婦人科癌―MDアンダーソン癌センターに学ぶ癌診療

Translation from the English language edition: Gynecologic Cancer edited by Patricia J. Eifel, David M. Gershenson, John J. Kavanagh, and Elvio G. Silva Copyright © 2006 Springer-Verlag New York, LLC Springer is a part of Springer Science+Business Media All Rights Reserved

献辞 本書の出版にあたり，先見的に婦人科癌の集学的治療モデルの発展に貢献し，全世界の患者に 多大な利益をもたらした故 Dr. Felix Rutledge および故 Dr. Gilbert Fletcher を偲び，その功績に謝 意を表したい．

巻頭言 婦人科癌患者の管理においては，よく連携された集学的治療を行うことが重要であり，おそら くそれに優るものはない．進行卵巣癌における初回腫瘍減量手術とそれに続く化学療法の重要性， 進行子宮頸癌の放射線外照射においては感受性増強のためシスプラチンが標準的に使用されるこ となど，婦人科医は適切な治療法の選択を理解しなければならない． MD アンダーソン癌センターの婦人科癌プログラムは，50 年以上にわたり婦人科癌患者の予後 および QOL 改善を目指し，第一線の指導者が外科的治療，化学療法，放射線療法の標準的治療 の確立に精力を傾けている． 本書は女性骨盤腫瘍の取り扱いについて，国内および国際的にも評価の高い専門家や今後臨床 研究の中核をなす MD アンダーソン関連施設の指導者により各章ごとに包括的な解説がなされて いる． Maurie Markman, MD Vice President for Clinical Research The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center

序文 近年，婦人科癌の治療は各専門分野の多大な努力により進歩を遂げた．子宮頸部浸潤癌の発生 率や死亡率は大きく減少し，早期発見法も著しく改善された．現在では子宮頸癌やその他の疾患 において妊孕性温存治療が適用されるかどうかに主眼点が移りつつある． 外陰癌の治療において，特に進行癌では患者の全身状態悪化をきたしやすい．乳癌治療と同様 に根治手術後には生存率だけでなく QOL の改善に目を向けた多方面からの管理が要求される． パクリタキセルの登場は卵巣癌の初回治療を大きく進歩させた．本書では再発症例や緩和治療 におけるその他の抗腫瘍剤の適応についても解説されている．本書の出版と時を同じくして，プ ラチナ製剤による腹腔内化学療法が卵巣癌化学療法の標準治療の 1 つに定着しようとしている． このような治療の進歩に加え，卵巣癌の診断技術の改善やその応用が進められている． M.D. Anderson Cancer Care Series の継続的な発刊を遂行された MD アンダーソン癌センター Department of ScientiÀc Publications 部長の Walter Pagel 氏に謝意を表する．また，本巻の編集者で ある Drs. David M. Gershenson，Patricia J. Eifel，John J. Kavanagh，Elvio G. Silva，および婦人科癌 の診断，治療を行う臨床医にとって重要な情報を収集，整理することに尽力頂いた著者の方々に 感謝する． Aman U. Buzdar, MD Ralph S. Freedman, MD, PhD

序文 本書は，MD アンダーソン癌センターが Dr. Felix Rutledge および Dr. Gilbert Fletcher のご活躍以 来 60 年以上にわたり発展をとげた集大成と言える．彼らの婦人科癌に対する集学的治療の考え 方は現代に受け継がれたばかりでなく，まさに開花したのである． Gynecologic Cancer は最新であり MD アンダーソン癌センターにおける婦人科癌の管理の詳細 が示されている．M.D. Anderson’s Clinical Conferences on Cancer 会議録は婦人科癌に焦点がしぼ られ 1962，1969，1987 年に出版されている．これらは主として婦人科癌に対する集学的治療に ついて概説されている．Dr. Fletcher により 1980 年に出版された Textbook of Radiotherapy と Dr. Rutledge，J. Taylor Wharton，Richard Boronow による 1976 年の教科書 Gynecologic Oncology は治 療技術とその実際が記されている． ここ何年かで MD アンダーソン癌センターの婦人科腫瘍集学プログラムは大きく変貌した．施 設は大規模になり著しく多様化した．臨床の場ではエビデンスに基づく診療が基本原理とされて いるが，治療戦略は 1 つに限らず無数に存在する．このような状況では異なる見解が出現する のは当然であり，多くの実践的な臨床経験が大きな財産となる．我々の Multidisciplinary Planning Conference and Clinic における専門家たちの討論も貴重なものである． 本書の中で推奨される治療法や診療ガイドラインには，過去の臨床研究や常にアップデートさ れる新規の臨床研究の内容が組み込まれている．臨床研究主導の患者ケアは非常に重要な部分で あり，我々 multidisciplinary group の治療計画書は常に検討，見直しが行われている． また，編集をご担当頂いた Department of Scientific Publications の Dawn Chalarie，ChaRhonda Chilton，Stephanie Deming，Kim M. Dupree，Manny Gonzales，Vickie J. Williams，Chris Yeager 氏 らに謝意を表する． 寄稿者の方々のおかげで MD アンダーソン癌センターにおける診療の集大成をつくり上げるこ とができたことに喜びを感じる．本書の編集者を代表し感謝したい．最後に，60 年以上にわた る間に MD アンダーソン癌センターにおいて婦人科癌の治療を受けられたすべての女性に本書を 捧げる． David M. Gershenson, MD Patricia J. Eifel, MD John J. Kavanagh, MD Elvio G. Silva, MD

原著者一覧 Michael W. Bevers, MD, Associate Professor, Department of Gynecologic Oncology

（17 章）

Diane C. Bodurka, MD, Associate Professor, Department of Gynecologic Oncology

（9 章，16 章）

Russell Broaddus, MD, PhD, Assistant Professor, Department of Pathology

（10 章）

Jubilee Brown, MD, Assistant Professor, Department of Gynecologic Oncology

（13 章）

Eduardo Bruera, MD, Professor and Chair, Department of Palliative Care and Rehabilitation Medicine

（17 章）

Thomas W. Burke, MD, Professor, Department of Gynecologic Oncology

（6 章，10 章）

Michael T. Deavers, MD, Associate Professor, Department of Pathology

（4 章，9 章）

Michele L. Donato, MD, Associate Professor, Department of Blood and Marrow Transplantation

（12 章）

Patricia J. Eifel, MD, Professor, Department of Radiation Oncology

（1 章，6 章，8 章）

Michele Follen, MD, PhD, Professor, Department of Gynecologic Oncology

（3 章）

Ralph S. Freedman, MD, PhD, Professor, Department of Gynecologic Oncology

（14 章）

David M. Gershenson, MD, Chair and Professor, Department of Gynecologic Oncology

（1 章，12 章，13 章）

Revathy Iyer, MD, Associate Professor, Department of Diagnostic Radiology

（5 章）

Anuja Jhingran, MD, Associate Professor, Department of Radiation Oncology

（8 章，9 章，10 章）

John J. Kavanagh, MD, Chair Ad Interim and Professor, Department of Gynecologic Medical Oncology

（1 章，12 章，14 章）

Andrzej P. Kudelka, MD, Associate Professor, Department of Gynecologic Medical Oncology

（14 章）

Charles F. Levenback, MD, Professor, Department of Gynecologic Oncology

（7 章）

Karen H. Lu, MD, Associate Professor, Department of Gynecologic Oncology

（2 章）

Anais Malpica, MD, Associate Professor, Department of Pathology

（4 章）

Andrea Milbourne, MD, Assistant Professor, Department of Gynecologic Oncology

（3 章）

Pedro T. Ramirez, MD, Assistant Professor, Department of Gynecologic Oncology

（8 章，15 章）

Lois M. Ramondetta, MD, Associate Professor, Department of Gynecologic Oncology

（9 章，10 章）

Hui T. See, MD, Postdoctoral Fellow, Department of Gynecologic Medical Oncology

（14 章）

vi Elvio G. Silva, MD, Professor, Department of Pathology

（1 章，4 章）

Florian Strasser, MD, ABHPM, Clinical Fellow, Department of Palliative Care and Rehabilitation Medicine

（17 章）

Charlotte C. Sun, DrPH, Assistant Professor, Department of Gynecologic Oncology

（16 章）

Xipeng Wang, MD, Postdoctoral Fellow, Department of Gynecologic Medical Oncology

（12 章）

J. Taylor Wharton, MD, Professor, Department of Gynecologic Oncology

（11 章）

Judith K. Wolf, MD, Associate Professor, Department of Gynecologic Oncology

（11 章）

訳者一覧 監訳者：

訳 者：

田中忠夫

東京慈恵会医科大学 産婦人科学教室

山田恭輔

東京慈恵会医科大学 産婦人科学教室

岡本愛光

東京慈恵会医科大学 産婦人科学教室

（1 章）

山田恭輔

東京慈恵会医科大学 産婦人科学教室

（2 章）

西井 寛

大田総合病院 産婦人科

（3 章）

清川貴子

東京慈恵会医科大学 病理学教室

（4 章）

市場文功

東京慈恵会医科大学 放射線医学教室

（5 章）

坂本 優

佐々木研究所附属杏雲堂病院 婦人科

（6 章）

齋藤元章

東京慈恵会医科大学第 3 病院 産婦人科

（7 章）

礒西成治

東京慈恵会医科大学青戸病院 産婦人科

（8 章）

窪田尚弘

富士市立中央病院 産婦人科

（9 章）

長尾 充

町田市民病院 産婦人科

（10 章）

高倉 聡

東京慈恵会医科大学 産婦人科学教室

（11 章）

田部 宏

東京慈恵会医科大学 産婦人科学教室

（12 章）

高野浩邦

東京慈恵会医科大学柏病院 産婦人科

（13 章）

田中忠夫

東京慈恵会医科大学 産婦人科学教室

（14 章）

齊藤隆和

東京慈恵会医科大学 産婦人科学教室

（15 章）

小林重光

東京慈恵会医科大学第 3 病院 産婦人科

（16 章）

新美茂樹

東京慈恵会医科大学 産婦人科学教室

（17 章）

目次 献辞.............................................................................................................i 巻頭言 ........................................................................................................ ii 序文........................................................................................................... iii 序文........................................................................................................... iv 原著者一覧.................................................................................................v 訳者一覧 .................................................................................................. vii

第1章

婦人科癌患者の集学的治療 .............................................1

概要............................................................................................................1 はじめに ....................................................................................................1 集学的臨床試験研究の組織........................................................................1 婦人科腫瘍集学的計画カンファレンス......................................................2 婦人科腫瘍集学的計画クリニック.............................................................2 婦人科癌診療ガイドライン........................................................................2 付記：MD アンダーソン癌センター婦人科癌治療ガイドライン    （子宮体癌，卵巣癌，子宮頸癌）....................................................3

第2章

子宮体癌と卵巣癌の予防と早期発見 ............................11

概要.......................................................................................................... 11 はじめに .................................................................................................. 11 子宮体癌 .................................................................................................. 11 卵巣癌 ......................................................................................................13 要約..........................................................................................................14 参考文献 ..................................................................................................15

第3章

女性泌尿生殖器における非浸潤性疾患 ........................17

概要..........................................................................................................17 はじめに ..................................................................................................17 パップテスト陽性例に対する評価...........................................................17 特殊例の評価 ...........................................................................................20 考察..........................................................................................................21 参考文献 ..................................................................................................22

