , 2 M226

2 226 , 7 62 2 226 2 6 2

/ 2

6

6 2 (N 1 2 6

, ? 226 M , 7 3 / 2

G 6 +, , 6 2 , 62 , , - 7 2 , ,

2

2 O!'P 2, 62 6 2 22 2 2 3 & , 2 , @ 6 6 6 6

7

,, ,

, 6 , 6 6 2

, 7 6 2 , 162

2 8


162 M 2 2 69

, 6 1

2 3 2 2

/

, 6 ,

2, 6 2 2 2 6 2 , 2 , 6 ) .

6

, , 2 2

2 2 0 6 6

6 , 2 5 O!'P

6 O!'!P 76 2 , 162 2 , 2 162 7 6 O!'!':P @B +B;. @0 @ 6 6 8 9 2 6 2, &6, 6 , 6 6 , 2

6 & , &6, , 2 6 6 ( 2

2 " 2

' 2 2 6 6 &2 6 :$M(( 2 F 2

)!M" 2

F 2 6 6 ! 6 6 6

6 2 2 2 22 4 , 82? 2 #

,6 9

8,6 6

)!9 2 2 2 & 6

6 2 2 6 6 2 6

6

,26 , 6 & D

6 6 ? 2

*6 6 2 2 2 22 6 @ 6 6 , , 8 , &6 , 9 6 6 2 ,, , ,*

2 2 2 6

2 , @ 6 6 ,, 2 ,6 , ,

162 O!')M!'"P 6 ,

, 6 2 7 2 , , 7 6 8 , , , 2 O!'P , 2 6 6

& 2 O!''P , , D22 @& 2 , 2 6 6

,, , 76 6 !)

2 162 , , ,2 &2 / 2 62

.! ? @&2 @ 6 6 , , 6 06 2 , , ,

6: 6 &6 , 2 6 5 T 2 &2 .

6 . - 2,

&66 ( , , .

B26

26

26 &

26

&

/ 26

* 2

1

06 6 2 * ,2 2 - 2 +

@ 2 2

,

0,, , , F 2 0 2 2 +6 , 2 - 6 + 2 / @& 6 , +6 2 6 2 . 6&

2 2 H0 F 2 -:'' F 2 2 F 2 F

, 2 F 2 F 2 B@0 B@0 & % / , / , / * > F 2 F 2 2 22

% 6%

6% 2 /% % , % ,


6& , 6 6 6

, 162 7 6 O!'(P @ 6 6 2 2 6 B@0 6 6

0 2 &, 6 6 O!'(P 6 26

6

2 26 , 2 / ; 6 26 2 22 6 , 6 , , 2 = 829 &

& 2 2 0 & 2 2 2

2 6 6 2 2 B , 6 6 2 2

6 , : .

2 2 ,

S 6 2 , 8 !:9 2? , 2 # 89 4 6 , 2 , 2 8 , , & 2 2 2 2 9% 89 , 6 6 162

2, , 6% 89 2 , , & 2 2 26 , 7 2 2 8 , 2 2 6 9

4 6 6 6 0 2 7 , , 2 86 269 2 2

, ? 5 &2 162

2, , 6 6 , 6

, 26 6 6

6 6 6 6 , 6 6 "N . ? , 2 6 26 2 ,

, 6 6 6 6 261 ,

, 6 6 6

6

, ,

4 6 6 6 6 2 2 ; , 6 2 # 89 2

& % 89 , 2 , 6 2 S %

89 6 6 6


, , , 0 D 2

,

, 6 6 6

6 21 , 2 3 , 2 6 6 3 2 2

, 26

, 2 ,

6 2 6 6 ,6 6 + 26 66 M) . !M! 2 2 , 2 6 2 2 2 : . ,

, 2 2

2 2 6 6 6 2 2 2? , 2 1 , 6

2 6 2 2 6 2 6 , 2 2

4 LL2, >> 6 6 O!'$P , , 6 6 6

6 66 , 6 6 : 2 : . 6 , 2 2 2 , 24 21 3 , 6 6 6 , 2 7 O!$P 6 7 , 6 6 2 / 2 2 : 2 : .

2 : 2 : . 2 , 6 6 2 2 ; 2

2

6 O!$!P

, O!$P 2

6 B 6 2 6 , , 2 O!$:P -F@F@0 -

, 2 ,2 , 6 2 , 66 2 , 2 !( 2 @

6 2 2 2

62 6 8 , 9

6 2

2

, 62 & 2 ,6,

6 2

2 , 2 !( ) !! F ; 6 ! 6 , 2 6 , 2 , 6 22 D22 2 , 6

8 ,

9 O!$)!$(P - ,

, 2 , 2 2, O!$)P - 2 , 6 . , , 6 2 2 8

9

2 6

7 2 26 22 1 6 6 O!$"P

6 6 : .

5 , 2

,

> 2

: 2 6

2 , 4 2 , , 2 2 6 2 2 6 4 2

, ,

6 6 2 , 2 22 26 2 O!$P 22 6 2 1 ,*

6 2 ,

2, 2 ,6 6 2 8 , 2, 6 B 2 6

2 6 2 2 6 2 2 6 ,6 626

,6 , 2 9 O!$'MP F@AE;. @0 F 6

2 , 2 , , 2 6 , # 62 6 2

2 6 626

2 6 ;

626 ,,


"M'N 6 6 2 , , !

!( 2 "M 6 6 , , 162

A 6 6 2

2 , 2 1 6 6 6 8 , 6 ! !!! 9

,6 2 2 2 6

, 0 ,

O!P

, !!! & 2 & 2 2 6

D22 6 2 * 6

, OP 6

D22

, 3 2 6 , ,

0&

O:P 2

N 6 , 2 , , ) )

: . =

2 6 , ! 2 2 2

D22 F626 1 # 2 626 2 "M' 2

, 626 2 !' 2 6

6 62

6 6 F , 626

/ 626 6 7 , 626 26 6 2 6 2 6 6 F626 ,, , 2 2 6 F 2 , &,

626 6

2

- ." 0 2 2

6 , , = 2 2 2 89 2 2

6

2 6 , 6 6

2

6 , ,

, 2 % 89 6 6

2

,6 4 & 2%

89

2 6 8 6 2 6 B@09 2 2 2

2 62 2 6 2 2 6

B6 O):P 2 , , 6 # 89 62 , < 2 2 2 6 2 , 6

62 6 , , 2 % 89 2 2 , , < , 4 2 2 2 7 % 89 2 2 , 8 2 2 , ?, 9 < , 2 2 2 2 , 89 & 3 %

8 9 6 2 2 M , 2 & 6 2 2 M , ?, , 7, 2 2

, ?, 5, !( O"P ,

2 2 8 62 9 6 6

26

, 2 8 5, !(9 , 2 2 , ?, 26 2 , 8 , 7 ,

9

,

2 6 , 6

2 ?, 2 , 2 2 7,

, S

, 2 , ,

2 2 6 2 6 2 2 , ?, 2 22 6 , 5, !" -

2

?, , , 6 ,

&6 , 2 2

2

, 6 2 2 -6 2

, 6 6 2 , 6 6& ?, 66 6 , 0 2 6:86 6 9 80-9 , 2 , , 6 3 6 ,

1$) ?D 2 2 2 , ?, 85 2 B "9


1$) ? .22 6 , 2 2 2 , ?, 5 ,

,

2 2 ,

2 2 , ?,

2 , 2 2 2 , ?,

2 , 7,

6, 2 , B@0 , , 6

, / 2 6 2 6 2 2 2 2 2 ,


2 - ,, , 2 2 , 2 2 6

, , 0 & 2 2 , 6 2 O):":'):P 2 2

?

, , , 6 2 ,

O"'P# 89

, 2 , 8 2 69 2 &

,

, 6 , , 89 2 4 , , 6% 2 , 2 7& , 89 2 2 , 8 9 2 , , , 2 ,2 7 2 , 6 8 9 , ?, 2 76 ,

2 2 , 6 , , 89 89 , ?, 2 6 D 6 , & 2 2

62 8,9 5 62 , 6 2 2 2 2

4 5 2 2 2 , , 2 6 6 , 6 7 62 162 G

6 2 2 , , !( 62 2 8 2 ,9 ,

, 6 2 , , 26

2 , 62

, , 22 , 06 62 .! ?D

6 22 ,

2 2 7 8 2 1 , 6 6

6 , , 21 9 06 62

, 4 6

, 6

2 6 , 2

6 2

2 , 2

, , 7 , , 62 22 62 6 62 2

B

, ,

,

, 6 7 6 O$P 2

6 6 2 ! , 2 , , 6 6 2 3

/ 626 76 , 2 82

2 , 9 2

2 7 2 6 2 2 6 , ,* , , ,@

, ; ,* 2

(N 2 22 ,

6 2 2 ,

6 6 2 6 , 2 22 , 2

0,, 0 2 ,M 6 06 2

A

. - % 6 ,2 8 , ,

,& ?, 9 2 , ?, % ,6 F F + 2 8& , 2 ?, 9 & 8 , 162 , & ?, 9 &6 862 9 06 62 -6F6

6,2 -6F -6 2 ?, +- -6 62 # B )


, 6 ? % 2 + 6 , 8 6 9 F %

, * , ,

2 2 . . , , +6 61 , , F , , ,% 2 , , F62 6& F62 6&

6 8 ,9 2 , (

, 8 9 2 , : 85, !9 , 6 6 7 , @ 7 ,

, 2 4

, 2 4 , , 2 , 6

26 2 6 ,

, 8 &6

9 6 2 5 ,

, 5 2 6 76 6 2 6 2 4 , 2 ,

6

, 2 8+9 2

, , , , , 7 6 , , 1 O!M !)P 6 & 6 &

,

, , , &

, 2 7

, 76

,6 7 2

6 2 2 6 22 1 , 2 2

2 6 6 1 , 26 2

4 6 , 6 2 2

6 22 1 , 2

, 6 , , ,

, 2

S 6 , , , , 2 2 , , , 6 7 , 2 2 6 6 , 76 2 76

, 8 , 2 9 1626 5 , 2 8 5, !9

, , , 6& , , , 6 , , 8 , 2 O!(P 2 O!"P

6 2 2 O!P% 2 8 , 2 & O!'!$P9% 2

, 8 , 26 O!P9%

& 8 , &

9

, , 6 , ?, 6 2 O!P 2& 6 , 6 OP 2 , 8 5, !"9 & , 2 8 , , 6 9 8 , 6 9 , , 7 , 6 , 0-- , , 6 2

3 6 2 2 , ?, 6 + 2 2 6 26 6 2 8

9 ?,

1$) ? 0 2 6


2 6 B

O:P

2 , 1 , 3 2 2 , ?, , 1

M2 6 ?, , 6 ?, 6 , 2 :#! !#!

, 6 , 6

M2 ?, "#! $'N ?, , 6 )#! 6 N 6 02 O)P 2 2 & M 2 , 86 , 2 9

S 6

76 ,

, ? / 6 7 2 , ,0 6 2 8*! )*! )*! 2 9

6 3 , 2 & , ,0 6 2 O(P 6 6 6 2 2 O!)P 6 6 O"P

2

6 , 2 7 6 ! &6 89 ,,

, , S 6

2 6 2 4 2 , 6 & 162 & 6 , 2 6 2 2,

89 2 & , 62 , 6 2 89

6

6 , 6 62 6 %

89 2 2 2 & ,

6 6 6 B@0 , 2 & 6 2 6 O'P 2 2 & &

8 26 B9

8B9 &

B , 6 2

6 3 # B 2 &

B 2 2

2 %

, S 6 B !' 2 , B O$P

B 2 & 2 B B B 6 2 2 B 2 & ,


6 , 6 2 02 2 2 2 6 2

2 &6

2 , 2 ?, 2 , O:P 2 2 , 2 1 = 2 ,

, &6

, S6 2 2 O:!P 2? , 2 6 2 , 2 & S6

, 2 &

6 2

6 2

2 & &6 6 2

6

2

2 2 2 $/ . F 2 , 6162 6 ,, , , , 6 O:P

, 2 6 6

& 6 2 &2 6 O::P 5 , ,2 7

6

62 6 6 2 6 62 162 , , , 6 2 6 3 7 6 6 6 O:)P *6

, , 6 , @ , 2

2 , & 4 6 , 3 ,6 , 2 2 6 2 6 2 162

2 = , 2 , ,6 6 , 1

6

, , & + 6 , 1

1 2 6 ,

0 6,2 M 2 ,6 E3

, 1 2

0 6,2 M 2 ,6 E3

6

2 , , ,6 6 , , , 6 7 O:(P B 6 6 ,6 ?, 8

,6 9 2

6 2 6 2 ,6 68F6 9

5 8 6 6 9

,6 686 &62 6 62 9 O:(M:P

,6 6 , 1 6 6

, , 6 ,6

,6 ?, !" , ,6 , , 8 , 2

, 9 , 1 ,

626

, , , ! 2 ,6

2 2

& &6

, , 6 2 &

6 , O2 7& 8(D &6 9

6 86 9P 2 , 2

6 , , 2 , + 6 2 7 2

6

6 6 2 , 6 2 2 , 6 62 162 , , 2 8

2 9M2 & ?, ,6 2 2 & 6 2 & 2 , , ,

2 , 2

& , = 2 6 F!! 2 , 2 2 & 2 ?, 1 2 & D

2 & O:':$P 2 3 2 ,

, 2 2 2 8.(/F" /95 2 , 6 2 F , 2 O)P = 6 O)!P &2 2 2 6 ?, , 2 & M B 2 +:( 6

2 , ,, , 6 ?, , , , & 2 2 ?, 7 6 2 5 2 & 2 &

6 8+0.9 2 , 6 2 , +

.! ? , , , F *6

*6 ?, , , 2 6 2 -@ . 0 62 26 , , 26

, , 2 2 FF +F & 6 , A 2 &

0 & 2

*6 ,6 ?,

0

F2 +0 *6 6F6

6 6F6 * 2

&62 6 &

6 /0

= O$P O$:P O$)P O$(P O$"P

6 6F6

O$P

B O$'P

F2 /

*6

B O$$P B O$$P

-66

*62

6 +0

6 2

B O:P B O:!P B O$:P

# . 6 - E 5 ? A 6 . - 26 A 6 * , * ,

; &2 , , , ,6

,6

B :(


7 , 3 6 6 +0. 7

, 2 2 7 2

" 6 ,

2 26 3 2 2 2 S 6 7 O)P ?, , , E3 O):P 2 , 6 6 8 , 6 , 6

2

69 2 , 26

6 2

, O:(:P 2 , , 6 , 2 62 6 2 6

2 , +G! , O))P # + 2 2 , 2 , 2 ,

2 ,, & 8 ,

& 9

, 8 , 26 9 4 6 2 % , 6 2 6 , ; # 89 2 6 26 2% 89 6

6 5 2 , %

89 6 , 2 2 3 6 2 O)(P - & 85, !'9 6

2 , 6 2 , 2 F 26 6 6 2 , & - 2

2 2 & 3 2 , 6 6 6

& & , D

3 6 .

& )

!! 2 , 2 2 , , O)"P 22 , 6 & , 2 ,

, & 2 , 4 2 )( 2 6 & )' , 2 2 , , )( 2 , + 6 6 6 B@0 & 6 6 61

, 8 2? , 2

2 9 6 &


1$) ? 0 &

162

2

B@0 O)P 2 2 ,

& , 2 & 6

,

162 , 2 , 8 , 2 26

6 9 6 , O , 226 2 & 26 26

6 86 ! 9P , 8 ,

2 9

8 , , &6

26

9 162 8 , 6 9 O)'P

, O)$P , 162 &

6 , 8 , 2 6 2

6 9 2 2 2 6 , 2 2 2 8 5, !"9

,

,

2 7 , & , & 6 6 61 , 2 S , , & ?, , 6 61 , 0

, 6 8)M" 2

, 2 69 , 7 6 6 6 & ?, ,

6 , 6 &6

6 8 , , ,9 2 6 & 226 ?, , /!" 2 2

2 ,

O(P 7 & , ?, 6 , 2 6 6

2 2 , 2 !' 2 2 2 46 2 2 2 2 , 2 6

2 ?, 2 , , , !

( 6 , 2 2 8 , 2 9

6 2 3 2 2 6 , 2 ?, 2 .6 &

2 & 6& , O(!P ; 6 ,, , , ,

2 6

,6 6 2 !#! 2&

&2 85, !$9 22 6 ,62 ,6 8**9

, 6 2 22 ,

, 6 &6

,

2 6

6 6 &6 ,

, 2 0 6 2 2 ** 26 , O(P --2626 6 2 06 62

3 2 , ,

& , 6 ; 2 6 6 62 682 9 O68F6 9 68F 9

68,2 9P 686 &6 62 62 9 6 2 86+-9

2 6 62 , & 6 6 2 2 -;F 8; .09 / O , 68F 9

68,2 9P

O , 6OF6 9P 682 9 , , , -68F6 9 262 , , F6 & 2 S 6

2


2 6 , 2 2 6 2 & ?, 68F6 9 6 2 2 . 2 6

2 3

, O(:P 686 9M2 & ?, 6 3 , 6 162 , 68F6 9M2 & ?, 2 3 , 7 2 2 7 626 O()P -682 9 6

6 !) 2 , O((P 2 2 7 2 , 2 6 , = 2 , 68F 9M ?, 6 2 & + F 2 3 , -:'' 2 * 2

0 2

, ?, 68F6 9 2 6 6 2 2 , 68F6 9 ?, 2 68F 9 ?, O((P + 1 O("P 6 1 68,2 9 26 & , , 2 622 3 2 3 , 2 622 -68F6 9 ,, 7 62 , 2 , 2 6 6 O(P -;F 8+ B;T -B;- F@+.B F@9 .;-;

-686 &6 62 62 9 62 86+-9 85, 9 ,

22 , 2 62

& 6 , 2 &

6 6 M 2 , 8 , &

9 6 , , 8 , 6

2 9 " 86 9

2 2 8(2 6 9 O('P 2

, 2 , 2 , 2 , & )( , 2 , F , 62 2 6 B@0

, 2 2 2

F @B

1$) ? 0 ,62 ,6 # 89

) % 8/9 % 8.9 2 % 89 6 % 8@9

" % 859

-6+- , 6 , 6 , 8 , *6- F *69 OP

,

D 62 162 , , , 6 , 6 62 162

,

, 4

# 2 , , , 62 , , 2 *6- F *6 4 7

62 , 6


, , 7 2 6 , M 7 ,

6+- 6+- 1 ,66,66,2 8*6*6*+9

? 2 6 S 6 2 6 2

62 ; 6 (M!N 6 &6 6 2&2 , , O'P 0 6 , , 2&22 , , 2 & , ,

1$) 89 0 6+- 62

8/9 2 6+- 62

6 2 2 6 2 , 2 O($P

O'P , 2 6+- 6 86+- 62 , 9 2 , 82 , , ,2 7 9 6+- 6 2 , , 6 4

, 8 5, /9 OP 02 M 6+- 2 2 ,M

2 , 62 'M) 2 B 6 6+- 62 , , 2 M " 86 9

6 ! 6M " , 62 , O"P =

2 6+-M " 6 +-M,2 M " ?, 2 , 2 2 8-F. -B5(% &

9 6+-M 6 ! 6M " ?, 6 < 6 2 , 6

6 & 1 6 / , 6 2 6 , ?, 6+-M 6 ! 6M " ?, 6 & 1 6 2 6 2 3 6


6

2 6 6 2 6 F@. + B@ .;-;F @B0 @&2 , 6 M2 6 809

6 M2 6 8G@9 62 85, !9 / 0

G@ ,,

1 8.09 6 , 2

2 , .0 2 2 6 2 , 8 , 226

& 9 2 82 , !9

2 , 6& 2 5 , 2 2 , ,

6 , 2 6 .0

6 89 7

89 6 ! !' 2 6 6 & , 2 O"!P 6 1 6 M2 6 ?, .0 6 , 2 , 8 , , !

F6 9 .0 6 , 0 + '( !M! .2 .0 0.0 ?, , 8 ! !' 2 2 9

4 6 2 2 .0

2 86 ,

1$) ? 0 89 0.0

8/9 G@

1$) 89 -2 0.0

.0 2 ? 8/9 2 0.0 .0

226 8.9 0.0 & 2 ,

2 , 2 .

.0 , , ! 2,, , GT 2

86 6 69 85 2 B "(9

2 !'9 85, 9 0.0 ?, 3 , 62 2 O"!P G , 2 &

4 6 0.0 2 O"P 2 - 0.0 2 6 2 2 F 8 6 6 ! :N


6 62, , 9 2 H !$$ 2 , ( , 2 2 7 6 8 2 ))9 2 , $(N O":P ; ! $ )M$$N 2 2 !M( 2

& 6 2 , !' 2 2 : 2 6 ) 2 2

0 .0 2 6 O")P , 2 " $ 2 ) ) 2 ,

! : ,

2 0.0 2 ,

,22 O"(P G@.0 ?, 6 & 6& 6 8 2 9 , ,

2 2 .0 O""P &6

! , F( ?, .0 0

?, .0

2

2 &

, , 6 G@ .0 2 2 , .0 / &6 G@ .0 ! 2 , 2 6

.0 8 ( 22 ? 9 ,

3 2 G@.0

.0 6 2 6 G@.0 2 0.0 2 O""P G@ 62 6 2 & O"P 62

6 2 & 2 62 6 6 6 G@2 & ?, 82 , 9 2 3 , F!! 2

F , 2 2 4 G@ .0 2 G@

.0 G@ ,

6 , 2

, ,

D22 6

2 , 2 , / , &6 G@ 2 , F 2 , 6 2 ,6 , 2 , 62 62 2 2 2 , O"'P


6) .*+5.5 . 5*.+0..*4 .+*". * .0 0.+ %/"0*4 /+1*" 2 6

, 2 6 2 , , ,

, , 2 ,

* 89 & 3 7 * 8 B " * 9 89 6 2 , , 1 , 7 , 2 6 , 3 6 * D + D 162

2 D , , * 2 6 , 6 2

2 , 2 6 , D , , ,

2 6 B OP

; O"$P

, * , , 6 / 62

72 6

, 2 6 OP 62 , &

6 , 3 , 2 2 , @&2 62 22 6 6 &6 6 6 6 8. 9

2 &62 6 @ 62 8 , 6 &6 6 6 6 2 6 M2 6 62 6 2 62

9 2 2

, +

, 2 @ , , 2 , 6 , D

162

, 2 2 , , B 6 E /

5 O!P 2 , 6 6 2 , 2 , , 2

, , , 6 2 , 6 6 26 8D ,9 , 2 / 6 , 2 6 6 2 6 , , 2 6 , , 6 6 2 D 2 8 2 ,7 6 2 9 8 ,

9 2

, , D 6 6

, , 2 6 4 , , , 2 , 6 6 , OP 6 , 2

6

2 6 2

, 2 , * 6 2 6 , , 162 O:M(P 62 2 2 2 72 6 , 2

2 162

, 2 6

, 2 D % 4 6 72 , , , , 26 , 7 6 6

, 162

, , * 8 :9 , , 6 2 6 2 B 6

, , 2 2 , 6 2 5 6 2 , ,

, 2

6

, , 4 , 2 2 8 !M!( 2 29 , , , 2

, * , 2, , O"P 2 D , , 7 , 2, , 2 2 2 2, 2 ,

2, 2, 7 2 6 ,

2 6 O"P , 2 , 2 6 6 6

6 62 6 2 8 ,

6 6 2

& D

2 2 9 6 6 - 6 > , - 6 > 2 , 6 22 =2

OP , 2 2 2 6 6

&

2 , 8 2 6

69


22 2 2 , 85, :9 2 2 2 22 , ? ;>+, 2 2 22 , 6 62 8(( 2

2 9 O'P 6866 6 98: 2

! 29 O$P

68 F ,6 O'M 'P

, 7 6 6 ,

6 2 ,* 6 2 , , 2 = 6 6 8 6 , 9 , 6

O':P ,

1$) @ 0

2 , 8 2 6

69 , 6 2 , "

& 8 , % 2 2 9 8 6 9 85 2 B 9

1$) 89

8/9 5A0 ) 2 2 8. 6 9

2 ?

, 2 22

6) %"*"*4 -/%- 2 2 26 2 2 2

2

,

6 = 2


, 6 3 , # 89 , % 89 6 , 2 6

, 2 % 89 ,

6 , , 4 %

8 9

, 6 6 , , 6

8 , 2 6 2

2 6 2 2

2

6 9 0 & , ,

2 2 , 6 6 6 O')M$P , 2 5A0 ) 2 -2 6 8 9 5, ) , D& 8(D &6 9 O$!P

1 8: 1 :

&662 Q9 O$!P , 2 2

6) /%%*+A 7 , , 6 , 6

0 6 6 2

6 , , , & 2 ,

62 2 2 M , 6 6 2 - , 2,6 2 , 2 2 8 ,9 6 2

162

, 2 , , , 2 6 . 6 &2 & 2 7 , 6 -62 2 2 M , 6 6 2 6 #

2 2 - , 6 6 2 , 2 6 B@0 6 2 3 , 2 2 , 8 , 2 9 B@0 6 2 0 6 2 8 , , , M 2 2 6 * > 9 6

, , G , 6 B@0 26 , ,

B@0 0 2 2 8

6 9 6 2 4 6 62 , / 6 & 6

& 6 & ,

2 6 6 2 ,6

, 2

6 , , 7

,

6 , 6

2 ,

7 6 6 2 0 6 2


6 3 2

2 % 8 , 0.0 H

6+- 62 M 6 ?, A E , 2 2 , 9

, ,

, 2 2 , 6 2 6 , ,

3 2 , , & 6 2 , , 2

4 7 ,

2 6 & 6

+1+" ! - @ H = 6 I 0 F

!$" . :" @ 2 H - 2 - 2 )) 80 !9 !) 8!$$9 : @ 2 H - 2 - ) )$ 8!$':9 ) E H =

@ 0 6

5 B

6 - 2 . 2 !" !: 8!$$9 ( @ 2 8-96,6

2

, 6 "> . ., , ! 8@ 2

0 0 9 H

= 6 I 0 . !$'" ! " . H G . 5 *2 - /

H B / 22 .22 : :$ 8!$)9 0 0 0 H , F 2 - @ H @

B + , ,

. . . / 8* * , H 0

* - 9 - 2 - !$'" !: ' F 2 0 0

- @ H -62 - ( 8!$'"9 $ F 2

0 0 F 0 ) !((: 8!$'9 ! E 0 H

+,

E . 2 - 2 / :" )!' 8!$''9 !! 0 ,2 . H - 0 F 2

0 0 / 2 /6 B .22 ! '"! 8!$$!9 ! H +

B F H /2 /6 )!! 8!$'9 !: . B + 0 7 , 6 <

, "> . , ., ! 8@ 2

0 0 9 H

= 6 I 0 . !$'"

!) B + . . 5 B6 H

H / F6 / 2 0 ! !") 8!$')9 !( B + . . - B ?2

H E /2 /6 $$ ! 8!$')9 !" E 2 H = /2

* /2 /6 ":! ):$ 8!$'9 ! 0 + / 2 2 80 0 F 2

@ 2 9 - 2 - !$'" !$! !' F 2 5 5 ? + . 6

0 0 H - 2 )" "! 8!$''9 !$ = H H + 2 H 0 * B2 6 H . G

5 = + - 2 B ( 8!$$9 5 5 5 ? ;>+, H * / B H 0 0

F 2 H - 2 ) !) 8!$$!9 ! -1 , B : !( 8!$'$9 E 03 + * . B = +

+ . H B

0 :: ": 8!$':9 : . 2, 2 * / + 1 G

H - , H - 2 :" !! 8!$'9 ) / 2 , B ! ' 8!$'9 ( = B 5

@& . - 2 !: ( 8!$$!9 " H / 2 - / = B B 5

B

/ Q H - 2 0 ' '( 8!$$:9 = B 5

@& . - 2 !: :!: 8!$$!9 ' G + F F

22 , B ) !! 8!$$9 $ 0 . B , . 06 ! 8!$$9 : 0 0 H - 2 - 2 )) 80 !9 !'" 8!$$9 :! + - B

H 0

= 0 ,

6 # . 80 0 F 2

@ 2 9 - 2 - !$'" !($ : = B * / B / @ . B

- = F 5

@& . - 2 ! ")( 8!$''9 :: H F B - 0 = 2

F 2 H - 2 !" $ 8!$'$9 :) 0 0 E +

2 @

62 2 2

. 80 0 F 2

@ 2 9 - 2 - !$'" ! :( 0 0

F 2 . 6 6 2 < 6

, "> . " 8 .,


:" : :' :$ ) )!

) ): ))

)(

)" ) )' )$ (

(! (

(:

()

((

! 8@ 2

0 0 9 H

= 6 I 0 . !$'" $: = H H6

5 E , B ) :!$ 8!$$9 E -

- *

, B : !$! 8!$'$9 F = 0 62 . B , . 06 !$ !:( 8!$$9 5 E

H 0 50@/ H : !:$ 8!$'$9 * H

E * . .2 : :$ 8!$9 @ 6

* , @& , 2 2 2 # . " - ! 8@ B

. . 9 = 6 - /2 !$') )" F * 5&2 02

0 2 H . / ! !:) 8!$'"9 H

5 B6 -62 0 ( 8!$')9 H 3 6

5 . . $ , $ $ 2 - F

!$ H * + 62 6 2 , , ,#

. . . ! " . 8* * ,

* - 9 - 2 - !$'( !( /

6

F , B : !(( 8!$'$9 /

6 F

E - - 2 B " :" 8!$'$9 * F 6 - 2 B ) : 8!$'9 - E *

. + , H - 2 (" ! 8!$'$9 B @ - , # 6

- 2 . 8+ /

, / +

+ E 9 , . , !$' !! G H 0

E H +22 H . 2 : !( 8!$'9 G H 0

E H +22 . 4 ,

7 , 6 - 2 . , ! 2 <X 8+ /

, / +

+ E 9 , . , !$' !:) . B *

H &

- ,

, , ,# 22

. . . 8- /

*22 9 @ 0 - 2 2 !$'( !)( G H 0 - ,#

7

. 0 . 8 +,

G 0 9 2 . 2 0 6 = , . !$( ! @ / B . "

. . ! . 2 - 2 = , . !$

(" * . .1 + G =

F 03 @ , H " :) 8!$"9 ( +

H @ H - 2 0 "( !(! 8!$"9 (' 0 = + 1,

; H - 2 @& " 8!$'9 ($ B 5

* = . , H . 2 ' (! 8!$'(9 " G H 0 H

H - -

,# , 6 2 2 7 . 8 ! 8B F H 9 ;& A 6 - !$' !! "! B / 4 .2

H . 2 : !!! 8!$'9 " 4 B /

H . 2 : !!"" 8!$'9 ": B E . 6 - F . H =

H E1 , H . 2 " ":' 8!$':9 ") /

H = 02 0 ! "( 8!$':9 "( @ 0 +,

/ H . 2 !$ !!: 8!$"9 "" / @ 162 !! :'! 8!$'(9 " /

+ + 5 , H . 2 " (' 8!$':9 "' . E . G 0 / E H H @ H * 5 /

B 5 0 1 H . 2 :: !'' 8!$$9 "$ @ -2 , 5 !( :"! 8!$$9 @ / =

/ H - 2 0 ' '): 8!$$!9 ! /

+ + 5 , H - 2 0 : :'( 8!$')9 / . .

,2F

, 2 , , , 2

+ $ " . 8* * , 9 .B. - / B 5F !$') !( : F 2

0 0 -

, , , 6 2 . . . 8- /

*22 9 @ 0 - 2 2 !$'( "( ) . . F = +

B H E . + . 0 H .

. @ -2 B ! "!' 8!$'"9 ( . E E2 E F H + +

/ H F H - 2 !' ! 8!$$)9 " /

0 . "

B - !$'! 2

. B ( )'! 8!$$9 ' @ + 1 0 H B H B =

0 . 22 22 :( '" 8!$$9


$ E X

H @2 / H . "( ':' 8!$$9 ' F = 0 62 02 - 5 , G 0 E A H . 6

B 0 . ($ 8!$$!9 '! * * ,

@ ? / 2 / 6 B .22 "( (: 8!$(9 ' B H

02 "! :( 8!$"9 ': * * ,

/ 2 H : 8!$'!9 ') * = 2 /2, B E . . 0 +3 . *

, - 0 A0 '' 8!$(9 '( B E / . /

. * /2 /6 ' !! 8!$':9 '" E H =

@ 0 6 , 2 # , , , . 8* 9 - ,2 - !$'" :$ ' + 0 1 +

0 *

2 ,

- 2 . 8+ /

, / +

+ E 9 , . , !$' :!" '' / H = = +

B /2 0 !$ 8!$'9 '$ / = E 1 / + 1

0 16 0 ! !(: 8!$'9 $ E @ , , 6 . 80 / 9 .B. - / B 5F !$': !'$ $! H E

@ F H - 2 0 :" 8!$'!9 $ - . . B , . 06 ( ! 8!$''9 $: B F , 0 ": !" 8!$$)9 $) . 0 =

0 E , H - 2 !$" !"( 89 $( - @ 5 2 / H - H *2 H > ,

- . H . B " !! 8!$$$9 $" 0 . , F 5 F . H / Q

. Q , H . B ($ $$ 8!$$$9 $ 62

; B 8H H . 9 (" : 8!$$'9 $' @ 2

H H / , 2

, . 8F 2

0 0 9 = , / !$' ( $$ 5 A0 - ) !) ) 8!$$9 ! @ @ 2 H / H 6

B F , H /2 B ! ::$ 8!$'9 !! . 6 0 ,

@ @ 2 H . B ! !): 8!$')9 ! + +

B F , H /2 B !$ ))( 8!$'(9

!: H E E @

B F , H /2 B !$ $:( 8!$'(9 !) - E *

. E + , H - 2 ($ ( 8!$$9 !( B E2 H - 2 - 2 0 : :) 89 !" * * , $ . G !M: .B. - / B 5F !$') ! * * , $ .

G !M: .B. - / B 5F !$$: !' - B . $ C ! ! BF - ;& !$$ !$ E , ! $ H

0 7 -

E , 6

/ !$'" !! E + 02 $ . * , 2 G , 0, !$'" !!! * * ,

. $ . H = 6 I 0 . !$' !! E 62 0 H E

G / = * F 0

F + , .0 062 0 )"$ ( 8!$$9 !!: 5 + B 2 H / =

, * 0 2 H . 22

* F 0 6 2

. * " : 8- H

H * F H 9 @ + . !$' " !!) 5 B H B , 2 / =

,

* 0 F2 , 2 , . . . / 8* * , H 0

* - 9 - 2 - !$'( !$: !!( * * , H 0 / =3

. E 6 5 2 # . , , ,

" . . . 8* * , * - H 0

9 - 2 - !$') ): !!" * F 1/ B F H E B C

B F + F2 2 6 . . . / 8; 0 0 0 F 0 % G !!:9 8* * , H 0

* - 9 - 2 - !$'( !$: !! 0 0, 2

B - 0 . B ; + 2 ! :! 8!$$9 !!' ; - 2 H )" ! 8!$$!9 !!$ * * ,

5 . . : !)) 8!$$!9 ! * * , H 2 . 2 ' :$ 8!$$!9 !! H F 2 @ H 0 , 0 ("! )$ 8!$$!9 ! 5 01 H / / 2 ! )$" 8!$$9 !: * F 1/ 2 , . 2 :! "( 8!$'9


!) G - . B , . 06 "( 8!$'(9 !( H + / /6 * = /2 /6 '! ! 8!$'(9 !" *1 , * / 1

Q 5 . B ) ):) 8!$'9 ! F 6 / /6 H +

- B . /2 /6 '!" $) 8!$'(9 !' G = , H F

* * , - 21 )" (" 8!$$!9 !$ H 0

* * , /2 /6 ! (' 8!$'$9 !: * - B E

E $ . . . . ) G : .B. - / B 5F !$') !:! - @ / 1 - / 2 H . = . 6

* * , F !!" 8!$9 !: 6 / @ B62 / B E

G 1 / H '' 8!$"9 !:: B B . F . 0 . 2

= - (( 8!$'9 !:) . B , @ 0 H = F .2 G / = F +

H * 0 1

= F + - 0 A0 ( $($ 8!$'9 !:( . G / * H =

B H = B 0 +6, ! (( 8!$9 !:" H / = , 5 F 5 + B B ,

5 H !(! $! 8!$'(9 !: H 5 , 2 6

2 , 2 2 ) 8 . ! 8* F

F 9 B - !$') )! !:' 0 0 0 ;,

@ H 22 !: !( 8!$')9 !:$ H 5 0 0 = @ 5, 02 * * F 6 B H *

H 0 H / B ! ): 8!$'9 !) H 5 B1 = @ 5, F . +6

* - . B )! )$( 8!$'!9 !)! F 0 0 0 = @ 5, @ 0 E 2 * F 1/

H 5 . B )( "!'' 8!$'(9 !) F 0

H 5 H 22 !:( "') 8!$'(9 !): 0 0 -

A,

;, H . :' )$( 8!$'"9 !)) H 5

H 0 H 22 !:: (!( 8!$')9 !)( @ 6

B2 / . ) '! 8!$':9 !)" B B . F .

0 + 2 , . 2 ' :! 8!$'!9 !) ; B , G / F G F 0 - B 16 @ 5

E - + G ; $ (" 8!$':9

!)' 0 / G E6 G 0 B 0 0

G - H - 2 )" :! 8!$''9 !)$ H = B F , B F .66

0 Q . B ) !:'' 8!$'9 !( H B

B A

H A ! !!! 8!$'9 !(! / + = - H =

F 5 5

, . B )! !" 8!$'!9 !( . F - - 0 5 5 ,

5 H - 0 A0 ' !"' 8!$':9 !(: H 01 0 = * G / , F = 0 * - B H - . G /

H = 0 B +2 B " $! 8!$$9 !() . - 5 02

. H 0 ) $($ 8!$$!9 !(( / G F2 . @ 0 2

- / Q . (( ' 89 !(" + -

6

2

- . H 2 , !: !(( 89 !( G

0 E * E * B /

+ . , H !" ): 8!$$$9 !(' H B,

E @

. B , . 06 !( )! 8!$$'9 !($ H / 5 F +

B, H - 2 - 2 : '": 8!$'(9 !" H 0 ?