第4章

婦人科病理のトピックス ...............................................25

概要..........................................................................................................25 単純型外陰部上皮内腫瘍（VIN, simplex）..............................................25 子宮頸部上皮内腫瘍（CIN）と p16 ........................................................26 大細胞性神経内分泌癌.............................................................................27 子宮頸部腺癌と子宮内膜癌の鑑別...........................................................27 子宮内膜増殖症と内膜癌 .........................................................................30 類内膜腺癌の脱分化 ................................................................................30

目 次

卵巣漿液性腺癌の分化度 .........................................................................32 卵巣漿液性境界悪性腫瘍における invasive implant ...........................33 卵巣粘液性腫瘍........................................................................................34 富細胞性線維腫 Cellular Àbroma .............................................................35 参考文献 ..................................................................................................36

第5章

婦人科悪性腫瘍の画像診断 ...........................................39

概要..........................................................................................................39 はじめに ..................................................................................................39 画像診断法...............................................................................................40 子宮頸癌 ..................................................................................................41 子宮体癌 ..................................................................................................43 卵巣癌 ......................................................................................................44 リンパ節転移 ...........................................................................................46 参考文献 ..................................................................................................47

第6章

膣癌ならびに外陰癌の最新治療....................................49

概要..........................................................................................................49 はじめに ..................................................................................................49 疫学..........................................................................................................50 解剖および進展様式 ................................................................................50 臨床評価および進行期分類......................................................................51 予後因子 ..................................................................................................52 膣癌の治療...............................................................................................55 外陰癌の治療 ...........................................................................................58 参考文献 ..................................................................................................64

第7章

早期子宮頸癌の治療 .......................................................67

概要..........................................................................................................67 はじめに ..................................................................................................67 臨床像 ......................................................................................................67 既往歴聴取ならびに身体検査 ..................................................................68 病期判定 ..................................................................................................68 治療計画に及ぼす組織亜型の影響...........................................................70 微小浸潤子宮頸癌の推奨治療法 ..............................................................71 IB1 期疾患の推奨治療法：手術か放射線療法か .......................................71 IB2 期疾患の推奨治療法 ...........................................................................73 早期子宮頸癌の広汎性子宮全摘出術 .......................................................74 参考文献 ..................................................................................................76

第8章

局所進行子宮頸癌の治療 ...............................................77

概要..........................................................................................................77 はじめに ..................................................................................................77 臨床的評価...............................................................................................77 一般的治療法 ...........................................................................................78

ix

x 放射線療法...............................................................................................81 傍大動脈に対する放射線治療 ..................................................................85 IVA 期症例に対する治療 ..........................................................................87 局所再発に対する治療.............................................................................88 IVB 期症例に対する治療..........................................................................89 放射線療法の合併症 ................................................................................90 参考文献 ..................................................................................................91

第9章

子宮肉腫 ..........................................................................93

概要..........................................................................................................93 はじめに ..................................................................................................93 進行期分類...............................................................................................93 悪性ミューラー管混合腫瘍......................................................................93 平滑筋肉腫（LMS） ................................................................................97 子宮内膜間質肉腫 ..................................................................................101 未分化肉腫.............................................................................................104 腺肉腫 ....................................................................................................104 要約........................................................................................................105 参考文献 ................................................................................................106

第 10 章

子宮体癌の治療.............................................................109

概要........................................................................................................109 はじめに ................................................................................................109 疫学........................................................................................................109 治療前評価............................................................................................. 110 外科的治療法 ......................................................................................... 111 手術進行期分類...................................................................................... 112 腫瘍の特徴............................................................................................. 113 子宮摘出術検体の病理学的評価 ............................................................ 114 補助療法 ................................................................................................ 114 残存腫瘍の治療...................................................................................... 117 再発癌の治療 ......................................................................................... 118 ホルモン補充療法 ..................................................................................123 参考文献 ................................................................................................124

第 11 章

卵巣癌の手術 ................................................................129

概要........................................................................................................129 はじめに ................................................................................................129 診査開腹術と初回腫瘍減量....................................................................130 早期腫瘍減量手術 ..................................................................................133 セカンドルック手術 ..............................................................................134 二次的腫瘍減量......................................................................................135 緩和手術 ................................................................................................135 まとめ ....................................................................................................136 参考文献 ................................................................................................136

目 次

第 12 章

卵巣癌の化学療法 .........................................................139

概要........................................................................................................139 はじめに ................................................................................................139 初回化学療法 .........................................................................................140 術前化学療法 .........................................................................................141 腹腔内化学療法......................................................................................142 維持化学療法 .........................................................................................143 再発卵巣癌に対する治療法....................................................................144 参考文献 ................................................................................................148

第 13 章

まれな卵巣悪性腫瘍の治療 .........................................151

概要........................................................................................................151 はじめに ................................................................................................151 性索間質性腫瘍......................................................................................152 胚細胞腫瘍.............................................................................................156 卵巣境界悪性腫瘍 ..................................................................................160 他のまれな卵巣腫瘍 ..............................................................................161 参考文献 ................................................................................................162

第 14 章

妊娠性絨毛性疾患 .........................................................165

概要........................................................................................................165 はじめに ................................................................................................165 疫学........................................................................................................166 病理........................................................................................................166 臨床症状 ................................................................................................167 診断........................................................................................................168 進行期分類と予後判定システム ............................................................169 治療........................................................................................................169 正常妊娠共存の妊娠性絨毛性腫瘍.........................................................173 フォローアップ......................................................................................174 参考文献 ................................................................................................175

第 15 章

婦人科癌を患った女性の妊孕性温存の選択 ...............177

概要........................................................................................................177 子宮頸部 ................................................................................................177 子宮........................................................................................................180 卵巣........................................................................................................181 卵巣組織の凍結保存や移植....................................................................185 結論........................................................................................................185 参考文献 ................................................................................................186

第 16 章

QOL と性機能 ...............................................................189

概要........................................................................................................189 はじめに ................................................................................................189 QOL の評価 ...........................................................................................189

xi

xii 治療に関連した副作用...........................................................................190 社会心理学的関心事 ..............................................................................192 スピリチュアリティー...........................................................................192 性機能について......................................................................................193 補完医療や代替医療 ..............................................................................195 緩和的化学療法......................................................................................195 緩和的外科療法......................................................................................196 支援サービス .........................................................................................197 終末期の問題 .........................................................................................198 謝辞........................................................................................................199 参考文献 ................................................................................................199

第 17 章

婦人科悪性腫瘍の緩和ケア .........................................201

概要........................................................................................................201 はじめに ................................................................................................201 緩和ケア的評価......................................................................................201 進行癌をもつ患者における症状や徴候の管理.......................................205 婦人科悪性腫瘍に特異な症候群の管理..................................................212 癌について.............................................................................................214 参考文献 ................................................................................................216 訳者あとがき .........................................................................................217 索引........................................................................................................219

第1章

婦人科癌患者の集学的治療

概要 MD アンダーソン癌センター設立後から婦人科癌部門は集学的治療を看板としている．この章 では現在の婦人科腫瘍集学プログラムにおける組織，治療施設および臨床試験について簡単に説 明する．

はじめに 1948 年に MD アンダーソン癌センターで，Felix Rutledge 博士と Gilbert Fletcher 博士が婦人科 腫瘍部と放射線腫瘍部の部を超えた集学的治療を行う Disposition Clinic を最初にスタートさ せた． Disposition Clinic では子宮頸癌や子宮体癌の患者を合同で評価し，治療方針が決定された． これがきっかけとなり MD アンダーソン癌センター婦人科腫瘍部に集学的治療が浸透した．最初 の 40 年間は隔週のペースでこの Disposition Clinic に婦人科腫瘍医と放射線腫瘍医が訪れ，子 宮頸癌や子宮体癌の患者を対象に治療方針が決定された．通常の場合は患者のサマリーを婦人科 腫瘍フェローが診察室の外でプレゼンテーションし，婦人科腫瘍医と放射線腫瘍医が患者を診察 する習わしであった．1990 年代初めには治療方針の決定が必要なすべての婦人科癌患者が対象 になった．さらに集学的治療カンファレンスに婦人科腫瘍医，放射線腫瘍医，腫瘍内科医，そし て病理医も参加するようになった．患者のプレゼンテーションに加え病理学的レビューも加わり， 患者と患者の家族に時間をかけて説得力のある説明ができるようになった． この章では現在の婦人科癌集学的治療プログラムにおける組織体制と施設について簡単に説明 する．研究は MD アンダーソン癌センターの患者治療から生まれる非常に大切な財産であり（つ まり患者治療由来研究） ，集学的研究の基盤とプロセスについても説明した．さらに 3 大婦人科 癌（子宮体癌，卵巣癌，子宮頸癌）の診療ガイドラインについても記載した．

集学的臨床試験研究の組織 臨床試験研究は婦人科腫瘍集学プログラムの最も重要な項目の 1 つである．患者治療から生ま れる研究には多数の研究活動および研究を規制する監視機構が機能するために組織体制と基本設 備が必要である．婦人科腫瘍集学プログラムには申請されたプロトコールの審査や進行中の研究 のモニタリングを月例で行う複数のワーキンググループがある．そのワーキンググループには次 のようなグループがある．（1）卵巣 / 腹膜 / 卵管， （2）子宮体部 / 絨毛性疾患，（3）子宮頸部 / 外 陰 / 膣， （4）厚生研究， （5）手術， （6）放射線腫瘍， （7）婦人科腫瘍グループ手術である．つまり我々 は臓器別，療法別にプロトコールを審査・承認している．申請プロトコールがワーキンググルー プで承認されれば，続いて運営委員会で審査される．さらに機関臨床研究委員会の審査を経て最 後に機関倫理委員会で審査される． ワーキンググループの役割は婦人科腫瘍集学プログラム戦略プランの枠組みに合うように研究 を選別し発展させることである．それぞれのワーキンググループの協議事項を決定するにあたっ て，科学的価値の追求とその分野の発展につながるかを第一基準としている．その他の重要事項 として優先プロトコールの選別（競合研究との比較）や財源の検討などがある．研究計画や優先 プロトコールの選別はプログラム運営委員会でも厳正に審査される．

2

婦人科腫瘍集学的計画カンファレンス 1990 年代の中ごろから新患は婦人科癌センターを通して予約を登録するシステムとなった． 約 1400 人の新患が毎年センターを訪れるようになった．患者のなかには新たに診断され治療決 定が行われる症例もあればセカンドオピニオン希望の症例もある．患者は問診および診察を受け， さらに精密検査を受ける．その際画像診断や病理診断がレビューされる．その後患者は婦人科癌 センターに戻り，治療方針の選択，治療方針の最終決定がなされる． 毎週火曜日と木曜日の午後に婦人科腫瘍集学的計画カンファレンスが開かれる．このカンファ レンスには婦人科腫瘍医，腫瘍内科医，放射線腫瘍医，病理医のみならずリサーチナース，アド バンスプラクティスナース，スタッフナース，薬剤師，厚生研究者，研修生も参加する．各症例 が呈示され，病理標本がレビューされ，治療方針が検討される．臨床治療試験の基準を満たすか についても重要視される．カンファレンスで討論された内容および推奨された治療方針は患者や 家族との話し合いに反映される．症例検討の結果は全員一致の統一見解であったり，ある程度の 統一見解であったり，一致がまったくない見解もある．非常にまれな腫瘍や病態で標準治療が確 立していない症例に対しては見解が一致しないことが多い．