B * + C B /6 !: !! 8!$'9 !"! . + 5 * + .2

H / H - 2 - 2 ) !"! 8!$''9 !" + E + 2 5? 0 2

E E . 2 - 2 / :: (: 8!$'(9 !": F @ @ ,6 H . +

1 @ E * = *

F @ ,6 H . 2 0 . 2 .22 '": 8!$''9 !") H / 2 # , 6 2 . . . ! " . 8* * ,

* - 9 ; 0 0 F 0 G !(( - 2 - !$'' !): !"( 12 5 B +

? G H 5 / 0 * G ,

H 0 = H - 2 - 2 : : 8!$'(9 !"" 12 5 B +

? G H 5 / 0 * G ,

H 0 = H : $( 8!$'"9 !" 2

E H H !" :! 8!$$$9 !"' B, - A 6 0 6 *, !$'"% B, H .22 ,

5 H ) :! 8!$'9%


!"$ ! !! ! !: !) !( !"

! !' !$

!'

!'! !' !': !') !'( !'"

!' !'' !'$ !$ !$! !$

!$: !$)

B, H .22 , =2

5 H - 2 - 2 ) :: 8!$''9% H E B, * H 5 0 / E6 / H . (' ): 8!$''9 H / * + .2 5

H F H - 2 - 2 :' ( 8!$'"9 E /?

H . G / , B ( :! 8!$$9 0 @ , H F B ( !! 8!$')9 - . 02

H . G / . B , . 06 $$ 8!$$9 0 2 B + 0 0 = 0

B @ . H - 2 0 '$' 8!$':9 02 / * 5 @ / 6

* 0 @ H . . ; ( :: 8!$'$9 0 F 5 1 G . 6 . B ( :"$ 8!$$9 + H E 2 . + H + G /2 + + 0 ? H F , F ,

H . G / H . 2 !:" 8!$')9 H 01

* 5 2 + ,6 ! " 8!$'$9 . B , . 06 )( 8!$'(9 E E E 62 = 2 0 62 E E

+ , 0; :" !$$ 8!$$9 5 + - 5 / F B / H B /

/ ( "$ 8!$(9 H @ B 0

= 0 3 B F 022

H 0 ? 0 !$ '$ 8!$"9 B /2 . 2 @ , ) 8!$$)9 B 1 B F 0

= F

!$ 809 )" 8!$!9 A 0

B @& !$ " 8!$$9 *

+ . , . B , . 06 ! !(( 8!$')9 , F B > 1 - 1 F /,

Q / / 2 ' ! 8!$$'9 A / @ Q - 2 B ! 80 9 8!$'$9 + H F =

06 G0 ! ! 8!$'!9 A Q22 2

Q, ! !! 8!$'9 E

E + . B ) !:(! 8!$'9 / H / 5 B . 2

B + /2 /6 ):: () 8!$"9 - 0 F 5 + = B /

B 02 A /2 /6 )! : 8!$(9 E 1 0 , , . + 2

/ H , , !!: 8!$$$9 F *

H / 2 . .

!$( !$" !$ !$'

!$$

! : ) ( "

'

$ ! !!

!

!:

!)

8H F * 9 @ W +

/2

- 2 2 !$" : H = @ , H $: (:! 8!$(9 0 H H /6

= H + , @ , H $' !!! 8!$'9 0 = H + , H H /6 F -

H . H )$ !'$ 8!$':9 0 = H + , H H /6 0 . F .6 H .

F - / (' !:) 8!$'!9 0 -

6 0

@ . E

6 . )$ !$)) 8!$'9 0 = B 0 E * . E * B

F 5 0 . )" ("" 8!$'"9 = 0 , F B

H - F

F !(" 8!$"9 * 6

B , . $ ! 8!$')9 0 0&

H / 2 /6 B .22 !'" '" 8!$$9 * B + *

5 = 0 - 0 A0 "": 8!$:9 A Q22 2

H G

* - / 2 / , :: 8!$'9 + 0 1

+ . B , . 06 ! ! 8!$')9 H E

B -68086 &6 692 62 9 2 2 , 6 2 . " 8F 2

0 0 9 = , / !$' !( H / F6 0 62 , , . * : 8- H

H * F6 9 @ +

G.+ G ,, .

= 2 !$' $( E E 2 B Q 2

E . ; 0 / $ (: 8!$$$9 . / 6 ; :! $! 8!$$9 E @ + 2 + 2

* @ * 2 , 6 . " 8 * ! 8H B B

G + F 9 !$' ": E 0

, , , . . . ! . 8* * ,

* - 9 - 2 - !$' "$ G B 16 . 7 02 /6 = + F 01 / 5

0 - 0 A0 $" :$ 8!$$$9 5? + 1 ; A E = 62 + 0 H E

+ 0? . B ($ !' 8!$$$9


!( + /

* @ H . !( !:( 8!$$9 !" * H * B B B22

+ / . 22 22 !: !'( 8!$'9 ! * 5 B

* H ;>

F . 2 6 ' !! 8!$9 !' G -22 B B H @2 5 H H 2 .

B = / / H . "! (' 8!$$9 !$ E * ; E ,

E , ) !: 8!$'$9 F , H 02 * F ?2 @

/ F , . 22 22 : !( 8!$$9 ! 5 + 1 + B B -

B = / / ?, . 2 ! !$ 8!$$9 -, .

F 2 B ! :(: 8!$$9 : * 5 B

B * 022

H B 5 . - / 5 : :( 8!$':9 ) * - 02 02 G B 16 0 - 2,6

G 02 5@/0 F !() ($ 8!$':9 ( F A

0 +2 H / . 2 (( !($ 8!$'9 " + * @ 0 * E / E

0 / . - 2 ) : 8!$'"9 * 0 - 2,6 @ E G B 16 ; ; 6 G 0 * 5

G 02 5@/0 F !$' !(( 8!$'"9 ' .2 B / +6

Q &6 2 , . . 8* * , 9 2 - F

!$$ ' $ . 2 "

8B H E 9 *

I / !$' !( : . - H F 2 A * *

. - , !! !) 8!$'$9 :! H H

5 G + F62 2 6 1 " # Y 8+ / 9 +

2 2 !$" (!$ : @ H 5 B * 2 2 H G 5 Q

E 5 ? - 2 B ' !: 8!$$!9 :: G H 0 E H 5,

0, 2 E 6 !" (! 8!$$9 :) B H E 5 * ? B / = 5 Q E ? H - 2 @& '' '! 8!$$$9 :( E 5 ?

- G 0? - 2 B " !( 8!$'$9

:" * 2 B = H B - 5 .

E 5 ? / 2 - 2 ) ": 8!$$9 : . B - & G -2 @ , B 6

, 6 B G !)! ): 8!$$9 :' / . 5 .

H = 6 - 2 !: ' 8!$9 :$ H + + E ; 0 E2

. E E2 H - 2 !'' :$ 8!$$$9 ) / . 5 .

H = 6 H. " 8!$$9 )! H = 6 Q 2

H * - 2 !$ (( 8!$'!9 ) F / ? * 2 / = + /

2 - ; , * * E ?

E - + ,6 $ !)'" 8!$$$9 ): F 52 . /

5@/0 F !(: " 8!$':9 )) - H 0 F / ? @ E . 02 -

E ? / 2 - 2 (' !)( 8!$$$9 )( H G ,

+ 2 , . . 8@ - * , 9 H = 6 I 0 !$': : )" B

, , . - 2 !' 8!$')9 ) F & , . . 8* * , 9

2 - !$$ ( )' @ 0 -6 2 2 , , . 8F 2

0 0 9 = , / !$' !:! )$ * - - , 5 - / .

B 11 @T0 ' :( 8!$$$9 ( 0 2 +

+ 0 1 . 2 - 2 / :: $)! 8!$'(9 (! 0 , = F . - 022 3

F / , . 2 F ! " 89 ( B 5

0 - , B B (: 8!$'9 (: = . 0

+ H - B6 - 2 !" "!) 8!$$9 () / . 5 .

0 / + / 2 - 2 : ()( 8!$'!9 (( 5 Q * 0 5 * B *2 B 0 0

* - 11 @ H . . ; )! 8!$')9 (" @ + 1 =

H - H / 2 ( 8!$'9 ( - .2 * *

H *

/ 2 /6 : "" 8!$'9 (' H E H . B !! $ 8!$$9 ($ F = 0 62 E ;>+ B H 0 2

E A / H . ": '' 8!$$!9


" H E / B

F E H . B !" !: 8!$$!9 "! +

2

2 2 , , 2 6 2 8 . * "

8E E2 9 @& 6 !$'$ ) " 2 E E 22

+ H H . B ) '( 8!$''9 ": E

+ , , 2 6 2# 2 0.0F 0 $ 8E ;

E * 9 0 , G , !$' :): ") E

, , 2 6 2 6

6 , 6 2 6 , "

8 . * 8E E2 9 @& 6 !$' ' "( + , B " !'! 8!$$!9 "" + 22 ; + 0 ,

+ @ H . " (: 8!$$9 " - 166 @ 5 + B ,

0 Q 2 . 2 !$ !!$ 8!$'9 "' 0 / @ @

B , )" !" 8!$:9 "$ ; + E +

* F 2 - 2 / ! ($ 8!$$$9 G F

B * 6 . .B. - / B 5F !$$ ! E E /

= 5 H . B !( !( 8!$$!9 * . G

B .2 - : :) 8!$$'9 : 03 * 0 E2 . 0 H . / 2 5 =2

0 :: !'! 8!$'"9 ) @ - E H 02

H H . B () $( 8!$$'9 ( @ - E H 02

H H . B ( $! 8!$$'9 " B 0

, H - 2 "! !$ 8!$$9 =2

H - E 0

B 5 22 ,6 () !'$ 8!$'(9 ' ;>+, E - 0 0 -

0?2 G )! 8!$'$9 $ ;>+, E H -

0 0 G !: 8!$'$9 ' ;>+, B2 H - * + H 3 6 . - =2 0 0

0 H .2 22 ,6 : :$ 8!$'$9 '! 0 H .2 B2 + H 3 6 0 0

;>+, 22 ,6 " !") 8!$$9

' ;>+, B2 + H 3 6 0 0

0 H .2 H - 2 !' !:: 8!$$)9 ': H 5 = 6 H , , :( 89 ') / =, 5 2 B

+ / 0; H :' )() 8!$$9 '( + /

B 0; H :' 8!$$9 '" H F 0 2 - 5 F 22

. !( ' 8!$$9 ' H F 0 2 + 2 B ) 809 !)) 8!$$9 '' H F 0 2

. . !: $(( 8!$$9 '$ - H /

B + 1 / 2 /6 $ $: 8!$'$9 $ - H / 2 2 6# . . "

, * : 8- H

H * F6 H 9 @ + . !$' !:$ $! H * 0 1, @ = + 0 = H = H H B

0 . / , H - 2 0 '! !! 8!$$9


$ -1 F 52 / 5 1 + ,6 !) !" 8!$$!9 $: B = H H E E ? H G /

E ? + ,6 !' !)" 8!$$:9 $) F 52 * 0 . /

/ 2 - 2 ) "): 8!$$)9 $( - & @ , . B / 2 /6 B .22 !" !)) 8!$$9 $" 0 E * 3 0 * * G

. B H - 6 , 6

H - Q 2 ) ): 8!$$)9 $ @ , F . 0 + , 6 . B B 6

+22 2 , . 2 :" ' 8!$$9 $' E

0 , . 2 - 2 / :$ $$$ 8!$$!9 $$ H G / H E E ? - . 02

E/? , , ( ( 8!$$!9 : G E , B,

* = . . 2 - 2 " $: 8!$$9 :! @ H 5 B = H G ,

E ? / 2 - 2 )( !!( 8!$$:9

Chapter 17 Packaging of Pharmaceutical Dosage Forms Thomas J. Ambrosio ." . ) , (/ , 0/ '

2

, 2?

2 56 , , 2 , 2 2 2 2 2 . 4 6 22 2 2 2 6 , 3 2 > 6 2 6 , > 3 , , &

,

6 , 2

2 2 6

, - 2 , , 2 , 7

2 2

, 2 6 2 2 2 2

. , 6 , , 6 2 2 6

, # = 2 8 9 2 , , , 2 Y . ,

, , 2 3 , Y = 2 ,6

& 2 2 , Y = , , 2 6 , 3 2 Y


=

6 46 2 , , 6 2Y = , , 6 Y . 2 2 ,

2 1

4 6 6 , , 6 2Y

) 54*~. *04/. *+++ * 2 , 2 2 6 2

6 4 3 2 2 O!P 5 2 6 6 , 2 2 , ? 2

,

*) /- "!F& A 0 - 2 8A0-9 7 , 6

- , 2 2 , 6 8 2 9

7

OP 6 , 2 % 6 2 6 , 2 , 1 6 2 7 2 6 4 6 , 2 , 2 ,

, , 2

* 2 LLD >> , 2 , 5 2 , , 7 6 2 : 2 , 2 , , 2 , 6 & ) 2 0 2 6 ,

3 , , 2

3 , , D , 2 , , ? , A 6 2 , 6 8

4 6 , 9 , 6 3 6 2 , O:P 2 2 4

2 2 3 3 + , 6 , 5 2 A0- , , A0- 6 2 , = ? 3

4 , 2 1 2 2 2 6 , 6 , = 2 6 4 6 2 26 2 6 2 2 , 2 2 6 , , 2 & + 2 & , + 6 , 26 6

O)P A0- 6 2

+ 6 6 2 2 3 6 6 4 6

6 , 2 , 4 2 2 6 2 A0- 6

, , 2 6 4 6 2 3

4 2 6 , 6 1 7 6 , 6 1

7


) 0 1& ; , # 2 & 26 2 2 , 1 6 , 6 , D 2

2 2 2 , 2 & , 1 6 2 , 2 & 2 02

D , 2 # . 1

6 , # 2 2 , , 1

2 , 2 , 1 6 , 2 & ,

7 6 O(P # , 2 . ,# 0 ,

= ,

2 6 ,

0 1 7 . ,

, - 2 # 6

+ -6 2 ,

) 4*.0%+" "40/+ 2 , , 2 26 , @ 2 , , 6 2 6

, 2 6 7

, 6 2 6 2 2 !M) ,

, , 4 6 2

2 6 7

Table 1 Typical Elastomeric Formulation Ingredients Elastomer Curing agent Accelerator Activator Antioxidant Plasticizer Filler Pigment

Base material Form cross-links Type and rate of cross-link Efficiency of accelerators Antidegradant Processing aid Physical properties Color

Table 2 Typical Thermoset Rubber Formulations

Chlorobutyl Calcined clay Paraffinic oil Titanium dioxide Carbon black Thiuram Zinc oxide Hindered phenol AO Total

PHR

%

100 75 8 2 0.25 0.35 3 1 189.60

52.7 39.6 4.2 1.1 0.13 0.18 1.6 0.53 100.0

Table 3 Typical Thermoplastic Rubber Formulation

Kraton G Paraffinic oil Calcined clay Total

PHR

%

100 10 30 140

71.4 7.1 21.5 100.0

Table 4 Rubber-Curing Agents and Accelerators Metal oxides Resins Peroxides Amines Dithiocarbamates Thiurams Sulfenamides Thiazoles

elastomers for specific applications in all cases because of the multiplicity of product and end-use situations.

A. Mechanical Properties of Elastomers For the most part, these are formulation-specific parameters and cannot be assessed on individual


closures [6]. These include tensile strength, elongation at break, and modulus of elongation. These last two properties are important in compound selection in the area of coring and during needle penetration. The more an elastomer stretches before the needle punctures it, the smaller the core and resultant penetration hole. Compression set and durometer hardness are also important mechanical properties. Compression set is defined as the amount by which an elastomer fails to return to its original thickness after being subjected to a standard compressive load or deflection for a specified time at a specified temperature. A low percent compression set typifies a more compression resistant elastomeric formulation. Compression set of a closure on a sealed vial is a factor in maintaining the sterility and potency of the drug itself. Compression set of a plunger in a syringe or cartridge system is critical. The plunger fits snugly against the side of the barrel, maintaining a seal. If the compression set percentage is too high, there may be potential problems of leakage, loss of sterility, or potency loss. On the other hand, if the compression set percentage is too low, the break-loose force or the travel force may be too great. These can sometimes be adjusted with external lubricants prior to assembly. The detachment force of the plunger rod from the syringe plunger tip may also be too low. In addition to normal compression set test conditions, usually 22 hours at 70 C in a hot air oven, pharmaceutical elastomeric closures may be subjected to compression set conditions simulating steam sterilization cycles in an autoclave for 30 minutes at 121 C. Also, sterilizing cycles employing ETO, radiation, or dry heat are used. Comparison data between formulations are used to develop compression set values that will identify potentially acceptable compounds under these conditions. Durometer hardness is defined as the measure of resistance to indentation using either a macro- or microhardness tester. To the pharmaceutical drug manufacturer, hardness is important because of its relationship to ultimate mechanical properties — particularly modulus. In general, softer compounds of the same elastomer base have better coring and reseal properties, whereas harder compounds tend to process better on high-speed filling lines. An additional consideration under mechanical properties is the characterization of formulation performance by measuring solvent resistance. This parameter is defined as the ability of an elastomeric closure to retain original mechanical and physical properties without undue dimensional change, decomposition or

, 22 7 2 7 2

2 0 )!M , 2 , 2 1 22

7

2

2

, 2 2 2 , , 2 6 2 2 6 6

26 2 , 2 6 ,

,2

2 , , 6

) 1&! - 2 ! . , 7 , 2 , 6 2 , 2 ,2 5 , 6 , 2 , 2 8 9

2 6 , 8 &

9 - , 2 2 7 6 , 6 2 , 2 2 2 6

26 6 2 , 8 1 9 3 G2 2 6

2 2 2 6 2 2 4 2 2 , 2 6 6 2

6 2 4 , 2 6 2

6 @2 2 2 , 8&6, ,

, 9 6 2 2 , , 6 61 4 ?

2 6 &6,

") + "! .& /6 26 , 2

6 4 & 2 2 & , 2 4 6

, 2 6 1 O'P 2 ,

2

S & 7 4 0 7 2 & 6 , 6 2 22 7 , & , & 2 2

6 . ) . , 1 6

2 6 2 3 , 6 + 6

2 , , 26 , , 6

2

, 2 6 2 2 , 2 26 2 , , , 6 2

6 22 , , 2

, O$P 2 6 2 , 2

7 6 2 , 2 , 2 M7

3

2 , # !

0 , # @& , 6 , , , , , 2 0 22 , # @& , 6 22 , , 2 : 0 2 , # @& 2

2 6 2 , ) 6 2 22 , # @& , 6 22

, , 2 2

2 6 2

, , 26 , 2 2 6 8 , 9 6 2 , A0- . '

'' /, B 6 G

G 2

2

OP

R ! B 2 # !

, @2 , # ./ < ,

0 , , . 6 2 0 , , -1 B 2 . Q , . - +, & . B 2 , 0 2 7 . , /

5 F 4 - 5 0 2 2 6


= ,# -, , 6 26 2 2 , 2 6 2 ,D O!!P : B 6

1 - ? 2 , ,22 M 2

2 6

46

) -4*."

2 6

6 - 6 2 6 D &

2 2 6 ,

, , 0 62

, 5 2 62 ,6 , 6 26 2 2 62 2 , 2 2 6 6

, , 2 , 2 6 &

26 2?

3 , ,

, 2 6 ,

3 2 ,

, % 2

2 , 2, , 6

( . 5 B , ! , . * , - - , -, , + , 4 LL

2 , ,

6

& , 7 6 3 6 , 46 6 ,

4 , 2 >> 5 # . 2 , . 6 6

. ,

, 02 2 2 2 2 2

.! D

-

6

-

@&2

! F

2 6 0 - & -@ & 01 B ,

@&6 2

; , & 2 : -1 @ &6 - 6 2 ) & - & +

,

8/+9 2 2 - ( 21 C 6 , , 22 2 2

" 0 , 21 6 6 6 .

,2

, , 2 ,

*) 0 7

, 6 2 2

2 , 2 6 2 6 2 , 4 2

2

O!!P , 6 2 6 , 6 , 2 6 , 7 5 2 2 , + 6 2 2

2 62 2 6 , , 2 6 ,

, 2 6 2 ,

) , 2 , 6


2 &6 & 4

A0- 8' ''

:'!9

7 6 , 6 O!:P = 4

2 , 2

& D 6 6 2 +

2

, ,

, 2 & 6 2 ,

O!)P

") - . 6 , 2 , 2 2 2 6 , 6 2 6 2 ,

, @& , &6, , 2

26

66 , 4 2 6 7 4 2 , O!(P , 2

6

, , 2

2 , 2 & , 6 , , 2 2 2 2 2 , , 4 , ,

, , , 2 02 6 D

2 2 26 2 , 2

) -$ , 2 , 2

, ,6

6 , 2 & 8AG9 , 2 , 6 62 2 :M ) 2 , 5 , 2 62 6 8.;9

2 , AG ,

6 & B , , 6 6 &6

& 6

AG

3 AG , 2

6 , 62

D 6 , 2 2

[14]. If a product is light sensitive, appropriate measures to protect it must be taken. This can take the form of addition of opacifying agents to the plastic, use of aluminum foil laminations, or employing light-resistant secondary packaging.

E. Polymer Modification Interactions affecting the properties of the plastic container, as a consequence of contact with the drug preparation, are also of importance. To a large extent, the protective or functional aspects of a plastic container are directly related to its mechanical properties. While this can be satisfactory initially, changes resulting from interactions can occur gradually and require evaluation as part of the stability testing program. Polyethylene and polystyrene are examples of plastics subject to environmental stress cracking. Crack resistance tests have shown that surfactants, alcohols, organic acids, vegetable and mineral oils, and ethers provide an active environment for stress cracking of polyethylene. Table 6 lists typical sterile devices and plastic materials used to fabricate them, while Tables 7–9 list the potential effects of sterilization processes on polymeric materials. The effect of gamma irradiation on elastomeric closures has been studied by the Parenteral Drug Association [15].

Table 7 Gas Sterilization — Effects on Polymeric Materials Advantage: low temperature sterilization Considerations: ETO reactivity with polymer=product ETO penetration=aeration varies with polymer ETO and degradation product toxicity Impact on seal integrity

Table 8 Steam Sterilization — Effects on Polymeric Materials Curling=aging effect Viscoelastic effects and impact on functionality Solubility changes of polymer Dimensional effects Moisture content in polymer

Table 9 Ionizing Radiation — Effects on Polymeric Materials Free radical and excited ion formation Bond scission=cross-linking Cosmetic effects Drug=polymer reactions Effects vary with geometry=additives

Table 6 Parenteral Drug Administration Devices

Recent advances in plastics development include: Sterile device Containers for blood products Disposable syringes

Irrigating solution containers

i.v. Infusion fluid containers

Administration sets

Catheter


Plastic material Polyvinyl chloride Polycarbonate Polyethylene Polypropylene Polyethylene Polypropylene Polyvinyl chloride Polyethylene Polypropylene Polyvinyl chloride Nylon (spike) Polyvinyl chloride (tubing) Polymethylmethacrylate (needle adapter) Polypropylene (clamp) Teflon Polypropylene Thermoplastic elastomers

Fewer extractables Greater biocompatibility Cleaner materials Specialty laminates Gamma irradiation resistance

IV. METAL Materials used for various pharmaceutical drug-delivery systems include tin-plated steel, mild steel, stainless steel, tin-free steel, and aluminum and its various alloys.

A. General Properties Metal is strong, opaque, and impermeable to moisture, gases, odors, light, bacteria, etc. It is resistant to high and low temperatures. Malleable and ductile, metal is usually used in thin sections.

) ,$

6

4

- ,

4 26 6 , 6 6 &6 6 6 & ,

") "

) .! "& 2 .&! -

6 & 0 ,

,

2 6 , ,

, 2 6 6 ,

2 2 , 2

2 6

6 , 2

, 2 ,

2 2 , 4 2 6 6 2 2 2

+ , "(M' &6 ,

2 2 2 2

) " 1& 6 6 2# ,

2 ,

) . 0 2 2 2

6 0 2

2 6 26

8=9

8B9 0 2 26 6 2 & 8 ,

D & , 2 2

9

1) *! 1! 5 ( 2 8! 9

, 6 22 6

,,

D & , 2 2 , , ,

, -

, 2 2 6

2 2 2 2 2 2 6

,

2 6 , 2 2 2 2 6 , , 7 , 6 , , 4 6 , " 2 ,,

, 5

2 , 6 , + 8 9 !'M( 2 & 0 6 6 2, 2 2 ,

5) & -&, "$ 2 2 8 6 9 - , 2 , 6 3 , 6 6 3

6


) 0 %! *!& ; 2 # . & , . 2 2 2 / ,

2 .

& ,

,

6) -*-+ * 0*+ *) " -

2 6 2 2 2 2 , 7 89 2 2 2

, 2 2 2 ,

2 7

7 2

2

, <

7 6 2 7 46 7 6

7 , G 7 , ,

1 ,

, = 2 6

7 2 6 &# 5 2 8 , 9

6

2 /

, 7 2 89

8.9 80 # = 6

(N 7 :N , !"N 6

)N

9

) - 2 - -

&

2

, , 6

, , , 2 87 &

9 6 6 6 6 7 , 6 4 8, , 2 9 6 6 8 2 9 - 2 2

, 6 2 7 2 -

6

, 2 72 2 6 2 - , , 2 6

7 2 6 &

2

") ", -& 2 - %! - ,

2 6 2 6

2 O!"P . , 2 , ,

2

2 6 89 , 6 26 & ,

8 D 6 9 2

, 6 0 2 26 , , 7 8 9 &

, 7 2 , 86 9 7 6 6 2 ,

46

) 0 -&'$ /$ - %! # = , 2 5 2 . 2 <

,


F 6 2 , & , , , 2 F 0 , 8 , ,22 9 . 6

, , D

F2

) +$ "!!! B , 72 8B.59 6 2 = 22

2 7 4 6 & , ,

, 72

1 ,6

2 B.5 , /

, 6 , 6 6

B.5 2 6

2 , 2

, , 2 . 4 6 2 , 6

2 , 72 & 8B6 9

6) -"*4 -*":*55 *) .+ -&'$$ ; 2 , O!P 4 2 2 , # 2 , ,

6 2 ,

6 & 2 2 , 2 2 ,

6 4 6 , 6 6 , 2 , 26 22 8

9 6 2

6 8 9 6 2 6 2 6 2

, , 6 2 2 2

2

, 2

6

6 , 4 , #

@ , 4 2 2 6 2 7 2 , , 2 4 3 2 , 2 ,

, 4 2 , 1 2 , 2 2 2 7

2 , 2 6 2 2 2 2 2

6

,

6 &2 6 !N "( 6 /6 2 !"N "( 4 LL 6 >> O!'P / , 6

22 2

1

) "!+ -&'$$ !$ - - -, , LL, , ,

S 6 ,

2

S 6>> @ , 3 D & 1 , 6 2 2 &

2 2 S , O!P - - -, , !$ 6 3 , 3 6 , , , 6 2

, 4 , 7 , , , ! !!

!

!: , 4

!) , , 4 , , , 1 , 2

2 2

7 & 2 ( 5 , 2 , LL >>


.! ? . B -, , . . 2 0 6 .22 - 8.-0.9 .

.-0. . .-0.

; ; 4

.! ?? . - -

.

8(N 2 (N 2 9 , )M(! 2 ( 2 ( 2 2

'(N ( 2 'N

( 2 6 ? (

.! ? 0 - 2 , 2 89 .

! 8N 2 :N 2 9 ( M 6 ( 2

! 2 $N 2

6

.! ?@ 0 , A @ ! 8( M 6 9 6 2 !2 ,

,

, & N , 0A@ 8 9 - 2

2 $N ,

A 4

.! ? - B 4 , . B -, , ;. 86 9

2

B& -

2 , @& 2 -6 2 - .-0. & 2

6 6 5 2 ,6 , 2, , 2, ? B , 3 6 , , , , 2 1 2

") "!& -&'$$

, 2 , 2 S6

2 2 2 2 , , 2 2 6 .2 , , OP 2 , 7

2 1 ,

2 = 3

2 2 2 , , , .2 , , 7 , 2 6 2 2

6 ,

6 , , 6 , , , , ,

6 6

, 2

2 2 .2 , , 2 6 #

2 2 2 2 6 2 O!P 2 , ,

,

, 2 2 7 2 .2 , , 2 6

6 3 2 , , / 6 2 , 2

2 2 6 ;6 6 2 2 6 4 , 2 2 , ,

, 6 .2 , , 6 6

, ,

,

2 2 , 2 ,2 6


-, , , , 2

2 LL2 , >> 6 2 6 2 , ,

22

2 2 &

7 LL >> 6

2 2 , 2 2 2 , ,

2

6 2 2 6 &2 2 , , 2 , , LL >>

, , 6 2 2

2 D 8 .-.9

6) **4A * "0.+04 01 -*":*55 %*.+*4 - 6 2 6 2

2 4 7

, , 2 4 2 , 6

, , 2

2 2 6 6 6 6 2 , 7 , , 2? 6 2 6 2 2 2

D ,6 6 2 2 1 2 2 ,6 6 6

, , 2

2 , , , 6 2 , 4 , , , 2

2 , ,

, , 46 2 4 26 , , # 0 2 6 . 2, 2 2 6 4 * 2 6 -6 2 4

*) &# 0 6 , , 2 2 4 7 6 !$" 2 D 6 8B9 2 6 D 2 6

6

, D = 2 D , D , 4 2

2 - 2 6 2 2

6 , , 0 6 2

6

2 B 6 , 7 , 3 , 2 , , 3 2 2 6

, , 6 2 , 2 0 2 , 1 2 , & & O!)P B 4 27 , 2 6 2 2 , , 2

2 2 7

2 2 ,

2 B

2 1 , 4 3 ,

7 D & , , 62 6 6 8-G.9 6 6 8-G .9 6 8/ &9

.5@ 8 9 OP

) "$& % . 2, 2 6 2 6 , 0 6

&,6 2 62 2 2 , 2

& 2 22

2 ,6 2 2

O:P

") .! *!# .& 1 62 6 2 2 , , 2 02 2 4 6 ,


62 6

6 2

, 2 2 6

, , 2 2 7 & 6

2 7 6 6 2 2 6

, , 2 2 2 6 89 2 6 , 2 2 2 2 2 D , 2 6 LL7 , >> 2

2,

2 2, 2

, 2 > 6 2

) 5 . *!# 2 32

46 , , 2

6 6 , 2 2 , &6, &

6 & 2

, 2

2 , , , ,

2 , 2 2 3

) 4' & 2 & 6 , , , 2 O!!P

2 , 2 6 7 , , & &

6 . & 8.;9 , 2 , 4 2

1) -#&! . % -6 2 7 ,

, , 2 , , 2

2 ,

,6 ,

, 2 , 2 2

,

,

G 2 , 6 6 2 2

, 6

6

2

, , 2 6 ,

2 2 2 2 4 , 2 8 , 9 4 &

, , , 2 2 2 , 2

2 6 ,

6 6 , 2

, 2 0 , 6 6 6 6 7 ,

, 2 2 , O)P

5) B+# 1!&& *!# T 6 D 6

2 61 2 4 6

4 6 7 2 2 2 D , 2

2 T 6 , 6 4 2 + 2 2 2 T 6 D , 2 /6 D 2 61 , 6

6 2

) 0 % 5 & -, , 8!$ G 2 = 0 ( = , .9

2 , D & , , 2 2 , 2

6 2 0 6 ,

809 2 6 1 , , 2 2

6 7 0

6 26

!(

6) 4.+ * .+- -*":*55 *) . ! -&'$ / , 2 , , 2 #

, 2


.! ?D 6 - -, , *

& 85 < 2

&9 . 6 2 6 , =

; 2 +1 * .2 5 & 1 2 2 B 8 2 9 +, * 2 / , 0 , , 5 ,

,

0 !:'

:':( $ $(( (

!: !: (: 8 8

":'9 "$( $9 (" !' '( !):

:": :$ ) !)) : ") "): ):"

D & 2 , 6

, D & 2 D & ,

2 , 72

, 2 , 2 , 2 2 4 , ,

2 6

,

4 2 , 82 2

69 , ,

2 , 72 2 , 72 2 6 -G. 2 2 , 3 2 , 72 2 , , 2 , 2

- 2 , 72 -G. 6 6 8--9

6 8-@9 2 2 2 , 2 2 2 5 2 , 72 6

+ , 4 , 4 2 , 72 26

B, -G. 6 2 6 2 , 72 2 2 , 6 2 2 , ( 2 8! 29 -G. , 2 = 4 2 2 -G. 2 2 / 2 2 -- 2 , -G. 2

6 2 6 6 2 -@ -G . -G. > 2 6 6 (M! , 3 , 4 2 -G. ,

6

, 2 0 6 , 6

6

F2 2 2 -G.

D 6 8.5@9 2 6 2 , , .2 ( 2 -G. 2

2 -G.M!$ 2 .5@ 8' 2F -G.M' 2F .5@9 !( 2 6 2 6 , .5@ 2

26 5, ! 3 D

2 2 2 3 -G. -- 2 , , 2 2 -G . -G. 2 + , -- 2 2 , 4 2 2 , --

2 4 , 2 6 -- , , 2 2 -G.

-G. 2 2 6 , , 2 2 -G.

-G. 2 2 -@ 2 3 6 -G. 2 , , ,

1 , 3 + 2

2 6 -G . 2 6 2 2 -G. 8;-2 2-G.9 2 3 2 2 2 = 2 ( 2 ;- )( 2 2 2 " 2 -G. 8! 2F ;-M!' 2F 2 2M) 2F -G.9 2 2 6 2 2 6 O(P


B , -G. -- 2 2

2 2 2 2 2 , 2 2 0 , 4 2 , , 2 2 72 , , 2 2

2 1 F

, 4 2 2 2

, 2 , , , 4 2 26 5

. 5 B , 8.5B9

, , , , 6

, , 6 2, , 2

2 . 5 B ,

, !# - !) O:!P , 2 , ,# . !!!' ,

B @ 2 , H 0 . 2 . 2 : ' 80 W; !$'!9 + H / 0 1

H * 6 , - 2 8 9 : 0

0 ;1 2 0 - 2 0 "" ! 8!$9 ) B 0 E H E , E B H / 0 1

. * 2 - 2 26 - 2 0 2 , !$( ( * B / B 0 E .

H 5 , - 2 " :!! 8!$'9 " F .

* B / H . 2, ($ ! 8!$':9 @ 0 , H / 0 1 ; G ? = H

B + 2 ,

- 2 $ )( 8!$':9 ' B @ ;>.

B /

H / 0 1 ;21 6 . 6 B - ! - , = , . M" !$'" $ B @ ;>.

, B 2

;21 6 . - 06 2 - - . , - 26 I 0 !$' : E B =

H / 0 1

- 2 ,6 0 2 - 2 26 - 2 0 0

2 , !$' :! H / 0 1 H 0 .2 . 2 : ' 0 W ; 8!$'!9 : B F

B - B , - 2 , 2 - 2 26 - 2 0 6 !$'! :: B 0 = 2

- 2 26 - 2 0 F G , 2 , !$' :) 0 @ / B&- . H !$') :( B / 5 B

H / 0 1 ,

- 2 ( !$( 8!$$9 :" H / 0 1 H B 521

B + - H - 2 0 " !(!' 8!$:9

: * @ - /&

E / = 0 B 0 0 0 / 8 ,9 !: ! 8!$()9 :' * @ - /&

B + . H = 6 I 0 !$' :$ B + 6 . 6 I / / !$! ) * E 2 F F E

E @ ! . ! - " -=0E / !$'' )! + / 8 9 "! * G.+ !$$ ) B 5 1 . H @ /

B F # . * 8 "

G !

!$$"


): 0 . - B - G

. B .

,2 - 2 !8!9 " 8!$$9 )) 5 E . 1

H - B 2 - (8!9 !'$ 8!$$$9 )( G -?

0 .

- / 2 :" :! 89 )" = = - H .

B Q , - "89 !! 89 ) H * 6 2

F

- "8:9# ( 89 )' * 5 B 5 . 5

1

+ ,

- 2 "8:9 :)$ 89 )$ - E 0 2

H . ,

- 2 "8:9 :( 89

Chapter 19 Food and Drug Laws that Affect Drug Product Design, Manufacture, and Distribution Garnet E. Peck , 7 ,

$

, )

Rolland Poust , . , 7 )/ , )/ , )/

) %-*". 01 . 100 * +/5 4* *) &! -&, G& 2 ? *& $ -& 2 6

3 6 ! E , H

!')

, A 0 !')' 2 , < 46 , < 4 6 2

& 2

!'( .

! 6 * B !'$M!$( , ( 6 2 !

, . , !'$ . . 2 - . . 2 6 A0 2 , , , ,

, % , 6 22

2

,


@ ,

7 @ , , ,

O!P 6 A 0 # + 6 = 6 2 2 A0 / . 2 6 !'': , 6 , A0

, + >

, + 6 2 7 5 5 ,

.2

, 2 > 7 , 2 OP ,

A 0 , 6

46 2 6 4 2 , 2 2

,

6 !$ . , /, .

, 2

2 3 2 2 .22

5 , .22 7 , 5 5 ,

.2 !$" OP , 6 - B H : !$" O:P

2 6 , 6

2 ,

2 2 &

, 6 A 0 6 6 26

,

6

, 6

2

, 2 2

6 6

46

, & 2 , . - !$ 4 ,

! , O!P D

6

, 7

, 2 2 , , , 4 , 0

6 ,, 2 2 , 2

/ !$:'

!$" 2

2 ,, 2

!$:

, 2 2 & 6 ,6

6 ,6 ! O)P , 6 2? 5 5 ,

.2 , 6 !$:' , O(P# @&

, 2

B 4 6

, @2 0 6 2

2 4 2 ,2

, - 1

6 46

7 1 6

2 6 ? 2 1

6 , &

2

2

6 2 ,

46

,

7 8A0-9

0 * 859

6


6 2 22 6 ,

, 7 A0- !'::

7 5 !'' O"P 6 !$ & 7

6

2 , 2 , 22

2 ,

2 - 2 !$) 22 2 , 1 . .22 22 > &2 2

6

2 ,6

OP . .22 2 46 - 2

, 2 2 ,

6> 2 2

, 6 ,

2 0

) . ! 7

!$)

, 6 2 6 S 2

8A0-

59 . .22

, , 46 2 6 !$) A0 5

, 2

859 2 A0 2 , 5 0 6 , 6 5 .22 5

,

2 O!P !$)( 5 ,

.2 2

4 7 6

S6

2

2 6 2 6

& 2? 2 !$(! 2 2 +2 6 2

2 4 , 2 # LLF ,

, 26 2 6

, >> !$(( 22

5 &

2

2 , 2 .1 2 2 !$"

2

2 5 6 ,

,

2

4 2 2 6 6 6 ,

, &6 , !$" E M+ , 2

2

4 2 , , 6

, , , 2

= @ .