婦人科腫瘍集学的計画クリニック 婦人科腫瘍集学的計画カンファレンス後，婦人科腫瘍集学的計画クリニックにおいて医師，研 究員，研修医，アドバンスプラクティスナースが参加して患者を診察する．放射線治療や放射線 化学療法の適応と考えられる患者には通常婦人科腫瘍医と放射線腫瘍医が合同で診察する．推奨 される治療方針を最終決定する際には患者とその家族が立ち会う．臨床治療試験の候補患者には リサーチナースから説明がなされ，インフォームドコンセントがとられる．通常，集学的計画ク リニックでは手術のスケジュール，臨床治療試験の登録，新たな化学療法や放射線療法の開始に ついて計画が決定される．さらには疼痛管理，栄養療法，理学療法，心理療法，人工肛門などに ついてのコンサルテーションも行われる．

婦人科癌診療ガイドライン 3 大婦人科癌（子宮体癌，卵巣癌，子宮頸癌）の診療ガイドラインは数年前に婦人科腫瘍集学 プログラムで作成された．毎年，臓器別ワーキンググループでレビューされ，更新される．この ガイドラインは付記に概略が掲載されているが，実際 MD アンダーソン癌センターではこのガ イドラインに沿って臨床が行われている．当然ながらこのガイドラインはすべての臨床病態をカ バーするものではなく，非常にまれな婦人科腫瘍のカバーはしていない． MD アンダーソン癌センター治療ガイドラインは婦人科癌診療ガイドラインが基盤となってお り，第 II/III 相臨床試験からの情報を適時取り入れながら更新されている．また臨床試験から標 準治療を確立する情報がない場合は臨床経験が基盤となる．前述したように患者は可能な限り臨 床治療試験に登録することが勧められている．婦人科腫瘍集学プログラムで進行している臨床治 療試験のリストは MD アンダーソン癌センターのウエブサイト www.mdanderson.org で閲覧でき る．

第 1 章 婦人科癌患者の集学的治療

3

付記：MD アンダーソン癌センター婦人科癌治療ガイド ライン（子宮体癌，卵巣癌，子宮頸癌） これらのガイドラインは MD アンダーソン癌センターにおける婦人科癌センターの専門医の意 見をもとに作成されたものである．またガイドラインは腫瘍内科医，放射線腫瘍医，腫瘍外科医 からの意見も取り入れた集学的アプローチとして作成された．

子宮体癌 Diane C. Bodurka, MD, Jubilee Brown, MD, Thomas W. Burke, MD, Patricia J. Eifel, MD, Anuja Jhingran, MD, Karen H. Lu, MD, Lois M. Ramondetta, MD, and Judith K. Wolf, MD

上皮性卵巣癌 Diane C. Bodurka, MD, Jubilee Brown, MD, David M. Gershenson, MD, John J. Kavanagh, MD, Karen H. Lu, MD, Anil K. Sood, MD, and Judith K. Wolf, MD

子宮頸癌 Diane C. Bodurka, MD, Patricia J. Eifel, MD, Anuja Jhingran, MD, Charles F. Levenback, MD, Pedro T. Ramirez, MD, Lois M. Ramondetta, MD, and Judith K. Wolf, MD 臨床医はこのガイドラインを用いて患者の治療方針を検討する際，個々の施設に最も適した治療 方針を決定することが望まれる．

第2章

子宮体癌と卵巣癌の予防と早期発見

概要 子宮体癌および卵巣癌は，早期発見がなされた場合は良好な予後を示す．子宮体癌は初期症状 として不正性器出血が出現するため，70％以上の症例は I 期癌にて診断される．しかし，卵巣癌 では I 期癌で診断される症例は 25％に満たない．これらの疾患に対する予防と早期発見は，平均 的リスクを示す一般女性と，遺伝的に発癌率が高くなることが知られる症候群をもつ場合では指 針が異なる．リンチ症候群では子宮体癌罹患の生涯リスクは 40 ∼ 60％，卵巣癌の生涯リスクは 10 ∼ 12％とされる．このような高リスク患者には予防的切除を考慮するだけでなくスクリーニ ングプログラムへの参加が推奨される．家族性乳癌卵巣癌症候群では卵巣癌の生涯リスクは 15 ∼ 40％であり，厳重なスクリーニング検査を行うこと，予防的切除の選択肢があることを説明 する必要がある．経口避妊薬の使用は，子宮体癌，卵巣癌の平均的リスク群だけでなく，高リス ク群においても有効な化学的予防法となる．

はじめに 2005 年には米国において 79,480 人が婦人科癌に罹患し，31,010 人が死亡することが推定され る（Jemal et al. 2005）．この章では，子宮体癌と卵巣癌の予防と早期発見に焦点をしぼる．細胞 診（パップテスト）と子宮頸部の前癌病変については第 3 章を参照されたい．

子宮体癌 子宮体癌は婦人科癌において最も頻度が高い．2005 年には 40,880 人が子宮体癌と診断され， 7310 人が死亡すると推定される（Jemal et al. 2005）．一般女性においては子宮体癌罹患の生涯リ スクは約 3％とされる．子宮体癌の 70％以上の症例は I 期癌にて診断される．これは閉経後出血 や不正性器出血が初期症状としてみられることによる．現在のところ閉経後出血や不正性器出血 がみられる患者に対しては外来にて子宮内膜生検が行われる．Pipelle を使った子宮内膜生検は， 子宮内膜掻爬術と同等の感度が得られる（Dijkhuizen et al. 2000）．外来検査にて子宮内膜生検が 不可能な場合や検体量が少ない場合は，子宮内膜掻爬術を行うべきである．

平均的リスク婦人における予防 子宮体癌の平均的リスク群における予防には基本的に 2 つの事項がある．1 つは経口避妊薬の 使用で，50％まで発生を低下させることができる．2 つ目は体重コントロールであり，肥満は著 しく子宮体癌発生リスクを高める．

リンチ症候群における予防とスクリーニング 子宮体癌の発生リスクが高い特定の患者においては，早期発見や予防において特別な管理がな される．遺伝性非ポリポーシス大腸癌すなわちリンチ症候群は，常染色体優性で癌発生率が高い 症候群である（Aarnio et al. 1999）．リンチ症候群では有意に子宮体癌，大腸癌，卵巣癌のリスク が高まる．最近の研究ではリンチ症候群において子宮体癌罹患の生涯リスクは 40 ∼ 60％，大腸

12 癌は 40 ∼ 60％，卵巣癌は 10 ∼ 12％とされる．このような高リスク患者を適正に特定すること が重要である．リンチ症候群による徴候を疑う家族には（1）同一家系内に大腸癌または子宮体 癌またはリンチ症候群としては頻度が低いが卵巣癌，胃癌，尿管癌のいずれかが多発する， （2） 家族にリンチ症候群に多い 2 つ以上の癌の既往がある患者（たとえば大腸癌と子宮体癌の既往を もつ）がいる，（3）家族に 50 歳までに何らかのリンチ症候群にみられる癌と診断された患者が いる，がある． このような家族に対し，リンチ症候群の原因遺伝子とされる MLH1，MSH2，MSH6 遺伝子に ついて臨床的検査を現在行うことができる．男女とも，いずれかの遺伝子の突然変異を認める患 者は，年 1 回大腸鏡を施行することで大腸癌の死亡率減少が認められる．リンチ症候群において 子宮体癌と卵巣癌に対する特別な予防法やスクリーニング法の有効性が確立されているわけでは ないが，いずれか 1 つの遺伝子が突然変異したキャリアーは子宮体癌と卵巣癌の予防と早期発見 に関して適切なカウンセリングを受けるべきである． リンチ症候群患者は 25 歳から 35 歳までには，年 1 回の経膣超音波検査と子宮内膜生検を開始 することが推奨されている（Burke et al. 1997）．妊娠，出産年齢においては非妊時には予防とし て経口避妊薬の使用を考慮する．リンチ症候群において経口避妊薬の使用が子宮体癌と卵巣癌の 発生を抑制するという証明はなされていないが，一般女性においては子宮体癌と卵巣癌のリスク を減少させる．リンチ症候群患者では妊娠，出産年齢を超えれば腹式単純子宮全摘術，両側付属 器摘出術を勧めるべきである．最も重要なことは，リンチ症候群患者に子宮体癌の初期症状を啓 蒙すること，閉経後出血や不正性器出血があれば子宮内膜生検を受ける必要性を理解させること である．

タモキシフェン服用中の予防とスクリーニング タモキシフェン服用患者は子宮体癌の発生リスクが増加する．タモキシフェンは乳癌患者に 対し有意に乳癌再発リスクを減少させることが示されている．さらに，National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P1 臨床試験において，タモキシフェンは高リスク患者においても原発乳 癌の発生を抑制することが示された（Fisher et al. 1998）．タモキシフェン服用が原発乳癌や乳癌 再発リスクを抑制するという利益は証明されているが，服用患者には子宮体癌発生リスクを増加 させることを説明すべきである．タモキシフェンは選択的エストロゲン受容体調節因子で，乳房 では抗エストロゲン様作用を，子宮ではエストロゲン様作用として働く．タモキシフェン服用中 は服用がない場合に比し，子宮体癌発生リスクを約 2 ∼ 3 倍増加させる． タモキシフェン服用患者に対しては，子宮体癌に関連する閉経後出血，不正または多量性器出 血などの初期症状の有無について問診を行うことが重要である．これらの症状が認められた場合， 子宮内膜生検を施行する必要がある．タモキシフェン服用中，無症状の患者に対しスクリーニン グ検査として経膣超音波検査を行った研究がいくつか報告された．タモキシフェンは子宮内膜を 肥厚させるが，これは子宮内膜下の嚢胞形成によるもので，内膜厚と子宮体癌発生の相関は乏し いとみられた．よってタモキシフェン服用中の無症状の患者に対し経膣超音波検査をスクリーニ ングとして行う意義は少ない．

肥満女性に対する予防とスクリーニング 肥満は子宮体癌発生リスクを強く増加させる．標準体重より 50 ポンド（約 23kg）超過した場合， 子宮体癌発生リスクは標準体重の女性に比し 10 倍高くなる．さらに，肥満女性は月経不順を認 めることが多いが，この症状に対し特に婦人科治療を求める患者は少ない．婦人科医は肥満患者 を診療する場合，子宮体癌発生リスクが高まっていること，閉経後出血，不正または多量性器出

第 2 章 子宮体癌と卵巣癌の予防と早期発見

13

血が見られた場合は報告するよう説明すべきである．また，このような症状を認めた場合，子宮 内膜生検を施行する．

卵巣癌 卵巣癌の頻度は低く，毎年米国において発生する上皮性卵巣癌は 2250 人の閉経婦人に 1 人の 割合である．卵巣癌の生涯リスクは約 1/70 または 1.4％とされる．上皮性卵巣癌は予後不良とさ れる．2005 年には 22,270 人の婦人が卵巣癌と診断され約 16,210 人が死亡すると推定される（Jemal et al. 2005）．卵巣癌の高い死亡率は，約 70％の症例が III 期，IV 期の進行癌として診断され，そ の場合長期生存例は 20％に満たないことによる．しかし，I 期癌として診断された卵巣癌は 90％ 以上治癒する．