2 & A 0 , 2 2 6 , 2 + - 2 6 , 2 6 , 2 5 &2 6 !$"! 6 2 9 . ) 2 , 2 6 2

2 , , 46 OP 5 2 ,

, A 0 4 6 3

, 46

2 6 < , 6

6 2? , 2

) 1& 0$

, ,

2 2 Q

& 2 2 6 ? 2 6 , , 6 A0 5 ,

, , , 2 4

, ,

2 ,

, 2

) 4* 506+5 6*4/*.0 01 +/5 -+0/". *) "! ,$! 9 2 8 $ = 5 5 ,

.2 !$:' , 2 , ,

, 4 2 , > 2 , 4 6

2 22 4 2 2 ,

46 6 " 6 6 5 6 , O'P !$" E M+ 2

2 4 , 6 2 , 6 3 2

, O!P 5 7 2 6 , 7 2 , 1

, 2 5

, 2 2 2

6 , , 8 6

1$) ? ; , 1 A0 5

, 2

, , 2 & , ,9 S6 .2 , & 2 , 85 2 5 !(!9 , 0 (( O$P LL

,>> 6 , 1 6 & 7 2,6 ,

3 6 7

, * .

, 6 O!P LL >> , 26 # !

, 6 2 , & , 2 , 2 2

, : , 2 , 2 , , ) , , , , 2, , ,


3 6 , ,

, 3 6 ( , 2

2

22

, , , , , , , 2 2 3

, 2 2 , ,

, 7 6

2

6 2 ! 2

2 6 6 4 , 7

2 ,

6 2 &2 2

2 , 2

2 2 2 7 5

: 6 ,

1$) ; , 1 . , @

B

6 5 ,

?

6 5 , 26 , , 2 LL. # , < F2 6 5 8 A 0 9 F , A >> 2 2 , 6 , % 2 6 2

6 , - 2 , , 6 ,

2 !$" 2

2 4 2 5 2

6

/ 2 2 6 6 2 2 6 , , 7 2 , 2 ,


6 6

, , O!P 26 !

?

6 2 -

2 2,6 ,

2 - , 2 2 2 2 6 3

, 2 2 &6 , ,

&

6 - &

, , 6 3

2 ,

7 , 2 8 2

9 4 2 2 , , 47 B

1$) @ ; , 1 . /, @

B

LL/

>> 2 2 22 6 6

2 4 , 6 ? 8 9 ? 7 6 , , , ,

) 8 $ *!& ; , 6 , 6

7 , , - 8 9

2 2 LL0/ . ! >> 80! * 6^_#9 2 26

7 2 , , 2

&6 &

2,6 2 ,


2 , 2 2 , ,

2 , 4 2 / 6> 26 , 2 2 2 2

2 1 6 6 / !$" 6 2 6 2 O!!P 6 22 ?7 2 6 2 2 8 9 2 26

2 2 6 2 6 4 2

, 2

2 , 8 6

, 9 6 02 2 , 7 2 5 &2 2 , 6 2 2 22 22

,

6 ,

1$) ; , 1 . G 6

2 , , 2 2

, , 6 5 6


7 22

O!P , 2 26 ,6 6 ; , , 7 2

6

.! ? ! : ) ( " ' $ ! !! ! !: !)

.2 .2 , @& 2 , 89

/ 2 ,

2 .2 2 , C 2 ,

6 , 2 2

, 2 2 ,

6 26

. 6 , 6 0 ,

& 46 , .2 2 , , ,

& ; 6

,

5

, 2 , , @& 6 , 2 , 6 , 2 6 : 6 6 5

, 2

2 & 2

,

, , 6 , 4 2

3 2 , , 6 , 2 6 , 2 6 4 2 & 42

7 ,

& 2

2 7 2 26 4 2

2 7 46 8 69 6 7 , , 4 2 , 2 6 2

6 , 6 5 2 2 , , , 6 , 6 2 6 & , , 6 5 6 , , , 2 , 2 2

.! .2 , 8 , +2 A 9 ! : ) ( " ' $ ! !! ! !:

022 6 @ 6

.

, , 2 , 8 9 2 ,

6

6 2 2 , 2 2 , 2

2 ,

, , 02 ,

2 5 , 2 ,

F , 5 , 2 ,

2 2 , , 6 2 2


2 , , , , 6

S6 , 2 6 , 2

2 2

2

, 2 2 6 2 2 2 ,

,> 6 2 2 2 2 6 ; 2 2 2

6 6

2 7 2

2

2

6 6 , , 2 6

6 2 S6 4 2 6

S6 , 2

6 2 , 6 2

2 , 6 S6 2 , 6 2 S 2 2 , , 2 5 7 7 2

2 6 & 2 & 5 2 & , 6 7 2 6 2 ; 6 5 , 6 2 4 , 2 6 4

2 6 5 26 , 2 6 , 6 ,

3 ; 2 , 2

. 6 2 2 6 2

2 , , 6 ! 6 , 2 ,

") $ E&&# # !$"" 5 .22 0 26


0 M B . 80MB.9 , , 2

, !$:'M !$" O!:P &2 6 , 2 , 6

) , : 6 3 2 , , 2 0 ,

4 2 !$" 2

2 , 6 2 3 H2 *

, 0MB. 22

2

, -6 6 .22 7 2 2 2 2 4 2? 2 ,

2 7

, @ 6 2 6 , 1 6 2 , 6 , 6 2 F

02 2 2 , ,6 ,6

6 2 ,6

7 7 2 , 6 * 6 -6 6 .22

, 7

/6 ; !$"" , 2 2 6 , 1

6 , , , 2 , @& 2 2

6 ; 2? 2 , 6 2 , , 5 3 , # 89 3 89 6 3 89 6 3

8 9 3 2 6 , 2 2 'N , 6 2 0MB0 6

3 , 1 6 6 5 * . 8 S , 2

, 9 2 6 2 , 6 2 3 6 6 02 89 22 2 6 2 89 , 4 6 3

, 2

89 , ,

6 , 1

2 2 6 , 1 , , 2

? , 2 0 6 2 2 2 6 2 , 6 S6 02 6 & , ,

1 , 2 2 % 2

, 6 2 2

D 1%

2 6 , 2

6 7 2 ,

) *, 8 $ *!& , 89 * . H !$( O!)P 2 ,

2 6 4 7 5 5> 2 21 3 , , 2 2 6 , 4 2 26 2 2

, 6

3 , 89 2 2 6 6 0 2 6 2 , ,

6 6 S6 26 26 6 2 , 7

, 4 6 2 4 6

,

2 , 2 , ,

6 4 6 ,# 2

2 , 2 2 % 2 6 , 2 % 2 , %


, 26 7 % 2

,% 7 , 2 2 *- 7 6 , % ,%

< 7 < 4 ,> , 6 O!(P , , , 2 2 2

, , 6 & 6

6

6 S 2 6 6 , 2 , , , 6 5 & 2 2 2 S 2 5 , 6 , 4 & 2 6

, , 2 2 , 2 , 6 2 2 2

6

6 2

2 & 2 2

2 , 2 ,

2 , 6 6 2 2 2 !$') 2

2 5 ,

.2 , - .2

- 2 B !$') O!$P

2 !$' ,

& 2 =&2 M+ 2

2 2

2 2 6 ,

2 2 22 2 3 2 6

2 4 6 2 OP 2 4 6 6 6

6 , - B

&

2 ,

7 2

, , 2

2 26 2 2 , , 2 , , 7 4 2

6 2 4 6 2 , 2

2 , 2 ,

2 ,

,

) 4* 506+5 -+-*+*.0 * .+/.0 01 B.5 -+0/". *) " 5 %2&$ -&& ; H !$": 5 , , , LL , 2 , >> 8*-9 LL2 , , , ,

, 7 2 >> O!"P , S *-

46 2 6 , 1

2

2 2 2 42 , 4 6 *- * . 8 ! !$'(9 O!P 7 - !# LL. * , - , - , -, , + , ,# * >>

7 7 7 LL2 >> LL>> 2 LL>> 2 2 2 LL , >> 2 , 2 2 2 2 LL , >> 2 2 LL2 >> 2

2 LL ,>> 2 6 2 2 2 , 6

7 &2 , , ,2 2 % 6 ,

6

- !! LL. * , - 5 - 2 >> O!'P# 0 # * - 0 /# ; , 1

-

0 .# / ,

5 0 # @42 0 @# . .2

, - .

. 0 5# -

- . 0 *# -, ,

F , . 0 +# + ,

0 # F 6 . 0 H# B

B 0 E# B

0, , -


, 2 , 8.*-9 , , 22 2 , , 6 , , &

, 7 2 ,

2 5 2 , 0 ! 5

, * . - !!

=>

6 LL- . >>

LL. - >>9 4 2 8

B , 9

, 6 , 4 2 , 6 2 6 2 2 ; & 2 4 2 + , &

, 2 , &

, , 2 , 6 ,

2 6 2 , 2

2

6 , , 4 2 6 2 , 2

2 2 02 3 2 2 + 6 , 6

?7 2 2 / ?6 7 6 , , 6 + Y

@ , 2 2 6 2 6 2 2 . + 7 2 6 2 >> LL >> @ * *

4 2 , 6 S 6 6 , 6 , + 2 2 4 2 , 6 , Y ; 6 & , 6 , # = , 6 4 6Y + 4 , 6Y + 6 3 2 ? Y + & & 2, 2

, 6 , < @ - 2 B 8@-B9 @@ 8 9 , . 1

6 @ , 6

, B , 8, 2 2 2 6 2 2 ,9 8 2 2 ,9 2 2 2 2

26 6 1 , 3

4 2 2, 6 2 ,

,6

2 5 2 1 26 2 2

2 2 , & , 4 2

2 6 , 2

@-B

> & @ , 6 6 2 8 &

2 ( 6 9 , 2 , & , ,

@-B

) 45*4 * 01 %*+:.5 */.0+7*.0 . /+0-* "00%" *+* x*z *) *!& -& # & %'$ *> 802-.9

3

? 2 1 F & 2 ?

B , 2 6

, 6

4 26 , 1 6 , 6 ,

@@ 2 2 1 2 2 6 2

4 , =

4 6 2 2 6 2 6 6 , , 2 2 8 , 6 6 , 2 B , 9

2 2 8 ,

69 B , 5 * 8 2 , 6 S @@ F

6 .-2 ,9 0 2 2 &

2 2 6

, B , 7 . 1 - 7 6 8

& B , 9

; , 7 6 ; , .2 2 2


2 2 .--

2 2 6 2 2 3 , 6 , 6 2

2 2

4

, 2

, 4

2 2 2 .--

2 6

7 2 2 .-- LL; >> @ .22 8 7 6 2 @ * 9 ; 8 ,6

,9 , 2 2 . 1 2 2 @ @

2

) 4$! 2 *!&

@ , 2 2 22

, 2 2 ,

4 2 2 2 , 1

"("(@@. 8 2

9 > 4 2 2 2 &

2

") 4$!, + 2 ,! -&& = 2 2 4 2 (:!'@@. 8 2

9

& 2 - ) 8, . + 7 G2 ! " $. 8 # 79 = , 4 2 2 # LL)! & , 2

& 7

& 6 7

2 2 , ?7 >> , 4 2 6

2

2

&

2

, 4 2 (:!'@@. 2

3 2

4 2 6 2 4 6

2 6 2 ,

, 2 4 2 ,

6 , .+ @@ .22 > 2

) . +C/+%. 10+%*. * "0.. 01 *--4"*.0 *) & *!& 2 2 2

2 , 1

, 6 , 6 .22 8@ * 9

0 ! 2 , 2 ,, 2 4

, , 2 # - 8 , 2 ,

2

@& B 9% - 8 2

2 , 9% - 8

9%

- G 8 9 ,, 2 @& B

2 ,, 6 2 @& B 4 2 @ 2 , 6 6 2

@& B 2 6 22 6 ,

2 @& , 6 4 4 2 2 B 2 2 2 # @& B 2 2 B


4 2 - 2 2 # !

& 2 2 ,

26 6

6 2 2 2 6 ,

?7 2 : 2 2

< , 2 @& B & , 8 ,,

2 2 9# !

, 2

2

6

6

6 2 =

, 89 , 2

6 2 3 6 2 26 26 7 2 , 89 2

, 7 : &

, 8 , 2 & . . .9 2 & S6 , ,

, ) B , , 89 &2 2 22 2 @& B , 2

, 4

2 & 21

2 4 26 2

2 ? 2 26 6 2 2 22 , , 2 6 2 , , 6 2

7 8 6 6 9 22 6 2 , , , = 4 & 2

2 , 6 46 - 2

2 2

2 , @& 2 26 4 , 2 , , 2

2 46 6 2 , 42 7 6 46 2

) . " .&&! & B 26

.+ 2 , ,

1 .22 2

22 2 8

2 & 9 2 , 1 ? 6 .+ 8H @@

A 0 9 2 , 2 22 =

2 2 2

2 2

4 , 2 2 , 1 / 2

2 2

2

, , 6 4

7 2 6 < ? 6 ,

2

6 3 2

, 8 , 3 ,


6 2 9 , 6

4 6 2 2 & 2 , . , 6 2

2 , 2 3 86

2 ,9

3 2 2& 2& ! A.

.F 2

2 2&

A. 8 $N 7 9 ; 2 , 2

2 2 2

, 8

, 9 , 6 2

6

, & 26 2 2 7 &

26 3 2 2 ,

2 26 D 6 2

46 21

6 7 - 1

, 2

&

? 7 , & -, , 2, 3 46 2 G

, , = , , LL >> 2 , , 7 , 2 , , 2 , 6 , 2 , 2 2 6 , 6 ,

?7 B , ?7 -6 2 2

, +

, 2 1 ,, , 3 62 2 ,

, , 2 2

6 5

2 ,

2 , 2 2 5 2

3 6 2 2 5

2

, 6 6 2 A

, 8 , 9 2 26 ,

& 8

, , 2

9 2

, 6 6 2 2, 3 2 , 6 1

62

2 ,6 , 6 2 7 ,

2 8 , 6

2 , 9 2 2 6 , , - 2 6 6 2M

,

2

6 6 2 2 2

, 26

,

6 2 6 2 2 6 2 6 . 2 4 4 7 , 7 2

2 ,6 8 , 2

2

2 9 6 4 4 24 , 2 6

6 2 7 26 S F 2 4

6 , , 2


4

6 , ,

2

6) /+0-* 5/4 *) ,! -&& , , 2 2 6 7 6 2 2 G2 : . 2 2 .-- .G- 7 , # :C! 8 6 .-- !$'' <

2 2 , 9 .-- C=-!(($" 8 6 .-- H 6 !$$'9 .--C=-()$' 8 6 .-- 5 6 !$$$9

@@.G-:!($' 7 8 6 .G- , !$$$9 , 2 2 , 7

6 2 7 ,

, 2 2 ,

2 2

2 , 1 0 4 2 2 / 2 & 2 2 6 6 , 2

2 6 7 6 2

2 , 8 6 1 9 6

, 2 , 4 2 6 7 22

?7 , 2 4 S6 @ - 2 2 , 2 , 8 , 2 , 9 2 2 2

2 , 89 & 6 2

7 8 ,9

6 2 26 6 2 , 2 ,

8*-9

, 4 2 2 7 , 2 6 *- 2 *- 2 , 2 2 22 6 @ *

- 2 . M- 2 . 0 2 8-.-.09

.+

! ). ! 26 , ,

& 2 - 2 6 2 - 2 6 6 6 26 , 6 8 2 9 , 2

2 5 &

6 6 2

2 1

1

8 26 3 6 26 6

69 62 2 = 6 2 2 2, 6 7 2 46 7

2 26 , 7

6 2 , 7 26 7 2 26

6 2 2 , 7

+ - ! 0 ). &

2

@&2

2 16 1 ?

7

2 7 ,

6 2 ?7 4 & &

2 ?7 .26


6 2

& 7 &2 , ?7 2 2 2 6 2 0 , 6 26 S ; 6 & 26 4 7 & 8

S 6

9 2 6 2 = &

& , 2 2 6 2

2 3 &

6 2 4 , , , 2

6 & 2 2 & ,

2 6 & & , 2 6

2 6 2 6 2 2 46 & 4 6

6 8

9 - , 2 8 9 3 2

, 6 , @ - 2 8- @ 9 2 26 & 2 L> 2 < , 2 , & , L/> > , ,

2 1 7

, 61 2

2& ,

, = 2 26

2

26 4

5 2 2 2

2 &6

2 , , 2 7 .--C=-)'"$( 8 !$$"9 2 2

, 2 , 2

2 2

, 7 2 *- 6 7 2 2 , G 1

?7 , 2 , 2 , 2 , 8 , 9

6 8 , 2 6

&

6 + ?2 9 @& ,, , 2 , # A

2 & , < 26 2 (N ,

2 !N & , ,

6 ?7 = 1 , 2 2 ?2 6 ; ,

?7 2 2 , 2 , 2 6 4

6 2 , 2

,

2 6 , & , 6 2

6 , 2 6 6

2 ,

, 2 2 2 G

26 6

2 6 26 7

, 8 , 2& , , 27

2 1 9


7 6

26 , &

D 2 ,

8

29 4 - 6 7 , 2 7 7 . 2 , 2& , 26 4

2 46 2 2

,

46 2 7 7 , 2 8 , 26

2 9 1 - @ 6 2 1 7 # ? 7 1

2 = - @ 2 3 2

2 2 B 2 7 , 6 & 1

1 6 2 2 2

2 8 9 5

6 4 2 7 7 , 2 5 2 !! .!( 2 8 29 !" .! 2 8 6 9 2 4 2 2

2 G

26 4 26 4 5

2

4

2 1

6 6 & 1 2 2 &

# 1

, 2 ,

2 & , , & 2 2

2 6 &

, & 6

6 &

= 1 6 7 2 2 4 2&22 2 1 7

2 ! ! 2F 8 6 7 9 2 7

6 7 8 , , 2

! , 2F% 2 ! ! 2F9 6 7

2 1 6 2 , 6

, , 1

7 , # 6 & 1 8:C: !$$)9

1 8:C)

!$$9 @6 & 2 2

1 7

A 6 6 & , & ,

?7 6 , 4 6 &

6 5 2 2 2 !

( ,, 6% 7 !

( ,, 6 8 6 3 , ? 2 2 9%

2 !

( ,2F 2 6 26 2 2

1 2 , 2 , , 2 2 7 4

6

4 1 2 6 , 2

, 6 2

2 ! G 2 3 , ,

2 ,

, ,

2 6

2 2

2 2 2 4

2 ,# .--C=-:!($$ 8 22 9

@B" 8 22 9 2 *

- 2 . M- 2 . 0 2 8-. -.09 - @ 2 6 2 2 1 8 2 6

9 1 2 6 2

2

2 2 6 2


46 2 8 , 2 , , 2 , 2 ,

6 ,

6 2 6 ,9 - 2 6 2 ,

46 2 , 2 ,

2 7 *- 4 2 2 ,

2 , 2 ,

2 , 2 ,

7 , + 4 , 2 *-

6 2 , 222 2 , 46 6 2 5

2 4 2 2

21 8 6 , 2 9 6

6 7 & 8 9

2 *- 4 2

6

7

6

2 , 6 , 6 . 6 2 2 6 2 8, 2 6 , 6 7 6 6 2? , 2 2 6 , 9

2 1 6

2 7 2 2 2 , S 6

1 , 4

86 2 22 2 9

4 *

, 2 6

, 2 . 2

26

26 & , 1 8 , 6 2

6 , 2 9 6 2 2 ,

7

2 4 6

8 2 6

69 1 2 22 , 6 ( *6 F

4 8 69

4 .2 4 2 *- ,

1 & @ 2 6 6 , 7 6 4 2 7 7 , , 2

2 4 2 + 6 2 , & , 2 2 , 1

6) B-+" . +5/4*.0+A *--4"*.0 *) & @-B @@> 2 , 2 " @-B 2 2 &2

2 2 2 (

2 2 2 @-B 6 02 7 , LL 2 2 >> 2 & , 2 2 2 3 6 2 2 2 2 2 , 2 ,

6 , 2


) .!( 5! "!( 2 5! "!( 5! 2 2 , 2 6 2 , , 2

6

@-B 6 , 6

2 , 2 2

2 @-B 3 3 6 2 6 , 62

3 2 6 2 = 3 , , 2 2 2 0 ,

2 2 < 2 , 2 2 2 4 2

) 0 $ 1 @-B 6 0 7 2

2 21 2

2

?7

2 1 6 , ,

& 2 . , 2

, 2 8 , 2 9 2 - 1 2 @-B 2 ,

& 2 2 ,

& , 2? 2 6 D , 2 , 6 2 2 ,

6

4 2

2 7 , 2

G2 0 C C . G2 / 0 C C G2 . 0 C C . . .22 @ .22 F& 2 , !$$'!$$' !$$$ 8

2

2 9 @ * > 8 9

") 5! ) B * , - . + 7 G2 : C C9 . :C! :C :C:

:C)

6) 0"/%. / .0 -+-*+ . "*-.+

:C$

*) 4$!

:C!

. + 7 G2 ! . C .22 @ .22 F& 2 , !$$' @ * > # ,: , "("(@@. 8, :M!9 (:!'@@. 8, !:M)9

) " 5& 1 " 2 *!& 2 %'$ * !. 6 2

F,6 , & = 7 ( 6 $(N 2 !$ 6 2 , 2 , 3 2 6

S6 , A0 5

, 2 859 7 7 , , @ , 2, 2 2

, 2 5 7 ! , 7 2 , /

, 2 2 1 , ,

, ,

, , O!P


7 ! 1 , . 2 & , 2

6 ,

,

, 7 6 3 2 2 3 6 7 &

> + - . 7 LL 6 ,

, >> OP ,

7 4 2, 1 6 , , ? , 2

O:)P 2 2 , LL6 , >> LL 6>>

.! ? 5 .7 6 , - -

, ,

.

. / ! 2 ! 2 6 6 6 ; 6

.! @,6 6 , 5 6 5

- , 2

) . -*.+" -0-/4*.0

,

*) . G& 2 %! "$ $

" " "(

- , 2 ; 2 G + ,

2 - , 2 TG

6 2 ,

7

2 , 6 , 5 2 6 6 "(6 LL > 6 (>> 26 2 4 (6 & ,6 . !. /

6 S LL>> , 2 6 = , 2 2 6 7 , , , 6 6

, 2

, , 4 : 2 7 6 2

O(P , 6 2 6 6 A0 / . 2 2 76 6 O"P . * !. 2 2 , 2 , 2 , , 6 2 , 6 6, 6,

2 . .

, 2 O:)'P

,

, 4 2 &

, 2 6 , 2 6 O:'P

.! @

.22 6 A1 , .7 06 2

, 86 9 "(M) (M') '( # B (


. , 6 ,M

M ; M

6 , ,

, , 2 : 6

2 , , , 2 , 3 , 2 2

2

O$M!)P ,, , 2

, 2

! , 3 6 6, , * , !

: 6 * 6 : 2 , , 2 2 6 ) 2 , O!(P @ , D , O!"P , , 1 , 6 6 6 6 6 , O!P * 26 , 2

2 * 26 , 2 D 6 ,

,

6

4 6 , O!P , 2 6 , , 26 , , 6 6 "M' 2 , " 6 , O!'P , 26 , 7

, 7 3 & 6

2 2 6 6 6 , ? 7 3 ,

, , , 26 6 2 6 &2 6 : 6 , 6 2 ?, - 162 6 6 2

F 6 7 $ 2 0

, 6 6 6 . 1

2 6 , D M) 6 , O!$P 6 ,&

6 , , 6 2 2 6 & OP 2 E

2 & 2 D , ,6

O!P ; 2 , 3 & ,

6 6 6 OP 2 6 2 OP * 2 26 2 21 O:P 0 2 6 , 2 4 2

0, 7 , 6 2 ! ,6

2 2 , O)P 2 , , 7 2 O("P , 6 6 O)P 6

& O!P )N , , , 7 6 2

! ,6 OP

, 2 6

6 2 , , 2 , 7 6

, 6 - &

, ,

2 , 6

2 6

4 , 2 ? 2

, 26 D , 6 OP

6 , , 162 6 2


2 3 OP , &

2 6 6 6 6 )M" 2 , 2 OM:P . ?, 6 ,

: ) 6 , 0 6

6 6 5 , ? 2 2 6 6 2 S 6 6

2 , 6 O:!P 2 2

8 , 2 9 6 ? , 2 O:P

! 6 , 6 S 2 1 ,

26 6 4 ,

6 , ?2

, O::P ; 2 6 2 !M! 6 6 2 6

, 6 26 6 2 2 % , , 4 O:)P 6 6 2 1 , 2 O:(P

+ & ,

,2 7

,2 7 7 !) 6 O:"P ,2 7 6

'" 2F2 !: 2 6 : 2 , . :M!: 6 ,

, !:) 2F2 !: 2 O:P

" 2 O!!P 2 6 2 6 6 D 6 +

O:'P

2 , , , 3 2 , 7 " 2 +

2 7 : 6

2 ,

6 , - , 2 6 2 2 , , 6 ,

, ,

) -&#& G& 0, -& - , 6 2 2

, ,

+ 2 6 ,

3 ,

2 2

6

2 O:$P

, 6 2 8.09 2

6 2 6 & 2 6 2 3

, 2 6 2 O:$P .

, , O))!P . 6 , 7 6 6

,& O)P , , 7 6 3 2 % , 2 6

2&22 6 3 , 6 2 " 6 O):P 6 1 , 6 6 , 6 7 , O):P

22 2 6 O)"P 3 2 O)P 3 6 3 & 2 & ,

6 , & & .0 2 , 2 2 0622

&

1 6, & 7 2 8;.9 ,

22

6 , B , & 3 2 ,6 &6 2

O:$)'P 2 6 ,, & , ,

2 , , & O)$P 6 2 , ? 6

,

8B9 2 , 2 !' :N ,

26

3 ,

, & O(P 6

2 O(!P , 7 2 & ;. , % 2 , 26 , 4 6 3 , , ;.

26 2

") $!,# # "!&

!

) ).

, 3 6

/ 2 2 2 6

26 3 2 6 & 6 4 6 2 2

6 & 6 , 2 2 6 , O)))(P 3 4 26

; " & 6 5 LL , >> , 5 , 2 B 2 , , ) ). 5 4 , & 2 , , , 6 , & 2


, 26 , , 6 &

, 7 & , 0 , & , 2 2 2 & , & ,

2 0 ,

6 1

, 7 , 6 & 0 ,

2

B , 2 2 1

O((:P ) &

6 4 6 &

, 2 / 16 1 2 6 ,6

6 & O(M()P F , 2 , !(N 16 2

, 2

2 16 , 2 $$ :) 2,, 6 O((("P 3 & 2 ,

22 6

.0 3

, , 2 6

6 ,6 O(P

6 2

6 , 1 6 1 85I. 6 (9 ;.

2 O('P

2 2

2

, 6

+6 6 1 6 6 5I. (

" 1

22 6

2 , O($P

, , 2 6 6 6 6 NO"P%

2 , 1 6 ,, , , , 1 6

2 O"!P 1 6 1 6 6 6

2

/ 0 22 6

2 6 0 2 . 26 M"N

4

.! @& B . B .

B 2

2 1 6 8 1 9 / 1 2 .

;

A , 2 /

/ 16

G

&6

F

;

- -6 '

- 6 , - 6 ,6

; G G

2

F ,

+6 6 F

6 , 2, 2 0 1 6 26 2 +6 6 2 6 &6


;

B

; ; G

B ! !! ! !: (( (" !) !( !" ! !' ( !$ !! !!! !!

26 '(N 6 ! 4 ; 6 O"P 4 26 ,

7 2 , 2 6 8 , 2 1 9 ; 4 6

6 , , 2 4 2 , , 2 & 4 2 2 O":P & 6 6 2 6 4 2 , 2 , !(N , 7 6 +%

6 + O")P 2

4 6 , , 7 6 + O"(P G 2 , 6 2

, 2 6 0 66 , 6 !$ 4 , 2 , 6 , )N O""P

7 2 :( N 8!(M:" ,2F9 0

2 , 6 6 , , 6 4 2 2 O"P 6 , 2 6 6 0 6 2 &

, 6 $ , O"'P 2 2 ,

26 6 , = , 2 , 8*9 3 S 6 , 2 & 6 & 6

2

6 1 % 2

0 6


* 26

, 2 2 6

2 /

4 , 2 26

0

, , : 2 6 2

8)(M' 2, 9

2

0 6 !( 4 , 8!(M:: 2,( 2F9 O"P 0 2 , O()P 22

6 2 ! ,

2 6 , (M(N

2 O"$P + 6 6 , 2 2

2 22

2&22 2 6 / , , 22

OP 2 6

2 6

, , 2 2 ,

2 6 O()P

3 @ , 26

2 0

D , ,

6 4 ,, 26 2 , O!P + 2 2 6 , 2 6 2 1

6 &6 @ &

( 2, F 2 &2 6 "( FW, , 2F !N ( 2, F :

2 26 - 8-9 .22 , 22

2 2

( 2, F , , 2 6 2 22

!$$

, 6 2 OP# !

2&22 !N

! 6

2&22 (N

"M! 6 , : F (N

" 6 , @& 2 , 2 22 6

= 2 2 2 22

& 2 4 , 2 O:P

2

, 2 O)P

! . *

- ! ; 2 2 , 2 ,

6 , ( 6 , , S6 , 2 4 2 2 6 22 6 4 , 2 2 F4

& % 2 2

2 2 6 .

2 6 6

8 : 6 O(MP 6 6

2 - 2 2 6 , 6 2 O'P ! 2

, 6 , 2 8 9 6

& O$P D &6 7& 2 2 , 2

6 , 2 2 O'P


B 2 , 6

, ! 2 2 2 2

2 6 2 & 2 O'!P - 2

2

? & 6 & , 2 6 2 2 2 2 6 7 2 ! 2 , 2 89 ?

, 2 2 2

4 2 O!:'P 6

' 6 " 6 , 2 2 2

, 7 6 3 2 2 O':P + 6 2 , 2 2 6

6 7 2 , 2 ? 6

,

2 ? > 22

7 2 & , ? > 2 2 2 6 4 , 2 ?

, 7 , 2 2 2 2 , 6

, 2 ? 2

O')'(P 6 O')'('(P 2 / . , 0 - , 2 2 , 4 6 2 2 ? 6 6 2 8 2 29 )N O'"P 0 2 6 2 7 4 267

? 6

S6 2 2 ? 2? 2

, / 6

! 2 O'''P

6 2 2

. @

,

6 6 3 2 2 , 2 , 6 2 8 & 9 21 , 6

6 , 2 2

6 , 4 2 # (M ! 2F 6 , % !M 2F O'$P - 1 6 6 26 , 6 , ,

, 6 2 1

, 6 6 O$P 6 6 2 . D 2 , 6 D

, 3 7 2

2 2 6 O$P 6 2 6 2 2? 6

6 7 2 6 2

& 2 6 O$!$P F , 2 2 7 1 6 7 1 , . , 6 O$:$)P .6 2 26 2 6 1 5 O$(P 06 2 2 6 6 2

) 8 =

2 6 2

, ,

26 2 2 ,


,2 O$(P 2

6 2 , 2 2 22 6 26 2 4

2 2

, 2 , 2 , 2 0

6 6 ,

, " 6 2

6 6 6 6 F 2 , , 02 &

2 2 , 2 6 &

;. 2 D 6

6 &

D

& , , 7 6 3 2

O$P " 3 D ,

2 OP . 6 2 22 6 D , ,

2

D , , 6

,2

2 O$'P 2 6 2 26 S 2 , B , D , 6

O$'P

) 1 & @3

, 6

, 2

2 6 2

, , 2

6 7 !$$$ 5 , 2 3 4 , ,

, 6 2 2

O$$P 5 4 , 62 , , 4 6 ,

6 2 2

, 7 2

2 6 2 2 6

- 2

2 6 2 6 6

, 6 3 , 6 6 2 02 2 2 , , 6 2 6 ;. , 2 , 2 6

6 6

6 2

) . 4+4A -0-/4*.0 *) 2 -#&! 1& G& $ = 2 22 6 , 6

, 6 3 6 2 6 , 2 2

2 6 2 6

3 2 2

2 2 & , ,2

6 6 6 2 2 , 6 26

6 2 2 2

, 6 2 6 2

, & 4 6 5, ! 6 , , A 0 LL , 2 >> 2 LL 22

, 6 2 ,

1$) ?

6 6 >>9 O!!:P 7, !$$" , "( LL

6>> 2 "N , 2 A 0 , 6 6 !N 6 ,, 2 , O!!:!!)P 3 , , , , , 2 , 6 6

2

2 7 / , , , , 2 5

2 ,

6 S 4 6 & , 0

2 , , ,

6 2 2 2

6, ,

, 2 , 3 , , 2 8 2 2

2 9 O!!(M!)P 2 ( 6 2 6 2 , 2 4 5 ,

+

6 O!!"M!P

22 6 6 6

- , 2 6 , # A 0 !$$(M!$$" 85 2 B !!:9


.! D

. , - 2 - ; , ,

-

2

@2

. ,

@3

* +

*@BY . 5 6 2 0 2 2

+ F 1 - 2 2 6

B *5B B0 ,

B

3 , 3 , 3

,

! 6 & ,

! 6 & ,

# *@B , 26 , # 3 2 # # *5B ,2 7 # B0#

6

26 , O!:!"M!'P 26 3 2 6 6 , , 2 + 26 2 2 6 2 2

26 & , + & 2 26 2 6 2

2 2

6 , D 6 26

O!!"!!!:!"!P 2

6 & 6 2

6 8 , D 9 O!"!'P , , 2 2 8 , 9 26 6 & 6 , , , , , 26 , 8*@B9

* 26 3 6 , , O!!"!! !)!"!$M!:)P

,,

*@B 6 , *@B 2 6 6, 2 , 2

*@B 26 4


6 2 2 D *

6

6 *@B , 7 D &

2 2 S O!:P 2 2 26 2

*@B 4 6 , , 2 26

, , , 2 6 2 2 , 6 6 , , 2 O!!(M!!!!$!) P " 2 2? , 6 6 , , 6

D & 2 6 4 6 O!!(M!!P / 6

6 6 3 6

, 6 2

8 , 1 9

6 26 , 6 O!!(M!!P ! ,

6 ,

.! - 2 6 2 . , ; , , & 6 6 ,

, 8 , 9 & , B 2 6 , 8 9 O!!(M!!P = & 2 2 S 6 2 6 6 2 O!!(P ,

2 6 6

6 , 7 6 2 , 2 2 6 2 O!!(!!"P

, 2 , 6 2 O!!"!:(M!:P / 2 2 6 2 , 6 , , &

!

-

= , , 2 2 6 , , 6 6 , 2 , , 6

O!)!!:'M!))P 6 2 6 6 2 26 2 S 6

.! . ,

; .6 ; , ,

0 6 ,

0 6 ? 6 6 6

2 6 6 , 6 6 162 6 2 6


, ,

2 6 , ,

, ,

6 ,

! = , 2 2 6 2

6

, , ,

3 , , . 6 6 2 6 , 6 6 2 8 , 2 % 9

2 6 21 , , 7

6 76

6 O!)(!)"P ' , , , O!)(M!)'P B ,

, 8 , 2

9 1 , 2 , , , 2 , 2 ,

26 2 O!)(!)"P A 6

, 2 0 7 6 6 6 2

6 O!)(!)"P 2 ,

, 2 6 6 , , ,

$ $ !

,

6 O!:"P 6

6 2 ,

.! . , 0 . ; , , 6

F 6 2

,

, 2 2 2

2 2 2 Y

.!

! . .

A 0 !$$M!$$

"(M) 6

"( 6

; 2 2 . 0 +6

, + , 2 2 + . 2 +

+6

+ , 2 2 + ; 2 2 . .

,

+ , 2 2 +6

+ ; 2 2 . . G 2 2

B ! : ) ( " ' $ !

# B !:"

2 85, 9 O!:(!:"P

& , 2 > 6 , 8F9 O!!)!:(!:!)$!(P 2

2 2 > 6 6 2 2 & 6 26 2 6 6 ,# 89 ):N 6 3 2 2 2 O!:"P% 89 2 6 6 & 2

- 2 , %

89 6

2 6 6 , ,

, 2 6 22 2 , 6 6 !:N 6 2

S6

, 2 ? 8 , 9 O!)$P , 2 6 2 )N 6 & S6 ,

2

6 2 2 , 2 O!:P

1$) F2 6 6

# A 0 !$$ 85 2 B !!)9


1$) @ 2 2 6 , # A 0 !$$ 85 2 B !:"9

3 6 & 6 , 85, :9 O!:(P 2 26

> 6 2 2 F ! 2 3 2 6 02 2 3 6 2 # 89 6 6 2 4 % 89 6 6 %

89 6 3 6 2 8 , ,

6 9 O!:!(!M!(:P .! ? 02 G ; , , * 6 -

6 , 6 ,6 , , 6 2 6


/ /. /.

, , 6 8 "9 26 6 > 6

5 & 2 6 2

2 , T 2 26 6 6 ,

# 89 6 2 4 2 4

6 % 89 2 6 6 LL2 >> 2 6 %

89 6 2 , , 3 8 ,

9 O!)!):!()M!("P - & , & 2 S6 , 6

, 2 6 O!)!!(M!"!P

, 22 2 , 6

26 3 6 % 2

6 6 , 2 O!!$P 6 6 2 2

O!!:'!:$!))P

2 , O!))P

6 2 (N 6 A 0 6 8 9 O!!:$P 6

> 6 , D 6 2 2 6 O!P

) $ " # *! -#!$# 8 *$$ 2 2

2 , ,

, , 2 6 80 :9 5 2 2

,

, & 2 2 8 ,

1 2 2

1 9 6 & 2 6 6 6 8 , 2 2 ,6

,& 9 O!!)M!!) P

, ,6

8 , 9 26 2 , 6 2 2

4 , LL >> , O!!)M! !)P 0 2 , , 6 26 , ? , ,6 , 6

2 ,, , ,2 , O!"P

") $!,# # "!& , & , , 26 3 > 6 2 , 6 6 2 & , 6 2

& , 6 6 2 2 6 , 2#

, 2 , 6 2 2

. * 0 , 2 6 6 2 A 0 6 6 6 2 6 6

2 4 5, ) 4 6 6 2 6 2 , 2 O!"P


1$) , 2 22 6 6 6 85 2 B !"9

- . * . 6 2 6 & 6 S 6 O!(!:!:'!):P 6 ,

22

6 6 8 6 9 !((M!":!")P 2 6 4 2 , , 8 , , 2 2 , 6 2 9 0 2 ,

S 2 6 7 , 2 26 6

6 6

26 6 O!((P 0 ,

/ , ,

8 , ,6 9 6 2 6 6 6 2 3 , , 26 6 , 2 O!:"M !)P - 6 2 2 @ 6 3 2 6 2

26 7

, ,

26 2 2 26 2 6 26 , ? 2

, 2 2

. 2 , 3 2 ,

, 2 2 6 6 , 2 O!(M!"P

& 2

, 2 , 6 2

26 2 O!(!!)! !(:M!((P , 6 26 & 2 6 2 ,

, 8 , 6 9 O!($P F4

0 4 2 , , 2 2 2 2 2 2

4 2 26 2

6 S 26 , - 3 , 2 2 2 2 , 6 6 2 6 2 G 2 2 2 S

2 2 6 6 2 2 2 6 2 & 6 , 2 26 3 > 6

2 2 ,

2 4

S 6 6 2 2 - 2 26

, LL0 = >>

& 2 , 6 2 . 6 6

2 , , 26 4 2

, ,

2 , 6 26 3 2 , 2 2 , 6 6

2 , & 6 2 6 6 ,

26 2

26 6 O!):M!)"P 0 2 26 2 ,

26 2 2 6 ,

6 4 6 6

2

2 2


, 26 6 2 , 0 26 3 , 6 4 ,6 2 6 3 6 6 6 2 . * ) -

, 6 2 6 2

6 2 2 2

2 2 6 2 A 6 6 2 2 !! , 1 2 6 2 2 >

2 > 6 2 2 2 2 2 6 , 2 + ,

2 LL >> , 2

2 26 6

! , 6 2 & S 2 , 6 6 2 6 2 6 26 2 , 2 6 2 76 , , 22 6 6 26 3 , 26 2 , , 2 , , ,

6 6 , .! ?? - - 2 - 6 .