平均的リスク婦人のスクリーニング 卵巣癌の早期発見が効果的になされれば死亡率が減少することは明らかである．しかし，現在 のところ卵巣癌死亡率を減少させたというスクリーニング法は確立されていない．血清 CA125 値は卵巣癌再発のモニターとしては有用性が認められているが，スクリーニング法としては感受 性，特異性に欠ける．早期卵巣癌の半数は CA125 の上昇が見られない．さらに，子宮筋腫，子 宮内膜症，骨盤内炎症などの婦人科疾患でも CA125 の上昇をみることがある．いくつかの経膣 超音波検査を使った卵巣癌スクリーニング法について大規模な臨床研究がなされた．これらの研 究結果は，経膣超音波検査は卵巣癌の検出において特異性に限界があるということを示した．よっ て現在のところ，平均的リスク婦人を対象に行う卵巣癌スクリーニング検査は推奨されていない． 近年，卵巣癌の症状である腹部膨満感，腹囲増大，排便や排尿習慣の変化，腹痛などを自覚して いる婦人に対する啓蒙が重視されている．Goff ら（2004）は，卵巣癌患者は一次診療を受ける一 般女性に比し，これらの症状の出現頻度や重症度が高いことを示した．

遺伝性乳癌卵巣癌症候群に対する予防とスクリーニング 一般女性では卵巣癌に罹患する生涯リスクは 1.4％であるが，遺伝性乳癌卵巣癌（HBOC）症 候群における卵巣癌の生涯リスクは約 15 ∼ 40％である（Ford et al. 1998）．遺伝性卵巣癌の多く は，BRCA1 および BRCA2 遺伝子の突然変異による．BRCA1 遺伝子の突然変異をもつ場合には卵 巣癌の生涯リスクは 20 ∼ 40％，BRCA2 遺伝子の突然変異をもつ場合には 15 ∼ 20％である．乳 癌や卵巣癌のリスクが高まっているかもしれない個人を家系の中から特定することが重要であ る．HBOC 症候群の危険因子には（1）同一家系内に乳癌や卵巣癌患者が多発してみられる，（2） 年齢に関係なく腹膜癌または卵管癌に罹患する，（3）家族内に乳癌と卵巣癌の両方に罹患した患 者がいる， （4）アシュケナジユダヤ人女性において閉経前の乳癌または卵巣癌患者がいる，がある． BRCA1 および BRCA2 の突然変異については臨床的遺伝子検査を受けることができる．乳癌また は卵巣癌患者は可能なら遺伝子検査を受けることが望ましい．仮に，癌に罹患した上で BRCA1 または BRCA2 遺伝子の突然変異を認めれば，その患者の家族はそれぞれ癌の発生リスクを予測 するため遺伝子検査を受けることが望まれる． 近年，卵巣癌の高リスク婦人に対する適切なスクリーニング法や予防法に注目した数多くの研 究がなされている．両側付属器摘出術を行った 2 つの研究は卵巣癌リスクを有意に減少させるこ とを示した（Kauff et al. 2002，Rebbeck et al. 2002）．妊娠，出産年齢を終えた女性は予防的な両 側付属器摘出術を受けるか専門医と相談すべきである．両側卵巣および卵管の摘出を行うととも に，骨盤内，結腸傍溝の肉眼的検索が重要である．我々は腹腔および骨盤内洗浄細胞診を行うこ

14 とを推奨している．子宮を摘出すべきか否かは異論の多いところであり，我々は個々の症例にお いて患者と相談の上で決定している．どのような術式が選択されても，予防的な両側付属器摘出 術を行う際には病理医に臨床情報を伝えることが重要である．病理標本の代表的な切片を検索す るのではなく，卵巣，卵管の全体的な組織学的検索を十分に行う必要がある．高リスク患者の標 本においては，約 5 ∼ 10％の症例で微小な卵巣癌組織が見つかることが数多く報告されている． HBOC 症候群婦人に対する卵巣癌スクリーニングの試みが多くなされている．しかし，高リス ク婦人において卵巣癌の死亡率を減少させるスクリーニングプログラムは確立されていない．高 リスク婦人において CA125 を用いたアルゴリズムによるスクリーニング法に関する大規模研究 が進行中である．単一的にカットオフ値による判定から精密検査の必要性を決定するのではなく， CA125 アルゴリズムは CA125 値の動向に基づきリスクを評価することになる． その他，現在試みられている高リスク婦人における卵巣癌スクリーニング法には，複数の血清 マーカーによる解析，プロテオミクス解析，CA125 と超音波検査とのコンビネーション法などが あるが，最終的なものはいまだ報告されていない．経口避妊薬の使用は，高リスク婦人において 卵巣癌の発生を抑制する 1 つの方法であり，卵巣癌発生リスクを 50％まで減少させることが示 されている． MD アンダーソン癌センターでは週 1 回，高リスク婦人を対象に卵巣癌スクリーニング外来を 設けており，多くの専門分野にわたるアプローチにより対応している．我々は，遺伝カウンセラー， 乳腺腫瘍医，乳腺外科医と連携をとって診療にあたっている．患者は我々の施設の臨床医からだ けではなく，Clinical Cancer Genetics や高リスク乳癌クリニックから紹介される．また，我々の 卵巣癌患者の家族がプログラムに参加することがある．最初の診療はリスクの評価と管理の進め 方の相談という 2 つの内容からなる．リスクの評価は，卵巣癌の危険因子を見直すだけでなく， 徹底的に家族歴を調査することが含まれる．HBOC 症候群が疑われる家族に属する場合は，遺伝 的検査の施行を検討する．患者のリスク評価の結果に基づき，我々は経口避妊薬の使用や予防的 な両側付属器摘出術を含めた適切な管理について検討を行う．また，そこで卵巣癌スクリーニン グの限界や卵巣癌の症状についても言及する．卵巣癌高リスク婦人を対象とした多施設共同研究 に参加することの重要性を強調したい．高リスク婦人は 6 ヵ月ごとに CA125 検査と経膣超音波 検査を施行する．また，乳癌のスクリーニングと予防のために高リスク乳癌クリニックを受診す ることが勧められる．

要約 一般婦人においては子宮体癌と卵巣癌の発生リスクはそれぞれ 3％と 1.4％である．腹部膨満感， 腹囲増大，排便や排尿習慣の変化，腹痛などの症状の持続や閉経後性器出血，不正または多量性 器出血などがみられた女性は，医療機関を受診するよう注意を呼びかけることは重要である．タ モキシフェン内服中，肥満女性など高リスク婦人に対しては，子宮体癌のリスクの増大，子宮体 癌の徴候などについて医療相談が勧められる．遺伝的素因により著しく子宮体癌や卵巣癌の発生 リスクが増加している婦人は，スクリーニング検査を受けるだけでなく適切な化学的予防法や外 科的予防法についてアドバイスを求めるべきである．

第 2 章 子宮体癌と卵巣癌の予防と早期発見

15

■ キーポイント ■ ・ 閉経後，不正または多量性器出血を認めれば，外来にて子宮内膜生検を行い子宮体癌を 除外する．子宮内膜生検が不可能な場合や検体量が少ない場合は，子宮内膜掻爬術を行 うべきである． ・ 一般婦人においては子宮体癌と卵巣癌の発生リスクはそれぞれ 3％と 1.4％である．平均 的リスク婦人を対象に行う卵巣癌スクリーニング検査は推奨されていない． ・ リンチ症候群において子宮体癌罹患の生涯リスクは 40 ∼ 60％，卵巣癌は 10 ∼ 12％と される．年 1 回の経膣超音波検査と子宮内膜生検を施行することが推奨されている．妊娠， 出産年齢を超えれば子宮全摘術，両側付属器摘出術を考慮すべきである． ・ タモキシフェン服用中の無症状の患者に対しルーチンスクリーニングを行う意義は少な い．しかし，閉経後出血，不正または多量性器出血などの症状が認められた場合，子宮 内膜生検を施行する必要がある． ・ 肥満婦人は子宮体癌発生リスクを減少させるため減量が勧められる． ・ 経口避妊薬の使用は，子宮体癌，卵巣癌の発生リスクを平均的リスク群だけでなく高リ スク群においても 50％まで減少させ有効な化学的予防法といえる． ・ 遺伝性乳癌卵巣癌（HBOC）症候群の婦人は，妊娠，出産年齢を終えた場合，予防的な 両側付属器摘出術を受けるか専門医と相談すべきである．微小な卵巣癌，卵管癌が存在 するリスクが高まっており，十分な組織学的検索を行う必要がある．

参考文献 Aarnio M, Sankila R, Pukkala E, et al. Cancer risk in mutation carriers of DNA-mismatch-repair genes. Int J Cancer 1999;81:214–218. Burke W, Petersen G, Lynch P, et al. Recommendations for follow-up care of individuals with an inherited predisposition to cancer: I. Hereditary nonpolyposis colon cancer. Cancer Genetics Studies Consortium. JAMA 1997;277:915–919. Dijkhuizen FP, Mol BW, Brolmann HA, Heintz AP. The accuracy of endometrial sampling in the diagnosis of patients with endometrial carcinoma and hyperplasia: a meta-analysis. Cancer 2000;89:1765–1772. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 1998;90:1371–1388. Ford D, Easton DF, Stratton M, et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. The Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet 1998;62:676–689. Goff BA, Mandel LS, Melancon CH, Muntz HG. Frequency of symptoms of ovarian cancer in women presenting to primary care clinics. JAMA 2004;291:2705–2712. Jemal A, Murray T, Ward E, et al. Cancer statistics, 2005. CA Cancer J Clin 2005;55:10–30. Kauff ND, Satagopan JM, Robson ME, et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med 2002;346:1609–1615. Narod SA, Risch H, Moslehi R, et al. Oral contraceptives and the risk of hereditary ovarian cancer. Hereditary Ovarian Cancer Clinical Study Group. N Engl J Med 1998;339:424–428. Rebbeck TR, Lynch HT, Neuhausen SL, et al. Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med 2002;346:1616–1622.