2 - 2 B

2 6

4 F2 1 0 1 6 - 2 2

2 6 .2 & 2 , .2 2

, , ,

2 2 , ,2 ! 6 2

6 , 1 2 6 2 ,

2 2

2 ,2 O!!(!()!((!"!")M!:P

, 2 5 6 , 6 .

-

- - 6 2 O!"!"$!)M!"P , 6 2 7 2 , 5 2 2

! F , 6 2

2 3 2 6 , , 7 8A0-9 , 2 , - - O!"P 2

A0- 2 2 2 & ,

26 S , 8

6 2

, , 9 6 2

6 , , 6 6 , 2 , 2

O!!(!"!!!P 6 2 , , ? 8 2 6

2 2 9 G 2 7 , 2 , 6 2 ,

, 8

& 2 > 2 2

9 O!!!P A 6 , 2

, , 2 2 2

2 , & 2 6 2 - . * ,

, 2 6 6 6 6

2 6 , 2 2 2


6 2 , 6 6 26 26

O!P , 2 2 6 2 ,

6 , 2 O!$P , 2 2 2 , 6 6 2 O!!(M!(P , 2

, 6 6 * * 6 2 2 , 6 O!":!")P 6 , 2 6 2 S6 , 26 6 2 6 6 6 2 6 2 4 6 3 6 , , 26 , 26 - 2 26 , 26 , , 2 2 & 6 26 S6 , = 2

, 2 2 , 4 2 + 3 ,

, D &6

1 , 2 . , 6 , 3 , 2 , 6 , 2 , 2 8 , 9 O!((!(M !"P

3 26 2 2 6 22 6 LL >> O!($M!"!P 6 3 ,

6 S6 , 0 2 6

2 2 , , 6 @3 @3 2 6 , 2 6 6 2

6 6 , 8 2 6

9 + 2 2 2 & , 3 2 2 26 6 6 2 ,6 2 & 6 2 O!'M!'P , 2 2 6 2 & 2 2 4 6 , 2 , 6 , , 4 3 2 2 2 & 6

2 2 6 , 2 6 2 3

26 2 6 6 , 0

2 @ O!':!':P

2 , 2 22 A 0 ;. 2 , , # Q6 1 80 09% F 1 85 2669% =;=1 8 2

9% 5 1 851 , 9% ; 01 8.9%

01 8.9 2 6 46 , , ,

3

3 , 2

6 , 6 2 , , 6 2

6 ,

,

6 2 2

2 , , , LL >> O!')M !')P 1 8 , 22 2 9

6 2 2 2 1 2 6 1 6 , , = 6 ,

2 , 2

2 2 ,

, F61

Q6 1 1 6 , , * - 02 H , 2 , ? 6 6 2 S6 ,

O!')M!') P


, 2 6 , 2 2 ,6 , , ,

7 1

, 2 & 6 2 2 & 6 O!'(P 6 02 E I 5 F F @ 6 , , 2 6 , D 6 2

6 2

& 6 6 7 6 3 2 2 ;

, 6 6 2 , 2

. ; 0 -

, 26 2 2 2 ( 2F 8 , 1 . ; 0 B&

9 2 , 2 , 6 & , S , 0 2&

6 2 26 2 2 2 6 2 2 2 , ,

- . * . , 6 > 6 3 S 6 2 2 , 3 > 5 , 26 4 2 6 26 7

2 ? 6 6 2 2

2 , 2 6 2 ?

2 , , 6 >

3

& 6

6 , O!!:)!:'!'"!'P 2 , 2 , 3 A 6 , 2 , 6

6

S , 6 O!!:)!:'!'"!'P . 2 ,

, , 2 26 , O!:'!'P 5 &2 2

2 & 6 , 2 O!'P

. $ . ; 2 2 , 6

, 6 ,

,

6 , 2 , O!"P 5 2 , , S 6 2 6 2 6 2 / 2 , , 2 , 6

6 , ,

;. 2 6 2 , , ,

= , , 2 6 2

2 & 6

2 , 6 F

! 2 ,, 26

, , > O!(!(:!"(!""!''!'$P 2 , S ,

2

6 6 2 2

& 6 ,, , , 2 .

- 26 2 O'P 2

2 6

S 2 , 6 , , 8 , ,9 O!"!(P

6 6 , , 8 .-

9

.! ? 0,, F , A 6 @ 6 - A 2 2 21 , F, ,

2 , ,

A , ,

A

& 2

6 4 , 2


;. 26 5 .22

5 2 6 0 3 6 , ,

,

, ;. 6

6) -*+%*"/."*4 1*".0+ 0+*4 0*5 10+%/4*.0 10+ 4". -0-/4*.0 / 6 2 6 ,

& 2 = 2 , 6 2

2

6 , & 6 6

*) -&! > , 2 - $$ "' 8!$$9 - / . 02 F

H B B +2

F +2 / 16 &6


(" (

(' ($

"

"! "

":

")

"(

""

" "'

"$

!

: )

2 H - ! '' 8!$')9 * F

- / 16 # & ,

- :(" 8!$':9 E 2

* . 6 2 &6 , 6 ,6 H - $: (!( 8!$'9 ( 8 1 9 , , 5 , / $ !' 8!$$9 B - B / B /

G , ,6 1 2 H -6 6 !)) : 8!$'9 B = +32 B

+ 1

6 1 6

2 H ,6 . 22 ") : 8$$9 B /

F 1 ; , 1 H :( !!!! 8!$"9 @ + . 51

. 5 0 22 4 2 2 H + - )( !:( 8$''9 F 0

+ * , 2 2 # , 2 - !" !(: 8!$'$9 B 5 , H

. , 4 2 - "' )!" 8!$'!9 - F H /

@ 0

+ ,

4 6 , 2 0

H B ': $ 8!$(9 F2 * 0 = ,

H 0 4

- 2 "$ 8!$$:9 = 0,

B $ !"! 8!$'$9 G 2 @& 6 26 # .-

- 2 ) ': 8!$$9 .

+ * F , 2 &6 2

2 & - 2 ( !!: 8!$'9 E2 = 6

/ 2 0 D ,

6 - ' :( 8!$$!9 B E6

* F 6 @3 6 H - 2 0 ": '$ 8!$)9 2 ;. , , !' 8!$$9 - B @& 2 , A0 - 2 $#+! 8!$')9 22 !$$:

( 0 B2 / 6 B E32

* E .2 6 - H !8!9 !!! 8!$$'9 " . . ,, 0 * / * B2 5 G

* F2 .2 2 6

21 @ :) !(' 8!$$:9 H .6 B E . H 0 / ; , H H

B B 22 .2 6 2 6

H - ! ":) 8!$$9 ' H /2 5

2 2 - H !'8!9 !!: 8!$$$9 $ / /

* B 2

- () : 8!$)9 ' * * 6

B / 5 2 2

/ H :) "" 8!$$9 '! B * 6

0 6

.

@ 80 3

H

9 = / 0

- !$$ ' H - 6 02

02 * 2

2 H . !" ): 8!$:9 ': 5 0

F

2

1 H / *

. 2 2 2 2 @ , H :!: )! 8!$'(9 ') H / 6 F .2,

= 6

* - 2

6 2 ? &

. - 2 !! $"! 8!$$9 '( @ 0 1

H * .2 6

6 2 & 2

- 2 : !: 8!$$"9 '( B 0 6 .22 # 6

6 & 2 & 4

- 2 :! (! 8!$$9 '" -11

, 2 ? < @ , H :) !'$ 8!$$!9 ' B + - 2 , 2 + "" 8; !$$9 '' * E Q / 66

* , 2 - ')' 8!$'"9 '$ . H @

, 6 - @2 , . ' $) 8!$$9 $ + 6 5 D ,

2

3 1 1 - 2 80 !$$9 !!'M !


$ H 0

F + @3 , , 7 2 2 2 6

2 B $8 9 $ 8!$$'9 $! / 0,,

F 02 , 2 H . - !$ :!: 8!$""9 $ / 0,,

F 2 6 7 . ): )) 8!$"'9 $: * A

,

, 2 ,

- 2 " !('$ 8!$$9 $) F H

F + 2 ,6 6 7 .-

- 2 ) !! 8!$$9 $( / B F B2 6

H 0 6 6 2 , 2 2 6

+ - 2 B !)8$ 9 : 89 $" H 5

6 - 5 2 B3

@ . 2 2 ,2 2 2 H . !:$ '$ 8!$'(9 $

. H 1 . > ;. 2 # 6 D 2 - 7 6# F .2 , !$$! $' B3 0 H /

H G 2 , #

2 22 , - H ! : 8!$$!9 $$ 5 B , ": 8:!9 """!! 8!$$'9 ! + =

. & ; 1 , 2# @3

6 . ,6 !) '! 8!$')9 !! 5 .

* 0 2 6 5 I . 6 H ,6 ) "( 8!$"9 ! B . @& 2 1 2 F () 8!$'"9 !: . / 6 - B3 6

0 +, / 1 2

F ! 8!$'"9 !) -, @ F

H 2 B 3 2 H . ( )" 8!$9 !( H F

E1 F 7 LL ,

>> @ , H $$ :!) 8!$'9 !" E2 0 6 @ F

+ =6 6 6 6 6 2 2 6 . - 2 ! )"$ 8!$'9 ! = / 5

E / F 2 @ , 6 - ' (: 8!$'"9 !' 1 / G1

@ 2 2, 2 6

. & !( : 8!$$9 !$ * ,

. , . ,6 2 6 ,6 . 2 !$ 8!$'!9

!! + ,6# , 1 2 G ( ($ 8!$9 !!! H B6 - = * =

=

6 &6 , 2 , H - !) :!! 8!$')9 !! + 6 * . = 2

B 2 F , 2 & 2 6

6,22, 2 / H ! 8!$$9 !!: 0 0

. 2 6 . 0 6 !$$(M$" 022 6 . + 0 G + 0 !:8!)9 8!$$$9 !!) . + 0 # , 7 , =TTT / ! # +6 !!( H B

- 2 6 2 , 6 . * ) ! 8!$''9 !!" B @ G , 6# 2

, !" :(' 8!$'9 !! F B - + /

= / 2 * 2,6 . . ) !: 8!$'"9 !!' H . 2 6 6 - 2 H :( (!! 8!$'(9 !!$ 5 - . F / B F 0 * F 0 22 - 0

F 0 , - 2, - 2 ( :!) 8!$'(9 !!$ B E?2 0, 1 5

01 @3 , , ,& &6

- 2 :)8)9 )" 89 ! H . E ;> 6

+ 0 - 2 6 . - 2 ! ' 8!$"9 !! = 5 E

= = / - 2 0 6 0 , H ' :': 8!$'9 ! 0 / H 2 B G = 6 H * @ @& 02 . 5 * , +2 + + + B @ * H B @ B

H - E @ 0 0 / = * =2 * *

+ 6 H B . -6 F

!' 8!$')9 !: 6 , 6 85 / - 9 2 . , - 26 &

G !$'" $(M$!! !) 0 -6, , , ,M , 6 , . +8 . 8 B .

-


E , 9 - 2 - , $'" (M() !) E , A +2

A E1 @ 162

6# 3 2 2

2 6 2 . - 2 "8(9 (! 89 !) E *

5 / , ,

, ,# 2 6 . - 2 :'8:9 ! 89 !) E /2

B H / H 3

6 6 , , , !(8:9 :( 8!$$$9 !) * E H 0

* / 6 - 2 2 6 2 4

6 2 -)( :) . - 2 :'8!9 )! 89 !) / 0 / * + 6

E 02 3 2 2 6 , , , !"8:9 !"( 89 !) E *

5 / , ,

, ,# 2 6 . - 2 :'8:9 ! 89 !), H 0 . , @3 , * ((89 () ($ ": 89 !) * E * / 6

0 * . * ? 6 . - 2 "'8!9 ' 89 !( . . . G

E B62

3 , , , 2 , , , , " !:' 8!$9 !" - - *

. H = *

"

85 / - 9 2 . , - 26 &

G !$'" !M ) ! = 0 6 , 6 2

6 G 80 B *2 9 - 2 - , !$'" !' . *

/ H + , , , 2 H 0 , !! ''! 8!$"$9 !$ - B + * , 6 2 H * '! ): 8$'"9 !: 0

G F ,/ * 26 6 H 2 * 0 : :'" 8!$')9 !:! H * . 6 - @ .

5 F 1 @3 , , 26 , 4 2 2 , 0 ' :) 8!$':9 !: @ @ H ,, . , * /

+ . 6 * 26 , 6# 2 , 6 H 2 * 0 ) ! 8!$'!9 !:: @ * / @ H ,, . , + . 6

- - * 26 ,

!:)

!:)

!:(

!:"

!:

!:' !:$

!)

!)!

!)

!):

!))

!)(

!)"

!)

6 2 6 6 - ,6 :! !'' 8!$'!9 - ?

- + G @3 ,

, , 2

, # - 2 - 2 B ( ":$ 8!$''9 - * 6 * + 2 @ F6 E = / 2 + H

- + 2

, , 26 ,#

2 , 2 @ H 8"9 ") 89 - 5 2

G / . 2 2 + 0 6 !$$! . + 0 G + 0 ! 8!')9 8!$$:9 H * . -

# A 0 !$$M!$$ . + 0 G + 0 !8!$)9 8!$$9 H . + 6 / / ; H ; 6

B / = 8 9 + "

+ . + A0 * 2 - , ;S = , . !$'" / 5 , 6, , , , 2 5 ; -6 " ! 8!$'9 . + 0 + A 0 !$$$ +

, , . +6 !$$$ 0 E2

F / E2 , ,

G 80 B *2 9 - 2 - , !$'" * B

8 @& 02

5 = 9 . F , !$'( + + 2

+ / 0 ,

6

& H ; 6 , !( !) 8!$'"9 + / 6 / 6 B 01 ,

*2 T 2 6# - , 2

2 * ,6 ) 8!$'(9 / H /2

F / , ,

2 # @ 2 2 , H B " 8!$':9 @ .

E,2 - , ! . G " 8= , 9 - 2, - !$") !":M!( . H / + /

* F 56

D , , . G 8 5 E6

/ / 9 .B. - / B 5F !$'' !$M!: E,2 -

2

, ,6 H 2 : :$ 8!$$9


!)' . + 6

* 5 ;

, ,

2 2 H 2 : ': 8!$9 !)$ 0 E1

- , 2

& F * , ! 8!$9 !( F * /

0 E1 6 2 , 22 6 6 2 H - + ) "" 8!$')9 !(! . . 6 6 ,

, 6 -6 ; * ( :! 8!$'9 !( = E F = E E B

B 0 G , 6 , H * ): -": 8!$''9 !(: H . , & H * ) 8!$'(9 !() - - F26 ; 2 # , H 2 * 0 :89 0"$ 8!$'9 !(( - - F26

, 85 / - 9 2 . , - 26 &

G !$'( !:!M!: !(" . . 5 * , , 85 / - 9 2 . , - 26 &

G !$'( '!M'' !( E E * 0 0 B B 2

. B - 2 6 6 , 2 H * , ( 8!$$9 !(' , , H - 2 : $) 8!$')9 !($ E 0 .

H - G ? 3 2 , H - 2 - 2 : !" 8!$'(9 !"

B? 2 @3 , 2

2 , , H - 2 0 !:) 8!$':9 !"! + + 6

H H , ; , & 22 6

/ H :( !! 8!$'9 !" 0 2 H / 1

+, . # " 2 - 2 = , . !": B / = , 1 6# - 2 6 . 7 C 80 B

B = 9 - 2, - $'( 'M'( !") B * +

- - F26 , 2 , 6 . +8 " . 8 B .

- E , 9 - 2 - , !$'" ::(M:(:

!"( H @ 5 2 ; ,

2 6 2 6 6# H * , ! : 8!$'"9 !"" H =2 B * 02

F @ / 6 ,

, +8 ! ! ;- - , F

!$' !" = 02 .2 , 6 " +8 ! . 7 - /2 !$') M$ !"' - - F26 - 2 ": ! 8!$'9 !"$ H F B - 2

, ,2 2 , 6 H .2 + . ! :: 8$'"9 ! / =

/ , , 6 6 H !! ) 8!$'"9 !! @ 02 .2 , 6

# . # , F I 5 , - !$': ):M( ! B / +

F * , * >

, , 2 / H - 2 - " " 8!$')9 !: B / +

F * , * >

, , 2 - / H - 2 - " ) 8!$')9 !) / 0 = ,

. 2 @

2 .

/ -

3 , 2 , H 2 * 0 :( ! 8$'9 !( 0 E 2

@ =2 C 6 ,

S & , 2 H 2 * 0 :" !$' 8!$''9 !" H B -

, , , 6 H + - 2 :! !' 8!$:9 ! A 0 - 2 . * 7 C 0 * A 0 - 2 . B !$'' )$M( !' A0 / . 2,

2 , , A 0 " "=6, 0 .2& + 2 ?, G , #

2 6 8+9

/ @ @ 22 & .

B 2 @ , / + / *&02E + / @-;*@ @ 2, %

2 2 -B;.B 6 2 6 2 6 ; / *

02

- 2 I A?

0 , 2 6 * *+ , 0 - , 2 6 * 5 +2 2 , 0 5 2 6 2 +2,

@ F6 +2 2 W . - 2 2

,

=

2 & 2 +2 02

@ F6 +2 , 2 6

+2

B 2

@ F6 ,

! 2,

2 0 ,-, + 6 2 , 0 E> 2 . / 2, 2 2 622 ? 2 6 E*@ 2 /6

2 2 F 0 , 22 8*.059 22 & , 2

, 2 2 6 , 21

F @ & F62 *&02E 22 1 , F62 2 , ;

* - 2 6

26 @A-;*@ 5, 2 8*.059 2,

. 2 6

2

,

02

* 2 46

0

., G / , 2 /

02

* * 2 46

;B+;.F;@ 2.: ; / B 6 ? ;E :

?

- - 2 F 22 1 ?, 2 -

8 9 .

B 2 2 2 2 -

+2 , 2 * *+ 6


* *

.! ? . 2

- 2

-2162 B 2 B 2& +/ B

2 2 + / 2

* /& % * *

B

B , & B 2 B - B B&

F

/ 2

12 &2 B B&2

+ B ; . . / , % . *

B

+2 F B

01

0 2

02

02

0 0

02 06 ,

/12 -12

22

E

*

G =

Q &

. ?

! 12

* 0 *& = 2 +2 F B

.6 + 2 + /

+ 2 ,

, 6& 2 +

26 6 F & 26 . > - , 2 26

2 6 , . / + , 622 + 6 2 0 E> 2 26 , 2 . , 2 6 0 12W +G - 6& , 8 9 ?

- 6& 6 6 B0G B 2 6 26

.62 , 0 2 . - 6 ?

# ,W W W 2

0, 7 6 2

6 2 4 , 2 7 2 2

, 2 2 6 4 3 6

6 , 2 2

2

*) -& 2 &&! 2 +& * .&!$# ,6 66 , 6 2 2 , & : 2 B 2 ,6 6 6 26 , , ,

,2 O$!P ,2 6 2 2 2 , 4 85, !9 27 , 4


4 2 2 /6 , 2 7 4 26

,6 7 2

) +& 2 $&# 2 .& - 7

2 2 ,6 2 2 6 6 2 ,6 2

2 2 , 6 2

,6 2 2 6

2 6 2 22 2 2 6 8+9

2 2 6

, 1 LL , >> 6

,

, 3 2 , 2 2 , 4

1$) ? 0 2 26 6 , 6 2 6 6 2B 2 2 6 262 , ,6

, 2 2 +


E

O!!P 6

, , , 2 2 LL2 >> & , , 4 2,6 2 ; 7 &2 22 , 6 2 6 2 .: 2 6 8;E:9

22 , / , 2 , 6 ,6 22 , O!P LL2

1 >> 2 6 2 76 , 7 6 22 , O!:P 2 22 , 6 ,

2 6 6 , 2 ,6 2 2

2 6 , 2 , , O!)P 2 LL2 1 >> , , 6 2 2 6 2 , , 8.B9 2 2 , O!(!"P ; 2 LL 21 >> 2 6 2, 2 6 , , 2 , ,2 O!P 2 2 , , ,

6 2 1 2 , 2

, 6 O!'!$P 2 22 6 22 2 2 , 6 2 6

6 - OP

, , 5 2

6 & , 6 ! ,WF 2 2 , S

2 B

2 , 6 6 , , 2 , , 2 1 2 2 2 2 6 6 2 6 , 2 6 8/0@9 /0@ ? 6 6 , 6 ,

2 2 6 2 , , , 2 OP . 6

6 2 2 2 2, , , 2

6 2 7 2 2 2 6 , 2

2 2 2 S

2 , & 2 , , , ,6 ,

& 7 2 6 6 2 2

2

, ,6 0 2 , 1 ,

4 6 2 6 2 , ,

") 9 # 2 .& -

) -+0. .+/"./+

2 S

& 6 2 2 6 2 22 2 . 2 6 8.+;9

2 26 2 80;9 - 6

2 +

6 & 22 & 6 2

222 , 2 2 6 ,66 , 6 B 2 6 2 &2 4 ,66 & 2 2 , 6 O!P *66 2 6 , 2 6 ? , 6 2 2

2

2 2 , ,

2

4 2

6 , 6 -

62 2 ? 6

66

2 O:)P 5, 2 6 4 2

6

7

0

6 2 2 &

&2

6 6


1$) 0 2 6 82 4 9

6 8 & &2 9 6 8 26

6 2 9

4 6 8 3 2 9 85 2 B ""9

2 6 -

6,

2 6 8 2 9 2 22 ,6 4 , - 2 6 6

, 1 2 6 4 6 6 ,

, 2 6 2 6 2 2 , , 6 2 ,6 , 2 ,66 2 6 2 2 & , 3

,66 2 O!P ,6 2

2 , 6

# 6 =

6 ,


7 ,

2 , 2

26 6 2 , 2 2 6 7 2 6 & 6 6 2 26 , 6 6

2 ,

6 6

2 O(P = & 2

, ,

4 66 & 6 2 , 6 6 6 2 , 2 + , 2 ,6

, 6 & !( W2 O(P 2 , 6 6 2 2 , , + ,

2

,6 2

, 6 ,

, 6

,

2 ,

, , 2

6) %"*% * "*/ 01 -+0. .*47*.0 2 & 6 26 6 2 1 , 2 2 , , 26 26

, 2 22 6

5, :

D6 , 2 2

1 O"M:P

*) ",! - !> + 1 , 89

, , 2 4 6 , 2 , ,66 0 2 4 @5

6 2 ,

,

2 00 , 6 6 , 2 2 6 4 6 , OP

2 2 2 22 6 6 2

4 6 8.@9 7 , 2 2 6 .@ 4

2 3 2 2 , 2 2

3 6 6 6 1 8.Q@9 6 , 8@59 6 , 00 800.*@9 6 8-9

2 6 2, 6 8@..9 ; , .@ , 6 00-*@

@5

22 6 , 46 2 , 7 2 6 62 , , 00-*@

@5 6 ; 2 , .@ , 6 6 6 2

6 2 OP 6


@5 6 2 46 2 7 6 +

2 6 ./' 2 2 2 6 , . O'P

6 =1, O$P @5

.Q@ 2 6 2 , 6

6 2 , 2

2 2 2 , 1

,,

6 6 2

46 2

) # !$&! *&,# *# /6 6 2 7 6 6 3 , 6 2 2 2 ,6 2 /6 26 , 6 , 2

2

6 4 , , 89

/, F 8/F9 B , 6 , 22 2 , 6 2

6 2 ,6 O('P /6 2 , 6

,6 , 4 6 2 , 3 O'P , , 6 6 ,6 7

46 , 6 6 S 2 .6 O'!P

6 6

6 5 6 2 6 26

, 2 2 , 6 /, 6

, 2 2

2 2 2 ,

S 2 6 5 6 2 2

6% 2 2 26 ?6

6 2 S 2

6 6 7

, 6

, , @&2

6 6 6 2 , 2 8*+9 2 6 6 21

2 , ,

6 *+ 6 1 2 6

6 E

6 *+

6 O'P A ,

6 2 6 2 6 6

76 6

6 2 6 ,, , 8 2 9 2 *+ ?6 2 , , 6 6

6 *+ &2

6 *11 0

2 2

6&6 6 2 , 46 . 2 6 O':P 6 3 6 , . / 2 2

6&6

6

6&6 / 2 2 , 2 6 2 6 2 2 2 6 2 2 26 , 6 6 2 2

0 O')P 4

, , , 8 2 2

9 162 22 6 8@F09 2

6 @F0 2

,6

, ,

4 7 @F0 6 2 ,

6 @F0 66 2 46 2 ,

2 7

, 2 6 ,, 2 , , 22 6 7 2 2 7

, , 7 6 , % 6 4 6 2 2 6 + 2 6 2 6 26 2 , 6 , 6 2 26

2 6 76 , 6 , 7 22 6 46 2 @F0 26


4 6 2 2

7 2 7

, , 66 , 22 6 162 0 &2

4 O'('"P

) 0 .&

, , 2 4 26 , &

, 1 , 2 2 3

, 2 6 80.9 6 2 , , &

6 6 & 1 2

O'''P 2, 8B9 6 6 2 2

6

,

6 2

O'$P F O$P 2 2 2 , 0 2 2 2 6 6

, ,, ,

- & , 2 5 2 & , 6 1 2 ,

,, ,

. 2 2 6 1 ,66 O$!P @ 162 , 26 61 6 2,

7 ,2 2 2 1 - 2

,6 O$P 6 , 2 , 2 2 6 +-F.

2 2 6 2

& 1 2 2 & D ,

6) 10+%/4*.0 *--+0*" .0 -+0. .*47*.0 2 2 2 , ,

2 26 2 2

- 6 2 , ,

2 , 6 5 2 2 , 2

2 0 G - 2

2 , 6

&

, 6

, O$:$)P 6 & 1 , &2 2 2 7 22 1

2, O$($"P 4 1 2 2 2 ,6 1 , 6

8 & 9 , 2 ,

, 5 2

, 2

66 2 6 , , 2 + 2 6 6

26 , 2 , M' . 1 6 , 61 26 ,

&2 2 2 6 2 , 2 2 , 6 ,

*) - ! & + 2& 2 6 26 , 6 2 *6

6

2

, , 6 1 2 2 & 26 2 3

1 , 1 , ,

&

2 81 ,9

6

8 1 ,9 6 6 @ 2

,

26 ,6 D 6

2 6 : 7

5

& 2 5

1 26

,

, .

2 6

2 , 6 , / 2 6

2 3 O!(P ,

2 2 & , 2 2 * 62 1 = ,

+ O!"P 2 2 1 6 2 2


2 2

: 6 2

2 2 + 2 2 , 2 2 2 2 O!!'P

& 7 6

26

6 2 2 , +2 2 2 2 2

2 ,

2 2 6 , ,6 2 # 6

) - !> 2 6 ,

6 6 6 ,

, 4 2 ,

O!:)M!:"P 6 5 2 B 6 2 6 ,

,

1 , 6

, 4

, 6 , O!!P , 2 61 2 2 2 4 2 ,6 2 & , . 61

6 2 6 ,

, 1

2 1 1 , 2 61 6 2 3 , 6 2 6 46 2 6 2 3 . 2 = 1

. 2 O!)!:!:'P , 2 6 6 , , 6 2 2 . ,6

2

6 6 , 61 2 2 2 2

A6 2 7 2 6 66 2 61 2 & N O!:$P 2 2 2& 22 6 2 2 6 @& 1 1 , 2 , & 6 66 8-G-9 6 6 ,6

2

02 1 ,

, 2 2 , 6 2 8 9 6 61 2 , 2 61 6 2 , 2 26 , . 2 2 6 6 2

6 / , , 22 6

61 2

2 2 / , , 6

6 , , 2 2 6

6 2 3 , 2

6 6 6 .

. , O!)P

4 2 1


6 22 1 # 89 6 2

, 2 2 21 , 61 89 2 , 2 , , 2 89 2 7 2 6 8 6 !N9

8 9 2

2

2 21 2 , 61

B !)!M!):

) ##$ 2 - -&&! = 2 6 6 , , 6 7

1

6 2 0 4 26 , 6 6 , 6 1

6 , 2 , 61 D

62 0 6 6 , , D

1

, 1

2 6 & 6 1 2 2

61 0 G. 6 6 2

, , 6 6 , ,

7 2

6 , 21 & ,

6 W

6

0 G/ 2 6

6 , 6 1 , 6 6 ,

6 6 & 3 0 6

6 ' 2 2 6 1

- O!))!)(P

3

2 6

6 6 , , 6 6 , 6

6 6 2 1 6 , 6 6 1 , ,

2 1

2 O!)"P

O!)P 6 6

6 , 2 , 2 8*+9

2 , 8-9

!N 8W9 6 *+ 2

,, , , 6 6 , 6 M '(N / O!)'P 3 ,

2 6 , , 6 , & 2 +, 6 , 2 , & 2 1 2

, 6

F O!)$P 6 6 , 8F+9 , 6

6 ,

, 2 2 ,

!N 6 ' F+ 4 W

6) +5/4*.0+A *-". 01 0."0405A* -*+%*"/."*4 2? 6 2 !$$ = , 2

2 , 2

, , , ,

, 6 , 6 , , 2 6 , 7 LL,>> 4 ,

- + 0

2 26 , . 5 B , ! - "M"' B , 6

,6 , & 2

2 6 . /, @

B 8./@B9 A0 5

, 2 859 B , 6 , 2

, 8/F9 ./@B

, 89 2 2 2 6 . , @

B 8.@B9 5 /, 6 ./@B 7


7 2 2 6 @ ,

2 2 7 4 2 2 2 2 5 2

5

26 5 % 6 , 2

26 2 2 6 5 /F 6 22 2 , 2 22 1 6 8-9

6 5 2 , 2 2 2 ,

. 5 B , 8.5B9 , 2 , 5 2 , LL >> , 6 ./@B , , 2

, LL >> ,

& ./@B , 6 2 2

2 6 , , 7 5 2

LL >> , 2

6 2

, 6 , A 0

- 2 2 ./@B

# - . . 1 . F A - /, 8!$$9 - . -

, ,

/, - 6 B 2 ,6 8!$'(9

- .

, +2 A 8!$$9 6 , 6

6

2 2 2 1 , 6 4 2 3 , 2 1

22 , 76 2 1 2 2 3

. + 2 1 8.+9 , 1 6

2 1 2 , 6

6 2 , , # A 0 @

A

H 3 2 ,

,

22

@&2 , 89 .+ C"/ 0 7 #

,W,

89 .+ C(# G 6 ,6 2 2 2 , * 6 2

0 G O (('P , , , 6 2 26 6 2 ./@B # #WW ,W W, 2 22 6

, ,

,6 OP

6) 640-%. -+0. +/5 46+A 2 , &

2 6 , , 2 1 &

6 6 2

2 , ,

, 6 D 6 O!(M!()P 66 2 6 2 6 2

? 2

2 6 2 02 2 2 , 2 22 1 6 2 7 2 7

W 22 , 6

& -2 & 26 , 26 2 6 , 2 2, 6 , 2 ; 22 6 , , & 6 6 ,6 8-@*9 2 7 2 2 , O!((P -@* 2 7 8-@*6 9 2

22 , 6 26

2 ,6 O!("P 2 2 -@*6 26


6 6 2 2

-@* 2 , , ,2 7 6 6

, > 4 2 2

& 2 2 -@*6

, , , 6

162 -@*6 2 8-@*9 7 2 2 2 7 6 6

2

7 , 5 -@*6 2 2 , 6 62 , 8-@* * .059 O!(P &2 6 6 , 2 , 6 O!('P , ,6 62 M 2 6 6

7 5 6 2 ? 68 ,6 9 2 2

2 : 6 2 , 2 , 2 6 2 2

2 , 2 6 2 2 6 6 2 O!($M!"!P

6 , 6 6 2 , 2

6 0 2 , 6 2

&

2 , +

, 2

D 6 ,

6 2 6 ,

& 6 6 6 ?

2 ? 6 2 6 2 = ? , , 2

6 2

7

2 ,6 2 6 6 , 2 4 8 6 69 - 6 , 2

2 6 5 6 # 2 6

162

2 % 2 6

, 2 6 2 6 & , , ,

,

S 2 2 O!"P 6 2 2 , 2 6

162 2 6 , 2 1 , 2 M , 2 8F+MB+9 , 8 2 &6

9 2 6 6 , 2 , , !

26

&6 , 2 2 O!(:P -2

O!":P

6 ,

2 2 6 , 6 6 - / ,6 $ $) 8!$$!9 : = 0 - ,# 6Y - 2 B : : 8!$'"9 ) = H / , 2 ,6 2 H + - 2 )" !':) 8!$'$9 ( F - *, / 2 # , 2 H - 2 @ ( :"' 8!$'"9 " 5 * / ,

. + / - & H F . )") 8!$9 H /& B 2

2 , + - !( ( 8!$'9 ' - / . . *? . H *

- 2 . 1 H 2 2 , 2 6 @ , H :!:8!9 ' 8!$'(9 $ H = H 1

E 1 0!8 ! =+ 5 2

. !$': ! B F B , 1

B . 0! : 8 ! )

= 6 - , B , !$': !! * E

. . , 6 7 76 (" )$( 8!$(9 ! F . +2 22 , ;E: - (8 !9 "' 8!$$:9 !: H B H , - * H E + 6 B Q F H3

H / - 2 1 ;E:# &6

22 2 6 3 ;E: ,22) . B ($8$9 $" 8!$$$9 !) 0 F

G ; * 6 , 6 2 22 )) "( 8!$'$9 !( . C = - 0 + @ 0 - = -6 5 F

H 5 F B - H ,

= 2 2 1 6

- 0 A0 '" !$ 8!$'$9 !" F B 2

F . + = 2

; = B , 2 6 :: :: 8!$''9

! H 2 H

E . . + 5 B B B 3 0 0 6

+

- 21 2 22 6 2 # 24 W2

2 6 , 2 .) / ,6 ! !)(( 8!$$9 !' F E *

F = B 5 - = * + E

+ = 2

@2 22 , 6 H 22 ,6 !"8"9 :"": 8!$$$9 !$ 0 * 2

B . +2 2 6 0 2 22 )( 8!$$9 0 - +2 22 2 H - 2 0 $8!9 ! 8!9 ! B *6,6#

, , . 2 B $" "': 8!$$"9 0 - /,

,6 - H - 2 0 (8"9 :!" 8!$$'9 : F 0 6 = + 5 2 0 5 !$'! ) 5 5 2 +2 - . H !$'' ( B 02 01 162 / 2 @ , ! ) 8!$$9 " / G

E 21 ,

* 8 ! ! 8 @ . , 9 BF - ;& !$'$ !M) . 5 2 , ,

- 2 !' !:!! 8!$$9 ' .

, E -

B / 0 6 2 - 2 B " $: 8!$'$9 $ H = ,

+ - 2

# 06

1 H - 0 ) 8 9 0 8!$''9 : H

.

, 8 9 !8 / 2 - 2 - !$$ :! H

E 2 2 162 ! . 0 '' !' 8!$'(9 : F . * @ @ + . , . E * . G H 36 = . +

F . 5 06 ! 8F!9 4 # 6 2

2 2 - 2 B ' )'( 8!$$9 :: B - 2

+ ,6 5 2 , 2 # +2 , 2

2 , 8 * , . . 8

F 9 . 0 , + F 6 . 0 , + !$'$ :M:!


:) 0 , . , @ 162 $! :) 8!$':9 :( * ,

0 . 2 2 1

21 , 6

6 H / . 2 " '( 8!$'9 :" 0 H =

@ . , @3

2 2 # B - 0 5 * ( ' 8!$'$9 : B 6 .

G 0 @3 2 4 3

,

2 2 2 ,

2 H / . 2 "" ()$ 8!$$!9 :' T

B F 0 0

6

2 H - 2 0 ''8!9 ' 8!$$$9 :$ H - E 2 F B6

B B,, 3 2 6 1 2 , 2 - 2 B ' ) 8!$$!9 ) H F / 21 222 @ 162 !" $' 8!$')9 )! 0 @ Q

E =6 6 , 2 Y / 2 6 ( (): 8!$'"9 ) / G

E 2

, 6 H / . 2 " $)( 8!$'9 ): H / , 0 +

- +, . 2 6 # 5 2 , 2 , 2 , , 2 - 2 B $ 8!$$9 )) 5

. . + @3 ,

/ / , (!8)9 )(' 8!$$"9 )( H F 0

* = - 6

B -6 . 2 )) '$ 8!$$:9 )" * 6 B *

3 2 2 7 2 H - 0 )! !' 8!$'9 ) / 2 06 3 , 2 , 2 / 2 6 ))()! 8!$''9 )' @ Q B H F E Q B + -

G 2 2 , 2 2 0 7 / H / . 2 !: $)! 8!$$9 )$ *

B = 1 +

2 ,22 / 2 6 ' "((" 8!$'$9 ( . , ; 0

* 6 2 2 2 7 6 2 H * G :" :! 8!$9 (! B C

H

21 , , , , H - 2 0 !) 8!$':9 ( H / , 0 +

- @ + F F ,? @ 0

- +

5 2

(:

()

((

("

(

('

($

"

"!

"

":

")

"(

""

66 6 6 6 2 # . A0 - 2 . B !$' $"M!( H B /

0 - *

= ; / -2

,, , # 2 :) :(: 8!$'(9 = F, +

H . .

H B 0 2 -6 6 2 : )) 8!$':9 H

G + 6 -

2 26#

, , 6 -62 0 $ ! 8!$'"9 - 7

, 6 2 2 2 2 H - 0

)! !! 8!$'9 . + 2 1 * 6 # 7

2 ,6 5 B , "8)9 !!" 8!$$(9 . + 2 1 G 6 # 2 ,6 . + 2 1 B 4 2 B , - 2 +2 A 2 H $M ! 8!$$(9 B B F 0

/ - 2

/ /6 2 , 2 4 2, 6 2 2 6 H - 2 /2 !) $: 8!$$(9 B - 2

+ ,6 6

, . 8G + F 9 !$$ )M:! - + . B 2, 6 #$ ! !"

8B= ; 9 BF - !$$' $:M!) @ =

= . E

6 +, 2 1 & 2, 6 2

,, , H . 2, ):" '$ 8!$''9 * = = ,

0= ,= 01 &

+-F. #$ , ! !

8B= ; 9 BF - !$$' )(M" + 6 & , 2, 6

#$ , ! !

8B= ; 9 BF - !$$' ":M$ . B .

0 2 3 ; 6 G ( : 8+ 9 2 - !$' !)(M:" + + B 0 . B H +

H 2

, 6# / , 2 . 2 "! ") 8!$'$9


" 5 T 02 0 2 1 , 2

2 ,

C ! ! 8@ . , 9 BF - ;& !$'$ (!M'( "' + 0 ,

E 2 6

2 2 , 2 2 , 6 2 , 2 4 2 , 6 , , , H . 2, (:$ $! 8!$$!9 "$ , , 4 2 ,6 . !(8(9 "$ 8!$$"9 - =6 F, ,

1 2 2 .2 ! 8!$$:9 ! 0 E 6

- 2 ,

, /2 /6 !::' !"! 8!$$9 A E F 22 . , , 26 , ) "' 8!$9 : - 0

* H @2 , 2 , 6 6 00 ,

C ! ! 8@ . , 9 BF - ;& !$'$ !M! ) - * , 6 2 6 , C ! ! 8@ . , 9 BF - ;& !$'$ (M( ( * Q . 0 01 6

*2 A 2 6 , # @3 , 2

2 2 6 2 & @ ! ':) 89 " - ; B, ,

221 + , C ! ! 8@ . , 9 BF - ;& !$'$ :M": = B B , 11

Q " + !$$$ ' * + + ,

. G 6 , 2 2 2 6 ./' H . 2, ' :(( 8!$$'9 $ + =1, ,

E 0 , 6 # 2

2

, @ !$ "$( 8!$$'9 ' . /, @

B 5 . # . , ) ., ." B !$$" 8 ,W W, W 2 &9

'! H .6 .6 2 6

2

7 # 2 3 6 76 # . A0 - 2 . B !$' )'M(' ' . E @ * * + . + *11 0 6 # . 2 , 2 - 2 5 2 (8:9 ':!: 8!$$$9 ': + *11 0 - B B62 .

G 2 2

6&6 6 . 2 6 H 2 !": 8!$$9 ') - , G

@ 0

B 0 2 6 6 ,

2 2 # . A0 - 2 . B !$' M '( H . +$)! " . G !)$ +2 - H '" - 2

0 E , @ 162 22 6 4 # H 22 !( ( 8!$$9 ' B B 22

= *21 3

, 2 6# , 6 4 2 /- 2 !:8"9 :" 89 '' F B B 5 - H 02 / 0 2 H /

0 - 2 , , 6 3

, 2 6 80.9 - 2 B ' 0 8!$$!9 '$ E = 0& 6 2 6 B 6# = Y

* !$$ 6 OP 2 2 A 0 # .# ($ 2

,# (: 2

/ # !" 2

+ # ) 2

5 , 8 29 2 6

2 2 2 A0 2 , , 0 0 !$$$ , 2 # +,# ('! 2

.

# $' 2

6 # ' 2

- 6# 2

2 , LL >> ,

) 1 *, 2 , 2 2 2 ,6 2

, , 2

2& 86 / 2 9 5

2& 86 2 9 2

,

& 2 26 6 2 2 2 6 6 2 , 6 , 2

, 26 , 2 6 , 8 ,

6 9 2 + 2? 6 , 2 2 6 2 2 2 2 2 2

2 , 2 2> 6 2 2 2& 2 , , 2 22 2 2& 1 , 8 , , 2 2 2 ,

2 2

,9 , ,6

6 , 2 7 ,

6 2

2 26

, D

,

, , ,

& 2, 2 2 2 &

2&

1 6 2 2 , & 1 , 6 2 2 2 ,

4 2 6 , 2 2& & (N 2 2 6 , 6 2

6 O!:P @&2 2 ,

2 2 D

,

6 & 2

2& 6

, 4 6 2 4 6 2& 2&

, @&2 2 5

6 5 2 , 2&

# !

:

)

(

"

, 2& , 7 # , 2&

, !( 2 4 ,

#

, 2 ? , 2 2 ,

6 , 26 4 @ , # 7 , , , 1

D , 2

, 6 2 , 2 21 2& ,

, 2&

4 + & 2 # 4 6 2 6 2 1 2& 2 2 2 1 2& 5# 2 2 2&

42 2 2 / , , 8 , 1


2 D9

2& 2 2 2&

2 2 , 2 6 2

2& , 2 2& !$$$ 6 2 2& 6 , 2

2 6 2& 86 / 2 9 2 , 2 26 6 4 6 , 2 2 2 , 2

, 6

@ 26 2 2 ,

") '$

%&

22 2 2 , 2 D , , 2 2 # 89 6 4

,

6 , 89 6 , ?

, , 2 , , 2 , , , 6 2 6 26 , 2 2 2 6 6

, 2 6 0 2 2 6 2 ,

6 26 2 2 2 6 2 2 , 2 , , 2 2 2 2 2 2 , 6 2 2 6 2 22

A 0 D 8 4 , 9 ! , D , = 2 6

, 4

2 2

, 2 2 3 , 2 , 3 6 +

6 6

6 , 6

6 6 2 , & 26

,

, , &

2 O!)P 2 6 2 , 2 2 2 2 , ,

( .

:M) . 2 , 8, 1 6 2 9 2

O!(P

, 6 , 4 , , 2 O!"P . , 2 , 4 , 6 61

, 2 2 2 , ,

, ,

) 0! - 5! -

, 2D 2 2 2 D & 6 , , 1 , , , , 2

& 2 2> 2 6 4 2 2 , 2 6

6 2 , 2

6 , 6 , 6

6 , 2 6

, . 2 O!P# !

: ) (

= 2

82 9 2

, = ? 2 6 , D 1 2 ? , 2 ; 6 2 22 & 2 ,


6 2 , , 4 ,

, 4 &

&6 2 ,

2 *6 ,6

6 ,2

62 6

6 2 6 , 22 2 4 , 2 2 6 & ; , , , 2 2 2

& ,2 2 2

*6 6 ,6

6 6 ,6 &6 6 62 8. &2 59 , . , , 2 ? 6 2 2 2 6 ,

6 2

2 2 , ,

2

2

2 6 4 02 2 2 2 6 6 , 2 2> 2 3 6

) & .$ -& + 2 2 6

, ,

2

>

4 2 LL ,>> 2 6 2 &2 6 ! D 2 2 D , , 8 " ! :' 9 "

= , , D ,

, ,

2

D 2 2 , 2 6 , 4 2 2> LL ,>> 6 ,

, , 6 4 , 2 6 , , 2 2 2 , 2 , ,

1 2 , 2 , 2? 2 26 2 , , 2 2

, ,

& 2 , 2 7

2 2

, , 2

,

2 42

1) .&! $ 1 4 , 2 2 5 6 2

, # 89 89 , 89

8 9 D

2

&

"- "- ! 4 3 6 2 6 , 2> 2 2 02 2 2 2 D

, 6 D

2 , 2& > 6 & , 2 6 ,

+ 8 2 9 2 2 6 2 , 2 ,

2 6&

2 6 , 2 O!'P# !

: ) (

B 2

2 , 2, ?

8 9 2 4

6 2 6 6 6 8 4 1 9 0 6 2 2 6 6 2 , 0 2 4

. . , , , 2


6 2 , , , 6

,

, , , 2 2 2 6 , 2 ,

, 6 , 5 , , 6 , 6 5 6

, , 2 ; , 2? 6 , 2

5 2 2

, & 6 2 2 , , ,

, , 2 2 ,

, 22 2 2 , , 2 6 2 2 ,

2 6 , ,

2

2

& 2 & O!$P , 2 ,

2 2

* , 2 2 2 2 2 2 8 ,

9

2 , 2

2 6 D

, #

, /

1 2 6 , 4 2& , 6

7 2 ? 2>

2 , , 0 6 2 2, 2 6

2 , LL2>> 2 ,

D

2, , 2 6 6 6

- , , 6 2 2 , 6 829 &

,

D OP

5) %&!! $ 1 02 ,

, 2 1 2

6 2 26 2

- 2 2

, 2 2 6 02 2 6

2 > 26 1

,

2 2 E 6 2

1 2 - 2 2 5 6 ,

4 3 A 6 4 & 2

6 , 6 , 0 , 2

, 6 26 > , 6 2 = 2 , 3

2

, 6 2

) 0," $ 02 ; . 8;.9 , 2 2 6 2 2

3 , 6 2 , 6 3 2 D22 6 ,

5 & 2 , 26 2 2&22

:( 2, :M:(

6 , ,

6 2 , 2 6 )M" . 26 , 4 :( 2, < 6 2 1 6 6 2 0 - /21 2 6 , 2 4 6 2


;. , ,6 & 2 2 6

6

, 6 2 6 2 2 ,

, 6

2 8/ 619 , , !M 2,

6 , : 2

6 2 , 2 , . 2 , , , , . 2 2 2 , 2 2 , - /2

22 2 1 8 2 9 2 , , F 2 2 26 6 2 8.09 & , 2 6 , 26 26 3 2 2

2, 2 626 6 26 , 2 2 2 2 , !M)

, , 6

2 = 26 2 ,

& - 2 , 6 2 2 26 2 2

,

2 3 2 2 F 4 & 2 , 3 , 2 622 2

5 2 &

2 &

6

2

26 , ? , 2> 6 . 2

26 2 , 6 3 6

2 !

22

, 4 ,

2 2

) /)) +5/4*.0+A +C/+%. 10+ *%*4 +/5 A 0 . G 6 5

, 2 859

.! ?

0 , A 02 2

, 2

E

2 6 6 2 . 2 2 . 2 - & 2

, /2 6 F 2 8& 9

5

.

.

!M( 2, 4 )' ! 2,, 6 ( 6 !( 2, 4 ' M) 2,, 8 !( 2,9 4 ' M) 2, ! 2,, M) 2,, 6 !M 2F, 4 )M" !M 2F, 4 )'M 'M!" 2,, M! 2F

!M!( 2,, 4 'M! !M( 2, 4 ! 2,, 6 ( 6 !(M( 2, 4 ' M) 2,, 4 ' )M' 2,, < (M!( 2, A ( 2, < 4 !M 2F, 4 )M" !M 2F, < 4 !M 2,, < M" 2F

# 02 2,, 2, 2 # 5 2 B ' 2 2 7 22

, 4 6

6

2

, &,6 2,6

2 , , 2 6 +2 5 0 6 2 2

2 , , 2 5 2 5:(" 2 , 89 2 , , 2 6 2 5 2 5 !$ 2 5 4 2 5I.

. 5 B , O!P / 7 2 , . G 6 26 4 2 , - * , - , OP , 6 2 2 5 4 2 6 2 , 42

2

, 2 2 2 46 2 , & 2 2 6 ,

2 , 6 , 6 2

, ,6 22

2 6 2

, 5

, .2

, & , , 2 6 , , 5 2

, 2 , 89 ,2 2 89


, ,2 89 , 2 6 2 2 8 9

3 & 4 2

26 , 2 2

, 6 , 2 26 2

, . ,

2 2 2 , 2 6 8@09 2 1 1 1

26 0 , 2 6 , , 2

4 2 F , 22

6

, 2 22 O:P# ! 2

, 89 :

& ) ( . 6 2 " = 2 2 , 2 2 ,, 2 2

26 2

, 2

6) "0"4/0 2 , , 2 2 &

, 2 2

6 4 2

4 222

6,6

2 , , , 2 6,6 6 , 1 2 6 , 6 2 2 2

6 26 2

6 2 2 82 29 2, 82 29 8 2 9

2 8 , 29

2 2

6 6

26 2 2

26 6 6 , 2 2

,

6 , , 6 , , 2

22 6 6

!

!! !

!: !)

!(

!"

*":0 45%. , B 2 6 , 2

0 5 F , - ,

!

+1+" !' ! 5 3 2 + - 0 B !$$$ 8:9 H ( ( A 0 - ; 2, 0 / G !$$ : -0 G !' ! 80 , !$"$9 ) H -

. , - 26 0 6 F B - , 2 - 2 ) ! 8!$"$9 ( A 6 / ., !$M " 0 ;2 0 A 6 0 - 26 / M! ! A 6 . , - 26 G ) 80 , !$''9 ' 0 5 F , G 6 .22 6 - 26 - - !

.22 6 - 2 $8)9 : 8H6, 9 $ H -

G 6 2 , 2 * 0


!$

!

:

/

. B !$$( 'M'' H /,,

0 / /

, 2 * 3 " . *

8* , 6 @ +

H 2

/,, @ 9 !$$' $M / 5 5

2 , ., F !$" H / , 5 2 , , 5 2 2 5 2 G 6 , 5 2 8H / , 9 !$': !:$M!) = F F * & , ,

5 0 / B6 H !$" ! = F F 5 2 , * 5 = 5 2 G 6 , 5 2 8H / , 9 !$': !$ , 06 * . G 6 5

, 2 5 B !$$ M: + F 2

@ B 2 + , 5 2# 06 B 4 2 2 + - ,

@ 8 . 9 2

- 2 = , . !$' !:: H / , 5 2 , , 5 2 2 5 2 G 6 , 5 2 8H / , 9 !$': !(' * - 0 1 , @42

5 2 G 6 , 5 2 8H / , 9 !$': $$ * - 5 2 G 6 , 5 2 8H / , 9 !$': !!M! * - 2 + 0 1 6 06 2 2 + - ,

@ 8 . 9 2 - 2 = , . !$' 'M$ . 5 B , ! - (!) 2 , ! . 5 B , ! - !! . * , - 5 - 2 ! * H , .2

, 2 < 6 H - 2 .2

, !8)9 8H6, !$$9

Chapter 24 Dietary Supplements Teresa Bailey Klepser * 7 , . , .

) .+0/".0 / > , 2

6 2

6 2 - 2 ,2

7 3 2

2 6 6 2

6 2 3

8;.9

6 , 2 , , ,

2 6 4 2

, , ? , , 4 6 , , 3

F6 2 2 ,

) 1.0 *) *!, %& LL 2 >>

4 6 , 2

2 LL2 2 6 2 >> LL 2 >> LL 2 >> 02 , 2


2

6 6 2

& 2 , 2 2

2 , 2

O!P

) # ! 6 0 2 +

@ !$$) 7 6 2 # 89 8 9

2 2 ,

6 , # 2 2 2 % 89 6 2 6 , 6 % 89 2 & 2 6 , 6 2 2

, 2 , , , OP

") "$ 6 2 2 6 , , 2 2 2 2

6 - 26 2 6

@&2 2 , , , , ,

0 H > 2

2 2

, ,2 2 ,

2 7

) !,# 1 6 2 6 6 2 &

0&6 , 2 &2 6 , O:P &2 , 0 -2 .2 & 6 -6- 2 @ , , 6 2

2 2 2 O)P

, , 2 @ A 0 = & 26 2

26 , 6 , ,

, &2

22 , 6 2

D 2

26 3

&2 2 O("P 6 , 6 , 22

, 2 2 , 2 ,

&2 4 & O("P +6 & 2 , 2 +6 & 6 , +6 & , 1 D &

,

2 02 26

26 , 4

2 3 2 , &2

& O("P *6 ,6 &

, ,6

LL, >> , ,6 2 6


2

,6 26

4 , *6 & O(P 02 26 2 6 , 2

2 26 3 , B 22

, M: , & , 2 6 M: , , 2 6 ( , , 4 OP 22

8(M( 2F9 2 6

) - 02 2 2&

3

+

1 (N ,2 6 2 2 2

. .

. . O"P 0 S6 6 6 2 , O"P 02

1

1 , , 0 H >

1 :N 6 , ,

1 )N D ,6

"N +

1 , 2 2 89 7 6 6 26 6 S6

2 6 2

O"P 3

5 2 2 3 % 2? 6 , > 3 , "M! , , &2 6 M( 2, , !' 2, , ! , , 6 3 O"P + 3 , ;

( , , , 4 3 !M , 6 , , O"P + 26 6 1

6 , 6 , 5 1 3 622

, 2 2

6 2 3

O"P ; 2 3

) -+6*4" *) *!, %& 6 2 , 6 !$$: @ ,

, 2 6 A 0 & 2 2 2 O'P 6 2

3 6 ,

, 6 2 , , 2 , 2 ,

22

2 , 2 +

5 2 , 7 6 ,

2 ,

2 ,

R:( , (M)$ 6

, 2 , A 6 6

7 , 6 2 1 &2 2 , 6

, 2

2,

, 7 6 &2

A 0 O$P 2 2

, 2 ::'N !$$ )N !$$ O$P & , 2 2, 6 2 ,2 , 2 ,6 ,

2 6 O$P 5 2 2 2 A 0 &2 6 R(! !$$ O$P 6 , 2

2 2 &2 6 !( 2 2 6 2 , 6

2

) # ! , R:) !$$ O!P 2 >

, R() 6 2 O!P !


!$$(

, , ,

2

, , , , 2 2 , 0 , ,

6 O:P 0 2 2 !$$$ !

, , , 0 H > , , , , 2 6 , , 6

O!!P

6) .0+A 01 + 6

2 A0 2 2

2

2 2 2 , 6 2 02 2 ,& 2 . 2 + 62 2 .

2 2 6 3 6 6 6 , !$ + 6 , 6 A0 5

, 2 859 ,

6) /)) +5/4*.0 *) 1! 1( $( "& *& 2 ? @ :2, $ * 2 ? 5 5 ,

.2 85.9 !$:'

E + , 2

2 !$" 4 2 2 2 6

S6 2 , , - 2 , 6 2 2 , , 2 & 6 2 6 6 6 2

6 2 ,

. ! 5 , , 2 6 2 2 6 2 , 6

S6 2 , 2 2 + 2,6 , 2 6 2

2

6

76 , 2 S6

) # ! *& 2 ?

6 0 2 +

@ 80+@9 !$$) 7 6 2 6 2 2 6 2 S6 6 2 3 6 6 2 2 6 2 3 A

2 2 &2 0 H > 2 , , , 6 6 ,6 2 0 H > , , , 6

2 2 2 S6 2

2 2 6 0 6 +

+2 0 : 6 2 , 2 , 6 2 4 , 2 # LL 2

6 5

, 6 >> 0 6 +

+2 0 2 2 2 2 6 1 O!P

2 2 , 2 2 , 2 2

7 2 66 2

2

2 ;S 6 0 2 +

7 6 2

") 8 4!$ 2 # ! H 6 " 5 ,

W 2 6 2

7 7 O!:P

7 LL 6 2 2 2 2 6 , 6 2 6 2 6 2 , 622 , 6 2 2 >> O!:P 7 LL 2, , 6 2 6

6 , % & , 2

7 7 >> O!:P 6 2 2


6 2, , 2 , 5 &2 2 26 2 2 26 2 2 2 , 6 2 ,, 2

2 , 0+@ @&2 , +

B6 < + ,,

B6

,, B6 > O!:P 02 2 6 26 W 2 02 ;. 2 , & 2

,2

) 1*= # ! $# x?A -!z /6 6 ! 5 , 6 , 2 6 2 2 0+@

6 , 7

3 ,

6 2

2

6) +5/4*.0 0.+ "0/.+ *) " A

. , 6 6 2 . + - / , , 6 2 2 6 S6

1

6 2 2 2 4 6

2

6 6 , 7 2 89 A A0 5

2 7 6 , 6 , , 6 . , 6 2 7 O!)P ; 6 , ,

2 1 . 6& 2, O(P

) 5# 2 , , 2 2 A 0

. = @

2 2 !$' * 2 5 + , 6 * 2 .22 @ , 6 6 2 6 6

S6

7 * 2 .22 @ 2 : 2 , @ , 6 2 / . 6 * 2 .22 @ 22

6

A 0 =

& 2 * 2 2 .2 6 , * 2 6 , 6 A 6 2 6 A 0 O!(P 6 * 2 6 4

3 6 2

1

") $ :$ , 2 !$'$ + , E , , 2 = , - 6

2 22

. 8.9 O!"P 0 = , - 6 2 22

, , , . . 2 , 2 ,

, . 2 ,

. ,

O!"P = , - 6 7 :! . 2 , 3

6) .*+A /--4%. "0"+ / 6 2 & 2 2 , 4 , 2 , 6

, , 6 7 2 6 6 2 5 2 6 6 , , 2 2 , 2 2

2 O!P 6 ,

,

6 2 6 2 2,


*) /2 # ! 6

2? 6 2 6 ? 3

3 2 O!P 2? 6 , , 2 S 6 8(:N9 6 8"(N9

8('N9 O!P + 6 26

6

, 02 , & O!'P + , , 8 . W 9 2 8! 9 8 . 9 2 6 8 9 8 9

8 " 9 O!'P & 2

6 1 2 2 * 2 5 + , 6 , , , 2 6 1 26 6% 2

A 0 , ,

A 0 6 2 6 1 2 , , 6 0

2 2 , 2 A 0 O!'P + 2 & 8$ 9 , 2

8 9

8 9 O!'P . , ?

, 2 6 2 162

? 6 2 6 O!$M!P 0,

622 26 6 : 2 , , O!P F 82 . 9

6 2 = , , 2 26 2 26

,6 2

6 2 6

3 2 21 * 2 .22 @ 22

, )M"

6

6 6 2 , 6

OP ,

6 A 0 6

6 + , 8+ 9 6 2 A 0 .2 6 + , 2 2

D 622

2

2 O:P + , &2 6 !N

2 6 O)P + S &

6 2 + , 6 + ,

6 6 , 2 2 & , + , 26 2

, 6

,6 / , 2 , + , 2 3 , 0 + , 2 11 D , , , 2 , 6

26 O!')P / 2

3 7 , + , 6

2 02 2 2 + ,

0 H >

LL >> LL- >> 2 2 2

D 2 , LL+ >>

3 , , 2 D 2 + LL >> 2 , 6 + ,

0 H > 5 2 LL >>

) *&, $ 6 !$ A0 - 2 5 2 6 & 46 ,

,

O(P - 2 , A0 - 2 8A0-9 5 2 6 859

22

A0-

,

6 5 6 6 A0- 5

, 6


5 6 A0- , 6 , 1 6 & 6 6 2 26 A0- 5 2

2 2 A0-

O"P 2 46 6 2 , , 26 2 LL

>> 2 ,

, O!"P - 6 2

3 6 6% , ,

, ,

3 3 , 2

% 2 % 6 ,% , %

,%

2 2 , , 26 6 & , ,

2 6 , 3 , 6 , 4 3 , , , , OP . , 2

, (M" 6 , 6 2 , 2

6 , , 7 6 D , 7 % 6 , , , 2 , , OP ' , O'P# B! B) B! B B: B! B B: 2 6B! 2 6B B 2 6B B 2 6B B B B B,! B, B,: B, B,: B! B B! B B! B @ , 3 2, 3 6 2 6 2

6 6 2 OP 3 , , , 3 6 5 &2 B! 3 6 2 B,! 2 6 3 O'P B!

,, 2 B,! 3 OP B! B B B

B O'P * 2 6 2 ,

O'P B,! 2

6 2 B! B 6 O'P ,

D22 6 3 2 , O'P +6

6 3 3 , OP

* , B, 6 3 ,, , 2

B 6 7 , 7 OP 2 , , 2 26 D 3 89

2 2 , , & 2 6 , 6 3 6 2 O'P

") , ,

2 2 2 4 6 @ 6 2 26 6

, 2

,

2 02 4 6 7 6 6 2, 6 2 2 ; )) !) 8:N9

2 22 N 8 , 9

! 8N9

6 O:P * 2 , 8*-9 2 7 46

2

,

*- 76 6 2 , 2 5 . 5

&2

,

O$P 02 1

1 6 3 , 6

6 2 O:!P 5 2 2 6 ,, , 6 22+, 2 8$(N . (M!9 F ( 22+, , , 8$(N . :)M$"9

6 2 6 2 6 , 7 , 2 < 2


: 2, F 8$(N . $ !9 8 !9 5 6 2 , 8E1 9K , , 2 " $ 2, 6 8 4 !'M , 6 , 9 !M! 2 E 2 2 6 A 0 2 2

2 S6 6 22

A 6

A 0

21

2 @

6 !"$ 2 2 , 6

21 2 $ 8- 2& 1 9 !" 2, 6 8$N

N 7 6 9 7 ( 2, 6 " 2 O:P 2 6

6 - 2& 3 2 2 2

622 , 6 2 7 0 - 2& A 0 22

2 - 2&

1 & 2 , '(M$(N

6 O!'P . 2 F2

, 2 6 6 2 2

1 2 6 2 8, , 2 , ,9 2 82 .9

8,2

0 9 -

2 * 2 ,

. 2 F2 O::P

) 4!$ - 26 6 6 + 26 2 6 2 7 , ; 26 2 6 < , , 26 2

82 9 8 9 , , , O:)P 02 26

2

K E1 < 2 # F - 2 *2+ / * 2 6 $ - 2& 1 < 2 # - 5 5

) %& 2 *& 6 2 2

, 2 2 5 &2 2 2 2 2 ,, 2 6 2 2 #

, 6

, O:(P

( 162 6 O:"P

2 2 26

, (&6, 2 , , 6

2 6 O:"P 0 2 26 2 2 2 7 < (

2 2 89 89 & 162

, &

89 162 162

+* 162 * > 6 2 3 +* 162 2 6

2 2 2 8 9 , 2 , 3

1) " 02 6 2 2 6

22

, , 6 6, 2 2 2 D22 , , 6

O:P 6 6 2

, 6 6 26 22 ,, 6 2 , 2 02 22 ,, ,

O)P 0 H >

, 6 22 ,,

02 26 2 2 - 2


1 1

. 22

, , , 2 , 4 ,

02 6 2 > 3 7 0 H > 26

6%

& , , ,

5) *, G& 6 2 26 22

26 2 ,

, + 26 3 , , 22

26 ,

6 2 , & 2 7 2 , & 6 1

2 6

& 6 2 0 3 26 2

2 2 O:)P + 2 2 26 3 +6

2 2

, , 2 , , , : , , , 6 O:'P 0 3 , &6 2

G &6 , & 6 6 2

2 & O:$P * , , 6

% 6 2

6 2 , , , , ) 2, 6 O)P + 6 2 :( 2, 6 , : 6 ::6 2

22 , , , " 2,

6 6 O)!P 0 , 7 2 6

2 2

,2 3 O)!P 6 2

22 , , , ( 2, 2 6 "M 2 O)P 2 6 2 22 6 3 , , ,

11

, ; & , ( , ,

1

O:P A 6 2 6 2 2 1

6 2 3 , 6 , 6 7

) $# ! & , 2 6 2

26 , 7 , 2 , 2 0 4 , 2 1 26 2 &

6 ,

6 , 2 6 6 2 2 ,, B 6 2 6 0 H > M , . , 622 6

2 0 H >

2 6 2 2 &

& 0 H > 26 & 3 1 1

0 H > 26 6

,&

6 622 2 2 6

, 1 6 , , O):))P B

21 8B9 26 , ,

, O)(P 6 6 2 6 26 , 6 , 5 6&6,

26 ,

3 ; 2 6 2 , , , 2 @ 2

2 , 26

2 , 2

26 2 86 2

9 6 , 4


) # ! 9 .

26 2 , 6 2 22 7 6 8+G9M

, R!' 2 8 , RM!(9 O)"P A 6 2 A0 2

6 2 ; & 2 = F .2 6 0 . 3 LL- ->> 2 O:)P * 2 6 6 6 6 O:)P

3) *& ! -& *& 2 + - 6 7 LL, 2 2 >> LL

. @>> 02 22

, 6> 02 22

, ,

F ,

, , 6 6

6 , 2

2 O)P B 22

2&22 , 2 2 : 2, 6

6) +*+" *) "& A 6 2 6 , S6 6 2 D 02 D

21 ,

1 2 2 1 2

6 7

& 6 , 2 6 2 = , 2 # 89 2 8 , 4 & & 4 & 9 76 &

4 O)'P

02 2 6 2 , 2 5 & 2 0 H > 2 2 6 + , 2 6

2 2 22

2 2 6 @ , 6 . B

5 2

) /)) ! " . 2 26 7 2 2

21

S6 + 2 4 6 0 2 !$$) 6 2 2

2

+ 26

2 & 7 2 , 2 & A0 - ($"()' 2

2 2 , 6 2 , & 6 , & 2 2

, , O)$P 6 F H , 2 2 ,6 . = O(P

") /)) -&&! " 02 2 2 /6 = F2

2 +2 - 2 6 2 /6 .

; 6 0 1 0 2 . 0 / 0 ,

+ = F2 C 2 C 0

C - . 2 + , , , ,

0 H > 2 6 2

+2 - = 2? 2 2

2 , 2 6 2 &

,

, *-

*F- , ; 6 2 62 80 9 2 , 2 E - 2 O(!P ; 6 2 2 6


- 2 21 2 1 ,

) ! 2 ! !$$) 6 0 2 ;S 6 0 2 8;09 + 8+9

7 6 2 ;0 ,

1

62 7 6 2 S ;S + ;0 6 6

, , ;0

, - 2

. 2 0 6 6 ;0

,

A0 6

, , 7 ,

. + O(P

B) -*+%*".= +04 *) &! "&

, 6 2 . , - 26 A 0 3 ,

, , 6 $ 26 , 2 2, 6 2 O(:P 6 , !$ 2 6 , 2 6 2 2, 6 )N 3 ,

% 6 4 5 2 ,

, ' 8 , !M'9

6 :'N

, 2 2 4 6 4 2 2

> 4 , , 2 - 2 2 , , 6 2

- 2 , , , 2

, 2 . , , 2 3 ,

26 , 1

. , - 26 /6 A 6 E 2 = , 3 , > , 2

! 7 2,6

2 ,

) +& 2 6 2 &

, 6

6 2 , - 2 2

, 2

O()P !

:

)

( "

' $

= 2 Y

6

6 2 2 6Y 26 2 = 2 Y 6 Y = Y 2 26 +

Y 6 6 2 2 6 6 6Y 2 2 2 2 Y 6 76 2 Y 2 Y 2 , , 2

1 2 Y

22

4 26 Y , 2 #

2 2

3 ,

Y

& 2

") 4!# F , 6 2

02 6 2 6 2

2 22

, O((P - 2 26

6 2

,, ,, 2 # 89


2 6 &

% 89 2

% 89

2 ? 6%

8 9 2, 2 6 2 2 , 2 & , 2 O"P 2 22

6 2 2 2

22

6 2 6 2 2 26 2 ,, 22

6 > 2 2 2 , 6 22

6 O"P A

( 2 8

22

2 9 & 2> , 22 , , 2 .2 1 7

, , , A 6

2 6 2 , 6 = , 2 2 , , !" ( 02 2 22

, , 0 6 2 2 , ,

& - 2 2

, 3

6 2 5. 7 , LL

, 2, 2 >>

LL 8 9

3 6 6>> 2 ,

2 O"P 2 26 5. 22

6 2 2 < 2

,

, + 2 , 5. 2 , 26 2 , 6 2 3 , , 2 , 5. , 6 ,

2

B , , 0+@ 2 26 6 26 0+@ 2 66 2 6 2

7 O"P 0+@

6 2 6 5 .22 85.9 ,

6 2 , 5. LL >> 2 6 2 2

2 26 26 2 > O"P

) "!$ 6 2 26 &

2 + 6 2 , 4 6

S6 A 6 2 6 2 6 2

3 2 2 6 2 0 6 2 26 4 6

626 6 2 2 6 2 , , A 6 ,, 6 2 86 2

9 2 O$P 6

2 2

6 2 4 A 6

2

2 , 2 + ,6 6 2 &

2 2

2

, ,

2 6 6 6 6 & 2 ,

6 2 2 B ,

, S6 , 6


2 ? , 6 , 6 2 2 , 6 , 2 2

- 2 ,

6 2 4

? ,2 2

, 4 , 2 6# !

= 2 6 6 ,Y = 2 6 ,Y : = 6 2 2 2

6 ,Y = 6 2 , 4 O("P# ! : )

=6 6 Y = , 6 Y 6 , ,Y =

2 6 6 ,Y ( = 6 Y = 6 2 ,

# 4 , 46 6 S6 3

2 3 2

S , 6 , 2 6

,

, LL > >> , 2 , 6 2 + 6 , LL > 2 7

>> B 22

,

# 7 2 4 6 2

2 2 2

& =

1 , 89 22

22 6 &

6 2 , 6 O(P

) 5 4 0 6 2 6 , 6 2 6 2 + 21 2 , 6 2 2 + 6 26

, & 2 6 2 + , 7 2 2 26 ,

6 2 O(P * 6 6 2 , 6

2 2 > 6 2 89 6 2 2 ,

2 6 6 O$P - 6 22

6

, 5 6 6 2

3 B 6 5> !'5!'' 5 0 @ , 06 2 80@09 LL #

6 2 2

2 >> -

1 , 89 22

6 2 2 22

B) "0"4/0 6 , 6 2

3 2 2 , 2 =

2 2 2 - 2 6

&6 ,

6

3 ? 1 >

6 2 , 6 6 2 B 2 ,

6 2 , , 26

/ + - 2 F

# / + !$$" /2 * , / 2

H + @&

* 2 .22 @ , T# 2 / . 5

.2 B - 0 F# 5

.2 5 .= HB - > +

.2 2 6

0 , -# 0 , . ! 5 0 !! + F

.;# - !$$' H H .2 0 .# B 56 ! FG H/ E 6 F + @/ - B = - * + ;+# F &.2 *S / 0 6 +

# * 0 A

F , +

.22 !$$ F

F - H + # * + . - !$$" -6 > B -B + H# @ 2 .2 6 !$$$ B H@ 6 G@ + . # A -62 # + - !$$$

A0- 22 - , , # &6 2 , 2 , 6 6

&2 #,'22 2 2

+1+" *--B * +0/+" 3! + * 2 2 / .

' / 6 - / + .2

2 F

# / + !$$


! * H0 2

26 6 2 52 -6 ()89#(M! !$$" # , 2 : / - A0 2 + * 2 :"#)$M( !$$" ) 6 G@ + . # A -62 # + - !$$)

( * .@ / 6# 2 - 26 2 "8!!9#'!M$ !$$" " / 5 G 3 # 6 2 6 7 + * 2 )"#:"M( !$$$ / * + ,

-6 2 # +

- 0 7 /

# .B. - !$$) ' @ , E B. 5 . 5@ . B F A 2

A 0 #

@ , H :'#)"M( !$$: $ @ , B/ @ 0F

2 A 0 !$$M !$$# 6 H '#!("$M !(( !$$' ! H / ; > 2 # 2 2 R:) + * 2 )#)$ !$$ !! /2 + 2 7 6 2# !$$$ 2 2 2 6 !!N

7 !$$$ ((N !$$' + * 2 )#")M"( !$$$ ! !: . ,

0 0 6 0 2 +

@ !$$) B !:M!) = , .# !$$)#!M)$ !: F /2 5 7 2 6 2

0+@ + * 2 )'#:M:' !) /2 2

, , 6 + * 2 #!' :( !$$ !( 6 G@ - , ! 6 @ / )8:9#$M'' !$'" !" . E , 6 2 , 0 6 !8)9#$M!( !$$ ! / H 0 . =,6 @ @ 3

, B 2

;. 2 / H .

- 2 )(#)$"M( !$$' !' 6 G@ = 2 2 H 2 - 2 0:"8!9#$M: !$$" !$ 2 0 E 0 * 0 . , # 7 2

6

, , , 6

6 H . * !$8:9#)M) !$$) F 6 G - + , 2

8 2 2 69 2 # 2 &6

!!89#!$M!: !$$ ! / - H .

6 , 2

: * . / !8!9#$($M$" !$$: = /B @ .B= F

6

6

2 2


: ) (

"

' $

:

:!

:

:: :) :(

:"

: :' :$ )

)!