第3章

女性泌尿生殖器における非浸潤性疾患

概要 子宮頸癌の発見にパパニコロー検査（パップテスト）が最高のスクリーニング法であることは ほぼ世界的に受け入れられている．しかしながら，患者の評価とパップテストの結果の解釈には いまだ論争が残っている．本章ではパップテスト陽性の精密検査，フォローアップと特殊な症例 に重点をおいた．これら陽性患者の精密検査には通常毎回の受診時に更新される全身の身体検査 や，病歴聴取が含まれる．すべての患者に対して，子宮頸部，膣部，外陰部のコルポスコピーと 膣分泌物培養，コルポスコピー下の生検が行われる．これらの生検の結果により，治療方針が決 定される．上皮内腫瘍のほとんどの症例では，適切な治療が行われた後 2 年間経過観察される． 現在行われている上皮内腫瘍に対する治療のほとんどが外来処置である．

はじめに 女性生殖器における上皮内腫瘍の発生部位には，子宮頸部，膣，外陰と傍肛門が挙げられる （扁平上皮および腺病変） ．ヒトパピローマウイルス（HPV）は，すべてではないにしろ異形成の 原因と考えられている．子宮頸癌の進展に関与しているのはほんの一握りの HPV の型であるが， 異形成の患者にはすべてコルポスコピー検査が要求される．多くの患者が HPV の少なくとも 1 種類以上に感染し，またパップテスト陽性の患者に繰り返し HPV の型判定が通常行われないた めである． パップテストが子宮頸癌のスクリーニング法として採用されてから，子宮頸癌の発生は減少し た．米国では毎年約 5000 万人の婦人がパップテストを用いた子宮頸癌の検診を受けている．そ して，パップテストが子宮頸癌の発見に最高のスクリーニング法であることはほぼ世界的に受け 入れられている．しかしながら，患者の評価とパップテストの結果の解釈にはいまだ論争が残っ ている． 子宮頸部病変の評価にはコルポスコピーとコルポスコピー下生検が gold standerd とされて いる．しかしながら現行の常識を受け入れることと同様に，コルポスコピーやコルポスコピー下 生検には経験と実践が必要とされる手技でもある．したがって手技の質には術者の違いによる考 慮すべき幅が存在する． MD アンダーソン癌センターにおけるコルポスコピークリニックにおいて，我々は紹介された 患者しか診察していないので，この章は推奨されるスクリーニングに関しての記載はない．その かわりに我々はパップテスト陽性例における精密検査と経過観察に焦点をおいた．また，特殊例 と呼ばれるものに関して，若干の評価をした．

パップテスト陽性例に対する評価 我々のクリニックを訪れるすべての患者からは完全な身体検査と病歴が聴取される．我々はマ ンモグラフィーや直腸検査など患者の健康状態に関するすべての情報を問い合わせる．以上の完 全な病歴や身体検査，検査法の見直しは多くの意味で重要である．たとえば，患者と紹介者の間 の情報提供により，患者の免疫不全が明らかになることもしばしば経験する．平均的に非浸潤性

18 上皮内腫瘍の患者は 2 年の間 6 ヵ月ごとに経過観察される．患者を追跡調査するかわりに明確な 方法による経過観察をすることは非常に重要である．不幸にも，コルポスコピーの適応となった 患者は，一般的に医師の指示に従わず，多くの検査予約を無視する傾向にある．したがって，考 えられないほどの時間や努力がこれらの患者の経過観察に使われることになる．もし，このよう な患者と接触し，説得する下部組織がなかったら，これらの患者は脱落例となり，経過観察され なくなってしまう．このような事態は患者と紹介者にとって悲惨な結果をもたらす可能性がある． 正確を期するため，前医で得られた患者の生検材料や細胞診は MD アンダーソン癌センターの 婦人科病理医により見直される．同じ標本を何度も見直すことにより患者にかかる経費について は承知しているが，我々の特に訓練された婦人科病理医による再検はこの余分な経費に見合う価 値があると考えている．我々はまたすべての新患に対して HPV の型判定を行っている．これは 治療指針のためだけではなく，我々の研究のためでもある．

高グレード上皮内扁平上皮病変 パップテストによる高グレードな上皮内扁平上皮病変の評価のために我々に紹介された患者に は，完全な病歴聴取と身体検査，細胞診再検査による評価，頸管分泌物培養，コルポスコピー（子 宮膣部，膣，外陰部），すべての異常に対する生検および子宮頸管の掻爬（ECC）が行われる．我々 はまた，HIV の検査をすべての患者に行っている．初めて経過観察に訪れた患者には必要な治療 と同様に現状について説明する． もし，組織検査により子宮頸部上皮内腫瘍（CIN）II もしくはそれ以上であり，ECC が陰性で あれば，我々は高周波メスによるループ形に子宮頸部を切除する方法（LEEP）を勧める．また， CIN II 以上であり，ECC 陽性であったならば，高周波円錐切除術（LEEP に加え子宮頸管を追加 切除する）を勧める．どちらの LEEP でも，エピネフリン加リドカインの局所麻酔下外来で行い， 1 ヵ月後に治癒の検査のため再診となる． もし，切除断端が陽性であった場合，我々は通常 6 ヵ月ごとのパップテストとコルポスコピー により経過観察とする．我々は LEEP の後に止血のために焼灼を行っている．これが LEEP した 範囲の新生細胞に熱傷を起こし，よって多くの場合に経過観察では正常所見となる．患者が断端 陽性であった場合，我々は治療もしくは 6 ヵ月ごとのパップテスト，コルポスコピー，ECC によ る検査の選択があることを示す．その選択はしばしば患者の年齢に依存する．若年者では治療後 妊娠時の頸管無力症を引き起こす可能性が高くなることから，しばしば経過観察による再検査が 選択される．患者が高齢であった場合，持続性の異形成である可能性が高いために，治療がしば しば選択される．しかしながら，高齢者に対する頻回の切除は頸管狭窄の原因となり得ることを 覚えておかなくてはならない． 通常我々は持続する異形成をもつ高齢者には子宮全摘術だけを勧める．我々は高グレードな上 皮内扁平上皮病変をもつ若年者に対し，膣断端に病変が再発する可能性があるという理由で子宮 全摘術を施行したり，勧めたりすることはほとんどない．我々が子宮全摘術をするのは断端陰性 を得た後か，狭窄や残存頸部上皮が欠損しているために子宮頸管の評価が不可能であるときだけ である．

低グレード上皮内扁平上皮病変 低グレードな上皮内扁平上皮病変（LGSIL）の患者は，今後の自身の健康に対する多くの保 証を要求する．しばしば患者は子宮頸癌になる寸前との先入観をもって受診する．したがって LGSIL の患者の評価で最も大切なことは潜んでいるかもしれない高グレードな病変を除外するこ ととともに，必要であれば検出された細胞の変化は治療や管理が可能であることを説明し安心し

第 3 章 女性泌尿生殖器における非浸潤性疾患

19

てもらうことである．パップテストで LGSIL が検出された患者のうち，およそ 25％に高グレー ドな病変が混在している．それゆえ我々はすべての LGSIL の新患に ECC を施行している．ECC はいかに満足すべきコルポスコピーがなされても，またいかなる生検の結果でも行うことにして いる． 患者から高グレードな病変（CIN II またはそれ以上）が検出された場合には，病変のグレード により治療する（前項

高グレード上皮内扁平上皮病変

参照のこと） ．すべての結果が CIN I

もしくはそれ以下であった場合には，我々は通常 6 ヵ月ごとの 2 年間の経過観察を勧める．我々 の経験から，LGSIL の多くの患者（特に若年者の場合には）2 年間の経過観察期間の間に異形成 が完全治癒する． 我々が LGSIL の患者に治療を勧めることはほとんどない．もし LGSIL の患者に治療を勧める としたら 2 年間以上の持続する異形成の患者だけである．

診断未確定な異型扁平上皮細胞 30 歳以上の患者に限定し，パップテストで異型扁平上皮細胞が検出されているが診断が未確 定（ASC）な場合に新たな HPV の型判定によるスクリーニングが推奨されている．しかしなが ら依然我々はいかなる異常なパップテストの結果であれ，その結果に納得できない多くの患者や 前医からの紹介を受けている．これらの患者には，我々のもとを訪れるすべての新患と同様に完 全な病歴聴取と，頸管分泌物培養，コルポスコピー（子宮膣部，膣，外陰部），生検および子宮 頸管の掻爬（ECC）を含む身体検査が行われる．診断が未確定な異常扁平上皮細胞がパップテス トで検出された患者すべてに ECC を行う理由は，10 ∼ 15％のこのような患者に高グレードな病 変が潜んでいるからである．過去のパップテストや我々が行った評価を病理学的に徹底して再検 査した後に，さらなる精密検査や治療が必要か決定している．

診断未確定な異型扁平上皮細胞（高グレードな異形成が除外できない場合） パップテストの結果高グレードな異形成が除外できない診断未確定な異型扁平上皮細胞の患者 （ASC-H）に対しても，ASC の患者と同様に評価が行われ，ECC が施行される．しかしながら， ASC-H の患者に対しては迅速なコルポスコピーが行われ，パップテストの再検査と HPV 検査が 施行される．以上の結果により，ASC-H の患者には治療または継続した評価が行われる．

診断未確定な異型腺細胞 すべての診断未確定な異型腺細胞（AGC）の患者には完全な病歴聴取，身体検査，コルポスコ ピー，すべての異常に対する生検および子宮頸管の掻爬（ECC）が行われる．また，35 歳以上 の患者や月経周期の異常を認めるもの，肥満の場合には子宮内膜の生検も併せて行われる．AGC の大多数の患者には扁平上皮の病変が認められる．しかしながら，非常に少ない割合ではあるも のの，子宮内膜増殖症や子宮体癌，また子宮頸部腺癌が発見されずに存在することがある．すべ ての生検の結果が陰性であった場合には，我々は高周波円錐切除術を行うか骨盤内の超音波画像 診断や慎重な経過観察の 1 つ以上を選択する．この選択は患者のリスク要因や年齢，挙児希望を 含めた生殖状態によりなされる． 子宮頸部上皮内腺癌が発見された場合，患者には子宮頸部円錐切除術が施行される．術者の多 くは切除断端を確実に評価するためにメス（cold-knife）による円錐切除術を好んで施行する．し かしながら，我々の十分な経験から，高周波円錐切除術もまた満足すべき結果をもたらしている． 以上の結果において腺異形成のみが検出された場合には，年齢や生殖状態により子宮摘出術を施 行するかもしれない．さまざまな理由により子宮摘出術を希望しなかった少数の患者においても，

20 最短 1 年間の経過観察中に再発した患者は認めなかった．これらの患者は円錐切除時の切除断端 において，異形成と切除断端が 10mm 以上の距離をもって離れていた．

特殊例の評価 妊娠中の細胞診陽性例 妊娠中のパップテスト陽性患者に対しても，非妊娠時と同様の評価が行われるが，唯一の例外 は子宮頸管の掻爬（ECC）を行わないことである．ECC は以下の 2 つの理由から施行されない． （1） 妊娠中のほとんどの婦人では，移行帯が妊娠により外方に移動するために十分なコルポスコピー が可能である．（2）妊娠中に ECC を行うと，出血と子宮収縮により早産や流産の危険性が顕著 である．我々はほとんどの患者に対し，浸潤癌を除外するために初診時に生検を施行している． 妊娠中に CIN I が認められた患者は分娩まで 3 ヵ月ごとの経過観察とし，CIN II では分娩まで 2 ヵ月ごと，CIN III では分娩まで毎月の経過観察とする．分娩後 6 ∼ 8 週にて患者を再評価する． 治療の対象となった場合には，適切な治療を随時行う． 非常にまれなことではあるが，浸潤癌が疑われ，コルポスコピー下の生検でも浸潤癌の否定が できない場合には，妊娠中に LEEP やメス（cold-knife）による円錐切除術を施行する．これらの 手術は紹介した産科医と周産期の専門家の立会いの下で行う．

膣異形成 我々のもとにはさまざまな理由で子宮摘出術を受けた後の膣の上皮内腫瘍（VAIN）による多 くの患者が訪れる．すべての紹介患者には完全な病歴聴取，身体検査，コルポスコピー，コルポ スコピー下の生検が行われる．患者は組織病理診断により適切に治療される．VAIN I の患者に は我々はしばしばエストロゲン含有クリーム（膣座薬）を処方し，6 ヵ月ごとにパップテストと コルポスコピーにて経過観察する．VAIN の患者はしばしば高齢であり，自然閉経後もしくは手 術により閉経となっている．これらの患者の多くは経口エストロゲン剤を内服しているにもかか わらず，依然膣が萎縮状となっていることが多い．エストロゲン含有クリームを膣に追加塗布す ることにより，膣粘膜が肥厚し，低グレードな異形成が治癒することはしばしば経験する． 高グレードな膣異形成の患者に対しても同様にエストロゲンの膣投与が行われる．これにより， 切除生検や外陰切除術がより安全に施行できるようになる．我々は通常 VAIN III の全例と VAIN II の多くの例に対し手術室で切除を行っている．患者が手術適応でない場合や，過去に膣異形成 に対し手術を行っている場合には，我々は 5-FU 軟膏（5％）による治療を行う．この治療法は（レー ザーによる焼却凝固療法のように）外科的切除ほどにはあまり有効でないが，高齢者や衰弱した 患者に対しての許容できる選択である．我々は患者にクリームを 5 ヵ月間（1 週間に 1 回使用） 使用し，6 ヵ月後に再検査とコルポスコピーのために再診するように説明している．我々はこの ほうが毎日使用する方法や 1 週間に 2 回使用する方法より痛みが少なく，副作用も少ないことを 発見した．また，多くの患者が 5 ヵ月間の治療では表皮剥離が残っており，エストロゲンの膣投 与が治癒に必要である． 多くの VAIN の患者には治療にもかかわらず持続する異形成が残存する．重要なことはこれら の患者を過剰に治療せず，むしろ安心させることである．通常の経過観察中にこれらの病気が容 易に進行したり，再発したりすることはない．

外陰異形成 外陰異形成や外陰癌は高齢者の疾患と認識されている．しかしながら，外陰異形成の発生年齢

第 3 章 女性泌尿生殖器における非浸潤性疾患

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分布はより若い年齢層に変化してきている．さらに，外陰異形成には特徴的な症状がないため良 性と誤診されることもしばしばある．多くの婦人は外陰部を自分で調べはせず，病気が進行する まで皮膚の変化に気がつかないことが多い．外陰異形成の初期症状は掻痒感や灼熱感などの非常 に軽微なものであり，また，完全に無症状であることも多い．不幸なことに，本当に多くの場合 に患者は初診医により，まったく心配ないと間違って安心させられている．多くの若い婦人が以 下のさまざまな理由により免疫不全状態となっていることを理解することが重要である．たとえ ば，妊娠，自己免疫疾患に対するステロイド療法，結合織不全，臓器移植，クローン病，HIV/ AIDS などによる免疫不全である．これらのすべての婦人は外陰異形成の発生リスクが高い． 外陰と会陰は毎年のパップテストの際に検査すべきであり，また患者には 2 ヵ月に一度の自己 検査を推奨しなければならない．もしなにか問題があったときには，直腸の検査を含めた外陰の コルポスコピーを施行する．検査の前には少なくとも 5 分間酢酸により外陰を加工し，十分な酢 酸加工のもとで外陰や会陰の変化を顕著にして観察することが重要である．コルポスコピーによ る外陰の異形成は子宮頸部の異形成と非常によく似ている．白色上皮，モザイク，異型血管が外 陰や会陰の異形成でみられる． また，紹介医にはコルポスコピーや外陰鏡よりさまざまな状態の異形成を認識し鑑別できる十 分な経験が求められている．外陰異形成を他の良性疾患（硬化性萎縮性苔癬や慢性単純性苔癬， 過角化症）と鑑別するのはしばしば困難である．外陰鏡において少しでも疑問な病変が認められ た場合には生検が施行されなくてはならない．エピネフリン加 1％リドカインの浸潤麻酔により， 3 ∼ 6mm の皮膚生検は容易に施行できる．止血は硝酸銀やゲルフォームもしくは縫合により必 要に応じ行う． 外陰部上皮内腫瘍（VIN I）に対しての治療は必要ではなく，経過観察のみでしばしば自然治 癒する．VIN II または VIN III に対しては潜在性の浸潤癌がないことを確かめるために切除を行う． 最小限の麻酔下に，外来での広汎局所切除が施行される．顕著な病変が完全に切除された場合に は，病理学的に切除断端の陰性を得ることは必ずしも必要ではない．これはしばしば炎症により 陽性切除断端が治癒するからである．また切除はすべて，女性生殖器の解剖学的構造を可能な限 り温存するように行う．必要があれば形成外科医による外陰再建も考慮する． 病変が外陰部の広範囲であり，特に多発性で癒合していない場合には，レーザーによる焼却凝 固が行われる．レーザー治療は浸潤癌が存在しないことを確認した上で，特に若い患者に行われ る．これは外陰癌が 50 歳以上の婦人に多いことによる．HIV/AIDS の患者ではしばしば広範囲の 異形成が認められる．このような患者には広汎切除に比して美容上や術後感染が少ない点からも レーザー治療が選択される． 特にレーザーによる焼却凝固の術後には，患者に適切な衛生と傷の処置が指導される．VIN で 治療された患者の経過観察はしばしば長引くことがある．しかしながら，6 ヵ月ごと（免疫不全 の患者にはより頻回に）のコルポスコピーを行っている．また，自分で異常を発見できるように 自己検診を指導することが同じくらい重要である． 広汎に外陰を切除した患者はしばしば創部を異常に思うものであり，外陰部の外観を安心させ ることも重要である．これはまた手術において最高の美容上の結果が得られるように努力しなけ ればならない理由でもある．

考察 下部泌尿生殖器管における非浸潤病変は推測よりずっと一般的になっており，あらゆる社会階 層や年齢層の婦人が発症している．すべての女性は通常の婦人科検診を受けるべきである．異形

22 成は性行為関連疾患と位置づけられているが，生殖年齢層の 50 ∼ 85％が生涯に一度は HPV に 曝露されていることを考えると，異形成を屈辱的な疾患と思う必要はなくまた，思うべきでは ない．HPV による曝露と疾患は別であり，異形成は消退しうるということが重要なことである． 免疫不全の患者において，免疫不全状態の改善とともにしばしば異形成が消退する事実を認識す べきである．

■ キーポイント ■ ・ パップテストにより異常が指摘された患者には熟練した臨床家とコルポスコピー専門家 による徹底的な評価が必要である． ・ 子宮頸部病変の評価にはコルポスコピーとコルポスコピー下生検が gold standerd と されている．しかしながら現行の常識を受け入れることと同様に，コルポスコピーやコ ルポスコピー下生検は経験と実践が必要とされる手技でもある． ・ 高グレードな上皮内扁平上皮病変の評価のために我々に紹介された患者には完全な病歴 聴取や身体検査，細胞診再検査による評価，頸管分泌物培養，コルポスコピー（子宮膣部， 膣，外陰部），すべての異常に対する生検および子宮頸管の掻爬（ECC）が行われる． ・ LGSIL の患者の評価で最も大切なことは，潜んでいるかもしれない高グレードな病変を 除外することとともに，必要であれば検出された細胞の変化は治療や管理が可能である ことを説明し安心してもらうことである． ・ 我々がこのような診断が未確定な異常扁平上皮細胞がパップテストで検出されたすべて の患者に ECC を行う理由は，10 ∼ 15％のこのような患者に高グレードな病変が潜んで いるからである． ・ 妊娠中のパップテスト陽性患者に対しても，非妊娠時と同様の評価が行われるが，唯一 の例外は ECC を行わないことである． ・ VAIN の患者はエストロゲン含有クリーム（膣座薬）により治療する．高グレードな異形 成の患者には切除生検や外陰切除術が行われる． ・ 免疫不全の若年婦人は外陰異形成の発生リスクが高い．

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第 3 章 女性泌尿生殖器における非浸潤性疾患

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第4章

婦人科病理のトピックス

概要 この章では，婦人科病理に関する最近の話題の中から，いくつかの領域に絞って述べる．これ らの多くは，既存の疾患概念に新しい知見が加えられたものである．一部は筆者の経験にもとづ く知見も述べる． ここでとりあげる内容は以下のとおりである． ・ 単純型外陰部上皮内腫瘍（VIN, simple type）について．本病変は他の VIN とは異なる臨床病 理学的特徴を有し，浸潤性扁平上皮癌へ進行する可能性が高い． ・ ハイリスクヒトパピローマウイルス（HPV）感染を伴う子宮頸部上皮内腫瘍（CIN）の評価 における p16 免疫染色の役割について． ・ 大細胞性神経内分泌腫瘍について．本病変は，組織学的に低分化型扁平上皮癌ないし低分化 型腺癌と誤認されることのある高悪性度の神経内分泌癌である． ・ 子宮頸部腺癌と子宮内膜原発の腺癌の鑑別における免疫染色の役割について． ・ 子宮内膜増殖症の現在の分類と新たに提唱されている分類について． ・ 類内膜腺癌の脱分化の概念と臨床的重要性について． ・ 卵巣漿液性腺癌の分化度について．分化度から本腫瘍を 2 つに分類する方式は，正確で予後 をよく反映する． ・ 卵巣漿液性境界悪性腫瘍における浸潤性播種（invasive implant）の新たな診断基準の提唱． ・ 卵巣粘液性腫瘍に関する最近の知見． ・ 卵巣線維腺腫の再検討．

単純型外陰部上皮内腫瘍（VIN, simplex） 単純型外陰部上皮内腫瘍［vulvar intraepithelial neoplasia (VIN), simplex］は，高分化型上皮内扁 平上皮癌であり，1960 年に Abell らによって初めて記載された．その後も本腫瘍に関する研究は 多くはないが，近年，他の VIN とは異なる臨床病理学的特徴を有することが明らかとなった． 本腫瘍は，VIN 全体の 2％から 10％を占める．閉経後に好発し，患者の平均年齢は 67 歳であ る．患者の約 25％は喫煙の既往があるが，ヒトパピローマウイルスとは無関係で，子宮頸部，膣， 外陰部に上皮内扁平上皮病変の多発を伴うことはまれである． 本腫瘍は，古典型的 VIN に比して病変が小さく，硬化性苔癬（lichen sclerosus）や扁平上皮過 形成（squamous hyperplasia）と関連して発生することが多い．組織学的に，脚釘の延長や分岐を 伴う上皮の肥厚を認め，扁平上皮層の下 1/3 に，好酸性胞体，核腫大および明瞭な核小体を有す る異型扁平上皮細胞を認めることが特徴である（図 4-1） ．診断困難な例では p53 の免疫組織染色 が有用で，扁平上皮層下 1/3 における大部分の細胞が陽性所見を示す．免疫組織化学的に，多く は p16 陰性であり，古典型的 VIN が p16 陽性傾向を示すことと異なる（図 4-1）．p16 はサイクリ ン依存性キナーゼ抑制物質である． 本腫瘍は，古典型的 VIN に比して浸潤癌に進行する頻度が高い．Yang と Hart（2000）によると， 患者の 58％が，既住，合併，経過中の進展など外陰部扁平上皮癌の発生を経験するという．

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図 4-1 単純型外陰部上皮内腫瘍 VIN, simplex．脚釘の延長および扁平上皮層下 1/3 の細胞に角化を認める．