& @

. 2 :89#:($M: !$$) 5

.2 B -

0 F# 5

.2 !$$ 5 0 + + F

.;# - !$$" ( 2

2 + * 2 )#:M: !$$! BB B , 6

, , 6 2 - 26 - , 2 :)$$!+) A0 - 2 !$$$ / 0 , =- @ ,, , , 0 !'8)9#$M)' !$$) . , 0E5 ; 1 G* * ,#

2 Y -, H ")#')!M')" !$'' F* +2 + H @ E 21 H .S H0 . =5 E =

- 2 6 89#'M'$! + 0 , G0 / E

E , = 6 H -

6 8 2 2 8!9 01/9 @2 22

H - 2 - 2 ))#:$!M:$( !$$ 0,6 . += 2 6 3 , H +6 !#)":M)"' !$$) . H. B6 H- E * .2 6 6 8- 2& 9 7 2 , 6 #

21 6 !$' - )#:!M) !$$" /2 . 2 F2 , ,

2 + * 2 )'#"" = F. E H + 2 !('#!$M!$$ !$$' . @ / 6 5 5 /

, - 2& 2 , 6 6

, H 0 / 2 #(!M(: !$') - *F / , B 0 8- 2& 9 2,6

S6 , 6 , , , $8(9#:$M :$( !$$" + . * ,#

+ + #:(M:' !$$ 0 , BE * , 6

2 # 2 H )!8!(9#!"!)M!"!( !$$ + . G < + * 2 !#!$M:) !$'$ B

H 0 6 2 , , , & @ , H ::"#!!' !$$ B H F 0 0 22 , , , ,6 )"#!(M!" !$$"

) * *H * , 8 9 ,6 )'8)9#!!: !$$ ): 0 B * H - 1

2 2 # 2

D H . -6 2 (89#"( !$'( )) H / B , , 1 H . -6 2 8:9#!M !$' )( H 16 E - -

, , 2 H + 06 - 2 ()#"$M"$: !$$ )" E =H / - * B 2 6 2 22 7 6 !(!#'!M'' !$$! ) *S 0 , 6 6

6 + * 2 )'#)M): )' F , 0 7

# = 6 ,

,Y + * 2 )'#":M") )$ E 2 2 , , + * 2 )'#


( E 5 # , 2 + * 2 ):#( !$$' (! F 6 0 # > 6 ,

, , !):8!)9#)) !$$$ ( # , 2 (: F* 6 =H + A 0 26 2 H - 2 @ "!#!"M!" !$$ () F , . * , , 21 , 2 2 H + 06 - 2 ("#!M!) !$$$ (( G, B @& 3 , , - 26 6 )#!) !$$' (" HF . E - 2 22 2 2 H . :#!(:M ! !$$ ( =2 H0 =6

. , #

26> , !):#"$M' !$$$

Chapter 25 Bioequivalency Christopher T. Rhodes 7 ) , (. , )

) .+0/".0 *) 2 &! +,8 = , , 6 2 , 2 2 2 , & 2

& 6 26 2 : 0 2 6

26 & 6 2 M2 7 , , 6 2 26 , 6 , / 4 6 26 4 7 6 2 2 A. 8

2 M2 9 2& 82 2&22 2 9

2& 82&22 2 9 0 4 2 , 2 , 6

2

86 , 7 2 6

9 ,2 6 , 4 6 , 46 2 , , 6 2 , 3 2 , + 2 46 7 2

4 6 2 8 9 26 4 2 2 ? LL, ,>> 2 6 6 26 26


6 3 6 2 2 , 4 2, 6 8+-F.9 !$ 2 4 6 4 7 2 6 , , 6 & 6

6 2 4 6 - 2 6 3

2 2 2 , , 4 8 2 26 , , 2 6 6 + , 2 ,W2 2 D& 6 2 , 9 A 6 2 , , 7 , 2 6

,6 2 4 6 , 2 6 , 2 ? 6 4 2 ? 6

2

4 6 , 7 26 & 2 6 ,

2 4 6 2

2

? , 2 6 2 6 , 4 6 ,

2 :

,

) ,! 5& ,!& O!P , 2

, 4 2 4 6 , 6 6 2 ,

2 2 , 6 A0 5

, 2

859 ,6 , 2 6 2 6 ,

2 , + 6 2 2 ,

7 3 2 3 26 2 ,6 2 4 6 2 , 3 26 ,

4 6 F 6 &2 , 2 , = , 5! 2

2 : 2 5

2 : 5 6

2 2 5: 5 , 89 ,

4 5! 5

5: 4

2 8 6 9 2 5!

5 2 , 5: 2 6 2 4 6 , , 2 5! 5 5: 5 2 5!

5 2

, 4 6

, 3 2 , M 26 6 6 2

2 4 6 26 4 , 4 6 5 &2

4 6 6


, 6 2 4 7 , 4 6 = 26 6

, 4 6 2 2 4 6 8

? 4 6 2 9

2 4 6 2 6 7 2 2 2

, 2 2 6 4 6 6 4 4 , 4 6

2 4 6 , ,

6 6 6 2 S 2 2 4 6 2 6 5 S ,2

22 2 6 ;6 2 4 6

2 ? &2

, 5!

5:

5

5: ,2 5!

5 6

S6 5:

,

3 5!

5:

5

5: 4 , 6 2 6 2 26 & 2

2 6 2 2 2 2 26

&2 , 26 2 S 2

2 4 6 . 6 26 4 2 2 4 2 , , 4 6 , 4 6 3 2 , 26

2 2 2 &2

2 5: 6 5: 6 2 + 6

& 2

2 26 2 5 , 89 , 2 2 6 ,

2 5: 26 2 , 2 6

5: 2 , 6 2 5: *! * *: 8 *! *

*: , 2 9 ,2 6 6 2 6 S6 , ,

, 6 2 26 5: *! * *: 2 * *: *! *: 6 2

") . & 2 ,!& / 4 6 2

, ? 2 , 2 2

&

, 2 2

0 A0 . , !$') , - .2

- 2 B 8 =&2 + 9 2 2 6 , 2

2 4 2 2 5 ; ,

, ?6 2 6 6 4 26

, 6

& 2

7

, 2 2 2 , , LL >> , ,

1 6 7 2 2 , &6 2

2 2 2 ; 26 , 2 , S ,2 , 4 6 5 , 2 2 4 6 , 2 2 ,

- 2 7 5 @& 6 .22 , 4 6 2


6 &

7 2 2 , 4 7

, 6 2 2 2 , , 7

,

2 2 6 4 6

, ? 6 2 , 4

) "/++. %.0 01 C/*.1A5 0C/6*4" 2 4 7 , 4 , 7 6 !( 6 6

6 2 7 6 , 1

2 1

1 2 2 4 3 ?

*) "0, 2 22 2

2 , , 4 , 6 , ;S * , 5 2 LL>> 6 , 4 6

2 ,

, 6 , , 6 4 6 , , 2 2 ) 2

4 , ; 7 6 6 , , 8

>9

, , , 8 9 / 2 2 ? 2 2 , , 2 2 6 2 6 6

8 , +-F.9 , 6 , 2 , 2 ?

5 , 2 7 ? 26 & & 2 6 , 2 ? ; 6

2 ? ? LL >> , 7 2 ,

, , ? ? 6

2 1 , 6 7 2 2 2 7 , 6 3

2 ? > 6 6

, ,

2 , 6 4 6 ?

, 2 , 7 , 6 , ,

2 162 6 2 2 2 = 26 , 2 , M2 7 ,

, 4 6

6 + 6 4 2 ? ,

) -!!! , 4 6 2 5 &2 , 6 , 4 2 26 2 ;6 4 2 , ? 6 6 , 2

4 6 6 6 :2 6 7

, 7

2 ?

,

, 26 4 ?


, ; ,

,

? 8 9 26

6 6 , 2 ? , 6 2 ,

") # ,!&# 2 4 2

, 2 6 , 5 &2 , ? > 2 4 6 2 , 26 6 6 ? 2

2 , 6 2, 7

, 2 6 ! 2, ( 6 6 6 ,

D 2 22

2&22 2 822 6 ,9 2& 8 2 2 ,9 6

6 2 6

26 6 2 , 2

2& : 6

,

6 2 2, 6 &

, 2 , 4

6 4 6 , , ? > 6 , 6 6 2 , 2

,2 4 6 , LL 2 >> ? 46

2 , 6 4 6 0 6 , 2 &

2 2 ,

2 2 ? ,

) ;& !& 2 ,!&# 6 6 , 6 , !'

) 6 !N 6 , , , 2 2 2 6 , , 8 ,

;.9 ? 4 6 0 6

, LL2 >> 2 4 6 + 2 , , 4 6 2

26 , - ,

, 2 26 & 2 4 6 2 ? 6 6

2 , 6 2 8 9 ?

, 8 9

) *!# 2 ! 6 6 2 2 2 8 , ( ! !( : " $ ! )

:" ,9 2 6 , 8

6 2 9 5 6 6 2 6 +-F. 2 4 7

2 6 , 2

6 & 2

26 , 2& 6 4 7 - 2 6 4 2 4 7 2 6 2 2 6 6

2 6 2 2 5 &2 6 , 2 2 , 6 & 6

? 6 2 + 6 , 8 ,

9 6 6 2 2 6 2 6

2

) +04 01 6*+0/ .. */+5 0C/6*4" 01 +/5 -+0/". *) . / -& A 0 - 2 8A0-9 8 , 2 9

, 2 ,

,

02

6 4 6 5 A0-


26 4 6 $

!!N 2 0

26 2 , 2 2

8 , 2&22

"N9 A0- 2 ,6 7 2 6 42 2 6

D , A0- 7 2 , 2 6 2 , A0- 2 6 ,

2 , 6 ,

2 6

2 6 4 7 , 6 D 4 4 6 6 A0- S A 0

'

) . /)) 1! 1 $ * A0 5 5

, 2

859 6 2 2 4 6 ,

7 4 6 5 , 6 A0 , 2 , , 2 6 2 2 2

, A 0 D

1 4 6 , , 5 ;S * , 7 4 6 2 2 , 2 2 2 2 , 2

? 2 , 6 6 22

6

6

6 > & 2 2 5 @& 6 22

, 2

6 5 , 2

2 2

2 26 4 6 , 2 6

! 0/ . ! = , 2 2 , 89 4 6 ,6 6

2 2 2 C 6 4 6 2 , , 2 5 , , , 6 !$') =&2 + , 6 2 6 7 &2 A0 . , 2 , 2 2 ,

, 2 2 , 4 & 5 2 2 2 6 , -B 8- 2 B 9 =&2 + 2 2 , , 6 5 , 2 2 6 , *- 8* - 2

6 9 - 8 - 2 9 , 6 2 7 6 5 , 2 , 4 2

, 2 6

2 6 6 2 , 2 ,2 4 ,

&

2 2 , , , 6

S6 , ,2 .@ 4

. . 5 2 4 &

, LL , >> 6 6 * , - 8*-9 , , 8 , * F 6 - *F-9 2 = 4 6 *- , 2

, 6 2 2

>

, 2

6 2


) *! / 2 , 2

7 6 6 5

6 , S , O:P

,

2 4 46

- *! )

7 5

, 6 6 + 2 2 4 6

26

5 , 2 LL 5

,>> 85 2 )':9 2 6 2 2 6

, )': & 6 6 )':

& 6 2 = 2 2

8 , , 2 9 5 B , 6 F ? 2 , 6 2 ?7

") 0 , 2 6 2 2 2 2 , 4

, &

2 , 6 02 8 , H 6

9 2 , 7 ; B

0 2 6 - 2 6

6 ,

2 , , 2 6 , , 02 22 4 6 LL

, >> 5 2 , 4 6 ; 5 6

,

, , 2 6 6 2

2 2 6 5 26 , 6 2 , +

2 , 6 6 6 5 6 ; 26

, 6 , &

& 4 6 5

) -2!( .( - 0$> 2

3 6 2 6

6 7 4 6 , 5 &2 4 2 2 6 ,

2

6 3 , 2

, 6 , 22 6 2 ,6 5 &2 ; , 1 =2

8;=9 2 2 2 5 2 3 2 > , 46

, 3 6 > ,

2 6 , 1 E , 6 , = , , 8

6 ,

2 9 26 6 8

6

, 9 4 6 ,

2

6) 0% *-". 01 0C/6*4"A "/++.4A /+ "/0 6

2

4 6 2 , , 2 6 2 6 7 2 26 2 6 2 4 26 6 26 4 6

&

7

*) "!! +! -& 2 , 2 ,6 , 6 , = 2 = , 6 6 2 6 , 2 8 2 9 2 6

2 ,

M 2 4 6 2 , ,

6 6 2 , 8 , 9 , 5 6 2 , ? , 6 5 &

, 2 6 , 2 2 26 2 &

, 4 6 6 (N 5 &2 M , 4 2

6 ) 2 &

, 4 6 ' , 6 &

, 6 , 4 6 , 2 7 M 26 D

&

6 4 6 3 + 6 6 & , 2 7 B , 6 6 2 , , 2 5 6 6 6 2 M ,

2, , 6

2 @ 2 7 4 6 4 2

2 A. 2&

2& 2 4 6 26 S , ) 8 2 )

9 2 , 2 2 6 2, ,


2 2 2& 6 4 6 22 2 2 , 5 &2 /

O)P 2 # ! :

B 2 2& WA. - 2 8 2 (N 2& 9 ) . 8 2 2 , 2 9 2 02 6 2, 2 , 26 2 , 26 O(P

) "! $ 2 622 2 , 22 2 2 , 2 2& , 26 6 2 6 2 8 2 9 2,

& 2 2 6 8.@9 ,

& 6

, 6 5 6 2 2 ,

2 , 6 6 2 , 2 2& 2 6 2 , 6 B 0 2

2 2& B

0 2 4 6 N 0 2 , B 2 6 4 2

# 2 4 7 4 6 6 , ,Y 5 2 4 8

3 2 9 2 26

4 6 , 6 , 2 2 = 6 & 6 3 B 0 2 & , 2 2 2 , 2 2 3

2 + 6 ,

7 3 8

'M!(N 7

, 2 9 , 6 6 2, 4 4 6 2 5 , 4 , 2 & 2 2

82 6 2 2& 2 , 2

2, , 2 2& B

0 (W(9 2 4 6 26 2 6 6 2 B

0 2 + 6 , 7 3 B0 6 6 2 3 O"P

") .9& $ = 2 2 ? 4 6 2 ,

B / 8B/9 4 6 6 2 ,

6 2 , , & 2 2 ? 2

, , 2 , 6 2 2 7 6 2

, 2 LL 2 >> , 4 6

2 , 6 , 2 4 6 8 6 , , 9 & 2 ? 2 + 2 6 = , , 2 6 26 2

& 2 02 2 , 2 , 5 , 2 2

2 , 6 6

) $ 8 4$ !24, 6 2 4 7

, 6 D 6


6 , 6

4 7 , 6 6 2 6 2 6 6 ,

6 2 2 , , , 2 6

) %F& 2 # $ 6 2 6 2 4 6 2 2, ,2 6

, 6 2 7 5 &2 4 6 6 2 2 A.

$N A. 2 7 6 & O'P 0

2 2 6 , , 2 !$$$

O'M!P

1) ,!&# 2 $ 8 *&, %! 6 , 2 2 2 2

2, 6 , 2

6 6 6 3 2 , 0 2 26 2 , 7 8 &9 & LL 2 >> , 2, ,

6 2

6 4 6 ,

6 , 7 2 6 , 46 , 6 , 2 , 6 6 2 , 26 S 6 4 6 W2 7 , + 46 6 4 6 2, , 2 2 26 2 4 6 2 , 5 &2 , 2 , 2 6 26 6 S 4 6 , , ?7 4 6 2 ,

, 2 , 7 2 2

2 3 , 8 'M !(N , , 2 9

6 , 7 3 W 2 7 2 =

26 & 4 2 4 7 2 4 6 6 2 6 ?7 2 26 , 6 2 , 4 4 7 2 ,

6 6 2 , 2 02 4 6 , , , 2

O!M!P

5) ;& 6!# 4 6 , 6 6

, ?

4 6 2 ,

!$$ , 5 &2 ) ? 4 6 6

2 2 , *

> B 2, 7

, A. * B !:N 7

''M!!'N ,6 4 6 ,

46 + , A.

? ? ( A. N

? !( !:N 6 &2 2 2 2, , ? 6 &

2 &2 ,, 2 & , 2 OP , ? 6 4 6 ? 6 O$M)P + 4 2 26

2 6 , 6 26 2 2


, 8 , ;.9

6 , 2 2 2 4 ?7 , ? 4 6

, ? 6

2 2 6 4 2 , 6 , = , & 6 , 6 6 2 2 6 , 2 2 & S 6 26 + 6 2 26 A0- 7

46 7 2 7 , 6 2 & & 26 2 6 2 , 6 6 2 26 2 2 + ,

> 2 1 , 2 +

6 2 2, , , , + 2 , + ,

6 3 2 2 , 2, 2 0 , , + 2 2, 6 6 2 2,

2 8 6 , D , 9 ,

> + , 6 !M$ 2, 2 2 + O"P

) ;& !& 6 ? 4 6 6 , 2 !'

) 6 , !N 6 ,

2 6 2? 2 2 LL46 >> 4 6 2 6

, ? 6

2 , A , 6 6 , ? 8 2

2 9 6 2 , 2 4 + LL 2 >> ,

4 6

2 6 , ? 2, ,,

, 6 , ? 2, 2 , ;6 2 6 2 ?

6

,6 , 2 , 2 O'P

? 2& 6

) ,!&# 4 "&! " $ 2 4 6 2 6 ? 6 'M!(N , 2

,

4 , & , , 6 2 2 4 LL 1 7 >> 4

. 6

3 , 3 2 6 2

2

, 6

,2

, 4 2 , 1

&,

, 2 , 2, ,2 &

8 , M!:N9 , 2, 4 ,

8 , $M!!N9 A 6 2 , , 4 6

6 7 3 6 6 , 6 , 4 6

5 &2 , !$$'M 2 6 2 A 0

2

, 2, & 5 , 2 , 2 6

6

6 ! ' # ,

7 3 2 B 8 , 1 2 = 9 , , ,

2 4 2 /6


, , 2 O$P ;

6 , LL

&>> LL , >> 8B9 , 6 , 4

3 2 7 3 , , , 6 ? 7 2 B , 2 , 4 6 2

6 2 2

W , 6 2? 2 ,

26 ?7 + 2 2 , , , 4 6

6 , 7 3 , 6 = , &2 ,

, B

4 2 6 , 4 6 2 4 , , 4 6

2 2 D& 8

9 2 6 2

2 6 2 , 2 B 6 2 6

, B

5 &2 / O:P , B ,

22

& , , 4 6 B ,

6 4 02 6 H

LL

,>> 2 22

4 ? 4 O:!P G4 1

O:P & 2 ,

/

E O::P , 6 6 > , 2 /

*6 O:)P & 4

& , 2 , 6 ,

O:(P 6

O:"P

O:P

& 8 9 ,

6 7 5

&,, ? - 2 , , , & , 2 6 2 6 O:':$P 5 6 2 2 6 6 6 ' ! ! 6 2

2 2 6 2 , 2 , , 5 , , 6 2 , 4 O)P

3) -&#& % ,!&# .$ ;6 2 4 6 , , 22 2 26 & 2 4 7 4 6 2 2 6 2 2 2 4 7

6 7 ,

6 , 2 2 , 6, 2 2 + 2 6 , 2 6 4 6 2 6 2 2 26 6 2 &

O)!P 0 4 2 ? 6

2 2 4 6 2 2

5 &2 , 2 6 2 2 , 2 26 2 4 7

2 2 2 ? 6

W

6 6 2

:) " -&&! !$$ 5

, 2

1 859 76 , 1 , 2 2

2

1 2 5 @& 6 .22


.2

, - , 2 6 6 2

, 2 O)P . & 2 2

6 2 ? *- ,

46 2 6 O):P . 6 2

, &

6 6 4 6 2 2 2 2 6 2

4) 6# -& G 6 2 , 2

A 0

2 6 85 2 2 6 9 , 4 6 5 . G 6 6 2 6 . , @

B , 6 2 2 O))P = 2 2 2 2 , 2> 4 6 26 6 2 2 7 2 O)(P ; 6 4 2 6 2 2 S 2 4 6

6

2 , 22

O)"PY 26 4 2 & 2 6

O))'P

%) ,!& 2 &!( ! !( &,! -&

4 2 , 4 6 2 , , 6 , 5 + 2 4 6 26 ,2 + 2

6 2 2 2 6 ; , , 5 &2

, 6 2 , , , 26 , ,

, 6 2 2 2 LL >> C 4 4 , 2 6 , 2 6 ? , O)$(P

) 8, 5 2 2 2 , - > 0 + , 2 2 ,

2 6 4 6 6 +-/ 8+ - / 9 .

A0- A 0 , 2

,6 ,

, 6 2 6 , 6 6 26 2 , , 6 , 2 2 D&

2 , 6 22 2 6 , 8 6 2? 69

& , 26 2 6 , 6

. , 6 &

,

42 A0- 6 4 2 , 2 6 2 8+ 6 2 , 1 6 A0- 9 D &6 8 , 2 9 22

D , +

42 ¥J & , 2 7 &

, 6 2 W

2, 7 , , 5 2, 6 2 2 4

6 ,

0

2, 2

2 8 M 9 , ? 2, 26


2

, ; ? 7 < 2 2 . - _ : 8!$$(9

( * + A 02 A E

/ .2 4 0 H > &

F+6(

D& 1 2 , R@ '$ 8!$$$9 (! /6 6 2 - 2 H =_R :) 89 ( E E

. B F2 6

2 ,

- 2 <X !!( 8!$$"9 (: E6 / 4 6 6 2

, 4 @ H , - 2

> = & 26 , , 2 2

< 2 , 2

2 !$$! / O!P 7 2 6 26 , 6 2 ,

2

, 26 &

2 26 LL , 6 2>> OP LL 6 2 8 2 9 , 4 2

1 , , >> O!P 7 2 26 , 2

1 6 6 2

, 2

22

6 2

, 2 2 O:P 6 7 , 2 26 , 2 2 2 , , 2 6

2 2

26 6 7


6

22 2

4 , 6

2

, 2 , 6 LL , >> = 6

, 7 6 F 6 8F9 !$": 6 F A0 0 B '' . , O)P , 7 LL 6

, 6 6 >> O(P

2 , 2

6 7 /2 2 7 , !$ ,

7 6 % 7 @ 0 3 0 A 6 # 6 , 7 7

21 2 21 , ,

2 , 2 2 2 2 ,

2 , O"P , 2 , 2

2

6 / ,

2 2

, 2

*) 2 :8!$ 8

7, 9 , 2 8 , 1

7, 9

2 , ,

8 2 , 2 9 , ! # . OP LL 2 >> 6 ,

LL , >> 26 ,

&

6 2 , E , %

, 2 ,

6 ; 6 2 6 2 ,

6 2

2 H 6 !$' . # LL= , 2 , >> O'P = ? , , , 2 ,

2 , 2 ,

2 2 2 , & LL 2 >> 8B-9 , ® 2 6 O$M!P = 6 , 2 2 2 2

, > 2 : 6 5 , F O(P , 7 G - +2 6 !( 22 6 2 O!:P 0 22 6 ,

, 2 26

2 2 , ,

, 6 , 6

2 6 6 &,6 2

2

, D ,

2 2 6

2 & ; 6 6> 7 , 1 2 6

3

# ? ,

& , 2

2 , , 5 , 8, 9 , 2 , 2 2

6 6 ,

. 2

2 ,

, 4 , H , , Y = 2 2 &

2 2 ? 2 .

O!"P !$": 2 2 2 ? 2 6

!$'! .22 , O!P 2 2 2

? < 2 6 F 6 2

2 6 2 !$": O!"P

2 , ) 2 6 6 !$' O!'P ; 6

7 ? 2 6 ,

& ,

, 2 6 2 6 , 6 2? ?

& , +!+ !$) ' 2 2 ) 2 ?

O!$P +$)0+ !! 2 ? 2 ): ? !$"" : ,, OP ) +

& 2 :(

? O!P +" !+

+$)0+

, )

6 . ! , , !( 2 2 !$"$

& 2 ( ? OP B , 2

"

!

& '

2 !" 2 O:P

-. 6 2

, 6 2

C

2 2 6 6 2 6 6 O!:P B

2 6 , @ , 6 % 2

6 O!:P '"N +$)0+ @ , ,, , 6 (N A 0 OP 0 ,

2 & =

, 2

2 , 7 6 ,

2 , - 2 7 2 2 , ; , 1 !$$ . + 2 1 , @ A H

A 0 22 LL 2 2 , , 46

3 2

,

2 S

3 2

2

6

2

2 21 2 , 2 2 , , 6 , 6

3 >> O)P .

2 2

,6 2

A 0

2 6 @& , , 6 6 6

,


A0 5

, 2 859 , 22

, , 6

2 ,

& O(P * 6,

,

2 , 2 2 2

2

, , 6 . 6 2 2

2

7 2 2 , 2 !$" ; 2 7 , . )

") * 2 , !2+8! 2

, 2 5

2 , , 6 2 2 02 2 2 2 2 % 6 2

6

2 2

+

2 6

,

2 .22 !$( 4 6 O"P# ; 6 2 , 6 26 /. 6 2 , , , 2

, 2

1

, 1 , , ,6 2 ,

2 2 , ,

2

26 7 2 , 6 2

4

+ , 7 26

, 6 2 .22

4 # 2 7 2 ,

, OP > O'P

, 2

,6 3 6 2 2 , 2

2 , , 6 2 2 2

) !& 2 -&# 6 2

2 6 , 0 , 2

, 1 # B 2 26

6 6 M@ , ,, 26 4 2

?

6 2

1 2

2 , 6

76 2 2 2 2

, F ,

, 2 0

4 46 2 2 0

2 2 3 2 , 2 2

2 , 2 .2

) .+/"./+ * "*+*".+." 01 . +/5 4.+*./+ 5 2

, 2 S 6

7

2

2 6

6

6 D , 7

2 , 2 7 , 7

2 & , , ? 5, ! 1 6 2

2 1 2 O$P 2 ,

2% 2 2 6


+ 6 6 B 6 4 , ,6 & 6

O:P

2

& , , , 2

2 , 6 6 , 1 , 6> 2 , , 2 2 6 22

&

? 5 2 26 2

2

. ) , ! O:!P !$ = O:P 2 , 6 2 2 6 2 , 6 2

6 ,

, , 2 2 6 8 6 9 B 8 6 9 6 2

2 2

*) -# 4 2 6 7 , 2 1 2 6 6 ,

6 6

$ ,

2 6

2 6

7 7 22

26 26 ;

2 22 ,

2 2

22 26 6 & 7 6

7 22 26 2 - 2 26 2 , , 2

?

6 2 &

26 6 2 6 F

$ 2

?

1$) ? 1 6 8 2 @ 6 F 6

2 0 G " !$$

F 2

+- #WW ? W WW W6 2 W!'W . 6

+ - F 2

H + 0 9

2 ,

26 7 ?

' $ 2 22 ? : 6 , /

5 O::P 0 2 2 2

2 7

?

2

2 6 6 2 , 2 6 !'' )(

( 2 ? , O:)P


2 2 ? , !" O:(P , 7 2 6

, 3 2 6 - O:"P !$" , ?

& 2 ? "MN 6 ,

, 1 6 !M!( 6 B 2 ,, & , , 6 2 6 2 & 6 , 2 O:P ? 2 6

6 2? , ? @

, 6 !$$

6

!$$ 4 2 ? 6 6 2 2 ? 2 , 2 2

6 @ 8 9 2 2 ?

2 7 @ 2 6 2 2 ,

? . 2 2 2 6 ,

2 2, & 6

& LL >> 22 , ? H 2 2 , 22

B , 2 ? , 46

6 6 ; ? ,

* 7 O:'P 2 (M"N ? , 6 6

6 !( ? (N 2 7

, ,, , 2 6

? 6 2 2 ? 6 ? O:(P B D , F 6 > ,

& 89 O:$P ! ?

!$$$ /

+ 0 F

? 2 22

!)( ? O)P

) &# 4 ). ! . @21 , 2 , , O'P &2 #


LL0 2 2 2

, 2 & 2 7

6 >>

& ,

, & 2 & 2 6 ? ; , 1 2 S 2 6 , , , 2

&

6 2 2 6

2 6

,

& , 2 2

&

8 & 9 6

,

& ,

6 F 6 > ) 7 !'$ O)!P * 1

6 6 2

&W + 2 , 2 6 2

;

6

2 2 > , 2 2

2 ! . ! +!+ )) )! +$)0+

) @ , , 6 2 2 2 2 !$" , , ,1 2 2 2

F 2 06 2> F;* 06 2 2 . > ;B/

/, B 0 8/B09 .B; ,6 !$'

& 2 2 , ,

6 , , &

+ .2

& , 2

2 ? ,

6

& 5 2 > 2 2

, 26 ,

2 2 , 2 ,

& ? , 6 , 2 F2 , > ?

21 6 , 6 2 6 6 + 2 6> & 2

6 . , 2 , 2 6 , 6 2 6 , 2

, , ,

6 2 6

6 6 , 6 6 8 2 9

6 , 6 , 2 6 , 6 , 1

4 6 2 .2 , 2 6 ,

2 + 6 ,

2 & 6 ! ' ! ' O)P 6 ? 2 &

, 26 2 ,6 ,6 6 6

, 6 ! ' 6 ! 2 ? , , , &

6 6 2 ,

2 , , 2 2 , 6 22 1 LL

>>

22 6 & ! ' + + O):P 2 2 !

22 2 ! '

+" 8 9

& . .

, .B; 22 6


$ $ O))P / , 6 6 2 3 2 6 . . . 2 6

21 2 21 & & 46 2 6 2 6 7

, 2 2

6 ! / +? 2

, 6 2 . , 2

2 ,

$ 22 6 .B; +" +" " O)(P 22 1 26 2 2 , , 6 ,6 ,6 6 6

,6 22 6 6 & ( 2 ? 6 2 ! ' +" 22 6 %

. 0 2

) +. 0 ,

& 6

2 4 6 ,, ,6 ,

2 2 = = = 8===9

&

8)!$- +$)0+ ))9 / , / , 2 2 > 2 2 ,

, 2 2 === , 2 & 2 ,

,, , 6 2 O)"P - 2 4 6

289 2

2 4 6 289

2 2 2 2

26

W , , 2 ,, , 2 2 , 2 61 & 2 2 2 , 2 & 2 , === , 26 , 2 2 2 /

,, 2 , 2 .

& , === , 4 ,

=

,, 2 4 2

& ,

&

2 2

& , 26

2 26 2 , , 26 2 6 2 LL >> LL >> 6 , = 2 6 2

=== 2 , === , , 6 1 = !$$$ 2 6 F

* O)P ' 2 , + 2 6

& = ,

26 2 6 = , O)'P F

* O)P 2 2 & 2? , 6

& !"N =

2 , , 6 6 )N = , , 2 , 2 , O)'P 6 , 6 2 , = 2

, , 6 2 === ,

& 2

& 6 2? , 2 6

6 & 2 ,, 8+F9 & 2 O)'P 2

7 2 5 = = -

> - 2 5 2 8 9 , 6

& , ,

& , LL >> =


7 &2 = 2 A 2 B F 8ABF9 #WW 2W

0 #WW, , W, W

2 O)$P =

& 6 2 7

2

& 2 2 2 6 = , , 6 2 , 2 6 6 7 6 2 2 , 2 2

% 2 = ,

2 6 8 2 2 2 9 F 6 2 76 , 6 21 6 2

4 O(P + , 26 2 S 7

2? , 6 2 = 0 =

1 , 0 1 ,

& , 6 7 ?

2

2

& , 26 6

6 O(!P 0 1 , 2

6

,

& 1

& 0 @ , * #WW ,

, 2W 0 @ , = #WW , 2W

") .# 4 LL 6>> 6 0 O(P

. ) 2 2 , 6

2 7

2 6 2 ,

? / , 2 2 2 6 6 6

2 2

/ ? 6 2

2 2 2 , 6

B

, 6 LL 2 6>> ? , 6 6 22 1 , 1

2 2 ,

, , / F 6@ B 0 2 . , - 26 2 !! + O(:P , ,

2 26 7 2 , 2 2

2 2

26 ,

2 0 . 8*.9 6 , 6 + B

C6 8+BC9

2

89

2 + - 8+-9 O()P E 6 2 *. 822 9 ,

2 6 2 , 2 , 6 2 6 , , 2 ,, , 2 6

3 & ,

, 2

!... $ 2

4 6 2 , , 2 < ,, ,

-

6 2 , , 2 ,, ,

, 2 2 2 , 6 , 2

6 8 9 , 2

,, , @ , 2 2 6 6 2

& , & % & , , 6%

&W

, & 6


& = 6

2 , 2 , 2 & , 2 6

6

6

, 2

, 2

)-++; .B;@@T O((P , ( & 2 ,

7 &,6

, 6 2 .B;@@T

.B;@@T 06 2 22 6 6 2

2 w 0UB O("P 2 2 : 2

, 2 & 2

, & 22 6 6 2

) . -".+/% 01 +/5 10+%*.0 , 2 , 2 6 2

2

,

2 = 2

7

22 2 - 5, ! 6 D ,

, 2 , 2 2

2 , 6 , 2 , , , 5

, 2

&6 2 2

6 2

6 6 LL , >> = 6 , , ,>

6 -

6

S 2

6 & 2

21 O(P

, 7 O('P = 7

, 26 7 = , 6 ,

7 , 2

O($P = 2 ?

, 2 , 7 , 2 O"P , 2

2 , 3

2

2 7 2 6 8 , 9

6 8

& ,

, 9

6 8 &

2 9

, 6 2 6 2% &2 ? 26 8

6 > ? 9 - 2 6

6

6 , 2 , 2 2 & 2 , 2 6

*) +& ,! -&!&! $ 2 2

, 1

2 2

2 , 6 1 6 6

7 , 2 2

2

> 2 6

6 26 ,

= 2

26 2 6 , ,

6 , 2 6

6 2

26 - , 2 2 , O"!P 2

6 2 2 2

&6 2

/ 2 8 : 2 9

, 2 8 6 9

, 2 6


, 6

, 2 2 26 -

8 0 /9 6 2

2 , 6

2 2

!)7 - 6 A0 F 6 !)7 O"P 6 2

, , 6 , 0

2 !))!$ @ ,

2

2 2 6 62

2 .0 B , 6 2 2 2,

6 2

2 > 2 , 2 , 6 !))!$

!)7 #WW 2 ,W, 2 , F O":P

, , 2 6 2 "'')'( 8:W9 ,

2 2 # -. 2 ! ? , 2 6 , !$ 22 6 2 ! . ! . O:P

,

2 2 2 ( , 2 !" ,

,

) 4 ! . 22 6 2 2 . 2 0 6

2 { +.. 0/ L{+0N, " O")P , 2 2 , , , 4 2

.0 B , 6 2 . 2 , /6 , 26

2 2

2 5 &2 7 2

, 2 6 2

2 6 6 2

2 6 , 2 2 2 . 2 0 6 * * = 0 O"(P === , 2 , 2 2 2

, 2 6 / * = 0 2 2

, ===

&

, 6 6

2 2 ( 4

& * = 0

2 :( 0 , 6 2 2 .0 2 2 2 2 , , * = 0 ! ! L!N O:P 2 2 6 !" 2 ?

2

!-$ : 2 2 !$M!$"" 0 ! 2 ' ? ,

2

! $ S

!"N ! &2 6 ( 2 2 ! 22 6 2 2 . 2 0 6 2 ) - 6 A0 F 6 ) O"P 6 2 #WW 2 2 ,W 2 W

2 6 7 7 2

F 6 8F9 ) ,

2 F

:)$ 2 (" 2

6 2 6 62 .0 , 6 2 2 2 7


' 2 , : O""P , 2

(( ,

2 2

2 22 6 2 0 +@F+ * 0 + O"P 2 , , , , ( , , ?

8 2 " ?

9

& , + : 2 22 ?

, 2 , 2 !$ , , ? 7 2

, , 8!(N9 2

, 8!N9 6 8!!N9

22

8!N9

, , 8"N9

2 , , 8"N9 + 22 6 2 @ ,

, 2 ) ) O"'P

6 2 ,

, 2 ! 2 , @ 2 , , 2 , 6 2

? 2

6 , ,

, 2

6 2

2 6 , 7 2

2 2 22

, 2 2

2 . 2 0 8.09 B , 6 2 2 2

, 6

&6

22 2 2

2

2 2 .0 B , 6 2

, 6, 6

2 6 6 2

2

, 2 2 6 2

& 2 , ; , 2 B

& 22 6 .B;

2 0) 0 ) . L0)N O"$P 2

6 6 2 #WW ,W 2 6W

2 2 6 0 0

B - , 2

6 2 , 1 6 2 6 2 2 6 2 2 .0 , 6

2 ,

,

2 , 2 2 2 6

, 2 6 0

0

B - , 2 . +? . +? L+N OP &, 2 2 2

6 ; 0 6

+ 8;0+9 ; 0 6

+ !$ 2

, 2 B@.0 !:: 2 ;0+ 7 2

LL &

&6 >> , , *;G B ¹. 8*B.9 #WW , , 6 6 6 7 7!0 ) . 0 7 O!P 2 2 2

2 , A0 2 8A09

6 2 89 , 2

2

, 2 7 7!0 ) . 0 ')

6 , 2 5 , 1

6 , 2 A 0 22 6 2 2 A 0 - 2 .


, , , A0 -

2 ;S 8-;9 6 6 , LL , & 2 2 , , 3 , ,>> A 0 LL2 ,>>

A 0 OP -; 7 6 8

69 , 8 2 9 8 &6 6 9

6 , 80B9 - , , 5 &2 . (!) LLBA* /;55@.* /; B@* .;-;0;0>> !$'# LL2 >> 7 6 2

6 2

, 2 A 0

2

, 2 -; 7 6 7 2 2 7 A0 -

2 ;S 22

6 &2

> 6 2 2 5 2 22 - 6 8 9 2 2 6 2

2

6 + 2 6 2

2 2 ? 26 , 7

2 , , 2 89 ,

6 2 , , 6

2 ,

2 22 6

6 ,

, 2 , 2

26 2 2, 2 2 2 2

> 2

, 6

2 , 26 6 , 2 , , S 2

,> , 2 2 > , 6 2 5> , , 2

5 , 6 6 2 2 # 2 " . , % . 2 W2 %

2 , O:P , 89 2

, 2 , 2 2 2 89

, , , 6 2

6 2

8

&69 - . 8 9 2 7 -W -

2 ;S 8-;9 OP 3 = = = #WW ,W2 W 2 , 2 7 6 2 26 2 7

& 7 26 2 7

H 6 ! !$" & , 8 , > 2 > , >

2 9

2 & 2 , 6 2 -; 2 , !$! 2 -

2 6 F - !$! , -; -

2 6 F .22


) 0 / ) 0 / L)0N O)P 2 ,

2 2, 6 A0 - I 2 ;S 8A0-;9 = - 6 ; , 1 8=-;9 @ - ;S 8

, 9

H - 2 ; , 1

8,

69 , 22 / / 8/9 2 !$(' !$$ ,

, B / 0 , ,

, 5 A0

)0 6 LLF , / >> 6 , , ; 2

6 , 2 ,

6

2

6 ) 0 /

0 8 )9 3 ?

2 ? / ) * * 7 * / ) * * L)*N O(P 2

6 ) , , 2 ! 2 !$": )* 7 * " L7"!N O(P 7"! & 2 2 6 A0 -

2 ;S !$" )*

7"! 22 = / ) / ) L )N O"P 2

2 ! 2 2 2 2

4

2 ) 22 6 , # F;* C ;

0 - 2 2 !$": ,

6 2 2 !$"(

62 2 !$"" 2 6 2 !$

2 , , 2 !$)

2 ,

, 2 !$) , , 2 6 , 2 6 26 2

6 , 26 7 2 22 2 2 ,

@ 6 26 2 , , ,

2 , , 6 2 , ?

& , , - ,

2 , 26

2 LL ,>> B 2 , , 6 2 2 6

26 26 6 ,

> 6 6 , , 2 2

& 6 22 , 1 8 9

A A 6 2 2 2 LL , >> 2 7 6 6 ? LL >> LL2 , >> LL >> , 6 2 <

2 6 2 6

02 , LL2 >>%

, 7 2 , , A 6 2 6 2

2 A S A &A & .6 8AA.-9 O'P ! ). ). O$P , )( ,

6 2 2 , 6 2 &

22 6 2 ! { ). 2 ! { ). O$P , 7 , 2 2

.0 , 6 2 , , 1 89 8 , 9 , 6 8 6 ,> 2 9 6 82 2

9 2 , 2 6 6

F 2 / > , 22 2

7

, , 6

6 2 F0

, ; :(

2 22 6 2 !))!$ L!) N !))!$ O'P 2

0 & 2 2

5> ,

, 89 , !))!$ 2 ,

, , , 0 +G

0 2 8-.-9 2


6 ,6

89 6 + 8+9 2

M+

, , S6 6 5 2

!))!$ , ,

&

2 ,2 26 2

!)7

2 , , !))!$

!)7 0 . 2

0 8.09 !))!$

!)7 #WW 2 ,W, 2 , F 2 6 2 )-) )-) O'P 22 2 A0@@

,

2

2 6 22 )-) AE B . > +2 * 2 , - ? MB .