子宮頸部上皮内腫瘍（CIN）と p16 子宮頸部上皮内腫瘍［cervical intraepithelial neoplasia（CIN）］の治療方針はその grade により 異なるが，grade の判定が困難なこともある．CIN の診断における黄金律は組織診であるが，診 断者間あるいは同一診断者内でも診断にばらつきがあるのが現状である．ハイブリッドキャプ チャー 2（Digene Corporation, Gaithersburg MD）を用いたヒトパピローマウイルス（HPV）検査 や Ki-67（増殖マーカー）の免疫染色が補助診断として用いられるが，これらは，感受性は高い ものの特異性に問題がある． High grade CIN*1 は，ハイリスク HPV の感染を伴っていることが多く，浸潤癌に進行する危険 性が高いため治療の対象となる．一方，low grade CIN *2 は，ローリスク HPV，ハイリスク HPV の両者の感染を認めるが，ほとんどの病変が自然消退するため，積極的な治療を行わずに経過観 察となる．組織学的に grade の判定が困難な場合，感染している HPV の型を簡便に検索可能な 方法があれば鑑別に役立つ可能性がある． CIN に関連したウイルス検索法は，手技が煩雑で実用性に欠けるものが多く，臨床応用には適 さないが，近年，ハイリスク HPV の有力なマーカーとして p16 が注目されている．p16 の過剰 発現は，HPV 感染そのものの証明ではないが，in situ hybridization による HPV の DNA 検出と よく相関する．免疫組織化学的に p16 陽性を示す例は，CIN I では 35％から 50％であるのに対し， CIN II ないし CIN III では 70％から 100％である．p16 の過剰発現とハイリスク HPV 感染が相関 することから，high grade と low grade の中間的組織像を示す CIN については，p16 陰性であれば

*1 *2

訳注：high grade CIN：CIN II および CIN III をさす 訳注：low grade CIN：CIN I をさす

第 4 章 婦人科病理のトピックス

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ハイリスク HPV の感染の可能性が低いと判断して，積極的な治療を行わずに経過観察に留める という選択も可能である．Ki-67 は免疫組織化学における細胞増殖活性マーカーであるが，CIN のみならず反応性異型細胞でも陽性となりうる．一方，反応性異型細胞が p16 陽性となること はまれであるため，Ki-67 の検索時に p16 を併用すると二者の鑑別の助けとなる．以上のように p16 の免疫組織化学は CIN の補助診断として有用な手法ではあるが，決して組織診断に取って代 わるものではない．

大細胞性神経内分泌癌 現在，神経内分泌腫瘍は，低悪性度腫瘍（カルチノイド），中等度悪性腫瘍（異型カルチノイド）， 高悪性度腫瘍（神経内分泌癌）の 3 つに分けられている．子宮頸部におけるこれらの腫瘍の頻度 は他の臓器とは異なり，ほぼすべてが高悪性度の癌で，低悪性腫瘍（カルチノイド）や中等度悪 性腫瘍（異型カルチノイド）はまれである． 高悪性度神経内分泌癌は，さらに，小細胞癌と大細胞性神経内分泌癌に分けられる．前者の組 織診断は比較的容易で，鑑別上問題となるのは小型で N/C 比の高い腫瘍すなわち悪性リンパ腫， 横紋筋肉腫，悪性黒色などである．一方，大細胞性神経内分泌癌は，低分化型扁平上皮癌ないし 低分化型腺癌などの低分化癌と類似した組織を呈するため，診断は必ずしも容易ではない．また， 大細胞性神経内分泌癌は，扁平上皮癌，腺癌，上皮内腺癌と合併することがあり，さらに診断を 難しくしている． 大細胞性神経内分泌癌のほとんどの例は，4 年以内に再発して腫瘍死に至り，子宮頸部扁平上 皮癌や腺癌に比して放射線療法に抵抗性であるため，本腫瘍を正しく診断することは，治療や予 後の推定という点から重要である． 大型の細胞からなる癌において，神経内分泌への分化を示唆する組織像とは，腫瘍細胞の索状 ないし島状増生，多数の核分裂像やアポトーシス，地図状の壊死であるが，クロモグラニン，シ ナプトフィジン，最近では CD56 の免疫組織化学が神経内分泌形質の発現の検索に有用であるこ とが明らかになっている（図 4-2）． 大細胞性神経内分泌癌では HPV 16，18 が高頻度に検出される．本腫瘍の起源は，正常子宮頸 部の 1％から 20％に存在する神経内分泌細胞と考えられている．

子宮頸部腺癌と子宮内膜癌の鑑別 子宮頸部腺癌と内膜原発の腺癌との鑑別は治療上重要であるが，二者の組織学的鑑別が常に容 易であるとは限らない．頸部原発の類内膜腺癌（図 4-3A）や内膜原発の粘液性腺癌も存在する． 鑑別困難な例では免疫組織化学が補助診断として用いられることもある．頸部腺癌は，CEA（癌 胎児抗原）陽性かつ vimentin 陰性（図 4-3B）であることが多く，一方，内膜癌では逆の染色パター ンを示すことが多い．しかし，これらの染色パターンはむしろ組織型と関係しており，鑑別に有 用であるのは 70 ∼ 80％の例にすぎない．たとえば，粘液性腺癌は原発巣が頸部であれ内膜であ れ CEA 陽性となることが多い． 近年頸部腺癌のマーカーとして p16 が注目されている．ハイリスク HPV と関連する頸部上皮 内病変や浸潤性腺癌では p16 の過剰発現が知られている．p16 は HPV そのもののマーカーでは ないが，免疫組織化学における p16 陽性と in situ hybridization による HPV DNA の検出には高い 相関性がある．頸部腺癌の 90％の例では 75 ∼ 100％の腫瘍細胞が p16 陽性を示し，染色強度も 中等度から高度である．それに対して，内膜原発の腺癌における p16 陽性細胞は 75％に満たず， 40％の例では染色性も弱い．

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A

B 図 4-2 （A）大細胞性神経内分泌癌．（B）クロモグラニン陽性所見．

ホルモン受容体も頸部腺癌と内膜癌の鑑別に用いられるマーカーの 1 つである．内膜癌の 70％程度ではエストロゲン受容体とプロゲステロン受容体がともに陽性を示す．一方，頸部腺癌 のうち二者がともに陽性となる例は 20％に過ぎない．正常の頸管腺領域では，腺上皮，間質と

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第 4 章 婦人科病理のトピックス

A

B 図 4-3 （A）子宮頸部類内膜腺癌．（B）CEA 陽性所見を示す．

もにエストロゲン受容体が陽性を示すが，腺上皮は悪性化と共にエストロゲン受容体の発現を失 い，浸潤部では間質のエストロゲン受容体の発現も減少する．

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子宮内膜増殖症と内膜癌 1900 年に Cullen は，子宮内膜癌の近傍に存在する病変について，内膜癌の前駆病変として記 載している．1952 年に Speert はこの病変を adenomatous atypical hyperplasia（腺様異型増殖症） と名づけたが，10 年後に Gore と Hertig がその名称および内膜癌の前駆病変としての意義につい て賛同するに至った．以来，内膜増殖症および増殖症と内膜癌との関係に関する研究が行われて きた． 内膜増殖症と内膜癌の鑑別に関して，Kurman と Norris は，1982 年の論文で初めて再現性のあ る診断基準を確立した．それによると，術前の内膜生検検体における所見のうち，摘出子宮の癌 の存在と最も相関する所見は間質浸潤であるとされている．間質浸潤とは，desmoplastic change， 腺管の癒合性増生または著明な乳頭状増生であり，これらいずれかの像が低倍率視野（径 4.2mm） の少なくとも半分（径 2.1mm）を占めるものと定義している．この診断基準は現在でも用いられ ているが，実際には，この基準を満たしても摘出子宮に癌を認めるものは 50％にすぎず，一方， この基準を満たさない場合でも摘出子宮の 17％に癌を認めることが知られている．最新の WHO （世界保健機関）による内膜増殖症の分類は，1994 年から用いられているものであるが，細胞異 型の有無と構造異型の程度から 4 つに分けられている．すなわち，上皮細胞の異型の有無から子 宮内膜増殖症（endometrial hyperplasia）と子宮内膜異型増殖症（atypical endometrial hyperplasia）に， さらにそれぞれを腺構造の異常の程度により単純型（simple）と複雑型（complex）に分類してい る．この分類は世界的に広く用いられているが，診断の再現性には問題がある．また，内膜増殖 症と腺癌の鑑別において診断者間で意見の相違が生じることが珍しくない．そこで，分子学，遺 伝子学，形態計測，臨床情報を総合的に駆使した内膜癌の前駆病変の概念が提唱されるに至った． この新たな概念では，子宮体癌の前駆病変は 子宮内膜上皮内腫瘍（endometrial intraepithelial neoplasia） と呼ばれ，その診断基準は，背景の内膜腺と明らかに異なる細胞異型を示す腺管が 増生するという構造異型が組織の 50％以上を占めかつ 1mm2 を超える領域に広がっていることで ある．分子学的に，これらの腺管では類内膜癌の多くで異常を示す癌抑制遺伝子 PTEN の欠失を 認める．しかしながら， 子宮内膜上皮内腫瘍 の臨床的意義の詳細はまだ明らかではない．

類内膜腺癌の脱分化 肉腫に脱分化が起こることはよく知られた事実であるが，癌でも同様のことがみられることは あまり知られておらず，頭頸部癌，前立腺癌，肺癌において少数の例が報告されているにすぎな い．また， 脱分化を示した腫瘍

と報告されているもののなかには癌のみではなく肉腫も含ま

れている．これまで，婦人科癌の脱分化に関しては報告されていない． 一般に，子宮内膜，卵巣あるいは内膜症から発生した類内膜腺癌は経過中に分化という点で 変化を示すことはないが，まれに FIGO 分類の grade 1 や grade 2 の類内膜腺癌の中には，経過中 に脱分化を示し，より悪性度の高い未分化癌（図 4-4）となるものがある．我々は，grade 1 や grade 2 の類内膜腺癌の一部に未分化癌を合併した例を数例経験しているが，これらの未分化癌 は以下の 3 つのうちいずれかの形態を呈する： （1）境界明瞭な未分化な腫瘍細胞の充実性増生， （2）ラブドイド細胞のシート状増生（これは他の未分化腫瘍でよくみられる像である） ，（3）一 部に扁平上皮への分化を認める未分化細胞の集簇．未分化癌成分は，分化した類内膜腺癌の腺管 と混在することが多いが，初回手術時，術後数ヵ月ないし数年後に転移巣にのみ認めることもあ る．現時点では，どのような臨床像，病理，免疫組織学的特徴を有する腫瘍が脱分化をきたすの かは明らかではない． 脱分化をきたした癌の予後は極めて不良で，多くの場合，脱分化と診断されてから 24 ヵ月以

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第 4 章 婦人科病理のトピックス

A

B 図 4-4 脱分化を示す類内膜腺癌．（A）高分化型類内膜腺癌成分．（B）未分化癌成分．

内に腫瘍死に至る．分化の良い類内膜腺癌が急速に進行したり，深い筋層浸潤や子宮頸部への浸 潤を欠くにもかかわらずリンパ節転移を認める場合は，臨床的に脱分化を疑うべきである．病理 医は，類内膜腺癌で充実性成分を認めたら，未分化癌を否定すべく注意深く観察することが重要