2 / ,6

/, 0 B . 8//0B.9

, , )-) 2 22 , ,

O'!P 6 2

2

S 2 6 22 6 LL >> 6

2

,

6

, 2

, , === 62 2 . 6 2 2 ? ? 3 6 2 . 2 6 / A 6

. 2 6

-6 * F 2 F 6 2 , #WW 2 W 22 85 2

2 ,

2 - * ,> 6 2 ($#!)"M!)' !$$:9 . . O'P

2 2 2 ,

+ , F 6 8F9 +

5 6 &2 6 ( 2 6 6 +

2 ,

2

6 . , !$$ , 4 2 +

+2

0 , + > 2 , 6 , , 6 6

6

LL , ,

>> 80 !!: LL 2 - , 2 . 0 F , >> 5

, 2 1 !$$ - F !(M!!(9 . #WW , ) > 1 ) > 1 L)N O':P 2

6 2 , 2 2 2 2 ?

, 2

6 + 2 +

+2 0 , 6 & 2 ? ,

, 2

2 6 6

6 +

, 2 , 6 2

2 ,

6 . .

- 8..9 5 + B

0 2

8+B09

, 6 + . -6

B 8+.-B9 . 7

2 ? 8

2 2 , 2 , 2 9 , 8 , 9 6 2 ?

2 , 2 2 2

8-

- G9 .


2,

2

) 2 2 , 2 +

5 )

#WW22 ,W W 6

O')P 2

,

& , 6

6 2 2 6 ? , ,

2

( , 6 2 2 - 2, 2 2 ? ,

6 22 6 .B; 2 - 0

6 2 * . * . L*+)N O'(P 2 , , 6

? 7 6 , ,

*+) !( 2 6 - ? , 6 ? 6 2 2 , 2 ,

, , 1 22 6

, B

, , 6 ,, 6 2

, 6 , ,

&

2 2 2 2 6

! ! O'"P 2 !" 2

2 >

2 ! ,

@ 6 )

!

, 2 ,

, 7 A0 !'"! . 2 !$' :( 6 . 2 > 2 !$'' !( & 2

2 22 6

2 2 2 9 . 2 7 , 2 , 2 !$$ { * O""P 2 ,

2 2 2 S6

2 2 6 , , , , 2

, 1 7

22 , 2

6 6 6 2 2

6 6 { * 22 6 2

) $ 2 2 - ( ( ( . 8 $ *!&( -& *,!4& 5 ,

.2 !$:' 2 ,6

, , 2 -

O'P / ,

2 ,

, 2 -

7 2

> 6

S6 2 2 2 , 2

?

2 O"!P

, , 2

,

6

!$:'

2 2 , 2 , 2

46 , 6 , 2 -

26 4 6

), )), ))) 7 2

2 - , 2 - ,

, - 2

> 2 2 , , 89 5

2

2

6 2 , 1 2

>

7 , 2 , , 2


2 6 - 2

> 6 - , 6 M ! ? 26 6 , 2 2

> 2 2 6

2

6 7 3

6 0 ? 2 - , , 2 4 6 - 6 2 2 F - 2 , 2

, 2&22

, , 6 , , -

- O''P / , 6

S6 2

- - O"!P - , 2

> S6

6 7

2 2 6 2 , - 6 6 1 2 S6 26 ,> 6

S6 82 4 6 ,

21 - 69 ; 6 2

- , - O"!P - &

, 2

> 6

S6 0 2

!M) 6 , 6

6

S6 2

6 , 6 & - ? / , 4 3 26

2 4 , 6

26 - O'P - 6 ,> 6

S 6 ,

,> ,

, . 26

, 2 > 2 , 89 2

5> % - &2 6 M:N 2

- 2 5 6 N , 2 O"!P

2

,

, -

& 2 6 2 2 22 6 5 2 6 , -

26

6

, 2 2 , 2 - -

- 2 2

>

26 2 ,

2 6 2 7

22 + 22 , 6 5 2 . . O'$P , 2 / ,2 . @ - ;S 5 * 2 6 * / H 0 01

A E , 2 A 0

= - 6 ; , 1 2 6 , 7 2 ; 82 !( ? 9 , 82 : 2 ,

69

2 > 22 82 ! 2 2 9 . 22 6 2 6

2 . * O$P

, 2 , , 2

2

, 6 2, 2

2 2 &,6

6 2 2 2 2

2

2 2 2 2,

2

. * 22 6 2 6


. 0/ { . 0/ { O$!P , 2,1

2 , 2

2 0

2 2 , &

. 0/ { 22 6

2

, 85 )((9

0 87 -B-9 @ @T-B@00 82

,

@ 2 . 0/ { 9 , 85 )("9

0 85 -B@9 + + O$P , 2 - 0 ? O . 8 2 !$''9 . * 8 !$$9 . 0/ { 8 !$$9P

2 2 !' 2

, 6 ,

2 , 2 6 , 2 2

2 .0 B , 6 2 2 2 2 2 2 6

2 289 2 8 2

6 2

9 8 9

2 2, 0 , + 2

2 2

22 6

.B; ) . . ) . . 6 L)6N ) . . 2 2 7 2 ,

22 , 2 )6 2 ,

2 2 7 , 22 6 0! 0! 4 O$)P 2 , 2 ? 2

6

2 2 5.

B !' 6 22 &

, 2 5. B >

!

0/ . ! , 89 4 6 , 2

2 , O"!P , & 2

, 2 2

2 , , , 89 . !$

,

5 , 5 , 2 5 2 2 , 1 2 2 2,6 2 6

2 ,6 5 26

6 22 2 & 5 26 6 ( . /, @

B 8./@B9

!' . , @

B 8.@B9 6 22 5 6 22 22

, 6 6 2 2

2

5 6 22 > 2 , / 5

,>

,> 6

S6 2 , 22

22

, 2 , ,

2

5 & 2 6

2 ,

,> S6

6 - 2 6 26 26

6 5 , 2

B , , 6 5 !$$ *

0 O$(P

6 )$N !:

, ? , 6 ,

,> !!N


7 2 , = 2 ! . 5 B , - :!)): 2 22 6 5 5 , 6

3 6

22 6 6

3

2 2 5 , 5 H6 ! !$( .5B 4 022 6 / 80/9 2 0 :!)): 6 & 2 2

2

2 ,

6 , 6

6 2 6 2

22 5

,

, , 7 6 5 , # 26 0/

2 5

5 26 0/ 0 !$( 2 , 2 2 4 7 0/

5 2 5> 7 2 !$' 5 , , 6 0/

2

0/ 7 2 5 , 2

2 LL022 6 / 4 >> 5 , 6 022 6 / 4 2 & 6 B 6

2 2 6 5 -, 4 2 0/ 22 6 6

3

2 6 5

, 022 6 / 4 -, , 6 2 6 , #

5 5 2 :(" 8 , /, , + 2 A 9 F F ,2 F , - 2 . 7 @&6 02 2 6 , 0 - - ;S > B 0 B I @

. 2 6 ,

. .@B F ,

2 .22 . - 2,6/ 2 ,> B - 2 B . , 6 2 @ 2 2

5

, 0, 7 2 .

I B . - 0/ , 6 . . O$"P 2 & & , 022 6 / *! *! #WW ,W 2 2 6 , 6 2 , 5 2 ,

2 2

2 2 2

02 022 6 /

2 , 5 2 O$P 5 ./@B

.@B 6 22 6 22 2 ,

,

2 , -

2 26 22 2 5 5 , 22 2 2

7 , 2 2 ,> )/ . ) , )/ . ) L))N O$'P

& 5 022 6 / 2 6 0/


7

& 0/

! $ 0 6 2

5 *! 2 % , 2 2 6

26 2

2 22 2

2

> 26 6 ' . . O$"P & 5 2 , 6 , 6 6 .22 5 * = , F , 022 6 / 022 0 6

@3 B 8B9 022

- F , (!89

2 8-9 ,

. & , 6 = ,

/ 2 # * { . $

, . . $

, { . $

, + . {

$

, 5 &# *! . { ! , *! . , *! + 5 * . 22

. , . $ . $ O""P

2 , 2 6 6 " 0 2 , 2? 2 @ 6 2 , 2 , 2 2

6 22 6 2 *"" ! ! O$$P , A0 ,

2 5 8 , 2

9 1 2 6

, 6

LL >> , 22 6 2 1 O!P 2 , 6

2 , ,

BI < &2 6 " 6 2 2 , !$ , 7 6 1 6 ; 1 ( ,

, !$' , 6

2

, 2 2 7 , 1 2

7

7 1 !!

2 6 7 2 6

, 2 02 6

6 - 7 !$$ , 1 > 7 6 2 22 6 2 0/ - 6 0/ O!P 22 2 2 BI , 6 2

7 22 6 2

") - 6 -' $ 2 5 , 26 22 & , 2 O!!P = 2 6

S 6

, 6 2

,> 6

S6 2

6 , 2 3 2

0 - G - G 76

,

& 26

- G 222 2 4 6 4

, & &6 & 7 6 , ,

, , 2 S6


&

2 2 2 2 , - G 8 & 2 9 2 , 5 ,

, ,

2 6 5 26 4 - G 6 7 2

,> S6 5 S6 26

5 1 !$$ 4 2

, , 6 ; ! - G 5

2 4 2 6 , - G 6 222 ?

6

6

O!P 0 , - G 6 4 2 2 2 5 6 , 2 6 - .1 > + B * O!:P - G 6 222 ! 2 H 6 !$$(

2 !$$$ 2 2 !$$$ . , , 6

, 6

3 2

89 , 2 M 6 85, !9 2 2 6 , 6

6 , 2 = & -

- 2, A 0 6 6 , 6 & , 2 A 6 , , 2 > 2

, , 2 6 , 6

2 , , 1 , 2

, , 7

6 , 2 , & & , A

2 , 7

2 , 6 , , . ! , +!+, )), )!, +" $)0+

) , , -W ,>

26 2 6 & 2

, ,> 022 6 / 8 -, 9 6 2 5 , . ))

, 5 6 22 , 2 5 2 2 , & , ,> S6

6

6

3 2 , 2

2 2 ,>

6 2 , , 2

= , ,

, B

6 2

6 , &

2 , , , 6 , , , , 2

> 2 2 6 2 2 6 02 2 > & )-) )-) OP &2 6 (( 2 6 2 2 6

? 2 ,

, "( 2 )-) 2 6 2 2 , !: 2

!$$$ 2 . ! 2

. ! 8B B ,9 2

. ! . ! 2 7

, ,

2 , ,6 6 1,6

2 ,6 & 2

6 2 ,6 2

, 6 7 2 6 6

, , )-) 22 6 2 +!+ +!+ O!$P @&

2

2, , 2

, ? 2 )


2 ? 2 @ ,

& , 2

% 'N +!+ +!+ ' 2 2 !$) ))(

6 A 6 +!+ 22 6 # 0 F;* F@T0W@T0 ; ;

0 +!+

2 4 +$)0+ !$""

+!+ +!+ !: 2 F , 0 8@ 0 9 @F 8 2 - 9 FE 80 , G ,9 E , ; H

,

4

)/ . ) ,

& )) O$'P

2 @ , ,, ? 2 ! 5 022 6 / 2

&

& A 2 6 )( 2 !$"" , 6

&

"N > )) 22 6

2 7 2

2

0 F;*

) ! ) ! O!)P 2 2 6 ,

& ,

2 )! &2 6 2 2 2

)! 2 2 0 6 + 06 2 - 2>

6 .

+2 +

F , 2 . , , 26 ?

2 - 2

2 . , . - 26 2 , )!

3 .@ )! 22 6

2 +$)0+ +$)0+ L $ , ! , -N OP !! 2 ? 2 2

!$"" . 2 2 ): ? 6 : ,, % ) ,, ? !$"" (N

A 0 % 6 '"N

@ ,% "N @ ,

6 A 6 &2 6 ' 2

0 6 H 6 , ; 8 )

6 9 +$)0+

, F 6 8F9 2 , #WW 2 ,

, F 3

6 2 +$)0+ 2 ,6

4

2 F 0 6 2 &,6

O!(P 8 2 9 ? F 5 6 , 6 . / ,6 2

8./9 A0 F 6 8F9

2

6 ! , ? - 6

LN 6 , , ? 2 2

, ? & 2 6 26 6

B ?

2 2 6 26 - 2 6 ? 26 2

2 26 6 7

2

22 2 , 6 F 2 & ,

26 2


) ) L)N O!P

, 2

:( 6

? , 2 !( ) + 2 , 0

2 ( ? ) , 4 0

, 3 ? 6 ,

& 2 6 6 !$)( ) 22 6 F;* 0

0

6) 15 /1/4 10+%*.0 E ,

= ? 7

2

02 H 2 H2 / $ ' !' !(

@ , 6

& , 6 & 4 7

6 7

6> ,6 6 2 2 , 2

<

F62 O!"P 2 !M &6 8 &6 ,,6 9 4 2 , 6 < ( 2 ,6 6 , 6 2 ,

6 - :N 2 , LL , 2 >> , 26 7

, , 2 2 6 , 2 , 2 2 2 -

7

2

2 . , 2 @& 2 6 6

2 6 2 22 & , O!P -6 4 6

, 2 O!'P =

2

7 22 6 2 2 2 6 4 2 &

2 , , 7 LLB >> , 26 , 6 2 B 6 6 2 6 2

6 2

2 2 O!$P 0

O!!P , 6 . 6 O!'P 6 , 4 O!!!!!P# A6 2

8 9 8 69 8 9

B D 2 2 6 2 , 5 &2 2

6

> B % 7 2 > - 2 6 2 2 , 2 6 2 6 46 2 , 2 , 2 ,

G 6 6

D

2 2

2 6

6

6 2 = &

2 , 2 2 2 2

2 2 6

4

2 0

2

6 2 , 6

4

7


*) "&$ & 4 6 , 6 / O!!:P

2 2 6 ,

,6 / > 2 2 7 # ! : )

( "

7 2 ; &2 % 2 2 7 0 2

, @ , 6 6

,

6 , 06 21 6 2

2

7 , 2 , 6 2 2 21

2&21

6 % D &

? 4 0 " 6 2 ,

>

2 LL6

7

, 1 6 4 >> , 2 4 7 2 2 2 6

2 , 2 6 4 7 , , , 2 , .2 & 2 26 S

02 2 , 2 ? ,

2 S

& ,

, 0 , 2 S 4 &6

- 2 + @& 6 2 > 6 7

2 46 , , 2 .22 ,, ,

2 6 0

6

D 6 6 26 2

2 6 2 2 6 2 ,

, 2 2

, 2

, 2

,

1

2

6 2 =

2 2

=== === 46 6 2

, , 7 5, !

B ,

, 6

2 ,

6 2 6 O$:P 6 2 ? 22 6

6

6

, 6 2 0 6 , 2

26 3 = O:P , 6 4 & A 6 LL, 2 >>

& 22

,

, 46 , 2

&

6 2 , 6 LL ,>>

2

7 6 2 5 , , 26

& 2 2 @ , 6

2 6 ,

6 F , ,

+ 6 4

2

6

& 6

2? ,


7 $ 6 LL

>> 2 26 2 2 2, 2 2 E , 6 ,

& 6 6 ,6 , A 6

& < , 2 2

2 < 6 ,

&

1 ,

& 2 LL>> , 2 6

,,

2 =

2 5 4 6 7

8

? 2 9 & , 4

, 6 7 6 7

2Y 46 6 7 ,

, 2 6 7

LL

>> 7 & >

& 6 26

2

2 6 6

2 7

89 26

5 , 2 26

) , B 2

& 289 , 02 3 22

LL7

>> 2

+ . / 0/ @ , 7

2 2 7 2 6 LL, 2 >> 2 B 6

6 2

, 3

2 0

, , 2 6

2 &

> 6 5 , 6 , 6 7 ; 6 2

< 6 > 2 7 2 ? , , ,

7

2 2

, 26 2 2 , % 26 2 > , 6 2 6 2 2

7 6 2

,

2 6 , , , . + / , 7 6

3

6 & 6

6 22 6 2? , # 8 & 2

9

22 1 O!!)P ; , , 022 1 2 2 2 2 6 2

6 22 6 2 , 2 22 6

,

, , > 2 , 2 6 & 2 6 2 2 2 6 Y


4 2 6 , 0 6 ,

2 , 6

& 6 2 , 1 7 A , ,,

, 6 . @ / O!!(P ;& @ ,

2 6 6 6 , , , , F

21

6 2

21 % F / 2

% F . %

F & ,

1 6 ,6 2 , ,

2 6 6 ,

,

@ / = , * O!!"P LLA > , 2 >> '!! LL 6 , 2 >> 0!

21 , 2 ? , 2

5 , 0!

21 , , 6 2

21 ,

21 6 2

, 2 2 , 6

, 2 2

7 6 6,

6 2 A 0 - 2 . 8A0-9 LLA0- >> O!!P = , A0- 2 G F , , = F

21 , 6 2 6

2, F 2 , 2 , D F

F G

, 46

+

6 , O!!'P 2 2 S 2 46 ? , 46 46 , 6 7 4

0! 3 6 6 8 69 , &

21 22 6 &

21 86 2 2 69 , ;

21 ,

, &

= 4 6 2

2 /

,

, + 2 , 2 @ / = , * O!!$!P

O!!!P * 1 , 7 , 2 7 6

, >

. /

2 6 21 , 66 , ,

, 6 ,

, 2 6 6

&

2

/, / O!:P . O!)P @

- . B , 8 22 6 2 0 B 09 O!(P F 6 O!"P / O!P

0 > O!'P ,

2

, ,

!

, 2 2 2

2 2 , , 6


2 2 , 2 6 6

7 3 2 , = = = 2 S 2 , , . 6 , =

2 2 6 2 ,

,

& = 6 6 2 6 4 , 7 7

4 D 2

6 , 2 0 " 6 6

6) %**55 +/5 10+%*.0 LL- 26 , 6 2 2

>> O!$P - 2

26 , , 6 2

2 ,

, 6 2 0 7

2 0 1

, 6# LL! , : 6 2 ,

4 >> O(P 2

2 ,

2 2 , 4

, , , 2 , 2

& ; , , 6 , 1 , 6 ,

2 , S 6 2 , 2

*) $$ 2 /$ 4 - 2 ! 06

6

, ; 6 2 4

< 7

4 : 0 7 2 6 ) , 2 1 & ,

1 2 6 S 6

(

6 2

46

6 6 "

6 2 6 , 2 / 2 < , 1

6 ' A , 2

) $$ 2 :$ / 8 4 2

, 2

, > ? 6 O!:!:!P = ? Y . , , ?

6 # = ? , 2

6

Y & 6 ? 6 = 6 ? , 2

Y . ,

6 ? 2 6

, &

2 6 < 2 6

6 F2 2 ? 6 6 6 , , A LL 6>> 8 9 3 4 6 6 6 6 7 6

2 , 0 , 2 6

$ "

O!:P 2 6 ? ? ! ' 0

2

7 2 , 3 2 6 2 6 2 , 2 5 >

2 6

6

> 2


") %$$ 2 A +, 7 ! ) , 2

2

, 2 2

7

?

2 6 , , 1 7 , 6 2 2 ,

4 2 , - 6 2 LL , 1 >> 7 , 6 2 6 6 7

4 7

2 /, 8 0 G9

&

?

2

, ,

2,

& 2 6 , ? 2 4

6 , +!+, ))

+$)0+

& 2 , 2 6 6 2

& ,

2 6 2

! , 2 6

2 7 , 6 2

2 4 @ 6 6 2 @ 2 , 2 6 2

S 6 4 ,

2 7 , 2 , 2

> 4

, @6 O!::P 2 , LL , ,

S7

2

2 ,

2 2 2 2 ,

, 1 , 2 2 2 , 2 , >> ;

6 2 4 6 & 2

,

F , ,

, 6 , 2 ,

, 2

, 7 2 2 , 2

, - 2 2

, 2 4 , , 6

S 2 S

2

4 4 , 2 , , ,

, , 2 2 6 . O!:P LL 2>> ,6 4 ,

, 2 2 4 4

2 , 2 , ,

6 , , < 2 < 2

2

+1+" ! . / =5 * H F

26 2 H + - 2 )'#(:"M() !$$! 0 6 .22 - 26 - 2 5 # B 0 6 .22

- 26# .22 6 2 . , - 26

# + 2 - !$( : =* 2 . ? , 2 , H '#$!M$" ) B 6 L , 6 . , B

B , > 6 022 B , 1

; , 1 0 .22 * 2 ; !$": (

2, , 2 H + - 2 #M$ " ? ? # 2 2 ? ABF# #WW2 ,W2 W2W 22 ) 2 + , 6 @ , F ,, @ G / # +,

X .2 6 !$$ ' H ,

# 2 , ; F # = / !$' )


$ F +, 0 , . < 2 # , , 2 6 2

,> 2 E ""#!M !$$! ! =. B .;

B- 8 2 9 6

2 + + "$#' !$$( !! . 0 0 2 + + !#):M)) !$$ ! H 2 , Y

6 = )'#!$ !$$$ !: , 6 2 6 + + +2 6 G - A 0 2 2 H + - 2 #)M" !$"( !) 2 # 2 , H = 0 H O$$P / !$$ !( -5 -. 0 6 # + . - !$$: ' !" B5H .

@ 0 * 0

6 ? 2

, 7 H . 2 )#!)M!(: !$") ! .22 , F 6 # E0 = . , /2 F - 2 0

. # - , - !$'! !"!M!'! !' .F / 6 ., .22 # ; 2 , B , ; = .# * - :$ !$ @/0@ O P ABF# #WW W W W W(WW:W:WW'W $: @F@ 5 0 O P ABF# #WW 2 ,WW W2 2 !) ! 0 .

&# 0 O P ABF# #WW 2WW W W !) /;00 O P ABF# #WW ,W 2 ¹ & 2 $! : .0 . 2 0 2 , O

P ABF# #WW ,W !( ) . + 2

4 2 , 2 2 O P ABF# #WW 2 ,W!2 !( ( . + 2 % *

@ 5 6 5 , . % 6 ABF# #WW ,,W¹ W ,W$'"!2 !! !( " 0 6 .22 - 26 = 26Y # - 2 # 0 6 .22 - 26# 22 6 2 . , - 26

# + 2 - !$( !:

0 6 .22 - 26 26 # - 2 # 0 6 .22 - 26# 22 6 2 . , - 26

# + 2 - !$( !' ' *= - , 2 /H #!!:M!!" !$(" $ E 0 2 62 0 7 # E + F =Q @ 6 F 6

2 0 # !$$ :"M()' : E /

+- F 2

, , & = = = # - ,W

0622

.2 . # @

@ @ , !$$( '''M'$ :! / 0 , 2 # * . B F 2 # 0 - !$$$ : . = - / 2 , 1 #

22

# .= / ;F = =5 0 1 . - 26 - - # F I 5 , !$ :)M)" :: .. / ,

, 2 ?

!!:#:$'M) !$$ :) 0 H 2 2 & # 2

&, @FB0 / F ($#$)M$' !$! :( B

2 ? F :(#0!'M0 !$$' :" 0 - 2

2 # E0 = . , /2 F - 2 0

. # - , - !$'! :M!" : +5 H 0 2

H #$M$) !$$) :' @ * 7 . 6 ? 0 !'#)!M)$ !$ :$ ,

& 89 H O P ABF# #WW 2 ,W W22 !!) ) B + /

+

? 2 2 6 / F '#!)(M!"$ !$$$ )! 0 6 .2 F 6 5 - ::#!!M !!' !$) ) .- H . O P ABF# #WW ,W,W? W?2 ! !) ): / @ O P ABF# #WW ,W,W W ¹ 2 ! !)


)) . F 6 O P ABF# #WW 22 W W W W 2 !!( )( @ / O P ABF# #WW ,W,W? W 22 !!) )" 0@ 5 2 0 , # E @ 6 F 6

2 0 G ") # !$$$ !'M ): ) 0 F .F * 6 2

)#!M!$ )' . , , 6 , 1 2 ; )8!9#:(M) )$ 0, ; )8)9#(M" ( *

, 4 , ; )8:9#:(M) (! E , 0 1 , , ,6 ; )8:9#"M) ( = 0 * , 2 +2 F# +2 - !$" M: (: / B .22 F 6@ B 0 .- / B - 2 @ O P ABF# #WW ,WB WB W/¹B W ¹¹ 2 !! () * . , O P ABF# #WW, ,W

& !!!( (( .B;@@T 06 2 O P ABF# #WW 2 2 &2W ! (" 0UB O P ABF# #WW

2W ! ( -H @ H / B * B - F ::#'"M ' !$$! (' E .F 5 D , 5 2 H "#:)M:' !$$ ($ /2 @* .2 0

. E0 F = ,

2 @ 2 6 6 H #!)M!' !$$ " 5 0 , @ 0 * 6 F 6 ? , )#:M$ !$$$ "! , 2 - # 0 2 , B O P ABF# #WW ,W W

W

2 $ " F 5 0 < F 6 0? ABF# #WW 2 ,WW W?2

": / O P ABF# #WW 2W ") .+@. .F;-@ O P ABF# #WW ,W 26W "( . 25

O P ABF# #WW 27

2W "" 0 +@F+ * 0 O P ABF# #WW 2,2W

&2 " @ .2

& O P ABF# #WW ,W , W4W, ¹, "' 0 /

& B6 H# - , * !$$" "$ =* -H F 2 0 . 2 6 = / O P ABF# #WW ,W 2 6W B , 6 & @3 . 2 0 8B@.09 O P ABF# #WW ,WW '!$(2 !!) ! A0 - 2 O P ABF# #WW ,W 2 2 A 0 -

2 ;S O P ABF# #WW,W !!! : @ ; , / , - @4 @ O P ABF# #WW ,W WW 2 $ ) - 6 O P ABF# #WW 22W ! ( - 526 = O P ABF# #WW , 2W 2 W W W W ! :!)! " = -

& O P ABF# #WW 2W , A

- O P ABF# #WW 2W

&2 $ ' /;0. O P ABF# #WW W $ F O P ABF# #WW 2W

&2 ' 0BF0 80 . 9 O P ABF# #WW 2 ,WW W 2 '! . 2 -6 - O P ABF# #WW 2 W 22 ' . , O P ABF# #WW ,WW, ': .2 B 2 0 7 - ? .B0- O P ABF# #WW22 ,W W ! ') .0 O P ABF# #WW 2W

W W 2 : '( 5 B - , 85@B-9 O P ABF# #WW, ,W 2 !


'" - C , O P ABF# #WW22W W¹4

' B 2 . 7 ,

5

2 + H !:$#0!::M0!:( '' B . HH 0 2 0 7

1 2 > # , , 6 @ H . - 2 )'#)!M)' !$$( '$ , B O P ABF# #WW 2W W? W

2 : $ , 5 O P ABF# #WW 2W? W 2 : $! , I - O P ABF# #WW 2W W? W 2 : $ @ 2 O P ABF# #WW 2W

W 2 W 2 2 : $: , , 8 9 O P ABF# #WW ,2W W

:W 2 2 : $) - O P ABF# #WW 2W

&2 $( /- * ++ 0 A0 5 22 6 80/9 &

1 - - 26 = . , >$'

@& +,

!$$' $" ;*@@0 O P ABF# #WW 2W 2 $ $ , 2 O P ABF# #WW ,W 2W W '!$ $' , 2 0 809 O P ABF# #WW W W $: $$ 5. B O P ABF# #WW 2W

&2 ! -H/ - F O P ABF# #WW ?W !! -

- 8--"!9 B 2 , 2 - ,

, ) 222 ABF# #WW ,W W2W"! :!! ! E 6 5 = - G B O P ABF# #WW ,WW W0 2Y !$)) ! !: F 0 - F 0 = ,

6> 2 7 , 2 , 8- G9 - .1 > + B * O P ABF# #WW 1 ,W ,W-A/F.;0W!(2 )!) !) - 2 O P ABF# #WW ,W $:

!( . / ,6 2 - . ABF# #WW2 ,W :!! !" - F62 +B G H

0 6, E 0 , + 2 2 Y O P ABF# #WW2 6 W2 W !' ! H ,

# 2 , ; F # = / !$' !$) !' 0- . 6 - .

6 @. B -6 > 2 , # 2 6 2

7

, , !#:!M)! !$$ !$ = *32 ,6 2

2 # E0 = . , /2 F - 2 0

. # - , - !$'! :!M)" !! . 0 5 0, 6 = 2 Y 5 & , 2 /H :!)#$) !$$ !!! . 0 5 0, 6 H+ /

/ 2 , 2 2 2 # , , , 6 , H 52 - :'#((M(!: !$$) !! . 0 5 0, 6 F = 2 Y /H :!)#$: !$$ !!: 5 / F 6 4 , # 0 , . 2 F

. 2 6 0 = , # 2 . 2 0 6 !$(! !)"M!( !!) 0+ * , F # * + !$$: :! !!( F @

* B 22

O P ABF# #WW 2? &W W 2 !: !!" *+ *6 B/ +6 BQ H H . F * . 6 . = =0 B A > , 2 # TTG @

2 # 6 , > , @ / = , * H ')#!$M!$" !! A0-

. F @ - / O P ABF# #WW ,W 2 2Y#WW ,W W WW ¹:2° !:!


!!' - H = B / @,, 1 , 46 2 6 H '#!()M!" !$$$ !!$ F F5 *+ *6 0 B A > , 2 # TG + 6 6 @ / = , * H $#()(M()$ !$$' ! 5 0@ 0 *+ *6 B/ +6 A > , 2 # TT , ,

@ / = , * H ':#'$M':" !! F +2 , /2 . 2 , 1 Y !#:)M:" !$$( ! - *1 * *6 F 0 6 ,

6 2

.- H . !$#!(!" !$$' !: / O P ABF# #WW 2W !: !) ; 2 F . O P ABF# #WW 2W

&2 !: !( 0 B 0 O P ABF# #WW 2W !: !" F 6 O P ABF# #WW 2W !: ! / O P ABF# #WW 2W !: !' 0 > O P ABF# #WW 2W !: !$ 0 6 .22 - 26 022 6 7

,

22

# - 2 5 # B 0 6 .22

- 26# .22 6 2 . , - 26

# + 2 - !$( !:$M!): !: H . ; - 5 +

, . . )#!(M!"' !$$" !:! 5 0, 6 EE / . 0 + , 2 2 H + 06 - 2 (#!!!"M!!!' !$$( !: 0 7 2 . . O P ABF# #WW 2WW W !!!( !:: H= @6 H ; 3 EH 5 , F .2 . G HF F , , , 2 4 H 52 - )(#:'M:'' !$$

Chapter 27 Managed Care and Pharmacotherapy Management Julie M. Ganther and William R. Doucette 7 )/ , )/ , )/

2 , 2

2 2 6 A 0 2 M(N A0 2 2 , , 1 8.;9 O!P 7 2 , 1

, 1 , 6 26 2 , , 2 7

6 * 2 , 2

6

2 2 6 2 , 2 7 2 , 2

6 .;

2 , , 76 2 6 =

2 ,

2 6 2 , 2

) 06+6

01 %**5 "*+

, 7 , ,

, 1 6 , & , 2 !$:: 6

, 6 R( 6


, F , 4 LL 6 2 >> 3 2

2 2 6 6

+ 6 E 2 6

,

, E - 2 6 , 7 2 , 1

8+;9 A 0 OP , E - 2

2 6 .; 2 2 2 A 0 2 !$) 2 !$' + 2 , 1 , 6 7 , 1 2 62 2 2 &2 2 , + ; , 1 !$: 2 2

& +; , +; 2

2 6 26 3

+;

, 2 +; O:P +

6 !$' +; 2 ,

, +; 2 6 6 6 , &

, 2 +; 2

+; 6 !$'

!$$ 85, !9

1$) ? + 2 , 1 2 A 0 85 2 + B , . , 0 +;--; , !$$$9

*) . %$ " %!

2 ,

,

62 2 2 2

2 6 2 , 2

6 6 ,

6

2 2 6 6 7 2 2 & 6 & + 6 , + , 26

2 !$' 6

2 6

2 85, 9 2

8 26 9 6 22 2 6

2 2 2 6

2 2 2 6 6 D 6 !$'! $(N 26 6 O)P

2 6 2 2 2 & 2 6 , 2

, 2 2 6 , 2

1$)

2 6


2 + , 2 ,

S 6 6 2 2 2 2 S 6 ; ,

, 2 ,

2 6 6 2 , 6 , &

2 , , 6 2 6 6 6 D M & , 6 2 , 2

& 2 , & , 85, :9 .; 2 , 2 , , 1 2 , 2 , 46 , , 1 6 6 D ,

6 . 6 .; , 6 2 , 2

6 , # ,

1 2 , 2 - ,

2 6 - >

6 26 6 , , 2 + ,

1$) @


2 , , 1 , 2 2 , 2 2 , , 1

2 2 , ,

1 2 , 2

2 6 2 46 2

, 6 .; 26 ,

1

O(P B ,

, 2 , ; 22 2 , . 2 2 2 62 7 2 , 1 6 2 62 , 2 62 2

2 & 62 7 2 2 2 6 2 62 2 6 , W & ? 2 6 1 ?2 ?2 O"P / 2 6 6

26 , 2 , 2 2 22 2 6 6 6 2 , , 1 :N 2 2

, 2

2 2 2 6 6

!'N 2 2 2 2 O(P 62

, 2 26 6 2 8 , 2 6 6

9 26 & 6 5 &2 62 2 6 6 26 , , , 1 26 , , 2 , 2 62 62 6 62 A

, 2 6 66 & 62 1 7 A

, , 2 2 62

6 1 6 7 6 2 , 6 ,

2 6 6 OP

,

1

26

26 6 , 26 6 2 6 26

2 , 6 2 6 2 , , 1 1

2 , 2 ; 6 1 2 , 2 4 , 2 6 2 , LL, >> A

6 , 2 2 , , 86 2 6 6 9 5 &2 6 2 6 2 6 6 2 , , 1 6 6 2 , , 1 'N +; 4 2 6 6 O(P ; &2 1 2 , 2 1 1 2

6

, 6 & 2 , 2 ,

1

; 2 1 6 7 , 6 7 , , &

> 6 -6 , , 7 6 2 , , A1 2 , 2 6 2 2 , 2 2 6


) .# 2 %$ " 0$> .; 2 , 2 S , 3 6 .; = 2

6 .; , 1 S 6 7 6 2 6 22 2 .; 3 3 6 +; 6 2 2 6 .; E 6 +; 6 , 6 , 6

6 4 , , +; 7 3 2 , 2 2

8-9 2 , , 3 2 +; 6 26 +; 6 +; 22 8 5, )9 , 2 +; +; 2 , 2 +; 2 , +; 2 , 2 22 , 2 +; 2 , 22 - 2 +; 6 2 , 6 +; + 2 , 1 2 6 2 , , 1

2 +; 6 , 7 , 8-;09 -;0 2 2

+; F +; 6 6 2 6

6 2 62 , -;0 3 2 +; , 2 6 + 6 2 2 6

2 6

1$) - +; 6 +; 6 85 2 + B , . , 0 +;--; , !$$$9

2 2 2 2 O'P A 0 -;0 , 2 N 26

!$$: N !$$' O'$P 2 6 2 , , 1 , 1 8--;9 --; 7 LL , 2 6 6 , 7 , 2 >> O!P 6 3 -;0

--; --; 66 2 2 -;0 2 2 , , 2 - --; 6 2 6 --;

21 1

2 , 2 2 2 S , -;0

--; --; 6 2 2 2 2 , A0 --; 2 N !$$: :)N !$$' O'$P

) -*+%*"0.+*-A %**5%. - , &

, 8 5, (9

.; ,, ,

, , , & +; 2 !)N !$$" !:"N !$$' O!P 2 6

, 2 2 , 2


, , 2 6 6 ,

2 46

2 - 2 6 2 , 2 7 ,

6 2 , , 1 , , 1 0 , 2 6 2 , 2 7 2 , # ,

1 2 , 2

*) -, 8' ; ,6 .; 5 2 6 66 2

.; 6 3 26 , 2 2 7 .; 2 26 26 .; 2 ,

2 , , 2 6# 89 LL >> 26 6 .; 89 26

89 26 7 2 , 8-/9 , 1 1 2 , , 26

, 2 6 2 , 2 + , -/ 2 2 LL >> 26 7 !$$' &2 6 ''N +;

:N --; -/ O!P .; 26 22 ,6 2

1$) D , &

A 0 85 2 + . 5 , 2 9

, 26

26

2 4 2

.; -/ 66 , 26

B 2 2 , 6 , 8=-9 2 2 , 2 , 3 2

2 6

2 6 2 6 26

2 2 2 6 2 2 .; -/

26 6 4 26 , 2 2 , 26 , 2 2 7 6 5 , , 4 26 2&22 8.9 , 2 2 . 2 26 6 , , 2 2 7 .; -/

26 66 26 , 2 3 , !M:N O!!!P 2, 3

, , .; & - 2

S , , 6 2 2 , , + .; 2


, 2 4

26 6 & , 2 26

) +' $ 0 -, &, B , 66 6 , ,

, 26 2 6 6 8-.-9 !$$' :N +; , -.- O!:P 26 , 1 62 26

6 , & 7 !$$' :"N +; 1 6 26 , O!P

6 6 , &

, 26 ,

") /! , &

26 2

, 6 .; ,

> , 6

6 , ,

, 1 O!)M!P 26 , 6 , O!'P . , 26 , 7 6 , 8 , , 2 6 ,9 2 , 2 ,

2

, , , O!$P .22 6 , 62

62 7& 2 &2 R!( 62 6 D

, , 26 3 62 3 6 , 22

2 , 62 , ,

2 ,

6 2 6 2 2 , 6 2 A

62 62 , , &

2 , 2 6

, 62 2 6

2 , !$$' , 62 R!" R'$:

R($: 2 6

2 , 2 6

2

,

, , 6 O!P 2 62 7 2 6

, . 2 , , A

6 7& , , - 2 , 6 6 2 , , 5 &2 N 6 R , R! 6 6 R) , R 7& 2 8 , R!9 2 6 2 , 6 ,


2 62 5 R!