32 である．これまでのデータから，未分化癌は急速に進行することが明らかであり，強力な治療が 必要である．

卵巣漿液性腺癌の分化度 卵巣癌における組織学的分化度は予後因子として重要であるが，分化度の判定法については意 見の一致がないのが現状である．最も広く用いられているのは FIGO または WHO によるもので あり，前者は構造のみから，後者は構造と細胞異型から判定する仕組みになっている．1998 年， Shimizu らは，卵巣癌のいずれの組織型にも共通して使用できる分化度判定法を提唱したが，こ れは構造，細胞異型，核分裂像の組み合わせによる判定法である． 我々の考えでは，卵巣癌の各組織型は各々異なる特性を有する腫瘍であり，これらの分化度を 共通した基準で判定することは，各腫瘍の特性が反映されないおそれがある．近年我々は，漿液 性腺癌を high-grade と low-grade の 2 つに分けることを新たに提唱している．この分類は予後と の相関が高くかつ手法も比較簡単である．判定の基本は細胞異型であるが，核分裂像も重要な因 子としている．high-grade に分類される腫瘍は高度の細胞異型を示すもので，核分裂像は強拡大 10 視野あたり 13 個以上認める（図 4-5）．一方，軽度ないし中等度の異型を示す場合は low-grade に分類されるが，核分裂像は強拡大 10 視野あたり 12 個以下であることが多い．high-grade では， 石灰化を認めるものは半数未満で，胞体内粘液を有する腫瘍細胞もまれであるが，low-grade では， 石灰化を多数認めることが多く，胞体内粘液を有する腫瘍細胞を認めることもある．high-grade であれ low-grade であれ，漿液性腺癌では乳頭状構造を認めることが多いが，腺管形成や充実性 増生を認めることもある．

A 図 4-5 （A）low-grade 漿液性腺癌．増生する腫瘍細胞は均一で核の不整は認めず，クロマチンは均等に分布 している．

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第 4 章 婦人科病理のトピックス

B 図 4-5 （つづき）（B）high-grade 漿液性腺癌．核の多形性と多数の核分裂像を認める．

low-grade 漿液性腺癌の重要な特徴として，60％の例で漿液性境界悪性腫瘍の共存を認めるこ とがあげられるが，この場合漿液性境界悪性腫瘍は微小小乳頭状構造や篩状構造を示すことが 多い．これに対し，high-grade 漿液性腺癌では，漿液性境界悪性腫瘍が共存することはまれで， low-grade 漿液性腺癌とは腫瘍発生機序の違いが示唆される． 漿液性腺癌の分化度を上記に従って判定した場合，5 年生存率および 10 年生存率は，lowgrade 漿液性腺癌でそれぞれ 40％，20％，high-grade 漿液性腺癌では 10％，5％である．

卵巣漿液性境界悪性腫瘍における“invasive implant” 卵巣漿液性境界悪性腫瘍の最も重要な予後因子は，進行期（stage）と播種の形態である．再発 例は，I 期の 1.8％から 15％に対し進行例では 8％から 30％である．進行例の生存率に関して，近年， 複数の論文の総合的解析（メタアナリシス）がなされているが，その結果，生存率は，非浸潤性 播種例の 95.3％に対し，浸潤性播種例では 66％に低下するとされている．浸潤性播種例の再発 率が非浸潤性播種例に比して高く，再発までの期間も短いという点について異論を唱えるものは ないが，現在，二者の診断基準は統一されていないのが現状である．従来，浸潤性播種とは，腫 瘍細胞が腹膜の表面のみではなく深部の脂肪織を破壊して進展する像を指していたが，これに加 えて，裂隙に囲まれた上皮集塊や微小乳頭状増生を認める場合も浸潤性播種に含めるようになっ た．現段階では，この診断基準により予後不良例を特定できるという報告が優勢であるが，その 有用性について結論づけるためには，多数例を対象とした長期経過観察データを蓄積していく必 要がある．

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卵巣粘液性腫瘍 卵巣上皮性腫瘍の約 15％は粘液性腫瘍であり，その 90％は良性ないし境界悪性腫瘍である． 卵巣原発の粘液性腺癌はまれで，卵巣癌の 5％を占めるにすぎないが，その診断基準は過去 5 年 間に変更され，非浸潤性（noninvasive, intraglandular, intraepithelial）と浸潤性（invasive）に分け られている．非浸潤性粘液性腺癌（noninvasive mucinous adenocarcinoma）とは，細胞の重層の程 度にかかわりなく，著明な細胞異型を呈する腫瘍細胞が間質への浸潤を欠いて増生するものを指 す．浸潤性粘液性腺癌（invasive mucinous adenocarcinoma）は，その浸潤形式から，圧排性ない し癒合性（expansile pattern, conÁuent pattern）（図 4-6）と間質破壊浸潤性（inÀltrative pattern）の 2 つに分けられる．圧排性浸潤とは，間質の介在をほとんど認めずに異型腺管が癒合性に増生する 領域の長軸が 5mm 以上に及ぶものをさす．一方，間質破壊浸潤性とは，不整な形の腺管や腫瘍 細胞集塊が方向性を欠いて不規則に増生し，その領域の長軸が 5mm 以上のものをさす． I 期の粘液性腺癌の予後を比較すると，非浸潤性粘液性腺癌患者の死亡率は 6.2％と低い．浸 潤癌のうち，圧排性浸潤の場合は再発率が非常に低いが，間質破壊性浸潤例における再発率は 10％から 15％に及ぶとされている．ただし，I 期の圧排性浸潤例のなかにも，まれに急速な経過 を示し死に至るものがある． 卵巣粘液性腫瘍の病理診断では，他臓器を原発とする転移性腫瘍との鑑別が特に重要である． 転移性卵巣腫瘍を疑うべき病理学的所見は，両側性腫瘍，比較的卵巣の腫大が軽度である粘液性 腫瘍，卵巣表層における腫瘍の存在，卵巣実質内における腫瘍の結節性増生，著しい浸潤像であ る．転移性粘液性卵巣腫瘍と原発性卵巣粘液性腫瘍との組織学的鑑別はときに困難で，特に，原 発巣が胆道系および子宮頸部の場合は困難を極める．

図 4-6 圧排性浸潤 expansile pattern of invasion を示す粘液性腺癌．

第 4 章 婦人科病理のトピックス

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富細胞性線維腫 Cellular fibroma 卵巣線維腫の約 10％は，細胞密度の高い富細胞性線維腫（cellular fibroma）である．富細胞性 線維腫は，通常型の線維腫に比して核分裂像も多く，強拡大 10 視野あたり平均 3 個の核分裂像 を認める．1980 年代には，線維腫と線維肉腫の鑑別点は核分裂像の数で，強拡大 10 視野あたり 4 個以上の核分裂像を認めることが線維肉腫の主な診断基準であった．しかし，その後の 20 年 間に，細胞密度が高くかつ強拡大 10 視野あたり 4 個の核分裂像を認めても再発しない例がある ことが明らかとなった．強拡大 10 視野あたり 4 個以上の核分裂像を認める富細胞性線維腫 21 例 についてまとめた最近の研究では（Alkushi et al. 2004），患者の平均年齢は 33 歳，臨床進行期は すべて I 期，核分裂像が強拡大 10 視野あたり 19 個に達するものも含まれていたが，著明な細胞 異型はなく，再発例は認めなかったとされている． 研究面では，染色体異常の有無により富細胞性線維腫と線維肉腫を鑑別する方法も検討されて いる．この研究のきっかけとなったのは，卵巣間質性腫瘍において 12 番染色体のトリソミーが 認められるという報告である．線維肉腫では 12 番染色体のトリソミーが認められるのに対し， 富細胞性線維腫では染色体異常がないという報告もあるが，染色体検査を二者の鑑別法として臨 床応用するのは時期尚早であり，有用な方法とはいえない． 富細胞性線維腫は，再発例として 3 例の報告があるため，悪性度不明の腫瘍と考えられている． 再発例のうち，1 例は破綻例，他の 1 例は骨盤壁への腫瘍の癒着により腫瘍の摘出が不完全であっ た例で，残り 1 例のみが破綻や癒着がないにもかかわらずダグラス窩への腫瘍の播種を認めたと されている．現時点では，本腫瘍の真の再発率が不明であるため，術後長期間の経過観察を行う べきである．

■ キーポイント ■ ・ 単純型外陰部上皮内腫瘍（VIN, simplex type）は，古典的 VIN とは異なる臨床病理学的 特徴を有する独立した疾患概念であり，下部女性生殖器に上皮内扁平上皮腫瘍の多発を 伴うことはまれである． ・ 単純型外陰部上皮内腫瘍（VIN, simplex type）は，浸潤癌に進行する傾向が強く，診断 困難な例では p53 の免疫組織染色が有用である． ・ CIN の診断における黄金律は組織診であるが，p16 の発現はハイリスク HPV 感染と相関 する． ・ 大細胞性神経内分泌癌は，低分化型扁平上皮癌ないし低分化型腺癌などの低分化癌と類 似した組織像を呈し，これらと鑑別を要するため，診断は必ずしも容易ではない． ・ 大細胞性神経内分泌癌の診断には，CD56，クロモグラニン，シナプトフィジンなどの免 疫組織化学が有用である． ・ 子宮頸部腺癌と内膜原発の腺癌の鑑別が組織学的にも臨床的にも困難なことがあるが， 免疫組織化学が役立つこともある． ・ 内膜癌の前駆病変として 子宮内膜上皮内腫瘍（endometrial intraepithelial neoplasia） とよばれる新たな概念が提唱されているが，その診断基準は，構造異型と細胞異型を示 す領域が 1mm2 を超えて存在することである． ・ 脱分化を伴う類内膜癌は，急速に進行し予後不良で，強力な治療が必要と思われる． ・ 著者らは漿液性卵巣癌の分化度を，high-grade と low-grade の 2 つに分類することを提 唱している．その判定に最も重要な因子は細胞異型であるが，核分裂像も判定因子とし ている．

36 ・ 最近，卵巣漿液性境界悪性腫瘍の播種巣に微小乳頭状構造や裂隙に囲まれた上皮小集塊 を認める場合も浸潤性播種とすることが提唱されている．この診断基準の正当性につい ては，今後さらなる検討が必要である． ・ I 期の卵巣粘液性腺癌を比較すると，上皮内腺癌および圧排性浸潤（expansile pattern） を示す癌は，間質破壊浸潤（inÀltrative pattern）を示すものに比して予後良好である． ・ 富細胞性線維腫（cellular fibroma）は，通常の線維腫に比して細胞密度が高く核分裂像 が多い．本腫瘍のなかには，まれに再発をきたす例があるため，悪性度不明の腫瘍と考 えられている．

参考文献 Abell MR. Intraepithelial carcinomas of epidermis and squamous mucosa of vulva and perineum. Surg Clin North Am 1965;45:1179–1198. Agoff SN, Morihara J, Mao C, Kiviat NB, Koutsky LA. p16ink4a expression correlates with degree of cervical neoplasia: a comparison with Ki-67 expression and detection of high-risk HPV types. Mod Pathol 2003;16:665–673. $ONXVKL$