N 6 7 R! ,

6 N , .; 26 2 2 & , & 6 6 , 2&22 , 7 A

6 7 6 ,

2 7 7 5 &2 .; 26 2&22 7 R(

* . 5 2 6 2 , 2 , ,

2 , , 1 > 26

2 3

, 6 2 2 2 6 2 , 2 ,

2 , 2 6 2 6 2 ,

2 , , 1 , 2 6 66 6 2 , 5 2 22 1 2 , 2 ,6 .; $N +;

!"N --; , , 2 !$$' O!P 6 6 2 , , 2 6 26

22 8-I 22 9 2 , , 1 -I 22 6 2 6 2

2 , -I 22

,

2 , , 1 2 6 2 , 2 6 2 , 2 2 , , 2 6 , 6 -I 22 , 6 2

, 2 6 3 &6 3 2 , O!P 2 6 -I

6

, 2 , &

2 ,

, -I 22 2 , , 2 6 2 , , -I 22 2, 3 # 6 2 , 2 ,

6 OP 6 2 , 2 2 2 , 4 6 S6

4 4 4

, , 66 2 , 4 , 4 2 , , 2 4 2 , , , 6 S6 4

2 , 8 , 2 9

7 7 4 7

3 , 3 ,

6 6 2 , , ,

,2 ? 2

2 21 , 4

,

6 2

, , = , , , 6 2 2 6 2 , OP . 6 4 7 , , 6 S6

4 , 2 4 ? 6 2

21 2 3 6

6 @ 6 4 2 4 6 2

-I .22 1 , 2 4 2 2 6 2 ,

2 4 6 2 2 ,

2 , 2 6 ; 2 , 2 , , 1 , 5 &2 6

2 , 2 2 2 2 6

2

7 2 3 6 .; 5 - 2 +; 26 , , 2 , , 2 6 3 2 +; 2 -I .22 2 2 2 3 -6 2 6 2 6 6

6 6 2 2 2 , , 2 6 6 2 3 , 1 22 2 2 2


2 6 2 , 2 ; 2 2 6 6 2 , , 2 6

26 2 .; , 2 , , 1 2 6 02 6 2 2 , , 2 6 , 2 6 2 ,

2 , 2 6 S

3 2

2 6 2 #

2 6 , 6 , 6 2 6 : ,

, 2 2 4

6 8 6 9 2 6 ,

, 2 6 2 , 2 6 -I 2 2 2 6 66

! ,

, 2 6 2 6 3

5 &2 26 6 26 6 , 62 2 6 , !$$' )')N +; 2 6 5 2 , 1 6 , 2 6 2 6

6 , 6 2 6 O:P 2 6 2 6 6 , 2 6 26 2 2 6 , -I 22

2 6 6 , 2 2 6 2 6 , 2 6 2 6 6 , 2 22

6 2 6 , & 2 22 02 , 2 6 , 2 O)P 2 3 2 6 6 2 26 46 2 2 , .; ,

, , , 6 2 , 2 2 2 .; , 7 , 6 7 .; , 2

26 D 2 6 2 1 , 2 2 2

, 2 ,

3 6 2 6 &2 6 ')N +; 2 , 2 !$$' O!P A, 2

46 2 6 6 .;> 7

, 2 , , 2 = , 2 6

66 6 2

, , 26

, , , , ,

2

-I 22

2 2 6 , LL 2 2>> 3 ,

2 , , 3 2 , 2 2 2 2 2 2

2 2 , LL >> S , 26 2

, 2 2 2 & , ,

6 .; 2 , 2 6 , , - , 6 26 2 , 7 2 O(P , 66 ,

- , 6 ")N +; !$$' O!P ,

, , 3

2 & 6 % 2 3 2 7

1 .; 2 2 6 , , 2 - ,

2 2

6 .;

, ,

, 5 &2 2 & 6 8

6 2 9 , D ,

, 6

26


O"P -6

2 22

6

,6 , - , 2 ,

= 6 2 2 4 76 2 2 2 , 22

5 &2 2 2, 2 6 6 2 / ,6 2 6 26 4 6 6

7 , OP

2 , 6 21 3

2 2 . 6 2 2 7 , 2 6

2 2 3 + 2 2 2

6 3 , = 6 2 6 2& 2 6 2 , 2 6 0 2 , 6 , 7 5 &2 2, 4 6 2 2 , 2 & , 2 0 6 "'(N +; !$$' O!P , 6

6 2 , , 1 7 2 , , 2 6 , 2 2 2 , 6 2

, 2 2

, 2 6 O'P , 2 , , 1 6

2 , .;> 2

46

9 ) 2 6 , 46 2 2 8C9 6 2

2 46

.; 7 C6 2 2

, 2 6 # 6 2

2 2 46 1 6

O$P 0 8 ,

42 9

8 , 6

29

, 1 8 , 2 9 -

, 6 , = 2

2 ;2

2 2 8 ,

46 9 2 , ,

1 46 2 2 , 2 C , 2 46 8C9 C6

7 2

6 2 2 , 7 2

2 2

2 , O:P C , 2 7 2 2

2 2 2 2 /6 , , 2 2 C 46 2 2 = C

C , 2

46 2 .; 46 , 2 2 6 , 1 8AB9 , 1 1

, , 2 61

, , 2

O:!P AB , 2 .; 2 2

, 2

, AB 6 4 2 ;2 / , B !$$ 8;/B >$9 4 AB 6 2 2 6 26 , 2 2 AB .;>

2 , 6 .;> 7 2 , 2 2

2

2

2


2 6 6

5 &2 > 4 6 7 6 , 2 2 AB 2, 6 > , & ;

7 26 5 &2 6 26 , 22 6 & 2

, 6 > , , .; 2 AB 2 , 2

2 , 2 ;6 2 6 = 7

, 2 2 , , 2 6 4 2 22 ,

,

+ ! 2 6 4 2 , , 2 6 .;

2 , , .; ,6 , 5 &2 22

2 7 , AB 0 2 6 , , 2 6 .; , 2 2 2 2 2

, , , 2 2

2 B , 2 2 2 2 8 4 AB 9 0 , 2

2 8 , 6 9 0 2 ,

, 2 62

- 2 2

+ , 2 6 2 2 2 6

6

2 6 , 5 2 66 ; 2

? , 6

6 2

, 7 2 5 &2

2,

2 2 / 2 26 ,

6 & /

22 2 , S 2

2 66 , & F

62 6 , 2 , 2

8 , .;> , , 9

8 , .;> ,

9 , 2 22 6 , 4

6 2

2 ; 6 3 6 0 2 6 2 , O:::P 2

, 66 1 8 , 6 29 2 > , 2 6 , 3 2 , 6 2 2 6 , ,

7 > 2 5 &2 6 , , 7 6 , 2, 0 2 , 6 , , 2 2 6 , ? , 2

) "/++. .+ * / %**5 "*+ ;

2 , 2 6 2 ,


8 7 2 6 69

8 7 , "(

9 7

2 , , 2 !))N !$$: (:"N !$$' O:)P , 2 ,

, 2 6 !"N 7 2 , O:)P @ 2

2

, .; 5 , 2 2 7 26 4 .; 7

2 6 6 7

2 2

.; , 26 6 2 ,

2 2 6 2 , 2 , 26 , .; 6 4 3 , 7 2 6 6 2 + +; 2 2 &

2 +; 26 6 6 , 2 , , 7 2 2

, 2 6 , 7 S 3 , .; 02 7 26 +; ? , , 7

, 6 , 7 + 2 , 6 2 LL2 , 2 >> 7

4 2 2 6 2 , 2 4 6 .;

-/ .; 22 2

3 , ,

2 7 2 LL2 , >> 2 2 , , 1 , , 6 ,

6 , 6 . 2 6 2 , , 1

, 2 6 , 1 26 6 ,

.;

; , , , .;

, 7 .;

& 2 , , LL ,>> , , .; , , A0 0 &2 ,

7 4 , 2 22 6 6 2 2 2 , , 2 46 , , 2 2

, , 7 , & .; 2 , 46 6 O:(P

2 2 46

; &2 +@0 8+ - @26

2 0 9

1 2

2 6 .22 C6 +@ 0 2 26

26 3 ; 6 2 2 +@ 0

2 2

,

6

46

6 2 2 2 7

2 2 , .; --;

-;0 6 6 2 2

26 + 66 , 22

, 2 2

, 2 4 , 6 2 2 6 2 , 2 62 , 2 6 2 2 6 , 6 2 &2

3 ,

2 , 6 2 6 - , A 0 , 6 ! 6 85, (9

? R!! 6 6 O:"P ; , 2 &

, , 6 , 2 R!$ , !$$( R$ , !$$$ O:P & , 6


6 22 2

.;> , , 6 + , 6 26 6 2 .; 2 2

&2 3 , .; 2

, 2 2

2

6 2 , , 2 .; , 2 2 6 , 2 2 & 2 6 , 1 + ,6 26 2 26 2

7 2 , 2 2 , 2 2 .; ,6 , 2 6 , 4 , 2 , 2 , 2 , ; 2 , ,2 LL 2 , >> 7

2 , 6 2 2 , 2 6 A 0 2 6 2 , +

6 2 , , + 2 A 0 2

6 , .; --;

-;0 - 2 6 2 , 2 , .; 6 26 6 3 2 , 6 26 2

2 , 7 @ 6 6 .; 6

2 6 2 6 2 , 2

+1+" ! +;--; , E .6 ;# + B !$$$ E - 2 = 2 , H6 : 4 6 2 H '8)9#($M" !$$' ) -H 5 + -6 # @ 2 - + B 2

.,# + 2 - A-+ - !$$$ !$:M

%$ " -&# %$ ( * F F B + 6 B / /

# 2 , 2 2 ,

6 . B B (8:9#:M:)! !$$( " . .

2 2 6 6 2 2 / 7 C :#M !$$: +2 5 6

+; @H :!89#!):M!)' !$' ' 0 / + = , .# + 2 !$$$ $ F@ / @ ,

2 , A 0 - + B (#!$:M)) !$$ ! * F6 B H * +H * 1 - , 1 6 4 6 )#!M !:( !$' !! H * + E , @3 , 6 2 2 , 2 , H 2 - 2 :$8:9#:)"M:( !$$$ ! B # , ,

, 1

+

+2 0 !:M!) !: 26 7 !$$$ !) F 1 =*

, H- 2

, , 0 0 !8!9#!":M!"$ !$'( !( .@ B = 3 62 , 2 1

. 8'9#)M:" !$') !" /F + 0 , F B 3 , 62 1

2 2 , 1 . '8!9#$M$! !$$ ! / 5&2 B/ G 1 E F * * , H B+ / 3 , 2 6 # 2

21 H .

)8(9#)$M): !$' !' .@ B 3 2 62 , 4 6 8)9#:$"M): !$'( !$ H- = F6 0 E. + 2 2 , , + !8!9#!)$M!() !$$! H * + E , 3 2 2 , 2&22 ,


??

!

:

)

(

"

' $

: :! : ::

:)

:(

:"

:

, , ,# 4 & 2 , A 0+- * 2 6 6 2 2 , 2 2 H + - 2 )$#")'M"( !$$ G0 . + 2 ,

, 3 2 6 6 2 + 5 2 '8;9#'($M'" !$$: @. + 0 5 2 6

2 , 1 H 0 - 2 !!8!9#()M(" !$$) 0 + - 0 6 6 .@ + / H2 5 *

4 +; 2 , # 2 2 , 2 ? 2 H , . #(:M") !$$" E F # 0 ,6 C6 G ! 26 - !$$ B . 2 - 2 , 46 , 2 , 2 H C 8 9#!M!( !$$ F H,, 3 6 2 2 , 2 2 H + 06 2 - 2 (:85 !9#:!!M:!: !$$" @

6 , H ":#'M$ !$$ @& C6 2

,# 7 C6

2 G !

# + 2 - !$' E F B+ / C6 2 2 / 0 #(':M" !$') . / , 1

, 2 H - + )"#!: !$ .0 0 2 ,# > 2 Y H , . - 2 8 9#''M$ !$$" E/ 5 E , F 02 B. ; 6 ,

, , AB ? - 2 B !:8!9#!))(M!)( !$$" + . 5 , 2 + . @&

, 0 /0 5 H/ 0 *@ B 2 2

2 ,

, , + 0 !89#(M($ !$$ 0 02 5

0 + X E & 6

,# Y + 3 !8(9#!'M!) !$$' , , 26 7 < ,

6 ,

B

Chapter 28 A View to the Future Gilbert S. Banker 7 )/ , )/ , )/

Christopher T. Rhodes 7 ) , (. , )

) .+0/".0 *) /, -$

!

= , 6 2 2 , ,

, 67 6 2 , 3 22 6 .+ 8 .22

+ 2 1 9 8 2 @

H 9 , 2

2

& ! , $N > 2 67 2

2

6 6 6 2 , , , 7 ,2 7 2 6 ,

2 6 , 6 , 6

2 6 2 , 6

2 2 6 8 , 2 09 6


6 2 7 2 2 6 2 , 5 &2 .+ 2 1 8

9 6 6 26 2 2 + & 6 6 , 2 6 ,

2 2 26 , @46 *8, 2 9 6 2 6

, 1

2

& , 2 2 & ,

, 6 6 6 , 3 0 2 0

. ! + ,6 2 6 2 46 2

, 4 , , , 67 6 A 6 ,6 3 2

4 2 6 2

.! ? .2 65 * - 2 B

2 6 . 6 !$$ A 0 H

* 2 6 5 A E , 2 01

0

6

:"N !$N !N $N N (N :N :N 'N

# . B !$$$

6 , > , 2 , , &

2 6 &2 , 6 6 , & 2 2 , , > , , , , > , 1 2 6 8 ,9 ,

, 1 6 !'M!! 2

1 5, ! 2 &

1 !$$ .2 , 2 7, 2 2 &

.! * -

- 2 0 86 9 6 B , !$$

B ,

2 @ H

F 2 @

*

8N9

*

, 8N9

B

(M" !: M: (( $ : !:

: : ! 'M$ ' !

"M) : (M'( !(M!" '$ " '

# B !

, 5 &2 H ! 2 , , 8 9% , ! H > 2 &

R:)' 2 5, ! R) / !:N >

H

6 (N !:( ( 2 R) 4 &

R(! > 2 &

- 2 , 2 , 2 2 > 2 &

2 R:( 6 &

2 6 R(

1$) ? - 2 &

1 - 2 K!$$" 85 2 ;@. + !$$'9


, 3

> , 6 = + 26

, O:P

7 LL 6 2? 6

2 4 2

, 2>> = + ; , 1 8=+;9 2 > , 8

2 , 2 !$'9 , > , , 6

, , 2 , 2 6 , 6 !(

, =+; : , $N 3

6 = / 7

2

, 2 &

2 2 7 O)P , , , , , , O(P -71 H 6 LL - + .

/2 B >> 22 2 &

O"P , , ,46 , 2 2 . !

) "$ 1& " "! -!&! 2 /,! *,!!# @ 26 , .+ , 6 , 7 , 2 2 6 4 2 , , 2 2 , 2 2

26 , , ,6 2 2 2 2 LL 2 >> 6

?76 , 2 , . 6

2 , ?6 2 6 2 6 ?6 0 2 6


2

6 6 , , 2 , 6 D 6 , 1 , 6 6 , , 6 2? 6 ,

,6 6

2 46

& , 6 , ,6 $N 2 ,

6 2

6

2 , 6 2

6 2 2 ?76 26 , 6 7

2 2 6 6 , 2

2 & , , 26 6 , > 2 . 6 & , 6

, 2 >

,

6 , 6

") . ",$&( 5!! 8) 2 9 - >

8!( 2 9 ?

O!"P 0 0 2 2 7 2 - >

26 7 6 7 2 6

,1

, 2 6 ,

2 2 2 , , ,

O!P @ 6 2 7 2 7 , , 2 7

2 6 2 6 2

, 1 , 6

6

1) && & 2 6 2 2 , 6 7 6

6 7 2 , ,

6 , 22 2

2 ,6 O!'P 6 ,

, 7 2 B 6 2 2 7

2 2 - >

6 , & ,


2 3 , ? 6

2 ,

&2 , , &2 O!'P - , , 2 ,

, + , > 7 8 2 6 9 , , 2 6 2 , , , , O!'P * 2 6 7

2 2 1 2 >

162 ,22 2 2 1 2 2 / 8/9 + , 2 W 2 2

, , , , , , 6 2

/ / , +

, 6 7 , 6

, 2 ,22 O!$P &2 , , 2 , , 3 2 6

S

6 ; 2 , 2 2 & 2? , 2 3

67 6 ? 89 3 !N A0 , 2 2 , 2 6 2 !:N

! 2 O!P 2 22 6 6

2 6 ,

, 6 22 OP &

, 6 O:)P , 2 6

2 6 O(P !(N , 2 2 6 , 6 O"P 6

, 1

OP - 2 , 6

6 2 , 21 , 2 6

H

OP

2 6

5) 0$$ .! *& 2 , 2 6 6 2 , , 76 ,

22 ,6 2 , 0 7 6 , 6 O'P 0 6 +

!$$) 0 , !

, 2

, .;) 3 2 6 G 0 ,

A 0 @

0 , 6 O'P = 2? , 2

6 3 0

6 6

) !,#& .& 6 4 6 6 2? , 6 6 6

, 2 , , 6 2 6 6 ? 02

, , 6 2 2 , 2 2

8 2 2 2 622

29 6 O$P . ,

, , 6 4 2 7 , 2 , 6 S6

2 O$P &2 2 6

6 , , , 7 ,

. !(

!"

2 ? - 4 26 , 2 = 2 , 8

& 69 62 3 2 6 2 6 , , 6 2 6 6 + , 26

6 2 ,6 6 , , 2 2 , 2 2 , , , 6 > 6 ,

2 S6

& 3


6

, 6 0 , 6 6 2 , , 2 5 2 8 , , 9 6 2 6 0 , 6 6 2 . 6 , 6 , 6 , 2 ) + , 6 6 2 6 6 , , 6

, 6 2 22 6 6 2 2

) +& *! .$ = 6 , 7 2 3 2 2 , 4 2 46 2 5 &2 6 !$$ A0

2, 2 , 4 S 2 6 2 2 6 2 , 2 6 , 2

6 , , , 6 2 , & 2 2 , ,6

6 2 ?7

6

+ 6 4 & 2 , , 2 6 2 6 2 2 ?7

6 2 - 2

3) 2& / 2 & , 7

6 6 ,6 67 6 / 2 2

, ,6

6 0 2 2

: 2 2 2 2 / 2 6 7 2 , , 6 , 2 ? , ,

, , , ,

6 7 6 2 7 ,6 , 2 , 2 , 2 2

2 , / 2

6 ,

, 6 6 =

6 2 7 O:P 2 6 2

7

02 2 6 2 6 2 2 , , 2 2 6 2 8 2 29 , , , , , 2 6 2

2 2 6 2 ,

, 2 ,

, 1 2 2

3

, , 2 2 2

O:!:P 8 , 2 . "9 5 6 2 2

2 2

, 2

2

2 ? 0 8 , ) "

. 2 , 2 26 O::P9

) . -*+%*"/."*4 /.+A *) . /)) -&&! # , , 2 6 8!$$$ 9 R 6 :N 2 -7 1 = F2 2 , ,

R!$ 6 , "N 2 O:':$P

, 2

,6 4 , ,6 2 2? 2 ,

4 ,

, , ,

6

2 , 2 6 2 , 26 S

,

; 2 ,

= LL >> , 8 & R! 9 & 2 6 26 2 2?

7 , 2 , D , 2 , 2 2 2 6 , 6 2 , 6 2 S

2 , = 2 , , 2 6 , 6 , 2 1

2 2 6 2 ,

"M 6 = 2 , 2

6 6 > ,

) . +&, *$ 2 "!!$ 0 ,6

& 2 6 . ! 6 2 ,6

& 67 6

2 2

2 46

, 6

6

2 2 6 &2 ,

2 O)P 2 , 2 & LL

6

6 6

,

% 2 ,>>

, 2 , , 2 , , 2

6 6 , , ,6 S ,

2 & ,6 6 , 2 , 7 6 &

2 2 2

2 6 2 2 46

,

7 , , B

2 7

2 2

2 6 67 6 2 2

2

, O)P#


0

, 2

, +

,

2 2 2 2 2 6 , 6 , & 2

0 , 6 A 0

=

6 6 6 26 D

6 , 6

2

6

4 6 ,

2

6 ; 2? , 2

2 2 2 = , 2

, 6 2 ,

, & , ,

& 6 $N , 2 2 ,

6

, G 6 , , .

2 2 2 6 7 6 , 6 2

6 , - 2 , , , , ,

, ,

2 2 6 6 6 2 2 & LL A 0 , 6 2

2

6

6 + A0 ?6 2 2 46 2

6

2 2 <

, , < 6>> O)P 6 26 2

7 2 2 2 6 6 - 2

6 6 S 2 2 6

") . 5& $ # * , , 2 !'N A 0 !$') )N

!$$' O)!P , 6 )(N 6

, 6 2 LL >>

, 2 3

, , 2 2 , , 6

, ,

6 6

2 , , 2 2 , 2 2 3

* - 2 , = , . 2 6 2 2 2 6 2 2 , 2 , 2 O)P , 7 2

,

6 6 2

2 2 , 6 ,

6 2 6 ,

6 & 2 2

, 2 2 2 2 2 2 6 7 & 2 / 2 , 4

6 , 2

2 2 2 -B 8 - 2 B

2 6

, 2 - 6 6 8 9

,

,

A 0

2 ,

3

1$) , 2 2 2 , 6 85 2 . 0 6 , 2 !$$'9

6 @,6

0 !$$ . , , ( 6 2 , & 6 !$$' , 2 ,

, 2 6 . , , 2 , 2 & ,

. 22 2

& , O)P & O):P 2 , , 2 , , , O))P 2 , 2 2 2& , , 2 2

, 7 , 2 2& O)(P 6

6 2

6

& , ,

2 2

6 !$$$ R! , 6 , 2 O)"P 2 ,

6

&

2 6 , 2 , 2

2 2 6 , , 6 , 2 2 2 622 6

, , 5 , ,


, 2

2 2 2 2 2

, 2 &2 , 7 , &

-

2 1 , 2 6 Q 2 6 2 2 2 A 0 !$$( + 2, 6 809 2

2 &

= , 2 2 1 !$$$ R($ 2 6 6 8092 2 1

2 &2 , , 6 , Q , 2 7 2 > , , ? 2 2 , 6 6 O)"P 6 2 , , 7 , 0 1 2 2 ,, 6 , 6 6 1

2 6 2? , , 6 2

, 2 , 2 6 , , &2 2 6 0

6 D& 2 6 @ F6 - 1 809 2 2

6 26 F6 0 2 R 2 R 2 2 62 2

6 , 5 8

9 F6 6 6 0 6 2 O)"P , 2 7 2 % F6 ,

2 &6 - 1

0 2 2

S 7 2 7 2 1 , , 2 , , 2 , & 1

) # *&& " , 5> 6

, 6 2 2 4

, 85, :9 8 2 2

7, 2 2 2

9 , 2 , 6 !$$" , $ 6

2 26

2 6 3 , 2 5

6

, ? 3 , , 2 2 6 2 4

2 5, ) 4 ,

, , 89 !'6 , ($ 6 4 ,

!$$"M!$$' 7 4 2 6 O)P . 6 2 6 ,M 2 2? S 6 5

6 ,

!$$

!$$ 5

, 2 &

, ,M 2 2 A 6 , 2 5 , 6 2 , , R: 2 , 6 7 ( 6 , 2 8!$$:M$'9 5

O)'P 4 5

6 3 ,

!$$( , 26

, , 2, ,

6 , 6 2 ,

!$$"

!$$$ 2 ,

1 - C6 B 8-CB9 7 & & 2 6 G , 2 6 , 1 # LL0 2 2

6

5 6

2 46

2

>> 2 - 2 0 8-09 , 6 ,

1$) @ 2 , 2 7 , !$'M!$$$ 85 2 A0 5

, 2 9


1$) , 2 4 , 2 !$M' !$$)M$( 85 2 / . , * !$$:

B ("9

-CB

-CB S 6 66 -0 S + -0 , -CB , 6 7 7 , 1 -CB 5, (

, 22

22 7 6 # , , 2 2 , 2

= , ,

22 5, ( , 2

, , 1 -CB 0 , .22 , 2

- 2 0 8-09 * - 2

6 8*-9 - 2 8-9 - 2 8-9 . 2 + - 8.+-9 - ,

1$) D ; , 1 - C6 B 8-CB9


8-9 - 2 B

2 8-B9 A 0 - 2

A0 5

, 2 /6 6 , , , , -CB , 2 2 , 6 2 S 2 6

, 2

46 , ,

6 82 2 , 2

6

, 2 9 / 22

26 2 5 , , 2

2 , 5 26 26

6 5 2 2 4 , 0 2 !$$ 5

6 6 2

2 3 2 6 22 , 2

6

2 6 , , 2

3 2 ,

1) 0 . -&&! # ;

, ,

6 6

,#

0 . 7. 0 ") 6 2

, 2

7

2 2 6 26 2 2 6 . 6 ,6 2 6 2

2 A 3 6 2 6 ,

)"7 + = & 2 C.C 6 46 2 2 2 6 , 6 , 6 2 6 2 2 , 2 , 46

2


6 0 2 , 26 6 2

,

2 6

,1 , = & 2

2 ,2 6 2 2

26 6 2 6 ,

. - - " .8 LL3 >> . , 6 6

6 2 , 4 22

6 2 2 6 6 4 2 2 46

, 6 , 6 2 2 6 2 2 2 26 2 ,

, 26 6 2 , 2 2 2 26

2 LL >> 2 2 6 4 2

2 , 26 2 6

! 2 2 2 , 2 , 2

6 2 2 6 &

, 6 5 , 1 ,

2 2 , 6

26 2 2 , , 2 6 2 6 , ,

8 , 2 29 2 6 2 , ; 2 46 2 2 2 ,

4 46

46

! 7: # $ ! 2 . 2 0 6 4 LL - 2 . 6>> 2 3 4 6

, 2 # 6 . 2 6 . 2

@ , , , 6

6> . 2 (, 8 # ,9 # 6 6 , 2

, 2 , 2

, , 2 7 LL 26 , 6

>>

, 6

6) "0%%/.A * ../.0*4 -*+%*"A -+*"." , 2 6 , 2 26 , , 2 ,

2 , D 6 ,2 26

2 , 8B . , 2 6 6 2 , D 26

6 9 6

, 7

, 2 6 2? 26 , 2

8. "9

2 2

?

, - 2 6

2 ,

, 2

46 ,

, , ,

2 26 D 2

2 2 2 7 26 4 6 2 2 - 2

2 , 2 ? 6 2 & & 6 , , , & 6


2 2 2 2 6 ,6 7

2

6 6 6 D 26 , F , 2 ,6

,

6 , 6 2 26

6

,6 , 2 , 6 , 1 , ,

6 , & 6 6 26

, ,

22 6 2 3 , 2 , 2

, , : = 2

,

6 2 , &

, 2 , 2 , 2 , , 2 & , 26 ; 6

22 6 2 ,

) ; , 2 , , , 4 3 6 2 6

2 2 , 6 26

.! @ 022 6 0 , 2 0 ;

0 5 . , , 2

, / 2 , 0 , 0 2 , 0 22 1

0 , 2 , 0 0 0 # B )$

, , 8N9 " ) ( " : ! (: !! $ ! (

.! 022 6 ; - . 0 -

0 .2

,

2 , + 2 +2 2 + , ;26 0 , 1 F , 2 + .

, 2 G 6 26 - 2 , 2 0 2 +2

, , , 8N9 ': "$ "( ") ): ): :$ :$ :' : " " !$ $

# B )$

, )

6 0 1 , 26 2 1 26 4

66

, 2

, 1 ,

2 02 6 26

,

6

) LL >> , ;

, 1 6 6 2 26 5 2 , 2 , 8;.9 2 ,

, 02 6 , 2

6

, , 5 ;. 0 2 2 D &6 , 2 6 ; 6 2 , 1 , , , , , 6 2 , , &

6 2 , , 6 2 ,, 2

,6 2 , 2 6


6 6 , ,

,

, , F 6 2 2 , 6 , 2 2 ,6 2 26

,, 7

,

, 2

2 7 3 6 , , 3

2 2

2 2 6 26

6

2 6 , 2

26

2 , , 6 , 26 7 2 , O)$P = 6 (N , & , 6 6 6 26 2 26 = 2 , 0 , 7 2 , 2

22 , 6 , &

6 2 26 6 2? , 7

2

2 1 , & 26 S < 2 - 26 2? 6 2 , , 2 6

2 6

!$$( 6

& 6 6 O(P 2

, 2 6

2 6 , 2 , 2 8B-9 2 6 , R"" @, B/

, ,

2 , , , , ,

,

2

2 , &

2 B- 2 6 , 2 2

6 !$$( B- 2 R!) 2 !$$( O(!P 6 # , 2

2

B- , , 2 6

2 6 , 6 B- , , 2 6 6 26

2

2? 6 26 6 2

6) "*5 -*+%*". %05+*-" * /--4A 6+/ %* , 2

,

2

26 6 2 , ,

2 , 26 22 6

2 , 6 2 6 2 4 2 > O((:P

2

6 ,

, , , 2 6

2 6 4 26 2 6 + 2 2 2 Y = 2 S , 4 6 4

? , 3 6 26 6 2 2Y &2 , 26> 2, 2

26 ,

6 O()P 2 2

2 26 -6 2

, 6 2

2,

, , 2 - & 2 O()P 2 6 , , A 0 = 2 26 6

2 , 4

2 , 2 2

6 !$$ O((P

, 8 ,


!$'

9 , - 2 , , 2 2

2

2 2 , 6 6 2

6 , 2

26 , 2 A0 , 6 2 2 , !": ""

:(' !$$ !$$'

!$$$ 6 2 M' A0 26 , 6 O()P = - 2 2 4 6 /- : 2 , 2 , A 0 6 1 2 2 , 8 9 2 6 6 6

2

, , , & , 2 / !$$

!$$" 2 26 , A 0 , 6 2 ! ' 2 , ) !$$' & ' , (

2

'(M'!: , ! O()P , 26 2

2 8!9

!! , 6 2 (! (" ,

2 ,

,, 2 2 , 2 !$' ! )( ! O()P 3 , 2 6 4 2 , , ,

2 2 26 6 2 , 2 6

, ,

, ,

2 2 2 2 2 !$$! &2 6 :N 2 2 /6 : (N 2 2

6 & 2 2 6 :"N 26 6 2 2 2 2 26> & 6 2 , ? 46 26> 2 2 , , ,6

2

& 2 , 6 & 2 6 ,

6

!!M!$N

!$$(

2 , 6 6 6 & =

26

,

, , , ,

2

2 & , 67 6 & 2 2 6 - 2

, 6

, , , , 2 6 2, 2 , 6 , 6

6

& , 2 6 2 2

+1+" ! 0 + 8!$$$9 2 ,

6 $$2 A @ , 8 F @ ,9 =+; 0 '' @, B =+; @& .22 =+; * !$$' : B B + -6 ' :$ 8!$'9 ) 06

B !$$' A.@5 . , !$$$ ( B B , , , 0 ' !$$M !$'! 89 " A

, / * - -71 H * @ G ! ! -71 Q . - ,

2 2 2 1 &

2 - 2 : ") 89 ' B , 6

, , 2

6 - 7 - 2 B

2 = , . M) $ =

H 6 G 6 2 1 - 2 ) ' 89 ! . + 6 2 6 . 2 @ , ; : '( 89 !! B 5 0 0 , 2 3 , 0 ' !$() 89 ! 2 , 2 , + / B !: @ F - 2, 2

2 , * @ , ! 8!9 !) 0 F 0 ,

6 , 6 , 6 0 ' !$") 89


!( 0 B , 2 6 , H 5 ) 89 !" 0 2

% !

7 0 ' !)! 89 ! 0 , 0 2 , 0 !) 89 !' @ B E

F B 04 # ,

7 6

2

0 $ !!!: 89 !$ / 2 1 2 162 , . 2 @ , H6 ! (" 89 +

= H

?

2 # H 2 - 2 ) (( 89 ! B . E E * , 0 Q F 2

!2 0 B 6 A 0 B 2 .2 6 0 6 * -6 6 (! ' 8!$$)9 0 2 / A F 2 & 6# 2 =+; 6 6, 2 6 / H -6 6 !"$ 8 :9 :' 8!$$"9 : . H F 6

F 1 * / # .2 2 6

6 2 ?

B 5 !$$

- ? + 0 - + = + ; , 1

= / / !$$" ) . H F 6

F 1 ? 2 6

6 6 !$$M# , 6 F :)$ !)$' 8!$$9 ( B ,

2 # 2 2 > ! 6 2 2 H - + '$ !:$ 8!$$$9 " 2 -6 ,

0 ) 2 -6 = , . !$$) :M:)( !(M!' = 2

; 2 # 2 0 "$ $$ 8!$$(9 ' H . 0 2 6 0 $! !"'" 8!9 $ 5 , 6 * @ , ! ! !' $ 8!9 : E H = / 2 . 2 @ , 5 !$ $ 8!9 :! . 02 / 2 , 2

2 0 !) " 89 : @22 2 0 !) ! ! ! !$ 89 :: 2 , 2 0 $! !!:' 8!9 :) ,

6 - 7 -B = , . ''M$"

:( 0 , BI ,

, H 5 : 89 :" BI / 5

, 5 / .2 ;

2,2 : BI < 6

6 - 7 -B = , . :' , 2 , 0 : 89 :$ /, ,, ,, ( !$( 89 ) 2

2 -71 H :89 ) 8!$$$9 )! * !

, 2

6 2 A0 - 2 ) * 6

6 - 7 -B = , . ): * 0 /

. B

- 2 : !$$" )) B = ,

5 H . B B , 3 ! ! 8!$$:9 )( H B2

. B . 6 : ! 8!$$!9 )" 0 . 0 . , . 2 @ , ; : (( 89 ) , 2

, H :) ! 89


)' 0 / 5

6 2 0 " ! 89 )$ .-- 2 , 6 A0

22 6 2 !$$$ - 2 . H

.22 6 - 2 &

G ( H H

H F /2 , 2 6

2 6# 2 (( !$)$ 8!$$(9 (! 5 B @

H * 11 , 2 6

2 6# , 2 H 2 - 2 )! !$ 8!9 ( / 5 , ,# B- , , 6 , !)) 8!9 :' ) 89 (: "( 5 B , !)'''$ 89 () 0 E * H .

E E E + 2 6 2 Y / + - - ? 06 H 2 - 2 ) 8"9 ( 89 (( G B - 26 - ? # 0

0 6 B G B

!$$) (" . - , 2 # 2 , 5 , F H ( 8!$$9

Modern Pharmaceutics Fourth Edition Revised and Expanded

Bessie: Revised and expanded edition

Migraine, revised and expanded

Cryogenic Engineering, Second Edition, Revised and Expanded

Encyclopedia of Evangelicalism: Revised and Expanded Edition

Dynamic Anatomy: Revised and Expanded Edition

Cryogenic Engineering, Second Edition, Revised and Expanded

Fern Grower's Manual: Revised and Expanded Edition

Healing through Deliverance: Expanded And Revised Edition

Encyclopedia of Evangelicalism: Revised and Expanded Edition

Cryogenic Engineering, Second Edition, Revised and Expanded

Encyclopedia of Evangelicalism: Revised and Expanded Edition

Polymeric Biomaterials, Second Edition, Revised and Expanded

Hidden Napa Valley, Revised and Expanded Edition

Alternative Sweeteners, Third Edition, Revised and Expanded

Fern Grower's Manual: Revised and Expanded Edition

Healing through Deliverance: Expanded And Revised Edition

Medical Immunology: Fifth Edition, Revised And Expanded

Pharmaceutical Statistics: Practical and Clinical Applications, Fourth Edition, Revised and Expanded (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)

Pharmaceutical Statistics: Practical and Clinical Applications, Fourth Edition, Revised and Expanded (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)

Psoriasis: Third Edition Revised and Expanded (Basic and Clinical Dermatology)

Wood and Cellulosic Chemistry, Second Edition Revised and Expanded

Laparoscopic Surgery: Principles and Procedures, Second Edition, Revised and Expanded

Pharmacognosy and Pharmaco-biotechnology, Second Revised and Expanded Edition

Modern Quantum Mechanics (Revised Edition)

Modern Electric Bass, Revised edition

Modern Quantum Mechanics (Revised Edition)

Introduction to Clinical Nutrition 2nd edition, Revised and Expanded

Introduction to Clinical Nutrition 2nd edition, Revised and Expanded

Cardiovascular Disease in the Elderly:Third Edition, Revised and Expanded

EMI Filter Design Second Edition Revised and Expanded

Modern Pharmaceutics Fourth Edition Revised and Expanded

Bessie: Revised and expanded edition

Migraine, revised and expanded

Cryogenic Engineering, Second Edition, Revised and Expanded

Encyclopedia of Evangelicalism: Revised and Expanded Edition

Dynamic Anatomy: Revised and Expanded Edition

Cryogenic Engineering, Second Edition, Revised and Expanded

Fern Grower's Manual: Revised and Expanded Edition

Healing through Deliverance: Expanded And Revised Edition

Encyclopedia of Evangelicalism: Revised and Expanded Edition

Cryogenic Engineering, Second Edition, Revised and Expanded

Encyclopedia of Evangelicalism: Revised and Expanded Edition

Polymeric Biomaterials, Second Edition, Revised and Expanded

Hidden Napa Valley, Revised and Expanded Edition

Alternative Sweeteners, Third Edition, Revised and Expanded

Fern Grower's Manual: Revised and Expanded Edition

Healing through Deliverance: Expanded And Revised Edition

Medical Immunology: Fifth Edition, Revised And Expanded

Pharmaceutical Statistics: Practical and Clinical Applications, Fourth Edition, Revised and Expanded (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)

Pharmaceutical Statistics: Practical and Clinical Applications, Fourth Edition, Revised and Expanded (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)

Psoriasis: Third Edition Revised and Expanded (Basic and Clinical Dermatology)

Wood and Cellulosic Chemistry, Second Edition Revised and Expanded

Laparoscopic Surgery: Principles and Procedures, Second Edition, Revised and Expanded

Pharmacognosy and Pharmaco-biotechnology, Second Revised and Expanded Edition

Modern Quantum Mechanics (Revised Edition)

Modern Electric Bass, Revised edition

Modern Quantum Mechanics (Revised Edition)

Introduction to Clinical Nutrition 2nd edition, Revised and Expanded

Introduction to Clinical Nutrition 2nd edition, Revised and Expanded

Cardiovascular Disease in the Elderly:Third Edition, Revised and Expanded

EMI Filter Design Second Edition Revised and Expanded

Recommend Documents